RS56973B1 - Kompozicije za lečenje reumatoidnog artritisa i postupci primene istih - Google Patents

Description

OBLAST TEHNIKE

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na oblast terapeutskog lečenja reumatoidnog artritisa.

STANJE TEHNIKE

[0002] Procenjeno je da je približno 0.5% do 1% odrasle populacije u Severnoj Americi i Evropi pogođeno reumatoidnim artritisom (RA). RA pogađa žene dvostruko češće nego muškarce i nezgode su veće među ženama preko 40 godina starosti.

[0003] RA je okarakterisan upornim sinovitisom i progresivnim uništavanjem hrskavice i kostiju u multiple zglobovima. Znak bolesti je simetrični poliartritis koji karakteristično uključuje male zglobove ruku i stopala. Zapaljenski procesi takođe mogu da pogode druge organe, naročito koštanu srž (anemija), oči (skleritis, episkleritis), pluća (intersticijalni pneumonitis, pleuritis), srčane (perikarditis) i kožu (nodules, leukocitoklastični vaskulitis). Sistemsko zapaljenje je okarakterisano sa laboratorijskim abnormalijala, kao što je anemia, povišena stopa sedimentacije eritrocita fibrinogen i C-reaktivni protein (CRP) i sa kliničkim simptomima zapaljenja, gubitka težine, mišićne atrofije u zahvaćenim područjima zglobova. Prisustvo poliklonalnih visoko titarskih reumatoidnih faktora i anticikličnih citrulinovanih peptidnih (anti-CCP) antitela obezbeđuju dokaz imune disregulacije. Procenjeno je da 65% do 70% RA pacijenata ima progresivno oboljenje koje vodi do destrukcije zglobova, invalidnosti i preuranjene smrti.

[0004] Reichert JM, MABS, 2011, 3(1), 76-99, otkriva primenu REGN88/SAR153191 (humani IgG1 mAb koji cilja IL-6 receptor) kod pacijenta sa RA koji su primili konkomitant metotreksat.

[0005] Protokol "RA-MOBILITY" kliničkog testiranja (NTC01061736), koji procenjuje REGN88/SAR153191 (sarilumab) na vrhu metotreksata kod RA pacijenata, je prvo primljen od strane U.S. Nacionalnog Instituta Zdravlja (ClinicalTrials.gov) 2 Februara, 2010.

[0006] Radin et al., Ann Rheum Dis 2010; 69 (Suppl3):99, i Radin et al.,Arthritis Rheum 2010 ; 62 Suppl 10 :1121, otkrivaju procenu REGN88/SAR153191 (potpuno humano monoklonalno antitelo IL-6 receptora) kod pacijenata sa RA.

[0007] Protokol kličinkog ispitivanja (NTC01217814) koji procenjuje REGN88/SAR153191 sa metotreksatom kod pacijenata sa aktivnim RA kod kojih nisu uspeli TNF-alfa blokatori je prvo primenjen od strane U.S. Nacionalnog Inastituta Zdravlja (ClinicalTrials.gov) 7 Oktobra, 2010.

[0008] Postoji potreba u struci za poboljšane režime lečenja za poboljšanje simptoma koji su povezani sa RA.

KRATAK OPIS

[0009] Pronalazak se odnosi na antitelo za primenu u postupku lečenja reumatoidnog artritisa kod subjekta, koji se sastoji od primene efikasne količine antitela i metotreksata na subjekta, pri čemu antitelo sadrži teški lanac varijabilnog regiona sekvence SEQ ID NO:2 i laki lanac varijabilnog regiona sekvence SEQ ID NO:3, i antitelo se primenjuje između 100 mg i 200 mg na dve nedelje, i pri čemu subjekat (1) je prethodno lečen na reumatoidni artritis primenom metotreksata i (2) je prethodno neefikasno lečen na reumatoidni artritis primenom TNF-α antagoniste odabranog između grupe koja se sastoji od etanercepta, infliksimaba, adalimumaba, golimumaba i certolizumab pegola.

[0010] U rešenju pronalaska, subjekat je prethodno neefikasno lečen na reumatoidni artritis primenom metotreksata.

[0011] U rešenju pronalaska, metotreksat se primenjuje između 6 do 25 mg po nedelji.

[0012] U rešenju pronalaska, antitelo se primenjuje od 150 mg na dve nedelje ili 200 mg na dve nedelje.

[0013] U rešenju pronalaska, subjekat postiže 20% poboljšanja u osnovnom setu indeksa oboljanja Američkog Koledža za Reumatologiju posle 12 nedelja lečenja.

[0014] U rešenju pronalaska, subjekat postiže 50% poboljšanja u osnovnom setu indeksa oboljanja Američkog Koledža za Reumatologiju posle 12 nedelja lečenja.

[0015] U rešenju pronalaska, subjekat postiže 70% poboljšanja u osnovnom setu indeksa oboljanja Američkog Koledža za Reumatologiju posle 12 nedelja lečenja.

[0016] U rešenju pronalaska, subjekat, koji je prethodno neefikasno lečen na reumatoidni artritis primenom TNF-α antagoniste odabranog između grupe koja se sastoji od etanercepta, infliksimaba, adalimumaba, golimumaba i certolizumab pegola, je lečen sa navedenim anti-TNF-α antagonistom najmanje 3 meseca u poslednje 2 godine ili je subjekat intolerantan na bar jedan TNF-α antagonist.

[0017] U rešenju pronalaska, antitelo je sarilumab.

[0018] U rešenju pronalaska, antitelo se primenjuje potkožno na subjekat.

[0019] Predmetna prijava dalje otkriva postupak lečenja reumatoidnog artritisa kod subjekta kome je to potrebno. Postupak obuhvata primenu na subjekta efikasne količine sarilumaba (SAR153191) i člana grupe koja se sastoji od leflunomida, sulfasalazina i hidroksihlorohina. U određenim rešenjima, subjekat je prethodno neefikasno lečen na reumatoidni artritis primenom TNF-α antagoniste. Prvenstveno, subjekat može da bude lečen najmanje tri meseca sa TNF-α antagonistom ili može da bude intolerantan na TNF-α antagonist. TNF-α antagonist može da bude etanercept, infliksimab, adalimumab, golimumab ili certolizumab. U drugim rešenjima, subjekat je prethodno neefikasno lečen na reumatoidni artritis primenom metotreksata.

[0020] Sarilumab se može primenjivati između 50 i 150 mg po nedelji ili između 100 i 200 mg na dve nedelje.

[0021] U izvesnim određenim rešenjima, sarilumab i leflunomid se primenjuju na subjekat.

Leflunomid se može primenjivati oralno. Leflunomid se može takođe primenjivati između 10 i 20 mg po danu na subjekat.

[0022] U drugim određenim rešenjima, sarilumab i sulfasalazin se primenjuju na subjekat.

Sulfasalazin se može primenjivati oralno. Sulfasalazin se takođe može primenjivati između 1000 do 3000 mg po danu na subjekat.

[0023] U drugim određenim rešenjima, sarilumab i hidroksihlorohin se primenjuju na subjekat. Hidroksihlorohin se može primenjivati oralno. Hidroksihlorohin se takođe može primenjivati između 200 do 400 mg po danu na subjekat.

[0024] U nekim rešenjima, kao rezultat lečenja, subjekat dostiže 20% ili 50% poboljšanja u osnovnom setu indeksa oboljanja Američkog Koledža za Reumatologiju posle 12 nedelja lečenja. U drugim rešenjima, kao rezultat lečenja, subjekat dostiže 20%, 50% ili 70% poboljšanja u osnovnom setu indeksa oboljanja Američkog Koledža za Reumatologiju posle 24 nedelje lečenja.

[0025] U nekim rešenjima, kao rezultat lečenja, subjekat dostiže niži rezultat aktivnosti oboljenja posle 12 nedelja lečenja nego što je subjekat imao pre lečenja. Rezultat aktivnosti oboljenja može da bude manji nego ili jednak 2.6 za 12 nedelja. Rezultat aktivnosti oboljenja može se smanjiti za više od 1.2 između početka lečenja i 12 nedelja. Rezultat aktivnosti oboljenja može biti manji od ili jednak 3.2 za 12 nedelja. Rezultat aktivnosti oboljenja može se smanjiti za više od 0.6 između početka lečenja i 12 nedelja. Rezultat aktivnosti oboljenja može biti manji od ili jednak 5.1 za 12 nedelja.

[0026] U nekim rešenjima, kao rezultat lečenja, subjekat postiže nižu vrednos aktivnosti oboljenja posle 24 nedelje lečenja nego što je subjekat ima pre lečenja. Rezultat aktivnosti oboljenja može biti manji od ili jednak 2.6 za 24 nedelje. Rezultat aktivnosti oboljenja može se smanjiti za više od 1.2 između početka lečenja i 24 nedelje. Rezultat aktivnosti oboljenja može biti manji od ili jednak 3.2 za 24 nedelje. Rezultat aktivnosti oboljenja može se smanjiti za više od 0.6 između početka lečenja i 24 nedelje. Rezultat aktivnosti oboljenja može biti manji od ili jednak 5.1 za 24 nedelje.

[0027] Predmetni pronalazak obezbeđuje postupak lečenja reumatoidnog artritisa kod subjekta kome je potrebno obuhvatajući primenu na subjekta efikasne količine sarilumab i metotreksata, pri čemu je subjekat prethodno bio neefikasno lečen na reumatoidni artritis primenom anti-TNF-α terapeutika. U izvesnim rešenjima, subjekat je prethodno bio neefikasno lečen na reumatoidni artritis primenom metotreksata. Metotreksat se može primenjivati između 10 do 25 mg po nedelji na subjekat.

[0028] U izvesnim rešenjima, subjekat je sisar. Sisar može biti čovek. U izvesnim rešenjima, čovek potiče od pojedinaca iz Azije ili Pacifika. Na ljude koji potiču od pojedinca iz Azije ili Pacifika može se primenjivati između 6 i 25 mg po nedelji metotreksata.

[0029] U nekim rešenjima, subjekat je prethodno neefikasno lečen na reumatoidni artritis primenom TNF-α antagoniste. Prvenstveno, subjekat se mogao tretirati najmanje tri meseca sa TNF-α antagonistom ili je mogao biti intolerantan na TNF-α antagonist. TNF-α antagonist može biti etanercept, infliksimab, adalimumab, golimumab ili certolizumab. U drugim rešenjima, subjekat je prethodno bio neefikasno lečen na reumatoidni artritis primenom metotreksata.

[0030] Sarilumab se može primenjivati između 50 i 150 mg po nedelji ili između 100 i 200 mg na dve nedelje.

[0031] U nekim rešenjima, kao rezultat lečenja, subjekat dostiže 20% ili 50% poboljšanja u osnovnom setu indeksa oboljanja Američkog Koledža za Reumatologiju posle 12 nedelja lečenja. U drugim rešenjima, kao rezultat lečenja, subjekat dostiže 20%, 50% ili 70% poboljšanja u osnovnom setu indeksa oboljanja Američkog Koledža za Reumatologiju posle 24 nedelje lečenja.

[0032] U nekim rešenjima, kao rezultat lečenja, subjekat postiže nižu vrednost aktivnosti oboljenja posle 12 nedelje lečenja nego što je subjekat ima pre lečenja. Rezultat aktivnosti oboljenja može biti manji od ili jednak 2.6 za 12 nedelja. Rezultat aktivnosti oboljenja može se smanjiti za više od 1.2 između početka lečenja i 12 nedelja. Rezultat aktivnosti oboljenja može biti manji od ili jednak 3.2 za 12 nedelja. Rezultat aktivnosti oboljenja može se smanjiti za više od 0.6 između početka lečenja i 12 nedelja. Rezultat aktivnosti oboljenja može biti manji od ili jednak 5.1 za 12 nedelja.

[0033] U nekim rešenjima, kao rezultat lečenja, subjekat postiže nižu vrednost aktivnosti oboljenja posle 24 nedelje lečenja nego što je subjekat ima pre lečenja. Rezultat aktivnosti oboljenja može biti manji od ili jednak 2.6 za 24 nedelje. Rezultat aktivnosti oboljenja može se smanjiti za više od 1.2 između početka lečenja i 24 nedelje. Rezultat aktivnosti oboljenja može biti manji od ili jednak 3.2 za 24 nedelje. Rezultat aktivnosti oboljenja može se smanjiti za više od 0.6 između početka lečenja i 24 nedelje. Rezultat aktivnosti oboljenja može biti manji od ili jednak 5.1 za 24 nedelje.

[0034] Pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži efikasnu količinu sarilumab i član grupe koji se sastoji od leflunomida, sulfasalazina i hidroksihlorohina. Sarilumab može biti prisutan između 50 i 150 mg po dozi ili između 100 i 200 mg po dozi.

[0035] U određenim specifičnim rešenjima, kompozicija obuhvata sarilumab i leflunomid.

Leflunomid može biti prisutan u oralnom doznom obliku. Leflunomid može biti prisutan u kompoziciji između 10 i 20 mg po dozi.

[0036] U drugim specifičnim rešenjima, kompozicija obuhvata sarilumab i sulfasalazin.

Sulfasalazin može biti prisutan u oralnom doznom obliku. Sulfasalazin može biti prisutan u kompoziciji između 1000 do 3000 mg po danu na subjekta.

[0037] U drugim specifičnim rešenjima, kompozicija obuhvata sarilumab i hidroksihlorohin.

Hidroksihlorohin može biti prisutan u oralnom doznom obliku. Hidroksihlorohin može biti prisutan u kompoziciji između 200 do 400 mg po danu na subjekta.

[0038] Primeri rešenja su navedeni u nastavku:

Rešenje 1: Postupak lečenja reumatoidnog artritisa kod subjekata kome je to potrebno obuhvata primenu na subjekta efikasne količine sarilumaba (SAR153191) i člana grupe koja se sastoji od leflunomida, sulfasalazina i hidroksihlorohina.

Rešenje 2: Postupak rešenja 1, pri čemu je subjekat prethodno bio neefikasno lečen na reumatoidni artritis primenom TNF-α antagoniste.

Rešenje 3: Postupak rešenja 2, pri čemu TNF-α antagonist je biološki anti-TNF-α antagonist. Rešenje 4: Postupak rešenja 2 ili 3, pri čemu je subjekat bio lečen najmanje tri meseca sa TNF-α antagonistom.

Rešenje 5: Postupak rešenja 2 ili 3, pri čemu je subjekat bio intolerantan na TNF-α antagonist.

Rešenje 6: Postupak rešenja 2 ili 3, pri čemu je TNF-α antagonist odabran između grupe koja se sastoji od etanercepta, infliksimaba, adalimumaba, golimumaba i certolizumaba. Rešenje 7: Postupak rešenja 2 ili 3, pri čemu je subjekat prethodno bio neefikasno lečen na reumatoidni artritis primenom metotreksata.

Rešenje 8: Postupak rešenja 1, pri čemu sarilumab se primenjivao između 50 i 150 mg po nedelji.

Rešenje 9: Postupak rešenja 1, pri čemu sarilumab se primenjivao između 100 i 200 mg na dve nedelje.

Rešenje 10: Postupak rešenja 1, pri čemu sarilumab i leflunomid se primenjuju na subjekat. Rešenje 11: Postupak rešenja 10, pri čemu leflunomid se primenjuje oralno.

Rešenje 12: Postupak rešenja 10, pri čemu leflunomid se primenjuje između 10 i 20 mg po danu na subjekat.

Rešenje 13: Postupak rešenja 1, pri čemu sarilumab i sulfasalazin se primenjuju na subjekat. Rešenje 14: Postupak rešenja 13, pri čemu sulfasalazin se primenjuje oralno.

Rešenje 15: Postupak rešenja 13, pri čemu sulfasalazin se primenjuje između 1000 do 3000 mg po danu na subjekat.

Rešenje 16: Postupak rešenja 1, pri čemu sarilumab i hidroksihlorohin se primenjuju na subjekat.

Rešenje 17: Postupak rešenja 16, pri čemu hidroksihlorohin se primenjuje oralno.

Rešenje 18: Postupak rešenja 16, pri čemu hidroksihlorohin se primenjuje između 200 do 400 mg po danu na subjekat.

Rešenje 19: Postupak bilo kog od rešenja 1-18, pri čemu subjekat postiže 20% poboljšanja u osnovnom setu indeksa oboljenja Američkog Koledža za Reumatologiju posle 12 nedelja lečenja.

Rešenje 20: Postupak bilo kog od rešenja 1-18, pri čemu subjekat postiže 50% poboljšanja u osnovnom setu indeksa oboljenja Američkog Koledža za Reumatologiju posle 12 nedelja lečenja.

Rešenje 21: Postupak bilo kog od rešenja 1-18, pri čemu subjekat postiže 20% poboljšanja u osnovnom setu indeksa oboljenja Američkog Koledža za Reumatologiju posle 24 nedelje lečenja.

Rešenje 22: Postupak bilo kog od rešenja 1-18, pri čemu subjekat postiže 50% poboljšanja u osnovnom setu indeksa oboljenja Američkog Koledža za Reumatologiju posle 24 nedelje lečenja.

Rešenje 23: Postupak bilo kog od rešenja 1-18, pri čemu subjekat postiže 70% poboljšanja u osnovnom setu indeksa oboljenja Američkog Koledža za Reumatologiju posle 24 nedelje lečenja.

Rešenje 24: Postupak bilo kog od rešenja 1-18, pri čemu subjekat postiže niži rezultat aktivnosti oboljenja posle 12 nedelja lečenja nego što je subjekat imao pre lečenja.

Rešenje 25: Postupak bilo kog od rešenja 1-18, pri čemu je rezultat aktivnosti oboljenja manji od ili jednak 2.6 na 12 nedelja.

Rešenje 26: Postupak bilo kog od rešenja 1-18, pri čemu se rezultat aktivnosti oboljenja smanjuje za više od 1.2 između početka lečenja i 12 nedelja.

Rešenje 27: Postupak bilo kog od rešenja 1-18, pri čemu je rezultat aktivnosti oboljenja manji od ili jednak 3.2 na 12 nedelja.

Rešenje 28: Postupak bilo kog od rešenja 1-18, pri čemu se rezultat aktivnosti oboljenja smanjuje za više od 0.6 između početka lečenja i 12 nedelja.

Rešenje 29: Postupak bilo kog od rešenja 1-18, pri čemu je rezultat aktivnosti oboljenja manji od ili jednak 5.1 na 12 nedelja.

Rešenje 30: Postupak bilo kog od rešenja 1-18, pri čemu se postiže niži rezultat aktivnosti oboljenja posle 24 nedelje lečenja nego što je subjekat imao pre lečenja.

Rešenje 31: Postupak bilo kog od rešenja 1-18, pri čemu je rezultat aktivnosti oboljenja manji od ili jednak 2.6 na 24 nedelje.

Rešenje 32: Postupak bilo kog od rešenja 1-18, pri čemu se rezultat aktivnosti oboljenja smanjuje za više od 1.2 između početka lečenja i 24 nedelje.

Rešenje 33: Postupak bilo kog od rešenja 1-18, pri čemu je rezultat aktivnosti oboljenja manji od ili jednak 3.2 na 24 nedelje.

Rešenje 34: Postupak bilo kog od rešenja 1-18, pri čemu se rezultat aktivnosti oboljenja smanjuje za više od 0.6 između početka lečenja i 24 nedelje.

Rešenje 35: Postupak bilo kog od rešenja 1-18, pri čemu je rezultat aktivnosti oboljenja manji od ili jednak 5.1 na 24 nedelje.

Rešenje 36: Postupak lečenja reumatoidnog artritisa kod subjekata kome je to potrebno obuhvata primenu na subjekta efikasne količine sarilumab i metotreksata, pri čemu je subjekat prethodno bio neefikasno lečen na reumatoidni artritis primenom TNF-α antagoniste.

Rešenje 37: Postupak rešenja 36, pri čemu je subjekat bio prethodno neefikasno lečen na reumatoidni artritis primenom metotreksata.

Rešenje 38: Postupak rešenja 36, pri čemu metotreksat se primenjuje između 10 do 25 mg po nedelji na subjekat.

Rešenje 39: Postupak rešenja 36, pri čemu subjekat je sisar.

Rešenje 40: Postupak rešenja 37, pri čemu sisar je čovek.

Rešenje 41: Postupak rešenja 38, pri čemu čovek potiče od pojedinaca iz Azije ili Pacifika. Rešenje 42: Postupak rešenja 39, pri čemu na čoveka koji potiče od pojedinaca iz Azije ili Pacifika se primenjuje između 6 i 25 mg po nedelji metotreksata.

Rešenje 43: Postupak rešenja 36, pri čemu je subjekat lečen najmanje tri meseca sa TNF-α antagonist.

Rešenje 44: Postupak rešenja 36, pri čemu je subjekat intolerantan na TNF-α antagonist. Rešenje 45: Postupak rešenja bilo kog od rešenja 36-44, pri čemu TNF-α antagonist je biološki anti-TNF-α antagonist.

Rešenje 46: Postupak rešenja 44, pri čemu TNF-α antagonist je odabran iz grupe koja se sastoji od etanercepta, infliksimaba, adalimumaba, golimumaba i certolizumaba.

Rešenje 47: Postupak rešenja 36, pri čemu sarilumab se primenjuje između 50150 mg po nedelji.

Rešenje 48: Postupak rešenja 36, pri čemu sarilumab se primenjuje između 100 i 200 mg na dve nedelje.

Rešenje 49: Postupak bilo kog od rešenja 36-48, pri čemu subjekat postiže 20% poboljšanja u osnovnom setu indeksa oboljenja Američkog Koledža za Reumatologiju posle 12 nedelja lečenja.

Rešenje 50: Postupak bilo kog od rešenja 36-48, pri čemu subjekat postiže 50% poboljšanja u osnovnom setu indeksa oboljenja Američkog Koledža za Reumatologiju posle 12 nedelja lečenja.

Rešenje 51: Postupak bilo kog od rešenja 36-48, pri čemu subjekat postiže 20% poboljšanja u osnovnom setu indeksa oboljenja Američkog Koledža za Reumatologiju posle 24 nedelje lečenja.

Rešenje 52: Postupak bilo kog od rešenja 36-48, pri čemu subjekat postiže 50% poboljšanja u osnovnom setu indeksa oboljenja Američkog Koledža za Reumatologiju posle 24 nedelje lečenja.

Rešenje 53: Postupak bilo kog od rešenja 36-48, pri čemu subjekat postiže 70% poboljšanja u osnovnom setu indeksa oboljenja Američkog Koledža za Reumatologiju posle 24 nedelje lečenja.

Rešenje 54: Postupak bilo kog od rešenja 36-48, pri čemu subjekat postiže niži rezultat aktivnosti oboljenja posle 12 nedelja lečenja nego što je subjekat imao pre lečenja.

Rešenje 55: Postupak bilo kog od rešenja 36-48, pri čemu je rezultat aktivnosti oboljenja manji od ili jednak 2.6 na 12 nedelja.

Rešenje 56: Postupak prema bilo kom od rešenja 36-48, pri čemu se vrednost aktivnosti oboljenja smanjuje za više od 1.2 između početka lečenja i 12 nedelja.

Rešenje 57: Postupak prema bilo kom od rešenja 36-48, pri čemu je vrednost aktivnosti oboljenja manja od ili jednaka 3.2 na 12 nedelja.

Rešenje 58: Postupak prema bilo kom od rešenja 36-48, pri čemu se vrednost aktivnosti oboljenja smanjuje za više od 0.6 između početka lečenja i 12 nedelja.

Rešenje 59: Postupak prema bilo kom od rešenja 36-48, pri čemu je vrednost aktivnosti oboljenja manja od ili jednaka 5.1 na 12 nedelja.

Rešenje 60: Postupak prema bilo kom od rešenja 36-48, pri čemu subjekat postiže nižu vrednost aktivnosti oboljenja posle 24 nedelja lečenja nego što je subjekat imao pre lečenja. Rešenje 61: Postupak prema bilo kom od rešenja 36-48, pri čemu je vrednost aktivnosti oboljenja manja od ili jednaka 2.6 na 24 nedelje.

Rešenje 62: Postupak prema bilo kom od rešenja 36-48, pri čemu se vrednost aktivnosti oboljenja smanjuje za više od 1.2 između početka lečenja i 24 nedelje.

Rešenje 63: Postupak prema bilo kom od rešenja 34-45, pri čemu je vrednost aktivnosti oboljenja manja od ili jednak 3.2 na 24 nedelje.

Rešenje 64: Postupak prema bilo kom od rešenja 34-45, pri čemu se vrednost aktivnosti oboljenja smanjuje za više od 0.6 između početka lečenja i 24 nedelje.

Rešenje 65: Postupak prema bilo kom od rešenja 34-45, pri čemu je vrednost aktivnosti oboljenja manja od ili jednak 5.1 na 24 nedelje.

Rešenje 66: Farmaceutska kompozicija sadrži efikasnu količinu sarilumaba i člana grupe koja se sastoji od leflunomida, sulfasalazina i hidroksihlorohina.

DETALJAN OPIS

[0039] Pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije i postupke korišćenja ovih kompozicija za lečenje reumatoidnog artritisa (RA) i poboljšanje bar jednog od simptoma RA. Ove kompozicije obuhvataju bar jedno antitelo koje posebno vezuje humani interleukin-6 receptor (hIL-6R) i bar jedno oboljenje koje modifikuje antireumatski lek (DMARD).

Anti-hIL-6R Antitela

[0040] Predmetni pronalazak obuhvata postupke koji obuhvataju primenu humanog antitela na pacijenta, ili njegovog antigenskog vezujućeg fragmenta, koji se posebno vezuje za hIL-6R. Kao što je ovde korišćeno, termin "hIL-6R" označava humani citokinski receptor koji posebno vezuje humani interleukin-6 (IL-6). U izvesnim rešenjima, antitelo koje se primenjuje na pacijenta posebno se vezuje za ekstraćelijski domen hIL-6R. Ekstraćelijski domen hIL-6R je prikazan u amino kiselinskoj sekvenci SEQ ID NO:1.

[0041] Osim ako nije drugačije naznačeno, termin "antitelo," kao što je ovde korišćeno, biće shvaćeno tako da obuhvata molekule antitela koji sadrže dva imunoglobulinska teška lanca i dva imunoglobulinska laka lanca (odn., "puni molekuli antitela") kao i njihove antigenske vezujuće fragmente. Termini "antigenski vezujući deo" antitela, "antigenski vezujući frgament" antitela, kao što je korišćeno ovde, obuhvata bilo koji prirodni, enzimsko dobijeni, sintetski, ili genetički inženjerski polipeptid ili glikoprotein koji posebno vezuje antigen kako bi obrazovao kompleks. Antigenski vezujući fragmenti antitela mogu biti izvedeni, npr., iz celog molekula antitela korišćenjem bilo kojih pogodnih standardnih tehnika kao što je proteolitičko varenje ili tehnike rekombinantnog genetskog inžinjerstva koje uključuju manipulaciju i ekspresiju DNK koja kodira antitelne varijabilne i (opciono) konstantne domene. Takva DNK je poznata i/ili je lako dostupna iz, npr., komercijalnih izvora, DNK biblioteka (uključujući, npr., fagne-antitelne biblioteke), ili se može sintetizovati. DNK može biti sekvencionirana i manipulisana hemijski ili korišćenjem tehnika iz molekularne biologije, na primer, kako bi se postavio jedan ili više varijabilnih i/ili konstantnih domena u pogodnu konfiguraciju, ili da se ubace kodoni, obrazuju ostaci cisteina, modifikuju, dodaju ili uklone amino kiseline, itd.

[0042] Neograničavajući primeri antigenskih vezujućih fragmenata uključuju: (i) Fab fragmente; (ii) F(ab')2 fragmente; (iii) Fd fragmente; (iv) Fv fragmente; (v) jednostavni lanac Fv (scFv) molekula; (vi) dAb fragmente; i (vii) minimalne prepoznatljive jedinice koje se sastoje od ostataka amino kiseline koji podržavaju hipervarijabilni region antitela (npr., izolovani komplementarni određeni region (CDR)). Drugi inženjerski molekuli, kao što su diatela, triatela, tetratela i minitela, su takođe obuhvaćena unitar izraza "antigenski vezujući fragment," kao što je korišćeno ovde.

[0043] Antigenski vezujući fragment antitela će obično sadržati bar jedan varijabilni domen.

Varijabilni domen može biti bilo koje veličine amino kiselinske kompozicije i obično će sadržati bar jedan CDR koji je u blizini ili u okviru jedne ili više okvirnih sekvenci. U antigenskim vezujućim frgamentima koji imaju VHdomen povezan sa VLdomenom, VHi VLdomeni mogu biti smešteni relativno jedni na druge u bilo kom odgovarajućem aranžmanu. Na primer, varijabilni region može biti dimeričan i sadržati VH-VH, VH-VLili VL-VLdimere. Alternativno, antigenski vezujući fragment antitela može sadržati monomerni VH ili VL domen.

[0044] U nekim rešenjima, antigenski vezujući frgament antitela može sadržati bar jedan varijabilni domen kovalentno vezan za bar jedan konstantni domen. Bez ograničenja, primerne konfiguracije varijabilnih i konstantnih domena koji mogu da se pronađu unutar antigenskog vezujućeg fragmenta antitela obuhvataju: (i) VH-CH1; (ii) VH-CH2; (iii) VH-CH3; (iv) VH-CH1-CH2;(v) VH-CH1-CH2-CH3;(vi) VH-CH2-CH3;(vii) VH-CL; (viii) VL-CH1, (ix) VL-CH2; (x) VL-CH3;(xi) VL-CH1-CH2; (xii) VL-CH1-CH2-CH3; (xiii) VL-CH2-CH3; i (xiv) VL-CL. U bilo kojoj konfiguraciji varijabilnih i konstantnih domena, koje uključuju bilo koju primernu konfiguraciju koje su prethodno navedene, varijabilni i konstantni domeni mogu biti ili direktno vezane jedan za drugi ili mogu biti vezani za potpuni ili delimični vezujući ili povezujući region. Vezujući region se može sastojati od bar 2 (npr., 5, 10, 15, 20, 40, 60 ili više) amino kiseline koje rezultuju u fleksibilnoj ili polu fleksibilnoj vezi između susednih varijabilnih i/ili konstantnih domena u pojedinačnom polipeptidnom molekulu. Osim toga, antigenski vezujući fragment antitela se može sastojati od homo-dimera ili hetero-dimera (ili drugih multimera) bilo kog varijabilnog i konstantnog domena konfiguracija prethodno navedene u nekovalentnoj povezanosti jedan sa drugim i/ili sa jednim ili više monomernih VHili VLdomena (npr., sa disulfidnom(im) vezom(ama)).

[0045] Termin "specifične veze," označavaju da antitelo ili njegov antigenski vezujuću fragment obrazuju kompleks sa antigenom koji je relativno stabilan pod fiziološkim uslovima. Specifično vezivanje se može okarakteristati sa konstantom disocijacije barem oko<-6>M ili manje. U drugim rešenjima, konstanta disocijacije je barem oko 1x10<-7>M, 1x10<-8>M , ili 1x10<-9>M. Postupci za određivanje da li će se dva molekula specifično vezati su opšte poznati u tehnici i obuhvataju, na primer, ravnotežnu dijalizu, površinsku plazmon rezonancu. Kao kod punih molekula antitela, antigenski vezujući fragmenti mogu biti monospecifični ili multispecifični (npr., bispecifični). Multispecifični antigenski vezujući fragment antitela će obično sadržati dva različita varijabilna domena, pri čemu svaki varijabilni domen je sposoban za specifično vezivanje za odvojeni antigen ili različit epitop na istom antigenu. Bilo koji multispecifični antitelni format, uključujući primerne bispecifične antitelne formate koji su ovde otkriveni, mogu biti prilagođeni za primenu u kontekstu antigenskog vezjućeg fragmenta antitela predmetnog pronalaska korišćenjem standardnih tehnika koji su dostupni u tehnici.

[0046] U određenim rešenjima, antitelo ili fragment antitela za primenu u postupku koji je ovde otkriven može biti multispecifično antitelo, koje može biti specifično za različite epitope jednog ciljanog polipeptida ili može sadržati antigenske vezujuće domene specifične za epitope više od jednog ciljanog polipeptida. Primerni bi-specifični format antitela koji se može koristiti obuhvata korišćenje prvo imunoglobulinskog (Ig) CH3domena i drugo Ig CH3domena, pri čemu prvi i drugi Ig CH3domeni se razlikuju jedan od drugog po bar jednoj amino kiselini, i pri čemu bar jedna amino kiselinska razlika smanjuje vezivanje bispecifičnog antitela za Protein A kada se poredi sa bispecifičnim antitelo kome nedostaje amino kiselinska razlika. U jednom rešenju, prvi Ig CH3domen vezuje Protein A, a drugi Ig CH3domen sadrži mutaciju koja smanjuje ili poništava Protein A vezivanje kao što je H95R modifikacija (sa IMGT ekson brojanjem; H435R sa EU brojanjem). Drugi CH3može dalje da sadrži Y96F modifikaciju (sa IMGT; Y436F sa EU). Druge modifikacije koje mogu da se pronađu unutar drugog CH3obuhvataju: D16E, L18M, N44S, K52N, V57M, i V82I (sa IMGT; D356E, L358M, N384S, K392N, V397M, i V422I sa EU) u slučaju IgG1 antitela; N44S, K52N, i V82I (IMGT; N384S, K392N, i V422I sa EU) u slučaju IgG2 antitela; i Q15R, N44S, K52N, V57M, R69K, E79Q, i V82I (sa IMGT; Q355R, N384S, K392N, V397M, R409K, E419Q, i V422I sa EU) u slučaju IgG4 antitela. Varijacije na bi-specifičnim formatima antitela koje su prethodno opisane su razmatrane unutar otkrića predmetne prijave.

[0047] U određenom rešenju, antitelo je sarilumab (SAR153191). Teški lanac varijabilnog regiona sarilumaba je prikazan u nastavku kao SEQ ID NO:2.

[0048] Laki lanac varijabilnog regiona sarilumaba je prikazan u nastavku kao SEQ ID NO:3.

[0049] "Neutrališuće" ili "blokirajuće" antitelo, kao što je ovde korišćeno, ima za cilj da se odnosi na antitelo čije vezivanje za hIL-6R rezultuje u inhibiciji biloške aktivnosti hIL-6. Ova inhbicija biološke aktivnosti hIL-6 može biti procenjena merenjem jednog ili više indikatora hIL-6 biološke aktivnosti koji su poznati u tehnici, kao što je hIL-6-indukovana ćelijka aktivacija i hIL-6 vezivanje za hIL-6R (videti primere u nastavku).

[0050] Potpuna-humana anti-IL-6R antitela koja su ovde otkrivena mogu sadržati jednu ili više supstitucija amino kiselina, ubacivanja i/ili brisanja u okvirnim i/ili CDR regionima varijabilnih domena teškog i lakog lanca kada se poredi sa odgovarajućim germline sekvencama. Ovakve mutacije mogu se lako utvrditi upoređivanjem amino kiselinskih sekvenci koje su ovde otkrivene u odnosu na germline sekvence dostupne iz, na primer, javne baze podataka za sekvence antitela. Predmetna prijava otkriva antitela, i njihove antigeske vezujuće fragmente, koja su izvedena iz bilo kojih amino kiselinskih sekvenci koje su ovde otkrivene, pri čemu jedna ili više amino kiselina unutar jednog ili više okvirnih i/ili CDR regiona su pozadinski-mutirane do odgovarajućih germline ostataka ili do konzervativne amino kiselinske supstitucije (prirodne ili ne prirodne) odgovarajućih germline ostataka (takve promene sekvenci se odnose ovde kao "germline pozadinska mutacija"). Osoba koja je obučena u struci, polazeći od varijabilnih regiona sekvence teškog i lakog lanca koji su ovde okriveni, može lako da proizvede veliki broj antitela ili antigenskih vezujućih fragmenata koji sadrže jednu ili više pojedinačnih pozadinskih germline mutacija ili njihovih kombinacija. U određenim rešenjima, svi okvirni i/ili CDR ostaci unutar VH i/ili VL domena su mutirane u pozadini germiline sekvence. U drugim rešenjima, samo izvesni ostaci su mutirani u pozadini germline sekvence, npr., samo mutirani ostaci su pronađeni unutar prvih 8 amino kiselina FR1 ili unutar poslednjih 8 amino kiselina FR4, ili samo mutirani ostaci pronađeni unutar CDR1, CDR2 ili CDR3. Dalje, antitela mogu sadržati bilo koju kombinaciju dva ili više germline pozadinskih mutacija unutar okvirnih i/ili CDR regiona, odn., pri čemu izvesni pojedinačni ostaci su mutriani u pozadini germline sekvence, dok izvesni drugi ostaci koji se razlikuju od germline sekvence su održani. Jednom dobijana, antitela i antigenski vezujući fragmenti koji sadrže jednu ili više germline pozadinskih mutacija mogu se lako testirati na jednu ili više željenih osobina kao što je, poboljšana vezujuća specifičnost, povečani afinitet vezivanja, poboljšana ili obogaćena antagonističnost ili agonističnost bioloških osobina (kao što to može biti slučaj), smanjena imunogenost, itd.

[0051] Termin "epitop" se odnosi na antigensku determinantu koja uzajamno deluje sa specifičnim antigenskim mestom vezivanja u varijabilnom regionu molekula antitela koji je poznat kao paratop. Pojedinačni antigen može imati više od jednog epitopa. Epitopi mogu biti ili konformacijski ili linearni. Konformacijski epitop je dobijen iz prostorno suprotnih amino kiselina iz različitih segmenata linearnog polipeptidnog lanca. Linearni epitop je onaj koji je dobijen od strane susednih amino kiselinskih ostataka u polipeptidnom lancu. U određenim okolnostima, epitop može obuhvatati ostatke saharida, forsfornih grupa, ili sulfonskih grupa na antigenu.

[0052] Anti-hIL-6R može biti sarilumab (SAR153191). U jednom rešenju, sarilumab je definisan kao antitelo koji sadrži teški lanac varijabilnog regiona SEQ ID NO: 2 i laki lanac varijabilnog regiona SEQ ID NO: 3.

DMARDs

[0053] Antireumatski lekovi koji modifikuju bolesti (disease modifying antirheumatic drugs) (DMARDs) uključuju metotreksat, sulfasalazin, hidroksihlorohin i leflunomid. Prema kompozicijama i postupcima pronalaska, DMARDs se mogu primenjivati kao što sledi. Metotreksat se može primenjivati od 10 do 25 mg po nedelji oralno ili intramuskularno. U drugom rešenju, metotreksat se primenjuje od 6 do 25 mg/nedelji oralno ili intramuskularno na pacijente koji su iz Azijsko-Pacifične regije ili koji potiču od ljudi koji dolaze iz Azijsko-Pacifične regije. Azijsko-Pacifične regije uključuju Tajvan, Severnu Koreju, Maleziju, Filipine, Tajland i Indiju. U nekim rešenjima, metotreksat se primenjuje između 6 i 12, 10 i 15, 15 i 20 i 20 i 25 mg po nedelji. U drugim rešenjima, metotreksat se primenjuje na 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 ili 25 mg po nedelji. Leflunomid se može primenjivati od 10 do 20 mg oralno dnevno. U nekim rešenjima, leflunomid se može primenjivati između 10 i 12, 12 i 15, 15 i 17 i 18 i 20 mg po danu. U drugim rešenjima, leflunomid se primenjuje na 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ili 20 mg po danu. Sulfasalazin se može primenjivati od 1000 do 3000 mg oralno dnevno. U nekim rešenjima, sulfasalazin se može primenjivati između 1000 i 1400, 1400 i 1800, 1800 i 2200, 2200 i 2600, i 2600 i 3000 mg po danu. U drugim rešenjima, sulfasalazin se primenjuje na 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900 ili 3000 mg po danu. Hidroksihlorohin se može primenjivati od 200 do 400 mg oralno dnevno. U nekim rešenjima, hidroksihlorohin se može primenjivati između 200 i 240, 240 i 280, 280 i 320, 320 i 360 i 360 i 400 po danu. U drugim rešenjima, hidroksihlorohin se može primenjivati na 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390 ili 400 mg po danu.

Terapeutska Primena i Formulacije

[0054] Postupci opisani ovde obuhvataju primenu terapeutski efikasne količine anti-hIL-6R antitela i DMARD na pacijenta. Kao što je ovde korišćeno, fraza "terapeutski efikasna količina" označava dozu anti-hIL-6R antitela i DMARD koji rezultuju u primetnom poboljšanju kod jednog ili više simptoma koji su povezani sa reumatoidnim artritisom ili koji izazivaju biološki efekat (npr., smanjenje u nivou određenog biomarkera) koji je povezan sa osnovnim patološkim mehanizmom(ima) što dovodi do povećanja stanja ili simptoma reumatoidnog artritisa. Na primer, doza anti-hIL-6R antitela sa jednim ili više DMARDs koji izazivaju poboljšanje u bilo kom od sledećih simptoma ili stanja za koje se smatra "terapeutski efikasna količina": hronična anemija bolesti, groznica, depresija, umor, reumatoidni noduli, vaskulitis, neuropatija, skleritis, perikarditis, Feltiov sindrom i/ili uništavanje zgloba.

[0055] Primetno poboljšanje se takođe može uočiti korišćenjem kriterijuma klasifikacije za reumatoidni artritis od strane Američkog Koledža za Reumatizam (ACR). Na primer 20% (ACR20), 50% (ACR50) ili 70% (ACR70) poboljšanja sa osnovne linije se može koristiti kako bi se pokazalo primetno poboljšanje.

[0056] Rezultat aktivnosti oboljenja (DAS28) se može koristiti kako bi se pokazalo primetno poboljšanje. DAS28 je složeni rezultat broja labavih zglobova na osnovu 28 zglobova, broja natečenih zglobova na osnovu 28 zglobova, opšta zdravstvena procena i marker zapaljenja koje može biti praćeno merenjem nivoa C-reaktivnog proteina (CRP). Odgovor bolesti može biti predstavljen korišćenjem kriterijuma odgovora evropske lige protiv reumatizma (EULAR). Dobar odgovor na osnovu ovog kriterijum je poboljšanje koje je veće od 1.2 u DAS28 rezultatu sa sadašnjim rezultatom koji je veći ili jednak 3.2. Umeren odgovor je poboljšanje veće od 0.6 ali manje od ili jednako 1.2 u DAS28 rezultatu i sadašnjim rezultatom većim od 3.2. Bez odgovora je poboljšanje manje od 0.6 u DAS28 rezultatu i sadašnjim rezultatom većim od 5.1. DAS28 remisija je DAS28 rezultat manji od 2.6.

[0057] U skladu sa ovde opisanim postupcima, terapeutski efikasna količina anti-hIL-6R antitela koja se primenjuje na pacijenta će varirati u zavisnosti od starosti i veličine (npr., telesna težina ili telesna površina) pacijenta, kao i od načina primene i drugih faktora koji su dobro poznati onima koji su obučeni u toj oblasti. U nekim rešenjima, doza anti-hIL-6R antitela koja se primenjuje na pacijenta je od oko 10 mg do oko 500 mg. Na primer, predmetni pronalazak obuhvata postupke pri čemu se na pacijenta po nedelji primenjuje oko 10 mg, oko 15 mg, oko 20 mg, oko 25 mg, oko 30 mg, oko 35 mg, oko 40 mg, oko 45 mg, oko 50 mg, oko 55 mg, oko 60 mg, oko 65 mg, oko 70 mg, oko 75 mg, oko 80 mg, oko 85 mg, oko 90 mg, oko 95 mg, oko 100 mg, oko 105 mg, oko 110 mg, oko 115 mg, oko 120 mg, oko 125 mg, oko 130 mg, oko 135 mg, oko 140 mg, oko 145 mg, oko 150 mg, oko 155 mg, oko 160 mg, oko 165 mg, oko 170 mg, oko 175 mg, oko 180 mg, oko 185 mg, oko 190 mg, oko 195 mg, oko 200, oko 205 mg, oko 210 mg, oko 215 mg, oko 220 mg, oko 225 mg, oko 230 mg, oko 235 mg, oko 240 mg, oko 245 mg, oko 250 mg, oko 255 mg, oko 260 mg, oko 265 mg, oko 270 mg, oko 275 mg, oko 280 mg, oko 285 mg, oko 290 mg, oko 295 mg, oko 300, oko 325 mg, oko 350 mg, oko 375 mg, oko 400 mg, oko 425 mg, oko 450 mg, oko 475 mg, oko 500 mg, ili više anti-hIL-6R antitela.

[0058] U jednom rešenju, hIL-6R antitelo se primenjuje od 100-150 mg po nedelji. Prema pronalasku, hIL-6R antitelo se primenjuje od 100-200 mg svake dve nedelje. U drugim rešenjima pronalaska, hIL-6R antitelo se primenjuje od oko 100 ili oko 150 mg po nedelji. U drugim rešenjima pronalaska, hIL-6R antitelo se primenjuje od oko 100, 150 ili 200 mg svake dve nedelje.

[0059] Količina anti-hIL-6R antitela koja se primenjuje na pacijenta može biti iskazana u terminima miligrami antitela po kilogramu pacijentove telesne težine (odn., mg/kg). Na primer, postupci koji su ovde prikazani obuhvataju primenu anti-hIL-6R antitela na pacijenta na dnevnoj dozi od oko 0.01 do oko 100 mg/kg, oko 0.1 do oko 50 mg/kg, ili oko 1 do oko 10 mg/kg pacijentove telesne težine.

[0060] Postupci koji su ovde opisani obuhvataju primenu višestrukih doza anti-hIL-6R antitela na pacijenta tokom određenog vremenskog perioda. Na primer, anti-hIL-6R antitelo se može primenjivati oko 1 do 5 puta po danu, oko 1 do 5 puta po nedelji, oko 1 do 5 puta u mesec dana ili oko 1 do 5 puta tokom godine. U nekim rešenjima, postupci pronalaska obuhvataju primenu prve doze anti-hIL-6R antitela na pacijenta u prvom vremenskom periodu, praćeno sa primenom bar druge doze anti-hIL-6R antitela na pacijenta u drugom vremenskom periodu. Prve i druge doze, u nekim rešenjima, mogu sadržati iste količine anti-hIL-6R antitela. Na primer, prve i druge doze mogu sadržati svaka oko 10 mg do oko 500 mg, oko 20 mg do oko 300 mg, oko 100 mg do oko 200 mg, ili oko 100 mg do oko 150 mg antitela. Vreme između prvih i drugih doza može biti od oko nekoliko sati do nekoliko nedelja. Na primer, drugi vremenski period (odn., vreme kada se druga doza primenjuje) može biti od oko 1 sata do oko 7 nedelja posle prvog vremenskog perioda (odn., vreme kada se prva doza primenjuje). Prema nekim primernim rešenjima, drugi vremenski period može biti oko 1 sat, oko 4 sata, oko 6 sati, oko 8 sati, oko 10 sati, oko 12 sati, oko 24 sata, oko 2 dana, oko 3 dana, oko 4 dana, oko 5 dana, oko 6 dana, oko 7 dana, oko 2 nedelja, oko 4 nedelje, oko 6 nedelja, oko 8 nedelja, oko 10 nedelja, oko 12 nedelja, oko 14 nedelja ili duže posle prvog vremenskog perioda. U nekim rešenjima, drugi vremenski period je oko 1 nedelje ili oko 2 nedelje. Treća i sledeće doze mogu se slično primenjivati tokom lečenja pacijenta.

[0061] Prijava opisuje postupak korišćenja terapeutskih kompozicija koje sadrže anti-IL-6R antitela ili njihove antigenske vezujuće fragmente i jedan ili više DMARDs. Terapeutske kompozicije će se primenjivati sa pogodnim nosačima, ekscipijensima, i drugim agensima koja su inkorporirana u formulacije kako bi se obezbedio poboljšani prenos, dostava, tolerancija. Mnoštvo odgovarajućih formulacija može se naći u formuli koja je poznata svim farmaceutskim hemičarima: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA. Ove formulacije uključuju, na primer, praškove, paste, masti, gelovem voskove, ulja, lipid (katjonski ili anjonski) koji sadrži nosače (kao što je LIPOFECTIN™), DNK konjugati, anhidrovane apsorpcione paste, emulzije ulje u vodi i voda u ulju, emulzioni karbovosak (polietilen glikoli raznih molekulskih težina), polu čvrsti gelovi, i polu čvrste smeše koje sadrže karbovosak. Videti takođe Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311.

[0062] Doza može zavisiti u zavisnosti od starosti i težine subjekta na koji se primenjuje, ciljane bolesti, stanja, načina primene. Razni sistemi dostave su poznati i mogu da se koriste za primenu farmaceutske kompozicije pronalaska, npr., enkapsulacija u lipozomima, mikročestice, mikrokapsule, receptorsko posredovane endocitoze (videti, npr., Wu et al. (1987) J. Biol. Chem. 262:4429-4432). Postupci uvođenja obuhvataju, ali nisu ograničeni na, intradermalni, intramuskularni, intraperitonealni, intravenozni, podkožni, intranazalni, epiduralni, i oralni način. Kompozicija se može primenjivati na bilo koji uobičajeni način, na primer infuzijom ili bolus ubrizgavanjem, apsorpcijom kroz epitelne ili mukokutane obloge (npr., oralna mukoza, rektalna i intestinalna mukoza, itd.) i mogu se primenjivati zajedno sa drugim biološki aktivnim agensima. Primena može biti sistemska ili lokalna. hIL-6R antitelo može se primeniti potkožno. DMARD može se primenjivati oralno ili intramuskularno.

[0063] Farmaceutska kompozicija se takođe može isporučiti u vidu membrana, naročito lipozoma (videti Langer (1990) Science 249:1527-1533). U nekim situacijama, farmaceutska kompozicija se može dostaviti u kontrolisanom sistemu otpuštanja, na primer, sa primenom pumpe ili polimernih materijala. U drugom rešenju, sistem kontrolisanog otpuštanja se može postaviti u blizini cilja kompozicije, tako da zahtevaju samo dio sistemske doze.

[0064] Preparati koji se ubrizgavaju mogu uključivati dozne oblike za intravenozne, potkožne, intrakutane i intramuskularne injekcije, lokalne injekcije, infuzije u vidu kapanja, itd. Ovi ubrizgavajući preparati mogu biti pripremljeni metodama koje su opšte poznate. Na primer, preparati za ubrizgavanje se mogu dobiti, npr., rastvaranjem, suspenzijom ili emulzijom antitela ili njegove soli koja je prethodno opisana u sterilnom vodemom medijumu ili uljanom medijumu konvencionalno korišćen za ubrizgavanje. Kao vodeni medijum za ubrizgavanje, postoje, na primer, fiziološki slani rastvor, izotonični rastvor koji sadrži glukozu i druge pomoćne agense, itd., koji se mogu koristiti u kombinaciji sa odgovarajućim rastvorljivim agensom kao što je alkohol (npr., ethanol), polialkohol (npr., propilen glikol, polietilen glikol), nejonska površinska supstanca [npr., polisorbat 80, HCO-50 (polioksietilen (50 mol) proizvod adicije hidrogenovanog ricinusovog ulja)], itd. Kao uljani medijum, korišćeni su, npr., susamovo ulje, sojino ulje, itd., koji mogu da se kroiste u kombinaciji sa agensima za rastvaranje kao što su benzil benzoat, benzil alkohol, itd. Tako pripremljena injekcija može biti napunjena u odgovarajuću ampulu.

[0065] Pogodno, farmaceutske kompozicije za oralnu ili parenteralnu primenu prethodno opisane su pripremljene u doznim oblicima u jediničnoj dozi koja odgovara dozi aktivnih sastojaka. Takvi oblici doziranja u jediničnoj dozi uključuju, na primer, tablete, pilule, kapsule, injekcije (ampule), supozitorije i sl. Sadržana količina DMARD je uglavnom oko 5 do 3000 mg po doznom obliku u oralnoj jediničnoj dozi koja zavisi od korišćenog specifičnog DMARD. Količina hIL-6R antitela je uglavnom oko 100 do 200 mg po subkutanom doznom obliku.

[0066] U skladu sa postupcima koji su ovde opisani, anti-hIL-6R antitelo (ili farmaceutska formulacija koja sadrži antitelo) se može primenjivati na pacijenta korišćenjem bilo kog prihvatljivog uređaja ili mehanizma. Na primer, primena se može postići korišćenjem šprica i igle ili sa jednokratnom olovkom i/ili autoubrizgavajućim dostavnim uređajem. Postupci predmetnog pronalska obuhvataju primenu velikog broja jednokratnih olovki i/ili autoubrizgavajućih dostavnih uređaja da vrše primenu anti-hIL-6R antitela (ili farmaceutska formulacija koja sadrži antitelo). Primeri takvih uređaja obuhvataju, ali nisu ograničeni na, AUTOPEN™ (Owen Mumford, Inc., Woodstock, UK), DISETRONIC™ pen (Disetronic Medical Systems, Bergdorf, Switzerland), HUMALOG MIX 75/25™ pen, HUMALOG™ pen, HUMALIN 70/30™ pen (Eli Lilly and Co., Indianapolis, IN), NOVOPEN™ I, II i III (Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), NOVOPEN JUNIOR™ (Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), BD™ pen (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ), OPTIPEN™, OPTIPEN PRO™, OPTIPEN STARLET™, i OPTICLIK™ (sanofi-aventis, Frankfurt, Germany), da imenujemo samo nekoliko. Primeri olovaka za jednokratnu upotrebu i/ili autoubrizgavajućih dostavnih uređaja koji imaju primenu u potkožnoj dostavi farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska obuhvataju, ali nisu ograničeni na, SOLOSTAR™ pen (sanofiaventis), FLEXPEN™ (Novo Nordisk), i KWIKPEN™ (Eli Lilly), the SURECLICK™ Autoinjector (Amgen, Thousand Oaks, CA), PENLET™ (Haselmeier, Stuttgart, Germany), the EPIPEN (Dey, L.P.), i the HUMIRA™ Pen (Abbott Labs, Abbott Park, IL), da imenujemo samo nekoliko.

[0067] Prmena mikroinfuzora za dostavu anti-hIL-6R antitela (ili farmaceutske formulacije koja sadrži antitelo) na paciejnta je takođe obuhvaćena ovde. Kao što je kroišćeno ovde, termin "mikroinfuzot" označava potkožno dostavni uređaj konstruisan tako da polako primenjuje veliku zapreminu (npr., do oko 2.5 mL ili više) terapeutske fomulacije tokom produženog perioda vremena (npr., oko 10, 15, 20, 25, 30 ili više minuta). Videti, npr., U.S.6,629,949; US 6,659,982; i Meehan et al., J. Controlled Release 46:107-116 (1996). Mikroinfuzoti su naročitno korisni za dostavu velike doze terapeutskih proteina sadržani u okviru visoke koncentracije (npr., oko 100, 125, 150, 175, 200 ili više mg/mL) i/ili viskoznih rastvora.

Kombinovane Terapije

[0068] Predmetni pronalazak obuhvata postupke lečenja reumatoidnog artritisa koji obuhvata primenu, na pacijenta kome je potrebna takva terapija, anti-hIL-6R antitela u kombinaciji sa bar jednim dodatnim terapeutskim agensom. Primeri dodatnih terapeutskih agenasa koji mogu da se primenjuju u kombinaciji sa anti-hIL-6R antitelom u praksi postupaka kao što je ovde otkriveno obuhvataju, ali nisu ograničeni na DMARDs, i bilo kojim drugim jedinjenjem za koje se zna da leči, sprečava, ili poboljšava reumatoidni artritis kog ljudskog subjekta. Naročito, ne ogranučavajući primeri dodatnih terapeutskih agenasa koji mogu da se primenjuju u kombinaciji sa anti-hIL-6R antitelom obuhvataju, ali nisu ograničeni na metotreksat, sulfasalazin, hidroksihlorohin i leflunomid. U predmetnim postupcima, dodatni terapeutski agens(i) mogu se primenjivati istovremeno ili uzastopno sa anti-hIL-6R antitelom. Na primer, za istovremenu primenu, farmaceutska formulacija se može napraviti tako da sadrži oba i anti-hIL-6R antitelo i bar jedan dodatni terapeutski agens. Količina dodatnog terapeutskog agensa koji se primenjuje u kombinaciji sa anti-hIL-6R antitelom može se lako odrediti korišćenjem rutinskih metoda koje su poznate i lako dostupne u tehnici.

[0069] Pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže bilo koju od sledećih:

Kompozicija koja sadrži između 100 i 150 mg sarilumaba (SAR153191) i 10-25 mg metotreksata.

Kompozicija koja sadrži između 100 i 200 mg sarilumaba (SAR153191) i 10-25 mg metotreksata.

Kompozicija koja sadrži između 100 i 150 mg sarilumaba (SAR153191) i 6-25 mg metotreksata.

Kompozicija koja sadrži između 100 i 200 mg sarilumaba (SAR153191) i 6-25 mg metotreksata.

Kompozicija koja sadrži između 100 i 150 mg sarilumaba (SAR153191) i 10-20 mg leflunomida.

Kompozicija koja sadrži između 100 i 200 mg sarilumaba (SAR153191) i 10-20 mg leflunomida.

Kompozicija koja sadrži između 100 i 150 mg sarilumaba (SAR153191) i 1000-3000 mg sulfasalazina.

Kompozicija koja sadrži između 100 i 200 mg sarilumaba (SAR153191) i 1000-3000 mg sulfasalazina.

Kompozicija koja sadrži između 100 i 150 mg sarilumaba (SAR153191) i 200-400 mg hidroksihlorohina.

Kompozicija koja sadrži između 100 i 200 mg sarilumaba (SAR153191) i 200-400 mg hidroksihlorohina.

[0070] Pronalazak obezbeđuje postupke poboljšanja simptoma koji su povezani sa reumatoidnim artritisom koji sadrži bilo koji od sledećih:

Postupak koji obuhvata primenu između 100 i 150 mg sarilumaba (SAR153191) i 10-25 mg metotreksata po nedelji kod subjekta kome je to potrebno.

Postupak koji obuhvata primenu između 100 i 200 mg sarilumaba (SAR153191) svake dve nedelje i 10-25 mg metotreksata po nedelji kod subjekta kome je to potrebno.

Postupak koji obuhvata primenu između 100 i 150 mg sarilumaba (SAR153191) i 6-25 mg metotreksata po nedelji kod subjekta kome je to potrebno.

Postupak koji obuhvata primenu između 100 i 200 mg sarilumaba (SAR153191) svake dve nedelje i 6-25 mg metotreksata po nedelji kod subjekta kome je to potrebno.

Postupak koji obuhvata primenu između 100 i 150 mg sarilumaba (SAR153191) po nedelji i 10-20 mg leflunomida po danu kod subjekta kome je to potrebno.

Postupak koji obuhvata primenu između 100 i 200 mg sarilumaba (SAR153191) svake dve nedelje i 10-20 mg leflunomida po danu kod subjekta kome je to potrebno.

Postupak koji obuhvata primenu između 100 i 150 mg sarilumaba (SAR153191) po nedelji i 1000-3000 mg sulfasalazina po danu kod subjekta kome je to potrebno.

Postupak koji obuhvata primenu između 100 i 200 mg sarilumaba (SAR153191) svake deve nedelje i 1000-3000 mg sulfasalazina po danu kod subjekta kome je to potrebno.

Postupak koji obuhvata primenu između 100 i 150 mg sarilumaba (SAR153191) po nedelji i 200-400 mg hidroksihlorohina po danu kod subjekta kome je to potrebno.

Postupak koji obuhvata primenu između 100 i 200 mg sarilumaba (SAR153191) svake dve nedelje i 200-400 mg hidroksihlorohina po danu kod subjekta kome je to potrebno.

Biomarkeri

[0071] Predmetni pronalazak obuhvata postupke lečenja reumatoidnog artritisa primenom na pacijenta, kome je takvo lečenje potrebno, terapeutski efikasne količine humanog antitela ili njegovog antitelnog vezujućeg fragmenta koje se posebno vezuje za hIL-6R i terapeutski efikasne količine jednog ili više DMARDs, pri čemu nivo jednog ili više RA-povezanih biomarkera kod pacijenta je modifikovan (npr., povećan, smanjen, itd., kao što to može biti slučaj) posle primene. U povezanom aspektu, otkriveni su postupci za smanjenje RA-povezanog biomarkera kod pacijenta primenom na pacijenta terapeutski efikasne količine humanog antitela ili njegovog antigenskog vezujućeg fragmenta koji se posebno vezuju za hIL-6R i terapeutski efikasne količine jednog ili više DMARDs.

[0072] Primeri RA-povezanih biomarkera obuhvataju, ali nisu ograničeni na, npr., visoko senzitivni C-reaktivni protein (hsCRP), serum amiloid A (SAA), stepen sedimentacije eritrocita (ESR), serum hepcidin, interleukin-6 (IL-6), i hemoglobin (Hb). Kao što će biti cenjeno od strane osoba stručne u struci, povećanje ili smanjenje RA-povezanog biomarkera se može odrediti poređenjem nivoa biomarkera izmeren kod pacijenta pri definisanom vremenskom periodu posle primene anti-IL-6R antitela sa nivoom biomarkera izmerenog kod pacijenta pre primene (odn., the "osnovna linija merenja"). Definisani vremenski period pri kom se biomarker može izmeriti može biti, npr., na oko 4 sata, 8 sati, 12 sati, 1 dan, 2 dana, 3 dana, 4 dana, 5 dana, 6 dana, 7 dana, 8 dana, 9 dana, 10 dana, 15 dana, 20 dana, 35 dana, 40 dana ili više posle primene anti-hIL-6R antitela.

[0073] Prema izvesnim rešenjima, pacijent može pokazivati smanjenje u nivou jednog ili više hsCRP, SAA, ESR i/ili hepcidina koji prati primenu anti-hIL-6R antitela kod pacijenta. Na primer, na oko nedelje 12 koja prati nedeljnu primenu anti-hIL-6R antitela i jednog ili više DMARDs pacijent može pokazivati jedan ili više sledećeg: (i) smanjenje u hsCRP za oko 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% ili više; (ii) smanjenje u SAA za oko 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% ili više; (iii) smanjenje u ESR za oko 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55% ili više; i/ili (iv) smanjenje u hepcidinu za oko 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% ili više.

[0074] Prema izvesnim drugim rešenjima, pacijent može pokazivati povećanje u nivou jednog ili više Hb ili IL-6 prateći primenu anti-hIL-6R antitela i jendog ili više DMARDs na pacijenta. Na primer, na oko nedelje 12 koja prati nedeljnu primenu anti-hIL-6R antitela i jednog ili više DMARDs pacijent može pokazivati jedan ili više sledećeg: (v) povećanje u Hb za oko 0.5%, 1.0%, 1.5%, 2.0%, 2.5%, 3.0%, 3.5%, 4.0%, 4.5%, 5.0%, 5.5%, 6.0% ili više; i/ili (vi) povećanje u IL-6 za oko 100%, 150%, 200%, 250%, 300%, 350%, 400%, 450%, 500%, 550%, 600%, 650%, 700%, 750%, 800% ili više.

[0075] Predmetni pronalazak obuhvata postupke za određivanje da li je subjekat pogodan pacijent za koga bi primena anti-hIL-6R antitela bila korisna. Na primer, ako pojedinac, pre nego što primi anti-hIL-6R antitelo i/ili jedan ili više DMARDs, pokazuje nivo RA-povezanog biomarkera koji označava stanje bolesti, pojedinac je prema tome identifikovan kao pogodan pacijent za koga bi primena anti-hIL-6R antitela bila korisna. Prema izvesnim primernim rešenjima, pojedinac može biti identifikovan kao dobar kandidat za anti-hIL-6R/DMARD lečenje ukoliko pojedinac pokazuje jedan ili više sledećeg: (i) nivo hsCRP veći od oko 4 mg/L (npr., oko 4.5 mg/L, oko 5.0 mg/L, oko 5.5 mg/L, oko 6.0 mg/L, oko 7.0 mg/L, oko 10.0 mg/L, oko 15.0 mg/L, oko 20.0 mg/L, ili više); (ii) nivo SAA veći od oko 3800 ng/mL (npr., oko 4000 ng/mL, 4500 ng/mL, oko 5000 ng/mL, oko 5500 ng/mL, oko 6000 ng/mL, oko 10,000 ng/mL, oko 20,000 ng/mL, oko 25,000 ng/mL, oko 30,000 ng/mL, oko 35,000 ng/mL, oko 40,000 ng/mL, oko 45,000 ng/mL, ili više); (iii) ESR veći od oko 15 mm/hr (npr., oko 16 mm/hr, oko 17 mm/hr, oko 18 mm/hr, oko 19 mm/hr, oko 20 mm/hr, oko 21 mm/hr, oko 22 mm/hr, oko 25 mm/hr, oko 30 mm/hr, oko 35 mm/hr, oko 40 mm/hr, oko 45 mm/hr, oko 50 mm/hr, ili više); i/ili (iv) nivo hepcidina veći od oko 60 ng/mL (e.g., oko 62 ng/mL, oko 64 ng/mL, oko 68 ng/mL, oko 70 ng/mL, oko 72 ng/mL, oko 74 ng/mL, oko 76 ng/mL, oko 78 ng/mL, oko 80 ng/mL, oko 82 ng/mL, oko 84 ng/mL, oko 85 ng/mL, oko 90 ng/mL, oko 95 ng/mL, oko 100 ng/mL, oko 105 ng/mL, ili više). Dodatni kriterijum, kao što su drugi klinički indikatori RA, mogu biti korišćeni u kombinaciji sa bilo kojim prethodno navedenim RA-povezanim biomarkerima kako bi se identifikovao pojedinac kao pogodan kandidat za anti-hIL-6R lečenje.

Populacija Pacijenta

[0076] U nekim rešenjima, postupci i kompozicije opisane ovde se primenjuju na određenu populaciju pacijenata. Ove populacije obuhvataju pacijente koji su prethodno bili lečeni od reumatoidnog artritisa sa režimom lečenja koji je drugačiji nego kombinacija anti-hIL-6R antitela i jednog ili više DMARDs. Ovi režimi lečenja obuhvataju anti-TNF-α terapiju, npr., biološki anti-TNF-α režim lečenja. Biološki anti-TNF-α antagonisti obuhvataju etanercept, infliksimab, adalimumab, golimumab i certolizumab pegol. Ovi režimi lečenja takođe obuhvataju DMARD terapiju u odsustvu anti-hIL-6R antitela.

[0077] DMARDs korišćeni u ovoj terapiji obuhvataju metotreksat, sulfasalazin, hidroksihlorohin i leflunomid. DMARDs se mogu primenjivati sami ili u kombinaciji sa drugim terapijama koji nije anti-hIL-6R antitelo. U određenom rešenju, prethodni režim lečenja je bio metotreksat. U drugom rešenju, lečenje sa metotreksatom se održava kod pacijenta lečenog sa anti-hIL-6R antitelom. U nekim rešenjima, na pacijenta su ranije bile primenjene obe i anti-TNF-α i DMARD terapije.

Terapije se mogu primenjivati sekvencijalno u bilo kom redosledu ili istovremeno. U nekim rešenjima, ove terapije su bile primenjivane na pacijenta u periodu od 2 godine pre primanja kombinacije anti-hIL-6R antitelo i jedan ili više DMARDs. U drugim rešenjima, ove terapije su primenjivane u periodu od 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 godina pre primanja kombinacije anti-hIL-6R antitelo i jedan ili više DMARDs.

[0078] U nekim rešenjima, postupci i kompozicije koje su ovde opisane se primenjuju na određenu populaciju pacijenata koji su primili jednu ili više režima lečenja koji su ovde opisani pri čemu ova lečenja nisu bila efikasna. Kao što se koristi ovde, lečenje nije bilo efikasno kada doza anti-TNF-α i DMARD ne rezultuje u primetnom poboljšanju u jednom ili više simptoma koji su povezani sa reumatoidnim artritisom ili ne izazivaju biološku efekasnost (npr., smanjenje u nivou određenog biomarkera) što je u korelaciji sa osnovnim patološkim mehanizmom(ima) dovodeći do povećanja stanja ili simptoma reumatoidnog artritisa.

[0079] U drugom primeru, lečenje nije bilo efikasno kada doza anti-TNF-α ne rezultuje u primetnom poboljšanju jednog ili više simptoma koji su povezani sa reumatoidnim artritisom ili ne izazivaju biološku efikasnost (npr., smanjenje u nivou određenog biomarkera) što je u korelaciji sa osnovnim patološkim mehanizmom(ima) dovodeći do povećanja stanja ili simptoma.

[0080] U drugom primeru, lečenje nije bilo efikasno kada doza anti-hIL-6R antitela i DMARD ne rezultuje u primetnom poboljšanju jednog ili više simptoma koji su povezani sa reumatoidnim artritisom ili ne izazivaju biološku efikasnost koja je povezana sa osnovnim patološkim mehanizmom(ima) dovodeći do povećanja stanja ili simptoma reumatoidnog artritisa.

[0081] U izvesnom rešenju, sarilumab se primenjuje na pacijenta koji je prethodno bio neefikasno lečen sa DMARD. Kao što je ovde korišćeno, lečenje sa DMARD nije bilo efikasno kada pacijent i dalje ima "aktivno oboljenje" posle lečenja. Pacijenti prikazuju aktivno oboljenje kada imaju najmanje 8 od 68 labavih zglobova i 6 od 66 natečenih zglobova, i visoku osetljivost C-reaktivinog proteina (hs-CRP) >10 mg/L (>1.0 mg/dL). U određenom rešenju, pacijenti su prethodno bili neefikasno lečeni sa MTX. U takvom primeru, pacijenti su možda primali kontinuirano lečenje sa MTX 10 do 25 mg/nedelji (ili po lokalnim potrebama na etiketi, ako se dozni opseg razlikuje) za bar 12 nedelja i pri stabilnoj dozi MTX za minimum od 8 nedelja i još prisutnim umerenim do teškim aktivnim RA, definisan kao: (i) bar 8 od 68 labavih zglobova i 6 od 66 otečenih zglobova, i (ii) visoko osetljivi C-reaktivni protein (hs-CRP) >10 mg/L (>1.0 mg/dL).

[0082] Na primer, lečenje koje ne uzrokuje poboljšanje u bilo kojem od sledećih simptoma ili stanja se smatra neefikasnim: hronična anemija bolesti, groznica, depresija, zamor, reumatoidni noduli, vaskulitis, neuropatija, skleritis, perikarditis, Feltiov sindrom i/ili uništavanje zgloba.

[0083] Primetno poboljšanje takođe se može otkriti koristeći kriterijum klasifikacije reumatoidnog artritisa Američkog Koleđa za Reumatizam (American College of Rheumatism (ACR)). Na primer 20% (ACR20), 50% (ACR50) ili 70% (ACR70) poboljšanja sa osnovne linije može se koristit kako bi se prikazalo primetno poboljšanje.

[0084] Rezultat aktivnosti oboljenja (DAS28) može se koristiti kako bi se prikazalo primetno poboljšanje. DAS28 je složena ocena broja labavih zglobova baziranih na 28 zglobova, otečenih zglobova baziranih na 28 zglobova, opšta procena zdravlja i marker inflamacije koja može biti procenjena sa merenjem nivoa C-reaktivnog proteina (CRP). Odgovor oboljenja može biti predstavljen korišćenjem kriterijuma odgovora evropske lige protiv reumatizma (European League against Rheumatism (EULAR)). Dobar odgovor sa ovim kriterijumom jeste poboljšanje veće od 1.2 u DAS28 rezultatu sa trenutnim rezultatom većim od ili jednakim 3.2. Umereni odgovor jeste poboljšanje veće od 0.6 ali manje od ili jednako 1.2 u DAS28 rezultatu i trenutnim rezultatom većim od 3.2. Bez odgovora jeste poboljšanje manje od 0.6 u DAS28 rezultatu i trenutnim rezultatom većim od 5.1. DAS28 remisija je DAS28 rezultat manji od 2.6. Primetno poboljšanje se takođe može prikazati merenjem poboljšanja u bilo kojoj komponenti DAS28 rezultata.

PRIMERI

Primer 1. Kombinacija Sarilumaba i Metotreksata je Efikasna u Lečenju Reumatoidnog Artritisa kod Pacijenata gde je Lečenje sa Metotreksatom Neefikasno.

[0085] Svetska, dvostruko slepa, placebo kontrolisana, nasumična studija je izvedena kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom sa neadekvatnim odgovorom na metotreksat (MTX). Pacijenti koji su bili uključeni u studiju su imali sledeće kriterijume. Pacijenti treba da imaju aktivnu bolest definisanu kao: najmanje 6 od 66 otečenih zglobova i 8 od 68 labavih zglobova i; hs-CRP > 6 mg/L. Pacijenti takođe treba da imaju kontinuirano lečenje sa metotreksatom (MTX) - 10 do 25 mg/ned (ili 6 do 25 mg/ned za pacijente u Azijsko-Pacifičkoj regiji za 12 nedelja).

[0086] Studija obuhvata dva dela. Prvi deo (Deo A) studije bio je 12-nedeljni, 6-delni dozni režim koji je imao za cilj da odabere dva najbolja režima doziranja na osnovu efikasnosti (smanjenje kod znakova i simptoma) i bezbednost. Drugi deo (Deo B) studije je 52-nedeljni deo koji potvrđuje efikasnost i sigurnost ova dva odabrana dozna režima kod smanjenja znakova i simptoma, inhibicije progresije strukturalnih oštećenja, poboljšanju fizičke funkcije, i indukcije glavnog kliničkog odgovora.

[0087] Operativno neprekidna konstruisana priroda ove studije nalazi se u činjenici da deo B počinje da ispituje pacijente odmah nakon što je poslednji pacijent bio nasumično odabran u delu A bez čekanja na odabir doze na osnovu njegovih rezultata. Stoga, pacijenti iz dela B pripadaju 2 različitim grupama u odnosu na vrijeme njihovog upisa:

Grupa 1 pacijanata nasumično odabrani pre dozne selekcije: ovi pacijenti su nasumično odabrani u šest delova (kao oni Dela A). Posle dozne selekcije, pacijenti nasumično odabrani u dva odabrana dozna i placebo režima nastvaljaju 52-nedeljnu probu, ali oni nasumično odabrani u tri druge grupe su prekinuti iz prethodne studije ali predloženi da se priključe otvorenom označenom proširenju (videti LTS11210).

Grupa 2 pacijanata nasumično odabrani pre dozne selekcije: ovi pacijenti su nasumično odabrani u tri grupe, dve odabrane i placebo.

Deo A

[0088] Pacijenti su procenjeni na preglednoj poseti za potvrđivanje dijagnoze, aktivnosti bolesti, podobnosti za studiju i verifikacije istovremene terapije. Obavljeni su kompletan pregled i leboratorijske analize uključujući hematologiju, hemijski profil, lipidni profil, enzime jetre i reaktante akutne faze, HbA1c, hepatitis B i C i test seruma trudnoće za žene iz roditeljskog potencijala. Procena ECG je takođe izvedena. PPD test i QuantiFERON su izvedeni kako bi se isključili bilo koja tuberkuloza, kao i rengen pluća (ako dokumentovani negativni rendgenski snimak koji je obavljen u poslednja 3 meseca nije dostupan).

[0089] Nakon potvrđivanja podobnosti, pacijenti su bili nasumično odabrani na ujednačen način, u ovom međunarodnom multicentričnom, dvostruko slepom, paralelno grupnom placebo kontrolisanom, 12-nedeljnom studijskom lečenju šest grupa SAR153191 ili placebo su nedeljno potkožno davani MTX istovremenim lečenjem. Doze su prikazane na slici 1.

[0090] Metotreksat se primenjivao na svakog pacijenta kao što je bilo pre studije. Ovo je bilo na 10 do 25 mg/ned, ili 6 do 25 mg/ned za pacijente u Azijsko-Pacifičnoj regiji; Tajvan, Južna Koreja, Malezija, Filipini, Tajland i Indija.

[0091] Tokom prve posete, pacijente su podsetili na listu zabranjenih lijekova, i da treba da nastave da uzimaju MTX u svojoj trenutnoj stabilnoj dozi do kraja studije sa folnom kiselinom prema lokalnim preporukama za sprečavanje MTX toksičnosti. Pacijenti su trenirani da pripremaju i sami sebi davaju IMP i podsećani su da trebaju da daju injekcije striktno u razmaku od 7 dana. Na vremenskim intervalima doziranja koji se javljaju izvan poseta na lokaciji, SAR153191 je ubrizgavan od strane samog pacijenta, od strane obučenog profesionalnog negovatelja ili od strane obučenog kvalifikovanog osoblja.

[0092] Pacijenti su imali šest dodatnih poseta u nedeljama 2, 4, 6, 8, 10, i 12. Efikasna procena i laboratorijski test, uključujući hematologiju, hemijski profil, profil lipida, enzime jetre u reaktantima akutne faze je procenjen tokom čitave studije kako bi se omogućilo izračunavanje glavnih rezultata efikasnosti, i pratili sigurnosni aspeci. Pri nasumičnoj poseti i u nedeljama 2, 4, 8, i 12, kompletan pregled zglobova na labavost zglobova i otečenost zglobova je izvede od strane ocenjivača nezavisnog od ispitivača i pacijentovih podataka, u cilju da se izračuna ACR rezultat (primarna krajnja tačka). U cilju održavanja, Ispitivač, Sponzor i pacijent će se vezati za CRP i nivo seruma IL6 tokom studije.

[0093] U svakoj poseti je obavljeno blisko nadgledanje neželjenih događaja, uključujući potencijalne infekcije, delimično procenjene monitoringom telesne temperature. Prisustvo tuberkuloze je provereno kroz određenu procenu pacijenta (provera bilo kakvih znakova ili simptoma ili kontakt sa aktivnom TB). Neurološke abnormalnosti (istorijat i fizički pregled) ili autoimune diateze (ANA, ds-DNA antitela) su testirane pri poseti na početku i na kraju lečenja.

[0094] Specifični uzorci krvi i urina uzeti su tokom studije kako bi se testirali potencijalni biomarkeri koji mogu predvideti bolesti ili neželjene događaje. Ovi su obuhvatili jedan uzorak za DNK (nakon što je pacijent potpisao specifični oblik saglasnosti) i nekoliko uzoraka dobijenih sekvencijalno tokom studije za RNK ekspresijsko-profiliranje i analizu proteinskih biomarkera. Uzorci su takođe prikupljeni u odgovarajućim vremenskim periodima za farmakokinetičke parametre i antitelo za SAR153191.

[0095] Pacijenti koji su preuranjeno prekinuti, procenjeni su posetom na kraju lečenja uz potpunu kliničku i laboratorijsku procenu. Oni su smatrani neodgovarajućim u odnosu na ACR rezultat.

[0096] Pri poseti na kraju lečenja, svi pacijenti su bili zakazani za kompletnu vizitu praćenu post lečenjem. Pacijentima koji su završili period lečenja je predloženo da pristupe produženoj otvorenoj studiji sigurnosti na duži period sa SAR153191.

Rezultati

[0097] Humani pacijenti lečeni sa sarilumab (REGN88/SAR153191) u kombinaciji sa standardnim RA lečenjem, metotreksat (MTX), dostigli su značajano i klinički značajano poboljšanje u znacima i simptomima umereno do teškog reumatoidnog artritisa (RA) u poređenju sa pacijentima koji su lečeni samo sa MTX. Studija na 306-pacijenata, dozno-rangirani, multinacionalni, nasumice odabrani, višestruki, dvostruko slepi, placebo-kontrolna je izvedena tako da se porede pet različitih doznih režima sarilumaba u kombinaciji sa MTX do placebo plus MTX. Primarna krajnja tačka studije je proporcija pacijanata koji su postigli 20% poboljšanja u RA simptomima (ACR20) posle 12 nedelja.

[0098] Dozni odgovor je praćen kod pacijenata koji primaju sarilumab u kombinaciji sa MTX. ACR20 odgovor posle 12 nedelja je viđen kod 49.0% pacijenata koji primaju najmanji dozni režim sarilumaba i 72.0% pacijenata koji primaju najveći dozni režim kada se poredi sa 46.2% pacijenata koji primaju placebo i MTX (p=0.02, korigovana za mnoštvo, za najveći dozni režim sarilumaba) (Slika 2). Najčešća neželjena dejstva (> 5%) su se javljala češće u aktivnom lečenju uključujući infekcije (ne-ozbiljne), neutropeniju, u testiranju abnormalnosti funkcije jetre. Tipovi i učestalosti neželjenih dejstava su bili uporni kod onih koji su prethodno prijavljeni sa IL-6 inhibicijom.

Učestalost ozbiljnih neželjenih dejstava je poređena među pet grupa koje se leče sa sarilumabom i placebo grupe.

[0099] Sarilumab je takođe pokazao značajnu korist u odnosu na placebo u sekundarnim krajnjim tačkama, uključujući ACR 50, ACR 70, i DAS 28 rezultate, dodatna merenja kliničke aktivnosti korišćene u RA probama. Konkretno:

• ACR50 odgovor posle 12 nedelja je viđen kod 22% pacijenata koji su primili najniži dozni režim sarilumaba i 30% pacijenata koji su primili najveći dozni režim u poređenju sa 15% pacijenata koji su primili placebo i MTX (Slika 3)

• ACR70 takođe je znatno veći u 200 mg q2w grupi naspram placebo. ACR70 odgovor je posle 12 nedelja uočen kod 16% pacijenata koji primaju najveći dozni režim u poređenju sa 2% pacijenata koji primaju placebo i MTX (Slika 3).

[0100] Ovi rezultati potvrđuju da blokada IL-6R sa sarilumabom predstavlja obećavajuću novu antiinflamatornu istraživačku terapiju za smanjenje RA simptoma bolesti.

Deo B

[0101] Pacijenti će biti procenjeni pri preglednoj poseti za potvrđivanje aktivnosti dijagnoze bolesti, podobnost za studiju i verifikaciju istovremene terapije. Istraživač će proveriti da li je pacijent ili pozitivan anticiclično citrulinatno peptidno antitelo (CCP) ili pozitivan reumatoidni faktor (RF) ili da on/ona ima potvrđenu eroziju kostiju na rentgenskom snimku. Ako je potrebno, za pacijente koji su oba i CCP i RF negativni i nemaju rentgen, vrši će se centralno pregledani skrining rentgenskog snimka i smatraće se takođe kao bazna procena rengenskog snimka za studiju.

Grupa 1: Pacijenti nasumično odabrani pre dozne selekcije.

[0102] Angažovanje u dugoročnoj studiji o produženju bezbednosti će početi odmah nakon što je poslednji pacijent nasumično odabran u Delu A. Nakon potvrđivanja podobnosti, pacijenti će biti nasumično odabrani, na uravnotežen način stratificirani primenom biološke primene po regionima, u međunarodnom, multi-centralnom, dvostruko-slepoj, placebo-kontrolisanoj paralelnoj grupi, studijskog lečenja sa 6 delova SAR153191 (5 režima aktivne doze) ili placebo uzimano potkožno jednom nedeljno sa MTX istovremenim lečenjem.

[0103] Na početku svake vizite pacijanta za Grupu 1 pacijenata, Ispitivač će proveriti kroz IVRS listu da je pacijent i dalje "kvalifikovan" za studiju, odn., da pacijenta ne treba prekidati zbog nasumičnog odabira u neodabranom delu. Zaista, kada su ključni režimi doziranja izabrani iz Dela A, i dalje će se smatrati da su samo pacijenti koji su bili nasumično odabrani u odgovarajućem delu ili placebo i dalje kvalifikovani za studiju i nastaviće sa studijom za ukupno 52 nedelje. Ostali pacijenti (nasumično odabrani u neizabranim doznim režimima) će se smatrati da više nisu podobni za IVRS. Istraživač će predložiti ovim pacijentima da učestvuju u otvorenoj studiji produženja sa SAR153191 na najvišem režimu doziranja koji je dostupan u trenutku upisa pacijenta.

[0104] Početni nasumični odabir će ostati za većinu pacijenata neotkrivena.

Grupa 2: Pacijenti nasumično odabrani posle dozne selekcije - Pivotal Deo.

[0105] Na dan 1, nakon potvrdepodobnosti, pacijent će biti nasumično odabran, na uravnotežen način stratificirani primenom biološke primene po regionima, u međunarodnom, multi-centralnom, dvostruko-slepoj, placebo-kontrolisanoj paralelnoj grupi, studijskog lečenja sa 3 dela SAR153191 (2 pivotal dozni režimi) ili placebo data potkožno sa MTX istovremenim lečenjem.

Obe Grupe:

[0106] U bilo kojoj grupi, pacijenti će biti procenjeni pri Nedelji 2, pri Nedelji 4, i svake 4 nedelje do Nedelje 28 i potom svake 8 nedelja do Nedelje 52 na procenu efikasnosti i sigurnosti i laboratorjiskom testiranju.

[0107] Iste procedure kao što je opisano u Delu A će se primenjivati i u Delu B. Dodatno, procena rengenskog snimanja zglobova ruku i stopala će se izvoditi kao osnovna, Nedelja 24 i Nedelja 52. Radiografija de-identifikovanog bilo kog podatka o pacijentu će biti poslata centralnim čitaočima radi izračunavanja Sharp-ovog rezultata (poseban sistem bodovanja uništavanja zgloba).

Zdravstvene ekonomske procene će takođe biti dodate kao što su SF-36.

[0108] Od Nedelje 16, pacijenti sa nedostatkom efikasnosti definisanim kao manje od 20% poboljšanja od početne vrednosti ili u broju otečenih zglobova (SJC) ili broju labavih zglobova (TJC) tokom 2 uzastopne posete, ili bilo koji drugi jasan nedostatak efikasnosti zasnovan na presudi Istraživača će biti predložen da bude spašen sa otvorenim SAR153191 najvišom dostupnom dozom u vreme prenosa u spasilačkom lečenju ruke, i nastaviće studije u skladu sa planiranim rasporedom poseta. Uzorci krvi za laboratorijsku analizu biće uzeti dve nedelje nakon prekida za sigurnosnu svrhu. Oni će se smatrati nesposobnim za primarnu krajnju tačku (ACR20). Ovi pacijenti će ostati u studiji i nastaviti sa svim posetama.

[0109] U odabranim zemljama, pacijenti koji zadovoljavaju nedostatak kriterijuma efikasnosti u Delu B lečenja Poseta 7/Nedjelja 16 ili kasnije, trajno će biti prekinuti sa lečenjem, i neće imati pravo da učestvuju u delu za spašavanje otvorenog lečenja. Umesto toga, pacijenti će imati naknadnu posetu kako bi ocenili sigurnost 6 nedelja posle posete na kraju lečenja.

[0110] Za sve pacijente koji preuranjeno prestanu ili su preuranjeno spašeni sa otvorenim SAR153191, dodatna procena rengenskim snimanjem će biti izvedena u vreme povlačenja ili spašavanja, osim ako je u protekla 3 meseca izvršena procena rendgenskog pregleda (trebalo bi razmotriti prostor od 3 meseca između 2 rendgenske procene kako bi se izbegla izloženost rendgenskom zraku).

[0111] Pacijenti koji su završili Deo B (uključujući i one iz dela otvorene studije) će biti predloženi da budu uključeni u otvorenu produženu studiju pri maksimalnom doznom režimu u vreme upisa. Svi pacijenti će biti zakazani da završe Prateći Vizitu Posle Lečenja. Ako se pacijent složi da uđe u otvorenu dugotrajnu produženu studiju SAR153191, i potvrđuje se da ispunjava uslove, onda Prateća Vizita Posle Lečenja neće biti izvršena.

Primer 2. Kombinacija Sarilumab i DMARDs su Efikasni u Lečenju Reumatoidnog Artritisa kod Pacijenata gde je Lečenje sa TNF-α Antagonistom i Metotreksat neefikasno.

[0112] Svetska, dvostruko slepa, placebom kontrolisana, nasumično odabrana studija izvedena je kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom sa neadekvatnim odgovorom na metotreksat (MTX) i bar jedan TNF-α antagonist. Pacijenti koji su bili uključeni u studiju su imali sledeće kriterijume.

Pacijenti su imali, po mišljenju ispitivača, neadekvatan odgovor na bar jedan TNF-α antagonist, posle lečenja najmanje 3 meseca u poslednje 2 godine, ili pacijenti koji su netolerantni na bar 1 TNF-α antagonist, što rezultira prekidom. TNF-α antagonisti uključuju etanercept, infliksimab, adalimumab, golimumab i/ili certolizumab pegol. Pacijenti su trebali da imaju aktivnu bolest definisanu kao: bar 6 od 66 natečenih zglobova i 8 od 68 labavih zglobova i; hs-CRP ≥8 mg/L. Pacijenti su takođe trebali da imaju uzastopno lečenje sa jednim ili kombinacijom DMARDs najmanje 12 nedelja pre početka i pri stabilnoj(im) dozi(ama) najmanje 6 nedelja pre skeniranja. Ovi DMARDs uključuju metotreksat (MTX) - 10 do 25 mg/ned (ili 6 do 25 mg/ned za pacijente u okviru Azijsko-Pacifične regije; leflunomid (LEF) - 10 do 20 mg dnevno; sulfasalazin (SSZ) - 1000 do 3000 mg dnevno; ili hidroksihlorohin (HCQ) - 200 do 400 mg dnevno.

Tabela 1 – Grupe i oblici za oba i ispitivanog medicinskog proizvoda i neispitanog medicinskog proizvoda

[0113] Potkožna primena će se desiti na stomaku ili butini. Svaka doza će biti data samo (kad god je to moguće), u pojedinačnoj injekciji. Mesto SC ubrizgavanja može biti podeljeno na 4 kvadranta abdomena (izuzev pupka ili struka) ili butine (napred i nazad).

[0114] Pacijenti i/ili njihovi neprofesionalni negovatelji će biti obučeni da pripremaju i primenjuju IMP na početku dvostrukog slepog perioda lečenja. Ovaj trening mora biti dokumentovan u studijskom dosijeu pacijenata. Koordinator studije ili imenovani može primeniti prvu injekciju koja sadrži početnu dozu kao deo postupka obuke na dan 1 (poseta 2). U danima kada pacijent ima studijsku posetu, IMP će biti primenjen u skladu sa kliničkim procedurama i sakupljanja krvi. Za doze koje nisu date na mestu studije, dnevnici će biti obezbeđeni za beleženje informacija koje se odnose na ove injekcije; ovi dnevnici će se čuvati kao izvorni podaci u studijskom dosijeu pacijenata. Ako pacijent nije u mogućnosti ili ne želi da upravlja IMP-om, mora se napraviti aranžman za mesto kvalifikovanog osoblja i/ili negovatelja da daje IMP za doze koje nisu predviđene za davanje na mestu studije.

[0115] Ako se studijska poseta ne izvodi na mestu po planu, doza će biti data od strane pacijenta i/ili njegovog(ih) negovatelja(a) kao što je planirano.

[0116] Lečenje će trajati 24 nedelje. Od 12 nedelje, pacijentima sa nedostatkom efikasnosti definisani kao manje od 20% poboljšanja od početne vrednosti u oba i SJC i TJC tokom 2 uzastopne posete biće predloženi da budu spašeni sa otvorenom studijom sarilumaba pri najvišoj dozi u ispitivanju. Ovi pacijenti će nastaviti ispitivanje prema rasporedu poseta.

[0117] U ovoj studiji, sarilumab se primenjuje na vrhu DMARD terapije, smatrane kao pozadinske terapije. Svi pacijenti treba da nastave kontinuirano lečenje jednim ili kombinacijom nebiološkog DMARD(s) kao pozadinska terapija najmanje 12 nedelja pre početka i u stabilnoj(im) dozi(ama) najmanje 6 nedelja pre skrininga:

• metotreksat (MTX) - 10 do 25 mg/wk (ili 6 do 25 mg/ned za pacijente unutar Azijsko-Pacifične regije) sa folnim/folinskim kiselinskim suplementom

• leflunomid (LEF) - 10 do 20 mg dnevno

• sulfasalazin (SSZ) - 1000 do 3000 mg dnevno

• hidroksihlorohin (HCQ) - 200 do 400 mg dnevno

[0118] Svaka DMARD doza će biti zabeležena tokom studije na obrascu izveštaja o slučaju. U bilo kom trenutku, doza DMARD se može smanjiti zbog razloga bezbednosti ili tolerancije. Bilo koja promena doze i početni datum nove doze treba zabiležiti na e-CRF prilikom svake posete. DMARD (s) neće biti izdato ili isporučeno od strane Sponzora kao IMP.

[0119] Svi pacijenti koji uzimaju MTX će primati folnu/folinsku kiselinu prema lokalnim preporukama u zemlji u kojoj se sprovodi studija. Doze, način i raspored davanja folne/folinske kiseline će biti zabeleženi uz istovremene lekove.

[0120] Sarilumab i odgovarajući placebo biće obezbeđeni u identičnim odgovarajućim staklenim posudama, poželjno špricevima. Svaki napunjeni špric sadrži 1.14 mL sarilumaba (SAR153191) ili odgovarajućeg rastvora placebo.

[0121] Biće generisana lista broja kompleta za lečenje. Nasumična lista će biti generisana sa interaktivnim glasovnim sistemom odgovora (IVRS). Obe i lista za nasumični odabri i lista lečenja će biti učitana u IVRS.

[0122] Brojevi kompleta za lečenje će se dobiti od strane Ispitivača za vreme nasumičnog odabira pacijenta i naknadne pacijentove zakazane posete preko IVRS-a koji će biti dostupne 24 sata dnevno.

[0123] U skladu sa dvostrukim slepom oznakom, Ispitivači će ostati slepi za proučavanje lečenja i neće imati pristup nasumičnom odabiru (kodovi tretmana), osim u okolnostima opisanim u odeljku 8.7.

[0124] Pacijenti će biti nasumično odabrani za jedan od tretmana ruku putem centralizovanog sistema za nasumični odabir koristeći IVRS. Pacijent će se smatrati nasumično odabranimm kada je broj tretmana obezbeđen od strane IVRS.

[0125] Na preglednoj poseti, Vizita 1, koordinator mesta će kontaktirati IVRS kako bi dobio broj pacijenta za svakog pacijenta koji daje informiranu saglasnost. Svakom pacijentu će biti dodeljen broj pacijenta povezanog sa centrom i dodeljen hronološki u svakom centru.

[0126] Raspored lečenja će se dodeliti pacijentu prema centralnoj listi nasumičnog odabira putem IVRS stratifikovanim po regionu i broju prethodnih anti-TNFs (1 u odnosu na > 1). Pri Viziti 2 (Dan 1), nakon potvrđivanja pacijenta koji ispunjava uslove za ulazak u period lečenja, koordinator mesta će kontaktirati IVRS kako bi primio prvi raspored lečenja (brojevi kompleta). Pacijenti će biti nasumice odabrani kako bi primili ili jedan od 2 leka za lečenje sa sarilumabom ili njegov odgovarajući placeba. Koeficijent nasumičnog odabira je 1:1:1 (sarilumab 150 mg : sarilumab 200 mg : odgovarajući placebo). Na naknadnim posetima za dispenzaciju tokom perioda lečenja, koordinator mesta će pozvati IVRS kako bi dobio sledeći raspored lečenja. Potvrdni faks/e-mail će biti poslat na mesto nakon svakog zadatka.

[0127] Nasumično odabran pacijent je definisan kao pacijent koji je registrovan i dodeljen broj za nasumični odabir iz IVRS-a, kao što je dokumentovano iz IVRS log fajla. IMP će takođe biti zabeležen i praćen na centralnom obrascu IMP inventara.

[0128]

LISTA SEKVENCI

Claims (10)

Patentni zahtevi

1. Antitelo za primenu u postupku lečenja reumatoidnog artritisa kod subjekta, koji obuhvata primenu na subjekta efikasne količine antitela i metotreksat, pri čemu antitelo sadrži teški lanac varijabilnog regiona sekvence SEQ ID NO:2 i laki lanac varijabilnog regiona sekvence SEQ ID NO:3 i antitelo se primenjuje između 100 mg i 200 mg na dve nedelje, i pri čemu subjekat (1) je prethodno lečen na reumatoidni artritis primenom metotreksata i (2) je prethodno neefikasno lečen na reumatoidni artritis primenom TNF-α antagoniste odabran između grupe koja se sastoji od etanercepta, infliksimaba, adalimumaba, golimumaba i certolizumab pegola.

2. Antitelo za primenu prema zahtevu 1, pri čemu je subjekat prethodno bio neefikasno lečen na reumatoidni artritis primenom metotreksata.

3. Antitelo za primenu prema zahtevu 2, pri čemu metotreksat se primenjuje između 6 do 25 mg po nedelji.

4. Antitelo za primenu prema bilo kom od zahteva 1 do 3, pri čemu se antitelo primenjuje 150 mg na dve nedelje ili 200 mg na dve nedelje.

5. Antitelo za primenu prema bilo kom od zahteva 1-4, pri čemu subjekat postiže 20% poboljšanje u osnovnom setu indeksa oboljenja Američkog Koledža za Reumatologiju posle 12 nedelja lečenja.

6. Antitelo za primenu prema bilo kom od zahteva 1-4, pri čemu subjekat postiže 50% poboljšanja u osnovnom setu indeksa oboljenja Američkog Koledža za Reumatologiju posle 12 nedelja lečenja.

7. Antitelo za primenu prema bilo kom od zahteva 1-4, pri čemu subjekat postiže 70% poboljšanja u osnovnom setu indeksa oboljenja Američkog Koledža za Reumatologiju posle 12 nedelja lečenja.

8. Antitelo za primenu prema bilo kom od zahteva 1 do 3, pri čemu je subjekat bio lečen sa navedenim anti-TNF-α antagonistom najmanje 3 meseca u poslednje 2 godine ili je subjekat bio netolerantan na bar jedan TNF-α antagonist.

9. Antitelo za primenu prema bilo kom od zahteva 1 do 8, pri čemu antitelo je sarilumab.

10. Antitelo za primenu prema bilo kom od zahteva 1 do 9, pri čemu se antitelo primenjuje potkožno na subjekat.