RS56804B1 - Postupak za proizvodnju jedinjenja 4,4,7-trifluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5h-1-benzazepina i intermedijer za njegovu sintezu - Google Patents

Description

Opis

Tehnička oblast

[0001] Ovaj pronalazak odnosi se na postupke za proizvodnju (2Z)-N-(2-hidroksietil)-2-{4,4,7-trifluoro-1-[4-{[(2R)-2-fluoropropil]oksi}-2-(trifluorometil)benzoil]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzazepin-5-iliden}acetamida (u nastavku obeležen kao "jedinjenje formule (1)" u nekim slučajevima), i sintetičke intermedijere koji se koriste u tim postupcima.

Stanje tehnike

[0002] Prijavljeno je da jedinjenje formule (1) ima superiornu agonističku aktivnost prema arginin vazopresinskom V2 receptoru i korisno je kao aktivni sastojak farmaceutske kompozicije za sprečavanje i/ili tretiranje urinarne učestalosti, urinarne inkontinencije, enureze, centralnog dijabetes insipidusa, nokturije, nokturalne enureze, i slično (Patentni dokument 1).

[0003] Pozivajući se na referentne primere i primere opisane u Patentnom dokumentu 1, postupak za proizvodnju jedinjenja formule (1) (Primer 55) opisan ovde, smatra se onim koji su prikazani u reakcionoj šemi (I).

[0004] Dalje, što se tiče postupka za proizvodnju jedinjenja formule (8-M) iz jedinjenja formule (16) kroz faze 10 do 15 prikazane u reakcionoj šemi (I), taj postupak je specifično opisan u Ne-Patentnom dokumentu 1.

Reakciona šema (I)

[0005]

(u formuli, Ts predstavlja p-toluensulfonil, Bn predstavlja benzil, Ac predstavlja acetil, Me predstavlja metil, DAST predstavlja (dietilamino)sulfur trifluorid, i EDC predstavlja 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid).

[0006] Međutim, postupak za proizvodnju jedinjenja formule (1) opisan u Patentnom dokumentu 1 zahteva veliki broj faza, to jest, osamnaest faza ukupno, i uključuje, na primer, fazu sa niskim prinosom proizvoda kako je kasnije opisano, kao što je faza sa prinosom od oko 30% ili manje, te prema tome, ukupan prinos iz jedinjenja formule (16) u jedinjenje formule (1) kao finalni cilj iznosi otprilike 6%. U tom smislu, budući da postupak ima veliki izazov u prinosu u trošku, sa industrijske tačke gledišta, on ne predstavlja u potpunosti zadovoljavajuće proizvodne postupke. Pored toga, proizvodni postupak i dalje treba da se dodatno poboljša u pogledu industrijske proizvodnje leka u smislu da postupak uključuje fazu (tj. fazu 8 u reakcionoj šemi (I)) koja koristi (dietilamino)sulfur trifluorid (DAST) koji je nukleofilni fluorirajući agens kojim se ne rukuje lako zbog njegove toksičnosti, korozivnosti, opasnosti od eksplozije tokom reakcije, ili slično, fazu (tj. fazu 18 u reakcionoj šemi (I)) koja koristi 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (EDC) koji eksprimira mutageničnost, i faze (tj. faze 1, 2, 7, i 8 u reakcionoj šemi (I)) koje zahtevaju prečišćavanje hromatografijom na koloni.

Povezano stanje tehnike

Patentni dokument

[0007]

[Patentni dokument 1] Pamflet WO2004/096775

[Ne-Patentni dokument 1] JIPII Časopis tehničke opisa Br.2004-504305

Opis pronalaska

Problemi koji se rešavaju ovim pronalaskom

[0008] Predmet ovog pronalaska je da obezbedi proizvodne postupke jedinjenja formule (1), koji su pogodni za industrijsku proizvodnju leka zbog manjeg broja faza, većeg prinosa i nižeg troška, u poređenju sa postupcima iz povezanog stanja tehnike, a takođe obezbeđuje korisne sintetičke intermedijere za upotrebu u tim postupcima.

Načini rešavanja tih problema

[0009] Pronalazači su sproveli temeljna ispitivanja na postupcima za industrijsku proizvodnju jedinjenja formule (1), a kao rezultat, pronašli su poboljšane postupke kakvi su prikazani u nastavku:

(i) postupak za proizvodnju jedinjenja formule (7) efikasno u veoma malom broju faza bez faze koja koristi DAST za koji je postojala zabrinutost u vezi sa bezbednošću, i dalje bez faza koje zahtevaju prečišćavanje hromatografijom na koloni, upotrebom odgovarajućih početnih materijala i sintetičkih intermedijera,

(ii) postupak za proizvodnju jedinjenja formule (8) u velikom prinosu reakcijom sa pogodnim reagensom, i/ili

(iii) postupak za proizvodnju jedinjenja formule (1) u velikom pronosu bez upotrebe EDC za koji postoji zabrinutost zbog toksičnosti.

[0010] Pronađeno je da jedinjenje formule (1) može biti proizvedeno postupkom pogodnim za industrijsku proizvodnju u velikom prinosu i niskih troškova upotrebom jednog ili više postupaka (i) do (iii), i u jednom primeru izvođenja, kombinovanjem svih postupaka (i) do (iii), čime se ispunjava ovaj pronalazak.

[0011] Na taj način, ovaj pronalazak obezbeđuje postupke za proizvodnju jedinjenja formule (1) prikazanog ispod, i sintetičke intermedijere koji se koriste u tim postupcima.

[0012]

[1] Postupak za proizvodnju jedinjenja formule (1) prikazan u reakcionoj šemi ispod, koji obuhvata:

fazu reagovanja jedinjenja formule (5) sa tionil hloridom (4) da bi se proizvelo jedinjenje formule (3); i fazu amidacije jedinjenja formule (3) reagovanjem sa 2-aminoetanolom (2):

(u formuli, Me predstavlja metil).

[2] Postupak za proizvodnju jedinjenja formule (1) prikazan u reakcionoj šemi ispod, koji obuhvata: fazu proizvodnje jedinjenja formule (6) iz jedinjenja formule (8) i jedinjenja formule (7);

faza proizvodnje jedinjenja formule (5) iz jedinjenja formule (6);

faza proizvodnje jedinjenja formule (3) reagovanjem jedinjenja formule (5) sa tionil hloridom (4); i faza amidacije jedinjenja formule (3) reagovanjem sa 2-aminoetanolom (2):

(u formuli, R<1>predstavlja niži alkil, a Me predstavlja metil).

[3] Postupak za proizvodnju jedinjenja formule (1) opisan u [2] iznad, upotrebom jedinjenja formule (8) proizvedenog pomoću:

(X-1) postupka za proizvodnju jedinjenja formule (8) prikazan u reakcionoj šemi ispod, koji se sastoji od: faze proizvodnje jedinjenja formule (9) iz jedinjenja formule (11) i difenilfosfonosirćetne kiseline (10), i faze proizvodnje jedinjenja formule (8) iz jedinjenja formule (9):

(u formuli, Ts predstavlja p-toluensulfonil, Ph predstavlja fenil, a R<1>predstavlja niži alkil); ili

(X-2) postupka za proizvodnju jedinjenja formule (8) prikazan u reakcionoj šemi ispod, koji se sastoji od: faze proizvodnje jedinjenja formule (9-S) reagovanjem jedinjenje formule (11) sa dietilfosfonosirćetnom kiselinom (18), i tretiranja dobijenog sirovog proizvoda dicikloheksilaminom (17) u metanolu, i faze proizvodnje jedinjenja formule (8) iz jedinjenja formule (9-S):

(u formuli, Ts predstavlja p-toluensulfonil, Et predstavlja etil, a R<1>predstavlja niži alkil).

[4] Postupak za proizvodnju jedinjenja formule (1) opisan u [3] iznad, upotrebom jedinjenja formule (11) proizvedenog pomoću:

(Y-1) postupka za proizvodnju jedinjenja formule (11) prikazan u reakcionoj šemi ispod, koji se sastoji od: faze proizvodnje jedinjenja formule (14) iz jedinjenja formule (16) i metil 4-hlorobutirata (15), faze proizvodnje jedinjenja formule (13) iz jedinjenja formule (14),

faze proizvodnje jedinjenja formule (12) iz jedinjenja formule (13), i

faze proizvodnje jedinjenja formule (11) iz jedinjenja formule (12):

(u formuli, Ts predstavlja p-toluensulfonil, a Me predstavlja metil).

[5] Postupak za proizvodnju jedinjenja formule (1) opisan u [4] iznad, gde se u proizvodnom postupku (Y-1), jedinjenje formule (13) proizvodi bez izolovanja jedinjenja formule (14), a jedinjenje formule (12) proizvodi se bez izolovanja jedinjenja formule (13).

[6] Postupak za proizvodnju jedinjenja formule (1) opisan u [2] do [5] iznad, upotrebom jedinjenja formule (7) proizvedenog bilo kojim od:

(Z-1) postupka za proizvodnju jedinjenja formule (7) prikazan u reakcionoj šemi ispod, koji se sastoji od: faze proizvodnje jedinjenja formule (7a) iz jedinjenja formule (7c) i (2R)-2-fluoropropanola (7b), i faze proizvodnje jedinjenja formule (7) iz jedinjenja formule (7a):

(u formuli, Lv predstavlja odlazeću grupu, Me predstavlja metil, iPr predstavlja izopropil, a R predstavlja izopropil ili (2R)-2-fluoropropil);

(Z-2) postupka za proizvodnju jedinjenja formule (7) prikazan u reakcionoj šemi ispod, koji je faza proizvodnje jedinjenja formule (7) iz jedinjenja formule (7e) i (2R)-2-fluoropropanola (7b):

(u formuli, Lv predstavlja odlazeću grupu, a Me predstavlja metil); ili

(Z-3) postupka za proizvodnju jedinjenja formule (7) prikazan u reakcionoj šemi ispod, koji se sastoji od: faze proizvodnje jedinjenja formule (7g) iz jedinjenja formule (7i) i (S)-glicidil 3-nitrobenzensulfonata (7h),

faze proizvodnje jedinjenja formule (7f) reakcijom hidrogenacije jedinjenja formule (7g), i

faze proizvodnje jedinjenja formule (7) iz jedinjenja formule (7f):

[Hem.12]

(u formuli, R<2>predstavlja niži alkil, a Me predstavlja metil).

[7] Postupak za proizvodnju jedinjenja formule (1) koji se sastoji od postupka prikazanog u (X-1) za proizvodnju jedinjenja formule (8) opisan u [3] iznad, postupka prikazanog u (Z-1) za proizvodnju jedinjenja formule (7) opisan u [6] iznad, i proizvodnog postupka opisanog u [2] iznad.

[8] Postupak za proizvodnju jedinjenja formule (1) koji se sastoji od postupka prikazanog u (X-2) za proizvodnju jedinjenja formule (8) opisan u [3] iznad, postupka prikazanog u (Z-1) za proizvodnju jedinjenja formule (7) opisan u [6] iznad, i proizvodnog postupka opisanog u [2] iznad.

[9] Postupak za proizvodnju jedinjenja formule (1) koji se sastoji od postupka prikazanog u (X-1) za proizvodnju jedinjenja formule (8) opisan u [3] iznad, postupka prikazanog u (Z-2) za proizvodnju jedinjenja formule (7) opisan u [6] iznad, i proizvodnog postupka opisanog u [2] iznad.

[10] Postupak za proizvodnju jedinjenja formule (1) koji se sastoji od postupka prikazanog u (X-2) za proizvodnju jedinjenja formule (8) opisan u [3] iznad, postupka prikazanog u (Z-2) za proizvodnju jedinjenja formule (7) opisan u [6] iznad, i proizvodnog postupka opisanog u [2] iznad.

[11] Postupak za proizvodnju jedinjenja formule (1) koji se sastoji od postupka prikazanog u (X-1) za proizvodnju jedinjenja formule (8) opisan u [3] iznad, postupka prikazanog u (Z-3) za proizvodnju jedinjenja formule (7) opisan u [6] iznad, i proizvodnog postupka opisanog u [2] iznad.

[12] Postupak za proizvodnju jedinjenja formule (1) koji se sastoji od postupka prikazanog u (X-2) za proizvodnju jedinjenja formule (8) opisan u [3] iznad, postupka prikazanog u (Z-3) za proizvodnju jedinjenja formule (7) opisan u [6] iznad, i proizvodnog postupka opisanog u [2] iznad.

[13] Postupak za proizvodnju jedinjenja formule (1) koji se sastoji od postupka prikazanog u (Y-1) za proizvodnju jedinjenja formule (11) opisan u [4] iznad i proizvodnog postupka opisanog u bilo kom od [7] do [12] iznad.

[14] Postupak za proizvodnju jedinjenja formule (1) koji se sastoji od postupka prikazanog u (Y-1) za proizvodnju jedinjenja formule (11) opisan u [5] iznad i proizvodnog postupka opisanog u bilo kom od [7] do [12] iznad.

[15] (2Z)-{4,4,7-Trifluoro-1-[4-{[(2R)-2-fluoropropil]oksi}-2-(trifluorometil)benzoil]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzazepin-5-iliden} acetil hlorid (jedinjenje formule (3)).

[16] Metil 5-fluoro-2-{(4-metoksi-4-oksobutil)[(4-metilfenil)sulfonil]amino}benzoat (jedinjenje formule (14)).

[0013] I jedinjenje formule (3) i jedinjenje formule (14) predstavljaju i nova jedinjenja i korisne sintetičke intermedijere u ovom pronalasku.

[0014] Dalje, u reakcionoim šemama opisanim u ovoj specifikaciji, "odlazeća grupa" obeležena sa "Lv" predstavlja uobičajeno korišćenu odlazeću grupu, kao što je fluoro, hloro, metansulfoniloksi, ptoluensulfoniloksi, i trifluorometansulfoniloksi; u jednom primeru izvođenja, fluoro, hloro, ili metansulfoniloksi; u drugom primeru izvođenja, fluoro ili hloro; a u daljem primeru izvođenja, fluoro. Dalje, "niži alkil" obeležen sa R<1>i R<2>predstavlja ravni ili razgranati alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika, specifično, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, tert-butil, pentil, ili slično; u jednom primeru izvođenja, metil ili etil; a u drugom primeru izvođenja, metil.

[0015] Ovaj pronalazak uključuje ne samo ova jedinjenja, već i njihove soli opisane u reakcionim šemama (II) (i) do (iii) ispod, a takođe i sintetičke postupke koji ih koriste. U jednom primeru izvođenja takvih soli, njihovi specifični primeri uključuju kisele adicione soli sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, jodovodonična kiselina, sulforna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, i slično; kisele adicione soli sa organskim kiselinama kao što su mravlja kiselina, sirćetna kiselina, propionska kiselina, oksalna kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, mlečna kiselina, jabučna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, asparaginska kiselina, glutaminska kiselina i slično; soli sa neorganskim bazama sadrže metale kao što su natrijum, kalijum, kalcijum, magnezijum i slično ili organskim bazama kao što su metilamin, etilamin, etanolamin, lizin, ornitin i dicikloheksilamin i slično; i amonijumove soli i slično.

[0016] Dalje, ovaj pronalazak dalje uključuje razne hidrate, solvate, i polimorfne kristalne supstance jedinjenja i njihovih soli opisani u reakcionim šemama (II) (i) do (iii) ispod, a takođe i sintetičke postupke koji ih koriste. Pored toga, ovaj pronalazak takođe uključuje jedinjenja obeležena raznim radioaktivnim ili ne-radioaktivnim izotopima, i sintetičke postupke koji ih koriste.

Efekti ovog pronalaska

[0017] Proizvodni postupak ovog pronalaska ima manji broj faza, veći prinos i manje troškove u poređenju sa postupcima iz povezanog stanja tehnike, i mogu se pogodno uposliti za industrijsku proizvodnju jedinjenja formule (1) kao leka. Dalje, sintetički intermedijeri u ovom pronalasku korisni su kao intermedijeri za upotrebu u sintetičkim postupcima ovog pronalaska.

Kratak opis crteža

[0018]

Fig.1 prikazuje obrazac X-zračne difrakcije praha α vrste kristalnog jedinjenja formule (1) proizvedenog u Primeru 1.

Fig.2 prikazuje DSC grafikon α vrste kristalnog jedinjenja formule (1) proizvedenog u Primeru 1.

Fig.3 prikazuje obrazac X-zračne difrakcije praha β vrste kristalnog jedinjenja formule (1) proizvedenog u Primeru 2 (alternativni postupak 2 za fazu 12 iz Primera 1).

1

Fig.4 prikazuje DSC grafikon β vrste kristalnog jedinjenja formule (1) proizvedenog u Primeru 2 (alternativni postupak 2 za fazu 12 iz Primera 1).

Primeri izvođenja za izvođenje ovog pronalaska

[0019] Postupak za proizvodnju jedinjenja 4,4,7-trifluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzazepina ovog pronalaska (faze 1 do 12) prikazan je u reakcionoj šemi (II), a jedan primer izvođenja svake faze biće opisan ispod u redosledu od faze 1 do faze 12. Dalje, jedinjenje formule (16) može se proizvesti postupkom opisanom u Ne-Patentnom dokumentu 1, a druga jedinjenja početnog materijala takođe mogu biti proizvedena postupkom koji je očigledan stručnjaku iz ove oblasti.

Reakciona šema (II)

(u formuli, Lv predstavlja odlazeću grupu, X predstavlja halogen, iPr predstavlja izopropil, Me predstavlja metil, R predstavlja izopropil ili (2R)-2-fluoropropil, Ts predstavlja p-toluensulfonil, Ph predstavlja fenil, a R<1>predstavlja niži alkil).

(Faza 1)

[0021] Faza 1 prikazana u reakcionoj šemi (II) (i) je faza u kojoj se jedinjenje formule (7e) reaguje sa agensom za halogeniranje da bi se proizveo kiseli halogenid formule (7d). Zatim, bez izolovanja dobijenog kiselog halogenida, taj kiseli halogenid reaguje se sa 2-propanolom u prisustvu pogodne baze da bi se proizveo izopropil estar formule (7c). Primeri agensa za halogeniranje u fazi 1(1) uključuju fosforni oksihlorid, tionilhlorid, oksalil dihlorid. Reakcija može biti izvedena pod bilo kojim temperaturnim uslovima od hlađenja do zagrevanja, a poželjno na -20 °C do 60 °C u rastvaraču koji je inertan prema reakciji, kao što su halogenovani ugljovodonici, aromatični ugljovodonici, etri, i slično. I, baza korišćena u fazi 1 (2) nije posebno ograničena, već njeni primeri uključuju organske baze kao što su trietilamin, diizopropiletilamin, piridin, i slično.

(Faza 2)

[0022] Faza 2 prikazana u reakcionoj šemi (II) (i) je faza u kojoj se jedinjenje formule (7c) sa odlazećom grupom Lv reaguje sa (2R)-2-fluoropropanolom (7b) da bi se proizvelo jedinjenje formule (7a) aromatičnom nukleofilnom supstitucionom reakcijom.

[0023] U reakciji ove faze, jedinjenje formule (7c) i (2R)-2-fluoropropanol (7b) koriste se u ekvivalentnim količinama, ili je bilo koje od njih u višku, a njihova mešavina umešava se pod bilo kojim temperaturnim uslovima od hlađenja do zagrevanja i refluksovanja, a poželjno na 0 °C do 80 °C, obično tokom 0.1 sati do 5 dana, u rastvaraču koji je inertan prema reakciji ili bez rastvarača, i u prisustvu pogodne baze. Primeri rastvarača koji se ovde koristi su aromatični ugljovodonici odabrani od benzena, toluena, ksilena, etri odabrani od dietil etra, tetrahidrofurana, dioksana, dimetoksietana, halogenovani ugljovodonici odabrani od dihlorometana, 1,2-dihloroetana, hloroforma, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfoksida, etil acetata, acetonitrila, i njihova mešavina. Ovde, primeri baza uključuju organske baze odabrane od trietilamina, N,N-diizopropiletilamina, N-metilmorfolina, ili neorganske baze kao što su kalijum karbonat, natrijum karbonat, cezijum karbonat, kalijum tert-butoksid, natrijum hidrid, kalijum hidroksid, ali u jednom primeru izvođenja, neorganske baze; u drugom primeru izvođenja, cezijum karbonat, natrijum hidrid, ili kalijum tert-butoksid; a u daljem primeru izvođenja, kalijum tert-butoksid.

[0024] Dalje, u aromatičnoj nukleofilnoj supstitucionoj reakciji iz faze 2, vreme reakcije varira u zavisnosti od korišćene baze, npr. kao u "(alternativni postupak za fazu 2 iz Primera 1)" opisan u Primeru 2 ispod, kada je korišćen cezijum karbonat, traje oko 27 sati na 25 °C do 50 °C do završetka reakcije, ali kada se koristi kalijum tert-butoksid, kao u "(faze 1 do 3)" opisane u Primeru 1, reakcija je završena kroz 5 sati na 0 °C, te prema tome, vreme reakcije može biti redukovano.

(Faza 3)

[0025] Faza 3 prikazana u reakcionoj šemi (II) (i) je faza u kojoj se jedinjenje formule (7a) hidrolizuje da bi se proizvelo jedinjenje formule (7).

[0026] Reakcija hidrolize može biti izvedena, na primer, pozivanjem na "Protective Groups in Organic Synthesis", Greene and Wuts, 4th edition, John Wiley & Sons Inc., 2006.

(Faza 4)

[0027] Faza 4 prikazana u reakcionoj šemi (II) (ii) je faza u kojoj se jedinjenje formule (16) reaguje sa metil 4-hlorobutiratom (15) da bi se proizvelo jedinjenje formule (14).

[0028] U ovoj reakciji, jedinjenje formule (16) i metil 4-hlorobutirat (15) koriste se u ekvivalentnim količinama, ili je bilo koje od njih u višku, a njihova mešavina umešava se pod bilo kojim temperaturnim uslovima od hlađenja do zagrevanja i refluksovanja, a poželjno na 0 °C do 80 °C, obično tokom 0.1 sati do 5 dana, u rastvaraču koji je inertan prema reakciji, i u prisustvu baze. Primeri rastvarača koji se ovde koristi nisu naročito ograničeni, ali uključuju aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen, ksilen, i slično, etre kao što su dietil etar, tetrahidrofuran, dioksan, dimetoksietan, i slično, halogenovane ugljovodonike kao što su dihlorometan, 1,2-dihloroetan, hloroform, i slično, N,N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid, etil acetat, acetonitril, i njihovu mešavinu. Primeri baza uključuju organske baze kao što

1

su trietilamin, diizopropiletilamin, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]-7-undecen, n-butillitijum, i slično, ili neorganske baze kao što su natrijum karbonat, kalijum karbonat, natrijum hidrid, kalijum tert-butoksid, i slično. Dalje, u nekim slučajevima može biti poželjno izvesti reakciju u prisustvu jodida kao što su kalijum jodid.

(Faza 5)

[0029] Faza 5 prikazana u reakcionoj šemi (II) (ii) je faza u kojoj se jedinjenje formule (14) reaguje u prisustvu pogodne baze da bi se proizvelo jedinjenje formule (13).

[0030] U ovoj reakciji, jedinjenje formule (14) umešava se pod bilo kojim temperaturnim uslovima od hlađenja do zagrevanja i refluksovanja, a poželjno na -20 °C do 80 °C, obično tokom 0.1 sati do 5 dana, u rastvaraču koji je inertan prema reakciji, i u prisustvu neke baze. Primeri rastvarača koji se ovde koristi nisu naročito ograničeni, ali uključuju aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen, ksilen, i slično, etre kao što su dietil etar, tetrahidrofuran, dioksan, i dimetoksietan, halogenovane ugljovodonike kao što su dihlorometan, 1,2-dihloroetan, hloroform, i slično, N,N-dimetilformamid, i njihovu mešavinu. Primeri baza uključuju organske baze kao što su trietilamin, diizopropiletilamin, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]-7-undecen, i slično, ili neorganske baze kao što su natrijum karbonat, kalijum karbonat, natrijum hidrid, kalijum tert-butoksid, i slično.

(Faza 6)

[0031] Faza 6 prikazana u reakcionoj šemi (II) (ii) je faza u kojoj se jedinjenje formule (13) zagreva da bi se proizvelo jedinjenje formule (12) Krapcho-vom reakcijom dekarboksilacije.

[0032] U ovoj reakciji, jedinjenje formule (13) umešava se pod zagrevanjem, obično tokom 0.1 sati do 5 dana u rastvaraču koji je inertan prema reakciji. Primeri rastvarača koji se ovde koristi uključuju N,N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid, voda, i slično. Dalje, može biti poželjno izvesti reakciju u prisustvu hlorida kao što su litijum hlorid cijanidi i slično, ili u prisustvu cijanida kao što su kalijum cijanid i slično.

(Faza 7)

[0033] Faza 7 prikazana u reakcionoj šemi (II) (ii) je faza u kojoj se jedinjenje formule (12) reaguje sa elektrofilnim fluorirajućim agensom da bi se proizvelo jedinjenje formule (11).

[0034] U ovoj reakciji, jedinjenje formule (12) umešava se pod bilo kojim temperaturnim uslovima od hlađenja do zagrevanja i refluksovanja, a poželjno na sobnoj temperaturi do 100 °C, obično tokom 0.1 sati do 5 dana, u rastvaraču koji je inertan prema reakciji. Ovde, primeri elektrofilnog fluorirajućeg agensa uključuju N,N'-difluoro-2,2'-bipiridinijum bis(tetrafluoroborat), 2,6-dihloro-1-fluoropiridinijum tetrafluoroborat, 1-fluoro-2,4,6-trimetilpiridinijum tetrafluoroborat, i slično. Primeri rastvarača koji se ovde koristi uključuju acetonitril, acetat, mravlju kiselinu, i slično. Dalje, u nekim slučajevima može biti poželjno izvesti reakciju jedinjenja formule (12) u prisustvu neke kiseline. Pored toga, u nekim slučajevima može biti poželjno izvesti reakciju jedinjenja formule (12) u prisustvu katalitičke količine natrijum trifluorometansulfonata.

(Faza 8)

[0035] Faza 8 prikazana u reakcionoj šemi (II) (ii) je faza u kojoj se jedinjenje formule (9) proizvodi iz jedinjenja formule (11) Horner-Wadsworth-Emmons-ovom reakcijom.

[0036] Ovde, upotrebom difenilfosfonosirćetne kiseline (10) kao reagensa za Horner-Wadsworth-Emmons-ovu reakciju, reakcija se nastavlja sa velikom Z selektivnošću, i jedinjenje formule (9) može biti efikasno proizvedeno.

[0037] U ovoj reakciji, mešavina jedinjenja formule (11) i difenilfosfonosirćetne kiseline (10) umešava se pod bilo kojim temperaturnim uslovima od hlađenja do sobne temperature, a poželjno -78 °C do 0 °C, obično tokom 0.1 sati do 5 dana, u rastvaraču koji je inertan prema reakciji, i u prisustvu pogodne baze. Ovde, primeri baza uključuju 1,8-diazabiciklo[5.4.0]-7-undecen, natrijum hidrid, natrijum heksametildisilazid, kalijum heksametildisilazid, benziltrimetil amonijum hidroksid, i slično, u jednom primeru izvođenja, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]-7-undecen, natrijum hidrid, i natrijum heksametildisilazid, a u drugom primeru izvođenja, natrijum heksametildisilazid. Primeri rastvarača koji se ovde koristi uključuju aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen, ksilen, i slično, etri kao što su dietil etar, tetrahidrofuran, dioksan, dimetoksietan, i slično, i njihovu mešavinu, u jednom primeru izvođenja, toluen, dietil etar, tetrahidrofuran, i dimetoksietan, a u drugom primeru izvođenja, tetrahidrofuran.

(Faza 9)

[0038] Faza 9 prikazana u reakcionoj šemi (II) (ii) je faza u kojoj se jedinjenje formule (9) esterifikuje nakon uklanjanja njegove p-toluensulfonil grupe da bi se proizvelo jedinjenje formule (8). Faza uklanjanja p-toluensulfonil grupe prikazana je u fazi 9 (1), a reakcija esterifikacije prikazana u fazi 9 (2) može biti izvedena sa pozivanjem na "Protective Groups in Organic Synthesis", Greene and Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons Inc., 1999 kako je prethodno opisano.

(Faza 10)

1

[0039] Faza 10 prikazana u reakcionoj šemi (II) (iii) je faza u kojoj se jedinjenje karboksilne kiseline formule (7) konvertuje u reaktivni derivat i zatim amidira jedinjenjem formule (8) da bi se proizvelo jedinjenje formule (6). Primeri reaktivnog derivata karboksilne kiseline uključuju kisele halogenide koji se mogu dobiti reakcijom sa agensom za halogeniranje odabranim od fosfornog oksihlorida i tionilhlorida, umešanih kiselih anhidrida koji se mogu dobiti reakcijom sa izobutilhloroformatom, i aktivne estre dobijene reakcijom sa 1-hidroksibenzotriazol. Reakcija reaktivnog derivata i jedinjenje formule (8) može biti izvedena pod bilo kojim temperaturnim uslovima od hlađenja do zagrevanja, a poželjno na -20 °C do 60 °C, u rastvaraču koji je inertan prema reakciji, kao što su halogenovani ugljovodonici, aromatični ugljovodonici, i etri.

(Faza 11)

[0040] Faza 11 prikazana u reakcionoj šemi (II) (iii) je faza u kojoj se jedinjenje formule (5) proizvodi reakcijom hidrolize jedinjenja formule (6).

[0041] Reakcioni uslovi isti su kao i kod faze 3 prikazan u reakcionoj šemi (II) (i).

(Faza 12)

[0042] Faza 12 prikazana u reakcionoj šemi (II) (iii) je faza u kojoj se jedinjenje formule (5) konvertuje u hlorid karboksilne kiseline formule (3) upotrebom tionilhlorida (4), a zatim se dobijeno jedinjenje formule (3) reaguje sa 2-aminoetanolom (2) u prisustvu pogodne baze da bi se proizvelo jedinjenje formule (1).

[0043] Ova reakcija izvodi se pod hlađenjem, pod bilo kojim temperaturnim uslovima od hlađenja do sobne temperature, ili pod bilo kojim temperaturnim uslovima od sobne temperature do zagrevanja, u nekom organskom rastvaraču koji je inertan prema reakciji, kao što su halogenovani ugljovodonici, aromatični ugljovodonici, etri, estri, acetonitril, N,N-dimetilformamid, i dimetilsulfoksid.

[0044] Dalje, u nekim slučajevima može biti poželjno radi glatkog progresa reakcije izvesti reakciju primenom viška količine 2-aminoetanola (2) ili u prisustvu baze kao što su N-metilmorfolin, trimetilamin, trietilamin, diizopropiletilamin, N,N-dimetilanilin, piridin, 4-(N,N-dimetilamino)piridin, pikolin, i lutidin. Dalje, može se koristiti so slabe baze i jake kiseline, kao što su piridin hidrohlorid, piridin ptoluensulfonat, N,N-dimetilaniline hidrohlorid, i slično. Piridin se takođe može upotrebiti kao rastvarač.

[0045] U drugom primeru izvođenja proizvodnog procesa ovog pronalaska, drugi postupci za

1

proizvodnju jedinjenja formule (7) u reakcionoj šemi (II) specifično su prikazani u reakcionoj šemi (III) koja sledi.

Reakciona šema (III)

(u formuli, Lv predstavlja odlazeću grupu, a Me predstavlja metil).

[0047] Faza A je faza u kojoj se jedinjenje formule (7e) reaguje sa (2R)-2-fluoropropanolom (7b) da bi se proizvelo jedinjenje formule (7). Reakcioni uslovi isti su kao i kod faze 2 prikazana u reakcionoj šemi (II).

[0048] U drugom primeru izvođenja, još jedan postupak za proizvodnju jedinjenja formule (7) specifično je opisan u sledećoj reakcionoj šemi (IV).

Reakciona šema (IV)

[0049]

[Hem.17]

(u formuli, R<2>predstavlja niži alkil, a Me predstavlja metil).

(Faza B)

[0050] Faza B je faza u kojoj se jedinjenje formule (7i) reaguje sa (S)-glicidil 3-nitrobenzensulfonatom (7h) da bi se proizvelo jedinjenje (7g).

[0051] U ovoj reakciji, jedinjenje formule (7i) i (S)-glicidil 3-nitrobenzensulfonat (7h) koriste se u ekvivalentnim količinama, ili je bilo koje od njih u višku, a njihova mešavina umešava se pod bilo kojim temperaturnim uslovima od hlađenja do zagrevanja i refluksovanja, a poželjno na 0 °C do 80 °C, obično

1

tokom 0.1 sati do 5 dana, u rastvaraču koji je inertan prema reakciji, i u prisustvu neke baze. Primeri rastvarača koji se ovde koristi nisu naročito ograničeni, ali uključuju aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen, ksilen, i slično, etre kao što su dietil etar, tetrahidrofuran, dioksan, dimetoksietan, i slično, halogenovane ugljovodonike kao što su dihlorometan, 1,2-dihloroetan, hloroform, i slično, N,N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid, etil acetat, acetonitril, i njihovu mešavinu. Primeri baza uključuju organske baze kao što su trietilamin, diizopropiletilamin, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]-7-undecen, nbutillitijum, i slično, ili neorganske baze kao što su natrijum karbonat, kalijum karbonat, natrijum hidrid, kalijum tert-butoksid, i slično. Dalje, u nekim slučajevima može biti poželjno izvesti reakciju u prisustvu cezijum fluorida.

(Faza C)

[0052] Faza C je faza u kojoj se jedinjenje iz (7f) proizvodi upotrebom hidrogenacionog jedinjenja formule (7g).

[0053] U ovoj reakciji, jedinjenje formule (7g) umešava se, obično tokom 1 sata do 5 dana, u rastvaraču koji je inertan prema reakciji u prisustvu metalnog katalizatora pod atmosferom vodonika. Ova reakcija obično se izvodi pod bilo kojim temperaturnim uslovima od hlađenja do zagrevanja, a poželjno na sobnoj temperaturi. Primeri rastvarača koji se ovde koristi nisu naročito ograničeni, ali uključuju alkohole kao što su metanol, etanol, 2-propanol, i slično, etre kao što su dietil etar, tetrahidrofuran, dioksan, dimetoksietan, i slično, vodu, etil acetat, N,N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid, i njihovu mešavinu. Kao metalni katalizator, poželjno se koriste paladijumski katalizatori kao što su paladijum ugljenik, crni paladijum, paladijum hidroksid, i slično, platinasti katalizatori kao što su platinasta ploča, platina oksid, i slično, nikl katalizatori kao što su redukovani nikl, Reni nikl, i slično, rodijum katalizatori kao što su tristrifenilfosfin hlororodijum i slično, ili železo katalizatori kao što su redukovano železo i slično. Umesto gasa vodonika, kao izvor vodonika takođe se može koristiti mravlja kiselina ili amonijum format, od jednake do količine u višku u odnosu na jedinjenje formule (7g).

(Faza D)

[0054] Faza D je faza u kojoj se jedinjenje formule (7f) konvertuje u jedinjenje formule (7). Reakcioni uslovi su isti kao i kod faza 8 i 9 prikazane u reakcionoj šemi (I) (i-2).

[0055] Alternativni postupak (faze E do F) za proizvodnju jedinjenja formule (8) prikazan u reakcionoj šemi (II), koji predstavlja još jedan primer izvođenja proizvodnog postupka prema ovom pronalasku, specifično je opisan u sledećoj reakcionoj šemi (V).

1

Reakciona šema (V)

(u formuli, Ts predstavlja p-toluensulfonil, jedinjenje formule (19) koje ima umrežene dvostruke veze predstavlja mešavinu E-oblika i Z-oblika dvostrukih veza, a R<1>predstavlja niži alkil).

(Faza E-(1))

[0057] Faza E-(1) prikazana u reakcionoj šemi (V) je faza u kojoj se jedinjenje formule (19) proizvodi Horner-Wadsworth-Emmons-ovom reakcijom jedinjenja formule (11) i dietilfosfonosirćetne kiseline (18). Ova faza može biti izvedena pod istim reakcionim uslovom kao i faza 8 u reakcionoj šemi (II) (ii) osim što se jedinjenje formule (18) koristi umesto jedinjenja formule (10).

(Faza E-(2))

[0058] Faza E-(2) prikazana u reakcionoj šemi (V) je faza u kojoj se jedinjenje formule (19) reaguje sa dicikloheksilaminom (17) u metanolu da bi se proizvela so dicikloheksilamina formule (9-S).

[0059] U ovoj reakciji, jedinjenje formule (19) i dicikloheksilamin koriste se u ekvivalentnim količinama, ili je bilo koje od njih u višku, a njihova mešavina umešava se pod bilo kojim temperaturnim uslovima od hlađenja do zagrevanja i refluksovanja, a poželjno na 0 °C do sobne temperature, obično tokom 0.1 sati do 5 dana, u metanolu, a kristal formule (9-S) istaložen na taj način sakuplja se filtracijom.

(Faza F)

[0060] Faza F prikazana u reakcionoj šemi (V) je faza u kojoj se jedinjenje formule (8) proizvodi iz jedinjenja formule (9-S). Reakcioni uslovi mogu biti izvedeni na isti način kao u postupku za proizvodnju jedinjenja formule (8-M) opisan u Ne-Patentnom dokumentu 1 (označen kao jedinjenje [8] u tom dokumentu).

1

[0061] Kao jedinjenje formule (1), postoje sledeća dva tipa polimorfnih kristala, i prema tome, α Tip Kristal jedinjenja formule (1) dobijen je u Referentnom Primeru, i Primerima 1 i 2 (alternativni postupak 1 za fazu 12 iz Primera 1), a β Tip Kristal jedinjenja formule (1) dobijen je u Primeru 2 (alternativni postupak 2 za fazu 12 iz Primera 1).

(α Tip Kristal)

[0062] α Tip Kristal je kristal okarakterisan pokazivanjem pikova na 2θ (°) od oko 7.14, oko 8.86, oko 9.62, oko 12.98, oko 14.36, oko 14.84, oko 15.90, oko 17.20, oko 17.94, oko 18.44, oko 18.64, oko 20.64, oko 21.62, oko 22.62, oko 23.14, oko 23.57, oko 25.32, i oko 25.84 u X-zračnoj difrakciji praha primenom Cu kao izvora radijacije, a u drugom primeru izvođenja, kristal dalje ima endotermnu početnu temperaturu od oko 154.18 °C u DSC. Dalje, reultati analize X-zračne difrakcije praha i DSC analize α Tipa Kristala dobijenog u Primeru 1 prikazani su na FIG.1 i 2, respektivno. Kristal je stabilan pod uslovima čuvanja od 40 °C/75% RH tokom 3 meseca.

(β Tip Kristal)

[0063] β Tip Kristal je kristal okarakterisan pokazivanjem pikova na 2θ (°) od oko 6.44, oko 8.26, oko 10.44, oko 12.88, oko 13.72, oko 14.82, oko 16.50, oko 20.92, oko 23.16, oko 25.74, i oko 27.20 u X-zračnoj difrakciji praha primenom Cu kao izvora radijacije, a u drugom primeru izvođenja, kristal dalje ima endotermnu početnu temperaturu od oko 101.32 °C u DSC. Dalje, rezultati analize X-zraka na prahu i DSC analize β Tipa Kristala dobijenog u Primeru 2 (alternativni postupak 2 za fazu 12 iz Primera 1) prikazani su na FIG.3 i 4, respektivno.

[0064] Štaviše, sa obrascima X-zračne difrakcije praha, difrakcioni uglovi i ukupni obrasci važni su za identifikaciju kristala u uslovima karakteristika podataka, a kako relativan intezitet može blago da varira u zavisnosti od pravca rasta kristala, veličina čectica, i uslovi merenja, ne bi trebalo da budu striktno konstruisani. Dalje, izraz "oko" kada se koristi u vrednostima difrakcionih uglova (2θ) u obrascu X-zračne difrakcije praha, označava približnu vrednost, u jednom primeru izvođenja, označava opseg vrednosti ± 0.2°, a u daljem primeru izvođenja, opseg vrednosti ± 0.1°. Pored toga, izraz "oko" kada se koristi kod vrednosti endotermno početne temperature u DSC označava vrednost temperature endotermnog početka (inicijacija ekstrapolacije), u drugom primeru izvođenja, opseg vrednosti ± 2 °C, a u daljem primeru izvođenja, opseg vrednosti ± 1 °C.

[0065] Dalje, poznati postupak za proizvodnju jedinjenja formule (1) prikazan u reakcionoj šemi (I) i njegov prinos, prikazani su u Referentnom Primeru. Dalje, u ovoj specifikaciji, "<1>H-NMR (CDCl3)"

2

predstavlja δ (ppm) pika u<1>H-NMR u deuterohloroformu, "<1>H-NMR (DMSO-d6)" predstavlja δ (ppm) pika u<1>H-NMR u dimetilsulfoksid-d6, "EI" predstavlja EI-MS [M]<+>, "FAB+" predstavlja FAB-MS [M+H]<+>, "ESI+" predstavlja ESI-MS [M+H]<+>, a "ESI-" predstavlja ESI-MS [M-H]-.

(Referentni Primer)

(Faza 1)

Sinteza (2S)-2-hidroksipropil 4-metilbenzensulfonata (jedinjenje formule (27))

[0066] Postupkom opisanim u Referentnom Primeru 30 Patentnog Dokumenta 1, (2S)-2-hidroksipropil-4-metilbenzensulfonat dobijen je u prinosu od 48.4%. Dalje, u ovoj fazi, hromatografija na koloni silika gela (heksan/etil acetat = 3:1 do 1:1) primenjena je za prečišćavanje tog proizvoda.

<1>H-NMR (CDCl3): 1.16 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.46 (3H, s), 3.83-4.00 (2H, m), 4.02-4.10 (1H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.0 Hz)

FAB+: 231

(Faza 2)

Sinteza (2S)-1-{[(4-metilfenil)sulfonil]oksi}propan-2-il acetata (jedinjenje formule (24))

[0067] Postupkom opisanim u Referentnom Primeru 30A Patentnog Dokumenta 1, (2S)-1-{[(4-metilfenil)sulfonil]oksi}propan-2-il acetat dobijen je u prinosu od 94.6%. Dalje, u ovoj fazi, hromatografija na koloni silika gela (heksan/etil acetat = 3:1) primenjena je za prečišćavanje tog proizvoda.

<1>H-NMR (CDCl3): 1.22 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.97 (3H, s), 2.46 (3H, s), 4.00-4.08 (2H, m), 4.99-5.07 (1H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.3 Hz)

FAB+: 273

(Faza 3)

Sinteza 4-(benziloksi)-2-(trifluorometil)benzojeve kiseline (Jedinjenje formule (26))

[0068] Postupkom opisanim u Referentnom Primeru 1 Patentnog Dokumenta 1,4-(benziloksi)-2-(trifluorometil)benzojeva kiselina dobijena je u prinosu od 93.8%.

<1>H-NMR (CDCl3): 5.15 (2H, s), 7.14 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.36-7.45 (6H, m), 8.05 (1H, d, J = 8.8 Hz) FAB+: 297

(Faze 4 i 5 (Uzastopne faze))

Sinteza metil 4-hidroksi-2-(trifluorometil)benzoata (jedinjenje formule (7i-M))

[0069] Postupkom opisanim u Referentnom Primeru 26 Patentnog Dokumenta 1, dobijen je metil 4-hidroksi-2-(trifluorometil)benzoat.

<1>H-NMR (CDCl3): 3.91 (3H, s), 5.45 (1H, s), 7.01 (1H, dd, J = 2.8, 8.8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.8 Hz)

FAB+: 221

(Faza 6)

Sinteza metil 4-{[(2S)-2-acetoksipropil]oksi}-2-(trifluorometil)benzoata (jedinjenje formule (23))

[0070] Postupkom opisanim u Referentnom Primeru 30B Patentnog Dokumenta 1, metil 4-{[(2S)-2-acetoksipropil]oksi}-2-(trifluorometil)benzoat dobijen je u ukupnom prinosu tri faze, faze 4 do 6, od 65.6%.

<1>H-NMR (CDCl3): 1.38 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.07 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.03-4.14 (2H, m), 4.94-5.05 (1H, m), 7.07 (1H, dd, J = 2.5, 8.8 Hz), 7.25-7.29 (1H, m), 7.85 (1H, d, J = 8.8 Hz)

FAB+: 321

(Faza 7)

Sinteza metil 4-{[(2S)-2-hidroksipropil]oksi}-2-(trifluorometil)benzoata (jedinjenje formule (7f-M)) [0071] Postupkom opisanim u Referentnom Primeru 31 Patentnog Dokumenta 1, metil 4-{[(2S)-2-hidroksipropil]oksi}-2-(trifluorometil)benzoat dobijen je u prinosu od 82.6%. Dalje, u ovoj fazi, hromatografija na koloni silika gela (heksan/etil acetat = 3:1) primenjena je za prečišćavanje tog proizvoda.

<1>H-NMR (CDCl3): 1.38 (3H, d, J = 7.0 Hz), 3.91 (3H, s), 3.99-4.04 (2H, m), 4.19-4.26 (1H, m), 7.08 (1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.8 Hz)

FAB+: 279

(Faza 8)

Sinteza metil 4-{[(2R)-2-fluoropropil]oksi}-2-(trifluorometil)benzoata (jedinjenje formule (7a-M)) [0072] Postupkom opisanim u Referentnom Primeru 32 Patentnog Dokumenta 1, metil 4-{[(2R)-2-fluoropropil]oksi}-2-(trifluorometil)benzoat dobijen je u prinosu od 86.6%. Dalje, u ovoj fazi, hromatografija na koloni silika gela (heksan/etil acetat = 3:1) primenjena je za prečišćavanje tog proizvoda.

<1>H-NMR (CDCl3): 1.48 (3H, dd, J = 6.3, 23.4 Hz), 3.91 (3H, s), 4.07-4.16 (2H, m), 4.93-5.14 (1H, m), 7.08 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.8 Hz)

FAB+: 281

(Faza 9)

Sinteza 4-{[(2R)-2-fluoropropil]oksi}-2-(trifluorometil)benzojeve kiseline (Jedinjenje formule (7))

[0073] Postupkom opisanim u Referentnom Primeru 33 Patentnog Dokumenta 1, 4-{[(2R)-2-fluoropropil]oksi}-2-(trifluorometil)benzojeva kiselina dobijena je u prinosu od 97.1%.

<1>H-NMR (CDCl3): 1.39 (3H, dd, J = 6.3, 23.4 Hz), 4.28-4.37 (2H, m), 4.95-5.15 (1H, m), 7.56-7.68 (2H, m), 7.87 (1H, d, J = 8.3 Hz), 13.25 (1H, s)

FAB+: 267

(Faza 10)

Sinteza metil 2-{(3-cijanopropil)[(4-metilfenil)sulfonil]amino}-5-fluorobenzoata (jedinjenje formule (21))

[0074] Reakcija je izvedena na isti način kao i u postupku za proizvodnju jedinjenja [3] opisanom u Ne-Patentnom dokumentu 1. Specifično, metil 5-fluoro-2-{[(4-metilfenil)sulfonil]amino}benzoat (167 g), 2-butanon (500 mL), 4-hlorobutironitril (62.4 mL), kalijum karbonat (142 g), i kalijum jodid (25.7 g) su umešani, praćeno mešanjem na 80 °C tokom 29 sati. Reakciona mešavina podvrgnuta je operaciji tečnog razdvajanja dodavanjem vode (500 mL). Ovaj organski sloj koncentrovan je pod sniženim pritiskom, a u ostatak je zatim dodat etanol (1000 mL), praćeno zagrevanjem na 50 °C. Dalje, voda (500 mL) je dodata, praćeno hlađenjem na 4 °C i umešavanjem tokom 3 sata. Istaloženi kristal sakupljen je filtracijom, opran vodom, i zatim osušen na 50 °C pod sniženim pritiskom kako bi se dobio metil 2-{(3-cijanopropil)[(4-metilfenil)sulfonil]amino}-5-fluorobenzoat (187 g) u prinosu od 93.0%.

<1>H-NMR (CDCl3): 1.94 (2H, quintet, J = 6.8 Hz), 2.43 (3H, s), 2.50-2.80 (2H, m), 3.52 (1H, br), 3.80-3.95 (4H, m), 6.82 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 4.8 Hz), 7.10-7.15 (1H, m), 7.26 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.44 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 3.2 Hz)

EI: 390

(Faza 11)

Sinteza 7-fluoro-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-5-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-4-karbonitrila (jedinjenje formule (20))

[0075] Reakcija je izvedena na isti način kao i u postupku za proizvodnju jedinjenja [4] opisanom u Ne-Patentnom dokumentu 1. Specifično, metil 2-{(3-cijanopropil)[(4-metilfenil)sulfonil]amino}-5-fluorobenzoat (153 g) i N,N-dimetilformamid (613 mL) su umešani, a u taj rastvor dodat je kalijum tertbutoksid (52.8 g) u podeljenim porcijama pod ledenim hlađenjem, praćeno hlađenjem i umešavanjem na 10 °C do 20 °C tokom 5 sati. Ovoj reakcionoj mešavini dodata je voda (306 mL), praćeno neutralizacijom sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom (49.0 mL). Ovoj reakcionoj mešavini dodata je voda (612 mL) u podeljenim porcijama, praćeno umešavanjem na 10 °C. Istaloženi kristal sakupljen je filtracijom, opran vodom, i zatim osušen na 50 °C pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 7-fluoro-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-5-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-4-karbonitril (132.5 g) u

2

prinosu od 84.2%.

<1>H-NMR (DMSO-d6): 2.11 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.40 (3H, s), 3.96 (2H, br), 7.30 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 2.8 Hz), 7.35-7.45 (4H, m), 7.51 (2H, d, J = 8.4 Hz), 11.10 (1H, s)

EI: 358

(Faza 12)

Sinteza 7-fluoro-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzazepin-5-ona (jedinjenje formule (12))

[0076] Reakcija je izvedena na isti način kao i u postupku za proizvodnju jedinjenja [5] opisanom u Ne-Patentnom dokumentu 1. Specifično, acetat (20 mL), koncentrovana hlorovodonična kiselina (20 mL), i 7-fluoro-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-5-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-4-karbonitril (10.0 g) su umešani, praćeno umešavanjem na 65 °C tokom 3 sata, a zatim umešavanjem na 85 °C do 90 °C tokom 18 sati. Ovoj reakcionoj mešavini dodata je voda (20 mL), a ta mešavina neutralizovana je dodavanjem rastvora natrijum hidroksida (25.9 g) i vode (100 mL) pod ledenim hlađenjem i ekstrahovana dodavanjem etil acetata (60 mL), i dalje ekstrahovana dodavanjem etil acetata (40 mL) vodenom sloju. Organski slojevi dobijeni takvom dvostrukom ekstrakcijom su kombinovani, oprani sa 10% vodenim rastvorom natrijum hidroksida (100 g), a zatim je iz njih isparen rastavarač pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak dodati su acetonitril (40 mL), piridin (6.75 mL), i p-toluensulfonil hlorid (5.32 g), praćeno umešavanjem na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Ovoj reakcionoj mešavini dodat je rastvor natrijum hidroksida (1.17 g) i vode (20 mL), praćeno umešavanjem tokom 24 sata, a zatim je iz njih uparen acetonitril pod sniženim pritiskom. Ova reakciona mešavina ekstrahovana je dodavanjem vode (30 mL) i etil acetata (50 mL), a vodeni sloj dalje je ekstrahovan dodavanjem etil acetata (30 mL). Organski slojevi dobijeni takvom dvostrukom ekstrakcijom su kombinovani i oprani rastvorom koncentrovane hlorovodonične kiseline (6.98 mL) i vode (50 mL), i rastvorom natrijum hlorida (2.5 g) i vode (50 mL), a zatim je iz njih isparen rastavarač pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak dodati su etanol (30 mL) i izopropanol (10 mL), praćeno umešavanjem na 10 °C. Istaloženi kristal sakupljen je filtracijom i osušen na 50 °C pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 7-fluoro-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzazepin-5-on (8.42 g) u prinosu od 90.5%.

<1>H-NMR (DMSO-d6): 1.85 (2H, quintet, J = 6.0 Hz), 2.34-2.38 (2H, m), 2.41 (3H, s), 3.78 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.29-7.33 (2H, m), 7.41 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.49 (1H, dt, J = 8.8 Hz, 2.8 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.0 Hz)

(Faza 13)

Sinteza 4,4,7-trifluoro-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzazepin-5-ona (jedinjenje formule (11))

[0077] Reakcija je izvedena na isti način kao i u postupku za proizvodnju jedinjenja [6] opisanom u Ne-Patentnom dokumentu 1. Specifično, acetonitril (360 mL), 7-fluoro-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1 -benzazepin-5-on (60 g), dimetil sulforna kiselina (25.6 mL), N,N'-difluoro-2,2'-bipiridijum bis(tetrafluoroborat) (86.1 g), i koncentrovana sulforna kiselina (9.6 mL) su umešani, praćeno umešavanjem na 80 °C tokom 45 sati, a zatim je iz njih isparen rastavarač pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak dodati su etil acetat (480 mL), voda (480 mL), i koncentrovana hlorovodonična kiselina (30 mL), praćeno umešavanjem na sobnoj temperaturi, zatim izvođenjem operacija tečnog razdvajanja, a dobijeni vodeni sloj ekstrahovan je dodavanjem etil acetata (240 mL). Dobijeni organski slojevi ukombinovani su i oprani vodom (300 mL), a voda (300 mL) i natrijum hlorid (15 g) zatim su u njih dodati, praćeno umešavanjem. Nakon filtriranja nerastvorivih materijala, i izvedena je operacija tečnog razdvajanja. Rastvarač organskog sloja uparen je pod sniženim pritiskom, a u dobijeni ostatak dodati su etil acetat (60 mL), toluen (360 mL), i aktivni ugalj (12 g), praćeno umešavanjem na 60 °C. Aktivni ugalj odvojen je filtracijom iz umešanog rastvora i opran toluenom (120 mL). Filtrat i tečnost za pranje su ukombinovani, a rastvarač je uparen iz njih pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak dodat je toluen (90 mL), a n-heptan (240 mL) dalje je dodat u njega, praćeno umešavanjem na 20 °C. Istaloženi kristal sakupljen je filtracijom i osušen na 50 °C pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 4,4,7-trifluoro-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzazepin-5-on (53.6 g) u prinosu od 80.6%.

<1>H-NMR (CDCl3): 2.32-2.42 (2H, m), 2.43 (3H, s), 4.06-4.10 (2H, m), 7.19-7.26 (4H, m), 7.44 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 4.8 Hz)

EI: 370

(Faza 14)

Sinteza dicikloheksilamin soli (2Z)-{4,4,7-trifluoro-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzazepin-5-iliden}sirćetne kiseline (jedinjenje formule (9-S))

[0078] Nalik postupku za proizvodnju jedinjenja [7] opisanom u Ne-Patentnom dokumentu 1, dicikloheksilamin so (2Z)-{4,4,7-trifluoro-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzazepin-5-iliden} sirćetne kiseline dobijena je u prinosu od 27.0%.

<1>H-NMR (CDCl3): 1.17-1.36 (8H, m), 1.50-1.70 (6H, m), 1.78-1.90 (4H, m), 2.06-2.17 (4H, m), 2.36 (3H, s), 2.40-2.55 (1H, m), 2.99-3.11 (2H, m), 3.90-4.03 (1H, m), 5.56 (1H, s), 6.93-7.01 (2H, m), 7.17 (2H, d, J = 11 Hz), 7.37-7.42 (1H, m), 7.56 (2H, d, J = 11 Hz)

FAB+: 412

(Faza 15)

Sinteza metil (2Z)-(4,4,7-trifluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzazepin-5-iliden)acetata (jedinjenje formule (8-M))

2

[0079] Nalik postupku za proizvodnju jedinjenja [8] opisanom u Ne-Patentnom dokumentu 1, dobijen je metil (2Z)-(4,4,7-trifluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzazepin-5-iliden)acetat.

<1>H-NMR (CDCl3): 2.47-2.63 (2H, m), 3.37 (2H, t, J = 7.84 Hz), 3.80 (3H, s), 6.14 (1H, s), 6.56-6.63 (1H, m), 6.83-6.91 (1H, m), 6.93-6.98 (1H, m)

FAB+: 272

(Faza 16)

Sinteza metil (2Z)-{4,4,7-trifluoro-1-[4-{[(2R)-2-fluoropropil]oksi}-2-(trifluorometil)benzoil]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzazepin-5-iliden}acetata (jedinjenje formule (6-M))

[0080] Nalik postupku opisanom u Referentnom Primeru 7 Patentnog Dokumenta 1, metil (2Z)-{4,4,7-trifluoro-1-[4-{[(2R)-2-fluoropropil]oksi}-2-(trifluorometil)benzoil]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzazepin-5-iliden}acetat je dobijen u ukupnom prinosu faza 15 i 16 od 86.5%.

<1>H-NMR (CDCl3): 1.43 (3H, dd, J = 8.6, 31.2 Hz), 2.12-2.57 (2H, m), 3.01-3.30 (1H, m), 3.86 (3H,s), 3.98-4.19 (2H, m), 4.82-5.29 (2H, m), 6.16 (1H,s), 6.76-6.85 (2H, m), 7.03-7.12 (2H, m), 7.27-7.37 (2H, m) FAB+: 520

(Faza 17)

Sinteza (2Z)-{4,4,7-trifluoro-1-[4-{[(2R)-2-fluoropropil]oksi}-2-(trifluorometil)benzoil]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzazepin-5-iliden}sirćetne kiseline (jedinjenje formule (5))

[0081] Nalik postupku opisanom u Referentnom Primeru 20 Patentnog Dokumenta 1, (2Z)- {4,4,7-trifluoro-1-[4-{[(2R)-2-fluoropropil]oksi}-2-(trifluorometil)benzoil]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzazepin-5-iliden}sirćetna kiselina dobijena je u prinosu od 86.3%.

<1>H-NMR (DMSO-d6): 1.33 (3H, dd, J = 8.8, 31.5 Hz), 2.34-2.40 (1H, m), 2.58-2.96 (1H, m), 3.01-3.29 (1H, m), 4.01-4.22 (2H, m), 4.75-5.06 (2H, m), 6.51 (1H, s), 6.70-6.76 (1H, m), 6.82-6.91 (1H, m), 7.01-7.08 (2H, m), 7.17-7.26 (2H, m)

FAB+: 506

(Faza 18)

Sinteza (2Z)-N-(2-hidroksietil)-2-{4,4,7-trifluoro-1-[4-{[(2R)-2-fluoropropil]oksi}-2-(trifluorometil)benzoil]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzazepin-5-iliden}acetamida (jedinjenje formule (1))

[0082] Nalik postupku opisanom u Primeru 1 Patentnog Dokumenta 1, α Tip Kristal (2Z)-N-(2-hidroksietil)-2-{4,4,7-trifluoro-1-[4-{[(2R)-2-fluoropropil]oksi}-2-(trifluorometil)benzoil]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzazepin-5-iliden}acetamida dobijen je u prinosu od 54.7%.

<1>H-NMR (DMSO-d6): 1.32 (3H, dd, J = 5.9, 29.8 Hz), 2.32-2.46 (1H, br), 2.61-2.84 (1H, br), 3.03-3.27 (2H, m), 3.44-3.51 (2H, m), 4.02-4.22 (2H, m), 4.74 (1H, t, J = 5.3 Hz), 4.76-4.85 (1H, br), 4.87-5.06 (1H, m),

2

6.52 (1H, s), 6.70-6.78 (1H, m), 6.87 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.00-7.08 (1H, m), 7.19 (2H, dd, J = 2.9 Hz, 8.8 Hz), 7.24 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.47 (1H, t, J = 5.4 Hz)

FAB+: 549

Primeri

[0083] Dalje, postupak za proizvodnju jedinjenja formule (1) prikazan u reakcionoj šemi (II) ovog pronalaska , i drugi primeri izvođenja postupka ovog pronalaska, prikazani u reakcionim šemama (III), (IV), i (V) specifično su opisani u Primerima ispod. Dalje, ovaj pronalazak nije ograničen ovim primerima i može se pogodno modifikovati ili izmeniti u skladu sa postupkom koji je poznat stručnjaku iz ove oblasti unutar opsega i bez udaljavanja od predmeta ovog pronalaska. Ove modifikacije i izmene takođe su uključene u ovaj pronalazak. Dalje, respektivna jedinjenja koja su početni materijali, mogu se proizvesti u skladu sa postupkom poznatim stručnjaku iz ove oblasti.

[0084] Faze 1 do 12 prikazane u reakcionoj šemi (II) izvedene su kako je opisano u nastavku radi sintetizovanja jedinjenja formule (1).

Primer 1

(Faze 1 do 3)

Sinteza 4-{[(2R)-2-fluoropropil]oksi}-2-(trifluorometil)benzojeve kiseline (jedinjenje formule (7))

[0085] 4-Fluoro-2-(trifluorometil)benzojeva kiselina (jedinjenje formule (7e) u kojoj Lv je fluoro, to jest, jedinjenje formule (7e-F) prikazano u reakcionoj šemi (I) (i-2)) (50 g), etil acetat (250 mL), N,N-dimetilformamid (0.88 g), i tionilhlorid (42.9 g) su umešani, praćeno umešavanjem na 60 °C tokom 7 sati. Reakcioni rastvor koncentrovan je pod sniženim pritiskom, ostatku su dodati acetonitril (150 mL) i piridin (85.5 g), i 2-propanol (65.0 g) dodat je u njega ukapavanjem, praćeno umešavanjem na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Reakcioni rastvor koncentrovan je pod sniženim pritiskom, a ostatak je podvrgnut operaciji tečnog razdvajanja dodavanjem toluena (200 mL) i vode (200 mL). Dobijeni organski slojevi ukombinovani su i oprani rastvorom koncentrovane hlorovodonične kiseline (71.0 g) i vode (200 mL), a zatim oprani rastvorom natrijum hlorida (25 g) i vode (200 mL), a zatim je organski sloj koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatku je dodat toluen (125 mL) i rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio uljni ostatak. Ostatku su dodati tetrahidrofuran (350 mL), (2R)-2-fluoropropanol (30.9 g), i kalijum tert-butoksid (35.9 g), praćeno umešavanjem na 0 °C tokom 5 sati. Reakcioni rastvor podvrgnut je operaciji tečnog razdvajanja dodavanjem amonijum hlorida (12.85 g) i vode (200 mL). Dobijeni organski slojevi ukombinovani su i oprani rastvorom natrijum hlorida (50 g) i vode (200 mL). Organski sloj koncentrovan je pod sniženim pritiskom, i u dobijeni ostatak dodati su rastvor natrijum hidroksida (19.2 g) i vode (120 mL), i metanola (360 mL), praćeno umešavanjem na 60

2

°C tokom 19 sati. Reakcionom rastvoru dodati su voda (420 mL) i toluen (60 mL), a u dobijene vodene slojeve dodata je koncentrovana hlorovodonična kiselina (49.7 g) koji su kristalizovani. Dobijena suspenzija umešana je na 20 °C. Dobijeni kristal filtriran je i opran sa 30% vodenim rastvorom metanola (12 mL) kako bi se dobio sirovi kristal (76.8 g). Kristalu je dodat 1-propanol (192 mL) i voda (144 mL), praćeno zagrevanjem na 55 °C do rastvaranja kristala, a zatim je usledilo hlađenje. Kada je potvrđeno taloženje kristala, dodata je voda (144 mL), praćeno hlađenjem na 0 °C. Dobijeni kristal sakupljen je filtracijom, oprani vodeni rastvorom 1-propanola (36 mL 1-propanola i 84 mL vode), i osušen na 50 °C pod sniženim pritiskom kako bi se dobila 4-{[(2R)-2-fluoropropil]oksi}-2-(trifluorometil)benzojeva kiselina (50.28 g) kao beli kristal u prinosu od 78.6%.

<1>H-NMR (CDCl3): 1.48 (3H, dd, J = 23.6 Hz, 6.4 Hz), 4.08-4.17 (2H, m), 4.95-5.11 (1H, m), 7.10 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz), 7.34 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.8 Hz)

(Faza 4)

Sinteza metil 5-fluoro-2-{(4-metoksi-4-oksobutil)[(4-metilfenilsulfonil]amino}benzoata (jedinjenje formule (14))

[0086] Pod atmosferom azota, metil 5-fluoro-2-{[(4-metilfenil)sulfonil]amino}benzoat (30.0 g) i N,N-dimetilformamid (105 mL) dodati su, praćeno umešavanjem na 20 °C. Rastvor 4-hlorobutirat metila (15.2 g) i N,N-dimetilformamida (15 mL), rastvor kalijum karbonata (25.7 g) i N,N-dimetilformamida (15 mL), i rastvor kalijum jodida (4.62 g) i N,N-dimetilformamida (15 mL) dodati su jedan za drugim, praćeno zagrevanjem na 80 °C i umešavanjem tokom 8 sati. Kada je potvrđeno da nema više početnog materijala, operacija tečnog razdvajanja izvedena je dodavanjem toluena (210 mL) i vode (240 mL). Dobijeni organski sloj opran je rastvorom natrijum hlorida (7.5 g) i vode (150 mL), a zatim je organski sloj koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se količina podesila na oko 60 mL. Ostatku su dodati toluen (150 mL), a umešani rastvor koncentrovan je pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak upotrebljen je za sledeću reakciju bez prečišćavanja.

(Faze 5 i 6 (kontinuirani proces))

Sinteza 7-fluoro-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzazepin-5-ona (jedinjenje formule (12))

[0087] Mešavina ostatka dobijena u fazi 4 i N,N-dimetilformamida (300 mL) ohlađena je na 0 °C, i u to je dodat kalijum tert-butoksid (13.0 g) podeljen u pet porcija, praćeno umešavanjem na istoj temperaturi tokom 3 sata. Kada je potvrđeno da nema početnog materijala, 6 M hlorovodonična kiselina (18.7 mL) i voda (11.3 mL) su dodati kako bi se dobila pH 4, čime se zaustavlja reakcija.

[0088] Dobijena mešavina zagrevana je na 120 °C, praćeno umešavanjem tokom 7 sati. Kada je

2

potvrđeno da nema više početnog materijala, mešavina je ohlađena na 70 °C. Nakon dodavanja vode (105 mL) na 70 °C, potvrđena je homogenizacija reakcionog sistema, praćeno sporim hlađenjem na 50°C, a zatim je potvrđeno taloženje kristala. Nakon toga, dobijena mešavina zagrevana je na 60 °C i umešana tokom 30 minuta. Voda (165 mL) je dodata na 60 °C, praćeno umešavanjem tokom 30 minuta, a zatim hlađenjem na 20 °C, i prekonoćnim umešavanjem. Dobijeni kristal sakupljen je filtracijom, a kristal je opran vodom (150 mL). Dobijeni kristal osušen je na 50 °C pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 7-fluoro-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzazepin-5-on (28.81 g) u ukupnom prinosu faza 4 do 6 od 93.1%.

<1>H-NMR (CDCl3): 1.88-1.94 (2H, m), 2.34-2.37 (2H, m), 2.41 (3H, s), 3.81-3.84 (2H, m), 7.18-7.28 (3H, m), 7.34-7.37 (1H, m), 7.42-7.45 (1H, m), 7.53-7.56 (2H, m)

ESI+: 333

(Faza 7)

Sinteza 4,4,7-trifluoro-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzazepin-5-ona (jedinjenje formule (11))

[0089] Istim postupkom kao iz faze 13 iz Referentnog Primera, 4,4,7-trifluoro-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzazepin-5-on dobijen je u prinosu od 80.6%.

(Faze 8 i 9)

Sinteza metil (2Z)-(4,4,7-trifluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzazepin-5-iliden)acetata (jedinjenje formule (8) u kojoj R<1>je metil, to jest, Formula (8-M) prikazana u reakcionoj šemi (I) (ii))

[0090] Difenilfosfonosirćetna kiselina (5.93 g) suspendovana je u tetrahidrofuranu (44 mL), praćeno hlađenjem na -66 °C do -59 °C, a zatim je natrijum bis(trimetilsilil)amid (1.9 M rastvor u tetrahidrofuranu) (21.0 mL) dodat ukapavanjem tokom 15 minuta. Ovoj mešavini dodat je ukapavanjem rastvor 4,4,7-trifluoro-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzazepin-5-ona (5.00 g) u tetrahidrofuranu (20 mL) koji je ohlađen u suvi led/metanol kupatilu, na -68 °C do-60 °C primenom kanile, praćeno pranjem sa tetrahidrofuranom (15 mL). Nakon umešavanja na -60 °C ili niže tokom 2.5 sata, mešavina je zagrejana na -20 °C do -15 °C, praćeno umešavanjem tokom 18.5 sati. Voda (30 mL) je dodata u to, praćeno koncetrovanjem pod sniženim pritiskom dok količina reakcionog rastvora nije dostigla oko 50 mL. U dobijeni ostatak dodata je koncentrovana hlorovodonična kiselina (5 mL), praćeno ekstrahovanjem sa 2-butanonom (30 mL), a dobijeni organski sloj opran je vodom (30 mL) i 20% vodenim rastvorom natrijum hlorida (natrijum hlorid 4 g, voda (20 mL)), a zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom dok količina nije dostigla oko 10 mL. Toluen (25 mL) dodat je u dobijeni ostatak, praćeno koncetrovanjem pod sniženim pritiskom dok količina nije dostigla oko 10 mL, a ova radnja je ponovo ponovljena. U dobijeni ostatak dodati su toluen (25 mL) i sulforna kiselina (7.5 mL), praćeno

2

umešavanjem na 80 °C do 81 °C tokom 14.5 sati. Reakcioni rastvor ohlađen je na sobnoj temperaturi, i metanol (15 mL) je dodat u njega, praćeno umešavanjem na 60 °C do 62 °C tokom 4 sata. Reakcioni rastvor ohlađen je na sobnoj temperaturi, i voda (25 mL) i 5 M vodenog rastvora natrijum hidroksida (35 mL) dodati su u njega, praćeno ekstrahovanjem sa 2-butanonom (15 mL), a dobijeni vodeni sloj ekstrahovan je sa 2-butanonom (15 mL) i toluenom (15 mL). Dobijeni organski slojevi ukombinovani su i oprani dva puta rastvorom natrijum hidrogenkarbonata (1.5 g) i vode (30 mL), i jednom vodom (30 mL). Dobijeni organski sloj koncentrovan je pod sniženim pritiskom. Ostatku je dodat toluen (15 mL), praćeno zagrevanjem na 50 °C do 60 °C, a kada je potvrđeno da je kristal rastvoren, n-heptan (10 mL) dodat je u njega ukapavanjem, a zatim je potvrđeno taloženje kristala. Nakon toga, n-heptan (20 mL) je dalje dodat ukapavanjem, reakcioni rastvor ohlađen je na 15 °C, praćeno umešavanjem preko noći. Dobijeni kristal sakupljen je filtracijom i opran umešanim rastvaračem toluena (5 mL) i n-heptana (10 mL). Dobijeni kristal osušen je pod sniženim pritiskom na 50 °C da bi se dobio metil (2Z)-(4,4,7-trifluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzazepin-5-iliden)acetat (2.90 g) u prinosu od 79.2%.

<1>H-NMR (CDCl3, 400 MHz); 2.46-2.59 (2H, m), 3.31-3.38 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.92 (1H, br), 6.12 (1H, s), 6.55 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 4.4 Hz), 6.85 (1H, m), 6.93 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.2 Hz)

(Faza 10)

Sinteza metil (2Z)-{4,4,7-trifluoro-1-[4-{ [(2R)-2-fluoropropil]oksi} -2-(trifluorometil)benzoil]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzazepin-5-iliden}acetata (jedinjenje formule (6) u kojoj R<1>je metil, to jest, formula (6-M) prikazana u reakcionoj šemi (I) (iii))

[0091] Umešanom rastvoru 4-{[(2R)-2-fluoropropil]oksi}-2-(trifluorometil)benzojeve kiseline (12.5 g), toluena (100 mL), i N,N-dimetilformamida (171.6 mg) dodat je tionilhlorid (6.70 g) na sobnoj temperaturi, praćeno umešavanjem na 55 °C do 65 °C tokom 1 sata i 20 minuta. Ovaj reakcioni rastvor koncentrovan je pod sniženim pritiskom kako bi se dobio ostatak A koji sadrži 4-{[(2R)-2-fluoropropil]oksi}-2-(trifluorometil)benzoil hlorid. Odvojeno, metil (2Z)-(4,4,7-trifluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzazepin-5-iliden)acetat (12.1 g) rastvoren je u acetonitrilu (75 mL), a zatim je piridin (18.6 g) dodat na sobnoj temperaturi. U ovaj rastvor dodati su ukapavanjem umešani rastvor ostatka A i acetonitrila (37.5 mL), praćeno umešavanjem na 50 °C do 57 °C tokom 14 sata. Ovaj reakcioni rastvor koncentrovan je pod sniženim pritiskom, a zatim je etil acetat (125 mL) dodat u to, praćeno daljim dodavanjem rastvora natrijum hidroksida (2.83 g) i vode (125 mL) u ledenom kupatilu, a zatim je ekstrahovan. Dobijeni organski sloj opran je sekvencijalno rastvorom koncentrovane hlorovodonične kiseline (22.5 g) i vode (125 mL), i rastvorom natrijum hlorida (6.25 g) i vode (125 mL), a zatim je iz njih isparen rastavarač pod sniženim pritiskom. Etanol (112.5 mL) je dodat u dobijeni ostatak i rastvoreni ostatak zagrevanjem na 61 °C, praćeno dodavanjem ukapavanjem vode (75 mL) i umešavanjem na oko 20 °C tokom 63.5 sati. Dobijeni kristal sakupljen je filtracijom, opran umešanim rastvorom etanola (15 mL) i vode (10 mL), i zatim osušen na 50 °C pod sniženim pritiskom kako bi se dobio metil (2Z)-{4,4,7-trifluoro-1-[4-{[(2R)-2-fluoropropil]oksi}-2-(trifluorometil)benzoil]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzazepin-5-iliden}acetat (20.5 g) u prinosu od 88.5%.

<1>H-NMR (DMSO-d6): 1.33 (3H, dd, J = 6.4, 23.6 Hz), 2.20-2.60 (2H, m), 3.10-3.55 (1H, m), 3.79 (3H, s), 4.02-4.25 (2H, m), 4.70-5.14 (2H, m), 6.61-7.55 (7H, m)

ESI+: 519

(Faza 11)

Sinteza (2Z)-{4,4,7-trifluoro-1-[4-{[(2R)-2-fluoropropil]oksi}-2-(trifluorometil)benzoil]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzazepin-5-iliden}sirćetne kiseline (jedinjenje formule (5))

[0092] Metil (2Z)-{4,4,7-trifluoro-1-[4-{[(2R)-2-fluoropropil]oksi} -2-(trifluorometil)benzoil]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzazepin-5-iliden} acetat (227.7 g), natrijum hidroksid (26.3 g), voda (910.8 mL), i etanol (1366 mL) su umešani, praćeno umešavanjem na 25 °C tokom 12 sati, a zatim su dodati koncentrovana hlorovodonična kiselina (58.5 mL) i kristal (2Z)-{4,4,7-trifluoro-1-[4-{[(2R)-2-fluoropropil]oksi}-2-(trifluorometil)benzoil]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzazepin-5-iliden}sirćetne kiseline (228 mg) proizveden u "(alternativnom postupku za fazu 11 iz Primera 1)" u Primeru 2 opisan kasnije, praćeno umešavanjem tokom 11 sati. Nakon toga, ovoj mešavini dodata je voda (1139 mL), praćeno umešavanjem na 20 °C tokom 7 sati. Dobijeni kristal sakupljen je filtracijom, opran vodom (455 mL), i zatim osušen na 50 °C pod sniženim pritiskom kako bi se dobila (2Z)-{4,4,7-trifluoro-1-[4-{[(2R)-2-fluoropropil]oksi}-2-(trifluorometil)benzoil]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzazepin-5-iliden}sirćetna kiselina (216.6 g) u prinosu od 97.8%.

<1>H-NMR (DMSO-d6): 1.33 (3H, dd, J = 24.0 Hz, 6.4 Hz), 2.20-2.60 (2H, m), 3.00-3.60 (1H, m), 4.03-4.34 (2H, m), 4.60-5.20 (2H, m), 6.52-7.55 (7H, m), 13.26 (1H, br)

ESI+: 506

(Faza 12)

Sinteza (2Z)-N-(2-hidroksietil)-2-{4,4,7-trifluoro-1-[4-{[(2R)-2-fluoropropil]oksi}-2-(trifluorometil)benzoil]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzazepin-5-iliden}acetamida (jedinjenje formule (1))

[0093] (2Z)-{4,4,7-Trifluoro-1-[4-{[(2R)-2-fluoropropil]oksi}-2-(trifluorometil)benzoil]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzazepin-5-iliden} sirćetna kiselina (10.0 g), etil acetat (100 mL), i N,N-dimetilformamid (100 mg) su umešani, a ovoj mešavini dodat je tionilhlorid (2.17 mL) na sobnoj temperaturi, praćeno umešavanjem na 65 °C tokom 2 i po sata. Ovaj reakcioni rastvor koncentrovan je pod sniženim pritiskom kako bi se dobio ostatak koji sadrži (2Z)-{4,4,7-trifluoro-1-[4-{[(2R)-2-fluoropropil]oksi}-2-(trifluorometil)benzoil]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzazepin-5-iliden}acetil hlorid. Dobijeni ostatak rastvoren je u acetonitrilu (50 mL) i dodat ukapavanjem u rastvor 2-aminoetanola (24.2 g) i acetonitrila

1

(50 mL) na 5 °C, praćeno umešavanjem tokom 1 sata. Ovoj reakcionoj mešavini dodata je voda (100 mL), a acetonitril je uparen iz njega pod sniženim pritiskom, praćeno ekstrakcionim dodavanjem etil acetata (100 mL). Ovaj organski sloj opran je sekvencijalno rastvorom koncentrovane hlorovodonične kiseline (5 mL) i vode (100 mL), i rastvorom natrijum hlorida (5 g) i vode (100 mL), a zatim je iz njih isparen rastavarač pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak dodati su etanol (30 mL), a zatim je rastvarač ponovo uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak rastvoren je u etanolu (80 mL), praćeno filtracijom. U dobijeni filtrat dodata je voda (120 mL), praćeno zagrevanjem, i α Tip Kristala (2Z)-N-(2-hidroksietil)-2-{4,4,7-trifluoro-1-[4-{[(2R)-2-fluoropropil]oksi}-2-(trifluorometil)benzoil]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzazepin-5-iliden}acetamida (12 mg) dodat je u to, praćeno umešavanjem na sobnoj temperaturi, zatim hlađenjem, i umešavanjem na 15 °C. Dobijeni kristal sakupljen je filtracijom, opran 40% vodenim rastvorom etanola (20 mL), i zatim osušen na 50 °C pod sniženim pritiskom kako bi se dobio α Tip Kristala (2Z)-N-(2-hidroksietil)-2-{4,4,7-trifluoro-1-[4-{[(2R)-2-fluoropropil]oksi}-2-(trifluorometil)benzoil]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzazepin-5-iliden}acetamida (9.26 g) u prinosu od 85.3%.

<1>H-NMR (DMSO-d6): 1.33 (3H, dd, J = 24.0 Hz, 6.8 Hz), 2.42 (1H, br), 2.67 (1H, br), 3.14 (1H, br), 3.25 (2H, dd, J = 12.0 Hz, 6.0 Hz), 3.49 (2H, dd, J = 12.0 Hz, 6.4 Hz), 4.01-4.21 (2H, m), 4.70 (1H, t, J = 5.6 Hz), 4.78 (1H, br), 4.86-5.06 (1H, m), 6.51 (1H, s), 6.74 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 4.8 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.00-7.06 (2H, m), 7.20 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 3.2 Hz), 7.24 (1H, d, J = 2.8 Hz,), 8.39 (1H, t, J = 5.6 Hz)

ESI+: 549

[0094] Rezultati merenja X-zračne difreakcije praha i DSC analize α Tipa Kristala (2Z)-N-(2-hidroksietil)-2-{4,4,7-trifluoro-1-[4-{[(2R)-2-fluoropropil]oksi}-2-(trifluorometil)benzoil]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzazepin-5-iliden}acetamida dobijenog u ovoj fazi, prikazani su na FIG.1 i 2.

[0095] Dalje, uslovi merenja za X-zračnu difrakciju praha i DSC analizu su kako slede.

[0096] X-zračna difrakciju praha izmerena je primenom MXP18TAHF22 proizvedenog od strane Mac Science pod uslovima epruvete sa Cu, brzinom protoka u epruveti od 200 mA, naponom epruvete od 40 kV, i širinom uzorkovanja od 0.020°, brzinom skeniranja od 3°/min, talasnom dužinom od 1.54056 angstroma, i difrakcionim uglom merenja (2θ) od 3° do 40°.

[0097] DSC analiza izvedena je primenom TA instrumenata TA 5000 pod uslovima temperature merenja u opsegu od sobne temperature do 300 °C, brzinom zagrevanja od 10 °C/min, protokom azota od 50 mL/min, i aluminijumskim pločicom za uzorke.

2

Primer 2

[0098] Alternativni postupci za nekoliko faza opisanih u Primeru 1 biće opisani u nastavku kao još jedan primer izvođenja ovog pronalaska. Ovi alternativni postupci poželjno se mogu izvesti kako bi se dobilo jedinjenje formule (1), umesto postupka opisanog u svakoj fazi opisanoj u Primeru 1.

(Alternativni postupak za fazu 1 iz Primera 1)

Sinteza izopropil 4-fluoro-2-(trifluorometil)benzoata (jedinjenje formule (7c) u kojoj Lv je fluoro)

[0099] 4-Fluoro-2-(trifluorometil)benzojeva kiselina (150 g), etil acetat (1200 mL), N,N-dimetilformamid (2.78 mL), i tionilhlorid (78.9 mL) su umešani, praćeno umešavanjem na 70 °C tokom 3 sata. Rastvarač ove reakcione mešavine uparen je pod sniženim pritiskom kako bi se dobio ostatak koji sadrži 4-fluoro-2-(trifluorometil)benzoil hlorid. U dobijeni ostatak dodati su acetonitril (450 mL) i piridin (291 mL), a 2-propanol (450 mL) dodat je ukapavanjem, praćeno umešavanjem na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Ova mešavina podvrgnuta je operaciji tečnog razdvajanja dodavanjem toluena (600 mL) i vode (600 mL), praćeno ekstrakcionim dodavanjem toluena (600 mL) vodenom sloju. Dobijeni organski slojevi ukombinovani su, oprani 3 M hlorovodoničnom kiselinom (1200 mL), a zatim dalje oprani rastvorom natrijum hlorida (150 g) i vode (900 mL), a rastvarač uparen pod sniženim pritiskom kako bi se dobio izopropil 4-fluoro-2-(trifluorometil)benzoat (165 g) u prinosu od 91.5%.

<1>H-NMR (CDCl3): 1.37 (6H, d, J = 6.0 Hz), 5.20-5.30 (1H, m), 7.28-7.31 (1H, m), 7.44 (1H, dd, J = 2.4, 9.2 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 5.6, 8.8 Hz)

(Alternativni postupak za fazu 2 iz Primera 1)

Sinteza jedinjenja formule (7a)

[0100] Izopropil 4-fluoro-2-(trifluorometil)benzoat (3.00 g), 1,3-dimetil-2-imidazolidinon (12 mL), toluen (3 mL), (2R)-2-fluoropropanol (1.40 g), i cezijum karbonat (7.81 g) su umešani, praćeno umešavanjem na 25 °C do 50 °C tokom 27 sata. Ova reakciona mešavina ekstrahovana je dodavanjem toluena (15 mL) i vode (36 mL). Ovaj organski sloj opran je vodom (30 mL), a rastvarač je uparen iz njega pod sniženim pritiskom kako bi se dobio uljni ostatak. Dobijeni ostatak prečišćen je hromatografijom na silika gelu (eluent: n-heptan/etil acetat = 20/1 → 15/1 → 5/1) kako bi se dobio izopropil (2R)-4-(2-fluoropropoksi)-2-(trifluorometil)benzoat (2.77 g, prinosa od 77.8%, Rf vrednost = 0.4 (n-heptan/etil acetat = 5/1)), i (2R)-2-fluoropropil 4-{[(2R)-2-fluoropropil]oksi}-2-(trifluorometil)benzoat (0.59 g, prinosa od 15.1%, Rf vrednost = 0.26 (n-heptan/etil acetat = 5/1)).

Izopropil (2R)-4-(2-fluoropropoksi)-2-(trifluorometil)benzoat (jedinjenje formule (7a) u kojoj R je izopropil)

[0101]<1>H-NMR (DMSO-d6): 1.30 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.39 (3H, dd, J = 5.6, 23.6 Hz), 4.18-4.37 (2H, m), 4.94-5.17 (2H, m), 7.33-7.37 (2H, m), 7.82 (1H, d, J = 8.4 Hz)

ESI+: 309

(2R)-2-Fluoropropil 4-{[(2R)-2-fluoropropil]oksi}-2-(trifluorometil)benzoat (jedinjenje formule (7a) u kojoj R je (2R)-2-fluoropropil)

[0102]<1>H-NMR (DMSO-d6): 1.32-1.43 (6H, m), 4.20-4.48 (4H, m), 4.91-5.13 (2H, m), 7.37-7.40 (2H, m), 7.91 (1H, d, J = 8.4 Hz)

ESI+: 327

(Alternativni postupak za faze 2 i 3 iz Primera 1)

Sinteza jedinjenja formule (7)

[0103] Izopropil 4-fluoro-2-(trifluorometil)benzoat (6.00 g), 1,3-dimetil-2-imidazolidinon (24 mL), toluen (6 mL), (2R)-2-fluoropropanol (3.37 g), i cezijum karbonat (19.5 g) su umešani, praćeno umešavanjem na 55 °C tokom 5 sati, a zatim je u njega dodat cezijum karbonat (3.91 g) i voda (0.3 mL), praćeno umešavanjem na 55 °C tokom 75 sata. Ova reakciona mešavina ekstrahovana je dodavanjem toluena (30 mL) i vode (72 mL). Ovaj organski sloj opran je vodom (60 mL), a zatim je iz njih isparen rastavarač pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak dodati su sekvencijalno rastvor natrijum hidroksida (1.92 g) i vode (12 mL), i metanola (36 mL), praćeno umešavanjem na 60 °C tokom 22 sata. Ovoj mešavini dodati su voda (42 mL) i toluen (12 mL), a vodeni sloj je opran. Ovom vodenom sloju dodata je koncentrovana hlorovodonična kiselina (4.16 mL), praćeno umešavanjem na 20 °C. Dobijeni kristal sakupljen je filtracijom, opran sa 30% vodenim rastvorom metanola (12 mL), i zatim osušen na 50 °C pod sniženim pritiskom kako bi se dobila 4-{[(2R)-2-fluoropropil]oksi}-2-(trifluorometil)benzojeva kiselina (5.37 g) u prinosu od 84.2%.

<1>H-NMR (CDCl3): 1.49 (3H, dd, J = 6.4 Hz, 23.2 Hz), 4.08-4.22 (2H, m), 4.96-5.14 (1H, m), 7.11 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 8.8 Hz), 7.35 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.8 Hz)

ESI-: 264

(Alternativni postupak za fazu 11 iz Primera 1)

Sinteza jedinjenja formule (5)

[0104] Metil (2Z)-{4,4,7-trifluoro-1-[4-{[(2R)-2-fluoropropil]oksi}-2-(trifluorometil)benzoil]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzazepin-5-iliden}acetat (16.0 g), natrijum hidroksid (1.85 g), voda (64 mL), i etanol (96 mL) su umešani, praćeno umešavanjem na 20 °C tokom 19 sati, a zatim je u to dodata koncentrovana hlorovodonična kiselina (4.1 mL), praćeno umešavanjem tokom 2 sata. Nakon toga, ovoj mešavini dodata je voda (32 mL), praćeno umešavanjem na 25 °C tokom 16 sati. Voda (48 mL) dalje je

4

dodata u njega, praćeno umešavanjem na 20 °C tokom 23 sata. Dobijeni kristal sakupljen je filtracijom, opran vodom (32 mL), i osušen na 50 °C pod sniženim pritiskom kako bi se dobila (2Z)-{4,4,7-trifluoro-1-[4-{[(2R)-2-fluoropropil]oksi}-2-(trifluorometil)benzoil]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzazepin-5-iliden}sirćetna kiselina (15.2 g) u prinosu od 97.4%.

<1>H-NMR (DMSO-d6): 1.33 (3H, dd, J = 24.0 Hz, 6.4 Hz), 2.20-2.70 (2H, m), 3.10-3.60 (1H, m), 4.03-4.21 (2H, m), 4.76 (1H, br), 4.86-5.06 (1H, m), 6.54-7.55 (7H, m), 13.31 (1H, br)

ESI+: 506

(Alternativni postupak 1 za fazu 12 iz Primera 1)

Sinteza jedinjenja formule (1)

[0105] (2Z)-{4,4,7-Trifluoro-1-[4-{[(2R)-2-fluoropropil]oksi}-2-(trifluorometil)benzoil]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzazepin-5-iliden} sirćetna kiselina (5.0 g), etil acetat (50 mL), i N,N-dimetilformamid (50 mg) su umešani, i ovoj mešavini dodat je tionilhlorid (1.77 g) na sobnoj temperaturi, praćeno umešavanjem na 64 °C tokom 4 i po sata. Rastvarač reakcione mešavine uparen je pod sniženim pritiskom kako bi se dobio ostatak koji sadrži (2Z)-{4,4,7-trifluoro-1-[4-{[(2R)-2-fluoropropil]oksi}-2-(trifluorometil)benzoil]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzazepin-5-iliden}acetil hlorid. Ostatak je rastvoren u acetonitrilu (25 mL), i taj rastvor dodat je ukapavanjem umešanom rastvoru 2-aminoetanola (12.1 g) i acetonitrila (25 mL) na 5 °C, praćeno umešavanjem tokom 1 sata. Ovoj reakcionoj mešavini dodata je voda (50 mL), a acetonitril je iz njega uparen pod sniženim pritiskom, praćeno ekstrakcionim dodavanjem etil acetata (50 mL). Ovaj organski sloj opran je sekvencijalno rastvorom koncentrovane hlorovodonične kiseline (2.5 g) i vode (50 mL), i rastvorom natrijum hlorida (2.5 g) i vode (50 mL), a zatim je iz njih isparen rastavarač pod sniženim pritiskom. Polovina tako dobijenog ostatka uzeta je i u to je dodat izopropil acetat (15 mL), praćeno zagrevanjem i rastvaranjem na 78 °C, i dodavanjm n-heptana (15 mL) ukapavanjem pri istoj temperaturi. Nakon hlađenja na 10 °C, dobijeni kristal umešan je na 10 °C preko noći. Dobijeni kristal sakupljen je filtracijom i osušen na 50 °C pod sniženim pritiskom kako bi se dobio α Tip Kristal (2Z)-N-(2-hidroksietil)-2-{4,4,7-trifluoro-1-[4-{[(2R)-2-fluoropropil]oksi}-2-(trifluorometil)benzoil]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzazepin-5-iliden}acetamida (2.31 g, prinosa od 85.1%, kakav je konvertovan u uslovima u slučaju primene ukupne količine).

(Alternativni postupak 2 za fazu 12 iz Primera 1)

Sinteza jedinjenja formule (1)

[0106] (2Z)-{4,4,7-Trifluoro-1-[4-{[(2R)-2-fluoropropil]oksi}-2-(trifluorometil)benzoil]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzazepin-5-iliden}sirćetna kiselina (1.0 g), etil acetat (10 mL), i N,N-dimetilformamid (katalitička količina) su umešani, i u taj umešani rastvor dodat je tionilhlorid (217 µL), praćeno umešavanjem na 65 °C tokom 1 sata. Nakon toga, rastvarač ove reakcione mešavine uparen je pod sniženim pritiskom kako bi se dobio ostatak koji sadrži (2Z)-{4,4,7-trifluoro-1-[4-{[(2R)-2-fluoropropil]oksi}-2-(trifluorometil)benzoil]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzazepin-5-iliden}acetil hlorid. Ostatak je rastvoren u acetonitrilu (10 mL) i rastvor dodat je ukapavanjem umešanom rastvoru 2-aminoetanola (2.42 g) i acetonitrila (10 mL) pod ledenim hlađenjem, praćeno umešavanjem tokom 30 minuta. Ovoj reakcionoj mešavini dodata je voda (20 mL), a acetonitril je uparen pod sniženim pritiskom, praćeno ekstrakcionim dodavanjem etil acetata (20 mL). Ovaj organski sloj opran je sekvencijalno 0.6 M hlorovodoničnom kiselinom (20 mL), i vodom (20 mL), a zatim je iz njih isparen rastavarač pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak dodat je 2-propanol, a zatim je iz njih isparen rastavarač pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak dodat je 2-propanol (2 mL), praćeno umešavanjem, a n-heptan (8 mL) je dodat u to, praćeno umešavanjem tokom 4 sata. Dobijeni kristal sakupljen je filtracijom, opran n-heptanom (2 mL), i zatim osušen na 50 °C pod sniženim pritiskom kako bi se dobio β Tip Kristal (2Z)-N-(2-hidroksietil)-2-{4,4,7-trifluoro-1-[4-{[(2R)-2-fluoropropil]oksi}-2-(trifluorometil)benzoil]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzazepin-5-iliden}acetamida (896 mg) u prinosu od 83.0%.

<1>H-NMR (DMSO-d6): 1.33 (3H, dd, J = 6.0, 23.6 Hz), 2.41 (1H, br), 2.67 (1H, br), 3.13 (1H, br), 3.23 (2H, dd, J = 6.0, 12.0 Hz), 3.48 (2H, dd, J = 6.0, 11.6 Hz), 4.01-4.21 (2H, m), 4.69 (1H, t, J = 5.2 Hz), 4.78 (1H, br), 4.86-5.05 (1H, m), 6.50 (1H, s), 6.74 (1H, dd, J = 5.2, 8.8 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.00-7.06 (2H, m), 7.19 (1H, dd, J = 2.8, 8.8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 2.4 Hz,), 8.38 (1H, t, J = 6.0 Hz)

FAB+: 549

[0107] Rezultati merenja X-zračne difreakcije praha i DSC analize β Tip Kristala (2Z)-N-(2-hidroksietil)-2-{4,4,7-trifluoro-1-[4-{[(2R)-2-fluoropropil]oksi}-2-(trifluorometil)benzoil]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzazepin-5-iliden}acetamida dobijenog u ovoj fazi, prikazani su na FIG.3 i 4.

[0108] Dalje, uslovi merenja za svaku analizu isti su kao oni opisani u fazi 12 iz Primera 1.

Primer 3

[0109] Svaka faza prikazana u reakcionoj šemi (III) izvedena je kako sledi kako bi se dobilo jedinjenje formule (7).

(Faza A)

Sinteza 4-{[(2R)-2-Fluoropropil]oksi}-2-(trifluorometil)benzojeve kiseline (jedinjenje formule (7))

[0110] Pod atmosferom azota, (2R)-2-fluoropropanol (112.6 g) i 4-fluoro-2-(trifluorometil)benzojeva kiselina (jedinjenje formule (7e-F)) (166.7 g) rastvoreni su u 1,3-dimetil-2-imidazolidinonu (1000 mL), a zatim je 60% natrijum hidrid (89.7 g) dodat na 20 °C do 30 °C, praćeno umešavanjem na 30 °C tokom 2 dana. Ova reakciona mešavina je ohlađena, voda (3000 mL) je dodata, a etil acetat (834 mL) i koncentrovana hlorovodonična kiselina (200 mL) dodati su jedan za drugim, a kada j potrvđeno da je vodeni sloj zakišeljen, mešavina je ekstrahovana. Radnja ekstrahovanja dodavanjem etil acetata (500 mL) vodenom sloju izvedena je dva puta. Organski slojevi dobijen sa ova tri ekstrahovanja su ukombinovani, a rastvarač je uparen iz njih pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak dodat je n-heptan (500 mL), praćeno pranjem rastvorom natrijum hidroksida (48.1 g) i vode (833 mL), a organski sloj je dalje opran vodom (167 mL). Vodeni slojevi izazvani dvostrukim pranjem su ukombinovani, a etil acetat (833 mL) i koncentrovana hlorovodonična kiselina (107 mL) dodati su jedan za drugim, praćeno umešavanjem i ekstrahovanjem. Rastvarač ovog organskog sloja uparen je pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak dodat je metanol (583 mL), a zatim je dodata voda (1084 mL) na 25 °C do 30 °C, praćeno umešavanjem na 20 °C tokom 30 minuta. Dobijeni kristal sakupljen je filtracijom, opran sekvencijalno umešanim rastvorom metanola (50 mL) i vode (116.7 mL), i vodom (166.7 mL), i osušen na 50 °C pod sniženim pritiskom kako bi se dobio sirovi kristal (155 g). Taj sirovi kristal rastvoren je u metanolu (620 mL), a zatim je dodata voda (930 mL) na 17 °C do 28 °C, praćeno umešavanjem na 20 °C tokom 30 minuta. Dobijeni kristal sakupljen je filtracijom, opran sekvencijalno umešanim rastvorom metanola (46.5 mL) i vode (108.5 mL), i vodom (155 mL), i osušen na 50 °C pod sniženim pritiskom kako bi se dobio sirovi kristal (134 g). U taj sirovi kristal dodat je n-propanol (423 mL), praćeno zagrevanjem i rastvaranjem na 66 °C, i u to je polako dodata voda (643 mL), praćeno umešavanjem na 15 °C preko noći. Dobijeni kristal sakupljen je filtracijom, opran umešanim rastvorom n-propanola (80 mL) i vode (188 mL), i osušen na 50 °C pod sniženim pritiskom kako bi se dobila 4-{[(2R)-2-fluoropropil]oksi}-2-(trifluorometil)benzojeva kiselina (116 g) u prinosu od 54.4%.

<1>H-NMR (CDCl3): 1.49 (3H, dd, J = 23.2 Hz, 6.0 Hz), 4.08-4.22 (2H, m), 4.94-5.15 (1H, m), 7.11 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz), 7.35 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.8 Hz)

ESI-: 265

[0111] Ova alternativna faza je odlične efikasnosti sa stanovišta da jedinjenje formule (7) može biti proizvedeno u jednoj fazi od početnog jedinjenja formule (7e-F).

Primer 4

[0112] Svaka faza prikazana u reakcionoj šemi (IV) izvedena je kako sledi kako bi se dobilo jedinjenje formule (7).

(Faza B)

Sinteza metil 4-[(2S)-oksiran-2-ilmetoksi]-2-(2-trifluorometil)benzoata (jedinjenje formule (7g) u kojoj R<2>je metil)

[0113] Metil 4-hidroksi-2-(trifluorometil)benzoat (1.4 g), N,N-dimetilformamid (10 mL), kalijum karbonat (1.14 g), i cezijum fluorid (195 mg) su umešani, praćeno umešavanjem na sobnoj temperaturi tokom 40 minuta. U ovaj reakcioni rastvor dodat je (S)-glicidil 3-nitrobenzensulfonat (1.65 g), praćeno umešavanjem na sobnoj temperaturi tokom 15 sati i 20 minuta. Reakcionom rastvoru dodat je etil acetat (15 mL), nerastvorivi materijali su filtrirani, i ti nerastvorivi materijali dalje su oprani etil acetatom (10 mL). Kombinovanom rastvoru etil acetata dodata je voda, i organski sloj opran je vodom, i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, a zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom kako bi se dobio metil 4-[(2S)-oksiran-2-ilmetoksi]-2-(2-trifluorometil)benzoat (1.825 g).

<1>H-NMR (CDCl3): 2.77 (1H, dd, J = 4.4 Hz, 2.8 Hz), 2.94 (1H, t, J = 2.8 Hz), 3.36-3.38 (1H, m), 3.91 (3H, s), 4.00 (1H, dd, J = 10.8 Hz, 6.0 Hz), 4.36 (1H, dd, J = 10.8 Hz, 2.4 Hz), 7.09 (1H, dd, 8.8 Hz, 2.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.8 Hz)

(Faza C)

Sinteza metil 4-{[(2S)-2-hidroksipropil]oksi}-2-(2-trifluorometil)benzoata (jedinjenje formule (7f) u kojoj R<2>je metil, to jest, formula (7f-M) prikazana u reakcionoj šemi (I) (i-2))

[0114] Suspenziji 10% paladijum ugljenika (55 mg) u etanolu (20 mL) dodati su metil 4-[(2S)-oksiran-2-ilmetoksi]-2-(2-trifluorometil)benzoat (750 mg) i amonijum format (516 mg), praćeno umešavanjem na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i 15 minuta. Reakcioni rastvor je filtriran, a filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak dodati su etil acetat i voda, a organski sloj je opran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, a zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom kako bi se dobio metil 4-{[(2S)-2-hidroksipropil]oksi}-2-(2-trifluorometil)benzoat (727 mg) u prinosu od 96.0%.

<1>H-NMR (CDCl3): 1.32 (3H, d, J = 6.4 Hz), 3.88-3.93 (4H, m), 3.98 (1H, dd, J = 9.6 Hz, 2.4 Hz), 4.19-4.27 (1H, m), 7.07 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.8 Hz)

FAB+: 279

(Faza D)

Sinteza 4-{[(2R)-2-fluoropropil]oksi}-2-(trifluorometil)benzojeve kiseline (jedinjenje formule (7))

[0115] Rastvoru metil 4-{[(2S)-2-hidroksipropil]oksi}-2-(2-trifluorometil)benzoata (645 mg) u dihlorometanu (15 mL) dodat je (dietilamino)sulfur trifluorid (0.62 mL) na -78 °C, praćeno umešavanjem na sobnoj temperaturi tokom 21 sata i 15 minuta. Reakcionom rastvoru dodati su ohlađeni zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata i hloroforma, a organski sloj je opran sekvencijalno 1 M hlorovodoničnom kiselinom, vodom, i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, a zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata kako bi se upario rastvarač. Rastvoru dobijenog ostatka u metanolu (10 mL) dodat je 5 M vodeni rastvor natrijum hidroksida (1 mL), praćeno umešavanjem na 70 °C tokom 5 sati. Reakcioni rastvor koncentrovan je pod sniženim pritiskom, u dobijeni ostatak dodati su voda, hloroform, i 1 M vodeni rastvor natrijum hidroksida, a dobijeni vodeni sloj podešen je do pH 1 primenom 1 M hlorovodonične kiseline, praćeno ekstrahovanjem sa hloroformom. Organski sloj opran je sekvencijalno vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, a zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač uparen je, i u dobijeni ostatak dodat je etanol:voda (40:60) umešani rastvarač (5 mL), praćeno umešavanjem na sobnoj temperaturi tokom 3 sata i 30 minuta. Dobijena čvrsta materija filtrirana je i osušena kako bi se dobila 4-{ [(2R)-2-fluoropropil]oksi}-2-trifluorometil)benzojeva kiselina (465 mg) u prinosu od 75.4%.

<1>H-NMR (CDCl3): 1.49 (3H, dd, J = 23.6 Hz, 6.4 Hz), 4.11-4.19 (2H, m), 4.95-5.14 (1H, m), 7.11 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz), 7.35 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.4 Hz)

Primer 5

[0116] Svaka faza prikazana u reakcionoj šemi (V) izvedena je kako sledi kako bi se dobilo jedinjenje formule (8) u kojoj R<1>je metil, to jest, jedinjenje formule (8-M) prikazano u reakcionoj šemi (I) (ii).

(Faza E)

Sinteza dicikloheksilamin soli (2Z)-{4,4,7-trifluoro-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzazepin-5-iliden} sirćetne kiseline (jedinjenje formule (9-S))

[0117] Suspenziji 60% natrijum hidrida (1.08 g) u tetrahidrofuranu (400 mL) dodat je 4,4,7-trifluoro-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzazepin-5-on (50.0 g), praćeno umešavanjem tokom 40 minuta pod vodenim hlađenjem, a zatim hlađenjem na-70 °C. Reakcionom rastvoru dodat je ukapavanjem rastvor dietilfosfonosirćetne kiseline (29.2 g) u tetrahidrofuranu (100 mL), praćeno umešavanjem na temperaturi tokom 10 minuta. Natrijum tert-butoksid (28.6 g) dodat je u njega ukapavanjem u četiri odvojene porcije, praćeno umešavanjem tokom 21 sata uz zagrevanje na -20 °C. Reakcionom rastvoru dodati su voda i koncentrovana hlorovodonična kiselina, praćeno ekstrahovanjem sa etil acetatom. Organski sloj opran je vodom, a zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak dodat je metanol i dicikloheksilamin, praćeno umešavanjem na sobnoj temperaturi tokom 22 sata. Istaložena čvrsta materija sakupljena je filtracijom, i ta čvrsta materija oprana je metanol/etil acetatom, a zatim osušena pod sniženim pritiskom kako bi se dobila dicikloheksilamin so (2Z)-{4,4,7-trifluoro-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzazepin-5-iliden}sirćetne kiseline (56.2 g) kao bledo braon čvrsta materija u prinosu od 70.1%.

(Faza F)

Sinteza metil (2Z)-(4,4,7-trifluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzazepin-5-iliden)acetata (jedinjenje formule (8-M))

[0118] Metil (2Z)-(4,4,7-trifluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzazepin-5-iliden)acetat je dobijen iz jedinjenja formule (9-S) na isti način kao u postupku za proizvodnju jedinjenja formule [8] opisanom u Ne-Patentnom dokumentu 1.

[0119] Efekti ovog pronalaska prikazani su u nastavku.

[0120] Prinosi proizvodnih postupaka ovog pronalaska iz Primera 1 prikazani su u Tabeli 1 ispod. Tabela 1 prikazuje pojedinačne prinose faza 1 do 3 (kontinuirani proces), faza 4 do 6 (kontinuirani proces), faze 7, faza 8 do 9 (kontinuirani proces), faze 10, i faza 11 i 12, i ukupne prinose faza 4 do 12 opisane u Primeru.

[Tabela 1]

[0121] Sa druge strane, prinos poznatog postupka za proizvodnju jedinjenja formule (1) opisan u Referentnom Primeru, iznosio je kako je prikazano u Tabeli 2 ispod.

[Tabela 2]

4

[0122] Iz Tabela 1 i 2, poređenje karakteristika svake odgovarajuće faze iz Primera i Referentnog Primera i njihovi prinosi prikazani su u nastavku.

(Faza za proizvodnju jedinjenje formule (7) iz jedinjenja formule (7e-F)/(7e))

[0123]

Ukupan prinos faza 1 do 3 iz Primera 1: 78.6%

Ukupan prinos faza 3 do 9 iz Referentnog Primera: 42.7%

[0124] Postupak proizvodnje jedinjenja formule (7) prikazan u fazama 1 do 9 iz Referentnog Primera, zahteva ukupno devet faza, a postupak nije nužno zadovoljavajuć u smislu efikasnosti budući da uključuje fazu skidanja zaštite benzil grupe, i faze zaštite i skidanja zaštite acetil grupe.

[0125] Sa druge strane, u postupku proizvodnje jedinjenja formule (7) prikazan u fazama 1 do 3 iz Primera 1, jedinjenje formule (7) može se proizvesti u velikom prinosu iz jedinjenja formule (7e) sa tri faze upotrebom odgovarajućih početnih materijala i reagenasa, i dalje, upotrebom DAST koji izaziva zabrinutost koja se može izbeći.

[0126] Štaviše, postupak za proizvodnju jedinjenja formule (7) prikazan u fazama B do D reakcione šeme (IV) u Primeru 4 je poželjan postupak u pogledu efikasnosti, budući da nisu potrebne faze prečišćavanja upotrebom hromatografije na koloni silika gela koja se upošljava u fazama 1 do 2 i fazama 7 do 8 u Referentnom Primeru, iako se koristi DAST, i budući da se jedinjenje formule (7) može proizvesti sa tri faze, faze B do D, iz jedinjenja formule (7i), u poređenju sa Referentnim Primerom 1 u kojem je potrebno šest faza kako bi se dobilo jedinjenje formule (7) iz jedinjenja formule (7i-M), kako je prikazano u reakcionoj šemi (I) (i) i (ii).

[0127] Dalje, u reakciji esterifikacije prikazana u fazi 1 iz Primera 1, uvođenje izopropil estra moglo bi da suzbije formiranje sporednih proizvoda tokom aromatične nukleofilno supstitucione reakcije u fazi 2, u poređenju sa drugim nižim alkilnim estrima kao što su metil estar i etil estar.

(Faza proizvodnje jedinjenje formule (12) iz jedinjenja formule (16))

[0128]

Faze 4 do 6 iz Primera 1: 93.1%

Faze 10 do 12 iz Referentnog Primera: 70.9% (izračunato množenjem prinosa tri faze)

[0129] U fazi 12 iz Referentnog Primera, budući da je tokom reakcije primećena delimična eliminacija ptoluensulfonil grupe, neophodno je ponovo uvesti p-toluensulfonil grupu kao zaštitnu grupu za sirovi proizvod jedinjenja formule (12), te prema tome, ta faza nije nužno zadovoljavajuća u pogledu isplativosti i efikasnosti.

[0130] Sa druge strane, u fazi 6 Primera, jedinjenje formule (12) može se proizvesti bez bilo kakvog eliminisanja p-toluensulfonil grupe upotrebom jedinjenja formule (13) kao intermedijera za sintezu. Dalje, ta faza je poželjna u smislu efikasnosti sa stanovišta da se jedinjenje formule (12) može proizvesti bez izolovanja intermedijera jedinjenja formula (14) i (13).

(Faza proizvodnje jedinjenja formule (6-M)/(6) iz jedinjenja formule (11))

[0131]

Faze 8 do 10 iz Primera 1: 70.1%

(izračunato množenjem ukupnog prinosa 8 do 9 faza sa prinosom faze 10)

[0132]

Faze 14 do 16 iz Referentnog Primera: 24.8%

(izračunato množenjem prinosa faze 14 sa ukupnim prinosom faza 15 do 16)

[0133] U fazama 14 i 15 iz Referentnog Primera 1, u reakciji se koristi dietilfosfonosirćetna kiselina. Međutim, u tom slučaju, kako bi se proizvelo jedinjenje sa dvostrukim vezama u Z oblicima selektivno, neophodno je da se proizvede dicikloheksilamin so formule (9-S) prvo u etil acetatu, a zatim da se proizvede jedinjenje formule (8-M).

[0134] Sa druge strane, u fazi 8 iz Primera 1, upotrebom difenilfosfonosirćetne kiseline kao reagensa, jedinjenje formule (8) sa odnosom E/Z dvostrukih veza od 1/24, velikom selektivnošću za Z oblike, može se proizvesti visok prinos bez bilo kakvog izolovanja dicikloheksilamin soli.

[0135] Pored toga, postupak za proizvodnju jedinjenja formule (9-S) prikazan u fazama E-(1) i E-(2) u reakcionoj šemi (V) u Primeru 5 pogodan je sa stanovišta da se jedinjenje formule (9-S) može proizvesti u velikom prinosu, u poređenju sa fazom 14 iz Referentnog Primera 1

(Faza proizvodnje jedinjenje formule (9-S) iz jedinjenja formule (11))

[0136]

Faza E iz Primera 5: 70.1%

Faza 14 iz Referentnog Primera: 27.0%

[0137] U fazi 14 iz Referentnog Primera, jedinjenje formule (9-S) proizvedeno je tretiranjem sa dicikloheksilaminom u etil acetatu, a njegov prinos iznosio je 27.0%.

[0138] Sa druge strane, u fazi E iz Primera 5, jedinjenje formule (9-S) može se proizvesti tretiranjem sa dicikloheksilaminom u metanolu u prinosu od 70.1%.

(Faza proizvodnje jedinjenje formule (1) iz jedinjenja formule (5))

[0139]

Faza 12 iz Primera 1: 85.3%

Faza 18 iz Referentnog Primera: 54.7%

[0140] Neophodno je upotrebiti 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (EDC) koji pokazuje mutagenost u amidacionoj reakciji u fazi 18 iz Referentnog Primera.

[0141] Sa druge strane, u fazi 12 iz Primera 1, dobijanjem kiselog hlorida upotrebom tionilhlorida, a zatim njegovim reagovanjem sa 2-aminoetanolom, moguće je povećati prinos i zaobići upotrebu EDC.

4

[0142] Kako je prethodno opisano, proizvodni postupak ovog pronalaska može održati visok ukupan prinos u svim fazama bez uključivanja faza sa prinosima od 50% ili manje u svakoj fazi, u poređenju sa poznatim proizvodnim postupcima, te je prema tome, pogodan u smislu isplativosti. Pored toga, proizvodni postupak ovog pronalaska je proizvodni postupak koji je odličan, naročito pogodan za industrijsku proizvodnju jedinjenja formule (1) kao leka, bez zahtevanja prečišćavanja hromatografijom na koloni i ne zahtevajući DAST ili EDC za koje postoji zabrinutost u smislu bezbednosti i rizika od toksičnosti.

Industrijska Primenjivost

[0143] Ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za proizvodnju jedinjenja formule (1) koje ima veliki prinos i nisku cenu i može se pogodno primeniti za industrijsku proizvodnju leka, kao i sintetičkih intermedijera koji su korisni za upotrebu u proizvodnom postupku.

Claims (15)

1. Patentni zahtevi 1. Postupak za proizvodnju jedinjenja formule (1) prikazan u reakcionoj šemi ispod, koji obuhvata: fazu proizvodnje jedinjenja formule (6) iz jedinjenja formule (8) proizvedenog Horner-Wadsworth-Emmons-ovom reakcijom i jedinjenja formule (7); fazu proizvodnje jedinjenja formule (5) iz jedinjenja formule (6); fazu proizvodnje jedinjenja formule (3) reagovanjem jedinjenja formule (5) sa tionil hloridom (4); i fazu amidacije jedinjenja formule (3) reagovanjem sa 2-aminoetanolom (2).

   (u formuli, Me predstavlja metil, a R<1>predstavlja ravni ili razgranati C1-6alkil).
2. 2. Postupak za proizvodnju jedinjenja formule (1) prema zahtevu 1, upotrebom jedinjenja formule (8) proizvedenog pomoću: (X-1) postupka za proizvodnju jedinjenja formule (8) prikazanog u reakcionoj šemi ispod, koji se sastoji od: faze proizvodnje jedinjenja formule (9) iz jedinjenja formule (11) i difenilfosfonosirćetne kiseline (10), i 4 faze proizvodnje jedinjenja formule (8) iz jedinjenja formule (9):

   (u formuli, Ts predstavlja p-toluensulfonil, Ph predstavlja fenil, a R<1>predstavlja ravni ili razgranati C1-6alkil); ili (X-2) postupka za proizvodnju jedinjenja formule (8) prikazanog u reakcionoj šemi ispod, koji se sastoji od: faze proizvodnje jedinjenja formule (9-S) reagovanjem jedinjenja formule (11) sa dietilfosfonosirćetnom kiselinom (18), i tretiranja dobijenog sirovog proizvoda dicikloheksilaminom (17) u metanolu, i faze proizvodnje jedinjenja formule (8) iz jedinjenja formule (9-S):

   (u formuli, Ts predstavlja p-toluensulfonil, Et predstavlja etil, a R<1>predstavlja ravni ili razgranati C1-6alkil).
3. 3. Postupak za proizvodnju jedinjenja formule (1) prema zahtevu 2, upotrebom jedinjenja formule (11) proizvedenog pomoću: (Y-1) postupka za proizvodnju jedinjenja formule (11) prikazanog u reakcionoj šemi ispod, koji se sastoji od: faze proizvodnje jedinjenja formule (14) iz jedinjenja formule (16) i metil 4-hlorobutirata (15), faze proizvodnje jedinjenja formule (13) iz jedinjenja formule (14), faze proizvodnje jedinjenja formule (12) iz jedinjenja formule (13), i faze proizvodnje jedinjenja formule (11) iz jedinjenja formule (12): 4

   (u formuli, Ts predstavlja p-toluensulfonil, a Me predstavlja metil).
4. 4. Postupak za proizvodnju jedinjenja formule (1) prema zahtevu 3, gde u proizvodnom postupku (Y-1), jedinjenje formule (13) proizvodi se bez izolovanja jedinjenja formule (14), a jedinjenje formule (12) proizvodi se bez izolovanja jedinjenja formule (13).
5. 5. Postupak za proizvodnju jedinjenja formule (1) prema zahtevima 1 do 4, upotrebom jedinjenja formule (7) proizvedenog bilo kojim od: (Z-1) postupka za proizvodnju jedinjenja formule (7) prikazanog u reakcionoj šemi ispod, koji se sastoji od: faze proizvodnje jedinjenja formule (7a) iz jedinjenja formule (7c) i (2R)-2-fluoropropanola (7b), i faze proizvodnje jedinjenja formule (7) iz jedinjenja formule (7a):

   (u formuli, Lv predstavlja odlazeću grupu, Me predstavlja metil, iPr predstavlja izopropil, a R predstavlja izopropil ili (2R)-2-fluoropropil); (Z-2) postupka za proizvodnju jedinjenja formule (7) prikazanog u reakcionoj šemi ispod, koji predstavlja fazu proizvodnje jedinjenja formule (7) iz jedinjenja formule (7e) i (2R)-2-fluoropropanola (7b):

   (u formuli, Lv predstavlja odlazeću grupu, a Me predstavlja metil); ili (Z-3) postupka za proizvodnju jedinjenja formule (7) prikazanog u reakcionoj šemi ispod, koji se sastoji od: 4 faze proizvodnje jedinjenja formule (7g) iz jedinjenja formule (7i) i (S)-glicidil 3-nitrobenzensulfonata (7h), faze proizvodnje jedinjenja formule (7f) reakcijom hidrogenacije jedinjenja formule (7 g), i faze proizvodnje jedinjenja formule (7) iz jedinjenja formule (7f):

   (u formuli, R<2>predstavlja C1-6alkil, a Me predstavlja metil).
6. 6. Postupak za proizvodnju jedinjenja formule (1) prema zahtevu 1, upotrebom jedinjenja formule (8) proizvedenog pomoću postupka prikazanog u (X-1) prema zahtevu 2 i jedinjenja formule (7) proizvedenog pomoću postupka prikazanog u (Z-1) prema zahtevu 5.
7. 7. Postupak za proizvodnju jedinjenja formule (1) prema zahtevu 1, upotrebom jedinjenja formule (8) proizvedenog pomoću postupka prikazanog u (X-2) prema zahtevu 2 i jedinjenja formule (7) proizvedenog pomoću postupka prikazanog u (Z-1) prema zahtevu 5.
8. 8. Postupak za proizvodnju jedinjenja formule (1) prema zahtevu 1, upotrebom jedinjenja formule (8) proizvedenog pomoću postupka prikazanog u (X-1) prema zahtevu 2 i jedinjenja formule (7) proizvedenog pomoću postupka prikazanog u (Z-2) prema zahtevu 5.
9. 9. Postupak za proizvodnju jedinjenja formule (1) prema zahtevu 1, upotrebom jedinjenja formule (8) proizvedenog pomoću postupka prikazanog u (X-2) prema zahtevu 2 i jedinjenja formule (7) proizvedenog pomoću postupka prikazanog u (Z-2) prema zahtevu 5.
10. 10. Postupak za proizvodnju jedinjenja formule (1) prema zahtevu 1, upotrebom jedinjenja formule (8) proizvedenog pomoću postupka prikazanog u (X-1) prema zahtevu 2 i jedinjenja formule (7) proizvedenog pomoću postupka prikazanog u (Z-3) prema zahtevu 5.
11. 11. Postupak za proizvodnju jedinjenja formule (1) prema zahtevu 1, upotrebom jedinjenja formule (8) proizvedenog pomoću postupka prikazanog u (X-2) prema zahtevu 2 i jedinjenja formule (7) proizvedenog pomoću postupka prikazanog u (Z-3) prema zahtevu 5.
12. 12. Postupak za proizvodnju jedinjenja formule (1) prema bilo kom od zahteva 6 do 11, upotrebom jedinjenja formule (11) proizvedenog pomoću postupka prikazanog u (Y-1) prema zahtevu 3.
13. 13. Postupak za proizvodnju jedinjenja formule (1) prema zahtevu 12, gde u proizvodnom postupku (Y-1), jedinjenje formule (13) proizvodi se bez izolovanja jedinjenja formule (14), a jedinjenje formule (12) proizvodi se bez izolovanja jedinjenja formule (13).
14. 14. (2Z)-{4,4,7-Trifluoro-1-[4-{[(2R)-2-fluoropropil]oksi}-2-(trifluorometil)benzoil]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzazepin-5-iliden}acetil hlorid.
15. 15. Metil 5-fluoro-2-{(4-metoksi-4-oksobutil)[(4-metilfenil)sulfonil]amino} benzoat. 4