[go: up one dir, main page]

RS56802B1 - Kombinacije koje sadrže brekspiprazol ili njegovu so i drugi lek za upotrebu u tretmanu poremećaja cns - Google Patents

Kombinacije koje sadrže brekspiprazol ili njegovu so i drugi lek za upotrebu u tretmanu poremećaja cns

Info

Publication number
RS56802B1
RS56802B1 RS20180064A RSP20180064A RS56802B1 RS 56802 B1 RS56802 B1 RS 56802B1 RS 20180064 A RS20180064 A RS 20180064A RS P20180064 A RSP20180064 A RS P20180064A RS 56802 B1 RS56802 B1 RS 56802B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
disorder
compound
drug
schizophrenia
disease
Prior art date
Application number
RS20180064A
Other languages
English (en)
Inventor
Tsuyoshi Hirose
Kenji Maeda
Tetsuro Kikuchi
Masafumi Toda
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46045045&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS56802(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Otsuka Pharma Co Ltd filed Critical Otsuka Pharma Co Ltd
Publication of RS56802B1 publication Critical patent/RS56802B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/15—Oximes (>C=N—O—); Hydrazines (>N—N<); Hydrazones (>N—N=) ; Imines (C—N=C)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Opis
Oblast tehnike
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na medikament koji sadrži 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]- 1H-hinolin-2-on ili njegovu so, i najmanje jedan lek izabran iz grupe koja se sastoji od inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina i inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina, u kombinaciji, naznačeno time da je pomenuti inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina najmanje jedan lek izabran iz grupe koja se sastoji od fluoksetina, citaloprama, fluvoksamina, paroksetina, sertralina, escitaloprama i njihovih soli, i pomenuti inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina je najmanje jedan lek izabran iz grupe koja se sastoji od venlafaksina, duloksetina, milnaciprana, desvenlafaksina i njihovih soli.
Osnova tehnike
[0002] Poznato je da 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoksi]-1H-hinolin-2-on (ovde označen kao Jedinjenje (I)) ili njegova so ima delimičnu agonističku aktivnost dopaminskog D2 receptora (aktivnost delimičnog agonista dopaminskog D2 receptora), antagonističku aktivnost 5-HT2A receptora serotonina (5-HT2A receptor antagonistička aktivnost) i antagonističku aktivnost adrenergičkog α1 receptora (α1 receptor antagonistička aktivnost) i, dodatno tome, istovremeno inhibitorno deluje na ponovno preuzimanje serotonina (ili inhibitorna aktivnost ponovnog preuzimanja serotonina) (patentni dokument 1 i patentni dokument 2).
Spisak dokumenata
Patentni dokument
[patentni dokument 1] WO2006/112464
[patentni dokument 2] JP2008-115172
[0004] WO 2009/128537 opisuje heterociklično jedinjenje koje se može koristiti kao antipsihotično sredstvo sa širim terapeutskim spektrom u poređenju sa poznatim tipičnim antipsihotičnim sredstvima i poznatim atipičnim antipsihotičnim sredstvima, sa nekoliko teških sporednih efekata, i sa odličnom tolerabilnošću i odličnom bezbednošću. Heterociklično jedinjenje može biti jedno od sledećih:
(1) 7-[4-[4-(7-hidroksibenzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il]butoksi]-1H- hinolin-2-on,
(2) 7-[4-[4-(1-oksobenzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il]butoksi]-1H-hinolin-2-on,
(3) (3S,4R)-7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoksi]-3,4-dihidroksi-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on.
[0005] WO 2004/060374 odnosi se na farmaceutsku kompoziciju predmetnog pronalaska koja sadrži (1) karbostiril derivat i (2) inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina u farmaceutski prihvatljivom nosaču. Karbostiril derivat može biti aripiprazol ili njegov metabolit, koji je stabilizator dopamin-serotonin sistema. Inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina može biti fluoksetin, duloksetin, venlafaksin, milnacipran, citalopram, fluvoksamin, paroksetin, sertralin ili escitalopram. Farmaceutska kompozicija je korisna za tretiranje pacijenata sa poremećajima raspoloženja, naročito depresije ili težeg depresivnog poremećaja.
Rezime pronalaska
[0006] Cilj predmetnog pronalazka je obezbeđivanje medikamenta koji ima širi teraputski spektar, izaziva manje sporednih efekata i superioran je u odnosu na tolerabilnost i bezbednost, u poređenju sa poznatim tipičnim antipsihotičnim sredstvima i atipičnim antipsihotičnim sredstvima.
[0007] Pronalazači predmetnog pronalaska su izveli različite studije u pokušaju da reše prethodno pomenuti problem i pronašli su da se prethodno pomenuti problem može rešiti korišćenjem najmanje jednog leka izabranog iz grupe koja se sastoji stabilizatora raspoloženja, inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina, inhibitor ponovnog preuzimanja norepinefrina, inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina, noradrenerčičkog i specifičnog serotonergičkog antidepresiva, leka protiv anksioznosti, tricikličnog antidepresiva, tetracikličnog antidepresiva, antipsihotičkog leka i anti-ADHD leka, koji se trenutno koriste klinički, i Jedinjenja (I) ili njihove soli u kombinaciji. Predmetni pronalazak je kompletiran na osnovu takvog nalaza.
[0008] Predmetni pronalazak se odnosi na glavni predmet prikazan u sledećim Stavkama.
[0009]
Stavka 1. Medikament koji sadrži
(I) Jedinjenje (I) ili njegovu so i
(II) najmanje jedan lek izabran iz grupe koja se sastoji od
inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina i inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina; naznačeno time da pomenuti inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina je najmanje jedan lek izabran iz grupe koja se sastoji od fluoksetina, citaloprama, fluvoksamina, paroksetina, sertralina, escitaloprama i njihovih soli, i
pomenuti inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina je najmanje jedan lek iz grupe koja se sastoji od venlafaksina, duloksetina, milnaciprana, desvenlafaksina i njihovih soli.
Stavka 2. Medikament iz Stavke 1, naznačen time da medikament sadrži pomenuto jedinjenje iz (I) i pomenuti lek iz (II) u jednom preparatu.
Stavka 3. Medikament iz Stavke 1, naznačen time da medikament sadrži kompoziciju koja sadrži jedinjenje iz (I) i kompoziciju koja sadrži pomenuti lek iz (II), koji su zasebno formulisani, i kompozicija pomenutog jedinjenja iz (I) je obezbeđena za upotrebu u kombinaciji sa kompozicijom pomenutog leka iz (II).
Stavka 4. Medikament iz bilo koje od Stavki 1 do 3, naznačeno time da je pomenuti lek iz (II) inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina, koji je najmanje jedan lek izabran iz grupe koja se sastoji od fluoksetina, citaloprama, fluvoksamina, paroksetina, sertralina, escitaloprama i njihovih soli.
Stavka 5. Medikament iz bilo koje od Stavki 1 do 3, naznačeno time da je pomenuti lek iz (II) inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina, koji je najmanje jedan lek izabran iz grupe koja se sastoji od venlafaksina, duloksetina, milnaciprana, desvenlafaksina i njihovih soli.
Stavka 6. Medikament iz bilo koje od Stavki 1 do 5 za upotrebu u profilaksi ili tretiranju bolesti centralnog nervnog sistema.
Stavka 7. Medikament iz Stavke 6, naznačeno time da je bolest centralnog nervnog sistema bolest centralnog nervnog sistema izabrana iz grupe koja se sastoji od šizofrenije, šizofrenije otporne na tretman, refraktorne ili hronične šizofrenije, emotivnog poremećaja, psihotičnog poremećaja, poremećaja raspoloženja, bipolarnog poremećaja (npr., bipolarnog poremećaja tipa I i bipolarnog poremećaja tipa II), manije, depresije, endogene depresije, teške depresije, melanholične i depresije otporne na tretman, distimičnog poremećaja, ciklotimičnog poremećaja, anksioznog poremećaja (npr., napad panike, panični poremećaj, agorafobija, socijalna fobija, opsesivno-kompulsivni poremećaj, post-traumatski stres, generalizovani anksiozni poremećaj, akutni stres), somatoformnog poremećaja (npr., histerija, somatizacioni poremećaj, konverzioni poremećaj, bolni poremećaj, hipohondrijaza), patomimije, disocijativnog poremećaja, seksualnog poremećaja (npr., seksualna disfunkcija, poremećaj seksualne želje, poremećaj seksualne uzbuđenosti, erektilna disfunkcija), poremećaja ishrane (npr., anoreksija nervoza, bulimija nervoza), poremećaja spavanja, poremećaja prilagođavanja, poremećaja vezanog za supstancu (npr., zloupotreba alkohola, intoksikacija alkoholom i zavisnost od lekova, intoksikacija stimulantom, narkomanstvo), anhedonije (npr., jatrogena anhedonija, anhedonija psihičkog ili mentalnog uzroka, anhedonija povezana sa depresijom, anhedonija povezana sa šizofrenijom), delirijuma, kognitivnog oštećenja, kognitivnog oštećenja povezanog sa Alzheimer-ovom bolešću, Parkinson-ovom bolešću, i drugim neurodegenerativnim bolestima, kognitivnog oštećenja izazvanog Alzheimer-ovom bolešću, Parkinson-ovom bolešću i povezanim neurodegenerativnim bolestima, kognitivnog oštećenja kod šizofrenije, kognitivnog oštećenja izazvanog sa šizofrenijom otpornom na tretman, refraktornom ili hroničnom šizofrenijom, povraćanja, putne bolesti, gojaznosti, migrene, bola, mentalne retardacije, autističnog poremećaja (autizam), Tourette-ovog poremećaja, poremećaja sa tikovima, poremećaja hiperaktivnosti sa nedostatkom pažnje, poremećaja ponašanja i Down-ovog sindroma.
Stavka 8. Farmaceutska kompozicija koja sadrži medikament iz bilo koje od Stavki 1 do 5 i najmanje jedan farmakološki prihvatljivi nosač.
Stavka 9. Medikament koji sadrži (I) jedinjenje koje je 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoksi]-1H hinolin-2-on ili njegovu so, za upotrebu u tretmanu bolesti centralnog nervnog sistema kod pacijenta koje se primenjuje sa (II) najmanje jednim lekom izabranim iz grupe koja se sastoji od inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina i inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina; naznačeno time da je inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina najmanje jedan lek izabran iz grupe koja se sastoji od fluoksetina, citaloprama, fluvoksamina, paroksetina, sertralina, escitaloprama i njihovih soli, i pomenuti inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina je najmanje jedan lek izabran iz grupe koja se sastoji od venlafaksina, duloksetina, milnaciprana, desvenlafaksina i njihovih soli.
Stavka 10. Medikament za upotrebu prema Stavci 9, naznačen time da tretman je tretman bolesti centralnog nervnog sistema izabrane iz grupe koja se sastoji od šizofrenije, šizofrenije otporne na tretman, refraktorne ili hronične šizofrenije, emotivnog poremećaja, psihotičnog poremećaja, poremećaja raspoloženja, bipolarnog poremećaja (npr., bipolarnog poremećaja tipa I i bipolarnog poremećaja tipa II), manije, depresije, endogene depresije, teške depresije, melanholične i depresije otporne na tretman, distimičnog poremećaja, ciklotimičnog poremećaja, anksioznog poremećaja (npr., napad panike, panični poremećaj, agorafobija, socijalna fobija, opsesivnokompulsivni poremećaj, post-traumatski stres, generalizovani anksiozni poremećaj, akutni stres), somatoformnog poremećaja (npr., histerija, somatizacioni poremećaj, konverzioni poremećaj, bolni poremećaj, hipohondrijaza), patomimije, disocijativnog poremećaja, seksualnog poremećaja (npr., seksualna disfunkcija, poremećaj seksualne želje, poremećaj seksualne uzbuđenosti, erektilna disfunkcija), poremećaja ishrane (npr., anoreksija nervoza, bulimija nervoza), poremećaja spavanja, poremećaja prilagođavanja, poremećaja vezanog za supstancu (npr., zloupotreba alkohola, intoksikacija alkoholom i zavisnost od lekova, intoksikacija stimulantom, narkomanstvo), anhedonije (npr., jatrogena anhedonija, anhedonija psihičkog ili mentalnog uzroka, anhedonija povezana sa depresijom, anhedonija povezana sa šizofrenijom), delirijuma, kognitivnog oštećenja, kognitivnog oštećenja povezanog sa Alzheimer-ovom bolešću, Parkinson-ovom bolešću, i drugim neurodegenerativnim bolestima, kognitivnog oštećenja izazvanog Alzheimer-ovom bolešću, Parkinson-ovom bolešću i povezanim neurodegenerativnim bolestima, kognitivnog oštećenja kod šizofrenije, kognitivnog oštećenja izazvanog sa šizofrenijom otpornom na tretman, refraktornom ili hroničnom šizofrenijom, povraćanja, putne bolesti, gojaznosti, migrene, bola, mentalne retardacije, autističnog poremećaja (autizam), Tourette-ovog poremećaja, poremećaja sa tikovima, poremećaja hiperaktivnosti sa nedostatkom pažnje, poremećaja ponašanja i Down-ovog sindroma.
Stavka 11. Medikament koji sadrži (II) najmanje jedan lek izabran iz grupe koja se sastoiji od inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina i inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina, za upotrebu u tretmanu bolesti centralnog nervnog sistema kod pacijenta na kog se primenjuje (I) jedinjenje koje je 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoksi]-1H-hinolin-2-on ili njegova so; nazhnačeno time da je pomenuti inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina najmanje jedan lek izabran iz grupe koja se sastoji od fluoksetina, citaloprama, fluvoksamina, paroksetina, sertralina, escitaloprama i njihovih soli, i pomenuti inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrin je najmanje jedan lek izbran iz grupe koja se sastoji od venlafaksina, duloksetina, milnaciprana, desvenlafaksina i njihovih soli.
Stavka 12. Medikament za upotrebu prema Stavci 11, gde tretman je tretman bolesti centralnog nervnog sistema izabrane iz grupe koja se sastoji od šizofrenije, šizofrenije otporne na tretman, refraktorne ili hronične šizofrenije, emotivnog poremećaja, psihotičnog poremećaja, poremećaja raspoloženja, bipolarnog poremećaja (npr., bipolarnog poremećaja tipa I i bipolarnog poremećaja tipa II), manije, depresije, endogene depresije, teške depresije, melanholične i depresije otporne na tretman, distimičnog poremećaja, ciklotimičnog poremećaja, anksioznog poremećaja (npr., napad panike, panični poremećaj, agorafobija, socijalna fobija, opsesivno-kompulsivni poremećaj, post-traumatski stres, generalizovani anksiozni poremećaj, akutni stres), somatoformnog poremećaja (npr., histerija, somatizacioni poremećaj, konverzioni poremećaj, bolni poremećaj, hipohondrijaza), patomimije, disocijativnog poremećaja, seksualnog poremećaja (npr., seksualna disfunkcija, poremećaj seksualne želje, poremećaj seksualne uzbuđenosti, erektilna disfunkcija), poremećaja ishrane (npr., anoreksija nervoza, bulimija nervoza), poremećaja spavanja, poremećaja prilagođavanja, poremećaja vezanog za supstancu (npr., zloupotreba alkohola, intoksikacija alkoholom i zavisnost od lekova, intoksikacija stimulantom, narkomanstvo), anhedonije (npr., jatrogena anhedonija, anhedonija psihičkog ili mentalnog uzroka, anhedonija povezana sa depresijom, anhedonija povezana sa šizofrenijom), delirijuma, kognitivnog oštećenja, kognitivnog oštećenja povezanog sa Alzheimer-ovom bolešću, Parkinson-ovom bolešću, i drugim neurodegenerativnim bolestima, kognitivnog oštećenja izazvanog Alzheimer-ovom bolešću, Parkinson-ovom bolešću i povezanim neurodegenerativnim bolestima, kognitivnog oštećenja kod šizofrenije, kognitivnog oštećenja izazvanog sa šizofrenijom otpornom na tretman, refraktornom ili hroničnom šizofrenijom, povraćanja, putne bolesti, gojaznosti, migrene, bola, mentalne retardacije, autističnog poremećaja (autizam), Tourette-ovog poremećaja, poremećaja sa tikovima, poremećaja hiperaktivnosti sa nedostatkom pažnje, poremećaja ponašanja i Down-ovog sindroma.
Opis Primera izvođenja
[0010] Primeri poželjnih soli 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoksi]-1H-hinolin-2-ona koje se mogu koristiti u predmetnom pronalasku uključuju soli neorganskih kiselina kao što su sulfat, nitrat, hidrohlorid, fosfat, hidrobromid i slično, soli organskih kiselina kao što su acetat, sulfonati kao što su p-toluensulfonat, metansulfonat, etansulfonat i slično, oksalat, maleat, fumarat, maleat, tartarat, citrat, sukcinat, benzoat i slično.
[0011] Jedinjenje (I) ili njegova so koja se može korisiti u predmetnom pronalasku takođe obuhvata ista izotopski obeležena jedinjenja, gde jedan ili više atoma je(su) zamenjeni sa jednim ili više atoma koji imaju određenu atomsku masu ili maseni broj. Primeri izotopa koji se mogu inkorporisati u Jedinjenje (I) ili njegovu so uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, sumpora, fluora i hlora kao što su<2>H,<3>H,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<18>F,<36>Cl i slično. Određeno izotopski obeleženo Jedinjenje (I) ili njegova so, koje sadrži prethodno pomenuti izotop i/ili drugi izotop drugog atoma, na primer, Jedinjenje (I) ili njegova so koja inkorporiše radioaktivni izotop kao što su<3>H,<14>C i slično, korisno je za analize tkivne distribucije leka i/ili analize distribucije supstratnog tkiva. Izotopi sa tricijumom (tj.,<3>H) ili ugljenikom-14 (tj.,<14>C) naročito su poželjni usled lakoće pripreme i detektabilnosti. Dodatno, supstitucija sa težim izotopom kao što je deuterijum (tj.,<2>H) i slično je očekivano da obezbedi poboljšanu metaboličku stabilnost i naročitu terapeutsku prednost koja se može pripisati povećanom in vivo polu-životu ili smanjenoj količini neophodne primene. Izotopski-obeleženo jedinjenje Jedinjenja (I) ili njegove soli mogu se generalno pripremiti prema postupku opisanom u WO2006/112464, supstitucijom ne-izotopski-obeleženog reagensa sa lako dostupnim izotopski-obeleženim reagensom.
[0012] Jedinjenje (I) ili njegova so, postupak za njegovu proizvodnju, njegova doza za upotrebu i slično opisani su u WO2006/112464, i njegov opis čini deo predmetne specifikacije preko reference.
[0013] Primeri prethodno pomenutog leka iz (II) koji se mogu koristiti u kombinaciji sa Jedinjenjem (I) ili njegovom soli u predmetnom pronalasku (ovde nadalje označeno kao lek (II)) uključuju lek izabran od sledećeg. Pomenuti lek (II) može se koristiti samostalno ili njegove dve ili više vrsta mogu se koristiti u kombinaciji. Kombinovana upotreba Jedinjenja (I) ili njegove soli i jednog leka izabranog od sledećeg je poželjno.
(1) inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina
[0014] Inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina je najmanje jedan lek izabran iz grupe koja se sastoji od fluoksetina, citaloprama, fluvoksamina, paroksetina, sertralina, escitaloprama i njihovih soli
[0015] Među inhibitorima ponovnog preuzimanja serotonina, poželjni su oni koji pokazuju IC50vrednost (koncentracija leka neophodna za inhibiciju ponovnog preuzimanja serotonina od 50%) od oko 1000 nM ili manje, prema postupku Wong et al. (Neuropsychopharmacology, 8, pp 337-344 (1993)), koji je konvencionalni standardni farmakološki test.
(2) inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina
[0016] Inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina je najmanje jedan lek izabran iz grupe koja se sastoji od venlafaksina, duloksetina, milnaciprana, desvenlafaksina i njihovih soli.
[0017] Lek izabran iz grupe koja se sastoji od prethodno pomenutog inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina, i inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina može biti u bilo kom obliku slobodne baze ili soli (kisela adiciona so itd.). Dodatno, ovi lekovi mogu biti racemati, ili R ili S enantiomeri. Ovi lekovi mogu se koristiti kao jedini lek, ili se mogu koristiti njegove dve ili više vrsta u kombinaciji ukoliko je potrebno. Upotreba jednog leka je poželjna.
[0018] Ovi lekovi mogu lako formirati kiselu adicionu so sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom. Primeri takve kiseline uključuju neorganske kiseline kao što su sumporna, azotna kiselina, hlorovodonična kiselina, fosforna kiselina, bromovodonična kiselina i slično; i organske kiseline kao što su sirćetna kiselina, p-toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, jabučna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina i slično. Ove kisele adicione soli se takođe mogu koristiti kao jedinjenje aktivni sastojak u predmetnom pronalasku, na isti način kao lek u slobodnom obliku.
[0019] Među ovim lekovima, jedinjenje koje ima grupu kiseline može lako formirati so u reakciji sa farmaceutski prihvatljivim baznim jedinjenjem. Primeri takvih baznih jedinjenja uključuju hidrokside metala kao što su natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, litijum hidroksid, kalcijum hidroksid i slično; karbonati ili bikarbonati alkalnih metala kao što su natrijum karbonat, kalijum karbonat, natrijum bikarbonat, kalijum bikarbonat ili slično; metalni alkoholati kao što su natrijum metilat, kalijum etilat i slično; i slično.
[0020] Tako dobijeni lek u obliku soli može se izdvojiti iz reakcionog sistema prema generalnom postupku razdvajanja, i dalje prečisiti. Primeri načina razdvajanja i prečišćavanja uključuju destilaciju, ekstrakciju rastvarača, razblaživanje, rekristalizaciju, hromatografiju na koloni, jonoizmenjivačku hromatografiju, hromatografiju na gelu, afinitetnu hromatografiju, preparativnu tankoslojnu hromatografiju i slično.
Poželjna kombinacija Jedinjenja (I) ili njegove soli i leka (II) koji se može koristiti u kombinaciji
[0021] Kada se Jedinjenje (I) ili njegova so kombinuje sa najmanje jednim inhibitorom ponovnog preuzimanja serotonina, poželjne su sledeće kombinacije: kombinacija Jedinjenja (I) ili njegove soli i citaloprama; kombinacija Jedinjenja (I) ili njegove soli i fluvoksamina; kombinacija Jedinjenja (I) ili njegove soli i fluoksetina; kombinacija Jedinjenja (I) ili njegove soli i paroksetina; kombinacija Jedinjenja (I) ili njegove soli i sertralina; i kombinacija Jedinjenja (I) ili njegove soli i escitaloprama.
[0022] Kada se Jedinjenje (I) ili njegova so kombinuje sa najmanje jednim inhibitorom ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina, poželjne su sledeće kombinacije: kombinacija Jedinjenja (I) ili njegove soli i venlafaksina; kombinacija Jedinjenja (I) ili njegove soli i duloksetina; kombinacija Jedinjenja (I) ili njegove soli i desvenlafaksina; i kombinacija Jedinjenja (I) ili njegove soli i milnaciprana.
[0023] Farmaceutska kompozicija koja sadrži prethodno pomenutu poželjnu kombinaciju obezbeđuje superioran efekat. Stoga, takva kompozicija izaziva manje sporednih efekata i ima superiorni bezbednosni profil.
[0024] Jedinjenje (I) ili njegova so i lek (II) mogu se primeniti oralno ili parenteralno.
[0025] U predmetnoj specifikaciji, kada se koristi medikament koji sadrži Jedinjenje (I) ili njegovu so i lek (II) u kombinaciji, period primene Jedinjenja (I) i njegove soli i leka (II) nije ograničena, i Jedinjenje (I) i njegova so i lek (II) mogu se istovremeno formulisati u jedan preparat, ili Jedinjenje (I) ili njegova so ili njegova farmaceutska kompozicija i lek (II) ili njegova farmaceutska kompozicija može se primeniti na subjekta za primenu istovremeno ili po rasporedu. Kada su primenjeni Jedinjenje (I) i njegova so i lek (II), mogu se primeniti istovremeno. Alternativno, lek (II) se može primeniti prvi, a zatim se može primeniti Jedinjenje (I) ili njegova so, ili Jedinjenje (I) ili njegova so može se primeniti prvo, i zatim se može primeniti lek (II). Za raspoređenu primenu, međuvreme varira u zavisnosti od aktivnog sastojka koji se primenjuje, doznog oblika i postupka primene. Na primer, kada prvo treba primeniti lek (II), može se pomenuti postupak koji uključuje primenu Jedinjenja (I) ili njegove soli unutar 1 min - 3 dana, poželjno 10 min - 1 dana, poželjnije 15 min - 1 č, nakon primene leka (II). Doza leka (II) može biti slična klinički korišćenoj dozi, i može se odgovarajuće odrediti u skladu sa subjektom na koji se primenjuje, putem primene, bolesti, kombinacije i slično. Oblik primene medikamenta predmetnog pronalaska nije naročito ograničen, i potrebno je samo da se Jedinjenje (I) ili njegova so i lek (II) kombinuju pri primeni. Primeri takvog oblika primene uključuju (1) primenu jednog preparata dobijenog simultanom formulacijom Jedinjenja (I) ili njegove soli i leka (II), (2) simultanu primenu dve vrste preparata dobijena zasebnom formulacijom Jedinjenja (I) ili njegove soli i leka (II) istim putem primene, (3) primenu dve vrste preparata dobijenih zasebnom formulacijom Jedinjenja (I) ili njegove soli i leka (II) istim putem primene po rasporedu (npr., primena po redosledu Jedinjenje (I) ili njegova so; jedna ili više vrsta leka (II), ili primena obrnutim redosledom), (4) simultanu primenu dve vrste preparata dobijenih zasebnom formulacijom Jedinjenja (I) ili njegove soli i leka (II) različitim putevima primene, (5) primenu dve vrste preparata dobijenih zasebnom formulacijom Jedinjenja (I) ili njegove soli i leka (II) različitim putevima primene po rasporedu (npr., primena po redosledu Jedinjenje (I) ili njegova so; jedna ili više vrsta leka (II), ili primena obrnutim redosledom) i slično.
[0026] Medikamenti prema predmetnom pronalasku koji sadrže Jedinjenje (I) ili njegovu so, lek (II) i/ili Jedinjenje (I) ili njegovu so i lek (II) u kombinaciji, koji su konstitutivne komponente predmetnog pronalaska, pokazuju nisku toksičnost i, na primer, Jedinjenje (I) ili njegova so i/ili lek (II) mogu se mešati sa farmakološki prihvatljivim nosačem prema poznatom postupku da bi se dobila farmaceutska kompozicija, kao što su tablete (uključujući tabletu obloženu šećerom, tabletu obloženu filmom), praškove, granule, kapsule (uključujući meke kapsule), tečnosti, injekcije, supozitorije, preparate sa produženim delovanjem i slično, koji se mogu bezbedno primeniti oralno ili parenteralno (npr., lokalno, rektum, vena, i slično). Injekcija se može primeniti intravenskom, intramuskularnom, potkožnom ili intraorganskom primenom ili direktno u leziju. Kao farmakološki prihvatljiv nosač koji se može koristiti za proizvodnju farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku, odgovarajuće se koristi ekscipijens, sredstvo za raspadanje, vezujuće sredstvo, sredstvo za fluidizaciju, lubrikant, sredstvo za oblaganje, sredstvo za bojenje, agens za stvaranje suspenzije, zaslađivač ili surfaktant, i generalni farmaceutski preparat je formiran prema poznatom postupku. Primeri oblika farmaceutskog preparata uključuju prašak, tabletu, pilulu, kapsulu i slično.
[0027] Primeri ekscipijenasa uključuju laktozu, anhidrovanu laktozu, prečišćenu saharozu, saharozu, D-manitol, D-sorbitol, ksilitol, eritritol, dekstrin, kristalnu celulozu, mikrokristalnu celulozu, kukuruzni skrob, skrob krompira, anhidrovani kalcijum bifosfat i slično.
[0028] Primeri sredstva za raspadanje uključuju natrijum karboksimetil skrob, karmelozu, karmeloza kalcijum, karmeloza natrijum, kroskarmeloza natrijum, krospovidon, nisko supstituisanu hidroksipropil celulozu, delimično preželatinizirani skrob i slično.
[0029] Primeri sredstva za vezivanje uključuju hidroksipropilcelulozu, hidroksipropilmetil celulozu, polivinilpirolidon, preželatinizovani skrob, sirup, skrobni sirup i slično.
[0030] Primeri sredstva za fluidizaciju uključuju laku anhidrovanu silicijumovu kiselinu, sintetički aluminijum silikat, hidratisani silicijum dioksid, kalcijum stearat, magnezijum aluminometasilikat, talk i slično.
[0031] Primeri lubrikanta uključuju magnezijum stearat, kalcijum stearat, magnezijum silikat, magnezijum oksid, talk, hidrogenovano ulje, saharozni estar masne kiseline, natrijum stearil fumarat i slično.
[0032] Primeri sredstava za oblaganje uključuju hidroksipropilmetil celulozu, polivinil alkohol, polisorbat, makrogol, talk i slično.
[0033] Primeri sredstva za bojenje uključuju žuti gvožđe seskvioksid, braon gvožđe oksid, gvožđe seskvioksid, crni gvožđe oksid, titanijum oksid, Food Blue No.1, Food Red No.2, Food Red No.3, Food Yellow No.4 i slično.
[0034] Primeri sredstava za suspenziju uključuju polisorbat, polietilen glilkol, gumu arabiku, glicerol, želatin i slično.
[0035] Primeri zaslađivača uključuju asprtam, saharin, saharin natrijum, skrobni sirup, fruktozu i slično.
[0036] Primeri surfaktanata uključuju natrijum lauril sulfat, polisorbat, polioksietilen, hidrogenovano ulje ricinusa i slično.
[0037] Kapsula se priprema punjenjem tvrde kapsule kao što je želatinska kapsula, hidroksipropilmetil celulozna kapsula, polivinil alkoholna kapsula i slično ili meke kapsule zasnovane na želatinu, prema poznatom postupku. Konvencionalne organske ili neorganske nosačke supstance mogu se koristiti kao početni materijali za preparat i njihovi primeri uključuju ekscipijens, lubrikant, sredstvo za vezivanje i sredstvo za raspadanje za čvrste preparate, i rastvarač, sredstvo za povećanje rastvorljivosti, sredstvo za suspenziju, sredstvo za izotoničnost, pufer i sredstvo za omekšavanje za tečne preparate i slično. Dodatno, gde je neophodno, aditivi kao što su opšti konzervansi, antioksidansi, sredstva za bojenje, zaslađivači, adsorbenti, sredstva za vlaženje i slično mogu se odgovarajuće koristiti u odgovarajućoj količini.
Doza
[0038] Doza leka (II) koja treba da se koristi u predmetnom pronalasku određena je uzimajući u obzir osobine svakog leka konstituenta koji se koristi u kombinaciji, osobine leka nakon kombinacije, i stanja pacijenata. Kao što je prethodno pokazano, Jedinjenje (I) ili njegova so i lek (II) mogu se odvojeno primeniti bez konbinovanja u jednoj kompoziciji. Kao generalna smernica za dozu, na primer, sledeća uputstva se mogu primeniti.
[0039] U sledećem opisu doze, na primer, "oko 0.05 – oko 50 mg/2 puta/1 dan" označava primenu od oko 0.05 – oko 50 mg po primeni dva puta dnevno.
[0040] Jedinjenje (I) ili njegova so: generalno 0.1 - 100 mg/1 puta/1 dan (ili, oko 0.05 - 50 mg/2 puta/1 dan), poželjno 1 - 3 mg/1 puta/1 dan (ili, 0.5 - 1.5 mg/2 puta/1 dan).
[0041] Jedinjenje (I) ili njegova so mogu se kombinovati sa najmanje jednim (lek (II)) izabranim od sledećih inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina i inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina, unutar određenog doznog opsega, ili se mogu zasebno primeniti:
(1) inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina fluoksetin: generalno 1 - 80 mg/1 puta/1 dan, poželjno 10 - 40 mg/1 puta/1 dan. citalopram: generalno 5 - 50 mg/1 puta/1 dan, poželjno 10 - 30 mg/1 puta/1 dan. fluvoksamin: generalno 20 - 500 mg/1 puta/1 dan, poželjno 50 - 300 mg/1 - 2 puta/1 dan. paroksetin: generalno 10 - 100 mg/1 puta/1 dan, poželjno 20 - 50 mg/1 puta/1 dan. sertraline: generalno 20 - 500 mg/1 puta/1 dan, poželjno 50 - 200 mg/1 puta/1 dan. escitalopram: generalno 5 - 30 mg/1 puta/1 dan, poželjno 10 - 20 mg/1 puta/1 dan.
(2) inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina venlafaksin: generalno 10 - 300 mg/1 - 3 puta/1 dan, poželjno 37.5 - 225 mg/1 puta/1 dan (ili 37.5 - 75 mg/2 - 3 puta/1 dan). desvenlafaksin: generalno 10 - 150 mg/1 puta/1 dan, poželjno 50 - 100 mg/1 puta/1 dan. duloksetin: generalno 1 - 100 mg/1 puta/1 dan, poželjno 20 - 60 mg/1 puta/1 dan. milnacipran: generalno 10 - 100 mg/1 - 2 puta/1 dan, poželjno 25 - 50 mg/2 puta/1 dan.
[0042] U predmetnom pronalasku, proporcija Jedinjenja (I) ili njegove soli i leka (II) koja se koristi može biti generalno oko 0.01 - oko 500 težinskih delova, poželjno oko 0.1 - oko 100 težinskih delova, poslednje pomenutog u odnosu na 1 težinski deo prethodno pomenutog.
[0043] Odnos za smešu Jedinjenja (I) ili njegove soli i leka (II) u terapeutskom leku prema predmetnom pronalasku može se odgovarajuće odrediti prema subjektu na koji se primenjuje, puta primene, bolesti i slično. Na primer, dok ukupna proporcija Jedinjenja (I) ili njegove soli i leka (II) u terapeutskom leku prema predmetnom pronalasku varira u zavisnosti od oblika preparata, generalno je oko 0.01 - oko 99.99 tež%, poželjno oko 0.1 - oko 99.9 tež%, poželjnije oko 1 - oko 30 tež%, u odnosu na ceo preparat. Prethodno pomenuti farmakološki prihvatljiv nosač je korišćen za preostali deo.
[0044] Dodatno, kada se Jedinjenje (I) ili njegova so i lek (II) formulišu zasebno, može se koristiti sličan sadržaj.
[0045] Predmetni pronalazak može takođe biti u obliku kompleta koji sadrži medikament koji sadrži Jedinjenje (I) ili njegovu so i medikament koji sadrži lek (II), koji su zasebno formulisani. Vrsta preparata nije naročito ograničena, i mogu se pomenuti tablete (uključujući tabletu obloženu šećerom, tabletu obloženu filmom), prašak, granule, kapsule (uključujući meku kapsulu), tečnost, injekciju, supozitoriju, preparat sa produženim delovanjem i slično. Poželjno je, na primer, komplet koji sadrži oralni preparat koji sadrži Jedinjenje (I) ili njegovu so (tableta, prašak, granula, kapsula ili tečnost), i oralni preparat koji sadrži lek (II) (tableta, prašak, granula, kapsula ili tečnost).
[0046] Dok doza medikamenta ili farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku varira u zavisnosti od vrste Jedinjenja (I) ili njegove soli, starosti, telesne težine, simptoma, oblika doze, postupka primene, perioda doziranja i slično, na primer, generalno se primenjuje intravenski sa 0.01 - 1000 mg/kg/dan, poželjno 0.01 - 100 mg/kg/dan, poželjnije 0.1 - 100 mg/kg/dan, naročito 0.1 - 50 mg/kg/dan, specifično 1.5 - 30 mg/kg/dan, za svako od Jedinjenja (I) ili njegove soli i leka (II), jednom dnevno ili u nekoliko delova na dan po pacijenttu (odrasli, telesna težina oko 60 kg). Nepotrebno je reći, kako doza varira u zavisnosti od različitih uslova kao što je prethodno pomenuto, nekada je dovoljna doza manja od prethodno pomenute doze, i primena iznad opsega može nekada biti neophodna. Lek (II) se može koristiti u bilo kojoj količini sve dok sporedni efekti ne predstavljaju bilo kakav problem. Dnevna doza leka (II) varira u zavisnosti od nivoa simptoma, starosti, pola, telesne težine subjekta na koji se primenjuje, razlike u osetljivosti, stadijuma primene, intervala, osobina, formulacije, vrste farmaceutskog preparata, vrste aktivnog sastojka i slično, i nije naročito ograničena. Doza leka je generalno, na primer, 0.001 - 2000 mg, poželjno 0.01 - 500 mg, poželjnije 0.1 - 100 mg, po 1 kg telesne težine sisara putem oralne primene, pri čemu je ta količina generalno primenjena u 1 do 4 dela na dan.
Efekat pronalaska
[0047] Medikament i farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku efekat delimičnog agonista D2 receptora, antagonistički efekat 5-HT2A receptora i inhibitorni efekat na ponovno preuzimanje serotonina (ili efekat inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina).
[0048] D2 receptor delimični agonistički efekat suprimira dopaminergičku (dopamin; DA) neurotransmisiju kada je pojačana, i ubrzava DAergičku neurotransmisiju kada je snižena i stoga ima funkciju stabilizacije DA neurotransmisije do normalnog stanja (stabilizator dopaminskog sistema). Prema ovoj funkciji, odlični efekti kliničkog poboljšanja na abnormalnu DA neurotransmisiju (poboljšavanje i smanjenje), na primer, efekat poboljšanja na pozitivne i negativne simptome, efekat poboljšanja na kognitivno oštećenje, efekat poboljšanja na simptom depresije itd. razvijeni su sa manje sporednih efekata od D2 antagonista (videti Michio Toru: Clinical Psychiatry, vol.46, pages 855 - 864 (2004), Tetsuro Kikuchi and Tsuyoshi Hirose: Brain Science, vol. 25, pages 579 - 583 (2004), and Harrison, T. S. and Perry, C. M.: Drugs 64: 1715-1736, 2004).
[0049] Antagonistički efekat na 5-HT2A smanjuje ekstrapiramidalne sporedne efekte, razvija superiorne kliničke efekte, i efikasan je u, na primer, poboljšanju negativnih simptoma, poboljšanju kognitivnog oštećenja, poboljšanju simptoma depresije, poboljšanju insomnije i slično (videti Jun Ishigooka and Ken Inada: Japanese Journal of Clinical Psycopharmacology, vol. 4, pages 1653 - 1664 (2001), Mitsukuni Murasaki: Japanese Journal of Clinical Psycopharmacology, vol. 1, pages 5 - 22 (1998), Pullar, I.A. et al.: Eur. J. Pharmacol., 407: 39-46, 2000, and Meltzer, H. Y. et al.: Prog. Neuro-psychopharmacol. Biol. Psychiatry 27: 1159-1172, 2003).
[0050] Inhibitorni efekat na ponovno preuzimanje serotonina (ili efekat inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina) je efikasan, na primer, za poboljšanje simptoma depresije (videti Mitsukuni Murasaki: Japanese Journal of Clinical Psycopharmacology, vol. 1, pages 5 - 22 (1998)).
[0051] Medikament i farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku su odlični u sva ova tri efekta, ili izuzetno odlični u jednom ili dva od ovih efekata.
[0052] Dodatno, neki od medikamenata i farmaceutskih kompozicija prema predmetnom pronalasku imaju anatagonistički efekat na α1 receptor kao dodatak prethodno pomenutim efektima. Antagonistički efekat na α1 receptor je efikasan za poboljšanje pozitivnih simptoma šizofrenije (videti Svensson, T. H.: Prog. Neuro-psychopharmacol. Biol. Psychiatry 27: 1145-1158, 2003).
[0053] Stoga, medikament i farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku imaju širok spektar tretmana za odličan klinički efekat na bolesti centralnog nervnog sistema.
[0054] Shodno tome, medikament i farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku su ekstremno efikasni u poboljšanju različitih poremećaja centralnog nervnog sistema uključujući šizofreniju, šizofreniju otpornu na tretman, refraktornu ili hroničnu šizofreniju, emotivni poremećaj, psihotični poremećaj, poremećaj raspoloženja, bipolarni poremećaji (npr., bipolarnog poremećaja tipa I i bipolarnog poremećaja tipa II), maniju, depresiju, endogenu depresiju, teške depresije, melanholične i depresije otporne na tretman, distimični poremećaj, ciklotimični poremećaj, anksiozni poremećaj (npr., napad panike, panični poremećaj, agorafobija, socijalna fobija, opsesivno-kompulsivni poremećaj, post-traumatski stres, generalizovani anksiozni poremećaj, akutni stres), somatoformni poremećaj (npr., histerija, somatizacioni poremećaj, konverzioni poremećaj, bolni poremećaj, hipohondrijaza), patomimiju, disocijativni poremećaji, seksualni poremećaj (npr., seksualna disfunkcija, poremećaj seksualne želje, poremećaj seksualne uzbuđenosti, erektilna disfunkcija), poremećaj ishrane (npr., anoreksija nervoza, bulimija nervoza), poremećaj spavanja, poremećaj prilagođavanja, poremećaj vezan za supstancu (npr., zloupotreba alkohola, intoksikacija alkoholom i zavisnost od lekova, intoksikacija stimulantom, narkomanstvo), anhedoniju (npr., jatrogena anhedonija, anhedonija psihičkog ili mentalnog uzroka, anhedonija povezana sa depresijom, anhedonija povezana sa šizofrenijom), delirijum, kognitivno oštećenje, kognitivno oštećenje povezano sa Alzheimer-ovom bolešću, Parkinson-ovom bolešću, i drugim neurodegenerativnim bolestima, kognitivno oštećenje izazvano Alzheimer-ovom bolešću, Parkinson-ovom bolešću i povezanim neurodegenerativnim bolestima, kognitivno oštećenje kod šizofrenije, kognitivno oštećenja izazvano sa šizofrenijom otpornom na tretman, refraktornom ili hroničnom šizofrenijom, povraćanje, putnu bolest, gojaznost, migrenu, bol, mentalnu retardaciju, autistični poremećaj (autizam), Tourette-ov poremećaj, poremećaj sa tikovima, poremećaj hiperaktivnosti sa nedostatkom pažnje, poremećaj ponašanja, Down-ov sindrom i slično.
[0055] Mentalni poremećaji kao što su poremećaji raspoloženja uključujući depresiju i teški depresivni poremećaj, bipolarni poremećaj, anksiozni poremećaj, šizofreniju i slično pripadaju ekstremno heterogenoj grupi bolesti. Iako njihov kritični uzrok još nije razjašnjen, navedeno je da su uključene abnormalnosti u centralnom monoaminergičkom nervnom sistemu serotonina, norepinefrina, dopamina i slično, i abnormalnosti različitih hormona i peptida (Masaharu Kubota et al.: Japanese Journal of Clinical Psychiatry, vol. 29, pages 891 - 899 (2000)). U grupi heterogenih bolesti, široki spektar tretmana može na kraju poboljšati kliničke efekte, i može osigurati bezbednost i tolerabilnost. Široki spektar tretmana može se postići kombinovanom upotrebom lekova koji imaju naročito različite mehanizme dejstva. Stoga, u predmetnom pronalasku, efekti prikazani u nastavku mogu se iskazati kombinovanjem Jedinjenja (I) ili njegove soli i leka (II) izabranog iz grupe inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina, i inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina, koji imaju različit mehanizam dejstva od onoga od Jedinjenja (I) ili njegove soli, u poređenju sa jednom primenom Jedinjenja (I) ili njegove soli ili leka (II).
(1) Oralna primena je moguća i doza se može smanjiti.
(2) Spektar tretmana se može proširiti, i efekat je takođe obezbeđen za pacijente sa nedovoljnim tretmanom, ili pacijente koji su rezistentni na tretman, kod kojih jedna primena postojećih medikamenata ne pokazuje efekat.
(3) Trajanje tretmana se može skratiti, odnosno, moguća je kratka terapija.
(4) Efikasna doza se može smanjiti, što dovodi do superiorne tolerabilnosti i bezbednosti, i smanjenih sporednih efekata.
(5) Efekat tretmana može biti produžen.
(6) Može se dobiti sinergistički efekat.
(7) Lek (II) koji se kombinuje sa Jedinjenjem (I) ili njegova so mogu se izabrati prema simptomima (blagi, teški, itd.) kod pacijenata.
[0056] Dodatno, medikament i farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku mogu smanjiti stopu incidence ekstrapiramidalnih sporednih efekata i akatizije.
Farmakološki test 1
Procena dejstva antidepresiva u testu primoranog plivanja kod miševa
[0057] Test primoranog plivanja je životinjski model izveden od strane Porsolt et al. za procenu antidepresivnog dejstva leka. Kada se životinja (miš) stavi u cilindrični sud sa vodom (prečnik oko 9 cm, visina 25 cm) ispunjen sa vodom (temperatura vode 23 - 25°C) do oko 10 cm, pokazuje malo kasnije nepokretnost. Kada se unapred primeni antidepresiv, vreme nepokretnosti se skraćuje. Skraćeno vreme nepokretnosti korišćeno je kao indeks dejstva antidepresiva koji treba proceniti. Ovaj postupak testa je široko korišćen kao eksperimentalni životinjski model koji odražava klinički antidepresivni efekat.
[0058] U ovom testu, poređeno je dejstvo kombinovane upotrebe 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-1H-hinolin- 2-on (Jedinjenje (I)) i 9 vrsta antidepresiva (inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina, ili inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina) na vreme nepokretnosti.
[0059] Kao životinja, korišćeni su ddY mužjaci miševa (5 do 6 nedelja starosti). Različiti antidepresivi i Jedinjenje (I) ili svaki vehikulum primenjeni su na miševe pre početka testa, miševi su stavljeni u cilindrični sud sa vodom, i mereno je vreme nepokretnosti tokom 2 min do 4 min nakon početka plivanja sa aparatom za bihejvioralnu analizu sa infracrvenim senzorom (SCANET; Melquest Co., Ltd.).
[0060] Jedinjenje (I) je rastvoreno u 1% mlečna kiselina-fiziološki rastvor, i različiti antidepresivi su suspendovani ili rastvoreni u 5% guma arabika-destilovana voda i korišćeni. Različiti antidepresivi (fluoksetin (75 mg/kg), escitalopram (60 mg/kg), paroksetin (10 mg/kg), sertralin (15 mg/kg), venlafaksin (15 mg/kg), milnacipran (30 mg/kg), fluvoksamin (75 mg/kg)) primenjeni su oralno 60 min pre početka testa, duloksetin (20 mg/kg) i desvenlafaksin (20 mg/kg) su oralno primenjeni 30 min pre početka testa, i Jedinjenje (I) (0.001 ili 0.003 mg/kg) je primenjeno intraperitonealno 15 min pre početka testa. Rezultati su prikazani u Tabelama 1-1 i 1-2.
[Tabela 1-1]
[Tabela 1-2]
[0061] Kada je Jedinjenje (I) korišćeno u kombinaciji sa fluoksetinom, escitalopramom, paroksetinom, sertralinom, venlafaksinom, milnacipranom, duloksetinom, fluvoksaminom ili desvenlafaksinom, pokazano je izuzetno veliko skraćivanje vremena nepokretnosti (dejstvo antidepresiva) u poređenju sa pojedinačnom upotrebom Jedinjenja (I), fluoksetina, escitaloprama, paroksetina, sertralina, venlafaksina, milnaciprana, duloksetina, fluvoksamina ili desvenlafaksina.
Farmakološki test 2
Test sa držanjem za rep
[0062] Test sa držanjem za rep je izveden od strane Steru et al. (Psychopharmacology (Berl).
1985; 85(3): 367-70.). Miš koji se drži za rep iznad podloge pokazuje periode agitacije i nepokretnosti. Dejstvo antidepresiva test jedinjenja može se detektovati sa skraćivanjem vremena nepokretnosti kao indeksa. Ovaj test je široko korišćen kao eksperimentalni životinjski model za predviđanje dejstva antidepresiva u kliničkim uslovima. Miš se drži za rep, i vreme nepokretnosti je mereno određeni vremenski period, na primer, 6 min, sa test aparatom za držanje za rep. Ovim test postupkom, može se potvrditi da medikament prema predmetnom pronalasku koji sadrži Jedinjenje (I) i lek (II) u kombinaciji pokazuje nepredvidivo superiorno dejstvo antidepresiva, i efekat poboljšanja emotivnog poremećaja.
Farmakološki test 3
Model poboljšanja motorne aktivnosti
[0063] Eksperiment je izveden korišćenjem delimično modifikovanog modela bipolarnog poremećaja od strane Frey et al. (Frey, B.N. et al.: Life Sci., 79: 281-286, 2006). Kako primena amfetamina ili metamfetamina na miša izuzetno povećava motornu aktivnost miša, smatra se da je povećanje motorne aktivnosti miša model bipolarnog poremećaja. Motorna aktivnost je merena određen vremenski period, na primer, 1 č, nakon primene metamfetamina na miša, sa aparatom za praćenje motorne aktivnosti. Ovim test postupkom, potvrđeno je da medikament prema predmetnom pronalasku koji sadrži Jedinjenje (I) i lek (II) u kombinaciji pokazuje nepredvidivo superiorni efekat poboljšanja bipolarnog poremećaja.
Farmakološki test 4
Pojačavajući efekat na ponašanje zakopavanje klikera od strane miša sa kombinovanom upotrebom Jedinjenja (I) i antianksioznog leka ili antidepresiva
[0064] Bihejvioralni test sa zakopavanjem klikera je bihejvioralni test za procenu koji koristi ponašanje miša da zakopava klikere u prostirku. Kako ovo karakteristično ponašanje zakopavanja bezopasnih staklenih klikera u prostirku odražava anksiozno stanje životinje, i očigledno je sličan kompulsivnom činu kod pacijenta sa opsesivno-kompulsivnim poremećajem, koji se ponavlja sa prepoznavanjem iracionalnosti, naročito se smatra modelom opsesivnokompulsivnog poremećaja<1),2),3),4)>. Objavljeno je da generalni antianksiozni lek, selektivni inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI), i selektivni inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina (SNRI) suprimira ponašanje zakopavanja bez supresije motorne aktivnosti u ovom test sistemu.
[0065] U ovom testu, efekat poboljšanja kombinovane upotrebe antianksioznog leka ili antidepresiva, za koji se smatra da je efikasan za opsesivno-kompulsivni poremećaj, i Jedinjenja (I) na poboljšanje antianksioznog dejstva ili opsesivno-kompulsivnog poremećaja koji se odražava u ponašanju zakopavanja klikera razmatrano je korišćenjem ovog modela.
[0066] Kao životinja, korišćeni su mužjaci ddY miševa (6- do 7-nedelja stari). U testu, plastični kavez (26 x 32 x 17 cm) ispunjen je sa ivericom do oko 5 cm dubine u zvučno izolovanoj prostoriji, i 25 klikera (prečnik 15 mm, težina oko 6 g) postavljeni su u njega na podjednakoj udaljenosti. Svaki miš je oralno primio Jedinjenje (I) simultano sa antianksioznim lekom ili antidepresivom ili njegovim vehikulumom, i 30 min kasnije, svaki miš je stavljen u kavez koji sadrži klikere.30 min kasnije, životinja je izvađena iz kaveza, i broj klikera pokrivenih ivericom sa 2/3 ili više je vizuelno izbrojan.
[0067] Jedinjenje (I) (0.1 mg/kg) i različiti antidepresivi (fluoksetin (10 mg/kg), paroksetin (10 mg/kg), sertralin (10 mg/kg), fluvoksamin (15 mg/kg)) suspendovani su u 5% guma arabikadestilovana voda, i diazepam (antianksiozni lek, 1 mg/kg) je razblažen sa fiziološkim rastvorom i korišćen. Svi lekovi i njegovi vehikulumi primenjeni su oralno 30 min pre početka testa. Rezultati su prikazani u Tabeli 2.
Reference
[0068]
1) Njung’e K, Handley SL. Evaluation of Marble-Burying Behavior as a Model of Anxiety. Pharmacol Biochem Behav.1991; 38(1) : 63-67.
2) Ichimaru Y, et al. 5HT1A-receptor subtype mediates the effect of fluvoksamin, a selective inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina, on marble-burying behavior. Jpn J Pharmacol.
1995;68(1):65-70.
3) Yamanaka K, et al. Effect of repeated dosing of sertraline on marble-burying behavior in mice. Jpn J Neuropsychopharmacol.1997;19(6):387-393.
4) Sugimoto Y, et al. Effects of the Serotonin and Noradrenaline Reuptake Inhibitor (SNRI) Milnacipran on Marble Burying Behavior in Mice. Biol. Pharm. Bull.2007;30(12):2399-2401.
[Tabela 2]
Farmakološki test 5
Procena Jedinjenja (I) na lokomotornu aktivnost SHR (spontano hipertenzivni pacovi) u novom okruženju
[0069] Poznato je da, nakon sazrevanja, SHR postaju spontano hipertenzivni, pokazuju nisku dopaminergičku nervnu aktivnost u strijatumu, i pokazuju visoku motornu aktivnost u novom okruženju u normalnim vremenima, u poređenju sa WKYKyoto pacovima, vrsti kojoj pripadaju SHR. Smatra se da ovo stanje odražava hiperaktivnost ADHD, i objavljeno je da lekovi za koje se smatra da su efikasni za humani ADHD, kao što je metilfenidat i amfetamin, smanjuju povećanu lokomotornu aktivnost više u ovom modelu nego kod WKY-Kyoto pacova (Sagvolden T, et al. Biol Psychiatry. 2005;57(11):1239-47).
[0070] U ovom testu, da bi se procenio efekat tretmana kombinovane upotrebe Jedinjenja (I) i anti-ADHD leka u ADHD, ispitivan je efekat povećane motorne aktivnosti SHR pacova u novom okruženju. U ovom testu, korišćenjem 12- do 14-nedelja starih SHR pacova, lek koji se procenjuje i njegov vehikulum su primenjeni i, nakon određenog vremena, pacovi su postavljeni u novo okruženje, npr., aparat za praćenje motorne aktivnosti, i zatim je merena spontana motorna aktivnost 1 č korišćenjem aparata za praćenje motorne aktivnosti sa infracrvenim senzorom (Supermex: Muromachi Kikai Co., Ltd.). Na primer, efekat tretmana na ADHD može se proceniti korišćenjem Jedinjenja (I) i reprezentativnog anti-ADHD leka u kombinaciji, i njihovim podvrgavanjem ovom testu.
Farmakološki test 6
[0071] Multicentarska, randomizovana, dvostruko-slepa, placebo-kontrolisana studija za ispitivanje bezbednosti i efekta tretmana Jedinjenjem (I) kada je Jedinjenje (I) dodato na psihostimulans kod odraslih ADHD pacijenata koji pokazuju nedovoljne efekte tretmana psihostimulantom.
Postupak testa
Faza A (slepa prospektivna faza tretmana)
[0072] 18- do 55-godina stari pacijenti sa dijagnozom ADHD na osnovu DSM-IV-TR registrovani su u prospektivnoj fazi tretmana (Faza A). U Fazi A, subjekti su uzeli psihostimulans odobren u SAD i izabran od strane istraživača, ili placebo, na slepo (samo istraživači znaju vrstu leka, i subjekat ne zna vrstu leka).
Faza B (dvostruko slepa randomizovana faza)
[0073] Poslednjeg dana Faze A, subjekti koji su pokazivali nedovoljne efekte tretmana premešteni su u 6-nedeljnu dvostruko slepu randomizovanu fazu (Faza B), i podvrgnuti su ukupno 11 nedeljnom tretmanu uključujući Fazu A i Fazu B. Subjekti su raspoređeni u bilo koju od sledećih grupa dvostruko slepo.
• placebo psihostimulans
• Jedinjenje (I) 0.25-2 mg/dan psihostimulans
Postupak procene
[0074] Primarna krajnja tačka bila je procena bezbednosti i tolerancije Jedinjenja (I) poređenjem poboljšanja ADHD između grupe sa Jedinjenjem (I) i placebo grupe iz poslednjeg dana faze A (nedelja 5, poseta bolnici) do poslednjeg dana Faze B (nedelja 11, poseta bolnici).
[0075] Za procenu sporednih efekata, „last observation carried forward (LOCF)“ Simpson-Angus Scale (SAS), AIMS (Abnormal Involuntary Movement) i Barnes Akathisia Rating Scale (BARS) korišćeni su i za ekstrapiramidalne sporedne efekte i akatiziju, dodatno laboratorijskom testu uključujući štetni događaj, fizički nalaz, vitalne znake, 12- indukovani ECG, serumski prolaktin, i merenje telesne težine.
[0076] U nastavku su opisani primeri formulacije koji sadrže Jedinjenje (I), koje ne treba shvatiti kao ograničavajuće.
[0077] Za treman poremećaja centralnog nervnog sistema kao što je šizofrenija, oblici doze leka koji su dugotrajno efektivni (najmanje jednu nedelju; poželjnije 2, 3, ili 4 nedelje; još poželjnije više od 6 nedelja) korisni su jer je komplijansa pacijenata poboljšana, i može se smanjiti verovatnoća relapsa.
[0078] Međutim, nijedan takav efikasan dugotrajni dozni oblik nije poznat za Jedinjenje (I), ili njegove soli.
[0079] Cilj predmetnog pronalaska je obezbeđivanje kompozicije ili doznog oblika koji omogućava da Jedinjenje (I) ili njegove soli budu efikasne u dužem peridou; i postupak za pripremu istih.
[0080] Smatra se da kompozicije prema pronalasku imaju prednosti kao što su (ali se ne ograničavajući na) jedno ili više od sledećeg.
[0081] Kompozicije prema pronalasku omogućavaju da se Jedinjenje (I) primeni ređe. Smatra se da bilo koje smanjenje učestalosti doziranja donosi materijalno poboljšanje u pogodnosti i komplijansi za pacijenta.
[0082] Smanjenje učestalosti doziranja nudi značajane farmakoekonomske prednosti u odnosu na trenutni režim doziranja smanjivanjem indirektne cene ljudskog rada u tretmanu lekom (npr, smanjenjem vremena koje je neophodno za medicinsko osoblje za primenu leka sa supervizijom).
[0083] Kompozicije pronalaska takođe obezbeđuju jedan put na dan dozni režim u kome se oslobađanje Jedinjenje (I) kontroliše. Smatra se da ovo može smanjiti profil štetnih događaja u poređenju sa trenutno dostupnim jedan put na dan doznim režimima, i/ili obezbediti efikasnijij jedan put na dan dozni režim.
[0084] Ukoliko nije drugačije ovde naznačeno, termin "Jedinjenje (I)" odnosi se na 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin- 1-il)butoksi]-1H-hinolin-2-on njegove farmaceutski prihvatljive soli, i njihove smeše. "Farmaceutski prihvatljive soli" uključuju soli Jedinjenja (I), naznačeno time da je Jedinjenje (I) modifikovano stvaranjem njegovih netoksičnih kiselih ili baznih soli; i dodatno se odnosi na farmaceutski prihvatljive solvate takvih soli. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, ali nisu ograničeni na, soli mineralnih ili organiskih kiselina sa amin funkcionalnom grupom Jedinjenja (I). Farmaceutski prihvatljive soli uključuju netoksične soli i kvaternarne amonijum soli Jedinjenja (I) fomirane, na primer, od organskih i neorganskih kiselina. Takve soli uključuju one izvedene iz neorganske kiseline, kao što je hlorovodonična, bromovodonična, jodovodonična, sumporna, fosforna, i azotna; soli metala, kao što je natrijumova so, kalijumova so, i cezijumova so; soli zemnoalkalnih metala, kao što je kalcijumova i magnezijumova so; i kombinacije prethodno navedenog. Farmaceutski prihvatljive organske soli uključuju soli pripremljene od organskih kiselina kao što je sirćetna, trifluorosirćetna, propionska, sukcinska kiselina, glikolna, stearinska, mlečna, jabučna, vinska, limunska, askorbinska, pamoinska, maleinska, hidroksimaleinska, fenilsirćetna, glutaminska, benzojeva, salicilna, mezilna, ezilna, bezilna, sulfanilinilna, 2-acetoskibenzojeva, fumarna, toluensulfonska, metansulfonska, etandisulfonska, oksalna, izetionska, i HO2C-(CH2)n-CO2H (gde n = 0-4); i soli pripremljena od aminokiselina kao što su arginat, asparaginat i glutamat. Poželjne farmaceutski prihvatljive organske soli uključuju soli pripremljene od organskih kiselina kao što su sirćetna, trifluorosirćetna, propionska, sukcinska kiselina, glikolna, stearinska, mlečna, jabučna, vinska, limunska, askorbinska, maleinska, hidroksimaleinska, fenilsirćetna, glutaminska, benzojeva, salicilna, mezilna, ezilna, bezilna, sulfanilinilna, 2-acetoskibenzojeva, fumarna, toluensulfonska, metansulfonska, etandisulfonska, oksalna, izetionska, i HO2C-(CH2)n-CO2H (gde n = 0-4); i soli pripremljene od aminokiseline kao što su arginat, asparaginat i glutamat. Termin "farmaceutski prihvatljive soli" takođe uključuje smeše bilo kojih od prethodnih soli Jedinjenja (I).
[0085] Pod terminom "oralno isporučljiv", uključujemo značenje pogodno za oralnu, uključujući peroralnu i intra-oralnu (npr., sublingvalnu ili bukalnu) primenu. Poželjno, kompozicije prema pronalasku dizajnirane su za peroralnu primenu na pacijenta, tj., gutanjem (npr., jedenjem ili pijenjem).
[0086] Pod terminom "kontrolisano oslobađanje", uključujemo značenje kod koga nakon primene, oslobađanje Jedinjenja (I) je kontrolisano tako da se može obezbediti režim doziranja u kome se Jedinjenje (I) može primeniti, na primer, manje učestalo od jednom dnevno (međutim, poboljšani profili oslobađanja za primenu jednom dnevno su takođe uključeni u tom pogledu). Ovo može uključiti odloženo i/ili prolongirano i/ili produženo oslobađanje Jedinjenja (I), tako da se vreme između doza Jedinjenja (I) može povećati. Takvo odloženo/prolongirano/produženo oslobađanje može takođe biti praćeno sa višom pojedinačnom dozom Jedinjenja (I) u kompozicijama prema pronalasku.
[0087] Kompozicije prema pronalasku su pogodne za kontrolisano oslobađanje, dozni režim jednom dnevno (OD), i dozne režime manje učestale od OD. Pod doznim režimima manje učestalim od OD, uključujemo jednom svaka 2, 3, 4, 5 ili 6 dana; tri puta nedeljno; dva puta nedeljno (TW); jednom nedeljno (OW); i njihove kombinacije. Poželjna grupa doznih režima su OD; jednom svaka 2 dana (tj., svaki drugi dan); TW i OW, na primer, jednom svaka 2 dana; i TW i OW.
[0088] Karakteristike kontrolisanog oslobađanja kompozicija prema pronalasku mogu se definisati u odnosu na njihove in vitro ili in vivo profile oslobađanja; ili povezane vrednosti, kao što su Cmax, Tmax i AUC, kao što je detaljnije opsano u nastavku.
[0089] Na primer, kompozicije prema pronalasku mogu pokazivati in vitro profil oslobađanja gde, prosečno, ne više od 60% Jedinjenja (I), poželjno ne više od 50%, poželjnije ne više od 40%, je rastvoreno tokom 3 časa nakon stavljanja u standardni test rastvaranja.
[0090] Ukoliko nije drugačije naznačeno, kao što je ovde korišćeno, termin "standardni test rastvaranja" označava test izveden u skladu sa "Paddle Method" na 100 rpm u 900 ml medijuma za rastvaranje sa vodenim fiziološkim aspektom sa opsegom pH između 1 i 7 na 37°C, kao što je opisano u United States Pharmacopoeia; ili drugi test uslovi suštinski jednaki njima, npr., 0.1 M hlorovodonična kiselina i pH 4.0 fosfatni pufer.
[0091] Kao što je prethodno napomenuto, predmetni pronalazak se odnosi na obezbeđivanje doznih režima sa ili malom učestalošću doziranja, ili kontrolisanom isporukom dnevne doze. Kompozicije koje imaju in vitro profil oslobađanja definisan prethodno mogu biti pogodne i za OD primenu i za dozne režime koji zahtevaju još manje učestalu primenu kompozicije sa lekom od OD, kao što je detaljnije objašnjeno u nastavku.
[0092] Da bi se izbegle nejasnoće, pod izrazom " dozni režimi koji zahtevaju još manje učestalu primenu kompozicije sa lekom od OD ", kao što je ovde korišćeno u odnosu na kompozicije prema pronalasku koje imaju karakteristike kontrolisanog oslobađanja opisane ovde (npr., in vitro profil oslobađanja), uključujemo jednom svaka 2, 3, 4, 5 ili 6 dana; tri puta nedeljno; dva puta nedeljno (TW); jednom nedeljno (OW); i njihove kombinacije.
[0093] Kompozicije prema pronalasku koje mogu biti pogodne za OD primenu mogu tipično pokazivati in vitro profil oslobađanja gde, prosečno, 10 do 50%, kao što je 15 do 45%; na primer, 15 do 30%, Jedinjenja (I) je rastvoreno 3 časa nakon stavljanja u standardni test rastvaranja.
[0094] Kompozicije prema pronalasku koje mogu biti pogodne za dozne režime koji zahtevaju još manje učestalu primenu kompozicje sa lekom od OD mogu tipično pokazivati in vitro profil oslobađanja gde, prosečno, 2 do 40% (npr., 2 do 30 ili 35%), kao što je 5 do 25%; na primer, 10 do 20%, Jedinjenja (I) je rastvoreno tokom 3 časa nakon stavljanja u standardni test rastvaranja.
[0095] Kompozicije prema pronalasku koje mogu biti pogodne za OD primenu mogu tipično pokazivati in vitro profil oslobađanja gde, prosečno, 25 do 100%, kao što je 30 do 100%; na primer, 40 do 100%, ili 50 do 100%, Jedinjenja (I) je rastvoreno tokom 8 časova nakon stavljanja u standardni test rastvaranja.
[0096] Kompozicije prema pronalasku koje mogu biti pogodne za dozne režime koji zahtevaju još manje učestalu primenu kompozicije sa lekom od OD mogu tipično pokazivati in vitro profil oslobađanja gde, prosečno, ne više od 70% Jedinjenja (I), poželjno ne više od 60%, poželjnije ne više od 50%; na primer, ne više od 40%, je rastvoreno tokom 8 časova nakon stavljanja u standardni test rastvaranja. Tipično, takve kompozicije pokazuju in vitro profil oslobađanja gde, prosečno, 10 do 65%, kao što je 15 do 55%; na primer, 20 do 45%, Jedinjenja (I) je rastvoreno tokom 8 časova nakon stavljanja u standardni test rastvaranja.
[0097] Kompozicije prema pronalasku mogu pokazivati stopu in vitro rastvaranja nakon stavljanja u standardni test rastvaranja naznačeno time da:
2 do 50% Jedinjenja (I) je oslobođeno tokom 2 časa; 5 do 80% Jedinjenja (I) je osloobođeno nakon 4 časa; 25% ili više Jedinjenja (I) je oslobođeno nakon 8 časova; i 40% ili više Jedinjenja (I) je oslobođeno nakon 12 časova.
[0098] Poželjno, stopa in vitro oslobađanja je nezavisna od pH između 1 i 7.
[0099] Kompozicije koje imaju in vitro profil oslobađanja definisan prethodno mogu biti pogodne i za OD primenu i za dozne režime koji zahtevaju još manje učestalu primenu kompozicije sa lekom od OD, kao što je detaljnije objašnjeno u nastavku.
[0100] Kompozicije prema pronalasku koje mogu biti pogodne za OD primenu mogu tipično pokazivati stopu in vitro rastvaranja nakon stavljanja u standardni test rastvaranja naznačeno time da:
5 do 40% (npr., 10 do 30%) Jedinjenja (I) je oslobođeno nakon 2 časa; 15 do 70% (npr., 20 do 50%) Jedinjenja (I) je oslobođeno nakon 4 časa; i 50% ili više (npr., 60% ili više) Jedinjenja (I) je oslobođeno nakon 8 časova.
[0101] Poželjno, stopa in vitro oslobađanja je nezavisna od pH između 1 i 7.
[0102] Kompozicije prema pronalasku koje mogu biti pogodne za dozne režime koji zahtevaju još manje učestalu primenu kompozicije sa lekom od OD mogu tipično pokazivati stopu in vitro rastvaranja nakon stavljanja u standardni test rastvaranja, naznačeno time da je:
2 do 35%, kao što je 2 do 25% (npr., 5 do 15%) Jedinjenja (I) je oslobođeno nakon 2 časa; do 50% (npr., 10 do 40) Jedinjenja (I) je oslobođeno nakon 4 časa; 25 do 80% (npr., 30 do 60) Jedinjenja (I) je oslobođeno nakon 8 časova; i 40% ili više (npr., 50% ili više) Jedinjenja (I) je oslobođeno nakon 12 časova.
[0103] Poželjno, stopa in vitro oslobađanja je nezavisna od pH između 1 i 7.
[0104] Kompozicije prema pronalasku mogu pokazivati in vivo profil apsorpcije Jedinjenje (I) u plazmi nakon oralne primene jednom dnevno, gde je vreme da se 50% Jedinjenja (I) apsorbuje u plazmi (humanog ili životinjskog pacijenta) najmanje 2 časa, poželjno najmanje 3 časa, poželjnije najmanje 4 časa (npr., najmanje 5 ili 6 časa).
[0105] Namera je da se izraz "profil apsorpcije Jedinjenja (I) u plazmi" odnosi na koncentraciju Jedinjenja (I) u plazmi tokom vremena nakon primene na humanog ili životinjskog pacijenta. Kao što je poznato stručnjacima, profil apsorpcije u plazmi može se meriti dekonvolucijom farmakokinetike kontinuiranog oslobađanja nasuprot referentnog neposrednog oslobađanja.
[0106] Kompozicije koje imaju profil in vivo oslobađanja definisan prethodno mogu biti pogodne i za OD primenu i za dozne režime koji zahtevaju još manje učestalu primenu kompozicije sa lekom od OD, kao što je detaljnije opisano u nastavku.
[0107] Kompozicije prema pronalasku koje mogu biti pogodne za OD primenu mogu tipično pokazivati in vivo profil apsorpcije Jedinjenja (I) u plazmi nakon oralne primene jedne doze, gde je vreme da se 50% Jedinjenja (I) apsorbuje u plazmi 2 do 12 časova, kao što je 3 do 10 časova; na primer, 4 do 9 časova, ili 5 do 7 časova (npr., 6 časova).
[0108] Kompozicije prema pronalasku koje mogu biti pogodne za dozne režime koji zahtevaju još manje učestalu primenu kompozicije sa lekom od OD mogu tipično pokazivati in vivo profil apsorpcije Jedinjenja (I) u plazmi nakon oralne primene jedne doze, gde je vreme da se 50% Jedinjenja (I) apsorbuje u plazmi 6 do 24 časa, kao što je 7 do 20 časova; na primer, 8 do 18 časova, ili 10 do 16 časova.
[0109] Kompozicije prema pronalasku mogu se takođe definisati u odnosu na količinu Jedinjenja (I) koje se oslobađa iz kompozicija in vivo u naznačenim vremenskim periodima nakon oralne primene. Na primer, kompozicije prema pronalasku mogu tipično pokazivati profil oslobađanja naznačeno time da je:
2 do 50% Jedinjenja (I) je oslobođeno tokom 2 časa nakon primene; 5 do 80% Jedinjenja (I) je oslobođeno tokom 4 časa nakon primene; 25% ili više Jedinjenja (I) je oslobođeno tokom 8 časova nakon primene; i 40% ili više Jedinjenja (I) je oslobođeno tokom 12 časova nakon primene.
[0110] Kompozicije koje imaju in vivo profil oslobađanja definisan prethodno mogu biti pogodne i za OD primenu, i za dozne režime koji zahtevaju još manje učestalu primenu kompozicije sa lekom od OD, kao što je objašnjeno detaljnije u nastavku.
[0111] Kompozicije prema pronalasku koje mogu biti pogodne za OD primenu mogu tipično pokazivati in vivo profil apsorpcije Jedinjenje (I) u plazmi naznačeno time da:
5 do 40% (npr., 10 do 30%) Jedinjenja (I) je oslobođeno tokom 2 časa nakon primene; 15 do 70% (npr., 20 do 50%) Jedinjenja (I) je oslobođeno tokom 4 časa nakon primene; i 50% ili više (npr., 60% ili više) Jedinjenja (I) je oslobođeno tokom 8 časova nakon primene.
[0112] Kompozicije prema pronalasku koje mogu biti pogodne za dozne režime koji zahtevaju još manje učestalu primenu kompozicije sa lekom od OD tipično pokazuju in vivo profil apsorpcije Jedinjenja (I) u plazmi naznačeno time da:
2 do 35%, kao što je 2 do 25% (npr., 5 do 15%), Jedinjenja (I) je oslobođeno tokom 2 časa nakon primene; 5 do 50% (npr., 10 do 40%) po težini Jedinjenja (I) je oslobođeno tokom 4 časa nakon primene; 25 do 80% (npr., 30 do 60%) Jedinjenja (I) je oslobođeno tokom 8 časova nakon primene; i 40% ili više (npr., 50% ili više) Jedinjenja (I) je oslobođeno tokom 12 časova nakon primene.
[0113] Karakteristike kontrolisanog oslobađanja kompozicije prema pronalasku koje mogu biti pogodne za OD primenu mogu se definisanti u odnosu na pik vrednosti koncentracije u plazmi (Cmax) Jedinjenja (I) kad se primenjuje na humane ili životinjske pacijente. Na primer, kompozicije prema pronalasku koje mogu biti pogodne za OD primenu tipično pokazuju Cmaxvrednost Jedinjenja (I) nakon oralne primene 10 do 99%, kao što je 20 do 80%; na primer, 25 do 70% (npr., 30 do 60%) Cmaxvrednosti postignute korišćenjem konvencionalnog doznog oblika sa neposrednim osobađanjem (IR) Jedinjenja (I) kada je primenjeno oralno u identičnoj dozi.
[0114] Izraz " konvencionalni dozni oblik sa neposrednim osobađanjem (IR) Jedinjenja (I)" uključuje značenje da dozni oblik oslobađa suštinski svo Jedinjenje (I) sadržano u njemu odmah; na primer, tokom 30 minuta primene. Drugim rečima, takvi IR dozni oblici tipično suštinski nemaju nikakvu komponentu koja deluje u smislu odlaganja i/ili prolongiranja i/ili produžavanja oslobađanja Jedinjenja (I).
[0115] Karakteristike kontrolisanog oslobađanja kompozicije prema pronalasku koje mogu biti pogodne za OD primenu mogu se definisati odnosom pika pkoncentracije u plazmi (Cmax) Jedinjenja (I) prema koncentraciji u plazmi Jedinjenja (I) 24 časa nakon primene (C24) kad je primenjeno na humanog ili životinjskog pacijenta, i pre primene bilo koje dodatne doze. Kompozicije prema pronalasku tipično prikazuju Cmaxprema C24odnos, poželjno pod stabilnim uslovima, koji je manji od 3:1, poželjno manji od 2:1, poželjnije manji od 1.5:1; kao što je 1.1:1 do 1.5:1 (npr., 1:1).
[0116] Kompozicije prema pronalasku mogu pokazivati jedan ili više od prethodno definisanih profila kontrolisanog oslobađanja.
[0117] Kompozicije prema pronalasku sadrže terapeutski efikasnu količinu Jedinjenja (I) i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Da bi se postigao jedan ili više prethodno opisanih profila kontrolisanog oslobađanja, terapeutski efikasna količina Jedinjenja (I) može biti formulisana na brojne različite načine, uključujući, ali se ne ograničavajući na, formulacije kontrolisane difuzijom (kao što su voštani matriksi ili pelet), formulacije kontrolisane rastvaranjem kao što su formulacije sa presovanjem i oblaganjem), formulacije kontrolisane rastvaranjem/difuzijom, lako primenjive formulacije (kao što su one koje se mogu žvakati, brzorastvarajuće, sa prskanjem ili formulacije sa maskiranim ukusom), enterički obložene formulacije, formulacije sa tehnologijom osmotske pumpe, zaštićene formulacije, formulacije kontrolisane erozijom, jono-izmenjivačke smole, i kombinacije prethodnog. Prethodno pomenute formulacije biće opisane detaljnije u nastavku.
[0118] Ovde opisane formulacije za kompozicije prema pronalasku primarno su dizajnirane za oralnu primenu. Pogodne oralni dozni oblici uključuju, ali nisu ograničeni na, kapsule, tablete, tečnosti, praškove, granule, suspenzije, matrikse, mikrosfere, klice, pelet i/ili kuglice prethodnih formulacija. Kombinacije ovih doznih oblika mogu se takođe koristiti u pronalasku. Na primer, oralni dozni oblik koji sadrži Jedinjenje (I) može biti u obliku mikrotableta zatvorenih unutar kapsule, npr., kapsule od hidroksipropilmetil celuloze (HPMC) ili želatinske kapsule. Može se koristiti bilo koja pogodna želatinska kapsula; na primer, može se korisiti tvrda želatinska kapsula poznata kao CAPSUGEL.
[0119] Prethodno opisani čvrsti oralni dozni mogu tipično koristiti supstance leka koje mogu imati prosečnu veličinu čestice veću od 100 nm, poželjno veću od 500 nm, 1000 nm ili 2000 nm (npr., veću od 2500 nm).
[0120] Kompozicije prema pronalasku mogu biti formulacije kontrolisane difuzijom. Pod terminom "formulacije kontrolisane difuzijom", uključujemo formulacije u kojima difuzija rastvorenog Jedinjenja (I) iz formulacije ima značajnu ulogu u stopi kontrolisanog oslobađanja Jedinjenja (I) iz te formulacije. Međutim, takođe mogu biti uključeni procesi rastvaranja. Tipične formulacije kontrolisane difuzijom uključuju takozvane "sisteme rezervoara", u kojima je jezgro Jedinjenja (I) obloženo sa polimerom (tipično polimer nerastvorljiv u vodi); i takozvani "matriksni sistemi", u kojima je Jedinjenje (I) dispergovano kroz matriks (npr., matriks koji može bubriti), koji može izborno biti obložen. U bilo kom sistemu, protok i izlazak rastvorenog leka je kontrolisan tako da se postigne jedan ili više prethodno opisanih profila oslobađanja.
[0121] Kompozicije prema pronalasku mogu biti zasnovane na tehnologiji matriksa. U ovoj tehnologiji, Jedinjenje (I) je utisnuto u ekscipijens koji stvara ne-dezintegrišuće jezgro koje se označava kao matriks. Difuizja (rastvorenog) Jedinjenja (I) dešava se preko jezgra.
[0122] Poželjno, kompozicije sa kontrolisanim oslobađanjem prema pronalasku formulisane su tako da postoji najmanje neko vremensko odlaganje pre postizanja značajnih koncentracija Jedinjenja (I) u plazmi. Drugim rečima, kompozicije prema pronalasku mogu imati komponentu za odloženo- i/ili produženo- i/ili prolongirano-oslobađanje. Takve kompozicije mogu izbeći inicijalni prasak Jedinjenja (I), ili mogu biti formulisane tako da je usporeno oslobađanje Jedinjenja (I) u određenom delu gastrointestinalnog trakta (npr., želudcu). Ovo može biti korisno za minimizovanje profila štetnih događaja povezanih sa Jedinjenjem (I).
[0123] Enterički obložene formulacije, koje mogu štititi želudac od iritirajućih efekata Jedinjenja (I), su takođe poželjne. Takve formulacije mogu biti obložene sa kompozicijom koja nije toksična i uključuje farmaceutski prihvatljiv enterički polimer koji je pretežno rastvorljiv u intestinalnoj tečnosti, ali je značajno nerastvorljiv u želudačnim sokovima.
[0124] Tipično, kompozicije prema pronalasku produžavaju oslobađanje Jedinjenja (I) za, npr., nekoliko časova, u poređenju sa oslobađanjem Jedinjenja (I) u poznatim doznim oblicima sa neposrednim oslobađanjem.
[0125] Kompozicije prema pronalasku mogu sadržati materijal koji usporava oslobađanje. Materijal koji usporava oslobađanje može biti, na primer, u obliku matriksa ili obloge. Kompozicije prema pronalasku mogu sadržati, na primer, česticu Jedinjenje (I) koja je kombinovana sa materijalom koji usporava oslobađanje. Materijal koji usporava oslobađanje je tipično materijal koji dozvoljava oslobađanje Jedinjenja (I) sa produženom stopom u vodenom medijumu. Materijal koji usporava oslobađanje se može selektivno izabrati tako da se postigne, u kombinaciji sa drugim datim karakteristikama, željena stopa oslobađanja.
[0126] Materijali koji usporavaju oslobađanje mogu biti hidrofilni i/ili hidrofobni polimeri i/ili materijali. Pogodni materijali koji usporavaju oslobađanje uključuju, ali nisu ograničeni na, akrilne polimere, alkilcelulozu, šelak, zein, hidrogenovano biljno ulje, hidrogenovano ulje ricinusa, i kombinacije koje sadrže jedan ili više prethodno pomenutih materijala. Kompozicije prema pronalasku mogu tipično sadržati između 1% i 80% (po težini) materijala koji usporava oslobađanje.
[0127] Pogodni akrilni polimeri uključuju, na primer, kopolimere akrilne i metakrilne kiseline, metil metakrilat kopolimere, etoksietil metakrilat, cijanoetil metakrilat, aminoalkil metakrilat kopolimer, poli(akrilina kiselina), poli(metakrilna kiselina), metakrilna kiselina alkilamid kopolimer, poli(metil metakrilat), poli(anhidrid metakrilne kiseline), metil metakrilat, polimetakrilat, poli(metil metakrilat) kopolimer, poliakrilamid, aminoalkil metakrilat kopolimer, glicidil metakrilat kopolimeri, i kombinacije koje sadrže jedan ili više od prethodno pomenutih polimera.
[0128] Pogodne alkilceluloze uključuju, na primer, etilcelulozu. Stručnjacima će biti jasno da drugi celulozni polimeri, uključujući druge alkil celulozne polimere, mogu delimično ili potpuno zameniti etilcelulozu.
[0129] Drugi pogodni hidrofobni materijali su tipično nerastvorljivi u vodi i mogu imati tačku topljenja od 30°C do 200°C, poželjno 45°C do 90°C. Hidrofobni materijal može uključivati neutralne ili sintetičke voskove, masne alkohole (kao što su lauril, miristil, stearil, cetil ili poželjno cetostearil alkohol), masne kiseline, uključujući estre masnih kiselina, gliceride masnih kiselina (mono-, di-, i trigliceride), hidrogenovane masti, ugljovodonike, čvrsta ulja ili masti (npr., čvrsto ulje uljane repice, ulje ricinusa, goveđi loj, palmino ulje, ulje soje), voskove, stearinsku kiselinu, stearil alkohol, polietilen glikol, hidrofobne i hidrofilne materijale sa ugljvodoničnom kičmom, i kombinacije koje sadrže jedan ili više od prethodno pomenutih materijala.
[0130] Pogodni voskovi uključuju pčelinji vosak, glikovosak, ricinusov vosak, karnauba vosak i supstance slične vosku, npr., materijali koji su noramlno u čvrstom stanju na sobnoj temperaturi i imaju tačku topljenja od 30°C do 100°C, i kombinacije koje sadrže dva ili više od prethodno pomenutih voskova.
[0131] Materijal za usporavanje oslobađanja može takođe sadržati digestabilne, ugljovodonike dugačkog lanca (npr., C8-C50, poželjno C12-C40), supstituisane ili nesupstituisane ugljovodonike, kao što su masne kiseline, masni alkoholi, gliceril estri masnih kiselina, mineralna i biljna ulja, voskovi, i kombinacije koje sadrže jedan ili više prethodno pomenutih materijala. Mogu se koristiti ugljovodonici koji imaju tačku topljenja od 25°C do 90°C. Kompozicije prema pronalasku mogu sadržati do 60% po težini najmanje jednog digestabilnog, ugljovodnika dugačkog lanca i/ili do 60% po težini najmanje jednog polialkilen glikola.
[0132] Materijal koji usporava oslobađanje takođe može sadržati polilaktičnu kiselinu, poliglikolnu kiselinu, ili kopolimer mlečne kiseline i glikolne kiseline. Materijal koji usporava oslobađanje izborno uključuje druge aditive, kao što sredstvo koje ubrzava eroziju (npr., skrob i gume) i/ili polu-propustljivi polimer.
[0133] Sredstva koja modifikuju oslobađanje, koji utiču na osobine oslobađanja kompozicije, mogu se izborno koristiti u kompozicijama prema pronalasku. Sredstva za modifikovanje oslobađanja mogu, na primer, funkcionisati kao sredstva za stvaranje pora. Tipično, sredstvo za stvaranje pora stvara kanale koji olakšavaju (npr., ubrzavaju) oslobađanje leka. Sredstvo za stvaranje pora može biti organsko ili neorgansko, i može uključiti materijale koji se mogu rastvoriti, ekstrahovati ili izvuči iz obloge u okruženju u kojem se koriste. Sredstvo za stvaranje pora može sadržati jedan ili više hidrofilnih polimera, kao što je hidroksipropilmetil celuloza, laktoza, staerati metala (npr., stearati alkalnih metala kao što je magnezijum stearat), polikarbonati (linearni poliestri ugljene kiseline u kojima se karbonatna grupa ponovo javlja u lancu polimera), i kombinacije koje sadrže dva ili više prethodno pomenutih sredstava za modifikovanje oslobađanja.
[0134] Materijal za usporavanje oslobađanja može takođe uključivati sredstva za izlazak koja sadrže najmanje jedan prolaz, otvor, ili slično. Prolaz može biti bilo kog oblika, kao što je okrugao, trouglast, kvadratni ili eliptični. Takav prolaz se može koristiti u formulacijama sa osmotskom pumpom, koje su ovde detaljnije opisane.
[0135] Dodatno prethodno pomenutim sastojcima, kompozicije prema pronalasku mogu takođe sadržati pogodne količine drugih materijala, npr., razblaživača, lubrikanata, vezujućih sredstava, pomoćna sredstva za granulaciju, sredstva za bojenje, aromatizere i klizajuća ssredstva koja su konvencionalna u farmaceutskoj tehnici.
[0136] Primeri pogodnih lubrikanata uključuju stearinsku kiselinu, magnezijum stearat, gliceril behenat, talk, i mineralno ulje (u PEG). Primeri pogodnih sredstava za vezivanje uključuju polimere rastvorljive u vodi, kao što je modifikovani skrob, želatin, polivinilpirolidon, polivinil alkohol, itd. Primeri pogodnih punilaca uključuju laktozu i mikrokristalnu celulozu. Primer klizajućeg sredstva je silicijum dioksid.
[0137] Kompozicije prema pronalasku mogu uključivati jedan ili više supstrata koji sadrže Jedinjenje (I). Takvi supstrati mogu biti obloženi sa omotačem za produženo- i/ili odloženo- i/ili prolongirano-oslobađanje koje sadrži materijal za usporavanje oslobađanja. Takve kompozicije se mogu koristiti u multičestičnom sistemu, kao što su kuglice, kuglice jono-izmenjivačke smole, sferoidi, mikrosfere, klice, pelet, matriksi, granule, i drugi multičestični sistemi, da bi se dobilo željeno kontrolisano oslobađanje Jedinjenja (I). Multičestični sistem može biti predstavljen u kapsuli ili drugom pogodnom jediničnom doznom obliku, kao što je tableta ili kesica.
[0138] U određenim slučajevima, može se koristiti više od jednog multičestičnog sistema, gde svaki pokazuje različite karakteristike, kao što je pH-zavisno oslobađanje, vreme za oslobađanje u različitim medijumima (npr., kiseloj, baznoj, simuliranoj intestinalnoj tečnosti), oslobađanje in vivo, veličina, i sastav.
[0139] U nekim slučajevima, ekscipijensi koji pospešuju sferonizaciju mogu se koristiti zajedno sa aktivnim sastojkom da bi se formirali sferoidi. Mikrokristalna celuloza i vodena laktoze impalpabilna su primeri takvih sferonizujućih agenasa. Dodatno (ili alternativno), sferoidi mogu sadržati polimer koji se ne rastvara u vodi, poželjno akrilni polimer; akrilni kopolimer, kao što je metakrilna kiselina-etil akrilat kopolimer; ili etil celuloza. U takvoj formulaciji, bilo koji prisutni omotač za produženo oslobađanje može uključiti materijal koji se ne rastvara u vodi kao što je vosak, zasebno ili u smeši sa masnim alkoholom, ili šelakom ili zeinom.
[0140] Sferoidi ili kuglice obložene sa aktivnim sastojkom mogu se pripremiti, na primer, rastvaranjem Jedinjenja (I) u vodi, i zatim raspršivanjem rastvora na supstrat, kao što je šećerni sferoid. Izborno, mogu se dodati dodatni sastojci pre oblaganja kuglica da bi se pomoglo vezivanje aktivnog sastojka sa supstratima, i/ili da bi se obojio rastvor, itd. Rezultujući supstrataktivni materijal može biti preko toga ponovo obložen sa materijalom koji predstavlja barijeru da bi se Jedinjenje (I) razdvojilo od sledećeg materijala za oblogu, npr., materijala koji usporava oslobađanje. Barijerni materijal može biti materijal koji sadrži hidroksipropilmetil celulozu. Međutim, može se koristiti bilo koje sredstvo poznato u tehnici koje formira film. Poželjno, barijerni materijal povećava stabilnost tokom obrade i/ili skladištenja, bez uticaja na stopu rastvaranja finalnog proizvoda.
[0141] Da bi se postigle željene karakteristike oslobađanja, Jedinjenje (I) se može obložiti sa dovoljnom količinom materijala koji usporava oslobađanje da bi se dobilo na težini od 1 do 80% (npr., 2 do 40%); međutim, može se koristiti veća ili manja količina materijala koji usporava oslobađanje u zavisnosti od, na primer, željene stope oslobađanja. Dodatno, u oblozi se može koristiti više od jednog materijala koji usporava oslobađanje, kao i različiti drugi farmaceutski ekscipijensi.
[0142] Materijal koji usporava oslobađanje može biti u obliku filma koji sadrži disperziju hidrofobnog polimera. Rastvarači koji se tipično koriste za primenu omotača za usporavanje oslobađanja uključuju farmaceutski prihvatljive rastvarače, kao što je voda, alkoholi (npr., metanol ili etanol), metilen hlorid, i kombinacije koje sadrže jedan ili više prethodno pomenutih rastvarača.
[0143] Profil in vivo i/ili in vitro oslobađanja kompozicije prema pronalasku može se izmeniti; na primer, profil oslobađanja se može optimizovati korišćenjem više od jednog materijala za usporavanje oslobađanja, promenom debljine materijala za usporavanje oslobađanja, promenom određenog korišćenog materijala za usporavanje rastvaranja, izmenom relativnih količina materijala za usporavanje oslobađanja, izmenom načina na koji se dodaje bilo koji prisutni plastifikator, promenom količne plastifikatora u odnosu na materijal za usporavanje, uključujući dodatne sastojke ili ekscipijense, promenom postupka proizvodnje, ili kombinacijom prethodnog.
[0144] Dodatno ili umesto prisustva u matriksu, sredstvo za usporavanje oslobađanja može biti u obliku omotača. Izborno, jezgro može biti obloženo, ili se želatinska kapsula može dodatno obložiti, sa omotačem za produženo i/ili odloženo i/ili prolongirano oslobađanje kao što su oni opisani ovde. Omotači mogu uključivati dovoljnu količičnu hidrofobnog materijala da bi se dobilo povećanje u težini doze od 1 do 80% (npr., 2 do 40%), iako omotač može povećati težinu doznog oblika za veći procenat u zavisnosti od željene stope oslobađanja, između ostalih promenljivih.
[0145] Kompozicije prema pronalasku poželjno oslobađaju Jedinjenje (I) sporo, npr., kada se progutaju i izlože želudačnim sokovima, i zatim intestinalnim sokovima. Profil kontrolisanog oslobađanja formulacija može se izmeniti, na primer, variranjem količine sredstva za usporeno oslobađanje, npr., hidrofobnog materijala, variranjem količine bilo kog prisutnog plastifikatora u odnosu na hidrofobni materijal, uključivanjem dodatnih sastojaka ili ekscipijenasa, promenom postupka proizvodnje, ili kombinacijom prethodnog.
[0146] Kompozicije prema pronalasku mogu se pripremiti na takav način da je Jedinjenje (I) prisutno u amorfnom obliku ili kristalnom obliku. Namera je da termin "amorfan" označava da se sastoji od neuređenih aranžmana molekula koji ne poseduju jasnu kristalnu rešetku. Tipični proces za formiranje kompozicije koja sadrži amorfno Jedinjenje (I) sadrži mešanje Jedinjenja (I) sa vodom i farmaceutski prohvatljivim polimernim nosačem, i sušenje smeše da bi se formirala kompozicija koja sadrži amorfno Jedinjenje (I) i polimerni nosač.
[0147] Pogodni farmaceutski prihvatljivi polimerni nosači uključuju, na primer, hidroksipropil celulozu, metil celulozu, karboksimetil celulozu, natrijum karboksimetil celulozu, celuloza acetat ftalat, celuloza acetat butirat, hidroksietil celulozu, etil celulozu, polivinil alkohol, polipropilen, dekstran, dekstrine, hidroksipropil-betaciklodekstrin, hitozan, laktične/glikolidne kopolimere, poliortoestar, polianhidrat, polivinil hlorid, polivinil acetat, etilen vinil acetat, lektine, karbopole, silicijumove elastomere, poliakrilne polimere, maltodekstrine, laktozu, fruktozu, inozitol, trehaloze, maltozu, rafinozu, polivinilpirolidon (PVP), polietilen glikol (PEG), i alfa-, beta-, i gama-ciklodekstrine; i kombinacije prethodno navedenih nosača.
[0148] Poželjni polimerni nosači su jedan ili više od polivinilpirolidona, hidroksipropilmetil celuloze, hidroksipropil celuloze, metil celuloze, blok kopolimera etilen oksida i propilen oksida, i polietilen glikola. Polivinilpirolidon (PVP) tipično ima prosečnu molekulsku težinu od 2,500 do 3,000,000; na primer, 10,000 do 450,000.
[0149] Polimerni nosač je poželjno (i) mešljiv i sa slobodnom bazom Jedinjenja (I) i njegovim farmaceutski prihvatljivim solima (haročito hidrohloridnom soli); (ii) sposoban da održava so u homogenom nekristalnom čvrstom stanju disperzije nakon što je voda uklonjena isparavanjem; (iii) hemijski inertan u odnosu na Jedinjenje (I); i (iv) najmanje delimično rastvorljiv u vodi, i poželjnije je potpuno rastvorljiv u vodi.
[0150] Jedinjenje (I), polimerni nosač, i voda se mogu kombinovati bilo kojim redosledom. Tipično, kombinovani su na takav način da formiraju rastvor Jedinjenja (I) i polimernog nosača. U formiranju rastvora polimernog nosača i vode, zagrevanje rastvora generalno nije neophodno na niskim koncentracijama; međutim, poželjno je na višim koncentracijama, uz uslov da temperatura ne rezultuje u deekompoziciji ili degradaciji bilo kog materijala. Da bi se formirao bistar rastvor, poželjno je dodati Jedinjenje (I) nakon rastvaranja polimernog nosača u vodi, pogodno na 25 do 100°C; na primer, 45 do 80°C.
[0151] Odnos Jedinjenja (I) prema polimernom nosaču se može varirati u zavisnosti, na primer, od tačnog profila oslobađanja koji se zahteva. Tipični težinski odnosi polimernog nosača prema Jedinjenju (I) su u opsegu od 100:1 do 0.5:1, poželjno 50:1 do 1:1; kao što je 20:1 do 2:1 (npr., 5:1).
[0152] Nakon formiranja (poželjno bistrog) rastvora, proces se nastavlja rekuperovanjem vode da bi se formirala disperzija Jedinjenja (I) u čvrstom stanju u polimernom nosaču. Može se koristiti bilo koji postupak uklanjanja vode koji obezbeđuje homogenu disperziju u čvrstom stanju; pogodni postupci uključuju uparavanje pod vakuumom, ili sprej sušenje. Postupci uparavanja pod vakuumom uključuju rotaciono uparavanje, statičko vakuum-sušenje, i njihovu kombinaciju. Stručnjak za farmaceutske formulacije može lako odrediti racionalnu temperaturu na kojoj će se ukloniti voda, uz uslov da temepratura nije toliko visoka da izazove degradaciju ili dekompoziciju materijala. Tipično, isparavanje se odigrava na 25°C do 100°C. Ispravanje vode treba da obezbedi disperziju u čvrstom stanju koja je homogena i značajno bez vode. "Značajno bez" označava da disperzija u čvrstom stanju tipično sadrži manje od 20% po težini rezidualne vode, poželjno manje od 10%, poželjnije manje od 5%, najpoželjnije manje od 1%.
[0153] Bilo koji farmaceutski prihvatljivi ekscipijens može se dodati kompoziciji prema pronalasku. Primeri farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa uključuju razblaživače, vehikulume za Jedinjenje (I), vezujuća sredstva, sredstva za raspadanje, klizajuća sredstva, zaslađivače, pomoćna sredstva za komprimovanje, sredstva za bojenje, aromatizere, sredstva za suspenziju, sredstva za disperziju, sredstva za formiranje filma, boje za štampu, lubrikante i/ili konzervanse. Ovi ekscipijensi mogu se koristiti na konvencionalni način, i zasebno ili u bilo kojoj kombinaciji.
[0154] Farmaceutska kompozicija se može formulisati konvencionalnim postupcima za pripremanje smeše kao što su mešanje, punjenje, granulacija i komprimovanje. Direktno komprimovanje i vlažna granulacija su dva primera postupaka koji se mogu koristiti za formulisanje kompozicije prema pronalasku. Ovi i drugi postupci su detaljnije opisani i/ili dati primerom u nastavku.
[0155] Mogu se dodati ekscipijensi iz brojnih razloga; na primer, da olakšaju proizvodnju, poboljšaju stabilnost, kontrolišu oslobađanje, poboljšaju karakteristike proizvoda, poboljšaju biodostupnost, poboljšaju prihvatanje od strane pacijenta, i njihove kombinacije.
[0156] Primeri vezujućih sredstava koja se mogu koristiti da pomognu u održavanju doznog oblika zajedno uključuju polivinil pirolidon, hidroksipropil celulozu, hidroksipropilmetil celulozu, metilcelulozu, hidroksietil celulozu, šećere, i njihove kombinacije. Sredstva za raspadanje (kao što je kroskarmeloza natrijum) šire se u vlažnim uslovima, dovodeći do raspadanja tableta. Lubrikanti tipično pomažu u obradi praškastih materijala. Primeri lubrikanata uključuju kalcijum stearat, glicerol behenat, magnezijum stearat, mineralno ulje, poletilen glikol, natrijum stearilfumarat, stearinsku kiselinu, talk, biljno ulje, cink stearat, i njihove kombinacije. Primer klizajućeg sredstva je silicijum dioksid.
[0157] Ovde opisane formulacije mogu sadržati punilac kao što je punilac nerastvorljiv u vodi ili punilac rastvorljiv u vodi, ili njihovu kombinaciju. Tipični punioci nerastvorljivi u vodi uključuju silicijum dioksid, titanijum dioksid, talk, glina, skrob, kaolin, polakrilin kalijum, celuloza u prahu, mikrokristalna celuloza, i njihove kombinacije. Tipični punioci rastvorljivi u vodi uključuju šećere rastvorljive u vodi i šećerne alkohole, poželjno laktozu, glukozu, fruktozu, saharozu, manozu, dekstrozu, galaktozu, odgovarajuće šećerne alkohole i druge šećerne alkohole, kao što je manitol, sorbitol, ksilitol, i njihove kombinacije.
[0158] Jedinjenje (I) i bilo koji izborni aditivi mogu se pripremiti kao subjedinice ili kao pelet; na primer, tehnikom peletizacije topljenjem. U ovoj tehnici, Jedinjenje (I) u fino usitnjenom obliku kombinovano je sa vezujućim sredstvom i drugim izbornim inertnim sastojcima, i nakon toga je smeša peletizovana; npr., mehaničkom obradom smeše u mikseru sa visokom silom smicanja da bi se formirao pelet. Pod terminom "pelet", uključujemo pelet, granule, sfere i kuglice. Nakon toga, pelet se može prosejati da bi se dobio pelet zahtevane veličine.
[0159] Vezujući materijal može takođe biti u čestičnom obliku, i tipično ima tačku topljenja iznad oko 40°C. Pogodne vezujuće supstance uključuju hidrogenovano ulje ricinusa, hidrogenovano biljno ulje, druge hidrogenovane masti, masne alkohole, estre masnih kiselina, gliceride masnih kiselina, i njihove kombinacije.
[0160] Oblici oralne doze mogu se pripremiti da uključuju efikasnu količinu subjedinica koje sadrže Jedinjenje (I), i izborno druga aktivna sredstva u obliku multičestica ili multipeleta unutar kapsule. Na primer, veliki broj multičestica može se staviti u želatinsku kapsulu u dovoljnoj količini da obezbedi profil oslobađanja, kao što je prethodno definisano.
[0161] Subjedinice (npr., u obliku mikročestica) mogu biti komprimovane u oralnu tabletu korišćenjem konvencionalne opreme za tabletiranje i standardne tehnike. Formulacija tablete može uključiti ekscipijense kao što su, na primer, inertni razblaživač (npr., laktoza); sredstva za granulaciju i raspadanje (npr., kukuruzni skrob); vezujuća sredstva (npr., skrob); i lubrikante (npr., magnezijum stearat).
[0162] Alternativno, subjedinice koje sadrže Jedinjenje (I) i izborno sadrže dodatne aktivne sastojke mogu se podvrgnuti ekstruzionom procesu, zatim je rezultujući ekstrudovana masa oblikovana u tablete postupcima poznatim u tehnici. Prečnik otvora ekstrudera ili izlazni otvor može se podesiti da varira debljinu ekstrudovanih lanaca. Dodatno, izlazni otvor ekstrudera može imati bilo koji pogodni oblik; na primer, okrugao, duguljast ili pravaougaon. Izlazeći lanci mogu se smanjiti do čestica korišćenjem bilo kog pogodnog postupka; na primer, sa rezačem sa vrućom žicom ili giljotinom.
[0163] Topljenjem ekstrudovani multičestični sistem može biti, na primer, u obliku granula, sferoida, peleta, ili slično, u zavisnosti od izlaznog otvora ekstrudera. Termini "topljenjem ekstrudovane multičestice", "topljenjem ekstrudovani multičestični sistem(i)" i "topljenjem ekstrudovane čestice" ovde su korišćene naizmenično, i tipično uključuju veliki broj subjedinica, poželjno slične veličine i/ili oblika. Topljenjem ekstrudovane multičestice su tipično 0.1 do 12 mm u dužini, i prečnika 0.1 do 5 mm. Dodatno, topljenjem ekstrudovane multičestice mogu biti geometrijskog oblika unutar ovog opsega veličine. Alterantivno, ekstrudat se može jednostavno iseći na željene veličine, i podeliti u jedinične doze Jedinjenja (I), bez potrebe za korakom peletizacije.
[0164] Mnoge od ovde opisanih oralnih doza sadrže Jedinjenje (I), i izborno dodatna sredstva u obliku čestica. Takve čestice se mogu komprimovati u tabletu; mogu biti prisutne u jezgarnom elementu obloženog doznog oblika, kao što je dozni oblik sa maskiranim ukusom, presovanjem obloženi dozni oblik, ili enterički obloženi dozni oblik; ili može se nalaziti u kapsuli, doznom obliku osmotske pumpe, ili drugog doznog oblika.
[0165] Za čestice (npr., čestice praška) prisutne u jezgarnom elementu obloženog doznog oblika, čestice mogu imati veličinu čestica od 1 µm do 250 µm, poželjno 25 µm do 200 µm, poželjnije 35 µm do 150 µm. Jezgarni element tipično ima distribuciju veličine čestica sa medijanom od 100 (m.
[0166] Nekonzistentnost u veličini i obliku mogu dovesti do nekonzistentnog oblaganja. Gde su čestice koje sadrže Jedinjenje (I) različite veličine i oblika, polimerni materijali za oblaganje kao što je etil celuloza mogu se slagati različito na svakoj čestici. Stoga, poželjno je za obložene dozne oblike da većina, ako ne sve, čestica doznog oblika ima značajno istu veličinu i oblik, tako da bi proces oblaganja bio bolje kontrolisan i održavan.
[0167] Kompozicije opisane ovde mogu biti obložene sa materijalom za oblaganje. Obloga tipično sadrži 0 do 90% po težini kompozicije. Materijal za oblaganje uključuje polimer, poželjno polimer koji formira film, na primer, metil celulozu, etil celulozu, hidroksipropil celulozu, hidroksipropilmetil celulozu, hidroksibutilmetil celulozu, celuloza acetat, celuloza propionat, celuloza acetat propionat, celuloza acetat butirat, celuloza acetat ftalat, karboksimetil celulozu, celulozu triacetat, celuloza sulfat natrijum so, poli(metil metakrilat), poli(etil metakrilat), poli(butil metakrilat), poli(izobutil metakrilat), poli(heksil metakrilat), poli(fenil metakrilat), poli(metil akrilat), poli(izopropil akrilat), poli(izobutil akrilat), poli(oktadecil akrilat), visoke ili niske gustine, polietilen, polipropilen, poli(etilenglikol), poli(etilen oksid), poli(etilen tereftalat), poli(vinil alkohol), poli(vinil izobutil etar), poli(vinil acetat), poli(vinil hlorid), polivinilpirolidon, i njihove kombinacije.
[0168] Materijal za oblaganje može biti rastvorljiv u vodi ili nerastvorljiv u vodi. Za određene primene, kao što je maskiranje ukusa, poželjno je korisiti polimer nerastvorljiv u vodi. Pogodni polimeri nerastvorljivi u vodi uključuju etil celulozu ili disperzije etil celuloze; akrilne i/ili metakrilne polimerne estre; celuloza acetate, butirate ili propionate, ili kopolimere akrilata i metakrilata ili metakrilate koji imaju niski sadržaj kvaternarnog amonijuma; i kombinacije prethodnih polimera.
[0169] Poželjni hidrofobni ili polimeri nerastvorljivi u vodi za upotrebu u kompozicijama prema pronalasku uključuju, na primer, estre metakrilne kiseline, etil celulozu, celuloza acetat, kopolimere polivinil alkohola-anhidrida maleinske kiseline, β-pinen polimere, gliceril estre drvenih smola, i kombinacije prethodnog.
[0170] Obloga može takođe uključivati jedan ili više monomernih materijala kao što su šećeri (npr., laktoza, saharoza, fruktoza i manitol), soli (npr., natrijum hlorid i kalijum hlorid), i organske kiseline (npr., fumarna kiselina, sukcinska kiselina, vinska kiselina i mlečna kiselina). Obloga takođe može uključivati u sebi punioc, kao što je prethodno opisano.
[0171] Kompozicija za oblaganje može uključivati aditive koji poboljšavaju fizičke osobine filma za oblaganje. Na primer, kompozicija za oblaganje može sadržati plastifikator. Na primer, kako etil celuloza ima relativno visoku temperaturu tranzicije stakla i ne formira fleksibilne filmove pod normalnim uslovima za oblaganje, može biti prednost dodavanje plastifikatora etil celulozi pre njenog korišćenja kao materijala za oblaganje. Generalno, količina plastifikatora uključenog u rastvor za oblaganje zasnovana je na koncentraciji polimera, tipično u opsegu od 0 do 50% po težini kompozicije za oblaganje. Pogodne koncentracije plastifikatora mogu se odrediti rutinskim eksperimentisanjem.
[0172] Primeri plastifikatora za etil celulozu i druge celuloze uključuju plastifikatore kao što je dibutil sebacat, dietil ftalat, trietil citrat, tributil citrat, triacetin, acetilovani monogliceridi, ftalatni estri, ulje ricinusa, i njihove kombinacije.
[0173] Primeri plastifikatora za akrilne polimere uključuju estre limunske kiseline kao što je trietil citrat, tributil citrat, dibutil ftalat, 1,2-propilen glikol, polietilen glikoli, propilen glikol, dietil ftalat, ulje ricinusa, triacetin, acetilovani monogliceridi, ftalatni estri, ulje ricinusa, i njihove kombinacije.
[0174] Tipična obloga uključuje (a) slabo vodo-propustljivu komponentu kao što je alkil celuloza (npr., etil celuloza), kao što je AQUACOAT (30% rastvor) ili SURELEASE (25% rastvor); i (b) komponentu rastvorljivu u vodi, npr., agens koji može formirati kanale kroz slabo vodopropusnu komponentu po hidrataciji ili rastvaranju rastvorljive komponente.
[0175] Poželjno, komponenta rastvorljiva u vodi (b) je polimerni materijal niske molekulske težine; npr., hidroksialkilceluloza, hidroksialkil(alkilceluloza), karboksimetilceluloza, ili njihove soli. Naročiti primeri ovih polimernih materijala rastvorljivih u vodi uključuju hidroksietilcelulozu, hidroksipropilcelulozu, hidroksietilmetilcelulozu, hidroksipropilmetil celulozu (npr. METHOCEL), karboksimetilcelulozu, natrijum karboksimetil celulozu, i njihove kombinacije. Komponenta rastvorljiva u vodi (b) je poželjno relativno niske molekulske težine, poželjno manje od 25,000, poželjno manje od 21,000.
[0176] U oblozi, težinski odnos komponente rastvorljive u vodi (b) u odnosu na slabo vodopropusni deo (a) tipično je 1:4 do 2:1, kao što je 1:2 do 1:1; na primer, 2:3. Obloga tipično čini 1 do 90% po težini, kao što je 2% do 50%; na primer, 5 do 30%, težine ukupne kompozicije.
[0177] Poželjno, obloga može biti značajno kontinuirana obloga, i značajno bez rupa. Ovo je naročito prednost, na primer, gde obloga obezbeđuje maskiranje ukusa. Namera je da fraza "značajno kontinuirana obloga" uključuje oblogu koja zadržava gladak i kontinuirani izgled na uveličanju od 1000 puta pod skening elektronskim mikroskopom, i gde nisu uočljive rupe ili lomljenja obloge. Tipično, obloga je 0.005 do 25 µm debljine, poželjno 0.05 do 5 µm.
[0178] Jedna ili više obloga opisanih ovde može se koristiti u kompozicijama predmetnog pronalaska. Ukoliko je prisutno dve ili više obloga, materijal za oblaganje korišćen za svako oblaganje može biti isti, ili različiti.
[0179] Može se koristiti bilo koji pogodni postupak da se primeni obloga. Procesi koji se mogu koristiti uključuju jednostavnu ili kompleksnu koacervaciju, interfacijalnu polimerizaciju, sušenje tečnosti, termalno i/ili jonsko želatiranje, sprej sušenje, sprej-hlađenje, oblaganje u struji fluida, oblaganje u posudi i elektrostatičku depoziciju. Značajno kontinuirana obloga može se postići, na primer, sprej sušenjem iz suspenzije ili disperzije Jedinjenja (I) u rastvoru kompozicije za oblaganje uključujući polimer u rastvaraču u gasu za sušenje sa niskom tačkom kondenzacije.
[0180] Kada se rastvarač koristi da se primeni obloga, rastvarač je poželjno organski rastvarač koji je dobar rastvarač za materijal za oblaganje i slab rastvarač za Jedinjenje (I). Iako se Jedinjenje (I) može delimično rastvarati u rastvaraču, poželjno je da se aktivni sastojak istaloži iz rastvarača tokom procesa sprej sušenja brže od materijala za oblaganje. Rastvarač može biti izabran od alkohola kao što je metanol i etanol; halogenovanih ugljovodonika kao što je dihlorometan (metilen hlorid); ugljvoodonika kao što je cikloheksan; i njihove kombinacije.
[0181] Koncentracija polimera u rastvaraču će noramlno biti manja od 75% po težini, tipično 10 do 30% po težini. Nakon oblaganja, tipično je omogućeno da se obloženi dozni oblici suše 1 do 2 časa, na temperaturi od 50°C do 60°C.
[0182] Dozni oblik (npr., tableta) može se pripremiti različitim konvencionalnim mešanjima, kominucijom i tehnikama prerade očiglednim stručnjaku u oblasti hemije formulacije lekova. Primeri takvih tehnika su direktna kompresija (korišćenjem odgovarajućih presa i boja smeštenim na odgovarajuću rotacionu presu za tabletiranje), injektivno- ili kompresionokalupljenje korišćenjem odgovarajućih kalupa smeštenih na jedinici za kompresiju, granulacija praćena kompresijom, i ekstruzija u kalup ili u ekstrudovamnu masu koji se seče u određenoj dužini.
[0183] Kada su čestice ili tablete napravljeni direktnom kompresijom, dodavanje lubikanta česticama/tabletama može pomoći i nekada je važno da se poboljša protok praha i spreči kaptiranje čestice (lomljenje dela čestice) kada se smanji pritisak. Može se koristiti bilo koji od lubrikanata prethodno opisanih ovde. Poželjni lubrikanti uključuju magnezijum stearat i/ili natrijum stearil fumarat (tipično u koncentraciji od 0.1 do 10%; npr., 0.25 do 3% po težini u smeši praha), i hidogenovano biljno ulje; na primer, hidrogenovani i rafinisani trigliceridi sterainske i palmitinske kiseline mogu se koristiti sa 1 do 5% po težini u smeši praha. Mogu se dodati dodatni ekscipijensi da bi se poboljšale karakteristike protoka i smanjila adhezija. Kompozicije prema pronalasku napravljene direktnom kompresijom detaljnije su opisane u Primerima.
[0184] Oralni dozni oblici mogu se pripremiti uključivanjem efikasne količine topljenjem ekstrudovanih subjedinica u obliku multičestica unutar kapsule. Na primer, veliki broj topljenjem ekstrudovanih multičestica može se staviti u želatinsku kapsulu u količini dovoljnoj da obezbedi željeni profil oslobađanja kada se primenjuje oralno. Alternativno, kompozicija može biti u obliku mikrotableta zatvorenih unutar želatinske kapsule. Mikrotablete specifično imaju veličinu od 0.5 do 7 mm u najvećoj domenziji, kao što je 1 do 6 mm; na primer, 3 do 4 mm.
[0185] Više formulacija je opisano u nastavku koje imaju poželjne komponente. Podrazumeva se da bilo koja od komponenti opisanih kao da je korišćena u jednom tipu formulacije može takođe biti korišćena u drugom tipu formulacije, iako takve komponente ne moraju biti navedene da su korišćene u drugoj formulaciji. Dodatno, formulacije opisane u nastavku mogu takođe sadržati bilo koji od prethodno opisanih ekscipijenata, ili zaista bilo koji od ekscipijenta opisanih u tehnici.
[0186] Kompozicije prema pronalasku mogu biti u obliku formulacija sa voskom. Formulacija sa voskom je čvrsti dozni oblik koji sadrži Jedinjenje (I) u voštanom matriksu.
[0187] Voštani materijal korišćen u kompoziciji prema pronalasku može biti, na primer, amorfni vosak, anjonski vosak, anjonski emulzifikujući vosak, izbeljeni vosak, karnauba vosak, cetil estar vosak, pčelinji vosak, vosak ricinusa, emulzifikujući vosak kao što je katjonski emulzifikujući vosak, cetrimid emulzifikujući vosak, ili nejonski emulzifikujući vosak, glicerol behenat, mikrokrisatlni vosak, nejonski vosak, parafin, naftni vosak, vosak spermaceta, beli vosak, i kombinacije jednog ili više prethodno pomenutih vosakova.
[0188] Cetil estar vosak je pogodan za upotrebu prema pronalasku jer tipično ima molekulsku težinu od 470 do 490, i predstavlja smešu koja primarno sadrži estre zasićenih masnih alkohola i zasićenih masnih kiselina. Voštani matriks pogodan za upotrebu u kompoziciji prema pronalasku sadrži karnauba vosak i nikakv drugi voštani materijal. Drugi pogodni voštani matriks uključuje karnauba vosak i glicerol behenate. Voštani matriksi pogodni za upotrebu u pronalasku mogu se koristiti sa ili bez obloge.
[0189] Voštani materijal se može koristiti u opsegu od 30 do 95%, poželjno 40 do 85%, poželjnije 45 do 80%, najpoželjnije 50% do 75% po težini ukupne težine materijala matriksa. Ostatak materijala matriksa je tipično Jedinjenje (I), iako mogu biti prisutne druge izborne komponente (npr., sapuni masnih kiselina; videti u nastavku). Kada je korišćena kombinacija voskova, komponente voskova se mogu koristiti u bilo kom pogodnom odnosu. Na primer, ukoliko je korišćena kombinacija karnauba voska i gliceril behenata, relativne količine svakog voska su tipično 99 do 60 delova karnauba voska (na primer, 99 do 85 delova) i 1 do 40 delova gliceril behenata (na primer, 1 do 15 delova). U formulacijama koje imaju kombinaciju karnauba voska i ricinusovog voska, relativne količine svakog voska su tipično 99 do 60 delova karnauba voska (na primer, 99 do 85 delova), i 1 do 40 delova ricinusovog voska (na primer, 1 do 15 delova). Kada su prisutni karnauba vosak, gliceril behenat, i ricinusov vosak, karnauba vosak tipično sačinjava najmanje 85% prisutnog voštanog materijala, pri čemu je ravnoteža uspostavljena kombinacijom gliceril behenata i ricinusovog voska.
[0190] Masne kiseline i sapuni masnih kiselina mogu biti prisutni u voštanom doznom obliku. U nekim slučajevima, masne kiseline i/ili sapuni masnih kiselina mogu zameniti deo voštanog materijala. Ove izborne masne kiseline i sapuni masnih kiselina mogu biti oni koji su generalno korišćeni u farmaceutskoj industriji kao lubrikanti za tabletiranje. Takve masne kiseline i sapuni masnih kiselina uključuju čvrste masne kiseline (na primer, masne kiseline koje imaju 16 do 22 atoma ugljenika), njihove soli sa zemnoalkalnim metalima (naročito magnezijumove i kalcijumove so), i kombinacije prethodnog.
[0191] Na primer, masna kiselina može biti stearinska kiselina. Izborne masne kiseline i masni sapuni, kada su prisutni, tipično su korišćeni u količinama od do 10% od ukupne težine materijala matriksa, kao što je 1 do 9%; na primer, 2 do 8%, ili 3 do 6% od ukupne težine materijala matriksa.
[0192] Da bi se pripremila voštana formulacija, vosak ili voskovi mogu biti istopljeni i korišćeni za granulaciju Jedinjenja (I) korišćenjem tehnika granulacije topljenjem. Može se dozvoliti da se granulat ohladi, i zatim samelje do ispravne veličine. Kao prednost, granulat je samleven do prosečne veličine čestice od 75 µm do 850 µm, poželjno 150 µm do 425 µm. Samleveni granulat može se pomešati sa izbornim pomoćnim sredstvima za obradu. Pomoćna sredstva za obradu uključuju, na primer, hidrofobni koloidni silicijum dioksid. Hidrofobni silicijum dioksid može biti tipično korišćen u količinama manjim od ili jedankim 0.5% po težini materijala matriksa; međutim, pojedinačne formulacije se mogu varirati, po potrebi. Smeša voštanog granulata i pomoćnih sredstava za obradu, ukoliko ih ima, može se kompresovati, i zatim izborno obložiti.
[0193] Voštana formulacija može se formulisati u bilo koji pogodni dozni oblik, na primer, obložene (npr., sa funkcionalnom kompozicijom za oblaganje ili nefunkcionalnom kompozicijom za oblaganje) ili neobložene tablete, kompresovane pelete zatvorene u kapsulama, ili slobodni prašak ili kapsule napunjene praškom.
[0194] Kada je kompozicija za oblaganje funkcionalna kompozicija za oblaganje, tipično sadrži komponentu nerastvorljivu u vodi i komponentu rastvorljivu u vodi. Kada je kompozicija nefunkcionalna kompozicija za oblaganje, tipično sadrži komponentu rastvorljivu u vodi, poželjno u odsustvu komponente nerastvorljive u vodi. Kompozicija za oblaganje može sadržati farmaceutski prihvatljive boje, pigmente, ili njihove smeše.
[0195] Kao što je prethodno opisano, kompozicije prema pronalasku mogu sadržati jedno ili više aktivnih sredstava dodatno Jedinjenju (I). Stoga, voštane formulacije mogu takođe uključivati aktiovno sredstvo dodatno Jedinjenju (I) u matriksu.
[0196] Formulacije voska date ovde mogu se napraviti vrućim topljenjem voštanog materijala da bi se formirala otopina, i granuliranjem Jedinjenja (I) sa otopinom da bi se formirao granulat. Granulat se zatim tipično melje i kompresuje da formira matriks. Postupak može dalje sadržati mešanje granulata sa pomoćnim sredstvom za obradu pre kompresovanja granulata da bi se formirao matriks. Postupak može dodatno sadržati oblaganje matriksa sa funkcionalnim i/ili nefumkcionalnim oblaganjem.
[0197] Kompozicije prema pronalasku mogu biti u obliku presovanjem obloženih formulacija. Takve formulacije sadrže jezgarnu kompoziciju koja sadrži Jedinjenje (I) sa kompozicijom za oblaganje presovanjem obloženu na jezgro. Kompozicija jezgra tipično sadrži voštani materijal koji sadrži Jedinjenje (I). Kompozicija za oblaganje tipično sadrži hidrofilni polimer, i izborno Jedinjenje (I).
[0198] Voštani materijal kompozicije jezgra je tipično hidrofobni voštani materijal sposoban da obezbedi kontrolisano oslobađanje Jedinjenja (I). Takvi voštani materijali mogu biti, na primer, karnauba vosak, tribehenin, masni alkoholi (naročito oni koji imaju 12-24 atoma ugljenika, kao što je lauril alkohol, miristil alkohol, stearil alkohol, palmitil alkohol, itd.), masne kiseline (naročito one koje imaju 12-24 atoma ugljenika, kao što je laurinska kiselina, miristinska kiselina, stearinska kiselina, palmitinska kiselina, itd.), polietileni, ricinusov vosak, C16-30trigliceridi masnih kiselina, pčelinji vosak, i kombinacije jednog ili više prethodnih voskova.
[0199] Hidrofilni polimer kompozicije za oblaganje je tipično izabran da bi pomogao kontrolisano oslobađanje Jedinjenja (I). Primer takvog hidrofilnog polimera je polimer koji formira film, kao što je hidrofilni celulozni polimer, naročito polimer hidroksilakil celuloze. Primeri takvih polimera hidroksialkil celuloze uključuju hidroksietil celulozu (HEC), hidroksipropil celulozu (HPC), hidroksipropilmetil celulozu (HMPC), hidroksipropiletil celulozu (HPEC), hidroksipropilpropil celulozu (HPPC), hidroksipropilbutil celulozu (HPBC), i kombinacije jednog ili više prehodno pomenutih polimera.
[0200] I kompozicija za jezgro i kompozicija za oblaganje mogu nezavisno uključivati punioc, kao što je punilac rastvorljiv ili punilac nerastvorljiv u vodi, ili njihovu smešu. Primeri punilaca nerastvorljivih u vodi uključuju talk, i kalcijumove soli kao što je kalcijum fosfat, npr., dikalcijum fosfat. Ukoliko postoji punilac u kompoziciji za oblaganje, može biti isti kao punilac u kompoziciji jezgra, ukoliko postoji, ili različit. Na primer, kompozicija jezgra može uključivati punilac rastvorljiv u vodi, dok kompozicija za oblaganje može uključivati punilac nerastvorljiv u vodi.
[0201] Izborni ekscipijensi takođe mogu biti prisutni u kompoziciji jezgra i/ili kompoziciji za oblaganje. Takvi ekscipijensi uključuju lubrikante (kao što su talk i magnezijum stearat), klizajuća sredstva (kao što je pirogeni ili koloidni silicijum dioksid), modifikatore pH (kao što su kiseline, baze i sistemi pufera), farmaceutski korisna pomoćna sredstva za obradu, i kombinacije jednog ili više prethodnih ekscipijenasa. Ekscipijensi u kompozicijama mogu biti isti kao oni u kompozicijama jezgra, ili različiti.
[0202] Da bi se napravile formulacije sa oblaganjem presovanjem, komponente kompozicije jezgra (Jedinjenje (I), voštani materijal, i izborni ekscipijenti) tipično su pomešani, i kompresovani u pogodna jezgra. Mešanje se može odigrati pogodnim redosledom dodavanja. Jezgra mogu biti pomešana počinjući sa komponentom najmanje zapremine, i zatim sukcesivnim dodavanjem komponenti sa većom zapreminom. Alternativni proces je topljenje voska, i mešanje Jedinjenja (I) i izbornih ekscipijenasa u istopljenom vosku. Alterenativno, Jedinjenje (I), vosak i bilo koji izborni ekscipijensi mogu se zajedno pomešati i zatim podvrgnuti temperaturi na kojoj će se vosak istopiti. Nakon hlađenja, očvrsla masa se može samleti u granule za stvaranje kompaktnih jezgara.
[0203] Tipično, kompozicija jezgra je presovanjem obložena sa kompozicijom za oblaganje da bi se formirala tableta. Tableta može biti dodatno obložena sa izbornim dodatnim oblogama. Dodatne obloge mogu biti pH-zavisne ili pH-nezavisne, estetske ili funkcionalne, i može sadržati Jedinjenje (I) ili različito aktivno sredstvo.
[0204] Ukoliko je Jedinjenje (I) prisutno u kompoziciji za oblaganje, molarni odnos Jedinjenja (I) u jezgru prema Jedinjenju (I) u kompoziciji za oblaganje je 500:1 do 1:10, kao što je 100:1 do 1:5; npr., 10:1 do 1:1.
[0205] Poželjna formulacija sa oblaganjem presovanjem sadrži kompoziciju jezgra koja sadrži Jedinjenje (I) obloženo sa kompozicijom za oblaganje koja sadrži hidroksipropilmetil celulozu (HPMC). Kompozicija jezgra izborno sadrži jedan ili više voštanih materijala, npr., karnauba vosak; i kompozicija za oblaganje izborno sadrži Jedinjenje (I). Takve formulacije sa oblaganjem presovanjem mogu se pripremiti oblaganjem presovanjem kompozicije za oblaganje na kompoziciju jezgra.
[0206] Kompozicije prema pronalasku se mogu formulisati korišćenjem tehnologije osmotske pumpe. Tehnologija osmotske pumpe koristi osmotski pritisak za dopremanje Jedinjenja (I) sa kontrolisanom stopom. Dozne formulacije osmotske pumpe tipično uključuju semi-permeabilnu membranu koja okružuje jezgro koje sadrži najmanje dve komponente, jedna komponenta sadrži Jedinjenje (I), druga sadrži osmotski potiskujući sloj (osmotski aktivni proširivi vodeći član), kao što je osmotski aktivni polimer. Nakon što se proguta dozni oblik, voda ulazi kroz membranu sa stopom koja je primarno određena prirodom membrane. Ovo uzrokuje bubrenje potiskujućeg sloja, oslobađajući Jedinjenje (I) sa kontrolisanom stopom kroz izlazne strukture koje sadrže prolaz ili otvor (npr., rupa probušena laserom) aktivnošću osmotski aktivnog vodećeg člana.
[0207] Formulacija osmotske pumpe tipično sadrži semipermeabilnu membranu; na primer, kapsula, tableta ili drugi dozni oblik tipično sa spoljnim zidom koji sadrži selektivno semipermeabilni materijal. Selektivno permeabilni materijal poželjno ima sledeće karakteristike: (i) ne utiče štetno na domaćina ili životinju; (ii) permeabilan je za prolaz eksterne vodene tečnosti, kao što je voda ili biološke tečnosti, uz to da istovremeno ostaje suštinski nepermeabilna za prolaz Jedinjenja (I); (iii) značajno je nerastvorljiva u telesnim tečnostima, (iv) netoksična je; i (v) ne podleže eroziji u okruženjima kojima je podvrgnuta.
[0208] Reprezentativni materijali za formiranje selektivno permeabilnog zida uključuju semipermeabilne homopolimere i kopolimere. Pogodni materijali uključuju, na primer, celulozne estre, celulozne monoestre, celulozne diestre, celulozne triestre, celulozne etre, celulozne estaretre, i njihove kombinacije. Ovi celulozni polimeri imaju stepen supstitucije (DS) na njihovoj anhidroglukoznoj jedinici veći od 0 do 3. "Stepen supstitucije" je prosečan broj hidroksil grupa originalno prisutnih na anhidroglukoznoj jedinici koje su zamenjene sa grupom za supstituciju, ili pretvoreni u drugu grupu. Anhidroglukozna jedinica može biti delimično ili kompletno supstituisana sa grupama koje formiraju semipermeabilni polimer kao što je acil, alkanoil, aroil, alkenil, alkoksi, halogen, karboalkil, alkilkarbamat, alkilkarbonat, alkilsulfonat i alkilsulfamat.
[0209] Drugi selektivno permeabilni materijali uključuju, na primer, celuloza acilat; celuloza diacilat; celuloza triacilat; celuloza acetat; celuloza diacetat; celuloza triacetat; mono-, di- i triceluloza alkanilate; mono-, di i tri- alkenilate; mono-, di- i tri-aroilate; i kombinacije prethodno navedenih materijala. Primeri polimera uključuju celuloza acetat sa DS od 1.8 do 2.3, i acetil sadržajem od 32 do 40%; celuloza diacetat sa DS od 1 do 2, i acetil sadržajem od 21 do 35%; i celuloza triacetat sa DS od 2 do 3, i acetil sadržajem od 34 do 45%. Drugi primeri celuloznih polimera uključuju celuloza propionat sa DS od 1.8 i propionil sadržajem od 38.5%; celuloza acetat propionat sa acetil sadržajem od 1.5 do 7%, i propionil sadržajem od 39 do 42%; i celuloza acetat propionat sa acetil sadržajem od 2.5% do 3%, prosečnim propionil sadržajem od 39 do 45% i hidroksil sadržajem od 2.8% do 5.4%. Dodatni primeri celuloznih polimera uključuju celuloza acetata butirat sa DS od 1.8, acetil sadržajem od 13 do 15% i butiril sadržajem od 34% do 39%; i celuloza acetat butirat sa acetil sadržajem od 2 do 29.5%, butiril sadržajem od 17 do 53%, i hidroksil sadržajem od 0.5% do 4.7%. Dodatni primeri pogodnih celuloznih polimera uključuju celuloza triacilate sa DS od 2.9 do 3, kao što je celuloza trivalerat, celuloza trilaurat, tripalmitat, celuloza trioktanoat, i celuloza tripropionat; celuloza diestri sa DS od 2.2 do 2.6, kao što je celuloza disukcinat, celuloza dipalmitat, celuloza dioktanoat, i celuloza dikaprilat; smeše celuloznih estara, kao što je celuloza acetat valerat, celuloza acetat sukcinat, celuloza propionat sukcinat, celuloza acetat oktanoat, celuloza valerat palmitat, i celuloza acetat heptanoat; i kombinacije prethodnih celuloznih polimera.
[0210] Drugi potencijalno pogodni semipermeabilni polimeri uključuju, na primer, acetaldehid dimetil celuloza acetat, celuloza acetat etilkarbamat, celuloza acetat metilkarbamat, celuloza dimetilaminoacetat, semipermeabilni poliamidi, semipermeabilni poliuretani, semipermeabilni polisulfani, semipermeabilni sulfonovani polistireni, unakrsno vezani selektivno semipermeabilni polimeri formirani koprecipitacijom polianjona i polikatjona, semipermeabilne silikonske gume, semipermeabilni polistirenski derivati, semipermeabilni poli(natrijum stirensulfonat), semipermeabilni poli(vinilbenziltrimetil)amonijum hlorid polimeri; i kombinacije koje sadrže prethodno pomenute polimere, uključujući kombinacije sa jednim ili više selektivno permeabilnih materijala nabrojanih u prethodnom paragrafu.
[0211] Osmotski proširiv vodeći član (ili osmotski potisni sloj) doznog oblika osmotske pumpe tipično je unutrašnji sloj koji može bubriti ili se proširiti. Materijali pogodni za formiranje osmotskog potisnog sloja uključuju polimerne materijale i/ili polimerne materijale pomešane sa osmotskim agensima, pri čemu oba tipično interaguju sa vodom ili biološkom tečnošću, apsorbuju tečnost, i bubre ili se šire do ravnotežnog stanja u prisustvu tečnosti bez rastvaranja.
Poželjno, polimer treba da poseduje sposobnost da zadrži značajan deo apsorbovane tečnosti u molekularnoj strukturi polimera. Takvi polimeri mogu biti gel polimeri koji mogu bubriti ili se širiti do veoma visokog stepena; na primer, pokazuju 2 do 50-struko povećanje zapremine.
[0212] Pogodni hidrofilni polimeri koji mogu nabubriti, takođe poznati kao osmopolimeri, mogu biti neukršteno vezani ili slabo ukršteno vezani. Unakrsne veze mogu biti kovalentne ili jonske veze sa polimerom. Polimer može biti biljnog, životinjskog ili sintetičkog porekla. Polimerni materijali korisni za predmetnu upotrebu uključuju poli(hidroksialkil metakrilat) sa molekulskom težinom od 5,000 do 5,000,000; polivinilpirolidon sa molekulskom težinom od 10,000 do 360,000; anjonski i katjonski hidrogelovi; poli(elektrolitni) kompleksi; poli(vinil alkohol) sa niskim sadržajem acetatnog ostatka; smeša agara i karboksimetil celuloze koji može bubriti; kompozicija koja sadrži metil celulozu pomešanu sa mestimično unakrsno veznim agarom koja može bubriti; kopolimer proizveden disperzijom fino podeljenih kopolimera maleinskog anhidrida sa stirenom, etilenom, propilenom, ili izobutilenom koji može bubriti u vodi; polimeri N-vinil laktama koji mogu bubriti u vodi; i kombinacije prethodno navedenih polimera.
[0213] Drugi polimeri sa svojstvima gela, apsorbovanja tečnosti i zadržavanja korisni za formiranje osmotskog potisnog sloja uključuju pektine koji imaju molekulsku težinu u opsegu od 30,000 do 300,000; polisaharide kao što je agar, akacija, karaja, tragant, algini i guar; poli(kaboksilne kiseline) i njihovi derivati soli; poliakrilamidi; inden maleinski anhidrid polimeri koji mogu bubriti u vodi; poliakrilan kiselina sa molekulskom težinom od 80,000 do 200,000; polimeri polietilen oksida sa molekulskom težinom 100,000 do 5,000,000 (ali mogu biti veće); kopolimeri skrobnog grafta, polianjonsko i polikatjonsko izmenjivački polimeri, skrobpoliakrilonitrilni kopolimeri, akrilatni polimeri sa sposobnošću apsorpcije vode od 100 do 600 većim od njihove prvobitne težine; diestri poliglukana; smeša unakrsno vezanog polivinil alkohola i poli(N-vinil-2-pirolidona); zein (dostupan kao prolamin); poli(etilen glikol) sa molekulskom težinom od 4,000 do 100,000; i kombinacije prethodno navedenih polimera.
[0214] Osmotski proširivi vodeći sloj doznog oblika osmotske pumpe može dodatno sadržati osmotski efikasno jedinjenje (osmagens) koji se može kao takav koristiti, ili pomešan homogeno ili heterogeno sa prethodno razmatranim polimerima koji mogu bubriti. Takvi osmagensi su tipično osmotski efikasni rastvori koji su rastvorljivi u tečnosti apsorbovanoj u polimeru koji može bubriti, i pokazuju gradijent osmotskog pritiska duž semipermeabilnog zida nasuprot spoljašnjoj tečnosti.
[0215] Pogodni osmagensi uključuju, na primer, čvrsta jedinjenja kao što je magnezijum sulfat, magnezijum hlorid, natrijum hlorid, litijum hlorid, kalijum sulfat, natrijum sulfat, manitol, urea, sorbitol, inozitol, saharoza, glukoza, i njihove kombinacije. Osmotski pritisak osmagenasa je tipično 0 do 500 atm, ali može biti viši.
[0216] Polimer osmotski proširivog vodećeg sloja koji može bubriti ili se širiti može, dodatno obezbeđivanju vodećeg izvora za dopremanje Jedinjenja (I) iz doznog oblika, takođe da funkcioniše kao potporni matriks za osmotski efikasno jedinjenje (ili osmagens). Osmotsko jedinjenje može biti homogeno ili heterogeno mešano sa polimerom da bi se dobio željeni proširivi zid ili proširivi džep. Tipični dozni oblik osmotske pumpe može sadržati 20 do 90% po težini polimera i 80 do 10% po težini osmotskog jedinjenja, poželjno 35 do 75% po težini polimera i 65 do 25% po težini osmotskog jedinjenja, na osnovu ukupne težine formulacije.
[0217] Jedinjenje (I) u doznom obliku osmotske pumpe može se formulisati na bilo koji pogodni način; na primer, kao termo-responsivna formulacija u kojoj je Jedinjenje (I) dispergovano u termo-responsivnoj kompoziciji. Alternativno, dozni oblik osmotske pumpe može sadržati termo-responsivni element koji sadrži termo-responsivnu kompoziciju na površini između osmotskog potisnog sloja i kompozicije Jedinjenja (I). Reprezentativne termo-responsivne kompozicije (uključujući njihove tačke topljenja u zagradama) su kokosov puter (32°C-34°C); kokosov puter i 2% pčeljinjeg voska (35°C-37°C); propilen glikol monostearat i distearat (32°C-35°C); hidrogenizovana ulja, kao što je hidrogenizovano biljno ulje (36°C-37.5°C); 80% hidrogenizovano biljno ulje i 20% sorbitan monopalmitat (39°C-39.5°C); 80% hidrogenizovano biljno ulje i 20% polisorbat 60 (36°C-37°C); 77.5% hidrogenizovano biljno ulje, 20% sorbitan trioleat, 2.5% pčelinji vosak i 5.0% destilovana voda (37°C-38°C); mono-, di-, i trigliceridi kiselina sa 8-22 ugljenikova atoma, uključujući zasićene i nezasićene kiseline kao što su palmitinska, stearinska, oleinska, linoleinska i arahidonska kiselina; trigliceridi zasićenih masnih kiselina sa mono- i diglicerdima (34°C-35.5°C); propilen glikol mono- i distearati (33°C-34°C); delimično hidrogenovano ulje semena pamuka (35°C-39°C); blok kopolimeri polioksialkilena i propilen glikola; blok kopolimeri 1,2-butilen oksida i etilen oksida; blok kopolimeri propilen oksida i etilen oksida, stvrdnuti alifatični alkoholi i masti (33°C-36°C); heksadienol i vodeni lanolin trietanolamin gliceril monostearat (38°C); eutektične smeše mono-, di-, i triglicerida (35°C-39°C); WITEPSOL H15, triglicerid zasićenih biljnih masnih kiselina sa monogliceridima (33.5°C-35.5°C); WITEPSOL H32, bez hidroksilnih grupa (31°C-33°C); WITEPSOL W25, sa saponifikacionom vrednošću od 225-240 (33.5°C-35.5°C); WITEPSOL E75, sa saponifikacionom vrednošću od 220-230 (37°C-39°C); polialkilen glikol kao što je polietilen glikol 1000; linearni polimer etilen oksida (38°C-41°C); polietilen glikol 1500 (38°C- 41°C); polietilen glikol monostearat (39°C-42.5°C); 33% polietilen glikol 1500, 47% polietilen glikol 6000 i 20% destilovana voda (39°C-41°C); 30% polietilen glikol 1500, 40% polietilen glikol 4000 i 30% polietilen glikol 400 (33°C-38°C); smeše mono-, di- i triglicerida zasićenih masnih kiselina sa 11 do 17 ugljenikovih atoma (33°C-35°C); i smeše prethodno pomenutog.
[0218] Smatra se da su termo-responsivne kompozicije, uključujući termo-responsivne nosače, korisne za skladištenje Jedinjenja (I) u čvrstoj kompoziciji na temperaturi od 20°C do 33°C, uz održavanje nemešljive granice na površini kompozicije koja ima sposobnost bubrenja, i pražnjnja agensa u tekuću kompoziciju na temperaturi većoj od 33°C, poželjno 33°C do 40°C.
[0219] Kada se koriste prethodno opisane termo-responsivne formulacije koje sadrže Jedinjenje (I), integritet semipermeabilne membrane, koja je takođe prisutna u takvim formulacijama osmotske pumpe, poželjno nije narušen (npr., istopljen ili erodiran) prisustvom termoresponsivnih formulacija.
[0220] Jedinjenje (I) u doznom obliku osmotske pumpe može se formulisati bilo kojim tehnikama poznatim u tehnici; na primer, vlažnom granulacijom ili granulacijom u fluidnom sloju, kao što je detaljnije opisano u nastavku.
[0221] Prvo, Jedinjenje (I) i sastojci koji sadrže sloj Jedinjenja (I) su pomešani korišćenjem organskog rastvarača, kao što je izopropil alkohol-etilen dihlorid 80:20 zapr./zapr. (zapremina:zapremina) kao granulacioni fluid. Drugi granulacioni fluidi, kao što je 100% denaturisani alkohol, mogu se koristiti u ovu svrhu. Sastojci koji formiraju sloj Jedinjenja (I) su pojedinačno propušteni kroz sito kao što je sito sa standardom 40, i zatim je temeljno izmešano u mikseru. Zatim, drugi sastojci koji sadrže sloj Jedinjenja (I) su rastvoreni u delu granulacionog fluida. Zatim, poslednje pripremljena vlažna mešavina je polako dodavana smeši Jedinjenja (I) uz stalno mešanje u mikseru. Granulacioni fluid je dodavan do proizvodnje vlažne mešavine, čija je vlažna masa zatim progurana kroz sito kao što je sito sa standardom 20, i zatim u plehove za pećnicu. Mešavina je sušena 18 do 24 časa na 30°C do 50°C. Veličina suvog granulata je postignuta sa sitom kao što je sito sa standardom 20. Zatim, lubrikant je propušten kroiz sito kao što je sito standarda 80, i dodat mešavini suvog granulata. Smeša je stavljena u tegle za mlevenje, i mešana u kugličnom mlinu 1 do 15 minuta. Sloj za potiskivanje se takođe može napraviti istim tehnikama vlažne granulacije. Kompozicije su komprimovane u njihove pojedinačne slojeve u presi za slojeve KILIAN.
[0222] Drugi procesi proizvodnje koji se mogu koristiti za obezbeđivanje sloja Jedinjenja (I) i osmotski proširivog vodećeg sloja obuhvataju mešanje sastojaka u prahu za svaki sloj nezavisno u granulatoru sa slojem fluida. Nakon što su sastojci u prahu suvo-mešani u granulatoru, granulacioni fluid (npr., poli(vinilpirolidon) u vodi, denaturisani alkohol, 95:5 etil alkohol/voda, ili mešavina etanola i vode) je sprejem nanesena na praškove. Izborno, sastojci mogu biti rastvoreni ili suspendovani u granulacionom fluidu. Tipično, obloženi praškovi su zatim sušeni u granulatoru. Ovaj proces granuliše sastojke koji su u njima prisutni, uz dodavanje granulacionog fluida. Nakon što su granule osušene, u granulator je dodat lubrikant kao što je stearinska kiselina ili magnezijum stearat. Granule za svaki poseban sloj se zatim mogu komprimovati na način prethodno opisan za postupak vlažne granulacije.
[0223] Formulacija osmotskog potiska Jedinjenja (I) i osmotskog potisnog sloja doznog oblika osmotskog potiska takođe se može proizvesti mešanjem Jedinjenja (I) sa sastojcima koji formiraju kompoziciju, i komprimovanjem kompozicije u čvrstu laminu. U sledećem alternativnom postupku proizvodnje, Jedinjenje (I), bilo koji drugi sastojci koji formiraju kompoziciju i rastvarač tipično su pomešani u čvrsti oblik, ili polučvrsti oblik, postupcima kao što je kuglično mlevenje, kalandriranje, mešanje ili mlevenje u valjkastom mlinu; i zatim komprimovani u prethodno izabrani oblik za formiranje sloja. Sledeće, sloj kompozicije koja sadrži osmopolimer i izborni osmagens je tipično stavljena u kontakt sa slojem koji sadrži Jedinjenje (I). Stvaranje sloja prvog sloja koji sadrži Jedinjenje (I), i drugog sloja koji sadrži osmopolimer i izbornu kompoziciju osmagena može se ostvariti korišćenjem tehnike presovanja slojeva.
[0224] Semipermeabilni zid se može naneti kalupljenjem, prskanjem sprejom ili uranjanjem oblika komprimovanih dvosloja u materijale za formiranje zida. Procedura oblaganja vazdušnom suspenzijom koja uključuje suspendovanje i valjanje dva sloja u vazdušnoj struji do okruživanja slojeva sa kompozicijom za formiranje zida može se takođe koristiti za formiranje semipermeabilnog zida osmotskih formulacija.
[0225] Dispenzer doznog oblika osmotske pumpe može biti, na primer, u obliku čvrste ili meke kapsule. Kapsula takođe može biti osmotska.
[0226] Čvrsta kapsula se može sastojati od dva dela, poklopca i tela, koja su tipično zajedno uklopljena nakon (koje je generalno veće od poklopca) što je napunjeno sa Jedinjenjem (I). Čvrsta kapsula može biti uklopljena zajedno uklizavanjem ili teleskopskim pomeranjem sekcije poklopca preko sekcije tela, na taj način potpuno okružujući i inkapsulirajući Jedinjenje (I).
[0227] Meka kapsula doznog oblika osmotske pumpe može biti jednodelna meka kapsula. Tipično, meka kapsula sadrži zapečaćenu konstrukciju koja inkapsulira Jedinjenje (I). Kapsula se može napraviti različitim procesima, kao što je proces oblaganja, rotaciono štampanje, povratno štampanje, i kontinuirani proces.
[0228] Materijali korisni za formiranje kapsule doznog oblika osmotske pumpe mogu biti komercijalno dostupni materijali uključujući želatin (tipično sa viskoznošću od 5 do 30 milipuaz i vrednošću za čvrstoću do 150 grama; ili želatin koji ima vrednost za čvrstoću od 150 do 250), kompozicija koja sadrži želatin, glicerin, vodu i titanijum dioksid; kompozicija koja sadrži želatin, eritrozin, gvožđe oksid i titanijum dioksid; kompozicija koja sadrži želatin, glicerin, sorbitol, kalijum sorbat i titanijum dioksid; kompozicija koja sadrži želatin, akaciju, glicerin, i vodu; i njihove kombinacije. Takođe se mogu koristiti komercijalno dostupne kapsule želatina (npr., CAPSUGEL).
[0229] Semipermeabilna kompozicija koja formira zid može se primeniti na komponentu koja sadži Jedinjenje (I) i/ili na spoljašjnu površinu kapsule u laminarnom aranžmanu kalupljenjem, formiranjem, vazdušnim sprejem, potapanjem ili četkanjem. Alternativne tehnike koje se mogu koristiti za primenu semipermeabilnog zida uključuju procedure vazdušne suspenzije i procedure oblaganja u posudi. Na primer, procedura sa vazdušnom supsenzijom uključuje suspendovanje i tumbanje aranžmana kapsule u struji vazduha i semipermeabilne kompozicije koja formira zid sve dok zid ne okruži i obloži kapsulu. Procedura se može ponoviti sa različitim semipermeabilnim kompozicijama koje formiraju zid da bi se formirao semipermeabilni laminarni zid.
[0230] Primeri rastvarača pogodnih za proizvodnju semipermeabilnog zida uključuju inertne neorganske i organske rastvarače koji ne deluju štetno na materijale korišćene u formulacijama osmotske pumpe, npr., zid kapsule, Jedinjenje (I), termo-responsivna kompozicija, proširivi član, ili finalni dispenzer. Takvi rastvarači uključuju vodene rastvarače, alkohole, ketone, estre, etre, alifatične ugljovodonike, halogenizovane rastvarače, cikloalifatike, aromatike, heterociklične rastvarače, i njihove kombinacije. Specifični rastvarači uključuju aceton, diaceton alkohol, metanol, etanol, izopropil alkohol, butil alkohol, metil acetat, etil acetat, izopropil acetat, n-butil acetat, metil izobutil keton, metil propil keton, n-heksan, n-heptan, etilen glikol monoetil etar, etilen glikol monoetil acetat, metilen dihlorid, etilen dihlorid, propilen dihlorid, ugljen tetrahlorid, nitroetan, nitropropan, tetrahloroetan, etil etar, izopropil etar, cikloheksan, ciklooktan, benzen, toluen, nafta, 1,4-dioksan, tetrahidrofuran, vodu, i njihove smeše kao što je aceton i voda, aceton i metanol, aceton i etil alkohol, metilen dihlorid i metanol, i etilen dihlorid, metanol, i kombinacije prethodnog.
[0231] Sredstvo za izlazak ili rupa u formulacijama osmotske pumpe za oslobađanje Jedinjenja (I) može se proizvesti tokom proizvodnje, ili u upotrebi. Na primer, sredstvo za izlazak ili rupa se može formirati mehaničkim ili laserskim bušenjem, ili erozijom erodibilnog elementa u zidu, kao što je želatinski čep. Otvor može biti polimer ubačen u semipermeabilni zid, gde je polimer (mikro)porni polimer koji tipično ima najmanje jednu (mikro)poru.
[0232] Primer formulacije za kontrolisano oslobađanje Jedinjenja (I) u želudcu i gastrointestinalnom traktu je ona u kojoj je Jedinjenje (I) dispergovano u polimernom matriksu koji bubri u vodi, pre nego da je jedva hidrofilan. Takvi matriksi koji bubre u vodi takođe tipično imaju stopu erozije koja je značajno sporija od njihove stope bubrenja, i oslobađaju Jedinjenje (I) primarno difuzijom.
[0233] Stopa difuzije Jedinjenja (I) iz matriksa može se modifikovati variranjem brojnih karakteristika formulacije. Na primer, stopa difuzije Jedinjenja (I) može se usporiti povećanjem veličine čestica Jedinjenja (I), izborom polimera koji je korišćen u matriksu, i/ili izborom molekulske težine polimera. Matriks je tipično polimer relativno velike molekulske težine koji bubri pri ingestiji, poželjno do veličine koja je najmanje dva puta veća od nenabubrele zapremine; i koja može, dodatno, promovisati retenciju u želudcu. Po bubrenju, matriks se može konvertovati tokom produženog vremenskog perioda (kao što je 1 do 48 časova; npr., 2 do 24 časa, ili 3 do 12 časova) iz staklastog ili kristalnog polimera do polimera koji je gumene konzistencije.
[0234] Tipično, prodiruća tečnost izaziva oslobađanje Jedinjenja (I) na postepeni i produženi način procesom difuzije rastvora, tj., rastvaranjem Jedinjenja (I) u penetrirajućoj tečnosti, i difuzijom rastvorenog leka nazad iz matriksa.
[0235] Tipično, sam matriks je čvrst pre primene; i, po primeni, ostaje nerastvoren u (tj., nije erodiran) želudačnoj tečnosti u vremenskom periodu dovoljnom da dozvoli da najveći deo Jedinjenja (I) bude oslobođen na kontrolisan način (kao što je definisano prethodno opisanim profilima oslobađanja) difuzijom rastvora. Stoga, smatra se da faktor koji limitira stopu u oslobađanju Jedinjenja (I) kontrolisan difuzijom Jedinjenja (I) iz matriksa pre nego erozijom, rastvaranjem ili hemijskim razlaganjem matriksa.
[0236] Polimer koji bubri u vodi koji formira matriks je polimer koji je netoksičan, bubri na dimenzionalno neograničeni način nakon apsorpcije vode (i/ili drugih tečnosti), i obezbeđuje produženo oslobađanje inkorporisanog Jedinjenja (I). Primeri pogodnih polimera uključuju, na primer, celulozne polimere i njihove derivate (kao što je hidroksietilceluloza, hidroksipropilceluloza, karboksimetilceluloza, i mikrokristalna celuloza); polisaharidi i njihovi derivati; polialkilen oksidi, polietilen glikoli, hitosan, poli(vinil alkohol), polisaharidne gume, kopolimeri maleinskog anhidrida, poli(vinil pirolidon), skrob i polimeri zasnovani na skrobu, poli(2-etil-2-oksazolin), poli(etilenimin), poliuretan hidrogel, unakrsno vezane poliakrilne kiseline i njihovi derivati; kopolimeri prethodno navedenih polimera, uključujući blok kopolimere i graftovane polimere (npr., PLURONIC i TECTONIC, koji su polietilen oksidpolipropilen oksid blok kopolimeri); i njihove smeše.
[0237] Kao što je ovde korišćeno, ukoliko nije drugačije naznačeno, termini "celuloza" i "celulozni" označavaju linearni polimer anhidroglukoze. Pogodni celulozni polimeri uključuju, na primer, alkil-supstituisane celulozne polimere koji se na kraju rastvaraju u gastrointestinalnom (GI) traktu na predvidljiv odloženi način. Specifični primeri su metilceluloza, hidroksimetilceluloza, hidroksietilceluloza, hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetil celuloza, i karboksimetilceluloza. Viskoznost pogodnih alkil-supstituisanih celuloznih polimera je tipično 100 do 110,000 centipuaz kao 2% vodenog rastvora na 20°C, ili 1,000 do 4,000 centipuaz kao 1% vodeni rastvor na 20°C. Primeri alkil-supstituisanih celuloza su hidroksietilceluloza i hidroksipropilmetil celuloza. Specifični primer hidroksietilceluloze je NATRASOL 250HX NF.
[0238] Pogodni polialkilen oksidi su oni koji imaju prethodno opisane osobine za alkilsupstituisane celulozne polimere. Primer polialkilen oksida je poli(etilen oksid) (PEO), termin koji je ovde korišćen da označi linearni polimer nesuspstituisanog etilen oksida. Pogodni PEO polimeri tipično imaju molekulske težine veće od 4,000,000, poželjno 4,500,000 do 10,000,000, poželjnije 5,000,000 do 8,000,000. Poželjni polietilen oksidi su oni sa prosečnom molekulskom težinom u opsegu 1 x 10<5>do 1 x 10<7>, poželjno 9 x 10<5>do 8 x 10<6>. Pogodni PEOs tipično imaju viskoznost od 50 do 2,000,000 centipuaz kao 2% vodeni rastvor na 20°C. Dva specifična primera PEOs su POLYOX NF, gradirani WSR koagulant, molekulska težina 5 miliona; i gradirani WSR 303, molekulska težina 7 miliona.
[0239] Primeri pogodnih polisaharidnih guma su prirodne i modifikovane (semi-sintetičke) polisaharidne gume kao što je dekstran, ksantan guma, gelan guma, welan guma i ramsan guma.
[0240] Pogodne unakrsno povezane poliakrilne kiseline uključuju one čije su osobine iste kao ili slične onima prethodno opisanim za alkil-supstituisanu celulozu i polialkilen oksid polimere. Tipično, takve unakrsno povezane poliakrilne kiseline imaju viskoznost od 4,000 do 40,000 centipuaz kao 1% vodeni rastvor na 25°C. Tri specifična primera su CARBOPOL NF gradirani 971P, 974P i 934P. Dodatni primeri uključuju polimere poznate kao WATER LOCK polimeri, koji su skrobni/akrilatni/akrilamidni kopolimeri.
[0241] Kao što je prethodno pomenuto, hidrofilnost i bubrenje u vodi prethodno razmatranih polimera dovode do toga da matriksi koji sadrže Jedinjenje (I) bubre po veličini u želudačnoj duplji usled ulaska vode i/ili drugih tečnosti. Ovo bubrenje promoviše retenciju matriksa u želudcu tokom faze jela. Hidrofilnost i bubrenje u vodi takođe dovode do toga da matriksi postaju klizavi, što obezbeđuje otpornost na peristaltiku i dodatno promoviše njihovo zadržavanje u želudcu.
[0242] Stopa oslobađanja Jedinjenja (I) iz matriksa primarno je zavisna od stope apsorpcije vode i stope na kojoj se Jedinjenje (I) rastvara i difunduje iz nabubrelog polimera, koji je zauzvrat povezan sa stopom rastvorljivosti i rastvaranja Jedinjenja (I), veličinom čestica Jedinjenja (I) i koncentracije Jedinjenja (I) u matriksu. Dodatno, usled toga što se ovi polimeri koji formiraju matriks tipično rastvaraju veoma sporo u želudačnoj tečnosti, matriks zadržava svoj fizički integritet najmanje tokom značajnog vremenskog perioda, tipično najmanje 70 ili 80% perioda doziranja, i u mnogim slučajevima najmanje 90% i čak preko 100% perioda doziranja. Generalno, čestice se zatim sporo rastvaraju ili razgrađuju. Kompletno rastvaranje ili razgradnja ne moraju se desiti unutar 24 časa ili više nakon primene; iako u mnogim slučajevima, kompletno rastvaranje ili razgradnja će se desiti 10 do 24 časa nakon perioda doziranja.
[0243] Dozni oblici matriksa koji bubri mogu uključivati aditive koji daju nizak stepen hidrofobnog karaktera, dodatno usporavaju stopu oslobađanja Jedinjenja (I) u želudačnu tečnost. Primeri takvih sredstva za usporavanje oslobađanja su gliceril monostearat, masne kiseline, i soli masnih kiselina (npr., natrijum miristat). Tipično, težinski odnos aditiva i Jedinjenja (I) je u opsegu 1:10 do 10:1; na primer, 1:5 do 5:1.
[0244] Količina polimera u odnosu na Jedinjenje (I) može varirati, u zavisnosti od tačne prirode željenog profila oslobađanja, njegove molekulske težine, i ekscipijenasa koji mogu biti prisutni u formulaciji. Međutim, količina polimera će biti dovoljna da polimerni matriks ostane u značajnom stepenu intaktan dok se ne oslobodi svo Jedinjenje (I). Termin "u značajnom stepenu intaktan" ovde je korišćen da označi polimerni matriks u kojem polimerni deo u značajnom stepenu zadržava svoju veličinu i oblik bez uništavanja usled rastvaranja u želudačnoj tečnosti, ili usled kidanja u fragmente ili male čestice.
[0245] Polimer koji bubri u vodi može se koristiti zasebno, ili u kombinaciji. Određene kombinacije će često obezbediti kontrolisanije oslobađanje Jedinjenja (I) nego njene komponente korišćene pojedinačno. Takve kompozicije uključuju polimere zasnovane na celulozi (npr., hidroksietil celuloza ili hidroksipropil celuloza) ili poli(etilen oksid) kombinovane sa gumama, (npr., ksantan guma).
[0246] Koristi od doznih oblika matriksa koji bubri tipično se postižu u širokom opsegu punjenja sa Jedinjenjem (I); na primer, težinski odnos Jedinjenja (I) i polimera od 0.001:1 do 10:1. Tipična punjenja (izražena u terminima težinskog procenta Jedinjenja (I) u odnosu na kombinovano Jedinjenje (I) i polimer) su 0.001% do 50%, poželjno 0.01% do 40%, kao što je 0.1% do 30%; na primer, 1% do 20%.
[0247] Formulacije matriksa koji bubri takođe nalaze značajnu upotrebu u primeni na subjekta koji je u digestivnom stanju (takođe označeno kao postprandijalnom ili "nahranjenom" stanju). Postprandijalno stanje se razlikuje od interdigestivnog (ili stanja "gladovanja") jasnim obrascima gastroduodenalne motorne aktivnosti, koja određuje vreme retencije ili vreme prolaska sadržaja želudca kroz želudac.
[0248] Stoga, primena formulacije tokom digestivnog stanja rezultuje u lokalizaciji oslobađanja Jedinjenja (I) u želudcu i tankom crevu, i smanjuje i/ili sprečava značajnu degradaciju u debelom crevu, inaktivaciju, ili gubitak biodostupnosti.
[0249] Mladi i stariji pacijenti često zahtevaju dozne oblike koje se lako gutaju; na primer, da se smanji rizik od gušenja prilikom primene, i/ili da se poboljša komplijansa pacijenta. Kompozicije prema pronalasku mogu biti u obliku lako primenjivih doznih oblika, čineći ih pogodnijim za komplijansu pacijenta. Takve formulacije koje se lako primenjuju uključuju, na primer, dozne oblike sa prskalicom, tečne dozne oblike sa maskiranim ukusom, dozne oblike koji se brzo rastvaraju, i dozne oblike kojie se žvaću:
[0250] Podrazumeva se da bilo koji od prethodno opisanih lako primenjivih doznih oblika može sadržati bilo koju prethodno opisanu formulaciju da bi se obezbedila kompozicija koja ima željeni profil oslobađanja Jedinjenja (I) prema predmetnom pronalasku.
[0251] Primer doznog oblika koji se može žvakati je tableta za žvakanje koja sadrži Jedinjenje (I). Takva tableta za žvakanje sadrži bazu koja se može žvakati i, izborno zaslađivač. Baza koje se može žvakati tipično sadrži ekscipijens kao što je manitol, sorbitol, laktozu, ili njihovu kombinaciju. Izborni zaslađivač korišćen u doznom obliku koji se može žvakati može biti, na primer, saharoza, tečna glukoza, sorbitol, dekstroza, izomalt, tečni maltitol, aspartam, laktoza, ili njihova kombinacija. U određenim slučajevima, baza koja se može žvakati i zaslađivač mogu biti ista komponenta. Baza koja se može žvakati i izborni zaslađivač tipično čine 50% do 90% po težini ukupne težine doznog oblika za žvakanje.
[0252] Dozni oblik koji se može žvakati može dodatno sadržati konzervanse, sredstva koja usporavaju i/ili sprečavaju adheziju za oralnu šupljinu i kristalizaciju šećera, aromatizere, sredstva koja daju kiselost, sredstva za bojenje, i kombinacije jednog ili više od prethodnog. Glicerin, lecitin, hidrogenovano palmino ulje ili gliceril monostearat mogu se koristiti kao zaštitna sredstva protiv kristalizacije šećera, tipično u količini od 0.01 do 2% po težini ukupne težine sastojaka. Takva zaštitna sredstva pomažu da se spreči adhezija za oralnu šupljinu, i poboljšaju osobine mekoće ili mogućnosti žvakanja doznog oblika. Dodatno ili alternativno, mogu se koristiti izomalt ili tečni maltitol da se poboljšaju osobine doznog oblika za žvakanje.
[0253] Postupak za pravljenje doznog oblika za žvakanje koji sadrži prethodno opisano Jedinjenje (I) sličan je postupku koji je korišćen za pravljenje mekih konditorskih proizvoda. Takav postupak tipično uključuje formiranje prokuvanog sirupa mešavine šećera-kukuruza kome je dodata frape smeša. Prokuvani sirup mešavine šećera-kukuruza može se pripremiti od sirupa šećera i kukuruza pomešanog u delovima po težini od 90:10 do 10:90. Ova mešavina može biti zagrevana do temperatura preko 120°C da bi se uklonila voda, i formirala rastopljena masa. Frape smeša može se pripremiti od želatina, albumina jajeta, proteina mleka kao što je kazein, biljnih proteina kao što je protein soje, i slično, koji su dodati rastvoru želatina i brzo mešani na sobnoj temepraturi da bi se formirala aerisana, sunđerasta masa. Frape smeša je zatim dodata u rastopljenu bazu bombone i mešana do homogenosti, tipično na temperaturama između 60°C do 120°C. Matriks, tableta ili druga formulacija koja sadrži Jedinjenje (I) može se zatim dodati smeši na temperaturi od 60°C do 90°C, kada se mogu dodati dodatni sastojci kao što su aromatizeri, boje, i konzervansi. Formulacija se zatim tipično hladi, i formira u delove željenih dimenzija.
[0254] Dozni oblici koji se brzo rastvaraju mogu sadržati mikročestice i jedno ili više efervescentnih sredstava, koji omogućavaju da se dozni oblici rapidno dezintegrišu u ustima uz obezbeđivanje adekvatnog maskiranja ukusa. Alternativno, brzo rastvarajući dozni oblici mogu sadržati aktivno sredstvo i matriks koji uključuje indirektni kompresioni punilac i lubrikant. US Patent No. 5,178,878 i US Patent No. 6,221,392 obezbeđuju podatke o doznim oblicima koji se brzo ratvaraju.
[0255] Tipični dozni oblici za upotrebu u predmetnom pronalasku uključuju smešu koja inkorporiše vodom i/ili pljuvačkom aktivirano efervescentno sredstvo, sredstvo za raspadanje, i mikročestice. Mikročestice tipično uključuju Jedinjenje (I) zajedno sa zaštitnim materijalom koji značajno okružuje Jedinjenje (I). Termin "značajno okružuje" označava da zaštitni materijal značajno štiti Jedinjenje (I) od kontakta sa sredinom izvan mikročestice. Stoga, svaka mikročestica može uključivati odvojenu masu Jedinjenja (I) pokrivenu omotačem zaštitnog materijala, u kom slučaju se mikročestica može označiti kao "mikrokapsula" ili "mikrotableta". Alternativno ili dodatno, svaka mikročestica može imati Jedinjenje (I) dispergovano ili rastvoreno u matriksu zaštitnog materijala, izborno obloženog sa kompozicijom omotača kao što je ovde opisano.
[0256] Smeša koja uključuje mikročestice i efervescentno sredstvo tipično je prisutna kao tableta veličine i oblika prilagođenog za direktnu oralnu primenu na pacijenta. Tableta je u značajnom stepenu kompletno razgradiva nakon mešanja sa vodom i/ili pljuvačkom. Efervescentno dezintegrišuće sredstvo je prisutno u količini koja je efikasna da pomogne dezintegraciju tablete, i da obezbedi jasnu senzaciju efervescencije kada se tableta stavi u usta pacijenta.
[0257] Efervescentna senzacija tipično nije samo prijatna za pacijenta, već takođe stimuliše proizvodnju pljuvačke, čime se obezbeđuje dodatna voda koja pomaže u daljem efervescentnom dejstvu. Stoga, kada se tableta stavi u usta pacijenta, generalno će se brzo dezintegrisati i značajno potpuno bez ikakve voljne aktivnosti pacijenta. Stoga, iako pacijent ne žvaće tabletu, deintegracija bi trebalo da se nastavi brzo. Nakon dezintegracije tablete, oslobađaju se mikročestice, i mogu se progutati kao kaša ili suspenzija mikročestica. Mikročestice su tako prenete do želudca pacijenta za rastvaranje u digestivnom traktu i sistemsku distribuciju Jedinjenja (I).
[0258] Termini "efervescentno sredstvo" i "sredstvo za raspadanje" uključuju jedinjenja koja razvijaju gas. Takva sredstva mogu razviti gas putem hemijskih reakcija koje se dešavaju po njihovom izlaganju vodi i/ili pljuvački u ustima. Reakcija pri kojoj se stvaraju mehurići ili gas najčešće je rezultat reakcije rastvorljivog izvora kiseline i izvora karbonata (sa alkalnim metalom). Reakcija ove dve opšte klase jedinjenja proizvodi gasoviti ugljen dioksid pri kontaktu sa vodom iz pljuvačke.
[0259] Takve pljuvačkom-/vodom-aktivirane materijale treba držati u generalno anhidrovanom stanju sa malo ili bez absorbovane vlage, ili u stabilnom, hidratnom obliku, jer će izlaganje vodi prerano dezintegrisati tabletu. Na primer, dozni oblik se može skladištiti u pakovanju značajno bez vazduha pre primene.
[0260] Izvor kiseline može biti bilo koji izvor kiseline koji je bezbedan za humano konzumiranje, i može generalno uključivati kiseline iz hrane, anhidride kiselina, i kisele soli. Kiseline iz hrane uključuju limunsku kiselinu, vinsku kiselinu, jabučnu kiselinu, fumarnu kiselinu, adipinsku kiselinu, sukcinske kiseline, itd. Kako ove kiseline direktno podležu ingestiji, njihova ukupna rastvorljivost u vodi je manje važna nego da su formulacije namenjene rastvaranju u čaši vode. Takođe se mogu koristiti anhidridi kiselina i kisele soli prethodno opisanih kiselina. Kisele soli mogu uključivati natrijum dihidrogen fosfat, dinatrijum dihidrogen pirofosfat, kisele citratne soli, i natrijum kiseli sulfit.
[0261] Izvor karbonata uključuje suvi čvrsti karbonat, i bikarbonatne soli kao što je natrijum bikarbonat, natrijum karbonat, kalijum bikarbonat i kalijum karbonat, magnezijum karbonat i natrijum seskvikarbonat, natrijum glicin karbonat, L-lizin karbonat, arginin karbonat, amorfni kalcijum karbonat, i njihove kombinacije.
[0262] Dok je efervescentno dezintegraciono sredstvo tipično ono koje, po reakciji, formira ugljen dioksid, ovo nije esencijalno. Takođe se mogu koristiti efervescentna dezintegraciona sredstva koja razvijaju kiseonik ili druge gasove koji su bezbedni za ljude.
[0263] Kada efervescentni agens uključuje dve međusobno reaktivne komponente, kao što je izvor kiseline i izvor karbonata, poželjno je da obe komponente reaguju značajno kompletno. Stoga, ekvimolarni odnos izvora kiseline i karbonata je poželjan. Na primer, ukoliko je korišćena kiselina diprotonska, onda treba koristiti ili dvostruku molarnu količinu monoreaktivne karbonatne baze, ili jednaku molarnu količinu di-reaktivne baze, da bi se dobila potpuna neutralizacija. Međutim, količina ili izvora kiseline ili izvora karbonata može prevazilaziti količinu druge komponente. Ovo može biti korisno da se poboljša ukus i/ili performansa tablete koja sadrži višak bilo koje komponente. U takvim slučajevima, prihvatljivo je da dodatna količina bilo koje komponente ne podleže reakciji.
[0264] Dozni oblici sa brzim rastvaranjem (npr., tablete) tipično sadrže količinu efervescentnog sredstva za raspadanje efikasnu da pomogne u brzom i kompletnom raspadanju tablete kada je oralno primenjena. Pod "brzim", podrazumeva se da tablete treba da se raspadnu u u ustima pacijenta za manje od 10 minuta, kao što je 15 sekundi do 7 minuta; na primer, 30 sekundi do 5 minuta. Vreme raspadanja u ustima može biti mereno posmatranjem vremena raspadanja tablete u vodi na 37°C. Tableta je uronjena u vodu bez nasilne agitacije. Vreme raspadanja je vreme od uranjanja do značajno potpune disperzije tablete, kao što je određeno vizuelno. Kao što je ovde korišćeno, termin "kompletno raspadanje" tablete ne zahteva rastvaranje ili raspadanje mikrokapsula, ili druge otvorene inkluzije.
[0265] Da bi se postiglo takvo raspadanje, količina efervescentnog sredstva ili sredstva za raspadanje tipično korišćenog u doznim oblicima sa brzim rastvaranjem je 5% do 50% po težini konačne kompozicije, poželjno 15% do 40% po težini, poželjnije 20% do 30% po težini.
[0266] Prethodno opisane tablete mogu se proizvesti dobro poznatim procedurama tabletiranja.
[0267] Kao što je prethodno pomenuto, svaka mikočestica tipično inkorporira Jedinjenje (I) zajedno sa zaštitinim materijalom. Mikročestica se može obezbediti kao mikrokapsula, mikrotableta, ili mikročestica matriksnog tipa. Mikrokapsule mogu inkorporisati odvojenu masu Jedinjenja (I) okruženu odvojenim, zasebno uočljivim omotačem od zaštitnog materijala. Nasuprot tome, u čestici matriksnog tipa, Jedinjenje (I) je rastvoreno, suspendovano ili drugačije dispergovano kroz zaštitni materijal. Određene mikročestice mogu uključivati atribute i mirokapsula i čestica tipa matriksa. Na primer, mikročestica može inkorporisati jezgro koje inkorporiše disperziju Jedinjenja (I) u prvom zaštitnom materijalu i omotač drugog zaštitnog materijala, koji može biti isti ili različit od prvog zaštitnog materijala koji okružuje jezgro. Alternativno, mikročestica može inkorporisati jezgro koje se suštinski sastoji od Jedinjenja (I) i omotača koji inkorporira zaštitni materijal, pri čemu sam omotač ima nešto Jedinjenja (I) dispergovanog u njemu. Mikročestice tipično imaju srednji prečnik od 75 do 600 mm, poželjno 150 do 500 mm; na primer, 200 do 450 mm. Mikročestice mogu biti mreže 200 do 30 (US standardna veličina); na primer, mreže 100 do 35.
[0268] Zaštitni materijali za upotrebu u prethodno opisanim doznim oblicima koji se brzo rastvaraju tipično uključuju polimere koji se konvencionalno koriste u formiranju mikročestica kao što su mikročestice tipa matriksa, mikrotablete i mikrokapsule. Među ovima su celulozni materijali kao što su prirodna celuloza, sintetički derivati celuloze, akrilni polimeri, i vinil polimeri. Takođe se mogu koristiti drugi prosti polimeri, kao što su proteinski materijali (npr., želatin, polipeptidi), i prirodni i sintetički šelak i voskovi. Zaštitni polimeri mogu takođe uključiti etilcelulozu, metilcelulozu, karboksimetil celulozu i materijal akrilnih smola.
[0269] Kada je omotač korišćen u prethodnim doznim oblicima sa brzim rastvaranjem, tipično sadrži najmanje 5% po težini na osnovu ukupne težine rezultujućih čestica, poželjno najmanje 10% po težini. Gornja granica korišćenog zaštitnog materijala za oblaganje je generalno manje kritična. U određenim primerima izvođenja, moguće je koristiti omotač koji je veći od 100 procenata težine jezgra, koji obezbeđuje relativno gust omotač. Međutim, količina materijala za oblaganje ne treba da bude toliko velika da ometa oslobađanje terapeutski efikasne količine Jedinjenja (I) pre defekacije doznog oblika.
[0270] Primer doznog oblika sa brzim oslobađanjem je tvrd, kompresovani, brzo rastvarajući dozni oblik prilagođen za direktno oralno doziranje. Takav dozni oblik tipično uključuje Jedinjenje (I), često u obliku zaštićene čestice, i matriksa. Matriks tipično uključuje punilac i lubrikant; međutim, on može uključivati druge dodatne sastojke. Iako je dozni oblik prilagođen da se brzo rastvori u ustima pacijenta, on ima friabilnost od 2% ili manje kada se testira prema USP. Generalno, dozni oblik će takođe imati tvrdoću od najmanje 1.5 ili 2.0 kP. Ne samo da se dozni oblik brzo rastvara, to čini na način koji obezbeđuje pozitivnu organoleptičku senzaciju kod pacijenta. Naročito, dozni oblik se rastvara sa minimumom neprijatnog škripanja, koje je taktilno veoma inkonzistentno sa organoleptičkom senzacijom doznog oblika.
[0271] Punilac tipično sadrži indirektni kompresioni punilac. Primeri punilaca uključuju, na primer, indirektne kompresione šećere, i alkohole šećera. Takvi šećeri i alkoholi šećera uključuju dekstrozu, manitol, sorbitol, laktozu, i saharozu. Dekstroza, na primer, može postojati ili kao direktni kompresioni šećer, tj., šećer koji je modifikovan da se poveća njegova kompresibilnost, ili indirektni kompresioni šećer. Procenat punioca je tipično u opsegu od 25 do 98% po težini mikročestica, poželjno 50 do 95%; na primer, 60 do 90%.
[0272] U prethodno razmatranim doznim oblicima sa brzim rastvaranjem, tipično se koristi relativno visoka proporcija lubrikanta. Lubrikanti, naročito, hidrofobni lubrikanti kao što je magnezijum stearat, mogu se koristiti u količini od 0.25 do 5% po težini formulacije, poželjno 1 do 3% po težini; na primer, 1.5 do 2% po težini. Uprkos upotrebe ovog relativno visokog težinskog procenata lubrikanta, formulacije tipično pokazuju odličnu kompresibilnost, tvrdoću, i brzo rastvaranje unutar usta.
[0273] Hidrofobni lubrikanti uključuju, na primer, stearate zemnoalkalnih metala, stearinsku kiselinu, mineralna i biljna ulja, gliceril behenat, natrijum stearil fumarat, i njihove kombinacije. Takođe se mogu koristiti hidrofilni lubrikanti.
[0274] Tvrdi, kompresovani dozni oblici koji se brzo rastvaraju tipično imaju tvrdoću od najmanje 1.5 kP, i dizajnirani su da se rastvaraju spontano i brzo u ustima pacijenta za manje od 90 sekundi da bi se time oslobodile čestice. Poželjno, dozni oblik će se rastvoriti za manje od 60 sekundi, i još poželjnije za 30 do 45 sekundi. Ova mera tvrdoće zasnovana je na upotrebi malih tableta manjih od 0.25 inča u prečniku. Tvrdoća od najmanje 2.0 kP je poželjna za veće tablete. Tehnike direktnog komprimovanja su poželjne za formiranje ovih tableta.
[0275] Dozni oblici sa prskalicom su drugi oblik lako primenjivih formulacija koji se može koristiti u kompozicijama prema pronalasku. Dozni oblici sa prskalicom tipično sadrže Jedinjenje (I) u obliku peleta, granula, mikrotableta ili mikrokapsula, izborno sa funkcionalnim ili ne-funkcionalnim omotačima. Pri upotrebi, pacijent ili negovatelj može prsnuti čestičnu/peletizovanu dozu u piće, ili na mekanu hranu. Dozni oblik sa prskalicom može sadržati čestice sa srednjom vrednošću prečnika od 10 do 100 mm po glavnoj dimenziji; na primer, 50 do 70 μm.
[0276] Primer doznog oblika sa prskalicom je kapsula koja se lako otvara koja okružuje veliki broj mikropeleta koje sadrže Jedinjenje (I). Svaka od mikropeleta tipično sadrži klicu obloženu sa prvom smešom za omotač Jedinjenja (I) i polivinilpirolidona; i drugu smešu za omotač od 90 do 70% po težini smeše ne-hidrofilnog polimera (npr., etil celuloza), i 10 do 30% po težini smeše hidrofilnog polimera (npr., hidroksipropil metil celuloza). Na primer, druga smeša za omotač može sadržati 3 dela etilceluloze do 1 dela hidroksipropilceluloze. Težina druge smeše za omotač je 5-10% težine mikropeleta pre nego što se primeni drugi omotač. Izborno, drugi omotač sadrži Jedinjenje (I).
[0277] Polivinilpirolidon korišćen u prvom omotaču tipično ima molekulsku težinu od 30,000 do 50,000, npr., 40,000. Klica doznog oblika sa prskalicom može biti klica šećera, i imati veličinu mreže od 60/80.
[0278] Dozni oblici sa maskiranjem ukusa su sledeći oblik za lako primenjive formulacije koji se može koristiti u kompoziciji prema pronalasku. Dozni oblik sa maskiranjem ukusa može biti tečan ili čvrst.
[0279] Čvrsti dozni oblik sa maskiranjem ukusa tipično sadrži element jezgra koji sadrži Jedinjenje (I) i materijal za oblaganje koji okružuje element jezgra. Element jezgra koji sadrži Jedinjenje (I) je tipično u obliku (mikro) čestice, (mikro)tablete, (mikro)kapsule, amorfne čvrste supstance, peleta, granule, praška, ili matriksa. Elemenat jezgra može uključiti nosače ili ekscipijense, punioce, aromatizere, stabilizujuća sredstva i/ili boje dodatno Jedinjenju (I).
[0280] Dozni oblik sa maskiranjem ukusa tipično uključuje 50 do 99% po težini, poželjno 65 do 95% po težini, na primer 80 do 90% po težini elementa jezgra koji sadrži Jedinjenje (I), na osnovu ukupne težine doznog oblika. Dozni oblik sa maskiranjem ukusa tipično uključuje 1 do 50% po težini, poželjno 5 do 35% po težini; na primer, 10 do 20% po težini materijala omotača koji okružuje element jezgra, na osnovu ukupne težine doznog oblika.
[0281] Element jezgra tipično uključuje 20 do 90% po težini dodatne komponente izabrane od voskova, polimera nerastvorljivih u vodi, enteričnih polimera, i naročito polimera rastvorljivih u vodi; druge pogodne farmaceutske ekscipijense; i njihove kombinacije.
[0282] Elemenat jezgra izborno uključuje nosače ili ekscipijense, punioce, aromatizere, stabilizaciona sredstva, boje, i njihove kombinacije. Pogodni punioci uključuju, na primer, nerastvorljive materijale kao što je silicijum dioksid, titanijum dioksid, talk, stipsa, skrob, kaolin, polakrilin kalijum, celulozu u prahu, i mikrokristalnu celulozu; i kombinacije koje sadrže jedan ili više prethodnih punilaca. Rastvorljivi punioci uključuju, na primer, manitol, saharozu, laktozu, dekstrozu, natrijum hlorid, sorbitol, i kombinacije koje sadrže jedan ili više prethodnih punilaca. Punilac može biti u količinama od do 75% po težini, na osnovu ukupne težine doznog oblika.
[0283] Element jezgra može biti u obliku praška, na primer, sa opsegom veličine čestice od 35 μm do 125 μm. Takva mala veličina čestice olakšava osećaj u ustima značajno bez škripanja. Mala veličina čestica takođe minimizuje lomljenje čestica u ustima, npr., sa zubima. Kada je u obliku praška, dozni oblik sa maskiranjem ukusa može se primeniti direktno u usta; ili pomešati sa nosačem kao što je voda, ili polu-tečne kompozicije kao što su sirupi, jogurt, i slično. Međutim, Jedinjenje (I) sa maskiranim ukusom može se obezbediti u bilo kom pogodnom jediničnom doznom obliku.
[0284] Materijal formulacije sa maskiranim ukusom može biti u obliku koji obezbeđuje značajno kontinuirano oblaganje, i koji obezbeđuje maskiranje ukusa. Omotač može takođe obezbediti kontrolisano oslobađanje Jedinjenja (I). Polimer korišćen u omotaču doznog oblika sa maskiranjem ukusa može biti polimer nerastvorljiv u vodi kao što je, na primer, etil celuloza. Materijal omotača doznog oblika sa maskiranjem ukusa može dodatno uključivati plastifikator.
[0285] Postupak za pripremanje farmaceutskih formulacija sa maskiranjem ukusa kao što su formulacije u prahu tipično uključuju mešanje elementa jezgra i materijala omotača u razblaživaču, i sušenje smeše sprejem da bi se napravila formulacija sa maskiranim ukusom. Sušenje sprejem farmaceutski aktivnog sastojka i polimera u rastvaraču tipično uključuje vazdušni tok u spreju na atomizovane čestice, izborno u komori za sušenje; izazivanje evaporacije rastvarača, i ostavljanje Jedinjenje (I) obloženog sa polimernim materijalom omotača.
[0286] Za rastvarač kao što je metilen hlorid, koncentracija rastvarača u komori za sušenje se tipično održava na 40,000 do 100,000 delova na milion organskog rastvarača. Proces sušenja sprejem za takve rastvarače može se izvesti na temperaturi procesa od 5°C do 35°C. Sušenje sprejem doznih oblika može se izvesti korišćenjem ili rotacionih, pneumatskih ili atomizera pod pritiskom koji se nalaze u aparatu za sušenje sa sprejom ili sa ko-strujanjem ili mešanim protokom; ili njegove varijante. Gas za sušenje može se zagrevati ili ohladiti da bi se kontrolisala stopa sušenja. Mogu se korisiti temperature ispod tačke ključanja rastvarača. Ulazne temperature mogu biti 40 do 120°C, i izlazne temperature 5°C i 35°C.
[0287] Formiranje omotača može biti optimizovano da bi zadovoljilo potrebe materijala ili primene. Kontrolisanjem parametara procesa kao što je temperatura, koncentracija rastvarača, kapacitet aparata za sušenje sprejem, pritiska vazduha za atomizaciju, veličine kapljice, viskoznosti, i ukupnog vazdušnog pritiska u sistemu i sistem rastvarača omogućava formiranje opsega omotača, u opsegu od gustih, kontinuiranih, omotača bez pora do poroznijih mikrokapsulnih/polimernih matriksa.
[0288] Može se koristiti korak nakon tretmana da se ukloni bilo koji ostatak rastvarača. Korak nakon tretmana može uključiti korak nakon sušenja uključujući sušenje finalnog proizvoda na ploči i/ili na temperaturi sloja dovoljnoj da se ukloni višak rastvarača, ali da se ne razgradi Jedinjenje (I). Temperatura sušenja je poželjno u opsegu od 35°C do 40°C. Po završetku, proizvod se može sakupiti pogodnim postupkom, kao što je sakupljanje filter čarapom, ili sakupljanje ciklonom.
[0289] Primer doznog oblika sa maskiranim ukusom koji se može žvakati sadrži mikrokapsulu od 10 μm do 1.5 mm u prečniku sa jezgrom koje sadrži Jedinjenje (I), i polimernu smešu omotača sa dovoljnom elastičnošću da izdrži žvakanje. Polimerna smeša omotača tipično sadrži 30 do 70% po težini polimera koji formira polimerni film na temperaturama od najmanje 30°C (npr., etilceluloza), i 30 do 70% po težini kopolimera koji formira polimerni film na temperaturama manjim od 25°C. Polimerna smeša omotača je prilagođena tako da dozni oblik pokazuje profile oslobađanja ranije razmatrane u ovoj specifikaciji.
[0290] Kopolimer koji formira polimerni film na temperaturama manjim od 25°C je tipično kopolimer estra metakrilne kiseline (sa, na primer, prosečnom molekulskom težinom od 800,000) ili stiren akrilatni kopolimer.
[0291] Prethodno opisano jezgro doznog oblika Jedinjenja (I) može sadržati razređivač i/ili plastifikator. Pogodni plastifikatori uključuju, ali nisu ograničeni na, polietilen glikol, triacetin, vinilpirolidon, dietil ftalat, dibutil sebacat, estar limunske kiseline, i njihove kombinacije.
[0292] Čvrsti dozni oblici sa maskiranjem ukusa (npr., polimerom-obloženi prah Jedinjenja (I)) mogu se rekonstituisati pre upotrebe kao suspenzije u tečnom vehikulumu kao što je voda. Ovo predstavlja prednost jer čvrsti dozni oblici sa maskiranjem ukusa koji se mogu rekonstituisati tipično imaju duži rok trajanja od mnogih tečnih doznih oblika sa maskiranjem ukusa; i suspenzije, po rekonstituisanju, imaju adekvatno maskiranje ukusa.
[0293] Predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu farmaceutske kompozicije koja se može dopremiti oralno kao što je definisano u patentnim zahtevima za tretman neurološkog i/ili psihijatrijskog stanja.
[0294] Pod terminom "neurološko i/ili psihijatrijsko stanje", uključujemo sva stanja izvedena iz patologije nervnog sistema. Naročiti primeri takvih stanja su opisani detaljnije u nastavku.
[0295] Namera je da izraz "tretman neurološkog i/ili psihijatrijskog stanja" uključuje upotrebu akutnog, hroničnog i/ili profilaktičkog tretmana neurološke, neuropsihijatrijske, psihijatrijske i neurodegenerativne bolesti.
[0296] Shodno tome, postoje brojna stanja koja se mogu tretirati primenom ili korišćenjem kompozicije prema pronalasku.
[0297] Predmetni pronalazak je koristan za poremećaje izabrane od šizofrenije, šizofrenije otporne na tretman, refraktorne ili hronične šizofrenije, emotivnog poremećaja, psihotičnog poremećaja, poremećaja raspoloženja, bipolarnog poremećaja (npr., bipolarnog poremećaja tipa I i bipolarnog poremećaja tipa II), manije, depresije, endogene depresije, teške depresije, melanholične i depresije otporne na tretman, distimičnog poremećaja, ciklotimičnog poremećaja, anksioznog poremećaja (npr., napad panike, panični poremećaj, agorafobija, socijalna fobija, opsesivno-kompulsivni poremećaj, post-traumatski stres, generalizovani anksiozni poremećaj, akutni stres), somatoformnog poremećaja (npr., histerija, somatizacioni poremećaj, konverzioni poremećaj, bolni poremećaj, hipohondrijaza), patomimije, disocijativnog poremećaja, seksualnog poremećaja (npr., seksualna disfunkcija, poremećaj seksualne želje, poremećaj seksualne uzbuđenosti, erektilna disfunkcija), poremećaja ishrane (npr., anoreksija nervoza, bulimija nervoza), poremećaja spavanja, poremećaja prilagođavanja, poremećaja vezanog za supstancu (npr., zloupotreba alkohola, intoksikacija alkoholom i zavisnost od lekova, intoksikacija stimulantom, narkomanstvo), anhedonije (npr., jatrogena anhedonija, anhedonija psihičkog ili mentalnog uzroka, anhedonija povezana sa depresijom, anhedonija povezana sa šizofrenijom), delirijuma, kognitivnog oštećenja, kognitivnog oštećenja povezanog sa Alzheimer-ovom bolešću, Parkinson-ovom bolešću, i drugim neurodegenerativnim bolestima, kognitivnog oštećenja izazvanog Alzheimer-ovom bolešću, Parkinson-ovom bolešću i povezanim neurodegenerativnim bolestima, kognitivnog oštećenja kod šizofrenije, kognitivnog oštećenja izazvanog sa šizofrenijom otpornom na tretman, refraktornom ili hroničnom šizofrenijom, povraćanja, putne bolesti, gojaznosti, migrene, bola, mentalne retardacije, autističnog poremećaja (autizam), Tourette-ovog poremećaja, poremećaja sa tikovima, poremećaja hiperaktivnosti sa nedostatkom pažnje, poremećaja ponašanja i Down-ovog sindroma.
[0298] Kompozicije prema pronalasku mogu sadržati jedan ili više aktivnih sredstava dodatno Jedinjenju (I).
[0299] Na primer, kompozicije prema pronalasku mogu sadržati drugo atipično antipsihotičko sredstvo (npr., aripiprazol, olanzapin, kvetiapin, risperidon, amisulprid, klozapin, hlorpromazin, ili haloperidol dekanoat), antiparkinson sredstva (npr., L-DOPA, agonisti dopamina), sedative (npr., benzodiazepinski sedativ ili ne-barbituratne sedative), anksiolitike (npr., benzodiazepine kao što je lorazepam, hlordiazepoksid, oksazepam, klorazepat, diazepam, i alprazolam), antidepresive, i stabilizatore raspoloženja (npr., lamotrigin, litijum, valproat, karbamazepin, i okskarbazepin).
[0300] Antiparkinson sredstva mogu se koristiti za tretiranje tardivne diskinezije povezane sa neuroleptičkom upotrebom. Takođe nazvani "medikamenti za sporedne efekte", antiparkinson sredstva su indikovana kada sporedni efekti atipičnih antipsihotika na mišićima nisu prijatni za pacijenta. Antiparkinson sredstva su tipično antiholinergički lekovi, primeri uključuju benztropin mezilat, triheksifenidil, prociklidin, i amantadin.
[0301] Pogodni antidepresivi uključuju triciklične antidepresive (kao što je amitriptilin, imipramin, doksepin, i klomipramin), inhibitore monoamin oksidaze A ili B (kao što su fenelzin i tranilcipromin), tetraciklične antidepresive (npr., maprotilin), i inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina kao što je fluoksetin, cipramil, S-cipramil, paroksetin, i sertralin hidrohlorid, inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina kao što je venlafaksin i duloksetin, inhibitore ponovnog preuzimanja noradrenalina kao što je reboksetin i viloksazin, i sve druge klase antidepresiva.
[0302] Naravno, ovde opisane formulacije Jedinjenja (I) mogu se koristit za tretman brojnih drugih stanja pored šizofrenije. Takva stanja mogu zahtevati tretman različitim dodatnim aktivnim sredstvima (dodatno Jedinjenju (I)) od onih opisanih prethodno u odnosu na tretman šizofrenije.
[0303] Pronalazak će sada biti ilustrovan sledećim neograničavajućim Primerima.
Primer 1: Kompozicije Jedinjenja (I)
[0304] 30 mg direktno kompresovane (DC) i vlažno granulisane (WG) tablete sa kontrolisanim oslobađanjem proizvedene su kao što je opisano u nastavku.
Direktno kompresovane tablete
[0305] Sastojci dati u Tabeli 3 u nastavku su zajedno pomešani u planetarnom mikseru 5 minuta. Mešavina je kompresovana u rotacionoj mašini za tabletiranje, korišćenjem prečnika za okrugle n/c udare od 7.0 mm. Snaga lomljenja tableta je 2.5 kp do 3.5 kp.
Tabela 3. Direktno kompresovane kompozicije
Vlažno granulisane tablete
[0306] Sastojci dati u Tabeli 4 u nastavku, osim natrijum stearil fumarata, su zajedno pomešani u planetarnom mikseru 5 minuta pre vlažne granulacije sa prečišćenom vodom. Vlažni praškovi su osušeni u sušaču za sloj fluida na ulaznoj temperaturi od 70°C 15 minuta. Osušena granula ima gubitak na vrednosti sušenja od 2.5% tež/tež. Granule su propuštene kroz sito od 850 μm i mešane 1 minut sa natrijum lauril fumaratom. Mešavina je kompresovana na 150 mg u rotacionoj mašini za tabletiranje, korišćenjem prečnika okruglih n/c udara od 7.0 mm. Snaga lomljenja tablete je 5.0 kp do 6.0 kp.
Tabela 4. Vlažno granulisana kompozicija

Claims (12)

Patentni zahtevi
1. Medikament koji sadrži: (I) jedinjenje koje je 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoksi]-1H-hinolin-2-on ili njegova so, i (II) najmanje jedan lek izabran iz grupe koja se sastoji od inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina i inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina; naznačeno time da je pomenuti inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina najmanje jedan lek izabran iz grupe koja se sastoji od fluoksetina, citaloprama, fluvoksamina, paroksetina, sertralina, escitaloprama i njihovih soli, i pomenuti inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina je najmanje jedan lek izabran iz grupe koja se sastoji od venlafaksina, duloksetina, milnaciprana, desvenlafaksina i njihovih soli.
2. Medikament prema patentnom zahtevu 1, naznačen time da medikament sadrži pomenuto jedinjenje iz (I) i pomenuti lek iz (II) u jednom preparatu.
3. Medikament prema patentnom zahtevu 1, naznačen time da medikament sadrži kompoziciju koja sadrži pomenuto jedinjenje iz (I) i kompozicija koja sadrži pomenuti lek iz (II), koji su zasebno formulisani, i kompozicija pomenutog jedinjenja iz (I) je obezbeđena za upotrebu u kombinaciji sa kompozicijom pomenutog leka iz (II).
4. Medikament prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, gde je pomenuti lek iz (II) inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina, koji je najmanje jedan lek izabran iz grupe koja se sastoji od fluoksetina, citaloprama, fluvoksamina, paroksetina, sertralina, escitaloprama i njihovih soli.
5. Medikament prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, gde je pomenuti lek iz (II) inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina, koji je najmanje jedan lek izabran iz grupe koja se sastoji od venlafaksina, duloksetina, milnaciprana, desvenlafaksina i njihovih soli.
6. Medikament prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5 za upotrebu u profilaksi ili tretmanu bolesti centralnog nervnog sistema.
7. Medikament za upotrebu prema patentnom zahtevu 6, naznačen time da je bolest centralnog nervnog sistema bolest centralnog nervnog sistema izabrana iz grupe koja se sastoji od šizofrenije, šizofrenije otporne na tretman, refraktorne ili hronične šizofrenije, emotivnog poremećaja, psihotičnog poremećaja, poremećaja raspoloženja, bipolarnog poremećaja (npr., bipolarnog poremećaja tipa I i bipolarnog poremećaja tipa II), manije, depresije, endogene depresije, teške depresije, melanholične i depresije otporne na tretman, distimičnog poremećaja, ciklotimičnog poremećaja, anksioznog poremećaja (npr., napad panike, panični poremećaj, agorafobija, socijalna fobija, opsesivno-kompulsivni poremećaj, post-traumatski stres, generalizovani anksiozni poremećaj, akutni stres), somatoformnog poremećaja (npr., histerija, somatizacioni poremećaj, konverzioni poremećaj, bolni poremećaj, hipohondrijaza), patomimije, disocijativnog poremećaja, seksualnog poremećaja (npr., seksualna disfunkcija, poremećaj seksualne želje, poremećaj seksualne uzbuđenosti, erektilna disfunkcija), poremećaja ishrane (npr., anoreksija nervoza, bulimija nervoza), poremećaja spavanja, poremećaja prilagođavanja, poremećaja vezanog za supstancu (npr., zloupotreba alkohola, intoksikacija alkoholom i zavisnost od lekova, intoksikacija stimulantom, narkomanstvo), anhedonije (npr., jatrogena anhedonija, anhedonija psihičkog ili mentalnog uzroka, anhedonija povezana sa depresijom, anhedonija povezana sa šizofrenijom), delirijuma, kognitivnog oštećenja, kognitivnog oštećenja povezanog sa Alzheimer-ovom bolešću, Parkinson-ovom bolešću, i drugim neurodegenerativnim bolestima, kognitivnog oštećenja izazvanog Alzheimer-ovom bolešću, Parkinson-ovom bolešću i povezanim neurodegenerativnim bolestima, kognitivnog oštećenja kod šizofrenije, kognitivnog oštećenja izazvanog sa šizofrenijom otpornom na tretman, refraktornom ili hroničnom šizofrenijom, povraćanja, putne bolesti, gojaznosti, migrene, bola, mentalne retardacije, autističnog poremećaja (autizam), Tourette-ovog poremećaja, poremećaja sa tikovima, poremećaja hiperaktivnosti sa nedostatkom pažnje, poremećaja ponašanja i Down-ovog sindroma.
8. Farmaceutska kompozicija koja sadrži medikament prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5 i najmanje jedan farmakološki prihvatljivi nosač.
9. Medikament koji sadrži (I) jedinjenje koje je 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoksi]-1H-hinolin- 2-on ili njegova so, za upotrebu u tretmanu bolesti centralnog nervnog sistema kod pacijenta na koga je primenjen (II) najmanje jedan lek izabran iz grupe koja se sastoji od inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina i inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina; naznačeno time da je pomenuti inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina najmanje jedan lek izabran iz grupe koja se sastoji od fluoksetina, citaloprama, fluvoksamina, paroksetina, sertralina, escitaloprama i njihovih soli, i pomenuti inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina je najmanje jedan lek izabran ioz grupe koja se sastoji od venlafaksina, duloksetina, milnaciprana, desvenlafaksina i njihovih soli.
10. Medikament za upotrebu prema patentnom zahtevu 9, naznačen time da tretman je tretman bolesti centralnog nervnog sistema izabrane iz grupe koja se sastoji od šizofrenije, šizofrenije otporne na tretman, refraktorne ili hronične šizofrenije, emotivnog poremećaja, psihotičnog poremećaja, poremećaja raspoloženja, bipolarnog poremećaja (npr., bipolarnog poremećaja tipa I i bipolarnog poremećaja tipa II), manije, depresije, endogene depresije, teške depresije, melanholične i depresije otporne na tretman, distimičnog poremećaja, ciklotimičnog poremećaja, anksioznog poremećaja (npr., napad panike, panični poremećaj, agorafobija, socijalna fobija, opsesivno-kompulsivni poremećaj, post-traumatski stres, generalizovani anksiozni poremećaj, akutni stres), somatoformnog poremećaja (npr., histerija, somatizacioni poremećaj, konverzioni poremećaj, bolni poremećaj, hipohondrijaza), patomimije, disocijativnog poremećaja, seksualnog poremećaja (npr., seksualna disfunkcija, poremećaj seksualne želje, poremećaj seksualne uzbuđenosti, erektilna disfunkcija), poremećaja ishrane (npr., anoreksija nervoza, bulimija nervoza), poremećaja spavanja, poremećaja prilagođavanja, poremećaja vezanog za supstancu (npr., zloupotreba alkohola, intoksikacija alkoholom i zavisnost od lekova, intoksikacija stimulantom, narkomanstvo), anhedonije (npr., jatrogena anhedonija, anhedonija psihičkog ili mentalnog uzroka, anhedonija povezana sa depresijom, anhedonija povezana sa šizofrenijom), delirijuma, kognitivnog oštećenja, kognitivnog oštećenja povezanog sa Alzheimer-ovom bolešću, Parkinson-ovom bolešću, i drugim neurodegenerativnim bolestima, kognitivnog oštećenja izazvanog Alzheimer-ovom bolešću, Parkinson-ovom bolešću i povezanim neurodegenerativnim bolestima, kognitivnog oštećenja kod šizofrenije, kognitivnog oštećenja izazvanog sa šizofrenijom otpornom na tretman, refraktornom ili hroničnom šizofrenijom, povraćanja, putne bolesti, gojaznosti, migrene, bola, mentalne retardacije, autističnog poremećaja (autizam), Tourette-ovog poremećaja, poremećaja sa tikovima, poremećaja hiperaktivnosti sa nedostatkom pažnje, poremećaja ponašanja i Down-ovog sindroma.
11. Medikament koji sadrži (II) najmanje jedan lek izabran iz grupe koja se sastoji od inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina i inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina, za upotrebu u tretmanu bolesti centralnog nervnog sistema kod pacijenta na koga je primenjeno (I) jedinjenje koje je 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoksi]- 1H-hinolin-2-on ili njegova so; naznačeno time da je pomenuti inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina je najmanje jedan lek izabran iz grupe koja se sastoji od fluoksetina, citaloprama, fluvoksamina, paroksetina, sertralina, escitaloprama i njihovih soli, i pomenuti inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina je najmanje jedan lek izabran iz grupe koja se sastoji od venlafaksina, duloksetina, milnaciprana, desvenlafaksina i njihovih soli.
12. Medikament za upotrebu prema patentnom zahtevu 9, naznačen time da tretman je tretman bolesti centralnog nervnog sistema izabrane iz grupe koja se sastoji od šizofrenije, šizofrenije otporne na tretman, refraktorne ili hronične šizofrenije, emotivnog poremećaja, psihotičnog poremećaja, poremećaja raspoloženja, bipolarnog poremećaja (npr., bipolarnog poremećaja tipa I i bipolarnog poremećaja tipa II), manije, depresije, endogene depresije, teške depresije, melanholične i depresije otporne na tretman, distimičnog poremećaja, ciklotimičnog poremećaja, anksioznog poremećaja (npr., napad panike, panični poremećaj, agorafobija, socijalna fobija, opsesivno-kompulsivni poremećaj, post-traumatski stres, generalizovani anksiozni poremećaj, akutni stres), somatoformnog poremećaja (npr., histerija, somatizacioni poremećaj, konverzioni poremećaj, bolni poremećaj, hipohondrijaza), patomimije, disocijativnog poremećaja, seksualnog poremećaja (npr., seksualna disfunkcija, poremećaj seksualne želje, poremećaj seksualne uzbuđenosti, erektilna disfunkcija), poremećaja ishrane (npr., anoreksija nervoza, bulimija nervoza), poremećaja spavanja, poremećaja prilagođavanja, poremećaja vezanog za supstancu (npr., zloupotreba alkohola, intoksikacija alkoholom i zavisnost od lekova, intoksikacija stimulantom, narkomanstvo), anhedonije (npr., jatrogena anhedonija, anhedonija psihičkog ili mentalnog uzroka, anhedonija povezana sa depresijom, anhedonija povezana sa šizofrenijom), delirijuma, kognitivnog oštećenja, kognitivnog oštećenja povezanog sa Alzheimer-ovom bolešću, Parkinson-ovom bolešću, i drugim neurodegenerativnim bolestima, kognitivnog oštećenja izazvanog Alzheimer-ovom bolešću, Parkinson-ovom bolešću i povezanim neurodegenerativnim bolestima, kognitivnog oštećenja kod šizofrenije, kognitivnog oštećenja izazvanog sa šizofrenijom otpornom na tretman, refraktornom ili hroničnom šizofrenijom, povraćanja, putne bolesti, gojaznosti, migrene, bola, mentalne retardacije, autističnog poremećaja (autizam), Tourette-ovog poremećaja, poremećaja sa tikovima, poremećaja hiperaktivnosti sa nedostatkom pažnje, poremećaja ponašanja i Down-ovog sindroma.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20180064A 2011-04-05 2012-04-04 Kombinacije koje sadrže brekspiprazol ili njegovu so i drugi lek za upotrebu u tretmanu poremećaja cns RS56802B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161471911P 2011-04-05 2011-04-05
US201161580540P 2011-12-27 2011-12-27
PCT/JP2012/059825 WO2012137971A1 (en) 2011-04-05 2012-04-04 Combinations comprising brexpiprazole or a salt thereof and a second drug for use in the treatment of a cns disorder
EP12719460.3A EP2694043B1 (en) 2011-04-05 2012-04-04 Combinations comprising brexpiprazole or a salt thereof and a second drug for use in the treatment of a cns disorder

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56802B1 true RS56802B1 (sr) 2018-04-30

Family

ID=46045045

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180064A RS56802B1 (sr) 2011-04-05 2012-04-04 Kombinacije koje sadrže brekspiprazol ili njegovu so i drugi lek za upotrebu u tretmanu poremećaja cns

Country Status (33)

Country Link
US (7) US20140120185A1 (sr)
EP (5) EP3626243A1 (sr)
JP (2) JP5992924B2 (sr)
KR (1) KR101890450B1 (sr)
CN (2) CN103547260B (sr)
AR (1) AR085840A1 (sr)
AU (1) AU2012240864B2 (sr)
BR (1) BR112013025420B1 (sr)
CA (1) CA2832157C (sr)
CO (1) CO6801769A2 (sr)
CY (1) CY1120567T1 (sr)
DK (1) DK2694043T3 (sr)
EA (1) EA035837B1 (sr)
ES (1) ES2654851T3 (sr)
HK (1) HK1246159A1 (sr)
HR (1) HRP20180098T1 (sr)
HU (1) HUE035542T2 (sr)
IL (1) IL228669B (sr)
JO (2) JOP20120083B1 (sr)
LT (1) LT2694043T (sr)
MX (2) MX390286B (sr)
MY (1) MY166936A (sr)
NZ (1) NZ615591A (sr)
PH (3) PH12020500280A1 (sr)
PL (1) PL2694043T3 (sr)
PT (1) PT2694043T (sr)
RS (1) RS56802B1 (sr)
SG (2) SG193468A1 (sr)
SI (1) SI2694043T1 (sr)
SM (1) SMT201800033T1 (sr)
TW (1) TWI636784B (sr)
WO (1) WO2012137971A1 (sr)
ZA (1) ZA201306981B (sr)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3753B1 (ar) * 2011-10-14 2021-01-31 Otsuka Pharma Co Ltd قرص يتألف من 7-[4-(4-بينزو[بي]ثيوفين-4-ايل-ببرازين-1-1ايل)بوتكسيل]-1اتش-كوينولين-2-وان أو ملح منه
TWI679977B (zh) * 2011-10-19 2019-12-21 大塚製藥股份有限公司 口服溶液
TW201332572A (zh) * 2011-12-28 2013-08-16 Otsuka Pharma Co Ltd 具有經取代的β－環糊精之藥物製劑
JOP20200109A1 (ar) 2012-04-23 2017-06-16 Otsuka Pharma Co Ltd مستحضر قابل للحقن
JOP20210047A1 (ar) * 2012-10-25 2017-06-16 Otsuka Pharma Co Ltd عامل وقائي و/أو علاجي للأعراض السلوكية والنفسية المصحوبة بمرض تنكسي عصبي أو الأعراض الإندفاعية المصحوبة بمرض ذهني، يحتوي على بريكسبيرازول أو ملحه
US10806717B2 (en) * 2013-03-15 2020-10-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
AU2015250611A1 (en) 2014-04-22 2016-11-24 H. Lundbeck A/S Combination of brexpiprazole and nalmefene and use thereof for treating substance-related disorders
US20170196846A1 (en) * 2014-06-06 2017-07-13 Rhodes Pharmaceuticals, L.P. Methods for treating attention deficit hyperactivity disorder with methylphenidate
CA2936748C (en) 2014-10-31 2017-08-08 Purdue Pharma Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder
AU2017240259A1 (en) 2016-04-01 2018-10-18 Upmc Regulatory device and associated method
EP3500247B1 (en) 2016-08-16 2020-05-27 H e x a l Aktiengesellschaft Immediate release tablet of a benzothiophene compound
WO2018033484A1 (en) 2016-08-16 2018-02-22 Hexal Aktiengesellschaft Pharmaceutical compositions of a benzothiophene compound
HUE050403T2 (hu) * 2016-10-28 2020-12-28 H Lundbeck As Imidazopirazinonokkal végzett kombinációs kezelések pszichiátriai és/vagy kognitív betegségek kezelésére
US12459965B2 (en) 2017-10-09 2025-11-04 Compass Pathfinder Limited Preparation of psilocybin, different polymorphic forms, intermediates, formulations and their use
GB2571696B (en) 2017-10-09 2020-05-27 Compass Pathways Ltd Large scale method for the preparation of Psilocybin and formulations of Psilocybin so produced
EP3501506B1 (en) * 2017-12-19 2019-10-09 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Pharmaceutical tablet composition comprising brexpiprazole
JP2019183095A (ja) * 2018-08-16 2019-10-24 株式会社Ｄｎｐファインケミカル 接着性粉体、接着性錠剤の製造方法、接着性錠剤、並びに該接着性粉体及び錠剤を用いた部材又は部品の製造方法
JP6831354B2 (ja) * 2018-08-16 2021-02-17 株式会社Ｄｎｐファインケミカル 接着性組成物からなる錠剤、その製造方法、及び該錠剤を用いた部材又は部品の製造方法
US12138363B2 (en) * 2018-10-04 2024-11-12 École Polytechnique Fédérale de Lausanne Cross-linkable polymer, hydrogel, and method of preparation thereof
JP2022505846A (ja) * 2018-10-24 2022-01-14 イーフェクター セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｍｎｋ阻害剤の結晶形態
US20210393621A1 (en) 2018-10-26 2021-12-23 The Research Foundation For The State University Of New York Combination serotonin specific reuptake inhibitor and serotonin 1a receptor partial agonist for reducing l-dopa-induced dyskinesia
US10722473B2 (en) 2018-11-19 2020-07-28 Purdue Pharma L.P. Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder
CN113993523A (zh) 2019-04-17 2022-01-28 指南针探路者有限公司 用赛洛西宾治疗抑郁症和其他各种病症
WO2021029020A1 (ja) * 2019-08-13 2021-02-18 大塚製薬株式会社 経口医薬組成物
US11229644B1 (en) * 2020-12-31 2022-01-25 Lake O'hara Llc Methods of treating psychiatric disorders in obese patients with brexpiprazole
CN113322299A (zh) * 2021-05-28 2021-08-31 南昌大学 一种抑郁症和药物成瘾疾病的药物靶点识别方法
CN116407539B (zh) * 2021-12-30 2025-01-10 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 依匹哌唑甲基脂肪酸酯的用途
US20240009181A1 (en) * 2022-07-08 2024-01-11 Jason Eric Schiffman Method for the treatment and prophylaxis of substance-related and/or addictive disorders including substance/medication-induced depressive disorders, bipolar and related disorders, and anxiety disorders and compositions useful for the same
FR3142667A1 (fr) * 2022-12-01 2024-06-07 Capsum Composition solide non pulvérulente comprenant au moins 8% en poids d’agent(s) désintégrant
US11977085B1 (en) 2023-09-05 2024-05-07 Elan Ehrlich Date rape drug detection device and method of using same
WO2025136342A1 (en) * 2023-12-22 2025-06-26 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Tablets comprising brexpiprazole
WO2025136341A1 (en) * 2023-12-22 2025-06-26 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi A tablet comprising brexpiprazole

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5178878A (en) 1989-10-02 1993-01-12 Cima Labs, Inc. Effervescent dosage form with microparticles
IL121076A (en) * 1996-06-19 2000-10-31 Akzo Nobel Nv Pharmaceutical combinations comprising mirtazapine and one or more selective serotonin reuptake inhibitors
TW587938B (en) * 1997-03-27 2004-05-21 Akzo Nobel Nv Pharmaceutical composition for the treatment and/or prophylaxis of psychotic disorder
US6024981A (en) 1997-04-16 2000-02-15 Cima Labs Inc. Rapidly dissolving robust dosage form
WO2003013492A1 (en) * 2001-08-08 2003-02-20 Eli Lilly And Company Combination therapy for the treatment of neurological disorders
AU2003295235B2 (en) * 2002-12-27 2008-06-19 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives and serotonin reuptake inhibitors for treatment of mood disorders
EP1768653A4 (en) * 2004-06-25 2012-08-01 Univ Texas METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING ATTENTION DEFICIT DISORDER WITH HYPERACTIVITY AND HYPERPHENYL ALANINEMIA
JP4315393B2 (ja) * 2005-04-14 2009-08-19 大塚製薬株式会社 複素環化合物
TWI320783B (en) * 2005-04-14 2010-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
JP4540700B2 (ja) * 2006-10-13 2010-09-08 大塚製薬株式会社 医薬
AU2007329779A1 (en) * 2006-10-27 2008-06-12 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating disruptive behavior disorders
JP2008189616A (ja) * 2007-02-07 2008-08-21 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 注意欠陥多動性障害の治療薬
JP2011136906A (ja) * 2008-04-18 2011-07-14 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 複素環化合物

Also Published As

Publication number Publication date
SG193468A1 (en) 2013-10-30
MY166936A (en) 2018-07-25
HK1246159A1 (en) 2018-09-07
JOP20210035A1 (ar) 2023-01-30
IL228669A0 (en) 2013-12-31
BR112013025420A2 (pt) 2016-12-27
LT2694043T (lt) 2018-02-12
CA2832157A1 (en) 2012-10-11
EA201391450A1 (ru) 2014-03-31
EA035837B1 (ru) 2020-08-19
US20170100395A1 (en) 2017-04-13
CY1120567T1 (el) 2019-07-10
CO6801769A2 (es) 2013-11-29
CN103547260B (zh) 2019-08-13
US20180325894A1 (en) 2018-11-15
JOP20120083B1 (ar) 2021-08-17
KR20140021648A (ko) 2014-02-20
HUE035542T2 (hu) 2018-05-02
MX370670B (es) 2019-12-19
NZ615591A (en) 2016-02-26
BR112013025420B1 (pt) 2021-10-13
EP2694043B1 (en) 2017-11-01
US20140120185A1 (en) 2014-05-01
ZA201306981B (en) 2014-05-28
US20240156811A1 (en) 2024-05-16
AR085840A1 (es) 2013-10-30
PH12020552079A1 (en) 2023-05-31
JP5992924B2 (ja) 2016-09-14
CA2832157C (en) 2023-06-27
PL2694043T3 (pl) 2018-04-30
TW201311242A (zh) 2013-03-16
MX2019015237A (es) 2020-02-13
AU2012240864A1 (en) 2013-11-07
JP2014510023A (ja) 2014-04-24
AU2012240864B2 (en) 2017-02-02
SMT201800033T1 (it) 2018-03-08
PT2694043T (pt) 2018-01-16
CN108042808B (zh) 2021-02-09
PH12013501908A1 (en) 2013-11-25
MX2013010796A (es) 2013-12-06
ES2654851T3 (es) 2018-02-15
WO2012137971A1 (en) 2012-10-11
EP4570250A3 (en) 2025-08-27
EP3626243A1 (en) 2020-03-25
CN108042808A (zh) 2018-05-18
EP2694043A1 (en) 2014-02-12
PH12020500280A1 (en) 2022-03-21
US20250177385A1 (en) 2025-06-05
EP4570250A2 (en) 2025-06-18
TWI636784B (zh) 2018-10-01
EP4023223A1 (en) 2022-07-06
SG10201602326RA (en) 2016-04-28
US20180042923A1 (en) 2018-02-15
SI2694043T1 (en) 2018-03-30
CN103547260A (zh) 2014-01-29
DK2694043T3 (en) 2018-01-15
MX390286B (es) 2025-03-20
KR101890450B1 (ko) 2018-08-21
JP2017031155A (ja) 2017-02-09
EP3299018A1 (en) 2018-03-28
HRP20180098T1 (hr) 2018-03-23
US20220000861A1 (en) 2022-01-06
IL228669B (en) 2020-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101890450B1 (ko) Ｃｎｓ 장애의 치료에 사용되는 브렉스피프라졸 또는 이의 염 및 2 차 약물을 포함하는 조합물
AU2007301742B2 (en) Pharmaceutical compositions of aripiprazole
HK1191234A (en) Combinations comprising brexpiprazole or a salt thereof and a second drug for use in the treatment of a cns disorder
HK1191234B (en) Combinations comprising brexpiprazole or a salt thereof and a second drug for use in the treatment of a cns disorder
HK40021402A (en) Combinations comprising brexpiprazole or a salt thereof and a second drug for use in the treatment of a cns disorder
HK40081197A (en) Combinations comprising brexpiprazole or a salt thereof and a second drug for use in the treatment of a cns disorder