[go: up one dir, main page]

RS56784B1 - Biciklično supstituisani uracili i njihova upotreba - Google Patents

Biciklično supstituisani uracili i njihova upotreba

Info

Publication number
RS56784B1
RS56784B1 RS20180076A RSP20180076A RS56784B1 RS 56784 B1 RS56784 B1 RS 56784B1 RS 20180076 A RS20180076 A RS 20180076A RS P20180076 A RSP20180076 A RS P20180076A RS 56784 B1 RS56784 B1 RS 56784B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
hydrogen
trifluoromethyl
alkyl
mmol
methyl
Prior art date
Application number
RS20180076A
Other languages
English (en)
Inventor
Chantal Fürstner
Jens Ackerstaff
Alexander Straub
Heinrich Meier
Hanna Tinel
Katja Zimmermann
Adrian Tersteegen
Dmitry Zubov
Reimund Kast
Jens Schamberger
Martina Schäfer
Kirsten Börngen
Original Assignee
Bayer Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Pharma AG filed Critical Bayer Pharma AG
Publication of RS56784B1 publication Critical patent/RS56784B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/536—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Opis
Ova prijava se odnosi na nove biciklično supstituisane derivate uracila, , njihovu upotrebu, pojedinačno ili u kombinaciji, za lečenje i/ili profilaksu perifernih vaskularnih poremećaja kao i njihovu upotrebu za proizvodnju lekova za lečenje i/ili profilaksu perifernih vaskularnih poremećaja.
Himaza je serinproteaza slična himotripsinu, koja se kao makromolekularni kompleks sa proteoglikanima heparina čuva u sekretornim vezikulama mastocita. Posle aktivacije mastocita se himaza oslobađa u vanćelijsku matricu i aktivira.
Aktivirani mastociti igraju važnu ulogu kod zaceljenja rana i inflamatornih procesa, kao npr. fibrozacije rana, angiogeneze i kardijalnog remodelinga (Miyazaki et al., Pharmacol. Ther.
112 (2006), 668-676; Shiota et al., J. Hypertens.21 (2003), 1823-1825). Povećanje broja mastocita je uočeno kod srčane insuficijencije, infarkta miokarda i ishemije, kod humanih aterosklerotičnih naslaga kao i kod aneurizama abdominalne aorte (Kovanen et al., Circulation 92 (1995), 1084-1088; Libby and Shi, Circulation 115 (2007), 2555-2558; Bacani and Frishman, Cardiol. Rev.14 (4) (2006), 187-193). Himaza- pozitivni mastociti mogu da igraju i značajnu ulogu kod vaskularnog remodelinga disajnih puteva kod astme i hroničnoopstruktivnih bolesti pluća. Povećani broj mastocita je pronađen u endobronhijalnim biopsijama pacijenata sa astmom (Zanini et al., J. Allergy Clin. Immunol. 120 (2007), 329-333). Osim toga se sumnja da je himaza delimično odgovorna za nastanak brojnih oboljenja bubrega, poput dijabetesne nefropatije i policističnog oboljenja bubrega (Huang et al., J. Am. Soc. Nephrol.14 (7) (2003), 1738-1747; McPherson et al., J. Am. Soc. Nephrol.15 (2) (2004), 493-500).
Himaza pretežno učestvuje u proizvodnji angiotenzina II u srcu, u zidovima arterija kao i u plućima, nasuprot čemu je enzim koji pretvara angiotenzin odgovoran za nastanak peptida u sistemu krvotoka (Fleming I., Circ. Res.98 (2006), 887-896). Osim toga himaza vrši rascepljivanje jednog niza drugih supstrata od patološkog značaja. Himaza dovodi do razgradnje vanćelijskih matričnih proteina poput fibronektina, prokolagena i vitronektina, i do otkidanja od fokalnih adhezija. Ona dovodi do aktivacije i oslobađanja TGFβ iz njegovog latentnog oblika, koji igra važnu ulogu pri nastajanju hipertrofije srca i fibroze srca. Enzim deluje aterogeno, tako što razgrađuje apolipoproteine i sprečava prijem holesterola preko HDL-a. Delovanje himaze dovodi do oslobađanja i aktivacije citokina interleukina 1 sa svojim pro-inflamatornim svojstvima. Osim toga on doprinosi proizvodnji endotelina 1 (Bacani and Frishman, Cardiol. Rev.14 (4) (2006), 187-193). Pronađena je naslaga himazapozitivnih mastocita u biopsijama pacijenata sa atopičnim dermatitisom, Kronovom bolešću, hroničnim hepatitisom i cirozom jetre, kao i idiopatskom intersticijalnom upalom pluća (Dogrell S. A., Expert Opin. Ther. Patents 18 (2008), 485-499).
Mogućnost korišćenja inhibitora himaze za terapiju različitih bolesti, dokazana je u brojnim ispitivanjima sa eksperimentima na životinjama. Derivati pirolidina kao inhibitori himaze opisani su u US 2004/102384 za smanjenje vaskularne propusnosti kod inflamatornih oboljenja. Inhibicija himaze može da bude korisna za lečenje infarkta miokarda. Jin et al. (Pharmacol. Exp. Ther. 309 (2004), 409-417) su pokazali da je ligatura koronarne arterije kod pasa dovelo do ventrikularnih aritmija, kao i do povećane proizvodnje angiotenzina II i aktivnosti himaze u srcu. Intravensko davanje inhibitora himaze TY-501076 smanjilo je aktivnost himaze, kao i koncentraciju angiotenzina II u krvnoj plazmi i sprečavalo je pojavu aritmija. Pozitivno delovanje inhibicije himaze prikazano je na in-vivo modelu za infarkt miokarda kod hrčaka. Lečenje životinja inhibitorom himaze BCEAB smanjilo je aktivnost himaze, poboljšalo hemodinamiku i smanjilo mortalitet (Jin et al., Life Sci.71 (2002), 437-446). Kod kardiomiopatskog sirijskog hrčka, gde je broj mastocita u srcu povećan, oralno lečenje životinja inhibitorom himaze smanjili je fibrozu srca za 50 % (Takai et al., Jpn. J. Pharmacol. 86 (2001), 124-126). Kod modela insuficijencije srca indukovanog tahikardijom kod pasa inhibicija himaze sa SUN-C82257 dovela je do smanjenja broja mastocita i fibroze u srcu. Osim toga se poboljšala dijastolična funkcija srca posle lečenja (Matsumoto et al., Circulation 107 (2003), 2555-2558).
Inhibicija himaze na taj način predstavlja delotvoran princip u lečenju kardiovaskularnih bolesti, upalnih i alergijskih, kao i različitih fibrotičnih oboljenja.
U WO 2007/150011 i WO 2009/049112 je opisan proces za proizvodnju pirimidintrijona sa supstituentima glicina. WO 2008/056257 opisuje tiazindijone kao modulatore GABA-B-receptora za lečenje ZNS oboljenja. U WO 2008/103277 su opisani različiti heterociklusi azota za lečenje raka. WO 2009/156182 opisuje derivate uracila za supresiju ili smanjenje stvaranja rezistencije pri lečenju citostaticima.
Zadatak ovog pronalaska je stavljanje na raspolaganje novih supstanci, koje deluju kao inhibitori himaze i koje su kao takve pogodne za lečenje i/ili profilaksu oboljenja, a posebno kardiovaskularnih oboljenja.
Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa opštom formulom (I)
u kojoj
R<1>
označava vodonik ili (C1-C4)-alkil,
R<2>
označava grupu sa formulom
pri čemu
* označava mesto vezivanja na atom azota u uracilu,
A označava -CH2- ili kiseonik,
m označava broj 0, 1 ili 2,
R<4>označava halogen, difluormetil, trifluormetil, (C1-C4)-alkil, difluormetoksi, trifluormetoksi ili (C1-C4)-alkoksi,
R<5A>označava vodonik ili deuterijum,
R<5B>označava vodonik, deuterijum ili (C1-C4)-alkil,
R<6>označava vodonik ili fluor,
R<7>označava vodonik ili fluor,
R<8>označava halogen, difluormetil, trifluormetil, (C1-C4)-alkil ili nitro,
R<9>označava vodonik, halogen, difluormetil, trifluormetil, (C1-C4)-alkil, nitro ili (C1-C4)-alkiltio,
R<3>
označava grupu sa formulom
pri čemu
# označava mesto vezivanja na atom azota u uracilu, prsten Q označava 5- do 7-člani heterociklil ili 5- ili 6-člani heteroaril,
gde 5- do 7-člani heterociklil i 5- ili 6-člani heteroaril mogu biti supstituisani 1 do 4 supstituenta koji su nezavisno jedni od drugih izabrani iz grupe halogen, difluormetil, trifluormetil, trideuterometil, (C1-C6)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, okso, hidroksi, (C1-C4)-alkilkarbonil, (C1-C4)-alkoksikarbonil, aminokarbonil i (C1-C4)-alkilsulfonil, gde (C1-C6)-alkil i (C3-C7)-cikloalkil sa svoje strane mogu biti supstituisani sa 1 do 3 supstituenta koji su nezavisno jedni od drugih izabrani iz grupe halogen, cijano, trifluormetil, (C3-C7)-cikloalkil, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi i 4- do 7-člani heterociklil, i
gde dva na atom ugljenika 5- do 7-članog heterociklila i 5- ili 6-članog heteroarila vezana ostatka (C1-C6)-alkila zajedno sa atomom ugljenika na koji su vezani, mogu da tvore 3- do 6-člani karbociklus,
R<24>označava halogen, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-alkoksi,
n označava broj 0, 1, 2 ili 3
kao i njihove soli, solvate i solvate soli za upotrebu u postupku lečenja i/ili profilakse perifernih vaskularnih poremećaja.
Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa opštom formulom (I)
u kojoj
R<1>
označava vodonik ili (C1-C4)-alkil,
R<2>
označava grupu sa formulom
pri čemu
* označava mesto vezivanja na atom azota u uracilu,
A označava -CH2-, -CH2-CH2-, -O-CH2-## ili kiseonik, gde
## označava mesto spajanja sa fenilnim prstenom,
m označava broj 0, 1 ili 2,
R<4>označava halogen, difluormetil, trifluormetil, (C1-C4)-alkil, difluormetoksi, trifluormetoksi ili (C1-C4)-alkoksi,
R<5A>označava vodonik ili deuterijum,
R<5B>označava vodonik, deuterijum ili (C1-C4)-alkil,
R<6>označava vodonik ili fluor,
R<7>označava vodonik ili fluor,
R<8>označava halogen, difluormetil, trifluormetil, (C1-C4)-alkil ili nitro,
R<9>označava vodonik, halogen, difluormetil, trifluormetil, (C1-C4)-alkil, nitro ili (C1-C4)-alkiltio,
R<3>
označava grupu sa formulom
pri čemu
# označava mesto vezivanja na atom azota u uracilu, prsten Q označava 5- do 7-člani heterociklil ili 5- ili 6-člani heteroaril, gde 5- do 7-člani heterociklil i 5- ili 6-člani heteroaril mogu biti supstituisani sa 1 do 4 supstituenta koji su nezavisno jedni od drugih izabrani iz grupe halogen, difluormetil, trifluormetil, trideuterometil, (C1-C6)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, okso, hidroksi, (C1-C4)-alkilkarbonil, (C1-C4)-alkoksikarbonil, aminokarbonil i (C1-C4)-alkilsulfonil,
gde (C1-C6)-alkil i (C3-C7)-cikloalkil sa svoje strane mogu biti supstituisani sa 1 do 3 supstituenata koji su nezavisno jedni od drugih izabrani iz grupe halogen, cijano, trifluormetil, (C3-C7)-cikloalkil, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi i 4- do 7-člani heterociklil, i
gde dva na atom ugljenika 5- do 7-članog heterociklila i 5- ili 6-članog heteroarila vezana ostatka (C1-C6)-alkila zajedno sa atomom ugljenika na koji su vezani, mogu tvoriti 3- do 6-člani karbociklus,
R<24>
označava halogen, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-alkoksi,
n
označava broj 0, 1, 2 ili 3
kao i njihove soli, solvate i solvate soli za upotrebu u postupku lečenja i/ili profilakse perifernih vaskularnih poremećaja.
Jedinjenja prema ovom pronalasku su jedinjenja formule (I) i njihove soli, solvati i solvati soli, jedinjenja obuhvaćena formulom (I) formula datih u nastavku i njihove soli, solvati i solvati soli kao i jedinjenja obuhvaćena formulom (I), koja su u nastavku navedena kao primeri izvođenja i njihove soli, solvati i solvati soli, ukoliko se kod jedinjenja obuhvaćenih formulom (I), navedenih u nastavku već ne radi o solima, solvatima i solvatima soli.
Kao soli su u okviru ovog pronalaska preferirane soli jedinjenja prema ovom pronalasku koje fiziološki nisu štetne. Obuhvaćene su i soli, koje nisu pogodne za same farmaceutske primene, ali na primer mogu da se koriste za izolovanje, prečišćavanje ili skladištenje jedinjenja prema ovom proizvodu.
Soli jedinjenja prema ovom pronalasku koje isu fiziološki štetne, obuhvataju soli dodavanja kod mineralnih, karbonskih i sulfonskih kiselina, npr. soli hlorovodonične kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, metansulfonske kiseline, etansulfonske kiseline, toluolsulfonske kiseline, benzolsulfonske kiseline, naftalindisulfonske kiseline, sirćetne kiseline, trifluorsirćetne kiseline, propionske kiseline, mlečne kiseline, vinske kiseline, jabučne kiseline, limunske kiseline, fumarne kiseline, maleinske kiseline i benzojeve kiseline.
Soli jedinjenja prema ovom pronalasku koje nisu fiziološki štetne obuhvataju i soli uobičajenih baza, kao na primer i posebno soli alkalnih metala (npr. soli natrijuma i kalijuma), zemno-alkalne soli (npr. soli kalcijuma i magnezijuma) i amonijumove soli, izvedene iz amonijaka ili organskih amina sa 1 do 16 atoma C, kao na primer i posebno etilamin, dietilamin, trietilamin, N,N-diizopropiletilamin, monoetanolamin, dietanolamin, trisetanolamin, dimetilaminoetanol, dietilaminoetanol, prokain, dicikloheksilamin, dibenzilamin, N-metilpiperidin, N-metilmorfolin, arginin, lizin, holin i 1,2-etilendiamin.
Solvatima se u okviru pronalaska nazivaju oni oblici jedinjenja prema ovom pronalasku, koji u čvrstom ili tečnom stanju koordinacijom sa molekulima rastvarača tvore kompleks. Hidrati su specijalan oblik solvata, kod kojih se koordinacija vrši vodom. Kao solvati su u okviru ovog pronalaska preferirani solvati.
Jedinjenja prema ovom pronalasku zavisno od svoje strukture mogu da postoje u različitim stereoizomerskim oblicima, tj. u obliku konfiguracionih izomera ili eventualno i kao konformacioni izomeri (enantiomeri i/ili dijastereoizomeri, uključujući i takve kod atropizomera). Ovaj pronalazak stoga obuhvata enantiomere i dijastereoizomere i njihove respektivne mešavine. Iz takvih mešavina enantiomera i/ ili dijastereoizomera mogu da se na poznat način izoluju stereoizomerski jedinstvene komponente; preferirano se u tu svrhu koriste hromatografski postupci, a posebno HPLC hromatografija na ahiralnoj odn. hiralnoj fazi.
Ukoliko jedinjenja prema ovom pronalasku mogu da postoje u tautomerskim oblicima, onda ovaj pronalazak obuhvata sve tautomerske oblike.
Ovaj pronalazak obuhvata i sve pogodne izotopske varijante jedinjenja prema ovom pronalasku. Pod izotopskom varijantom jedinjenja prema ovom pronalasku se pri tom podrazumeva jedinjenje, u kojem je najmanje jedan atom unutar jedinjenja prema ovom pronalasku zamenjen drugim atomom istog atomskog broja, ali sa masom atoma drugačijom od one koja se obično ili pretežno nalazi u prirodi. Primeri izotopa koji mogu da se inkorporiraju u jedinjenje prema ovom pronalasku su izotopi vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, sumpora, fluora, hlora, broma i joda, poput<2>H (deuterijum),<3>H (tricijum),<13>C,<14>C,<15>N,<17>O,<18>O,<32>P,<33>P,<33>S,<34>S,<35>S,<36>S, 18F,<36>Cl,<82>Br,<123>I,<124>I,<129>I i<131>I. Određene izotopske varijante jedinjenja prema ovom pronalasku, posebno poput takvih, kod kojih je inkorporirano jedan ili više radioaktivnih izotopa, mogu biti od koristi, na primer za ispitivanje mehanizma delovanja ili raspodele aktivne supstance u telu; na osnovu svoje komparativno lake mogućnosti proizvodnje i detektovanja, za ovo su posebno pogodna jedinjenja markirana izotopima<3>H- ili<14>C. Osim toga, ugradnja izotopa, kao što je na primer deuterijum, može da dovede do određenih terapijskih prednosti kao posledica veće metaboličke stabilnosti jedinjenja, kao što je na primer produženje vremena poluraspada u telu ili smanjenja potrebne aktivne doze; takve modifikacije jedinjenja prema ovom pronalasku stoga eventualno mogu da predstavljaju i preferirani oblik izvođenja ovog pronalaska. Izotopske varijante jedinjenja prema ovom pronalasku mogu da se proizvode postupkom poznatim stručnjacima, kao na primer prema metodama opisanim u nastavku i propisima datim u primerima izvođenja, tako što se koriste izotopske modifikacije odgovarajućeg reagensa i/ili početnog jedinjenja.
[Ovaj pronalazak osim toga obuhvata i prolekove jedinjenja prema ovom pronalasku. Pojam "prolekovi" pri tom označava jedinjenja, koja i sama mogu biti biološki aktivna ili neaktivna i koja su međutim u toku svog vremena boravka u telu se na primer na metabolički ili hidrolitički način pretvaraju u jedinjenja prema ovom pronalasku.
U okviru ovog pronalaska supstituenti, ukoliko nije drugačije navedeno, ima sledeće značenje:
Alkil u okviru ovog pronalaska označava linearni ili razgranati alkilni ostatak sa uvek navedenim brojem atoma ugljenika. Primera radi i posebno treba navesti: metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izo-butil, 1-metilpropil, tert.-butil, n-pentil, izo-pentil, 1-etilpropil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, n-heksil, 1-metilpentil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 3,3-dimetilbutil, 1-etilbutil, 2-etilbutil, 1,4-dimetilpentil, 4,4-dimetilpentil i 1,4,4-trimetilpentil.
Cikloalkil u okviru pronalaska označava monociklični, zasićeni alkilni ostatak sa 3 do 7 atoma ugljenika. Primera radi i posebno treba navesti: ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil.
Alkilkarbonil u okviru ovog pronalaska označava linearni ili razgranati alkilni ostatak sa 1 do 4 atoma ugljenika i jednom u poziciji 1 vezanom karbonilnom grupom. Primera radi i posebno treba navesti: metilkarbonil, etilkarbonil, n-propilkarbonil, izo-propilkarbonil, nbutilkarbonil, izo-butilkarbonil i tert.-butilkarbonil.
Alkoksi u okviru ovog pronalaska označava linearni ili razgranati alkilni ostatak sa 1 do 4 atoma ugljenika. Primera radi i posebno treba navesti: metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi i tert. -butoksi.
Alkoksikarbonil u okviru ovog pronalaska označava linearni ili razgranati alkilni ostatak sa 1 do 4 atoma ugljenika i jednu za kiseonik vezanu karbonilnu grupu. Primera radi i posebno treba navesti: metoksikarbonil, etoksikarbonil, n-propoksikarbonil, izopropoksikarbonil i tert.-butoksikarbonil.
Alkiltio u okviru ovog pronalaska označava linearni ili razgranati alkilni ostatak sa 1 do 4 atoma ugljenika, koji je vezan preko atoma sumpora. Primera radi i posebno treba navesti: metiltio, etiltio, n-propiltio, izopropiltio, 1-metilpropiltio, n-butiltio, izo-butiltio i tert.-butiltio.
Alkilsulfonil u okviru ovog pronalaska označava linearni ili razgranati alkilni ostatak sa 1 do 4 atoma ugljenika, koji je vezan preko sulfonilne grupe. Primera radi i posebno treba navesti: metilsulfonil, etilsulfonil, n-propilsulfonil, izo-propilsulfonil, n-butilsulfonil i tert.-butilsulfonil.
4- do 7-člani heterociklil u okviru ovog pronalaska označava monociklični, zasićeni heterociklus sa ukupno 4 do 7 prstenastih atoma, koji sadrži jedan ili dva prstenasta-
1
heteroatoma iz niza N, O, S, SO i/ili SO2i koji je povezan preko prstenastog atoma ugljenika ili eventualno prstenastog atoma azota. Primera radi treba navesti: acetidinil, oksetanil, pirolidinil, pirazolidinil, tetrahidrofuranil, piperidinil, piperazinil, tetrahidropiranil, morfolinil, tiomorfolinil. Prerferirani su: acetidinil, oksetanil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, piperidinil, piperazinil, tetrahidropiranil i morfolinil.
5- do 7-člani heterociklil u okviru ovog pronalaska označava delimično nezasićeni heterociklus sa ukupno 5 do 7 prstenastih atoma, koji sadrži 1 do 3 prstenasta-heteroatoma iz niza N, O, S, i/ili SO2i koji je aneliran na fenilni prsten u R<3,>Primera radi treba navesti: dihidropirolil, dihidroimidazolil, dihidrotiazoldioksid, dihidrooksazolil, dihidropiridil, tetrahidropirazinil i dihidrooksazinil.
Heteroaril u okviru ovog pronalaska označava monociklični aromatični heterociklus (heteroaromat) sa ukupno 5 ili 6 prstenastih atoma, koji sadrži do tri ista ili različita prstenasta-heteroatoma iz niza N, O i/ili S i koji je aneliran na fenilni prsten u R<3,>Primera radi treba navesti: furil, pirolil, tijenil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, izoksazolil, izotiazolil, triazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, piridil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil i triazinil. Preferirani su pirazolil, imidazolil, tiazolil i triazolil.
Halogen u okviru ovog pronalaska obuhvata fluor, hlor, brom i jod. Preferirani su hlor ili fluor.
Okso grupa u okviru ovog pronalaska označava atom kiseonika, koji je preko dvostruke veze vezan sa atom ugljenika ili sumpora.
U formulama grupe, koju mogu da označavaju R<2>i R<3>, krajnja tačka linije, na kojoj stoji znak * odn. # odn. ##, ne označava atom ugljenika odnosno CH2-grupu, već je sastavni deo veze prema označenom atomu, na koji su vezani R<2>odn. R<3,>
Kada su ostaci u jedinjenjima prema ovom pronalasku supstituisani, ostaci mogu da budu, ukoliko nije drugačije navedeno, jednostruko ili višestruko supstituisani. U okviru ovog pronalaska važi da je za sve ostatke, koji se pojavljuju više puta, njihovo značenje međusobno nezavisno. Preferirana je supstitucija sa jednim ili dva ista ili različita supstituenta. Posebno preferirana je supstitucija sa jednim supstituentom.
U smislu ovog pronalaska, pojam "tretman" ili "lečenje" obuhvata blokiranje, usporavanje, zaustavljanje, umanjivanje, slabljenje, ograničavanje, smanjenje, supresiju, potiskivanje ili izlečenja bolesti, tegobe, oboljenja, povrede ili zdravstvene smetnje, nastanka, toka ili napredovanja takvih stanja i/ili simptoma takvih stanja. Pojam "terapija" se pritom smatra sinonimom pojma "lečenje".
Pojmovi "prevencija", "profilaksa" ili "sprečavanje" se u okviru ovog pronalaska koriste kao sinonimi i označavaju sprečavanje ili smanjenje rizika od dobijanja, doživljavanja, pojave i nastanka bolesti, tegobe, oboljenja, povrede ili zdravstvene smetnje, nastanka ili napredovanja takvih stanja i/ili simptoma takvih stanja.
Lečenje ili prevencija bolesti, tegobe, oboljenja, povrede ili zdravstvene smetnje mogu da se vrše delimično ili potpuno.
U okviru predmetnog pronalaska su preferirana jedinjenja sa formulom (I), u kojoj
R<1>
označava vodonik, metil ili etil,
R<2>
označava grupu sa formulom
pri čemu
* označava mesto vezivanja na atom azota u uracilu,
A označava -CH2- ili kiseonik,
R<4A>označava vodonik, fluor, hlor, trifluormetil ili metil,
R<4B>označava vodonik, fluor, hlor, trifluormetil ili metil, pod uslovom da najmanje jedan od ostataka R<4A>i R<4B>različit od vodonika,
R<5A>označava vodonik,
R<5B>označava vodonik,
R<6>označava vodonik,
R<7>označava vodonik,
R<8>označava fluor, hlor, difluormetil, trifluormetil ili metil,
R<9>označava fluor, hlor, difluormetil, trifluormetil ili metil,
R<3>
označava grupu sa formulom
pri čemu
# označava mesto vezivanja na atom azota u uracilu,
E<1>označava CR<11>ili N,
gde
R<11>označava vodonik, (C1-C4)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil ili aminokarbonil, E<2>označava CR<12>ili N,
gde
R<12>označava vodonik, (C1-C4)-alkil ili (C3-C7)-cikloalkil,
E<3>označava NR<14>ili S,
gde
R<14>označava vodonik, (C1-C4)-alkil ili (C3-C7)-cikloalkil,
G<1>označava C=O ili SO2,
G<2>označava CR<16A>R<16B>, NR<17>, O ili S,
gde
R<16A>označava vodonik, fluor, (C1-C4)-alkil ili hidroksilnu grupu, R<16B>označava vodonik, fluor, hlor, (C1-C4)-alkil ili trifluormetil, ili
1
R<16A>i R<16B>zajedno sa atomom ugljenika na koji su vezani tvore 3- do 6-člani karbociklus,
R<17>označava vodonik, (C1-C6)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil ili (C1-C4)-alkoksikarbonil, gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta koji su nezavisno jedni od drugih izabrani iz grupe fluor, trifluormetil, cijano, (C3-C7)-cikloalkil, hidroksi, trifluormetoksi, (C1-C4)-alkoksi, acetidinil, oksetanil, tetrahidrofuranil i pirolidinil, G<3>označava CR<18A>R<18B>, NR<19>, O ili S,
gde
R<18A>označava vodonik, fluor, (C1-C4)-alkil ili hidroksilnu grupu,
R<18B>označava vodonik, fluor, hlor, (C1-C4)-alkil ili trifluormetil,
ili
R<18A>i R<18B>zajedno sa atomom ugljenika na koji su vezani, tvore 3- do 6-člani karbociklus,
R<19>označava vodonik, (C1-C6)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil ili (C1-C4)-alkoksikarbonil, gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta koji su nezavisno jedni od drugih izabrani iz grupe fluor, trifluormetil, cijano, (C3-C7)-cikloalkil, hidroksi, trifluormetoksi, (C1-C4)-alkoksi, acetidinil, oksetanil, tetrahidrofuranil i pirolidinil, G<4>označava CH2, C=O ili SO2,
K<1>označava CH2ili O,
K<2>označava CH2ili O,
pod uslovom da da samo jedna od grupa K<1>i K<2>označava O,
D<1>, D<2>, D<3>i D<4>nezavisno jedni od drugih označavaju CR<23>ili N,
gde
R<23>označava vodonik, halogen, (C1-C6)-alkil ili (C3-C7)-cikloalkil, pod uslovom da da maksimalno 2 od grupa D<1>, D<2>, D<3>i D<4>označavaju N,
R<24>označava fluor ili metil,
n označava broj 0 ili 1,
R<10>označava (C1-C4)-alkil ili (C3-C7)-cikloalkil,
gde (C1-C4)-alkil može biti supstituisan sa 1 do 2 supstituenta koji su nezavisno jedni od drugih izabrani iz grupe fluor, trifluormetil, ciklopropil, ciklobutil, hidroksi, metoksi, etoksi, acetidinil, oksetanil, tetrahidrofuranil i pirolidinil,
R<13>označava vodonik, (C1-C4)-alkil ili (C3-C7)-cikloalkil,
R<15>označava vodonik, (C1-C6)-alkil ili (C3-C7)-cikloalkil,
gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 do 2 supstituenta koji su nezavisno jedni od drugih izabrani iz grupe fluor, trifluormetil, ciklopropil, ciklobutil, hidroksi, metoksi, etoksi, acetidinil, oksetanil, tetrahidrofuranil i pirolidinil,
R<20>označava vodonik, (C1-C6)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil ili (C1-C4)-alkilkarbonil, gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 do 2 supstituenta koji su nezavisno jedni od drugih izabrani iz grupe fluor, trifluormetil, ciklopropil, ciklobutil, hidroksi, metoksi, etoksi, acetidinil, oksetanil, tetrahidrofuranil i pirolidinil,
R<21>označava vodonik, (C1-C6)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil ili (C1-C4)-alkilsulfonil, R<22A>označava vodonik ili (C1-C4)-alkil,
R<22B>označava vodonik ili (C1-C4)-alkil,
ili
R<22A>i R<22B>zajedno sa atomom ugljenika na koji su vezani, tvore karbonilnu grupu, kao i njihove soli, solvate i solvate soli za upotrebu u postupku lečenja i/ili profilakse perifernih vaskularnih poremećaja.
U okviru predmetnog pronalaska su preferirana jedinjenja sa formulom (I), u kojoj
R<1>
označava vodonik, metil ili etil,
R<2>
označava grupu sa formulom
pri čemu
* označava mesto vezivanja na atom azota u uracilu,
A označava -CH2-, -CH2-CH2-, -O-CH2-## ili kiseonik,
gde
## označava mesto spajanja sa fenilnim prstenom,
R<4A>označava vodonik, fluor, hlor, trifluormetil ili metil,
R<4B>označava vodonik, fluor, hlor, trifluormetil ili metil, pod uslovom da najmanje jedan od ostataka R<4A>i R<4B>različit od vodonika,
R<5A>označava vodonik,
1
R<5B>označava vodonik,
R<6>označava vodonik,
R<7>označava vodonik,
R<8>označava fluor, hlor, difluormetil, trifluormetil ili metil,
R<9>označava fluor, hlor, difluormetil, trifluormetil ili metil,
R<3>
označava grupu sa formulom
pri čemu
# označava mesto vezivanja na atom azota u uracilu,
E<1>označava CR<11>ili N,
gde
R<11>označava vodonik, (C1-C4)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil ili aminokarbonil, E<2>označava CR<12>ili N,
gde
R<12>označava vodonik, (C1-C4)-alkil ili (C3-C7)-cikloalkil,
E<3>označava NR<14>ili S,
gde
R<14>označava vodonik, (C1-C4)-alkil ili (C3-C7)-cikloalkil,
G<1>označava C=O ili SO2,
G<2>označava CR<16A>R<16B>, NR<17>, O ili S,
gde
R<16A>označava vodonik, fluor, (C1-C4)-alkil ili hidroksilnu grupu,
1
R<16B>označava vodonik, fluor, hlor, (C1-C4)-alkil ili trifluormetil, ili
R<16A>i R<16B>zajedno sa atomom ugljenika na koji su vezani, tvore 3- do 6-člani karbociklus,
R<17>označava vodonik, (C1-C6)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil ili (C1-C4)-alkoksikarbonil, gde (C1-C6)-alkil mit 1 do 3 supstituenata koji su nezavisno jedni od drugih izabrani iz grupe fluor, trifluormetil, cijano, (C3-C7)-cikloalkil, hidroksilne, trifluormetoksi, (C1-C4)-alkoksi, acetidinil, oksetanil, tetrahidrofuranil i pirolidinil,
G<3>označava CR<18A>R<18B>, NR<19>, O ili S,
gde
R<18A>označava vodonik, fluor, (C1-C4)-alkil ili hidroksilnu grupu,
R<18B>označava vodonik, fluor, hlor, (C1-C4)-alkil ili trifluormetil,
ili
R<18A>i R<18B>zajedno sa atomom ugljenika na koji su vezani, tvore 3- do 6-člani karbociklus,
R<19>označava vodonik, (C1-C6)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil ili (C1-C4)-alkoksikarbonil, gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta koji su nezavisno jedni od drugih izabrani iz grupe fluor, trifluormetil, cijano, (C3-C7)-cikloalkil, hidroksilne, trifluormetoksi, (C1-C4)-alkoksi, acetidinil, oksetanil, tetrahidrofuranil i pirolidinil, G<4>označava CH2, C=O ili SO2,
K<1>označava CH2ili O,
K<2>označava CH2ili O, pod uslovom da da samo jedna od grupa K<1>i K<2>označava O, D<1>, D<2>, D<3>i D<4>nezavisno jedni od drugih označavaju CR<23>ili N,
gde
R<23>označava vodonik, halogen, (C1-C6)-alkil ili (C3-C7)-cikloalkil, pod uslovom da da maksimalno 2 od grupa D<1>, D<2>, D<3>i D<4>označava N,
R<24>označava fluor ili metil,
n označava broj 0 ili 1,
R<10>označava (C1-C4)-alkil ili (C3-C7)-cikloalkil, gde (C1-C4)-alkil može biti supstituisan sa 1 do 2 supstituenta koji su nezavisno jedni od drugih izabrani iz grupe fluor, trifluormetil, ciklopropil, ciklobutil, hidroksi, metoksi, etoksi, acetidinil, oksetanil, tetrahidrofuranil i pirolidinil,
R<13>označava vodonik, (C1-C4)-alkil ili (C3-C7)-cikloalkil,
R<15>označava vodonik, (C1-C6)-alkil ili (C3-C7)-cikloalkil, gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 do 2 supstituenta koji su nezavisno jedni od drugih izabrani iz grupe
1
fluor, trifluormetil, ciklopropil, ciklobutil, hidroksi, metoksi, etoksi, acetidinil, oksetanil, tetrahidrofuranil i pirolidinil,
R<20>označava vodonik, (C1-C6)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil ili (C1-C4)-alkilkarbonil, gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 do 2 supstituenta koji su nezavisno jedni od drugih izabrani iz grupe fluor, trifluormetil, ciklopropil, ciklobutil, hidroksi, metoksi, etoksi, acetidinil, oksetanil, tetrahidrofuranil i pirolidinil,
R<21>označava vodonik, (C1-C6)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil ili (C1-C4)-alkilsulfonil, R<22A>označava vodonik ili (C1-C4)-alkil,
R<22B>označava vodonik ili (C1-C4)-alkil, ili
R<22A>i R<22B>
zajedno sa atomom ugljenika na koji su vezani, tvore karbonilnu grupu,
kao i njihove soli, solvate i solvate soli za upotrebu u postupku lečenja i/ili profilakse perifernih vaskularnih poremećaja.
U okviru predmetnog pronalaska su posebno preferirana jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<1>
označava vodonik,
R<2>
označava grupu sa formulom
pri čemu
* označava mesto vezivanja na atom azota u uracilu,
A označava -CH2-,
R<4A>označava hlor ili trifluormetil,
R<4B>označava vodonik,
R<3>
označava grupu sa formulom
1
pri čemu
# označava mesto vezivanja na atom azota u uracilu,
E<1>označava CR<11>,
gde
R<11>označava vodonik,
E<2>označava N,
G<1>označava C=O,
G<2>označava CR<16A>R<16B>, NR<17>, O ili S,
gde
R<16A>označava vodonik, fluor, metil ili hidroksilnu grupu,
R<16B>označava vodonik, fluor, metil ili trifluormetil,
ili
R<16A>i R<16B>zajedno sa atomom ugljenika na koji su vezani, tvore ciklopropilni prsten, R<17>označava vodonik, (C1-C4)-alkil ili (C3-C5)-cikloalkil, gde (C1-C4)-alkil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenata koji su nezavisno jedni od drugih izabrani iz grupe fluor, trifluormetil, cijano, ciklopropil, ciklobutil, hidroksi, trifluormetoksi, metoksi, etoksi, acetidinil, oksetanil, tetrahidrofuranil i pirolidinil,
R<24>
označava vodonik ili fluor,
R<10>
označava (C1-C4)-alkil,
R<15>
označava vodonik, metil ili etil, gde metil i etil mogu biti supstituisani 1 supstituentom iz grupe fluor, trifluormetil i ciklopropil,
kao i njihove soli, solvate i solvate soli za upotrebu u postupku lečenja i/ili profilakse perifernih vaskularnih poremećaja.
U okviru predmetnog pronalaska preferirane su i jedinjenja sa formulom (I), u kojoj
R<1>
1
označava vodonik,
R<2>
označava grupu sa formulom
pri čemu
* označava mesto vezivanja na atom azota u uracilu,
R<5A>označava vodonik,
R<5B>označava vodonik,
R<6>označava vodonik,
R<7>označava vodonik,
R<8>označava fluor, hlor ili trifluormetil,
R<9>označava fluor, hlor, trifluormetil ili metil,
R<3>označava grupu sa formulom
pri čemu
# označava mesto vezivanja na atom azota u uracilu,
E<1>označava CR<11>,
gde
R<11>označava vodonik,
E<2>označava N,
G<1>označava C=O,
G<2>označava CR<16A>R<16B>, NR<17>, O ili S,
gde
R<16A>označava vodonik, fluor, metil ili hidroksilnu grupu,
R<16B>označava vodonik, fluor, metil ili trifluormetil, ili
R<16A>i R<16B>zajedno sa atomom ugljenika na koji su vezani, tvore ciklopropilni prsten,
2
R<17>označava vodonik, (C1-C4)-alkil ili (C3-C5)-cikloalkil, gde (C1-C4)-alkil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta koji su nezavisno jedni od drugih izabrani iz grupe fluor, trifluormetil, cijano, ciklopropil, ciklobutil, hidroksi, trifluormetoksi, metoksi, etoksi, acetidinil, oksetanil, tetrahidrofuranil i pirolidinil,
R<24>označava vodonik ili fluor,
R<10>označava (C1-C4)-alkil,
R<15>označava vodonik, metil ili etil,
gde metil i etil mogu biti supstituisani 1 supstituentom izabranim iz grupe fluor, trifluormetil i ciklopropil,
kao i njihove soli, solvate i solvate soli za upotrebu u postupku lečenja i/ili profilakse perifernih vaskularnih poremećaja.
U okviru predmetnog pronalaska preferirane su i jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<1>
označava vodonik, metil ili etil,
R<2>
označava grupu sa formulom
pri čemu
* označava mesto vezivanja na atom azota u uracilu,
A označava -CH2-,
R<4A>označava hlor ili trifluormetil,
R<4B>označava vodonik,
kao i njihove soli, solvate i solvate soli za upotrebu u postupku lečenja i/ili profilakse perifernih vaskularnih poremećaja.
U okviru predmetnog pronalaska preferirane su i jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<3>
označava grupu sa formulom
ili
pri čemu
# označava mesto vezivanja na atom azota u uracilu,
E<1>označava CR<11>ili N,
gde
R<11>označava vodonik, metil, etil ili aminokarbonil,
E<2>označava CR<12>ili N,
gde
R<12>označava vodonik,
G<1>označava C=O ili SO2,
G<2>označava CR<16A>R<16B>, NR<17>, O ili S, gde
R<16A>označava vodonik, fluor, metil ili hidroksilnu grupu,
R<16B>označava vodonik, fluor, hlor, metil ili trifluormetil, ili
R<16A>i R<16B>zajedno sa atomom ugljenika na koji su vezani, tvore ciklopropilni prsten, R<17>označava vodonik, (C1-C4)-alkil, ciklopropil ili ciklobutil,
gde (C1-C4)-alkil može biti supstituisan sa 1 do 2 supstituenta koji su nezavisno jedni od drugih izabrani iz grupe fluor, trifluormetil, ciklopropil, ciklobutil, hidroksilne, acetidinil i oksetanil,
označava CR<18A>R<18B>,
gde
R<18A>označava vodonik, fluor, metil ili hidroksilnu grupu,
R<18B>označava vodonik, fluor, metil ili trifluormetil,
označava C=O,
K<1>
označava CH2ili O,
K<2>
označava CH2,
R<24>
označava vodonik, fluor ili metil,
R<10>
označava metil ili etil,
R<15>
označava metil ili etil,
R<20>
označava vodonik, metil, etil ili metilkarbonil,
R<21>
označava metil ili etil,
R<22A>i R<22B>
zajedno sa atomom ugljenika na koji su vezani, tvore karbonilnu grupu, kao i njihove soli, solvate i solvate soli za upotrebu u postupku lečenja i/ili profilakse perifernih vaskularnih poremećaja.
U okviru predmetnog pronalaska preferirane su i jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<2>
označava grupu sa formulom
pri čemu
* označava mesto vezivanja na atom azota u uracilu,
A označava -CH2-,
R<4A>označava hlor ili trifluormetil,
R<4B>označava vodonik,
2
i atom ugljenika, koji je vezan za atom azota u uracilu, ima R-konfiguraciju, kao i njihove soli, solvate i solvate soli za upotrebu u postupku lečenja i/ili profilakse perifernih vaskularnih poremećaja.
U okviru predmetnog pronalaska preferirane su i jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<2>
označava grupu sa formulom
pri čemu
* označava mesto vezivanja na atom azota u uracilu,
A označava -CH2-,
R<4A>označava vodonik, fluor, hlor, trifluormetil ili metil,
R<4B>označava vodonik, fluor, hlor, trifluormetil ili metil,
pod uslovom da najmanje jedan od ostataka R<4A>i R<4B>različit od vodonika,
i atom ugljenika, koji je vezan za atom azota u uracilu, ima R-konfiguraciju, kao i njihove soli, solvate i solvate soli za upotrebu u postupku lečenja i/ili profilakse perifernih vaskularnih poremećaja.
Definicije ostataka koje su pojedinačno navedene u odgovarajućim kombinacijama odn. preferiranim kombinacijama ostataka se nezavisno od konkretno navedenih kombinacija ostataka po želji mogu zameniti i definicijama ostataka drugih kombinacija.
Posebno su preferirane kombinacije dva ili više gore navedenih preferiranih opsega.
Osim toga je opisan postupak za proizvodnju jedinjenja sa formulom (I) prema ovom pronalasku za upotrebu u postupku lečenja i/ili profilakse perifernih vaskularnih poremećaja, naznačen time što se
[A] jedinjenje formule (II)
u kojoj
R<1A>
označava (C1-C4)-alkil,
T<1>
označava (C1-C4)-alkil,
T<2>
označava (C1-C4)-alkil,
u inertnom rastvaraču i po potrebi u prisustvu pogodne baze sa jedinjenjem formule (III)
H2N-R<3>(III),
u kojoj R<3>ima gore navedeno značenje,
pretvara u jedinjenje formule
u kojoj R<1A>i R<3>respektivno imaju prethodno navedena značenja,
i ono se zatim u inertnom rastvaraču u prisustvu pogodne baze sa jedinjenjem formule (V)
X<1>-R<2>(V),
u kojoj R<2>ima gore navedeno značenje,
i
X<1>označava hidroksi ili prikladnu odlaznu grupu, a posebno hlor, brom ili jod, pretvara u jedinjenje formule (I-1)
2
u kojoj R<1A>, R<2>i R<3>respektivno imaju gore navedena značenja,
ili
[B] jedinjenje formule (VI)
u kojoj R<1A>i T<1>respektivno imaju gore navedena značenja, i
T<3>
označava (C1-C4)-alkil,
u inertnom rastvaraču ili i bez rastvarača sa jedinjenjem formule (III) prevodi u jedinjenje formule (VII)
u kojoj R<1A>, R<3>i T<3>respektivno imaju gore navedena značenja i njega zatim u inertnom rastvaraču sa hlorsulfonilizocijanatom pretvara u jedinjenje formule (IV) i njega zatim analogno postupku [A] prevodi u jedinjenje formule (I-1),
ili
[C] jedinjenje formule (VIII)
u kojoj R<2>ima gore navedeno značenje,
u inertnom rastvaraču sa jedinjenjem formule (IX)
2
u kojoj R<1A>i T<1>respektivno imaju gore navedena značenja, i
T<5>
označava (C1-C4)-alkil,
i u prisustvu pogodne baze ciklizira u jedinjenje formule (X)
u kojoj R<1A>i R<2>respektivno imaju gore navedena značenja,
i njega zatim u inertnom rastvaraču pogodne baze sa jedinjenjem formule (XI)
u kojoj R<3>ima gore navedeno značenje, i
T<6>
označava vodonik, (C1-C4)-alkil ili oba ostatka T<6>zajedno tvore most -C(CH3)2-C(CH3)2- -,
pretvara u jedinjenje formule (I-1),
ili
[D] jedinjenje sa formulom (I-1) u inertnom rastvaraču u prisustvu pogodne kiseline ili baze saponifikuje u jedinjenje formule (I-2)
u kojoj R<2>i R<3>respektivno imaju gore navedena značenja, i
R<1B>
označava vodonik,
2
po potrebi odvaja postojeće zaštitne grupe i/ ili jedinjenja sa formulom (I-1) i (I-2) po potrebi pomoću odgovarajućih (i) rastvarača i/ili (ii) baza ili kiselina prevodi u njihove solvate, soli i/ili solvate soli.
Jedinjenja sa formulama (I-1) i (I-2) zajedno čine grupu jedinjenja sa formulom (I) prema pronalasku.
Inertni rastvarači za korake postupka (II) (III) → (IV), (VI) (III) → (VII) i (VIII) (IX) → (X) su na primer etri poput dietil etra, dioksana, tetrahidrofurana, glikol dimetil etra ili dietilen glikol metil etra, ugljovodonici poput benzola, toluola, ksilola, heksana, cikloheksana ili frakcija nafte, halogeni ugljovodonici poput dihlormetana, 1,2-dihloretana, trihloretilena ili hlorbenzola, alkoholi poput metanola, etanola, n-propanola, izo-propanola ili n-butanola, ili drugi rastvarači poput dimetilformamida, dimetilsulfoksida, N,N-dimetilpropilen uree (DMPU), N-metilpirolidinona (NMP), piridina, acetona, 2-butanona ili acetonitrila. Takođe je moguće koristiti smeše navedenih rastvarača. Preferirano se koristi etanol.
Kao baza za korake postupka (II) (III) → (IV) i (VIII) (IX) → (X) pogodni su alkalni alkoholati poput natrijum- ili kalijummetanolata, natrijum- ili kalijumetanolata ili natrijumili kalijum-tert.-butilata, alkalni hidridi poput natrijum- ili kalijum hidrida, amidi poput natrijumamida, litijum- ili kalijum-do(trimetilsilil)amida ili litijumdiizopropilamida, ili organskih baza poput trietilamina, diizopropiletilamina, 1,5-dijazabiciklo[4,3,0]non-5-ena (DBN), 1,8-dijazabiciklo[5,4,0]undek-7-ena (DBU) ili 1,4-dijazabiciklo[2,2,2]-oktana (DABCO<®>) ili fosfazenske baze poput npr.1-[N-tert.-butil-P,P-di(pirolidin-1-il)fosforimidoil]-pirolidina ili triamid N"'-tert.-butil-N,N,N',N'-tetrametil-N"-[tris(dimetilamino)-lambda<5>-fosfaniliden]fosforimidne kiseline. Preferirani su natrijumetanolat i kalijum-tert.-butilat.
Baza se pri tom u opštem slučaju primenjuje u količini od 1 do 5 molova, preporučeno u količini od 1,2 do 3 mola, u odnosu na 1 mol jedinjenja sa formulom (II) odn. (IX).
Pretvaranja (II) (III) → (IV), (VI) (III) → (VII) i (VIII) (IX) → (X) su u opštem slučaju vršena u opsegu temperature od 0°C do 150°C, preporučeno na 20°C do 120°C, po
2
potrebi u mikrotalasnoj peći. Reakcija može da se izvodi pri normalnom, povišenom ili smanjenom pritisku (npr. od 0,5 do 5 bar). U opštem slučaju se radi pri normalnom pritisku.
U slučaju X<1>= OH pretvaranje (IV) (V) → (I-1) se vrši u Mitsunobu uslovima [vidi: a) Hughes, D. L. "The Mitsunobu Reaction" Organic Reactions; John Wiley & Sons, Ltd, 1992, vol. 42, p.335, b) Hughes, D. L. Org. Prep. Proceed. Int.1996, 28, 127]. Mitsunobu-reakcija se vrši uz korišćenje trifenilfosfina, ili tri-n-butilfosfina, 1,2-bis(difenilfosfino)etana (DPPE), difenil(2-piridil)-fosfina (Ph2P-Py), (p-dimetilaminofenil)difenilfosfina (DAP-DP), tris(4-dimetilaminofenil)-fosfina (tris-DAP) i pogodnog dialkilazodikarboksilata, poput na primer dietilazodikarboksilata (DEAD), diizopropilazodikarboksilata (DIAD), di-tert-butilazodikarboksilata, N,N,N'N'-tetrametilazodikarboksamida (TMAD), 1,1'-(azodikarbonil)-dipiperidina (ADDP) ili 4,7-dimetil-3,5,7-heksahidro-1,2,4,7-tetrazocin-3,8-diona (DHTD). Preporučeno se koriste trifenilfosfin i diizopropilazodikarboksilat (DIAD).
Inertni rastvarači za Mitsunobu-reakciju (IV) (V) → (I-1) su na primer etri poput tetrahidrofurana, dietil etra, ugljovodonici poput benzola, toluola, ksilola, halogeni ugljovodonici poput dihlormetana, dihloretana ili drugi rastvarači poput acetonitrila ili dimetilformamida (DMF). Takođe je moguće koristiti smeše navedenih rastvarača.
Preferirano se koristi THF ili smeša THF i DMF.
Mitsunobu-reakcija (IV) (V) → (I-1) se u opštem slučaju vrši u temperaturnom opsegu od -78°C do 180°C, preporučeno na 0°C do 50°C, po potrebi u mikrotalasnoj peći. Pretvaranja mogu da se vrše pri normalnom, povišenom ili smanjenom pritisku (npr. od 0,5 do 5 bar).
Za slučaju da X<1>označava prikladnu odlaznu grupu, pretvaranje (IV) (V) → (I-1) se vrši u uslovima nukleofilne supstitucije. Inertni rastvarači za korak postupka (IV) (V) → (I-1) su u tom slučaju na primer etri poput dietil etra, dioksana, tetrahidrofurana, glikol dimetil etra ili dietilen glikol metil etra, ugljovodonici poput benzola, toluola, ksilola, heksana, cikloheksana ili frakcija nafte, halogeni ugljovodonici poput dihlormetana, trihlormetana, 1,2-dihloretana, trihloretilena ili hlorbenzola, ili drugi rastvarači poput dimetilformamida, dimetilsulfoksida, N,N'-dimetilpropilen-uree (DMPU), N-metilpirolidinona (NMP), piridina, acetona, 2-butanona ili acetonitrila. Takođe je moguće koristiti smeše navedenih rastvarača. Preferirano se koristi acetonitril, DMF ili acetonitril u smeši sa dimetilformamidom.
2
Kao baza za korak postupka (IV) (V) → (I-1) su pogodne uobičajene neorganske baze. Tu posebno spadaju alkalni ili zemno-alkalni karbonati poput litijum karbonata, natrijum karbonata, kalijum karbonata, kalcijum karbonata ili cezijum karbonata, po potrebi uz dodavanje alkalnog jodida poput na primer kalijum jodida, alkalni alkoholati poput natrijum metanolata ili kalijum metanolata, natrijum etanolata ili kalijum etanolata ili natrijum- ili kalijum-tert.-butilata, alkalni hidridi poput natrijum ili kalijum hidrida, amidi poput natrijum amida, litijum- ili kalijum-do(trimetilsilil)amida ili litijumdiizopropilamida. Preporučeno se koriste kalijum karbonat sa kalijum jodidom ili natrijum hidrid.
Baza se pri tom u opštem slučaju primenjuje u količini od 1 do 5 molova, preporučeno u količini od 1,2 do 3 mola, u odnosu na 1 mol jedinjenja sa formulom (IV).
Pretvaranje (IV) (V) → (I-1) se u opštem slučaju vrši u temperaturnom opsegu od 0°C do 100°C, preporučeno na 20°C do 80°C, po potrebi u mikrotalasnoj peći. Reakcija može da se izvodi pri normalnom, povišenom ili smanjenom pritisku (npr. od 0,5 do 5 bar). U opštem slučaju se radi pri normalnom pritisku.
Inertni rastvarači za korak postupka (VII) → (IV) su na primer etri poput dietil etra, dioksana, tetrahidrofurana, glikol dimetil etra ili dietilen glikol metil etra, ugljovodonici poput benzola, toluola, ksilola, heksana, cikloheksana ili frakcije nafte, ili drugi rastvarači poput hlorbenzola, dimetilformamida, dimetilsulfoksida, N,N'-dimetilpropilen uree (DMPU), N-metilpirolidinona (NMP), piridina, acetona, 2-butanona ili acetonitrila. Takođe je moguće koristiti smeše navedenih rastvarača. Preferirano se koristi toluol.
Pretvaranje (VII) → (IV) se u opštem slučaju vrši u temperaturnom opsegu od 0°C do 150°C, preporučeno na 20°C do 120°C, po potrebi u mikrotalasnoj peći. Reakcija može da se izvodi pri normalnom, povišenom ili smanjenom pritisku (npr. od 0,5 do 5 bar). U opštem slučaju se radi pri normalnom pritisku.
Koraku postupka (X) (XI) → (I-1) slično je pretvaranje koje je u literaturi poznato kao Chan-Lam spoj. Inertni rastvarači za korak postupka (X) (XI) → (I-1) su etri poput 1,4-dioksana ili tetrahidrofurana, halogeni ugljovodonici poput dihlormetana, trihlormetana, 1,2-dihloretana, ili drugi rastvarači poput dimetilformamida (DMF), N-metilpirolidona (NMP), acetonitrila ili dimetilsulfoksida (DMSO). Takođe je moguće koristiti smeše navedenih rastvarača. Preferirana je smeša acetonitrila i DMSO kada (XI) odgovara estru boronske kiseline ili soli trifluorborata, ili dihlormetana kada je (XI) boronska kiselina. U nekim slučajevima je dodavanje od molekularnog sita od prednosti.
Kao baze za korak postupka (X) (XI) → (I-1) pogodni su piridin, derivati piridina kao npr. DMAP ili organski tercijarni amini poput npr. diizopropiletilamin ili trietilamin. Preporučuje se trietilamin kada (XI) odgovara estru boronske kiseline ili soli trifluorborata, ili piridin kada je (XI) boronska kiselina.
Kao katalizator za korak postupka (X) (XI) → (I-1) pogodne su soli bakra(II) poput na primer bakar-(II)-acetata ili bakar(II)triflata, preporučuje se bakar-(II)-acetat.
Korak postupka (X) (XI) → (I-1) se izvodi na vazduhu ili u atmosferi koja sadrži kiseonik.
Reakcija (X) (XI) → (I-1) se u opštem slučaju izvodi u temperaturnom opsegu od 0°C do 150°C, preporučeno na 20°C do 80°C.
Hidroliza grupe estra R<1A>jedinjenja (I-1) u jedinjenja sa formulom (I-2) se izvodi tako što se estar u inertnom rastvaraču tretira kiselinama ili bazama, pri čemu se kod potonjeg soli koje prvo nastanu tretiranjem kiselinom prevode u slobodne karbonske kiseline. U opštem slučaju se hidroliza estara preferirano vrši kiselinama.
Kao inertni rastvarači za ove reakcije su pogodni voda, dietil etar, tetrahidrofuran, dioksan ili glikoldimetil etra, ili drugi rastvarači poput acetonitrila, sirćetne kiseline, dimetilformamida ili dimetilsulfoksida. Takođe je moguće koristiti smeše navedenih rastvarača. U slučaju bazne hidrolize estara se preporučeno koriste smeše vode sa dioksanom, tetrahidrofuranom ili acetonitrilom. Kod hidrolize tert-butil estara se u slučaju pretvaranja sa trifluor sirćetnom kiselinom preporučuje dihlormetan i u slučaju pretvaranja sa hlorovodonikom preporučuje tetrahidrofuran, dietil etar ili dioksan kao rastvarač. Kod hidrolize drugih estara u kiselim uslovima se preporučuje sirćetna kiselina ili smeša sirćetne kiseline i vode.
Kao baza su pogodni alkalni ili zemno-alkalni hidrogen karbonati poput natrijum ili kalijum hidrogen karbonata. Preporučen je natrijum hidrogen karbonat.
1
Kao kiseline su za razdvajanje estara u opštem slučaju pogodni sumporna kiselina, hlorovodonik/sona kiselina, bromovodonik/bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, sirćetna kiselina, trifluor sirćetna kiselina, toluol sulfonska kiselina, metan sulfonska kiselina ili trifluormetan sulfonska kiselina ili njihove smeše, po potrebi zu dodavanje vode.
Preporučuju se hlorovodonik ili trifluor sirćetna kiselina u slučaju tert.-butil estra i sone kiseline u smeši sa sirćetnom kiselinom, kao i sumporna kiselina u smeši sa sirćetnom kiselinom i vodom u slučaju metil i etil estara.
Razdvajanje estara se u opštem slučaju izvodi u temperaturnom opsegu od 0°C do 180°C, preporučeno na 20°C do 120°C.
Navedena pretvaranja se mogu vršiti pri normalnom, povišenom ili smanjenom pritisku (npr. od 0,5 do 5 bar). U opštem slučaju se uvek radi na normalnom pritisku.
Proizvodnja jedinjenja prema ovom pronalasku može da se na primeru prikaže sa sledećim šemama sinteze (šema 1 do 3):
Šema 1.
[a): 1, Trietilamin, etanol, 80°C; 2, kalijum-tert-butilat, 0°C-80°C; b): K2CO3, KI, DMF; c): sirćetna / sona kiselina (2:1), 120°C].
Šema 2.
2
[a): Trifenilfosfin, DIAD, THF / DMF 1:1, 0°C-RT; b): sirćetna / sona kiselina (2:1), 120°C].
Šema 3.
[a): i) 140°C, ii) natrijumetanolat, etanol, 80°C; b): Cu(OAc)2, NEt3, CH3CN, DMSO. Molno sito, 80°C; c): sirćetna / sona kiselina (2:1), 120°C].
Jedinjenja sa formulama (II), (III), (V), (VI), (VIII), (IX) i (XI) su komercijalno dostupna, poznata iz literature ili mogu da se proizvedu u analogiji sa postupcima poznatim iz literature.
Ostala jedinjenja prema ovom pronalasku po potrebi mogu da se proizvedu i pretvaranjem funkcionalnih grupa pojedinih supstituenata, posebno onih navedenih pod R<3>, polazeći od jedinjenja formule (I) dobijenih prema gornjem postupku. Ova pretvaranja su opisana kao u predmetnom eksperimentalnom delu, izvedena su prema uobičajenim, stručnjacima poznatim metodama, i obuhvataju na primer reakcije poput nukleofilnih i elektrofilnih supstitucija, oksidacija, redukcija, hidracija, reakcija spajanja katalizovanih prelaznim metalima, eliminacija, alkilacija, aminacija, esterizacija, razdvajanja estara, eterizacija, razdvajanje etra, stvaranje karboamida, te uvođenje i uklanjanje privremenih zaštitnih grupa. Pretvaranje funkcionalnih grupa može da se na primeru prikaže pomoću sledeće šeme sinteze (šema 4):
4
Šema
[a): 1, Etanol, 80°C 2, Kalijum-tert-butilat 80°C; b): (<t>BuOCO)2O, DMAP, DMF / CH2Cl2, RT; c) trifenilfosfin, DIAD, THF / DMF 1:1, 0°C-RT; d) CF3COOH, CH2Cl2, RT; e) CF3CH2CH2Br, Cs2CO3, KI, DMF, 60°C; f): sirćetna / sona kiselina (2:1), 120°C].
Jedinjenja prema ovom pronalasku poseduju dragocena farmakološka svojstva i mogu da se koriste za mogu da se koriste za lečenje i/ili profilaksu oboljenja kod ljudi i životinja.
Jedinjenja prema ovom pronalasku predstavljaju inhibitore himaze i stoga su pogodni za lečenje i/ili profilaksu kardiovaskularnih, upalnih, alergijskih i/ ili fibrotičnih oboljenja.
U smislu predmetnog pronalaska oboljenjima kardiovaskularnog sistema odnosno kardiovaskularnim oboljenjima treba na primer smatrati sledeća oboljenja: akutnu i hroničnu insuficijenciju srca, arterijsku hipertoniju, koronarno oboljenje srca, stabilnu i nestabilnu anginu pektoris, miokardijalnu ishemiju, infarkt miokarda, šok, aterosklerozu, hipertrofiju srca, fibrozu srca, atrijalne i ventrikularne aritmije, tranzitorne i ishemijske napade, moždani udar, preeklampsiju, upalna kardiovaskularna oboljenja, oboljenja perifernih i kardijalnih sudova, smetnje periferne cirkulacije krvi, arterijsku pulmonalnu hipertoniju, spazme koronarnih arterija i perifernih arterija, tromboze, tromboembolijska oboljenja, stvaranje edema poput na primer edema pluća, edema mozga, bubrežnog edema ili edema uslovljenog insuficijencijom srca, kao i restenoze poput onih posle terapija trombolize, perkutanih transluminalnih angioplastika (PTA), transluminalnih koronarnih angioplastika (PTCA), transplantacija srca i operacija bajpasa, kao i mikro- i makrovaskularna oštećenja (Vasculitis), reperfuziona oštećenja, arterijske i venske tromboze, mikroalbuminurija, slabost srčanog mišića, endotelijalnu disfunkciju, oboljenja perifernih i kardijalnih sudova, smetnje periferne cirkulacije, edem uslovljenog insuficijencijom srca, povećani nivo fibrinogena i LDL-a male gustine kao i povećane koncentracije inhibitora plazminogenaktivatora 1 (PAI-1).
U smislu predmetnog pronalaska pojam insuficijencije srca obuhvata i specifičnije ili srodne oblike bolesti poput akutne dekompenzovane insuficijencije srca, desne insuficijencije srca, leve insuficijencije srca, globalne insuficijencije, ishemijske kardiomiopatije, dilatativne kardiomiopatije, urođene srčane mane, greške srčanog zaliska, insuficijencije srca kod grešaka srčanog zaliska, stenoze mitralnih zalistaka, insuficijencije mitralnih zalistaka, stenoze zalistaka aorte, insuficijencije zalistaka aorte, trikuspidalne stenoze, trikuspidalne insuficijencije, stenoze pulmonalnih zalistaska, insuficijencije pulmonalnih zalistaka, kombinovanih grešaka srčanih zalistaka, zapaljenja srčanog mišića (miokarditis), hroničnog miokarditisa, akutnog miokarditisa, virusnog miokarditisa, dijabetske insuficijencije srca, alkoholno-toksične kardiomiopatije, oboljenja srčanih komora, dijastolične insuficijencije srca kao i sistolične insuficijencije srca.
Jedinjenja prema ovom pronalasku su osim toga pogodna za profilaksu i/ili lečenje bolesti policističnog bubrega (PCKD) i sindroma neadekvatne sekrecije ADH (SIADH).
Osim toga su jedinjenja prema ovom pronalasku pogodna za lečenje i/ili profilaksu oboljenja bubrega, a posebno akutne i hronične insuficijencije bubrega, kao i akutnog i hroničnog otkazivanja bubrega.
U smislu predmetnog pronalaska pojam akutna insuficijencija bubrega obuhvata akutne pojavne oblike oboljenja bubrega, otkazivanja bubrega i/ ili insuficijencije bubrega sa i bez obavezne dijalize, kao i primarna ili srodna oboljenja bubrega poput bubrežne hipoperfuzije, intradijalitičke hipotonije, nedostatka volumena (npr. dehidratacija, gubitak krvi), šok, akutni glomerulonefritis, hemolitičko-uremički sindrom (HUS), vaskularna katastrofa (arterijska ili venska tromboza ili embolija), holesterinske embolije, akutni Bence-Jones bubreg kod plazmocitoma, akutne supravezikalne ili subvezikalne blokade odvoda, imunološka oboljenja bubrega poput odbacivanja transplantata bubrega, oboljenja bubrega indukovana imunokompleksom, tubularne dilatacije, hiperfosfatemije i/ ili akutnih oboljenja bubrega, koja mogu da se okarakterišu neophodnošću dijalize, kao i kod delimičnih resekcija bubrega, dehidratacije forsiranom diurezom, nekontrolisanim porastom krvnog pritiska sa malignom hipertonijom, opstrukcije i infekcije mokraćnih puteva i amiloidoze kao i sistemskih oboljenja sa glomerularnim udelom, poput reumatološki-imunoloških sistemskih oboljenja, poput na primer Lupus erythematodesa, tromboze arterija bubrega, tromboze vena bubrega, analgetske nefropatije i bubrežno-tubularne acidoze, te rentgenska kontrastna sredstva kao i initersticijalna oboljenja bubrega indukovanih lekovima.
U smislu predmetnog pronalaska pojam hronična insuficijencija bubrega obuhvata hronične pojavne oblike oboljenja bubrega, otkazivanja bubrega i/ ili insuficijencije bubrega sa i bez obavezne dijalize, kao i primarna ili srodna oboljenja bubrega poput bubrežne hipoperfuzije, intradijalitičke hipotonije, opstruktivne uropatije, glomerulopatija, glomerularne i tubularne proteinurije, bubrežnih edema, hematurije, primarnog, sekundarnog kao i hroničnog glomerulonefritisa, membranskog i membranoproliferativnog glomerulonefritisa, Alportovog sindroma, glomeruloskleroze, tubulointersticijalnih oboljenja, nefropatskih oboljenja te primarnog i urođenog oboljenja bubrega, upale bubrega, imunoloških oboljenja bubrega poput odbacivanja transplantata bubrega, oboljenja bubrega indukovanih imunokompleksom, dijabetske i nedijabetske nefropatije, pijelonefritisa, cista bubrega, nefroskleroze, hipertenzivne nefroskleroze i nefrotičnog sindroma, koja mogu da biti dijagnostički okarakterisana na primer abnormalno smanjenim izlučivanjem kreatinina i/ ili vode, abnormalno povećanom koncentracijom uree, azota, kalijuma i/ili kreatinina i krvi, promenjenom aktivnošću enzima bubrega poput npr. glutamil sintetaze, promenjenom urinomolarnošću ili količinom mokraće, povećanom mikroalbuminurije, makroalbuminurije, lezijama na glomerulima i arteriolama, tubularnom dilatacijom, hiperfosfatemijom i/ ili neophodnošću dijalize, kao i kod karcinoma bubrežnih ćelija, posle delimičnih resekcija bubrega, dehidratacije forsiranom diurezom, nekontrolisanog porasta krvnog pritiska sa malignom hipertonijom, opstrukcije i infekcije mokraćnih puteva i amiloidoze kao i sistemskih oboljenja sa glomerularnim udelom, poput reumatološko-imunoloških sistemskih oboljenja, poput na primer Lupus erythematodesa, kao i stenoze arterije bubrega, tromboze arterije bubrega, tromboze vene bubrega, analgetske nefropatije i bubrežno-tubularne acidoze. Osim toga rentgenska kontrastna sredstva kao i hronična initersticijalna oboljenja bubrega indukovanih lekovima, metabolički sindrom i dislipidemija. Predmetni pronalazak takođe obuhvata i upotrebu jedinjenja prema ovom pronalasku za lečenje i/ ili profilaksu posledičnog pojavljivanja insuficijencije bubrega, poput na primer edema pluća, insuficijencije srca, uremije, anemije, elektrolitskih poremećaja (npr. hiperkalemija, hiponatremija) te poremećaja metabolizma kostiju i ugljenih hidrata.
Osim toga se jedinjenja prema ovom pronalasku pogodna i za lečenje i/ili profilaksu pulmonalne arterijske hipertonije (PAH) i drugih oblika pulmonalne hipertonije (PH), hronično-opstruktivnog oboljenja pluća (COPD), akutnog sindroma disajnih puteva (ARDS), akutnog oštećenja pluća (ALI), alfa-1-antitripsin deficijencije (AATD), fibroze pluća, emfizema pluća (npr. zbog emfizema pluća indukovanog pušenjem), cistične fibroze (CF), od akutnog koronarnog sindroma (ACS), upala srčanog mišića (miokarditis) i drugih autoimunih oboljenja srca (perikarditis, endokarditis, valvolitis, asortitis, kardiomiopatije), kardiogenog šoka, aneurizama, sepse (SIRS), višestrukog otkazivanja organa (MODS, MOF), upalnih oboljenja bubrega, hroničnih upala creva (IBD, Crohn's Disease, UC), pankreatitisa, peritonitisa, reumatoidnih oboljenja, upalnih oboljenja kože kao i upalnih oboljenja očiju.
Jedinjenja prema ovom pronalasku osim toga mogu da se koriste za lečenje i/ ili profilaksu astmatičnih oboljenja različitog stepena težine sa intermitentnim ili perzistentnim tokom (refraktivna astma, bronhijalna astma, alergijska astma, intrinzička astma, ekstrinzička astma, astma indukovana lekovima ili prešinom), od različitih oblika bronhitisa (hronični bronhitis, infektivni bronhitis, eozinofilni bronhitis), od bronhiolitisa obliteransa, bronhiekstazije, upale pluća, idiopatske intersticijalne upale pluća, farmerskih pluća i srodnih bolesti, kašlja i oboljenja prehlade (hronični upalni kašalj, jatrogeni kašalj), upala sluzokože nosa (uključujući medikamentozni rinitis, vazomotorički rinitis i alergijski rinitis, zavisan od godišnjeg doba, npr. polenska kijavica) i od polipa.
Osim toga su jedinjenja prema ovom pronalasku pogodna za lečenje i/ ili profilaksu fibrotičnih oboljenja unutrašnjih organa, kao na primer pluća, srca, bubrega, koštane srži i posebno jetre, kao i dermatoloških fibroza i fibrotičnih oboljenja oka. U smislu predmetnih pronalazaka pojam fibrotičnih oboljenja posebno obuhvata sledeće pojmove: fibroza jetre, ciroza jetre, fibroza pluća, fibroza endomiokarda, kardiomiopatija, nefropatija, glomerulonefritis, intersticijalna fibroza bubrega, fibrotična oštećenja koja su posledica dijabetesa, fibroza koštane srži i slična fibrotična oboljenja, skleroderma, Morphaea, Keloida, hipertrofijsko stvaranje ožiljaka (takođe posle hirurških zahvata), Naevi, dijabetska retinopatija i proliferativna vitroretinopatija.
Osim toga su jedinjenja prema ovom pronalasku pogodna za sprečavanje postoperativnog stvaranja ožiljaka, npr. posle operacija glaukoma.
Osim toga se jedinjenja prema ovom pronalasku takođe se mogu upotrebiti kozmetički kod kože koja stari i stvrdnjava.
Osim toga se jedinjenja prema ovom pronalasku mogu koristiti i za lečenje i/ili profilaksu dislipidemija (hiperholesterolemija, hipertrigliceridemija, povećane koncentracije postprandijalnih triglicerida plazme, hipoalfalipoproteinemija, kombinovane hiperlipidemije), nefropatija i neuropatija), oboljenja raka (rak kože, tumori na mozgu, rak dojke, tumori koštane srži, leukemije, liposarkomi, karcinomi želudačno-crevnog trakta, jetre, pankreasa, pluća, bubrega, mokraćnih vodova, prostate i genitalnog trakta kao i maligni tumori limfoproliferativnog sistema poput npr. Hodžkinov i Nehodžkinov limfom), oboljenja gastrointestinalnog trakta i abdomena (glositis, gingivitis, periodontitis, ezofagitis, eozinofilni gastroenteritis, mastocitoza, Morbus Crohn, kolitis, proktitis, pruritis ani, proliv, celijakija, hepatitis, hronični hepatitis, fibroza jetre, ciroza jetre, pankreatitis i holecistitis), oboljenja kože (alergijska oboljenja kože, psorijaza, akne, ekcemi, neurodermitis, brojni oblici dermatitisa, kao i keratitis, buloza, vaskulitis, celulitis, panikulitis, Lupus erythematodes, eritem, limfomi, rak kože, Svitov sindrom, Veber-Kristijanov sindrom, stvaranje ožiljaka, stvaranje bradavica, promrzline), oboljenja skeletne kosti i zglobova kao i skeletnog mišića (brojni oblici artritisa, brojni oblici artropatija, sklerodermija, kao i drugih oboljenja sa upalnom ili imunološkom komponentom, poput na primer paraneoplastičnog sindroma, Kod reakcija odbacivanja posle transplantacije organa i za zaceljivanje rana i angiogenezu posebno kod hroničnih rana.
Jedinjenja prema ovom pronalasku sa formulom (I) osim toga su pogodne za lečenje i/ili profilaksu ofthalmoloških oboljenja kao što su na primer glaukom, normotenzivni glaukom, visok očni pritisak i njihove kombinacije, starošću uslovljene degeneracije makule (AMD), suvog ili ne ekssudativnog AMD-a, vlažnog ili ekssudativnog ili neovaskularnog AMD-a, horoidalne neovaskularizacije (CNV), odvajanja mrežnjače, dijabetske retinopatije, atrofične promena retinalnog pigmentnog epitela (RPE), hipertrofične promene retinalnog pigmentnog epitela (RPE), dijabetskog edema makule, začepljenja vene mrežnjače, začepljenje vene horoidalne mrežnjače, edema makule, edema makule usled začepljenja vene mrežnjače, angiogeneze na prednjoj strani oka poput kornealne angiogeneze na primer posle keratitisa, transplantacije rožnjače ili keratoplastike, kornealne angiogeneze usled hipoksije (ekstenzivno nošenje kontaktnih sočiva), Pterygium conjunctivae, subretinalnog edema i intraretinalnog edema.
Osim toga su jedinjenja prema ovom pronalasku sa formulom (I) pogodna za lečenje i/ili profilaksu povećanog i visokog unutrašnjeg očnog pritiska koji je posledica traumatskog hifema, periorbitalnog edema, postoperativne viskoelastične retencije, intraokularne upale, primene kortikosteroida, pupilarnog bloka ili idiopatskih uzroka kao i povećanog unutrašnjeg očnog pritiska posle trabekulektomije i usled predoperativnih aditiva.
Još jedan predmet ovog pronalaska je upotreba jedinjenja prema ovom pronalasku za lečenje i/ili profilaksu oboljenja, posebno prethodno navedenih oboljenja.
Još jedan predmet ovog pronalaska je upotreba jedinjenja prema ovom pronalasku za proizvodnju leka za lečenje i/ili profilaksu oboljenja, a posebno prethodno navedenih oboljenja.
4
Još jedan predmet ovog pronalaska su jedinjenja prema ovom pronalasku za upotrebu u postupku za lečenje i/ili profilaksu insuficijencije srca, pulmonalne hipertonije, hroničnoopstruktivnog oboljenja pluća, astme, insuficijencije bubrega, nefropatija, fibrotičnih oboljenja unutrašnjih organa i dermatološih fibroza.
Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu da se koriste sama ili po potrebi u kombinaciji zajedno sa drugim aktivnim supstancama. Još jedan predmet ovog pronalaska stoga su lekovi koji sadrže najmanje jedno od jedinjenja prema ovom pronalasku i jednu ili više dodatnih supstanci, a posebno za lečenje i/ili profilaksu prethodno navedenih oboljenja. Kao pogodne kombinatorne aktivne supstance na primer i preporučeno treba navesti:
Jedinjenja koja vrše inhibiciju signalne transdukcijske kaskade, primera radi i preporučeno iz grupe inhibitora kinaze, a posebno iz grupe inhibitora tirosinkinaze i/ili serina/treoninkinaze;
jedinjenja, koja vrše inhibiciju razgradnje i modifikacije vanćelijskog matriksa, na primer i preporučeno inhibitori matričnih metaloproteaza (MMPs), a posebno inhibitori stromelizina, kolagenaze, želatinaza i agrekanaza (ovde pre svega MMP-1, MMP-3, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-11 i MMP-13) kao i metalo-elastaze (MMP-12);
jedinjenja koja blokiraju vezivanje serotonina na njegov receptor, na primer i preporučeno antagonisti receptora 5-HT2b;
Organski nitrati i NO-donatori, kao na primer natrijum nitroprusid, nitroglicerin, izosorbidmononitrat, izosorbiddinitrat, molsidomin ili SIN-1, kao i inhalativnog NO; NO-nezavisni, ali hem-zavisni stimulatori rastvorljive guanilatciklaze, poput pre svega jedinjenja opisanih u WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 i WO 03/095451;
NO- i hem-nezavisni aktivatori rastvorljive guanilatciklaze, poput pre svega jedinjenja opisanih u WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 i WO 02/070510; prostaciklin-analoga, kao što su na primer i preporučeno iloprost, beraprost, treprostinil ili epoprostenol; jedinjenja koja vrše inhibiciju rastvorljive epoksidhidrolaze (sEH), poput na primer N,N'-dicikloheksil uree, 12-(3-adamantan-1-il-ureido)-dodekan kiseline ili 1-adamantan-1-il-3-{5-[2-(2-etoksietoksi)etoksi]-pentil}-uree;
jedinjenja koja utiču na energetski metabolizam srca, kao što je na primer i preporučeno etomoksir, dihloracetat, ranolazin ili trimetazidin;
jedinjenja koja vrše inhibiciju razgradnje cikličnog guanozinmonofosfata (cGMP) i/ili cikličnog adenozinmonofosfata (cAMP), poput na primer inhibitora fosfodiesteraza (PDE) 1, 2, 3, 4 i/ili 5, a posebno PDE 5-inhibitora poput sildenafila, vardenafila i tadalafila;
antitrombotično delujuća sredstva, na primer i preporučeno iz grupe inhibitora agregacije trombocita, antikoagulanata ili profibrinolitičkim supstancama; aktivnih supstanci koji smanjuju krvni pritisak, na primer i preporučeno iz grupe antagonista kalcijuma, AII-antagonista angiotenzina, ACE-inhibitora, inhibitora vazopeptidaze, antagonista endotelina, inhibitora renina, blokatora alfa-receptora, blokatorima beta-receptora, antagonista receptora mineralokortikoida, inhibitora rokinaze, kao i diuretici;
Antagonisti receptora vazopresina, poput na primer i preporučeno konivaptan, tolvaptan, liksivaptan, mozavaptan, satavaptan, SR-121463, RWJ 676070 ili BAY 86-8050;
Bronhodilatorno delujućih sredstava, na primer i preporučeno iz grupe agonista receptora beta-adrenergena, kao što su posebno albuterol, izoproterenol, metaproterenol, terbutalin, formoterol ili salmeterol, ili iz grupe antiholinergika, poput pre svega ipratropijumbromida;
sredstva anti-inflamatornog dejstva, na primer i preporučeno iz grupe glukokortikoida, kao što su posebno prednison, prednisolon, metilprednisolon, triamcinolon, deksametazon, beklometazon, betametazon, flunisolid, budesonid ili flutikazon; i/ili
aktivne supstance koje menjaju metabolizam masti, na primer i preporučeno iz grupe agonista tiroidreceptora, inhibitora sinteze holesterina kao što su na primer i preporučeno inhibitori HMG-CoA reduktaze ili sinteze skvalena, ACAT-inhibitori, CETP-inhibitori, MTP-inhibitori, PPAR-alfa-, PPAR-gama- i/ili PPAR-delta-agonisti, inhibitori apsorpcije holesterina, inhibitori lipaze, polimerski apsorber zučne kiseline, inhibitori reapsorpcije žučne kiseline i antagonistima lipoproteina(a).
Kod jednog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema ovom pronalasku daju u kombinaciji sa inhibitorom kinaze, kao što su na primer i preporučeno bortezomib, kanertinib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, lestaurtinib, lonafarnib, pegaptinib, pelitinib, semaksanib, sorafenib, regorafenib, sunitinib, tandutinib, tipifarnib, vatalanib, fasudil, lonidamin, leflunomid, BMS-3354825 ili Y-27632,
Kod jednog oblika izvođenja pronalaska se sjedinjenja prema ovom pronalasku daju u kombinaciji sa antagonistima receptora serotonina, kao što je na primer i preporučeno PRX-08066,
Pod sredstvima sa antitrombotičnim dejstvom se pre svega podrazumevaju jedinjenja iz grupe inhibitora agregacije trombocita, antikoagulanata ili profibrinolitičkih supstanci.
Kod jednog oblika izvođenja pronalaska se sjedinjenja prema ovom pronalasku daju u kombinaciji sa inhibitorima agregacije trombocita, kao što su na primer i preporučeno aspirin, klopidogrel, tiklopidin ili dipiridamol.
Kod jednog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema ovom pronalasku daju u kombinaciji sa inhibitorom trombina, kao što su na primer i preporučeno ksimelagatran, melagatran, bivalirudin ili kleksan.
Kod jednog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema ovom pronalasku daju u kombinaciji sa antagonistima GPIIb/IIIa, kao što su na primer i preporučeno tirofiban ili abciksimab.
Kod jednog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema ovom pronalasku daju u kombinaciji sa faktor Xa-inhibitorom, kao što su na primer i preporučeno rivaroksaban, DU-176b, fideksaban, razaksaban, fondaparinuks, idraparinuks, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, mLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 ili SSR-128428,
Kod jednog oblika izvođenja pronalaska se sjedinjenja prema ovom pronalasku u kombinaciji sa heparinom ili jednim low molecular weight (LMW) derivatom heparina.
Kod jednog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema ovom pronalasku daju u kombinaciji sa antagonistima vitamina K, kao što je na primer i preporučeno kumarin.
Pod sredstvima koja snižavaju krvni pritisak se preferirano podrazumevaju jedinjenja iz grupe antagonista kalcijuma, AII-antagonista angiotenzina, ACE-inhibitora, antagonista
4
endotelina, inhibitora renin, blokatora alfa-receptora, bolaktora beta-receptora, antagonista receptora mineralokortikoida, inhibitora ro-kinaze, kao i diuretika.
Kod jednog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema ovom pronalasku daju u kombinaciji sa antagonistima kalcijuma, kao što su na primer i preporučeno nifedipin, amlodipin, verapamil ili diltiazem.
Kod jednog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema ovom pronalasku daju u kombinaciji sa blokatorom alfa-1-receptora, kao što je na primer i preporučeno prazosin.
Kod jednog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema ovom pronalasku daju u kombinaciji sa blokatorima beta-receptora, kao što su na primer i preporučeno propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oksprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, carazalol, sotalol, metoprolol, betaksolol, celiprolol, bizoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol ili bucindolol.
Kod jednog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema ovom pronalasku daju u kombinaciji sa AII-antagonistima angiotenzina, kao što su na primer i preporučeno losartan, candesartan, valsartan, telmisartan ili embursatan.
Kod jednog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema ovom pronalasku daju u kombinaciji sa ACE-inhibitorima, kao što su na primer i preporučeno enalapril, captopril, lizinopril, ramipril, delapril, fosinopril, kvinopril, perindopril ili trandopril.
Kod jednog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema ovom pronalasku daju u kombinaciji sa antagonistima endotelina, kao što su na primer i preporučeno bosentan, darusentan, ambrisentan ili sitakssentan.
Kod jednog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema ovom pronalasku daju u kombinaciji sa inhibitorom renina, kao što su na primer i preporučeno aliskiren, SPP-600 ili SPP-800,
Kod jednog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema ovom pronalasku daju u kombinaciji sa antagonistima receptora mineralokortikoida, kao što su na primer i preporučeno spironolakton ili eplerenon.
Kod jednog oblika izvođenja pronalaska se sjedinjenja prema ovom pronalasku daju u kombinaciji sa inhibitorom ro-kinaze kao što su na primer i preporučeno fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095, SB-772077, GSK-269962A ili BA-1049,
Kod jednog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema ovom pronalasku daju u kombinaciji sa diuretikom, kao što je na primer i preporučeno furosemid.
Pod sredstvima koja menjaju metabolizam masti se pre svega podrazumevaju jedinjenja iz grupe CETP-inhibitora, agonista tiroidreceptora, inhibitora sinteze holesterina poput inhibitora HMG-CoA-reduktaze ili sinteze skvalena, ACAT-inhibitora, MTP-inhibitora, PPAR-alfa-, PPAR-gama- i/ili PPAR-delta-agonista, inhibitora apsorpcije holesterina, polimerskog apsorbera zučne kiseline, inhibitora reapsorpcije zučne kiseline, inhibitora lipaze kao i antagonista lipoproteina(a).
Kod jednog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema ovom pronalasku daju u kombinaciji sa CETP-inhibitorima, kao što su na primer i preporučeno torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 ili CETP-vakcina (Avant).
Kod jednog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema ovom pronalasku daju u kombinaciji sa agonistima tiroidreceptora, kao što su na primer i preporučeno D-tiroksin, 3,5,3'-triiodotironin (T3), CGS 23425 ili aksitirom (CGS 26214).
Kod jednog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema ovom pronalasku daju u kombinaciji sa inhibitorom HMG-CoA-reduktaze iz klase statina, kao što su na primer i preporučeno lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin ili pitavastatin.
4
Kod jednog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema ovom pronalasku daju u kombinaciji sa inhibitorima sinteze skvalena, kao što su na primer i preporučeno BMS-188494 ili TAK-475,
Kod jednog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema ovom pronalasku daju u kombinaciji sa ACAT-inhibitorima, kao što su na primer i preporučeno avasimibi, melinamidi, pactimibi, eflucimibi ili SMP-797,
Kod jednog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema ovom pronalasku daju u kombinaciji sa MTP-inhibitorima, kao što su na primer i preporučeno implitapidi, BMS-201038, R-103757 ili JTT-130,.
Kod jednog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema ovom pronalasku daju u kombinaciji sa PPAR-gama-agonistima, kao što su na primer i preporučeno pioglitazoni ili Rosiglitazoni.
Kod jednog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema ovom pronalasku daju u kombinaciji sa PPAR-delta-agonistima, kao što su na primer i preporučeno GW 501516 ili BAY 68-5042,
Kod jednog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema ovom pronalasku daju u kombinaciji sa inhibitorom apsorpcije holesterina, kao što su na primer i preporučeno ezetimibi, tikvezidi ili pamakvezidi.
Kod jednog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema ovom pronalasku daju u kombinaciji sa inhibitorom lipaze, kao što je na primer i preporučeno orlistat.
Kod jednog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema ovom pronalasku daju u kombinaciji sa polimerskim apsorberom žučne kiseline, kao što su na primer i preporučeno holestiramin, colestipol, colesolvam, CholestaGel ili Colestimid.
Kod jednog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema ovom pronalasku daju u kombinaciji sa inhibitorima reapsorpcije žučne kiseline, kao što su na primer i preporučeno
4
ASBT (= IBAT)-inhibitori poput npr. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 ili SC-635,
Kod jednog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema ovom pronalasku daju u kombinaciji sa antagonistima lipoproteina(a), kao što su na primer i preporučeno Gemcabene calcium (CI-1027) ili nikotinska kiselina.
Još jedan predmet ovog pronalaska su lekovi koji sadrže najmanje jedno jedinjenje prema ovom pronalasku, obično zajedno sa jednom ili više inertnih, netoksičnih, farmaceutski pogodnih pomoćnih supstanci, kao i njihovog korišćenja za prethodno navedene namene.
Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu da deluju sistematično i/ili lokalno. U tu svrhu oni mogu da se primenjuju na pogodan način, kao npr. oralno, parenteralno, pulmonalno, nazalno, sublingvalno, lingvalno, bukalno, rektalno, dermalno, transdermalno, konjunktivalno, otično ili kao implantat odn. stent.
Kod ovih načina primene, jedinjenja prema ovom pronalasku mogu da se daju u odgovarajućim oblicima.
Za oralnu primenu su prema stanju tehnike pogodni funkcionalni oblici, koji brzo i/ili modifikovano oslobađaju jedinjenja prema ovom pronalasku, koji sadrže jedinjenja prema ovom pronalasku u kristalnom i/ili amorfnom i/ili rastvorenom obliku, poput npr. tableta (neobložene ili obložene tablete, na primer sa oblogama koje su otporne na želudačni sok ili se odloženo rastvaraju ili sa nerastvorljivim oblogama, koji kontrolišu oslobađanje jedinjenja prema ovom pronalasku), tablete ili filmovi/oblande, filmovi/liofilizati, kapsule (na primer kapsule od tvrdog ili mekog želatina), dražeje, granulati, peleti, prašak, emulzije, suspenzije, aerosoli ili rastvori.
Parenteralna primena može da se izvrši zu zaobilaženje jednog koraka resorpcije (npr. intravenski, intraarterijski, intrakardijalno, intraspinalno ili intralumbalno) ili zu uključenje jedne resorpcije (npr. inhalacijski, intramuskularno, subkutano, intrakutano, perkutano ili intraperitonealno). Za parenteralnu primenu su kao oblici između ostalog pogodni injekcijski i infuzioni preparati u obliku rastvora, suspenzija, emulzija, liofilizata ili sterilnih praškovi.
4
Za ostale načine primene su pogodni npr. inhalacioni oblici leka (između ostalog inhalatori praška, raspršivač, aerosoli), kapljice, rastvori ili sprejevi za nos, tablete koje treba da se primenjuju lingvalno, sublingvalno ili bukalno, filmovi/oblande ili kapsule, supozitorije, preparati za uši ili oči, vaginalne kapsule, vodene suspenzije (losioni, mešavine za mućkanje), lipofilne suspenzije, masti, kreme, transdermalni terapijski sistemi (npr. flaster), mleko, paste, prene, puder, implantati ili stentovi.
Preporučena je oralna ili parenteralna primena, posebno oralna, intravenska i inhalativna primena.
Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu da se prevedu u navedene oblike za primenu. Ovo može da se izvede na način koji je u principu poznat, mešanjem sa inertnim, netoksičnim, farmaceutski pogodnim pomoćnim supstancama. U te pomoćne supstance spadaju između ostalog noseće supstance (na primer mikrokristalna celuloza, laktoza, manitol), rastvarači (npr. tečni polietilenski glikoli), emulgatori i disperzivna ili tenzidi (na primer natrijumdodecilsulfat, polioksisorbitanoleat), vezivna sredstva (na primer polivinilpirolidon), sintetički i prirodni polimeri (na primer albumin), stabilizatori (npr. antioksidansi poput na primer askorbinske kiseline), boje (npr. neorganski pigmenti poput na primer oksida gvožđa) i korigensi ukusa i/ili mirisa.
U opštem slučaju je pokazalo kao prednost da se pri parenteralnoj primeni daju količine od oko 0,001 do 1 mg/kg, preporučeno oko 0,01 do 0,5 mg/kg telesne težine za postizanje efektivnih rezultata. Pri oralnoj primeni doza iznosi oko 0,01 do 100 mg/kg, preporučeno oko 0,01 do 20 mg/kg i posebno preporučeno 0,1 do 10 mg/kg telesne težine.
Uprkos tome po potrebi može biti potrebno odstupiti od navedenih količina, i to u zavisnosti od telesne težine, načina primene, individualnog ponašanja u odnosu na aktivnu supstancu, načina pripreme i trenutka odn. intervala, u kom se vrši primena. Tako u nekim slučajevima može biti dovoljno da se izađe na kraj sa minimalnom količinom manjom od prethodno navedene, dok u drugim slučajevima mora da se prekorači navedena gornja granica. U slučaju primene velikih količina može biti preporučljivo da se one raspodele na više pojedinačnih primena u toku dana.
Sledeći primeri izvođenja objašnjavaju pronalazak. Pronalazak nije ograničen na ove primere.
4
Procentualni podaci u sledećim testovima i primerima su procenti težine, ukoliko nije drugačije navedeno; delovi su težinski delovi. Odnosi rastvaranja, odnosi razređivanja i podaci o koncentraciji tečno/tečnih rastvora se uvek odnose na zapreminu, ukoliko nije drugačije navedeno.
A. Primeri
Skraćenice:
Ac
Acetil
aq.
vodeno, vodeni rastvor
br.d
široki dublet (NMR)
br.m
široki multiplet (NMR)
br.s
široki singulet (NMR)
br.t
široki triplet (NMR)
c
Koncentracija
cat.
katalitički
DC
Tankoslojna hromatografija
DCI
Direktna hemijska jonizacija (kod MS-a)
dest.
destilovan
DIAD
Diizopropilzaodikarboksilat
DIEA
N,N-diizopropiletilamin
4
DMAP
4-N,N-dimetilaminopiridin
DMF
Dimetilformamid
DMSO
Dimetilsulfoksid
DSC
Differential Scanning Thermography
d. Th.
Teorijske vrednosti (u slučaju prinosa)
EDC
N-(3-dimetilaminopropli)-N-etikarbodiimid-hidrohlorid
ee
Višak enantiomera
ent
očišćeno od enantiomera, enantiomer
eq.
Ekvivalent(i)
ESI
Jonizacija elektrosprejem (kod MS-a)
Et
Etil
GC-MS
Masena spektrometrija povezana sa gasnom hromatografijom
h
Sat(i)
HATU
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,'N'-tetrametiluronium-heksafluorofosfat HOBt
1-hidroksi-1H-benzotriazol-hidrat
HPLC
Tečna hromatografika visokog pritiska, tečna hromatografija visoke performanse konz.
Koncentrovano
LC-MS
Masena spektrometrija povezana sa tečnom hromatografijom Me
Metil
min
Minut(i)
MPLC
Tečna hromatografija srednjeg pritiska
MS
Masena spektrometrija
MTBE
Metil-tert.-butil etar
NMR
Nuklearno-magnetno-rezonantna spektroskopija
Pd/C
Paladijum na aktivnom uglju
Ph
Fenil
PyBOP
Benzotriazol-1-iloksi-tris(pirolidino)fosfonijum-heksafluorofosfat quant.
kvantitativno (u slučaju prinosa)
rac
racemsko, racemat
RT
Temperatura prostorije
Rt
Vreme zadržavanja (kod HPLC-a)
Schmp.
Tačka topljenja
tBu
tert.-butil
tert.
Tercijarno
1
TFA
Trifluor sirćetna kiselina
TFAA
Hidrid trifluor sirćetne kiseline
THF
Tetrahidrofuran
TPPO
Trifenilfosfinoksid
UV
Ultraljubičasta spektrometrija
vgl.
uporedi
v/v
Odnos zapremina/zapremina (rastvora)
HPLC-, GC-MS- i LC-MS-metod:
Metod 1: Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Stub: Waters Acquity UPLC HSS T31,8 µm 50 x 1 mm; Eluent A: 11 vode 0,25 ml 99 %-ne mravlje kiseline , Eluent B: 11 acetonitrila 0,25 ml 99 %-ne mravlje kiseline; Gradijent: 0,0 min 90 % A → 1,2 min 5% A → 2,0 min 5 % A Peć: 50°C; Protok: 0,40 ml/min; UV detekcija: 210 - 400 nm.
Metod 2: Tip uređaja MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; Tip uređaja HPLC: Agilent 1100 serija; Stub: Thermo Hypersil GOLD 3 µ 20 x 4 mm; Eluent A: 11 vode 0,5 mal 50 %-ne mravlje kiseline, Eluent B: 11 acetonitrila 0,5 mal 50 %-ne mravlje kiseline; Gradijent: 0,0 min 100 % A → 3,0 min 10% A → 4,0 min 10% A → 4,01 min 100 % A (Flow 2,5 ml) → 5,00 min 100 % A; Peć: 50°C; Protok: 2 ml/min; UV detekcija: 210 nm.
Metod 3: Instrument: Micromass Quattro Premier sa Waters UPLC Acquity; Stub: Thermo Hypersil GOLD 1,9 µm 50 x 1 mm; Eluent A: 11 vode 0,5 ml 50 %-ne mravlje kiseline, Eluent B: 11 acetonitrila 0,5 mal 50 %-ne mravlje kiseline;
Gradijent: 0,0 min 90% A → 0,1 min 90% A → 1,5 min 10% A → 2,2 min 10% A Peć: 50°C; Protok: 0,33 ml/min; UV detekcija: 210 nm.
Metod 4: Instrument: Micromass Quattro Premier sa Waters UPLC Acquity; Stub: Thermo Hypersil GOLD 1,9 µm 50 x 1 mm; Eluent A: 11 vode 0,5 ml 50 %-ne
2
mravlje kiseline, Eluent B: 11 acetonitrila 0,5 ml 50 %-ne mravlje kiseline;
Gradijent: 0,0 min 97% A → 0,5 min 97% A → 3,2 min 5% A → 4,0 min 5 % A Peć: 50°C; Protok: 0,3 ml/min; UV detekcija: 210 nm.
Metod 5 (LC-MS): Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Stub: Waters Acquity UPLC HSS T31,8 µm 30 x 2 mm; Eluent A: 11 vode 0,25 mal 99 %-ne mravlje kiseline , Eluent B: 11 acetonitrila 0,25 ml 99 %-ne mravlje kiseline;
Gradijent: 0,0 min 90% A → 1,2 min 5% A → 2,0 min 5% A Peć: 50°C; Protok: 0,60 ml/min; UV detekcija: 208 - 400 nm.
Metod 6 (GC-MS): Instrument: Micromass GCT, GC6890; Stub: Restek RTX-35, 15 m x 200 µm x 0,33 µm; konstantan protok sa helijumom: 0,88 ml/min; Peć: 70°C; Ulazni otvor: 250°C; Gradijent: 70°C, 30°C/min → 310°C (držati 3 min).
Metod 7 (preparavtivna HPLC): Stub: Reprosil C18, 10 µm, 250 mm x 30 mm. Eluent A: mravlje kiseline 0,1 % u vodi, Eluent B: acetonitril; Protok: 50 ml/min; Program: 0 do 6 min: 90%A /10% B; 6 min do 27 min: Gradijent do 95% B; 27 min do 38 min 95 %B; 38 min do 39 min Gradijent do 10 %B; 39 min do 43 min (kraj): 60%A/ 40 %B. Moguća su mala odstupanja gradijenta.
Metod 8 (preparativna HPLC): Stub: Reprosil C18, 10 µm, 250 mm x 30 mm. Eluent A: mravlja kiselina 0,1 % u vodi, Eluent B: metanol; Protok: 50 ml/min; Program: 0 do 4,25 min: 60%A /40% B; 4,25 do 4,50 min: Gradijent do 60% B; 4,50 min do 17 min Gradijent do 100 %B; 17 min do 19,50 min 100 %B; 19,50 min do 19,75 min Gradijent do 40 %B; 19,75 do 22 min (kraj): 60%A/ 40 %B. Moguća su mala odstupanja gradijenta.
Metod 9 (preparativna HPLC): Stub: Sunfire C18, 5 µm, 250 mm x 20 mm. Eluent metanol / TFA 1% u vodi 50 / 50; Protok: 25 ml/min; Detekcija 210 nm, Temperatura 40°C.
Metod 10 (preparativna HPLC): Stub: Sunfire C18, 5 µm, 250 mm x 20 mm. Eluent acetonitril / TFA 1% u vodi 55/45; Protok: 25 ml/min; Detekcija 210 nm, Temperatura 40°C.
Metod 11: (preparativna HPLC): Stub: Reprosil C18, 10 µm, 250 mm x 40 mm.
Eluent A: mravlja kiselina 0,1 % u vodi, Eluent B: acetonitril; Protok: 50 ml/min. Program: 0-6 min: 90%A /10% B; 6-40 min: Gradijent do 95% B; 40-53 min: 5% A /95% B; 53,01-54 min: Gradijent do 10% B; 54,01-57 min: 90%A /10%B.
Metod 12 (hiralna preparativna HPLC): Stub Daicel Chiralpak AD-H 250 mm x 20 mm; Protok: 20 ml/min; Eluent: izo-propanol / etanol / izo-heksan 15:15:70 (v/v/v); Detektor 230 nm.
Metod 13 (hiralna analitička HPLC): Stub Daicel Chiralpak AD-H 5 µm, 250 mm x 4,6 mm; Temperatura 30°C; Protok: 1 ml/min; Eluent: izo-propanol / etanol / izoheksan 15:15:70 (v/v/v); Detektor 220 nm.
Metod 14 (hiralna analitička HPLC): Stub Daicel Chiralpak AS-H 5 µm, 250 mm x 4,6 mm; Temperatura 30°C; Protok: 1 ml/min; Eluent: etanol / izo-heksan 50:50 kojem je dodato 1% vode i 0,2% trifluor sirćetne kiseline; Detektor 220 nm.
Metod 15 (preparativna HPLC): Kao metod 7 ali sa stubom Chromatorex C18250 mm x 30 mm.
Metod 16 (hiralna preparativna HPLC): Stub Daicel Chiralpak AZ-H 250 mm x 20 mm; Protok: 20 ml/min; Eluent: etanol / izo-heksan 50:50 (v/v) kojem je dodato 1% vode i 0,2% trifluor sirćetne kiseline; Detektor 230 nm.
Metod 17 (hiralna analitička HPLC): Stub Daicel Chiralpak AZ-H 5 µm, 250 mm x 4,6 mm; Temperatura 40°C; Protok: 1 ml/min; Eluent: etanol / izo-heksan 50:50 (v/v) kojem je dodato 1% vode i 0,2% trifluor sirćetne kiseline; Detektor 220 nm.
Metod 18 (hiralna preparativna HPLC):: Stub Daicel Chiralpak AD-H 250 mm x 20 mm; Protok: 20 ml/min; Eluent: izo-propanol / izo-heksan 50 : 50 (v/v) kojem je dodato 1% vode i 0,2% trifluor sirćetne kiseline; Detektor 230 nm.
Metod 19 (hiralna analitička HPLC): Stub Daicel Chiralpak AD-H 5 µm, 250 mm x 4,6 mm; Temperatura 30°C; Protok: 1 ml/min; Eluent: izo-propanol / izo-heksan 50 : 50 (v/v) kojem je dodato 1% vode i 0,2% trifluor sirćetne kiseline; Detektor 220 nm. Metod 20 (hiralna preparativna HPLC): Stub Daicel Chiralpak AD-H 250 mm x 20 mm; Protok: 20 ml/min; Eluent: etanol / izo-heksan 70:30 (v/v) kojem je dodato 1% vode i 0,2% trifluor sirćetne kiseline; Detektor 230 nm.
Metod 21 (hiralna analitička HPLC): Stub Daicel Chiralpak AD-H 5 µm, 250 mm x 4,6 mm; Temperatura 40°C; Protok: 1 ml/min; Eluent: etanol / izo-heksan 70 : 30 (v/v) kojem je dodato 1% vode i 0,2% trifluor sirćetne kiseline; Detektor 220 nm. Metod 22 (preparativna HPLC): Stub: Sunfire C18, 5 µm, 250 mm x 20 mm. Eluent acetonitril/voda 60:40; Protok: 25 ml/min; Detekcija 210 nm, Temperatura 40°C. Metod 24 (preparativna HPLC): Stub: Sunfire C18, 5 µm, 75 mm x 30 mm. Eluent acetonitril / 0,05 %-ni TFA u vodi 1 : 99 do 2,25 min, zatim acetonitril / 1% TFA u vodi 95:5; Protok: 60 ml/min; Detekcija 210 nm, Temperatura 40°C.
4
Metod 25 (hiralna analitička HPLC): Stub Daicel Chiralpak AD-H 5µm, 250 mm x 4,6 mm; Temperatura 30°C; Protok: 1 ml/min; Eluent: izo-propanol / izo-heksan 5 : 95 (v/v); Detektor 220 nm.
Metod 26: MS, Instrument: Thermo Fisher-Scientific DSQ; hemijska jonizacija; reaktantni gas NH3; Izvorna temperatura: 200°C; energija jonizacije 70eV.
Metod 27 (hiralna analitička HPLC): Stub Daicel Chiralpak AD-H 5µm, 250 mm x 4,6 mm; Temperatura 30°C; Protok: 1 ml/min; Eluent: izo-propanol / etanol / izoheksan 25 : 25 : 50 (v/v/v); Detektor 220 nm.
Metod 28 (LC-MS): MCW_SQ-HSST3_long Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Stub: Waters Acquity UPLC HSS T31,8 µ 50 x 1 mm; Eluent A: 11 vode 0,25 ml 99 %-ne mravlje kiseline, Eluent B: 11 acetonitrila 0,25 ml 99 %-ne mravlje kiseline; Gradijent: 0,0 min 95% A → 6,0 min 5% A → 7,5 min 5 % A; Peć: 50°C; Protok: 0,35 ml/min; UV detekcija: 210 - 400 nm.
Metod 29 (hiralna preparativna HPLC): Stub Daicel Chiralpak IC 5µm, 250 mm x20 mm; Protok: 20 ml/min; Temperatura 25°C; Detektor: 220 nm; Eluent: acetonitril / MTBE 50: 50 (v/v).
Metod 30 (hiralna analitička HPLC): Stub Daicel Chiralpak IC 5µm, 250 mm x4,6 mm; Protok: 1 ml/min; Temperatura 30°C; Detektor: 220 nm; Eluent: acetonitril / MTBE 50: 50 (v/v).
Metod 31 (hiralna preparativna HPLC): Stub Daicel Chiralpak IA 5µm, 250 mm x20 mm; Protok: 20 ml/min; Temperatura 30°C; Detektor: 285 nm; Eluent: acetonitril / MTBE 50: 50 (v/v).
Metod 32 (hiralna analitička HPLC): Stub Daicel Chiralpak IA 5µm, 250 mm x4,6 mm; Protok: 1 ml/min; Temperatura 30°C; Detektor: 285 nm; Eluent: acetonitril / MTBE 50: 50 (v/v).
Metod 33 (hiralna preparativna HPLC): Stub Daicel Chiralpak IA 5µm, 250 mm x20 mm; Protok: 20 ml/min; Temperatura 30°C; Detektor: 285 nm; Eluent: acetonitril / MTBE 20: 80 (v/v).
Metod 34 (hiralna analitička HPLC): Stub Daicel Chiralpak IA 5µm, 250 mm x4,6 mm; Protok: 1 ml/min; Temperatura 30°C; Detektor: 285 nm; Eluent: acetonitril / MTBE 50: 50 (v/v).
Početna jedinjenja i intermedijati:
Primer 1A
5-amino-1,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on hidrohlorid
33,2 g (160 mmol) 1,3-dimetil-5-nitro-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona (Proizvodnja: vidi WO 2007/120339, primer 2, strana 33) je hidrirano u 1790 ml etanola (samo delimično rastvoren) u prisustvu 8,8 g katalizatora paladijuma (10%-no na aktivnom uglju pokvašeno sa 50% vode) pri RT i pritisku vodonika od 1 atm. Početni materijal se rastvorio u toku reakcije. Posle završenog pretvaranja (6 h) katalizator je uklonjen filtracijom preko kiselgura. Filtratu je dodato 45 ml rastvora hlorovodonika (4N u dioksanu), a zatim sužena na rotacionom isparivaču radi sušenja. Ostatak je zatim dodatno sušen u HV. Dobijeno je 31,8 g (91% teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.18 min; m/z = 178 (M+H)+.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.33 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 7.06 - 7.15 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 10.29 (br.s, 3H).
Primer 2A
Etil-1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
52,80 g (247,1 mmol) jedinjenja iz primera 1A i 64,07 g (247,1 mmol) etil-3-etoksi-2-[(etoksikarbonil)karbamoil]akrilat (Za prikaz vidi: Senda, Shigeo; Hirota, Kosaku; Notani, Jiyoji, Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1972), 20(7), 1380-8) stavljeno je u 2 L etanola i tome je dodato 51,7 ml (370,7 mmol) trietilamina. Nastala gusta suspenzija je 1,5 h zagrevana do temperature povratnog toka, pri čemu je nastao proziran rastvor. Posle blagog hlađenja(oko 60°C) dodato je 27,73 g (247,1 mmol) kalijumtert.-butilata. Reakciona smeša je ponovo zagrejana na temperaturu povratnog toka i još 7 h mešana na toj temperaturi. Posle hlađenja na sobnu temperaturu je na rotacionom isparivaču uklonjena otprilike polovina rastvarača. Dodatno koncentrisana reakciona smeša je sipana u 7,5 L IN sone kiseline.
Rezultujuća čvrsta supstanca je isfiltrirana, isprana sa 800 ml vode i sušena u visokom vakuumu. Dobijeno je 71,7 g (85 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.63 min; m/z = 345 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.22 (t, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 7.19 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 8.26 (s, 1H).
Primer 3A
1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on
3,16 g 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi-1,3,2-dioksaborolana (12,44 mmol) i 43 mg (70%-na čistoća, 0,124 mmol) dibenzoilperoksida stavljeno je u 12 ml acetonitrila pri RT i tome je dodato 1,47 g (8,3 mmol) 5-amino-1,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona (proizvedenog kao što je opisano pod 1A, ali bez tretmana sa hlorovodonikom) i 1,48 ml (12,44 mmol) tert.-butilnitrita. Reakciona smeša je preko noći mešana pri sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen na rotacionom isparivaču. Ostatak je rastvoren u malo dihlormetana, rastvoru je dodata dijatomejska zemlja i on je na rotacionom isparivaču ponovo sužen radi sušenja. Ostatak je prečišćen preko kartuše silika gela (Eluent: cikloheksan / etil estar sirćetne kiseline 2:1 do 1:1). Frakcije koje sadrže proizvod su sužene na rotacionom isparivaču.
Ostatak je pomešan sa 10 ml pentana, rezultujuća čvrsta supstanca je usisana, dodatno isprana pentanom i sušena u visokom vakuumu. Dobijeno je 860 mg jedinjenja iz naslova (94 %-na čistoća). Ponovnom hromatografijom sa silika gelom matičnog alkalnog rastvora je dobijeno još 230 mg jedinjenja iz naslova (ukupan prinos 43% teorijske vrednosti).
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.95 min; m/z = 289 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.30 (s, 12H), 3.33 (s, delimično ispod signala vode), 3.35 (s, 3H), 7.16 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.44 (d, 1H).
Primer 4A
1-(2-hlor-3,6-difluorbenzil) urea
1,50 g (8,44 mmol) 2-hlor-3,6-difluorbenzilamin i 2,03 g (33,8 mmol) uree stavljeno je u 4 ml vode. Posle dodavanja 90 µl (oko 1 mmol) konc. sone kiseline reakciona smeša je 3,5 h zagrevana do povratnog toka. Posle hlađenja na sobnu temperaturu je dodato 100 ml vode i mešavina je mešana 30 min. Rezultujući kristali su isfiltrirani, dva puta sa malo vode, zatim oprani sa malo MTBE i sušeni u visokom vakuumu. Dobijeno je 1,16 g (62 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.79 min; m/z = 221 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.34 (dd, 2H), 5.51 (s, 2H), 6.36 (t, 1H), 7.26 -7.34 (m, 1H), 7.39 - 7.48 (m, 1H).
Primer 5A
Etil-3-(2-hlor-3,6-difluorbenzil)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
Suspenzija od 1,16 g (5,25 mmol) 1-(2-hlor-3,6-difluorbenzil)uree iz primera 4A i 1,59 ml (7,86 mmol) dietiletoksimetilenmalonata u 2 ml etanola zagreva se na 140°C (temperatura kupke) i preko noći se meša na ovoj temperaturi. Reakciona smeša ohlađena na RT je rastvorena u oko 6 ml etanola, dodato je 535 mg (7,9 mmol) natrijum etilata i smeša je još jednom zagrevana do povratnog toka. Posle 2 je dodatno dodato 0,5 ekvivalentne baze i mešavina je zagrevana još 3 dana do temperature povratnog toka. Posle hlađenja na sobnu temperaturu smeša je acidifikovana IM sonom kiselinom i dva puta izdvojena pomoću etil estra sirćetne kiseline. Sjedinjene organske faze su isprane zasićenim rastvorom natrijum hlorida, sušene preko magnezijum sulfata i sužene na rotacionom isparivaču. Ostatak je pomešan sa etil estrom sirćetne kiseline/MTBE 1:1, Čvrsta supstanca je isfiltrirana, isprana MTBE-om i sušena u visokom vakuumu. Dobijeno je 851 mg (45% teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.79 min; m/z = 345 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (t, 3H), 4.16 (q, 2H), 5.13 (s, 2H), 7.20 -7.29 (m, 1H), 7.38 - 7.46 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 11.94 - 12.05 (m, 1H).
Primer 6A
1-(3-hlor-2-metilbenzil)urea
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 4A pri trajanju reakcije od 6h. Polazeći od 2,00 g (12,85 mmol) 3-hlor-2-metilbenzilamin i 3,08 g (51,40 mmol) uree dobijeno je 2,36 g (92 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.72 min; m/z = 199 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.29 (s, 3H), 4.19 (d, 2H), 5.53 (s, 2H), 6.36 (t, 1H), 7.14 - 7.22 (m, 2H), 7.28 - 7.35 (m, 1H).
Primer 7A
Etil-3-(3-hlor-2-metilbenzil)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
Suspenzija od 2,36 g (11,88 mmol) 1-(3-hlor-2-metilbenzil)uree iz primera 6A i 3,60 ml (17,82 mmol) dietiletoksimetilenmalonata u 3 ml etanola je zagrejana na 140 °C (temperatura kupke) i rastvor nastao posle 3h je preko noći na toj temperaturi dalje mešan. Smeša ohlađena na RT je rastvorena u 20 ml etanola, dodato je 1,21 g (17,8 mmol) natrijum etilata i ponovo 1,5 h zagrevana do povratnog toka. Posle hlađenja na sobnu temperaturu reakciona smeša je nakapana u 100 ml ledom hlađene 0,5M sone kiseline. Rezultujuća čvrsta supstanca je isfiltrirana, isprana MTBE-om i sušena u visokom vakuumu. Dobijeno je 2,20 g (57 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.90 min; m/z = 323 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 2.40 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 4.96 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 12.06 (br. s, 1H).
Primer 8A
1-[2,3-bis(trifluormetil)fenil]metanamin
Pod argonom je stavljeno 69,38 ml (69,38 mmol) boran-THF-kompleksa (1,0M) i reakciona smeša ohlađena na 0°C. Zatim je nakapan rastvor 5,53 g (23,13 mmol) 2,3-bis(trifluormetil)benzonitrila (Za prikaz vidi: Zhurnal Organicheskoi Khimii 1973, 9(5), 1019-1024, 1046-1050) u 50 ml THF-a i 3 h mešan do povratnog toka. Reakciona smeša je ohlađena na 0°C, acidifikovana sa IN sonom kiselinom i sužena u vakuumu. Ostatak je razređen vodom i vodena faza tri puta isprana dihlormetanom. Zatim je pomoću IN natronske baze podešen na pH 14, tri puta izdvojen pomoću dihlormetana i sjedinjene organske faze sušene preko natrijum sulfata, filtrirane i sužene. Dobijeno je 4,07 g (70 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.49 min; MS (ESIpos): m/z = 244 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.99 (br.s, 2H), 3.90 - 3.97 (m, 2H), 7.83 - 7.92 (m, 2H), 8.17 - 8.23 (m, 1H).
Primer 9A
1-[2,3-bis(trifluormetil)benzil]urea
U 1,3 ml vode je stavljeno 780 mg (3,21 mmol) 1-[2,3-bis(trifluormetil)fenil]metanamina iz primera 8A kao i 771 mg (12,83 mmol) uree, nakapavanjem je dodato 34 µL (0,41 mmol) konc. sone kiseline i mešavina je zagrevana 3 h do povratnog toka. Zatim je pri RT razređena vodom (100 ml) i mešana 30 min. Stvorena čvrsta supstanca je isfiltrirana, po dva puta isprana vodom i dietil etrom i sušena u visokom vakuumu. Dobijeno je 541 mg (59 % teorijske vrednosti) ciljnog jedinjenja.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 287 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.40 - 4.45 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 6.57 - 6.63 (m, 1H), 7.86 - 7.90 (m, 2H), 7.91 - 7.95 (m, 1H).
Primer 10A
Etil-3-[2,3-do(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
Mešavina 2,01 g (7,04 mmol) 1-[2,3-bis(trifluormetil)benzil]uree iz primera 9A i 2,13 ml (10,60 mmol) dietil(etoksimetilen)malonata je pri 140°C mešana 4 dana u kontraprotoku argona. Reakciona smeša je zatim razređena etanolom (20 ml), zatim je dodato 0,72 g (10,60 mmol) natrijum etilata i smeša je još 2,5 h zagrevana do povratnog toka. Mešavina dovedena na RT je nakapanau ledom hlađenu sonu kiselinu (400 ml, 0,5M) i nastala čvrsta materija je isfiltrirana. Ostatak filtriranja je pomešan sa MTBE, isfiltriran i sušen u visokom vakuumu. Dobijeno je 1,92 g (67% teorijske vrednosti) ciljnog jedinjenja.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 411 (M+H)<+>.
1
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 4.18 (q, 2H), 5.17 (br.s, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.76 - 7.83 (m, 1H), 7.92 - 7.98 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 12.15 (br.s, 1H).
Primer 11A
N-benzil-4-(trifluormetil)indan-1-amin (racemat)
Mešavini 15,40 g (0,075 mol) 4-(trifluormetil)-1-indanona kao i 9,78 ml (0,090 mol) benzilamina u 462 ml dihlormetana je dodato 33,0 ml (0,112 mol) titan(IV)izopropilata i mešavina je mešana 1 h pri sobnoj temperaturi. Zatim je pri 0°C u porcijama dodato 5,65 g (0,149 mol) natrijumborhidrida i mešavina je mešana preko noći pri sobnoj temperaturi. Radi regeneracije je zatim zu jako stvaranje gasa nakapana voda. Zatim je mešavina dodatno razređena vodom, kao i dihlormetanom (je 500 ml), organska faza sušena preko natrijum sulfata, filtrirana i filtrat je sužen. Tako dobijen sirovi proizvod je hromatografisan na silika gelu (petrol etar/etil estar sirćetne kiseline, 10:1). Dobijeno je 12,80 g (58 % teorijske vrednosti) ciljnog jedinjenja.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 292 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.81 - 1.93 (m, 1H), 2.31 - 2.42 (m, 1H), 2.57 -2.65 (m, 1H), 2.81 - 2.93 (m, 1H), 3.04 - 3.15 (m, 1H), 3.72 - 3.85 (m, 2H), 4.14 - 4.22 (m, 1H), 7.19 - 7.25 (m, 1H), 7.32 (t, 2H), 7.37 - 7.44 (m, 3H), 7.53 (d, 1H), 7.68 (d, 1H).
Primer 12A
4-(trifluormetil)indan-1-amin (racemat)
U 230 ml THF je stavljeno 9,70 g (0,032 mol) N-benzil-4-(trifluormetil)indan-1-amina iz primera 11A, zatim je dodato 5,00 g paladijuma (10 %-no na aktivnom uglju) i mešavina je
2
pri RT hidrirana pod normalnim pritiskom vodonika preko noći. Zatim je mešavina filtrirana preko kiselgura i filtrat je sužen. Dobijeno je 6,40 g (98 % teorijske vrednosti) sirovog proizvoda, koji je pretvoren bez dodatnog prečišćavanja. LC-MS (Methode 1): Rt= 0.56 min; MS (ESIpos): m/z = 202 (M+H)<+>.
Primer 13A
1-[4-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea (racemat)
U 25 ml vode je stavljeno 6,40 g (0,03 mol) 4-(trifluormetil)indan-1-amina iz primera 12A kao i 9,55 g (0,159 mol) uree, nakapavanjem je dodato 0,34 ml (0,004 mol) konc. sone kiseline i smeša je 3 h zagrevana do povratnog toka. Mešavina je pri RT razređena vodom (100 ml) i mešana 30 min. Stvorena čvrsta supstanca je isfiltrirana, isprana vodom i sušena u visokom vakuumu. Sirov proizvod je mešanjem sa dietil etrom (50 ml) prekristalizovan. Dobijeno je 4,60 g (59 % teorijske vrednosti) ciljnog jedinjenja.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 245 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.71 - 1.82 (m, 1H), 2.39 - 2.49 (m, 1H), 2.84 -2.96 (m, 1H), 3.00-3.11 (m, 1H), 5.12 (q, 1H), 5.53 (s, 2H), 6.42 (d, 1H), 7.39 - 7.45 (m, 1H), 7.53 (dd, 2H).
Primer 14A
(S)-4-trifluormetil-indan-1-ol
Rastvor 55,7 g (278,3 mmol) 4-trifluornietil-1-indanona, 194 ml (1,391 mol) trietilamina i 1,60 g (2,50 mmol) RuCl(p-cimena)[(S,S)-TsDPEN] (CAS-br.: 192139-90-5; IUPAC-naziv: (S,S)-N-(p-toluolsulfonil)-1,2-difenilethandiamin(hlor)[1-metil-4-(propan-2-il)benzol]-rutenijum(II)) u 258 ml dihlormetana je pod argonom zagrejan na 35°C i na toj temperaturi je polako dodato 52,5 ml (1,391 mol) mravlje kiseline (vreme dodavanja oko 40 min).
Temperatura reakcione smeše je pri tom porasla na 42°C. Posle završenog dodavanja je mešavina mešana 2 h na 38°C. Svi isparljivi sastojci su uklonjeni na rotacionom isparivaču i u HV. Zatim je ostatak rastvoren u malo dihlormetana i prečišćen preko 1 kg silika gela (Eluenti: prvo 3 litra cikloheksana / etil estra sirćetne kiseline 5:1 a zatim 6 litara cikloheksana / etil estra sirćetne kiseline 1:1). Pogodne frakcije su sužene na rotacionom isparivaču i proizvod je sušen u visokom vakuumu. Dobijeno je 51,2 g (90 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.76 - 1.91 (m, 1H), 2.40 (ddt, 1H), 2.86 (dt, 1H), 3.01 - 3.13 (m, 1H), 5.09 (q, 1H), 5.45 (d, 1H), 7.38 - 7.48 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.62 (d, 1H).
Hiralna analitička HPLC (metod 25): Rt= 7,49 min; 99 % ee
Primer 15A
(R)-4-trifluormetil-indan-1-ol
[0175] Analogno primeru 14A je 5 g (25,0 mmol) 4-trifluormetil-1-indanona redukovano u prisustvu 143 mg (0,225 mmol) RuCl(p-cimena)[(R,R)-TsDPEN] (CAS-br.: 192139-92-7; IUPAC-naziv: (R,R)-N-(p-toluolsulfonil)-1,2-difenilethandiamin(hlor)[1-metil-4-(propan-2-il)benzol]-rutenijum(II)). Dobijeno je 4,60 g (91 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova. GC-MS (Methode 6): Rt= 3.43 min; MS (CI-pos): m/z = 202 (M)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.94 (br d, 1H), 1.96 - 2.05 (m, 1H), 2.55 (dddd, 1H), 2.91 - 3.04 (m, 1H), 3.19 - 3.30 (m, 1H), 5.27 (q, 1H), 7.32 - 7.38 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.60 (d, 1H).
Hiralna analitička HPLC (metod 25): Rt= 6,51 min; ee oko 96 %.
Primer 16A
5-amino-1-metil-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on
4
U 78,0 ml mešavine THF/metanol (1:2) je dodato 2,43 g (12,6 mmol) 1-metil-5-nitro-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona [Sintzeza opisana u US 6,114,532], posle toga je dodato 134 mg (0,13 mmol) paladijuma (10%-no na aktivnom uglju) i mešavina je preko noći hidrirana pri normalnom pritisku vodonika. Zatim je reakciona smeša filtrirana preko kiselgura, ostatak je dodatno ispran THF-om i filtrat je sužen. Dobijeno je 1,89 g (92% teorijske vrednosti) ciljnog jedinjenja.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.16 (s, 3H), 4.66 - 4.71 (m, 2H), 6.25 (dd, 1H), 6.28 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 10.39 (s, 1H).
Primer 17A
5-fluor-1,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on
Pod argonom je stavljeno 5,0 ml DMF pri 0°C i dodato je 318 mg (7,96 mmol) natrijum hidrida (60 %-na suspenzija u mineralnom ulju). Zatim je rastvor 881 mg (5,30 mmol) 5-fluor-1-metil-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona [Sinteza opisana u US 2010/0305102, strana 28, primer 26,3] nakapan u 5,0 ml DMF i reakciona smeša je mešana 30 min. Posle toga je nakapano 0,43 ml (6,90 mmol) jodmetana i mešavina je preko noći mešana pri sobnoj temperaturi. Zatim je ponovo pri 0°C dodat natrijum hidrid (1,0 eq), mešano još 15 min i zatim nakapan jodmetan (1,0 eq). Reakciona smeša je 2 h mešana pri sobnoj temperaturi, zatim je dodata voda (100 ml) i smeša je izdvojena pomoću etil estra sirćetne kiseline (3x 50 ml). Sjedinjene organske faze su isprane vodom kao i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, sušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i filtrat je sužen. Tako dobijen sirovi proizvod je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silika gelu (cikloheksan/etil estar sirćetne kiseline, gradijent 7:1 - 4:1). Dobijeno je 672 mg (69% teorijske vrednosti) ciljnog jedinjenja.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.69 min; MS (ESIpos): m/z = 181 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.33 (s, 3H), 3.3 (s, prekriveno signalom vode), 6.85 - 6.93 (m, 1H), 7.09 - 7.18 (m, 2H).
Primer 18A
5-fluor-1,3-dimetil-6-nitro-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on
U 3,5 ml THF je na 0°C pod argonom stavljeno u 670 mg (3,72 mmol) 5-fluor-1,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona iz primera 17A. Posle toga je nakapano 0,24 ml (3,72 mmol) azotne kiseline (65 %-no) i mešavina je mešana 1 h na 0°C. Zatim je reakciona smeša sipana u ledenu vodu (50 ml), stvorena čvrsta supstanca je isfiltrirana, isprana vodom (20 ml) i zatim na 40°C sušena u visokom vakuumu. Dobijeno je 807 mg (92 % teorijske vrednosti) ciljnog jedinjenja, koje je pretvoreno bez dodatnog prečišćavanja.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.70 min; MS (ESIpos): m/z = 226 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.38 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 7.52 (d, 1H), 7.99 (d, 1H).
Primer 19A
5-amino-6-fluor-1,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on
U 22,2 ml mešavine THF/metanol (1:2) je stavljeno 806 mg (3,58 mmol) 5-fluor-1,3-dimetil-6-nitro-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona iz primera 18A, zatim je dodato 38 mg (0,04 mmol) paladijuma (10%-no na aktivnom uglju) i mešavina je preko noći hidrirana pri normalnom pritisku vodonika. Zatim je reakciona smeša filtrirana preko kiselgura, ostatak je dodatno ispran metanolom, filtrat je sužen i sušen u visokom vakuumu. Dobijeno je 668 mg (85 %-na čistoća, 81% teorijske vrednosti) ciljnog jedinjenja, koje je pretvoreno bez dodatnog prečišćavanja.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.43 min; MS (ESIpos): m/z = 196 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.21 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 4.78 (br.s, 2H), 6.53 (d, 1H), 6.98 (d, 1H).
Primer 20A
5-amino-3-hidroksi-1-metil-3-(trifluormetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
U 20,0 ml etanola je stavljeno 2,45 g (8,87 mmol) 3-hidroksi-1-metil-5-nitro-3-(trifluormetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona [Za prikaz vidi: Journal of Heterocyclic Chemistry, 2008, 45, 4, p.969-973], zatim je dodato 600 mg paladijuma (10 %-no na aktivnom uglju) i mešavina je 4 h hidrirana pri normalnom pritisku vodonika. Zatim je reakciona smeša filtrirana preko kiselgura, ostatak je ispran metanolom (30 ml) i filtrat je sužen. Dobijeno je 2,06 g (91 % teorijske vrednosti) ciljnog jedinjenja.
LC-MS (Methode 2): Rt= 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 247 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.07 (s, 3H), 4.97 - 5.33 (m, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.77 - 6.81 (m, 2H), 7.51 (s, 1H).
Primer 21A
Etil-2,4-diokso-3-[4-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat (racemat)
Mešavina 5,2 g (20 mmol) 1-[4-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]uree iz primera 13A i 8,26 ml (41 mmol) dietil(etoksimetilen)malonata je pri 140°C 24 h zagrevana do povratnog toka (na početku se jedva može mešati, a zatim homogena i može se mešati). Posle hlađenja na sobnu temperaturu je dodato 47,7 ml etanola kao i 2,78 g (41 mmol) natrijum etilata i mešavina je zagrevana još 24 h do povratnog toka. Radi regeneracije reakciona smeša je sužena u vakuumu, acidifikovana IM sonom kiselinom (80 ml) i tri puta izdvojena sa po 80 ml etil estra sirćetne kiseline. Sjedinjene organske faze su sušene preko natrijum sulfata, filtrirane i filtrat je sužen. Ostatak je hromatografisan na silika gelu (petrol etar/etil estar sirćetne kiseline 3:1 do 1:3). Dobijeno je 4,20 g (56% teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 369 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 2.27 - 2.38 (m, 1H), 2.39 - 2.49 (m, 1H), 3.01 - 3.13 (m, 1H), 3.23 - 3.32 (m, 1H), 4.10 - 4.22 (m, 2H), 6.29 - 6.46 (m, 1H), 7.29 -7.39 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 8.13 - 8.20 (m, 1H), 11.74 - 11.99 (m, 1H).
Primer 22A
Etil-1-(1,3-dietil-2-okso-2,3-dihidro-H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
U 31 ml etanola je stavljeno 1,00 g (4,13 mmol) 5-amino-1,3-dietil-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on-hidrohlorida, 0,63 ml (4,55 mmol) trietilamina, kao i 1,07 g (4,13 mmol) etil-3-etoksi-2-[(etoksikarbonil)karbamoil]akrilata) (Za prikaz vidi: Senda, Shigeo; Hirota, Kosaku; Notani, Jiyoji, Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1972), 20(7), 1380-8) i mešavina je zagrevana 2 h do povratnog toka. Zatim je pri RT dodato 464 mg (4,13 mmol) kalijum-tert.-butilata i reakciona smeša preko noći mešana pri sobnoj temperaturi. Posle toga je reakciona smeša još 3 h zagrevana do povratnog toka. Radi regeneracije je pri RT smeši dodata voda i ona je acidifikovana IM sonom kiselinom. Rezultujuća čvrsta supstanca je usisana, po jednom isprana vodom kao i etil estrom sirćetne kiseline i sušena u vakuumu na 50°C. Dobijeno je 783 mg (51% teorijske vrednosti) ciljnog jedinjenja.
LC-MS (Methode 3): Rt= 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 373 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.18 - 1.26 (m, 9H), 3.83 - 3.95 (m, 4H), 4.17 (q, 2H), 7.18 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 11.68 (s, 1H).
Primer 23A
1-metil-5-nitro-3-(2,2,2-trifluoretil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on
8,00 g (41,4 mmol) 1-metil-5-nitro-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on [Sinteza opisana u US 6,114,532] je zajedno sa 11,45 g (82,8 mmol) kalijum karbonata stavljeno u 600 ml acetonitrila / DMF 2:1 (v/v) i dodato je 7,48 ml (45,6 mmol) 2,2,2-trifluoretiltrihlormetansulfonata. Reakciona smeša je zagrejana na temperaturu povratnog toka i preko noći je mešana na ovoj temperaturi. Posle hlađenja na sobnu temperaturu smeša je sipana u 1,8 L 0,1N sone kiseline. Rezultujuća čvrsta supstanca je isfiltrirana i sušena u visokom vakuumu. Dobijeno je 11,3 g (97 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.44 (s, 3H), 4.97 (q, 2H), 7.44 (d, 1H), 8.14 (dd, 1H), 8.33 (d, 1H).
Primer 24A
5-amino-1-metil-3-(2,2,2-trifluoretil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on
11,3 g (41,06 mmol) jedinjenja iz primera 23A stavljeno je u 623 ml metanola / tetrahidrofurana 2:1 (v/v). Dodato je 1,66 g paladijuma na uglju (10 % na uglju) i 25,9 g (410,6 mmol) amonijum formijata i reakciona smeša je 4 h mešana na 70°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu katalizator je isfiltriran i filtrat na rotacionom isparivaču oslobođen rastvarača. Ostatku je dodato 100 ml zasićenog rastvora natrijumhidrogenkarbonata i 400 ml vode. Stvorena čvrsta supstanca je isfiltrirana, isprana sa 50 ml vode i sušena u HV. Dobijeno je 8,90 g (86 %.teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 5): Rt= 0.41 min; m/z = 246 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.25 (s, 3H), 4.63 (q, 2H), 4.89 (br. s, 2H), 6.37 (dd, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.85 (d, 1H).
Primer 25A
Etil-1-[1-metil-2-okso-3-(2,2,2-trifluoretil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
8,90 g (36,3 mmol) jedinjenja iz primera 24A i 9,41 g (36,3 mmol) etil-3-etoksi-2-[(etoksikarbonil)karbamoil]akrilata (Za prikaz vidi: Senda, Shigeo; Hirota, Kosaku; Notani, Jiyoji, Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1972), 20(7), 1380-8) je zagrevano u 784 ml etanola 1,5 h do temperature povratnog toka. Posle blagog hlađenja (oko 60°C) je dodato 4,07 g (36,3 mmol) kalijum-tert.-butilata. Reakciona smeša je ponovo zagrevana 30 min na temperaturu povratnog toka. Posle hlađenja na sobnu temperaturu reakciona smeša je sipana u 5 L ledom hlađene IN sone kiseline. Rezultujuća čvrsta supstanca je isfiltrirana, isprana sa 800 ml vode i sušena u visokom vakuumu. Dobijeno je 12,7 g (83 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.70 min; m/z = 413 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (t, 3H), 3.40 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 4.78 (q, 2H), 7.25 - 7.30 (m, 1H), 7.31 - 7.36 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 11.71 (s, 1H).
Primer 26A
Etil-2,4-diokso-1-(2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
Prikaz ciljnog jedinjenja je vršen analogno primeru 25A korišćenjem 1,00 g (6,71 mmol) 5-amino-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona i 1,74 g (6,71 mmol) etil-3-etoksi-2-[(etoksikarbonil)karbamoil]akrilata. Dobijeno je 1,60 g (75 % teorijske vrednosti) ciljnog jedinjenja.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.46 min; MS (ESIpos): m/z = 317 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (t, 3H), 4.16 (q, 2H), 6.97 - 7.04 (m, 2H), 7.07 - 7.10 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 10.84 - 10.90 (m, 2H), 11.61 (s, 1H).
Primer 27A
Etil-1-(6-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
1,59 g (6,13 mmol) etil-3-etoksi-2-[(etoksikarbonil)karbamoil]akrilata (Za prikaz vidi: Senda, Shigeo; Hirota, Kosaku; Notani, Jiyoji, Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1972), 20(7), 1380-8) kao i 1,00 g (6,13 mmol) 5-amino-6-metil-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona je 2h zagrevano u 46 ml etanola do povratnog toka. Posle toga je pri sobnoj temperaturi dodato 0,69 g (6,13 mmol) kalijum tert butilata i reakciona smeša je mešana preko noći pri RT kao i 1h do povratnog toka. Radi regeneracije reakcionoj smeši je dodata voda i ona je acidifikovana IM sonom kiselinom. Nastala čvrsta supstanca je isfiltrirana, isprana vodom kao i etil estrom sirćetne kiseline i zatim sušena u vakuumu na 50°C. Dobijeno je 1,46 g (72 % teorijske vrednosti) ciljnog jedinjenja.
1
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.52 min; MS (ESIpos): m/z = 331 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (t, 3H), 2.08 (s, 3H), 4.16 (q, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 11.65 (s, 1H).
Primer 28A
Etil-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
40,0 g (243,7 mmol) 6-amino-3-metil-1,3-benzoksazol-2(3H)-ona stavljeno je u 2,5 L etanola i dodato je 63,2 g (243,7 mmol) etil-3-etoksi-2-[(etoksikarbonil)karbamoil]akrilata (Za prikaz vidi: Senda, Shigeo; Hirota, Kosaku; Notani, Jiyoji, Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1972), 20(7), 1380-8). Posle nekoliko minuta se stvorila gusta suspenzija. Ova mešavina je 1,5 h zagrevana do temperature povratnog toka. Posle blagog hlađenja (oko 60°C) je dodato 27,3 g (243,7 mmol) kalijum-tert.-butilata i reakciona smeša je još 4,5 h mešana pri temperaturi povratnog toka. Radi regeneracije je reakciona suspenzija malo ohlađena (oko 60°C) a zatim umešana u 10 litara hladne IN sone kiseline. Čvrsta supstanca je usisana, isprana vodom i u vakuumiranom suvom ormariću na 70°C sušena preko noći. Dobijeno je 64,0 g (79 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1: Rt= 0.59 min; MS (ESIpos): m/z = 332 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (t, 3H), 3.38 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 7.38 (s, 2H), 7.59 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 11.69 (s, 1H).
Primer 29A
6-amino-3-etil-1,3-benzoksazol-2(3H)-on
2
U 32,5 ml etanola je stavljeno 1,00 g (4,80 mmol) 3-etil-6-nitro-1,3-benzoksazol-2(3H)-ona [Za prikaz vidi: WO 2007/120339 A1, 37-38], zatim je dodato 51 mg (0,05 mmol) paladijuma (10 %-no na aktivnom uglju) i mešavina preko noći hidrirana pri normalnom pritisku vodonika. Zatim je reakciona smeša filtrirana preko kiselgura i filtrat je sužen.
Ostatak je preuzeta u 50,0 ml mešavine etanol/THF (1:1), dodato je 50 mg (0,05 mmol) paladijuma (10 %-no na aktivnom uglju) i mešavina je dalje preko noći hidrirana pri normalnom pritisku vodonika. Reakciona smeša je ponovo filtrirana preko kiselgura, filtrirana masa je dodatni isprana etanolom i filtrat je sužen. Ostatak je pomešan sa etanolom, čvrsta supstanca je isfiltrirana i dodatno isprana etanolom. Dobijeno je posle sušenja u visokom vakuumu 747 mg ciljnog jedinjenja (83 % teorijske vrednosti).
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.29 min; MS (ESIpos): m/z = 179 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.21 (t, 3H), 3.74 (q, 2H), 4.99 - 5.05 (m, 2H), 6.42 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.94 (d, 1H).
Primer 30A
Etil-1-(3-etil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
746 mg (4,19 mmol) 6-amino-3-etil-1,3-benzoksazol-2(3H)-on iz primera 29A kao i 1,09 g (4,19 mmol) etil-3-etoksi-2-[(etoksikarbonil)karbamoil]akrilata stavljeno je u 32 ml etanola i mešavina je zagrevana 2 h do povratnog toka. Posle hlađenja na sobnu temperaturu je dodato 470 mg (4,19 mmol) kalijum-tert.-butilata i reakciona smeša je dalje preko noći mešana pri sobnoj temperaturi. Zatim je mešavina zagrevana 1 h do povratnog toka. Radi regeneracije reakcionoj smeši je pri RT dodata voda i ona je acidifikovana IM sonom kiselinom. Nastala čvrsta supstanca je isfiltrirana, isprana vodom, kao i etil estrom sirćetne kiseline/MTBE (1:1) i preko noći sušena na 50°C u vakuumu. Dobijeno je 951 mg (66 % teorijske vrednosti) ciljnog jedinjenja.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.71 min; MS (ESIpos): m/z = 346 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (t, 3H), 1.28 (t, 3H), 3.90 (q, 2H), 4.17 (q, 2H), 7.36 - 7.41 (m, 1H), 7.43 - 7.47 (m, 1H), 7.59 - 7.62 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 11.70 (s, 1H).
Primer 31 A
Etil-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
450 mg (2,50 mmol) 6-amino-3-metil-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona (J. Het. Chem. 1992, 29 (5), 1069-1076, primer 8b) kao i 647 mg (2,50 mmol) etil-3-etoksi-2-[(etoksikarbonil)karbamoil]akrilata stavljeno je u 19 ml etanola i mešavina je zagrevana 2 h do povratnog toka. Posle hlađenja na sobnu temperaturu je dodato 280 mg (2,50 mmol) kalijum-tert.-butilata i reakciona smeša je dalje preko noći mešana pri sobnoj temperaturi. Radi regeneracije reakciona smeša je razređena vodom, acidifikovana IM sonom kiselinom i nastala čvrsta materija je isfiltrirana. Čvrsta supstanca je isprana vodom kao i etil estrom sirćetne kiseline i preko noći sušena u vakuumu na 50°C. Dobijeno je 736 mg (85 % teorijske vrednosti) ciljnog jedinjenja.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.70 min; MS (ESIpos): m/z = 348 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (t, 3H), 3.45 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 7.42 -7.47 (m, 1H), 7.51 - 7.55 (m, 1H), 7.83 - 7.86 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 11.71 (s, 1H).
Primer 32A
1-metil-6-nitro-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on
U DMF (9 ml) je stavljeno 500 mg (2,99 mmol) N<2>-metil-4-nitrobenzol-1,2-diamin [Sinteza opisana u WO 2008/128009, strana 49], posle toga je dodato 4,17 ml (0,73 mmol)
4
trietilamina kao i 2,42 g (15,0 mmol) N,N'-karbonildiimidazola i mešavina je mešana 5 h pri 100°C. Zatim je reakcionoj smeši dodata voda i smeša je IM sonom kiselinom podešena na pH 3, Nastala čvrsta supstanca je isfiltrirana, dodatno isprana vodom i preko noći pri 50°C sušena u vakuumu. Dobijeno je 482 mg (91 %-na čistoća 76 % teorijske vrednosti) ciljnog jedinjenja. Sirovi proizvod se pretvara bez dodatnog prečišćavanja.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.71 min; MS (ESIpos): m/z = 194 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.37 (s, 3H), 7.15 (d, 1H), 7.97 - 8.01 (m, 1H), 8.02 - 8.03 (m, 1H), 11.64 (s, 1H).
Primer 33A
6-amino-1-metil-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on
U 31 ml etanola je stavljeno 480 mg (2,49 mmol) nitro jedinjenja iz primera 32A, posle toga je dodato 132 mg (0,12 mmol) paladijuma (10 %-no na aktivnom uglju) i mešavina je 2 h hidrirana pri normalnom pritisku vodonika. Zatim je reakciona smeša filtrirana preko kiselgura, ostatak je dodatno ispran metanolom i filtrat je sužen. Dobijeno je 418 mg (90 %-na čistoća 93 % teorijske vrednosti) ciljnog jedinjenja. Sirovi proizvod se pretvara bez dodatnog prečišćavanja.
LC-MS (Methode 2): Rt= 0.27 min; MS (ESIpos): m/z = 164 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.16 (s, 3H), 4.72 (s, 2H), 6.23 (dd, 1H), 6.28 -6.31 (m, 1H), 6.63 (d, 1H), 10.28 (s, 1H).
Primer 34A
Etil-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
410 mg (2,51 mmol) 6-amino-1-metil-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona iz primera 33A kao i 651 mg (2,51 mmol) etil-(2E)-3-etoksi-2-[(etoksikarbonil)-karbamoil]akrilata [Za prikaz vidi: Senda, Shigeo; Hirota, Kosaku; Notani, Jiyoji, Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1972), 20(7), 1380-1388] stavljeno je u 19 ml etanola i mešavina je zagrevana 2 h do povratnog toka. Zatim je pri RT dodato 282 mg (2,51 mmol) kalijum-tert.-butilata i još 3 h zagrevano do povratnog toka. Radi regeneracije reakcionoj smeši je dodata voda i IN sonom kiselinom ona je acidifikovana do pH3, Nastala čvrsta supstanca je usisana, isprana etil estrom sirćetne kiseline i sušena u vakuumu na 50°C. Dobijeno je 251 mg (73 %-na čistoća, 22 % teorijske vrednosti) ciljnog jedinjenja, koje je pretvoreno bez dodatnog prečišćavanja. Preostali filtrat je tri puta izdvojen pomoću etil estra sirćetne kiseline, sjedinjene organske faze su sušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i sužene. Ostatak je pomešan sa mešavinom etil estra sirćetne kiseline/MTBE, čvrsta supstanca je isfiltrirana i sužena u visokom vakuumu. Dobijeno je tako dodatnih 443 mg (53 % teorijske vrednosti) ciljnog jedinjenja.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.51 min; MS (ESIpos): m/z = 331 (M+H)<+>.
Primer 35A
5-amino-1-metil-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on
29,5 g (150 mmol) 1-metil-5-nitro-1,3-dihidro-2H-benzinlidazol-2-on [Sinteza opisana u US 6,114,532] stavljeno je u 630 ml metanola i 315 ml THF, dodato je 1,62 g paladijuma (10 %-no na aktivnom uglju) i smeša je na RT hidrirana pod normalnim pritiskom vodonika. Na kraju reakcije je reakciona smeša filtrirana preko kiselgura i filtrat je sužen na rotacionom isparivaču. Ostatak je pomešan sa dietil etrom, usisan i sušen. Dobijeno je 24,5 g (96 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.16 min; MS (ESIpos): m/z = 164 (M+H)<+>.
Primer 36A
Etil-1-(1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
5,00 g (29,3 mmol) 5-Amino-1-metil-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona iz primera 35A i 7,60 g (29,3 mmol) etil-3-etoksi-2-[(etoksikarbonil)karbamoil]akrilata je zagrevano u 250 ml etanola 2 h do povratnog toka. Posle hlađenja na sobnu temperaturu je dodato 3,29 g (29,3 mmol) kalijum-tert.-butilata i reakciona smeša je još 2,5 h zagrevana do povratnog toka. Radi regeneracije reakciona smeša je pri RT acidifikovana 4M sonom kiselinom i razređena vodom. Mešavina je delimično sužena u vakuumu i preostala suspenzija je filtrirana. Ostatak filtriranja je isprana vodom kao i etil estrom sirćetne kiseline i u vakuumu sušena pri 30°C. Dobijeno je 7,56 g (78 % teorijske vrednosti) ciljnog jedinjenja.
LC-MS (Methode 5): Rt= 0.52 min; MS (ESIpos): m/z = 331 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (t, 3H), 3.31 (s, 3H), 4.16 (q, 2H), 7.10 -7.21 (m, 3H), 8.23 (s, 1H), 11.12 (s, 1H), 11.63 (s, 1H).
Primer 37A
N-[4-(ciklobutilamino)-3-nitrofenil]acetamid
U 40 ml etanola je stavljeno 1,00 g (5,04 mmol) N-(4-fluor-3-nitrofenil)acetamida (Za proizvodnju vidi: WO2005/72741 strana 26, primer 117A) kao i 0,86 ml (10,09 mmol) ciklobutilamina, zatim je dodato 1,40 ml (10,09 mmol) trietilamina i reakciona smeša je 1,5 h mešana pri 140°C u mikrotalasnoj peći. Radi regeneracije je mešavina sužena u vakuumu, ostatak je pomešan sa MTBE-om. Stvorena čvrsta supstanca je isfiltrirana i sušena u visokom vakuumu. Dobijeno je 185 mg (69 %-na čistoća, 10 % teorijske vrednosti) ciljnog jedinjenja. Preostali filtrat je sužen, ostatak je prihvaćen u etil estar sirćetne kiseline, po jednom isprana vodom kao i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, sušen preko magnezijum sulfata, filtrirane i sužene. Dobijeno je posle sušenja u visokom vakuumu još 1,01 g (78 % teorijske vrednosti) ciljnog jedinjenja.
LC-MS (Methode 3): Rt= 1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 250 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.70 - 1.85 (m, 2H), 1.93 - 2.04 (m, 5H), 2.39 -2.47 (m, 2H), 4.12 (sxt, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 9.97 (s, 1H).
Primer 38A
N-[3-amino-4-(ciklobutilamino)fenil]acetamid
U 96 ml etil estra sirćetne kiseline je stavljeno 1,02 g (4,07 mmol) N-[4-(ciklobutilamino)-3-nitrofenil]acetamida iz primera 37A, zatim je dodato 216 mg (0,20 mmol) paladijuma (10 %-no na aktivnom uglju) i mešavina je 2 h hidrirana pri normalnom pritisku vodonika. Zatim je reakciona smeša filtrirana preko kiselgura, ostatak je ispran metanolom i filtrat je sužen. Dobijeno je 870 mg (90 %-na čistoća, 87 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova. Sirovi proizvod se pretvara bez dodatnog prečišćavanja.
LC-MS (Methode 2): Rt= 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 220 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.64 - 1.87 (m, 4H), 1.93 (s, 3H), 2.28 - 2.38 (m, 2H), 3.76 (sxt, 1H), 4.42 (d, 1H), 4.51 - 4.60 (m, 2H), 6.20 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.82 (d, 1H), 9.34 (s, 1H).
Primer 39A
N-(1-ciklobutil-1H-benzimidazol-5-il)acetamid
U 25 ml (dietoksimetoksi)etana je stavljeno 870 mg (3,96 mmol) N-[3-amino-4-(ciklobutilamino)fenil]acetamida iz primera 38A, zatim je nakapano 0,43 ml (5,17 mmol) konc. sone kiseline i reakciona smeša preko noći mešana pri sobnoj temperaturi. Rezultujuća čvrsta supstanca je usisana, dodatno isprana etil estrom sirćetne kiseline i sušena u visokom vakuumu. Dobijeno je 930 mg (100 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.43 min; MS (ESIpos): m/z = 230 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.89 - 2.00 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.57 - 2.64 (m, 4H), 5.15 (quin, 1H), 7.59 - 7.64 (m, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 9.66 (s, 1H), 10.53 (s, 1H).
Primer 40A
1-ciklobutil-1H-benzimidazol-5-amin
920 mg (4,01 mmol) N-(1-ciklobutil-1H-benzimidazol-5-il)acetamida iz primera 39A stavljeno je u 20 ml 1:1-mešavine IM sone kiseline i etanola i reakciona smeša je 1 h mešana pri 120°C. Reakciona smeša ohlađena na RT je sužena, preuzeta u etil estar sirćetne kiseline, po jednom isprana IN natronskom bazom kao i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, organska faza sušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i sužena u vakuumu. Dobijeno je 593 mg (75 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 2): Rt= 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 189 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.80 - 1.92 (m, 2H), 2.43 - 2.48 (m, delimično prekriveno DMSO signalom), 4.66 - 4.76 (m, 2H), 4.82 (quin, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 8.07 (s, 1H).
Primer 41A
Etil-1-(1-ciklobutil-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
Prikaz i prečišćavanje ciljnog jedinjenja izvode se analogno primeru 27A pri trajanju reakcije od 3 h zu povratni protok. Polazeći od 590 mg (3,15 mmol) 1-ciklobutil-1H-benzimidazol-5-amin iz primera 40A i 817 mg (3,15 mmol) etil-3-etoksi-2-[(etoksikarbonil)karbamoil]akrilata dobijeno je 832 mg (67 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.62 min; MS (ESIpos): m/z = 355 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.18 (t, 3H), 1.86 - 1.97 (m, 2H), 2.55 - 2.58 (m, delimično prekriveno DMSO signalom), 3.40-3.48 (m, 1H), 4.06 (q, 2H), 5.01 (quin, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.45 (s, 1H).
Primer 42A
N-etil-2,4-dinitroanilin
2,00 g (9,87 mmol) 1-hlor-2,4-dinitrobenzol stavljeno je u 20 ml THF, zatim je pri 0°C nakapano 5,92 ml (11,84 mmol) 2M rastvora etilamina u THF i reakciona smeša je pri RT mešana preko noći. Posle toga je pri 0°C ponovo dodato 9,86 ml (19,73 mmol) 2M rastvora etilamina u THF i reakcija je još 5 h mešana pri sobnoj temperaturi. Zatim je pri 0°C dodato još 4,93 ml (9,86 mmol) 2M rastvora etilamina u THF i dalje mešano preko noći. Radi regeneracije reakcionoj smeši je dodata zasićen rastvor natrijumhidrogenkarbonata i ona je tri puta izdvojena pomoću etil estra sirćetne kiseline. Sjedinjene organske faze su sušene, filtrirane i sužene preko magnezijum sulfata. Dobijeni ostatak je promešan u MTBE-u i rezultujuća čvrsta supstanca je usisana. Filtrat je sužen i dobijen je ukupan prinos od 2,29 g (100 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 212 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 3.49 - 3.58 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.81 - 8.89 (m, 2H).
Primer 43A
N<1>-etil-4-mtrobenzol-1,2-diamin
1,20 g (5,68 mmol) N-etil-2,4-dinitroanilin iz primera 42A stavljeno je u 3 ml acetonitrila pod argonom i dodato je 64 mg (0,06 mmol) paladijuma (10 %-no na aktivnom uglju) kao i 3,40 ml (24,38 mmol) trietilamina. Reakciona smeša je ohlađena na -15°C i dodat je rastvor 1,03 ml (27,44 mmol) mravlje kiseline u 3 ml acetonitrila. Reakciona smeša je mešana 1 h pri 40°C kao i 2 h pri 60°C. Radi regeneracije reakciona smeša je pri RT filtrirana preko kiselgura, dodatno isprana etil estrom sirećetne kiseline/metanolom (1:1) i filtrat je sužen. Ostatak je pomešan sa vodom, rezultujuća čvrsta supstanca je usisana, isprana vodom i pri 50°C sušena u vakuumu. Dobijeno je 546 mg (47 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova. LC-MS (Methode 1): Rt= 0.79 min; MS (ESIpos): m/z = 182 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 3.18 - 3.26 (m, 2H), 5.09 - 5.20 (m, 2H), 5.87 (t, 1H), 6.46 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.52 (dd, 1H).
Primer 44A
1-etil-5-nitro-1H-benzimidazol
U 19 ml (dietoksimetoksi)etana je stavljeno 540 mg (2,98 mmol) N<1>-etil-4-nitrobenzol-1,2-diamina iz primera 43A, zatim je nakapano 0,32 ml (3,89 mmol) konc. sone kiseline i reakciona smeša je 2 h mešana pri sobnoj temperaturi. Zatim je smeša sužena u vakuumu,
1
ostatak je mešan u MTBE-u, isfiltriran, ispran MTBE-om i sušen. Dobijeno je 486 mg (54 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.65 min; MS (ESIpos): m/z = 192 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.46 (t, 3H), 4.42 (q, 2H), 7.97 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.83 - 8.90 (m, 1H).
Primer 45A
1-etil-1H-benzimidazol-5-amin
[0235] Prikaz i prečišćavanje ciljnog jedinjenja izvode se analogno primeru 33A i sa trajanjem reakcije preko noći. Polazeći od 485 mg (2,53 mmol) 1-etil-5-nitro-1H-benzimidazol iz primera 44A dobijeno je 417 mg (101 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 2): Rt= 0.23 min; MS (ESIpos): m/z = 162 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.47 (t, 3H), 4.36 (q, 2H), 6.85 - 6.96 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 9.16 (s, 1H).
Primer 46A
Etil-1-(1-etil-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
U 19 ml etanola je stavljeno 659 mg (2,54 mmol) etil-3-etoksi-2-[(etoksikarbonil)karbamoil]akrilata kao i 410 mg g (2,54 mmol) 1-etil-1H-benzimidazol-5-amina iz primera 45A i mešavina je mešana 2 h pri povratnom toku. Posle toga je pri sobnoj temperaturi dodato 285 mg (2,54 mmol) kalijum tert butilata i reakciona smeša je 3h zagrevana do povratnog protoka. Radi regeneracije reakcionoj smeši je dodata voda i mešavina sužena u vakuumu. Ostatak je pomešan sa dihlormetanom/metanolom, filtriran i
2
filtrat je sužen. Tako dobijeni ostatak je promešan u MTBE/etil estru sirćetne kiseline, čvrsta supstanca je isfiltrirana, isprana etil estrom sirćetne kiseline i zatim sušena u vakuumu na 50°C. Dobijeno je 491 mg (59 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 3): Rt= 0.60 min; MS (ESIpos): m/z = 329 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.17 - 1.23 (m, 3H), 1.42 (t, 3H), 4.08 - 4.16 (m, 2H), 4.28 - 4.36 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.63 - 7.71 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.35 (s, 1H).
Primer 47A
N-Isopropil-2,4-dinitroanilin
1,00 g (4,93 mmol) 1-hlor-2,4-dinitrobenzol stavljeno je u 10 ml THF, zatim je nakapano 0,84 ml (9,87 mmol) izopropilamina i reakciona smeša je 16 h mešana pri sobnoj temperaturi. Radi regeneracije je smeši dodat zasićeni rastvor natrijumhidrogenkarbonata, ona je tri puta isprana etil estrom sirćetne kiseline, sjedinjene organske faze su sušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i sužene. Dobijeno je 1,13 g (99 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova. LC-MS (Methode 3): Rt= 1.30 min; MS (ESIpos): m/z = 226 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.31 (d, 6H), 4.02 - 4.15 (m, 1H), 7.27 (d, 1H), 8.27 (dd, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.86 (d, 1H).
Primer 48A
N<1>-izopropil-4-nitrobenzol-1,2-diamin
Prikaz i prečišćavanje ciljnog jedinjenja izvode se analogno primeru 43A sa trajanjem reakcije od 7 h. Polazeći od 1,13 g (5,01 mmol) N-izopropil-2,4-dinitroanilina iz primera 47A dobijeno je 708 mg (72 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 196 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.21 (d, 6H), 3.69 - 3.81 (m, 1H), 5.11 - 5.24 (m, 2H), 5.62 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H).
Primer 49A
1-izopropil-5-nitro-1H-benzimidazol
Prikaz ciljnog jedinjenja je vršen analogno primeru 39A korišćenjem 700 mg (3,58 mmol) N<1>-izopropil-4-nitrobenzol-1,2-diamina iz primera 48A kao i 23 ml (137,49 mmol) (dietoksimetoksi)etana. Radi regeneracije je mešavina sužena, ostatak je pomešan sa MTBE-om, isfiltriran i sušen u visokom vakuumu. Dobijeno je 760 mg jedinjenja iz naslova. Sirovi proizvod se pretvara bez dodatnog prečišćavanja.
LC-MS (Methode 3): Rt= 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 206 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.58 (d, 6H), 4.88 - 4.99 (m, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.24 (dd, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.94 - 9.01 (m, 1H).
Primer 50A
1-izopropil-1H-benzimidazol-5-amin
Prikaz i prečišćavanje ciljnog jedinjenja izvode se analogno primeru 33A sa trajanjem reakcije od 16h. Polazeći od 750 mg (3,65 mmol) 1-izopropil-5-nitro-1H-benzimidazola iz primera 49A dobijeno je 612 mg (95 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.23 min; MS (ESIpos): m/z = 176 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.56 (d, 6H), 3.34 (s, prekriveno signalom vode), 4.77-4.90 (m 1H), 6.87 - 6.95 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 9.22 (s, 1H).
Primer 51 A
4
Etil-1-(1-izopropil-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
Prikaz i prečišćavanje ciljnog jedinjenja izvode se analogno primeru 27A. Polazeći od 612 mg (3,49 mmol) 1-izopropil-1H-benzimidazol-5-amina iz primera 50A i 905 mg (3,49 mmol) etil-3-etoksi-2-[(etoksikarbonil)karbamoil]akrilata dobijeno je 684 mg (57 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.56 min; MS (ESIpos): m/z = 343 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.21 (t, 3H), 1.56 (d, 6H), 4.15 (q, 2H), 4.81 (spt, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.71 - 7.79 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 11.66 (br.s, 1H).
Primer 52A
N-{4-[(ciklopropilmetil)amino]-3-nitrofenil}acetamid
Prikaz i prečišćavanje ciljnog jedinjenja izvode se analogno primeru 37A. Polazeći od 1,00 g (5,04 mmol) N-(4-fluor-3-nitrofenil)acetamida i 1,04 ml (10,09 mmol) ciklopropilmetilamina dobijeno je 1,34 g jedinjenja iz naslova. Sirovi proizvod se pretvara bez dodatnog prečišćavanja.
LC-MS (Methode 3): Rt= 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 250 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.27 - 0.33 (m, 2H), 0.49 - 0.55 (m, 2H), 1.10 -1.22 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 3.21 (t, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 8.09 (t, 1H), 8.46 (d, 1H), 9.96 (s, 1H).
Primer 53A
N-{3-amino-4-[(ciklopropilmetil)amino]fenil}acetamid
Prikaz i prečišćavanje ciljnog jedinjenja izvode se analogno primeru 38A. Polazeći od 1,10 g (4,41 mmol) N-{4-[(ciklopropilmetil)amino]-3-nitrofenil}acetamida iz primera 52A dobijeno je 952 mg (98 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 2): Rt= 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 220 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.17 - 0.23 (m, 2H), 0.42 - 0.52 (m, 2H), 1.01 -1.13 (m, 1H), 1.93 (s, 3H), 2.83 (t, 2H), 4.22 (t, 1H), 4.50 - 4.65 (m, 2H), 6.31 (d, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.84 (d, 1H), 9.36 (s, 1H).
Primer 54A
N-[1-(ciklopropilmetil)-1H-benzimidazol-5-il]acetamid
Prikaz i prečišćavanje ciljnog jedinjenja izvode se analogno primeru 39A. Polazeći od 951 mg (4,33 mmol) N-{3-amino-4-[(ciklopropilmetil)amino]fenil}-acetamida iz primera 53A i 28 ml (166,29 mmol) (dietoksimetoksi)etana dobijeno je 929 mg (84 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 3): Rt= 0.39 min; MS (ESIpos): m/z = 230 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.47 - 0.53 (m, 2H), 0.58 - 0.64 (m, 2H), 1.32 -1.43 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 4.25 (d, 2H), 7.55 (dd, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 9.22 (s, 1H), 10.34 (s, 1H).
Primer 55A
1-(ciklopropilmetil)-1H-benzimidazol-5-amin
Prikaz i prečišćavanje ciljnog jedinjenja izvode se analogno primeru 40A. Polazeći od 828 mg (3,61 mmol) N-[1-(ciklopropilmetil)-1H-benzimidazol-5-il]acetamida iz primera 54A dobijeno je 482 mg (70 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 2): Rt= 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 188 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.34 - 0.40 (m, 2H), 0.48 - 0.55 (m, 2H), 1.19 -1.30 (m, 1H), 3.96 (d, 2H), 4.71 (br.s, 2H), 6.59 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.97 (s, 1H).
Primer 56A
Etil-1-[1-(ciklopropilmetil)-1H-benzimidazol-5-il]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
Prikaz ciljnog jedinjenja je vršen analogno primeru 31A sa vremenom reakcije od 5 h korišćenjem 547 mg (2,92 mmol) 1-(ciklopropilmetil)-1H-benzimidazol-5-amina iz primera 55A kao i 757 mg (2,92 mmol) etil-3-etoksi-2-[(etoksikarbonil)karbamoil]akrilata. Radi regeneracije reakciona smeša je sužena, ostatak se izmeša u etil estru sirćetne kiseline/metanolu, čvrsta supstanca je usisana i sušena u visokom vakumu. Dobijeno je 1,02 g (98 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.61 min; MS (ESIpos): m/z = 355 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.41 - 0.46 (m, 2H), 0.51 - 0.58 (m, 2H), 1.18 (t, 3H), 1.25 - 1.37 (m, 1H), 4.06 (q, 2H), 4.15 (d, 2H), 7.18 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.33 (s, 1H).
Primer 57A
1,3,3-trimetil-5-nitro-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
2,44 g (13,96 mmol) 1,3,3-trimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona [Za prikaz vidi: Journal of Organic Chemistry, 2000, vol.65, 24, p.8317-8325] stavljeno je u 12 ml sirćetne kiseline, zatim je nakapano 0,96 ml (13,96 mmol) azotne kiseline (65 %ig) pri RT i reakciona smeša je 2 nedelje mešana pri sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana na vodu sa ledom, rezultujuća čvrsta supstanca je usisana, dodatno isprana vodom i pri 50°C sušena u vakuumu. Dobijeno je 2,32 g (72 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 5): Rt= 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 221 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.35 (s, 6H), 3.22 (s, 3H), 7.25 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.33 (d, 1H).
Primer 58A
5-amino-1,3,3-trimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
Prikaz i prečišćavanje ciljnog jedinjenja izvode se analogno primeru 33A sa trajanjem reakcije od 2 dana. Polazeći od 2,32 g (10,56 mmol) 1,3,3-trimetil-5-nitro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona iz primera 57A dobijeno je 1,95 g (93 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 2): Rt= 0.76 min; MS (ESIpos): m/z = 191 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.20 (s, 6H), 3.04 (s, 3H), 4.70 - 4.80 (m, 2H), 6.46 (dd, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.67 (d, 1H).
Primer 59A
Etil-2,4-diokso-1-(1,3,3-trimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
Prikaz i prečišćavanje ciljnog jedinjenja izvode se analogno primeru 31A. Polazeći od 1,95 g (10,26 mmol) 5-amino-1,3,3-trimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona iz primera 58A kao i 2,66 g (10,26 mmol) etil-3-etoksi-2-[(etoksikarbonil)-karbamoil]akrilata dobijeno je 2,84 g (77 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 2): Rt= 1.62 min; MS (ESIpos): m/z = 358 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (t, 3H), 1.29 (s, 6H), 3.17 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 11.65 - 11.71 (m, 1H).
Primer 60A
1'-metilspiro[ciklopropan-1,3'-indol]-2'(1'H)-on
5,43 g (135,89 mmol) natrijum hidrid (60 %ig u mineralnom ulju) stavljeno je u 40 ml DMF, zatim je pri 0°C nakapan rastvor 5,00 g (33,97 mmol) 1-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona u 40 ml DMF i reakciona smeša pri RT mešana 30 min. Zatim je nakapano 8,81 ml (101,91 mmol) dibrometana i 1 h mešano pri sobnoj temperaturi. Radi regeneracije reakcionoj smeši je dodata voda, ona je tri puta isprana etil estrom sirćetne kiseline, sjedinjene organske faze su sušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i sužene. Dobijeno je 3,78 g (64 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.76 min; MS (ESIpos): m/z = 174 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.48 - 1.53 (m, 2H), 1.57 - 1.61 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 6.97 - 7.03 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.23 - 7.28 (m, 1H).
Primer 61A
1'-metil-5'-nitrospiro[ciklopropan-1,3'-indol]-2'(1'H)-on
U 40 ml sirćeta sa ledom je stavljeno 3,77 g (21,79 mmol) 1'-metilspiro[ciklopropan-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona iz primera 60A, zatim je nakapano 0,90 ml (21,79 mmol) konc. sone kiseline i smeša je 2 h mešana pri sobnoj temperaturi. Posle toga je nakapano još 0,45 ml (10,89 mmol) konc. azotne kiseline i smeša je još 1,5 h mešana pri sobnoj temperaturi. Radi regeneracije je mešavina sipana u vodu sa ledom, rezultujuća čvrsta supstanca je usisana, dodatno isprana vodom i pri 30°C sušena u vakuumu. Dobijeno je 4,01 g (84 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
GC-MS (Methode 6): Rt= 7.21 min; MS (ESIpos): m/z = 219 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.54 - 1.72 (m, 2H), 1.80 - 1.99 (m, 2H), 3.3 (s, delimično prekriveno signalom vode), 7.17 - 7.38 (m, 1H), 7.91 - 8.09 (m, 1H), 8.14 - 8.31 (m, 1H).
Primer 62A
5'-amino-1'-metilspiro[ciklopropan-1,3'-indol]-2'(1'H)-on
U 11 ml etil estra sirćetne kiseline je stavljeno 1,00 g (4,58 mmol) 1'-metil-5'-nitrospiro[ciklopropan-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona iz primera 61A, dodato je 4,13 g (18,33 mmol) kalaj(II)hlorid-dihidrata i 2,5 h zagrevano do povratnog toka. Reakciona smeša ohlađena na RT je razređena etil estrom sirćetne kiseline i dva puta izdvojena pomoću 1 N sone kiseline. Vodena faza je sa IN natronske baze podešena na pH 10 i četiri puta izdvojena pomoću dihlormetana. Sjedinjene organske faze su isprane zasićenim rastvorom natrijum hlorida, sušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i sužene. Dobijeno je 375 mg (42 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 2): Rt= 0.73 min; MS (ESIpos): m/z = 189 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.38 - 1.46 (m, 4H), 3.11 (s, 3H), 4.65 - 4.76 (m, 2H), 6.24 (d, 1H), 6.46 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H).
Primer 63A
Etil-1-(1'-metil-2'-okso-1',2'-dihidrospiro[ciklopropan-1,3'-indol]-5'-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
510 mg (1,97 mmol) etil-3-etoksi-2-[(etoksikarbonil)karbamoil]akrilata kao i 370 mg (1,97 mmol) 5'-amino-1'-metilspiro[ciklopropan-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona iz primera 62A je zagrevano u 10 ml etanola 45 min do povratnog toka. Posle toga je pri sobnoj temperaturi dodato 221 mg (1,97 mmol) kalijum tert butilata i mešavina je mešana 1,5 h pri RT kao i 1 h do povratnog toga. Radi regeneracije reakcionoj smeši je dodata voda i ona je acidifikovana IN sonom kiselinom. Nastala čvrsta supstanca je isfiltrirana, isprana vodom i zatim u vakuumu sušena pri 30°C. Dobijeno je 557 mg (78 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.69 min; MS (ESIpos): m/z = 356 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (t, 3H), 1.54 - 1.59 (m, 2H), 1.62 - 1.68 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 7.15 - 7.20 (m, 2H), 7.35 - 7.41 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 11.68 (s, 1H).
Primer 64A
Etil-2,4-diokso-1-(1,3,3-trimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
U 10 ml etanola je stavljeno 388 mg (1,49 mmol) etil-3-etoksi-2-[(etoksikarbonil)karbamoil]akrilata kao i 285 mg (1,49 mmol) 6-amino-1,3,3-trimetil-1,3-
1
dihidro-2H-indol-2-ona [Za prikaz vidi: Journal of Medicinal Chemistry, 1989, Vol.32, (7), 1481-1491] i mešavina je zagrevana 2 h do povratnog toka. Posle toga je pri sobnoj temperaturi dodato 167 mg (1,49 mmol) kalijum tert butilata i mešavina je mešana 1 h pri RT kao i 15 min pri temperaturi povratnog toka. Radi regeneracije reakcionoj smeši je dodata voda, ona je acidifikovana IN sonom kiselinom i dva puta izdvojena pomoću etil estra sirćetne kiseline. Sjedinjene organske faze su sušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i sužene. Ostatak je promešan u MTBE/etil estru sirćetne kiseline, isfiltriran, ispran etil estrom sirćetne kiseline i zatim sušen u vakuumu na 50°C. Rezultujuća čvrsta supstanca u filtratu je usisana i sušena u vakuumu. Dobijeno je ukupno 388 mg (68 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.75 min; MS (ESIpos): m/z = 358 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (t, 3H), 1.30 (s, 6H), 3.14 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 11.73 (s, 3H).
Primer 65A
Etil-1-(3,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
U 14 ml etanola je stavljeno 570 mg (2,20 mmol) etil-3-etoksi-2-[(etoksikarbonil)karbamoil]akrilata kao i 388 mg (2,20 mmol) 6-amino-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona [Za prikaz vidi: US 2006/258689, strana 35] i 2 h zagrevano do povratnog toka. Zatim je pri RT dodato 247 mg (2,20 mmol) kalijum tert butilata i mešavina je mešana 1 h pri RT kao i 1 h pri 60°C. Radi regeneracije reakcionoj smeši je dodata voda, ona je acidifikovana IN sonom kiselinom i dva puta izdvojena pomoću etil estra sirćetne kiseline. Sjedinjene organske faze su sušene, filtrirane i sužene preko magnezijum sulfata. Ostatak je pomešan sa MTBE/etil estrom sirćetne kiseline, nastala čvrsta materija je isfiltrirana, isprana etil estrom sirćetne kiseline i zatim sušena u vakuumu na 50°C. Dobijeno je 630 mg (79 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.65 min; MS (ESIpos): m/z = 344 (M+H)<+>.
2
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (t, 3H), 1.28 (s, 6H), 4.16 (q, 2H), 6.96 -7.01 (m, 1H), 7.04 - 7.09 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 11.65 (s, 1H).
Primer 66A
Etil-1-(1-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
Prikaz i prečišćavanje ciljnog jedinjenja izvode se analogno primeru 31A. Polazeći od 0,81 g (3,96 mmol) 1-(6-amino-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)etanona [Sinteza opisana u: WO 2006/12374 A1, 2006] kao i 1,06 g (3,96 mmol) etil-3-etoksi-2-[(etoksikarbonil)karbamoil]akrilata dobijeno je 626 mg (40 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 372 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (t, 3H), 1.34 (s, 6H), 2.18 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 4.16 (q, 2H), 7.13 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 11.64 (br.s, 1H).
Primer 67A
5-brom-1,3,3-trimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
Pod argonom je 2,64 g (66 mmol) natrijum hidrida (60 %-no u mineralnom ulju) suspendovano u 25 ml THF i ohlađeno na 0°C. Rastvor od 4,00 g (18,86 mmol) 5-brom-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona u 25 ml DMF je dodat nakapavanjem i mešavina je mešana 30 min pri 0°C. Zatim je polako nakapano 4,11 ml (66 mmol) metiljodida, reakciona smeša je zatim zagrejana na RT i na toj temperaturi dalje mešana preko noći. Radi regeneracije je smeša sipana na 200 ml IM sone kiseline i tri puta izdvojena pomoću etil estra sirćetne kiseline.
Sjedinjene organske faze su isprane vodom, a zatim isprane zasićenim rastvorom natrijum hlorida, sušene preko natrijum sulfata i sužene na rotacionom isparivaču. Ostatak je rastvoren u 200 ml acetonitrila i mineralno ulje je izdvojeno sa n-pentanom. Odvojena faza acetonitrila je sužena na rotacionom isparivaču i preostala smeđa čvrsta supstanca je sušena u visokom vakuumu. Dobijeno je 4,45 g (84 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova sa 91 %-nom čistoćom.
LC-MS (Methode 3): Rt= 1.18 min; m/z = 254, 256 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.27 (s, 6H), 3.12 (s, 3H), 6.99 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H).
Primer 68A
1,3,3-trimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
Rastvor od 3,45 g (oko 12,35 mmol) jedinjenja iz primera 67A, 4,71 g (18,5 mmol) 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi-1,3,2-dioksaborolana (bis-pinakolato-dibor) i 2,18 g (22,2 mmol) kalijum acetata u 60 ml dioksana je oslobođen gasa i stavljen u atmosferu argona. 1,0 g (1,23 mmol) 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum(II)dihlorid-dihlormetan kompleksa je dodato i mešavina je preko noći zagrevana do povratnog toka. Posle hlađenja na sobnu temperaturu je reakciona smeša filtrirana preko Celite-a, Celite je ispran etil estrom sirćetne kiseline i celokupni filtrat je sužen na rotacionom isparivaču. Ostatak je adsorbovan u dihlormetana na dijatomejskoj zemlji i nanet na Biotage kartuši silika gela. Kartuša je eluirana cikloheksanom / etil estrom sirćetne kiseline. Frakcije koje sadrže proizvod su sužene na rotacionom isparivaču. Ostatak je pomešan sa 20 ml dietil etra. Čvrsta supstanca je isfiltrirana, isprana sa malo dietil etra i sušena u visokom vakuumu. Dobijeno je so 1,82 g jedinjenja iz naslova. Sužavanjem matičnog alkalnog rastvora, mešanjem ostatka u pentanu i filtriranjem čvrste supstance je bilo moguće da se dodatno dobije 1,13 g proizvoda. Ukupan prinos: 79 % teorijske vrednosti
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.09 min; m/z = 302 (M+H)<+>.
4
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.27 (s, 6H), 1.29 (s, 12H), 3.14 (s, 3H), 7.03 (d, 1H), 7.58 (br.s, 1H), 7.62 (br d, 1H).
Primer 69A
Etil-1-[3-hidroksi-1-metil-2-okso-3-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat (racemat)
1,00 g (4,06 mmol) 5-amino-3-hidroksi-1-metil-3-(trifluormetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona iz primera 20A i 1,05 g (4,06 mmol) etil-3-etoksi-2-[(etoksikarbonil)-karbamoil]akrilata je zagrevano u 100 ml etanola 1 h do povratnog toka. Posle hlađenja na sobnu temperaturu je dodato 0,46 mg (4,06 mmol) kalijum-tert.-butilata i reakciona smeša je zagrevana dalje preko noći pri RT kao i 1 h do povratnog toka. Radi regeneracije reakciona smeša je acidifikovana IM sonom kiselinom, razređena vodom i delimično sužena. Stvorena čvrsta supstanca je isfiltrirana, isprana vodom i preko noći u vakuumu sušena pri 40°C. Dobijeno je 1,47 g (88 % teorijske vrednosti) ciljnog jedinjenja.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.72 min; MS (ESIpos): m/z = 414 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 3.21 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.60 - 7.68 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 11.68 (s, 1H).
Primer 70A
3-hidroksi-1,3-dimetil-5-nitro-1,3-dihidro-2H-indol-2-on (racemat)
Pod argonom je stavljeno 8,70 g (42,20 mmol) 1-metil-5-nitro-1H-indol-2,3-diona [Za prikaz vidi: Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2006, 14(18), p.6434-6443] u 200 ml, zatim je pri 0°C 33 ml (46,42 mmol) 1,4M rastvora magnezijum bromida u toluolu/THF nakapano u toku 10 min i reakciona smeša je 16 h mešana pri sobnoj temperaturi. Radi regeneracije reakcionoj smeši je dodata hladna voda i ona je dva puta izdvojena pomoću dihlormetana. Sjedinjene organske faze su sušene, filtrirane i sužene preko magnezijum sulfata. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC (metod 7). Dobijeno je 1,41 g (12 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 5): Rt= 0.63 min; MS (ESIpos): m/z = 223 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.46 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.22 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H).
Primer 71A
5-amino-3-hidroksi-1,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-on (racemat)
Prikaz i prečišćavanje ciljnog jedinjenja izvode se analogno primeru 33A sa trajanjem reakcije od 4h. Polazeći od 1,40 g (6,30 mmol) 3-hidroksi-1,3-dimetil-5-nitro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona iz primera 70A dobijeno je posle dodatnog prečišćavanja pomoću preparativne HPLC (metod 24) 1,15 g (95 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 2): Rt= 0.48 min; MS (ESIpos): m/z = 193 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.39 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 7.08 (d, 1H), 7.25 -7.32 (m, 2H).
Primer 72A
Etil-1-(3-hidroksi-1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat (racemat)
U 15 ml etanola je stavljeno 674 mg (2,60 mmol) etil-3-etoksi-2-[(etoksikarbonil)karbamoil]akrilat kao i 500 mg (2,60 mmol) 5-amino-3-hidroksi-1,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona iz primera 71A i mešavina je zagrevana 1,5 h do povratnog toka. Posle toga je pri sobnoj temperaturi dodato 292 mg (2,60 mmol) kalijum tert butilata i reakciona smeša 10 h zagrevana do povratnog toka. Radi regeneracije reakciona smeša je pri RT acidifikovana IN sonom kiselinom i dva puta izdvojena pomoću etil estra sirćetne kiseline. Sjedinjene organske faze su isprane zasićenim rastvorom natrijum hlorida, sušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i sužene. Ostatak je pomešan sa MTBE/etil estrom sirćetne kiseline, nastala čvrsta materija je isfiltrirana i zatim u vakuumu sušena pri 30°C. Rezultujuća čvrsta supstanca u filtratu je isfiltrirana, isprana vodom i sušena u vakuumu. Dobijeno je ukupno 218 mg (22 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 5): Rt= 0.53 min; MS (ESIpos): m/z = 360 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 1.41 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 6.10 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 11.67 (s, 1H).
Primer 73A
Etil-1-[3-fluor-1-metil-2-okso-3-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat (racemat)
U 4,74 ml dihlormetana je pod argonom stavljeno 200 mg (0,48 mmol) etil-1-[3-hidroksi-1-metil-2-okso-3-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 69A pri -78°C. Zatim je nakapano 128 µL (0,97 mmol) dietilaminosumportrifluorida, mešavina je dovedena na RT i dalje mešana preko noći. Posle toga je ponovo pri -78°C dodat dietilaminoasumportrifluorid (0,5 eq.) i 1 h mešana pri sobnoj temperaturi. Radi regeneracije je mešavina razređena dihlormetanom, isprana je jednom sa zasićenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata kao i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, sušena preko magnezijum sulfata, filtrirane i sužene. Dobijeno je 191 mg (91 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 5): Rt= 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 416 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 3.26 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.77 - 7.83 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 11.72 (s, 1H).
Primer 74A
Etil-1-(1-metil-1H-benzotriazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
717 mg (2,77 mmol) etil-3-etoksi-2-[(etoksikarbonil)karbamoil]akrilata kao i 410 mg (2,77 mmol) 1-metil-1H-benzotriazol-5-amina [Za prikaz vidi: WO 2005/092899, prim.142;
Preparation 265] je 2 h zagrevano u 21 ml etanola do povratnog toka. Posle toga je pri sobnoj temperaturi dodato 311 mg (2,77 mmol) kalijum tert butilata i reakciona smeša je zagrevana još 3 h do povratnog toka. Radi regeneracije reakcionoj smeši je dodata voda i ona je acidifikovana IN sonom kiselinom. Nastala čvrsta supstanca je isfiltrirana, isprana etil estrom sirćetne kiseline i sušena u vakuumu na 50°C. Dobijeno je 659 mg (76 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.59 min; MS (ESIpos): m/z = 316 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (t, 3H), 4.18 (q, 2H), 4.36 (s, 3H), 7.68 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.25 - 8.29 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 11.75 (s, 1H).
Primer 75A
Etil-1-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
1,76 g (6,79 mmol) etil-3-etoksi-2-[(etoksikarbonil)karbamoil]akrilata kao i 1,00 g (6,79 mmol) 1-metil-1H-indazol-5-amina je 2 h zagrevano u 51 ml etanola do povratnog toka. Posle toga je pri sobnoj temperaturi dodato 762 mg (6,79 mmol) kalijum tert butilata i reakciona smeša je zagrevana još 3 h do povratnog toka. Radi regeneracije reakcionoj smeši je dodata voda i ona je acidifikovana IN sonom kiselinom. Nastala čvrsta supstanca je isfiltrirana, isprana etil estrom sirćetne kiseline/MTBE (1:1) i sušen u vakuumu na 50°C. Dobijeno je 1,97 g (92 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.62 min; MS (ESIpos): m/z = 315 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (t, 3H), 4.09 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 7.45 -7.52 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 11.68 (s, 1H).
Primer 76A
Etil-1-(1-metil-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
1,76 g (6,79 mmol) etil-3-etoksi-2-[(etoksikarbonil)karbamoil]akrilata kao i 1,00 g (6,79 mmol) 1-metil-1H-benzimidazol-5-amina [Za prikaz vidi: US 2008/0090856, prim. B23] je 2h zagrevano u 51 ml etanola do povratnog toka. Posle toga je pri sobnoj temperaturi dodato 0,76 g (6,79 mmol) kalijum tert butilata i reakciona smeša je još 3 h zagrevana do povratnog toka. Radi regeneracije reakcionoj smeši je dodata voda i ona je acidifikovana IN sonom kiselinom. Vodena faza je sužena, dodat je dihlormetan/metanol (1:1) i nastala čvrsta materija je isfiltrirana. Filtrat je sužen, dodat je MTBE/etil estar sirćetne kiseline (1:1), nastala čvrsta materija je isfiltrirana, isprana etil estrom sirćetne kiseline i zatim sušena u vakuumu na 50°C. Dobijeno je 1,55 g (73 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 2): Rt= 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 315 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (t, 3H), 4.03 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.62 -7.68 (m, 1H), 7.94 - 8.00 (m, 1H), 8.00 - 8.03 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.24 (br.s, 1H), 11.73 (s, 1H).
Primer 77A
1-metil-5-nitro-2-(trihlormetil)-1H-benzimidazol
U suspenziju hlađenu na 0°C od 1,50 g (8,97 mmol) N<1>-metil-4-nitrobenzol-1,2-diamina u 40,0 ml sirćeta sa ledom nakapano je 1,22 ml (9,87 mmol) metil estra 2,2,2-trihloracetimidkiseline i mešavina je 3 h mešana pri sobnoj temperaturi. Radi regeneracije je mešavina sipana u vodu, čvrst supstanca je isfiltrirana i dodatno isprana vodom. Čvrsta supstanca je na 50°C sušena u visokom vakuumu. Dobijeno je 2,50 g (93 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 296 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.20 (s, 3H), 8.00 (d, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.75 (d, 1H).
Primer 78A
Etil-1-metil-5-nitro-1H-benzimidazol-2-karboksilat
U 24,0 ml etanola je stavljeno 2,50 g (8,48 mmol) 1-metil-5-nitro-2-(trihlormetil)-1H-benzimi-dazol iz primera 77A, zatim je dodato 4,75 g (27,98 mmol) srebro(I)nitrata i mešavina je zagrevana preko noći do povratnog toka. Radi regeneracije je mešavina sužena i ostatku je dodata IM sona kiselina kao i etil estar sirćetne kiseline. Posle toga je smeša filtrirana preko Celite-a i dodatno isprana etil estrom sirćetne kiseline. Organska faza je sušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i sužena. Dobijeni ostatak je pomešan sa MTBE-om, stvorena čvrsta supstanca je isfiltrirana i dodatno isprana MTBE-om. Čvrsta supstanca je sušena u visokom vakuumu. Dobijeno je 0,32 g (15 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 5): Rt= 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 250 (M+H)<+>.
1
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.39 (t, 3H), 4.15 (s, 3H), 4.44 (q, 2H), 7.99 (d, 1H), 8.28 - 8.35 (m, 1H), 8.69 - 8.74 (m, 1H).
Primer 79A
1-metil-5-nitro-1H-benzimidazol-2-karboksamid
U 10,0 ml THF je stavljeno 745 mg (2,99 mmol) etil-1-metil-5-nitro-1H-benzimidazol-2-karboksilata iz primera 78A, zatim je dodato 27,4 ml (54,90 mmol) 25 %-nog vodenog rastvora amonijaka i mešavina je mešana 2,5 h pri sobnoj temperaturi. Radi regeneracije reakcionoj smeši je dodata voda, nastala čvrsta materija je isfiltrirana, dodatno isprana vodom i sušena u visokom vakuumu na 50°C. Dobijeno je 512 mg (88 %-na čistoća, 68 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 5): Rt= 0.64 min; MS (ESIpos): m/z = 221 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.18 (s, 3H), 7.94 (d, 1H), 8.04 (br.s, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.46 (br.s, 1H), 8.60 (d, 1H).
Primer 80A
5-amino-1-metil-1H-benzimidazol-2-karboksamid
U 16 ml etanola je stavljeno 512 mg (2,33 mmol) nitro jedinjenja iz primera 79A, zatim je dodato 74 mg (0,07 mmol) paladijuma (10 %-no na aktivnom uglju) i mešavina je preko noći hidrirana pri normalnom pritisku vodonika. Zatim je reakciona smeša filtrirana preko kiselgura, ostatak je dodatno ispran etanolom i filtrat je sužen. Dobijeno je 440 mg (90 %-na čistoća, 90 % teorijske vrednosti) ciljnog jedinjenja.
LC-MS (Methode 5): Rt= 0.19 min; MS (ESIpos): m/z = 191 (M+H)<+>.
1 1
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.02 (s, 3H), 4.88 - 4.96 (m, 2H), 6.73 - 6.77 (m, 1H), 6.77 - 6.81 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.64 (br.s, 1H), 8.06 (br.s, 1H).
Primer 81A
Etil-1-(2-karbamoil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
Prikaz i prečišćavanje ciljnog jedinjenja izvode se analogno primeru 31A. Polazeći od 440 mg (2,31 mmol) 5-amino-1-metil-1H-benzimidazol-2-karboksamida iz primera 80A i 600 mg (2,31 mmol) etil-3-etoksi-2-[(etoksikarbonil)karbamoil]-akrilata dobijeno je 158 mg (87 %-na čistoća 17 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova. Sirovi proizvod se pretvara bez dodatnog prečišćavanja.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.55 min; MS (ESIpos): m/z = 358 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (t, 3H), 4.13 - 4.21 (m, 5H), 7.46 - 7.53 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.89 - 7.93 (m, 2H), 8.31 - 8.37 (m, 2H), 11.69 (s, 1H).
Primer 82A
Etil-1-(1-metil-1H-benzimidazol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
Prikaz i prečišćavanje ciljnog jedinjenja izvode se analogno primeru 31A. Polazeći od 1,00 g (6,79 mmol) 1-metil-1H-benzimidazol-6-amina i 1,76 g (6,79 mmol) etil-3-etoksi-2-
1 2
[(etoksikarbonil)karbamoil]-akrilata dobijeno je 1,03 g (48 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.36 min; MS (ESIpos): m/z = 315 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 7.61 -7.67 (m, 1H), 7.90 - 7.96 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.29 - 9.37 (m, 1H), 11.80 (s, 1H).
Primer 83A
1,3-dihidro-2,1,3-benzotiadijazol-2,2-dioksid
U 14 ml piridina je stavljeno 1,00 g (9,25 mmol) 1,2-fenilendiamin kao i 2,67 g (27,74 mmol) sulfamida i mešavina je mešana preko noći pri 130°C. Radi regeneracije reakciona smeša je sužena u vakuumu i ostatak je pomoću fleš hromatografije na silika gelu (cikloheksan/etilacetat-gradijent 7:1, 5:1). Dobijeno je 659 mg (42 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 5): Rt= 0.51 min; MS (ESIpos): m/z = 171 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 6.76 - 6.83 (m, 2H), 6.85 - 6.91 (m, 2H), 10.95 (br.s, 2H).
Primer 84A
1,3-dimetil-1,3-dihidro-2,1,3-benzotiadijazol-2,2-dioksid
Pod argonom je stavljeno 1,54 g (38,45 mmol) natrijum hidrida (60 %-no u mineralnom ulju) u 41 ml DMF, za tim je pri 0°C nakapan rastvor 2,62 g (15,38 mmol) 1,3-dihidro-2,1,3-benzotiadijazol-2,2-dioksida iz primera 83A u 5 ml DMF i reakciona smeša je mešana 30 min pri 0°C. Posle toga je nakapano 2,39 ml (38,45 mmol) jodmetana, reakciona smeša je dovedena na RT i mešana 1 h. Radi regeneracije je pri 0°C dodata voda (200 ml) i smeša je
1
tri puta izdvojena pomoću etil estra sirćetne kiseline. Sjedinjene organske faze su isprane vodom kao i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, sušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i sužene. Ostatak je pomešan u MTBE, čvrsta supstanca je isfiltrirana, isprana MTBE-om i sušena u visokom vakuumu. Dobijeno je 1,89 g (62 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova. Sirovi proizvod se pretvara bez dodatnog prečišćavanja.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.78 min; MS (ESIpos): m/z = 199 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.23 (s, 6H), 6.98 - 7.05 (m, 4H).
Primer 85A
1,3-dimetil-5-nitro-1,3-dihidro-2,1,3-benzotiadijazol-2,2-dioksid
1,88 g (9,52 mmol) 1,3-dimetil-1,3-dihidro-2,1,3-benzotiadijazol-2,2-dioksid iz primera 84A stavljeno je u 8 ml sirćetne kiseline, zatim je nakapano 0,60 ml (9,52 mmol) konc. azotne kiseline i reakciona smeša je 1 h mešana pri sobnoj temperaturi. Radi regeneracije reakciona smeša je sipana u vodu sa ledom, rezultujuća čvrsta supstanca je usisana, isprana vodom i sušen u vakuumu na 50°C. Dobijeno je 2,17 g (93 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.81 min; MS (ESIpos): m/z = 244 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.37 - 3.42 (m, 6H), 7.23 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H).
Primer 86A
1,3-dimetil-1,3-dihidro-2,1,3-benzotiadijazol-5-amin-2,2-dioksid
Prikaz i prečišćavanje ciljnog jedinjenja izvode se analogno primeru 33A sa trajanjem reakcije od 16h. Polazeći od 2,17 g (8,92 mmol) 1,3-dimetil-5-nitro-1,3-dihidro-2,1,3-
1 4
benzotiadijazol-2,2-dioksida iz primera 85A dobijeno je 851 mg (44 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.31 min; MS (ESIpos): m/z = 214 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.07 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 4.89 - 4.99 (m, 2H), 6.18 - 6.24 (m, 2H), 6.70 (d, 1H).
Primer 87A
Etil-1-(1,3-dimetil-2,2-dioksido-1,3-dihidro-2,1,3-benzotiadijazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
U 30 ml etanola je stavljeno 1,03 g (3,99 mmol) etil-3-etoksi-2-[(etoksikarbonil)karbamoil]akrilata kao i 851 mg (3,99 mmol) 1,3-dimetil-1,3-dihidro-2,1,3-benzotiadijazol-5-amin-2,2-dioksida iz primera 86A i smeša je 2 h zagrevana do povratnog toka. Zatim je pri RT dodato 448 mg (3,99 mmol) kalijum tert butilata i mešavina je mešana 16 h pri RT kao i 5 h pri temperaturi povratnog toka. Radi regeneracije reakciona smeša je acidifikovana IN sonom kiselinom, nastala čvrsta materija je isfiltrirana, isprana vodom kao i etil estrom sirćetne kiseline i zatim sušena u vakuumu na 50°C. Dobijeno je 1,36 g (84 %-na čistoća, 75 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.74 min; MS (ESIpos): m/z = 381 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.20 - 1.24 (m, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 7.12 - 7.19 (m, 2H), 7.24 - 7.28 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 11.71 (br.s, 1H).
Primer 88A
Etil-1-(1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
1
Prikaz ciljnog jedinjenja je vršen analogno primeru 76A korišćenjem 1,00 g (6,65 mmol) 1,3-benzotiazol-6-amina i 1,72 g (6,65 mmol) etil-3-etoksi-2-[(etoksikarbonil)karbamoil]akrilata. Radi regeneracije reakcionoj smeši je dodata voda i IN sona kiselina, rezultujuća čvrsta supstanca je usisana, isprana etil estrom sirćetne kiseline i pri 50°C sušena u vakuumu.
Dobijeno je 1,85 g (87 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.61 min; MS (ESIpos): m/z = 318 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (t, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.67 (dd, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 11.76 (s, 1H).
Primer 89A
1-metil-6-nitro-3,4-dihidrohinolin-2(1H)-on
U 148 ml THF je pod argonom stavljeno u 1,00 g (5,20 mmol) 6-nitro-3,4-dihidrohinolin-2(1H)-ona [Za prikaz vidi: WO 2006/71940, 416], zatim je dodato 229 mg (5,72 mmol) natrijum hidrida (60 %-no u mineralnom ulju) na 0°C i mešano 30 min. Posle toga je nakapano 0,36 ml (5,72 mmol) jodmetana i reakciona smeša je preko noći mešana pri sobnoj temperaturi. Radi regeneracije reakciona smeša je razređena etil estrom sirćetne kiseline, organska faza je dva puta isprana zasićenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata, sušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i sužena. Ostatak je pomešan sa etanolom, čvrsta supstanca je isfiltrirana, isprana etanolom i preko noći sušena u visokom vakuumu. Dobijeno je 535 mg (50 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova. Sirovi proizvod se pretvara bez dodatnog prečišćavanja.
LC-MS (Methode 3): Rt= 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 207 (M+H)<+>.
1
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.60 - 2.66 (m, 2H), 3.02 (t, 2H), 3.31 (s, 3H), 7.26 - 7.32 (m, 1H), 8.12 - 8.20 (m, 2H).
Primer 90A
6-amino-1-metil-3,4-dihidrohinolin-2(1H)-on
U 36 ml etanola je stavljeno 1,10 g (5,33 mmol) nitro jedinjenja iz primera 89A, posle toga je dodato 170 mg (0,16 mmol) paladijuma (10 %-no na aktivnom uglju) i smeša je preko noći hidrirana pri normalnom pritisku vodonika. Zatim je reakciona smeša filtrirana preko kiselgura, ostatak je dodatno ispran etanolom i filtrat je sužen. Dobijeno je 936 mg (99 % teorijske vrednosti) ciljnog jedinjenja. Sirovi proizvod se pretvara bez dodatnog prečišćavanja.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.73 min; MS (ESIpos): m/z = 177 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.43 (t, 2H), 2.69 (t, 2H), 3.16 (s, 3H), 4.79 -4.90 (m, 2H), 6.41 - 6.47 (m, 2H), 6.77 (d, 1H).
Primer 91A
Etil-1-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
Prikaz i prečišćavanje ciljnog jedinjenja izvode se analogno primeru 31A. Polazeći od 935 mg (5,30 mmol) 6-amino-1-metil-3,4-dihidrohinolin-2(1H)-ona iz primera 90A [Sinteza opisana u: WO 2003/72553, strana 150-151] i 1,37 g (5,30 mmol) etil-3-etoksi-2-[(etoksikarbonil)karbamoil]akrilata dobijeno je 1,33 g (73 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.65 min; MS (ESIpos): m/z = 344 (M+H)<+>.
1
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (t, 3H), 2.56 - 2.61 (m, delimično prekriveno DMSO signalom), 2.87 - 2.94 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.35 - 7.41 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 11.68 (s, 1H).
Primer 92A
Etil-1-(1-metil-2-okso-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoksazin-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-karboksilat
U 20 ml etanola je stavljeno 916 mg (3,53 mmol) etil-3-etoksi-2-[(etoksikarbonil)karbamoil]akrilata kao i 630 mg (3,53 mmol) 6-amino-1-metil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoksazin-2-ona [Za prikaz vidi: WO 2007/93904; p.22, step 3] i 1 h zagrevano do povratnog toka. Posle toga je pri sobnoj temperaturi dodato 397 mg (3,53 mmol) kalijum tert butilata i reakciona smeša je mešana 16 h pri RT kao i 3 h pri temperaturi povratnog toka. Radi regeneracije je smeša pri RT acidifikovana IN sonom kiselinom, nastala čvrsta materija je isfiltrirana, isprana sa MTBE-om i zatim sušena u vakuumu na 50°C. Dobijeno je 1,11 g (90 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.58 min; MS (ESIpos): m/z = 346 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (t, 3H), 3.3 (s, delimično prekriveno signalom vode), 4.17 (q, 2H), 5.29 (s, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.40 - 7.44 (m, 1H), 7.48 - 7.54 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 11.70 (s, 1H).
Primer 93A
Etil-1-(4-metilhinolin-7-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
1
Prikaz i prečišćavanje ciljnog jedinjenja izvode se analogno primeru 31A. Polazeći od 987 mg (5,31 mmol) 4-metilhinolin-7-amina [Za prikaz vidi: Nasr, M. et al., J. Med. Chem. 1988, vol. 31 (7), p.1347 - 1351] i 1,37 g (5,31 mmol) etil-3-etoksi-2-[(etoksikarbonil)karbamoil]akrilata dobijeno je 745 mg (43 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.63 min; MS (ESIpos): m/z = 326 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 2.88 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.06 (d, 1H), 11.82 (s, 1H).
Primer 94A
Etil-1-(imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
Prikaz i prečišćavanje ciljnog jedinjenja izvode se analogno primeru 31A. Polazeći od 500 mg (3,75 mmol) Imidazo[1,2-a]piridin-7-amina [Za prikaz vidi: Tetrahedron, 2002, vol.58 (2), p.295-308] i 973 mg (3,75 mmol) etil-3-etoksi-2-[(etoksikarbonil)karbamoil]akrilata dobijeno je 1,11 g (94% teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.19 min; MS (ESIpos): m/z = 301 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.24 (t, 3H), 4.21 (q, 2H), 7.60 (d, 1H), 8.21 (d, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.96 (d, 1H), 11.91 (s, 1H).
Primer 95A
Etil-1-(6-fluor-1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
1
Prikaz ciljnog jedinjenja je vršen analogno primeru 31A korišćenjem 660 mg (3,38 mmol) 5-amino-6-fluor-1,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona iz primera 19A i 877 mg (3,38 mmol) etil-3-etoksi-2-[(etoksikarbonil)-karbamoil]akrilata. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silika gelu (gradijent dihlormetana/metanola 54:1 -20:1) i dobijeno je 437 mg (36 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.62 min; MS (ESIpos): m/z = 363 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.23 (t, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 11.85 (s, 1H).
Primer 96A
(3-hlor-4-metil-2-tijenil)metanol
Rastvoru boran-tetrahidrofuran kompleks (1M u THF, 3,40 ml, 3,40 mmol) je pri RT pod argonom u porcijama dodato 200 mg (1,13 mmol) 3-hlor-4-metiltiofen-2-karbonske kiseline i reakciona smeša je 1h mešana pri sobnoj temperaturi. Zatim je reakcionoj smeši oprezno dodata IN sona kiselina do kraja razvoja gasa. Celokupna smeša je odvojena pomoću preparativne HPLC (metod 8). Dobijeno je 115 mg (62 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
GC-MS (Methode 6): Rt= 4.00 min; EI<+>: m/z = 162 (M)<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.12 (s, 3H), 4.58 (d, 2H), 5.57 (t, 1H), 7.25 (s, 1H).
Primer 97A
4,6-difluorindan-1-ol (racemat)
11
146,3 mg (3,87 mmol) natrijumborhidrida je pri RT dodato rastvoru 1,00 g (5,95 mmol) 4,6-difluor-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona u 15 ml etanola i reakciona smeša je preko noći mešana pri sobnoj temperaturi. Smeši je dodat etil estar sirćetne kiseline i voda i ona je dobro mućkana. Organska faza je odvojena, isprana zasićenim rastvorom amonijum hlorida i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, sušena preko magnezijum sulfata i na rotacionom isparivaču oslobođena rastvarača. Ostatak je kratko sušen u HV. Dobijeno je 950 mg (94 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
GC-MS (Methode 6): Rt= 3.35 min; MS (CI-pos): m/z = 170 (M)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.78 - 1.88 (m, 1H), 2.35 - 2.44 (m, 1H), 2.67 (dt, 1H), 2.90 (ddd, 1H), 5.05 (q, 1H), 5.49 (d, 1H), 6.99 (dd, 1H), 7.04 (td, 1H).
Primer 98A
6-fluor-4-(trifluormetil)indan-1-ol (racemat)
23,3 mg (0,62 mmol) natrijumborhidrida je pri RT dodato rastvoru od 207 mg (0,95 mmol) 6-fluor-4-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (Proizvodnja: vidi US2011/53974, Page 77, Example 61C) u 6 ml etanola i reakciona smeša preko noći mešana pri sobnoj temperaturi. Smeši je dodat etil estar sirćetne kiseline i IN sona kiselina i i dobro je mućkana. Organska faza je odvojena, isprana IN sonom kiselinom i zatim zasićenim rastvorom natrijum hlorida, sušena preko natrijum sulfata i na rotacionom isparivaču potpuno oslobođena rastvarača. Dobijeno je 203 mg (97 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova. GC-MS (Methode 6): Rt= 3.19 min; MS (CI-pos): m/z = 220 (M)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, CD2Cl2)): δ [ppm]= 1.84 - 1.96 (m, 1H), 2.43 - 2.54 (m, 1H), 2.82 (dt, 1H), 3.02 - 3.14 (m, 1H), 5.14 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.21 (d, 1H).
Primer 99A
7-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-ol (racemat)
Analogno primeru 98A je 388 mg (1,92 mmol) 7-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-ona (Proizvodnja: vidi US 2011/53974, Page 56, Example 47E) redukovano sa natrijumborhidridom. Dobijeno je 210 mg (51 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova. GC-MS (Methode 6): Rt= 3.80 min; MS (CI-pos): m/z = 204 (M)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.38 (dd, 1H), 4.66 (dd, 1H), 5.33 (dd, 1H), 5.72 -5.91 (br. m, 1H), 7.07 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.66 (d, 1H).
Primer 100A
6-metilindan-1-ol (racemat)
Analogno primeru 97A je 1,00 g (6,84 mmol) 6-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona redukovano pomoću natrijumborhidrida. Dobijeno je 950 mg (94 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
GC-MS (Methode 6): Rt= 3.89 min; MS (CI-pos): m/z = 148 (M)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.74 (dddd, 1H), 2.25 - 2.35 (m, 1H), 2.64 (dt, 1H), 2.84 (ddd, 1H), 4.99 (q, 1H), 5.14 (d, 1H), 6.99 (br. d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.12 (s, 1H).
Primer 101A
tert-butil-6-[5-(etoksikarbonil)-2,4-diokso-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il]-3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-1-karboksilat
Suspenziji od 8,00 g (24,2 mmol) jedinjenja iz primera 36A i 30 mg (0,24 mmol) DMAP u 500 ml DMF i 100 ml dihlormetana je pri RT dodato 6,12 ml (26,6 mmol) di-tertbutildikarbonata i preko noći je mešana pri sobnoj temperaturi. Radi regeneracije je dodato 1,6 L vode i mešavina je tri puta izdvojena pomoću etil estra sirćetne kiseline. Sjedinjene organske faze su dva puta isprane vodom, sušene preko natrijum sulfata i sužene na rotacionom isparivaču. Ostatak je pomešan sa dietil etrom, rezultujući proizvod je izolovan filtracijom i sušen u visokom vakuumu. Dobijeno je 6,00 g (58 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 4): Rt= 1.80 min; m/z = 431 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (t, 3H), 1.58 (s, 9H), 4.17 (q, 2H), 7.28 -7.40 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 11.65 (s, 1H) (metil grupa verovatno ispod DMSO signala).
Primer 102A
5-metoksiindan-1-ol (racemat)
Analogno primeru 97A je 1,00 g (6,17 mmol) 5-metoksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona redukovan pomoću natrijumborhidrida. Dobijeno je 930 mg (80 %-na čistoća, 73 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
GC-MS (Methode 6): Rt= 4.70 min; MS (CI-pos): m/z = 164 (M)<+>.
11
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.71 - 1.82 (m, 1H), 2.25 - 2.34 (m, 1H), 2.61 -2.72 (m, 1H), 2.83 - 2.93 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.97 (q, 1H), 5.05 (d, 1H), 6.71 - 6.76 (m, 1H), 6.77 (br. s, 1H), 7.21 (d, 1H).
Primer 103A
4-metoksiindan-1-ol (racemat)
Analogno primeru 97A je 1,00 g (6,17 mmol) 4-metoksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona redukovan pomoću natrijumborhidrida. Dobijeno je 910 mg (90 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
GC-MS (Methode 6): Rt= 4.65 min; MS (CI-pos): m/z = 164 (M)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.68 - 1.80 (m, 1H), 2.25 - 2.35 (m, 1H), 2.54 -2.62 (m, 1H), 2.83 (ddd, 1H), 3.76 (s, 3H), 5.02 (q, 1H), 5.18 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.17 (t, 1H).
Primer 104A
Metil-(2E)-3-[4-hlor-2-(trifluormetil)fenil]akrilat
Mešavina od 8,00 g (26,1 mmol) 4-hlor-1-iod-2-(trifluorometil)benzola, 3,76 ml (41,8 mmol) metil estra akrilne kiseline, 7,47 g (26,9 mmol) tetra-n-butilamonijumhlorida, 117 mg (0,52 mmol) paladijum(II)acetata i 7,22 g (52,2 mmol) kalijumkarbonata u 80 ml DMF je 3 dana mešana pri sobnoj temperaturi. Smeša je razređena sa 1 L dietil etra i tri puta isprana sa po 200 ml vode. Organska faza je sušena preko natrijum sulfata i sužena na rotacionom isparivaču. Ostatak je posle određenog vremena čvrst. Dobijeno je 6,65 g (92 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.76 (s, 3H), 6.81 (d, 1H), 7.79 (dq, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.12 (d, 1H).
Primer 105A
Metil-3-[4-hlor-2-(trifluormetil)fenil]propanoat
6,65 g (25,1 mmol) jedinjenja iz primera 104A je hidrirano u 250 ml etil estra sirćetne kiseline u prisustvu 2 g paladijuma (10 % na uglju) pod normalnim pritiskom vodonika 2 dana. Katalizator je odvojen filtracijom preko kiselgura i filtrat je sužen na rotacionom isparivaču. Dobijeno je 5,26 g jedinjenja iz naslova sa oko 75 %-nom čistoćom (59 % teorijske vrednosti).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.62 - 2.68 (m, 2H), 3.01 (t, 2H), 3.61 (s, 3H), 7.56 (d, 1H), 7.69 - 7.76 (m, 2H).
Primer 106A
3-[4-hlor-2-(trifluormetil)fenil]propanska kiselina
Rastvoru od 5,26 g (19,7 mmol) jedinjenja iz primera 105A u 150 ml metanola je dodato 59,2 ml (59,2 mmol) IM natronske baze i smeša je 2 h mešana pri sobnoj temperaturi. Metanol je uklonjen na rotacionom isparivaču. Vodnjikavi ostatak je razređen sa 600 ml vode i filtriran. Filtrat je acidifikovan IM sonom kiselinom. Rezultujuća čvrsta supstanca je usisana, isprana vodom i sušena u visokom vakuumu. Dobijeno je 4,45 g jedinjenja iz naslova sa oko 90 %-nom čistoćom (80 % teorijske vrednosti).
LC-MS (Methode 5): Rt= 1.02 min; MS (ESIneg): m/z = 251 (M-H)-.
11
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.52 - 2.58 (m, 2H, delimično sakriveno ispod DMSO signala), 2.97 (t, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.68 - 7.76 (m, 2H), 12.32 (br.s, 1H).
Primer 107A
6-hlor-4-(trifluormetil)indan-1-on
4,08 g (92 %-na čistoća, 14,8 mmol) jedinjenja iz primera 106A je uz hlađenje ledom dodato 44 ml hlorsulfonske kiseline i zatim pri RT mešano 5 h. Zatim je reakciona smeša oprezno nakapana na 600 g razbijenog leda (vrlo egzotermno). Smeša je tri puta izdvojena pomoću dihlormetana. Sjedinjene organske faze su dva puta isprane u rastvoru IM natrijum karbonata, sušene preko natrijum sulfata i sužene na rotacionom isparivaču. Ostatak je samo kratko sušen u visokom vakuumu. Dobijeno je 2,38 g jedinjenja iz naslova sa oko 92 %-nom čistoćom (63 % teorijske vrednosti).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.73 - 2.82 (m, 2H), 3.19 - 3.28 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.13 (s, 1H).
Primer 108A
6-hlor-4-(trifluormetil)indan-1-ol (racemat)
Analogno primeru 98A je 2,38 g (10,1 mmol) 6-hlor-4-(trifluormetil)indan-1-ona iz primera 107A redukovano sa natrijumborhidridom. Dobijeno je 1,97 g (82 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.79 - 1.92 (m, 1H), 2.35 - 2.47 (m, 1H), 2.84 (dt, 1H), 2.98 - 3.10 (m, 1H), 5.09 (q, 1H), 5.58 (d, 1H), 7.64 (br. d, 2H).
11
Primer 109A
Metil-(2E)-3-[4-brom-2-(trifluormetil)fenil]akrilat
Analogno primeru 104A je 8,00 g (22,8 mmol) 4-brom-1-jod-2-(trifluorometil)benzola pretvoreno sa 3,29 ml (36,5 mmol) metil estra akrilne kiseline i proizvod je izolovan. Sirovi proizvod je prečišćen preko hromatografije na silika gelu (Eluent cikloheksan / etil estar sirćetne kiseline 10:1). Dobijeno je 5,70 g (81 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova. GC-MS (Methode 6): Rt= 4.75 min; MS (CI-pos): m/z = 308 /310 (M)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.76 (s, 3H), 6.82 (d, 1H), 7.77 (dq, 1H), 7.94 -8.07 (m, 3H).
Primer 110A
Metil-3-[4-brom-2-(trifluormetil)fenil]propanoat
5,70 g (18,4 mmol) jedinjenja iz primera 109A je prvo analogno primeru 105A sa paladijumom (10 %-no na uglju) primenjeno pod normalnim pritiskom vodonika. Prilikom kontrole reakcije pomoću LC-MS nije utvrđena redukcija dvostruke veze, ali smanjenje broma od oko 25 %. Hidracija je prekinuta, katalizator isfiltriran i rastvarač je uklonjen na rotacionom isparivaču. Edukt (5,0 g) ponovo dobijen ovim putem je u 30 ml toluola sa 87 mg (0,16 mmol) [Rh{(S,S)-Phebox-iPr}-(OAc)2]H2O (Proizvodnja: vidi H. Nishiyama et al, Chem. Eur. J.2006, 12 (1), 63-71, primer 3a) zagrejan na 60°C i na toj temperaturi je dodato 3,89 ml (24,26 mmol) metildietoksisilana. Mešavina je mešana 4 h pri 60°C, a zatim dalje preko noći pri temperaturi povratnog toka. Posle hlađenja na sobnu temperaturu je smeši dodato 50 ml IN sone kiseline i ona je izdvojena pomoću 150 ml etil estra sirćetne kiseline.
11
Organska faza je dva puta isprana vodom, dva puta zasićenim rastvorom natrijumhidrogenkarbonata i jednom zasićenim rastvorom natrijum hlorida, sušena preko natrijum sulfata i sužena na rotacionom isparivaču. Ostatak je odgovarao jedinjenju iz naslova sa oko 80 %-nom čistoćom (5,84 g, 93 % teorijske vrednosti) i dalje je pretvoren bez prečišćavanja.
GC-MS (Methode 6): Rt= 4.42 min; MS (CI-pos): m/z = 310 /312 (M)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, CD2Cl2): δ [ppm] = 2.54 - 2.64 (m, 2H), 3.07 (t, 2H), 3.66 (s, 3H), 7.27 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.78 (d, 1H).
Primer 111A
3-[4-brom-2-(trifluormetil)fenil]propanska kiselina
Analogno primeru 106A je realizovano i izolovano 5,60 g (18 mmol) jedinjenja iz primera 110A. Dobijeno je 3,42 g (54 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova sa oko 85 %-nom čistoćom.
LC-MS (Methode 4): Rt= 2.25 min; MS (ESIpos): m/z = 295 / 297 (M-H)-.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.52 - 2.58 (m, 2H, delimično sakriveno ispod DMSO signala), 2.95 (t, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.81 - 7.88 (m, 2H), 12.37 (br.s, 1H).
Primer 112A
6-brom-4-(trifluormetil)indan-1-on
Analogno primeru 107A je realizovano i izolovano 3,42 g (85 %-na čistoća, 9,8 mmol) jedinjenja iz primera-111A. Dobijeno je 2,10 g (69 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova sa oko 90 %-nom čistoćom.
11
GC-MS (Methode 6): Rt= 4.34 min; MS (CI-pos): m/z = 278 /280 (M)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, CDCl3): δ [ppm] = 2.75 - 2.82 (m, 2H), 3.23 - 3.31 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.05 (s, 1H).
Primer 113A
6-brom-4-(trifluormetil)indan-1-ol (racemat)
Rastvoru od 500 mg (1,79 mmol) jedinjenja iz primera 112A u 3,9 ml etanola je dodato 44,0 mg (1,16 mmol) natrijumborhidrida i preko noći mešano pri RT. Dodato je 3 ml IN sone kiseline, smeša je mešana nekoliko minuta, a zatim kompletno odvojena putem HPLC (metod 7). Frakcije koje sadrže proizvod su potpuno sužene u vakumu i ostatak je sušen u HV.
Dobijeno je 352 mg (92 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
GC-MS (Methode 6): Rt= 4.58 min; MS (CI-pos): m/z = 280 /282 (M)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.79 - 1.90 (m, 1H), 2.35 - 2.46 (m, 1H), 2.82 (dt, 1H), 2.97 - 3.07 (m, 1H), 5.09 (q, 1H), 5.57 (dd, 1H), 7.74 (br.s, 1H), 7.77 (br.s, 1H).
Primer 114A
4,6-dihlorindan-1-ol (racemat)
Analogno primeru 98A je 1,25 g (6,22 mmol) 4,6-dihlorindan-1-ona redukovano pomoću natrijumborhidrida i proizvod je izolovan. Dobijeno je 1,20 g (95 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
MS (metod 26 DCI/NH3): m/z = 202 (M<+>)
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.75 - 1.90 (m, 1H), 2.30 - 2.44 (m, 1H), 2.64 -2.78 (m, 1H), 2.85 - 2.98 (m, 1H), 5.09 (q, 1H), 5.53 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.44 (d, 1H).
11
Primer 115A
1-[2-metil-3-(trifluormetil)fenil]etanol
4,25 ml rastvora metilmagnezijumbromid (3M u dietil etra, 12,75 mmol) je nakapan na rastvor 2,00 g (10,6 mmol) 2-metil-3-(trifluormetil)benzaldehida u 50 ml dietil etra, pri čemu se reakciona smeša zagrejala na temperaturu povratnog toka. Posle završenog dodavanja je reakciona smeša još jedan sat zagrevana do povratnog toka. Posle hlađenja na sobnu temperaturu dodati su mali komadi leda, a zatim nakapana 6N sona kiselina dok se talog ponovo ne rastvori. Faze su razdvojene. Vodena faza je još jednom izdvojena pomoću dietil etra. Sjedinjene organske faze su sušene preko magnezijum sulfata i sužene na rotacionom isparivaču. Dobijeno je 2,40 g jedinjenja iz naslova (100 % teorijske vrednosti, sadrži prema NMR-u još oko 10 % dietil etra).
<1>H-NMR (500MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.48 (d, 3H), 5.25 (q, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.76 (d, 1H).
Primer 116A
1-[2-hlor-3-(trifluormetil)fenil]etanol
Analogno primeru 115A je 2,00 g (9,59 mmol) 2-metil-3-(trifluormetil)benzaldehida pretvoreno sa metil magnezijumbromidom. Dobijeno je 2,40 g jedinjenja iz naslova (89 % teorijske vrednosti, sadrži prema NMR-u još oko 20 % dietil etra).
<1>H-NMR (500MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.51 (d, 3H), 5.41 (q, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.85 (d, 1H).
12
Primer 117A
Etil-l-(1-etil-2-metil-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
U 30 ml etanola je stavljeno 1,04 g (4,03 mmol) etil-3-etoksi-2-[(etoksikarbonil)karbamoil]-akrilata kao i 1,00 g (4,03 mmol) 1-etil-2-metil-1H-benzimidazol-5-amin-dihidrohlorida, zatim je dodato 1,24 ml (8,87 mmol) trietilamina i mešavina je zagrevana 2 h do povratnog toka. Posle toga je pri sobnoj temperaturi dodato 452 mg (4,03 mmol) kalijum tert butilata i reakciona smeša je prvo preko noći dalje mešana pri RT, zatim zagrevana do povratnog toka i na toj temperaturi mešana preko noći. Radi regeneracije reakcionoj smeši je dodata voda i ona je acidifikovana IN sonom kiselinom. Mešavina je sužena do suvog ostatka, ostatak je pomešan sa dihlormetanom/metanolom (1:1) i filtriran. Filtrat je ponovo sužen, ostatak je pomešan sa MTBE/etil estrom sirćetne kiseline i stvorena čvrsta supstanca je isfiltrirana. Posle sušenja u HV dobijeno je 1,07 g (87 % čisto, 68 % teorijske vrednosti) ciljnog jedinjenja.
LC-MS (Methode 2): Rt= 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 343 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 1.41 (t, 3H), 2.84 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 4.47 (q, 2H), 7.64 - 7.70 (m, 1H), 7.99 - 8.02 (m, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 11.75 (s, 1H).
Primer 118A
Etil-1-(1-cikloheksil-2-metil-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
U 25 ml etanola je stavljeno 0,86 g (3,31 mmol) etil-3-etoksi-2-[(etoksikarbonil)-karbamoil]akrilata kao i 1,00 g (3,31 mmol) 1-cikloheksil-2-metil-1H-benzimidazol-5-amin dihidrohlorida i mešavina je zagrevana 2 h do povratnog toka. Zatim je pri RT dodato 371 mg (3,31 mmol) kalijum tert butilata i reakciona smeša je preko noći pri RT kao i 5 dana mešana pri temperaturi povratnog toka. Radi regeneracije reakcionoj smeši je dodata voda, ona je acidifikovana IN sonom kiselinom i zatim sužena na rotacionom isparivaču. Ostatak je pomešan sa dihlormetanom/metanolom (1:1) i nerastvorljivi ostaci su isfiltrirani. Filtrat je sužen i dodat je etanol, stvorena čvrsta supstanca je isfiltrirana i sušena. Dobijeno je 1,85 g jedinjenja iz naslova kao sirovi proizvod, koji je pretvoren bez daljeg čišćenja. LC-MS (Methode 1): Rt= 0.72 min; MS (ESIpos): m/z = 397 (M+H)<+>.
Primer 119A
Etil-1-(4-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-7-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
2,00 g (11,2 mmol) 7-amino-4-metil-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-ona kao i 2,65 g (10,2 mmol) etil-3-etoksi-2-[(etoksikarbonil)karbamoil]akrilata stavljeno je u 100 ml etanola i mešavina je zagrevana 2 h do povratnog toka. Posle hlađenja na sobnu temperaturu je dodato 1,15 g (10,2 mmol) kalijum-tert.-butilata i reakciona smeša je mešana još dva dana pri RT i zatim 1h pri temperaturi povratnog toka. Radi regeneracije reakciona smeša je razređena vodom i acidifikovana IM sonom kiselinom. Nastala čvrsta supstanca je isfiltrirana, isprana vodom i sušena u visokom vakuumu. Dobijeno je 2,79 mg (70 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 3): Rt= 0.76 min; MS (ESIpos): m/z = 346 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (t, 3H), 4.17 (q, 2H), 4.71 (s, 2H), 7.18 -7.23 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 11.68 (s, 1H).
Primer 120A
8-hlor-3,4-dihidro-1H-izohromen-4-ol
Rastvoru od 270 mg (1,48 mmol) 8-hlor-1H-izohromen-4(3H)-ona (edukt samostalno proizveden, nije opisan u literaturi, ali se može kupiti od ACD ponuđača zu kataloški broj i CAS-br.) u 5 ml metanola je pri RT dodato 224 mg (5,91 mmol) natrijum borhidrida i smeša je 1 h mešana pri sobnoj temperaturi. Zatim je dodato 5 ml razvodnjene IN sone kiseline, smeša je mešana još 10 min i zatim odvojena pomoću preparativne HPLC (metod 15).
Pogodne frakcije su na rotacionom isparivaču pri 130 mbar oslobođene acetonitrila i preostala vodena faza je tri puta izdvojena pomoću dihlormetana. Sjedinjene organske faze su sušene preko natrijum sulfata i sužene na rotacionom isparivaču pri 130 mbar. Dobijeno je 400 mg jedinjenja iz naslova, koje prema NMR još uvek sadrži acetonitril i dihlormetan. Ono je tako korišćeno za proizvodnju primera 302,
LC/MS (metod 4): Rt= 1,69 min; m/z = 167 (M-OH)+
<1>H-NMR (400MHz, CDCl3): δ [ppm] = 2.57 (br. s, 1H), 3.85 (dd, 1H), 4.09 (dd, 1H), 4.56 (br. s., 1H), 4.62 (d, 1H), 4.89 (d, 1H), 7.22 - 7.35 (m, 2H), 7.39 (d, 1H).
Primeri izvođenja:
Primer 1
Etil-1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)-benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
12
Rastvoru od 14,95 g (43,42 mmol) etil-1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 2A u DMF (200 ml) je dodato 12,00 g (86,84 mmol) kalijumkarbonata, 12,09 g (47,76 mmol) 2-metil-3-(trifluormetil)benzilbromida kao i 0,721 g (4,34 mmol) kalijumjodida i reakciona smeša je 3 h mešana na 80 °C. Zatim je smeša ohlađena na RT, dodata voda i nastali talog je isfiltriran. Čvrsta supstanca je uzastopno isprana vodom i MTBE-om i sušena u vakuumu na 50°C. Dobijeno je 21,04 g (94 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.07 min; m/z = 517 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 5.09 (s, 2H), 7.23 - 7.30 (m, 2H), 7.32 - 7.43 (m, 3H), 7.58 - 7.62 (m, 1H), 8.42 (s, 1H).
Analogno primeru 1 su iz prethodno opisanih 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-2,4-dion-5-estara karbonske kiseline (uracil-5-estri karbonske kiseline) pretvaranjem sa odgovarajućim benzil hloridima ili benzil-bromidima u prisustvu kalijumkarbonata i kalijumjodida dobijena sledeća jedinjenja uracila supstituisana benzilom. Alternativno se mogu koristiti i 1-3 ekvivalentog kalijumkarbonata i 0,1 do 2 ekvivalentnog kalijum jodida. Kod dovoljno rastvorljivih jedinjenja je u nekoliko slučajeva kao rastvarač korišćen acetonitril.
Primer 2
Etil-3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 1, Polazeći od 200 mg (0,58 mmol) etil-1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-karboksilata iz primera 2A i 175 mg (0,64 mmol) 2-hlor-3-(trifluormetil)benzilbromida dobijeno je 234 mg (73 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.08 min; m/z = 537 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 4.20 (d, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.27 (s, 2H), 7.39 - 7.42 (m, 1H), 7.50 - 7.60 (m, 2H), 7.78 - 7.83 (m, 1H), 8.44 (s, 1H).
Primer 3
Etil-3-(2,3-dihlorbenzil)-1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 1 zu korišćenje acetonitrila kao rastvarača. Polazeći od 200 mg (0,58 mmol) etil-1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 2A i 125 mg (0,64 mmol) 2,3-dihlorbenzilhlorida dobijeno je 241 mg (79 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.05 min; m/z = 503 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 5.11 (s, 2H), 7.20 - 7.29 (m, 3H), 7.31 - 7.36 (m, 1H), 7.39 - 7.41 (m, 1H), 7.56 - 7.60 (m, 1H), 8.43 (s, 1H).
Primer 4
Etil-1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-3-[2-fluor-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
12
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 1, Polazeći od 200 mg (0,58 mmol) etil-1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 2A i 164 mg (0,64 mmol) 2-fluor-3-(trifluormetil)bromida dobijeno je 162 mg (53 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova. LC-MS (Methode 1): Rt= 1.13 min; m/z = 521 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 4.20 (d, 2H), 5.15 (s, 2H), 7.19 - 7.31 (m, 2H), 7.31 - 7.44 (m, 2H), 7.68 (d, 2H), 8.40 (s, 1H).
Primer 5
Etil-l-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-3-[3-fluor-2-(trifluormetil)-benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 1, Polazeći od 179 mg (0,52 mmol) etil-1-(4-metoksifenil)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 2A i 147 mg (0,57 mmol) 3-fluor-2-trifluorobenzilbromida dobijeno je 207 mg (74 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova. LC-MS (Methode 1): Rt= 1.12 min; m/z = 521 (M+H)<+>.
12
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.17 - 7.22 (m, 1H), 7.22 - 7.30 (m, 2H), 7.37 - 7.44 (m, 2H), 7.63 - 7.71 (m, 1H), 8.45 (s, 1H).
Primer 6
Etil-3-(2-hlor-3,6-difluorbenzil)-1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
U acetonitril (2,06 ml) je stavljeno 150 mg (0,43 mmol) jedinjenja iz primera 5A sa 417 mg estra boronske kiseline iz primera 3A (60 %-na čistoća, 0,87 mmol) kao i 0,18 ml (1,30 mmol) trietilamina. Zatim je dodato molekularno sito (3Ǻ), 118 mg (0,65 mmol) bakar(II)acetata kao i 0,13 ml (1,83 mmol) DMSO i reakciona smeša je 3 dana na 80°C mešana u zatvorenoj posudi. Radi regeneracije reakcionoj smeši je dodat etil estar sirćetne kiseline, zatim dva puta acidifikovana sonom kiselinom (1M), isprana jednom sa zasićenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata i jednom sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je posle toga sušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i sužena. Ostatak je pomešan sa metanolom, čvrsta supstanca je usisana, dodatno isprana metanolom i sušen u vakuumu na 50°C. Dobijeno je 114 mg (84 %-na čistoća, 44 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 2): Rt= 2.06 min; m/z = 505 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (t, 3H), 4.16 (q, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.22 - 7.31 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.38 - 7.48 (m, 1H), 8.36 (s, 1H).
Primer 7
Etil-3-(3-hlor-2-metilbenzil)-1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
12
U acetonitril (4,00 ml) je stavljeno 150 mg (0,46 mmol) jedinjenja iz primera 7A, sa 267 mg estra boronske kiseline iz primera 3A (0,93 mmol) kao i 0,19 ml (1,39 mmol) trietilamina. Zatim je dodato molekularno sito (3Ǻ), 126 mg (0,69 mmol) bakar(II)acetata kao i 0,13 ml (1,83 mmol) DMSO i reakciona smeša je 1 dan na 80°C mešana u zatvorenoj posudi. Radi regeneracije je smeši dodat etil estar sirćetne kiseline, a zatim je ona dva puta isprana sa IM sonom kiselinom, isprana jednom sa zasićenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata i jednom sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je posle toga sušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i sužena. Ostatak je pomešan sa MTBE-om, čvrsta supstanca je usisana i sušena u vakuumu na 50°C. Ova čvrsta supstanca je prečišćena pomoću preparativne HPLC (metod 8). Dobijeno je 78 mg (35 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova
LC-MS (Methode 3): Rt= 1.34 min; m/z = 483 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 5.05 (s, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.22 - 7.30 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 8.40 (s, 1H).
Primer 8
Etil-3-[2,3-do(trifluormetil)benzil]-1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
12
U acetonitril (4,00 ml) je stavljeno 150 mg (0,37 mmol) jedinjenja iz primera 10A, sa 248 mg estra boronske kiseline iz primera 3A (85 %-na čistoća, 0,73 mmol) kao i 0,15 ml (1,10 mmol) trietilamina. Zatim je dodato molekularno sito (3Å), 100 mg (0,54 mmol) bakar(II)acetata kao i 0,13 ml (1,83 mmol) DMSO i reakciona smeša je 3 dana pri 80°C mućkana u zatvorenoj posudi. Radi regeneracije reakciona smeša je razređena etil estrom sirćetne kiseline, a zatim dva puta isprana sa IM sonom kiselinom te po jednom isprana zasićenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata i zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je posle toga sušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i sužena. Ostatak je odvojen pomoću preparativne HPLC (metod 8). Frakcije koje sadrže proizvod su delimično sužene na rotacionom isparivaču. Ta rezultujuća čvrsta supstanca je isfiltrirana, isprana vodom i sušena u visokom vakuumu. Dobijeno je 127 mg (61 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.05 min; m/z = 571 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 3.2-3.4 (2 s, delimično prekriveno signalom vode), 4.20 (q, 2H), 5.25 (br.s, 2H), 7.26 (q, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.46 (s, 1H).
Primer 9
Etil-3-(3-hlor-5-fluorbenzil)-1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 1, Vreme reakcije iznosilo je 1h. Polazeći od 200 mg (0,58 mmol) etil-1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 2A i 142 mg (0,63 mmol) 1-(brommetil)-3-hlor-5-fluorbenzola dobijeno je 255 mg (90 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.97 min; m/z = 487 (M+H)<+>.
12
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 5.03 (s, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.22 - 7.25 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.28 - 7.31 (m, 1H), 7.32 - 7.37 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 8.36 (s, 1H).
Primer 10
Etil-1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-3-[3-fluor-5-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 1, Vreme reakcije iznosilo je 1h. Polazeći od 200 mg (0,58 mmol) etil-1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 2A i 164 mg (0,63 mmol) 1-(brommetil)-3-fluor-5-(trifluormetil)benzola dobijeno je 278 mg (91 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.01 min; m/z = 521 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.23 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 5.12 (s, 2H), 7.23 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.58 - 7.63 (m, 2H), 8.37 (s, 1H).
Primer 11
Etil-1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-3-[4-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat (racemat)
1
Metod A: Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeno je analogno primeru 8, Vreme reakcije iznosilo je 4 dana. Polazeći od 300 mg (80 %-na čistoća, 0,65 mmol) etil-2,4-diokso-3-[4-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 21A i 375 mg (1,30 mmol) 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona iz primera 3A dobijeno je posle dodatnog prečišćavanja putem fleš hromatografije (dihlormetan/metanol 98:2) 190 mg (52 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova. LC-MS (Methode 5): Rt= 1.08 min; m/z = 529 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 2.35 - 2.43 (m, 1H), 2.44 -2.48 (m, 1H), 3.03 - 3.15 (m, 1H), 3.21 - 3.29 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 6.35 - 6.58 (m, 1H), 7.13 - 7.28 (m, 2H), 7.37 (t, 2H), 7.45 - 7.55 (m, 2H), 8.33 (s, 1H).
Metod B: U jednom drugom eksperimentu je na analogan način korišćeno 1,00 g jedinjenja iz primera 21A. Posle prečišćavanja fleš hromatografijom je proizvod (1,20 g) međutim samo 63 %-ne čistoće (odgovara oko 50 % teorijske vrednosti). On je odvojen direktno preparativnom hiralnom HPLC (metod 12) u enantiomerima:
Dobijeno je 377 mg (24 % teorijske vrednosti) prvo eluirajućeg enantiomera (vidi primer 12) i 331 mg (21 % teorijske vrednosti) kasnije eluirajućeg enantiomera (vidi primer 13)
Primer 12
Etil-1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-3-[(1S)-4-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat (S-enantiomer)
1 1
Metod A: Prvo eluirajući enantiomer (377 mg) iz odvajanja jedinjenja iz primera 11 (metod B) preparativnom HPLC na hiralnoj fazi (metod 12).
Hiralna HPLC (metod 13): Rt= 9,39 min, 100 % ee.
Specifičan optički ugao obrtanja: αD<20>=-117,1° (Acetonitril, c = 0,05 g/100 ml).
Metod B: U atmosferi argona je stavljeno 5,68 g (16,49 mmol) jedinjenja iz primera 2A, 4,00 g (19,79 mmol) (1R)-4-(trifluormetil)indan-1-ola iz primera 15A i 7,78 g (29,68 mmol) trifenilfosfina u 200 ml DMF i 100 ml THF i ohlađeno na 0°C.
Nakapano je 5,19 ml (5,33 g, 26,4 mmol) diizopropilazodikarboksilat. Rashladna kupka je uklonjena i mešavina je 2 h mešana pri sobnoj temperaturi. Zatim je dodato 25 ml IN sone kiseline i mešavina je mešana 15 min. Radi regeneracije je dodato oko 2 L etil estra sirćetne kiseline i 1,33 L razređene sone kiseline (oko 2,5N). Posle mešanja je organska faza odvojena, isprana je dva puta sa razređenom sonom kiselinom, jednom sa IN rastvorom natrijum karbonata kao i jednom zasićenim rastvorom natrijum hlorida i sušena preko natrijum sulfata. Rastvarači su suženi na rotacionom isparivaču i uklonjeni. Ostatak je prečišćen putem HPLC (metod 11). Dobijeno je 5,15 g jedinjenja iz naslova (59 % teorijske vrednosti).
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.04 min; m/z = 529 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, CD2Cl2): δ [ppm]= 1.31 (t, 3H), 2.36 - 2.51 (m, 1H), 2.59 (ddt, 1H), 3.07 -3.20 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.42 - 3.54 (m, 1H), 4.29 (q, 2H), 6.57 - 6.68 (br. m, 1H), 6.94 (br.s, 1H), 7.02 (s, 2H), 7.25 - 7.38 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 8.31 (s, 1H).
Hiralna HPLC (metod 13): Rt= 9,39 min, 92 % ee.
Primer 13
1 2
Etil-1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-3-[(1R)-4-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat (R-enantiomer)
Metod A: Poslednje eluirajući enantiomer (331 mg) iz odvajanja jedinjenja iz primera 11 (metod B) putem preparativne HPLC na hiralnoj fazi (metod 12). Hiralna HPLC (metod 13): Rt= 11,12 min, 92 % ee.
Metod B: 3,05 g (8,86 mmol) etil-1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 2A, 2,15 g (10,63 mmol) (1S)-4-(trifluormetil)indan-1-ola iz primera 14A i 6,97 g (26,6 mmol) trifenilfosfina je pod argonom stavljeno u THF / DMF 1:1 (1,7 L) i ohlađeno na -15°C. Polako je dodato 3,48 ml (17,71 mmol) diizopropilazodikarboksilata. Zatim je reakciona smeša još 30 min mešana pri sobnoj temperaturi. Uz hlađenje je nakapano dodatnih 0,8 ekvivalenta (1,39 ml, 6,86 mmol) diizopropilazodikarboksilata i reakciona smeša 1h mešana pri sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ohlađena na -40°C, dodata je IM sona kiselina, smeša je razređena etil estrom sirćetne kiseline i nekoliko minuta snažno mešana. Organska faza je odvojena, dva puta rastvorom IM natrijum karbonata, te jednom sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, sušena preko natrijum sulfata i sužena na rotacionom isparivaču. Ostatku je dodato MTBE i preko noći je smeša mešana pri RT, zatim je 20 min mešana zu hlađenje u ledenoj kupki. Rezultujuća čvrsta supstanca je usisana i dodatno isprana hladnim MTBE-om. Celokupni filtrat je sužen i prečišćen pomoću preparativne HPLC (metod 7). Dobijeno je 2,90 g (62 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.05 min; m/z = 529 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, CD2Cl2): δ = 1.36 (t, 3H), 2.42 - 2.55 (m, 1H), 2.57 - 2.71 (m, 1H), 3.12 - 3.24 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.43 - 3.58 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 4.33 (q, 2H),
1
6.60 - 6.73 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.07 (s, 2H), 7.30 - 7.42 (m, 2H), 7.54 (d, 2H), 8.36 (s, 1H).
Primer 14
Etil-1-(1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)-benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 1, Vreme reakcije iznosilo je 1h. Polazeći od 500 mg (1,51 mmol) etil-1-(1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-karboksilata iz primera 36A i 421 mg (1,67 mmol) 2-metil-3-(trifluormetil)benzilbromida dobijeno je 606 mg (čistoća oko 83 %, 66 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.96 min; m/z = 503 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.30 (s, delimično prekriveno signalom vode), 4.19 (q, 2H), 5.07 (s, 2H), 7.18 - 7.23 (m, 3H), 7.31 - 7.42 (m, 2H), 7.57 - 7.62 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 11.13 (s, 1H).
Primer 15
Etil-3-(2,3-dihlorbenzil)-1-(1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
1 4
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 1, Vreme reakcije iznosilo je 5h. Polazeći od 200 mg (0,61 mmol) etil-1-(1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-karboksilata iz primera 36A i 130 mg (0,67 mmol) 2,3-dihlorbenzilhlorid dobijeno je posle dodatnog prečišćavanja pomoću preparativnog HPLC (metod 8) 40 mg (13 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.94 min; m/z = 489 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 3.30 (s, delimično prekriveno signalom vode), 4.19 (q, 2H), 5.09 (s, 2H), 7.16 - 7.27 (m, 4H), 7.32 (t, 1H), 7.56 - 7.60 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 11.14 (s, 1H).
Primer 16
Etil-3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-(1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 1, Vreme reakcije iznosilo je 5h. Polazeći od 200 mg (0,61 mmol) etil-1-(1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 36A i 182 mg (0,67 mmol) 2-hlor-3-(trifluorometil)benzilbromida dobijeno je posle prečišćavanja putem preparativne HPLC (metod 8) 33 mg (10 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova. LC-MS (Methode 1): Rt= 0.97 min; m/z = 523 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 3.30 (s, delimično prekriveno signalom vode), 4.20 (q, 2H), 5.14 (s, 2H), 7.19 - 7.23 (m, 3H), 7.48 - 7.55 (m, 1H), 7.58 -7.62 (m, 1H), 7.78 - 7.82 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 11.14 (s, 1H).
Primer 17
1
Etil-3-[3-hlor-2-(trifluormetil)benzil]-1-(1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
Rastvoru od 0,74 g (2,24 mmol) etil-1-(1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 36A u 28 ml DMF dodato je 1,04 g (65 %-na čistoća, 2,46 mmol) 1-(brommetil)-3-hlor-2-(trifluormetil)benzola (Proizvodnja: vidi WO 2004/52858, strana 149, primer 176), 0,62 g (4,48 mmol) kalijum karbonata kao i 0,04 g (0,22 mmol) kalijum jodida i mešavina je mešana 5 h pri 60°C. Radi regeneracije reakcionoj smeši je dodata voda i ona je tri puta izdvojena pomoću etil estra sirćetne kiseline. Sjedinjene organske faze su isprane zasićenim rastvorom natrijum hlorida, sušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i sužene. Ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silika gelu (dihlormetan/metanol, 50:1). Dobijeno je 0,36 g (29 % teorijske vrednosti) ciljnog jedinjenja.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 523 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 3.3 (s, prekriveno DMSO signalom), 4.19 (q, 2H), 5.18 - 5.24 (m, 2H), 7.16 - 7.23 (m, 3H), 7.33 - 7.38 (m, 1H), 7.55 - 7.67 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 11.15 (s, 1H).
Primer 18
Etil-3-[3-hlor-2-(trifluormetil)benzil]-1-(3-etil-1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
1
120 mg (0,23 mmol) etil-3-[3-hlor-2-(trifluormetil)benzil]-1-(1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 17 stavljeno je u DMF (3 ml), dodato je 39 mg (0,25 mmol) jodetana, 63 mg (0,46 mmol) kalijum karbonata i 4 mg (0,02 mmol) kalijum jodida. Reakciona mešavina je 5h mešana pri 60°C. Reakcionoj mešavini ohlađenoj na RT je dodata voda, stvoreni talog se usisava, smeša je dodatno isprana vodom i MTBE-om i sušena u vakuumu na 50°C. Posle dodatnog prečišćavanja pomoću fleš hromatografije (dihlormetan/metanol 70:1) dobijeno je 73 mg (55 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.11 min; m/z = 551 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.19 - 1.26 (m, 6H), 3.37 (s, 3H), 3.87 (q, 2H), 4.20 (q, 2H), 5.20 - 5.25 (m, 2H), 7.22 - 7.30 (m, 2H), 7.31 - 7.35 (m, 1H), 7.44 - 7.46 (m, 1H), 7.57 - 7.67 (m, 2H), 8.47 (s, 1H).
Primer 19
Etil-3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-(3-etil-l-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
1
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 18, Polazeći od 90 mg (0,17 mmol) etil-3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-(1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 16 i 29 mg (0,19 mmol) jodetana dobijeno je 75 mg (77 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova. LC-MS (Methode 1): Rt= 1.11 min; m/z = 551 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.19 - 1.27 (m, 6H), 3.37 (s, delimično prekriveno signalom vode), 3.88 (q, 2H), 4.20 (q, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.22 - 7.31 (m, 2H), 7.44 - 7.48 (m, 1H), 7.50 - 7.60 (m, 2H), 7.78 - 7.82 (m, 1H), 8.47 (s, 1H).
Primer 20
Etil-1-(3-etil-1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 18, Polazeći od 214 mg (0,42 mmol) etil-1-(1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 14 i 73 mg (0,47 mmol) jodetana dobijeno je 152 mg (65 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova. LC-MS (Methode 1): Rt= 1.06 min; m/z = 531 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.19 - 1.26 (m, 6H), 2.46 (s, delimično prekriveno DMSO signalom), 3.37 (s, delimično prekriveno signalom vode), 3.87 (q, 2H), 4.20 (q, 2H), 5.09 (s, 2H), 7.23 - 7.30 (m, 2H), 7.33 - 7.39 (m, 2H), 7.47 - 7.49 (m, 1H), 7.59 - 7.62 (m, 1H), 8.44 (s, 1H).
Primer 21
Etil-3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-(1,3-dietil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
1
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 1, Vreme reakcije iznosilo je 5h. Polazeći od 200 mg (0,54 mmol) etil-1-(1,3-dietil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 22A i 162 mg (0,59 mmol) 2-hlor-3-(trifluorometil)benzilbromida dobijeno je 204 mg (66 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.17 min; m/z = 565 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.19 - 1.26 (m, 9H), 3.84 - 3.95 (m, 4H), 4.20 (q, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.22 - 7.27 (m, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.44 - 7.48 (m, 1H), 7.50 - 7.60 (m, 2H), 7.78 - 7.83 (m, 1H), 8.48 (s, 1H).
Primer 22
Etil-1-(1,3-dietil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)-benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
[0427] Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 1, Vreme reakcije iznosilo je 5h. Polazeći od 200 mg (0,54 mmol) etil-1-(1,3-dietil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 22A i
1
150 mg (0,59 mmol) 2-metil-3-(trifluormetil)benzilbromida dobijeno je 174 mg (59 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.16 min; m/z = 545 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (d, 9H), 2.46 (s, 3H), 3.83 - 3.95 (m, 4H), 4.20 (q, 2H), 5.09 (s, 2H), 7.22 - 7.26 (m, 1H), 7.31 - 7.41 (m, 3H), 7.46 - 7.49 (m, 1H), 7.58 - 7.62 (m, 1H), 8.46 (s, 1H).
Primer 23
Etil-3-(2,3-dihlorbenzil)-1-(1,3-dietil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 1, Vreme reakcije iznosilo je 5h. Polazeći od 200 mg (0,53 mmol) etil-1-(1,3-dietil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 22A i 115 mg (0,59 mmol) 2,3-dihlorbenzilhlorida dobijeno je 244 mg (81 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.15 min; m/z = 531 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.18 - 1.27 (m, 9H), 3.82 - 3.97 (m, 4H), 4.20 (q, 2H), 5.11 (s, 2H), 7.19 - 7.27 (m, 2H), 7.30 - 7.38 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 8.47 (s, 1H).
Primer 24
Etil-1-(1,3-dietil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-3-[3-fluor-2-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
14
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 1, Vreme reakcije iznosilo je 5h. Polazeći od 165 mg (0,44 mmol) etil-1-(1,3-dietil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 22A i 125 mg (0,48 mmol) 1-(brommetil)-3-fluor-2-(trifluormetil)benzola dobijeno je 198 mg (82 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 3): Rt= 1.28 min; m/z = 549 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (td, 9H), 3.82 - 3.96 (m, 4H), 4.20 (q, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.17 - 7.26 (m, 2H), 7.31 - 7.49 (m, 3H), 7.67 (q, 1H), 8.49 (s, 1H).
Primer 25
Etil-3-[3-hlor-2-(trifluormetil)benzil]-1-[1-metil-2-okso-3-(2,2,2-trifluoretil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
121 mg (0,23 mmol) etil-3-[3-hlor-2-(trifluormetil)benzil]-1-(1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 17 stavljeno je u DMF (3 ml), dodato je 76 µl (130 mg, 0,46 mmol) 2,2,2-trifluoroetiltrihlormetansulfonata, 64 mg (0,46 mmol) kalijum karbonata i 4 mg (0,02 mmol) kalijum jodida. Reakciona mešavina je 5h mešana pri 60°C. Reakcionoj mešavini ohlađenoj na RT je dodata voda, stvoreni talog se usisava, smeša je dodatno isprana vodom i MTBE-om i sušena u vakuumu na 50°C. Posle dodatnog prečišćavanja pomoću fleš hromatografije (dihlormetan/metanol 70:1) dobijeno je 91 mg (63 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.16 min; m/z = 605 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 3.41 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 4.80 (q, 2H), 5.22 (br.s, 2H), 7.31 - 7.39 (m, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.57 - 7.67 (m, 2H), 8.44 (s, 1H). Primer 26
Etil-3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-[1-metil-2-okso-3-(2,2,2-trifluoretil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 25, Polazeći od 89 mg (0,17 mmol) etil-3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-(1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 16 i 96 mg (0,34 mmol) 2,2,2-trifluoretiltrihlormetansulfonata dobijeno je 80 mg (75 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.16 min; m/z = 605 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 3.41 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 4.80 (q, 2H), 5.15 (s, 2H), 7.31 - 7.39 (m, 2H), 7.50 - 7.56 (m, 2H), 7.57 - 7.61 (m, 1H), 7.78 - 7.82 (m, 1H), 8.43 (s, 1H).
Primer 27
Etil-1-[1-metil-2-okso-3-(2,2,2-trifluoretil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 25, Polazeći od 133 mg (čistoća 75 %, 0,19 mmol) etil-1-(1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 14 i 111 mg (0,39 mmol) 2,2,2-trifluoretiltrihlormetansulfonata dobijeno je posle prečišćavanja putem fleš hromatografije (dihlormetan/metanol 100:1) 41 mg (35 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.15 min; m/z = 585 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 4.79 (q, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.32 - 7.41 (m, 4H), 7.54 - 7.57 (m, 1H), 7.58 - 7.63 (m, 1H), 8.41 (s, 1H).
Primer 28
Etil-1-[1-metil-2-okso-3-(2,2,2-trifluoretil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]-2,4-diokso-3-[(1R)-4-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat (R-enantiomer)
400 mg (0,97 mmol) etil-l-[1-metil-2-okso-3-(2,2,2-trifluoretil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 25A, 235 mg (1,16 mmol) (1S)-4-(trifluormetil)indan-1-ola iz primera 14A i 763 mg (2,91 mmol)
14
trifenilfosfina je pod argonom stavljeno u DMF/THF 1:1 (19,6 ml), reakciona smeša ohlađena je na -15°C i dodato je 0,53 ml (2,71 mmol) diizopropilazodikarboksilata.
Reakciona smeša je 30 min mešana na RT, zatim je uz hlađenje ledom nakapano 0,2 ekvivalenta (38 µL, 0,19 mmol) diizopropilazodikarboksilata i smeša je 1 h mešana pri sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ohlađena na 0°C, dodato je 1 N sone kiseline i smeša je 15 min mešana pri sobnoj temperaturi. Stvoreni rastvor je izdvojen pomoću etil estra sirćetne kiseline. Organska faza je uzastopno isprana dva puta sa 1 N sonom kiselinom, dva puta sa zasićenim rastvorom natrijum karbonata i jednom sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida te sušena i sužena preko magnezijum sulfata. Ostatak je prečišćen putem HPLC (metod 7). Dobijeno je 370 mg (57 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 5) Rt= 1.17 min; m/z = 597 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, CD2Cl2): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 2.29 - 2.42 (m, 1H), 2.43 - 2.57 (m, 1H), 3.00 - 3.12 (m, 1H), 3.31 - 3.44 (m, 4H), 4.20 (q, 2H), 4.41 (q, 2H), 6.47 - 6.60 (m, 1H), 6.94 - 7.07 (m, 3H), 7.17 - 7.28 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 8.22 (s, 1H).
Primer 29
Etil-3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-[3-(ciklopropilmetil)-1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
Rastvoru od 90 mg (0,17 mmol) etil-3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-(1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 16 u DMF (2 ml) dodato je 254 mg (0,18 mmol) (brommetil)ciklopropana, 47 mg kalijum karbonata i 3 mg kalijum jodida. Zatim je reakciona smeša 5 h mešana pri 60°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu dodata je voda i stvoreni talog se isfiltrira. Čvrsta supstanca je uzastopno isprana vodom i MTBE-om i sušen u vakuumu na 50°C. Čvrsta supstanca je rastvorena u dihlormetanu i prečišćena pomoću fleš hromatografije (dihlormetan/metanol 70/1). Dobijeni proizvod je sušen u visokom vakuumu. Dobijeno je 67 mg (66 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.17 min; m/z = 577 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 0.34 - 0.50 (m, 4H), 1.14 - 1.26 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 3.72 (d, 2H), 4.20 (q, 2H), 5.15 (s, 2H), 7.23 - 7.31 (m, 2H), 7.50 - 7.60 (m, 3H), 7.80 (d, 1H), 8.46 (s, 1H).
Primer 30
Etil-1-[3-(ciklopropilmetil)-1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 29, Polazeći od 133 mg (75 %-na čistoća, 0,19 mmol) etil-1-(1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 14 i 29 mg (0,18 mmol) (brommetil)ciklopropana dobijeno je 69 mg (56 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.16 min; m/z = 557 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.35 - 0.41 (m, 2H), 0.42 - 0.49 (m, 2H), 1.16 -1.26 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.72 (d, 2H), 4.20 (q, 2H), 5.09 (s, 2H), 7.23 - 7.30 (m, 2H), 7.33 - 7.40 (m, 2H), 7.52 - 7.54 (m, 1H), 7.59 - 7.62 (m, 1H), 8.44 (s, 1H).
Primer 31
Etil-3-[3-hlor-2-(trifluormetil)benzil]-1-[3-(ciklopropilmetil)-1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
14
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 29, Polazeći od 120 mg (0,23 mmol) etil-3-[3-hlor-2-(trifluormetil)benzil]-1-(1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 17 i 34 mg (0,25 mmol) (brommetil)ciklopropana dobijeno je 89 mg (62 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.17 min; m/z = 577 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.35 - 0.41 (m, 2H), 0.41 - 0.49 (m, 2H), 1.14 -1.27 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 3.72 (d, 2H), 4.20 (q, 2H), 5.22 (br.s, 2H), 7.22 - 7.30 (m, 2H), 7.31 - 7.36 (m, 1H), 7.49 - 7.52 (m, 1H), 7.57 - 7.67 (m, 2H), 8.47 (s, 1H).
Primer 32
Etil-3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-[1-metil-3-(oksetan-2-ilmetil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat (racemat)
100 mg (0,23 mmol) etil-3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-(1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 16 stavljeno je u 2,4 ml DMF, dodato je 32 mg (0,21 mmol) 2-(brommetil)oksetana, 53 mg (0,38 mmol) kalijum karbonata i 3 mg (0,02 mmol) kalijum jodida. Reakciona smeša je 2 h mešan
14
pri 60°C. Zatim je pri RT ponovo dodat 1 ekvivalent 2-(brommetil)oksetana i reakciona smeša je 2 h mešana pri 80°C. Radi regeneracije reakcionoj smeši je dodata voda, stvoreni talog se usisava, isprana vodom i sušen u vakuumu na 50°C. Čvrsta supstanca je rastvorena u dihlormetanu i pomoću fleš hromatografije na silika gelu (dihlormetan/metanol 70:1).
Dobijeno je 56 mg (50 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.09 min; m/z = 593 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 2.10 - 2.22 (m, 1H), 2.25 - 2.38 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.39 - 3.48 (m, 1H), 3.73 (q, 1H), 3.85 - 3.92 (m, 1H), 3.92 - 3.98 (m, 1H), 4.11 - 4.17 (m, 1H), 4.21 (q, 2H), 5.15 (s, 2H), 7.25 - 7.33 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.46 (s, 1H).
Primer 33
Etil-1-(3-ciklobutil-1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
39 µL (0,49 mmol) ciklobutanol i 130 mg (0,49 mmol) trifenilfosfina je pod argonom stavljeno u THF (2,5 ml), polako je nakapano 98 µL (0,49 mmol) diizopropilazodikarboksilata i zatim je dodato 100 mg (0,19 mmol) etil-1-(1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)-benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 14, Reakciona smeša je 16 h mešana pri sobnoj temperaturi. Naslaga je sužena i prečišćena pomoću preparativne HPLC (metod 8). Dobijeno je 46 mg (41 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.16 min; m/z = 557 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 1.72 - 1.91 (m, 2H), 2.20 - 2.30 (m, 2H), 2.47 (s, delimično prekriveno DMSO signalom), 2.75 - 2.87 (m, 2H), 3.31 (s, delimično prekriveno signalom vode), 4.20 (q, 2H), 4.78 - 4.88 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 7.24 - 7.29 (m, 2H), 7.33 - 7.42 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.45 (s, 1H).
14
Primer 34
Etil-1-(3-izopropil-1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 33, Polazeći od 100 mg (0,19 mmol) etil-1-(1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 14 i 38 µL (0,49 mmol) 2-propanola dobijeno je posle dodatnog prečišćavanja pomoću preparativnog HPLC (metod 8) 38 mg (34 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.12 min; m/z = 545 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 1.45 (d, 6H), 2.46 (s, delimično prekriveno DMSO signalom), 3.31 (s, delimično prekriveno signalom vode), 4.20 (q, 2H), 4.54 - 4.65 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 7.22 - 7.29 (m, 2H), 7.32 - 7.41 (m, 2H), 7.58 - 7.62 (m, 2H), 8.43 (s, 1H).
Primer 35
Etil-1-(3-ciklopropil-1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
14
250 mg (0,49 mmol) etil-1-(1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 14, 85 mg (0,99 mmol) ciklopropilboronske kiseline i 0,41 ml (2,98 mmol) trietilamina stavljeno je u dihlormetana (4 ml). Dodato je molekularno sito (3Å) i 271 mg (1,49 mmol) bakar(II)acetata i reakciona smeša je 3 dana mešana pri sobnoj temperaturi. Naslaga je razređena etil estrom sirćetne kiseline, dva puta isprana sa IM sonom kiselinom, jednom zasićenim rastvorom matrijumhidrogenkarbonata i jednom sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je sušena, izfiltrirana i sužena preko magnezijum sulfata. Ostatak je prečišćen pomoću preparativnog HPLC (metod 8). Dobijeno je 155 mg (56 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.06 min; m/z = 543 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.86 - 0.92 (m, 2H), 0.99 - 1.06 (m, 2H), 1.23 (t, 3H), 2.46 (s, delimično prekriveno DMSO signalom), 2.87 - 2.95 (m, 1H), 3.31 (s, delimično prekriveno signalom vode), 4.20 (q, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.22 - 7.28 (m, 2H), 7.32 - 7.43 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.41 (s, 1H).
Primer 36
Etil-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)-benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
Rastvoru od 250 mg (0,76 mmol) etil-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 34A u 10 ml DMF dodato je 211 mg (0,83 mmol) 1-(brommetil)-2-metil-3-(trifluormetil)benzola, 209 mg (1,51 mmol) kalijum karbonata kao i 13 mg (0,08 mmol) kalijum jodida i mešavina je mešana 3 h pri 60°C. Radi regeneracije reakcionoj smeši je dodata voda, nastali talog je usisan, smeša je isprana vodom kao i MTBE-om i preko noći pri 50°C sušena u visokom vakuumu. Dobijeno je 42 mg (11 % teorijske vrednosti) ciljnog jedinjenja.
14
LC-MS (Methode 3): Rt= 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 503 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (t, 3H), 3.41 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.07 - 7.16 (m, 3H), 7.29 - 7.36 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 11.70 (s, 1H).
Primer 37
Etil-3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1-(2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
200 mg (0,63 mmol) etil-2,4-diokso-1-(2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 26A stavljeno je u 8 ml DMF. Dodato je 190 mg (0,70 mmol) 1-(brommetil)-2-hlor-3-(trifluormetil)benzola, 175 mg (1,27 mmol) kalijum karbonata i 10,5 mg (63 µmol) kalijum jodida i reakciona smeša je mešana 5 h pri 60°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu smeši je dodata voda. Talog je isfiltriran, smeša je isprana sa malo vode i MTBE i sušena je u suvom ormaru pri 50°C. Dobijeni proizvod je rastvoren u malo DMF i prečišćen pomoću preparativne HPLC (metod 8). Dobijeno je 111 mg (35 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 3): Rt= 1.13 min; m/z = 509 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 4.20 (q, 2H), 5.14 (s, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 10.88 (d, 2H).
Primer 38
Etil-1-[3-metil-2-okso-1-(2,2,2-trifluoretil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
1
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 25, Polazeći od 91 mg (0,18 mmol) etil-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 36 i 101 mg (0,36 mmol) 2,2,2-trifluoretiltrihlormetansulfonata dobijeno je 57 mg (52 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.11 min; m/z = 585 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 4.86 (q, 2H), 5.09 (s, 2H), 7.28 - 7.41 (m, 3H), 7.44 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 8.47 (s, 1H).
Primer 39
Etil-1-[1-(ciklopropilmetil)-3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
91 mg (0,18 mmol) etil-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 36 je analogno primeru 29 pretvoreno sa 26 mg (0,19 mmol) (brommetil)ciklopropana. Posle vremena reakcije od 2h dodatno je dodato 24 mg (0,17 mmol) (brommetil)ciklopropana i reakciona smeša je još 1h mešana pri 80°C. Proizvod je dobijen dodavanjem vode i isfiltriran.
1 1
Posle dodatnog prečišćavanja pomoću fleš hromatografije (dihlormetan/metanol 70:1) dobijeno je 51 mg (51 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.13 min; m/z = 557 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 0.36 - 0.42 (m, 2H), 0.42 - 0.50 (m, 2H), 1.14 - 1.20 (m, 1H), 1.23 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.77 (d, 2H), 4.19 (q, 2H), 5.09 (s, 2H), 7.24 (dd, 1H), 7.32 - 7.44 (m, 4H), 7.58 - 7.62 (m, 1H), 8.45 (s, 1H).
Primer 40
Etil-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 1 sa vremenom reakcije od 2 h. Polazeći od 200 mg (0,60 mmol) etil-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 28A i 168 mg (0,66 mmol) 1-(brommetil)-2-metil-3-(trifluormetil)benzola dobijeno je 288 mg (93 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 5): Rt= 1.10 min; m/z = 504 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 5.07 (s, 2H), 7.31 - 7.42 (m, 3H), 7.43 - 7.48 (m, 1H), 7.58 - 7.62 (m, 1H), 7.63 - 7.66 (m, 1H), 8.44 (s, 1H).
Primer 41
Etil-3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
1 2
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 1, Vreme reakcije iznosilo je 2h. Polazeći od 200 mg (0,60 mmol) etil-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 28A i 181 mg (0,66 mmol) 1-(brommetil)-2-hlor-3-(trifluormetil)benzola dobijeno je 263 mg (79 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 5): Rt= 1.11 min; m/z = 523 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 3.38 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 5.14 (s, 2H), 7.38 - 7.48 (m, 2H), 7.53 (t, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.47 (s, 1H).
Primer 42
Etil-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-il)-2,4-diokso-3-[(1R)-4-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat (R-enantiomer)
Metod A: Rastvor od 200 mg (0,60 mmol) etil-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 28A i 475 mg (1,81 mmol) trifenilfosfina je pod argonom u THF/DMF 1:1 (7,6 ml) ohlađen je na -30°C. Nakapano je 238 µl (1,20 mmol) diizopropilazodikarboksilata i zatim je nakapan rastvor 146 mg (0,69 mmol (1S)-4-(trifluormetil)indan-1-ola iz primera 14A u oko 1 ml THF.
1
Reakciona smeša je zagrejana na RT i 30 min mešana pri sobnoj temperaturi. Radi regeneracije je smeša ohlađena na 0°C, dodato je 5 ml IM sone kiseline, smeša je zagrejana na RT i mešana 30 min. Zatim je smeša izdvojena pomoću etil estra sirćetne kiseline.
Organska faza je isprana, dva puta sa IM sonom kiselinom i jednom sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, sušena preko magnezijum sulfata i sužena u vakuumu. Ostatak je pomešan sa etanolom, rezultujuća čvrsta supstanca je usisana i odbačena. Filtrat je sužen, rastvoren u malo dihlormetana i prečišćen putem fleš hromatografije (dihlormetan/metanol 120:1→ 20:1). Dobijeno je 135 mg (43 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova sa oko 95 %-nom čistoćom.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.13 min; m/z = 516 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (t, 3H), 2.37 - 2.43 (m, 1H), 2.43 - 2.48 (m, 1H, delimično prekriven DMSO signalom), 3.03 - 3.14 (m, 1H), 3.22 - 3.30 (m, 1H, delimično prekriveno signalom vode), 3.38 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 6.34 - 6.56 (m, 1H), 7.32 -7.43 (m, 3H), 7.45 - 7.50 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.55 - 7.64 (m, 1H), 8.35 (s, 1H).
U analognom eksperimentu bilo je moguće izolovati frakciju sa 99 %-nom čistoćom. Za ovu šaržu je izmeren specifični optički ugao obrtanja:
Specifičan optički ugao obrtanja: αD<20>= 132,9°, (hloroform, c = 0,395 g/100 ml). Metod B: Rastvor od 5,0 g (15,1 mmol) etil-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera, 6,73 g (25,7 mmol) trifenilfosfina i 3,66 g (18,1 mmol) (1S)-4-(trifluormetil)indan-1-ola iz primera 14A je pod argonom stavljen u 240 ml DMF/THF 2:1 (v/v) i ohlađen je na -15°C. Polako je nakapano 4,76 ml (24,15 mmol) diizopropilazodikarboksilata, tako da temperatura reakcione smeše nije prekoračila -10°C. Na kraju dodavanja je mešavina mešana još 1 h pri -10°C, zatim zagrejana na RT i sipana na 1,3 L vode. Smeša je dva puta izdvojena sa 300 ml etil estra sirćetne kiseline. Sjedinjene organske faze su isprane zasićenim rastvorom natrijum hlorida, sušene preko magnezijum sulfata i na rotacionom isparivaču oslobođene rastvarača. Ostatak (18 g) je prečišćen u dva hromatografska koraka: prvo preko jednog 200 g stuba silika gela sa dihlormetanom/acetonom 97,5 : 2,5 kao eluentom. Dobijene frakcije koje sadrže proizvod su sužene i ostatak je ponovo apliciran preko 200 g stuba silika gela. Sa 2,5 L cikloheksana/etil estra sirćetne kiseline 1:1 kao eluentom su eluirane dodatne nečistoće, zatim je željeni proizvod dihlormetanom / metanolom 95 : 5 eluiran iz stuba. Dobijeno je tako 3,40 g (44 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova sa 95 %-nom čistoćom (NMR je pokazao oko 5 %
1 4
etil estra sirćetne kiseline). Dodatnih 920 mg dobijeno je ponovnim prečišćavanjem mešane frakcije. Ukupan prinos: 4,32 g (56 % teorijske vrednosti).
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.15 min; m/z = 516 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, CD2Cl2): δ [ppm] = 1.31 (t, 3H), 2.37 - 2.49 (m, 1H), 2.59 (dtd, 1H), 3.14 (dt, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.42 - 3.53 (m, 1H), 4.29 (q, 2H), 6.54 - 6.68 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.26 - 7.36 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 8.28 (s, 1H).
Primer 43
Etil-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-il)-2,4-diokso-3-[(1S)-4-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat (S-enantiomer)
1,00 g (3,02 mmol) jedinjenja iz primera 28A, 732 mg (3,62 mmol) jedinjenja iz primera 15A i 1,35 g (5,13 mmol) trifenilfosfina stavljeno je u 9 ml THF i 18 ml DMF i pri RT je nakapano 951 µl (4,83 mmol) diizopropilazodikarboksilata. Reakciona smeša je 1 h mešana pri sobnoj temperaturi. Radi regeneracije je reakcionoj smeši uz hlađenje ledom dodato 5 ml IN sone kiseline i mešano 10 min. Smeša je zatim izdvojena pomoću etil estra sirćetne kiseline. Sjedinjene organske faze su dva puta isprane IN sonom kiselinom, dva puta rastvorom IM natrijum karbonata, jednom zasićenim rastvorom natrijum hlorida, sušena preko magnezijum sulfata i sužena na rotacionom isparivaču. Ostatak je prečišćen putem HPLC (metod 15). Dobijeno je 590 mg (38 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova. LC-MS (Methode 1): Rt= 1.08 min; m/z = 516 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, CD2Cl2): δ [ppm] = 1.31 (t, 3H), 2.33 - 2.50 (m, 1H), 2.51 - 2.67 (m, 1H), 3.14 (dt, 1H), 3.39 - 3.52 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 4.29 (q, 2H), 6.55 - 6.68 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.26 - 7.35 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 8.28 (s, 1H).
Hiralna analitička HPLC (metod 27): Rt= 9,94 min; oko 93 % ee
1
Primer 44
Etil-1-(3-etil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 1, Vreme reakcije iznosilo je 5h. Polazeći od 200 mg (0,58 mmol) etil-1-(3-etil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 30A i 161 mg (0,64 mmol) 2-metil-3-(trifluormetil)benzilbromida dobijeno je 192 mg (64 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.11 min; m/z = 518 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 1.28 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.90 (q, 2H), 4.20 (q, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.31 - 7.42 (m, 2H), 7.43 - 7.50 (m, 2H), 7.58 - 7.62 (m, 1H), 7.64 - 7.67 (m, 1H), 8.45 (s, 1H).
Primer 45
Etil-3-(2,3-dihlorbenzil)-1-(3-etil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 1, Vreme reakcije iznosilo je 5h. Polazeći od 200 mg (0,58 mmol) etil-1-(3-etil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-
1
benzoksazol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 30A i 124 mg (0,64 mmol) 1,2-dihlor-3-(hlormetil)benzola dobijeno je 220 mg (75 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.09 min; m/z = 504 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 1.28 (t, 3H), 3.90 (q, 2H), 4.20 (q, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.21 - 7.25 (m, 1H), 7.30 - 7.36 (m, 1H), 7.41 - 7.50 (m, 2H), 7.56 - 7.60 (m, 1H), 7.63 - 7.66 (m, 1H), 8.47 (s, 1H).
Primer 46
Etil-3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-(3-etil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 37, Polazeći od 200 mg (0,58 mmol) etil-1-(3-etil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 30A i 174 mg (0,63 mmol) 1-(brommetil)-2-hlor-3-(trifluormetil)benzola dobijeno je 209 mg (67 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.11 min; m/z = 538 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 1.28 (t, 3H), 3.90 (q, 2H), 4.20 (q, 2H), 5.14 (s, 2H), 7.42 - 7.56 (m, 3H), 7.59 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.48 (s, 1H).
Primer 47
Etil-1-(3-etil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-il)-3-[3-fluor-2-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
1
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 37, Polazeći od 200 mg (0,58 mmol) etil-1-(3-etil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 30A i 163 mg (0,63 mmol) 1-(brommetil)-3-fluor-2-(trifluormetil)benzola dobijeno je 159 mg (52 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.06 min; m/z = 522 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 1.28 (t, 3H), 3.90 (q, 2H), 4.20 (q, 2H), 5.19 (s, 2H), 7.18 - 7.23 (m, 1H), 7.37 - 7.51 (m, 3H), 7.62 - 7.70 (m, 2H), 8.49 (s, 1H).
Primer 48
Etil-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)-benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 37, Polazeći od 500 mg (1,44 mmol) etil-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 31A i 400 mg (1,58 mmol) 1-(brommetil)-2-metil-3-(trifluormetil)benzola dobijeno je 392 mg (50 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 3): Rt= 1.11 min; m/z = 520 (M+H)<+>.
1
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 2.46 (s, delimično prekriveno DMSO signalom), 3.45 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.31 - 7.42 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.56 -7.63 (m, 2H), 7.88 - 7.91 (m, 1H), 8.48 (s, 1H).
Primer 49
Etil-3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 37, Polazeći od 184 mg (0,53 mmol) etil-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 31A i 159 mg (0,58 mmol) 1-(brommetil)-2-hlor-3-(trifluormetil)benzola dobijeno je 216 mg (75 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.11 min; m/z = 540 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 3.45 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 5.15 (s, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.49 - 7.55 (m, 1H), 7.56 - 7.61 (m, 2H), 7.78 - 7.82 (m, 1H), 7.88 - 7.90 (m, 1H), 8.51 (s, 1H).
Primer 50
Etil-3-[3-fluor-2-(trifluormetil)benzil]-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
1
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 37, Polazeći od 200 mg (0,53 mmol) etil-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 31A 149 mg (0,58 mmol) 1-(brommetil)-3-fluor-2-(trifluormetil)benzola dobijeno je 241 mg (87 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.06 min; m/z = 524 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 3.45 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 5.19 (s, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.66 (q, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.52 (s, 1H).
Primer 51
Etil-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-diokso-3-[(1R)-4-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat (R-enantiomer)
8,00 g (23,03 mmol) etil-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-karboksilata iz primera 31A, 5,12 g (25,33 mmol) (1S)-4-(trifluormetil)indan-1-ola iz primera 14A i 10,27 g (39,15 mmol) trifenilfosfina stavljeno je u 317 ml THF i 317 ml DMF i ohlađeno na 5°C. U porcijama je dodato 7,25 ml (36,85 mmol)
1
diizopropilazodikarboksilata. Rashladna kupka je uklonjena i mešavina je mešana 1 h pri sobnoj temperaturi. Radi regeneracije je dodato 200 ml IN sone kiseline i mešavina je snažno mešana 5 min. Dodato je 400 ml etil estra sirćetne kiseline. Posle 10-minutnog jakog mešanja je odvojena organska faza. Vodena faza je još jednom izdvojena pomoću 400 ml etil estra sirćetne kiseline. Sjedinjene organske faze su dva puta isprane sa po 100 ml zasićenog rastvora natrijum karbonata, i zatim sa 100 ml zasićenog rastvora natrijum hlorida, i potom sušene preko natrijum sulfata i sužene na rotacionom isparivaču. Ostatku je dodato 400 ml MTBE i on je 30 min mešan zu hlađenje ledenom kupkom. Rezultujuća čvrsta supstanca je usisana i dva puta isprana hladnim MTBE-om. Sjedinjeni filtrati su suženi i ostatak je prečišćen putem fleš hromatografije (cikloheksan/etil estar sirćetne kiseline 1:2 → 1:4). Tako dobijeni proizvod je prekristalizovan iz acetonitrila i sušena u visokom vakumu. Dobijeno je 6,3 g (50 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.18 min; m/z = 532 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, CD2Cl2): δ [ppm] = 1.31 (t, 3H), 2.37 - 2.49 (m, 1H), 2.53 - 2.65 (m, 1H), 3.08 - 3.20 (m, 1H), 3.40 - 3.52 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 4.29 (q, 2H), 6.56 - 6.68 (m, 1H), 7.09 - 7.18 (m, 1H), 7.25 - 7.36 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.47 - 7.54 (m, 1H), 8.29 (s, 1H).
Primer 52
Etil-3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1-(1,3,3-trimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 37, Polazeći od 200 mg (0,56 mmol) etil-2,4-diokso-1-(1,3,3-trimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 59A i 168 mg (0,61 mmol) 1-(brommetil)-2-hlor-3-(trifluormetil)benzola dobijeno je 241 mg (77 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.11 min; m/z = 550 (M+H)<+>.
1 1
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 1.30 (s, 6H), 3.18 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 5.15 (s, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.44 - 7.49 (m, 1H), 7.50 - 7.60 (m, 3H), 7.78 - 7.83 (m, 1H), 8.44 (s, 1H).
Primer 53
Etil-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1-(1,3,3-trimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 37, Polazeći od 500 mg (1,39 mmol) etil-2,4-diokso-1-(1,3,3-trimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 59A i 389 mg (1,53 mmol) 1-(brommetil)-2-metil-3-(trifluormetil)benzola dobijeno je 571 mg (77 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.11 min; m/z = 530 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.29 (s, 6H), 2.46 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.34 - 7.39 (m, 2H), 7.44 - 7.49 (m, 1H), 7.53 -7.56 (m, 1H), 7.58 - 7.63 (m, 1H), 8.42 (s, 1H).
Primer 54
Etil-3-[3-hlor-2-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1-(1,3,3-trimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
1 2
153 mg (0,42 mmol) etil-2,4-diokso-1-(1,3,3-trimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-karboksilata iz primera 59A je analogno primeru 37 pretvoreno sa 198 mg (65 %-na čistoća 0,47 mmol) 1-(brommetil)-3-hlor-2-(trifluormetil)benzola (Proizvodnja: vidi WO 2004/52858, strana 149, primer 176). Radi regeneracije je reakcionoj smeši ohlađenoj na RT dodata voda i ona je dva puta izdvojena pomoću etil estra sirćetne kiseline. Sjedinjene organske faze su isprane zasićenim rastvorom natrijum hlorida te sušene i sužene preko magnezijum sulfata. Ostatak je pomešan sa MTBE-om, rezultujuća čvrsta supstanca je usisana, dodatno isprana MTBE-om i sušena na pumi visokog vakuuma.
Dobijeno je 109 mg (46 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.14 min; m/z = 550 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 1.29 (s, 6H), 3.18 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 5.21 (br.s, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.30 - 7.35 (m, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.57 -7.66 (m, 2H), 8.45 (s, 1H).
Primer 55
Etil-3-[3-fluor-2-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1-(1,3,3-trimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
1
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 37, Polazeći od 200 mg (0,56 mmol) etil-2,4-diokso-1-(1,3,3-trimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 59A i 158 mg (0,61 mmol) 1-(brommetil)-3-fluor-2-(trifluormetil)benzola dobijeno je 247 mg (80 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.06 min; m/z = 534 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 1.29 (s, 6H), 3.18 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.13 - 7.22 (m, 2H), 7.37 - 7.48 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.63 - 7.70 (m, 1H), 8.45 (s, 1H).
Primer 56
Etil-3-(2,3-dihlorbenzil)-2,4-diokso-1-(1,3,3-trimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-karboksilat
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 37, Polazeći od 200 mg (0,56 mmol) etil-2,4-diokso-1-(1,3,3-trimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 59A i 120 mg (0,61 mmol) 1,2-dihlor-3-(hlormetil)benzola dobijeno je 230 mg (78 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.09 min; m/z = 520 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 1.29 (s, 6H), 3.18 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 8.43 (s, 1H).
Primer 57
Etil-2,4-diokso-3-[4-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1-(1,3,3-trimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat (racemat)
1 4
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 8 sa trajanjem reakcije od 2 dana. Polazeći od 190 mg (0,51 mmol) etil-2,4-diokso-3-[4-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 21A i 310 mg (1,03 mmol) 1,3,3-trimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona iz primera 68A dobijeno je posle dodatnog prečišćavanja putem fleš hromatografije (dihlormetan/metanol 98:2) ukupno 169 mg (60 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.14 min; m/z = 542 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.20 - 1.25 (m, 3H), 1.29 (s, 6H), 2.38 - 2.43 (m, 1H), 2.44 - 2.48 (m, 1H, delimično prekriveno DMSO signalom), 3.03 - 3.13 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.23 - 3.29 (m, 1H, delimično prekriveno signalom vode), 4.18 (q, 2H), 6.33 - 6.56 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.32 - 7.45 (m, 2H), 7.45 - 7.57 (m, 3H), 8.33 (s, 1H).
Primer 58
Etil-2,4-diokso-3-[4-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1-(1,3,3-trimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat (R-enantiomer)
1
700 mg (1,96 mmol) jedinjenja iz primera 59A, 515 mg (2,55 mmol) (S)-4-trifluormetilindan-1-ola iz primera 14A i 1,54 g (5,88 mmol) trifenilfosfina stavljeno je u 20 ml THF i 20 ml DMF pri -15°C i nakapano je 1,12 ml (5,68 mmol) diizopropilazodikarboksilata.
Reakciona smeša je 2 h mešana pri sobnoj temperaturi. Radi regeneracije je smeša ponovo ohlađena na -15°C, dodato je 30 ml IN sone kiseline, smeša je 10 min mešana pri sobnoj temperaturi i zatim izdvojena pomoću etil estra sirćetne kiseline. Organska faza je dva puta isprana IN sonom kiselinom, jednom rastvorom IM natrijum karbonata, jednom zasićenim rastvorom natrijum hlorida, zatim sušena preko natrijum sulfata i sužena na rotacionom isparivaču. Ostatak je prečišćen putem HPLC (metod 7). Dobijeno je 725 mg (68 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 5): Rt= 1.18 min; m/z = 542 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, CD2Cl2): δ [ppm] = 1.31 (t, 3H), 1.35 (s., 3H), 1.36 (s., 3H), 2.37 - 2.50 (m, 1H), 2.58 (dtd, 1H), 3.08 - 3.18 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.47 (br.s, 1H), 4.29 (q, 2H), 6.54 -6.68 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.16 (br.s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.26 - 7.36 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 8.29 (s, 1H).
Primer 59
Etil-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1-(1,3,3-trimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
125 mg (0,35 mmol) etil-2,4-diokso-1-(1,3,3-trimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-karboksilata iz primera 64A stavljeno je u 3 ml DMF. Dodato je 97 mg (0,38 mmol) 1-(brommetil)-2-metil-3-(trifluormetil)benzola, 97 mg (0,70 mmol) kalijum karbonata i 6 mg (0,04 mmol) kalijum jodida i reakciona smeša je 2 h mešana pri 60°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu smeši je dodata voda. Talog je isfiltriran, ispran s malo vode i cikloheksana i sušena u svom ormanu pri 50°C. Dobijeno je 134 mg (90 %-na čistoća, 65 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
1
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.16 min; m/z = 530 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 1.30 (s, 6H), 2.47 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 5.09 (s, 2H), 7.22 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.31 - 7.41 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.47 (s, 1H).
Primer 60
Etil-3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1-(1,3,3-trimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 59, Polazeći od 125 mg (0,35 mmol) etil-2,4-diokso-1-(1,3,3-trimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 64A i 105 mg (0,38 mmol) 1-(brommetil)-2-hlor-3-(trifluormetil)benzola dobijeno je 182 mg (85 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.16 min; m/z = 550 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 1.31 (s, 6H), 3.15 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.22 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.50 - 7.55 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.49 (s, 1H).
Primer 61
Etil-3-[3-hlor-2-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1-(1,3,3-trimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
1
125 mg (0,35 mmol) etil-2,4-diokso-1-(1,3,3-trimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-karboksilata iz primera 64A stavljeno je u DMF (3 ml). Dodato je 161 mg (65 %-na čistoća, 0,38 mmol) 1-(brommetil)-3-hlor-2-(trifluormetil)benzola, 96 mg (0,70 mmol) kalijum karbonata i 6 mg (0,03 mmol) kalijum jodida. Zatim je reakciona smeša mešana 2h pri 60°C. Smeši ohlađenoj na RT je dodata voda i ona je dva puta izdvojena pomoću etil estra sirćetne kiseline. Sjedinjene organske faze su isprane zasićenim rastvorom natrijum hlorida te sušene i sužene preko magnezijum sulfata. Ostatak je pomešan sa cikloheksanom/etil estrom sirćetne kiseline, rezultujuća čvrsta supstanca je usisana i sušena u vakuumu. Dobijeno je 133 mg (62 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.16 min; m/z = 550 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 1.30 (s, 6H), 3.15 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 5.22 (br.s, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.56 - 7.68 (m, 2H), 8.50 (s, 1H).
Primer 62
Etil-3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-(3-hidroksi-1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat (racemat)
1
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 1, Vreme reakcije je iznosilo 1h. Polazeći od 105 mg (0,29 mmol) etil-1-(3-hidroksi-1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 72A i 88 mg (0,32 mmol) 1-(brommetil)-2-hlor-3-(trifluormetil)benzola dobijeno je 133 mg (74 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.98 min; m/z = 552 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 1.41 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 5.14 (s, 2H), 6.13 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.47 - 7.57 (m, 3H), 7.58 - 7.62 (m, 1H), 7.78 -7.82 (m, 1H), 8.40 (s, 1H).
Primer 63
Etil-1-[3-hidroksi-1-metil-2-okso-3-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat (racemat)
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 1, Vreme reakcije iznosilo je 45 min. Polazeći od 200 mg (0,48 mmol) etil-1-[3-hidroksi-1-metil-2-okso-3-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 69A i 134 mg (0,53 mmol) 1-(brommetil)-2-metil-3-(trifluormetil)benzola dobijeno je posle dodatnog prečišćavanja putem HPLC (metod 8) 76 mg (26 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 5): Rt= 1.11 min; m/z = 585 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 5.07 (s, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.67 - 7.71 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.40 (s, 1H).
Primer 64
1
Etil-1-[3-fluor-1-metil-2-okso-3-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat (racemat)
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 1, Vreme reakcije iznosilo je 45 min. Polazeći od 90 mg (0,21 mmol) etil-1-[3-fluor-1-metil-2-okso-3-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 73A i 60 mg (0,23 mmol) 1-(brommetil)-2-metil-3-(trifluormetil)benzola dobijeno je posle dodatnog prečišćavanja putem HPLC (metod 8) 97 mg (72 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 5): Rt= 1.24 min; m/z = 588 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 5.07 (s, 2H), 7.32 - 7.37 (m, 1H), 7.38 - 7.45 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.84 - 7.88 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.53 (s, 1H).
Primer 65
Etil-3-[2-hlor-3-(trifluomietil)benzil]-1-(,1'-metil-2'-okso-1',2'-dihidrospiro[ciklopropan-1,3'-indol]-5'-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5 -karboksilat
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 1, Vreme reakcije iznosilo je 1h. Polazeći od 120 mg (0,33 mmol) etil-1-(1'-metil-2'-okso-1',2'-
1
dihidrospiro[ciklopropan-1,3'-indol]-5'-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 63A i 101 mg (0,37 mmol) 1-(brommetil)-2-hlor-3-(trifluormetil)benzola dobijeno je 177 mg (90 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova. LC-MS (Methode 1): Rt= 1.12 min; m/z = 548 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 1.55 - 1.60 (m, 2H), 1.64 - 1.69 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 5.14 (s, 2H), 7.18 - 7.24 (m, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.49 - 7.58 (m, 2H), 7.78 - 7.82 (m, 1H), 8.44 (s, 1H).
Primer 66
Etil-1-(1'-metil-2'-okso-1',2'-dihidrospiro[ciklopropan-1,3'-indol]-5'-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 1, Vreme reakcije iznosilo je 1,5h. Polazeći od 120 mg (0,33 mmol) etil-1-(1'-metil-2'-okso-1',2'-dihidrospiro[ciklopropan-1,3'-indol]-5'-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 63A i 94 mg (0,37 mmol) 1-(brommetil)-2-metil-3-(trifluormetil)benzola dobijeno je 140 mg (77 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova. LC-MS (Methode 1): Rt= 1.12 min; m/z = 528 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 1.55 - 1.60 (m, 2H), 1.64 - 1.69 (m, 2H), 2.46 (s, delimično prekriveno DMSO signalom), 3.26 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 5.07 (s, 2H), 7.17 - 7.25 (m, 2H), 7.32 - 7.37 (m, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.57 - 7.63 (m, 1H), 8.42 (s, 1H). Primer 67
Etil-1-(,1'-metil-2'-okso-1',2'-dihidrospiro[ciklopropan-1,3'-indol]-5'-il)-2,4-diokso-3-[(1R)-4-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat (R-enantiomer)
1 1
8,00 g (22,5 mmol) etil-1-(1'-metil-2'-okso-1',2'-dihidrospiro[ciklopropan-1,3'-indol]-5'-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 63A, 5,46 g (27,0 mmol) (1S)-4-(trifluormetil)indan-1-ola (iz primera 14A) i 10,0 g (38,26 mmol) trifenilfosfina je pod argonom stavljeno u THF / DMF 1:1 (215 ml) pri RT. Ovoj smeši je uz mešanje nakapavanjem dodato 7,09 ml (36,02 mmol) diizopropilazodikarboksilata. Posle 1 h je dodatno dodato 1,2 g (4,51 mmol) trifenilfosfina i 0,89 ml (4,51 mmol) diizopropilazodikarboksilata. Reakciona smeša je još 1,5 h mešana pri sobnoj temperaturi. Uz hlađenje je smeši dodato 10 ml IM sone kiseline, ona je mešana 15 min, zatim je izdvojena pomoću etil estra sirćetne kiseline. Sjedinjene organske faze su dva puta isprane sa IM sonom kiselinom, zatim dva puta zasićenim rastvorom natrijum karbonata i jednom zasićenim rastvorom natrijum hlorida, sušene preko natrijum sulfata i sužene na rotacionom isparivaču. Ostatak je pomešan sa 100 ml MTBE i ostavljen da stoji preko noći. Stvorena čvrsta supstanca je isfiltrirana i odbačena. Filtrat je sužen na rotacionom isparivaču. Ostatak je preuzet u malo dihlormetana i prečišćen pomoću fleš hromatografije (eluenti cikloheksan / etil estar sirćetne kiseline 1:2). Dobijeno je 7,81 g (59 % teorijske vrednosti, 92 %-na čistoća prema NMR) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 4): Rt= 2.49 min; m/z = 540 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, CD2Cl2): δ [ppm] = 1.31 (t, 3H), 1.54 - 1.61 (m, 2H), 1.69 - 1.81 (m, 2H), 2.35 - 2.49 (m, 1H), 2.51 - 2.66 (m, 1H), 3.05 - 3.21 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.39 - 3.54 (m, 1H), 4.28 (q, 2H), 6.54 - 6.67 (m, 1H), 6.80 (br.s, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.24 -7.36 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 8.26 (s, 1H).
Specifičan optički ugao obrtanja: αD<20>= 131,7°, (hloroform, c = 0,405 g/100 ml).
Primer 68
1 2
Etil-3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-(3,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
Rastvoru od 629 mg (1,83 mmol) etil-1-(3,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 65A u 10 ml DMF dodato je 551 mg (2,02 mmol) 1-(brommetil)-2-hlor-3-(trifluormetil)benzola, 506 mg (3,66 mmol) kalijum karbonata kao i 30 mg (0,18 mmol) kalijum jodida i mešavina je mešana 1,5 h pri 60°C. Radi regeneracije reakcionoj smeši je dodata voda, nastali talog je usisan i dodatno ispran vodom. Tako dobijen sirovi proizvod je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silika gelu (dihlormetan/metanol, 98:2). Dobijeno je 371 mg (88 %-na čistoća, 33 % teorijske vrednosti) ciljnog jedinjenja.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 536 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (s, 3H), 1.28 (s, 6H), 4.19 (q, 2H), 5.13 (s, 2H), 7.04 - 7.07 (m, 1H), 7.11 - 7.15 (m, 1H), 7.44 - 7.47 (m, 1H), 7.48 - 7.54 (m, 1H), 7.59 -7.63 (m, 1H), 7.77 - 7.82 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 10.61 (s, 1H).
Primer 69
Etil-1-(1-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
1
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 1, Vreme reakcije iznosilo je 2h. Polazeći od 200 mg (0,53 mmol) etil-1-(1-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 66A i 162 mg (0,59 mmol) 1-(brommetil)-2-hlor-3-(trifluormetil)benzola dobijeno je 228 mg (71 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.18 min; m/z = 564 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 1.34 (s, 6H), 2.18 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 4.19 (q, 2H), 5.12 (s, 2H), 7.19 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.41 (s, 1H).
Primer 70
Etil-1-(1-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 1, Vreme reakcije iznosilo je 2h. Polazeći od 200 mg (0,53 mmol) etil-1-(1-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 66A i 149 mg (0,59 mmol) 1-(brommetil)-2-metil-3-(trifluormetil)benzola dobijeno je 253 mg (84 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.22 min; m/z = 544 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 1.34 (s, 6H), 2.18 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 4.19 (q, 2H), 5.06 (s, 2H), 7.19 (dd, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.59 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.39 (s, 1H).
Primer 71
Etil-3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-(-metil-1H-benzotriazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-karboksilat
1 4
162 mg (0,51 mmol) etil-1-(1-metil-1H-benzotriazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 74A stavljeno je u 6,5 ml DMF. Dodato je 155 mg (0,56 mmol) 1-(brommetil)-2-hlor-3-(trifluormetil)benzola, 142 mg (1,03 mmol) kalijum karbonata i 9 mg (52 µmol) kalijum jodida i reakciona smeša je 5 h mešana pri 60°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu smeši je dodata voda. Talog je isfiltriran, ispran sa malo vode i MTBE i sušen u suvom ormanu pri 50°C. Dobijeno je 149 mg (95 %-na čistoća, 54 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.03 min; m/z = 508 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 4.21 (q, 2H), 4.37 (s, 3H), 5.17 (s, 2H), 7.51 - 7.57 (m, 1H), 7.61 - 7.65 (m, 1H), 7.71 - 7.75 (m, 1H), 7.79 - 7.83 (m, 1H), 7.99 -8.02 (m, 1H), 8.31 - 8.33 (m, 1H), 8.61 (s, 1H).
Primer 72
Etil-1-(1-metil-1H-benzotriazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-karboksilat
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 71, Polazeći od 162 mg (0,51 mmol) etil-1-(1-metil-1H-benzotriazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-
1
5-karboksilata iz primera 74A i 143 mg (0,56 mmol) 1-(brommetil)-2-metil-3-(trifluormetil)benzola dobijeno je 152 mg (59 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova. LC-MS (Methode 1): Rt= 1.02 min; m/z = 488 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 2.47 (s, delimično prekriveno DMSO signalom), 4.20 (q, 2H), 4.37 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 7.33 - 7.39 (m, 1H), 7.40 - 7.45 (m, 1H), 7.58 - 7.64 (m, 1H), 7.73 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.32 - 8.34 (m, 1H), 8.58 (s, 1H).
Primer 73
Etil-3-(2,3-dihlorbenzil)-1-(1-metil-1H-benzotriazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 71, Polazeći od 162 mg (0,51 mmol) etil-1-(1-metil-1H-benzotriazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5 -karboksilata iz primera 74A i 136 mg (0,56 mmol) 2,3-dihlorbenzilbromida dobijeno je 188 mg (74 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.99 min; m/z = 474 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 4.20 (q, 2H), 4.37 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.59 (s, 1H).
Primer 74
Etil-3-[3-hlor-2-(trifluormetil)benzil]-1-(-metil-1H-benzotriazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-karboksilat
1
162 mg (0,51 mmol) etil-1-(1-metil-1H-benzotriazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 74A stavljeno je u DMF (6 ml), dodato je 238 mg (65 %-na čistoća, 0,56 mmol) 1-(brommetil)-3-hlor-2-(trifluormetil)benzola, 142 mg (1,03 mmol) kalijum karbonata i 8 mg (0,05 mmol) kalijum jodida. Zatim je reakciona smeša mešana 5 h pri 60°C. Smeši ohlađenoj na RT je dodata voda i ona je dva puta izdvojena pomoću etil estra sirćetne kiseline. Sjedinjene organske faze su isprane zasićenim rastvorom natrijum hlorida te sušene, isfiltrirane i sužene preko magnezijum sulfata. Ostatak je pomešan sa cikloheksanom/etil estrom sirćetne kiseline, rezultujuća čvrsta supstanca je usisana i sušena u vakuumu. Dobijeno je 115 mg (43 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova. LC-MS (Methode 1): Rt= 1.02 min; m/z = 508 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 4.21 (q, 2H), 4.37 (s, 3H), 5.23 (br.s, 2H), 7.36 - 7.41 (m, 1H), 7.58 - 7.67 (m, 2H), 7.70 - 7.75 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.30 - 8.33 (m, 1H), 8.62 (s, 1H).
Primer 75
Etil-1-(1-metil-1H-indazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-karboksilat
1
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 1, Vreme reakcije iznosilo je 2h. Polazeći od 200 mg (0,63 mmol) etil-1-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-karboksilata iz primera 75A i 177 mg (0,70 mmol) 1-(brommetil)-2-metil-3-(trifluormetil)benzola dobijeno je 254 mg (80 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.11 min; m/z = 487 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 5.09 (s, 2H), 7.32 - 7.44 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.49 (s, 1H).
Primer 76
Etil-1-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2,4-diokso-3-[(1R)-4-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat (R-enantiomer)
200 mg (0,63 mmol) etil-1-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 75A i 500 mg (1,90 mmol) trifenilfosfina je pod argonom stavljeno u THF/DMF 1:1 (8,4 ml) i ohlađeno na -30°C. Nakapano je 257 mg (1,27 mmol) diizopropilazodikarboksilata i rastvor 154 mg (0,76 mmol (1S)-4-(trifluormetil)indan-1-ola iz primera 14A u 1 ml THF. Reakciona smeša je 16 h mešana pri sobnoj temperaturi. Radi regeneracije reakciona smeša je ohlađena na - 40°C, dodata je IM sona kiselina, smeša je zagrejana na RT i izdvojena pomoću etil estra sirćetne kiseline. Organska faza je dva puta uzastopno prečišćena sa IM sonom kiselinom i jednom sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida te sušena i sužena preko magnezijum sulfata. Ostatak je prečišćen putem HPLC-a (metod 8). Dobijeno je 142 mg (43 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.11 min; m/z = 499 (M+H)<+>.
1
<1>H-NMR (400MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.36 (t, 3H), 2.40 - 2.52 (m, 1H), 2.53 - 2.61 (m, 1H, delimično prekriveno DMSO signalom), 3.08 - 3.19 (m, 1H), 3.45 - 3.58 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.35 (q, 2H), 6.61 - 6.77 (m, 1H), 7.23 - 7.33 (m, 3H, delimično prekriveno CDCl3-signalom), 7.44 - 7.53 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.37 (s, 1H).
Specifičan optički ugao obrtanja: αD<20>= 146,6°, (hloroform, c = 0,405 g/100 ml).
Primer 77
Etil-1-(1-metil-1H-benzimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-karboksilat
1,00 g (3,18 mmol) etil-1-(1-metil-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 76A stavljeno je u DMF (8 ml), dodato je 886 mg (3,50 mmol) 1-(brommetil)-2-metil-3-(trifluometil)benzola, 879 mg (6,36 mmol) kalijum karbonata i 53 mg (0,32 mmol) kalijum jodida. Zatim je reakciona smeša mešana 5h pri 60°C. Smeši ohlađenoj na RT je dodata voda, talog je usisan, ispran vodom kao i etanolom/MTBE-om i u vakuumu sušen pri 50 °C. Dobijeno je 1,06 g (68 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.93 min; m/z = 487 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 5.09 (s, 2H), 7.32 - 7.46 (m, 3H), 7.60 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.46 (s, 1H).
Primer 78
Etil-3-[3-hlor-2-(trifluormetil)benzil]-1-(1-metil-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-karboksilat
1
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 77, Polazeći od 200 mg (0,63 mmol) etil-1-(1-metil-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 76A i 295 mg (65 %-na čistoća, 0,70 mmol) 1-(brommetil)-3-hlor-2-(trifluormetil)benzola dobijeno je 82 mg (26 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.97 min; m/z = 507 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.41 - 7.46 (m, 1H), 7.57 - 7.67 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.49 (s, 1H).
Primer 79
Etil-3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-(1-metil-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-karboksilat
Prikaz jedinjenja iz naslova vršen je analogno primeru 77, Polazeći od 200 mg (0,63 mmol) etil-1-(1-metil-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 76A i 191 mg (0,70 mmol) 1-(brommetil)-2-hlor-3-(trifluormetil)benzola dobijeno je posle dodatnog prečišćavanja pomoću preparativne HPLC (metod 8) 153 g (47 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
1
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.97 min; m/z = 507 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.50 - 7.56 (m, 1H), 7.59 - 7.63 (m, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.78 - 7.83 (m, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.49 (s, 1H).
Primer 80
Etil-1-(1-etil-1H-benzimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-karboksilat
122,5 mg (0,37 mmol) etil-1-(1-etil-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 46A i 103 mg (0,41 mmol) 1-(brommetil)-2-metil-3-(trifluormetil)benzol stavljeno je u DMF (4 ml) i dodato je 103 mg (0,74 mmol) kalijum karbonata kao i 6 mg (0,04 mmol) kalijum jodida. Reakciona smeša je 5 h mešana pri 60°C, zatim dovedena na RT i njoj je dodata voda. Stvoreni talog je usisan, ispran vodom i MTBE-om i u vakuumu sušen preko noći pri 50°C. Dobijeno je 38 mg (19 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.97 min; m/z = 501 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 1.43 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 4.33 (q, 2H), 5.09 (s, 2H), 7.31 - 7.46 (m, 3H), 7.60 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.48 (s, 1H).
Primer 81
Etil-1-(2-karbamoil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
1 1
158 mg (0,44 mmol) etil-1-(2-karbamoil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-karboksilata iz primera 81A stavljeno je u DMF (3 ml) i dodato je 123 mg (0,48 mmol) 1-(brommetil)-2-metil-3-(trifluormetil)benzola, 122 mg (0,88 mmol) kalijum karbonata i 7 mg (0,04 mmol) kalijum jodida. Reakciona smeša je mešana 1 h pri 80°C. Ohlađenoj smeši je dodata voda, rezultujuća čvrsta supstanca je isfiltrirana i isprana vodom. Filtrat je dva puta izdvojen pomoću dihlormetana, sjedinjene organske faze sušene preko magnezijum sulfata, isfiltrirane i sužene. Ostatak je sjedinjen zajedno sa prethodno izolovanom čvrstom supstancom i prečišćen pomoću preparativne (metod 8). Dobijeno je 131 mg (54 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.98 min; m/z = 530 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 2.47 (s, delimično prekriveno DMSO signalom), 4.16 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.33 - 7.39 (m, 1H), 7.39 - 7.44 (m, 1H), 7.53 - 7.63 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.92 (br.s, 1H), 7.96 - 8.00 (m, 1H), 8.32 (br. s, 1H), 8.50 (s, 1H).
Primer 82
Etil-3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-(1-metil-1H-benzimidazol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-karboksilat
1 2
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 80, Vreme reakcije iznosilo je 1h. Polazeći od 150 mg (0,47 mmol) etil-1-(1-metil-1H-benzimidazol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-karboksilata iz primera 82A i 143 mg (0,52 mmol) 1-(brommetil)-2-hlor-3-(trifluormetil)benzola dobijeno je posle dodatnog prečišćavanja putem fleš hromatografije (dihlormetan/metanol 98:2) 110 mg (44 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.92 min; m/z = 507 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 5.17 (s, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.52 (s, 1H).
Primer 83
Etil-1-(1-etil-2-metil-1H-benzimidazol-5-il)-3-[3-fluor-2-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
200 mg (0,58 mmol) etil-1-(1-etil-2-metil-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz 117A stavljeno je u DMF (7 ml) i dodato je 165 mg (0,64 mmol) 1-(brommetil)-3-fluor-2-(trifluormetil)benzola, 161 mg (1,17 mmol) kalijum karbonata i 10 mg (0,06 mmol) kalijum jodida. Reakciona smeša je 5 h mešana pri 60°C. Ohlađenoj smeši je dodata voda, rezultujuća čvrsta supstanca je isfiltrirana i isprana vodom. Čvrsta supstanca je rastvorena u dihlormetanu i prečišćena pomoću fleš hromatografije na silika gelu (dihlormetan/metanol, 30:1). Dobijeno je 153 mg (50 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.85 min; m/z = 519 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (t, 3H), 1.32 (t, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 4.28 (q, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.61 - 7.70 (m, 2H), 7.70 - 7.75 (m, 1H), 8.44 - 8.50 (m, 1H).
1
Primer 84
Etil-3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-(1-etil-2-metil-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 83, Polazeći od 200 mg (0,58 mmol) etil-1-(1-etil-2-metil-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 117A i 175 mg (0,63 mmol) 1-(brommetil)-2-hlor-3-(trifluormetil)benzola dobijeno je 114 mg (36 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.89 min; m/z = 535 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 1.31 (t, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 4.27 (q, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.35 (dd, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.47 (s, 1H).
Primer 85
Etil-1-(1-cikloheksil-2-metil-1H-benzimidazol-5-il)-3-[3-fluor-2-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
1 4
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 83, Polazeći od 200 mg (0,50 mmol) etil-1-(1-cikloheksil-2-metil-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 118A i 142 mg (0,55 mmol) 1-(brommetil)-3-fluor-2-(trifluormetil)benzola dobijeno je 90 mg (30 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.05 min; m/z = 573 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 1.34 - 1.57 (m, 3H), 1.67 - 1.75 (m, 1H), 1.82 - 1.92 (m, 4H), 2.10 - 2.23 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 4.26 - 4.37 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.36 - 7.45 (m, 1H), 7.62 - 7.70 (m, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.47 (s, 1H).
Primer 86
Etil-3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-(1-izopropil-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-karboksilat
Prikaz jedinjenja iz naslova vršen je analogno primeru 83, Polazeći od 200 mg (0,58 mmol) etil-1-(1-izopropil-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 51A i 175 mg (0,64 mmol) 1-(brommetil)-2-hlor-3-(trifluormetil)benzola dobijeno je posle prečišćavanja putem fleš hromatografije (dihlormetan/metanol 50:1) 64 mg (19 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.05 min; m/z = 535 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 1.56 (d, 6H), 4.19 (q, 2H), 4.82 (spt, 1H), 5.16 (s, 2H), 7.42 (dd, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.88 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.51 (s, 1H).
Primer 87
1
Etil-3-(2,3-dihlorbenzil)-1-(1-izopropil-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
Prikaz jedinjenja iz naslova vršen je analogno primeru 83, Polazeći od 200 mg (0,58 mmol) etil-1-(1-izopropil-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 51A i 154 mg (0,64 mmol) 1-(brommetil)-2,3-dihlorbenzola dobijeno je posle prečišćavanja putem fleš hromatografije (dihlormetan/metanol 50:1) 83 mg (28 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.02 min; m/z = 501 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 1.56 (d, 6H), 4.19 (q, 2H), 4.82 (spt, 1H), 5.11 (s, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.49 (s, 2H).
Primer 88
Etil-3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-(-ciklobutil-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
Prikaz jedinjenja iz naslova vršen je analogno primeru 83 korišćenjem 200 mg (0,56 mmol) etil-1-(1-ciklobutil-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 41A i 169 mg (0,62 mmol) 1-(brommetil)-2-hlor-3-(trifluormetil)benzola. Radi regeneracije reakcionoj smeši je dodata voda, talog je usisan,
1
smeša je isprana vodom kao i MTBE-om i preko noći pri 50°C sušena u vakuumu. Čvrsta supstanca je prečišćena pomoću fleš hromatografije (dihlormetan/metanol 70:1). Frakcije koje sadrže proizvod su sužene, ostatak je promešan sa etanolom, isfiltriran, ispran etanolom i sušen u visokom vakuumu. Dobijeno je 141 mg (42 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.06 min; m/z = 547 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 1.86 - 1.96 (m, 2H), 2.56 (s, 4H, delimično prekriveno DMSO signalom), 4.20 (q, 2H), 5.04 (quin, 1H), 5.16 (s, 2H), 7.42 (dd, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.55 (s, 1H).
Primer 89
Etil-3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-karboksilat
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 80, Polazeći od 200 mg (0,63 mmol) etil-1-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 75A i 191 mg (0,70 mmol) 1-(brommetil)-2-hlor-3-(trifluormetil)benzola dobijeno je 228 mg (67 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova. LC-MS (Methode 1): Rt= 1.11 min; m/z = 507 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 4.10 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.49 - 7.57 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.74 - 7.84 (m, 2H), 7.98 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.52 (s, 1H).
Primer 90
Etil-1-(1-etil-1H-benzimidazol-5-il)-3-[3-fluor-2-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
1
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 1, Polazeći od 122,5 mg (0,37 mmol) etil-1-(1-etil-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 46A i 105 mg (0,41 mmol) 1-(brommetil)-3-fluor-2-(trifluormetil)benzola dobijeno je 73 mg (35 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.92 min; m/z = 505 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 1.43 (t, 3H), 4.20 (q, 2H), 4.33 (q, 2H), 5.21 (br. s, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.36 - 7.46 (m, 2H), 7.67 (q, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.84 - 7.90 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.51 (s, 1H).
Primer 91
Etil-3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-(1-etil-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
Prikaz jedinjenja iz naslova vršen je analogno primeru 80, Polazeći od 122,5 mg (0,37 mmol) etil-1-(1-etil-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 46A i 112 mg (0,41 mmol) 1-(brommetil)-2-hlor-3-(trifluormetil)benzola dobijeno je posle dodatnog prečišćavanja putem fleš hromatografije (dihlormetan/metanol 30:1) 52 mg (27 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
1
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.01 min; m/z = 521 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 1.43 (t, 3H), 4.20 (q, 2H), 4.34 (q, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.50 (s, 1H).
Primer 92
Etil-3-[3-hlor-2-(trifluormetil)benzil]-1-[1-(ciklopropilmetil)-1H-benzimidazol-5-il]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
200 mg (0,56 mmol) etil-l-[1-(ciklopropilmetil)-1H-benzimidazol-5-il]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 56A stavljeno je u 7,1 ml DMF. Dodato je 156 mg (1,13 mmol) kalijum karbonata, 9 mg (0,05 mmol) kalijum jodida i 261 mg (65 %-na čistoća, 0,62 mmol) 1-(brommetil)-3-hlor-2-(trifluormetil)benzola i mešavina je zagrevana 5 h do 60°C. Ohlađenoj reakcionoj smeši je dodata voda, ona je dva puta izdvojena pomoću etil estra sirćetne kiseline, sjedinjene organske faze su isprane zasićenim rastvorom natrijum hlorida te sušene i sužene preko magnezijum sulfata. Ostatak je promešan sa etanolom, rezultujuća čvrsta supstanca je usisana i sušena na pumpi visokog vakuuma. Dobijeno je 137 mg (44 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova. Filtrat je sužen i ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije (dihlormetan/metanol 50:1). Tako je bilo moguće izolovati dodatnih 56 mg jedinjenja iz naslova (ukupan prinos 61 % teorijske vrednosti).
LC-MS (Methode 3): Rt= 1.29 min; m/z = 547 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.40 - 0.48 (m, 2H), 0.51 - 0.58 (m, 2H), 1.23 (t, 3H), 1.27 - 1.37 (m, 1H), 4.14 - 4.24 (m, 4H), 5.23 (s, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.56 -7.68 (m, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.53 (s, 1H).
Primer 93
1
Etil-1-(1-izopropil-1H-benzimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
Prikaz jedinjenja iz naslova vršen je analogno primeru 80, Polazeći od 200 mg (0,58 mmol) etil-1-(1-izopropil-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 51A i 162 mg (0,64 mmol) 1-(brommetil)-2-metil-3-(trifluormetil)benzola dobijeno je posle dodatnog prečišćavanja putem fleš hromatografije (dihlormetan/metanol 50:1) 90 mg (29 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.04 min; m/z = 515 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (t, 3H), 1.56 (d, 6H), 2.46 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 4.82 (spt, 1H), 5.09 (s, 2H), 7.32 - 7.46 (m, 3H), 7.60 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.48 (d, 2H).
Primer 94
Etil-1-(1,3-dimetil-2,2-dioksido-1,3-dihidro-2,1,3-benzotiadijazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 1, Vreme reakcije iznosilo je 2h. Polazeći od 160 mg (0,42 mmol) etil-1-(1,3-dimetil-2,2-dioksido-1,3-dihidro-2,1,3-benzotiadijazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera
1
87A i 117 mg (0,46 mmol) 1-(brommetil)-2-metil-3-(trifluormetil)benzola dobijeno je 195 mg (84 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.10 min; m/z = 553 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.31 - 7.39 (m, 2H), 7.58 - 7.63 (m, 1H), 8.45 (s, 1H).
Primer 95
Etil-3-[3-hlor-2-(trifluormetil)benzil]-1-(1,3-dimetil-2,2-dioksido-1,3-dihidro-2,1,3-benzotiadijazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 1, Vreme reakcije iznosilo je 2h. Polazeći od 160 mg (0,42 mmol) etil-1-(1,3-dimetil-2,2-dioksido-1,3-dihidro-2,1,3-benzotiadijazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 87A i 194 mg (65 %-na čistoća, 0,46 mmol) 1-(brommetil)-3-hlor-2-(trifluormetil)benzola (Proizvodnja: vidi WO 2004/52858, strana 149, primer 176) dobijeno je posle dodatnog prečišćavanja putem fleš hromatografije (dihlormetan/metanol 250:1) 120 mg (50 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.11 min; m/z = 573 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 5.21 (br.s, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.56 - 7.67 (m, 2H), 8.49 (s, 1H).
Primer 96
Etil-3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-(1,3-dimetil-2,2-dioksido-1,3-dihidro-2,1,3-benzotiadijazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
1 1
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 1, Polazeći od 160 mg (0,42 mmol) etil-1-(1,3-dimetil-2,2-dioksido-1,3-dihidro-2,1,3-benzotiadijazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 87A i 126 mg (0,46 mmol) 1-(brommetil)-2-hlor-3-(trifluormetil)benzola dobijeno je 167 mg (69 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.11 min; m/z = 573 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 5.15 (s, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.49 - 7.60 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 8.48 (s, 1H).
Primer 97
Etil-1-(1,3-dimetil-2,2-dioksido-1,3-dihidro-2,1,3-benzotiadijazol-5-il)-2,4-diokso-3-[(R)-4-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat (R-enantiomer)
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 42 (metod A). Polazeći od 200 mg (0,52 mmol) etil-1-(1,3-dimetil-2,2-dioksido-1,3-dihidro-2,1,3-benzotiadijazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 87A i
1 2
127 mg (0,63 mmol (1S)-4-(trifluormetil)indan-1-ol iz primera 14A dobijeno je 149 mg (50 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.15 min; m/z = 565 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (t, 3H), 2.35 - 2.43 (m, 1H), 2.43 - 2.48 (m, 1H, delimično prekriveno DMSO signalom), 3.03 - 3.15 (m, 1H), 3.22 - 3.27 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 6.31 - 6.59 (m, 1H), 7.09 - 7.31 (m, 3H), 7.36 (t, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 8.37 (s, 1H).
Primer 98
Etil-1-(1,3-benzotiazol-6-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 80, Polazeći od 200 mg (0,63 mmol) etil-1-(1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 88A i 175 mg (0,69 mmol) 1-(brommetil)-2-metil-3-(trifluormetil)benzola dobijeno je 204 mg (65 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova. LC-MS (Methode 1): Rt= 1.08 min; m/z = 490 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.36 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 9.54 (s, 1H).
Primer 99
Etil-1-(4-metilchinolin-7-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
1
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 80, Polazeći od 200 mg (0,61 mmol) etil-1-(4-metilchinolin-7-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 93A i 171 mg (0,67 mmol) 1-(brommetil)-2-metil-3-(trifluormetil)benzola dobijeno je 230 mg (75 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.13 min; m/z = 498 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 5.11 (s, 2H), 7.33 - 7.39 (m, 1H), 7.43 - 7.47 (m, 1H), 7.48 - 7.51 (m, 1H), 7.59 - 7.63 (m, 1H), 7.77 - 7.81 (m, 1H), 8.22 - 8.27 (m, 2H), 8.62 (s, 1H), 8.85 (d, 1H).
Primer 100
Etil-1-(1-metil-2-okso-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoksazin-6-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 1, Vreme reakcije iznosilo je oko 16h. Polazeći od 200 mg (0,57 mmol) etil-1-(1-metil-2-okso-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoksazin-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 92A i
1 4
161 mg (0,63 mmol) 1-(brommetil)-2-metil-3-(trifluormetil)benzola dobijeno je 255 mg (85 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.07 min; m/z = 518 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.30 (s, delimično prekriveno signalom vode), 4.20 (q, 2H), 5.07 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.30 - 7.41 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.54 - 7.62 (m, 2H), 8.44 (s, 1H).
Primer 101
Etil-1-(1-metil-2-okso-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoksazin-6-il)-2,4-diokso-3-[(1R)-4-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 67, Polazeći od 200 mg (0,56 mmol) etil-1-(1-metil-2-okso-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoksazin-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 92A i 140 mg (0,69 mmol (1S)-4-(trifluormetil)indan-1-ola iz primera 14A dobijeno je posle prečišćavanja putem HPLC (metod 8) 160 mg (51 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.07 min; m/z = 530 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.36 (t, 3H), 2.37 - 2.48 (m, 1H), 2.53 - 2.60 (m, 1H), 3.08 - 3.19 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.45 - 3.58 (m, 1H), 4.36 (q, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.61 - 6.73 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.26 (d, 3H, delimično prekriveno CHCl3signalom), 7.47 (d, 1H), 8.26 - 8.30 (m, 1H).
Specifičan optički ugao obrtanja: αD<20>= 124,4°, (hloroform c = 0,360 g/100 ml).
Primer 102
Etil-3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
1
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 80, Polazeći od 200 mg (0,58 mmol) etil-1-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 91A i 162 mg (0,64 mmol) 1-(brommetil)-2-metil-3-(trifluormetil)benzola dobijeno je 267 mg (89 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.06 min; m/z = 516 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.58 (t, 2H), 2.92 (t, 2H), 3.28 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.31 - 7.39 (m, 2H), 7.40 - 7.46 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 8.41 (s, 1H).
Primer 103
Etil-1-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-2,4-diokso-3-[(1R)-4-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat (R-enantiomer)
200 mg (0,58 mmol) etil-1-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 91A i 475 mg (1,81 mmol) trifenilfosfina je pod argonom stavljeno u THF/DMF 1:1 (7,6 ml). Nakapano je 235 mg (1,16 mmol) diizopropilazodikarboksilata i zatim dodato 141 mg (0,69 mmol (1S)-4-(trifluormetil)indan-
1
1-ola iz primera 14A. Reakciona smeša je 16 h mešana pri sobnoj temperaturi. Radi regeneracije je naslagi dodata IM sona kiselina, razređena je etil estrom sirćetne kiseline i odvojene su faze. Organska faza je dva puta uzastopno prečišćena 1M sonom kiselinom, jednom sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida te sušena, isfiltrirana i sužena preko magnezijum sulfata. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC (metod 8). Dobijeno je 125 mg (40 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.09 min; m/z = 528 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.36 (t, 3H), 2.38 - 2.50 (m, 1H), 2.53 - 2.61 (m, 1H, delimično prekriveno DMSO signalom), 2.67 (t, 2H), 2.94 (t, 2H), 3.08 - 3.19 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.46 - 3.58 (m, 1H), 4.36 (q, 2H), 6.62 - 6.74 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.18 - 7.23 (m, 1H), 7.24 - 7.30 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 8.29 (s, 1H).
Specifičan optički ugao obrtanja: αD<20>= 128,5°, (hloroform, c = 0,415 g/100 ml).
Primer 104
Etil-1-(6-fluor-1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-3-[(1R)-4-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat (R-enantiomer)
200 mg (0,55 mmol) etil-1-(6-fluor-1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 95A i 434 mg (1,66 mmol) trifenilfosfina je pod argonom stavljeno u THF/DMF 1:1 (7,3 ml) i ohlađeno na -30°C.
Nakapano je 218 µl (1,10 mmol) diizopropilazodikarboksilata, zatim rastvor 134 mg (0,66 mmol (1S)-4-(trifluormetil)indan-1-ola iz primera 14A u 3 ml THF. Reakciona smeša je zagrejana na RT i 30 min mešana pri sobnoj temperaturi. Radi regeneracije reakciona smeša je ohlađena na 0°C, dodato je 5 ml IM sone kiseline, zatim je pri RT izdvojena pomoću etil estra sirćetne kiseline. Organska faza je dva puta uzastopno isprana IM sonom kiselinom,
1
jednom zasićenim rastvorom natrijum hlorida te sušena i sužena preko magnezijum sulfata. Ostatak je promešan sa etanolom, rezultujuća čvrsta supstanca je usisana i odbačena. Filtrat je sužen na rotacionom isparivaču, rastvoren u malo dihlormetana i prečišćen pomoću fleš hromatografije (Eluenti dihlormetan/metanol 120:1→ 20:1). Dobijeni proizvod je sušen u visokom vakuumu, zatim umešan u 10 ml cikloheksana / etil estra sirćetne kiseline 1:1, Čvrsta supstanca je isfiltrirana i sušena u visokom vakuumu. Dobijeno je 146 mg (47 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.10 min; m/z = 547 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (t, 3H), 2.30 - 2.42 (m, 1H), 2.52 - 2.53 (m, 1H, delimično prekriveno DMSO signalom), 3.04 - 3.15 (m, 1H), 3.22 - 3.30 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 6.37 - 6.57 (m, 1H), 7.33 - 7.50 (m, 4H), 7.54 (d, 1H), 8.48 (s, 1H).
Primer 105
Etil-3-[(3-hlor-4-metil-2-tienil)metil]-1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
45 µl (0,23 mmol) diizopropilazodikarboksilata je na RT nakapano u pod argonom stavljeni rastvor od 33 mg (0,20 mmol) (3-hlor-4-metil-2-tienil)metanola iz primera 96A i 74 mg (0,28 mmol) u 2 ml THF-a bez vode. Posle 5 min je dodato 65 mg (0,18 mmol) etil-1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 2A i reakciona smeša preko noći mešana pri sobnoj temperaturi. Radi regeneracije je dodato 3 kapi IN sone kiseline i celokupna reakciona smeša je odvojena preparativnom HPLC (metod 8). Frakcije koje sadrže proizvod su sužene na rotacionom
1
isparivaču i ostatak je umešan u dietil etar. Čvrsta supstanca je usisana i sušena u visokom vakuumu. Dobijeno je 26 mg (26 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.00 min; m/z = 489 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 2.12 (s., 3H), 3.30 (s., 3H, delimično prekriveno signalom vode), 3.37 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 5.19 (s., 2H), 7.14 - 7.23 (m, 1H), 7.24 - 7.32 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 8.36 (s, 1H).
Primer 106
Etil-3-(4,6-difluor-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat (racemat)
229 µl (1,16 mmol) diizopropilazodikarboksilata je nakapano u pod argonom pri -40°C stavljeni rastvor 200 mg (0,58 mmol) etil-1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 2A i 457 mg (1,74 mmol) trifenilfosfina u 16 ml THF / DMF 1:1, Dodato je 128 mg (1,16 mmol) 4,6-difluorindan-1-ola iz primera 97A. Reakciona smeša je zagrejana na RT i dalje mešana preko noći. Radi regeneracije je uz hlađenje ledom sipano 5 ml IN sone kiseline, mešavina je dodatno mešana 15 min i zatim izdvojena pomoću etil estra sirćetne kiseline. Organska faza je dva puta isprana IN sonom kiselinom, dva puta zasićenim rastvorom natrijumhidrogenkarbonata, zatim zasićenim rastvorom natrijum hlorida, te sušena preko natrijum sulfata i sužena na rotacionom isparivaču. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC (metod 8). Dobijeno je 178 mg (61 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.01 min; m/z = 497 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (t, 3H), 2.35 - 2.48 (m, 2H), 2.84 - 2.96 (m, 1H), 3.02 - 3.16 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 6.25 - 6.55 (m, 1H), 6.93 -7.08 (m, 2H), 7.13 - 7.30 (m, 2H), 7.31 - 7.45 (m, 1H), 8.33 (s, 1H).
1
Primer 107
Etil-1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-3-(6-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat (racemat)
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 106, Polazeći od 200 mg (0,58 mmol) etil-1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 2A i 112 mg (0,75 mmol) 6-metilindan-1-ola iz primera 100A dobijeno je 130 mg (47 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.02 min; m/z = 475 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.21 (t, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.31 - 2.43 (m, 2H), 2.79 - 2.91 (m, 1H), 3.04 - 3.18 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 6.24 - 6.51 (m, 1H), 6.93 - 7.01 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.14 - 7.29 (m, 2H), 7.31 - 7.47 (m, 1H), 8.31 (s, 1H).
Primer 108
Etil-3-(4,6-difluor-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat (racemat)
2
Prikaz jedinjenja iz naslova vršen je analogno primeru 103 ali sa vremenom reakcije od 1 h, polazeći od 200 mg (0,57 mmol) etil-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 31A i 127 mg (0,74 mmol) 4,6-difluorindan-1-ola iz primera 97A. Proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC (metod 7). Dobijeno je 173 mg (57 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.10 min; m/z = 500 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 2.35 - 2.48 (m, 2H), 2.84 - 2.96 (m, 1H), 3.00 - 3.15 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 6.27 - 6.52 (m, 1H), 6.93 - 7.07 (m, 2H), 7.39 - 7.65 (m, 2H), 7.76 - 7.92 (m, 1H), 8.40 (s, 1H).
Primer 109
Etil-3-(6-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat (racemat)
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 108, Polazeći od 200 mg (0,57 mmol) etil-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 31A i 111 mg (0,74 mmol) 6-metilindan-1-ola iz primera 100A dobijeno je 131 mg (47 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.11 min; m/z = 478 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (t, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.31 - 2.43 (m, 2H), 2.79 - 2.91 (m, 1H), 3.01 - 3.17 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 6.21 - 6.51 (m, 1H), 6.91 - 7.02 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.48 - 7.63 (m, 1H), 7.77 - 7.92 (m, 1H), 8.38 (s, 1H).
Primer 110
2 1
Etil-1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-3-[6-fluor-4-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat (racemat)
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 108, Polazeći od 60 mg (0,17 mmol) etil-1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 2A i 50 mg (0,22 mmol) 6-fluor-4-(trifluormetil)indan-1-ola iz primera 98A dobijeno je 68 mg (71 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 4): Rt= 2.38 min; m/z = 547 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, CD2Cl2): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 2.33 - 2.46 (m, 1H), 2.48 - 2.60 (m, 1H), 2.95 - 3.07 (m, 1H), 3.26 - 3.40 (m, 7H), 4.21 (q, 2H), 6.47 - 6.57 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.92 - 7.01 (m, 3H), 7.08 - 7.17 (m, 1H), 8.24 (s, 1H).
Primer 111
tert.-butil-6-[5-(etoksikarbonil)-2,4-diokso-3-[(1R)-4-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il]-3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-1-karboksilat (R-enantiomer)
2 2
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 108 sa početnim hlađenjem u ledenoj kupki. Polazeći od 2,50 g (5,80 mmol) tert.-butil-6-[5-(etoksikarbonil)-2,4-diokso-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il]-3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-1-karboksilata iz primera 101A i 1,29 g (6,39 mmol) 4-(trifluormetil)indan-1-ola (S-enantiomer) iz primera 14A dobijeno je 2,29 g (61 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.24 min; m/z = 615 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.21 (t, 3H), 1.56 (s, 9H), 2.35 - 2.43 (m, 1H), 2.43 - 2.48 (m, 1H), 3.02 - 3.14 (m, 1H), 3.21 - 3.30 (m, 1H), 3.32 (br.s, 3H), 4.18 (q, 2H), 6.33 - 6.59 (m, 1H), 7.26 - 7.45 (m, 3H), 7.46 - 7.58 (m, 2H), 7.77 - 7.96 (m, 1H), 8.32 (s, 1H).
Primer 112
Etil-1-(1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-3-[4-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat (R-enantiomer)
2,29 g (3,73 mmol) jedinjenja iz primera 111 je 1 h mešano u 50 ml dihlormetana i 50 ml trifulor sirćetne kiseline pri sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sužena na rotacionom isparivaču do suvog ostatka. Ostatku je dodat etil estar sirćetne kiseline i IM rastvor natrijum karbonata. Organska faza je odvojena, isprana zasićenim rastvorom natrijum hlorida, sušena preko natrijum sulfata i sužena na rotacionom isparivaču. Ostatak je sušen u visokom vakuumu. Dobijeno je 1,66 g (84 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.03 min; m/z = 515 (M+H)<+>.
2
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.22 (t, 3H), 2.34 - 2.55 (m, 2H), 3.01 - 3.15 (m, 1H), 3.21 - 3.33 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 6.46 (br. m., 1H), 7.06 - 7.23 (m, 2H), 7.36 (t, 1H), 7.45 - 7.55 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 11.12 (br.s, 1H).
Primer 113
Etil-1-(3-etil-1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-3-[(1R)-4-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat (R-enantiomer)
100 mg (0,19 mmol) etil-1-(1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-3-[4-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-inden-l-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata (R-enantiomer) iz primera 112 stavljeno je u DMF (3 ml). Dodato je 36 mg (0,23 mmol) jodetana i 126 mg (0,38 mmol) cezijum karbonata. Reakciona mešavina je 1 h mešana pri 60°C. Reakciona smeša ohlađena na RT je filtrirana i filtrat je prečišćen pomoću preparativne HPLC (metod 7). Dobijeno je 77 mg (72 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 4): Rt= 2.40 min; m/z = 543 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, CD2Cl2): δ [ppm] = 1.22 (t, 6H), 2.31 - 2.45 (m, 1H), 2.45 - 2.56 (m, 1H), 2.99 - 3.12 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.35 - 3.43 (m, 1H), 3.82 (q, 2H), 4.20 (q, 2H), 6.48 -6.59 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.91 - 6.98 (m, 2H), 7.17 - 7.29 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 8.24 (s, 1H).
Primer 114
Etil-1-(3-izopropil-1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-3-[(1R)-4-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat (R-enantiomer)
2 4
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 113, Polazeći od 200 mg (0,30 mmol) etil-1-(1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-3-[4-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata (R-enantiomer) iz primera 112 i 79 mg (0,46 mmol) 2-jodpropana dobijeno je 125 mg (57 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.17 min; m/z = 557 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, CD2Cl2): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 1.40 - 1.44 (m, 6H), 2.31 - 2.43 (m, 1H), 2.45 - 2.57 (m, 1H), 3.00 - 3.12 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.34 - 3.46 (m, 1H), 4.20 (q, 2H), 4.49 - 4.59 (m, 1H), 6.47 - 6.60 (m, 1H), 6.93 (s, 3H), 7.17 - 7.28 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 8.23 (s, 1H).
Primer 115
Etil-1-[1-metil-2-okso-3-(3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]-2,4-diokso-3-[(1R)-4-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat (dijastereoizmerska smeša)
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 113 sa vremenom reakcije od 16h. Polazeći od 250 mg (0,48 mmol) etil-1-(1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-
2
benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-3-[4-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata (R-enantiomer) iz primera 112 i 112 mg (0,58 mmol) 3-brom-1,1,1-trifluorpropan-2-ola (racemat) dobijeno je 186 mg (57 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.10 min; m/z = 627 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, CD2Cl2): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 2.28 - 2.43 (m, 1H), 2.44 - 2.57 (m, 1H), 2.98 - 3.12 (m, 1H), 3.33 - 3.44 (m, 4H), 4.00 - 4.10 (m, 1H), 4.11 - 4.24 (m, 3H), 4.25 -4.47 (m, 2H), 6.47 - 6.60 (m, 1H), 6.94 - 7.06 (m, 3H), 7.17 - 7.29 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 8.21 (s, 1H).
Primer 116
Etil-1-[1-metil-2-okso-3-(3,3,3-trifluorpropil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]-2,4-diokso-3- [(1R)-4-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat (R-enantiomer)
250 mg (0,48 mmol) etil-1-(1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-3-[4-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata (R-enantiomer) iz primera 112, 317 mg (0,97 mmol) cezijum karbonata, 2 mg (12 µmol) kalijum jodida i 103 mg (0,58 mmol) 3-brom-1,1,1-trifluorpropana je mešano u 7,5 ml DMF pri 60°C. Pošto je pretvaranje posle 16 h bilo nedovoljno, posle 16 h i još jednom posle 40 h je dodatno dodat1 ekv. cezijum karbonata i 3-brom-1,1,1-trifluorpropana i mešavina je mešana preko noći pri 60°C. Zatim je reakciona smeša ohlađena na RT razređena etil estrom sirćetne kiseline i dva puta je isprana 1 N sonom kiselinom. Organska faza je sušena preko natrijum sulfata i rastvor sužen na rotacionom isparivaču i uklonjen. Ostatak je promešan sa MTBE-om i stvorena čvrsta supstanca je usisana. Čvrsta supstanca je odgovarala nereagovalom
2
eduktu (88 mg). Filtrat je sužen i ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (metod 7).
Dobijeno je 106 mg (35 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 5): Rt = 1.19 min; m/z = 611 (M+H)+.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (t, 3H), 2.36 - 2.44 (m, 1H), 2.44 - 2.48 (m, 1H), 2.69 - 2.82 (m, 2H), 3.03 - 3.15 (m, 1H), 3.23 - 3.30 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 4.10 (t, 2H), 4.18 (q, 2H), 6.36 - 6.55 (m, 1H), 7.17 - 7.32 (m, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.45 - 7.51 (m, 2H), 7.51 - 7.56 (m, 1H), 8.35 (s, 1H).
Primer 117
Etil-1-(3-ciklopropil-1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-3-[(1R)-4-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat (R-enantiomer)
Mešavina 100 mg (0,19 mmol) jedinjenja iz primera 112, 33,4 mg (0,39 mmol) cikllopropilboronske kiseline, 24 mg (0,19 mmol) bakar(I)acetata, 41,2 mg (0,39 mmol) natrijum karbonata, 31 µl (0,39 mmol) piridina u 2 ml toluola mešana je 6 h pri 70°C. Zatim je reakciona smeša ohlađena na RT razređena etil estrom sirćetne kiseline i dva puta isprana 1 N sonom kiselinom. Organska faza je sušena preko natrijum sulfata i rastvarač se uklanja na rotacionom isparivaču. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (metod 8). Dobijeno je 90 mg (84 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.09 min; m/z = 555 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, CD2Cl2): δ [ppm] = 0.92 - 1.01 (m, 2H), 1.04 - 1.11 (m, 2H), 1.31 (t, 3H), 2.39 - 2.51 (m, 1H), 2.53 - 2.65 (m, 1H), 2.86 (br. spt, 1H), 3.08 - 3.21 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.42 - 3.55 (m, 1H), 4.29 (q, 2H), 6.55 - 6.68 (m, 1H), 6.96 - 7.05 (m, 2H), 7.11 - 7.16 (m, 1H), 7.27 - 7.32 (m, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 8.32 (s, 1H).
Primer 118
2
Etil-1-[3-(cyanmetil)-1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]-2,4-diokso-3-[(1R)-4-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat (R-enantiomer)
200 mg (0,38 mmol) etil-1-(1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-3-[4-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata (R-enantiomer) iz primera 112 stavljeno je u acetonitril (3,7 ml), dodato je 93 mg (0,77 mmol) bromacetonitrila, 161 mg (1,16 mmol) kalijum karbonata. Reakciona mešavina je mešana 2 h pri 70°C. Reakcionoj mešavini ohlađenoj na RT je dodato 3 ml 1 N sone kiseline i ona je mešana 10 min. Celokupna smeša je direktno odvojena preparativnom HPLC (metod 7). Dobijeno je 180 mg (83 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.09 min; m/z = 554 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (t, 3H), 2.38 - 2.47 (m, 2H), 3.03 - 3.15 (m, 1H), 3.23 - 3.28 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 5.13 (s, 2H), 6.35 - 6.56 (m, 1H), 7.26 -7.40 (m, 3H), 7.46 - 7.61 (m, 3H), 8.36 (s, 1H).
Primer 119
Etil-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-diokso-3-[7-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1-benzofur-3-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat (racemat)
2
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 108, Polazeći od 71 mg (0,20 mmol) etil-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 31A i 50 mg (0,24 mmol) 7-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-ola (racemat) iz primera 99A dobijeno je 35 mg (31 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 4): Rt= 2.35 min; m/z = 534 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, CD2Cl2): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 3.37 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 4.69 - 4.75 (m, 1H), 4.79 (t, 1H), 6.75 - 6.82 (m, 1H), 6.87 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.33 - 7.38 (m, 2H), 8.21 (s, 1H).
Primer 120
Etil-1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-3-(5-metoksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat (racemat)
U atmosferi argona je stavljeno 200 mg (0,58 mmol) jedinjenja iz primera 2A i 457 mg (1,74 mmol) trifenilfosfina u 8 ml DMF i 8 ml THF i ohlađeno na -40°C. Nakapano je 229 µl (1,16 mmol) diizopropilazodikarboksilata, zatim je dodato 155 mg (80 %-na čistoća, 0,76 mmol) jedinjenja iz primera 102A. Rashladna kupka je uklonjena i mešavina je mešana preko noći pri sobnoj temperaturi. Zatim je 25 ml IN sone kiseline i mešavina je mešana još 15 min.
2
Radi regeneracije je reakcionoj smeši uz hlađenje ledom dodato 5 ml IN sone kiseline, mešavina je mešana još 15 min a zatim izdvojena pomoću etil estra sirćetne kiseline.
Organska faza je dva puta isprana IN sonom kiselinom, dva puta zasićenim rastvorom natrijumhidrogenkarbonata, zatim isprana zasićenim rastvorom natrijum hlorida, pa sušena preko natrijum sulfata i sužena na rotacionom isparivaču. Ostatak je prečišćen putem HPLC (metod 7). Dobijeno je 89 mg (30 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.96 min; m/z = 491 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.22 (t, 3H), 2.24 - 2.48 (m, 2H), 2.80 - 2.96 (m, 1H), 3.09 - 3.21 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 6.25 - 6.48 (m, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.10 - 7.29 (m, 2H), 7.37 (br.s, 1H), 8.30 (s, 1H).
Primer 121
1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
5,60 g (10,84 mmol) etil-1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)-benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 1 stavljeno je u 78 ml sirćeta sa ledom i dodato je 39 ml konc. sone kiseline i pri 120°C mešano 1h. Zatim je mešavini ohlađenoj na RT dodata voda i usisan je rezultujući talog. Čvrsta supstanca je uzastopno isprana vodom kao i MTBE-om i zatim je pri 50°C sušena u vakuumu. Dobijeno je 5,11 g (96 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.98 min; m/z = 489 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.47 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 7.22 - 7.30 (m, 2H), 7.33 - 7.43 (m, 3H), 7.59 - 7.63 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 12.73 (br.s, 1H).
Primer 122
21
3-[2,3-Bis(trifluormetil)benzil]-1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 121, Polazeći od 114 mg (0,20 mmol) etil-3-[2,3-do(trifluormetil)benzil]-1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 8 dobijeno je 92 mg (85 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.01 min; m/z = 543 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.34 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 5.27 (m, 2H), 7.22 -7.30 (m, 2H), 7.37 - 7.40 (m, 1H), 7.73 - 7.77 (m, 1H), 7.82 - 7.88 (m, 1H), 7.96 - 8.00 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 12.73 (br.s, 1H).
Primer 123
3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 121, Polazeći od 200 mg (0,37 mmol) etil-3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 2 dobijeno je 67 mg (88 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 3): Rt= 1.21 min; m/z = 509 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.34 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 5.18 (s, 2H), 7.22 -7.30 (m, 2H), 7.38 - 7.41 (m, 1H), 7.51 - 7.57 (m, 1H), 7.58 - 7.63 (m, 1H), 7.78 - 7.83 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 12.72 (br.s, 1H).
Primer 124
3-(2,3-dihlorbenzil)-1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su u analogiji sa primerom 121, Polazeći od 200 mg (0,40 mmol) etil-3-(2,3-dihlorbenzil)-1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 3 dobijeno je 147 mg (78 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.00 min; m/z = 475 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.34 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 5.13 (s, 2H), 7.22 -7.30 (m, 3H), 7.31 - 7.37 (m, 1H), 7.38 - 7.41 (m, 1H), 7.57 - 7.61 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 12.72 (br.s, 1H).
Primer 125
1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-3-[3-fluor-2-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su u analogiji sa primerom 121, Polazeći od 170 mg (0,33 mmol) etil-1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-3-[3-fluor-2-(trifluormetil)-benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 5 dobijeno je 141 mg (87 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.98 min; m/z = 493 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.34 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 7.19 -7.30 (m, 3H), 7.36 - 7.45 (m, 2H), 7.63 - 7.71 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 12.71 (br.s, 1H).
Primer 126
1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-3-[2-fluor-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su u analogiji sa primerom 121, Polazeći od 161 mg (0,31 mmol) etil-1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-3-[2-fluor-3-(trifluormetil)-benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 4 dobijeno je 115 mg (76 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.98 min; m/z = 493 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.34 (s, 3H), 3.36 - 3.39 (m, 3H), 5.17 (s, 2H), 7.21 - 7.29 (m, 2H), 7.38 (s, 2H), 7.65 - 7.74 (m, 2H), 8.42 (s, 1H), 12.72 (br.s, 1H).
21
Primer 127
3-(2-hlor-3,6-difluorbenzil)-1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su u analogiji sa primerom 121 sa vremenom reakcije od 30 min. Polazeći od 110 mg (0,22 mmol) etil-3-(2-hlor-3,6-difluorbenzil)-1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 6 dobijeno je 80 mg (76 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.93 min; m/z = 477 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.2-3.4 (2 s, prekriveno signalom vode), 5.24 (s, 2H), 7.14 - 7.19 (m, 1H), 7.23 - 7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.36 (m, 1H), 7.40 - 7.48 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 12.74 (br.s, 1H).
Primer 128
3-(3-hlor-2-metilbenzil)-1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su u analogiji sa primerom 121 sa vremenom reakcije od 30 min. Polazeći od 75 mg (0,16 mmol) etil-3-(3-hlor-2-metilbenzil)1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 7 dobijeno je 62 mg (87 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.96 min; m/z = 455 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.41 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 5.08 (s, 2H), 7.06 - 7.09 (m, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.22 - 7.29 (m, 2H), 7.33 - 7.37 (m, 1H), 7.39 - 7.42 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 12.73 (br.s, 1H).
Primer 129
3-(3-hlor-5-fluorbenzil)-1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeno je analogno primeru 121, Vreme reakcije iznosilo je 45 min. Polazeći od 244 mg (0,50 mmol) etil-3-(3-hlor-5-fluorbenzil)-1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 9 dobijeno je 198 mg (85 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.98 min; m/z = 459 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.31 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 5.02 - 5.09 (m, 2H), 7.19 - 7.33 (m, 4H), 7.33 - 7.38 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 12.73 (s, 1H).
Primer 130
1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-3-[3-fluor-5-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
21
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 121, Vreme reakcije iznosilo je 45 min. Polazeći od 268 mg (0,51 mmol) etil-1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-3-[3-fluor-5-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 10 dobijeno je 215 mg (84 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.00 min; m/z = 493 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.31 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 7.23 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.58 - 7.65 (m, 2H), 8.40 (s, 1H), 12.73 (s, 1H).
Primer 131
1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-3-[4-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina (racemat)
103 mg (0,19 mmol) etil-1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-3-[4-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 11 stavljeno je u acetonitril/vodu 1,5:1 (2,5 ml), dodato je 36 mg (0,43 mmol) natrijumhidrogenkarbonata i 4 h mešano pri 80°C. Ohlađena reakciona smeša je acidifikovana IN sonom kiselinom, ona je dva puta izdvojena pomoću etil estra sirćetne kiseline, sjedinjene organske faze su sušene preko magnezijum sulfata, isfiltrirane i sužene.
21
Ostatak je odvojen putem HPLC (metod 7). Frakcije proizvoda su skoro potpuno sužene na rotacionom isparivaču, pritom dobijena čvrsta supstanca je isfiltrirana i sušena na pumpi visokog vakuuma. Dobijeno je 32 mg (33 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.01 min; m/z = 501 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.39 - 2.46 (m, 1H), 2.46 - 2.48 (m, 1H, delimično prekriveno DMSO signalom), 3.04 - 3.16 (m, 1H), 3.23 - 3.29 (m, 1H, delimično prekriveno signalom vode), 3.31 (s, 3H), 3.35 - 3.38 (m, 3H), 6.36 - 6.60 (m, 1H), 7.13 - 7.29 (m, 2H), 7.31 - 7.42 (m, 2H), 7.49 - 7.57 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 12.70 (br.s, 1H).
Primer 132
1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-3-[(1R)-4-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina (R-enantiomer)
4,20 g (7,79 mmol) etil-1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-3-[4-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 13 je sa 40 ml sirćeta sa ledom i 20 ml konc. sone kiseline mešano 1h pri temperaturi povratnog toka. Reakciona smeša je ohlađena na RT, a zatim razređena sa 300 ml vode. Rezultujuća čvrsta supstanca je usisana, isprana sa malo vide i sušena u visokom vakuumu. Tako dobijena čvrsta supstanca je mešana sa 45 ml toluola. Ona se prvo potpuno rastvorila, ali posle nekoliko minuta se stvorila kristalna čvrsta supstanca. Mešavina je ohlađena na 0°C i na toj temperaturi mešana 30 min. Zatim je čvrsta supstanca isfiltrirana, isprana sa 5 ml toluola i sušena u visokom vakuumu. Dobijeno je 3,17 g (81 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.06 min; m/z = 501 (M+H)<+>.
21
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.38 - 2.46 (m, 1H), 2.46 - 2.60 (m, 1H delimično sakriveno ispod DMSO signala), 3.10 (dt, 1H), 3.23 - 3.35 (m, 1H delimično sakriveno ispod DMSO signala), 3.31 (s, 4H), 3.36 (s, 3H), 6.36 - 6.60 (m, 1H), 7.12 - 7.30 (m, 2H), 7.31 -7.43 (m, 2H), 7.48 - 7.58 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 12.71 (br.s, 1H).
<1>H-NMR (400MHz, CD2Cl2): δ [ppm]= 2.42 - 2.53 (m, 1H), 2.60 - 2.72 (m, 1H), 3.11 - 3.25 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.45 - 3.55 (m, 1H), 6.59 - 6.71 (m, 1H), 6.94 (br. s, 1H), 7.04 (s, 2H), 7.28 - 7.41 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 12.45 (br. S, 1H).
U analognom eksperimentu bilo je moguće izolovati frakciju čistoće od 99 %. Za ovu šaržu je izmeren specifičan optički ugao obrtanja:
Specifičan optički ugao obrtanja: αD<20>= 110,6°, (metanol, c = 0,405 g/100 ml). Rentgenska strukturna analiza u kompleksu sa himazom potvrdila je R-konfiguraciju za ovaj enantiomer.
Primer 133
1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-3-[(1S)-4-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina (S-enantiomer)
5,10 g (9,65 mmol) jedinjenja iz primera 12 stavljeno je u 50 ml sirćeta sa ledom i 25 ml konc. sone kiseline 15 min mešano pri temperaturi povratnog toka. Posle hlađenja na sobnu temperaturu smeša je razređena sa 5 ml acetonitrila i u porcijama odvojena putem preparativne HPLC (metod 7). Dobijeno je 4,5 g (93 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.02 min; m/z = 501 (M+H)<+>.
21
<1>H-NMR (400MHz, CD2Cl2): δ [ppm]= 2.33 - 2.46 (m, 1H), 2.58 (dtd, 1H), 3.04 - 3.16 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.36 - 3.47 (m, 1H), 6.50 - 6.66 (m, 1H), 6.86 (br.s, 1H), 6.95 (br. s, 2H), 7.20 - 7.33 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 12.38 (br.s, 1H).
Primer 134
1-(6-fluor-1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-3-[(1R)-4-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina (R-enantiomer)
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 121 sa vremenom reakcije od 45 min. Polazeći od 120 mg (0,22 mmol) etil-1-(6-fluor-1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-3-[4-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-inden-l-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 104 dobijeno je posle dodatnog prečišćavanja putem HPLC (metod 8) 92 mg (80 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova. LC-MS (Methode 5): Rt= 1.09 min; m/z = 519 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, CD2Cl2): δ [ppm] = 2.31 - 2.43 (m, 1H), 2.51 - 2.62 (m, 1H), 3.03 - 3.14 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.34 - 3.47 (m, 1H), 6.50 - 6.58 (m, 1H), 6.76 - 6.84 (m, 2H), 7.21 - 7.27 (m, 2H), 7.41 - 7.47 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 12.31 (s, 1H).
Primer 135
3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-(1,3-dietil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
21
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su u analogiji sa primerom 121, Polazeći od 170 mg (0,30 mmol) etil-3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-(1,3-dietil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 21 dobijeno je 133 mg (82 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.20 min; m/z = 537 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (t, 6H), 3.82 - 3.96 (m, 4H), 5.18 (s, 2H), 7.21 - 7.27 (m, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.43 - 7.48 (m, 1H), 7.50 - 7.63 (m, 2H), 7.77 - 7.84 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 12.71 (br.s, 1H).
Primer 136
1-(1,3-dietil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su u analogiji sa primerom 121, Polazeći od 170 mg (0,31 mmol) etil-1-(1,3-dietil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)-benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 22 dobijeno je 144 mg (89 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.10 min; m/z = 517 (M+H)<+>.
22
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (t, 6H), 2.47 (s, 3H), 3.84 - 3.95 (m, 4H), 5.12 (s, 2H), 7.22 - 7.26 (m, 1H), 7.33 (s, 3H), 7.46 - 7.48 (m, 1H), 7.59 - 7.63 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 12.72 (br.s, 1H).
Primer 137
3-(2,3-dihlorbenzil)-1-(1,3-dietil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-karbonska kiselina
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su u analogiji sa primerom 121, Polazeći od 244 mg (0,46 mmol) etil-3-(2,3-dihlorbenzil)-1-(1,3-dietil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 23 dobijeno je 188 mg (81 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.08 min; m/z = 503 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (t, 6H), 3.83 - 3.95 (m, 4H), 5.14 (s, 2H), 7.21 - 7.27 (m, 2H), 7.31 - 7.37 (m, 2H), 7.45 - 7.47 (m, 1H), 7.57 - 7.61 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 12.71 (br.s, 1H).
Primer 138
1-(1,3-dietil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-3-[3-fluor-2-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su u analogiji sa primerom 121, Polazeći od 167 mg (0,30 mmol) etil-1-(1,3-dietil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-3-[3-fluor-2-(trifluormetil)-benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 24 dobijeno je 96 mg (61 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 3): Rt= 1.24 min; m/z = 521 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (t, 6H), 3.83 - 3.96 (m, 4H), 5.23 (s, 2H), 7.19 - 7.26 (m, 2H), 7.31 - 7.37 (m, 1H), 7.37 - 7.48 (m, 2H), 7.63 - 7.72 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 12.71 (br.s, 1H).
Primer 139
3-[3-hlor-2-(trifluormetil)benzil]-1-(3-etil-1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su u analogiji sa primerom 121, Polazeći od 73 mg (0,13 mmol) etil-3-[3-hlor-2-(trifluormetil)benzil]-1-(3-etil-1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 18 dobijeno je 50 mg (69 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.08 min; m/z = 523 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (t, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.88 (q, 2H), 5.21 -5.27 (m, 2H), 7.21 - 7.30 (m, 2H), 7.33 - 7.37 (m, 1H), 7.43 - 7.46 (m, 1H), 7.58 - 7.68 (m, 2H), 8.49 (s, 1H), 12.72 (br.s, 1H).
Primer 140
3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-(3-etil-1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su u analogiji sa primerom 121, Polazeći od 75 mg (0,14 mmol) etil-3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-(3-etil-1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 19 dobijeno je 35 mg (49 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.02 min; m/z = 523 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (t, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.88 (q, 2H), 5.18 (s, 2H), 7.22 - 7.30 (m, 2H), 7.44 - 7.47 (m, 1H), 7.51 - 7.57 (m, 1H), 7.58 - 7.62 (m, 1H), 7.79 -7.83 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 12.73 (br.s, 1H).
Primer 141
1-(3-etil-1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)-benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su u analogiji sa primerom 121, Polazeći od 53 mg (0,10 mmol) etil-1-(3-etil-1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 20 dobijeno je 23 mg (46 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.06 min; m/z = 503 (M+H)<+>.
22
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (t, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.87 (q, 2H), 5.11 (s, 2H), 7.22 - 7.30 (m, 2H), 7.33 - 7.43 (m, 2H), 7.46 - 7.49 (m, 1H), 7.59 - 7.64 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 12.74 (br.s, 1H).
Primer 142
3-[3-hlor-2-(trifluormetil)benzil]-1-[1-metil-2-okso-3-(2,2,2-trifluoretil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su u analogiji sa primerom 121, Polazeći od 90 mg (0,15 mmol) etil-3-[3-hlor-2-(trifluormetil)benzil]-1-[1-metil-2-okso-3-(2,2,2-trifluoretil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 25 dobijeno je 55 mg (61 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova. LC-MS (Methode 1): Rt= 1.12 min; m/z = 577 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.41 (s, 3H), 4.81 (q, 2H), 5.22 - 5.26 (m, 2H), 7.30 - 7.39 (m, 3H), 7.51 - 7.55 (m, 1H), 7.57 - 7.67 (m, 2H), 8.46 (s, 1H), 12.74 (br.s, 1H).
Primer 143
3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-[1-metil-2-okso-3-(2,2,2-trifluoretil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su u analogiji sa primerom 121, Polazeći od 80 mg (0,13 mmol) etil-3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-[1-metil-2-okso-3-(2,2,2-trifluoretil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 26 dobijeno je 46 mg (57 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova. LC-MS (Methode 1): Rt= 1.12 min; m/z = 577 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.41 (s, 3H), 4.80 (q, 2H), 5.17 (s, 2H), 7.31 -7.38 (m, 2H), 7.50 - 7.56 (m, 2H), 7.59 - 7.63 (m, 1H), 7.79 - 7.83 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 12.75 (br.s, 1H).
Primer 144
1-[1-metil-2-okso-3-(2,2,2-trifluoretil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su u analogiji sa primerom 121, Polazeći od 41 mg (0,07 mmol) etil-1-[1-metil-2-okso-3-(2,2,2-trifluoretil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidro-5-karboksilata iz primera 27 dobijeno je 25 mg (63 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova. LC-MS (Methode 3): Rt= 1.33 min; m/z = 557 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.47 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 4.80 (q, 2H), 5.11 (s, 2H), 7.31 - 7.43 (m, 4H), 7.55 (s, 1H), 7.58 - 7.63 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 12.76 (br.s, 1H). Primer 145
3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-[3-(ciklopropilmetil)-1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
22
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su u analogiji sa primerom 121, polazeći od 65 mg (0,11 mmol) etil-3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-[3-(ciklopropilmetil)-1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 29, Dobijeni sirovi proizvod je dodatno prečišćen pomoću preparativne HPLC (metod 22). Dobijeno je 23 mg (62 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.08 min; m/z = 549 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.35 - 0.49 (m, 4H), 1.14 - 1.26 (m, 1H), 2.5 (s, prekriveno DMSO signalom), 3.38 (s, 3H), 3.72 (d, 2H), 5.18 (s, 2H), 7.22 - 7.31 (m, 2H), 7.50 - 7.57 (m, 2H), 7.58 - 7.63 (m, 1H), 7.79 - 7.83 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 12.73 (br.s, 1H).
Primer 146
1-[3-(ciklopropilmetil)-1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeno je analogno primeru 121, Polazeći od 69 mg (0,12 mmol) etil-1-[3-(ciklopropilmetil)-1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz
22
primera 30 dobijeno je posle dodatnog prečišćavanja pomoću preparativnog HPLC (metod 10) 29 mg (90 %ig, 40 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.08 min; m/z = 529 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.35 - 0.41 (m, 2H), 0.42 - 0.49 (m, 2H), 1.15 -1.25 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 3.38 (s, prekriveno DMSO signalom), 3.72 (d, 2H), 5.12 (s, 2H), 7.23 - 7.30 (m, 2H), 7.33 - 7.43 (m, 2H), 7.51 - 7.54 (m, 1H), 7.59 - 7.63 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 12.73 (br.s, 1H).
Primer 147
3-[3-hlor-2-(trifluormetil)benzil]-1-[3-(ciklopropilmetil)-1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su u analogiji sa primerom 121, Polazeći od 115 mg (0,23 mmol) etil-3-[3-hlor-2-(trifluormetil)benzil]-1-[3-(ciklopropilmetil)-1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 31 dobijeno je 92 mg (84 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova. LC-MS (Methode 1): Rt= 1.13 min; m/z = 549 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.35 - 0.41 (m, 2H), 0.41 - 0.49 (m, 2H), 1.15 -1.25 (m, 1H), 3.4 (s, prekriveno signalom vode), 3.72 (d, 2H), 5.25 (br.s, 2H), 7.22 - 7.31 (m, 2H), 7.32 - 7.38 (m, 1H), 7.49 - 7.52 (m, 1H), 7.57 - 7.68 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 12.73 (br.s, 1H).
Primer 148
3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-[1-metil-3-(oksetan-2-ilmetil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina (racemat)
22
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su u analogiji sa primerom 121, Polazeći od 56 mg (0,09 mmol) etil-3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-[1-metil-3-(oksetan-2-ilmetil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 32 dobijeno je 10 mg (18 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova. LC-MS (Methode 3): Rt= 1.24 min; m/z = 565 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.11 - 2.21 (m, 1H), 2.26 - 2.36 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.72 (q, 1H), 3.84 - 3.91 (m, 1H), 3.93 - 3.99 (m, 1H), 4.11 - 4.18 (m, 1H), 5.09 - 5.20 (m, 3H), 7.25 - 7.32 (m, 2H), 7.43 - 7.46 (m, 1H), 7.50 - 7.57 (m, 1H), 7.60 - 7.65 (m, 1H), 7.78 - 7.84 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 12.74 (br.s, 1H).
Primer 149
1-(3-ciklobutil-1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su u analogiji sa primerom 121 sa vremenom reakcije od 5,5 h pri 60°C. Polazeći od 33 mg (0,06 mmol) etil-1-(3-ciklobutil-1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 33 dobijeno je 18 mg (57 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.10 min; m/z = 529 (M+H)<+>.
22
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.73 - 1.90 (m, 2H), 2.21 - 2.31 (m, 2H), 2.47 (s, delimično prekriveno DMSO signalom), 2.75 - 2.87 (m, 2H), 3.34 (s, delimično prekriveno signalom vode), 4.78 - 4.89 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 7.24 - 7.29 (m, 2H), 7.34 - 7.39 (m, 1H), 7.40 - 7.44 (m, 1H), 7.59 - 7.63 (m, 1H), 7.64 - 7.67 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 12.73 (br.s, 1H).
Primer 150
1-(3-ciklopropil-1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su u analogiji sa primerom 121 sa vremenom reakcije od 2 h pri 60°C. Polazeći od 141 mg (0,26 mmol) etil-1-(3-ciklopropil-1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 35 dobijeno je 107 mg (80 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 5): Rt= 1.07 min; m/z = 515 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.86 - 0.92 (m, 2H), 0.99 - 1.05 (m, 2H), 2.47 (s, delimično prekriveno DMSO signalom), 2.88 - 2.95 (m, 1H), 3.31 (s, delimično prekriveno signalom vode), 5.11 (s, 2H), 7.25 (s, 2H), 7.33 - 7.39 (m, 1H), 7.40 - 7.47 (m, 2H), 7.59 -7.63 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 12.72 (br.s, 1H).
Primer 151
1-(3-izopropil-1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)-benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
22
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su u analogiji sa primerom 121 sa vremenom reakcije od 5,5 h pri 60°C. Polazeći od 33 mg (0,06 mmol) etil-1-(3-izopropil-1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 34 dobijeno je 25 mg (76 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.06 min; m/z = 517 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.44 (d, 6H), 2.47 (s, delimično prekriveno DMSO signalom), 3.35 (s, delimično prekriveno signalom vode), 4.55 - 4.64 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 7.21 - 7.28 (m, 2H), 7.33 - 7.43 (m, 2H), 7.58 - 7.63 (m, 2H), 8.47 (s, 1H), 12.73 (br.s, 1H).
Primer 152
1-[3-metil-2-okso-1-(2,2,2-trifluoretil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su u analogiji sa primerom 121, Polazeći od 57 mg (0,09 mmol) etil-1-[3-metil-2-okso-1-(2,2,2-trifluoretil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]-3-[2-metil-3-(trifluornietil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-
2
5-karboksilata iz primera 38 dobijeno je 48 mg (83 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.08 min; m/z = 557 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.47 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 4.85 (q, 2H), 5.11 (s, 2H), 7.30 (dd, 1H), 7.33 - 7.45 (m, 3H), 7.47 - 7.50 (m, 1H), 7.59 - 7.63 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 12.73 (br.s, 1H).
Primer 153
1-[1-(ciklopropilmetil)-3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 121, Polazeći od 52 mg (0,09 mmol) etil-1-[1-(ciklopropilmetil)-3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 39 dobijeno je posle prečišćavanja putem HPLC (metod 8) i dodatnog finog prečišćavanja jedinjenja putem HPLC (metod 23) 19 mg (37 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.09 min; m/z = 529 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.36 - 0.42 (m, 2H), 0.44 - 0.50 (m, 2H), 1.15 -1.25 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 3.35 (br.s, 3H, delimično prekriveno signalom vode), 3.77 (d, 2H), 5.11 (s, 2H), 7.24 (dd, 1H), 7.33 - 7.43 (m, 4H), 7.61 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 12.72 (s, 1H).
Primer 154
3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-(1-metil-1H-benzotriazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-karbonska kiselina
2 1
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su u analogiji sa primerom 121, Polazeći od 149 mg (0,29 mmol) etil-3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-(1-metil-1H-benzotriazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 71 dobijeno je 115 mg (80 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.03 min; m/z = 480 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.37 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 7.51 - 7.58 (m, 1H), 7.62 - 7.67 (m, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.79 - 7.84 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.30 - 8.33 (m, 1H), 8.62 (s, 1H), 12.76 (br.s, 1H).
Primer 155
1-(1-metil-1H-benzotriazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-karbonska kiselina
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su u analogiji sa primerom 121, Polazeći od 151 mg (0,31 mmol) etil-1-(1-metil-1H-benzotriazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 72 dobijeno je 124 mg (86 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.02 min; m/z = 460 (M+H)<+>.
2 2
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.47 (s, 3H), 4.37 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 7.33 -7.40 (m, 1H), 7.42 - 7.48 (m, 1H), 7.59 - 7.64 (m, 1H), 7.70 - 7.76 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.31 - 8.35 (m, 1H), 8.61 (s, 1H), 12.75 (br.s, 1H).
Primer 156
3-(2,3-dihlorbenzil)-1-(-metil-1H-benzotriazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su u analogiji sa primerom 121, Polazeći od 188 mg (0,40 mmol) etil-3-(2,3-dihlorbenzil)-1-(1-metil-1H-benzotriazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-karboksilata iz primera 73 dobijeno je 143 mg (80 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.00 min; m/z = 446 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.37 (s, 3H), 5.14 (s, 2H), 7.27 - 7.31 (m, 1H), 7.32 - 7.38 (m, 1H), 7.56 - 7.62 (m, 1H), 7.70 - 7.74 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.30 - 8.33 (m, 1H), 8.61 (s, 1H), 12.75 (br.s, 1H).
Primer 157
3-[3-hlor-2-(trifluormetil)benzil]-1-(1-metil-1H-benzotriazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-karbonska kiselina
2
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su u analogiji sa primerom 121, Polazeći od 115 mg (0,31 mmol) etil-3-[3-hlor-2-(trifluormetil)benzil]-1-(1-metil-1H-benzotriazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 74 dobijeno je 92 mg (84 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova. LC-MS (Methode 1): Rt= 1.03 min; m/z = 480 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.37 (s, 3H), 5.22 - 5.28 (m, 2H), 7.37 - 7.42 (m, 1H), 7.58 - 7.68 (m, 2H), 7.69 - 7.74 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.29 - 8.33 (m, 1H), 8.63 (s, 1H), 12.75 (br.s, 1H).
Primer 158
1-(1-metil-1H-indazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-karbonska kiselina
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su u analogiji sa primerom 121, Polazeći od 254 mg (0,52 mmol) etil-1-(1-metil-1H-indazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 75 dobijeno je 212 mg (88 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova. LC-MS (Methode 1): Rt= 1.04 min; m/z = 459 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.47 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 7.33 -7.39 (m, 1H), 7.41 - 7.46 (m, 1H), 7.52 - 7.56 (m, 1H), 7.59 - 7.63 (m, 1H), 7.76 - 7.80 (m, 1H), 7.97 - 7.99 (m, 1H), 8.16 - 8.19 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 12.72 (br.s, 1H).
Primer 159
3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-(1-metil-1H-benzimidazol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-karbonska kiselina
2 4
94 mg (0,18 mmol) etil-3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-(1-metil-1H-benzimidazol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 82 mešano je u 1,5 ml sirćeta sa ledom / konc. sone kiseline 2:1 (v/v) 30 min na 120 °C. Ohlađenoj reakcionoj smeši je dodata voda, ona je dva puta izdvojena pomoću dihlormetana, sjedinjene organske faze su sušene preko magnezijum sulfata i sužene. Ostatak je pomešan sa mit etil estra sirćetne kiseline, rezultujuća čvrsta supstanca je usisana i pri 50°C sušena u vakuumu. Dobijeno je 88 mg (98 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 3): Rt= 1.12 min; m/z = 479 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.00 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 7.54 (t, 1H), 7.59 - 7.67 (m, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.13 (s, 1H).
Primer 160
1-(1-metil-1H-benzimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-karbonska kiselina
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su u analogiji sa primerom 121, Polazeći od 170 mg (0,35 mmol) etil-1-(1-metil-1H-benzimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 77 dobijeno je 124 mg (77 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
2
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.90 min; m/z = 459 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.47 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 7.33 -7.40 (m, 1H), 7.41 - 7.46 (m, 2H), 7.59 - 7.63 (m, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.86 - 7.89 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 12.72 (br.s, 1H).
Primer 161
3-[3-hlor-2-(trifluormetil)benzil]-1-(1-metil-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetra-hidropirimidin-5-karbonska kiselina
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su u analogiji sa primerom 121, Polazeći od 82 mg (0,16 mmol) etil-3-[3-hlor-2-(trifluormetil)benzil]-1-(1-metil-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 78 dobijeno je 52 mg (66 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.93 min; m/z = 479 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.89 (s, 3H), 5.25 (br.s, 2H), 7.35 - 7.46 (m, 2H), 7.58 - 7.68 (m, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.84 - 7.88 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 12.70 (br.s, 1H).
Primer 162
3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-(1-metil-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-karbonska kiselina
2
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su u analogiji sa primerom 121, Polazeći od 120 mg (0,16 mmol) etil-3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-(1-metil-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 79 dobijeno je 83 mg (74 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.89 min; m/z = 479 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.89 (s, 3H), 5.18 (s, 2H), 7.42 - 7.47 (m, 1H), 7.51 - 7.57 (m, 1H), 7.61 - 7.65 (m, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.79 - 7.83 (m, 1H), 7.86 - 7.89 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 12.70 (br.s, 1H).
Primer 163
1-(2-karbamoil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su u analogiji sa primerom 121 sa vremenom reakcije od 3,5 h pri 60°C. Polazeći od 116 mg (0,21 mmol) etil-1-(2-karbamoil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 81 dobijeno je posle dodatnog prečišćavanja pomoću preparativne HPLC (metod 9) 40 mg (36 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova. LC-MS (Methode 1): Rt= 0.96 min; m/z = 502 (M+H)<+>.
2
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.47 (s, delimično prekriveno DMSO signalom), 4.16 (s, 3H), 5.13 (s, 2H), 7.34 - 7.40 (m, 1H), 7.42 - 7.47 (m, 1H), 7.54 - 7.58 (m, 1H), 7.59 - 7.64 (m, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.90 - 7.94 (m, 1H), 7.96 - 7.99 (m, 1H), 8.30 - 8.35 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 12.73 (br.s, 1H).
Primer 164
1-(1-etil-2-metil-1H-benzimidazol-5-il)-3-[3-fluor-2-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-karbonska kiselina
153 mg (0,30 mmol) etil-1-(1-etil-2-metil-1H-benzimidazol-5-il)-3-[3-fluor-2-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 83 stavljeno je u 2,1 ml sirćeta sa ledom i 1,1 ml konc. sone kiseline i pri 120°C mešano 1h. Zatim je mešavini ohlađenoj na RT dodata voda i ona je tri puta izdvojena pomoću dihlormetana. Sjedinjene organske faze su sušene, filtrirane i sužene preko magnezijum sulfata. Da bi se uklonili ostaci sirćetne kiseline, ostatak je promešan sa metanolom/dihlormetanom, ponovo sužen i sušen u vakuumu. Dobijeno je 120 mg (81 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 3): Rt= 1.02 min; m/z = 491 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.36 (t, 3H), 2.72 (s, 3H), 4.38 (q, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.23 - 7.28 (m, 1H), 7.38 - 7.45 (m, 1H), 7.51 - 7.57 (m, 1H), 7.64 - 7.71 (m, 1H), 7.86 -7.93 (m, 2H), 8.54 (s, 1H), 12.71 (br.s, 1H).
Primer 165
1-(1-etil-1H-benzimidazol-5-il)-3-[3-fluor-2-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetra-hidropirimidin-5-karbonska kiselina
2
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su u analogiji sa primerom 121, Polazeći od 73 mg (0,15 mmol) etil-1-(1-etil-1H-benzimidazol-5-il)-3-[3-fluor-2-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 90 dobijeno je 16 mg (23 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.89 min; m/z = 477 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.43 (t, 3H), 4.33 (q, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.21 -7.27 (m, 1H), 7.37 - 7.45 (m, 2H), 7.63 - 7.71 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.84 - 7.88 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 12.70 (br.s, 1H).
Primer 166
3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-(1-etil-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
53 mg (0,10 mmol) etil-3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-(1-etil-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 91 stavljeno je u 0,7 ml sirćeta sa ledom i 0,4 ml konc. sone kiseline i pri 120°C mešano 1h. Zatim je mešavini ohlađenoj na RT dodata voda i ona je tri puta izdvojena pomoću dihlormetana. Sjedinjene organske faze su sušene, filtrirane i sužene preko magnezijum sulfata. Ostatak je prečišćen pomoću
2
preparativne HPLC (metod 8). Dobijeno je 37 mg (75 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.94 min; m/z = 493 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.43 (t, 3H), 4.33 (q, 2H), 5.18 (s, 2H), 7.40 -7.45 (m, 1H), 7.51 - 7.57 (m, 1H), 7.60 - 7.64 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.79 - 7.83 (m, 1H), 7.86 - 7.88 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.48 (s, 1H).
Primer 167
1-(1-etil-1H-benzimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-karbonska kiselina
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su u analogiji sa primerom 166, Polazeći od 38 mg (0,08 mmol) etil-1-(1-etil-1H-benzimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 80 dobijeno je 9 mg (25 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.94 min; m/z = 473 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.43 (t, 3H), 2.47 (s, 3H), 4.33 (q, 2H), 5.12 (s, 2H), 7.33 - 7.39 (m, 1H), 7.40 - 7.45 (m, 2H), 7.59 - 7.63 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.86 - 7.88 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.46 (s, 1H).
Primer 168
3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-(1-etil-2-metil-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-karbonska kiselina
24
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su u analogiji sa primerom 166, Polazeći od 114 mg (0,21 mmol) etil-3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-(1-etil-2-metil-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 84 dobijeno je 93 mg (83 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 3): Rt= 1.09 min; m/z = 507 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.34 (t, 3H), 2.66 (s, 3H), 4.33 (q, 2H), 5.18 (s, 2H), 7.43 - 7.49 (m, 1H), 7.51 - 7.57 (m, 1H), 7.61 - 7.65 (m, 1H), 7.76 - 7.85 (m, 3H), 8.51 (s, 1H), 12.70 (br.s, 1H).
Primer 169
1-(1-cikloheksil-2-metil-1H-benzimidazol-5-il)-3-[3-fluor-2-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su u analogiji sa primerom 166, Polazeći od 90 mg (0,15 mmol) etil-1-(1-cikloheksil-2-metil-1H-benzimidazol-5-il)-3-[3-fluor-2-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 85 dobijeno je 74 mg (81 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.01 min; m/z = 545 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.38 - 1.57 (m, 3H), 1.67 - 1.74 (m, 1H), 1.84 -1.94 (m, 4H), 2.12 - 2.25 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 4.33 - 4.43 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.36 - 7.46 (m, 2H), 7.64 - 7.71 (m, 1H), 7.77 - 7.82 (m, 1H), 7.92 - 8.01 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 12.70 (br.s, 1H).
Primer 170
1-(1-Isopropil-1H-benzimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-karbonska kiselina
91 mg (0,18 mmol) etil-1-(1-izopropil-1H-benzimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 93 stavljeno je u 1,3 ml sirćeta sa ledom i 0,6 ml konc. sone kiseline i pri 120°C mešano 1h. Zatim je mešavini ohlađenoj na RT dodata voda i ona je tri puta izdvojena pomoću dihlormetana. Sjedinjene organske faze su sušene, filtrirane i sužene preko magnezijum sulfata. Ostatak je pomešan sa metanolom, čvrsta supstanca je isfiltrirana i sušena u vakuumu. Filtrat je ponovo sužen i ostatak je sušen u vakuumu. Dobijeno je ukupno 61 mg (70 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.01 min; m/z = 487 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.56 (d, 6H), 2.47 (s, 3H), 4.78 - 4.87 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 7.33 - 7.39 (m, 1H), 7.40 - 7.46 (m, 2H), 7.59 - 7.63 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.87 - 7.90 (m, 1H), 8.48 - 8.52 (m, 2H), 12.71 (br.s, 1H).
Primer 171
3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-(1-izopropil-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-karbonska kiselina
65 mg (0,12 mmol) etil-3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-(1-izopropil-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 86 stavljeno je u 0,9 ml sirćeta sa ledom i 0,4 ml konc. sone kiseline i pri 120°C mešano 1h. Zatim je mešavini ohlađenoj na RT dodata voda i ona je tri puta izdvojena pomoću dihlormetana. Sjedinjene organske faze su sušene, filtrirane i sužene preko magnezijum sulfata. Ostatak je pomešan sa metanolom, čvrsta supstanca je isfiltrirana, ispran metanolom i sušen u vakuumu. Filtrat je sužen i ostatak sušen u vakuumu. Dobijeno je ukupno 44 mg (71 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.01 min; m/z = 507 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.55 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 4.78 - 4.87 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 7.39 - 7.45 (m, 1H), 7.51 - 7.57 (m, 1H), 7.61 - 7.66 (m, 1H), 7.78 - 7.83 (m, 2H), 7.86 - 7.89 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 12.70 (br.s, 1H).
Primer 172
3-(2,3-dihlorbenzil)-1-(1-izopropil-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su u analogiji sa primerom 171, Polazeći od 83 mg (0,17 mmol) etil-3-(2,3-dihlorbenzil)-1-(1-izopropil-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-
24
diokso-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-karboksilata iz primera 87 dobijeno je 59 mg (72 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.99 min; m/z = 473 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.56 (d, 6H), 4.78 - 4.86 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 7.26 - 7.30 (m, 1H), 7.32 - 7.38 (m, 1H), 7.40 - 7.44 (m, 1H), 7.57 - 7.61 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.86 - 7.89 (m, 1H), 8.48 - 8.52 (m, 2H), 12.70 (br.s, 1H).
Primer 173
3-[3-hlor-2-(trifluormetil)benzil]-1-[1-(ciklopropilmetil)-1H-benzimidazol-5-il]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su u analogiji sa primerom 171, Polazeći od 135 mg (0,24 mmol) etil-3-[3-hlor-2-(trifluormetil)benzil]-1-[1-(ciklopropilmetil)-1H-benzimidazol-5-il]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 92 dobijeno je 59 mg (45 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.00 min; m/z = 519 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.41 - 0.48 (m, 2H), 0.52 - 0.58 (m, 2H), 1.27 -1.36 (m, 1H), 4.17 (d, 2H), 5.25 (s, 2H), 7.36 - 7.44 (m, 2H), 7.58 - 7.68 (m, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.85 - 7.89 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 12.70 (br.s, 1H).
Primer 174
3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-(1-ciklobutil-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-karbonska kiselina
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su u analogiji sa primerom 171, Polazeći od 153 mg (0,25 mmol) etil-3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-(1-ciklobutil-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 88 dobijeno je 90 mg (68 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.02 min; m/z = 519 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.86 - 1.96 (m, 2H), 2.5 - 2.6 (m, delimično prekriveno DMSO signalom), 4.99 - 5.09 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 7.40 - 7.45 (m, 1H), 7.50 -7.57 (m, 1H), 7.60 - 7.66 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.79 - 7.83 (m, 1H), 7.87 - 7.90 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 12.71 (br.s, 1H).
Primer 175
3-[2-hlor-3-(trifluornietil)benzil]-1-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-karbonska kiselina
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su u analogiji sa primerom 121, Polazeći od 228 mg (0,45 mmol) etil-3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 89 dobijeno je 170 mg (77 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.04 min; m/z = 479 (M+H)<+>.
24
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.10 (s, 3H), 5.18 (s, 2H), 7.51 - 7.57 (m, 2H), 7.61 - 7.66 (m, 1H), 7.76 - 7.83 (m, 2H), 7.96 - 7.99 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 12.71 (br.s, 1H).
Primer 176
1-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2,4-diokso-3-[(1R)-4-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina (R-enantiomer)
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 121 sa vremenom reakcije od 45 min. Polazeći od 119 mg (0,24 mmol) etil-1-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2,4-diokso-3-[4-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-inden-l-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 76 dobijeno je 81 mg (71 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova. LC-MS (Methode 1): Rt= 1.08 min; m/z = 471 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, CDCl3): δ [ppm] = 2.45 - 2.54 (m, 1H), 2.65 - 2.72 (m, 1H), 3.13 - 3.24 (m, 1H), 3.48 - 3.61 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 6.62 - 6.71 (m, 1H), 7.28 - 7.35 (m, 3H), 7.48 -7.56 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 12.53 (s, 1H).
Primer 177
1-(1,3-dimetil-2,2-dioksido-1,3-dihidro-2,1,3-benzotiadijazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
24
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su u analogiji sa primerom 121, Polazeći od 195 mg (0,35 mmol) etil-1-(1,3-dimetil-2,2-dioksido-1,3-dihidro-2,1,3-benzotiadijazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 94 dobijeno je 153 mg (79 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.11 min; m/z = 525 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.47 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.30 (s, delimično prekriveno signalom vode), 5.10 (s, 2H), 7.13 - 7.17 (m, 1H), 7.20 - 7.24 (m, 1H), 7.26 - 7.30 (m, 1H), 7.32 - 7.42 (m, 2H), 7.59-7.63 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 12.74 (br.s, 1H).
Primer 178
3-[3-hlor-2-(trifluormetil)benzil]-1-(1,3-dimetil-2,2-dioksido-1,3-dihidro-2,1,3-benzotiadijazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su u analogiji sa primerom 121, Polazeći od 120 mg (0,21 mmol) etil-3-[3-hlor-2-(trifluormetil)benzil]-1-(1,3-dimetil-2,2-dioksido-1,3-dihidro-2,1,3-benzotiadijazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 95 dobijeno je 98 mg (85 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.11 min; m/z = 545 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.27 (s, delimično prekriveno DMSO signalom), 3.30 (s, 3H), 5.23 (s, 2H), 7.13 - 7.18 (m, 1H), 7.18 - 7.23 (m, 1H), 7.24 - 7.27 (m, 1H), 7.31 - 7.36 (m, 1H), 7.56 - 7.67 (m, 2H), 8.50 (s, 1H), 12.73 (br.s, 1H).
Primer 179
3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-(1,3-dimetil-2,2-dioksido-1,3-dihidro-2,1,3-benzotiadijazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
24
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su u analogiji sa primerom 121, Polazeći od 167 mg (0,29 mmol) etil-3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-(1,3-dimetil-2,2-dioksido-1,3-dihidro-2,1,3-benzotiadijazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 96 dobijeno je 129 mg (80 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.12 min; m/z = 545 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.27 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 5.17 (s, 2H), 7.13 -7.18 (m, 1H), 7.20 - 7.24 (m, 1H), 7.25 - 7.28 (m, 1H), 7.50 - 7.56 (m, 1H), 7.56 - 7.61 (m, 1H), 7.79 - 7.83 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 12.74 (br.s, 1H).
Primer 180
1-(1,3-dimetil-2,2-dioksido-1,3-dihidro-2,1,3-benzotiadijazol-5-il)-2,4-diokso-3-[(1R)-4-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina (R-enantiomer)
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 121, Polazeći od 130 mg (0,23 mmol) etil-1-(1,3-dimetil-2,2-dioksido-1,3-dihidro-2,1,3-benzotiadijazol-5-il)-2,4-diokso-3-[4-(trifluor-metil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 97 dobijeno je posle dodatnog prečišćavanja pomoću preparativnog HPLC (metod 8) 50 mg (40 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
24
LC-MS (Methode 4): Rt= 2.44 min; m/z = 537 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, CD2Cl2): δ [ppm] = 2.32 - 2.44 (m, 1H), 2.51 - 2.63 (m, 1H), 3.04 - 3.16 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.36 - 3.47 (m, 1H), 6.51 - 6.60 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.21 - 7.30 (m, 2H), 7.42 - 7.49 (m, 1H), 8.44 (s, 1H).
Primer 181
3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-(1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su u analogiji sa primerom 121, Polazeći od 20 mg (0,04 mmol) etil-3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-(1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirinidin-5-karboksilata iz primera 16 dobijeno je 14 mg (71 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 3): Rt= 1.16 min; m/z =495 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.30 (s, 3H), 5.16 (s, 2H), 7.17 - 7.23 (m, 3H), 7.49 - 7.55 (m, 1H), 7.60 - 7.64 (m, 1H), 7.78 - 7.83 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 11.14 (s, 1H), 12.69 (br.s, 1H).
Primer 182
1-(1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
24
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su u analogiji sa primerom 121, Polazeći od 129 mg (0,26 mmol) etil-1-(1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)-benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirinidin-5-karboksilata iz primera 14 dobijeno je 113 mg (93 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.94 min; m/z = 475 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.46 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 7.17 -7.23 (m, 3H), 7.32 - 7.38 (m, 1H), 7.40 - 7.45 (m, 1H), 7.58 - 7.63 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 11.14 (s, 1H), 12.70 (br.s, 1H).
Primer 183
3-(2,3 -dihlorbenzil)-1-(1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su u analogiji sa primerom 121, Polazeći od 30 mg (0,06 mmol) etil-3-(2,3-dihlorbenzil)-1-(1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 15 dobijeno je 22 mg (73 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.91 min; m/z = 461 (M+H)<+>.
2
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.30 (s, delimično prekriveno signalom vode), 5.12 (s, 2H), 7.20 (s, 3H), 7.25 - 7.29 (m, 1H), 7.30 - 7.36 (m, 1H), 7.56 - 7.61 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 11.14 (s, 1H), 12.69 (br.s, 1H).
Primer 184
Etil-1-(6-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 1, Polazeći od 200 mg (0,60 mmol) etil-1-(6-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 27A i 168 mg (0,66 mmol) 1-(brommetil)-2-metil-3-(trifluormetil)benzola dobijeno je posle dodatne prekristalizacije iz etanola 207 mg (62 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.98 min; m/z = 503 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (t, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 5.08 (d, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.30 - 7.36 (m, 2H), 7.57 - 7.62 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 10.80 (s, 1H).
Primer 185
Etil-3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-(6-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
2 1
Prikaz jedinjenja iz naslova vršen je analogno primeru 37, Polazeći od 200 mg (0,60 mmol) etil-1-(6-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benziniidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 27A i 182 mg (0,66 mmol) 1-(brommetil)-2-hlor-3-(trifluormetil)benzola dobijeno je posle prečišćavanja putem preparativne HPLC (metod 8) 178 mg (56 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.01 min; m/z = 523 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 2.10 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.49 - 7.57 (m, 2H), 7.77 - 7.83 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 10.80 (s, 2H).
Primer 186
3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1-(2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 121 sa vremenom reakcije od 1h. Polazeći od 99 mg (0,19 mmol) etil-3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1-(2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 37 dobijeno je 79 mg (85 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova. LC-MS (Methode 1): Rt= 0.89 min; m/z = 481 (M+H)<+>.
2 2
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.16 (s, 2H), 7.00 - 7.04 (m, 1H), 7.07 - 7.11 (m, 1H), 7.13 - 7.16 (m, 1H), 7.49 - 7.55 (m, 1H), 7.59 - 7.64 (m, 1H), 7.78 - 7.83 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 10.87 - 10.92 (m, 2H), 12.68 (br.s, 1H).
Primer 187
1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 121 sa vremenom reakcije od 1h. Polazeći od 280 mg (0,55 mmol) etil-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 40 dobijeno je 186 mg (69 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 5): Rt= 1.06 min; m/z = 476 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.47 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 7.32 -7.47 (m, 4H), 7.58 - 7.66 (m, 2H), 8.47 (s, 1H), 12.74 (br.s, 1H).
Primer 188
3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
2
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 121 sa vremenom reakcije od 1h. Polazeći od 250 mg (0,47 mmol) etil-3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 41 dobijeno je 220 mg (91 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 5): Rt= 1.07 min; m/z = 496 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.38 (s, 3H), 5.16 (s, 2H), 7.38 - 7.47 (m, 2H), 7.50 - 7.56 (m, 1H), 7.58 - 7.64 (m, 2H), 7.78 - 7.83 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 12.74 (br.s, 1H).
Primer 189
1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-il)-2,4-diokso-3-[(1R)-4-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina (R-enantiomer)
3,40 g (6,60 mmol) jedinjenja iz primera 42 stavljeno je u 44 ml sirćeta sa ledom i 22 ml koncentrovane sone kiseline1 h mešano pri temperaturi povratnog toka. Posle malog hlađenja (oko 60 °C) je smeša potpuno sužena u vakuumu. Amorfnom ostatku je dodato 50 mal izopropanola i smeša je 15 min zagrevana do povratnog toka, pri čemu je stvorena čvrsta supstanca. Suspenzija je zatim ohlađena na 10°C i zatim je čvrsta supstanca usisana. Čvrsta supstanca je dva puta isprana sa po 15 mal izopropanola, usisana i sušena u visokom vakuumu. Dobijeno je 2,53 g (79 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.12 min; m/z = 488 (M+H)<+>.
Hiralna analitička HPLC (metod 14): Rt= 13,3 min; oko 99 % ee
<1>H-NMR (400MHz, CD2Cl2): δ [ppm]= 2.40 - 2.52 (m, 1H), 2.59 - 2.72 (m, 1H), 3.12 - 3.25 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.44 - 3.56 (m, 1H), 6.58 - 6.69 (m, 1H), 7.04 - 7.11 (m, 1H), 7.15 -
2 4
7.21 (m, 1H), 7.24 (br.s, 1H), 7.29 - 7.38 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 12.39 (br. s, 1H).
Specifični ugao obrtanja αD<20>= 135,3° (metanol, c = 0,43).
U analognom eksperimentu je izmeren specifični ugao obrtanja proizvoda u hloroformu: αD<20>= 159,5° (hloroform, c = 0,395).
Rentgenska strukturna analiza u kompleksu sa himazom je za ovaj enantiomer potvrdila R-konfiguraciju.
Primer 190
1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-il)-2,4-diokso-3-[(1S)-4-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-inden-l-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina (S-enantiomer)
420 mg (0,80 mmol) jedinjenja iz primera 43 stavljeno je u 7,7 ml sirćeta sa ledom / konc. sone kiseline 2:1 (v/v) i 1 h zagrevano do povratnog toka. Zatim je reakciona smeša sužena na rotacionom isparivaču i ostatak je sušen na HV. Dobijeno je 390 mg (96 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.09 min; m/z = 488 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, CD2Cl2): δ [ppm]= 2.37 - 2.53 (m, 1H), 2.66 (dtd, 1H), 3.10 - 3.26 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.44 - 3.55 (m, 1H), 6.58 - 6.71 (m, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.19 (br. d, 1H), 7.24 (br. s, 1H), 7.30 - 7.38 (m, 2H), 7.50 - 7.59 (m, 1H), 8.55 (s, 1H).
Hiralna analitička HPLC (metod 14): Rt= 9,97 min, oko 95 % ee.
Specifični ugao obrtanja: αD<20>= -122,5° (c = 0,5, metanol).
Primer 191
2
3-(2,3-dihlorbenzil)-1-(3-etil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su u analogiji sa primerom 121, Polazeći od 210 mg (0,42 mmol) etil-3-(2,3-dihlorbenzil)-1-(3-etil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 45 dobijeno je 180 mg (89 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.08 min; m/z = 476 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.28 (t, 3H), 3.90 (q, 2H), 5.12 (s, 2H), 7.23 -7.28 (m, 1H), 7.31 - 7.36 (m, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.57 - 7.61 (m, 1H), 7.62 - 7.65 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 12.70 (br.s, 1H).
Primer 192
1-(3-etil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su u analogiji sa primerom 121, Polazeći od 185 mg (0,36 mmol) etil-1-(3-etil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 44 dobijeno je 159 mg (90 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.10 min; m/z = 490 (M+H)<+>.
2
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.28 (t, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.90 (q, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.32 - 7.38 (m, 1H), 7.39 - 7.50 (m, 3H), 7.59 - 7.63 (m, 1H), 7.64 - 7.66 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 12.72 (br.s, 1H).
Primer 193
3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-(3-etil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su u analogiji sa primerom 121, Polazeći od 200 mg (0,37 mmol) etil-3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-(3-etil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 46 dobijeno je 165 mg (85 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.10 min; m/z = 510 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.28 (d, 3H), 3.90 (q, 2H), 5.17 (s, 2H), 7.42 -7.56 (m, 3H), 7.58 - 7.65 (m, 2H), 7.78 - 7.83 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 12.73 (br.s, 1H).
Primer 194
1-(3-etil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-il)-3-[3-fluor-2-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
2
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su u analogiji sa primerom 121, Polazeći od 150 mg (0,29 mmol) etil-1-(3-etil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-il)-3-[3-fluor-2-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 47 dobijeno je 105 mg (73 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.05 min; m/z = 494 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.28 (t, 3H), 3.90 (q, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.19 -7.25 (m, 1H), 7.38 - 7.51 (m, 3H), 7.61 - 7.70 (m, 2H), 8.50 (s, 1H), 12.72 (br.s, 1H).
Primer 195
1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su u analogiji sa primerom 121, Polazeći od 390 mg (0,75 mmol) etil-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)-benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 48 dobijeno je 314 mg (81 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 3): Rt= 1.33 min; m/z = 492 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.47 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 7.32 -7.38 (m, 1H), 7.39 - 7.43 (m, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.89 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 12.73 (br.s, 1H).
Primer 196
3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
2
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su u analogiji sa primerom 121, Polazeći od 216 mg (0,40 mmol) etil-3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 49 dobijeno je 155 mg (72 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 3): Rt= 1.33 min; m/z = 512 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.45 (s, 3H), 5.17 (s, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.49 -7.64 (m, 3H), 7.78 - 7.84 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 12.73 (br.s, 1H).
Primer 197
3-[3-fluor-2-(trifluormetil)benzil]-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su u analogiji sa primerom 121, Polazeći od 241 mg (0,46 mmol) etil-3-[3-fluor-2-(trifluormetil)benzil]-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 50 dobijeno je 180 mg (73 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 3): Rt= 1.27 min; m/z = 496 (M+H)<+>.
2
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.45 (s, 3H), 5.21 (s, 2H), 7.19 - 7.25 (m, 1H), 7.37 - 7.49 (m, 2H), 7.55 - 7.60 (m, 1H), 7.62 - 7.70 (m, 1H), 7.86 - 7.90 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 12.73 (br.s, 1H).
Primer 198
1-(1,3-benzotiazol-6-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su u analogiji sa primerom 121, Polazeći od 204 mg (0,41 mmol) etil-1-(1,3-benzotiazol-6-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 98 dobijeno je 160 mg (82 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.07 min; m/z = 462 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.47 (delimično prekriveno DMSO signalom), 5.12 (s, 2H), 7.33 - 7.39 (m, 1H), 7.42 - 7.47 (m, 1H), 7.58 - 7.64 (m, 1H), 7.70 - 7.75 (m, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.39 - 8.43 (m, 1H), 8.61 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 12.75 (br.s, 1H).
Primer 199
1-[3-hidroksi-1-metil-2-okso-3-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina (racemat)
2
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su u analogiji sa primerom 121 sa vremenom reakcije od 20 min. Polazeći od 74 mg (0,12 mmol) etil-1-[3-hidroksi-1-metil-2-okso-3-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 63 dobijeno je 37 mg (53 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 5): Rt= 1.09 min; m/z = 558 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.46 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.32 - 7.38 (m, 1H), 7.41 - 7.45 (m, 1H), 7.58 - 7.63 (m, 1H), 7.66 - 7.73 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 12.74 (br. s, 1H).
Primer 200
1-[3-fluor-1-metil-2-okso-3-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina racemat)
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su u analogiji sa primerom 121, Polazeći od 85 mg (0,14 mmol) etil-1-[3-fluor-1-metil-2-okso-3-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 64 dobijeno je 66 mg (82 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
2 1
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.18 min; m/z = 560 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.46 (s, delimično prekriveno DMSO signalom), 3.26 (s, delimično prekriveno signalom vode), 5.10 (s, 2H), 7.31 - 7.38 (m, 1H), 7.39 - 7.45 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.82 - 7.88 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 12.75 (br.s, 1H).
Primer 201
3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-(3-hidroksi-1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina (racemat)
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su u analogiji sa primerom 121 sa vremenom reakcije od 45 min. Polazeći od 124 mg (0,22 mmol) etil-3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-(3-hidroksi-1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 62 dobijeno je 54 mg (50 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova, kao i 24 mg (22 % teorijske vrednosti) opisanog u primeru 202, Analitički podaci su za jedinjenje iz naslova:
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.95 min; m/z = 524 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.41 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 5.16 (s, 2H), 6.12 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.47 - 7.57 (m, 3H), 7.59 - 7.64 (m, 1H), 7.78 - 7.83 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 12.73 (br. s, 1H).
Primer 202
1-(3-hlor-1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
2 2
Jedinjenje iz naslova (24 mg) je izolovano pri sintezi iz primera 201,
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.09 min; m/z = 542 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.87 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 5.17 (s, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.51 - 7.56 (m, 1H), 7.57 - 7.64 (m, 2H), 7.77 - 7.84 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 12.75 (br. s, 1H).
Primer 203
3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1-(2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 121 sa vremenom reakcije od 15 min. Polazeći od 265 mg (0,51 mmol) etil-1-(1-metil-2-okso-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoksazin-6-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 100 dobijeno je posle prečišćavanja putem preparativne HPLC (metod 8) 121 mg (46 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.03 min; m/z = 490 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.47 (s, 3H), 3.3 (prekriveno signalom vode), 5.10 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 7.21 - 7.26 (m, 1H), 7.31 - 7.43 (m, 2H), 7.45 - 7.48 (m, 1H), 7.53 -7.62 (m, 2H), 8.46 (s, 1H), 12.72 (br.s, 1H).
2
Primer 204
1-(1-metil-2-okso-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoksazin-6-il)-2,4-diokso-3-[(1R)-4-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina (R-enantiomer)
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 121 sa vremenom reakcije od 45 min. Polazeći od 135 mg (0,25 mmol) etil-1-(1-metil-2-okso-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoksazin-6-il)-2,4-diokso-3-[4-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 101 dobijeno je 81 mg (59 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.04 min; m/z = 502 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, CDCl3): δ [ppm] = 2.39 - 2.52 (m, 1H), 2.64 - 2.71 (m, 1H), 3.12 - 3.25 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.47 - 3.61 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 6.60 - 6.70 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.28 - 7.36 (m, 3H), 7.50 - 7.57 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 12.18 - 12.70 (m, 2H).
Primer 205
3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1-(1,3,3-trimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
2 4
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su u analogiji sa primerom 121 sa vremenom reakcije od 45 min. Polazeći od 127 mg (0,24 mmol) etil-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1-(1,3,3-trimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 59 dobijeno je posle dodatnog prečišćavanja pomoću preparativnog HPLC (metod 8) 76 mg (63 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.08 min; m/z = 502 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.30 (s, 6H), 2.47 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 7.19 - 7.24 (m, 1H), 7.25 - 7.28 (m, 1H), 7.32 - 7.43 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 12.74 (br.s, 1H).
Primer 206
3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1-(1,3,3-trimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su u analogiji sa primerom 121 sa vremenom reakcije od 2 h, pri čemu je MTBE radi regeneracije zamenjen cikloheksanom. Polazeći od 125 mg (0,35 mmol) etil-3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1-(1,3,3-trimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 60 dobijeno je 134 mg (65 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.08 min; m/z = 522 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.30 (s, 6H), 3.15 (s, 3H), 5.17 (s, 2H), 7.19 -7.24 (m, 1H), 7.24 - 7.27 (m, 1H), 7.48 - 7.56 (m, 2H), 7.58 - 7.62 (m, 1H), 7.78 - 7.83 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 12.74 (br.s, 1H).
Primer 207
2
3-[3-hlor-2-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1-(1,3,3-trimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su u analogiji sa primerom 121 sa vremenom reakcije od 45 min. Polazeći od 122 mg (0,22 mmol) etil-3-[3-hlor-2-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1-(1,3,3-trimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 61 dobijeno je 87 mg (71 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.12 min; m/z = 522 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.30 (s, 6H), 3.15 (s, 3H), 5.24 (br.s, 2H), 7.19 -7.23 (m, 1H), 7.23 - 7.26 (m, 1H), 7.33 - 7.37 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.57 - 7.67 (m, 2H), 8.50 (s, 1H), 12.73 (br.s, 1H).
Primer 208
Etil-3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-(1-etil-3,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
371 mg (0,69 mmol) etil-3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-(3,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 68 je pod argonom stavljeno u THF (5 ml) pri 0°C i dodato je 29 mg (60 %-ni sadržaj, 0,72 mmol)
2
natrijum hidrida. Smeša je 30 min mešana pri sobnoj temperaturi i zatim ponovo ohlađena na 0°C. Nakapan je rastvor od 113 mg (0,72 mmol) jodetana u 1 ml THF. Reakciona mešavina je 2 dana mešana pri RT. Radi regeneracije smeši je dodata voda i ona je dva puta izdvojena pomoću etil estra sirćetne kiseline. Sjedinjene organske faze su sušene preko magnezijum sulfata i sužene. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC (metod 7). Dobijeno je 50 mg (12 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.37 min; m/z = 564 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.16 (t, 3H), 1.24 (t, 3H), 1.30 (s, 6H), 3.70 (q, 2H), 4.20 (q, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.21 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.49 - 7.60 (m, 3H), 7.78 - 7.82 (m, 1H), 8.52 (s, 1H).
Primer 209
1-(4-metilhinolin-7-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-hidrohlorid karbonske kiseline
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su u analogiji sa primerom 121, Polazeći od 200 mg (0,40 mmol) etil-1-(4-metilhinolin-7-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 99 dobijeno je 173 mg (91 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 3): Rt= 1.25 min; m/z = 470 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.48 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.80 (br.s, 1H), 5.14 (s, 2H), 7.34 - 7.40 (m, 1H), 7.46 - 7.51 (m, 1H), 7.59 - 7.65 (m, 2H), 7.84 - 7.90 (m, 1H), 8.28 -8.36 (m, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.93 - 8.98 (m, 1H), 12.75 (br.s, 1H).
Primer 210
3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
2
228 mg (0,40 mmol) jedinjenja iz primera 69 stavljeno je u 4,4 ml sirćeta sa ledom / konc. sone kiseline 2:1 (v/v) i 1 h mešano pri 120 °C (temperatura kupke). Posle hlađenja na sobnu temperaturu smeši je dodata voda i smeša je tri puta izdvojena pomoću dihlormetana.
Sjedinjene organske faze su sušene preko magnezijum sulfata i sužene na rotacionom isparivaču. Ostatak je pomešan sa MTBE, stvorena čvrsta supstanca je isfiltrirana, isprana sa malo MTBE i sušena u visokom vakuumu. Dobijeno je 160 mg (80 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 5): Rt= 1.23 min; m/z = 494 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.25 (s, 6H), 3.25 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 5.88 (br.s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.47 - 7.55 (m, 1H), 7.56 - 7.61 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 12.67 (br.s, 1H).
Primer 211
1-(1-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
U THF (1,4 ml) je stavljeno 160 mg (0,32 mmol) jedinjenja iz primera 210, zatim je dodato 90 µL (0,65 mmol) trietilamina kao i 34 µL (0,36 mmol) hidrida sirćetne kiseline i mešavina je mešana preko noći pri sobnoj temperaturi. Posle toga je reakcionoj smeši dodata IM sona
2
kiselina i smeša je tri puta izdvojena pomoću dihlormetana. Sjedinjene organske faze su sušene, filtrirane i sužene preko magnezijum sulfata. Ostatak je promešan sa metanolom, čvrsta supstanca je isfiltrirana i sušena u vakuumu. Dobijeno je 85 mg (47 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.13 min; m/z = 536 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.34 (s, 6H), 2.18 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 7.16 - 7.21 (m, 1H), 7.38 - 7.43 (m, 1H), 7.48 - 7.54 (m, 1H), 7.61 - 7.65 (m, 1H), 7.77 -7.82 (m, 1H), 8.13 - 8.16 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 12.69 (br.s, 1H).
Primer 212
1-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
Analogno primeru 210 je hidrolizovano 253 mg (0,47 mmol) jedinjenja iz primera 70 i proizvod je prečišćen. Dobijeno je 174 mg (77 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova. LC-MS (Methode 5): Rt= 1.23 min; m/z = 474 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.24 (s, 6H), 2.46 (s, 3H), 3.24 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 5.86 (br.s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.26 - 7.45 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 12.68 (br.s, 1H).
Primer 213
1-(1-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
2
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 211, Polazeći od 174 mg (0,36 mmol) 1-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina iz primera 212 dobijeno je 135 mg (70 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 5): Rt= 1.18 min; m/z = 516 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.34 (s, 6H), 2.18 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 7.16 - 7.21 (m, 1H), 7.31 - 7.37 (m, 1H), 7.38 - 7.44 (m, 1H), 7.57 - 7.62 (m, 1H), 8.12 - 8.15 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 12.69 (br.s, 1H).
Primer 214
1-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 121, Polazeći od 267 mg (0,51 mmol) etil-1-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrochinolin-6-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 102 dobijeno je 218 mg (83 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 3): Rt= 1.28 min; m/z = 488 (M+H)<+>.
2
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.47 (s, 3H), 2.56 - 2.61 (m, 2H), 2.89 - 2.94 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 7.20 - 7.24 (m, 1H), 7.32 - 7.46 (m, 4H), 7.58 - 7.62 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 12.72 (br.s, 1H).
Primer 215
1-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrochinolin-6-il)-2,4-diokso-3-[(1R)-4-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina (R-enantiomer)
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 121 vremenom reakcije od 45 min. Polazeći od 83 mg (0,15 mmol) etil-1-(1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-2,4-diokso-3-[4-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-inden-l-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 103 dobijeno je 39 mg (46 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.10 min; m/z = 500 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, CDCl3): δ [ppm] = 2.42 - 2.52 (m, 1H), 2.63 - 2.66 (m, 1H, delimično prekriveno DMSO signalom), 2.69 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 3.12 - 3.20 (m, 1H, , 3.37 (s, 3H), 3.48 - 3.60 (m, 1H), 6.60 - 6.71 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.28 - 7.34 (m, 2H), 7.50 - 7.56 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 12.49 (s, 1H).
Primer 216
Etil-3-(2-metil-3-nitrobenzil)-1-(4-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-7-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
2 1
200 mg (0,58 mmol) etil-1-(4-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-7-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 119A stavljeno je u acetonitril (7,5 ml). Dodato je 108 mg (0,58 mmol) 2-metil-3-nitrobenzilhlorida, 160 mg (1,16 mmol) kalijum karbonata i 48 mg (0,29 mmol) kalijumsodida i mešavina je 41 h mešana pri 60°C. Smeša ohlađena na RT je kompletno odvojena preparativnom HPLC (metod 8) i izolovani proizvod je sušen u visokom vakuumu. Dobijeno je 218 mg (75 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 3): Rt= 1.13 min; m/z = 495 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (t, 3H), 2.41 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 3.30 (s, delimično prekriveno signalom vode, 3H), 4.71 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 7.22 - 7.32 (m, 3H), 7.36 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.38 (s, 1H).
Primer 217
1-(3-izopropil-1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-3-[(1R)-4-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina (R-enantiomer)
122 mg (0,22 mmol) jedinjenja iz primera 114 je 1 h u 3,8 ml sirćeta sa ledom / konc. sone kiseline 2:1 (v/v) zagrevano na 120°C (temperatura kupke). Posle hlađenja na sobnu
2 2
temperaturu je dodato 30 ml vode i stvoreni proizvod je usisan. Čvrsta supstanca je isprana vodom i sušena u visokom vakuumu. Dobijeno je 107 mg (91 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 3): Rt= 2.43 min; m/z = 529 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, CD2Cl2): δ [ppm] = 1.42 (d, 3H), 1.43 (d, 3H), 2.34 - 2.46 (m, 1H), 2.52 - 2.64 (m, 1H), 3.04 - 3.16 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.37 - 3.50 (m, 1H), 4.54 (sept, 1H), 6.51 -6.62 (m, 1H), 6.88 - 7.01 (m, 3H), 7.21 - 7.31 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 12.29 (br. s, 1H).
Primer 218
3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1-(1,3,3-trimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su u analogiji sa primerom 121, Polazeći od 200 mg (0,36 mmol) etil-3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1-(1,3,3-trimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 52 dobijeno je 161 mg (83 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 3): Rt= 1.29 min; m/z = 522 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.30 (s, 6H), 3.18 (s, 3H), 5.17 (s, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.43 - 7.48 (m, 1H), 7.50 - 7.56 (m, 2H), 7.57 - 7.62 (m, 1H), 7.78 - 7.83 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 12.73 (br.s, 1H).
Primer 219
3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1-(1,3,3-trimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
2
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su u analogiji sa primerom 121, Polazeći od 200 mg (0,38 mmol) etil-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1-(1,3,3-trimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 53 dobijeno je 153 mg (80 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.07 min; m/z = 502 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.29 (s, 6H), 2.47 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.32 - 7.42 (m, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.58 - 7.64 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 12.73 (br.s, 1H).
Primer 220
3-[3-hlor-2-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1-(1,3,3-trimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su u analogiji sa primerom 121, Polazeći od 109 mg (0,20 mmol) etil-3-[3-hlor-2-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1-(1,3,3-trimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 54 dobijeno je 83 mg (79 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.10 min; m/z = 522 (M+H)<+>.
2 4
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.29 (s, 6H), 3.17 (s, 3H), 5.24 (br.s, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.32 - 7.37 (m, 1H), 7.42 - 7.47 (m, 1H), 7.50 - 7.54 (m, 1H), 7.57 - 7.67 (m, 2H), 8.47 (s, 1H), 12.71 (br.s, 1H).
Primer 221
3-[3-fluor-2-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1-(1,3,3-trimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su u analogiji sa primerom 121, Polazeći od 230 mg (0,43 mmol) etil-3-[3-fluor-2-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1-(1,3,3-trimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 55 dobijeno je 193 mg (85 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.02 min; m/z = 506 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.29 (s, 6H), 3.17 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.18 - 7.24 (m, 1H), 7.38 - 7.43 (m, 1H), 7.43 - 7.47 (m, 1H), 7.52 - 7.54 (m, 1H), 7.63 -7.70 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 12.72 (br.s, 1H).
Primer 222
3-(2,3-dihlorbenzil)-2,4-diokso-1-(1,3,3-trimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
2
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su u analogiji sa primerom 121, Polazeći od 200 mg (0,39 mmol) etil-3-(2,3-dihlorbenzil)-2,4-diokso-1-(1,3,3-trimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 56 dobijeno je 173 mg (90 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.05 min; m/z = 488 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.29 (s, 6H), 3.17 (s, 3H), 5.13 (s, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.22 - 7.27 (m, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.57 - 7.61 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 12.72 (br.s, 1H).
Primer 223
2,4-diokso-3-[4-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1-(1,3,3-trimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina (racemat)
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeno je analogno primeru 131, Polazeći od 507 mg (0,93 mmol) etil-2,4-diokso-3-[4-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1-(1,3,3-trimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 57 dobijeno je posle prečišćavanja putem HPLC (metod 8) 131 mg (26 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 5): Rt= 1.15 min; m/z = 514 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.29 (br.s, 6H), 2.38 - 2.47 (m, 1H), 2.46-2.48 (m, 1H, prekriveno DMSO signalom), 3.03 - 3.14 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.20 - 3.27 (m, 1H, delimično prekriveno signalom vode), 6.34 - 6.60 (m, 1H), 7.08 - 7.18 (m, 1H), 7.33 - 7.46 (m, 2H), 7.47 - 7.58 (m, 3H), 8.38 (s, 1H), 12.69 (br. s, 1H).
Primer 224
2
2,4-diokso-3-[(1R)-4-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1-(1,3,3-trimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina (R-enantiomer)
Analogno primeru 217 hidrolizovano je 147 mg (0,27 mmol) jedinjenja iz primera 58 i proizvod je izolovan. Dobijeno je 120 mg (84 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova. LC-MS (Methode 1): Rt= 1.14 min; m/z = 514 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.29 (br.s, 6H), 2.39 - 2.46 (m, 1H), 2.46-2.60 (m, 1H, prekriveno DMSO signalom), 3.04 - 3.18 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.22 - 3.36 (m, 1H delimično prekriveno signalom vode), 6.34 - 6.61 (br. m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.33 - 7.46 (m, 2H), 7.47 - 7.57 (m, 3H), 8.38 (s, 1H), 12.69 (br. s, 1H).
αD<20>[Chloroform, c = 0.385] = 130.1°.
Primer 225
3-[2-hlor-3-(trifluomietil)benzil]-1-(1'-metil-2'-okso-1',2'-dihidrospiro[ciklopropan-1,3'-indol]-5'-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 131, Polazeći od 147 mg (0,26 mmol) etil-3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-(1'-metil-2'-okso-1',2'-dihidrospiro[ciklopropan-1,3'-indol]-5'-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-
2
karboksilata iz primera 65 dobijeno je posle prečišćavanja putem HPLC (metod 7) 30 mg (21 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.08 min; m/z = 520 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.55 - 1.60 (m, 2H), 1.65 - 1.70 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 5.16 (s, 2H), 7.20 - 7.23 (m, 2H), 7.41 - 7.46 (m, 1H), 7.50 - 7.55 (m, 1H), 7.56 - 7.60 (m, 1H), 7.78 - 7.83 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 12.73 (br.s, 1H).
Primer 226
1-(1'-metil-2'-okso-1',2'-dihidrospiro[ciklopropan-1',3'-indol]-5'-il)-3-[2-metil-3-(trifluor-metil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su analogno primeru 131, Polazeći od 130 mg (0,24 mmol) etil-1-(1'-metil-2'-okso-1',2'-dihidrospiro[ciklopropan-1,3'-indol]-5'-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 66 dobijeno je posle prečišćavanja putem HPLC (metod 7) 27 mg (22 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.08 min; m/z = 500 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.55 - 1.60 (m, 2H), 1.65 - 1.69 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 7.18 - 7.24 (m, 2H), 7.32 - 7.40 (m, 2H), 7.42 - 7.46 (m, 1H), 7.59 - 7.63 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 12.73 (br.s, 1H).
Primer 227
1-(1'-metil-2'-okso-1',2'-dihidrospiro[ciklopropan-1',3'-indol]-5'-il)-2,4-diokso-3-[(1R)-4-(trifluornietil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina (R-enantiomer)
2
7,81 g (92 %-na čistoća, 13,31 mmol) etil-1-(1'-metil-2'-okso-r,2'-dihidrospiro[ciklopropan-1,3'-indol]-5'-il)-2,4-diokso-3-[4-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 67 je 2,5 h mešano u 117 ml smeše sirćetne kiseline/vode/konc. sumporne kiseline (12:8:1) pri 120°C. Ohlađenoj reakcionoj smeši je dodata voda, rezultujuća čvrsta supstanca je usisana, dodatno isprana vodom i sušena u visokom vakumu. Matična baza je dva puta izdvojena pomoću dihlormetana. Sjedinjene organske faze su sušene preko natrijum sulfata i sužene. Ostatak je zajedno sa prethodno izolovanom čvrstom supstancom prečišćen pomoću HPLC (metod 7). Izolovani proizvod (95 %-na čistoća) je rastvoren u ključajućem 2-propanolu i rastvor je ohlađen preko noći.
Stvorena čvrsta supstanca je usisana, dodatno isprana 2-propanolom i zatim sušena u visokom vakumu. Dobijeno je 5,22 g (74 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.08 min; m/z = 512 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, CD2Cl2): δ [ppm] = 1.46 - 1.53 (m, 2H), 1.62 - 1.69 (m, 2H), 2.31 - 2.44 (m, 1H), 2.50 - 2.63 (m, 1H), 3.04 - 3.14 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.35 - 3.48 (m, 1H), 6.50 -6.60 (m, 1H), 6.71 (br.s, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.08 - 7.16 (m, 1H), 7.20 - 7.29 (m, 2H), 7.42 -7.49 (m, 1H), 8.44 (s, 1H).
Primer 228
3-[(3-hlor-4-metil-2-thienil)metil]-1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
2
22 mg (43 µmol) jedinjenja iz primera 105je zagrevano 4 h u 1 ml sirćeta sa ledom / konc. sone kiseline 2:1 na 120°C (temperatura kupke). Posle hlađenja na sobnu temperaturu je dodato 10 ml vode i rezultujući proizvod je usisan. Čvrsta supstanca je promešana sa dietil etrom, ponovo usisana i sušena u visokom vakuumu. Dobijeno je 15 mg (74 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.97 min; m/z = 461 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.12 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 5.21 (s, 2H), 7.20 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 12.74 (br. s, 1H).
Primer 229
1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-diokso-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina (R-enantiomer)
6,20 g (11,3 mmol) jedinjenja iz primera 51 je 1 h zagrevano u 150 ml sirćeta sa ledom / konc. sone kiseline 2:1 na 120°C (temperatura kupke). Posle hlađenja na sobnu temperaturu je reakciona smeša sipana u 1 L vode sa ledom. Rezultujući proizvod je usisan. Čvrsta supstanca je promešana sa dietil etrom, ponovo usisana i sušena u visokom vakuumu.
Dobijeno je 5,04 g (88 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
2
LC-MS (Methode 5): Rt= 1.14 min; m/z = 504 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, CD2Cl2): δ [ppm] = 2.39 - 2.53 (m, 1H), 2.60 - 2.72 (m, 1H), 3.12 - 3.24 (m, 1H), 3.42 - 3.56 (m, 4H), 6.58 - 6.71 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.26 - 7.38 (m, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.50 - 7.58 (m, 1H), 8.55 (s, 1H).
Za dodatne šarže jedinjenja iz naslova, koje su proizvedene na analogan način, su prikupljeni dodatni analitički podaci:
αD<20>[Chloroform, c = 0.365] = 148.6°.
Primer 230
1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-3-(5-metoksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina (racemat)
86 mg (0,18 mmol) jedinjenja iz primera 120 i 49 mg (0,58 mmol) matrijumhidrogenkarbonata je 6 h zagrevano u 2 ml acetonitrila i 2 ml vode do temperature povratnog toka. Posle hlađenja na sobnu temperaturu je smeša acidifikovana dodavanjem IN sone kiseline i direktno odvojena putem preparativne HPLC (metod 7). Dobijeno je 24 mg (29 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.90 min; m/z = 463 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.31 - 2.47 (m, 2H), 2.83 - 2.95 (m, 1H), 3.09 -3.22 (m, 1H), 3.34 (s, 6H), 3.72 (s, 3H), 6.29 - 6.47 (m, 1H), 6.67 - 6.74 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.13 - 7.21 (m, 1H), 7.22 - 7.30 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 12.74 (br. s, 1H).
Primer 231
3-(4,6-difluor-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina (racemat)
2 1
Analogno primeru 217 je hidrolizovano 173 mg (0,35 mmol) jedinjenja iz primera 106, Dobijeno je 130 mg (80 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 5): Rt= 0.99 min; m/z = 469 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.38 - 2.48 (m, 2H, delimično prekriveno DMSO signalom), 2.84 - 2.98 (m, 1H), 3.02 - 3.18 (m, 1H), 3.34 (br.s, 3H), 6.22 - 6.60 (m, 1H), 7.03 (t, 2H), 7.12 - 7.29 (m, 2H), 7.31 - 7.43 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 12.67 (br. s, 1H).
Primer 232
1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-3-(6-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina (racemat)
127 mg (0,27 mmol) jedinjenja iz primera 107 stavljeno je u 2,5 ml acetonitrila. Dodato je 74 mg (0,88 mmol) matrijumhidrogenkarbonata kao i 2,5 ml vode i mešavina je 6 h zagrevana do temperature povratnog toka. Posle hlađenja na sobnu temperaturu smeša je acidifikovana IN sonom kiselinom i kompletno odvojena putem preparativne HPLC (metod 7). Dobijeno je 78 mg (65 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.98 min; m/z = 447 (M+H)<+>.
2 2
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.25 (s, 3H), 2.35 - 2.45 (m, 2H), 2.82 - 2.93 (m, 1H), 3.04 - 3.18 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 6.23 - 6.54 (m, 1H), 6.96 - 7.03 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.16 - 7.30 (m, 2H), 7.33 - 7.45 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 12.73 (br. s, 1H).
Primer 233
Etil-3-(4-metoksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat (racemat)
Pod argonom je rastvoru od 200 mg (0,58 mmol) jedinjenja iz primera 31A i 453 mg (1,73 mmol) trifenilfosfina u 15,8 ml THF / DMF 1:1 (v/v) kap po kap dodato 227 µl (1,15 mmol) diizopropilazodikarboksilata. Zatim je dodato 123 mg (0,75 mmol) jedinjenja iz primera 103A i smeša je 1 h mešana pri sobnoj temperaturi. Uz hlađenje ledom je dodato 2 ml IN sone kiseline, mešavina je mešana još 15 min i zatim odvojena preparativnom HPLC (metod 7). Dobijeno je 118 mg (41 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.05 min; m/z = 494 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.22 (t, 3H), 2.26 - 2.46 (m, 2H), 2.73 - 2.85 (m, 1H), 2.95 - 3.10 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.09 - 4.27 (m, 2H), 6.25 - 6.57 (m, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.35 - 7.64 (m, 2H), 7.83 (br.s, 1H), 8.38 (s, 1H). Primer 234
3-(4-metoksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina (racemat)
2
115 mg (0,23 mmol) jedinjenja iz primera 233 je 1 h zagrevano u 7,2 ml sirćeta sa ledom / konc. sone kiseline 2:1 (v/v) do temperature povratnog toka. Posle hlađenja na sobnu temperaturu je celokupna reakciona smeša odvojena putem preparativne HPLC (metod 7). Dobijeno je 42 mg (39 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.03 min; m/z = 466 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, CD2Cl2): δ [ppm] = 2.26 - 2.38 (m, 1H), 2.44 - 2.56 (m, 1H), 2.78 - 2.89 (m, 1H), 3.07 - 3.19 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 6.46 - 6.58 (m, 1H), 6.62 - 6.73 (m, 2H), 7.02 - 7.14 (m, 2H), 7.18 - 7.28 (m, 1H), 7.37 (br.s, 1H), 8.44 (s, 1H).
Primer 235
3-(4,6-difluor-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina (racemat)
170 mg (0,34 mmol) jedinjenja iz primera 108 je 1 h zagrevano u 7 ml sirćeta sa ledom i 3,5 ml konc. sone kiseline do temperature povratnog toka. Posle hlađenja na sobnu temperaturu je reakciona smeša prečišćena putem preparativne HPLC (metod 7). Dobijeno je 133 mg (83 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
2 4
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.07 min; m/z = 472 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, CD2Cl2): δ [ppm] = 2.32 - 2.45 (m, 1H), 2.52 - 2.64 (m, 1H), 2.84 - 2.97 (m, 1H), 3.14 - 3.26 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 6.44 - 6.56 (m, 1H), 6.58 - 6.70 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.37 (br.s, 1H), 8.46 (s, 1H).
Primer 236
3-(6-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina (racemat)
127 mg (0,27 mmol) jedinjenja iz primera 109 je analogno primeru 232 hidrolizovano u alkalnim uslovima i proizvod je prečišćen. Dobijeno je 56 mg (47 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.10 min; m/z = 450 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, CD2Cl2): δ [ppm] = 2.22 (s, 3H), 2.28 - 2.39 (m, 1H), 2.43 - 2.55 (m, 1H), 2.82 - 2.94 (m, 1H), 3.12 - 3.24 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 6.44 - 6.55 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.02 - 7.12 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.38 (br.s, 1H), 8.45 (s, 1H).
Primer 237
Etil-3-[6-hlor-4-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat (racemat)
2
Analogno primeru 233 je 200 mg (0,58 mmol) jedinjenja iz primera 2A pretvoreno sa 179 mg (0,76 mmol) 6-hlor-4-(trifluormetil)indan-1-ola iz primera 108A i proizvod je izolovan. Dobijeno je 260 mg (69 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova sa 87 %-nom čistoćom. LC-MS (Methode 1): Rt= 1.14 min; m/z = 563 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.22 (br. t, 3H), 2.36 - 2.55 (m, 2H, delimično prekriveno DMSO signalom), 3.00 - 3.14 (m, 1H), 3.14 - 3.29 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 4.13 - 4.25 (m, 2H), 6.29 - 6.54 (m, 1H), 7.18 - 7.31 (m, 2H), 7.39 (br.s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.68 (br.s, 1H), 8.34 (s, 1H).
Primer 238
3-[6-hlor-4-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina (racemat)
2
Analogno primeru 217 je hidrolizovano 260 mg (0,46 mmol) jedinjenja iz primera 237 i proizvod je izolovan. Dobijeno je 200 mg (79 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova. LC-MS (Methode 1): Rt= 1.09 min; m/z = 535 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, CD2Cl2): δ [ppm] = 2.35 - 2.46 (m, 1H), 2.58 (s, 1H), 3.00 - 3.12 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.35 - 3.44 (m, 1H), 6.49 - 6.60 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.96 (s, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.50 (s, 1H).
Primer 239
Etil-3-[6-brom-4-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat (racemat)
Analogno primeru 233 je 226 mg (0,66 mmol) jedinjenja iz primera 2A pretvoreno sa 240 mg (0,85 mmol) 6-brom-4-(trifluormetil)indan-1-ola iz primera 113A i proizvod je izolovan. Dobijeno je 230 mg (58 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.17 min; m/z = 607 / 609 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, CD2Cl2): δ [ppm]= 1.23 (t, 2H), 2.28 - 2.43 (m, 1H), 2.52 (dtd, 1H), 3.00 (dt, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.33 (s, 2H), 3.29 - 3.41 (m, 1H, delimično prekriveno signalima metila), 4.21 (q, 2H), 6.42 - 6.65 (m, 1H), 6.88 (br.s, 1H), 6.96 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 8.24 (s, 1H).
Primer 240
3-[6-brom-4-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina (racemat)
2
Analogno primeru 217 je hidrolizovano 52 mg (86 µmol) jedinjenja iz primera 238 i proizvod je izolovan. Dobijeno je 23 mg (46 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 5): Rt= 1.15 min; m/z = 579 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, CD2Cl2): δ [ppm] = 2.41 - 2.54 (m, 1H), 2.61 - 2.74 (m, 1H), 3.06 - 3.18 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.43 - 3.51 (m, 1H), 6.57 - 6.69 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.05 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.58 (s, 1H),
Primer 241
1-[1-metil-2-okso-3-(2,2,2-trifluoretil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]-2,4-diokso-3-[(1R)-4-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina (R-enantiomer)
Analogno primeru 217 je hidrolizovano 370 mg (0,62 mmol) jedinjenja iz primera 28 i proizvod je izolovan. Dobijeno je 314 mg (89 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova. LC-MS (Methode 1): Rt= 1.15 min; m/z = 569 (M+H)<+>.
2
<1>H-NMR (400MHz, CD2Cl2): δ [ppm] = 2.32 - 2.46 (m, 1H), 2.51 - 2.65 (m, 1H), 3.03 - 3.17 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.40 - 3.48 (m, 1H), 4.41 (q, 2H), 6.51 - 6.63 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.00 - 7.09 (m, 2H), 7.21 - 7.30 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 8.48 (s, 1H).
Primer 242
1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-3-[6-fluor-4-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina (racemat)
Analogno primeru 217 je hidrolizovano 63 mg (115 µmol) jedinjenja iz primera 110 i proizvod je izolovan. Dobijeno je 47 mg (78 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova. LC-MS (Methode 1): Rt= 1.09 min; m/z = 519 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, CD2Cl2): δ [ppm] = 2.44 - 2.57 (m, 1H), 2.63 - 2.76 (m, 1H), 3.07 - 3.19 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.43 - 3.50 (m, 1H), 6.56 - 6.68 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.01 - 7.10 (m, 3H), 7.23 - 7.30 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 12.36 (br. s, 1H).
Primer 243
1-(1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-3-[(1R)-4-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina (R-enantiomer)
2
Analogno primeru 217 je hidrolizovano 600 mg (1,17 mmol) jedinjenja iz primera 112 (vreme reakcije 4h) i proizvod je izolovan. Dobijeno je 540 mg (89 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 3): Rt= 2.20 min; m/z = 487 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, CD2Cl2): δ [ppm] = 2.32 - 2.45 (m, 1H), 2.51 - 2.64 (m, 1H), 3.02 - 3.17 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.36 - 3.47 (m, 1H), 6.52 - 6.61 (m, 1H), 6.96 (s, 3H), 7.21 - 7.31 (m, 2H), 7.42 - 7.50 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 12.36 (br. s, 1H).
Primer 244
1-(3-etil-1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-3-[(1R)-4-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina (R-enantiomer)
Analogno primeru 217 je hidrolizovano 73 mg (0,14 mmol) jedinjenja iz primera 113 i proizvod je izolovan. Dobijeno je 58 mg (82 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova. LC-MS (Methode 3): Rt= 2.36 min; m/z = 515 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, CD2Cl2): δ [ppm] = 1.22 (t, 3H), 2.33 - 2.45 (m, 1H), 2.52 - 2.64 (m, 1H), 3.04 - 3.17 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.37 - 3.48 (m, 1H), 3.83 (q, 2H), 6.51 - 6.61 (m, 1H),
2
6.87 (s, 1H), 6.92 - 7.01 (m, 2H), 7.21 - 7.31 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 12.35 (br. s, 1H).
Primer 245
1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-diokso-3-[7-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1-benzofur-3-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina (racemat)
Analogno primeru 234 je hidrolizovano 32 mg (60 µmol) jedinjenja iz primera 119 i proizvod je izolovan. Dobijeno je 19 mg (63 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 5): Rt= 1.04 min; m/z = 506 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, CD2Cl2): δ [ppm] = 3.38 (s, 3H), 4.74 - 4.88 (m, 2H), 6.79 (dd, 1H), 6.91 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 11.67 - 12.36 (br.s., 1H).
Primer 246
1-[1-metil-2-okso-3-(3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]-2,4-diokso-3-[(1R)-4-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina (dijastereoizomerska smeša)
2 1
Analogno primeru 217 hidrolizovano je 180 mg (0,29 mmol) jedinjenja iz primera 115 i proizvod je izolovan. Dobijeno je 152 mg (83 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova. LC-MS (Methode 1): Rt= 1.11 min; m/z = 599 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, CD2Cl2): δ [ppm] = 2.32 - 2.46 (m, 1H), 2.52 - 2.65 (m, 1H), 3.03 - 3.16 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.42 - 3.51 (m, 1H), 3.99 - 4.08 (m, 1H), 4.16 (d, 1H), 4.22 - 4.37 (m, 2H), 6.50 - 6.64 (m, 1H), 7.03 (d, 3H), 7.20 - 7.32 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 12.29 (br. s, 1H).
Primer 247
1-[1-metil-2-okso-3-(3,3,3-trifluorpropil)-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il]-2,4-diokso-3-[(1R)-4-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina (R-enantiomer)
Analogno primeru 217 hidrolizovano je 160 mg (0,26 mmol) jedinjenja iz primera 116 i proizvod je izolovan. Dobijeno je 140 mg (91 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova. LC-MS (Methode 5): Rt= 1.16 min; m/z = 583 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, CD2Cl2): δ [ppm] = 2.47 - 2.58 (m, 1H), 2.60 - 2.77 (m, 3H), 3.17 - 3.29 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.49 - 3.61 (m, 1H), 4.16 (t, 2H), 6.63 - 6.76 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.08 - 7.16 (m, 2H), 7.35 - 7.44 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 12.46 (br. s, 1H).
Primer 248
1-(3-ciklopropil-1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-3-[(1R)-4-(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina (R-enantiomer)
2 2
Analogno primeru 234 hidrolizovano je 160 mg (0,26 mmol) jedinjenja iz primera 117, Reakciona smeša je razređena sa 5 ml acetonitrila i prečišćena putem preparativne HPLC (metod 7). Dobijeno je 140 mg (91 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.07 min; m/z = 527 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, CD2Cl2): δ [ppm] = 0.84 - 0.93 (m, 2H), 0.95 - 1.03 (m, 2H), 2.34 - 2.48 (m, 1H), 2.52 - 2.64 (m, 1H), 2.73 - 2.83 (m, 1H), 3.05 - 3.16 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.36 -3.49 (m, 1H), 6.51 - 6.63 (m, 1H), 6.89 - 6.99 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.21 - 7.32 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 8.49 (s, 1H).
Primer 249
Etil-3-(4,6-dihlor-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat (racemat)
Pod argonom je 101 mg (0,29 mmol) jedinjenja iz primera 31A, 71 mg (0,35 mmol) 4,6-dihlorindan-1-ola iz primera 114A i 137 mg (0,52 mmol) trifenilfosfina stavljeno u 8 ml THF/ DMF 1:1 (v/v) i kap po kap je dodato 97 µl (0,49 mmol) diizopropilazodikarboksilata. Smeša je 1 h mešana pri sobnoj temperaturi. Pod hlađenjem ledom je dodato 2 ml IN sone kiseline, mešavina je dodatno mešana 15 min i zatim kompletno prečišćena putem
2
preparativne HPLC (metod 7). Dobijeno je 101 mg (65 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.20 min; m/z = 532 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, CD2Cl2): δ [ppm]= 1.36 (t, 3H), 2.37 - 2.52 (m, 1H), 2.63 (dtd, 1H), 2.93 - 3.08 (m, 1H), 3.25 - 3.40 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 4.34 (q, 2H), 6.65 (br.s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.50 (br.s, 1H), 8.34 (s, 1H).
Primer 250
3-(4,6-dihlor-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina (racemat)
Analogno primeru 217 hidrolizovano je 106 mg (0,20 mmol) jedinjenja iz primera 249 i proizvod je izolovan. Dobijeno je 74 mg (73 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova. LC-MS (Methode 1): Rt= 1.17 min; m/z = 505 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (500MHz, CD2Cl2): δ [ppm] = 2.37 - 2.51 (m, 1H), 2.60 - 2.70 (m, 1H), 2.95 - 3.06 (m, 1H), 3.24 - 3.36 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 6.54 - 6.71 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.12 - 7.20 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.31 - 7.38 (m, 1H), 7.41 - 7.54 (m, 1H), 8.56 (s, 1H).
Primer 251
Etil-1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-3-{1-[2-metil-3-(trifluormetil)-fenil]etil}-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat (racemat)
2 4
Pod argonom je 250 mg (0,73 mmol) jedinjenja iz primera 2A, 198 mg (90 %-na čistoća, 0,87 mmol) 1-[2-metil-3-(trifluormetil)fenil]etanola iz primera 115A i 324 mg (1,23 mmol) trifenilfosfina stavljeno u 6,5 ml THF / DMF 1:2 (v/v) i kap po kap je dodato 229 µl (1,16 mmol) diizopropilazodikarboksilata. Smeša je 1 h mešana pri sobnoj temperaturi. Uz hlađenje je dodato 1 ml IN sone kiseline, mešavina je mešana još 10 min i zatim prečišćena putem preparativne HPLC (metod 7). Dobijeno je 153 mg (40 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.05 min; m/z = 531 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, CD2Cl2): δ [ppm]= 1.30 (t, 3H), 1.87 (d, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 4.27 (q, 2H), 6.30 (q, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.95 - 7.07 (m, 2H), 7.31 (t, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.28 (s, 1H).
Primer 252
1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-3-{1-[2-metil-3-(trifluormetil)fenil]etil}-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina (racemat)
Analogno primeru 217 hidrolizovano je 140 mg (0,26 mmol) jedinjenja iz primera 251 i proizvod je izolovan. Dobijeno je 79 mg (58 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
2
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.08 min; m/z = 503 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, CD2Cl2): δ [ppm]= 1.92 (d, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 6.35 (q, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.97 - 7.05 (m, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 12.5 (br.s, 1H).
Putem preparativne HPLC na jednoj hiralnoj fazi (metod 16) proizvod je rastavljen na svoje enantiomere: vidi primere 253 i 254,
Primer 253
1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-3-{1-[2-metil-3-(trifluormetil)fenil]etil}-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina (enantiomer 1)
Prvo eluirajući enantiomer iz preparativnog razdvajanja 65 mg jedinjenja iz primera 252 prema metodu 16, Posle sušenja u HV dobijeno je 25 mg jedinjenja iz naslova.
Hiralna analitička HPLC (metod 17): Rt= 10,6 min
Primer 254
1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-3-{1-[2-metil-3-(trifluormetil)fenil]etil}-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina (enantiomer 2)
2
Poslednje eluirajući enantiomer iz preparativnog razdvajanja 65 mg jedinjenja iz primera 252 prema metodu 16, Posle sušenja u HV dobijeno je 28 mg jedinjenja iz naslova.
Hiralna analitička HPLC (metod 17): Rt= 11,5 min
Primer 255
Etil-3-{1-[2-hlor-3-(trifluormetil)fenil]etil}-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat (racemat)
Analogno primeru 251 je 500 mg (1,51 mmol) jedinjenja iz primera 28A pretvoreno sa 508 mg (80 %-na čistoća, 1,81 mmol) 1-[2-hlor-3-(trifluormetil)fenil]etanola iz primera 116A i proizvod je prečišćen. Dobijeno je 435 mg (54 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova. LC-MS (Methode 4): Rt= 2.38 min; m/z = 538 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (500MHz, CD2Cl2): δ [ppm]= 1.22 - 1.35 (m, 3H), 1.87 (d, 3H), 3.40 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 6.30 (q, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.11 - 7.17 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.23 (s, 1H).
Primer 256
3-{1-[2-hlor-3-(trifluormetil)fenil]etil}-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina (racemat)
2
Analogno primeru 217 hidrolizovano je 400 mg (0,74 mmol) jedinjenja iz primera 255 i proizvod je izolovan. Dobijeno je 320 mg (84 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova. LC-MS (Methode 1): Rt= 1.04 min; m/z = 510 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, CD2Cl2): δ [ppm]= 1.91 (d, 3H), 3.41 (s, 3H), 6.37 (q, 1H), 7.05 - 7.09 (m, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 12.37 (br. s, 1H).
Putem preparativne HPLC na jednoj hiralnoj fazi (metod 18) proizvod je rastavljen na svoje enantiomere: vidi primere 257 i 258,
Primer 257
3-{1-[2-hlor-3-(trifluormetil)fenil]etil}-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina (enantiomer 1)
Prvo eluirajući enantiomer iz preparativnog razdvajanja 300 mg jedinjenja iz primera 256 prema metodu 18, Posle sušenja u HV dobijeno je 129 mg jedinjenja iz naslova.
Hiralna analitička HPLC (metod 19): Rt = 7,4 min
Primer 258
3-{1-[2-hlor-3-(trifluormetil)fenil]etil}-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina (enantiomer 2)
2
Poslednje eluirajući enantiomer iz preparativnog razdvajanja 300 mg jedinjenja iz primera 256 prema metodu 18, Posle sušenja u HV dobijeno je 128 mg jedinjenja iz naslova.
Hiralna analitička HPLC (metod 19): 16,6 min
Primer 259
Etil-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-il)-3-{1-[2-metil-3-(trifluormetil)fenil]etil}-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat (racemat)
Analogno primeru 251 je 500 mg (1,51 mmol) jedinjenja iz primera 28A pretvoreno sa 411 mg (90 %-na čistoća, 1,81 mmol) 1-[2-metil-3-(trifluormetil)fenil]etanola iz primera 115A i proizvod je prečišćen. Dobijeno je 285 mg (36 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova. LC-MS (Methode 1): Rt= 1.09 min; m/z = 518 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (500MHz, CD2Cl2): δ [ppm]= 1.30 (t, 3H), 1.86 (d, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 4.27 (q, 2H), 6.29 (q, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.10 - 7.15 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.24 (s, 1H).
Primer 260
2
1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-il)-3-{1-[2-metil-3-(trifluormetil)fenil]etil}-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina (racemat)
Analogno primeru 217 hidrolizovano je 260 mg (0,50 mmol) jedinjenja iz primera 259 i proizvod je izolovan. Dobijeno je 200 mg (81 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova. LC-MS (Methode 1): Rt= 1.07 min; m/z = 490 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, CD2Cl2): δ [ppm]= 1.91 (d, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 6.35 (q, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 12.43 (br. s, 1H).
Putem preparativne HPLC na jednoj hiralnoj fazi (metod 20) proizvod je rastavljen na svoje enantiomere: vidi primere 261 i 262,
Primer 261
1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-il)-3-{1-[2-metil-3-(trifluormetil)fenil]etil}-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina (enantiomer 1)
Prvo eluirajući enantiomer iz preparativnog razdvajanja 190 mg jedinjenja iz primera 256 prema metodu 20, Posle sušenja u HV dobijeno je 80 mg jedinjenja iz naslova.
Hiralna analitička HPLC (metod 21): Rt= 6,61 min
Primer 262
1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-il)-3-{1-[2-metil-3-(trifluormetil)fenil]etil}-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina (enantiomer 2)
Poslednje eluirajući enantiomer iz preparativnog razdvajanja 190 mg jedinjenja iz primera 256 prema metodu 20, Posle sušenja u HV dobijeno je 82 mg jedinjenja iz naslova.
Hiralna analitička HPLC (metod 21): Rt= 10,6 min.
Primer 263
1-(6-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su u analogiji sa primerom 121 polazeći od 130 mg (0,26 mmol) etil-1-(6-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)-benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 184, Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC (metod 8). Sužene frakcije
1
proizvod promešane sa dihlormetanom, čvrsta supstanca je isfiltrirana i sušena u vakuumu. Tako je dobijeno 67 mg (51 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.95 min; m/z = 475 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.09 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 5.04 - 5.17 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.58 - 7.62 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 10.77 - 10.83 (m, 2H), 12.72 (br.s, 1H).
Primer 264
3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-(6-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su u analogiji sa primerom 121 sa vremenom reakcije od 1,5h. Polazeći od 150 mg (0,29 mmol) etil-3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-(6-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 185 dobijeno je 126 mg (84 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.96 min; m/z = 495 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.10 (s, 3H), 5.17 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.50 - 7.60 (m, 2H), 7.78 - 7.83 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 10.80 (s, 2H), 12.69 (br.s, 1H).
Primer 265
3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-(1-etil-3,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
2
Prikaz i prečišćavanje jedinjenja iz naslova izvedeni su u analogiji sa primerom 121 sa vremenom reakcije od 30 min. Polazeći od 50 mg (0,09 mmol) etil-3-[2-hlor-3-(trifluormetil)benzil]-1-(1-etil-3,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 208 dobijeno je 26 mg (54 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 3): Rt= 1.37 min; m/z = 536 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.11 - 1.19 (m, 3H), 1.30 (s, 6H), 3.65 - 3.75 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 7.17 - 7.23 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.48 - 7.57 (m, 2H), 7.57 - 7.63 (m, 1H), 7.77 - 7.85 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 12.73 (br.s, 1H).
Primer 266
Etil-1-(4-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-7-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat
Prikaz i prećišćavanja su vršeni analogno primeru 216 polazeći od 200 mg (0,58 mmol) etil-1-(4-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-7-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 119A i 147 mg (0,58 mmol) 2-metil-3-(trifluormetil)benzilbromida. Dobijeno je 168 mg (53 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS (Methode 3): Rt= 1.26 min; m/z = 518 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.30 (s, delimično prekriveno signalom vode, 3H), 4.20 (q, 2H), 4.71 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 7.22 - 7.32 (m, 3H), 7.32-7.41 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 8.39 (s, 1H).
Primer 267
3-(2-metil-3-nitrobenzil)-1-(4-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-7-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
185 mg (0,58 mmol) jedinjenja iz primera 216 je rastvoreno u 5 ml sirćeta sa ledom i 2,5 ml koncentrovane sone kiseline i 6 h mešano pri 60°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu je dodato 75 ml vode. Rezultujuća čvrsta supstanca je isfiltrirana, isprana vodom i sušena u visokom vakuumu. Dobijeno je 129 mg (70 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova. LC-MS (Methode 1): Rt= 0.96 min; m/z = 467 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.41 (s, 3H), 3.30 (s, delimično prekriveno signalom vode, 3H), 4.72 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.22 - 7.32 (m, 3H), 7.37 (t, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 12.71 (br. s, 1H).
Primer 268
1-(4-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-7-il)-3-[2-metil-3-(trifluormetil)benzil]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
4
130 mg (0,25 mmol) jedinjenja iz primera 267 je rastvoreno u 5 ml sirćeta sa ledom i 2,5 ml koncentrovane sone kiseline i 6 h mešano pri 60°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu je dodato 75 ml vode. Rezultujuća čvrsta supstanca je isfiltrirana, isprana vodom i sušena u visokom vakuumu. Dobijeno je 109 mg (89 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova. LC-MS (Methode 1): Rt= 1.09 min; m/z = 490 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.48 (s, 3H), 3.30 (s, delimično prekriveno signalom vode, 3H), 4.72 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.22 - 7.42 (m, 5H), 7.60 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 12.70 (br. s, 1H).
Primer 269
Etil-3-(5-hlor-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat (racemat)
400 mg (1,16 mmol) etil-1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata (primer 2A), 255 mg (1,39 mmol) 5-hlor-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ola i 518 mg (1,98 mmol) trifenilfosfina je rastvoreno u 5 ml THF i 10 ml DMF. Dodato je 376 mg (1,86 mmol) DIAD i mešavina je mešana 2 h pri sobnoj temperaturi. Reakcionoj mešavini je dodato malo 1 M razvodnjene sone kiseline i ona je kompletno odvojena pomoću preparativne HPLC (metod 15). Dobijeno je 510 mg (86 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC/MS (Methode 1): Rt= 1.09; m/z = 509 (M+H)+
<1>H-NMR (400MHz, CD2Cl2): δ [ppm]= 1.23 (t, 3H), 1.61 - 1.80 (m, 1H), 1.92 - 2.12 (m, 2H), 2.24 -2.44 (m, 1H), 2.53-2.72 (m, 1H), 2.94 (br. d, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 4.21 (br. q, 2H), 6.16 (br. s., 1H), 6.85 (d, 2H), 6.89 - 7.02 (m, 3H), 7.13 (d, 1H), 8.25 (s, 1H).
Primer 270
3-(5-hlor-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina (racemat)
490 mg (0,96 mmol) etil-3-(5-hlor-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 269 je mešano u 3 ml konc. sone kiseline i 7 ml sirćeta sa ledom pri temperaturi povratnog toka. Posle potpunog pretvaranja je reakciona smeša ohlađena i direkt odvojena pomoću preparativne HPLC (metod 15). Dobijeno je 369 mg (80 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC/MS (Methode 1): Rt= 1.10 min; m/z = 481 (M+H)+
<1>H-NMR (400MHz, CD2Cl2): δ [ppm] = 1.74 - 1.91 (m, 1H), 2.07 - 2.24 (m, 2H), 2.44 (q, 1H), 2.63 - 2.84 (m, 1H), 3.05 (d, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 6.27 (br. s., 1H), 6.84 - 6.98 (m, 2H), 6.98 - 7.15 (m, 3H), 7.25 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 12.5 (br. s, 1H).
Primer 271
Metil-3-(5-hlor-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat (racemat)
Rastvoru od 300 mg (0,62 mmol) 3-(5-hlor-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonske kiseline iz primera 270 u 5 ml metanola dodato je 680 µl (9,36 mmol) tionilhlorida. Smeša je mešana 7 sati pri temperaturi povratnog toka, zatim sužena na rotacionom isparivaču. Ostatak je sušen u visokom vakuumu. Dobijeno je 302 mg (94 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC/MS (Methode 28): Rt= 3.10 min; m/z = 495 (M+H)+
Primer 272
Metil-3-(5-hlor-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat (enantiomer 1)
Prvo eluirajući enantiomer (56 mg) iz razdvajanja 300 mg racemske supstance iz primera 271 putem preparativne HPLC na jednoj hiralnoj fazi (metod 29).
Hiralna analitička HPLC (metod 30): Rt= 6,14 min, >99 % ee.
Da bi se uklonile nečistoće rastvarača dobijeni proizvod je još prečišćen pomoću preparativne HPLC (metod 15). Dobijeno je 49 mg jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (400 MHz, CD2Cl2): δ [ppm] = 1.72 - 1.87 (m, 1H), 2.01 - 2.20 (m, 2H), 2.33 - 2.50 (m, 1H), 2.62 - 2.79 (m, 1H), 3.03 (d, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.82 (br. s., 3H), 6.23 (br. s., 1H), 6.85 - 7.13 (m, 5H), 7.21 (d, 1H), 8.36 (s, 1H).
Primer 273
Metil-3-(5-hlor-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat (enantiomer 2)
Poslednje eluirajući enantiomer (92 mg) iz razdvajanja 300 mg racemske supstance iz primera 271 putem preparativne HPLC na jednoj hiralnoj fazi (metod 29).
Hiralna analitička HPLC (metod 30): Rt= 7,29 min, 97 % ee.
Da bi se uklonile nečistoće rastvarača dobijeni proizvod je još prečišćen pomoću preparativne HPLC (metod 15). Dobijeno je 68 mg jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (400 MHz, CD2Cl2): δ [ppm]= 1.73 - 1.88 (m, 1H), 2.01 - 2.21 (m, 2H), 2.33 - 2.51 (m, 1H), 2.62 - 2.80 (m, 1H), 3.03 (d, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.82 (br. s., 3H), 6.24 (br. s., 1H), 6.84 - 7.11 (m, 5H), 7.21 (d, 1H), 8.36 (s, 1H).
Primer 274
3-(5-hlor-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina (enantiomer 1)
47 mg (0,10 mmol) metil-3-(5-hlor-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata (enantiomer 1) iz primera 272 je u 2 ml sirćeta sa ledom / konc. sone kiseline (2:1 v/v) 2h mešano pri temperaturi povratnog toka. Reakciona smeša je sužena na rotacionom isparivaču i ostatak je rastvoren u acetonitrilu/vodi i liofilizovan. Dobijeno je 38 mg (76 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC/MS (Methode 1): Rt= 1.08 min; m/z = 481 (M+H)+
Primer 275
3-(5-hlor-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina (enantiomer 2)
66 mg (0,13 mmol) metil-3-(5-hlor-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata (enantiomer 2) iz primera 273 je u 2 ml sirćeta sa ledom / konc. sone kiseline (2:1 v/v) 2h mešano pri temperaturi povratnog toka. Reakciona smeša je sužena na rotacionom isparivaču i ostatak je rastvoren u acetonitrilu/vodi i liofilizovan. Dobijeno je 62 mg (87 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC/MS (Methode 1): Rt= 1.08 min; m/z = 481 (M+H)+
Primer 276
Etil-1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-3-[5-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat (racemat)
Na 225 mg (0,66 mmol) etil-1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata (primer 2A), 170 mg (0,79 mmol) 5-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ola i 292 mg (1,11 mmol) trifenilfosfina u 3 ml THF i 6 ml DMF je pri RT dodato 212 mg (1,05 mmol) DIAD. Smeša je mešana 2h pri sobnoj temperaturi, zatim je dodato malo IM razvodnjene sone kiseline, smeša je razređena sa DMSO i prečišćena pomoću preparativne HPLC (metod 15). Dobijeno je 136 mg (38 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC/MS (Methode 1): Rt= 1.14 min; m/z = 543 (M+H)+
<1>H-NMR (400MHz, CD2Cl2): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 1.65 - 1.80 (m, 1H), 1.99 - 2.11 (m, 2H), 2.25 - 2.41 (m, 1H), 2.74 - 2.92 (m, 1H), 2.99 (d, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 6.20 (br. s., 1H), 6.78 - 7.00 (m, 3H), 7.09 - 7.18 (m, 2H), 7.40 (t, 1H), 8.25 (s, 1H). Primer 277
1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-3-[5-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina
(racemat)
1
120 mg (0,22 mmol) etil-1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-3-[5-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 276 je sa 2 ml konc. razvodnjene sone kiseline i 4 ml sirćeta sa ledom 2 h mešano pri temperaturi povratnog toka. Reakciona smeša je razređena sa 5 ml acetonitrila i prečišćena pomoću preparativne HPLC (metod 15). Dobijeno je 54 mg (47 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC/MS (Methode 1): Rt= 1.12 min; m/z = 515 (M+H)+
<1>H-NMR (400MHz, CD2Cl2): δ [ppm] = 1.74 - 1.91 (m, 1H), 2.12 - 2.24 (m, 2H), 2.35 - 2.50 (m, 1H), 2.85 - 2.99 (m, 1H), 3.04 - 3.15 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 6.32 (br. s., 1H), 6.86 - 6.97 (m, 1H), 6.98 - 7.11 (m, 2H), 7.16 - 7.29 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 12.47 (br. s, 1H).
Primer 278
Metil-1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-3-[5-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat (racemat)
11
45 mg (0,09 mmol) 1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-3-[5-(trifluor-metil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonske kiseline iz primera 277 je rastvoreno u 5 ml metanola, dodato je 100 µl (1,31 mmol) tionilhlorida i 5 h mešano pri temperaturi povratnog toka. Reakciona smeša je sužena u vakuumu i ostatak je sušen u visokom vakuumu. Dobijeno je 46 mg (92 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC/MS (Methode 28): Rt=3.25 min; m/z = 529 (M+H)+
<1>H-NMR (400MHz, CD2Cl2): δ [ppm]= 1.70 - 1.90 (m, 1H), 2.07 - 2.19 (m, 2H), 2.31 - 2.49 (m, 1H), 2.83 - 3.00 (m, 1H), 3.07 (d, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.27 (br. s., 1H), 6.91 - 6.99 (m, 1H), 7.00 - 7.11 (m, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.48 (t, 1H), 8.37 (s, 1H). Primer 279
Metil-1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-3-[5-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat (enantiomer 1)
Prvo eluirajući enantiomer (17 mg) iz razdvajanja 45 mg racemske supstance iz primera 278 putem preparativne HPLC na jednoj hiralnoj fazi (metod 31).
Hiralna analitička HPLC (metod 32): Rt= 4,14 min, >99 % ee.
LC/MS (Methode 1): Rt= 1.06 min; m/z = 529 (M+H)+
Primer 280
Metil-1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-3-[5-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat (enantiomer 2)
12
[0947] Poslednje eluirajući enantiomer (19 mg) iz razdvajanja 45 mg racemske supstance iz primera 278 putem preparativne HPLC na jednoj hiralnoj fazi (metod 31).
Hiralna analitička HPLC (metod 32): Rt= 4,68 min, 98 % ee.
LC/MS (Methode 1): Rt= 1.06 min; m/z = 529 (M+H)+
Primer 281
1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-3-[5-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina (enantiomer 1)
14 mg (0,03 mmol) jedinjenja iz primera 279 je u 1,75 ml sirćeta sa ledom / konc. sone kiseline 2:1 (v/v) 2 h mešano pri temperaturi povratnog toka. Reakciona smeša je sužena u vakuumu, ostatak je rastvoren u acetonitrilu i vodi te liofilizovan. Dobijeno je 7 mg (48 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC/MS (Methode 1): Rt: 1.10 min; m/z = 515 (M+H)+
Primer 282
1
1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-3-[5-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina (enantiomer 2)
16 mg (0,03 mmol) jedinjenja iz primera 280 je u 2 ml smeše sirćeta sa ledom / konc. sone kiseline 2:1 (v/v) 2 h mešano pri temperaturi povratnog toka. Reakciona smeša je sužena u vakuumu, ostatak je rastvoren u acetonitrilu i vodi te liofilizovan. Dobijeno je 13 mg (76 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC/MS (Methode 1): Rt= 1.10 min; m/z = 515 (M+H)+
Primer 283
Etil-3-(5-hlor-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat (racemat)
400 mg (1,21 mmol) etil-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 28A, 265 mg (1,45 mmol) 5-hlor-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ola i 538 mg (2,05 mmol) trifenilfosfina stavljeno je pri RT u 5 ml THF i 10 ml DMF. Dodato je 391 mg (1,93 mmol) DIAD i reakciona smeša je 2 h mešana pri sobnoj temperaturi. Posle dodavanja malo IM razvodnjene sone kiseline je smeša
14
rastvorena u DMSO i prečišćena pomoću preparativne HPLC (metod 11). Dobijeno je 300 mg (47 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC/MS (Methode 1): Rt= 1.13 min; m/z = 496 (M+H)+
<1>H-NMR (400MHz, CD2Cl2): δ [ppm]= 1.24 (t, 3H), 1.64 - 1.81 (m, 1H), 1.93 - 2.11 (m, 2H), 2.21 - 2.42 (m, 1H), 2.51 - 2.71 (m, 1H), 2.94 (d, 1H), 3.32 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 6.14 (br. s., 1H), 6.83 (d, 1H), 6.97 (t, 2H), 7.13 (d, 3H), 8.22 (s, 1H).
Primer 284
3-(5-hlor-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina (racemat)
270 mg (0,54 mmol) etil-3-(5-hlor-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 283 je u 2 ml konc. sone kiseline i 4 ml sirćeta sa ledom mešano pri temperaturi povratnog toka. Posle hlađenja je smeša prečišćena pomoću preparativne HPLC (metod 15). Dobijeno je 200 mg (79 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC/MS (Methode 1): Rt=1.14 min; m/z = 468 (M+H)+
<1>H-NMR (400MHz, CD2Cl2): δ [ppm] = 1.73 - 1.90 (m, 1H), 2.03 - 2.23 (m, 2H), 2.31 - 2.51 (m, 1H), 2.63 - 2.80 (m, 1H), 3.05 (d, 1H), 3.41 (s, 3H), 6.27 (br. s., 1H), 6.89 (d, 1H), 7.08 (t, 2H), 7.14 - 7.29 (m, 3H), 8.56 (s, 1H), 12.40 (br. s., 1H).
Primer 285
Metil-3-(5-hlor-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat (racemat)
1
50 mg (0,11 mmol) jedinjenja iz primera 284 je rastvoreno u 5 ml metanola i dodato je 117 µl (1,60 mmol) tionilhlorida. Smeša je 5 h mešana pri temperaturi povratnog toka, zatim sužena na rotacionom isparivaču i ostatak je sušen u visokom vakuumu. Dobijeno je 51 mg (90 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC/MS (Methode 4): Rt= 2.42 min; m/z = 482 (M+H)+
<1>H-NMR (400MHz, CD2Cl2): δ [ppm] = 1.80 (q, 1H), 2.01 - 2.21 (m, 2H), 2.30 - 2.50 (m, 1H), 2.63 - 2.79 (m, 1H), 3.03 (d, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.06 - 6.41 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.03 - 7.11 (m, 2H), 7.14 - 7.26 (m, 3H), 8.33 (s, 1H).
Primer 286
Metil-3-(5-hlor-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat (enantiomer 1)
Prvo eluirajući enantiomer iz razdvajanja 152 mg racemskog metil-3-(5-hlor-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata (primer 285) putem preparativne HPLC na jednoj hiralnoj fazi (metod 29). Hiralna analitička HPLC (metod 30): Rt= 4,44 min, >99 % ee.
1
Da bi se uklonile nečistoće rastvarača dobijeni proizvod je još prečišćen pomoću preparativne HPLC (metod 15). Dobijeno je 34 mg jedinjenja iz naslova.
LC/MS (Methode 1): Rt= 1.08 min; m/z = 482 (M+H)+
Primer 287
Metil-3-(5-hlor-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat (enantiomer 2)
Poslednje eluirajući enantiomer iz razdvajanja 152 mg racemskog metil-3-(5-hlor-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata (primer 285) putem preparativne HPLC na jednoj hiralnoj fazi (metod 29). Hiralna analitička HPLC (metod 30): Rt = 5,87 min, 99 % ee.
Da bi se uklonile nečistoće rastvarača dobijeni proizvod je još prečišćen pomoću preparativne HPLC (metod 15). Dobijeno je 27 mg jedinjenja iz naslova.
LC/MS (Methode 1): Rt= 1.08 min; m/z = 482 (M+H)+
Primer 288
3-(5-hlor-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina (enantiomer 1)
1
32 mg (66 µmol) jedinjenja iz primera 286 je u 2 ml sirćeta sa ledom / konc. sone kiseline 2:1 (v/v) 2 h mešano pri temperaturi povratnog toka. Smeša je urotirana, rastvorena u acetonitrilu i vodi te liofilizovana. Dobijeno je 33 mg (92 %-ne čistoće, 97 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC/MS (Methode 1): Rt= 1.12 min; m/z = 468 (M+H)+
Primer 289
3-(5-hlor-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina (enantiomer 2)
25 mg (0,052 mmol) jedinjenja iz primera 287 je u 1,6 ml sirćeta sa ledom / konc. sone kiseline 2:1 (v/v) 2 h mešano pri temperaturi povratnog toka. Smeša je sužena u vakuumu, ostatak je rastvoren u acetonitrilu i vodi te liofilizovan. Dobijeno je 24 mg (93 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC/MS (Methode 1): Rt= 1.12 min; m/z = 468 (M+H)+
Primer 290
Etil-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-il)-2,4-diokso-3-[5-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat (racemat)
1
217 mg (0,66 mmol) etil-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata (primer 28A), 170 mg (0,79 mmol) 5-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ola i 292 mg (1,11 mmol) trifenilfosfina stavljeno je pri RT u 3 ml THF i 6 ml DMF. Dodato je 212 mg (1,05 mmol) DIAD i smeša je 2 h mešana pri sobnoj temperaturi. Posle dodavanja malo IM razvodnjene sone kiseline smeša je rastvorena u DMSO i prečišćena pomoću preparativne HPLC (metod 15). Dobijeno je 114 mg (33 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC/MS (Methode 1): Rt= 1.18 min; m/z = 530 (M+H)+
<1>H-NMR (400MHz, CD2Cl2): δ [ppm]= 1.24 (t, 3H), 1.65 - 1.80 (m, 1H), 1.98 - 2.11 (m, 2H), 2.21- 2.39 (d, 1H), 2.73 - 2.91 (d, 1H), 2.93 - 3.04 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 6.19 (br. s., 1H), 6.97 (d, 1H), 7.03 - 7.20 (m, 4H), 7.37 - 7.44 (m, 1H), 8.22 (s, 1H).
Primer 291
1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-il)-2,4-diokso-3-[5-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina (racemat)
95 mg (0,18 mmol) jedinjenja iz primera 290 je sa 2 ml konc. sone kiseline i 4 ml sirćeta sa ledom 2 h mešano pri temperaturi povratnog toka. Posle hlađenja je smeša razređena sa 5 ml acetonitrila i prečišćena pomoću preparativne HPLC (metod 15). Dobijeno je 83 mg (92 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC/MS (Methode 1): Rt= 1.15 min; m/z = 502 (M+H)+
<1>H-NMR (400MHz, CD2Cl2): δ [ppm]= 1.65 - 1.81 (m, 1H), 2.01 - 2.17 (m, 2H), 2.25 - 2.39 (m, 1H), 2.76 - 2.92 (m, 1H), 2.96 - 3.10 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 6.23 (br. s., 1H), 6.99 (d, 1H), 7.04 - 7.22 (m, 4H), 7.44 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 12.30 (br. s, 1H).
1
Primer 292
Metil-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-il)-2,4-diokso-3-[5-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat (racemat)
60 mg (0,12 mmol) 1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-il)-2,4-diokso-3-[5-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonske kiseline iz primera 291 je rastvoreno u 5 ml metanola i dodato je 131 µl (1,80 mmol) tionilhlorida. Smeša je 7 h mešana pri temperaturi povratnog toka, zatim sužena na rotacionom isparivaču i ostatak je sušen u visokom vakuumu. Dobijeno je 60 mg (77 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova u 79 %-noj čistoći.
LC/MS (Methode 28): Rt= 3.40 min; m/z = 516 (M+H)+
Primer 293
Metil-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-il)-2,4-diokso-3-[5-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat (enantiomer 1)
2
60 mg (0,12 mmol) racemskog metil-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-il)-2,4-diokso-3-[5-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 292 je rastvoreno u 3 ml acetonitrila i 1 ml etanola i na Daicel Chiralpak IC-stubu odvojeno pomoću 40 % acetonitrila i 60 % MTBE. Delomično je došlo do prelaska na etil estar. Kao prvo eluirajuća frakcija je dobijeno 14,5 mg jedinjenja iz naslova.
Hiralna analitička HPLC (metod 30): Rt = 3,99 min, 99 % ee.
LC/MS (Methode 1): Rt= 1.11 min; m/z = 516 (M+H)+
<1>H-NMR (400MHz, CD2Cl2): δ [ppm]= 1.64 - 1.80 (m, 1H), 1.99 - 2.10 (m, 2H), 2.23 - 2.36 (m, 1H), 2.75 - 2.90 (m, 1H), 2.94 - 3.04 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 6.18 (br. s., 1H), 6.97 (d, 1H), 7.03 - 7.22 (m, 4H), 7.37 - 7.45 (m, 1H), 8.25 (s, 1H).
Kao druga eluirajuća frakcija dobijena je mešavina epimera jedinjenja iz naslova i dva enantiomera odgovarajućeg etil estra (43 mg). Ova mešavina nije dalje prečišćavana.
Primer 294
1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-il)-2,4-diokso-3-[5-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina (enantiomer 1)
12 mg (0,02 mmol) metil-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-il)-2,4-diokso-3-[5-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 293 je sa 0,4 ml smeše sirćeta sa ledom i konc. sone kiseline u odnosu 2:12 h mešano pri temperaturi povratnog toka. Smeša je sužena, ostatak je rastvoren u acetonitrilu/vodi i zatim liofilizovan. Dobijeno je 11 mg (91 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
21
LC/MS (Methode 1): Rt= 1.12 min; m/z = 502 (M+H)+
Primer 295
Etil-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-diokso-3-[5-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat (racemat)
227 mg (0,66 mmol) etil-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata (primer 31A), 170 mg (0,79 mmol) 5-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ola i 292,2 mg (1,11 mmol) trifenilfosfina stavljeno je pri RT u 3 ml THF i 6 ml DMF. Dodato je 206 µl (1,05 mmol) DIAD i reakciona smeša je 2 h mešana pri sobnoj temperaturi. Posle dodavanja malo IM razvodnjene sone kiseline smeša je rastvorena u DMSO i odvojena pomoću preparativne HPLC (metod 15). Dobijeno je 196 mg (52 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC/MS (Methode 1): Rt= 1.23 min; m/z = 546 (M+H)+
<1>H-NMR (400MHz, CD2Cl2): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 1.65 - 1.80 (m, 1H), 1.99 - 2.11 (m, 2H), 2.23 - 2.38 (m, 1H), 2.75 - 2.90 (m, 1H), 2.94 - 3.05 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 6.20 (br. s., 1H), 7.05 (d, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.15 - 7.28 (m, 1H), 7.29 - 7.46 (m, 2H), 8.23 (s, 1H).
Primer 296
1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-diokso-3-[5-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina (racemat)
22
120 mg (0,21 mmol) jedinjenja iz primera 295 je u 2 ml sirćeta sa ledom i 4 ml konc. sone kiseline 2 h mešano pri temperaturi povratnog toka. Reakciona smeša je ohlađena, razređena sa 5 ml acetonitrila i prečišćena pomoću preparativne HPLC (metod 15). Dobijeno je 85 mg (78 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC/MS (Methode 1): Rt=1.18 min; m/z = 518 (M+H)+
<1>H-NMR (400MHz, CD2Cl2): δ [ppm]= 1.74 - 1.90 (m, 1H), 2.10 - 2.25 (m, 2H), 2.40 (q, 1H), 2.83 - 2.99 (m, 1H), 3.05 - 3.15 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 6.32 (br. s., 1H), 7.11 - 7.20 (m, 2H), 7.21 - 7.35 (m, 2H), 7.44 (br. s., 1H), 7.52 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 12.38 (br. s, 1H).
Primer 297
Metil-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-diokso-3-[5-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat (racemat)
70 mg (0,14 mmol) jedinjenja iz primera 296 je rastvoreno u 5 ml metanola i dodato je 148 µl (2,03 mmol) tionilhlorida. Smeša je 7 h mešana pri temperaturi povratnog toka, zatim sužena na rotacionom isparivaču i ostatak je sušen u visokom vakuumu. Dobijeno je 70 mg jedinjenja iz naslova u 75 % čistoća (72 % teorijske vrednosti).
LC/MS (Methode 28): Rt=3.59 min; m/z = 532 (M+H)+
2
Primer 298
Metil-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-diokso-3-[5-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat (enantiomer 1)
Prvo eluirajući enantiomer (24 mg) iz razdvajanja 70 mg racemske supstance iz primera 297 putem preparativne HPLC na jednoj hiralnoj fazi (metod 33).
Hiralna analitička HPLC (metod 34): Rt = 6,03 min, 99 % ee.
LC/MS (Methode 1): Rt= 1.16 min; m/z = 532 (M+H)+
<1>H-NMR (400MHz, CD2Cl2): δ [ppm] = 1.72 - 1.88 (m, 1H), 2.05 - 2.20 (m, 2H), 2.30 - 2.47 (m, 1H), 2.83 - 2.98 (m, 1H), 3.01 - 3.14 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.18 - 6.37 (m, 1H), 7.05 - 7.37 (m, 4H), 7.48 (d, 2H), 8.34 (s, 1H).
Primer 299
Metil-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-diokso-3-[5-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat (enantiomer 2)
24
Poslednje eluirajući enantiomer (29 mg) iz razdvajanja 70 mg racemske supstance iz primera 297 putem preparativne HPLC na jednoj hiralnoj fazi (metod 33).
Hiralna analitička HPLC (metod 34): Rt = 7,37 min 99 % ee
LC/MS (Methode 1): Rt= 1.16 min; m/z = 532 (M+H)+
<1>H-NMR (400MHz, CD2Cl2): δ [ppm] = 1.71 - 1.87 (m, 1H), 2.06 - 2.20 (m, 2H), 2.30 - 2.46 (m, 1H), 2.82 - 2.99 (m, 1H), 3.01 - 3.12 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.28 (br. s., 1H), 7.13 (d, 1H), 7.16 - 7.35 (m, 3H), 7.38 - 7.57 (m, 2H), 8.34 (s, 1H).
Primer 300
1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-diokso-3-[5-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina (enantiomer 1)
22 mg (0,04 mmol) jedinjenja iz primera 298 je sa 2 ml sirćeta sa ledom/ konc. sone kiseline u odnosu 2:1 (v/v) 2 h mešano pri temperaturi povratnog toka. Smeša je sužena na rotacionom isparivaču, ostatak je rastvoren u acetonitrilu/vodi i zatim liofilizovan. Dobijeno je 16 mg (75 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC/MS (Methode 1): Rt= 1.16 min; m/z = 518 (M+H)+
<1>H-NMR (400MHz, CD2Cl2): δ [ppm] = 1.74 - 1.90 (m, 1H), 2.11 - 2.24 (m, 2H), 2.31 - 2.46 (m, 1H), 2.84 - 3.00 (m, 1H), 3.04 - 3.15 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 6.32 (br. s., 1H), 7.10 - 7.21 (m, 2H), 7.21 - 7.37 (m, 4H), 7.38 -7.49 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 12.38 (br.s, 1H).
Primer 301
1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-diokso-3-[5-(trifluormetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina (enantiomer 2)
2
27 mg (0,05 mmol) jedinjenja iz primera 299 je u 2,5 ml sirćeta sa ledom/konc. sone kiseline 2 h mešano pri temperaturi povratnog toka. Smeša je sužena na rotacionom isparivaču i ostatak je rastvoren u acetonitrilu/vodi i liofilizovan. Dobijeno je 22 mg (81 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC/MS (Methode 1): Rt= 1.19 min; m/z = 518 (M+H)+
Primer 302
Etil-3-(8-hlor-3,4-dihidro-1H-izohromen-4-il)-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat (racemat)
Pod argonom je 149,5 mg (0,45 mmol) etil-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz primera 28A, 100,0 mg (0,54 mmol) 8-hlor-3,4-dihidro-1H-izohromen-4-ola (primer 120A) i 201,3 mg (0,77 mmol) trifenilfosfina rastvoreno u 4,8 ml DMF i 2,4 ml THF. Nakapano je 146,0 mg (0,72 mmol) DIAD i reakciona smeša je mešana pri sobnoj temperaturi. Posle 2 h je dodato 5 ml IM razvodnjene sone kiseline i smeša je odvojena pomoću preparativne HPLC (metod 15).
Dobijeno je 59,0 mg (26 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC/MS (Methode 1): Rt= 1.02min; m/z = 498 (M+H)+
2
<1>H-NMR (400MHz, CD2Cl2): δ [ppm] = 1.31 (t, 3H), 3.41 (s, 3H), 4.08 - 4.15 (m, 1H), 4.22 -4.35 (m, 3H), 4.74 (d, 1H), 4.93 (d, 1H), 6.26 - 6.38 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.03 - 7.08 (m, 1H), 7.13 - 7.26 (m, 4H), 8.31 (s, 1H).
Primer 303
3-(8-hlor-3,4-dihidro-1H-izohromen-4-il)-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonska kiselina (racemat)
50 mg (0,10 mmol) jedinjenja iz primera 302 je u 6,7 ml smeše konc. sone kiseline / sirćeta sa ledom 1:250 min zagrevano do temperature povratnog toka. Posle hlađenja na sobnu temperaturu je celokupna smeša odvojena pomoću preparativne HPLC (metod 15). Dobijeno je 10 mg (21 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC/MS (Methode 1): Rt= 0.98 min; m/z = 470 (M+H)+
<1>H-NMR (400MHz, CD2Cl2): δ [ppm]= 3.41 (s, 3H), 4.17 (dd, 1H), 4.22 - 4.30 (m, 1H), 4.76 (d, 1H), 4.94 (d, 1H), 6.28 - 6.40 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.19 (t, 2H), 7.28 (d, 1H), 8.57 (s, 1H).
B. Ocena farmakološke efikasnosti
Farmakološka efikasnost jedinjenja prema ovom pronalasku može da se prikaže u ogledima opisanim u nastavku:
Skraćenice:
2
B-1, Enzimatski ogled sa himazom
Kao izvor enzima se koristi rekombinantna humana himaza (eksprimovana u HEK293 ćelijama) ili prečišćena himaza iz jezika hrčaka. Kao podloga za himazu se koristi Abz-HPFHL-Lys(Dnp)-NH2,za ogled se 1 µl 50-struko koncentrovanog rastvora test supstance u DMSO, 24 µl rastvora enzima (razređenost 1:80,000 kod humane ili 1:4,000 kod hrčka) i 25 µl rastvora podloge (finalna koncentracija 10 µM) u oglednom puferu (tris 50 mM (pH 7,5), natrijum hlorid 150 mM, BSA 0,10 %, Chaps 0,10 %, Glutation 1 mM, EDTA 1 mM) zajedno stavlja u belu mikrotiter ploču sa 384 rupa (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Nemačka). Reakcija se inkubira 60 min na 32 stepena i fluorescentna emisija pri 465 nm posle pobuđivanja sa 340 nm se meri u čitaču fluorescencije npr. Tecan Ultra (Tecan, Männedorf, Švajcarska).
Test jedinjenje se ispituje na istoj mikrotiter ploči u 10 različitih koncentracija od 30 µM do 1 nM u režimu dvostrukog utvrđivanja. Podaci se normalizuju (Enzimska reakcija bez inhibitora = 0 % inhibicije, sve komponente ogleda bez enzima = 100 % inhibicije) i izračunavaju se IC50-vrednosti pomoću sopstvenog softvera. Jedinjenja prema ovom pronalasku, koja su testirana u ovom ogledu, inhibirala su aktivnost himaze sa IC50-vrednošću manjom od 10 µM.
IC50-vrednosti reprezentativne za jedinjenja prema ovom pronalasku su prikazane u tabelama 1 i 2:
Tabela 1:
2
2
Tabela 2:
B-2, Merenje kontrakcija na izolovanim prstenovima aorte hrčka
Muški sirijski hrčci (120-150 g) su eutanazirani ugljen dioksidom. Aorta je preparirana i stavljena u ledeno hladni pufer Krebs-Henseleit. (Sastav u mmol/l: natrijum hlorid 112,
1
kalijum hlorid 5,9, kalcijum hlorid 2,0, magnezijum hlorid 1,2, natrijumdihidrogenfosfat 1,2, natrijumhidrogenkarbonat 25, glukoza 11,5). Aorta je isečena na 2 mm dugačke prstenove, koji su ubačeni u organsku kupku i preneti sa 5 ml pufera Krebs-Henseleit i priključeni na miograf (DMT, Danska). Pufer je zagrejan na 37°C i gasifikovan sa 95 % kiseonika, 5 % ugljen dioksida. Da bi se izmerila izometrijska kontrakcija mišića, prstenovi aorte su montirani između dve kuke. Jedna od kuka je bila spojena sa jednim prihvatnikom pritiska. Druga kuka je bila pokretna i omogućavala je precizno podešavanje predopterećenja prema protokolu koji su opisali Mulvany i Halpern (Circulation Research 1977; 41:19-26).
Pre svakog eksperimenta je sposobnost reakcije preparata proverena dodavanjem rastvora Krebs-Henseleit (50 mmol/l KCl) koji sadrži kalijum. Sa veštačkim peptidom angiotenzinom 1-18 je indukovana kontrakcija prstenova aorte. Angiotenzin 1-18 se nezavisno od ACE pretvara u angiotenzin II. Zatim su prstenovi aorte inkubirani test supstancom 20 min i merenje kontrakcije je ponovljeno. Inhibicija himaze se prikazuje kao redukcija kontrakcije indukovane od strane angiotenzina 1-18,
B-3, Modelu fibroze srca kod hrčka indukovan izoprenalinom
Za eksperimente su korišćeni mužjaci sirijskog hrčka sa telesnom težinom od 130-160 g. Hipertrofija i fibroza srca su indukovane svakodnevnom subkutanom injekcijom 20 mg/kg izoprenalin tokom 7 dana. Test supstanca je životinjama davana oralno, 2 sata pre injekcije izoprenalina. Kontrolne grupe su analogno lečene rastvaračima, subkutano i oralno. Na kraju eksperimenta su srca izvađena, izmerena i fiksirana. Fibrotično tkivo je pomoću sirijus crvene boje obeleženo na histološkim isečcima iz srca. Zatim je fibrotična površina određena planimetrijski.
C. Primeri izvođenja za farmaceutska jedinjenja
Jedinjenja prema ovom pronalasku na sledeći način mogu da se prevedu u farmaceutske preparate:
Tableta:
Sastav:
100 mg jedinjenja prema ovom pronalasku, 50 mg laktoze (monohidrat), 50 mg kukuruznog skroba (nativni), 10 mg polivinilpirolidona (PVP 25) (firma BASF, Ludwigshafen, Nemačka) i 2 mg magnezijum stearata.
Težina tablete 212 mg. Prečnik 8 mm, radijus luka 12 mm.
2
Proizvodnja:
Mešavina jedinjenja prema ovom pronalasku, laktoze i skroba se granuliše 5 %-nim rastvorom (m/m) PVPa u vodi. Granulat se posle sušenja magnezijum stearatom meša 5 minuta. Ova mešavina se presuje standardnom presom za tablete (format tablete vidi gore). Kao orijentaciona vrednost za presovanje se koristi sila presovanja od 15 kN.
Oralno primenljiva suspenzija:
Sastav:
1000 mg jedinjenja prema ovom pronalasku, 1000 mg etanola (96 %), 400 mg Rhodigel<®>-a (ksantan guma firme FMC, Pennsylvania, SAD) i 99 g vode.
Pojedinačnoj dozi od 100 mg jedinjenja prema ovom pronalasku odgovara 10 ml oralne suspenzije.
Proizvodnja:
Rhodigel se suspenduje u etanolu, jedinjenje prema ovom pronalasku se dodaje suspenziji. Zu mešanje se vrši dodavanje vode. Do završetka natapanja Rhodigel-a se meša oko 6 h.
Oralno primenljivo rešenje:
Sastav:
500 mg jedinjenja prema ovom pronalasku, 2,5 g polisorbata i 97 g polietilenglikola 400, Pojedinačnoj dozi od 100 mg jedinjenja prema ovom pronalasku odgovara 20 g oralnog rastvora.
Proizvodnja:
Jedinjenje prema ovom pronalasku se zu mešanje suspenduje u mešavini polietilenglikola i polisorbata. Postupak mešanja se nastavlja do potpunog rastvaranja jedinjenja prema ovom pronalasku.
i.v.-rastvor:
Jedinjenje prema ovom pronalasku se rastvara u koncentraciji manjoj od nivoa rastvorljivosti pri zasićenju u jednom fiziološki podnošljivom rastvaraču (npr. izotonijski rastvor natrijum hlorida, rastvor glukoze 5 % i/ili PEG 400-rastvor 30 %). Rastvor se filtrira sterilno i sipa u sterilne, nezapaljive injekcijske posude.

Claims (12)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje sa formulom (I)
    naznačeno time što R<1>je vodonik ili (C1-C4)-alkil, R<2>je grupa sa formulom
    gde * je mesto spajanja na atom azota na uracilu, A je -CH2-, -CH2-CH2-, -O-CH2-## ili kiseonik, gde ## je mesto spajanja na fenil prsten, m je broj 0, 1 ili 2, R<4>je halogen, difluorometil, trifluorometil, (C1-C4)-alkil, difluorometoksi, trifluorometoksi ili (C1-C4)-alkoksi, R<5A>je vodonik ili deuterijum, R<5B>je vodonik, deuterijum ili (C1-C4)-alkil, R<6>je vodonik ili fluor, R<7>je vodonik ili fluor, R<8>je halogen, difluorometil, trifluorometil, (C1-C4)-alkil ili nitro, R<9>je vodonik, halogen, difluorometil, trifluorometil, (C1-C4)-alkil, nitro ili (C1-C4)-alkiltio, R<3>je grupa sa formulom
    4 gde # je mesto spajanja na atom azota na uracilu, prsten Q je 5- do 7-člani heterociklil ili 5- ili 6-člani heteroaril, gde 5- do 7-člani heterociklil i 5- ili 6-člani heteroaril može biti supstituisan sa 1 do 4 supstituenata koji su nezavisno izabrani iz grupe koja obuhvata halogen, difluorometil, trifluorometil, trideuterometil, (C1-C6)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, okso, hidroksil, (C1-C4)-alkilkarbonil, (C1-C4)-alkoksikarbonil, aminokarbonil i (C1-C4)-alkilsulfonil, gde (C1-C6)-alkil i (C3-C7)-cikloalkil mogu opet da budu supstituisani sa 1 do 3 supstituenata koji su nezavisno izabrani iz grupe koja obuhvata halogen, cijano, trifluorometil, (C3-C7)-cikloalkil, hidroksil, (C1-C4)-alkoksi i 4- do 7-člani heterociklil, i gde dva (C1-C6)-alkil radikala vezana na atom ugljenika u 5- do 7-članom heterociklilu i 5- ili 6-članom heteroarilu, zajedno sa atomom ugljenika na koji su vezani, mogu da grade 3- do 6-člani karbocikl, R<24>je halogen, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-alkoksi, n je broj 0, 1, 2 ili 3, i soli, solvati i solvati njihovih soli za upotrebu u postupku lečenja i/ili profilakse perifernih vaskularnih poremećaja.
  2. 2. Jedinjenje sa formulom (I) prema zahtevu 1 naznačeno time što R<1>je vodonik, metil ili etil, R<2>je grupa sa formulom
    gde * je mesto spajanja na atom azota na uracilu, A je -CH2-, -CH2-CH2-, -O-CH2-## ili kiseonik, gde ## je mesto spajanja na fenil prsten, R<4A>je vodonik, fluor, hlor, trifluorometil ili metil, R<4B>je vodonik, fluor, hlor, trifluorometil ili metil, uz uslov da bar jedan od R<4A>i R<4B>radikali nisu vodonik, R<5A>je vodonik, R<5B>je vodonik, R<6>je vodonik, R<7>je vodonik, R<8>je fluor, hlor, difluorometil, trifluorometil ili metil, R<9>je fluor, hlor, difluorometil, trifluorometil ili metil, R<3>je grupa sa formulom
    gde # je mesto spajanja na atom azota na uracilu, E<1>je CR<11>ili N, gde R<11>je vodonik, (C1-C4)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil ili aminokarbonil, E<2>je CR<12>ili N, gde R<12>je vodonik, (C1-C4)-alkil ili (C3-C7)-cikloalkil, E<3>je NR<14>ili S, gde R<14>je vodonik, (C1-C4)-alkil ili (C3-C7)-cikloalkil, G<1>je C=O ili SO2, G<2>je CR<16A>R<16B>, NR<17>, O ili S, gde R<16A>je vodonik, fluor, (C1-C4)-alkil ili hidroksil, R<16B>je vodonik, fluor, hlor, (C1-C4)-alkil ili trifluorometil, ili R<16A>i R<16B>zajedno sa atomom ugljenika na koji su vezani grade 3- do 6-člani karbocikl, R<17>je vodonik, (C1-C6)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil ili (C1-C4)-alkoksikarbonil, gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenata koji su nezavisno izabrani iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, cijano, (C3-C7)-cikloalkil, hidroksil, trifluorometoksi, (C1-C4)-alkoksi, azetidinil, oksetanil, tetrahidrofuranil i pirolidinil, G<3>je CR<18A>R<18B>, NR<19>, O ili S, gde R<18A>je vodonik, fluor, (C1-C4)-alkil ili hidroksil, R<18B>je vodonik, fluor, hlor, (C1-C4)-alkil ili trifluorometil, ili R<18A>i R<18B>zajedno sa atomom ugljenika na koji su vezani grade 3- do 6-člani karbocikl, R<19>je vodonik, (C1-C6)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil ili (C1-C4)-alkoksikarbonil, gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenata koji su nezavisno izabrani iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, cijano, (C3-C7)-cikloalkil, hidroksil, trifluorometoksi, (C1-C4)-alkoksi, azetidinil, oksetanil, tetrahidrofuranil i pirolidinil, G<4>je CH2, C=O ili SO2, K<i>je CH2ili O, K<2>je CH2ili O, uz uslov da samo jedna od K<1>i K<2>grupa je O, D<1>, D<2>, D<3>i D<4>su svaki nezavisno CR<23>ili N, gde R<23>je vodonik, halogen, (C1-C6)-alkil ili (C3-C7)-cikloalkil, uz uslov da ne više od 2 od D<1>, D<2>, D<3>i D<4>grupa su N, R<24>je fluor ili metil, n je broj 0 ili 1, R<10>je (C1-C4)-alkil ili (C3-C7)-cikloalkil, gde (C1-C4)-alkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenata koji su nezavisno izabrani iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, ciklopropil, ciklobutil, hidroksil, metoksi, etoksi, azetidinil, oksetanil, tetrahidrofuranil i pirolidinil, R<13>je vodonik, (C1-C4)-alkil ili (C3-C7)-cikloalkil, R<15>je vodonik, (C1-C6)-alkil ili (C3-C7)-cikloalkil, gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenata koji su nezavisno izabrani iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, ciklopropil, ciklobutil, hidroksil, metoksi, etoksi, azetidinil, oksetanil, tetrahidrofuranil i pirolidinil, R<20>je vodonik, (C1-C6)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil ili (C1-C4)-alkilkarbonil, gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenata koji su nezavisno izabrani iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, ciklopropil, ciklobutil, hidroksil, metoksi, etoksi, azetidinil, oksetanil, tetrahidrofuranil i pirolidinil, R<21>je vodonik, (C1-C6)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil ili (C1-C4)-alkilsulfonil, R<22A>je vodonik ili (C1-C4)-alkil, R<22B>je vodonik ili (C1-C4)-alkil, ili R<22A>i R<22B>zajedno sa atomom ugljenika na koji su vezani grade karbonil grupu, i soli, solvati i solvati njihovih soli za upotrebu u postupku lečenja i/ili profilakse perifernih vaskularnih poremećaja.
  3. 3. Jedinjenje sa formulom (I) prema zahtevu 1 ili 2 naznačeno time što R<1>je vodonik, R<2>je grupa sa formulom
    gde * je mesto spajanja na atom azota na uracilu, A je -CH2-, R<4A>je hlor ili trifluorometil, R<4B>je vodonik, R<3>je grupa sa formulom
    gde # je mesto spajanja na atom azota na uracilu, E<1>je CR<11> gde R<11>je vodonik, E<2>je N, G<1>je C=O, G<2>je CR<16A>R<16B>, NR<17>, O ili S, gde R<16A>je vodonik, fluor, metil ili hidroksil, R<16B>je vodonik, fluor, metil ili trifluorometil, ili R<16A>i R<16B>zajedno sa atomom ugljenika na koji su vezani grade ciklopropil prsten, R<17>je vodonik, (C1-C4)-alkil ili (C3-C5) cikloalkil, gde (C1-C4)-alkil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenata koji su nezavisno izabrani iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, cijano, ciklopropil, ciklobutil, hidroksil, trifluorometoksi, metoksi, etoksi, azetidinil, oksetanil, tetrahidrofuranil i pirolidinil, R<24>je vodonik ili fluor, R<10>je (C1-C4)-alkil, R<15>je vodonik, metil ili etil, gde metil i etil može biti supstituisan sa 1 supstituentom izabranim iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil i ciklopropil, i soli, solvati i solvati njihovih soli za upotrebu u postupku lečenja i/ili profilakse perifernih vaskularnih poremećaja.
  4. 4. Jedinjenje sa formulom (I) prema zahtevu 1 ili 2 naznačeno time što R<1>je vodonik, R<2>je grupa sa formulom
    gde * je mesto spajanja na atom azota na uracilu, R<5A>je vodonik, R<5B>je vodonik, R<6>je vodonik, R<7>je vodonik, R<8>je fluor, hlor ili trifluorometil, R<9>je fluor, hlor, trifluorometil ili metil, R<3>je grupa sa formulom
    gde # je mesto spajanja na atom azota na uracilu, E<1>je CR<11> gde R<11>je vodonik, E<2>je N, G<1>je C=O, G<2>je CR<16A>R<16B>, NR<17>, O ili S, gde R<16A>je vodonik, fluor, metil ili hidroksil, R<16B>je vodonik, fluor, metil ili trifluorometil, ili R<16A>i R<16B>zajedno sa atomom ugljenika na koji su vezani grade ciklopropil prsten, R<17>je vodonik, (C1-C4)-alkil ili (C3-C5)-cikloalkil, 4 gde (C1-C4)-alkil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenata koji su nezavisno izabrani iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, cijano, ciklopropil, ciklobutil, hidroksil, trifluorometoksi, metoksi, etoksi, azetidinil, oksetanil, tetrahidrofuranil i pirolidinil, R<24>je vodonik ili fluor, R<10>je (C1-C4)-alkil, R<15>je vodonik, metil ili etil, gde metil i etil mogu biti supstituisani sa 1 supstituentom izabranim iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil i ciklopropil, i soli, solvati i solvati njihovih soli za upotrebu u postupku lečenja i/ili profilakse perifernih vaskularnih poremećaja.
  5. 5. Jedinjenje sa formulom (I) prema zahtevu 1 naznačeno time što ima sistematsko ime 1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilna kiselina (R enantiomer) i strukturnu formulu
    za upotrebu u postupku lečenja i/ili profilakse perifernih vaskularnih poremećaja.
  6. 6. Jedinjenje sa formulom (I) prema zahtevu 1 naznačeno time što ima sistematsko ime 1-(6-fluoro-1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilna kiselina (R enantiomer) i strukturnu formulu 41
    za upotrebu u postupku lečenja i/ili profilakse perifernih vaskularnih poremećaja.
  7. 7. Jedinjenje sa formulom (I) prema zahtevu 1 naznačeno time što ima sistematsko ime 1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-il)-2,4-diokso-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilna kiselina (R enantiomer) i strukturnu formulu
    za upotrebu u postupku lečenja i/ili profilakse perifernih vaskularnih poremećaja.
  8. 8. Jedinjenje sa formulom (I) prema zahtevu 1 naznačeno time što ima sistematsko ime 2,4-diokso-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1-(1,3,3-trimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilna kiselina (R enantiomer) i strukturnu formulu
    42 za upotrebu u postupku lečenja i/ili profilakse perifernih vaskularnih poremećaja.
  9. 9. Jedinjenje sa formulom (I) prema zahtevu 1 naznačeno time što ima sistematsko ime 1-(1'-metil-2'-okso-1',2'-dihidrospiro[ciklopropan-1,3'-indol]-5'-il)-2,4-diokso-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilna kiselina (R enantiomer) i strukturnu formulu
    za upotrebu u postupku lečenja i/ili profilakse perifernih vaskularnih poremećaja.
  10. 10. Jedinjenje sa formulom (I) prema zahtevu 1 naznačeno time što ima sistematsko ime 1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-diokso-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilna kiselina (R enantiomer) i strukturnu formulu
    za upotrebu u postupku lečenja i/ili profilakse perifernih vaskularnih poremećaja.
  11. 11. Jedinjenje sa formulom (I) prema zahtevu 1 naznačeno time što ima sistematsko ime etil 1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-il)-2,4-diokso-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat (R enantiomer) i strukturnu formulu 4
    za upotrebu u postupku lečenja i/ili profilakse perifernih vaskularnih poremećaja.
  12. 12. Lek koji sadrži jedinjenje kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 11 naznačeno time što se koristi za lečenje i/ili profilaksu perifernih vaskularnih bolesti. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 44
RS20180076A 2012-05-09 2013-05-03 Biciklično supstituisani uracili i njihova upotreba RS56784B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12167231 2012-05-09
EP16154186.7A EP3045456B1 (de) 2012-05-09 2013-05-03 Bicyclisch-substituierte uracile und ihre verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56784B1 true RS56784B1 (sr) 2018-04-30

Family

ID=48289199

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160510A RS54901B1 (sr) 2012-05-09 2013-05-03 Biciklično supstituisani uracili i njihova upotreba
RS20180076A RS56784B1 (sr) 2012-05-09 2013-05-03 Biciklično supstituisani uracili i njihova upotreba

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160510A RS54901B1 (sr) 2012-05-09 2013-05-03 Biciklično supstituisani uracili i njihova upotreba

Country Status (43)

Country Link
US (5) US9481672B2 (sr)
EP (2) EP3045456B1 (sr)
JP (2) JP6141414B2 (sr)
KR (1) KR102083281B1 (sr)
CN (2) CN104395310B (sr)
AP (1) AP2014008096A0 (sr)
AR (1) AR090994A1 (sr)
AU (2) AU2013258223B2 (sr)
BR (1) BR112014028086B1 (sr)
CA (1) CA2872906C (sr)
CL (1) CL2014003031A1 (sr)
CO (1) CO7131375A2 (sr)
CR (1) CR20140513A (sr)
CU (1) CU20140129A7 (sr)
CY (2) CY1118900T1 (sr)
DK (2) DK3045456T3 (sr)
DO (1) DOP2014000255A (sr)
EA (2) EA031222B1 (sr)
EC (1) ECSP14026138A (sr)
ES (2) ES2657315T3 (sr)
HR (2) HRP20160796T1 (sr)
HU (2) HUE035462T2 (sr)
IL (2) IL235438A (sr)
JO (1) JO3290B1 (sr)
LT (1) LT3045456T (sr)
MX (2) MX357712B (sr)
MY (1) MY181828A (sr)
NO (1) NO3045456T3 (sr)
NZ (1) NZ701700A (sr)
PE (1) PE20142301A1 (sr)
PH (1) PH12014502496B1 (sr)
PL (2) PL2847190T3 (sr)
PT (2) PT3045456T (sr)
RS (2) RS54901B1 (sr)
SA (1) SA113340533B1 (sr)
SG (1) SG10202003175QA (sr)
SI (2) SI3045456T1 (sr)
TN (1) TN2014000470A1 (sr)
TW (2) TWI635085B (sr)
UA (1) UA112897C2 (sr)
UY (1) UY34797A (sr)
WO (1) WO2013167495A1 (sr)
ZA (1) ZA201408146B (sr)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA112897C2 (uk) * 2012-05-09 2016-11-10 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт Біциклічно заміщені урацили та їх застосування для лікування і/або профілактики захворювань
CA2929753A1 (en) * 2013-11-08 2015-05-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted uracils and use thereof
HK1224288A1 (zh) * 2013-11-08 2017-08-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 作为类糜蛋白酶抑制剂的取代的尿嘧啶
SI3066097T1 (sl) * 2013-11-08 2017-12-29 Bayer Pharma Aktiengeselschaft Soli 1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-il)-2,4-diokso-3-((1r)-4 -(trifluormetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin- 5-ogljikove kisline
HK1223610A1 (zh) * 2013-11-08 2017-08-04 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 取代的1，2，4-三嗪-3，5-二酮及其作为类糜蛋白酶抑制剂的用途
WO2017162661A1 (en) 2016-03-22 2017-09-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 1h-benzo[de]isoquinoline-1,3(2h)-diones
EP3338780A1 (de) * 2016-12-20 2018-06-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verwendung von chymaseinhibitoren zur behandlung von endometriose, post-operativer fibrose und erkrankungen die durch fibrosebildung gekennzeichnet sind
CA3061444A1 (en) 2017-04-27 2018-11-01 Bayer Aktiengesellschaft Selective adrenoreceptor .alpha.2c receptor antagonists alone, or in combination with chymase inhibitors for use in the treatment and/or prophylaxis of peripheral artery diseases (pad)
BR112020022340A2 (pt) 2018-05-15 2021-02-02 Bayer Aktiengesellschaft benzamidas substituídas por 1,3-tiazol-2-il para o tratamento de doenças associadas com sensibilização de fibras nervosas
CN110229067A (zh) * 2019-06-05 2019-09-13 南京焕然生物科技有限公司 一种2-氨基茚制备方法
CN113811530B (zh) * 2019-07-03 2022-07-19 南京明德新药研发有限公司 作为糜酶抑制剂的嘧啶酮类化合物及其应用
US11618751B1 (en) 2022-03-25 2023-04-04 Ventus Therapeutics U.S., Inc. Pyrido-[3,4-d]pyridazine amine derivatives useful as NLRP3 derivatives
CN111440141A (zh) * 2020-05-20 2020-07-24 安徽泽升科技有限公司 一种羟甲基取代芳杂环类化合物的制备方法
WO2022135502A1 (zh) * 2020-12-25 2022-06-30 广东东阳光药业有限公司 多取代的尿嘧啶衍生物及其用途
WO2022135514A1 (zh) * 2020-12-25 2022-06-30 广东东阳光药业有限公司 多取代的尿嘧啶衍生物及其用途
WO2022135534A1 (zh) * 2020-12-25 2022-06-30 广东东阳光药业有限公司 取代的含氮双环化合物及其用途
US11319319B1 (en) 2021-04-07 2022-05-03 Ventus Therapeutics U.S., Inc. Compounds for inhibiting NLRP3 and uses thereof
US20250051367A1 (en) * 2021-12-06 2025-02-13 Pretzel Therapeutics, Inc. Heterocycle-containing lonp1 inhibitor compounds, uses and methods
CN119278042A (zh) * 2022-04-05 2025-01-07 索克普拉健康与人文科学公司 用于血栓性或血栓栓塞性病症中血栓的选择性溶解的糜蛋白酶抑制剂
US12331048B2 (en) 2022-10-31 2025-06-17 Ventus Therapeutics U.S., Inc. Pyrido-[3,4-d]pyridazine amine derivatives useful as NLRP3 inhibitors

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6403599B1 (en) * 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
US6114532A (en) 1998-02-03 2000-09-05 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceuticals
DE19834047A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Substituierte Pyrazolderivate
DE19834044A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
US6458952B1 (en) 1999-05-19 2002-10-01 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl uracils useful for selective inhibition of the coagulation cascade
EP1219611A4 (en) 1999-09-03 2003-03-19 Ajinomoto Kk NEW PROCESSES FOR THE PRODUCTION OF OXAZEPINE DERIVATIVES
DE19943634A1 (de) 1999-09-13 2001-04-12 Bayer Ag Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943639A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Dicarbonsäurederivate mit neuartigen pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943636A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943635A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
GB0021315D0 (en) 2000-08-30 2000-10-18 Dainippon Pharmaceutical Co Heterocyclic compounds and intermediates thereof
AR031176A1 (es) 2000-11-22 2003-09-10 Bayer Ag Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina
DE10110749A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte Aminodicarbonsäurederivate
DE10110750A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
JP2003017508A (ja) 2001-07-05 2003-01-17 Nec Corp 電界効果トランジスタ
AR038536A1 (es) 2002-02-25 2005-01-19 Upjohn Co N-aril-2-oxazolidinona-5- carboxamidas y sus derivados
DE10220570A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
JP2003342265A (ja) * 2002-05-22 2003-12-03 Senju Pharmaceut Co Ltd トリアゾリジン誘導体およびその医薬用途
AU2003290735A1 (en) 2002-12-06 2004-06-30 Eli Lilly And Company Inhibitors of monoamine uptake
EP1666067A4 (en) * 2003-08-22 2009-07-22 Teijin Pharma Ltd MEDICAMENT WITH CHYMASE INHIBITOR AS AN ACTIVE SUBSTANCE
DE102004004928A1 (de) 2004-01-31 2005-08-18 Bayer Healthcare Ag Dibenzoxazepine II
WO2005092899A1 (en) 2004-03-26 2005-10-06 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US7507748B2 (en) 2004-07-22 2009-03-24 Amgen Inc. Substituted aryl-amine derivatives and methods of use
US20070078121A1 (en) 2004-12-23 2007-04-05 Flynn Daniel L Enzyme modulators and treatments
WO2006119504A2 (en) 2005-05-04 2006-11-09 Renovis, Inc. Fused heterocyclic compounds, and compositions and uses thereof
WO2007007161A2 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Orchid Research Laboratories Limited Novel bio-active derivatives
WO2007120339A1 (en) 2005-12-19 2007-10-25 Genentech, Inc. Pyrimidine kinase inhibitors
ES2331930T3 (es) 2006-02-14 2010-01-20 Pfizer Products Inc. Oxazolidinonas con benzoxazinonas y benzoxazepinonas como agentes antibacterianos.
AR061570A1 (es) * 2006-06-23 2008-09-03 Smithkline Beecham Corp Compuesto de glicina sustituido en el n heteroaromatico composicion farmaceutica que lo comprende, su uso para preparar un medicamento, procedimientos para preparar dicha composicion farmaceutica y para preparar el compuesto
US7790756B2 (en) 2006-10-11 2010-09-07 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases
GB0622472D0 (en) 2006-11-10 2006-12-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel heterocyclic derivatives
AU2008219166B2 (en) 2007-02-16 2013-05-16 Amgen Inc. Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and their use as c-Met inhibitors
CA2683785A1 (en) 2007-04-13 2008-10-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
WO2009049112A1 (en) 2007-10-10 2009-04-16 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase inhibitors
MX2010003346A (es) 2007-10-19 2010-04-09 Boehringer Ingelheim Int Piperazino-dihidrotienopirimidinas sustituidas en heterociclo.
CN102015682B (zh) * 2008-05-05 2014-07-16 埃科特莱茵药品有限公司 作为肾素抑制剂的3,4-取代的哌啶衍生物
CA2727340A1 (en) 2008-06-25 2009-12-30 Daiichi Sankyo Company, Limited Carboxylic acid compound
DE102008030091B4 (de) * 2008-06-25 2011-03-03 Resprotect Gmbh Uracilderivate und deren Verwendung
UA112897C2 (uk) * 2012-05-09 2016-11-10 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт Біциклічно заміщені урацили та їх застосування для лікування і/або профілактики захворювань

Also Published As

Publication number Publication date
TN2014000470A1 (en) 2016-03-30
TW201734007A (zh) 2017-10-01
JO3290B1 (ar) 2018-09-16
WO2013167495A1 (de) 2013-11-14
DOP2014000255A (es) 2015-02-27
EP2847190A1 (de) 2015-03-18
US10300062B2 (en) 2019-05-28
CN104395310B (zh) 2017-05-03
ZA201408146B (en) 2017-01-25
EA201492040A1 (ru) 2015-12-30
SI2847190T1 (sl) 2016-08-31
US20150148340A1 (en) 2015-05-28
US20180256576A1 (en) 2018-09-13
PL3045456T3 (pl) 2018-03-30
CR20140513A (es) 2014-12-02
CO7131375A2 (es) 2014-12-01
IL235438A (en) 2017-08-31
AU2017265047A1 (en) 2017-12-14
EP3045456A1 (de) 2016-07-20
HK1202873A1 (en) 2015-10-09
CU20140129A7 (es) 2015-02-26
SG10202003175QA (en) 2020-05-28
CN104395310A (zh) 2015-03-04
CL2014003031A1 (es) 2015-03-06
KR20150016548A (ko) 2015-02-12
KR102083281B1 (ko) 2020-05-29
MX357712B (es) 2018-07-20
ECSP14026138A (es) 2015-12-31
JP2015516000A (ja) 2015-06-04
HRP20180125T1 (hr) 2018-02-23
UY34797A (es) 2013-11-29
PL2847190T3 (pl) 2016-12-30
DK2847190T3 (en) 2016-07-25
AR090994A1 (es) 2014-12-30
LT3045456T (lt) 2018-02-12
US9949978B2 (en) 2018-04-24
SA113340533B1 (ar) 2015-10-12
TWI579278B (zh) 2017-04-21
ES2657315T3 (es) 2018-03-02
MX367599B (es) 2019-08-28
BR112014028086A2 (pt) 2020-12-01
EA201790032A1 (ru) 2017-05-31
CY1118900T1 (el) 2018-01-10
CY1119840T1 (el) 2018-06-27
SI3045456T1 (en) 2018-03-30
PT3045456T (pt) 2018-01-30
NO3045456T3 (sr) 2018-03-24
EP2847190B1 (de) 2016-04-06
JP2017160242A (ja) 2017-09-14
EA030383B9 (ru) 2018-12-28
PH12014502496A1 (en) 2015-01-12
PT2847190T (pt) 2016-07-14
US9949977B2 (en) 2018-04-24
AU2013258223A1 (en) 2014-11-27
CN106983751B (zh) 2020-01-07
PE20142301A1 (es) 2014-12-19
HRP20160796T1 (hr) 2016-08-12
DK3045456T3 (da) 2018-01-29
AU2013258223B2 (en) 2017-11-09
NZ701700A (en) 2016-09-30
HUE035462T2 (en) 2018-05-02
CN106983751A (zh) 2017-07-28
CA2872906A1 (en) 2013-11-14
TW201406744A (zh) 2014-02-16
US20170020876A1 (en) 2017-01-26
JP6367421B2 (ja) 2018-08-01
EA031222B1 (ru) 2018-12-28
ES2581537T3 (es) 2016-09-06
EP3045456B1 (de) 2017-10-25
MY181828A (en) 2021-01-08
IL253950A0 (en) 2017-10-31
BR112014028086B1 (pt) 2021-09-21
IL253950B (en) 2019-07-31
AU2017265047B2 (en) 2019-04-18
TWI635085B (zh) 2018-09-11
EA030383B1 (ru) 2018-07-31
PH12014502496B1 (en) 2015-01-12
RS54901B1 (sr) 2016-10-31
US20170020875A1 (en) 2017-01-26
US9481672B2 (en) 2016-11-01
HUE029366T2 (en) 2017-02-28
AP2014008096A0 (en) 2014-12-31
UA112897C2 (uk) 2016-11-10
JP6141414B2 (ja) 2017-06-07
MX2014013571A (es) 2014-12-08
CA2872906C (en) 2020-08-04
US20200061063A1 (en) 2020-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6141414B2 (ja) 二環で置換されたウラシル類およびそれの使用
US9695131B2 (en) Substituted uracils as chymase inhibitors
US9751843B2 (en) Substituted uracils and use thereof
CN105899500A (zh) 取代的1，2，4-三嗪-3，5-二酮及其作为类糜蛋白酶抑制剂的用途
HK1202873B (en) Bicyclically substituted uracils and the use thereof