RS56701B1

RS56701B1 - Fuzionisana triciklična heterociklična jedinjenja kao inhibitori hiv integraze

Info

Publication number: RS56701B1
Application number: RS20180010A
Authority: RS
Inventors: Paul J Coleman; Timothy J Hartingh; Izzat T Raheem; John Schreier; John T Sisko; John Wai; Thomas Graham; Lihong Hu; Xuanjia Peng
Original assignee: Merck Sharp & Dohme
Priority date: 2013-05-17
Filing date: 2014-04-18
Publication date: 2018-03-30
Also published as: PL2997033T3; EP3330272A1; US20160108059A1; LT2997033T; AU2014267951A1; HK1248685A1; EP2997033B1; HUE036384T2; DK2997033T3; US9643982B2; ES2656696T3; WO2014183532A1; AR096332A1; EP2997033A1; CY1119842T1; PT2997033T; ME02977B; EP3330272B1; EP2997033A4; HRP20180081T1

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na fuzionisane triciklične heterociklične derivate, kompozicije koje sadrže najmanje jedan fuzionisani triciklični heterociklični derivat i jedinjenja za upotrebu u postupcima za upotrebu fuzionisanih tricikličnih heterocikličnih derivata za lečenje ili prevenciju HIV infekcije kod subjekta.

OSNOVA PRONALASKA

[0002] Retrovirusni dezignirani virus humane imunodeficijencije (HIV), naročito sojevi poznati kao HIV virus tip-1 (HIV-1) i virus tip-2 (HIV-2), je etiološki agens složene bolesti koja obuhvata progresivnu destrukciju imunog sistema (sindrom stečene imunodeficijencije; SIDA) i degeneraciju centralnog i perifernog nervnog sistema. Zajednička karakteristika retrovirusne replikacije je insercija virusno kodirane integraze provirusne DNK u genom ćelije domaćina, korak potreban u HIV replikaciji u humanim T-limfoidnim i monocitoidnim ćelijama. Veruje se da je integracija posredovana preko integraze u tri koraka: sklapanje stabilnog nukleoproteinskog kompleksa sa virusnim DNK sekvencama; cepanje dva nukleotida sa 3’ terminusa linearne provirusne DNK; kovalentno spajanje uvučenog 3’ OH terminusa provirusne DNK na stepenasti rez napravljen na ciljnom mestu domaćina. Četvrti korak u procesu, sinteza uz popravku rezultujuće rupe, može se postići pomoću ćelijskih enzima.

[0003] Nukleotidno sekvenciranje HIV-a pokazuje prisustvo pol gena u jednom otvorenom okviru čitanja [Ratner, L. et al., Nature, 313, 277(1985)]. Homologija aminokiselinske sekvence daje dokaz da pol sekvenca kodira reverznu transkriptazu, integrazu i HIV proteazu [Toh, H. et al., EMBO J. 4, 1267 (1985); Power, M.D. et al., Science, 231, 1567 (1986); Pearl, L.H. et al., Nature, 329, 351 (1987)]. Pokazano je da su sva tri enzima esencijalna za replikaciju HIV-a.

[0004] Poznato je da su neka antivirusna jedinjenja koja deluju kao inhibitori HIV replikacije efikasna sredstva u lečenju SIDA-e i sličnih bolesti, uključujući inhibitore reverzne transkriptaze kao što je azidotimidin (AZT) i efavirenc i inhibitori proteaze kao što su indinavir i nelfinavir. Jedinjenja prema ovom pronalasku su inhibitori HIV integraze i inhibitori HIV replikacije.

[0005] Sledeće reference su od interesa kao osnova:

Međunarodne objave br. WO 11/045330 i WO 11/121105 opisuju makrociklična jedinjenja koja imaju inhibitornu aktivnost na HIV integrazu.

[0006] Kinzel et al., Tet. Letters 2007, 48(37): pp. 6552-6555 opisuju sintezu tetrahidropiridopirimidona kao osnove za inhibitore HIV-1 integraze.

[0007] Ferrara et al., Tet. Letters 2007, 48(37), pp. 8379-8382 opisuju sintezu derivata heksahidropirimido[1,2-a]azepin-2-karboksamida korisnog kao inhibitora HIV integraze.

[0008] Muraglia et al., J. Med. Chem. 2008, 51: 861-874 opisuje dizajn i sintezu bicikličnih pirimidinona kao potentnih i oralno dostupnih inhibitora HIV-1 integraze.

[0009] US2004/229909 opisuje određena jedinjenja koja imaju inhibitornu aktivnost na integrazu.

[0010] US 7232819 i US 2007/0083045 opisuju određene 5,6-dihidroksipirimidin-4-karboksamide kao inhibitore HIV integraze.

[0011] US 7169780, US 7217713, i US 2007/0123524 opisuju određene N-supstituisane 5-hidroksi-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamide kao inhibitore HIV integraze.

[0012] US 7279487 opisuje određene hidroksinaftiridinon karboksamide koji su korisni kao inhibitori HIV integraze.

[0013] US 7135467 i US 7037908 opisuju određene pirimidin karboksamide koji su korisni kao inhibitori HIV integraze.

[0014] US 7211572 opisuje određena azotna kondenzovana prstenasta jedinjenja koja su inhibitori HIV integraze.

[0015] US 7414045 opisuje određene tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin karboksamide, heksahidropirimido[1,2-a]azepin karboksamide, i srodna jedinjenja koja su korisna kao inhibitori HIV integraze.

[0016] WO 2006/103399 opisuje određene tetrahidro-4H-pirimidooksazepin karboksamide, tetrahidropirazinopirimidin karboksamide, heksahidropirimidodiazepin karboksamide i srodna jedinjenja koja su korisna kao inhibitori HIV integraze.

[0017] US 2007/0142635 opisuje postupke za pripremu heksahidropirimido[1,2-a]azepin-2-karboksilata i srodnih jedinjenja.

[0018] US 2007/0149556 opisuje određene derivate hidroksipirimidinona koji imaju aktivnost inhibicije HIV integraze.

[0019] Različita jedinjenja pirimidinona korisna kao inhibitori HIV integraze su takođe opisana u US 7115601, US 7157447, US 7173022, US 7176196, US 7192948, US 7273859, i US 7419969.

[0020] US 2007/0111984 opisuje seriju bicikličnih jedinjenja pirimidinona korisnih kao inhibitori HIV integraze.

[0021] US 2006/0276466, US 2007/0049606, US 2007/0111985, US 2007/0112190, US 2007/0281917, US 2008/0004265 svaki opisuje seriju bicikličnih jedinjenja pirimidinona korisnih kao inhibitori HIV integraze.

REZIME PRONALASKA

[0022] U jednom aspektu, predmetni pronalazak daje jedinjenja formule (I):

i njihove farmaceutski prihvatljive soli,

gde:

A je C1-C4alkilen, C2-C4alkenilen, arilen, C3-C7cikloalkil, 5 ili 6-člani monociklični heteroaril, 4 do 7-člani heterocikloalkil, -O-, -NH-C(O)-, - C(O)NH- ili -C(O)-;

X je O, -N(C 11

1-C6alkil)- ili -C(R10)(R ), tako da kada je X = O ili -N(C1-C6alkil)-, tada R4 , R5, R6 i R7 se svaki razlikuje od -OR9, -N(R9)2ili halo;

svaki slučaj m je nezavisno 0 ili 1;

n je 0 ili 1, tako da kada je n jednako 0, tada R4 i R5 nisu prisutni;

R1 je C1-C6alkil, koji je izborno supstituisan sa do 3 grupe, svaka nezavisno izabrana od C3-7cikloalkila, 5 ili 6-članog monocikličnog heteroarila, 4 do 6-članog monocikličnog heterocikloalkila, C6-C10arila, halo, C 9

1-C6haloalkila, -OR , -N(R9)2, - C(O)R9, - C(O)N(R9)2, -NHC(O)R9 i -SR9, gde navedena C3-C7cikloalkil grupa, navedena 5 ili 6-člana monociklična heteroaril grupa, navedena 4 do 6-člana monocoiklična heterocikloalkil grupa i navedena C6-C10aril grupa može svaka biti izborno i nezavisno supstituisana sa jednom ili više grupa, svaka nezavisno izabarana od C1-C6alkila, C3-C7cikloalkila, 5 ili 6-članog monocikličnog heteroarila, 4 do 6-članog monocikličnog heterocikloalkila, C6-C10arila, halo, C1-C6haloalkila, -OR9, -N(R9)2, -C(O)R9, - C(O)N(R9)2, -NHC(O)R9 i -SR9;

R2 , R5, R6, R7, R10 i R11 su svaki nezavisno izabrani od H, C1-C6alkila, C3-C7cikloalkila, halo, C1-C6haloalkila, -OR9, -N(R9)2, -C(O)R9, -C(O)N(R9)2i -NHC(O)R9, gde navedena C1-C6alkil grupa može biti izborno supstituisana sa jednom ili više grupa, svaka nezavisno izabrana od halo, -OH, -O(C1-C6alkila), -NH2, -NH(C1-C6alkila), -N(C1-C6alkila)2, -SH ili -S(C1-C6alkila);

R3 je H, C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil, C1-C6haloalkil, -C(O)R9, -C(O)N(R9)2i -NHC(O)R9, gde navedena C1-C6alkil grupa može biti izborno supstituisana sa jednom ili više grupa, svaka nezavisno izabrana od halo, -OH, -O(C1-C6alkil), -NH2, -NH(C1-C6alkil),-N(C1-C6alkila)2, -SH ili -S(C1-C6alkila);

R4 je H ili R4 i R5 i zajednički atom ugljenika za koji su vezani, spajaju se tako da formiraju endocikličnu -C(O)- grupu;

R8 je izabran od C1-C6alkila, -(C1-C3alkilen)m-(C3-C7cikloalkila), -(C1-C3alkilen)m-(5 ili 6-članog monocikličnog heteroarila), -(C1-C3alkilen)m-(4 do 6-članog monocikličnog heterocikloalkila) i -(C1-C3alkilen)m-(C6-C10arila), gde navedena C3-C7cikloalkil grupa, navedena 5 ili 6-člana monociklična heteroaril grupa, navedena 4 do 6-člana monociklična heterocikloalkil grupa i navedena C6-C10aril grupa svaka može biti izborno i nezavisno supstituisana sa do 5 grupa, svaka nezavisno izabrana od C1-C6alkila, C3-C7cikloalkila, 5 ili 6-članog monocikličnog heteroarila, 4 do 6-članog monocikličnog heterocikloalkila, C6-C10arila, halo, C1-C6haloalkila, -OR9, -N(R9)2, -C(O)R9, - C(O)N(R9)2,-NHC(O)R9 i -SR9; i svaki slučaj R<9>je nezavisno izabran od H, C1-C6alkila, C3-C7cikloalkila, C6-C10arila i benzila.

[0023] Jedinjenja formule (I) (ovde takođe označena kao "fuzionisani triciklični heterocikični derivati") i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti korisni, na primer za inhibiciju HIV virusne replikacije ili aktivnosti replikona, i za lečenje illi prevenciju HIV infekcije kod subjekta. Bez vezivanja za bilo koju specifičnu teoriju, veruje se da fuzionisani triciklični heterociklični derivati inhibiraju HIV virusnu replikaciju inhibicijom HIV integraze.

[0024] Prema tome, predmetni pronalazak daje jedinjenja za upotrebu u lečenju ili prevenciji HIV infekcije kod subjekta, koji sadrži primenu na subjekta efikasne količine najmanje jednog fuzionisanog tricikličnog heterocikličnog derivata.

[0025] Detalji pronalaska su navedeni u priloženom detaljnom opisu u daljem tekstu.

[0026] Iako bilo koji postupci i materijali slični onima koji su ovde opisani mogu biti korišćeni u izvođenju ili testiranju predmetnog pronalaska, ilustrativni postupci i materijali su sada opisani. Drugi primeri izvođenja, aspekti i karakteristike predmetnog pronalaska su dalje opisani u, ili će biti očigledni iz sledećeg opisa, primera i priloženih patentnih zahteva.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0027] Predmetni pronalazak se odnosi na fuzionisane triciklične heterociklične derivate, kompozicije koje sadrže najmanje jedan fuzionisani triciklični heterociklični derivat, i jedinjenja za upotrebu u postupcima za upotrebu fuzionisanih tricikličnih heterocikličnih derivata za inhibiciju HIV integraze, inhibiciju HIV virusne replikacije ili za lečenje ili prevenciju HIV infekcije kod subjekta.

Definicije i skraćenice

[0028] Termini koji su ovde korišćeni imaju njihova uobičajena značenja i značenje takvih termina je nezavisno u svakom njihovom slučaju. Bez obzira na to, osim ukoliko je navedeno drugačije, sledeće definicije važe u specifikaciji i patentnim zahtevima. Hemijski nazivi, zajednički nazivi, i hemijske strukture mogu biti korišćeni naizmenično za opisivanje iste strukture. Ove definicije važe bez obzira na na to da li je termin korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, osim ukoliko nije drugačije naznačeno. Stoga, definicija "alkil" se odnosi na "alkil" kao i na "alkil" delove u "hidroksialkil," "haloalkil," "-O-alkil," itd...

[0029] Kao što su ovde korišćeni, i u ovom opisu, sledeći termini, osim ukoliko nije naznačeno drugačije, biće shvaćeni tako da imaju sledeća značenja:

"Subjekat" je čovek ili sisar koji nije čovek. U jednom primeru izvođenja, subjekat je čovek. U sledećem primeru izvođenja, subjekat je primat. U sledećem primeru izvođenja, subjekat je majmun. U sledećem primeru izvođenja, subjekat je šimpanza. U sledećem primeru izvođenja, subjekat je rezus majmun.

[0030] Termin "efikasna količina" kao što je ovde korišćen, označava količinu fuzionisanog tricikličnog heterocikličnog derivata i/ili dodatnog terapeutskog sredstva, ili njegove kompozicije koja je efikasna u proizvodnji željenog terapeutskog, poboljšavajućeg, inhibitornog ili preventivnog efekta kada je primenjena na subjekta koji pati od HIV infekcije ili SIDA-e. U kombinovanim terapijama predmetnog pronalaska, efikasna količina može da označava svako pojedinačno sredstvo ili kombinaciju kao celinu, pri čemu su primenjene količine svih sredstava zajedno efikasne, ali gde sredstvo koje je komponenta kombinacije ne mora da bude prisutno pojedinačno u efikasnoj količini.

[0031] Termin "prevencija," kao što je ovde korišćen u vezi sa HIV virusnom infekcijom ili SIDA-om, označava redukciju verovatnoće ili težine HIV infekcije ili SIDA-e.

[0032] Termin "alkil," kao što je ovde korišćen, označava alifatičnu ugljovodoničnu grupu koja ima jedan od svojih atoma vodonika zamenjen vezom. Alkil grupa može biti linearna ili granata i sadrži od oko 1 do oko 20 atoma ugljenika. U jednom primeru izvođenja, alkil grupa sadrži od oko 1 do oko 12 atoma ugljenika. U različitim primerima izvođenja, alkil grupa sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika (C1-C6alkil) ili od oko 1 do oko 4 atoma ugljenika (C1-C4alkil). Neograničavajući primeri alkil grupa obuhvataju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, sek-butil, izobutil, terc-butil, n-pentil, neopentil, izopentil, n-heksil, izoheksil i neoheksil. Alkil grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji mogu biti isti ili različiti, svaki supstituent je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, alkenila, alkinila, arila, cikloalkila, cijano, hidroksi, -O-alkila, -O-arila, -alkilen-O-alkila, alkiltio, -NH2, -NH(alkil), -N(alkila)2, -NH(cikloalkila), -O-C(O)-alkila, -O-C(O)-arila, -O-C(O)-cikloalkila, -C(O)OH i -C(O)O-alkila. U jednom primeru izvođenja, alkil grupa je linearna. U sledećem primeru izvođenja, alkil grupa je granata. Osim ukoliko je drugačije naznačeno, alkil grupa je nesupstituisana.

[0033] Termin "alkenil," kao što je ovde korišćen, označava alifatičnu ugljovodoničnu grupu koja sadrži najmanje jednu ugljenik-ugljenik dvogubu vezu i koja ima jedan od svojih atoma vodonika zamenjen vezom. Alkenil grupa može biti linearna ili granata i sadrži od oko 2 do oko 15 atoma ugljenika. U jednom primeru izvođenja, alkenil grupa sadrži od oko 2 do oko 12 atoma ugljenika. U sledećem primeru izvođenja, alkenil grupa sadrži od oko 2 do oko 6 atoma ugljenika. Neograničavajući primeri alkenil grupa obuhvataju etenil, propenil, nbutenil, 3-metilbut-2-enil, n-pentenil, oktenil i decenil. Alkenil grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji mogu biti isti ili različiti, pri čemu je svaki supstituent nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, alkenila, alkinila, arila, cikloalkila, cijano, hidroksi, -O-alkila, -O-arila, -alkilen-O-alkila, alkiltio, -NH2, -NH(alkil), -N(alkil)2,-NH(cikloalkila), -OC(O)-alkila, -O-C(O)-arila, -O-C(O)-cikloalkila, -C(O)OH i -C(O)O-alkila. Termin "C2-C6alkenil" označava alkenil grupu koja ima od 2 do 6 atoma ugljenika. Osim ukoliko je drugačije naznačeno, alkenil grupa je nesupstituisana.

[0034] Termin "alkinil," kao što je ovde korišćen, označava alifatičnu ugljovodoničnu grupu koja sadrži najmanje jednu ugljenik-ugljenik trogubu vezu i koja ima jedan od njenih atoma vodonika zamenjen vezom. Alkinil grupa može biti prava ili granata i sadrži od oko 2 do oko 15 atoma ugljenika. U jednom primeru izvođenja, alkinil grupa sadrži od oko 2 do oko 12 atoma ugljenika. U sledećem primeru izvođenja, alkinil grupa sadrži od oko 2 do oko 6 atoma ugljenika. Neograničavajući primeri alkinil grupa obuhvataju etinil, propinil, 2-butinil i 3-metilbutinil. Alkinil grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji mogu biti isti ili različiti, pri čemu je svaki supstituent nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od halo, alkenila, alkinila, arila, cikloalkila, cijano, hidroksi, -O-alkila,-O-arila, -alkilen-O-alkila, alkiltio, -NH2, -NH(alkila), -N(alkila)2, -NH(cikloalkila), -O-C(O)-alkila, -O-C(O)-arila, -O-C(O)-cikloalkila, -C(O)OH i -C(O)O-alkila. Termin "C2-C6alkinil" označava alkinil grupu koja ima od 2 do 6 atoma ugljenika. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, alkinil grupa je nesupstituisana.

[0035] Termin "alkilen," kao što je ovde korišćen, označava alkil grupu, kao što je definisana u prethodnom tekstu, gde je jedan od atoma vodonika alkil grupe zamenjen vezom. Neograničavajući primeri alkilen grupa obuhvataju -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH(CH3)- i -CH2CH(CH3)CH2-. U jednom primeru izvođenja, alkilen grupa ima od 1 do oko 6 atoma ugljenika. U sledećem primeru izvođenja, alkilen grupa ima od oko 3 do oko 5 atoma ugljenika. U sledećem primeru izvođenja, alkilen grupa je granata. U sledećem primeru izvođenja, alkilen grupa je linearna. U jednom primeru izvođenja, alkilen grupa je -CH2-. Termin "C1-C6alkilen" označava alkilen grupu koja ima od 1 do 6 atoma ugljenika. Termin "C3-C5alkilen" označava alkilen grupu koja ima od 3 do 5 atoma ugljenika.

[0036] Termin "alkenilen," kao što je ovde korišćen, označava alkenil grupu, kao što je definisana u prethodnom tekstu, gde je jedan od atoma vodonika alkenil grupe zamenjen vezom. Neograničavajući primeri alkenilen grupa obuhvataju -CH=CH-, -CH=CHCH2-, -CH2CH=CH-, -CH2CH=CHCH2-, -CH=CHCH2CH2-, -CH2CH2CH=CH- i -CH(CH3)CH=CH-. U jednom primeru izvođenja, alkenilen grupa ima od 2 do oko 6 atoma ugljenika. U sledećem primeru izvođenja, alkenilen grupa ima od oko 2 do oko 4 atoma ugljenika. U sledećem primeru izvođenja, alkenilen grupa je granata. U sledećem primeru izvođenja, alkenilen grupa je linearna. Termin "C2-C6alkilen" označava alkenilen grupu koja ima od 2 do 6 atoma ugljenika. Termin "C2-C4alkenilen" označava alkilen grupu koja ima od 2 do 4 atoma ugljenika.

[0037] Termin "aril," kao što je ovde korišćen, označava aromatičan monocikličan ili multicikličan sistem prstena koji sadrži od oko 6 do oko 14 atoma ugljenika. U jednom primeru izvođenja, aril grupa sadrži od oko 6 do oko 10 atoma ugljenika. Aril grupa može biti izborno supstituisana sa jednim ili više "supstituenata sistema prstena" koji mogu biti isti ili različiti, i oni su kao što su definisani u daljem tekstu. U jednom primeru izvođenja, aril grupa može biti izborno fuzionisana za cikloalkil ili cikloalkanoil grupu. Neograničavajući primeri aril grupa obuhvataju fenil i naftil. U jednom primeru izvođenja, aril grupa je fenil. Osim ukoliko je drugačije naznačeno, aril grupa je nesupstituisana.

[0038] Termin "arilen," kao što je ovde korišćen, označava dvovalentnu grupu koja je izvedena od aril grupe, kao što je definisana u prethodnom tekstu, uklanjanjem atoma vodonika sa ugljenika u prstenu aril grupe. Arilen grupa može biti izvedena od monocikličnog ili multicikličnog sistema prstena koji sadrži od oko 6 do oko 14 atoma ugljenika. U jednom primeru izvođenja, arilen grupa sadrži od oko 6 do oko 10 atoma ugljenika. U sledećem primeru izvođenja, arilen grupa je naftilen grupa. U sledećem primeru izvođenja, arilen grupa je fenilen grupa. Arilen grupa može biti izborno supstituisana sa jednim ili više "supstituenata sistema prstena" koji mogu biti isti ili različiti, i oni su kao što su definisani ovde u daljem tekstu. Arilen grupa je dvovalentna i svaka veza na arilen grupi moiže da se veže za svaku grupu koja se graniči sa arilen grupom. Na primer, grupa "A-arilen-B," gde arilen grupa je:

razume se da predstavlja oba:

[0039] U jednom primeru izvođenja, arilen grupa može biti izborno supstituisana do cikloalkil ili cikloalkanoil grupe. Neograničavajući primeri arilen grupa obuhvataju fenilen i naftalen. U jednom primeru izvođenja, arilen grupa je nesupstituisana. U sledećem primeru izvođenja, arilen grupa je:

[0040] Osim ukoliko je drugačije naznačeno, arilen grupa je nesupstituisana.

[0041] Termin "cikloalkil," kao što je ovde korišćen, označava nearomatičan mono- ili multicikličan sistem prstena koji sadrži od oko 3 do oko 10 atoma u prstenu. U jednom primeru izvođenja, cikloalkil sadrži od oko 5 do oko 10 atoma ugljenika u prstenu. U sledećem primeru izvođenja, cikloalkil sadrži od oko 3 do oko 7 atoma u prstenu. U sledećem primeru izvođenja, cikloalkil sadrži od oko 5 do oko 6 atoma u prstenu. Termin "cikloalkil" takođe obuhvata cikloalkil grupu, kao što je definisana u prethodnom tekstu, koja je fuzionisana za aril (npr., benzen) ili heteroaril prsten. Neograničavajući primeri monocikličnih cikloalkila obuhvataju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil. Neograničavajući primeri multicikličnih cikloalkila obuhvataju 1-dekalinil, norbornil i adamantil. Cikloalkil grupa može biti izboro supstituisana sa jednim ili više "supstituenata sistema prstena" koji mogu biti isti ili različiti, i oni su kao što su definisani ovde u daljem tekstu. U jednom primeru izvođenja, cikloalkil grupa je nesupstituisana. Termin "3 do 7-člani cikloalkil" označava cikloalkil grupu koja ima od 3 do 7 atoma ugljenika u prstenu. Osim ukoliko je drugačije naznačeno, cikloalkil grupa je nesupstituisana. Atom ugljenika u prstenu cikloalkil grupe može biti funkcionalizovan kao karbonil grupa. Ilustrativni primer takve cikloalkil grupe (takođe označena ovde kao "cikloalkanoil" grupa) obuhvata, ali bez ograničenja na, ciklobutanoil:

[0042] Termin "halo," kao što je ovde korišćen, označava -F, -Cl, -Br ili -I.

[0043] Termin "haloalkil," kao što je ovde korišćen, označava alkil grupu kao što je definisana u prethodnom tekstu, gde su jedan ili više od atoma vodonika alkil grupe zamenjeni halogenom. U jednom primeru izvođenja, haloalkil grupa ima od 1 do 6 atoma ugljenika. U sledećem primeru izvođenja, haloalkil grupa je supstituisana sa od 1 do 3 F atoma. Neograničavajući primeri haloalkil grupa obuhvataju -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl i -CCl3. Termin "C1-C6haloalkil" označava haloalkil grupu koja ima od 1 do 6 atoma ugljenika.

[0044] Termin "hidroksialkil," kao što je ovde korišćen, označava alkil grupu kao što je definisana u prethodnom tekstu, gde su jedan ili više od atoma vodonika alkil grupe zamenjeni sa -OH grupom. U jednom primeru izvođenja, hidroksialkil grupa ima od 1 do 6 atoma ugljenika. Neograničavajući primeri hidroksialkil grupa obuhvataju -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH i -CH2CH(OH)CH3. Termin "C1-C6hidroksialkil" označava hidroksialkil grupu koja ima od 1 do 6 atoma ugljenika.

[0045] Termin "heteroaril," kao što je ovde korišćen, označava aromatični monocikličan ili multicikličan sistem prstena koji sadrži oko 5 do oko 14 atoma u prstenu, gde su od 1 do 4 atoma u prstenu nezavisno O, N ili S i preostali atomi u prstenu su atomi ugljenika. U jednom primeru izvođenja, heteroaril grupa ima 5 do 10 atoma u prstenu. U sledećem primeru izvođenja, heteroaril grupa je monociklična i ima 5 ili 6 atoma u prstenu. U sledećem primeru izvođenja, heteroaril grupa je bicikilična. Heteroaril grupa može biti izborno supstituisana sa jednim ili više "supstituenata sistema prstena" koji mogu biti isti ili različiti, i oni su kao što su definisani ovde u daljem tekstu. Heteroaril grupa je spojena preko atoma ugljenika iz prstena, i bilo koji atom azota heteroarila može biti izborno oksidovan do odgovarajućeg N-oksida. Termin "heteroaril" takođe obuhvata heteroaril grupu, kao što je definisana u prethodnom tekstu, koja je fuzionisana za benzenov prsten. Neograničavajući primeri heteroarila obuhvataju piridil, pirazinil, furanil, tienil, pirimidinil, piridon (uključujući N-supstituisane piridone), izoksazolil, izotiazolil, oksazolil, oksadiazolil, tiazolil, pirazolil, furazanil, pirolil, triazolil, 1,2,4-tiadiazolil, pirazinil, piridazinil, hinoksalinil, ftalazinil, oksindolil, imidazo[1,2-a]piridinil, imidazo[2,1-b]tiazolil, benzofurazanil, indolil, azaindolil, benzimidazolil, benzotienil, hinolinil, imidazolil, benzimidazolil, tienopiridil, hinazolinil, tienopirimidil, pirolopiridil, imidazopiridil, izohinolinil, benzoazaindolil, 1,2,4-triazinil, benzotiazolil i slično, i sve njihove izomerne oblike. Termin "heteroaril" takođe označava delimično zasićene heteroaril grupe kao što su, na primer, tetrahidroizohinolil, tetrahidrohinolil i slično. U jednom primeru izvođenja, heteroaril grupa je 5-člani heteroaril. U sledećem primeru izvođenja, heteroaril grupa je 6-člani monociklični heteroaril. U sledećem primeru izvođenja, heteroaril grupa sadrži 5- do 6-članu monocikličnu heteroaril grupu fuzionisanu za benzenov prsten. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, heteroaril grupa je nesupstituisana.

[0046] Termin "heterocikloalkil," kao što je ovde korišćen, označava nearomatičan zasićen monocikličan ili multicikličan sistem prstena koji sadrži 3 do oko 11 atoma u prstenu, gde su od 1 do 4 od atoma u prstenu nezavisno O, S, N ili Si, i preostali atomi u prstenu su atomi ugljenika. Heterocikloalkil grupa može biti spojena preko ugljenika u prstenu, atoma silicijuma u prstenu ili atoma azota u prstenu. U jednom primeru izvođenja, heterocikloalkil grupa je monociklična i ima od oko 3 do oko 7 atoma u prstenu. U sledećem primeru izvođenja, heterocikloalkil grupa je monociklična i ima od oko 4 do oko 7 atoma u prstenu. U sledećem primeru izvođenja, heterocikloalkil grupa je biciklična i ima od oko 7 do oko 11 atoma u prstenu. U sledećem primeru izvođenja, heterocikloalkil grupa je monociklična i ima 5 ili 6 atoma u prstenu. U jednom primeru izvođenja, heterocikloalkil grupa je monociklična. U sledećem primeru izvođenja, heterocikloalkil grupa je biciklična. U sistemu prstena nisu prisutni susedni atomi kiseonika i/ili sumpora. Bilo koja -NH grupa u heterocikloalkil prstenu može da postoji zaštićena kao što je, na primer, -N(BOC), -N(Cbz), -N(Tos) grupa i slično; takve zaštićene heterocikloalkil grupe se smatraju delom pronalaska. Termin "heterocikloalkil" takođe obuhvata heterocikloalkil grupu, kao što je definisana u prethodnom tekstu, koja je fuzionisana za aril (npr., benzen) ili heteroaril prsten. Heterocikloalkil grupa može biti izborno supstituisana sa jednim ili više "supstituenata sistema prstena" koji mogu biti isti ili različiti, i oni su kao što su definisani ovde u daljem tekstu. Atom azota ili sumpora heterocikloalkila može biti izborno oksidovan u odgovarajući N-oksid, S-oksid ili S,S-dioksid. Neograničavajući primeri monocikličnih heterocikloalkil prstenova obuhvataju oksetanil, piperidil, pirolidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, tiazolidinil, 1,4-dioksanil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotiofenil, delta-laktam, delta-lakton i slično, i sve njihove izomere.

[0047] Atom ugljenika u prstenu heterocikloalkil grupe može biti funkcionalizovan kao karbonil grupa. Ilustrativan primer takve heterocikloalkil grupe je:

[0048] U jednom primeru izvođenja, heterocikloalkil grupa je 5-člani monocikličan heterocikloalkil. U sledećem primeru izvođenja, heterocikloalkil grupa je 6-člani monocikličan heterocikloalkil. Termin "3 do 6-člani monocikličan heterocikloalkil" označava monocikličnu heterocikloalkil grupu koja ima od 3 do 6 atoma u prstenu. Termin "4 do 7-člani monocikličan heterocikloalkil" označava monocikličnu heterocikloalkil grupu koja ima od 4 do 7 atoma u prstenu. Termin "7 do 11-člani biciklični heterocikloalkil" označava bicikličnu heterocikloalkil grupu koja ima od 7 do 11 atoma u prstenu. Osim ukoliko je drugačije naznačeno, heterocikloalkil grupa je nesupstituisana.

[0049] Termin "supstituent sistema prstena," kao što je ovde korišćen, označava grupu supstituent vezanu za aromatičan ili nearomatičan sistem prstena koji, na primer, menja dostupan vodonik na sistemu prstena. Supstituenti sistema prstena mogu biti isti ili različiti, pri čemu je svaki nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od alkila, alkenila, alkinila, arila, heteroarila, -alkilen-arila, -arilen-alkila, -alkilen-heteroarila, -alkenilen-heteroarila, -alkinilenheteroarila, -OH, hidroksialkila, haloalkila, -O-alkila, -O-haloalkila, -alkilen-O-alkila, -O-arila, -O-alkilen-arila, acila, -C(O)-arila, halo, -NO2, -CN, -SF5, -C(O)OH, -C(O)O-alkila, -C(O)O-arila,-C(O)O-alkilen-arila, -S(O)-alkila, -S(O)2-alkila, -S(O)-arila, -S(O)2-arila, -S(O)-heteroarila, -S(O)2-heteroarila, -S-alkila, -S-arila, -S-heteroarila, -S-alkilen-arila, -S-alkilenheteroarila, -S(O)2-alkilen-arila, -S(O)2-alkilen-heteroarila, -Si(alkila)2, -Si(arila)2, -Si(heteroarila)2, -Si(alkil)(arila), -Si(alkil)(cikloalkila), -Si(alkil)(heteroarila), cikloalkila, heterocikloalkila, -O-C(O)-alkila, -O-C(O)-arila, -O-C(O)-cikloalkila, -C(=NCN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(alkil), -N(Y1)(Y2), -alkilen-N(Y1)(Y2), -C(O)N(Y1)(Y2) i -S(O)2N(Y1)(Y2), gde Y1i Y2mogu biti isti ili različiti i nezavisno su izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila, arila, cikloalkila i -alkilen-arila. "Supstituent sistema prstena" može takođe da označava jednu grupu koja istovremeno menja dva dostupna vodonika na dva susedna atoma ugljenika (jedan H na svakom ugljeniku) na sistemu prstena. Primeri takve grupe su metilendioksi, etilendioksi, -C(CH3)2- i slično koji formiraju grupe kao što su, na primer:

[0050] Termin "supstituisan" označava da su jedan ili više vodonika na naznačenom atomu zamenjeni selekcijom iz naznačene grupe, uz uslov da normalna valenca naznačenog atoma pod postojećim okolnostima nije premašena, i da supstitucija rezultuje u stabilnom jedinjenju. Kombinacije supstituenata i/ili promenljivih su dozvoljene samo ako takve kombinacije rezultuju u stabilnim jedinjenjima. "Stabilno jedinjenje" ili "stabilna struktura" označava jedinjenje koje je dovoljno snažno da preživi izolaciju do korisnog stepena čistoće iz reakcione smeše, i formulaciju u efikasno terapeutsko sredstvo.

[0051] Termin "u značajno prečišćenom obliku," kao što je ovde korišćen, označava fizičko stanje jedinjenja pošto je jedinjenje izolovanao iz sintetičkog postupka (npr., iz reakcione smeše), prirodnog izvora ili njihove kombinacije. Termin "u značajno prečišćenom obliku," takođe označava fizičko stanje jedinjenja pošto je jedinjenje dobijeno iz postupka ili postupaka prečišćavanja koji su ovde opisani ili koji su dobro poznati iskusnom stručnjaku (npr., hromatografija, rekristalizacija i slično), u dovoljnoj čistoći da bude okarakterisano pomoću standardnih analitičkih tehnika koje su ovde opisane ili koje su dobro poznate iskusnom stručnjaku iz date oblasti tehnike.

[0052] Trebalo bi naglasiti da se pretpostavlja da bilo koji ugljenik kao i heteroatom sa nezadovoljenim valencama u tekstu, šemama, primerima i tabelama ovde ima dovoljan broj atoma vodonika da zadovolji valence.

[0053] Kada je funkcionalna grupa u jedinjenju označena terminom "zaštićena", ovo znači da je grupa modifikovani oblik da bi se sprečile neželjene sporedne reakcije na zaštićenom mestu kada je jedinjenje podvrgnuto reakciji. Pogodne zaštitne grupe će prepoznati stručnjaci iz date oblasti tehnike kao i preko referenci na standardne udžbenike kao što je, na primer, T. W. Greene et al, Protective Groups in Organic Synthesis (1991), Wiley, New York.

[0054] Kada se bilo koji supstituent ili promenljiva (npr., alkil, R1 , R7, itd.) javlja više od jednom u bilo kom konstituentu ili u formuli (I), njegova definicija u svakom slučaju je nezavisna od njegove definicije u svakom drugom slučaju, osim ukoliko je drugačije naznačeno.

[0055] Kao što je ovde korišćen, termin "kompozicija" je određen tako da obuhvata proizvod koji sadrži naznačene sastojke u naznačenim količinama, kao i bilo koji proizvod koji rezultuje, direktno ili indirektno, iz kombinacije naznačenih sastojaka u naznačenim količinama.

[0056] Prolekovi i solvati jedinjenja prema pronalasku su takođe ovde razmatrani. Razmatranje prolekova je dato u T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, i u Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press. Termin "prolek" označava jedinjenje (npr., prekursor leka) koji je transformisan in vivo da bi se dobio fuzionisani triciklični heterociklični derivat ili farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja. Transformacija može da se javi pomoću različitih mehanizama (npr., pomoću metaboličkih ili hemijskih procesa), kao što su, na primer, preko hidrolize u krvi. Na primer, ako fuzionisani triciklični heterociklični derivat ili farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat jedinjenja sadrži funkcionalnu grupu karboksilne kiseline, prolek može da sadrži estar formiran zamenom atoma vodonika kisele grupe sa grupom kao što je, na primer, (C1-C8)alkil, (C2-C12)alkanoiloksimetil, 1-(alkanoiloksi)etil koji ima od 4 do 9 atoma ugljenika, 1-metil-1-(alkanoiloksi)-etil koji ima od 5 do 10 atoma ugljenika, alkoksikarboniloksimetil koji ima od 3 do 6 atoma ugljenika, 1-(alkoksikarboniloksi)etil koji ima od 4 do 7 atoma ugljenika, 1-metil-1-(alkoksikarboniloksi)etil koji ima od 5 do 8 atoma ugljenika, N-(alkoksikarbonil)aminometil koji ima od 3 do 9 atoma ugljenika, 1-(N-(alkoksikarbonil)amino)etil koji ima od 4 do 10 atoma ugljenika, 3-ftalidil, 4-krotonolaktonil, gama-butirolakton-4-il, di-N,N-(C1-C2)alkilamino(C2-C3)alkil (kao što je β-dimetilaminoetil), karbamoil-(C1-C2)alkil, N,N-di (C1-C2)alkilkarbamoil-(C1-C2)alkil i piperidino-, pirolidino- ili morfolino(C2-C3)alkil, i slično.

[0057] Slično, ako fuzionisani triciklični heterociklični derivat sadrži alkoholnu funkcionalnu grupu, prolek može biti formiran zamenom jednog ili više atoma vodonika alkoholnih grupa sa grupom kao što je, na primer, (C1-C6)alkanoiloksimetil, 1-((C1-C6)alkanoiloksi)etil, 1-metil-1-((C1-C6)alkanoiloksi)etil, (C1-C6)alkoksikarboniloksimetil, N-(C1-C6)alkoksikarbonilaminometil, sukcinoil, (C1-C6)alkanoil, α-amino(C1-C4)alkil, α-amino(C1-C4)alkilen-aril, arilacil i α-aminoacil, ili α-aminoacil-α-aminoacil, gde je svaka α-aminoacil grupa nezavisno izabrana od prirodnih L-aminokiselina, ili glikozila (radikal koji je rezultat uklanjanja hidroksil grupe hemiacetal oblika ugljenog hidrata).

[0058] Ako fuzionisani triciklični heterociklični derivat uključuje funkcionalnu grupu amina, prolek može biti formiran zamenom atoma vodonika u grupi amina sa grupom kao što je, na primer, R-karbonil-, RO-karbonil-, NRR’-karbonil- gde su R i R’ svaki nezavisno (C1-C10)alkil, (C3-C7) cikloalkil, benzil, prirodni α-aminoacil, -C(OH)C(O)OY1 gde Y1 je H, (C1-C6)alkil ili benzil, -C(OY2)Y3 gde Y2 je (C1-C4) alkil i Y3 je (C1-C6)alkil; karboksi (C1-C6)alkil; amino(C1-C4)alkil ili mono-N- ili di-N,N-(C 5

1-C6)alkilaminoalkil; -C(Y4)Y gde Y4 je H ili metil i Y5 je mono-N- ili di-N,N-(C1-C6)alkilamino morfolino; piperidin-1-il ili pirolidin-1-il, i slično.

[0059] Farmaceutski prihvatljivi estri predmetnih jedinjenja obuhvataju sledeće grupe: (1) estre karboksilne kiseline dobijene esterifikacijom hidroksi grupe hidroksil jedinjenja, u kome je ne-karbonil grupa karboksilno kiselinskog dela estarske grupe izabrana od linearnog ili granatog alkila (npr., metil, etil, n-propil, izopropil, t-butil, sek-butil ili n-butil), alkoksialkil (npr., metoksimetil), aralkil (npr., benzil), ariloksialkil (na primer, fenoksimetil), aril (npr., fenil izborno supstituisan sa, na primer, halogenom, C1-4alkilom, -O-(C1-4alkilom) ili amino); (2) sulfonatne estre, kao što su alkil- ili aralkilsulfonil (na primer, metansulfonil); (3) aminokiselinske estre, uključujući one koji odgovaraju prirodnim i neprirodnim aminokiselinama (npr., L-valil ili L-izoleucil); (4) fosfonatne estre i (5) mono-, di- ili trifosfatne estre. Fosfatni estri mogu biti dalje esterifikovani pomoću, na primer, C1-20alkohola ili njegovog reaktivnog derivata, ili pomoću 2,3-di (C6-24)acil glicerola.

[0060] Jedno ili više jedinjenja prema pronalasku mogu da postoje u nesolvatiranim kao i u solvatiranim oblicima sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima kao što su voda, etanol i slično, i namera je da pronalazak obuhvata kako solvatirane tako i nesolvatiane oblike. "Solvat" označava fizički vezu jedinjenja prema ovom pronalasku sa jednim ili više molekula rastvarača. Ova fizička veza obuhvata različiti stepen jonskog i kovalentnog vezivanja, uključujući vezivanje vodoničnom vezom. U određenim slučajevima solvat će biti sposoban za izolaciju, na primer kada su jedan ili više molekula rastvarača ugrađeni u kristalnu rešetku kristalne čvrste supstance. "Solvat" obuhvata oba, fazu rastvarača i solvate koji se mogu izolovati. Neograničavajući primeri solvata obuhvataju etanolate, metanolate i slično. "Hidrat" je solvat u kome je molekul rastvarača voda.

[0061] Jedno ili više jedinjenja prema pronalasku mogu izborno biti prevedeni u solvat. Priprema solvata je generalno poznata. Na taj način, na primer, M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004) opisuju pripremu solvata antigljivičnog flukonazola u etil acetatu kao i iz vode. Slične pripreme solvata, hemisolvata, hidrata i slično su opisali E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTechours., 5(1), article 12 (2004); i A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603-604 (2001). Tipičan, neograničavajući postupak obuhvata rastvaranje jedinjenja prema pronalasku u željenim količinama željenog rastvarača (organski ili vodeni ili njihove smeše) na temperaturi višoj od sobne i hlađenje rastvora pri stopi dovoljnoj da se formiraju kristali koji su zatim izolovani pomoću standardnih postupaka. Analitičke tehnike kao što su, na primer IR spektroskopija, pokazuju prisustvo rastvarača (ili vode) u kristalima kao solvat (ili hidrat).

[0062] Fuzionisani triciklični heterociklični derivati mogu da formiraju soli koje su takođe unutar obima ovog pronalaska. Referenca na fuzionisani triciklični heterociklični derivat ovde se razume da obuhvata referencu na njegove soli, osim ukoliko je drugačije naznačeno. Termin "so(li)", kao što je ovde korišćen, označava kisele soli formirane sa neorganskim i/ili organskim kiselinama, kao i bazne soli formirane sa neorganskim i/ili organskim bazama. Pored toga, kada fuzionisani triciklični heterociklični derivat sadrži i baznu grupu, kao što je, ali bez ograničenja na piridin ili imidazol, i kiselu grupu, kao što je, ali bez ograničenja na karboksilna kiselina, mogu biti formirani cviter-joni ("unutrašnje soliu") i uključeni su unutar termina "so(li)" kao što je ovde korišćen. U jednom primeru izvođenja, so je farmaceutski prihvatljiva (tj., netoksična, fiziološki prihvatljiva) so. U sledećem primeru izvođenja, so se razlikuje od farmaceutski prihvatljive soli. Soli jedinjenja formule (I) mogu biti formirane, na primer, reakcijom fuzionisanog tricikličnog heterocikličnog derivata sa količinom kiseline ili baze, kao što je ista količina, u medijumu kao što je onaj u kome se so taloži ili u vodenom medijumu nakon čega sledi liofilizacija.

[0063] Primeri kiselih adicionih soli obuhvataju acetate, askorbate, benzoate, benzensulfonate, bisulfate, borate, butirate, citrate, kamforate, kamforsulfonate, fumarate, hidrohloride, hidrobromide, hidrojodide, laktate, maleate, metansulfonate, naftalensulfonate, nitrate, oksalate, fosfate, propionate, salicilate, sukcinate, sulfate, tartarate, tiocijanate, toluensulfonate (takođe poznati kao tozilati) i slično. Pored toga, kiseline koje se generalno smatraju pogodnim za formiranje farmaceutski korisnih soli od baznih farmaceutskih jedinjenja su razmatrane, na primer, od strane P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; and in The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. na njihovoj internet stranici). Njihova otkrića su obuhvaćena ovde referencom za njih.

[0064] Primeri baznih soli obuhvataju amonijum soli, soli alkalnih metala kao što su soli natrijuma, litijuma i kalijuma, soli zemnoalkalnih metala kao što su soli kalcijuma i magnezijuma, soli sa organskim bazama (na primer, organskim aminima) kao što je dicikloheksilamin, t-butil amin, holin, i soli sa aminokiselinama kao što su arginin, lizin i slično. Bazne grupe koje sadrže azot mogu biti kvaternizovane sa sredstvima kao što su niži alkil halogenidi (npr., metil, etil i butil hloridi, bromidi i jodidi), dialkil sulfati (npr., dimetil, dietil i dibutil sulfati), dugolančani halogenidi (npr., decil, lauril, i stearil hloridi, bromidi i jodidi), aralkil halogenidi (npr., benzil i fenetil bromidi), i drugi.

[0065] Sve takve kisele soli i bazne soli su namenjene da budu farmaceutski prihvatljive soli unutar obima pronalaska i sve kisele i bazne soli se smatraju ekvivaletnim slobodnim oblicima odgovarajućih jedinjenja za svrhe pronalaska.

[0066] Diastereomerne smeše mogu biti odvojene u njihove pojedinačne diastereomere na osnovu njihovih fizičkih razlika pomoću postupaka koji su dobro poznati stručnjacima iz date oblasti tehnike, kao što su, na primer, pomoću hromatografije i/ili frakcione kristalizacije. Enantiomeri mogu biti odvojeni prevođenjem enantiomerne smeše u diastereomernu smešu reakcijom sa odgovarajućim optički aktivnim jedinjenjem (npr., hiralno pomoćno sredstvo kao što je hiralni alkohol ili hlorid Mosher-ove kiseline), odvajanjem diastereomera i prevođenjem (npr., hidrolizom) pojedinačnih diastereomera u odgovarajuće čiste enantiomere. Stereohemijski čista jedinjenja takođe mogu biti pripremljena upotrebom hiralnih početnih materijala ili upotrebom tehnika razlaganja soli. Takođe, neki od fuzionisanih tricikličnih heterocikličnih derivata mogu biti atropizomeri (npr., supstituisani biarili) i smatraju se delom ovog pronalaska. Enantiomeri mogu biti takođe direktno odvojeni upotrebom tehnika hiralne hromatografije.

[0067] Takođe je moguće da fuzionisani triciklični heterociklični derivati mogu da postoje u različitim tautomernim oblicima, i svi takvi oblici su obuhvaćeni unutar obima pronalaska. Na primer, svi keto-enol i imin-enamin oblici jedinjenja su uključeni u pronalazak.

[0068] Svi stereoizomeri (na primer, geometrijski izomeri, optički izomeri i slično) predmetnih jedinjenja (uključujući one od soli, solvata, hidrata, estara i prolekova jedinjenja kao i soli, solvata i estara prolekova), kao što su oni koji mogu da postoje zahvaljujući asimetričnim ugljenicima na različitim supstituentima, uključujući enantiomerne oblike (koji mogu da postoje čak u odsustvu asimetričnih ugljenika), rotamerne oblike, atropizomere i diastereomerne oblike, su razmatrani unutar obima ovog pronalaska. Ako fuzionisani triciklični heterociklični derivat obuhvata dvogubu vezu ili fuzionisani prsten, i cis- i transoblici, kao i smeše, su obuhvaćeni unutar obima pronalaska.

[0069] Pojedinačni stereoizomeri jedinjenja prema pronalasku mogu, na primer, biti značajno bez drugih izomera, ili mogu biti pomešani, na primer, kao racemati ili sa svim drugim, ili drugim izabranim stereoizomerima. Hiralni centri predmetnog pronalaska mogu imati S ili R konfiguraciju kao što je definisana pomoću IUPAC 1974 Recommendations. Upotreba termina "so", "solvat", "estar", "prolek" i slično, je određena tako da se jednako odnosi na so, solvat, estar i prolek enantiomera, stereoizomera, rotamera, tautomera, pozicionih izomera, racemata i prolekova jedinjenja prema predmetnom pronalasku.

[0070] Navođenje ili prikaz specifičnog jedinjenja u patentnim zahtevima (tj., vrste) bez naznake određene stereokonfiguracije, ili sa takvom oznakom za manje od svih hiralnih centara, je određeno tako da obuhvata racemat, racemske smeše, svaki pojedinačni enantiomer, diastereoizomernu smešu i svaki pojedinačni diastereomer jedinjenja gde su takvi oblici mogući zahvaljujući prisustvu jednog ili više asimetričnih centara.

[0071] U jedinjenjima formule (I), atomi mogu da ispoljavaju njihove prirodne izotopske abundance, ili jedan ili više od atoma mogu biti veštački obogaćeni u određenom izotopu koji ima isti atomski broj, ali atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se pretežno nalazi u prirodi. Predmetni pronalazak je određen tako da obuhvata sve pogodne izotopske varijacije jedinjenja generičke formule I. Na primer, različiti izotopski oblici vodonika (H) obuhvataju protijum (1H) i deuterijum (2H). Protijum je predominantni izotop vodonika koji se nalazi u prirodi. Obogaćivanje za deuterijum može da pruži određene terapeutske prednosti, kao što je povećanje in vivo polu-života ili smanjenje potrebne doze, ili može da obezbedi jedinjenje korisno kao standard za karakterizaciju bioloških uzoraka. Izotopski-obogaćena jedinjenja formule (I) mogu biti pripremljena bez nepotrebnog eksperimentisanja pomoću konvencionalnih tehnika dobro poznatih stručnjacima iz date oblasti tehnike ili pomoću postupaka analognih onima opisanim u Šemama i Primerima ovde upotrebom odgovarajućih izotopski-obogaćenih reagenasa i/ili intermedijera. U jednom primeru izvođenja, jedinjenje formule (I) ima jedan ili više od svojih atoma vodonika zemenjene deuterijumom.

[0072] Polimorfni oblici fuzionisanih tricikličnih heterocikličnih derivata, i soli, solvata, hidrata, estara i prolekova fuzionisanih tricikličnih heterocikličnih derivata, su određeni tako da su uključeni u predmetni pronalazak.

Opšti spisak skraćenica

[0073]

AcOH = sirćetna kiselina

Alk = alkil

Ar = aril

Boc = terc-butoksikarbonil

br = širok

d = dublet

DCE = 1,2-dihloroetan

DEA = N,N-dietilamin

DHP = dihidropiran

DIEA = N,N-diizopropiletilamin

DMA = N,N-dimetilacetamid

DMF = dimetilformamid

DMSO = dimetil sulfoksid

EDC = 1-etil-3-(3’-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid

ESI = elektrosprej jonizacija

EtOAc = etil acetat

EtOH = etanol

HATU = 2-(1H-7-Azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil uronijum heksafluorofosfat HOAt = 1-hidroksi-7-azabenzotriazol

HOBt = 1-hidroksibenzotriazol

HRMS = masena spektrometrija visoke rezolucije

LCMS = tečna hromatografija / masena spektrometrija

LiHMDS = litijum bis(trimetilsilil)amid

LRMS = masena spektroskopija niske rezolucije

m = multiplet

mCPBA = meta-hloroperoksibenzoeva kiselina

min = minuti

MS = masena spektroskopija

NMR = nuklearna magnetna rezonantna spektroskopija

Piv = pivalat, 2,2-dimetilpropanoil

Ph = fenil

s = singlet

SFC = superkritična tečna hromatografija

t = triplet

TEA = trietilamin

TFA = trifluorosirćetna kiselina

THF = tetrahidrofuran

wt% = težinski procenat

Jedinjenja formule (I)

[0074] Predmetni pronalazak daje fuzionisane triciklične heterociklične derivate formule (I):

i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde R1-R8, n, A i X su kao što su definisani u prethodnom tekstu za jedinjenja formule (I).

[0075] U jednom primeru izvođenja, jedinjenja formule (I) imaju formulu (Ia’):

i njihove farmaceutski prihvatljive soli,

gde:

X je O, -N(C1-C6alkil)- ili -CH2, tako da kada je X = O ili -N(C1-C6alkil)-, tada su svaki R4 , R5, R6 i R7 različiti od -OR<9>, -N(R<9>)2ili halo;

n je 0 ili 1;

R1 je C1-C6alkil, koji je izborno supstituisan sa do 3 grupe, pri čemu je svaka nezavisno izabrana od C3-C7cikloalkila, 5 ili 6-članog monocikličnog heteroarila, 4 do 6-članog monocikličnog heterocikloalkila, C6-C10arila, halo, C1-C 1

6haloalkila, -OR11 , -N(R1 )2,-C(O)R11 , - C(O)N(R11)2, -NHC(O)R11 i -SR11 , pri čemu navedena C3-C7cikloalkil grupa, navedena 5 ili 6-člana monociklična heteroaril grupa, navedena 4 do 6-člana monociklična heterocikloalkil grupa i navedena C6-C10aril grupa mogu biti svaka izborno i nezavisno supstituisana sa jednom ili više grupa, pri čemu je svaka nezavisno izabrana od C1-C6alkila, C3-C7cikloalkila, 5 ili 6-članog monocikličnog heteroarila, 4 do 6-članog monocikličnog heterocikloalkila, C6-C10arila, halo, C1-C6haloalkila, -OR9, -N(R9)2, -C(O)R9, -C(O)N(R9)2, -NHC(O)R9 i -SR9;

R2 , R5, R6 i R7 su svaki nezavisno izabrani od H, C1-C6alkila, C3-C7cikloalkila, halo, C1-C6haloalkila, -OR9, -N(R9)2, -C(O)R9, - C(O)N(R9)2i -NHC(O)R9, pri čemu navedena C1-C6alkil grupa može biti izborno supstituisana sa jednom ili više grupa, pri čemu je svaka nezavisno izabrana od halo, -OH, -O(C1-C6alkila), -NH2, -NH(C1-C6alkila), -N(C1-C6alkila)2, -SH ili -S(C1-C6alkila);

R3 je H, C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil, C1-C6haloalkil, -C(O)R9, -C(O)N(R9)2i -NHC(O)R9, gde navedena C1-C6alkil grupa može biti izborno supstituisana sa jednom ili više grupa, pri čemu je svaka nezavisno izabrana od halo, -OH, -O(C1-C6alkila), -NH2, -NH(C1-C6alkila), -N(C1-C6alkil)2, -SH ili -S(C1-C6alkila);

R4 je H, ili R4 i R5 i zajednički atom ugljenika za koji su vezani, spajaju se tako da formiraju endocikličnu -C(O)- grupu;

R8 je izabran od C1-C6alkila, -(C1-C3alkilen)n-(C3-C7cikloalkila), -(C1-C3alkilen)n-(5 ili 6-članog monocikličnog heteroarila), -(C1-C3alkilen)n-(4 do 6-članog monocikličnog heterocikloalkila) i -(C1-C3alkilen)n-(C6-C10arila), gde navedena C3-C7cikloalkil grupa, navedena 5 ili 6-člana monociklična heteroaril grupa, navedena 4 do 6-člana monociklična heterocikloalkil grupa i navedena C6-C10aril grupa može svaka biti izborno i nezavisno supstituisana sa do 5 grupa, pri čemu je svaka nezavisno izabrana od C1-C6alkila, C3-C7cikloalkila, 5 ili 6-članog monocikličnog heteroarila, 4 do 6-članog monocikličnog heterocikloalkila, C6-C10arila, halo, C1-C6haloalkila, -OR9, -N(R9)2, -C(O)R9, - C(O)N(R9)2,-NHC(O)R9 i -SR9; i

svaki slučaj R<9>je nezavisno izabran od H, C1-C6alkila, C3-C7cikloalkila, C6-C10arila i benzila.

[0076] U jednom primeru izvođenja, jedinjenja formule (I) imaju formulu (Ia):

i njihove farmaceutski prihvatljive soli,

gde:

A je 5 ili 6-člani monociklični heteroaril ili -NH-C(O)-;

X je O, -N(C1-C6alkil)- ili -C(R10)(R11), tako da kada je X = O ili -N(C1-C6alkil)-, tada se R4 , R5, R6 i R7 svaki razlikuje od -OR9, -N(R9)2ili halo;

n je 0 ili 1, tako da kada je n jednako 0, tada R4 i R5 nisu prisutni;

R1 je C1-C6alkil, koji je izborno supstituisan sa grupom koja je izabrana od fenila, C3-C7cikloalkila, 5 ili 6-članog monocikličnog heteroarila i -OR<9>, pri čemu navedena fenil grupa i navedena 5 ili 6-člana monociklična heteroaril grupa može svaka biti izborno i nezavisno supstituisana sa do dve grupe, svaka nezavisno izabrana od C1-C6alkila, C3-C7cikloalkila, 5 ili 6-članog monocikličnog heteroarila, 4 do 6-članog monocikličnog heterocikloalkila, C6-C10arila, halo, C1-C6haloalkila, -OR9, -N(R9)2, -C(O)R9, -C(O)N(R9)2, -NHC(O)R9 i -SR9;

R5, R10 i R11 su svaki nezavisno izabrani od H, C1-C6alkila i -OR9;

R7 je izabran od H, C1-C6alkila, -OR9 i -OH;

R8 je izabran od C1-C6alkila ili benzila, pri čemu fenil grupa navedene benzil grupe može biti izborno i nezavisno supstituisana sa do 3 grupe, svaka nezavisno izabrana od C1-C6alkila, C3-C7cikloalkila, 5 ili 6-članog monocikličnog heteroarila, 4 do 6-članog monocikličnog heterocikloalkila, C 9

6-C10arila, halo, C1-C6haloalkila, -OR , -N(R9)2, -C(O)R9, - C(O)N(R9)2, -NHC(O)R9 i -SR9; i

[0077] U jednom primeru izvođenja, jedinjenja formule (I) imaju formulu (Ib):

i njihove farmaceutski prihvatljive soli,

gde:

A je pirazolil, tiadiazolil, triazolil, tiazolil, oksazolil, oksadiazaolil ili - NHC(O)-;

n je 0 ili 1, tako da kada je n jednako 0, tada R4 i R5 nisu prisutni;

R1 je C1-C6alkil, koji je izborno supstituisan sa grupom izabranom od fenila, C3-C7cikloalkila, 5 ili 6-članog monocikličnog heteroarila i -O-(C1-C6alkila), pri čemu navedena fenil grupa i navedena 5 ili 6-člana monociklična heteroaril grupa mogu svaka biti izborno i nezavisno supstituisane sa do dve grupe, svaka nezavisno izabrana od C1-C6alkila, halo i -O-(C1-C6alkila);

R5, R10 i R11 su svaki nezavisno izabrani od H, C1-C6alkila i -O-(C1-C6alkila);

R7 je izabran od H, C1-C6alkila, -O-(C1-C6alkila) i -OH;

R8 je izabran od C1-C6alkila ili benzila, pri čemu fenil grupa navedene benzil grupe može biti izborno i nezavisno supstitisana sa do 3 grupe, svaka nezavisno izabrana od C1-C6alkila, -O-(C1-C6alkila) i halo; i

[0078] U jednom primeru izvođenja, A je -NH-C(O)-.

[0079] U sledećem primeru izvođenja, A je 5-člani heteroaril.

[0080] U sledećem primeru izvođenja, A je pirazolil, tiadiazolil, triazolil, tiazolil, oksazolil, oksadiazolil ili -NHC(O)-.

[0081] U sledećem primeru izvođenja, A je pirazolil, tiadiazolil, triazolil, tiazolil, oksazolil ili oksadiazolil.

[0082] U sledećem primeru izvođenja, A je pirazolil, tiadiazolil ili -NHC(O)-.

[0083] U sledećem primeru izvođenja, A je tiadiazolil.

[0084] U sledećem primeru izvođenja, A je pirazolil.

[0085] U jednom primeru izvođenja, X je O.

[0086] U sledećem primeru izvođenja, X je -N(C1-C6alkil)-.

[0087] U sledećem primeru izvođenja, X je -CH2-.

[0088] U jednom primeru izvođenja, R<1>je C1-C6alkil, koji je izborno supstituisan sa grupom izabranom od fenila, C3-C7cikloalkila, 5 ili 6-članog monocikličnog heteroarila i -O-(C1-C6alkila), pri čemu nevaedena fenil grupa i navedena 5 ili 6-člana monociklična heteroaril grupa može svaka biti izborno i nezavisno supstituisana sa do dve grupe, svaka nezavisno izabrana od C1-C6alkila, halo i -O-(C1-C6alkila).

[0089] U sledećem primeru izvođenja, R<1>je C1-C6alkil, koji je izborno supstituisan sa grupom izabranom od ciklopropila, fenila, piridila i metoksi, pri čemu navedena fenil grupa i navedena 5 ili 6-člana monociklična heteroaril grupa može svaka biti izborno i nezavisno supstituisana sa do 5 grupa, svaka nezavisno izabrana od metoksi, C1-C6alkila i fluoro.

[0090] U sledećem primeru izvođenja, R<1>je C1-C6alkil.

[0091] U sledećem primeru izvođenja, R<1>je -(C1-C6alkil)-(C3-C7cikloalkil).

[0092] U sledećem primeru izvođenja, R<1>je etil.

[0093] U sledećem primeru izvođenja, R<1>je izopropil.

[0094] U sledećem primeru izvođenja, R<1>je izabran od metila, etila, izopropila, izobutila, -CH2CH2OCH3, -CH(CH3)CH2CH2OCH3, para-fluorobenzila, -CH2-ciklopropila i -CH2-piridila.

[0095] U jednom primeru izvođenja, R<2>je H.

[0096] U jednom primeru izvođenja, R<3>je H.

[0097] U sledećem primeru izvođenja, R<2>i R<3>su svaki H.

[0098] U jednom primeru izvođenja, R<4>je H.

[0099] U sledećem primeru izvođenja, R<2>, R<3>i R<4>su svaki H.

[0100] U jednom primeru izvođenja, R<5>je H.

[0101] U sledećem primeru izvođenja, R<2>, R<3>, R<4>i R<5>su svaki H.

[0102] U jednom primeru izvođenja, R<6>je H.

[0103] U sledećem primeru izvođenja, R<6>je -OH.

[0104] U jednom primeru izvođenja, R<7>je H.

[0105] U sledećem primeru izvođenja, R<7>je -OH.

[0106] U sledećem primeru izvođenja, R<7>je -O-(C1-C6alkil).

[0107] U sledećem primeru izvođenja, R<7>je metoksi.

[0108] U jednom primeru izvođenja, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i R<6>su svaki H i R<7>je H, metoksi ili - OH.

[0109] U sledećem primeru izvođenja, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i R<6>su svaki H i R<7>je metoksi.

[0110] U sledećem primeru izvođenja, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i R<6>su svaki H, n je 0, i R<7>je metoksi.

[0111] U jednom primeru izvođenja, R<1>je C1-C6alkil; R2 , R3, R4 , R5 i R6 su svaki H; i R7 je H, metoksi ili -OH.

[0112] U sledećem primeru izvođenja, R<1>je etil; R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i R<6>su svaki H; i R<7>je metoksi.

[0113] U jednom primeru izvođenja, R<8>je benzil, pri čemu fenil grupa navedene benzil grupe može biti izborno i nezavisno supstituisana sa do 3 grupe, svaka nezavisno izabrana od -OR<11>, C1-C6alkila i halo.

[0114] U sledećem primeru izvođenja, R<8>je benzil, pri čemu fenil grupa navedene benzil grupe može biti izborno i nezavisno supstituisana sa do 3 grupe, svaka nezavisno izabrana od F, Cl i metila.

[0115] U sledećem primeru izvođenja, R<8>je izabran od:

[0116] U sledećem primeru izvođenja, R<8>je C1-C6alkil.

[0117] U sledećem primeru izvođenja, R<8>je metil.

[0118] U jednom primeru izvođenja, X je -CH2-; n je 0; i R7 je H, metoksi ili -OH.

[0119] U sledećem primeru izvođenja, X je -O-; n je 1; i R<4>, R<5>i R<7>su svaki H.

[0120] U jednom primeru izvođenja, (i) R<1>je C1-C6alkil, koji je izborno supstituisan sa grupom izabranom od C3-C7cikloalkila, fenila, 5 ili 6-članog monocikličnog heteroarila i -O-(C1-C6alkila), pri čemu navedena fenil grupa i navedena 5 ili 6-člana monociklična heteroaril grupa svaka može biti izborno i nezavisno supstituisana sa do dve grupe, svaka nezavisno izabrana od C1-C6alkila, halo i -O-(C1-C6alkila), i (ii) R8 je benzil, pri čemu fenil grupa navedene benzil grupe može biti izborno i nezavisno supstituisana sa do 3 grupe, svaka nezavisno izabrana od -OR11 , C1-C6alkila i halo.

[0121] U sledećem primeru izvođenja, (i) R<1>je izabran od metila, etila, izopropila, izobutila, -CH2CH2OCH3, -CH(CH3)CH2CH2OCH3, para-fluorobenzil-CH2-ciklopropila i -CH2-piridila, i (ii) R8 je izabran od:

[0122] U jednom primeru izvođenja, jedinjenja formule (I) imaju formulu (Id):

i njihove farmaceutski prihvatljive soli,

gde:

R1 je C1-C6alkil; i

R10 predstavlja do 3 supstituenta fenil grupe, svaki nezavisno izabran od C1-C6alkila, -O-(C1-C6alkila) i halo.

[0123] U jednom primeru izvođenja, jedinjenja formule (I) imaju formulu (Ie):

i njihove farmaceutski prihvatljive soli,

gde:

R1 je C1-C6alkil, koji je izborno supstituisan sa C3-C7cikloalkilom, -O-(C1-C6alkilom), C1-C6haloalkilom ili fenilom, pri čemu je navedeni fenil supstituent izborno supstituisan sa halo; R2 je H ili -O-(C1-C6alkil);

R7 je H, C1-C6alkil ili -O-(C1-C6alkil); i

[0124] U jednom primeru izvođenja, za jedinjenja formule (Ie), R<1>je C1-C6alkil.

[0125] U sledećem primeru izvođenja, za jedinjenja formule (Ie), R<1>je metil.

[0126] U sledećem primeru izvođenja, za jedinjenja formule (Ie), R<1>je etil.

[0127] U sledećem primeru izvođenja, za jedinjenja formule (Ie), R<1>je izopropil.

[0128] U jednom primeru izvođenja, za jedinjenja formule (Ie), R<2>je H.

[0129] U jednom primeru izvođenja, za jedinjenja formule (Ie), R<7>je H.

[0130] U sledećem primeru izvođenja, za jedinjenja formule (Ie), R<7>je C1-C6alkil.

[0131] U sledećem primeru izvođenja, za jedinjenja formule (Ie), R<7>je -O-(C1-C6alkil).

[0132] U sledećem primeru izvođenja, za jedinjenja formule (Ie), R<7>je metoksi.

[0133] U sledećem primeru izvođenja, za jedinjenja formule (Ie), R<1>je etoksi.

[0134] U jednom primeru izvođenja, za jedinjenja formule (Ie), svaki slučaj R<10>je halo.

[0135] U jednom primeru izvođenja, za jedinjenja formule (Ie), R<1>je C1-C6alkil; R2 je H, R7 je -O-(C1-C6alkil); i svaki slučaj R10 je halo.

[0136] U jednom primeru izvođenja, promenljive R<1>-R<11>, n, A i X za jedinjenja formule (I) su izabrane međusobno nezavisno.

[0137] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja formule (I) su u značajno prečišćenom obliku.

[0138] U jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak daje sledeća jedinjenja formule (I):

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[0139] Drugi primeri izvođenja prema predmetnom pronalasku obuhvataju sledeće: (a) Farmaceutska kompozicija koja sadrži efikasnu količinu jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljiv nosač.

(b) Farmaceutska kompozicija prema (a), koja dalje sadrži drugo terapeutsko sredstvo izabrano iz grupe koja se sastoji od HIV antivirusnih sredstava, imunomodulatora i antiinfektivnih sredstava.

(c) Farmaceutska kompozicija prema (b), gde HIV antivirusno sredstvo je antivirusno sredstvo izabrano iz grupe koja se sastoji od inhibitora HIV proteaze, inhibitora HIV integraze, nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze, antagonista CCR5 ko-receptora i nenukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze.

(d) Farmaceutska kombinacija koja je (i) jedinjenje formule (I) i (ii) drugo terapeutsko sredstvo izabrano iz grupe koja se sastoji od HIV antivirusnih sredstava, imunomodulatora, i anti-infektivnih sredstava; pri čemu su jedinjenje formule (I) i drugo terapeutsko sredstvo svaki korišćeni u količini koja čini kombinaciju efikasnom za inhibiciju HIV replikacije ili za lečenje HIV infekcije i/ili redukciju verovatnoće ili težine simptoma HIV infekcije.

(e) Kombinacija prema (d), gde HIV antivirusno sredstvo je antivirusno sredstvo izabrano iz grupe koja se sastoji od inhibitora HIV proteaze, inhibitora HIV integraze, nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze, antagonista CCR5 ko-receptora i nenukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze.

(f) Jedinjenje za upotrebu u postupku za inhibiciju HIV replikacije kod subjekta kod koga postoji potreba za tim koji sadrži primenu na subjekta efikasne količine jedinjenja formule (I). (g) Jedinjenje za upotrebu u postupku za lečenje HIV infekcije i/ili redukciju verovatnoće ili težine simptoma HIV infekcije kod subjekta kod koga postoji potreba za tim koji sadrži primenu na subjekta efikasne količine jedinjenja formule (I).

(h) Jedinjenje za upotrebu u postupku prema (g), gde je jedinjenje formule (I) primenjeno u kombinaciji sa efikasnom količinom najmanje jednog drugog terapeutskog sredstva izabranog iz grupe koja se sastoji od HIV antivirusnih jedinjenja, imunomodulatora i anti-infektivnih sredstava.

(i) Jedinjenje za upotrebu u postupku prema (h), gde HIV antivirusno sredstvo je antivirusno sredstvo izabrano iz grupe koja se sastoji od inhibitora HIV proteaze, inhibitora HIV integraze, nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze, antagonista CCR5 ko-receptora i nenukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze.

(j) Jedinjenje za upotrebu u postupku za inhbiciju HIV replikacije kod subjekta kod koga postoji potreba za tim koji sadrži primenu na subjekta farmaceutske kompozicije prema (a), (b) ili (c) ili kombinacije prema (d) ili (e).

(k) Jedinjenje za upotrebu u postupku za lečenje HIV infekcije i/ili redukciju verovatnoće ili tećine simptoma HIV infekcije kod subjekta kod koga postoji potreba za tim, koji sadrži primenu na subjekta farmaceutske kompozicije prema (a), (b) ili (c) ili kombinacije (d) ili (e).

[0140] Predmetni pronalazak takođe obuhvata jedinjenje prema predmetnom pronalasku za upotrebu (i) u, (ii) kao leka za, ili (iii) u pripremi leka za: (a) lek, (b) inhibiciju HIV replikacije ili (c) lečenje HIV infekcije i/ili redukciju verovatnoće ili težine simptoma HIV infekcije. U ovim upotrebama, jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu izborno biti korišćeni u kombinaciji sa jednim ili više drugih terapeutskih sredstava izabranih od HIV antivirusnih sredstava, anti-infektivnih sredstava i imunomodulatora.

[0141] Dodatni primeri izvođenja prema pronalasku obuhvataju farmaceutske kompozicije, kombinacije i jedinjenja za upotrebu u postupcima navedenim u (a)-(k) u prethodnom tekstu i upotrebama navedenim u prethodnom pasusu, pri čemu jedinjenje prema predmetnom pronalasku koje je ovde korišćeno je jedinjenje jednog od primera izvođenja, aspekata, klasa, podklasa, ili karakteristika jedinjenja opisanih u prethodnom tekstu. U svim ovim primerima izvođenja, jedinjenje može izborno biti korišćeno u obliku farmaceutski prihvatljive soli ili hidrata kako je odgovarajuće. Razume se da bi reference na jedinjenja obuhvatale jedinjenje u njegovom sadašnjem obliku kao i u različitim oblicima, kao što su polimorfi, solvati i hidrati, kako je primenljivo.

[0142] Dalje je potrebno razumeti da se razume da primeri izvođenja kompozicija i jedinjenja za upotrebu u postupcima datim kao (a) do (k) u prethodnom tekstu obuhvataju sve primere izvođenja jedinjenja, uključujući takve primere izvođenja kao rezultat kombinacija primera izvođenja.

[0143] Jedinjenja formule (I) mogu biti ovde označena hemijskom strukturom i/ili hemijskim nazivom. U slučaju da su dati i struktura i naziv jedinjenja formule (I) i da je nađeno neslaganje između hemijske strukture i ogovarajućeg hemijskog naziva, razume se da će dominirati hemijska struktura.

[0144] Neograničavajući primeri jedinjenja formule (I) obuhvataju jedinjenja 1-38 kao što su navedena u daljem tekstu i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Postupci za maskiranje jedinjenja formule (I)

[0145] Jedinjenja formule (I) mogu biti pripremljena od poznatih i lako pripremljenih početnih materijala, praćenjem postupaka poznatih stručnjaku iz oblasti tehnike organske sinteze. Postupci korisni za pripremu jedinjenja formule (I) su navedeni u Primerima u daljem tekstu i generalizovani u Šemama A-G, u daljem tekstu. Alternativni sintetički putevi i analogne strukture biće jasni stručnjacima iz oblasti organske sinteze. Osim ukoliko je drugačije naznačeno, sve promenljive su kao što su definisane u prethodnom tekstu.

[0146] Šema A prikazuje opšti postupak za pripremu jedinjenja prema predmetnom pronalasku gde reduktivna aminacija između hiralnog aldehida 1 i amina 2 daje ključni gradivni blok amina 3. Ovaj amin je spojen sa karbocikličnom kiselinom 4 pod standardnim uslovima da bi se dobio amid 5. Sledeće, kiselinom posredovana globalna deprotekcija istovremeno uklanja tri zaštitne grupe i oslobađa intermedijerni amino alkohol, koji se zatim ciklizuje pod blagim baznim bifaznim uslovima da bi se dobio diol 6. Mezilacija 6 daje smešu mono- i bis-mezilovanog intermedijera, koja je tretirana sa NaOH in situ da bi se uticalo na intramolekularnu ciklizaciju u triciklični morfolin 7. Selektivna brominacija sa NBS praćena amidacijom pod karbonilativnim uslovima daje pretposlednji intermedijer 9, koji je deprotektovan pod blagim kiselim uslovima sa TFA da bi se dobila reprezentativna jedinjenja prema pronalasku formule 10.

[0147] Šema B prikazuje postupak za pripremu jedinjenja u predmetnom pronalasku gde je ključni bromovani intermedijer 8 karbonilovan u prisustvu CH3OH da bi se dobio estar 11.

Ovaj estar je saponifikovan do karboksilne kiseline acid 12 pod standardnim uslovima i zatim spojen sa hidrazidom 13 da bi se dobio intermedijer 14. Posle tetmana sa Lawesson-ovim reagensom, 14 ciklizuje se do odgovarajućeg tiadiazola, koji je zatim deprotektovan in situ sa TFA da bi se dobila reprezentativna jedinjenja prema pronalasku formule 15.

[0148] Šema C prikazuje ostupak za pripremu jedinjenja u predmetnom pronalasku gde je ključni bromovani intermedijer 8 kuplovan sa aril boronatima oblika 16 pod uslovima Suzuki kuplovanja da bi se dobio intermedijerni aren proizvod koji je deprotektovan pod blagim kiselim uslovima sa TFA da bi se dobila reprezentativna jedinjenja prema pronalasku formule 17.

[0149] Šema D prikazuje postupak za pripremu jedinjenja u predmetnom pronalasku gde je ključni bromovani intermedijer 8 kuplovan sa TMS alkin gradivnim blokom pod uslovima Sonogashia kuplovanja da bi se dobili intermedijeri oblika 19. 19 se podvrgava [3+2] cikloadiciji sa azidima oblika 20 da bi se dobili N-vezani trizaoli oblika 21.21 može biti lako deprotektovan pod blagim kiselim uslovima sa TFA da bi se dobila reprezentativna jedinjenja prema pronalasku formule 22.

[0150] Šema E prikazuje opšti postupak za pripremu jedinjenja prema predmetnom pronalasku gde reduktivna aminacija između hiralnog amina 23 i ketona ili aldehida daje ključni gradivni blok amina 24. Ovaj amin je kuplovan sa karboksilnom kiselinom 4 pod standardnim uslovima da bi se dobio amid 25. Zatim, kiselinom-posredovana deprotekcija istovremeno uklanja dve zaštitne grupe i olakšava ciklizaciju da bi se dobio bicikličan estar 26. Mezilacija primarnog alkohola 26 pod standardnim uslovima daje intermedijer 27, koji je zatim tretiran sa metilaminom pod forsirajućim uslovima da bi se istovremeno premestio mezilat intramolekularno praćen intramolekularnom ciklizacijom rezultujućeg sekundarnog amina na viseći estar da bi se dobio tricikličan piperazinon 28. Selektivno bromovanje sa NBS praćeno amidacijom pod karbonilativnim uslovima daje pretposlednji intermedijer 30, koji je deprotektovan pod blagim kiselim uslovima sa TFA da bi se dobila reprezentativna jedinjenja prema pronalasku formule 31.

[0151] Bromid 29 iz Šeme E je vredan uobičajeni intermedijer. On je formiran kao smeša enantiomera, ali oni mogu biti lako odvojeni u ovom stadijumu pomoću prepartivne hiralne SFC da bi se dobili stabilni pojedinačni enantiomeri koji mogu biti dalje korišćeni u ovom i srodnim hemijskim postupcima.

[0152] Šema F prikazuje opšti postupak za pripremu jedinjenja prema predmetnom pronalasku gde je 4-piron estar 32 preveden prvo u odgovarajući benzil bromid 33, i kasnije u odgovarajući fosfonat 34 preko Arbuzov-ove reakcije.34 se podvrgava olefinaciji sa hiralnim karbonil jedinjenjem 35, čiji proizvod je hidrogenizovan pod standardnim uslovima, i ponovo zaštićen do 37. Deprotekcija u jednoj posudi posredovana preko TFA, praćena termalnom ciklizacijom i in situ acilacijom daje ključni biciklični gradivni blok 40. Dok 38 i 39 mogu biti izolovani/okarakterisani i naznačene operacije su izvedene nezavisno, one su tipično izvedene sve do stabilnijeg 40. Mezilacija slobodne hidroksil grupe praćena ciklizacijom daje ključni triciklični gradivni blok 42. 42 je zatim selektivno bromovan, i zatim podvrgnut karbonilativnoj amidaciji katalizovanoj sa Pd(PPH3)4da bi se dobio pretposljednji intermedijer 44 amida. Konačno, LiCl-posredovana demetilacija daje reprezentativna jedinjenja prema pronalasku formule 45.

[0153] Šema G prikazuje opšti postupak za pripremu jedinjenja prema predmetnom pronalasku gde napredni triciklični intermedijer 42 iz Šeme F može biti oksidovan na benzil delu u prisustvu Davis oksaziridina da bi se dobio alkohol 46. Upotrebom protokola sličnog onome koji je opisan u Šemi F, 46 je bromovan, karboksilovan i saponifikovan da bi se dobila karboksilna kiselina 48.48 zatim se podvrgava standardnoj reakciji kuplovanja amida i zatim LiCl-posredovanoj demetilaciji da bi se dobila reprezentativna jedinjenja prema pronalasku formule 50. Nađeno je da tipično ovaj naznačeni redosled koraka (karboksilacija, saponifikacija, kuplovanje amida) može biti takav da se može menjati sa lakšom karbonilativnom amidacijom od jednog koraka istaknutom u Šemi F (43 do 44).

[0154] Šema H prikazuje opšti postupak za pripremu jedinjenja prema predmetnom pronalasku gde je napredni biciklični intermedijer 40 iz Šeme F oksidovan do odgovarajućeg aldehida rezultujući u in situ ciklizaciji viseće amidne grupe da bi se dobio hidroksi triciklus 51. Ovo jedinjenje je zatim metilovano da bi se dobilo 52, i zatim napredovalo kroz sekvencu sličnu onoj prikazanoj u Šemi F da bi se dobila metoksi jedinjenja opšte strukture 55.

[0155] Šema I prikazuje opšti postupak za pripremu jedinjenja prema predmetnom pronalasku gde je napredni triciklični intermedijer 46 iz Šeme G metilovan, i zatim kasnije napredovao kroz sekvencu sličnu onoj prikazanoj u Šemi F da bi se dobila metoksi jedinjenja opšte strukture 59.

[0156] U postupcima za pripremu jedinjenja prema predmetnom pronalasku datim u prethodnim šemama, funkcionalne grupe u različitim grupama i supstituentima (pored onih koji su već eksplicitno zabeleženi u gore navedenim šemama) mogu biti osetljive ili reaktivne pod reakcionim uslovima koji su korišćeni i/ili u prisustvu korišćenih reagenasa. Takva osetljivost/reaktivnost može da ometa napredovanje željene reakcije da bi se redukovao prinos željenog proizvoda, ili moguće čak sprečava njegovo formiranje. Prema tome, može biti neophodno ili poželjno zaštititi osetljive ili reaktivne grupe na bilo kom od dotičnih molekula. Zaštita se može postići pomoću konvencionalnih zaštitnih grupa, kao što su one opisane u Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973 and in T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3rd edition, 1999, i 2nd edition, 1991. Zaštitne grupe mogu biti uklonjene na pogodnom kasnijem stadijumu upotrebom postupaka poznatih u stanju tehnike. Alternativno interferirajuća grupa može biti uvedena u molekul posle dotičnog reakcionog koraka.

[0157] Stručnjak iz date oblasti tehnike organske sinteze će prepoznati da sinteza jedinjenja sa višestrukim reaktivnim funkcionalnim grupama, kao što su -OH i NH2, može da zahteva zaštitu određenih funkcionalnih grupa (tj., derivatizaciju za svrhu hemijske kompatibilnosti sa određenim reakcionim uslovima). Pogodne zaštitne grupe za različite funkcionalne grupe ovih jedinjenja i postupci za njihovu ugradnju i uklanjanje su dobro poznati u stanju tehnike organske hemije. Rezime mnogih od ovih postupaka se može naći u Greene & Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3rd edition (1999).

[0158] Stručnjak iz oblasti tehnike organske sinteze takođe će prepoznati da jedan put za sintezu jedinjenja formule (I) može biti poželjniji u zavisnosti od izbora vezanih supstituenata. Pored toga, stručnjak iz relevantne oblasti tehnike će prepoznati da u nekim slučajevima redosled reakcija može da se razlikuje od onog koji je ovde predstavljen da bi se izbegle nekompatibilnosti funkcionalne grupe i na taj način shodno tome podesio sintetički put.

[0159] Jedinjenja formule 10, 15, 17, 22, 31, 45, 50, 55, i 59, i njihovi naznačeni intermedijeri mogu biti dalje razmatrani upotrebom postupaka koji bi bili dobro poznati stručnjaku iz date oblasti tehnike organske sinteze ili, na primer, postupaka opisanih u Primerima u daljem tekstu, da bi se napravio pun obim jedinjenja formule (I).

[0160] Korišćeni početni materijali i intermedijeri pripremljeni upotrebom postupaka navedenih u Šemama A-G mogu biti izolovani i prečišćeni ako je poželjno upotrebom konvencionalnih tehnika, uključujući, ali bez ograničenja na filtraciju, destilaciju, kristalizaciju, hromatografiju i slično. Takvi materijali mogu biti okarakterisani upotrebom konvencionalnih sredstava, uključujući fizičke konstante i spektralne podatke.

PRIMERI

Opšti postupci

[0161] Sledeći primeri služe samo za ilustraciju pronalaska i njegovog izvođenja. Primeri ne bi trebalo da se tumače kao ograničavajući za obim ili smisao pronalaska. U ovim primerima, sve temperature su u stepenima Celzijusa osim ukoliko je drugačije naznačeno, i "sobna temperatura" označava temperatura u opsegu od oko 20°C do oko 25°C. Maseni spektri (MS) su mereni pomoću elektrosprej jonske-masene spektrometrije (ESI).<1>H NMR spektri su beleženi na Varian ili Bruker instrumentima na 400-500 MHz. Jedinjenja koja su ovde opisana su sintetisana kao racemske smeše osim ukoliko je drugačije naznačeno u eksperimentalnim postupcima.

PRIMER 1

Priprema intermedijernih jedinjenja A i B

[0162]

Korak 1: 5-hidroksi-2-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)metil)-4H-piran-4-on

[0163]

[0164] U posudu od 5-L sa 4 grlića i sa okruglim dnom, prečišćenu i održavanu sa inertnom atmosferom N2, sipan je rastvor 5-hidroksi-2-(hidroksimetil)-4H-piran-4-ona (225 g, 1.58 mol) u CH2Cl2(2 L) i DHP (158 g, 1.88 mol). Nakon ovoga je sledilo dodavanje 4-metilbenzen-1-sulfonske kiseline (2.7 g, 15.68 mmol) na 10°C. Dobijeni rastvor je mešan 3 časa na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 0.5 N vodenog rastvora NaOH (20 mL). Dobijena smeša je isprana fiziološkim rastvorom (200 mL). Organski sloj je odvojen i koncentrovan in vacuo, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (250 g) kao žuta čvrsta supstanca, koja je korišćena u kasnijem koraku bez dodatnog prečišćavanja.

Korak 2: 3-hidroksi-2-(hidroksimetil)-6-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)metil)-4H-piran-4-on

[0165]

[0166] U posudu od 5-L sa 4 grlića i sa okruglim dnom, prečišćenu i održavanu sa inertnom atmosferom N2, sipan je rastvor 5-hidroksi-2-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)metil)-4H-piran-4-ona (250 g, 1.11 mol) u vodi (1 L), formaldehid (100 mL) i 1 N vodeni rastvor NaOH (1 L). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. pH rastvora je podešena do pH=5 sa AcOH, zatim je izvršena ekstrakcija sa EtOAc (3x 500 mL). Organski slojevi su spojeni, sušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (310 g, neprečišćeno) kao žuto ulje, koje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.

Korak 3: 3-(benziloksi)-2-(hidroksimetil)-6-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)-metil)-4H-piran-4-on

[0167]

[0168] U posudu od 2-L sa okruglim dnom i 4 grlića, koja je prečišćena i održavana sa inertnom atmosferom N2, sipan je rastvor 3-hidroksi-2-(hidroksimetil)-6-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)metil)-4H-piran-4-ona (310 g, 1.21 mol) u DMF (1.2 L), K2CO3(334 g, 2.40 mol) i benzil bromida (217 g, 1.27 mol). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 16 časova i zatim sipan u vodu (5 L). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (3x 1000 mL). Organski slojevi su spojeni, sušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (350 g, 84% u 2 koraka) kao žuto ulje, koje je korišćeno u kasnijem koraku bez dodatnog prečišćavanja.

Korak 4: 3-(benziloksi)-4-okso-6-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)metil)-4H-piran-2-karboksilna kiselina (intermedijer A)

[0169]

[0170] U posudu od 10-L sa 4 grlića i okruglim dnom, prečišćenu i održavanu sa inertnom atmosferom N2, sipan je rastvor 3-(benziloksi)-2-(hidroksimetil)-6-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)metil)-4H-piran-4-ona (350 g, 1.01 mol) u CH2Cl2(3.5 L), TEMPO (3.16 g, 20.22 mmol), 1 N vodeni rastvor KHCO3(300 mL), i rastvor kalijum bromida (24 g, 201.68 mmol) u vodi (20 mL). Nakon ovoga usledilo je dodavanje putem ukapavanja vodenog rastvora NaClO (748.6 g, 30%) uz mešanje na 0°C tokom 30 min. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je hlađena do 5°C sa ledenim/slanim kupatilom, i pH je podešena do pH 3 sa 5% vodenim rastvorom NaHSO4. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (6x 500 mL). Organski slojevi su spojeni, sušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje A (125 g, 34%) kao bela čvrsta supstanca.

Korak 5: metil 3-(benziloksi)-4-okso-6-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)metil)-4H-piran-2-karboksilat (intermedijer B)

[0171]

[0172] U posudu od 2-L sa 4 grlića i sa okruglim dnom, prečišćenu i održavanu sa inertnom atmosferom azota, sipan je rastvor 3-(benziloksi)-4-okso-6-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)metil)-4H-piran-2-karboksilne kiseline (125 g, 346.9 mmol) u DMF (600 mL), Cs2CO3(226 g, 695.38 mmol), i jodometan (98.6 g, 694.66 mmol). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Zatim, sipan je u 2 L vode/leda. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i sušena u peći pod sniženim pritiskom da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje B (105 g, 81%) kao žuta čvrsta supstanca. LRMS (+ESI) m/z = 375.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.48-7.44 (2H, d); 7.39-7.29 (3H, m); 6.58 (1H, s); 5.31 (2H, s); 4.74-4.72 (1H, d); 4.59-4.54 (1H, d); 4.40-4.35 (1H, d); 3.86-3.78 (4H, m); 3.58-3.54 (1H, m); 1.87-1.65 (6H, m).

PRIMER 2

Priprema intermedijernog jedinjenja C

[0173]

[0174] 1-(hlorometil)-2,4-difluorobenzen (948 mg, 5.8 mL) i 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (750 mg, 3.87 mmol) spojeni su u DMF (12 mL) na sobnoj temperaturi. Zatim je dodat čvrsti Cs2CO3(2.5 g, 7.73 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 časova. Reakciona smeša je filtrirana kroz levak od sinterovanog stakla, i filtrat je prečišćen direktno pomoću eluiranja sa gradijentom na reverznoj fazi (50 x 250 mm (5 um) Sunfire Prep C18; 27 do 62% CH3CN/vode w/ 0.1% TFA modifikator tokom 30 min na 90 mL/min) da bi se dobilo intermdijerno jedinjenje C (540 mg, 44%) kao narandžasto ulje. LRMS (+ESI) m/z = 321.4.

PRIMER 3

Priprema intermedijernog jedinjenja D

[0175]

Korak 1: 2-(2,4-difluorofenil)acetil hlorid

[0176]

[0177] U rastvor 2-(2,4-difluorofenil)sirćetne kiseline (1.15 g, 6.68 mmol) u CH2Cl2(66.8 mL) dodat je oksalil hlorid (4.01 mL, 8.02 mmol), a zatim 2 kapi DMF. Rastvor jemešan 2 časa na sobnoj temperaturi i zatim koncentrovan do sušenja in vacuo. Dobijeni neprečišćeni ostatak (1.27 g) je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja, pretpostavljajući kvantitativnu konverziju.

Korak 2: terc-butil 2-(2-(2,4-difluorofenil)acetil)hidrazinkarboksilat

[0178]

[0179] Rastvor neprečišćenog 2-(2,4-difluorofenil)acetil hlorida (0.406 g, 2.13 mmol) u CH2Cl2(5 mL) ukapavanjem je dodavan u mešajući rastvor terc-butil hidrazinkarboksilata (0.282 g, 2.130 mmol) i DIEA (0.446 ml, 2.56 mmol) u CH2Cl2(21.3 mL). Reakciona smeša je mešana 16 časova na sobnoj temperaturi, i zatim ispirana redom sa 1 N vodenim HCl (30 mL) i zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(30 mL). Organska faza je sušena preko Na2SO4i koncentrovana in vacuo, i dobijeni neprečišćeni ostatak (0.564 g) je korišćen u kasnijem koraku bez dodatnog prečišćavanja.

Korak 3: 2-(2,4-difluorofenil)acetohidrazid hidrohlorid

[0180]

[0181] U neprečišćeni terc-butil 2-(2-(2,4-difluorofenil)acetil)hidrazinkarboksilat (0.564 g, 1.970 mmol) u 1,4-dioksanu (19.70 mL) dodat je 4 N rastvor HCl (1.72 mL, 6.90 mmol) u 1,4-dioksanu i mešan 2 dana na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo, i dobijena hidrohloridna so (0.395 g) je korišćena u kasnijem hemijskom postupku bez dodatnog prečišćavanja. LRMS (+ESI) m/z = 187.1.

PRIMER 4

Priprema jedinjenja 2 i 3

[0182]

Korak 1: terc-butil 4-((izopropilamino)metil)-2,2-dimetiloksazolidin-3-karboksilat [0183]

[0184] U terc-butil 4-formil-2,2-dimetiloksazolidin-3-karboksilat (10 g, 43.6 mmol) u CH3OH (87 mL) dodat je izopropilamin (14.86 mL, 174 mmol). Dobijena smeša je mešana na 50°C u trajanju od 16 časova. Smeša je hlađena do sobne temperature i dodat je NaBH4(4.95 g, 131 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. Dodat je zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(100 mL) i suspenzija je ekstrahovana sa ~4:1 CH2Cl2/EtOH (2x 500 mL). Organske materije su spojene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (11.9 g, 99%) kao svetlo žuto ulje. LRMS (+ESI) m/z = 273.5.

Korak 2: terc-butil 4-((3-(benziloksi)-N-izopropil-4-oksi-6-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)metil)-4H-piran-2-karboksamido)metil)-2,2-dimetiloksazolidin-3-karboksilat [0185]

[0186] Rastvor terc-butil 4-((izopropilamino)metil)-2,2-dimetiloksazolidin-3-karboksilata (10 g, 36.7 mmol) i intermedijera A (12.4 g, 34.4 mmol) u DMF (68.8 mL) je tretiran sa HATU (14.39 g, 37.9 mmol) zatim DIEA (18.03 mL, 103 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 min i zatim podeljena između vode (300 mL) i EtOAc (500 mL). Organska faza je isprana vodom (2x 300 mL) i fiziološkim rastvorom (1x 200 mL), i zatim sušena preko Na2SO4, filtrirana, zatim koncentrovana in vacuo. Dobijeni ostatak (~24 g) je korišćen u kasnijem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LRMS (+ESI) m/z = 615.4.

Korak 3: 9-(benziloksi)-4,6-bis(hidroksimetil)-2-izopropil-3,4-dihidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8(2H)-dion

[0187]

[0188] Rastvor terc-butil 4-((3-(benziloksi)-N-izopropil-4-okso-6-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)metil)-4H-piran-2-karboksamido)metil)-2,2-dimetiloksazolidin-3-karboksilata (21.2 g, 34.5 mmol) u CH3OH (86 mL) je tretiran koncentrovanom HCl (7.18 mL, 86 mmol) i mešan na 70°C u trajanju od 30 min. Smeša je koncentrovana in vacuo i ostatak je suspendovan u CH2Cl2(100 mL), tretiran zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(100 mL), snažno mešan 20 min, i slojevi su zatim odvojeni. Vodena faza je nazad ekstrahovana sa ~4:1 CH2Cl2/EtOH (3x 500 mL). Organski slojevi su spojeni i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (12.8 g) kao žuto-mrka pena, koja je korišćena u kasnijem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LRMS (+ESI) m/z = 373.3.

Korak 4: 7-(benziloksi)-5-izopropil-3,3a,4,5-tetrahidro-1H-2-oksa-3a1,5-diazafenalen-6,8-dion

[0189]

[0190] Rastvor 9-(benziloksi)-4,6-bis(hidroksimetil)-2-izopropil-3,4-dihidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin-1,8(2H)-diona (12.8 g, 34.4 mmol) u DMF (344 mL) je tretiran sa TEA (9.58 mL, 68.7 mmol) i hlađen do 0°C. Smeša je tretirana sa anhidridom metansulfonske kiseline (5.99 g, 34.4 mmol) i mešana na 0°C u trajanju od 20 min. Smeša je tretirana sa 1 N vodenim rastvorom NaOH (172 mL, 172 mmol) i mešana na 0°C u trajanju od 20 min. Sledeće, reakciona smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2(400 mL). Vodena faza je nazad ekstrahovana sa ~4:1 smešom CH2Cl2:EtOH (2x 500 mL). Organske faze su spojene i ukupna zapremina je smanjena do ~250 mL (primarno DMF), i dobijeni rastvor je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja pretpostavljajući kvantitativnu konverziju.

LRMS (+ESI) m/z = 355.2.

Korak 5: (S) i (R)-7-(benziloksi)-9-bromo-5-izopropil-3,3a,4,5-tetrahidro-1H-2-oksa-3a1,5-diazafenalen-6,8-dion

[0191]

[0192] Rastvor neprečišćenog 7-(benziloksi)-5-izopropil-3,3a,4,5-tetrahidro-1H-2-oksa-3a1,5-diazafenalen-6,8-diona u ~250 mL DMF (12 g, 33.9 mmol) iz prethodnog koraka razblažen je sa DCM (100 mL, 0.1 M ukupna koncentracija), tretiran sa NBS (9.04 g, 50.8 mmol), i mešan na sobnoj temperaturi 10 min. Smeša je koncentrovana i podeljena između vode (300 mL) i EtOAc (400 mL). Vodena faza je nazad ekstrahovana sa EtOAc (400 mL) i zatim sa CH2Cl2(400 mL). Spojene organske faze su sušene preko Na2SO4, filtrirane i koncentrovane in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen eluiranjem sa gradijentom na silika gelu (RediSep-Rf-330 g, 0 do 100% [10% MeOH u CH2Cl2]/CH2Cl2, 35 minutni gradijent) da bi se dobilo racemsko jedinjenje iz naslova kao narandžasto ulje (6.8 g, 45.6% u 4 koraka, ~80% čist). LRMS (+ESI) m/z = 433.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.70 (d, J = 7.4 Hz, 2 H); 7.33-7.35 (m, 3 H); 5.34 (d, J = 9.4 Hz, 1 H); 5.04 (d, J = 9.4 Hz, 1 H); 4.94 (d, J = 16.7 Hz, 1 H); 4.80-4.82 (m, 1 H); 4.71 (d, J = 16.8 Hz, 1 H); 4.01-4.07 (m, 2 H); 3.74 (t, J = 11.3 Hz, 1 H); 3.31 (t, J = 12.8 Hz, 1 H); 2.96-2.98 (m, 1 H); 1.13 (d, J = 6.7 Hz, 3 H); 0.99 (d, J = 6.9 Hz, 3 H).

[0193] Enantiomeri su odvojeni pomoću hiralne preparativne SFC (2-cm x 25-cm OD-H kolona; izokratski [50% (0.1% DEA/CH3OH)]/[50% CO2]; 50 mL/min stopa protoka; 220 nm) da bi se dobili (S) i (R)-7-(benziloksi)-9-bromo-5-izopropil-3,3a,4,5-tetrahidro-1H-2-oksa-3a1,5-diazafenalen-6,8-dioni kao žuto-mrke čvrste supstance. Drugi eluirajući enenatiomer je određen kao enatiomer od interesa.

Korak 6: (R)-7-(benziloksi)-N-(2,4-difluorobenzil)-5-izopropil-6,8-diokso-3,3a,4,5,6,8-heksahidro-1H-2-oksa-3a1,5-diazafenalen-9-karboksamid

[0195] Suspenzija (R)-7-(benziloksi)-9-bromo-5-izopropil-3,3a,4,5-tetrahidro-1H-2-oksa-3a1,5-diazafenalen-6,8-diona (200 mg, 0.462 mmol), DIEA (0.403 mL, 2.308 mmol), (2,4-difluorofenil)metanamina (264 mg, 1.846 mmol), i Pd(PPH3)4(213 mg, 0.185 mmol) u DMSO (15.4 mL) degazirana je sa strujom N2, bočica je ispražnjena, i ponovo napunjena tri puta sa CO(g). Reakciona smeša je mešana pod CO(g) atmosferom (balon) na 100°C u trajanju od 16 časova. Smeša je podeljena između vode (50 mL) i EtOAc (50 mL). Organska faza je isprana vodom (50 mL) i fiziološkim rastvorom (50 mL), sušena preko Na2SO4, filtrirana i in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen eluiranjem sa gradijentom na reverznoj fazi (30 x 150 mm (5 um) Sunfire Prep C18; 5 do 95% CH3CN/voda w/ 0.1% TFA modifikator tokom 20 min na 40 mL/min) da bi se dobilo jedinjenje iznaslova (167 mg, 69%) kao žutomrka pena. LRMS (+ESI) m/z = 524.3.1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 11.03 (s, 1 H); 7.61 (d, J = 7.4 Hz, 2 H); 7.33-7.35 (m, 4 H); 6.81-6.83 (m, 2 H); 5.73 (d, J = 18.4 Hz, 1 H); 5.40 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); 5.17-5.18 (m, 2 H); 4.88-4.89 (m, 1 H); 4.58-4.60 (m, 2 H); 4.21-4.24 (m, 2 H); 3.59 (t, J = 11.0 Hz, 1 H); 3.28-3.30 (m, 1 H); 3.12 (t, J = 12.4 Hz, 1 H); 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3 H); 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 3 H).

Korak 7: (R)-N-(2,4-difluorobenzil)-7-hidroksi-5-izopropil-6,8-diokso-3,3a,4,5,6,8-heksahidro-1H-2-oksa-3a1,5-diazafenalen-9-karboksamid (jedinjenje 3)

[0196]

[0197] Rastvor (R)-7-(benziloksi)-N-(2,4-difluorobenzil)-5-izopropil-6,8-diokso-3,3a,4,5,6,8-heksahidro-1H-2-oksa-3a1,5-diazafenalen-9-karboksamida (167 mg, 0.319 mmol) u TFA (1.5 mL, 19.47 mmol) je zagrevan do 60°C i mešan 10 min. Smeša je koncentrovana in vacuo i prečišćena direktno eluiranjem gradijentom na reverznoj fazi (30 x 150 mm (5 um) Sunfire Prep C18; 5 do 95% CH3CN/voda w/ 0.1% TFA modifikator tokom 20 min na 40 mL/min) da bi se dobilo jedinjenje 2 (83.8 mg, 60.6%) kao prljavo bela kristalna čvrsta supstanca. LRMS (+ESI) m/z = 434.2.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.71 (s, 1 H); 7.36 (q, J = 7.8 Hz, 1 H); 6.78-6.81 (m, 2 H); 5.52 (d, J = 17.9 Hz, 1 H); 5.09 (d, J = 17.9 Hz, 1 H); 4.92-4.94 (m, 1 H); 4.56 (bm, 2 H); 4.24-4.27 (m, 2 H); 3.72 (t, J = 10.7 Hz, 1 H); 3.40-3.42 (m, 2 H); 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3 H).

[0198] Racemski 7-(benziloksi)-9-bromo-5-izopropil-3,3a,4,5-tetrahidro-1H-2-oksa-3a1,5-diazafenalen-6,8-dion je takođe korišćen dalje u postupcima opisanim u prethodnom tekstu da bi se dobilo racemsko jedinjenje 2:

LRMS (+ESI) m/z = 434.2

PRIMER 5

Priprema jedinjenja 13

[0199]

Korak 1: metil 7-(benziloksi)-5-izopropil-6,8-diokso-3,3a,4,5,6,8-heksahidro-1H-2-oksa-3a1,5-diazafenalen-9-karboksilat

[0200]

[0201] Suspenzija 7-(benziloksi)-9-bromo-5-izopropil-3,3a,4,5-tetrahidro-1H-2-oksa-3a1,5-diazafenalen-6,8-diona (Primer 4, 100 mg, 0.231 mmol), DIEA (202 μl, 1.154 mmol) i Pd(PPH3)4(107 mg, 0.092 mmol) u DMSO (5770 μl) i CH3OH (1923 μl) je degazirana sa N2u trajanju od 2 min. Sledeće, bočica je ispražnjena i ponovo napunjena tri puta sa CO(g). Reakciona smeša je zagrevana do 90°C i mešana pod atmosferom CO(g) (balon) u trajanju od 16 časova. Smeša je filtrirana kroz špric filter i filtrat je prečišćen direktno eluiranjem gradijentom na reverznoj fazi (30 x 150 mm (5 um) Sunfire Prep C18; 5 do 95% CH3CN/voda w/ 0.1% TFA modifikator tokom 20 min na 40 mL/min) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (14 mg, 14.7%) kao žuti film. LRMS (+ESI) m/z = 413.2.

Korak 2: 7-(benziloksi)-5-izopropil-6,8-diokso-3,3a,4,5,6,8-heksahidro-1H-2-oksa-3a1,5-diazafenalen-9-karboksilna kiselina

[0202]

[0203] U rastvor metil 7-(benziloksi)-5-izopropil-6,8-diokso-3,3a,4,5,6,8-heksahidro-1H-2-oksa-3a1,5-diazafenalen-9-karboksilata (14 mg, 0.034 mmol) u THF (226 μl), CH3OH (56.6 μl), i vodi (56.6 μl) dodat je litijum hidroksid monohidrat (1.42 mg, 0.034 mmol). Reakciona smeša je mešana 1 čas na sobnoj temperaturi. Sledeće, reakciona smeša je neutralizovana sa 1 N HCl, koncentrovana in vacuo, i korišćena u kasnijem koraku bez dodatnog prečišćavanja, pretpostavljajući kvantitativnu konverziju. LRMS (+ESI) m/z = 399.2.

Korak 3: 7-(benziloksi)-N’-(2-(2,4-difluorofenil)acetil)-5-izopropil-6,8-diokso-3,3a,4,5,6,8-heksahidro-1H-2-oksa-3a1,5-diazafenalen-9-karbohidrazid

[0204]

[0205] U rastvor neprečišćene 7-(benziloksi)-5-izopropil-6,8-diokso-3,3a,4,5,6,8-heksahidro-1H-2-oksa-3a1,5-diazafenalen-9-karboksilne kiseline (13.5 mg, 0.034 mmol) u DMF (339 μl) dodat je 2-(2,4-difluorofenil)acetohidrazid hidrohlorid (9.05 mg, 0.041 mmol), DIEA (23.67 ml, 0.136 mmol) i HATU (14.17 mg, 0.037 mmol). Rastvor je mešan 10 min na sobnoj temperaturi, i zatim prečišćen direktno eluiranjem gradijentom na reverznoj fazi (30 x 150 mm (5 μm) Sunfire Prep C18; 5 do 95% CH3CN/voda w/ 0.1% TFA modifikator tokom 20 min na 40 mL/min) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8.5 mg, 44.3%) kao svetlo žuti film. LRMS (+ESI) m/z = 567.3.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.92 (s, 1 H); 8.63 (s, 1 H); 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 2 H); 7.25-7.40 (m, 4 H); 6.80-6.85 (m, 2 H); 5.61 (d, J = 18.0 Hz, 1 H); 5.23 (d, J = 9.4 Hz, 1 H); 5.05-5.08 (m, 2 H); 4.76-4.79 (m, 1 H); 4.02-4.09 (m, 2 H); 3.63 (s, 2 H); 3.55 (t, J = 11.1 Hz, 1 H); 3.21 (t, J = 12.5 Hz, 1 H); 2.94 (d, J = 13.7 Hz, 1 H); 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3 H); 1.06 (d, J = 6.9 Hz, 3 H).

Korak 4: 9-(5-(2,4-difluorobenzil)-1,3,4-thiadiazol-2-il)-7-hidroksi-5-izopropil-3,3a,4,5-tetrahidro-1H-2-oksa-3a1,5-diazafenalen-6,8-dion

[0206]

[0207] Rastvor 7-(benziloksi)-N’-(2-(2,4-difluorofenil)acetil)-5-izopropil-6,8-diokso-3,3a,4,5,6,8-heksahidro-1H-2-oksa-3a1,5-diazafenalen-9-karbohidrazida (8.4 mg, 0.015 mmol) u THF (148 μl) tretiran je Lawesson-ovim reagensom (6.60 mg, 0.016 mmol) i mešan na 60°C preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo, tretirana sa TFA (228 μl, 2.97 mmol), i mešana na 60°C u trajanju od 15 minuta. Reakciona smeša je ponovo koncentrovana in vacuo i zatim prečišćena eluiranjem gradijentom na reverznoj fazi (30 x 150 mm (5 um) Sunfire Prep C18; 5 do 95% CH3CN/voda w/ 0.1% TFA modifikator tokom 20 min na 40 mL/min) da bi se dobilo jedinjenje 13 (5.5 mg, 75%) kao žuto-mrka čvrsta supstanca. LRMS (+ESI) m/z = 475.2. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1 H); 6.83-6.85 (m, 2 H); 5.67 (d, J = 18.2 Hz, 1 H); 5.20 (d, J = 18.2 Hz, 1 H); 4.98 (t, J = 7.0 Hz, 1 H); 4.44 (s, 2 H); 4.31 (t, J = 15.1 Hz, 2 H); 3.84 (t, J = 10.3 Hz, 1 H); 3.44-3.47 (m, 2 H); 1.29 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); 1.25 (d, J = 6.5 Hz, 3 H).

PRIMER 6

Priprema jedinjenja 14

[0208]

[0209] Suspenzija 7-(benziloksi)-9-bromo-5-izopropil-3,3a,4,5-tetrahidro-1H-2-oksa-3a1,5-diazafenalen-6,8-diona (Primer 4, 15 mg, 0.035 mmol), 1-(2,4-difluorobenzil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (22.17 mg, 0.069 mmol), Pd(PPH3)4(4.00 mg, 3.46 μmol) i Cs2CO3(22.56 mg, 0.069 mmol) u THF (700 μl) i vodi (70 μl) je degazirana pod strujom N2u trajanju od 1 min, hermetički zatvorena u bočicu pod pritiskom, i mešana na 110°C u trajanju od 16 časova. Sledeće, smeša je hlađena do sobne temperature i tretirana sa TFA (500 μl), zagrevana do 60°C, i mešana 10 min. Smeša je koncentrovana i prečišćena direktno eluiranjem gradijentom na reverznoj fazi (30 x 150 mm (5 μm) Sunfire Prep C18; 5 do 95% CH3CN/voda w/ 0.1% TFA modifikator tokom 20 min na 40 mL/min) da bi se dobilo jedinjenje 14 (8.2 g, 52%) kao žuto-mrki film. LRMS (+ESI) m/z = 457.2.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.00 (s, 1 H); 7.46 (s, 1 H); 7.38-7.40 (m, 1 H); 6.82-6.90 (m, 2 H); 5.35 (dd, J = 19.7, 15.5 Hz, 2 H); 4.97-4.98 (m, 1 H); 4.86 (d, J = 15.7 Hz, 1 H); 4.68 (d, J = 15.6 Hz, 1 H); 4.27 (dd, J = 11.8, 4.5 Hz, 1 H); 4.19-4.21 (m, 1 H); 3.75 (t, J = 10.9 Hz, 1 H); 3.40 (d, J = 7.5 Hz, 2 H); 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 3 H); 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 3 H).

PRIMER 7

Priprema jedinjenja 16

[0210]

Korak 1: terc-butil 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(izopropilamino)propanoat

[0211]

[0212] U terc-butil 3-amino-2-((terc-butoksikarbonil)amino)propanoat hidrohlorid (16.9 mmol, 5 g) u CH3OH (33.7 mL) dodat je aceton (84 mmol, 6.2 mL). Dobijena smeša je mešana na 50°C u trajanju od 16 časova. Smeša je hlađena do sobne temperature i dodat je NaBH4(51 mmol, 1.9g). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. Dodat je zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(50 mL) i smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2(3x 200 mL). Organske materije su spojene i koncentrovane in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.1 g, 100%) kao bezbojno ulje. LRMS (+ESI) m/z = 303.2.<1>H NMR (499 MHz, DMSO): δ 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1 H); 3.92 (d, J = 7.5 Hz, 1 H); 2.74 (d, J = 5.9 Hz, 2 H); 2.64 (t, J = 7.7 Hz, 1 H); 1.39 (app s, 18 H); 0.93 (d, J = 6.0 Hz, 3 H); 0.94 (d, J = 6.0 Hz, 3 H).

Korak 2: terc-butil 3-(3-(benziloksi)-N-izopropil-4-okso-6-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)metil)-4H-piran-2-karboksamido)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)propanoat

[0213]

[0214] U terc-butil 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(izopropilamino)propanoat (17 mmol, 5.1g) u DMF (43.5 mL) je dodat intermedijer A (13 mmol, 3.6 g), a zatim DIEA (39.1 mmol, 6.8 mL) i HATU (19.6 mmol, 7.4 g). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 10 min. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (600 mL) i ispirana redom zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(200 mL) i vodom (3x 200 mL), i organski sloj je odvojen. Organski sloj je sušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen eluiranjem gradijentom na SiO2(330 g SiO2, 0 do 100% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6.5 g, 77%) kao žuta guma. LRMS (+ESI) m/z = 645.4.

Korak 3: terc-butil 9-(benziloksi)-6-(hidroksimetil)-2-izopropil-1,8-diokso-2,3,4,8-tetrahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin-4-karboksilat

[0215]

[0216] U terc-butil 3-(3-(benziloksi)-N-izopropil-4-okso-6-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)metil)-4H-piran-2-karboksamido)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)propanoat (4.9 mmol, 3.5g) u 95:5 smeši CH3CN/vode (245 mL) je dodata koncentrovana TFA (150 mmol, 11.3 mL). Dobijena smeša je mešana na 70°C u trajanju od 5 časova. Smeša je hlađena do sobne temperature i razblažena sa CH2Cl2(600 mL). Organski sloj je pažljivo neutralizovan sa zaićenim vodenim rastvorom NaHCO3, ispiran redom zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(200 mL) i vodom (200 mL), i organski sloj je zatim odvojen. Organski sloj je sušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.6 g, 73%) kao svetlo žuta pena koja je korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.

LRMS (+ESI) m/z = 443.3.

Korak 4: terc-butil 9-(benziloksi)-2-izopropil-6-(((metilsulfonyl)oksi)metil)-1,8-diokso-2,3,4,8-tetrahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin-4-karboksilat

[0217]

[0218] U terc-butil 9-(benziloksi)-6-(hidroksimetil)-2-izopropil-1,8-diokso-2,3,4,8-tetrahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin-4-karboksilat (3.4 mmol, 1.5 g) u CH2Cl2(17 mL) hlađen do 0°C dodat je TEA (8.5 mmol, 1.2 mL), a zatim metansulfonilhlorid (4 mmol, 0.3 mL). Dobijena smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana 5 min. Smeša je razblažena sa CH2Cl2(150 mL), ispirana redom zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(35 mL) i vodom (35 mL), i organski sloj je odvojen. Organski sloj je sušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.7 g, 99%) kao svetlo žuta pena koja je korišćena u sledećen koraku bez dodatnog prečišćavanja. LRMS (+ESI) m/z = 521.3.

Korak 5: 9-(benziloksi)-2-izopropil-5-metil-3,3a,5,6-tetrahidro-2,3a1,5-triazafenalen-1,4,8(2H)-trion

[0219]

[0220] U terc-butil 9-(benziloksi)-2-izopropil-6-(((metilsulfonil)oksi)metil)-1,8-diokso-2,3,4,8-tetrahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin-4-karboksilat (3.3 mmol, 1.7 g) u DMF (17 mL) dodat je metilamin hidrohlorid (5 mmol, 340 mg), a zatim TEA (10 mmol, 1.4 mL). Dobijena smeša je mešana na 70°C u trajanju od 2 časa. Temperatura je zatim povišena do 140°C i smeša je mešana na toj temperaturi u trajanju od 16 časova. Smeša je hlađena do sobne temperature, razblažena sa CH2Cl2(150 mL), ispirana redom zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(35 mL) i vodom (35 mL), i organski sloj je odvojen. Organski sloj je sušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1 g, 79%) kao braon pena koja je korišćena u kasnijem koraku bez dodatnog prečišćavanja.

LRMS (+ESI) m/z = 382.3.

Korak 6: 9-(benziloksi)-7-bromo-2-izopropil-5-metil-3,3a,5,6-tetrahidro-2,3a1,5-triazafenalen-1,4,8(2H)-trion

[0221]

[0222] U 9-(benziloksi)-2-izopropil-5-metil-3,3a,5,6-tetrahidro-2,3a1,5-triazafenalen-1,4,8(2H)-trion (0.1 mmol, 40 mg) u CH2Cl2(1 mL) dodat je NBS (0.1 mmol, 21 mg). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 minuta. Smeša je prečišćena direktno eluiranjem gradijentom na SiO2(4 g SiO2, 0 do 15% CH3OH u CH2Cl2) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (44 mg, 91%) kao žuta čvrsta supstanca. LRMS (+ESI) m/z = 462.1.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.60 (d, J = 7.3 Hz, 2 H); 7.32 (dt, J = 14.3, 7.2 Hz, 3 H); 5.35 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); 5.10 (d, J = 9.8 Hz, 1 H); 4.88-4.90 (m, 1 H); 4.77 (d, J = 17.2 Hz, 1 H); 4.54 (t, J = 16.0 Hz, 2 H); 4.07 (dd, J = 14.3, 3.4 Hz, 1 H); 3.50 (t, J = 13.0 Hz, 1 H); 3.08 (s, 3 H); 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 3 H).

Korak 7: 9-(benziloksi)-N-(2,4-difluorobenzil)-2-izopropil-5-metil-1,4,8-triokso-1,2,3,3a,4,5,6,8-oktahidro-2,3a1,5-triazafenalen-7-karboksamid

[0223]

[0224] U 9-(benziloksi)-7-bromo-2-izopropil-5-metil-3,3a,5,6-tetrahidro-2,3a1,5-triazafenalen-1,4,8(2H)-trionu (0.1 mmol, 42 mg) u DMSO (3 mL) dodat je 2,4-difluorobenzilamin (0.4 mmol, 52 mg), DIEA (0.5 mmol, 80 μL) i Pd(PPH3)4(0.04 mmol, 42 mg) pod azotom. Dobijena smeša je ispražnjena i isprana tri puta sa CO(g) i mešana na 100°C pod CO(g) atmosferom (balon) preko noći. Smeša je koncentrovana pod strujom azota da bi se uklonile ispraljive materije i zatim prečišćena direktno pomoću reverzno fazne hromatografije (SunFire™ Prep C18 OBD™ 5 μm 30 x 150 mm kolona; 10 do 70% CH3CN/voda sa 0.1% TFA modifikatorom tokom 20 min) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (22 mg, 44%) kao bela čvrsta supstanca. LRMS (+ESI) m/z = 551.3.

Korak 8: N-(2,4-difluorobenzil)-9-hidroksi-2-izopropil-5-metil-1,4,8-triokso-1,2,3,3a,4,5,6,8-octahydro-2,3a1,5-triazafenalen-7-karboksamid

[0225]

[0226] U 9-(benziloksi)-N-(2,4-difluorobenzil)-2-izopropil-5-metil-1,4,8-triokso-1,2,3,3a,4,5,6,8-oktahidro-2,3a1,5-triazafenalen-7-karboksamid (0.04 mmol, 22 mg) u CH2Cl2(1 mL) je dodata koncentrovana TFA (6.5 mmol, 500 μL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Smeša je koncentrovana pod strujom N2da bi se uklonile isparljive materije i zatim prečistile pomoću reverzno fazne hromatografije (SunFire™ Prep C18 OBD™ 5 μm 30 x 150 mm kolona; 10 do 70% CH3CN/voda sa 0.1% TFA modifikatorom tokom 20 minuta) da bi se dobilo jedinjenje 16 (8 mg, 43%) kao bela čvrsta supstanca. LRMS (+ESI) m/z = 461.2.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.79 (s, 1 H); 7.36 (q, J = 7.6 Hz, 1 H); 6.81-6.84 (m, 2 H); 5.96 (d, J = 19.3 Hz, 1 H); 4.92-4.93 (m, 1 H); 4.83 (d, J = 19.3 Hz, 1 H); 4.61 (t, J = 13.6 Hz, 3 H); 4.29 (dd, J = 14.2, 4.0 Hz, 1 H); 3.57 (dd, J = 14.2, 12.0 Hz, 1 H); 3.17 (s, 3 H); 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3 H).

PRIMER 8

Priprema jedinjenja 17

[0227]

Korak 1: metil 3-(benziloksi)-6-(hidroksimetil)-4-okso-4H-piran-2-karboksilat

[0228]

[0229] 3-(benziloksi)-6-((metoksimetoksi)metil)-4-okso-4H-piran-2-karboksina kiselina je pripremljena prema sintetičkom putu navedenom u SAD patentu US 7,211,572 (S. Miyazaki, inventor; 2007, May 01). Intermedijerno jedinjenje A iz Primera 1 može se koristiti naizmenično sa ovim početnim materijalom u kasnijem hemijskom postupku.

[0230] U rastvor 3-(benziloksi)-6-((metoksimetoksi)metil)-4-okso-4H-piran-2-karboksilne kiseline (4.0 g, 12.5 mmol) u CH3OH (35 mL) dodat je 4 N HCl u CH3OH (35 mL) na 0°C. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 6 časova. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo, razblažena vodom (50 mL), ekstrahovana sa EtOAc (3x 100 mL), sušena preko Na2SO4, i organska faza je koncentrovana in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.0 g, 83%) koje je korišćeno u kasnijem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LRMS (+ESI) m/z: 291.1.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.43 (m, 1H); 7.38-7.34 (m, 4H); 6.61 (s, 1H); 5.28 (s, 2H); 4.53 (s, 2H); 3.86 (s, 3H).

Korak 2: metil 3-(benziloksi)-6-(((metilsulfonil)oksi)metil)-4-okso-4H-piran-2-karboksilat [0231]

[0232] U mešani rastvor metil 3-(benziloksi)-6-(hidroksimetil)-4-okso-4H-piran-2-karboksilata (5 g, 17.2 mmol) u CH2Cl2(100 mL) dodat je TEA (4.6 mL, 34.4 mmol) i metansulfonil hlorid (2.1 mL, 25.8 mmol) na 0°C. Posle mešanja od 2 časa na sobnoj temperaturi, smeša je razblažena sa CH2Cl2(50 mL) i isprana fiziološkim rastvorom (30 mL). Organski sloj je sušen preko Na2SO4, i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.3 g, 84%) koje je korišćeno u kasnijem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LRMS (+ESI) m/z: 369.1.

Korak 3: metil 3-(benziloksi)-6-(bromometil)-4-okso-4H-piran-2-karboksilat

[0233]

[0234] U mešani rastvor metil 3-(benziloksi)-6-(((metilsulfonil)oksi)-metil)-4-okso-4H-piran-2-karboksilata (5.3 g, 14.4 mmol) u DMF (35 mL) dodat je NaBr (2.9 g, 28.8 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle dodatnog mešanja od 50 min, reakciona smeša je sipana u vodu (100 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3x 100 mL). Organski sloj je sušen preko Na2SO4, i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen eluiranjem gradijentom na SiO2(200 g SiO2, 0 do 10% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4 g, 81%). LRMS (+ESI) m/z: 354.0.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.46 (m, 2H); 7.34-7.36 (m, 3H); 6.53 (s, 1H); 5.30 (s, 2H); 4.19 (s, 2H); 3.80 (s, 3H).

Korak 4: metil 3-(benziloksi)-6-((dimetoksifosforil)metil)-4-okso-4H-piran-2-karboksilat [0235]

[0236] U rastvor metil 3-(benziloksi)-6-(bromometil)-4-okso-4H-piran-2-karboksilata (4 g, 11.2 mmol) u toluenu (100 mL) dodat je trimetil fosfit (10 mL, 112 mmol) i smeša je zagrevana do refluksa u trajanju od 86 časova. Višak trimetil fosfita je uklonjen destilacijom i dobijeni uljasti ostatak je prečišćen eluiranjem gradijentom na SiO2(180 g SiO2, 50% do 10% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.4 g, 79%) kao žuto ulje. LRMS (+ESI) m/z: 383.1.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.46 (m, 2H); 7.32-7.35 (m, 3H); 6.43 (s, 1H); 5.29 (s, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.78 (s, 6H); 3.10 (s, 2H).

Korak 5: terc-butil 4-(2-(5-(benziloksi)-6-(metoksikarbonil)-4-okso-4H-piran-2-il)vinil)-2,2-dimetiloksazolidin-3-karboksilat

[0237]

[0238] U rastvor metil 3-(benziloksi)-6-((dimetoksifosforil)metil)-4-okso-4H-piran-2-karboksilata (500 mg, 1.30 mmol) u THF (5 mL) dodat je 1.88 M THF rastvor LDA (0.8 mL, 1.50 mmol) pod N2i zatim je smeša mešana na -78°C u trajanju od 30 min. Zatim je dodat terc-butil 4-formil-2,2-dimetiloksazolidin-3-karboksilat (300 mg, 1.30 mmol) u THF (5 mL) i smeša je mešana na istoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Smeša je ugašena dodavanjem 1 N vodenog rastvora HCl i kocentrovana do sušenja in vacuo. Ostatak je prečišćen eluiranjem sa gradijentom na SiO2(10 g SiO2, 0% do 30% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (358 mg, 58%) kao žuto ulje. LRMS (+ESI) m/z: 486.2.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.47 (m, 2H); 7.30-7.37 (m, 3H); 6.59-6.66 (m, 1H); 6.31 (s, 1H); 6.15~6.27 (m, 2H); 5.31 (s, 2H); 4.44-4.57 (m, 3H); 4.08-4.15 (m, 1H); 3.87 (s, 1H); 1.42-1.66 (m, 15H).

Korak 6: terc-butil 4-(2-(5-hidroksi-6-(metoksikarbonil)-4-okso-4H-piran-2-il)etil)-2,2-dimetiloksazolidin-3-karboksilat

[0239]

[0240] Smeša (E)-terc-butil 4-(2-(5-(benziloksi)-6-(metoksikarbonil)-4-okso-4H-piran-2-il)vinil)-2,2-dimetiloksazolidin-3-karboksilata (485 mg, 1.0 mmol) i 10% Pd(OH)2na uglju (100 mg) u THF (2 mL) je mešana na sobnoj temperaturi pod atmosferom H2(balon) u trajanju od 20 min. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (350 mg, 95%), koje je korišćeno u sledećem koraku bez dalje g prečišćavanja. LRMS (+ESI) m/z: 398.2.

Korak 7: terc-butil 4-(2-(5-metoksi-6-(metoksikarbonil)-4-okso-4H-piran-2-il)etil)-2,2-dimetiloksazolidin-3-karboksilat

[0241]

[0242] Smeša terc-butil 4-(2-(5-hidroksi-6-(metoksikarbonil)-4-okso-4H-piran-2-il)etil)-2,2-dimetiloksazolidin-3-karboksilata (500 mg, 2.60 mmol) u 1:1 CH2Cl2/CH3OH (10 mL) i TMSCH2N2(5 mL, 10.0 mmol) mešana je na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je rastvorena u vodi (30 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3x 20 mL). Organski sloj je sušen preko Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen eluiranjem gradijentom na SiO2(10 g SiO2, 0% do 20% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (420 mg, 81%) kao čvrsta supstanca. LRMS (+ESI) m/z: 412.2.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.29-6.33 (m, 1H); 3.98 (s, 3H); 3.89 (s, 3H); 3.72-3.81 (m, 3H); 2.54~2.61 (m, 2H); 1.92~2.08 (m, 2H); 1.65 (s, 9H); 1.43 (s, 6H).

Korak 8: N-(4-fluorobenzil)-3-(hidroksimetil)-6-metoksi-7-okso-1,2,3,7-tetrahidro indolizin-5-karboksamid

[0243]

[0244] U smešu terc-butil 4-(2-(5-metoksi-6-(metoksikarbonil)-4-okso-4H-piran-2-il)etil)-2,2-dimetiloksazolidin-3-karboksilata (500 mg, 1.21 mmol) u CH2Cl2(25 mL) dodata je TFA (6 mL) na 0°C. Zatim je smeša mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa, koncentrovana pod sniženim pritiskom, i korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. MS (+ESI) m/z: 272.1.

[0245] Rastvor neprečišćenog metil 6-(3-amino-4-hidroksibutil)-3-metoksi-4-okso-4H-piran-2-karboksilata (320 mg, 1.21 mmol) u EtOH (15 mL) je zagrevan do refluksa u trajanju od 2 časa, koncentrovan pod sniženom pritiskom i korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. MS (+ESI) m/z: 282.3.

[0246] U rastvor sirovog 7-etoksi-3-(hidroksimetil)-6-metoksi-5-(metoksi karbonil)-2,3-dihidro-1H-indolizin-4-ijuma (300 mg, 1.12 mmol) u EtOH (5 mL) dodat je (4fluorofenil)metanamin (423 mg, 3.6 mmol) i smeša je zračena u mikrotalasnom reaktoru na 80°C u trajanju od 30 min. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i smeša je prečišćena direktno pomoću reverzno fazne hromatografije (Synergi™ Max-RP C184 μm 30 x 150 mm kolona; 1 do 25% CH3CN/vode sa 0.075% TFA modifikatorom tokom 8 minuta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (300 mg, 72 % u 3 koraka) kao žuto ulje. LRMS (+ESI) m/z: 347.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H); 7.44-7.48 (m, 2H); 7.01-7.09 (m, 2H); 6.67 (m, 1H); 4.88 (s, 1H); 4.51-4.64 (m, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.65-3.78 (m, 2H); 2.88-3.01 (m, 2H); 2.29-2.46 (m, 2H).

Korak 9: (5-((4-fluorobenzil)karbamoil)-6-metoksi-7-okso-1,2,3,7-tetrahidroindolizin-3-il)metil metansulfonat

[0247]

[0248] U rastvor N-(4-fluorobenzil)-3-(hidroksimetil)-6-metoksi-7-okso-1,2,3,7-tetrahidroindolizin-5-karboksamida (300 mg, 0.87 mmol) u CH2Cl2(5 mL) dodat je TEA (263 mg, 2.6 mmol) i MsCl (171 mg, 1.5 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Sledeće, dodata je voda (10 mL), smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2(3x 20 mL), i zatim koncentrovana in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (360 mg, 91%), koje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LRMS (+ESI) m/z: 425.1.

Korak 10: (5-((4-fluorobenzil)karbamoil)-6-metoksi-7-okso-1,2,3,7-tetrahidroindolizin-3-il)metil metansulfonat

[0249]

[0250] Smeša Cs2CO3(530 mg, 1.5 mmol) u DMF (5 mL) je mešana na 105°C u trajanju od 30 min. Sledeće, (5-((4-fluorobenzil)karbamoil)-6-metoksi-7-okso-1,2,3,7-tetrahidroindolizin-3-il)metil metansulfonat (220 mg, 0.54 mmol) u DMF (3 mL) je dodavan ukapavanjem, i smeša je mešana u trajanju od 2 časa. Smeša je hlađena do sobne temperature, dodata je voda (10 mL) i reakciona smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2(4x 20 mL), i koncentrovana in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću preparativne hromatografije na tankom sloju (CH2Cl2/MeOH = 10:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (100 mg, 58%) kao žuto ulje. LRMS (+ESI) m/z: 329.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.33 (m, 2H); 7.04-7.08 (m, 2H); 6.92 (s, 1H); 5.00 (s, 1H); 4.43-4.47 (m, 2H); 3.71 (s, 3H); 3.56-3.70 (m, 2H); 3.12-3.16 (m, 2H); 2.45-2.47 (m, 1H); 1.94-2.00 (m, 1H).

Korak 11: 6-bromo-2-(4-fluorobenzil)-8-metoksi-3,3a,4,5-tetrahidro-1H-pirazino[2,1,6-cd]indolizin-1,7(2H)-dion

[0251]

[0252] U rastvor (5-((4-fluorobenzil)karbamoil)-6-metoksi-7-okso-1,2,3,7-tetrahidroindolizin-3-il)metil metansulfonata (100 mg, 0.303 mmol) u CH2Cl2(10 mL) dodat je anhidrovani NBS (179 mg, 1.0 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću preparativne hromatografije na tankom sloju (CH2Cl2/CH3OH = 10:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (100 mg, 80.6%) kao čvrsta supstanca. LRMS (+ESI) m/z: 409.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.33 (m, 2H); 7.02-7.06 (m, 2H); 4.93 (s, 1H); 4.00-4.47 (m, 2H); 3.73 (s, 3H); 3.50-3.70 (m, 2H); 3.00-3.24 (m, 2H); 2.37-2.39 (m, 1H); 2.05-2.10 (m, 1H).

Korak 12: metil 2-(4-fluorobenzil)-8-metoksi-1,7-diokso-2,3,3a,4,5,7-heksahidro-1H-pirazino[2,1,6-cd]indolizin-6-karboksilat

[0253]

[0254] U rastvor 6-bromo-2-(4-fluorobenzil)-8-metoksi-3,3a,4,5-tetrahidro-1H-pirazino[2,1,6-cd]indolizin-1,7(2H)-diona (100 mg, 0.25 mmol) u ~1:4 DMSO/CH3OH (5 mL) dodat je DIEA (129 mg, 1.0 mmol) i Pd(PPH3)4(23 mg, 0.02 mmol). Dobijena smeša je mešana na 80°C u trajanju od 16 časova pod balonom CO(g). Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću preparativne hromatografije na tankom sloju (CH2Cl2/CH3OH = 10:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (40 mg, 42%) kao bela čvrsta supstanca. LRMS (+ESI) m/z: 387.1.

Korak 13: 2-(4-fluorobenzil)-8-metoksi-1,7-diokso-2,3,3a,4,5,7-heksahidro-1H-pirazino[2,1,6-cd]indolizin-6-karboksilna kiselina

[0255]

[0256] U rastvor metil 2-(4-fluorobenzil)-8-metoksi-1,7-diokso-2,3,3a,4,5,7-heksahidro-1H-pirazino[2,1,6-cd]indolizin-6-karboksilata (150 mg, 0.386 mmol) u CH3OH (10 mL) dodat je vodeni 1 N LiOH (1.2 mL). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. U reakcionu smešu je dodata voda (10 mL) i zatim je ekstrahovan sa CH2Cl2(4x 15 mL), i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (120 mg, 83%), koje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LRMS (+ESI) m/z: 373.1.

Korak 14: 2-(4-fluorobenzil)-8-metoksi-N-metil-1,7-diokso-2,3,3a,4,5,7-heksahidro-1H-pirazino[2,1,6-cd]indolizin-6-karboksamid

[0257]

[0258] U rastvor 2-(4-fluorobenzil)-8-metoksi-1,7-diokso-2,3,3a,4,5,7-heksahidro-1H-pirazino[2,1,6-cd]indolizin-6-karboksilne kiseline (120 mg, 0.322 mmol) u DMF (8 mL) dodat je HATU (380 mg, 1.0 mmol) i TEA (150 mg, 1.5 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Dodati su EtOAc (20 mL) i voda (20 mL), reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3x 15 mL), isprana fiziološkim rastvorom (2x 10 mL), i spojeni organski slojevi su sušeni preko Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću preparativne hromatografije na tankom sloju (CH2Cl2/CH3OH = 10:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (100 mg, 80%). LRMS (+ESI) m/z: 386.1.

Korak 15: 2-(4-fluorobenzil)-8-hidroksi-N-metil-1,7-diokso-2,3,3a,4,5,7-heksahidro-1H-pirazino[2,1,6-cd]indolizin-6-karboksamid

[0259]

[0260] U rastvor 2-(4-fluorobenzil)-8-metoksi-N-metil-1,7-diokso-2,3,3a,4,5,7-heksahidro-1H-pirazino[2,1,6-cd]indolizin-6-karboksamida (100 mg, 0.26 mmol) u DMF (3 mL) dodat je anhidrovani LiCl (40 mg, 1.0 mmol). Dobijeni rastvor je zagrevan do 110°C u trajanju od 2 časa pod N2uz mešanje. Reakciona smeša je prečišćena direktno pomoću reverzno fazne hromatografije (YMC™ Actus Triart C18 150 x 30 mm; 27 do 57% CH3CN/voda sa 0.075% TFA modifikovan tokom 8 min) da bi se dobilo jedinjenje 17 (33 mg, 33%) kao bela čvrsta supstanca. LRMS (+ESI) m/z: 372.1.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.33-7.43 (m, 2H); 7.08-7.13 (m, 2H); 4.75-4.83 (m, 3H); 3.81-3.91 (m, 2H); 3.58-3.70 (m, 2H); 2.90 (s, 3H); 2.45 (s, 1H); 1.90 (s, 1H).

PRIMER 9

Priprema jedinjenja 18

[0261]

Korak 1: (5-(etilkarbamoil)-6-metoksi-7-okso-1,2,3,7-tetrahidroindolizin-3-il)metil metansulfonat

[0262]

[0263] N-etil-3-(hidroksimetil)-6-metoksi-7-okso-1,2,3,7-tetrahidroindolizin-5-karboksamid je pripremljen prema putu detaljno opisanom u Primeru 8, supstitucijom etilamina za benzilamin.

[0264] U rastvor N-etil-3-(hidroksimetil)-6-metoksi-7-okso-1,2,3,7-tetrahidroindolizin-5-karboksamida (330 mg, 1.23 mmol) u CH2Cl2(15 mL) dodat je TEA (400 mg, 4.0 mmol) i MsCl (285 mg, 2.5 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Dodata je voda (20 mL) i reakciona smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2(3x 100 mL), i zatim koncentrovana in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (300 mg, 70 %), koje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LRMS (+ESI) m/z: 345.1.

Korak 2: 2-etil-8-metoksi-3,3a,4,5-tetrahidro-1H-pirazino[2,1,6-cd]indolizin-1,7(2H)-dion [0265]

[0266] Smeša Cs2CO3(530 mg, 1.5 mmol) u DMF (5 mL) je mešana na 105°C u trajanju od 30 min. Sledeće, (5-(etilkarbamoil)-6-metoksi-7-okso-1,2,3,7-etrahidroindolizin-3-il)metil metansulfonat (300 mg, 0.87 mmol) u DMF (10 mL) je dodat ukapavanjem i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Smeša je hlađena do sobne temperature, dodata je voda (50 mL), reakciona smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2(3x 30 mL), i zatim koncentrovana in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću preparativne hromatografije na tankom sloju (CH2Cl2/CH3OH = 10:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (130 mg, 61%) kao žuto ulje. LRMS (+ESI) m/z: 249.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19 (s, 1H); 4.94-4.99 (m, 1H); 3.97 (s, 3H); 3.66-3.70 (m, 2H); 3.63-3.65 (m, 2H); 3.37-3.39 (m, 2H); 2.63-2.69 (m, 1H); 2.11-2.17 (m, 1H); 1.24-1.27 (m, 3H).

Korak 3: 6-bromo-2-etil-8-metoksi-3,3a,4,5-tetrahidro-1H-pirazino[2,1,6-cd]indolizin-1,7(2H)-dion

[0268] U rastvor 2-etil-8-metoksi-3,3a,4,5-tetrahidro-1H-pirazino[2,1,6-cd]indolizin-1,7(2H)-diona (130 mg, 0.53 mmol) u CH2Cl2(10 mL) dodat je NBS (179 mg, 1.0 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je prečišćena direktno pomoću preparativne hromatografije na tankom sloju (CH2Cl2/CH3OH = 10:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (160 mg, 93%) kao žuta čvrsta supstanca. LRMS (+ESI) m/z: 328.0.<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 4.54-4.56 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.60-3.73 (m, 4H), 3.26-3.33 (m, 2H), 2.47-2.49 (m, 1H), 2.05-2.09 (m, 1H), 1.21-1.27 (m, 3H).

Korak 4: N-(2,4-difluorobenzil)-2-etil-8-metoksi-1,7-diokso-2,3,3a,4,5,7-heksahidro-1H-pirazino[2,1,6-cd]indolizin-6-karboksamid

[0269]

[0270] U rastvor 6-bromo-2-etil-8-metoksi-3,3a,4,5-tetrahidro-1H-pirazino[2,1,6-cd]indolizin-1,7(2H)-diona (160 mg, 0.48 mmol) u DMSO/CH3OH (1 mL/4 mL) dodat je DIEA (205 mg, 1.05 mmol), (2,4-difluorofenil)metanamin (143 mg, 1.0 mmol) i Pd(PPH3)4(23 mg, 0.02 mmol). Smeša je mešana na 80°C pod atmosferom CO(g) (balon) u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je prečišćena direktno pomoću preparativne hromatografije na tankom sloju (CH2Cl2/CH3OH = 10:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (50 mg, 24.5%) kao žuta čvrsta supstanca. LRMS (+ESI) m/z: 418.2.

Korak 5: N-(2,4-difluorobenzil)-2-etil-8-hidroksi-1,7-diokso-2,3,3a,4,5,7-heksahidro-1H-pirazino[2,1,6-cd]indolizin-6-karboksamid

[0271]

[0272] U rastvor N-(2,4-difluorobenzil)-2-etil-8-metoksi-1,7-diokso-2,3,3a,4,5,7-heksahidro-1H-pirazino[2,1,6-cd]indolizin-6-karboksamida (50 mg, 0.117 mmol) u DMF (3 mL) dodat je anhidrovani LiCl (20 mg, 0.5 mmol). Dobijeni rastvor je zagrevan na 110°C u trajanju od 2 časa pod N2uz mešanje. Reakciona smeša je prečišćena direktno pomoću reverzno fazne hromatografije (YMC™ Actus Triart C18 150 x 30 mm; 31 do 61% CH3CN/voda sa 0.075% TFA modifikatorom tokom 8 min) da bi se dobilo jedinjenje 18 (27 mg, 56.5%) kao bela čvrsta supstanca. MS (+ESI) m/z: 404.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (s, 1H); 10.89 (s, 1H); 7.36-7.37 (m, 1H); 7.19-7.22 (m, 1H); 7.04-7.06 (m, 1H); 4.54-4.65 (m, 3H); 3.74-3.84 (m, 4H); 2.54-2.56 (m, 3H); 1.82-1.84 (m, 1H); 1.10-1.14 (m, 3H).

PRIMER 10

Priprema jedinjenja 24

[0273]

Korak 1: 2-etil-5-hidroksi-8-metoksi-3,3a,4,5-tetrahidro-1H-pirazino[2,1,6-cd]indolizin-1,7(2H)-dion

[0274]

[0275] U mešani rastvor 2-etil-8-metoksi-3,3a,4,5-tetrahidro-1H-pirazino[2,1,6-cd]indolizin-1,7(2H)-diona (Primer 9, 150 mg, 0.60 mmol) u suvom THF (30 mL) ohlađenom do -78°C pod N2dodat je 1 N THF rastvor LiHMDS (1.8 mL, 1.8 mmol). Posle 1 časa, lagano je dodavan Davis oksaziridin (224 mg, 1.0 mmol) u THF (100 mL), smeša je lagano zagrevana do sobne termperature, i zatim mešana u trajanju od 1 časa. Reakcija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (10 mL), i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3x 20 mL). Spojeni ekstrakti su isprani vodom (2x 20 mL) i fiziološkim rastvorom (3x 20 mL), koncentrovani in vacuo, i dobijeni ostatak je prečiššćen pomoću preparativne hromatografije na tankom sloju (CH2Cl2/CH3OH= 8:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (70 mg, 46%) kao smeša diastereomera. MS (+ESI) m/z: 265.1. 1H NMR: (400 MHz, CH3OD) δ 6.64 (s, 1H); 5.17-5.18 (m, 1H); 3.90 (s, 3H); 3.82-3.85 (m, 1H); 3.65-3.70 (m, 4H); 2.41-2.45 (m, 1H); 2.20-2.21 (m, 1H); 1.25-1.27 (m, 3H).

Korak 2: 6-bromo-2-etil-5-hidroksi-8-metoksi-3,3a,4,5-tetrahidro-1H-pirazino[2,1,6-cd]indolizin-1,7(2H)-dion

[0276]

[0277] U rastvor 2-etil-5-hidroksi-8-metoksi-3,3a,4,5-tetrahidro-1H-pirazino[2,1,6-cd]indolizin-1,7(2H)-diona (70 mg, 0.27 mmol) u CH2Cl2(10 mL) dodat je anhidrovani NBS (179 mg, 1.0 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Smeša je koncentrovana in vacuo i zatim prečišćena direktno pomoću preparativne hromatografije na tankom sloju (CH2Cl2/CH3OH = 10:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (75 mg, 83%) kao žuta čvrsta supstanca. MS (+ESI) m/z: 344.0.<1>H NMR (400 MHz, CH3OD) δ 5.37-5.42 (m, 1H); 4.97-5.00 (m, 1H); 3.92 (s, 3H); 3.62-3.73 (m, 4H); 2.62-2.46 (m, 1H); 2.19-2.27 (m, 1H); 1.23-1.27 (m, 3H).

Korak 3: N-(2,4-difluorobenzil)-2-etil-5-hidroksi-8-metoksi-1,7-diokso-2,3,3a,4,5,7-heksahidro-1H-pirazino[2,1,6-cd]indolizin-6-karboksamid

[0278]

[0279] U rastvor 6-bromo-2-etil-5-hidroksi-8-metoksi-3,3a,4,5-tetrahidro-1H-pirazino[2,1,6-cd]indolizin-1,7(2H)-diona (75 mg, 0.22 mmol) u DMSO/CH3OH (1.5/6 mL) dodat je DIEA (205 mg, 1.00 mmol), (2, 4-difluorofenil)metanamin (143 mg, 1.0 mmol) i Pd(PPH3)4(23 mg, 0.02 mmol). Smeša je mešana na 80°C pod atmosferom CO(g) (balon) u trajanju od 16 časova. Smeša je koncentrovana in vacuo, i zatim prečišćena direktno pomoću preparativne hromatografije na tankom sloju (CH2Cl2/CH3OH = 8:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (40 mg, 51%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. MS (+ESI) m/z: 434.1.

Korak 4: N-(2,4-difluorobenzil)-2-etil-5,8-dihidroksi-1,7-diokso-2,3,3a,4,5,7-heksahidro-1H-pirazino[2,1,6-cd]indolizin-6-karboksamid

[0280]

[0281] U rastvor N-(2,4-difluorobenzil)-2-etil-5-hidroksi-8-metoksi-1,7-diokso-2,3,3a,4,5,7-heksahidro-1H-pirazino[2,1,6-cd]indolizin-6-karboksamida (45 mg, 0.103 mmol) u DMF (3 mL) dodat je anhidrovani LiCl (20 mg, 0.5 mmol). Dobijeni rastvor je zagrevan na 110°C u trajanju od 2 časa pod N2uz mešanje. Reakciona smeša je prečišćena direktno pomoću reverzno fazne hromatografije (Synergi™ Max-RP C18 4 um 30 x 150 mm kolona; 25 do 55% CH3CN/voda sa 0.075% TFA modifikatorom tokom 8 minuta) da bi se dobilo jedinjenje 24 (9.5 mg, 21.3%) kao bela čvrsta supstanca. MS (+ESI) m/z: 420.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H); 10.86 (s, 1H); 7.41-7.44 (m, 1H); 7.25-7.27 (m, 1H); 7.08-7.09 (m, 1H); 5.78-5.79 (m, 1H); 4.53-4.57 (m, 3H); 3.62-3.63 (m, 5H); 2.23-2.28 (m, 1H); 2.10-2.13 (m, 1H); 1.12-1.16 (m, 3H).

PRIMER 11

Priprema jedinjenja 26

[0282]

Korak 1: 2-Etil-3-hidroksi-8-metoksi-3,3a,4,5-tetrahidro-1H-pirazino[2,1,6-cd]indolizin-1,7(2H)-dion

[0283]

[0284] Rastvor oksalil hlorida (0.49 mL, 5.63 mmol) u CH2Cl2(6 mL) je hlađen do -78°C i rastvor DMSO (0.53 mL, 7.51 mmol) u CH2Cl2(6 mL) je dodavan ukapavanjem u mešajuću smešu. Posle 20 minuta, rastvor N-etil-3-(hidroksimetil)-6-metoksi-7-okso-1,2,3,7-tetrahidroindolizin-5-karboksamida (500 mg, 1.88 mmol) u CH2Cl2(6 mL) ukapavanjem je dodavan u reakcionu smešu na istoj temperaturi. Smeša je mešana na -78°C u trajanju od 1 časa. DIEA (1.64 mL, 9.39 mmol) je zatim dodat u smešu i dobijena smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, koje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. Pretpostavljeni kvantitativni prinos. MS (+ESI) m/z: 265.2.

Korak 2: (cis)-2-etil-3,8-dimetoksi-3,3a,4,5-tetrahidro-1H-pirazino[2,1,6-cd]indolizin-1,7(2H)-dion

(trans)-2-etil-3,8-dimetoksi-3,3a,4,5-tetrahidro-1H-pirazino[2,1,6-cd]indolizin-1,7(2H)-dion [0285]

[0286] U neprečišćenu smešu 2-etil-3-hidroksi-8-metoksi-3,3a,4,5-tetrahidro-1H-pirazino[2,1,6-cd]indolizin-1,7(2H)-diona (496 mg, 1.88 mmol) u DMF (19 mL) dodat je 60% NaH (375mg, 9.4 mmol), a zatim CH3I (0.35 mL, 5.6 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Posle 10 minuta, dodato je dodatnih 5 ekvivalenata 60% NaH (375 mg, 9.4 mmol) i dodatnih 4 ekviv. CH3I (0.47 mL, 7.5 mmol) i smeša je mešana 10 min na sobnoj temperaturi. Smeša je hlađena do 0°C i ugašena ukapavanjem MeOH (5 mL). Reakciona smeša je zatim koncentrovana do sušenja azeotropnom obradom sa toluenom. Dobijeni ostatak je prečišćen eluiranjem sa gradijentom na reverznoj fazi (50 x 250 mm (10 um) Phenomenex Prep C18; 0 do 50% CH3CN/voda w/ 0.1% TFA modifikator tokom 30 min na 90 mL/min) da bi se odvojili diastereomeri i da bi se dobio (cis)-2-etil-3,8-dimetoksi-3,3a,4,5-tetrahidro-1H-pirazino[2,1,6-cd]indolizin-1,7(2H)-dion (224 mg, 42%) (prvi eluirajući diastereomer) kao žuto-mrka guma i (trans)-2-etil-3,8-dimetoksi-3,3a,4,5-tetrahidro-1H-pirazino[2,1,6-cd]indolizin-1,7(2H)-dion (59 mg, 11%) kao žuto-mrka guma. MS (+ESI) m/z: 279.3.

Korak 3: (cis)-2-etil-6-jodo-3,8-dimetoksi-3,3a,4,5-tetrahidro-1H-pirazino[2,1,6-cd]indolizin-1,7(2H)-dion

[0287]

[0288] U rastvor (Cis)-2-etil-3,8-dimetoksi-3,3a,4,5-tetrahidro-1H-pirazino[2,1,6-cd]indolizin-1,7(2H)-diona (280 mg, 1.0 mmol) u CH2Cl2(10 mL) dodat je NIS (453 mg, 2.0 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 min. Reakciona smeša je filtrirana ispiranjem sa minimalnom količinom CH2Cl2i koncentrovana do sušenja da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao tamno braon čvrsta supstanca, koja je korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. Pretpostaviti kvantitativan prinos. MS (+ESI) m/z: 405.2.

Korak 4: (3R,3aS)-N-(3-hloro-4-fluorobenzil)-2-etil-3,8-dimetoksi-1,7-diokso-2,3,3a,4,5,7-heksahidro-1H-pirazino[2,1,6-cd]indolizin-6-karboksamid

[0289]

[0290] U rastvor neprečišćenog racemskog (cis)-2-etil-6-jodo-3,8-dimetoksi-3,3a,4,5-tetrahidro-1H-pirazino[2,1,6-cd]indolizin-1,7(2H)-diona (407 mg, 1.0 mmol) u DMSO (20 mL) dodat je DIEA (0.86 mL, 5.0 mmol), (3-hloro-4-fluorofenil)metanamin (632 mg, 4.0 mmol), i Pd(PPH3)4(172 mg, 0.15 mmol). Reakciona posuda je ispražnjena i ponovo napunjena 3x sa CO(g). smeša je mešana na 100°C pod atmosferom CO(g) (balon) u trajanju od 2 časa. Smeša je podeljena između vode (30 mL) i EtOAc (200 mL). Organska faza je isprana vodom (4x 30 mL) i fiziološkim rastvorom (50 mL), sušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen eluiranjem sa gradijetnom na reverznoj fazi (50 x 250 mm (10 um) Phenomenex Prep C18; 20 do 70% CH3CN/voda w/ 0.1% TFA modifikator tokom 30 min na 90 mL/min) i ponovo prečišćen eluiranjem sa gradijentom na silika gelu (RediSep-Gold-12 g, 20 do 100% EtOAc u heksanima i 100% [10% MeOH u EtOAc], 35 minutni gradijent) da bi se odvojio proizvod od trifenilfosfin oksida i obezbedilo jedinjenje iz naslova (190 mg, 41%) kao žuta pena. MS (+ESI) m/z: 464.3.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.99 (s, 1 H); 7.39 (d, J = 7.0 Hz, 1 H); 7.21 (s, 1 H); 7.07 (t, J = 8.7 Hz, 1 H); 4.73 (s, 1 H); 4.60 (dd, J = 15.2, 6.2 Hz, 1 H); 4.45-4.49 (m, 2 H); 4.27 (dq, J = 13.7, 7.2 Hz, 1 H); 4.12 (dd, J = 18.9, 8.7 Hz, 1 H); 4.05 (s, 3 H); 3.42 (s, 3 H); 3.23 (dq, J = 13.7, 7.2 Hz, 1 H); 2.30-2.37 (m, 2 H); 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3 H).

[0291] Enantiomeri su odvojeni pomoću hiralne preparativne SFC (2-cm x 25-cm OJ-H kolona; izokratski [15% (0.1% DEA/CH30H)]/[85% CO2]; 50 mL/min stopa protoka; 254 nm; rastvoren u MeOH; 1 mL/injekciji) da bi se dobio (3R,3aS)-N-(3-hloro-4-fluorobenzil)-2-etil-3,8-dimetoksi-1,7-diokso-2,3,3a,4,5,7-heksahidro-1H-pirazino[2,1,6-cd]indolizin-6-karboksamid i (3R,3aR)-N-(3-hloro-4-fluorobenzil)-2-etil-3,8-dimetoksi-1,7-diokso-2,3,3a,4,5,7-heksahidro-1H-pirazino[2,1,6-cd]indolizin-6-karboksamid kao prljavo bele čvrste supstance. Prvi eluirajući enantiomer je određen kao jedinjenje od interesa.

Korak 6: (3R,3aS)-N-(3-hloro-4-fluorobenzil)-2-etil-8-hidroksi-3-metoksi-1,7-diokso-2,3,3a,4,5,7-heksahidro-1H-pirazino[2,1,6-cd]indolizin-6-karboksamid

[0292]

[0293] U rastvor (3R,3aS)-N-(3-hloro-4-fluorobenzil)-2-etil-3,8-dimetoksi-1,7-diokso-2,3,3a,4,5,7-heksahidro-1H-pirazino[2,1,6-cd]indolizin-6-karboksamida (156 mg, 0.34 mmol) u DMF (6.7 mL) dodat je anhidrovani LiCl (428 mg, 10.1 mmol). Dobijeni rastvor je zagrevan na 100°C u trajanju od 2 časa pod N2uz mešanje. Reakciona smeša je prečišćena direktno eluiranjem sa gradijentom na reverznoj fazi (30 x 150 mm (5 μm) SunFire Prep C18; 20 do 70% CH3CN/voda w/ 0.1% TFA modifikator tokom 20 min na 40 mL/min) da bi se dobilo jedinjenje 26 (115 mg, 76%) kao pena boje breskve. MS (+ESI) m/z: 450.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.92 (s, 1 H); 7.38 (d, J = 6.9 Hz, 1 H); 7.21 (s, 1 H); 7.07 (t, J = 8.7 Hz, 1 H); 5.30 (s, 1 H); 4.83 (s, 1 H); 4.58 (dd, J = 15.5, 5.7 Hz, 1 H); 4.52 (t, J = 9.7 Hz, 1 H); 4.26 (dd, J = 13.9, 7.2 Hz, 1 H); 4.11 (dd, J= 18.9, 9.0 Hz, 1 H); 3.48 (s, 3 H); 3.35-3.43 (m, 1 H); 3.27-3.31 (m, 1 H); 2.01 (s, 2 H); 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3 H).

PRIMER 12

Priprema jedinjenja 30

[0294]

[0295]

[0296] Rastvor 2-etil-8-metoksi-3,3a,4,5-tetrahidro-1H-pirazino[2,1,6-cd]indolizin-1,7(2H)-dion (1.2 g, 4.83 mmol) u THF (40 mL) je hlađen do -78°C i tretiran ukapavanjem sa LiHMDS (1M u tetrahidrofuranu, 9.67 ml, 9.67 mmol) i mešan na -78°C u trajanju od 1 časa (svetlo narandžasti rastvor prelazi u tamno ljubičasti). Smeša je tretirana rastvorom 3-fenil-2-(fenilsulfonil)-1,2-oksaziridina (Davis oksaziridin) (1.516 g, 5.80 mmol) u THF (8 mL) i zatim uklonjena iz kupatila sa suvim ledom i mešana u trajanju od 10 min kako je zagrevana do sobne temperature. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je rastvoren u MeOH i prečišćen direktno eluiranjem sa gradijentom na reverznoj fazi (50 x 250 mm (5 μm) Sunfire Prep C18; 0 do 50% CH3CN/voda w/ 0.1% TFA modifikator tokom 30 min na 90 mL/min, 2 injekcije) da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova (467 mg, 37%) kao žuto-mrki film. LRMS (+ESI) m/z = 265.2.

Korak 2: 2-etil-5,8-dimetoksi-3,3a,4,5-tetrahidro-1H-pirazino[2,1,6-cd]indolizin-1,7(2H)-dion [0297]

[0298] Rastvor 2-etil-5-hidroksi-8-metoksi-3,3a,4,5-tetrahidro-1H-pirazino[2,1,6-cd]indolizin-1,7(2H)-diona (467 mg, 1.767 mmol) u DMF (8.8 mL) je tretiran sa NaH (212 mg, 5.30 mmol) i CH3I (221 ml, 3.53 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan 10 min. Smeša je zatim ugašena sa 5 kapi vode i koncentrovana do sušenja, azeotropnom obradom sa toluenom (3x). Ostatak je rastvoren u vodi/CH3OH, filtriran kroz špric filter, i prečišćen direktno eluiranjem sa gradijentom na reverznoj fazi (50 x 250 mm (5 μm) Sunfire Prep C18; 5 do 95% CH3CN/voda w/ 0.1% TFA modifikator tokom 30 min na 90 mL/min, 1 injekcija). Čiste frakcije su koncentrovane in vacuo da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova (247 mg, 50%) kao žuto-mrki film. LRMS (+ESI) m/z = 279.2.

Korak 3: 2-etil-6-jodo-5,8-dimetoksi-3,3a,4,5-tetrahidro-1H-pirazino[2,1,6-cd]indolizin-1,7(2H)-dion

[0299]

[0300] Rastvor 2-etil-5,8-dimetoksi-3,3a,4,5-tetrahidro-1H-pirazino[2,1,6-cd]indolizin-1,7(2H)-dion (247 mg, 0.888 mmol) u CH2Cl2(22.8 mL) je tretiran sa N-jodosukcinimidom (399 mg, 1.775 mmol) i mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 min. Smeša je tretirana dodatnim N-jodosukcinimidom (399 mg, 1.775 mmol) četiri puta tokom 1 časa. Reakciona smeša je filtrirana kroz levak od finog fritovanog sinterovanog stakla i filtrat je koncentrovan. Izolovani materijal je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja pretpostavljajući kvantitativnu konverziju. Ukupan prinos nije određen. LRMS (+ESI) m/z = 405.2.

Korak 4: (3aS,5R)-N-(2,4-difluorobenzil)-2-etil-5,8-dimetoksi-1,7-diokso-2,3,3a,4,5,7-heksahidro-1H-pirazino[2,1,6-cd]indolizin-6-karboksamid

[0301]

[0302] Suspenzija 2-etil-6-jodo-5,8-dimetoksi-3,3a,4,5-tetrahidro-1H-pirazino[2,1,6-cd]indolizin-1,7(2H)-diona (359 mg, 0.888 mmol), Pd(PPH3)4(103 mg, 0.089 mmol), 2,4-difluorofenil)metanamina (509 mg, 3.55 mmol), i DIEA (776 μl, 4.44 mmol) u DMSO (8.8 mL) je degazirana sa strujom N2(g). Sledeće, bočica je ispražnjena i ponovo napunjena sa CO (g) i mešana pod CO (g) atmosferom (1 atm) na 100°C u trajanju od 25 min. Smeša je podeljena između vode (50 mL) i EtOAc (50 mL). Organska faza je isprana vodom (50 mL) i fiziološkim rastvorom (50 mL), sušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana in vacuo. Dobijeni ostatak je prvo prečišćen eluiranjem sa gradijentom na silika gelu (RediSep-Rf-40 g, 0 do 100% 10% CH3OH u CH2Cl2/CH2Cl2, 20-minutni gradijent) da bi se dobilo ~300 mg nečistog materijala. Ovaj nečisti materijal je ponovo prečišćen eluiranjem sa gradijentom na silika gelu (RediSep-Rf-24 g, 0 do 100% 10% CH3OH u EtOAc/heksanima, 20 minutni gradijent) da bi se dobio čisti trans diastereomer jedinjenja iz naslova (84 mg, 21%) kao žutomrka pena. LRMS (+ESI) m/z = 448.3. Ovaj cis diastereomer je takođe izolovan čisto u ovom prečišćavanju.

[0303] Enantiomeri su odvojeni pomoću hiralne preparativne SFC (2-cm x 25-cm AD-H kolona; izokratski [40% (0.1% DEA/CH3OH)]/[60% CO2]; 70 mL/min stopa protoka; 254 nm) da bi se dobila enantio-čista jedinjenja iz naslova kao žuto-mrke pene. Prvi eluirajući enantiomer je određen kao enatiomer od interesa.

Korak 5: (3aS,5R)-N-(2,4-difluorobenzil)-2-etil-8-hidroksi-5-metoksi-1,7-diokso-2,3,3a,4,5,7-heksahidro-1H-pirazino[2,1,6-cd]indolizin-6-karboksamid

[0305] Rastvor (3aS,5R)-N-(2,4-difluorobenzil)-2-etil-5,8-dimetoksi-1,7-diokso-2,3,3a,4,5,7-heksahidro-1H-pirazino[2,1,6-cd]indolizin-6-karboksamida (61 mg, 0.136 mmol) u DMF (1363 μl) je tretiran sa LiCl (173 mg, 4.09 mmol) i mešan na 100°C u trajanju od 30 min. smeša je razblažena sa MeOH, filtrirana i prečišćena direktno eluiranjem sa gradijentom na reverznoj fazi (30 x 150 mm (5 μm) Sunfire Prep C18; 5 do 95% CH3CN/voda w/ 0.1% TFA modifikator tokom 20 min @ 40 mL/min, 1 injekcija), da bi se proizvelo jedinjenje 30 (45 mg, 76%) kao svetlo narandžasta pena. LRMS (+ESI) m/z = 434.3.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.83 (s; 1 H); 7.38 (d; J = 8.14 Hz; 1 H); 6.80-6.83 (m; 2 H); 5.97 (d; J = 4.56 Hz; 1 H); 4.69 (d; J = 13.11 Hz; 2 H); 4.61 (d; J = 15.61 Hz; 1 H); 3.66-3.69 (m; 4 H); 3.47 (s; 3 H); 2.54 (dd; J = 12.87; 4.92 Hz; 1 H); 1.98 (m; 1 H); 1.27 (t; J = 6.99 Hz; 3 H).

PRIMER 13

Priprema jedinjenja 35

[0306]

Korak 1: 6-bromo-2-etil-8-metoksi-5-metil-3,3a,4,5-tetrahidro-1H-pirazino[2,1,6-cd]indolizin-1,7(2H)-dion

[0308] Mešani rastvor 6-bromo-2-etil-8-metoksi-3,3a,4,5-tetrahidro-1H-pirazino[2,1,6-cd]indolizin-1,7(2H)-diona (Primer 9, 50 mg, 0.153 mmol) u suvom THF (30 mL) je hlađen do -78°C pod N2. U dobijeni rastvor je dodat rastvor LiHMDS (0.48 mL, 1N u THF, 0.48 mmol). Posle 1 časa, dodat je CH3I (80 mg, 0.5 mmol) u THF (10 mL) na -78°C, i smeša je mešana 1 čas na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena zasićenim NH4Cl (10 mL), i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 3). Spojeni ekstrakti su isprani vodom i fiziološkim rastvorom, i isparavani. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću preparativne hromatografije na tankom sloju (CH2Cl2/CH3OH = 10:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (30 mg, 57%) kao žuta čvrsta supstanca u 10:1 smeši diastereomera. LRMS (+ESI) m/z = 342.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.64 (s, 1H), 4.63-4.66 (m, 1H), 4.04-4.05 (m, 1H), 3.53-3.62 (m, 6H), 2.12-2.16 (m, 2H), 1.38-1.40 (m, 3H), 1.12-1.24 (m, 3H).

Korak 2: N-(2,4-difluorobenzil)-2-etil-9-metoksi-6-metil-1,8-diokso-2,3,3a,5,6,8-heksahidro-1H-pirazino[2,1,6-cd]indolizin-7- karboksamid

[0309]

[0310] U rastvor 6-bromo-2-etil-8-metoksi-5-metil-3,3a,4,5-tetrahidro-1H-pirazino[2,1,6-cd]indolizin-1,7(2H)-diona (30 mg, 0.085 mmol) u 1:3 DMSO/CH3OH (5 mL) dodat je DIEA (170 mg, 0.8 mmol), (4-fluoro-2-metoksifenil)metanamin (80 mg, 0.6 mmol), i Pd(PPH3)4(10 mg, 0.016 mmol). Smeša je mešana na 80°C preko noći pod CO(g) balonom. Reakciona smeša je prečišćena direktno pomoću preparativne hromatografije na tankom sloju (CH2Cl2/CH3OH = 10:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5 mg, 14.2%) kao bela čvrsta supstanca kao smeša diastereomera.

[0311] Enantiomeri su odvojeni pomoću hiralne preparativne SFC (4.6 mm x 150 mm Chiralpak ASH kolona; gradijent [5 do 40% (0.05% DEA/CH3OH)]/[CO2]; 3 mL/min stopa protoka; 220 nm) da bi se dobio svaki enantiomer glavnog diastereomera. Prvi eluirajući enantiomer je određen kao enatiomer od interesa. LRMS (+ESI) m/z = 432.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.02 (s, 1H), 7.29-7.32 (m, 1H), 6.69-6.76 (m, 2H), 4.54-4.56 (m, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.59-3.77 (m, 4H), 2.01-2.11 (m, 3H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Korak 3: N-(2,4-difluorobenzil)-2-etil-9-hidroksi-6-metil-1,8-diokso-2,3,3a,5,6,8-heksahidro-1H-pirazino[2,1,6-cd]indolizin-7-karboksamid

[0312]

[0313] U rastvor jedinjenja N-(2,4-difluorobenzil)-2-etil-9-metoksi-6-metil-1,8-diokso-2,3,3a,5,6,8-heksahidro-1H-pirazino[2,1,6-cd]indolizin-7-karboksamida (15 mg, 0.033 mmol) u DMF (3 mL) dodat je anh. LiCl (20 mg, 0.5 mmol). Dobijeni rastvor je zagrevan do 110°C u trajanju od 2 časa pod N2uz mešanje. Proizvod je prečišćenb pomoću prep-HPLC (Agela DuraShell C18 150*25*5 μm upotrebom vode i acetonitrila kao eluenata. Pokretna faza A: voda (koja sadrži 0.05% TFA), pokretna faza B: acetonitril. Gradijent: 30% do 60% B, 0-8.0 min. Stopa protoka: 35 mL/min) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (9.04 mg, 64.6%) kao bela čvrsta supstanca. LRMS (+ESI) m/z = 418.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.29 (s, 1H), 7.26-7.32 (m, 1H), 6.70-7.78 (m, 2H), 4.53-4.58 (m, 3H), 3.51-3.63 (m, 4H), 2.09-2.13 (m, 3H), 1.33-1.35 (m, 3H), 1.17-1.30 (m, 3H).

PRIMER 14

Priprema jedinjenja 34

[0314]

Korak A: Sinteza intermedijernog jedinjenja 14b

[0315] Korak A je izveden upotrebom postupka opisanog u prethodnom tekstu u Primeru 12, Korak 1 i upotrebom naznačenog početnog materijala i reagenasa da bi se dobilo jedinjenje 14b. LRMS ESI [M+1]+ = 265.2

Korak B: Sinteza intermedijernog jedinjenja 14c

[0316] Korak B je izveden upotrebom postupka opisanog u prethodnom tekstu u Primeru 12, Korak 2 i upotrebom naznačenog početnog materijala i reagenasa da bi se dobilo jedinjenje 14c. LRMS ESI [M+1]+ = 279.2

Korak C: Sinteza intermedijernog jedinjenja 14d

[0317] Korak C je izveden upotrebom postupka opisanog u prethodnom tekstu u Primeru 12, Korak 3 i upotrebom naznačenog početnog materijala i reagenasa da bi se dobilo jedinjenje 14d. LRMS ESI [M+1]+ = 405.2

Korak D: Sinteza intermedijernog jedinjenja 14e

[0318] Korak D je izveden upotrebom postupka opisanog u prethodnom tekstu u Primeru 12, Korak 4 i upotrebom naznačenog početnog materijala i reagenasa da bi se dobilo jedinjenje 14e. LRMS ESI [M+1]+ = 482.2

Korak E: Sinteza intermedijernih jedinjenja 14f i 14g

[0319] Korak E (odvajanje enantiomera jedinjenja 14e) je izveden upotrebom postupka hiralnog odvajanja opisanog u prethodnom tekstu u Primeru 12, Korak 4 da bi se dobila jedinjenja 14f i 14g. LRMS ESI [M+1]+ = 482.2 (za oba 14f i 14g).

Korak F: Sinteza jedinjenja 34

[0320] Korak F je izveden upotrebom postupka opisanog u prethodnom tekstu u Primeru 12, Korak 5 i upotrebom naznačenog početnog materijala i reagenasa da bi se dobilo jedinjenje 34. LRMS ESI [M+1]+ = 468.2. 1H NMR (ppm)(CDCl3): δ 10.78 (1 H, s), 7.32 (1 H, q, J = 7.37 Hz), 6.93 (1 H, t, J = 8.44 Hz), 5.85 (1 H, d, J = 5.00 Hz), 4.59-4.70 (3 H, m), 3.77 (1 H, t, J = 12.24 Hz), 3.54-3.70 (3 H, m), 3.45 (3 H, s), 2.49 (1 H, dd, J = 13.03, 5.15 Hz), 1.97-2.02 (1 H, m), 1.26 (3 H, t, J = 7.15 Hz).

[0321] Sledeći obiman spisak ilustrativnih jedinjenja prema predmetnom pronalasku, naveden u Tabeli A u daljem tekstu, pripremljen je upotrebom postupaka opisanih u Primerima iz prethodnog teksta.

TABELA A

PRIMER 15

Procena antivirusne potencije u višestrukoj analizi HIV-1 infekcije

[0322] Replikacija HIV-1 je praćena upotrebom MT4-gag-GFP klona D3 (u daljem tekstu označen kao MT4-GFP), koji su MT-4 ćelije modifikovane tako da sadrže GFP reporter gen, čija ekspresija je zavisna od proteina eksprimiranih od strane HIV-1, tat i rev. Produktivna infekcija MT4-GFP ćelije sa HIV-1 rezultuje u ekspresiji GFP približno 24 časa posle infekcije.

[0323] MT4-GFP ćelije su održavane na 37°C/5% CO2/90% relativne vlažnosti u RPMI 1640 dopunjenom sa 10% fetusnim telećim serumom, 100 U/ml penicilina/streptomicina, i 400μg/ml G418 da bi se održavao reporter gen. Za infekcije, MT4-GFP ćelije su postavljene u isti medijum bez G418 i inficirane preko noći sa HIV-1 (NL4-3 strain) virusom na približnom multiplicitetu infekcije od 0.01 u istim uslovima inkubacije.

[0324] Ćelije su zatim isprane i resuspendovane u RPMI 1640 dopunjenom sa 10% normalnim humanim serumom (NHS) ili bez NHS u 1.6 x 105 ćelija/mL (10%NHS ili uslovi bez seruma) ili u 100% normalnom humanom serumu u 2 x 105 ćelija/mL (100% NHS uslovi). Ploče sa jedinjenjem su pripremljene sipanjem jedinjenja rastvorenog u DMSO u komorice 384-komorne ploče obložene poli D lizinom (0.2μl/komorici) upotrebom ECHO akustičnog dispenzera. Svako jedinjenje je testirano u serijskom 3-strukom razblaženju od 10 tačaka (tipične krajnje koncentracije: 8.4 μM - 0.42 nM). Kontrole nisu sadržale inhibitor (samo DMSO) i sadržale su kombinaciju tri antivirusna sredstva (efavirenc, indinavir, i inhibitor transfera lanca integraze L-002254051 u krajnjim koncentracijama od po 4μM). Dodate su ćelije (50μL/komorici) u ploče sa jedinjenjem i inficirane ćelije su održavane na 37°C/5% CO2/90% relativne vlažnosti. Rezultati za izabrana jedinjenja prema predmetnom pronalasku su prikazani u daljem tekstu u tabeli B.

Tabela B

Jedinjenje Analiza IP ćelija %

br. divljeg tipa NHS

1 9.2 nM 0

2 33 nM 10

3 13 nM 0

4 21 nM 10

5 9.2 nM 0

6 24 nM 0

7 9.6 nM 0

8 23 nM 0

9 20 nM 10

10 100 nM 10

11 116 nM 10

12 50 nM 10

13 5 nM 0

14 323 nM 0

15 234 nM 0

17 35 nM 0

18 2.6 nM 0

19 4.4 nM 0

20 3.8 nM 0

21 3.1 nM 0

22 2.8 nM 0

23 3.8 nM 0

24 2.2 nM 0

25 1.9 nM 0

26 3.2 nM 0

27 2.3 nM 0

28 2.1 nM 0

29 1.2 nM 0

30 1.0 nM 0

31 3.8 nM 0

32 2.3 nM 0

33 2.3 nM 0

34 2.9 nM 0

35 1.2 nM 0

36 3.9 nM 0

37 1.1 nM 0

38 1.9 nM 0

Upotrebe fuzionisanih tricikličnih heterocikličnih derivata

[0325] Fuzionisani triciklični heterociklični derivati su korisni u humanoj i veterinarskoj medicini za lečenje ili prevenciju HIV infekcije kod subjekta. U jednom primeru izvođenja, fuzionisani triciklični heterociklični derivati mogu biti inhibitori replikacije HIV virusa. U specifičnom primeru izvođenja, fuzionisani triciklični heterociklični derivati su inhibitori HIV-1. Prema tome, fuzionisani triciklični heterociklični derivati su korisni za lečenje HIV infekcija i SIDA-e. U skladu sa pronalaskom, fuzionisani triciklični heterociklični derivati mogu biti primenjivati na subjekta kod koga postoji potreba za lečenjem ili prevencijom HIV infekcije.

[0326] Prema tome, u jednom primeru izvođenja, pronalazak daje jedinjenja za upotrebu u postupcima za lečenje HIV infekcije kod subjekta koji sadrži primenu na subjekta efikasne količine najmanje jednog fuzionisanog tricikličnog heterocikličnog derivata ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U specifičnom primeru izvođenja, predmetni pronalazak daje jedinjenja za upotrebu u postupcima za lečenje SIDA-e kod subjekta koji sadrži primenu na subjekta efikasne količine najmanje jednog fuzionisanog tricikličnog heterocikličnog derivata ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

Lečenje ili prevencija HIV infekcije

[0327] Fuzionisani triciklični heterociklični derivati su korisni u inhibiciji HIV, lečenju HIV infekcije i/ili redukciji verovatnoće ili težine simptoma HIV infekcije i inhibiciji replikacije HIV virusa i/ili proizvodnje HIV virusa u sistemu na bazi ćelija. Na primer, fuzionisani triciklični heterociklični derivati su korisni u lečenju HIV infekcije posle sumnjivog prošlog izlaganja HIV-u preko takvih načina kao što su transfuzija krvi, razmena telesnih tečnosti, ujedi, slučajno ubadanje iglom ili izlaganje krvi subjekta u toku operacije ili drugih medicinskih procedura.

[0328] U jednom primeru izvođenja, HIV infekcija je napredovala do SIDA-e.

[0329] Prema tome, u jednom primeru izvođenja, pronalazak daje jedinjenja za upotrebu u postupcima za lečenje HIV infekcije kod subjekta, pri čemu postupci sadrže primenu na subjekta efikasne količine najmanje jednog fuzionisanog tricikličnog heterocikličnog derivata ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U specifičnom primeru izvođenja, primenjena količina je efikasna za lečenje ili prevenciju HIV infekcije kod subjekta. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, primenjena količina je efikasna za inhibiciju replikacije HIV virusa i/ili proizvodnje virusa kod subjekta.

[0330] Fuzionisani triciklični heterociklični derivati su takođe korisni u pripremi i izvođenju skrining analiza za antivirusna jedinjenja. Na primer fuzionisani triciklični heterociklični derivati su korisni za identifikaciju rezistentnih HIV ćelijskih linija koje sadrže mutacije, koji su odlična sredstva za skrining za snažnija antivirusna jedinjenja. Pored toga, fuzionisani triciklični heterociklični derivati su korisni u ustanovljavanju ili određivanju mesta vezivanja drugih antivirusnih sredstava za HIV integrazu.

[0331] Jedinjenja i kombinacije prema predmetnom pronalasku mogu biti korisni za lečenje subjekta koji pati od infekcije povezane za bilo koji genotip HIV-a.

Kombinovana terapija

[0332] U sledećem primeru izvođenja, predmetni postupci za lečenje ili prevenciju HIV infekcije mogu dalje da sadrže primenu jednog ili više dodatnih terapeutskih sredstava koji nisu fuzionisani triciklični heterociklični derivati.

[0333] U jednom primeru izvođenja, dodatno terapeutsko sredstvo je antivirusno sredstvo.

[0334] U sledećem primeru izvođenja, dodatno terapeutsko sredstvo je imunomodulatorno sredstvo, kao što je imunosupresivno sredstvo.

[0335] Prema tome, u jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak daje jedinjenja za upotrebu u postupcima za lečenje virusne infekcije kod subjekta, postupak sadrži primenu na subjekta: (i) najmanje jednog fuzionisanog tricikličnog heterocikličnog derivata (koji može da obuhvata dva ili više različitih fuzionisanih tricikličnih heterocikličnih derivata), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i (ii) najmanje jednog dodatnog terapeutskog sredstva koji se razlikuje od fuzionisanog tricikličnog heterocikličnog derivata, pri čemu su primenjene količine zajedno efikasne za lečenje ili prevenciju virusne infekcije.

[0336] Kada se primenjuje kombinovana terapija prema pronalasku na subjekta, terapeutska sredstva u kombinaciji, ili farmaceutska kompozicija ili kompozicije koje sadrže terapeutska sredstva, mogu se primenjivati po bilo kom redosledu kao što je, na primer, uzastopno, istovremeno, zajedno, istovremeno i slično. Količine različitih aktivnih sredstava u takvoj kombinovanoj terapiji mogu biti različite količine (različite količine doze) ili iste količine (iste količine doze). Na taj način, za svrhe neograničene ilustracije, fuzionisani triciklični heterociklični derivat i dodatno terapeutsko sredstvo mogu biti prisutni u fiksiranim količinama (količinama doze) u jednoj jedinici doze (npr., kapsuli, tableti i slično).

[0337] U jednom primeru izvođenja, najmanje jedan fuzionisani triciklični heterociklični derivat je primenjen tokom vremena kada dodatno teraputsko sredstvo (sredstva) ispoljavaju svoj profilaktički ili terapeutski efekat, ili vice versa.

[0338] U sledećem primeru izvođenja, najmanje jedan fuzionisani triciklični heterociklični derivat i dodatno terapeutsko sredstvo (sredstva) su primenjeni u dozama uobičajeno korišćenim kada se takva sredstva koriste kao monoterapija za lečenje virusne infekcije.

[0339] U sledećem primeru izvođenja, najmanje jedan fuzionisani triciklični heterociklični derivat i dodatno terapeutsko sredstvo (sredstva) su primenjeni u dozama nižim od doza uobučajeno korišćenim kada su takva sredstva korišćena kao monoterapija za lečenje virusne infekcije.

[0340] U sledećem primeru izvođenja, najmanje jedan fuzionisani triciklični heterociklični derivat i dodatno terapeutsko sredstvo (sredstva) deluju sinergistički i primenjeni su u dozma nižim od doza koje se obučajeno koriste kada su takva sredstva korišćena kao monoterapija za lečenje virusne infekcije.

[0341] U jednom primeru izvođenja, najmanje jedan fuzionisani triciklični heterociklični derivat i dodatno terapeutsko sredstvo (sredstva) su prisutni u istoj kompoziciji. U jednom primeru izvođenja, ova kompozicija je pogodna za oralnu primenu. U sledećem primeru izvođenja, ova kompozicija je pogodna za intravensku primenu. U sledećem primeru izvođenja, ova kompozicija je pogodna za subkutanu primenu. U sledećem primeru izvođenja, ova kompozicija je pogodna za parenteralnu primenu.

[0342] Virusne infekcije i poremećaji povezani sa virusom koji se mogu lečiti ili sprečiti upotrebom postupaka kombinovane terapije prema predmetnom pronalasku obuhvataju, ali bez ograničenja na, one navedene u prethodnom tekstu.

[0343] U jednom primeru izvođenja, virusna infekcija je HIV infekcija.

[0344] U sledećem primeru izvođenja, virusna infekcija je SIDA.

[0345] Najmanje jedan fuzionisani triciklični heterociklični derivat i dodatno terapeutsko sredstvo (sredstva) mogu da deluju aditivno ili sinergistički. Sinergistička kombinacija može da omogući upotrebu nižih doza jednog ili više sredstava i/ili ređu primenu jednog ili više sredstava kombinovane terapije. Niža doza ili ređa primena jednog ili više sredstava mogu da smanje toksičnost terapije bez smanjenja efikasnosti terapije.

[0346] U jednom primeru izvođenja, primena najmanje jednog fuzionisanog tricikličnog heterocikličnog derivata i dodatnog terapeutskog sredstva (sredstava) može da inhibira otpornost virusne infekcije na ova sredstva.

[0347] Kao što je navedeno u prethodnom tekstu, predmetni pronalazak je takođe usmeren na upotrebu jedinjenja formule I sa jednim ili više anti-HIV sredstava. "Anti-HIV sredstvo" je bilo koje sredstvo koje je direktno ili indirektno efikasno u inhibiciji HIV reverzne transkriptaze ili drugog enzima potrebnog za HIV replikaciju ili infekciju, lečenje ili profilaksu HIV infekcije, i/ili lečenje, profilaksu ili odlaganje početka ili napredovanja SIDA-e. Razume se da je anti-HIV sredstvo efikasno u lečenju, prevenciji ili odlaganju početka ili napredovanja HIV infekcije ili SIDA-e i/ili bolesti ili stanja koje su njihov rezultat ili su povezane sa njima. Na primer, jedinjenja prema ovom pronalasku mogu biti efikasno primenjena, bilo u periodima pre izlaganja i/ili posle izlaganja, u kombinaciji sa efikasnim količinama jednog ili više anti-HIV sredstava izabranih od HIV antivirusnih sredstava, imunomodulatora, anti-infektivnih sredstava, ili vakcina korisnih za lečenje HIV infekcije ili SIDA-e. Pogodna HIV antivirusna sredstva za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima prema predmetnom pronalasku obuhvataju, na primer, ona navedena u Tabeli A kao što sledi:

Tabela A

[0348] U jednom primeru izvođenja, jedno ili više anti-HIV lekova su izabrani od raltegravira, lamivudina, abakavira, ritonavira, dolutegravira, darunavira, atazanavira, emtricitabina, tenofovira, elvitegravira, rilpivirina i lopinavira.

[0349] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje formule (I) je korišćeno u kombinaciji sa jednim anti-HIV lekom koji je raltegravir.

[0350] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje formule (I) je korišćeno u kombinaciji sa jednim anti-HIV lekom koji je lamivudin.

[0351] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje formule (I) je korišćeno u kombinaciji sa jednim anti-HIV lekom koji je atazanavir.

[0352] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje formule (I) je korišćeno u kombinaciji sa jednim anti-HIV lekom koji je darunavir.

[0353] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje formule (I) je korišćeno u kombinaciji sa jednim anti-HIV lekom koji je rilpivirin.

[0354] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje formule (I) je korišćeno u kombinaciji sa jednim anti-HIV lekom koji je dolutegravir.

[0355] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje formule (I) je korišćeno u kombinaciji sa jednim anti-HIV lekom koji je elvitegravir.

[0356] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje formule (I) je korišćeno u kombinaciji sa dva anti-HIV leka koji su lamivudin i abakavir.

[0357] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje formule (I) je korišćeno u kombinaciji sa dva anti-HIV leka koji su darunavir i raltegravir.

[0358] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje formule (I) je korišćeno u kombinaciji sa dva anti-HIV leka koji su emtricitabin i tenofovir.

[0359] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje formule (I) je korišćeno u kombinaciji sa dva anti-HIV leka koji su atazanavir i raltegravir.

[0360] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje formule (I) je korišćeno u kombinaciji sa dva anti-HIV leka koji su ritonavir i lopinavir.

[0361] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje formule (I) je korišćeno u kombinaciji sa dva anti-HIV leka koji su lamivudin i raltegravir.

[0362] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje formule (I) je korišćeno u kombinaciji sa dva anti-HIV leka koji su abakavir, lamivudin i raltegravir.

[0363] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje formule (I) je korišćeno u kombinaciji sa dva anti-HIV leka koji su lopinavir, ritonavir i raltegravir.

[0364] U jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak daje farmaceutske kompozicije koje sadrže (i) jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (ii) farmaceutski prihvatljiv nosač; i (iii) jedno ili više dodatnih anti-HIV sredstava izabranih od lamivudina, abakavira, ritonavira i lopinavira, ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu su prisutne količine komponenti (i) i (iii) zajedno efikasne za lečenje ili profilaksu infekcije HIV-om ili za lečenje, profilaksu ili odlaganje početka ili napredovanja SIDA-e kod subjekta kod koga postoji potreba za tim.

[0365] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak daje jedinjenja za upotrebu u lečenju ili profilaksi infekcije HIV-om ili za lečenje, profilaksu ili odlaganje početka ili napredovanja SIDA-e kod subjekta kod koga postoji potreba za tim, koji sadrži primenu na subjekta (i) jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i (ii) jednog ili više dodatnih anti-HIV sredstava izabranih od lamivudina, abakavira, ritonavira i lopinavira, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu su primenjene količine komponenti (i) i (ii) zajedno efikasne za lečenje ili profilaksu infekcije HIV-om ili za lečenje, profilaksu ili odlaganje početka ili napredovanja SIDA-e kod subjekta kod koga postoji potreba za tim.

[0366] Razume se da obim kombinacija prema ovom pronalasku sa anti-HIV sredstvima nije ograničen na HIV antivirusna sredstva navedena u Tabeli A, već obuhvata u principu bilo koju kombinaciju sa bilo kojom farmaceutskom kompozicijom korisnom za lečenje ili profilaksu SIDA-e. HIV antivirusna sredstva i druga sredstva će tipično biti korišćena u ovim kombinacijama u njihovim konvencionalnim opsezima doza kao što je objavljeno u stanju tehnike, uključujući, na primer, doze opisane u Physicians’ Desk Reference, Thomson PDR, Thomson PDR, 57th edition (2003), the 58th edition (2004), the 59th edition (2005), i slično. Opsezi doza za jedinjenje prema pronalasku u ovim kombinacijama su isti kao oni navedeni u prethodnom tekstu.

[0367] Jedinjenja prema ovom pronalasku su takođe korisna u pripremi i izvođenju skrining analiza za antivirusna jedinjenja. Na primer, jedinjenja prema ovom pronalasku su korisna za izolaciju enzimskih mutanata, koja su odlična sredstva za skrining za snažnija antivirusna jedinjenja. Pored toga, jedinjenja prema ovom pronalasku su korisna u ustanovljavanju ili određivanju vezujućeg mesta drugih antivirusnih sredstava za HIV integrazu, npr., kompetitivnom inhibicijom. Na taj način jedinjenja prema ovom pronalasku su komercijalni proizvodi koji se prodaju za ove svrhe.

[0368] Doze i režim doziranja drugih sredstava korišćeni u kombinovanim terapijama prema predmetnom pronalasku za lečenje ili prevenciju HIV infekcije može odrediti nadležni lekar, uzimajući u obzir odobrene doze i režim doziranja u uputstvu za upotrebu; starost, pol i opšte zdravstveno stanje subjekta; i tip i težinu virusne infekcije i povezane bolesti ili poremećaja. Kada je primenjen u kombinaciji, fuzionisani triciklični heterociklični derivat(i) i drugo sredstvo (sredstva) mogu biti primenjivani istovremeno (tj., u istoj kompoziciji ili u posebnim kompozicijama jedna neposredo posle druge) ili uzastopno. Ovo je naročito korisno kada su komponente kombinacije date po različitim rasporedima doziranja, npr., jedna komponenta je primenjena jednom dnevno i druga komponenta je primenjivana svakih šest časova, ili kada su farmaceutske kompozicije različite, npr., jedna je tableta i jedna je kapsula. Komplet koji sadrži posebne oblike doze je prema tome koristan.

Kompozicije i primena

[0369] Kada su primenjeni na subjekta, fuzionisani triciklični heterociklični derivati mogu biti primenjivani kao komponenta kompozicije koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač ili vehikulum. Predmetni pronalazak daje farmaceutske kompozicije koje sadrže efikasnu količinu najmanje jednog fuzionisanog tricikličnog heterocikličnog derivata i farmaceutski prihvatljiv nosač. U farmaceutskim kompozicijama i jedinjenjima za upotrebu u postupcima prema predmetnom pronalasku, aktivni sastojci će tipično biti primenjivani u smeši sa pogodnim nosačkim materijalima pogodno izabranim u vezi sa nameravanim oblikom primene, tj., oralne tablete, kapsule (čvrsto punjene, polu-čvrsto punjene ili tečno punjene), praškovi za pripremu, oralni gelovi, eliksiri, disperzibilne granule, sirupi, suspenzije i slično, i u skladu sa konvencionalnom farmaceutskom praksom. Na primer, za oralnu primenu u obliku tableta ili kapsula, komponenta aktivnog leka može biti spojena sa bilo kojim oralnim netoksičnim farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačem, kao što je laktoza, skrob, saharoza, celuloza, magnezijum stearat, dikalcijum fosfat, kalcijum sulfat, talk, manitol, etil alkohol (tečni oblici) i slično. Preparati u čvrstom obliku obuhvataju praškove, tablete, disperzibilne granule, kapsule, skrobne kapsule i supozitorije. Praškovi i tablete mogu da se sastoje od oko 0.5 do oko 95 procenata kompozicije prema pronalasku. Tablete, praškovi, skrobne kapsule i kapsule mogu biti korišćeni kao čvrsti oblici doze pogodni za oralnu primenu.

[0370] Pored toga, kada je poželjno ili potrebno, pogodna vezujuća sredstva, lubrikanti, sredstva za raspadanje i boje takođe mogu biti ugrađeni u smešu. Pogodna vezujuća sredstva obuhvataju skrob, želatin, prirodne šećere, kukuruzne zaslađivače, prirodne i sintetičke gume kao što su akacija, natrijum alginat, karboksimetilceluloza, polietilen glikol i voskovi. Među lubrikantima za upotrebu u ovim oblicima doze mogu se navesti borna kiselina, natrijum benzoat, natrijum acetat, natrijum hlorid i slično. Sredstva za raspadanje obuhvataju skrob, metilcelulozu, guar gumu i slično. Zaslađivači i sredstva za poboljšanje ukusa i konzervansi takođe mogu biti uključeni gde je odgovarajuće.

[0371] Preparati u tečnom obliku obuhvataju rastvore, suspenzije i emulzije i mogu da obuhvataju vodu ili vodene-propilen glikol rastvore za parenteralnu injekciju.

[0372] Preparati u tečnom obliku takođe mogu da obuhvataju rastvore za intranazalnu primenu.

[0373] Takođe su uključeni preparati u čvrstom obliku koji su namenjeni da budu prevedeni, kratko pre upotrebe, u preparate u tečnom obliku za oralnu ili parenteralnu primenu. Takvi tečni oblici obuhvataju rastvore, suspenzije i emulzije.

[0374] Za pripremu supozitorija, vosak sa niskom tačkom topljenja kao što je smeša glicerida masnih kiselina ili kakao putera je prvo otopljena, i aktivni sastojak je dispergovan homogeno kao pomoću mešanja. Istopljena homogena smeša je zatim sipana u kalupe pogodne veličine, ostavljena da se hladi i time očvrsne.

[0375] Dodatno, kompozicije prema predmetnom pronalasku mogu biti formulisane u obliku za produženo oslobađanje da bi se obezbedilo oslobađanje sa kontrolisanom brzinom bilo koje ili više komponenti ili aktivnih sastojaka da bi se optimizovali terapeutski efekti, tj., antivirusna aktivnost i slično. Pogodni oblici doze za produženo oslobađanje obuhvataju slojevite tablete koje sadrže slojeve različitih stopa raspadanja ili polimerne matrice sa kontrolisanim oslobađanjem impregnirane aktivnim komponentama i oblikovane u oblik tabelete ili kapsula koje sadrže takve impregnirane ili inakpsulirane porozne polimerne matrice.

[0376] U jednom primeru izvođenja, jedan ili više fuzionisanih tricikličnih heterocikličnih derivata su primenjeni oralno.

[0377] U sledećem primeru izvođenja, jedan ili više fuzionisanih tricikličnih heterocikličnih derivata su primenjeni intravenski.

[0378] U jednom primeru izvođenja, farmaceutski preparat koji sadrži najmanje jedan fuzionisani triciklični heterociklični derivat je u obliku jedinične doze. U takvom obliku, preparat je podeljen u jedinične doze koje sadrže efikasne količine aktivnih komponenti.

[0379] Kompozicije mogu biti pripremljene prema konvencionalnim postupcima mešanja, granulacije ili oblaganja, respektivno, i predmetna kompozicija može da sadrži, u jednom primeru izvođenja, od oko 0.1% do oko 99% fuzionisanog tricikličnog heterocikličnog derivata (ili više derivata) prema težini ili zapremini. U različitim primerima izvođenja, predmetne kompozicije mogu da sadrže, u jednom primeru izvođenja, od oko 1% do oko 70% ili od oko 5% do oko 60% fuzionisanog tricikličnog heterocikličnog derivata (ili više derivata) prema težini ili zapremini.

[0380] Jedinjenja formule I mogu biti primenjivana oralno u opsegu doza od 0.001 do 1000 mg/kg telesne težine sisara (npr., čoveka) na dan u jednoj dozi ili u podeljenim dozama. Jedan opseg doza je 0.01 do 500 mg/kg telesne težine na dan oralno u jednoj dozi ili u podeljenim dozama. Sledeći opseg doza je 0.1 do 100 mg/kg telesne težine na dan oralno u jednoj ili u podeljenim dozama. Za oralnu primenu, kompozicije mogu biti obezbeđene u obliku tableta ili kapsula koje sadrže 1.0 do 500 miligrama aktivnog sastojka, naročito 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400 i 500 miligrama aktivnog sastojka za simptomatsko podešavanje doze prema subjektu koji se leči. Specifičan nivo doze i učestalost doziranja za bilo kog određenog subjekta može biti variran i zavisiće od različitih faktora uključujući aktivnost specifičnog jedinjenja koje je korišćeno, metaboličku stabilnost i dužinu delovanja tog jedinjenja, starost, telesnu težinu, opšte zdravstveno stanje, pol, ishranu, način i vreme primene, stopu izlučivanja, kombinaciju leka, težinu određenog stanja i domaćina koji se podvrgava terapiji.

[0381] Radi prikladnosti, ukupna dnevna doza može biti podeljena i primenjena u porcijama u toku dana ako je poželjno. U jednom primeru izvođenja, dnevna doza je primenjena u jednoj porciji. U sledećem primeru izvođenja, ukupna dnevna doza je primenjena u dve podeljene doze tokom perioda od 24 časa. U sledećem primeru izvođenja, ukupna dnevna doza je primenjena u tri podeljene doze tokom perioda od 24 časa. U sledećem primeru izvođenja, ukupna dnevna doza je primenjena u četiri podeljene doze tokom perioda od 24 časa.

[0382] Količina i učestalost primene fuzionisanih tricikličnih heterocikličnih derivata biće regulisana prema proceni nadležnog lekara uzimajući u obzir takve faktore kao što su starost, stanje i veličina subjekta kao i težina simptoma koji se leče. Kompozicije prema pronalasku mogu dalje da sadrže jedno ili više dodatnih terapeutskih sredstava, izabranih od onih navedenih u prethodnom tekstu. Prema tome, u jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak daje kompozicije koje sadrže: (i) najmanje jedan fuzionisani triciklični heterociklični derivat ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (ii) jedan ili više dodatnih terapeutskih sredstava koji nisu fuzionisani triciklični heterociklični derivat; i (iii) farmaceutski prihvatljiv nosač, pri čemu su količine u kompoziciji zajedno efikasne za lečenje HIV infekcije.

Kompleti

[0383] U jednom aspektu, predmetni pronalazak daje komplet koji sadrži terapeutski efikasnu količinu najmanje jednog fuzionisanog tricikličnog heterocikličnog derivata ili farmaceutski prihvatljive soli ili proleka navedenog jedinjenja i farmaceutski prihvatljiv nosač, vehikulum ili razblaživač.

[0384] U sledećem aspektu predmetni pronalazak daje komplet koji sadrži količinu najmanje jednog fuzionisanog tricikličnog heterocikličnog derivata, ili farmaceutski prihvatljive soli ili proleka navedenog jedinjenja i količinu najmanje jednog dodatnog terapeutskog sredstva navedenog u prethodnom tekstu, pri čemu količine dva ili više aktivnih sastojaka rezultuju u željenom terapeutskom efektu. U jednom primeru izvođenja, jedan ili više fuzionisanih tricikličnih heterocikličnih derivata i jedan ili više dodatnih terapeutskih sredstava su obezbeđeni u istom spremniku. U jednom primeru izvođenja, jedan ili više fuzionisanih tricikličnih heterocikličnih derivata i jedno ili više dodatnih terapeutskih sredstava su obezbeđeni u posebnim spremnicima.

[0385] Predmetni pronalazak nije ograničen specifičnim primerima izvođenja navedenim u primerima koji su namenjeni kao ilustracije nekoliko aspekata pronalaska i bilo koji primeri izvođenja koji su funkcionalno ekvivalentni su unutar obima ovog pronalaska. Zaista, različite modifikacije pronalaska pored onih prikazanih i opisanih ovde biće očigledne stručnjacima iz date oblasti tehnike i namenjene su da budu unutar obima priloženih patentnih zahteva.

Claims

Patentni zahtevi 1. Jedinjenje koje ima formulu:

i njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde: A je C1-C4alkilen, C2-C4alkenilen, arilen, C3-C7cikloalkil, 5 ili 6-člani monociklični heteroaril, 4 do 7-člani heterocikloalkil, -O-, -NH-C(O)-, - C(O)NH- ili -C(O)-; X je O, -N(C1-C6alkil)- ili -C(R10)(R11), tako da kada je X = O ili -N(C1-C6alkil)-, tada se svaki R4 , R5, R6 i R7 razlikuju od -OR9, -N(R9)2ili halo; svaki slučaj m je nezavisno 0 ili 1; n je 0 ili 1, tako da kada je n jednako 0, tada R4 i R5 nisu prisutni; R1 je C1-C6alkil, koji je izborno supstituisan sa do 3 grupe, svaka nezavisno izabrana od C3-C7cikloalkila, 5 ili 6-članog monocikličnog heteroarila, 4 do 6-članog monocikličnog heterocikloalkila, C6-C10arila, halo, C1-C6haloalkila, -OR9, -N(R9)2, -C(O)R9, - C(O)N(R9)2, -NHC(O)R9 i -SR9, gde navedena C3-C7cikloalkil grupa, navedena 5 ili 6-člana monociklična heteroaril grupa, navedena 4 do 6-člana monociklična heterocikloalkil grupa i navedena C6-C10aril grupa mogu svaka biti izborno i nezavisno supstituisane sa jednom ili više grupa, svaka nezavisno izabrana od C1-C6alkila, C3-C7cikloalkila, 5 ili 6-članog monocikličnog heteroarila, 4 do 6-članog monocikličnog heterocikloalkila, C6-C10arila, halo, C1-C6haloalkila, -OR9, -N(R9) (O)R9, -C(O)N(R9 2, -C ) 9 2, -NHC(O)R i -SR9; R2 , R5, R6, R7, R10 i R11 su svaki nezavisno izabrani od H, C1-C6alkila, C3-C7cikloalkila, halo, C1-C6haloalkila, -OR9, -N(R9)2, -C(O)R9, - C(O)N(R9)2i -NHC(O)R9, pri čemu navedena C1-C6alkil grupa može biti izborno supstituisana sa jednom ili više grupa, svaka nezavisno izabrana od halo, -OH, -O(C1-C6alkila), -NH2, -NH(C1-C6alkila), -N(C1-C6alkila)2, -SH ili -S(C1-C6alkila); R3 je H, C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil, C1-C6haloalkil, -C(O)R9, -C(O)N(R9)2i -NHC(O)R9, gde navedena C1-C6alkil grupa može biti izborno supstituisana sa jednom ili više grupa, svaka nezavisno izabrana od halo, -OH, -O(C1-C6alkila), -NH2, -NH(C1-C6alkila),-N(C1-C6alkila)2, -SH ili -S(C1-C6alkila); R4 je H, ili R4 i R5 i zajednički atom ugljenika za koji su vezani, spajaju se tako da formiraju endocikličnu -C(O)- grupu; R8 je izabran od C1-C6alkila, -(C1-C3alkilen)m-(C3-C7cikloalkila), -(C1-C3alkilen)m-(5 ili 6-članog monocikličnog heteroarila), -(C1-C3alkilen)m-(4 do 6-članog monocikličnog heterocikloalkila) i -(C1-C3alkilen)m-(C6-C10arila), pri čemu navedena C3-C7cikloalkil grupa, navedena 5 ili 6-člana monociklična heteroaril grupa, navedena 4 do 6-člana monociklična heterocikloalkil grupa i navedena C6-C10aril grupa može svaka biti izborno i nezavisno supstituisana sa do 5 grupa, svaka nezavisno izabrana od C1-C6alkila, C3-C7cikloalkila, 5 ili 6-članog monocikličnog heteroarila, 4 do 6-članog monocikličnog heterocikloalkila, C6-C10arila, halo, C1-C6haloalkila, -OR9, -N(R9)2, -C(O)R9, -C(O)N(R9)2, -NHC(O)R9 i -SR9; i svaki slučaj R<9>je nezavisno izabran od H, C1-C6alkila, C3-C7cikloalkila, C6-C10arila i benzila.
2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje ima formulu:

i njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde: A je 5 ili 6-člani monociklični heteroaril ili NH-C(O)-; X je O, -N(C 10 1-C6alkil)- ili -C(R )(R11), tako da kada je X = O ili -N(C1-C6alkil)-, tada se svaki R4 , R5, R6 i R7 razlikuju od -OR9, -N(R9)2ili halo; n je 0 ili 1, tako da kada je n jednako 0, tada R4 i R5 nisu prisutni; R1 je C1-C6alkil, koji je izborno supstituisan sa grupom izabranom od fenila, C3-C7cikloalkila, 5 ili 6-članog monocikličnog heteroarila i -OR<9>, pri čemu navedena fenil grupa i navedena 5 ili 6-člana monociklična heteroaril grupa može svaka biti izborno i nezavisno supstituisana sa do dve grupe, svaka nezavisno izabrana od C1-C6alkila, C3-C7cikloalkila, 5 ili 6-članog monocikličnog heteroarila, 4 do 6-članog monocikličnog heterocikloalkila, C6-C10arila, halo, C1-C6haloalkila, -OR9, -N(R9)2, -C(O)R9, -C(O)N(R9)2, -NHC(O)R9 i -SR9; R4 je H, ili R4 i R5 i zajednički atom ugljenika za koji su vezani, spajaju se tako da formiraju endocikličnu -C(O)- grupu; R5, R10 i R11 su svaki nezavisno izabrani od H, C1-C6alkila i -OR9; R7 je izabran od H, C1-C6alkila, -OR9 i -OH; R8 je izabran od C1-C6alkila ili benzila, pri čemu fenil grupa navedene benzil grupe može biti izborno i nezavisno supstituisana sa do 3 grupe, svaka nezavisno izabrana od C1-C6alkila, C3-C7cikloalkila, 5 ili 6-članog monocikličnog heteroarila, 4 do 6-članog monocikličnog heterocikloalkila, C6-C10arila, halo, C1-C6haloalkila, ,-OR9, -N(R9)2, -C(O)R9, -C(O)N(R9)2, -NHC(O)R9 i -SR9; i svaki slučaj R<9>je nezavisno izabran od H, C1-C6alkila, C3-C7cikloalkila, C6-C10arila i benzila.
3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje ima formulu (Ib):

i njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde: A je pirazolil, tiadiazolil, triazolil, tiazolil, oksazolil, oksadiazolil ili -NHC(O)-; X je O, -N(C1-C6alkil)- ili -C(R10)(R11), tako da kada je X = O ili -N(C1-C6alkil)-, tada se svaki R4 , R5, R6 i R7 razlikuju od -OR9, -N(R9)2ili halo; n je 0 ili 1, tako da kada je n jednako 0, tada R4 i R5 nisu prisutni; R1 je C1-C6alkil, koji je izborno supstituisan sa grupom izabranom od fenila, C3-C7cikloalkila, 5 ili 6-članog monocikličnog heteroarila i -O-(C1-C6alkila), pri čemu navedena fenil grupa i navedena 5 ili 6-člana monociklična heteroaril grupa svaka mogu biti izborno i nezavisno supstituisane sa do dve grupe, svaka nezavisno izabrana od C1-C6alkila, halo i -O-(C1-C6alkila); R4 je H, ili R4 i R5 i zajednički atom ugljenika za koji su vezani, spajaju se tako da formiraju endocikličnu -C(O)- grupu; R5, R10 i R11 su svaki nezavisno izabrani od H, C1-C6alkila i -O-(C1-C6alkila); R7 je izabran od H, C1-C6alkila, -O-(C1-C6alkila) i -OH; R8 je izabran od C1-C6alkila ili benzila, pri čemu fenil grupa navedene benzil grupe može biti izborno i nezavisno supstituisana sa do 3 grupe, svaka nezavisno izabrana od C1-C6alkila, -O-(C1-C6alkila) i halo; i svaki slučaj R<9>je nezavisno izabran od H, C1-C6alkila, C3-C7cikloalkila, C6-C10arila i benzila.
4. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, naznačeno time što A je -NHC(O)-.
5. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, naznačeno time što X je -O-; n je 1; i R4 , R5 i R7 su svaki H.
6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, naznačeno time što X je -CH2-; n je 0; i R7 je H ili -OH.
7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, naznačeno time što R<8>je benzil, pri čemu fenil grupa navedene benzil grupe može biti izborno i nezavisno supstituisana sa do 3 grupe, svaka nezavisno izabrana od F, Cl i metila.
8. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-7, naznačeno time što R<1>je C1-C6alkil, koji je izborno supstituisan sa grupom izabranom od fenila, 5 ili 6-članog monocikličnog heteroarila, C3-C7cikloalkila i metoksi, pri čemu navedena fenil grupa i navedena 5 ili 6-člana monociklična heteroaril grupa svaka mogu biti izborno i nezavisno supstituisane sa do dve grupe, svaka nezavisno izabrana od metoksi, C1-C6alkila i fluoro.
9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje ima strukturu:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
10. Farmaceutska kompozicija koja sadrži efikasnu količinu jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljiv nosač.
11. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u terapiji.
12. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u inhibiciji HIV integraze, za lečenje ili profilaksu infekcije HIV-om, ili za lečenje, profilaksu ili odlaganje početka ili napredovanja SIDA-e kod subjekta kod koga postoji potreba za tim.
13. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 10, koja dalje sadrži jedno ili više dodatnih terapeutskih sredstava izabranih od raltegravira, lamivudina, abakavira, ritonavira, dolutegravira, arunavira, atazanavira, emtricitabina, tenofovira, elvitegravira, rilpivirina i lopinavira.