[go: up one dir, main page]

RS56432B1 - Novi benzopiran modulatori kinaze - Google Patents

Novi benzopiran modulatori kinaze

Info

Publication number
RS56432B1
RS56432B1 RS20171017A RSP20171017A RS56432B1 RS 56432 B1 RS56432 B1 RS 56432B1 RS 20171017 A RS20171017 A RS 20171017A RS P20171017 A RSP20171017 A RS P20171017A RS 56432 B1 RS56432 B1 RS 56432B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
chromen
amino
pyrimidin
pyrazolo
fluorophenyl
Prior art date
Application number
RS20171017A
Other languages
English (en)
Inventor
Meyyappan Muthuppalaniappan
Srikant Viswanadha
Govindarajulu Babu
Swaroop Kumar V S Vakkalanka
Original Assignee
Rhizen Pharmaceuticals S A
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhizen Pharmaceuticals S A filed Critical Rhizen Pharmaceuticals S A
Publication of RS56432B1 publication Critical patent/RS56432B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/34—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/34—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only
    • C07D311/36—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. isoflavones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/36—Sulfur atom
    • C07D473/38—Sulfur atom attached in position 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)

Description

Opis
[0001] Ova prijava zahteva prednosti indijske provizorne patentne prijave br.
2690/CHE/2009 podnete 5. novembra 2009., i 1429/CHE/2010 podnete 24. Maja 2010., i privremene patentne prijave SAD br.1429/CHE/2010 podnete 15. jula, 2010.
OBLAST PRONALASKA
[0002] Predmetni pronalazak daje modulatore PI3K proteinske kinaze, postupke za njihovu pripremu, farmaceutske sastave koji ih sadrže i jedinjenja za upotrebu pri postupcima tretiranja, sprečavanja i/ili poboljšanja stanja bolesti ili poremećaja posredovanih kinazom.
POZADINA PRONALASKA
[0003] Opsežno istraživanje nedavno je bilo posvećeno otkrivanju i razumevanju strukture i funkcije enzima i bio-molekula povezanih sa različitim bolestima. Jedna takva važna klasa enzima koja je bila predmet opsežnog istraživanja je proteinska kinaza.
[0004] Uopšteno, proteinska kinaza predstavlja skup strukturno povezanih fosforil transferaza koje imaju konzervirane strukture i katalitičke funkcije. Ovi enzimi modifikuju proteine hemijskim dodavanjem fosfatnih grupa (fosforilacija). Fosforilacija podrazumeva uklanjanje fosfatne grupe iz ATP-a i kovalentno povezivanje sa aminokiselinama koje imaju slobodnu hidroksilnu grupu kao što su serin, treonin ili tirozin. Fosforilacija obično dovodi do funkcionalne promene ciljnog proteina (supstrata) promenom enzimske aktivnosti, ćelijske lokalizacije ili asocijacije sa drugim proteinima. Do 30% svih proteina može se modifikovati aktivnošću kinaze.
[0005] Ove klase proteina klasifikuju se u podskupove u zavisnosti od supstrata na koji deluju, kao što su tirozinska kinaza, serinska/teroninska kinaza, histidinska kinaza i slično. Ovi proteini takođe mogu se klasifikovati na osnovu njihove lokalizacije u receptor tirozinskim kinazama (RTK) ili ne-receptor tirozinskim kinazama.
[0006] Receptor tirozinske kinaze (RTK) ima ekstra celularni deo, transmembranski domen i intracelularni deo, dok je ne-receptor tirozinske kinaze u potpunosti intracelularan.
Transdukcija signala posredovana receptor tirozinskom kinazom obično se započinje ekstracelularnom interakcijom sa specifičnim faktorima rasta (ligandom), što je praćeno sa dimerizacijom receptora, stimulacijom intrinzične aktivnosti proteinske tirozinske kinaze i fosforilacijom aminokiselinskih ostataka. Posledična konformaciona promena dovodi do formiranja kompleksa sa spektrom molekula signalizacije u citoplazmi i olakšava mnoštvo odgovora kao što su deoba ćelija, diferencijacija, metabolički efekti i promene u ekstracelularnom mikro okruženju.
[0007] Poznato je da proteinske kinaze kontrolišu širok spektar bioloških procesa kao što su rast ćelija, preživljavanje i diferencijacija, formiranje organa i morfogeneza, neovaskularizacija, popravljanje tkiva i regeneracija. Pored funkcija u normalnim tkivima/organima, mnoge proteinske kinaze takođe imaju specijalne uloge u nizu ljudskih bolesti, uključujući i kancer. Podskup proteinske kinaze (koji se takođe naziva onkogena proteinska kinaza), kada se disreguliše, može izazvati nastanak i rast tumora i doprineti održavanju i progresu tumora (Blume- Jensen P i dr., Nature 2001, 411(6835):355-365). Do sada, onkogene proteinske kinaze predstavljaju jednu od najvećih i najaktivnijih grupa proteinskih meta za terapijske intervencije i razvoj lekova.
[0008] Oba, receptor i ne-receptor proteinske kinaze, otkriveni su kao atraktivne mete za otkrivanje lekova malih molekula zbog njihovog uticaja na fiziologiju ćelija i signalizaciju. Disregulacija aktivnosti proteinske kinaze dovodi do izmenjenih ćelijskih odgovora uključujući nekontrolisan rast ćelija povezanih sa kancerom. Pored onkoloških indikacija, izmenjena signalizacija kinaze uključena je u brojne druge patološke bolesti. Ovo uključuje, ali se ne ograničava na imunološke poremećaje, kardiovaskularne bolesti, inflamatorne bolesti i degenerativne bolesti.
[0009] Modulacija (naročito inhibicija) proliferacije ćelija i angiogeneza, dva ključna ćelijska procesa potrebna za rast i preživljavanje tumora, atraktivna su meta za razvoj lekova malih molekula (Matter A. Drug Disc Technol 2001, 6, 1005-1024). Terapija anti-angiogeneze predstavlja potencijalno važan pristup za tretiranje čvrstih tumora i drugih bolesti povezanih sa disregulisanom vaskularizacijom uključujući ishemičnu bolest koronarnih arterija, dijabetičku retinopatiju, psorijazu i reumatoidni artritis. Slično tome, poželjno je da antiproliferativni agensi usporavaju ili inhibiraju rast tumora.
[0010] Fosfatidilinozitol (u daljem tekstu skraćeno kao "PI") jedan je od brojnih fosfolipida koji se nalaze u ćelijskim membranama. Poslednjih godina postalo je jasno da PI ima važnu ulogu u intracelularnoj transdukciji signala. Signalizacija ćelija putem 3'-fosforilisanih fosfoinozitida uključena je u različite ćelijske procese, npr. poput maligne transformacije, signalizacije faktora rasta, inflamacije i imuniteta (Rameh i dr. (1999) J. Biol Chem, 274:8347-8350). Enzim koji je odgovoran za generisanje ovih fosforilizovanih signalnih proizvoda, fosfatidilinozitol 3-kinaze (takođe nazvana PI 3-kinaza ili PI3K), prvobitno je identifikovan kao aktivnost povezana sa virusnim onkoproteinima i faktorima rasta receptor tirozinskih kinaza koji fosforiliše fosfatidilinositol (PI) i njegove fosforilisane derivate na 3'-hidroksilu prstena inozitola (Panayotou i dr. (1992) Trends Cell Biol 2:358-60).
[0011] Fosfoinozitid 3-kinaze (PI3K) familija su enzima koji regulišu raznovrsne biološke funkcije u svakom ćelijskom tipu stvaranjem fosfoinozitidnih sekundarnih molekula. Kako je aktivnost ovih fosfoinozitidnih sekundarnih informatora određena njihovim fosforilacionim stanjem, kinaze i fosfataze koje deluju na modifikaciju ovih lipida su centralni za pravilno izvršenje intracelularnih signaliziranja. Fosfoinozitid 3-kinaze (PI3K) fosforilat lipida na 3-hidroksil ostatku prstena inozitola (Whitman i dr. (1988) Nature, 332:664) za stvaranje fosforilisanih fosfolipida (PIP3) koji deluju kao drugi informatori koji regrutuju kinaze sa domenima vezivanja lipida (uključujući regione plekstrinske homologije (PH)), kao što su Akt i fosfoinozitid-zavisna kinaza-1 (PDK1). Vezivanje Akta na membranu PIP3 dovodi do prenosa Akta u plazma membranu, dovodeći Akt u kontakt sa PDK1, koji je odgovoran za aktiviranje Akta. Fosfataza koja vrši supresiju tumora, PTEN, defosforiliše PIP3 i stoga deluje kao negativni regulator aktivacije Akta. PI3-kinaze Akt i PDK1 su važni u regulaciji mnogih ćelijskih procesa, uključujući regulaciju ćelijskog ciklusa, proliferaciju, preživljavanje, apoptozu i pokretljivost i predstavljaju značajne komponente molekularnih mehanizama bolesti kao što su kancer, dijabetes i imunološka inflamacija (Vivanco i dr. (2002) Nature Rev. Cancer 2:489; Phillips i dr. (1998) Cancer 83:41).
[0012] PI3K porodicu čine četiri različite klase: klase I, II i III su lipidne kinaze, dok su članovi klase IV Ser/Thr proteinske kinaze.
[0013] Članovi porodice klase I PI3K su dimeri regulatorne i katalitičke podjedinice.
Porodica klase I sastoji se od četiri izoforme, koje određuju katalitičke podjedinice a, β, γ i δ (videti Engelman JA, Nat Rev Genet 2006;7:606-19; Carnero A, Curr Cancer Drug Targets 2008;8:187-98; Vanhaesebroeck B, Trends Biochem Sci 2005;30:194-204). Klasa I može se podeliti na dve podklase: Ia, formirana kombinacijom p110 α β i δ i regulatornom podjedinicom (p85, p55 ili p50) i Ib, formirana od regulatornih podjedinica p110 g i p101. Regulatorna podjedinica p85 sadrži Src homolog 2 domen koji se vezuje za fosfotirozine i dovodi vezanu katalitičku podjedinicu p110 u komplekse locirane u membrani oko receptora. Aktivacija PI3K indukovana faktorima rasta i usmeravanjem insulinom katalitičku podjedinicu na membranu gde je u neposrednoj blizini svojih supstrata, uglavnom PIP2. Alternativno, GTP-vezani Ras može da poveže i aktivira p110 podjedinice na način koji je nezavisan od p85. Klase I fosfoinozitid 3-kinaze (PI3Ks) su lipidne kinaze koje fosforilišu fosfatidil-inozitid lipide (PI) na D3 položaju prstena inozitola koji proizvodi lipidne sekundarne informatore (PIPs). Proizvodi PI3K aktivnosti, uglavnom PI (3,4,5)-P3 (PIP3), prisutni su u veoma niskom nivou u nestacionarnim ćelijama, ali se brzo proizvode tokom stimulacije ćelija i uključeni su u regulaciju nekoliko bioloških odgovora, uključujući mitogenezu, apoptozu, vezikularnu razmenu i preuređivanje citoskeleta. Rezultat povećanja nivoa PIP3 je aktivacija proteinske kinaze-1 zavisne od 3-fosfoinozitida i njegovog supstrata AKT, koja pokreće većinu bioloških aktivnosti na putu. Fosfataza i tenzin homolog u hromozomu 10 (PTEN) je lipidna fosfataza koja čini glavni negativni regulator trase defosforilišuće PIP3 u PI (4,5)-P2 (PIP2). Klasa II pokazuje sposobnost fosforilacije PI i PI-4 fosfata in vitro. Klasa III, koja je sastavljena samo od strane Vps34-a, fosforiliše PI na poziciji 3 koja generiše PI 3-fosfat. Vps34 je uključen u Goldži razmenu proteina, autofagiju i aktivaciju sisarskih meta rapamicina (mTOR) pomoću aminokiselina (videti Backer JM. Biochem J 2008; 410:1-17) ove klase uglavnom su otporne na inhibitore PI3K klase I. Klasa IV, međutim, važna je zato što ona predstavlja glavne proteinske supstance za inhibitore klase I. Ova klasa uključuje enzime uključene u transdukciju signala i odgovor na oštećenje DNK, kao što su mTOR, DNK zavisna proteinska kinaza (DNA-PK) ili ATM. Ova četvrta klasa enzima povezanih sa PI3K sadrži katalitičko jezgro slično PI3K, što može dovesti do unakrsne inhibicije od selektivnih jedinjenja klase I. Međutim, male razlike, naročito u oblasti zgloba, i rešavanje struktura vezanih za PI3K mogu dovesti do finog podešavanja različitih paralog selektivnih PI3K-članova. (videti Expert Opin. Investig. Drugs (2009) 18(9): 1265-1277)
[0014] Sada postoje brojni dokazi koji ukazuju na to da klase Ia PI3K enzima doprinose tumurigenezi kod širokog spektra kancera kod čoveka, bilo direktno ili indirektno (Vivanco and Sawyers, Nature Reviews Cancer, 2002, 2, 489-501). Na primer, podjedinica pi 10a pojačava se u nekim tumorima kao što je kod jajnika (Shayesteh i dr., Nature Genetics. 1999, 21: 99-102) i kod grlića materice (Ma i dr., Oncogene, 2000, 19: 2739-2744). U skorije vreme, aktiviranje mutacija unutar katalitičke lokacije pi 10a povezano je sa različitim drugim tumorima kao što tumori kolorektalnog regiona, dojke i pluća (Samuels i dr., Science, 2004, 304, 554). Mutacije koje se odnose na tumor u p85a takođe su identifikovane kod kancera, kao što su kancer jajnika i debelog creva (Philp i dr., Cancer Research, 2001, 61, 7426-7429). Pored direktnih efekata, veruje se da aktivacija Klase Ia PI3K doprinosi tumorskim događajima koji se javljaju uzvodno u signalnom putu, na primer pomoću ligandzavisne ili ligand-nezavisne aktivacije receptor tirozinskih kinaza, GPCR sistema ili integrina (Vara i dr., Cancer Treatment Reviews, 2004, 30, 193-204). Primeri takvih uzvodnih signalnih puteva uključuju prekomernu ekspresiju receptora tirozinske kinaze Erb2 u različitim tumorima koji dovode do aktivacije PI3K posredovanih puteva (Harari i dr. , Oncogene, 2000, 19, 6102-6114) i prekomernu ekspresiju onkogena Ras (Kauffmann-Zeh i dr. , Nature, 1997, 385, 544-548). Pored toga, PBK klase Ia mogu indirektno doprineti tumurigenezi izazvanoj raznim nizvodnim signalizacijama. Na primer, gubitak efekta PTEN tumor-supresor fosfataze koji katalizuje konverziju PI (3,4,5)P3 nazad u PI (4,5)P2 povezan je sa veoma širokim rasponom tumora putem deregulacije PI3K-posredovane proizvodnje PI (3,4,5)P3 (Simpson and Parsons, Exp. Cell Res..2001, 264, 29-41). Osim toga, veruje se da povećanje efekata drugih PI3K-posredovanih signalnih događaja doprinosi različitim vrstama kancera, na primer aktivacijom Akt (Nicholson and Anderson, Cellular Signalling, 2002, H, 381-395).
[0015] Osim uloge u posredovanju proliferativnih i signalizacija preživljavanja u tumorskim ćelijama, postoje i dobri dokazi da će PI3K enzimi klase Ia takođe doprineti tumurigenezi preko svoje funkcije u stromalnim ćelijama koje su povezane sa tumorom. Na primer, poznato je da PI3K signalizacija ima važnu ulogu u posredovanju angiogenih događaja u endotelnim ćelijama u odgovoru na pro-angiogene faktore kao što su VEGF (Abid i dr. , Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 2004, 24, 294-300). Kao i PI3K enzimi klase I su takođe uključeni u pokretanje i migraciju (Sawyer, Expert Opinion Investig. Drugs, 2004, JJ., 1-19), PI3K inhibitori bi trebalo da pruže terapeutsku korist preko inhibicije invazije i metastaze ćelije tumora.
[0016] Osim toga, PI3K enzimi Klase I imaju važnu ulogu u regulaciji imunih ćelija sa aktivnošću PI3K koja doprinosi pro-tumorigenskim efektima inflamatornih ćelija (Coussens and Werb, Nature, 2002, 420, 860-867). Ova otkrića ukazuju na to da bi farmakološki inhibitori PI3K enzima Klase I trebalo da imaju terapeutsku vrednost za tretiranje različitih oblika bolesti kancera koje sadrže čvrste tumore kao što su karcinomi, sarkomi, leukemije i maligne bolesti limfoida. Naročito, inhibitori enzima Klase I PI3K trebalo bi da imaju terapeutsku vrednost pri tretiranju, na primer, kancera dojke, kolorektuma, pluća (uključujući kancer malih ćelija pluća, ne-malih ćelija pluća i bronhioalveolarni kancer) i prostate i kancera žlezda, kostiju, bešike, glave i vrata, bubrega, jetre, gastrointestinalnog tkiva, jednjaka, jajnika, pankreasa, kože, testisa, štitne žlezde, materice, grlića materice i vulve i leukemije (uključujući ALL i CML) multiplog mijeloma i limfoma.
[0017] Nedavno razmatranje od strane Romina Marone et. al., opisuje aktivaciju PASK signalizacione kaskade koja ima pozitivan efekat na rast, preživljavanje i proliferaciju ćelija. Konstitutivna regulacija PI3K signalizacije može imati štetan efekat na ćelije koje dovode do nekontrolisane proliferacije, povećane migracije i rasta zavisnog od adhezije. Ovi događaji pomažu ne samo stvaranje malignih tumora, već i razvoj inflamatorne i autoimune bolesti koja ukazuje na ulogu PI3K u različitim bolestima, uključujući hroničnu inflamaciju & alergiju, kardiovaskularne bolesti, kancer i metaboličke poremećaje (videti Biochimica et Biophysica Acta 1784 (2008) 159-185).
[0018] Nekoliko komponenata puta PI3-kinaze/Akt/PTEN uključeno je u onkogenezu. Pored faktora rasta receptor tirozinske kinaze, integrin-zavisna ćelijska adhezija i G-protein spojeni receptori aktiviraju PI3-kinazu direktno i indirektno preko molekula adaptera. Funkcionalni gubitak PTEN (najčešće mutiran gen tumora-supresora u kanceru nakon p53), onkogene mutacije u PI3 kinazi (Samuels i dr. (2004) Science 304:554), pojačanje PI3-kinaze i prekomerna ekspresija Akta ostvareni su u mnogo malignosti. Pored toga, uporna signalizacija kroz put PI3-kinaze/Akt stimulacijom receptora faktora rasta kao što je insulin je mehanizam otpornosti na inhibitore receptora faktora epidermalnog rasta kao što su AG1478 i trastuzumab. Onkogene mutacije p110alfa pronađene pri značajnoj frekvenciji kod debelog creva, dojke, mozga, jetre, jajnika, želuca, pluća i čvrstih tumora glave i vrata. PTEN abnormalnosti nalaze se kod kancera glioblastoma, melanoma, prostate, endometrijuma, jajnika, dojke, pluća, glave i vrata, hepatocelularnog i kancera štitne žlezde.
[0019] Nivoi fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfata (PIP3), primarnog proizvoda aktivacije PI3-kinaze, povećavaju se nakon tretiranja ćelija sa različitim agonistima. Stoga, veruje se da je aktivacija PI3-kinaze uključena u niz ćelijskih odgovora, uključujući rast ćelija, diferencijaciju i apoptozu (Parker i dr. (1995) Current Biology, 5:577-99; Yao i dr. (1995) Science, 267:2003-05). Mada nizvodne mete fosforilisanih lipida nastalih posle aktivacije PI3 kinaze nisu dobro obeležene, postojeći dokazi sugerišu da su proteini koji sadrže plekstrinhomolog domen i FYVE-prst domen aktivirani kada se vezuju za različite fosfatidilinozitol lipide (Sternmark i dr. (1999) J Cell Sci, 112:4175-83; Lemmon i dr. (1997) Trends Cell Biol, 7:237-42). In vitro, neke izoforme protein kinaze C (PKC) su direktno aktivirane pomoću PIP3, a pokazalo se da je PKC-povezana protein-kinaza, PKB, aktivirana sa PI3 kinazom (Burgering i dr. (1995) Nature, 376:599-602).
[0020] PI3 kinaza takođe je uključena u aktivaciju leukocita. Pokazano je da se aktivnost PI3 kinaze povezane sa p85 povezuje sa domenom citoplazme CD28, što je važan kostimulatorni molekul za aktiviranje T-ćelija u odgovoru na antigen (Pages i dr. (1994) Nature, 369:327-29; Rudd, (1996) Immunity 4:527-34). Aktivacija T ćelija kroz CD28 smanjuje prag aktivacije antigenom i povećava veličinu i trajanje proliferativnog odgovora. Ovi efekti su povezani sa povećanjem transkripcije broja gena uključujući interleukin-2 (IL2), važnog faktora rasta T ćelija (Fraser i dr. (1991) Science, 251:313-16). Mutacija CD28 takva da više ne može interagovati sa PI3 kinazom dovodi do neuspeha iniciranja proizvodnje IL2, što ukazuje na ključnu ulogu za PI3 kinazu u aktivaciji T ćelija.
[0021] Inhibicija klase I PI3 kinaze izaziva apoptozu, blokira angiogenezu indukovanu sa tumorom in vivo, i povećava radio-osetljivost određenih tumora. Najmanje dva jedinjenja, LI294002 i vortmanin, široko se koriste kao inhibitori PI3 kinaze. Međutim, ova jedinjenja su nespecifični PI3K inhibitori, jer se ne razlikuju između četiri člana klase I PI3 kinaze. Na primer, IC50 vrednosti vortmanina (Pat. SAD bo.6,703,414) prema svakoj od različitih PI3 kinaza Klase I su u opsegu od 1-10 nanomola (nM). LI294002 (2-(4-morfolinil)-8-fenil-4H-1-benzopiran-4-on) je dobro poznat specifični inhibitor P13 kinaze klase I i ima svojstva protiv kancera (Chiosis i dr. (2001) Bioorganic & Med. Chem. Lett.11:909-913; Vlahos i dr. (1994) J. Biol. Chem.269(7):5241-5248; Walker i dr. (2000) Mol. Cell 6:909-919; Fruman i dr. (1998) Ann Rev Biochem, 67:481-507).
[0022] Patentna literatura koja pripada raznim istraživačkim grupama širom sveta obuhvata nekoliko takvih patenata i/ili patentnih zahteva, na primer, US 6,608,056; US 6,608,053; US 6,838,457; US 6,770,641; US 6,653,320; US 6,403,588; WO 2004017950; US 2004092561; WO 2004007491; WO 2004006916; WO 2003037886; US 2003149074; WO 2003035618; WO 2003034997; US 2003158212; EP 1417976; US 2004053946; JP 2001247477; JP 08175990; JP 08176070).WO 97/15658, US 7,173,029; US 7,037,915; US 6,703,414; WO 2006/046031; WO 2006/046035; WO 2006/046040; WO 2007/042806; WO 2007/042810; WO 2004/017950; US 2004/092561; WO 2004/007491; WO2004/006916; WO 2003/037886; US 2003/149074; WO 2003/035618; WO 2003/034997; uključujući p110 alfa vezujuću aktivnost US 2008/0207611; US 2008/0039459; US 2008/0076768; WO 2008/073785; WO 2008/070740; US20090270430A1; US2006270673 A1;
WO2009129211A1; US20090263398A1; US20090263397A1; WO2009129259A2;
US7605160; US7605155; US7608622; US20090270621; US20090270445;
US20090247567A1; US7592342; US2009 0239847A1; US7595320; US20090247538A1; US20090239936A1; US7595330; US20090239859A1; WO2009117482A1;
WO2009117097A1;US20090247565A1; WO2009 120094A2; US20090258852A1;
US7601724; WO2009126635A1; US7601718 ; US7598245; US20090239859A1;
US20090247554; US20090238828; WO2009114874A2; WO2009114870A2;
US20090234132A1; WO2009112565A1; US20090233950A1; US20090233926A1;
US7589101; WO2009111547A1; WO2009111531A; WO2009109867A2 i WO2009105712A1.
[0023] Razmatranja i ispitivanja vezana za PI3K i povezane puteve proteinske kinaze data su od strane Pixu Liu et. al. (Nature Reviews Drug Discovery, 2009, 8, 627-644); Nathan T. et. al. (Mol Cancer Ther., 2009;8 (1) Jan., 2009); Romina Marone i dr. (Biochimica et Biophysica Acta 1784 (2008) 159-185) i B. Markman et. al. (Annals of oncology Advance access published August 2009). Uprkos napretku u oblasti kinaza, a naročito uloge koju PI3K i povezane proteinske kinaze imaju kod ljudskih bolesti, izazovi ostaju u smislu složenosti ciljne grupe, strukture proteinske kinaze, specifičnosti kod različitih inhibitora kinaze, neželjenih efekata i željenih kliničkih koristi koje se očekuju od PI3K inhibitora. Shodno tome, i dalje ostaje neostvarena i velika potreba za modulatorima kinaze malih molekula kako bi se regulisala i/ili modulirala transdukcija kinaza, posebno PI3K i povezane proteinske kinaze za tretiranje bolesti i poremećaja povezanih sa događajima posredovanim kinazama.
REZIME PRONALASKA
[0024] Dati pronalazak odnosi se na jedinjenja, koja su od koristi kao modulatori PI3K proteinske kinaze a naročito kao PI3K inhibitori.
[0025] U jednom aspektu, pronalazak je povezan sa jedinjenjem koje ima formulu (IA-I), (IA-II), (IA-III) ili (IA-IV)
ili sa tautomerom navedenog, N-oksidom navedenog, ili farmaceutski prihvatljivom soli navedenog, gde:
svako pojavljivanje R nezavisno je izabrano iz vodonika, halogena, -OR<a>, CN, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6alkinila, supstituisanog ili nesupstituisanog C3-8 cikloalkila, i supstituisane ili nesupstituisane heterociklične grupe;
R<1>i R<2>mogu biti isti ili različiti i nezavisno su izabrani iz vodonika, halogena, i supstituisanog ili nesupstituisanog C1-6 alkila ili oba, R<1>i R<2>direktno povezani za zajednički atom, mogu biti spojeni da bi formirali okso grupu (=O) ili mogu biti spojeni da bi formirali supstituisani ili nesupstituisani zasićeni ili nezasićeni 3-10-člani prsten (uključujući zajednički atom za koji su R<1>i R<2>direktno vezani), koji opciono može sadržati jedan ili više heteroatoma koji mogu biti isti ili različiti i koji su izabrani iz O, NR<a>i S;
Cy<1>je monociklična grupa izabrana iz supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkila, supstituisane ili nesupstituisane heterociklične grupe, supstituisanog ili nesupstituisanog arila i supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila;
svako pojavljivanje R<a>može biti isto ili različito i nezavisno je izabrano iz vodonika, halogena, hidroksi, cijano, supstituisanog ili nesupstituisanog (C1-6)alkila, -NR<c>R<d>(gde su R<c>i R<d>nezavisno vodonik, halogen, hidroksi, cijano, supstituisani ili nesupstituisani (C1-6)alkil, i (C1-6)alkoksi) i -OR<c>(gde je R<c>supstituisani ili nesupstituisani (C1-6)alkil);
n je ceo broj od 1 do 4; i
q je 0, 1 ili 2.
svako pojavljivanje X nezavisno je izabrano iz CR<3>ili N, gde je
R<3>vodonik, hidroksi, halogen, -NH2, jodo, cijano, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili nesupstituisani aril, ili supstituisani ili nesupstituisani heteroaril; i
gde se termin supstituisan odnosi na supstituciju izabranu iz vodonika, hidroksi, halogena, karboksila, cijano, nitro, okso (=O), tio(=S), supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog alkoksi, supstituisanog ili nesupstituisanog alkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog alkinila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkenila, -COOR<x>, -C(O)R<x>, -C(S)R<X>, -C(O)ONR<x>R<y>, -NR<x>CONR<y>R<z>,-N(R<x>)SOR<y>, -N(R<x>)S02R<y>, -(=N-N(R<x>)R<y>), -NR<X>C(O)OR<y>, -NR<x>R<y>, -NR<x>C(O)R<y>-, - R<x>C(S)R<y>-NR<x>C(S)NR<y>R<z>, -SONR<x>R<y>-, -SO2 NR<x>R<y>-, -OR<x>, -OR<x>C(0)NR<y>R<z>,-OR<x>C(O)OR<y>-, -OC(0)R<x>, -OC(O)NR<x>R<y>, - R<x>NR<y>C(0)R<z>, -R<x>OR<y>, -R<x>C(O)OR<y>,-R<x>C(0)NR<y>R<z>, -R<x>C(O)R<x>, -R<x>OC(O)R<y>, -SR<X>, -SOR<x>, -SO2R<x>, i -ONO2, gde R<x>, R<y>i R<z>u svakoj od grupa iznad mogu biti atom vodonika, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani arilalkil, supstituisani ili nesupstituisani cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani cikloalkenil, supstituisani ili nesupstituisani amino, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, supstituisani heterociklilalkil prsten, supstituisani ili nesupstituisani heteroarilalkil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklični prsten, ili bilo koja dva od R<x>, R<y>i R<z>zajedno sa zajedničkim atomom za koji su vezani mogu biti spojeni kako bi formirali supstituisani ili nesupstituisani zasićeni ili nezasićeni 3-10-člani prsten, koji opciono može sadržati heteroatome koji mogu biti isti ili različiti i koji su izabrani iz O, NR<X>ili S gde supstituenti u prethodno navedenim “supstituisanim” grupama ne mogu biti dalje supstituisani.
[0026] Još jedno otelotvorenje je jedinjenje koje ima formulu (IA-I), (IA-II), (IA-III) ili (IA-IV) gde je R izabran iz vodonika, halogena, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-6 alkila ili OR<a>.
[0027] Još jedno otelotvorenje je jedinjenje koje ima formulu (IA-I), (IA-II), (IA-III) ili (IA-IV) gde je R izabran iz vodonika, halogena ili OR<a>.
[0028] Još jedno otelotvorenje je jedinjenje koje ima formulu (IA-I), (IA-II), (IA-III) ili (IA-IV) gde je Cy<1>izabran iz
[0029] Još jedno otelotvorenje je jedinjenje koje ima formulu (IA-I), (IA-II), (IA-III) ili (IA-IV) gde n je 1.
[0030] Još jedno otelotvorenje je jedinjenje koje ima formulu (IA-I), (IA-II), (IA-III) ili (IA-IV) gde R<1>i R<2>nezavisno predstavljaju vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani C1-6 alkil.
[0031] Još jedno otelotvorenje je jedinjenje koje ima formulu (IA-II) gde je R<3>izabran iz jodo, cijano, supstituisanog ili nesupstituisanog alkinila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila, i supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila.
[0032] Još jedno otelotvorenje je jedinjenje koje ima formulu (IA-II) gde je R<3>izabran iz supstituisanog ili nesupstituisanog alkinila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila, i supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila.
[0033] Još jedno otelotvorenje je jedinjenje koje ima formulu (IA-II) gde je R<3>izabran iz
gde
je svako pojavljivanje X nezavisno CR<4>ili N;
X<1>je O, S, il NR<4>; ili
je svako pojavljivanje R<4>nezavisno izabrano iz vodonika, hidroksi, halogena, karboksila, cijano, nitro, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog alkoksi, supstituisanog ili nesupstituisanog alkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog alkinila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila, supstituisanog ili nesupstituisanog arilalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkilalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkenilalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila, supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarilalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog heterocikličnog prstena, supstituisanog heterociklilalkil prstena, supstituisanog ili nesupstituisanog guanidina, -COOR<x>, -C(O)R<x>, -C(S)R<x>,-C(O)NR<x>R<y>, -C(O)ONR<x>R<y>, -NR<y>R<z>, -NR<x>CONR<y>R<z>, -N(R<x>)SOR<y>, -N(R<x>)SO2R<y>,-(=N-N(R<x>)R<y>), - NR<x>C(O)OR<y>, -NR<x>R<y>, -NR<x>C(O)R<y>-, -NR<x>C(S)R<y>-NR<x>C(S)NR<y>R<z>, -SONR<x>R<y>-, -SO2NR<x>R<y>-, -OR<x>, -OR<x>C(O)NR<y>R<z>,-OR<x>C(O)OR<y>-, -OC(O)R<x>, -OC(O)NR<x>R<y>, - R<x>NR<y>C(O)R<z>, -R<x>OR<y>, -R<x>C(O)OR<y>, -R<x>C(O)NR<y>R<z>, -R<x>C(O)R<x>, -R<x>OC(O)R<y>, -SR<x>, -SOR<x>, -SO2R<x>, i -ONO2, gde R<x>, R<y>i R<z>iz svako od grupa iznad može biti vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani arilalkil, supstituisani ili nesupstituisani cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani cikloalkilalkil, supstituisani ili nesupstituisani cikloalkenil, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani heteroarilalkil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklični prsten, supstituisani ili nesupstituisani heterociklilalkil prsten, ili supstituisani ili nesupstituisani amino, ili bilo koja dva od R<x>, R<y>i R<z>mogu biti spojeni kako bi formirali supstituisani ili nesupstituisani zasićeni ili nezasićeni 3-10-člani prsten, koji opciono može da sadrži heteroatome koji mogu biti isti ili različiti i koji su izabrani iz O, NR<x>(npr., R<x>može biti vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani alkil) ili S.
[0034] Na primer, R<3>može biti bilo koje od sledećeg:
[0035] Još jedno otelotvorenje je jedinjenje koje ima formulu (IA-II) gde je R<3>izabran iz
i
[0036] Još jedno otelotvorenje je jedinjenje koje ima formulu (IA-I), (IA-II), (IA-III) i (IA-IV) gde X predstavlja CR<3>i svako pojavljivanje R<3>nezavisno je vodonik, halogen, hidroksil ili NH2.
[0037] Još jedno otelotvorenje je jedinjenje koje ima formulu (IA-V)
ili farmaceutski prihvatljiva so navedenog, gde
R, R<1>, R<2>, R<3>i X su kao što je definisano iznad u odnosu na formulu (IA-II);
svako pojavljivanje R<5>je vodonik, C1-6alkil ili halogen; n je 0, 1, 2, 3 ili 4; i p je 0, 1, 2, 3, 4 ili 5.
[0038] Još jedno otelotvorenje je jedinjenje koje ima formulu (IA-V) gde n je 0.
[0039] Još jedno otelotvorenje je jedinjenje koje ima formulu (IA-V) gde n je 1 i R je halogen (poput fluora).
[0040] Još jedno otelotvorenje je jedinjenje koje ima formulu (IA-V) gde p je 0.
[0041] Još jedno otelotvorenje je jedinjenje koje ima formulu (IA-V) gde p je 1 i R<5>je 3-fluor ili 2-metil.
[0042] Još jedno otelotvorenje je jedinjenje koje ima formulu (IA-V) gde R<1>je metil i R<2>je vodonik.
[0043] Još jedno otelotvorenje je jedinjenje koje ima formulu (IA-V) gde R<1>je etil i R<2>je vodonik.
[0044] Još jedno otelotvorenje je jedinjenje koje ima formulu (IA-V) gde su R<1>i R<2>vodonik.
[0045] Još jedno otelotvorenje je jedinjenje koje ima formulu (IA-V) gde R<3>je.
[0046] Još jedno otelotvorenje je jedinjenje koje ima formulu (IA-V) gde X je C-H, C-F, C-Cl, C-NH2 ili C-OH.
[0047] Dalje je poželjno jedinjenje koje ima formulu (IA-V) gde X je C-H.
[0048] Još jedno otelotvorenje je jedinjenje koje ima formulu (IA-VI)
ili farmaceutski prihvatljiva so navedenog, gde
R, R<1>, R<2>i X su kao što je definisano iznad u odnosu na bilo koju od formula (IA-III);
svako pojavljivanje R<5>je vodonik, C1-6 alkil ili halogen; n je 0, 1, 2, 3 ili 4; i p je 0, 1, 2, 3, 4 ili 5.
[0049] Još jedno otelotvorenje je jedinjenje koje ima formulu (IA-VI) gde n je 0.
[0050] Još jedno otelotvorenje je jedinjenje koje ima formulu (IA-VI) gde n je 1 i R je halogen (poput fluora).
[0051] Još jedno otelotvorenje je jedinjenje koje ima formulu (IA-VI) gde p je 0.
[0052] Još jedno otelotvorenje je jedinjenje koje ima formulu (IA-VI) gde p je 1 i R<5>je 3-fluor ili 2-metil.
[0053] Još jedno otelotvorenje je jedinjenje koje ima formulu (IA-VI) gde R<1>je metil i R<2>je vodonik.
[0054] Još jedno otelotvorenje je jedinjenje koje ima formulu (IA-VI) gde R<1>je etil i R<2>je vodonik.
[0055] Još jedno otelotvorenje je jedinjenje koje ima formulu (IA-VI) gde su R<1>i R<2>vodonik.
[0056] Još jedno otelotvorenje je jedinjenje koje ima formulu (IA-VI) gde je svako pojavljivanje X nezavisno izabrano iz C-H, C-F, C-Cl, C-NH2 ili C-OH.
[0057] Dalje je poželjno jedinjenje koje ima formulu (IA-VI) gde X je C-H.
[0058] Reprezentativna jedinjenja prema predmetnom pronalasku uključuju ona koja su navedena ispod (uključujući ona u Tabeli 1) i farmaceutski prihvatljive soli navedenih. Predmetni pronalazak ne bi trebalo da se smatra da je ograničen na njih.
2-[(6-Amino-9H-purin-9-il)metil]-6-bromo-3-fenil-4H-hromen-4-on;
2-[(6-Amino-9H-purin-9-il)metil]-3-fenil-4H-hromen-4-on; 2-((9H-Purin-6-iltio)metil)-3-fenil-4H-hromen-4-on;
2-[(9H-Purin-6-iltio)metil]-6-bromo-3-fenil-4H-hromen-4-on;
2-((4-Amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-6-bromo-3-fenil-4H-hromen-4-on;
2-[(6-Amino-9H-purin-9-il)metil]-6-bromo-3-(4-fluorofenil)-4H-hromen-4-on; 2-[(6-Amino-9H-purin-9-il)metil]-3-(4-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)etil)-6-bromo-3-fenil-4H-hromen-4-on;
2-(1-(9H-Purin-6-iltio)etil)-6-bromo-3-fenil-4H-hromen-4-on;
2-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)etil)-3-fenil-4H-hromen-4-on;
(S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-6-bromo-3-fenil-4H-hromen-4-on;
2-((9H-purin-6-ilamino)metil)-6-bromo-3-fenil-4H-hromen-4-on;
2-((6-Amino-9H-purin-9-il)metil)-6-metoksi-3-fenil-4H-hromen-4-on;
2-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)etil)-6-bromo-3-(2-fluorofenil)-4H-hromen-4-on; 2-((6-Amino-9H-purin-9-il)metil)-6-bromo-3-(2-fluorofenil)-4H-hromen-4-on; 2-(1-(4-Amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-fenil-4H-hromen-4-on; 2-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)propil)-3-fenil-4H-hromen-4-on;
2-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-((6-Amino-9H-purin-9-il)metil)-3-(2-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)etil)-3-(2-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)propil)-3-(2-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(6-amino-9H-purin-9-il)propil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)propil)-3-(4-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(6-amino-9H-purin-9-il)propil)-6-fluoro-3-fenil-4H-hromen-4-on;
2-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)etil)-3-(4-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)etil)-6-fluoro-3-fenil-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-Amino-3-(3-metoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-fenil-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-Amino-3-(3-hidroksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-fenil-4H-hromen-4-on;
2-((9H-purin-6-ilamino)metil)-3-fenil-4H-hromen-4-on;
2-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)etil)-3-o-tolil-4H-hromen-4-on;
2-((9H-purin-6-ilamino)metil)-3-(2-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-((9H-purin-6-ilamino)metil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
(S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on; 2-(1-(6-amino-9H-purin-9-il)etil)-6-fluoro-3-(2-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)etil)-3-(3,5-difluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(6-amino-9H-purin-9-il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(3-metoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(3-hidroksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-((4-Amino-3-(3-metoksifenil)-1 H-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-1-il) metil)-3-fenil-4H-hromen-4-on;
2-((4-Amino-3-(3-hidroksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-fenil-4H-hromen-4-on;
2-((4-amino-3-(3-metoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-((4-amino-3-(3-hidroksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
(R)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
(S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-6-fluoro-3-fenil-4H-hromen-4-on;
2-((4-Amino-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-fenil-4H-hromen-4-on; 2-(1-(4-amino-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-fenil-4H-hromen-4-on; 2-(1-(4-amino-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-((4-amino-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-6-fluoro-3-fenil-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-6-fluoro-3-fenil-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)propil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-((4-amino-3-(piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-fenil-4H-hromen-4-on;
2-((4-amino-3-(3-hidroksiprop-1-inil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) metil)-3-fenil-4H-hromen-4-on;
2-((4-amino-3-(1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-fenil-4H-hromen-4-on;
2-((4-amino-3-(3-(hidroksimetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) metil)-3-fenil-4H-hromen-4-on;
2-((4-amino-3-(1H-indazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-fenil-4H-hromen-4-on;
2-((4-amino-3-(3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-fenil-4H-hromen-4-on
2-((4-amino-3-(3-hidroksipropil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-fenil-4H-hromen-4-on;
N-(3-(4-amino-1-((4-okso-3-fenil-4H-hromen-2-il)metil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)fenil)acetamide;
2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-metoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) metil)-3-fenil-4H-hromen-4-on;
2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) metil)-3-fenil-4H-hromen-4-on;
2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-metoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) metil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) metil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-fenil-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-fenil-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(3-hidroksi-3-metilbut-1-inil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-fenil-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
(S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-3-fenil-4H-hromen-4-on;
(S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-((4-amino-3-(1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-fenil-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-5-metoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(1H-indazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(2-(hidroksimetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(4-fluoro-3-metoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(4-fluoro-3-hidroksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(3-hidroksiprop-1-inil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-metoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-hidroksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(3-hloro-5-metoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(3-hloro-5-hidroksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(3-(trifluorometoksi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(4-metoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(4-hidroksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-((6-amino-9H-purin-9-il)metil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on; 2-(1-(4-amino-3-(4-fluoro-2-metoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(4-fluoro-2-hidroksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-((4-amino-3-(3-aminofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-fenil-4H-hromen-4-on;
2-((4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) metil)-3-fenil-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(2-aminopirimidin-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(1H-indol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(4-hloro-3-metoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(4-hloro-3-hidroksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(2-hloro-5-metoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(2-hloro-5-hidroksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(3,4-dimetoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(3,4-dihidroksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-((4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) metil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(1H-indol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-Amino-3-(3-metil-1H-indol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
tert-butil-(5-(4-amino-1-(1-(3-(3-fluorofenil)-4-okso-4H-hromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)tiofen-2-il)metilkarbamate
2-(1-(4-amino-3-(5-(aminometil)tiofen-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-((4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) metil)-6-fluoro-3-fenil-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-3-fenil-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-6-fluoro-3-fenil-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
N-(4-(4-amino-1-(1-(3-(3-fluorofenil)-4-okso-4H-hromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)fenil)acetamide;
2-(1-(4-amino-3-(4-aminofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(3-etil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(2-metoksipirimidin-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
4-(4-amino-1-(1-(3-(3-fluorofenil)-4-okso-4H-hromen-2-il)etil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-3-il)tiofen-2-karbaldehid;
2-(1-(4-amino-3-(5-(hidroksimetil)tiofen-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(2-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) propil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-((6-amino-9H-purin-9-il)metil)-6-fluoro-3-fenil-4H-hromen-4-on;
2-((6-amino-9H-purin-9-il)metil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on; 2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-metoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) metil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) metil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(3-metoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(3-hidroksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-((9H-purin-6-ilamino)metil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-((9H-purin-6-ilamino)metil)-6-fluoro-3-fenil-4H-hromen-4-on;
(R)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-((4-amino-3-(1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-6-fluoro-3-fenil-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(3,5-difluoro-4-metoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(3,5-difluoro-4-hidroksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-((4-amino-3-(3,5-difluoro-4-metoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-((4-amino-3-(3,5-difluoro-4-hidroksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
(+)-2-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
(-)-2-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(3,5-dimetoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(4-metoksi-3,5-dimetilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(2-fluoro-5-isopropoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(2-metilpiridin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioksepin-7-il)-1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(6-morfolinopiridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(dibenzo[b,d]furan-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(4-(benziloksi)-3-hlorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(3-hloro-4-isopropoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(3-(dimetilamino)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(4-etoksi-3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(4-isopropoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(4-(trifluorometoksi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(3-(4-acetilfenil)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(4-(benziloksi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(4-(dimetilamino)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(3-etoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(benzo[b]tiofen-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(5-hlorotiofen-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(3,5-dimetilisoksazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(3-propoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(furan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(4-etoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(3-hloro-4-metoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(6-fluoropiridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(3-(metoksimetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(6-hidroksinaftalen-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(3-isopropoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(1,3-dimetil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(6-metoksinaftalen-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(benzo[b]tiofen-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(2,4-dimetoksipirimidin-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(6-etoksinaftalen-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
3-(4-amino-1-(1-(3-(3-fluorofenil)-4-okso-4H-hromen-2-il)etil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-3-il)-N-ciklopropilbenzamid;
2-(1-(4-amino-3-(3-(morfoline-4-carbonil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
2-(1-(4-amino-3-(3-(difluorometoksi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on;
5-(4-amino-1-(1-(3-(3-fluorofenil)-4-okso-4H-hromen-2-il)etil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-3-il)furan-2-karbaldehid; i
2-[(6-Amino-9H-purin-9-il)metil]-6-bromo-3-o-tolil-4H-hromen-4-on;
i farmaceutski prihvatljive soli navedenog.
[0059] Još poželjnije, jedinjenje je (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on i njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0060] Još jedno otelotvorenje predmetnog pronalaska je jedno jedinjenje predmetnog pronalaska (na primer, jedinjenje formule, (IA-I), (IA-II) (IA-III), (IA-IV), (IA-V) ili (IA-VI) kao što je definisano iznad) za upotrebu u inhibiciji PI3K kod pacijenta davanjem pacijentu efikasnu količinu barem jednog jedinjenja prema predmetnom pronalasku (na primer, jedinjenje formule (IA-I), (IA-II) (IA-III), (IA-IV), (IA-V) ili (IA-VI) kao što je definisano iznad).
[0061] Još jedno otelotvorenje predmetnog pronalaska je jedno jedinjenje predmetnog pronalaska (na primer, jedinjenje formule, (IA-I), (IA-II) (IA-III), (IA-IV), (IA-V) ili (IAVI) kao što je definisano iznad) za upotrebu pri tretiranju proliferativne bolesti putem modulacije proteinske kinaze (kao što je PI3K) davanjem pacijentu koji ima potrebu za takvim tretiranjem efikasne količine barem jedinog jedinjenja prema predmetnom pronalasku. U jednom otelotvorenju jedinjenje prema predmetnom pronalasku inhibira proteinsku kinazu (kao što je PI3K).
[0062] Još jedno otelotvorenje predmetnog pronalaska je jedno jedinjenje predmetnog pronalaska (na primer, jedinjenje formule, (IA-I), (IA-II) (IA-III), (IA-IV), (IA-V) ili (IA-VI) kao što je definisano iznad) za upotrebu pri tretiranju proliferativne bolesti putem modulacije proteinske kinaze (kao što je PI3K) davanjem pacijentu koji ima potrebu za takvim tretiranjem efikasnu količinu barem jedinog jedinjenja prema predmetnom pronalasku, u kombinaciji (zajedno ili posle) sa barem jednim drugim anti-kancer agensom. U jednom otelotvorenju, jedinjenje formule (IA-I), (IA-II), (IA-III), (IA-IV),(IA-V) ili (IA-VI) inhibira proteinsku kinazu (kao što je PI3K).
[0063] Preciznije, jedinjenja formula (IA-I), (IA-II), (IA-III), (IA-IV), (IA-V) ili (IA-VI) i njihove farmaceutske soli mogu se davati pri tretiranju, sprečavanju i/ili poboljšavanju PI3K i povezanih bolesti i poremećaja koji su posredovani proteinskom kinazom, uključujući ali ne ograničavajući se na, kancer i druge proliferativne bolesti i poremećaje.
[0064] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku korisni su pri tretiranju raznih kancera, uključujući, ali ne ograničavajući se na, sledeće:
▪ karcinom, uključujući karcinom bešike, dojke, debelog creva, bubrega, jetre, pluća, uključujući karcinom malih ćelija pluća, jednjaka, žučnog tkiva, jajnika, pankreasa, želuca, grlića materice, štitne žlezde, prostate i kože, uključujući karcinom skvamoznih ćelija;
▪ hematopoietske tumore limfoidnog porekla, uključujući leukemiju, akutnu limfocitnu leukemiju, akutnu limfoblastnu leukemiju, B-ćelijski limfom, T-ćelijski limfom, Hodgkin-ov limfom, ne-Hodgkin-ov limfom, limfom vlasastih ćelija i Burkett-ov limfom;
▪ hematopoietske tumore mijeloidnog porekla, uključujući akutne i hronične mijelogene leukemije, mijelodisplastični sindrom i promijelocitnu leukemiju;
▪ tumore mezenhimnog porekla, uključujući fibrosarkom i rabdomiosarkom;
▪ tumore centralnog i perifernog nervnog sistema, uključujući astrocitom, neuroblastom, gliom i švanome; i
▪ druge tumore, uključujući melanom, seminom, teratokarcinom, osteosarkom, kseroderma pigmentozum, keratoakantom, folikularni tiroidni kancer i Kaposi-jev sarkom.
[0065] Zbog ključne uloge proteinskih kinaza u regulaciji ćelijske proliferacije uopšteno, inhibitori proteinske kinaze prema predmetnom pronalasku mogu delovati kao reverzibilni citostatički agensi koji mogu biti od koristi pri tretiranju bilo kojeg procesa bolesti koji sadrži abnormalnu proliferaciju ćelija, npr. benigna hiperplazija prostate, familijarna adenomatozna polipoza, neurofibromatoza, ateroskleroza, plućna fibroza, artritis, psorijaza, glomerulonefritis, restenoza nakon angioplastike ili vaskularne operacije, hipertrofična formacija ožiljaka, inflamatorna bolest creva, odbacivanje transplantacije, endotoksični šok i gljivične infekcije.
[0066] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku kao modulatori apoptoze su od koristi pri tretiranju kancera (uključujući ali ne ograničavajući se na one tipove pomenute u prethodnom tekstu), virusne infekcije (uključujući ali ne ograničavajući se na herpevirus, poksvirus, Epstein-Barr virus, virus Sindbis i adenovirus), sprečavanje razvoja AIDS-a kod osoba sa HIV-om, autoimunih bolesti (uključujući ali ne ograničavajući se na sistemski lupus, eritematozu, autoimuni posredovani glomerulonefritis, reumatoidni artritis, psorijazu, inflamatornu bolest creva i autoimuni dijabetes melitus), neurodegenerativnih poremećaja (uključujući ali ne ograničavajući se na Alchajmerovu bolest, demenciju povezanu za AIDS, Parkinsonovu bolest, amiotrofičnu lateralnu sklerozu, pigmentozu retinitisa, atrofiju spinalnog mišića i cerebralnu degeneraciju), mijelodisplastičnih sindroma, aplastične anemije, ishemijske povrede povezane sa infarktima miokarda, povreda od moždanog udara i reperfuzije, aritmije, ateroskleroze, uzrokovane toksinom ili povezane sa alkoholom bolesti jetre, hematoloških bolesti (uključujući ali ne ograničavajući se na hroničnu anemiju i aplastičnu anemiju), degenerativnih bolesti mišićno-skeletnog sistema (uključujući ali ne ograničavajući se na osteoporozu i artritis) osetljivog na aspirin rinosinusitisa, cistične fibroze, multiple skleroze, bolesti bubrega i bolove pri kanceru.
[0067] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu modulirati nivo ćelijske RNK i DNK sinteze. Ovi agensi su stoga korisni pri tretiranju virusnih infekcija (uključujući, ali ne ograničavajući se na, HIV, humani papiloma virus, herpesvirus, poksvirus, Epstein-Barr virus, virus Sindbis i adenovirus).
[0068] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku korisna su pri hemoprevenciji kancera. Hemoprevencija definisana je kao inhibicija razvoja invazionog kancera blokiranjem inicijativnog mutagenog događaja ili blokiranjem progresije pre-malignih ćelija koje su već pretrpele napad ili inhibiranjem ponovnog vraćanja tumora. Jedinjenja su takođe od koristi pri inhibiranju tumorske angiogeneze i metastaze. Jedno otelotvorenje prema pronalasku su jedinjenja prema pronalasku za primenu u postupku inhibiranja tumorske angiogeneze ili metastaze kod pacijenta kom je to potrebno davanjem efikasne količine jednog ili više jedinjenja prema predmetnom pronalasku.
[0069] Još jedno otelotvorenje predmetnog pronalaska odnosi se na jedinjenja prema pronalasku za upotrebu pri tretiranju bolesti povezanih sa imunim sistemom (npr. autoimuna bolest), bolesti ili poremećaja koji uključuju inflamaciju (npr. astma, hronična opstruktivna plućna bolest, reumatoidni artritis, inflamatorna bolest creva, glomerulonefritis, neuroinflamatorne bolesti, multipla skleroza, uveitis i poremećaji imunog sistema), kancera ili drugih proliferativnih bolesti, hepatičnih bolesti ili poremećaja, renalnih bolesti ili poremećaja. Upotreba obuhvata davanje efikasne količine jednog ili više jedinjenja prema predmetnom pronalasku.
[0070] Primeri imunoloških poremećaja uključuju psorijazu, reumatoidni artritis, vaskulitis, inflamatornu bolest creva, dermatitis, osteoartritis, astmu, inflamatornu bolest mišića, alergijski rinitis, vaginitis, intersticijski cistitis, sklerodermu, osteoporozu, ekcem, alogensku ili ksenogensku transplantaciju (organa, matične ćelije i drugih ćelije i tkiva) odbacivanje kalema, bolest kalem protiv domaćina, lupus eritematozus, inflamatornu bolest, dijabetes tipa I, pulmonarnu fibrozu, dermatomiozitis, Sjogren-ov sindrom, tiroiditis (npr. Hashimoto-ov i autoimuni tiroiditis), miasteniju gravis, autoimunu hemolitičku anemiju, multiplu sklerozu, cističnu fibrozu, hronični hepatitis koji se vraća, primarnu bilijarnu cirozu, alergijski konjunktivitis i atopijski dermatitis.
[0071] U jednom otelotvorenju, jedinjenja koja su ovde opisana, koriste se kao imunosupresanti za sprečavanje odbacivanja kalema, odbacivanje alogenske ili ksenogenske transplantacije (organa, koštane srži, matične ćelije, drugih ćelije i tkiva) i bolesti kalem protiv domaćina. U drugim otelotvorenjima, odbacivanja kalema su rezultat transplantacije tkiva ili organa. U daljem otelotvorenju, bolest kalem protiv domaćina je rezultat transplantacije koštane srži ili matičnih ćelija. Jedno otelotvorenje predstavljaju jedinjenja prema pronalasku za upotrebu u postupku sprečavanja ili smanjenja rizika od odbacivanja kalema, alogenske ili ksenogenske transplantacije (organa, koštane srži, matičnih ćelija, drugih ćelija i tkiva) ili bolesti kalem protiv domaćina davanjem efikasne količine jednog ili više jedinjenja prema predmetnom pronalasku.
[0072] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku takođe su od koristi pri kombinaciji (davano zajedno ili naknadno) sa poznatim tretiranjima protiv kancera kao što je terapija zračenjem ili sa citostatičkim ili citotoksičnim ili anti-kancer agensima, kao što su na primer, bez ograničenja, DNK interaktivni agensi, kao što su cisplatin ili doksorubicin; inhibitori topoizomeraze II, kao što je etopozid; inhibitori topoizomeraze I kao što su CPT-11 ili topotekan; agensi za intekancerciju sa tubulinom, kao što su paklitaksel, docetaksel ili epotiloni (na primer iksabepilon), bilo prirodni ili sintetički; hormonska sredstva, kao što je tamoksifen; inhibitori timidilatske sintaze, kao što je 5-fluorouracil; i antimetaboliti, kao što je metotreksat, drugi inhibitori tirozinske kinaze, kao što su Iressa i OSI-774; inhibitori angiogeneze; EGF inhibitori; VEGF inhibitori; CDK inhibitori; SRC inhibitori; c-Kit inhibitori; Her1/2 inhibitori i monoklonska antitela usmerena na receptore faktora rasta kao što su erbituks (EGF) i herceptin (Her2) i drugi modulatori proteinske kinaze.
[0073] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku takođe su od koristi u kombinaciji (dati zajedno ili naknadno) sa jednim ili više steroidnih antiinflamatornih lekova, nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL) ili imuno selektivnih antiinflamatornih derivata (ImSAID).
[0074] Pronalazak dalje daje farmaceutski sastav koji čini jedno ili više jedinjenja prema predmetnom pronalasku (kao što je jedinjenje koje ima formulu (IA-I), (IA-II), (IA-III), (IA-IV), (IA-V) ili (IA-VI)) zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem. Farmaceutski sastav dalje može sadržati jedan ili više aktivnih sastojaka identifikovanih iznad, kao što su drugi anti-kancer agensi. U jednom otelotvorenju, farmaceutski sastav uključuje terapeutski efikasnu količinu jednog ili više jedinjenja formule (IA-I), (IA-II) (IA-III), (IA-IV), (IA-V) ili (IA-VI).
[0075] Još jedno otelotvorenje povezano je sa jedinjenjima prema pronalasku za upotrebu pri tretiranju leukemije kod pacijenata kojima je to potrebno davanjem terapeutski efikasne količine jedinjenja prema predmetnom pronalasku. Na primer, jedinjenja prema predmetnom pronalasku efikasna su pri tretiranju hronične limfocitne leukemije (CLL), ne-Hodgkin-ovog limfoma (NHL), akutne mijeloidne leukemije (AML), višestrukog mijeloma (MM), male limfocitne limfomije (SLL) i indolentnog ne-Hodgkin-ovog limfoma (I-NHL).
[0076] Još jedno otelotvorenje povezano je sa jedinjenjima prema pronalasku za upotrebu pri tretiranju alergijskog rinitisa kod pacijenata kojima je to potrebno davanjem terapeutski efikasne količine jedinjenja prema predmetnom pronalasku.
DETALJNI OPIS
[0077] Kao što se ovde koristi, primenjuju se sledeće definicije, osim ako nije drugačije naznačeno. Dalje, mnoge od definisanih grupa mogu biti opciono supstituisane. Lista supstituenata u definiciji je primerna i ne treba se tumačiti tako bi se ograničili supstituenti definisani na drugim mestima u specifikaciji.
[0078] Termin "alkil" odnosi se na pravolinijski ili razgranati radikal lanca ugljovodonika koji se sastoji isključivo od atoma ugljenika i vodonika, koji nije nezasićen, koji ima od jednog do osam atoma ugljenika i koji je vezan za ostatak molekula sa jednom vezom, npr., metil, etil, n-propil, 1-metiletil (izopropil), n-butil, n-pentil i 1,1-dimetiletil (t-butil). Termin "(C1-6) alkil" odnosi se na alkil grupu kao što je prethodno definisano sa do 6 atoma ugljenika.
[0079] Termin "alkenil" odnosi se na alifatičnu ugljovodoničnu grupu koja sadrži ugljenikugljenik dvostruku vezu i koji može biti pravolinijski ili razgranati ili razgranati lanac sa oko 2 do oko 10 atoma ugljenika, npr. etenil, 1-propenil, 2-propenil (alil), izo-propenil, 2-metil-1-propenil, 1-butenil i 2-butenil. Termin "(C2-6) alkenil" odnosi se na alkenil grupu kao što je prethodno definisano sa do 6 atoma ugljenika.
[0080] Termin "alkinil" odnosi se na hidrokarbil radikal sa pravolinijskim ili razgranatim lancem koji ima najmanje jednu trojnu ugljenik-ugljenik vezu i koji ima u opsegu od 2 do 12 atoma ugljenika (sa radikalima koji se nalaze u opsegu od 2 do 10 atoma ugljenika koji su trenutno poželjni) npr. etinil, propinil i butil. Termin "(C2-6) alkinil" odnosi se na alkinil grupu kao što je prethodno definisano sa do 6 atoma ugljenika.
[0081] Termin "alkoksi" označava alkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil grupu kao što je prethodno definisano povezanu preko veze sa kiseonikom do ostatka molekula. Termin "supstituisani alkoksi" odnosi se na alkoksi grupu u kojoj je alkil konstituent supstituisan (npr., -O-(supstituisani alkil) gde je termin "supstituisani alkil" isti kao što je prethodno definisano za "alkil". Na primer, "alkoksi" odnosi se na grupu -O-alkil, uključujući od 1 do 8 atoma ugljenika pravolinijske, razgranate, ciklične konfiguracije i njihove kombinacije vezane za roditeljsku strukturu kroz kiseonik. Primeri uključuju metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, ciklopropiloksi i cikloheksiloksi.
[0082] Termin "cikloalkil" označava nearomatični mono ili multiciklični prstenasti sistem od oko 3 do 12 atoma ugljenika, kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil. Primeri multicikličnih cikloalkil grupa uključuju perhidronaftil, adamantil i norbornil grupe, ciklične grupe sa mostom i sprirobiciklične grupe, npr., Sprio (4,4) non-2-il. Termin "(C3-8) cikloalkil" odnosi se na cikloalkil grupu kao što je prethodno definisano sa do 8 atoma ugljenika.
[0083] Termin "cikloalkilalkil" odnosi se na ciklični radikal koji sadrži prsten koji ima u opsegu od oko 3 do 8 atoma ugljenika koji su direktno povezani na alkil grupu koja je zatim povezana za glavnu strukturu na bilo kom ugljeniku iz alkil grupe što se ispoljava u stvaranju stabilne strukture kao što su ciklopropilmetil, ciklobutiletil i ciklopentiletil.
[0084] Termin "cikloalkenil" odnosi se na ciklične radikale koji sadrže prsten koji ima u opsegu od oko 3 do 8 atoma ugljenika sa najmanje jednom dvostrukom ugljenik-ugljenik vezom kao što su ciklopropenil, ciklobutenil i ciklopentenil. Termin "cikloalkenilalkil" odnosi se na cikloalkenil grupu koja je direktno povezana za alkil grupu koja je zatim vezana za glavnu strukturu na bilo kom ugljeniku iz alkil grupe što se ispoljava stvaranjem stabilne strukture.
[0085] Termin "aril" odnosi se na aromatične radikale koji imaju u opsegu od 6 do 20 atoma ugljenika kao što su fenil, naftil, tetrahidronaftil, indanil i bifenil.
[0086] Termin "arilalkil" odnosi se na gore definisanu aril grupu koja je direktno vezana za alkil grupu kao što je prethodno definisano, npr., -CH2C6H5 i - C2H5C6H5.
[0087] Pojam "heterociklični prsten" odnosi se na ne-aromatični radikal od 3 do 15 članova koji se sastoji od atoma ugljenika i najmanje jednog heteroatoma koji je izabran između azota, fosfora, kiseonika i sumpora. Za potrebe ovog pronalaska, heterociklični prstenasti radikal može biti mono-, bi-, tri- ili tetraciklični prstenasti sistem, koji može uključivati fuzionisani, sa mostom ili spiro prstenaste sisteme, i atomi azota, fosfora, ugljenika, kiseonika ili sumpora u radikalu heterocikličnog prstena mogu opciono biti oksidovani u različita oksidaciona stanja. Pored toga, atom azota može biti opciono kvaternizovan. Radikal heterocikličnog prstena može biti vezan za glavnu strukturu na bilo kom heteroatomu ili atomu ugljenika što se ispoljava stvaranjem stabilne strukture.
[0088] Pojam "heterociklil" odnosi se na radikal heterocikličnog prstena kao što je gore definisano. Radikal heterocikličnog prstena može biti vezan za glavnu strukturu na bilo kom heteroatomu ili atomu ugljenika što se ispoljava stvaranjem stabilne strukture.
[0089] Pojam "heterociklilalkil" odnosi se na radikal heterocikličnog prstena, kao što je prethodno definisano, koji je direktno vezan za alkil grupu. Heterociklilalkil radikal može biti vezan za glavnu strukturu na atomu ugljenika u alkil grupi što se ispoljava stvaranjem stabilne strukture. Primeri takvih heterocikloalkil radikala obuhvataju, ali bez ograničenja, dioksolanil, tienil[1,3]ditianil, dekahidroizohinolil, imidazolinil, imidazolidinil, izotiazolidinil, izoksazolidinil, morfolinil, oktahidroindolil, oktahidroizoindolil, 2-oksopiperazinil, 2-oksopiperidinil, 2-oksopirolidinil, oksazolidinil, piperidinil, piperazinil, 4-piperidonil, pirolidinil, pirazolidinil, kinuklidinil, tiazolidinil, tetrahidrofuril, tritianil, tetrahidropiranil, tiomorfolinil, tiamorfolinil, 1-okso-tiomorfolinil i 1,1-diokso-tiomorfolinil.
[0090] Pojam "heteroaril" odnosi se na opciono supstituisani aromatični prsten od 5 do 14 članova koji ima jedan ili više heteroatoma izabranih iz N, O i S kao atome prstena.
Heteroaril može biti mono-, bi- ili triciklični prstenasti sistem. Primeri takvih "heterocikličnih prstenova" ili "heteroaril" radikala obuhvataju, ali bez ograničenja, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirolil, furanil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, benzofuranil, indolil, benzotiazolil, benzoksazolil, karbazolil, kinolil, izokinolil, azetidinil, akridinil, benzodioksolil, benzodioksanil, benzofuranil, karbazolil, hinolinil, dioksolanil, indolizinil, naftiridinil, perhidroazepinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksazinil, ftalazinil, pteridinil, purinil, hinazolinil, hinoksalinil, tetrazoil, tetrahidroizohinolil, piperidinil, piperazinil, 2-oksopiperazinil, 2-oksopiperidinil, 2-oksopirolidinil, 2-oksoazepinil, azepinil, 4-piperidonil, pirolidinil, piridazinil, oksazolinil, oksazolidinil, triazolil, indanil, izoksazolil, izoksazolidinil, morfolinil, tiazolinil, tinoksidinil, izotiazolinil, izoindolil, izoindolinil, oktahidroindolil, oktahidroizoindolil, dekahidroizohinolil, benzimidazolil, tiadiazolil, benzopiranil, tetrahidrofuril, tetrahidropiranil, tienil, benzotienil, tiamorfolinil, tiamorfolinil sulfoksid, tiamorfolinil sulfon, dioksafosolanil, oksadiazolil, hromanil i izohromanil. Radikal heteroarilnog prstena može biti vezan za glavnu strukturu na bilo kom heteroatomu ili atomu ugljenika što se ispoljava stvaranjem stabilne strukture. Termin "supstituisan heteroaril" takođe uključuje sisteme prstena supstituisane sa jednom ili više supstituenata oksida (-O-), kao što su piridinil N-oksidi.
[0091] Termin "heteroarilalkil" odnosi se na radikal heteroaril prstena, kao što je gore definisano, koji je direktno vezan za alkil grupu. Heteroarilalkil radikal može biti povezan za glavnu strukturu na bilo kom atomu ugljenika od alkil grupe, što se ispoljava sa stvaranjem stabilne strukture.
[0092] Termin "ciklični prsten" odnosi se na ciklični prsten koji sadrži 3 do 10 atoma ugljenika.
[0093] Termin "supstituisan" osim ako nije drugačije naznačeno, odnosi se na zamenu sa bilo kojim ili bilo kojom kombinacijom sledećih supstituenata koji mogu biti isti ili različiti i nezavisno su izabrani iz vodonika, hidroksi, halogena, karboksila, cijano, nitro, okso (= 0), tio (=S), supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog alkoksi, supstituisanog ili nesupstituisanog alkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog alkinila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila, supstituisanog ili nesupstituisanog arilalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkilalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkenilalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila, supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarilalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog heterocikličnog prstena, supstituisanog heterociklilalkil prstena, supstituisanog ili nesupstituisanog guanidina, -COOR<x>,-C(O)R<x>, -C(S)R<x>, -C(O)NR<x>R<y>, -C(O)ONR<x>R<y>, -NR<y>R<z>, -NR<x>CONR<y>R<z>,-N(R<x>)SOR<y>, -N(R<x>)SO2R<y>, -(=N-N(R<x>)R<y>), - NR<x>C(O)OR<y>, -NR<x>R<y>, -NR<x>C(O)R<y>-, -NR<x>C(S)R<y>-NR<x>C(S)NR<y>R<z>, -SONR<x>R<y>-, -SO2NR<x>R<y>-, -OR<x>, -OR<x>C(O)NR<y>R<z>,-OR<x>C(O)OR<y>-, -OC(O)R<x>, -OC(O)NR<x>R<y>, - R<x>NR<y>C(O)R<z>, -R<x>OR<y>, -R<x>C(O)OR<y>, -R<x>C(O)NR<y>R<z>, -R<x>C(O)R<x>, -R<x>OC(O)R<y>, -SR<x>, -SOR<x>, -SO2R<x>, i -ONO2, gde R<x>, R<y>i R<z>u svakoj od navedenih grupa mogu biti vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani arilalkil, supstituisani ili nesupstituisani cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani cikloalkilalkil, supstituisani ili nesupstituisani cikloalkenil, supstituisani ili nesupstituisani amino, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani heteroarilalkil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklični prsten ili supstituisani heterociklilalkil prsten, ili bilo koja dva od R<x>, R<y>i R<z>mogu biti spojeni da bi se formirao supstituisani ili nesupstituisani zasićeni ili nezasićeni 3-10-člani prsten, koji opciono može da uključuje heteroatome koji mogu biti isti ili različiti i koji su izabrani iz O, NR<x>(npr., R<x>može biti vodonik ili C1-6alkil) ili S. Supstitucija ili kombinacija supstituenata predviđenih ovim pronalaskom poželjno je ona koja se ispoljava sa stvaranjem stabilnog ili hemijski izvodljivog jedinjenja. Termin stabilan kao što se ovde koristi odnosi se na jedinjenja ili strukturu koja nije bitno izmenjena kada se podvrgne uslovima kako bi se omogućila njihova proizvodnja, detekcija i poželjno njihovo obnavljanje, prečišćavanje i inkorporiranje u farmaceutski sastav. Supstituenti u gore pomenutim "supstituisanim" grupama ne mogu dalje biti supstituisani. Na primer, kada supstituent na "supstituisanom alkilu" predstavlja "supstituisani aril", supstituent na "supstituisanom arilu" ne može biti "supstituisan alkenil".
[0094] Termin "halo", "halid" ili alternativno "halogen" označava fluor, hlor, brom ili jod. Termini "haloalkil", "haloalkenil", "haloalkinil" i "haloalkoksi" obuhvataju alkil, alkenil, alkinil i alkoksi strukture koje su supstituisane sa jednom ili više halo grupa ili sa njihovim kombinacijama. Na primer, termini "fluoroalkil" i "fluoroalkoksi" uključuju haloalkil i haloalkoksi grupe, respektivno, u kojima halo je fluor.
[0095] Termin "zaštitna grupa" ili "ZG" odnosi se na supstituent koji se koristi za blokiranje ili zaštitu određene funkcionalnosti. Druge funkcionalne grupe na jedinjenju mogu ostati reaktivne. Na primer, "amino-zaštitna grupa" je supstituent vezan za amino grupu koja blokira ili štiti amino funkcionalnost u jedinjenju. Pogodne amino-zaštitne grupe uključuju, ali nisu ograničene na, acetil, trifluoroacetil, terc-butoksikarbonil (BOC), benziloksikarbonil (CBz) i 9-fluorenilmetilenoksikarbonil (Fmoc). Slično tome, "hidroksi-zaštitna grupa" odnosi se na supstituent hidroksi grupe koja blokira ili štiti hidroksi funkcionalnost. Pogodne hidroksi-zaštitne grupe uključuju, ali bez ograničenja, acetil i silil. "Karboksi-zaštitna grupa" odnosi se na supstituent karboksi grupe koja blokira ili štiti karboksi funkcionalnost. Pogodne karboksi-zaštitne grupe obuhvataju, bez ograničavanja, - CH2CH2SO2Ph, cianoetil, 2-(trimetilsilil)etil, 2-(trimetilsilil)etoksimetil, -2-(p-toluensulfonil)etil, 2-(pnitrofenilsulfenil)etil , 2-(difenilfosfino)-etil i nitroetil. Za opšti opis zaštitnih grupa i njihove upotrebe, videti T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
[0096] Određena jedinjenja koja su ovde opisana sadrže jedan ili više asimetričnih centara i na taj način mogu dovesti do enantiomera, diastereomera i drugih stereoizomernih oblika koji se mogu definisati u smislu apsolutne stereohemije kao (R)- ili (S)-. Sadašnji hemijski entiteti, farmaceutski sastavi i postupci imaju za cilj uključivanje svih takvih mogućih izomera, uključujući racemske smeše, optički čiste forme i smeše intermedijera. Na primer, neograničavajući primeri smeša intermedijera uključuju smešu izomera u odnosu 10:90, 13:87, 17:83, 20:80 ili 22:78. Optički aktivni (R)- i (S)- izomeri mogu se pripremiti pomoću hiralnih sintona ili hiralnih reagensa, ili se dobijaju korišćenjem konvencionalnih tehnika. Kada jedinjenja koja su ovde opisana sadrže olefinske dvostruke veze ili druge centre geometrijske asimetrije, osim ako nije drugačije naznačeno, predviđeno je da jedinjenja uključuju i E i Z geometrijske izomere.
[0097] Termin "tautomeri" odnosi se na jedinjenja, koja se karakterišu relativno lakom međusobnom konverzijom izomernih oblika u ravnoteži. Ovi izomeri namenjeni su da budu pokriveni sa ovim pronalaskom. "Tautomeri" su strukturno različiti izomeri koji se međusobno konvertuju tautomerizacijom. "Tautomerizacija" je oblik izomerizacije i obuhvata prototropnu ili tautomerizaciju protonske smene, koja se smatra podskupom hemije koja se bavi kiselinama i bazama. "Prototropna tautomerizacija" ili "tautomerizacija protonske smene" podrazumeva migraciju protona praćenu promenama u redu veza, često međusobnu zamenjenu jedinične veze s susednom dvostrukom vezom. Gde je moguća tautomerizacija (npr. u rastvoru), može se postići hemijska ravnoteža tautomera. Primer tautomerizacije je keto-enol tautomerizacija. Poseban primer tautomerizacije keto-enola je međusobna konverzija tautomera pentan-2,4-diona i 4-hidroksipent-3-en-2-ona. Drugi primer tautomerizacije je fenol-keto tautomerizacija. Poseban primer fenol-keto tautomerizacije je međusobna konverzija tautomera piridin-4-ola i piridin-4 (1H)-ona.
[0098] "Napuštajuća grupa ili atom" je bilo koja grupa ili atom koji će se, u uslovima reakcije, odvojiti od početnog materijala, na taj način promovisati reakciju na određenom mestu. Pogodni primeri takvih grupa, osim ako nije drugačije naznačeno, su atomi halogena i meziloksi, p-nitrobenzensulfoniloksi i tosiloksi grupe.
[0099] Pored toga, predmetni pronalazak takođe uključuje jedinjenja koja se razlikuju samo u prisustvu jednog ili više atoma izotopskog obogaćenja, na primer zamena vodonika sa deuterijumom ili tricijumom, ili zamena ugljenika sa<13C>- ili<14C>- obogaćenim ugljenikom.
[0100] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu takođe sadržati neprirodne proporcije atomskih izotopa kod jednog ili više atoma koji čine takva jedinjenja. Na primer, jedinjenja se mogu radioaktivno obeležiti sa radioaktivnim izotopima, kao što su na primer tricijum (<3>H), jod-125 (<125>I) ili ugljenik-14 (<14>C). Sve izotopske varijacije jedinjenja predmetnog pronalaska, bilo radioaktivnih ili ne, obuhvaćene su u okviru ovog pronalaska.
[0101] Farmaceutski prihvatljive soli koji čine deo ovog pronalaska uključuju soli izvedene iz neorganskih baza kao što su Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn i Mn; soli organskih baza kao što su N, N'-diacetiletilendiamin, glukamin, trietilamin, holin, hidroksid, dicikloheksilamin, metformin, benzilamin, trialkilamin i tiamin; hiralnih baza kao što su alkilfenilamin, glicinol i fenil glicinol; soli prirodnih amino kiselina kao što su glicin, alanin, valin, leucin, izoleucin, norlucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksi prolin, histidin, omitin, lizin, arginin i serin; kvaternarne amonijumove soli jedinjenja prema pronalasku sa alkil halidima, alkil sulfatima kao što su MeI i (Me)2S04; neprirodne aminokiseline kao što su D-izomeri ili supstituisane aminokiseline; gvanidin; i supstituisani gvanidin gde su supstituenti izabrani iz nitro, amino, alkil, alkenil, alkinil, amonijum ili supstituisanih amonijum soli i soli aluminijuma. Soli mogu uključivati adicione soli kiselina gde je to prikladno, koje su sulfati, nitrati, fosfati, perhlorati, borati, hidrohalidi, acetati, tartrati, maleati, citrati, fumarati, sukcinati, palmoati, metansulfonati, benzoati, salicilati, benzensulfonati, askorbati, glicerofosfati i ketoglutarati.
[0102] Kada se ovde koriste opsezi za fizička svojstva, kao što su molekulska masa ili hemijska svojstva, kao što su hemijske formule, sve kombinacije i podkombinacije opsega i specifična otelotvorenja u njima namenjena su da budu uključena. Termin "oko" kada se govori o broju ili numeričkom opsegu označava da je broj ili numerički opseg aproksimacija unutar eksperimentalne varijabilnosti (ili u okviru statističke eksperimentalne greške), pa se broj ili brojčani opseg može razlikovati od, na primer , između 1% i 15% od navedenog broja ili numeričkog opsega. Termin "koji sadrži" (i povezani termini kao što su "sadrže" ili "sadrži" ili "imaju" ili "uključuju") obuhvata ona otelotvorenja, na primer, otelotvorenje bilo kojeg sastava materije, postupka, procesa ili slično, koje se "sastoji od" ili "suštinski sastoji od" opisanih svojstava.
[0103] Sledeće skraćenice i termini imaju naznačeno značenje kroz: PI3-K = fosfoinozitid 3-kinaza; PI = fosfatidilinositol; PDK = Fosfinozitid zavisna kinaza; DNA-PK = Dezoksiribonukleinska kiselina zavisna od proteinske kinaze; PTEN = fosfataza i tenzin homolog izbrisan na hromozomu Ten; PIKK = fosfoinozitidna kinaza poput kinaze; AIDS = Stečeni sindrom imunološke deficijencije; HIV = virus humane imunodeficijencije; MeI = metil jodid; POCl3= fosforni oksihlorid; KCNS = kalijum-izo-tiocijanat; TLC = hromatografija tankog sloja; MeOH = metanol; i CHCI3= hloroform.
[0104] Skraćenice koje se ovde koriste imaju svoje konvencionalno značenje u hemijskoj i biološkoj struci.
[0105] Termin "proliferacija ćelija" odnosi se na fenomen kojim se broj ćelija promenio kao posledica deljenja. Ovaj pojam takođe obuhvata rast ćelija pomoću koga se ćelijska morfologija promenila (npr. povećala po veličini) u skladu sa proliferativnim signalom.
[0106] Termini "istovremeno davanje", "dato u kombinaciji sa", i njihovi gramatički ekvivalenti, kao što je ovde korišćeno, obuhvataju davanje dva ili više agensa životinji tako da su i agensi i/ili njihovi metaboliti prisutni kod životinja u isto vreme. Istovremeno davanje podrazumeva simultano davanje u odvojenim sastavima, davanje u različitim vremenima u odvojenim sastavima ili davanje sastava u kome su prisutna oba agensa.
[0107] Termin "efikasna količina" ili "terapeutski efikasna količina" odnosi se na onu količinu ovde opisanog jedinjenja, koja je dovoljna da se utiče na planiranu primenu, uključujući ali ne ograničavajući se na tretiranje bolesti, kako je definisano u nastavku.
Terapeutski efikasna količina može varirati u zavisnosti od nameravane primene (in vitro ili in vivo) ili od stanja subjekta i stanja bolesti koja se tretira, kao i npr. težine i starosti subjekta, težine stanja bolesti, načina primene i slično, koju lako može odrediti stručnjak u ovoj oblasti. Termin odnosi se i na dozu koja će indukovati određeni odgovor u ciljnim ćelijama, npr. smanjenje adhezije trombocita i/ili ćelijske migracije. Specifična doza će se razlikovati u zavisnosti od određenih jedinjenja koja su izabrana, režima doziranja koje treba pratiti, toga da li se primenjuje u kombinaciji sa drugim jedinjenjima, vremena primene, tkiva na koje se primenjuje, i fizičkog sistema isporuke u kom se nalazi.
[0108] Kao što se ovde koristi, "tretiranje", "tretirati" ili "poboljšavati" koriste se naizmenično. Ovi termini odnose se na pristup za ostvarivanje korisnih ili željenih rezultata, uključujući ali ne ograničavajući se na terapeutsku korist i/ili profilaktičku korist.
Terapijskim koristima podrazumeva se iskorenjivanje ili poboljšanje osnovnog poremećaja koji se tretira. Takođe, terapeutska korist postiže se sa uklanjanjem ili poboljšavanjem jednog ili više fizioloških simptoma povezanih sa osnovnim poremećajima, tako da je poboljšanje primećeno kod pacijenta, bez obzira na to da pacijent može i dalje biti pogođen osnovnim poremećajem. Za profilaktičku korist, preparati se mogu davati pacijentu sa rizikom od razvoja određene bolesti ili pacijentu koji pokazuje jedan ili više fizioloških simptoma bolesti, iako možda dijagnoza ove bolesti nije izvršena.
[0109] "Terapeutski efekat", kako se ovaj termin koristi ovde, obuhvata terapeutsku korist i/ili profilaktičku korist kao što je gore opisano. Profilaktički efekat uključuje odlaganje ili uklanjanje pojave bolesti ili stanja, odlaganje ili otklanjanje pojave simptoma bolesti ili stanja, usporavanje, zaustavljanje ili preokretanje progresije bolesti ili stanja ili bilo koje njihove kombinacije.
[0110] Termin "subjekat" ili "pacijent" odnosi se na životinju, kao što je sisar, na primer čovek. Postupci ovde opisani mogu biti korisni i u ljudskoj terapiji i veterinarskim primenama. U nekim otelotvorenjima, pacijent je sisar, a u nekim otelotvorenjima pacijent je čovek.
[0111] "Terapija radijacijom" podrazumeva izlaganje pacijenta, koristeći rutinske postupke i sastave poznate praktikantu, emiterima radijacije kao što su alfa-čestice koje emituju radionuklide (npr. aktinium i torijum radionuklidi), emiteri radijacije sa niskim linearnim prenosom energije (LET) (npr. beta emiteri) emiteri konverzije elektrona (npr. stroncijum-89 i samarijum- 153-EDTMP) ili visokoenergetska radijacija, uključujući bez ograničenja rendgenske zrake, gama zrake i neutrone.
[0112] "Transdukcija signala" je proces u kome se stimulativni ili inhibitorni signali prenose unutar ćelije kako bi izazvali intracelularni odgovor. Modulator puta transdukcije signala odnosi se na jedinjenje koje modulira aktivnost jednog ili više ćelijskih proteina mapiranih na isti specifični put transdukcije signala. Modulator može povećati (agonist) ili vršiti supresiju (antagonist) aktivnosti molekula signalizacije.
[0113] Termin "selektivna inhibicija" ili "selektivno inhibiranje" koji se primenjuje kod biološki aktivnih agenasa odnosi se na sposobnost agensa da selektivno smanjuje aktivnost ciljane signalizacije u odnosu na aktivnost signalizacije koja nije ciljana, putem direktne ili indirektne interakcije sa ciljem.
[0114] Termin "farmaceutski prihvatljiv nosač" ili "farmaceutski prihvatljiv ekscipijent" uključuje, ali nije ograničen na, bilo koji i sve rastvarače, disperzione medijume, prevlake, antibakterijske i antifungalne agense, izotonične i apsorpcione agense za odlaganje, jedan ili više pogodnih rastvarača, soli, disintegrante, vezivne agense, lubrikante, glidante, agense za vlaženje, matrice sa kontrolisanim oslobađanjem, boje/arome, nosače, ekscipijente, pufere, stabilizatore, solubilizatore i njihove kombinacije. Osim ukoliko svaki konvencionalni medijum ili agens nije kompatibilan sa aktivnim sastojkom, razmatra se njegova upotreba u terapeutskim sastavima prema pronalasku. Dodatni aktivni sastojci takođe se mogu uključiti u sastavima.
[0115] U nekim otelotvorenjima jedno ili više predmetnih jedinjenja specifično se vezuje za PI3 kinazu ili proteinsku kinazu izabranu iz grupe koja se sastoji iz mTor, DNK zavisne proteinske kinaze (Pubmed protein broj za pristupanje (PPAN) AAA79184), Abl tirozinske kinaze (CAA52387), Bcr-Abl, hemopoetske ćelijske kinaze (PPAN CAI19695), Src (PPAN CAA24495), receptora 2 vaskularnog endotelnog faktora rasta (PPAN ABB82619), receptora epidermalnog faktora rasta (PPAN AG43241), EPH receptora B4 (PPAN EAL23820), receptora faktora matičnih ćelija (PPAN AAF22141), receptora tirozinske-proteinske-kinaze TIE-2 (PPAN K02858), fms povezane tirozinske-kinaze 3 (PPAN NP_004110), receptora alfa dobijenog iz trombocita (PPAN NP_990080), RET (PPAN CAA73131) i bilo koja druga povezane proteinska kinaze, kao i bilo koji funkcionalni mutant navedenog.
[0116] U nekim otelotvorenjima IC50 vrednost predmetnog jedinjenja za pi 10α, pi 10β, pi 10γ ili pi 10δ manja je od oko 1 uM, manja od oko 100 nM, manja od oko 50 nM, manja od oko 10 nM, manja od 1 nM ili čak manja od oko 0.5nM. U nekim otelotvorenjima, IC50 vrednost predmetnog jedinjenja za mTor je manja od oko 1 uM, manja od oko 100 nM, manja od oko 50 nM, manja od oko 10 nM, manja od 1 nM ili čak manja od oko 0.5 nM. U nekim drugim otelotvorenjima jedno ili više predmetnih jedinjenja pokazuje dvojnu vezujuću specifičnost i u stanju su da inhibiraju PI3-kinazu (npr. klase I PI3-kinazu), kao i proteinsku kinazu (npr. MTor) sa IC50 vrednošću koja je manja od oko 1 uM, manja od oko 100 nM, manja od oko 50 nM, manja od oko 10 nM, manja od 1 nM ili čak manja od oko 0.5 nM.
[0117] U nekim otelotvorenjima jedinjenja prema predmetnom pronalasku pokazuju jedno ili više funkcionalnih svojstava koja su ovde obelodanjena. Na primer, jedno ili više predmetnih jedinjenja specifično se vezuje za PI3 kinazu. U nekim otelotvorenjima IC50 vrednost predmetnog jedinjenja za 10α, pi 10β, pi 10γ, ili pi 10δ je manja od oko 1 uM, manja od oko 100 nM, manja od oko 50 nM, manja od oko 10 nM, manja od oko 1 nM, manja od oko 0.5 nM, manja od oko 100 pM, ili manja od oko 50 pM.
[0118] U nekim otelotvorenjima jedno ili više predmetnih jedinjenja mogu selektivno inhibirati jedan ili više članova tipa I ili klase I fosfatidilinositol 3-kinaze (PI3-kinaze) sa IC50 vrednošću od oko 100 nM, 50 nM, 10 nM, 5 nM , 100 pM, 10 pM ili 1 pM, ili manje kao što je mereno u in vitro testu kinaze.
[0119] U nekim otelotvorenjima jedno ili više predmetnih jedinjenja mogu selektivno inhibirati jedan ili dva člana tipa I ili klase I fosfatidilinositol 3-kinaze (PI3-kinaze) koji se sastoje od PI3-kinaze α, PI3-kinaze β, PI3-kinaze γ, i PI3-kinaze δ. U nekim aspektima, neka od predmetnih jedinjenja selektivno inhibiraju PI3-kinazu δ u odnosu na sve ostale PI3-kinaze tipa I. U drugim aspektima, neka od predmetnih jedinjenja selektivno inhibiraju PI3-kinazu δ i PI3-kinazu γ u odnosu na sve ostale PI3-kinaze tipa I. U još nekim aspektima, neka od predmetnih jedinjenja selektivno inhibiraju PI3-kinazu α i PI3-kinazu β u odnosu na sve ostale PI3-kinaze tipa I. U još nekim aspektima, neka od predmetnih jedinjenja selektivno inhibiraju PI3-kinazu δ i PI3-kinazu α u odnosu na sve ostale PI3-kinaze tipa I. U još nekim aspektima, neka od predmetnih jedinjenja selektivno inhibiraju PI3-kinazu δ i PI3-kinazu β u u odnosu na sve ostale PI3-kinaze tipa I, ili selektivno inhibiraju PI3-kinazu δ i PI3-kinazu α u odnosu na sve ostale PI3-kinaze tipa I ili selektivno inhibirati PI3-kinazu α i PI3-kinazu γ u odnosu na sve ostale PI3-kinaze tipa I ili selektivno inhibirati PI3-kinazu γ i PI3-kinazu β u odnosu na sve ostale PI3-kinaze tipa I.
[0120] U još jednom aspektu, inhibitor koji selektivno inhibira jedan ili više članova PI3-kinaze tipa I ili inhibitor koji selektivno inhibira jedan ili više puteva signalizacije posredovanih sa tipom I PI3 kinazom, alternativno se može smatrati da odnosi se na jedinjenje koje pokazuje 50% inhibitorne koncentracije (IC50) u odnosu na datu vrstu tipa I PI3-kinaze, koja je najmanje 10 puta, najmanje 20 puta, najmanje 50 puta, najmanje 100 puta, najmanje 1000-puta ili manje, od IC50 inhibitora u odnosu na ostatak drugih tipa I PI3 -kinaza.
[0121] Kao što se ovde koristi, pojam "selektivni inhibitor PI3-kinaze δ" uopšteno odnosi se na jedinjenje koje inhibira aktivnost izozima PI3-kinaze δ efikasnije od drugih izozima porodice PI3K. Selektivno Jedinjenje koje selektivno inhibira PI3-kinazu δ je stoga više selektivno za PI3-kinazu δ od konvencionalnih PI3K inhibitora kao što su vortmanin i LI294002, koji su "neselektivni PI3K inhibitori."
[0122] Inhibicija PI3-kinaze δ može biti od terapeutske koristi pri tretiranju različitih stanja, kao što su npr. stanja koji se karakterišu inflamatornim odgovorom, uključujući ali ne ograničavajući se na autoimune bolesti, alergijske bolesti i bolesti artritisa. Važno je da inhibicija funkcije PI3-kinaze δ ne utiče na biološke funkcije kao što su preživljavanje i plodnost.
[0123] "Inflamatorni odgovor" koji se ovde koristi karakteriše crvenilo, toplotu, otok i bol (npr., inflamaciju) i obično uključuje povrede ili uništavanje tkiva. Inflamatorni odgovor je obično lokalizovani, zaštitni odgovor izazvan povredom ili uništavanjem tkiva, što služi da uništi, razblaži ili odvede (izoluje) i štetni agens i povređeno tkivo. Inflamatorni odgovori posebno su povezani sa prilivom leukocita i/ili hemotaksom leukocita (npr., neutrofil).
Inflamatorni odgovori mogu biti rezultat infekcije sa patogenim organizmima i virusima, neinfektivnim sredstvima kao što su trauma ili reperfuzija nakon infarkta miokarda ili moždanog udara, imunoloških odgovora na strane antigene i autoimune bolesti. Inflamatorni odgovori koji su podložni postupanju sa postupcima i jedinjenjima prema pronalasku obuhvataju uslove koji su povezani sa reakcijama specifičnog sistema odbrane, kao i uslovi koji su povezani sa reakcijama nespecifičnog sistema odbrane.
[0124] Terapeutski postupci prema otelotvorenju uključuju postupke za poboljšanje stanja povezanih sa inflamatornom aktivacijom ćelije. "Inflamatorna aktivacija ćelija" odnosi se na indukciju putem stimulusa (uključujući, ali ne ograničavajući se na, citokine, antigene ili auto-antitela) proliferativnog ćelijskog odgovora, proizvodnju rastvorljivih medijatora (uključujući ali ne ograničavajući se na citokine, radikale kiseonika, enzime, prostanoide ili vazoaktivne amini), ili ekspresiju ćelija na površini novog ili povećanog broja medijatora (uključujući ali ne ograničavajući se na glavne histokompatibilne antigene ili ćelijske adhezione molekule) u inflamatornim ćelijama (uključujući, ali ne ograničavajući se na monocite, makrofage, T limfocite, B limfocite, granulocite (polimorfonuklearni leukociti uključujući neutrofile, bazofile i eozinofile) mastocite, dendritične ćelije, Langerhans-ove ćelije i endotelne ćelije). Stručnjaci u ovoj oblasti će znati da aktivacija jednog ili kombinacije ovih fenotipova u ovim ćelijama može doprineti iniciranju, uvećanju ili pogoršanju inflamatornog stanja.
[0125] "Autoimuna bolest", kao što se ovde koristi, odnosi se na bilo koju grupu poremećaja u kojima je povreda tkiva povezana sa humoralnim ili ćelijskim odgovorom na sopstvene sastojke tela. "Odbacivanje transplantata", kao što se ovde koristi, odnosi se na bilo koji imuni odgovor usmeren protiv sakupljenog tkiva (uključujući organe ili ćelije (npr. koštanu srž), koje se karakterišu gubitkom funkcije kalemljenih i okolnih tkiva, bolom, otokom, leukocitozom i trombocitopenijom). "Alergijska bolest", kao što se ovde koristi, odnosi se na bilo koji simptom, oštećenje tkiva ili gubitak funkcije tkiva koji je rezultat alergije. "Bolest artritisa", kao što se ovde koristi, odnosi se na bilo koju bolest koju karakteriše inflamatorna lezija zglobova koja se mogu pripisati različitim etiologijama. "Dermatitis", kao što se ovde koristi, odnosi se na bilo koju od velikih porodica bolesti kože koja se karakteriše inflamacijom kože koja se može pripisati različitim etiologijama.
[0126] Kao što je prethodno opisano, termin "selektivni inhibitor PI3-kinaze" uopšteno odnosi se na jedinjenje koje inhibira aktivnost izozima PI3-kinaze δ efikasnije od drugih izozima porodice PI3K. Relativne efikasnosti jedinjenja kao inhibitora enzimske aktivnosti (ili druge biološke aktivnosti) mogu se utvrditi određivanjem koncentracija u kojima svako jedinjenje inhibira aktivnost u unapred određenom stepenu, a zatim upoređivanjem rezultata. Obično, poželjnije određivanje je koncentracija koja inhibira 50% aktivnosti u biohemijskom testu, tj. inhibitornoj koncentraciji od 50% ili "IC50". IC50 određivanja mogu se postići upotrebom konvencionalnih tehnika poznatih u stanju tehnike. Generalno, IC50 može se odrediti merenjem aktivnosti datog enzima u prisustvu nizova koncentracija inhibitora koji se ispituje. Eksperimentalno dobijene vrednosti enzimske aktivnosti tada se grafički prikazuju prema korišćenim koncentracijama inhibitora. Koncentracija inhibitora koja pokazuje 50% enzimsku aktivnost (u poređenju sa aktivnošću u odsustvu bilo kog inhibitora) se uzima kao IC50 vrednost. Analogno, druge inhibitorne koncentracije mogu se definisati odgovarajućim determinacijama aktivnosti. Na primer, u nekim postavkama može biti poželjno uspostaviti 90% inhibitornu koncentraciju, tj. IC90, itd.
[0127] Prema tome, alternativno se može smatrati da se selektivni inhibitor PI3-kinaze δ odnosi na jedinjenje koje pokazuje 50% inhibitornu koncentraciju (IC50) u odnosu na PI3-kinazu δ, koja je najmanje 10 puta, u drugom aspektu najmanje 20 - u nekom drugom aspektu najmanje 30 puta, niža od vrednosti IC50 u odnosu na bilo koji ili sve ostale članove porodice PI3K klase I. U alternativnom otelotvorenju pronalaska, termin selektivni inhibitor PI3-kinaze δ može se razumeti kao jedinjenje koje pokazuje IC50 vrednost u odnosu na PI3-kinazu δ koja je najmanje 50 puta, u drugom aspektu najmanje 100 puta, u dodatnom aspektu najmanje 200 puta, a u još jednom aspektu najmanje 500 puta manja od IC50 u odnosu na bilo koji ili sve druge članove porodice PI3K klase I. Selektivni inhibitor PI3-kinaze δ obično se primenjuje u količini takvoj da ona selektivno inhibira aktivnost PI3-kinaze δ, kao što je opisano gore.
[0128] Postupci otkrivanja mogu se primeniti na populacije ćelija in vivo ili ex vivo. "In vivo" znači unutar živog pojedinca, kao u životinjama ili ljudima ili u telu subjekta. U ovom kontekstu, postupci prema pronalasku mogu se koristiti terapeutski ili profilaktički kod pojedinca. "Ex vivo" ili "in vitro" znači van živog pojedinca. Primeri populacije ćelija ex vivo obuhvataju in vitro ćelijske kulture i biološke uzorke uključujući, ali bez ograničenja, uzorke tečnosti ili tkiva dobijenih od pojedinaca. Takvi uzorci mogu se dobiti postupcima poznatim u stanju tehnike. Primeri bioloških uzokancera tečnosti uključuju krv, cerebrospinalnu tečnost, urin i pljuvačku. Primeri uzokancera tkiva uključuju tumore i njihove biopsije. U ovom kontekstu, pronalazak se može koristiti za razne namene, uključujući terapeutske i eksperimentalne svrhe. Na primer, pronalazak se može koristiti ex vivo ili in vitro za određivanje optimalnog rasporeda i/ili doziranja davanja selektivnog inhibitora PI3-kinaze δ za datu indikaciju, tip ćelije, pojedinačne i druge parametre.
Informacije dobijene od takve upotrebe mogu se koristiti u eksperimentalne ili dijagnostičke svrhe ili u klinici za postavljanje protokola za in vivo tretiranje. Druge upotrebe ex vivo za koje je pronalazak pogodan opisani su u nastavku ili će postati očigledni stručnjacima.
Farmaceutski sastavi
[0129] Pronalazak daje farmaceutski sastav koji sadrži jedno ili više jedinjenja prema predmetnom pronalasku. Farmaceutski sastav može obuhvatiti jedan ili više dodatnih aktivnih sastojaka kao što je ovde opisano. Farmaceutski sastav se može primeniti za bilo koji od opisanih ovde poremećaja
[0130] U nekim otelotvorenjima, pronalazak daje farmaceutske sastave za tretiranje bolesti ili stanja povezanih za neželjeni, prekomerni, škodljiv ili štetni imuni odgovor kod sisara. Takav neželjeni imuni odgovor može biti povezan ili se može ispoljavati sa, npr., astmom, emfizemom, bronhitisom, psorijazom, alergijom, anafilaksijom, autoimunskim bolestima, reumatoidnim artritisom, bolesti kalema protiv domaćina i sa lupus eritematozom.
Farmaceutski sastavi prema predmetnom pronalasku mogu se koristiti za tretiranje drugih respiratornih bolesti, uključujući, ali ne ograničavajući se na bolesti koje utiču na režanj pluća, plućnu šupljinu, bronhijalne cevi, traheju, gornji respiratorni trakt ili nerve i mišiće za disanje.
[0131] U nekim otelotvorenjima, pronalazak daje farmaceutske sastave za primenu pri tretiranju poremećaja kao što je hiperproliferativni poremećaj, uključujući ali ne ograničavajući se na kancer npr. akutna mijeloidna leukemija, timusa, mozga, pluća, skvamoznih ćelija, kože, oka, retinoblastoma, intraokularni melanom, bubrega, grlića materice, glave, vrata, renalni, bubrega, jetre, jajnika, prostate, kolorektuma, ezofagealni, testikularni, ginekološki, štitaste žlezde, CNS, PNS, AIDS povezani (npr. limfom i Kaposijev sarkoma) ili kancer uzrokovan sa virusom. U nekim otelotvorenjima farmaceutski sastav se koristi za tretiranje ne-kancerogenog hiperproliferativnog poremećaja kao što je benigna hiperplazija kože (npr., psorijaza), restenoze ili prostate (npr. benigna hipertrofija prostate (BPH)).
[0132] Pronalazak se takođe odnosi na sastav za tretiranje bolesti povezane za vaskulogenezu ili angiogenezu kod sisara koja se može manifestovati kao tumorna angiogeneza, hronična inflamatorna bolest, kao što je reumatoidni artritis, inflamatorna bolest creva, ateroskleroza, kožne bolesti kao što su psorijaza, ekcem i skleroderma, dijabetes, dijabetička retinopatija, retinopatija nedonoščadi, makularna degeneracija u starosti, hemangiom, gliom, melanom, Kaposijev sarkom i kancer jajnika, dojke, pluća, pankreasa, prostate, debelog creva i epidermoida.
[0133] Pronalazak takođe sadrži sastave koji se koriste za tretiranje bolesti jetre (uključujući dijabetes), pankreatitis ili bolesti bubrega (uključujući proliferativni glomerulonefritis i bubrežnu bolest izazvanu sa dijabetesom) ili bola kod sisara.
[0134] Pronalazak dalje daje sastav za sprečavanje implantacije blastocita kod sisara.
[0135] Predmetni farmaceutski sastavi obično se formulišu kako bi se obezbedila terapeutski efikasna količina jedinjenja prema predmetnom pronalasku kao aktivnog sastojka ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Gde je poželjno, farmaceutski sastavi sadrže jedinjenje prema predmetnom pronalasku kao aktivni sastojak ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i/ili njegov koordinacijski kompleks i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijensa, nosača, kao što su inertni čvrsti razblaživači i agensi za ispunu, razređivači, uključujući sterilni vodeni rastvor i razne organske rastvarače, poboljšaće propuštanja, solubilizatore i adjuvanse.
[0136] Predmetni farmaceutski sastavi mogu se davati sami ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih agenasa, koji se obično takođe primenjuju u obliku farmaceutskih sastava. Gde je poželjno, predmetna jedinjenja i drugi agensi mogu biti pomešani u sastav ili obe komponente mogu biti formulisane u odvojene sastave da bi se koristili u kombinaciji odvojeno ili istovremeno.
[0137] Postupci obuhvataju davanje inhibitora samostalno ili u kombinaciji kako je ovde opisano, i u svakom slučaju opciono je uključen jedan ili više pogodnih razblaživača, agenasa za ispunu, soli, disintegranata, veziva, lubrikanata, glidanata, sredstava za vlaženje, matrica sa kontrolisanim oslobađanjem, boja/aroma , nosača, ekscipijenata, pufera, stabilizatora, solubilizatora i njihovih kombinacija.
[0138] Pripremanje raznih farmaceutskih sastava poznato je u struci. Videti npr., Anderson, Philip O.; Knoben, James E.; Troutman, William G, eds., Handbook of Clinical Drug Data, Tenth Edition, McGraw-Hill, 2002; Pratt and Taylor, eds., Principles of Drug Action, Third Edition, Churchill Livingston, New York, 1990; Katzung, ed., Basic and Clinical Pharmacology, Ninth Edition, McGraw Hill, 2003; Goodman and Gilman, eds., The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition, McGraw Hill, 2001; Remingtons Pharmaceutical Sciences, 20th Ed., Lippincott Williams & Wilkins., 2000; Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Thirty-Second Edition (The Pharmaceutical Press, London, 1999).
[0139] Jedinjenja ili farmaceutski sastavi prema predmetnom pronalasku mogu se primeniti bilo kojim putem koji omogućava isporuku jedinjenja do mesta delovanja, kao što su oralni putevi, intraduodenalni putevi, parenteralna injekcija (uključujući intravenoznu, intraarterijalnu, subkutanu, intramuskularnu, intravaskularnu, intraperitonealnu ili infuziju), lokalna primena (npr. transdermalna primena), rektalna primena, putem lokalne isporuke pomoću katetera ili stenta ili putem inhalacije. Jedinjenja se takođe mogu primeniti intraadipozalno ili intratekalno.
[0140] Sastavi se mogu primenjivati u čvrstom, polu čvrstom, tečnom ili gasovitom obliku ili mogu biti u osušenom prahu, kao što je liofilizovani oblik. Farmaceutski sastavi mogu se pakovati u oblike pogodne za isporuku, uključujući, na primer, čvrste oblike doziranja kao što su kapsule, vrećice, granule, želatini, papiri, tablete, kapsule, supozitorije, pelete, pastile i lozengije. Tip ambalaže generalno zavisi od željenog načina davanja. Razmatraju se i implantabilne formulacije sa produženim oslobađanjem, kao i transdermalne formulacije.
Načini davanja
[0141] U terapeutskim primenama prema pronalasku, inhibitorska jedinjenja se mogu primenjivati na različite načine. Na primer, farmaceutski sastavi mogu biti za injekcije ili za oralne, nazalne, transdermalne ili druge oblike davanja, uključujući npr. intravenozno, intradermalno, intramuskularno, intramaminarno, intraperitonealno, intratekalno, intraokularno, retrobulbarno, intrapulmonarno (npr. aerosolizovani lekovi) ili subkutano ubrizgavanje (uključujući depo primenu za dugotrajno oslobađanje, npr., postavljeno ispod kapsule slezine, mozga ili u rožnjači); putem sublingvalnog, analnog ili vaginalnog davanja, ili hirurškom implantacijom, na primer, postavljeno ispod kapsule slezine, mozga ili u rožnjači. Tretiranje se može sastojati od jedne doze ili više doza tokom određenog vremenskog perioda. Uopšteno, postupci prema pronalasku uključuju davanje efikasnih količina modulatora prema pronalasku zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih razblaživača, konzervanasa, solubilizatora, emulgatora, adjuvanata i/ili nosača, kao što je gore opisano.
[0142] Predmetni farmaceutski sastav može, na primer, biti u obliku pogodnom za oralnu primenu kao tableta, kapsula, pilula, prah, formulacija sa trajnim oslobađanjem, rastvor, suspenzija, za parenteralnu injekciju kao sterilni rastvor, suspenzija ili emulzija, za topikalno davanje kao mast ili krema ili za rektalno davanje kao supozitorija. Farmaceutski sastav može biti u jediničnim oblicima doziranja pogodnim za jednokratno davanje preciznih doziranja. Farmaceutski sastav će obuhvatiti konvencionalni farmaceutski nosač ili ekscipijent i jedinjenje prema pronalasku kao aktivni sastojak. Osim toga, može uključivati i druge medicinske ili farmaceutske agense, nosače i adjuvante.
[0143] U jednom aspektu, pronalazak opisuje postupke za oralno davanje farmaceutskog sastava prema pronalasku. Oralni čvrsti oblici doziranja opisani su uopšteno u Remington's Pharmaceutical Sciences, supra at Chapter 89. Čvrsti oblici doziranja uključuju tablete, kapsule, pilule, pastile ili lozenge, i granule ili pelete. Takođe, lipozomska ili proteinoidna enkapsulacija se može koristiti za formulaciju sastava (kao što su, na primer, proteinoidne mikrosfere objavljene u patentu SAD 4,925,673). Lipozomska enkapsulacija može uključivati lipozome koji su derivatizovani sa različitim polimerima (npr., Patent SAD br.5,013,556). Formulacija može obuhvatiti jedinjenje prema pronalaska i inertne sastojke koji štite od degradacije u stomaku i koji omogućavaju oslobađanje biološki aktivnog materijala u crevima.
[0144] Toksičnost i terapeutska efikasnost selektivnih jedinjenja PI3-kinaze δ mogu se odrediti standardnim farmaceutskim procedurama u ćelijskim kulturama ili kod eksperimentalnih životinja, npr. za određivanje LD50 (doza smrtonosna kod 50% populacije) i ED50 (doza terapeutski efikasna kod 50% populacije). Pored toga, ove informacije mogu se odrediti u ćelijskim kulturama ili kod eksperimentalnih životinja koje su dodatno tretirane drugim terapijama uključujući, ali ne ograničavajući se na zračenje, hemoterapeutska sredstva, fotodinamičke terapije, radiofrekventnu ablaciju, anti-angiogene agense i njihove kombinacije.
[0145] Količina primenjenog jedinjenja će zavisiti od sisara koji se tretira, težine poremećaja ili stanja, brzine primene, raspoređivanja jedinjenja i diskrecije lekara koji propisuje lek. Međutim, efikasna doza je u opsegu od oko 0.001 do oko 100 mg na kg telesne težine dnevno, poželjno oko 1 do oko 35 mg/kg/dan, u pojedinačnim ili podeljenim dozama. Za ljude od 70 kg, to bi iznosilo oko 0.05 do 7 g/dan, poželjno oko 0.05 do oko 2.5 g/dan. U nekim slučajevima, nivoi doze ispod donje granice pomenutog opsega mogu biti više nego adekvatni, dok u drugim slučajevima i dalje mogu biti primenjene veće doze bez uzrokovanja štetnog neželjenog dejstva, npr. izdvajanjem takvih većih doza u nekoliko malih doza tokom dana.
[0146] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje prema pronalasku primenjuje se u jednoj dozi. Obično, takvo davanje će biti sa injekcijom, npr. intravenskim ubrizgavanjem, kako bi se agens ubrzao. Međutim, drugi putevi mogu se koristiti po potrebi. Jedna doza jedinjenja prema pronalasku može se takođe koristiti za tretiranje akutnog stanja.
[0147] U primeni postupaka prema obelodanjivanju, farmaceutski sastavi generalno se daju u dozama u rasponu od 1 pg jedinjenja/kg telesne težine do 1000 mg/kg, 0.1 mg/kg do 100 mg/kg, 0.1 mg/kg do 50 mg/kg i 1 do 20 mg/kg, kao dnevne doze ili u ekvivalentnim dozama u dužim ili kraćim intervalima, npr. svaki drugi dan, dva puta nedeljno, nedeljno ili dva puta ili tri puta dnevno. Sastavi inhibitora mogu se primenjivati inicijalnim bolusom praćenim sa kontinuiranom infuzijom radi održavanja terapeutskih nivoa cirkulacije leka. Oni koji su stručni u ovoj oblasti će lako odrediti efikasne doze i režime davanja, kao što je utvrđeno dobrom medicinskom praksom i kliničkim stanjem osobe koja se tretira. Učestalost doziranja zavisiće od farmakokinetskih parametara agenasa i načina primene. Optimalna farmaceutska formulacija biće određena od strane stručnjaka u zavisnosti od načina primene i željene doze [videti na pr., Remington's Pharmaceutical Sciences, pp.1435-1712].Takve formulacije mogu uticati na fizičko stanje, stabilnost, brzinu in vivo otpuštanja i brzinu in vivo klirensa datih agenasa. U zavisnosti od načina primene, odgovarajuća doza može se izračunati prema telesnoj težini, površini tela ili veličini organa. Dalja preciznost izračunavanja potrebnih za određivanje odgovarajuće doze za tretiranje koji uključuje svaku od gore pomenutih formulacija, rutinski obavljaju stručnjaci u struci bez preteranog eksperimentisanja, naročito u svetlu informacija o dozama i testovima koji su ovde objavljeni, kao i farmakokinetskim podacima prikupljenim u ljudskim kliničkim ispitivanjima. Odgovarajuće doze mogu se utvrditi korišćenjem utvrđenih analiza za određivanje doziranja u krvi u kombinaciji sa odgovarajućim lekarima uzimajući u obzir različite faktore koji modifikuju delovanje lekova, npr. specifičnu aktivnost leka, težinu indikacije i odziv pojedinca, starost, stanje, telesnu težina, pol i ishranu pojedinca, vreme primene i druge kliničke faktore. Kako se sprovode ispitivanja, pojavljuju se dodatne informacije o odgovarajućim nivoima doziranja i trajanja lečenja različitih bolesti i stanja koje mogu biti tretirane prema postupcima pronalaska.
[0148] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje prema pronalasku daje se u višestrukim dozama. Doziranje može biti oko jednom, dvaput, tri puta, četiri puta, pet puta, šest puta ili više od šest puta dnevno. Doziranje može biti otprilike jednom mesečno, jednom svake dve nedelje, jednom nedeljno ili jednom svakog drugog dana. U još jednom otelotvorenju jedinjenje prema pronalasku i drugi agensi se daju zajedno od oko jednom dnevno do oko 6 puta dnevno. U još jednom otelotvorenju, davanje jedinjenja prema pronalasku i agenasa se nastavlja manje od 7 dana. U još jednom otelotvorenju davanje se nastavlja više od 6, 10, 14, 28 dana, dva meseca, šest meseci ili godinu dana. U nekim slučajevima, kontinuirano doziranje postiže se i održava koliko god je potrebno.
[0149] Davanje agenasa prema pronalasku može se nastaviti koliko god je potrebno. U nekim otelotvorenjima, agens prema pronalasku daje se više od 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14 ili 28 dana. U nekim otelotvorenjima, agens prema pronalasku se daje manje od 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2 ili 1 dan. U nekim otelotvorenjima, agens prema pronalasku hronično se primenjuje na kontinuiranoj osnovi, npr., za tretiranje hroničnih efekata.
[0150] Efikasna količina jedinjenja prema pronalasku može se primenjivati u bilo kojoj pojedinačnoj ili višestrukoj dozi bilo kojim od prihvaćenih režima davanja agenasa koji imaju slična svojstva, uključujući rektalne, bukalne, intranazalne i transdermalne vidove, intraarterijskim injekcije, intravenozno, intraperitonealno, parenteralno, intramuskularno, subkutano, oralno, topikalno, ili kao inhalator.
[0151] Jedinjenja prema pronalasku mogu se davati u dozama. U struci je poznato da je zbog varijabilnosti interferencije u farmakokinetici jedinjenja neophodna individualizacija režima doziranja za optimalnu terapiju. Doziranje jedinjenja prema pronalasku se može naći rutinskim eksperimentisanjem u svetlu trenutnog otkrivanja.
[0152] Kada se jedinjenje prema pronalasku primenjuje u sastavu koji sadrži jedan ili više agenasa, a agens ima kraći period polu raspada od agensa jediničnog oblika doziranja jedinjenja prema pronalasku i jedinjenje prema pronalasku može se prilagoditi u skladu s time.
[0153] Inhibitori prema pronalasku mogu biti kovalentno ili nekovalentno povezani sa molekulom nosača koji uključuje ali nije ograničen na linearni polimer (npr. polietilen glikol, polilizin, dekstran, itd.), polimer razgranatog lanca (videti US 4,289,872 i 5,229,490; PCT publikacija br. WO 93/21259), lipid, grupu holesterola (kao što je steroid) ili ugljeni hidrat ili oligosaharid. Specifični primeri nosača za upotrebu u farmaceutskim sastavima prema pronalasku uključuju polimere na bazi ugljenih hidrata kao što su trehaloza, manitol, ksilitol, saharoza, laktoza, sorbitol, dekstrans kao što su ciklodekstran, celuloza i derivati celuloze. Takođe, razmatra se korišćenje lipozoma, mikrokapsula ili mikrosfere, inkluzijskih kompleksa ili drugih vrsta nosača.
[0154] Ostali nosači uključuju jedan ili više polimernih dodataka rastvorljivih u vodi kao što su polioksietilen glikol ili polipropilen glikol kao što je opisano u patentima SAD br.
4,640,835, 4,496,689, 4,301,144, 4,670,417, 4,791,192 i 4,179,337. Još neki drugi korisni polimerni nosači poznati u ovoj oblasti uključuju monometoksi-polietilen glikol, poli (N-vinil pirolidon) -polietilen glikol, homopolimeri propilenglikol, polipropilen oksidetilen oksid kopolimer, polioksietilovani polioli (npr. glicerol) i polivinil alkohol, kao i smeše ovih polimera.
[0155] Derivatizacija sa bifunkcionalnim agensima korisna je za unakrsno povezivanje jedinjenja prema pronalasku sa matricom za podršku ili sa nosačem. Jedan takav nosač je polietilen glikol (PEG). PEG grupa može biti bilo koje pogodne molekulske mase i može biti pravolinijskog lanca ili razgranata. Prosečna molekulska težina PEG-a može se kretati od oko 2 kDa do oko 100 kDa, u drugom aspektu od oko 5 kDa do oko 50 kDa, a u još jednom aspektu od oko 5 kDa do oko 10 kDa. PEG grupe će uglavnom biti povezane sa jedinjenjima prema pronalasku putem acilacije, reduktivnog alkilovanja, Michael dodavanja, tiol alkilacije ili drugih hemoselektivnih postupaka konjugacije/ligacije putem reaktivne grupe na PEG grupi (npr. aldehid, amino, estar, tiol , ci-haloacetil, maleimido ili hidrazino grupa) u reaktivnu grupu na jedinjenju ciljnog inhibitora (npr. aldehid, amino, estar, tiol, a-haloacetil, maleimido ili hidrazino grupa). Međusobno povezujući agensi mogu uključivati, na primer, estre sa 4-azidosalicilnom kiselinom, homobifunkcionalne imidoestre, uključujući disukcinimidil estre kao što su 3,3'-ditiobis (sukcinimidilpropionat) i bifunkcionalne maleimide kao što su bis-N-maleimido-1,8-oktan . Derivatizatori kao što je metil-3 - [(pazidofenil) ditiolpropioimidat dobijaju fotoaktivabilne intermedijere koji su sposobni da formiraju ukrštene veze u prisustvu svetlosti. Alternativno, reaktivne matrice koje se ne rastvaraju u vodi, kao što su ugljeni hidrati aktivirani sa cijanogen bromidom i reaktivne supstrati opisani u patentu SAD br. Br.3,969,287; 3,691,016; 4,195,128; 4,247,642;
4,229,537; i 4.330.440 se mogu koristiti za imobilizaciju inhibitora.
Terapeutska upotreba
[0156] Pronalazak takođe daje jedinjenja ili farmaceutske sastave prema predmetnom pronalasku za upotrebu pri tretiranju bolesti, uključujući, ali ne ograničavajući se na bolesti povezane sa neispravnim funkcionisanjem jednog ili više tipova PI3 kinaze. Detaljan opis stanja i poremećaja posredovanih sa aktivnošću pi 10d kinaze dat je u WO 2001/81346 i US 2005/043239.
[0157] Terapeutske upotrebe ovde navedene obuhvataju davanje subjektu terapeutski efikasne količine jedinjenja prema pronalasku. U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak daje jedinjenja ili farmaceutske sastave prema pronalasku za upotrebu u postupku tretiranja poremećaja inflamacije, uključujući autoimune bolesti kod sisara. Upotreba obuhvata davanje pomenutom sisaru terapeutski efikasne količine jedinjenja prema pronalasku ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0158] Poremećaji, bolesti ili stanja koja se mogu tretirati sa ovde datim jedinjenjem, uključuju, ali nisu ograničena na,
▪ inflamaciju i alergijske bolesti, uključujući sistemsku anafilaksu i poremećaje preosetljivosti, atopijski dermatitis, urtikariju, alergije na lekove, alergije na insekte, alergije na hranu (uključujući celiakiju i slično), anafilaksu, bolesti seruma, reakcije lekova, alergije na insektne vene, angioedem, multiformni eritem, Stevens-Johnsonov sindrom, atopijski keratokonjunktivitis, venerični keratokonjunktivitis, gigantski papilarni konjunktivitis i mastocitozu.;
▪ inflamatorne bolesti creva, uključujući Crohn-ovu bolest, ulcerozni kolitis, ileitis, enteritis i nekrotizujući enterokolitis;
▪ vaskulitis i Behcett-ov sindrom;
▪ psorijazu i inflamatornu dermatozu, uključujući dermatitis, ekcem, alergijski kontaktni dermatitis, virusne akutne patologije, uključujući one koji su izvedene iz humanog papiloma virusa, HIV ili RLV infekcije, bakterijske, flugalne i druge parazitske kožne patologije i kožni lupus eritematozus;
▪ astmu i respiratorne alergijske bolesti, uključujući alergijsku astmu, astme izazvane vežbanjem, alergijski rinitis, inflamaciju srednjeg uva, bolesti preosetljivosti pluća, hroničnu opstruktivnu bolest pluća i druge problemi sa disanjem;
▪ autoimune bolesti i inflamatorna stanja, uključujući, ali bez ograničenja, akutni diseminovani encefalomielitis (ADEM), Addison-ovu bolest, sindrom antifosfolipidnog antitela (APS), aplastičnu anemiju, autoimuni hepatitis, celiakovu bolest, Crohn-ovu bolest, dijabetes melitus (tip 1), Goodpasture-ov sindrom, Gravesovu bolest, Guillain-Barre sindrom (GBS), Reinaud-ov sindrom, Hashimoto-ovu bolest, eritematozni lupus, sistemski lupus eritematozus (SLE), multiplu sklerozu, miasteniju gravis, opsoklonus mioklonus sindrom (OMS), optički neuritis, Ord-ov tiroiditis, oemfigus, poliartritis, primarnu bilijarnu cirozu, psorijazu, reumatoidni artritis, psoriatični artritis, gutni artritis, spondilitis, reaktivni artritis, hronični ili akutni glomerulonefritis, lupusni nefritis, Reiter-ov sindrom, Takaiasu-ov arteritis, temporalni artritis (poznat i kao "arteritis gigantskih ćelija"), autoimunu hemolitičku anemiju, Vegener-ovu granulomatozu, alopecia universalis, Chagas-ovu bolest, sindrom hroničnog umora, disautautonomiju, endometriozu, hidradenitis suppurativa, intersticijski cistitis, neuromiotoniju, sarkoidozu, skleroderm, ulcerativni kolitis, bolest vezivnog tkiva, autoimunu plućnu inflamaciju, autoimuni tiroiditis, autoimunu inflamatornu bolest očiju, vitiligo i vulvodiniju. Ostali poremećaji uključuju poremećaje resorpcije kostiju i tromobozu;
▪ poremećaje odbacivanja transplantata tkiva ili organa, uključujući, ali ne ograničavajući se na odbacivanje kalema (uključujući odbacivanje alo kalema i bolest kalema protiv domaćina (GVHD)), npr. odbacivanje kalema kože, odbacivanje transplantacije čvrstog organa, odbacivanje transplantacije koštane srži;
▪ groznicu;
▪ kardiovaskularne poremećaje, uključujući akutnu srčanu insuficijenciju, hipotenziju, hipertenziju, anginu pektoris, infarkt miokarda, kardiomiopatiju, kongestivnu srčanu insuficijenciju, aterosklerozu, bolest koronarne arterije, restenozu i vaskularnu stenozu;
▪ cerebrovaskularne poremećaje, uključujući traumatske povrede mozga, moždani udar, povreda ishemijske reperfuzije i aneurizam;
▪ kancer dojke, kože, prostate, materice, materice, jajnika, testisa, bešike, pluća, jetre, grkljana, usne šupljine, debelog creva i gastrointestinalnog trakta (npr. jednjaka, želuca, pankreasa), mozga, štitne žlezde, krvi i limfnog sistema;
▪ fibroze, bolesti vezivnog tkiva i sarkoidoze;
▪ genitalna i reproduktivna stanja, uključujući erektilnu disfunkciju;
▪ gastrointestinalne poremećaje, uključujući gastritis, čireve, mučninu, pankreatitis i povraćanje;
▪ neurološke poremećaje, uključujući Alchajmerovu bolest;
▪ poremećaje spavanja, uključujući nesanicu, narkolepsiju, sindrom apneje spavanja i Pickwick sindrom;
▪ bol, mijalgiju zbog infekcije;
▪ renalne poremećaje;
▪ očne poremećaje, uključujući glaukom;
▪ infektivne bolesti, uključujući HIV;
▪ sepsu; septički šok; endotoksični šok; gram negativnu sepsu; gram pozitivnu sepsu; sindrom toksičnog šoka; sindrom povreda više organa sekundarnog za septikemiju, traumu ili hemoragiju;
▪ plućne ili respiratorne bolesti, uključujući ali ne ograničavajući se na astmu, hronični bronhitis, alergijski rinitis, sindrom respiratornog distresa odraslih (ARDS), teški akutni respiratorni sindrom (SARS), hroničnu bolest plućne inflamacije (npr. hronična opstruktivnu bolest pluća), silikozu, plućnu sarkoidoza, pleurisiju, alveolitis, vaskulitis, pneumoniju, bronhiektaziju, naslednu emfizemu i plućnu toksičnost kiseonikom;
▪ povredu ishemijske reperfuzije, npr., miokarda, mozga ili ekstremiteta;
▪ fibrozu uključujući, ali bez ograničenja, cističnu fibrozu; formiranje keloida ili formiranje ožiljaka;
▪ inflamatorne uslove centralnog ili perifernog nervnog sistema, uključujući ali ne ograničavajući se na meningitis (npr. akutni gnojni meningitis), encefalitis i povrede mozga ili kičmene moždine usled manje traume;
▪ Sjorgren-ov sindrom; bolesti koje uključuju leukocitnu diapedezu; alkoholni hepatitis; bakterijsku pneumoniju; pneumoniju stečenu u zajednici (CAP);
Pneumocistis carinii pneumonia (PCP); bolesti koje su posredovane kompleksom antigena; hipovolemični šok; akutnu i odloženu preosetljivost; stanja bolesti zbog diskazije leukocita i metastaze; termalne povrede; sindrome povezane s transfuzijom granulocita; toksičnost izazvanu citokinom; moždani udar; pankreatitis; infarkt miokarda, infekciju respiratornog sincicijskog virusa (RSV); i povredu kičmene moždine.
[0159] U određenim izvođenjima, kancer ili kanceri koji se mogu tretirati upotrebom jedinjenja koja su ovde navedena, uključuju, ali nisu ograničeni na,
▪ leukemije, uključujući, ali ne ograničavajući se na, akutnu leukemiju, akutnu limfocitnu leukemiju, akutne mijelocitne leukemije kao što su mijeloblastne, promijelocitne, mijelomonocitne, monocitne, eritroleukemijske leukemije i mijelodisplastični sindrom ili simptom navedenog (kao što je anemija, trombocitopenija, neutropenija, biciktopenija ili pancitopenija), refraktarnu anemiju (RA), RA sa prstenastim sideroblastima (RARS), RA sa viškom blasta (RAEB), RAEB u transformaciji (RAEB-T), preleukemiju i hroničnu mijelomonocitnu leukemiju (CMML);
▪ hronične leukemije, uključujući, ali ne ograničavajući se na, hroničnu mijelocitnu (granulocitnu) leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju i leukemiju vlasastih ćelija; ▪ policitemija vera;
▪ limfome, uključujući, ali ne ograničavajući se na, Hodgkin-ovu bolest i ne-Hodgkinovu bolest;
▪ multpile mijelome, uključujući, ali ne ograničavajući se na, tinjanje višestrukog mijeloma, nesekretni mijelom, osteosklerotički mijelom, leukemiju plazme ćelija, usamljeni plazmacitom i ekstramedularni plazmacitom;
▪ Waldenstrom-ovu makroglobulinemiju;
▪ monoklonalnu gamopatiju neodređenog značaja;
▪ benignu monoklonalnu gamopatiju;
▪ bolest teškog lanca;
▪ sarkom kostiju i vezivnog tkiva, uključujući, ali bez ograničenja, sarkom kostiju, osteosarkom, hondrosarkom, Eving-ov sarkom, malignih tumor gigantskih ćelija, fibrosarkom kostiju, hordom, periostealni sarkom, sarkome mekog tkiva, angiosarkom (hemangiosarkom), fibrosarkom, Kaposijev sarkom, leiomiosarkom, liposarkom, limfangiosarkom, metastatski kancere, neurilemom, rabdomiosarkom i sinovijalni sarkom;
▪ tumore na mozgu, uključujući, ali bez ograničenja, gliom, astrocitom, gliomom mozga, ependimomom, oligodendrogliomom, nonglijskim tumorom, akustični neurinomom, kraniopharingiomom, meduloblastom, meningiomom, pineocitomom, pineoblastomom i primarni moždani limfomom;
▪ kancer dojke, uključujući, ali ne ograničavajući se na, adenokarcinom, lobularni (mali ćelijski) karcinom, intraktalni karcinom, medularni kancer dojke, mucinozni kancer dojke, tubularni kancer dojke, papilarni kancer dojke, primarni karcinom, Paget-ova bolest i inflamatorni kancer dojke;
▪ kancer nadbubrežne žlezde, uključujući, ali ne ograničavajući se na, feohromocitom i adrenokortikalni karcinom.;
▪ kancer štitne žlezde, uključujući, ali ne ograničavajući se na, papilarni ili folikularni karcinom štitne žlezde, medularni karcinom štitne žlezde i anaplastični karcinom štitne žlezde;
▪ kancer pankreasa, uključujući, ali ne ograničavajući se na, insulinom, gastrinom, glukagonomu, vipomu, tumor koji sekretira somatostatin i tumor karcinoidnih ili otočnih ćelija;
▪ karcinom hipofize, uključujući, ali ne ograničavajući se na, Cushing-ovu bolest, tumor koji luči prolaktin, akromegaliju i insipid dijabetesa;
▪ kancer očiju, uključujući, ali ne ograničavajući se na melanom očiju kao što je melanom irisa, horoidalni melanom i melanom cilijarnog tela i retinoblastom;
▪ vaginalni kancer, uključujući, ali ne ograničavajući se na, karcinom skvamoznih ćelija, adenokarcinom i melanom;
▪ kancer vulve, uključujući, ali ne ograničavajući se na, karcinom skvamoznih ćelija, melanom, adenokarcinom, karcinom bazalnih ćelija, sarkom i Paget-ovu bolest; ▪ cervikalni kanceri, uključujući, ali bez ograničenja, karcinom skvamoznih ćelija i adenokarcinom;
▪ kancer materice, uključujući, ali ne ograničavajući se na, endometrijalni karcinom i sarkom uterusa;
▪ kancer jajnika, uključujući, ali ne ograničavajući se na, karcinom epitela jajnika, granični tumor, tumor germinativnih ćelija i stromalni tumor;
▪ kancer jednjaka, uključujući, ali bez ograničenja na, skvamozni kancer, adenokarcinom, adenoidni cistični karcinom, mukoepidermoidni karcinom, adenoskvamozni karcinom, sarkom, melanom, plazmacitom, verukozni karcinom i karcinom oat ćelija (malih ćelija);
▪ kancer želuca, uključujući, ali ne ograničavajući se na, adenokarcinom, fungiranje (polipidno), ulcerisanje, površno širenje, difuzno širenje, maligni limfom, liposarkom, fibrosarkom i karcinosarkom;
▪ kancer debelog creva;
▪ kancer rektuma;
▪ kancer jetre, uključujući, ali bez ograničenja, hepatocelularni karcinom i hepatoblastom;
▪ kancer žučne kese, uključujući, ali bez ograničenja, adenokarcinom;
▪ holangiokarcinome, uključujući, ali bez ograničenja, papilarni, modularni i difuzni; ▪ kancer pluća, uključujući, ali ne ograničavajući se na, rak ne-malih ćelija pluća, karcinom skvamoznih ćelija (epidermoidni karcinom), adenokarcinom, karcinom velikih ćelija i karcinom malih ćelija pluća;
▪ rak testisa, uključujući, ali ne ograničavajući se na, germinalni tumor, seminom, anaplastični, klasični (tipični), spermatocitni, neseminom, embrionalni karcinom, karcinom teratoma i horiokarcinom (tumor žumančane kese);
▪ kancer prostate, uključujući, ali bez ograničenja, adenokarcinom, leiomiosarkom i rabdomiosarkom;
▪ kancer penisa;
▪ oralni kancer, uključujući, ali ne ograničavajući se na, karcinom skvamoznih ćelija; ▪ bazalni kancer;
▪ kancer pljuvačnih žlezda, uključujući, ali ne ograničavajući se na, adenokarcinom, mukoepidermoidni karcinom i adenoidcistički karcinom;
▪ kancer grla, uključujući, ali ne ograničavajući se na, kancer skvamoznih ćelija i verukozu;
▪ kancer kože, uključujući, ali ne ograničavajući se na, karcinom bazalnih ćelija, karcinom skvamoznih ćelija i melanom, površinski šireći melanom, nodularni melanom, lentigo maligni melanom i akralni lentiginalni melanom;
▪ kancer bubrega, uključujući, ali ne ograničavajući se na, kancer bubrežnih ćelija, adenokarcinom,
▪ hipernefrom, fibrosarkom i kancer prelaznih ćelija (renalna karlica i/ili materica); ▪ Wilms-ov tumor;
▪ kancer mokraćne bešike, uključujući, ali bez ograničenja, karcinom prelaznih ćelija, kancer skvamoznih ćelija, adenokarcinom i karcinosarkom; i drugi kanceri, uključujući, bez ograničenja, miksosarkom, osteogeni sarkom, endoteliosarkom, limfangio-endoteliosarkom, mezoteliom, sinoviom, hemangioblastom, epitelni karcinom, cistadenokarcinom, bronhogeni karcinom, karcinom znojne žlezde, karcinomom lojne žlezde, papilarni karcinom i papilarni adenokarcinomi
[0160] Videti Fishman i dr., 1985, Medicine, 2d Ed., J.B. Lippincott Co., Philadelphia i Murphy i dr., 1997, Informed Decisions: The Complete Book of Cancer Diagnosis, Treatment, and Recovery, Viking Penguin, Penguin Books U.S.A., Inc., United States of America.
[0161] Biće prihvaćeno da su jedinjenja prema pronalasku od koristi u oblastima ljudske medicine i veterinarske medicine. Prema tome, pojedinac koji se tretira može biti sisar, poželjno čovek ili druge životinje. U veterinarske svrhe, pojedinci uključuju, ali se ne ograničavaju na domaće životinje, uključujući krave, ovce, svinje, konje i koze; životinje pratioci kao što su psi i mačke; egzotične i/ili životinje iz zoološkog vrta; laboratorijske životinje uključujući miševe, pacove, zečeve, morske svinje i hrčke; i živinu kao što su pilići, ćurke, patke i guske.
[0162] U nekim otelotvorenjima upotreba u postupku tretiranja inflamatornih ili autoimunih bolesti obuhvata davanje subjektu (npr. sisaru) terapeutski efikasnu količinu jednog ili više jedinjenja prema predmetnom pronalasku koja selektivno inhibira PI3K-δ i/ili PI3K-γ u poređenju sa svim ostalim PI3 kinazama tipa I. Takva selektivna inhibicija PI3K-δ i/ili PI3K-γ može biti povoljna za tretiranje bilo kojih ovde opisanih bolesti ili stanja. Na primer, selektivna inhibicija PI3K-δ može inhibirati inflamatorne reakcije povezane sa inflamatornim bolestima, autoimunim bolestima ili bolestima povezanim sa neželjenim imunološkim odgovorom, uključujući ali ne ograničavajući se na astmu, emfizem, alergiju, dermatitis, reumatoidni artritis, psorijazu, eritematozni lupus, ili bolesti kalema protiv domaćina.
Selektivna inhibicija POK-δ može dalje obezbediti smanjenje inflamatornog ili neželjenog imunog odgovora bez istovremene redukcije u sposobnosti smanjenja bakterijske, virusne i/ili gljivične infekcije. Selektivna inhibicija oba, PI3K-δ i PI3K-γ može biti povoljna za inhibiranje inflamatornog odgovora subjekta u većem stepenu nego što bi to omogućili inhibitori koji selektivno inhibiraju samo PI3K-δ ili samo PI3K-γ. U jednom aspektu, jedan ili više predmetnih postupaka efikasni su u smanjivanju proizvodnje antigen-specifičnih antitela in vivo za oko 2 puta, 3 puta, 4 puta, 5 puta, 7.5 puta, 10 puta, 25 puta, 50 puta, 100 puta, 250 puta, 500 puta, 750 puta, ili oko 1000 puta ili više. U drugom aspektu, jedan ili više predmetnih postupaka efikasni su u smanjivanju antigen specifične IgG3 i/ili IgGM proizvodnje in vivo za oko 2 puta, 3 puta, 4 puta, 5 puta, 7.5 puta, 10 puta, 25 puta, 50 puta, 100 puta, 250 puta, 500 puta, 750 puta ili oko 1000 puta ili više.
[0163] U jednom aspektu, jedno od više jedinjenja prema pronalasku efikasno je u ublažavanju simptoma povezanih za reumatoidni artritis, uključujući ali ne ograničavajući se na smanjenje otoka zglobova, smanjenje serumskih nivoa kolagena i/ili smanjenje patologije zgloba, kao što je resorpcija kostiju, oštećenje hrskavice, panus i/ili inflamacija. U drugom aspektu, predmetni postupci efikasni su u smanjenju inflamacije zgloba za najmanje oko 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 50%, 60% ili oko 75% do 90 %. U drugom aspektu, predmetni postupci efikasni su u smanjenju inflamacije kolena za najmanje oko 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 50%, 60% ili oko 75% do 90 % ili više. U još jednom aspektu, predmetni postupci efikasni su u smanjenju nivoa u serumu anti-tip II kolagena za najmanje 10%, 12%, 15%, 20%, 24%, 25%, 30%, 35%, 50% 60%, 75%, 80%, 86%, 87%, ili oko 90% ili više. U drugom aspektu, predmetni postupci efikasni su u smanjenju rezultata histopatologije članka za oko 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 75%, 80%, 90 % ili više. U još jednom aspektu, predmetni postupci efikasni su u smanjivanju rezultata histopatologije kolena za oko 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 75%, 80% 90% ili više.
[0164] U drugim otelotvorenjima, predmetni pronalazak daje jedinjenja ili farmaceutske sastave za upotrebu pri tretiranju respiratornih bolesti, uključujući, ali ne ograničavajući se na bolesti koje utiču na režanj pluća, plućnu šupljinu, bronhijalne cevi, traheju, gornji respiratorni trakt ili nerve i mišiće za disanje. Na primer, koristi se za tretiranje opstruktivne plućne bolesti. Hronična opstruktivna plućna bolest (KOPB) je sveobuhvatni izraz za grupu bolesti respiratornog trakta koje se karakterišu opstrukcijom ili ograničenjem protoka vazduha. Uslovi uključeni u ovaj sveobuhvatni izraz su: hronični bronhitis, emfizem i bronhiektazija.
[0165] U još jednom otelotvorenju, jedinjenja koja su ovde opisana se koriste za tretiranje astme. Takođe, ovde opisana jedinjenja ili farmaceutski sastavi mogu se koristiti za tretiranje endotoksemije i sepse. U jednom aspektu, jedinjenja ili farmaceutski sastavi ovde opisani služe za tretiranje reumatoidnog artritisa (RA). U još jednom otelotvorenju, jedinjenja ili farmaceutski sastavi ovde opisani služe za tretiranje kontaktnog ili atopijskog dermatitisa. Kontaktni dermatitis obuhvata iritantni dermatitis, fototoksični dermatitis, alergijski dermatitis, fotoalergijski dermatitis, kontaktnu urtikariju, sistemski kontaktni dermatitis i slično. Iritantni dermatitis može se desiti kada se koristi previše supstance na koži onda kada je koža osetljiva na određenu supstancu. Atopijski dermatitis, ponekad nazvan ekcem, je vrsta dermatitisa, atopična bolest kože.
[0166] Pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja prema pronalasku za upotrebu u postupku tretiranja hiperproliferativnog poremećaja kod sisara koji obuhvata davanje pomenutom sisaru terapeutski efikasnu količinu jedinjenja prema predmetnom pronalasku ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U nekim otelotvorenjima navedena upotreba odnosi se na tretiranje kancera kao što je akutna mijeloidna leukemija, timus, kancer mozga, pluća, skvamoznih ćelija, kože, oka, retinoblastom, intraokularni melanom, kancer oralne šupljine i orofaringealni, bešike, želuca, stomaka, pankreasa, bešike, dojke, grlića materice, glave, vrata, renalni, bubrega, jetre, jajnika, prostate, kolorektuma, esofagealni, tistikularni, ginekološki, tiroidni, CNS-a, PNS, povezane sa AIDS-om (npr. limfom i Kaposijev sarkom) ili virusom izazvan kancer. U nekim otelotvorenjima navedeni postupak odnosi se na tretiranje ne-kancerogenog hiperproliferativnog poremećaja kao što je benigna hiperplazija kože (npr., psorijaza), restenoze ili prostate (npr., benigna hipertrofija prostate (BPH)).
[0167] Pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja prema predmetnom pronalasku za upotrebu u postupku tretiranja bolesti vezanih za vaskulogenezu ili angiogenezu kod sisara koji obuhvata davanje pomenutom sisaru terapeutski efikasnu količinu jedinjenja prema predmetnom pronalasku ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U nekim otelotvorenjima pomenuta upotreba je za tretiranje bolesti izabrane iz grupe koja se sastoji od tumorske angiogeneze, hronične inflamatorne bolesti kao što je reumatoidni artritis, ateroskleroza, inflamatorna bolest creva, kožnih bolesti kao što su psorijaza, ekcem i skleroderma, dijabetesa, dijabetske retinopatije, retinopatije nedonoščadi, makularne degeneracije u starosti, hemangioma, glioma, melanoma, Karposijevog sarkom i kancera jajnika, dojke, pluća, pankreasa, prostate, debelog creva i epidermoida.
[0168] Pacijenti koji se mogu tretirati sa jedinjenjima prema predmetnom pronalasku, ili farmaceutski prihvatljivim solima pomenutih jedinjenja, postupcima prema predmetnom pronalasku uključuju, na primer, pacijenti kojima je dijagnostifikovana psorijaza; restenoza; ateroskleroza; BPH; kancer dojke, kao što su duktalni karcinom u tkivu kanala u mlečnoj žlezdi, medularni karcinomi, koloidni karcinomi, tubularni karcinomi i inflamatorni kancer dojke; kancer jajnika, uključujući epitelne tumore jajnika kao što je adenokarcinom u jajnicima i adenokarcinom koji je migrirao iz jajnika u abdominalnu šupljinu; kancer materice; kancer grlića materice, kao što je adenokarcinom u epitelu grlića materice uključujući karcinom skvamoznih ćelija i adenokarcinom; kancer prostate, kao što je kancer prostate izabran od sledećeg: adenokarcinoma ili adenokarinoma koji je migrirao u kost; kancer pankreasa, kao što je epiteloidni karcinom u tkivu kanala pankreasa i adenokarcinom u kanalu pankreasa; kancer mokraćne bešike, kao što je karcinom prelaznih ćelija u mokraćnoj bešici, urotelijalni karcinom (prelazni ćelijski karcinomi), tumori u urotelijalnim ćelijama u koje se spajaju sa bešikom, karcinomi skvamoznih ćelija, adenokarcinomi i kancer malih ćelija; leukemija kao što su akutna mijeloidna leukemija (AML), akutna limfocitna leukemija, hronična limfocitna leukemija, hronična mijeloidna leukemija, leukemija dlakave ćelije, mielodisplazija, mijeloproliferativni poremećaji, akutna mijelogena leukemija (AML), hronična mijelogena leukemija (CML), mastocitoza, hronična limfocitna leukemija (CLL), multipli mijelom (MM) i mijelodisplastični sindrom (MDS); kancer kostiju; kancer pluća, kao što je kancer ne-malih ćelija pluća (NSCLC), koji je podeljen na karcinome skvamoznih ćelija, adenokarcinome i nediferencirane karcinome velikih ćelija, i karcinom malih ćelija pluća; kancer kože, kao što je kancer bazalnih ćelija, melanom, karcinom skvamoznih ćelija i aktinična keratoza, što je stanje kože koje se ponekad razvija uz skvamozni karcinoma ćelija; retinoblastom oka; kožni ili intraokularni(očni) melanom; primarni kancer jetre (kancer koji počinje u jetri); kancer bubrega; kancer štitaste žlezde, poput papilarnog, folikularnog, medularnog i anaplastičnog; limfom povezan sa AIDS-om, kao što je difuzni veliki limfom B-ćelija, imunoblastni limfom B-ćelija i limfom malih ne-rastvorenih ćelija; Kaposijev sarkom; virusom izazvani karcinomi uključujući hepatitis B virus (HBV), hepatitis C virus (HCV) i hepatocelularni karcinom; humani limfotropni virus tipa 1 (HTLV-I) i leukemija/limfom odraslih T-ćelija; i humani papiloma virus (HPV) i kancer grlića materice; kanceri centralnog nervnog sistema (CNS), kao što su primarni tumor mozga, koji uključuje gliome (astrocitom, anaplastični astrocitom ili multiformni glioblastom), oligodendrogliom, ependimom, meningiom, limfoma, švanom i meduloblastom; kanceri perifernog nervnog sistema (PNS), kao što su akutne neurome i maligni tumor perifernog nervnog plašta (MPNST) uključujući neurofibrome i švanome, maligni fibrozni citom, maligni fibrozni histiocitom, maligni meningiom, maligni mezoteliom i maligni mešani Mullerian tumor; kancer oralne šupljine i orofarinksa, kao što su hipofaringealni karcinom, kancer larinksa, kancer nazofaringeusa i kancer orofaringeusa; kancer želuca, kao što su limfomi, stromalni tumori želuca i karcinoidni tumori; kancer testisa, kao što su tumori germinativnih ćelija (GCT), koji uključuju seminom i neseminom i gonadalni stromalni tumore, koji uključuju tumore Leidig ćelija i tumore ćelija Sertoli; kancer timusa, kao što su timomi, timični karcinomi, Hodgkin-ova bolest, karcinoidi ne-Hodgkin limfoma ili karcinoidni tumori; kancer rektuma; i kancer debelog creva.
[0169] Pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja prema pronalasku za upotrebu u postupku tretiranja dijabetesa kod sisara koji obuhvata davanje pomenutom sisaru terapeutski efikasnu količinu jedinjenja prema predmetnom pronalasku ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0170] Pored toga, jedinjenja koja su ovde opisana mogu se koristiti za tretiranje akni.
[0171] Pored toga, jedinjenja koja su ovde opisana mogu se koristiti za tretiranje arterioskleroze, uključujući aterosklerozu. Arterioskleroza je opšti pojam koji opisuje bilo koje otvrdnjavanje srednjih ili velikih arterija. Ateroskleroza je otvrdnjavanje arterije specifično zbog arterijskog ugruška.
[0172] Dalje, jedinjenja koja su ovde opisana mogu se koristiti za tretiranje glomerulonefritisa. Glomerulonefritis je primarna ili sekundarna autoimuna bubrežna bolest koju karakteriše inflamacija glomerula. Može biti asimptomatski ili prisutna sa hematurijom i/ili proteinurijom. Postoji mnogo prepoznatljivih tipova, podeljenih u akutni, subakutni ili hronični glomerulonefritis. Uzroci su infektivni (bakterijski, virusni ili parazitni patogeni), autoimuni ili paraneoplastični.
[0173] Pored toga, jedinjenja koja su ovde opisana mogu se koristiti za tretiranje bursitisa, lupusa, akutnog diseminiranog encefalomielitisa (ADEM), adisonove bolesti, sindroma antiphospholipidnog antitela (APS), aplastične anemije, autoimunog hepatitisa, celiakije, Crohn-ove bolesti, dijabetesa mellitusa (tipa 1), goodpasture-ov sindrom, graves-ove bolesti, guillain-barre sindroma (GBS), hashimot-ove bolesti, inflamatorne bolesti creva, lupus eritematozusa, mijastenije gravis, opsoklonus mioklonus sindroma (OMS), optičkog neuritisa, ord-ovog tiroiditisaSjOstheoartritisa, uveoretinitisa, pemfigusa, poliartritisa, primarne bilijarne ciroze, reiter-ovog sindroma, takavasu-vog arteritisa, temporalnog arteritisa, tople autoimune hemolitičke anemije, Wenger-ove granulomatoze, alopecia universalis, chagas<1>bolest, sindroma hroničnog umora, disautomatije, endometrioze, hidradenitis suppurativa, intersticijskog cistitisa, neuromiotonije, sarkoidoze, skleroderma, vitiligo, vulvodinije, apendicitisa, arteritisa, artritisa, blefaritisa, bronhiolitisa, bronhitisa, cervicitisa, holangitisa, holecistitisa, horioamnionitisa, kolitisa, konjunktivitisa, cistitisa, dakrioadenitisa, dermatomiositisa, endokarditisa, endometritisa, enteritisa, enterokolitisa, epikondilitisa, epididimitisa, fasciitisa, fibrozitisa, gastritisa, gastroenteritisa, gingivitisa, hepatitisa, hidradenitisa, ileitisa, iritisa, laringitisa, mastitisa, meningitisa, mijelitisa, miokarditisa, miozitisa, nefritisa, omfalitisa, oferitisa, oritisa, osteitisa, otitisa, pankreatitisa, parotitisa, perikarditisa, peritonitisa, faringitisa, pleuritisa, protititisa, prostatitisa, pijelonefritisa, rinitisa, salpingitisa, sinusitisa, stomatitisa, sinovitisa, tendonitisa, tonzilitisa, uveitisa, vaginitisa, vaskulitisa ili vulvitisa.
[0174] Pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja prema pronalasku za upotrebu u postupku tretiranja kardiovaskularne bolesti kod sisara koji obuhvata davanje pomenutom sisaru terapeutski efikasnu količinu jedinjenja prema predmetnom pronalasku ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Primeri kardiovaskularnih stanja uključuju, ali nisu ograničeni na, aterosklerozu, restenozu, vaskularnu okluziju i opstruktivnu bolest karotida.
[0175] U sledećem aspektu, predmetni pronalazak daje postupke ometanja funkcije leukocita ili ometanje funkcije osteoklasta. Ovaj postupak obuhvata dovođenje leukocita ili osteoklasta u kontakt sa funkcijom koja vrši ometanje količine jedinjenja prema pronalasku.
[0176] U još jednom aspektu ovog pronalaska, jedinjenja prema predmetnom pronalasku data su za upotrebu u tretiranju oftamološkog bolesti primenom jednog ili više jedinjenja ili farmaceutskih sastava na očima subjekta.
[0177] Pronalazak dalje opisuje postupke modulacije aktivnosti kinaze dovođenjem kinaze u kontakt sa količinom jedinjenja prema pronalasku dovoljnom za modulaciju aktivnosti kinaze. Modulacija može inhibirati ili aktivirati aktivnost kinaze. U nekim otelotvorenjima, pronalazak daje postupke inhibiranja aktivnosti kinaze dovođenjem kinaze sa količinom jedinjenja prema pronalasku dovoljnom da inhibira aktivnost kinaze. U nekim otelotvorenjima, pronalazak daje postupke inhibiranja aktivnosti kinaze u rastvoru dovođenjem navedenog rastvora u kontakt sa količinom jedinjenja prema pronalasku dovoljnom da inhibira aktivnost kinaze u navedenom rastvoru. U nekim otelotvorenjima, pronalazak daje postupke inhibiranja aktivnosti kinaze u ćeliji dovođenjem pomenute ćelije u kontakt sa količinom jedinjenja prema pronalasku dovoljnom da inhibira aktivnost kinaze u pomenutoj ćeliji. U nekim otelotvorenjima, pronalazak daje postupke inhibiranja aktivnosti kinaze u tkivu dovođenjem navedenog tkiva u kontakt sa količinom jedinjenja prema pronalasku dovoljnom da inhibira aktivnost kinaze u navedenom tkivu. U nekim otelotvorenjima, pronalazak daje postupke inhibiranja aktivnosti kinaze u organizmu dovođenjem navedenog organizma u kontakt sa količinom jedinjenja prema pronalasku dovoljnom da inhibira aktivnost kinaze u navedenom organizmu. U nekim otelotvorenjima, pronalazak daje postupke inhibiranja aktivnosti kinaze u životinji dovođenjem navedene životinje u kontakt sa količinom jedinjenja prema pronalasku dovoljnom da inhibira aktivnost kinaze u pomenutoj životinji. U nekim otelotvorenjima, pronalazak daje postupke inhibiranja aktivnosti kinaze kod sisara dovođenjem sisara u kontakt sa količinom jedinjenja prema pronalasku dovoljnom da inhibira aktivnost kinaze kod navedenog sisara. U nekim otelotvorenjima, pronalazak daje postupke inhibiranja aktivnosti kinaze u čoveku dovođenjem navedenog čoveka u kontakt sa količinom jedinjenja prema pronalasku dovoljnom da inhibira aktivnost kinaze kod navedenog čoveka. U nekim otelotvorenjima, aktivnost kinaze posle dovođenja kinaze u kontakt sa jedinjenjem pronalaska je manja od 1, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95 ili 99% aktivnosti kinaze u odsustvu pomenutog koraka dovođenja u kontakt.
[0178] U nekim otelotvorenjima, kinaza je lipidna kinaza ili proteinska kinaza. U nekim otelotvorenjima, kinaza je izabrana iz grupe koja se sastoji od PI3 kinaze uključujući različite izoforme kao što su PI3 kinaza α, PI3 kinaza β, PI3 kinaza γ, PI3 kinaza δ; DNK-PK; mTor; Abl, VEGFR, Efrin receptor B4 (EphB4); TEK receptor tirozinske kinaze (HE2); FMS-povezana tirozinska kinaza 3 (FLT-3); trombocitni receptor faktora rasta (PDGFR); RET; ATM; ATR; hSmg-1; Hck; Src; epidermalni receptor faktora rasta (EGFR); KIT; Insulin receptor (IR) i IGFR.
[0179] Pronalazak dalje opisuje postupke modulacije aktivnosti PI3 kinaze dovođenjem PI3 kinaze u kontakt sa količinom jedinjenja prema pronalasku dovoljne za modulaciju aktivnosti PI3 kinaze. Modulacija može da inhibira ili aktivira aktivnost PI3 kinaze. U nekim otelotvorenjima, pronalazak daje postupke inhibicije aktivnosti PI3 kinaze dovođenjem PI3 kinaze u kontakt sa količinom jedinjenja prema pronalasku dovoljne da inhibira aktivnost PI3 kinaze. U nekim otelotvorenjima, pronalazak daje postupke inhibicije aktivnosti PI3 kinaze.
Takva inhibicija se može odvijati u rastvoru u ćeliji koja vrši ekspresiju jedne ili više PI3 kinaza u tkivu koje sadrži ćeliju koja vrši ekspresiju jedne ili više PI3 kinaza ili u organizmu koji vrši ekspresiju jedne ili više PI3 kinaza. U nekim otelotvorenjima, pronalazak opisuje postupke inhibicije aktivnosti PI3 kinaze kod životinje (uključujući sisara kao što su ljudi) dovođenjem navedene životinje u kontakt sa količinom jedinjenja prema pronalasku dovoljne da inhibira aktivnost PI3 kinaze u pomenutoj životinji.
[0180] Sposobnost jedinjenja prema pronalasku za tretiranje artritisa može se pokazati u mišijem modelu artritisa indukovanog kolagenom [Kakimoto, i dr., Cell. Immunol., 142:326-337 (1992)], u modelu artritisa izazvanog kolagenom kod pacova [Knoerzer, i dr., Toxicol. Pathol., 25:13-19-(1997)] u modelu adjuvantnog artritisa kod pacova [Halloran, i dr., Arthritis Rheum., 39:810-819 (1996)], u modelu artritisa indukovanog ćelijskim zidom streptokoka kod pacova [Schimmer, i dr., J. Immunol., 160:1466-1477 (1998)] ili u SCID-mišijem modelu humanog reumatoidnog artritisa [Oppenheimer-Marks, i dr., J. Clin. Invest., 101: 1261-1272(1998)].
[0181] Sposobnost jedinjenja prema pronalasku za tretiranje lajmskog artritisa može se pokazati u skladu sa postupkom Gross, i dr., Science, 218:703-706, (1998).
[0182] Sposobnost jedinjenja prema pronalasku za tretiranje astme može se pokazati u mišijem modelu alergijske astme prema postupku Wegner, i dr., Science, 247:456-459 (1990), ili u mišijem modelu nealergijske astme prema postupku Bloemen, i dr., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 153:521-529 (1996).
[0183] Sposobnost jedinjenja prema pronalasku za tretiranje inflamatorne povrede pluća može se pokazati u mišijem modelu povrede pluća izazvane kiseonikom prema postupku Wegner, i dr., Lung, 170:267-279 (1992), u mišijem modelu povrede pluća izazvane imunim kompleksom prema postupku Mulligan, i dr., J. Immunol., 154:1350-1363 (1995), ili u mišijem modelu povrede pluća izazvane kiselinom prema postupku Nagase, i dr., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 154:504-510(1996).
[0184] Sposobnost jedinjenja prema pronalasku za tretiranje inflamatorne bolesti creva može se pokazati u mišijem modelu hemijski izazvanog kolitisa prema postupku Bennett, i dr., J. Pharmacol. Exp. Ther., 280:988-1000 (1997).
[0185] Sposobnost jedinjenja prema pronalasku za tretiranje autoimunog dijabetesa može se pokazati u modelu NOD miša prema postupku Hasagawa, i dr., Int. Immunol., 6:831-838 (1994), ili u mišijem streptozotocin indukovanom modelu dijabetesa prema postupku Herrold, i dr., Cell Immunol., 157:489-500 (1994).
[0186] Sposobnost jedinjenja prema pronalasku za tretiranje inflamatorne povrede jetre može se pokazati u mišijem modelu povrede jetre prema postupku Tanaka, i dr., J. Immunol., 151:5088-5095 (1993).
[0187] Sposobnost jedinjenja prema pronalasku za tretiranje inflamatorne glomerularne povrede može se pokazati u modelu nefrotoksičnog serumskog nefritisa pacova prema postupku Kawasaki, i dr., J. Immunol., 150: 1074-1083 (1993).
[0188] Sposobnost jedinjenja prema pronalasku za tretiranje enteritisa izazvanih radijacijom može se pokazati u modelu zračenja abdomena kod pacova prema postupku Panes, i dr., Gastroenterology, 108:1761-1769 (1995).
[0189] Sposobnost inhibitora selektivnih PI3K delta za tretiranje radijacijskog pneumonitisa može se pokazati u mišijem modelu plućnog zračenja prema postupku Hallahan, i dr., Proc. Natl. Acad. Sci (USA), 94:6432-6437 (1997).
[0190] Sposobnost jedinjenja prema pronalasku za tretiranje povrede reperfuzije može se pokazati u izolovanom srcu prema postupku Tamiya, i dr., Immunopharmacology, 29:53-63 (1995), ili u anesteziranom psu u skladu sa modelom Hartman, i dr., Cardiovasc. Res., 30:47-54 (1995).
[0191] Sposobnost jedinjenja prema pronalasku za tretiranje povrede plućne reperfuzije može se pokazati u modelu plućnog alokalema povrede reperfuzije kod pacova prema postupku DeMeester, i dr., Transplantation, 62:1477-1485 (1996), ili u modelu plućnog edema kod zečeva prema postupku Horgan, i dr., Am. J. Physiol., 261:H1578-H1584 (1991).
[0192] Sposobnost jedinjenja prema pronalasku za tretiranje moždanog udara može se pokazati u modelu moždanog udara celebralne embolije kod zečeva prema postupku Bowes, i dr., Exp. Neurol., 119:215-219 (1993), u ishemijskom reperfuzijskom modelu srednje cerebralne arterije kod pacova, prema postupku Chopp, i dr., Stroke, 25:869-875 (1994), ili u reverzibilnom modelu ishemije kičmene moždine kod zečeva prema postupku Clark, i dr., Neurosurg., 75:623-627 (1991).
[0193] Sposobnost jedinjenja prema pronalasku za tretiranje cerebralnog vazospazma može se pokazati u eksperimentalnom modelu vazospazma pacova prema postupku Oshiro, i dr., Stroke, 28:2031-2038 (1997).
[0194] Sposobnost jedinjenja prema pronalasku za tretiranje okluzije periferne arterije može se pokazati u ishemijskom/reperfuzijskom modelu skeletnih mišića pacova prema postupku Gute, i dr., Mol. Cell Biochem., 179:169-187 (1998).
[0195] Sposobnost jedinjenja prema pronalasku za tretiranje odbacivanja kalema može se pokazati u mišijem modelu odbacivanja srčanih alokalema prema postupku of Isobe, i dr., Science, 255:1125-1127 (1992), u mišijem modelu kapsule bubrežne štitaste žlezde prema postupku Talento, i dr., Transplantation, 55:418-422 (1993), u modelu renalnog alokalema cinomolgus majmuna, prema postupku Cosimi, i dr., J. Immunol., 144:4604-4612 (1990), u modelu nervnog alokalema kod pacova prema postupku Nakao, i dr., Muscle Nerve, 18:93-102 (1995), u mišijem modelu alokalema kože prema postupku Gorczynski and Wojcik, J. Immunol., 152:2011-2019 (1994), u mišijem modelu alokalema rožnjače prema postupku He, i dr., Opthalmol. Vis. Sci., 35:3218-3225 (1994), ili u ksenogenskom modelu transplantacije otočne ćelije pankreasa prema postupku Zeng, i dr., Transplantation, 58:681-689 (1994).
[0196] Sposobnost jedinjenja prema predmetnom pronalasku za tretiranje bolesti kalemprotiv-domaćina (GVHD) može se pokazati u mišijem smrtonosnom GVHD modelu prema postupku Harning, i dr., Transplantation, 52:842-845 (1991).
[0197] Sposobnost jedinjenja prema pronalasku za tretiranje karcinoma može se pokazati u modelu metastaze limfoma čoveka (kod miševa) prema postupku Aoudjit, i dr., J. Immunol., 161:2333-2338 (1998).
KOMBINACIJA TERAPEUTSKIH UPOTREBA
[0198] Predmetni pronalazak takođe daje opise za kombinovane terapije u kojima agens koji je poznat da modulira druge puteve ili druge komponente istog puta ili čak preklopljene skupove ciljnih enzima, je korišćen u kombinaciji sa jedinjenjem prema predmetnom pronalasku ili farmaceutski prihvatljivom soli. U jednom aspektu, takva terapija obuhvata, ali nije ograničena na kombinaciju predmetnog jedinjenja sa hemoterapeutskim agensima, terapijskim antitelima i terapijom sa zračenjem, kako bi se dobio sinergistični ili dodatni terapeutski efekat.
[0199] U jednom aspektu, jedinjenja ili farmaceutski sastavi prema predmetnom pronalasku mogu predstavljati sinergističku ili dodatnu efikasnost kada se daju u kombinaciji sa agensima koji inhibiraju proizvodnju ili aktivnost IgE. Takva kombinacija može smanjiti neželjeni efekat visokog nivoa IgE povezanog sa upotrebom jednog ili više inhibitora PI3Kδ, ukoliko dođe do takvog efekta. Ovo može biti naročito od koristi pri tretiranju autoimunih i inflamatornih poremećaja AIID), kao što je reumatoidni artritis. Dodatno, primena inhibitora PI3Kδ ili PI3Kδ/γ prema predmetnom pronalasku u kombinaciji sa mTOR inhibitorima može takođe pokazati sinergiju putem povećane inhibicije PI3K puta.
[0200] U odvojenom, ali povezanom aspektu, predmetni pronalazak opisuje kombinovano tretiranje bolesti povezanih sa PI3Kδ koje uključuje davanje inhibitora PI3K δ i agensa koji inhibira proizvodnju ili aktivnost IgE. Drugi primerni inhibitori PI3Kδ primenjuju se za ovu kombinaciju i opisani su u, npr., patentu SAD br.6,800,620. Takvo kombinovanje tretiranje naročito je od koristi pri tretiranju autoimunih i inflamatornih bolesti (AIID) uključujući, ali ne ograničavajući se na reumatoidni artritis.
[0201] Agensi koji inhibiraju proizvodnju IgE poznati su u struci i oni uključuju, ali nisu ograničeni na jednu ili više TEI-9874, 2-(4-(6-cikloheksiloksi-2-naftiloksi)fenilacetamid) benzojskih kiselina, rapamicin, analog rapamicina (tj. rapalog), inhibitore TORC1/mTORC1, inhibitori mTORC2/TORC2 i sva druga jedinjenja koja inhibiraju TORC1/mTORC1 i mTORC2/TORC2. Agensi koji inhibiraju IgE aktivnost uključuju, na primer, anti-IgE antitela kao što su npr. Omalizumab i TNKS-901.
[0202] Pri tretiranju autoimunih bolesti, predmetna jedinjenja ili farmaceutski sastavi mogu se koristiti u kombinaciji sa najčešće prepisivanim lekovima, uključujući, ali ne ograničavajući se na Enbrel<®>, Remicade<®>, Humira<®>, Avonex<®>, i Rebif<®>. Pri tretiranju respiratornih bolesti, predmetna jedinjenja ili farmaceutski sastavi mogu se primenjivati u kombinaciji sa najčešće prepisivanim lekovima, uključujući, ali bez ograničenja, Xolair<®>, Advair<®>, Singulair<®>, i Spiriva<®>.
[0203] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu se formulisati ili primenjivati u kombinaciji sa drugim agensima koji deluju na ublažavanje simptoma inflamatornih stanja kao što su encefalomielitis, astma i druge bolesti koje su ovde opisane. Ovi agensi uključuju nesteroidne antiinflamatorne lekove (NSAID), npr. acetilsalicilna kiselina; ibuprofen; naproken; indometacin; nabumeton; tolmetin; itd. Kortikosteroidi koriste se za smanjenje inflamacije i suzbijanje aktivnosti imunog sistema. Najčešće prepisani lek ove vrste je Prednizon. Hlorokin (Aralen) ili hidroksihlorokin (Plaquenil) takođe mogu biti veoma koristan kod nekih osoba sa lupusom. Najčešće se prepisuju za kožne i zglobne simptome lupusa. Azatioprin (Imuran) i ciklofosfamid (Cytoxan) suzbijaju inflamaciju i teže da suzbijaju imuni sistem. Ostali agensi, npr. metotreksat i ciklosporin koriste se za kontrolu simptoma lupusa. Antikoagulanti se primenjuju kako bi se sprečilo brzo zgrušavanje krvi. Oni se kreću od aspirina u veoma maloj dozi koji sprečava da se trombociti spajaju, do heparina/koumadina.
[0204] U još jednom aspektu ovaj pronalazak takođe odnosi se na farmaceutski sastav za inhibiranje abnormalnog rasta ćelija kod sisara koji sadrži količinu jedinjenja prema predmetnom pronalasku ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u kombinaciji sa količinom anti-kancer agensa (npr. hemoterapeutski agens). Mnogi hemoterapeutici trenutno su poznati u struci i mogu se koristiti u kombinaciji sa jedinjenjima prema pronalasku.
[0205] U nekim otelotvorenjima hemoterapeutik je izabran iz grupe koju čine mitotički inhibitori, agensi za alkilovanje, anti-metaboliti, interkalirajući antibiotici, inhibitori faktora rasta, inhibitori ćelijskog ciklusa, enzimi, inhibitori topoizomeraze, modifikatori biološkog odgovora, anti-hormoni, inhibitori angiogeneze i anti-androgeni. Neograničavajući primeri su hemoterapeutski agensi, citotoksični agensi i ne-peptidni mali molekuli, kao što su Gleevec (Imatinib Mesilate), Velcade (bortezomib), Iressa (gefitinib), Sprycel (Dasatinib), i Adriamycin, kao i mnogi hemoterapeutski agensi . Neograničavajući primeri hemoterapeutskih agenasa uključuju agense za alkilaciju kao što su tiotepa i ciklosfosfamid (CYTOXAN™); alkil sulfonati kao što su busulfan, improsulfan i piposulfan; aziridini kao što su benzodopa, karbokuon, meturedopa i uredopa; etilenimini i metilamelaminima, uključujući altretamin, trietilenemelamin, trietilenfosforamid, trietilenetiophosphaoramid i trimetilolomelamin; azotni iperit, kao što su hlorambucil, hlornapazin, holofosfamid, estramustin, ifosfamid, mehloretamin, mehloretamin oksid hidrohlorid, melfalan, novembihin, fenesterin, prednimustin, trofosfamid, uracil iperit; nitrosuree kao što su karmustin, hlorozotocin, fotemustin, lomustin, nimustin, ranimustin; antibiotici kao što su aclacinomizini, aktinomicin, autramicin, azaserin, bleomicini, kaktinomicin, kaliheamicin, karabicin, karminomicin, karzinofilin, Casodex™, hromomicini, daktinomicin, daunorubicin, detorubicin, 6-diazo-5-okso- L- norleucin, doksorubicin, esorubicin, idarubicin, marcelomicin, mitomicini, mikofenolna kiselina, nogalamicin, olivomicini, pplomicin, pK)tfiromicin, puromicin, kvelamicin, rodorubicin, stretonigrin, streptozocin, tuberkidin, ubenimek, zinostatin, zorubicin; anti-metaboliti kao što su metotreksat i 5-fluorouracil (5-FU); analogi folne kiseline kao što su denopterin, metotreksat, pteropterin, trimetreksat; analogi purina kao što su fludarabin, 6-merkaptopurin, tiamiprin, tioguanin; pirimidinski analogi kao što su ankitabin, azacitidin, 6-azauridin, karmofur, citarabin, dideokuridin, doksifluridin, enocitabin, floksuridin, androgeni kao što su kalusteron, dromostanolonski propionat, epitiostanol, mepitiostan, testolakton; anti-adrenalini kao što su aminoglutetimid, mitotan, trilostan; popunjavanje folne kiseline kao što je frolinska kiselina; aceglatone; aldofosfamidni glikozid; aminolevulinična kiselina; amsacrine; bestrabucil; bisantrene; edatkancerate; defofamin; demekolcin; diazikon; elfomitin; eliptinijum acetat; etoglucid; galijum nitrat; hidroksiurea; lentinan; lonidamin; mitoguazon; mitoksantron; mopidamol; nitratin; pentostatin; fenamet; pirarubicin; podofilinska kiselina; 2-etilhidrazid; prokarbazin; PSK.R™ -; razoksan; sizofiran; spirogermanijum; tenuazonska kiselina; triazikuon;2,2',2"-trihlorotrietilamin, uretan, vindesin, dakarbazin, mannomustin, mitobronitol, mitolaktol, pipobroman, gacitozin, arabinozid ("Ara-C"), ciklofosfamid, tiotepa, taksani, npr. Paklitaksel (TAXOL™, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, NJ.) i doketaksel (TAXOTERE™, Rhone- Poulenc Rorer, Antony, France), retinoinska kiselina, esperamicini, kapecitabin i farmaceutski prihvatljive soli, kiseline ili derivati bilo kog od gore navedenih. Uključeni su i kao pogodni hemoterapeutski kondicioni ćelijski anti-hormonalni agensi koji deluju da regulišu ili inhibiraju delovanje hormona na tumorima kao što su anti-estrogeni uključujući na primer tamoksifen (Nolvadex™), raloksifen, inhibirajuću aromatazu 4(5)-imidazol, 4-hidroksitamoksifen, trioksifen, keoksifen, LY 117018, onapriston i toremifen (Fareston); i anti-androgene kao što su flutamid, nilutamid, bikalutamid (Casodex), leuprolid i goserelin (Zoladex); hlorambucil; gemcitabin; 6-tioguanin; merkaptopurin; metotreksat; platinaste analoge kao što su cisplatin i karboplatin; vinblastin; platina; etopozid (VP-16); ifosfamid; mitomicin C; mitoksantron; vinkristin; vinorelbin; navelbin; novantron; tenipozid; daunomicin; aminopterin; keloda; ibandronat; kamptotecin-11 (CPT-11); inhibitor topoizomeraze RFS 2000; difluorometilornitin (DMFO), 17a-Etinilestradiol, dietilstilbestrol, testosteron, prednizon, fluksimesteron, megestrolacetat, metilprednizolon, metil-testosteron, prednizolon, triamcinolon, hlorotriazen, hidroksiprogesteron, aminoglutetimid, medroksiprogesteronacetat, inhibitori matrice metaloproteinaze, EGFR inhibitori, VEGF inhibitori, uključujući i anti-VEGF antitela kao što su Avastin i mali molekuli kao što su ZD6474 i SU6668, vatalanib, BAI-43-9006, SU11248, CP-547632 i CEP-7055. Anti-Her2 antitela (kao što je Herceptin od Genentech-a) se takođe mogu koristiti. Pogodni EGFR inhibitori uključuju gefitinib, erlotinib i cetuksimab. Pan Her inhibitori uključuju canertinib, EKB-569 i GV-572016. Dodatni pogodni anti-kancer agensi uključuju, ali nisu ograničeni na, inhibitore Src, inhibitore MEK-1 kinaze, inhibitore MAPK kinaze, inhibitore PI3 kinaze i PDGF inhibitore, kao što je imatinib. Takođe su uključeni anti-angiogeni i antivaskularni agensi koji, prekidanjem krvotoka u čvrstim tumorima, čine ćelije kancera mirne tako što im lišavaju ishranu. Kastracija koja takođe daje ne-proliferativne karcinome zavisne od androgena, takođe se može iskoristiti. Uključeni su i IGF1R inhibitori, inhibitori ne-receptor i receptor tirozinske kinaza, i inhibitori integrin signalizacije. Dodatni anti-kancer agensi uključuju agense koji stabilizuju mikrotubule 7-O-metiltiometilpaklitaksel (obelodanjen u patentu SAD 5,646,176), 4-desacetil-4-metilkarbonatni paclitaksel, 3'-terc-butil-3'-N-tercbutiloksikarbonil-4- Dezacetil-3'-depenil-3'-N-debenzoil-4-0-metoksikarbonil-paclitakel (obelodanjen u pat SAD broj 09/712,352 koji je podnet 14. novembra 2000. godine), C-4 metilkarbonat paklitaksel, epotilon A , epotilon B, epotilon C, epotilon D, desoksiepotilon A, desoksiepotilon B, [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7-11-dihidroksi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17oksabiciklo[14.1.0]heptadekan-9-dion (obelodanjen u WO 99/02514), [1S-[1R*,3R* (E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(aminometil)-4-tiazolil]-1-metil etenil]-7,11-dihidroksi-8,8,10,12,16-pentametil-4-17-dioksabiciklo[14.1.0]-heptadekan-5,-9-dion (kao što je obelodanjeno u patentu SAD 6,262,094) i njihove derivate; i mikrotubularno-prekidne agense. Takođe su pogodni CDK inhibitori, antiproliferativni inhibitori ćelijskog ciklusa, epidofilotoksin; antineoplastični enzim; modifikatori biološkog odgovora; inhibitori rasta; antihormonalni terapijski agensi; leucovorin; tegafur; i hematopoietski faktori rasta.
[0206] Dodatni citotoksični agensi obuhvataju heksametil melamin, idatreksat, L-asparaginazu, kamptotecin, topotekan, derivate piridobenzoindola, interferone i interleukine.
Gde je poželjno, jedinjenja ili farmaceutski sastav prema predmetnom pronalasku mogu se koristiti u kombinaciji sa najčešće prepisivanim lekovima protiv kancera kao što su Herceptin<®>, Avastin<®>, Erbitux<®>, Rituxan<®>, Taxol<®>, Arimidex<®>, Taxotere<®>, i Velcade<®>
[0207] Ovaj pronalazak se dalje odnosi na jedinjenja ili farmaceutske sastave u kombinaciji sa terapijom zračenja pri upotrebi za inhibiranje abnormalnog rasta ćelija ili tretiranju hiperproliferativnog poremećaja kod sisara. Tehnike za primenjivanje terapije zračenja poznate su u struci i ove tehnike mogu se koristiti u kombinovanoj terapiji koja je ovde opisana. Upotreba jedinjenja prema pronalasku u ovoj kombinovanoj terapiji može se odrediti kao što je ovde opisano.
[0208] Terapija zračenjem može se primenjivati jednim od nekoliko postupaka ili kombinacijom postupaka, uključujući, bez ograničenja, terapiju spoljnim zračenjem, terapiju unutrašnjim zračenjem, implantno zračenje, stereotaktičnu radio-operaciju, sistematsku terapiju zračenjem, radioterapiju i trajnu ili privremenu intersticijalnu brahiterapiju. Termin "brahiterapija", kao što se ovde koristi, odnosi se na terapiju zračenjem koja isporučuje prostorno zatvoreni radioaktivni materijal ubačen u telo na ili u blizini tumora ili druge lokacije proliferativnog tkiva. Izraz je namenjen da bez ograničenja da uključi izloženost radioaktivnim izotopima (npr. At-211, 1-131, 1-125, Y-90, Re-186, Re-188, Sm-153, Bi-212, P-32 i radioaktivni izotopi Lu). Odgovarajući izvori zračenja za upotrebu kao ćelijski uređaji prema predmetnom pronalasku uključuju i čvrste supstance tečnosti. Kao neograničavajući primer, izvor zračenja mogu biti radionuklidi, kao što su 1-125, 1-131, Ib-169, Ir-192 kao čvrsti izvor, 1-125 kao čvrsti izvor ili drugi radionuklidi koji emituju fotone, beta čestice, gama zračenje ili druga terapeutska zračenja. Radioaktivni materijal može takođe biti tečnost napravljena od bilo kojih 5 rastvora radionuklida), npr. rastvor od 1-125 ili 1-131 ili radioaktivna tečnost može se proizvoditi korišćenjem suspenzije odgovarajuće tečnosti koja sadrži male čestice čvrstih radionuklida, kao što su Au-198, I-90. Osim toga, radionuklidi mogu se uključiti u gel ili radioaktivne mikro sfere.
[0209] Ne ograničavajući se bilo kojom teorijom, jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu učiniti abnormalne ćelije osetljivije na tretiranje sa zračenjem radi ubijanja i/ili inhibiranja rasta takvih ćelija. Shodno tome, ovaj pronalazak dalje se odnosi na postupak za senzibilizaciju abnormalnih ćelija kod sisara pri tretiranju zračenjem koji obuhvata davanje sisaru količinu jedinjenja prema predmetnom pronalasku ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, čija količina je efikasna, čini abnormalne ćelije osetljivijim na tretman sa zračenjem. Količina jedinjenja, soli ili solvata u ovom postupku može se odrediti prema sredstvima za utvrđivanje efektivnih količina takvih jedinjenja ovde opisanih.
[0210] Jedinjenja ili farmaceutski sastavi prema predmetnom pronalasku mogu se koristiti u kombinaciji sa količinom jedne ili više supstanci izabranih iz agenasa protiv angiogeneze, inhibitora prenosa signala i antiproliferativnih agenasa.
[0211] Agensi anti-angiogeneze, kao što su MMP-2 (matrica metaloproteinaze 2) inhibitori, MMP-9 (matrica- metaloproteinaze 9) inhibitori, i COX-H (ciklooksinaza 11) inhibitori, mogu biti korišćeni zajedno sa jedinjenje prema predmetnom pronalasku i farmaceutskim sastavima koji su ovde opisani. Primeri korisnih COX-II inhibitora uključuju CELEBREX™ (alekoksib), valdekoksib, i rofekoksib. Primeri korisnih inhibitora matrica metaloproteinaze opisani su u WO 96/33172 (objavljen oktobra 24,1996), WO 96/27583 (objavljen marta 7,1996), evropskoj patentnoj prijavi br.97304971.1 (podneta jula 8,1997), evropskoj patentnoj prijavi br.99308617.2 (podneta oktobra 29, 1999), WO 98/07697 (objavljen februara 26,1998), WO 98/03516 (objavljen januara 29,1998), WO 98/34918 (objavljen avgusta 13,1998), WO 98/34915 (objavljen avgusta 13,1998), WO 98/33768 (objavljen avgusta 6,1998), WO 98/30566 (objavljen jula 16, 1998), Objavi evropskog patenta 606,046 (objavljena jula 13,1994), Objavi evropskog patenta 931, 788 (objavljena jula 28,1999), WO 90/05719 (objavljena maja 31,1990), WO 99/52910 (objavljen oktobra 21,1999), WO 99/52889 (objavljen oktobra 21, 1999), WO 99/29667 (objavljen juna 17,1999), PCT internacionalnoj prijavi br. PCT/IB98/01113 (podneta jula 21,1998), Evropskoj patentnoj prijavi br.99302232.1 (podneta marta 25,1999), patentnoj prijavi Velike Britanije br.
9912961.1 (podneta juna 3, 1999), provizornoj prijavi SAD br.60/148,464 (podneta avgusta 12,1999), patentu SAD 5,863, 949 (objavljen januara 26,1999), patent SAD 5,861, 510 (objavljen januara 19,1999), i objavi evropskog patenta 780,386 (objavljena juna 25, 1997). Poželjni MMP-2 i MMP-9 inhibitori su oni koji imaju malo ili nemaju aktivnost inhibiranja MMP-I. Još poželjnije, su oni koji selektivno inhibiraju MMP-2 i/ili AMP-9 koji su povezani sa drugim matricama-metaloproteinaza (npr., MAP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP- 7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12, i MMP-13). Neki posebni primeri MMP inhibitora koji su od koristi u predmetnom pronalasku su AG-3340, RO 32-3555, i RS 13-0830.
[0212] Pronalazak se takođe odnosi na postupak i na farmaceutski sastav za tretiranje kardiovaskularne bolesti kod sisara koji sadrži količinu jedinjenja prema predmetnom pronalasku, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili njegov izotopsku obeležen derivat, i količinu jednog ili više terapeutskih agenasa koja se koriste pri tretiranju kardiovaskularnih bolesti.
[0213] Primeri za primenu kod kardiovaskularnih bolesti su anti-trombotski agensi, npr. prostaciklin i salicilati, trombolitički agensi, npr. streptokinaza, urokinaza, tkivni aktivator plazminogena (TPA) i anizoilovani kompleks plazminogen-streptokinaze (APSAC), agensi protiv trombocita, npr., acetil-salicilne kiseline (ASA) i klopidrogel, vazodilatirajući agensi, npr. nitrati, lekovi za blokiranje kalcijumskih kanala, antiproliferativni agensi, npr. kolhicin i agensi za alkilovanje, interkalirajući agensi, faktora modulacije rasta kao što su interleukini, faktor rasta transformacije-beta i kongeneri trombocitnog faktora rasta, monoklonska antitela usmerena prema faktorima rasta, antiinflamatorni agensi, steroidni i nesteroidni, i drugi agensi koji mogu modulisati ton suda, funkcije, arteriosklerozu i reakciju zarastanja pri povredi suda ili organa. Antibiotici takođe mogu biti uključeni u kombinacije ili obloge sadržane u pronalasku. Osim toga, obloga se može koristiti za efikasnu terapijsku isporuku u fokusu unutar zida suda. Inkorporiranjem aktivnog agensa u polimer koji bubri, aktivni agens će se osloboditi nakon bubrenja polimera.
[0214] Drugi primerni terapeutski agensi koji su od koristi pri kombinovanoj terapiji uključuju, ali nisu ograničeni na, agense kao što je prethodno opisano, terapiju zračenjem, antagoniste hormona, hormone i njihove faktori oslobađanja, tiroidne i antitiroidne lekove, estrogen i progestin, androgen, adrenokortikotropne hormone; adrenokortikalne steroide i njihove sintetičke analoge; inhibitore sinteze i dejstvo adrenokortikalnih hormona, insulin, oralne hipoglikemične agense i farmakologiju endokrinog pankreasa, agense koji utiču na kalcifikaciju i pregradnju kostiju: kalcijum, fosfat, paratiroidni hormon, vitamin D, kalcitonin, vitamine kao što su vitamini koji rastvorljivi u vodi, kompleks vitamina B, askorbinsku kiselinu, vitamine rastvorljive u masti, vitamine A, K i E, faktore rasta, citokine, hemokine, agoniste muskarinskih receptora i antagoniste; antiholinesterazne agense; agense koji deluju u neuromuskularnom spoju i/ili autonomnim ganglijama; kateholamine, simpatomimetske lekove i agoniste ili antagoniste adrenergičnog receptora; i agoniste i antagoniste receptora 5-hidroksitriptamina (5-HT, serotonin).
[0215] Terapeutski agensi mogu takođe uključiti agense za bol i inflamaciju kao što su histamin i histaminski antagonisti, bradikinin i bradikinin antagonisti, 5-hidroksitriptamin (serotonin), lipidne supstance koje se generišu biotransformacijom proizvoda selektivne hidrolize membranskih fosfolipida, eikozanoid, prostaglandin, tromboksani, leukotrieni, aspirin, nesteroidni antiinflamatorni agensi, analgetički-antipiretički agensi, agensi koji inhibiraju sintezu prostaglandina i tromboksana, selektivni inhibitori indukovane ciklooksigenaze, selektivni inhibitori indukovane ciklooksigenaze-2, autacoidi, parakrin hormoni, somatostatin, gastrin, citokini koji posreduju u interakcijama uključenim u humorealni i ćelijski imunološki odgovor, autokoidi iz lipida, eikozanoidi, β -adrenergični agonisti, ipratropijum, glukokortikoidi, metilksantini, blokatori natrijuma, opioidni receptorski agonisti, blokatori kalcijumskih kanala, membranski stabilizatori i inhibitori leukotriena.
[0216] Dodatni terapeutski agensi ovde obuhvaćeni uključuju diuretike, vazopresin, agense koji utiču na očuvanje vode u bubregu, renin, angiotenzin, agense koja su korisni pri tretiranju miokardne ishemije, antihipertenzivne agense, inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima, antagonisti receptora β-adrenergičnog receptora, agense za tretiranje hiperholesterolemije i agense pri tretiranju dislipidemije.
[0217] Ostali obuhvaćeni terapeutski agensi uključuju lekove koji se koriste za kontrolu želudačne kiseline, agense za tretiranje peptičkih ulkusa, agense za tretiranje gastroezofagealne refluksne bolesti, prokinetice, antiemetike, agense koje se koriste u sindromu iritabilnog creva, agense koji se koriste za dijareju, agense koji se koriste za konstipaciju, agense koji se koriste za inflamatornu bolest creva, agense koji se koriste za bilijarnu bolest, agense koji se koriste za pankreasnu bolest. Terapeutski agensi koji se koriste pri tretiranju protozojskih infekcija, lekovi koji se koriste pri tretiranju malarije, amebijeze, dijagardije, trihomonijaze, tripanosomiaze i/ili leishmaniaze i/ili lekovi koji se koriste u hemoterapiji helmintijaze. Ostali terapeutski agensi uključuju antimikrobne agense, sulfonamide, trimetoprim-sulfametoksazol kinolone i agense za infekcije urinarnog trakta, peniciline, cefalosporine i druge, β-laktamske antibiotike, agense koji sadrže aminoglikozid, inhibitore sinteze proteina, lekove koji se koriste u hemoterapiji tuberkuloze, bolesti kompleksa mikcobacterium avium i lepra, antifungalni agense, antivirusne agense uključujući neretrovirusne agense i antiretrovirusne agense.
[0218] Primeri terapeutskih antitela koja se mogu kombinovati sa predmetnim jedinjenjem uključuju ali nisu ograničeni na antitela protiv receptorskih tirozinskih kinaza (cetukimab, panitumumab, trastuzumab), anti CD20 antitela (rituksimab, tositumomab) i druga antitela kao što su alemtuzumab, bevacizumab, i gemtuzumab.
[0219] Pored toga, terapeutski agensi koji se koriste za imunomodulaciju, kao što su imunomodulatori, imunosupresivni agensi, tolerogeni i imunostimulansi, su ovde uključeni u postupcima. Dodatno, i terapeutski agensi koji deluju na krv i organe koji formiraju krv, hematopoietski agensi, faktori rasta, minerali i vitamini, antikoagulantni, trombolitički i antiplatelet lekovi.
[0220] Dalji terapeutski agensi koji se mogu kombinovati sa predmetnim jedinjenjem mogu se naći u Goodman and Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics" Tenth Edition edited by Hardman, Limbird and Gilman ili u Physician's Desk Reference.
[0221] Jedinjenja koja su ovde opisana mogu se koristiti u kombinaciji sa agensima koji su ovde opisani ili drugim pogodnim agensima, u zavisnosti od stanja koji se tretira. Prema tome, u nekim otelotvorenjima jedinjenja prema pronalasku će se davati zajedno sa drugim agensima kao što je gore opisano. Kada se koriste u kombinovanoj terapiji, jedinjenja koja su ovde opisana mogu se primenjivati sa drugim agensom istovremeno ili naknadno. Ova primena u kombinaciji može obuhvatiti istovremenu primenu dva agensa u istom obliku doziranja, istovremenu primenu u odvojenim oblicima doziranja i odvojenu primenu. To jest, jedinjenje ovde opisano i bilo koji od prethodno opisanih agenasa mogu se formulisati zajedno u istom obliku doziranja i davati se istovremeno. Alternativno, jedinjenje prema predmetnom pronalasku i bilo koji od agenasa opisanih iznad mogu se istovremeno primenjivati, pri čemu su agensi prisutni u odvojenim formulacijama. U još jednoj alternativi, jedinjenje prema predmetnom pronalasku može se primeniti tako da se odmah nakon toga primeni i bilo koji agens opisan iznad ili obrnuto. U odvojenom administrativnom protokolu, jedinjenje prema predmetnom pronalasku i bilo koji od prethodno opisanih agenasa može se primenjivati u razmaku od nekoliko minuta, ili nekoliko sati, ili nekoliko dana.
[0222] Postupci u skladu sa pronalaskom mogu obuhvatati davanje selektivnog inhibitora PI3-kinaze δ sa jednim ili više drugih agenasa koji ili povećavaju aktivnost inhibitora ili komplimentiraju njegovu aktivnost ili upotrebu pri tretiranju. Takvi dodatni faktori i/ili agensi mogu dovesti do povećanog ili čak sinergističkog efekta kada se primenjuju sa selektivnim inhibitorom PI3-kinaze δ ili do minimiziranja neželjenih efekata.
[0223] U jednom otelotvorenju, postupci prema obelodanjivanju mogu uključivati davanje formulacija koje sadrže selektivni inhibitor PI3-kinaze δ prema predmetnom pronalasku sa određenim citokinom, limfokinom, drugim hematopoietskim faktorom, trombolitičkim ili anti-trombotičkim faktorom ili antiinflamatornim agensom pre, tokom, ili nakon primene selektivnog inhibitora PI3-kinaze δ.
Onaj koji je stručan može lako utvrditi da li određeni citokin, limfokin, hematopoietski faktor, trombolitik anti-trombotskog faktora i/ili antiinflamatorni agens poboljšavaju ili pomažu aktivnost ili upotrebu selektivnih inhibitora PI3-kinaze δ pri tretiranju.
[0224] Naročito, i bez ograničenja, postupke prema obelodanjivanju mogu da sadrže davanje selektivnih inhibitora PI3-kinaze δ sa jednim ili više od TNF, IL-1, IL-2, IL-3, IL4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-14, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IFN, G-CSF, Meg-CSF, GM-CSF, trombopoietina, faktora matičnih ćelija, i eritroproteina. Sastavi u skladu sa pronalaskom mogu takođe sadržati druge poznate angioproteine kao što su Ang-2, Ang4, i Ang-Y, faktore rasta kao što su koštani morfogenetički protein-1, koštani morfogenetički protein-2, koštani morfogenetički protein-3, koštani morfogenetički protein-4, koštani morfogenetički protein-5, koštani morfogenetički protein-6, koštani morfogenetički protein-7, koštani morfogenetički protein-8, koštani morfogenetički protein-9, koštani morfogenetički protein-10, koštani morfogenetički protein-11, koštani morfogenetički protein-12, koštani morfogenetički protein-13, koštani morfogenetički protein-14, koštani morfogenetički protein-15, receptor IA koštanog morfogenetičkog proteina, receptor IB koštanog morfogenetičkog proteina, neutrofični faktor iz mozga, ciliarni neutrofični faktor, receptor ciliarnog neutrofičnog faktora a, hemotaktički neutrofički faktor izazvan citokinom 1, hemotaktički neutrofički faktor izazvan citokinom 2 alfa, hemotaktički neutrofički faktor izazvan citokinom 2 beta, faktor rasta beta endotelnih ćelija, endotelin 1, epidermalni faktor rasta, epitelni izvedeni faktor rasta, faktor rasta fibroblasta 6, faktor rasta fibroblasta 7, faktor rasta fibroblasta 8, faktor rasta fibroblasta 8b, faktor rasta fibroblasta 8c, faktor rasta fibroblasta 8c, faktor rasta fibroblasta 9, faktor rasta fibroblasta 10, faktor rasta fibroblasta 10, kiseli faktor rasta firoblasta, bazni faktor rasta fibroblasta, linijski neutrofički faktor receptor al, gilijalni limfocitni neutrofični faktor receptor a2, protein povezan sa rastom, protein povezan sa rastom a, protein povezan sa rastom .beta, protein povezan sa rastom .gama, faktor epidermalnog vezivanja heparina, faktor rasta hepatocita, receptor faktora rasta hepatocita, insulin- kao faktor rasta I, receptor faktora rasta kao insulin, faktor rasta II nalik insulinu, faktor rasta nalik insulinu vezujući protein, faktor rasta keratinocita, leukemijski inhibitorni faktor, leukemijski inhibitorni faktor receptor alfa, nervni faktor rasta, nervni faktor rasta receptor, neurotrofin-3, neurptrofin-4, faktor rasta placente, faktor rasta placente 2, faktor rasta endotelnih ćelija izvedenih iz placente, faktor rasta iz placente, faktor rasta iz placente A lanca, faktor rasta koji je izveden iz placente AA, faktor rasta koji je izveden iz placente AB, faktor rasta koji je izveden iz placente B, faktor rasta koji je izveden iz placente BB, faktor rasta koji je izveden iz placente receptor a, faktor rasta koji je izveden iz placente receptor beta, faktor simultanog rasta pre-B ćelija, receptor faktora matičnih ćelija, transformišući faktor rasta alfa, transformišući faktor rasta beta, transformišući faktor rasta beta 1, transformišući faktor rasta beta 1.2, transformišući faktor rasta beta 2, transformišući faktor rasta beta 3, transformišući faktor rasta beta 5, latentni transformišući faktor rasta beta 1, transforma transformišući faktor rasta beta vezujućeg proteina I, transformišući faktor rasta beta vezujućeg proteina II, transformišući faktor rasta beta vezujućeg protein III, receptor tipa I tumorskog faktora nekroze tumora, receptor tipa II tumorskog faktora, receptor aktivatora plazminogena tipa urokinaze i himerni proteini i njihovi biološki ili imunološki aktivni fragmenti.
[0225] Sledeća opšta metodologija ovde opisana daje način i postupak izrade i korišćenja jedinjenja prema predmetnom pronalasku i ilustrativna je pre nego ograničavajuća. Dalje izmene predložene metodologije i dodatno novi postupci mogu se takođe osmisliti kako bi se postigla i služila svrha pronalaska. Shodno tome, treba shvatiti da možda postoje i druga otelotvorenja koja spadaju u opseg predmetnog pronalaska, kao što je definisano u ovoj specifikaciji.
[0226] Reprezentativna jedinjenja prema predmetnom pronalasku uključuju ona koja su gore navedena u Tabeli 1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Ovaj pronalazak ne treba smatrati ograničenim na njih.
Generalni postupak pripremanja jedinjenja prema pronalasku
[0227] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu se pripremiti sledećim postupcima. Ukoliko drugačije nije naglašeno, varijable (npr., R, R<1>, R<2>, L1, Cy<1>i Cy<2>), kada se koriste u formulama ispod, trebalo bi da se shvate da predstavljaju one grupe koje su opisane iznad u vezi sa formulom (I). Ovi postupci se slično mogu primeniti i na druga jedinjenja formule IA, IA-I, IA-II, IA-III i/ili IA-IV.
[0228] Šema 1 : Ova šema daje generalni postupak sinteze jedinjenja formule (I) gde su varijable R, R<1>, R<2>, L1, Cy<1>i Cy<2>kao što je opisano iznad u vezi sa formulom (I)
[0229] Jedinjenje formule (1) gde je Ra vodonik ili alkil može se pretvoriti u jedinjenje formule (3) reakcijom sa jedinjenjem formule (2) gde je LG napuštajuća grupa kao što je halogen ili acil grupa u prisustvu luisove kiseline kao što je aluminijum hlorid ili bor trifluorid. Jedinjenje formule (3) može se pretvoriti u jedinjenje formule (5) sa Kostanecki akilacijom, npr., tretiranjem sa anhidridom formule (4), gde su R<1>i R<2>vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani C1-6 alkil u prisustvu baze. (Videti Von Kostanecki, S., Rozycki, A., in Ber. 1901, 34, 102 and by Baker, W. in J. Chem. Soc., 1933, 1381).
Jedinjenje formule (5) se onda može pretovariti u jedinjenje formule (6) upotrebom pogodnog uslova halogenacije koje je poznato onome koje stručan u ovoj oblasti. Na primer, upotrebom broma u polarnom rastvaraču kao što je sirćetna kiselina ili N,N-dimetil formamid ili upotrebom N-halosukcinimida u prisustvu pogodnog pokretača radikala kao što je azabis(izobutironitril) ili benzoil peroksid. Jedinjenja formule (6) onda mogu da reaguju sa jedinjenjem formule Cy<2>-L1-H u prisustvu pogodne neorganske baze kao što je kalijum karbonat ili natrijum hidrid ili organske baze kao što je trietilamin ili N,N diizopropiletilamin kako bi se dobilo jedinjenje formule (I) gde su R<1>& R<2>vodonik ili C1-C6 alkil, Cy<1>je monociklični ili biciklični supstituisani ili nesupstituisani aril i L1, R, i Cy<2>su isti kao što je opisano iznad u vezi formule (I).
[0230] Šema 1A : Ova šema daje generalni postupak sinteze jedinjenja formule (I) gde je Cy<1>
X je CR<a>ili N i sve varijable R, R<1>, R<2>, L1, i R<a>su kao što je opisano u vezi sa formulom (I).
[0231] Počevši od pogodnog anisol derivata (1a) i derivata fenilacetne kiseline (2a), jedinjenja formule (6a) mogu biti sintetisana kao što je opisano u šemi 1 za sintezu jedinjenja formule (6). Jedinjenja formule (6a) mogu da reaguju sa jedinjenjem formule (7) gde je X izabran iz CH ili N i različita pojavljivanja X mogu biti ista ili različita i Y je izabran iz N, CH, C-Hal ili C-Ar ili C-Het u prisustvu baze kako bi se dobilo željeno jedinjenje formule (I)
X je CR<a>ili N i sve varijable R, R<1>, R<2>, L1, i R<a>su kao što je opisano iznad u vezi sa formulom (I).
[0232] Korišćenjem sličnih metodologija kao što je opisano na Šemi 1 & 1A uz određene modifikacije kao što je poznato onima koji su stručni u ovoj oblasti moguće je sintetisati jedinjenja formule a IA-I i/ili IA-II
gde varijable bi trebalo da se shvate da predstavljaju one grupe koje su opisane u vezi sa formulom IA-I, IA-II i/ili IA-IV upotrebom pogodnih intermedijera i reagensa.
[0233] Na primer kao što je ilustrovano ispod
[0234] Šema 1B: Ova šema daje postupak za pripremanje jedinjenja formule IA-II gde su R<1>& R<2>vodonik ili supstituisani C1-6 alkil, R3 je supstituisani ili nesupstituisani aril ili heteroaril, Cy<1>je monociklični supstituisani ili nesupstituisani aril i R je isti kao što je opisano u vezi sa formulom (I)
[0235] Kao što je ilustrovano na šemi 1B, jedinjenje formule (Ia) gde Y = C-Hal, npr., jedinjenje formule (Ib) se može dalje podvrgnuti Suzuki reakcije kako bi se dobilo jedinjenje formule (IA-IIa) gde je R<3>supstituisani ili nesupstituisani aril ili heteroaril. Stoga, jedinjenje formule (Ib) može da reaguje sa boronskom kiselinom ili njenim esterom formule (8), gde je prsten R<3>supstituisani ili nesupstituisani aril ili heteromatični ili heteroaromatični prsten, u prisustvu pogodnog paladijum katalizatora kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) ili [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum (II) u prisustvu baze kao što je karbonat alkalnih metala kako bi se dobilo jedinjenje formule (IA-IIa). Alternativno pod uslovima Sonogashira reakcije, jedinjenje formule (Ib) može da reaguje sa jedinjenjem formule (9) gde je R<a>isti kao što je opisano iznad u vezi sa formulom (I)), u prisustvu paladijum katalizatora, kao bi se dobilo jedinjenje (IA-IIb) gde je R<3>supstituisani ili nesupstituisani alkinil. Suzuki i Sonogashira reakcije mogu biti izvršene pod standardnim termalnim uslovima ili opciono mogu biti pomognute sa mikrotalasnim zračenjem.
[0236] Šema 2: Ova šema daje postupak za pripremanje jedinjenja formule I gde su R<1>& R<2>vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani C1-6 alkil, Cy<1>je monociklični supstituisani ili nesupstituisani aril i L1, R, i Cy<2>su isti kao što je opisano iznad u vezi sa formulom (I)
[0237] Jedinjenje formule (3) može se pretvoriti u jedinjenje formule (6b) reakcijom sa jedinjenjem formule (4b) gde je L1heteroatom koji sadrži funkcionalnu grupu i PG je zaštitna grupa u prisustvu reagensa koji vezuje ester kao što je 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil uronijum heksafluorofosfat (HATU) ili 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil uronijum heksafluorofosfat (HBTU). Deprotekcija jedinjenja formule (6b) može da da jedinjenje formule (6c). Jedinjenje formule (6c) može da reaguje sa jedinjenjem formule Cy<2>-Lg gde je Lg dobra napuštajuća grupa kao što je Halogen u prisustvu pogodne paze kao što je kalijum karbonat ili natrijum hidrid kako bi se dobila željena jedinjenja formule (I) gde su R<1>& R<2>vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, Cy<1>je monociklični supstituisani ili nesupstituisani aril i L1, R, i Cy<2>su isti kao što je opisano u vezi sa formulom (I)
[0238] Šema 2A: Ova šema daje postupak za pripremanje jedinjenja formule IA-IIIa gde su R<1>& R<2>vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani C1-6 alkil, Cy<1>je supstituisani ili nesupstituisani fenil, Cy<2>je
L1 je NH i R, n i Cy<2>su isti kao što je opisano iznad u vezi sa formulom (IA-III)
[0239] Jedinjenje formule (3a) može da reaguje sa N-zaštićenom amino kiselinom formule (4b1) u prisustvu reagensa koji vezuje ester kao što je 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil uronijum heksafluorofosfat (HATU) ili 2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetrametil uronijum heksafluorofosfat (HBTU) kako bi se dobilo jedinjenje formule (6b1). Amin zaštitna grupa od (6b1) može biti uklonjena kako bi se dobilo jedinjenje formule (6c1).
Jedinjenje formule (6c1) nakon reakcije sa jedinjenjem formule (7a) može da da jedinjenje formule (IA-IIIa) gde su R<1>& R<2>vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani C1-6 alkil, Cy<1>je supstituisani ili nesupstituisani fenil, Cy<2>je
L1je NH i R, n i Cy<2>su isti kao što je opisano iznad z vezu sa formulom (IA-III). Opciono, vezivanje (6c1) sa jedinjenjem formule (7a) može biti izvršeno u prisustvu baze sa uz pomoć mikrotalasnog zračenja.
[0240] Korišćenjem sličnih metodologija kao što je opisano iznad u Šemama 2 & 2A sa određenim modifikacijama kao što je poznato onima koji su stručnu u ovoj oblasti moguće je sintetisati jedinjenja formule IA-III.
gde varijable bi trebalo da se shvate da predstavljaju one grupe opisane iznad u vezi sa formulom IA-III i/ili IA-IV upotrebom pogodnih intermedijera i reagensa
[0241] Na primer kao što je ilustrovano ispod
Eksperimentalno
[0242] Osim ako nije drugačije navedeno, izrada podrazumeva raspodelu reakcione smeše između vodene i organske faze naznačene u zagradama, odvajanje i sušenje preko Na2S04organskog sloja i isparavanje rastvarača da bi se dobio ostatak. ST ukazuje na temperaturu okoline (25-28°C).
[0243] Termini "rastvarač", "organski rastvarač" ili "inertni rastvarač" svaki označava rastvarač inertan pod uslovima reakcije koja je opisana zajedno sa njim, uključujući, na primer, benzen, toluen, acetonitril, tetrahidrofuran ("THF"), dimetilformamid ("DMF"), hloroform, metilen hlorid (ili dihlorometan), dietil etar, metanol, N-metilpirolidon ("NMP"), piridin i slično. Osim ako nije naznačeno suprotno, rastvarači koji se koriste u ovde opisanim reakcijama inertni su organski rastvarači. Osim ako nije naznačeno suprotno, za svaki gram ograničavajućeg reagensa jedan cc (ili ml) rastvarača predstavlja ekvivalent zapremine.
[0244] Izolacija i prečišćavanje hemijskih entiteta i intermedijera ovde opisanih može se izvršiti, po želji, bilo kojim odgovarajućim postupkom odvajanja ili prečišćavanja kao što su, na primer, filtracija, ekstrakcija, kristalizacija, hromatografija na koloni, hromatografija tankog sloja ili hromatografija debelog sloja, ili kombinacijom ovih procedura. Posebne ilustracije odgovarajućih postupaka razdvajanja i izolacije mogu odnosi seti na primere koji su navedeni u nastavku. Međutim, mogu se koristiti i druge ekvivalentne procedure odvajanja ili izolacije. Osim ako nije drugačije naznačeno, prečišćavanje podrazumeva hromatografiju na koloni pomoću silika gela kao stacionarne faze i smeše petroleum etra (ključanje pri 60-80°C) i etil acetata ili dihlorometana i metanola odgovarajućeg polariteta kao pokretne faze.
[0245] Gde je poželjno, (R)- i (S)-izomeri jedinjenja prema pronalasku, ako postoje, mogu se rastvoriti postupcima poznatim onima koji su stručni u ovoj oblasti, na primer formiranjem dijastereoizomernih soli ili kompleksa koji mogu biti razdvojeni, na primer, kristalizacijom; putem formiranja dijastereoizomernih derivata koji se mogu odvojiti, na primer, pomoću kristalizacije, gasne tečnosti ili tečne hromatografije; selektivne reakcije jednog enantiomera sa reagensom specifičnog za enantiomer, na primer enzimska oksidacija ili redukcija, što je praćeno separacijom modifikovanih i nemodifikovanih enantiomera; ili tečnom ili tečnom hromatografijom u hiralnom okruženju, na primer na hiralnoj podlozi, kao što je silicijum dioksid sa vezanim hiralnim ligandom ili u prisustvu hiralnog rastvarača. Alternativno, specifični enantiomer može se sintetisati pomoću asimetrične sinteze koristeći optički aktivne reagense, supstrate, katalizatore ili rastvarače ili pretvaranjem jednog enantiomera u drugi pomoću asimetrične transformacije.
[0246] Jedinjenja koja su ovde opisana mogu se opciono dovesti u kontakt sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom kako bi se formirale odgovarajuće adicione soli kiselina.
[0247] Mnoga od opciono supstituisanih početnih jedinjenja i drugih reaktanata su komercijalno dostupni, npr., Od Sigma Aldrich Chemical Company , Alfa Aesar () ili ih mogu lako pripremiti stručni u ovoj oblasti korišćenjem najčešće korišćene sintetičke metodologije. Na primer, razne boronskim kiseline koje se koriste mogu se komercijalno dobiti iz različitih izvora.
[0248] Jedinjenja prema pronalasku mogu generalno biti sintetisana odgovarajućom kombinacijom opšte poznatih sintetičkih postupaka. Tehnike koje su korisne u sintetisanju ovih hemijskih entiteta su i očigledne i dostupne onima koji su stručni u ovoj oblasti, na osnovu trenutnog obelodanjivanja.
[0249] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu se sintetisati odgovarajućom kombinacijom poznatih postupaka sintetisanja u struci. Razmatranje ispod je dato kako bi ilustrovali izvesni raznovrsni postupci dostupni za upotrebu pri pravljenju jedinjenja prema predmetnom pronalasku i nije namenjeno da ograniči obim reakcija ili reakcione sekvence koje se mogu koristiti za pripremu jedinjenja prema predmetnom pronalasku.
[0250] Primeri i preparati navedeni u daljem tekstu ilustruju i pokazuju jedinjenja predmetnog pronalaska i postupke za dobijanje takvih jedinjenja. Treba razumeti da obim predmetnog pronalaska na bilo koji način nije ograničen obuhvatanjem sledećih primera i preparata. U sledećim primerima, molekuli sa jednim hiralnim centrom, osim ako nije drugačije naznačeno, postoje kao racemska smeša. Molekuli sa dva ili više hiralnih centara, osim ako nije drugačije naznačeno, postoje kao racemska smeša diastereomera. Pojedinačni enantiomeri/diastereomeri mogu se dobiti postupcima poznatim onima koji su stručni u ovoj oblasti.
Intermedijer 1: 1-(5-Bromo-2-hidroksifenil)-2-feniletanon:
[0251] Fenilacetatna kiselina (1.09 g, 8.0 mmol) rastvorena je u 5 ml dihlormetana. U ovu smešu dodati su oksalilhlorid (1.01 g, 8.0 mmol) i DMF (3 kapi) na 0°C i mešani su 30 min. Rastvarač je evaporiran i rastvoren u 5 ml dihlormetana. U ovu smešu dodat je 4-bromoanizol (1 g, 5.34 mmol) i ohlađena je do 0°C. Na 0°C dodata je AlCl3 (1.06 g, 8.0 mmol) i reakciona smeša je zagrejana do ST i mešana preko noći. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem 2N HCl i ekstrahovana sa etil acetatom, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (1 g, prinos 66%).MP: 83-86 °C.<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): δ 1.56(s,1H), 8.01 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.64(dd, J = 8.8, 2.5Hz, 1H), 7.32(t, 2H), 7.29(m,3H), 6.96(d, J = 8.8Hz, 1H), 4.43(s, 2H).
Intermedijer 2: 6-Bromo-2-metil-3-fenil-4H-hrom-4-on:
[0252] Intermedijer 1 (8.9 g, 30.56 mmol) je stavljen u balon i ovom anhidridu sirćetne kiseline (59 ml) i natrijum acetatu (17.5 g, 213 mmol) dodata je i smeša je uz refluks 12 h. Nakon hlađenja do ST, reakciona smeša je ugašena dodavanjem ledene vode. Formirana čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa vodom. Proizvod je osušen pod vakumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (9.4 g, prinos 97%).MP: 119-121 °C.
<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): δ 8.35(d, J = 2.4Hz, 1H), 7.75(dd, J = 11.3, 2.4 Hz, 1H), 7.46(t, 2H), 7.39(d, J = 7.2Hz, 1H), 7.36(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.28(m, 2H), 2.32(s, 3H).
Intermedijer 3: 6-Bromo-2-(bromometil)-3-fenil-4H-hrom-4-on:
[0253] U rastvor Intermedijera 2 (4.5 g, 14.27 mmol) u ugljen tetrahloridu (60 ml) dodat je N-bromosukcinimid (2.5 g, 14.27 mmol) i zagrejan je do 80°C. Azobisizobutironitril (45 mg) je dodat u reakcionu smešu na 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je ohlađena do ST, razblažena dihlorometanom i isprana sa vodom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je rekristalisan iz etil acetata: petrolejski etar (5:95), dajući jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu (3.3 g, 59% prinos).MP: 172-175 °C.<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): δ 8.35(d, J = 2.4Hz, 1H), 7.80(dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.50-7.36(m, 6H), 4.23(s, 2H).
Intermedijer 4 : 2-Metil-3-fenil-4H-hrom-4-on:
[0254] U rastvor intermedijera 2 (3g, 9.51 mmol) u etanolu (30 ml) dodati su amonijum format (6 g, 95.18 mmol) i paladijum na ugljeniku (10%, 300 mg) i rastvor je izložen refluksu tokom 2 h. Rastvor je filtriran kroz celit, razblažen sa etil acetatom, ispran sa 10% rastvorom natrijum bikarbonata (100 ml), osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku beličaste čvrste supstance (1.98 g, prinos 86%).<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): δ 8.17(dd, J = 7.9,1.4 Hz, 1H), 7.61 (dt, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.38-7.28(m, 5H), 7.25(m, 2H), 2.25(s, 3H).
Intermedijer 5 : 2-(Bromometil)-3-fenil-4H-hrom-4-on:
[0255] U rastvor intermedijera 4 (1.9 g, 8.07 mmol) u ugljen tetrahloridu (30 ml) dodat je N-bromosukcinimid (1.43 g, 8.07 mmol) i zagrevano je do 80°C. Azobisizobutironitril (20 mg) je dodat u reakcionu smešu na 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je ohlađena do ST, razblažena dihlorometanom i isprana sa vodom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (1.62 g, prinos 65%).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 8.06(d, J = 7.6Hz, 1H), 7.87(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.53-7.41 (m, 4H), 7.35(d, J = 6.8Hz, 2H), 4.37(s, 2H).
Intermedijer 6 : 1-(5-Bromo-2-hidroksifenil)-2-(4-fluorofenil)etanon:
[0256] 4-Fluorofenilocetna kiselina (12.3g, 79.79mmol) je rastvorena u 30ml dihlormetanu. U ovu smešu dodati su oksalilhlorid (10.17 g, 79.79 mmol) i DMF (3 kapi) na 0°C i mešani su 30 min. Rastvarač je evaporiran i rastvoren u 30 ml dihlormetana. U ovu smešu dodat je 4-bromoanizol (10 g, 53.47 mmol) i hladi se do 0°C. Na 0°C dodata je AlCl3 (10.6 g, 79.79 mmol) i reakciona smeša je zagrejana do ST i mešana preko noći. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem 2N HCl i ekstrahovana sa etil acetatom, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa etil acetatom: petrolej etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (6.1 g, 37% prinos).<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): □□12.05(s,1H), 7.96(d, J = 2.3Hz, 1H), 7.58(dd, J = 8.9, 2.4Hz, 1H), 7.24(dt, J = 5.4, 1.9Hz, 2H), 7.09(dt, J = 8.6, 2.1 Hz, 2H),6.79(d, J = 8.7Hz, 1H), 4.27(s, 2H).
Intermedijer 7 : 6-Bromo-3-(4-fluorofenil)-2-metil-4H-hrom-4-on:
[0257] Intermedijer 6 (6.1 g, 19.73 mmol) je stavljen u balon i u ovaj anhidrid sirćetne kiseline (40 ml) natrijum acetat (11.3 g, 137.75 mmol) dodat je u smešu uz refluks 12 h. Nakon hlađenja do ST, reakciona smeša je ugašena dodavanjem ledene vode. Formirana čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa vodom. Proizvod je osušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (4.1 g, prinos 63%).<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): δ 8.35(d, J = 1.9Hz, 1H), 7.77(dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.37(d, J = 8.9Hz, 1H), 7.27(t, J = 5.7Hz, 2H), 7.17(t, J = 8.6Hz, 2H), 2.33(s, 3H).
Intermedijer 8: 6-Bromo-2-(bromometil)-3-(4-fluorofenil)-4H-hrom-4-on:
[0258] U rastvor intermedijera 7 (2 g, 6.00 mmol) u ugljen tetrahloridu (20 ml) dodat je N-bromo-sukcinimid (1.06 g, 5.95 mmol) i zagrevan do 80°C. Azobisizobutironitril (20 mg) je dodat u reakcionu smešu na 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je ohlađena do ST, razblažena dihlorometanom i isprana sa vodom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (1.20 g, 50% prinos).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 8.35(d, J = 2.4Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.9,2.4 Hz, 1H), 7.43(d, J = 8.9Hz, 1H), 7.38(dt, J = 5.4, 2.0 Hz, 2H), 7.20(t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.22(s, 2H).
Intermedijer 9 : 3-(4-Fluorofenil)-2-metil-4H-hrom-4-on:
[0259] U rastvor intermedijera 7 (1.5 g, 4.50 mmol) u etanolu (15 ml) dodati su amonijum format (2.8 g, 45.02 mmol) i paladijum na ugljeniku (10%, 15 mg) uz refluks 4 h. Rastvor je filtriran kroz celit, razblažen etil acetatom, ispran sa 10% rastvorom natrijum bikarbonata (100 ml), osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa etil acetatom: petrolej etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (0.8 g, prinos 72%).<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): δ 8.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69(t, J = 7.35 Hz, 1H), 7.47(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42(t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.29(t, J = 9.5 Hz, 2H), 7.16(t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.33(s, 3H).
Intermedijer 10 : 2-(Bromometil)-3-(4-fluorofenil)-4H-hrom-4-on:
[0260] U rastvor intermedijera 9 (0.80 g, 3.146 mmol) u ugljen tetrahloridu (10 ml) dodat je N-bromosukcinimid (0,560 g, 3,146 mmol) i zagrevan do 80°C. Azobisizobutironitril (8 mg) je dodat u reakcionu smešu na 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je ohlađena do ST, razblažena dihlorometanom i isprana sa vodom. Organski sloj je osušen preko natrijumsulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (0.7 g, prinos 67%).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 8.23(dd, J = 7.9,1.3Hz, 1H), 7.74(dt, J = 8.6,1.5 Hz, 1H), 7.53(d, J = 8.3Hz, 1H), 7.45(m, 3H), 7.19(t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.24(s, 2H).
Intermedijer 11: 1-(5-bromo-2-hidroksifenil)-2-o-toliletanol:
[0261] 2-Metilfenilocetna kiselina (9.60 g, 64.15 mmol) je rastvorena u 10 ml dihlormetana. U ovu smešu dodati su oksalilhlorid (7ml, 80.19mmol) i DMF (3 kapi) na 0°C i mešani su 30 min. Rastvarač je evaporiran i rastvoren u 100ml dihlormetanu. U ovu smešu dodat je 4-bromoanizol (10 g, 53.47 mmol) i hladi se do 0°C. Na 0°C dodata je AlCl3 (10.6 g, 80.19 mmol) i reakciona smeša je zagrejana do ST i mešana 24 h. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem 2N HCl i ekstrahovana sa etil acetatom, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni etil acetatom: petrolej etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (5.5 g, 33% prinos).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): □□11.52(s,1H), 8.02(d, J = 2.4Hz, 1H), 7.65(dd, J = 8.8, 2.5Hz, 1H), 7.16(m, 4H), 6.97(d, J = 8.9Hz, 1H), 4.47(s, 2H), 2.14(s, 3H).
Intermedijer 12 : 6-bromo-2-metil-3-o-tolil-4H-hrom-4-on
[0262] Intermedijer 11 (5.5 g, 16.38 mmol) je stavljen u balon i tom anhidridu sirćetne kiseline (50 ml) i natrijum acetatu (9.40 g, 114.69 mmol) je dodat uz refluks 12 h. Nakon hlađenja do ST, reakciona smeša je ugašena dodavanjem ledene vode. Formirana čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa vodom. Proizvod je osušen pod vakumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (1.8 g, 30% prinos).<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): δ 8.35(d, J = 1.7Hz, 1H), 7.75(d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.37(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.35-7.26(m, 3H), 7.09(d, J = 6.9Hz, 1H), 2.20(s, 3H).2.15(s, 3H).
Intermedijer 13 : 6-Bromo-2-(bromometil)-3-o-tolil-4H-hrom-4-on
[0263] U rastvor intermedijera 12 (0.20 g, 0.607 mmol) u sirćetnoj kiselini (3 ml) brom (0.03 ml, 1.21 mmol) dodat je na 0°C. Reakciona smeša je zagrevana do 60°C. Nakon 3h, reakciona smeša je ohlađena do ST, ugašena dodavanjem vode. Formirani talog je filtriran i osušen pod sniženim pritiskom, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (0.176 g, 71% prinos).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 8.35(d, J = 2.2Hz, 1H), 7.87(dd, J = 8.9,2.3 Hz, 1H), 7.45(d, J = 8.9Hz, 1H), 7.39(m, 3H), 7.17(d, J = 7.3 Hz), 7.12(d, J = 7.5 Hz)(ukupno 1H), 4.20(d, J = 10.8Hz), 4.08(d, J = 10.7Hz)(ukupno, 2H), 2.17 (s, 3H).
Intermedijer 14 : 6-Bromo-2-etil-3-fenil-4H-hrom-4-on
[0264] Intermedijer 1 (2.0 g, 6.86 mmol) je stavljen u balon i tom trietilaminu (16 ml) i anhidrid propionske kiseline (2.80 g, 21.50 mmol) je dodat uz refluks 22 h. Posle hlađenja na ST, reakciona smeša je acidificirana dodatkom 1N HCl rastvora, ekstrahovana sa etil acetatom, isprana sa rastvorom natrijum bikarbonata, osušena natrijum sulfatom i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa etil acetatom: petrolej etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku beličaste čvrste supstance (0.78 g, prinos 31%).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.10(d, J = 2.4Hz, 1H), 7.97(dd, J = 8.9,2.4 Hz, 1H), 7.68(d, J = 8.9Hz, 1H), 7.46(m, 3H), 7.27(d, J = 6.9Hz, 2H), 2.55(q, J = 7.5Hz, 2H), 1.19(t, J = 7.5Hz, 3H).
Intermedijer 15 : 6-Bromo-2-(1-bromoetil)-3-fenil-4H-hrom-4-on
[0265] U rastvor intermedijera 14 (1.0 g, 3.03 mmol) u ugljen tetrahloridu (25 ml) dodat je N-bromosukcinimid (0.540 g, 3.03 mmol) i zagrejan do 80°C. Azobisizobutironitril (5 mg) je dodat u reakcionu smešu na 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je ohlađena do ST, razblažena dihlorometanom i isprana sa vodom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca (0.6 g, prinos 50%).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 8.11 (d, J = 2.5Hz, 1H), 8.04(dd, J = 8.9,2.5 Hz, 1H), 7.78(d, J = 9.0Hz, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.32(dd, J = 8.1,1.7 Hz, 2H), 4.97(q, J = 6.8Hz, 1H),1.96(d, J = 6.8Hz, 3H).
Intermedijer 16 : (S)-tert-butil 1-(6-bromo-4-okso-3-fenil-4H-hrom-2-il)etilkarbamat [0266] U rastvor intermedijera 1 (5 g, 17.17 mmol) u dihlormetanu (50 ml) dodat je trietilamin (5.2 g, 51.52 mmol), a zatim L-N-Boc-Alanin (3.5 g, 18.89 mmol). U ovu smešu dodat je HATU (13g, 34.34 mmol) i mešan je na ST tokom 12h. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem vode i ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa etil acetatom: petrolej etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku žute čvrste supstance (1,6 g, prinos 21%).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 8.10(d, J = 2.4Hz, 1H), 7.99(dd, J = 8.9,2.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.53(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.47 (m, 3H), 7.29(d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.49(q, J = 6.9Hz, 1H),1.33(s, 9H), 1.29(d, J = 7.1 Hz, 3H).
Intermedijer 17 : (S)-2-(1-aminoetil)-6-bromo-3-fenil-4H-hrom-4-on
[0267] U rastvor intermedijera 16 (0.81 g, 1.821 mmol) u dihlorometanu (10 ml) dodata je trifluorosirćetna kiselina (1.4 ml, 18.21 mmol) i mešana na ST tokom 2h. Reakciona smeša je koncentrovana, zasićena rastvorom natrijum bikarbonata, ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom, kako bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (0.675 g).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 8.10(d, J = 2.4Hz, 1H), 8.00(dd, J = 8.9,2.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.46 (m, 4H), 7.30(d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.28 (m,1H), 3.78(q, J = 6.7Hz, 1H), 1.29(d, J = 6.7Hz, 3H).
Intermedijer 18: tert-Butil(6-bromo-4-okso-3-fenil-4H-hrom-2-il)metilkarbamat [0268] U rastvor intermedijera 1 (2 g, 6.86 mmol) u dihlormetanu (20 ml) dodat je trietilamin (2.08 g, 51.52 mmol), a zatim N-Boc-Glicin (1.3 g, 7.55 mmol). U ovu smešu dodat je HATU (5.2 g, 13.67 mmol) i mešan na ST tokom 12h. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem vode i ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa etil acetatom: petrolej etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku žute čvrste supstance (1.0 g, prinos 33%).<1>H-NMR δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 8.12(d, J = 2.3Hz, 1H), 7.99(dd, J = 8.9,2.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.476(m, 4H), 7.31 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.06(d, J = 5.6Hz, 2H),1.37(s, 9H).
Intermedijer 19 : 2-(Amino metil)-6-bromo-3-fenil-4H-hrom-4-on
[0269] U rastvor intermedijera 18 (0.440 g, 1.02 mmol) u dihlorometanu (5 ml) dodata je trifluorosirćetna kiselina (3 ml) i mešana na ST tokom 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana, zasićena rastvorom natrijum bikarbonata, ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom, kako bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova kao smeđa tečnost (0.400 g). Sirovi proizvod je uzet za sledeći korak.
Intermedijer 20 : 1-(2-Hidroksi-5-metoksifenil)-2-feniletanon
[0270] Fenilacetatna kiselina (7.39 g, 54.28 mmol) rastvorena je u 50 ml dihlormetana. U ovu smešu dodati su oksalilhlorid (4.74 ml, 54.28 mmol) i DMF (3 kapi) na 0°C i mešani su 30 min. Rastvarač je evaporiran i rastvoren u 30 ml dihlormetana. U ovu smešu dodat je 4-metoksianizol (10 g, 53.47 mmol) i hladi do 0°C. Na 0°C dodata je AlCl3(9.63 g, 72.37 mmol) i reakciona smeša je zagrejana do ST i mešana 12 h. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem 2N HCl i ekstrahovana sa etil acetatom, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa etil acetatom: petrolej etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta tečnost (4.3 g, prinos 49%.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): □□11.30(s,1H), 7.42(d, J = 3.0Hz, 1H), 7.33-7.21 (m, 5H), 7.17(dd, J = 9.0,3.1 Hz, 1H), 6.92(d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.43(s, 2H), 3.74(s, 3H).
Intermedijer 21 : 6-Metoksi-2-metil-3-fenil-4H-hrom-4-on
[0271] Intermedijer 20 (4 g, 16.51 mmol) stavljen je u balon i na ovaj anhidrid sirćetne kiseline (40 ml) i natrijum acetat (9.48 g, 115.57 mmol) dodat je uz refluks 12 h. Nakon hlađenja do ST, reakciona smeša je ugašena dodavanjem ledene vode. Formirana čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa vodom. Proizvod je osušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (3g, 68% prinos).<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): δ 7.60(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.45(t, J = 7.1Hz, 2H), 7.37(m, 2H), 7.29(m, 3H), 3.89(s, 3H).2.31 (s, 3H).
Intermedijer 22 : 2-(Bromometil)-6-metoksi-3-fenil-4H-hrom-4-on
[0272] U rastvor intermedijera 21 (2.0 g, 7.501 mmol) u ugljen tetrahloridu (25 ml) dodat je N-bromosukcinimid (1.30 g, 7.510 mmol) i zagrevan do 80°C. Azobisizobutironitril (25 mg) je dodat u reakcionu smešu na 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je ohlađena do ST, razblažena dihlorometanom i isprana sa vodom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom, kako bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (2.6 g).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 7.68(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.53(m, 5H), 7.34(d, J = 6.7, 2H), 4.36(s ,2H),3.85(s, 3H).
Intermedijer 23 : 1-(5-Bromo-2-hidroksifenil)-2-(2-fluorofenil)etanon
[0273] 2-Fluorofenilocetna kiselina (2.96 g, 19.24 mmol) rastvorena je u 50 ml dihlormetana. U ovu smešu dodati su oksalilhlorid (2.1 ml, 24.05 mmol) i DMF (3 kapi) na 0°C i mešani su 30 min. Rastvarač je evaporiran i rastvoren u 30 ml dihlormetana. U ovu smešu dodat je 4-bromoanizol (3.0 g, 16.03 mmol) i hladi do 0°C. Na 0°C dodata je AlCl3(3.21 g, 24.05 mmol) i reakciona smeša je zagrejana do ST i mešana 12 h. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem 2N HCl i ekstrahovana sa etil acetatom, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa etil acetatom: petrolej etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku beličaste čvrste supstance (4.0 g, 81% prinos).<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): □□11.97(s,1H), 8.01 (d, J = 1.7Hz, 1H), 7.58(dd, J = 8.8,2.3.1 Hz, 1H), 7.35(m,1H), 7.23(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.17(m, 2H), 6.92(d, J = 8.9 Hz, 1H),4.33(s, 2H).
Intermedijer 24: 6-Bromo-2-etil-3-(2-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0274] Intermedijer 23 (1.1 g, 3.55 mmol) je stavljen u balon i tom trietilaminu (10 ml) anhidrid propionske kiseline (1.44 g, 11.13 mmol) je dodat uz refluks 22 h. Posle hlađenja na ST, reakciona smeša je acidificirana dodatkom rastvora 1N HCl, ekstrahovana sa etil acetatom, isprana sa rastvorom natrijum bikarbonata, osušena natrijum sulfatom i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa etil acetatom: petrolej etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku beličaste čvrste supstance(0.800 g, prinos 65%).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.10(d, J = 2.5Hz, 1H), 8.00(dd, J = 9.0,2.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 9.0Hz), 1H), 7.51 (m, 1H), 7.36(m, 3H), 2.54(m, 2H), 1.19(t, J = 7.6Hz, 3H).
Intermedijer 25 : 6-Bromo-2-(1-bromometil)-3-(2-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0275] U rastvor intermedijera 24 (0.620 g, 1.785 mmol) u ugljen tetrahloridu (10 ml) dodat je N-bromosukcinimid (0.317 g, 1.785 mmol) i zagrejan do 80°C. Azobisizobutironitril (15 mg) je dodat u reakcionu smešu na 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je ohlađena do RT, razblažena dihlorometanom i isprana sa vodom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom, kako bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca koja se sastojala od dva atrop-izomera (0.625 g).
<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 8.13(t, J = 2.3 Hz, 1H), [8.07(dd, J = 2.4,1.0Hz), 8.04(dd, J = 2.5,1.1 Hz), 1H], 7.81 (dd, J = 8.8,1.6 Hz, 1H), 7.57(m, 1H), 7.39(m, 3H),[4.99(q, J = 6.8Hz), 4.93(q, J = 6.8Hz), 1H], [1.99(q, J = 6.8Hz), 1.44(q, J = 6.8Hz), 3H].
Intermedijer 26 : 6-Bromo-3-(2- fluorofenil)-2-metil-4H- hrom -4-on
[0276] Intermedijer 23 (5 g, 16.17 mmol) je stavljen u balon i u ovaj anhidrid sirćetne kiseline (40 ml) i natrijum acetat (9,2 g, 82,03 mmol) je dodat uz refluks 12 h. Nakon hlađenja do ST, reakciona smeša je ugašena dodavanjem ledene vode. Formirana čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa vodom. Proizvod je osušen pod vakumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku beličaste čvrste supstance (3.81 g, prinos 71%).<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): δ 8.34(d, J = 2.3Hz, 1H), 7.76(dd, J = 8.8, 2.2Hz, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.24(m, 2H), 7.18(t, J = 8.9Hz, 1H), 2.30(s, 3H).
Intermedijer 27 : 6-Bromo-2-(bromometil)-3-(2- fluorofenil)-4H- hrom -4-on
[0277] U rastvor intermedijera 26 (2.0 g, 6.00 mmol) u ugljen tetrahloridu (20 ml) dodat je N-bromosukcinimid (1.0 g, 6.00 mmol) i zagrejan do 80°C. Azobisizobutironitril (25 mg) je dodat u reakcionu smešu na 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je ohlađena do ST, razblažena dihlorometanom i isprana sa vodom. Organski sloj je osušen preko natrijumsulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom, kako bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (1.86 g).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 8.34(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.82(dd, J = 8.9,2.3 Hz, 1H), 7.44(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.38(t, J = 6.2Hz, 1H), 7.29(m, 2H), [4.22(d, J =11.0 Hz), 4.17(d, J =11.1 Hz), 2H].
Intermedijer 28: 2-Etil-3-fenil-4H-hrom-4-on
[0278] U rastvor intermedijera 24 (1.0 g, 3.03 mmol) u etanolu (10 ml) dodat je amonijum format (1.9 g, 30.14 mmol) i paladijum na ugljeniku (10%, 100 mg) uz refluks 4 h. Rastvor je filtriran kroz celit, razblažen etil acetatom, ispran sa 10% rastvorom natrijum bikarbonata (100 ml), osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa etil acetatom: petrolej etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (0.50 g, prinos 66%).<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): δ 8.24(dd, J = 7.9,1.4 Hz, 1H), 7.68(dt, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.48-7.35(m, 5H), 7.28(dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 2H), 2.62(q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.28(t, J = 7.5 Hz, 3H).
Intermedijer 29 : 2-(1-Bromoetill)-3-fenil-4H-hrom-4-on
[0279] U rastvor intermedijera 28 (0.550 g, 2.20 mmol) u ugljen tetrahloridu (10 ml) dodat je N-bromosukcinimid (0.392 g, 2.20 mmol) i zagrevan do 80°C. Azobisizobutironitril (5 mg) je dodat u reakcionu smešu na 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je ohlađena do ST, razblažena dihlorometanom i isprana sa vodom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom, kako bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (0.680 g, 94% prinos).<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): δ 8.24(dd, J = 8.0,1.7 Hz, 1H), 7.74(dt, J = 7.2,1.6Hz, 1H), 7.57(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.49-7.26(m, 6H), 4.99(q, J = 6.9Hz, 1H),1.99(d, J = 6.9Hz, 3H).
Intermedijer 30 : 6-Bromo-3-fenil-2-propil-4H-hrom-4-on
[0280] Intermedijer 1 (3.0 g, 10.30 mmol) stavljen je u balon i tom trietilaminu (30 ml) butirni anhidrid (5.12 g, 32.37 mmol) je dodat uz refluks 22 h. Posle hlađenja na ST, reakciona smeša je acidificirana dodatkom rastvora 1N HCl, ekstrahovana sa etil acetatom, isprana sa rastvorom natrijum bikarbonata, osušena natrijum sulfatom i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa etil acetatom: petrolej etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku beličaste čvrste supstance (2.0 g, prinos 56%).
<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.10(d, J = 2.4Hz, 1H), 7.97(dd, J = 8.9,2.5 Hz, 1H), 7.68(d, J = 8.9Hz, 1H), 7.46(m, 3H), 7.26(dd, J = 8.2,1.3 Hz, 2H), 2.49(t, J = 1.6Hz, 2H), 1.66(m, 2H), 0.84(t, J = 7.4Hz, 3H).
Intermedijer 31 : 3-Fenil-2-propil-4H-hrom-4-on
[0281] U rastvor intermedijera 30 (1.5 g, 4.37 mmol) u etanolu (15 ml) dodat je amonijum format (2.7 g, 43.70 mmol) i paladijum na ugljeniku (10%, 100 mg) uz refluks tokom 2h. Rastvor je filtriran kroz celit, razblažen etil acetatom, ispran sa 10% rastvorom natrijum bikarbonata (100 ml), osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa etil acetatom: petrolej etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (0.43 g, prinos%).
<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): δ 8.24(dd, J = 7.9,1.5 Hz, 1H), 7.68(dt, J = 7.2,1.6 Hz, 1H), 7.46-7.35(m, 5H), 7.27(dd, J = 7.2, 1.5 Hz, 2H), 2.57(t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.78(m, 2H0, 0.93(t, J = 7.4 Hz, 3H).
Intermedijer 32: 2-(1-Bromopropil)-3-fenil-4H-hrom-4-on
[0282] U rastvor intermedijera 31 (0.900 g, 3.40 mmol) u ugljen tetrahloridu (15 ml) dodat je N-bromosukcinimid (0.606 g, 3.40 mmol) i zagrejan je do 80°C. Azobisizobutironitril (9 mg) je dodat u reakcionu smešu na 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je ohlađena do ST, razblažena dihlorometanom i isprana sa vodom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku žute čvrste supstance (0.880 g, 75% prinos).
<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): δ 8.24(dd, J = 8.0,1.6 Hz, 1H), 7.74(dt, J = 7.2,1.7Hz, 1H), 7.55(d, J = 8.3Hz, 1H), 7.49-7.20(m, 6H), 4.71 (t, J = 7.6Hz, 1H),2.33(m, 2H), 0.97(d, J = 7.4Hz, 3H).
Intermedijer 33 : 1-(5-Bromo-2-hidroksifenil)-2-(3-fluorofenil)etanon
[0283] 3-fluorofenilocetna kiselina (4.90 g, 32.07 mmol) je rastvorena u 50 ml dihlormetana. U ovu smešu dodati su oksalilhlorid (3.5 ml, 40.08 mmol) i DMF (3 kapi) na 0°C i mešani su 30 min. Rastvarač je evaporiran i rastvoren u 50 ml dihlormetana. U ovu smešu dodat je 4-bromoanizol (5.0 g, 26.72 mmol) i ohlađena je do 0°C. Na 0°C dodat je AlCl3 (5.3 g, 40.08 mmol) i reakciona smeša se zagreje do ST i mešan 12 h. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem 2N HCl, ekstrahovana sa etil acetatom, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa etil acetatom: petrolej etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku beličaste čvrste supstance (6.6 g, 80% prinos).<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): □□12.02(s,1H), 7.94(d, J = 2.4Hz, 1H), 7.57(dd, J = 8.9,2.4.1 Hz, 1H), 7.36(m,1H), 7.04(m, 3H), 6.90(d, J = 8.9 Hz, 1H),4.28(s, 2H).
Intermedijer 34 : 6-Bromo-2-etil-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0284] Intermedijer 33 (3.0 g, 9.70 mmol) je stavljen u balon i tom trietilaminu (30 ml) anhidrid propionske kiseline (3.94 g, 30.37 mmol) je dodat uz refluks tokom 24 časa. Posle hlađenja na ST, reakciona smeša je acidificirana dodatkom rastvora 1N HCl, ekstrahovana sa etil acetatom, isprana sa rastvorom natrijum bikarbonata, osušena natrijum sulfatom i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa etil acetatom: petrolej etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku beličaste čvrste supstance (1.30 g, prinos 39%).
<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.10(d, J = 2.3Hz, 1H), 7.99(dd, J = 8.9,2.4 Hz, 1H), 7.69(d, J = 8.9Hz, 1H), 7.51 (q, J = 7.9Hz, 1H), 7.25(dt, J = 10.8,2.4 Hz, 1H), 7.15(t, J = 12.2 Hz, 2H), 2.57(q, J = 7.6Hz, 2H), 1.20(t, J = 7.5Hz, 3H).
Intermedijer 35 : 2-Etil-3-(3- fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0285] U rastvor intermedijera 34 (1.0 g, 2.88 mmol) u etanolu (10 ml) dodati su amonijum format (1.81 g, 28.80 mmol) i paladijum na ugljeniku (10%, 80 mg) uz refluks 2 h. Rastvor je filtriran kroz celit, razblažen etil acetatom, ispran sa 10% rastvorom natrijum bikarbonata (100 ml), osušen preko natrijum sulfata i koncentriran da bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnog ulja (0,792 g).
<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): δ 8.05(dd, J = 7.9,1.3 Hz, 1H), 7.83(dt, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.67(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50(m, 2H), 7.24(dt, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.15(t, J = 12.3 Hz, 2H), 2.55(q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.20(t, J = 7.6 Hz, 3H).
Intermedijer 36 : 2-(1-Bromometil)-3-(3- fluorofenil)-4H-hromen-4-on
[0286] U rastvor intermedijera 35 (0.700 g, 2.60 mmol) u ugljen tetrahloridu (10 ml) dodat je N-bromosukcinimid (0.464 g, 2.60 mmol) i zagrevan do 80°C. Azobisizobutironitril (10 mg) je dodat u reakcionu smešu na 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je ohlađena do ST, razblažena dihlorometanom i isprana sa vodom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom, kako bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova u u obliku bele čvrste supstance (0.820 g, 91% prinos).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.06(dd, J = 7.9,1.1 Hz, 1H), 7.89(dt, J = 8.4,1.3Hz, 1H), 7.77(d, J = 8.3Hz, 1H), 7.56(d, J = 7.5Hz, 1H), 7.52(d, J = 7.7Hz, 1H), 7.31 (dt, J = 8.6,2.1Hz, 1H), 7.19(t, J = 9.0Hz, 2H), 5.02(q, J = 6.8Hz, 1 H),1.97(d, J = 6.8Hz, 3H).
Intermedijer 37 : 3-(2-Fluorofenil)-2-metil-4H-hrom-4-on
[0287] U rastvor intermedijera 26 (0.5 g, 1.50 mmol) u etanolu (5 ml) dodat je amonijum format (0.945 g, 15.0 mmol) i paladijum na ugljeniku (10%, 40 mg) uz refluks tokom 2 časa. Rastvor je filtriran kroz celit, razblaži etil acetatom, ispira 10% rastvorom natrijum bikarbonata (100 ml), osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (0.302 g, 79% prinos).<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): δ 8.05(dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.84(m,1H), 7.67(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.37(dt, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.29(m,2H), 2.26(s, 3H).
Intermedijer 38 : 2-(Bromometil)-3-(2-fluorofenil)-4H-hromen-4-on
[0288] U rastvor intermedijera 37 (0.300 g, 1.17 mmol) u ugljen tetrahloridu (10 ml) dodat je N-bromosukcinimid (0.210 g, 1.17 mmol) i zagrevan do 80°C. Azobisizobutironitril (15 mg) je dodat u reakcionu smešu na 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je ohlađena do ST, razblažena dihlorometanom i isprana sa vodom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje iz naslova u obliku beličaste čvrste supstance (0.281 g, 71% prinos).
Intermedijer 39 : 2-Etil-3-(2- fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0289] U rastvor intermedijera 24 (0.770 g, 2.21 mmol) u etanolu (10 ml) dodat je amonijum format (1.39 g, 22.18 mmol) i paladijum na ugljeniku (10%, 60 mg) uz refluks 2 h. Rastvor je filtriran kroz celit, razblaži etil acetatom, opere 10% rastvorom natrijum bikarbonata (100 ml), osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bele čvrste supstance (0.560 g, prinos 94%).<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): δ 8.05(dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.85(dt, J = 7.3,1.7 Hz, 1H), 7.69(d, J = 8.3Hz, 1H), 7.52(m,2H), 7.36(m, 2H), 2.52(m, 2H),1.19(t, J = 7.5Hz,3H).
Intermedijer 40 : 2-(1-Bromometil)-3-(2-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0290] U rastvor intermedijera 39 (0.600 g, 2.27 mmol) u ugljen tetrahloridu (10 ml) dodat je N-bromosukcinimid (0.404 g, 2.27 mmol) i zagrevan do 80°C. Azobisizobutironitril (15 mg) je dodat u reakcionu smešu na 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je ohlađena do ST, razblažena dihlorometanom i isprana sa vodom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrisan pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje iz naslova u obliku beličaste čvrste supstance (0.420 g, 53% prinos).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.07(dd, J = 7.9,1.3 Hz, 1H), 7.92(dt, J = 8.4,1.3Hz, 1H), 7.79(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.56(m, 2H), 7.41 (m, 3H), [4.99(q, J = 6.8Hz), 4.93(q, J = 6.7Hz), 1H], [2.00(d, J = 6.8Hz), 1.95(d, J = 6.8Hz), 3H].
Intermedijer 41 : 6-Bromo-3-(2-fluorofenil)-2-propil-4H- hrom -4-on
[0291] Intermedijer 23 (2.0 g, 6.46 mmol) je stavljen u balon i tom trietilaminu (20 ml) i butirni anhidrid (3.19 g, 20.25 mmol) je dodat uz refluks tokom 24 h. Posle hlađenja na ST, reakciona smeša je acidificirana dodatkom rastvora 1N HCl, ekstrahovana sa etil acetatom, isprana sa rastvorom natrijum bikarbonata, osušena natrijum sulfatom i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa etil acetatom: petrolej etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojna tečnost (1.60 g, prinos 69%).
Intermedijer 42 : 3-(2-Fluorofenil)-2-propil-4H- hrom -4-on
[0292] U rastvor intermedijera 41 (1.60 g, 4.43 mmol) u etanolu (15 ml) dodat je amonijum format (2.79 g, 63.03 mmol) i paladijum na ugljeniku (10%, 130 mg) uz refluks 2 h. Rastvor je filtriran kroz celit, razblaži etil acetatom, ispere 10% rastvorom natrijum bikarbonata (100 ml), osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao smeđa tečnost (1.0 g, 81% prinos).<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): δ 8.05(dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.84(dt, J = 8.5,1.5 Hz, 1H), 7.68(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.51 (q, J = 7.7Hz, 2H), 7.34(m, 3H), 2.49(m, 2H),1.68(q, J = 7.4Hz,2H), 1.17(t, J = 7.4Hz,3H)
Intermedijer 43 : 2-(1-Bromopropil)-3-(2-fluorofenil)-4H- hrom -4-on
[0293] U rastvor intermedijera 42 (1.00 g, 3.59 mmol) u ugljen tetrahloridu (20 ml) dodat je N-bromosukcinimid (0.639 g, 3.59 mmol) i zagrevan do 80°C. Azobisizobutironitril (15 mg) je dodat u reakcionu smešu na 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je ohlađena do ST, razblažena dihlorometanom i isprana sa vodom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom, kako bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova kao sjajna čvrsta supstanca (0.700 g, prinos 54%).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.07(d, J = 7.9Hz, 1H), 7.91 (t, J = 7.9Hz, 1H), 7.78(dd, J = 8.3,2.0Hz, 1H), 7.56(t, J = 7.6Hz, 2H), 7.36(m, 3H), [4.69(t, J = 7.6Hz), 4.64(t, J = 7.5Hz), 1H], 2.38(m,2H), [0.97(t, J = 7.3Hz), 0.88(t, J = 7.2Hz), 3H].
Intermedijer 44 : 6-Bromo-3-(3-fluorofenil)-2-propil-4H- hrom -4-on
[0294] Intermedijer 33 (3.0 g, 9.70 mmol) stavljen je u balon i tom trietilaminu (3 ml) butirni anhidrid (4.55 g, 30.37 mmol) je dodat uz refluks tokom 24 h. Posle hlađenja na ST, reakciona smeša je acidificirana dodatkom rastvora 1N HCl, ekstrahovana sa etil acetatom, isprana sa rastvorom natrijum bikarbonata, osušena natrijum sulfatom i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa etil acetatom: petrolej etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojna tečnost (0.794 g, 23% prinos).
<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.10(d, J = 2.5Hz, 1H), 7.98(dd, J = 8.9,2.5 Hz, 1H), 7.69(d, J = 8.9Hz, 1H), 7.51 (q, J = 8.0Hz, 1H), 7.26(dt, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.14(dt, J = 9.9,2.3 Hz, 2H), 2.55(m,2H), 1.68(q, J = 7.5Hz, 2H), 0.85(t, J = 7.5Hz, 3H).
Intermedijer 45 : 3-(3-Fluorofenil)-2-propil-4H- hrom -4-on
[0295] U rastvor intermedijera 44 (0.750 g, 2.07 mmol) u etanolu (10 ml) dodat je amonijum format (1.30 g, 20.76 mmol) i paladijum na ugljeniku (10%, 80 mg) uz refluks 2 h. Rastvor je filtriran kroz celit, razblažen etil acetatom, ispran sa 10% rastvora natrijum bikarbonata (100 ml), osušen preko natrijum sulfata i koncentrisan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojne tečnosti (0.51 g, prinos 87%).<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): δ 8.05(dd, J = 8.0,1.3 Hz, 1H), 7.83(dt, J = 8.4,1.3 Hz, 1H), 7.66(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.24(dt, J = 8.9,2.5Hz, 1H), 7.14(t, J = 8.1Hz, 2H), 2.53(m, 2H), 1.69(m, 2H),0.85 (t, J = 7.3Hz,3H).
Intermedijer 46 : 2-(1-Bromopropil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0296] U rastvor intermedijera 45 (0.48 g, 1.70 mmol) u ugljen tetrahloridu (10 ml) dodat je N-bromosukcinimid (0.302 g, 1.70 mmol) i zagrevan do 80°C. Azobisizobutironitril (10 mg) je dodat u reakcionu smešu na 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je ohlađena do ST, razblažena dihlorometanom i isprana sa vodom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom, kako bi se dobilo sirovo jedinjenje dobilo iz naslova u obliku čvrste beličaste boje (0.540 g, prinos od 88%).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.07(dd, J = 7.9,1.5Hz, 1H), 7.89(dt, J = 8.5,1.5Hz, 1H), 7.75(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.57(q, J = 8.0Hz, 2H), 7.32(dt, J = 8.6,2.5Hz, 1H),7.17(dt, J = 8.4,2.3Hz,2H), 4.70(t, J = 7.5Hz, 1H), 2.34(m,1H), 2.20(m,1H), 0.92(t, J = 7.2Hz,3H).
Intermedijer 47 : 6-Bromo-3-(4-fluorofenil)-2-propil-4H-hrom-4-on
[0297] Intermedijer 6 (3.0 g, 9.70 mmol) je stavljen u balon i tom trietilaminu (30 ml) butirni anhidrid (4.55 g, 30.37 mmol) je dodat uz refluks tokom 24 h. Posle hlađenja na ST, reakciona smeša je acidificirana dodatkom rastvora 1N HCl, ekstrahovana sa etil acetatom, isprana sa rastvorom natrijum bikarbonata, osušena natrijum sulfatom i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa etil acetatom: petrolej etrom, dajući jedinjenje iz naslova u obliku bezbojne tečnosti (2.55 g, prinos 71%).<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): δ 8.33(d, J = 2.3Hz, 1H), 7.76(dd, J = 8.8,2.3 Hz, 1H), 7.36(d, J = 8.9Hz, 1H), 7.23(dd, J = 8.7,5.6Hz, 2H), 7.15(t, J = 8.7Hz, 2H), 2.55(t, J = 7.5Hz, 2H), 1.77(m, 2H), 0.93(t, J = 7.4Hz, 3H).
Intermedijer 48 : 3-(4-Fluorofenil)-2-propil-4H-hrom-4-on
[0298] U rastvor intermedijera 47 (1.00 g, 2.76 mmol) u etanolu (10 ml) dodat je amonijum format (1.70 g, 27.60 mmol) i paladijum na ugljeniku (10%, 80 mg) uz refluks tokom 1 h. Rastvor je filtriran kroz celit, razblaži etil acetatom, opere 10% rastvorom natrijum bikarbonata (100 ml), osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojna tečnost (0.750 g, prinos 96%).<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): δ 8.23(dd, J = 7.9,1.4 Hz, 1H), 7.69(dt, J = 8.5,1.5 Hz, 1H), 7.47(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.8Hz, 1H), 7.25(m, 2H), 7.15(t, J = 8.7Hz, 2H), 2.56(t, J = 7.5Hz, 2H), 1.78(m, 2H),0.94 (t, J = 7.3Hz,3H).
Intermedijer 49 : 2-(1-Bromopropil)-3-(4-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0299] U rastvor intermedijera 48 (0.700 g, 2.47 mmol) u ugljen tetrahloridu (10 ml) dodat je N-bromosukcinimid (0,441 g, 2,47 mmol) i zagrevan do 80°C. Azobisizobutironitril (7 mg) dodat je u reakcionu smešu na 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je ohlađena do ST, razblažena dihlorometanom i isprana sa vodom. Organski sloj je osušen preko natrijumsulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom, kako bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova u obliku čvrste supstance (1.1 g).<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): δ 8.23(dd, J = 8.0,1.2Hz, 1H), 7.74(dt, J = 8.4,1.3Hz, 1H), 7.55(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.45(t, J = 7.4Hz, 1H), 7.35(m, 2H),7.19(t, J = 8.7Hz,2H), 4.68(t, J = 7.7Hz, 1H), 2.31 (m,2H), 0.97(t, J = 7.3Hz,3H).
Intermedijer 50 : 1-(5-Fluoro-2-hidroksifenil)-2-feniletanon
[0300] Fenilacetatna kiselina (8.09g, 59.46 mmol) je rastvorena u 15ml dihlormetana. U ovu smešu dodati su oksalilhlorid (5.2 ml, 59.46 mmol) i DMF (3 kapi) na 0°C i mešani su 30 min. Rastvarač je evaporiran i rastvoren u 15ml dihlormetana. U ovu smešu dodat je 4-fluoroanisol (5.0 g, 39.64 mmol) i hladi do 0°C. Na 0 ° C dodat je AlCl3 (7.92 g, 59.46 mmol) i reakciona smeša se zagreje do ST i mešan 12 h. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem 2N HCl, ekstrahovana sa etil acetatom, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa etil acetatom: petrolej etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku beličaste čvrste supstance (5.1 g, 56% prinos).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): □□11.43(s,1H), 7.77(dd, J = 9.5,3.2Hz, 1H), 7.42(dt, J = 8.7,3.2Hz, 1H), 7.33(t, J = 7.3Hz, 2H), 7.26(m, 3H), 7.01 (q, J = 4.6 Hz, 1H),4.42(s, 2H).
Intermedijer 51 : 6-Fluoro-3-fenil-2-propil-4H-hrom-4-on
[0301] Intermedijer 50 (1.6 g, 6.94 mmol) je stavljen u balon i tom trietilaminu (16 ml) i butirni anhidrid (3.43 g, 21.72 mmol) je dodat uz refluks tokom 24 h. Posle hlađenja na ST, reakciona smeša je acidificirana dodatkom rastvora 1N HCl, ekstrahovana sa etil acetatom, isprana sa rastvorom natrijum bikarbonata, osušena natrijum sulfatom i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa etil acetatom: petrolej etrom, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojne tečnosti (1.40 g, prinos 71%).
<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.79(dd, J = 10.2, 4.3Hz, 1H), 7.73(dt, J = 6.4,3.1 Hz, 2H), 7.46(t, J = 6.9Hz, 2H), 7.42(m, 1H), 7.26(dd, J = 8.3,1.5Hz), 2H), 2.52(t, J = 7.4Hz, 2H), 1.70(m, 2H), 0.84(t, J = 7.4Hz, 3H).
Intermedijer 52 : 2-(1-Bromopropil)-6-fluoro-3-fenil-4H-hrom-4-on
[0302] U rastvor intermedijera 51 (1.30 g, 4.60 mmol) u ugljen tetrahloridu (20 ml) dodat je N-bromosukcinimid (0.818 g, 4.60 mmol) i zagrevan do 80°C. Azobisizobutironitril (10 mg) je dodat u reakcionu smešu na 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je ohlađena do ST, razblažena dihlorometanom i isprana sa vodom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom, kako bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova kao sjajna čvrsta supstanca (1.40 g, 84% prinos).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.88(dd, J = 9.2,4.3Hz, 1H), 7.80-7.71 (m, 2H), 7.52-7.42(m, 3H), 7.29(d, J = 6.8Hz, 2H), 4.68(t, J = 7.6Hz, 1H), 2.34-2.15(m,2H), 0.91 (t, J = 7.3Hz,3H).
Intermedijer 53 : 6-Bromo-2-etil-3-(4-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0303] Intermedijer 6 (3.0 g, 9.70 mmol) je stavljen u balon i tom trietilaminu (30 ml) i anhidridu propionske kiseline (3.94 g, 30.37 mmol) je dodat uz refluks tokom 24 h. Posle hlađenja na ST, reakciona smeša je acidificirana dodatkom rastvora 1N HCl, ekstrahovana sa etil acetatom, isprana sa rastvorom natrijum bikarbonata, osušena natrijum sulfatom i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa etil acetatom: petrolej etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku beličaste čvrste supstance (1.60 g, prinos 47%).
<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): δ 8.33(d, J = 2.4Hz, 1H), 7.76(dd, J = 8.8,2.4 Hz, 1H), 7.38(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.24(dd, J = 5.5,2.0Hz, 2H), 7.16 (dt, J = 11.4,2.8 Hz, 2H), 2.61(q, J = 7.6Hz, 2H), 1.27(t, J = 7.5Hz, 3H).
Intermedijer 54 : 2-Etil-3-(4-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0304] U rastvor intermedijera 53 (1.00 g, 2.88 mmol) u etanolu (10 ml) dodat je amonijum format (1.70 g, 27.60 mmol) i paladijum na ugljeniku (10%, 80 mg) uz refluks tokom 1 h. Rastvor je filtriran kroz celit, razblaži etil acetatom, ispere sa 10% rastvorom natrijum bikarbonata (100 ml), osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojna tečnost (0.640 g, 83% prinos).
<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): δ 8.24(dd, J = 8.0,1.5Hz, 1H), 7.69(dt, J = 8.6,1.7 Hz, 1H), 7.48(d, J = 8.3Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.9Hz, 1H), 7.24(m, 2H), 7.15(t, J = 8.7Hz, 1H), 2.62(q, J = 7.6Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.6Hz,3H).
Intermedijer 55 : 2-(1-Bromoetil)-3-(4-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0305] U rastvor intermedijera 54 (0.600 g, 2.23 mmol) u ugljen tetrahloridu (15 ml) dodat je N-bromosukcinimid (0.398 g, 2.23 mmol) i zagrevan do 80°C. Azobisizobutironitril (10 mg) je dodat u reakcionu smešu na 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je ohlađena do ST, razblažena dihlorometanom i isprana sa vodom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrisan pod sniženim pritiskom, kako bi se dobilo sirovo jedinjenje kao beličasta čvrsta supstanca (1.10 g), koja se uzima kao takvo za sledeći korak.
Intermedijer 56 : 2-Etil-6-fluoro-3-fenil-4H-hrom-4-on
[0306] Intermedijer 50 (3.0 g, 13.63 mmol) je stavljen u balon i tom trietilaminu (30 ml) anhidrid propionske kiseline (5.30 g, 40.78 mmol) je dodat uz refluks tokom 24 h. Posle hlađenja na ST, reakciona smeša je acidificirana dodatkom rastvora 1N HCl, ekstrahovana sa etil acetatom, isprana sa rastvorom natrijum bikarbonata, osušena natrijum sulfatom i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa etil acetatom: petrolej etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku beličaste čvrste supstance (2.27 g, prinos 65%).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.79(dd, J = 7.1, 4.4Hz, 1H), 7.73(dt, J = 7.7,3.1 Hz, 2H), 7.46(t, J = 8.2Hz, 2H), 7.40(m, 1H), 7.27 (dd, J = 8.2,1.4 Hz, 2H), 2.55(q, J = 7.5Hz, 2H), 1.19(t, J = 7.6Hz, 3H).
Intermedijer 57 : 2-(1-Bromoetill)-6-fluoro-3-fenil-4H-hrom-4-on
[0307] U rastvor intermedijera 56 (1.0 g, 3.72 mmol) u ugljen tetrahloridu (20 ml) dodat je N-bromosukcinimid (0.662 g, 3.72 mmol) i zagrevan do 80°C. Azobisizobutironitril (10 mg) je dodat u reakcionu smešu na 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je ohlađena do ST, razblažena dihlorometanom i isprana sa vodom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom, kako bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova kao beličasta čvrste supstance (1,37 g).
<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.89(dd, J = 9.2, 4.3Hz, 1H), 7.79(dt, J = 8.3,3.2 Hz, 2H), 7.73(dd, J = 8.3.3.1 Hz, 2H), 7.51-7.42(m, 3H), 7.32(d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.97(q, J = 6.8Hz, 1H), 1.96(d, J = 6.8Hz, 3H).
Intermedijer 58 : 3-(3-Metoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin
[0308] U rastvor 3-jodo-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0.522 g, 2.0 mmol) u DMF (10 ml), etanolu (5 ml) i vodi (5 ml), 3-metoksifenilboronska kiselina (0.395 g, 2.59 mmol) i natrijum karbonat (1,05 g, 10 mmol) dodati su i sistem je degaziran 30 min. Paladijum tetrakis trifenilfosfin (0.455 g, 0.39 mmol) je dodat pod atmosferom azota i zagrejan na 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je neutralizovana sa 1.5N HCl, ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku beličaste čvrste supstance (0.130 g, 27% prinos). s<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.57(s, 1H), 8.20(s, 1H), 7.46(t, J = 7.8Hz, 1H), 7.23(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18(d, J = 2.4Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.0,1.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H).
Intermedijer 59 : 1-(2-Hidroksifenil)-2-feniletanon
[0309] U rastvor intermedijera 1 (1.00 g, 3.43 mmol) u etanolu (10 ml) dodat je amonijum format (2.16 g, 34.34 mmol) i paladijum na ugljeniku (10%, 100 mg) uz refluks tokom 1 h. Rastvor je filtriran kroz celit, razblažen sa etil acetatom, ispere sa 10% rastvorom natrijum bikarbonata (100 ml), osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojne tečnosti (0.560 g, prinos 77%).<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): δ 11.80(s, 1H), 8.02(dd, J = 5.7,1.7Hz, 1H), 7.54(dt, J = 8.6,1.7 Hz, 1H), 7.33(m, 5H), 6.98(m, 2H), 4.43(s, 2H).
Intermedijer 60 : 6-Bromo-2-etil-3-o-tolil-4H-hrom-4-on
[0310] Intermedijer 11 (3.0 g, 9.83 mmol) je stavljen u balon i dodat trietilaminu (25 ml) i anhidridu propionske kiseline (4.00 g, 30.76 mmol) uz refluks tokom 24 h. Posle hlađenja na ST, reakciona smeša je acidificirana dodatkom rastvora 1N HCl, ekstrahovana sa etil acetatom, isprana sa rastvorom natrijum bikarbonata, osušena natrijum sulfatom i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa etil acetatom: petrolej etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojne tečnosti (0.700 g, prinos 20%).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.73(d, J = 2.5Hz, 1H), 7.63(dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.34(t, J = 4.8Hz, 1H), 7.22-7.14(m, 4H), 2.63(q, J = 7.5Hz, 2H), 0.94(t, J = 7.5Hz, 3H).
Intermedijer 61 : 2-Etil-3-o-tolil-4H-hrom-4-on
[0311] U rastvor intermedijera 60 (0.950 g, 2.76 mmol) u etanolu (15 ml) dodat je amonijum format (1.73 g, 27.60 mmol) i paladijum na ugljeniku (10%, 80 mg) uz refluks tokom 1 h. Rastvor je filtriran kroz celit, razblaži etil acetatom, ispere 10% rastvorom natrijum bikarbonata (100 ml), osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojne tečnosti (0.620 g, prinos od 85%).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.05(dd, J = 7.9, 1.3Hz, 1H), 7.83(dt, J = 8.5,1.5 Hz, 1H), 7.68(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.50(t, J = 7.5Hz, 1H), 7.30(d, J = 4.3Hz, 2H), 7.26(m, 1H), 7.13(d, J = 7.2Hz, 1H), 2.46(m, 2H), 1.15 (t, J = 7.6Hz,3H).
Intermedijer 62: 2-(2-Fluorofenil)-1-(2-hidroksifenil)etanon
[0312] U rastvor intermedijera 23 (9.0 g, 29.13 mmol) u etanolu (90 ml) dodat je amonijum format (18.3 g, 291.13 mmol) i paladijum na ugljeniku (10%, 0.50 g) uz refluks tokom 1 h. Rastvor je filtriran kroz celit, razblažen etil acetatom, ispran sa 10% rastvorom natrijum bikarbonata (100 ml), osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa etil acetatom: petrolej etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojna čvrsta supstanca (3.5 g, 52% prinos).<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): δ 12.08(s, 1H), 7.90(d, J = 7.0Hz, 1H), 7.51 (dt, J = 7.2,1.4 Hz, 1H), 7.31-7.23(m,2H), 7.15-7.08(m,2H), 7.01 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.96(t, J = 8.0Hz, 1H), 4.36(s, 2H).
Intermedijer 63: tert-butil(3-(2-fluorofenil)-4-oks-4H-hrom-2-il) metil karbamat [0313] U rastvor intermedijera 62 (2 g, 8.68 mmol) u dihlorometanu (20 ml) dodat je trietilamin (2.6 g, 26.06 mmol), a zatim N-Boc-Glicin (1.8 g, 10.27 mmol). U ovu smešu dodat je HATU (6.6g, 17.37 mmol) i mešan na ST tokom 12h. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem vode i ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa etil acetatom: petrolej etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku žute čvrste supstance (0.72 g, 23% prinos).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 8.06(d, J = 6.7Hz, 1H), 7.87(dt, J = 7.0,1.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53(t, J = 7.4Hz, 1H), 7.48-7.35(m, 3H), 7.30(m,2H), 4.04(d, J = 5.9Hz, 2H),1.36(s, 9H).
Intermedijer 64 : 2-(Amino metil)-3-(2- fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0314] U rastvor intermedijera 63 (0.700 g, 1.89 mmol) u dihlorometanu (10 ml) dodata je trifluorosirćetna kiselina (3 ml) i mešana na ST tokom 2h. Reakciona smeša je koncentrovana, zasićena rastvorom natrijum bikarbonata, ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao smeđa tečnost (0.440 g, 86%).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 8.06(d, J = 7.9Hz, 1H), 7.87(dt, J = 8.5,1.3Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52(m,2H), 7.40(t, J = 7.2Hz, 1H), 7.31 (m,2H), 3.51 (s,2H).
Intermedijer 65: 2-(3- fluorofenil)-1-(2-hidroksifenil)etanon
[0315] U rastvor intermedijera 33 (11.0 g, 35.58 mmol) u etanolu (110 ml) dodat je amonijum format (22.4 g, 355.83 mmol) i paladijum na ugljeniku (10%, 0.550 g) uz refluks tokom 1 h. Rastvor je filtriran kroz celit, razblažen etil acetatom, ispran sa 10% rastvorom natrijum bikarbonata (100 ml), osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa etil acetatom: petrolej etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojne čvrste supstance (5.6 g, prinos 70%).
<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 11.68(s, 1H), 8.00(dd, J = 8.3,1.6Hz, 1H), 7.54(dt, J = 8.5,1.6 Hz, 1H), 7.38(m,1H), 7.14-7.04(m,3H), 6.99(m, 2H), 4.48(s, 2H).
Intermedijer 66 : 1-(5-Fluoro-2- hidroksifenil)-2-(2- fluorofenil) etanon
[0316] 2-fluorofenilocetna kiselina (2.0 g, 13.14 mmol) je rastvorena u 20 ml dihlormetana. U ovu smešu dodati su oksalilhlorid (1.66 g, 13.14 mmol) i DMF (3 kapi) na 0°C i mešani su 30 min. Rastvarač je evaporiran i rastvoren u 20 ml dihlormetana. U ovu smešu dodat je 4-fluoroanisol (1.10 g, 8.76 mmol) i hladi do 0°C. Na 0°C dodat je AlCl3(1.75 g, 13.14 mmol) i reakciona smeša se zagreje do ST i mešan 12 h. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem 2N HCl, ekstrahovana sa etil acetatom, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa etil acetatom: petrolej etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku beličaste čvrste supstance (1.17 g, prinos 54%).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): □□11.25(s,1H), 7.73(dd, J = 9.5,3.2Hz, 1H), 7.43(dt, J = 8.8,3.1Hz, 1H), 7.35(d, J = 6.2Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.19(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.03(dd, J = 9.1,4.6 Hz, 1H),4.50(s, 2H).
Intermedijer 67 : 2-Etil-6-fluoro-3-(2-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0317] Intermedijer 66 (1.1 g, 4.43 mmol) je stavljen u balon i dodat trietilaminu (10 ml) i anhidridu propionske kiseline (1.80 g, 13.86 mmol) uz refluks tokom 24 h. Posle hlađenja na ST, reakciona smeša je acidificirana dodatkom rastvora 1N HCl, ekstrahovana sa etil acetatom, isprana sa rastvorom natrijum bikarbonata, osušena natrijum sulfatom i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa etil acetatom: petroleji etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku beličaste čvrste supstance (0.800 g, 63% prinos).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.82(dd, J = 9.0,4.4Hz, 1H), 7.75(m,2H), 7.50(m,1H), 7.37-7.28(m, 3H), 2.56(m,2H), 1.19(t, J = 7.6Hz, 3H).
Intermedijer 68 : 2-(1-bromoetil)-6-fluoro-3-(2- fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0318] U rastvor intermedijera 67 (0.790 g, 2.75 mmol) u ugljen tetrahloridu (15 ml) dodat je N-bromosukcinimid (0.491 g, 2.75 mmol) i zagrevan do 80°C. Azobisizobutironitril (10 mg) je dodat u reakcionu smešu na 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je ohlađena do ST, razblažena dihlorometanom i isprana sa vodom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom, kako bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (0.824 g).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ [7.93(d, J = 4.3Hz,) 7.91 (d, J = 4.2Hz), 1H], 7.83(dt, J = 8.2,3.1 Hz, 1H), 7.75(m, 1H), 7.56(m, 1H), 7.41 (m, 3H), [5.00(q, J = 6.9Hz), 4.93(q, J = 6.9Hz, 1H], [1.99(d, J = 6.9Hz), 1.95(d, J = 6.8Hz),3H).
Intermedijer 69 : 1-(5-bromo-2-hidroksifenil)-2-(3,5-difluorofenil)etanon
[0319] 3,5-difluorofenilocetna kiselina (5.0 g, 29.0 mmol) je rastvorena u 50 ml dihlormetana. U ovu smešu dodati su oksalilhlorid (3.8 ml, 43.57 mmol) i DMF (3 kapi) na 0°C i mešani su 30 min. Rastvarač je evaporiran i rastvoren u 50 ml dihlormetana. U ovu smešu dodat je 4-bromoanizol (5.42 g, 29.0 mmol) i hladi do 0°C. Na 0°C dodat je AlCl3(5.80 g, 47.57 mmol) i reakciona smeša se zagreje do ST i mešan 12 h. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem 2N HCl, ekstrahovana sa etil acetatom, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa etil acetatom: petrolej etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku beličaste čvrste supstance (7.21 g, prinos 77%).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): □□11.44(s,1H), 7.98(d, J = 2.5Hz, 1H), 7.65(dd, J = 8.9,2.6Hz, 1H), 7.13(tt, J = 9.1, 2.4Hz, 1H), 7.02(m,3H),4.50(s, 2H).
Intermedijer 70: 2-(3,5-Difluorofenil)-1-(2-hidroksifenil)etanon
[0320] U rastvor intermedijera 69 (7.20 g, 22.01 mmol) u etanolu (70 ml) dodat je amonijum format (13.8 g, 220.17 mmol) i paladijum na ugljeniku (10%, 0.250 g) uz refluks tokom 1 h. Rastvor je filtriran kroz celit, razblaži etil acetatom, ispere 10% rastvorom natrijum bikarbonata (100 ml), osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku žute čvrste supstance (4.1 g, 76% prinos).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 11.58(s, 1H), 7.97(dd, J = 8.3,1.6Hz, 1H), 7.55(dt, J = 8.5,1.5Hz, 1H), 7.14 (tt, J = 7.5,2.2Hz, 1H), 7.03-6.96(m,4H), 4.52(s, 2H).
Intermedijer 71 : 3-(3,5- Difluorofenil)-2-etil-4H-hrom-4-on
[0321] Intermedijer 70 (2.0 g, 8.08 mmol) je stavljen u balon i dodat je trietilaminu (20 ml) i anhidridu propionske kiseline (3.26 g, 25.2 mmol) uz refluks tokom 24 h. Posle hlađenja na ST, reakciona smeša je acidificirana dodatkom rastvora 1N HCl, ekstrahovana sa etil acetatom, isprana sa rastvorom natrijum bikarbonata, osušena natrijum sulfatom i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa etil acetatom: petrolej etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojne tečnosti (1.65 g, 72% prinos).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.05(dd, J = 7.9,1.2Hz, 1H), 7.84(dt, J = 8.5,1.4Hz, 1H), 7.68(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.8Hz, 1H), 7.30(tt, J = 7.2,2.2Hz, 1H), 7.07(d, J = 6.1Hz, 2H), 2.58(q, J = 7.5Hz, 1H), 1.21 (t, J = 7.6Hz, 3H).
Intermedijer 72 : 2-(1-Bromoetil)-3-(3,5- difluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0322] U rastvor intermedijera 71 (1.60 g, 5.58 mmol) u ugljen tetrahloridu (20 ml) dodat je N-bromosukcinimid (0.994 g, 5.58 mmol) i zagrevan do 80°C. Azobisizobutironitril (30 mg) je dodat u reakcionu smešu na 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je ohlađena do ST, razblažena dihlorometanom i isprana sa vodom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrisan pod sniženim pritiskom, kako bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova kao braon čvrsta supstanca (1.95 g, prinos 96%).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.06(dd, J = 7.9,1.5Hz,1H) ,7.90(dt, J = 8.6,1.6Hz, 1H), 7.78(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.55(t, J = 7.3Hz, 1H), 7.38(tt, J = 9.5,2.3Hz, 1H), 7.10(dd, J = 8.3,2.2Hz, 2H), 5.05(q, J = 6.8Hz, 1H), 1.97(d, J = 6.8Hz,3H).
Intermedijer 73 : 1-(5-Fluoro-2-hidroksifenil)-2-(3-fluorofenil)etanon
[0323] 3-fluorofenilocetna kiselina (7.33 g, 47.56 mmol) je rastvorena u 25 ml dihlormetana. U ovu smešu dodati su oksalilhlorid (7.54 g, 59,46 mmol) i DMF (3 kapi) na 0°C i mešani 30 min. Rastvarač je evaporiran i rastvoren u 25 ml dihlormetana. U ovu smešu dodat je 4-fluoroanisol (5.00 g, 39.64 mmol) i hladi do 0°C. Na 0°C dodata je AlCl3 (7.95 g, 59.46 mmol) i reakciona smeša je zagrejana do ST i mešana 12 h. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem 2N HCl, ekstrahovana sa etil acetatom, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa etil acetatom: petrolej etrom, dajući jedinjenje iz naslova u obliku bezbojne čvrste supstance (4.5 g, 45% prinos).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): □□11.34(s,1H), 7.75(dd, J = 9.4,3.1 Hz, 1H), 7.42(m, 2H), 7.12(m, 3H), 7.05(dd, J = 9.0,4.5Hz, 1H), 4.47(s, 2H).
Intermedijer 74 : 2-Etil-6-fluoro-3-(3- fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0324] Intermedijer 73 (3.00 g, 12.08 mmol) je stavljen u balon i dodat u ovaj trietilamin (25 ml) i anhidrid propionsku kiselinu (4.92 g, 37.82 mmol) uz refluks tokom 24 h. Posle hlađenja na ST, reakciona smeša je acidificirana dodatkom rastvora 1N HCl, ekstrahovana sa etil acetatom, isprana sa rastvorom natrijum bikarbonata, osušena natrijum sulfatom i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa etil acetatom: petrolej etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku čvrste supstance (1.80 g, 52% prinos).
<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.80(m, 1H), 7.76(m,2H), 7.51 (dd, J = 8.0,6.4Hz), 7.22(m,1H), 7.18(m, 2H), 2.56(q, J = 7.6Hz, 2H), 1.20(t, J = 7.6Hz, 3H).
Intermedijer 75 : 2-(1-Bromoetil)-6-fluoro-3-(3- fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0325] U rastvor intermedijera 74 (1.80 g, 6.28 mmol) u ugljen tetrahloridu (20 ml) dodat je N-bromosukcinimid (1.11 g, 6.28 mmol) i zagrevan do 80°C. Azobisizobutironitril (10 mg) je dodat u reakcionu smešu na 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je ohlađena do ST, razblažena dihlorometanom i isprana sa vodom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom, kako bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (1.25 g, 55% prinos).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.91 (dd, J = 9.2,4.3Hz, 1H), 7.81 (dt, J = 8.2,2.8Hz, 1H), 7.74(dd, J = 8.3,3.1 Hz, 1H), 7.57(m, 1H), 7.32(dt, J = 8.5,2.4Hz, 1H),7.19(m, 2H), 5.00(q, J = 6.8Hz, 1H),1.97(d, J = 6.8Hz,3H).
Intermedijer 76: 3-(3- fluorofenil)-2-metil-4H-hrom-4-on
[0326] Intermedijer 65 (1.50 g, 6.51 mmol) je stavljen u balon i dodat je anhidridu sirćetne kiseline (15 ml) i natrijum acetatu (3.74 g, 45.60 mmol) uz refluks 12 h. Nakon hlađenja do ST, reakciona smeša je ugašena dodavanjem ledene vode. Formirana čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa vodom. Proizvod je osušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojna čvrsta supstanca (1.1 g, prinos 68%).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.05(dd, J = 7.9,1.6Hz, 1H), 7.83(m,1H), 7.66(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50(m, 2H), 7.24-7.13(m, 3H), 2.29(s, 3H).
Intermedijer 77 : 2-(bromometil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0327] U rastvor intermedijera 76 (1.00 g, 3.99 mmol) u ugljen tetrahloridu (10 ml) dodat je N-bromosukcinimid (0.711 g, 3.99 mmol) i zagrevan do 80°C. Azobisizobutironitril (10 mg) je dodat u reakcionu smešu na 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je ohlađena do ST, razblažena dihlorometanom i isprana sa vodom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom, kako bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova kao čvrsta beličasta supstanca (0.990 g, 74% prinos).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.07(dd, J = 8.1,1.6Hz, 1H), 7.89(m,1H), 7.73(d, J = 8.3Hz, 1H), 7.56(m, 2H), 7.32(dt, J = 8.4,2.3Hz, 1H),7.23(m, 2H), 4.40(s,2H).
Intermedijer 78: 3-(3- fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin
[0328] U rastvor 3-jodo-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (1.50 g, 5.74 mmol) u DMF (12 ml), etanolu (7 ml) i vodi (7 ml) 3-fluorofenil boronska kiselina (1.6 g, 11.49 mmol) i natrijum karbonat (3.0 g, 28.73 mmol) su dodati i sistem je degaziran 30 min. Paladijum tetrakis trifenilfosfin (1.90 g, 1.72 mmol) je dodat pod atmosferom azota i zagrejan do 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je neutralizovana sa 1.5N HCl, ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku žute čvrste supstance (0.240 g, prinos od 18%).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.66(s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.59(m, 1H), 7.50(d, J = 7.6,1.2Hz, 1H),7.45(m,1H),7.31(m, 1H).
Intermedijer 79: 3-(3-fluoro-5-metoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin
[0329] U rastvor 3-jodo-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0.700 g, 2.68 mmol) u DMF (10 ml), etanolu (5 ml) i vodi (5 ml) dodata je 5-metoksifenilna boronska kiselina (0.592 g, 3.48 mmol) i natrijum karbonat (1.42 g, 13.40 mmol), i sistem je degaziran 30 min.
Paladijum tetrakis trifenilfosfin (0.588g, 0.509 mmol) je dodat u atmosferi azota i zagrejan do 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je filtrirana kroz celit, koncentrovana i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku žute čvrste supstance (0.260 g, prinos 37%).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.64(s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.03(m, 2H), 6.93(td, J = 11.1,2.3Hz, 1H),3.83(s, 3H).
Intermedijer 80: 3-(4-Fluoro-3-metoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin [0330] U rastvor 3-jodo-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0.500 g, 1.91 mmol) u DMF (8 ml), etanolu (4 ml) i vodi (4 ml) dodata je 3-metoksifenil boronska kiselina (0.423 g, 2.49 mmol) i natrijum karbonat (1.01 g, 9.57 mmol), i sistem je degaziran 30 min. Tetrakis trifenilfosfin paladijum (0.436 g, 0.377 mmol) je dodat pod atmosferom azota i zagrejan do 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je filtrirana kroz celit, koncentrovana i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku žute čvrste supstance (0.240 g, prinos 48%).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.64(s, 1H), 8.20(s, 1H), 8.08(s,1H), 7.54(d, J = 9.3Hz, 1H), 7.34(d, J = 8.3Hz, 1H),3.82(s, 3H).
Intermedijer 81: 3-(3-fluoro-4- metoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidin-4-amin [0331] U rastvor 3-jodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (1.00 g, 3.83 mmol) u DMF (12 ml), etanolu (7 ml) i vodi (7 ml) dodata je 4-metoksifenilna boronska kiselina (0.781 g, 4.59 mmol) i natrijum karbonat (2.03 g, 19.15 mmol), i sistem je degaziran 30 min. Tetrakis trifenilfosfin paladijum (0.872 g, 0.754 mmol) je dodat pod atmosferom azota i zagrejan na 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je filtrirana kroz celit, koncentrovana i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku braon čvrste supstance (0.136 g, 14% prinos).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.53(s, 1H), 8.19(s, 1H), 7.45(m, 2H), 7.33(t, J = 8.6Hz, 1H), 3.89(s, 3H).
Intermedijer 82: 3-(3-hloro-5-metoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin [0332] U rastvor 3-jodo-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0.700 g, 2.68 mmol) u DMF (10 ml), etanolu (6 ml) i vodi (6 ml) dodato je 5-metoksifenil boronska kiselina (0.600 g, 3.21 mmol) i natrijum karbonat (1.40, 13.40 mmol), i sistem je degaziran 30 min. Tetrakis trifenilfosfin paladijum (0.610 g, 0.528 mmol) je dodat pod atmosferom azota i zagrejan na 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je filtrirana kroz celit, koncentrovana i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku žute čvrste supstance (0.198 g, 27% prinos).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.66(s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.24(t, J = 1.6Hz, 1H),.7.13(d, J = 1.2Hz, 1H), 7.11 (t, J = 2.1Hz, 1H), 3.83(s, 3H).
Intermedijer 83: 3-(3-(trifluorometoksi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin [0333] Rastvoru 3-jodo-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (1.00 g, 3.83 mmol) u DMF (14 ml), etanolu (7 ml) i vodi (7 ml), dodata je 3-trifluorometoksifenil boronska kiselina (1.025 g, 4.97 mmol) i natrijum karbonat (2.02 g, 19.15 mmol), i sistem je degaziran 30 min. Tetrakis trifenilfosfin paladijum (0.871 g, 0.754 mmol) je dodat pod atmosferom azota i zagrejan na 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je filtrirana kroz celit, koncentrovana i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku žute čvrste supstance (0.465 g, prinos 41%).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.71(s, 1H), 8.22(s, 1H), 7.70(m, 2H),.7.59(s, 1H), 7.46(td, J = 7.9,1.4Hz, 1H).
Intermedijer 84: 3-(4-metoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin
[0334] U rastvor 3-jodo-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (1.00 g, 3.83 mmol) u DMF (14 ml), etanolu (7 ml) i vodi (7 ml), dodata je 4-metoksifenil boronska kiselina (0.873 g, 5.746 mmol) i natrijum karbonat (2.03 g, 19.15 mmol) i sistem je degaziran 30 min. Tetrakis trifenilfosfin paladijum (0.871 g, 0.754 mmol) je dodat pod atmosferom azota i zagrejan na 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je filtrirana kroz celit, koncentrovana i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku beličaste čvrste supstance (0.250 g, prinos 27%).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.46(s, 1H), 8.19(s, 1H), 7.59(td, J = 9.5,2.8Hz, 2H),.7.11 (td, J = 11.6,2.6, 2H),3.81 (s,3H).
Intermedijer 85: 3-(4-fluoro-2- metoksifenil)-1H-pirazolo[3,4 dlpirimidin-4-amin [0335] U rastvor 3-jodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (1.00 g, 3.83 mmol) u DMF (14 ml), etanolu (7 ml) i vodi (7 ml) dodata je 2-metoksifenilna boronska kiselina (0.846 g, 4.979 mmol) i natrijum karbonat (2.06 g, 19.15 mmol), i sistem je degaziran 30 min. Tetrakis trifenilfosfin paladijum (0.754g, 0.652 mmol) je dodat pod atmosferom azota i zagrejan na 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je filtrirana kroz celit, koncentrovana i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku beličaste čvrste supstance (0.350 g, 35% prinos).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.46(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.40(t, J = 8.4Hz, 1H), 7.09(dd, J = 11.5,2.9Hz, 1H),6.91 (dt, J = 8.4,2.4Hz 1H),3.78(s,3H).
Intermedijer 86: 3-(4-hloro-3- metoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin [0336] U rastvor 3-jodo-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0.430 g, 1.65 mmol) u DMF (3.6 ml), etanolu (1.8 ml) i vodi (1.8 ml) dodat je 4-hloro-3-metoksifenil boronska kiselina (0.400 g, 2.145 mmol) i natrijum karbonat (0.873 g, 19.15 mmol) i sistem je degaziran 30 min. Tetrakis trifenilfosfin paladijum (0.374g, 0.313 mmol) je dodat pod atmosferom azota i zagrejan do 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je filtrirana kroz celit, koncentrovana i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom, dajući jedinjenje iz naslova u obliku zelene čvrste supstance (0.060 g, prinos od 10%).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.62(s, 1H), 8.20(s, 1H), 7.56(d, J = 8.1Hz, 1H), 7.34(s, 1H),7.23(d, J = 8.1Hz 1H),3.91(s,3H).
Intermedijer 87: 3-(2-hloro-5- metoksifenil)-1H-pirazolo[3,4 d]pirimidin-4-amin [0337] U rastvor 3-jodo-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (1.0770 g, 4.12 mmol) u DMF (10 ml), etanolu (5 ml) i vodi (5 ml) dodata je 5-metoksifenilna boronska kiselina (1.00 g, 5.364 mmol) i natrijum karbonat (2.186 g, 20.63 mmol), i sistem je degaziran 30 min.
Tetrakis trifenilfosfin paladijum (0.905 g, 0.783 mmol) je dodat pod atmosferom azota i zagrejan do 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je filtrirana kroz celit, koncentrovana i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku zelene čvrste supstance (0.090 g, prinos 16%).
<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.61(s, 1H), 8.19(s, 1H), 7.51 (d, J = 8.9Hz, 1H), 7.09(d, J = 8.9Hz 1H), 7.06(d, J = 2.6Hz 1H), 3.78(s,3H).
Intermedijer 88: 3-(3,4-dimetoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin
[0338] U rastvor 3-jodo-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (1.00 g, 3.83 mmol) u DMF (10 ml), etanolu (5 ml) i vodi (5 ml) dodati su dimetoksifenil boronska kiselina (1.04 g, 5.746 mmol) i natrijum karbonat (2.03 g, 19.15 mmol), i sistem je degaziran 30 min. Tetrakis trifenilfosfin paladijum (0.872 g, 0.754 mmol) je dodat pod atmosferom azota i zagrejan na 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je filtrirana kroz celit, koncentrovana i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku žute čvrste supstance (0.220 g, prinos 21%).
<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.46(s, 1H), 8.19(s, 1H), 7.20(s,1H), 7.19(d, J = 9.3Hz, 1H), 7.11(d, J = 8.1Hz 1H), 3.81 (s,6H).
Intermedijer 89: 6-fluoro-2-metil-3-fenil-4H-hrom-4-on
[0339] Intermedijer 50 (50 g, 0.217 molova) je stavljen u balon i dodati su ovaj anhidrid sirćetne kiseline (424 ml) i natrijum acetat (124 g, 1.51 mola) uz refluks 12 h. Nakon hlađenja do ST, reakciona smeša je ugašena dodavanjem ledene vode. Formirana čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa vodom. Proizvod je osušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojna čvrsta supstanca (44 g, 80% prinos).
<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): δ 7.87(dd, J = 8.3,3.0 Hz, 1H), 7.47-7.35(m,5H), 7.29(m, 2H), 2.32(s, 3H).
Intermedijer 90 : 2-(bromometil)-6-fluoro-3-fenil-4H-hrom-4-on
[0340] U rastvor intermedijera 89 (44g, 0.16 molova) u ugljen tetrahloridu (400ml) dodat je N-bromosukcinimid (29.1g, 0.16 mol) i zagrevan do 80°C. Azobisizobutironitril (500 mg) je dodat u reakcionu smešu na 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je ohlađena do ST, razblažena dihlorometanom i isprana sa vodom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom, kako bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova kao bledo žuta čvrsta supstanca (40.2 g, 75% prinos).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.87(dd, J = 8.1,3.0Hz, 1H), 7.55(dd, J = 9.1,4.2Hz, 1H), 7.50-7.37(m,6H), 4.24(s,2H).
Intermedijer 91: 6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-2-metil-4H-hrom-4-on
[0341] Intermedijer 73 (24 g, 0.096 mola) je stavljen u balon i na ovaj anhidrid sirćetne kiseline (230 ml) i natrijum acetat (55.2 g, 0.673 mol) uz refluks 12 h. Nakon hlađenja do ST, reakciona smeša je ugašena dodavanjem ledene vode. Formirana čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa vodom. Proizvod je osušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braon čvrsta supstanca (26 g, kvant. prinos).<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): δ 7.87(dd, J = 8.2,3.0 Hz, 1H), 7.48-7.36(m,3H), 7.10-6.99(m, 3H), 2.33(s, 3H).
Intermedijer 92 : 2-(bromometil)-6-fluoro-3-(3- fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0342] U rastvor intermedijera 91 (39 g, 0.143 molova) u ugljen tetrahloridu (400 ml) dodat je N-bromosukcinimid (25.5 g, 0.143 mola) i zagrevan do 80°C. Azobisizobutironitril (500 mg) je dodat u reakcionu smešu na 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je ohlađena do ST, razblažena dihlorometanom i isprana sa vodom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom, kako bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova kao bledo braon čvrsta supstanca (27 g, prinos od 54%).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.87(dd, J = 8.1,3.0Hz, 1H), 7.69(dd, J = 9.2,5.1Hz, 1H), 7.49(m,2H), 7.18-7.10(m,3H),4.23(s,2H).
Intermedijer 93 : 1-(4-bromo-2- fluorofenil)etanol
[0343] U rastvor ledenog rastvora metil magnezijum jodida pripremljenog od magnezijuma (1.7 g, 73.88 mmol) i metil jodida (4.58 ml, 73.88 mmol) u dietiletru (50 ml), 4-bromo-2-fluorobenzaldehid (5 g, 24.62 mmol) u dietil etru (10 ml) dodat je i zagrejan do sobne temperature. Nakon 12h, reakciona smeša je ohlađena do 0°C, ugašena sa razblaženim HCl i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao tečnost crvene boje (5 g, 94 % prinos).<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): δ 7.40(t, J = 8.2Hz, 1H), 7.30(dd, J = 8.3,1.7Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 9.9,1.9Hz, 1H), 5.17(q, J = 6.4Hz, 1H), 1.49(d, J = 6.5Hz, 3H).
Intermedijer 94: 1-(4-bromo-2-fluorofenil)etanon
[0344] U rastvor intermedijera 93 (5.0 g, 22.82 mmol) u DMF (25 ml) dodat je piridinijum dihromat (12.8 g, 34.23 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon 12h, reakciona smeša je ugašena vodom, razblažena etil acetatom i filtrirana kroz celit. Organski sloj je ispran rastvorom soli i osušen preko natrijum-sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao tečnost crvene boje (4.1 g, 84% prinos).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.76(t, J = 8.3Hz, 1H), 7.73(dd, J = 10.8,1.8Hz), 1H), 7.55(dd, J = 5.2,1.8Hz), 1H), 2.55(s,3H).
Intermedijer 95 : 6-bromo-3-metil-1H-indazol
[0345] U rastvor intermedijera 94 (3.7 g, 17.04 mmol) u 1,2-etandiol (25 ml) dodat je hidrazin hidrat (1.65 ml, 34.09 mmol) na sobnoj temperaturi i zagrejan na 165°C. Posle 12h, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, ugašena vodom i čvrsta supstanca je filtrirana i osušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojne čvrste supstance (2.5 g, 72% prinos).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.74(s,1H), 7.67(d, J = 5.8Hz, 1H), 7.65(s, 1H), 7.19(dd, J = 8.6,1.4Hz, 1H), 2.46(s,3H).
Intermedijer 96 : tert-butil 6-bromo-3-metil-1H-indazol-1-karboksilat
[0346] U rastvor intermedijera 95 (10.0 g, 47.39 mmol) u acetonitrilu (100 ml) ohlađen na 20°C dodato je Boc-anhidrid (10.3 g, 34.09 mmol), zatim DMAP (0.579 g, 4.73 mmol) i trietilamin (4.7 g, 47.39 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 12h, reakciona smeša je koncentrovana i ugašena vodom, a čvrsta supstanca je filtrirana i osušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojne čvrste supstance (10.3 g, prinos 70%).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.19(d, J = 1.2Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4Hz, 1H), ), 7.54(dd, J = 8.5,1.7Hz, 1H), 2.50(s,3H),1.62(s,9H).
Intermedijer 97: 3-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazol [0347] U rastvor intermedijera 95 (1.0 g, 4.73 mmol) u dioksanu 16 ml) dodat je bis (pinakaloto) diboron (1.3 g, 5.21 mmol) i kalijum acetat (0.930 g, 9.47 mmol), i sistem je degaziran 30 min . Dodat je Bis(difenilfosfinofercen) dihloro paladijum. CH2Cl2(0.387 g, 0.473 mmol) u atmosferi azota i zagrejan do 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je filtrirana kroz celit i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa etil acetatom: petrolej etrom, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku beličaste čvrste supstance (1.1 g, 91% prinos), koji se kao takva koristi za sledeći korak.
Intermedijer 98: tert-butil 3-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazol-1-karboksilat
[0348] U rastvor intermedijera 96 (2.70 g, 8.67 mmol) u dioksanu (44 ml) dodati su bis (pinakaloto) diboron (2.4 g, 9.54 mmol) i kalijum acetat (1.70 g, 17.35 mmol), i sistem je degaziran 30 min. Dodat je bis (difenilfosfinofercen) dihloro paladijum. CH2Cl2 (0.354 g, 0.433 mmol) u atmosferi azota i zagrevan do 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je filtrirana kroz celit i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa etil acetatom: petrolej etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku beličaste čvrste supstance (2.70 g, prinos 87%).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.46(s,1H), 7.82(d, J = 7.9Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0Hz), 1H), ), 2.51 (s,3H),1.62(s,9H).
Intermedijer 99 : 1-(4-bromo-2-fluorofenil)propan-1-ol
[0349] U ledeni rastvor etil magnezijum jodida pripremljenog od magnezijuma (2.39 g, 98.51 mmol) i etil jodida (7.88 ml, 98.51 mmol) u dietiletru (50 ml), 4-bromo-2-fluorobenzaldehida (5 g, 24.62 mmol) u dietil etru (10 ml) je dodat i zagrejan do sobne temperature. Nakon 12h, reakciona smeša je ohlađena do 0°C, ugašena sa razblaženim HCl i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao tečnost crvene boje (5.8 g, 99% prinos) koje se koristi kao takvo za korak.
Intermedijer 100 : 1-(4-bromo-2- fluorofenil)propan-1-on
[0350] U rastvor intermedijera 99 (5.8 g, 24.89 mmol) u DMF (30 ml) dodat je piridinijum dihromat (14.04 g, 37.33 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon 12h, reakciona smeša je ugašena vodom, razblažen etil acetatom i filtrirani kroz celit. Organski sloj je ispran rastvorom soli i osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojna tečnost (4.4 g, 76% prinos).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.78(t, J = 8.1Hz, 1H), 7.38(m, 2H), 2.55(m,2H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Intermedijer 101: 6-bromo-3-etil-1H-indazol
[0351] U rastvor intermedijera 100 (4.3 g, 18.53 mmol) u DMSO (4.5 ml) dodat je hidrazin hidrat (17.3 ml, 357.7 mmol) na sobnoj temperaturi i zagrejan na 130°C. Posle 22h, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, ugašena sa vodom i čvrsta supstanca je filtrirana i osušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojne čvrste supstance (3.8 g, prinos 91%).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.73(s,1H), 7.70(d, J = 8.6Hz, 1H), 7.66(d, J = 1.1Hz, 1H), 7.18(dd, J = 8.5,1.5Hz, 1H), 2.92(q, J = 7.6Hz, 2H), 1.30(t, J = 7.6Hz, 3H).
Intermedijer 102 : tert-butil 6-bromo-3-etil-1H-indazol-1-karboksilat
[0352] U rastvor intermedijera 101 (3.0 g, 13.32 mmol) u acetonitrilu (30 ml) ohlađen do 20°C dodat je Boc-anhidrid (5.81 g, 26.65 mmol), zatim DMAP (0.162 g, 1.33 mmol) i trietilamin (1.34 g, 13.32 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 12h, reakciona smeša je koncentrovana i ugašena vodom, a čvrsta supstanca je filtrirana i osušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojne čvrste supstance (4.04 g, 93% prinos).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.31 (s, 1H), 7.54(d, J = 8.4Hz, 1H), ), 7.42(dd, J = 8.4,1.3Hz, 1H), 2.99(q, J = 7.6Hz, 2H), 1.71 (s,9H), 1.42(t, J = 7.6Hz, 3H).
Intermedijer 103: tert-butil 3-etil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazol-1-karboksilat
[0353] Dodat je rastvoru intermedijera 102 (1.50 g, 4.61 mmol) u dioksanu (24 ml), bis (pinakaloto) diboron (1.40 g, 5.53 mmol) i kalijum acetat (0.9050 g, 9.22 mmol), a sistem je degaziran 30 min. Dodat je bis (difenilfosfinoperoken) dihloro paladijum. CH2Cl2(0.188 g, 0.230 mmol) u atmosferi azota i zagrevan do 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je filtrirana kroz celit i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa etil acetatom: petrolej etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku beličaste čvrste supstance (1.46 g, prinos od 85%).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.47(s, 1H), 7.86(d, J = 7.9Hz, 1H), ), 7.60(d, J = 8.0Hz, 1H), 2.98(q, J = 7.6Hz, 2H), 1.62(s,9H), 1.31(s,12H), 1.30(t, J = 7.6Hz, 3H).
Intermedijer 104: 6-bromo-3-hidroksi-3-metilindolin-2-on
[0354] U ledeni rastvor metil magnezijum jodida pripremljenog od magnezijuma (1.7 g, 70.78 mmol) i metil jodida (4.40 ml, 70.78 mmol) u dietiletru (60 ml), 6-bromoazatina (4 g, 17.69 mmol) u THF (120 ml) dodat je i zagrejan do sobne temperature. Posle 12h, reakciona smeša je ohlađena do 0°C, ugašena sa razblaženim HC1 i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braon čvrsta supstanca (4.2 g, 93 % prinos).<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): δ 10.34(s,1H), 7.23(t, J = 7.9Hz, 1H), 7.14(dd, J = 7.9,1.7Hz, 1H), 6.93(d, J = 1.6Hz, 1H), 5.92(s, 1H), 1.33(s, 3H).
Intermedijer 105: 6-bromo-3-metil-1H-indol
[0355] U rastvor intermedijera 104 (3.0 g, 12.48 mmol) u THF (120 ml) ohlađen do 0°C, dodat je bor-dimetilsulfid (2M u THF, 62.44 mmol) i zagrejan do 50°C. Nakon 12h, reakciona smeša je ohlađena do 0°C, ugašena sa metanolom i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa etil acetatom: petrolej etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku beličaste čvrste supstance (1.15 g, 44% prinos).<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): δ 10.85(s,1H), 7.48(d, J = 1.8Hz, 1H), 7.42(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.12(t, J = 1.1Hz, 1H), 7.09(dd, J = 8.4,1.8Hz), 1H), 2.22(s, 3H).
Intermedijer 106: 3-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol [0356] U rastvor intermedijera 105 (1.10 g, 5.23 mmol) u dioksanu (33 ml), dodati s bis (pinakaloto) diboron (1.60 g, 6.28 mmol) i kalijum acetat (1.54 g, 15.70 mmol) i sistem je degaziran na 30 min. Dodat je Bis (difenilfosfinofercen) dihloro paladijum, CH2Cl2(0.128 g, 0.157 mmol) u atmosferi azota i zagrejan na 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je filtrirana kroz celit i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa etil acetatom: petrolej etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku sivo bele čvrste supstance (0.651 g, prinos 48%). ).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.81 (s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.45(d, J = 7.9Hz, 1H), ), 7.28(d, J = 7.9Hz, 1H), 7.19(s,1H), 2.23(s,3H),1.28(s,12H).
Intermedijer 107 : 3-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin [0357] U rastvor 3-jodo-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0.70 g, 2.68 mmol) u DMF (10 ml), etanolu (6 ml) i vodi (6 ml) dodati su dihidrobenzofuran-5-borna kiselina (0.527 g, 3.21 mmol) i natrijum karbonat (0.852 g, 8.04 mmol), i sistem je degaziran 30 min.
Tetrakistrifenilfosfin paladijum (0.610 g, 0.528 mmol) je dodat pod atmosferom azota i zagrejan do 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je filtrirana kroz celit, koncentrovana i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku braon čvrste supstance (0.198 g, 29% prinos).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.42(s,1H), 8.18(s,1H), 7.48(s,1H), 7.36(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.90(d, J = 8.2Hz, 1H), 4.61 (d, J = 8.7Hz, 2H),3.27(d, J = 8.7Hz, 2H).
Intermedijer 108 : tert-butil 6-bromo-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-karboksilat [0358] U rastvor 6-bromo-2-metilbenzimidazola (1.00 g, 4.737 mmol) u dihlorometanu (20 ml) ohlađen do 20°C dodat je Boc-anhidrid (1.034 g, 4.737 mmol), zatim DMAP (0.057 g, 0.473 mmol ) i trietilamin (0.479 g, 4.73 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Posle 12h, reakciona smeša je koncentrovana i ugašena vodom, a čvrsta supstanca je filtrirana i osušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojne čvrste supstance kao smeša dva regioizomera (1.22 g, 83% prinos).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.00(d, J = 1.9Hz, 0.53H), 7.80(d, J = 7.5Hz, 0.47H), 7.78(s, 0.47H), 7.55(d, J = 8.5Hz, 0.53H), 7.47(m,1H), 2.69(s,1.4H), 2.68(s, 1.6H), 1.63(s,9H).
Intermedijer 109: tert-butil 2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborola-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-karboksilat :
[0359] Dodat je rastvoru intermedijera 108 (0.500 g, 1.606 mmol) u dioksanu (24 ml), bis (pinakaloto) diboron (0.489 g, 1.928 mmol) i kalijum acetat (0.946 g, 9.64 mmol), i sistem je degaziran 30 min. Dodat je Bis (difenilfosfinofercen) dihloro paladijum. CH2Cl2 (0.196 g, 0.241 mmol) u atmosferi azota i zagrejan do 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je filtrirana kroz celit i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa etil acetatom: petrolej etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braon čvrsta supstanca kao smeša dva regioizomera (0.324 g, prinos 56%).
<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.42(s,0.65H), 8.15(s,0.35H), 7.92(d, J = 8.3Hz, 0.35H), 7.78(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.69(d, J = 7.9Hz, 0.65H), 2.88(s, 3H), 1.72(s,5.85H), 1.71(s,3.15H), 1.35(s,12H).
Intermedijer 110: 4-bromo-2,6-difluorofenil:
[0360] U rastvor 2,6-difluorofenola (10..0 g, 76.86 mmol) u DMF (60 mL) dodat je N-bromosukcinimid (13.68 g, 76.86 mmol) na 0°C i mešan je na ST tokom 20h. Reakciona smeša je koncentrovana, razblažena sa vodom i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo žuta tečnost (15.1 g, 93% prinos).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 10.49(s,1H), 7.35 (d, J = 6.2 Hz, 2H).
Intermedijer 111: 5-bromo-1,3-difluoro-2-metoksibenzen:
[0361] U rastvor intermedijera 110 (15.0 g, 71.73 mmol) u acetonu (60 mL) dodat je kalijum karbonat (29.75 g, 215.32 mmol) na 0°C praćen metil jodidom (22 ml, 358.86 mmol) i mešan na ST tokom 22h . Reakciona smeša je koncentrovana, razblažena sa vodom i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo žuta tečnost (11 g, prinos 68%).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 2H).
Intermedijer 112: 2-(3,5-difluoro-4-metoksifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksa borolan:
[0362] U rastvor intermedijera 111 (2.0 g, 8.968 mmol) u dioksanu (40 ml) dodati su bis (pinakaloto) diboron (2.73 g, 10.76 mmol) i kalijum acetat (2.64 g, 26.90 mmol), i sistem je degaziran 30 min. Dodat je Bis(difenilfosfinofercen)dihloro paladijum. CH2Cl2(0.219 g, 0.269 mmol) u atmosferi azota i zagrejan do 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je filtrirana kroz celit i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni etil acetatom: petrolej etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku žute tečnosti (2.2 g, prinos 90%).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ δ 7.318 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.02(s, 3H), 1.32(s,12H).
Intermedijer 113: 3-(3,5-difluoro-4-metoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin [0363] U rastvor 3-jodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (1.0 g, 3.83 mmol) u DMF (10 ml), etanolu (5 ml) i vodi (5 ml), dodati su intermedijer 5 (1.55g, 5.74 mmol) i natrijum karbonat (1.21 g, 11.49 mmol) i sistem je degaziran 30 min. Tetrakistrifenilfosfin paladijum (0.221g, 0.19 mmol) je dodat u atmosferi azota i zagrejan do 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je filtrirana kroz celit, koncentrovana i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku žute čvrste supstance (0.210 g, prinos 19%).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.66(s,1H), 8.20(s,1H), 7.36(d, J = 8.9Hz, 2H), 6.96(br s, 2H), 3.97(s,3H).
Intermedijer 114 : 6-bromo-1,3-dimetil-1H-indazol(a) i 6-bromo-2,3-dimetil-2H-indazol(b)
[0364] U rastvor intermedijera 95 (2 g, 9.47 mmol) u THF (30 ml) ohlađen do 0°C, dodat je natrijum hidrid (0.454 g, 60% u parafinskom ulju, 11.37 mmol) i mešan 10 min. Metil jodid (2.0gl, 14.21 mmol) je dodat, zagrejan do sobne temperature. Nakon 12h, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, ugašena vodom, ekstrahovana sa etil acetatom i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa etil acetatom: petrolej etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojna čvrsta supstanca. Frakcija I (114a, 0.90g, 43% prinos).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.87(d, J = 1.0Hz, 1H), 7.64(d, J = 9.5Hz, 1H), 7.20(dd, J = 9.5,1.5Hz, 1H), 3.92(s,3H), 2.44(s,3H). Frakcija II (114b, 0.80g, 38% prinos)..<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.72(d, J = 1.3Hz, 1H), 7.65(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.20(dd, J = 8.8,1.6Hz, 1H), 4.01 (s,3H), 2.58(s,3H).
Intermedijer 115: 1,3-dimetil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazol [0365] U rastvor intermedijera 114a (0.,90 g, 4,00 mmol) u dioksanu (14 ml) dodati su bis (pinakaloto) diboron (1.1 g, 4.4 mmol) i kalijum acetat (0.785 g, 8.0 mmol), i sistem je degaziran 30 min. Dodat je Bis (difenilfosfinoderoken) dihloro paladijum. CH2Cl2(0.163 g, 0.200 mmol) u atmosferi azota i zagrejan do 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je filtrirana kroz celit i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa etil acetatom: petrolej etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku beličaste čvrste supstance (0.85 g, prinos 78%).<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): δ 7.84(s,1H),7.65(d, J = 8.0,0.7Hz, 1H),7.53(d, J = 8.1Hz, 1H),4.03(s,3H), 2.56(s,3H),1.38(s,12H).
Intermedijer 116: 2, 3-dimetil-6-(4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioksaborolan-2-il)-2H-indazol
[0366] U rastvor intermedijera 114b (0.80 g, 3.55 mmol) u dioksanu (14 ml) dodat je bis (pinakaloto) diboron (0.992 g, 3.90 mmol) i kalijum acetat (0.697 g, 7.10 mmol), i sistem je degaziran 30 min. Dodat je Bis(difenilfosfinofercen)dihloro paladijum. CH2Cl2 (0.145 g, 0.177 mmol) u atmosferi azota i zagrejan do 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je filtrirana kroz celit i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa etil acetatom: petrolej etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku beličaste čvrste supstance (0.80 g, 83% prinos).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.85(s,1H),7.62(dd, J = 8.3,0.8Hz, 1 H),7.19(d, J = 8.4Hz, 1H),4.05(s,3H), 2.58(s,3H),1.29(s,12H).
Primer 1
2-[(6-Amino-9H-purin-9-il) metil]-6-bromo-3-fenil-4H-hrom-4-on
[0367] U rastvor Adenina (0.685 g, 5.07 mmol) u DMF (10 ml) dodat je kalijum karbonat (0.701 g, 5.07 mmol) i mešan na ST tokom 10 min. U ovu smešu dodat je intermedijer 3 (1g, 2,53 mmol) i mešan 12h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku sivo bele čvrste supstance (0.496 g, prinos 43%).
MP: 207-209 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 8.11 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.09(d, J = 10.4 Hz, 2H), 7.92 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.48-7.39(m, 6H), 7.21 (s, 2H), 5.33(s, 2H).Masa: 448.20(M+).
Primer 3
2-[(6-Amino-9H-purin-9-il)metil]-3-fenil-4H-hrom-4-on
[0368] U rastvor iz Primera 1 (0.1 g, 0.22 mmol) u metanolu (10 ml), dodat je paladijum na ugljeniku (10 mg) i rastvor je hidrogenizovan na ST pod 5 kg/cm<2>pritiska vodonika za 3 h. Rastvor je filtriran kroz celit i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom, dajući jedinjenje iz naslova u obliku bledo žute čvrste supstance (0.030 g, 37% prinos).: MP: 173-175 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 8.10(d, J = 12.5Hz, 1H), 8.05(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48-7.41 (m, 6H), 7.22(s,2H), 5.34(s, 2H). Masa : 370.05(M<+>+1).
Primer 11
2-((9H-Purin-6-iltio)metil)-3-fenil-4H-hrom-4-on
[0369] U rastvor 6-merkaptopurina (0.162 g, 0.951 mmol) u DMF (3 ml) dodat je kalijum karbonat (0.131 g, 0.951 mmol) i mešan na ST tokom 10 min. U ovu smešu dodato je 5 (0.150 g, 0.475 mmol) i mešano 12 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku beličaste čvrste supstance (0.061 g, prinos 33%).MP: 208-209 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 13.56(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.44(s, 1H), 8.05(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.2Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.50(m 4H), 7.39(d, J = 6.8Hz, 2H), 4.62(s, 2H). Masa: 386.78(M<+>).
Primer 13
2-[(9H-Purin-6-iltio)metil]-6-bromo-3-fenil-4H-hrom-4-on
[0370] U rastvor 6-merkaptopurina (0.097 g, 0.570 mmol) u DMF (5 ml) dodat je kalijum karbonat (0.079 g, 0.570 mmol) i mešan na ST tokom 10 min. U ovu smešu dodat je intermedijer 3 (0.150 g, 0.380 mmol) i mešan 12 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa etil acetatom: petrolej etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao siva čvrsta supstanca (0.050 g, prinos 28%).MP: 214-218 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 13.54(s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.43(s, 1H), 8.10(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.9,2.3Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.45(m 3H), 7.34(d, J = 6.5Hz, 2H), 4.62(s, 2H). Masa: 465.11 (M<+>).
Primer 14
2-((4-Amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-6-bromo-3-fenil-4H-hrom-4-on [0371] U rastvor 4-aminopirazalo[3,4-d]piramidinga (0,102 g, 0,761 mmol) u DMF (3 ml) dodat je kalijum karbonat (0.105 g, 0.761 mmol) i mešan na ST tokom 10 min. U ovu smešu dodat je intermedijer 3 (0.150 g, 0.380 mmol) i mešan je 12 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom, dajući jedinjenje iz naslova u obliku smeđe žute čvrste supstance (0.031 g, prinos od 18%).MP: 236-240 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 8.16(s, 1H), 8.11(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.89(dd, J = 8.8, 2.2Hz, 1H), 7.72 (br s, 2H), 7.40(m 6H), 5.41 (s, 2H). Masa: 449.78 (M<+>+1).
Primer 15
2-[(6-Amino-9H-purin-9-il)metil]-6-bromo-3-(4-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0372] U rastvor Adenina (0.0983 g, 0.727 mmol) u DMF (5 ml) dodat je kalijum karbonat (0.125 g, 0.727 mmol) i mešan na ST tokom 10 min. U ovu smešu dodat je intermedijer 8 (0.150g, 0.364 mmol) i mešan je 12h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom, dajući jedinjenje iz naslova u obliku žute čvrste supstance (0.030g, prinos od 18%).MP: 238-242 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 8.10(s, 2H), 8.06(s,1H), 7.93(dd, J = 8.9,2.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22(s,2H), 5.34(s, 2H). Masa: 466.11(M+).
Primer 16
2-[(6-Amino-9H-purin-9-il)metil]-3-(4-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0373] U rastvor Adenina (0.121 g, 0,899 mmol) u DMF (5 ml) dodat je kalijum karbonat (0.155 g, 0.899 mmol) i mešan na ST tokom 10 min. U ovu smešu dodat je intermedijer 10 (0.150 g, 0.450 mmol) i mešan je 12 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku žute čvrste supstance (0.040 g, 22% prinos).MP: 212-216 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 8.11 (s, 2H), 8.07(s, 1H), 8.05(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (m, 4H), 7.29(m, 4H), 5.34(s, 2H). Masa: 388.21(M+1).
Primer 19
2-[(6-Amino-9H-purin-9-il)metil]-6-bromo-3-o-tolil-4H-hrom-4-on
[0374] U rastvor Adenina (0.099 g, 0.735 mmol) u DMF (3 ml) dodat je kalijum karbonat (0.101 g, 0.735 mmol) i mešan na ST tokom 10 min. U ovu smešu dodat je intermedijer 13 (0.150 g, 0.367 mmol) i mešan 12 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braon čvrsta supstanca (0.046 g, 27% prinos).MP: 252-255 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 8.11 (d, J = 2.3Hz, 1H), 8.03(s,1H), 7.97(s,1H), 7.94(dd, J = 8.9,2.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31-7.22 (m, 6H), 5.22(s, 2H), 2.00(s, 3H). ). Masa: 463.85(M+1).
Primer 21
2-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)etil)-6-bromo-3-fenil-4H-hrom-4-on
[0375] U rastvor Adenina (0.266 g, 1.969 mmol) u DMF (10 ml) dodat je kalijum karbonat (0.272 g, 1.969 mmol) i mešan na ST tokom 10 min. U ovu smešu dodat je intermedijer 15 (0.400 g, 0.984 mmol) i mešano 12 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku beličaste čvrste supstance (0.200 g, prinos 44%).MP: 230-231 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 8.45(s, 1H), 8.08(d, J = 2.4Hz, 1H), 8.02(s,1H), 7.99(dd, J = 8.9,2.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.47 (m, 3H), 7.35(d, J = 6.5 Hz, 1H),7.20(s, 2H), 5.69(q, J = 7.2Hz, 1H),1.88(d, J = 7.2Hz, 3H). ). Masa: 463.92(M+1).
Primer 22
2-(1-(9H-Purin-6-iltio)etil)-6-bromo-3-fenil-4H-hrom-4-on
[0376] U rastvor 6-merkaptopurina (0.251 g, 1.477 mmol) u DMF (10 ml) dodat je kalijum karbonat (0.255 g, 1.846 mmol) i mešan na ST tokom 10 min. U ovu smešu dodat je intermedijer 15 (0.300 g, 0.738 mmol) i mešan 12 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo zelena čvrsta supstanca (0.130 g, prinos 37%).MP: 234-237 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 13.54(s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.10(d, J = 2.5Hz, 1H), 7.99(dd, J = 8.8,2.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.39 (m, 4H), 7.26(s, 2H), 5.47(q, J = 7.2Hz, 1H),1.79(d, J = 7.1 Hz, 3H). Masa: 478.83(M<+>).
Primer 23
2-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)etil)-3-fenil-4H-hrom-4-on
[0377] U rastvor iz Primera 21 (0.080 g, 0.173 mmol) u metanolu (10 ml) dodat je paladijum na ugljeniku (10% 16 mg) i rastvor je hidrogenizovan na ST pod 5 kg/cm<2>pritiska vodonika tokom 24 časa. Rastvor je filtriran kroz celit i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo žuta čvrsta supstanca (0.025 g, 38% prinos).MP: 254-257 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 8.46(s, 1H), 8.03(s, 1H), 8.01 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.83(dt, J = 7.3,1.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.50 (m, 4H), 7.37(dd, J = 8.1,1.7 Hz, 1H),7.22(s, 2H), 5.67(q, J = 7.3Hz, 1H),1.89(d, J = 7.2Hz, 3H). ). Masa: 384.19(M+1).
Primer 24
(S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-6-bromo-3-fenil-4H-hrom-4-on
[0378] U rastvor intermedijera 17 (0.20 g, 0.581 mmol) u terc-butanolu (6 ml) dodati su N i N-diizopropiletil amin (0.2 ml, 1.162 mmol) i 6-bromopurin (0.087 g, 0.435 mmol) su dodati uz refluks 24h. Reakciona smeša je koncentrovana, razblažena sa vodom, ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanol: etil acetatom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku žute čvrste supstance (0.065 g, prinos 24%).
MP: 151-154 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 12.94(s, 1H), 8.09(br s, 3H), 7.94(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 (m, 6H), 5.22(br t, 1H), 1.82(d, J = 6.4Hz, 3H). Masa: 463.99(M+1).
Primer 25
2-((9H-purin-6-ilamino)metil)-6-bromo-3-fenil-4H-hrom-4-on
[0379] U rastvor intermedijera 19 (0.20 g, 0.605 mmol) u terc-butanolu (4 ml) dodati su N i N-diizopropiletilamin (0.2 ml, 1.211 mmol) i 6-bromopurin (0.096 g, 0.484 mmol) su dodati uz refluks 24 h . Reakciona smeša je koncentrovana, razblažena sa vodom, ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanol: etil acetatom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku žute čvrste supstance (0.065 g, prinos 24%). MP: 151-154 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 12.90(s, 1H), 8.20(ms, 4H), 7.91 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.49-7.35 (m, 6H), 4.64 (br s, 2H). Masa: 448.17(M+).
Primer 26
2-(1-(4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-6-bromo-3-fenil-4H-hrom-4-on [0380] U rastvor 4-aminopirazalo[3,4-d]pirimidina (0.299 g, 2.215 mmol) u DMF (10 ml) dodat je kalijum karbonat (0.382 g, 2.769 mmol) i mešan na ST tokom 10 min. U ovu smešu dodat je intermedijer 15 (0.450 g, 1.107 mmol) i mešan 12 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom, dajući jedinjenje iz naslova u obliku svetlo žute čvrste supstance (0.80 g, prinos 16%).MP: 239-240 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 8.10(d, J = 2.5Hz, 1H), 8.09(s,1H), 8.00(s, 1H), 7.97(dd, J = 8.9,2.4 Hz, 1H), 7.69 (br s, 2H), 7.60(d, J = 9.0 Hz, 1H),7.31 (br s, 3H), 7.12(br s,2H), 5.83(q, J = 7.1 Hz, 1H),1.83(d, J = 7.0Hz, 3H). Masa: 461.96(M+).
Primer 27
2-((6-Amino-9H-purin-9-il)metil)-6-metoksi-3-fenil-4H-hrom-4-on
[0381] U rastvor adenina (0.234 g, 1.738 mmol) u DMF (6 ml) dodat je kalijum karbonat (0.240 g, 1.738 mmol) i mešan na ST tokom 10 min. U ovu smešu dodat je intermedijer 22 (0.300 g, 0.869 mmol) i mešan je 12 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom, dajući jedinjenje iz naslova u obliku bledo žute čvrste supstance (0.052 g, prinos 15%).MP: 197-198 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 8.08(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.47(m, 7H), 7.35(dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 7.19 (s, 2H), 5.32(s, 2H), 3.83(s, 3H). Masa: 400.03(M<+>+1).
Primer 28
2-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)etil)-6-bromo-3-(2-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0382] U rastvor adenina (0.190 g, 1.408 mmol) u DMF (6 ml) dodat je kalijum karbonat (0.194 g, 1.408 mmol) i mešan na ST tokom 10 min. U ovu smešu dodat je intermedijer 25 (0.300 g, 0.704 mmol) i mešan 12 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetla braon čvrsta supstanca koja se sastojala od smeše dva atrop-izomera (0.082 g, prinos 24%).MP: 256-258 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ [8.47(s), 8.38(s), 1H], 8.09(d, J = 2.5 Hz, 1H), [8.05 (dd, J = 9.0,3.0 Hz), 8.00(dd, J = 9.0,2.5 Hz), 1H], [8.01 (s), 7.91 (s), 1H], [7.81 (d, J = 9.0 Hz), 7.69(d, J = 8.9 Hz), 1H], 7.50(m, 2H), 7.34(m, 2H), [7.22(s), 7.16(s), 2H], [5.71 (q, J = 7.0 Hz), 5.64(q, J = 7.2 Hz), 1H], 1.96 (d, J = 7.2 Hz), 1.86(d, J = 7.2 Hz), 3H]. Masa: 481.73(M 1).
Primer 29
2-((6-Amino-9H-purin-9-il)metil)-6-bromo-3-(2-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0383] U rastvor adenina (0.131 g, 0.970 mmol) u DMF (4 ml) dodati je kalijum karbonat (0.133 g, 0.970 mmol) i mešali na RT tokom 10 min. U ovu smešu dodat je intermedijer 27 (0.200 g, 0.485 mmol) i mešan 12 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku braon čvrste supstance (0.031 g, 14% prinos).MP: 231-233 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 8.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.08(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.96(dd, J = 8.9,2.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.49(d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.30(m, 4H), [5.42(d, J = 16.5 Hz), 5.30(d, J = 16.5 Hz) 2H]. Masa: 466.23(M+).
Primer 30
2-(1-(4-Amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-fenil-4H-hrom-4-on
[0384] U rastvor 4-aminopirazalo[3,4-d]pirimidina (0.279 g, 2.58 mmol) u DMF (7 ml) dodat je kalijum karbonat (0.357 g, 2.58 mmol) i mešan na ST tokom 10 min. U ovu smešu dodat je intermedijer 29 (0.340 g, 1.03 mmol) i mešan 12 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom, dajući jedinjenje iz naslova u obliku svetlo žute čvrste supstance (0.80 g, prinos 16%).MP: 226-227 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 8.09(s,1H), 8.04(dd, J = 7.9,1.5 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.82(dt, J = 8.6,1.6 Hz, 1H),7.58(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 7.4Hz, 2H).7.31(br s,3H), 5.83(q, J = 7.0Hz, 1H),1.84(d, J = 7.0Hz, 3H). Masa: 383.40(M+).
Primer 31
2-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)propil)-3-fenil-4H-hrom-4-on
[0385] U rastvor adenina (0.190 g, 1.408 mmol) u DMF (6 ml) dodat je kalijum karbonat (0.194 g, 1.408 mmol) i mešan na ST tokom 10 min. U ovu smešu dodat je intermedijer 32 (0.300 g, 0.704 mmol) i mešan 12 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo žuta čvrsta supstanca (0.082 g, 24% prinos).MP: 223-225 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 8.54(s, 1H), 8.04(s, 1H), 8.03(dd, J = 7.9,1.5 Hz, 1H), 7.86(dt, J = 7.1,1.6 Hz), 7.78(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (m, 4H), 7.33(dd, J = 7.8,1.6 Hz, 2H), 7.23(s, 2H), 5.52(t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.49 (m, 2H), 0.74(t, J = 7.3 Hz, 3H). Masa: 398.12(M+1).
Primer 32
2-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0386] U rastvor adenina (0.233 g, 1.728 mmol) u DMF (6 ml) dodat je kalijum karbonat (0.238 g, 1.728 mmol) i mešan na ST tokom 10 min. U tu smešu dodat je intermedijer 36 (0.300 g, 0.864 mmol) i mešan 12 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku beličaste čvrste supstance (0.200 g, 57% prinos).MP: 155-158 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 8.46(s,1H), 8.02(s,1H), 8.02(dd, J = 7.7,1.4 Hz, 1H), 7.84 (dt, J = 8.6,1.5 Hz,1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.27-7.19(m, 5H), 5.70(q, J = 7.2 Hz,1H), 1.90 (d, J = 7.2 Hz,3H). Masa: 402.25(M+1).
Primer 33
2-((6-Amino-9H-purin-9-il)metil)-3-(2-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0387] U rastvor adenina (0.227 g, 1.68 mmol) u DMF (5 ml) dodat je kalijum karbonat (0.232 g, 1.68 mmol) i mešan na ST tokom 10 min. U ovu smešu dodat je intermedijer 38 (0.280 g, 0.840 mmol) i mešan 12 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braon čvrsta supstanca (0.046 g, prinos 13%).MP: 202-205 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 8.08(s,1H), 8.04(s,1H), 8.05(dd, J = 5.0,1.8 Hz, 1H), 7.81 (dt, J = 8.5,1.7 Hz,1H), 7.53-7.441 (m, 4H), 7.30(d, J = 6.6 Hz,1H), 7.26(d, J = 6.6Hz,1H), 7.22(s,2H), [5.43(d, J = 16.4 Hz), 5.30(d, J = 16.4 Hz),2H]. Masa: 387.83(M+).
Primer 34
2-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)etil)-3-(2-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0388] U rastvor adenina (0.179 g, 1.32 mmol) u DMF (5 ml) dodat je kalijum karbonat (0.183 g, 1.68 mmol) i mešan na ST tokom 10 min. U ovu smešu dodat je intermedijer 40 (0.230 g, 0.662 mmol) i mešan je 12 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braon čvrsta supstanca (0.080 g, 30% prinos).MP: 247-250 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ [8.48(s),8.39(s), 1H], [8.05(s), 7.91 (s), 1H], 8.03(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.53(m, 3H), 7.36-7.18(m, 4H), 5.68(q, J = 7.3Hz, 1H), [1.97(d, J = 7.2 Hz), 1.87(d, J = 7.1 Hz), 3H]. Masa: 402.32(M+1).
Primer 35
2-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)propil)-3-(2-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0389] U rastvor adenina (0.524 g, 3.87 mmol) u DMF (5 ml) dodat je kalijum karbonat (0.535 g, 3.87 mmol) i mešan na ST tokom 10 min. U ovu smešu dodat je intermedijer 43 (0.700 g, 1.93 mmol) i mešan je 12 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braon čvrsta supstanca (0.060 g, prinos 7%).MP: 160-163 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ [8.57(s),8.45(s), 1H], [8.08(s), 7.92(s), 1H], 8.03(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.54(m, 3H), 7.35-7.17(m, 4H), [5.48(t, J = 7.9Hz), 5.46(t, J = 7.0Hz), 1H], 2.48(m, 2H), [0.82(t, J = 7.4 Hz), 0.75(t, J = 7.3 Hz), 3H]. Masa: 416.04(M+1).
Primer 36
2-(1-(6-amino-9H-purin-9-il)propil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0390] U rastvor adenina (0.404 g, 2,99 mmol) u DMF (12 ml) dodat je kalijum karbonat (0.413 g, 2.99 mmol) i mešan na ST tokom 10 min. U ovu smešu dodat je intermedijer 46 (0.540 g, 1.49 mmol) i mešan je 12 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom, dajući jedinjenje iz naslova u obliku smeđe žute čvrste supstance (0.115 g, prinos 19%).MP: 102-107 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 8.54(s,1H), 8.03(s, 1H), 8.01 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 8.4Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.6Hz, 2H), 7.28(m, 3H), 7.18 (d, J = 7.4Hz, 2H), 5.51 (t, J = 7.9Hz, 1H), 2.39(m, 2H), 0.76(t, J = 7.3 Hz, 3H). Masa: 415.97(M+).
Primer 37
2-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)propil)-3-(4-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0391] U rastvor adenina (0.389 g, 2.87 mmol) u DMF (12 ml) dodat je kalijum karbonat (0.497 g, 2.87 mmol) i mešan na ST tokom 10 min. U ovu smešu dodat je intermedijer 49 (0.520 g, 1.43 mmol) i mešan je 12 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo žuta čvrsta supstanca (0.55 g, prinos 9%).MP: 223-227 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 8.54(s,1H), 8.05(s, 1H), 8.03(dd, J = 8.0,1.6 Hz, 1H), 7.86 (dt, J = 7.1,1.6Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.51 (dt, J = 8.0,1.1Hz, 1H), 7.38(t, J = 8.1Hz, 2H), 7.30 (t, J = 8.8Hz, 2H), 7.23(s,2H), 5.50(t, J = 7.7Hz, 1H), 2.39(m, 2H), 0.76(t, J = 7.3 Hz, 3H). Masa: 416.11(M+1).
Primer 38
2-(1-(6-amino-9H-purin-9-il)propil)-6-fluoro-3-fenil-4H-hrom-4-on
[0392] U rastvor adenina (0.374 g, 2.76 mmol) u DMF (10 ml) dodat je kalijum karbonat (0.382 g, 2.76 mmol) i mešan na ST tokom 10 min. U ovu smešu dodat je intermedijer 52 (0.500 g, 1.38 mmol) i mešan je 12 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo žuta čvrsta supstanca (0.110 g, prinos 19%).MP: 266-272 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 8.54(s,1H), 8.04(s, 1H), 7.92(dd, J = 9.3,4.3 Hz, 1H), 7.78 (dt, J = 8.6,3.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.3,5.3 Hz, 1H), 7.46 (m, 3H), 7.32(d, J = 6.4Hz, 2H), 7.21 (s,2H), 5.53(t, J = 7.7Hz, 1H), 2.39(m, 2H), 0.74(t, J = 7.3 Hz, 3H). Masa: 416.11(M+1).
Primer 39
2-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)etil)-3-(4-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0393] U rastvor adenina (0.412 g, 3.05 mmol) u DMF (10 ml) dodat je kalijum karbonat (0.527 g, 3.81 mmol) i mešan na ST tokom 10 min. U ovu smešu dodat je intermedijer 55 (0.530 g, 1.52 mmol) i mešan je 12 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo žuta čvrsta supstanca (0.050 g, prinos 8%).MP: 210-212 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 8.46(s,1H), 8.03(s, 1H), 8.02(dd, J = 8.1,1.5 Hz, 1H), 7.83 (dt, J = 7.1,1.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.50(t, J = 7.7Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.6Hz, 1H),7.39(d, J = 8.4Hz, 1H),7.30(t, J = 8.9Hz, 2H),7.23(s,1H), 5.68(q, J = 6.9Hz, 1H), 1.90(d, J = 7.2 Hz, 3H). Masa:
402.32(M+1).
Primer 40
2-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)etil)-6-fluoro-3-fenil-4H-hrom-4-on
[0394] U rastvor adenina (0.389 g, 2.88 mmol) u DMF (12 ml) dodat je kalijum karbonat (0.398 g, 2.88 mmol) i mešan na ST tokom 10 min. U ovu smešu je dodat intermedijer 57 (0.500 g, 1.44 mmol) i mešan je 12 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo žuta čvrsta supstanca (0.210 g, prinos 36%).MP: 264-269 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 8.46(s,1H), 8.02(s, 1H), 7.80(dd, J = 9.1,4.4 Hz, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.48 (m, 3H), 7.36(dd, J = 8.0,1.7Hz,2H), 7.21(s,1H), 5.68(q, J = 7.2Hz, 1H), 1.88(d, J = 7.2 Hz, 3H). Masa:
402.11(M+1).
Primer 41
2-(1-(4-Amino-3-(3-metoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-fenil-4H-hrom-4-on
[0395] U rastvor intermedijera 58 (0.498 g, 2.06 mmol) u DMF (5 ml) dodat je kalijum karbonat (0.356 g, 2.50 mmol) i mešan na ST tokom 10 min. U ovu smešu je dodat intermedijer 29 (0.340 g, 1.03 mmol) i mešan 12 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo žuta čvrsta supstanca (0.160 g, 32% prinos).MP: 176-178 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 8.09(s,1H), 8.04(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83(t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.63(d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.46(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.12(m, ,4H), 7.06(dd, J = 8.2,2.3 Hz, 1H), 5.98(q, J = 6.7Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.90(d, J = 7.0 Hz, 3H). Masa: 490.10(M+1).
Primer 42
2-(1-(4-Amino-3-(3-hidroksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-fenil-4H-hrom-4-on
[0396] U rastvor iz Primera 41 (0.130g, 0.265 mmol) u dihlorometanu (26ml), BBr3(1M u dihlorometanu, 2.6ml) je dodat na 0°C i reakciona smeša je zagrejana do ST i zatim mešana 12h. Reakciona smeša je ugašena sa 1.5 N HCl rastvorom i ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo žuta čvrsta supstanca (0.070 g, prinos 56%).MP: 212-216 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 9.78(s,1H), 8.24(d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.05(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.85(t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36-7.02 (m, 9H), 6.90(d, J = 8.2Hz, 1H), 6.03(q, J = 6.9Hz, 1H), 1.91 (d, J = 7.3 Hz, 3H). Masa: 476.17(M+1).
Primer 43
2-((9H-purin-6-ilamino) metil)-3-fenil-4H-hrom-4-on
[0397] U rastvor intermedijera 59 (1.50 g, 7.06 mmol) u dihlorometanu (15 ml) dodat je trietilamin (2.9 ml, 21.20 mmol), a zatim N-Boc-Glicin (1.3 g, 7.77 mmol). U ovu smešu dodat je HATU (5.3 g, 14.13 mmol) i mešan na ST tokom 12h. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem vode i ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa etil acetatom: petrolej etrom da bi se dobio intermedijer izoflavona (1.12 g). U rastvor ovog intermedijera (0.60 g) u dihlorometanu (10 ml) dodata je trifluorosirćetna kiselina (2.5 ml) i mešana na ST tokom 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana, zasićena rastvorom natrijum bikarbonata, ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum-sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom, kako bi se dobio aminski intermedijer (0.38 g). U rastvor ovog aminskog intermedijera (0.37 g, 1.47 mmol) u tercbutanolu (6 ml) dodati su N i N-diizopropiletilamin (0.5 ml, 2.94 mmol) i 6-hloropurin (0.226 g, 1.47 mmol) uz refluks 24h. Reakciona smeša je koncentrovana, razblažena sa vodom, ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: etil acetatom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braon čvrsta supstanca (0.131 g, 24% prinos).MP: 155-158 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 12.96(s, 1H), 8.14-8.040(m, 4H), 7.77(t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48-7.36 (m, 7H), 4.60 (br s, 2H). Masa: 369.91 (M<+>).
Primer 44
2-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)etil)-3-o-tolil-4H-hrom-4-on
[0398] U rastvor intermedijera 61 (0.610 g, 2.30 mmol) u sirćetnoj kiselini (8 ml) brom (0.23 ml, 4.61 mmol) je dodat na 0°C. Reakciona smeša je zagrevana do 60°C. Posle 6h, reakciona smeša je ohlađena do ST, ugašena dodavanjem vode. Formirani talog je filtriran i osušen pod sniženim pritiskom, kako bi se dobio bromo intermedijer (0.700 g). Ovaj intermedijer (0.650 g, 1.88 mmol) dodat je u rastvor adenina (0.510 g, 3.77 mmol) i kalijum karbonata (0.521 g, 3.77 mmol) u DMF (15 ml). Nakon 12h, reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo braon čvrsta supstanca kao atrope izomeri (0.030 g, prinos 4%).MP: 202-205 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 8.42(d, J = 3.5 Hz, 1H), [8.07(s), 7.95(s), 1H], 8.04(t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.84(q, J = 7.2 Hz, 1H), [7.70 (d, J = 8.2 Hz), 7.68 (d, J = 8.1 Hz), 1H], 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35-7.20 (m, 6H), 5.56(m, 1H), [2.09(s), 1.90(s), 3H], [1.95(d, J = 7.1 Hz), 1.84 d, J = 7.3 Hz), 3H]. Masa: 397.77(M<+>).
Primer 45
2-((9H-purin-6-ilamino)metil)-3-(2-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0399] Dodati su rastvoru intermedijera 64 (0.330 g, 1.22 mmol) u terc-butanolu (4 ml), N, N-diizopropiletilamin (0.42 ml, 2.45 mmol) i 6-bromopurin (0.195 g, 0.980 mmol) i uz refluks 24 h . Reakciona smeša je koncentrovana, razblažena sa vodom, ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: etil acetatom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku žute čvrste supstance (0.040 g, prinos 8%).MP: 143-147 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 12.90(s,1H), 8.20(br s, 1H), 8.10(s,1H), 8.09(s, 1H), 8.05(dd, J = 7.9,1.4 Hz, 1H), 7.79(dt, J = 8.6,1.5 Hz, 1H), 7.51-7.41 (m, 4H), 7.28(m,2H), 4.64 (br s, 2H). Masa: 387.90(M<+>).
Primer 46
2-((9H-purin-6-ilamino)metil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0400] U rastvor intermedijera 65 (1.50 g, 6.51 mmol) u dihlorometanu (15 ml) dodat je trietilamin (2.7 ml, 19.54 mmol), a zatim N-Boc-Glicin (1.3 g, 7.81 mmol). U ovu smešu dodat je HATU (4.9 g, 13.03 mmol) i mešan na ST tokom 12h. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem vode i ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa etil acetatom: petrolej etrom da bi se dobio intermedijer izoflavona (0.80 g). U rastvor ovog intermedijera (0.80 g) u dihlorometanu (10 ml) dodata je trifluorosirćetna kiselina (1.5 ml) i mešana na ST tokom 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana, zasićena rastvorom natrijum bikarbonata, ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom, kako bi se dobio aminski intermedijer (0.471 g). U rastvor ovog aminskog intermedijera (0.30 g, 1.14 mmol) u tercbutanolu (6 ml) dodati su N i N-diizopropiletilamin (0.5 ml, 2.94 mmol) i 6-bromopurin (0.177 g, 0.891 mmol) uz refluks 24h. Reakciona smeša je koncentrovana, razblažena sa vodom, ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: etil acetatom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braon čvrsta supstanca (0.235 g, 55% prinos).MP: 211-214 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 12.97(s,1H), 8.20(br s, 1H), 8.14(s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.06(dd, J = 7.9,1.4 Hz, 1H), 7.78(dt J = 8.4,1.3 Hz, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.27-7.17(m,3H), 4.10(q, J = 5.3Hz, 1H), 3.16(d, J = 5.0Hz,2H). Masa: 387.90(M<+>).
Primer 47
(S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0401] U rastvor intermedijera 65 (2.0 g, 8.68 mmol) u dihlorometanu (20 ml) dodat je trietilamin (3.6 ml, 26.06 mmol), a zatim N-Boc-Alanin (1.97 g, 10.42 mmol). U ovu smešu dodat je HATU (6.6g, 17.37 mmol) i mešan na ST tokom 12h. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem vode i ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa etil acetatom: petrolej etrom da bi se dobio intermedijer izoflavona (1.70 g). U rastvor ovog intermedijera (1.7 g) u dihlorometanu (20 ml) dodata je trifluorosirćetna kiselina (3 ml) i mešana na ST tokom 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana, zasićena rastvorom natrijum bikarbonata, ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom, dajući amin intermedijer (0.641 g). U rastvor ovog aminskog intermedijera (0.30 g, 1.05 mmol) u terc-butanolu (6 ml) dodati su N i N-diizopropiletilamin (0.36 ml, 2.17 mmol) i 6-bromopurin (0.168 g, 0.847 mmol) uz refluks se 24h. Reakciona smeša je koncentrovana, razblažena sa vodom, ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: etil acetatom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku beličaste čvrste supstance (0.041 g, 10% prinos).MP: 135-138 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 12.95(s,1H), 8.15(t, J = 6.8Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.08(s, 1H), 8.03(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (t ,J = 7.3Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.3Hz, 2H), 7.25(m,3H), 5.19(br m, 1H), 1.56(d, J = 6.9Hz,3H). Masa:
402.18(M<+>+1).
Primer 48
2-(1-(6-amino-9H-purin-9-il)etil)-6-fluoro-3-(2-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0402] U rastvor adenina (0.443 g, 3.28 mmol) u DMF (10 ml) dodat je kalijum karbonat (0.453 g, 3.28 mmol) i mešan na ST tokom 10 min. U ovu smešu dodat je intermedijer 68 (0.600 g, 1.64 mmol) i mešan 12 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom, dajući jedinjenje iz naslova u obliku svetlo žute čvrste supstance koja se sastoji od smeše dva atrop-izomera (0.082 g, prinos 24%).MP: 245-248 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ [8.49(s), 8.39(s), 1H], [8.05 (s), 7.91 (s), 1H], 7.92(m, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.52(m, 2H), 7.36(m, 4H), [5.69(q, J = 7.2Hz), 5.64(q, J = 7.2 Hz), 1H], 1.96 (d, J = 7.1 Hz), 1.86(d, J = 7.2 Hz), 3H]. Masa: 419.82(M<+>).
Primer 49
2-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il) etil)-3-(3, 5-difluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0403] U rastvor adenina (0.370 g, 2.73 mmol) u DMF (8 ml) dodat je kalijum karbonat (0.378 g, 2.73 mmol) i mešan na ST tokom 10 min. U ovu smešu dodat je intermedijer 72 (0.500 g, 1.36 mmol) i mešan 12 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo braon čvrsta supstanca (0.121 g, prinos 21%).MP: 267-269 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 8.45 (s, 1H), 8.02 (s,1H), 8.01 (d, J = 5.9Hz,1H), 7.85(t, J = 8.5Hz,1H), 7.70(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30(t, J = 9.4 Hz, 1 H), 7.23(s,2H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.70 (q, J = 7.2 Hz, 1 H), 1.91 (d, J = 7.1 Hz, 3H). Masa: 419.82(M<+>).
Primer 50
2-(1-(6-amino-9H-purin-9-il) etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0404] U rastvor adenina (0.370 g, 2.73 mmol) u DMF (8 ml) dodat je kalijum karbonat (0.378 g, 2.73 mmol) i mešan na ST tokom 10 min. U ovu smešu dodat je intermedijer 75 (0.500 g, 1.36 mmol) i mešana je 12 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslov kao svetlo braon čvrsta supstanca (0.150 g, 26% prinos).MP: 252-255 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 8.46 (s, 1H), 8.02 (s,1H), 7.82(dd, J = 9.2,4.4Hz,1H), 7.76(dd, J = 8.0,3.0Hz,1H), 7.72(td, J = 6.8,3.6Hz, 1H), 7.51 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28-7.18(m, 5H), 5.70 (q, J = 7.0Hz, 1H), 1.89(d, J = 7.2 Hz, 3H). Masa: 420.03(M<+>+1).
Primer 51
2-(1-(4-amino-3-(3-metoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0405] U rastvor intermedijera 58 (0.484 g, 2.01 mmol) u DMF (6 ml) dodat je kalijum karbonat (0.345 g, 2.50 mmol) i mešan na ST tokom 10 min. U ovu smešu dodat je intermedijer 36 (0.350 g, 1.00 mmol) i mešan je 12 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku svetlo žute čvrste supstance (0.302 g, prinos 59%).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 8.07(s,1H), 8.04(dd, J = 7.9,1.4 Hz, 1H), 8.02(dt, J = 6.9,1.4 Hz, 1H), 7.67(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 (br s, 1H), 7.19(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10(t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.07(dt, J = 8.6,4.0 Hz, 2H), 6.90(br s, 2H), 6.05(q, J = 6.9Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 1.90(d, J = 7.1 Hz, 3H).
Primer 51a
2-(1-(4-amino-3-(3-hidroksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0406] U rastvor iz Primera 51 (0.150 g, 0.290 mmol) u dihlorometanu (25 ml), BBr3(1 M u dihlorometanu, 1.5 ml) je dodato na 0°C i reakciona smeša je zagrejana do ST i zatim mešana 12 h. Reakciona smeša je ugašena sa 1.5 N HCl rastvorom i ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku čvrste sive boje (0.110 g, 75% prinos).MP: 282-285 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 9.69(s,1H), 8.06(s, 1H), 8.05(dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.86(dt, J = 7.2,1.6 Hz, 1H), 7.68(t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.53 (dt, J = 8.0,0.9 Hz, 1H), 7.34(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (br s,1H), 7.06-6.84(m, 6H), 6.03(q, J = 7.1 Hz, 1H), 1.89(d, J = 7.1 Hz, 3H). Masa: 493.95(M<+>).
Primer 52
2-((4-Amino-3-(3-metoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) metil)-3-fenil-4H-hrom-4-on
[0407] U rastvor intermedijera 58 (0.765 g, 3.17 mmol) u DMF (7 ml) dodat je kalijum karbonat (0.548 g, 3.96 mmol) i mešan na ST tokom 10 min. U ovu smešu je dodat intermedijer 5 (0.500 g, 1.58 mmol) i mešan 12 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo žuta čvrsta supstanca (0.280 g, prinos 37%).MP: 111-115 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 8.23(s,1H), 8.05(dd, J = 8.0,1.4 Hz, 1H), 7.77(dt, J = 8.5,1.5 Hz, 1H), 7.49-7.31 (m, 8H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12(s, 1H), 7.04(dd, J = 8.0,2.1 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.80(s, 3H). Masa: 475.89(M<+>).
Primer 53
2-((4-Amino-3-(3-hidroksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) metil)-3-fenil-4H-hrom-4-on
[0408] U rastvor iz Primera 52 (0.150 g, 0.315 mmol) u dihlorometanu (30 ml), dodat je BBr3 (1M u dihlorometanu, 1.5 ml) na 0°C, a reakciona smeša je zagrejana do ST i zatim mešana 12h. Reakciona smeša je ugašena sa rastvorom 1.5 N HCl i ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku svetlo žute čvrste supstance (0.040 g, 27% prinos).MP: 154-158 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 9.69(s,1H), 8.22(s,1H), 8.06(dd, J = 7.8,1.2 Hz, 1H), 7.49(t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.44(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37-7.29(m, 6H), 7.03 (d, J = 7.9Hz, 2H), 6.86(dd, J = 8.3,1.6 Hz, 1H), 5.49(s, 2H). Masa: 462.03(M<+>+1).
Primer 54
2-((4-amino-3-(3-metoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) metil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0409] U rastvor intermedijera 58 (0.278 g, 1.15 mmol) u DMF (6 ml) dodat je kalijum karbonat (0.363 g, 2.62 mmol) i mešan na ST tokom 10 min. U ovu smešu je dodat intermedijer 77 (0,350 g, 1,05 mmol) i mešan 12 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo braon čvrsta supstanca (0.220 g, prinos 40%).MP: 175-178 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 8.21(s,1H), 8.05(dd, J = 8.0,1.7 Hz, 1H), 7.80(m,1H), 7.51 (m, 2H), 7.45(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39(m, 1H), 7.18-7.08(m,5H), 7.04 (dd, J = 8.3,2.0 Hz, 1H), 5.54(s, 2H), 3.80(s, 3H). Masa: 493.81 (M<+>).
Primer 55
2-((4-amino-3-(3-hidroksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) metil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0410] U rastvor iz Primera 54 (0.200 g, 0.383 mmol) u dihlorometanu (30 ml), BBr3 (1 M u dihlorometanu, 2.0 ml) je dodat na 0°C i reakciona smeša je zagrejana do ST i zatim mešana 12 h. Reakciona smeša je ugašena sa rastvorom 1.5 N HCl i ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku beličaste čvrste supstance (0.070 g, prinos 36%).MP: 280-283 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 9.69(s,1H), 8.20(s,1H), 8.06(dd, J = 8.2,1.7 Hz, 1H), 7.80(m,1H), 7.51(m,2H), 7.39(m,2H), 7.17(m, 2H), 7.11 (dt, J = 8.7,2.2 Hz, 1H), 7.02(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.00(s,1H), 6.86 (dd, J = 7.7,1.8Hz), 1H), 5.53(s, 2H). Masa: 479.88(M<+>).
Primer 56
(R)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0411] U rastvor intermedijera 65 (1.00 g, 4.34 mmol) u dihlorometanu (15 ml) dodat je trietilamin (1.8 ml, 13.02 mmol), a zatim N-Boc-D-Alanin (0.986 g, 5.21 mmol). U ovu smešu dodat je HATU (3.3 g, 8.68 mmol) i mešan na ST tokom 12h. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem vode i ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa etil acetatom: petrolej etrom da bi se dobio intermedijer izoflavona (1.70 g). U rastvor ovog intermedijera (0.8 g) u dihlorometanu (10 ml) dodata je trifluorosirćetna kiselina (3 ml) i mešana na ST tokom 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana, zasićena rastvorom natrijum bikarbonata, ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom, kako bi se dobio aminski intermedijer (0.410 g). U rastvor ovog aminskog intermedijera (0.41 g, 1.52 mmol) u terc-butanolu (7 ml) dodati su N, N-diizopropiletilamin (0.53 ml, 3.04 mmol) i 6-bromopurin (0.242 g, 1.21 mmol) uz refluks 24h. Reakciona smeša je koncentrovana, razblažena sa vodom, ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: etil acetatom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku beličaste čvrste supstance (0.130 g, prinos 21%).MP: 274-276 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 12.96(s,1H), 8.14-8.01(m, 4H), 8.11 (s, 1H), 7.81 (dt, J = 8.5,1.5 Hz, 1H), 7.60(d ,J = 8.4Hz, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 3H), 5.18(br m, 1H), 1.56(d, J = 7.0Hz,3H). Masa: 402.04(M<+>+1).
Primer 57
(S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-6-fluoro-3-fenil-4H-hrom-4-on
[0412] U rastvor intermedijera 50 (2.50 g, 10.85 mmol) u dihlorometanu (25 ml) dodat je trietilamin (4.5 ml, 32.57 mmol), a zatim N-Boc-L-Alanin (2.46 g, 13.03 mmol). U ovu smešu dodat je HATU (8.25 g, 21.71 mmol) i mešan na ST tokom 12h. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem vode i ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa etil acetatom: petrolej etrom da bi se dobio intermedijer izoflavona (1.45 g). U rastvor ovog intermedijera (1.40 g) u dihlorometanu (20 ml) dodata je trifluorosirćetna kiselina (1.4 ml) i mešana na ST tokom 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana, zasićena rastvorom natrijum bikarbonata, ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom, kako bi se dobio aminski intermedijer (0.850 g). U rastvor ovog aminskog intermedijera (0.450 g, 1.52 mmol) u terc-butanolu (7 ml) dodati su N, N-diizopropiletilamin (0.55 ml, 3.17 mmol) i 6-hloropurin (0.194 g, 1.27 mmol) uz refluks 24h. Reakciona smeša je koncentrovana, razblažena sa vodom, ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: etil acetatom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku žute čvrste supstance (0.100 g, prinos od 15%).MP: 196-198 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 12.95(s, 1H), 8.11-(m, 3H), 7.69 (m, 3H), 7.42 (m, 5H), 5.20(br m, 1H), 1.54(d, J = 6.7Hz, 3H). Masa: 402.18(M<+>+1).
Primer 57a
2-((4-Amino-3-jodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-fenil-4H-hrom-4-on [0413] U rastvor 3-jodo-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (1.404 g, 5.36 mmol) u DMF (28 ml) dodat je kalijum karbonat (1.85 g, 13.4 mmol) i mešano na ST 10 min. U ovu smešu dodat je intermedijer 5 (2.11 g, 6.70 mmol) i mešano 12 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo žuta čvrsta supstanca (1.10 g, prinos 41%).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 8.18(s, 1H), 8.06(dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.77(m, 1H), 7.50 (dt, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H), 7.41-7.30(m, 6H), 5.44(s, 2H).
Primer 57b
2-(1-(4-amino-3-jodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-fenil-4H-hrom-4-on [0414] U rastvor 3-jodo-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (6.0 g, 23 mmol) u DMF (110 ml) dodat je kalijum karbonat (7.94 g, 57.2 mmol) i mešano na ST 10 min. U ovu smešu dodat je intermedijer 29 (9.5 g, 28.76 mmol) i mešano 12 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo žuta čvrsta supstanca (2.0 g, 17% prinos).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 8.12(dd, J = 7.9,1.6Hz, 1H), 8.10(s,1H), 7.91 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60(dt, J = 7.9,0.9Hz, 1H), 7.36(m, 3H), 7.18(m,2H), 5.93(q, J = 7.1 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
Primer 57c
2-(1-(4-amino-3-jodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0415] U rastvor 3-jodo-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (1.30 g, 5.299 mmol) u DMF (23 ml) dodat je kalijum karbonat (1.80 g, 13.24 mmol) i mešan na ST 10 min. U ovu smešu dodat je intermedijer 36 (2.3 g, 6.62 mmol) i mešan 12 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo žuta čvrsta supstanca (0.800 g, 24% prinos).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 8.04(d, J = 1.6Hz, 1H), 8.02(s,1H), 7.94(s, 1H), 7.86 (dt, J = 8.0,1.5 Hz, 1H), 7.66(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.53(t, J = 7.5Hz, 1H), 7.29(m, 1H), 7.09(dt, J = 7.7,2.4Hz, 1H), 6.88(m,1H), 5.93(q, J = 7.0Hz, 1H), 1.83(d, J = 7.1Hz, 3H).
Primer 57d
2-((4-amino-3-jodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-6-fluoro-3-fenil-4H-hrom-4-on
[0416] Dodat je rastvoru 3-jodo-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (1.0 g, 3.01 mmol) u DMF (5 ml), N,N-Diizopropiletilamin (0.5 ml, 6.02 mmol) i mešan je na ST 10 minuta. U ovu smešu dodat je intermedijer 90 (1.3 g, 5.11 mmol) i mešan 16 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku svetlo žute čvrste supstance (0.351 g, prinos 23%).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 8.17(s, 1H), 7.76-7.63(m, 2H), 7.55 (dd, J = 9.1, 4.2 Hz, 1H), 7.39-7.28(m, 5H), 5.44(s, 2H).
Primer 57e
2-(1-(4-amino-3-jodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-6-fluoro-3-fenil-4H-hrom-4-on
[0417] U rastvor 3-jodo-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (12.8 g, 49.03 mmol) u DMF (50 ml) dodat je cezijum karbonat (18.7 g, 57.62 mmol) i mešan je na ST 10 min. U ovu smešu dodat je intermedijer 57 (10 g, 28.81 mmol) i mešan je 17 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo žuta čvrsta supstanca (3.8 g, 25% prinos).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 8.02(s, 1H), 7.72(m, 3H), 7.28(m, 3H), 7.09(br s, 2H), 5.86 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 1.82(d, J = 7.0Hz, 3H).
Primer 57f
2-(1-(4-amino-3-jodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0418] U rastvor 3-jodo-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (10.9 g, 41.90 mmol) u DMF (45 ml) dodat je cezijum karbonat (16.0 g, 49.30 mmol) i mešan je na ST 10 min. U ovu smešu dodat je intermedijer 75 (9.0g, 24.65 mmol) i mešana je 17h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo žuta čvrsta supstanca (3.2 g, prinos 24%).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 8.01 (s, 1H), 7.81-7.69(m, 3H), 7.28(s, 1H), 7.08 (dt, J = 8.5, 1.8Hz, 1H), 6.88(br s, 2H), 5.93 (q, J = 7.0Hz, 1H) 1.83(d, J = 7.0Hz, 3H).
Primer 57g
2-(1-(4-amino-3-jodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)propil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0419] U rastvor 3-jodo-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (1.44 g, 5.52 mmol) u DMF (20 ml) dodat je kalijum karbonat (0.763 g, 5.52 mmol) i mešan je na ST 10 min. U ovu smešu dodat je intermedijer 46 (1.0 g, 2.76 mmol) i mešan je 17 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo žuta čvrsta supstanca (0.440 g, 29% prinos).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 8.04(dd, J = 7.9,1.4Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.87(m,1H) 7.68 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.53(t, J = 7.2Hz, 1H), 7.29(br s, 1H), 7.09(dt, J = 8.9,1.6Hz, 1H), 6.88(m,2H),5.72 (, J = 7.5Hz, 1H), 2.42(kvintet, J = 7.4Hz,2H), 0.75(t, J = 7.3Hz, 3H).
Primer 58
2-((4-amino-3-(piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-fenil-4H-hrom-4-on
[0420] U rastvor iz Primera 57a (0.250 g, 0.50 mmol) u DMF (5 ml), etanolu (2.5 ml) i vodi (2.5 ml), dodati su 3-piridinilboronska kiselina (0.080 g, 0.65 mmol) i natrijum karbonat (0.264 g, 2.5 mmol) i sistem je degaziran 30 min. Tetrakis trifenilfosfin paladijum (0.109 g, 0.095 mmol) je dodat u atmosferi azota i zagrejan do 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je filtrirana kroz celit, koncentrovana i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslov kao braon čvrsta supstanca (0.030 g, 13% prinos).MP: 253-255 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.78(d, J = 1.7Hz, 1H), 8.65(dd, J = 4.7,1.3Hz, 1H), 8.24(s,1H), 8.05(dd, J = 7.9,1.6Hz, 1H), 8.00(td, J = 7.9,1.9 Hz, 1H), 7.77(d, J = 7.2,1.7Hz, 1H), 7.54-7.43(m, 3H), 7.37-7.30(m,5H), 7.12(br s, 2H), 5.54(s,2H). Masa: 447.19(M<+>+1).
Primer 59
2-((4-amino-3-(3-hidroksiprop-1-inil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) metil)-3-fenil-4H-hrom-4-on
[0421] U rastvor iz Primera 57a (0.180 g, 0.363 mmol) u THF (5 ml), propargil alkohol (0.051 g, 0.436 mmol) diizopropilamin (0.31 ml, 1.81 mmol), bakar (I) jodid (7 mg, 0.036 mmol) i Tetrakis trifenilfosfin paladijum (0.042 g, 0.0363 mmol) su dodati i sistem je degaziran 30 min. i zagrevani uz refluksa u trajanju od 4h. Reakciona smeša je filtrirana kroz celitnu podlogu i isprana sa etil acetatom. Filtrat je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braon čvrsta supstanca (0.118 g, 77% prinos).MP: 171-173 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.21 (s, 1H), 8.06(dd, J = 7.9, 1.6Hz, 1H), 7.77(m, 1H), 7.50(dt, J = 8.0, 0.9Hz, 1H), 7.40-7.33(m, 6H), 5.43(s, 2H), 4.33(d, J = 6.1z, 2H). Masa: 423.88(M<+>).
Primer 60
2-((4-amino-3-(1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-fenil-4H-hrom-4-on
[0422] U rastvor iz Primera 57a (0.500 g, 1.00 mmol) u DMF (7 ml), etanol (4 ml) i voda (4 ml), pinakol estar N-Boc-Pirazol-4-borne kiseline (0.445 g, 1.51 mmol) i natrijum karbonat (0.534 g, 5.04 mmol) su dodati i sistem degaziran u trajanju od 30 min. Tetrakis trifenilfosfin paladijum (0.229g, 0.198 mmol) je dodat u atmosferi azota i zagrejan do 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je filtrirana kroz celit, koncentrovana i ekstrahovana sa etil acetatom.
Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku žute čvrste supstance (0.131 g, prinos 29%).
MP: 235-237 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.20(s,1H), 8.20(s,1H), 8.10(s,1H), 8.05(dd, J = 8.0, 1.7Hz, 1H), 7.78(s,1H), 7.76(m,1H), 7.49(dt, J = 8.0,0.8Hz, 1H), 7.39-7.31 (m, 6H), 5.45(s,2H). Masa: 436.20(M<+>+1).
Primer 61
2-((4-amino-3-(3-(hidroksimetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-fenil-4H-hrom-4-on
[0423] U rastvor iz Primera 57a (0.250 g, 0.50 mmol) u DMF (5 ml), etanol (2.5 ml) i voda (2.5 ml), 3-hidroksimetilfenilboronska kiselina (0.115 g, 0.757 mmol) i natrijum karbonat (0.267 g, mmol) su dodati i sistem je degaziran 30 min. Tetrakis trifenilfosfin paladijum (0.115 g, 0.099 mmol) je dodat u atmosferi azota i zagrejan do 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je filtrirana kroz celit, koncentrovana i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braon čvrsta supstanca (0.116 g, prinos 44%).MP: 219-223 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.23(s,1H), 8.05(dd, J = 8.0, 1.6Hz, 1H), 7.77(m,1H), 7.58(s,1H), 7.50(m, 3H), 7.44(d, J = 8.5Hz, 1H), 7.41-7.31 (m, 6H), 5.52(s,2H),5.27(t, J = 5.8Hz, 1H), 4.57(d, J = 5.7Hz, 2H). Masa: 476.31 (M<+>+1).
Primer 62
2-((4-amino-3-(1H-indazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-fenil-4H-hrom-4-on
[0424] U rastvor iz Primera 57a (0.500 g, 1.00 mmol) u DMF (5 ml), etanolu (2.5 ml) i vodi (2.5 ml), pinakol estra 4-indazoleboronska kiselina (0.491 g, 2.00 mmol) i natrijum karbonat (0.533 g, 5,02 mmol) su dodati, i sistem je degaziran 30 min. Tetrakis trifenilfosfin paladijum (0.229g, 0.197 mmol) je dodat pod atmosferom azota i zagrejan na 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je filtrirana kroz celit, koncentrovana i ekstrahovana sa etil acetatom.
Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braon čvrsta supstanca (0.040 g, prinos 8%).
MP: 248-252 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.24(s,1H), 8.27(s,1H), 8.07(dd, J = 7.9, 1.6Hz, 1H),8.01(s, 1H), 7.78(m,1H), 7.63(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.51-7.32(m, 10H), 7.14(br s,1H),5.56(s, 1H). Masa: 486.04(M<+>+1).
Primer 63
2-((4-amino-3-(3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-fenil-4H-hrom-4-on
[0425] U rastvor intermedijera 78 (0.150 g, 0.654 mmol) u DMF (5 ml) dodat je kalijum karbonat (0.180 g, 1.30 mmol) i mešan na ST tokom 10 min. U ovu smešu je dodat intermedijer 5 (0.413 g, 1.30 mmol) i mešan 12 h. Reakciona smeša je rastvorena vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženom pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku svetlo žute čvrste supstance (0.130 g, prinos 43%).MP: 244-247 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 8.23(s, 1H), 8.05(dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.77(m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.49-7.17(m, 10H), 5.52(s, 2H). Masa: 463.92(M<+>).
Primer 64
2-((4-amino-3-(3-hidroksipropil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) metil)-3-fenil-4H-hrom-4-on
[0426] U rastvor iz Primera 59 (0.170 g, 0.401 mmol) u metanolu (4 ml) dodat je paladijum na uglju I (10%, 0.050 g) i hidrogenizovan na 5 kg/cm<2>tokom 48 h. Reakciona smeša filtrirana kroz celitnu podlogu i isprana sa metanolom. Filtrat je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku braon čvrste supstance (0.072 g, prinos 42%).MP: 182-184 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.11(s,1H), 8.05(dd, J = 8.0, 1.6Hz, 1H), 7.76(m,1H), 7.49(t, J = 7.1Hz, 1H), 7.39-7.20(m, 8H), 4.62(t, J = 4.6Hz, 1H),3.45(q, J = 6.1Hz, 2H), 2.92(t, J = 7.4Hz, 2H), 1.78(m,2H). Masa: 427.87(M<+>).
Primer 65
N-(3-(4-amino-1-((4-okso-3-fenil-4H-hrom-2-il)metil)-1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-3-il)fenil)acetamid
[0427] U rastvor iz Primera 57a (0.250 g, 0.50 mmol) u DMF (5 ml), etanolu (2.5 ml) i vodi (2.5 ml), 3-Acetamidofenil boronska kiselina (0.116 g, 0.65 mmol) i natrijum karbonat (0.264 g, 2.50 mmol) su dodati i sistem je degaziran 30 min. Tetrakis trifenilfosfin paladijum (0.109 g, 0.095 mmol) je dodat u atmosferi azota i zagrejan do 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je filtrirana kroz celit, koncentrovana i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku žute čvrste supstance (0.080 g, prinos 23%).MP: 122-123 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.13(s,1H), 8.06(dd, J = 7.7, 1.4Hz, 1H),7.90(s, 1H),7.77(m,1H), 7.57-7.47(m,3H), 7.48(m,3H), 7.37-7.29(m, 6H), 5.52(s,2H), 2.05(s, 3H). Masa: 503.05(M<+>+1).
Primer 66
2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-metoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-fenil-4H-hrom-4-on
[0428] U rastvor intermedijera 79 (0.150 g, 0.58 mmol) u DMF (5 ml) dodat je kalijum karbonat (0.160 g, 1.16 mmol) i mešan na ST tokom 10 min. U ovu smešu dodat je intermedijer 5 (0.366 g, 1.16 mmol) i mešana je 12 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo žuta čvrsta supstanca (0.120 g, prinos 42%).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 8.23(s,1H), 8.05(dd, J = 8.1,1.5Hz), 1H), 7.77(m, 1H), 7.49 (dt, J = 8.1,0.9 Hz, 1H), 7.44(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.38-7.30(m, 5H), 6.98(m,2H), 6.96(dt, J = 7.9,2.3Hz, 1H), 5.51(s, 2H)., 3.81(s,3H).
Primer 66a
2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-fenil-4H-hrom-4-on
[0429] U rastvor iz Primera 66 (0.100g, 0.202 mmol) u dihlorometanu (15ml), BBr3(1M u dihlorometanu, 1.0ml) je dodat na 0°C i reakciona smeša je zagrejana do ST i zatim mešana 12h. Reakciona smeša je ugašena sa rastvorom 1.5 N HCl i ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku žute čvrste supstance (0.035 g, 36% prinos).MP: 260-262 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 10.16(s,1H), 8.22(s, 1H), 8.06(dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.78(m,1H), 7.50(dt, J = 8.0,1.0 Hz, 1H), 7.44(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37-7.31 (m,5H), 6.86(t, J = 1.5Hz, 1H), 6.82(dt, J = 7.6,2.3 Hz, 1H), 6.65(td, J = 10.9,2.3 Hz, 1H), 5.50(s,2H). Masa: 480.02(M<+>+1).
Primer 67
2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-metoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0430] U rastvor intermedijera 79 (0.150 g, 0.58 mmol) u DMF (5 ml) dodat je kalijum karbonat (0.160 g, 1.16 mmol) i mešan na ST tokom 10 min. U ovu smešu dodat je intermedijer 77 (0.366 g, 1.16 mmol) i mešan 12 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo žuta čvrsta supstanca (0.120 g, prinos 42%). MP: 115-117 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 8.21(s,1H), 8.06(dd, J = 8.3,1.7 Hz, 1H), 7.80(m, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.39(q, J = 8.0Hz, 1H), 7.18(m, 3H), 6.97(m,3H), 5.54(s, 2H),3.82(s,3H). Masa: 511.80(M<+>).
Primer 68
2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0431] U rastvor iz Primera 67 (0.080 g, 0.156 mmol) u dihlorometanu (15 ml), BBr3(1M u dihlorometanu, 0.8 ml) je dodato na 0°C i reakciona smeša je zagrejana do ST i zatim mešana 12 h. Reakciona smeša je ugašena sa rastvorom 1.5 N HCl i ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku beličaste čvrste supstance (0.035 g, prinos 45%).MP: 235-237 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 10.17(s,1H), 8.20(s, 1H), 8.06(dd, J = 8.2,1.6 Hz, 1H), 7.80(m,1H), 7.51 (m,2H), 7.38(q, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17-7.07(m,3H), 6.84(t, J = 1.7Hz, 1H), 6.81 (td, J = 79.3,2.1Hz, 1H), 6.66(td, J = 10.2,2.2 Hz, 1H), 5.53(s,2H). Masa: 497.87(M<+>).
Primer 69
2-(1-(4-amino-3-(1H-pirazol-4-yl)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-fenil-4H-hrom-4-on
[0432] U rastvor iz Primera 57b (0.400 g, 0.78 mmol) u DMF (8 ml), etanolu (4 ml) i vodi (4 ml), pinakol estar N-Boc-pirazol-4-borne kiseline (0.344 g, 1.17 mmol) je dodat karbonat (0.413 g, 3.9 mmol) i sistem je degaziran u toku 30 min. Tetrakis trifenilfosfin paladijum (0.171 g, 0.148 mmol) je dodat pod atmosferom azota i zagrejan na 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je filtrirana kroz celit, koncentrovana i ekstrahovana sa etil acetatom.
Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku žute čvrste supstance (0.070 g, prinos 19%).
MP: 214-217 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.20(s,1H), 8.10(s,1H), 8.05(s,1H), 8.03(dd, J = 8.0, 1.6Hz, 1H),7.82(m, 2H),7.61(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.51 (dt, J = 8.0, 0.9Hz, 1H), (m,3H), 7.31-6.87(m, 5H), 5.92(q, J = 7.1 Hz, 1H), 1.87(d, J = 7.1Hz, 3H). Masa: 449.852(M<+>).
Primer 70
2-(1-(4-amino-3-(1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-fenil-4H-hrom-4-on
[0433] U rastvor iz Primera 57b (0.500 g, 0.98 mmol) u DMF (10 ml), etanolu (4 ml) i vodi (4 ml), pinakol estra 6-indazoleboronske kiseline (0.478 g, 1.96 mmol) i natrijum karbonata (0.519 g, 4.90 mmol) i sistem je degaziran 30 min. Tetrakis trifenilfosfin paladijum (0.214 g, 0.185 mmol) je dodat pod atmosferom azota i zagrejan do 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je filtrirana kroz celit, koncentrovana i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braon čvrsta supstanca (0.050 g, prinos od 10%).
MP: 176-178 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.18(s,1H), 8.14(s,1H), 8.09(s,1H), 8.05(dd, J = 8.0,1.6Hz,1H),7.91(d, J = 8.3Hz, 1H), 7.83(m,1H), 7.73(s, 1H), 7.63(d, J = 8.3Hz, 1H), 7.52(dt, J = 7.9,0.8Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.3,1.2Hz, 1H), 7.31-7.16(m, 5H), 6.01(q, J = 6.9Hz, 1H), 1.92(d, J = 7.1Hz, 3H). Masa: 500.04(M<+>+1).
Primer 71
2-(1-(4-amino-3-(3-hidroksi-3-metilbut-1-inil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-fenil-4H-hrom-4-on
[0434] U rastvor iz Primera 57b (0.500 g, 0.981 mmol) u THF (14 ml), 2-metil-3-butin-2-ol (0.1 ml, 1.178 mmol) diizopropilamin (0.70 ml, 4.90 mmol) jodid (18.6 mg, 0.098 mmol) i tetrakistrifenilfosfin paladijum (0.113 g, 0.098 mmol) su dodati i sistem je degaziran 30 min, i zagreva uz refluks u trajanju od 4h. Reakciona smeša je filtriran kroz celitnu podlogu i ispere sa etil acetatom. Filtrat je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braon čvrsta supstanca (0.311 g, prinos 68%).MP: 109-113 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.05(m,3H), 7.83(dt, J = 8.6, 1.5Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.52(t, J = 7.2Hz, 1H), 7.30-7.11(m, 4H), 5.84(q, J = 7.1z, 1H)5.74(s,1H), 1.82(d, J = 7.0Hz, 3H),1.46(s,6H). Masa: 466.09(M<+>+1).
Primer 72
2-(1-(4-amino-3-(1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0435] U rastvor iz Primera 57c (0.400 g, 0.758 mmol) u DMF (5.3 ml), etanol (2.7 ml) i voda (2.7 ml), pinakol estar N-Boc-pirazol-4-borne kiseline (0.334 g, ) i natrijum karbonat (0.401 g, 3.79 mmol) su dodati i sistem je degaziran 30 min. Tetrakistrifenilfosfin paladijum (0.172 g, 0.149 mmol) je dodat u atmosferi azota i zagrejan do 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je filtrirana kroz celit, koncentrovana i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku beličaste čvrste supstance (0.040 g, prinos 11%).MP: 223-226 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.22(s,1H), 8.03(m,2H), 7.85(m, 2H),7.68(d, J = 8.3Hz, 1H), 7.52(t, J = 7.7Hz, 1H), 7.25(m,1H), 7.07-6.93(m, 3H), 5.92(q, J = 6.9Hz, 1H), 1.87(d, J = 7.0Hz, 3H). Masa: 467.84(M<+>).
Primer 73
(S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-3-fenil-4H-hrom-4-on
[0436] U rastvor intermedijera 59 (2.0 g, 9.42 mmol) u dihlormetanu (20 ml) dodat je trietilamin (3.9 ml, 28.26 mmol), a zatim N-Boc-Alanin (1.90 g, 10.42 mmol). U ovu smešu dodat je HATU (6.6g, 17.37 mmol) i mešan na ST tokom 12h. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem vode i ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa etil acetatom: petrolej etrom da bi se dobio intermedijer izoflavona (1.70 g). U rastvor ovog intermedijera (1.7 g) u dihlorometanu (20 ml) dodata je trifluorosirćetna kiselina (3 ml) i mešana na ST tokom 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana, zasićena rastvorom natrijum bikarbonata, ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom, dajući amin intermedijer (0.641 g). U rastvor ovog aminskog intermedijera (0.30 g, 1.05 mmol) u terc-butanolu (6 ml) dodati su N, N-diizopropiletilamin (0.36 ml, 2.17 mmol) i 6-bromopurin (0.168 g, 0.847 mmol) uz refluks 24h. Reakciona smeša je koncentrovana, razblažena sa vodom, ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: etil acetatom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku beličaste čvrste supstance (0.041 g, 10% prinos).MP: 135-138 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 12.95(s,1H), 8.15(t, J = 6.8Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.08(s, 1H), 8.03(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (t ,J = 7.3Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.3Hz, 2H), 7.25(m,3H), 5.19(br m, 1H), 1.56(d, J = 6.9Hz,3H). Masa:
384.12(M<+>+1).
Primer 74
(S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0437] U rastvor intermedijera 73 (2.0 g, 8.05 mmol) u dihlormetanu (20 ml) dodat je trietilamin (3.3 ml, 24.17 mmol), a zatim N-Boc-L-Alanin (1.82 g, 9.66 mmol). U ovu smešu dodat je HATU (6.12 g, 16.11 mmol) i mešana je na ST tokom 12h. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem vode i ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa etil acetatom: petrolej etrom da bi se dobio intermedijer izoflavona (2.15 g). U rastvor ovog intermedijera (2.1 g) u dihlorometanu (20 ml) dodata je trifluorosirćetna kiselina (4 ml) i mešana na ST tokom 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana, zasićena rastvorom natrijum bikarbonata, ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom, kako bi se dobio aminski intermedijer (0.700 g). U rastvor ovog aminskog intermedijera (0.450 g, 1.49 mmol) u terc-butanolu (7 ml) dodati su N, N-diizopropiletilamin (0.52 ml, 2.98 mmol) i 6-hloropurin (0.184 g, 1.194 mmol) uz refluks 24h. Reakciona smeša je koncentrovana, razblažena sa vodom, ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: etil acetatom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku beličaste čvrste supstance (0.060 g, 12% prinos).MP: 203-206 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 12.96(s,1H), 8.15(m, 2H), 8.08(s, 1H), 7.70(m, 3H), 7.49(q ,J = 7.3Hz, 1H), 7.24 (m, 3H), 5.18(br m, 1H), 1.55(d, J = 7.1Hz,3H). Masa: 420.17(M<+>+1).
Primer 75
2-((4-amino-3-(1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-fenil-4H-hrom-4-on
[0438] U rastvor iz Primera 57a (0.700 g, 1.40 mmol) u DMF (7 ml), etanolu (3.2 ml) i vodi (3.2 ml), pinakol estar 6-indazoleboronske kiseline (0.687 g, 2.81 mmol) i natrijum karbonat (0.745 g, 7.03 mmol) su dodati i sistem je degaziran 30 min. Tetrakis trifenilfosfin paladijum (0.320 g, 0.277 mmol) je dodat pod atmosferom azota i zagrejan na 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je filtrirana kroz celit, koncentrovana i ekstrahovana sa etil acetatom.
Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom, dajući jedinjenje iz naslova u obliku žute čvrste supstance (0.020 g, prinos 3%).
MP: 140-143 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.18(s,1H), 8.24(s,1H), 8.13(s,1H), 8.06(dd, J = 7.9, 1.6Hz, 1H), 7.78(m,2H), 7.49-7.30(m, 7H), 6.89(q, J = 7.7Hz,1H),5.53(s, 2H). Masa: 485.76(M<+>+1).
Primer 76
2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-5-metoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0439] U rastvor intermedijera 79 (0.160 g, 0.617 mmol) u DMF (6 ml) dodat je kalijum karbonat (0.171 g, 1.16 mmol) i mešan na ST tokom 10 min. U ovu smešu dodat je intermedijer 36 (0.429 g, 1.23 mmol) i mešano je 12 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je preko iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo žuta čvrsta supstanca (0.160 g, 49% prinos).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 8.08(s,1H), 8.04(dd, J = 8.0,1.6Hz, 1H), 7.85(m, 1H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.53(dt, J = 7.9,0.9Hz, 1H), 7.31 (br s, 1H), 7.07(dt, J = 8.6,2.1Hz, 1H), 6.97(m,5H), 6.03(q, J = 7.1Hz, 1H),3.82(s,3H), 1.90(d, J = 7.0Hz, 3H).
Primer 76a
2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0440] U rastvor iz Primera 76 (0.160 g, 0.304 mmol) u dihlorometanu (25 ml), BBr3 (1 M u dihlorometanu, 1.6 ml) je dodat na 0°C i reakciona smeša je zagrejana do ST, a zatim mešana 12 h. Reakciona smeša je ugašena sa rastvorom 1.5 N HCl i ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku beličaste čvrste supstance (0.080 g, prinos 51%).MP: 271-273 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 10.17(s,1H), 8.06(s, 1H), 8.05(dd, J = 7.9,1.4z, 1H), 7.86(dt, J = 8.5,1.5Hz, 1H), 7.68(d, J = 8.3Hz, 1H),7.53(t, J = 7.9Hz, 1H), 7.28(br s,1H), 7.05(dt, J = 6.8,2.0 Hz, 1H), 6.91 (br s, 2H), 6.86(s,1H), 6.79(d, J = 9.4Hz, 1H), 6.66(td, J = 10.3, 2.1 Hz, 1H),6.05(q, J = 6.7Hz, 1H),1.88(d, J = 7.1Hz, 3H). Masa: 511.80(M<+>).
Primer 77
2-(1-(4-amino-3-(1H-indazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0441] U rastvor iz Primera 57c (0.350 g, 1.00 mmol) u DMF (8 ml), etanolu (4 ml) i vodi (4 ml), pinakol estar 4-indazoleboronske kiseline (0.322 g, 1.32 mmol) i natrijum karbonat (0.349 g, 3.3 mmol) su dodati i sistem je degaziran 30 min. Tetrakis trifenilfosfin paladijum (0.150 g, 0.130 mmol) je dodat u atmosferi azota i zagrejan na 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je filtrirana kroz celit, koncentrovana i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku beličaste čvrste supstance (0.045 g, prinos 13%).MP: 231-233 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.25(s,1H), 8.10(s,1H), 8.06(m, 2H), 7.86(m,1H), 7.66(t, J = 9.0Hz, 2H), 7.54(m, 2H), 7.33(t, J = 6.7Hz, 2H), 7.11-7.06(m,3H), 6.07(q, J = 7.1Hz, 1H),1.94(d, J = 7.0Hz, 3H). Masa: 517.96(M<+>).
Primer 78
2-(1-(4-amino-3-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0442] U rastvor iz Primera 57c (0,350 g, 0,661 mmol) u DMF (6 ml), etanolu (3 ml) i vodi (3 ml), 3,5-dimetilpirazol-4-boronska kiselina pinakol estra (0,191 g, 0,859 mmol) dodat je karbonat (0.350 g, 3.30 mmol) i sistem je degaziran 30 min. Tetrakistrifenilfosfin paladijum (0.150 g, 0.130 mmol) je dodat u atmosferi azota i zagrejan na 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je filtrirana kroz celit, koncentrovana i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braon čvrsta supstanca (0.025 g, prinos 7%).MP: 240-243 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.44(s,1H), 8.04(dd, J = 8.0,1.6Hz, 1H), 8.01(s,1H), 7.85(s,1H), 7.61(d, J = 8.3Hz, 1H), 7.52(dt, J = 7.9,0.7Hz, 1H), 7.33(br m,1H), 7.12-6.95(m, 3H), 5.97(q, J = 7.0Hz, 1H), 2.09(s,6H), 1.86(d, J = 7.0Hz, 3H). Masa: 495.84(M<+>).
Primer 79
2-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0443] U rastvor iz Primera 57c (0.400 g, 0.758 mmol) u DMF (4 ml), etanolu (2 ml) i vodi (2 ml), pinakol estar 3-metilindazol-6-boronske kiseline 97 (0.391 g, 1.517 mmol) i natrijum karbonat (0.401 g, 3.79 mmol) su dodati i sistem je degaziran 30 min. Tetrakistrifenilfosfin paladijum (0.172 g, 0.149 mmol) je dodat u atmosferi azota i zagrejan do 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je filtrirana kroz celit, koncentrovana i ekstrahovana sa etil acetatom.
Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku žute čvrste supstance (0.095 g, 23% prinos).
MP: 214-217 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.75(s,1H), 8.08(s,1H), 8.05(dd, J = 7.9,1.4Hz, 1H), 7.86(m,2H), 7.68(d, J = 8.3Hz, 1H), 7.62(s,1H), 7.53(t, J = 7.3Hz, 1H), 7.33(d, J = 8.5Hz, 1H), 7.31(br s, 1H), 7.07(dt, J = 8.9,2.1Hz, 1H), 6.93(m, 2H), 6.07(q, J = 6.7Hz, 1H), 2.51 (s,3H), 1.91(d, J = 7.0Hz, 3H). Masa: 532.03(M<+>+1).
Primer 80
2-(1-(4-amino-3-(1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0444] U rastvor iz Primera 57c (0.500 g, 0.758 mmol) u DMF (4.5 ml), etanolu (2.3 ml) i vodi (2.3 ml), pinakol estar indazol-6-boronske kiseline (0.462 g, 1.89 mmol) i natrijum karbonat (0.502 g, 4.74 mmol) dodati su i sistem je degaziran 30 min. Tetrakistrifenilfosfin paladijum (0.215 g, 0.186 mmol) je dodat pod atmosferom azota i zagrejan na 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je filtrirana kroz celit, koncentrovana i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braon čvrsta supstanca (0.080 g, prinos 16%).MP: 206-208 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.19(s,1H), 8.14(s,1H), 8.08(s,1H),8.05(dd, J = 7.9,1.5Hz, 1H), 7.90(d, J = 8.3Hz, 1H), 7.86(m,1H), 7.71(s,1H), 7.69(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.53(t, J = 7.1Hz, 1H), 7.39(dd, J = 8.2,1.1Hz, 1H), 7.30(m,2H), 7.07(dt, J = 8.7,2.6Hz, 1H), 6.92(br m, 2H), 6.06(q, J = 7.1Hz, 1H), 1.91 (d, J = 7.0Hz, 3H). Masa: 517.96(M<+)>.
Primer 81
2-(1-(4-amino-3-(2-(hidroksimetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0445] U rastvor iz Primera 57c (0,300 g, 0,568 mmol) u DMF (3 ml), etanolu (1,5 ml) i vodi (1,5 ml), 2-hidroksimetilfenilboronska kiselina (0,173 g, 1,137 mmol) i natrijum karbonat (0,301 g, mmol) su dodati i sistem je degaziran 30 min. Tetrakistrifenilfosfin paladijum (0.129 g, 0.112 mmol) je dodat pod atmosferom azota i zagrejan na 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je filtrirana kroz celit, koncentrovana i ekstrahovana sa etil acetatom.
Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku beličaste čvrste supstance (0.090 g, 31% prinos).MP: 185-189 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.09(s,1H), 8.04(dd, J = 7.9,1.4Hz, 1H), 7.84(m,1H), 7.66-7.35(m,10H), 7.17(dt, J = 10.8,1.4Hz, 1H), 7.04(m,1H), 6.01 (q, J = 6.7Hz, 1H), 5.13(t, J = 5.7Hz, 1H), 4.54(m,2H), 1.87(d, J = 7.1Hz, 3H). Masa:
508.16(M<+>+1<)>.
Primer 82
2-(1-(4-amino-3-(4-fluoro-3-metoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0446] U rastvor intermedijera 80 (0.120 g, 0.617 mmol) u DMF (6 ml) dodat je kalijum karbonat (0.128 g, 0.925 mmol) i mešan na ST tokom 10 min. U ovu smešu dodat je intermedijer 36 (0.323 g, 1.23 mmol) i mešan 12 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku svetlo žute čvrste supstance (0.075 g, prinos 31%).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 8.07(s,1H), 8.04(d, J = 7.0Hz, 1H), 7.85 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.68(d, J = 8.5Hz, 1H), 7.61 (m,1H), 7.53(t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.36(m,2H), 7.16(m,1H), 7.07(t, J = 6.7Hz, 1H), 6.93(br s,2H), 6.03(q, J = 7.0Hz, 1H),3.88(s,3H), 1.90(d, J = 7.0Hz, 3H).
Primer 82a
2-(1-(4-amino-3-(4-fluoro-3-hidroksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0447] U rastvor iz Primera 82 (0,075 g, 0,142 mmol) u dihlorometanu (15 ml), BBr3 (1M u dihlorometanu, 1 ml) je dodat na 0°C i reakciona smeša je zagrejana do ST i zatim mešana 12 h. Reakciona smeša je ugašena sa rastvorom 1.5 N Hal i ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom, dajući jedinjenje iz naslova kao bledo zelena čvrsta supstanca (0.040 g, 55% prinos).MP: 241-244 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 10.15(s,1H), 8.05(s, 1H), 8.05(dd, J = 8.6,1.5Hz, 1H), 7.86(m, 1H), 7.68(d, J = 8.4Hz, 1H),7.53(t, J = 7.4Hz, 1H), 7.28(m,2H), 7.20(dd, J = 8.5,1.9 Hz, 1H), 7.05(m,4H),6.04(q, J = 7.1 Hz, 1H),1.88(d, J = 7.1 Hz, 3H). Masa: 511.94(M<+>).
Primer 83
2-(1-(4-amino-3-(3-hidroksiprop-1-inil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0448] U rastvor iz Primera 57c (0.400 g, 0.755 mmol) u THF (10 ml), propargil alkohol (0.051 g, 0.906 mmol) diizopropilamin (0.53 ml, 3.77 mmol), bakar (I) jodid (14 mg, 0.075 mmol) i ) Tetrakis trifenilfosfin paladijum (0.087 g, 0.075 mmol) su dodati i sistem je degaziran 30 min. i zagrevana do refluksa u trajanju od 4h. Reakciona smeša je filtriran kroz celitnu podlogu i ispere sa etil acetatom. Filtrat je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braon čvrsta supstanca (0.106 g, 23% prinos).MP: 171-173 °C.<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): δ 11.36(s,1H), 8.19(dd, J = 7.9, 1.2Hz, 1H), 7.70(dt, J =8.6,1,5Hz, 1H), 7.47(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.42(t, J = 7.5Hz, 1H), 7.38(m, 2H), 7.07(t, J = 8.2Hz, 1H), 6.99(m,2H),6.00(q, J = 7.0Hz, 1H), 4.55(s,2H), 1.97(d, J = 7.1 Hz, 1H). Masa: 456.08(M<+>+1).
Primer 84
2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-metoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0449] U rastvor intermedijera 81 (0.130 g, 0.50 mmol) u DMF (4 ml) dodat je kalijum karbonat (0.139 g, 1.00 mmol) i mešan na ST tokom 10 min. U ovu smešu dodat je intermedijer 36 (0.350 g, 1.00 mmol) i mešan 12 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braon čvrsta supstanca (0.163 g, prinos od 60%).MP: 222-224 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 8.06(s,1H), 8.04(dd, J = 7.9,1.5 Hz, 1H), 7.85(m, 1H), 7.68(dd, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52(t, J = 7.4Hz, 1H), 7.37-7.28(m, 4H), 7.07(dt, J = 8.9,2.4Hz, 1H), 6.93(br s,2H), 6.05(q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.89(s,3H), 1.89(d, J = 7.0Hz, 3H). Masa: 525.94(M<+>).
Primer 85
2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-hidroksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0450] U rastvor iz Primera 84 (0.100 g, 0.190 mmol) u dihlorometanu (4 ml), BBr3 (1 M u dihlorometanu, 1 ml) je dodat na 0°C i reakciona smeša je zagrejana do ST i zatim mešana 12 h. Reakciona smeša je ugašena sa rastvorom 1.5 N HCl i ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u bledo zelenoj čvrstoj supstanci (0.061 g, prinos 63%).MP: 244-247 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 10.19(s,1H), 8.04(s, 1H), 8.04(dd, J = 8.0,1.4 Hz, 1H), 7.85(m,1H), 7.68(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.52(t, J = 7.2Hz, 1H), 7.33(m,2H), 7.24(dd, J = 8.2,1.4 Hz, 1H), 7.09-6.91 (m,4H), 6.00(q, J = 7.0 Hz, 1H),1.88(d, J = 7.0 Hz, 1H). Masa:
511.94(M<+>).
Primer 86
2-(1-(4-amino-3-(3-hloro-5-metoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0451] U rastvor intermedijera 82 (0.100 g, 0.362 mmol) u DMF (4 ml) dodat je kalijum karbonat (0.100 g, 0.725 mmol) i mešan na ST tokom 10 min. U ovu smešu dodat je intermedijer 36 (0.252 g, 0.725 mmol) i mešan 12 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo žuta čvrsta supstanca (0.132 g, prinos 67%).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 8.08(s,1H), 8.04(d, J = 6.8Hz, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.67(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.52(t, J = 7.5Hz, 1H), 7.28(br s ,1H), 7.17(s,1H), 7.12(s,1H), 7.05-6.94(m,4H), 6.03(q, J = 7.0Hz, 1H),3.82(s,3H), 1.90(d, J = 7.0Hz, 3H).
Primer 86a
2-(1-(4-amino-3-(3-hloro-5-hidroksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0452] U rastvor iz Primera 86 (0.100 g, 0.184 mmol) u dihlorometanu (4 ml), BBr3(1M u dihlorometanu, 1 ml) je dodat na 0°C, a reakciona smeša je zagrejana do ST i zatim mešana 12 h. Reakciona smeša je ugašena sa rastvorom 1.5 N HCl i ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledo zelena čvrsta supstanca (0.032 g, 33% prinos).MP: 122-124 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 10.19(s,1H), 8.06(s, 1H), 8.04(dd, J = 7.9,1.5 Hz, 1H), 7.86(m,1H), 7.67(d, J = 8.3Hz, 1H), 7.53(t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.28(br s,1H), 7.06-6.87(m,6H), 6.03(q, J = 6.9 Hz, 1H),1.88(d, J = 7.1 Hz, 1H). Masa: 528.11(M<+>+1).
Primer 87
2-(1-(4-amino-3-(3-(trifluorometoksi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0453] U rastvor intermedijera 83 (0.200 g, 0.677 mmol) u DMF (8 ml) dodat je kalijum karbonat (0.187 g, 1.354 mmol) i mešan na ST tokom 10 min. U ovu smešu dodat je intermedijer 36 (0.472 g, 1.354 mmol) i mešan 12 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku čvrste supstance (0.058 g, prinos od 15%).MP: 155-157 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 8.09(s,1H), 8.04(dd, J = 6.7,1.3 Hz, 1H), 7.86(m, 1H), 7.68-7.45(m, 8H), 7.28(br s, 1H), 7.03-6.91 (m, 3H), 6.06(q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.90(d, J = 7.1 Hz, 3H). Masa:
562.13(M<+>+1).
Primer 88
2-(1-(4-amino-3-(4-metoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0454] U rastvor intermedijera 84 (0.200 g, 0.829 mmol) u DMF (4 ml) dodat je kalijum karbonat (0.229 g, 1.658 mmol) i mešan na RT tokom 10 min. U ovu smešu dodat je intermedijer 36 (0.576g, 1.658 mmol) i mešano 12h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku svetlo žute čvrste supstance (0.180 g, prinos 43%).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 8.05 (m, 2H), 7.85(m,1H), 7.68(dd, J = 8.4,5.7Hz, 1H), 7.54(m,3H), 7.28(br s ,1H), 7.09-6.90(m,5H), 6.01 (q, J = 7.0Hz, 1H),3.82(s,3H), 1.89(d, J = 7.1 Hz, 3H).
Primer 88a
2-(1-(4-amino-3-(4-hidroksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0455] U rastvor iz Primera 88 (0.150 g, 0.295 mmol) u dihlorometanu (4 ml), BBr3 (1 M u dihlorometanu, 1.5 ml) dodat je na 0°C i reakciona smeša je zagrejana do ST i zatim mešana 12 h. Reakciona smeša je ugašena sa 1.5 N HCl rastvorom i ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku sivo bele čvrste supstance (0.048 g, prinos 33%).MP: 244-247 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 9.79(s,1H), 8.04(s, 1H), 8.04(dd, J = 8.5,1.4 Hz, 1H), 7.85(m,1H), 7.68(d, J = 8.5Hz, 1H), 7.53(t, J = 7.6Hz, 1H), 7.42(d, J = 8.5Hz, 2H), 7.28(br s,1H), 7.06(t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.5Hz, 2H), 6.91 (br s,2H), 6.00(q, J = 7.1 Hz, 1H),1.88(d, J = 7.0 Hz, 3H). Masa: 492.69(M<+>-1).
Primer 89
2-((6-amino-9H-purin-9-il)metil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0456] U rastvor Adenina (0.243 g, 1.80 mmol) u DMF (5 ml) dodat je kalijum karbonat (0.248 g, 1.80 mmol) i mešan na ST tokom 10 min. U ovu smešu dodat je intermedijer 77 (0.300 g, 0.900 mmol) i mešan 12 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku žute čvrste supstance (0.080 g, prinos 23%).MP: 224-227 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 8.12(s, 1H), 8.07(s, 1H), 8.05(dd, J = 7.7, 1.2Hz, 1H), 7.79(m, 1H), 7.55(m, 3H), 7.28-7.21 (m, 5H), 5.36(s, 2H).Masa: 388.04(M<+>+1).
Primer 90
2-(1-(4-amino-3-(4-fluoro-2-metoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0457] U rastvor intermedijera 85 (0.120 g, 0.462 mmol) u DMF (6 ml) dodat je kalijum karbonat (0.127 g, 0.924 mmol) i mešan na ST tokom 10 min. U ovu smešu dodat je intermedijer 36 (0.321 g, 0.924 mmol) i mešan 12 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo žuta čvrsta supstanca (0.080 g, prinos 33%).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 8.04 (d, J = 6.6Hz,1H), 8.00(s,1H), 7.85(t, J = 8.7Hz, 1H), 7.66-7.49(m,4H), 7.38(t, J = 7.3Hz, 1H), 7.29(br s ,1H), 7.08-6.85(m,5H), 5.99(q, J = 7.0Hz, 1H),3.77(s,3H), 1.87(d, J = 7.1 Hz, 3H).
Primer 90a
2-(1-(4-amino-3-(4-fluoro-2-hidroksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0458] U rastvor iz Primera 90 (0.080 g, 0.152 mmol) u dihlorometanu (4 ml), BBr3 (1 M u dihlorometanu, 0,8 ml) dodat je na 0°C i reakciona smeša je zagrejana do ST i zatim mešana 12 h. Reakciona smeša je ugašena sa rastvorom 1.5 N HCl i ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku beličaste čvrste supstance (0.027 g, 35% prinos).
MP: 235-237 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 10.66(s,1H), 8.04(d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.02(s,1H),7.84(t, J = 7.0Hz,1H), 7.66(d, J = 8.3Hz, 1H), 7.52(t, J = 7.9Hz, 1H), 7.35(t, J = 7.2Hz, 2H), 7.10(t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96(br s,2H), 6.79(m ,2H), 5.98(q, J = 7.0 Hz, 1H),1.88(d, J = 7.1 Hz, 3H). Masa: 512.22(M<+>+1).
Primer 91
2-((4-amino-3-(3-aminofenil)-1H-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-1-il) metil)-3-fenil-4H-hrom-4-on
[0459] U rastvor iz Primera 57a (0.400 g, 0.804 mmol) u DMF (10 ml), etanol (5 ml) i voda (5 ml), 3-Acetamidofenil borna kiselina (0.187 g, 1.045 mmol) i natrijum karbonat (0.426 g, 4.02 mmol ) dodati su i sistem je degaziran 30 min. Paladijum tetrakis trifenilfosfin (0.183 g, 0.158 mmol) je dodat pod atmosferom azota i zagrejan na 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je filtrirana kroz celit, koncentrovana i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. U koncentrat etanol (5 ml) i Con.HCl (0.5 ml) su dodati uz refluks 2 h. Reakciona smeša je bazirana na rastvoru natrijum karbonata i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku žute čvrste supstance (0.140 g, prinos 38%).MP: 157-159 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.21 (s,1H), 8.06(dd, J=7.8,1.3Hz, 1 H),7.77(dt, J = 8.6,1.5Hz, 1H),7.49(t, J=7.4Hz, 1H),,7.37-7.29(m,5H), 7.17(t, J=7.7Hz, 1H), 6.84(s,1H), 6.71 (d, J=7.5Hz, 1H),6.65(d, J=7.9Hz, 1H), 5.51 (s,2H), 5.34(s, 2H). Masa: 460.84(M<+>).
Primer 92
2-((4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-fenil-4H-hrom-4-on
[0460] U rastvor iz Primera 57a (0.462 g, 0.930 mmol) u DMF (6 ml), etanol (3 ml) i voda (3 ml), pinakol estar N-Boc-3-metilindazol-6-boronske kiseline 98 (0.500 g, ) i natrijum karbonat (0.295 g, 2.79 mmol) su dodati i sistem je degaziran 30 min. Tetrakistrifenilfosfin paladijum (0.057 g, 0.046 mmol) je dodat pod atmosferom azota i zagrejan na 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je filtrirana kroz celit, koncentrovana i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku beličaste čvrste supstance (0.120 g, prinos 26%).MP: 2924-295 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.74(s,1H), 8.24(s,2H), 8.06(dd, J = 7.9,1.5Hz, 1H), 7.84(d, J = 8.3Hz, 1H), 7.75(m,1H), 7.63(s,1H), 7.49(t, J = 7.3Hz, 1H), 7.45(d, J = 8.3Hz, 1H), 7.38-7.32(m, 6H), 5.53(s, 2H), 2.51(s, 3H). Masa: 499.90(M<+)>.
Primer 93
2-(1-(4-amino-3-(2-aminopirimidin-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0461] U rastvor iz Primera 57c (0.350 g, 0.663 mmol) u DMF (4 ml), etanol (2 ml) i voda (2 ml), 2-aminopirimidin-5-boronska kiselina (0,184 g, 1,327 mmol) i natrijum karbonat (0,351 g, 3.318 mmol) su dodati i sistem je degaziran 30 min. Tetrakistrifenilfosfin paladijum (0.151 g, 0.130 mmol) je dodat pod atmosferom azota i zagrejan do 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je filtrirana kroz celit, koncentrovana i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braon čvrsta supstanca (0.045 g, prinos 14%).MP: 264-268 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.38(s,2H), 8.05(s,1H), 8.03(d, J = 7.9,Hz, 1H), 7.85(m,1H), 7.68(d, J = 8.3Hz, 1H), 7.52(t, J = 7.3Hz, 1H), 7.29(br s, 1H), 7.07-6.93(m, 5H), 5.99(q, J = 7.0Hz, 1H),1.88 (d, J = 7.0Hz, 3H). Masa: 494.86(M<+>).
Primer 94
2-(1-(4-amino-3-(1H-indol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0462] U rastvor iz Primera 57c (0.350 g, 0.663 mmol) u DMF (4 ml), etanol (2 ml) i voda (2 ml), pinakol estar 6-indoleboronska kiselina (0.313 g, 1.327 mmol) i natrijum karbonat (0.351 g, 3.318 mmol) su dodati i sistem je degaziran 30 min. Tetrakistrifenilfosfin paladijum (0.151 g, 0.130 mmol) je dodat pod atmosferom azota i zagrejan do 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je filtrirana kroz celit, koncentrovana i ekstrahovana sa etil acetatom.
Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braon čvrsta supstanca (0.050 g, prinos 15%).MP: 222-225 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.27(s,1H), 8.06(s,1H), 8.05(dd, J = 8.0,1.6Hz, 1H), 7.86(m,1H), 7.69(d, J = 7.2Hz, 2H), 7.62(s,1H), 7.53(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45(t, J = 2.8Hz, 1H), 7.28(m, 2H), 7.06-6.89(m, 3H), 6.50(s,1H), 6.04(q, J = 7.1 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 7.1 Hz, 3H). Masa: 516.84(M<+)>.
Primer 95
2-(1-(4-amino-3-(4-hloro-3-metoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0463] U rastvor intermedijera 86 (0.90 g, 0.3262 mmol) u DMF (3 ml) dodat je kalijum karbonat (0.090 g, 0.653 mmol) i mešan na ST tokom 10 min. U ovu smešu dodat je intermedijer 36 (0.227g, 0.653 mmol) i mešan 12h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom, dajući jedinjenje iz naslova u obliku zelene čvrste supstance (0.055 g, 31% prinos).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 8.08(s,1H), 8.04 (dd, J = 8.0,1.6Hz,1H), 7.85(m,1H), 7.68(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.55(m,2H), 7.29(br s ,1H), 7.25(d, J = 1.7Hz, 1H), 7.19(dd, J = 8.1,1.8Hz, 1H), 7.08(dt, J = 8.8,2.4Hz, 1H),6.92 (br s,2H), 6.02(q, J = 7.0Hz, 1H),3.90(s,3H), 1.90(d, J = 7.1 Hz, 3H).
Primer 95a
2-(1-(4-amino-3-(4-hloro-3-hidroksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0464] U rastvor iz Primera 95 (0.055 g, 0.1012 mmol) u dihlorometanu (4 ml), BBr3 (1 M u dihlorometanu, 0.5 ml) je dodat na 0°C i reakciona smeša je zagrejana do ST i zatim mešana 12 h. Reakciona smeša je ugašena sa rastvorom 1.5 N HCl i ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledo zelena čvrsta supstanca (0.025 g, prinos 86%).MP: 134-136 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 10.50(s,1H),8.18(s,1H), 8.05(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.87(t, J = 7.0Hz,1H), 7.64(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.54(t, J = 7.6Hz, 1H), 7.50(d, J = 8.0Hz, 2H), 7.29(br s,1H), 7.21 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.07-6.93(m ,4H), 6.07(q, J = 6.9 Hz, 1H),1.90(d, J = 7.0Hz, 3H). Masa: 527.76(M<+>).
Primer 96
2-(1-(4-amino-3-(2-hloro-5-metoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0465] U rastvor intermedijera 87 (0.060 g, 0.217 mmol) u DMF (2 ml) dodat je kalijum karbonat (0.060 g, 0.435 mmol) i mešan na ST tokom 10 min. U ovu smešu dodat je intermedijer 36 (0.151 g, 0.435 mmol) i mešan 12 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku zelene čvrste supstance (0.030 g, 30% prinos).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 8.05(s,1H), 8.04 (dd, J = 7.9,1,3Hz,1H), 7.85(m,1H), 7.63(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.55(m,2H), 7.32(br s ,1H), 7.18(m, 2H), 7.00(d, J = 3.0Hz, 1H), 6.99(br s,1H), 6.02(q, J = 7.0Hz, 1H),3.90(s,3H), 1.90(d, J = 7.1 Hz, 3H).
Primer 96a
2-(1-(4-amino-3-(2-hloro-5-hidroksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0466] U rastvor iz Primera 96 (0,030 g, 0,055 mmol) u dihlorometanu (3 ml), BBr3(1M u dihlorometanu, 0.27 ml) dodat je na 0°C i reakciona smeša je zagrejana do ST i zatim mešana 12h. Reakciona smeša je ugašena sa rastvorom 1.5 N HCl i ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledo zelena čvrsta supstanca (0.018 g, 62% prinos).MP: 192-195 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 9.95(s,1H),8.15(s,1H), 8.05(dd, J = 7.9,1.2Hz, 1H), 7.86(m, 1H), 7.65-7.49(m,4H), 7.39(d, J = 8.7Hz, 1H), 7.35(br s,1H), 7.11 (t, J = 7.5Hz, 1H), 6.97(dd, J = 7.6,3.2Hz, 1H), 6.86(d, J = 2.8Hz, 1H), 6.07(q, J = 6.9 Hz, 1H),1.88(d, J = 7.0Hz, 3H). Masa: 527.90(M<+>).
Primer 97
2-(1-(4-amino-3-(3,4-dimetoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0467] U rastvor intermedijera 88 (0.220 g, 0.808 mmol) u DMF (8 ml) dodat je kalijum karbonat (0.223 g, 1.61 mmol) i mešan na ST tokom 10 min. U ovu smešu dodat je intermedijer 36 (0.562g, 1.61 mmol) i mešan 12h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku žute čvrste supstance (0.163 g, prinos od 60%).MP: 232-235 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 8.05(s,1H), 8.04(dd, J = 8.0,1.5 Hz, 1H), 7.85(m, 1H), 7.68(dd, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52(t, J = 7.2Hz, 1H), 7.29(br s, 1H), 7.13-6.93(m, 6H), 6.01 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.80(s,6H), 1.90(d, J = 7.1 Hz, 3H). Masa: 538.05(M<+>+1).
Primer 98
2-(1-(4-amino-3-(3,4-dihidroksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0468] U rastvor iz Primera 97 (0.180 g, 0.0.335 mmol) u dihlorometanu (10 ml), BBr3(1M u dihlorometanu, 1.8 ml) je dodat na 0°C i reakciona smeša je zagrejana do ST i zatim mešana 12 časova. Reakciona smeša je ugašena sa rastvorom 1.5 N HCl i ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku beličaste blede čvrste supstance (0.040 g, 24% prinos). MP: 193-195 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 9.27(s,1H), 9.22(s,1H), 8.05(dd, J = 7.3,1.4Hz, 1H), 8.03(s,1H), 7.86(m, 1H), 7.68(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.53(t, J = 7.7Hz, 1H), 7.35(s,1H), 7.27(br s, 1H), 7.05-6.86(m,5H), 6.02(q, J =7.0 Hz, 1H),1.87(d, J = 7.0Hz, 3H). Masa: 509.84(M<+>).
Primer 99
2-((4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0469] U rastvor iz Primera 57c (0.477 g, 0.930 mmol) u DMF (5.3 ml), etanol (2.6 ml) i voda (2.6 ml), pinakol estar N-Boc-3-metil-6-indazoleboronske kiseline 98 (0.500g, 1.395 mmol) i natrijum karbonat (0.295 g, 3.318 mmol) su dodati i sistem je degaziran 30 min. Tetrakistrifenilfosfin paladijum (0.053 g, 0.046 mmol) je dodat pod atmosferom azota i zagrejan na 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je filtrirana kroz celit, koncentrovana i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku beličaste čvrste supstance (0.100 g, prinos 20%).MP: 246-248 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.75(s,1H), 8.22(s,1H), 8.06(dd, J = 8.5,1.8Hz, 1H), 7.84(d, J = 8.3Hz, 1H), 7.80(m,1H), 7.62(s,1H), 7.51 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.39-7.31 (m, 2H), 7.18(m, 2H), 7.12(dt, J = 8.3,2.6Hz, 1H), 5.56(s,2H), 2.51 (s,3H). Masa: 517.51 (M<+>).
Primer 100
2-(1-(4-amino-3-(1H-indol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0470] U rastvor iz Primera 57c (0.350 g, 0.663 mmol) u DMF (4 ml), etanol (2 ml) i voda (2 ml), 5-indoleboronska kiselina pinakol estar (0.213 g, 1.327 mmol) i natrijum karbonat (0.351 g, 3.318 mmol) su dodati i sistem je degaziran 30 min. Tetrakistrifenilfosfin paladijum (0.151 g, 0.130 mmol) je dodat pod atmosferom azota i zagrejan do 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je filtrirana kroz celit, koncentrovana i ekstrahovana sa etil acetatom.
Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braon čvrsta supstanca (0.044 g, prinos 13%).MP: 197-199 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.30(s,1H), 8.06(s,1H), 8.05(dd, J = 7.9,1.2Hz, 1H), 7.85(m,1H), 7.77(s,1H), 7.69(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.55(m, 2H), 7.44(t, J = 2.8Hz, 1H), 7.35(m, 2H), 7.09-6.94(m, 3H), 6.54(m,1H), 6.05(q, J = 7.0Hz, 1H),1.91 (d, J = 7.0Hz, 3H). Masa: 516.91 (M<+>).
Primer 101
2-(1-(4-Amino-3-(3-metil-1H-indol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0471] U rastvor iz Primera 57c (0.400 g, 0.757 mmol) u DMF (5 ml), etanol (2.5 ml) i voda (2.5 ml), 3-metil-5-indoleboronska kiselina pinakol estar (0.292 g, 1.136 mmol) natrijum karbonat (0.240 g, 2.272 mmol) su dodati i sistem je degaziran 30 min. Tetrakistrifenilfosfin paladijum (0.043 g, 0.037 mmol) je dodat pod atmosferom azota i zagrejan na 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je filtrirana kroz celit, koncentrovana i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braon čvrsta supstanca (0.040 g, prinos 13%).MP: 171-173 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.96(s,1H), 8.06(s,1H), 8.04(dd, J = 7.9,1.4Hz, 1H), 7.85(m,1H), 7.68(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.52(d, J = 7.2Hz, 1H), 7.49(d, J = 8.3Hz, 1H), 7.32(dd, J = 8.2,1.4Hz, 2H), 7.20(s, 1H), 7.08(dt, J = 11.2,2.7Hz, 1H), 6.93(br s,2H), 6.04(q, J = 7.0Hz, 1H),2.28(s,3H), 1.92(d, J = 7.0Hz, 3H). Masa: 530.98 (M<+>).
Primer 102
tert-butil(5-(4-amino-1-(1-(3-(3-fluorofenil)-4-okso-4H-hrom-2-il) etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)tiofen-2-il)metilkarbamat
[0472]
U rastvor iz Primera 57c (0.300 g, 0.566 mmol) i dioksana (4 ml), 2-N-Bocaminometiltiofen-5-boronska kiselina (0.186 g, 0.725 mmol) i kalijum acetat (0.168 g, 1.887 mmol) dodati su i sistem je degaziran 30 minuta. Tetrakistrifenilfosfin paladijum (0.052 g, 0.045 mmol) je dodat pod atmosferom azota i zagrejan na 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je filtrirana kroz celit i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom, dajući jedinjenje iz naslova kao braon čvrsta supstanca (0.070 g, prinos 20%).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.06(s,1H), 8.05(dd, J = 8.0,1.6Hz, 1H), 7.85(m,1H), 7.65(d, J = 8.5Hz, 1H), 7.55(m, 3H), 7.32-7.22(m, 3H), 7.12(m, 2H), 6.98(d, J = 3.5Hz, 1H), 6.92(br s,1H), 5.99(q, J = 7.1 Hz, 1H),4.29(d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.87(d, J = 7.0Hz, 3H).
Primer 102a
2-(1-(4-amino-3-(5-(aminometil)tiofen-2-yl)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0473] U rastvor iz Primera 102 (0.070 g, 0.114 mmol) u dihlorometanu (3 ml), dodat je TFA (0.1 ml) u atmosferi azota mešanoj na sobnoj temperaturi. Nakon 3h, reakciona smeša je koncentrovana, neutralisana rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku žute čvrste supstance (0.030 g, prinos od 51%).MP: 275-278 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.06(s,1H), 8.05(dd, J = 7.9,1.5Hz, 1H), 7.85(m,1H), 7.66(d, J = 8.3Hz, 1H), 7.53(t, J = 7.2Hz, 1H), 7.28(m, 2H), 7.09(d, J = 3.5Hz, 1H), 7.05(dt, J = 8.7,2.4Hz, 1H), 6.92(br s,2H), 6.02(q, J = 7.1 Hz, 1H),4.03(s,2H), 1.87(d, J = 7.1 Hz, 3H). Masa: 513.27(M<+>+1<)>.
Primer 103
2-((4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-6-fluoro-3-fenil-4H-hrom-4-on
[0474] U rastvor iz Primera 57d (0.300 g, 0.584 mmol) u DMF (3 ml), etanol (1.5 ml) i voda (1.5 ml), pinakol estar N-Boc-3-metil-6-indazoleboronska kiselina 98 (0.314 g, 0.877 mmol) i natrijum karbonat (0.185 g, 1.754 mmol) su dodati i sistem je degaziran 30 min.
Tetrakistrifenilfosfin paladijum (0.033 g, 0.029 mmol) je dodat pod atmosferom azota i zagrejan do 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je filtrirana kroz celit, koncentrovana i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braon čvrsta supstanca (0.012 g, prinos 4%).MP: 277-279 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.75(s,1H), 8.23(s,1H), 7.84(d, J = 8.2Hz, 1H), 7.74(dd, J = 8.2,3.0Hz, 1H),7.66(m,2H), 7.59(dd, J = 9.2,4.2Hz, 1H), 7.38-7.32(m, 6H), 6.54(s,2H), 2.51 (s,3H). Masa: 518.17(M<+>+1<)>.
Primer 104
2-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-fenil-4H-hrom-4-on
[0475] U rastvor iz Primera 57b (0.350 g, 0.684 mmol) u DMF (3.5 ml), etanol (1.7 ml) i voda (1.7 ml), pinakol estar 3-metil-6-indazoleboronska kiselina 97 (0.353 g, 1.369 mmol) i natrijum karbonat (0.217 g, 2.05 mmol) su dodati i sistem je degaziran 30 min.
Tetrakistrifenilfosfin paladijum (0.040 g, 0.034 mmol) je dodat pod atmosferom azota i zagrejan do 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je filtrirana kroz celit, koncentrovana i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braon čvrsta supstanca (0.073 g, prinos 21%).MP: 249-252 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.75(s,1H), 8.09(s,1H), 8.05(dd, J = 8.0,1.6Hz, 1H), 7.85(d, J = 8.2Hz, 1H), 7.81(m,1H), 7.64(s,1H), 7.62(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.3Hz, 1H), 7.36(dd, J = 9.3,1.0Hz, 1H), 7.29(m,3H), 7.15(br s, 2H), 6.01 (q, J = 7.0Hz, 1H),2.52(s,3H), 1.92(d, J = 7.0Hz, 3H).
Masa: 514.18(M<+>+1).
Primer 105
2-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-6-fluoro-3-fenil-4H-hrom-4-on
[0476] U rastvor iz Primera 57e (0.400 g, 0.758 mmol) u DMF (4 ml), etanol (2 ml) i voda (2 ml), pinakol estar 97 (3.391 g, 1.517 mmol) 3-metil-6-indazoleboronske kiseline i natrijum karbonat (0.241 g, 2.27 mmol) su dodati i sistem je degaziran 30 min. Tetrakistrifenilfosfin paladijum (0.044 g, 0.037 mmol) je dodat pod atmosferom azota i zagrejan do 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je filtrirana kroz celit, koncentrovana i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku žute čvrste supstance (0.065 g, prinos od 15%).MP: 253-255°C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.75(s,1H), 8.08(s,1H), 7.85(d, J = 8.3Hz, 1H), 7.75(m,3H), 7.63(s,1H), 7.35(dd, J = 8.4,1.2Hz, 1H), 7.28(m,3H), 7.14(br s,2H), 6.00(q, J = 7.1Hz, 1H),2.52(s,3H), 1.91(d, J = 7.1Hz, 3H). Masa: 532.03(M<+>+1).
Primer 106
2-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0477] U rastvor iz Primera 57c (0.350 g, 0.663 mmol) u DMF (4 ml), etanol (2 ml) i voda (2 ml), N-Boc-3-metil, 5-indazoleboronska kiselina pinakol estar (0.356 g, 0.994 mmol) i natrijum karbonat (0.210 g, 0.98 mmol) su dodati i sistem je degaziran 30 min.
Tetrakistrifenilfosfin paladijum (0.038g, 0.033 mmol) je dodat u atmosferi azota i zagrejan do 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je filtrirana kroz celit, koncentrovana i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bledo braon čvrste supstance (0.050 g, prinos 14%).MP: 254-256°C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.79(s,1H), 8.07(s,1H), 8.04(dd, J = 8.0,1.6Hz, 1H), 7.87(s,1H), 7.85(m,1H), 7.69(d, J = 8.3Hz, 1H), 7.60-7.49(m,3H), 7.29(br s,1H), 7.07(dt, J = 8.6,2.3Hz, 1H), 6.93(br s, 2H), 6.05(q, J = 7.1Hz, 1H),2.51 (s,3H), 1.91 (d, J = 7.0Hz, 3H). Masa: 532.03(M<+>+1).
Primer 107
N-(4-(4-amino-1-(1-(3-(3-fluorofenil)-4-okso-4H-hrom-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)fenil)acetamid
[0478] U rastvor iz Primera 57c (0.350 g, 0.663 mmol) u DMF (3.5 ml), etanol (1.75 ml) i voda (1.75 ml), 4-Acetamidofenil boronska kiselina (0.237 g, 1.32 mmol) i natrijum karbonat (0.211 g, 1.99 mmol) su dodati i sistem je degaziran 30 min. Paladijum tetrakis trifenilfosfin (0.038 g, 0.033 mmol) je dodat pod atmosferom azota i zagrejan do 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je filtrirana kroz celit, koncentrovana i ekstrahovana sa etil acetatom.
Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku žute čvrste supstance (0.080 g, prinos 24%).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.12(s,1H), 8.06(s,1H), 8.04(dd, J = 8.0,1.4Hz, 1H), 7.85(m,1H), 7.74(d, J = 8.5Hz, 2H), 7.68(d, J = 8.2Hz, 1H), 7.58(m,3H), 7.32(m,1H), 7.06(dt, J = 8.2,2.4Hz, 1H),6.82(m,2H), 6.02(q, J = 7.0Hz, 1H), 2.06(s, 3H), 1.89(d, J = 7.1Hz, 3H).
Primer 107a
2-(1-(4-amino-3-(4-aminofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0479] U rastvor iz Primera 107 (0.080 g, 0.149 mmol) u etanolu (5 ml) dodat je Con.HCl (0.5 ml) uz refluks 2 h. Reakciona smeša je bazirana sa rastvorom natrijum karbonata i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braon čvrsta supstanca (0.020 g, 27% prinos).MP: 91-94 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.04(dd, J=8.3,1.5Hz, 1H), 8.02(s,1H), 7.85(m,1H), 7.67(d, J = 8.4Hz, 1H),7.53(t, J=7.6Hz, 2H),7.29(m,3H), 7.06(dt, J=8.7,2.3Hz, 1H), 6.91 (br s,1H), 6.68(d, J=8.4Hz, 2H),6.00(q, J=7.0Hz, 1H), 5.42(s,2H), 1.87(d, J=7.0Hz, 3H),. Masa: 492.83(M<+>).
Primer 108
2-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0480] U rastvor iz Primera 57f (0.400 g, 0.733 mmol) u DMF (5 ml), etanol (2.5 ml) i voda (2.5 ml), pinakol estar N-Boc-3-metil-6-indazoleboronska kiselina 98 (0.393 g, 1.099 mmol) i natrijum karbonat (0.233 g, 2.19 mmol) su dodati i sistem je degaziran 30 min.
Tetrakistrifenilfosfin paladijum (0.043 g, 0.037 mmol) je dodat u atmosferi azota i zagrejan na 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je filtrirana kroz celit, koncentrovana i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braon čvrsta supstanca (0.045 g, prinos 11%).MP: 234-236°C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.75(s,1H), 8.06(s,1H), 7.86-7.70(m, 4H), 7.61(s,1H), 7.33(m,2H), 7.06(dt, J = 8.9,2.5Hz, 1H),6.87(m,2H), 6.07(q, J = 7.0Hz, 1H),2.48(s,3H), 1.91(d, J = 7.1Hz, 3H). Masa:
549.95(M<+>).
Primer 109
2-(1-(4-amino-3-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0481] U rastvor intermedijera 107 (0.100 g, 0.394 mmol) u DMF (4 ml) dodat je kalijum karbonat (0.109 g, 0.789 mmol) i mešan na ST tokom 10 min. U ovu smešu dodat je intermedijer 36 (0.217 g, 0.789 mmol) i mešan 12 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku beličaste čvrste supstance (0.085 g, prinos 41%).MP: 238-241 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 8.04(s,1H), 8.02(d, J = 6.0Hz, 1H), 7.83(m,1H), 7.68(d, J = 8.3 Hz, 1H),7.53 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44(s, 1H), 7.31 (m,3H), 7.05(t, J = 8.9Hz, 1H), 6.90(m,2H), 6.01 (q, J = 7.0Hz, 1H), 4.60(t, J = 8.7Hz, 2H), 3.27(t, J = 8.6Hz, 2H), 1.88 (d, J = 7.0Hz, 3H), Masa: 520.00(M<+>).
Primer 110
2-(1-(4-amino-3-(3-etil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0482] U rastvor iz Primera 57c (0.400 g, 0.758 mmol) u DMF (4 ml), etanol (2 ml) i voda (2 ml), pinakol estar N-Boc-3-etil-6-indazoleboronska kiselina 103 (0.423 g, 1.137 mmol ) i natrijum karbonat (0.241 g, 2.27 mmol) su dodati i sistem je degaziran 30 min.
Tetrakistrifenilfosfin paladijum (0.043 g, 0.037 mmol) je dodat pod atmosferom azota i zagrejan do 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je filtrirana kroz celit, koncentrovana i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku beličaste čvrste supstance (0.060 g, prinos od 15%).MP: 270-273°C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.75(s,1H), 8.08(s,1H), 8.05(dd, J = 7.9,1.4Hz, 1H),7.88(m, 2H), 7.68(d, J = 8.4Hz, 1H),7.63(s,1H), 7.53(d, J = 7.2Hz, 1H),7.33(d, J = 8.3Hz, 1H),7.29(br s,1H), 7.07(dt, J = 8.9,1.4Hz, 1H), 6.95(br s,2H), 6.07(q, J = 6.9Hz, 1H),2.98(q, J = 7.5Hz, 2H),1.92(d, J = 7.1 Hz, 3H),1.34(t, J = 7.6Hz, 3H), Masa: 546.04(M<+>).
Primer 111
2-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0483] U rastvor iz Primera 57c (0.400 g, 0.758 mmol) u DMF (4 ml), etanol (2 ml) i voda (2 ml), pinakol estar 3-metil-6-indoleboronska kiselina 106 (0.390 g, 1.517 mmol) i natrijum karbonat (0.241 g, 2.27 mmol) su dodati i sistem je degaziran 30 min. Tetrakistrifenilfosfin paladijum (0.043 g, 0.037 mmol) je dodat pod atmosferom azota i zagrejan do 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je filtrirana kroz celit, koncentrovana i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku beličaste čvrste supstance (0.040 g, prinos 10%).MP: 269-272°C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.91(s,1H), 8.06(s,1H), 8.05(d, J = 7.8Hz, 1H),7.85(t, J = 7.2Hz, 1H),7.68(d, J = 8.4Hz, 1H),7.63(d, J = 7.1 Hz, 1H),7.56(s,1H), 7.53(t, J = 7.8Hz, 1H),7.25(d, J = 8.1 Hz, 1H),7.28(br s,1H), 7.21 (s,1H), 7.06(dt, J = 9.0,2.8Hz, 1H), 6.98(br s,2H), 6.04(q, J = 7.0Hz, 1H),2.28(s ,3H),1.91 (d, J = 7.0Hz, 3H). Masa: 530.99(M<+>).
Primer 112
2-(1-(4-amino-3-(2-metoksipirimidin-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0484] U rastvor iz Primera 57c (0.400 g, 0.758 mmol) u DMF (4 ml), etanol (2 ml) i voda (2 ml), 2-metoksipirimidin-5-boronska kiselina (0.233 g, 1.517 mmol) i natrijum karbonat (0.241 g, 2.27 mmol) su dodati i sistem je degaziran 30 min. Tetrakistrifenilfosfin paladijum (0.043 g, 0.037 mmol) je dodat pod atmosferom azota i zagrejan do 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je filtrirana kroz celit, koncentrovana i ekstrahovana sa etil acetatom.
Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku beličaste čvrste supstance (0.200 g, 51% prinos).MP: 224-227°C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.72(s,2H), 8.09(s,1H), 8.04(dd, J = 7.9,1.4Hz, 1H),7.84(m,1H),7.69(d, J = 8.3Hz, 1H),7.52(t, J = 7.8Hz, 1H),7.32(m,1H), 7.12-6.95(m,5H), 6.03(q, J = 7.1 Hz, 1H),1.90(d, J = 7.0Hz, 3H). Masa:509.99(M<+>).
Primer 113
4-(4-amino-1-(1-(3-(3-fluorofenil)-4-okso-4H-hrom-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)tiofen-2-karbaldehid
[0485] U rastvor iz Primera 57c (0.350 g, 0.663 mmol) u DMF (5 ml), etanol (2.5 ml) i voda (2.5 ml), 2-formil-4-tiofeneboronska kiselina (0.155 g, 0.995 mmol) i natrijum karbonat 0.210 g, 1.98 mmol) su dodati i sistem je degaziran 30 min. Tetrakistrifenilfosfin paladijum (0.038g, 0.033 mmol) je dodat u atmosferi azota i zagrejan do 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je filtrirana kroz celit, koncentrovana i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo braon čvrsta supstanca (0.065 g, prinos 19%).MP: 192-195°C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.01(s,1H), 8.30(s,1H), 8.24(s,1H), 8.07(s,1H), 8.05(dd, J= 7.9,1.4Hz, 1H), 7.85(m,1H),7.69(d, J = 8.4Hz, 1H),7.53(t, J = 7.8Hz, 1H),7.28(br s,1H), 7.06(t, J = 8.8Hz, 1H),6.93(br s, 2H), 6.04(q, J = 7.0Hz, 1H),1.89(d, J = 7.0Hz, 3H). Masa: 511.95(M<+>).
Primer 114
2-(1-(4-amino-3-(5-(hidroksimetil)tiofen-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0486] U rastvor iz Primera 57c (0.300 g, 0.568 mmol) u DMF (4 ml), etanolu (2 ml) i vodi (2 ml), 2-hidroksimetil-4-tiofeneboronska kiselina (0.133 g, 0.853 mmol) i natrijum karbonat (0.180g 1.70 mmol) su dodati i sistem je degaziran 30 min. Tetrakistrifenilfosfin paladijum (0.033 g, 0.028 mmol) je dodat pod atmosferom azota i zagrejan do 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je filtrirana kroz celit, koncentrovana i ekstrahovana sa etil acetatom.
Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku svetlo braon čvrste supstance (0.042 g, prinos 14%).MP: 154-156°C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.05(s,1H), 8.04(dd, J= 7.9,1.4Hz, 1H), 7.85(m,1H),7.67(d, J = 6.4Hz, 1H),7.66(s,1H), 7.53(t, J = 7.2Hz, 1H),7.29(br s,1H), 7.20(s,1H), 7.06(dt, J = 8.8,2.1 Hz, 1H),6.98(br s, 2H), 6.02(q, J = 6.9Hz, 1H),5.54(t, J = 5.8Hz, 1H),4.68(d, J = 5.7Hz, 2H), 1.88(d, J = 7.0Hz, 3H). Masa: 514.19(M<+>+1).
Primer 115
2-(1-(4-amino-3-(2-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0487] U rastvor iz Primera 57c (0.400 g, 0.758 mmol) u DMF (5 ml), etanol (2,5 ml) i voda (2,5 ml), intermedijer 109 (0.407 g, 1.137 mmol) i natrijum karbonat (0.241 g, 2.274 mmol) su dodati i sistem je degaziran 30 minuta. Tetrakistrifenilfosfin paladijum (0.043 g, 0.037 mmol) je dodat pod atmosferom azota i zagrejan do 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je filtrirana kroz celit, koncentrovana i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo braon čvrsta supstanca (0.025 g, prinos 6%).MP: 154-156°C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.34(s,1H),8.07(s,1H), 8.05(dd, J= 7.9,1.3Hz, 1H), 7.83(m,1H), 7.68(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.62(m,2H), 7.53(t, J = 7.3Hz, 1H),7.38-7.30(m,3H), 7.05(dt, J = 8.5,1.9Hz, 1H),6.93(br s, 1H), 6.05(q, J = 6.9Hz, 1H),2.50(s,3H), 1.91 (d, J = 7.0Hz, 3H). Masa: 531.97(M<+>).
Primer 116
2-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)propil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0488] U rastvor iz Primera 57g (0.400 g, 0.738 mmol) u DMF (4 ml), etanol (2 ml) i voda (2 ml), pinakol estar N-Boc-3-metil-6-indazoleboronska kiselina 98 (0.397 g, 1.108 mmol ) i natrijum karbonat (0.157 g, 1.47 mmol) su dodati i sistem je degaziran 30 min.
Tetrakistrifenilfosfin paladijum (0.043 g, 0.037 mmol) je dodat pod atmosferom azota i zagrejan do 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je filtrirana kroz celit, koncentrovana i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku beličaste čvrste supstance (0.023 g, prinos 6%).
MP: 268-270°C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.75(s,1H), 8.07(s,1H), 8.04(dd, J = 7.9,1.5Hz, 1H),7.86(m, 2H),7.69(d, J = 8.2Hz, 1H),7.64(s,1H), 7.53(t, J = 7.9Hz, 1H),7.35(dd, J = 8.2,1.4Hz, 1H),7.33(br s,1H), 7.09(dt, J = 8.9,2.2Hz, 1H), 6.90(br s,2H), 5.85(t, J = 6.1 Hz, 1H),2.51 (s ,3H),2.50(m,2H), 0.82(t, J = 7.3Hz, 3H). Masa: 545.96 (M<+>).
Primer 117
2-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0489] U rastvor iz Primera 57b (0.290 g, 0.583 mmol) u DMF (4 ml), etanol (2 ml) i voda (2 ml), 3-metil-6-indoleboronske kiselina pinakol estra 106 (0.299g, 1.163 mmol) i natrijum karbonat (0.185 g, 1.749 mmol) su dodati i sistem je degaziran 30 min. Tetrakistrifenilfosfin paladijum (0.033 g, 0.029 mmol) je dodat pod atmosferom azota i zagrejan do 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je filtrirana kroz celit, koncentrovana i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledo braon čvrsta supstanca (0.014 g, prinos 5%).MP: 262-265°C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.92(s,1H), 8.07(s,1H), 8.04(d, J = 7.9Hz, 1H),7.81(m, 1H),7.64(d, J = 7.3Hz, 1H),7.57(s,1H), 7.51 (t, J = 7.6Hz, 1H),7.35-7.10(m,7H), 5.97(q, J = 7.0Hz, 1H),2.28(s ,3H),1.91(d, J = 7.0Hz, 3H). Masa: 512.99(M<+>).
Primer 118
2-((6-amino-9H-purin-9-il)metil)-6-fluoro-3-fenil-4H-hrom-4-on
[0490] U rastvor Adenina (0.162 g, 1.20 mmol) u DMF (3.5 ml) dodat je kalijum karbonat (0.165 g, 1.20 mmol) i mešan na ST tokom 10 min. U ovu smešu dodat je intermedijer 90 (0.200 g, 0.600 mmol) i mešan 12 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braon čvrsta supstanca (0.040g, prinos 17%).MP: 207-209 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 8.09(s,1H), 8.07(s,1H), 7.73(dd, J = 8.4,3.1Hz, 1H), 7.66(dt, J = 8.1,3.1 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 9.1, 4.3 Hz, 1H), 7.45-7.40(m, 5H), 7.22(s,2H), 5.34(s, 2H). Masa: 388.18(M<+>+1).
Primer 119
2-((6-amino-9H-purin-9-il)metil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0491] U rastvor Adenina (0.153 g, 1.13 mmol) u DMF (3.5 ml) dodat je kalijum karbonat (0.156 g, 1.13 mmol) i mešan na ST tokom 10 min. U ovu smešu dodat je intermedijer 92 (0.200 g, 0.567 mmol) i mešan 12 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku zelene čvrste supstance (0.020 g, prinos od 9%).MP: 180-183 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 8.11 (s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.73-7.65(m, 2H), 7.62(dd, J = 9.2, 4.4Hz, 1H), 7.50(q, J = 7.9Hz, 1H), 7.26(m, 5H), 5.36(s, 2H). Masa: 406.10(M<+>+1).
Primer 120
2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-metoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0492] U rastvor intermedijera 79 (0.110 g, 0.424 mmol) u DMF (3 ml), N, N-diizopropiletilamin (0.109 g, 0.848 mmol) je dodat i mešan na ST tokom 10 min. U ovu smešu dodat je intermedijer 92 (0.298g, 0.848 mmol) i mešan 12h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo žuta čvrsta supstanca (0.075 g, prinos 33%).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 8.20(s, 1H), 7.73-7.61 (m, 3H), 7.38 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17(m, 3H), 6.95(m, 3H), 5.55(s, 2H), 3.82(s, 3H). Masa: 515.93 (M<+>).
Primer 120a
2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) metil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0493] U rastvor iz Primera 120 (0.075 g, 0.140 mmol) u dihlorometanu (10 ml), BBr3 (1M u dihlorometanu, 1.0 ml) je dodat na 0°C i reakciona smeša je zagrejana do ST i zatim mešana 12h. Reakciona smeša je ugašena sa rastvorom 1.5 N HCl i ekstrahovana dihlorometanom.
Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo braon čvrsta supstanca (0.023 g, 31% prinos)MP: 127-129 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 10.18(s,1H), 8.19(s, 1H), 7.74-7.61 (m, 3H), 7.38(q, J = 7.8Hz, 1H),7.15(m,3H), 6.84(s,1H), 6.81 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.65(d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.54(s, 2H). Masa: 515.54(M<+>).
Primer 121
2-(1-(4-amino-3-(3-metoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0494] U rastvor intermedijera 58 (0.254 g, 1.054 mmol) u DMF (6 ml) dodat je kalijum karbonat (0.331 g, 2.39 mmol) i mešan na ST tokom 10 min. U ovu smešu dodat je intermedijer 75 (0.350 g, 0.958 mmol) i mešan je 12 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo žuta čvrsta supstanca (0.210 g, prinos 42%).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 8.07(s,1H), 7.82(dd, J = 9.2,4.4Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.0,3.1Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.2,2.7Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.9Hz, 1H), 7.28(br s, 1H), 7.18(d, J = 7.7Hz, 1H), 7.10(t, J = 2.4Hz, 1H), 7.07(m, 2H), 6.92(m,2H), 6.04(q, J = 7.0Hz, 1H), 3.80(s,3H)1.89(d, J = 7.1 Hz, 3H).
Primer 121a
2-(1-(4-amino-3-(3-hidroksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0495] U rastvor iz Primera 121 (0.180 g, 0.324 mmol) u dihlorometanu (15 ml), BBr3 (1M u dihlorometanu, 1.6 ml) dodat je na 0°C i reakciona smeša je zagrejana do ST i zatim mešana 12 h. Reakciona smeša je ugašena sa rastvorom 1.5 N HCl i ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao siva čvrsta supstanca (0.045 g, prinos 27%).MP: 193-196 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 9.74(s,1H), 8.17(s, 1H), 7.83-7.70(m,, 4H), 7.63(m,1H), 7.35(t, J = 8.2Hz, 1H), 7.31 (m,1H), 7.12(m,4H), 6.99(m, 2H), 6.08(q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.90(d, J = 7.0 Hz, 3H). Masa: 511.87(M<+>).
Primer 122
2-((9H-purin-6-ilamino)metil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0496] U rastvor intermedijera 73 (3.0 g, 12.03 mmol) u dihlorometanu (30 ml) dodat je trietilamin (5.0 ml, 36.11 mmol), a zatim N-Boc-Glicin (2.53 g, 14.44 mmol). U ovu smešu dodat je HATU (9.15 g, 24.07 mmol) i mešan na ST tokom 12h. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem vode i ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa etil acetatom: petrolej etrom da bi se dobio intermedijer izoflavona (4 g). U rastvor ovog intermedijera (4.0 g) dodata je trifluorosirćetna kiselina (4 ml) i mešana na ST tokom 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana, zasićena rastvorom natrijum bikarbonata, ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom, kako bi se dobio aminski intermedijer (2.5 g). U rastvor ovog aminskog intermedijera (0.500 g, 1.74 mmol) u terc-butanolu (8 ml) dodati su N, N-diizopropiletilamin (0.6 ml, 2.94 mmol) i 6-hloropurin (0.268 g, 1.74 mmol) uz refluks se 24h. Reakciona smeša je koncentrovana, razblažena sa vodom, ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: etil acetatom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bledo braon čvrste supstance (0.090 g, prinos 13%).MP: 229-232 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 12.97(s,1H), 8.15(m,1H), 8.13(s,1H), 8.11 (s,1H), 7.73(dd, J = 8.4,3.1 Hz, 1H), 7.68(m,2H), 7.46(q, J = 6.4Hz), 7.26-7.20(m,3H), 4.60 (br s, 2H). Masa: 406.17 (M<+>+1).
Primer 123
2-((9H-purin-6-ilamino)metil)-6-fluoro-3-fenil-4H-hrom-4-on
[0497] U rastvor intermedijera 50 (3.0 g, 13.03 mmol) u dihlorometanu (30 ml) dodat je trietilamin (5.4 ml, 39.09 mmol), a zatim N-Boc-Glicin (2.73 g, 15.63 mmol). U ovu smešu dodat je HATU (9.90 g, 26.08 mmol) i mešan na ST tokom 12h. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem vode i ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa etil acetatom: petrolej etrom da bi se dobio intermedijer izoflavona (2.5 g). U rastvor ovog intermedijera (2.5 g) dodata je trifluorosirćetna kiselina (3 ml) i mešana na ST tokom 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana, zasićena rastvorom natrijum bikarbonata, ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio aminski intermedijer (1.7 g). U rastvor ovog aminskog intermedijera (0.500 g, 1.85 mmol) u terc-butanolu (8 ml) dodati su N, N-diizopropiletilamin (0.64 ml, 3.71 mmol) i 6-hloropurin (0.286 g, 1.85 mmol) uz refluks se 24h. Reakciona smeša je koncentrovana, razblažena sa vodom, ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: etil acetatom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bledo braon čvrste supstance (0.070 g, prinos 10%).MP: 183-186 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 12.96(s,1H), 8.16(m,1H), 8.14(s,1H), 8.11 (s,1H), 7.73(dd, J = 8.4,3.1 Hz, 1H), 7.67(m,2H), 7.45-7.35(m,5H), 4.59 (br s, 2H). Masa: 388.25 (M<+>+1).
Primer 124
(R)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0498] U rastvor intermedijera 73 (3.0 g, 12.03 mmol) u dihlorometanu (30 ml) dodat je trietilamin (5.0 ml, 36.11 mmol), a zatim N-Boc-D-Alanin (2.70 g, 14.44 mmol). U ovu smešu dodat je HATU (9.15 g, 24.07 mmol) i mešan na ST tokom 12h. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem vode i ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa etil acetatom: petrolej etrom da bi se dobio intermedijer izoflavona (1.8 g). U rastvor ovog intermedijera (1.8 g) dodata je trifluorosirćetna kiselina (1.8 ml) i mešana na ST tokom 2h. Reakciona smeša je koncentrovana, zasićena rastvorom natrijum bikarbonata, ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom, kako bi se dobio aminski intermedijer (1.1 g). U rastvor ovog aminskog intermedijera (1.0 g, 3.31 mmol) u terc-butanolu (20 ml) dodat je N, N-diizopropiletilamin (1.15 ml, 6.63 mmol) i 6-hloropurin (0.384 g, 2.48 mmol) uz refluks se 24h. Reakciona smeša je koncentrovana, razblažena sa vodom, ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: etil acetatom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bledo braon čvrste supstance (0.100 g, prinos 7%).MP: 194-197 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 12.96(s, 1H), 8.14(m, 3H), 7.70(m, 3H), 7.49(q, J = 7.3Hz, 1H), 7.25(m, 3H), 5.20(br s, 1H), 1.55 (d, J = 6.9Hz, 3H). Masa: 419.96 (M<+>).
Primer 125
2-((4-amino-3-(1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-6-fluoro-3-fenil-4H-hrom-4-on
[0499] U rastvor intermedijera 57d (0.400 g, 0.77 mmol) u DMF (5 ml), etanol (2.5 ml) i voda (2.5 ml), pinakol estar N-Boc-pirazol-4-borne kiseline (0.344 g, 1.16 mmol) i natrijum karbonat (0.165 g, 1.16 mmol) su dodati i sistem je degaziran tokom 30 min. Tetrakis trifenilfosfina paladijum (0.027 g, 0.023 mmol) je dodat u atmosferi azota i zagrejan do 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je filtrirana kroz celit, koncentrovana i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku žute čvrste supstance (0.120 g, prinos 34%).MP: 211-214 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.19(s,1H), 8.19(s,1H), 8.10(s,1H), 7.79(s,1H), 7.73(dd, J = 8.3, 3.1Hz, 1H),7.71(dt, J = 8.7.5,3.1 Hz, 1H), 7.54(dd, J = 9.3,4.3Hz, 1H), 7.40-7.20(m, 5H), 6.92(br s, 2H), 5.46(s, 2H). Masa:
454.26(M<+>).
Primer 126
2-(1-(4-amino-3-(3,5-difluoro-4-metoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0500] U rastvor intermedijera 113 (0.110 g, 0.396 mmol) u DMF (10 ml) dodat je cezijum karbonat (0.258 g, 0.792 mmol) i mešan na ST tokom 10 min. U ovu smešu dodat je intermedijer 36 (0.275 g, 0.792 mmol) i mešan 12 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku žute čvrste supstance (0.122 g, prinos 56%).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 8.07(s,1H), 8.04(dd, J = 7.9,1.5 Hz, 1H), 7.85(m, 1H), 7.68(dd, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63(m, 1H), 7.56(m,2H), 7.35(s, 1H), 7.30(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.07(dt, J = 8.7,2.3 Hz, 1H), 6.93(br s,2H), 6.04(q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.97(s,3H), 1.88(d, J = 7.0Hz, 3H).
Primer 126a
2-(1-(4-amino-3-(3,5-difluoro-4-hidroksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0501] U rastvor iz Primera 126 (0.122 g, 0.224 mmol) u dihlorometanu (10 ml), BBr3 (1 M u dihlorometanu, 1.2 ml) je dodat na 0°C i reakciona smeša je zagrejana do ST i zatim mešana 12 h. Reakciona smeša je ugašena sa rastvorom 1.5 N HCl i ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braon čvrsta supstanca (0.086 g, 72% prinos).MP: 253-257 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 9.64(s,1H), 8.05(s,1H), 8.04(dd, J = 8.0,1.4Hz, 1H), 7.83(m,1H), 7.68(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.52(t, J = 5.3Hz, 1H), 7.30(m,1H), 7.20(d, J = 8.7Hz, 2H), 7.06(dt, J = 8.7,2.2Hz, 1H), 6.98(br s, 2H), 6.00(q, J =7.0 Hz, 1H),1.88(d, J = 7.0Hz, 3H). Masa:
5530.14(M<+>+1).
Primer 127
2-((4-amino-3-(3,5-difluoro-4-metoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0502] U rastvor intermedijera 113 (0.080 g, 0.288 mmol) u DMF (3 ml), N, N-diizopropiletilamin (0.074 g, 0.577 mmol) je dodat i mešan na ST tokom 10 min. U ovu smešu dodat je intermedijer 92 (0.203g, 0.577 mmol) i mešan 12h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braon čvrsta supstanca (0.109 g, prinos 68%).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 8.20(s, 1H), 7.73-7.52(m, 4H), 7.38(m, 1H), 7.30(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.16-7.07(m, 4H), 5.53(s, 2H), 3.96(s, 3H).
Primer 127a
2-((4-amino-3-(3,5-difluoro-4-hidroksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0503] U rastvor iz Primera 127 (0.099 g, 0.180 mmol) u dihlorometanu (10 ml), dodat je BBr3 (1M u dihlorometanu, 0.99 ml) na 0°C, a reakciona smeša je zagrejana do ST i zatim mešana 12 h. Reakciona smeša je ugašena sa rastvorom 1.5 N HCl i ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braon čvrsta supstanca (0.022 g, prinos 23%).MP: 274-278 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): δ 10.20(s, 1H), δ 8.18(s, 1H), 7.72-7.60(m, 4H), 7.38(m, 1H), 7.20(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.17-7.10(m, 4H), 5.51 (s, 2H). Masa: 534.06(M<+>+1).
Primer 128
(+)-2-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
Primer 129
(-)-2-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0504] Dva enantiomerno čista izomera su dobijena preparativnom hiralnom hplc separacijom iz Primera 79 na kolonu CHIRALPAK IA (250 x 20 mm; 5 □□) koristeći dihlorometan: acetonitril: metanol (90:08:02, v/v/v) kao mobilnu fazu.
[0505] (+)-Izomer: beličasta čvrsta supstanca, npr.99.68%. Rt: 5.55 min (CHIRALPAK IA, uslovi kao gore).MP: 158-161 °C. [□]<25>D 196.56 (c = 0.40, CH2Cl2).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.74 (s,1H), 8.08 (s,1H), 8.05 (dd, J = 7.9,1.4Hz, 1H), 7.86 (m,2H), 7.68 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.62(s,1 H), 7.53(t, J = 7.8Hz, 1H),7.34(d, J = 8.3Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.07(dt, J = 8.8,2.3Hz, 1H), 6.93(br s, 2H), 6.07(q, J = 7.0Hz, 1H), 2.51 (s,3H),1.92(d, J = 7.1 Hz, 3H). Masa: 532.39(M<+>+ 1).
[0506] (-)-Izomer: beličasta čvrsta, npr.98.33%. Rt: 7,39 min (CHIRALPAK IA, uslovi kao iznad). MP: 157-160 °C. [□]<25>D -191.54 (c=0.40, CH2Cl2).<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.75(s,1H), 8.08(s,1H), 8.05(dd, J = 7.9,1.4Hz, 1H), 7.85(m,2H), 7.68(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.62(s,1H), 7.53(t, J = 7.9Hz, 1H),7.34(dd, J = 8.3,1.1 Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.07(dt, J = 8.6,2.1 Hz, 1H), 6.94(br s, 2H), 6.07(q, J = 6.9Hz, 1H), 2.51(s,3H),1.92(d, J = 7.1 Hz, 3H). Masa: 532.39(M<+>+ 1).
Primer 130
2-(1-(4-amino-3-(3,5-dimetoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-yl) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0507] U rastvor iz Primera 57c (100 mg, 0.190 mmol) u DME (1 ml) i vodi (0.5 ml), 3,5-dimetoksi fenil borna kiselina (0.209 mmol) i natrijum karbonat (40 mg, 0.380 mmol) su dodati i sistem je degaziran 5 minuta.1,1'-Bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum (II) (27.8 mg, 0.038 mmol) dodat je u atmosferi azota i smeša je zagrevana do 90°C u mikrotalasnom reaktoru 15 minuta. LC-MS analiza pokazala je da je dodata ukupna potrošnja Primera 57c, zatim etil acetata (2 ml) i vode (0.5 ml). Dve faze su odvojene i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (1 ml). Kombinovani organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i evaporiran do suvog. Ostatak je prečišćen preparativnim TLC korišćenjem smeše etil acetata: petrolej etra u odnosu 2: 1 kao eluenta da bi se dobilo željeno jedinjenje. Braon čvrsta supstanca (23.4 mg, 23%).MP: 224-227 °C.<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): δ 8.24(s,1H), 8.21 (dd, J = 8.0,1.5Hz, 1H), 7.69(m,1H), 7.48(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.42(t, J = 8.0Hz, 1H), 7.32(m,1H), 7.04(m,3H), 6.79(d, J = 2.3Hz, 2H), 6.56(t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.11 (q, J = 7.2Hz,1H), 5.58(s,2H), 3.85(s, 6H), 2.02(d, J = 7.1Hz, 3H). Masa: 537.8(M+).
Primer 131
2-(1-(4-amino-3-(4-metoksi-3,5-dimetilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0508] Jedinjenje je pripremljeno prema prethodnoj proceduri za primer 130 gde je 3,5-dimetoksi fenil borna kiselina zamenjena sa 3,5-dimetil-4-metoksifenil boronskom kiselinom (0.209 mmol). Braon čvrsta supstanca (20 mg, 20%).MP: 234-236 °C.<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): δ 8.22(s,1H), 8.21 (dd, J = 8.0,1.5Hz, 1H), 7.69(m,1H), 7.48(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.42(t, J = 8.0Hz, 1H), 7.30(s,2H), 7.29(m,1H), 7.02-6.95(m, 3H), 6.10(q, J = 7.1Hz,1H), 5.43(s,2H), 3.77(s, 3H), 2.36(s,6H), 2.01 (d, J = 7.1Hz, 3H). Masa: 535.9(M+).
Primer 132
2-(1-(4-amino-3-(2-fluoro-5-izopropoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0509] Jedinjenje je pripremljeno prema prethodnoj proceduri za primer 130 gde je 3,5-dimetoksi fenil borna kiselina zamenjena sa 2-Fluoro-5-izopropoksifenil boronskom kiselinom (0.209 mmol). Braon čvrsta supstanca (50.6 mg, 48%).MP: 198-201 °C.<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): δ 8.24(s,1H), 8.21 (dd, J = 7.9,1.5Hz, 1H), 7.68(m,1H), 7.47(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.0,0.9Hz, 1H), 7.34(m,1H), 7.18(t, J = 9.9Hz, 1H), 7.07-6.96(m, 5H), 6.13(q, J = 7.1 Hz,1H), 5.32(s,2H), 4.53(kvintet, J = 6.0Hz, 1H), 2.01 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.35(d, J = 6.0Hz, 6H). Masa: 553.8(M+).
Primer 133
2-(1-(4-amino-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0510] Jedinjenje je pripremljeno prema prethodno opisanom postupku za primer 130 gde je 3,5-dimetoksi fenil borna kiselina (ili pinakol estar borne kiseline) zamenjena sa -2,3-dihidrobenzo[b] [l, 4] dioksin-6-ilboronskom kiselinom (0.209 mmol) Beličasta čvrsta supstanca (22 mg, 22%).MP: 225-226 °C.<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): δ 8.21(s,1H), 8.19(dd, J = 8.1,1.2Hz, 1H), 7.69(m,1H), 7.48(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.42(dt, J = 8.1,1.2Hz, 1H), 7.31 (m,1H), 7.19(d, J = 2.1Hz, 1H), 7.15(dd, J = 8.4,2.1Hz, 1H), 7.03-6.95(m,4H), 6.09(q, J = 7.2Hz,1H), 5.58(s,2H), 4.31 (s, 4H), 2.00(d, J = 7.2Hz, 3H). Masa: 535.8(M+).
Primer 134
2-(1-(4-amino-3-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0511] Jedinjenje je pripremljeno prema prethodnoj proceduri za primer 130 gde je 3,5-dimetoksi fenil borna kiselina (ili pinakol estar borne kiseline) zamenjena sa pinakol estrom -1-benzilpirazol-4-borne kiseline (0.209 mmol) Braon čvrsta supstanca (35 mg, 33%).MP: 140-142 °C.<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): δ 8.21(s,1H), 8.21 (dd, J = 8.2,1.5Hz), 1H), 7.84(s,1H), 7.73(s,1H), 7.67(m,1H), 7.47(d, J = 8.2Hz, 1H), 7.40-7.32(m, 7H), 6.98(m,3H), 6.05(q, J = 7.2Hz,1H), 5.41 (s,2H), 5.38(s, 2H), 1.98(d, J = 7.1Hz, 3H). Masa: 557.8(M+).
Primer 135
2-(1-(4-amino-3-(2-metilpiridin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0512] Jedinjenje je pripremljeno prema prethodno opisanom postupku za primer 130 gde je 3,5-dimetoksi fenil borna kiselina zamenjena sa 2-metilpiridin-4-boronskom kiselinom (0.209 mmol) Beličasta čvrsta supstanca (30 mg, 32%).MP: 266-268 °C.<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): δ), 8.68(d, J = 5.4Hz, 1H), 8.27(s,1H), 8.22(dd, J = 7.9,1.5Hz, 1H), 7.70(m,1H), 7.49-7.32(m,5H), 7.04-6.92(m,3H), 6.13(q, J = 7.2Hz,1H), 5.47(s,2H), 2.67(s, 3H), 2.02(d, J = 7.2Hz, 3H). Masa: 492.8(M+).
Primer 136
2-(1-(4-amino-3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioksepin-7-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0513] Jedinjenje je pripremljeno prema prethodnoj proceduri za primer 130 gde je 3,5-dimetoksi fenil borna kiselina zamenjena sa 3,4-dihidro-2H-benzo[b] [1,4] dioksepin-7-ilboronskom kiselinom (0.209 mmol) Braon čvrsta supstanca (15 mg, 14%).MP: 234-237 °C.
<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): δ 8.22(s,1H), 8.19(dd, J = 7.5,1.8Hz), 1H), 7.69(m,1H), 7.48(d, J = 8.4Hz, 1 H), 7.43(dt, J = 7.8,0.9Hz, 1H), 7.30(d, J = 2.1 Hz,1H), 7.28(m,2H), 7.23(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.20(m,3H), 6.10(q, J = 7.2Hz,1H), 5.62(s,2H), 4.31 (d, J = 5.7Hz, 4H),2.27(t, J = 5.7Hz, 2H), 2.01 (d, J = 7.2Hz, 3H). Masa: 549.5(M+).
Primer 137
2-(1-(4-amino-3-(6-morfolinopiridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0514] Jedinjenje je pripremljeno prema prethodno opisanom postupku za primer 130 gde je 3, 5-dimetoksi fenil borna kiselina zamenjena sa 6-morfolinopiridin-3-ilboronskom kiselinom (0.209 mmol) Smeđa čvrsta supstanca (36 mg, 34%).MP: 269-271 °C.<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): δ 8.49(d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.24(s,1H), 8.21 (dd, J = 8.0,1.5Hz, 1H), 7.82(dd, J = 8.8,2.4Hz, 1H), 7.69(m,1H), 7.48(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.42(t, J = 8.0Hz, 1H), 7.30(m, 1H), 7.02-6.91 (m,3H), 6.77(d, J = 8.8Hz, 1H), 6.12(q, J = 7.2Hz,1H), 5.41 (s,2H), 3.86(t, J = 4.6Hz, 4H),3.61 (t, J = 5.0Hz, 4H), 2.01 (d, J = 7.1Hz, 3H). Masa: 563.8(M+).
Primer 138
2-(1-(4-amino-3-(dibenzo[b,d]furan-4-iil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0515] Jedinjenje je pripremljeno prema prethodno opisanom postupku za primer 130 gde je 3,5-dimetoksi fenil borna kiselina zamenjena sa -dibenzo[b,d]furan-4-ilboronskom kiselinom (0.209 mmol) Smeđa čvrsta supstanca (52.6 mg, 49 %).MP: 238-240 °C.<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): δ 8.28(s,1H), 8.23(d, J = 6.7Hz, 1H), 8.10(d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.03(d, J = 7.6Hz, 1H), 7.71 (m,2H), 7.54-7.49(m,4H), 7.46(t, J = 7.6Hz, 2H), 7.34(m,1H), 7.11 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.06(m, 2H), 6.20(q, J = 7.1 Hz,1H), 5.29(s,2H), 2.07(d, J = 7.1 Hz, 3H). Masa: 567.8(M+).
Primer 139
2-(1-(4-amino-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0516] Jedinjenje je pripremljeno prema postupku koji je gore naveden za primer 130 gde je 3,5-dimetoksi fenil borna kiselina zamenjena sa 4-fenoksifenilboronskom kiselinom (0.209 mmol) Braon čvrsta supstanca (61.9 mg, 57%).MP: 218-220 °C.<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): δ 8.24(s,1H), 8.22(dd, J = 7.9,1.5Hz, 1H), 7.69(m,3H), 7.42(d, J = 8.2Hz, 1H), 7.41 (m,3H), 7.32(m,1H), 7.19-7.13(m,3H), 7.08-6.92(m,5H), 6.11(q, J = 7.1Hz,1H), 5.39(s,2H), 2.02(d, J = 7.2Hz, 3H). Masa: 569.8(M+).
Primer 140
2-(1-(4-amino-3-(4-(benziloksi)-3-hlorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0517] Jedinjenje je pripremljeno prema prethodno opisanom postupku za primer 130 gde je 3,5-dimetoksi fenil borna kiselina zamenjena sa 4-(benziloksi)-3-hloro-fenilboronskom kiselinom (0.209 mmol) Braon čvrsta supstanca (58 mg, 49%).MP: 214-216 °C.<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): δ 8.24(s,1H), 8.22(dd, J = 7.9,1.5Hz, 1H), 7.74(d, J = 2.1Hz, 1H), 7.69(m,1H), 7.49-7.31 (m,9H), 7.12(d, J = 8.5Hz, 1H), 7.03(m,2H), 6.94(d, J = 9.3Hz, 1H), 6.10(q, J = 7.2Hz,1H), 5.38(s,2H), 5.24(s,2H), 2.00(d, J = 7.1Hz, 3H). Masa: 618.8(M+).
Primer 141
2-(1-(4-amino-3-(3-hloro-4-izopropoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0518] Jedinjenje je pripremljeno prema prethodno opisanom postupku za primer 130 gde je 3,5-dimetoksi fenil borna kiselina zamenjena sa -3-hloro-4-izopropoksifenilboronskom kiselinom (0.209 mmol) Braon čvrsta supstanca (52.8 mg, 49%).MP: 198-200 °C.<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): δ 8.24(s,1H), 8.22(dd, J = 8.0,1.5Hz), 1H), 7.70(m,2H), 7.51-7.47(m,2H), 7.42(dt, J = 8.0,0.9Hz, 1H), 7.30(m,1H), 7.09(d, J = 7.5Hz, 1H), 7.03-6.91 (m,3H), 6.12(q, J = 7.1 Hz,1H), 5.41 (s,2H), 4.67(kvintet, J = 6.2Hz, 1H), 2.01 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.44(d, J = 6.0Hz, 6H). Masa: 570.8(M+).
Primer 142
2-(1-(4-amino-3-(3-(dimetilamino)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0519] Jedinjenje je pripremljeno prema prethodno opisanom postupku za primer 130 gde je 3,5-dimetoksi fenil borna kiselina zamenjena sa -3-(dimetilamino)fenilboronskom kiselinom (0.209 mmol) Braon čvrsta supstanca (60 mg, 60%).MP: 218-220 °C.<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): δ 8.23(s,1H), 8.21 (dd, J = 8.0,1.5Hz, 1H), 7.68(m,1H), 7.48(d, J = 8.2Hz, 1H), 7.41 (m,2H), 7.35(m,1H), 7.05(d, J = 7.6Hz, 1H), 7.01-6.95(m,4H), 6.83(dd, J = 8.7,2.1Hz, 1H), 6.11 (q, J = 7.1Hz,1H), 5.52(s,2H), 3.01(s,6H), 2.02(d, J = 7.1 Hz, 3H).
Masa: 520.8(M+).
Primer 143
2-(1-(4-amino-3-(4-etoksi-3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0520] Jedinjenje je pripremljeno prema postupku koji je gore naveden za primer 130 gde je 3,5-dimetoksi fenil bor zamenjen sa 4-etoksi-3-fluorofenilboronskom kiselinom (0.209 mmol) Braon čvrsta supstanca (47.5 mg, 46%).MP: 216-218 °C.<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): δ 8.24(s,1H), 8.22(dd, J = 8.1,1.5Hz), 1H), 7.68(m,1H), 7.49-7.35(m,5H), 7.13(t, J = 8.4Hz, 1H), 7.07(m,3H), 6.10(q, J = 7.2Hz,1H), 5.50(s,2H), 4.19(q, J = 7.2Hz, 2H),2.01 (d, J = 7.2Hz, 3H), 1.52(t, J = 7.2Hz, 3H). Masa: 539.8(M+). MS DATA
Primer 144
2-(1-(4-amino-3-(4-izopropoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0521] Jedinjenje je pripremljeno prema prethodno opisanom postupku za primer 130 gde je 3,5-dimetoksi fenil borna kiselina zamenjena sa -4-izopropoksifenilboronskom kiselinom (0.209 mmol) Braon čvrsta supstanca (23.2 mg, 23%).MP: 224-226 °C.<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): δ 8.22(s,1H), 8.22(dd, J = 8.0,1.5Hz, 1H), 7.67(m,1H), 7.58(dd, J = 6.7,1.9Hz, 2H), 7.49(d, J = 8.3Hz, 1H), 7.42(dt, J = 8.0,1.0Hz, 1H), 7.30(m,1H), 7.04-6.98(m,5H), 6.12(q, J = 7.1Hz,1H), 5.41 (s,2H), 4.65(kvintet, J = 6.1Hz, 1H),2.01(d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.38(d, J = 6.0Hz, 6H). Masa: 535.8(M+).
Primer 145
2-(1-(4-amino-3-(4-(trifluorometoksi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0522] Jedinjenje je pripremljeno prema postupku koji je gore naveden za primer 130 gde je 3,5-dimetoksi fenil borna kiselina zamenjena sa 4-(trifluorometoksi)fenilboronskom kiselinom (0.209 mmol) Braon čvrsta supstanca (46.6 mg, 48%).MP: 224-226 °C.<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): δ 8.26(s,1H), 8.22(dd, J = 7.9,1.5Hz, 1H), 7.74(d, J = 7.6Hz, 2H), 7.70(m,1H), 7.48(d, J = 8.3Hz, 1H), 7.42(m, 1H), 7.40(d, J = 8.1Hz, 2H), 7.33(m,1H), 7.04(m,2H), 6.93(d, J = 7.9Hz, 2H), 6.12(q, J = 7.2Hz,1H), 5.39(s,2H), 2.02(d, J = 7.2Hz, 3H). Masa: 561.8(M+).
Primer 146
2-(1-(3-(4-acetilfenil)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0523] Jedinjenje je pripremljeno prema prethodno opisanom postupku za primer 130 gde je 3, 5-dimetoksi fenil borna kiselina zamenjena sa 4-acetilfenilboronskom kiselinom (0.209 mmol), Beličasta čvrsta supstanca (20 mg, 20%).MP: 218-221 °C.<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): δ 8.26(s,1H), 8.22(dd, J = 7.9,1.5Hz), 1H), 8.13(d, J = 8.3Hz, 2H), 7.82(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.70(m,1H), 7.48(d, J = 8.2Hz, 1H), 7.43(dt, J = 8.0,0.9Hz, 1H), 7.31 (m,1H), 7.04-6.92(m,3H), 6.13(q, J = 7.1Hz,1H), 5.47(s,2H), 2.67(s,3H), 2.03(d, J = 7.2Hz, 3H). Masa: 519.8(M+).
Primer 147
2-(1-(4-amino-3-(4-(benziloksi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0524] Jedinjenje je pripremljeno prema prethodno opisanom postupku za Primer 130, gde je 3,5-dimetoksi fenil borna kiselina zamenjena sa 4-(benziloksi) fenilboronskom kiselinom (0.209 mmol) Beličasta čvrsta supstanca (68.2 mg, 61%).MP: 176-178 °C.<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): δ 8.22(s,1H), 8.22(dd, J = 9.0,1.6Hz, 1H), 7.69(m,1H), 7.48-7.23(m,11H), 7.12-6.92(m,4H), 6.12(q, J = 7.1Hz,1H), 5.37(s,2H), 5.16(s,2H), 2.01(d, J = 7.1 Hz, 3H). Masa: 583.9(M+).
Primer 148
2-(1-(4-amino-3-(4-(dimetilamino)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0525] Jedinjenje je pripremljeno prema prethodno opisanom postupku za primer 130 gde je 3,5-dimetoksi fenil borna kiselina zamenjena sa 4-(dimetilamino)fenilboronskom kiselinom (0.209 mmol) Braon čvrsta supstanca (12.6 mg, 13%).MP: 214-217 °C.<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): δ 8.21(dd, J = 7.8,1.6Hz, 1H), 8.21(s,1H), 7.69(m,1H), 7.54-7.48(m,3H), 7.41 (dt, J = 8.0,0.9Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.02-6.95(m,3H), 6.84(d, J = 8.8Hz, 2H), 6.09(q, J = 7.1 Hz,1H), 5.47(s,2H), 3.02(s,6H), 2.01(d, J = 7.2Hz, 3H). Masa: 520.89(M+).
Primer 149
2-(1-(4-amino-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0526] Jedinjenje je pripremljeno prema prethodnoj proceduri za primer 130 gde je 3,5-dimetoksi fenil borna kiselina zamenjena sa 4-(metilsulfonil)fenilboronskom kiselinom (0.209 mmol). Beličasta čvrsta supstanca (48.9 mg, 46%).MP: 259-262 °C.<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): δ 8.27(s,1H), 8.22(dd, J = 8.0,1.5Hz, 1H), 8.14(d, J = 8.5Hz, 2H), 7.93(d, J = 8.5Hz, 2H), 7.69(m,1H), 7.47(d, J = 8.2Hz, 1H), 7.43(dt, J = 8.0,1.0Hz, 1H), 7.32(m,1H), 7.03-6.90(m,3H), 6.16(q, J = 7.1Hz,1H), 5.56(s,2H), 3.12(s,3H), 2.02(d, J = 7.1 Hz, 3H). Masa: 555.8(M+).
Primer 150
2-(1-(4-amino-3-(3-etoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0527] Jedinjenje je pripremljeno prema prethodno opisanom postupku za primer 130 gde je 3,5-dimetoksi fenil borna kiselina zamenjena sa 3-etoksifenilboronskom kiselinom (0.209 mmol) Beličasta čvrsta supstanca (42.6 mg, 43%).MP: 162-165 °C.<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): δ 8.15(m,2H), 7.38(t, J = 7.5Hz, 1H), 7.18(m,3H), 7.11 (m,3H), 6.95(m,4H), 6.04(q, J = 7.0Hz, 1H), 5.63(s,2H), 4.03(q, J = 7.2Hz, 2H), 1.95(d, J = 6.9Hz, 3H),1.39(t, J = 7.2Hz, 3H). Masa 521.8(M+).
Primer 151
2-(1-(4-amino-3-(benzo[b]tiofen-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0528] Jedinjenje je pripremljeno prema postupku koji je gore naveden za primer 130 gde je 3,5-dimetoksi fenil borna kiselina zamenjena sa -benzo[b]tiofen-2-ilboronskom kiselinom (0.209 mmol) Braon čvrsta supstanca (25 mg, 24%).MP: 242-245 °C.<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): δ 8.30-8.20(m, 2H), 7.91 (m, 2H), 7.69(m, 2H), 7.50-7.25(m, 5H), 7.07(m, 3H), 6.12(q, J = 7.1Hz, 1H), 5.77(s, 2H), 2.04(d, J = 7.2Hz, 3H). Masa 533.8(M+).
Primer 152
2-(1-(4-amino-3-(5-hlorotiofen-2-yl)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0529] Jedinjenje je pripremljeno prema prethodno opisanom postupku za primer 130 gde je 3,5-dimetoksi fenil borna kiselina zamenjena sa 5-hlorotiofen-2-ilboronskom kiselinom (0.209 mmol) Braon čvrsta supstanca (14.5 mg, 15%).MP: 226-229 °C.<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): δ 8.25(s,1H), 8.21 (dd, J = 8.0,1.5Hz, 1H), 7.70(m,1H), 7.48(d, J = 8.2z, 1H), 7.42(dt, J = 8.0,1.1Hz, 1H), 7.34(m,1H), 7.16(dt, J = 3.8Hz, 1H), 7.04(m,3H),6.96(d, J = 9.3Hz, 1H), 6.08(q, J = 7.1Hz,1H), 5.62(s,2H), 2.00(d, J = 7.1 Hz, 3H). Masa: 517.88(M+) Primer 153
2-(1-(4-amino-3-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0530] Jedinjenje je pripremljeno prema prethodno opisanom postupku za primer 130, gde je 3,5-dimetoksi fenil borna kiselina zamenjena sa 3,5-dimetilizoksazol-4-ilboronskom kiselinom (0.209 mmol) Braon čvrsta supstanca (23.1 mg, 24%).MP: 218-222 °C.<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): δ 8.27(s,1H), 8.22(dd, J = 8.5,1.6Hz, 1H), 7.69(m,1H), 7.42(m, 3H), 7.11-6.99(m,3H), 6.12(q, J = 7.2Hz,1H), 5.21 (s,2H), 2.44(s,3H), 2.29(s,3H), 1.99(d, J = 7.2Hz, 3H). Masa: 496.9(M+).
Primer 154
2-(1-(4-amino-3-(3-propoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0531] Jedinjenje je pripremljeno prema prethodno opisanom postupku za primer 130 gde je 3,5-dimetoksi fenil bor zamenjen sa 3-propoksi fenilboronskom kiselinom (0.209 mmol) Braon čvrsta supstanca (65.4 mg, 64%).MP: 178-182 °C.<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): δ 8.24(s,1H), 8.22(dd, J = 8.0,1.6Hz, 1H), 7.69(m,1H), 7.48-7.38(m,3H), 7.31(m,1H), 7.23(m,2H), 7.04-6.93(m,4H), 6.13(q, J = 7.2Hz,1H), 5.47(s,2H), 4.00(t, J = 6.6Hz, 2H), 2.02(d, J = 7.1 Hz, 3H),1.86(m,2H), 1.07(t, J = 7.4Hz, 3H). Masa: 535.8(M+).
Primer 155
2-(1-(4-amino-3-(furan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0532] Jedinjenje je pripremljeno prema prethodno opisanom postupku za primer 130 gde je 3,5-dimetoksi fenil borna kiselina zamenjena sa -furan-2-ilboronskom kiselinom (0.209 mmol) Braon čvrsta supstanca (24.6 mg, 28%).MP: 234-236 °C.<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): δ 8.22(s,1H), 8.19(dd, J = 8.3,1.7Hz, 1H), 7.68(m,1H), 7.59(d, J = 1.5Hz, 1H), 7.49(t, J = 6.8Hz, 1H), 7.40(t, J = 7.4Hz, 1H), 7.31 (m,1H), 6.99-6.96(m,4H), 6.61 (q, J = 1.7Hz, 1H), 6.07(q, J = 7.2Hz,1H), 1.99(d, J = 7.2Hz, 3H. Masa: 467.9(M+).
Primer 156
2-(1-(4-amino-3-(4-etoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0533] Jedinjenje je pripremljeno prema prethodno opisanom postupku za primer 130 gde je 3,5-dimetoksi fenil bor zamenjen sa 4-etoksifenilboronskom kiselinom (0.209 mmol). Braon čvrsta supstanca (53.4 mg, 54%).MP: 229-232 °C.<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): δ 8.22(s,1H), 8.22(d, J = 7.8Hz, 1H), 7.68(m,1H), 7.59(d, J = 8.7Hz, 2H), 7.49(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.40(m,2H), 7.06(m,5H), 6.11 (q, J = 7.2Hz, 1H), 5.62(s,2H), 4.11 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.02(d, J = 7.2Hz, 3H),1.48(t, J = 7.2Hz, 3H). Masa: 521.9(M+).
Primer 157
2-(1-(4-amino-3-(3-hloro-4-metoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0534] Jedinjenje je pripremljeno prema postupku koji je gore naveden za primer 130 gde je 3,5-dimetoksi fenil borna kiselina (ili pinakol estar borne kiseline) zamenjena sa 3-hloro-4-metoksifenilboronskom kiselinom (0.209 mmol) Braon čvrsta supstanca (30 mg, 29%,).MP: 246-249 °C.<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): δ 8.24(s,1H), 8.22(dd, J = 8.0,1.5Hz, 1H), 7.72-7.65(m,2H), 7.55(dd, J = 8.4,2.1 Hz, 1H), 7.49(d, J = 8.3Hz, 1H), 7.42(dt, J = 8.0,0.9Hz, 1H), 7.32(m,1H), 7.09(d, J = 8.5Hz, 1H), 7.04(m,2H), 6.93(d, J = 8.1Hz, 1H), 6.12(q, J = 7.3Hz, 1H), 5.38(s,2H), 3.98(s, 3H), 2.01(d, J = 7.1Hz, 3H).Masa: 541.8M+).
Primer 158
2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0535] Jedinjenje je pripremljeno prema prethodno opisanom postupku za primer 130 gde je 3,5-dimetoksi fenil borna kiselina zamenjena sa 3-fluoro-4-izopropoksifenilboronskom kiselinom (0.209 mmol) Braon čvrsta supstanca (23 mg, 22%).MP: 218-221 °C.<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): δ 8.24(s,1 H), 8.22(dd, J = 8.0,1.5Hz, 1H), 7.70(m,1H), 7.49(d, J = 8.2Hz, 1H), 7.44-7.30(m,4H), 7.14(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.03-6.91 (m,3H), 6.12(q, J = 7.0Hz, 1H), 5.43(s,2H), 4.66(kvintet, J = 6.2Hz,1 H), 2.00(d, J = 7.1 Hz, 3H) 1.42(d, J = 6.1Hz, 6H). Masa : 553.8(M+).
Primer 159
2-(1-(4-amino-3-(6-fluoropiridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0536] Jedinjenje je pripremljeno prema prethodno opisanom postupku za primer 130 gde je 3,5-dimetoksi fenil borna kiselina zamenjena sa 6-fluoropiridin-3-ilboronskom kiselinom (0.209 mmol) Braon čvrsta supstanca (56.6 mg, 60%).MP: 203-206 °C.<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): δ 8.57(d, J = 1.9Hz, 1H), 8.28(s,1H), 8.22(dd, J = 7.9,1.4Hz, 1H), 8.16(dt, J = 7.9,2.4Hz, 1H), 7.70(m,1H), 7.47(d, J = 8.3Hz, 1H), 7.43(t, J = 7.9Hz, 1H), 7.34(m,1H), 7.15(dd, J = 8.4,2.8Hz, 1H), 7.04(m,2H), 6.93(d, J = 7.8Hz, 1H), 6.13(q, J = 7.1Hz, 1H), 5.38(s,2H), 2.02(d, J = 7.1Hz, 3H). -Masa : 496.9(M+ ).
Primer 160
2-(1-(4-amino-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0537] Jedinjenje je pripremljeno prema postupku koji je gore naveden za primer 130, pri čemu je 3,5-dimetoksi fenil bor zamenjen sa pirimidin-5-ilboronskom kiselinom (34 mg, 37%) Braon čvrsta supstanca (0.209 mmol).MP: 207-211 °C.<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): δ 9.35(s,1H), 9.11(s,2H), 8.32(s,1H), 8.22(dd, J = 8.0,1.5Hz, 1H), 7.69(m,1H), 7.48(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.43(t, J = 8.0Hz, 1H), 7.35(m,1H), 7.06(m,2H), 6.95(d, J = 9.9Hz, 1H), 6.15(q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.31 (s,2H), 2.03(d, J = 7.1Hz, 3H). Masa : 479.9(M+).
Primer 161
2-(1-(4-amino-3-(3-(metoksimetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0538] Jedinjenje je pripremljeno prema prethodno opisanom postupku za primer 130 gde je 3,5-dimetoksi fenil borna kiselina zamenjena sa 3-(metoksimetil)fenilboronskom kiselinom (0.209 mmol) Braon čvrsta supstanca (60.5 mg, 61%).MP: 167-170 °C.<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): δ 8.27(m,2H), 7.69-7.23(m,8H), 7.04-6.94(m,3H), 6.12(q, J = 7.0Hz, 1 H), 5.41(s,2H), 3.48(s,3H), 2.02(d, J = 7.2Hz, 3H). Masa : 521.9(M+ ).
Primer 162
2-(1-(4-amino-3-(6-hidroksinaftalin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0539] Jedinjenje je pripremljeno prema prethodno opisanom postupku za primer 130 gde je 3,5-dimetoksi fenil borna kiselina zamenjena sa 6-hidroksinaftalen-2-ilboronskom kiselinom (0.209 mmol) Braon čvrsta supstanca (32 mg, 31%).MP: 281-285 °C.<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): δ 8.26(s,1H), 8.22(dd, J = 9.1,1.4Hz, 1H), 8.04(s,1H), 7.81(d, J = 8.5Hz, 2H), 7.72-7.65(m,2H), 7.51 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.42(dt, J = 8.0,0.9Hz, 1H), 7.32(m,1H), 7.19(m,2H), 7.05(d, J = 7.5Hz, 1H), 6.16(q, J = 7.1Hz, 1H), 5.46(s,2H), 2.05(d, J = 7.1 Hz, 3H). Masa : 543.8(M+ ).
Primer 163
2-(1-(4-amino-3-(3-izopropoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0540] Jedinjenje je pripremljeno prema postupku koji je gore naveden za primer 130 gde je 3,5-dimetoksi fenil borna kiselina zamenjena sa 3-izopropoksifenilboronskom kiselinom (0.209 mmol) Beličasta čvrsta supstanca (65 mg, 64%).MP: 153-157 °C.<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): δ 8.24(s,1H), 8.22(dd, J = 8.0,1.5Hz, 1H), 7.69(m,1H), 7.48(d, J = 8.2Hz, 1H), 7.44(m,2H), 7.30(m,1H), 7.21 (m,2H), 7.04-6.93(m,4H), 6.11 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.46(s,2H), 4.63(kvintet, J = 6.1Hz,1H), 2.02(d, J = 7.1Hz, 3H), 1.37(d, J = 6.1Hz, 6H). Masa : 535.9(M+).
Primer 164
2-(1-(4-amino-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0541] Jedinjenje je pripremljeno prema prethodnoj proceduri za primer 130 gde je 3,5-dimetoksi fenil borna kiselina (ili pinakol estar borne kiseline) zamenjena sa pinakol estrom -1-metil-1H-pirazol-4-ilboronske kiseline (0.209 mmol) Žuta polu čvrsta supstanca (30 mg, 33%).<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): δ 8.21 (dd, J = 8.0,1.4Hz, 1H), 8.18(s,1H), 7.78(s,1H), 7.73(s,1H), 7.69(m,1H), 7.48(d, J = 8.1Hz, 1H), 7.42(dt, J = 7.1,1.8Hz), 1H), 7.32(m,1H), 7.00-6.93(m,3H), 6.06(q, J = 7.1Hz, 1H), 5.54(d, J = 1.3Hz, 2H), 4.00(s, 3H), 2.01 (d, J = 7.2Hz, 3H). Masa : 481.9(M+).
Primer 170
2-(1-(4-amino-3-(1,3-dimetil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0542] Dodat je rastvor iz Primera 57c (0.400 g, 0.758 mmol) u DMF (4 ml), etanol (2 ml) i vodu (2 ml), intermedijer 115 (0.309 g, 1.137 mmol) i natrijum karbonat (0.241 g, 2.27 mmol) su dodati, i sistem je degaziran 30 minuta. Tetrakistrifenilfosfin paladijum (0.043 g, 0.037 mmol) je dodat pod atmosferom azota i zagrejan do 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je filtrirana kroz celit, koncentrovana i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku beličaste čvrste supstance (0.071 g, prinos 17%).MP: 270-272 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.08(s,1H), 8.04(d, J = 6.8Hz, 1H), 7.84(m,2H), 7.69(s,1H), 7.69(d, J = 10.8Hz, 1H), 7.53(t, J = 7.5Hz, 1H), 7.33(d, J = 8.3Hz, 2H), 7.03-6.95(m, 3H), 6.06(q, J = 7.1Hz, 1H), 3.99(s,3H), 2.48(s,3H), 1.92(d, J = 7.0Hz, 3H). Masa: 546.24(M<+>+ 1).
Primer 171
2-(1-(4-amino-3-(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0543] Dodat je rastvor iz Primera 57c (0.400 g, 0.758 mmol) u DMF (4 ml), etanol (2 ml) i vodu (2 ml), intermedijer 116 (0.309 g, 1.137 mmol) i natrijum karbonat (0.241 g, 2.27 mmol) su dodati, i sistem je degaziran 30 minuta. Tetrakistrifenilfosfin paladijum (0.043 g, 0.037 mmol) je dodat pod atmosferom azota i zagrejan do 80°C. Nakon 12h, reakciona smeša je filtrirana kroz celit, koncentrovana i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa metanolom: dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku beličaste čvrste supstance (0.100 g, 24% prinos).MP: 269-274 °C.<1>H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.08(s,1H), 8.04(d, J = 8.0,1.5Hz, 1H), 7.86(m,2H), 7.68(d, J = 4.2Hz, 2H), 7.53(t, J = 8.8Hz, 1H), 7.35(m,1H), 7.24(m,1H), 7.07-6.84(m,3H), 6.06(q, J = 6.9Hz, 1H), 4.07(s,3H), 2.64(s,3H), 1.92(d, J = 7.1Hz, 3H). Masa: 546.03(M<+>+ 1).
Primer 172
2-(1-(4-amino-3-(6-metoksinaftalin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0544] Jedinjenje je pripremljeno prema prethodnoj proceduri za primer 130 gde je 3,5-dimetoksi fenil borna kiselina zamenjena sa 6-metoksinaftalen-2-ilboronskom kiselinom (0.209 mmol). Braon čvrsta supstanca (44.2 mg, 42%).MP: 285-287 °C.<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): δ 8.26(s,1H), 8.22(dd, J = 7.9,1.5Hz, 1H), 8.06(s,1H), 7.91 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.84(d, J = 7.9Hz, 1H), 7.76(dd, J = 8.4,1.7Hz, 1H), 7.69(m,1H), 7.50(d, J = 8.2Hz, 1H), 7.42(dt, J = 8.0,0.9Hz, 1H), 7.31(m,1H), 7.24(m,2H), 7.06-6.95(m,3H), 6.16(q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.44(s,2H), 3.96(s,3H), 2.05(d, J = 7.1Hz, 3H). Masa : 558.3(M<+>+1).
Primer 173
2-(1-(4-amino-3-(benzor[b]tiofen-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0545] Jedinjenje je pripremljeno prema postupku koji je gore naveden za primer 130 gde je 3,5-dimetoksi fenil borna kiselina zamenjena sa benzo[b]tiofen-3-ilboronskom kiselinom (0.209 mmol). Braon čvrsta supstanca (22.4 mg, 22%).MP: 226-229 °C.<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): δ 8.28(s,1H), 8.23(dd, J = 7.9,1.4Hz, 1H), 8.01(d, J = 7.6Hz, 1H), 7.99(d, J = 9.1Hz, 1H), 7.74(s,1H), 7.70(m,1H), 7.48-7.37(m,6H), 7.11-6.99(m,2H), 6.19(q, J = 7.1Hz, 1H), 5.35(s,2H), 2.05(d, J = 7.1Hz, 3H). Masa : 534.3(M<+>+1).
Primer 174
2-(1-(4-amino-3-(2,4-dimetoksipirimidin-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0546] Jedinjenje je pripremljeno prema prethodno opisanom postupku za primer 130 gde je 3,5-dimetoksi fenil borna kiselina zamenjena sa 2,4-dimetoksipirimidin-5-ilboronskom kiselinom (0.209 mmol). Braon čvrsta supstanca (28.2 mg, 26%).MP: 286-290 °C.<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): δ 8.25(s,1H), 8.22(dd, J = 8.0,1.5Hz, 1H), 8.05(s,1H), 7.87(d, J = 8.5Hz, 1H), 7.83(d, J = 8.9Hz, 1H), 7.75-7.65(m,2H), 7.50(d, J = 8.2Hz, 1H), 7.42(dt, J = 8.1,1.0Hz, 1H), 7.35(m,1H), 7.24(m,1H), 7.05-6.75(m,4H), 6.14(q, J = 7.2Hz, 1H), 5.46(s,2H), 4.21 (q, J = 6.9Hz, 2H), 2.04(d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.52(t, J 6.9Hz,3H).. Masa : 572.3(M<+>+1).
Primer 175
2-(1-(4-amino-3-(6-etoksinaftalin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0547] Jedinjenje je pripremljeno prema prethodno opisanom postupku za primer 130 gde je 3,5-dimetoksi fenil borna kiselina zamenjena sa 6-etoksinaftalen-2-ilboronskom kiselinom (0.209 mmol). Braon čvrsta supstanca (28.2 mg, 26%).MP: 286-290 °C.<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): δ 8.25(s,1H), 8.22(dd, J = 8.0,1.5Hz, 1H), 8.05(s,1H), 7.87(d, J = 8.5Hz, 1H), 7.83(d, J = 8.9Hz, 1H), 7.75-7.65(m,2H), 7.50(d, J = 8.2Hz, 1H), 7.42(dt, J = 8.1,1.0Hz, 1H), 7.35(m,1H), 7.24(m,1H), 7.05-6.75(m,4H), 6.14(q, J = 7.2Hz, 1H), 5.46(s,2H), 4.21 (q, J = 6.9Hz, 2H), 2.04(d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.52(t, J 6.9Hz,3H). Masa: 572.3(M<+>+1).
Primer 176
3-(4-amino-1-(1-(3-(3-fluorofenil)-4-okso-4H-hrom-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-yl)-N-ciklopropilbenzamid
[0548] Jedinjenje je pripremljeno prema prethodnoj proceduri za Primer 130 gde je 3,5-dimetoksi fenil borna kiselina zamenjena sa 3-(ciklopropilkarbamoil)fenilboronskom kiselinom (0.209 mmol). Crvenkasta čvrsta supstanca (47 mg, 44%).MP: 127-132 °C.<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): δ 8.26(s,1H), 8.21 (dd, J = 7.9,1.4Hz, 1H), 8.05(s,1H), 7.84(d, J = 7.9Hz, 1H), 7.69-7.47(m,4H), 7.42(t, J = 7.1Hz, 1H), 7.32(m,1H), 7.03-6.93(m,3H), 6.32(s,1H), 6.13(q, J = 7.1Hz, 1H), 5.37(s,2H), 2.95(m,1H), 2.02(d, J = 7.1Hz, 3H), 0.89(m,2H), 0.66(m,2H). Masa: 561.3(M<+>+1).
Primer 177
2-(1-(4-amino-3-(3-(morfolin-4-carbonil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0549] Jedinjenje je pripremljeno prema prethodnoj proceduri za primer 130 gde je 3,5-dimetoksi fenil borna kiselina zamenjena sa 3-(morfolin-4-karbonil)fenilboronskom kiselinom (0.209 mmol). Braon čvrsta supstanca (30 mg, 26%).MP: 104-106 °C.<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): δ 8.25(s,1H), 8.22(dd, J = 7.9,1.5Hz, 1H), 7.77-7.32(m,9H), 7.01 (m,2H), 6.12(q, J = 7.2Hz, 1H), 5.44(s,2H), 3.78-3.55(m,8H), 2.01 (d, J = 7.1Hz, 3H). Masa : 591.3(M<+>+1).
Primer 178
2-(1-(4-amino-3-(3-(difluorometoksi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hrom-4-on
[0550] Jedinjenje je pripremljeno prema prethodno opisanom postupku za primer 130 gde je 3,5-dimetoksi fenil borna kiselina zamenjena sa 3-(difluorometoksi)fenilboronskom kiselinom (0.209 mmol). Braon čvrsta supstanca (56 mg, 54%).MP: 176-179 °C.<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): δ 8.26(s,1H), 8.22(dd, J = 8.0,1.4Hz, 1H), 7.70(m,1H), 7.55-7.32(m,7H), 7.05-6.93(m,3H), 6.12(q, J = 7.2Hz, 1H), 5.42(s,2H), 2.02(d, J = 7.1Hz, 3H). Masa : 544.3(M<+>+1).
Primer 179
5-(4-amino-1-(1-(3-(3-fluorofenil)-4-okso-4H-hrom-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)furan-2-karbaldehid.
[0551] Jedinjenje je pripremljeno prema prethodnoj proceduri za primer 130 gde je 3,5-dimetoksi fenil borna kiselina zamenjena sa 5-formilfuran-2-ilboronskom kiselinom (0.209 mmol). Žuta čvrsta supstanca (25 mg, 27%). MP: 215-217 °C.<1>H-NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): δ 9.65(s,1H), 8.24(s,1H), 8.21 (dd, J = 7.8Hz, 1H), 7.69(m,1H), 7.45(m,3H), 7.32(m,1H), 7.17(d, J = 3.7Hz, 1H), 7.04(m,3H), 6.10(q, J = 7.2Hz, 1H), 1.99(d, J = 7.1 Hz, 3H). Masa : 496.3(M<+>+1).
BIOLOŠKI TEST
[0552] Farmakološka svojstva jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu biti potvrđena brojnim farmakološkim testovima. Farmakološki testovi koji se mogu izvesti sa jedinjenjima prema pronalasku i/ili njihovim farmaceutski prihvatljivim solima prikazani su u daljem tekstu.
Test 1: Fluorescentno određivanje aktivnosti enzima kinaze PI3Kinaze
[0553] Fosfoinozitid 3 kinaze (PI3K) pripadaju klasi lipidnih kinaza koji imaju ključnu ulogu u regulaciji nekoliko ključnih ćelijskih procesa. PI3K su sposobne za fosforilaciju položaja 3-hidroksi fosfoinozitola, čime se generišu drugi informatori koji su uključeni u nizvodnu signalizaciju. Homogenizovano ispitivanje fluorescencije (HTRF) rešeno vremenom omogućava detekciju 3,4,5-trifosfata (PIP3) formiranog kao rezultat fosforilacije fosfatidilinositol 4,5-bifosfata (PIP2) pomoću PI3K izoformi kao što su α, β, γ ili δ.
[0554] PI3K aktivnost izoformi za α, β, γ ili δ određena je korišćenjem PI3K humanog HTRF™ testa (Millipore, Billerica, MA) sa modifikacijama. Sve inkubacije sprovedene su na sobnoj temperaturi. Ukratko, 0.5 µl 40X inhibitora (u 100% DMSO) ili 100% DMSO je dodat u svaki otvor crne ploče sa 384 otvora (Greiner Bio-on, Monroe, NC), koja sadrži 14.5 µl 1X reakcionog pufera/PIP2 (10 mM MgCl2, 5 mM DTT, 1.38 µM PIP2) pomešanog sa ili bez enzima i inkubirane 10 min. Posle početne inkubacije dodato je 5 µl/otvoru 400 µM ATP i inkubirana je još 30 minuta. Reakcija je završena dodavanjem 5 µl/otvoru rastvora za zaustavljanje (Millipore, Billerica, MA). Pet mikro litara smeše za detekciju (Millipore, Billerica, MA) je zatim dodato u svaki otvor i inkubirana je 6-18 sati u mraku. HRTF odnos je meren na čitaču mikroploča (BMG Labtech., Germany) na talasnoj dužini ekscitacije od 337 nm i talasnim dužinama emisije 665 i 620 nm sa vremenom integracije od 400 µsec. Podaci su analizirani koristeći Graphpad Prism (Graphpad software; San Diego CA) za određivanje vrednosti IC50. Procenat inhibicije izračunava se na osnovu vrednosti za praznu i enzimsku kontrolu. Rezultati su navedeni u Tabeli 2 i 3.
Test 2: Selektivnost za PI3K δ u izoformnim specifičnim ćelijskim testovima
[0555] Specifičnost testiranih jedinjenja za PI3Kδ može se potvrditi pomoću analiza zasnovanih na izoformnim specifičnim ćelijama kao što je navedeno u nastavku:
PI3Kα: NIH-3T3 ćelije su zasejane u koncentraciji od 0.5 x 10<6>ćelija po otvoru na ploči za kulturu tkiva sa 6 otvora i inkubirane su preko noći. Sutradan medijum je zamenjen sa medijumom bez seruma i narednog dana je dodato jedinjenje u željenim koncentracijama. Posle 15 min, dodato je 20 ng/ml PDGF i inkubirano je dodatnih 10 minuta. Ćelije su tada lizirane i AKT fosforilacija je određena pomoću Western Blotting. Intenzitet pAKT opsega je normalizovan na osnovu Actina i podaci su analizirani pomoću Graphpad Prism (Graphpad software; San Diego CA) i % inhibicije usled testiranih jedinjenja u poređenju sa kontrolom je izračunat u skladu sa time.
PI3Kβ: NIH-3T3 ćelije su zasejane u koncentraciji od 0.5 x 10<6>ćelija po otvoru u ploči za kulturu tkiva sa 6 otvora i inkubirane preko noći. Kompletan medijum je zamenjen medijumom bez seruma i narednog dana dodana su jedinjenja u željenim koncentracijama. Posle 15 min dodato je 5 µM LPA i inkubirano je još 5 minuta. Ćelije su lizirane i AKT fosforilacija je određena pomoću Western Blotting. Intenzitet pAKT opsega je normalizovan na osnovu Actina i podaci su analizirani pomoću Graphpad Prism (Graphpad software; San Diego CA) i % inhibicije usled testiranog jedinjenja u poređenju sa kontrolom je izračunat u skladu sa time.
PI3Kγ: RAW ćelije su zasejane u koncentraciji od 1 x 10<6>ćelija po otvoru u ploči za kulturu tkiva sa 6 otvora i inkubirane su preko noći. Kompletan medijum je zamenjen medijumom bez seruma i narednog dana dodata su jedinjenja u željenim koncentracijama. Nakon 15 min, dodat je 50 ng/ml c5a i inkubira se dodatnih 10 minuta. Ćelije su lizirane i AKT fosforilacija je određena pomoću Western Blotting. Intenzitet pAKT opsega je normalizovan na osnovu Actina i podaci su analizirani pomoću Graphpad Prism (Graphpad softvare, San Diego CA) i % inhibicije usled testiranog jedinjenja u poređenju sa kontrolom je izračunat u skladu sa time.
PI3Kδ: Specifičnost jedinjenja prema PI3Kδ je određena u IgM-indukovanom testu proliferacije B ćelija. Ukratko, T-ćelije su bile raspoređene iz celokupne krvi ljudi koristeći ovčije RBC i B-ćelije su odvojene na Ficoll-Hipakue gradijentu. Prečišćene B-ćelije su zasejane u koncentraciji od 0.1 x 10<6>ćelija po otvoru na ploči za kulturu tkiva sa 96 otvora i inkubirane sa željenim koncentracijama testiranog jedinjenja tokom 30 min. Ćelije su stimulisane sa 5 µg/ml pročišćenog kozjeg antihumanog IgM. Rast je procenjen pomoću 3-[4,5-dimetilthiazol-2-il] -2,5-difeniltetrazolium bromida (MTT) testa redukcije boja na 0 h (pre dodavanja testiranog jedinjenja) i 48 h posle dodavanja testiranog jedinjenja. Apsorbancija je očitana na Fluostar Optima (BMG Labtech, Germany) na talasnoj dužini od 450 nm. Podaci su analizirani pomoću Graphpad Prism (Graphpad software; San Diego CA) i % inhibicije usled test jedinjenja u poređenju sa kontrolom je izračunat u skladu sa time.
[0556] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku kada su testirana na 1 µM nisu pokazala nikakvu značajnu inhibiciju Pi3kα izoforme.
Tabela 2
Tabela 3
Test 3: Analiza proliferacije ćelija in vitro u leukemijskim ćelijskim linijama
[0557] Ispitivanja inhibicije rasta sprovedena su korišćenjem 10% FBS suplementnih medijuma. Ćelije su zasejane u koncentraciji od 5000-20,000 ćelija/otvoru u ploči sa 96 otvora. Testirano jedinjenje u opsegu koncentracija od 0.01 do 10000 nM je dodato posle 24 h. Rast je procenjen pomoću 3-[4,5-dimetilthiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazolium bromida (MTT) testa redukcije boja na 0 h (pre dodavanja testiranog jedinjenja) i 48 h posle dodavanja testiranog jedinjenja. Apsorbancija je očitana na Fluostar Optima (BMG Labtech, Germany) na talasnoj dužini od 450 nm. Podaci su analizirani korišćenjem GraphPad Prism i % inhibicije usled testiranog jedinjenja u poređenju sa kontrolom je izračunat u skladu sa time. Primerna jedinjenja predmetnog pronalaska kada su testirane @ 1 uM u THP-1; DLBCL; HL-60; MDA-MB-468; RPMI8226 i TOLEDO ćelijske linije pokazale su inhibiciju od 20 do 80%.
Test 4: Određivanje citotoksičnosti u leukemijskim ćelijskim linijama
[0558] Citotoksičnost testiranih jedinjenja određena je pomoću paketa za laktat dehidrogenazu (Caiman Chemicals, MI) prema uputstvima proizvođača sa nekim manjim modifikacijama. Ukratko, 20.000 ćelija/otvoru u celokupnom RPMI-1640 medijumu je zasejano na pločici za kulturu tkiva sa 96 otvora i inkubirano preko noći na 37°C i 5% CO2. Inhibitori su dodati u otvore u tri kopije u željenim koncentracijama. Dokorubicin i/ili 1% Triton-X korišćeni su kao pozitivna kontrola. Posle 48 časova, medijum je uklonjen i analiziran za laktat dehidrogenazu u kolorimetrijskom testu. Optička gustina je merena na čitaču mikroploča (BMG Labtech., Germany) na 490 nM. Podaci su analizirani pomoću Graphpad Prism (Graphpad software, San Diego CA).
Rezultati: Primerna jedinjenja prema predmetnom pronalasku su pronađena da su netoksična kada su testirana @ 10 uM.
Test 5: Inhibicija signalizacije PI3Kδ u bazofilima iz ljudske celokupne krvi [0559] PI3Kδ signalizacija u bazofilima izražena izmenom anti-FcεR1 indukovane CD63 ekspresije je koristan farmakodinamički marker određen pomoću paketa Flow2CAST® (Buhlmann Laboratories, Switzerland). Ukratko, uključuje sledeće korake:
▪ Mešanje anti-koagulisanog uzorka krvi obrtanjem cevi venipunkture nekoliko puta ▪ Pripremanja sveže 3.5 ml polipropilenske ili polistirenske cevi pogodne za merenje protoka citometrije
▪ Dodavanje 49 ml celokupne krvi pacijenta u svaku epruvetu.
▪ Dodavanje 1 ml 10% DMSO (pozadina) ili jedinjenja (10% DMSO) na dodeljene cevi i blago mešanje. Inkubiranje na sobnoj temperaturi 15 minuta
▪ Pipetiranje 50 µl pufera za stimulaciju (pozadina) ili anti-FcεRI Ab u svaku epruvetu
▪ Dodavanje 100 µl stimulativnog pufera u svaku epruvetu
▪ Blago mešanje. Dodavanje 20 µl reagensa za bojenje (1:1 smeša FITC-CD63 i PE-CCR3) u svaku cev
▪ Blago mešanje, pokrivanje cevi i Inkubiranje 15 minuta na 37°C u vodenom kupatilu. (upotreba inkubatora će trajati 10 minuta duže zbog manje efikasnog prenosa toplote)
▪ Dodavanje 2 ml prethodno zagrejanog (18-28°C) lizinskog reagensa u svaku epruvetu, blago mešanje
▪ Inkubiranje 5-10 minuta na 18-28°C
▪ Centrifugiranje cevi 5 minuta na 500 x g
▪ Dekantiranje supernatanta pomoću papira za blotovanje
▪ Resuspendovanje ćelijskog peleta sa 300-800 µl pufera za ispiranje
▪ Blago vrtložno mešanje i dobijanje podataka na protočnom citometru u istom danu. ▪ Procenat CD63 pozitivnih ćelija u zatvorenoj populaciji bazofila treba odrediti u različitim grupama tretiranja i normalizovati za kontrolu nosača.
Test 6: Inhibicija apoptoze u leukemijskim ćelijskim linijama
[0560] Apoptoza u leukemijskim ćelijama određena je pomoću in-situ Caspase 3 seta (Millipore, SAD), kako je prikazano u nastavku:
▪ Zasejavanje-leukemijske ćelije-pri gustini 1X10<6>ćelija/otvoru u ploči sa 6 otvora ▪ Dodavanje testiranog jedinjenja/DMSO u željene koncentracije
▪ Inkubiranje ploče 24 sata na 37°C u 5% CO2inkubatoru
▪ Sakupljanje ćelije u 2 ml centrifugalnoj cevi
▪ Dodavanje 1.6 µL sveže pripremljenog 5XFLICA reagensa i mešanje ćelije blagim drmanjem cevi
▪ Inkubiranje cevi 1 sat na 37°C pod 5% CO2
▪ Dodavanje 2 ml 1X pufera za ispiranje u svaku epruvetu i mešanje
▪ Centrifugiranje ćelije na <400 x g tokom 5 minuta na sobnoj temperaturi.
▪ Pažljivo uklanjanje i odbacivanje supernatanta i polako mešanje ćelijskog peleta da bi se uklonile bilo kakvo grudvanje ćelija
▪ Resuspendovanje ćelijskog peleta u 300ul 1X puferu za ispiranje
▪ Stavljanje 100 µL svake ćelijske suspenzije u svaki od dva otvora sa crnom mikrotitronskom pločom. Izbegavanje stvaranje mehurića.
▪ Očitavanje apsorbancije svakog mikro-otvora koristeći talasnu dužinu ekscitacije od 490 nm i talasnu dužinu emisije 520 nm
▪ Procenat povećanja aktivnosti kaspaze-3 koja se ispoljava povećanjem fluorescencije u poređenju sa kontrolnom prazninom se računa.
[0561] Iako je ovde opisan pronalazak u vezi sa konkretnim otelotvorenjima, treba shvatiti da ova otelotvorenja samo ilustriraju principe i primene predmetnog pronalaska. Stoga se mora razumeti da se brojnim modifikacijama mogu napraviti ilustrativna otelotvorenja i da se drugi aranžmani mogu osmisliti bez odstupanja od obima ovog pronalaska kao što je gore opisano. Cilj je da priloženi patentni zahtevi definišu obim pronalaska i da time pokrivaju postupke i strukture u okviru ovih patentnih zahteva i njihovih ekvivalenata.

Claims (16)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (IA-I), (IA-II), (IA-III), ili (IA-IV):
    ili tautomer navedenog, N-oksid navedenog, ili farmaceutski prihvatljiva so navedenog, gde svako pojavljivanje R je nezavisno izabrano iz vodonika, halogena, -OR<a>, CN, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-6 alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6 alkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-6 alkinila, supstituisanog ili nesupstituisanog C3-8cikloalkila, i supstituisane ili nesupstituisane heterociklične grupe; R<1>i R<2>mogu biti isti ili različiti i nezavisno izabrani iz vodonika, halogena, i supstituisanog ili nesupstituisanog C1-6alkila ili oba, R<1>i R<2>direktno povezani za zajednički atom, mogu biti spojeni kako bi formirali okso grupu (=O) ili supstituisani ili nesupstituisani zasićeni ili nezasićeni 3-10-člani prsten (uključujući autom ugljenika za koji su R<1>i R<2>povezani), koji može opciono sadržati jedan ili više heteroatoma koji mogu biti isti ili različiti i koji su izabrani iz O, NR<a>i S; Cy<1>je monociklična grupa izabrana iz supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkila, supstituisane ili nesupstituisane heterociklične grupe, i supstituisanog ili nesupstituisanog arila i supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila; svako pojavljivanje R<a>može biti isto ili različito i nezavisno je izabrano iz vodonika, halogena, hidroksi, cijano, supstituisanog ili nesupstituisanog (C1-6)alkila, -NR<c>R<d>(gde su R<c>i R<d>nezavisno vodonik, halogen, hidroksi, cijano, supstituisani ili nesupstituisani (C1-6)alkil, i (C1-6)alkoksi) i - OR<c>(gde je R<c>supstituisani ili nesupstituisani (C1-6)alkil); n je ceo broj od 1 do 4; i q je 0, 1 ili 2, svako pojavljivanje X nezavisno je izabrano iz CR<3>ili N, gde je R<3>vodonik, hidroksi, halogen, -NH2, jod, cijano, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili nesupstituisani aril, ili supstituisani ili nesupstituisani heteroaril; i gde se supstituisan termin odnosi na supstituisanje izabrano iz vodonika, hidroksi, halogena, karboksila, cijano, nitro, okso (=O), tio(=S), supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog alkoksi, supstituisanog ili nesupstituisanog alkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog alkinila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkenila, -COOR<x>, -C(O)R<x>, -C(S)R<x>, -C(O)ONR<x>R<y>, -NR<x>CONR<y>R<z>, - N(R<x>)SOR<y>, -N(R<x>)S02R<y>, -(=N-N(R<x>)R<y>), -NR<x>C(O)OR<y>, -NR<x>R<y>, -NR<x>C(O)R<y>-, - R<x>C(S)R<y>-NR<x>C(S)NR<y>R<z>, -SONR<x>R<y>-, -SO2NR<x>R<y>-, -OR<x>, -OR<x>C(0)NR<y>R<Z>, - OR<x>C(O)OR<y>-, -OC(0)R<x>, -OC(O)NR<x>R<y>, - R<x>NR<y>C(0)R<z>, -R<x>OR<y>, -R<x>C(O)OR<y>, - R<x>C(0)NR<y>R<z>, -R<x>C(O)R<x>, -R<x>OC(O)R<y>, -SR<x>, -SOR<x>, -SO2R<x>, i -ONO2, gde R<x>, R<y>u R<z>u svakoj od grupa iznad mogu biti atom vodonika, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani arilalkil, supstituisani ili nesupstituisani cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani cikloalkenil, supstituisani ili nesupstituisani amino, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, supstituisani heterociklilalkil prsten, supstituisani ili nesupstituisani heteroarilalkil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklični prsten, ili bilo koja dva od R<x>, R<y>i R<z>zajedno sa zajedničkim atomom za koji su povezani može mogu biti spojeni kako bi formirali supstituisani ili nesupstituisani zasićeni ili nezasićeni 3-10-člani prsten, koji opciono može sadržati heteroatome koji mogu biti isti ili različiti i koji su izabrani iz O, NR<X>ili S gde supstituenti u prethodno navedenim “supstituisanim” grupama ne mogu biti dalje supstituisani.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde jedinjenje ima formulu (IA-V)
    ili farmaceutski prihvatljivu so navedenog, gde su R, R<1>, R<2>, R<3>i X kao što su definisani u patentnom zahtevu 1; svako pojavljivanje R<5>je vodonik, C1-6alkil ili halogen; n je 0, 1, 2, 3 ili 4; i p je 0, 1, 2, 3, 4 ili 5.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde jedinjenje ima formulu (IA-VI):
    ili farmaceutski prihvatljiva so navedenog, gde su R, R<1>, R<2>i X kao što su definisani u patentnom zahtevu 1; svako pojavljivanje R<5>je vodonik, C1-6 alkil ili halogen; n je 0, 1, 2, 3 ili 4; i p je 0, 1, 2, 3, 4 ili 5.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, gde je R vodonik, halogen, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, ili OR<a>.
  5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4, gde je R<a>alkil.
  6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je Cy<1>izabran iz:
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, gde R<1>i R<2>predstavljaju vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, gde je R<3>jod, cijano, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili nesupstituisani aril, ili supstituisani ili nesupstituisani heteroaril.
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, gde X je CR<3>i svako pojavljivanje R<3>je nezavisno vodonik, halogen, hidroksil ili NH2.
  10. 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 9, gde je R<3>vodonik.
  11. 11. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, gde je jedinjenje izabrano iz: 2-[(6-Amino-9H-purin-9-il)metil]-6-bromo-3-fenil-4H-hromen-4-ona; 2-[(6-Amino-9H-purin-9-il)metil]-3-fenil-4H-hromen-4-ona; 2-((9H-Purin-6-iltio)metil)-3-fenil-4H-hromen-4-ona; 2-[(9H-Purin-6-iltio)metil]-6-bromo-3-fenil-4H-hromen-4-ona; 2-((4-Amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-6-bromo-3-fenil-4H-hromen-4-ona; 2-[(6-Amino-9H-purin-9-il)metil]-6-bromo-3-(4-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-[(6-Amino-9H-purin-9-il)metil]-3-(4-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)etil)-6-bromo-3-fenil-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(9H-Purin-6-iltio)etil)-6-bromo-3-fenil-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)etil)-3-fenil-4H-hromen-4-ona; (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-6-bromo-3-fenil-4H-hromen-4-ona; 2-((9H-purin-6-ilamino)metil)-6-bromo-3-fenil-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-6-bromo-3-fenil-4H-hromen-4-ona; 2-((6-Amino-9H-purin-9-il)metil)-6-metoksi-3-fenil-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)etil)-6-bromo-3-(2-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-((6-Amino-9H-purin-9-il)metil)-6-bromo-3-(2-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-Amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-fenil-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)propil)-3-fenil-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-((6-Amino-9H-purin-9-il)metil)-3-(2-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)etil)-3-(2-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)propil)-3-(2-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(6-amino-9H-purin-9-il)propil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)propil)-3-(4-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(6-amino-9H-purin-9-il)propil)-6-fluoro-3-fenil-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)etil)-3-(4-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)etil)-6-fluoro-3-fenil-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-Amino-3-(3-metoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 - il)etil)-3-fenil-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-Amino-3-(3-hidroksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-fenil-4H-hromen-4-ona; 2-((9H-purin-6-ilamino)metil)-3-fenil-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)etil)-3-o-tolil-4H-hromen-4-ona; 2-((9H-purin-6-ilamino)metil)-3-(2-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-((9H-purin-6-ilamino)metil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(6-amino-9H-purin-9-il)etil)-6-fluoro-3-(2-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)etil)-3-(3,5-difluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(6-amino-9H-purin-9-il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(3-metoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(3-hidroksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-((4-Amino-3-(3-metoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) metil)-3-fenil-4H-hromen-4-ona; 2-((4-Amino-3-(3-hidroksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) metil)-3-fenil-4H-hromen-4-ona; 2-((4-amino-3-(3-metoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) metil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-((4-amino-3-(3-hidroksifenil)-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; (R)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; (S-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-6-fluoro-3-fenil-4H-hromen-4-ona; 2-((4-Amino-3-jod-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) metil)-3-fenil-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-jod-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-fenil-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-jod-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-((4-amino-3-jod-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-6-fluoro-3-fenil-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-jod-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-6-fluoro-3-fenil-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-jod-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-jod-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)propil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-((4-amino-3-(piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) metil)-3-fenil-4H-hromen-4-ona; 2-((4-amino-3-(3-hidroksiprop-1-inil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) metil)-3-fenil-4H-hromen-4-ona; 2-((4-amino-3-(1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) metil)-3-fenil-4H-hromen-4-ona; 2-((4-amino-3-(3-(hidroksimetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) metil)-3-fenil-4H-hromen-4-ona; 2-((4-amino-3-(1H-indazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) metil)-3-fenil-4H-hromen-4-ona; 2-((4-amino-3-(3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) metil)-3-fenil-4H-hromen-4-on 2-((4-amino-3-(3-hidroksipropil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) metil)-3-fenil-4H-hromen-4-ona; N-(3-(4-amino-1-((4-okso-3-fenil-4H-hromen-2-il)metil)-1H-pirazolo [3, 4-d]pirimidin-3-il)fenil)acetamid; 2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-metoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-fenil-4H-hromen-4-ona; 2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-fenil-4H-hromen-4-ona; 2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-metoksifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) metil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-3-fenil-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-3-fenil-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(3-hidroksi-3-metilbut-1-inil)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il)etil)-3-fenil-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-3-fenil-4H-hromen-4-ona; (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-((4-amino-3-(1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) metil)-3-fenil-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-5-metoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(1H-indazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(2-(hidroksimetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(4-fluoro-3-metoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(4-fluoro-3-hidroksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(3-hidroksiprop-1-inil)-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-metoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-hidroksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(3-hloro-5-metoksifenil)-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(3-hloro-5-hidroksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(3-(trifluorometoksi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(4-metoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(4-hidroksifenil)-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-((6-amino-9H-purin-9-il)metil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(4-fluoro-2-metoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(4-fluoro-2-hidroksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-((4-amino-3-(3-aminofenil)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il) metil)-3-fenil-4H-hromen-4-ona; 2-((4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il) metil)-3-fenil-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(2-aminopirimidin-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(1H-indol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(4-hloro-3-metoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(4-hloro-3-hidroksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(2-hloro-5-metoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(2-hloro-5-hidroksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(3,4-dimetoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(3,4-dihidroksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-((4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il)metil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(1H-indol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-Amino-3-(3-metil-1H-indol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; tert-butil-(5-(4-amino-1-(1-(3-(3-fluorofenil)-4-okso-4H-hromen-2-il) etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il) tiofen-2-il)metilkarbamat; 2-(1-(4-amino-3-(5-(aminometil)tiofen-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-((4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il) metil)-6-fluoro-3-fenil-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il)etil)-3-fenil-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il)etil)-6-fluoro-3-fenil-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; N-(4-(4-amino-1-(1-(3-(3-fluorofenil)-4-okso-4H-hromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3, 4-d] pirimidin-3-il)fenil) acetamid; 2-(1-(4-amino-3-(4-aminofenil)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(3-etil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(2-metoksipirimidin-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 4-(4-amino-1-(1-(3-(3-fluorofenil)-4-okso-4H-hromen-2-il)etil)-1 H-pirazolo [3, 4-d]pirimidin-3-il)tiofen-2-karbaldehid; 2-(1-(4-amino-3-(5-(hidroksimetil)tiofen-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(2-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il)propil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-((6-amino-9H-purin-9-il)metil)-6-fluoro-3-fenil-4H-hromen-4-ona; 2-((6-amino-9H-purin-9-il)metil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-metoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il)metil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il)metil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(3-metoksifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il) etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(3-hidroksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il) etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-((9H-purin-6-ilamino)metil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-((9H-purin-6-ilamino)metil)-6-fluoro-3-fenil-4H-hromen-4-ona; (R)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-((4-amino-3-(1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il) metil)-6-fluoro-3-fenil-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(3,5-difluoro-4-metoksifenil)-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(3,5-difluoro-4-hidroksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-((4-amino-3-(3,5-difluoro-4-metoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il)metil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-((4-amino-3-(3,5-difluoro-4-hidroksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il)metil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; (+)-2-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; (-)-2-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(3,5-dimetoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(4-metoksi-3, 5-dimetilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(2-fluoro-5-izopropoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(2, 3-dihidrobenzo[b] [1,4] dioksin-6-il)-1H-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(2-metilpiridin-4-il)-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioksepin-7-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(6-morfolinopiridin-3-il)-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(dibenzo[b,d]furan-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(4-(benziloksi)-3-hlorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(3-hloro-4-izopropoksifenil)-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(3-(dimetilamino) fenil)-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(4-etoksi-3-fluorofenil)-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(4-izopropoksifenil)-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(4-(trifluorometoksi) fenil)-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(3-(4-acetilfenil)-4-amino-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(4-(benziloksi) fenil)-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(4-(dimetilamino)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(3-etoksifenil)-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(benzo[b]tiofen-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(5-hlorotiofen-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(3,5-dimetilisoksazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(3-propoksifenil)-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(furan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(4-etoksifenil)-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(3-hloro-4-metoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(6-fluoropiridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(pirimidin-5-il)-1H-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(3-(metoksimetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(6-hidroksinaftalen-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(3-izopropoksifenil)-1 H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(1,3-dimetil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(6-metoksinaftalen-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(benzo[b]tiofen-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(2,4-dimetoksipirimidin-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(6-etoksinaftalen-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 3-(4-amino-1-(1-(3-(3-fluorofenil)-4-okso-4H-hromen-2-il) etil)-1H-pirazolo [3, 4-d]pirimidin-3-il)-N-ciklopropilbenzamid; 2-(1-(4-amino-3-(3-(morfolinil-4-karbonil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(3-(difluorometoksi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-ona; 5-(4-amino-1-(1-(3-(3-fluorofenil)-4-okso-4H-hromen-2-il)etil)-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-3-il) furan-2-karbaldehid; i 2-[(6-Amino-9H-purin-9-il)metil]-6-bromo-3-o-tolil-4H-hromen-4-ona; i farmaceutski prihvatljive soli navedenog.
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, gde je jedinjenje (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-hromen-4-on, i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
  13. 13. Farmaceutski sastav, koji sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-12 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
  14. 14. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 13, dalje sadrži jedan ili više dodatnih terapeutskih agenasa izabranih iz anti-kancer agenasa, anti-inflamatornih agenasa, imunosupresivnih agenasa, steroida, ne-steroidnih anti-inflamatornih agenasa, antihistamina, analgetika, i smeše navedenih.
  15. 15. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-12 za upotrebu pri tretiranju bolesti, poremećaja ili stanja izabranih iz inflamacije, glomerulonefritisa, uveitisa, hepatičnih bolesti i poremećaja, renalnih bolesti ili poremećaja, hroničnih opstruktivnih plućnih bolesti, reumatoidnog artritisa, inflamatorne bolesti creva, vaskulitisa, dermatitisa, osteoartritisa, inflamatorne bolesti mišića, alergijskog rinitisa, vaginitisa, intersticijskog cistisa, skleroderme, osteoporoze, ekcema, alogenske ili ksenogenske transplantacije, odbijanja kalema, bolesti kalema-protiv-domaćina, lupus eritematozus, plućne fibroze, dermatomiozitisa, tiroiditisa, mijastenije gravis, autoimune hemolitičke anemije, cistične fibroze, hroničnog povratnog hepatitisa, primarne bilijarne ciroze, alergijskog konjunktivitisa, hepatitisa, atopičnog dermatitisa, astme, Sjogren-ovog sindroma, odbijanja transplantacije organa, multiple skleroze, Guillian-Barre, autoimunog uveitisa, autoimune hemolitičke anemije, perniciozne anemije, autoimune trombocitopenije, privremenog arteritisa, antifosfolipidnog sindroma, vaskulitida kao što su Wegener-ova granulomatoza, Behcet-ove bolesti, psorijaze, dermatitisa herpetiformis, pemfigus vulgaris, vitiligoa, Crohn-ove bolesti, kolitisa, ulcerativnog kolitisa, primarne bilijarne ciroze, autoimunog hepatitisa, Tip 1 ili imuno-posredovanog dijabetes melitusa, Grave-ove bolesti, Hashimoto tiroiditisa, autoimunog oforitisa i orhitisa, autoimunog poremećaja nadbubrežne žlezde, sistemskog lupusa eritematosusa, polimiozitisa, dermatomijozitisa, ankiloznog spondilitisa, odbijanja transplanata, odbijanja kalema na koži, artritisa, bolesti kostiju povezanih sa povećanom resorpcijom kostiju, ileitisa, Barrett-ovog sindroma, sindroma respiratornog distresa kod odraslih, hronične opstruktivne bolesti; kornealne distrofije, trahoma, onkocerijaze, simpatetičnog oftalmitisa, endoftalmitisa; gingivitisa, periodontitisa; tuberkuloze; leproze; uremskih komplikacija, nefroze; sklerodermatitisa, psorijaze, hronične demijelizirajućih bolesti nervnog sistema, AIDS-povezanih neurodegeneracija, Alzheimer-ove bolesti, infektivnog menengitisa, encefalomijelitisa, Parkinson-ove bolesti, Huntington-ove bolesti, amiotrofične lateralne skleroze viralnog ili autoimunog encefalitisa; autoimunih poremećaja, imuni-kompleks vaskulitisa, sistemskog lupusa i eritematoda; sistemskog lupusa eritematosusa (SLE); kariomijopatije, ishemske srčane bolesti hiperholesterolemije, ateroskleroze, preeklampsije, hroničnog otkazivanja jetre, traume mozga i kičmene moždine, hematopoietskih tumora limfoidnog porekla, akutne limfocitne leukemije, akutne limfoblastne leukemije, limfoma B-ćelija, limfoma T-ćelija, Hodgkin-ovog limfoma, ne-Hodgkin-ovog limfoma, limfoma vlasastih ćelija i Burkett-ovog limfoma; hematopoietskih tumora mijeloidnog porekla, akutnih mijelogenih leukemija, hroničnih mijelogenih leukemija, mijelodisplastičnog sindroma, promijelocitne leukemije; karcinoma bešike, karcinoma dojke, karcinoma debelog creva, karcinoma bubrega, karcinoma jetre, karcinoma pluća, karcinoma malih ćelija pluća, ezofagnog kancera, kancera žučne kese, kancera jajnika, kancera pankreasa, kancera želuca, kancera grlića materice, tiroidnog kancera, kancera prostate, kancera kože, kancera skvamoznih ćelija; tumora mezenhimalnog porekla, fibrosarkoma, rabdomiosarkoma; tumora centralnog i perifernog nervnog sistema, astrocitoma, neuroblastoma, glioma, švanoma; melanoma, seminoma, teratokarcinoma, osteokarcinoma, ksenodendrom pigmentosuma, keratokantoma, tiroidnog folikularnog kancera, Karposi-jevog sarkoma, hronične limfocitne leukemije, multiplog mijeloma koji uključuje titnjajući multipli mijelom, nesekretorni mijelom, osteosklerotični mijelom, leukemiju ćelija plazme, usamljeni plazmacitom, ekstramedularni plazmacitom, hroničnu limfocitnu leukemiju (CLL); ne-Hodgkin-ovog limfoma (NHL); akutne mijeloidne leukemije (AML); multiplog mijeloma (MM), malih limfocitnih limfoma (SLL), ili indolentnog ne-Hodgkin-ovog limfoma (I-NHL).
  16. 16. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 15, gde se tretiranje bolesti vrši u isto vreme ili naknadno sa barem jednim drugim anti-kancer agensom, anti-inflamatornim agensom, imunosupresivnim agensom, steroidom, ne-steroidnim anti-inflamatornim agensom, antihistaminom, analgetikom, ili smešom navedenih.
RS20171017A 2009-11-05 2010-11-03 Novi benzopiran modulatori kinaze RS56432B1 (sr)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN2690CH2009 2009-11-05
IN1429CH2010 2010-05-24
US36466110P 2010-07-15 2010-07-15
EP10803619.5A EP2496567B1 (en) 2009-11-05 2010-11-03 Novel benzopyran kinase modulators
PCT/IB2010/002804 WO2011055215A2 (en) 2009-11-05 2010-11-03 Novel kinase modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56432B1 true RS56432B1 (sr) 2018-01-31

Family

ID=43970461

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20171017A RS56432B1 (sr) 2009-11-05 2010-11-03 Novi benzopiran modulatori kinaze

Country Status (30)

Country Link
US (7) US10442783B2 (sr)
EP (3) EP3444242A3 (sr)
JP (3) JP5889795B2 (sr)
KR (2) KR101821768B1 (sr)
CN (2) CN102812013B (sr)
AP (1) AP2012006294A0 (sr)
AU (2) AU2010316780B2 (sr)
BR (1) BR112012010640A2 (sr)
CA (2) CA3022722A1 (sr)
CO (1) CO6551721A2 (sr)
CY (1) CY1119766T1 (sr)
DK (1) DK2496567T3 (sr)
EA (2) EA036876B1 (sr)
ES (1) ES2651682T3 (sr)
HR (1) HRP20171537T1 (sr)
HU (1) HUE035059T2 (sr)
IL (1) IL219585A (sr)
LT (1) LT2496567T (sr)
MX (1) MX352661B (sr)
MY (1) MY173795A (sr)
NZ (1) NZ599830A (sr)
PH (2) PH12012500901A1 (sr)
PL (1) PL2496567T3 (sr)
PT (1) PT2496567T (sr)
RS (1) RS56432B1 (sr)
SG (1) SG10201500895XA (sr)
SI (1) SI2496567T1 (sr)
SM (1) SMT201700468T1 (sr)
WO (1) WO2011055215A2 (sr)
ZA (1) ZA201203849B (sr)

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8415376B2 (en) 2008-05-30 2013-04-09 Amgen Inc. Inhibitors of PI3 kinase
HRP20140754T2 (hr) 2009-06-29 2015-07-17 Incyte Corporation Pirimidinoni kao inhibitori pi3k
SG10202101539RA (en) * 2009-11-05 2021-03-30 Rhizen Pharmaceuticals S A Chromen-4-one Derivatives As Kinase Modulators
HRP20171537T1 (hr) * 2009-11-05 2017-12-15 Rhizen Pharmaceuticals S.A. Novi modulatori benzopiran kinaze
US8759359B2 (en) 2009-12-18 2014-06-24 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as PI3K inhibitors
WO2011130342A1 (en) 2010-04-14 2011-10-20 Incyte Corporation FUSED DERIVATIVES AS ΡI3Κδ INHIBITORS
US9062055B2 (en) 2010-06-21 2015-06-23 Incyte Corporation Fused pyrrole derivatives as PI3K inhibitors
WO2012087881A1 (en) 2010-12-20 2012-06-28 Incyte Corporation N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9h-purin-6-amines as pi3k inhibitors
WO2012125629A1 (en) 2011-03-14 2012-09-20 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as pi3k inhibitors
WO2012135009A1 (en) 2011-03-25 2012-10-04 Incyte Corporation Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as pi3k inhibitors
KR101992311B1 (ko) 2011-05-04 2019-09-27 리젠 파마슈티컬스 소시에떼 아노님 단백질 키나아제의 조절제로서 신규한 화합물
PH12014500122A1 (en) 2011-07-13 2014-03-24 Pharmacyclics Inc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
LT3196202T (lt) 2011-09-02 2019-07-10 Incyte Holdings Corporation Heterociklilaminai, kaip pi3k slopikliai
US20150011569A1 (en) * 2011-12-15 2015-01-08 Philadelphia Health & Education Corporation D/B/A Drexel University College Of Medicine NOVEL P13K p110 INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF
CA2857302C (en) 2011-12-15 2020-08-25 Novartis Ag Use of inhibitors of the activity or function of pi3k
CN104470909B (zh) * 2012-03-23 2018-04-24 Ptc医疗公司 用于治疗脊髓性肌萎缩的化合物
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
CN104507922B (zh) * 2012-05-04 2018-02-09 理森制药股份公司 用于制备光学纯的并且任选地经取代的2‑(1‑羟基‑烷基)‑色烯‑4‑酮衍生物的新型方法以及其在制备药物中的用途
US10130635B2 (en) 2012-05-04 2018-11-20 Rhizen Pharmaceuticals Sa Process for preparation of optically pure and optionally substituted 2-(1-hydroxy-alkyl)-chromen-4-one derivatives and their use in preparing pharmaceuticals
LT2870157T (lt) 2012-07-04 2017-12-11 Rhizen Pharmaceuticals S.A. Selektyvieji pi3k delta inhibitoriai
DK2878594T3 (en) * 2012-07-27 2019-02-04 Sato Pharma DIFLUOROMETHYLENE COMPOUND
EP2914260A1 (en) * 2012-10-31 2015-09-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for preventing antiphospholipid syndrome (aps)
KR102341275B1 (ko) 2012-11-02 2021-12-21 티지 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 항cd20 항체와 pi3 키나아제 선택적 억제제의 조합물
CN104870017B (zh) * 2012-11-08 2020-08-14 理森制药股份公司 含有PDE4抑制剂和PI3δ或双重PI3δ-γ激酶抑制剂的药物组合物
PL3004106T3 (pl) 2013-06-07 2018-01-31 Rhizen Pharmaceuticals S A Podwójne selektywne inhibitory kinaz pi3 delta i gamma
US11352359B2 (en) 2013-07-02 2022-06-07 Rhizen Pharmaceuticals Ag PI3K protein kinase inhibitors
AR098776A1 (es) * 2013-12-18 2016-06-15 Chiesi Farm Spa Derivados del isocromeno como inhibidores de las fosfoinositido-3 quinasas
EP3092235A2 (en) * 2014-01-06 2016-11-16 Rhizen Pharmaceuticals S.A. Novel inhibitors of glutaminase
US10077277B2 (en) 2014-06-11 2018-09-18 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as PI3K inhibitors
SG11201610745XA (en) 2014-06-27 2017-01-27 Rhizen Pharmaceuticals Sa Substituted chromene derivatives as selective dual inhibitors of pi3 delta and gamma protein kinases
CN105315252A (zh) * 2014-07-03 2016-02-10 中国药科大学 基于3-羟基色原酮结构的Raf激酶抑制剂及其制备方法和用途
US9944639B2 (en) 2014-07-04 2018-04-17 Lupin Limited Quinolizinone derivatives as PI3K inhibitors
EA202092492A1 (ru) * 2014-09-03 2021-07-30 Ризен Фармасьютикалз Са Способ лечения и композиции, содержащие двойной ингибитор киназ pi3k дельта-гамма и кортикостероид
US9950194B2 (en) 2014-09-09 2018-04-24 Mevion Medical Systems, Inc. Patient positioning system
CN117736209A (zh) 2015-02-27 2024-03-22 因赛特控股公司 Pi3k抑制剂的盐及其制备方法
CN106008479B (zh) * 2015-03-06 2020-01-10 南京圣和药业股份有限公司 作为磷脂酰肌醇3-激酶δ抑制剂的取代嘧啶类化合物及其应用
US9968604B2 (en) * 2015-04-16 2018-05-15 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Chromene derivatives as phoshoinositide 3-kinases inhibitors
GB201506786D0 (en) * 2015-04-21 2015-06-03 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic use
WO2016183063A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Crystalline forms of a pi3k inhibitor
US9732097B2 (en) 2015-05-11 2017-08-15 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor
WO2017015221A1 (en) * 2015-07-23 2017-01-26 Pharmakea, Inc. Lysyl oxidase-like 2 inhibitors and uses thereof
CA3013917A1 (en) 2016-02-09 2017-08-17 Pharmakea, Inc. Quinolinone lysyl oxidase-like 2 inhibitors and uses thereof
GB201602527D0 (en) * 2016-02-12 2016-03-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
SG11201808878UA (en) 2016-04-15 2018-11-29 Cancer Research Tech Ltd Heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors
EP3442535B1 (en) 2016-04-15 2022-06-01 Cancer Research Technology Limited Heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors
AU2017268839A1 (en) 2016-05-27 2018-11-29 Laboratoire Francais Du Fractionnement Et Des Biotechnologies Combination of anti-CD20 antibody, P13 kinase-delta selective inhibitor, and BTK inhibitor to treat B-cell proliferative disorders
US20190247399A1 (en) 2016-09-09 2019-08-15 Tg Therapeutics, Inc. Combination of an anti-cd20 antibody, pi3 kinase-delta inhibitor, and anti-pd-1 or anti-pd-l1 antibody for treating hematological cancers
CA3049136C (en) 2017-01-18 2022-06-14 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrazine compounds as ret kinase inhibitors
GB201705971D0 (en) * 2017-04-13 2017-05-31 Cancer Res Tech Ltd Inhibitor compounds
AU2018378415A1 (en) * 2017-12-06 2020-07-23 Rhizen Pharmaceuticals Sa Composition and method for treating peripheral T-cell lymphoma and cutaneous T-cell lymphoma
WO2019143994A1 (en) 2018-01-18 2019-07-25 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolyl[4,3-c]pyridinecompounds as ret kinase inhibitors
CA3087354C (en) * 2018-01-18 2023-01-03 Array Biopharma Inc. Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines compounds as ret kinase inhibitors
CA3087578C (en) 2018-01-18 2023-08-08 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds as ret kinase inhibitors
PE20211208A1 (es) 2018-06-01 2021-07-05 Incyte Corp Regimen de dosificacion para el tratamiento de trastornos relacionados con pi3k
US20220112217A1 (en) * 2018-08-21 2022-04-14 Medshine Discovery Inc. Pyrazolopyrimidine derivative and use thereof as pi3k inhibitor
CN112996794A (zh) 2018-09-10 2021-06-18 阿雷生物药品公司 作为ret激酶抑制剂的稠合杂环化合物
US20230150985A1 (en) * 2020-03-31 2023-05-18 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitors of antigen presentation by hla-dr
AR121719A1 (es) * 2020-04-03 2022-06-29 Petra Pharma Corp Inhibidores alostéricos de cromenona del fosfoinosítido 3-quinasa (pi3k) para el tratamiento de enfermedades
EP4149629B1 (en) 2020-05-14 2025-06-04 Rhizen Pharmaceuticals AG Purine derivatives as sik-3 inhibitors
CN111499619B (zh) * 2020-05-20 2021-05-18 温州医科大学附属第一医院 一种治疗肝纤维化的药物及其制备方法
US20220143026A1 (en) 2020-11-12 2022-05-12 Tg Therapeutics, Inc. Triple combination to treat b-cell malignancies
CN113337457B (zh) * 2021-06-01 2024-06-25 澳门大学 一种无血清调控干细胞的细胞状态的方法以及调节剂的应用
CN116410194B (zh) * 2021-12-31 2025-07-18 同润生物医药(上海)有限公司 一种苯磺酸盐结晶及其制备方法
TW202328132A (zh) * 2021-12-31 2023-07-16 大陸商同潤生物醫藥(上海)有限公司 ＰＩ３Ｋδ／γ雙重抑制劑化合物的半富馬酸鹽結晶及其製備方法
CN116444521A (zh) * 2022-01-07 2023-07-18 同润生物医药(上海)有限公司 一种色烯-4-酮化合物及其中间体的制备方法
WO2023130334A1 (zh) * 2022-01-07 2023-07-13 同润生物医药(上海)有限公司 一种色烯-4-酮化合物及其中间体的制备方法
CN114891005B (zh) * 2022-03-30 2024-01-19 武汉九州钰民医药科技有限公司 一种乌帕利斯对甲苯磺酸盐的制备工艺
US11807689B1 (en) 2022-06-01 2023-11-07 Tg Therapeutics, Inc. Anti-CD20 antibody compositions
US11884740B1 (en) 2022-06-01 2024-01-30 Tg Therapeutics, Inc. Anti-CD20 antibody compositions
US11814439B1 (en) 2022-06-01 2023-11-14 Tg Therapeutics, Inc. Anti-CD20 antibody compositions
US11965032B1 (en) 2022-06-01 2024-04-23 Tg Therapeutics, Inc. Anti-CD20 antibody compositions
AU2024234319A1 (en) * 2023-03-15 2025-10-02 An2 Therapeutics, Inc. Chemical compounds

Family Cites Families (129)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1223531A (fr) * 1959-01-29 1960-06-17 Rech S & Documentation Chimiqu Application des oxalates d'aryle à un nouveau mode de préparation des esters gamma-benzopyrone-2-carboxyliques
US3691016A (en) 1970-04-17 1972-09-12 Monsanto Co Process for the preparation of insoluble enzymes
CA1023287A (en) 1972-12-08 1977-12-27 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Process for the preparation of carrier-bound proteins
US4179337A (en) 1973-07-20 1979-12-18 Davis Frank F Non-immunogenic polypeptides
JPS5126877A (ja) * 1974-08-21 1976-03-05 Tanabe Seiyaku Co Shinkikisantonjudotaino seiho
US4195128A (en) 1976-05-03 1980-03-25 Bayer Aktiengesellschaft Polymeric carrier bound ligands
US4330440A (en) 1977-02-08 1982-05-18 Development Finance Corporation Of New Zealand Activated matrix and method of activation
CA1093991A (en) 1977-02-17 1981-01-20 Hideo Hirohara Enzyme immobilization with pullulan gel
US4229537A (en) 1978-02-09 1980-10-21 New York University Preparation of trichloro-s-triazine activated supports for coupling ligands
US4289872A (en) 1979-04-06 1981-09-15 Allied Corporation Macromolecular highly branched homogeneous compound based on lysine units
JPS6023084B2 (ja) 1979-07-11 1985-06-05 味の素株式会社 代用血液
US4640835A (en) 1981-10-30 1987-02-03 Nippon Chemiphar Company, Ltd. Plasminogen activator derivatives
FR2516922A1 (fr) 1981-11-25 1983-05-27 Lipha Acides (oxo-4-4h-(1)-benzopyran-8-yl) alcanoiques, sels et derives, preparation et medicament les contenant
US4496689A (en) 1983-12-27 1985-01-29 Miles Laboratories, Inc. Covalently attached complex of alpha-1-proteinase inhibitor with a water soluble polymer
EP0206448B1 (en) 1985-06-19 1990-11-14 Ajinomoto Co., Inc. Hemoglobin combined with a poly(alkylene oxide)
JPS62201882A (ja) * 1985-11-18 1987-09-05 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd イソフラボン誘導体
AT386415B (de) 1986-05-16 1988-08-25 Greber Gerd Verfahren zur herstellung von neuen loeslichen und/oder schmelzbaren polyimiden und polyamidimiden
US4791192A (en) 1986-06-26 1988-12-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Chemically modified protein with polyethyleneglycol
US4925673A (en) 1986-08-18 1990-05-15 Clinical Technologies Associates, Inc. Delivery systems for pharmacological agents encapsulated with proteinoids
US5229490A (en) 1987-05-06 1993-07-20 The Rockefeller University Multiple antigen peptide system
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
US5013556A (en) 1989-10-20 1991-05-07 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
WO1993021259A1 (en) 1992-04-14 1993-10-28 Cornell Research Foundation Inc. Dendritic based macromolecules and method of production
US5646176A (en) 1992-12-24 1997-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
JPH0817590A (ja) 1994-06-28 1996-01-19 Achilles Corp 除電ロール
JPH08175990A (ja) 1994-12-19 1996-07-09 Mitsubishi Chem Corp Ｐｉ３キナーゼ阻害剤とその製造法
JPH08176070A (ja) 1994-12-19 1996-07-09 Mitsubishi Chem Corp ジデプシド誘導体及びｐｉ３キナーゼ阻害剤
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
CA2218503C (en) 1995-04-20 2001-07-24 Pfizer Inc. Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives
GB9521987D0 (en) 1995-10-26 1996-01-03 Ludwig Inst Cancer Res Phosphoinositide 3-kinase modulators
EP0780386B1 (en) 1995-12-20 2002-10-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Matrix metalloprotease inhibitors
JP3195756B2 (ja) 1996-07-04 2001-08-06 公子 吉水 潤滑補助体
EP0818442A3 (en) 1996-07-12 1998-12-30 Pfizer Inc. Cyclic sulphone derivatives as inhibitors of metalloproteinases and of the production of tumour necrosis factor
KR20000067904A (ko) 1996-07-18 2000-11-25 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 매트릭스 메탈로프로테아제의 포스피네이트계 억제제
BR9711223A (pt) 1996-08-23 1999-08-17 Pfizer Derivados de cido arilsulfonilamino-hidrox mico
IT1289154B1 (it) 1997-01-03 1998-09-29 Chiesi Farma Spa Derivati di isoflavone loro preparazione e loro impiego terapeutico
EP0950059B1 (en) 1997-01-06 2004-08-04 Pfizer Inc. Cyclic sulfone derivatives
IL131042A0 (en) 1997-02-03 2001-01-28 Pfizer Prod Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
BR9807824A (pt) 1997-02-07 2000-03-08 Pfizer Derivados de n-hidróxi-beta-sulfonil-propionamida e seu uso como inibidores de metaloproteinases de matriz
KR20000070923A (ko) 1997-02-11 2000-11-25 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 아릴설포닐 하이드록삼산 유도체
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
DE69822839T2 (de) 1997-08-08 2004-08-19 Pfizer Products Inc., Groton Derivate von aryloxyarylsulfonylamino hydroxyaminsäuren
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9801690D0 (en) 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents
JP4462654B2 (ja) 1998-03-26 2010-05-12 ソニー株式会社 映像素材選択装置及び映像素材選択方法
PA8469501A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico
PA8469401A1 (es) 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
ES2213985T3 (es) 1998-11-05 2004-09-01 Pfizer Products Inc. Derivados de hidroxiamida de acido 5-oxo-pirrolidin-2-carboxilico.
ATE254615T1 (de) 1999-02-22 2003-12-15 Biotechnolog Forschung Gmbh C-21 modifizierte epothilone
US6750246B1 (en) 2000-02-03 2004-06-15 Bristol-Myers Squibb Company C-4 carbonate taxanes
JP2001247477A (ja) 2000-03-03 2001-09-11 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd 抗腫瘍剤
KR100785363B1 (ko) 2000-04-25 2007-12-18 이코스 코포레이션 인간 포스파티딜-이노시톨 3-키나제 델타의 억제제
US6608053B2 (en) 2000-04-27 2003-08-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Fused heteroaryl derivatives
US6403588B1 (en) 2000-04-27 2002-06-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives
WO2002056912A2 (en) 2001-01-16 2002-07-25 Glaxo Group Limited Pharmaceutical combination for the treatment of cancer containing a 4-quinazolineamine and another anti-neoplastic agent
WO2003018057A1 (en) 2001-07-26 2003-03-06 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Remedy for glaucoma comprising as the active ingredient compound having pi3 kinase inhibitory effect
US6703414B2 (en) 2001-09-14 2004-03-09 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Device and method for treating restenosis
WO2003034997A2 (en) 2001-10-24 2003-05-01 Iconix Pharmaceuticals, Inc. Modulators of phosphoinositide 3-kinase
US6908932B2 (en) 2001-10-24 2005-06-21 Iconix Pharmaceuticals, Inc. Modulators of phosphoinositide 3-kinase
JP2005509645A (ja) 2001-10-30 2005-04-14 ファルマシア・コーポレーション 炎症処置用のヘテロ芳香族カルボキサミド誘導体
CN100381437C (zh) * 2002-04-17 2008-04-16 赛特凯恩蒂克公司 化合物、组合物和方法
US20040092561A1 (en) 2002-11-07 2004-05-13 Thomas Ruckle Azolidinone-vinyl fused -benzene derivatives
JP2006500327A (ja) 2002-07-10 2006-01-05 アプライド リサーチ システムズ エーアールエス ホールディング ナームロゼ フェンノートシャップ 精子の運動性を増大させるための化合物の使用
US7846925B2 (en) 2002-07-10 2010-12-07 Merck Serono Sa Azolidinone-vinyl fused-benzene derivatives
CA2495661C (en) * 2002-08-16 2011-06-14 Kinacia Pty Ltd. Inhibition of phosphoinositide 3-kinase beta
WO2004017950A2 (en) 2002-08-22 2004-03-04 Piramed Limited Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents
US7605155B2 (en) 2002-09-04 2009-10-20 Schering Corporation Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as protein kinase inhibitors
US7601724B2 (en) 2002-09-04 2009-10-13 Schering Corporation Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as protein kinase inhibitors
WO2004072029A2 (en) 2003-02-06 2004-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridazines useful as inhibitors of protein kinases
GB0305152D0 (en) * 2003-03-06 2003-04-09 Novartis Ag Organic compounds
KR20070087266A (ko) * 2003-04-03 2007-08-28 세마포르 파머슈티컬즈, 아이엔씨. 피아이-3 키나아제 억제제 프로드러그
EP1631548B1 (en) 2003-04-24 2009-10-28 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
ATE471513T1 (de) 2003-07-30 2010-07-15 Hoffmann La Roche Neue chemilumineszenzverbindungen und ihre verwendung
AR045731A1 (es) 2003-08-06 2005-11-09 Vertex Pharma Compuestos de aminotriazol utiles como inhibidores de quinasas de proteinas
WO2005016348A1 (en) 2003-08-14 2005-02-24 Icos Corporation Method of inhibiting immune responses stimulated by an endogenous factor
US7501427B2 (en) 2003-08-14 2009-03-10 Array Biopharma, Inc. Quinazoline analogs as receptor tyrosine kinase inhibitors
US20060058311A1 (en) 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
US7608622B2 (en) 2004-09-24 2009-10-27 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazo[4,5-b]pyrazinone inhibitors of protein kinases
MY179032A (en) 2004-10-25 2020-10-26 Cancer Research Tech Ltd Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors
GB0423653D0 (en) 2004-10-25 2004-11-24 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
FR2882751B1 (fr) 2005-03-04 2007-09-14 Aventis Pharma Sa Hydrazinocarbonyl-thieno[2,3-c]pyrazoles, procede de preparation, compositions les contenant et utilisation
JP2009500418A (ja) 2005-07-08 2009-01-08 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド チェックポイントキナーゼの阻害剤
RU2008109908A (ru) 2005-08-16 2009-09-27 Айрм Ллк (Bm) Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы
US7595330B2 (en) 2005-09-06 2009-09-29 Smithkline Beecham Corporation Benzimidazole thiophene compounds
EP1940839B1 (en) 2005-10-07 2013-07-31 Exelixis, Inc. PYRIDOPYRIMIDINONE INHIBITORS OF PI3Kalpha
GB0520657D0 (en) 2005-10-11 2005-11-16 Ludwig Inst Cancer Res Pharmaceutical compounds
JP2009512706A (ja) 2005-10-21 2009-03-26 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド チロシンキナーゼインヒビター
WO2007084391A2 (en) 2006-01-18 2007-07-26 Amgen Inc. Thiazole compounds as protein kinase b ( pkb) inhibitors
JP2009528335A (ja) 2006-03-02 2009-08-06 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン誘導体
JP2009532375A (ja) 2006-03-30 2009-09-10 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
KR20130087054A (ko) * 2006-04-04 2013-08-05 더 리젠트스 오브 더 유니이버시티 오브 캘리포니아 키나제 길항물질
MX2008013583A (es) 2006-04-26 2008-10-31 Genentech Inc Compuestos del inhibidor de fosfoinositido 3-cinasa y composiciones farmaceuticas que los contienen.
UA95799C2 (en) 2006-04-26 2011-09-12 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Pharmaceutical compounds
EP2025347A4 (en) 2006-05-15 2010-08-11 Takeda Pharmaceutical PROPHYLACTIC AND THERAPEUTIC AGENTS AGAINST CANCER
GB0610243D0 (en) 2006-05-23 2006-07-05 Novartis Ag Organic compounds
US20090263398A1 (en) 2006-07-14 2009-10-22 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
WO2008021859A1 (en) 2006-08-09 2008-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
US20090233926A1 (en) 2006-09-14 2009-09-17 Astrazeneca 2-benzimidazolyl-6-morpholino-4-piperidin-4-ylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
AR064155A1 (es) 2006-12-07 2009-03-18 Piramed Ltd Compuestos de inhibidores de fosfoinositido-3 quinasa y metodos de uso
WO2008073785A2 (en) 2006-12-07 2008-06-19 Genentech, Inc. Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and methods of use
US7705018B2 (en) 2007-03-23 2010-04-27 Amgen Inc. Substituted quinolines and their uses in treatment of inflammatory and related conditions
JP2010526823A (ja) 2007-05-10 2010-08-05 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｐｉ３キナーゼ阻害物質としてのキノキサリン誘導体
US20090263397A1 (en) 2007-07-06 2009-10-22 Buck Elizabeth A Combination anti-cancer therapy
EP2231641B1 (en) * 2007-12-21 2016-06-01 UCB Biopharma SPRL Quinoxaline and quinoline derivatives as kinase inhibitors
MX358640B (es) * 2008-01-04 2018-08-29 Intellikine Llc Isoquinolin-1 (2h) -onas y tieno [2,3-d]pirimidin-4(3h) -onas substituidas, y metodos de uso de las mismas.
BRPI0908849A2 (pt) 2008-02-22 2015-08-25 Irm Llc Composto e composições como c-kit e inibidores de pdgfr quinase
CN102036561A (zh) 2008-02-29 2011-04-27 赛林药物股份有限公司 蛋白激酶调节剂
WO2009109867A2 (en) 2008-03-04 2009-09-11 Natco Pharma Limited Crystal form of phenylamino pyrimidine derivatives
WO2009111547A1 (en) 2008-03-04 2009-09-11 Wyeth 7h-pyrrolo[2,3-h]quinazoline compounds, their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, and their synthesis
JP2011513419A (ja) 2008-03-06 2011-04-28 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ピロロトリアジンキナーゼ阻害剤
PE20091617A1 (es) 2008-03-13 2009-11-12 Boehringer Ingelheim Int Tiazolil-dihidro-indazoles
WO2009114874A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
JP5547099B2 (ja) 2008-03-14 2014-07-09 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤および使用方法
JP5628145B2 (ja) 2008-03-19 2014-11-19 ケムブリッジ・コーポレーション 新規チロシンキナーゼ阻害剤
CA2716924A1 (en) 2008-03-19 2009-09-24 Osi Pharmaceuticals, Inc. Mtor inhibitor salt forms
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
EP2276750A2 (en) 2008-03-27 2011-01-26 Auckland Uniservices Limited Substituted pyrimidines and triazines and their use in cancer therapy
RU2506267C2 (ru) 2008-03-31 2014-02-10 Дженентек, Инк. Бензопирановые и бензоксепиновые ингибиторы рi3k и их применение
WO2009126635A1 (en) 2008-04-09 2009-10-15 Abbott Laboratories 2-amino-benzothiazole derivates useful as inhibitors of rock kinases
WO2009129259A2 (en) 2008-04-16 2009-10-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Polymorphs of 5-(3-(ethylsulfonyl)phenyl)-3,8-dimethyl-n-(1-methylpiperidin-4-yl)-9h-pyrido[2,3-b]indole-7-carboxamide and methods of use therefor
CN102083826A (zh) 2008-04-16 2011-06-01 沃泰克斯药物股份有限公司 磷脂酰肌醇3-激酶的抑制剂
HRP20171537T1 (hr) * 2009-11-05 2017-12-15 Rhizen Pharmaceuticals S.A. Novi modulatori benzopiran kinaze
WO2011099978A1 (en) * 2010-02-12 2011-08-18 N30 Pharmaceuticals, Llc Chromone inhibitors of s-nitrosoglutathione reductase
KR101992311B1 (ko) 2011-05-04 2019-09-27 리젠 파마슈티컬스 소시에떼 아노님 단백질 키나아제의 조절제로서 신규한 화합물
CN104507922B (zh) 2012-05-04 2018-02-09 理森制药股份公司 用于制备光学纯的并且任选地经取代的2‑(1‑羟基‑烷基)‑色烯‑4‑酮衍生物的新型方法以及其在制备药物中的用途
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
LT2870157T (lt) 2012-07-04 2017-12-11 Rhizen Pharmaceuticals S.A. Selektyvieji pi3k delta inhibitoriai
CN104870017B (zh) 2012-11-08 2020-08-14 理森制药股份公司 含有PDE4抑制剂和PI3δ或双重PI3δ-γ激酶抑制剂的药物组合物

Also Published As

Publication number Publication date
JP2016117751A (ja) 2016-06-30
CN105801550A (zh) 2016-07-27
CO6551721A2 (es) 2012-10-31
PH12012500901A1 (en) 2016-08-05
AU2010316780B2 (en) 2015-07-16
US10442783B2 (en) 2019-10-15
EA036876B1 (ru) 2020-12-30
CA2779574C (en) 2018-12-18
US20150174131A1 (en) 2015-06-25
WO2011055215A3 (en) 2011-08-25
JP6385966B2 (ja) 2018-09-05
KR20180010322A (ko) 2018-01-30
US20160318890A1 (en) 2016-11-03
US9421209B2 (en) 2016-08-23
US20240360095A1 (en) 2024-10-31
EP2496567B1 (en) 2017-07-12
US10538501B2 (en) 2020-01-21
CN102812013B (zh) 2016-05-25
MX2012005301A (es) 2012-09-07
AU2010316780A1 (en) 2012-05-31
US20120059001A1 (en) 2012-03-08
SMT201700468T1 (it) 2017-11-15
EP3444242A3 (en) 2019-03-20
ES2651682T3 (es) 2018-01-29
KR101821768B1 (ko) 2018-01-24
HK1178518A1 (zh) 2013-09-13
LT2496567T (lt) 2017-11-27
SI2496567T1 (en) 2018-01-31
EA027123B1 (ru) 2017-06-30
EP3050876A3 (en) 2016-09-07
PT2496567T (pt) 2017-11-15
IL219585A0 (en) 2012-06-28
KR102012398B1 (ko) 2019-08-20
US9018375B2 (en) 2015-04-28
DK2496567T3 (en) 2017-10-30
IL219585A (en) 2015-04-30
EP3050876A2 (en) 2016-08-03
CN102812013A (zh) 2012-12-05
SG10201500895XA (en) 2015-04-29
HRP20171537T1 (hr) 2017-12-15
JP2018111727A (ja) 2018-07-19
PH12015501806A1 (en) 2018-10-15
CA3022722A1 (en) 2011-05-12
WO2011055215A2 (en) 2011-05-12
NZ599830A (en) 2014-08-29
MY173795A (en) 2020-02-24
CA2779574A1 (en) 2011-05-12
CY1119766T1 (el) 2018-06-27
US20200239427A1 (en) 2020-07-30
EA201790267A1 (ru) 2017-10-31
EP2496567A2 (en) 2012-09-12
US20110118257A1 (en) 2011-05-19
EA201290209A1 (ru) 2012-12-28
AU2015243070A1 (en) 2015-11-05
ZA201203849B (en) 2013-08-28
AU2015243070B2 (en) 2017-06-01
PH12015501806B1 (en) 2018-10-15
MX352661B (es) 2017-12-04
EP3444242A2 (en) 2019-02-20
CN105801550B (zh) 2019-06-14
KR20120104226A (ko) 2012-09-20
AP2012006294A0 (en) 2012-06-30
HUE035059T2 (hu) 2018-05-02
US11858907B2 (en) 2024-01-02
BR112012010640A2 (pt) 2016-11-22
US20140080827A1 (en) 2014-03-20
PL2496567T3 (pl) 2018-01-31
JP5889795B2 (ja) 2016-03-22
US8642607B2 (en) 2014-02-04
JP2013510133A (ja) 2013-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11858907B2 (en) Kinase modulators
US10322130B2 (en) Substituted chromenones as modulators of protein kinases
HK1227399A1 (en) Kinase modulators
HK1227399A (en) Kinase modulators
HK1193803B (en) Novel compounds as modulators of protein kinases
HK1193803A (en) Novel compounds as modulators of protein kinases
OA16775A (en) Novel compounds as modulators of protein kinases.
NZ616834B2 (en) Novel compounds as modulators of protein kinases