[go: up one dir, main page]

RS56424B1 - Piridin-2-amidi korisni kao cb2-agonisti - Google Patents

Piridin-2-amidi korisni kao cb2-agonisti

Info

Publication number
RS56424B1
RS56424B1 RS20171008A RSP20171008A RS56424B1 RS 56424 B1 RS56424 B1 RS 56424B1 RS 20171008 A RS20171008 A RS 20171008A RS P20171008 A RSP20171008 A RS P20171008A RS 56424 B1 RS56424 B1 RS 56424B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
cyclopropyl
pyridine
methyl
carboxamide
oxadiazol
Prior art date
Application number
RS20171008A
Other languages
English (en)
Inventor
Uwe Grether
Atsushi Kimbara
Matthias Nettekoven
Fabienne Ricklin
Stephan Roever
Mark Rogers-Evans
Didier Rombach
Tanja Schulz-Gasch
Matthias Westphal
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of RS56424B1 publication Critical patent/RS56424B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)

Description

OPIS
Ovaj pronalazak se odnosi na organska jedinjenja korisna za terapiju i/ili profilaksu kod sisara, a posebno na jedinjenja koja su preferencijalni agonisti kanabinoidnog receptora 2.
Pronalazak se odnosi naročito na jedinjenje formule (I)
pri čemu
R<1>je halogen, cikloalkilalkoksi, halofenilalkil, oksetaniloksi, haloalkoksi, halofenilalkoksi ili alkiloksetanilalkoksi;
R<2>je halogen, cikloalkil, haloazetidinil, halopirolidinil, cikloalkenil, halocikloakil ili halooksetanil;
jedna od grupa R<3>i R4 je vodonik ili alkil, a druga je -(CR<5>R<6>)-(CR<7>R<8>)n-R<9>;
ili R<3>i R<4>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju 2-okso-5-azaspiro[3.4]oktil, haloazetidinil ili halopirolidinil;
R<5>i R<6>su nezavisno odabrani od: vodonik, alkil, cikloalkilalkil, haloalkil, cikloalkil, alkilsulfonilalkil, fenilalkoksialkil, hidroksialkil, haloazetidinilalkil, haloazetidinilkarbonil, 2-oksa-6-azaspiro[3,3]heptanilkarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, aminokarbonil, azetidinilkarbonil, oksetanilalkil i alkiloksetanil;
ili R<5>i R<6>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju cikloalkil, oksetanil ili dioksotietanil;
R<7>i R<8>su nezavisno odabrani od: vodonik, alkil i cikloalkil;
ili R<7>i R<8>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju cikloalkil;
R<9>je alkil, alkoksikarbonil, hidroksil, hidroksialkil, aminokarbonil, cijano, piridinil, alkilaminokarbonil, tiazol-2-il, oksazol-2-il, 5-alkil-[1,2,4]oksadiazol-3-il, alkiltetrazolil, alkiltiazol-2-il, lH-tetrazolil, 5-amino-[1,2,4]-oksadiazol-3-il, 5-alkil-[l,3,4]-oksadiazol-2-il, azetidinilkarbonil, haloazetidinilkarbonil, 6-oksa-1-azaspiro[3.3]heptanil, 5-fenil-[1,3,4]-oksadiazol-2-il ili haloalkilaminokarbonil; i
n je 0 ili 1;
pod uslovom da, kada su i R3 i R4 grupe istovremeno alkil, onda R<1>i R<2>nisu istovremeno halogen;
ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili estar.
Jedinjenje formule (I) je naročito korisno za lečenje ili profilaksu npr. bola, ateroskleroze, starosne degeneracije makule, dijabetičke retinopatije, glaukoma, okluzije retinalne vene, retinopatije nedonoščadi, sindroma ishemije oka, geografske atrofije, dijabetesa melitusa, zapaljenja, inflamatorne bolesti creva, ishemijsko-reperfuzione povrede, akutne insuficijencije jetre, fibroze jetre, fibroze pluća, fibroze bubrega, sistemske fibroze, akutnog odbacivanja alografta, hronične nefropatije alografta, dijabetičke nefropatije, glomerulonefropatije, kardiomiopatije, srčane insuficijencije, ishemije miokarda, infarkta miokarda, sistemske skleroze, termalnih povreda, opekotina, hipertrofičnih ožiljaka, keloida, gingivitisa, pireksije, ciroze ili tumora jetre, regulisanja koštane mase, neurodegeneracije, amiotrofne lateralne skleroze, moždanog udara, prolaznog ishemijskog napada ili uveitisa.
Jedinjenje formule (I) je posebno korisno u lečenju ili profilaksi dijabetičke retinopatije, okluzije retinalne vene ili uveitisa.
Kanabinoidni receptori su klasa receptora ćelijskih membrana koja pripada superfamiliji G protein spregnutih receptora. Trenutno postoje dva poznata podtipa, nazvana kanabinoidni receptor 1 (CB1) i kanabinoidni receptor 2 (CB2). CB1 receptor se uglavnom eksprimira u centralnom nervnom sistemu (tj. amigdala, mali mozak, hipokampus), a u manjoj meri u perifernom. CB2, koji je kodiran CNR2 genom, uglavnom se eksprimira periferijski, na ćelijama imunog sistema, kao što su makrofagi i T-ćelije (Ashton, J. C. i sar. Curr Neuropharmacol 2007, 5(2), 73-80; Miller, A. M. i sar. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 299-308; Centonze, D. i sar. Curr Pharm Des 2008, 14(23), 2370-42), i u gastrointestinalnom sistemu (Wright, K. L. i sar. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 263-70). CB2 receptor je takođe široko distribuiran u mozgu, gde se uglavnom nalazi na mikroglijama a ne neuronima (Cabral, G. A. i sar. Br J Pharmacol 2008, 153(2): 240-51).
Tokom poslednje decenije sve više raste interesovanje za agoniste CB2 receptora (sada ima 30-40 patentnih prijava godišnje) usled činjenice da se za neka od ranih jedinjenja pokazalo da imaju povoljan učinak na pretkliničkim modelima za izvestan broj humanih bolesti, uključujući hronični bol (Beltramo, M. Mini Rev Med Chem 2009, 9(1), 11-25), aterosklerozu (Mach, F. i sar. J Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7), regulaciju koštane mase (Bab, I. i sar. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 182-8), neuroinflamaciju (Cabral, G. A. i sar. J Leukoc Biol 2005, 78(6), 1192-7), ishemiju/reperfuzionu povredu (Pacher, P. i sar. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62), sistemsku fibrozu (Akhmetshina, A. i sar. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36; Garcia-Gonzalez, E. i drugi. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6), fibrozu jetre (Julien, B. i sar. Gastroenterology 2005, 128(3), 742-55; Muñoz-Luque, J. i sar. J Pharmacol Exp Ther 2008, 324(2), 475-83).
Ishemija/reperfuziona (I/R) povreda je glavni uzrok oštećenja tkiva, i javlja se u stanjima kao što je moždani udar, infarkt miokarda, kardiopulmonalni bajpas i druge vaskularne operacije, kao i transplantacija organa, i predstavlja glavni mehanizam oštećenja krajnjeg organa, koje komplikuje tok cirkulatornog šoka različitih etiologija. Sva ova stanja odlikuju se narušavanjem normalnog dotoka krvi, što dovodi do nedovoljne oksigenacije tkiva. Reoksigenacija, npr. reperfuzija, predstavlja krajnju terapiju za ponovno uspostavljanje normalne oksigenacije tkiva. Međutim, nedostatak kiseonika i hranljivih sastojaka iz krvi stvara stanje u kojem obnova cirkulacije dovodi do daljeg oštećenja tkiva. Oštećenje reperfuzione povrede je delimično posledica inflamatornog odgovora oštećenih tkiva. Bela krvna zrnca, koja nova povratna krv nosi u to područje, oslobađaju niz inflamatornih faktora, kao što su interleukini i slobodni radikali, kao odgovor na oštećenje tkiva. Obnovljen protok krvi ponovo uvodi kiseonik u ćelije, koji oštećuje ćelijske proteine, DNK i plazma membranu.
Udaljeno ishemijsko prekondicioniranje (RIPC) predstavlja strategiju za iskorišćenje endogene zaštitne sposobnosti organizma protiv povreda nastalih usled ishemije i reperfuzije. Ono opisuje zanimljivu pojavu da prolazna nesmrtonosna ishemija i reperfuzija jednog organa ili tkiva prenosi otpornost na narednu epizodu "letalne" ishemijske reperfuzione povrede u udaljenom organu ili tkivu. Stvarni mehanizam putem kojeg prolazna ishemija i reperfuzija organa ili tkiva daje zaštitu je trenutno nepoznat, iako je predloženo nekoliko hipoteza.
Humoralna hipoteza predlaže da endogena supstanca (kao što je adenozin, bradikinin, opioidi, CGRP, endokanabinoidi, angiotenzin I ili drugi još neidentifikovani humoralni faktori) nastala u udaljenom organu ili tkivu ulazi u krvotok i aktivira odgovarajuće receptore u ciljnom tkivu, i tako angažuje različite intracelularne puteve kardioprotekcije uključene u ishemijsko prekondicioniranje.
Najnoviji podaci ukazuju da endokanabinoidi i njihovi receptori, naročito CB2, mogu da budu uključeni u prekondicioniranje, i mogu da doprinose prevenciji reperfuzione povrede, snižavanjem inflamatornog odgovora (Pacher, P. i sar. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62). Konkretno, novije studije koje koriste CB2 alatke agonista pokazale su efikasnost ovog koncepta za smanjenje I/R povreda u srcu (Defer, N. i sar. Faseb J 2009, 23(7), 2120-30), mozgu (Zhang, M. i sar. J Cereb Blood Flow Metab 2007, 27(7), 1387-96), jetri (Batkai, S. i sar. Faseb J 2007, 21(8), 1788-800) i bubregu (Feizi, A. i sar. Exp Toxicol Pathol 2008, 60(4-5), 405-10).
Osim toga, u poslednjih nekoliko godina, sve veći korpus literature ukazuje da CB2 receptor može biti od interesa u sub-hroničnim i hroničnim okruženjima. Pokazalo se da je specifični porast CB1 i CB2 povezan u životinjskim modelima hroničnih bolesti vezanih za fibrozu (Garcia-Gonzalez, E. i sar. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6; Yang, Y. Y. i sar. Liver Int 2009, 29(5), 678-85) sa odgovarajućom ekspresijom CB2 u miofibroblastima, ćelijama koje su odgovorne za progresiju fibroze.
U stvari, pokazalo se da aktivacija CB2 receptora od strane selektivnog CB2 agonista ima antifibrotični efekat u difuzno sistemskoj sklerozi (Garcia-Gonzalez, E. i sar. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6) i CB2 receptor je postao kritični cilj u eksperimentalnoj dermalnoj fibrozi (Akhmetshina, A. i sar. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36) i na patofiziologiji jetre, uključujući fibrogenezu povezanu sa hroničnim bolestima jetre (Lotersztajn, S. i drugi. Gastroenterol Clin Biol 2007, 31(3), 255-8; Mallat, A. i sar. Expert Opin Ther Targets 2007, 11(3), 403-9; Lotersztajn, S. i drugi. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 286-9).
Dodatne osnovne informacije mogu se naći u WO 2012/032018, Tarek Sammakia i sar.: "Total Synthesis of Caerulomycin C via the Halogen Dance Reaction" ("Totalna sinteza cerulomicina C pomoću reakcije premeštanja halogena"), Organic Letters, vol. 4, br. 14, 1. jul 2002. (2002-07-01), strane 2385-2388, i u WO 2012/168350.
Jedinjenja iz ovog pronalaska se vezuju za receptor CB2 i moduliraju ga, i imaju nižu aktivnost CB1 receptora.
U ovom opisu pojam "alkil", sam ili u kombinaciji, označava alkil grupu ravnog niza ili razgranatog niza sa 1 do 8 atoma ugljenika, konkretno alkil grupu ravnog niza ili razgranatog niza sa 1 do 6 atoma ugljenika, konkretnije alkil grupu ravnog niza ili razgranatog niza sa 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri C1-C8 alkil grupa ravnog niza i razgranatog niza su metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, terc-butil, izomerne pentil, izomerne heksil, izomerne heptil i izomerne oktil, naročito metil, etil, propil, butil i pentil. Konkretni primeri alkil grupa su metil, etil, propil, izopropil, izobutil, terc-butil i neopentil.
Termin "cikloalkil", sam ili u kombinaciji, označava cikloalkil prsten sa 3 do 8 atoma ugljenika, a naročito cikloalkil prsten sa 3 do 6 atoma ugljenika. Primeri cikloalkila su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil. Konkretni primeri "cikloalkila" su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil.
Termin "cikloalkenil", sam ili u kombinaciji, označava cikloalkenil prsten sa 3 do 8 atoma ugljenika, a naročito cikloalkenil prsten sa 3 do 6 atoma ugljenika. Poseban primer za cikloalkenil je ciklobutenil.
Termin "alkoksi", sam ili u kombinaciji, označava grupu formule alkil-O-, gde termin "alkil" ima prethodno dato značenje, kao što je metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, nbutoksi, izobutoksi, sek-butoksi i terc-butoksi. Konkretno, "alkoksi" je metoksi i etoksi, a naročito metoksi.
Termin "oksi", sam ili u kombinaciji, označava -O- grupu.
Termin "halogen" ili "halo", sam ili u kombinaciji, označava fluor, hlor, brom ili jod, a naročito fluor, hlor ili brom, konkretnije fluor i hlor. Termin "halo", u kombinaciji sa drugom grupom, označava supstituciju navedene grupe najmanje jednim halogenom, naročito supstituciju jednim do pet halogena, naročito jednim do četiri halogena, tj. jedan, dva, tri ili četiri halogena.
Termin "haloalkil", sam ili u kombinaciji, označava alkil grupu supstituisanu sa najmanje jednim halogenom, naročito supstituisanu sa jednim do pet halogena, posebno jednim do tri halogena. Konkretno, "haloalkil" je trifluorometil i trifluoroetil, a naročito trifluorometil.
Termin "haloalkoksi", sam ili u kombinaciji, označava alkoksi grupu supstituisanu najmanje jednim halogenom, naročito supstituisanu jednim do pet halogena, posebno jednim do tri halogena. Konkretno, "haloalkoksi" je trifluoroetiloksi, trifluoropropiloksi, fluoroetiloksi, difluoroetiloksi i fluoropropiloksi. Nadalje, konkretni "haloalkoksi" je trifluoroetiloksi i trifluoropropiloksi.
Termin "hidroksil" i "hidroksi", sam ili u kombinaciji, označava -OH grupu.
Termin "karbonil", sam ili u kombinaciji, označava -C(O)- grupu.
Termin "amino", sam ili u kombinaciji, označava primarnu amino grupu, (-NH2), sekundarnu amino grupu (-NH-), ili tercijarnu amino grupu (-N-).
Termin “aminokarbonil”, sam ili u kombinaciji, označava -C(O)-NH2grupu.
Termin “sulfonil”, sam ili u kombinaciji, označava -SO2 grupu.
Termin "farmaceutski prihvatljive soli" se odnosi na one soli koje zadržavaju biološku efikasnost i svojstva slobodnih baza ili slobodnih kiselina, koje nisu biološki ili drugačije nepoželjne. Soli se formiraju sa neorganskim kiselinama, kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, posebno hlorovodonična kiselina, i organskim kiselinama, kao što je sirćetna kiselina, propionska kiselina, glikolna kiselina, piruvinska kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, cimetna kiselina, bademova kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, ptoluensulfonska kiselina, salicilna kiselina, N-acetilcistein. Pored toga, ove soli mogu biti pripremljene dodavanjem neorganske baze ili organske baze u slobodnu kiselinu. Soli izvedene iz neorganskih baza obuhvataju, ali nisu ograničene na, soli natrijuma, kalijuma, litijuma, amonijuma, kalcijuma, magnezijuma. Soli izvedene iz organskih baza obuhvataju, ali nisu ograničene na, soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, supstituisanih amina, uključujući i supstituisane amine koji se nalaze u prirodi, cikličnih amina i baznih jonoizmenjivačkih smola, kao što je izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin, etanolamin, lizin, arginin, N-etilpiperidin, piperidin, poliaminske smole. Jedinjenje formule (I) takođe može biti prisutno u obliku cviterjona. Naročito poželjne farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I) su soli hlorovodonične kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline i metansulfonske kiseline.
"Farmaceutski prihvatljivi estri" znači da jedinjenje opšte formule (I) može biti derivatizovano na funkcionalnim grupama, dajući derivate koji mogu in vivo da se konvertuju u matična jedinjenja. Primeri takvih jedinjenja su fiziološki prihvatljivi i metabolički labilni estarski derivati, kao što su metoksimetil estri, metiltiometil estri i pivaloiloksimetil estri.
Ako jedna od polaznih supstanci ili jedinjenja formule (I) sadrži jednu ili više funkcionalnih grupa koje su nestabilne, ili su reaktivne pod reakcionim uslovima jednog ili više reakcionih koraka, odgovarajuće zaštitne grupe (kao što je opisano npr. u “Protective Groups in Organic Chemistry”, T. W. Greene i P. G. M. Wuts, 3. izd., 1999, Wiley, New York) mogu se uvesti pre kritičnog koraka, primenom metoda koje su dobro poznate u struci. Takve zaštitne grupe mogu biti uklonjene u kasnijoj fazi sinteze korišćenjem standardnih metoda opisanih u literaturi. Primeri zaštitnih grupa su terc-butoksikarbonil (Boc), 9-fluorenilmetil karbamat (Fmoc), 2-trimetilsililetil karbamat (Teoc), karbobenziloksi (Cbz) i p-metoksibenziloksikarbonil (Moz).
Jedinjenje formule (I) može da sadrži više asimetričnih centara, i može biti prisutno u obliku optički čistih enantiomera, smeše enantiomera, kao što su, na primer, racemati, smeše dijastereoizomera, dijastereoizomernih racemata ili smeše dijastereoizomernih racemata.
Termin "asimetrični atom ugljenika" označava atom ugljenika sa četiri različita supstituenta. Prema Kan-Ingold-Prelogovoj konvenciji, asimetrični atom ugljenika može biti konfiguracije "R" ili "S".
Pronalazak se odnosi naročito na jedinjenje formule (I), pri čemu:
R<1>je halogen, halofenil, cikloalkilalkoksi, halofenilalkil, oksetaniloksi, haloalkoksi ili halofenilalkoksi;
R<2>je halogen, cikloalkil, haloazetidinil ili halopirolidinil;
jedna od grupa R<3>i R<4>je vodonik ili alkil, a druga je -(CR<5>R<6>)-(CR<7>R<8>)n-R<9>;
ili R<3>i R<4>, zajedno za atomom azota za koji su vezani, formiraju 2-okso-5-azaspiro[3.4]oktil ili haloazetidinil;
R<5>i R<6>su nezavisno odabrani od: vodonik, alkil, cikloalkilalkil, haloalkil, cikloalkil i alkilsulfonilalkil;
ili R<5>i R<6>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju cikloalkil ili oksetanil;
R<7>i R<8>su nezavisno odabrani od: vodonik, alkil i cikloalkil;
ili R<7>i R<8>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju cikloalkil;
R<9>je alkil, alkoksikarbonil, hidroksil, hidroksialkil, aminokarbonil, cijano, piridinil, alkilaminokarbonil, tiazol-2-il, oksazol-2-il ili 5-alkil-[1,2,4]oksadiazol-3-il; i
n je 0 ili 1;
ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili estar.
U definiciji R<3>i R<4>, konkretni haloazetidinil je difluoroazetidinil.
U definiciji R<5>i R<6>koji formiraju prsten zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, konkretni cikloalkil je ciklopentil i cikloheksil.
U definiciji R<7>i R<8>koji formiraju prsten zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, konkretni cikloalkil je ciklopentil i cikloheksil.
Pronalazak se odnosi naročito na:
Jedinjenje formule (I), pri čemu je R<1>haloalkoksi;
Jedinjenje formule (I), pri čemu je R<1>trifluoroetoksi, trifluoropropiloksi, difluoroetiloksi, fluoroetiloksi ili fluoropropiloksi;
Jedinjenje formule (I), pri čemu je R<1>trifluoroetoksi ili trifluoropropiloksi;
Jedinjenje formule (I), pri čemu je R<1>jodo, ciklopropilmetiloksi, ciklobutilmetiloksi, fluorofenilmetil, oksetaniloksi, trifluoroetoksi, fluorofenilmetoksi ili trifluoropropiloksi;
Jedinjenje formule (I), pri čemu je R<2>cikloalkil ili haloazetidinil;
Jedinjenje formule (I), pri čemu je R<2>ciklopropil, ciklobutil ili difluoroazetidinil;
Jedinjenje formule (I), pri čemu je R<2>hloro, bromo, ciklopropil, ciklobutil, difluoroazetidinil ili difluoropirolidinil;
Jedinjenje formule (I), pri čemu je jedna od grupa R<3>i R<4>vodonik, a druga je -(CR<5>R<6>)-(CR<7>R<8>)n-R<9>;
Jedinjenje formule (I), pri čemu su R<5>i R<6>nezavisno izabrani od alkil, cikloalkilalkil, alkilsulfonilalkil i cikloalkil, ili R<5>i R<6>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju dioksotietanil;
Jedinjenje formule (I), pri čemu su R<5>i R<6>nezavisno izabrani od metil, ciklopropilmetil, metilsulfonilmetil i ciklopropil, ili R<5>i R<6>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju dioksotietanil;
Jedinjenje formule (I), pri čemu su R<5>i R<6>nezavisno izabrani od alkil, cikloalkilalkil i alkilsulfonilalkil;
Jedinjenje formule (I), pri čemu je jedna od grupa R<5>i R<6>alkil, a druga je cikloalkilalkil ili alkilsulfonilalkil;
Jedinjenje formule (I), pri čemu su R<5>i R<6>nezavisno izabrani od metil, ciklopropilmetil i metilsulfonilmetil;
Jedinjenje formule (I), pri čemu je jedna od grupa R<5>i R<6>metil, a druga je ciklopropilmetil ili metilsulfonilmetil;
Jedinjenje formule (I), pri čemu su R<5>i R<6>nezavisno izabrani od vodonika, metil, etil, propil, butil, pentil, a naročito neopentil, ciklopropil, ciklopropilmetil, trifluorometil ili metilsulfonilmetil;
Jedinjenje formule (I), pri čemu su R<7>i R<8>nezavisno izabrani od vodonika, metil i etil grupe, ili R<7>i R<8>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju ciklopenti ili cikloheksil;
Jedinjenje formule (I), pri čemu su grupe R<7>i R<8>istovremeno vodonik;
Jedinjenje formule (I), pri čemu je R<9>5-alkil-[1,2,4]oksadiazol-3-il ili aminokarbonil; Jedinjenje formule (I), pri čemu je R<9>5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il ili aminokarbonil; Jedinjenje formule (I), pri čemu je R<9>5-alkil-[1,2,4]oksadiazol-3-il;
Jedinjenje formule (I), pri čemu je R<9>5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il; i
Jedinjenje formule (I) pri čemu je n 0.
Pronalazak se takođe odnosi naročito na jedinjenja formule (I) izabrana od sledećih: 2-[(5-hloro-4-jodo-piridin-2-karbonil)-amino]-2-metil-propionska kiselina metil estar;
5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina ((S)-1-karbamoil-2-ciklopropil-etil)-amid;
5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (1-hidroksi-cikloheksilmetil)-amid;
5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (1-hidroksimetil-ciklopentil)-amid;
5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina ((S)-1-hidroksimetil-3-metilbutil)-amid;
5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (cijano-dimetil-metil)-amid; 5-bromo-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina ((R)-1-karbamoil-3-metilbutil)-amid;
5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina ((S)-1-hidroksimetil-1,2-dimetil-propil)-amid;
5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina ((R)-1-hidroksimetil-2-metilpropil)-amid;
5-hloro-4-ciklobutilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina ((R)-1-hidroksimetil-1,2-dimetil-propil)-amid;
5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina ((R)-1-hidroksimetil-butil)-amid;
5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina ((R)-1-hidroksimetil-1,2-dimetil-propil)-amid;
5-hloro-4-(4-fluoro-benzil)-piridin-2-karboksilna kiselina ((R)-1-hidroksimetil-1,2-dimetil-propil)-amid;
5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina ((R)-2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-il-etil)-amid;
5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (3-hidroksi-2,2-dimetilpropil)-amid;
5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina [1-(2-hidroksi-etil)-2-metilpropil)-amid;
5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (1-ciklopropil-3-hidroksipropil)-amid;
5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (1-hidroksimetilciklopentilmetil)-amid;
5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (1-etil-1-hidroksimetilpropil)-amid;
5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina ((S)-2,2,2-trifluoro-1-piridin-3-il-etil)-amid;
5-hloro-4-(oksetan-3-iloksi)-piridin-2-karboksilna kiselina ((S)-2,2-dimetil-1-metilkarbamoil-propil)-amid;
5-hloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina ((S)-2,2-dimetil-1-metilkarbamoil-propil)-amid;
5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (1-hidroksimetil-1,3-dimetilbutil)-amid;
5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (1-hidroksimetil-1-metilpropil)-amid;
5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina ((S)-1-hidroksimetil-1,3-dimetil-butil)-amid;
5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina ((R)-1-hidroksimetil-1,3-dimetil-butil)-amid;
5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina ((R)-1-hidroksimetil-2,2-dimetil-propil)-amid;
5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina ((R)-1-hidroksimetil-1-metilpropil)-amid;
Metil 3-({[5-hloro-4-(ciklopropilmetoksi)piridin-2-il]karbonil}amino)-2,3dimetilbutanoat
5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (3-tiazol-2-il-oksetan-3-il)-amid;
5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (1-hidroksimetil-1-metilbutil)-amid;
5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina ((S)-1,1-dimetil-2-metilkarbamoil-propil)-amid;
5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina ((R)-1,1-dimetil-2-metilkarbamoil-propil)-amid;
5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (3-oksazol-2-il-oksetan-3-il)-amid;
5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina ((S)-1-hidroksimetil-1-metilbutil)-amid;
5-hloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina (2,2-dimetil-1-tiazol-2-ilpropil)-amid;
5-hloro-4-(oksetan-3-iloksi)-piridin-2-karboksilna kiselina (2,2-dimetil-1-tiazol-2-ilpropil)-amid;
5-hloro-4-(4-fluoro-benziloksi)-piridin-2-karboksilna kiselina ((S)-2,2,2-trifluoro-1-piridin-3-il-etil)-amid;
5-hloro-4-(4-fluoro-benzil)-piridin-2-karboksilna kiselina ((S)-2,2,2-trifluoro-1-piridin-3-il-etil)-amid;
5-ciklopropil-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (3-tiazol-2-il-oksetan-3-il)-amid;
5-ciklopropil-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (2,2-dimetil-1-tiazol-2-il-propil)-amid;
5-ciklopropil-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina [1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid;
5-ciklopropil-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (1-etil-1-metilkarbamoil-propil)-amid;
5-ciklopropil-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-il-etil)-amid;
5-ciklopropil-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina ((S)-1-karbamoil-3-metil-butil)-amid;
5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina ((S)-2,2-dimetil-1-metilkarbamoil-propil)-amid;
5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid;
5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina (2,2-dimetil-1-tiazol-2-il-propil)-amid;
5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina (2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-il-etil)-amid;
5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina ((S)-1-karbamoil-3-metil-butil)-amid;
4-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (1-hidroksimetil-ciklopropil)-amid;
5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina (1-etil-1-hidroksimetil-propil)-amid;
5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina (1-hidroksimetilcikloheksil)-amid;
5-ciklopropil-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (1-hidroksiciklopentilmetil)-amid;
5-ciklopropil-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (1-hidroksicikloheksilmetil)-amid;
5-ciklopropil-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (2-hidroksi-butil)-amid; 5-ciklopropil-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (2-hidroksi-2-metilpropil)-amid;
5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina (2-hidroksi-2-metilpropil)-amid;
5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [(S)-1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid;
5-hloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid;
5-ciklopropil-4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina (3-karbamoilmetil-oksetan-3-il)-amid;
5-ciklopropil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina (3-karbamoilmetil-oksetan-3-il)-amid;
5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina ((R)-1-karbamoilmetil-3-metil-butil)-amid;
5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [(R)-2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid;
5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [(S)-2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid;
5-ciklopropil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid;
5-ciklopropil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid;
5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina terc-butilamid;
[5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-il]-(2-oksa-5-aza-spiro[3.4]okt-5-il)-metanon;
5-ciklopropil-4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid;
5-ciklopropil-4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid;
5-hloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [(R)-1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid;
5-hloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [(S)-1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid;
[5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-il]-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-metanon; 5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina (1-karbamoil-1-metil-propil)-amid;
5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid;
5-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [1ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid;
5-hloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-metansulfonil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid;
5-ciklopropil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-metansulfonil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid;
5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina (1-karbamoil-1,3-dimetil-butil)-amid;
5-hloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [1,3,3-trimetil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-butil]-amid;
5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-metansulfonil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid;
5-hloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina (3-dimetilkarbamoilmetiloksetan-3-il)-amid;
5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [(R)-1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid;
5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [(S)-1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid;
5-hloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid;
5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid;
5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [(R)-2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid;
5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [(S)-2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid;
5-hloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [(R)-2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid;
5-hloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [(S)-2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid;
5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-metansulfonil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid;
5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid;
5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [1,3,3-trimetil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-butil]-amid;
5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [(S)-2-metansulfonil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid;
5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [(R)-2-metansulfonil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid;
5-ciklopropil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid;
5-ciklopropil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid;
5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-metansulfonil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid;
5-ciklopropil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-metansulfonil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid;
5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [(R)-1,3,3-trimetil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-butil]-amid;
5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [(S)-I,3,3-trimetil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-butil]-amid;
5-ciklopropil-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina terc-butil-etil-amid; 5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina terc-butil-etil-amid; 5-ciklobutil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid;
5-ciklobutil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-metansulfonil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid;
5-ciklobutil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid; i
5-ciklobutil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-metansulfonil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid.
Pronalazak se dalje odnosi naročito na jedinjenje formule (I) izabrano od sledećih: 5-ciklopropil-N-[2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-fenilmetoksipropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[1-hidroksi-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
(2S)-1-[5-ciklopropil-4-(ciklopropilmetoksi)piridin-2-karbonil]-4,4-difluoropirolidin-2-karboksamid;
(2S)-1-[5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karbonil]-4,4-difluoropirolidin-2-karboksamid;
5-ciklobutil-N-[(2R)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
5-ciklobutil-N-[(2S)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
5-ciklobutil-N-[2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-metilsulfonilpropan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid;
5-ciklobutil-N-[2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-metilsulfonilpropan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid;
5-ciklobutil-N-[1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid;
5-ciklobutil-N-[I-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid;
(2R)-1-[5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karbonil]-4,4-difluoropirolidin-2-karboksamid;
N-[1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-5-(3-hidroksioksetan-3-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
5-ciklobutil-N-[(2S)-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-metilsulfonilpropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
5-ciklobutil-N-[(2R)-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-metilsulfonilpropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
5-(1-hidroksiciklobutil)-N-[2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-metilsulfonilpropan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid;
5-(ciklobuten-1-il)-N-[2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-metilsulfonilpropan-2-il]-4(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[I-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
5-(1-hidroksiciklobutil)-N-[2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-metilsulfonilpropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
5-(1-fluorociklobutil)-N-[2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-metilsulfonilpropan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid;
N-[1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
5-(3-fluorooksetan-3-il)-N-[(2S)-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-metilsulfonilpropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
5-(3-fluorooksetan-3-il)-N-[(2R)-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-metilsulfonilpropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
N-(1-amino-2-metil-3-metilsulfonil-1-oksopropan-2-il)-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
N-[(2R)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
N-[(2S)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
5-(1-fluorociklobutil)-N-[2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-metilsulfonilpropan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid;
5-(I-fluorociklobutil)-N-[2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-metilsulfonilpropan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid;
N-[1-ciklopropil-1-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)etil]-5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[(2S)-1-hidroksi-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[(2R)-1-hidroksi-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
N-[1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid;
N-(2-cijano-1-ciklopropilpropan-2-il)-5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid;
N-[1-ciklopropil-1-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)etil]-5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2,2-difluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2-fluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[1-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-oksopropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-1-oksopropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[I-(metilamino)-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-oksopropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[I-ciklopropil-2-(2-metiltetrazol-5-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[1-ciklopropil-2-(1-metiltetrazol-5-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[4-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)oksan-4-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[4-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)oksan-4-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[(2R)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2,2-difluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[(2S)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2,2-difluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[(2R)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2-fluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[(2S)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2-fluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[1-ciklopropil-2-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)propan-2-il]-4-(2,2,2trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[1-ciklopropil-2-(1H-tetrazol-5-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
N-[3-(2-amino-2-oksoetil)-1,1-dioksotietan-3-il]-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[2,2-dimetil-1-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[2,2-dimetil-1-(1H-tetrazol-5-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[2,2-dimetil-1-(2-metiltetrazol-5-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[2,2-dimetil-1-(1-metiltetrazol-5-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
N-[2-(5-amino-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-ciklopropilpropan-2-il]-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
N-[(1R)-1-ciklopropil-1-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)etil]-5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
N-[(1S)-1-ciklopropil-1-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)etil]-5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
N-[1-ciklopropil-1-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)etil]-5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid;
N-[I-ciklopropil-1-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)etil]-5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid;
N-[1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid;
N-[1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid;
N-[(2S)-3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oksobutan-2-il]-5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[1-ciklopropil-2-(5-metil-I,3,4-oksadiazol-2-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[2,2-dimetil-1-(5-metil-I,3,4-oksadiazol-2-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
N-[2,2-dimetil-1-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)propil]-5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid;
N-[1-ciklopropil-2-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)propan-2-il]-5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[1-ciklopropil-2-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[(1R)-2,2-dimetil-1-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
N-[1-amino-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-oksopropan-2-il]-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[1-(dimetilamino)-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-oksopropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
N-[1-(azetidin-1-il)-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-oksopropan-2-il]-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
5-(3-fluorooksetan-3-il)-N-[1-(metilamino)-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-oksopropan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[(2R)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[(2S)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
N-(1-amino-3-ciklopropil-2-metil-1-oksopropan-2-il)-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[(2S)-1-(metilamino)-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-oksopropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[(2R)-1-(metilamino)-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-oksopropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[3-ciklopropil-2-metil-1-(metilamino)-1-oksopropan-2-il]-4-(2,2,2trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[2-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-1-(oksetan-3-il)propan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[2-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-1-(oksetan-3-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
N-[1-(5-amino-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,2-dimetilpropil]-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
N-(3-amino-1-ciklopropil-3-oksopropil)-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
N-(1-amino-3,3-dimetil-1-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[1-(dimetilamino)-3,3-dimetil-1-oksobutari-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
N-[1-(azetidin-1-il)-3,3-dimetil-1-oksobutan-2-il]-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[1-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-3,3-dimetil-1-oksobutan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[3,3-dimetil-1-(6-oksa-1-azaspiro[3.3]heptan-1-il)-1-oksobutan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
N-(1-amino-3,3-dimetil-1-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[33-dimetil-1-(metilamino)-1-oksobutan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[1-(dimetilamino)-3,3-dimetil-1-oksobutan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid;
N-[1-(azetidin-1-il)-3,3-dimetil-1-oksobutan-2-il]-5-ciklopropil-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[1-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-3,3-dimetil-1-oksobutan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[3,3-dimetil-1-(6-oksa-1-azaspiro[3.3]heptan-1-il)-1-oksobutan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[(1R)-2,2-dimetil-1-(1-metiltetrazol-5-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-(1-metiltetrazol-5-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
N-[(2R)-2-(5-amino-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-ciklopropilpropan-2-il]-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
N-[(2S)-2-(5-amino-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-ciklopropilpropan-2-il]-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[(1R)-2,2-dimetil-1-(2-metiltetrazol-5-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-(2-metiltetrazol-5-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[(1R)-2,2-dimetil-1-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
N-[1-(5-amino-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,2-dimetilpropil]-5-ciklopropil-4-((2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)oksipiridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[2,2-dimetil-1-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propil]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-4-[(3-metiloksetan-3-il)metoksi]-N-[2-(5-fenil-I,3,4-oksadiazol-2-il)propan-2-il]piridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[2,2-dimetil-1-(2-metiltetrazol-5-il)propil]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[2,2-dimetil-1-(1-metiltetrazol-5-il)propil]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid;
N-[1-(5-amino-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,2-dimetilpropil]-5-ciklopropil-4-((2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)oksipiridin-2-karboksamid;
N-[1-(5-amino-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,2-dimetilpropil]-5-ciklopropil-4-((2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)oksipiridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[2,2-dimetil-1-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propil]-4-[(2S)-1,1,1trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[2,2-dimetil-1-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propil]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid;
N-[3-(2-amino-2-oksoetil)oksetan-3-il]-4-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-I-il)piridin-2-karboksamid;
N-[3-(2-amino-2-oksoetil)oksetan-3-il]-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[(2S)-3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oksobutan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[(2R)-3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oksobutan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
N-[(1R)-1-(5-amino-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,2-dimetilpropil]-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
N-[(1S)-1-(5-amino-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,2-dimetilpropil]-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[(2R)-1-ciklopropil-2-(1-metiltetrazol-5-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[2-ciklopropil-4-(metilamino)-4-oksobutan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
N-(4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[3-[2-(metilamino)-2-oksoetil]oksetan-3-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[3-[2-(metilamino)-2-oksoetil]oksetan-3-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid;
5-(33-difluoroazetidin-1-il)-N-[3-(2-(metilamino)-2-oksoetil)oksetan-3-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[3-(3-fluoropropilkarbamoil)pentan-3-il]-4-[(3-metiloksetan-3-il)metoksi]piridin-2-karboksamid;
N-[3-[[3-hloro-2-fluoropropil]karbamoil]pentan-3-il]-5-ciklopropil-4-[(3-metiloksetan-3-il)metoksi]piridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[3-hidroksi-3-metil-1-(metilamino)-1-oksobutan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[3-fluoro-3-metil-1-(metilamino)-1-oksobutan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[3-hidroksi-3-metil-1-(metilamino)-1-oksobutan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid;
N-(1-amino-3,3-dimetil-1-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid;
N-(1-amino-3,3-dimetil-1-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[(2S)-2-ciklopropil-4-(metilamino)-4-oksobutan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[(2R)-2-ciklopropil-4-(metilamino)-4-oksobutan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
N-((2S)-4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
N-((2R)-4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-(3-metiloksetan-3-il)metil]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-(3-metiloksetan-3-il)metil]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[2-ciklopropil-4-(metilamino)-4-oksobutan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid;
N-(4-amino-2.ciklopropil-4-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[2-ciklopropil-4-(metilamino)-4-oksobutan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[2-ciklopropil-4-(metilamino)-4-oksobutan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid;
N-[2-amino-1-(3-metiloksetan-3-il)-2-oksoetil]-5-ciklopropil-4-[(2S)-1,1,1trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[3-hidroksi-3-metil-1-(metilamino)-1-oksobutan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[3-hidroksi-3-metil-1-(metilamino)-1-oksobutan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-(3-metiloksetan-3-il)metil]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-(3-metiloksetan-3-il)metil]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid;
N-(1-amino-3,3-dimetil-1-oksobutan-2-il)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
N-(1-amino-3,3-dimetil-1-oksobutan-2-il)-4-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karboksamid;
N-(4-amino-2.ciklopropil-4-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid;
N-(4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid;
N-((2R)-1-amino-3,3-dimetil-1-oksobutan-2-il)-4-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karboksamid;
N-((2S)-1-amino-3,3-dimetil-1-oksobutan-2-il)-4-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karboksamid;
N-((2R)-1-amino-3,3-dimetil-1-oksobutan-2-il)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
N-((2S)-1-amino-3,3-dimetil-1-oksobutan-2-il)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
N-[3-(2-amino-2-oksoetil)-1,1-dioksotietan-3-il]-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
N-[3-(2-amino-2-oksoetil)-1,1-dioksotietan-3-il]-5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid;
N-[3-(2-amino-2-oksoetil)-1,1-dioksotietan-3-il]-5-ciklopropil-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid;
N-[3-(2-amino-2-oksoetil)-1,1-dioksotietan-3-il]-4-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karboksamid;
N-[(1R)-2-amino-1-(3-metiloksetan-3-il)-2-oksoetil]-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
N-[(1S)-2-amino-1-(3-metiloksetan-3-il)-2-oksoetil]-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
N-((2S)-4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-4-(2-fluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
N-((2R)-4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-4-(2-fluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
N-((2S)-4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-4-(2,2-difluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
N-((2R)-4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-4-(2,2-difluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
N-[3-(2-amino-2-oksoetil)-1,1-dioksotietan-3-il]-5-ciklopropil-4-(2,2-difluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
N-[(2S)-4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il]-5-(3,3-difluoroazetin-1-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
N-[(2R)-4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il]-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
N-(4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il)-5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid;
N-(4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il)-5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-4-(2-fluoroetoksi)-N-[(2R)-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-metilsulfonilpropan-2-il]piridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-4-(2-fluoroetoksi)-N-[(2S)-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-metilsulfonilpropan-2-il]piridin-2-karboksamid;
N-[3-(2-amino-2-oksoetil)-1,1-dioksotietan-3-il]-5-ciklopropil-4-(2-fluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[3-[2-(metilamino)-2-oksoetil]-1,1-dioksotietan-3-il]-4-(2,2,2trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
(S)-5-ciklopropil-4-(2,2-difluoroetoksi)-N-(2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-(metilsulfonil)propan-2-il)pikolinamid;
(R)-5-ciklopropil-4-(2,2-difluoroetoksi)-N-(2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-(metilsulfonil)propan-2-il)pikolinamid;
5-(I-fluorociklobutil)-N-[3-[2-(metilamino)-2-oksoetil]-1,1-dioksotietan-3-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
N-[3-(2-amino-2-oksoetil)-1,1-dioksotietan-3-il]-5-(1-fluorociklobutil)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-((R)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il)-4-((S)-1-fluoropropan-2-iloksi)pikolinamid;
5-ciklopropil-N-((S)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il)-4-((S)-1-fluoropropan-2-iloksi)pikolinamid;
5-ciklopropil-N-((R)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il)-4-((R)-1-fluoropropan-2-iloksi)pikolinamid;
5-ciklopropil-N-((S)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il)-4-((R)-1-fluoropropan-2-iloksi)pikolinamid;
N-[3-(2-amino-2-oksoetil)-1,1-dioksotietan-3-il]-5-ciklopropil-4-[(2S)-1-fluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid;
N-[3-(2-amino-2-oksoetil)-1,1-dioksotietan-3-il]-5-ciklopropil-4-[(2R)-1-fluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid;
N-(4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-4-((S)-1-fluoropropan-2-iloksi)pikolinamid;
N-(4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-4-((R)-1-fluoropropan-2-iloksi)pikolinamid;
5-ciklopropil-4-((S)-1-fluoropropan-2-iloksi)-N-((S)-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-(metilsulfonil)propan-2-il)pikolinamid;
5-ciklopropil-4-((S)-1-fluoropropan-2-iloksi)-N-((R)-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-(metilsulfonil)propan-2-il)pikolinamid;
5-ciklopropil-4-((R)-1-fluoropropan-2-iloksi)-N-((S)-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-(metilsulfonil)propan-2-il)pikolinamid;
5-ciklopropil-4-((R)-1-fluoropropan-2-iloksi)-N-((R)-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-(metilsulfonil)propan-2-il)pikolinamid;
N-[3-(2-amino-2-oksoetil)-1,1-dioksotietan-3-il]-5-ciklobutil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
N-(4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il)-5-(I-fluorociklobutil)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)pikolinamid;
N-[3-(2-amino-2-oksoetil)-1,1-dioksotietan-3-il]-5-(1-fluorociklobutil)-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid;
N-[3-(2-amino-2-oksoetil)-1,1-dioksotietan-3-il]-4-(2,2-difluoroetoksi)-5-(1-fluorociklobutil)piridin-2-karboksamid;
(S)-N-(1-ciklopropil-1-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)etil)-5-(1-fluorociklobutil)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)pikolinamid;
(R)-N-(1-ciklopropil-1-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)etil)-5-(1-fluorociklobutil)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)pikolinamid;
N-((S)-4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-4-((S)-1-fluoropropan-2-iloksi)pikolinamid;
N-((R)-4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-4-((S)-1-fluoropropan-2-iloksi)pikolinamid;
N-((S)-4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-4-((R)-1-fluoropropan-2-iloksi)pikolinamid;
N-((R)-4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-4-((R)-1-fluoropropan-2-iloksi)pikolinamid;
N-[(2S)-4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il]-5-(1-fluorociklobutil)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
N-[(2R)-4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il]-5-(1-fluorociklobutil)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; i
5-hloro-N-(I-ciklopropil-1-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)etil)-4-(2-fluoroetoksi)pikolinamid.
Pronalazak se takođe odnosi naročito na jedinjenje formule (I) izabrano od sledećih: 5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [(R)-2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid;
5-ciklopropil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-metansulfonil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid;
5-(33-difluoro-azetidin-1-il)-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-metansulfonil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid;
5-ciklobutil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid;
5-ciklobutil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-metansulfonil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid;
5-ciklobutil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid; i
5-ciklobutil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-metansulfonil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid.
Pronalazak se dalje posebno odnosi na jedinjenje formule (I) izabrano od sledećih:
5-ciklopropil-N-[1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2,2-difluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2-fluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[(2S)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2,2-difluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[(2S)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2-fluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
N-[3-(2-amino-2-oksoetil)-1,1-dioksotietan-3-il]-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[1-ciklopropil-2-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
5-ciklopropil-N-[(2S)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
N-(4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid;
N-(4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid;
N-(4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid;
N-[3-(2-amino-2-oksoetil)-1,1-dioksotietan-3-il]-5-ciklopropil-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid;
N-((2R)-4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-4-(2-fluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; i
N-((2R)-4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-4-(2,2-difluoroetoksi)piridin-2-karboksamid.
Jedinjenje (-)-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid je poseban predmet pronalaska.
Jedinjenje (+)-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid je drugi poseban predmet pronalaska.
Jedinjenje N-(4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid je takođe poseban predmet pronalaska.
Jedinjenje N-(4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid je dalji poseban predmet pronalaska.
Jedinjenje N-[3-(2-amino-2-oksoetil)-1,1-dioksotietan-3-il]-5-ciklopropil-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid je još jedan poseban predmet pronalaska.
Jedinjenje (-)-N-(4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-4-(2-fluoroetoksi)piridin-2-karboksamid je takođe poseban predmet pronalaska.
Jedinjenje N-[(2R)-4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il]-5-ciklopropil-4-(2,2-difluoroetoksi)piridin-2-karboksamid je dalji poseban predmet pronalaska.
Jedinjenje 5-ciklopropil-4-((S)-1-fluoropropan-2-iloksi)-N-((S)-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-(metilsulfonil)propan-2-il)pikolinamid je dalji poseban predmet pronalaska.
Jedinjenja formule (I) mogu se dobiti postupkom koji obuhvata kuplovanje jedinjenja formule II
naznačene time što su R<1>i R<2>kao što je prethodno definisano, sa aminom formule III
III
naznačene time što su R3 i R4 kao što je prethodno definisano, metodama za kuplovanje amida poznatim u struci, na primer pomoću sredstva za kuplovanje amida pod baznim uslovima, i, ako je poželjno, prevođenjem dobijenog jedinjenja formule (I) u njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
Jedinjenja formule III ili II mogu da sadrže funkcionalne grupe koje bi uticale na postupke kuplovanja opisane za korak kuplovanja amida (II u I). U tom slučaju se podrazumeva da jedinjenje III ili II mora biti zaštićeno na pogodan način, metodama poznatim u struci, pre izvođenja postupka kuplovanja amida, i jedinjenja moraju biti deprotektovana nakon kuplovanja metodama poznatim u struci, dajući jedinjenja formule (I).
Sredstva za kuplovanje za reakciju jedinjenja formule II sa aminima formule III su, na primer, N,N'-karbonildiimidazol (CDI), N,N'-dicikloheksilkarbodiimid (DDC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (EDCI), 1-[bis(dimetilamino)-metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum-3-oksid heksafluorofosfat (HATU), 1-hidroksi-1,2,3-benzotriazol (HOBT), O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronijum tetrafluoroborat (TBTU), ili O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil-uronijum-heksafluoro-fosfat (HBTU). Konkretna sredstva za kuplovanje su TBTU i HATU. Pogodne baze obuhvataju trietilamin, N-metilmorfolin i naročito diizopropiletilamin. Alternativne metode poznate u struci mogu da počnu dobijanjem kiselog hlorida iz II i kuplovanjem sa aminom formule III u prisustvu pogodne baze.
Na sledećim šemama i u sledećim opisima, ako nije drugačije naznačeno, R<1>do R<4>imaju značenje kakvo je gore definisano za R<1>do R<4>.
Sinteza jedinjenja opšte strukture (I) može, na primer, da se izvede prema sledećim šemama.
Prema postupku u skladu sa šemom 1, jedinjenje AA (5-hloro-4-jodo-2-piridinkarboksilna kiselina, CAN 120643-06-3) može se koristiti kao polazni materijal za podgrupu jedinjenja kod kojih R<2>=Cl. Jedinjenje AA može da sintetiše osoba stručna za ovu oblast, prema postupcima opisanim u literaturi.
Šema 1
Jedinjenje II (R<2>= CI) može se dobiti iz AA kuplovanjem pogodno supsitiuisanim aril, heteroaril ili alkenil metal jedinjenjem formule AB, naročito arilboronske kiseline ili estra arilboronske kiseline u prisustvu prikladnog katalizatora, konkretno paladijuma kao katalizatora, a konkretnije smeše paladijum (II) acetat / trifenilfosfin, ili kompleksa paladijum (II) hlorid-dppf (1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen) i baze, kao što je trietilamin, natrijum karbonat ili kalijum fosfat u inertnom rastvaraču, kao što je dimetilformamid, toluen, tetrahidrofuran, acetonitril i dimetoksietan. Opciono, alkenil koji sadrži R<1>ostatke može se transformisati u odgovarajući srodni alkil II, primenom uslova opisanih u literaturi, kao što je, npr. putem reakcije hidrogenacije pomoću gasovitog vodonika u prisustvu katalizatora kao što je paladijum na ugljeniku u rastvaraču kao što je etanol ili etil acetat, naročito na sobnoj temperaturi.
Jedinjenja II (R<2>= CI; R<1>= R<11>-O-; R<11>= cikloalkilalkil, alkoksialkil, cikloalkil, oksetanil, halofenilalkil ili haloalkil) mogu se dobiti iz AA reakcijom sa pogodno supstitisanim primarnim ili sekundarnim alkoholom AC u prisustvu baze, na primer kalijum terc-butoksida, u inertnom rastvaraču, na primer dimetilformamidu ili tetrahidrofuranu, na temperaturi koja se kreće od sobne temperature do temperature refluksa rastvarača, naročito na povišenoj temperaturi, kao na primer na 80°C.
Jedinjenja formule I mogu se dobiti iz II i odgovarajućeg amina formule III putem reakcije formiranja pogodne amidne veze. Ove reakcije su poznate u struci. Na primer, reagensi za kuplovanje, kao što je N,N'-karbonil-diimidazol (CDI), N,N'-dicikloheksilkarbodiimid (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (EDCI), 1-[bis(dimetilamino)-metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum-3-oksid heksafluorofosfat (HATU), 1-hidroksi-1,2,3-benzotriazol (HOBT), O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronijum tetrafluoroborat (TBTU), i O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil-uronijum-heksafluoro-fosfat (HBTU), mogu se primeniti za izazivanje takve transformacije. Pogodna metoda je, na primer, primena HBTU i baze, na primer DIEA, u inertnom rastvaraču, kao što je, na primer, dimetilformamid na sobnoj temperaturi.
Amini III su ili komercijalno dostupni, opisani su u literaturi, mogu biti sintetizovani od strane stručnjaka za ovu oblast ili na osnovu opisa u eksperimentalnom delu.
U jednom od polaznih materijala, jedinjenje formule AA, AC ili III sadrži jednu ili više funkcionalnih grupa koje nisu stabilne, ili su reaktivne pod reakcionim uslovima jednog ili više reakcionih koraka, odgovarajuće zaštitne grupe (P) (kao što, npr, opisuju T.W. Greene i sar., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3. izdanje) mogu se uvesti pre kritičnog koraka primenom metoda dobro poznatih u struci. Takve zaštitne grupe mogu biti uklonjene u kasnijoj fazi sinteze korišćenjem standardnih metoda poznatih u struci.
Ako jedno ili više jedinjenja formule AA do AC, II ili III sadrži hiralne centre, jedinjenja formule I mogu da se dobiju kao smeše dijastereomera ili enantiomera, koji mogu biti odvojeni pomoću postupaka koji su dobro poznati u struci, npr (hiralne) HPLC metode, ili kristalizacijom. Racemska jedinjenja mogu npr. da se razdvoje na odgovarajuće antipode putem dijastereomernih soli, kristalizacijom ili separacijom antipoda specifičnim hromatografskim metodama, koristeći ili hiralni adsorbent ili hiralni eluent.
Jedinjenja II (R<2>= CI; R<1>= R<11>-O-; R<11>= cikloalkilalkil, oksetanilalkil, haloalkil) mogu se alternativno dobiti po postupku prema šemi 2, gde jedinjenje BA (2,5-dihloro-4-piridinol, CAN 847664-65-7) može biti primenjeno kao polazni materijal. Jedinjenje BA je komercijalno dostupno, ili može da ga sintetiše osoba stručna za ovu oblast, prema postupcima opisanim u literaturi.
Šema 2
Jedinjenje BC može se dobiti iz BA reakcijom sa pogodnim supstituisanim alkilhalogenidom ili pogodnim supstituisanim alkiltriflatom BB (X = triflat ili halogen) u prisustvu baze, na primer, kalijum terc-butoksida, u inertnom rastvaraču, na primer, tetrahidrofuranu, na temperaturi u opsegu između sobne temperature i temperature refluksa rastvarača, konkretno na temperaturi refluksa.
Jedinjenja opšte formule BD mogu se dobiti iz jedinjenja opšte formule BC, karbonilacijom katalizovanom pomoću paladijuma (II), konkretno [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijuma, u prisustvu pogodne baze, kao što je tercijarni amin, konkretno trietilamin, u pogodnom rastvaraču, kao što je alkohol, konkretno metanol.
Saponifikacija estra opšte formule BD metodama dobro poznatim u struci - primenom npr. vodenog rastvora LiOH, NaOH ili KOH u tetrahidrofuranu / etanolu, ili drugom pogodnom rastvaraču na temperaturi između 0°C i temperature refluksa primenjenog rastvarača - dovodi do kiseline opšte formule II, koja dalje može da se prevede u jedinjenja opšte formule I, kao što je već opisano na Šemi 1.
Jedinjenja opšte formule BE mogu se dobiti iz jedinjenja opšte formule BC, cijanacijom katalizovanom pomoću paladijuma (II), konkretno [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijuma, u prisustvu pogodnog cijanidnog reagensa, kao što je cink(II) cijanid, u pogodnom rastvaraču, kao što je dimetilformamid.
Saponifikacija nitrila opšte formule BE metodama dobro poznatim u struci - primenom npr. vodenog rastvora LiOH, NaOH ili KOH u alkoholnom rastvaraču kao što je etanol, na temperaturi refluksa upotrebljenog rastvarača, ili vodenog rastvora HCl na temperaturi refluksa -dovodi do kiseline opšte formule II, koja dalje može da se prevede u jedinjenja opšte formule I, kao što je već opisano na Šemi 1.
Ako jedinjenja formule BB sadrži jednu ili više funkcionalnih grupa koje nisu stabilne, ili su reaktivne pod reakcionim uslovima jednog ili više reakcionih koraka, odgovarajuće zaštitne grupe (P) (kao što, npr, opisuju T.W. Greene i sar., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3. izdanje) mogu se uvesti pre kritičnog koraka primenom metoda dobro poznatih u struci. Takve zaštitne grupe mogu biti uklonjene u kasnijoj fazi sinteze korišćenjem standardnih metoda poznatih u struci.
Ako jedinjenja formule BB sadrže hiralne centre, jedinjenja formule II mogu da se dobiju kao mešavine dijastereomera ili enantiomera, koji mogu biti odvojeni pomoću metoda koji su dobro poznati u struci, npr (hiralne) HPLC metode, ili kristalizacijom. Racemska jedinjenja mogu npr. da se razdvoje na odgovarajuće antipode putem dijastereomernih soli, kristalizacijom ili separacijom antipoda specifičnim hromatografskim metodama, koristeći ili hiralni adsorbent ili hiralni eluent.
Jedinjenja II, gde je R<2>= CI i R<1>je arilmetil ostatak, mogu se dobiti po postupku prema šemi 3, gde jedinjenje BA (2,5-dihloro-4-piridinol, CAN 847664-65-7) može biti primenjeno kao polazna supstanca. Jedinjenje BA je komercijalno dostupno, ili može da ga sintetiše osoba stručna za ovu oblast, prema postupcima opisanim u literaturi.
Šema 3
Jedinjenje CB može se dobiti iz BA sa tetrabromometanom i trifenilfosfinom u inertnom rastvaraču, na primer dihlorometanu, na temperaturama u opsegu od 0°C do temperature refluksa rastvarača, konkretno na 0°C.
Jedinjenja opšte formule CD mogu se dobiti iz CB kuplovanjem sa pogodno supstitiuisanim aril ili heteroaril metal jedinjenjem formule CC (R<12>= halofenil; M = npr. B(OH)2ili boronska kiselina pinakol estar), naročito arilboronske kiseline ili estra arilboronske kiseline u prisustvu prikladnog katalizatora, konkretno paladijuma kao katalizatora, a konkretnije smeše paladijum (II) acetat / trifenilfosfin, ili kompleksa paladijum (II) hlorid-dppf (1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen) i baze, kao što je trietilamin, natrijum karbonat ili kalijum fosfat u inertnom rastvaraču, kao što je dimetilformamid, toluen, tetrahidrofuran, acetonitril i dimetoksietan.
Jedinjenja opšte formule CE mogu se dobiti iz jedinjenja opšte formule CD, karbonilacijom katalizovanom pomoću paladijuma (II), konkretno [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijuma, u prisustvu pogodne baze, kao što je tercijarni amin, konkretno trietilamin, u pogodnom rastvaraču, kao što je alkohol, konkretno metanol.
Saponifikacija estra opšte formule CE metodama dobro poznatim u struci - primenom npr. vodenog rastvora LiOH, NaOH ili KOH u tetrahidrofuranu / etanolu, ili drugom pogodnom rastvaraču na temperaturi između 0°C i temperature refluksa primenjenog rastvarača - dovodi do kiseline opšte formule II, koja dalje može da se prevede u jedinjenja opšte formule I, kao što je već opisano na Šemi 1.
Ako jedinjenje formule CC sadrži jednu ili više funkcionalnih grupa koje nisu stabilne, ili su reaktivne pod reakcionim uslovima jednog ili više reakcionih koraka, odgovarajuće zaštitne grupe (P) (kao što, npr, opisuju T.W. Greene i sar., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3. izdanje) mogu se uvesti pre kritičnog koraka primenom metoda dobro poznatih u struci. Takve zaštitne grupe mogu biti uklonjene u kasnijoj fazi sinteze korišćenjem standardnih metoda poznatih u struci.
Ako jedinjenja formule CC sadrže hiralne centre, jedinjenja formule II mogu da se dobiju kao mešavine dijastereomera ili enantiomera, koji mogu biti razdvojeni pomoću metoda koji su dobro poznati u struci, npr (hiralne) HPLC metode, ili kristalizacijom. Racemska jedinjenja mogu npr. da se razdvoje na odgovarajuće antipode putem dijastereomernih soli, kristalizacijom ili separacijom antipoda specifičnim hromatografskim metodama, koristeći ili hiralni adsorbent ili hiralni eluent.
Pronalazak se tako nadalje odnosi na postupak za dobijanje jedinjenja formule (I), koji sadrži reakciju jedinjenja formule (B)
u prisustvu NHR<3>R<4>, reagensa za kuplovanje amida i baze, naznačene time što su R<1>do R<4>grupe gore definisane.
Ako se želi, rezultujuće jedinjenje formule (I) može se konvertovati u svoju farmaceutski prihvatljivu so.
Jedinjenja formule (B) ili NHR<3>R<4>mogu da sadrže funkcionalne grupe koje bi uticale na postupke kuplovanja opisane za korak kuplovanja amida. U tom slučaju se podrazumeva da ona moraju biti pogodno zaštićena, metodama poznatim u struci, pre izvođenja postupka kuplovanja amida, i rezultujuća jedinjenja moraju biti deprotektovana nakon kuplovanja metodama poznatim u struci, dajući jedinjenja formule (I).
Agensi za kuplovanje za reakcije jedinjenja formule (B) sa aminima formule NHR<3>R<4>su, na primer, kao što je gore definisano.
Pronalazak se takođe odnosi konkretno na jedinjenje formule (I), koje se primenjuje za lečenje ili profilaksu bola, ateroskleroze, starosne degeneracije makule, dijabetičke retinopatije, glaukoma, okluzije retinalne vene, retinopatije nedonoščadi, sindroma ishemije oka, geografske atrofije, dijabetesa melitusa, zapaljenja, inflamatorne bolesti creva, ishemijsko-reperfuzione povrede, akutne insuficijencije jetre, fibroze jetre, fibroze pluća, fibroze bubrega, sistemske fibroze, akutnog odbacivanja alografta, hronične nefropatije alografta, dijabetičke nefropatije, glomerulonefropatije, kardiomiopatije, srčane insuficijencije, ishemije miokarda, infarkta miokarda, sistemske skleroze, termalnih povreda, opekotina, hipertrofičnih ožiljaka, keloida, gingivitisa, pireksije, ciroze ili tumora jetre, regulisanja koštane mase, neurodegeneracije, amiotrofne lateralne skleroze, moždanog udara, prolaznog ishemijskog napada ili uveitisa.
Pronalazak se posebno odnosi na jedinjenje formule (I) za lečenje ili profilaksu ishemije, reperfuzione povrede, fibroze jetre ili fibroze bubrega, a naročito ishemije ili reperfuzione povrede.
Pronalazak se dalje posebno odnosi na jedinjenje formule (I) za lečenje ili profilaksu dijabetičke retinopatije, okluzije retinalne vene ili uveitisa.
Drugo otelotvorenje pronalaska daje farmaceutsku kompoziciju ili lek koji sadrže jedinjenje iz pronalaska i terapeutski inertan nosač, razblaživač ili ekscipijens, kao i postupak korišćenja jedinjenja prema pronalasku za pripremanje takve kompozicije i leka. U jednom primeru, jedinjenje formule (I) može se formulisati mešanjem na sobnoj temperaturi na odgovarajućem pH, i na željenom stepenu čistoće, sa fiziološki prihvatljivim nosačima, tj. nosačima koji su netoksični za primaoce u dozama i koncentracijama primenjenim u datom galenskom obliku. pH formulacije zavisi uglavnom od specifične upotrebe i koncentracije jedinjenja, ali je poželjno da bude u opsegu od oko 3 do oko 8. U jednom primeru, jedinjenje formule (I) je formulisano u acetatnom puferu pri pH 5. U sledećem otelotvorenju, jedinjenje formule (I) je sterilno. Jedinjenje se može čuvati, na primer, kao čvrsta ili amorfna kompozicija, kao liofilizovana formulacija ili kao vodeni rastvor.
Kompozicije su formulisane, dozirane i primenjene na način usklađen sa dobrom medicinskom praksom. Faktori koje u ovom kontekstu treba razmotriti uključuju konkretan poremećaj koji se leči, konkretnog sisara koji se leči, kliničko stanje pojedinačnog pacijenta, uzrok poremećaja, mesto isporuke agensa, postupak primene, raspored primene i druge faktore poznate lekarima.
Jedinjenje iz ovog pronalaska može se primeniti na bilo koji pogodan način, uključujući oralni, topikalni (uključujući bukalni i sublingvalni), rektalni, vaginalni, transdermalni, parenteralni, subkutani, intraperitonealni, intrapulmonalni, intradermalni, intratekalni i epiduralni i intranazalni i, ako se želi lokalna terapija, intralezioni. Parenteralne infuzije uključuju intramuskularnu, intravensku, intraarterijsku, intraperitonealnu ili subkutanu primenu.
Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu primeniti u bilo kom pogodnom obliku za primenu, npr. tablete, praškovi, kapsule, rastvori, disperzije, suspenzije, sirupi, sprejevi, supozitorije, gelovi, emulzije, flasteri, itd. Takve kompozicije mogu da sadrže komponente uobičajene u farmaceutskim preparatima, npr. razblaživače, nosače, pH modifikatore, zaslađivače, sredstva za zgušnjavanje, i druge aktivne agense.
Tipična formulacija se dobija mešanjem jedinjenja iz predmetnog pronalaska i nosača ili ekscipijensa. Pogodni nosači i ekscipijensi su dobro poznati stručnjacima u ovoj oblasti, i opisali su ih detaljno npr. Ansel, Howard C, i sar, Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., i sar. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; i Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Formulacije takođe mogu da sadrže jedan ili više pufera, stabilizatora, surfaktanata, kvašljivaca, lubrikanasa, emulgatora, suspendujućih agenasa, konzervanasa, antioksidanasa, zamućivača, glidansa, pomoćnih sredstava za obradu, boja, zaslađivača, mirisa, aroma, razređivača i drugih poznatih aditiva, kako bi se dobio elegantan oblik leka (tj. jedinjenja iz predmetnog pronalaska ili njegove farmaceutske kompozicije) ili da bi pomogli u izradi farmaceutskog proizvoda (tj. leka).
Pronalazak će sada biti ilustrovan sledećim primerima koji nemaju ograničavajući karakter.
Primeri
Skraćenice
MS = masena spektrometrija; El = elektron jonizacija; ESI = elektrosprej; NMR podaci su dati u delovima na milion ( δ) u odnosu na unutrašnji tetrametilsilan i odnose se na signal deuterijuma iz rastvarača uzorka (d6-DMSO ukoliko nije drugačije naznačeno); konstante kuplovanja (J) su u hercima, mp = tačka topljenja; bp = tačka ključanja; DCM = dihlorometan; DIEA = N-etil-N-izopropilpropan-2-amin; DBU = 1,8-diazabiciklo [5.4.0] undek-7-en; DMF = dimetilformamid; DMSO = dimetilsulfoksid; dppf = 1,1'-bis(difenilfosfino) ferocen; HATU = 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilizouronijum heksaflorofosfat(V); HBTU = O-benzotriazole-N,N,N’,N’-tetrametil-uronijum-heksafluoro-fosfat; HPLC = LC = tečna hromatografija visokih performansi; m-CPBA = meta-hlorperoksibenzoeva kiselina; Rt = retenciono vreme; TBTU = O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N'-tetrametil-uronijum-tetrafluoroborat; TEMPO = 2,2,6,6-tetra-metilpiperidin 1-oksil radikal; TBME = metil terc-butiletar, THF = tetrahidrofuran; TFA = trifluorosirćetna kiselina; tlc = tankoslojna hromatografija; CAN = CAS registarski broj.
Primer 1
2-[(5-hloro-4-jodo-piridin-2-karbonil)-amino]-2-metil-propionska kiselina metil estar
U rastvor 5-hloro-4-jodo-2-piridinkarboksilne kiseline (CAN 120643-06-3, 100 mg, 353 μmol) u DMF-u (2 ml) dodat je TBTU (170 mg, 529 μmol) i 2-metil-alanin metil estar hidrohlorid (59,6 mg, 388 μmol), dajući svetložutu suspenziju. Dodat je DIEA (308 μl, 1,77 mmol), i reakciona smeša je mešana 3 h. Sirova reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, gradijent heptan / etil acetat), dajući željeno jedinjenje (40,5 mg, 30%) kao žuto ulje. MS (ESI, m/z): 382,9 (MH<+>).
Uporedni primer 2
5-hloro-4-(3-hlorofenil)-piridin-2-karboksilna kiselina (2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)-amid
a) 5-hloro-4-(3-hlorofenil)-piridin-2-karboksilna kiselina
U rastvor 5-hloro-4-jodo-piridin-2-karboksilne kiseline (CAN 120643-06-3, 500 mg, 1,76 mmol) u toluenu (10 ml) uz mešanje je dodat [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum DCM kompleks (144 mg, 0,176 mmol), B-(3-hlorofenil)-boronska kiselina (552 mg, 3,53 mmol) i natrijum karbonat (467 mg, 4,41 mmol) u vodi (3 ml). Dobijena smeša je mešana 23 h na 80°C , ohlađena, izlivena u ledenu vodu, zakiseljena hlorovodoničnom kiselinom (15 ml, 1 N) i podeljena između vode i etil acetata. Organski deo je ispran zasićenim vodenim rastvorom NaCl, spojen, osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod se taloži kao smeđa čvrsta supstanca iz koncentrovanog rastvora i korišćen je u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI, m/z): 268,1 (M).
b) 5-hloro-4-(3-hlorofenil)-piridin-2-karboksilna kiselina (2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 1, koristeći 5-hloro-4-(3-hlorofenil)-piridin-2-karboksilnu kiselinu i 2-amino-2-metil-1-propanol (CAN 124-68-5) kao polazne supstance i izolovano je (13 mg, 38%) kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 339,0, 341,0 (MH<+>).
Uporedni primer 3
5-hloro-4-(3-hlorofenil)-piridin-2-karboksilna kiselina ((S)-1-karbamoil 3-metilbutil)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 1, koristeći 5-hloro-4-(3-hlorofenil)-piridin-2-karboksilnu kiselinu i (2S)-2-amino-4-metil-pentanamid (CAN 687-51-4) kao polazne supstance i izolovano je (8 mg, 21%) kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 380,1, 382,1 (MH<+>). Primer 4
5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina ((S)-1-karbamoil-2-ciklopropil-etil)-amid
a) 5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina
U rastvor 5-hloro-4-jodo-piridin-2-karboksilne kiseline (CAN 120643-06-3, 600 mg, 2,12 mmol) u THF-u (20 ml) i DMF-u (2 ml) uz mešanje je dodat kalijum terc-butoksid (1,0 g, 8,91 mmol) i ciklopropanmetanol (1,5 ml, 18,8 mmol). Dobijena smeša je mešana 25 h na 80°C, ohlađena, zakiseljena hlorovodoničnom kiselinom (25 ml, 1 N) i dodata u etil acetat. Organski slojevi su spojeni, osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću prep. HPLC (Gemini NX, gradijent acetonitril/voda), dajući naslovno jedinjenje (276 mg, 57%) kao svetložutu čvrstu supstancu. MS (ESI, m/z): 228,4 (MH<+>).
b) 5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina ((S)-1-karbamoil-2-ciklopropil-etil)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 1, koristeći 5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilnu kiselinu i (S)- α-amino-ciklopropanpropanamide (CAN 156077-93-9) kao polazne supstance, i izolovano je (18 mg, 53%) kao bela čvrsta supstanca; MS (ESI, m/z): 338,3 (MH<+>).
Primer 5
5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (1-hidroksicikloheksilmetil)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 1, koristeći 5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilnu kiselinu i 1-(aminometil)-cikloheksanol (CAN 4000-72-0) kao polazne supstance, i izolovano je (19,2 mg, 57%) kao bela čvrsta supstanca; MS (ESI, m/z): 339,1 (MH<+>).
Primer 6
5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (1-hidroksimetilciklopentil)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 1, koristeći 5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilnu kiselinu i 1-amino-ciklopentanmetanol (CAN 10316-79-7) kao polazne supstance, i izolovano je (40 mg, kvant.) kao bela čvrsta supstanca; MS (ESI, m/z): 325,1 (MH<+>).
Primer 7
5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina ((S)-1-hidroksimetil-3-metil-butil)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 1, koristeći 5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilnu kiselinu i (2S)-2-amino-4-metil-1-pentanol (CAN 7533-40-6) kao polazne supstance, i izolovano je (19,4 mg, 59%) kao bela čvrsta supstanca; MS (ESI, m/z): 327,1 (MH<+>).
Primer 8
5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (cijano-dimetil-metil)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 1, koristeći 5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilnu kiselinu i 2-amino-2-metil-propannitril (CAN 19355-69-2) kao polazne supstance, i izolovano je (50 mg, 78%) kao bezbojno ulje; LC-MS (UV površina pika, m/z) 93,8%, 294,1001 (MH<+>).
Primer 9
5-bromo-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina ((S)-1-karbamoil-3-metil-butil)-amid
a) 5-bromo-4-(ciklopropilmetoksi)-2-metilpiridin 1-oksid
Sprašeni NaOH (3 g, 75 mmol) dodat je u suspenziju 5-bromo-2-metil-4-nitropiridin 1-oksida (11,7 g, 50 mmol; CAN 62516-08-9) u ciklopropilmetanolu (89 g, 100 ml, 1,23 mol). Smeša je mešana 4 h na 80°C. Nakon uparavanja do suva, dodati su etil acetat (400 ml) i voda (400 ml). Slojevi su razdvojeni, i vodena faza je još četiri puta ekstrahovana etil acetatom (250 ml). Kombinovani ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom NaCl, osušeni iznad Na2SO4, i filtrirani. Filtrat je koncentrovan do zapremine od 100 ml i u kapima je dodat heptan (100 ml), uz mešanje. Talog je sakupljen, ispran smešom etil acetat/heptan 1/2 (3 x 20 ml), i osušen pod vakuumom, dajući naslovno jedinjenje (10,4 g, 80%) kao svetlosmeđu čvrstu supstancu; LC-MS (UV površina pika, m/z) 100%, 258,0125 (MH<+>).
b) (5-bromo-4-(ciklopropilmetoksi)piridin-2-il)metanol
Anhidrid trifluorosirćetne kiseline (24,4 g, 16,2 ml, 116 mmol) dodavan je u kapima tokom 10 min u ledeni rastvor 5-bromo-4-(ciklopropilmetoksi)-2-metilpiridin 1-oksida (10,0 g, 38,7 mmol) u dihlorometanu (100 ml). Uklonjeno je ledeno kupatilo, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 65 h. Uz hlađenje je dodat 5,4 N vodeni rastvor NaOH (50 ml), i smeša je ekstrahovana smešom dihlorometan/metanol 9/1 (3 × 200 ml). Kombinovani ekstrakti su osušeni iznad Na2SO4, filtrirani, i filtrat je osušen pod sniženim pritiskom. Talog je prekristalisan iz smeše etil acetat / heptan, dajući naslovno jedinjenje (9 g, 90%) kao smeđu čvrstu supstancu; LC-MS (UV površina pika, m/z) 99,5%, 258,0130 (MH<+>).
c) 5-bromo-4-(ciklopropilmetoksi)pikolinska kiselina
Vodeni fosfatni pufer (6,7 ml, pH = 6,7) i 2,2,6,6-tetrametilpiperidin 1-oksil (17 mg, 81 µmol) dodati su u rastvor (5-bromo-4-(ciklopropilmetoksi)piridin-2-il)metanola (300 mg, 1,16 mmol) u acetonitrilu (6 ml). Smeša je zagrejana na 35°C. Voda (4,6 ml) i rastvor natrijum hipohlorita (17 mg, 14 µl, 23 µmol) u vodi (2,3 ml) su dodavani tokom 2 h. Nakon 20 h, smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, pa je dodata voda (40 ml) i 2 N vodeni rastvor NaOH (8 ml). Smeša je izlivena u ledeni vodeni rastvor Na2SO3 (1,6 g Na2SO3 u 30 ml vode), zakiseljena 2 N vodenim rastvorom HCI, i ekstrahovana etil acetatom (3 × 100 ml). Kombinovani ekstrakti su isprani zasićenim rastvorom NaCl, osušeni iznad Na2SO4 i filtrirani. Filtrat je uparen do suva pod sniženim pritiskom, dajući naslovno jedinjenje (86 mg, 27%) kao beličastu supstancu koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja; MS (ESI, m/z): 271,9 (MH-).
d) 5-bromo-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina ((S)-1-karbamoil-3-metilbutil)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 1, koristeći 5-bromo-4-(ciklopropilmetoksi)pikolinsku kiselinu i (2S)-2-amino-4-metil-pentanamid (CAN 687-51-4) kao polazne supstance, i izolovano je (16 mg, 47%) kao žuto ulje; MS (ESI, m/z): 385,9 (MH<+>).
Primer 10
5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina ((S)-1-hidroksimetil-1,2-dimetil-propil)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 1, koristeći 5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilnu kiselinu i (2S)-2-amino-2,3-dimetil-1-butanol (CAN 7533-40-6) kao polazne supstance, i izolovano je (21 mg, 73%) kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 327,2 (MH<+>).
Primer 11
5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina ((R)-1-hidroksimetil-2-metil-propil)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 1, koristeći 5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilnu kiselinu i (2R)-2-amino-3-metil-1-butanol (CAN 4276-09-9) kao polazne supstance, i izolovano je (51 mg, 54%) kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 313,1 (MH<+>).
Primer 12
5-hloro-4-ciklobutilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina ((R)-1-hidroksimetil-1,2-dimetil-propil)-amid
a) 2,5-dihloro-4-ciklobutilmetoksi-piridin
U rastvor 2,5-dihloro-4-piridinola (CAN 847664-65-7, 660 mg, 4,02 mmol) u THF-u (20 ml) i DMF-u (2 ml) uz mešanje je dodat kalijum terc-butoksid (1,16 g, 12,1 mmol) i (bromometil)-ciklobutan (CAN 17247-58-4, 2,26 ml, 20,1 mmol). Rezultujuća smeša je mešana na 80°C 20 h, ohlađena i koncentrovana. Smeša je podeljena između vode i etil acetata; organski delovi su spojeni, osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom (silika gel, gradijent smeše heptan/etil acetat), dajući naslovno jedinjenje (466 mg, 50%) kao belu čvrstu supstancu. LC-MS (UV površina pika, m/z) 97,8%, 232,0293 (MH<+>).
b) 5-hloro-4-ciklobutilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina metil estar
U rastvor 2,5-dihloro-4-ciklobutilmetoksi-piridina (480 mg, 2,07 mmol) u metanolu (6 ml) i DMF-u (20 ml) dodat je uz mešanje [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum DCM kompleks (101 mg, 0,124 mmol) i trietilamin (0,435 ml, 3,1 mmol). Dobijeni rastvor je mešan u atmosferi CO (70 bar) na 100°C tokom 20 sati. Smeša je koncentrovana i prečišćena fleš hromatografijom, eluiranjem gradijentom smeše heptan/etil acetat na silika gelu, dajući naslovno jedinjenje (446 mg, 84%) kao beličastu čvrstu supstancu. MS (ESI, m/z): 256,1 (MH<+>).
c) 5-hloro-4-ciklobutilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina
U rastvor 5-hloro-4-ciklobutilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline metil estra (339 mg, 1,33 mmol) u THF-u (10 ml) dodat je rastvor natrijum hidroksida (2,65 ml, 1 N). Dobijena smeša je mešana 2 h na sobnoj temperaturi, a zatim zakiseljena hlorovodoničnom kiselinom (10 ml, 1 N) i izlivena u etil acetat (50 ml). Faze su razdvojene, i vodena faza je ekstrahovana dodatnom količinom etil acetata; organski delovi su spojeni, osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Sirova supstanca (286 mg, 89%) je bela čvrsta supstanca, dovoljne čistoće da se upotrebi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI, m/z): 240,1 (M-H-).
d) 5-hloro-4-ciklobutilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina ((R)-1-hidroksimetil-1,2-dimetil-propil)-amid
U rastvor 5-hloro-4-ciklobutilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (60 mg, 249 µmol) u acetonitrilu (2 ml) dodat je HATU (123 mg, 324 µmol), (2R)-2-amino-2,3-dimetil-1-butanol (CAN 155158-75-1, 32,1 mg, 274 µmol) i DIEA (217 µl, 1,25 mmol). Reakciona smeša svetlosmeđe boje je mešana 18 h na sobnoj temperaturi. Sirova reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom, i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, gradijent smeše heptan / etil acetat), a zatim hiralnom hromatografijom (ChiralPak AD, heptan/etanol 9:1), dajući željeno jedinjenje (27,3 mg, 43%) kao bezbojno ulje. MS (ESI, m/z): 341,1 (MH<+>).
Primer 13
5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina ((R)-1-hidroksimetilbutil)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 12d, koristeći 5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilnu kiselinu i (2R)-2-amino-1-pentanol (CAN 80696-30-6) kao polazne supstance, i izolovano je (72 mg, 77%) kao bezbojno ulje; LC-MS (UV površina pika, m/z) 100%, 313,1311 (MH<+>).
Primer 14
5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina ((R)-1-hidroksimetil-1,2-dimetil-propil)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 1, koristeći 5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilnu kiselinu i (2R)-2-amino-2,3-dimetil-1-butanol (CAN 155158-75-1) kao polazne supstance, i izolovano je (19 mg, 19%) kao bezbojno ulje; LC-MS (UV površina pika, m/z) 98,6%, 327,1464 (MH<+>).
Primer 15
5-hloro-4-(4-fluoro-benzil)-piridin-2-karboksilna kiselina ((R)-1-hidroksimetil-1,2-dimetil-propil)-amid
a) 4-bromometil-2,5-dihloro-piridin
U suspenziju 2,5-dihloro-4-piridinmetanola (CAN 866039-42-1, 1,10 g, 6,18 mmol) u DCM-u (25 ml) uz mešanje je na 0°C dodat tetrabromometan (2,05 g, 6,18 mmol) i rastvor trifenilfosfina (1,62 g, 6,18 mmol) u DCM-u (5 ml). Dobijena smeša je mešana na 0°C 1 h i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, gradijent smeše heptan/etil acetat), dajući naslovno jedinjenje (619 mg, 42%) kao žuto ulje. LC-MS (UV površina pika, m/z) 98%, 241,0 (MH<+>).
b) 2,5-dihloro-4-(4-fluorobenzil)-piridin
U rastvor 4-bromometil-2,5-dihloro-piridina (500 mg, 2,08 mmol) u toluenu (10 ml) uz mešanje je dodat [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum DCM kompleks (74 mg, 0,101 mmol), B-(3-fluorofenil)-boronska kiselina (290 mg, 2,08 mmol) i natrijum karbonat (440 mg, 4,15 mmol) u vodi (2 ml). Dobijena smeša je mešana 3 h na 80°C, ohlađena, izlivena u vodu (20 ml) i raspodeljena između vode i etil acetata. Organski slojevi su spojeni, osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, gradijent smeše heptan/etil acetat), dajući naslovno jedinjenje (241 mg, 32%) kao belu čvrstu supstancu. LC-MS (UV površina pika, m/z) 70%, 255,0, 257,0 (M<+>).
c) 5-hloro-4-(4-fluorobenzil)-piridin-2-karboksilna kiselina metil estar
U rastvor 2,5-dihloro-4-(4-fluorobenzil)-piridina (241 mg, 0,94 mmol) u metanolu (3 ml) dodat je uz mešanje [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum DCM kompleks (46,1 mg, 0,057 mmol) i trietilamin (0,198 ml, 1,41 mmol). Dobijeni rastvor je mešan u atmosferi CO (70 bar) na 100°C tokom 20 sati. Smeša je koncentrovana i prečišćena fleš hromatografijom, eluiranjem gradijentom smeše heptan/etil acetat na silika gelu, dajući naslovno jedinjenje (198 mg, 75%) kao belu čvrstu supstancu. LC-MS (UV površina pika, m/z) 78,4%, 280,0539 (MH<+>).
d) 5-hloro-4-(4-fluorobenzil)-piridin-2-karboksilna kiselina
U rastvor 5-hloro-4-(4-fluorobenzil)-piridin-2-karboksilne kiseline metil estra (190 mg, 0,68 mmol) u THF-u (10 ml) dodat je rastvor natrijum hidroksida (1,36 ml, 1 N). Dobijena smeša je mešana 2 h na sobnoj temperaturi, a zatim zakiseljena hlorovodoničnom kiselinom (15 ml, 1 N) i izlivena u etil acetat (50 ml). Faze su razdvojene, i vodena faza je ekstrahovana dodatnom količinom etil acetata; organski delovi su spojeni, osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Sirova supstanca (186 mg, kvant.) je bela čvrsta supstanca, dovoljne čistoće da se upotrebi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI, m/z): 264,0 (M-H-).
e) 5-hloro-4-(4-fluoro-benzil)-piridin-2-karboksilna kiselina ((R)-1-hidroksimetil-1,2-dimetil-propil)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 1, koristeći 5-hloro-4-(4-fluorobenzil)-piridin-2-karboksilnu kiselinu i (2R)-2-amino-2,3-dimetil-1-butanol (CAN 155158-75-1) kao polazne supstance, i izolovano je (29 mg, 25%) kao bezbojno ulje; LC-MS (UV površina pika, m/z) 100%, 365,1428 (MH<+>).
Primer 16
(+)-5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-il-etil)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 1, koristeći 5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilnu kiselinu i α-(trifluorometil)-2-piridinmetanamin (CAN 503173-14-6) kao polazne supstance. Racemat (96 mg, 83%) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC tehnike (ChiralPak AD, izopropanol / heptan), i naslovno jedinjenje je izolovano kao bezbojno ulje; LC-MS (UV površina pika, m/z) 100%, 386,0882
22,4 (MeOH).
Primer 17
5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (3-hidroksi-2,2-dimetilpropil)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 12d, koristeći 5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilnu kiselinu i 3-amino-2,2-dimetil-propanol (CAN 26734-09-8) kao polazne materijale, i izolovano je (23 mg, 74%) kao bezbojno ulje; LC-MS (UV površina pika, m/z) 100%, 313,1315 (MH<+>).
Primer 18
5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina [1-(2-hidroksi-etil)-2-metil-propil)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 12d, koristeći 5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilnu kiselinu i 3-amino-4-metil-1-pentanol (CAN 26734-09-8) kao polazne supstance, i izolovano je (21 mg, 64%) kao bezbojno ulje; LC-MS (UV površina pika, m/z) 100%, 327,1473 (MH<+>).
Primer 19
5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (1-ciklopropil-3-hidroksi-propil)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 12d, koristeći 5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilnu kiselinu i γ-amino-ciklopropanpropanol (CAN 683220-79-3) kao polazne supstance, i izolovano je (27 mg, 83%) kao bezbojno ulje; LC-MS (UV površina pika, m/z) 97,6%, 325,1313 (MH<+>).
Primer 20
5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (1-hidroksimetilciklopentilmetil)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 12d, koristeći 5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilnu kiselinu i 1-(aminometil)-ciklopentanmetanol (CAN 2239-31-8) kao polazne supstance, i izolovano je (35 mg, kvant.) kao bezbojno ulje; LC-MS (UV površina pika, m/z) 100%, 339,1470 (MH<+>).
Primer 21
5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (1-etil-1-hidroksimetilpropil)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 12d, koristeći 5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilnu kiselinu i 2-amino-2-etil-1-butanol (CAN 19792-52-0) kao polazne supstance, i izolovano je (22 mg, 67%) kao bezbojno ulje; LC-MS (UV površina pika, m/z) 98%, 327,1470 (MH<+>).
Primer 22
5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina ((S)-2,2,2-trifluoro-1piridin-3-il-etil)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 12d, koristeći 5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilnu kiselinu i (αS)-α-(trifluorometil)-3-piridinmetanamin (CAN 749839-26-7) kao polazne supstance, i izolovano je (21 mg, 54%) kao bezbojno ulje; LC-MS (m/z), 386,0870 (MH<+>).
Primer 23
5-hloro-4-(oksetan-3-iloksi)-piridin-2-karboksilna kiselina ((S)-2,2-dimetil-1-metilkarbamoil-propil)-amid
a) 5-hloro-4-(oksetan-3-iloksi)-piridin-2-karboksilna kiselina
U rastvor 5-hloro-4-jodo-piridin-2-karboksilne kiseline (CAN 120643-06-3, 360 mg, 1,27 mmol) u DMF-u (10 ml) uz mešanje je dodat oksetan-3-ol (CAN 7748-36-9, 104 mg, 1,4 mmol) i natrijum hidrid 60% (107 mg, 2,67 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min, a zatim 25 h na 120°C, ohlađena, i reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je suspendovan u etil acetatu, prenet u levak za odvajanje i ekstrahovan sa 4,0 ml 0,5 M vodenog rastvora hlorovodonične kiseline. Organska faza je sakupljena, a vodena faza je ponovo ekstrahovana etil acetatom. Organske faze su spojene, osušene iznad natrijum sulfata i uparene do suva, dajući naslovno jedinjenje (323 mg, 111%) kao čvrstu supstancu koja je dalje korišćena kao sirova, bez dodatnog prečišćavanja. MS (ESI, m/z): 228,4 (M-H<+>)
b) 5-hloro-4-(oksetan-3-iloksi)-piridin-2-karboksilna kiselina ((S)-2,2-dimetil-1-metilkarbamoil-propil)-amid
U rastvor 5-hloro-4-(oksetan-3-iloksi)-piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 23a, 35 mg, 152 µmol) u DMF-u (1 ml) dodat je HATU (58 mg, 152 µmol) i DIEA (66,6 µl, 381 µmol). Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi 30 min, nakon čega je dodat (S)-2-amino-N,3,3-trimetilbutanamid (CAN 89226-12-0, 22 mg, 152 µmol). Reakciona smeša je mešana 3 h. Sirova reakciona smeša je direktno prečišćena preparativnom HPLC tehnikom, dajući željeno jedinjenje (17,5 mg, 32%) kao žuto ulje. MS (ESI, m/z): 356,5 (M+H<+>).
Primer 24
5-hloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina ((S)-2,2-dimetil-1-metilkarbamoil-propil)-amid
a) 2,5-dihloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin
U rastvor 2,5-dihloropiridin-4-ola (CAN 847664-65-7, 1,5 g, 9,15 mmol) u DMF-u (15 ml) u boci otpornoj na mikrotalasno zračenje dodat je cezijum karbonat (4,47 g, 13,7 mmol) i 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonat (3,18 g, 13,7 mmol). Boca je zapečaćena i zagrevana na 90°C preko noći. Reakciona smeša je razblažena etilacetatom i ekstrahovana vodom. Organska faza je sakupljena, a vodena faza je ponovo ekstrahovana etil acetatom. Organske faze su spojene, osušene iznad magnezijum sulfata i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem pomoću gradijenta heptan/etil acetat sa silika gelom, dajući naslovno jedinjenje kao bezbojno ulje (1,33 g, 59%). MS (ESI, m/z): 246,2 (M+H<+>).
b) 5-hloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karbonitril
U rastvor 2,5-dihloro-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)-piridina (Primer 24a, 1,48 g, 6,02 mmol) u suvom DMF-u (30ml) pod atmosferom argona dodat je dicijanocink (707 mg, 6,02 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen (267 mg, 481 µmol) i tris(dibenzilidenaceton) dipaladijum(0) (275 mg, 301 µmol). Reakciona smeša je mešana 18 h na 100°C, ohlađena i filtrirana kroz tanak sloj celita. Filtrat je razblažen etil acetatom i ekstrahovan pomoću 1,0 M vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Organska faza je sakupljena, a vodeni rastvor je ponovo ekstrahovan etil acetatom. Organske faze su spojene, osušene iznad natrijum sulfata i uparene do suva. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem pomoću gradijenta heptan/etil acetat, dajući naslovno jedinjenje (1,04 g, 73%) kao žuto ulje. MS (ESI, m/z): 237,3 (M+H<+>).
c) 5-hloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina
U rastvor 5-hloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karbonitrila (Primer 24b, 800 mg, 3,38 mmol) u etanolu (10 ml) dodat je 4,0 M vodeni rastvor kalijum hidroksida (4,65 ml, 18,6 mmol). Reakcija je mešana 30 min na 90°C uz zračenje mikrotalasima. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom, preneta u levak za odvajanje i ekstrahovana 1 N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Organska faza je sakupljena, osušena iznad natrijum sulfata i uparena do suva, dajući sirovi proizvod (540 mg, 62,5%) koji je dalje korišćen bez ikakvog prečišćavanja. MS (ESI, m/z): 256,4 (M+H<+>).
d) 5-hloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina ((S)-2,2-dimetil-1-metilkarbamoil-propil)-amid
U rastvor 5-hloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 24c, 72 mg, 282 µmol) u DMF-u (1 ml) dodat je 4-(4,6-dimetoksil-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolininijum hlorid (CAN 3945-69-5, 82 mg, 296 µmol) i DIEA (34,5 µl, 296 µmol). Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi 30 min, nakon čega je dodat (S)-2-amino-N,3,3-trimetilbutanamid (CAN 89226-12-0, 43 mg, 296 µmol). Reakciona smeša je mešana 3 h. Sirova reakciona smeša je direktno prečišćena preparativnom HPLC tehnikom, dajući željeno jedinjenje (65 mg, 60%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI, m/z): 382,4 (M+H<+>).
Primer 25
5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (1-hidroksimetil-1,3-dimetil-butil)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 1, koristeći 5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilnu kiselinu i 2-amino-2,4-dimetil-1-pentanol (CAN 13893-55-5) kao polazne materijale, i izolovano je (193 mg, kvant.) kao bezbojno ulje; LC-MS (UV površina pika, m/z) 100%, 341,1623 (MH<+>).
Primer 26
5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (1-hidroksimetil-1-metil-propil)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 1, koristeći 5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilnu kiselinu i 2-amino-2-metil-1-butanol (CAN 10196-30-2) kao polazne supstance, i izolovano je (75 mg, 55%) kao bezbojno ulje; LC-MS (UV površina pika, m/z) 100%, 313,1322 (MH<+>).
Primer 27
(-)-5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (1-hidroksimetil-1,3-dimetil-butil)-amid
Racemat (Primer 25) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Reprosil Chiral NR, izopropanol/heptan), i naslovno jedinjenje je izolovano kao
bezbojno ulje; LC-MS (UV površina pika, m/z) 100%, 341,1632 (MH<+>). = -3,0 (MeOH).
Primer 28
(+)-5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (1-hidroksimetil-1,3-dimetil-butil)-amid
Racemat (Primer 25) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC tehnike (Reprosil Chiral NR, izopropanol/heptan), i naslovno jedinjenje je izolovano kao
bezbojno ulje; LC-MS (UV površina pika, m/z) 100%, 341,1630 (MH<+>).
Primer 29
5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina ((R)-1-hidroksimetil-2,2-dimetil-propil)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 1, koristeći 5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilnu kiselinu i (2R)-2-amino-3,3-dimetil-1-butanol (CAN 112245-09-7) kao polazne supstance, i izolovano je (80 mg, 80%) kao bezbojno ulje; LC-MS (UV površina pika, m/z) 100%, 327,1476 (MH<+>).
Primer 30
(-)-5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (1-hidroksimetil-1-metil-propil)-amid
Racemat (Primer 26) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (ChiralPak AD, izopropanol / heptan), i naslovno jedinjenje je izolovano kao bezbojno ulje; LC-MS (ESI, m/z): 313,1 (MH<+>).
Primer 31
Metil 3-({[5-hloro-4-(ciklopropilmetoksi)piridin-2-il]karbonil}amino)-2,3-dimetilbutanoat
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 1, koristeći 5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilnu kiselinu i 3-amino-2,3-dimetil-butansku kiselinu metil estar (CAN 89855-37-8) kao polazne supstance, i izolovano je (126 mg, 81%) kao bezbojno ulje; LC-MS (UV površina pika, m/z) 100%, 355,1427 (MH<+>).
Primer 32
5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (3-tiazol-2-il-oksetan-3-il)-amid
a) 2-metil-propan-2-sulfinska kiselina (3-tiazol-2-il-oksetan-3-il)-amid
Rastvor n-butillitijuma u heksanu (1,6 M, 2,5 ml, 3,99 mmol) ukapavan je u rastvor tiazola (364 mg, 4,23 mmol) u tetrahidrofuranu (30 ml) na -78°C. Dobijena smeša je mešana 30 min na -78°C, pre nego što je u kapima dodat rastvor 2-metil-n-(oksetan-3-iliden)propan-2-sulfinamida (CAN 1158098-73-7, 500 mg, 2,85 mmol) u tetrahidrofuranu (3,5 ml) na -78°C. Reakcioni rastvor je mešan dodatnih 30 min na -78°C, a zatim zagrejan na 22°C, i onda je reakcija prekinuta dodavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida. Sirova reakciona smeša je zatim raspodeljena između vode i etil acetata. Vodeni sloj je nadalje ekstrahovan etil acetatom, i organski slojevi su spojeni. Kombinovani slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i isprani rastvor je osušen pomoću natrijum sulfata i uparen do suva. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (40% etil acetat-heksan, gradijent do 100% etil acetata, a zatim spiranje smešom 10% metanol-dihlorometan), dajući naslovno jedinjenje (495 mg, 67%). MS (ESI, m/z): 261,0 (M+H<+>).
b) 3-(tiazol-2-il)oksetan-3-amin hidrohlorid
4,0 M rastvor hlorovodonične kiseline (117 µL, 467 µmol) u dioksanu dodat je u rastvor 2-metil-propan-2-sulfinske kiseline (3-tiazol-2-il-oksetan-3-il)-amida (Primer 32a, 81 mg, 311 µmol) u metanolu (0,5 ml) na 0°C. Smeša je mešana 5 min na 0°C pre uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom. Dobijena bela čvrsta supstanca je triturirana dietil etrom i filtrirana. Čvrsta supstanca je dalje isprana dietil etrom i osušena pod visokim vakuumom, dajući naslovno jedinjenje (42 mg, 70%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI, m/z): 157,1 (M+H<+>).
c) 5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (3-tiazol-2-il-oksetan-3-il)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 24d, koristeći 5-hloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 4a) i 3-(tiazol-2-il)oksetan-3-amin hidrohlorid (Primer 32b) kao polazne supstance, i izolovano je (21 mg, 44%) kao bela čvrsta supstanca; MS (ESI, m/z): 366,2 (M+H<+>).
Primer 33
5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (1-hidroksimetil-1-metil-butil)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 1, koristeći 5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilnu kiselinu i 2-amino-2-metil-1-pentanol (CAN 13893-61-3) kao polazne supstance, i izolovano je (21 mg, 71%) kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 327,2 (MH<+>).
Primer 34
(-)-5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (1,1-dimetil-2-metilkarbamoil-propil)-amid
Racemat (Primer 31) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Reprosil Chiral NR, izopropanol/heptan), i naslovno jedinjenje je izolovano kao
bezbojno ulje; LC-MS (UV površina pika, m/z) 100%, 354,1583 (MH<+>).
Primer 35
(+)-5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (1,1-dimetil-2-metilkarbamoil-propil)-amid
Racemat (Primer 31) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC tehnike (Reprosil Chiral NR, izopropanol/heptan), i naslovno jedinjenje je izolovano kao
bezbojno ulje; LC-MS (UV površina pika, m/z) 100%, 354,1578 (MH<+>).
(MeOH).
Primer 36
5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (3-oksazol-2-il-oksetan-3-il)-amid
U rastvor oksazola (217 mg, 3,14 mmol) u 8 ml suvog THF pod argonom na sobnoj temperaturi dodat je BH3.THF (3,14 ml, 3,14 mmol), reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta, ohlađena na -75°C, a zatim je polako dodat BuLi (1,96 ml, 3,14 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je mešana 30 min na -75°C, pa je dodat rastvor 2-metil-N-(oksetan-3-iliden)propan-2-sulfinamida (CAN 1158098-73-7, 0,5 g, 2,85 mmol) u 4 ml suvog THF. Reakciona smeša je mešana 30 minuta na -75°C, pa je reakcija ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu, i mešana je 1 sat. Reakcija je prekinuta dodatkom 1 ml vodenog rastvora 7 N amonijum hlorida, i reakciona smeša je mešana 15 minuta. Smeša je razblažena etil acetatom, preneta u levak za odvajanje i ekstrahovana vodom. Organske faza je spojena, osušena iznad natrijum sulfata i uparena do suva, dajući žuto ulje. Sirova supstanca je korišćena bez daljeg prečišćavanja. U rastvor prethodno pomenutog sirovog ulja (697 mg, 2,85 mmol) u metanolu (9 ml) ohlađen na 0°C dodat je 4,0 M rastvor hlorovodonične kiseline u dioksanu (2,14 ml, 8,56 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0ºC tokom 1 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom, ostatak je rastvoren u dietil etru i nastao je talog. Suspenzija je ostavljena 2 h u frižideru, i talog je onda odvojen filtracijom. Sakupljena čvrsta supstanca je sušena 2 h pod visokim vakuumom, dajući sirovu žutu čvrstu supstancu koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja. Sirova čvrsta supstanca je korišćena za sintezu naslovnog jedinjenja analogno Primeru 24d, korišćenjem 5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 4a) kao polazne supstance, i može se izolovati (15 mg, 39%) kao bela čvrsta supstanca; MS (ESI, m/z): 350,5 (M+H<+>).
Primer 37
(-)-5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (1-hidroksimetil-1-metil-butil)-amid
Racemat (Primer 33) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Reprosil Chiral NR, etanol / heptan), i naslovno jedinjenje je izolovano kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 327,2 (MH<+>).
Primer 38
5-hloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina (2,2-dimetil-1-tiazol-2-il-propil)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 24d, koristeći 5-hloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 24c) i 2,2-dimetil-1-tiazol-2-ilpropilamin (CAN 1247122-26-4) kao polazne supstance, i izolovano je (72 mg, 51%) kao bela čvrsta supstanca; MS (ESI, m/z): 408,3 (M+H<+>).
Primer 39
5-hloro-4-(oksetan-3-iloksi)-piridin-2-karboksilna kiselina (2,2-dimetil-1-tiazol-2-ilpropil)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 24d, koristeći 5-hloro-4-(oksetan-3-iloksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 23a) i 2,2-dimetil-1-tiazol-2-il-propilamin (CAN 1247122-26-4) kao polazne supstance, i izolovano je (21,6 mg, 37%) kao bela čvrsta supstanca; MS (ESI, m/z): 382,3 (M+H<+>).
Primer 40
5-hloro-4-(4-fluoro-benziloksi)-piridin-2-karboksilna kiselina ((S)-2,2,2-trifluoro-1-piridin-3-il-etil)-amid
a) 2,5-dihloro-4-(4-fluoro-benziloksi)-piridin
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 12a, koristeći 2,5-dihloro-4-piridinol (CAN 847664-65-7) i 1-(bromometil)-4-fluoro-benzen (CAN 459-46-1) kao polazne supstance, i izolovano je (1,03 g, 62%) kao bela čvrsta supstanca; LC-MS (UV površina pika, m/z) 98,6%, 272,0040 (MH<+>).
c) 5-hloro-4-(4-fluoro benziloksi)-piridin-2-karboksilna kiselina metil estar
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 12b, koristeći 2,5-dihloro-4-(4-fluoro-benziloksi)-piridin kao polaznu supstancu, i izolovano je (0,72 g, 64%) kao bela čvrsta supstanca; LC-MS (UV površina pika, m/z) 100%, 296,0491 (MH<+>).
c) 5-hloro-4-(4-fluoro-benziloksi)-piridin-2-karboksilna kiselina
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 12c, koristeći 5-hloro-4-(4-fluorobenziloksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu metil estar kao polaznu supstancu, i izolovano je (0,127 g, 67%) kao bela čvrsta supstanca; MS (ESI, m/z): 280,1 (M-H-).
d) 5-hloro-4-(4-fluoro-benziloksi)-piridin-2-karboksilna kiselina ((S)-2,2,2-trifluoro-1-piridin-3-il-etil)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 12d, koristeći 5-hloro-4-(4-fluorobenziloksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu i (α5,)-α-(trifluorometil)-3-piridinmetanamin hidrohlorid (1:1) (CAN 749839-26-7) kao polazne supstance, i izolovano je (26 mg, 83%) kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 440,3 (MH<+>).
Primer 41
5-hloro-4-(4-fluoro-benzil)-piridin-2-karboksilna kiselina ((S)-2,2,2-trifluoro-1-piridin-3-il-etil)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 12d, koristeći 5-hloro-4-(4-fluorobenzil)-piridin-2-karboksilnu kiselinu i (αS)-α-(trifluorometil)-3-piridinmetanamin hidrohlorid (1:1) (CAN 749839-26-7) kao polazne supstance, i izolovano je (23 mg, 71%) kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 424,2 (MH<+>).
Primer 42
5-ciklopropil-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (3-tiazol-2-iloksetan-3-il)-amid
a) 3-bromo-4-ciklopropilmetoksi-piridin
U rastvor 3-bromo-4-hloropiridina (CAN 36953-42-1, 5 g, 26,0 mmol) u suvom DMF-u (60 ml) pod atmosferom argona na sobnoj temperaturi dodat je ciklopropilmetanol (CAN 2516-33-8, 1,97 g, 27,3 mmol) i natrijum hidrid 60% (1,09 g, 27,3 mmol) u porcijama. Rezultujuća reakcija je mešana na sobnoj temperaturi sve dok nije prestalo razvijanje gasa. Reakciona smeša je zatim mešana 3 h na 100°C. Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu, prekinuta dodatkom vode, i reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu, ekstrahovan 1,0 M vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, organska faza je osušena iznad natrijum sulfata i uparena do suva. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem pomoću gradijenta heptan/etil acetat, dajući naslovno jedinjenje (5,8 g, 98%) kao svetložuto ulje. MS (ESI, m/z): 228,1 (M+H<+>).
b) 3-ciklopropil-4-ciklopropilmetoksi-piridin
U rastvor 3-bromo-4-ciklopropilmetoksi-piridina (Primer 42a, 4,1 g, 18,0 mmol) u smeši toluena (55 ml) i vode (6,5 ml) dodat je kalijum ciklopropiltrifluoroborat (CAN 1065010-87-8, 2,79 g, 18,9 mmol), paladijum(II) acetat (80,7 mg, 360 µmol), butildi-1-adamantilfosfin (CAN 321921-71-5, 193 mg, 539 µmol) i cezijum karbonat (14,6 g, 44,9 mmol). Reakciona smeša je mešana 16 h na 115°C, ohlađena na sobnu temperaturu i filtrirana kroz sloj celita. Filtrat je izliven u levak za odvajanje, razblažen etil acetatom i ekstrahovan vodom. Organska faza je sakupljena, osušena iznad natrijum sulfata i uparena do suva. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem pomoću gradijenta heptan/(rastvor 3% trietilamina u etil acetatu), dajući naslovno jedinjenje (2,67 g, 78,5%) kao žuto ulje. MS (ESI, m/z): 190,3 (M+H<+>).
c) 5-ciklopropil-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina
U rastvor N,N-dimetiletanolamina (CAN 108-01-0,2,372 g, 3,08 ml, 30,6 mmol) u heksanu ohlađen na -15°C pod atmosferom argona polako je dodat 1,6 M BuLi u heksanu (38,2 ml, 61,1 mmol). Reakcija je mešana 20 min na -15°C, a zatim ohlađena na -78°C pre dodavanja 3-ciklopropil-4-ciklopropilmetoksipiridina (Primer 42b, 2,314 g, 12,2 mmol). Reakcija je mešana 1 sat na -78°C, a zatim je u smešu dodat ugljen dioksid (2,09 g, 47,6 mmol) (peleti iz dozatora sa suvim ledom). Nastao je beli talog, i reakcija je polako zagrejana do -20°C. Reakcija je prekinuta vodom, mešana 5 minuta, i isparljive komponente su uklonjene pod vakuumom. Ostatak je suspendovan u etil acetatu i ekstrahovan pomoću 19 ml 2,0 M vodenog rastvora hlorovodonične kiseline. Organska faza je spojena, osušena iznad natrijum sulfata i uparena do suva, dajući žuto ulje. Prethodno pomenuto ulje je rastvoreno u dietiletru, dajući beli talog. Suspenzija je držana 1 sat na 0°C, i rastvor je odvojen od bele čvrste supstance. Bela čvrsta supstanca je sušena pod visokim vakuumom, dajući naslovno jedinjenje (815 mg, 66%). MS (ESI, m/z): 234,2 (M+H+).
d) 5-ciklopropil-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (3-tiazol-2-iloksetan-3-il)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 24d, koristeći 5-ciklopropil-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 42c) i 3-(tiazol-2-il)oksetan-3-amin hidrohlorid (Primer 32b) kao polazne supstance, i izolovano je (16 mg, 29%) kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 372,2 (M+H<+>).
Primer 43
5-ciklopropil-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (2,2-dimetil-1-tiazol-2-il-propil)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 24d, koristeći 5-ciklopropil-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 42c) i 2,2-dimetil-1-tiazol-2-ilpropilamin (CAN 1247122-26-4) kao polazne supstance, i izolovano je (15 mg, 26%) kao bela čvrsta supstanca; MS (ESI, m/z): 386,4 (M+H+).
Primer 44
5-ciklopropil-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina [1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 24d, koristeći 5-ciklopropil-4ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 42c) i 1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etilamin (CAN 1155536-64-3) kao polazne supstance, i izolovano je (13 mg, 23%) kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 383,6 (M+H+)
Primer 45
5-ciklopropil-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (1-etil-1-metilkarbamoil-propil)-amid
a) 2-(terc-butoksikarbonilamino)-2-etilbutanska kiselina
3-aminopentan-3-karboksilna kiselina (CAN 2566-29-2, 2,0 g, 15,3 mmol) je spojen sa dioksanom (100 ml), dajući bezbojnu suspenziju. Natrijum hidroksid (22,7 ml, 22,7 mmol, I N) je dodavan u kapima na 0°C tokom 10 min, dajući bezbojni rastvor. Di-tert-butil dikarbonat (CAN 24424-99-5, 6,7 g, 30,9 mmol) je dodat u tri porcije. Reakcija je mešana 30 min, dajući bezbojnu suspenziju. Zatim je dodat dioksan (30 ml) (ako se doda manja količina rastvarača, dobija se gusta suspenzija), i smeša je mešana 17 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom do zapremine od 50 ml, i izlivena u 200 ml vode. Smeša je zatim isprana etil acetatom (3 x 80 ml). Vodeni slojevi su spojeni, dodata je 2 N hlorovodonična kiselina da bi se pH podesio na 2, i smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x 60 ml). Organski slojevi su spojeni, osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom, dajući proizvod (1,0 g, 28%).
b) terc-Butil 3-(metilkarbamoil)pentan-3-il karbamat
Smeša (terc-butoksikarbonilamino)-2-etilbutanske kiseline (Primer 45a, 400 mg, 2 mmol), HBTU (CAN 94790-37-1, 1,3 g, 3 mmol), trietilamina (0,7 g, 7 mmol) u DMF-u (10 ml) mešana je 30 min, zatim je u smešu dodat metanamin hidrohlorid (CAN 593-51-1, 260 mg, 6 mmol), i rastvor je mešan preko noći. Nakon toga, rastvor je razblažen vodom (20 ml) i ekstrahovan etil acetatom (3 x 30 ml), kombinovani organski sloj je ispran vodom (3 x 50 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (60 ml), i uparen do suva. Sirovi proizvod (0,18 g, 45%) dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca korišćen je za sledeći korak direktno, bez prečišćavanja.
c) 2-amino-2-etil-N-metil-butiramid hidrohlorid
Smeša terc-butil 3-(metilkarbamoil)pentan-3-il karbamata (0,18 g, 0,74 mmol) u 10 ml zasićenog hlorovodonika u etil acetatu mešana je 60 min na sobnoj temperaturi. Rastvor je zatim uparen do suva, dajući proizvod (80 mg, 75%) kao svetložutu čvrstu supstancu. MS (ESI, m/z): 145,2 (M+H+)
d) 5-ciklopropil-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (1-etil-1-metilkarbamoil-propil)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 24d, koristeći 5-ciklopropil-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 42c) i 2-amino-2-etil-N-metilbutiramid hidrohlorid (Primer 45c) kao polazne supstance, i izolovano je (23 mg, 71%) kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 360,6 (M+H+).
Primer 46
5-ciklopropil-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-il-etil)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 24d, koristeći 5-ciklopropil-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 42c) i 2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-iletilamin (CAN 503173-14-6) kao polazne supstance, i izolovano je (17,2 mg, 29%) kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 392,5 (M+H+).
Primer 47
5-ciklopropil-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina ((S)-1-karbamoil-3-metil-butil)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 24d, koristeći 5-ciklopropil-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 42c) i (S)-2-amino-4-metil-pentansku kiselinu amid (CAN 687-51-4) kao polazne supstance, i izolovano je (10,5 mg, 20%) kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 346,6 (M+H+).
Primer 48
5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina ((S)-2,2-dimetil-1-metilkarbamoil-propil)-amid
a) 4-hloro-3-ciklopropil-piridin
U rastvor 3-bromo-4-hloropiridina (CAN 36953-42-1, 4 g, 20,8 mmol) u smeši toluena (72 ml) i vode (8,5 ml) pod atmosferom argona dodat je kalijum ciklopropiltrifluoroborat (3,23 g, 21,8 mmol), paladijum (II) acetat (93,3 mg, 416 µmol), butildi-1-adamantilfosfin (224 mg, 624 µmol) i cezijum karbonat (16,9 g, 52,0 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noći na 115°C, ohlađena na sobnu temperaturu i filtrirana kroz sloj celita. Filtrat je sipan u levak za odvajanje, razblažen etil acetatom i ekstrahovan vodenim rastvorom 1,0 M natrijum bikarbonata. Organska faza je sakupljena, osušena iznad natrijum sulfata i uparena do suva. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem pomoću gradijenta heptan/(rastvor 3% trietilamina u etil acetatu), dajući naslovno jedinjenje (2,39 g, 75%) kao žutu tečnost. MS (ESI, m/z): 154,0 (M+H+).
b) 4-hloro-5-ciklopropil-piridin-2-karboksilna kiselina
U rastvor N,N-dimetiletanolamina (CAN 108-01-0, 1,89 g, 2,13 ml, 21,2 mmol) u suvom heksanu (40 ml) pod atmosferom argona na -15°C polako je dodat 1,6 M BuLi u heksanu (26,4 ml, 42,3 mmol). Reakciona smeša je mešana 15 min na -15°C, zatim je ohlađena na -78°C, i nakon toga je dodat rastvor 4-hloro-3-ciklopropilpiridina (Primer 48a, 1,3 g, 8,46 mmol) u suvom toluenu (9 ml). Rezultujuća reakciona smeša je mešana na -78°C tokom 1 sata. U smešu je dodat ugljen dioksid (3,72 g, 84,6 mmol) (peleti iz dozatora sa suvim ledom). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na -15°C i ostavljena na -15°C tokom 1 sata. Reakcija je prekinuta dodatkom vode i mešana na sobnoj temperaturi 15 min. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom, preneta u levak za odvajanje i ekstrahovana 4,0 M vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (21,2 ml, 84,6 mmol). Organska faza je sakupljena, a vodena faza je dva puta ponovo ekstrahovana etil acetatom. Sve organske faze su spojene, osušene iznad natrijum sulfata i uparene do suva, dajući žuto ulje. Prethodno pomenuto ulje je rastvoreno u dietiletru, dajući belu suspenziju. Suspenzija je ostavljena nekoliko sati na 0°C. Talog je odvojen filtracijom, osušen pod visokim vakuumom, dajući naslovno jedinjenje (886 mg, 53%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI, m/z): 196,0 (M-H<+>).
c) 5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina
U rastvor 4-hloro-5-ciklopropil-piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 48b, 680 mg, 3,44 mmol) dodat je 2,2,2-trifluoroetanol (CAN 75-89-8, 1,03 g, 746 µl, 10,3 mmol) i 60% natrijum hidrid (551 mg, 13,8 mmol) u porcijama. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min, a zatim je mešana 18 h na 120°C. Reakciona smeša je ohlađena, razblažena etil acetatom i izlivena u levak za odvajanje. Smeša je ekstrahovana vodenim 4,0 M rastvorom hlorovodonične kiseline (6,88 ml, 27,5 mmol). Odvojena je organska faza. Organska faza je osušena iznad natrijum sulfata i uparena do suva. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem pomoću gradijenta smeše dihlorometan/metanol, dajući naslovno jedinjenje (420 mg, 47%) kao svetlosmeđu čvrstu supstancu. MS (ESI, m/z): 260,2 (M-H<+>)
d) 5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina ((S)-2,2-dimetil-1-metilkarbamoil-propil)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 24d, koristeći 5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 48c) i (S)-2-amino-N,3,3-trimetilbutanamid (CAN 89226-12-0) kao polazne supstance, i izolovano je (115 mg, 52%) kao bela čvrsta supstanca; MS (ESI, m/z): 388,5 (M+H<+>).
Primer 49
5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [1-ciklopropil1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 24d, koristeći 5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 48c) i 1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etilamin (CAN 1155536-64-3) kao polazne supstance, i izolovano je (190 mg, 27%) kao svetložuto ulje; MS (ESI, m/z): 411,0 (M+H<+>).
Primer 50
5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina (2,2-dimetil-1-tiazol-2-il-propil)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 24d, koristeći 5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 48c) i 2,2-dimetil-1-tiazol-2-ilpropilamin (CAN 1247122-26-4) kao polazne supstance, i izolovano je (15 mg, 32%) kao bela čvrsta supstanca; MS (ESI, m/z): 414,5 (M+H<+>).
Primer 51
5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina (2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-il-etil)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 24d, koristeći 5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 48c) i 2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-iletilamin (CAN 503173-14-6) kao polazne supstance, i izolovano je (17 mg, 26%) kao bela čvrsta supstanca; MS (ESI, m/z): 420,5 (M+H<+>).
Primer 52
5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina ((S)-1-karbamoil-3-metil-butil)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 24d, koristeći 5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 48c) i (S)-2-amino-4-metil-pentansku kiselinu amid (CAN 687-51-4) kao polazne supstance, i izolovano je (13,5 mg, 24%) kao bela čvrsta supstanca; MS (ESI, m/z): 374,0 (M+H<+>).
Primer 53
4-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (1-hidroksimetil-ciklopropil)-amid
a) 3-bromo-4-ciklopropilmetoksi-piridin
U rastvor 3-bromo-4-hloropiridina (CAN 36953-42-1, 8 g, 41,6 mmol) u suvom DMF-u (100 ml) pod atmosferom argona na sobnoj temperaturi dodat je ciklopropilmetanol (CAN 2516-33-8, 3,15 g, 43,6 mmol) i 60% natrijum hidrid (1,75 g, 43,6 mmol) u porcijama. Rezultujuća reakcija je mešana na sobnoj temperaturi sve dok nije prestalo razvijanje gasa. Reakciona smeša je zatim mešana 3 sata na 100°C, ohlađena na sobnu temperaturu i reakcija je prekinuta dodatkom vode. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Filtrat je rastvoren u etil acetatu i ekstrahovan pomoću 1,0 M vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Organska faza je sakupljena, osušena iznad natrijum sulfata i uparena do suva. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem pomoću gradijenta heptan/etil acetat, dajući naslovno jedinjenje (8,25 g, 87%) kao svetložuto ulje. MS (ESI, m/z): 228,2 (M+H<+>).
b) 3-bromo-4-ciklopropilmetoksi-piridin 1-oksid
U rastvor 3-bromo-4-ciklopropilmetoksi-piridina (Primer 53a, 1 g, 4,38 mmol) u dihlorometanu dodata je 3-hloro-benzen karboperoksi kiselina (1,47 g, 6,58 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Reakciona smeša je sipana u 250 ml dihlorometana, i ekstrahovana sa 75 ml vodenog rastvora 1 M natrijum bikarbonata. Organski slojevi su sakupljeni, osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Sirova supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem pomoću gradijenta smeše dihlorometan/metanol, dajući naslovno jedinjenje (954 mg, 89%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI, m/z): 244,2 (M+H<+>).
c) 5-bromo-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonitril
U kruškastoj posudi od 100 ml, 3-bromo-4-ciklopropilmetoksi-piridin 1-oksid (Primer 53b, 954 mg, 3,91 mmol) je pomešan sa dihlorometanom (15 ml), dajući belu suspenziju, i u kapima je dodat trimetilsilankarbonitril (485 mg, 611 µl, 4,89 mmol), nakon čega je dodat hlorid dimetilkarbaminske kiseline (525 mg, 448 µl, 4,89 mmol). Nakon 15 minuta, bela suspenzija je prešla u žuti rastvor, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 sati. Zasićeni vodeni rastvor natrijum karbonata (3 ml) dodat je uz mešanje. Smeša je izlivena u dihlorometan, i ekstrahovana vodom. Organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem pomoću gradijenta smeše heptan/etil acetat, dajući naslovno jedinjenje (301 mg, 30%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI, m/z): 253,0 (M+H<+>).
d) 4-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonitril
U rastvor 5-bromo-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karbonitrila (Primer 53c, 150 mg, 593 µmol,) u suvom toluenu (3,95 ml) pod atmosferom argona u bočici otpornoj na mikrotalasno zračenje dodat je 3,3-difluoroazetidin hidrohlorid (CAN 288315-03-7, 84,4 mg, 652 µmol), paladijum(II) acetat (13,3 mg, 59,3 µmol), BINAP (36,9 mg, 59,3 µmol) i cezijum karbonat (386 mg, 1,19 mmol). Reakciona smeša je mešana na 120ºC tokom 45 minuta, uz mikrotalasno zračenje. Reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita, i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu i ekstrahovan 1,0 M vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organska faza je sakupljena, osušena iznad natrijum sulfata i uparena do suva. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem pomoću gradijenta smeše heptan/etil acetat, dajući naslovno jedinjenje (157 mg, 79%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI, m/z): 266,2 (M+H<+>).
e) 4-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina
U bočici otpornoj na mikrotalasno zračenje, pomešani su 4-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonitril (Primer 53d, 125 mg, 471 µmol) i etanol (1,4 ml), dajući belu suspenziju. Dodat je 4,0 M vodeni rastvor kalijum hidroksida (648 µl, 2,59 mmol), i reakciona smeša je mešana 2,5 sata na 105°C. Reakciona smeša je sipana u 15 ml etil acetata i ekstrahovana 7,0 M vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (1 ml). Organski slojevi su sakupljeni, osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom, dajući naslovno jedinjenje (132 mg, 49%) kao sirovu belu čvrstu supstancu koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI, m/z): 285,2 (M+H<+>).
f) 4-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (1-hidroksimetil-ciklopropil)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 24d, koristeći 4-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 53e) i (1-aminociklopropil)metanol (CAN 107017-72-1) kao polazne supstance, i izolovano je (85 mg, 51%) kao voskasta čvrsta supstanca; MS (ESI, m/z): 354,3 (M+H<+>).
Primer 54
5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina (1-etil-1-hidroksimetil-propil)-amid
U rastvor 5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 48c, 20 mg, 77 µmol) u DMF-u (1,5 ml) dodat je HATU (32 mg, 84 µmol) i DIPEA (15 µl, 84 µmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 minuta, nakon čega je dodat 2-amino-2-etilbutan-1-ol (CAN 19792-52-0, 10 mg, 84 µmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, i izlivena u 15 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Rastvor je ekstrahovan tri puta sa 10 ml dihlorometana. Organske faze su spojene, osušene iznad natrijum sulfata i uparene do suva. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem pomoću gradijenta smeše heptan/etil acetat, dajući naslovno jedinjenje (16 mg, 58%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI, m/z): 361,1 (M+H<+>).
Primer 55
5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina (1-hidroksimetil-cikloheksil)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 54, koristeći 5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 48c) i (1-aminocikloheksil)metanol (CAN 4313-56-8) kao polazne supstance, i izolovano je (55 mg, 53%) kao bela čvrsta supstanca; MS (ESI, m/z): 373,0 (M+H<+>).
Primer 56
5-ciklopropil-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (1-hidroksiciklopentilmetil)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 54, koristeći 5-ciklopropil-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 42c) i 1-(aminometil)ciklopentanol hidrohlorid (CAN 76066-27-8) kao polazne supstance, i izolovano je (71 mg, 63%) kao bela čvrsta supstanca; MS (ESI, m/z): 331,0 (M+H<+>).
Primer 57
5-ciklopropil-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (1-hidroksicikloheksilmetil)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 54, koristeći 5-ciklopropil-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 42c) i 1-(aminometil)cikloheksanol hidrohlorid (CAN 19968-85-5) kao polazne supstance, i izolovano je (70,5 mg, 58%) kao bela čvrsta supstanca; MS (ESI, m/z): 345,1 (M+H<+>).
Primer 58
5-ciklopropil-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (2-hidroksi-butil)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 54, koristeći 5-ciklopropil-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 42c) i 1-aminobutan-2-ol (CAN 13552-21-1) kao polazne supstance, i izolovano je (65 mg, 32%) kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 305,5 (M+H<+>).
Primer 59
5-ciklopropil-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (2-hidroksi-2-metil-propil)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 54, koristeći 5-ciklopropil-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 42c) i 1-amino-2-metilpropan-2-ol (CAN 2854-16-2) kao polazne supstance, i izolovano je (59 mg, 65%) kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 305,5 (M+H<+>).
Primer 60
5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina (2-hidroksi-2-metil-propil)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 24d, koristeći 5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 48c) i 1-amino-2-metilpropan-2-ol (CAN 2854-16-2) kao polazne supstance, i izolovano je (28 mg, 34%) kao žuto ulje; MS (ESI, m/z): 333,5 (M+H<+>).
Primer 61
5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid (enantiomer A)
Racemat (Primer 49) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (ChiralPak AD, izopropanol / heptan), i naslovno jedinjenje je prvi sakupljeni enantiomer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 411,1 (M+H<+>).
Primer 62
5-hloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 24d, koristeći 5-hloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 24c) i 1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etilamin (CAN 1155536-64-3) kao polazne supstance, i izolovano je (27,7 mg, 35%) kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 405,0 (M+H<+>).
Primer 63
5-ciklopropil-4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina (3-karbamoilmetil-oksetan-3-il)-amid
a) 2-(3-amino-oksetan-3-il)-acetamid
U epruvetu otpornu na mikrotalasno zračenje dodat je etil 2-(3-aminooksetan-3-il)acetat (CAN 1207175-54-9, 400 mg, 2,51 mmol), a zatim i toluen (8,0 ml) i 25% amonijum hidroksid (7,2 g, 8,0 ml, 51,4 mmol). Epruveta je zapečaćena, i reakciona smeša je snažno mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 dana. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom, i više puta podvrgnuta azeotropskoj destilaciji uz 20 ml toluena. Sirova, čvrsta supstanca je osušena pod visokim vakuumom na 40°C, dajući naslovno jedinjenje (290 mg, 89%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI, m/z): 131,1 (M+H<+>).
b) 4-hloro-5-ciklopropil-piridin-2-karboksilna kiselina (3-karbamoilmetil-oksetan-3-il)-amid
U rastvor 4-hloro-5-ciklopropil-piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 48b, 200 mg, 1,01 mmol) u DMF-u (4,0 ml) dodati su TBTU (357 mg, 1,11 mmol) i DIEA (654 mg, 866 µl, 5,06 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 minuta. Dodat je 2-(3-aminooksetan-3-il)acetamid (158 mg, 1,21 mmol), i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i ekstrahovana vodom. Organska faza je sakupljena, osušena iznad natrijum sulfata i uparena do suva. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem pomoću gradijenta smeše etil acetat/heptan, dajući naslovno jedinjenje (80 mg, 26%) kao žutu čvrstu supstancu. MS (ESI, m/z): 310,0 (M+H<+>).
c) 5-ciklopropil-4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina (3-karbamoilmetil-oksetan-3-il)-amid
U rastvor 4-hloro-5-ciklopropil-piridin-2-karboksilne kiseline (3-karbamoilmetil-oksetan-3-il)-amida (Primer 63b, 40 mg, 129 µmol) u suvom DMF-u (1,5 ml) u bočici otpornoj na mikrotalasno zračenje dodat je (R)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (CAN 17628-73-8, 42,1 mg, 258 µmol) i 60% natrijum hidrid (15,5 mg, 387 µmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta. Reakciona smeša je zagrevana na 100ºC tokom 30 minuta, uz mikrotalasno zračenje. Reakciona smeša je direktno, bez ikakve obrade, prečišćena preparativnom HPLC hromatografijom, dajući naslovno jedinjenje (3,5 mg, 7,0%) kao sivu čvrstu supstancu. MS (ESI, m/z): 388,0 (M+H<+>).
Primer 64
5-ciklopropil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina (3-karbamoilmetil-oksetan-3-il)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 63c, koristeći 4-hloro-5-ciklopropilpiridin-2-karboksilnu kiselinu (3-karbamoilmetil-oksetan-3-il)-amid (Primer 63b) i (S)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (CAN 3539-97-7) kao polazne supstance, i izolovano je (9 mg, 18%) kao svetlosmeđa čvrsta supstanca; MS (ESI, m/z): 388,0 (M+H<+>).
Primer 65
5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina (1-karbamoilmetil-3-metil-butil)-amid (enantiomer A)
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 63b, koristeći 5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 48c) i 3-amino-5-metilheksanamid hidrohlorid (CAN 93169-29-0) kao polazne supstance, dajući racemsku smešu. Racemat je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (ChiralPak AD, izopropanol / heptan), i naslovno jedinjenje je prvi sakupljeni enantiomer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 388,0 (M+H<+>).
Primer 66
5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid (enantiomer A)
a) 2-amino-3-ciklopropil-2-metil-propionitril
U balon sa okruglim dnom sa postavljenim kondenzatorom dodat je magnezijum sulfat (4,33 g, 35,9 mmol), natrijum cijanid (3,52 g, 71,9 mmol) i amonijum hlorid (1,92 g, 35,9 mmol). Čvrste supstance su suspendovane u 7,0 M rastvoru amonijaka u metanolu (30,8 ml, 216 mmol) na sobnoj temperaturi. U dobijenu suspenziju je dodat 1-ciklopropilpropan-2-on (CAN 4160-75-2, 8,3 g, 71,9 mmol) u jednoj porciji. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 h. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom. Rezultujuća suspenzija neorganskih soli i proizvoda je razblažena terc-butilmetiletrom, i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ovaj postupak je tri puta ponovljen pre filtriranja rezultujuće suspenzije da bi se uklonile neorganske soli. Filtrat je onda uparen do suva, dajući sirovi proizvod (7,9 g, 89%) kao žuto ulje. MS (ESI, m/z): 125,3 (M+H<+>).
b) (1-cijano-2-ciklopropil-1-metil-etil)-karbaminska kiselina benzil estar
U rastvor 2-amino-3-ciklopropil-2-metil-propionitrila (Primer 66a, 5,01 g, 30,9 mmol) u suvom THF-u (119 ml) dodat je DIEA (12,1 ml, 67,9 mmol) i benzil karbonohloridat (CAN 501-53-1, 5,57 ml, 37,1 mmol). Reakciona smeša je mešana na 45°C 18 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu i ekstrahovan pomoću 1,0 M vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata i uparen do suva. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom, eluiranjem pomoću gradijenta heptan/etil acetat, dajući naslovno jedinjenje (6,2, 60%) kao bezbojno ulje. MS (ESI, m/z): 259,5 (M+H<+>).
c) [2-ciklopropil-1-(N-hidroksikarbamimidoil)-1-metil-etil]-karbaminska kiselina benzil estar
U rastvor (1-cijano-2-ciklopropil-1-metil-etil)-karbaminske kiseline benzil estra (Primer 66b, 795 mg, 3,08 mmol) u etanolu (10 ml) dodat je trietilamin (343 mg, 472 µl, 3,39 mmol) i hidroksilamin hidrohlorid (214 mg, 3,08 mmol). Reakciona smeša je mešana na 60°C tokom 18 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu i ekstrahovan pomoću 1,0 M vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Organska faza je osušena iznad natrijum sulfata i uparena do suva. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem pomoću gradijenta smeše heptan/etil acetat, dajući naslovno jedinjenje (640 mg, 71%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI, m/z): 292,5 (M+H<+>).
d) [2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-karbaminska kiselina benzil estar
U rastvor sirćetne kiseline (139 mg, 132 µl, 2,31 mmol) u suvom DMF-u (8 ml) pod atmosferom argona dodat je karbonidiimidazol (374 mg, 2,31 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 45 minuta. Dodat je rastvor [2-ciklopropil-1-(N-hidroksikarbamimidoil)-1-metil-etil]-karbaminske kiseline benzil estra (Primer 66c, 0,64 g, 2,2 mmol) u suvom DMF-u (4 ml), i rezultujuća reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakcija je zatim mešana na 130°C pod mikrotalasnim zračenjem tokom 30 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu i ekstrahovan pomoću 1,0 M vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Organska faza je osušena iznad natrijum sulfata i uparena do suva. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem pomoću gradijenta heptan/etil acetat, dajući naslovno jedinjenje (542 mg, 78%) kao žuto ulje. MS (ESI, m/z): 316,5 (M+H<+>).
e) 2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etilamin
U rastvor [2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-karbaminske kiseline benzil estra (Primer 66d, 540 mg, 1,71 mmol) u etanolu (10 ml) pod atmosferom argona dodat je 10% paladijum na aktivnom uglju (54,7 mg, 514 µmol). Reakcija je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi pod pritiskom vodonika od 2,5 bar. Reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita, i pogača dobijena filtriranjem je dva puta isprana etanolom. Filtrat je uparen do suva, dajući naslovno jedinjenje (163 mg, 53%) kao sirovo žuto ulje, koje je korišćeno bez prečišćavanja. MS (ESI, m/z): 182,2 (M+H<+>).
f) 5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 63b, koristeći 5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 48c) i 2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etilamin (Primer 66e) kao polazne supstance, i izolovan je racemat (43 mg, 32%) kao bezbojno ulje. Racemat je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (ChiralPak AD, izopropanol / heptan), i naslovno jedinjenje je prvi sakupljeni enantiomer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 425,5 (M+H<+>). Sakupljeni enantiomer ima levorotacione osobine prema uočenoj optičkoj aktivnosti izmerenoj tokom preparativne hiralne HPLC hromatografije.
Primer 67
5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid (enantiomer B)
Racemat (Primer 66f) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (ChiralPak AD, izopropanol / heptan), i naslovno jedinjenje je drugi sakupljeni enantiomer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 425,6 (M+H<+>).
Primer 68
5-ciklopropil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid (epimer A)
a) 5-ciklopropil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina
U rastvor 4-hloro-5-ciklopropil-piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 48b, 0,87 g, 4,4 mmol) u suvom DMF-u (12,0 ml) pod atmosferom argona dodat je (S)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (CAN 3539-97-7, 1,00 g, 8,8 mmol) i kalijum terc-butoksid (1,48 g, 13,2 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min, a zatim je mešana jedan sat na 120°C uz zračenje mikrotalasima. DMF je uklonjen pod vakuumom, i ostatak je rastvoren u etil acetatu. Rastvor je ekstrahovan pomoću 20 ml 2,0 M vodenog rastvora hlorovodonične kiseline. Organska faza je sakupljena, a vodena faza je ponovo ekstrahovana etil acetatom. Organske faze su spojene, osušene iznad natrijum sulfata i uparene do suva. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem pomoću gradijenta smeše dihlorometan/(3% rastvor mravlje kiseline u metanolu), dajući naslovno jedinjenje (505 mg, 33%) kao svetlosmeđu čvrstu supstancu. MS (ESI, m/z): 276,4 (M+H<+>).
b) 5-ciklopropil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid (epimer A)
Smeša epimera je sintetisana analogno Primeru 63b, koristeći 5-ciklopropil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 68a) i 1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etilamin (CAN 1155536-64-3) kao polazne supstance, i izolovano je (135 mg, 58%) kao svetložuto ulje. Smeša epimera je razdvojena na posebne epimere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (ChiralPak AD, etanol/heptan), i naslovno jedinjenje je prvi sakupljeni epimer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 425,5 (M+H<+>).
Primer 69
5-ciklopropil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid (epimer B)
Smeša epimera (Primer 68b) je razdvojena na posebne epimere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (ChiralPak AD, etanol/heptan), i naslovno jedinjenje je drugi sakupljeni epimer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 425,5 (M+H<+>).
Primer 70
5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina terc-butilamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 63b, koristeći 5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 48c) i 2-metilpropan-2-amin (CAN 75-64-9) kao polazne supstance, i izolovano je (12,5 mg, 17%) kao bezbojno ulje; 5 MS (ESI, m/z): 317,1 (M+H<+>).
Primer 71
[5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-il]-(2-oksa-5-aza-spiro[3.4]okt-5-il)-metanon
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 63b, koristeći 5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 48c) i 2-oksa-5-aza-spiro[3.4]oktan oksalat (CAN 1380571-82-3) kao polazne supstance, i izolovano je (37,6 mg, 46%) kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 357,1 (M+H<+>).
Primer 72
5-ciklopropil-4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid (epimer A)
a) 5-ciklopropil-4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 68a, koristeći 4-hloro-5-ciklopropilpiridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 48b) i (R)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (CAN 17628-73-8) kao polazne supstance, i izolovano je (231 mg, 41%) kao svetlosmeđa čvrsta supstanca; MS (ESI, m/z): 276,5 (M+H<+>).
b) 5-ciklopropil-4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid (epimer A)
Smeša epimera je sintetisana analogno Primeru 63b, koristeći 5-ciklopropil-4-((R)-2,2,2trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 73a) i 1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etilamin (CAN 1155536-64-3) kao polazne supstance, i izolovana je (135 mg, 70%) kao svetložuto ulje. Smeša epimera je razdvojena pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (ChiralPak AD, izopropanol/heptan), i naslovno jedinjenje je prvi sakupljeni epimer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 425,5 (M+H<+>).
Primer 73
5-ciklopropil-4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid (epimer B)
Smeša epimera je razdvojena pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (ChiralPak AD, izopropanol/heptan), i naslovno jedinjenje je drugi sakupljeni epimer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 425,5 (M+H<+>).
Primer 74
5-hloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid (enantiomer A)
Racemat (Primer 62) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (ChiralPak AD, izopropanol/heptan), i naslovno jedinjenje je prvi sakupljeni enantiomer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 405,3 (M+H<+>).
Primer 75
5-hloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid (enantiomer B)
Racemat (Primer 62) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (ChiralPak AD, izopropanol/heptan), i naslovno jedinjenje je drugi sakupljeni enantiomer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 405,3 (M+H<+>).
Primer 76
[5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-il]-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-metanon
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 63b, koristeći 5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 48c) i 3,3-difluoroazetidin hidrohlorid (CAN 288315-03-7) kao polazne supstance, i izolovano je (21 mg, 37%) kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 337,4 (M+H<+>).
Primer 77
5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina (1-karbamoil-1-metil-propil)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 63b, koristeći 5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 48c) i 2-metil-2-metilamino-butiramid hidrohlorid (CAN 18305-22-1) kao polazne supstance, i izolovano je (19,6 mg, 16%) kao bela čvrsta supstanca; MS (ESI, m/z): 360,5 (M+H<+>).
Primer 78
5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid
a) 3-bromo-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 53a, koristeći 3-bromo-4-hloropiridin (CAN 36953-42-1) i 2,2,2-trifluoroetanol (CAN 75-89-8) kao polazne supstance, i izolovano je (7,4 g, 78%) kao žuto ulje; MS (ESI, m/z): 256,1 (M+H<+>).
b) 3-bromo-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-1-oksid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 53b, koristeći 3-bromo-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin (Primer 78a) kao polaznu supstancu, i izolovano je (5,7 g, 72%) kao bela čvrsta supstanca; MS (ESI, m/z): 272,2 (M+H<+>).
c) 5-bromo-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karbonitril
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 53c, koristeći 3-bromo-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-1-oksid (Primer 78b) kao polaznu supstancu, i izolovano je (587 mg, 28%) kao bela čvrsta supstanca; MS (ESI, m/z): 281,0 (M+H<+>).
d) 5-bromo-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina
Rastvor 5-bromo-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karbonitrila (primer 78c, 1 g, 3,56 mmol) u 97% sumpornoj kiselini (5 ml) mešan je 2 h na 120°C, i polako je dodat 6,0 M vodeni rastvor natrijum nitrita (2,08 ml, 12,5 mmol, ekv: 3,5) na sobnoj temperaturi. Rezultujuća reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min, a zatim je mešana jedan sat na 80°C. Reakciona smeša je razblažena dodatkom 20 g leda, i pH je podešen na 1-2 dodatkom peleta natrijum hidroksida u porcijama. Talog je nastao, i odvojen je filtracijom, osušen pod visokim vakuumom, dajući naslovno jedinjenje (1,02 g, 95%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI, m/z): 300,2 (M+H<+>).
e) 5-bromo-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina (metil-cijanociklopropil-metil)-amid
U rastvor 5-bromo-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 78d, 1,0 g, 3,33 mmol) u suvom DMF-u (15 ml) dodat je TBTU (1,12 g, 3,5 mmol) i trietilamin (675 mg, 929 µl, 6,67 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta, nakon čega je dodat 2-amino-2-ciklopropilpropan nitril (CAN 37024-73-0, 404 mg, 3,67 mmol).
Reakcija je mešana 18 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u levak za odvajanje, razblažena etil acetatom i ekstrahovana 1,0 M vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organska faza je sakupljena, a vodena faza je ponovo ekstrahovana etil acetatom. Organske faze su spojene, osušene iznad natrijum sulfata i uparene do suva. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem pomoću gradijenta heptan/etil acetat, dajući naslovno jedinjenje (910 mg, 70%) kao svetložuto ulje. MS (ESI, m/z): 392,3 (M+H<+>).
f) 5-bromo-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [1-ciklopropil-1-(N-hidroksikarbamimidoil)-etil]-amid
U rastvor 5-bromo-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline (metil-cijanociklopropil-metil)-amida (Primer 78e, 900 mg, 2,29 mmol) u etanolu (15 ml) dodat je trietilamin (244 mg, 336 µl, 2,41 mmol) i hidroksilamin hidrohlorid (167 mg, 2,41 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na 65ºC tokom 18 sati. Isparljive supstance su uklonjenje pod vakuumom, i ostatak je rastvoren u etil acetatu i ekstrahovan pomoću 1,0 M vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Organska faza je osušena iznad natrijum sulfata i uparena do suva. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem pomoću gradijenta smeše heptan/etil acetat, dajući naslovno jedinjenje (576 mg, 59%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI, m/z): 425,3 (M+H<+>).
g) 5-bromo-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid
U rastvor 5-bromo-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline [1-ciklopropil-1-(N-hidroksikarbamimidoil)-etil]-amida (Primer 78f, 800 mg, 1,88 mmol) u suvom DMF-u (10 ml) dodat je trietilamin (190 mg, 262 µl, 1,88 mmol), a zatim anhidrid sirćetne kiseline (192 mg 1,88 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat, a zatim je mešana 30 min na 125°C pod zračenjem mikrotalasima. DMF je uklonjen pod vakuumom, i ostatak je rastvoren u etil acetatu i ekstrahovan pomoću 1,0 M vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Organska faza je osušena iznad natrijum sulfata i uparena do suva. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem pomoću gradijenta heptan/etil acetat, dajući naslovno jedinjenje (492 mg, 47%) kao svetložuto ulje. MS (ESI, m/z): 449,3 (M+H<+>).
h) 5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid
U rastvor 5-bromo-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline [1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amida (primer 78 g, 0,05 g, 111 µmol) u suvom toluenu (1 ml) pod atmosferom argona dodat je paladijum(II) acetat (3,75 mg, 16,7 µmol), BINAP (10,4 mg, 16,7 µmol), cezijum karbonat (90,7 mg, 278 µmol) i 3,3-difluoroazetidin hidrohlorid (CAN 288315-03-7, 15,9 mg, 122 µmol). Reakciona smeša je mešana 45 minuta na 120°C uz zračenje mikrotalasima. Reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita, i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu i ekstrahovan pomoću 1,0 M vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Organska faza je osušena iznad natrijum sulfata i uparena do suva. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem pomoću gradijenta smeše heptan/etil acetat, dajući naslovno jedinjenje (14,2 mg, 28%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI, m/z): 462,4 (M+H<+>).
Primer 79
5-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 78h, koristeći 5-bromo-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu [1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid (Primer 78g) i 3,3-difluoropirolidin hidrohlorid (CAN 163457-23-6) kao polazne supstance, i izolovano je (17 mg, 32%) kao bela čvrsta supstanca; MS (ESI, m/z): 476,4 (M+H<+>).
Primer 80
5-hloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-metansulfonil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid
a) 2-amino-3-metansulfonil-2-metil-propionitril
U rastvor 1-(metilsulfonil)propan-2-ona (CAN 5000-46-4, 15 g, 110 mmol) u vodi (60 ml) i 25% vodenom rastvoru amonijaka (10 ml) dodat je amonijum hlorid (7,07 g, 132 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat, nakon čega je dodat kalijum cijanid (9,32 g, 143 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi 18 h. Reakciona smeša je zatim izlivena u smešu leda i vode, i vodena faza je ekstrahovana tri puta etil acetatom. Organske faze su spojene, osušene iznad natrijum sulfata i uparene do suva. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem pomoću gradijenta heptan/etil acetat, dajući naslovno jedinjenje (8,12 g, 45%) kao svetložutu čvrstu supstancu. MS (ESI, m/z): 163,2 (M+H<+>).
b) 5-hloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina (1-cijano-2-metansulfonil-1-metil-etil)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 78e, koristeći 5-hloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 24c) i 2-amino-3-metansulfonil-2-metilpropionitril (Primer 80a) kao polazne supstance, i izolovano je (583 mg, 56%) kao bela čvrsta supstanca; MS (ESI, m/z): 400,9 (M+H<+>).
c) 5-hloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [1-(N-hidroksikarbamimidoil)-2-metansulfonil-1-metil-etil]-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 78f, koristeći 5-hloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (1-cijano-2-metansulfonil-1-metil-etil)-amid (Primer 80d) kao polaznu supstancu, i izolovano je (332 mg, 53%) kao bela čvrsta supstanca; MS (ESI, m/z): 433,3 (M+H<+>).
d) 5-hloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-metansulfonil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 78g, koristeći 5-hloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu [1-(N-hidroksikarbamimidoil)-2-metansulfonil-1-metil-etil]-amid (Primer 80c) kao polaznu supstancu, i izolovano je (7,6 mg, 14%) kao bela čvrsta supstanca; MS (ESI, m/z): 457,3 (M+H<+>).
Primer 81
5-ciklopropil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-metansulfonil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid
a) 5-ciklopropil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina (1-cijano-2-metansulfonil-1-metil-etil)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 78e, koristeći 5-ciklopropil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 68a) i 2-amino-3-metansulfonil-2-metil-propionitril (Primer 80a) kao polazne supstance, i izolovano je (503 mg, 54%) kao bela čvrsta supstanca; MS (ESI, m/z): 420,4 (M+H<+>).
b) 5-ciklopropil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [1-(N-hidroksikarbamimidoil)-2-metansulfonil-1-metil-etil]-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 78f, koristeći 5-ciklopropil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-2-karboksilnu kiselinu (1-cijano-2-metansulfonil-1-metil-etil)-amid (Primer 81a) kao polaznu supstancu, i izolovano je (257 mg, 48%) kao bela čvrsta supstanca; MS (ESI, m/z): 453,5 (M+H<+>).
c) 5-ciklopropil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-metansulfonil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 78g, koristeći 5-ciklopropil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu [1-(N-hidroksikarbamimidoil)-2-metansulfonil-1-metil-etil]-amid (Primer 81b) kao polaznu supstancu, i izolovano je (8,1 mg, 15%) kao bela čvrsta supstanca; MS (ESI, m/z): 477,4 (M+H<+>).
Primer 82
5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina (1-karbamoil-1,3-dimetil-butil)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 23b, koristeći 5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 48c) i 2-amino-2,4-dimetilpentanamid (CAN 113509-60-7) kao polazne supstance, i izolovano je (41 mg, 32%) kao bela čvrsta supstanca; MS (ESI, m/z): 388,2 (M+H<+>).
Primer 83
5-hloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [I,3,3-trimetil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-butil]-amid
a) 5-hloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina (1-cijano-1,3,3-trimetil-butil)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 78e, koristeći 5-hloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 24c) i 2-amino-2,4,4-trimetilpentannitril (CAN 65260-84-6) kao polazne supstance, i izolovano je (643 mg, 87%) kao žuto ulje; MS (ESI, m/z): 378,4 (M+H<+>).
b) 5-hloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [1-(N-hidroksikarbamimidoil)-1,3,3-trimetil-butil]-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 78f, koristeći 5-hloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (1-cijano-1,3,3-trimetil-butil)-amid (Primer 83a) kao polaznu supstancu, i izolovano je (375 mg, 53%) kao bela čvrsta supstanca; MS (ESI, m/z): 411,4 (M+H<+>).
c) 5-hloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [1,3,3-trimetil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-butil]-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 78g, koristeći 5-hloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu [1-(N-hidroksikarbamimidoil)-1,3,3-trimetilbutil]-amid (Primer 83b) kao polaznu supstancu, i izolovano je (15,3 mg, 29%) kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 435,5 (M+H<+>).
Primer 84
5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-metansulfonil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid
a) 5-bromo-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina (1-cijano-2-metansulfonil-1-metil-etil)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 78e, koristeći 5-bromo-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 78d) i 2-amino-3-metansulfonil-2-metilpropionitril (Primer 80a) kao polazne supstance, i izolovano je (570 mg, 77%) kao žuto ulje; MS (ESI, m/z): 444,3 (M+H<+>).
b) 5-bromo-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [1-(N-hidroksikarbamimidoil)-2-metansulfonil-1-metil-etil]-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 78f, koristeći 5-bromo-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (1-cijano-2-metansulfonil-1-metil-etil)-amid (Primer 84a) kao polaznu supstancu, i izolovano je (151 mg, 25%) kao bela čvrsta supstanca; MS (ESI, m/z): 477,3 (M+H+).
c) 5-bromo-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-metansulfonil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 78g, koristeći 5-bromo-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu [1-(N-hidroksikarbamimidoil)-2-metansulfonil-1-metil-etil]-amid (Primer 84b) kao polaznu supstancu, i izolovano je (132 mg, 72%) kao žuto ulje; MS (ESI, m/z): 501,4 (M+H<+>).
d) 5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-metansulfonil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid
U rastvor 5-bromo-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline [2-metansulfonil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amida (Primer 84c, 60 mg, 120 µmol) u suvom THF-u (0,5 ml) pod atmosferom argona dodat je tetrakis(trifenilfosfin) paladijum(0) (13,8 mg, 12,0 µmol), a zatim 0,5 M rastvor ciklopropilcink(II) bromida u THF-u (527 µl, 263 µmol). Reakciona smeša je zatim mešana na 100°C uz mikrotalasno zračenje tokom 90 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu, i rastvor je ekstrahovan pomoću 1,0 M vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Organska faza je osušena iznad natrijum sulfata i uparena do suva. Sirova supstanca je prečišćena preparativnom HPLC hromatografijom, dajući naslovno jedinjenje (5,9 mg, 11%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI, m/z): 463,4 (M+H<+>).
Primer 85
5-hloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina (3-dimetilkarbamoilmetil-oksetan-3-il)-amid
a) 2-(3-amino-oksetan-3-il)-N,N-dimetil-acetamid
U epruvetu otpornu na mikrotalasno zračenje dodat je etil 2-(3-aminooksetan-3-il)acetat (CAN 1207175-54-9, 470 mg, 2,95 mmol). Dodat je toluen (7,0 ml) i 40% rastvor dimetilamina u vodi (8,9 g, 10,0 ml, 79,0 mmol). Epruveta je zapečaćena, i reakciona smeša je snažno mešana na sobnoj temperaturi tokom 7 dana. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom, i više puta podvrgnuta azeotropskoj destilaciji uz 30 ml toluena. Sirova, čvrsta supstanca je sušena pod visokim vakuumom, 3 sata na 40°C, dajući naslovno jedinjenje (405 mg, 87%). MS (ESI, m/z): 159,1 (M+H<+>).
b) 5-hloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina (3-dimetilkarbamoilmetil-oksetan-3-il)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 23b, koristeći 5-hloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 24c) i 2-(3-amino-oksetan-3-il)-N,Ndimetil-acetamid kao polazne supstance, i izolovano je (4 mg, 5%) kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 396,4 (M+H<+>).
Primer 86
4-(3-hloro-fenil)-piridin-2-karboksilna kiselina terc-butil-metil-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 1, koristeći 4-(3-hlorofenil)-pikolinsku kiselinu (CAN 1207725-34-5) i N,2-dimetilpropan-2-amin (CAN 14610-37-8) kao polazne supstance, i izolovano je (10 mg, 77%) kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 303,4 (MH<+>).
Primer 87
5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid (enantiomer A)
Racemat (Primer 78h) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (ChiralPak AD, izopropanol/heptan), i naslovno jedinjenje je prvi sakupljeni enantiomer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 462,4 (M+H<+>).
Primer 88
5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid (enantiomer B)
Racemat (Primer 78h) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (ChiralPak AD, izopropanol/heptan), i naslovno jedinjenje je drugi sakupljeni enantiomer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 462,4 (M+H<+>).
Primer 89
5-hloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 23b, koristeći 5-hloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 24c) i 2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etilamin (Primer 66e) kao polazne supstance, i izolovano je (29 mg, 51%) kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 419,5 (M+H<+>).
Primer 90
5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid
a) 5-bromo-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 78e, koristeći 5-bromo-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 78d) i 2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etilamin (Primer 66e) kao polazne supstance, i izolovano je (89 mg, 58%) kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 463,4 (M+H<+>).
b) 5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 78h, koristeći 5-bromo-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu [2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid (Primer 90a) kao polaznu supstancu, i izolovano je (30 mg, 33%) kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 476,5 (M+H<+>).
Primer 91
5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid (enantiomer A)
Racemat (Primer 90) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Reprosil Chiral NR, izopropanol/heptan), i naslovno jedinjenje je prvi sakupljeni enantiomer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 476,6 (M+H<+>).
Primer 92
5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid (enantiomer B)
Racemat (Primer 90) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Reprosil Chiral NR, izopropanol/heptan), i naslovno jedinjenje je drugi sakupljeni enantiomer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 476,6 (M+H<+>).
Primer 93
5-hloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid (enantiomer A)
Racemat (Primer 89) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Reprosil Chiral NR, izopropanol/heptan), i naslovno jedinjenje je prvi sakupljeni enantiomer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 419,4 (M+H<+>).
Primer 94
5-hloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid (enantiomer B)
Racemat (Primer 89) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Reprosil Chiral NR, izopropanol/heptan), i naslovno jedinjenje je drugi sakupljeni enantiomer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 419,4 (M+H+).
Primer 95
5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-metansulfonil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 78h, koristeći 5-bromo-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu [2-metansulfonil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid (Primer 84c) kao polaznu supstancu, i izolovano je (8 mg, 10%) kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 514,4 (M+H<+>).
Primer 96
5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid (epimer B)
a) 3-bromo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 78a, koristeći 3-bromo-4-hloropiridin (CAN 36953-42-1) i (S)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (CAN 3539-97-7) kao polazne supstance, i izolovano je (28 g, 82%) kao žuto ulje; MS (ESI, m/z): 270,4 (M+H<+>).
b) 3-bromo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-1-oksid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 78b, koristeći 3-bromo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin (Primer 96a) kao polaznu supstancu, i izolovano je (23 g, 70%) kao bela čvrsta supstanca; MS (ESI, m/z): 286,3 (M+H<+>).
c) 5-bromo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karbonitril
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 78c, koristeći 3-bromo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-1-oksid (Primer 96b) kao polaznu supstancu, i izolovano je (5,4 g, 23%) kao bela čvrsta supstanca; MS (ESI, m/z): 295,4 (M+H<+>).
d) 5-bromo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 78d, koristeći 5-bromo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karbonitril (Primer 96c) kao polaznu supstancu, i izolovano je (3,24 g, 76%) kao bela čvrsta supstanca; MS (ESI, m/z): 312,3 (M-H<+>).
e) 5-bromo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina (metilcijano-ciklopropil-metil)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 78e, koristeći 5-bromo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (metil-cijano-ciklopropil-metil)-amid (Primer 96d) i 2-amino-2-ciklopropilpropan nitril (CAN 37024-73-0) kao polazne supstance, i izolovano je (650 mg, 84%) kao narandžasto ulje; MS (ESI, m/z): 406,8 (M+H<+>).
f) 5-bromo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [1-ciklopropil-1-(N-hidroksikarbamimidoil)-etil]-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 78f, koristeći 5-bromo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (metil-cijano-ciklopropil-metil)-amid (Primer 96e) kao polaznu supstancu, i izolovano je (280 mg, 40%) kao bela čvrsta supstanca; MS (ESI, m/z): 439,5 (M+H<+>).
g) 5-bromo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 78g, koristeći 5-bromo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu [1-ciklopropil-1-(N-hidroksikarbamimidoil)-etil]-amid (Primer 96f) kao polaznu supstancu, i izolovano je (230 mg, 79%) kao žuto ulje; MS (ESI, m/z): 463,5 (M+H<+>).
h) 5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid (epimer B)
Smeša epimera je sintetisana analogno Primeru 78h, koristeći 5-bromo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu [1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid (Primer 96g) kao polaznu supstancu, i izolovano je (230 mg, 79%) kao žuto ulje. Smeša epimera je razdvojena pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (ChiralPak AD, etanol/heptan), i naslovno jedinjenje je drugi sakupljeni epimer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 476,2 (M+H<+>). Sakupljeni epimer ima dekstrorotacione osobine prema uočenoj optičkoj aktivnosti izmerenoj tokom preparativne hiralne HPLC hromatografije.
Primer 97
5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [1,3,3-trimetil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-butil]-amid
a) 5-bromo-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina (1-cijano-1,3,3-trimetil-butil)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 78e, koristeći 5-bromo-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 78d) i 2-amino-2,4,4-trimetilpentan nitril (CAN 65260-84-6) kao polazne supstance, i izolovano je (643 mg, 87%) kao žuto ulje; MS (ESI, m/z): 422,3 (M+H<+>).
b) 5-bromo-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [1-(N-hidroksikarbamimidoil)-1,3,3-trimetil-butil]-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 78f, koristeći 5-bromo-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (1-cijano-1,3,3-trimetil-butil)-amid (Primer 97a) kao polaznu supstancu, i izolovano je (375 mg, 53%) kao bela čvrsta supstanca; MS (ESI, m/z): 455,1 (M+H+).
c) 5-bromo-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [1-(N-hidroksikarbamimidoil)-1,3,3-trimetil-butil]-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 78g, koristeći 5-bromo-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu [1-(N-hidroksikarbamimidoil)-1,3,3-trimetilbutil]-amid (Primer 97b) kao polaznu supstancu, i izolovano je (375 mg, 53%) kao bela čvrsta supstanca; MS (ESI, m/z): 479,0 (M+H<+>).
d) 5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [1,3,3-trimetil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-butil]-amid
U rastvor 5-bromo-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline [1-(N-hidroksikarbamimidoil)-l,3,3-trimetil-butil]-amida (Primer 97c, 0,175 g, 365 µmol) u toluenu (2 ml) pod atmosferom argona dodat je kalijum ciklopropiltrifluoroborat (108 mg, 730 µmol), paladijum (II) acetat (4,1 mg, 18,3 µmol), butildi-1-adamantilfosfin (13,1 mg, 36,5 µmol) i cezijum karbonat (243 µl, 730 µmol). Reakciona smeša je mešana na 125°C 18 sati. Reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita. Filtrat je razblažen etil acetatom i ekstrahovan pomoću 1,0 M vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Organska faza je osušena iznad natrijum sulfata i uparena do suva. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem pomoću gradijenta heptan/etil acetat, dajući naslovno jedinjenje (154 mg, 96%) kao svetložuto ulje. MS (ESI, m/z): 441,7 (M+H<+>).
Primer 98
5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-metansulfonil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid (enantiomer A)
Racemat (Primer 84d) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Lux Cellulose, etanol/heptan), i naslovno jedinjenje je prvi sakupljeni enantiomer, izolovan kao bela čvrsta supstanca; MS (ESI, m/z): 463,6 (M+H<+>).
Primer 99
5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-metansulfonil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid (enantiomer B)
Racemat (Primer 84d) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Lux Cellulose, etanol/heptan), i naslovno jedinjenje je drugi sakupljeni enantiomer, izolovan kao bela čvrsta supstanca; MS (ESI, m/z): 463,6 (M+H<+>).
Primer 100
5-ciklopropil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid (epimer A)
a) 5-bromo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina (metilcijano-ciklopropilmetil)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 78e, koristeći 5-bromo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 96d) i 2-amino-2-ciklopropilpropan nitril (CAN 37024-73-0) kao polazne supstance, i izolovano je (607 mg, 65%) kao žuto ulje; MS (ESI, m/z): 420,4 (M+H<+>).
b) 5-bromo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-ciklopropil-1-(N-hidroksikarbamimidoil)-1-metil-etil]-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 78f, koristeći 5-bromo-4-((S)-2,2,2trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (metil-cijano-ciklopropilmetil)-amid (Primer 100a) kao polaznu supstancu, i izolovano je (647 mg, 100%) kao žuta gumasta supstanca; MS (ESI, m/z): 453,4 (M+H<+>).
c) 5-bromo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 78g, koristeći 5-bromo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu [2-ciklopropil-1-(N-hidroksikarbamimidoil)-1-metil-etil]-amid (Primer 100c) kao polaznu supstancu, i izolovano je (355 mg, 53%) kao žuto ulje; MS (ESI, m/z): 477,4 (M+H<+>).
d) 5-ciklopropil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid
U rastvor 5-bromo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline [2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amida (Primer 100c, 160 mg, 0,335 mmol) u toluenu (4,8 ml) dodata je ciklopropilboronska kiselina (43,2 mg, 0,503 mmol), 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum(II)dihlorid dihlorometan kompleks (12,3 mg, 17 (µmol) i 2 M vodeni rastvor natrijum karbonata (335 (µl, 0,670 mmol). Reakciona smeša je mešana na 80°C 18 sati. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i ekstrahovana vodom. Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata i uparen do suva. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na silika gelu, eluiranjem pomoću gradijenta smeše heptan/etil acetat, dajući smešu epimera (151 mg, 100%). Smeša epimera je razdvojena preparativnom hiralnom HPLC hromatografijom (Chiralpak AD, izopropanol/heptan), i naslovno jedinjenje je sakupljeno kao prvi epimer, i izolovano kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 439,7 (M+H<+>).
Primer 101
5-ciklopropil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid (epimer B)
Smeša epimera (Primer 100d) je razdvojena pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Chiralpak AD, izopropanol/heptan), i naslovno jedinjenje je drugi sakupljeni epimer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 439,7 (M+H<+>).
Primer 102
5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-metansulfonil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid (epimer A)
a) 5-bromo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina (metansulfonilmetil-metil-cijano-metil)-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 78e, koristeći 5-bromo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 96d) i 2-amino-3-metansulfonil-2-metil-propionitril (Primer 80a) kao polazne supstance, i izolovano je (690 mg, 50%) kao žuto ulje; MS (ESI, m/z): 458,3 (M+H<+>).
b) 5-bromo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [1-(N-hidroksikarbamimidoil)-2-metansulfonil-1-metil-etil]-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 78f, koristeći 5-bromo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (metansulfonilmetil-metil-cijano-metil)-amid (Primer 102a) kao polaznu supstancu, i izolovano je (512 mg, 70%) kao žuto ulje; MS (ESI, m/z): 491,6 (M+H<+>).
c) 5-bromo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-metansulfonil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 78g, koristeći 5-bromo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu [1-(N-hidroksikarbamimidoil)-2-metansulfonil-1-metil-etil]-amid (Primer 102b) kao polaznu supstancu, i izolovano je (261 mg, 50%) kao žuto ulje; MS (ESI, m/z): 515,5 (M+H<+>).
d) 5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-metansulfonil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid (epimer A)
Smeša epimera je sintetisana analogno Primeru 78h, koristeći 5-bromo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu [2-metansulfonil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid (Primer 102c) kao polaznu supstancu, i izolovano je (101 mg, 76%) kao žuto ulje. Smeša epimera je razdvojena pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Chiralpak AD, izopropanol/heptan), i naslovno jedinjenje je prvi sakupljeni epimer, izolovan kao bela čvrsta supstanca; MS (ESI, m/z): 528,6 (M+H<+>).
Primer 103
5-ciklopropil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-metansulfonil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid (epimer A)
Smeša epimera je sintetisana analogno Primeru 100d, koristeći 5-bromo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu [2-metansulfonil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid (Primer 102c) kao polaznu supstancu, i izolovano je (101 mg, 76%) kao žuto ulje. Smeša epimera je razdvojena na posebne epimere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Chiralpak AD, etanol/heptan), i naslovno jedinjenje je prvi sakupljeni epimer, izolovan kao bela čvrsta supstanca; MS (ESI, m/z): 477,6 (M+H<+>).
Primer 104
5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [1,3,3-trimetil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-butil]-amid (enantiomer A)
Racemat (Primer 97d) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Chiralpak AD, etanol/heptan), i naslovno jedinjenje je prvi sakupljeni enantiomer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 441,7 (M+H<+>).
Primer 105
5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [1,3,3-trimetil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-butil]-amid (enantiomer B)
Racemat (Primer 97d) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Chiralpak AD, etanol/heptan), i naslovno jedinjenje je drugi sakupljeni enantiomer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 441,7 (M+H+).
Primer 106
5-ciklopropil-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina terc-butil-etilamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 23b, koristeći 5-ciklopropil-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 42c) i N-etil-2-metilpropan-2-amin (CAN 4432-77-3) kao polazne supstance, i izolovano je (9 mg, 4,5%) kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 317,6 (M+H<+>).
Primer 107
5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina terc-butil-etilamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 23b, koristeći 5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 48c) i N-etil-2-metilpropan-2-amin (CAN 4432-77-3) kao polazne supstance, i izolovano je (50 mg, 47%) kao svetložuta čvrsta supstanca; MS (ESI, m/z): 345,7 (M+H<+>).
Primer 108
5-ciklobutil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid
a) 1-(4-hloro-piridin-3-il)-ciklobutanol
U rastvor 3-bromo-4-hloropiridina (CAN 36953-42-1, 1 g, 5,2 mmol) u suvom THF-u (25,0 ml) ohlađen na -15°C pod atmosferom argona dodat je 1,3 M rastvor kompleksa izopropil magnezijum hlorid, litijum hlorid u THF-u (4,2 ml, 5,46 mmol), i reakciona smeša je mešana 1 sat na -15°C. U reakcionu smešu je na -15°C polako dodat ciklobutanon (CAN 1191-95-3, 401 mg, 428 µl, 5,72 mmol), i reakcija je mešana 2 sata na -15°C. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 0°C, i mešana na 0°C tokom 2 sata. Reakcija je prekinuta dodatkom vode, i reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu i ekstrahovan pomoću 3,0 M vodenog rastvora amonijum hlorida. Organska faza je osušena iznad natrijum sulfata i uparena do suva. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem pomoću gradijenta heptan/etil acetat, dajući naslovno jedinjenje (832 mg, 78%) kao žuto ulje. MS (ESI, m/z): 184,3 (MH+).
b) 1-[4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-3-il]-ciklobutanol
U rastvor 1-(4-hloropiridin-3-il)ciklobutanola (Primer 108a, 0,83 g, 4,52 mmol) u suvom DMF-u (20 ml) pod atmosferom argona dodat je 2,2,2-trifluoroetanol (CAN 75-89-8, 904 mg, 653 µl, 9,04 mmol) i kalijum terc-butoksid (533 mg, 4,75 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 min, a zatim je mešana 18 sati na 90°C. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu i ekstrahovan pomoću 1,0 M vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Organska faza je sakupljena, osušena iznad natrijum sulfata i uparena do suva. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem pomoću smeše heptan/(3% rastvor Et3N u etil acetatu), dajući naslovno jedinjenje (885 mg, 71%) kao žuto ulje. MS (ESI, m/z): 248,5 (M+H<+>).
c) 3-ciklobutil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin
U rastvor 1-[4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-3-il]-ciklobutanola (Primer 108b, 3,88 g, 15,7 mmol) u etanolu (50 ml) pod atmosferom argona dodata je 97% sumporna kiselina (4,62 g, 2,51 ml, 47,1 mmol) i10% paladijum(0) na aktivnom uglju (384 mg, 3,61 mmol). Reakcioni sud je podvrgnut pritisku vodonika od 2,5 bar, i mešano je na 50°C tokom 18 sati. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, filtrirana kroz sloj celita, i pogača dobijena filtriranjem je dva puta isprana etanolom. Filtrat je uparen do suva, ostatak je rastvoren u etil acetatu i ekstrahovan pomoću 2,0 M vodenog rastvora natrijum karbonata. Organska faza je sakupljena, a vodena faza je ponovo ekstrahovana etil acetatom. Organske faze su spojene, osušene iznad natrijum sulfata i uparene do suva. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem pomoću gradijenta dihlorometan/metanol, dajući naslovno jedinjenje (3,05 g, 84%) kao žuto ulje. MS (ESI, m/z): 232,6 (M+H<+>).
d) 3-ciklobutil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-1-oksid
U rastvor 3-ciklobutil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)-piridina (Primer 108c, 3,81 g, 16,5 mmol) u dihlorometanu (100 ml) dodata je 3-hloroperoksibenzojeva kiselina (5,54 g, 24,7 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 h. Reakciona smeša je preneta u levak za odvajanje i ekstrahovana 2,0 M vodenim rastvorom natrijum karbonata. Organska faza je sakupljena, a vodena faza je ponovo ekstrahovana dihlorometanom. Organske faze su spojene, osušene iznad natrijum sulfata i uparene do suva. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem pomoću gradijenta smeše dihlorometan/metanol, dajući naslovno jedinjenje (3,52 g, 82%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI, m/z): 248,5 (M+H<+>).
e) 5-ciklobutil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karbonitril
U rastvor 3-ciklobutil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)-piridin-1-oksida (Primer 108d, 3,5 g, 14,2 mmol) u dihlorometanu (55 ml) pod atmosferom argona dodat je trimetilsililcijanid (1,83 g, 2,47 ml, 18,4 mmol), a nakon toga je dodat dimetilkarbamoil hlorid (CAN 79-44-7, 2,28 g, 1,95 ml, 21,2 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi 18 sati. Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom i ekstrahovana pomoću 1,0 M vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Organska faza je osušena iznad natrijum sulfata i uparena do suva. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem pomoću gradijenta heptan/etil acetat, dajući naslovno jedinjenje (2,95 g, 77%) kao svetložutu čvrstu supstancu. MS (ESI, m/z): 257,5 (M+H<+>).
f) 5-ciklobutil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina
5-ciklobutil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)-pikolinonitril (Primer 108e, 2,95 g, 11,5 mmol) rastvoren je u 25% vodenom rastvoru hlorovodonične kiseline (66,0 g, 55 ml, 453 mmol). Reakciona smeša je mešana 3 sata na 110°C. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, i višak hlorovodonične kiseline je neutralisan dodatkom peleta natrijum hidroksida do baznog pH. Nakon toga, pH rastvora je podešen na 1-2 dodatkom vodenog rastvora 2,0 M hlorovodonične kiseline. Talog je nastao, i odvojen je filtracijom, dajući naslovno jedinjenje (3,05 g, 96%) kao beličastu čvrstu supstancu. MS (ESI, m/z): 276,4 (M+H<+>).
g) 5-ciklobutil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 23b, koristeći 5-ciklobutil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 108f) i 1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-amin (Primer 66d) kao polazne supstance, i izolovano je (57 mg, 45%) kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 439,6 (M+H<+>).
Primer 109
5-ciklobutil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-metansulfonil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid
a) (1-cijano-2-metansulfonil-1-metil-etil)-karbaminska kiselina benzil estar
U rastvor 2-amino-3-metansulfonil-2-metil-propionitrila (Primer 80a, 5,01 g, 30,9 mmol) u suvom THF-u (119 ml) dodat je DIEA (12,1 ml, 67,9 mmol) i benzil karbonohloridat (CAN 501-53-1, 5,57 ml, 37,1 mmol). Reakciona smeša je mešana na 45°C 18 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu, i ekstrahovan pomoću 1,0 M vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata i uparen do suva. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem pomoću gradijenta smeše heptan/etil acetat, dajući naslovno jedinjenje (8,12, 89%) kao žuto ulje. MS (ESI, m/z): 297,5 (M+H<+>).
b) [1-(N-hidroksikarbamimidoil)-2-metansulfonil-1-metil-etil]-karbaminska kiselina benzil estar
U rastvor (1-cijano-2-metansulfonil-1-metil-etil)-karbaminske kiseline benzil estra (Primer 109a, 3,07 g, 10,4 mmol) u suvom etanolu (58 ml) dodat je trietilamin (2,17 ml, 15,5 mmol) i hidroksilamin hidrohlorid (936 mg 13,5 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana 18 sati na 60°C. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu i ekstrahovan pomoću 1,0 M vodenog rastvora natrijum karbonata. Organska faza je sakupljena, a vodena faza je ponovo ekstrahovana etil acetatom. Spojene organske faze su osušene iznad natrijum sulfata i uparene do suva. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem pomoću gradijenta smeše etil acetat/heptan, dajući naslovno jedinjenje (2,04 g, 60%) kao beli prah. MS (ESI, m/z): 330,6 (M+H+).
c) [2-metansulfonil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-karbaminska kiselina benzil estar
U rastvor [1-(N-hidroksikarbamimidoil)-2-metansulfonil-1-metil-etil]-karbaminske kiseline benzil estra (Primer 109b, 2,04 g, 6,19 mmol) u suvom DMF-u (30 ml) dodat je trietilamin (1,73 ml, 12,4 mmol) i acetil hlorid (572 (µL, 8.05 mmol). Reakcija je mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim mešana na 130°C 18 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu i ekstrahovan pomoću 1,0 M vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata i uparen do suva. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem pomoću gradijenta smeše heptan/etil acetat, dajući naslovno jedinjenje (1,21 g, 55%) kao žuto ulje. MS (ESI, m/z): 354,5 (M+H<+>).
d) 2-metansulfonil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etilamin
U rastvor [2-metansulfonil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-karbaminske kiseline benzil estra (Primer 109c, 0,085 g, 241 µmol) u suvom CH2C12 (1 ml) pod atmosferom argona ohlađen na 0°C polako je dodat 1,0 M rastvor bor tribromida u dihlorometanu (265 µl, 265 µmol). Reakciona smeša je mešana 20 minuta na 0°C, i mešana je 1 sat na sobnoj temperaturi. Reakcija je razblažena dihlormetanom, i dodat je 2,0 M vodeni rastvor natrijum karbonata. Smeša dve faze je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta, i izlivena je u levak za odvajanje, i sakupljena je organska faza. Vodena faza je ponovo ekstrahovana dihlorometanom. Spojene organske faze su osušene iznad natrijum sulfata i uparene do suva. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem pomoću gradijenta dihlorometan/metanol, dajući naslovno jedinjenje (21 mg, 40%) kao žuto ulje. MS (ESI, m/z): 220,3 (M+H<+>).
e) 5-ciklobutil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-metansulfonil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 23b, koristeći 5-ciklobutil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 108f) i 2-metansulfonil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etilamin (Primer 109d) kao polazne supstance, i izolovano je (62 mg, 45%) kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 477,6 (M+H<+>).
Primer 110
5-ciklobutil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid
a) 1-[4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-3-il]-ciklobutanol
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 108b, koristeći 1-(4-hloro-piridin-3-il)-ciklobutanol (Primer 108a) i (S)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (CAN 3539-97-7) kao polazne supstance, i izolovano je (3,22 g, 57%) kao žuto ulje; MS (ESI, m/z): 262,3 (M+H<+>).
a) 3-ciklobutil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 108c, koristeći 1-[4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-3-il]-ciklobutanol (Primer 110a) kao polaznu supstancu, i izolovano je (1,39 g, 82%) kao žuto ulje; MS (ESI, m/z): 246,3 (M+H<+>).
b) 3-ciklobutil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-1-oksid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 108d, koristeći 3-ciklobutil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin (Primer 110b) kao polaznu supstancu, i izolovano je (1,02 g, 64%) kao bela čvrsta supstanca; MS (ESI, m/z): 262,3 (M+H<+>).
d) 5-ciklobutil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karbonitril
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 108e, koristeći 3-ciklobutil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-1-oksid (Primer 110c) kao polaznu supstancu, i izolovano je (641 mg, 62%) kao bela čvrsta supstanca; MS (ESI, m/z): 271,5 (M+H<+>).
e) 5-ciklobutil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 108f, koristeći 5-ciklobutil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karbonitril (Primer 110d) kao polaznu supstancu, i izolovano je (454 mg, 66%) kao bela čvrsta supstanca; MS (ESI, m/z): 290,5 (M+H+).
f) 5-ciklobutil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 23b, koristeći 5-ciklobutil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 110e) i 1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-amin (Primer 66d) kao polazne supstance, i izolovano je (85 mg, 68%) kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 453,6 (M+H+).
Primer 111
5-ciklobutil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-metansulfonil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 23b, koristeći 5-ciklobutil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 110e) i 2-metansulfonil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etilamin (Primer 109d) kao polazne supstance, i izolovano je (77 mg, 57%) kao bela čvrsta supstanca; MS (ESI, m/z): 491,6 (M+H<+>).
Primer 112
5-ciklopropil-4-[2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-fenilmetoksipropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
a) N-(2-benziloksi-1-cijano-1-metil-etil)-2-metil-propan-2-sulfinamid
U rastvor (E)-N-(1-(benziloksi)propan-2-iliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida (CAN 393536-49-7, 3,1 g, 11,6 mmol) u suvom THF-u (55 ml) pod atmosferom argona dodat je cezijum fluorid (1,94 g, 12,8 mmol), a nakon toga trimetilsilil cijanid (1,27 g, 1,71 ml, 12,8 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i izlivena u levak za odvajanje. Organska faza je ekstrahovana 1 M vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, i sakupljena je organska faza. Vodena faza je ponovo ekstrahovana etil acetatom. Spojene organske faze su osušene iznad natrijum sulfata i uparene do suva. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem pomoću gradijenta smeše heptan/etil acetat, dajući naslovno jedinjenje (2,53 g, 74%); MS (ESI, m/z): 295,6 (M+H<+>).
b) 3-benziloksi-2-(terc-butilsulfinilamino)-N'-hidroksi-2-metil-propanamidin
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 78f, koristeći N-(I-(benziloksi)-2-cijanopropan-2-il)-2-metilpropan-2-sulfinamid (Primer 112a) kao polaznu supstancu, i izolovano je fleš hromatografijom na silika gelu, eluiranjem pomoću gradijenta dihlorometan/metanol (3,22 g, 57%); MS (ESI, m/z): 328,6 (M+H+).
c) N-[2-benziloksi-1-metil-1-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)etil]-2-metil-propan-2-sulfinamid
U rastvor (Z)-3-(benziloksi)-2-(1,1-dimetiletilsulfinamido)-N'-hidroksi-2-metilpropanimidamida (Primer 112b, 1,25 g, 3,82 mmol) u suvom DMF-u (25 ml) dodat je kalijum karbonat (633 mg, 4,58 mmol), nakon čega je dodat anhidrid sirćetne kiseline (390 mg, 360ul, 3,82 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat, a zatim je mešana 2 sata na 120°C. DMF je uklonjen pod vakuumom, i ostatak je rastvoren u etil acetatu i ekstrahovan pomoću 1,0 M vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Organska faza je osušena iznad natrijum sulfata i uparena do suva. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem pomoću gradijenta smeše heptan/etil acetat, dajući naslovno jedinjenje (1,20 g, čistoća: 80%, 72%) kao svetložuto ulje. MS (ESI, m/z): 352,6 (M+H<+>).
d) 1-(benziloksi)-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-amin
U rastvor N-[1-(benziloksi)-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-2-metilpropan-2-sulfinamida (Primer 112c, 1,2 g, 2,73 mmol) u metanolu (15 ml) dodat je 4,0 M rastvor hlorovodonične kiseline u dioksanu (2,05 ml, 8,19 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Isparljive supstance su uklonjene pod vakuumom, i ostatak je rastvoren u etil acetatu. Organska faza je ekstrahovana 1,0 M vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, i sakupljena je organska faza. Vodena faza je ponovo ekstrahovana etil acetatom. Spojene organske faze su osušene iznad natrijum sulfata i uparene do suva. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem pomoću gradijenta smeše heptan/etil acetat, dajući naslovno jedinjenje (577 mg, 85%) kao svetložuto ulje. MS (ESI, m/z): 248,6 (M+H+).
e) 5-ciklopropil-N-[2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-fenilmetoksipropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
U rastvor 5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline (Primer 48c, 0,58 g, 2,22 mmol) u suvom DMF-u (10 ml) dodat je trietilamin (270 mg, 371 μl, 2,66 mmol) i TBTU (713 mg, 2,22 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta, a zatim je dodat 1-(benziloksi)-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-amin (Primer 112d, 577 mg, 2,33 mmol), i reakcija je zatim mešana na sobnoj temperaturi preko noći. DMF je uklonjen pod vakuumom, i ostatak je rastvoren u etil acetatu. Organska faza je ekstrahovana 2 M vodenim rastvorom natrijum karbonata, i sakupljena je organska faza. Organska faza je osušena iznad natrijum sulfata i uparena do suva. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem pomoću gradijenta smeše heptan/etil acetat, dajući naslovno jedinjenje (805 mg, 74%) kao svetložuto ulje. MS (ESI, m/z): 491,5 (M+H<+>).
Primer 113
5-ciklopropil-N-[1-hidroksi-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
U rastvor 5-ciklopropil-N-[2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-fenilmetoksipropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamida (Primer 112e, 570 mg, 1,16 mmol) u suvom dihlorometanu (6 ml) ohlađen na 0°C pod atmosferom argona dodat je 1,0 M rastvor bor tribromida u dihlorometanu (1,28 ml, 1,28 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C 15 minuta, a zatim je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakcija je razblažena dihlorometanom, prekinuta dodatkom 2 M vodenog rastvora natrijum karbonata, i dvofazna smeša je mešana 10 minuta. Dvofazna smeša je izlivena u levak za odvajanje i ekstrahovana. Organska faza je sakupljena, a vodena faza je ponovo ekstrahovana dihlorometanom. Spojene organske faze su osušene iznad natrijum sulfata i uparene do suva. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem pomoću gradijenta smeše heptan/etil acetat, dajući naslovno jedinjenje (394 mg, 85%). MS (ESI, m/z): 401,6 (M+H<+>).
Primer 114
(2S)-1-[5-ciklopropil-4-(ciklopropilmetoksi)piridin-2-karbonil]-4,4-difluoropirolidin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-ciklopropil-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 42c) i (R)-4,4-difluoropirolidin-2-karboksamid hidrohlorid (CAN 719267-96-6) kao polazne supstance, i izolovano je (160 mg, 51%); MS (ESI, m/z): 366,2 (M+H<+>).
Primer 115
(2S)-1-[5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karbonil]-4,4-difluoropirolidin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 48c) i (R)-4,4-difluoropirolidin-2-karboksamid hidrohlorid (CAN 719267-96-6) kao polazne supstance, i izolovano je (33 mg, 44%); MS (ESI, m/z): 394,5 (M+H<+>).
Primer 116
5-ciklobutil-N-[1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid (enantiomer A)
Racemat (Primer 108g) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Chiralpak AD, etanol/heptan), i naslovno jedinjenje je prvi sakupljeni enantiomer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 439,6 (M+H<+>).
Primer 117
5-ciklobutil-N-[1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid (enantiomer B)
Racemat (Primer 108g) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Chiralpak AD, etanol/heptan), i naslovno jedinjenje je drugi sakupljeni enantiomer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 439,6 (M+H+).
Primer 118
5-ciklobutil-N-[2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-metilsulfonilpropan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid (epimer A)
Smeša epimera (Primer 111) je razdvojena na posebne epimere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Chiralpak AD, etanol/heptan), i naslovno jedinjenje je prvi sakupljeni epimer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 491,6 (M+H<+>).
Primer 119
5-ciklobutil-N-[2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-metilsulfonilpropan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid (epimer B)
Smeša epimera (Primer 111) je razdvojena na posebne epimere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Chiralpak AD, etanol/heptan), i naslovno jedinjenje je drugi sakupljeni epimer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 491,6 (M+H<+>).
Primer 120
5-ciklobutil-N-[1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid (epimer A)
Smeša epimera (Primer 110f) je razdvojena na posebne epimere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Chiralpak AD, etanol/heptan), i naslovno jedinjenje je prvi sakupljeni epimer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 453,6 (M+H<+>).
Primer 121
5-ciklobutil-N-[1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid (epimer B)
Smeša epimera (Primer 110f) je razdvojena na posebne epimere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Chiralpak AD, etanol/heptan), i naslovno jedinjenje je drugi sakupljeni epimer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 453,6 (M+H<+>).
Primer 122
(2R)-1-[5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karbonil]-4,4-difluoropirolidin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 48c) i (R)-4,4-difluoropirolidin-2-karboksamid hidrohlorid (CAN 1315304-75-6) kao polazne supstance, i izolovano je (20 mg, 32%); MS (ESI, m/z): 394,5 (M+H<+>).
Primer 123
N-[1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-5-(3-hidroksioksetan-3-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
a) 3-(4,6-dihloro-3-piridil)-oksetan-3-ol
U rastvor 5-bromo-2,4-dihloropiridina (CAN 849937-96-8, 15 g, 66,1 mmol) u suvom THF-u (300 ml) ohlađen na -15°C pod atmosferom argona dodat je kompleks izopropil magnezijum hlorid, litijum hlorid (53,4 ml, 69,4 mmol), i reakciona smeša je mešana 1 sat na -15°C. Zatim je čist oksetan-3-on (5,24 g, 72,7 mmol) dodat u reakcionu smešu ohlađenu na -15°C, reakciona smeša je mešana i ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu preko noći. Reakcija je prekinuta dodatkom vode i mešana 5 minuta. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i preneta u levak za odvajanje. Organska faza je ekstrahovana zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida, i sakupljena je organska faza. Vodena faza je ponovo ekstrahovana etil acetatom. Spojene organske faze su osušene iznad natrijum sulfata i uparene do suva. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem pomoću gradijenta smeše heptan/etil acetat, dajući naslovno jedinjenje (10,5 mg, 72%). MS (ESI, m/z): 220,4 (M+H<+>)
b) 4-hloro-5-(3-hidroksioksetan-3-il)piridin-2-karbonitril
U rastvor 3-(4,6-dihloropiridin-3-il)oksetan-3-ola (primer 123a, 5,0 g, 22,7 mmol) u suvom DMF-u (100ml) pod atmosferom argona dodat je dicijanocink (1,47 g, 12,5 mmol), DPPF (1,26 g, 2,27 mmol) i Pd2(dba)3 (1,04 g, 1,14 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana 2 sata na 100°C. DMF je uklonjen pod vakuumom, i dobijeni ostatak je rastvoren u etil acetatu i izliven u levak za odvajanje. Organska faza je ekstrahovana zasićenim rastvorom amonijum hlorida (nastali koloidi su uklonjeni filtriranjem kroz sloj celita). Organska faza je sakupljena, a vodena faza je ponovo ekstrahovana etil acetatom. Spojene organske faze su osušene iznad natrijum sulfata i uparene do suva. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem pomoću gradijenta smeše heptan/etil acetat, dajući naslovno jedinjenje (4,1 g, 86%); MS (ESI, m/z): 211,1 (M+H<+>).
c) 5-(3-hidroksioksetan-3-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karbonitril
U rastvor 4-hloro-5-(3-hidroksioksetan-3-il)piridin-2-karbonitrila (primer 123b, 1 g, 4,75 mmol) u suvom DMF-u (20 ml) pod atmosferom argona ohlađen na 0°C dodat je 2,2,2-trifluoroetanol (570 mg, 412 µl, 5,7 mmol), a zatim i kalijum terc-butoksid (639 mg, 5,7 mmol). Reakciona smeša je mešana 10 minuta na 0°C, a zatim je mešana 2 sata na 80°C. DMF je uklonjen pod vakuumom, i ostatak je rastvoren u etil acetatu. Organska faza je ekstrahovana 2 M vodenim rastvorom natrijum karbonata. Organska faza je sakupljena, a vodena faza je ponovo ekstrahovana etil acetatom. Spojene organske faze su osušene iznad natrijum sulfata i uparene do suva. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem pomoću gradijenta smeše heptan/etil acetat, dajući naslovno jedinjenje (1,2 g, 92%); MS (ESI, m/z): 275,4 (M+H<+>).
d) 5-(3-hidroksioksetan-3-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksilna kiselina
U rastvor 5-(3-hidroksioksetan-3-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karbonitrila (primer 123c, 1,3 g, 4,74 mmol) u etanolu (20 ml) dodat je 4 M vodeni rastvor kalijum hidroksida (4,74 ml, 19,0 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na 100°C pod mikrotalasnim zračenjem tokom 60 minuta. Ispraljive supstance su uklonjene pod vakuumom, i ostatak je rastvoren u DMSO-u radi direktnog prečišćavanja preparativnom HPLC hromatografijom, dajući naslovno jedinjenje (360 mg, 26%); MS (ESI, m/z): 294,4 (M+H<+>).
e) N-[1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-5-(3-hidroksioksetan-3-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-(3-hidroksioksetan-3-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 112d) i 2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etilamin (Primer 66e) kao polazne supstance, i izolovano je (37 mg, 47%); MS (ESI, m/z): 457,5 (M+H<+>).
Primer 124
5-ciklobutil-N-[1-metil-1-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilsulfonil-etil]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid (enantiomer A)
a) Benzil N-[1-metil-1-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilsulfonil-etil]karbamat (enantiomer A)
Racemat (Primer 109c) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Chiralcel OD (OD-H), izopropanol/heptan), i naslovno jedinjenje je drugi sakupljeni enantiomer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 354,5 (M+H<+>). b) 2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-metilsulfonil-propan-2-amin;hidrobromid (enantiomer A)
Benzil N-[1-metil-1-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilsulfonil-etil]karbamat (enantiomer A) (primer 124a, 710 mg, 2,01 mmol) rastvoren je u 10 ml 33% bromovodonične kiseline u sirćetnoj kiselini, i mešan 1 h na sobnoj temperaturi. Isparljive supstance su uklonjene pod vakuumom, i ostatak je rastvoren u 1-2 ml etanola. U sirovu smešu je dodata smeša dihlorometan-heptan, i dobijen je talog izolovan filtracijom (talog je veoma higroskopan), dajući naslovno jedinjenje (590 mg, 98%); MS (ESI, m/z): 220,0 (M+H<+>).
c) 5-ciklobutil-N-[1-metil-1-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilsulfonil-etil]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid (enantiomer A)
U rastvor 5-ciklobutil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline (primer 108f, 40 mg, 145 µmol) u suvom DMF-u (1,00 ml) dodat je DIEA (76,2 µl, 436 µmol) i TBTU (49,0 mg, 153 µmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 minuta. U reakcionu smešu je dodat 2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-metilsulfonil-propan-2-amin;hidrobromid (enantiomer A) (primer 124b, 45,8 mg, 153 µmol), i ona je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Sirova smeša je direktno, bez ikakve obrade, prečišćena preparativnom HPLC hromatografijom, dajući naslovno jedinjenje (15 mg, 22%); MS (ESI, m/z): 477,5 (M+H<+>).
Primer 125
5-ciklobutil-N-[1-metil-1-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilsulfonil-etil]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid (enantiomer B)
a) Benzil N-[1-metil-1-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilsulfonil-etil]karbamat (enantiomer B)
Racemat (Primer 109c) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Chiralcel OD (OD-H), izopropanol/heptan), i naslovno jedinjenje je prvi sakupljeni enantiomer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 354,5 (M+H<+>).
b) 2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-metilsulfonil-propan-2-amin;hidrobromid (enantiomer B)
benzil N-[1-metil-1-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilsulfonil-etil]karbamat (enantiomer B) (primer 125a, 605 mg, 1,71 mmol) rastvoren je u 12 ml 33% bromovodonične kiseline u sirćetnoj kiselini, i mešan 1 sat na sobnoj temperaturi. Isparljive supstance su uklonjene pod vakuumom, i ostatak je rastvoren u 1-2 ml etanola. U sirovu smešu je dodata smeša dihlorometan-heptan, i dobijen je talog izolovan filtracijom (talog je veoma higroskopan), dajući naslovno jedinjenje (466 mg, 91%); MS (ESI, m/z): 220,0 (M+H<+>).
c) 5-ciklobutil-N-[1-metil-1-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilsulfonil-etil]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid (enantiomer B)
U rastvor 5-ciklobutil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilne kiseline (primer 108f, 40 mg, 145 µmol) u suvom DMF-u (1,00 ml) dodat je DIEA (76,2 µl, 436 µmol) i TBTU (49,0 mg, 153 µmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 minuta. U reakcionu smešu je dodat 2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-metilsulfonil-propan-2-amin;hidrobromid (enantiomer B) (primer 125b, 45,8 mg, 153 µmol), i ona je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Sirova smeša je direktno, bez ikakve obrade, prečišćena preparativnom HPLC hromatografijom, dajući naslovno jedinjenje (20 mg, 29%); MS (ESI, m/z): 477,5 (M+H<+>).
Primer 126
5-(1-hidroksiciklobutil)-N-[2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-metilsulfonilpropan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid
a) 1-(4,6-dihloro-3-piridil)ciklobutanol
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 123a, koristeći 5-bromo-2,4-dihloropiridin (CAN 849937-96-8) i ciklobutanon (CAN 1191-95-3) kao polazne supstance, i izolovano je (5,1 g, 76%); MS (ESI, m/z): 218,4 (M+H<+>).
b) 4-hloro-5-(1-hidroksiciklobutil)piridin-2-karbonitril
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 123b, koristeći 1-(4,6-dihloro-3-piridil)ciklobutanol (primer 126a) kao polaznu supstancu, i izolovano je (1,61 g, 33%); MS (ESI, m/z): 209,2 (M+H<+>).
c) 5-(1-hidroksiciklobutil)-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi]piridin-2-karbonitril
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 123c, koristeći 4-hloro-5-(1-hidroksiciklobutil)piridin-2-karbonitril (primer 126b) i (S)-1,1,1-trifluoro-propan-2-ol (CAN 3539-97-7) kao polazne supstance, i izolovano je (1,2 g, 92%); MS (ESI, m/z): 287,5 (M+H<+>). d) 5-(1-hidroksiciklobutil)-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi]piridin-2-karboksilna kiselina
Suspenzija 5-(1-hidroksiciklobutil)-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi]piridin-2-karbonitrila (primer 126c, 2,7 g, 9,43 mmol) u 25% vodenom rastvoru hlorovodonične kiseline (55 ml) mešana je 3 sata na 110°C. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, i pH je podešen na 10-12 dodatkom peleta natrijum hidroksida. pH rastvora je podešen na 1-2 dodatkom 25% vodenog rastvora hlorovodonične kiseline, i nastali talog je izolovan filtracijom. Čvrste supstance su ponovo prečišćene preparativnom HPLC hromatografijom, dajući naslovno jedinjenje (232 mg, 8%); MS (ESI, m/z): 306,1 (M+H<+>).
e) 5-(1-hidroksiciklobutil)-N-[2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-metilsulfonilpropan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-(1-hidroksiciklobutil)-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi]piridin-2-karboksilnu kiselinu (primer 126d) i 2-metansulfonil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etilamin (primer 109d) kao polazne supstance, i izolovano je (28 mg, 42%); MS (ESI, m/z): 507,5 (M+H+).
Primer 127
5-(ciklobuten-1-il)-N-[2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-metilsulfonilpropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
a) 3-(1-fluorociklobutil)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin
U rastvor 1-[4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-3-il]-ciklobutanola (primer 108b, 1,7 g, 6,88 mmol) u suvom dihlorometanu (25,0 ml) pod atmosferom argona, ohlađen na 0°C, dodat je DAST (1,36 ml, 10,3 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0ºC tokom 30 minuta. Reakcija je prekinuta dodatkom 2 M vodenog rastvora natrijum karbonata, i dvofazna smeša je mešana 20 minuta. Dvofazna smeša je preneta u levak za odvajanje, i sakupljena je organska faza. Organska faza je osušena iznad natrijum sulfata i uparena do suva, dajući naslovno jedinjenje (1,68 g, 98%); MS (ESI, m/z): 250,4 (M+H+). Sirova supstanca je korišćena bez prečišćavanja u sledećem koraku.
b) 3-(1-fluorociklobutil)-1-oksido-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-1-ijum
U rastvor 3-(1-fluorociklobutil)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi) piridina (Primer 127a, 1,68 g, 6,74 mmol) u dihlorometanu (40 ml) dodata je m-CPBA (3,49 g, 10,1 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je preneta u levak za odvajanje i ekstrahovana 2 M vodenim rastvorom natrijum karbonata. Organska faza je sakupljena, a vodena faza je ponovo ekstrahovana dihlorometanom. Spojene organske faze su osušene iznad natrijum sulfata i uparene do suva, dajući sirovo naslovno jedinjenje (1,68 g, 94%) koje je bez prečišćavanja korišćeno u narednom koraku; MS (ESI, m/z): 266,5 (M+H+).
c) 5-(1-fluorociklobutil)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karbonitril
U rastvor 3-(1-fluorociklobutil)-1-oksido-4-(2,2,2-trifluoroetoksi) piridin-1-ijuma (Primer 127b, 1,65 g, 6,22 mmol) u dihlorometanu (25 ml) dodat je trimetilsilankarbonitril (945 mg, 1,19 ml, 9,33 mmol) i hlorid dimetil karbaminske kiseline (833 μ1, 8,71 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je preneta u levak za odvajanje i ekstrahovana 1 M vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organska faza je osušena iznad natrijum sulfata i uparena do suva. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem pomoću gradijenta smeše heptan/etil acetat, dajući naslovno jedinjenje (760 mg, 44%); MS (ESI, m/z): 275,5 (M+H+).
d) 5-(ciklobuten-1-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksilna kiselina
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 126d, koristeći 5-(1-fluorociklobutil)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karbonitril (primer 127c) kao polaznu supstancu, i izolovano je kao sporedni proizvod (360 mg, 44%); MS (ESI, m/z): 274,0 (M+H+).
e) 5-(ciklobuten-1-il)-N-[2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-metilsulfonilpropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-(ciklobuten-1-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksilnu kiselinu (primer 127d) i 2-metansulfonil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]-oksadiazol-3-il)-etilamin (primer 109d) kao polazne supstance, i izolovano je (25 mg, 14%); MS (ESI, m/z): 475,5 (M+H<+>).
Primer 128
5-ciklopropil-N-[1-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
a) 5-ciklopropil-N-[1-metil-1-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-okso-etil]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
U rastvor 5-ciklopropil-N-[1-hidroksi-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-4(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamida (primer 113, 0,1 g, 250 μmol) u suvom dihlorometanu (2 ml) dodat je Des-Martinov perjodinan (111 mg, 262 μmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h. Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom i reakcija je prekinuta 1,0 M vodenim rastvorom natrijum bikarbonata sa 5% natrijum tiosulfata. Dvofazna smeša je mešana 20 minuta, a zatim preneta u levak za odvajanje. Organska faza je osušena iznad natrijum sulfata i uparena do suva. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem pomoću gradijenta smeše heptan/(rastvor 3% Et3N u etil acetatu), dajući naslovno jedinjenje (71 mg, 71%). MS (ESI, m/z): 399,5 (M+H<+>).
b) 5-ciklopropil-N-[1-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
U rastvor 5-ciklopropil-N-[1-metil-1-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-okso-etil]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamida (primer 128a, 0,075 g, 188 μmol) u dihlorometanu (1 ml) dodat je 3,3-difluoroazetidin hidrohlorid (26,8 mg, 207 μmol) i trietilamin (21,0 mg, 28,9 μl, 207 μmol). Reakciona smeša je podvrgnuta tretmanu ultrazvukom da bi se čvrste supstance u potpunosti rastvorile, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta, pa je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (59,9 mg, 282 μmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom i ekstrahovana pomoću 2 M vodenog rastvora natrijum karbonata. Organska faza je osušena iznad natrijum sulfata i uparena do suva. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem pomoću gradijenta smeše heptan/etil acetat, dajući naslovno jedinjenje (9,2 mg, 10%). MS (ESI, m/z): 476,5 (M+H<+>).
Primer 129
5-(1-hidroksiciklobutil)-N-[2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-metilsulfonilpropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
a) 5-(1-hidroksiciklobutil)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karbonitril
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 123c, koristeći 4-hloro-5-(1-hidroksiciklobutil)piridin-2-karbonitril (primer 126b) i 2,2,2-trifluoro-etanol (CAN 75-89-8) kao polazne supstance, i izolovano je (609 mg, 71%); MS (ESI, m/z): 273,4 (M+H<+>).
b) 5-(1-hidroksiciklobutil)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksilna kiselina
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 126d, koristeći 5-(1-hidroksiciklobutil)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karbonitril (primer 129a) kao polaznu supstancu, i izolovano je (125 mg, 19%); MS (ESI, m/z): 292,4 (M+H<+>).
c) 5-(1-hidroksiciklobutil)-N-[2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-metilsulfonilpropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-(1-hidroksiciklobutil)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksilnu kiselinu (primer 129b) i 2-metansulfonil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]-oksadiazol-3-il)-etilamin (primer 109d) kao polazne supstance, i izolovano je (25 mg, 37%); MS (ESI, m/z): 493,3 (M+H<+>).
Primer 130
5-(1-fluorociklobutil)-N-[2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-metilsulfonilpropan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid
U rastvor 5-(1-hidroksiciklobutil)-N-[2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-metilsulfonilpropan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamida (primer 126e, 21 mg, 41,5 μmol) u suvom dihlorometanu (200 μl) pod atmosferom argona, ohlađen na 0°C dodat je DAST (10,0 mg, 8,22 μl, 62,2 μmol). Reakciona smeša je mešana 1 h na 0°C, i reakcija je prekinuta dodatkom 2 M vodenog rastvora natrijum karbonata. Dvofazna smeša je mešana 15 minuta, i sakupljena je organska faza. Organska faza je uparena do suva, i sirova supstanca je prečišćena preparativnom HPLC hromatografijom, dajući naslovno jedinjenje (9,2 mg, 44%). MS (ESI, m/z): 509,5 (M+H<+>).
Primer 131
N-[1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
b) 4-hloro-5-(3-fluorooksetan-3-il)piridin-2-karbonitril
U rastvor 4-hloro-5-(3-hidroksioksetan-3-il)piridin-2-karbonitrila (primer 123b, 2,0 g, 9,5 mmol) u suvom dihlorometanu (50 ml) pod atmosferom argona, ohlađen na -75°C, dodat je DAST (1,61 g, 1,32 ml, 9,97 mmol). Reakciona smeša je mešana 15 minuta na -75°C, a zatim ostavljena da se zagreje na 0°C, i mešana na 0°C tokom 1 sata. Reakcija je prekinuta dodatkom 2 M vodenog rastvora natrijum karbonata. Dvofazna smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta, izlivena je u levak za odvajanje i ekstrahovana. Organska faza je osušena iznad natrijum sulfata i uparena do suva. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem pomoću gradijenta smeše heptan/etil acetat, dajući naslovno jedinjenje (1,81 g, 90%). MS (ESI, m/z): 213,0 (M+H<+>).
b) 5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksilna kiselina
U rastvor 4-hloro-5-(3-fluorooksetan-3-il)piridin-2-karbonitrila (primer 131a, 1,15 g, 5,41 mmol) u 2,2,2-trifluoroetanolu (18 ml, 249 mmol) dodat je 4 M vodeni rastvor kalijum hidroksida (4,06 ml, 16,2 mmol). Reakciona smeša je mešana na 100ºC tokom 60 minuta, uz mikrotalasno zračenje. Isparljive supstance su uklonjenje pod vakuumom, i sirova supstanca je direktno prečišćena preparativnom HPLC hromatografijom, dajući naslovno jedinjenje (345 mg, 22%). MS (ESI, m/z): 296,4 (M+H<+>).
c) N-[1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksilnu kiselinu (primer 131b) i 2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etilamin (primer 66e) kao polazne supstance, i izolovano je (42 mg, 54%); MS (ESI, m/z): 459,6 (M+H+).
Primer 132
5-(3-fluorooksetan-3-il)-N-[2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-metilsulfonilpropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid (enantiomer A)
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksilnu kiselinu (primer 131b) i 2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-metilsulfonil-propan-2-amin;hidrobromid (enantiomer A) (primer 124b) kao polazne supstance, i izolovano je (40 mg, 47%); MS (ESI, m/z): 497,5 (M+H<+>).
Primer 133
5-(3-fluorooksetan-3-il)-N-[2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-metilsulfonilpropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid (enantiomer B)
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksilnu kiselinu (primer 131b) i 2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-metilsulfonil-propan-2-amin;hidrobromid (enantiomer B) (primer 125b) kao polazne supstance, i izolovano je (35 mg, 42%); MS (ESI, m/z): 497,6 (M+H<+>).
Primer 134
N-(1-amino-2-metil-3-metilsulfonil-1-oksopropan-2-il)-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
a) N-(1-cijano-1-metil-2-metilsulfonil-etil)-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 48c) i 2-amino-3-metansulfonil-2-metil-propionitril (primer 80a) kao polazne supstance, i izolovano je (1,22 g, 98%); MS (ESI, m/z): 406,6 (M+H<+>).
b) N-(1-amino-2-metil-3-metilsulfonil-1-oksopropan-2-il)-5-ciklopropil-4-(2,2,2trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 78f, koristeći N-(1-cijano-1-metil-2-metilsulfonil-etil)-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid (primer 134a) kao polaznu supstancu, i izolovano je kao sporedni proizvod sporedne reakcije (226 mg, 17%); MS (ESI, m/z): 424,2 (M+H<+>).
Primer 135
N-[1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid (enantiomer A)
Racemat (Primer 131c) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Chiralpak AD, etanol/heptan), i naslovno jedinjenje je prvi sakupljeni enantiomer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 459,3 (M+H<+>).
Primer 136
N-[1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid (enantiomer B)
Racemat (Primer 131c) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Chiralpak AD, etanol/heptan), i naslovno jedinjenje je prvi sakupljeni enantiomer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 459,3 (M+H<+>).
Primer 137
5-(1-fluorociklobutil)-N-[2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-metilsulfonilpropan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid (epimer A)
a) 5-(1-hidroksiciklobutil)-N-[1-metil-1-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilsulfoniletil]-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi]piridin-2-karboksamid (epimer A)
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-(1-hidroksiciklobutil)-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi]piridin-2-karboksilnu kiselinu (primer 126c) i 2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-metilsulfonil-propan-2-amin;hidrobromid (enantiomer A) (primer 124b) kao polazne supstance, i izolovano je (24 mg, 63%); MS (ESI, m/z): 507,5 (M+H<+>).
b) 5-(1-fluorociklobutil)-N-[2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-metilsulfonilpropan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid (epimer A)
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 130, koristeći 5-(1-hidroksiciklobutil)-N-[1-metil-1-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilsulfonil-etil]-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi]piridin-2-karboksamid epimer A) (primer 137a) kao polaznu supstancu, i izolovano je (13 mg, 65%); MS (ESI, m/z): 509,5 (M+H+).
Primer 138
5-(1-fluorociklobutil)-N-[2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-metilsulfonilpropan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid (epimer B)
a) 5-(1-hidroksiciklobutil)-N-[1-metil-1-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilsulfoniletil]-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi]piridin-2-karboksamid (epimer B)
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-(1-hidroksiciklobutil)-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi]piridin-2-karboksilnu kiselinu (primer 126c) i 2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-metilsulfonil-propan-2-amin;hidrobromid (enantiomer B) (primer 125b) kao polazne supstance, i izolovano je (13 mg, 40%); MS (ESI, m/z): 507,5 (M+H<+>).
b) 5-(1-fluorociklobutil)-N-[2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-metilsulfonilpropan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid (epimer B)
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 130, koristeći 5-(1-hidroksiciklobutil)-N-[1-metil-1-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilsulfonil-etil]-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi]piridin-2-karboksamid (epimer B) (primer 138a) kao polaznu supstancu, i izolovano je (3,1 mg, 24%); MS (ESI, m/z): 509,5 (M+H<+>).
Primer 139
N-[1-ciklopropil-1-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)etil]-5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksilnu kiselinu (primer 131b) i 1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etilamin (CAN 1155536-64-3) kao polazne supstance, i izolovano je (45 mg, 39%); MS (ESI, m/z): 445,5 (M+H<+>).
Primer 140
5-ciklopropil-N-[1-hidroksi-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid (enantiomer A)
Racemat (Primer 113) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Reprosil Chiral NR, izopropanol/heptan), i naslovno jedinjenje je prvi sakupljeni enantiomer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 401,5 (M+H<+>).
Primer 141
5-ciklopropil-N-[1-hidroksi-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid (enantiomer B)
Racemat (Primer 113) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Reprosil Chiral NR, izopropanol/heptan), i naslovno jedinjenje je drugi sakupljeni enantiomer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 401,5 (M+H<+>).
Primer 142
N-[1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid
a) 5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi]piridin-2-karbonitril
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 123c, koristeći 4-hloro-5-(3-fluorooksetan-3-il)piridin-2-karbonitril (primer 131a) i (S)-1,1,1-trifluoro-propan-2-ol (CAN 3539-97-7) kao polazne supstance, i izolovano je (1,66 g, 61%); MS (ESI, m/z): 291,4 (M+H<+>).
b) 5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi]piridin-2-karboksilna kiselina
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 123d, koristeći 5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi]piridin-2-karbonitril (primer 142a) kao polaznu supstancu, i izolovano je (1,8 g, 70%); MS (ESI, m/z): 310,4 (M+H<+>).
c) N-[1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi]piridin-2-karboksilnu kiselinu (primer 142b) i 2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etilamin (primer 66e) kao polazne supstance, i izolovano je (31 mg, 26%); MS (ESI, m/z): 473,5 (M+H<+>).
Primer 143
N-(2-cijano-1-ciklopropilpropan-2-il)-5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi]piridin-2-karboksilnu kiselinu (primer 142b) i 2-amino-3-ciklopropil-2-metil-propionitril (primer 66a) kao polazne supstance, i izolovano je (27,5 mg, 26%); MS (ESI, m/z): 416,5 (M+H<+>).
Primer 144
N-[1-ciklopropil-1-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)etil]-5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi]piridin-2-karboksilnu kiselinu (primer 142b) i 1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etilamin (CAN 1155536-64-3) kao polazne supstance, i izolovano je (32,6 mg, 37%); MS (ESI, m/z): 459,5 (M+H<+>).
Primer 145
5-ciklopropil-N-[1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2,2-difluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
a) 2,4-dihloro-5-ciklopropil-piridin
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 48a, koristeći 5-bromo-2,4-dihloropiridin (CAN 849937-96-8) kao polaznu supstancu, i izolovano je (7,4 g, 41%); MS (ESI, m/z): 188,2 (M+H<+>).
b) 4-hloro-5-ciklopropil-piridin-2-karbonitril
U rastvor 2,4-dihloro-5-ciklopropil-piridina (primer 145a, 2,2 g, 11,76 mmol) u DMF-u (10 ml) uz mešanje je uvođen argon 10 minuta, za prečišćavanje reakcione smeše. U ovu reakciju dodat je dicijanocink (926 mg, 7,65 mmol), a zatim DPPF (520 mg, 1,02 mmol) i Pd2dba3 (535 mg, 0,58 mmol) na 25°C, i reakciona smeša je još 10 min prečišćavana argonom. Reakciona smeša je zatim zagrevana 1 sat na 100°C. Katalizator je odvojen filtracijom, i rastvor je razblažen etil acetatom. Organska faza je izlivena u levak za odvajanje i ekstrahovana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je osušena iznad natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem pomoću gradijenta smeše heptan/etil acetat, dajući naslovno jedinjenje (1 g, 50%). MS (ESI, m/z): 179,2 (M+H<+>).
c) 5-ciklopropil-4-(2,2-difluoroetoksi)piridin-2-karbonitril
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 123c, koristeći 4-hloro-5ciklopropil-piridin-2-karbonitril (primer 145b), 2,2-difluoro-etanol (CAN 359-13-7) kao polazne supstance, i natrijum hidrid kao reagens. Naslovno jedinjenje je izolovano (508 mg, 81%) kao žuta čvrsta supstanca; MS (ESI, m/z): 225,2 (M+H<+>).
d) 5-ciklopropil-4-(2,2-difluoroetoksi)piridin-2-karboksilna kiselina;hidrohlorid
5-ciklopropil-4-(2,2-difluoroetoksi)pikolinonitril (3,77 g, 16,8 mmol) je rastvoren u 25% vodenom rastvoru hlorovodonične kiseline (50 ml). Reakcija je mešana 14 sati na 110°C, a zatim ohlađena do sobne temperature. Višak hlorovodonične kiseline je neutralisan dodatkom peleta natrijum hidroksida do pH 12-13. pH rastvora je vraćen na 1-2 dodatkom 2 M vodenog rastvora hlorovodonične kiseline, i nastao je talog koji je izolovan filtracijom. Sakupljeni talog je osušen pod visokim vakuumom, dajući naslovno jedinjenje (4,12 g, 88%); MS (ESI, m/z): 244,3 (M+H<+>).
e) 5-ciklopropil-N-[1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2,2-difluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-ciklopropil-4-(2,2-difluoroetoksi)piridin-2-karboksilnu kiselinu (primer 145d) i 2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etilamin (primer 66e) kao polazne supstance, i izolovano je (66 mg, 72%); MS (ESI, m/z): 407,6 (M+H<+>).
Primer 146
5-ciklopropil-N-[1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2-fluoroetoksi)piridin-2-karboksamid a) 5-ciklopropil-4-(2-fluoroetoksi)piridin-2-karbonitril
a) 5-ciklopropil-4-(2-difluoroetoksi)piridin-2-karboksilna kiselina;hidrohlorid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 123c, koristeći 4-hloro-5-ciklopropil-piridin-2-karbonitril (primer 145b), 2-fluoro-etanol (CAN 371-62-0) kao polazne supstance, i natrijum hidrid kao reagens. Naslovno jedinjenje je izolovano (267 mg, 68%) kao žuta čvrsta supstanca; MS (ESI, m/z): 207,1 (M+H<+>).
a) 5-ciklopropil-4-(2-fluoroetoksi)piridin-2-karboksilna kiselina;hidrohlorid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 145d, koristeći 5-ciklopropil-4-(2-fluoroetoksi)piridin-2-karbonitril (primer 146a) kao polaznu supstancu, i izolovano je (160 mg, 56%); MS (ESI, m/z): 226,1 (M+H<+>).
c) 5-ciklopropil-N-[1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2-fluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-ciklopropil-4-(2-fluoroetoksi)piridin-2-karboksilnu kiselinu (primer 146b) i 2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etilamin (primer 66e) kao polazne supstance, i izolovano je (90 mg, 93%); MS (ESI, m/z): 389,6 (M+H<+>).
Primer 147
5-ciklopropil-N-[1-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-oksopropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
a) Etil 2-amino-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propanoat
U rastvor 2-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-propionske kiseline etil estra (CAN 168704-76-5, 0,5 g, 2,71 mmol) u smeši suvi THF (15 ml)/suvi DMF (4 ml) ohlađen na 0°C pod atmosferom argona polako je dodat 1,0 M rastvor LiHMDS u THF-u (2,85 ml, 2,85 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C 30 minuta, nakon čega je dodat 0-(difenilfosforil)hidroksilamin (696 mg, 2,99 mmol). Rezultujuća suspenzija je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu, i mešana na sobnoj temperaturi preko noći (nastala je bela suspenzija). Reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita, i pogača dobijena filtriranjem je dva puta isprana THF-om. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom, i ostatak je rastvoren u etil acetatu. Organska faza je ekstrahovana pomoću 5 ml 2 M vodenog rastvora Na2C03. Organska faza je sakupljena, a vodena faza je ponovo ekstrahovana etil acetatom. Spojene organske faze su osušene iznad natrijum sulfata i uparene do suva. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem pomoću gradijenta dihlorometan/metanol, dajući naslovno jedinjenje (450 mg, 83%). MS (ESI, m/z): 200,2 (M+H<+>).
b) etil 2-[[5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karbonil]amino]-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propanoat
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 48c) i etil 2-amino-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propanoat (primer 147a) kao polazne supstance, i izolovano je (508 mg, 86%); MS (ESI, m/z): 443,5 (M+H+).
c) 2-[[5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karbonil]amino]-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propanska kiselina
U rastvor etil 2-[[5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karbonil]amino]-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propanoata (primer 147b, 0,295 g, 667 µmol) u smeši THF (4 ml)/voda (2 ml) dodat je LiOH monohidrat (83,9 mg, 2,00 mmol). Reakciona smeša je na nekoliko minuta podvrgnuta tretmanu ultrazvukom, da se rastvore čvrste supstance. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod vakuumom, i dobijeni ostatak je rastvoren u etil acetatu. Organska faza je ekstrahovana 0,1 M vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Organska faza je sakupljena, a vodena faza je ponovo ekstrahovana etil acetatom. Spojene organske faze su osušene iznad natrijum sulfata i uparene do suva, dajući naslovno jedinjenje (280 mg, 100%) kao sirovo žuto ulje koje je korišćeno bez prečišćavanja. MS (ESI, m/z): 415,5 (M+H<+>).
d) 5-ciklopropil-N-[1-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-oksopropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 2-[[5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karbonil]amino]-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propansku kiselinu (primer 147c) i 3,3-difluoro-azetidin; hidrohlorid (CAN 288315-03-7) kao polazne supstance, i izolovano je (18 mg, 24%); MS (ESI, m/z): 490,5 (M+H<+>).
Primer 148
5-ciklopropil-N-[2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-1-oksopropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 2-[[5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karbonil]amino]-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propansku kiselinu (primer 147c) i 2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan oksalat (2:1) (CAN 1045709-32-7) kao polazne supstance, i izolovano je (8 mg, 10%); MS (ESI, m/z): 496,5 (M+H<+>).
Primer 149
5-ciklopropil-N-[1-(metilamino)-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-oksopropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 2-[[5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karbonil]amino]-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propansku kiselinu (primer 147c) i metilamin; hidrohlorid kao polazne supstance, i izolovano je (5,9 mg, 16%); MS (ESI, m/z): 428,4 (M+H<+>).
Primer 150
5-ciklopropil-N-[1-ciklopropil-2-(2-metiltetrazol-5-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
a) N-(1-cijano-2-ciklopropil-1-metil-etil)-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 48c) i 2-amino-3-ciklopropil-2-metil-propionitril (primer 66a) kao polazne supstance, i izolovano je (376 mg, 67%); MS (ESI, m/z): 368,6 (M+H<+>).
b) 5-ciklopropil-N-[2-ciklopropil-1-metil-1-(2H-tetrazol-5-il)etil]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
U rastvor N-(1-cijano-2-ciklopropil-1-metil-etil)-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamida (primer 150a, 300 mg, 817 μmol) u DMF-u (4 ml) pod atmosferom argona dodat je amonijum hlorid (218 mg, 4,08 mmol), natrijum azid (265 mg, 4,08 mmol). Reakciona smeša je mešana na 120°C pod mikrotalasnim zračenjem tokom 45 minuta. Nakon hlađenja, reakciona smeša je izlivena u smešu ledene vode (12 ml) i etil acetata (4 ml). U dvofaznu smešu je dodat natrijum nitrit (231 mg, 3,35 mmol) (da razloži višak natrijum azida), a zatim je sporo dodat 4 M vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (do pH=2) uz hlađenje ledom. Dvofazna smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta, zatim razblažena sa još etil acetata, i izlivena u levak za odvajanje. Nakon ekstrakcije, organska faza je sakupljena i isprana vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je osušena iznad natrijum sulfata i uparena do suva, dajući naslovno jedinjenje (239 mg, 71%) kao sirovu čvrstu supstancu koja je korišćena bez prečišćavanja. MS (ESI, m/z): 411,5 (M+H<+>).
c) 5-ciklopropil-N-[2-ciklopropil-1-metil-1-(2-metiltetrazol-5-il)etil]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
U rastvor 5-ciklopropil-N-[2-ciklopropil-1-metil-1-(2H-tetrazol-5-il)etil]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamida (primer 150b, 100 mg, 0,244 mmol) u suvom DMF-u (1,2 ml) dodat je kalijum karbonat (43,8 mg, 0,317 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta, nakon čega je dodat jodometan (30,5 μl, 0,487 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i ekstrahovana vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je osušena iznad natrijum sulfata i uparena do suva. Sirova supstanca je prečišćena preparativnom HPLC hromatografijom, dajući naslovno jedinjenje (40 mg, 39%) i još jedan sporedni proizvod kao regioizomer (llmg, 10.6%). MS (ESI, m/z): 425,5 (M+H<+>).
Primer 151
5-ciklopropil-N-[1-ciklopropil-2-(1-metiltetrazol-5-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
U rastvor 5-ciklopropil-N-[2-ciklopropil-1-metil-1-(2H-tetrazol-5-il)etil]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamida (primer 150b, 100 mg, 0,244 mmol) u suvom DMF-u (1,2 ml) dodat je kalijum karbonat (43,8 mg, 0,317 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta, nakon čega je dodat jodometan (30,5 μl, 0,487 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i ekstrahovana vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je osušena iznad natrijum sulfata i uparena do suva. Sirova supstanca je prečišćena preparativnom HPLC hromatografijom, dajući naslovno jedinjenje (11 mg, 11%) i još jedan sporedni proizvod kao regioizomer (40 mg, 39%). MS (ESI, m/z): 425,5 (M+H<+>).
Primer 152
5-ciklopropil-N-[4-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)oksan-4-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
a) 2-metil-N-[4-(4-metiltiazol-2-il)tetrahidropiran-4-il]propan-2-sulfinamid
2,0 M rastvor litijum diizopropilamida u THF-u (492 μl, 984 μmol) je u kapima dodat u rastvor 4-metiltiazola (97,5 mg, 984 μmol) u suvom THF-u (0,3 ml), ohlađen na -78°C, i po završetku dodavanja reakcija je mešana 30 minuta na -78°C, pa je dodat suvi toluen (0,6 ml). U rastvor 2-metil-N-(2H-piran 4(3H,5H,6H)-iliden)propan-2-sulfinamida (CAN 861857-62-7, 100 mg, 492 μmol) u suvom toluenu (1 ml) dodat je 2,0 M rastvor trimetilaluminijuma u heptanu (271 μl, 541 μmol). Prethodni rastvor je zatim dodat u reakcionu smešu ohlađenu na -78°C. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu preko noći. Reakcija je prekinuta dodatkom zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida, a zatim je razblažena etil acetatom. Dvofazna smeša je izlivena u levak za odvajanje i ekstrahovana. Organska faza je sakupljena, osušena iznad natrijum sulfata i uparena do suva. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem pomoću gradijenta dihlorometan/metanol, dajući naslovno jedinjenje (102 mg, 69%). MS (ESI, m/z): 303,5 (M+H<+>).
b) 5-ciklopropil-N-[4-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)oksan-4-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
2-metil-N-(4-(4-metiltiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)propan-2-sulfinamid (primer 152a, 100 mg, 331 μmol) je rastvoren u dioksanu (1,5 ml) na sobnoj temperaturi, i dodat je 4 M rastvor hlorovodonične kiseline u dioksanu (496 μl, 992 μmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom, i organska faza je ekstrahovana pomoću 2 M vodenog rastvora natrijum karbonata. Organska faza je osušena iznad natrijum sulfata i uparena do suva, dajući kao proizvod sirovi amin, koji je korišćen bez prečišćavanja za sintezu naslovnog jedinjenja, analogno primeru 112e, koristeći 5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (primer 48c) kao polaznu supstancu.
Naslovno jedinjenje je izolovano (83 mg, 51%) prečišćavanjem pomoću preparativne HPLC hromatografije; MS (ESI, m/z): 442,4 (M+H<+>).
Primer 153
5-ciklopropil-N-[4-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)oksan-4-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
a) 2-metil-N-[4-(5-metiltiazol-2-il)tetrahidropiran-4-il]propan-2-sulfinamid
2,0 M rastvor litijum diizopropilamida u THF-u (492 μl, 984 μmol) je u kapima dodat u rastvor 5-metiltiazola (97,5 mg, 984 µmol) u suvom THF-u (0,3 ml), ohlađen na -78°C, i po završetku dodavanja reakcija je mešana 30 minuta na -78°C, pa je dodat suvi toluen (0,6 ml). U rastvor 2-metil-N-(2H-piran 4(3H,5H,6H)-iliden)propan-2-sulfinamida (CAN 861857-62-7, 100 mg, 492 μmol) u suvom toluenu (1 ml) dodat je 2,0 M rastvor trimetilaluminijuma u heptanu (271 μl, 541 μmol). Prethodni rastvor je zatim dodat u reakcionu smešu ohlađenu na -78°C. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu preko noći. Reakcija je prekinuta dodatkom zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida, a zatim je razblažena etil acetatom. Dvofazna smeša je izlivena u levak za odvajanje i ekstrahovana. Organska faza je sakupljena, osušena iznad natrijum sulfata i uparena do suva. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem pomoću gradijenta dihlorometan/metanol, dajući naslovno jedinjenje (102 mg, 69%). MS (ESI, m/z): 303,5 (M+H<+>).
b) 5-ciklopropil-N-[4-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)oksan-4-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
2-metil-N-[4-(5-metiltiazol-2-il)tetrahidropiran-4-il]propan-2-sulfinamid (primer 153a, 100 mg, 331 μmol) je rastvoren u dioksanu (1,5 ml) na sobnoj temperaturi, i dodat je 4 M rastvor hlorovodonične kiseline u dioksanu (496 μl, 992 μmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom, i organska faza je ekstrahovana pomoću 2 M vodenog rastvora natrijum karbonata. Organska faza je osušena iznad natrijum sulfata i uparena do suva, dajući kao proizvod sirovi amin, koji je korišćen bez prečišćavanja za sintezu naslovnog jedinjenja, analogno primeru 112e, koristeći 5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (primer 48c) kao polaznu supstancu. Naslovno jedinjenje je izolovano (68 mg, 52%) prečišćavanjem pomoću preparativne HPLC hromatografije; MS (ESI, m/z): 442,4 (M+H<+>).
Primer 154
5-ciklopropil-N-[1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2,2-difluoroetoksi)piridin-2-karboksamid (enantiomer A)
Racemat (Primer 145e) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Reprosil Chiral NR, izopropanol/heptan), i naslovno jedinjenje je prvi sakupljeni enantiomer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 407,6 (M+H+).
Primer 155
5-ciklopropil-N-[1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2,2-difluoroetoksi)piridin-2-karboksamid (enantiomer B)
Racemat (Primer 145e) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Reprosil Chiral NR, izopropanol/heptan), i naslovno jedinjenje je drugi sakupljeni enantiomer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 407,6 (M+H<+>).
Primer 156
5-ciklopropil-N-[1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2-fluoroetoksi)piridin-2-karboksamid (enantiomer A)
Racemat (Primer 146c) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Reprosil Chiral NR, izopropanol/heptan), i naslovno jedinjenje je prvi sakupljeni enantiomer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 389,6 (M+H<+>).
Primer 157
5-ciklopropil-N-[1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2-fluoroetoksi)piridin-2-karboksamid (enantiomer B)
Racemat (Primer 146c) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Reprosil Chiral NR, izopropanol/heptan), i naslovno jedinjenje je drugi sakupljeni enantiomer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 389,6 (M+H<+>).
Primer 158
5-ciklopropil-N-[1-ciklopropil-2-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
2,0 M rastvor litijum diizopropilamida u THF-u (745 μl, 1,49 mmol) je u kapima dodat u rastvor 4-metiltiazola (148 mg, 1,49 mmol) u suvom THF-u (0,5 ml), ohlađen na -78°C, i po završetku dodavanja reakcija je mešana 30 minuta na -78°C, pa je dodat suvi toluen (1,5 ml). U rastvor (NE)-N-(2-ciklopropil-1-metil-etiliden)-2-metil-propan-2-sulfinamida (CAN 1426426-70-1, 150 mg, 745 μmol) u suvom toluenu (1,5 ml) dodat je 2,0 M rastvor trimetilaluminijuma u heptanu (410 μl, 820 μmol). Rastvor je zatim dodat u reakcionu smešu ohlađenu na -78°C.
Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu preko noći. Reakcija je prekinuta dodatkom zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida, a zatim je razblažena etil acetatom. Dvofazna smeša je izlivena u levak za odvajanje i ekstrahovana. Organska faza je sakupljena, osušena iznad natrijum sulfata i uparena do suva, dajući sirovi proizvod (198 mg), koji je rastvoren u dioksanu (2 ml) i tretiran 4 M vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline u dioksanu (948 μl, 1,9 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom, i organska faza je ekstrahovana pomoću 2 M vodenog rastvora natrijum karbonata. Organska faza je osušena iznad natrijum sulfata i uparena do suva, dajući kao proizvod sirovi amin, koji je korišćen bez prečišćavanja za sintezu naslovnog jedinjenja, analogno primeru 112e, koristeći 5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (primer 48c) kao polaznu supstancu. Naslovno jedinjenje je izolovano (74 mg, 24%) prečišćavanjem pomoću preparativne HPLC hromatografije; MS (ESI, m/z): 440,5 (M+H<+>).
Primer 159
5-ciklopropil-N-[1-ciklopropil-2-(1H-tetrazol-5-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 150b, koristeći N-(1-cijano-2-ciklopropil-1-metil-etil)-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid (primer 150a) kao polaznu supstancu, i izolovano je (239 mg, 71%); MS (ESI, m/z): 411,6 (M+H<+>).
Primer 160
N-[3-(2-amino-2-oksoetil)-1,1-dioksotietan-3-il]-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
a) Etil 2-[3-(benzilamino)tietan-3-il]acetat
Smeša tietan-3-iliden-sirćetne kiseline etilestra (CAN 1223573-30-5, 1,8 g, 11,4 mmol) i fenilmetanamina (CAN 100-46-9, 1,22 g, 1,24 ml, 11,4 mmol) je mešana 14 sati na sobnoj temperaturi. Sirovi proizvod je direktno prečišćen bez ikakve obrade. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem pomoću gradijenta smeše heptan/etil acetat, dajući naslovno jedinjenje (2,4 g, 80%). MS (ESI, m/z): 266,5 (M+H<+>).
b) Etil 2-[3-(benzilamino)-1,1-diokso-tietan-3-il]acetat
U rastvor etil 2-(3-(benzilamino)tietan-3-il)acetata (primer 160a, 3,6 g, 13,6 mmol) u dihlorometanu (360 ml) dodat je titanijum(IV) izopropoksid (3,85 g, 3,97 ml, 13,6 mmol) i rastvor je ohlađen na 0°C. Dodat je 35% vodeni rastvor vodonik peroksida (2,63 g, 2,63 ml, 27,1 mmol), i nastala je jarkožuta čvrsta supstanca. Smeša je snažno mešana 30 min na 0°C, a zatim je smeša mešana 2 sata na sobnoj temperaturi. Talog je filtriran i ispran dihlorometanom. Filtrat je izliven u levak za odvajanje i ekstrahovan ledenom vodom. Organska faza je sakupljena, a vodena faza je dva puta ponovo ekstrahovana dihlorometanom. Spojene organske faze su osušene iznad natrijum sulfata i uparene do suva. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem pomoću gradijenta smeše heptan/etil acetat, dajući naslovno jedinjenje (102 mg, 69%). MS (ESI, m/z): 298,2 (M+H<+>).
c) Etil 2-(3-amino-1,1-diokso-tietan-3-il)acetat
U rastvor etil 2-[3-(benzilamino)-1,1-diokso-tietan-3-il]acetata (primer 160b, 0,5 g, 1,68 mmol) u EtOH (12,5 ml) pod atmosferom argona dodat je 10% paladijum na aktivnom uglju (tež. 10%) (50,0 mg, 470 μmol). Reakciona boca je podvrgnuta pritisku od 2,5 bar H2, i reakciona smeša je zatim mešana 16 sati na 50°C. Katalizator paladijum je uklonjen filtracijom preko sloja celita, i pogača dobijena filtriranjem je isprana dva puta etanolom. Filtrat je uparen do suva, dajući naslovno jedinjenje (350 mg, 100%) kao sirovi proizvod, koji je korišćen bez prečišćavanja. MS (ESI, m/z): 208,1 (M+H<+>).
d) 2-(3-amino-1,1-diokso-tietan-3-il)acetamid
Etil 2-(3-amino-1,1-diokso-tietan-3-il)acetat (primer 160c, 550 mg, 2,65 mmol) je rastvoren u 7,0 M amonijaku u metanolu (9 ml, 63,0 mmol), i reakciona boca je zapečaćena (veličina boce je izabrana tako da bude najmanja moguća zapremina za širenje gasa, kako bi se isparavanje amonijaka svelo na najmanju meru). Reakciona smeša je mešana na 45°C 2 dana. Isparljive supstance su uklonjene pod vakuumom, dajući sirovu supstancu (523 mg) koja je sadržala amid i metil estar u odnosu 4:1. Sirova supstanca je korišćena bez daljeg prečišćavanja; MS (ESI, m/z): 179,1 (M+H<+>).
e) N-[3-(2-amino-2-oksoetil)-1,1-dioksotietan-3-il]-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-ciklopropil-4(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 48c) i 2-(3-amino-1,1-dioksotietan-3-il)acetamid (primer 160d) kao polazne supstance, i izolovano je (130 mg, 43%); MS (ESI, m/z): 422,2 (M+H<+>).
Primer 161
5-ciklopropil-N-[2,2-dimetil-1-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
a) N-(1-cijano-2,2-dimetil-propil)-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 48c) i 2-amino-3,3-dimetilbutironitril (CAN 77425-86-6) kao polazne supstance, i izolovano je (782 mg, 90%); MS (ESI, m/z): 356,2 (M+H<+>).
b) 5-ciklopropil-N-[1-[(Z)-N'-hidroksikarbamimidoil]-2,2-dimetil-propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 78f, koristeći N-(1-cijano-2,2-dimetil-propil)-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid (primer 161a) kao polaznu supstancu, i izolovano je (487 mg, 58%); MS (ESI, m/z): 389,2 (M+H<+>).
c) 5-ciklopropil-N-[2,2-dimetil-1-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 78g, koristeći 5-ciklopropil-N-[1-[(Z)-N'-hidroksikarbamimidoil]-2,2-dimetil-propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid (primer 161b) kao polaznu supstancu, i izolovano je (53 mg, 50%); MS (ESI, m/z): 413,6 (M+H<+>).
Primer 162
5-ciklopropil-N-[2,2-dimetil-1-(1H-tetrazol-5-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 150b, koristeći N-(1-cijano-2,2-dimetil-propil)-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid (primer 161a) kao polaznu supstancu, i izolovano je (143 mg, 71%); MS (ESI, m/z): 399,6 (M+H<+>).
Primer 163
5-ciklopropil-N-[2,2-dimetil-1-(2-metiltetrazol-5-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 150c, koristeći 5-ciklopropil-N-[2,2-dimetil-1-(1H-tetrazol-5-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid (primer 162) kao polaznu supstancu, i izolovano je (58 mg, 43%); MS (ESI, m/z): 413,6 (M+H<+>).
Primer 164
5-ciklopropil-N-[2,2-dimetil-1-(1-metiltetrazol-5-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 150c, koristeći 5-ciklopropil-N-[2,2-dimetil-1-(1H-tetrazol-5-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid (primer 162) kao polaznu supstancu, i izolovano je (30 mg, 22%); MS (ESI, m/z): 413,6 (M+H+).
Primer 165
N-[2-(5-amino-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-ciklopropilpropan-2-il]-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
a) N-[(2Z)-2-amino-1-(ciklopropilmetil)-2-hidroksiimino-1-metil-etil]-5-ciklopropil-4(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 78f, koristeći N-(1-cijano-2-ciklopropil-1-metil-etil)-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid (primer 150a) kao polaznu supstancu, i izolovano je (132 mg, 61%); MS (ESI, m/z): 401,6 (M+H<+>). b) N-[2-(5-amino-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-ciklopropilpropan-2-il]-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
Smeša N-[(2Z)-2-amino-1-(ciklopropilmetil)-2-hidroksiimino-1-metil-etil]-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid (primer 165a, 30 mg, 74,9 μmol) u piperidin-1-karbonitrilu (130 mg, 130 μl, 1,18 mmol) je zagrevana 2 h u zatopljenoj epruveti na 130°C. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i razblažena etil acetatom. Organska faza je isprana vodom. Organska faza je sakupljena, a vodena faza je ponovo ekstrahovana etil acetatom. Spojene organske faze su osušene iznad natrijum sulfata i uparene do suva. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem pomoću gradijenta smeše heptan/etil acetat, dajući naslovno jedinjenje (21 mg, 67%). MS (ESI, m/z): 426,6 (M+H<+>).
Primer 166
N-[1-ciklopropil-1-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)etil]-5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid (enantiomer A)
Racemat (Primer 139) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Chiralpak AD, etanol/heptan), i naslovno jedinjenje je prvi sakupljeni enantiomer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 445,5 (M+H<+>).
Primer 167
N-[1-ciklopropil-1-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)etil]-5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid (enantiomer B)
Racemat (Primer 139) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Chiralpak AD, etanol/heptan), i naslovno jedinjenje je drugi sakupljeni enantiomer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 445,5 (M+H<+>).
Primer 168
N-[1-ciklopropil-1-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)etil]-5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksopiridin-2-karboksamid (epimer A)
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi]piridin-2-karboksilnu kiselinu (primer 142b) i 1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etilamin (CAN 1155536-64-3) kao polazne supstance, i izolovana je smeša epimera (72 mg, 40%). Smeša epimera je razdvojena na posebne epimere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Chiralpak AD, etanol/heptan), i naslovno jedinjenje je prvi sakupljeni epimer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 459,5 (M+H<+>).
Primer 169
N-[1-ciklopropil-1-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)etil]-5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid (epimer B)
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi]piridin-2-karboksilnu kiselinu (primer 142b) i 1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etilamin (CAN 1155536-64-3) kao polazne supstance, i izolovan je racemat (72 mg, 40%).m/z): Racemat je razdvojen na posebne epimere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Chiralpak AD, etanol/heptan), i naslovno jedinjenje je drugi sakupljeni epimer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 459,5 (M+H<+>).
Primer 170
N-[1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid (epimer A)
Smeša epimera (Primer 142c) je razdvojena na posebne epimere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Chiralpak AD, etanol/heptan), i naslovno jedinjenje je prvi sakupljeni epimer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 473,5 (M+H<+>).
Primer 171
N-[1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-5-(3-fluorooksetan-3il)-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid (epimer B)
Smeša epimera (Primer 142c) je razdvojena na posebne epimere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Chiralpak AD, etanol/heptan), i naslovno jedinjenje je drugi sakupljeni epimer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 473,5 (M+H<+>).
Primer 172
N-[(2S)-3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oksobutan-2-il]-5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi]piridin-2-karboksilnu kiselinu (primer 142b) i (S)-2-amino-3,3,N-trimetil-butiramid (CAN 89226-12-0) kao polazne supstance, i izolovano je (40 mg, 57%); MS (ESI, m/z): 436,6 (M+H<+>).
Primer 173
5-ciklopropil-N-[1-ciklopropil-2-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
a) N-[2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)etil]-2-metil-propan-2sulfonamid
U rastvor 2-bromo-5-metil-1,3,4-oksadiazola (CAN 864750-58-3, 0,5 g, 3,07 mmol) u suvom THF-u (8 ml) ohlađen na -15°C pod atmosferom argona dodat je kompleks izopropil magnezijum hlorid, litijum hlorid (2,36 ml, 3,07 mmol). (Tokom dodavanja, temperatura je održavana ispod -12°C). Reakciona smeša je mešana 30 minuta na -15°C, a zatim je polako dodat rastvor (Z)-N-(1-ciklopropilpropan-2-iliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida (CAN 1426426-70-1, 618 mg, 3,07 mmol) i 2 M rastvor trimetilaluminijuma u heptanu (1,53 ml, 3,07 mmol) u suvom toluenu (8 ml). Reakcija je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu preko noći. Reakcija je ohlađena na 0°C i prekinuta dodatkom vode (polako dodavanje, jer je reakcija veoma egzotermna). Reakcioni medijum je razblažen etil acetatom, i organska faza je ekstrahovana zasićenim rastvorom amonijum hlorida. Organska faza je sakupljena, a vodena faza je ponovo ekstrahovana etil acetatom. Spojene organske faze su osušene iznad natrijum sulfata i uparene do suva. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem pomoću gradijenta dihlorometan/metanol, dajući naslovno jedinjenje (521 mg, čistoća: 90%, 54%). MS (ESI, m/z): 286,5 (M+H<+>).
b) 1-ciklopropil-2-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)propan-2-amin
U rastvor N-[2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)etil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (primer 173a, 520 mg, 1,46 mmol) u MeOH (8 ml) dodat je 4 M rastvor hlorovodonične kiseline u dioksanu (729 μl, 2,92 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakcija je prekinuta dodatkom kalijum karbonata i mešana 15 minuta. Nerastvorne supstance su uklonjene filtracijom, i filtrat je uparen do suva. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem pomoću gradijenta dihlorometan/metanol, dajući naslovno jedinjenje (130 mg, 50%). MS (ESI, m/z): 182,2 (M+H<+>). c) 5-ciklopropil-N-[1-ciklopropil-2-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 48c) i 1-ciklopropil-2-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)propan-2-amin (primer 173b) kao polazne supstance, i izolovano je (99 mg, 76%); MS (ESI, m/z): 425,6 (M+H<+>).
Primer 174
5-ciklopropil-N-[2,2-dimetil-1-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
a) N-[2,2-dimetil-1-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)propil]-2-metil-propan-2-sulfinamid
U rastvor 2-bromo-5-metil-1,3,4-oksadiazola (CAN 864750-58-3, 0,473 g, 2,91 mmol) u suvom THF-u (8 ml) ohlađen na -15°C pod atmosferom argona dodat je kompleks izopropil magnezijum hlorid, litijum hlorid (2,23 ml, 2,91 mmol). (Tokom dodavanja, temperatura je održavana ispod -12°C). Reakciona smeša je mešana 30 minuta na -15°C, a zatim je polako dodat rastvor (NE)-N-(2,2-dimetilpropiliden)-2-metil-propan-2-sulfinamida (CAN 917104-90-6, 500 mg, 2,64 mmol) u suvom toluenu (8 ml). Reakcija je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu preko noći. Reakcija je prekinuta dodatkom vode. Reakcioni medijum je razblažen etil acetatom, i organska faza je ekstrahovana zasićenim rastvorom amonijum hlorida. Organska faza je sakupljena, a vodena faza je ponovo ekstrahovana etil acetatom. Spojene organske faze su osušene iznad natrijum sulfata i uparene do suva. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem pomoću gradijenta dihlorometan/metanol, dajući naslovno jedinjenje (462 mg, 64%). MS (ESI, m/z): 274,5 (M+H<+>).
b) 2,2-dimetil-1-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)propan-1-amin
U rastvor N-[2,2-dimetil-1-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)propil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (primer 174a, 462 mg, 1,69 mmol) u metanolu (10 ml) dodat je 4 M rastvor hlorovodonične kiseline u dioksanu (845 μl, 3,38 ml). Reakcija je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim koncentrovana pod vakuumom, i ostatak je rastvoren u etil acetatu. Organska faza je ekstrahovana 2 M vodenim rastvorom natrijum karbonata. Organska faza je sakupljena, a vodena faza je ponovo ekstrahovana etil acetatom. Spojene organske faze su osušene iznad natrijum sulfata i uparene do suva. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem pomoću gradijenta dihlorometan/metanol, dajući naslovno jedinjenje (165 mg, 58%). MS (ESI, m/z): 170,5 (M+H<+>).
c) 5-ciklopropil-N-[2,2-dimetil-1-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 48c) i 2,2-dimetil-1-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)propan-1-amin (primer 174b) kao polazne supstance, i izolovano je (128 mg, 81%); MS (ESI, m/z): 413,6 (M+H+).
Primer 175
N-[2,2-dimetil-1-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)propil]-5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi]piridin-2-karboksilnu kiselinu (primer 142b) i 2,2-dimetil-1-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)propan-1-amin (primer 174b) kao polazne supstance, i izolovano je (70 mg, 47%); MS (ESI, m/z): 461,5 (M+H<+>).
Primer 176
N-[1-ciklopropil-2-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)propan-2-il]-5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi]piridin-2-karboksilnu kiselinu (primer 142b) i 1-ciklopropil-2-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)propan-2-amin (primer 173b) kao polazne supstance, i izolovano je (70 mg, 46%); MS (ESI, m/z): 473,5 (M+H<+>).
Primer 177
5-ciklopropil-N-[1-ciklopropil-2-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
a) N-[2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metiltiazol-2-il)etil]-2-metil-propan-2-sulfinamid
2,0 M rastvor litijum diizopropilamida u THF-u (745 μl, 1,49 mmol) je u kapima dodat u rastvor 5-metiltiazola (148 mg, 1,49 mmol) u suvom THF-u (0,5 ml), ohlađen na -78°C, i po završetku dodavanja reakcija je mešana 30 minuta na -78°C, pa je dodat suvi toluen (1,5 ml). U rastvor (NE)-N-(2-ciklopropil-1-metil-etiliden)-2-metil-propan-2-sulfinamida (CAN 1426426-70-1, 150 mg, 745 μmol) u suvom toluenu (1,5 ml) dodat je 2,0 M rastvor trimetilaluminijuma u heptanu (410 μl, 820 μmol). Prethodni rastvor je zatim dodat u reakcionu smešu ohlađenu na -78°C. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu preko noći. Reakcija je prekinuta dodatkom zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida, a zatim je razblažena etil acetatom. Dvofazna smeša je izlivena u levak za odvajanje i ekstrahovana. Organska faza je sakupljena, osušena iznad natrijum sulfata i uparena do suva. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem pomoću gradijenta smeše heptan/etil acetat, dajući naslovno jedinjenje (123 mg, 55%). MS (ESI, m/z): 301,4 (M+H<+>).
b) 5-ciklopropil-N-[1-ciklopropil-2-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
U rastvor N-[2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metiltiazol-2-il)etil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (primer 177a, 118 mg, 0,393 mmol) u dioksanu (2 ml) dodat je 4 M rastvor hlorovodonične kiseline u dioksanu (2 ml, 4,0 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom, i organska faza je ekstrahovana pomoću 2 M vodenog rastvora natrijum karbonata. Organska faza je osušena iznad natrijum sulfata i uparena do suva, dajući kao proizvod sirovi amin, koji je korišćen bez prečišćavanja za sintezu naslovnog jedinjenja, analogno primeru 112e, koristeći 5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (primer 48c) kao polaznu supstancu. Naslovno jedinjenje je izolovano (73 mg, 42%) prečišćavanjem pomoću preparativne HPLC hromatografije; MS (ESI, m/z): 440,5 (M+H<+>).
Primer 178
5-ciklopropil-N-[2,2-dimetil-1-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid (enantiomer A)
Racemat (Primer 174c) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Chiralpak AD, izopropanol/heptan), i naslovno jedinjenje je prvi sakupljeni enantiomer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 413,6 (M+H<+>).
Primer 179
5-ciklopropil-N-[2,2-dimetil-1-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid (enantiomer B)
Racemat (Primer 174c) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Chiralpak AD, izopropanol/heptan), i naslovno jedinjenje je drugi sakupljeni enantiomer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 413,6 (M+H<+>).
Primer 180
N-[1-amino-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-oksopropan-2-il]-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
Rastvor etil 2-[[5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karbonil]amino]-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propanoata (primer 147b, 0,05 g, 113 µmol) u 7 N amonijaku u MeOH (1,00 ml, 7,01 mmol) mešan je na sobnoj temperaturi preko noći. Isparljive supstance su uklonjenje pod vakuumom, i sirova supstanca je prečišćena preparativnom HPLC hromatografijom bez obrade, dajući naslovno jedinjenje (32 mg, 69%). MS (ESI, m/z): 414,5 (M+H<+>).
Primer 181
5-ciklopropil-N-[1-(dimetilamino)-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-oksopropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 2-[[5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karbonil]amino]-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propansku kiselinu (primer 147c) i dimetilamin hidrohlorid kao polazne supstance, i izolovano je (23 mg, 51%); MS (ESI, m/z): 442,5 (M+H<+>).
Primer 182
N-[1-(azetidin-1-il)-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-oksopropan-2-il]-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 2-[[5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karbonil]amino]-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propansku kiselinu (primer 147c) i azetidin (CAN 503-29-7) kao polazne supstance, i izolovano je (23 mg, 51%); MS (ESI, m/z): 454,5 (M+H<+>).
Primer 183
5-(3-fluorooksetan-3-il)-N-[1-(metilamino)-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-oksopropan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid
a) Etil 2-[[5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi]piridin-2-karbonil]amino]-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propanoat
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi]piridin-2-karboksilnu kiselinu (primer 142b) i etil 2-amino-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propanoat (primer 147a) kao polazne supstance, i izolovano je (283 mg, čistoća: 86%, 57%); MS (ESI, m/z): 491,5 (M+H<+>).
b) 2-[[5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi]piridin-2-karbonil]amino]-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propanska kiselina
U rastvor etil 2-[[5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi]piridin-2-karbonil]amino]-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propanoata (primer 183a, 150 mg, 306 μmol) u smeši THF (2 ml)/voda (1 ml) dodat je LiOH monohidrat (25,7 mg, 612 μmol). Reakciona smeša je podvrgnuta ultrazvuku da bi se rastvorile čvrste supstance. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i ekstrahovana pomoću 1 ml vodenog rastvora 2 M trifluorosirćetne kiseline. Organska faza je sakupljena, a vodena faza je ponovo ekstrahovana etil acetatom. Spojene organske faze su osušene iznad natrijum sulfata i uparene do suva. Sirova supstanca je rastvorena u toluenu i uparena do suva, dajući naslovno jedinjenje (180 mg, 100%) kao sirovu čvrstu supstancu koja je korišćena bez prečišćavanja. MS (ESI, m/z): 463,5 (M+H<+>).
c) 5-(3-fluorooksetan-3-il)-N-[1-(metilamino)-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-oksopropan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 2-[[5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi]piridin-2-karbonil]amino]-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propansku kiselinu (primer 183b) i metamin hidrohlorid kao polazne supstance, i izolovano je (42 mg, 57%); MS (ESI, m/z): 476,5 (M+H+).
Primer 184
5-ciklopropil-N-[1-ciklopropil-2-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid (enantiomer A)
Racemat (Primer 173c) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Chiralpak AD, izopropanol/heptan), i naslovno jedinjenje je prvi sakupljeni enantiomer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 425,6 (M+H<+>).
Primer 185
5-ciklopropil-N-[1-ciklopropil-2-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid (enantiomer B)
Racemat (Primer 173c) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Chiralpak AD, izopropanol/heptan), i naslovno jedinjenje je drugi sakupljeni enantiomer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 425,6 (M+H<+>).
Primer 186
N-(1-amino-3-ciklopropil-2-metil-1-oksopropan-2-il)-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
a) terc-Butil 2-[(E)-(4-hlorofenil)metilenamino]-3-ciklopropil-2-metil-propanoat
U balon sa okruglim dnom (100 ml) pod atmosferom argona dodat je terc-butil 2-[(E)-(4-hlorofenil)metilenamino]propanoat (CAN 208927-33-7, 1,6 g, 5,97 mmol), 1-bromometil ciklopropan (CAN 7051-34-5, 4,5 ml, 51,43 mmol) i tetrabutil amonijum hlorid (0,166 g, 0,6 mmol). Smeša kalijum hidroksid (1,67 g, 29,85 mmol)/kalijum karbonat (4,12 g, 29,85 mmol) je fino sprašena pomoću avana, i dodata u reakcionu smešu. Rezultujuća smeša je snažno mešana na sobnoj temperaturi 24 h. Dodat je dihlorometan, i reakciona smeša je filtrirana da se uklone nerastvorne supstance. Čvrste supstance su dva puta isprane sa 40 ml dihlorometana, i filtrat je uparen do suva na rotavaporu. Ostatak je rastvoren u etru (80 ml), i organski rastvor je dva puta ispran sa 80 ml vode. Organska faza je osušena iznad natrijum sulfata i uparena pod vakuumom, dajući naslovno jedinjenje (2,08 g) kao sirovo žuto ulje koje je korišćeno bez prečišćavanja; MS (ESI, m/z): 322,3 (M+H<+>).
b) terc-Butil 2-amino-3-ciklopropil-2-metil-propanoat
U balonu sa okruglim dnom od 250 ml spojeni su terc-butil 2-[(E)-(4-hlorofenil)metilenamino]-3-ciklopropil-2-metil-propanoat (primer 186a, 1,7 g, 5,28 mmol) i limunska kiselina (1,8 g, 9,37 mmol) sa THF-om (30 ml) i vodom (5 ml), dajući žuti rastvor. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 h. Reakciona smeša je izlivena u 200 ml etil acetata, i ekstrahovana ledenim 1 M vodenim rastvorom natrijum hidroksida i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan etil acetatom. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata i upareni do suva. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem pomoću gradijenta smeše heptan/etil acetat, dajući naslovno jedinjenje (452 mg, 43%). MS (ESI, m/z): 200,1 (M+H<+>). c) terc-butil 3-ciklopropil-2-[[5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karbonil]amino]-2-metil-propanoat
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 48c) i terc-butil 2-amino-3-ciklopropil-2-metil-propanoat (primer 186b) kao polazne supstance, i izolovano je (105 mg, 31%); MS (ESI, m/z): 443,6 (M+H<+>).
d) 3-ciklopropil-2-[[5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karbonil]amino]-2-metil-propanska kiselina
U rastvor terc-butil 3-ciklopropil-2-[[5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karbonil]amino]-2-metil-propanoata (primer 186c, 103 mg, 233 μmol) u dihlorometanu (0,5 ml) dodat je TFA (159 mg, 108 μl, 1,4 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 14 h. Isparljive supstance su uklonjenje pod vakuumom, i ostatak je rastvoren u smeši dihlorometana i toluena, a zatim uparen do suva. Postupak je ponovljen dva puta, dok nije nastao talog.
Talog je osušen pod visokim vakuumom, dajući naslovno jedinjenje (95 mg) kao sirovu čvrstu supstancu, koja je korišćena bez prečišćavanja. MS (ESI, m/z): 387,5 (M+H<+>).
e) N-(1-amino-3-ciklopropil-2-metil-1-oksopropan-2-il)-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 3-ciklopropil-2-[[5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karbonil]amino]-2-metil-propansku kiselinu (primer 186d) i amonijum hlorid kao polazne supstance, i izolovano je (16 mg, 32%); MS (ESI, m/z): 386,6 (M+H<+>).
Primer 187
5-ciklopropil-N-[1-(metilamino)-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-oksopropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid (enantiomer A)
Racemat (Primer 149) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Chiralpak AD, etanol/heptan), i naslovno jedinjenje je prvi sakupljeni enantiomer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 428,6 (M+H<+>).
Primer 188
5-ciklopropil-N-[1-(metilamino)-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-oksopropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid (enantiomer B)
Racemat (Primer 149) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Chiralpak AD, etanol/heptan), i naslovno jedinjenje je drugi sakupljeni enantiomer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 428,6 (M+H<+>).
Primer 189
5-ciklopropil-N-[3-ciklopropil-2-metil-1-(metilamino)-1-oksopropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 3-ciklopropil-2-[[5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karbonil]amino]-2-metil-propansku kiselinu (primer 186d) i metamin hidrohlorid kao polazne supstance, i izolovano je (18 mg, 35%); MS (ESI, m/z): 400,6 (M+H<+>).
Primer 190
5-ciklopropil-N-[2-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-1-(oksetan-3-il)propan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid
a) (NE)-2-metil-N-[1-metil-2-(oksetan-3-il)etiliden]propan-2-sulfinamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112a, koristeći 1-oksetan-3-ilpropan-2-on (CAN 1207175-39-0) kao polaznu supstancu, i izolovano je (860 mg, 57%); MS (ESI, m/z): 218,5 (M+H<+>).
b) 2-metil-N-[1-metil-1-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2-(oksetan-3-il)etil]propan-2-sulfinamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 173a, koristeći (NE)-2-metil-N-[1-metil-2-(oksetan-3-il)etiliden]propan-2-sulfinamid (primer 190a) kao polaznu supstancu, i izolovano je (246 mg, 36%); MS (ESI, m/z): 302,5 (M+H<+>).
c) 2-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-1-(oksetan-3-il)propan-2-amin
U rastvor 2-metil-N-[1-metil-1-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2-(oksetan-3-il)etil]propan-2-sulfinamida (primer 190c, 250 mg, 829 μmol) u metanolu (8 ml) dodat je 4 M rastvor hlorovodonične kiseline u dioksanu (415 μl, 1,66 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i ekstrahovana pomoću 2 M vodenog rastvora natrijum karbonata. Organska faza je sakupljena, a vodena faza je dva puta ponovo ekstrahovana etil acetatom. Spojena organska faza je osušena iznad natrijum sulfata i uparena do suva, dajući naslovno jedinjenje (168 mg) kao sirovo žuto ulje koje je korišćeno bez prečišćavanja. MS (ESI, m/z): 198,3 (M+H<+>).
d) 5-ciklopropil-N-[2-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-1-(oksetan-3-il)propan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-ciklopropil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 68a) i 2-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-1-(oksetan-3-il)propan-2-amin (primer 190c) kao polazne supstance, i izolovano je (36 mg, 22%); MS (ESI, m/z): 441,5 (M+H<+>).
Primer 191
5-ciklopropil-N-[2-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-1-(oksetan-3-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 48c) i 2-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-1-(oksetan-3-il)propan-2-amin (primer 190c) kao polazne supstance, i izolovano je (35 mg, 21%); MS (ESI, m/z): 441,5 (M+H<+>).
Primer 192
N-[1-(5-amino-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,2-dimetilpropil]-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 165b, koristeći 5-ciklopropil-N-[1-[(Z)-N'-hidroksikarbamimidoil]-2,2-dimetil-propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid (Primer 161b) kao polaznu supstancu, i izolovano je (17 mg, 19%); MS (ESI, m/z): 414,5 (M+H<+>).
Primer 193
N-(3-amino-1-ciklopropil-3-oksopropil)-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 48c) i 3-amino-3-ciklopropilpropanamid hidrohlorid (CAN 1354953-76-6) kao polazne supstance, i izolovano je (50 mg, 35%); MS (ESI, m/z): 372,5 (M+H<+>).
Primer 194
N-(1-amino-3,3-dimetil-1-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
a) terc-Butil 2-[[5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karbonil]amino]-3,3-dimetil-butanoat
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 48c) i 2-amino-3,3-dimetil-buternu kiselinu terc-butil estar (CAN 99285-38-8) kao polazne supstance, i izolovano je (490 mg, 92%); MS (ESI, m/z): 431,6 (M+H<+>).
b) 2-[[5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karbonil]amino]-3,3-dimetilbutanska kiselina
U rastvor terc-butil 2-[[5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karbonil]amino]-3,3-dimetil-butanoata (primer 194a, 0,47 g, 1,09 mmol) u dihlorometanu (3 ml) dodata je trifluorosirćetna kiselina (3,73 g, 2,52 ml, 32,8 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 14 sati. Isparljive supstance su uklonjenje pod vakuumom, i ostatak je rastvoren u toluenu, a zatim uparen do suva. Postupak je dva puta ponovljen, dajući naslovno jedinjenje (432 mg) kao sirovu čvrstu supstancu, koja je korišćena bez prečišćavanja. MS (ESI, m/z): 373,5 (M-H<+>).
c) N-(1-amino-3,3-dimetil-1-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 2-[[5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karbonil]amino]-3,3-dimetil-butansku kiselinu (primer 194b) i amonijum hlorid kao polazne supstance, i izolovano je (490 mg, 92%); MS (ESI, m/z): 374,5 (M+H<+>).
Primer 195
5-ciklopropil-N-[1-(dimetilamino)-3,3-dimetil-1-oksobutan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 2-[[5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karbonil]amino]-3,3-dimetil-butansku kiselinu (primer 194b) i dimetilamin hidrohlorid kao polazne supstance, i izolovano je (24 mg, 46%); MS (ESI, m/z): 402,6 (M+H<+>).
Primer 196
N-[1-(azetidin-1-il)-3,3-dimetil-1-oksobutan-2-il]-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 2-[[5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karbonil]amino]-3,3-dimetil-butansku kiselinu (Primer 194b) i azetidin (CAN 503-29-7) kao polazne supstance, i izolovano je (29 mg, 54%); MS (ESI, m/z): 414,6 (M+H<+>).
Primer 197
5-ciklopropil-N-[1-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-3,3-dimetil-1-oksobutan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 2-[[5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karbonil]amino]-3,3-dimetil-butansku kiselinu (primer 194b) i 3,3-difluoroazetidin hidrohlorid (CAN 288315-03-7) kao polazne supstance, i izolovano je (31 mg, 53%); MS (ESI, m/z): 450,5 (M+H<+>).
Primer 198
5-ciklopropil-N-[3,3-dimetil-1-(6-oksa-1-azaspiro[3.3]heptan-1-il)-1-oksobutan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 2-[[5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karbonil]amino]-3,3-dimetil-butansku kiselinu (primer 194b) i 6-oksa-1-azaspiro[3.3]heptan, etandioat (1:2) (CAN 1380571-72-1) kao polazne supstance, i izolovano je (27 mg, 46%); MS (ESI, m/z): 456,6 (M+H<+>).
Primer 199
N-(1-amino-3,3-dimetil-1-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid
a) terc-Butil 2-[[5-ciklopropil-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi]piridin-2-karbonil]amino]-3,3-dimetil-butanoat
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-ciklopropil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 68a) i 2-amino-3,3-dimetilbuternu kiselinu terc-butil estar (CAN 99285-38-8) kao polazne supstance, i izolovano je (526 mg, 87%); MS (ESI, m/z): 445,6 (M+H<+>).
b) 2-[[5-ciklopropil-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi]piridin-2-karbonil]amino]-3,3-dimetil-butanska kiselina
U rastvor terc-butil 2-[[5-ciklopropil-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi]piridin-2-karbonil]amino]-3,3-dimetil-butanoata (primer 199a, 0,485 g, 1,09 mmol) u dihlorometanu (3 ml) dodata je trifluorosirćetna kiselina (3,73 g, 2,52 ml, 32,8 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 14 sati. Isparljive supstance su uklonjenje pod vakuumom, i ostatak je rastvoren u toluenu, a zatim uparen do suva. Postupak je dva puta ponovljen, dajući naslovno jedinjenje (446 mg) kao sirovu čvrstu supstancu, koja je korišćena bez prečišćavanja. MS (ESI, m/z): 387,5 (M-H<+>).
c) N-(1-amino-3,3-dimetil-1-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 2-[[5-ciklopropil-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi]piridin-2-karbonil]amino]-3,3-dimetil-butansku kiselinu (Primer 199b) i amonijum hlorid kao polazne supstance, i izolovano je (105 mg, 88%); MS (ESI, m/z): 388,6 (M+H<+>).
Primer 200
5-ciklopropil-N-[3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oksobutan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 2-[[5-ciklopropil-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi]piridin-2-karbonil]amino]-3,3-dimetil-butansku kiselinu (Primer 199b) i metanamin hidrohlorid kao polazne supstance, i izolovano je (28 mg, 54%); MS (ESI, m/z): 402,6 (M+H<+>).
Primer 201
5-ciklopropil-N-[1-(dimetilamino)-3,3-dimetil-1-oksobutan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 2-[[5-ciklopropil-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi]piridin-2-karbonil]amino]-3,3-dimetil-butansku kiselinu (Primer 199b) i dimetilamin hidrohlorid kao polazne supstance, i izolovano je (31 mg, 57%); MS (ESI, m/z): 416,6 (M+H<+>).
Primer 202
N-[1-(azetidin-1-il)-3,3-dimetil-1-oksobutan-2-il]-5-ciklopropil-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 2-[[5-ciklopropil-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi]piridin-2-karbonil]amino]-3,3-dimetil-butansku kiselinu (Primer 199b) i azetidin (CAN 503-29-7) kao polazne supstance, i izolovano je (23 mg, 41%); MS (ESI, m/z): 428,6 (M+H<+>).
Primer 203
5-ciklopropil-N-[1-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-3,3-dimetil-1-oksobutan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 2-[[5-ciklopropil-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi]piridin-2-karbonil]amino]-3,3-dimetil-butansku kiselinu (Primer 199b) i 3,3-difluoroazetidin hidrohlorid (CAN 288315-03-7) kao polazne supstance, i izolovano je (35 mg, 58%); MS (ESI, m/z): 464,6 (M+H<+>).
Primer 204
5-ciklopropil-N-[3,3-dimetil-1-(6-oksa-1-azaspiro[3.3]heptan-1-il)-1-oksobutan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 2-[[5-ciklopropil-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi]piridin-2-karbonil]amino]-3,3-dimetil-butansku kiselinu (Primer 199b) i 6-oksa-1-azaspiro[3.3]heptan, etandioat (1:2) (CAN 1380571-72-1) kao polazne supstance, i izolovano je (23 mg, 38%); MS (ESI, m/z): 470,6 (M+H<+>).
Primer 205
5-ciklopropil-N-[2,2-dimetil-1-(1-metiltetrazol-5-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid (enantiomer A)
Racemat (Primer 164) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Chiralpak AD, izopropanol/heptan), i naslovno jedinjenje je prvi sakupljeni enantiomer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 413,6 (M+H<+>).
Primer 206
5-ciklopropil-N-[2,2-dimetil-1-(1-metiltetrazol-5-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid (enantiomer B)
Racemat (Primer 164) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Chiralpak AD, izopropanol/heptan), i naslovno jedinjenje je drugi sakupljeni enantiomer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 413,6 (M+H<+>).
Primer 207
N-[2-(5-amino-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-ciklopropilpropan-2-il]-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid (enantiomer A)
Racemat (Primer 165b) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne superkritične fluidne hromatografije (Chiralpak AD-H, 20% metanol 0,2% dietilamin), i naslovno jedinjenje je prvi sakupljeni enantiomer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 426,5 (M+H+).
Primer 208
N-[2-(5-amino-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-ciklopropilpropan-2-il]-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid (enantiomer B)
Racemat (Primer 165b) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne superkritične fluidne hromatografije (Chiralpak AD-H, 20% metanol 0,2% dietilamin), i naslovno jedinjenje je drugi sakupljeni enantiomer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 426,5 (M+H<+>).
Primer 209
5-ciklopropil-N-[2,2-dimetil-1-(2-metiltetrazol-5-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid (enantiomer A)
Racemat (Primer 163) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Chiralpak AD, izopropanol/heptan), i naslovno jedinjenje je prvi sakupljeni enantiomer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 413,6 (M+H<+>).
Primer 210
5-ciklopropil-N-[2,2-dimetil-1-(2-metiltetrazol-5-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid (enantiomer B)
Racemat (Primer 163) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Chiralpak AD, izopropanol/heptan), i naslovno jedinjenje je drugi sakupljeni enantiomer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 413,6 (M+H<+>).
Primer 211
5-ciklopropil-N-[2,2-dimetil-1-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid (enantiomer A)
Racemat (Primer 161c) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Chiralpak AD, izopropanol/heptan), i naslovno jedinjenje je prvi sakupljeni enantiomer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 413,6 (M+H<+>).
Primer 212
5-ciklopropil-N-[2,2-dimetil-1-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid (enantiomer B)
Racemat (Primer 161c) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Chiralpak AD, izopropanol/heptan), i naslovno jedinjenje je drugi sakupljeni enantiomer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 413,6 (M+H<+>).
Primer 213
N-[1-(5-amino-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,2-dimetilpropil]-5-ciklopropil-4-((2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)oksipiridin-2-karboksamid
a) N-(1-cijano-2,2-dimetil-propil)-5-ciklopropil-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoksi]piridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-ciklopropil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 68a) i 2-amino-3,3-dimetilbutironitril (CAN 77425-86-6) kao polazne supstance, i izolovano je (2 g, 99%); MS (ESI, m/z): 370,6 (M+H<+>).
b) 5-ciklopropil-N-[1-[(Z)-N'-hidroksikarbamimidoil]-2,2-dimetil-propil]-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi]piridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 78f, koristeći N-(1-cijano-2,2-dimetil-propil)-5-ciklopropil-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi]piridin-2-karboksamid (Primer 213a) kao polaznu supstancu, i izolovano je (1,16 g, 89%); MS (ESI, m/z): 403,5 (M+H<+>).
c) N-[1-(5-amino-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,2-dimetilpropil]-5-ciklopropil-4-((2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)oksipiridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 165b, koristeći 5-ciklopropil-N-[1-[(Z)-N'-hidroksikarbamimidoil]-2,2-dimetil-propil]-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi]piridin-2-karboksamid (primer 213b) kao polaznu supstancu, i izolovano je (163 mg, 28%); MS (ESI, m/z): 428,6 (M+H<+>).
Primer 214
5-ciklopropil-N-[2,2-dimetil-1-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propil]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 78g, koristeći 5-ciklopropil-N-[1-[(Z)-N'-hidroksikarbamimidoil]-2,2-dimetil-propil]-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi]piridin-2-karboksamid (primer 213b) kao polaznu supstancu, i izolovano je (340 mg, 55%); MS (ESI, m/z): 427,6 (M+H<+>).
Primer 215
5-ciklopropil-4-[(3-(metiloksetan-3-il)metoksi]-N-[2-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)propan-2-il]piridin-2-karboksamid
a) 2,4-dihloro-5-ciklopropil-piridin
Smeša 5-bromo-2,4-dihloro-piridina (CAN 849937-4, 4 g, 17,63 mmol), trobaznog kalijum fosfata (11,21 g, 52,89 mmol), ciklopropilboronske kiseline (5,2 g, 35,84 mmol) u toluenu (45 ml) i vodi (5 ml) degasirana je argonom 15 minuta. U ovu reakcionu smešu dodat je paladijum (II) acetat (80 mg, 0,35 mmol) i tricikloheksilfosfin (0,487 g, 1,74 mmol) na 25°C, i reakciona smeša je još 5 min pročišćavana argonom. Reakciona smeša je zatim mešana 12 sati na 100°C. Reakciona smeša je ohlađena na 25°C, i katalizator je filtriran kroz sloj celita, i filtrirani sloj je ispran etil acetatom (3x50 ml). Filtrat je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen iznad natrijum sulfata i uparen do suva. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem pomoću gradijenta heptan/etil acetat, dajući naslovno jedinjenje (2 g, 61%) kao svetložuto ulje. MS (ESI, m/z): 188,2 (M+H<+>).
b) 4-hloro-5-ciklopropil-piridin-2-karbonitril
Rastvor 2,4-dihloro-5-ciklopropilpiridina (primer 215a, 2,2 g, 11,76 mmol) u DMF-u (10 ml) prečišćavan je argonom 10 minuta, uz mešanje. U ovu reakcionu smešu dodat je dicijanocink (926 mg, 7,65 mmol), a zatim DPPF (520 mg, 1,02 mmol) i Pd2dba3 (535 mg, 0,58 mmol). Reakciona smeša je ponovo pročišćavana argonom 10 minuta. Reakciona smeša je zatim mešana 1 sat na 100°C. Katalizator je odvojen filtracijom preko sloja celita, i filtrat je razblažen etil acetatom. Organska faza je isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena iznad natrijum sulfata i uparena do suva. Dobijena sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem pomoću gradijenta heptan/etil acetat, dajući naslovno jedinjenje (1 g, 50%) kao beličastu čvrstu kristalnu supstancu. MS (ESI, m/z): 179,2 (M+H<+>).
c) 5-ciklopropil-4-[(3-metiloksetan-3-il)metoksi]piridin-2-karbonitril
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 123c, koristeći 4-hloro-5-ciklopropil-piridin-2-karbonitril (primer 215b), (3-metiloksetan-3-il)metanol (CAN 3143-02-0) kao polaznu supstancu, i izolovano je (1,73 g, 83%); MS (ESI, m/z): 245,5 (M+H<+>).
d) 5-ciklopropil-4-[(3-metiloksetan-3-il)metoksi]piridin-2-karboksilna kiselina
U rastvor 5-ciklopropil-4-[(3-metiloksetan-3-il)metoksi]pikolinonitrila (1,73 g, 7,08 mmol) u etanolu (20 ml) u bočici otpornoj na mikrotalase dodat je 4,0 M vodeni rastvor kalijum hidroksida (6,2 ml, 24,8 mmol). Boca je zapečaćena, i smeša je mešana na 85°C preko noći. Reakcija je ohlađena na 0°C, pa je dodata mravlja kiselina (1,14 g, 951 μl, 24,8 mmol) da zakiseli reakcionu smešu. Sirovi rastvor je uparen do suva, i sirova supstanca je direktno prečišćena preparativnom HPLC hromatografijom, dajući naslovno jedinjenje (1,34 g, 72%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI, m/z): 264,5 (M+H<+>).
e) 5-ciklopropil-4-[(3-(metiloksetan-3-il)metoksi]-N-[2-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)propan-2-il]piridin-2-karboksamid
U rastvor 5-ciklopropil-4-((3-metiloksetan-3-il)metoksi)pikolinske kiseline (20 mg, 76,0 μmol) u dihlorometanu (1 ml) dodat je DIPEA (24,5 mg, 33,2 μl, 190 μmol) i 4-(4,6-dimetoksi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolin-4-ijum hlorid (23,1 mg, 83,6 μmol). Reakcija je mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi, pa je dodat 2-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)propan-2-amin (CAN 68176-04-5, 15,4 mg, 76.0 μmol), i reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je razblažena dihlorometanom (5 ml) i isprana 0,2 M vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (3 x 10 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (15 ml). Organska faza je osušena iznad magnezijum sulfata i uparena do suva. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem pomoću gradijenta heptan/etil acetat, dajući naslovno jedinjenje (24,3 mg, 71%). MS (ESI, m/z): 449,7 (M+H<+>).
Primer 216
5-ciklopropil-N-[2,2-dimetil-1-(2-metiltetrazol-5-il)propil]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid
a) 5-ciklopropil-N-[2,2-dimetil-1-(2H-tetrazol-5-il)propil]-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoksi]piridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 150b, koristeći N-(1-cijano-2,2-dimetil-propil)-5-ciklopropil-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi]piridin-2-karboksamid (Primer 213a) kao polaznu supstancu, i izolovano je (835 mg, 93%); MS (ESI, m/z): 413,5 (M+H<+>).
b) 5-ciklopropil-N-[2,2-dimetil-1-(2-metiltetrazol-5-il)propil]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 150c, koristeći 5-ciklopropil-N-[2,2-dimetil-1-(2H-tetrazol-5-il)propil]-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi]piridin-2-karboksamid (primer 216a) kao polaznu supstancu, i izolovano je (351 mg, 46%); MS (ESI, m/z): 427,6 (M+H<+>).
Primer 217
5-ciklopropil-N-[2,2-dimetil-1-(1-metiltetrazol-5-il)propil]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 150c, koristeći 5-ciklopropil-N-[2,2-dimetil-1-(2H-tetrazol-5-il)propil]-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi]piridin-2-karboksamid (primer 216a) kao polaznu supstancu, i izolovano je (143 mg, 19%); MS (ESI, m/z): 427,6 (M+H<+>).
Primer 218
N-[1-(5-amino-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,2-dimetilpropil]-5-ciklopropil-4-((2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)oksipiridin-2-karboksamid (epimer A)
Smeša epimera (Primer 213c) je razdvojena na posebne epimere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Reprosil Chiral NR, etanol/heptan), i naslovno jedinjenje je prvi sakupljeni epimer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 428,6 (M+H<+>).
Primer 219
N-[1-(5-amino-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,2-dimetilpropil]-5-ciklopropil-4-((2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)oksipiridin-2-karboksamid (epimer B)
Smeša epimera (Primer 213c) je razdvojena na posebne epimere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Reprosil Chiral NR, etanol/heptan), i naslovno jedinjenje je drugi sakupljeni epimer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 428,6 (M+H<+>).
Primer 220
5-ciklopropil-N-[2,2-dimetil-1-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propil]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid (epimer A)
Smeša epimera (Primer 214) je razdvojena na posebne epimere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Chiralpak AD, etanol/heptan), i naslovno jedinjenje je prvi sakupljeni epimer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 427,6 (M+H<+>).
Primer 221
5-ciklopropil-N-[2,2-dimetil-1-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propil]-4-[(2S)-1,1,1trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid (epimer B)
Smeša epimera (Primer 214) je razdvojena na posebne epimere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Chiralpak AD, etanol/heptan), i naslovno jedinjenje je drugi sakupljeni epimer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 427,6 (M+H<+>).
Primer 222
N-[3-(2-amino-2-oksoetil)oksetan-3-il]-4-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 4-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 53e) i 2-(3-amino-oksetan-3-il)-acetamid (CAN 1417638-25-5) kao polazne supstance, i izolovano je (31 mg, 36%); MS (ESI, m/z): 397,6 (M+H<+>).
Primer 223
N-[3-(2-amino-2-oksoetil)oksetan-3-il]-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
a) 5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karbonitril
U rastvor 5-bromo-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karbonitrila (primer 78c, 587 mg, 2,09 mmol) u suvom toluenu (10 ml) u Šlenkovoj epruveti dodat je 3,3-difluoroazetidin hidrohlorid (298 mg, 2,3 mmol), cezijum karbonat (1,36 g, 4,18 mmol), paladijum diacetat (46,9 mg, 209 μmol) i BINAP (130 mg, 209 μmol). Reakciona smeša je mešana na 120ºC tokom 1 sata. Reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita, i filtrat je razblažen etol acetatom. Organska faza je ekstrahovana 1 M vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organska faza je osušena iznad natrijum sulfata i uparena do suva. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem pomoću gradijenta smeše heptan/etil acetat, dajući naslovno jedinjenje (480 mg, 78%). MS (ESI, m/z): 294,2 (M+H<+>).
b) 5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksilna kiselina
U rastvor 5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karbonitrila (primer 223a, 680 mg, 2,32 mmol) u EtOH (8 ml) u Šlenkovoj epruveti dodat je 4 M vodeni rastvor kalijum hidroksida (651 mg, 11,6 mmol). Reakciona smeša je mešana na 105ºC tokom 2 sata. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i izlivena u levak za odvajanje. Organska faza je ekstrahovana 1 M vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Organska faza je sakupljena, a vodena faza je ponovo ekstrahovana etil acetatom. Spojene organske faze su osušene iznad natrijum sulfata i uparene do suva, dajući naslovno jedinjenje (397 mg, 55%) kao sirovu čvrstu supstancu koja je korišćena bez prečišćavanja. MS (ESI, m/z): 311,2 (M-H<+>).
c) N-[3-(2-amino-2-oksoetil)oksetan-3-il]-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-4-(2,2,2trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 223b) i 2-(3-amino-oksetan-3-il)-acetamid (CAN 1417638-25-5) kao polazne supstance, i izolovano je (42 mg, 31%); MS (ESI, m/z): 425,5 (M+H<+>).
Primer 224
5-ciklopropil-N-[3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oksobutan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid (enantiomer A)
a) 5-ciklopropil-N-[2,2-dimetil-1-(metilkarbamoil)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 2-[[5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karbonil]amino]-3,3-dimetil-butansku kiselinu (primer 194b) i metanamin hidrohlorid kao polazne supstance, i izolovano je (114 mg, 96%) kao racemat; MS (ESI, m/z): 388,6 (M+H<+>).
b) 5-ciklopropil-N-[3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oksobutan-2-il]-4-(2,2,2trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid (enantiomer A)
Racemat (Primer 224a) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Reprosil Chiral NR, etanol/heptan), i naslovno jedinjenje je prvi sakupljeni enantiomer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 388,6 (M+H<+>).
Primer 225
5-ciklopropil-N-[3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oksobutan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid (enantiomer B)
Racemat (Primer 224a) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Reprosil Chiral NR, etanol/heptan), i naslovno jedinjenje je drugi sakupljeni enantiomer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 388,6 (M+H<+>).
Primer 226
N-[1-(5-amino-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,2-dimetilpropil]-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid (enantiomer A)
Racemat (Primer 192) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Reprosil Chiral NR, etanol/heptan), i naslovno jedinjenje je prvi sakupljeni enantiomer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 414,6 (M+H<+>).
Primer 227
N-[1-(5-amino-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,2-dimetilpropil]-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid (enantiomer B)
Racemat (Primer 192) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Reprosil Chiral NR, etanol/heptan), i naslovno jedinjenje je drugi sakupljeni enantiomer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 414,6 (M+H<+>).
Primer 228
5-ciklopropil-N-[1-ciklopropil-2-(1-metiltetrazol-5-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid (enantiomer A)
Racemat (Primer 151) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Chiralpak AD, izopropanol/heptan), i naslovno jedinjenje je prvi sakupljeni enantiomer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 425,7 (M+H<+>).
Primer 229
5-ciklopropil-N-[2-ciklopropil-4-(metilamino)-4-oksobutan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
a) terc-Butil 3-(terc-butilsulfinilamino)-3-ciklopropil-butanoat
U rastvor terc-butil acetata (1,29 g, 1,48 ml, 11,1 mmol) u THF-u (20 ml) ohlađen na -78°C dodat je 2 M rastvor litijum diizopropilamina u smeši THF/n-heptan (5,55 ml, 11,1 mmol) tokom 10 minuta. Reakciona smeša je mešana 40 minuta na -78°C, a zatim je dodat rastvor (E)-N-(1-ciklopropiletiliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid (CAN 1426425-10-6, 1,6 g, 8,54 mmol) u THF-u (5 ml) u reakciju ohlađenu na -78°C. Reakcija je mešana na -78°C 90 minuta, pa je ostavljena da se zagreje na 0°C. Nakon mešanja na 0°C tokom 1 sata, reakcija je prekinuta dodatkom vode. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je osušena iznad natrijum sulfata i uparena do suva. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem pomoću gradijenta smeše heptan/etil acetat, dajući naslovno jedinjenje (1,93 g, 75%). MS (ESI, m/z): 304,5 (M+H<+>).
b) terc-Butil 3-amino-3-ciklopropil-butanoat
terc-Butil 3-(terc-butilsulfinilamino)-3-ciklopropil-butanoat (primer 229a, 1,93 g, 6,36 mmol) je rastvoren u 4 M rastvoru hlorovodonične kiseline u dioksanu (4,77 ml, 19,1 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i izlivena u levak za odvajanje. Organska faza je ekstrahovana 2 M vodenim rastvorom natrijum karbonata. Organska faza je osušena iznad natrijum sulfata i uparena do suva, dajući naslovno jedinjenje (1,08 g, 85%) kao sirovo ulje koje je korišćeno bez prečišćavanja. MS (ESI, m/z): 200,3 (M+H<+>).
c) terc-Butil 3-ciklopropil-3-[[5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karbonil]amino]butanoat
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 48c) i terc-butil 3-amino-3-ciklopropil-butanoat (primer 229b) kao polazne supstance, i izolovano je (890 mg, 88%); MS (ESI, m/z): 443,6 (M+H<+>).
d) 3-ciklopropil-3-[[5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karbonil]amino]butanska kiselina
U rastvor terc-butil 3-ciklopropil-3-[[5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karbonil]amino]-butanoata (primer 229c, 0,890 g, 2,01 mmol) u dihlorometanu (11 ml) dodata je trifluorosirćetna kiselina (4,59 g, 3,1 ml, 40,2 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 14 sati. Isparljive supstance su uklonjenje pod vakuumom, i ostatak je rastvoren u toluenu, a zatim uparen do suva. Postupak je dva puta ponovljen, dajući naslovno jedinjenje (1 g) kao sirovu čvrstu supstancu, koja je korišćena bez prečišćavanja. MS (ESI, m/z): 387,5 (M+H<+>).
e) 5-ciklopropil-N-[2-ciklopropil-4-(metilamino)-4-oksobutan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 3-ciklopropil-3-[[5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karbonil]amino]butansku kiselinu (Primer 229d) i metanamin hidrohlorid kao polazne supstance, i izolovano je (90 mg, 58%); MS (ESI, m/z): 400,5 (M+H<+>).
Primer 230
N-(4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 3-ciklopropil-3-[[5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karbonil]amino]butansku kiselinu (Primer 229d) i amonijum hlorid kao polazne supstance, i izolovano je (72 mg, 48%); MS (ESI, m/z): 386,6 (M+H<+>).
Primer 231
5-ciklopropil-N-[3-[2-(metilamino)-2-oksoetil]oksetan-3-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
a) 2-(3-aminooksetan-3-il)-N-metil-acetamid
Rastvor (3-aminooksetan-3-il)-sirćetne kiseline etil estra (CAN 1207175-54-9, 0,3 g, 1,88 mmol) u 41% vodenom rastvoru metanamina (1,86 g, 2,09 ml, 24,5 mmol) mešan je preko noći na 60°C. Reakcija je uparena do suva, dajući naslovno jedinjenje (278 mg, 102%) kao sirovu čvrstu supstancu koja je korišćena bez prečišćavanja. MS (ESI, m/z): 145,2 (M+H<+>).
b) 5-ciklopropil-N-[3-[2-(metilamino)-2-oksoetil]oksetan-3-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 48c) i 2-(3-aminooksetan-3-il)-N-metil-acetamid (primer 231a) kao polazne supstance, i izolovano je (25 mg, 43%); MS (ESI, m/z): 388,6 (M+H<+>).
Primer 232
5-ciklopropil-N-[3-[2-(metilamino)-2-oksoetil]oksetan-3-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-ciklopropil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 68a) i 2-(3-aminooksetan-3-il)-N-metil-acetamid (primer 231a) kao polazne supstance, i izolovano je (25 mg, 43%); MS (ESI, m/z): 402,6 (M+H<+>).
Primer 233
5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-N-[3-(2-(metilamino)-2-oksoetil)oksetan-3-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 223b) i 2-(3aminooksetan-3-il)-N-metil-acetamid (primer 231a) kao polazne supstance, i izolovano je (25 mg, 43%); MS (ESI, m/z): 439,5 (M+H<+>).
Primer 234
5-ciklopropil-N-[3-(3-fluoropropilkarbamoil)pentan-3-il]-4-[(3-metiloksetan-3-il)metoksi]piridin-2-karboksamid
U rastvor 2-(terc-butoksikarbonilamino)-2-etilbutanske kiseline (CAN 139937-99-8, 150 mg, 649 μmol) u dihlorometanu (4 ml) dodat je N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (210 mg, 283 μl, 1,62 mmol) i 4-(4,6-dimetoksi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolin-4-ijum hlorid (197 mg, 713 μmol). Reakcija je mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi, pa je dodat 3-fluoropropan-1-amin hidrohlorid (73,6 mg, 649 μmol), i reakciona smeša je mešana preko noći na 35°C. Reakcija je zatim razblažena dihlorometanom (5 ml) i isprana 0,2 M vodenim rastvorom hlorovodonika (3 x 10 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (15 ml). Organska faza je osušena iznad magnezijum sulfata i uparena do suva. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na silika gelu, eluiranjem pomoću gradijenta heptan/etil acetat, dajući beli prah (128 mg), koji je rastvoren u dihlorometanu (1 ml), pa je dodat 2,0 M rastvor hlorovodonične kiseline u dietil etru (606 ul, 1,21 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, i nastala je bela suspenzija. Isparljive supstance su uklonjene pod vakuumom, dajući sirovi amin (43 mg) kao hidrohloridnu so koja je korišćena bez prečišćavanja. U rastvor 5-ciklopropil-4-((3-metiloksetan-3-il)metoksi)pikolinske kiseline (primer 215d, 20 mg, 76,0 μmol) u dihlorometanu (1 ml) dodat je N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (24,5 mg, 33,2 μl, 190 μmol) i 4-(4,6-dimetoksi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolin-4-ijum hlorid (23,1 mg, 83,6 μmol). Reakcija je mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi, pa je dodat prethodno dobijen sirovi amin (17,2 mg, 76,0 μmol), i reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je razblažena dihlorometanom (5 ml) i isprana 0,2 M vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (3 x 10 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (15 ml). Organska faza je osušena iznad magnezijum sulfata i uparena do suva. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem pomoću gradijenta heptan/etil acetat, dajući naslovno jedinjenje (9,8 mg, 30%). MS (ESI, m/z): 436,6 (M+H<+>).
Primer 235
N-[3-[[3-hloro-2-fluoropropil]karbamoil]pentan-3-il]-5-ciklopropil-4-[(3-metiloksetan-3-il)metoksi]piridin-2-karboksamid
U rastvor 2-(terc-butoksikarbonilamino)-2-etilbutanske kiseline (CAN 139937-99-8, 150 mg, 649 μmol) u dihlorometanu (4 ml) dodat je N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (210 mg, 283 μl, 1,62 mmol) i 4-(4,6-dimetoksi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolin-4-ijum hlorid (197 mg, 713 μmol). Reakcija je mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi, pa je dodat 3-fluoroazetidin hidrohlorid (72,3 mg, 649 μmol), i reakciona smeša je mešana preko noći na 35°C. Reakcija je zatim razblažena dihlorometanom (5 ml) i isprana 0,2 M vodenim rastvorom hlorovodonika (3 x 10 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (15 ml). Organska faza je osušena iznad magnezijum sulfata i uparena do suva. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na silika gelu, eluiranjem pomoću gradijenta heptan/etil acetat, dajući beli prah (72 mg), koji je rastvoren u dihlorometanu (1 ml), pa je dodat 2,0 M rastvor hlorovodonične kiseline u dietil etru (999 ul, 2,0 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Isparljive supstance su uklonjene pod vakuumom, dajući sirovi amin kao hidrohloridnu so (71 mg) koja je korišćena bez prečišćavanja, i kontaminirana je sporednim proizvodom gde je prsten azetidina otvoren hlorovodoničnom kiselinom. U rastvor 5-ciklopropil-4-((3-metiloksetan-3-il)metoksi)pikolinske kiseline (primer 215d, 20 mg, 76,0 μmol) u dihlorometanu (1 ml) dodat je N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (24,5 mg, 33,2 μl, 190 μmol) i 4-(4,6-dimetoksi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolin-4-ijum hlorid (23,1 mg, 83,6 μmol). Reakcija je mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi, pa je dodat prethodno dobijen sirovi amin (17,2 mg, 76,0 μmol), i reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je razblažena dihlorometanom (5 ml) i isprana 0,2 M vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (3 x 10 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (15 ml). Organska faza je osušena iznad magnezijum sulfata i uparena do suva. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem pomoću gradijenta heptan/etil acetat, dajući naslovno jedinjenje (1,8 mg, 5%) kao sporedni proizvod. MS (ESI, m/z): 470,7 (M+H<+>).
Primer 236
5-ciklopropil-N-[3-hidroksi-3-metil-1-(metilamino)-1-oksobutan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
a) terc-Butil N-[2-hidroksi-2-metil-1-(metilakarbamoil)propil]karbamat
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 2-tercbutoksikarbonilamino-3-hidroksi-3-metil-buternu kiselinu (CAN 105504-72-1) i metanamin hidrohlorid kao polazne supstance, i izolovano je (486 mg, 38%); MS (ESI, m/z): 247,2 (M+H<+>).
b) 5-ciklopropil-N-[3-hidroksi-3-metil-1-(metilamino)-1-oksobutan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
U rastvor terc-butil N-[2-hidroksi-2-metil-1-(metilkarbamoil)propil]karbamata (primer 236a, 760 mg, 1,94 mmol) u dihlormetanu (3 ml) dodata je trifluorosirćetna kiselina (3,00 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je uparena do suva, i sirovi ostatak je rastvoren u toluenu. Isparljive supstance su uklonjene pod vakuumom, dajući belu čvrstu supstancu koja je sušena pod visokim vakuumom preko noći, dajući sirovi amin (680 mg) kao trifluoroacetatnu so koja je korišćena bez prečišćavanja.
Sirova amino so je korišćena za sintezu naslovnog jedinjenja analogno Primeru 112e, koristeći 5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 48c) kao polaznu supstancu, i izolovano je (25 mg, 25%); MS (ESI, m/z): 390,6 (M+H<+>).
Primer 237
5-ciklopropil-N-[3-fluoro-3-metil-1-(metilamino)-1-oksobutan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
U rastvor 5-ciklopropil-N-[3-hidroksi-3-metil-1-(metilamino)-1-oksobutan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamida (primer 236b, 75 mg, 193 μmol) u suvom dihlorometanu (2 ml) pod atmosferom argona dodat je DAST (38,8 mg, 31,8 μl, 241 μmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom i ekstrahovana pomoću 1 M vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Organska faza je osušena iznad natrijum sulfata i uparena do suva. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem pomoću gradijenta smeše heptan/etil acetat, dajući naslovno jedinjenje (25 mg, 33%). MS (ESI, m/z): 392,6 (M+H<+>).
Primer 238
5-ciklopropil-N-[3-hidroksi-3-metil-1-(metilamino)-1-oksobutan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid
U rastvor terc-butil N-[2-hidroksi-2-metil-1-(metilkarbamoil)propil]karbamata (primer 236a, 760 mg, 1,94 mmol) u dihlormetanu (3 ml) dodata je trifluorosirćetna kiselina (3,00 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je uparena do suva, i sirovi ostatak je rastvoren u toluenu. Isparljive supstance su uklonjene pod vakuumom, dajući belu čvrstu supstancu koja je sušena pod visokim vakuumom preko noći, dajući sirovi amin (680 mg) kao trifluoroacetatnu so koja je korišćena bez prečišćavanja. Sirova amino so je korišćena za sintezu naslovnog jedinjenja analogno Primeru 112e, koristeći 5-ciklopropil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 68a) kao polaznu supstancu, i izolovano je naslovno jedinjenje (76 mg, 59%); MS (ESI, m/z): 404,6 (M+H<+>).
Primer 239
N-(1-amino-3,3-dimetil-1-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid (epimer A)
Smeša epimera (Primer 199c) je razdvojena na posebne epimere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Chiralpak AD, izopropanol/heptan), i naslovno jedinjenje je prvi sakupljeni epimer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 388,6 (M+H<+>).
Primer 240
N-(1-amino-3,3-dimetil-1-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid (epimer B)
Smeša epimera (Primer 199c) je razdvojena na posebne epimere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Chiralpak AD, izopropanol/heptan), i naslovno jedinjenje je drugi sakupljeni epimer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 388,6 (M+H<+>).
Primer 241
5-ciklopropil-N-[2-ciklopropil-4-(metilamino)-4-oksobutan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid (enantiomer A)
Racemat (Primer 229e) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Chiralpak AD, etanol/heptan), i naslovno jedinjenje je prvi sakupljeni enantiomer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 400,6 (M+H<+>).
Primer 242
5-ciklopropil-N-[2-ciklopropil-4-(metilamino)-4-oksobutan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid (enantiomer B)
Racemat (Primer 229e) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Chiralpak AD, etanol/heptan), i naslovno jedinjenje je drugi sakupljeni enantiomer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 400,6 (M+H<+>).
Primer 243
N-[4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il]-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid (enantiomer A)
Racemat (Primer 230) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Chiralpak AD, izopropanol/heptan), i naslovno jedinjenje je prvi sakupljeni enantiomer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 386,6 (M+H<+>).
Primer 244
N-[4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il]-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid (enantiomer B)
Racemat (Primer 230) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Chiralpak AD, izopropanol/heptan), i naslovno jedinjenje je drugi sakupljeni enantiomer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 386,6 (M+H<+>).
Primer 245
5-ciklopropil-N-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-(3-metiloksetan-3-il)metil]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
a) 2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-(3-metiloksetan-3-il)metil]propan-2-sulfinamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 174a, koristeći (NE)-2-metil-N-[(3metiloksetan-3-il)metilen]propan-2-sulfinamid (CAN 1450658-44-2) kao polaznu supstancu, i izolovano je (1,23 g, 67%); MS (ESI, m/z): 288,5 (M+H<+>).
b) (5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-(3-metiloksetan-3-il)metanamin
U rastvor 2-metil-N-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-(3-metiloksetan-3-il)metil]propan-2-sulfinamida (primer 245a, 1,23 g, 4,28 mmol) u metanolu (20 ml) je dodat 4 M rastvor hlorovodonične kiseline u dioksanu (1,61 ml, 6,42 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom, i ostatak je rastvoren u etil acetatu. Organska faza je ekstrahovana sa 5 ml 2 M vodenog rastvora natrijum karbonata. Organska faza je sakupljena, a vodena faza je ponovo ekstrahovana etil acetatom. Spojene organske faze su osušene iznad natrijum sulfata i uparene do suva. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem pomoću gradijenta dihlorometan/metanol, dajući naslovno jedinjenje (179 mg, 23%). MS (ESI, m/z): 184,5 (M+H<+>).
c) 5-ciklopropil-N-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-(3-metiloksetan-3-il)metil]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 48c) i (5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-(3-metiloksetan-3-il)metanamin (primer 245b) kao polazne supstance, i izolovano je (25 mg, 35%); MS (ESI, m/z): 427,7 (M+H<+>).
Primer 246
5-ciklopropil-N-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-(3-metiloksetan-3-il)metil]-4-[(2S)1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-ciklopropil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 68a) i (5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-(3-metiloksetan-3-il)metanamin (primer 245b) kao polazne supstance, i izolovano je (31 mg, 44%); MS (ESI, m/z): 441,7 (M+H<+>).
Primer 247
5-ciklopropil-N-[2-ciklopropil-4-(metilamino)-4-oksobutan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid
a) terc-Butil 3-ciklopropil-3-[[5-ciklopropil-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi]piridin-2-karbonil]amino]butanoat
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-ciklopropil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 68a) i terc-butil 3-amino-3-ciklopropil-butanoat (primer 229b) kao polazne supstance, i izolovano je (467 mg, 56%); MS (ESI, m/z): 457,6 (M+H<+>).
b) 3-ciklopropil-3-[[5-ciklopropil-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi]piridin-2-karbonil]amino]butanska kiselina
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 229d, koristeći terc-butil 3-ciklopropil-3-[[5-ciklopropil-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi]piridin-2-karbonil]amino]butanoat (primer 247a) kao polaznu supstancu, i izolovano je (424 mg) kao sirova čvrsta supstanca; MS (ESI, m/z): 401,2 (M+H<+>).
c) 5-ciklopropil-N-[2-ciklopropil-4-(metilamino)-4-oksobutan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 3-ciklopropil-3-[[5-ciklopropil-4-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi]piridin-2-karbonil]amino]butansku kiselinu (primer 247b) i metanamin hidrohlorid kao polazne supstance, i izolovano je (180 mg, 83%); MS (ESI, m/z): 414,2 (M+H<+>).
Primer 248
N-(4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 3-ciklopropil-3-[[5-ciklopropil-4-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi]piridin-2-karbonil]amino]butansku kiselinu (primer 247b) i amonijum hlorid kao polazne supstance, i izolovano je (150 mg, 72%); MS (ESI, m/z): 400,2 (M+H<+>).
Primer 249
5-ciklopropil-N-[2-ciklopropil-4-(metilamino)-4-oksobutan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid (epimer A)
Smeša epimera (Primer 247c) je razdvojena na posebne epimere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Chiralpak AD, etanol/heptan), i naslovno jedinjenje je prvi sakupljeni epimer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 414,3 (M+H<+>).
Primer 250
5-ciklopropil-N-[2-ciklopropil-4-(metilamino)-4-oksobutan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid (epimer B)
Smeša epimera (Primer 247c) je razdvojena na posebne epimere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Chiralpak AD, etanol/heptan), i naslovno jedinjenje je drugi sakupljeni epimer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 414,3 (M+H<+>).
Primer 251
N-[2-amino-1-(3-metiloksetan-3-il)-2-oksoetil]-5-ciklopropil-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid (enantiomer B)
a) N-[cijano-(3-metiloksetan-3-il)metil]-2-metil-propan-2-sulfinamid
U rastvor (NE)-2-metil-N-[(3-metiloksetan-3-il)metilen]propan-2-sulfinamida (CAN 1450658-44-2, 1,3 g, 6,39 mmol) u suvom THF-u (35 ml) pod atmosferom argona dodat je cezijum fluorid (1,17 g, 7,67 mmol), a nakon toga trimetilsilil cijanid (761 mg, 1,03 ml, 7,67 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom, a zatim razblažena etil acetatom. Organska faza je ekstrahovana vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je osušena iznad natrijum sulfata i uparena do suva. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem pomoću gradijenta smeše heptan/etil acetat, dajući naslovno jedinjenje (1,21 g, 82%). MS (ESI, m/z): 231,6 (M+H<+>).
b) 2-amino-2-(3-metiloksetan-3-il)acetonitril
U rastvor N-[cijano-(3-metiloksetan-3-il)metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (primer 251a, 1,5 g, 6,51 mmol) u metanolu (40 ml) ohlađen na 0°C dodat je rastvor hlorovodonične kiseline u dioksanu (2,44 ml, 9,77 mmol), i reakciona smeša je mešana na 0°C 2 sata. U reakcionu smešu je dodat trietilamin (1,32 g, 1,82 ml, 13,0 mmol), i zatim je smeša koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je direktno prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu, eluiranjem gradijentom dihlorometan/metanol, dajući naslovno jedinjenje (854 mg) kao žuto ulje, koje nije sasvim čisto, i koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI, m/z): 127,1 (M+H<+>).
c) N-[cijano-(3-metiloksetan-3-il)metil]-5-ciklopropil-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoksi]piridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-ciklopropil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 68a) i 2-amino-2-(3-metiloksetan-3-il)acetonitril (primer 251b) kao polazne supstance, i izolovano je (180 mg, 83%); MS (ESI, m/z): 384,6 (M+H<+>).
d) N-[2-amino-1-(3-metiloksetan-3-il)-2-oksoetil]-5-ciklopropil-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid (epimer B)
U rastvor N-[cijano-(3-metiloksetan-3-il)metil]-5-ciklopropil-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi]piridin-2-karboksamida (primer 251c, 0,17 g, 443 μmol) u etanolu (3 ml) dodat je 4 M vodeni rastvor natrijum hidroksida (554 μl, 2,22 mmol) i 35% vodeni rastvor H2O2 (215 mg, 190 μl, 2,22 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod vakuumom, i razblažena etil acetatom. Organska faza je ekstrahovana 1 M vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organska faza je sakupljena, a vodena faza je ponovo ekstrahovana etil acetatom. Spojene organske faze su osušene iznad natrijum sulfata i uparene do suva. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na silika gelu, eluiranjem pomoću gradijenta smeše heptan/etil acetat, dajući smešu epimera koja je zatim razdvojena na pojedinačne epimere preparativnom hiralnom HPLC hromatografijom (Chiralpak AD, etanol/heptan), i naslovno jedinjenje je sakupljeno kao drugi epimer, i izolovano kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 402,6 (M+H<+>).
Primer 252
5-ciklopropil-N-[3-hidroksi-3-metil-1-(metilamino)-1-oksobutan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid (epimer A)
Smeša epimera (Primer 238) je razdvojena na posebne epimere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Chiralpak AD, etanol/heptan), i naslovno jedinjenje je prvi sakupljeni epimer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 404,3 (M+H<+>).
Primer 253
5-ciklopropil-N-[3-hidroksi-3-metil-1-(metilamino)-1-oksobutan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid (epimer B)
Smeša epimera (Primer 238) je razdvojena na posebne epimere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Chiralpak AD, etanol/heptan), i naslovno jedinjenje je drugi sakupljeni epimer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 404,3 (M+H<+>).
Primer 254
5-ciklopropil-N-[(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-(3-metiloksetan-3-il)metil]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid (epimer A)
a) 2-(terc-butilsulfinilamino)-N'-hidroksi-2-(3-metiloksetan-3-il)acetamidin
U rastvor N-[cijano-(3-metiloksetan-3-il)metil]-2-metil-propan-2-sulfinamida (primer 251a, 680 mg, 2,95 μmol) u etanolu (15 ml) dodat je kalijum karbonat (408 mg, 2,95 mmol) i hidroksilamin hidrohlorid (226 mg, 3,25 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta, nakon čega je mešana na 50°C preko noći. Reakcija je razblažena etanolom i na nekoliko minuta podvrgnuta ultrazvuku, a zatim je nerastvorna supstanca uklonjena filtracijom. Filtrat je pod vakuumom koncentrovan do suva, dajući sirovu žutu gumastu supstancu kao naslovno jedinjenje (892 mg), koje je korišćeno bez prečišćavanja. MS (ESI, m/z): 264,3 (M+H+).
b) (5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-(3-metiloksetan-3-il)metanamin
U rastvor 2-(terc-butilsulfinilamino)-N'-hidroksi-2-(3-metiloksetan-3-il)acetamidina (primer 254a, 0,25 g, 949 μmol) u izopropanolu (5,00 ml) dodat je 1,1-dimetoksi-N,N-dimetiletanamin (506 mg, 3,8 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvor 4 M hlorovodonične kiseline u dioksanu (1,19 ml, 4,75 mmol) dodat je u reakcionu smešu ohlađenu na 0°C, i reakcija je mešana 2 sata na 0°C. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i ekstrahovana pomoću 2 M vodenog rastvora natrijum karbonata. Organska faza je sakupljena, a vodena faza je ponovo ekstrahovana etil acetatom. Spojene organske faze su osušene iznad natrijum sulfata i uparene do suva. Sirova supstanca je direktno prečišćena fleš hromatografijom na silika gelu, eluiranjem gradijentom dihlorometan/metanol, dajući naslovno jedinjenje (35 mg, 20%) kao žuto ulje, koje nije sasvim čisto, i koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI, m/z): 184,1 (M+H<+>).
c) 5-ciklopropil-N-[(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-(3-metiloksetan-3-il)metil]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-ciklopropil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 68a) i (5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-(3-metiloksetan-3-il)metanamin (primer 254b) kao polazne supstance, i izolovano je (47 mg, 55%); MS (ESI, m/z): 441,3 (M+H<+>).
d) 5-ciklopropil-N-[(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-(3-metiloksetan-3-il)metil]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid (epimer A)
Smeša epimera (Primer 254c) je razdvojena na posebne epimere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Chiralpak AD, izopropanol/heptan), i naslovno jedinjenje je prvi sakupljeni epimer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 441,3 (M+H<+>).
Primer 255
5-ciklopropil-N-[(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-(3-metiloksetan-3-il)metil]-4-[(2S)1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid (epimer B)
Smeša epimera (Primer 254c) je razdvojena na posebne epimere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Chiralpak AD, izopropanol/heptan), i naslovno jedinjenje je drugi sakupljeni epimer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 441,3 (M+H<+>).
Primer 256
N-(1-amino-3,3-dimetil-1-oksobutan-2-il)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 223b) i 2-amino-3,3-dimetil-butiramid; hidrohlorid (CAN 113582-42-6) kao polazne supstance, i izolovano je (32 mg, 47%); MS (ESI, m/z): 425,3 (M+H<+>).
Primer 257
N-(1-amino-3,3-dimetil-1-oksobutan-2-il)-4-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 4-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 53e) i 2-amino-3,3-dimetilbutiramid; hidrohlorid (CAN 113582-42-6) kao polazne supstance, i izolovano je (58 mg, 83%); MS (ESI, m/z): 397,3 (M+H<+>).
Primer 258
N-(4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid (epimer A)
Smeša epimera (Primer 248) je razdvojena na posebne epimere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Lux 5u Amylose-2, izopropanol/heptan), i naslovno jedinjenje je prvi sakupljeni epimer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 400,2 (M+H<+>).
Primer 259
N-(4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid (epimer B)
Smeša epimera (Primer 248) je razdvojena na posebne epimere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Lux 5u Amylose-2, izopropanol/heptan), i naslovno jedinjenje je drugi sakupljeni epimer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 400,2 (M+H<+>).
Primer 260
N-(1-amino-3,3-dimetil-1-oksobutan-2-il)-4-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karboksamid (enantiomer A)
Racemat (Primer 257) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Reprosil Chiral NR, etanol/heptan), i naslovno jedinjenje je prvi sakupljeni enantiomer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 397,3 (M+H<+>).
Primer 261
N-(1-amino-3,3-dimetil-1-oksobutan-2-il)-4-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karboksamid (enantiomer B)
Racemat (Primer 257) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Reprosil Chiral NR, etanol/heptan), i naslovno jedinjenje je drugi sakupljeni enantiomer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 397,3 (M+H<+>).
Primer 262
N-(1-amino-3,3-dimetil-1-oksobutan-2-il)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid (enantiomer A)
Racemat (Primer 256) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Reprosil Chiral NR, etanol/heptan), i naslovno jedinjenje je prvi sakupljeni enantiomer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 425,3 (M+H<+>).
Primer 263
N-(1-amino-3,3-dimetil-1-oksobutan-2-il)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid (enantiomer B)
Racemat (Primer 256) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Reprosil Chiral NR, etanol/heptan), i naslovno jedinjenje je drugi sakupljeni enantiomer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 425,3 (M+H<+>).
Primer 264
N-[3-(2-amino-2-oksoetil)-1,1-dioksotietan-3-il]-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 223b) i 2-(3-amino-1,1-diokso-tietan-3-il)acetamid (primer 160d) kao polazne supstance, i izolovano je (20 mg, 27%); MS (ESI, m/z): 473,3 (M+H<+>).
Primer 265
N-[3-(2-amino-2-oksoetil)-1,1-dioksotietan-3-il]-5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi]piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 142b) i 2-(3-amino-1,1-diokso-tietan-3-il)acetamid (primer 160d) kao polazne supstance, i izolovano je (9,3 mg, 12%); MS (ESI, m/z): 470,3 (M+H<+>).
Primer 266
N-[3-(2-amino-2-oksoetil)-1,1-dioksotietan-3-il]-5-ciklopropil-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-ciklopropil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 68a) i 2-(3-amino-1,1-diokso-tietan-3-il)acetamid (primer 160d) kao polazne supstance, i izolovano je (19,3 mg, 28%); MS (ESI, m/z): 436,3 (M+H<+>).
Primer 267
N-[3-(2-amino-2-oksoetil)-1,1-dioksotietan-3-il]-4-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 4-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 53e) i 2-(3-amino-1,1-diokso-tietan-3-il)acetamid (primer 160d) kao polazne supstance, i izolovano je (35 mg, 42%); MS (ESI, m/z): 445,3 (M+H<+>).
Primer 268
N-[2-amino-1-(3-metiloksetan-3-il)-2-oksoetil]-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid (enantiomer A)
a) N-[cijano-(3-metiloksetan-3-il)metil]-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 48c) i 2-amino-2-(3-metiloksetan-3-il)acetonitril (primer 251b) kao polazne supstance, i izolovano je (105 mg, 85%); MS (ESI, m/z): 370,3 (M+H<+>).
b) N-[2-amino-1-(3-metiloksetan-3-il)-2-okso-etil]-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 251d, koristeći N-[cijano-(3-metiloksetan-3-il)metil]-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid (primer 268a) kao polaznu supstancu, i izolovano je (79 mg, 72%); MS (ESI, m/z): 388,3 (M+H<+>).
c) N-[2-amino-1-(3-metiloksetan-3-il)-2-oksoetil]-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid (enantiomer A)
Racemat (Primer 268b) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Reprosil Chiral NR, izopropanol/heptan), i naslovno jedinjenje je prvi sakupljeni enantiomer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 388,6 (M+H<+>).
Primer 269
N-[2-amino-1-(3-metiloksetan-3-il)-2-oksoetil]-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid (enantiomer B)
Racemat (Primer 268b) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Reprosil Chiral NR, izopropanol/heptan), i naslovno jedinjenje je drugi sakupljeni enantiomer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 388,6 (M+H<+>).
Primer 270
N-[4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il]-5-ciklopropil-4-(2-fluoroetoksi)piridin-2-karboksamid (enantiomer A)
a) Etil 3-(terc-butilsulfinilamino)-3-ciklopropil-butanoat
U bocu koja sadrži cink (napomena: cink u prahu je aktiviran mešanjem 10 g u 20 ml 2,0 M vodenog rastvora HCl (pažnja: jako egzotermna reakcija)) (3,49 g, 53,4 mmol) i bakar (I) hlorid (529 mg, 5,34 mmol) pod mlazom argona dodat je suvi THF (10,0 ml), suspenzija je mešana pod refluksom 30 minuta, a zatim je uklonjeno kupatilo za zagrevanje. Polako je dodat rastvor etil 2-bromoacetata (1,78 g, 10,7 mmol, ekv: 2,0) u suvom THF-u (5,00 ml) (pažnja: egzotermna reakcija), po završetku dodavanja suspenzija je mešana 30 min na sobnoj temperaturi, a zatim 30 min na 50°C. Reakcija je zatim ohlađena do 0°C, i u reakciju je dodat rastvor (E)-N-(1-ciklopropiletiliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida (1 g, 5,34 mmol) u suvom THF-u (5,00 ml). Reakcija je zatim mešana na 0°C i ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu preko noći. Reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita, i pogača dobijena filtriranjem je dva puta isprana etil acetatom. Filtrat je ispran 0,25 M vodenim rastvorom limunske kiseline, i 1 M vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organska faza je osušena iznad natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem pomoću gradijenta smeše heptan/etil acetat, dajući naslovno jedinjenje (1,16 g, 79%) kao žuto ulje; MS (ESI, m/z): 276,3 (M+H<+>).
b) 3-(terc-butilsulfinilamino)-3-ciklopropil-butanamid
Rastvor etil 3-ciklopropil-3-(1,1-dimetiletilsulfinilamido)butanoata (1,16 g, 4,21 mmol) u 7 N amonijaku u metanolu (20 ml, 140 mmol) u zatopljenoj epruveti otpornoj na mikrotalase mešan je na 45°C preko noći. Isparljive supstance su uklonjene pod vakuumom, i ostatak je direktno prečišćen fleš hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem pomoću gradijenta dihlorometan/metanol, dajući naslovno jedinjenje (155 mg, 15%); MS (ESI, m/z): 247,2 (M+H<+>).
c) 3-amino-3-ciklopropil-butanamid
U rastvor 3-ciklopropil-3-(1,1-dimetilsulfinilamido)butanamida (442 mg, 1,79 mmol) u metanolu (8 ml) je dodat 4,0 M rastvor hlorovodonične kiseline u dioksanu (1,35 ml, 5,38 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Isparljive supstance su uklonjene pod vakuumom, i ostatak je rastvoren u etil acetatu. Organska faza je ekstrahovana 2 M vodenim rastvorom natrijum karbonata. Organska faza je sakupljena, a vodena faza je ponovo ekstrahovana etil acetatom. Spojene organske faze su osušene iznad natrijum sulfata i uparene do suva. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem pomoću gradijenta dihlorometan/(rastvor 3% vod. NH3 u metanolu), dajući naslovno jedinjenje (213 mg, 83%); MS (ESI, m/z): 143,1 (M+H<+>).
d) N-(3-amino-1-ciklopropil-1-metil-3-okso-propil)-5-ciklopropil-4-(2-fluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-ciklopropil-4-(2-fluoroetoksi)piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 146b) i 3-amino-3-ciklopropil-butanamid (primer 270c) kao polazne supstance, i izolovano je (65 mg, 56%) kao; MS (ESI, m/z): 350,3 (M+H<+>).
e) N-[4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il]-5-ciklopropil-4-(2-fluoroetoksi)piridin-2-karboksamid (enantiomer A)
Racemat (Primer 270d) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Chiralpak AD, etanol/heptan), i naslovno jedinjenje je prvi sakupljeni enantiomer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 350,3 (M+H<+>).
Primer 271
N-[4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il]-5-ciklopropil-4-(2-fluoroetoksi)piridin-2-karboksamid (enantiomer B)
Racemat (Primer 270d) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Chiralpak AD, etanol/heptan), i naslovno jedinjenje je drugi sakupljeni enantiomer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 350,3 (M+H<+>). Sakupljeni enantiomer ima levorotacione osobine prema uočenoj optičkoj aktivnosti izmerenoj tokom preparativne hiralne HPLC hromatografije.
Primer 272
N-[4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il]-5-ciklopropil-4-(2,2-difluoroetoksi)piridin-2-karboksamid (enantiomer A)
a) N-(3-amino-1-ciklopropil-1-metil-3-okso-propil)-5-ciklopropil-4-(2,2-difluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-ciklopropil-4-(2,2-difluoroetoksi)piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 145d) i 3-amino-3-ciklopropil-butanamid (primer 270c) kao polazne supstance, i izolovano je (55 mg, 52%) kao racemat; MS (ESI, m/z): 368,3 (M+H<+>).
b) N-[4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il]-5-ciklopropil-4-(2,2-difluoroetoksi)piridin-2-karboksamid (enantiomer A)
Racemat (Primer 272a) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Chiralpak AD, etanol/heptan), i naslovno jedinjenje je prvi sakupljeni enantiomer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 368,3 (M+H<+>).
Primer 273
N-[4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il]-5-ciklopropil-4-(2,2-difluoroetoksi)piridin-2-karboksamid (enantiomer B)
Racemat (Primer 272b) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Chiralpak AD, etanol/heptan), i naslovno jedinjenje je drugi sakupljeni enantiomer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 368,3 (M+H<+>).
Primer 274
N-[3-(2-amino-2-oksoetil)-1,1-dioksotietan-3-il]-5-ciklopropil-4-(2,2-difluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-ciklopropil-4-(2,2difluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 145d) i 2-(3-amino-1,1-diokso-tietan-3-il)acetamid (primer 160d) kao polazne supstance, i izolovano je (51 mg, 59%); MS (ESI, m/z): 404,3 (M+H<+>).
Primer 275
N-[4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il]-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid (enantiomer A)
a) N-[4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il]-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 223b) i 3-amino-3-ciklopropil-butanamid (primer 270c) kao polazne supstance, i izolovano je (70 mg, 63%) kao racemat; MS (ESI, m/z): 437,3 (M+H<+>).
b) N-[4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il]-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid (enantiomer A)
Racemat (Primer 277a) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Chiralpak AD, izopropanol/heptan), i naslovno jedinjenje je prvi sakupljeni enantiomer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 437,4 (M+H<+>).
Primer 276
N-[4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il]-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid (enantiomer B)
Racemat (Primer 277a) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Chiralpak AD, izopropanol/heptan), i naslovno jedinjenje je drugi sakupljeni enantiomer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 437,4 (M+H<+>).
Primer 277
N-(4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il)-5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid (enantiomer A)
a) N-(4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il)-5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-(3-fluorooksetan-3il)-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi]piridin-2-karboksilnu kiselinu (primer 142b) i 3-amino-3-ciklopropil-butanamid (primer 270c) kao polazne supstance, i izolovano je (55 mg, 39%); MS (ESI, m/z): 434,3 (M+H<+>).
b) N-(4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il)-5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid (enantiomer A)
Smeša epimera (Primer 277a) je razdvojena na posebne epimere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Chiralpak AD, etanol/heptan), i naslovno jedinjenje je prvi sakupljeni epimer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 434,3 (M+H<+>).
Primer 278
N-(4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il)-5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid (enantiomer B)
Smeša epimera (Primer 277a) je razdvojena na posebne epimere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Chiralpak AD, etanol/heptan), i naslovno jedinjenje je drugi sakupljeni epimer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 434,3 (M+H<+>).
Primer 279
5-ciklopropil-4-(2-fluoroetoksi)-N-[2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-metilsulfonilpropan-2-il]piridin-2-karboksamid (enantiomer A)
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-ciklopropil-4-(2-fluoroetoksi)piridin-2-karboksilnu kiselinu (primer 146b) i 2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-metilsulfonil-propan-2-amin;hidrobromid (enantiomer B) (primer 125b) kao polazne supstance, i izolovano je (56 mg, 59%); MS (ESI, m/z): 427,2 (M+H<+>).
Primer 280
5-ciklopropil-4-(2-fluoroetoksi)-N-[2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-metilsulfonilpropan-2-il]piridin-2-karboksamid (enantiomer B)
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-ciklopropil-4-(2-fluoroetoksi)piridin-2-karboksilnu kiselinu (primer 146b) i 2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-metilsulfonil-propan-2-amin;hidrobromid (enantiomer A) (primer 124b) kao polazne supstance, i izolovano je (59 mg, 62%); MS (ESI, m/z): 427,2 (M+H<+>).
Primer 281
N-[3-(2-amino-2-oksoetil)-1,1-dioksotietan-3-il]-5-ciklopropil-4-(2-fluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-ciklopropil-4-(2-fluoroetoksi)piridin-2-karboksilnu kiselinu (primer 146b) i 2-(3-amino-1,1-diokso-tietan-3-il)acetamid (primer 160d) kao polazne supstance, i izolovano je (30 mg, 34%); MS (ESI, m/z): 386,2 (M+H<+>).
Primer 282
5-ciklopropil-N-[3-[2-(metilamino)-2-oksoetil]-1,1-dioksotietan-3-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
a) 2-(3-amino-1,1-diokso-tietan-3-il)-N-metil-acetamid
Etil 2-(3-amino-1,1-diokso-tietan-3-il)acetat (primer 160c, 548 mg, 2,64 mmol) je rastvoren u 2,0 M rastvoru metilamina u metanolu (19,8 ml, 39,7 mmol), i reakciona smeša je mešana na 45°C preko noći. Uklanjanjem isparljivih supstanci pod vakuumom dobijeno je naslovno jedinjenje (505 mg, 99%) kao sirovo svetlosmeđe ulje, koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja; MS (ESI, m/z): 193,1 (M+H<+>).
b) 5-ciklopropil-N-[3-[2-(metilamino)-2-oksoetil]-1,1-dioksotietan-3-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 48c) i 2-(3-amino-1,1-dioksotietan-3-il)-N-metil-acetamid (primer 282a) kao polazne supstance, i izolovano je (56 mg, 76%); MS (ESI, m/z): 436,3 (M+H<+>).
Primer 283
5-ciklopropil-4-(2,2-difluoroetoksi)-N-(2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-(metilsulfonil)propan-2-il)pikolinamid (enantiomer A)
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-ciklopropil-4-(2,2-difluoroetoksi)piridin-2-karboksilnu kiselinu hidrohlorid (primer 145d) i 2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-metilsulfonil-propan-2-amin; hidrobromid (enantiomer A) (primer 124b) kao polazne supstance, i izolovano je (16 mg, 20%); MS (ESI, m/z): 445,3 (M+H<+>).
Primer 284
5-ciklopropil-4-(2,2-difluoroetoksi)-N-(2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-(metilsulfonil)propan-2-il)pikolinamid (enantiomer B)
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-ciklopropil-4-(2,2-difluoroetoksi)piridin-2-karboksilnu kiselinu hidrohlorid (primer 145d) i 2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-metilsulfonil-propan-2-amin; hidrobromid (enantiomer B) (primer 125b) kao polazne supstance, i izolovano je (25 mg, 31%); MS (ESI, m/z): 445,3 (M+H<+>).
Primer 285
S-(1-fluorociklobutil)-N-[3-[2-(metilamino)-2-oksoetil]-1,1-dioksotietan-3-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
b) 5-(1-fluorociklobutil)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksilna kiselina
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 123d, koristeći 5-(1-fluorociklobutil)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karbonitril (primer 127c) kao polaznu supstancu, i izolovano je (661 mg, 53%); MS (ESI, m/z): 294,2 (M+H<+>).
b) S-(1-fluorociklobutil)-N-[3-[2-(metilamino)-2-oksoetil]-1,1-dioksotietan-3-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-(1fluorociklobutil)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 285a) i 2-(3-amino-1,1-diokso-tietan-3-il)-N-metil-acetamid (primer 282a) kao polazne supstance, i izolovano je (15 mg, 19%); MS (ESI, m/z): 468,3 (M+H<+>).
Primer 286
N-[3-(2-amino-2-oksoetil)-1,1-dioksotietan-3-il]-5-(1-fluorociklobutil)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-(1-fluorociklobutil)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 285a) i 2-(3-amino-1,1-diokso-tietan-3-il)-acetamid (primer 160d) kao polazne supstance, i izolovano je (16 mg, 21%); MS (ESI, m/z): 454,3 (M+H<+>).
Primer 287
5-ciklopropil-N-(1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il)-4-(1-fluoropropan-2-iloksi)pikolinamid (stereoizomer A)
a) 3-bromo-4-(2-fluoro-1-metil-etoksi)piridin
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 108b, koristeći 3-bromo-4-hloropiridin (CAN 36953-42-1), 1-fluoropropan-2-ol (CAN 430-50-2) kao polazne supstance, i natrijum hidrid kao reagens. Naslovno jedinjenje je izolovano (7,55 g, 62%) kao žuto ulje; MS (ESI, m/z): 235,9 (M+H<+>).
b) 3-ciklopropil-4-(2-fluoro-1-metil-etoksi)piridin
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 48a, koristeći 3-bromo-4-(2-fluoro-1-metil-etoksi)-piridin (primer 287a) kao polaznu supstancu. Naslovno jedinjenje je izolovano kao sirovo i korišćeno bez prečišćavanja (6,2 g, 98%) kao žuto ulje; MS (ESI, m/z): 196,1 (M+H<+>).
c) 5-ciklopropil-4-(2-fluoro-1-metil-etoksi)piridin-2-karbonitril
U rastvor 3-ciklopropil-4-(2-fluoro-1-metil-etoksi)piridina (primer 287b, 6,26 g, 32,1 mmol) u dihlorometanu (100 ml) dodat je m-cpba 77% (10,8 g, 48,1 mmol), i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom i ekstrahovana pomoću 1 M vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Organska faza je sakupljena, a vodena faza je ponovo ekstrahovana dihlorometanom. Spojene organske faze su osušene iznad magnezijum sulfata i uparene do suva. Sirovi intermedijer piridin oksid (6,97 g) korišćen je bez prečišćavanja. U rastvor sirovog piridin oksida (6,97 g, 33,0 mmol) u dihlorometanu (100 ml) dodat je dimetilkarbamoilhlorid (CAN 79-44-7, 5,32 g, 4,55 ml, 49,5 mmol) i trimetilsililcijanid (8,18 g, 10,3 ml, 82,5 mmol). Reakciona smeša je mešana 16 h na sobnoj temperaturi, i reakcija je prekinuta dodatkom 1 M vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Dvofazna smeša je snažno mešana 10 minuta, a zatim preneta u levak za odvajanje. Organska faza je ekstrahovana i sakupljena. Vodena faza je ponovo ekstrahovana dihlorometanom. Spojene organske faze su osušene iznad magnezijum sulfata i uparene do suva. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem pomoću gradijenta heptan/etil acetat, dajući naslovno jedinjenje (1,5 g, 21%). MS (ESI, m/z): 221,6 (M+H<+>).
d) 5-ciklopropil-4-(2-fluoro-1-metil-etoksi)piridin-2-karbonitril (enantiomer A)
Racemat (Primer 287c) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Reprosil Chiral NR, izopropanol/heptan), i naslovno jedinjenje je prvi sakupljeni enantiomer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 221,1 (M+H<+>).
e) 5-ciklopropil-4-[2-fluoro-1-metil-etoksi]piridin-2-karboksilna kiselina (enantiomer A)
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 126d, koristeći 5-ciklopropil-4-(2-fluoro-1-metil-etoksi)piridin-2-karbonitril (enantiomer A) (Primer 287d) kao polaznu supstancu, i izolovano je (450 mg, 71%) kao bela čvrsta supstanca; MS (ESI, m/z): 240,2 (M+H<+>).
f) 5-ciklopropil-N-(1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il)-4-(1-fluoropropan-2-iloksi)pikolinamid (stereoizomer A)
U rastvor 5-ciklopropil-4-(1-fluoropropan-2-iloksi)pikolinske kiseline (enantiomer A) (primer 287e, 0,08 g, 334 μmol) u suvom DMF-u (2 ml) dodat je TBTU (113 mg, 351 μmol) i trietilamin (102 mg, 140 μl, 1,00 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta, a zatim je dodat 1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-amin hidrohlorid (primer 66e, 72,8 mg, 334 μmol). Reakciona smeša je onda mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i ekstrahovana pomoću 1 M vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Organska faza je sakupljena, a vodena faza je ponovo ekstrahovana etil acetatom. Spojene organske faze su osušene iznad natrijum sulfata i uparene do suva. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem pomoću gradijenta heptan/etil acetat, dajući smešu epimera. Epimeri su onda razdvojeni pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Chiralpak AD, izopropanol/heptan), i naslovno jedinjenje je prvi sakupljeni epimer, (26 mg, 19%); MS (ESI, m/z): 403,4 (M+H<+>).
Primer 288
5-ciklopropil-N-(1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il)-4-(1-fluoropropan-2-iloksi)pikolinamid (stereoizomer B)
U rastvor 5-ciklopropil-4-(1-fluoropropan-2-iloksi)pikolinske kiseline (enantiomer A) (primer 287e, 0,08 g, 334 μmol) u suvom DMF-u (2 ml) dodat je TBTU (113 mg, 351 μmol) i trietilamin (102 mg, 140 μl, 1,00 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta, a zatim je dodat 1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-amin hidrohlorid (primer 66e, 72,8 mg, 334 μmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i ekstrahovana pomoću 1 M vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Organska faza je sakupljena, a vodena faza je ponovo ekstrahovana etil acetatom. Spojene organske faze su osušene iznad natrijum sulfata i uparene do suva. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem pomoću gradijenta heptan/etil acetat, dajući smešu epimera. Epimeri su onda razdvojeni pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Chiralpak AD, izopropanol/heptan), i naslovno jedinjenje je drugi sakupljeni epimer, (23 mg, 17%); MS (ESI, m/z): 403,4 (M+H<+>).
Primer 289
5-ciklopropil-N-(1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il)-4-(1-fluoropropan-2-iloksi)pikolinamid (stereoizomer C)
a) 5-ciklopropil-4-(2-fluoro-1-metil-etoksi)piridin-2-karbonitril (enantiomer B)
Racemat (Primer 287c) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Reprosil Chiral NR, izopropanol/heptan), i naslovno jedinjenje je drugi sakupljeni enantiomer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 221,1 (M+H<+>).
b) 5-ciklopropil-4-[2-fluoro-1-metil-etoksi]piridin-2-karboksilna kiselina (enantiomer B)
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 126d, koristeći 5-ciklopropil-4-(2-fluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karbonitril (enantiomer B) (Primer 289a) kao polaznu supstancu, i izolovano je (385 mg, 54%) kao bela čvrsta supstanca; MS (ESI, m/z): 240,1 (M+H<+>).
c) 5-ciklopropil-N-(1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il)-4-(1-fluoropropan-2-iloksi)pikolinamid (stereoizomer C)
U rastvor 5-ciklopropil-4-(1-fluoropropan-2-iloksi)pikolinske kiseline (enantiomer B) (primer 289b, 0,08 g, 334 μmol) u suvom DMF-u (2 ml) dodat je TBTU (113 mg, 351 μmol) i trietilamin (102 mg, 140 μl, 1,00 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta, a zatim je dodat 1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-amin hidrohlorid (primer 66e, 72,8 mg, 334 μmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i ekstrahovana pomoću 1 M vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Organska faza je sakupljena, a vodena faza je ponovo ekstrahovana etil acetatom. Spojene organske faze su osušene iznad natrijum sulfata i uparene do suva. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem pomoću gradijenta heptan/etil acetat, dajući smešu epimera. Epimeri su onda razdvojeni pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Chiralpak AD, izopropanol/heptan), i naslovno jedinjenje je prvi sakupljeni epimer, (12,5 mg, 9%); MS (ESI, m/z): 403,4 (M+H<+>).
Primer 290
5-ciklopropil-N-(1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il)-4-(1-fluoropropan-2-iloksi)pikolinamid (stereoizomer D)
U rastvor 5-ciklopropil-4-(1-fluoropropan-2-iloksi)pikolinske kiseline (enantiomer B) (primer 289b, 0,08 g, 334 μmol) u suvom DMF-u (2 ml) dodat je TBTU (113 mg, 351 μmol) i trietilamin (102 mg, 140 μl, 1,00 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta, a zatim je dodat 1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-amin hidrohlorid (primer 66e, 72,8 mg, 334 μmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i ekstrahovana pomoću 1 M vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Organska faza je sakupljena, a vodena faza je ponovo ekstrahovana etil acetatom. Spojene organske faze su osušene iznad natrijum sulfata i uparene do suva. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem pomoću gradijenta heptan/etil acetat, dajući smešu epimera. Epimeri su onda razdvojeni pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Chiralpak AD, izopropanol/heptan), i naslovno jedinjenje je drugi sakupljeni epimer, (12,4 mg, 9%); MS (ESI, m/z): 403,4 (M+H<+>).
Primer 291
N-[3-(2-amino-2-oksoetil)-1,1-dioksotietan-3-il]-5-ciklopropil-4-[1-fluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid (enantiomer A)
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-ciklopropil-4-(1-fluoropropan-2-iloksi)pikolinsku kiselinu (enantiomer A) (primer 287e) i 2-(3-amino-1,1-dioksotietan-3-il)acetamid (primer 160d) kao polazne supstance, i izolovano je (37,5 mg, 56%); MS (ESI, m/z): 400,3 (M+H<+>).
Primer 292
N-[3-(2-amino-2-oksoetil)-1,1-dioksotietan-3-il]-5-ciklopropil-4-[1-fluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid (enantiomer B)
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-ciklopropil-4-(1-fluoropropan-2-iloksi)pikolinsku kiselinu (enantiomer B) (primer 289b) i 2-(3-amino-1,1-dioksotietan-3-il)acetamid (primer 160d) kao polazne supstance, i izolovano je (33,8 mg, 51%); MS (ESI, m/z): 400,3 (M+H<+>).
Primer 293
N-(4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-4-(1-fluoropropan-2-iloksi)pikolinamid (smeša epimera A)
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-ciklopropil-4-(1-fluoropropan-2-iloksi)pikolinsku kiselinu (enantiomer A) (primer 287e) i 3-amino-3-ciklopropilbutanamid (primer 270c) kao polazne supstance, i izolovano je (80 mg, 75%); MS (ESI, m/z): 364,4 (M+H<+>).
Primer 294
N-(4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-4-(1-fluoropropan-2-iloksi)pikolinamid (smeša epimera B)
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-ciklopropil-4-(1-fluoropropan-2-iloksi)pikolinsku kiselinu (enantiomer B) (primer 289b) i 3-amino-3-ciklopropilbutanamid (primer 270c) kao polazne supstance, i izolovano je (85,4 mg, 80%); MS (ESI, m/z): 364,4 (M+H<+>).
Primer 295
5-ciklopropil-4-(1-fluoropropan-2-iloksi)-N-(2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-(metilsulfonil)propan-2-il)pikolinamid (stereoizomer A)
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-ciklopropil-4-(1-fluoropropan-2-iloksi)pikolinsku kiselinu (enantiomer A) (primer 287e) i 2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-metilsulfonil-propan-2-amin;hidrobromid (enantiomer A) (primer 124b) kao polazne supstance, i izolovano je (37,5 mg, 51%); MS (ESI, m/z): 441,4 (M+H<+>).
Primer 296
5-ciklopropil-4-(1-fluoropropan-2-iloksi)-N-(2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-(metilsulfonil)propan-2-il)pikolinamid (stereoizomer B)
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-ciklopropil-4-(1-fluoropropan-2-iloksi)pikolinsku kiselinu (enantiomer A) (primer 287e) i 2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-metilsulfonil-propan-2-amin;hidrobromid (enantiomer B) (primer 125b) kao polazne supstance, i izolovano je (52,6 mg, 71%); MS (ESI, m/z): 441,4 (M+H<+>).
Primer 297
5-ciklopropil-4-(1-fluoropropan-2-iloksi)-N-(2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-(metilsulfonil)propan-2-il)pikolinamid (stereoizomer C)
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-ciklopropil-4-(1-fluoropropan-2-iloksi)pikolinsku kiselinu (enantiomer B) (primer 289b) i 2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-metilsulfonil-propan-2-amin;hidrobromid (enantiomer A) (primer 124b) kao polazne supstance, i izolovano je (52,5 mg, 71%); MS (ESI, m/z): 441,4 (M+H<+>).
Primer 298
5-ciklopropil-4-(1-fluoropropan-2-iloksi)-N-(2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-(metilsulfonil)propan-2-il)pikolinamid (stereoizomer D)
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-ciklopropil-4-(1-fluoropropan-2-iloksi)pikolinsku kiselinu (enantiomer B) (primer 289b) i 2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-metilsulfonil-propan-2-amin;hidrobromid (enantiomer B) (primer 125b) kao polazne supstance, i izolovano je (51,2 mg, 70%); MS (ESI, m/z): 441,4 (M+H<+>).
Primer 299
N-[3-(2-amino-2-oksoetil)-1,1-dioksotietan-3-il]-5-ciklobutil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-ciklobutil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 108f) i 2-(3-amino-1,1-diokso-tietan-3-il)acetamid (primer 160d) kao polazne supstance, i izolovano je (16,5 mg, 21%); MS (ESI, m/z): 436,3 (M+H<+>).
Primer 300
N-(4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il)-5-(1-fluorociklobutil)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)pikolinamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-(1-fluorociklobutil)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 285a) i 3-amino-3-ciklopropil-butanamid (primer 270c) kao polazne supstance, i izolovano je (55 mg, 49%); MS (ESI, m/z): 418,4 (M+H<+>).
Primer 301
N-(4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-4-(1-fluoropropan-2-iloksi)pikolinamid (stereoizomer A)
Smeša epimera (Primer 293) je razdvojena na posebne epimere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Lux Amylose, etanol/heptan), i naslovno jedinjenje je prvi sakupljeni epimer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 364,3 (M+H<+>).
Primer 302
N-(4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-4-(1-fluoropropan-2-iloksi)pikolinamid (stereoizomer B)
Smeša epimera (Primer 293) je razdvojena na posebne epimere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Lux Amylose, etanol/heptan), i naslovno jedinjenje je drugi sakupljeni epimer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 364,3 (M+H<+>).
Primer 303
N-(4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-4-(1-fluoropropan-2-iloksi)pikolinamid (stereoizomer C)
Smeša epimera (Primer 294) je razdvojena na posebne epimere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Lux Amylose, etanol/heptan), i naslovno jedinjenje je prvi sakupljeni epimer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 364,3 (M+H<+>).
Primer 304
N-(4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-4-(1-fluoropropan-2-iloksi)pikolinamid (stereoizomer D)
Smeša epimera (Primer 294) je razdvojena na posebne epimere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Lux Amylose, etanol/heptan), i naslovno jedinjenje je drugi sakupljeni epimer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 364,3 (M+H<+>).
Primer 305
N-[3-(2-amino-2-oksoetil)-1,1-dioksotietan-3-il]-5-(1-fluorociklobutil)-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid
a) 4-hloro-3-(1-fluorociklobutil)piridin
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 127a, koristeći 1-(4-hloro-3-piridil)-ciklobutanol (primer 108a) kao polaznu supstancu, i izolovano je (7 g, 65%) kao žuto ulje; MS (ESI, m/z): 186,1 (M+H<+>).
b) 4-hloro-3-(1-fluorociklobutil)-1-oksido-piridin-1-ijum
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 108d, koristeći 4-hloro-3-(1-fluorociklobutil)piridin (primer 305a) kao polaznu supstancu, i izolovano je (7 g, 77%) kao čvrsta supstanca; MS (ESI, m/z): 202,3 (M+H<+>).
c) 4-hloro-5-(1-fluorociklobutil)piridin-2-karbonitril
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 108e, koristeći 4-hloro-3-(1-fluorociklobutil)-1-oksido-piridin-1-ijum (primer 305b) kao polaznu supstancu, i izolovano je (5 g, 42%) kao bela čvrsta supstanca; MS (ESI, m/z): 211,2 (M+H<+>).
d) 5-(1-fluorociklobutil)-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi]piridin-2-karbonitril
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 123c, koristeći 4-hloro-5-(1-fluorociklobutil)-piridin-2-karbonitril (primer 305c) i (S)-1,1,1-trifluoro-propan-2-ol (CAN 3539-97-7) kao polazne supstance, i natrijum hidrid kao reagens. Naslovno jedinjenje je izolovano (1,23 g, 90%) kao žuto ulje; MS (ESI, m/z): 289,2 (M+H<+>).
e) 5-(1-fluorociklobutil)-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi]piridin-2-karboksilna kiselina
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 123d, koristeći 5-(1-fluorociklobutil)-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi]piridin-2-karbonitril (primer 305d) kao polaznu supstancu, i izolovano je (782 mg, 60%); MS (ESI, m/z): 308,2 (M+H<+>).
f) N-[3-(2-amino-2-oksoetil)-1,1-dioksotietan-3-il]-5-(1-fluorociklobutil)-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-(1-fluorociklobutil)-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi]piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 305e) i 2-(3-amino-1,1-diokso-tietan-3-il)acetamid (primer 160d) kao polazne supstance, i izolovano je (19 mg, 49%); MS (ESI, m/z): 468,3 (M+H<+>).
Primer 306
N-(1-ciklopropil-1-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)etil)-5-(1-fluorociklobutil)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)pikolinamid (enantiomer A)
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-(1-fluorociklobutil)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksilnu kiselinu (primer 285a) i 1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etilamin (CAN 1155536-64-3) kao polazne supstance, i racemat je razdvojen na svoje enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Chiralpak AD, etanol/heptan). Naslovno jedinjenje je prvi sakupljeni enantiomer (ESI, m/z): 443,3 (M+H<+>).
Primer 307
N-(1-ciklopropil-1-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)etil)-5-(1-fluorociklobutil)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)pikolinamid (enantiomer B)
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 5-(1-fluorociklobutil)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksilnu kiselinu (primer 285a) i 1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etilamin (CAN 1155536-64-3) kao polazne supstance, i racemat je razdvojen na svoje enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Chiralpak AD, etanol/heptan). Naslovno jedinjenje je drugi sakupljeni enantiomer (ESI, m/z): 443,3 (M+H<+>).
Primer 308
N-(1-ciklopropil-1-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)etil)-5-(1-fluorociklobutil)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)pikolinamid
a) 4-(2,2-difluoroetoksi)-5-(1-fluorociklobutil)piridin-2-karbonitril
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 123c, koristeći 4-hloro-5-(1-fluorociklobutil)-piridin-2-karbonitril (primer 305c) i 2,2-difluoro-etanol (CAN 359-13-7) kao polazne supstance, i natrijum hidrid kao reagens. Naslovno jedinjenje je izolovano (1 g, 83%) kao žuto ulje; MS (ESI, m/z): 257,1 (M+H<+>).
b) 4-(2,2-difluoroetoksi)-5-(1-fluorociklobutil)piridin-2-karboksilna kiselina
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 123d, koristeći 4-(2,2-difluoroetoksi)-5-(1-fluorociklobutil)piridin-2-karbonitril (primer 308a) kao polaznu supstancu, i izolovano je (600 mg, 55%); MS (ESI, m/z): 276,1 (M+H<+>).
c) N-[3-(2-amino-2-oksoetil)-1,1-dioksotietan-3-il]-4-(2,2-difluoroetoksi)-5-(1-fluorociklobutil)piridin-2-karboksamid
Naslovno jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 112e, koristeći 4-(2,2-difluoroetoksi)-5-(1-fluorociklobutil)piridin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 308b) i 2-(3-amino-1,1-diokso-tietan-3-il)-acetamid (primer 160d) kao polazne supstance, i izolovano je (11,5 mg, 14%); MS (ESI, m/z): 436,3 (M+H<+>).
Primer 309
N-[4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il]-5-(1-fluorociklobutil)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid (enantiomer A)
Racemat (Primer 300) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Chiralpak AD, izopropanol/heptan), i naslovno jedinjenje je prvi sakupljeni enantiomer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 418,3 (M+H<+>).
Primer 310
N-[4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il]-5-(1-fluorociklobutil)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid (enantiomer B)
Racemat (Primer 300) je razdvojen na enantiomere pomoću preparativne hiralne HPLC hromatografije (Chiralpak AD, izopropanol/heptan), i naslovno jedinjenje je drugi sakupljeni enantiomer, izolovan kao bezbojno ulje; MS (ESI, m/z): 418,3 (M+H<+>).
Primer 311
Farmakološki testovi
Sledeći testovi su izvedeni u cilju određivanja aktivnosti jedinjenja formule (I):
Test vezivanja radioaktivnog liganda
Afinitet jedinjenja iz pronalaska prema kanabinoid CB1 receptoru je određen korišćenjem preporučenih količina membranskih preparata (PerkinElmer) ćelija ljudskih embriona bubrega (HEK) koje eksprimiraju ljudske CNR1 ili CNR2 receptore u kombinaciji sa 1,5 ili 2,6 nM [3H]-CP-55,940 (Perkin Elmer) kao radioliganda, respektivno. Vezivanje je izvršeno u puferu za vezivanje (50 mM Tris, 5 mM MgC12, 2,5 mM EDTA i 0,5% (m/V) BSA bez masnih kiselina, pH 7,4 za CB1 receptor, i 50 mM Tris, 5 mM MgCl2, 2,5 mM EGTA, i 0,1% (m/V) BSA bez masnih kiselina, pH 7,4 za CB2 receptor) u ukupnoj zapremini od 0,2 ml mešanjem u šejkeru 1h na 30°C. Reakcija je dovršena brzom filtracijom kroz ploče za mikrofiltraciju prevučene 0,5% polietileniminom (UniFilter GF/B filter plate; Packard). Vezana radioaktivnost je analizirana za Ki korišćenjem nelinearne regresione analize (Activity Base, ID Business Solution, Limited), sa Kd vrednostima za [3H]CP55,940 određenim iz eksperimenata zasićenja. Jedinjenja formule (I) pokazuju odličan afinitet prema CB2 receptoru, sa afinitetima ispod 10 μM, konkretnije od 1 nM do 3 μM a najkonkretnije od 1 nM do 100 nM.
cAMP test
CHO ćelije koje eksprimiraju ljudske CB1 ili CB2 receptore su zasejane 17-24 sati pre eksperimenta, 50.000 ćelija po bazenu na crnoj ploči sa 96 bazena sa ravnim providnim dnom (Corning Costar br. 3904) u DMEM (lnvitrogen br. 31331), 1x HT suplement sa 10% fetalnog goveđeg seruma, i inkubirane na 5% CO2 i 37°C u vlažnom inkubatoru. Medijum za uzgajanje zamenjen je Krebs Ringer bikarbonatnim puferom sa 1 mM IBMX, i inkubiran na 30°C 30 min. Jedinjenja su dodata u zapreminu za finalni test od 100 μl, i inkubirana 30 min na 30°C. Upotrebom cAMP-Nano-TRF kompleta za detekciju, test (Roche Diagnostics) je prekinut dodavanjem 50 μl reagensa za lizu (Tris, NaCl, 1,5% Triton X100, 2,5% NP40, 10% NaN3) i 50 μl rastvora za detekciju (20 μM mAb Alexa700-cAMP 1:1, i 48 μM rutenijum-2-AHA-cAMP), i mešan je u šejkeru 2 h na sobnoj temperaturi. Vremenski razdvojen prenos energije je izmeren uz pomoć TRF čitača (Evotec Technologies GmbH), opremljenog ND:YAG laserom kao izvorom ekscitacije. Ploča se meri dva puta sa ekscitacijom na 355 nm i pri emisiji sa kašnjenjem od 100 ns i izlazom od 100 ns, pri čemu je ukupno vreme izloženosti 10 s na 730 (širina trake 30 nm), odnosno 645 nm (širina trake 75 nm). Signal FRET se izračunava na sledeći način: FRET = T730-Alexa730-P(T645- T645-B645) sa P = Ru730-B730/Ru645-B645, gde je T730 ispitivani bazen meren na 730 nM, T645 je ispitivani bazen meren na 645 nm, B730 i B645 su kontrolna merenja sa puferom na 730 nm, odnosno 645 nm. Sadržaj cAMP određuje se iz funkcije standardne krive u opsegu od 10 μM do 0,13 nM cAMP.
EC50 vrednosti su određene korišćenjem Analize zasnovane na aktivnosti (ID Business Solution, Limited). EC50vrednosti za širok spektar kanabinoidnih agonista dobijene ovim testom su u saglasnosti sa vrednostima objavljenim u naučnoj literaturi.
Jedinjenja iz pronalaska su agonisti CB2 receptora sa EC50 ispod 1 μM i selektivnošću u odnosu na CB1 u odgovarajućem testu od najmanje 10 puta. Konkretna jedinjenja iz pronalaska su agonisti CB2 receptora sa EC50 ispod 0,05 μM i selektivnošću u odnosu na CB1 u odgovarajućem testu od najmanje 500 puta.
Na primer, sledeća jedinjenja pokazala su sledeće vrednosti humanog EC50 u funkcionalnom cAMP testu opisanom gore:
Humani Humani Humani Humani Primer CB2 EC50 CB1 EC50 Primer CB2 EC50 CB1 EC50
(uM) (uM) (uM) (uM)
1 0,0356 >10 157 0,0036 >10
20,0963 >101580,0958 >10
3 0,4663 >10 159 0,9346 >10
4 0,1147 >10 160 0,0118 >10
50,1069 >101610,0088 >10
6 0,0524 >10 162 0,0717 >10
7 0,0523 >10 163 0,0045 >10
8 0,1588 >10 164 0,0168 >10
9 0,0329 >10 165 0,022 >10
10 0,0119 >10 166 0,3104 >10
11 0,0554 >10 167 0,0281 >10
120,0092 >101680,2806 >10
13 0,1458 >10 169 0,0055 >10
14 0,0128 6,98 170 0,0254 >10
150,0058 >101710,0149 >10
16 0,0031 0,8146 172 0,0329 >10
17 0,0473 >10 173 0,0544 >10
18 0,1491 >10 174 0,0218 >10
190,0615 >101750,0955 >10
20 0,0232 >10 176 0,4425 >10
21 0,0404 >10 177 0,0124 >10 0,0057 >10 178 0,0105 >10 0,2045 >10 179 0,0351 >10 0,0098 >101800,1493 >10 0,0119 >10 181 0,002 >10 0,0476 >10 182 0,0054 >10 0,0224 >101830,9174 >10 0,0263 >10 184 0,0856 >10 0,0646 >10 185 0,0302 >10 0,0192 >10 186 0,3434 >10 0,0095 >10 187 0,4163 >10 0,0746 >10 188 0,0206 >10 0,0244 >10 189 0,2925 >10 0,2678 >101900,5588 >10 0,1432 >10 191 0,7072 >10 0,0517 >10 192 0,0044 >10 0,0167 >101930,1135 >10 0,0408 >10 194 0,0151 >10 0,1282 >10 195 0,0034 >10 0,005 0,0901 196 0,0012 >10 0,0033 0,1446 197 0,0076 >10 0,0116 >10 198 0,0364 >10 0,0032 >10 199 0,0078 >10 0,0007 >102000,0026 >10 0,017 >10 201 0,0024 >10 0,0067 >10 202 0,0022 >10 0,0118 >102030,0051 >10 0,001575 0,6607 204 0,0646 >10 0,0017 >10 205 0,108 >10 0,0058 >10 206 0,0393 >10 0,0122 >102070,0083 >10 0,0778 >10 208 0,0092 >10 0,0726 >10 209 0,0048 >10 0,0185 >10 210 0,0042 >10 0,0157 >102110,0048 >10 0,0181 >10 212 0,005 >10 0,013 >10 213 0,0111 >10 0,0637 >102140,008 >10 0,0816 >10 215 0,0309 >10 0,481 >10 216 0,0047 >10 0,0276 >10 217 0,0029 >10 0,0089 >10 218 0,0068 >10 0,2826 >10 219 0,001 >10 0,515 >10 220 0,0027 >10 0,027 >102210,0084 >10 0,00595 >10 222 0,0467 >10 0,0037 5,285 223 0,1655 >10 0,00395 >102240,0573 >10 0,00025 0,015 225 0,0004 >10 0,0104 >10 226 0,0065 >10 0,5857 >10 227 0,015 >10 0,0027 0,19 228 0,0346 >10 0,00025 0,017 229 0,0114 >10 0,0133 >10 230 0,0009 >10 0,1098 >102310,5473 >10 0,1672 >10 232 0,1164 >10 0,1368 >10 233 0,915 >10 0,0061 >102340,4547 >10 0,0065 0,19 235 0,2932 >10 0,9691 >10 236 0,0512 >10 0,0053 0,19 237 0,017 >10 0,0805 >102380,0274 >10 0,025 >10 239 0,0015 >10 0,0488 >10 240 0,0552 >10 0,3618 >10 241 0,0119 >10 0,1447 >102420,2369 >10 0,0568 >10 243 0,0005 >10 0,0105 1,79 244 0,0284 >10 0,0483 >102450,9974 >10 0,0177 >10 246 0,1861 >10 0,0303 >10 247 0,0193 >10 0,0214 >10 248 0,0009 >10 0,0651 >10 249 0,001 >10 0,0747 >10 250 0,0332 >10 0,0554 >10 251 0,0089 >10 0,0014 0,112520,3435 >10 0,0059 >10 253 0,0019 >10 0,07055 >10 254 0,0065 >10 0,10375 >102550,0067 >10 0,0006 >10 256 0,0132 >10 0,0007 0,21 257 0,003 >10 0,1158 >10 258 0,013 >10 0,0034 0,48 259 0,0005 >10 0,0298 >10 260 0,0209 >10 0,0023 0,33 261 0,0211 >10 0,0095 >102620,2613 >10 0,0822 >10 263 0,0338 >10 0,0027 0,79 264 0,1784 >10 0,0157 >102650,1016 >10 0,0008 0,31 266 0,0016 >10 0,003 0,43 267 0,0105 >10 0,0436 >10 268 0,2246 >10 0,263 >102690,7711 >10 1,0013 >10 270 0,0689 >10 1,2634 >10 271 0,0015 >10 0,0041 >10 272 0,0495 >10 0,0024 >102730,0017 >10 0,0017 >10 274 0,0101 >10 0,0091 >10 275 0,0227 >10 0,0008 >102760,1369 >10 0,0006 >10 277 0,0431 >10 0,3992 >10 278 0,0929 >10 0,9976 >10 279 0,1727 >10 0,0159 >10 280 0,0786 >10 0,011 >10 281 0,0231 >10 0,2191 >10 282 0,6592 >10 0,0196 >102830,0533 >10 0,0653 >10 284 0,0453 >10 1,0949 >10 285 1,441 >10 0,0234 >102860,0459 >10 0,0263 >10 287 0,0014 >10 0,3334 >10 288 0,0008 >10 0,5677 >10 289 0,001 >10 0,8879 >10 290 0,0006 >10 0,1444 >10 291 0,0003 >10 0,1246 >10 292 0,0019 >10 0,0105 >102930,0013 >10 0,0217 >10 294 0,0006 >10 0,0006 >10 295 0,0024 >10 0,5107 >102960,0422 >10 0,0968 >10 297 0,0032 >10 0,0041 >10 298 0,0579 >10 0,2462 >10 299 0,002 >10 0,0141 >103000,0067 >10 0,0034 >10 301 0,0304 >10
146 0,0018 >10 302 0,001 0,869
147 0,0454 >10 303 0,0485 >10
1480,2045 >103040,0021 0,82
149 0,0127 >10 305 0,0051 >10
150 0,109 >10 306 0,0118 >10
1510,0198 >103070,0034 0,032
152 0,1854 >10 308 0,073 >10
153 0,0407 >10 309 0,002 0,475
154 0,0037 >10 310 0,0154 2,437
155 0,0058 >10
156 0,0047 >10
Primer A
Film tablete koje sadrže sledeće sastojke mogu se proizvesti na uobičajeni način:
Aktivni sastojak je prosejan i pomešan sa mikrokristalnom celulozom, i smeša je granulisana sa rastvorom polivinilpirolidona u vodi. Granulat je zatim pomešan sa natrijum skrob glikolatom i magnezijum stearatom i komprimovan, dajući jezgra od 120, odnosno 350 mg. Jezgra su lakirana vodenim rastvorom / suspenzijom gore pomenute film obloge.
Primer B
Kapsule koje sadrže sledeće sastojke mogu se proizvesti na uobičajeni način:
Komponente se prosejavaju i mešaju, i pune u kapsule veličine 2.
Primer C
Injekcioni rastvori mogu imati sledeći sastav:
Aktivni sastojak je rastvoren u smeši polietilen glikola 400 i vode za injekcije (deo). pH je podešen na 5,0 dodavanjem sirćetne kiseline. Zapremina je podešena na 1,0 ml dodatkom preostale količine vode. Rastvor je filtriran, sipan u ampule uz odgovarajući višak i sterilisan.

Claims (19)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I)
    pri čemu R<1>je halogen, cikloalkilalkoksi, halofenilalkil, oksetaniloksi, haloalkoksi, halofenilalkoksi ili alkiloksetanilalkoksi; R<2>je halogen, cikloalkil, haloazetidinil, halopirolidinil, cikloalkenil, halocikloakil ili halooksetanil; jedna od grupa R<3>i R<4>je vodonik ili alkil, a druga je -(CR<5>R<6>)-(CR<7>R<8>)n-R<9>; ili R<3>i R<4>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju 2-okso-5-azaspiro[3.4]oktil, haloazetidinil ili halopirolidinil; R<5>i R<6>su nezavisno odabrani od : vodonik, alkil, cikloalkilalkil, haloalkil, cikloalkil, alkilsulfonilalkil, fenilalkoksialkil, hidroksialkil, haloazetidinilalkil, haloazetidinilkarbonil, 2-oksa-6-azaspiro[3,3]heptanilkarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, aminokarbonil, azetidinilkarbonil, oksetanilalkil i alkiloksetanil; ili R<5>i R<6>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju cikloalkil, oksetanil, oksanil ili dioksotietanil; R<7>i R<8>su nezavisno odabrani od: vodonik, alkil i cikloalkil; ili R<7>i R<8>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju cikloalkil; R<9>je alkil, alkoksikarbonil, hidroksil, hidroksialkil, aminokarbonil, cijano, piridinil, alkilaminokarbonil, tiazol-2-il, oksazol-2-il, 5-alkil-[1,2,4]oksadiazol-3-il, alkiltetrazolil, alkiltiazol-2-il, 1H-tetrazolil, 5-amino-[1,2,4]-oksadiazol-3-il, 5-alkil-[1,3,4]-oksadiazol-2-il, azetidinilkarbonil, haloazetidinilkarbonil, 6-oksa-1-azaspiro[3.3]heptanil, 5-fenil-[1,3,4]-oksadiazol-2-il ili haloalkilaminokarbonil; i n je 0 ili 1; pod uslovom da, kada su i R<3>i R<4>grupe istovremeno alkil, onda R<1>i R<2>nisu istovremeno halogen; ili njegova farmaceutski prihvatljivu so ili estar.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu R<1>je haloalkoksi.
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, pri čemu R<1>je trifluoroetoksi, trifluoropropiloksi, difluoroetiloksi, fluoroetiloksi ili fluoropropiloksi.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 3, pri čemu R<2>je cikloalkil ili haloazetidinil.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4, pri čemu R<2>je ciklopropil, ciklobutil ili difluoroazetidinil.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5, pri čemu jedna od grupa R<3>i R<4>je vodonik, a druga je -(CR<5>R<6>)-(CR<7>R<8>)n-R<9>.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 6, pri čemu su R<5>i R<6>nezavisno odabrane od alkil, cikloalkilalkil, alkilsulfonilalkil i cikloalkil, ili R<5>i R<6>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju dioksotietanil.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 7, pri čemu R<5>i R<6>su nezavisno odabrane od metil, ciklopropilmetil, metilsulfonilmetil i ciklopropil, ili R<5>i R<6>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju dioksotietanil.
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 8, pri čemu R<9>je 5-alkil-[1,2,4]oksadiazol-3-il ili aminokarbonil.
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 9, pri čemu R<9>je 5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il ili aminokarbonil.
  11. 11. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 10, R<7>i R<8>su nezavisno odabrane od vodonika, metil i etil grupe, ili R<7>i R<8>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju ciklopentil ili cikloheksil.
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 11, pri čemu su R<7>i R<8>istovremeno vodonik.
  13. 13. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 12, pri čemu je n jednako 0.
  14. 14. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 13, odabrano od sledećeg: 2-[(5-hloro-4-jodo-piridin-2-karbonil)-amino]-2-metil-propionska kiselina metil estar; 5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina ((S)-1-karbamoil-2-ciklopropil-etil)-amid; 5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (1-hidroksi-cikloheksilmetil)amid; 5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (1-hidroksimetil-ciklopentil)-amid; 5-hloro-4-cikIopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina ((S)-1-hidroksimetil-3-metilbutil)-amid; 5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (cijano-dimetil-metil)-amid; 5-bromo-4-cikIopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina ((R)-1-karbamoil-3-metilbutil)-amid; 5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina ((S)-1-hidroksimetil-1,2-dimetil-propil)-amid; 5-hloro-4-cikIopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina ((R)-1-hidroksimetil-2-metilpropil)-amid; 5-hloro-4-ciklobutilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina ((R)-1-hidroksimetil-1,2-dimetil-propil)-amid; 5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina ((R)-1-hidroksimetil-butil)-amid; 5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina ((R)-1-hidroksimetil-1,2-dimetil-propil)-amid; 5-hloro-4-(4-fluoro-benzil)-piridin-2-karboksilna kiselina ((R)-1-hidroksimetil-1,2-dimetil-propil)-amid; 5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina ((R)-2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-il-etil)-amid; 5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (3-hidroksi-2,2-dimetilpropil)-amid; 5-hloro-4-cikIopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina [1-(2-hidroksi-etil)-2-metilpropil]-amid; 5-hloro-4-cikIopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (1-ciklopropil-3-hidroksipropil)-amid; 5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (1-hidroksimetilciklopentilmetil)-amid; 5-hloro-4-cikIopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (1-etil-1-hidroksimetilpropil)-amid; 5-hloro-4-cikIopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina ((S)-2,2,2-trifluoro-1-piridin-3-il-etil)-amid; 5-hloro-4-(oksetan-3-iloksi)-piridin-2-karboksilna kiselina ((S)-2,2-dimetil-1-metilkarbamoil-propil)-amid; 5-hloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina ((S)-2,2-dimetil-1-metilkarbamoil-propil)-amid; 5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (1-hidroksimetil-1,3-dimetilbutil)-amid; 5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (1-hidroksimetil-1-metilpropil)-amid; 5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina ((S)-1-hidroksimetil-1,3-dimetil-butil)-amid; 5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina ((R)-1-hidroksimetil-1,3-dimetil-butil)-amid; 5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina ((R)-1-hidroksimetil-2,2-dimetil-propil)-amid; 5-hloro-4-cikIopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina ((R)-1-hidroksimetil-1-metilpropil)-amid; Metil 3-({[5-hloro-4-(ciklopropilmetoksi)piridin-2-il]karbonil}amino)-2,3-dimetilbutanoat 5-hloro-4-cikIopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina(3-tiazol-2-il-oksetan-3-il)-amid; 5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (1-hidroksimetil-1-metilbutil)-amid; 5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina ((S)-1,1-dimetil-2-metilkarbamoil-propil)-amid; 5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina ((R)-1,1-dimetil-2-metilkarbamoil-propil)-amid; 5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (3-oksazol-2-il-oksetan-3-il)-amid; 5-hloro-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina ((S)-1-hidroksimetil-1-metilbutil)-amid; 5-hloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina (2,2-dimetil-1-tiazol-2-ilpropil)-amid; 5-hloro-4-(oksetan-3-iloksi)-piridin-2-karboksilna kiselina (2,2-dimetil-1-tiazol-2-ilpropil)-amid; 5-hloro-4-(4-fluoro-benziloksi)-piridin-2-karboksilna kiselina ((S)-2,2,2-trifluoro-1-piridin-3-il-etil)-amid; 5-hloro-4-(4-fluoro-benzil)-piridin-2-karboksilna kiselina ((S)-2,2,2-trifluoro-1-piridin-3-il-etil)-amid; 5-ciklopropil-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (3-tiazol-2-il-oksetan-3-il)-amid; 5-ciklopropil-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (2,2-dimetil-1-tiazol-2-il-propil)-amid; 5-ciklopropil-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina [1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid; 5-ciklopropil-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (1-etil-1-metilkarbamoil-propil)-amid; 5-ciklopropil-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-il-etil)-amid; 5-ciklopropil-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina ((S)-1-karbamoil-3-metil-butil)-amid; 5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina ((S)-2,2-dimetil-1-metilkarbamoil-propil)-amid; 5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid; 5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina (2,2-dimetil-1-tiazol-2-il-propil)-amid; 5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina (2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-il-etil)-amid; 5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina ((S)-1-karbamoil-3metil-butil)-amid; 4-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karboksilna kiselina (1-hidroksimetil-ciklopropil)-amid; 5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina (1-etil-1-hidroksimetil-propil)-amid; 5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina (1-hidroksimetilcikloheksil)-amid; 5-ciklopropil-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (1-hidroksiciklopentilmetil)-amid; 5-ciklopropil-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (1-hidroksicikloheksilmetil)-amid; 5-ciklopropil-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (2-hidroksi-butil)-amid; 5-ciklopropil-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (2-hidroksi-2-metilpropil)-amid; 5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina (2-hidroksi-2-metilpropil)-amid; 5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [(S)-1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid; 5-hloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid; 5-ciklopropil-4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina (3-karbamoilmetil-oksetan-3-il)-amid; 5-ciklopropil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina (3-karbamoilmetil-oksetan-3-il)-amid; 5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina ((R)-1-karbamoilmetil-3-metil-butil)-amid; 5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [(R)-2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid; 5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [(S)-2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid; 5-ciklopropil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [1ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid; 5-ciklopropil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid; 5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina terc-butilamid; [5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-il]-(2-oksa-5-aza-spiro[3.4]okt-5-il)-metanon; 5-ciklopropil-4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid; 5-ciklopropil-4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid; 5-hloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [(R)-1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid; 5-hloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [(S)-1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid; [5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-il]-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-metanon; 5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina (1-karbamoil-1-metil-propil)-amid; 5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid; 5-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid; 5-hloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-metansulfonil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid; 5-ciklopropil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-metansulfonil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid; 5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina (1-karbamoil-1,3-dimetil-butil)-amid; 5-hloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [1,3,3-trimetil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-butil]-amid; 5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-metansulfonil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid; 5-hloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina (3-dimetilkarbamoilmetiloksetan-3-il)-amid; 5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [(R)-1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid; 5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [(S)-1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid; 5-hloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid; 5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid; 5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [(R)-2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid; 5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [(S)-2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid; 5-hloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [(R)-2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid; 5-hloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [(S)-2-ciklopropil-1-metil -1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid; 5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-metansulfonil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid; 5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [1-ciklopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid; 5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [1,3,3-trimetil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-butil]-amid; 5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [(S)-2-metansulfonil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid; 5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [(R)-2-metansulfonil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid; 5-ciklopropil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid; 5-ciklopropil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid; 5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-metansulfonil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid; 5-ciklopropil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-metansulfonil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid; 5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [(R)-1,3,3-trimetil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-butil]-amid; 5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [(S)-1,3,3-trimetil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-butil]-amid; 5-ciklopropil-4-ciklopropilmetoksi-piridin-2-karboksilna kiselina terc-butil-etilamid; 5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina terc-butil-etilamid; 5-ciklobutil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid; 5-ciklobutil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-metansulfonil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid; 5-ciklobutil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid; 5-ciklobutil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-metansulfonil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid; 5-ciklopropil-N-[2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-fenilmetoksipropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[1-hidroksi-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; (2S)-1-[5-ciklopropil-4-(ciklopropilmetoksi)piridin-2-karbonil]-4,4-difluoropirolidin-2-karboksamid; (2S)-1-[5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karbonil]-4,4-difluoropirolidin-2-karboksamid; 5-ciklobutil-N-[(2R)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; 5-ciklobutil-N-[(2S)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; 5-ciklobutil-N-[2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-metilsulfonilpropan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid; 5-ciklobutil-N-[2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-metilsulfonilpropan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid; 5-ciklobutil-N-[1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid; 5-ciklobutil-N-[1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid; (2R)-1-[5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karbonil]-4,4-difluoropirolidin-2-karboksamid; N-[1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-5-(3-hidroksioksetan-3-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; 5-ciklobutil-N-[(2S)-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-metilsulfonilpropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; 5-ciklobutil-N-[(2R)-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-metilsulfonilpropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; 5-(1-hidroksiciklobutil)-N-[2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-metilsulfonilpropan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid; 5-(ciklobuten-1-il)-N-[2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-metilsulfonilpropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[1-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; 5-(1-hidroksiciklobutil)-N-[2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-metilsulfonilpropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; 5-(1-fluorociklobutil)-N-[2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-metilsulfonilpropan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid; N-[1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; 5-(3-fluorooksetan-3-il)-N-[(2S)-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-metilsulfonilpropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; 5-(3-fluorooksetan-3-il)-N-[(2R)-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-metilsulfonilpropan2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; N-(1-amino-2-metil-3-metilsulfonil-1-oksopropan-2-il)-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; N-[(2R)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; N-[(2S)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; 5-(1-fluorociklobutil)-N-[2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-metilsulfonilpropan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid; 5-(1-fluorociklobutil)-N-[2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-metilsulfonilpropan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid; N-[1-ciklopropil-1-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)etil]-5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[(2S)-1-hidroksi-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[(2R)-1-hidroksi-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; N-[1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid; N-(2-cijano-1-ciklopropilpropan-2-il)-5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid; N-[1-ciklopropil-1-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)etil]-5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2,2-difluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2-fluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[1-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-oksopropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-1-oksopropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[1-(metilamino)-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-oksopropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[1-ciklopropil-2-(2-metiltetrazol-5-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[1-ciklopropil-2-(1-metiltetrazol-5-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[4-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)oksan-4-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[4-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)oksan-4-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[(2R)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2,2-difluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[(2S)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2,2-difluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[(2R)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2-fluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[(2S)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2-fluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[1-ciklopropil-2-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[1-ciklopropil-2-(1H-tetrazol-5-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; N-[3-(2-amino-2-oksoetil)-1,1-dioksotietan-3-il]-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[2,2-dimetil-1-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[2,2-dimetil-1-(1H-tetrazol-5-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[2,2-dimetil-1-(2-metiltetrazol-5-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[2,2-dimetil-1-(1-metiltetrazol-5-il)propil]-4-(2,2,2trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; N-[2-(5-amino-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-ciklopropilpropan-2-il]-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; N-[(1R)-1-ciklopropil-1-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)etil]-5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; N-[(1S)-1-ciklopropil-1-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)etil]-5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; N-[1-ciklopropil-1-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)etil]-5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid; N-[1-ciklopropil-1-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)etil]-5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-[2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid; N-[1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid; N-[1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid; N-[(2S)-3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oksobutan-2-il]-5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[1-ciklopropil-2-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[2,2-dimetil-1-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; N-[2,2-dimetil-1-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)propil]-5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid; N-[1-ciklopropil-2-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)propan-2-il]-5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[1-ciklopropil-2-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[(1R)-2,2-dimetil-1-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; N-[1-amino-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-oksopropan-2-il]-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[1-(dimetilamino)-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-oksopropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; N-[1-(azetidin-1-il)-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-oksopropan-2-il]-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; 5-(3-fluorooksetan-3-il)-N-[1-(metilamino)2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-oksopropan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[(2R)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[(2S)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; N-(1-amino-3-ciklopropil-2-metil-1-oksopropan-2-il)-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[(2S)-1-(metilamino)-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-oksopropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[(2R)-1-(metilamino)-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-oksopropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[3-ciklopropil-2-metil-1-(metilamino)-1-oksopropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[2-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-1-(oksetan-3-il)propan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[2-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-1-(oksetan-3-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; N-[1-(5-amino-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,2-dimetilpropil]-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; N-(3-amino-1-ciklopropil-3-oksopropil)-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; N-(1-amino-3,3-dimetil-1-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[1-(dimetilamino)-3,3-dimetil-1-oksobutan-2-il]-4-(2,2,2trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; N-[1-(azetidin-1-il)-3,3-dimetil-1-oksobutan-2-il]-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[1-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-3,3-dimetil-1-oksobutan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[3,3-dimetil-1-(6-oksa-1-azaspiro[3.3]heptan-1-il)-1-oksobutan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; N-(1-amino-3,3-dimetil-1-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oksobutan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[1-(dimetilamino)-3,3-dimetil-1-oksobutan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid; N-[1-(azetidin-1-il)-3,3-dimetil-1-oksobutan-2-il]-5-ciklopropil-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[1-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-3,3-dimetil-1-oksobutan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[3,3-dimetil-1-(6-oksa-1-azaspiro[3.3]heptan-1-il)-1-oksobutan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[(1R)-2,2-dimetil-1-(1-metiltetrazol-5-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-(1-metiltetrazol-5-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; N-[(2R)-2-(5-amino-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-ciklopropilpropan-2-il]-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; N-[(2S)-2-(5-amino-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-ciklopropilpropan-2-il]-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[(1R)-2,2-dimetil-1-(2-metiltetrazol-5-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-(2-metiltetrazol-5-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[(1R)-2,2-dimetil-1-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; N-[1-(5-amino-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,2-dimetilpropil]-5-ciklopropil-4-((2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)oksipiridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[2,2-dimetil-1-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propil]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-4-[(3-(metiloksetan-3-il)metoksi]-N-[2-(5-fenil-1,3,4-oksadiazol-2-il)propan-2-il]piridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[2,2-dimetil-1-(2-metiltetrazol-5-il)propil]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[2,2-dimetil-1-(1-metiltetrazol-5-il)propil]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid; N-[1-(5-amino-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,2-dimetilpropil]-5-ciklopropil-4-((2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)oksipiridin-2-karboksamid; N-[1-(5-amino-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,2-dimetilpropil]-5-ciklopropil-4-((2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)oksipiridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[2,2-dimetil-1-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propil]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[2,2-dimetil-1-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propil]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid; N-[3-(2-amino-2-oksoetil)oksetan-3-il]-4-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karboksamid; N-[3-(2-amino-2-oksoetil)oksetan-3-il]-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[(2S)-3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oksobutan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[(2R)-3,3-dimetil-1-(metilamino)-1-oksobutan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; N-[(1R)-1-(5-amino-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,2-dimetilpropil]-5-ciklopropil-4-(2,2,2trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; N-[(1S)-1-(5-amino-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,2-dimetilpropil]-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[(2R)-1-ciklopropil-2-(1-metiltetrazol-5-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[2-ciklopropil-4-(metilamino)-4-oksobutan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; N-(4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[3-[2-(metilamino)-2-oksoetil]oksetan-3-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[3-[2-(metilamino)-2-oksoetil]oksetan-3-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid; 5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-N-[3-(2-(metilamino)-2-oksoetil)oksetan-3-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[3-(3-fluoropropilkarbamoil)pentan-3-il]-4-[(3-metiloksetan-3-il)metoksi]piridin-2-karboksamid; N-[3-[[3-hloro-2-fluoropropil]karbamoil]pentan-3-il]-5-ciklopropil-4-[(3-metiloksetan-3-il)metoksi]piridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[3-hidroksi-3-metil-1-(metilamino)-1-oksobutan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[3-fluoro-3-metil-1-(metilamino)-1-oksobutan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[3-hidroksi-3-metil-1-(metilamino)-1-oksobutan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid; N-(1-amino-3,3-dimetil-1-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid; N-(1-amino-3,3-dimetil-1-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[(2S)-2-ciklopropil-4-(metilamino)-4-oksobutan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[(2R)-2-ciklopropil-4-(metilamino)-4-oksobutan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; N-((2S)-4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; N-((2R)-4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-(3-metiloksetan-3-il)metil]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-(3-metiloksetan-3-il)metil]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[2-ciklopropil-4-(metilamino)-4-oksobutan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid; N-(4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[2-ciklopropil-4-(metilamino)-4-oksobutan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[2-ciklopropil-4-(metilamino)-4-oksobutan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid; N-[2-amino-1-(3-metiloksetan-3-il)-2-oksoetil]-5-ciklopropil-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[3-hidroksi-3-metil-1-(metilamino)-1-oksobutan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[3-hidroksi-3-metil-1-(metilamino)-1-oksobutan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-(-3-metiloksetan-3-il)metil]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-(3-metiloksetan-3-il)metil]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid; N-(1-amino-3,3-dimetil-1-oksobutan-2-il)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; N-(1-amino-3,3-dimetil-1-oksobutan-2-il)-4-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin1-il)piridin-2-karboksamid; N-(4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid; N-(4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid; N-((2R)-1-amino-3,3-dimetil-1-oksobutan-2-il)-4-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karboksamid; N-((2S)-1-amino-3,3-dimetil-1-oksobutan-2-il)-4-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karboksamid; N-((2R)-1-amino-3,3-dimetil-1-oksobutan-2-il)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; N-((2S)-1-amino-3,3-dimetil-1-oksobutan-2-il)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; N-[3-(2-amino-2-oksoetil)-1,1-dioksotietan-3-il]-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; N-[3-(2-amino-2-oksoetil)-1,1-dioksotietan-3-il]-5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid; N-[3-(2-amino-2-oksoetil)-1,1-dioksotietan-3-il]-5-ciklopropil-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid; N-[3-(2-amino-2-oksoetil)-1,1-dioksotietan-3-il]-4-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-karboksamid; N-[(1R)-2-amino-1-(3-metiloksetan-3-il)-2-oksoetil]-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; N-[(1S)-2-amino-1-(3-metiloksetan-3-il)-2-oksoetil]-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; N-((2S)-4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-4-(2-fluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; N-((2R)-4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-4-(2-fluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; N-((2S)-4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-4-(2,2-difluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; N-((2R)-4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-4-(2,2-difluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; N-[3-(2-amino-2-oksoetil)-1,1-dioksotietan-3-il]-5-ciklopropil-4-(2,2-difluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; N-[(2S)-4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il]-5-(3,3-difluoroazetin-1-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; N-[(2R)-4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il]-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; N-(4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il)-5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid; N-(4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il)-5-(3-fluorooksetan-3-il)-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-4-(2-fluoroetoksi)-N-[(2R)-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-metilsulfonilpropan-2-il]piridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-4-(2-fluoroetoksi)-N-[(2S)-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-metilsulfonilpropan-2-il]piridin-2-karboksamid; N-[3-(2-amino-2-oksoetil)-1,1-dioksotietan-3-il]-5-ciklopropil-4-(2-fluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[3-[2-(metilamino)-2-oksoetil]-1,1-dioksotietan-3-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; (S)-5-ciklopropil-4-(2,2-difluoroetoksi)-N-(2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-(metilsulfonil)propan-2-il)pikolinamid; (R)-5-ciklopropil-4-(2,2-difluoroetoksi)-N-(2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-(metilsulfonil)propan-2-il)pikolinamid; S-(1-fluorociklobutil)-N-[3-[2-(metilamino)-2-oksoetil]-1,1-dioksotietan-3-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; N-[3-(2-amino-2-oksoetil)-1,1-dioksotietan-3-il]-5-(1-fluorociklobutil)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-((R)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il)-4-((S)-1-fluoropropan-2-iloksi)pikolinamid; 5-ciklopropil-N-((S)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il)-4-((S)-1fluoropropan-2-iloksi)pikolinamid; 5-ciklopropil-N-((R)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il)-4-((R)-1-fluoropropan-2-iloksi)pikolinamid; 5-ciklopropil-N-((S)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il)-4-((R)-1-fluoropropan-2-iloksi)pikolinamid; N-[3-(2-amino-2-oksoetil)-1,1-dioksotietan-3-il]-5-ciklopropil-4-[(2S)-1-fluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid; N-[3-(2-amino-2-oksoetil)-1,1-dioksotietan-3-il]-5-ciklopropil-4-[(2R)-1-fluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid; N-(4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-4-((S)-1-fluoropropan-2-iloksi)pikolinamid; N-(4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-4-((R)-1-fluoropropan-2-iloksi)pikolinamid; 5-ciklopropil-4-((S)-1-fluoropropan-2-iloksi)-N-((S)-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-(metilsulfonil)propan-2-il)pikolinamid; 5-ciklopropil-4-((S)-1-fluoropropan-2-iloksi)-N-((R)-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-(metilsulfonil)propan-2-il)pikolinamid; 5-ciklopropil-4-((R)-1-fluoropropan-2-iloksi)-N-((S)-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-(metilsulfonil)propan-2-il)pikolinamid; 5-ciklopropil-4-((R)-1-fluoropropan-2-iloksi)-N-((R)-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-(metilsulfonil)propan-2-il)pikolinamid; N-[3-(2-amino-2-oksoetil)-1,1-dioksotietan-3-il]-5-ciklobutil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; N-(4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il)-5-(1-fluorociklobutil)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)pikolinamid; N-[3-(2-amino-2-oksoetil)-1,1-dioksotietan-3-il]-5-(1-fluorociklobutil)-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid; N-[3-(2-amino-2-oksoetil)-1,1-dioksotietan-3-il]-4-(2,2-difluoroetoksi)-5-(1-fluorociklobutil)piridin-2-karboksamid; (S)-N-(1-ciklopropil-1-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)etil)-5-(1-fluorociklobutil)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)pikolinamid; (R)-N-(1-ciklopropil-1-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)etil)-5-(1-fluorociklobutil)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)pikolinamid; N-((S)-4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-4-((S)-1-fluoropropan-2-iloksi)pikolinamid; N-((R)-4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-4-((S)-1-fluoropropan-2-iloksi)pikolinamid; N-((S)-4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-4-((R)-1-fluoropropan-2-iloksi)pikolinamid; N-((R)-4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-4-((R)-1-fluoropropan-2-iloksi)pikolinamid; N-[(2S)-4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il]-5-(1-fluorociklobutil)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; i N-[(2R)-4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il]-5-(1-fluorociklobutil)-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid.
  15. 15. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 14 odabrano od: 5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [(R)-2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid; 5-ciklopropil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-metansulfonil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid; 5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-metansulfonil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid; 5-ciklobutil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid; 5-ciklobutil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-metansulfonil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid; 5-ciklobutil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-ciklopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid; 5-ciklobutil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoksi)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-metansulfonil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid; 5-ciklopropil-N-[1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2,2-difluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2-fluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[(2S)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2,2-difluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[(2S)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2-fluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; N-[3-(2-amino-2-oksoetil)-1,1-dioksotietan-3-il]-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[1-ciklopropil-2-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; 5-ciklopropil-N-[(2S)-1-ciklopropil-2-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; N-(4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; N-(4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid; N-(4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid; N-[3-(2-amino-2-oksoetil)-1,1-dioksotietan-3-il]-5-ciklopropil-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oksipiridin-2-karboksamid; N-((2R)-4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-4-(2-fluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; N-((2R)-4-amino-2-ciklopropil-4-oksobutan-2-il)-5-ciklopropil-4-(2,2-difluoroetoksi)piridin-2-karboksamid; i 5-ciklopropil-4-((S)-1-fluoropropan-2-iloksi)-N-((S)-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1-(metilsulfonil)propan-2-il)pikolinamid.
  16. 16. Postupak za pripremu jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 15 koji obuhvata reakciju jedinjenja formule (B)
    u prisustvu NHR<3>R<4>, reagensa za kuplovanje amida i baze, pri čemu R<1>do R<4>su definisane u bilo kom od zahteva 1 do 13.
  17. 17. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 15 za primenu kao terapeutski aktivna supstanca.
  18. 18. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 15 i terapeutski inertan nosač.
  19. 19. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 15 za primenu u lečenju ili profilaksi bola, ateroskleroze, starosne degeneracije makule, dijabetičke retinopatije, glaukoma, okluzije retinalne vene, retinopatije nedonoščadi, sindroma ishemije oka, geografske atrofije, dijabetesa melitusa, zapaljenja, inflamatorne bolesti creva, ishemijsko-reperfuzione povrede, akutne insuficijencije jetre, fibroze jetre, fibroze pluća, fibroze bubrega, sistemske fibroze, akutnog odbacivanja alografta, hronične nefropatije alografta, dijabetičke nefropatije, glomerulonefropatije, kardiomiopatije, srčane insuficijencije, ishemije miokarda, infarkta miokarda, sistemske skleroze, termalnih povreda, opekotina, hipertrofičnih ožiljaka, keloida, gingivitisa, pireksije, ciroze ili tumora jetre, regulisanja koštane mase, neurodegeneracije, amiotrofične lateralne skleroze, moždanog udara, prolaznog ishemijskog napada ili uveitisa.
RS20171008A 2012-12-07 2013-12-04 Piridin-2-amidi korisni kao cb2-agonisti RS56424B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12196029 2012-12-07
PCT/EP2013/075442 WO2014086805A1 (en) 2012-12-07 2013-12-04 Pyridine-2-amides useful as cb2 agonists
EP13799543.7A EP2928867B1 (en) 2012-12-07 2013-12-04 Pyridine-2-amides useful as cb2 agonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56424B1 true RS56424B1 (sr) 2018-01-31

Family

ID=47290807

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20171008A RS56424B1 (sr) 2012-12-07 2013-12-04 Piridin-2-amidi korisni kao cb2-agonisti

Country Status (33)

Country Link
US (1) US9409866B2 (sr)
EP (1) EP2928867B1 (sr)
JP (1) JP6280132B2 (sr)
KR (1) KR20150092232A (sr)
CN (1) CN104837818B (sr)
AR (1) AR093805A1 (sr)
AU (1) AU2013354113B2 (sr)
BR (1) BR112015013124A2 (sr)
CA (1) CA2890353A1 (sr)
CL (1) CL2015001537A1 (sr)
CO (1) CO7350652A2 (sr)
CR (1) CR20150277A (sr)
DK (1) DK2928867T3 (sr)
EA (1) EA027780B1 (sr)
ES (1) ES2643056T3 (sr)
HR (1) HRP20171459T1 (sr)
HU (1) HUE033898T2 (sr)
IL (1) IL239074B (sr)
LT (1) LT2928867T (sr)
MA (1) MA38238B1 (sr)
MX (1) MX2015007156A (sr)
MY (1) MY179412A (sr)
PE (1) PE20151073A1 (sr)
PH (1) PH12015501082B1 (sr)
PL (1) PL2928867T3 (sr)
PT (1) PT2928867T (sr)
RS (1) RS56424B1 (sr)
SG (1) SG11201504475QA (sr)
SI (1) SI2928867T1 (sr)
TW (1) TWI629263B (sr)
UA (1) UA114657C2 (sr)
WO (1) WO2014086805A1 (sr)
ZA (1) ZA201503600B (sr)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT2964646T (pt) 2013-03-07 2017-06-29 Hoffmann La Roche Novos derivados de pirazol
SG11201507994QA (en) 2013-03-26 2015-10-29 Hoffmann La Roche Novel pyridine derivatives
SI2991987T1 (en) 2013-05-02 2018-08-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Purine Derivatives as CB2 receptor agonists
MA38555B1 (fr) 2013-05-02 2018-04-30 Hoffmann La Roche Dérivés de pyrrolo[2,3-d]pyrimidine en tant qu'agonistes du récepteur cb2
MX367084B (es) 2013-09-06 2019-08-05 Hoffmann La Roche Nuevos derivados de triazolo[4,5-d]pirimidina.
EA032713B1 (ru) 2013-12-30 2019-07-31 Лайфсай Фармасьютикалс, Инк. Терапевтические ингибирующие соединения
US9611252B2 (en) 2013-12-30 2017-04-04 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds
JP6571077B2 (ja) * 2014-06-13 2019-09-04 武田薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物
CN107072985B (zh) * 2014-07-16 2020-02-07 莱福斯希医药公司 治疗性抑制化合物
WO2016009297A1 (en) * 2014-07-18 2016-01-21 Pfizer Inc. Pyridine derivatives as muscarinic m1 receptor positive allosteric modulators
EP3262026B1 (en) 2015-02-25 2020-03-18 H. Hoffnabb-La Roche Ag New trifluoromethylpropanamide derivatives
HRP20200606T1 (hr) 2015-12-09 2020-07-10 F. Hoffmann - La Roche Ag Derivati fenila kao agonisti kanabinoidnog receptora 2
WO2018011628A1 (en) 2016-07-11 2018-01-18 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds
GB201703282D0 (en) * 2017-03-01 2017-04-12 Glaxosmithkline Intellectual Property (No 2) Ltd Compounds
WO2018234284A1 (en) * 2017-06-20 2018-12-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridine derivatives
CN112638430B (zh) 2018-06-27 2023-05-16 豪夫迈·罗氏有限公司 放射性标记的大麻素受体2配体
EP3814328A1 (en) 2018-06-27 2021-05-05 F. Hoffmann-La Roche AG Novel azetidine-substituted pyridine and pyrazine compounds as inhibitors of cannabinoid receptor 2
SG11202009103WA (en) 2018-06-27 2020-10-29 Hoffmann La Roche Novel pyridine and pyrazine compounds as inhibitors of cannabinoid receptor 2
CN112074513B (zh) * 2018-06-27 2024-06-14 豪夫迈·罗氏有限公司 作为优先大麻素2激动剂的吡啶和吡嗪衍生物
KR102835134B1 (ko) * 2018-08-01 2025-07-16 바실리어 파마슈티카 인터내셔널 리미티드 이사부코나조늄 설페이트의 정제 방법
WO2022146755A1 (en) * 2020-12-29 2022-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Amido-substituted pyridyl compounds and methods of use thereof for the treatment of herpesviruses
WO2024067566A1 (zh) * 2022-09-30 2024-04-04 苏州阿尔脉生物科技有限公司 饱和环类衍生物、包含其的药物组合物及其医药用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2344128T3 (es) 2006-10-04 2010-08-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de pirazina-2-carboxamida como moduladores de receptores cb2.
PE20110397A1 (es) * 2008-09-25 2011-07-01 Boehringer Ingelheim Int Compuestos que modulan selectivamente el receptor cb2
WO2012031817A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Determination of abca1 protein levels in cells
US9321727B2 (en) * 2011-06-10 2016-04-26 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridine derivatives as agonists of the CB2 receptor

Also Published As

Publication number Publication date
JP6280132B2 (ja) 2018-02-14
JP2016502552A (ja) 2016-01-28
ZA201503600B (en) 2016-01-27
PL2928867T3 (pl) 2017-12-29
MX2015007156A (es) 2015-10-14
KR20150092232A (ko) 2015-08-12
AU2013354113B2 (en) 2018-03-08
TW201427952A (zh) 2014-07-16
WO2014086805A1 (en) 2014-06-12
CL2015001537A1 (es) 2015-10-23
AR093805A1 (es) 2015-06-24
MA38238B1 (fr) 2017-10-31
CN104837818A (zh) 2015-08-12
UA114657C2 (uk) 2017-07-10
EP2928867A1 (en) 2015-10-14
HRP20171459T1 (hr) 2017-11-03
CR20150277A (es) 2015-06-30
PE20151073A1 (es) 2015-07-25
HK1210147A1 (en) 2016-04-15
HUE033898T2 (en) 2018-01-29
LT2928867T (lt) 2017-10-25
SG11201504475QA (en) 2015-07-30
BR112015013124A2 (pt) 2017-07-11
MA38238A1 (fr) 2017-02-28
CN104837818B (zh) 2017-07-14
US9409866B2 (en) 2016-08-09
DK2928867T3 (en) 2017-10-23
IL239074A0 (en) 2015-07-30
ES2643056T3 (es) 2017-11-21
PH12015501082A1 (en) 2015-08-03
EA201591008A1 (ru) 2015-08-31
PH12015501082B1 (en) 2015-08-03
AU2013354113A1 (en) 2015-05-14
EA027780B1 (ru) 2017-08-31
CA2890353A1 (en) 2014-06-12
PT2928867T (pt) 2017-10-04
EP2928867B1 (en) 2017-08-09
CO7350652A2 (es) 2015-08-10
MY179412A (en) 2020-11-05
SI2928867T1 (sl) 2017-11-30
US20150344429A1 (en) 2015-12-03
TWI629263B (zh) 2018-07-11
IL239074B (en) 2018-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS56424B1 (sr) Piridin-2-amidi korisni kao cb2-agonisti
AU2012266369B2 (en) Pyridin- 2 -amides useful as CB2 agonists
RS57143B1 (sr) Novi derivati piridina
DK2771327T3 (en) NEW PYRAZINE DERIVATIVES
KR20010031912A (ko) 벤조티아졸 단백질 티로신 키나제 억제제
EP3386951B1 (en) Phenyl derivatives as cannabinoid receptor 2 agonists
RS56423B1 (sr) Piridin-2-amidi korisni kao cb2 agonisti
CA2961033A1 (en) Heterocyclic compound
HK1210147B (en) Pyridine-2-amides useful as cb2 agonists
TW201326139A (zh) 新穎吡□衍生物
NZ617464B2 (en) Pyridin-2-amides useful as cb2 agonists
NZ715284B2 (en) Pyridin-2-amides useful as cb2 agonists