RS55372B1 - Farmaceutske kompozicije koje sadrže lokalni anestetik kao što je bupivakain, za lokalnu administraciju u ustima ili grlu - Google Patents

Description

Oblast pronalaska

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na kompozicije pogodne za tečenje ili ublažavanje bola, pečenja ili kserostomije posebno u usnoj duplji. Bol, pečenje ili kserostomija usne duplje može biti uzrokovana različitim faktorima i/ili stanjima. Ova stanja obuhvataju oralni mukozitis, Sindrom Pekućih Usta, Sjogrenov sindrom, kserostomiju, peridontitis, zubobolju, tonzilektomiju, infekciju grla ili mononukleozu, aftozni ulkus i aftozni stomatitis. Oralni mukozitis može nastati npr. biti zbog toga što je subjekt imao tretman protiv kancera.

[0002] Kompozicije iz ovog pronalaska sadrže efikasnu količinu lokalnog anestetika, koji je poželjno bupivakain ili njegova farmaceutski aktivna so, a koji su formulisani za lokalnu primenu u ustima ili grlu subjekta.

[0003] Predmetni pronalazak se odnosi na kompozicije koje se koriste za obezbeđivanje lokalne anestezije usne duplje, ždrela, oralne sluznice i sluzokože ždrela.

Pozadina pronalaska

[0004] Kontrolisanje bola je od primarnog značaja za svakoga ko leči više različitih bolesti i medicinskih stanja. Pravilno oslobađanje od bola donosi značajne fiziološke i psihološke prednosti za pacijenta. Ne samo da efikasno oslobađanje od bolova znači lakši i prijatniji oporavak (npr. raspoloženje, spavanje, kvatitet života, itd.) uz ranije otpuštanje iz medicinske/hirurške/ambulante objekata, već može da smanji verovatnoću da akutna stanja bola pređu u sindrom hroničnog bola.

[0005] Mukozitis je bolno zapatjenje sa ulceracijom mukoznih membrana koje oblažu digestivni trakt, obično kao neželjeni efekat dejstva hemoterapije i radioterapije za lečenje kancera. Mukozitis se može javiti bilo gde duž gastrointestinalnog (Gl) trakta, ali oralni mukozitis se odnosi na konkretno zapaljenje i ulceraciju koja se javlja u ustima. Oralni mukozitis je uobičajena i često iscrpljujuća komplikacija lečenja raka. Bol povezan sa oralnim mukozitisom može biti izuzetno iscrpljujući i može dovesti do lošeg oralnog unosa hrane. U ekstremnim slučajevima, pacijenti mogu imati potrebu za hranjenjem pomoću cevčice ako ulceracija nastavlja da napreduje.

[0006] Lokalni anestetici su agensi koji sprečavaju prenos nervnih impulsa bez izazivanja nesvesnosti. Oni deluju vezivanjem za brze natrijumove kanale iznutra (u otvorenom stanju). Lokalni anestetici mogu biti na bazi estra ili amida.

[0007] Bupivakain hidrohlorid je lokalni anestetik na bazi amida i predstavlja dobro poznati aktivni sastojak. Bupivakain se koristi već više od 20 godina u svakodnevnoj kliničkoj praksi kao lokalni anestetik, za operacije i lečenje postoperativnog bola. Bupivakain je takođe poznat i pod nazivom 1-butil-N-(2,6-dimetilfenil) piperidin-2-karboksamid (C,sH28N20).

[0008] Trenutno ne postoji efikasna terapija koja se može ponuditi pacijentima koji boluju od bola povezanog sa oralnim mukozitisom i drugim sličnim stanjima. Tako, postoji velika potreba za efikasnim tekovima koji mogu pomoći ovim pacijentima da povećaju unos hrane i da poprave svoju oralnu higijenu.

[0009] Dodatno prethodno stanje tehnike obuhvata Rajesh V. Lala et al. "Management of Oral Mucositis in Patients Who Have Cancer", DENTAL CUNICS OF NORTH AMERICA., vol. 52, no. 1, 1 Januar 2008, strane 61 77.

[0010] Iznenađujuće, pronalazači su pronašli da su, kompozicije koje sadrže bupivakain, ili druge lipofilne lokalne anestetike, ili farmaceutski aktivne soli, veoma korisne u lečenju ili ublažavanju bola, pečenja ili kserostomije usne duplje, ždrela, oralne sluznice i sluzokože ždrela. Kompozicije su veoma korisne, posebno za pacijente koji pate od oralnog mukozitisa i mogu povećati unos hrane i mogu popraviti oralnu higijenu.

Rezime pronalaska

[0011] Prema jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje kompoziciju sa produženim oslobađanjem koja kao lokalni anestetik sadrži amidno jedinjenje koje ima koeficijent raspodele oktanot/voda najmanje 100, poželjnije najmanje 300, ili njegovu so, formulisanu za lokalnu administraciju u usta ili grlo subjekta za upotrebu u lečenju ili ublažavanju bola, pečenja ili kserostomije usne duplje, ždrela, oralne sluznice i sluznice ždrela ili za upotrebu u pružanju lokalne anestezije usne duplje, ždrela, oralne mukoze ili sluznice ždrela.

[0012] Koeficijent raspodele je meren kao u radu Strichartz sa saradnicima (1990) Anesth. Analg. 71, 158-170, korišćenjem "standardnog vodenog medijuma" koji je tamo opisan (150 mM NaCI, 5 mM 2-(N-morfotino) etansulfonska kiselina, 5 mM morfolino-propan sulfonska kiselina i 5 mM (3-cikloheksilamino) propan sulfonska kiselina u vodi), koji je podešen na pH 7.4, na 25 X.

[0013] Jedinjenje je poželjno bupivakain, ropivakain ili levobupivakain etidokain ili farmaceutski aktivna so bilo kojeg od ovih jedinjenja, kao što je hidrohlorid.

[0014] Ova jedinjenja imaju sledeće koeficijente raspodele: bupivakain i levobupivakain 346; Ropivakain 115; etidokain 800. U poređenju, benzokain ima koeficijent raspodele samo 81, a lidokain samo 2.4. (Svi podaci su preuzeti iz rada "Neural Blockade in Clinical Anesthesia and Management of Pain", Eds. Cousins MJ and Bridenbaugh PO, 3rd Edition, Lippincott-Raven, Philadelphia, 1998, Table 3-1.)

[0015] Lokalni anestetici koji imaju koeficijent raspodele preko 300 su poželjnia, a naročito je poželjan bupivakain (opciono kao hidrohlorid). Sva otkrića u aspektima pronalaska, uključujući formulacije, procese i upotrebe, se odnose konkretno na bupivakain (opciono kao HCI so) kao i na druge imenovane lokalne anestetike i njihove soli.

[0016] Moglo se i očekivati da se takva lipofilna jedinjenja veoma brzo apsorbuju. Međutim, mi smo pronašli, da se ova jedinjenja apsorbuju tokom iznenađujuće dugog vremena i zbog toga omogućavaju duži period efikasnosti.

[0017] Bol, pečenje ili kserostomija mogu, na primer, biti uzrokovani bolešću izabranom iz grupe koju čine oralni mukozitis, Sindrom Pekućih Usta, Sjogrenov sindrom, kserostomija, parodontopatija, zubobolja, tonzilektomija, infekcija grla ili mononukleoza, aftozni ulkus i aftozni stomatitis.

[0018] Anestezija može, po želji, da bude obezbedena pre gornje gastrointestinalne dijagnostičke endoskopije, intubacije ili stomatoloških procedura.

[0019] Lokalni anestetik ili njegova farmaceutski aktivna so je poželjno prisutna u količini od 0.1 do 75 mg (poželjno 0.1 do 50 mg), na primer 5 mg, 10 mg, 25 mg ili 50 mg po oralnom doznom obliku.

[0020] Koncentracija lokalnog anestetika ili soli u kompoziciji može biti, na primer, 0.1% do 5% (tež/tež).

[0021] Kompozicija sa produženim oslobađanjem je poželjno formulisana da obezbedi produženo oslobađanje lokalnog anestetika ili njegove farmaceutski aktivne soli tokom perioda od najmanje 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50 ili 55 minuta, još poželjnije najmanje 60 minuta, na primer od oko 70 minuta, kao što je oko 80 minuta, na primer do oko 90 minuta, kao što je do oko 100 minuta, na primer do oko 2 sata, kao što je do oko 3 sata, na primer do oko 4 sata, kao što je do oko 5 h, na primer do oko 6 sati. Sve ove vrednosti mogu biti permutovane da predstavljaju gornje i donje granice opsega vremena oslobađanja, na primer opseg može biti 20-40 ili 20-60 minuta.

[0022] Sve reference za vreme oslobađanja se odnose na kompoziciju koja je testirana na Aparatu 1, kako je opisano u US Pharmacopeial Convention s.771 (Dissolution) (ZvaniČni Datum 1. Decembar 2011), sa nominalnim kapacitetom od jedan litar, sa odgovarajućim poklopcem, a test je izveden na 37 °C, pri brzini rotacije od 50 rpm prema Metodi A, za dozne oblike sa produženim oslobađanjem ERDF, s tim što je korišćen medijum koji simulira salivu, a sastojao se od 12mm KH2P04, 40mm NaCl i 1.5 mM CaCl2i pomoću NaOH je bio podešen na pH 6.2. Šest očigledno identičnih doznih oblika je testirano istovremeno i smatra se da je potpuno rastvaranje (t.j. kraj perioda oslobađanja) nastalo onda kada su se potpuno rastvorila najmanje četiri dozna oblika.

[0023] Kompozicija je čvrsta i može da bude npr. u obliku izabranom iz grupe koju čine mikrosfere (kada su formirane u tablete), tablete za žvakanje, žvakaće gume, flasteri, tablete, kasete, lozenge, pastile i disperzibilne granule (kada su oblikovane u tablete). Kompozicija sa produženim oslobađanjem je poželjno u obliku koji se bira iz grupe koju čine lozenge, uključujući ali ne ograničavajući se na: lozenge na bazi praha, lozenge na bazi sirupa, granulisane lozenge i lozenge sa aplikatorom (t.j. lizalicom), bukalne tablete i žvakaće gume.

[0024] Komprimovani granularni proizvod koji sadrži 5 do 25 mg bupivakaina je poželjna varijanta pronalaska i pogodan je za lečenje akutnih stanja, kao što je oralni mukozitis, tokom kraćeg perioda, na primer 1, 2, 3 ili 4 nedelje, sa administracijom 3, 4 ili 5 puta dnevno.

[0025] Livena lozenga na bazi sirupa koja sadrži 2 do 5mg bupivakaina je stoga poželjna realizacija ovog pronalaska i pogodna je za upotrebu u dužim vremenskim periodima, na primer nekoliko godina uz administacijuad lib,ali obično 3, 4 ili 5 puta na dan.

[0026] Poslednja varijanta ima nekoliko prednosti: 1) mnogo je lakše maskirati karakterističan ukus bupivakaina ili drugog lokalnog anestetika i proizvesti lozenge sa različitim ukusima; 2) lozenge proizvedene na taj način mogu duže trajati u ustima; i 3) lozenge na bazi sirupa ne izgledaju tako suvo za pacijenta kada ih sisa. Na taj način ovaj proizvod odgovara potrebama za indikacije hroničnog bola, redovnim korišćenjem manjih količina lokalne anestezije. Osim toga, ovaj proizvod pomaže i da se ublaži osećaj "suvih usta" od kojeg pacijenti pate. On tako kombinuje oslobađanje od bola sa stvaranjem salive zahvaljujući sisanju lozenge, što je novi efekat.

[0027] Iznenađujuće je i to što bupivakain zadržava punu aktivnost uprkos tome što se tokom procesa livenja zagreva na 180 "C.

[0028] Lokalni anestetik ili njegova farmaceutski aktivna so mogu biti jedini aktivni sastojak, ali može postojati i drugi aktivni sastojak, izabran iz grupe koju čine npr. antimikrobni agensi kao što su antivirusni agensi, antimikotički agensi i antibiotici; anti-inflamatorni agensi, biologici, hemioterapijski/antikancerski agensi, preparati protiv kašlja i prehlade uključujući ali ne ograničavajući se na antitusive, ekspektoranse, dekongestante, jedinjenja koja oslobađaju fluoride i druge stomatološke proizvode za dentalnu higijenu, agense za stimulaciju salive, druge anestetike i antiemetike. Lidokain i benzokain nisu poželjni.

[0029] Sledeći aspekt pronataska obezbeđuje ove kompozicije za upotrebu u lečenju ili ublažavanju bola, pečenja ili kserostomije usne duplje, ždrela, oralne sluznice i mukoze ždrela i/ili za pojačanu stimulaciju salive i/ili za smanjenje inflamacije u usnoj duplji, ždrelu, oralnoj sluznici i sluzokoži ždrela.

[0030] Sledeći aspekt pronalaska obezbeđuje postupak za lečenje ili ublažavanje bola, pečenja ili kserostomije usne duplje, ždrela, oralne sluznice i sluznice ždrela koji sadrži lokalnu administraciju bilo koje od definisanih farmaceutskih kompozicija u ustima ili grlu subjekta.

[0031] Isporuka leka u usta i ždrelo je neinvazivna i dobro se podnosi. Štaviše, lekovi koji se administriraju u usta ne zahtevaju nikakvu tehničku opremu (npr. infuzionu pumpu), niti veliko iskustvo ili obuku.

[0032] Lučenje salive olakšava raspadanje lekova administriranih u usta i ždrelo. Kod anesteziranja farinksa gutanje pljuvačke se koristi pošto lek prolazi kroz farinks i time se indukuje traženi efekat. Predmetni pronalazak obezbeđuje neprekidno oslobađanje iz sistema za sporo oslobađanje leka kao što su lozenge, i uz gutanje pljuvačke, omogućava homogeno i sporo širenje leka u sluznicu orofarinksa i poslednju trećinu jezika.

[0033] Ipak, sledeći aspekt pronalaska se odnosi na postupak za proizvodnju komprimovane lozenge koji obuhvata sledeće korake:

(a) prosejavanje definisanog lokalnog anestetika, punioca ili veziva, zaslađivača i arome kroz sito,

(b) mešanje sastojaka,

(c) dodavanje glidanta ili lubrikanta i pažlivo mešanje sa drugim ekscipijentima,

(d) komprimovanje lozenge.

(e) proizvodnja tako komprimovanih lozengi.

[0034] Poželjne su tipične veličine otvora sita (t.j. veličina pora) koje se kreću u rasponu od 75 um do 1400 pm, sa 100-150 um, kao što je oko 75 pm,. U koraku (c), glidant ili lubrikant treba da budu pažljivo mešani sa ostalim sastojcima tokom odgovarajućeg perioda, tako da se ne lepe za čestice drugih sastojaka, čineći tako se ne lepe međusobno, inače ne bi bilo moguće napraviti komprimovane lozenge. Ovaj proces je u okviru normalne veštine proizvođača lozengi. U koraku (d) se obično koriste pritisci od 50-200 Njutna, poželjno 120-130 Njutna. Ipak, izbor odgovarajućeg pritiska je u glavnom u granicama normalne veštine proizvođača lozengi.

[0035] Pronalazak se zatim odnosi na postupke za proizvodnju lozengi u kojem jedan korak obuhvata korak granulacije. Granulacija se može obaviti vlažnom granulacijom i/ili suvom granulacijom.

[0036] Još jedan aspekt pronalaska se odnosi na postupak za proizvodnju lozenge na bazi sirupa koji obuhvata sledeće korake: delimično ukuvavanje slatkih rastvorljivih dijetetskih vlakana koja sadrže frukto-oligosaharide kratkog lanca na temperaturi ođ 140-160 °C đa se vlakna rastope, istakanje rastopljenih vlakana, dodavanje arome u prahu i njeno umešavanje u masu vlakana do rastvaranja, dodavanje lokalnog anestetika, poželjno bupivakaina ili njegove farmaceutski aktivne soli, i njegovo umešavanje u masu vlakana do rastvaranja, dodavanje mase u cilindar, i na taj način livenje lozenge na bazi sirupa od kojih svaka sadrži terapeutski efikasnu količinu lokalnog anestetika.

[0037] Dalje, i najpoželjnije, postupak obuhvata: granulaciju smeše lokalnog anestetika, poželjno bupivakaina ili farmaceutski aktivne soli, sa vezivom ili puniocem, zaslađivačem i aromom da se formiraju granule; mešanje granulata sa glidantom; i komprimovanje lozenge.

[0038] Sledeći aspekt pronalaska se odnosi na ovakvu kompoziciju koja je upakovana na način koji pospešuje rok trajanja i maksimizira stabilnost ekscipijenata.

Opis crteža

[0039] SI. 1 prikazuje koncentracije bupivakaina u serumu posle administracije bupivakain lozengi u ukupnoj dozi od 50 mg bupivakaina (Primer 2, Studija I).

SI. 2 prikazuje koncentracije u plazmi iz studije višestruke doze (Primer 2, Studija II). "B" i vrednosti na 23h i 47h su bazalni uzorci.

SI. 3 prikazuje VAS procene za farinks posle administaracije 25 mg bupivakain lozenge (Primer 2, Studija V). SI. 4 prikazuje nivo u plazmi kod pojedinačnog pacijenta kome su date različite doze bupivakaina i pokazuje da izgladnjivanje ne utiče na nivo u plazmi (Primer 2, Studija VII).

SI. 5 prikazuje koncentracije bupivakaina u serumu kod tri bolesnika sa ne-intaktnom oralnom mukozom (Primer 2, Pilot Studija Aarhus).

SI. 6 poredi nivoe u plazmi kod pacijenata koji proguta, sisa ili ispira grlo sa lozengom (Primer 2, Pilot Studija kinetike).

Detaljan opis pronalaska

[0040] "Dozni oblik" podrazumeva jednu jedinicu koja sadrži određenu dozu lokalnog anestetika, kao na primer jedna lozenga.

[0041] "Izborno" ili "opciono prisutno", kao u "opcioni aditiv" ili "opciono prisutan aditiv" podrazumeva, da opisana komponenta (npr. aditiv) može ali ne mora biti prisutna, tako da opis uključuje slučajeve u kojima je komponenta prisutna i slučajeve u kojima nije.

[0042] Pod "farmaceutski prihvatljiv" se podrazumeva materijal koji nije biološki ili drugačije nepoželjan, npr. materijal može biti inkorporiran u doznom obliku prema ovom pronalasku bez štetne interakcije sa bilo kojom od drugih komponenata doznog oblika formulacije. Termin "biokompatibilan" se naizmenično koristi sa pojmom "farmaceutski prihvatljiv". Kada se koristi termin "farmaceutski prihvatljiv" tako da se odnosi na farmaceutski ekscipijent, podrazumeva se, da pomoćno sredstvo ispunjava tražene standarde toksikoloških i proizvodnih ispitivanja i/ili je uključen u Inactive Ingredijent Guide pripremljen od strane US Food and Drug Administration.

[0043] Izrazi 'tretiranje' i "tretman" kako se ovde koriste se odnose na smanjenje težine i/ili učestalosti simptoma, eliminisanje simptoma i/ili uzroka, sprečavanje nastanka simptoma i/ili njihovog osnovnog uzroka, i poboljšanje, sanaciju ili remedijaciju neželjenog stanja. Tako na primer, "tretiranje" pacijenta podrazumeva sprečavanje nepovoljnog stanja kod osetljivog pojedinca, kao i tretman klinički simptomatičnih pojedinaca inhibiranjem ili izazivanjem regresije stanja.

[0044] Pod "efikasnom" količinom lokalnog anestetika se podrazumeva netoksična ali dovoljna količina agensa za postizanje željenog efekta. Količina blagotvornog agensa koja je "efikasna ' varira od subjekta do subjekta, u zavisnosti od starosti i opšteg stanja pojedinca, od odredjenog aktivnog agensa ili agenasa i slično. Tako nije uvek moguće odrediti "efikasnu količinu." Međutim, odgovarajuća "efikasna" količina u svakom pojedinačnom slučaju može biti određena od strane prosečnog stručnjaka pomoću rutinskih eksperimenata.

[0045] Izrazi punioci, veziva ili vezivna sredstva se koriste naizmenično i ovde su namenjena da označe materijal koji se koristi da poveže druge materijale. Punilac se može koristiti za povećanje mase ili zapremine farmaceutske formulacije i može da se koristi, na primer, u formulaciji sa malim količinama aktivnih sastojaka i/ili za smanjenje varijacija u masi formulacije i/ili da se poboljša rukovanje formulacijom tokom proizvodnje. Punilac se može dodati čak i sa većim količinama aktivnih sastojaka da se poboljšaju svojstva kompresije. Veziva ili vezivna sredstva se mogu koristiti za poboljšanje tehničkih svojstava formulacije i/ili da se utiče na oslobađanje aktivnog sastojka iz administrirane doze. Pomenuta tehnička svojstva mogu na primer biti mehanička otpornost formulacije, npr. veća mehanička čvrstoća i/ili niža frijabilnost tokom manipulacije koju formulacija prolazi npr. tokom pripreme i transporta itd. Izrazi "glidanti" ili "lubrikanti" ili "sredstva protiv lepljenja" se naizmenično koriste i ovde podrazumevaju supstancu koja se dodaje prahu da poboljša njegovu tečljivost.

[0046] Glidanti povećaju tečenje, maziva smanjuju trenje a sredstva protiv lepljenja sprečavaju prijanjanje. Sve se može koristiti za poboljšanje sposobnosti doziranja formulacije i/ili distribucije pritiska tokom kompresije i/ili smanjenje uzajamnog trenja između čestica i/ili granulata kao i trenja sa alatima tokom i nakon kompresije.

[0047] Aplikator je alat ili uređaj za primenjivanje supstance kao što je formulacija leka, na primer lizalica.

[0048] "Livena lozenga" treba da označi vrstu lozenge "na bazi sirupa", "ukuvanu" ili lozengu u obliku "tvrde poslastice". "Baza" označava bazu livene lozenge, koja sadrži na primer bombonsku bazu ili slatka dijetetska vlakna.

[0049] "Modifikator adhezije" označava jedinjenje koje menja adheziju kompozicije i najčešće se koristi u mukoadhezivnim formulacijama. Modifikator adhezije može biti agens za povećanje adhezije ili agens za smanjenje adhezije i može biti mukoadhezivni agens, jestivi rastvarač kao što je na primer etilacetat, mineralno ulje ili biljno ulje. Mukoadhezivni efekat se može postići pomoću hidrofilnih polimera koji bubre ili zadržavaju vodu i grade vodonične veze sa viskoznim mukoznim proteinom mucinom koji se nalazi na epitelnim ćelijama. Mukoadhezivne formulacije se tako drže u direktnom kontaktu sa sluzokožom tokom dužeg vremenskog perioda, što povećava frakciju adsorbovanog aktivnog agensa i smanjiti gubitak aktivnog agensa koji sa salivom odlazi u creva. "Stabilizator ukusa" je jedinjenje koje stabilizuje ukus kompozicije. "Agens za podešavanje pH" je jedinjenje koje podešava pH kompozicije.

[0050] "Konzervans" je prirodna ili sintetička supstanca koja se dodaje proizvodima kao što su hrana, lekovi, boje, biološki uzorci, drvo itd. da bi se sprečito njihovo raspadanje usled razvoja mikroba ili neželjenih hemijskih pramena. "Kolorant" je jedinjenje koje kada se doda u nešto izaziva promenu njegove boje. Koioranti se često koriste, na primer da se poboljša izgled neobojene formulacije.

[0051] "Pojačivač apsorpcije" je jedinjenje koje poboljšava apsorpciju jedinjenja, na primer u usnoj duplji i/ili poboljšava biodostupnost lekova koji se slabo apsorbuju.

[0052] "Agens za maskiranje ukusa" je agens koji se može koristiti da maskira neprijatan ukus recimo farmaceutskog preparata. Različiti postupci su dostupni za maskiranje nepoželjnog ukusa leka, npr. prevlačenje čestica leka inertnim sredstvima ili formiranjem molekulskih kompleksa koji smanjuju rastvorljivost leka i stoga smanjuju intenzitet neželjenog ukusa.

[0053] "Surfaktant" ili "sredstvo za vlaženje" je jedinjenje koje smanjuje površinski napon tečnosti, međupovršinski napon između dve tečnosti ili međupovršinski napon između tečnosti i čvrstog, i mogu se koristiti da se osigura brže kvašenje komprimovane lozenge, a time i brža dezintegracija i oslobađanje.

[0054] Antimikrobni agensi uključuju antibiotike, anti-fungalne agense i anti-virusne agense. Izrazi "antimikotici" i "anti-fungalni" agensi se naizmenično koriste i treba da označe svaki agens koji uništava, inhibira ili sprečava rast gljivica. "Antivirusni agens", kako se ovde koristi treba da označi bilo koji agens koji je koristan za tretiranje virusne infekcije. "Anti-inflamatorni agens" je agens koji smanjuje upalu.

[0055] Termini "mukolitički agens" i "ekspektorant" se koriste naizmenično i podrazumevaju bilo koji agens koji rastvara gusti mukus i obično se koristi da pomogne u oslobađanju od disajnih problema. "Antiemetik" je lek koje je efikasan protiv povraćanja i mučnine.

[0056] Kserostomija je medicinski termin za subjektivni osećaj suvih usta usled nedostatka pljuvačke. U posebnom izvođenju pronalaska, bol ili pečenje su uzrokovani zuboboljom takođe poznatom kao odontalgija. Zubobolja je bol u ili oko zuba. U većini slučajeva zubobolje su prouzrokovane probtemima u zubima ili vilici, poput kavitacija, oboljenja desni, nicanja umnjaka, i rede lomljenja zuba, inficirane zubne pulpe (što zahteva lečenje kanala korena ili vađenje zuba), oboljenja vilice, ili izloženosti korena zuba.

[0057] Tonzilektomija je hirurška procedura u kojoj se uklanjaju krajnici sa obe strane grla. Infekcija grla ili faringitis je infekcija grla ili ždrela. U većini slučajeva je bolna. Ona je najčešći uzrok upale grla.

Lokalni anestetici

[0058] Lokalni anestetici su agensi koji sprečavaju prenos nervnih impulsa bez izazivanja nesvestnosti. Deluju vezivanjem brzih natrijumovih kanala iznutra (u otvorenom stanju). Lokalni anestetici mogu biti na bazi estra ili amida, iako se u predmetnom pronalasku kao primarni anestetici koriste samo amidi. Lokalni anestetik koji se koristi u predmetnom pronalasku može, na primer, da bude izabran iz grupe jedinjenja identifikovanih u Tabeli 1.

[0059] U nekim izvođenjima kompozicije iz ovog pronalaska sadrže samo jedan lokalni anestetik ali u drugim izvođenjima kompozicije iz ovog pronalaska mogu sadržati jedan ili više, kao što su dva ili više, tri ili više, ili četiri ili više lokalnih anestetika. Broj lokalnih anestetika generalno ne prelazi šest, pet ili četiri. Kompozicije mogu da sadrže jedan ili više, dva ili više, tri ili više ili četiri ili više lokalnih anestetika kao jedini aktivni sastojak(e), ali u nekim realizacijama drugi aktivni sastojci takođe mogu biti prisutni (detaljno je opisano dalje u tekstu).

[0060] U posebno poželjnom rešenju lokalni anestetik je bupivakain ili njegovi derivati i/ili njegove farmaceutski aktivne soli.

[0061] Bupivakain se vezuje za intracelulami deo natrijumovih kanala i blokira priliv natrij uma u nervne ćelije, što sprečava depolarizaciju. Pošto nervna vlakna koja prenose bol imaju tendenciju đa budu tanja i nemijelizovana ili blago mijelizovana, agens može lakše da difunduje u njih nego u deblja i jako mijelinizovana nervna vlakna kao što su ona za dodir, propriocepciju, itd.

[0062] Pretklinički podaci o bezbednosti nisu pokazali posebne rizike za ljude, što je procenjeno na osnovu konvencionalnih ispitivanja farmakološke bezbednosti, toksičnost posle jedne, kao i posle ponovljene doze, reproduktivne toksičnosti, mutagenih potencijala i lokalne toksičnosti, pored onih koji se mogu očekivati na bazi farmakodinamičkog uticaja visoke doze bupivakaina (npr. uticaj na CNS i kardio toksičnost).

[0063] Topički bupivakain se koristi u tonzilektomiji i za decu i za odrasle. U studiji (Hung et al., 2002), bupivakainom natopljeni brisevi (približno 50 -. 75 mg bupivakaina) su čvrsto upakovani u tonzilarnu jamu nakon uklanjanja krajnika, bez ikakvih znakova toksičnih simptoma.

[0064] Bupivakain je prisutan na tržištu pod trgovačkim nazivima Marcain, Marcaine, Senzorcaine i Vivacaine.

[0065] Levobupivakain je (S)-(-)-enantiomer bupivakaina, sa dužim trajanjem dejstva i manjom proizvodnjom vazodilatacija. Takođe je u razvoju biorazgradivi sistem za isporuku leka sa kontrolisanim oslobađanjem za post-operativnu primenu. Levobupivakain i njegova bilo koja farmaceutski aktivna so, kao što je hidrohloridna so, su obuhvaćeni obimom ovog pronalaska.

[0066] Ropivakain je derivat bupivakaina koji ima n-propil grupu umesto n-butil grupe. Termin 'ropivakain' uključuje i racemat i S-enantiomer koji je na tržištu. I ropivakain i so ropivakain hidrohlorid su u okviru obima predstavljenog pronalaska.

Derivati lokalnih anestetika

[0067] Bupivakain ili bilo koji drugi ovde opisani lokalni anestetik može biti u obliku soli, estra, amida, proleka, aktivnog izomera, metabolita, analoga ili slično, pod uslovom da je so, estar, amid, prolek, aktivni metabolit, izomer ili analog farmaceutski prihvatljivi i da zadržavaju bar izvestan stepen željene aktivnosti. Soli, estri, amidi, prolekovi, metaboliti, analozi i ostali derivati bupivakaina mogu se pripremiti korišćenjem standardnih postupaka poznatih stručnjacima u oblasti organske hemijske sinteze i opisani, na primer, u J. March, Advanced Organic Chemistrv: Reactions, Mechanisms and Structure, 4. izdanje (New York: Vilev-lnterscience, 1992). U svim slučajevima, jedinjenje bi trebalo da ima koeficijent raspodele oktanol/voda najmanje 100.

[0068] Na primer, kisele adicione soli su pripremljene od bupivakaina ili bilo kog drugoge lokalnog anestetika koji je ovde opisan u obliku slobodne baze koristeći konvencionalnu metodologiju uključujući reakciju slobodne baze sa kiselinom. Pogodne kiseline za dobijanje adicionih soli obuhvataju organske kiseline, npr. sirćetna kiselina, propionska kiselina, glikolna kiselina, pirogrožđana kiselina, oksalna kiselina, jabučna kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, cimetna kiselina, bademova kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, saticilna kiselina, i slično, kao i neorganske kiseline, na primer, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina i slično. Kisela adiciona so može biti ponovo prevedena u slobodnu bazu tretmanom sa pogodnom bazom.

[0069] Obrnuto, priprema baznih soli kiselih funkcionalnih grupa koje mogu biti prisutne na aktivnom agensu može biti izvedena na sličan način korišćenjem farmaceutski prihvatljive baze kao što je natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, amonijum hidroksid, kalcijum hidroksid, trimetilamin ili slično. Priprema estara podrazumeva transformaciju grupe karboksilne kiseline preko uobičajene reakcije esterifikacije uključujući nukleofilnt napad "RO" grupe na karbonilni ugljenik. Estri mogu biti ponovo prevedeni u slobodne kiseline, ako je potrebno, pomoću konvencionalnih procedura hidrogenolize ili hidrolize. Amidi mogu biti pripremljeni od estara, korišćenjem pogodnih aminskih reaktanata, ili mogu biti pripremljeni od anhidrida ili kiselog hlorida reakcijom sa amonijakom ili nižim alkil aminom.

[0070] Drugi derivati i analozi bupivakaina ili bilo kog drugog ovde opisanog lokalnog anestetika mogu biti dobijeni pomoću standardnih tehnika poznatih stručnjacima u oblasti organske hemijske sinteze ili mogu biti izvedeni pozivanjem na relevantnu literaturu. Pored toga, hiralni aktivni agensi mogu biti u izomemo čistom obliku, ili se mogu administrirati kao racemska smeša izomera.

Formulacije

Kompozicije sa produženim oslobađanjem

[0071] Dozni oblik sa produženim oslobađanjem je formulisan na način dovoljan za formiranje kompozicije koja uključuje različite komponente doznog oblika sa produženim oslobađanjem, tako da kada se stavi u usnu duplju kompozicija se sporo rastvara ili degradira ili erodira i time podmazuje usnu duplju i isporučuje lokalni anestetik tokom produženog vremenskog perioda, na primer do oko 15 minuta, do oko 30 minuta, do oko jedan sat, do oko 2 sata, do oko 3 sata, do oko 4 sata, do oko 5 ili 6 ili više sati.

[0072] Kompozicija prema pronalasku može biti potpuno rastvorena nakon što se stavi u usta za period od 30 sekundi, na primer oko 1 minut, kao što je oko 2 minuta, na primer oko 3 minuta, kao što je oko 4 minuta, na primer oko 5 minuta, kao što je oko 10 minuta, na primer na oko 15 minuta, kao i oko 20 minuta, na primer oko 25 minuta, kao i oko 30 minuta, na primer oko 35 minuta, oko 40 minuta kao što je, na Primer oko 45 minuta. U poželjnoj realizaciji kompozicija iz pronalaska se potpuno rastvori nakon oko 20 minuta.

[0073] U nekim realizacijama kompozicija sa produženim oslobađanjem je formulisana da obezbedi produženo oslobađanje lokalnog anestetika tokom vremenskog perioda od oko 1 minuta, kao što je od oko 2 minuta, na primer od oko 5 minuta, kao Što je od oko 10 minuta, na primer od oko 15 minuta, kao što je od oko 20 minuta, na primer od oko 25 minuta, kao što je od oko 30 minuta, na primer od oko 35 minuta, kao što je do oko 40 minuta, na primer do oko 45 minuta, kao što je do oko 50 minuta, na primer do oko 55 minuta, kao što je od oko 60 minuta, na primer od oko 70 minuta, kao što je đo oko 80 minuta, na primer do oko 90 minuta, kao što je do oko 100 minuta, na primer, do oko 2 sata, kao što je do oko 3 sata, na primer do oko 4 sata, kao što je do oko 5 sati, na primer do oko 6 sati.

[0074] U specifičnim realizacijama kompozicija sa produženim oslobađanjem je formulisana da obezbedi produženo oslobađanje lokalnog anestetika tokom vremenskog perioda od oko 1 minut do oko 30 minuta, kao što je od oko 2 minuta, na primer od oko 5 minuta, kao Što je od oko 10 minuta, na primer od oko 15 minuta, kao što je od oko 20 minuta, do oko 60, 45 ili 30 minuta u svakom slučaju.

[0075] U poželjnom realizaciji kompozicija sa produženim oslobađanjem prema predmetnom pronalasku je formulisana da obezbedi lokalno dejstvo anestetika tokom približno 45 - 60 minuta.

[0076] Kompozicija prema pronalasku tako može biti u potpunosti rastvorena nakon stavljanja u usta za period od 30 sekundi, na primer oko 1 minut, kao što je oko 2 minuta, na primer oko 3 minuta, kao što je oko 4 minuta, na primer oko 5 minuta, kao što je oko 10 minuta, na primer za oko 15 minuta, kao što je oko 20 minuta, na primer oko 25 minuta i tako može da obezbedi oslobađanje od bolova, pečenja ili kserostomije u periodu od oko od 1 minuta, kao što je od oko 2 minuta, na primer od oko 5 minuta, kao što je od oko 10 minuta, na primer od oko 15 minuta, kao što je od oko 20 minuta, na primer od oko 25 minuta, kao što je od oko 30 minuta, na primer od oko 35 minuta, kao što je do oko 40 minuta, na primer od do 45 minuta, kao što je do oko 50 minuta, na primer do oko 55 minuta, kao što je od oko 60 minuta, na primer od oko 70 minuta, kao što je do oko 80 minuta, na primer, do oko 90 minuta, kao što je do oko 100 minuta, na primer do oko 2 sata, kao što je do oko 3 sata, na primer, do oko 4 sata, kao što je do oko 5 h, na primer do oko 6 sati.

[0077] Kada su kompozicije prema predstavljenom pronalasku formulisane kao kompozicije sa produženim oslobađanjem, takve kompozicije mogu sadržati jedan ili više modifikatora brzine oslobađanja izabranih iz grupe koju čine polimeri rastvorljivi u vodi kao što su natrij um karboksimetilceluloza, vodonerastvorni polimeri kao što je etil celuloza i jestivi rastvarači uključujući ali ne ograničavajući na etil acetat, etanol, glicerol, glicerol estar. Međutim, poželjno je da kompozicije ne sadrže etitcelulozu.

[0078] Drugi korisni modifikatori brzine mogu biti izabrani između šećera poput saharina ili sorbitola, prirodnih jedinjenja kao što su guma akacija; natrijum alginat; želatin; škrobova poput krompirovog, pšeničnog ili kukuruznog škroba; preželatiniziranog škroba; mikrokristalne celuloze; ili sintetičkih ili polu-sintetiČkih jedinjenja kao što je natrijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksipropit-metilceluloza, polividon ili polietilenglikol.

[0079] Hidrofilni/hidrofobni ekscipijenti, pritisak kompresije i površina kompozicije, poželjno lozenge, utiču na brzinu oslobađanja lokalnog anestetika i zato su odabrane za postizanje najboljih tipova produženog oslobađanja gore navedenog lokalnog anestetika.

Lozenge od komprimovanog praha

[0080] Lozenga od komprimovanog praha može da sadrži npr. jedan ili više ekscipijenata kao što su diluenti uključujući punioce ili veziva izabrana iz grupe koju čine manitol, celuloza, laktoza, škrob, kalcijumove soli, polivinilpirolidin, želatin, šećeri i šećerni alkoholi. U izvesnim izvođenjima, veličina čestica i/ili srednji prečnik čestica veziva se mogu menjati tako da se kontrolišu karakteristike rastvaranja, razgradnje ili erozije celokupnog doznog oblika. Konkretno U izvesnim izvođenjima, kao kada je poželjan kohezivniji matriks, vezivo za upotrebu u vezi sa predmetnim pronalaskom može biti preparat koji ima uglavnom ujednačen prečnik čestica. U nekim realizacijama, kao kada je poželjan manje kohezivan matriks, vezivo koje formira film može biti grublja kompozicija koja ima prosečnu veličinu prečm'ka čestica sa željenim stepenom neujednačenosti. Na ovaj način, variranjem prosečne veličine čestica kompozicije veziva koja treba da budu formulisana u matriks, može biti formulisan finalni dozni oblik sa željenim modelom rastvara nj a / degra dac fj e / e rozij e.

[0081] Lozenge od komprimovanog praha mogu da sadrže npr. jedan ili više glidanata ili lubrikanata izabranih iz grupe koju čine talk, magnezijum stearat, polietilenglikol (makrogol) i silicijum dioksid.

[0082] Jedan ili više veštačkih ili prirodnih zaslađivača može biti inkorporirano u formulaciju kako bi se poboljšao ukus kompozicije. Svaki zaslađivač dobro poznat u tehnici može biti upotrebijen. Komprimovane/prah lozenge mogu da sadrže npr. jedan ili više zaslađivača koji nisu na bazi šećera, izabranih iz grupe koja se sastoji od aspartama, sorbitola, ksilitol izomalta, saharina, natrijum saharina, kalcijum saharina, sukraloze, acesulfama-K, steviola i njegovih glikozida kao što je stevioside (steviozid), manitoi, eritritol, laktitol, amonijum glicirizin, glicerol i njihove smeše. Lozenge od komprimovanog praha mogu da sadrže npr. jedan ili više šećernih zaslađivača odabranih iz grupe koju čine saharoza, fruktoza ili dekstroza.

[0083] Jedno ili više aromatičnih jedinjenja, takođe poznatih i kao odorant, miris ili aroma, mogu biti inkorporirana u formulaciju kako bi se pobotjšao ukus kompozicije. Lozenge od komprimovanog praha mogu na primer, obuhvatati jednu ili više aroma odabranih iz grupe koja se sastoji od prirodnih ili sintetičkih aromatičnih jedinjenja uključujući ali ne ograničavajući na voćne arome, prahove uključujući ali ne ograničavajući se na prah sladića, vanilin i mentol, farmaceutski prihvatljiva eterična ulja i hemijske sastojke eteričnih ulja.

Komprimovane sranulisane lozenge

[0084] U drugim određenim realizacijama ovog pronalaska kompozicije iz predmetnog pronalaska su formulisane kao komprimovane granulisanelozenge.Granutisane lozenge treba da označe lozenge u kojima je lokalni anestetik granulisan pre kompresije. Takav proces može biti koristan da se formulišu lozenge sa dužim vremenom oslobađanja ili da se upotrebi drugi oblik maskiranja ukusa kao oni opisani za druge tipove lozengi. Ove kompozicije su obuhvaćene definicijom kompozicije sa produženim oslobađanjem.

[0085] Komprimovana granulisana lozenga može na primer da sadrži jedan ili više diluenata uključujući punioce ili veziva. Vezivo može biti polivinilpirolidon, a polarni rastvarač može biti alkoholni rastvarač kao što je industrijski metilovani alkohol (IMS), ili izopropanol (IPA). Količina veziva treba da bude dovoljna da osigura da je granula dovoljno čvrsta da ne bude oštećena tokom skladištenja i transporta granula.

[0086] Granule mogu biti osušene pre mešanja sa rastopljenom kompozicijom za formiranje lozenge da bi se uklonio polarni rastvarač. Kompozicija za formiranje lozenge može biti kompozicija na bazi šećera ili na bazi šećernog alkohola. Ako je kompozicija za formiranje lozenge na bazi šećera, ona može sadržati jedan šećer (npr. saharozu) ili mešavinu šećera (npr. mešavinu saharoze i glukoze). Ako je kompozicija za formiranje lozenge na bazi šećernog alkohola ona može sadržati sorbitol, ksilitol, maltitol, maltitol sirup, laktitol, manitoi ili njihove smeše koje mogu biti u obliku šećernih alkohola, njihovih derivata ili njihovih smeša.

Livene lozense

[0087] U drugim posebnim realizacijama, kompozicije iz predmetnog pronalaska su formulisane kao livene lozenge. Izraz livene lozenge označava vrstu lozenge "na bazi sirupa", "ukuvanu" ili lozengu u obliku "tvrde poslastice". Ove kompozicije su obuhvaćene definicijom kompozicija sa produženim oslobađanjem.

[0088] Livene ili lozenge na bazi sirupa sadrže bazu izabranu iz grupe koju čine jedna ili više vrsta slatkih rastvorljivih dijetetskih vlakana koja sadrže frukto-oligosaharide kratkog lanca, druga rastvorljiva dijetetska vlakna, kristalni šećer, bombonsku bazu, izomalt ili steviju. U poželjnoj realizaciji baza obuhvata slatka rastvorljiva dijetetska vlakna koja sadrže frukto-oligosaharide kratkog lanca, a naročito Actilight®.

[0089] Livene lozenge ili lozenge na bazi sirupa, ili komprimovane lozenge mogu sadržati npr. jednu ili više aroma odabranih iz grupe koju čine prirodne arome, esencijalna ulja uključujući ali ne ograničavajući se na citrus i ulja mente, hemijske sastojke esencijalnih ulja uključujući ali ne ograničavajući se na ugljovodonike, posebno terpene i seskviterpene, organske kiseline, alkohole, aldehide, ketone, ester, fenolne etre, amonijum hlorid, prah sladića, mentol, ulje peperminta ili bilo koje voćne poboljšavače ukusa ili arome.

[0090] Jedan ili više sastojaka za poboljšanje ukusa takođe mogu biti dodati u livene ili u lozenge na bazi sirupa ili u komprimovane lozenge. Oni su osmišljeni za poboljšanje postojećeg ukusa proizvoda bez dodavanja novih ukusa ili sopstvenih ukusa. Oni uključuju, ali nisu ograničeni na saharozu, glutaminsku kiselinu (amino kiselina) i njene soli (E620 glutaminska kiselina, natrijum glutamat E621, MSG, E622 monokalijum gtutamat, E623 kalcijum diglutamat, E624 monoamonijum glutamat, E625 magnezijum diglutamat); gvanilinsku kiselinu (ribonukleotid) i njene soli (E626 gvanilinska kiselina, dinatrijum gvanilat E627, natrijum gvanilat, dikalijum gvanilat E628, E629 kalcijum gvanilat); inozinsku kiselinu (ribonukleotid) i njene soli (E630 inozinska kiselina, dinatrijum inozinat E631, E632 dikalijum inozinat, E633 kalcijum inozinat); mešavine gvanilata i inozinata (E634 kalcijum 5'-ribonukleotidi, E635 dinatrijum 5'-ribonukleotidi); maltol i etil maltol (E636 maltol; etil maltol E637); aminokiseline i njihove soli (E640 glicin i njegova natrijumova so, E641 L-leucin).

[0091] Kompozicije bilo kog tipa mogu sadržati na primer 0.01-10% (tež/tež) ili 0.1-5« (tež/tež) kao što je 0.05%

(tež/tež), 0.8% (tež/tež) 1.0% (tež/tež), 0.6 do 1%, na primer 0.7 do 0.95S, poželjno 0.8% (tež/tež), 1.5 do 2%

(tež/tež) (npr 1.6%), 1.4 do 1.8, na primer 1.5 do 1.7%, poželjno 1.6% (tež/tež), 2 do 4% (tež/tež), 3.8 do 4.2«, na primer 3.9 do 4.1%, poželjno4%(tež/tež), 4 do 6% ( tež/tež), 6 do 8% (tež/tež) ili 8 do 10% (tež/tež) lokalnog anestetika, a ostatak je jedan ili više ekscipijenata.

[0092] U nekim realizacijama kompozicija prema predmetnom pronalasku sadrži:

0.01- 10% (tež/tež) lokalnog anestetika, poželjno bupivakaina ili njegove farmaceutski aktivne soli,

60-85% (tež/tež) punioca ili veziva,

0-10% (tež/tež) glidanta ili lubrikanta,

0-10% (tež/tež) nešećernog zaslađivača i

0-20% (tež/tež) arome.

[0093] U naročito specifičnoj realizaciji kompozicija iz predmetnog pronalaska obuhvata:

0.1- 5% (tež/tež) lokalnog anestetika, poželjno bupivakaina ili njegove farmaceutski aktivne soli,

70-85% (tež/tež) punioca ili veziva,

0-10% (ili 1-10%) (tež/tež) glidanta ili lubrikanta,

0.5 - 5% (tež/tež) nešećernog zaslađivača i

5-20% (tež/tež) arome.

[0094] U još specifičnoj realizaciji pomenuta kompozicija je kompozicija sa produženim oslobađanjem koja sadrži:

0.1- 5% (tež/tež) lokalnog anestetika,

70-85% (tež/tež) punioca ili veziva,

0-10% (tež/tež) glidanta ili lubrikanta,

0.5-5% (tež/tež) nešećernog zaslađivača i

5-20% (tež/tež) arome.

[0095] U veoma specifičnoj realizaciji, naročito (ali ne isključivo) u kojoj je pomenuta kompozicija u obliku livenih lozengi kompozicija sadrži:

0.01- 5% (tež/tež) lokalnog anestetika,

70-95% (tež/tež) baze,

3-20% (tež/tež) arome.

Dalji ekscipijenti

[0096] Kompozicije prema predstavljenom pronalasku, bilo kog tipa (komprimovane, livene, itd.) pored gore opisanih mogu sadržati i dodatne ekscipijente. Ako su uključeni dodatni ekscipijenti, onda se procenti gore navedenih sastojaka odnose na kompozicije sa tim sastojcima i ne uključuju dodatne ekscipijente.

[0097] Kompozicija prema predstavljenom pronalasku može sadržati na primer: jedan ili više stabilizatora ukusa kao što je škrob; jedan ili više agenasa za podešavanje pH uključujući ali ne ograničavajući se na kiseline, baze i puferske sisteme; jeadn ili više konzervansa uključujući ali ne ograničavajući se na antioksidanse i antimikrobne agense; i/ili jedno ili više sredstva za raspadanje uključujući ali ne ograničavajući se na glicerol, šećere i druge poliole.

[0098] Jedan ili više koloranata može biti dodato ako se želi obojeni dozni oblik, naročito u slučaju livenih lozengi. Kolorant(i) mogu biti prirodni koloranti, kao što su pigmenti i boje dobijeni iz minerala, biljnih i životinjskih izvora, poput riboflavina i betanina. Primeri prirodnih koloranata uključuju crveni oksid gvožđa, žuti oksid gvožđa, anato boju, alizarin, indigo rutin i kvercetin. Mogu se koristiti sintetičke boje koje mogu uključivati FD&C ili D&C boje, na primer, odobrene boje odabrane od takozvanih boja iz "katrana kamenog uglja", kao što su nitrozo boje, nitro boje, azo boje, oksazin, tiazin, pirazolon, ksanten, indigoid, antrakvinon, akriđin, rozanilin, ftalein, hinolin, ili njihovi lakovi, t.j. njihove aluminijumove ili kalcijumove soli. Korisne boje mogu biti prehrambene boje u "GRAS" (eng. Generally Regarded safe) kategoriji.

[0099] Kompozicija iz predmetnog pronalaska može na primer da sadrži jedan ili više vazokonstriktora kao što je kofein. Smanjeni protok krvi sprečava da lokalni anestetik bude uklonjen prebrzo i tako produbljuje i produžava anesteziju. Osim toga usporen krvotok odlaže difuziju anestetika u ostatak tela, što smanjuje rizik od toksičnih reakcija.

[0100] Kompozicija prema predstavljenom pronalasku može na primer da sadrži jedan ili više pojačivača absorbcije; jedan ili više agenasa za maskiranje ukusa; jedan ili više surfaktanata ili sredstava za kvašenje; jedan ili više agenasa za bubrenje; jedan ili više aplikatora ili veziva kao što je škrob natrijum oktenil sukcinat.

Dalji aktivni sastojak

[0101] U poželjnom izvođenju pronalaska, farmaceutske kompozicije prema pronalasku sadrže lokalni anestetik kao jedini aktivni sastojak. Međutim, u određenim realizacijama kompozicija tako može sadržati dodatni aktivni sastojak. U jednom poželjnom izvođenju bupivakain ili njegova farmaceutski aktivna so su sadržani u kompoziciji ili kompletu delova koji dalje sadrži terapeutski efikasnu količinu dodatnog aktivnog sastojka.

[0102] Dodatni aktivni sastojak može biti izabran iz grupe koju čine antimikrobni agensi poput anti-virusnih agensa, anti-fungalnih agensa i antibiotika; anti-inflamatomi agensi, biologici, hemio-terapijska/antitumorska sredstva, preparati za kašalj i prehladu uključujući ali ne ograničavajući se na antitusive, ekspektorante, dekongestante, jedinjenja koja oslobađaju fluoride i druge proizvode za dentalnu higijenu, agense za stimulaciju salive, druge anestetike i antiemetike.

[0103] Antimikrobni agensi uključuju antibiotike, anti-fungalne agense i anti-virusne agense.

[0104] Kod pacijenata koji se leće hemoterapijom i zračenjem, mogu se preduzeti koraci za sprečavanje bakterijske infekcije u usnoj duplji. Iz tog razloga, u opcionom izvođenju, kompozicije iz ovog pronalaska mogu sadržati komponentu antibiotika.

[0105] Ove antibiotske komponente mogu biti tipa makrolida i mogu biti izabrane iz grupe koju čine eritromicin, azitromicin, klaritromicin, diritromicin, roksitromicin, karbomicin A, josamicin, kitasamicin, oleandomicin, spiramicin, troleandomicin, tilozin, cetromicin, ansamicin i telitromicin. U jednom aspektu antibiotik je eritromicin.

[0106] Kada se u ustima razvijaju ulceracije, lokalne oralne bakterije kolonizuju rane i oslobađaju proizvode iz ćelijskog zida u sluznicu, što dovodi do amplifikacije ciklusa destrukcije tkiva. Antibiotska komponenta kao što je eritromicin, limitira ovakvu bakterijsku kolonizaciju.

[0107] Alternativno, antibiotik može biti bilo šta od sledećeg, sam ili u kombinaciji: aminoglikozid, na primer amikacin, gentamicin, kanamicin, neomicin, netilmicin, streptomicin ili tobramicin; karbacefem, na primer lorakarbef; karbapenem, na primer ertapenem, imipenem/cilastatin ili meropenem; cefalosporin (prva generacija), na primer cefadroksil, cefazon ili cefaleksin; cefalosporin (druga generacija), na primer cefaklor, cefamandol, cefoksitin, cefprozil ili cefuroksim; cefalosporin (treća generacija), na primer cefikim, cefdinir, cefditoren, cefoperazon, cefotaksim, cefpodoksim, ceftazidim, ceftibuten, ceftizoksim ili ceftriakson; cefalosporin (Četvrta generacija), na primer cefepime; glikopeptid, naprimer vankomicin teikoplanin ili; penicilin, na primer amoksicilin, ampicilin, azlocilin, karbenicilin, kloksacilin, dikloksacilin, flukloksacilin, mezlocilin, nafcilin, penicilin, piperacilin ili tikarcilin; (poli)peptid, na primer bakitracin, kolistin ili polimiksin B; kvinolon, na primer ciprofloksacin, enoksacin, gatifloksacin, levofloksacin, lomeflokascin, mokiflokacin, norflokacin, ofloksacin ili trovafloksacin; sulfonamid, na primer mafenid, prontosil, sulfacetamid, sulfametizol, sulfanamid, sulfasalazin, sulfafurazol, trimetoprim ili trimetoprim-sulfametoksazol; tetraciklin, na primer demeklociklin, doksiciklin, minociklin, oksitetraciklin ili tetraciklin; bilo koji drugi antibiotik, na primer hloramfenikol, klindamicin, etambutol, fosfomicin, furazolidon, izoniazid, linezohd, metronidazol, nitrofurantoin, pirazinamid, hinupristin/dalfopristin, rifampin ili spektinomicin.

[0108] Pacijenti koji su tretirani sa hemioterapijom i zračenjem imaju smanjeni imunitet, što dovodi ne samo do povećanog rizika od virusne i bakterijske infekcije, već i do povećanog rizika od gljivične infekcije, čime se povećava rizik i stepen oralnog mukozitisa. Nistatin i amfotericin B deluju tako da spreče i ograniče stepen gljivične infekcije.

[0109] Antimikotički ili anti-fungalni agens može biti izabran između nistatina, amfotericina B ili imidazola, na primer mikonazol, ketokonazol, klotrimazol, ekonazol, mebendazol, bifonazol, butokonazol, fentikonazol, izokonazol, oksikonazol, sertakonazol, sulkonazol, tiabendazol ili tiaconazol; triazola, na primer flukonazol, itrakonazol, ravukonazot, posakonazol ili vorikonazol; alilamina, na primer terbinafin, amorolfin, naftifin ili butenafin; ili ehinokandina, kao što je kaspofungin ili mikafungin; ili bilo koje njihove kombinacije.

[0110] Antivirusni i antibakterijski agens može biti izabran između aciklovira, amoksicilina, antituberkulotskih lekova, atomoksetina, azatioprina, brivudina, famciktovira, ganciklovira, soniazida (INH), rifampicina, pirazinamida, valaciklovira, valganciklovira, zidovudina (ili drugih antiretrovirala npr. protiv HlV-a), i slično.

[0111] Anti-inflamatorni agensi koji u kompoziciju iz predmetnog pronalaska mogu biti uključeni kao dodatni aktivni sastojak obuhvataju, na primer: NSAIL (nesteroidne anti-inflamatorne lekove), kao što su ketoprofen, flurbiprofen, ibuprofen, naproksen, fenoprofen, benoksaprofen, indoprofen, pirprofen, karprofen, oksaprozin, pranoprofen, suprofen, alminoprofen, butibufen, fenbufen i tiaprofenska kiselina; acetilsalicilnu kiselinu, apazon, diktofenak difenpiramid, diflunizal, etodolac, flufenaminsku kiselinu, indometacin, ketorolak, meklofenamat, mefenaminsku kiselinu, nabumeton, fenilbutazon, piroksikam, sulindak i tolmetin; i kortikosteroide kao što su hidrokortizon, hidrokortizon-21-monoestre (npr. hidrokortizon-21-acetat, hidrokortizon-21-butirat, hidrokortizon-21-propionat, hidrokortizon-21-valerat itd), hidrokortizon-17,21-diestre (npr. hidrokortizon-17,21-diacetat, hidrokortizon-17-acetat-21-butirat, hidrokortizon-17,21-dibutirat itd.), alklometazon, deksametazon, flumetazon, prednizolon, metilprednizoton, ktobetazol, betametazon fluocinonid, mometazon, triamcinolon acetonid i slično.

[0112] Osim toga, dodatni aktivni sastojak može biti jedinjenje koje oslobađa fluorid ili drugi proizvod za dentalnu higijenu koji pospešuje zdravlje zuba i desni, ili koji ispotjava druge koristi u tom kontekstu. Na primer, dozni oblik koji oslobađa fluorid može biti pripremljen ugrađivanjem izvora fluoridnog jona kao dodatnog aktivnog sastojka. Agensi koji oslobađaju fluorid su dobro poznati i uključuju natrijum monofluorofosfat, natrijum fluorid i kalaj-fluorid. Dozni oblici koji sadrže fluorid mogu da sadrže ksilitol kao zaslađivač, pošto ksilitol može potencirati dejstvo fluorida.

[0113] Kompozicije prema predstavljenom pronalasku tako mogu da sadrže bilo koji hemioterapijski/ antikancerski agens, kao što je doksiciklin gel, hlorheksidin čip i minociklin mikrosfere.

[0114] Kompozicije prema predstavljenom pronalasku mogu stoga sadržati preparate protiv kašlja i prehlade, uključujući ali ne ograničavajući se na antitusive, ekspektoranse i dekongestante. Antitusici mogu biti izabrani od dekstrometorfana (DKSM), kodeina, antihistaminika, kombinacija antihistaminik-dekongestant, benzonatat i guaifenezin. Mukolitički agens ili ekspektorant je bilo koji agens koji rastvara gusti mukus i obično se koristi da pomogne u otklanjanju disajnih problema. Ekspektorant ili mukolitik prema predstavljenom pronalasku može da obuhvata ali se ne ograničava na gvaifenezin, koren belog sleza, antimon pentasulfid, kreozot, guajakolsulfonat, ipekakuana (sirup Ipekak), levoverbenon, kalijum jodid, senega, tiloksapol acetilcistein, ambroksol, bromeksin, karbocistein, domiodol, dornaza alfa, eprazinon, erdostein, letostein, mesna, nelteneksin, sobrerol, stepronin i tiopronin. Dekongestant prema predmetnom pronalasku može da obuhvata, ali se ne ograničava na efedrin, Levo-metamfetamin, nafazolin, oksimetazolin, fenilefrin, fenilpropanolamin, propilheksedrin, pseudoefedrin, sinefrin i tetrahidrozolin.

[0115] Kompozicije prema predstavljenom pronalasku tako mogu sadržati agense za stimulaciju salive uključujući ali ne ograničavajući se na pilokarpin, cevimelin, anetol trition, karboksimetil hidroksietil celulozne rastvore, johimbin, zamene humanog interferona alfa (IFN-a) na bazi polisaharida semena lana (Salinum®), ksantan gumu polisaharid (Xialine®), antimikrobne peptide, Entertainer's Secret®, Glandosane®, Moi-Stir®, Optimoist®, Saliva Substitute®, Salivart®, Salix®, V.A. Oralube®, veštačku salivu Xero-Lube®, mukopolisaharidne rastvore, MouthKote®, Biotene® proizvode i Oralbalance®.

[0116] Kompozicije iz ovog pronalaska mogu sadržati antiemetik, koji je lek koji je efikasan protiv povraćanja i mučnine. Antiemetici u ovom kontekstu se obično koriste za lečenje neželjenih efekata anestetika i hemioterapije usmerenih protiv raka. Antiemetici obuhvataju antagoniste 5-HT3 receptora kao Što je dolasetron (Anzemet), granisetron (Kvtril, Sancuso), ondansetron (Zofran), tropisetron (Navoban), palonosetron (Aloxi), mirtazapin (Remeron), antidepresant koji ima i antiemeti ko delovanje; antagoniste dopamina kao što su domperidon, droperidol, haloperidol, hlorpromazin, prometazin, prohlorperazin, metoklopramid (Reglan), alizaprid, prohlorperazin (Kompazin, Stemzin, Bukastem, Stemetil, Fenotil); antagonisti neurokinin 1 (NK1) receptora kao što su aprepitant (Emend), kasopitant; antihistaminici (antagonisti H1 receptora histamina) kao štosu ciklizin, difenhidramin (benadril), dimenhidrinat (Gravol, Dramamin), meklizin (Bonin, Antivert), Prometazin (Pentazin, Fenergan, Promacot), Hidrokizin; kanabinoide kao što su kanabis, dronabinol (Marinol), sintetički kanabinoidi kao Što je nabilon (Cesamet) ili JWH serije, Sativeks; benzodiazepini kao što su: midazolam, lorazepam; antiholinergike kao što je hioscin (takođe poznat kao skopolamin); steroide kao što je deksametazon i drugi antiemetici uključujući ali ne ograničavajući se na trimetobenzamid, đumbir, emetrol, propofol, pepermint, muscimol.

[0117] Kompozicije iz ovog pronalaska mogu sadržati dodatne anestetike. Dodatni anestetik može biti izabran, na primer, između mentola, benzokaina, butamben pikrata, hloroprokaina, kokaina, dibukaina, dimetizokuina, diklonina, etidokaina, heksilkaina, heksilrezorcinola, ketarina, lidokaina, mepivakaina, fenola, fenolata, pramoksina, prokaina, tetrakaina, tripelenamina, ksilokaina i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli (npr. dimetizokin hidrohlorid, pramoksin hidrohlorid). Međutim, nisu poželjni benzokain ili lidokain.

Doza

[0118] Efikasna doza lokalnog anestetika treba da označi dozu koja obezbeđuje oslobađanje od bola, pečenja ili kserostomije usne duplje, ždrela, sluzokože usta i ždrela ili da obezbedi lokatizovanu anesteziju usne duplje, ždrela, sluzokože usta i ždrela.

[0119] Administracija jedne doze lokalnog anestetika je namenjena da obezbedi oslobađanje od bola, pečenja ili kserostomije usne duplje, ždrela, sluzokože usta i ždrela kod pacijenta kome je to potrebno tokom odgovarajućeg vremenskog perioda prema prirodi bola, pečenja ili kerostomije.

[0120] Administracija lokalnog anestetika prema predmetnom pronalasku je poželjno česta tokom dana. Prema tome, dnevna doza može biti administrirana u podeljenim dozama od 1 do 10 pojedinačnih doza dnevno, poželjno 2 do 5 puta dnevno, na primer oko 3 puta dnevno. Konkretan broj dnevnih aplikacija može biti u korelaciji sa individualnim načinom primene i ozbiljnosti simptoma koji su u pitanju. Poželjan tretman je tretman u kojem je lek stalno prisutan u membrani sluzokože i to što je duže moguće, zbog teorije da se tokom bolesti individualni faktori uključeni u održavanje simptoma konstantno proizvode u ugroženoj membrani sluzokože.

[0121] Kao što je navedeno u prethodnom tekstu, kompozicije prema ovom pronalasku mogu biti potpuno rastvorene nakon stavljanja u usta za vreme od 30 sekundi, na primer oko 1 minut, kao što je oko 2 minuta, na primer oko 3 minuta, kao što je oko 4 minuta, na primer oko 5 minuta, kao što je oko 10 minuta, na primer oko 15 minuta, kao što je oko 20 minuta, na primer oko 25 minuta i tako mogu obezbediti oslobađanje od bolova, pečenja ili kserostomije u periodu od oko od 1 minute, kao što je od oko 2 minuta, na primer od oko 5 minuta, kao što je od oko 10 minuta, na primer od oko 15 minuta, kao što je od oko 20 minuta, na primer od oko 25 minuta, kao što je od oko 30 minuta, na primer od oko 35 minuta, kao što je do oko 40 minuta, na primer do oko 45 minuta, kao što je do oko 50 minuta, na primer do oko 55 minuta, kao što je do oko 60 minuta, na primer do oko 70 minuta, kao što je do oko 80 minuta, na primer, do oko 90 minuta, kao što je do oko 100 minuta, na primer do oko 2 sata, kao što je do oko 3 sata, na primer do oko 4 sata, kao što je do oko 5 h, na primer do oko 6 sati.

[0122] Doza lokalnog anestetika je u opsegu od 0.01 do 75 mg po doznom obliku, poželjno 0.01 do 50 mg, na primer 0.05 mg, 0.1 mg, 0.5 mg, 1.0 mg, 2 mg, 3 do 5 mg, 3 do 7 mg, 4 do 6 mg, 5 mg, 5 do 7 mg, 7 do 9 mg, 8 do 12 mg, 9 do 11 mg, 10 mg, 10 đo 12 mg, 12 do 15 mg, 15 do 20 mg , 20 do 25 mg, 23 do 27 mg, 24 do 26 mg, 25 mg, 25 do 30 mg, 30 do 35 mg, 35 do 40 mg, 40 do 45 mg, 45 do 50 mg, 50 do 55 mg, 55 do 60 mg, 60 do 65 mg, 65 do 70 mg, ili 75 mg po doznom obliku,.

[0123] U specifičnim poželjnim realizacijama predstavljenog pronalaska lokalni anestetik je u kompoziciji prisutan u količini od 5 mg, 10 mg ili 25 mg.

[0124] Kompozicija koja sadrži dozu lokalnog anestetika od 25 mg može potpuno da se rastvori posle oko 4 minuta, na primer oko 5 minuta, kao što je oko 10 minuta, na primer oko 15 minuta, i obezbedi oslobađanje od bolova, pečenja ili kserostomije u periodu od oko 25 minuta, kao što je od oko 30 minuta, na primer od oko 35 minuta, kao što je do oko 40 minuta, na primer do oko 45 minuta, kao što je do oko 50 minuta, na primer do oko 55 minuta, kao što je od oko 60 minuta, na primer od oko 70 minuta, kao što je do oko 80 minuta, na primer do oko 90 minuta, kao što je do oko 100 minuta, na primer do oko 2 sata, kao do oko 3 sata, na primer do oko 4 sata, kao što je do oko 5 sati, na primer do oko 6 sati.

[0125] Kompozicija koja sadrži dozu lokalnog anestetika od 5 mg može potpuno da se rastvori posle istih perioda kao doza od 25mg, ali će se verovatno potpuno rastvoriti za manje od 4 sata (umesto potencijalnih 5 ili 6 sati), a kompozicija koja sadrži dozu lokalnog anestetika od 50 mg se slično može potpuno rastvoriti nakon bilo kog istog perioda kao i doza od 25 mg, ali to može trajati do 7 ili 8 sati.

[0126] Veća doza lokalnog anestetika neće nužno proizvesti duži, ali može postići jači efekat.

[0127] Nađeno je da je pik koncentracije u krvi kod čoveka, nakon oralne primene kompozicije iz pronalaska na čoveku i zadržavanja kompozicije u usnoj duplji čoveka do potpunog rastvaranja kompozicije, u prošeku od 15 do 45 minuta, poželjno 25 do 35 minuta, poželjnije oko 30 minuta, nakon pomenutog rastvaranja.

Indikacije

[0128] Kompozicije iz ovog pronalaska su korisne u tretmanu ili ublažavanju bola, pečenja ili kserostomije usne duplje, ždrela, sluzokože usta i ždrela, uključujući oralni mukozitis. Oralni mukozitis je uobičajena i često iscrpljujuća komplikacija lečenja raka.

[0129] Primeri hemioterapeutskih lekova koji često uzrokuju mukozitis i/ili stomatitis obuhvataju agense za alkilovanje, na primer melfalan i busulfan, anti metabolite, na primer citarabin, floxidin, 5-fluorouracil, merkaptopurin, metotreksat i tioguanin, i citotoksične lekove, na primer, bleomicin, aktinomicin D, daunorubicin, cisplatin, etopozid, mitomicin, vinblastin i vinkristin. Izrazi mukozitis i stomatit se često koriste kao sinonimi, ali mogu uključivati neke generalne razlike. Mukozitis opisuje toksične inflamatorne reakcije koje utiču na gastrointestinalni trakt, koje mogu nastati od izloženosti hemioterapeutskim agensima ili jonizujućem zračenju. Mukozitis se obično manifestuje kao eritematozna lezija poput opekotine, ili kao nasumične fokalne-do-difuzne lezije. Stomatitis se odnosi na inflamatornu reakciju koja pogađa sluzokožu usta, sa ili bez ulceracija, koja može biti izazvana ili pojačana farmakološkim, naročito hemoterapeutskim tretmanima ili radioterapijom. Stomatitis može da varira od blagog do teškog; pacijent sa teškim stomatitsom nije u mogućnosti da uzima bilo šta kroz usta.

[0130] Prema tome, subjekt kome je neophodan tretman sa kompozicijama prema ovom pronalasku može biti pacijent pod tretmanom ili koji je tretiran sa bilo kojim od gore navedenih hemio-terapeutskih lekova.

[0131] Bol, pečenje ili kserostomija mogu biti izazvani Sindromom Pekućih Usta ili Glosodinijom (poznata i kao "Pekući jezik" ili "Orodinija"), koja je stanje koje karakteriše pečenje ili peckanje na usnama, jeziku, ili celim ustima; Sjogrenov sindrom, koji je takođe poznat i kao "Mikulićeva bolest" i "Sicca sindrom"; kserostomija, što je medicinski termin za subjektivni osećaj suvih usta usled nedostatka pljuvačke. Parodontopatija, koja predstavlja skup upalnih bolesti koje utiču na parodoncijum, t.j. tkiva koja okružuju i podržavaju zube, zubobolja, takođe poznata kao odontalgija ili, rede, kao odontalgv; tonzilektomija, koja predstavlja hiruršku proceduru u kojoj se krajnici uklanjaju sa obe strane grla; infekcija grla ili faringitis, koji je upala grla ili ždrela; mononukteoza, koja je stanje u kojem postoji neuobičajena proliferacija limfocita u krvi zbog infekcije sa Epstein-Barr virusom (EBV); ili aftozni ulkus ili aftozne ulceracije, koje predstavljaju vrstu čira usta i pojavljuju se kao bolna otvorena rana u ustima ili gornjem grlu, a odlikuje ih prekid mukozne membrane.

[0132] Upotreba lozengi pojačava sekreciju salive. Sekrecija salive se aktivira ukusom, žvakanjem i/ ili taktilnom stimulacijom, kada su stimulisani hemoreceptori, parodontalni ligamentni receptori i nociceptori u oralnoj sluznici. Ovo je prednost za pacijente koji pate od kserostomije i hipofunkcije salivarne žlezde, pošto povećana sekrecija salive može da smanji nelagodnost i bol u usnoj duplji i/ili ždrelu. Osim toga, pojačano lučenje pljuvačke tako može doprineti smanjenju upale mukoze i smanjenju infekcije.

[0133] Naročito za Sindrom Pekućih Usta i/ili Sjogrenov sindrom su poželjni manji dozni oblici od 5mg ili 10 mg lokalnog anestetika.

[0134] Pojedinac kome je potreban tretman prema ovom pronalasku može biti bilo koji pojedinac; međutim, poželjno je da takav pojedinac bude ljudsko biće.

[0135] Procena ublažavanja bola može biti izvršena pomoću VAS skora. VAS skor je skala od 0 do 10, u kojoj je 0 bez bola a 10 je najgori zamisliv bol. Pojedinac će generalno imati VAS skor povezan sa bolom od najmanje 4 do 5, kao što je najmanje 6, na primer, najmanje 8.

[0136] U sledećem aspektu pronalaska, terapija dovodi do smanjenja ozbiljnosti simptoma što odgovara smanjenju skora mereno prema VAS skoru od najmanje 15% za 10 minuta, kao što je najmanje 25%, poželjnije od najmanje 30% za 10 minuta od početka lečenja. Tretman kako se ovde koristi podrazumeva administraciju kompozicije koja sadrži efikasnu dozu lokalnog anestetika. Nakon 30 minuta tretmana skor je poželjno smanjen za najmanje 20%, kao što je najmanje 30%, na primer oko 40% do 60%, poželjnije najmanje 40%, još poželjnije najmanje 50%, još poželjnije najmanje 60% za 30 minuta od početka lečenja. 1 sat nakon početka, tretman poželjno dovodi do smanjenja VAS skora od najmanje 30%, poželjnije najmanje 40%, poželjnije najmanje 50%, još poželjnije najmanje 55%, još poželjnije najmanje 60%, još poželjnije najmanje 65%, najpoželjnije najmanje 70%.

[0137] U sledećoj varijanti pronalaska kompozicije se mogu koristiti za anesteziju usne duplje, ždrela, sluzokože usta i sluzokože ždrela. U posebnoj realizaciji anestezija se obezbeđuje pre gornje gastrointestinalne dijagnostičke endoskopije, intubacije ili stomatoloških procedura.

[0138] Kada anestezija treba da se obezbedi pre stomatoloških procedura vreme provedeno na pomenutom stomatološkom postupku se može skratiti u odnosu na vreme provedeno bez ordiniranja kompozicije prema predstavljenom pronalasku. Predviđeno je da vreme provedeno na stomatološkoj procedure, posle ordiniranja kompozicija prema predstavljenom pronalasku, može biti smanjeno za najmanje 2%, kao što je najmanje 5%, na primer najmanje 7%, kao što je najmanje 10%, kao što je najmanje 12 %, na primer najmanje 15%, na primer najmanje 17%, kao što je najmanje 20%, na primer najmanje 25%, kao što je najmanje 30%, na primer najmanje 35%, kao što je najmanje 40% u odnosu na vreme provedeno bez administracije kompozicije prema ovom pronalasku,.

[0139] U sledećoj varijanti pronalaska kompozicije se mogu koristiti da se obezbedi povećana stimulacija salive. Za ovu svrhu su naročito korisne realizacije u kojima je pomenuta kompozicija formulisana kao lozenga.

[0140] Farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska se tako mogu koristiti za postupak za postizanje produženog oslobađanja lokalnog anestetika u ustima ili grlu tokom vremenskog perioda od oko 1 minut, kao što je od oko 2 minuta, na primer od oko 5 minuta, kao što je od oko 10 minuta, na primer od oko 15 minuta, kao što je od oko 20 minuta, na primer od oko 25 minuta, kao što je od oko 30 minuta, na primer od oko 35 minuta, kao što je do oko 40 minuta, na primer od do 45 minuta, kao što je do oko 50 minuta, na primer do oko 55 minuta, kao što je od oko 60 minuta, na primer od oko 70 minuta, kao što je do oko 80 minuta, na primer do oko 90 minuta, kao što je do oko 100 minuta, na primer, do oko 2 sata, kao što je do oko 3 sata, na primer do oko 4 sata, kao što je do oko 5 sati, na primer do oko 6 sati. U jednoj požetjnoj realizaciji, farmaceutske kompozicije prema predstavljenom pronalasku se tako mogu koristiti za postupak za postizanje produženog oslobađanja u ustima ili grlu tokom vremenskog perioda od 1 min do 30 minuta.

[0141] U još jednoj realizaciji iz pronalaska (iako ne sadrže jedinjenje obično prepoznato kao anti-inflamatorni agens, na primer ako je lokalni anestetik jedini aktivni sastojak) kompozicije se mogu koristiti da se obezbedi antiinflamatorno dejstvo u usnoj duplji, ždrelu, sluzokoži usta i ždrela. Bez vezivanja za bilo koju teoriju predviđeno je da kompozicije prema predstavljenom pronalasku imaju uticaj na inflamatorni odgovor. Ovo može biti mereno pomoću porasta (lokalni ili sistemski) u stanju tehnike biomarkera sa anti-inflamatornom aktivnosti ili smanjenjem inflamatornih biomarkera. Uticaj na inflamatorni odgovor bupivakaina ili njegove farmaceutski aktivne soli se procenjuje merenjem nivoa jednog ili više markera koji se biraju iz grupe koju čine inflamatorni markeri uključujući ali ne ograničavajući se na TNF-a, IL-1, SuPAR; anti-inflamatorni markeri uključujući ali ne ograničavajući se na IL-10, IL-4; markeri povezani sa bolom uključujući ali ne ograničavajući se na IL-6, IL-8, leukotrien; i reaktanati akutne faze uključujući ali ne ograničavajući se na CRP.

[0142] Kompozicije iz ovog pronalaska se mogu administrirati u kombinaciji sa drugim tretmanom, kao što je kombinacija sa bilo kojim od dodatnih aktivnih sastojaka opisanih u prethodnom tekstu u delu "Dodatni aktivni sastojak", a dva tretmana mogu da se kombinuju da formiraju komplet delova. Ova dva tretmana mogu biti administrirani istovremeno kao odvojene ili kombinovane formulacije ili sekvencijalno. Opciono kompleti mogu sadržati uputstva za upotrebu.

Postupci za proizvodnju lozengi

[0143] Dalji aspekti ovog pronalaska se odnose na gore opisane postupke za proizvodnju lozengi. Bilo koja od lozengi iz predmetnog pronalaska se može proizvesti bilo kojim postupcima za proizvodnju koji su poznati stručnjaku. Na primer US 6 194 003, US 5 399 354, WO 2007/110871, WO 2009/042969, WO 2009/042968 i WO 04/070017, opisuju metode za proizvodnju lozenge.

[0144] Posebna realizacija ovog pronalaska se odnosi na postupak za proizvodnju komprimovane praskaste lozenge iz predmetnog pronalaska.

[0145] Prema tome postupak za proizvodnju komprimovane praškaste lozenge može da obuhvata sledeće korake: (a) prosejavanje kroz sito lokalnog anestetika kao što je definisano, nekog ekscipijenata i opciono dodatnog aktivnog sastojka kao što je gore opisano,

(b) mešanje sastojaka,

(c) opciono dodavanje glidanta ili lubrikanta i pažljivo mešanje sa drugim ekscipijentima,

(d) komprimovanje lozengi, od kojih svaka sadrži terapeutski efikasnu količinu lokalnog anestetika.

[0146] Poseban postupak za proizvodnju komprimovane praškaste lozenge može da obuhvata korake: (a) prosejavanje kroz sito lokalnog anestetika kao što je definisano, punioca ili veziva, agensa koji nije zaslađivač i arome i opciono dodatnog aktivnog sastojka kako je gore opisano.

(b) mešanje sastojaka,

(c) dodavanje glidanta ili lubrikanta i pažljivo mešanje sa drugim ekscipijentima,

(d) komprimovanje lozengi, od kojih svaka sadrži terapeutski efikasnu količinu lokalnog anestetika.

[0147] Lozenge se zatim podvrgavaju vizuelnoj proveri i pakovanju u odgovarajuću ambalažu. Jedan oblik pogodan za pakovanje je blister pakovanje od vodo-nepropusnog plastičnog materijala (npr. polivinilhlorid) zatvoreno metalnom npr. aluminijumskom folijom. Pacijent uzima lozenge pritiskom na blister tako da primora lozengu da probije i prođe kroz zatvarač od metalne folije.

[0148] Posebna realizacija ovog pronalaska se odnosi na postupak za proizvodnju komprimovanih, granulisanih lozengi iz predmetnog pronalaska.

[0149] Prema tome postupak za proizvodnju komprimovanih, granulisanih lozengi može da obuhvata sledeće korake: (a) granulacija smeše lokalnog anestetika kako je definisano i bilo kojeg ekscipijenta i opciono dodatnog aktivnog sastojka da se formiraju granule; (b) topljenje kompozicije za formiranje lozenge; (c) mešanje granula sa rastopljenom kompozicijom za formiranje lozenge; (d) formiranje dobijene smeše u lozenge od kojih svaka sadrži terapeutski efikasnu količinu lokalnog anestetika.

[0150] Korak granulacije se može obaviti vlažnom granulacijom i/ili suvom granulacijom. Vlažna granulacija podrazumeva grudvanje mešavine čestica suvog primarnog praha pomoću tečnosti za granulaciju. Tečnost sadrži rastvarač koji mora biti isparljiv, tako da se može ukloniti sušenjem i mora biti netoksičan. Tipične tečnosti uktjučuju vodu, etanol i izopropanol, pojedinačno ili u kombinaciji. Tečan rastvor može biti na vodenoj bazi ili na bazi rastvarača. Proces suve granulacije se koristi za formiranje granula bez upotrebe tečnog rastvora zato što proizvod koji će biti granulisan može biti osetljiv na vlagu i toplotu. Formiranje granula bez vlage zahteva kompaktiranje i zgušnjavanje prahova. U ovom procesu primarne čestice praha pod visokim pritiskom grade agregate.

[0151] Specifičan postupak za proizvodnju komprimovane, granulisane lozenge može da obuhvata sledeće korake: (a) granulacija smeše lokalnog anestetika kako je definisan i opciono punioca sa rastvorom vezivnog sredstva ili punioca i opciono dodatnog aktivnog sastojka da se formiraju granule; (b) topljenje kompozicije za formiranje lozenge koja sadrži agense koji nisu zasladivači, aromu i glidant ili lubrikant; (c) mešanje granula sa rastopljenom kompozicijom za formiranje lozenge; (d) formiranje dobijene smeše u lozenge od kojih svaka sadrži terapeutski efikasnu količinu lokalnog anestetika.

[0152] Nakon koraka vlažne granulacije, se granulisana kompozicija za formiranje lozenge poželjno zagreva do temperature u rasponu od110 do170<*>C pod vakuumom da se ukloni voda pre nego što se dodaju granulisane komponente za farmaceutsku formulaciju lozengi. Sadržaj vlage je poželjno manji od2%,poželjnije manji od 1%. Istopljena mešavina može biti preneta u pojedinačne kalupe u kojima se svaka lozenga formira ili se mogu izvlačiti u obliku neprekidne cilindrične mase od koje se formiraju pojedinačne lozenge. Lozenge se zatim hlade, podvrgavaju vizuelnoj kontroli i pakuju u odgovarajuću ambalažu. Jedan oblik odgovarajućeg pakovanja je blister pakovanje od vodo-nepropusnog plastičnog materijala (npr. polivinilhlorida) zatvorenog metalnom npr. aluminijumskom folijom. Pacijent uzima lozenge primenom pritiska na blister tako da primora lozengu da probije metalnu foliju i prođe kroz nju.

[0153] Posebna varijanta pronalaska se odnosi na postupak za proizvodnju livene lozenge na bazi sirupa iz predmetnog pronalaska.

[0154] Prema tome postupak za proizvodnju livene lozenge na bazi sirupa može da obuhvata korake:

(a) Baza se ukuvava do temperature od 140-160 °C da se vlakna ne rastope,

(b) rastopljena baza se izliva,

(c) dodaje se aroma u prahu i umešava u osnovnu masu dok se ne rastvori,

(d) dodaje se lokalni anestetik kako je definisan i opciono se dodaje dodatni aktivni sastojak i umešava u osnovnu masu dok se ne rastvori, (e) masa se dodaje u cilindar, i tako se odlivaju lozenge na bazi sirupa od kojih svaka sadrži terapeutski efikasnu količinu lokalnog anestetika.

[0155] Poseban postupak za proizvodnju livene ili lozenge na bazi sirupa može da obuhvata korake: (a) slatka rastvorljiva dijetetska vlakna sa sadržajem frukto-oligosaharida kratkog lanca, kao što je Actilight se delimično kuva na temperaturi od 140-160 'C da se vlakna rastope,

(b) Rastopljena vlakna se izlivaju,

(c) aroma u prahu se dodaje i umešava u masu vlakana dok se ne rastvori,

(d) tokalni anestetik kako je definisano se dodaje i umešava u masu vlakana dok se ne rastvori,

(e) dodavanje mase u cilindar i livenje lozenge na bazi sirupa od kojih svaka sadrži terapeutski efikasnu količinu lokalnog anestetika.

[0156] Kompozicija za formiranje lozenge se poželjno zagreva na temperaturi u rasponu od 110 do 170<*>C, poželjno 140 do 160 °C. Poželjno, svi ekscipijenti se dodaju pre dodavanja bupivakaina ili njegove farmaceutski aktivne soli. Kompozicija se zatim izmeri i količina lokalnog anestetika koja je potrebna za proizvodnju lozengi sa željenom količinom lokalnog anestetika se izračunava na osnovu mase baze i dodaje joj se. Poželjno se smeša ohladi na oko 110 do 130 °C, kao što je 120 T pre dodavanja lokalnog anestetika i opciono dodatnog aktivnog sastojka.

Pakovanje

[0157] Tako pripremljene kompozicije se pakuju pojedinačno na način koji pospešuje rok upotrebe i maksimizira stabilnost lokalnog anestetika. Ovi zahtevi su prevedeni u dizajn pakovanja u kojem su i vazdušni prostor i izložena površina kompozicije, po mogućnosti lozenge, svedeni na minimum i u kojem se koristi materijal za pakovanje koji ima veoma nisku propustljivost vodene pare. Optimalna je plastika obložena folijom, u kojoj je plastika nisko propusni materijal. Idealno, materijal za pakovanje treba da bude u kontaktu sa najmanje 85% površine kompozicije, poželjno lozenge, da minimizira gubitak ukusa, a optimalni su materijali za pakovanje koji ne otpuštaju organska isparenja. Na primer, poliotefinski materijali kao što su poli(viniliden hlorid), polietilen (uključujući polietilene niske gustine i veće gustine), polipropilen i njegovi kopolimeri predstavljaju odgovarajuće materijale za pakovanje.

[0158] Kompozicija, požetjno lozenga, iz ovog pronalaska može biti pripremljena u bilo kom broju oblika i veličina i pronalazak nije ograničen u tom pogledu. Različiti oblici i veličine mogu biti poželjni za raličite primene. Međutim, uobičajene dimenzije su reda od 0.4" x 0.5" x 0.2"(10 x 13 x 5 mm) za lozenge, dok je težina lozenge generalno u rasponu od oko 0.4 do 1.8 g, poželjno oko 0.7 g za komprimovani prah i granulisane lozenge, a u rasponu od oko 0.5 do 10 g, kao što je 1 do 8 g, na primer 2 do 7 g, poželjno 2.5 do 5.5 g za livene ili lozenge na bazi sirupa. Prečnik lozenge je obično u rasponu od 5 do 30 mm, kao što je od 8 do 25 mm, na primer od 10 do 20 mm, poželjno oko 12 mm.

Reference

[0159] T. Hung, V. Moore-Gillon, J. Hern, A. Hinton, N. Patel, 2002, Tbpical bupivacaine in paediatric day-case tonsillectomv: a prospective randomized controlled trial. The Journal of Laryngology £t Otologv, Vol. 116, pp. 33-36.

Primeri

Primer 1: Lozenge

[0160] Lozenge se pripremaju livenjem (lozenge) ili kompresijom (komprimovane lozenge).

Komprimovane lozenge. pr aškasta baza ( 5 ma. 10 mg, 25 mg) :

[0161]

Komprimovane lozen<g>e, 25 mg bupivakain, sladić

Komprimovane lozenge, 10 mg bupivakain, sladić Komprimovane lozenge, 5mgbupivakain, sladić

[0162] Za pripremu komprimovane lozenge, bupivakain hidrohlorid, perlitol, talk, magnezijum stearat, aspartam i prah sladića su prosejani kroz sito sa veličinom otvora 180-mesh pre merenja težine. Bupivakain hidrohlorid, perlitol, aspartam i prah sladića su pomešani zajedno, a zatim je dodat magnezijum stearat sa talkom i pažljivo mešan sa ostalim ekscipijentima. Lozenge su proizvedene direktnom kompresijom sa Korsch PH106 - 6 Station EU i oblikačem prečnika 12 mm, interval od 8-25 mm da se dobiju lozenge zaobljenog, kupolnog oblika, težine oko 0.7 g, u rasponu od 0.4-1.8 g.

Lozenge, na bazi sirupa ( 25 mg) svaka lozenga teži oko5.5 groma

1. Actilight je meren i sipan u čistu čeličnu posudu koja je bila bez tragova korozije,

2. Actilight je delimično kuvan na temperaturi od 140-160<*>C do rastapanja vlakana,

3. Rastopljen Actilight je izliven na proizvodni sto, koji je ogroman sto od livenog gvožđa sa ugrađenim

vodenim hlađenjem, pre sipanja Actilight-a na sto je naneto Parafinsko ulje kako bi se osiguralo da će Actilight moći da se odvoji od stola. Na visokim temperaturama ulje isparava i ne prodire u masu,

4. Temperatura je pala na 120 stepeni Celzijusa,

5. Kakao prah je posut na masu, a zatim umiješan u Actilight masu do potpunog rastvaranja,

6. Masa je izmerena da bi se izračunao iznos bupivakaina koji treba da se doda,

7. Bupivakain je dodat i umešan u Actilight masu do rastvaranja, a zatim je masa mešena dodatnih pet

minuta kako bi se osiguralo da se potpuno rastvorio,

8. Masa je zatim dodata u cilindar, i livene su lozenge na bazi sirupa,

9. Sve lozenge koje nisu imale željeni oblik i veličinu, kao što su krajnji komadi, su odbačene,

10. Lozenge su zatim stavljene na sito gde su uklonjene oštre ivice,

11. Kontrolisana je težina lozengi,

12. Lozenge su zatim pakovane.

[0163] Lozenge su sadržavale 25 mg po lozengi i svaka je težila između 2.5 do 5.5 grama.

Primer 2: Faza jedan studije sa Bupivakain lozengama

[0164] Bupivakain se ranije nije koristio za lokalnu oralnu administraciju. Stoga je važno da se istraže koncentracije u plazmi nakon topikalne oralne administracije komprimovane lozenge koja sadrži do 50 mg bupivakaina, da se pokaže, da koncentracija neće dostići toksičan nivo, u obliku pojedinačne doze i u obliku višestruke doze.

[0165] Cilj ove studije je da se ispita farmakokinetika bupivakaina posle topikalne oralne primene. Koncetracija bupivakaina u plazmi se meri nakon apsorpcije preko da intaktne oralne sluznice posle ordiniranja komprimovanih lozengi koje sadrže respektivno 5, 10, 25 i 50 mg bupivakaina u obliku pojedinačne doze i 25 mg u višedoznom obliku.

[0166] Ovo su prospektivne, deskriptivne studije. Subjekti su bili deset zdravih mladih muškaraca. Uzorci pune krvi su uzeti u litijum-heparinske cevi za antikoagulantni efekat. Nakon sakupljanja uzorak krvi je centrifugiran na 2500 obrta u minuti tokom 15 minuta na 4 °C. Približno 1 ml plazme je uzeto iz uzorka i stavljeno u vijale i odmah ostavljeno zamrzivač na -80 "C i čuvano do početka analize.

Studija I: kinetika jedinične doze

[0167] Cilj studije je da se istraži farmakokinetika topikalne oralne administracije bupivakaina. Koncentracija bupivakaina je merena u krvi nakon apsorpcije od strane intakne oralne sluznice posle davanja komprimovanih lozengi koje sadrže respektivno 5, 10 ili 25 mg bupivakaina. Na dane ispitivanja 1, 2, 3 i 4 (sa jednodnevnim prekidima za "ispiranje") subjekti su dobili jednu lozengu od 5mg, jednu lozengu od 10 mg, jednu lozengu od 25 mg ili dve lozenge od 25 mg, respektivno.

[0168] Svi subjekti su imali periferni venski kateter (PVC), iz kojeg je uzimana krv. Pre nego što je studija počela, subjekti su pili 250 ml vode da se uklone svi tragovi kafe, kole ili drugih potencijalnih pojačivača apsorpcije. Nakon 10 minuta su administrirane komprimovane lozenge. Subjekti su morali da sisaju lozengu sve dok se potpuno nije rastvorila. Uzet je bazalni uzorak krvi, administrirana je lozenge, a zatim su uzeti uzorci krvi na 0 minuta (t.j. kad je lozenga potpuno rastvorena u ustima, 15 min, 30 min, 45 min, 60 min, 75 min, 90 min, 105 min, 120 min, 150 min, 180 min, 210 min, 240 min, 270 min, 300 min, 330 min i 360 min.

[0169] Maksimalna administrirana doza je bila 50 mg, što je rezultiralo u maksimalnoj koncentraciji u plazmi manjoj od 600 ng/mL (Sl.1). Ovo je dosta ispod toksičnog nivoa kod čoveka od 2-4 pg/ml.

[0170] Svi zdravi subjekti su osetili dejstvo anestetika nakon primanja 5 mg i 10 mg bupivakaina i niko od njih nije osetio nelagodnost. Nakon primanja 25 mg neki subjekti su osetili nelagodnost posebno u ždrelu zbog povećanog dejstva anestetika. Nelagodnost je bila dodatno pojačana nakon primanja doze od 50 mg bupivakaina. Nijedan od subjekata nije doživeo nikakve neželjene efekte.

Studija II: Kinetika višestruke doze

[0171] Studija višestruke doze se sprovodila 72 sata neprekidno, gde su subjektima administrirane lozenge koje su sadržale 25 mg Bupivakaina četiri puta dnevno u vreme dok su bili budni.

[0172] Cilj studije je bio da se izmeri koncentracija bupivakaina u krvi posle apsorpcije od strane intaktne oralne sluznice posle administracije lozengi koje sadrže 25 mg bupivakaina koje su davane četiri puta dnevno. Ideja administriranja lozengi četiri puta dnevno u određeno vreme je bila da se napravi studija koja je uporediva sa pacijentom kojem bi bio potreban lek protiv bolova u vreme kada je budan, a naročito pre jela. Stoga su lozenge davane u 8 sati ujutro, u 12 sati, u 6 sati popodne i u 10 sati uveče, da bi se dala ukupna dnevna doza od 100 mg bupivakaina.

[0173] Subjekti su pili 250 ml vode da se uklone svi tragove kafe, kole ili drugih potencijalnih pojačivača apsorpcije. Nakon 10 minuta su administrirane komprimovane lozenge. Subjekti su morali da sisaju lozenge dok se potpuno ne rastvore. Bazalni uzorci krvi su uzeti, lozenge su davane u sledećim terminima: 8 ujutru, u 12 sati, u 6 sati popodne i 10 sati uveče, a uzorci krvi su uzimani 30 minuta posle svake administracije.

[0174] Rezultati: koncentracije u plazmi su bile niže od toksičnih nivoa. Štaviše postoji pad koncentracije u plazmi između svake administracije lozenge, što pokazuje da se bupivakain nije akumulirao u telu (SI. 2),

Studija III ■ Upala

[0175] Cilj ove studije je bio da se analizira krv i saliva pre i posle ordiniranja bupivakain lozenge, da se dobiju osnovne informacije u cilju ispitivanja hipoteze da bupivakain ima antiinflamatorno dejstvo i da se vidi da li ovo dejstvo može biti detektovano na osnovu promene koncentracije upale i markera bola.

[0176] Ova faza jedan studije na zdravim subjektima je dizajnirana kao kontrola za pacijente koji imaju inflamatornu bolest, tako da nismo očekivali da vidimo neke velike promene, pošto subjekti nisu imali upalu.

[0177] Svim subjektima su uzorci krvi i salive uzeti na početku, kao i 30 minuta posle davanja lozenge i to u 8 sati ujutro, u 12 sati, u 6 po podne i u 10 uveče.

[0178] Rezultati: Mogli smo da izmerimo inflamacioni marker MCP1. Pošto je koncentracija MCP1 bila niska (nema upale kod zdravog subjekta) nije bilo razlike u koncentraciji ni nakon administracije bupivakain lozenge.

Studija IV: Studija aspiracije

[0179] Druge studije su pokazale, da će osećaj u farinksu biti smanjen nakon primene lidokaina i da on može da utiče na normalan samoregulišući refleks gutanja. Pošto je bupivakain lozenga za oralnu upotrebu, morali smo da testiramo refleks gutanja da dokažemo da se lozenge mogu koristiti za ublažavanje bolova pre obroka bez rizika od aspiracije.

[0180] Subjekti nisu uzimali hranu tokom 3 sata pre ispitivanja. Oni su svi dobili komprimovane lozenge koje sadrže 25 mg bupivakaina i rečeno im je da sisaju lozenge sve dok se potpuno ne rastvore. Subjekti su zatim morali da uzmu gutljaj barijumovog kontrastnog fluida. Put fluida kroz jednjak je snimljen video radiografijom (doza zračenja < 0.35 mSv), koji je zatim analiziran za aspiraciju. Ovo ispitivanje je standardno ispitivanje za pacijente koji imaju problema sa gutanjem.

[0181] Rezultati: Nijedan od 10 subjekata pokazivao bilo kakve znakove aspiracije na radiografiji.

Studija V - Doza odgovor

[0182] Cilj studije je bio da se ispita uticaj lokalne anestezije nakon oralnog administriranja lozengi koje sadrže respektivno 10 i 25 mg bupivakaina.

[0183] Kada se lozenga u potpunosti rastvorila u ustima zdravi subjekti su morali da procene svoj osećaj anestezije na vizuelno-analognoj skali (VAS). Oni su ocenili osećaj na različitim mestima u ustima, pozadi u sredini i ispred jezika, gornja i donja usna, desni i tevi obraz i ždrelo. Procene su rađene na svakih 15 minuta tokom 90 minuta.

[0184] Rezultati: Nakon 25 mg bupivakain lozenge, svi zdravi subjekti su imali osećaj da su anestezirani u ždrelu, a efekat je trajao otprilike 30 minuta (SI. 3). Ista tendencija je uočena za procenu za sredinu jezika pošto su svi subjekti osećali anesteziju i dejstvo je trajalo oko 30 minuta.

Studija Vi-Krvni pritisak i telemetrija

[0185] Hipertenzija i hipotenzija su kategorisane kao respektivno veoma čest i čest neželjeni efekat bupivakaina, dok je aritmija retka nuspojava. Svim subjektima je izmeren krvni pritisak i rađena je telemetrija za 24 sata. Subjekti su dobili lozenge koje sadrže 25 mg bupivakaina. Krvni pritisak i telemetrijska merenja su nastavljena tokom narednih 24 sata. Krvni pritisak je meren u isto vreme oba dana. Prva dva sata je meren svakih 15 minuta, naredna dva sata na svakih 30 minuta, a tokom poslednjih 20 sati na svaki sat.

[0186] Cilj studije je bio da pokaže da se ovi neželjeni efekti ne javljaju prilikom davanja bupivakain lozenge koja sadrži 25 mg. Studija je pratila krvni pritisak kao i telemetriju tokom 48 sati.

Rezultati: Lozenga nije uticala na krvni pritisak ili puls

Studija VII: kinetika pojedinačne doze, gladovanje

[0187] Kinetika pojedinačne doze je sprovođena 10 sati. Subjekti nisu uzimali hranu ođ ponoći pre početka studije. Subjektima su administrirane komprimovane lozenge koje sadrže 25 mg bupivakaina. Uzimanje krvi je počelo oko 7 sati ujutro.

[0188] U našim prethodnim rezultatima smo uočili dodatni pik. Cilj ove studije je bio da se ispita da li dodatni pik potiče od gastrointestinalne apsorpcije.

[0189] Postupak za uzimanje uzoraka krvi za studiju: Bazalni uzorak krvi. Administracija lozenge. Uzorak krvi za sledeća vremena: 0 min, 15 min, 30 min,45min,60 min, 75 min, 90 min, 105 min, 120 min,150 min, 180 min, 210 min, 240 min, 300 min, 360 min, 420 min, 480 min, 540 min i 600 min. (Vreme 0 minuta je kada je lozenga potpuno rastvorena u ustima.)

[0190] Rezultati: Izgladnjivanje nije uticalo na rezultate. Na slici 4 su prikazani rezultati ML, jednog od deset zdravih subjekata. Rezultati od 25 mg i 25 mg sa izgladnjivanjem su skoro identični.

Pilot studija Aarhus-kinetika, ne- intaktna mukoza

[0191] Studija se odvijala tokom 2-3 sata na tri pacijenta iz Aarhus Univerzitetske bolnice. Pacijenti su patili od raka glave ili vrata sa mukozitisom stepena 3, sa ne-intaktnom oralnom sluznicom. Cilj studije je bio da se istraži farmakokinetika topičke oralne administracije bupivakain lozenge od 25 mg. Uzet je bazalni uzorak krvi, nako čega je usledilo davanje lozenge, a zatim su uzimani uzorci krvi u 0 min (t.j. kada se lozenga potpuno rastvorila u ustima), 15 min, 30 min, 45 min, 60 min, 75 min, 90 min, 105 min, 120 min, 150 min i180 min.

[0192] Rezultati: Maksimalna koncentracija bupivakaina u plazmi je bila ispod 700 ng/ml, što je ispod toksičnog nivoa (SI. 5).

Pilot studija I, II, III, IV kinetika

[0193] Pilot studiia I: Jedan subjekat je progutao intaktnu lozengu sa 25 mg bupivakaina. Cilj je bio da se istraži gastrointestinalna apsorpcija, pošto će oralna apsorpcija sluzokože biti eliminisana.

Pilot studiia II Jedan subjekat je sisao lozengu koja sadrži 25 mg bupivakaina dok se u potpunosti nije rastvorila. Cilj je bio da se istraži oralna apsorpcija u manjim vremenskim intervalima nego u prethodnoj studiji.

Pilot studiia III: Jedan subjekat je ispirao grlo rastvorom sa 25 mg bupivakaina rastvorenog u 20 ml vode. Rastvor je ispljunuo posle 5 minuta. Cilj je bio da se istraži kinetika kada se poznata doza bupivakaina u rastvoru apsorbuje samo preko oralne sluznice. Pilot studiia IV: Jedan subjekat je ispirao grlo rastvorom lozenge koja je sadržala 25 mg bupivakaina u 20 ml vode i ispljunuo ga nakon10 minuta. Cilj je bio da se istraži kinetika kada se poznata doza bupivakaina u rastvoru apsorbuje samo preko oralne sluznice.

[0194] Studija je izvođena tokom dva sata na četiri zdrava subjekta. Subjekti nisu uzimali hranu 3 sata pre početka studije. Uzimanje uzoraka krvi je počelo čim su lozenge date subjektima, uzimanjem bazalnog uzorka krvi, koje je praćeno administracijom lozengi, a zatim je uzorkovana krv u sledećim terminima: 0 min (t.j. kada je subjekat uzeo lozengu ili rastvor), 2 min, 4 min, 6 min, 8 min, 10 min, 12 min, 14 min, 16 min, 20 min, 25 min, 30 min, 35 min, 40 min, 45 min, 50 min, 55 min, 60 min, 70 min, 80 min, 90 min, 100 min, 110 min i 120 min.

[0195] Subjekti u studiji I i II nisu pokazali znake nelagodnosti tokom studije. U studiji III subjekat je imao veoma neprijatan osećaj anestezije u ustima. Prilikom ispiranja rastvorom, subjekt u studiji III i IV je osetio da teško može da zadrži rastvor u ustima zbog osećaja teške anestezije. Subjekt je osetio da je rastvor izazvao pojačan i neprijatan osećaj anestezije u odnosu na lozenge i da delovanje ne traje kao kod lozenge. Na slici 6 je prikazana koncentracija bupivakaina u plazmi iz studija I, II i IV. Vidi se da je sistemska apsorpcija niska kada se lozenga proguta, a još je niža kada se lozenga ne proguta nego se rastvori i ispira grlo.

Primer 3: Slučajevi pacijenata

[0196] Četiri pacijenta sa karcinomom glave i vrata su primila jednu lozengu koja je sadržala 25 mg bupivakaina. Pre i posle primene lozenge pacijent je procenio VAS skor za bolove u ustima i ždrelu i popunio nevalidovani upitnik.

[0197]Slučaj pacijentaf: 64-godiŠnji muškarac. Nedavno je započeo hemoterapiju. Trenutni lek za bolove: acetaminofen (paracetamol) 500 mg po tableti po potrebi. U poslednjih nedelju dana pacijent je imao blagi bol u ustima i ždrelu, i patio od suvih usta. Nije imao problema pri jelu, gutanju ili uživanju u hrani.

[0198] Pacijent je primio samo jednu lozengu sa ukusom sladić-mentola. Tretman je prekinut nakon nekoliko minuta zbog neprijatnosti prilikom gutanja. Pacijent je izgubio veći deo osećaja za ukus zbog bolesti, ali je ipak ustanovio da su ukus i tekstura lozenge dobri.

[0199] Pacijentov VAS skor pre adminisracije lozenge je bio 0 za bol u ustima i 0.6 za bol u ždrelu. Nije bilo promena VAS skora posle primene lozenge, ali je pacijent prijavio da je lozenga smanjila suvoću u ustima, zbog povećane salive.

[0200]Slučaj pacijenta 2;65-godišnji muškarac. On je šest nedelja primao hemoterapiju. Trenutni lek za bolove: acetaminofen (paracetamol) 500 mg po tableti po potrebi. Tokom protekle nedelje pacijent je imao blagi bol u ustima i ždrelu. Takođe je imao blago sušenje usta i imao je problema sa adhezivnom salivom. Pacijent je imao problema prilikom jela, i bilo mu je teško da uživa u hrani. Zbog toga se hranio preko stomačne cevi. Pacijent je primio jednu lozengu sa ukusom banane. On je ustanovio da su ukus i tekstura lozenge dobri.

[0201] VAS skor pre administracije lozenge je bio 0 za bol u ustima i 2.5 za bol u ždrelu. Nakon administracije nije bilo promene u VAS skora za usta. Međutim, uočeno je smanjenje za 1.5 (t.j. smanjenje od 40%) za VAS skor u ždrelu.

[0202] Lozenga nije izazvala nelagodnost u ustima, ali je pacijent osetio izvesnu nelagodnost prilikom gutanja.

[0203]Slučaj pacijenta3: 59-godišnji muškarac. On je šest nedelja primao hemoterapiju. Trenutni lek za bolove: morfin 4 puta dnevno i acetaminofen (paracetamol) 500 mg po tableti, 8 puta dnevno. Tokom prošle nedelje, pacijent je imao bolove u ustima i ždrelu. Osim toga je imao veoma bolna i suva usta i patio je od adhezivne salive. Takođe je imao bol u vilici, koji je dovodio do teškoća prilikom otvaranja usta, i gutanja čvrste hrane, i otežavao je pacijentu da uživa u hrani.

[0204] Pacijent je primio samo jednu lozengu sa ukusom kakaa. Tretman je prekinut nakon nekoliko minuta zbog neugodnosti prilikom gutanja. On je ustanovio da je lozenga gorka, ali da je tekstura lozenge dobra.

[0205] Pacijentov VAS skor pre administracije lozenge je bio 0 za bol u ustima i 5.8 za bol u ždrelu. VAS skor nakon primene lozenge je bio nepromenjen za bol u ustima. Međutim, pacijent je osetio smanjenje bolova u ždrelu gde je skor bio smanjen skoro za polovinu (47%) na 3.1. Pacijent je utvrdio da je brzo dejstvo lozenge korisno u poređenju sa morfinom, ali je osećao nedovoljno smanjenje bolova, i imao je potrebu za dodatkom anestetika za smanjenje bola.

[0206] Slučaj pacijenta 4: 69-godišnji muškarac. Trenutni lek za bolove: 2 x acetaminofen (paracetamol) 500 mg po

tableti, 4 puta dnevno. Tokom prošle nedelje, pacijent je imao bolove u ustima i ždrelu. Imao je bol u ustima i bolove u vilici. Pacijent je imao poteškoća sa otvaranjem usta i imao je problema sa gutanjem i čvrste i pasirane hrane, što mu je otežavalo da uživa u hrani. Osim toga je imao stalan osećaj "knedle u grlu". Imao je sušenje usta i patio je od adhezivne salive.

[0207] Pacijent je primio samo jednu lozengu sa ukusom sladić-mentola. Lečenje je prekinuto nakon kraćeg vremenskog perioda zbog nelagodnosti u ustima i tokom gutanja. Pacijent je utvrdio da je lozenga gorka, ali da je tekstura lozenge dobra.

[0208] Pacijentov VAS skor pre administracije lozenge je bio 3 za bol u ustima i 5 za bol u ždrelu. Nakon administracije lozenge VAS skor za bol u ustima je bio nepromenjenom. Pacijent je doživeo smanjenje bolova u ždrelu i skor je bio prepolovljen na 2.5. Osim toga, pacijent je osetio da je "knedla u grlu" nestala nakon primene lozenge.

[0209] Slučaj pacijenta 5 sa mukozitisom: Pacijentkija je bila 51-godišnja žena, trenutno pod tretmanom zračenja i hospitalizovana zbog obuke za korišćenje cevi za hranjenje. Trenutni lek za bolove: Contalgin 20 mg dva puta dnevno (u 8 ujutro i u 8 uveče) i morfin 10 mg svakih 4 sata. Tokom poslednjih nedelju dana pacijentkinja je imala dosta bolova u ustima i ždrelu. Osim toga imala je veoma bolna i suva usta i patila je od adhezivne salive. Nije mogla da guta čvrstu hranu, tako da je imala cev za hranjenje.

[0210] Pacijentkinja je primila jednu komprimovanu lozengu sa ukusom sladića. Pacijentkinjin VAS skor pre administracije lozenge je bio 2 i za bol u ustima i za bol u ždrelu. VAS skor nakon primene lozenge je ostao nepromenjen, ali je administracija morfijuma odložena za 2 sata. Ona bi normalno uzela dozu morfina u 10 sati, ali je umesto toga dobila lozengu i zato joj nije bio potreban morfijum pre 12 sati. Lozenga nije izazvala nelagodnost u ustima ili tokom gutanja. Ona je volela ukus i konzistentnost lozenge i koristila bi je za ublažavanje bola.

Komparativni Primer 4: Slučajevi pacijenata

[0211] Dve pilot studije sa respektivno sa pacijentom sa Sindromom Pekućih Usta i pacijentom sa Sjogrenovim Sindromom su bile izvedene na katedri za Odontologiju Univerziteta u Kopenhagenu. Oba bolesnika su dobila lozenge i popunila upitnik i ocenila VAS za bol i suvoću pre i posle primene lozenge.

Slučaj pacijenta sa Sindromom Pekućih Usta

[0212] Pacijentkinja je bila 84-godišnja žena. Generalno, svoje zdravlje je ocenila kao dobro i nije uzimala bilo koju vrstu lekova. Pacijentkinji je nedavno dijagnostikovan Sindrom Pekućih Usta. Ona je patila od osećaja pečenja na vrhu i na bočnim stranama jezika i imala smanjen osećaj za ukus i ukus metala. Pacijentkinja je patila od suvoće usta, i zbog ovih simptoma pacijentkinja je ponekad imala teškoća sa govorom. Pacijentkinja je patila od ovih simptoma poslednjih 6 meseci, a simptomi su se javili iznenada i bez ikakvog uzročnog objašnjenja.

[0213] Pacijentkinja je dobila jednu lozengu koja je sadržala 5 mg bupivakaina sa ukusom sladića. Pacijentkinji je bilo potrebno oko 20 minuta da rastopi lozengu u ustima.

[0214] Pacijentkinjin VAS skor pre administracije lozenge je bio 5 za pečenje/bol u ustima, 0 za pečenje/bol u grlu i 3 za suvoću usta. Posle administracije, VAS se smanjio na 4 za pečenje/bol u ustima (t.j. smanjenje od 20%), ostao je nepromenjen za pečenje/bol u grlu i bio je povećan na 5 za suvoću usta. Razlog za pacijentkinjin osećaj povećanog sušenja se može objasniti njenim smanjenjem osećaja ukusa, koji može biti ispoljen povećanim sušenjem usta. Promena ukusa lozenge u voćni ukus može resiti ovaj problem. Osim toga, pacijentkinja je ocenila da su ukus i tekstura lozenge dobri. Pacijentkinja je zadovoljna anestetičkim efektom lozenge i koristila bi je kao anestetik.

Slučaj pacijenta sa Sjogrenovim sindromom

[0215] Pacijentkinja je bila 43-godišnja žena. Generalno, svoje zdravlje je ocenila kao dobro i nije uzimala bilo koju vrstu lekova. Pre godinu dana pacijentkinji je postavljena dijagnoza Sjogrenov Sindrom. Ona je patila od bolova na vrhu jezika i imala promenjen osećaj ukusa i ukusa soli. Pacijentkinja je patila od suvoće usta, što joj je ponekad otežavalo gutanje. Na dan pilot studije je imala infekciju grla i iz tog razloga je patila od bolova u grlu.

[0216] Pacijentkinja je dobila jednu lozengu koja je sadržala 5 mg bupivakaina sa ukusom sladića. Pacijentu je bilo potrebno oko 35 minuta da rastvori lozengu u ustima.

[0217] Pacijentkinjin VAS skor pre administracije lozenge je bio 1.5 za bol u ustima, 4 za bol u grlu (infekcija grla) i 2 za suvoću usta. Nakon administracije VAS skor je smanjen na 0.5 za bol u ustima (smanjenje od 66%), 1 za bol u grlu (smanjenje od 75%) i 1 za suvoću usta (smanjenje od 50%). Pacijentkinja je ocenila ukus i teksturu lozenge kao dobru, i bila je zadovoljna anestetičkim efektom lozenge i koristila bi je kao anestetik.

Komparativni Primer 5: slučajevi pacijenata

Castrointestinalna endoskopija

[0218] Do sada su u studiju bila uključena četiri pacijenta. Dva pacijenta su primila bupivakain lozenge a dva pacijenta Ksilocaine® (lidokain) sprej. Medicinska sestra koja je bila prisutna tokom sva četiri ispitivnja je rekla da joj se čini da je endoskopija prijatnija za pacijente koji primaju lozenge. Rezultati još nisu formalno analizirani.

Primer 6; Procena dejstva različitih anestetičkih formulacija

[0219] Metod - Bazalni kapsaicin: 25% rastvor kapsaicina je dat prvog dana studije, pre ostalih pet studija sa kapsaicinom. Zdravi subjekti su 1 minut ispirali grlo sa 5 ml rastvora kapsaicina i progutali rastvor. VAS procena bola na različitim lokacijama u ustima je izvršena kada su progutali rastvor i posle toga na svakih 10 minuta tokom jednog sata. 0 je bila bez bola a 100 je bilo maksimalni bol.

[0220] Metod - Bupivakain lozenge: Jedan dan je bio između administracije bupivakain lozenge i bupivakain livene lozenge. Zdravi subjekti su primili jednu 25 mg lozengu bupivakaina prvog dana studije i jednu 25 mg livenu lozengu bupivakaina drugog dana. Kada se lozenga potpuno rastvorila u ustima subjekti su ispirali grlo 25% rastvorom kapsaicina 1 minut i ispljunuti ga. Odmah nakon što je izvršena VAS procena bola, gde je 0 bila bez bola, a 100 je bio maksimalni bol. VAS procene su vršene na svakih 10 minuta tokom jednog sata.

[0221] Metod - Lidokain anestetici: Šest zdravih subjkata je grupisano dva po dva tako da je svaka grupa dobila lidokain sprej, rastvor i lozenge različitim redosledom. Između svake od tri administracije lidokain anestezije je prošlo dva sata.

[0222] U prvoj administraciji, subjekti su prskani 10 puta u usta, što je ekvivalentno sa 100 mg lidokaina (standardni tretman u klinici je 2-3 prskanja sprejom). Oni su 1 minut ispirali grlo rastvorom i gutali ga. U drugoj administraciji, subjekti su primili 5 ml rastvora lidokaina, što je ekvivalentno sa 100 mg lidokaina. Oni su 1 minut ispirali grlo rastvorom i gutali ga. U trećoj administraciji subjekti su dobijali jednu lozengu sa 100 mg lidokaina. Kada se lozenga potpuno rastvorila u ustima (ili odmah nakon gutanja rastvora lidokaina, u prvoj i drugoj administraciji) subjekti su ispirali grlo sa 0.25% rastvorom kapsaicina tokom 1 minuta i ispljunuli ga. Odmah zatim je izvršena VAS procena bola, gde je 0 bila bez bola, a 100 je bio maksimalni bol. VAS procene su izvršene na svakih 10 minuta tokom jednog sata. Rezultati od 0 do 30 minuta su prikazani u Tabeli 2. Ova subjekta su morala da budu povučena pošto je jedan doživeo tešku neprijatnost kada je dobio rastvor kapsaicina, a drugi subjekat je pogrešno razumeo VAS i samim tim i rezultati su bili neupotrebljivi.

[0223] Komprimovane bupivakain lozenge su imale konzistentno najbolje dejstvo (t.j. ispitanici su imali najniži VAS skor) u pogledu bola na srednjem jeziku, gornjoj i donjoj usni, i levom i desnom obrazu. Samo u pogledu grla je jedan drugi tretman imao bolje performanse, odnosno lidokain lozenge tokom većine od 30-tominutnog perioda (sa rastvorom lidokaina koji se pokazao najbolje tokom prvih 8 minuta ili si.).

Claims (13)

1. Kompozicija sa produženim oslobađanjem koja sadrži lokalni anestetik amidno jedinjenje koje ima vrednost koeficijenta raspodele oktanol/voda od najmanje 100, ili njena so, formulisana za lokalnu administraciju u ustima ili grlu subjekta, u obliku lozenge za upotrebu u lečenju oralnog mukozitisa kod lečenja subjekta koji se leci od kancera.

2. Kompozicija sa produženim oslobađanjem iz zahteva 1 u kojoj jedinjenje ima vrednost koeficijenta raspodele oktanol/voda od najmanje 300.

3. Kompozicija sa produženim oslobađanjem iz zahteva 1 u kojoj je jedinjenje bupivakain, ropivakain, etidokain ili levobupivakain ili farmaceutski aktivna so bilo kojeg od ovih jedinjenja, kao što je hidrohlorid.

4. Kompozicija sa produženim oslobađanjem za upotrebu prema zahtevu 1, u kojoj je jedinjenje bupivakain ili farmaceutski aktivna so ovog jedinjenja, kao što je hidrohlorid.

5. Kompozicija sa produženim oslobađanjem za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu su lokalni anestetik ili njegova farmaceutski aktivna so prisutni u količini od 0.1 do 75 mg, poželjno 0.1 do 50 mg, na primer 5 mg, 10 mg, 25 mg ili 50 mg, po oralnom doznom obliku.

6. Kompozicija sa produženim oslobađanjem za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva koja je formulisana da obezbedi produženo oslobađanje lokalnog anestetika ili njegove farmaceutski aktivne soli u produženom vremenskom periodu od najmanje 20 minuta, na primer najmanje 60 minuta, na primer od oko 70 minuta, kao što je do oko 80 minuta, na primer, do oko 90 minuta, kao što je do oko 100 minuta, na primer do oko 2 sata, kao što je do oko 3 sata, na primer do oko 4 sata, kao što je do oko 5 sati, na primer do oko 6 sati.

7. Kompozicija sa produženim oslobađanjem za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih zahteva pri čemu je pik koncentracije u krvi kod čoveka, nakon oralne administracije kompozicije i zadržavanja kompozicije u usnoj duplji Čoveka do potpunog rastvaranja kompozicije, u prošeku od 15 do 45 minuta, poželjno 25 do 35 minuta, poželjnije od oko 30 minuta, nakon pomenutog rastvaranja.

8. Kompozicija sa produženim oslobađanjem za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih zahteva, pri čemu je ova kompozicija u obliku koji je izabran iz grupe koju čine lozenge na bazi praha, lozenge na bazi sirupa i granulisane lozenge, lozenge sa aplikatorom/lizalice.

9. Kompozicija sa produženim oslobađanjem za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih zahteva, u kojoj je jedini aktivni sastojak lokalni anestetik ili njegova farmaceutski aktivna so.

10. Kompozicija sa produženim oslobađanjem za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 9, koja sadrži i drugi aktivni sastojak izabran iz grupe koju čine antimikrobni agensi kao što su antivirusni agensi, antimikotički agensi i antibiotici; anti-inflamatorni agensi, biologici, hemoterapijski/antikancerogeni agensi, preparati protiv kašlja i prehlade uključujući ali ne ograničavajući se na antitusike, ekspektoranse, dekongestante, jedinjenja koja oslobađaju fluoride i proizvode za dentalnu higijenu, agense za stimulisanje salive, druge anestetike i antiemetike.

11. Kompozicija sa produženim oslobađanjem za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva koja sadrži 0.1-5% (tež/tež) lokalnog anestetika ili njegove farmaceutskiaktivnesoli. 70-85% (tež/tež) punioca ili veziva, 0 -10% (tež/tež) glidanta ili lubrikanta, 0.5-5% (tež/tež) nešećernog zaslađivača i 5-20% (tež/tež) arome.

12. Kompozicija sa produženim oslobađanjem za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 10 koja sadrži 0.01- 5% (tež/tež) lokalnog anestetika ili njegove farmaceutskiaktivnesoli, 70-95% (tež/tež) baze, 3-20% (tež/tež) arome.

13. Kompozicija za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu rezultati lečenja u smanjenju težine simptoma odgovaraju smanjenju skora merenog prema VAS skoru od najmanje 15% u roku od 10 minuta od početka tretmana i/ili najmanje 20% nakon 30 minuta tretmana i/ili najmanje 30% za 1 sat nakon početka tretmana.