RS55362B1 - Jedinjenje benzazepina - Google Patents

Description

OBLAST TEHNIKE

[0001J Predmetni pronalazak odnosi se na jeđinjenje benzazepina koje je korisno kao aktivni sastojak farmaceutske kompozicije, posebno farmaceutske kompozicije za lečenje ili prevenciju bolesti povezanih sa 5-HT2Creceptorom, posebno inkontinencije kao što je stresna urinarna inkontinencija, nagonska urinarna inkontinencija, mešovita urinarna inkontinencija, i slično, seksualna disfunkcija kao što je sindrom erektilne disfunkcije i slično, gojaznost, i slično.

STANJE TEHNIKE

[0002] Receptor serotonina 2C (5-HT2c) je jedan od receptora serotonina, transmiter povezan sa različitim fiziološkim funkcijama u biološkom telu. Njegova ekspresija je prepoznata uglavnom u centralnom nervnom sistemu (mozak/kičmena moždina).

[0003] Anorektičko dejstvo je poznato kao fiziološka funkcija centralnog 5-HT2Creceptora. i smanjeno dejstvo različitih agonista 5-HT2Creceptora prilikom unosa hrane otkriveno je kod pacova (Nepatentni dokumenti 1 i 2). Dalje, potvrđeno je je da dejstvo protiv gojaznosti kod ljudi prisutno zbog anorektičkog dejstva agonista 5-HT2Creceptora (Nepatentni dokument 3).

[0004] Centralni 5-HT2Creceptor je uključen u kontrolu funkcija perifernih nerava i pokazano je da je penilna erekcija kod pacova izazvana agonistom 5-HT2Creceptora (Nepatentni dokument 4) i da je vreme potrebno od insercije do ejakulacije u eksperimentu ponašanja majmuna tokom parenja produženo (Nepatentni dokument 5). Osim toga, otkriveno je da agonist 5-HT2Creceptora povećava otpor uretre kada je abdominalni pritisak povećan kod pacova (Nepatentni dokument 6). Dodatno, otkriveno je da je u modelima bolesti sa neuropatskim/inflamatornim bolom kod pacova, efikasnost ispoljena intraspinalnim administrirani em agonista 5-HT2Creceptora (Nepatentni dokumenti 7 i 8). Različite kliničke aplikacije su razmotrene za agoniste 5-HT2Creceptora, posebno kao lekovi protiv gojaznosti, lekovi za lečenje muške erektilne disfunkcije, lekovi za lečenje prevremene ejakulacije, lekovi za lečenje stresne uriname inkontinencije, lekovi za lečenje neuropatskog/inflamatornog bola, ili slično.

[0005]Kao agonist 5-HT2Creceptora, otkriven je derivat benzazepina, i kao derivat tricikličnog benzazepina, na primer, poznati su jedinjenje A (Patentni dokument 1) i jedinjenje B (Patentni dokument 2).

[0006]Kao drugi agonisti 5-HT2Creceptora. otkriveni su derivati bicikličnog benzazepina (Patentni dokument 3, Patentni dokument 4, i Patentni dokument 5).

[0007]Kao derivat 2,3,4,6,7,8,9,10-oktahidro-lH-azepino[4,5-g]hinoiina ili derivat 3,4,6,7,9,10-heksahidro[l,4]oksazino[2,3-h][3]benzazepina, koji je derivat tricikličnog benzazepina, jedinjenje formule (AA) poznato je da je modulator Dopamina D3 i da je korisno protiv centralne zloupotrebe lekova i zavisnosti od Jekova (Patentni dokument 6).

[0008]Dodatno, u ovom dokumentu, sledeća jedinjenja su objavljena kao sintetički intermedijer za formulu (AA).

(0009)Pored toga, postoji izveštaj o odnosu strukture i delovanja specifičnog jedinjenja formule (AA) (Nepatentni dokument 9), i u ovom izveštaju, opisano je da je siedeće jedinjenje korišćeno u pripremanju jedinjenja formule (AA).

[0010]Osim toga, postoji izveštaj o antagonistu 5-HT&receptora (Nepatentni dokument 10), i objavljeno je da za jedinjenje ispod, potentnost na 5-HT&receptom izgubljena promenom prstena kondenzovanog sa benzazepinom iz 5-članog prstena u 6-člani prsten.

[0011]Međutim, u dokumentima koji stavljaju na uvid javnosti takve derivate tricikličnog benzazepina, ne postoji objava o dejstvu agonista 5-HT2Creceptora 2,3,4,6,7,8,9,10-oktahidro-lH-azepino[4,5-g]hinolin derivata ili 3,4,6,7,9,10-heksahidro[l,4]oksazino[2,3-h][3]benzazepin derivata.

[DOKUMENT O STANJU TEHNIKE]

[Patentni dokument]

[0012]

[Patentni dokument 1] WO 2002/074746

[Patentni dokument 2] WO 2003/086306

[Patentni dokument 3] WO 2005/042490

[Patentni dokument 4] WO 2005/042491

[Patentni dokument 5] WO 2005/003096

[Patentni dokument 6] WO 2005/118549

[Nepatentni dokument]

[0013]

[Nepatentni dokument 1] Obesitv, 2008, tom 17. str. 494-503

[Nepatentni dokument 2] Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, 2002, tom 26, str. 441-449

[Nepatentni dokument 3] Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2008, tom 325, str. 577-587

[Nepatentni dokument 4] European Journal of Pharmacology, 2004, tom 483, str. 37-43

[Nepatentni dokument 5] Psychopharmacology, 1993, tom 111, str. 47-54

[Nepatentni dokument 6] American Journal of Physiology: Renal Physiology, 2009, tom 297, str. 1024-1031

[Nepatentni dokument 7] Pain, 2004, tom 108. str. 163-169 [Nepatentni dokument 8] Anesthesia and Analgesia, 2003, tom 96, str. 1072-1078

[Nepatentni dokument 9] Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2008, tom 18, str. 901-907

[Nepatentni dokument 10] Bioorganic & Medicinal Cliemistry Letters, 2008. tom 18. str. 5698-5700

[REZIME PRONALASKA]

[Problemi koji bi trebalo da budu rešeni pronalaskom]

[0014]Jedinjenje benzazepina koje je korisno kao aktivni sastojak za farmaceutsku kompoziciju, posebno farmaceutsku kompoziciju za lečenje ili prevenciju bolesti povezanih sa 5-HTic receptorom, posebno inkontinencije kao što je stresna urinarna inkontinencija, nagonska urinarna inkontinencija, mešovita urinarna inkontinencija, i slično, seksualne disfunkcije kao što je sindrom erektilne disfunkcije i slično, gojaznosti, i slično je obezbeđeno.

(Sredstva za rešavanje problema]

[0015]Pronalazači ovog pronalaska intenzivno su proučavali jedinjenja koja imaju dejstvo agonista 5-HT2Creceptora, i kao rezultat, pronašli su da jedinjenja benzazepina predmetnog pronalaska imaju dejstvo agonista 5-HT2Creceptora, na taj način upotpunjujući predmetni pronalazak.

[0016]Posebno, predmetni pronalazak se odnosi na

ll-ciklopropil-l-(2-metoksietil)-2.3,4,6,7,8,9,10-oktahidro-lH-azepino[4,5-gjhinolon,

4- (3-metoksipropU)-2,3.4,6,7,8,9,10-oktahidro[ 1,4] oksazino[2,3-h][3]benzazepin,

5- ciklopropil-4-[(2R)-2-metoksipropil]-2,3.4,6.7.8,9J0-oktahiđro[l,4]oksazino[2,3-h][3]benzazepin,

i njihove soli.

[0017]Pored toga, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje predmetnog pronalaska ili njegovu so i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.

[0018]Pored toga, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju za prevenciju ili lečenje bolesti povezanih sa 5-HT.<<- receptorom koja sadrži jedno od ovih jedinjenja ili njegovu so.

[0019]Osim toga. predmetni pronalazak odnosi se na primenu ovih jedinjenja ili njihovih soli za pripremanje farmaceutske kompozicije za prevenciju ili lečenje stresne urinarne inkontinencije i mešovite urinarne inkontinencije. Odnosi se takode na ova jedinjenja ili njihove soli za primenu u prevenciji ili lečenju stresne urinarne inkontinencije i mešovite urinarne inkontinencije.

[Efekti pronalaska]

[0020]Jedinjenja pronalaska i njihove soli imaju dejstvo agonista 5-HT2Creceptora i mogu da se koriste kao agens za prevenciju ili lečenje bolesti povezanih sa 5-HT2Creceptorom.

[0021]Ovde, primeri bolesti povezanih sa 5-HT2Creceptorom uključuju inkontinenciju kao što je stresna urinarna inkontinencija, nagonska urinarna inkontinencija, mešovita urinarna inkontinencija, i slično, seksualna disfunkcija kao što je sindrom erektilne disfunkcije i slično, gojaznost, i slično.

[Rešenja za sprovođenje pronalaska]

[0022]U daljem tekstu, predmetni pronalazak biće opisan u detaljima.

[0023]U predmetnoj specifikaciji, "alkil" uključuje prav alkil i razgranat alkil. U skladu sa tim, "Ci-6alkil" je prav ili razgranat alkil koji ima I do 6 atoma ugljenika, i njegovi specifični primeri uključuju metil, etil, propil, izopropil, butil, terc-butil. pentil, heksil, i slično, u drugom rešenju, metil, etil, propil, izopropil, u daljem rešenju, metil, etil, u još daljem rešenju, metil, i u još daljem rešenju, etil.

[0024]"Alkilen" je dvovalentna grupa formirana uklanjanjem bilo kog atoma vodonika "alkila" iznad. U skladu sa tim, "Ci-6 alkilen" je prav ili razgranat alkilen koji ima 1 do 6 atoma ugljenika, i njegovi specifični primeri uključuju metilen, etilen, trimetilen, tetrametilen, pentamelilen, heksametilen, metilmetilen, dimetilmetilen, etilmetilen, metiletilen, dimetiletilen, etiletilen, i slično, u drugom rešenju, metilen, etilen, i u daljem rešenju metilen.

[0025]"Ari!" je monociklična do triciklična aromatična ugljovodonična prstenasta grupa koja ima 6 do 14 atoma ugljenika. Njegovi specifični primeri uključuju fenil i naftil, u drugom rešenju, fenil, i u daljem rešenju, naftil.

[0026] "Cikloalkil" je zasićena ugljovodonična prstenasta grupa, cikloalkil može da ima most i može da bude kondenzovan benzenovim prstenom, i deo veza može da bude nezasićen. U skladu sa tim, specifični primeri "C3-8cikloalkila" uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheksenil, cikloheptil. ciklooktil, đklooktadienil, norbornil, biciklo[2.2.2]oktil, indanil, indenil, 1,2-đihidronaftil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, i slično.

[0027] "Hetero prsten" je monovalentna grupa sa 3- do 15-članova, u drugom rešenju. 5- do 10-članova, monociklična do triciklična heterociklična grupa koja sadrži 1 do 4 hetero atoma odabranih od kiseonika, sumpora, i azota. i uključuje zasićeni prsten, aromatični prsten, i njegovu delimično hidrogenizovanu prstenastu grupu. Atom prstena, sumpor ili azot, može da bude oksidovan kako bi formirao oksid ili dioksid. Njegovi specifični primeri uključuju monociklične aromatične hetero prstenove kao što su pirolil, furil, tienil, pirazolil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, triazolil. oksadiazolil. tiadiazolil, tetrazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, i slično, biciklične aromatične hetero prstenove kao što su indolil, izoindolil, benzofuranil, benzotienil, indazolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzoizoksazolil, benzotiazolil, benzoizotiazolil, hinolil, izohinolii, hinoksalinil, hinazolinil, ftalazinil, benzotiadiazolil, i slično, triciklične aromatične hetero prstenove kao što su karbazolil, dibenzo[b,d]furanil, dibenzo[b,d]tienil, i slično, monociklične nearomatične hetero prstenove kao što su azetidinil, pirolidinil, piperidil, piperazinil, azepanil, diazepanil, morfolinil, tiomorfolinil, tetrahidropiridinil. oksetanil, tetrahidrofuranil. tetrahidropiranil, dioksolanil, dioksanil, tetrahidrotiopiranil. i slično, biciklične nearomatične hetero prstenove kao što su indolinil, tetrahidrohinolil, tetrahiđroizohinolil, dihidrobenzimidazolil, tetrahidrobenzimidazolil, tetrahidrohinoksalinil, dihidrohinoksalinil, dihidrobenzoksazolil, dihidrobenzoksazinil, dihidrobenzofuril, hromanil, hromenil, meti lendioksi fenil, etilendioksifenil, i slično, premošćene hetero prstenove kao što je hinuklidinil i slično, u drugom rešenju, 5- do 10-člane monociklične do biciklične hetero prstenove, u daljem rešenju, 5- do 6-člani monociklični hetero prsten, i u još daljem rešenju, 5- do 6-člani monociklični aromatični hetero prsten.

[0028]"Aromatični hetero prsten" je 5- do 10-člani monociklični do biciklični aromatični hetero prsten među "hetero prstenovima" iznad, i njegovi specifični primeri uključuju pirolil, furil, tienil, pirazolil, imidazolil, oksazolil, tiazolil, triazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, tetrazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, indolil, izoindolil, benzofuranil, benzotienil, indazolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzoizoksazolil, benzotiazolil, benzoizotiazolil, hinolil, izohinolil, hinoksalinil, hinazolinil. ftalazinil, i slično, i u drugom rešenju, furil, tienil, pirazolil, tiazolil, piridil, pirimidinil, i pirazil.

[0029] "Ciklični amino" je 5- do 7-člani nearomatični hetero prsten koji ima mesto vezivanja u atomu azota među "hetero prstenovima" iznad, i njegovi specifični primeri uključuju pirolidinil, piperidil, piperazinil, azepanil, diazepanil, morfolinil, i tiomorfolinil.

[0030] "Hetero prsten koji sadrži kiseonik" je monavalentna grupa nearomatičnog 5 do 6-članog prstena koji može da bude kondenzovan benzenovim prstenom koji ima jedan ili dva atoma ugljenika kao atome koji konstituišu prstenove. Njegovi specifični primeri uključuju tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, dioksolanil. dioksanil, dihidrobenzofuranil, dihidrohromenil, benzodioksolil, benzodioksinil, dihidrodioksinil, dihidrobenzodioksinil, dihidropiranil, dioksinil, hromenil, i benzodioksinil.

[0031]"Halogen" znači -F, -Cl -Br, ili -I, i u drugom rešenju, -F, -Cl, ili -Br.

[0032]"Halogeno-Ci-6alkil" je Ci-6alkil supstituisan sa jednim ili više atoma halogena, i njegovi specifični primeri uključuju fluorometil, difluorometil, trifluorometil, trifluoroetil, fluoroetil, hloroetil, bromoetil, fluoropropil, dihloropropil, fluorohloropropil, i slično, i u drugom rešenju, difluorometil, trifluorometil, difluoroetil, trifluoroetil, i fluoropropil. (0033] U predmetnoj specifikaciji, izraz "koji može da bude supstitusan" znači nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 5 supstituenata. Dalje, ako ima mnoštvo supstituenata, supstituenti mogu da budu isti ili različiti jedan od drugog.

[0034] Specifični primeri supstituenta za "Ci-6alkil koji može da bude supstituisan", "Ci-<, alkilen koji može da bude supstituisan". " (C3-8) cikloalkil koji može da bude supstituisan", "aril koji može da bude supstituisan ", ili "hetero prsten koji može da bude supstituisan" kod R<3>i R<4>uključuju amino, nitro, cijano. halogen. Ci-6alkil, halogeno-Ci-6alkil, -OH, -Ci-<-, alkilen-OH, -O-Cu, alkil, -Ci-6alkilen-O-Ci-6alkil, -Ci-6alkilen-cikloalkil, -Ci-6alkilen-aril, -Ci-6alkilen-hetero prsten, -CO-C|.6alkil, -CO-Ci-6 alkilen-O-Ci-6alkil, -CO-cikloalkil, -CO-aril, -CO-NR<8>R<9>, -CO-O-O-6alkil, -CO-O-Ci-6alkilen-aril. -S02-Cu, alkil, aril, hetero prsten, i slično.

(0035] Ovde, R<8>i R9 su isti ili različiti i svaki predstavlja -H ili C u, alkil.

[0036] Predmetni pronalazak se odnosi na sledeća jedinjenja: ll-ciklopropil-l-(2-metoksietil)-2,3,4,6,7,8.9.10-oktahidro-lH-azepino[4,5-g]hinolin, 4- (3-metoksipropil)-2,3,4,6,7,8,9,10-oktahidro[l,4]oksazino[2.3-h][3]benzazepin,

5- ciklopropii-4-[(2R)-2-metoksipropil]-2,3.4,6.7.8,9.10-oktahidro[I,4]oksazino[2,3-h][3]benzazepin,

i njihove soli.

[0037J Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da postoje u obliku tautomera ili geometričkih izomera u zavisnosti od vrste supstituenata. U predmetnoj specifikaciji, jedinjenja predmetnog pronalaska opisaće se samo u jednom obliku izomera, premda predmetni pronalazak uključuje drugi izomer, kao što je izolovani oblik izomera, ili njihovu smešu.

[0038] Dodatno, jedinjenje predmetnog pronalaska može da ima asimetrične atome ugljenika ili aksijalnu asimetriju u nekim slučajevima, i na odgovarajući način, može postojati u obliku optičkih izomera. Predmetni pronalazak uključuje i izolovani oblik optičkih izomera jedinjenja predmetnog pronalaska ili njihove smeše.

[0039] Osim toga, so jedinjenja predmetnog pronalaska je farmaceutski prihvatljiva so i može da formira kiselu adicionu so ili so sa bazom u zavisnosti od vrste supstituenta. Njeni specifični primeri uključuju kisele adicione soli sa neorganskim kiselinama kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, jodovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, i slično, i sa organskim kiselinama kao što je mravlja kiselina, sirćetna kiselina, propionska kiselina, oksalna kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, mlečna kiselina, jabučna kiselina, bademova kiselina, vinska kiselina, dibenzoilvinska kiselina, ditoluoilvinska kiselina, limunska kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, asparaginska kiselina, glutaminska kiselina, i slično, i soli sa neorganskim bazama kao što su baza natrijuma. kalijuma, magnezijuma, kalcijuma, aluminij uma, i slično ili organske baze kao što je baza metilamina, etilamina, etanolamina, lizina, ornitina, i slično, soli sa različitim amino kiselinama ili derivatima amino kiselina kao što je acetileucin i slično, amonijumove soli, itd.

[0040]Dodatno, predmetni pronalazak takođe uključuje različite hidrate ili solvate, i polimorfne kristalne supstance jedinjenja predmetnog pronalaska i njihove soli. Dodatno, predmetni pronalazak takođe uključuje jedinjenja obeležena različitim radioktivnim ili neradioktivnim izotopima.

(Metode za pripremanje)

[0041]Jedinjenja predmetnog pronalaska i njihove soli mogu da se pripreme korišćenjem karakteristika baziranih na osnovnoj strukturi ili tipu njihovih supstituenata i primenom različitih poznatih metoda sinteze. Tokom pripremanja, zamena relevantne funkcionalne grupe sa odgovarajućom zaštitnom grupom (grupa koja lako može da se pretvori u funkcionalnu grupu) u fazi od polaznog materijala do intermedijera može da bude efikasna u zavisnosti od tipa funkcionalne grupe u tehnologiji proizvodnje u nekim slučajevima. Zaštitna grupa za takvu funkcionalnu grupu može da uključuje, na primer, zaštitne grupe opisane u "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4<th>Ed.. 2006)" napisali P. G. M. Wuts i T. W. Greene, i jedna od ovih može da bude odabrana i korišćena ako je potrebno u zavisnosti od uslova reakcije. U ovoj vrsti metode, željeno jedinjenje može da se dobije uvođenjem zaštitne grupe, izvođenjem reakcije i eliminisanjem zaštitne grupe ako je potrebno. |0042)Jedinjenja predmetnog pronalaska i njihove soli mogu da se pripreme prema metodama koje su opisane ispod u referentne svrhe. Svaki od procesa proizvodnje može takođe da bude izveden pozivajući se na reference u prilogu u predmetnom opisu. Dalje, metode pripremanja predmetnog pronalaska nisu ograničene pripremama kao što je prikazano dodatno.

(gde

R<la>i R<lb>s<u>isti ili različiti i svaki predstavlja -H ili Ci-6alkil, ili su kombinovani kako bi formi lrali okso,

R<2a>i R<2b>su isti ili različiti i svaki predstavlja -H ili Ci-6alkil koji može da bude supstituisan sa -O-Ci-6alkilom,

R<3>predstavlja -H, Ci-&alkil koji može biti supstituisan, Cj-s cikloalkil, aril koji može biti supstituisan, -SO2-C1-6alkil, ili hetero prsten koji može biti supstituisan,

R<4>predstavlja -H, halogen, cijano. Ci-6alkil koji može biti supstituisan, C2-6alkenil. aril koji može biti supstituisan, Ci-scikloalkii koji može biti supstituisan, aromatični hetero prsten, ili hetero prsten koji sadrži kiseonik,

R^ predstavlja-H, halogen, Ci-6alkil, C3-8cikloalkil, aril, ili aromatični hetero prsten, R<6>i R<7>su isti ili različiti i svaki predstavlja -H ili Ci-6alkil,

X predstavlja -C(R<A>)(R<B>)-ili -O-, i

R<A>i R<B>su isti ili različiti i svaki predstavlja -H ili Ci-6alkil.)

[0043] Jedinjenje formule (I) može da se dobije uklanjanjem P koje predstavlja zaštitnu grupu za amino grupu. Zaštitna grupa za P može da bude bilo koja zaštitna grupa za amino grupu koju obično koristi prosečan poznavalac oblasti, i karbonil kao što je trifluoroacetil i slično; oksikarbonil kao što je t-butiloksikarbonil, etiloksikarbonil, benziloksikarbonil, i slično; ili sulfonil kao što je metansulfonil, p-toluensulfonil, trifluorometansulfonil, p-nitrofenilsulfonil, 2,4-dinitrofenilsulfonil, i slično se koristi na odgovarajući način.

[0044] Za deprotekciju u ovom koraku, mogu da se koriste uslovi za deprotekciju koje obično koristi prosečan poznavalac oblasti. Na primer, pripremanje može da se izvede tretmanom sa kiselinom, hidrolizom, hidrogenolizom, ili slično. Za tretman kiselinom, na primer, trifluorosirćetna kiselina, hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, ili slično mogu da se koriste. U slučaju alkalne hidrolize, neorganske baze (na primer NaOH. KOH, NaHCO,!, CS2CO3. i slično) mogu da se koriste. U slučaju kisele hidrolize, hlorovodonična kiselina i slično mogu da se koriste. Za bilo koju temperaturnu reakciju, reakcija može da se izvede pod uslovima od hlađenja ledom do refluksovanja i pod uslovima koji ne dozvoljavaju supstratu da bude razložen. Kao rastvarač, đioksan, tetrahidrofuran. đihloromelan, hloroform, etil acetat, alkoholi (MeOH, EtOH, i slično), N.N-dimetilformamid (DMF), dimetilsulfoksid (DMSO), voda. ili njihov mešani rastvarač, i slično mogu da se koriste, ali bez ograničenja na njih. U slučaju hidrogenolize, reakcija može obično da se izvede u atmosferi vodonika u prisustvu katalizatora paladijuma. Obično, reakcija može da se izvede pod uslovima od sobne temperature do refluksovanja i pod uslovima koji ne dozvoljavaju supstratu da se razloži. Kao rastvarač, DMF ili alkoholi (MeOH, EtOH, i slično) mogu da se koriste, ali nisu njima ograničeni. Dalje, uslovi za đekarboksamidnu reakciju, de-karbamatnu reakciju, reakciju de-sulfonamidnu opisanu u "Greene's Protective Groups in Organic Svnthesis (4<lh>Ed., 2006)" iznad mogu da se koriste.

[0045]Različiti supstituenti definisani kao grupe ujedinjenju formule (I), R<l>a.Rlb,R2a,R<2b>, R<3>, R<4>. R<5>. R<6>, i R<7>mogu lako da budu pretvoreni u druge funkcionalne grupe korišćenjem jedinjenja formule (I) kao polaznog materijala ili korišćenjem sintetičkog intermedijara jedinjenja formule (I) kao polaznog materijala posredstvom reakcije opisane u primerima kao što je opisano kasnije, reakcijom poznatom prosečnom poznavaocu oblasti, ili njenom modifikovanom metodom. Na primer, korak koji obično može da koristi prosečan poznavalac oblasti, kao što je O-alkilacija, N-alkilacija. redukcija, hidroliza, amidacija, i slično može proizvoljno da bude kombinovan i izveden.

(Pripremanje polaznog jedinjenja)

[0046]Polazno jedinjenje u metodi pripremanja iznad može da bude pripremljeno, na primer, sleđećom metodom, metodom opisanom u primerima za pripremanje kao što je opisano kasnije, poznatim metodama, ili njihovim modifikovanim metodama.

(Sinteza 1 polaznog materijala)

[0047]

[0048]Jedinjenje predstavljeno opštom formulom (1) koje je polazni materijal za sintetisanje jedinjenja opšte formule (2) je komercijalno dostupno ili pripremljeno sredstvima poznatim prosečnom poznavaocu oblasti. Zatim, jedinjenje opšte formule (2) može da se pripremi nitrovanjem jedinjenja opšte formule (l). Na primer, više poznatih reakcija nitracije mogu da se koriste, čiji primeri uključuju metod korišćenja azotne kiseline, pušljive azotne kiseline, kalijum nitrata, ili slično u kiselom rastvaraču, metod korišćenja azot tetrafluoroborata, i slično. Zatim, jedinjenje opšte formule (3) može da se pripremi redukovanjem nitro grupe jedinjenja opšte formule (2) na amino grupu. Na primer. više poznatih metoda redukcije mogu da se koriste, primeri koji uključuju metodu korišćenja metalnih hidrida kao što je litijum aluminijum hidrid i slično, metod korišćenja smanjenog gvožđa ili slično, i slično. Dalje, katalitička hidrogenizacija koja koristi katalizatore plemenitih metala kao što jc Raney nikl, palađijum, rutenijum, rodijum, platina, i slično može takođe da se koristi.

(Sinteza 2 polaznog materijala)

[0049]

(gde RXajeCi-6 alkil).

[0050]Jedinjenje opšte formule (4) može da se pripremi halogenovanjem jedinjenja opšte formule (3). Na primer, više poznatih halogenih reakcija može da se koristi, primeri koji uključuju metod korišćenja N-bromosukcinimida ili N-hlorosuksinimida, i slično. Zatim, jedinjenje opšte formule (5) može da se pripremi od jedinjenja opšte formule (4) putem reakcije kuplovanja korišćenjem katalizatora sa prelaznim metalom. Primeri reakcije kuplovanja uključuju Hekovu reakciju. Uslovi reakcije za Hekovu reakciju variraju u zavisnosti od polaznih materijala, rastvarača, i korišćenih katalizatora sa prelaznim metalom, i mogu da se koriste tehnike poznate prosečnom poznavaocu oblasti. Primeri poželjnog rastvarača uključuju acetonitril. tetrahidrofuran, 1.4-dioksan ili DMF, i slično, ali nisu ograničeni njima. Kao katalizator sa prelaznim metalom poželjan je kompleks paladijuma, i više poželjniji poznati kompleks paladijuma kao što je paladijum(II) acetat, dihlorobis(trifeniIfosfm)paladijum(II), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), i slično. Dalje, za predmetnu reakciju, ligand fosfora (poželjno, trifenilfosfin, tri-o-tolilfosfin, tri-terc-butilfosfin, 2-(di-terc-butilfosfino)bifenil, i slično) može biti dodat u cilju dobijanja odličnih rezultata. Takođe, predmetna reakcija može da donese poželjne rezultate u prisustvu baze. i ovde korišćena baza nije posebno ograničena dokle god se koristi za reakciju kuplovanja predmetne reakcije, ali je poželjno da je baza trietilamina, N.N-diizopropiletilamina, ili slično.

(Sinteza 3 polaznog materijala)

[0051I

[0052]Jedinjenje opšte formule (IIIa) može da se dobije omogućavanjem intramolekularne amidne kondenzacione reakcije ciklizacije 80da se nastavi izvođenje reakcije hidrogenizacije duple veze a,[3-nezasićenih estara jedinjenja opšte formule (5). U ovoj reakciji, jedinjenje opšte formule (5) je mešano u prisustvu metalnog katalizatora, obično 1 sat do 5 dana, u rastvaraču koji je inertan na reakciju, u atmosferi vodonika. Ova reakcija se obično izvodi u rasponu od hlađenja do zagrevanja. poželjno na sobnoj temperaturi. Primeri ovde korišćenog rastvarača nisu posebno ograničeni, ali uključuju alkohole kao što je metanol, etanol, 2-propanol, i slično, etre kao što je dietiletar, tetrahidrofuran, dioksan, dimetoksietan, i slično, vodu, etil acetat, DMF, DMSO i njihovu smešu. Kao metalni katalizator, katalizatori paladijuma kao stoje paladijum na ugljeniku, crni paladijum, paladijum hidroksid, i slično, katalizatori platine kao stoje platinasta ploča, platina oksid, i slično, katalizatori nikla kao što je redukovan nikl, Raney nikl, i slično, katalizatori rodijuma kao što je tetrakistrifenilfosfin hlororodijum, i slično, katalizatori gvožđa kao što je redukovano gvožđe i slično, itd. poželjno je da se koriste. Umesto vodonikovog gasa, mravlja kiselina ili amonijum format u ekvivalentnoj količini ili u višku prema jedinjenju opšte formule (5) mogu da se koriste kao izvor vodonika.

[0053] Pored toga, za jedinjenje u kojem R<2b>nij<e><->H. R<2b>grupa koja nije -H može da se uvede do željene pozicije korišćenjem reakcije elektrofilne supstitucije do a-pozicije karbonila korišćenjem baze ili metodom koja se obično koristi za jedinjenje od strane prosečnog poznavaoca oblasti (lila).

[Reference)

[0054]"Reductions in Organic Chemistry, 2nd Ed. (ACS Monograph: 188)" napisao M. Hudlicky, ACS, 1996

(Sinteza 4 polaznog materijala)

[0055]

[0056]Jedinjenje opšte formule (Illb) može da se dobije izvođenjem redukcije karbonilne grupe jedinjenja opšte formule (lila). Ova reakcija se obično izvodi u prisustvu redukujućeg agensa u rastvaraču. Primeri ovde korišćenog rastvarača nisu posebno ograničeni, ali uključuju etre kao što je dietiletar, tetrahidrofuran, dioksan, dimetoksietan. i slično, i aromatične ugljovodonike kao što je benzen, toluen, ksilen, i slično. Primeri redukujućeg agensa uključuju jedinjenja aluminijum hidrida kao stoje litijum aluminijum hidrid, sodijum bis(2-metoksietoksi)aluminijum hidrid, i slično, i jedinjenja borohidrida kao što je sodijum borohidrid, diboran, kompleks boran-tetrahidrofurana, i slično.

(Sinteza 5 polaznog materijala)

[0057]

(gde R<4il>predstavlja C|.(, alkil, halogeno-Ci-6 alkil, cikloalkil koji može biti supstituisan, ili aril koji može biti supstituisan, i Hal predstavlja halogen).

[0058]Jedinjenje opšte formule (Illd) može da sc dobije reakcijom kuplovanja jedinjenja opšte formule (IIIc). Na primer, Suzuki kuplovanje opisano u sledećim referencama, Hekova reakcija opisana za sintezu 2 početnog materijala iznad, ili slično mogu da se koriste.

[Reference]

[0059]Chemical Revievvs, tom 95, br. 7, str. 2457 (1995), Journal of American Chemical Societv, tom 127, str. 4685 (2005), Svnlett, br. 13, str. 2327 (2004), Tetrahedron letters, br. 41, str. 4363 (2000), ili Tetrahedron letters, br. 43, str. 2695 (2002)

[0060]Jedinjenje opšte formule (Illd) može takođe da se dobije metodom opisanom u primerima kao stoje opisano kasnije.

(Sinteza 6 polaznog materijala)

[0061]

(gde R<3a>predstavlja grupu koja nije -H medu grupama definisanim kao R<3>).

[0062]Jedinjenje opšte formule (lile) može da se dobije aikilacijom, acilacijom, ili slično jedinjenja opšte formule (Illb). Kao specifični reakcioni uslovi, uslovi opisani u sledećim referencama mogu da se koriste.

[Reference]

[0063]

"Organic Functional Group Preparations" napisali S. R. Sandler i W. Karo, 2nd Ed., tom 1, Academic Press Inc.. 1991

"Courses in Experimental Chemistrv (5th Ed.)", uredio The Chemical Societv of Japan, tom 14 (2005) (Maruzen)

[0064]Jedinjenje opšte formule (lile) može takođe da se dobije metodom opisanom u primerima kao što je kasnije opisano i metodom opisanom za sintezu 4 polaznog materijala iznad.

(Sinteza 7 polaznog materijala)

[0065]

[0066]Jedinjenje opšte formule (8) može da se dobije reakcijom jedinjenja opšte formule (6) sa jedinjenjem opšte formule (7). U vezi sa ovim, primeri odlazeće grupe V uključuju halogen, metansulfoniloksi, p-toluensulfoniloksi grupe, i slično.

[0067] U ovoj reakciji, jedinjenje opšte formule (6) i jedinjenje opšte formule (7) su korišćeni u ekvivalentnim količinama, ili je jedno od njih korišćeno u višku, i njihova smeša je mešana pri temperaturnim uslovima od hlađenja do zagrevanja i refluksovanja, poželjno na 0°C do 80°C, obično 0.1 sat do 5 dana, u rastvaraču inertnom prema reakciji u prisustvu baze. Primeri ovde korišćenog rastvarača nisu posebno ograničeni, ali uključuju aromatične ugljovodonike kao Što je benzen, toluen, ksilen, i slično, etre kao što je dietiletar. tetrahidrofuran, dioksan, dimetoksietan, i slično, halogenovane ugljovodonike kao što je dihlorometan, 1,2-dihloroetan, hlorofomi, i slično. DMF, DMSO. etil acetat, acetonitril, i njihovu smešu. Primeri baze uključuju organske baze kao što jc trietilamin, N,N-diizopropiletilamin, l,8-diazabiciklo[5.4.0j-7-undecen, n-butillitijum, i slično, i neorganske baze kao što je natrijum karbonat, kalijum karbonat, natrijum hidrid, kalijum terc-butoksid, i slično. Može biti povoljno da se izvede reakcija u prisustvu katalizatora faznog prelaza kao što je tetra-n-butilamonijum hlorid i slično u nekim slučajevima.

[0068]Jedinjenje opšte formule (IHf) može da se dobije metodom opisanom u sintezi 3 polaznog materijala iznad i jedinjenje opšte formule (Mg) može da se dobije metodom opisanom u sintezi 4 polaznog materijala iznad.

[Reference]

[0069]"Organic Functional Group Preparations" napisali S. R. Sandler i W. Karo, 2nd Ed., tom 1, Academic Press Inc., 1991

"Courses in Experimental Chemistrv (5th Ed.)", priredio The Chemical Societv of Japan, tom 14 (2005) (Maruzen)

(Sinteza 8 polaznog materijala)

[0070]

(gde R<3b>predstavlja Ci-6alkil koji može biti supstituisan, C3-8cikloalkil, aril koji može biti supstituisan, ili hetero prsten koji može biti supstituisan, među grupama definisanim kao R<3.>Dalje, pored Ci-6 alkilakoji može biti supstituisan, jedan koji ima supstituisani okso na atomu ugljenika direktno vezan za atom azota povezan sa R3b je isključen).

[0071]Jedinjenje opšte formule (10) može da se dobije korišćenjem jedinjenja opšte formule (9) i odgovarajućeg jedinjenja aldehida ili ketona u ekvivalentnim količinama, i mešanjem njihove smeše pod temperaturnim uslovima od -45°C do zagrevanja i refluksovanja, poželjno na 0°C do sobne temperature, obično 0.1 sat do 5 dana, u inertnom rastvaraču prema reakciji u prisustvu redukujućeg agensa. Primeri ovde korišćenog rastvarača nisu posebno ograničeni, ali uključuju alkohole kao što je metanol, etanol, i slično, etre kao Što je dietiletar, tetrahidrofuran, dioksan, dimetoksietan, i slično, i njihovu smešu. Primeri redukujućeg agensa uključuju natrijum cijanoborohidrid, natrijum triacetoksiborohidrid, natrijum borohidrid, i slično. U nekim slučajevima je poželjnije da se reakcija izvede u prisustvu dehidratacionog agensa kao što su molekularna sita. i slično ili kiseline kao što je sirćetna kiselina, hlorovodonična kiselina, titanijum(IV) izopropoksid kompleks, i slično. Dalje, reakcija može da se izvede u rastvaraču kao što je metanol, etanol, etil acetat, i slično, u prisustvu ili odsustvu kiseline kao što je sirćetna kiselina, hlorovodonična kiselina, i slično, korišćenjem redukcionog katalizatora (na primer, paladijuma na ugljeniku, Raney nikla, i slično), umesto tretiranja redukujućim agensom. U ovom slučaju, poželjno je da se izvede reakcija u atmosferi vodonika od normalnog pritiska do 50 atmosfera pod temperaturnim uslovima u rasponu od hlađenja do zagrevanja.

[0072]Jedinjenje opšte formule (IHh) može da se dobije korišćenjem jedinjenja opšte formule (10) i odgovarajućeg halogenokarboksilnog estra i njihovim reagovanjem u prisustvu baze.

[0073]Jedinjenje formule (lili) može da se dobije korišćenjem metode opisane u sintezi 4 polaznog materijala iznaći i izvođenjem redukcije karbonilne grupe jedinjenja opšte formule (ITIh).

[Reference]

[0074]

[0075]Jedinjenja formule (I) mogu da budu izolovana i prečišćena kao njihova slobodna jedinjenja, soli, hidrati, solvati, ili njihove polimorfne kristalne supstance. Soli jedinjenja formule (I) mogu da se pripreme izvođenjem tretmana konvencionane reakcije formiranja soli.

[0076] Izolovanje i prečišćavanje se izvode korišćenjem uobičajenih naučnih operacija kao što su ekstrakcija, frakciona kristalizacija, različiti tipovi frakcione hromatografije, i slično.

[0077] Različiti izomeri mogu da budu pripremljeni odabirom odgovarajućeg polaznog jedinjenja ili razdvojeni korišćenjem razlika u fizičko hemijskim osobinama između izomera. Na primer, optički izomeri mogu da se dobiju posredstvom opšte metode za dizajniranje optičke rezolucije racemskih proizvoda (na primer, frakciona kristalizacija za indukovanje diastereomernih soli sa optički aktivnim bazama ili kiselinama, hromatografija korišćenjem hiralne kolone ili slično, i drugi), i dodatno, izomeri mogu takođe da se pripreme iz odgovarajućeg optičkog aktivnog polaznog materijala.

[0078] Farmakološko dejstvo jedinjenja predmetnog pronalaska je potvrđeno testovima koji su prikazani ispod.

Test primer 1 evaluacije đejstva agonista 5-HT2Creceptora

[0079] Dejstvo agonista jedinjenja predmetnog pronalaska na 5-1I I21 receptom je potvrđeno metodom prikazanom ispod.

[0080] Dejstvo agonista humanog 5-HT2Creceptora je procenjeno merenjem povećanja koncentracije ligand zavisnog unutarćelijskog kalcijuma. CHO ćelije koje stabilno eksprimiraju humani 5-MT2Creceptor su korišćcnc. Ćelije koje eksprimiraju receptor su pripremljene transfekcijom gena humanog 5-HTic receptora (pristupni brojevi: AF498983 (5-HT2C)) u CHO ćelije (vrsta kojoj nedostaje dihidrofolna kiselina, DS Pharma Biomedical Co., Ltd.)) korišćenjem pEF-BOS vektora (Nucleic Acids Research, tom 18, br. 17). Posle transkripcije, poznato je da će 5-HT2Cbiti podvrgnut editovanju RNK-a da prouzrokuje razlike u tri vrste amino kiselina, rezultirajući u četrnaest receptorskih izoformi. Među njima, korišćene su ćelije koje stabilno eksprimiraju INI tip 5-HT2c receptora koje nisu bile podvrgnute editovanju. Ćelije korišćene za evaluaciju su kultivisane u medijumu koji sadrži 10% fetalnog goveđeg seruma (FBS) (registrovan naziv: a-MEM, Invitrogen) na 37°C i 5% ugljen dioksida. Na dan pre evaluacije, ćelije su suspendovane u medijumu bez seruma (registrovan naziv: CD-CHO, Invitrogen) koji sadrži 8 mM L-glutamina (registrovan naziv: L-glutamin 200 mM, Invitrogen, dodat u medij um u finalnoj koncentraciji od 8 mM) i raspodeljen je u ploču sa 96 bunarića obloženih Poli-D-lizinom (registrovan naziv: Biocoat PDL96W Black/Clear, Japan Becton, Dickinson and Companv)) pri 4 * IO<4>ćelija po bunariću i kultivisane su na 37°C i 5% ugljen dioksida tokom noći. Rastvor koji uključuje rastvor za ispiranje (smeša Henkovog balansiranog slanog rastvora (Hank's Balanced Salt Solution, HBSS)-natrijum hidroksida (NaOH), 20 mM 2-[4-(2-hiđroksietil)-l-piperaziniljetansulfonske kiseline (HEPES)-natrijurn hidroksida (NaOH), 2.5 mM probenecida, i 0.1% goveđeg serum albumina (BSA)), i 4 uM fluorescentnog reagensa (registrovan naziv: Fluo4-AM, Dojindo Co., Ltd.) je korišćen kao pufer za nalivanje i medij um ploče sa 96 bunarića koji je bio kultivisan preko noći je zamenjen sa puferom za nalivanje. Nakon Što su ostavljene da odstoje (zaštićene od svetla) na sobnoj temperaturi 3 sata, ćelije su isprane pomoću ispirača ploča (registrovan naziv: ELx405, BioTek Instruments, Inc.) u koji je postavljen rastvor za ispiranje. Nakon ispiranja ćelija ploče su postavljene u sistem za merenje koncentracije kalcijuma (Ca) u ćeliji (registrovan naziv: FLIPR, Molecular Devices, Inc.). U ovom uređaju, test jedinjenje koje je bio rastvoreno u dimetil sulfoksidu i razblaženo u rastvoru za ispiranje u koncentraciji koja je prethodno određena je dodato i postavljeno da se meri promena u koncentraciji Ca u ćeliji. Razlika između maksimalne vrednosti i minimalne vrednosti u promeni koncentracije unutarćelijskog Ca je određena i sačuvana kao podatak merenja.

[0081] Uzimajući maksimalnu reakciju 5-HT (dejstvo agonista sa dodavanjem 5-HT 10 u.M) sa 100% i reakciju samog rastvarača sa 0%, efikasnost (Emax (%)) jedinjenja predmetnog pronalaska do maksimalne reakcije 5-HT je dobijena i potentnost (EC50 (nM)) je izračunata primenom metode logističke regresije, kao dejstvo agonista.

[0082] Rezultati različitih jedinjenja su prikazani u Tabeli 1. U tabeli, Ex predstavlja broj primera jedinjenja ispod.

Test primer 2 Merenjc elektromiografije spoljašnjeg uretralnog sfinktera

[0083]Aktiviranje dejstva jedinjenja predmetnog pronalaska na elektromiografiji uretralnog sfinktera je potvrđeno metodom prikazanom ispod.

[0084]Ženke Hartlev morskih prasića težine 250 do 350 g su anesterzirane sa uretanom (Sigma). Morski prasići su postavljeni da leže na leđima i kateteri (PE-50; Clay Adams) za administraciju test jedinjenja su postavljeni u jugularnu venu. Dalje, kateteri (PE-160; Clay Adams), za infuziju fiziološkog slanog rastvora u bešiku i metenje intravezikalnog pritiska, su insertovani kroz rez u svodu bešike. Dalje, da bi se izmerila elektromiografija spoljašnjeg uretralnog sfinktera, dve elektrode su insertovane i na levu i na desnu stranu uretralnog otvora na uretralnom sfinkteru. Elektrode za merenje osnovnog napona su postavljene pod kožu zadnjeg dela. Kateter bešike je razgranat preko trostrukog sigurnosnog ventila, i jedan je spojen sa šricem od 50 mL (Terumo) koji je fiksiran na infuzionoj pumpi (Terumo). Drugi je spojen preko pretvarača pritiska (DX-100; Nihon Kohden Corporation) da prenese signal pretvarača kroz pojačivač (AP-630G; Nihon Kohden Corporation) i sistem za prikupljanje podataka (PowerLab; AD Instruments) do kompjutera i da zabeleži na hard disku. Elektrode za elektromiografska merenja su spojene za kontrolnu jedinicu (JB-101J; Nihon Kohden Corporation) da prenesu signal kroz pojačivač (AP-651J; Nihon Kohden Corporation) i sistem za prikupljanje podataka (PowerLab; AD Instruments) do kompjutera i da zabeleže na hard disku. Dalje, podaci su analizirani na kompjuteru korišćenjem softvera (Chart; AD Instruments). Fiziološki slani rastvor je kontinuirano injektovan u bešiku korišćenjem infuzione pumpe pri stopi od 18 mL/satu i potvrđeno je da su refleksi mokrenja stabilno indukovani. Elektromiografska aktivnost je analizirana uzimanjem najniže amplitude potencijala kao standarda tokom perioda stabilizacije korišćenjem frekvencije paljenja preko standardne amplitude kao indikatora. Pri intervalima između odgovarajućih uriniranja (faze punjenja urinom), aktivnost elektromiografije uretralnog sfinktera je analizirana i njena srednja vrednost je izračunata. Nakon perioda stabilizacije, rastvarač i test jedinjenje su administrirani pri povećanoj dozi i pri intervalu od 40 minuta kroz kateter koji je postavljen u jugularnu venu. Elektromiografija uretralnog sfinktera nakon administracije ratvarača je uzeta kao 100% i elektromiografija uretralnog sfinktera nakon administracije test jedinjenja je označena kao procenat (%) elektromiografske aktivnosti nakon administracije rastvarača.

[0085]Kao rezultat, jedinjenja iz primera 1 do 3 kao što je prikazano kasnije pokazali su dejstvo elektromiografije spoljašnjeg uretralnog sfinktera od 200 % ili više sa intravenskim administriranjem 3 mg/kg.

[0086]Kao rezultat svakog testa iznad, potvrđeno je da jedinjenja predmetnog pronalaska imaju dejstvo agonista S-HTzc receptora, i mogu da se koriste za lečenje ili prevenciju bolesti povezanih sa 5-HT2Creceptorom, posebno inkontinencije kao što je stresna urinarna inkontinencija, nagonska urinarna inkontinencija, mešovita urinarna inkontinencija, i slično, seksualne disfunkcije kao što je sindrom erektilne disfunkcije i slično, gojaznosti, i slično kao farmaceutska supstanca.

[0087]U skladu sa rezultatima dobijenim pomoću testova iznad, smatra se da jedinjenja imaju dejstvo agonista 5-HT2Creceptora i samim tim imaju suštinski isti ili viši nivo dejstva nego Lorkazerin u fazi izrade kao lek protiv gojaznosti {The Journal of Pharmacologv and Experimental Therapeutics tom 325, br. 2 str. 577-587 (2008)).

[0088]Farmaceutska kompozicija koja sadrži jednu ili dve ili više vrsta jedinjenja predmetnog pronalaska ili njihovu so kao aktivni sastojak može da se pripremi korišćenjem ekscipijensa koji se obično koristi u oblast tehnike, to jest. ekscipijensa za farmaceutske preparate, nosača za farmaceutske preparate, i slično u skladu sa metodama koje se obično koriste.

[0089]Administriranje može da se postigne oralnim administriranjem putem tableta, pilula, kapsula, granula, prahova, rastvora, i slično, i!i parenteralnim administriranjem injekcijama, kao što su intraartikularne, intravenske, ili intramuskularnc injekcije, i slično, supozitorije, oftamološki rastvori, masti za oči, transdermalni tečni preparati, masti, transdermalni flasteri, transmukozalni tečni preparati, transmukozalni flasteri, inhalacije, i slično.

[0090]Čvrsta kompozicija za oralno administriranje se koristi u obliku tableta, prahova, granula, ili slično. U takvoj čvrstoj kompoziciji, jedan ili više aktivnih sastojak(a) su pomešani sa barem jednim neaktivnim ekscipijensom. U skladu sa uobičajenom metodom kompozicija može da sadrži neaktivne aditive, kao što su lubrikanti, dezintegrišući agensi, stabilizirajući agensi, i agense koji pomažu u solubilizaciji. Ako je potrebno, tablete ili pilule mogu da budu obložene šećerom ili filmom od supstance za gastrično ili enterično oblaganje.

[0091]Tečna kompozicija za oralno administriranje sadrži farmaceutski prihvaljive emulzije, rastvore, sirupe, eliksire, ili slično, i takođe sadrži uopšteno korišćene inertne diluente, na primer, prečišćenu vodu ili etanol. Kao dodatak inertnom điluentu, tečna kompozicija može takođe da sadrži pomoćne agense, kao što je agens koji pomaže u solubilizaciji, agens za vlaženje, i agens za suspendovanje, kao i zaslađivače. arome, aromate. i antiscptike.

[0092] Injekcije za parenteralno administriranje sadrže sterilne vodene ili nevodene rastvore, suspenzije, ili emulzije. Primeri uključuju destilovanu vodu za primenu injekcije i fiziološki slani rastvor. Primeri nevodenih rastvarača uključuju alkohole kao što je etanol. Takva kompozicija može dalje da sadrži agens toniciteta. antiseptik, agens za vlaženje, emulgujući agens, disperzivni agens, stabilizovani agens, i agens koji pomaže u solubilizaciji. Oni su sterilisani filtracijom kroz filter koji zadržava bakterije, mešanjem sa germicidom, ili iradijacijom. Pored toga, oni mogu takođe da se pripreme u formi sterilnih čvrstih kompozicija i rastvore ili suspenduju u sterilnoj vodi ili sterilnom rastvaraču za injektiranje pre njihove upotrebe.

[0093] Primeri formulacije za spoljašnju primenu uključuju masti, flastere, kreme, želee, flastere, sprejeve, losione, kapi za oči, masti za oči. i slično. Lek sadrži obično korišćene baze masti, baze losiona, vodene ili nevodene tečne preparate, suspenzije, emulzije, ili slično.

[0094] Transmukozalni agensi kao što su inhalatori, transnazalni agensi, i slično se koriste u obliku čvrstih supstanci, tečnosti, ili polučvrstih supstanci i mogu da se pripreme u skladu sa konvencionalnim poznatim metodama. Na primer, poznati ekscipijensi, i dodatno, pH regulatori, antiseptici. surfaktanti, Iubrikanti. stabilizirajući agensi, zgušnjivači, ili slično mogu takođe da se dodaju gde je potrebno. Za administriranje, pogodni uređaji za inhalaciju ili insuflaciju mogu da se koriste. Na primer. korišćenjem poznatih sredstava i sprejeva kao što je inhalator sa odmerenom dozom, jedinjenje može da se administrira nezavisno ili u obliku propisane smeše prahova. Osim toga, jedinjenje kombinovano sa farmaceutsko prihvatljivim nosačima može takođe da bude administrirano u obliku rastvora ili suspenzija. Inhalatori sa suvim prahom i slično mogu da budu sredstva zajedno ili više administriranja. i suvi prahovi ili kapsule koje sadrže prah mogu takođe da se koriste. Još dodatno, sredstva mogu da budu u obliku aerosol spreja pod pritiskom ili slično koja koriste pogodan ejekcioni agens, na primer, hlorofluoroalkan, hidrofluoroalkan, ili pogodan gas kao što je ugljen dioksid i slično.

[0095]Obično, u slučaju oralnog administriranja. dnevna doza je pogodno od 0.001 do 100 mg/kg po težini tela, poželjno od 0.1 do 30 mg/kg, i poželjnije od 0.1 do 10 mg/kg, i ovo je administrirano u jednom delu ili njenom podelom na 2 do 4 dela. U slučaju intravenskog administriranja, dnevna doza je pogodno od 0.0001 do 10 mg/kg po težini tela, i ovo je administrirano jedanput dnevno ili dva ili više puta dnevno. Dodatno, transmukozalni agens je administiran u dozi od 0.001 do 100 mg/kg po težini tela, i ovo je administrirano jedanput dnevno ili dva ili više puta dnevno. Doza je odgovarajuće prepisana kao odgovor na pojedinačni slučaj uzimajući u obzir simptome, godište, pol. i slično.

[0096]Iako varira u zavisnosti od puteva administriranja, doznih oblika, mesta administriranja, ili tipova ekscipijensa i aditiva. farmaceutska kopozicija predmetnog pronalaska sadrži 0.01 do 100% po težini, i u određenom rešenju, 0.01 do 50% po težini jedne ili više vrsta jedinjenja predmetnog pronalaska ili njihove soli, koja je aktivni sastojak.

[0097]Jedinjenje predmetnog pronalaska ili njegova so može da se koristi u kombinaciji sa različitim agensima za lečenje ili prevenciju bolesti, u kojima se smatra efikasnim, kao što je opisano iznad. Kombinovani preparat može da bude administriran simultano ili odvojeno i kontinuirano, ili u željenom vremenskom intervalu. Preparati koji treba da budu ko-administrirani mogu da se pripreme individualno, ili mogu da budu farmaceutske kompozicije koje uključuju različite agense i jedinjenje predmetnog pronalaska ili njegovu so.

[PRIMERI]

[0098]U daljem tekstu, metode pripremanja jedinjenja predmetnog pronalaska i njegove soli i njihova polazna jedinjenja biće opisane u više detalja. Osim toga, procesi proizvodnje za polazna jedinjenja biće opisana u primerima za pripremanje. Metode za pripremanje jedinjenja predmetnog pronalaska i njihovih soli nisu ograničene na metode za pripremanje iz specifičnih primera kao ispod, i ova jedinjenja mogu da se pripreme bilo kojim kombinovanjem metoda za pripremanje ili metodama koje su poznate prosečnom poznavaocu oblasti.

[0099]Osim toga, sledeće skraćenice mogu da se koriste u nekim slučajevima u primerima za pripremanje, primerima, i tabelama ispod.

[0100]PEx: Preparation Example No. (primer za pripremanje br.), Ex: Example No. (primer br.), PSyn: Preparation Example No. prepared by the same method (primer za pripremanje br. pripremljen istom metodom), Syn: Example No. prepared b} the same method (primer br. pripremljen istom metodom). No: Compound No. (jedinjenje br.). Str: Structural formula (strukturna formula). Dat: Physicochemical Data (fizičko henujski podaci), El: m/z vrednosti u masenoj spektroskopiji (jonizacija EI, predstavlja (M)<+>ukoliko nije drugačije naznačeno), ESI+: m/z vrednosti u masenoj spektroskopiji (jonizacija ESI, predstavlja (M<+>H)<+>ukoliko nije drugačije naznačeno), FAB+: m/z vrednosti u masenoj spektroskopiji (jonizacija FAB, predstavlja (M+H)<+>ukoliko nije drugačije naznačeno), FAH-: m/z vrednosti u masovnoj spektroskopiji (jonizacija FAB, predstavlja (M-H)" ukoliko nije drugačije naznačeno), APCT+: m/z vrednosti u masovnoj spektroskopiji (jonizaci/a APCI, predstavlja (M+H)<+>ukoliko nije drugačije naznačeno), NMR: 5 (ppm) u<!>H NMR u DMSO-d6, s: singlet (spektar), d: dublet (spektar), t: triplet (spektar), mp: tačka topl/enja (°C). [0101JMe: metil, Et: etil, iPr: izopropil, iBu: izobutil, cPr: ciklopropil, Boe: t-butoksikarbonil, MeOH: metanol, EtOH: etanol, EtOAc: etil acetat. HEX: n-heksan, DMF: N,N-dimetilformamid, THF: tetrahidrofuran.

[0102]Slučaj u kom je strukturna formula fumame kiseline opisana zajedno u strukturnoj formuli označava da je jedinjenje piz rimera izolovano kao fuir.arat.

[0103]Osim toga, u jedinjenjima iz primera gde je strukturna formula fumarne kiseline opisana zajedno u strukturnoj formuli. "M" opisano pod Example No. (Primer br.) označava daje jedinjenje iz primera izolovano kao monofumarat.

[0104]Osim toga, u cilju praktičnosti, koncentracija mol/l je i/ražena kao M. Na primer, 1 M vodenog rastvora natrijum hidroksida znači 1 mol/i vodenog rastvora natrijum hidroksida.

Primer za pripremanje 5

[0105]Rastvor 11.86 g etil 6-hloro-1.2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-karboksilata u 30 ml hloroforma je ohlađen ledom, i održavajući unutrašnju temperaturu na 10°C ili niže, 60 ml koncentrovane sumporne kiseline je dodato tome. Zatim, 3.2 ml koncentrovane azotne kiseline je dodato tome u vidu kapi, što je praćeno mešanjem 30 minuta. Reakciona smeša je sipana u led, što je praćeno ekstrakcijom sa hloroformom. organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i zatim filtriran, i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluacioni rastvarač: Heksani/etil acetat) da se dobije 6.442 g etil 6-hloro-7-nitro-l,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-karboksilat u obliku crvenkasto narandžaste viskozne supstance i 5.201 g etil 6-hloro-9-nitro-I,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-karboksilat u obliku bledo žute čvrste supstanee.

Primer za pripremanje 7

[0106]Rastvoru 5.74 g etil 7-amino-6-hloor-1,2,4.5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-karboksilata u 100 ml dihlorometana je dodat u delovima 3.9 g N-bromosuksinimida pri hlađenju ledom, stoje praćeno mešanjem 40 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluacioni rastvarač: Heksani/etil acetat) da se dobije 5.769 g etil 7-amino-8-bromo-6-hloro-l,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-karboksilat kao braon čvrsta supstanca.

Primer za pripremanje 8

[0107]Rastvoru 4.37 g etil 7-amino-8-bromo-6-hloro-l ,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-karboksilata u 40 ml DMF su dodati 2.1 ml etil akrilata, 230 mg tris-o-tolilfosfina, 85 mg paladijum(II) acetata, i 3.6 ml trietilamina, što je praćeno mešanjem 3 sata na 120°C. Reakciona smeša je rastvorena sa EtOAc. isprana vodom i zasićenim slanim rastvorom, osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, i zatim filtrirana, i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijena žuta Čvrsta supstanca je mešana i isprana u diizopropiletru da se dobije 3.125 g etil 7-amino-6-hloro-8-[(lE)-3-etoksi-3-oksoprop-l-en-l-il]-1,2.4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-karboksilat kao bledo žuta čvrsta supstanca.

Primer za pripremanje 9

[0108]Rastvoru 2.12 g etil 7-amino-6-hloro-8-[(lE)-3-etoksi-3-oksoprop-l-en-l-il]-1.2.4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-karboksilata u 20 ml hloroforma i 20 ml MeOH je dodato 65 mg platina(IV) oksida, što je praćeno mešanjem 20 sati na 1 atm u atmosferi vodonika. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije 2.256 g etil 1 l-hloro-2-okso-l ,2,3,4.6,7,9.10-oktahidro-8H-azepino[4,5-g]hinolin-8-karboksilat u obliku mlečne bele čvrste supstanee.

Primer za pripremanje 11

[0109JRastvoru 1.772 g t-butil 1 ] -hloro-2-okso-1,2,3,4,6,7,9,10-oktahidro-8H-azepino[4,5-g]hinolin-8-karboksilata u 10 ml TUF je dodato 10.1 ml 1 M rastvora boran-THF kompleksa u THF pri hlađenju ledom. Što je praćeno rastom sobne temperature i mešanjem 3 sata. Reakciona smeša je dodata u vidu kapi 10 ml EtOH, i naknadno 10 ml 1 M vodenog rastvora natri jum hidroksida je dodato u vidu kapi tome, što je praćenom mešanjem. MeŠani rastvor je razblažen vodom, što je praćeno ekstrakcijom sa EtOAc. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i zatim filtriran, i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluacioni rastvarač: Heksani/etil acetat) da se dobije 2.0707 gl-butil 1 l-hloro-1.2,3,4,6,7,9,10-oktahidro-8H-azepino[4,5-g]hinolin-8-karboksilat u obliku bezbojne viskozne supstanee.

Primer za pripremanje 14

(0110]Rastvoru 1.75 g 2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin u 20 ml dihlorometana je dodato 2.884 ml piridina. Reakciona smeša je ohlađena ledom, i 1.705 ml etil hloroformata koji je bio rastvoren u 5 ml dihlorometana je dodat tome u vidu kapi, što je praćeno mešanjem preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluacioni rastvarač: Heksani/etil acetat) da se dobije 2.15 g etil 1.2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-karboksilat u obliku bledo žute uljane supstanee.

Primer za pripremanje 15

(0111]287 mg etil 2-okso-l,2,3.4,6.7,9,10-oktahidro-8H-azepino[4,5-g]hinolin-8-karboksilat je rastvoreno u 5 ml DMF, i 65 mg 60% natrijum hidrida je dodato tome u ledenom kupatilu, što je praćeno mešanjem 1 sat. 0.3 ml metil jodida je dodat tome, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi 3 sata. Zatim, zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata je dodat tome, što je praćeno ekstrakcijom sa hloroformom. Rastvarač je koncentrovan pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluacioni rastvarač: Heksani/etil acetat) da se dobije 94 mg etil l-metil-2-okso-1,2,3,4,6,7,9,10-oktahidro-8H-azepin[4,5-g]hinolin-8-karboksilat u obliku bezbojne čvrste supstanee.

Primer za pripremanje 71

[01121U 5 g etil 2-okso-l,2,3,4.6,7,9,10-oktahidro-8H-azepino[4,5-g]hinolin-8-karboksilat su dodati 40 ml etilen glikola i 28 ml 4 M vodenog rastvora natrijum hidroksida, što je praćeno mešanjem na 150°C. Nakon mešanja preko noći, reakciona smeša je ohlađena ledom, zatim zakišeljena dodavanjem koncentrovane hlorovodonične kiseline, i mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i zatim je ostatak alkalizovan dodavanjem 1 M vodenog rastvora natrijum hidroksida, što je praćeno ekstrakcijom sa hloroformom. Rastvarač je koncentrovan pod sniženim pritiskom i zatim je dobijeni tamno braon ostatak rastvoren u dihlorometanu, što je praćeno dodavanjem 4 g di-t-butil dikarbonata i 3.5 ml trietilamina. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i koncentrovana pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluacioni rastvarač: hloroform-MeOH) da se dobije 3.39 g t-butil 2-okso-1,2,3,4,6,7,9,10-oktahidro-8H-azepino[4,5-g]hinolin-8-karboksilat.

Primer za pripremanje 17

[0113]Rastvoru 250 mg t-butil 1,2,3,4,6,7,9:10-oktahidro-8H-azepino[4,5-g]hinolin-8-karboksilata u 2.5 ml dihloroetana je dodato 0.175 ml izobutiril hlorida i 0.4 ml trietilamina, što je praćeno podizanjem temperature do 60°C i mešanjem tokom 30 minuta. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i isprana sa 1 M hlorovodonične kiseline, vodom, I M vodenim rastvorom natrijum hidroksida, i zasićenim slanim rastvorom, i rastvarač je koncentrovan. Dobijeni ostatak je dodat u 2 ml THF i 3.5 ml 1 M rastvora kompleks boran-THF u THF je dodat tome u ledenom kupatilu, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je ohlađena u ledu, i EtOH je dodat tome, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluacioni rastvarač: Heksani/etil acetat) da se dobije 213 mg t-butil 1-izobutil-1,2,3,4,6,7,9,10-oktahidro-8H-azepino[4,5-g]hinolin-8-karboksilat.

Primer za pripremanje 18

[0114]Rastvoru 460 mg t-butil 11-bromo-l,2,3,4,6,7,9,10-oktahidro-8H-azepino[4,5-g]hinolin-8-karboksilata u 9 ml dioksana je dodato 1.6 ml 2 M vodanog rastvora kalijum karbonata u atmosferi argona, i naknadno 449 mg trimetilboroksina i 70 mg tetrakistrifenilfosfin paladijuma, stoje praćeno mešanjem na 90°C 13 sati. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi, filtrirana, i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, dobijeni ostatak je razblažen sa EtOAc, i organski sloj je ispran vodom i zasićenim slanim rastvorom. Rastvarač je evaporisan pod sniženim pristiskom i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluacioni rastvarač: Heksani/etil acetat) da se dobije 380 mg t-butil 11 -metil-1,2,3,4,6,7.9,10-oktahidro-8H-azepino[4,5-gjhinolin-8-karboksilat.

Primer za pripremanje 19

(0115] Rastvoru 670 mg t-butil 11-izopropenil-l .2,3,4,6,7.9,10-oktahidro-8H-azepino[4,5-g]hinolin-8-karboksilata u 10 ml MeOH je dodato 200 mg paladijuma na ugljeniku, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 3.5 sata pri normalnim pritiskom u atmosferi vodonika. Dalje, nakon mešanja tokom noći na 4.5 atm u atmosferi vodonika, reakciona smeša je filtrirana kroz celit, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluacioni rastvarač: Heksani/etil acetat) da se dobije 512 mg t-butil 11-izopropil-1.2,3.4.6.7.9.10-oktahidro-8H-azepino|4,5-gjhinolin-8-karboksilat.

Primer za pripremanje 20

[0116] Rastvoru 140 mg t-butil 11-etil-1.2.3.4.6,7,9,10-oktahidro-8H-azepino[4,5-g]hinolin-8-karboksilata u 1.86 ml acetonitrila je dodato 0.12 ml glicidilmetiletar, što je praćeno supstitucijom sa argonom. U ledenom kupatilu, 9 mg iterbijum(III) trifiuorometansulfonata je dodato tome, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi 2 sata, zatim podizanjem temperature do 50°C, i mešanjem preko noći. Reakcionoj smeši je dodat EtOAc i vodeni natrijum bikarbonat, i organski sloj je ispran vodom i zasićenim slanim rastvorom. Rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluacioni rastvarač: Heksani/etil acetat) da se dobije 147 mg t-butil 1 l-etil-l-(2-hidroksi-3-metoksipropil)-l,2,3,4,6,7,9,10-oktahidro-8H-azepino[4,5-g]hinolin-8-karboksilat.

Primer za pripremanje 22

[0117] Rastvoru 828 mg t-butil 7-hidroksi-6-metil-8-nitro-l,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-karboksilata u 25 ml DMF je dodato 0.268 ml metil bromoacetata i 390 mg kalijum karbonata, što je praćeno mešanjem na 55° 13 sati. Reakciona smeša je ostavljena da se hladi, i dodata je voda, što je praćeno ekstrakcijom sa EtOAc dva puta. Kombinovani organski sloj jc ispran zasićenim slanim rastvorom, organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i zatim filtriran, i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluacioni rastvarač: Heksani/etil acetat) da se dobije 1.076 g t-butil 7-(2-metoksi-2-oksoetoksi)-6-metil-8-nitro-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-karboksilat u obliku žućkaste bele čvrste supstanee.

Primer za pripremanje 23

[0118]Smeši 967 mg t-butil 7-(2-metoksi-2-oksoetoksi)-6-metil-8-nitro-l,2.4.5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-karboksilata u 25 ml EtOH je dodato 97 mg 10% paladijuma na ugljeniku u atmosferi argona, što je praćeno mešanje 2 sata pri normalnom pritisku u atmosferi vodonika. Reakcionoj smeši je dodato 200 ml THF. zatim je katalizator uklonjen korišćenjem celita. i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromotografijom na silika gelu (eluacioni rastvarač: Heksani/etil acetat) da se dobije 629 mg t-butil ll-metil-3-okso-3,4,6,7,9,10-heksahidro[1.4]oksazin[2,3-h][3]benzazepin-8(2H)-karboksilat kao bela čvrsta supstanca.

Primer za pripremanje 411

[0119]Rastvoru t-butil 1 -(3-metoksipropil)-2-okso-l, 2,3,4,6,7,9,10-oktahidro-8H-azepino[4,5-g]hinolin-8-karboksilat u 4.2 mi acetonitrila su dodati 107 mg N-bromosuksinimida i 3.7 mg amonijum nitrata, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 3.5 sata. Reakciona smeša je koncentrovana do oko 1/4, i etil acetat, vodeni rastvor natrijum tiosulfata, i vodeni natrijum bikarbonat je tome dodat. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i zatim osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je evaporisan da se dobije 198 mg t-butil 1 l-bromo-l-(3-metoksipropil)-2-okso-l,2,3,4,6,7,9,10-oktahidro-8H-azepino[4,5-g]hinolin-8-karboksilat.

[0120]Na isti način kao u metodama iz primera za pripremanje iznad, jedinjenja iz primera za pripremanje kao Što su prikazani u tabelama ispod su pripremljena. Za jedinjenja iz primera za pripremanje, strukture su prikazane u tabelama 2 do 6 i metode pripremanja i fizičko-hemijski podaci su prikazani u tabeli 7.

Primer A

[0121]U 47 mg oft-butil 11-hloro-l-izobutil-l,2,3.4,6,7,9,10-oktahidro-8H-azepino[4,5-gJhinolin-8-karboksiIat je dodato 1 ml 4 M rastvora vodonik hlorida u EtOAc, što je praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi 3 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluacioni rastvarač: hloroform-MeOH). 26 mg đ obijene bledo žute viskozne supstanee je rastvoreno u EtOH, Što je praćeno dodavanjem 10.3 mg fumarne kiseline i mešanjem. Nataložene Čvrste supstanee su sakupljene filtracijom da se dobije 23.2 mg 11-hloro-l-izobutil-2,3,4,6,7,8,9,10-oktahidro-lH-azepino[4,5-g]hinolin monofumarat u obliku bele Čvrste supstanee.

[0122]Na isti način kao u metodama iz primera iznad, jedinjenja iz primera prikazanih u tabelama ispod su pripremljena. Strukture jedinjenja iz primera su prikazane su tabeli 8 i metode pripremanja i fizičko-hemijski podaci prikazani su u tabeli 9.

[Industrijska primenljivost]

[0123]Jedinjenja predmetnog pronalaska iii njihove soli imaju dejstvo agonista 5-HT?c receptora i mogu da se koriste kao agens za prevenciju ili lečenje bolesti povezanih sa 5-H'12( receptorom.

[0124]Ovde, primeri bolesti povezanih sa 5-H I'.v receptorom uključuju inkontinenciju kao što je stresna urinarna inkontinencija, nagonska urinarna inkontinencija, mešovita urinarna inkontinencija, i slično, seksualna disfunkcija kao što je sindrom erektilne disfunkcije i slično, gojaznost, i slično.

Claims (8)

1. Jedinjenje, koje je ll-ciklopropil-l-(2-metoksietil)-23,4,6,7,8,9,10-oktahidro-lH-azepino[4,5-g]hinolin, 4- (3-metoksipropil)-2,3,4,6,7,8,9J0-oktahidro[l,4]oksazino[2.3-hj[3]benzazepin. ili 5- ciklo<p>ro<p>il-4-[(2R)-2-metoksi<p>ropil]-2,3,4,6.7,8,9,10-oktahidro[l,4]oksazino[2.3-h][3]benzazepin, ili njegova so.

2. Jedinjenje kao što je opisano u patentnom zahtevu 1. koje je ll-ciklopropil-l-(2-metoksietil)-2.3,4,6.7.8.9,10-oktahidro-lH-azepino[4,5-g]hinolin ili njegova so.

3. Jedinjenje kao Što je opisano u patentnom zahtevu 1, koje je 4- (3-metoksipropil)-2,3,4,6.7,8,9.10-oktahidro[ 1,4]oksazino[2.3-h][3]benzazepin ili njegova so.

4. Jedinjenje kao što je opisano u patentnom zahtevu 1. koje je 5- ciklopropil-4-[(2R)-2-metoksipropil]-2.3.4,6,7,8,9.10-oktahidro[l,4]oksazino[2.3-h][3]benzazepin ili njegova so.

5. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje ili njegovu so kao što je opisano u patentnom zahtevu 1 i farmaceutski prihvatljiv ekcipijent.

6. Farmaceutska kompozicija za primenu u metodi za prevenciju ili lečenje bolesti povezanih sa 5-HT2Creceptorom odabranih iz grupe koja se sastoji od stresne urinarne inkontinencije i mešovite urinarne inkontinencije, koja sadrži jedinjenje ili njegovu so kao što je opisano u patentnom zahtevu 1.

7. Primena jedinjenja ili njegove soli kao što je opisano u patentnom zahtevu 1 za pripremanje farmaceutske kompozicije za prevenciju ili lečenje stresne urinarne inkontinencije i mešovite urinarne inkontinencije.

8. Jedinjenje ili njegova so kao što je opisano u patentnom zahtevu 1 za primenu u prevenciji ili lcčcnju stresne urinarne inkontinencije i mešovite urinarne inkontinencije.