[go: up one dir, main page]

RS55332B1 - Kombinacije agonista serotoninskih receptora za terapiju poremećaja motorike - Google Patents

Kombinacije agonista serotoninskih receptora za terapiju poremećaja motorike

Info

Publication number
RS55332B1
RS55332B1 RS20160985A RSP20160985A RS55332B1 RS 55332 B1 RS55332 B1 RS 55332B1 RS 20160985 A RS20160985 A RS 20160985A RS P20160985 A RSP20160985 A RS P20160985A RS 55332 B1 RS55332 B1 RS 55332B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
day
receptors
receptor
pharmaceutically acceptable
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
RS20160985A
Other languages
English (en)
Inventor
John Bondo Hansen
Mikael S Thomsen
Original Assignee
Contera Pharma Aps
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Contera Pharma Aps filed Critical Contera Pharma Aps
Publication of RS55332B1 publication Critical patent/RS55332B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Oblast pronalaska
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na primenu agonista 5-HT1 receptora, kao jedinjenja u sastavu farmaceutskih kompozicija, kao i na primenu u terapiji poremećaja motorike povezanih sa neurološkim disfunkcijama. Konkretno, predmetni pronalazak se odnosi na tretman pacijenata koji boluju od poremećaja motorike povezanih sa izmenjenim nivoom dopamina u sinapsama, kao što su poremećaji tardivna diskinezija, Parkinsonova bolest i sa njom povezane bolesti. Pronalazak takođe obezbeđuje komplete koji uključuju jedinjenja ili farmaceutske kompozicije saglasno predmetnom pronalasku, kao i postupke pripreme tih jedinjenja.
Osnova pronalaska
[0002] Poremećaji motorike su bolesti koje utiču na sposobnost da se proizvede i kontroliše telesni pokret, i često su povezane sa neurološkim poremećaj im ili stanjima neuroloških disfunkcija. Poremećaji motorike mogu se ispoljiti u vidu poremećenog toka izvođenja ili brzine pokreta, preteranih ili nevoljnih pokreta, usporenih pokreta ili odsustva voljne motorike. Akatizija je primer poremećaja koji se odlikuje neprijatnim osećanjem "unutrašnjeg" nemira, mentalnog nespokoja ili disforije, koja onemogućava pacijenta da mirno sedi i da se ne pokreće. Pacijenti najčešće ispoljavaju nevoljne kretnje, prebacuju se s noge na nogu i hodaju u mestu dok stoje, ili povlače i gaze nogu, njišu se napred-nazad i ljuljaju dok sede. U težim slučajevima, pacijenti neprekidno hodaju, pokušavajući da se oslobode nespokoja, jer ih taj osećaj prožima, od jutra do odlaska na spavanje. Neki pacijenti opisuju taj osećaj kao osećaj unutrašnje tenzije, mučenja ili torture.
[0003] Diskinezija je jedan primer motoričkog poremećaja koji se odlikuje nevoljnim pokretima, a može se ispoljiti pokretanjem delova tela, ali se može razviti u generalizovanu formu i postati ozbiljno onesposobljavajući poremećaj. Tardivna diskinezija je jedan oblik diskinezije koji se odlikuje repetitivnim, nevoljnim, besmislenim pokretima, kao što su pravljenje grimase, plaženje jezika, oblizivanje, puckanje i grickanje usana i treptanje. Mogu se javiti nevoljni pokreti prstiju, kao kada pacijent svira gitaru ili klavir.
[0004]Veoma često je neurološki poremećaj ili stanje koje izaziva poremećaj motorike povezan sa poremećajem funkcije bazalnih ganglija. Poremećaj može biti idiopatski, izazvan nekim lekovima ili infekcijama ili može biti uslovljen genetičkim defektima.
[0005]Parkinsonova bolest (PD) je primer neurološkog poremećaja povezan sa funkcijom bazalnih ganglija. PD dovodi do poremećaja motorike, a odlikuje je rigidnost mišića, tremor, neadekvatan stav, poremećeni hod, usporavanje fizičkih pokreta (bradikinezija), a u ekstremnim slučajevima i gubitak sposobnosti kretanja (akinezija). Bolest je uslovljena progresivnim umiranjem i degeneracijom dopaminskih (DA) neurona u regionu supstantia nigra pars compacta i poremećajem regulacije neurotransmisije posredovane dopaminom. Da bi se nademestio gubitak dopamin, savremena terapija PD se zsniva na terapiji lekom Levododpa (L-DOPA, prekursor dopamina), dopaminskim agonistima ili drugim agensima koji deluju povećavajući koncentraciju dopamina u sinaptičkoj prostoru. PD je česta bolest koja pogađa 1 % populacije starije od 60 godina.
[0006]Nažalost, tretman PD pacijenata lekom L-DOPA često dovodi do diskinezije (gubitka voljne motorike i pojava nevoljnih kretnji), kod uznapredovalih formi bolesti pacijenata sa poremećenom regulacijom nivoa DA. Ovaj specifični tip diskinezije naziva se diskinezija indukovana L-DOPA (LID), a ona je uslovljena viškom dopamina u sinapsama (Jenner: Nat Rev Neurosci. 2008; 9(9): 665-77; Del Sorbo and Albanese: J Neurol. 2008; 255 Suppl 4: 32-41). Oko 50% pacijenata tretiranih lekom L-DOPA razvija LID, što ozbiljno ograničava tretman i smanjuje kvalitet života.
[0007]Poremećaji motorike indukovani terapijom mogu biti povezani sa tretmanom ostalih neuroloških ili psihijatrijskih bolesti. Primeri ovakvih poremećaja su tardivna diskinezija i akatezija, koje se najčešće javljaju kao neželjeni efekti dugotrajnog tretmana neurolepticima, na primer kod pacijenata koji boliju od shizofrenije.
[0008]Simptomi tardivne diskinezije mogu opstati i nekoliko meseci i godina nakon povlačenja terapije, a mogu postati i trajni. Primarna prevencija tardivne diskinezije postiže se primenom najnižih efektivnih doza neuroleptika tokom što najkraćeg mogućeg vremena. Ukoliko se dijagnostikuje tardivna diskinezija, terapija lekom koji ju je izazvao se prekida. Zbog obe stvari postoje poteškoće u primeni neuroleptika u terapiji.
[0009]Ubrzo nakon uvođenja antipsihotika 1950-tih godina, akatizija je prepoznata kao najčešći upozoravajući rani početak neželjenih efekata. Procene rasprostranjenosti akatizije kod osoba na terapiji neurolepticima kreću se između 20 % i 75%, a poremećaj se javlja znatno češće u prva tri meseca tretmana. Akatizija nije samo povezana sa primenom neuroleptika, već i sa brzim povećanjem doze. Nažalost, akatizija se nekada teško razlikuje od psihotičnog napada ili anksioznosti, naročito ukoliko osoba koja je obolela od akatizije svoje stanje opisuje kao stanje kontrolisano spoljašnjom uticajima. Stoga se nekada dešava da se doza leka koji je izazvao poremećaj motorike čak i poveća usled pojave simptoma akatizije.
[0010]Poremećaji motorike često su uslovljeni poremećajem regulacije neurotransmisije posredovane dopaminom. Dopamin deluje posredstvom dopaminskih receptora, Dl, D2, D4, i D5, a vezivanje za ove receptore je kontrolisano regulisanim oslobađanjem i preuzimanjem dopamina. Poremećena regulacija oslobađanja dopamina i njegovog preuzimanja uslovljava poremećaj nivoa dopamina u sinapsi, što dovodi do nastanka poremećaja motorike.
[0011]Kao što je pomenuto, PD je primer poremećaja motorike uslovljen poremećenom regulacijom dopaminske neurotransmisije, usled progresivne degeneracije dopaminskih neurona. Tardivna diskinezija je drugi primer poremećaja motorike povezan sa disfunkcionalnom regulacijom dopaminske neurotransmisije. Neuroleptici primarno deluju na dopaminski sistem i to su lekovi koji blokiraju D2 dopaminske receptore, kako bi umanjili stanje povezano sa povećanim nivoom dopamina. Smatra se da tardivna diskinezija nastaje usled neurolepticima izazvane supersenzitivnosti na dopamin u nigrostriatnoj projekciji, gde je najviše pogođen dopaminski receptor D2. Starija generacija neuroleptika, koja je imala snažniji afinitet prema D2 receptorima, ispoljavala je veći rizik od nastanka tardivne diskinezije.
[0012]Oslobađanje i preuzimanje dopamina regulisano je brojnim neurotransmiterima, uključujući i serotonin (5-HT). Ostali neurotransmiteri koji direktno ili indirektno regulišu dopaminsku neurotransmisiju su inhibitorni neurotransmiter gama-aminobuterna kiselina (GABA) i ekscitatorna amino kiselina glutamat.
[0013]Serotonin deluje vezujući se za različite serotoninske receptore. Serotoninski receptori uključuju 5-HT1A, 5-HT1 B, 5-HT1 D, 5-HT1 E, 5-HT1F, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6, i 5-HT7 za koje su postoje i agonisti i antagonisti. Serotoninski receptor 5-HT1A, 5-HT1 B, 5-HT1 D, 5-HT1 E, 5-HT1 F smešteni su i postsinaptički i presinaptički, kao i na telu nervne ćelije. Neurotransmisija posredovana serotoninom regulisana je ovim receptorima i mehanizmima preuzimanja (Filip et al. Pharmacol. Reports, 2009, 61, 761-777; Ohno, Central Nervous System Agents in Medicinal Chemistrv, 2010, 10, 148-157).
[0014]Agonisti i antagonisti nekih serotoninskih receptora istraživani su zbog mogućnosti primene u terapiji poremećaja motorike. Pokazano je da nekoliko agonista serotoninskih 5-HT1A receptora poboljšava estrapiramidne sporedne efekte (EPS) povezane sa tretmanom neurolepticima, te da ovi agonisti poboljšavaju kogniciju kod ljudi koji boluju od shizofrenije (Newman-Tancredi: Current Opinion in hivestigational Drugs, 2010, 11(7):802-812).
[0015]Poznato je, takođe, da modulatori neurotransmisije posredovane serotoninom (5-HT) poboljšavaju ili sprečavaju LID. Jedan primer je lek sarizotan, koji deluje kao agonista 5-HT1A receptora i antagonista dopaminskog receptora (Gregoire et al: Parkinsonism Relat Disord. 2009; 15(6): 445-52). Rezultati faze 2A otvorene studije pokazali su da sarizotan smanjuje simptome LID. Međutim, u nekoliko velikih studija faze 2b, nisu uočeni značajni efekti sarizotana u odnosu na grupu tretiranu placebom. Pretpostavljeno je da je efekat izostao usled neefikasnosti leka, ili pogoršanja simptoma Parkinsonove bolesti uslovljenog antagonističkim efektima ovog jedinjenja na dopaminske receptore.
[0016]Efekti buspirona na Parkinsonovu bolest izučavani su u maloj otvorenoj studiji (Ludwig et al: Clin Neuropharmacol. 1986; 9(4):373-8). Utvrđeno je da doze (10-60 mg/dan), koje se normalno koriste u terapiji pacijenata koji boluju od anksioznnosti, ne ostvaruju uticaj na Parkinsonovu bolest ili diskineziju. U višim dozama (100 mg/dan), uočeno je da buspiron redukuje diskineziju, ali uz značajno pojačanje invalidnosti. Ovaj nalaz je pokazao da visoke doze buspirona mogu da pogoršaju akineziju povezanu sa Parkisonovom bolešću.
[0017]Postupci tretiranja LID primenom agonista 5-HT1A predloženi su patentnom prijavom US 2007/0249621. U jednoj studiji slučaja pokazano je da perospiron, koji je agonist 5-HT1A receptora, može da smanji nevoljne pokrete pacijenata koji boluju od Hantingtonove bolesti (Roppongi et al: Prog Neuropsvchopharmacol Biol Psychiatry. 2007; 31(1):308-10).
[0018]Nedavno je pokazano da kombinovana primena agonista 5-HT1 A i 5-HT1 B receptora efikasnije smanjuje simptome L-DOPA-indukovane diskinezije u životinjskim modelima (na pr. Munoz et al: Brain. 2008; 131 (Pt 12): 3380-94; Munoz et al: Experimental Neurology 219 (2009) 298-307). Agonisti 5-HT1 B receptora smanjuju simptome LID, posredstvom nekoliko mehanizama. Međutim, s obzirom na to da se 5-HT1 B receptori nalaze i u srcu, postoji mogućnost da modulatori ovih receptora izazovu bolesti srčanih zalistaka i druge srčane poremećaje povezane sa primenom modulatora serotoninskih receptora i transportera serotonina (Elangbam et al: J Histochem Cvtochem 53:671-677, 2005).
[0019]Nedavno je predložena upotreba kombinovanog 5-HT1A i 5-HT1 B agoniste, eltoprazina [l-(2,3-dihidro-benzo[l,4]dioksin-5-il)piperazina u terapiji LID (WO2009/156380). Utvrđeno je daje eltoprazin jednako potentan u smislu aktivacije 5-HT1A i 5-HT1 B receptora, a uz to, ima dodatni antagonistički efekat na 5-HT2C receptore. Dugotrajni efekti primene ovog jedinjenja nisu poznati.
[0020]Primena agonista 5-HT1A receptora u visokim dozama može da dovede do nastanka serotoninskog sindroma ili serotoninske toksičnosti u formi trovanja. Ovaj sindrom ili toksičnost uslovljen je povećanom aktivacijom 5-HT1 A i 5-HT2A receptora. Serotoninski sindrom se definiše kao skup simptoma, među kojima su promena mentalnog stanja pacijenta, nepravilno funkcionisanje autonomnog nervnog sistema i nervno-mišićne smetnje. Kod pacijenata se često javljaju zbunjenost, iritiranost, diareja, znojenje, drhtanje, hipertenzija, groznica, povećanje broja leukocita, odsustvo koordinacije, izraženo povećanje refleksnih reakcija, grčevi mišića, tremor, rigidnost mišića, epileptični napadi, i koma. Ozbiljnost simptoma kreće se od blagih do fatalnih. Tmajući u vidu ozbiljnost serotoninskog sindroma, važno je održati niske doze izloženosti agonistima 5-HT1 A receptora.
Sažetakpronalaska
Predmetni pronalazak je određen zahtevima.
[0021]Predmetni pronalazak se odnosi na primenu agonista 5-HT1 receptora u terapiji poremećaja motorike. Kombinovana aktivacija različitih serotininskih receptora može da ispolji sinergistički efekat koji efikasnije utiče na nivo dopamina u sinapsama, što uslovljava efikasniji tretman koji je ovim tekstom opisan. Takođe, s obzirom na to da kombinacija različitih agonista 5-HT1 receptora, saglasno predmetnom pronalasku, omogućava smanjenje doze 5-HT1A agonista, pronalazak sprečava ili smanjuje rizik od razvoja serotoninskog sindroma i neželjenih efekata koji se javljaju uz tretmane agonistima 5-HT1 A receptora.
[0022]Farmaceutske kompozicije iz predmetne patentne prijave uključuju jedinjenje, naznačeno time daje to jedinjenje ili agonist dva ili više serotoninskih receptora izabranih iz grupe
- 5-HT1 B,
- 5-HT1 D, i
- 5-HT1 F,
receptora, ili selektivni agonist 5-HT1 D receptora, ili selektivni agonist 5-HT1 F receptora, ili farmaceutski prihvatljiv derivat ovih jedinjenja,
i opciono uz to uključuje agonistu 5-HT1 A receptora ili neki farmaceutski prihvatljiv derivat ovog agoniste, u terapiji, prevenciji ili ublažavanju poremećaja motorike.
[0023] Farmaceutske kompozicije saglasno predmetnom pronalasku mogu uključiti kombinaciju dva ili više jedinjenja, naznačeno time da je najmanje jedno jedinjenje a) agonista 5-HT1A receptora i daje najmanje jedno jedinjenje b) izabrano je iz grupe koju čine agonisti 5-HT1 B, 5-HT1 D i 5-HT1 F receptora, ili selektivni agonisti 5-HT1 D receptora, ili selektivni agonisti 5-HT1 F receptora.
[0024] Stoga se predmetna prijava odnosi na efikasan tretman poremećaja motorike, primenom lekova koji su agonisti serotoninskog 5-HT1 A receptora i lekova koji su ili agonisti nekoliko serotoninskih receptora, uključujući 5-HT1 B, 5-HT1 D, i 5-HT1 F receptore, ili selektivni agonisti 5-HT1 D receptora, ili selektivni agonisti 5-HT1 F receptora.
[0025] Saglasno predmetnom pronalasku, naznačeno jedinjenje je kombinovani agonist 5-HT1 B receptota i 5-HT1 D receptora, ili selektivni agonist 5-HT1 F receptora, ili kombinovani agonist 5-HT1 B receptora, 5-HT1 D receptora i 5-HT1 F receptora, ili neki farmeceutski prihvatljiv derivat svih navedenih agonista.
[0026] U narednom obliku izvođenja pronalaska, naznačeno jedinjenje je kombinovani agonist dva ili više 5-HT1 B, 5-HT1 D i 5-HT1 F receptora, sa većim afinitetom i/ili efikasnijom aktivacijom 5-HT1 D receptora od 5-HT1 B receptora, ili većim afinitetom i/ili efikasnijom aktivacijom 5-HT1 D receptora od 5-HT1 B i 5-HT1 F receptora.
[0027] U poželjnom obliku izvođenja, farmaceutska kompozicija uključuje jedinjenje izabrano iz grupe koji čine sumatriptan, zolmitriptan, rizatriptan, naratriptan, almotriptan, frovatriptan i eletriptan njihovi derivati.
[0028] U narednom obliku izvođenja predmetnog pronalaska, farmaceutska kompozicija uključuje jedinjenje izabrano iz grupe koju sačinjavaju COL-144 (LY573144), LY334370, LY344864 i njihove derivate.
[0029] U jednom obliku izvođenja predmetnog pronalaska, farmaceutska kompozicija uključuje agoniste 5-HT1 A receptora izabrane iz grupe alnespiron, binospiron, buspiron, gepiron, ipsapiron, perospiron, tandospiron, befiradol, repinotan piklozotan, osemozotan, flesinoksan, fiibanserin i sarizotan i njihovi derivati, naznačeno time da su naročito poželjni agonisti 5-HT1 A receptora, buspiron i tandospiron ili njihovi derivati.
[0030]U jednom obliku izvođenja pronalaska, jedinjenje je kombinovani agonista dva ili više recetora 5-HT1 B, 5-HT1 D i 5-HT1 F, ili selektivni agonista 5-HT1 D receptora, ili selektivni agonista 5-HT1 F receptora i primenjuje se u dozama od 0.05-200 mg/dan, poželjno u opsegu od 0.5 do 60 mg/dan i još poželjnije u opsegu od 0.5 do 10 mg/dan.
[0031]U poželjnom obliku izvođenja pronalaska, agonist 5-HT1 A receptora se primenjuje u dozama od 0.5 mg/dan do 100 mg/dan, ajedinjenje je kombinovani agonista dva ili više receptora 5-HT1 B, 5-HT1 D i 5-HT1 F, ili selektivni agonista 5-HT1 D receptora ili selektivni agonista 5-HT1 F receptora i primenjuje se u dozama od 0.1 mg/dan do 60 mg/dan, čak je i poželjnije kada se naznačeni agonist 5-HT1 A receptora primenjuje u dozama od 0.5 mg/dan do 30 mg/dan i daje jedinjenje kombinovani agonista dva ili više receptora 5-HT1 B, 5-HT1 D i 5-HT1 F, ili selektivni agonista 5-HT1 D receptora, ili selektivni agonista 5-HT1 F receptora i administrira se u dozama od 0.5 mg/dan do 10 mg/dan.
[0032]Farmaceutska kompozicija saglasno predmetnom pronalasku može dodatno da uključi jedno ili više drugih aktivnih sastojaka.
[0033]Farmaceutska kompozicija saglasno predmetnom pronalasku može dodatno da uključi jedan ili više agenasa izabranih iz grupe agenasa koji povećavaju koncentraciju dopamina u sinaptičkom prostoru, kao što su dopamin, L-DOPA ili agonisti dopaminskog receptora ili njihovi derivati.
[0034]Poremećaji motorike saglasno predmetnom pronalasku povezani su sa izmenjenim sinaptičkim nivoom dopamina, kao što su je to slučaj u poremećajima izabranim iz grupe akatizija, tardivna diskinezija i diskinezija povezana sa Parkinsonovom bolešću i konkretno L-DOPA-indukovana diskinezija.
[0035]Farmaceutske kompozicije saglasno predmetnom pronalasku mogu se formulisati za parenteralnu primenu ili za enteralnu primenu, kao što je oralna primena. Farmaceutske kompozicije mogu biti formulisane tako da prođu kroz krvno-moždanu barijeru.
[0036]Predmetna prijava obelodanjuje jedinjenja koja su kombinovani agonisti 5-HT1 B, 5-HT1 D i/ili 5-HT1 F receptora za terapiju, prevenciju ili ublažavanje poremećaja motorike.
[0037]Postupci terapije, prevencije ili ublažavanja poremećaja motorike koji uključuju jedan ili više koraka primene efektivne količine farmaceutske kompozicije ili jedinjenja koje je ovde opisano, takođe predstavljaju aspekt predmetne prijave.
[0038]U poželjnom obliku izvođenja, ovi postupci mogu dalje obuhvatiti korak istovrmene, sekvencijalne ili odvojene primene efektivne količine jednog ili više drugih aktivnih sastojaka, kao što je agonist 5-HT1A receptora.
[0039]Agonisti 5-HT1 A receptora primenjeni ovim pronalaskom mogu se izabrati iz grupe alnespiron, binospiron, buspiron, gepiron, ipsapiron, perospiron, tandospiron, befiradol, repinotan, piklozotan, osemozotan, flesinoksan, flibanserin i sarizotan i njihovi derivati, uz to daje posebno poželjna primena buspirona i tandospirona.
[0040]U jednom obliku izvođenja postupka terapije saglasno predmetnom pronalasku, agonista 5-HT1A receptora primenjuje se u dozama od 0.05 mg/dan do 500 mg/dan, naznačeno time da su poželjne doze od 0.5 mg/dan do 100 mg/dan i da su još poželjnije doze od 0.5 mg/dan do 30 mg/dan.
[0041]Postupci saglasno predmetnoj prijavi mogu dodatno uključiti korak primene jednog ili više agenasa izabranih između agenasa koji povećavaju koncentraciju dopamina u sinaptičkoj pukotini, dopamin, L-DOPA ili agonisti dopaminskog receptora ili njihovi derivati.
[0042]Predmetna prijava dalje obezbeđuje komplete koji uključuju farmaceutsku kompoziciju ili jedinjenje, kao što je ovde definisano, za tretman, prevenciju ili ublažavanje poremećaja motorike, istovremenom, sekvencijalnom ili odvojenom primenom. Ovakvi kompleti mogu dalje uključiti jedan ili nekoliko drugih aktivnih sastojaka, kao što su agonisti 5-HT1 A receptora, izabrani iz grupe koju čine alnespiron, binospiron, buspiron, gepiron, ipsapiron, perospiron, tandospiron, befiradol, repinotan, piklozotan, osemozotan, flesinoksan, flibanserin i sarizotan i njihovi derivati (naznačeno time da su naročito poželjni buspiron i tandospiron i njihovi derivati), kao i agens koji povećava koncentraciju dopamina u sinaptičkoj pukotini, dopamin, L-DOPA, agonisti dopaminskih receptora i njihovi derivati.
[0043]Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje postupke za pripremu farmaceutske kompozicije, kao što je opisano.
Odrednice
[0044]Termin "autoreceptor", u značenju koje je ovde primenjeno, jeste receptor lokalizovan na presinaptičkoj nervnoj ćeliji, a deo je povratne petlje u signalnoj transdukciji. On je osetljiv na istie onaj neurotransmiter ili hormon koji oslobađa nervna ćelija na čijoj se membrani autoreceptor nalazi, i njegova je uloga da smanji oslobađanje neurotransmitera u sinapsu.
[0045]Izraz "krvno-moždana barijera" odnosi se na čvrste veze između endotelnih ćelija krvnih kapilara u CNS, koje ograničavaju prolazak rastvoraka iz krvi u cerebrospinalnu tečnost (CSF).
[0046]Termin "agonist" u sadašnjem kontekstu označava supstancu koja je sposobna da se veže i da aktivira receptor. Agonist 5-HT1A receptora (5-HT1A agonist) je dakle, sposoban da se veže i da aktivira 5-HT1A receptor. Agonist 5-HT1B receptora (5-HT1B agonist) sposoban je da se veže i da aktivira 5-HT1B receptor. Agonist 5-HT1 D receptora (5-HT1 D agonist) sposoban je da se veže i da aktivira 5-HT1 D receptor. Agonist 5-HT1 F receptora (5-HT1 F agonist) sposoban je da se veže i da aktivira 5-HT1 F receptora. Neko jedinjenje može biti agonist nekoliko različitih receptora, pa tako sposoban da se veže i da aktivira nekoliko različitih tipova receptora. Navedena agonistička jedinjenja mogu takođe biti selektivni agonisti koji se vezuju i aktiviraju samo jedan tip receptora.
[0047]Termin "antagonist" u sadašnjem kontekstu, označava supstancu sposobnu da inhibira efekte receptorskih agonista.
[0048]Termini "dopamin," "DA" i "4-(2-aminoetil)benzen-l,2-diol," odnose se nakateholaminski neurotransmiter i hormone. Dopamin je prekursor adrenalina (epinefrin) i noradrenalina (norepinefrin) i aktivira pet tipova dopaminskih receptora - Dl, D2, D3, D4 i D5-i njihove varijante.
[0049]Termin "heteroreceptor", u značenju koje je ovde primenjeno, označava receptor koji reguliše sintezu i/ili oslobađanje medijatora koji se razlikuju od sopstvenog Uganda. Heteroreceptori su presinaptički receptori koji reaguju na neurotransmitere, neuromodulatore ili neurohormone oslobođene iz susednih neurona ili ćelija.
[0050]Termin "pojedinac" sa potrebom, u značenju koje je ovde primenjeno, označava individuu koja može profitira od primene jedinjenja ili farmaceutske kompozicije saglasno predmetnom pronalasku. Neke osobe mogu patiti od poremećaja motorike ili imati rizik od oboljevanja od poremećaja motorike. Osoba može biti čovek, muškarac ili žena, dete, srednjeg doba ili star. Poremećaj motorike koji se tretira ili prevenira kod osobe može biti povezan sa njenom starošću, opštim zdravstvenim stanjem, lekovima koje uzima ili sa prethodnom istorijom bolesti ili poremećaja koji su mogli uzrokovati ili su uzrokovali poremećaj motorike.
[0051]"L-DOPA" ili "3,4-dihidroksi-fenilalanin" je prekursor neurotransmitera dopamina, norepinefrina (noradrenalin) i epinefrina (adrenalina). L-DOPA može da prođe krvno-moždanu barijeru i da se prevede u dopamin, delovanjem enzima dekarboksilaza aromatičnih L-aminokiselina (AADC), koji je takođe poznat pod imenom DOPA dekarboksilaza (DDC). L-DOPA se koristi u tretmanu Parkinsonove bolesti.
[0052] Termin "neurotransmiter", u značenju koje je ovde primenjeno, označava supstancu koja prenosi signale sa jedne nervne ćelije na susednu, preko hemijske sinapse.
[0053] Termini "Parkinsonova bolest", "Parkinsonizam" i "PD" odnose se na neurološki sindrom koji se odlikuje nedostatkom dopamina, što dovodi do degenerativnih, vaskularnih i inflamatornih promena u regionu supstantia nigra bazalnih ganglija. Ovaj termin se takođe odnosi na sindrom koji podseća na Parkinsonovu bolest, a koji može i ne mora biti uslovljen Parkinsonovom bolešću, kao što su Parkisonizmu-slični sporedni efekti izazvani nekim antipsihotičnim lekovima. Parkinsonova bolest se jošnaziva paralysis agitansi drhtajuća paraliza.
[0054] Termin "parcijalni agonisti" u ovom kontekstu označava jedinjenja sposobna da se vežu i aktiviraju dati receptor, ali koji ispoljavaju samo delimičnu efikasnost na receptom u odnosu na potpune agoniste. Parcijalni agonista može da deluje i kao antagonista kada je u kompeticiji sa potpunim agonistom za vezivanje za receptorsko mesto i može da proizvede ukupno smanjenje stepena aktivacije receptora u odnosu na efekte ili aktivaciju koja se uočava sa potpunim agonistom.
[0055] Termin "selektivni agonisti" u predmetnom kontekstu označava jedinjenja koja su selektivna, pa se stoga vezuju i aktiviraju jedan tip receptora. Dakle, selektivni agonista 5-HT1 D receptora selektivan je za 5-HT1 D receptor, dokje selektivni agonist 5-HT1 F receptora, selektivan za 5-HT1 F receptor.
[0056] Termin "sinapsa" odnosi se na oblast nervne ćelije koja omogućava toj ćeliji da prenosi električne ili hemijske signale na drugu ćeliju. U sinapsi, membrana nervne ćelije koja prenosi signal( presinaptička nervna ćelija)stupa u naspramni kontakt sa membranom ciljne( postsinaptičke)ćelije.
[0057] Termin "farmaceutski prihvatljiv derivat" u predmetnom kontekstu obuhvata farmaceutski prihvatljive soli, koje označavaju soli koje nisu štetne za pojedinca. Ove soli obuhvataju farmaceutski prihvatljive bazne ili kisele adicione soli, kao i farmaceutski prihvatljive soli metala, amonijumove soli i alkilovane amonijumove soli. Farmaceutski prihvatljiv derivat dalje uključuje estre i pro-lekove ili druge prekursore jedinjenja koja mogu biti biološki metabolisani u aktivna jedinjenja, ili kristalne forme jedinjenja.
[0058]Termini "serotonin", "5-hidroksitriptamin" i "5-HT" označavaju fenol-aminski neurotransmiter, koji se sintetiše iz triptofana, hidroksilacijom i dekarboksilacijom u serotoninskim neuronima centralnog nervnog sistema i enterohromafinskim ćelijama gastrointestinalnog trakta. Serotonin je prekursor melatonina.
[0059] Termin "završetak" u predmetnom kontekstu označava završetak aksona nervne ćelije.
[0060] Termin "terapeutski efektivna količina" jedinjenja, u značenju koje je ovde primenjeno, označava neku količinu jedinjenja dovoljnu da leči, ublaži, spreči i umanji rizik ili delimično uspori kliničke manifestacije date bolesti ili poremećaja i komplikacija sa tim u vezi. Količina dovoljna da postigne ove efekte definiše se kao "terapeutski efektivna količina".
[0061] Termini "tretman" i "tretirati", u značenju koje je ovde primenjeno, odnose se na zbrinjavanje i negu pacijenta u cilju prevazilaženja stanja, bolesti ili poremećaja. Termin treba da obuhvati ceo spektar tretmana datog stanja od kojeg bolesnik boluje, kao što je primena aktivnog jedinjenja sa ciljem da se: ublaže ili umanje simptomi ili komplikacije; odloži progresija stanja, bolesti ili poremećaja; izleči ili eliminiše stanje, bolest ili poremećaj; i/ili spreči stanje, bolest ili poremećaja, naznačeno time da se "sprečavanje" i "prevencija" odnose na zbrinjavanje i lečenje pacijenta sa ciljem usporavanja razvoja stanja, bolesti ili poremećaja, i obuhvata administraciju aktivnih jedinjenja kako bi se sprečio ili umanjio rizik pojave simptoma ili komplikacija. Pacijent koji treba da se leči, poželjno je sisar i sasvim konkretno, čovek. Domen predmetnog pronalaska takođe obuhvata tretman životinja, kao što su miševi, pacovi, psi, mačke, krave i svinje. Pacijenti koje treba tretirati saglasno predmetnom pronalasku mogu biti različitih uzrasta.
[0062] Termin "triptan" u predmetnom kontekstu označava jedinjenje koje pripada porodici lekova baziranih na triptaminu, koja se koristi u medikaciji, u tretmanu migrena i klaster glavobolja. Triptani su agonisti serotoninskih 5-HT1 B, 5-HT1 D, 5-HT1 E i/ili 5-HT1 F receptora i mogu i ne moraju biti selektivni agonisti jednog ili više serotoninskih 5-HT1 B, 5-HT1 D, 5-HT1 E i/ili 5-HT1 F receptora.
Opis slika
[0063] Slika 1: Efekat kombinacije buspirona i zolmitriptana na L-DOPA-indukovane aberantne nevoljne pokrete (AIM) kod pacova (Ukupan AIM = zbir lokomotornih (LO) ili aksijalnih (AX), udnih (LI) i orolingvalnih (OL) AIM pokreta). Zvezdice (<**>) označavaju efekte od P<0.01 u odnosu na referentni rastvor (nosač), izračunate primenom jedno varijantnog ANO VA testa i Tukey post-hoc testa u svakoj pojedinačnoj vremenskoj tački. Rombovi označavaju pacove koji su primili samo nosač, puni kvadrati označavaju pacove koji su tretirani 1 mg/kg/dan buspironom, trouglovi označavaju pacove koji su tretirani 10 mg/kg/dan zolmitriptanom, puni kružići označavaju pacove koji su tretirani 3 mg/kg/dan zolmitriptanom i 1 mg/kg/dan buspironom i neobojeni kvadratići označavaju pacove koji su primili 10 mg/kg/dan zolmitriptana, u kombinaciji sa 1 mg/kg/dan buspirona. Rezultati pokazuju da je kombinovana primena buspirona (5-HT1 A agonist) i zolmitriptana (kombinovani 5-HT1 B/5-HT1 D agonist koji ispoljava veći afinitet i/ili efikasnost aktivacije 5-HT1D receptora u poređenju sa 5-HT1 B receptorima), ima sposobnost da značajno umanji AIM u poređenju sa pojedinačnom primenom buspironi ili zolmitriptana.
Slika 2: Uticaj zolmitriptana (3 mg/kg) i buspirona (1 mg/kg) na koordinaciju pacova Sprague-Dawley soja u rotarod testu. Zvezdice (<**>) označavaju efekte od P<0.01 u odnosu na nosač, izračunate primenom jedno varijantnog ANO VA testa i Tukey post-hoc testa. Prvi stubić sa leve strane prikazuje pacove koji su tretirani nosačem, srednja stubić prikazuje pacove koji su tretirani pentobarbitalom, i poslednji stubić s desna označava pacove koji su tretirani kombinacijom zolmitriptana (3 mg/kg) i buspirona (1 mg/kg). Rezultati pokazuju da kombinacija zolmitriptana (3 mg/kg) i buspirona (1 mg/kg) ne izaziva značajnu sedaciju.
Slika 3: Uticaj zolmitriptana (3 mg/kg) + buspirona (1 mg/kg) na ukupnu pređenu distancu kod naivnih pacova u testu otvorenog polja. Zvezdice (<**>) označavaju efekte od P<0.01, kada se uporede sa nosačem, izračunate primenom jednovarijantnog ANO VA testa i Tukey post-hoc testa. Prvi stubić s leve strane prikazuje pacove koji su primili samo nosač, srednji stubić prikazuje pacove koji su tretirani pentobarbitalom i desni stubić prikazuje pacove koji su tretirani kombinacijom zolmitriptana (3 mg/kg) i buspirona (1 mg/kg). Rezultati demonstriraju da kombinacija zolmitriptana (3 mg/kg) i buspirona (1 mg/kg) ne izaziva značajnu sedaciju.
Slika 4: Uticaj kombinacije buspirona i zolmitriptana na L-DOPA-indukovane aberantne nevoljne pokrete (AIM) kod pacova (Ukupni AIM = zbir lokomotornih (LO) oraksijalnih (AX), udnih (LI), i orolingvalnih (OL) AIM pokreta). Zvezdice (<**>) označavaju efekte od P<0.01, u odnosu na nosač, izračunate primenom jednovarijantnog ANO VA testa i Tukey post-hoc testa u svakoj vremenskoj tački. Zolmitriptan je dat 35 minuta pre L-DOPA, dok je buspiron dat 30 minuta pre L-DOPA. Rombovi označavaju pacove koji su primili samo nosač, puni kvadratići označavaju pacove tretirane 0.5 mg/kg buspirona, trouglovi označavaju pacove tretirane 3 mg/kg zolmitriptana u kombinaciji sa 0.5 mg/kg buspirona, puni kružići označavaju pacove koji su primili 10 mg/kg zolmitriptana i 0.5 mg/kg buspirona i otvoreni kvadratići označavaju pacove tretirane 10 mg/kg zolmitriptanom u kombinaciji sa 1 mg/kg buspirona. Krive prikazuju različite tretmane: buspiron (0.5 mg/kg); buspiron (0.5 mg/kg) + zolmitriptan (3 mg/kg); buspiron (0.5 mg/kg) + zolmitriptan (10 mg/kg) i buspiron (1 mg/kg) + zolmitriptan (10 mg/kg).
Detaljan opis pronalaska
[0064] Predmetni pronalazak odnosi se na primenu kombinacije jedinjenja sposobnih da modulišu dopaminsku neurotransmisiju, putem aktivacije serotoninskih receptora. Konkretnije, predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju jedinjenja koja deluju kao agonisti serotoninskog 5-HT1 A receptora i na jedinjenja koja su agonisti nekoliko serotoninskih receptora, uključujući 5-HT1 B, 5-HT1 D i 5-HT1 F receptora.
5-HT1 receptori
[0065] Serotonin ili 5-hidroksitriptamin (5-HT) je neurotransmiter sa važnim funkcijama u centralnom nervnom sistemu ljudi i životinja. Poznato je da serotonin reguliše raspoloženje, apetit, spavanje, mišićnu kontrakciju i neke kognitivne funkcije, uključujući pamćenje i učenje. Serotonin deluje vezujući se za različite serotoninske receptore, takođe poznate pod oznakom 5-HT receptori. Oni čine grupu receptora spregnutih sa proteinom G (GPCR) ili ligand-zavisnih jonskih kanala (LGIC) smeštenih u centralnom ili perifernom nervnom sistemu. Receptori 5-HT obuhvataju 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1 D, 5-HT1 E, 5-HT1 F, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6, i 5-HT7 receptore, za koje su otkriveni i agonisti antagonisti.
[0066] Receptori 5-HT1 čine podfamiliju 5-HT receptora, koja obuhvata 5-HT1 A, 5-HT1 B, 5-HT1 D, 5-HT1 E, i 5-HT1F receptore, od kojih svi pripadaju tipu receptora spregnutih sa proteinom G (GPCR), koji posreduju u inhibitornoj neurotransmisiji. Ovi receptori su smešteni postsinaptički, presinaptički i na telu nervne ćelije, u različitim moždanim regionima, kao što je kora prednjeg mozga, hipokampus, septum, bademasta jedra, jedra raphe grupacije, bazalne ganglije i talamus. Usled svoje inhibitorne uloge u neurotransmisiji, 5-HT1 receptori imaju značajnu ulogu u regulaciji oslobađanja dopamina.
[0067] 5-HT 1A receptori su široko distribuirani u CNS. Oni se pre svega, nalaze u hipokampusu, cingulatnoj i entorinalnoj kori, lateralnom septumu i raphe jedrima u srednjem mozgu. Receptori 5-HT1A su uključeni u motorno ponašanje, kopulatorno ponašanje, percepciju bola, emocionalno ponašanje i kognitivne procese. Receptori 5-HT1 A su autoreceptori u raphe jedrima, gde su smešteni na ćelijskim telima i dendritima 5-HT neurona ili su postsinaptički locirani receptori. Uopšteno, aktivacija 5-HT1A receptora smanjuje oslobađanje neurotransmitera, kao što je 5-HT i ekscitatorne amino kiseline glutamat, što dalje dovodi do promena u oslobađanju dopamina.
[0068] Receptor 5-HT1 B se bogato eksprimira u bazalnim ganglijama i čeonom delu moždane kore. Ovi receptori funkcionišu kao autoreceptori na završecima 5-HT neurona, inhibirajući oslobađanje 5-HT, ili su heteroreceptori na završecima nervnih ćelija koje oslobađaju gama-amino buternu kiselinu (GABA), acetilholin (Ach) i glutamat, na kojima kontrolišu oslobađanje tih neurotransmitera.
[0069] Receptor 5-HT1 D prisutan je i presinaptički i postsinaptički u CNS i na periferiji. Najveća ekspresija 5-HT1 D receptora u mozgu pacova utvrđena je u bazalnim ganglijama (konkretno u supstantia nigra, globus pallidus i caudatus-putamen), u hipokampusu i u kori, dok su u mozgu čoveka pronađeni u bazalnim ganglijama (substantia nigra, globus pallidus), srednjem mozgu (periakvaduktalna siva masa) i u kičmenoj moždini. Receptori 5-HT1 D su autoreceptori na završecima 5-HT neurona (oni inhibiraju oslobađanje 5-HT) ili završni heteroreceptori na nervnim ćelijama koje oslobađaju gama-amino buternu kiselinu (GABA), acetilholin (Ach) i glutamat (gde kontrolišu oslobađanje ovih neurotransmitera). Opisano je da su 5-HT1 D receptori uključeni u percepciju bola, a razvijeni su agonisti 5-HT1 D receptora za terapiju migrena.
[0070] Receptor 5-HT1 F detektovan je unekoliko oblasti CNS (dorzalno raphe jedro, hipokampus, cingulatna i entorinalna kora, claustrum, kaudalno jedro, moždano stablo) i - na osnovu lokalizacije - pretpostavljeno je da funkcioniše kao autoreceptor. Triptani ispoljavaju visok afinitet prema 5-HT1 F receptorima.
[0071] Bazalne ganglije su skupina jedara u mozgu, povezane sa moždanom korom, talamusom i drugim oblastima mozga. Bazalne ganglije posreduju u brojnim funkcijama, uključujući motornu funkciju. Najveći deo bazalnih ganglija čini striatum, koji prima ulazne signale iz mnogih delova mozga, ali šalje izlazne signale samo u oblasti bazalnih ganglija. Palidum prima najznačajnije ulazne signale iz striatuma, i šalje inhibitorne signale u brojne oblasti kore koje su povezane se motornom funkcijom. Substantia nigra je važan deo bazalnih ganglija, i podeljena je na dva dela. Substantia nigra pars reticularis prima ulazne signale iz drugih oblasti mozga, dok substantia nigra pars compacta obezbeđuje dopamin za striatum. Dakle, substantia nigra pars compacta igra značajnu ulogu u dopaminskoj neurotransmisiji i istaknutu ulogu u motornoj kontroli.
[0072]Receptori 5-HT1 posebno su značajni u regulaciji PD i drugih poremećaja motorike. Kod uznapredovalih PD uočava sa značajan degenerativni gubitak DA neurona u substantia nigra. Transformacija L-DOPA u dopamin odvija se u preostalim dopaminskim neuronima i 5-HT (serotoninski) neuronima, za koje je pokazano da su sposobni da metabolišu L-DOPA u dopamin i da oslobode dopamin. Međutim, serotoninskim neuronima nedostaje presinaptički povratni kontrolni mehanizam za oslobađanje dopamina, kao što je dopaminski transporter i D2 autoreceptor, pa su stoga ovi neuroni nesposobni da regulišu oslobađanje dopamina na normalan način. To uslovljava poremećene nivoe DA u sinapsi i razvoj poremećaja motorike.
5-HT1agonisti
[0073]Predmetna prijava odnosi se na kombinaciju agonista 5-HT1 receptora za primenu u terapiji poremećaja motorike, na primer, poremećaja motorike povezanih sa izmenjenom ili poremećenom regulacijom DA.
[0074]Kombinovani efekti agonista 5-HT1 A receptora i ili a) agoniste dva ili više 5-HT1 B, 5-HT1 D, i 5-HT1 F receptora ili b) selektivnog agoniste 5-HT1 D receptora, ili c) selektivnog agoniste 5-HT1 F receptora, dovode do efikasne supresije preterane neurotransmisije posredovane DA, što poboljšava simptome ili leči poremećaje motorike, kao stoje na primer, LID.
[0075]Predmetna prijava odnosi se na jedinjenja koja su a) agonisti dve ili više grupa serotoninskih
- 5-HT1 B,
- 5-HT1 D,
- 5-HT1 F
receptora (kombinovani agonisti), ili b) a selektivni agonisti 5-HT1 D receptora, ili c) selektivni agonisti 5-HT1 F receptora, ili farmaceutski prihvatljiv derivati ovih agonista. Ovi agonisti mogu biti jedinjenja koja se vezuju i aktiviraju 5-HT1 B receptor i 5-HT1 D receptor, dakle, mogu biti kombinovani agonisti 5-HT1 B receptora i 5-HT1 D receptora. Ovakvi agonisti mogu dalje biti jedinjenja koja se vezuju i aktiviraju 5-HT1 F receptor, dakle, agonisti 5-HT1 F receptora, ili agonisti mogu biti jedinjenja koja se vezuju ili aktiviraju 5-HT1 D receptor, kao što su selektivni agonisti 5-HT1 D receptora. Ovi agonisti mogu dodatno biti jedinjenja koja se vezuju i aktiviraju 5-HT1 B receptor, 5-HT1 D receptor i 5-HT1 F receptor, dakle, kombinovani agonisti 5-HT1 B,
5-HT1 D i 5-HT1 F receptora. Farmaceutski prihvatljivi derivati kombinovanih 5-HT1 B i 5-HT1 D agonista, i/ili 5-HT1 F agonista takođe čine deo predmetne prijave.
[0076]U jednom obliku izvođenja predmetne prijave, agonist 5-HT1 receptora, saglasno pronalasku jeste jedinjenje koje je kombinovani agonist dva ili više serotoninskih receptora
- 5-HT1 A,
- 5-HT1 B,
- 5-HT1 D
- 5-HT1 F
[0077]Ovakvi agonisti mogu biti jedinjenja koja se vezuju i aktiviraju 5-HT1 A receptor i 5-HT1 B receptor, ili jedinjenja koja se vezuju i aktiviraju 5-HT1 A receptor i 5-HT1 D receptor, ili jedinjenja koja se vezuju i aktiviraju 5-HT1 A receptor i 5-HT1 F receptor, ili jedinjenja koja se vezuju za i aktiviraju 5-HT1 A receptor i 5-HT1 B receptor i 5-HT1 D receptor, ili jedinjenja koja se vezuju za i aktiviraju 5-HT1 A receptor i 5-HT1 B receptor i 5-HT1 F receptor, ili jedinjenja koja se vezuju za i aktiviraju 5-HT1 A receptor i 5-HT1 D receptor i 5-HT1 F receptor, ili jedinjenja koja se vezuju za i aktiviraju 5-HT1A, 5-HT1 B, 5-HT1D i 5-HT1 F receptore.
[0078]Razvijeni su neki kombinovani 5-HT1 B/5-HT1 D receptorski agonisti, podgrupa 5-HT1 B/5-HT1 D receptorskih agonista kolektivno se naziva "triptani". Triptani su razvijeni kao medikamenti u terapiji migrene i u tom smislu se koriste više od jedne decenije. Ova jedinjenja uključuju sumatriptan, zolmitriptan, rizatripan, naratripan, almotriptan, frovatriptan i eletriptan. Osim njihovih efekata na 5-HT1 B i 5-HT1 D receptore, "triptani" vezuju se za i aktiviraju 5-HT1 F receptore i druge 5-HT receptore.
[0079]Kombinovani agonisti dva ili više 5-HT1 B, 5-HT1 D i 5-HT1 F receptora, saglasno predmetnom pronalasku mogu se izabrati iz grupe sumatriptan (l-[3-(2-dimetilaminoetil)-lH-indol-5-il]-N-metil-metanesulfonamid), zolmitriptan ((S)-4-({3-[2-(dimetilamino)etil]-lH-indol-5-il}metil)-l,3-oksazolidin-2-on), rizatripan (N,N-dimetil-2-[5-(lH-l,2,4-triazol-l-ilmetil)-lH-indol-3-il]etanamin), naratripan (N-metil-2-[3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indol-5-il]etan-sulfonamid), almotriptan (N,N-dimetil-2-[5-(pirolidin-l-ilsulfonil-metil)-lH-indol-3-il]-etanamin), frovatriptan ((+)-(R)-3-metilamino-6-karboksamido-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol) i eletriptan ((R)-3-[(-l-metilpirolidin-2-il)metil]-5-(2-fenilsulfoniletil)-lH-indol) i njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati.
[0080]U poželjnom obliku izvođenja, kombinovani agonisti dva ili više receptora 5-HT1 B, 5-HT1 D i 5-HT1 F izabrani su između rizatriptana, naratriptana, zolmitriptana i frovatriptana ili njihovih farmaceutski prihvatljivih derivata.
[0081]U poželjnom obliku izvođenja predmetnog pronalaska, kombinovani agonist dva ili više receptora 5-HT1 B, 5-HT1 D i 5-HT1 F izabran je između zolmitriptana i frovatriptana njihovog farmaceutski prihvatljivog derivata.
[0082]Jedinjenja koja su sposobna da se vežu za i da aktiviraju nekoliko 5-HT receptora, mogu imati različit afinitet i /ili različite efikasnosti aktivacije receptora za različite 5-HT1 receptore, pri čemu se afinitet odnosi na broj i veličinu intermolekularnih sila između Uganda i njegovog receptora, na vreme zadržavanja Uganda vezanog za vezujuće mesto, dok se efikasnost aktivacije receptora odnosi na sposobnost tog jedinjenja da proizvede biološki odgovor nakon vezivanja za ciljni receptor, kao i na kvantitativnu jačinu tog odgovora. Ovakve razlike u afinitetu i efikasnosti aktivacije receptora mogu se odrediti studijama receptorskog vezivanja/aktivacije, koje su dobro poznate u stanju tehnike, na primer, određivanjem vrednosti EC50i Emax za stimulaciju [<35>S]-GTPyS vezivanja u ćelijama koje eksprimiraju jedan ili nekoliko tipova 5-HT1 receptora, kao što je prethodno pomenuto, ili na tkivima koja eksprimiraju različite tipove 5-HT receptora. Visok afinitet označava daje potrebna niža koncentracija jedinjenja kako bi se proizvelo vezivanje 50% receptora u poređenju sa jedinjenja koja imaju nizak afinitet; veća efikasnost aktivacije receptora označava da je niža koncentracija jedinjenja potrebna da se proizvede 50% receptorskog aktivacionog odgovora (niska EC50 vrednost), u poređenju sajedinjenjima koja imaju nizak afinitet i/ili efikasnost aktivacije receptora (viša EC50vrednost).
[0083]Svojstvo razlikovanja afiniteta i/ili efikasnosti aktivacije receptora za 5-HT1 receptore može se iskoristiti u tretmanu, jer se odgovori različitih receptora modifikuju kada se primene različite doze jedinjenja. U jednom obliku izvođenja predmetnog pronalaska, jedinjenja koja su kombinovani agonisti saglasno pronalasku, poseduju različit afinitet i/ili efikasnost aktivacije receptora, za dva ili više receptora izabranih između 5-HT1 B, 5-HT1 D i 5-HT1 F serotoninskih receptora. U narednom obliku izvođenja, jedinjenja koja su kombinovani agonisti saglasno pronalasku imaju različit afinitet i/ili efikasnost aktivacije receptora za dva ili više receptora izabrana između 5-HT1A, 5-HT1 B, 5-HT1 D i 5-HT1 F serotoninskih receptora. Stoga, u jednom obliku izvođenja predmetnog pronalaska, jedinjenje koje je kombinovani agonist 5-HT1 B, 5-HT1 D i 5-HT1 F receptora ima veći afinitet i/ili efikasnost aktivacije 5-HT1 B receptora u odnosu na 5-HT1 D i 5-HT1 F receptore, ili jedinjenje koje je kombinovani agonist 5-HT1 B, 5-HT1 D i 5-HT1 F receptora, ima veći afinitet i/ili efikasnost aktivacije 5-HT1 D receptora u poređenju sa 5-HT1 B i 5-HT1 F receptorima, ili jedinjenje koje je kombinovani agonista 5-HT1 B, 5-HT1 D i 5-HT1 F receptora, ima veći afinitet i/ili veću efikasnost aktivacije 5-HT1 F receptora, u poređenju sa 5-HT1 B i 5-HT1 D receptorima.
[0084]U jednom obliku izvođenja predmetnog pronalaska, jedinjenje koje je kombinovani agonist 5-HT1 B, 5- HT1D i 5-HT1 F receptora ima vrednost EC50za vezivanje za 5-HT1 D receptor koja je manja od vrednosti EC50za vezivanje za 5-HT1B receptor, tako da se ta vrednost nalazi u opsegu od 0-99% vrednosti EC50za 5-HT1 B receptor, na primer, tako daje manja od 99%, tako da je manja od 85%, tako daje manja od 70%> tako daje manja od 60%, s tako daje manja od 50%, tako daje manja od 40%>, tako daje manja od 30%, tako daje manja od 20% tako daje manja od 1%, tako daje manja od 0.01% vrednosti EC50za 5-HT1 B receptor ili i manje od toga.
[0085]Sposobnosti jedinjenja koje je agonist 5-HT1 receptora da aktivira taj receptor može se takođe izraziti u p(Aso) vrednostima, stoje uobičajeni postupak za određivanje efikasnosti agoniste da aktivira receptor. U narednom obliku izvođenja predmetnog pronalaska, jedinjenje koje je kombinovani agonist 5-HT1 B, 5-HT1 D i/ili 5-HT1 F receptora, može imati različite p(Aso) vrednosti za različite receptore. Na primer, ovakve razlike mogu biti u opsegu od 1 do 5, kao što je 1 do 2, ili kao što je 2 do 3 ili kao što je 3 do 4, ili kao što je 4 do 5 ili više.
[0086]U poželjnom obliku izvođenja predmetnog pronalaska, razlike između p(A5o) za 5-HT1 D receptor i p(A5o) za 5-HT1 B receptor, kreću su u opsegu od 1 do 5.
[0087]U skladu sa predmetnim pronalaskom poželjna su jedinjenja koja imaju veću efikasnost aktivacije 5-HT1 D receptora od 5-HT1 B receptora ili 5-HT1 F receptora. Stoga u poželjnom obliku izvođenja pronalaska, to jedinjenje je zolmitriptan, eletriptan i rizatripan ili neki od njihovih farmaceutski prihvatljivih derivata.
[0088]Farmaceutska kompozicija saglasno pronalasku može uključiti selektivnog agonistu 5-HT1 D receptora ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat i može opciono uključiti agonistu 5-HT1A receptora.
[0089]U jednom obliku izvođenja pronalaska, agonist 5-HT1 F receptora izabran je iz grupe KOL-144 (Jasmiditan), LI573144: 2,4,6-trifluoro-N-(6-[(l-metilpiperidin-4-il)karbonil]piridin-2il]benzamid)), LI334370 (4-fluoro-N-[3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indol-5-il]benzamid) i LI344864 (N-(6-dimetilamino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-karbazol-3-il)-4-fluoro-benzamide) i njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati.
[0090]Predmetni pronalazak se takođe odnosi na agoniste serotoninskog 5-HT1 A receptora (5-HT1 A agonista). Takvi agonisti 5-HT1 A receptora mogu biti parcijalni agonisti ili ne moraju biti parcijalni agonisti 5-HT1A receptora. Agonisti 5-HT1A receptora mogu se izabrati iz grupe koja se sastoji od alnespirona ((+)-4-dihidro-2H-hromen-3-il]-propilamino]butil]-8-azaspiro[4.5]dekan-7,9-dion), binospirona (8-[2-(2,3-dihidro-l,4-benzodioksin-2-ilmetilamino)etil]-8-azaspiro[4.5]dekan-7,9-dion), buspirona (8-[4-(4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) butil]-8-azaspiro[4.5]dekan-7,9-dion), gepirona (4,4-dimetil-l-[4-(4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il)butil]piperidin-2,6-dion), ipsapirona (9,9-diokso-8-[4-(4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il)butil]-9X6-tia-8-azabiciklo[4.3.0]nona-l,3,5-trien-7-on), perospirona (3aR, 7aS)-2-{4-[4-(l,2-benzisotiazol-3-il)piperazin-l-il]butil}heksahidro-li:f-izoindol-l,3(2//)-dion, tandospirona ((lR,2R,6S,7S)-4-{4-[4-(pirimidin-2-il)piperazin-l-il]butil}-4-azatriciklo[5.2.1.02,6]dekan-3,5-dion), befiradola (F-13,640) (3-hloro-4-fluorofenil-[4-fluoro-4-([(5-metilpiridin-2-il)metilamino]metil)piperidin-1-il]metanon, repinotana ((R)-(-)-2- [4-[(hroman-2-ilmetil)-amino] -butil] -1,1 -diokso-benzo[d] izotiazolon), piklozotana (3 -hloro-4- [4-[4-(2-piridinil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1 -iljbutil] -1,4-benzoksazepin-5(4H)-on), osemozotana (5-(3-[((2S)-1,4-benzodioksan-2-ilmetil)amino]propoksi)-l,3-benzodioksol), flesinoksana (4-fluoro-N-[2-[4-[(3S)-3-(hidroksimetil)-2,3-dihidro-l,4-benzodioksin-8-il]piperazin-l-il]etil]benzamid), flibanserina (1-(2-{4-[3-(trifluorometil)fenil]piperazin-l-il}etil)-l,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on), sarizotana (EMD-128,130) (l-[(2R)-3,4-dihidro-2H-hromen-2-il]-N-([5-(4-fluorofenil)piridin-3-il]metil) metanamin) i njihovih farmaceutski prihvatljivih derivata.
[0091]U jednom obliku izvođenja predmetnog pronalaska, agonist 5-HT1A receptora je parcijalni agonist 5-HT1 A receptora.
[0092]U poželjnom obliku izvođenja, agonist 5-HT 1A receptora je buspiron, tandospiron ili gepiron ili njihov farmaceutski prihvatljiv derivat.
[0093]U narednom, još poželjnijem obliku izvođenja predmetnog pronalaska, agonist 5-HT1A receptora je buspiron ili tandospiron ili njihov farmaceutski prihvatljiv derivat.
[0094]Saglasno predmetnom pronalasku, kombinovani agonist 5-HT1 B i 5-HT1 D receptora njihov farmaceutski prihvatljiv derivat može se primeniti u kombinaciji sa agonistom 5-HT1A receptora ili nekim njegovim farmaceutskim derivatom. Stoga, saglasno predmetnom pronalasku, sumatriptan se koristi zajedno sa alnespironom, ili se sumatriptan koristi zajedno sa binospironom, ili se sumatriptan koristi zajedno sa gepironom, ili se sumatriptan koristi zajedno sa ipsapironom, ili se sumatriptan koristi zajedno za perospironom, ili se sumatriptan koristi zajedno sa tandospironom, ili se sumatriptan koristi zajedno sa befiradolom, ili se sumatriptan koristi zajedno sa repinotanom, ili se sumatriptan koristi zajedno sa piklozotanom, ili se sumatriptan koristi zajedno sa osemozotanom, ili sumatriptan koristi zajedno sa flesinoksanom, ili se sumatriptan koristi zajedno sa flibanserinom, ili se sumatriptan koristi zajedno sa sarizotanom, ili se zolmitriptan koristi zajedno sa alnespironom, ili se zolmitriptan koristi zajedno sa binospironom, ili se zolmitriptan koristi zajedno sa buspironom, ili se zolmitriptan koristi zajedno sa gepironom, ili se zolmitriptan koristi zajedno sa ipsapironom, ili se zolmitriptan koristi zajedno sa, ili se zolmitriptan koristi zajedno sa perospironom, ili se zolmitriptan koristi zajedno sa tandospironom, ili se zolmitriptan koristi zajedno sa befiradolom, ili se zolmitriptan koristi zajedno sa repinotanom, ili se zolmitriptan koristi zajedno sa piklozotanom, ili se zolmitriptan koristi zajedno sa osemozotanom, ili se zolmitriptan koristi zajedno sa flesinoksanom, ili se zolmitriptan koristi zajedno sa flibanserinom, ili se zolmitriptan koristi zajedno sa sarizotanom, ili se rizatripan koristi zajedno sa alnespironom, ili se rizatripan koristi zajedno sa binospironom, ili se rizatripan koristi zajedno sa buspironom, ili se rizatripan koristi zajedno sa gepironom, ili se rizatripan koristi zajedno sa ipsapironom, ili se rizatripan koristi zajedno sa perospironom, ili se rizatripan koristi zajedno sa tandospironom, ili se rizatripan koristi zajedno sa befiradolom, ili se rizatripan koristi zajedno sa repinotanom, ili se rizatripan koristi zajedno sa piklozotanom, ili se rizatripan koristi zajedno sa osemozotanom, ili se rizatripan koristi zajedno sa flesinoksanom, ili se rizatripan koristi zajedno sa flibanserinom, ili se rizatripan koristi zajedno sa sarizotanom, ili se naratripan koristi zajedno sa alnespironom, ili se naratripan koristi zajedno sa binospironom, ili se naratripan koristi zajedno sa buspironom, ili se naratripan koristi zajedno sa gepironom, ili se naratripan koristi zajedno sa ipsapironom, ili se naratripan koristi zajedno sa perospironom, ili se naratripan koristi zajedno sa tandospironom, ili se naratripan koristi zajedno sa befiradolom, ili se naratripan koristi zajedno sa repinotanom, ili se naratripan koristi zajedno sa piklozotanom, ili se naratripan koristi zajedno sa osemozotanom, ili se naratripan koristi zajedno sa flesinoksanom, ili se naratripan koristi zajedno sa flibanserinom, ili se naratripan koristi zajedno sa sarizotanom, ili se almotriptan koristi zajedno sa alnespironom, ili se almotriptan koristi zajedno sa binospironom, ili se almotriptan koristi zajedno sa buspironom, ili se almotriptan koristi zajedno sa gepironom, ili se almotriptan koristi zajedno sa ith ipsapironom, ili se almotriptan koristi zajedno sa perospironom, ili se almotriptan koristi zajedno sa tandospironom, ili se almotriptan koristi zajedno sa befiradolom, ili se almotriptan koristi zajedno sa repinotanom, ili se almotriptan koristi zajedno sa piklozotanom, ili se almotriptan koristi zajedno sa osemozotanom, ili se almotriptan koristi zajedno sa flesinoksanom, ili se almotriptan koristi zajedno sa flibanserinom, ili se almotriptan koristi zajedno sa sarizotanom, ili se frovatriptan koristi zajedno sa alnespironom, ili se frovatriptan koristi zajedno sa binospironom, ili se frovatriptan koristi zajedno sa buspironom, ili se frovatriptan koristi zajedno sa gepironom, ili se frovatriptan koristi zajedno sa ipsapironom, ili se frovatriptan koristi zajedno sa perospironom, ili se frovatriptan koristi zajedno sa tandospironom, ili se frovatriptan koristi zajedno sa befiradolom, ili se frovatriptan koristi zajedno sa repinotanom, ili se frovatriptan koristi zajedno sa piklozotanom, ili se frovatriptan koristi zajedno sa osemozotanom, ili se frovatriptan koristi zajedno sa flesinoksanom, ili se frovatriptan koristi zajedno sa flibanserinom, ili se frovatriptan koristi zajedno sa sarizotanom, ili se eletriptan koristi zajedno sa alnespironom, ili se eletriptan koristi zajedno sa binospironom, ili se eletriptan koristi zajedno sa buspironom, ili se eletriptan koristi zajedno sa gepironom, ili se eletriptan koristi zajedno sa ipsapironom, ili se eletriptan koristi zajedno sa perospironom, ili se eletriptan koristi zajedno sa tandospironom, ili se eletriptan koristi zajedno sa befiradolom, ili se eletriptan koristi zajedno sa repinotanom, ili se eletriptan koristi zajedno sa piklozotanom, ili se eletriptan koristi zajedno sa osemozotanom, ili se eletriptan koristi zajedno sa flesinoksanom, ili se eletriptan koristi zajedno sa flibanserinom, ili se eletriptan koristi zajedno sa sarizotanom.
[0095]U narednom još poželjnijem obliku izvođenja predmetnog pronalaska, kombinovani agonost 5-HT1 B i 5-HT1 D receptora izabran je iz grupe koju čine zolmitriptan i frovatriptan, i njiihov farmaceutski prihvatljiv derivat, a agonista 5-HT1 A receptora je izabran između buspirona, tandospirona ili gepirona i nekog njihovog farmaceutski prihvatljivog derivata. Još je poželjnije da je kombinovani agonist 5-HT1 B i 5-HT1 D receptora jedinje zolmitriptan ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat i da je agonist 5-HT1 A receptora buspiron, ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat.
[0096]Saglasno predmetnoj prijavi, agonist 5-HT1 F receptora ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat može se koristiti u kombinaciji sa agonistom 5-HT1A receptora. Ovakav agonist 5-HT1 F receptora može se izabrati iz grupe COL-144 (takođe poznat kao LY573144 ili lasmiditan), LY334370, ili LY344864.
[0097]Saglasno predmetnoj prijavi, agonist 5-HT1 F receptora ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat može se koristiti u kombinaciji sa agonistom 5-HT1A receptora ili njegovim farmaceutski prihvatljivim derivatom. Dakle, saglasno predmetnom pronalasku, COL-144 se koristi zajedno sa alnespironom, ili se COL-144 (lasmiditan) koristi zajedno sa alnespironom, ili se COL-144 (lasmiditan) koristi zajedno sa binospironom, ili se COL-144 koristi zajedno sa buspironom, ili se COL-144 koristi zajedno sa gepironom, ili se COL-144 koristi zajedno sa ipsapironom, ili se COL-144 koristi zajedno sa perospironom, ili se COL-144 koristi zajedno sa tandospironom, ili se COL-144 koristi zajedno sa befiradolom, ili se COL-144 koristi zajedno sa repinotanom, ili se COL-144 koristi zajedno sa piklozotanom, ili se COL-144 koristi zajedno sa osemozotanom, ili se COL-144 koristi zajedno sa flesinoksanom, ili se COL-144 koristi zajedno sa flibanserinom, ili se COL-144 koristi zajedno sa sarizotanom, ili se LY573144 koristi zajedno sa alnespironom, ili se LY573144 koristi zajedno sa binospironom, ili se LY573144 koristi zajedno sa buspironom, ili se LY573144 koristi zajedno sa gepironom, ili se COL-144 koristi zajedno sa ipsapironom, ili se LY573144 koristi zajedno sa perospironom, ili se LY573144 koristi zajedno sa tandospironom, ili se LY573144 koristi zajedno sa befiradolom, ili se LY573144 koristi zajedno sa repinotanom, ili se LY573144 koristi zajedno sa piklozotanom, ili se LY573144 koristi zajedno sa osemozotanom, ili se LY573144 koristi zajedno sa flesinoksanom, ili se LY573144 koristi zajedno sa flibanserinom, ili se LY573144 koristi zajedno sa sarizotanom, ili se LY334370 koristi zajedno sa alnespironom, ili se LY334370 koristi zajedno sa binospironom, ili se LY334370 koristi zajedno sa buspironom, ili se LY334370 koristi zajedno sa gepironom, ili se LY334370 koristi zajedno sa ipsapironom, ili se LY334370 koristi zajedno sa perospironom, ili se LY334370 koristi zajedno sa tandospironom, ili se LY334370 koristi zajedno sa befiradolom, ili se LY334370 koristi zajedno sa repinotanom, ili se LY334370 koristi zajedno sa piklozotanom, ili se LY334370 koristi zajedno sa osemozotom, ili se LY334370 koristi zajedno sa flesinoksanom, ili se LY334370 koristi zajedno sa flibanserinom, ili se LY334370 koristi zajedno sa sarizotanom, ili se LY344864 koristi zajedno sa alnespironom, ili se LY344864 koristi zajedno sa binospironom, ili se LY344864 koristi zajedno sa buspironom, ili se LY344864 koristi zajedno sa gepironom, ili se LY344864 koristi zajedno sa ipsapironom, ili se LY344864 koristi zajedno sa perospironom, ili se LY344864 koristi zajedno sa tandospironom, ili se LY344864 koristi zajedno sa befiradolom, ili se LY344864 koristi zajedno sa repinotanom, ili se LY344864 koristi zajedno sa piklozotanom, ili se LY344864 koristi zajedno sa osemozotanom, ili se LY344864 koristi zajedno sa flesinoksanom, ili se LY344864 koristi zajedno sa flibanserinom, ili se LY344864 koristi zajedno sa sarizotanom ili nekim njihovim farmaceutski prihvatljivim derivatom.
[0098] U jednom poželjnom obliku izvođenja predmetne prijave, COL-144 se primenjuje u kombinaciji sa buspironom ili gepironom.
[0099] U narednom poželjnom obliku izvođenja predmetne prijave, COL-144 se primenjuje u kombinaciji sa tandospironom.
Poremećaji motorike
[0100] Predmetni pronalazak se odnosi na kompoziciju koja se primenjuje u terapiji poremećaja motorike, kao što su poremećaji povezani sa izmenjenim ili poremećenim nivoom dopamina u sinapsi. Poremećaji motorike saglasno pronalasku su poremećaji iz grupe koja obuhvata ataksiju, akatiziju, distoniju, esencijalni tremor, Hantingtonovu bolest, mioklonus, Parkinsonovu bolest, Retov sindrom, tardivnu diskineziju, Turetov sindrom, Vilsonov sindrom, diskineziju, horeu, Maćado-Jozefovu bolest, sindrom nemirnih nogu, spazmički tortikolizis, poremećaj motorike brodnog mišića (geniospazam) ili poremećaji motorike povezani sa navedenim bolestima.
[0101] Poremećaji saglasno pronalasku mogu biti uzrokovani usled upotrebe neuroleptičkih lekova, ili povezani sa idiopatskim bolestima, genetičkim disfunkcijama, infekcijama ili drugim stanjima koja izazivaju poremećaj funkcije bazalnih ganglija i/ili dovode do poremećenog nivoa dopamina u sinapsi.
[0102] U jednom poželjnom obliku izvođenja predmetnog pronalaska, tretman se odnosi na jedan ili više poremećaja motorike iz grupe akatizija, tardivna diskinezija, Parkinsonova bolest, poremećaji ponašanja povezani sa Parkinsonovom bolešću, kao što su bradikinezija, akinezija i diskinezija, na primer, L-DOPA indukovana diskinezija.
[0103] Parkinsonova bolest povezana je sa rigidnošću mišića, tremorom, nepravilnim držanjem, nepravilnim hodom i usporavanjem fizičkih pokreta (bradikinezija), a u ekstremnim slučajevima i gubitkom fizičkih kretnji (akinezija). PD je uslovljena degeneracijom i propadanjem dopaminskih neurona u substantia nigra pars compacta, što dovodi do nepravilne regulacije oslobađanja dopamina i njime posredovane neurotransmisije.
[0104] U jednom naročito poželjnom obliku izvođenja predmetnog pronalaska, poremećaj motorike je Parkinsonova bolest ili srodni poremećaji motorike akinezija, diskinezija i bradikinezija. Naredni naročito pogodan oblik izvođenja predmetnog pronalaska je tretman poremećaja motorike koji su povezani sa Parkinsonovom bolešću, kao što je L-DOPA- indukovana diskinezija. Treći naročito pogodan oblik izvođenja predmetnog pronalaska je tretman poremećaja motorike koji su povezani sa Parkinsonovom bolešću, kao što je akinezija.
[0105]U jednom poželjnom obliku izvođenja predmetnog pronalaska, poremećaj motorike je tardivna diskinezija.
[0106]U narednom obliku izvođenja predmetnog pronalaska, poremećaj motorike je uzrokovan ili povezan sa korišćenjem antipsihotika, kao što su haloperidol, droperidol, pimozid, trifluoperazin, amisulprid, risperidon, aripiprazol, asenapin i zuklopentiksol, zatim antidepresiva, kao što je fluoksetin, paroksetin, venlafaksin i trazodon, antiemetika, kao što su blokatori dopamina, na primer, metoklopramid (reglan) i prohlorperazin (kompazin).
[0107]U narednom obliku izvođenja predmetnog pronalaska, poremećaj motorike je uzrokovan ili povezan sa prestankom uzimanja opioida, barbiturata, kokaina, benzodiazepina, alkohola ili amfetamina.
Doziranje
[0108]Kombinacija jedinjenja i farmaceutskih kompozicija iz predmetnog pronalaska indukuje kombinovane ili sinergističke efekte, što omogućava niže doziranje agonista 5-HT1 receptora u terapiji poremećaja motorike. Snižena dozna shema pogodno smanjuje rizik od neželjenih efekata tretmana agonistima 5-HT1 receptora, kao što je rizika od razvoja serotoninskog sindroma.
[0109]Saglasno predmetnom pronalasku, agonisti 5-HT1 receptora primenjuju se kod osoba koje imaju potrebu za terapijom farmaceutski aktivnim dozama. Terapeutski efektivna količina jedinjenja saglasno predmetnom pronalasku predstavlja količinu dovoljnu da leči, spreči, smanji rizik ili ublaži ili parcijalno zaustavi kliničke manifestacije date bolesti ili poremećaja motorike i njegove komplikacije. Količina koja je efektivna za određenu terapeutsku primenu zavisi od ozbiljnosti i vrste poremećaja motorike, kao i od konstitucije i opšteg stanja pacijenta. Agonisti 5-HT1 receptora mogu se primeniti u vidu jedne ili nekoliko dnevnih doza, kao što je od 1 do 4 puta na dan, kao što je 1 do 3 puta na dan, kao što je 1 do 2 puta na dan, naznačeno time daje poželjna primena od 1 do 3 puta na dan.
[0110]U jednom obliku izvođenja predmetnog pronalaska, jedinjenje je ili a) kombinovani agonist 5-HT1 B, 5-HT1 D i/ili 5-HT1 F receptora, ili b) selektivni agonist 5-HT1 D receptora, ili c) selektivni agonist 5-HT1 F receptora i primenjuje se u dozama od 0.5 mg/dan do 100 mg/dan, kao što je 0.5 mg/dan do 1 mg/dan, kao što je 1 mg/dan do 2 mg/dan, kao što je 2 mg/dan do 5 mg/dan, ili kao što je 5 mg/dan do 10 mg/dan, ili kao što je 5 mg/dan to 10 mg/dan, ili kao što je 10 mg/dan do 20 mg/dan, ili kao što je 20 mg/dan do 30 mg/dan, ili kao što je 30 mg/dan do 40 mg/dan, ili kao što je 40 mg/dan do 50 mg/dan, ili kao što je 40 mg/dan do 60 mg/dan, ili kao što je 60 mg/dan do 70 mg/dan, ili kao što je 70 mg/dan do 80 mg/dan, ili kao što je 80 mg/dan do 90 mg/dan, ili kao što je 90 mg/dan do 95 mg/dan, ili kao što je 95 mg/dan do 98 mg/dan, ili kao što je 98 mg/dan do 100 mg/dan.
[0111]U narednom obliku izvođenja predmetne prijave, jedinjenje je ili a) kombinovani agonist 5-HT1 B, 5-HT1 D i/ili 5-HT1 F receptora, ili b) selektivni agonist 5-HT1 D receptora, ili c) selektivni agonist 5-HT1 F receptora i primenjuje se u dozama od 0.5 mg/dan do 200 mg/dan, kao što je opseg od 0.5 mg/dan do 60 mg/dan, kao što je 0.05 mg/dan do 0.1 mg/dan, ili kao što je 0.1 do 0.5 mg/dan, ili kao što je opseg od 0.5 mg/dan do 60 mg/dan, kao što je opseg 0.5 do 30 mg/ dan, kao što je 0.5 do 5 mg/dan, ili kao što je 5 mg/dan do 10 mg/dan, ili kao što je 10 mg/dan do 15 mg/dan, ili kao što je 15 mg/dan do 30 mg/dan.
[0112]U poželjnom obliku izvođenja, jedinjenje je ili a) kombinovani agonist 5-HT1 B, 5-HT1D receptora i/ili agonist 5-HT1 F receptora, ili je b) selektivni agonist 5-HT1 D receptora, ili c) selektivni agonist 5-HT1 F receptora i administrira se u dozama od 0.5 mg/dan do 200 mg/dan, poželjno u dozama od 0.5 mg/dan do 60 mg/dan i još poželjnije u dozama od 0.5 mg/dan do 10 mg/dan.
[0113]U narednom poželjnom obliku izvođenja predmetnog pronalaska, zolmitriptan se administrira u dozama od 0.5 mg/dan do 30 mg/dan i poželjnije u dozama od 0.5 mg/dan do 10 mg/dan.
[0114]U jednom obliku izvođenja, pojedinačna doza jedinjenja koji je ili a) kombinovani agonist 5-HT1 B, 5-HT1 D receptora i/ili 5-HT1 F receptora, ili je b) selektivni agonist 5-HT1 D receptora, ili c) selektivni agonist 5-HT1 F receptora, adminstrira se u opsegu od 0.05 mg/kg telesne mase do 100 mg/ kg telesne mase, kao što je opseg od 0.05 mg/ kg telesne mase do 20 mg/ kg telesne mase, kao što je 0.05 mg/ kg telesne mase do 0.1 mg/ kg telesne mase, ili kao što je 0.1 do 0.5 mg/ kg telesne mase, ili kao što je opseg 0.5 mg/ kg telesne mase do 10 mg/ kg telesne mase, kao što je, opseg od 0.5 mg/ kg telesne mase do 1 mg/ kg telesne mase, kao što je 1 mg/ kg telesne mase do 2 mg/ kg telesne mase, kao što je 2 mg/ kg telesne mase do 5 mg/ kg telesne mase, ili kao što je 5 mg/ kg telesne mase do 10 mg/ kg telesne mase.
[0115]U jednom poželjnom obliku izvođenja predmetnog pronalaska, jedinična doza jedinjenja koje je ili a) kombinovani agonist 5-HT1 B, 5-HT1 D receptora i/ili 5-HT1 F receptora, ili b) selektivni agonist 5-HT1 D receptora, ili c) selektivni agonist 5-HT1 F receptora, nalazi se u opsegu od 0.05 mg/ kg telesne mase do 10 mg/ kg telesne mase.
[0116]Saglasno predmetnom pronalasku, jedinjenje koje je kombinovani agonist 5-HT1 B, 5-HT1 D i/ili 5-HT1 F receptora, može imati različiti afinitet i/ili efikasnost aktivacije za različite 5-HT1 receptore. Dakle, kada se primeni neka određena doza ovih jedinjenja, moguće je stimulisati 5-HT1 receptore do izvesne mere, usled efikasnije aktivacije jednog tipa 5-HT1 receptora od drugog tipa 5-HT1 receptora. Na primer, neke doze jedinjenja mogu da izazovu odgovore samo jednog tipa 5-HT1 receptora, dok druge doze jedinjenja mogu izazvati umereni odgovor jednog 5-HT receptora, i maksimalan odgovor ili minimalni odgovor drugog tipa 5-HT1 receptora. Jedan postupak merenja nivoa aktivacije receptora je merenje reakcije na određene doze u odnosu na maksimalan odgovor (Emax).
[0117]U jednom obliku izvođenja predmetnog pronalaska, jedinjenje se primenjuje u dozama, naznačeno time da ta doza izaziva aktivaciju 5-HT1 D receptora, koja je veća od aktivacije 5-HT1 B receptora. Dakle, mereni odgovor 5-HT1 B receptora u odnosu na 5-HT1 D receptor može se kretati u rasponu od 1% do 99% odgovora 5-HT1 D receptora, kao što je opseg od 1% do 15%, kao što je 1% do 10%, ili kao što je 10%> do 15%, ili kao što je opseg 15% do 35%, kao što je 15%> do 25%, ili kao što je 25% do 35%, ili kao što je opseg 35% do 55%, kao što je 35% do 45%, ili kao što je 45% do 55%, ili kao što je opseg 55% do 75%, kao što je 55% do 65%, ili kao što je 65% do 75%, ili kao što je opseg 95% do 99%, kao što je 95% do 97%, ili kao što je 97% do 98%, ili kao što je 98% do 99%.
[0118]Predmetna prijava se odnosi na doziranje agonista 5-HT1A receptora, koji se primenjuju u dozama od of 0.5 mg/dan do 100 mg/dan, kao što je 0.5 mg/dan do 1 mg/dan, kao što je 1 mg/dan do 2 mg/dan, kao što je 2 mg/dan do 5 mg/dan, ili kao što je 5 mg/dan do 10 mg/dan, ili kao što je 5 mg/dan do 10 mg/dan, ili kao što je 10 mg/dan do 20 mg/dan, ili kao što je 20 mg/dan do 30 mg/dan, ili kao što je 30 mg/dan do 40 mg/dan, ili kao što je 40 mg/dan do 50 mg/dan, ili kao što je 40 mg/dan do 60 mg/dan, ili kao što je 60 mg/dan do 70 mg/dan, ili kao što je 70 mg/dan do 80 mg/dan, ili kao što je 80 mg/dan do 90 mg/dan, ili kao što je 90 mg/dan do 95 mg/dan, ili kao što je 95 mg/dan do 98 mg/dan, ili kao što je 98 mg/dan do 100 mg/dan.
[0119]Agonist 5-HT1 A receptora saglasno predmetnom pronalasku, može se primeniti u dozama u opsegu od 0.05 mg/dan do 500 mg/dan, kao što je 0.05 mg/dan do 0.1 mg/dan, kao što je 0.1 mg/dan do 0.5 mg/dan, poželjno u opsegu od 0.5 mg/dan do 100 mg/dan, i još poželjnije u opsegu 0.5 mg/dan do 30 mg/dan, kao što je 0.5 mg/dan do 1 mg/dan, ili kao što je 1 mg/dan do 2 mg/dan, ili kao što je 2 mg/dan do 5 mg/dan, ili kao što je 5 mg/dan do 10 mg/dan, ili kao što je 10 mg/dan do 15 mg/dan, ili kao što je 15 mg/dan do 20 mg/dan, ili kao što je 20 mg/dan do 30 mg/dan.
[0120] U poželjnom obliku izvođenja predmetnog pronalaska, pojedinačna doza agoniste 5-HT1A receptora je u opsegu od 0.5 do 100 mg/dan i još poželjnije, u dozama od 0.5 do 30 mg/dan.
[0121] U poželjnom obliku izvođenja predmetnog pronalaska, agonist 5-HT1 A receptora se administrira u dozama od 0.5 mg/dan do 100 mg/dan i jedinjenje je kombinovani agonist dva ili više 5-HT1 B, 5-HT1 D i 5-HT1 F receptora, ili selektivni agonist 5-HT1 D receptora ili selektivni agonist 5-HT1 F receptora i adminstrira se u dozama od 0.1 mg/dan do 60 mg/dan, još poželjnije agonist 5-HT1 A receptora se administrira u dozama od 0.5 mg/dan do 30 mg/dan i jedinjenje je kombinovani agonist dva ili više 5-HT1 B, 5-HT1 D i 5-HT1 F receptora, ili selektivni agonist 5-HT1 D receptora, ili selektivni agonist 5-HT1 F receptora i administrira se u dozama od 0.1 mg/dan do 10 mg/dan.
[0122] U narednom poželjnom obliku izvođenja predmetnog pronalaska, buspiron se administrira u dozama od 0.5 mg/dan do 100 mg/dan i zolmitriptan se administrira u dozama od 0.5 mg/dan do 60 mg/dan, i poželjnije, buspiron se administrira u dozama od 0.5 do 30 mg/ dan i zolmitriptan se administrira u dozama od 0.5 do 10 mg/dan.
[0123] U jednom obliku izvođenja predmetnog pronalaska, pojedinačna doza agoniste 5-HT1A receptora može biti u opsegu od 0.05 mg/kg telesne mase do 100 mg/ kg telesne mase, kao što je opseg od 0.05 mg/ kg telesne mase do 20 mg/ kg telesne mase, kao što je 0.05 mg/ kg telesne mase do 0.1 mg/ kg telesne mase, ili kao što je 0.1 do 0.5 mg/ kg telesne mase, ili kao što je opseg 0.5 mg/ kg telesne mase do 10 mg/ kg telesne mase, kao što je 0.5 mg/ kg telesne mase do 1 mg/ kg telesne mase, kao što je 1 mg/ kg telesne mase do 2mg/ kg telesne mase, kao što je 2 mg/ kg telesne mase do 5 mg/ kg telesne mase, ili kao što je 5 mg/ kg telesne mase do 10 mg/ kg telesne mase.
[0124] U poželjnom obliku izvođenja, pojedinačna doza agoniste 5-HT1 A receptora je u opsegu od 0.05 mg/ kg telesne mase do 10 mg/ kg telesne mase.
Drugi aktivni sastojak
[0125]Jedinjenja ili farmaceutske kompozicije za primenu saglasno predmetnom pronalasku mogu biti se kombinovati sa ili same sadržati jedan ili više drugih aktivnih sastojaka, koji se definišu kao druga terapeutska jedinjenja ili njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati. U jednom naročito poželjnom obliku izvođenja predmetnog pronalaska, drugim aktivnim sastojkom smatra se agonist 5-HT1A receptora.
[0126]Drugi aktivni sastojak saglasno predmetnom pronalasku može biti jedan ili više agenasa izabranih iz grupe agenasa koji povećavaju koncentraciju dopamina u sinaptičkoj pukotini, dopamin, L-DOPA ili agonisti dopaminskog receptora ili njihovi derivati. Stoga, saglasno predmetnom pronalasku drugi aktivni sastojak uključuje agoniste DA receptora, kao što su bromokriptin, pergolid, pramipeksol, ropinirol, piribedil, kabergolin, apomorfin, lizurid, i njihove derivate.
[0127]Drugi aktivni sastojci mogu dalje biti izabrani iz grupe jedinjenja koja ublažavaju simptome PD ili koji se koriste u terapiji PD, kao što su periferni inhibitori prevođenja L-DOPA (ili drugih domapinskih pro-lekova) u dopamin, na primer, inhibitor dekarboksilaze, kao što je karbidopa ili benserazid, ili antagonist NMDA receptora, kao što je, na primer, amatidin (Svmmetrel), inhibitori katehol-O-metil transferaze (COMT), kao što su, na primer, tolkapon i entakapon, inhibitori MAO-B (monoamin-oksidaza B), kao što su selegilin i rasagilin, modulatori serotoninskih receptora, agonistiK-opioidnih receptora, kao što su, na primer, TRK-820 ((E)-N-[17-ciklopropilmetil)-4, 5a-epoksi-3, 14-dihidroksimorfinan-6(3-il]-3-(furan-3-il)-N-metilprop-2-enamid-monohidrohlorid), modulatori GABA receptora, modulatori kanala za kalij um na nervnin ćelijama, kao što su, na primer, flupirtin i retigabin i modulatori glutamatnih receptora.
[0128]U poželjnom obliku izvođenja predmetnog pronalaska, drugi aktivni sastojak je pro-lek dopamina, kao što je L-DOPA ili neki njegov farmaceutski prihvatljiv derivat. Stoga u jednom poželjnom obliku izvođenja predmetnog pronalaska, L-DOPA se primenjuje zajedno sa agonistima 5-HT1 B i 5-HT1 D receptora izabranim iz grupe koju čine zolmitriptan i frovatriptana ili njihovog farmaceutski prihvatljiv derivat, dok se agonist 5-HT1 A receptora bira između buspirona, tandospirona ili gepirona ili nekog njihovog farmaceutski prihvatljivog derivata. Još je poželjnije da se L-DOPA primenjuje zajedno sa zolmitriptanom i buspironom ili nekim njihovim farmaceutski prihvatljivim derivatom.
[0129]U jednom obliku izvođenja predmetnog pronalaska, jedinjenja ili farmaceutske kompozicije mogu se kombinovati sa jednim ili više drugih aktivnih sastojaka. Dva druga aktivna sastojka mogu biti L-DOPA i inhibitor dekarboksilaze. Stoga u jednom obliku izvođenja predmetnog pronalaska, dva ili više drugih aktivnih sastojaka obuhvata L-DOPA i karbidopa, ili L-DOPA i benserazid.
[0130] U narednom obliku izvođenja, dva druga aktivna sastojka su L-DOPA i inhibitor COMT, naznačeno time daje inhibitor COMT ili tolkapon ili entakapon.
[0131] Saglasno predmetnom pronalasku drugi aktivni sastojci mogu biti uključeni u istu formulaciju, kao što su na primer, formulacije sa L-DOPA/benserazidom, kao što su sinemet, parkopa, madopar, ili formulacije sa L-DOPA/COMT inhibitorom, kao što je na primer, stalevo.
Terapijski postupci
[0132] Predmetni pronalazak obelodanjuje terapijske postupke za tretman, prevenciju ili ublažavanje poremećaja motorike koji su prethodno pomenuti. Postupci saglasno predmetnom pronalasku uključuju jedan ili više koraka administracije efektivne količine farmaceutske kompozicije ili jedinjenja obolelom pojedincu. Koraci primene mogu biti simultani, sekvencijalni ili separatni.
[0133] U poželjnom terapijskom postupku saglasno predmetnom pronalasku, jedinjenje ili farmaceutska kompozicija uključuje zolmitriptan, frovatriptan, eletriptan ili COL144 ili neki njihov farmaceutski prihvatljiv derivat, poželjnije jedinjenje ili farmaceutska kompozicija uključuju zolmitriptan ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat.
[0134] Terapijski postupci saglasno predmetnom pronalasku mogu obuhvatiti jedan ili više koraka primene jednog ili više drugih aktivnih sastojaka, kao što je opisano.
[0135] U jednom konkretnom obliku izvođenja predmetnog pronalaska, farmaceutska kompozicija ili jedinjenje, kao što je prethodno opisano, administrira se istovremeno, sekvencijalno ili odvojeno u kombinaciji sa efektivnom količinom agoniste 5-HT1A receptora.
[0136] U jednom poželjnom obliku izvođenja predmetnog pronalaska, farmaceutska kompozicija ili jedinjenje, kao što je prethodno opisano, administrira se istovremeno, sekvencijalno ili odvojeno u kombinaciji sa efektivnom količinom agoniste 5-HT1A receptora izabranog iz grupe koju čine alnespiron, binospiron, buspiron, gepiron, ipsapiron, perospiron, tandospiron, befiradol, repinotan, piklozotan, osemozotan, flesinoksan, flibanserin i sarizotan i njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati.
[0137] U jednom poželjnijem obliku izvođenja predmetnog pronalaska, u terapijskom postupku se koriste buspiron, tandospiron ili gepiron ili njihovi derivati.
[0138]U najpoželjnijem obliku izvođenja predmetnog pronalaska, agonist 5-HT1 A receptora je buspiron ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat.
[0139]Stoga u najpoželjnijem terapijskom postupku saglasno predmetnom pronalasku, jedinjenje ili farmaceutska kompozicija uključuje zolmitriptan ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat dok je agonist 5-HT1 A receptora buspiron, ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat.
[0140]U postupcima predmetnog pronalaska, jedinjenje ili farmaceustka kompozicija saglasno pronalasku mogu se primeniti samostalno ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih aktivnih sastojaka, bilo istovremeno ili sekvencijalno, u bilo kom poželjnom odnosu. Drugi aktivni sastojci mogu, na primer, biti jedinjenja koja se koriste u terapiji ili prevenciji Parksinsonove bolesti ili simptoma i komplikacija povezanih sa Parkinsonovom bolešću.
[0141]Terapijski postupci saglasno predmetnom pronalasku obuhvataju korak, naznačen time da se farmaceutska kompozicija ili jedinjenje, kao što je ranije opisano, adminstrira simultano, sekvencijalno ili odvojeno u kombinaciji sa jednim ili više drugih aktivnih sastojaka, kao što je opisano.
[0142]U poželjnom obliku izvođenja predmetnog pronalaska, drugi aktivni sastojak koji se koristi u terapijskom postupku saglasno pronalasku je neki pro-lek dopamina, kao što je L-DOPA.
[0143]Stoga u jednom poželjnom obliku izvođenja, drugi aktivni sastojak, L-DOPA, koristi se zajedno sa kombinovanim agonistom 5-HT1 B i 5-HT1 D receptora, izabranim iz grupe zolmitriptan i frovatriptan ili sa njihovim farmaceutski prihvatljivim derivatima, i agonistom 5-HT1 A receptora, izabranim između buspirona, tandospirona ili gepirona ili njihovog farmaceutski prihvatljivog derivata. Još je poželjnije da se L-DOPA koristi zajedno sa zolmitriptanom i buspironom ili nekim farmaceutski prihvatljivim derivatom tih jedinjenja.
[0144]U terapijskim postupcima saglasno pronalasku, jedinjenja ili farmaceutske kompozicija, kao što je ovde opisano, administriraju se u dozama koje su ranije pomenute.
[0145]Takođe, u terapijskim postupcima saglasno predmetnom pronalasku, agonist 5-HT1A receptora se primenjuje u dozama kao što je već opisano.
[0146]Adminsitracija jedinjenja, farmaceutskih kompozicija i drugih aktivnih sastojaka, saglasno predmetnom pronalasku, pojedincu može se izvesti u različitim vremenskim tačkama tretmana. Tretman se može izvesti tokom jednog neprekinutog perioda ili isprekidano, sa periodima tokom koji se adminsitracij a jednog ili više jedinjenja ili farmaceutskih kompozicija i drugih aktivnih sastojaka saglasno predmetnom pronalasku, prekida, smanjuje ili menja. Periodi tretmana ili ne-terapijski periodi mogu varirati u trajanju, i mogu biti od jednog dana 1 do 60 dana, kao što je 1 do 3 dana, 3 do 6 dana, 6 do 8 dana, 8 do 14 dana, 14 do 21 dana, 21 do 30 dana, 30 do 42 dana, 42 do 49 dana ili 49 do 60 dana.
Komplet
[0147] Predmetni pronalazak obezbeđuje komplet koji se može primeniti u terapiji poremećaja motorike, kao što je ovde opisano.
[0148] Komplet saglasno predmetnom pronalasku uključuje jednu ili više farmaceutskih kompozicija ili jedinjenja, kao što je prethodno definisano, za primenu u terapiji, prevenciji ili ublažavanju poremećaja motorike. Kompleti saglasno predmetnom pronalasku omogućavaju istovremenu, sekvencijalnu ili odvojenu adminstraciju farmaceutskih kompozicija, jedinjenja ili drugih aktivinih sastojaka, kao što je prethodno opisano.
[0149] U jednom obliku izvođenja predmetnog pronalaska, komplet uključuje jedan ili više drugih aktivnih sastojaka, kao što je opisano.
[0150] U poželjnom obliku izvođenja predmetnog pronalaska, komplet uključuje agonistu 5-HT1A receptora, kao što je na primer, alnespiron, binospiron, buspiron, gepiron, ipsapiron, perospiron, tandospiron, befiradol, repinotan piklozotan, osemozotan, flesinoksan, flibanserin i sarizotan i njihove derivate.
[0151] U naročito poželjnom obliku izvođenja predmetnog pronalaska, komplet uključuje buspiron, tandospiron ili gepiron ili njihove derivate.
[0152] U najpoželjnijem obliku izvođenja predmetnog pronalaska, jedinjenje ili farmaceutska kompozicija uključuje ili farmaceutski prihvatljiv derivat zolmitriptana, dok je agonist 5-HT1 A receptora, buspiron ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat.
[0153] U poželjnom obliku izvođenja predmetnog pronalaska, drugi aktivni sastojak obuhvaćen kompletom iz predmetnog pronalaska, jeste pro-lek dopamina, kao što je L-DOPA.
[0154] Stoga u jednom poželjnom obliku izvođenja, komplet uključuje kombinovanog agonistu 5-HT1 B i 5-HT1 D receptora, koji je izabran između zolmitriptana i frovatriptana ili njihovog farmaceutski prihvatljivog derivata, i može dodatno uključiti nekog agonistu 5-HT1 A receptora, izabranog između buspirona, tandospirona ili gepirona ili farmaceutski prihvatljivog derivata ovih jedinjenja, dok je drugi aktivni sastojak L-DOPA ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat.
Postupak pripreme
[0155] Predmetni pronalazak obelodanjuje postupak pripreme farmaceutskih kompozicija, koje su ovde opisane.
[0156] Postupak pripreme saglasno predmetnom pronalasku može da uključi najmanje jedan korak, naznačen time da se a) kombinovani agonist 5-HT1 B, 5-HT1D i/ili 5-HT1 F receptora, ili selektivni agonist 5-HT1 D receptora ili selektivni agonist 5-HT1 F receptora, meša sa b) agonistom 5-HT1 A receptora, kako bi se proizvela kompozicija koja uključuje jedan ili više c) selektivnih agonista 5-HT1 A receptora i d) kombinovanog agonistu 5-HT1 B, 5-HT1 D i/ili 5-HT1 F ili selektivnog agonistu 5-HT1 F receptora.
[0157] Postupci pripreme saglasno predmetnom pronalasku mogu dalje uključiti korak, naznačen time da se jedinjenja za pripremu formulacija, koja su ranije opisana, dodaju u smešu jednog ili više a) selektivnih agonista 5-HT1 A receptora i jednog ili više b) jedinjenja koja su kombinovani agonisti 5-HT1 B, 5-HT1 D i/ili 5-HT1F, ili selektivnog agoniste 5-HT1 D ili selektivnog agoniste 5-HT1 F receptora.
[0158] Postupak pripreme saglasno predmetnom pronalasku može uključiti najmanje jedan korak naznačen time da se a) kombinovani agonist 5-HT1 B, 5-HT1 D i/ili 5-HT1F receptora, ili selektivni agonist 5-HT1 D receptora ili selektivni agonist 5-HT1 F receptora, meša sa b) agonistom 5-HT1 A receptora, kako bi se proizvela kompozicija koja sadrži jednog ili više c) parcijalnih ili selektivnih agonista 5-HT1 A receptora, i d) kombinovanog agonistu 5-HT1 B, 5-HT1 D i/ili 5-HT1 F receptora, ili selektivnog agonistu 5-HT1 F receptora ili selektivnog agonistu 5-HT1 F receptora.
[0159] Postupak pripreme predmetnog pronalaska može dalje da uključi korak, naznačen time da se jedinjenja za formulaciju, koja su prethodno spomenuta, dodaju u smešu jednog ili više a) parcijalnih ili selektivnih agonista 5-HT1 A receptora i jednog ili više b) jedinjenja koja su kombinovani agonisti 5-HT1 B, 5-HT1 D i/ili 5-HT1 F receptora ili selektivni agonist 5-HT1 D receptora ili selektivni agonist 5-HT1 F receptora.
[0160] U jednom poželjnom obliku izvođenja predmetnog pronalaska, postupak pripreme saglasno predmetnom pronalasku može uključiti najmanje jedan korak naznačen time da se a) jedan ili više kombinovanih agonista 5-HT1 B, 5-HT1 D i/ili 5-HT1 F receptora, izabranih iz grupe zolmitriptan, rizatriptan, naratriptan i frovatriptan, meša sa b) jednim ili više agonista 5-HT1 A receptora, izabranih iz grupe buspiron, tandospiron ili gepiron, kako bi se proizvela kompozicija koja uključuje jedan ili više kombinovanih agonista 5-HT1 B, 5-HT1 D i/ili 5-HT1 F receptora ijedan ili više agonista 5-HT1 A receptora.
[0161]U jednom poželjnijem obliku izvođenja predmetnog pronalaska, postupak pripreme saglasno predmetnom pronalasku može uključiti najmanje jedan korak naznačen time da se a) zolmitriptan meša sa kompozicijom koja uključuje b) buspiron, kako bi se proizvela kompozicija koja uključuje i zolmitriptan i buspiron.
Putevi administracije
[0162]Poznato je da put administracije zavisi od opšteg stanja i uzrasta subjekta koji se tretira, prirode stanja koje se tretira, lokacije tkiva koje se tretira u organizmu i izabranog aktivnog sastojka.
[0163]U jednom obliku izvođenja predmetnog pronalaska, put primene omogućava agensu da prođe kroz krvno-moždanu barijeru.
Sistemski tretman
[0164]Sistemski tretman saglasno predmetnom pronalasku je način primene koji obezbeđuje uvođenje agensa u krvotok i prosleđivanje do konačne željene destinacije, gde će agens ostvariti svoj efekat.
[0165]Načini primene obuhvataju sve pogodne puteve primene, kao što su enteralni put, oralni put, rektalni, nazalni, pulmonalni, bukalni, sublingvalni, transdermalni, intracisternalni, intraperotonealni i parenteralni (uključujući, subkutani, intramuskularni, intratekalni, intravenski i intradermaln) put, iako je oralni put najpoželjniji.
[0166]Odgovarajuće dozne forme za primenu mogu biti pripremljene konvencionalnim postupcima.
Oralna administracija
[0167]Oralna administracija se normalno primenjuje za enteralnu isporuku leka, naznačeno time da se agens isporučuje kroz crevnu mukozu.
[0168]U poželjnom obliku izvođenja predmetnog pronalaska, jedinjenja i farmaceutske kompozicije, koje su ovde opisane, administriraju se oralnim putem.
Parenteralna administracija
[0169]Parenteralna administracija podrazumeva svaki put primene koji se ne odvija preko oralnog/crevnog puta, čime medikament izbegava prvu liniju razgradnje u jetri. Saglasno tome, parenteralna adminstracija obuhvata svaki tip injektovanja i infuzije, na primer, bolus injekcije ili kontinualne infuzije, kao stoje intravenska primena, intramuskularna primena, subkutana primena. Uz to, parenteralna adminstracija obuhvata inhalaciju i površinsku primenu.
[0170] Saglasno tome, agens se može primeniti površinski, tako da prođe kroz mukozne membrane životinje kod koje se biološki aktivna supstanca primenjuje, na primer, preko sluzokože nosa, vagine, oka, usta, genitalnog trakta, pluća, gastrointestinalnog trakta, ili rektuma, poželjno preko mukoze nosa ili usta, i saglasno tome parenteralna adiministracija može obuhvatiti bukalnu, sublingvalnu, nazalnu, rektalnu vaginalnu i intraperitonealnu adiministraciju, kao i pulmonalnu i bronhijalnu administraciju ihalacijom ili instalacijom. Takođe, agens se može primeniti površinski preko kože.
[0171] Načelno su poželjne subkutana i intramuskularna forma parenteralne primene.
Lokalni tretman
[0172] Agens saglasno predmetnom pronalasku može se primeniti za lokalni tretman, to jest, direktno se uvesti na mesto(a) delovanja, kao što će kasnije biti opisano.
[0173] Saglasno tome, agens se može aplicirati direktno na kožu ili sluzokožu, ili se može injektovati u mesto delovanja, na primer, u obolelo tkivo ili u završnu arteriju koja vodi direktno u povređeno tkivo.
Farmaceutske formulacije
[0174] Agonisti 5-HT1 receptora ili njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati predmetnog pronalaska, mogu se primeniti samostalno ili u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačima ili ekscipijensima, u vidu pojedinačne ili višestruke doze. Farmaceutske kompozicije ili jedinjenja saglasno predmetnom pronalasku mogu se formulisati sa farmaceutski prihvatljivim nosačima ili rastvaračima, kao što su adjuvansi i ekscipijensi koji se koriste u konvencionalnim postupcima, kao što su oni opisani kod Remington: The Science and Practice of Pharmacv, 20th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 2000.
[0175] Farmaceutska kompozicija može se specifično formulisati za primenu nekim pogodnim putem primene, kao što su enteralni put, oralni put, rektalni, nazalni, pulmonalni, bukalni, sublingvalni, transdermalni, intracisternalni, intraperitonealni i parenteralni (uključujući subkutani, intramuskularni, intratekalni, intravenski i intradermalni) put primene, naznačeno time da je poželjan oralni put primene.
[0176] U poželjnom obliku izvođenja predmetnog pronalaska, farmaceutske kompozicije ili jedinjenja predmetnog pronalaska formulisana su za prolazak kroz krvno-moždanu barijeru.
[0177] Farmeceutske kompozicije za oralnu administraciju obuhvataju čvrste dozne forme, kao što su tvrde i meke kapsule, tablete, pastile, dražeje, pilule, lozenge, praškove i granule. Kada je to potrebno, one mogu biti pripremljene sa oblogom, kao što su enterične obloge ili se mogu formulisati tako da omoguće kontrolisano oslobađanje aktivnog sastojka, kao što su odloženo ili produženo oslobađanje, saglasno postupcima koji su poznati u stanju tehnike.
[0178] Tečne dozne forme za oralnu administraciju obuhvataju rastvore, emulzije, vodene ili uljane suspenzije, sirupe i eliksire.
[0179] Farmaceutske kompozicije za parenteralnu administraciju obuhvataju sterilne vodene i ne-vodene injektabilne rastvore, disperzije, suspenzije ili emulzije, kao i sterilne praškove koji se, pre upotrebe, mogu rekonstituisati u sterilne injektabilne rastvore ili disperzije. I depo formulacije za ubrizgavanje spadaju u domen predmetnog pronalaska.
[0180] Ostale pogodne forme za administraciju obuhvataju supozitorije, sprejeve, meleme, kreme, gelove, rastvore za inhalaciju, dermalne flastere, implante i drugo.
[0181] Jedinjenje ili agonista 5-HT1 receptora za primenu saglasno predmetnom pronalasku načelno se koristi kao slobodna supstanca ili kao farmaceutski derivat, kao što je farmaceutski prihvatljiv estar ili kao njegova so. Primeri ovih drugih su: adicione soli kiselina jedinjenja koje ima slobodnu baznu funkcionalnu grupu i adicione soli baza jedinjenja koje imaju slobodnu kiselu funkcionalnu grupu. Izraz "farmaceutski prihvatljive soli" označava ne-toksične soli jedinjenja za primenu saglasno predmetnom pronalasku, gde su soli načelno dobijene u reakciji slobodne baze sa pogodnom organskom ili neorganskom kiselinom ili u reakciji kiseline sa pogodnom organskom ili neorganskom bazom. Kada jedinjenje za primenu saglasno predmetnom pronalasku sadrži slobodnu baznu grupu, takve soli se dobijaju na konvencionalan način, tretiranjem rastvora ili suspenzije jedinjenja hemijskim ekvivalentom farmaceutski prihvatljive kiseline. Kada jedinjenje za primenu saglasno predmetnom pronalasku sadrži slobodnu kiselu funkcionalnu grupu, takve soli se dobijaju na konvencionalan način, tretiranjem rastvora ili suspenzije jedinjenja hemijskim ekvivalentom farmaceutski prihvatljive baze. Fiziološki prihvatljive soli jedinjenja sa hidroksilnom grupom obuhvataju nejonske forme jedinjenja u kombinaciji sa pogodnim katjonom, kao što je natrijumov ili amonijum jon. Ostale soli koje nisu farmaceutski prihvatljive takođe mogu biti korisne u pripremi jedinjenja za primenu saglasno predmetnom pronalasku, i one predstavljaju naredni aspekt pronalaska. Farmaceutski prihvatljive adicione soli kiselina obuhvataju, bez ograničenja, hlorovodoničnu, bromovodoničnu, jodovodoničnu, azotnu, sumpornu, bisulfatnu, fosfatnu kiselinu, fosfat, izocijanat, acetat, laktat, salicilat, citrat, tartrat, pantotenat, bitartat, askorbat, sukcinat, maleat, gentisinat, fumarat, glukonat, glukaronat, saharat, format, benzoat, glutamat, metan-sulfonat, etan-sulfonat, benzen-sulfonat, p-toluen-sulfonat i pamoat (to jest, 1,1'-metilene-bis-(2-hidroksi-3-naftoat)) soli.
[0182]U jednom specifičnom obliku izvođenja, jedinjenja predmetnog pronalaska koriste se kao adicione soli kiselina formirane sa mineralnim kiselinama, kao što su hlorovodonična i bromovodonična kiselina, posebno, hlorovodonična kiselina. Primer ovakve soli je buspiron hlorovodonik.
[0183]U jednom obliku izvođenja predmetnog pronalaska, agonist 5-HT1 receptora saglasno pronalasku, nalazi se u kristalnoj formi, na primer ko-kristalna forma ili hidrati kristalne forme.
[0184]Izraz "pro-lek" odnosi se na jedinjenje koje se uin vivouslovima lako transformiše u matično jedinjenje gornje formule, na primer, hidrolizom u krvi ili ćelijskim metabolizmom, kao što su na primer, ćelije bazalnih ganglija. Temeljna objašnjenja se mogu naći u T. Higuchi i V Stella, "Pro-drugs as Novel Deliverv Svstems," Vol. 14 of the A.C.S. Svmposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987. Primeri pro-lekova obuhvataju farmaceutski prihvatljive ne-toksične estre jedinjenja predmetnog pronalaska. Estri jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se dobiti primenom konvencionalnih postupaka "March's Advanced Organic Chemistrv, 5th Edition". M. B. Smith & J. March, John Wiley & Sons, 2001.
[0185]Za parenteralnu administraciju, rastvori jedinjenja za primenu saglasno predmetnom pronalasku u sterilnim vodenim rastvorima, mogu se pripremiti u vodenom rastvoru propilen glikola ili u susamovom ili kikiriki ulju. Vodeni rastvori se puferišu prema potrebi, a koncentracija se podešava na izotonični nivo pomoću fiizološkog rastvora ili glukoze. Vodeni rastvori su naročito pogodni za intravensku, intramuskularnu, subkutanu i intraperitonealnu administraciju. Mogu se primeniti sterilni vodeni medijumi koji se dobijaju primenom standardnih postupaka poznatih u stanju tehnike.
[0186]Pogodni farmaceutski nosači obuhvataju inertne čvrste rastvarače ili filere, sterilne vodene rastvore i različite organske rastvarače. Primeri čvrstih nosača su laktoza, gips u prahu, saharoza, ciklodekstrin, talk, želatin, agar, pektin, akacija, magnezijum stearat, stearinska kiselina i niži alkiletri celuloze. Primeri tečnih nosača su sirupi, kikiriki ulje, maslinovo ulje, fosfolipidi, masne kiseline, amini masnih kiselina, polioksietilen i voda. Osim toga, nosači i rastvarači obuhvataju sve materijale za odloženo oslobađanje poznate u stanju tehnike, kao što su gliceril-monostearat ili gliceril-distearat, samostalno ili u kombinaciji sa voskom. Farmaceutske kompozicije dobijene mešanjem jedinjenja saglasno pronalasku sa farmaceutski prihvatljivim nosačima, zatim se pripremaju u različitim doznim formama pogodnim za administraciju. Formulacije se konvencionalno mogu prezentovati u doznoj formi, postupcima poznatim u stanju farmacije.
[0187]Formulacije pogodne za oralnu administraciju mogu biti u formi diskretnih jedinica, kao što su kapsule ili tablete, koje sadrže definisanu količinu aktivnog sastojka i mogu sadržati pogodni ekscipijens.
[0188]Takođe, oralne formulacije mogu biti u formi praška ili granula, rastvora ili suspenzija u vodenom i ne-vodenom rastvoru, ili tečnih emulzija ulje-u-vodi ili voda-u-ulju.
[0189]Kompozicije namenjene za oralnu primenu mogu se pripremiti poznatim postupcima, i ove kompozicije mogu sadržati jedan ili više agenasa izabranih iz grupe koju sačinjavaju zaslađivači, arome, koloranti i konzervansi, kako bi se obezbedila farmaceutski prilagođena i jestiva preparacija. Tablete mogu sadržati aktivni(e) sastojak(e) u smeši sa ne-toksičnim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima koji su pogodni za proizvodnju tableta. Ovi ekscipijensi mogu na primer, biti: inertni rastvarači, kao što su kalcijum karbonat, natrijum karbonat, laktoza, kalcijum fosfat ili natrijum fosfat; granulirajući i dezintegrišući agensi, na primer, kukuruzni škrob ili alginična kiselina; vezujući agensi, kao što je na primer, škrob, želatin ili akacija; lubrikanti, kao što je na primer, magnezijum stearat, stearinska kiselina ili talk. Tablete mogu biti neobložene ili obložene tablete, dobijene postupcima poznatim u stanju tehnike, kako bi se odložila dezintegracija i apsorpcija u gastrointestinalnom traktu i tako obezbedilo odloženo delovanje tokom dužeg vremenskog perioda. Na primer, kao materijal za odloženo delovanje, mogu se primeniti gliceril-monostearat ili gliceril-distearat. Tablete mogu biti obložene primenom postupka opisanog u U.S. Patenti br. 4,356,108; 4,166,452; i 4,265,874, za dobijanje osmotskih terapeutskih tableta za kontrolisano oslobađanje.
[0190]Formulacije za oralnu primenu mogu se pripremiti u vidu tvrdih želatinskih kapsula, u kojima je aktivni sastojak smešan sa inertnim čvrstim rastvaračem, na primer, kalcijum karbonatom, kalcijum fosfatom ili kaolinom, ili u vidu mekih želatinskih kapsula, u kojima je aktivni sastojak pomešan sa vodom ili uljanim medijumom, na primer, kikiriki uljem, tečnim parafinom ili maslinovim uljem. Vodene suspenzije mogu sadržati jedinjenje za primenu saglasno predmetnom pronalasku, u smeši sa pogodnim ekscipijensima za proizvodnju vodenih suspenzija. Ekscipijensi mogu biti suspendujući agensi, na primer, natrijum-karboksimetil-celuloza, metil-celuloza, hidroksipropilmetil-celuloza, natrijum-alginat, polivinil-pirolidon, tragakant guma i guma akacije; kao dispergujuće agense i ovlaživače moguće je primeniti prirodne fosfatide, kao što je lecitin ili kondenzacione proizvode alkilen-oksida sa masnim kiselinama, na primer, poloksietilen-stearat, ili kondenzacione proizvode etilen-oksida sa dugolančanim alifatičnim alkoholima, na primer, heptadekaetilen-oksicetanol, ili kondenzacione proizvode etilen-oksida sa parcijalnim estrima dobijenim iz masnih kiselina i heksitola, kao što je polioksietilensorbitol-monooleat, ili kondenzacione proizvode etilen-oksida sa parcijalnim estrima nastalim od masnih kiselina i heksitol anhidrida, na primer, polietilen sorbitan monooleate. Vodene suspenzije mogu sadržati jedan ili nekoliko koloranata, aroma i zasladivača, kao što su saharoza ili saharin.
[0191] Uljane suspenzije mogu se formulisati suspendovanjem aktivnog sastojka u biljnom ulju, na primer, ulju kikirikija, maslinovom ulju, susamovom ulju, kokosovom ulju ili u nekom mineralnom ulju, kao što je tečni parafin. Uljane suspenzije mogu sadržati i agense za zgušnjavanje, kao što su, pčelinji vosak, tvrdi parafin ili cetil alkohol. Zaslađivači su agensi koji su ranije opisani, a arome se mogu dodati kako bi se dobio ukusan preparat za oralnu primenu. Ove kompozicije se mogu konzervirati dodavanjem anti-oksidanata, kao što je askorbinska kiselina.
[0192] Disperzioni praškovi i granule pogodne za pripremu vodenih suspenzija dodavanjem vode, obezbeđuju aktivno jedinjenje u smeši sa disperzionim agensima i ovlaživačima, suspendujućim agensima i jednim ili nekoliko konzervanasa. Primeri pogodnih disperzivnih agenasa ili ovlaživača i suspendujućih agenasa dati su u prethodnim primerima. Mogu biti prisutni i dodatni ekscipijensi, kao što su zaslađivači, arome i koloranti.
[0193] Farmaceutske kompozicije koje uključuju jedinjenja za primernu saglasno pronalasku, mogu biti u formi emulzija ulje-u-vodi. Uljana faza može biti biljno ulje, na primer, maslinovo ulje ili kikiriki ulje, ili neko mineralno ulje, na primer, tečni parafin, ili smeše navedenih ulja. Pogodni emulzifikatori mogu biti prirodne gume, na primer, guma akacije ili tragakant guma, prirodni fosfatidi, na primer, soja, lecitin i estri ili parcijalni estri dobijeni od masnih kiselina i heksitol anhidrida, na primer, sorbitan-monooleat, i kondenzacioni proizvodi parcijalnih estara sa etilen-oksidom, na primer, polioksietilensorbitan-monooleat. Emulzije mogu sadržati i zaslađivače i arome.
[0194] Sirupi i eliksiri mogu se formulisati sa zaslađivačima, na primer, glicerolom, propilen glikolom, sorbitolom ili saharozom. Ovakve formulacije mogu sadržati i lekovite supstance, konzervans ili aromu i boje. Farmaceutske kompozicije mogu biti u formi sterilnih vodenih rastvora za injekcije ili uljanih suspenzija. Ove suspenzije mogu se formulisati saglasno poznatim postupcima, primenom pogodnih prethodno opisanih disperzanata i ovlaživača i suspendujućih agenasa. Sterilni preparati za injektovanje mogu biti sterilni rastvori za injekcije ili suspenzije u ne-toksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču kao što je rastvor u 1,3-butandiola. Prihvatljivi nosači i rastvarači su voda, Ringerov rastvor i izotonični rastvor natrijum-hlorida. Takođe, kao rastvarači ili medijumi za suspenziju mogu se primeniti sterilna, fiksirana ulja. Za ove svrhe moguće je primeniti sva blago fiksirana ulja primenom sintetskih mono- i diglicerida. Uz to, u pripremi injektabilnih preparata moguće je primeniti i masne kiseline.
[0195] Kompozicije mogu biti u formi supozitorija za rektalnu primenu jedinjenja saglasno pronalasku. Jedinjenja se mogu dobiti mešanjem leka sa pogodnom ne-iritirajućim ekscipijensom, koji se na običnim temperaturama nalazi u čvrstom stanju, a u tečno stanje prelazi na rektalnoj temperaturi, te se na temperaturi u rektumu topi i oslobađa lek. Ovi materijali obuhvataju kakao-puter i polietilen-glikol.
[0196] Za bukalnu i sublingvalnu primenu, mogu se primeniti kreme, melemi, želei, rastvori suspenzija i td., koji sadrže jedinjenje saglasno pronalasku. U kontekstu predmetnog pronalaska, formulacije za bukalnu i sublingvalnu primenu obuhvataju sredstva za ispiranje usta i tečnost za ispiranje grla.
[0197] Jedinjenja za primenu saglasno pronalasku mogu se adminsitrirati u formi lipozomskog sistema, kao što su male unilamelarne vezikule, velike unilamelarne vezikule i multilamelarne vezikule. Lipozomi se mogu dobiti primenom fosfolipida, holesterola, stearilamina ili fosfatidilholina.
[0198] Neka jedinjenja za primenu saglasno pronalasku mogu biti vodeni rastvori ili uobičajenih organskih rastvarača. Ovakvi rastvori obuhvaćeni su domenom pronalaska.
[0199]Stoga, naredni oblik izvođenja predmetnog pronalaska obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja uključuje jedinjenje za primenu saglasno predmetnom pronalasku ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, rastvor ili prolek, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, ekscipijenasa ili razblaživača.
[0200]Ako se za oralnu administraciju koristi čvrsti nosač, preparat se može pripremiti u formi
tableta, tvrdih želatinskih kapsula, praška ili peleta, ili pastila i lozengi. Količina čvrstog nosača može da varira, a obično iznosi oko 25 mg do 1 g. Ako se koristi tečni nosač, preparat može biti u formi sirupa, emulzije, meke želatinske kapsule ili sterilne tečnosti za injekcije, kao što je vodena ili ne-vodena tečna suspenzija ili rastvor.
[0201]Tipična tableta, pripremljena na konvencionalan način, može sadržati:
Jezgro:
[0202]Kada je potrebno, farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje saglasno pronalasku, osim jedinjenja saglasno pronalasku, može da sadrži i drugu aktivnim supstancu, kao što su one ranije opisane.
[0203]Predmetni pronalazak obezbeđuje postupke za pripremu jedinjenja saglasno predmetnom pronalasku.
Primeri
[0204]Potencijal i efikasnost pronalaska može se odrediti primenom različitih farmakoloških procedura. Predmetni pronalazak se može dodatno ilustrovati narednim primerima, koji ne ograničavaju ni na koji način domen i zahteve predmetnog pronalaska.
Primer I
Određivanje stepena aktivacije serotoninskih 5-HT1A, 5-HT-l B, 5-HT1 D i 5-HT1 F receptora
[0205] Efikasnost jedinjenja saglasno pronalasku u aktivaciji serotoninskih receptora 5-HT1A, 5-HT1 B, 5-HT1 D i 5-HT1 F, određena je primenom [<35>S]-GTPyS eseja.
Preparat ćelijskih membrana
[0206] Esej je izveden na ćelijama koje eksprimiraju klonirane humane 5-HT1 A, 5-HT1B, 5-HT1 D, 5-HT1 E i 5-HT1 F receptore. Alikvot ćelija (zamrznutih na -70°C) je otopljen, resuspendovan u 50 mM Tris-HCl, pH 7.4, i centrifugiran na 39,800 xgtokom 10 min na 4 °C. Dobijeni talog je resuspendovan u 50 mM Tris-HCl, pH 7.4, inkubiran 10 min na 37 °C, i centrifugiran na 39,800 xg,10 min na 4 °C. Taloge je resuspendovan i centrifugiran još jednom, a završni talog je suspendovan u 4 mM MgC12, 160 mM NaCl, 0.267 mM EGTA, 67 mM Tris-HCl, pH 7.4 za [<35>S]-GTPgS vezujući esej.
Esej vezivanja
[0207] Postupak [<35>S]-GTPgS eseja koji se testira jačina vezivanja za 5-HT1A, 5-HT1 B, 5-HT1 D, 5-HT1 E ili 5-HT1 F receptore, adaptiran je na SPA radioligand vezujući esej( scintillation proximity assay).Inkubacija je izvršena u ukupnoj zapremini od 200 ml na pločama sa 96 bunarića. Rastvori [<35>S]-GTPyS i guanozin-50-difosphata (GDP) u radnom puferu (MgCb, NaCl, EGTA u Tris-HCl, pH 7.4; 50 ml), dodati su u 50 ml testiranog jedinjenja rastvorenog u vodi. Zatim su dodate kuglice WGA (aglutinin pšeničnih klica) (nabavljene kod Amersham Pharmacia Biotech Inc., Piscataway, NJ, USA) za SPA u radnom puferu (50 ml). Dodat je homogenat membrana (50 ml) ćelija koje eksprimiraju klonirane čovečje 5-HT1 A, 5-HT1 B, 5-HT1 D, 5-HT1 E ili 5-HT1 F receptore u test puferu, i ploče su pokrivene zaptivnom trakom (PerkinElmer Wallac, Inc., Gaithersburg, MD, USA) i stavljene na inkubaciju na sobnoj temperaturi tokom 2 h.
[0208] Finalne koncentracije MgCb, NaCl, EGTA, GDP, [<35>S]-GTPyS, i Tris-a su redom, 3 mM, 120 mM, 0.2 mM, 10 mM, 0.3 nM, i 50 mM. Ploče su centrifugirane na oko 200gtokom 10 min na sobnoj temperaturi. Količina [<35>S]-GTPyS vezanog za membrane, to jest u bliskoj vezi sa WGA SPA perlicama, određena je na brojaču Wallac MicroBeta® Trilux Scintillation Counter (PerkinElmer Wallac, Inc.).
Analiza podataka
[0209] Nelinearna regresiona analiza koncentracione krive (na osnovu koje su određene vrednosti EC50i Emax za stimulaciju [<35>S]-GTPyS vezivanja), izvršena je u GraphPad Prism softverskom paketu, primenom četvoroparametarske logističke jednačine. Vrednosti efikasnosti (Emax), određene nelinearnom regresionom analizom, za izabrana jedinjenja izražene su kao procenat [<35>S]-GTPyS vezivanja u odnosu na reakciju izazvanu primenom 10 mM agoniste (5-HT1A, 5-HT1 B, 5- HT1 E ili 5-HT1 F receptora ili 1 mM 5-HT agoniste 5-HT1 D receptora, koji su korišćeni kao standrad za svaku koncentracionu krivu).
Primer II
Procena 5-HT1 agonista u terapiji poremećaja motorike povezanih sa Parkinsonovom bolešću i LID.
6- OHDA model na pacovu
[0210] 6-OHDA (6-hidroksidopamin) je neurotoksin koji selektivno ubija dopaminske neurone i noradrenalinske neurone, dovodeći do smanjenja nivoa dopamina u mozgu. Administracija L-DOPA na unilateralnu stranu 6-OHDA-lediranih pacova indukuje poremećaj voljne motorike (AIM). Ovi poremećaji obuhvataju poremećaje aksijalnih mišića i oralne muskulature, koja napada samo ipsilateralnu stranu tela u odnosu na leziju. Pokazano je da su AIM modeli na pacovu korisni jer reaguju na brojne lekove za koje je pokazano da ublažavaju diskineziju (uključujući PD) kod ljudi.
[0211] 6-OHDA pacovski model koristan je za izučavanje drugih poremećaja motorike povezanih sa Parkinsonovom bolešću, kao što su akinezija i smanjenje motornih sposobnosti i koordinacije.
Test procedura:
[0212] Životinje: 90 eksperimentalno intaktnih životinja, mužjaka, Sprague-Dawley soja, telesne mase 200 do 250 g sa Shanghai SLAC Co. Ltd., smešteno je u laboratoriju najmanje 1 nedelju pre testiranja ponašanja. Pacovi su bili smešteni u grupe od n=2/kavezu. Životinje su imalead libitumpristup standardnoj hrani za glodare i vodi. Prostorije za smeštaj i testiranje su održavane na standardnim uslovima i bile se prostorno bliske. Prostorije za smeštaj životinja imale su 12-h svetlosni režim, sa uključivanjem svetala u 6:00 i stalnom temperaturom od 70° F/21 °C (opseg: 68-72° F/20-22 °C) i vlažnošću od 20-40%. Sobe za testiranje su održavane na temperaturi od 68-72° F i vlažnosti od 20-40%.
Operacija 6- OHDA lezije:
[0213]DA-denervacione lezije su nanesene unilateralnom injekcijom 6-OHDA u ushodni nigrostriatni put. Pacovi su anestezirani 40 mg/kg (i.p.) pentobarbital-natrijumom i pozicionirani su u stereotaksički ram. 6-OHDA je ubrizgan u desni ushodni DA snop, na sledećim koordinatama (u in mm) relativno u odnosu na bregmu i duralnu površinu: (1) pozicija zubarske bušilice -2.3, A =-4.4, L = 1.2, V = 7.8, (7.5 |ug 6-OHDA), (2) pozicija zubarske bušilice +3.4, A =-4.0, L = 0.8, V =8.0 mm (6 |ug 6-OHDA). Ubrizgavanje neurotoksina je sprovedeno pri protoku od 1 |Lil/min, a injekciona kanila je ostavljena na mestu 2-3 naredna minuta. Dve nedelje nakon operacije, životinje sa gotovo potpunim (>90%) lezijama su selektovane u rotacionom testu indukcije amfetaminom. Životinje su postavljene u plastične Perspex boce (30 cm u dijametru), a rotaciono ponašanje (puni okreti od 360°) registrovano je na automatskom rotometru, tokom 90 min nakon i.p. injekcije 2.5 mg/kg d-amfetamin-sulfata. Životinje koje su ispoljile 56 punih pokreta/min na stranu sa DA deficijencijom, uključene su u studiju. Životinje su podeljene u dve dobro uravnotežene podgrupe (na osnovu amfetamin-indukovane rotacije), koje su primile dnevni tretman, kao što je kasnije opisano.
Lekovi i režim tretmana
Tretman lekom:
[0214]L-DOPA metilestar (Sigma-Aldrich, Germanv) dat je u dozi od 6 mg/kg/dan, u kombinaciji sa 15 mg/kg/dan benserazid-HCl (Sigma-Aldrich, Germanv). Hronični tretman ovom dozom L-DOPA i benserazida trajao je 3 nedelje kod svih pacova kojima je nanešena lezija sa ciljem da indukuje postepeni razvoj poremećaja sličnog diskineziji. Nakon toga, pacovi koji nisu razvili diskineziju isključeni su iz eksperimenta, a pacovi sa kumulativnim AIM skorom >28 poena iz preko pet sesija testiranja (ozbiljnost diskinezije > ocene 2 i za aksijalni skor, pokrete udova i orolingvalni skor), držani su na istom režimu tretmana sa najmanje dve injekcije L-DOPA/benserazida nedeljno, kako bi se zadržali stabilni AIM skorovi. Izabrani pacovi su podeljeni u dve podgrupe od po 9-12 životinja, koje su uravnotežene prema AIM težini bolesti. Životinje su zatim tretirane lekom ili kombinacijom lekova, kao što će biti opisano.
Prevencija:
[0215]U izučavanju prevencije pacovi su tretirani L-DOPA metilestrom (6 mg/kg i.p. plus benserazid 15 mg/kg), u kombinaciji sa buspironom (0.5-10 mg/kg/dan) i zolmitriptanom (0.5 mg/kg/dan - 20 mg/kg/dan i.p.), koji su dati zajedno sa L-DOPA, tokom 3 nedelje. Na kraju tretmana (period tretmana 1), životinje su primile nisku dozu apomorfina (0.02 mg/kg, s.c), a zatim se testirane na apomorfinom indukovane AIM, sa ciljem da se utvrdi stanje senzitizacije DA receptora. Tretmani su nastavljeni tako da su životinje naredne dve nedelje (period tretmana 2) primale samo L-DOPA. Životinje su tretirane svakog dana i testirane svakog drugog dana na L-DOPA-indukovanu diskineziju, tokom eksperimentalnih perioda 1 i 2, a zatim su žrtvovane da bi se obavila HPLC analiza DA, serotonina i metabolita.
L- DOPA indukovani AIM i test za trijažu lekova
[0216]AIM ocenjivanje je sprovedeo u vidu "slepe" studije, u kojoj ocenjivači nisu bili svesni farmakološkog tretmana kojim su podvrgnuti pacovi. Da bi se kvantifikovala jačinat AIM, pacovi su pojedinačno ocenjivani, svakog 20. minuta tokom perioda od 20-180 min nakon ubrizgavanja L- DOPA. AIM se klasifikuje u četiri podtipa: (A) aksijalni AIM, odnosno, distonično, odnosno horeiformno savijanje tela i vrata na kontralateralnu stranu od lezije. U blagim slučajevima: lateralna fleksija vrata ili torzioni pokreti gornjeg dela tela prema kontralateralnoj strani. Sa ponovljenim injekcijama L-DOPA, ovaj pokret se razvija u sve izraženiju i kontinualnu distoniju sličnu aksijalnoj torziji.
(B) AIM ekstremiteta odnosno, grčeviti i/ili distonični pokreti prednjeg, kontralateralnog uda. U blažim slučajevima, hiperkinetički, grčeviti, isprekidani pokreti prednjeg
kontralateralnog ekstremiteta ili mali kružni pokreti prednjeg ekstremiteta, prema njušci i od nje. Sa pojačanjem diskinezije (što se obično dešava sa ponovljenom administracijom L-DOPA), povećava se amplituda ovih pokreta koji postaju mešano distonični i hiperkinetički. Distonični pokreti su izazvani neprekidnom ko-kontrakcijom mišića agonista/antagonista; kontrakcije su spore i teraju telesni segment u neprirodni položaj. Hiperkinetički pokreti su brzi i promenljive brzine i pravca. U nekim slučajevima prednji
ekstremitet ne ispoljava grčevite pokrete, već auzima trajan distoničan položaj, koji se takođe ocenjuje na osnovu trajanja ispoljavanja.
(C) orolingvalni AIM, odnosno, grčenje orofacijalnih mišića i serija besciljnih pokreta mišića mastikatora, sa kontralateralnim plaženjem jezika. Ovaj oblik diskinezije pogađa
facijalne mišiće, jezik i mišiće za žvakanje. Prepoznaje se na osnovu serije besciljnih pokreta mastikatora, praćenih otvaranjem vilice, lateralnom translokacijom vilice, grčenjem facijalnih mišića i kontralateralnim izbacivanjem jezika. U svom najjačem obliku, ovaj podtip diskinezije snažno pogađa sve navedene grupe mišića i može se zakomplikovati samonanošenjem ugriza kože prednjeg kontralateralnog ekstremiteta (to se lako prepoznaje na osnovu postojanja okruglih zona kože na kojoj nema krzna).
(D) Lokomotivne AIM, odnosno, povećana lokomocija na kontralateralnoj strani. Ovaj podtip AIM se detektuje na osnovu originalne pacovske AIM skale, iako je ustanovljeno da
lokomotorni AIM ne predstavlja specifičnu meru diskinezije, već da korelira sa pokretima savijanja na kontralateralnu stranu, u slučajevima unilateralne 6-OHDA lezije. Svaki od četiri podtipa ocenjuje se na osnovi skale od 0 do 4, gde 0 = označava odsustvo simptoma, 1 = prisustvo simptoma tokom manje od polovine vremena posmatranja, 2 = prisustvo
simptoma duže od polovine vremena posmatranja, 3 = kontinualno prisustvo simptoma koji se mogu umanjiti nekim spoljašnjim stimulusom, i 4 = kontinualno prisustvo koje se ne može suprimirati spoljašnjim stimulusom. Aksijalni, AIM udova i orolingvalni AIM mogu se modulisati na sličan način primenom svih testiranih supstanci. Iz tog razloga ocene ova tri AIM podtipa se sabiraju. Zbir lokomotornog, aksijalnog, udnog i orongvalnog skora ili aksijalne, udne i orolingvalne AIM ocene iz svakog testiranja koristi se u statističkoj analizi.
[0217] Rezultati trijažiranja lekova pokazuju da buspiron (1 mg/kg/dan, i.p.), u kombinaciji zolmitriptanom (1 mg/kg/dan i.p., ili 5 mg/kg/dan), značajno smanjuje L-DOPA-indukovanu diskineziju.
[0218] Ispod su dati brojevi testova čiji je cilj bio da se ispitaju sporedni efekti jedinjenja, kao što je smanjenje motornih sposobnosti. Kao što je ranije pomenuto, 6-OHDA-lezionirani pacovi mogu da se koriste kao model za druge poremećaje motorike povezane sa Parkinsonovom bolešću, kao što su bradikinezija, akinezija i smanjene motorne sposobnosti i koordinacije. Tretman sa L-DOPA pozitivno utiče na poremećaje motorike izazvane primenom 6-OHDA, kao što je sprečavanje ili umanjenje akinezije. Postoji interes da se ispita ima li kombinacija jedinjenja saglasno pronalasku neke negativne efekte, odnosno, da li umanjuje efekte L-DOPA u poboljšanju simptoma akinezije, umanjenih motornih sposobnosti ili koordinacije.
Rotarod test
[0219]Rotarod test je obavljen nakon primene L-DOPA i izučavanih doza buspirona i zolmitriptana ili nakon davanja L-DOPA i nosača, u istom unakrsnom dizajnu koji je već primenjen u sesijama ocenjivanja jačine AIM simptoma. Rotarod testom moguće je detektovati potencijalne štetne efekte izučavanih jedinjenja na motorno ponašanje pacova i na njihovu koordinaciju. Rotarod test se obavija primenom prethodno opisanih protokola (na pr., Dekundv i sar.: Behavioural Brain Research 179 (2007) 76-89). Ukratko, životinje se postavljaju u rotarod aparat sa ubrzavanjem, od početne brzine od 4 rotacije u minuti (rpm), uz postepeno, automatsko povećanje brzine do 40 rpm za vreme od 300 s. Životinje su pre otpočinjanja studije trijažiranja leka trenirane da postignu stabilni učinak u ovom testu. Trening se sastojao od tri sesije u tri uzastopna dana, a svaka sesija je obuhvatala dva odvojena test pokušaja. Između pojedinačnih sesija treniranja, životinje su dobile kratke "motivacione sesije", u kojima je brzina povećavana sa 4 na 14 rpm tokom samo 25 s. Životinja može da ostane na osovini celih 25 s u ovim niskobrzinskim pokušajima, što ispoljava pozitivan uticaj na životinju da učestvuje u ovom testiranju. Alertnost životinja tokom sesija je postignuta lupkanjem po repu nekoliko puta od strane eksperimentatora. Tokom eksperimenata testiranja leka, životinje su postavljane na osovinu u intervalima od 45-60 min nakon adminsitracije L-DOPA (odnosno, u trenucima kada centralni nivoi L-DOPA dostižu svoj maksimum). Učinak u rotarod testu se izražava kao ukupan broj sekundi provedenih na ubrzavajućoj osovini. Buspiron (1 mg/kg/dan, i.p.), u kombinaciji sa zolmitriptanom (1 mg/kg/dan i.p. ili 5 mg/kg/dan i.p.) ima samo ograničen efekat na učinak u ovom rotarod testu, kada se uporedi sa pacovima tretiranim samo davanjem L-DOPA (odnosno, učinak je sličan), što pokazuje da motorna sposobnost i koordinacija nisu značajno smanjenje kod pacova nakon administracije ovih jedinjenja i da u rotarod testu kombinacija buspirona (1 mg/kg/dan, i.p.) i zolmitriptana (1 mg/kg/dan i.p. ili 5 mg/kg/dan i.p.) ne umanjuje pozitivne učinke L-DOPA u poboljšanju motornih funkcija.
Test aktivnosti
[0220]Lokomotorna aktivnost je procenjena (3. dana tremana 1) u komorama za testiranje u otvorenom polju (open-field), koje su opremljene sistemom sa 16x16 infracrvenih snopova
(dimenzije 40.6 cm x 40.6 cm x 38.1 cm), pomoću Flex-Field softverskog sistema (San Diego Instruments, San Diego, CA). Životinje su habituirane jedan sat pre ubrizgavanja doze buspirona i zolmitriptana, nakon čega je započeto merenje.
Uticaji na Parkinsonovu bolest
Test koračanja:
[0221]Test koračanja (Schallert et al, 1992) je izveden kao što je opisano od strane Kirika i sar., 2001, uz male modifikacije. Ukratko, eksperimentator je držao pacova, fiksiranjem zadnjih ekstremiteta jednom rukom i prednjeg ekstremiteta koji se ne monitoriše, drugom rukom, a slobodna prednja šapa dodirivala je test površinu stola. Izbrojani su koraci, dok se pacov kretao bočno duž površine stola (90 cm u 5 s), unapred i unazad, za oba prednja ekstremiteta i uzet je u obzir prosečan broj koraka u oba smera. Učinak životinja u testu koračanja procenjen je tokom perioda tretmana 1 (nakon sesije treniranja i dostizanja stabilnog učinka), u grupi pacova tretiranih L-DOPA, buspironom i zolmitriptanom, i u grupi naivnih pacova, nakon primene L-DOPA, buspirona i zolmitriptana ili samo L-DOPA. Na dan kada je izvršeno testiranje (dan 5 perioda tretmana 1), životinje koje su tretirane L-DOPA, buspironom i zolmitriptanom i grupa netretiranih pacova, testirane su dva puta u bazalnim uslovima i dva puta, 60 min nakon primene lekova. Dobijene vrednosti su obrađene i predstavljene su prosečne vrednosti iz dve sesije za grupe tretirane i netretirane lekom. Rezultati pokazuju da buspiron (1 mg/kg/dan, i.p.), u kombinaciji sa zolmitriptanom (1 mg/kg/dan, i.p. ili 5 mg/kg/dan) (koji značajno smanjuju L-DOPA-indukovanu diskineziju), ne ispoljavaju značajne negativne uticaje na tretman L-DOPA u ovom modelu, kada se uporede životinje tretirane samo L-DOPA sa životinjama tretiranim davanjem L-DOPA i kombinacije buspirona i zolmitriptana. Stoga, kombinacija buspirona (1 mg/kg/dan, i.p.) i zolmitriptana (1 mg/kg/dan, i.p. ili 5 mg/kg/dan, i.p.) ne umanjuje sposobnost L-DOPA da poboljša motorne funkcije.
Tremorni pokreti vilice izazvani takrinom kod pacova mogu se koristiti kao eksperimentalni model
tremora u Parkinsonizmu
[0222]Procena tremornih pokreta vilice kod pacova izvršena je u komori od providnog pleksiglasa, dimenzija 27x 17.5X 17 cm, sa umreženim žičanim podom. Tremorni pokreti vilica opisuju se kao brze, vertikalne deflekcije donje vilice koje podsećaju na žvakanje, ali nisu izazvani specifičnim stimulusom. Svaka pojedinačna deflekcija vilice beleži se pomoću brojača sa mehaničkom rukom. Pokrete vilice registruje posmatrač koji je nije upoznat sa uslovima eksperimentalnog tretmana, a posmatrač je treniran da verno registruje pokrete sa međusobnim intervalom od jedne sekunde, tokom velikog broja pilot testova (r = 0.92; P < 0.05). Tremorni pokreti vilice su izazvani i.p. injekcijom 5.0 mg/ kg takrin-acetilholinesteraze, 10 min pre testiranja. Neposredno nakon injekcije takrina, pacovi su postavljeni u komoru za posmatranje kako bi se habituirali na komoru tokom 10-minutnog perioda. Kod pacova je neposredno uočen tremor vilica tokom 5-minutne sesije. Procenjen je efekat kombinovanog delovanja buspirona i zolmitriptana, 20 min pre takrina; n = 11) u takrinom-indukovanim tremornim pokretima vilice. Pacovi su testirani jednom nedeljno, tokom pet nedelja, tokom svetle faze dnevno/noćnog ciklusa. Tokom eksperimenta, pacovi su nasumično dobij ali tretmane. Broj tremornih pokreta vilice u grupi koja je tretirana nosačem nije se menjao tokom trajanja studije. Studija je pokazala da buspiron (1 mg/kg/dan, i.p.), zajedno sa zolmitriptanom (1 mg/kg/dan, i.p. ili 5 mg/kg/dan) (koji značajno smanjuju L-DOPA-indukovanu diskineziju), nema negativan uticaj na tretman L-DOPA u ovom modelu, kada se uporede pacovi koji su primili samo L-DOPA sa pacovima koji su primili L-DOPA i kombinaciju buspirona i zolmitriptana.
[0223] U zaključku, kombinacija buspirona (1 mg/kg/dan, i.p.) i zolmitriptana (1 mg/kg/dan i.p. ili 5 mg/kg/dan) ne izaziva značajno smanjenje motornih sposobnosti i koordinacije kod pacova u rotarod testu, testu koračanja i testu tremornih pokreta vilice, kao što je prethodno pokazano. Takođe, kombinacija buspirona (1 mg/kg/dan i.p.) i zolmitriptana (1 mg/kg/dan, i.p. ili 5 mg/kg/dan, i.p.) ne umanjuje pogodne efekte L-DOPA na motorne sposobnosti u modelu Parkinsonove bolesti. Ovi rezultati zajedno ukazuju da kombinacija buspirona i zolmitriptana u dozama koje smanjuju LID (L-DOPA indukovanu diskineziju) kod pojedinca, neće umanjiti sposobnost L-DOPA da redukuje simptome Parkinonove bolesti, kao što je akinezija.
Mikrodijalizain vivoi ponašanje
[0224] Administracija L-DOPA kod pacova sa unilateralno izazvanom 6-OHDA-lezijom indukuje nevoljne pokrete (AIM) i promene koncentracije neurotransmitera u mozgu. Primenom posebnih tehnologija moguće je izmeriti nivoe neurotransmitera (na primer, dopamina, gama-amino buterne kiseline (GABA), noradrenalina serotonina) u različitim regionima mozga pacova koji su prethodno tretirani 6-OHDA. Ovaj postupak omogućava direktno poređenje centralnog nivoa neurotransmitera i ponašanja, a to je postupak primenjen za određivanje mehanizma delovanja i efikasnosti jedinjenja predmetnog pronalaska.
[0225]Primena ovog postupka je pokazala da kombinacija buspirona (1 mg/kg/dan, i.p.) i zolmitriptana (1 mg/kg/dan, i.p. ili 5 mg/kg/dan) efikasno smanjuje centralni nivo dopmaina.
PET scanning
[0226]Nivoi neurotransmitera i neurotransmiterskih receptora u različitim regionima mozga životinja i ljudi može se odrediti primenom PET skeniranja. Ove procedure su veoma korisne u izučavanju nivoa dopamina i dopaminskih receptora kod zdravih i obolelih životinja i ljudi, kao i izučavanja efekata medicinskih tretmana u Parkinsonovoj bolesti. Ove procedure, takođe se mogu primeniti za predviđanje efekata onoga što je utvrđeno u studijama na životinjama, kod ljudi, a korisni su i za predviđanje efikasnosti kombinacije lekova predmetnog pronalaska. Uobičajeni marker koji se koristi u PET studijama nivoa dopamina kod dobrovoljaca, kod pacijenata koji boluju od Parkinsonove bolesti i u životinskim modelima jeste [uC]rakloprid. Rakloprid je ligand dopaminskih D2 i D3 receptora. Primenom PET skeniranja, ovaj marker omogućava detektovanje promena vanćelijskih nivoa dopamina, izazvanih tretmanom lekovima ili njihovom kombinacijom.
[0227]Eksperimentalna postavka za testiranje različitih doza buspirona (0.5 - 20 mg/dan, i.p.) u kombinaciji sa različitim dozama zolmitriptana (0.5 - 20 mg/dan, i.p.) pokazala je da buspiron (1 mg/kg/dan, i.p.) u kombinaciji sa zolmitriptanom (1 mg/kg/dan, i.p. ili 5 mg/kg/dan), značajno smanjuje centralne nivoe dopamina određene ovim postupkom.
Primer III
Tretman obolelih od poremećaja motorike
[0228]U narednom tekstu ilustrovani su primeri korišćenja jedinjenja kod pacijenata obolelih od
LID:
Žena starosti 69 godina, sa dijagnostikovanim PD6, lečena je šest godina od kombinacijom L-DOPA/karbidopa (300/75 mg u vidu tri podeljene doze). Kod ove žene pojavili se se nevoljni pokreti i dijagnostikovana je L-DOPA-indukovana diskinezija. Pacijentkinja je tretirana kombinacijom buspirona (20 mg) i zolmitriptana (2.5 mg), koja je adminstrirana oralno dva puta dnevno. Nakon 8 dana tretmana, simptomi diskinezije procenjeni su primenom narednih standardizovanih skala: Lang-Fahn Activities of Daily Living Dyskinesia scale, Clinical Global Impression, Unified Parkinson's Disease Rating Scales, kao i Abnormal Involuntarv Movement Scale (AIMS). Pacijentkinja je kontinualno primala buspironom i zolmitriptan, u dozama koje su prethodno pomenute.
[0229]Naredni tekst ilustruje primenu jedinjenja saglasno predmetnom pronalasku u terapiji pacijenta koji pati od atakinezije indukovane neurolepticima: Muškarac starosti 28 godina sa dijagnostikovanim shizofreniformnim poremećajem, razvio je simptome akatizije, 4 dana nakon započinjanja tretmana haloperidolom, u dozi od 10 mg/dan. Akatizija je ocenjena ocenom 4 (izražena forma), primenom standardizovane Barnes Akathisia Scale (BAS) skale. BAS je validirana, klinička skala koja se koristi za procenu težine akatizije indukovane lekovima. Pacijent je tretiran kombinacijom buspirona (20 mg) i zolmitriptana (2.5 mg), koja je administrirana oralno, dva puta dnevno. Nakon 14 dana tretmana, izvršeno je procenjivanje BAS skora kako bi se uočile promene u simptomima vezanim za akatiziju.
[0230]Naredni tekst ilustruje primenu jedinjenja saglasno predmetnom pronalasku u terapiji pacijenata koji pate od tardivne diskinezije izazvane neurolepticima.
[0231]Pacijentkinja starosti 19 godina sa 12 meseci dugom istorijom shizofrenije, razvila je bukolingvalnu mastikatornu tardivnu diskineziju (procenjena primenom skale Abnormal Involuntarv Movement Scale (AIMS)), nakon primanja risperidona, u dozi od 6 mg. Ova pacijentkinja je tretirana kombinacijom buspirona (20 mg) i frovatriptana (1 mg), koja je administrirana oralno, dva puta dnevno. Tri nedelje nakon započinjanja tretmana procenjen je napredak tardivne diskinezije.
Primer IV
Procena agonista 5-HT1 receptora, buspirona i zolmitriptana u terapiji poremećaja motorike
povezanih sa Parkinsonovom bolešću i LID
[0232]Predmetna studija opisuje procenu zolmitriptana i buspirona u pacovskom modelu 6-OHDA indukovane lezije, kao što je opisano u Primeru 11.
Procedura testiranja:
[0233]Životinje: 98 mužjaka pacova Sprague-Dawley soja (gajenih u lokalnom bloku, poreklom od SLAC Laboratory Animal Co. Ltd), starosti 9 nedelja i telesne mase 200 do 250 g, iz Shanghai SLAC Co. Ltd., pristiglo je u laboratoriju najmanje jednu nedelju pre testiranja ponašanja.
[0234]Pacovi se smešteni u grupama od n=2/kavezu. Životinje su imalead libitumpristup standardnoj hrani za pacove i vodi. Prostorije za smeštaj životinja i testiranje držane su na kontrolisanim uslovima temperature i vlažnosti, i u međusobnoj blizini. U prostorijama za smeštaj životinja vladali su 12-časovni uslovi svetlo-mrak, sa uključivanjem svetla u 6:00 i održavanjem temperaure od 70° F/21 °C (opseg: 68-72° F/20-22°C), i vlažnosti u opsegu od 20 - 40%. Prostorije za testiranje su držane na temperaturi od 68-72° F i na vlažnosti u opsegu od 20-40 %.
Opearcija 6-OHDA lezije:
[0235]Dopaminska (DA) denervacija izvršena je primenom unilateralne injekcije 6-OHDA u ushodni nigrostriatni put. Pacovi su anestezirani natrijum-pentobarbitalom, 40 mg/kg (i.p.) i postavljeni u stereotaksički ram. Izvršeno je ubrizgavanje 6-OHDA u desni ushodni DA snop, na sledećim koordinatama (u mm) u odnosu na bregmu i duralnu površinu: (1) pozicija zubarske bušilice -2.3, A =-4.4, L = 1.2, V = 7.8, (7.5 |ug 6-OHDA), (2) pozicija zubarske bušilice +3.4, A =-4.0, L = 0.8, V = 8.0 mm (6 |0,g 6-OHDA). Alternativno je načinjenja samo jedna injekcija u sledećim koordinatama: zubarska bušilica: - 3.3 mm, AP: -1.8 mm, ML: -2.0 mm, DV: -8.6 mm (18 |tig/6 ul 6-OHDA). Neurotoksin je ubrizgan sa brzinom protoka od 1 ul/min, a injekciona kanila je ostavljena na mestu naredna 2-3 minuta.
[0236] Nakon oporavka od operacije, selektovani su pacovi sa skoro potpunim (>90%) lezijama u apomorfin-indukovanom rotacionom testu. Apomorfin-HCl (Sigma) rastvoren u fiziološkom rastvoru i ubrizgan i.p. u dozi od 0.5 mg/kg, izazvao je kontralateralno savijanje, koje je smatrano rezultatom denervacijom izazvane hipersenzitivnosti DA receptora na ipsilateralnoj strani. Rotaciono ponašanje u reakciji na DA agoniste u velikoj meri korelira sa težinom izazvane lezije. Kvantifikacija rotacionog odgovora izvršena brojanjem okreta tokom 30 minuta. Pacovi sa rotacionim skorom od > 6 okreta/min odvojeni su za naredno testiranje. Životinje podeljene u dve uravnotežene grupe (prema rezultatima amfetaminskog rotacionog testa), primile su dnevni tretman, kao stoje kasnije opisano.
Lekovi i režim tretmana
[0237] Metilestar L-DOPA (Sigma, Cat No. D9628 Lot. No.030M1604V)) adminsitriran je u dozi od 6 mg/kg/dan, zajedno sa 15 mg/kg/dan benserazid-HCl. Hroničan tretman ovom dozom L-DOPA i benserazida ponavljanje 3 nedelje ili duže kod životinja sa potpunim lezijama, kako bi se indukovao postepeni razvoj pokreta sličnih diskineziji. Nakon toga, pacovi koji nisu razvili diskineziju isključeni su iz studije, dok su pacovi sa kumulativnim AIM skorom >28 poena iz više od pet sesija testiranja (ozbiljnost diskinezije<>>ocena 2, za aksijalne, udne, i orolingvalne skorove), primali tretman u režimu od dve injekcije L-DOPA/benserazida nedeljno, kako bi se održali stabilni AIM skorovi. Izabrani pacovi su podeljeni u dve grupe od po 9-12 životinja, a grupe su bile ujednačene u pogledu ozbiljnosti AIM. Životinje su zatim tretirane lekom i kombinacijom lekova, kao što je kasnije opisano.
L- DOPA indukovan AIM i test trijažiranja leka
[0238]Pacovi su testirani na AIM, kao šti je prethodno opisano u Primeru II, osim što je zbir lokomotornog (LO) ili aksijalnog (AX), udnog (LI), i orolingvalnog (OL) AIM skora po testiranju korišćen za statističke analize.
[0239]Efekti specifičnih doza kombinacije buspirona i zolmitriptana, procenjeni su na osnovu sledećih koraka:
Nosač: (fiziološki rastvor, i.p., 30 min pre L-DOPA, n = 6)
Buspiron (1 mg/kg, i.p., n = 6)
Zolmitriptan (nabavljen od Damas-beta, Cat. No. TSP76106 Lot. No. T4903TSP76106,10 mg/kg, i.p. n = 6)
Zolmitriptan (3 mg/kg, i.p.) + Buspiron (lmg/kg, i.p., n = 6)
Zolmitriptan (10 mg/kg, i.p.) + Buspiron (1 mg/kg, i.p., n = 6)
Zolmitriptan je dat 35 minuta pre L-DOPA, dok je buspiron dat 30 minuta pre L-DOPA.
[0240]Rezultati trijažiranja lekova prezentovani na Slici 1, pokazuju da buspirone (1 mg/kg/dan i.p.) u kombinaciji sa zolmitriptanom (3 mg/kg/dan i.p. ili 10 mg/kg/dan) značajno smanjuju L-DOPA-indukovanu diskineziju. Kada je primenjen sam, zolmitriptan (10 mg/kg/dan) nije smanjio AIM, dokje buspiron (1 mg/kg/dan i.p.) samo delimično smanjio AIM.
Primer V
[0241]Predmetna studija opisuje procenu zolmitriptana i buspirona u 6-OHDA pacovskom modelu, pomoću rotarot testiranja. U ovoj studiji, moguće je proceniti sedativne efekte i/ili efekte na motorne sposobnosti tretmana koji se sastoji od kombinacije jedinjenja saglasno pronalasku, u poređenju sa sediranim pacovima i pacovima koji su primili injekciju fiziološkog rastvora.
Rotarodtest
[0242]Rotarod testiranje može da posluži u detekciji potencijalnih štetnih efekata izučavanih jedinjenja na motorne sposobnosti i koordinaciju tretiranih životinja. Ukratko, životinje (30 SD mužjaka pacova (180-220g, gajenih u lokalnoj koloniji, poreklom iz SLAC Laboratorv Animal Co. Ltd; 9 nedelja starosti), trenirani su dva puta dnevno tokom perioda od 3 dana. Pacovi su postavljeni u rotarod aparat sa ubrzavanjem (Shanghai Jiliang, China), pri inicijalnoj brzini od 4 rotacije po minuti (rpm), uz postepeno i automatsko povećanje brzine na 40 rpm tokom 300 s. Trening se završavao ako bi životinja pala ili se čvrsto držala za spravu tokom dva uzastopna obrta. Registrovano je vreme koje je pacov proveo na rotarod aparatu. Vreme izdržavanja u poslednjoj sesiji treniranja uzeto je kao bazna linija. Pacovi su grupisani na osnovu nasumično distribuirane bazne linije.
[0243]Za sesiju testiranja četvrtog dana, pacovi su ocenjeni u Rotarod aparatu, uz ista podešavanja koja su ranije predstavljena, 30 minuta nakon primanja doze. Pacovi su tretirani na način koji je kasnije opisan. Doziranje i merenja na Rotarod aparatu su sprovedena od strane dva istraživača nezavisno. Pentobarbital (15mg/kg. i.p.) je korišćen kao pozitivna kontrola.
[0244]Podešavanja za testiranje jedinjenja:
Nosač: Fiziološki rastvor, i.p., 30 min pre testiranja, n = 10
Pozitivna kontrola: Pentobarbital 15 mg/kg, i.p. 30 min pre testiranja, n=10
[0245]Kombinacije:
Zolmitriptan 3 mg/kg, i.p. 5 min pre buspirona
Buspiron 1 mg/kg, i.p. 30 min pre testiranja, n = 10
[0246]Statistička analiza: Učinak u rotarod testu je izražen kao ukupan broj sekundi proveden na ubrzavajućoj osovini. Podaci su analizirani primenom jednovarijantog ANOVA testa i Tukey post-hoc testa.
Resultati:
[0247]Videti Sliku 2.
[0248]Buspiron (1 mg/kg/dan i.p.) u kombinaciji sa zolmitriptanom (3 mg/kg/dan i.p.) nije imao značajan uticaj na učinak u rotarod testu, u poređenju sa pacovima koji su tretirani nosačem, što ukazuje da primena ovih jedinjenja ne umanjuje značajno motorne sposobnosti i koordinaciju. Pentobarbital je, nasuprot tome, smanji vreme provedeno na rotarodu.
Primer VI
[0249]Predmetna studija opisuje procenu zolmitriptana i buspirona u 6-OHDA modelu na pacovu. Ovom studijom moguće je proceniti sedativni efekat tretmana, kombinacijom jedinjenja saglasno predmetnom pronalasku, kao i/ili njihov efekat na motorne sposobnosti u odnosu na sedirane pacove i pacove koji su primili samo injekcijd fiziološkog rastvora.
Test otvorenog polja
[0250]Test otvorenog polja korišćen je radi određivanja efekta leka na lokomotornu aktivnost. Pacovi su postavljeni u komore za testiranje (dimenzija 40 cm*40 cmx40 cm), 30 minuta nakon primanja doze. Nakon 15-minutne habituacije, lokomicija je registrovana i analizirana pomoću Enthovision Video Tracking Software (Noldus Information Technologv, Netherlands) narednih 60 minuta. Sva merenja lokomotorne aktivnosti učinjenja su tokom tamnog perioda, a zbog potrebe da se eliminišu svi olfaktorni stimulusi, ceo prostor je temeljno očišćen 70 % v/v etanolomo između susednih testova.
[0251]Grupna podešavanja za testiranje jedinjenja:
Nosač: Fiziološki rastvor, i.p., 30 minuta pre testa , n = 10
Pozitivna kontrola: Pentobarbital 15 mg/kg, i.p., 30 minuta pre testa, n = 10
[0252]Kombinacije:
Zolmitriptan 3 mg/kg, i.p. 5 min pre buspirona
Buspiron 1 mg/kg, i.p. 30 min pre testa, n = 10
[0253]Statistička analiza: Ukupna lokomotorna aktivnost je predstavljena kao ukupna pređena distanca (cm) i prosečna brzina (cm/s) tokom 60 minuta. Podaci su analizirani pomoću jednofaktorijalnog ANO VA testa i Tukey post-hoc testa. Lokomotorna aktivnost u šest vremenskih tačaka izražena je kao pređena distanca (cm) i prosečna brzina (cm/s), svakih 10 minuta. Podaci su analizirani pomoću jednofaktorijalnog ANO VA testa i Tukey post-hoc testa u svakoj vremenskoj tački.
Resultati:
[0254]Videti Sliku 3.
[0255]Tretman kombinacijom buspirona (1 mg/kg/dan, i.p.) i zolmitriptana (3 mg/kg/dan, i.p.) nema statistički značajan uticaj na učinak u testu otvorenog polja, u poređenju sa sposobnostima pacova koji su tretirani nosačem, mereno tokom 30-to minutnog perioda posmatranja. Pentobarbital značajno umanjuje motornu sposobnost tokom ukupnog perioda posmatranja.
Primer VII
L- DOPA indukovani AIM i trijažiranje lekova
[0256]Pacovi su testirani za AIM, kao što je opisano u Primeru II, osim što je suma lokomotornih (LO) aksijalnih (AX), udnih (LI), i orolingvalnih (OL) AIM skorova po test sesiji korišćena za statističke analize. Da bi se odredio efekat pojedinačnih doza kombinacija buspirona i zolmitriptana, korišćena su naredna podešavanja:
Nosač: (fiziološki rastvor, i.p., 30 min pre L-DOPA, n = 6)
Buspiron (0.5 mg/kg, intraperitonealno (i.p.), n = 6)
Buspiron (0.5 mg/kg i.p.) + Zolmitriptan (nabavljeno kod Damas-beta, Cat. No. TSP76106 Lot. No. T4903TSP76106, 3 mg/kg, i.p.)
Buspiron (0.5 mg/kg, i.p.) + Zolmitriptan (10 mg/kg, i.p.)
Buspiron (1 mg/kg, i.p.) + Zolmitriptan (10 mg/kg, i.p.)
Zolmitriptan je dat 35 minuta pre L-DOPA, dok je buspiron dat 30 minuta pre L-DOPA.
[0257]Rezultati trijažiranja lekova, prezentovani na Slici 4, pokazuju da buspiron (0.5 mg/kg, i.p.) u kombinaciji sa zolmitriptanom (3 mg/kg i.p., ili 10 mg/kg, i.p) ili buspiron (1.0 mg/kg, i.p.) u kombinaciji sa zolmitriptanom (10 mg/kg, i.p), značajno smanjuju L-DOPA-indukovanu diskineziju. Kada se aplicira samostalno, buspiron (0.5 mg/kg, i.p.) samo delimično redukuje AIM.
Primer VIII
Test podešavajućih koraka ( FAS)
[0258]FAS test (Schallert et al, 1992, Olsson et al., J Neurosci; 15:3863-75, 1995) široko se primenjuje kao mera akinezije prednjeg ekstremiteta, koja demonstrira senzitivnost na gubitak DA i ublažavaje deficita primenom zamenske terapije DA.
Test procedura:
[0259]Životinje: 60 mužjaka pacova Sprague-Dawley soja (290 g -340 g, nabavljenih od SLAC Laboratory Animal Co. Ltd, u uzrastu od 8-10 nedelja). Pacovi su smešteni u grupe od n = 2/kavezu. Životnje su imalead libitumpristup standardnoj hrani za pacove i vodi. Prostorije za smeštaj životinja i njihovo testiranje držane su pod kontrolisanim uslovima ijedna u blizini druge. Prostorije za smeštaj životinja imale su 12-h ciklus svetlo-mrak, sa uključivanjem svetala u 6:00 h i temperaturom koja se održava na 70° F/21 °C (opseg: 68-72° F/20-22°C) i vlažnošću u opsegu od 20 - 40 %. Prostorije za testiranje su držane na 68-72° F, sa vlažnošću u opsegu od 20 - 40 %.
6- OHDA hirurška lezija:
[0260]Lezije denervacije dopamina (DA) izvedene su pomoću inilateralne injekcije 6-OHDA u središnji snop prednjeg mozga, koji sadrži ushodna nigrostriatna vlakna. Pacovi su anestezirani pentobarbital-natrijumom 40 mg/kg (i.p.) i postavljeni u stereotaksički ram. Ubrizgana je 6-OHDA u sledeće koordinate (in mm) u odnosu na bregmu i duralnu površinu: Zubarsak bušilica: -3.3 mm, AP: -1.8mm, ML: -2.0 mm, DV: - 8.6 mm (18Lig/6ul 6-OHDA). Ubrizgavanje neurotoksina je izvedeno pri brzini od 0.5 lil/min, a injekciona kanila je ostavljena na mestu naredna 2-3 min.
[0261]Nakon oporavka od intervencije, pacovi sa gotovo potpunim (>90%) lezijama su selektovani na osnovu rotacionog testa nakon indukcije apomorfinom. Apomorfin-HCl (Sigma) u fiziološkom rastvoru, i.p. injekcija 0.5 mg/kg, izazvao je kontralateralno savijanje koje je uzeto kao dokaz hipersenzitivnosti DA receptora na lediranoj strani. Rotaticiono ponašanje u odgovoru na agoniste DA receptora u velikoj meri korelira sa težinom lezije. Kvantifikacija rotacionog odgovora je izvedena kod pacova, na osnovu brojanja okreta tokom 30 minuta. Pacovi sa rotacionim odgovorom >180 okreta u 30 minuta se izabrani za dalje testiranje. Životinje su podeljene u dve dobro uravnotežene grupe (prema testu apomorfinom izazvane rotacije) i primile se su dnevne tretmane L-DOPA.
Lekovi i režimi tretiranja
[0262]Studija je izvedena na modelu 6-OHDA-indukovane lezije kod pacova (600 g-630 g, 25 nedelja starosti, lokalno uzgojeni).
[0263]Početna bazna linija je ustanovljena na osnovu sledeće procedure. Sve životinje su habituirane na držanje od strane eksperimentatora. Pacovi su utrenirani da spontano trče uz rampu u kavez, svojim nevezanom šapicom. Podešavajući koraci kod pacova sastoje se od kretanja u dva pravca (unapred i unazad).
[0264]Bazalni test podešavajućeg koraka sastoji se od dva podtesta na dan i srednja vrednost dva testa je izračunata i korišćena kao bazna linija.
[0265]Četrdeset životinja, kod kojih je određena bazalna linija u ovom testu, korišćene su u studiji kojom je ispitan kombinovani efekat zolmitriptan (Damas-beta, Cat No. TSP76106, Lot. No. T4903TSP76106), buspirona (Sigma, Cat. No. B7148, Lot. No. 042K1763Z) i L-DOPA (Sigma, Cat No.D9628, Lot. No. 030M1604V. L-DOPA i benzerazid su rastvoreni u fiziološkom rastvoru (nosač 1), dok su buspiron i zolmitriptan rastvoreni u 10 % Tween-80 (nosač 2).
[0266]Grupna podešavanja za testiranje jedinjenja: 1) Nosač 1 (fiziološki rastvor) sa 15 mg/kg benserazid-HCl (s.c. 60 min, pretest) + Nosač 2 (10 % Tween-80, i.p., 30 min pretest) + Nosač 2 (10% Tween-80, i.p., 30 min pretest,
n=14).
2) L-DOPA 3 mg/kg sa 15mg/kg benserazid-HCl (s.c., 60 min pretest,) + Nosač 2 (10 %
Tween-80, i.p., 30 min pretest) + Nosač 2 (10% Tween-80, i.p., 30 min pretest, n = 14). 3) L-DOPA 3 mg/kg sa 15 mg/kg benserazida (s.c.60 min pretest) + 0.5 mg/kg buspirona (i.p.,30 min pretest) + 10 mg/kg zolmitriptana (i.p., 30 min pretest, n = 14).
[0267]Pacovi su nasumično podeljeni u tri grupe, koje su uravnotežene u odnosu na rezultat u bazalnom testu.
[0268]Sve životinje su habiturane na držanje od strane eksperimentatora. Pacovi su naučeni da spontano hodaju uz rampu prema svom kavezu sa nevezanom šapicom.
[0269]Podešavajući koraci sastoje se od kretanja u dva pravca (unapred i unazad).
[0270]Test bazalnog testiranja sastoji se od dva podtesta na dan, a srednja vrednost rezultat ta dva podtesta uzima se kao bazalna linija.
[0271]Podaci su predstavljeni kao procenat podešavajućih koraka oštećene šape u odnosu na intaktnu šapu. Rezultat dobijen izračunavanjem ukazuje na stepen onesposobi]enosti prednje šapice.
[0272]Utvrđeno je da akutan tretman životinje 3 mg/kg L-DOPA (sa 15 mg/kg benserazida) ublažava 6-OHDA- indukovanu akineziju, što se reflektuje kao povećanje korišćenja prednje šape. Akutna kombinovana primena buspirona (0.5 mg/kg) + zolmitriptana (10 mg/kg) nije uticala na efekat L-DOPA (3 mg/kg sa 15mg/kg benserazide) u modelu 6-OHDA-indukovane akinezije.
Prosečan procenat podešavajućih koraka u svakoj grupi bio je kao što sledi:
Nosač: 64.4%
L-DOPA (3 mg/kg sa 15mg/kg benserazida): 77.8%
L-DOPA (3 mg/kg sa 15mg/kg benserazida) + buspiron (0.5 mg/kg) + zolmitriptan (10 mg/kg): 77.9%
[0273]Da bi se izučio kombinovani efekat buspirona (0.5 mg/kg) + zolmitriptana (10 mg/kg), bez istovremene primene L-DOPA, ispitane su naredne grupe: 1) Nosač 1 sa 15 mg/kg benserazid-HCl (s.c, 60 min pre-test) + Nosač 2, (i.p., 30 min pre-test) +Nosač 2 (i.p., 30 min pre-test, n = 10). 2) 3 mg/kg L-DOPA sa 15 mg/kg benserazid-HCl (s.c., 60 min pre-test) + Nosač 2 (i.p.,
30 min pre-test) + Nosač 2 (30 min pre-test, n = 10). n = 10).
3) Nosač 1 sa 15 mg/kg benserazida (s.c.60 min pre-test) + 0.5 mg/kg buspirona (i.p., 30 min pre-test) + 10 mg/kg zolmitriptana (i.p.,30 min pre-test, n = 10).
[0274]Utvrđeno je da 3 mg/kg L-DOPA sa 15 mg/kg benserazid-HCl značajno povećava upotrebu prednje šape. Kombinovani uticaj buspirona (0.5 mg/kg) + zolmitriptana (10 mg/kg) na upotrebu prednje šape nije bio značajno različit u odnosu na L-DOPA.
Prosečan procenat podešavajućih koraka u svakoj grupi bio je sledeći:
Nosač: 69.5%
L-DOPA (3 mg/kg sa 15 mg/kg benserazida): 77.7%
Buspiron (0.5 mg/kg) + zolmitriptan (10 mg/kg): 82.0%>
[0275]Rezultati pokazuju da kombinovana primena buspirona i zolmitriptana, u dozama koje su sposobne da umanje nivo nevoljnih pokreta u pacovskom modelu L-DOPA indukovane diskinezije, ne umanjuju efekte L-DOPA na akineziju.
[0276]Ovo dalje jasno pokazuje da kombinovana primena buspirona i zolmitriptana može da umanju L-DOPA-indukovanu diskineziju kod pacijenata koji boluju od Parkinsonove bolesti, bez uticaja na pogodne efekete koje izaziva L-DOPA. Podaci dalje pokazuju da i sama kombinovana primena buspirona i zolmitriptana, ostvaruje pozitivan efekat na simptome Parkinsonove bolesti.
Primer IX
Efekat jedinjenja u pacovskom modelu tardivne diskinezije
[0277]Kombinovani efekat zolmitriptana i buspirona, procenjen je u vezi sa mogućim efektom na rezerpinom indukovanu tardivnu diskineziju kod miša. Reserpin, u dozi od 1 mg/kg, ubrizgan je subkutano (s.c), u dane 1 i 3, kako bi se izazvala tardivna diskinezija. Zolmitriptan i buspironom su administrirani intraperitonealnom injekcijom (i.p.), 24 sata nakon 2. injekcije rezerpina. Ispoljavanje VCM pokreta (prazni pokreti žvakanja) je brojano 10 minuta, 1 sat nakon 2. injekcije testiranog jedinjenja, 4. dana. Buspiron i zolmitriptan su administriranu intraperitonealno, u vidu rastvora/suspenzije u 20% Tween 20 / 0.9% NaCl, u dozi od 10 mL/kg. Sve testirane supstance pripremljene su neposredno pre upotrebe.
[0278]Mužjaci ICR miša, mase 36 ± 2 g nabavljeni su kod BioLasco Taiwan, koja posedeuje licencu Charles River Laboratories Technologv. Životinje su gajene u životinjskim kavezima dimenzija 29 x 18 x 13 cm, svaki sa po 5 miševa. Sve životinje su držane u higijenskom okruženju sa kontrolisanom temperaturom (20°C - 24°C), vlažnošću (50% - 80%>) i sa 12-h ciklusom svetio/mrak, najmanje tri dana pre pristizanja u Ricerca Taiwan, Ltd. laboratorv. Dozvoljen je slobodan pristup standardnoj laboratorijskoj hrani [MF-18 (Oriental Yeast Co., Ltd., Japan)] i tekućoj vodi. Svi aspekti ove studije, uključujući smeštaj, eksperimentisanje i uklanjanje tela eksperimentalnih životinja sprovedeni su u skladu sa smernicama Guide for the Care and Use of Laboratorv Animals (National Academv Press, Washington, D. C, 1996).
[0279]Korišćene su grupe od 10 mužjaka ICR miševa, mase 36 ± 2 g (u trenutku pristizanja). Sve životinje su tretirane prvom dozom rezerpina (1 mg/kg, s.c.) na dan 1, i drugom dozom rezerpina 48 sati kasnije, na dan 3, kako bi se izazvala tardivna diskinezija. Nosač i testirane supstance su injektovane intraperitonealno, 24 sata posle druge injekcije rezerpina, na dan 4. Jedan sat nakon primene drugog agensa, praćene su promene ponašanja vezane za prazne pokrete žvakanja.
[0280]Za testiranje ponašanja, životinje su pojedinačno postavljene u kaveze od pleksiglasa (13 cm x 23 cm x 13 cm). Ogledala postavljena ispod poda kaveza, omogućila su posmatranje i brojanje pokreta usta, kada bi se životinja okrenula od eksperimentatora. Nakon 5 minuta habituacije, prisustvo praznih pokreta žvakanja brojano je narednih 10 minuta. VCM se definiše kao pojedinačno otvaranje usta u vertikalnom planu, koje nije uslovljenom prisustvom fizičkog materijala za žvakanje. VCM pokreti tokom timarenja nisu se brojali.
[0281]Ukupan broj VCM u svakoj grupi registrovan je i određena je srednje vrednost ± SEM za svaku eksperimentalnu grupu. Poređenje kontrolne grupe i tretirane grupe izvršeno je primenom jednovarinajtnog ANO VA testa, i Dunnett post-hoc testa. Razlike su smatrane statistički značajnim na nivou P < 0.05 (<*>).
[0282]Broj VCM pokreta u različitim test grupama iznosio je (srednja vrednost ± SEM): Nosač (36.7 ± 6.7);
Buspiron (3 mg/kg i.p.) + zolmitriptan (30 mg/kg i.p.): (7.3 ± 4.6)<*>.
[0283]Zaključeno je da buspiron u kombinaciji sa zolmitriptanom značajno smanjuje rezerpinom indukovanu tardivnu diskineziju kod miševa.
Stavke
[0284]Naredne stavke treba dodatno da opišu predmetni pronalazak: 1. Farmaceutska kompozicija koja uključuje najmanje jedno jedinjenje, naznačena time daje navedeno jedinjenje agonista jednog ili više serotoninskih receptora iz grupe:
5-HT1 B
5-HT1 D
5-HT1 F
receptora, ili je selektivni agonista 5-HT1 D receptora, ili selektivni agonista 5-HT1 F receptora, ili neki njihov farmaceutski prihvatljiv derivat, i naznačeno time da kompozicija uključuje i agonistu 5-HT1 A receptora ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat, za primenu u terapiju, prevenciju ili ublažavanje poremećaja motorike.
2. Farmaceutska kompozicija saglasno stavci 1, naznačeno time da je jedinjenje agonista 5-HT1 B receptora i 5-HT1 D receptora ili njihov farmaceutski prihvatljiv derivat. 3. Farmaceutska kompozicija saglasno prethodnim stavkama, naznačena time da je jedinjenje selektivni agonista 5-HT1 D receptora, ili selektivni agonista 5-HT1 F receptora, ili neki njihov farmaceutski prihvatljiv derivat. 4. Farmaceutska kompozicija saglasno prethodnim stavkama, naznačena time da je jedinjenje agonista 5-HT1 B receptora, 5-HT1 D receptora i 5-HT1 F receptora, ili neki njihov farmaceutski prihvatljiv derivat. 5. Farmaceutska kompozicija saglasno prethodnim stavkama, naznačena time da jedinjenje ima veći afinitet i/ili efikasnost aktivacije 5-HT1 D receptora u poređenju sa 5-HT1 B receptorom. 6. Farmaceutska kompozicija saglasno prethodnim stavkama, naznačena time da jedinjenje ima veći afinitet i/ili efikasnost aktivacije 5-HT1 D receptora u poređenju sa 5-HT1 B i 5-HT1 F receptorima. 7. Farmaceutska kompozicija saglasno prethodnim stavkama, naznačena time da je jedinjenje izabrano iz grupe sumatriptan, zolmitriptan, rizatriptan, naratriptan, almotriptan, frovatriptan i eletriptan ili njihov farmaceutski prihvatljiv nosača. 8. Farmaceutska kompozicija saglasno prethodnim stavkama, naznačena time da je jedinjenje COL-144, LY334370, LY344864 ili njihov farmaceutski prihvatljiv derivat. 9. Farmaceutska kompozicija saglasno prethodnim stavkama, naznačena time da se jedinjenje administrira u dozama 0.05-200 mg/dan. 10. Farmaceutska kompozicija saglasno prethodnim stavkama, naznačena time da se jedinjenje administrira u dozama 0.5-60 mg/dan, kao što su doze u opsegu 0.5 - 10 mg/dan. 11. Farmaceutska kompozicija saglasno prethodnim stavkama, naznačena time da se jedinjenje administrira u vidu pojedinačnih doza od 0.05-100 mg/kg telesne mase. 12. Farmaceutska kompozicija saglasno prethodnim stavkama, naznačena time da je agonist 5-HT1A receptora izabran iz grupe alnespiron, binospiron, buspiron, gepiron, ipsapiron, perospiron, tandospiron, befiradol, repinotan, piklozotan, osemozotan, flesinoksan, flibanserin i sarizotan, i njihov farmaceutski prihvatljiv derivat. 13. Farmaceutska kompozicija saglasno prethodnim stavkama, naznačena time daje agonist 5-HT1A receptora, tandospiron, gepiron ili buspiron, ili neki njihov farmaceutski prihvatljiv derivat. 14. Farmaceutska kompozicija saglasno prethodnim stavkama, naznačena time da je jedinjenje izabrano iz grupe zolmitriptan i frovatriptan i njihov farmaceutski prihvatljiv derivat, i da je agonist 5-HT1 A receptora izabran između buspirona, tandospiron ili gepiron ili njihovog farmeceutski prihvatljivog derivata. 15. Farmaceutska kompozicija saglasno prethodnim stavkama, naznačena time da je jedinjenje zolmitriptan ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat, i da je agonist 5-HT1 A receptora buspiron, ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat. 16. Farmaceutska kompozicija saglasno prethodnim stavkama, naznačena time da se agonist 5-HT1A receptora adiministrira u dozama od 0.05-500 mg/dan. 17. Farmaceutska kompozicija saglasno prethodnim stavkama, naznačena time da se agonist 5-HT1A receptora adminstrira u dozama od 0.5-100 mg/dan, kao što su doze 0.5 -30 mg/dan. 18. Farmaceutska kompozicija saglasno prethodnim stavkama, naznačena time da se agonist 5-HT1A receptora administrira u dozama od 0.5-100 mg/dan i da se jedinjenje administrira u dozama od 0.5-60 mg/dan, na primer, naznačeno time da se agonist 5-HT1A receptora administrira u dozama 0.5-30 mg/dan i da se jedinjenje administrira u dozama od 0.5-10 mg/dan. 19. Farmaceutska kompozicija saglasno prethodnim stavkama, naznačeno time da se agonist 5-HT1A receptora administrira u pojedinačnim dozama od 0.05-100 mg/kg telesne mase. 20. Farmaceutska kompozicija saglasno prethodnim stavkama, koja dodatno uključuje jedan ili više drugih aktivnih sastojaka. 21. Farmaceutska kompozicija saglasno prethodnim stavkama, koja dodatno uključuje jedan ili više drugih aktivnih sastojaka izabranih iz grupe agenasa koji povećavaju koncentraciju dopamina u sinaptičkom prostoru, dopamin, L-DOPA ili agonisti dopaminskog receptora, ili njihov farmaceutski prihvatljiv derivat. 22. Farmaceutska kompozicija saglasno prethodnim stavkama, koja dodatno uključuje jedan ili više drugih aktivnih sastojaka, izabranih između agenasa koji ublažavaju simptome Parkinsonove bolesti ili koji se koriste u terapiji Parkinsonove bolesti. 23. Farmaceutska kompozicija saglasno prethodnim stavkama, naznačena time da je jedinjenje zolmitriptan ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat i daje agonist 5-HT1 A receptora buspiron ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat i da dodatno uključuje L-DOPA ili njen farmaceutski prihvatljiv derivat. 24. Farmaceutska kompozicija saglasno prethodnim stavkama koja dodatno uključuje dva ili više drugih aktivnih sastojaka, naznačeno time da je jedan od njih L-DOPA, a daje drugi među njima inhibitor dekarboksilaze, kao što su karbidopa ili benserazid. 25. Farmaceutska kompozicija saglasno stavci 24, naznačena time daje inhibitor dekarboksilaze karbidopa ili benserazid. 26. Farmaceutska kompozicija saglasno prethodnim stavkama koja dodatno uključuje dva ili više drugih aktivnih jedinjenja, naznačeno, tako da je jedno od njih L-DOPA i da je drugo inhibitor
COMT.
27. Framaceutska kompozicija saglasno stavci 26, naznačena time daje inhibitor COMT tolkapon ili entakapon. 28. Farmaceutska kompozicija saglasno prethodnim stavkama, naznačena time da je poremećaj motorike povezan sa promenjenim nivoom dopamina u sinaptičkom prostoru. 29. Farmaceutska kompozicija saglasno prethodnim stavkama, naznačena time da je poremećaj motorike jedan ili više poremećaja iz grupe tardivna diskinezija, akatizija, Parkinsonova bolest, poremećaji motorike povezani sa Parkinsonovom bolešću, kao što su bradikinezija, akinezija i diskinezija, kao što je L-DOPA indukovana diskinezija. 30. Farmaceutska kompozicija saglasno prethodnim stavkama, naznačena time da je poremećaj motorike jedan ili više poremećaja iz grupe Parkinsonova bolest, poremećaji motorike povezani sa Parkinsonovom bolešću, kao što su akinezija, bradikinezija i diskinezija, kao što je L-DOPA indukovana diskinezija. 31. Farmaceutska kompozicija saglasno prethodnim stavkama, naznačena time daje poremećaj motorike diskinezija povezana sa Parkinsonovom bolešću, kao što je L-DOPA indukovana diskinezija. 32. Farmaceutska kompozicija saglasno prethodnim stavkama, naznačena time da je poremećaj motorike tardivna diskinezija. 33. Farmaceutska kompozicija saglasno prethodnim stavkama, formulisana za parenteralnu administraciju. 34. Farmaceutska kompozicija saglasno prethodnim stavkama, fomulisana za enteralnu administraciju, kao što je oralna administracija. 35. Farmaceutska kompozicija saglasno prethodnim stavkama, formulisana da prođe kroz krvno-moždanu barijeru. 36. Jedinjenje za terapiju, prevenciju i ublažavanje poremećaja motorike, naznačeno time da je jedinjenje opisano stavkama 1 do 35. 37. Postupak terapije, prevencije ili ublažavanja poremećaja motorike, koji uključuje jedan ili više koraka administracije osobi, efektivne količine farmaceutske kompozicije ili jedinjenja koji su definisani svakom od stavki 1 do 35. 38. Postupak saglasno stavci 37, naznačen time da se jedinjenje definisano svakom od stavki 1 do 35, administira u dozama od 0.05 mg/dan do 200 mg/dan. 39. Postupak saglasno stavkama 37 do 38, naznačen time da se jedinjenje definisano svakom od stavki 1 do 35, administrira u dozama od 0.5 mg/dan do 60 mg/dan, kao što su doze 0.5 mg/dan do
10 mg/dan.
40. Postupak saglasno stavkama 37 do 39, koji dodatni uključuje korak simultane, sekvencijalne ili odvojene administracije efektivne količine jednog ili više drugih aktivnih sastojaka. 41. Postupak saglasno stavkama 37 do 39, naznačen time da se jedinjenje, definisano stavkama 1 do 35, administrira simultano, sekvencijalno ili odvojeno od agoniste 5-HT1A receptora u efektivnoj količini. 42. Postupak saglasno stavkama 37 do 41, naznačen time da se jedinjene definisano stavkama 1 do 35, adminsitrira simultano, sekvencijalno ili odvojeno od efektivne količine agoniste 5-HT1A receptora, izabranog iz grupe alnespiron, binospiron, buspiron, gepiron, ipsapirone, perospiron, tandospiron, befiradol, repinotan, piklozotan, osemozotan, flesinoksan, flibanserin i sarizotan ili njihovog farmaceutski prihvaljvog derivata. 43. Postupak saglasno stavkama 40 do 42, naznačen time daje agonist 5-HT1A receptora, izabran između buspirona, gepirona ili tandospirona ili njihovog farmaceutski prihvatljivog derivata. 44. Postupak saglasno stavkama 40 do 43, naznačeno time da se agonist 5-HT1 A receptora administrira u dozama od 0.05 mg/dan do 500 mg/dan. 45. Postupak saglasno stavkama 40 do 44, naznačen time da se agonist 5-HT 1A receptora administrira u dozama od 0.5 mg/dan do 100 mg/dan, kao što su doze od 0.5 mg/dan do 30 mg/dan. 46. Postupak saglasno stavkama 35 do 45, naznačen time da se farmaceutska kompozicija ili jedinjenje, kao što je opisano stavkama 1 do 35, administrira simultano, sekvencijalno ili odvojeno u kombinaciji sa jednim ili više drugih aktivnih sastojaka uzabranih iz grupe agenasa koji povećavaju koncentraciju dopamina u sinaptičkom prostoru, dopamin, L-DOPA ili agonisti dopaminskog receptora ili njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati. 47. Komplet koji uključuje farmaceutsku kompoziciju ili jedinjenje, kao što je opisano stavkama 1 do 35, za terapiju, prevenciju ili ublažavanje poremećaja motorike. 48. Komplet saglasno stavci 47, koji dodatno uključuje jedan ili više drugih aktivnih sastojaka za simulatanu, sekvencijalnu ili odvojenu primenu.
49. Komplet saglasno stavkama 47 do 48, koji dodatono uključuje agonist 5-HT1A receptora.
50. Komplet saglasno stavci 49, koji dodatno uključuje agonist 5-HT1A receptora, izabran iz grupe alnespiron, binospiron, buspiron, gepiron, ipsapiron, perospiron, tandospiron, befiradol, repinotan piklozotan, osemozotan, flesinoksan, flibanserin i sarizotan, i njihove farmaceutski prihvatljive derivate. 51. Komplet saglasno stavkama 49 do 50, naznačen time daje agonist 5-HT1A receptora gepiron, tandospiron ili buspiron ili njihov farmaceutski prihvatljiv derivat. 52. Komplet saglasno stavkama 48 do 51, koji dodatno uključuje neki agens koji povećava koncentraciju dopamina u sinaptičkom prostoru, dopamin, L-DOPA, agonist dopaminskog receptora, ili njihov farmaceutski prihvatljiv derivat. 53. Postupak pripreme farmaceutskse kompozicije saglasno stavkama 1 do 35.

Claims (15)

1. Farmaceutska kompozicija ili komplet koji uključuje najmanje jedno jedinjenje naznačeno time daje navedeno jedinjenje agonist 5-HT1 D, 5-HT1 B i 5-HT1 F receptora, ili neki njihov farmaceutski prihvatljiv derivat, naznačeno time da je jedinjenje triptan, ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat i naznačeno time da kompozicija ili komplet dodatno uključuju agonist 5-HT1 A receptora ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat, za primenu u terapiji, prevenciji ili ublažavanju poremećaja motorike.
2. Farmaceutska kompozicija ili komplet za primenu saglasno zahtevu 1, naznačeno time da jedinjenje ima veći afinitet i/ili efikasnost aktivacije 5-HT1 D receptora u poređenju sa 5-HT1 B i 5-HT1 F receptorima.
3. Farmaceutska kompozicija ili komplet za primenu saglasno svakom od prethodnih zahteva, naznačeno time da je jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od sledećih: zolmitriptan, sumatriptan, rizatriptan, naratriptan, almotriptan, frovatriptan i eletriptan, i njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati.
4. Farmaceutska kompozicija ili komplet za primenu saglasno svakom od prethodnih zahteva, naznačeno time da je agonist 5-HT1A receptor izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: buspiron, alnespiron, binospiron, gepiron, ipsapiron, perospiron, tandospiron, befiradol, repinotan piklozotan, osemozotan, flesinoksan, flibanserin i sarizotan, i njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati.
5. Farmaceutska kompozicija ili komplet za primenu saglasno svim prethodnim zahtevima, naznačeno time da je jedinjenje zolmitriptan ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat, i daje agonist 5-HT1A receptora buspiron ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat.
6. Farmaceutska kompozicija ili komplet za primenu saglasno svim prethodnim zahtevima, naznačeno time da se jedinjenje administrira u dozama od 0.05 - 200 mg/dan, kao što su doze 0.5 - 60 mg/dan, kao što su doze od 0.5 - 10 mg/dan i da se agonist 5-HT1 A receptora administrira u dozama od 0.05 - 500 mg/dan, kao što je 0.5 - 100 mg/dan, kao što su doze od 0.5 - 30 mg/dan.
7. Farmaceutska kompozicija ili komplet za primenu saglasno svakom od prethodnih zahteva, koja dodatno uključuje jednu ili više dodatnih aktivnih sastojaka.
8. Farmaceutska kompozicija ili komplet za primenu saglasno zahtevu 7, naznačeno time da je jedan ili više dodatnih aktivnih sastojaka izabrano iz grupe koja se sastoji od sledećih: agensi koji povećavaju koncentraciju dopamina u sinaptičkom prostoru; agensi koji se koriste u terapiji Parkinsonove bolesti; dopamin; L-DOPA; agonisti dopaminskog receptora ili njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati; inhibitori dekarboksilaze; inhibitori COMT (katehol-O-metiltransferaza); antagonisti NMDA (N-metil-D-aspartat) receptora; inhibitori MAO-B; modulatori serotoninskih receptora; agonistiK-opioidnih receptora; modulatori GABA (gama-aminobuterna kiselina) receptora; modulatori neuronalnih kanala za kalijum i glutamatnih receptora.
9. Farmaceutska kompozicija ili komplet za primenu saglasno zahtevima 7 i 8, naznačen time da je jedinjenje zolmitriptan ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat, da je agonist 5-HT1A receptora buspiron ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat i da jedna ili više dodatnih aktivnih sastojaka uključuje L-DOPA ili njen farmaceutski prihvatljiv derivat i/ili inhibitor dekarboksilaze i/ili inhibitor COMT.
10. Farmaceutska kompozicija ili komplet za primenu saglasno zahtevu 9, naznačeni time da je inhibitor dekarboksilaze karbidopa ili benserazid; i/ili naznačeno time da inhibitor COMT tolkapon ili entakapon.
11. Farmaceutska kompozicija ili komplet za primenu saglasno svim prethodnim zahtevima, naznačeno time daje poremećaj motorike izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: poremećaj motorike povezan sa izmenjenim ili poremećenim nivoom dopamina u sinapsi; Parkinsonova bolest; poremećaj ponašanja povezan sa Parkinsonovom bolešću, uključujući bradikineziju, akineziju i diskineziju; L-DOPA-indukovana diskinezija; tardivna diskinezija i akatizija.
12. Farmaceutska kompozicija ili komplet za primenu saglasno svim prethodnim zahtevima, naznačeno time daje poremećaj motorike izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: ataksija, distonija, esencijalni tremor, Huntingtonova bolest, mioklonus, Retov sindrom, Turetov sindrom, Vilsonov sindrom, horea, Maćado-Josefova bolest, sindrom nemirnih nogu, spazmični tortikolis, geniospazam, i poremećaji motorike uzrokovani idiopatskim bolestima, genetičke disfunkcije, ili infekcije ili disfunkcije bazalnih ganglija.
13. Farmaceutska kompozicija ili komplet za primenu saglasno svim prethodnim zahtevima, naznačen time da je poremećaj motorike uzrokovan ili povezan sa medicinskom terapijom lekovima, uključujući neuroleptike, antipsihotike, antidepresive i anti-emetike; ili je uzrokovan povlačanjem terapije, uključujući opioide, barbiturate, kokain, benzodiazepine, alkohol i amfetamin.
14. Farmaceutska kompozicija ili komplet za primenu saglasno zahtevima 7 do 10, naznačeni time da je se jedan ili više dodatnih aktivnih sastojaka administrira simultano, sekvencijalno ili odvojeno od navedene farmaceutske kompozicije ili kompleta.
15. Primena farmaceutske kompozicije ili kompleta, koja uključuje najmanje jedno jedinjenje, naznačeno time daje jedinjenje agonist 5-HT1 D, 5-HT1 B i 5-HT1 F receptora ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat, naznačeno time da je jedinjenje triptan, ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat, i naznačeno time da farmaceutska kompozicija ili komplet dodatno uključuje agonistu 5-HT1 A receptora ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat, za proizvodnju medikamenata za terapiju, prevenciju ili ublažavanje poremećaja motorike.
RS20160985A 2010-10-15 2011-10-13 Kombinacije agonista serotoninskih receptora za terapiju poremećaja motorike RS55332B1 (sr)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39354510P 2010-10-15 2010-10-15
DKPA201070441 2010-10-15
US201161491945P 2011-06-01 2011-06-01
PCT/DK2011/050383 WO2012048710A1 (en) 2010-10-15 2011-10-13 Combinations of serotonin receptor agonists for treatment of movement disorders
EP11776071.0A EP2627328B1 (en) 2010-10-15 2011-10-13 Combinations of serotonin receptor agonists for treatment of movement disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55332B1 true RS55332B1 (sr) 2017-03-31

Family

ID=44883032

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160985A RS55332B1 (sr) 2010-10-15 2011-10-13 Kombinacije agonista serotoninskih receptora za terapiju poremećaja motorike

Country Status (22)

Country Link
US (2) US9186359B2 (sr)
EP (1) EP2627328B1 (sr)
JP (1) JP5907975B2 (sr)
KR (1) KR101825972B1 (sr)
CN (2) CN105193809B (sr)
AU (1) AU2011316225B2 (sr)
BR (1) BR112013009004B1 (sr)
CA (1) CA2813648C (sr)
CY (1) CY1118314T1 (sr)
DK (1) DK2627328T3 (sr)
ES (1) ES2602973T3 (sr)
HR (1) HRP20161402T1 (sr)
HU (1) HUE031661T2 (sr)
IL (1) IL225758A (sr)
LT (1) LT2627328T (sr)
MX (1) MX353625B (sr)
PL (1) PL2627328T3 (sr)
PT (1) PT2627328T (sr)
RS (1) RS55332B1 (sr)
RU (1) RU2611376C2 (sr)
SI (1) SI2627328T1 (sr)
WO (1) WO2012048710A1 (sr)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2714040A1 (en) * 2011-06-01 2014-04-09 Concit Pharma ApS Combinations of serotonin receptor agonists for treatment of movement disorders
RU2670272C2 (ru) 2012-04-18 2018-10-22 Контера Фарма Апс Пероральная фармацевтическая композиция, подходящая для повышения эффективности лечения двигательных нарушений
RU2014150942A (ru) * 2012-06-11 2016-07-27 Сайкодженикс, Инк. Лечение побочных эффектов в виде моторных и двигательных расстройств, связанных с лечением болезни паркинсона
HUE039750T2 (hu) * 2014-06-26 2019-02-28 Contera Pharma Aps Hidroxi-buspiron mozgászavarok kezelésére
PT3131549T (pt) * 2014-07-09 2018-07-04 Pf Medicament Método para tratar distúrbios do movimento com befiradol
WO2016210431A1 (en) * 2015-06-26 2016-12-29 Wright State University Method of treating sepsis-induced myopathy
US11013830B2 (en) * 2015-11-20 2021-05-25 Institut Pasteur 5-hydroxytryptamine 1B receptor-stimulating agent for enhancing in vivo engraftment potential
US11975104B2 (en) 2016-07-11 2024-05-07 Contera Pharma A/S Pulsatile drug delivery system for treating morning akinesia
WO2020087031A1 (en) 2018-10-26 2020-04-30 The Research Foundation For The State University Of New York Combination serotonin specific reuptake inhibitor and serotonin 1a receptor partial agonist for reducing l-dopa-induced dyskinesia
EP4335504A3 (en) 2018-12-20 2024-05-29 Contera Pharma A/S Treatment of movement disorders
EP4076433A4 (en) * 2019-12-20 2023-09-27 The Jackson Laboratory Molecular targets for addiction
CN112931397B (zh) * 2021-01-25 2024-02-27 江南大学 一种帕金森病动物模型的构建方法
KR20240004942A (ko) * 2021-05-07 2024-01-11 일라이 릴리 앤드 캄파니 2,4,6-트리플루오로-n-[6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드헤미숙시네이트의 맛 차폐된 조성물 및 그를 포함하는 경구 붕해 정제
CN114712365B (zh) * 2022-06-07 2022-08-23 山东绿叶制药有限公司 Trk抑制剂在制备治疗迟发性运动障碍药物中的应用

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE759371A (fr) 1969-11-24 1971-05-24 Bristol Myers Co Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation
US3976776A (en) 1972-12-06 1976-08-24 Mead Johnson & Company Tranquilizer process employing N-(heteroarcyclic)piperazinylalkylazaspiroalkanediones
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
US4182763A (en) 1978-05-22 1980-01-08 Mead Johnson & Company Buspirone anti-anxiety method
US4356108A (en) 1979-12-20 1982-10-26 The Mead Corporation Encapsulation process
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
US4438119A (en) * 1982-12-23 1984-03-20 Mead Johnson & Company Method for alleviation of extrapyramidal motor disorders
US4640921A (en) 1986-02-04 1987-02-03 Bristol-Myers Treatment of sexual dysfunction with buspirone
US4687772A (en) 1986-10-07 1987-08-18 Bristol-Myers Company Method for improvement of short term memory
US4777173A (en) 1987-03-25 1988-10-11 Bristol-Myers Company Method for treatment of alcohol abuse
US5185329A (en) 1988-08-30 1993-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Method for treatment of substance addiction
US6432956B1 (en) 1990-02-12 2002-08-13 William C. Dement Method for treatment of sleep apneas
DK0486666T3 (da) 1990-06-07 1998-03-30 Zeneca Ltd Terapeutisk heterocykliske forbindelser
US5633009A (en) 1990-11-28 1997-05-27 Sano Corporation Transdermal administration of azapirones
US5431922A (en) 1991-03-05 1995-07-11 Bristol-Myers Squibb Company Method for administration of buspirone
GB9209882D0 (en) 1992-05-07 1992-06-24 Glaxo Lab Sa Compositions
US5484788A (en) 1993-03-26 1996-01-16 Beth Israel Hospital Association Buspirone as a systemic immunosuppressant
US5637314A (en) 1995-06-07 1997-06-10 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Topical and systemic application of buspirone or derivatives thereof for treating atopic dermatitis
GB9706089D0 (en) * 1997-03-24 1997-05-14 Scherer Ltd R P Pharmaceutical composition
US6150365A (en) 1999-08-05 2000-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Anxiety method
GB9928578D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Zeneca Ltd Pharmaceutical formulations
WO2002044159A2 (en) * 2000-11-29 2002-06-06 Eli Lilly And Company 1-(2-m-methanesulfonamidophenylethyl)-4-(m-trifluoromethylphenyl)piperazine and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof and their use in the treatment of incontinence
WO2002053139A2 (en) 2001-01-05 2002-07-11 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonist and 5-ht1f agonist combination: a method for the treatment of neurological disorders
US8329734B2 (en) 2009-07-27 2012-12-11 Afgin Pharma Llc Topical therapy for migraine
US20040235920A1 (en) * 2001-09-12 2004-11-25 Gerd Bartoszyk Novel use of substituted aminomethyl chromans for the treatment of movement disorders and of adverse effects induced by drugs administered to treat extrapyramidal movement disorders
DE10353657A1 (de) 2003-11-17 2005-06-23 Merck Patent Gmbh Indolderivate
US20070173536A1 (en) 2004-02-06 2007-07-26 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Crystalline forms of zolmitriptan
BRPI0514983A (pt) * 2004-09-07 2008-07-01 Pfizer combinação de um agonista do receptor 5-ht(1) e um ligante alfa-2-delta para tratamento da enxaqueca
US9066903B2 (en) 2006-02-28 2015-06-30 The United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs Pharmacological treatment of Parkinson's disease
EP2037964A2 (en) * 2006-06-16 2009-03-25 Solvay Pharmaceuticals B.V. Combination preparations comprising bifeprunox and l-dopa
TW200831479A (en) * 2006-09-26 2008-08-01 Cytrx Corp Pharmaceutical compositions and methods for treating diseases
WO2008047839A1 (en) * 2006-10-19 2008-04-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 5-ht1a receptor agonist
WO2008115797A1 (en) * 2007-03-16 2008-09-25 Pavo, Inc. Therapeutic compositions and methods
WO2009002084A2 (en) 2007-06-27 2008-12-31 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Method for preparing rapidly disintegrating formulation for oral administration and apparatus for preparing and packing the same
EP2317996A1 (en) 2008-06-24 2011-05-11 Anders Björklund Eltoprazine for suppression of l-dopa induced dyskinesias
CN102186461A (zh) 2008-10-14 2011-09-14 麦克内尔股份公司 多部分口腔内剂型及其用途
GEP20146013B (en) 2009-01-23 2014-01-27 Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A C R A F S P A It Controlled release pharmaceutical or food formulation and method of preparation thereof
US8710092B2 (en) 2009-12-23 2014-04-29 Map Pharmaceuticals, Inc. Substituted indolo 4,3 FG quinolines useful for treating migraine
EP2714040A1 (en) 2011-06-01 2014-04-09 Concit Pharma ApS Combinations of serotonin receptor agonists for treatment of movement disorders

Also Published As

Publication number Publication date
BR112013009004B1 (pt) 2022-05-10
RU2013120481A (ru) 2014-11-20
BR112013009004A8 (pt) 2017-12-26
MX2013004067A (es) 2013-07-29
SI2627328T1 (sl) 2017-01-31
US9186359B2 (en) 2015-11-17
HRP20161402T1 (hr) 2016-12-30
EP2627328B1 (en) 2016-09-14
JP2013539767A (ja) 2013-10-28
US20160058762A1 (en) 2016-03-03
CA2813648C (en) 2019-06-25
CA2813648A1 (en) 2012-04-19
US10632116B2 (en) 2020-04-28
PL2627328T3 (pl) 2017-03-31
WO2012048710A1 (en) 2012-04-19
AU2011316225B2 (en) 2016-05-19
CN103402514A (zh) 2013-11-20
PT2627328T (pt) 2016-11-23
JP5907975B2 (ja) 2016-04-26
RU2611376C2 (ru) 2017-02-21
CN103402514B (zh) 2016-01-13
KR101825972B1 (ko) 2018-02-06
CY1118314T1 (el) 2017-06-28
MX353625B (es) 2018-01-22
BR112013009004A2 (pt) 2016-07-05
DK2627328T3 (en) 2016-12-12
ES2602973T3 (es) 2017-02-23
LT2627328T (lt) 2016-11-25
HUE031661T2 (en) 2017-07-28
US20130252965A1 (en) 2013-09-26
CN105193809B (zh) 2019-07-16
CN105193809A (zh) 2015-12-30
IL225758A0 (en) 2013-06-27
KR20130101545A (ko) 2013-09-13
AU2011316225A1 (en) 2013-04-18
EP2627328A1 (en) 2013-08-21
IL225758A (en) 2017-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS55332B1 (sr) Kombinacije agonista serotoninskih receptora za terapiju poremećaja motorike
RU2670272C2 (ru) Пероральная фармацевтическая композиция, подходящая для повышения эффективности лечения двигательных нарушений
ES2966929T3 (es) Tratamiento de trastornos del movimiento
US20140243350A1 (en) Use of serotonin receptor agonists for treatment of movement disorders
US20140221385A1 (en) Combinations of serotonin receptor agonists for treatment of movement disorders
DK3160464T3 (en) 6-hydroxybuspirone for use in the treatment of movement disorders
TW200418460A (en) Methods of using and compositions comprising a JNK inhibitor for the treatment, prevention, management and/or modification of pain
CA3195241A1 (en) Compositions and uses thereof
HK1188927B (en) Combinations of serotonin receptor agonists for treatment of movement disorders