[go: up one dir, main page]

RS55213B1 - Novi derivati tienopirimidina, postupak njihove izrade i farmaceutske smeše koje ih sadrže - Google Patents

Novi derivati tienopirimidina, postupak njihove izrade i farmaceutske smeše koje ih sadrže

Info

Publication number
RS55213B1
RS55213B1 RS20160802A RSP20160802A RS55213B1 RS 55213 B1 RS55213 B1 RS 55213B1 RS 20160802 A RS20160802 A RS 20160802A RS P20160802 A RSP20160802 A RS P20160802A RS 55213 B1 RS55213 B1 RS 55213B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
phenyl
pyrimidin
chloro
thieno
methyl
Prior art date
Application number
RS20160802A
Other languages
English (en)
Inventor
Andras Kotschy
Zoltán Szlávik
Márton Csékei
Attila Paczal
Zoltán Szabó
Szabolcs Sipos
Gábor Radics
Ágnes Proszenyák
Balázs Bálint
Alain Bruno
Olivier Geneste
James Edward Paul Davidson
James Brooke Murray
I-Jen Chen
Françoise Perron-Sierra
Original Assignee
Servier Lab
Vernalis R&D Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Servier Lab, Vernalis R&D Ltd filed Critical Servier Lab
Publication of RS55213B1 publication Critical patent/RS55213B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na nove tienopirimidinske derivate, na postupak
za njihovu proizvodnju i na farmaceutske smeše koje ih sadrže.
Jedinjenja ovog pronalaska su nova i imaju veoma vredna farmakološka
svojstva u oblasti apoptoze i kancerologije.
Apoptoza, ili programirana smrt ćelije, jeste fiziološki proces koji je ključan za
razvoj embriona i održavanje homeostaze tkiva.
Ćelijska smrt apoptotskog tipa obuhvata morfološke promene kao što je kondenzacija nukleusa, DNA fragmentacija i, isto tako, biohemijski fenomen kao što je aktivacija kaspaza, koje dovode do oštećenja ključnih strukturnih komponenti ćelije, čime dovode do njihovog razdvajanja i smrti. Regulacija procesa apoptoze je kompleksna i obuhvata aktivaciju ili represiju nekoliko unutarćelijskih puteva signaliziranja (Cory S. et al., Nature Review Cancer 2002, 2, 647-656).
Deregulacija apoptoze je uključena u izvesnim patologijama. Povećanje apoptoze se povezuje sa neurodegenerativnim bolestima kao što je Parkinsonova bolest, Alzheimerova bolest i ishemija. Suprotno, deficiti u implementaciji apoptoze imaju značajnu ulogu u razvoju kancera i njihove hemorezistencije, u autoimunim bolestima, inflamatornim bolestima i virusnim infekcijama. Prema tome, nepostojanje apoptoze je jedan od fenotipskih karakteristika kancera (Hanahan D. et al, Cell 2000, 100, 57-70).
WO 2013/110890 izlaže Bcl-2 inhibitore.
Anti-apoptotski proteini Bcl-2 familije se povezuju sa brojnim patologijama. Upletenost proteina Bcl-2 familije je opisana u brojnim vrstama kancera, kao kanceru kolona, kanceru dojke, mikrocelularnom kanceru pluća, ne-mikrocelularnom kanceru pluća, kanceru bešike. kanceru jajnika, kanceru prostate, hroničnoj limfoidnoj leukemiji, limfomu, mijelomu, akutnoj mijeloidnoj leukemiji, kanceru pankreasa itd. Prekomerna ekspresija anti-apoptotskih proteina Bcl-2 familije je uključena u tumorogenezi, u rezistenciji na hemoterapiju kao i u kliničkim prognozama za pacijente koji boluju od kancera. Primetno je da je Mcl-1, član anti-apoptotske Bcl-2 familije, prekomemo ekspresovan u različitim tipovima kancera (Beroukhim R. et al., Nature 2010, 899-905). Postoji, zbog toga, terapeutska potreba za jedinjenjima koja inhibiraju anti-apoptotsku aktivnost proteina Bcl-2 familije
Osim što su nova, jedinjenja ovog pronalaska imaju pro-apoptotska svojstva što im omogućava korišćenje u u patologijama koje uključuju defekt apoptoze, kao, na primer. za lečenje kancera i imunih i auto-imunih bolesti.
Preciznije, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I):
u kojoj:
♦ A predstavlja ravnolančanu ili razgranatu (C1-Cs)a!kil grupu, ravnolančanu ili razgranatu (C2-C6)alkenil grupu, ravnolančanu ili razgranatu (C2-C6)alkinil grupu, ravnolančanu ili razgranatu {Ci-C6)alkoksi grupu, -S-(Ci-C6)alkil grupu, ravnolančani ili razgranati (C1-C6)polihaloalkil, hidroksi grupu, cijano, -NR10Rio\ -Cy6ili halogeni atom,
♦ R1rR2, R3, R4i R5nezavisno jedan od drugog, predstavljaju: atom vodonika, halogeni atom, ravnolančanu ili razgranatu (Ci-Cs)alkil grupu, ravnolančanu ili razgranatu (C2-C6)alkenil grupu, ravnolančanu ili razgranatu (C2-C6)alkinil grupu, ravnolančani ili razgranati (CrCe)polihaloalkil, hidroksi group, ravnolančanu ili razgranatu (CrC6)alkoksi grupu, -S-(Ci-Cs)alkil grupu, cijano, nitro grupu, -alkil(C0-CeJ-NRaRs', -0-Cy,, -alkil(C0-C6)-Cy1(-alkenil(C2-C6)-Cy,, -alkinil(C2-C6)-Cy,, -O-alkil (C,-C6)-R9, -C(0)-ORB, -0-C(0)-R8l-C(0)-NRBRs', -NR8-C(0)-RB\ -NR8-C(0)-OR8, - alkiKCTCeJ-NRs-CfOJ-Ra', -SOz-NRsRg', -S02-alkil(C.-C6), ili supstituenti jednog od parova (Ri, R2), {R2, R3), (R1, R3), (R4, R5) kada stoje na dva susedna ugljenikova atoma, formiraju zajedno sa atomima ugljenika koji ih nose aromatičan ili ne-aromatičan prsten sastavljen od 5 do 7 članova u prstenu, koji može imati od jedan do 3 heteroatoma odabrana od kiseonika, sumpora i azota, pri čemu se
podrazumeva da nastali prsten može biti supstituisan grupom, odabranom od ravnolančane ili razgranate (CrCeJalkil grupe, -NR10R10', -alkil(CB-C6)-Cyi ili okso, ♦ X predstavlja atom ugljenika ili azota,
♦ R6predstavlja vodonik, ravnolančanu ili razgranatu (Ci-C8)alkil grupu, aril, heteroaril grupu, arilalkil(CrC6) grupu, heteroarilalkil{Ci-C6) grupu,
♦ R7predstavlja ravnolančanu ili razgranatu (Ci-C6)alkii grupu, ravnolančanu ili razgranatu (C2-Ce)alkenil grupu, ravnolančanu ili razgranatu (C2-C6)alkinil grupu, - Cy3, -alktl(C,-C6)-Cy3, -alkenil(C2-C6)-Cy3, -alkinil{C2-C6)-Cy3, -Cy3-Cy4, -alkinil(C2-C6)-0-Cy3, -Cy3-alkil(C0-C6)-0-alkil(Co-C6)-Cy4, halogen atom, cijano, -C(0)-R", - C(0)-NR<11>R,<1>■,
♦ R8i R8' nezavisno jedan od drugog, predstavljaju: atom vodonika, ravnolančanu ili razgranatu (Ci-C6)alkil grupu, ili -alkiKCo-CeJ-Cvt, ili (Rg, R8') formiraju zajedno sa atomom azota koji ih nosi aromatičan ili ne-aromatičan prsten sastavljen od 5 do 7 članova u prstenu, koji još osim atoma azota može imati od jedan do 3 heteroatoma odabrana od kiseonika, sumpora i azota, pri čemu se podrazumeva da azot koji je u pitanju može biti supstituisan grupom predstavljenom atomom vodonika, ili ravnolančanom ili razgranatom (Ci-Ce)alkil grupom i, pri čemu se podrazumeva da jedan ili više atoma ugljenika mogućih supstituenata, mogu biti deuterizovani,
♦ R9predstavlja -Cy,, -Cy,-alkil(Co-C5)-Cy2, -Cy,-alkil(C0-Ce)-O-alkil(C0-C8)-Cy2, -Cy,-alkil(Co-C6)-NR8-alkil(Co-C6)-Cy2, -Cyi-Cy2-0-alkil(Co-C6)-Cy5, -C(0)-NR8Rs', -NR8RB', -ORe,-NRB-C(0)-R8', -O-alkiKd-CeVORs, -S02-Rs, -C(0)-OR6, -NH-C(0)-NH-Re, ♦ Rio, Rio', Rn i Rn' nezavisno jedan od drugog, predstavljaju atom vodonika ili opciono supstttuisanu ravnolančanu ili razgranatu (C.-C6)alkil grupu,
♦ Ri2predstavlja vodonik ili hidroksi grupu,
♦ Cyi, Cy2, Cy3, Cy*. Cys i Cye nezavisno jedan od drugog, predstavljaju cikloalkil grupu, heterocikloalkil grupu, aril ili heteroaril grupu.
♦ n je ceo broj jednak 0 ili 1,
uz to da:
- "aril" označava fenil, naftil, bifenil, indanil ili indenil grupu,
- "heteroaril" označava svaku mono- ili bi-cikličnu grupu sastavljenu od 5 do 10 članova prstena, koja ima najmanje jedan aromatični deo i sadrži od 1 do 3 heteroatoma odabrana od kiseonika, sumpora i azota, - "cikloalkil" označava svaku mono- ili bi-cikličnu ne-aromatičnu karbocikličnu grupu sastavljenu od 3 do 10 članova prstena, - "heterocikloalkil" označava svaku mono- ili bi-cikltčnu ne-aromatičnu karbocikličnu grupu sastavljenu od 3 do 10 članova prstena i, koja sadrži od 1 do 3 heteroatoma odabrana od kiseonika, sumpora i azota. koja može obuhvatiti spojene, premošćene ili spiro prstenaste sisteme,
moguće je za aril, heteroaril, cikloalkil i heterocikloalkil grupe koje su tako definisane i za alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, da budu supstituisane sa od 1 do 4 grupe odabrane od opciono supstituisanog ravnolančanog ili razgranatog (Ci-C6)alkila, opciono supstituisane ravnolančane ili razgranate (C2-C6)alkenil grupe, opciono supstituisane ravnolančane ili razgranate (C2-Ce)alkinil grupe, opciono supstituisanog ravnolančanog ili razgranatog (d-C6)alkoksi, opciono supstituisanog (C,-C6)alkil-S-, hidroksi, okso (iliN-oksid gde je odgovarajuće), nitro, cijano, -C(0)-OR', -0-C(0)-R', -C(0)-NR'R", -NR'R", -
(C=NR')-OR". ravnolančanog ili razgranatog (Ci-C6)polihaloalkila. trifluorometoksi, ili halogena, uz uslov da R' i R", nezavisno jedan od drugog, predstavljaju atom vodonika ili opciono supstituisanu ravnolančanu ili razgranatu (Ct-C6)alkil grupu i, uz uslov da jedan ili više atoma ugljenika prethodnih mogućih supstituenata, mogu biti deuterizovani,
njihove enantiomere, dijastereoizomere i atropoizomere i, njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
U drugom ostvarenju, pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (l-a):
u kojoj:
♦ A predstavlja ravnolančanu ili razgranatu (Ct-Ca)alkil grupu ili atom halogena.
♦ R,, R2, R3, R4i R5nezavisno jedan od drugog predstavljaju: atom vodonika, halogeni atom, ravnolančanu ili razgranatu (C,-C6)alkil grupu, ravnolančanu ili razgranatu (C2-Cs)alkenil grupu, ravnolančanu ili razgranatu (C2-C6)alkini! grupu, ravnolančani ili razgranati (Ct-C5)polihaloalkil, hidroksi group. ravnolančanu ili razgranatu (d-C6)alkoksi grupu, -S-(d-C6)alkil grupu, cijano. nitro grupu, -alkil(Co-C6)-NR8R8'. -0-Cyi -alkil(C0-C6)-Cy,, -alkenil(C2-Cs)-Cy,, -alkinil(C2-Cs)-Cy,, -O-alkil (d-Cej-Rs, -C(0)-OR8l-0-C(0)-R3, -C(0)-NR8Re', -NR8-C(0)-R8\ -NR8-C(0)-OR8, - alkil{d-C6)-NR8-C(0)-R8', -S02-NR8Rs\-S02-alkil(d-C6), ili supstituenti jednog od parova (Ri, R2), (R2, R3), (Ri, R3), (R4, R5) kada stoje na dva susedna ugljenikova atoma, formiraju zajedno sa atomima ugljenika koji ih nose aromatičan ili ne-aromatičan prsten sastavljen od 5 do 7 članova u prstenu, koji može imati od jedan do 3 heteroatoma odabrana od kiseonika, sumpora i azota, pri čemu se podrazumeva da nastali prsten može biti supstituisan grupom, odabranom od ravnolančane ili razgranate (d-C6)alkil grupe, -NR,oR10', -alkil(C0-C6)-Cyiili okso,
♦ X predstavlja atom ugljenika ili azota,
♦ R6predstavlja vodonik, ravnolančanu ili razgranatu (d-C8)alkil grupu, aril, heteroaril grupu, arilalkil(d-C6) grupu, heteroarilalkil(d-C8) grupu,
♦ R7predstavlja ravnolančanu ili razgranatu (d-C8)alkil grupu, ravnolančanu ili razgranatu (C2-Ce)alkenil grupu, ravnolančanu ili razgranatu (C2-C6)alkinil grupu, - Cy3l-alkil(d-C6)-Cy3, -alkenil(C2-C6)-Cy3, -alkinil(C2-C6)-Cy3, -Cy3-Cy4, -Cy3-alkil(C0-C6)-0-alkil(Co-C6)-Cy4, halogeni atom, cijano, -C(0)-Rn, -C(0)-NRt,Rn',
♦ R8i R8' nezavisno jedan od drugog, predstavljaju: atom vodonika, ravnolančanu ili razgranatu (CrC6)alkil grupu, ili -alkil(C0-C6)-Cy,, ili (Rg, R8') formiraju zajedno sa atomom azota koji ih nosi aromatičan ili ne-aromatičan prsten sastavljen od 5 do 7 članova u prstenu, koji još osim atoma azota može imati od jedan do 3 heteroatoma odabrana od kiseonika, sumpora i azota, pri čemu se podrazumeva da azot koji je u pitanju može biti supstituisan grupom predstavljenom atomom vodonika, ili ravnoiančanom ili razgranatom (d-C6)alkil grupom,
♦ R9predstavlja -Cy,, -Cy1-alkil(Co-C6)-Cy2, -Cyralkil(Co-C6)-0-alkil(Co-C6)-Cy2, -Cy,-alkii(Co-C6)-NRB-alkil(Co-C6)-Cy2, -C(0)-NR8R8\ -NR3R8', -NR8-C(0)R8', -OR8, 0-alkil(d-C6)-OR3, -S02-R8-C(0)-OR8, -NH-C(0)-NH-R8.
♦ R10, Rio' R11i R11' nezavisno jedan od drugog, predstavljaju atom vodonika ili opciono supstituisanu ravnolančanu ili razgranatu (CrC6)alkil grupu,
♦ Ri2predstavlja vodonik ili hidroksi grupu,
♦ Cyi, Cy2, Cy3i Cy4, nezavisno jedan od drugog, predstavljaju cikloalkil grupu, heterocikloalkil grupu, aril ili heteroaril grupu,
uz to da:
- "aril" označava fenil, naftil, bifenil ili indenil grupu,
- "heteroaril" označava svaku mono- ili bi-cikličnu grupu sastavljenu od 5 do 10 članova prstena, koja ima najmanje jedan aromatični deo i sadrži od 1 do 3 heteroatoma odabrana od kiseonika, sumpora i azota, - "cikloalkil" označava svaku mono- ili bi-cikličnu ne-aromatičnu karbocikličnu grupu sastavljenu od 3 đo 10 članova prstena, - "heterocikloalkil" označava svaku mono- ili bi-cikličnu ne-aromatičnu karbocikličnu grupu sastavljenu od 3 do 10 članova prstena i, koja sadrži od 1 do 3 heteroatoma odabrana od kiseonika, sumpora i azota, koja može obuhvatiti spojene, premošćene ili spiro prstenaste sisteme,
moguće je za aril, heteroaril, cikloalkil i heterocikloalkil grupe koje su tako definisane i za alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, da budu supstituisane sa od 1 do 4 grupe odabrane od opciono supstituisanog ravnolančanog ili razgranatog (Ci-C6)alkila, opciono supstituisane ravnolančane ili razgranate (Cs-C6)alkenil grupe, opciono supstituisane ravnolančane ili razgranate (C2-C6)alkinil grupe, opciono supstituisanog ravnolančanog ili razgranatog (CrC6)alkoksi, opciono supstituisanog (Ci-C6)alkil-S-, hidroksi, okso (iliN-oksid gde je odgovarajuće), nitro, cijano, -C(0)-OR', -0-C(0)-R', -C(0)-NR'R", -NR'R", -
(C=NR')-OR", ravnolančanog ili razgranatog {Ci-C6)polihaloalkila, trifluorometoksi, ili halogena, uz uslov da R' i R", nezavisno jedan od drugog, predstavljaju atom vodonika ili opciono supstituisanu ravnolančanu ili razgranatu (C,-C6)alkil grupu,
njihove enantiomere, dijastereoizomere i atropoizomere i. njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
Od farmaceutski prihvatljivih kiselina, mogu se navesti, bez namere bilo kakvog ograničavanja, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, fosfonska kiselina, sirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina, mlećna kiselina, piruvatna kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, glutarna kiselina, futnarna kiselina, vinska kiselina, maleinska kiselina, limunska kiselina, askorbinska kiselina, oksalna kiselina, metansulfonska kiselina, kamfoma kiselina itd.
Od farmaceutski prihvatljivih baza mogu se navesti, bez namere bilo kakvog ograničavanja, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, trietilamin, ferc-butilamin itd.
Korisno, najmanje jedna od grupa odabranih od Rt, R2i R3ne predstavlja atom vodonika.
Preciznije, jedinjenja formule (I) kojima se daje prednost su jedinjenja u kojima je n ceo broj, jednak 1.
U drugom ostvarenju pronalaska, moguća prednost se ogleda u jedinjenjima formule (l-b):
u kojoj su: A, R,, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R12 i X kao što su definisani za formulu (I).
U poželjnim jedinjenjima pronalaska, A predstavlja ravnolančanu ili razgranatu (CT-C6)alkil grupu ili halogeni atom. Preciznije, A predstavlja metil grupu, etil grupu, atom broma ili atom hlora.
Atropizomeri su stereoizomeri koji proističu iz ometane rotacije oko jednostruke veze, gde energetske razlike koje su posledica sternih lanaca ili drugih doprinosilaca, stvaraju prepreku rotaciji koja je dovoljno velika da omogućava izolovanje pojedinačnih konformera. Za jedinjenja prema pronalasku, atropizomeri su sledeći:
Poželjan atropizomer je(5Sa)kada X predstavlja atom ugljenika. Poželjni atropizomer je( 5Ra)kada X predstavlja atom azota.
Poželjno, X predstavlja atom ugljenika.
Korisno, R12predstavlja atom vodonika.
U nekim poželjnim ostvarenjima pronalaska,
predstavlja
gde su A, R8 i Ra' kao što su definisani za formulu (I).
U poželjnim jedinjenjima pronalaska, predstavlja
gde su Rs i Re' kao što su definisani za formulu (I).
U drugom ostvarenju pronalaska, R4predstavlja opciono supstituisanu ravnolančanu ili razgranatu (Ci-C6)alkoksi grupu ili -O-alkiKd-CeJ-Rg grupu. Korisno, R4predstavlja 2,2,2-trifluoroetoksi grupu, metoksi grupu, 2-metoksietoksi grupu ili - O-alkil(Ci-C6)-R9 grupu.
R5poželjno predstavlja atom vodonika.
U poželjnim jedinjenjima pronalaska,
predstavlja
gde je R9kao stoje definisan za formulu (I).
U drugom ostvarenju pronalaska, korisna mogućnost se sastoji od jedinjenja formule (l-c):
u kojoj su R4, Rs, R?, Rs, Re', R12i A kao što su definisani za formulu (I).
Poželjno, Rspredstavlja vodonik, opciono supstituisanu ravnolančanu ili razgranatu (C,-C8)alki( grupu, ili heteroarilalkii(Ci-C6) grupu. Poželjne R6grupe su sledeće: vodonik; metil; etil; 2-metoksietil; 2,2,2-trifiuoroetil; ferc-butilkarboniloksimetil; (5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il)metil; 2-(dimetilamino)-2-oksoetil; 2-(2-metoksietoksi)etil. Čak još poželjnije, R6predstavlja vodonik.
U poželjnim jedinjenjima pronalaska, R7predstavlja ravnolančanu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, ravnolančanu ili razgranatu (C2-C6)alkenil grupu, ravnolančanu ili razgranatu (C2-C6)alkinil grupu, aril ili heteroaril grupu. Korisno, R7predstavlja ravnolančanu ili razgranatu (C2-C6)alkinil grupu, aril ili heteroaril grupu. Još poželjnije, R7predstavlja prop-1-in-1-il grupu, but-1-in-1-il grupu, fenil grupu ili furan-2-il grupu. U poželjnijem ostvarenju, R7predstavlja 4-(benziloksi)feni! grupu, 4-(piridin-4-ilmetoksijfenil grupu, 4-fenilbut-1-in-1-il grupu. 4-fluorofenil grupu ili 5-fluorofuran-2-il grupu Čak još poželjnije, R?predstavlja 4-fluorofenil grupu
U poželjnim jedinjenjima pronalaska, Rg i R8' nezavisno jedan od drugog, predstavljaju ravnolančanu ili razgranatu (C^CeJalkil grupu, ili (R8, Rs) formiraju zajedno sa atomom azota koji ih nosi ne-aromatični prsten prsten koji je sastavljen od 5 do 7 članova prstena, koji sem atoma azota može sadržavati još i od jedan do 3 heteroatoma odabranih od kiseonika, sumpora i azota, uz uslov da azot koji je u pitanju, može biti supstituisan grupom koju predstavlja atom vodonika, ravnolančana ili razgranata (Ct-Ce)alkil grupa. Poželjnije, R8 i RB' predstavljaju metil grupu, ili (R8, R3) formiraju zajedno 4-metil-piperazinil grupu ili 4-etil-piperazinil grupu. U poželjnijem ostvarenju, (RB, R8') formiraju zajedno 4-metil-piperazinil grupu. U drugom poželjnom ostvarenju, R8i R8' predstavljaju metil grupu.
Korisno, R9predstavlja -Cyi, -Cy,-alkil(C0-C6)-0-alkil(Co-C6)-Cy2ili -Cyr aIkil(C0-C6)-Cy2. Preciznije, R9predstavlja -Cyi, -Cyi-0-CH2-Cy2, ili -Cy,-Cy2.
Cyl, poželjno predstavlja heteroaril grupu, tačnije, pirimidiml grupu, pirazolil grupu, triazolil grupu, pirazinil grupu ili piridinil grupu. Poželjnije, Cyipredstavlja pirimidin-4-il grupu, pirazol-5-il grupu, triazoi-5-il grupu, pirazin-2-il grupu ili piridin-4-il grupu. U poželjnim jedinjenjima pronalaska, Cyipredstavlja pirimidin-4-il grupu. U drugom ostvarenju pronalaska, Cy,, predstavlja heteroaril grupu koja je supstituisana sa opciono supstituisanom ravnolančanom ili razgranatom (C,-C6)alkil grupom, opciono supstituisanom ravnolančanom ili razgranatom (C,-Cs)alkoksi grupom, -NR'R" grupom, ili ravnolančanom ili razgranatom (Ci-Cs)polihaloalkil grupom, uz uslov da R' i R" nezavisno jedan od drugog predstavljaju atom vodonika ili opciono supstituisanu ravnolančanu ili razgranatu (Ci-C6)alkil grupu.
Cy2poželjno predstavlja fenil grupu, piridinil grupu, pirazolil grupu, morfolinil grupu, furanil grupu ili ciklopropil grupu. Poželjnije, Cy2predstavlja fenil grupu, piridin-2-il grupu, piridin-3-il grupu, piridin-4-il grupu, pirazol-1-il grupu, morfolin-4-il grupu, furan-2-il grupu ili ciklopropil grupu. U poželjnim jedinjenjima pronalaska, Cy2predstavlja fenil grupu.
Druga jedinjenja pronalaska kojima se daje prednost su ona u kojima R9predstavlja -Cy)-Cy2gde Cy5predstavlja pirimidinil grupu i Cy2predstavlja fenil grupu, piridinil grupu, pirazolil grupu, morfolinil grupu, furanil grupu, ili ciklopropil grupu. Čak još bolje, R9predstavlja gde R13i Ru nezavisno jedan od drugog predstavljaju vodonik, opciono supstituisani ravnolančani ili razgranati (C,-C6)alkil, opciono supstituisani ravnolančani ili razgranati (C,-C6)alkoksi, hidroksi, ravnolančani ili razgranati (C,-C6)polihaloalkil, ilihalogeni atom. Poželjne R13i R,4grupe su sledeće: vodonik; metil; etil; metoksi; etoksi; izopropoksi; metoksietoksi; fluoro; hidroksi; trifluorometil. Korisno, Ru predstavlja vodonik i R,3se nalazi uortopoložaju fenil grupe.
Među poželjnim jedinjenjima pronalaska, mogu se pomenuti: -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fentl}-6-(furan-2-il) tteno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksil}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina,-( 2R)- 2- {[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-{4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-(2-metoksietoksi)fenil] propanska kiselina, -(2/?)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil] propanska kiselina, -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksil-3-[2-(pirazin-2-ilmetoksi)fenil]propanska kiselina, - (2f?;-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tienot2,3-đ]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-5-il)metoksi] feniljpropanska kiselina, - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimtdin-4-il]oksi}-3-(2-{[1-(propan-2-il)-1 H-pirazol-5-il]metoksi} fenil}propanska kiselina. - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-ii)etoksi}fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2.3-d]pirimidin-4-il]oksi)-3-(2-{[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il] metoksilfenil}propanska kiselina, - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-{5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirtmidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il] metoksi}fenil)propanska kiselina, - (2/?)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-cl]pirimtdin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-etoksipirimidin-4-il)metoksi]fenil} propanska kiselina, -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-fl)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-đ]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(propan-2-iloksi)pirimidin-4-il] metoksi}fenil)propanska kiselina, -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-f!uorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-iI]oksi}-3-(2-{[2-(piridin-2-il)pirimidin-4-il]nnetoksi} fenil)propanska kiselina, - (2R)-2-{[{5Sa)-5-{3-hloro-2-melil-442-(4-mettlpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-c^pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksietil)pirimidin-4-il]metoksi} fenil)propanska kiselina, - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-tfuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(ciklopropilmetoksi)pirimidin-4-il]metoksi} fenil)propanska kiselina, - (2R)-3-{2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metokst]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno{2,3-d]pirimidin-4-il]oksi} propanska kiselina, - (2R)-3-{2-[(1 -butil-1 H-pirazol-5-il)metoksi]fenil)-2-{[(5Sa)-5-{3-riloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2 3-d]pirimidin-4-il]oksi} propanska kiselina, - (2R)-3-{2-[(1-ierc-butil-1H-pirazol-5-il)metoksi]fenil}-2-{((5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi)fenil}-6-{5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-cnpirimidin-4-il] oksi}propanska kiselina, - etil (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-olpirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il] metoksi}fenil)propanoat, - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-meti!-4-[2-(4-metilpipera2in-1-il)etoksi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-đ]pirim^ feniljpropanska kiselina, - (2ff)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpipera2in-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-dlpirimidin-4-il]oksi}-3-{2-{[2-(furan-2-it)piriniidin-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina, - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpipera2in-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-^pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-propilpirimidin-4-il)metoksi]fenil} propanska kiselina, - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-cf]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[1-(2,2,2-trifluoroetit)-1H-pirazol-5-il] metoksi}fenil)propanska kiselina, -{2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-c0pirimidin-4Hl]oksi}-3-(2-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]metoksi}fenil}propanska kiselina, - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-olpirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(thiofen-2-il)pirimidin-4-ilj metoksi}fenil)propanska kiselina, -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-cf]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(mofrolin-4-il)pirimidin-4-il]rnetoksi} fenil)propanska kiselina, - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(piridin-4-il)pirimidin-4-il] metoksi}fenil)propanska kiselina. M2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-me{il-4-[2-(4-rnetilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-c^pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-etoksipirimidin-4-il)metoksi] fenil}propanska kiselina, - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-{4-fluorofenil)tieno[2,3-o^pirimidin-4-il]oksi}-3-(2»[[2-(2-metoksicthoksi)pirimidin-9-il] metoksi}fenil)propanska kiselina, - (2R)-2-[{(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-c0pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksietil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina, - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-t2-{4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-cGpirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(1H-pirazol-lHl}piirmidin-4-i metoksi}fenil)propanska kiselina, - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-I(2-metoksipiridin-4-il)metoksi] feniljpropanska kiselina, - (2R)-3-{2-[(1-butil-1H-pirazol-1H-il)metoksi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(prop-1-in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi} propanska kiselina, - (2R)-24[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-mettlpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-cnpirimidin-4-il]okst}-3-(2-{[2-(2-meiilpiridin-4-il)pirimidin-4-il] metoksi}fenil)propanska kiselina, M2R)-2-{((5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-b-<4-fluorofenil)tieno[2,3-cf]pirimidin-4-il]oks!}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il] metoksi}fenil)propanska kiselina, - (2R)-3-(2-[(1 -6util-1 H-1,2,3-triazol-5-H)metoksi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi} propanska kiselina, - {2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenii)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(4-metilpiridin-3-il)pirimidin-4-il] metoksi}fenil)propanska kiselina, -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-c0pirirnidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina, -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-olpirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il] metoksi}fenil)propanska kiselina, -{2R)-2-{[(5Sa}-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-({2-[(2-metoksietil)amino]pirimidin-4-il} metoksi)fenil]propanska kiselina, - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-{2-metilfenil)pirimidin-4-il]metoksi} fenil)propanska kiselina, - (2R)-2-{[{5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(prop-1-yn-1-il)tieno[2,3-cnpinmjdin-4-M]oksi}-3-(2-{[1-(2,2.2-trifiuoroetil)-1H-pirazof-5-il] metoksi}fenil)propanska kiselina, - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-4-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-metilfenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]metoksi}fenil^ propanska kiselina, - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metii-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(prop-1 - yn-1-il)tieno[2,3-cf]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]metoksi}fe propanska kiselina, -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-rnetil-4-[2-(4-melilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-etoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi} fenil)propanska kiselina, - (,2R,)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tienot2t3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(3-metiIpiridin-4Hl}pirimidin-4-il] metoksi}fenil)propanska kiselina, -(2ff)-2-{[(5Sa)-5~{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-me fluorofenil)tieno[2,3-đ]pirimidin-4-il]oksi}-3-(24[2-(3,3,3-trifluoropropoksi)pirimidin-4H metoksi}fenil)propanska kiselina, - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(prop-1-yn-1-il)tieno[2,3-a^pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(3-metilpiridin-4-il)pirimidin-4-il]metoksi} fenil)propanska kiselina, - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(metoksirnetil)pirimidin--4-il] metoksi}fenil)propanska kiselina, - C2Rj-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-{4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-c^pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(3-metil<p>iridin-4-il)pirirnidin-4-il) metoksi}fenii)propanska kiselina, -(2f?)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-4-[2-(dimetilamino)etoksi}-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-đ]pirimidin-4-il]oksi}-3-{24[2-(4-metilpiridin-3-il)pirimidin-4-il] metoksi}fenil)propanska kiselina, - (2R)-2-{[5Sa)-5-{3-hloro-4-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-c/]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{{2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il] metoksi}fenil)propanska kiselina, - ('2R>2-{((5Sa>5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(prop-1-in-1-il)tieno[2,3-olpirimidin-4-il]oksi}-3-<2-{[2-(2.2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-ilj metoksi}fenil)propanska kiselina, - etil (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksij fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2,2.2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il] metoksi}fenil)propanoat, - etil (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi] fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-<^pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il] metoksi} fenil)propanoat, -2,2,2-trifluoroetil (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metiM-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etoksi]fenit}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil) pirimidin-4-il]metokst}fenil)propanoat, - propan-2-il (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il] metoksi}fenil)propanoat, - 2-metoksietil (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metokstfenil) pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanoat, - etil {2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-4-[2-Cdimetilamino)etoksi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il] metoksi} fenil)propanoat, - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-olpirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(piridin-3-il)pirimidin-4-il]metoksi} fenil)propanska kiselina, - (2f?)-2-([(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilptperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-{[2-(etoksimetil)pirimidin-4-il]metoksi} fenil)propanska kiselina. - (2f?)-3-{2-[(1-ferc-butil-1H-pirazol-5-il)metoksi3fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-{4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi} propanska kiselina, - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-lHl)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-fluorofenil)pirimidin-4-il] metoksi}fenil)propanska kiselina, - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metii-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]piri^ fenil}propanska kiselina, -{2R)-3-{2-[(1-ferc-butil-1H-pi>azol-5-il)metoksi]fenil}-2-{[(5Sa>5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(prop-1-in-1-il)tieno[2,3-đ]pirimidin-4-il]oksi} propanska kiselina, -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-hidroksifenil)pirimidin-4-il] metoksi}fenil)propanska kiselina, -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-({2-[2-(propan-2-iloksi)fenil]pirimidin-4-il}metoksi)fenil]propanska kiselina, -(2R)-2-{[{5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperaztn-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirtmidin-4-il]oksi}-3-[2-({242-(2-metoksietoksi)fenil]pirimidin-4-il}metoksi)fenil]propanska kiselina, - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-{4-metilpiperazin-l-il)etoksi]fenil}-6-j4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-etilfen[l)pirimidin-4-il]metoksi} fenil)propanska kiselina, - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-({2-[4-metoksi-2-(trifluorornetil)fenil] pirimidin-4-il}metoksi)fenil]propanska kiselina, - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2,5-dimetilpiridin-4-il)pirimidin-4-il] metoksi}fenil)propanska kiselina, - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-{4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(5*metoksi-2-metilpiridin-4-il) pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina, - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-etil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimtdin-4-il] metoksi}fenil)propanska kiselina, - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{2-bromo-3-hloro-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il] metoksi}fenil)propanska kiselina, - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{2,3-dihloro-4-[2-(4-metilpiperazin-^ tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]m propanska kiselina, - (2R)-3-{2-[(1 -ferc-butil-1 H-pirazol-5-il)metoksi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-4-[2-(dirnetilamino)etoksi]-2- metiifenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d) pirimidin-4-ii]okst}propanska kiselina - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-4-E2-(dimetilamino)etoksi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-fluorofenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina, - (2R)-2-[(6-[4-(benziloksi)fenil]-(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etoksi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il}oksi]-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il] metoksi}fenil)propanska kiselina, - (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-[4-(piridin-4-ilmetoksi)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi]-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il] metoksi}fenil)propanska kiselina, - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fenilbut-1-in-1-il)tieno[2,3-dJpirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il] metoksi}fenil)propanska kiselina, - metil{ 2R)- 2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanoat, - etil (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-4-[2-(4-etilpiperazin-1 -il)etoksi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-fluorofenil)pirimidin-4-il]metoksi} fenil)propanoat, - etil (2R)-3-{2-[(1-ferc-butil-1 H-pirazol-5-il)metoksi]fenil}-2-{[5(5Sa)-{3-hloro-4-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]ptrimidin-4-il]oksi} propanoat, -{[(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il] metoksi}fenil)propanoil]oksi}metil 2.2-dimetilpropanoat, - (5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il)metil (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil}propanoat, - 2-(dimetilamino)-2-oksoetil (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-tl)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin^-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil) pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanoat, - 2-(2-metoksietoksi)etil {2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-f2-(4-metilpiperazin-1-il) etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifen pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanoat.
Pronalazak se, isto tako, odnosi na postupak proizvodnje jedinjenja formule (I), pri čemu je postupak naznačen time što se kao polazni materijal koristi jedinjenje formule (ll-a):
gdeje R?kao što je definisan za formulu (I),
pri čemu se jedinjenje formule (ll-a) podvrgava kuplovanju sa jedinjenjem formule (III):
u kojoj su R4, R5, R12i n, kao što su definisani za formulu (I), a Alk predstavlja ravnolančanu ili razgranatu (Ci-C6)alkil grupu,
kako se dobija jedinjenje formule (IV):
u kojoj su R4, Rs, R?, R12i n, kao što su đefinisani za formulu (I), a Alk je prethodno definisan,
jedinjenje formule (IV) se dalje podvrgava kuplovanju sa jedinjenjem formule (V):
gde su Ri, R2, R3, X i A, kao što su đefinisani za formulu (I), a RBii Rb2predstavljaju vodonik, ravnolančanu ili razgranatu (Ci-C6) alkil grupu, ili RBii Rb2formiraju sa kiseonikom koji ih nosi opciono metilovani prsten,
kako se dobija jedinjenje formule (VI):
u kojoj su R,, R2, R3, R4iR5, R7. Ri2, X, A i n, kao što su đefinisani za formulu (I) a Alk je kao što je prethodno definisan,
Alk-O-C(O)- estarska funkcija u jedinjenju formule (VI) se hidrolizuje kako se dobija karboksilna kiselina, koja opciono može da reaguje sa alkoholom formule R6OH. pri čemu je R6kao što je definisan za formulu (I),
kako se dobija jedinjenje formule (I), koje se može prečistiti prema konvencionalnoj tehnici razdvajanja, koje se prevodi ukoliko se želi, u svoju adicionu so sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom i koje se opciono razdvaja u svoje izomere prema konvencionalnoj tehnici razdvajanja,
shvata se da u svakom trenutku koji se smatra odgovarajućim u toku gore opisanog procesa, neke grupe (hidroksi, amino . ) polaznih reagenasa ili sintetskih intermedijera mogu da se zaštite, zatim da im se zaštita ukloni i da se funkcionalizuju, kako zahteva sinteza.
U drugom ostvarenju pronalaska, jedinjenja formule (I) mogu da se dobiju korišćenjem alternativnih procesa, pri čemu je proces naznačen time što se kao polazni materijal koristi jedinjenje formule (ll-b):
pri čemu se jedinjenje formule (ll-b) prevodi u jedinjenje formule (ll-c): pri čemu se jedinjenje formule (ll-c) podvrgava kuplovanju sa jedinjenjem formule (V):
gde su Ri, R2, R3, X i A, kao što su đefinisani za formulu (I), a RBii Rb2predstavljaju vodonik, ravnolančanu ili razgranatu (Ci-C6) alkil grupu, ili Rbii Rb2formiraju sa kiseonikom koji ih nosi opciono metilovani prsten,
kako se dobija jedinjenje formule (VII):
gde su R,, R2, R3, X i A, kao što su đefinisani za formulu (I),
pri čemu se jedinjenje formule (VII) dalje podvrgava dejstvu J2u prisustvu litijum diizopropilamida (jaka baza) kako se dobija jedinjenje formule (VIII):
u kojoj su Ri, R2, R3, X i A, kao što su đefinisani za formulu (I),
pri čemu se jedinjenje formule (VIII) dalje podvrgava kuplovanju sa jedinjenjem formule
(IX):
gde je R7kao što je definisan za formulu (I), a R63i Rb4predstavljaju vodonik, ravnolančanu ili razgranatu (Ci-Cs) alkil grupu, ili RB3 i Rb4formiraju sa kiseonikom koji ih nosi opciono metilovani prsten,
kako se dobija jedinjenje formule (X):
gde su R,, R2, R3, A, X i R7kao što su đefinisani za formulu (I),
pri čemu se jedinjenje formule (X) dalje podvrgava kuplovanju sa jedinjenjem formule
(III):
gde su R4, R5, Ri2 i n, kao što su đefinisani za formulu (I) a Alk predstavlja ravnolančanu ili razgranatu (C,-C5)alkil grupu,
kako se dobija jedinjenje formule (VI):
u kojoj su Ri, R2, R3, R4, R5, R7R12, X, A i n, kao što su đefinisani za formulu (I) a Alk je kao što je prethodno definisan,
estarska funkcija u jeđinjenju formule (VI) se hidrolizuje kako se dobija karboksilna kiselina, koja opciono može da reaguje sa alkoholom formule R6OH, pri čemu je R6kao što je definisan za formulu (I),
kako se dobija jedinjenje formule (I), koje se može prečistiti prema konvencionalnoj tehnici razdvajanja, koje se prevodi, ukoliko se želi, u svoju adicionu so sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom i koje se opciono razdvaja u svoje izomere prema konvencionalnoj tehnici razdvajanja.
shvata se da u svakom trenutku koji se smatra odgovarajućim u toku gore opisanog procesa, neke grupe (hidroksi, amino...) polaznih reagenasa ili sintetskih intermedijera mogu da se zaštite, zatim da im se zaštita ukloni i da se funkcionalizuju, kako zahteva sinteza.
Jedinjenja formule (ll-a), (ll-b), (III), (V), (IX) i alkohola R6OH se ili mogu kupiti ili ih stručno lice se može dobiti upotrebom konvencionalnih hemijskih reakcija opisanih u literaturi.
Farmakološka ispitivanja jedinjenja pronalaska su pokazala da ova imaju pro-apoptotska svojstva. Sposobnost reaktivacije apoptotskih procesa u kancerskim ćelijama je glavna terapeutska korist u lečenju kancera i imunih i auto-imunih bolesti.
Preciznije, jedinjenja prema pronalasku će biti korisna za lečenje hemo- ili radiorezistentnih kancera.
Od predviđenih tretmana kancera mogu se pomenuti, bez ograničavanja na iste, tretman kancera bešike, mozga, dojki i uterusa, hronične limfoidne leukemije, kancera kolona, ezofagusa i jetre, limfoblastne leukemije, akutne mijeloidne leukemije, limfoma, melanoma, malignih hemopatija. mijeloma, kancera jajnika, ne-mikrocelularnog kancera pluća, kancera prostate, kancera pankreasa i mikrocelularnog kancera pluća
Ovaj pronalazak se, isto tako, odnosi na farmaceutske smeše koje sadrže najmanje jedno jedinjenje formule (I) u kombinaciji sa jednom ili više farmaceutski prihvatljivih podloga.
Od farmaceutskih smeša prema pronalasku, preciznije se mogu pomenuti one koje su pogodne za oralno, parenteralno, nazalno, per- ili trans-kutano, rektalno, perlingvalno, okularno ili respiratorno primenjivanje, posebno tablete ili dražeje, sublingvalne tablete, kesice, paketi, kapsule, glosete, lozenge, supozitorije, kremovi, masti, dermalni gelovi i ampule za oralnu upotrebu ili injekcione.
Doza varira u odnosu na pol, starost i težinu pacijenta, put primene, prirode terapeutske indikacije, ili ma kog pridruženog tretmana i. kreće se od 0.01 mg do 1 g na 24 časa u jednoj ili više primena.
Sem toga, ovaj pronalazak se, isto tako, odnosi na kombinaciju jedinjenja formule (I) sa antikancerskim sredstvom odabranim od genotoksičnih sredstava, mitottčkih otrova, antimetabolita, inhibitora proteazoma, inhibitora kinaze i antitela i, isto tako, na farmaceutske smeše koje sadrže ovaj tip kombinacije i njihovu upotrebu u proizvodnji tekova za korišćenje u tretmanu kancera.
Korisno, ovaj pronalazak se odnosi na kombinaciju jedinjenja formule (I) sa EGFR inhibitorom i, isto tako, na farmaceutske smeše koje sadrže ovaj tip kombinacije. U drugom ostvarenju, ovaj pronalazak se odnosi na kombinaciju jedinjenja formule (I) sa mTOR/PI3K inhibitorom i, isto tako, na farmaceutske smeše koje sadrže ovaj tip kombinacije.
U poželjnom ostvarenju, ovaj pronalazak se odnosi na kombinaciju jedinjenja formule (I) sa MEK inhibitorom isto tako, na farmaceutske smeše koje sadrže ovaj tip kombinacije. Poželjno, ovaj pronalazak se odnosi na kombinaciju jedinjenja formule (I) sa HER2 inhibitorom i, isto tako, na farmaceutske smeše koje sadrže ovaj tip kombinacije. Korisno, ovaj pronalazak se odnosi na kombinaciju jedinjenja formule (I) sa RAF inhibitorom i, isto tako, na farmaceutske smeše koje sadrže ovaj tip kombinacije.
U drugom ostvarenju, ovaj pronalazak se odnosi na kombinaciju jedinjenja formule (I) sa EGFR/HER2 inhibitorom i, isto tako, na farmaceutske smeše koje sadrže ovaj tip kombinacije.
U poželjnom ostvarenju, ovaj pronalazak se odnosi na kombinaciju jedinjenja formule (I) sa taksanom i, isto tako, na farmaceutske smeše koje sadrže ovaj tip kombinacije.
U drugom ostvarenju, ovaj pronalazak se odnosi na kombinaciju jedinjenja formule (I) sa inhibitorom proteazoma, imunomodulatorom ili alkilirajućim sredstvom i, isto tako, na farmaceutske smeše koje sadrže ovaj tip kombinacije.
Kombinacija jedinjenja formule (I) sa antikancerskim sredstvom može da se primeni istovremeno ili uzastopno. Poželjno, način primenjivanja je oralnim putem i, odgovarajuće farmaceutske smeše mogu omogućiti neposredno ili odloženo oslobađanje aktivnih sastojaka. Jedinjenja kombinacije, sem toga, mogu da se primene u vidu zasebnih farmaceutskih smeša, od kojih svaka sadrži po jedan aktivan sastojak, ili u vidu jedne farmaceutske smeše, u kojoj su aktivni sastojci pomešani.
Jedinjenja pronalaska mogu, isto tako, da se koriste u kombinaciji sa radioterapijom u tretmanu kancera.
Konačno, jedinjenja pronalaska mogu biti povezana sa monoklonskim antitelima ili njihovim fragmentima ili spojeni sa povezujućim (scaffold, eng. skela, prim prev) proteinima koji mogu ili ne moraju biti srodni sa monoklonskim antitelima, Fragmente antitela treba shvatiti kao fragmente Fv, scFv, Fab, F(ab')2, F(ab'), scFv-Fc tipa ili diantitela, koji generalno imaju istu specifičnost vezivanja kao antitelo od kog su izvedeni. Prema ovom pronalasku, fragmenti antitela pronalaska mogu da se dobiju polazeći od antitela postupcima kao što je enzimska digestija, kao pepsinska ili papainska, i/tli otcepljivanjem disulfidnih mostova hemijskom redukcijom. Drugačije, fragmenti antitela, obuhvaćeni ovim pronalaskom, mogu da se dobiju tehnikama genetske rekombinacije, kao Što je dobro poznato stručnim licima ili takođe, peptidnom sintezom pomoću, na primer, automatskog sintezera peptida, kao Što su oni koji se mogu nabaviti od kompanije Applied Biosvstems, itd.
Povezujući proteini, koji mogu ili ne moraju biti srodni sa monoklonskim antitelima, predpostavljaju protein koji sadrži ili ne mora da sadrži imunoglobulinski zavijutak i tako omogućava kapacitet vezivanja sličan monoklonskom antitelu. Stručno lice zna da odabere povezujući protein, Preciznije, poznato je da, da bi bili odabrani, ovi povezujući proteini treba da imaju nekoliko sledećih karakteristika (Skerra A., J. Mol. Recogn 2000, 13, 167-187): filogenetski dobru očuvanost, robustnu izgrađenost sa dobro-poznatom tro-dimenzionalnom molekulskom organizacijom (kao što je, na primer, kristalografija ili NMR), malu veličinu, da su bez ili sa samo malim stepenom post-translacionih modifikacija, jednostavni za proizvodnju, ekspresiju i prečišćavanje. Ovakav povezujući protein može biti, bez ograničenja, struktura odabrana iz grupe koja se sastoji od fibronektina i, pre svega, desetog fibronektinskog tip III domena (FNfnIO), lipokalina, antikalina (Skerra A., J. Biotechnol. 2001, 74(4):257-75), proteinskog Z derivata iz domena B stafilokoknog proteina A, tioredoksina A ili svakog proteina sa ponavljajućim domenom, kao što je sa "ankirin ponavljanjem" (Kohl et al., PNAS 2003, 100(4), 1700-1705), "armadilo ponavljanjem", "leucinskim ponavljanjem" ili "tetratrikopeptidnim ponavljanjem". Takođe, mogu biti pomenuti povezujući derivati iz toksina (kao što su. na primer, škorpionski, tnsektni, biljni ili toksini mekušaca) ili inhibitori proteina neuronske sintaze azotnog oksida (PIN).
Sledeći preparati i primeri ilustruju pronalazak ali ga pri tome ni na koji način ne ograničavaju.
Opšte procedure
Svi kupljeni reagensi su korišćeni bez prethodnog prečišćavanja. Anhidrovani rastvarači su nabavljeni iz komercijalnih izvora i, korišćeni su bez prethodnog sušenja.
Flash hromatografija je izvedena na ISCO CombiFlash Ftf 200i sa pre-pakovanim silika-gel kartridžima (RediSep ® R/Gold High Performance).
Tankoslojna hromatografija je izvedena sa 5 x 10 cm pločama koje su obložene sa Merck Type 60 F254 silika-gelom
Mikrotalasno zagrevanje je izvedeno u Anton Parr MonoVvave ili CEM Discover® aparatu.
Preparativno HPLC prečišćavanje je izvedeno na Armen Spot Liquid hromatografskom sistemu sa Gemini-NX® 10 uM C18, 250 mm x 50 mm i.d. kolonom pri brzini protoka od 118 mL min'<1>sa panel detekcionom UV diodom (210 - 400 nm) korišćenjem 25 mM vodenog NH4HCO3rastvora i MeCN kao eluenata sem, ukoliko nije drugačije naznačeno.
Analitička LC-MS: Jedinjenja ovog pronalaska su opisana spojem tečna hromatografija visokih performansi-masena spektroskopija (HPLC-MS) na Agilent HP1200 sa Agilent 6140 kvadripol LC/MS, radeći na modu pozitivne ili negativne jon elektrosprej jonizacije. Skenirana molekulska težina se kreće od 100 do 1350. Paralelna UV detekcija se izvodi na 210 nm i 254 nm. Uzorci su dobijeni u vidu 1 mM rastvora u ACN, ili THF/H20 (1:1) sa 5 uL prstenastim injektorom. LCMS analize su izvedene na dva instrumenta, pri čemu se na jednom radilo sa baznim, a na drugom sa kiselim eluentima. Bazna LCMS: Gemint-NX, 3 ^m, C18, 50 mm 3 3.00 mm i.d. kolona na 23<C>C, pri brzini protoka od 1 mL min"' korišćenjem 5 mM amonijum bikarbonata (Rastvarač A) i acetonitrila (Rastvarač B) uz gradijent koji polazi od 100% Rastvarača A i završava sa 100% Rastvarača B tokom različitog/određenog vremenskog trajanja.
Kisela LCMS: ZORBAX Eclipse XDB-C18, 1.8 um, 50 mm 3 4 6 mm i.d. kolona na 40 °C, pri brzini protoka od 1 mL min"<1>korišćenjem 0.02% v/v vodene mravlje kiseline (Rastvarač A) i 0.02% v/v mravlje kiseline u acetonitrilu (Rastvarač B) uz gradijent koji polazi od 100% Rastvarača A i završava sa 100% Rastvarača B tokom različitog/određenog vremenskog trajanja.
'H-NMR merenja su izvedena na Bruker Avance III 500 MHz spektormetru i Bruker Avance III 400 MHz spektormetru, korišćenjem ĐMSO-deili CDCI3 kao rastvarača. 'H NMR podaci su u obliku delta vrednosti, date u delu na milion (ppm), korišćenjem rezidualnog pika rastvarača (2.50 ppm za DMSO-dei 7.26 za CDCI3) kao internog standarda. Profili deljenja su označeni kao: s (singlet), d (dublet), t (triplet), q (kvartet), quint (kvintet), m (multiplet), br s (široki singlet), dd (duble dubleta), td (triple dubleta), dt (duble tripleta), ddd (duble dublea dubleta).
Kombinacija gasne hromatografije i masene spektrometrije niske rezolucije izvedena je na gasnom hromatografu Agilent 6850 i masenom spektrometru Agilent 5975C korišćenjem 15 m x 0.25 mm kolone sa 0.25 um HP-5MS oblogom i helijumom, kao gasom nosačem. Jonski izvor: EP, 70 eV, 230°C, kvadripol: 150°C, interfejs: 300°C.
HRMS je određen na Shimadzu IT-TOF, temperatura jonskog izvora 200°C, ESI +/-, voltaža jonizacije:(+-)4.5 kV. Masena rezolucija min. 10000.
Analiza elemenata je izvedena na analizatoru elemenata Thermo Flash EA 1112.
Lista skraćenica
Preparat 1a:5-bromo-4-hloro-6-jodo-tieno[2,3-o(jpirimidin
Korak A:6- jodo- 3H- tieno[ 2, 3- d] pirimidin- 4- on
U 2 L-ski balon, okruglog dna opremljen mehaničkom mešalicom, termometrom i refluksnim kondenzatorom, stavi se rastvor 433 mL sirćetne kiseline, 13 mL sumporne kiseline i 87 mL vode. U mešani rastvor, grejan na 60°C, dodaju se 69 3 g 3H-tieno[2,3-d3pirimidin-4-ona (0.46 mol), 51.9 g perjodne kiseline (0.23 mol) i 104 g joda (0.41 mol), tokom 1h. Dobijena suspenzija se ohladi do sobne temperature, odfiltrira, ispere smešom sirćetne kiseline i vode (5:1) i, zatim sa dietil etrom. Dobijena kristalna Čvrsta masa bež boje se osuši na vazduhu.
'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 12.57 (brs, 1H), 8.09 (s, 1H), 7 65 (s, 1H).
Korak B: 4- hloro- 6- jodo- tieno[ 2, 3- d] pirimidin
U 1 L-ski balon zaobljenog dna, koji je opremljen sa mehaničkom mešalicom, termometrom, refluksnim kondenzatorom i CaCI2-epruvetom, stavi se 113 mL fosfornog oksihlorida i 35 mL A/,/V-dimetilanilina (0.29 mol). U smešu se doda, đeo po deo, 75.54g 6-jodo-3/-/-tieno[2,3-of]pirimidin-4-ona (0.27 mol) tokom 5 minuta. Reakciona smeša se meša na 105 "C 1 sat. Nastala suspenzija se ohladi na 10<C>C, filtrira i ispere sa heksanom. Sirovi proizvod se doda ledenoj vodi i meša se 10 minuta, odfiltrira se, ispere sa hladnom vodom, dietil etrom i osuši na vazduhu. Dobija se kristalna čvrsta materija bež boje.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.89 (s, 1H), 7.98 (s, 1H).
Korak C:5- Bromo- 4- hloro- 6- jodo- tieno[ 2, 3- d} pirimidin
U 2L-ski balon zaobljenog dna, koji je opremljen sa mehaničkom mešalicom, termometrom i otvorom za gas, stavi se 600 mL acetonitrila. Dodaju se 84.9 g 4-hloro-6-jodo-tieno[2,3-đ)pirimidina (0.29 mol), 50.9 g NBS (0.29 mol) i 8.5 mL dietil etarskog kompleksa tetrafluoroborne kiseline. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 16 sati. Dalje se, iz tri dela, doda 22.9 g (0.12 mol) NBS u smešu. Posle hlađenja suspenzije na 0°C i mešanja još 1 sat, talog se odfiltrira, ispere sa acetonitrilom i osuši na vazduhu. Proizvod se dobija u vidu kristalne čvrste materije bež boje.
'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.88 (s, 1H).
Preparat1b:4-hloro-5,6-dijodo-tieno[2,3-d]pirimidtn
KorakA: 5, 6- dijodo- 3H- tieno{ 2. 3- d] pirimidin- 4- on
U dobro izmešanu žitku masu od 61 3 g 3H-tieno[2,3-đ]pirimidin-4-ona (396 mmol), 92 4 g perjodne kiseline (405 mmol), 1 L sirćetne kiseline, 200 mL vode i 6 mL cc. sumporne kiseline se doda 203 g joda (799 mmol) Reakciona smeša je grejana na 110°C i mešana 3 sata. Suspenzija se ohladi na sobnu temperaturu i zatim se doda 940 mL dietil etra i meša se još na 10°C 30 minuta Talog se odfiltrira, ispere sa smešom 2:1 dietil etra i etanola (100 mL), na kraju sa dietil etrom (3 x 250 mL) i osuši se na vazduhu, kako se dobija proizvod u vidu smeđkastog praška.
Korak B:4- hloro- 5, 6- dijodo- tieno[ 2, 3- d] pirimidin
U dobro izmešanu žitku masu od 180 g 5,6-dijodo-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona (445 mmol) u 2,5 L fosfornog oksihlorida doda se 64 mL /V,W-dlmetilanilina. Reakciona smeša se greje na 105°C i meša se 1,5 sat. Nastala suspenzija se ohladi do sobne temperature, dodaje se 1.5 L heksana i, meša se još 20 minuta. Talog se odfiltrira, ispere sa heksanom (3x500 mL), vodom (3x100 mL) i na kraju se osuši na vazduhu, kako se dobija proizvod u vidu kristalne čvrste mase sive boje.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.88 (s, 1H).
Preparat 1c: 4-hloro-5-jodo-tieno[2,3-đ]pirimidin
52.8 g 4-hloro-5,6-dijodo-tieno[2,3-d]pirimidina (Preparat 1b) (125 mmol) se rastvori u 400 mL abs THF i ohladi na0°C.Zatim se dodaje 100 mlfBuMgCI (200 mmol, 2M u dietil etru) tokom 15 minuta. Doda se 50 mL vode i onda se rastvor dekantuje i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se ozvuči u mešavini acetonitrila i vode (3:1) i zatim, sakupi filtriranjem.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.95 (s, 1H), 8.45 (s, 1H)
Preparat 1d: 4-hloro-6-etil-5-jodo-tieno[2,3-d]pirimidin
Korak A: 6- etil- 3H- tieno[ 2. 3- d] pirimidin- 4- on
Smeša 701 g etil estra 2-amino-5-etil-tiofen-3-karboksilne kiseline (3.52 mol) i 2200 mL formamida je grejana na 200°C i oddestilišu se rastvarači sa nižim tačkama ključanja. Posle 2 sata, još 250 mL formamida se doda i smeša se meša na istoj temperaturi još jedan sat zatim, na sobnoj temperaturi 16 sati. Nastala mešavina se izruči u 7.5 L vode i talog se odfiltrira, ispere sa 1.5 L toluena i 3 L vode i zatim osuši na vazduhu kako se dobija proizvod u vidu kristalne čvrste materije smeđe boje.
Korak B:6- etil- 5- jodo- 3H- tieno[ 2, 3- d] pirimidin- 4- on
Smeša 301 g 6-etil-3H-tieno[2,3-đ]pirimidin-4-ona, 847 g joda, 1040 g srebro sulfata i 1.7 L etanola je mešana na sobnoj temperaturi 3 dana. Nastali precipitat je odfiltriran i ispran sa etanolom (3 x 400 ml). Proizvod je eluiran iz filterskog kolača pomoću sledeće procedure: filterski kolač je mešan sa 800 mL W,A/-dimetilformamida na 5Q°C 1 sat, zatim je suspenzija filtrirana. Ovaj redosled je ponavljan 6 puta. Spojeni organski sloj je uparen do suvog kako je dobijen proizvod u vidu kristalne čvrste materije smeđkaste boje.
K orak C:4- hloro- 6- etil- 5- jodo- tieno[ 2. 3- d] pirimidin
Smeša mešanih 880 ml fosfornog oksihlorida i 102 mL A/,A/-dimetilanilina se greje na 95°C i, na istoj temperaturi se brzo doda 220 g 6-etil-5-jodo-3H-tieno[2,3-d] pirimidin-4-ona (0.719 mol) i, zatim se meša još 15 minuta. Reakciona smeša se meša na 80°C i izruči u mešanu smešu vode (1 L), smrvljenog leda (2 kg) i DCM (700 ml). Dobijena mešavina se meša još narednih 30 minuta dok se temperatura održava ispod 20 °C. Faze se razdvajaju, neorganski sloj se ekstrahuje sa DCM (100 ml) i organski sloj se ispira sa vodom (100 ml). Spojeni organski sloj se suši sa MgS04 i ukoncentriše pod sniženim pritiskom kako se dobija proizvod u vidu kristalne čvrste materije smeđkaste boje.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.79 (s, 1H), 3.02 (q, 2H), 1.39 (t, 3H).
Pr eparat 1e:6-bromo-4-hloro-5-jodo-tieno[2,3-d]pirimidin
Korak A:6- bromo- 3H- tieno[ 2, 3- d] pirimidin- 4- on
Smeša 60.1 g 3H-tieno[2,3-đ]pirimidin-4-ona (0.395 mol), 605 mL sirćetne kiseline i 24 mL broma (0.468 mol) se meša na sobnoj temperature 16 sati. Reakciona smeša se prati pomoću LCMS Dodaje se još broma, u trt porcije (12 mL, 5 mL, 10 mL) sve dok konverzija ne pređe 95%. Talog se odfiltrira, ispere sa sirćetnom kiselinom (3x50 mL), dietil etrom (3x100 mL) i zatim osuši na vazduhu kako se dobija proizvod u vidu smeđeg praška.
Korak B:6- bromo- 5- jodo- 3H- tieno[ 2, 3- d] pirimidin- 4- on
1 L cc. sumporne kiseline se ohladi u ledenom vodenom kupatilu i doda se, deo po deo 72.0 g kaiijum jodida (0.434 mol) tokom 15 minuta i, zatim 32.4 g natrijum perjodata (0.151 mol) tokom 10 minutnog perioda. Nastala mešavina se meša na sobnoj temperaturi 30 minuta i, zatim se u mešavinu, deo po deo, dodaje 80.0 g 6-bromo-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona (0.346 mol) tokom 30 minuta uz čuvanje unutrašnje temperature između -21°C i -19°C. Reakciona mešavina se meša na -20°C 1.5 sat. Dodaje se led (3 kg) u suspenziju i onda se talog odfiltrira, ispere sa vodom (3x500 mL), na kraju sa dietil etrom (3x200 mL) i zatim osuši na vazduhu kako se dobija proizvod u vidu smeđkaste kristalne čvrste materije.
Korak C:6- bromo- 4- hloro- 5- jodo- tieno[ 2, 3- dJpirimidin
U dobro izmešanu žitku masu od 116 g 6-bromo-5-jodo-3H-tieno[2,3-d] pirimidin-4-ona (0.324 mol) u 910 mL fosfornog oksihlorida doda se 41 mLN, N-dimetilanilina. Mešana reakciona smeša se greje na 100°C 1.5 sat. Nastala suspenzija se ohladi do sobne temperature, dodaje se heksan (1100 mL) i, meša se još 20 minuta. Talog se odfiltrira, ispere sa heksanom (3x500 mL), vodom (3x100 mL) i diizopropil etrom (2x200 mL), na kraju se osuši na vazduhu, kako se dobijaPreparat 1eu vidu zeleno zasenčenog praška.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.95 (s, 1H)
Pr eparat 2a:5-bromo-4-hloro-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin
75.08 g 5-bromo-4-hloro-6-jodo-tieno[2,3-d]pirimiđina(Preparat 1a)(200 mmol). 53.63 g 2-(4-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1.3,2-dioksaborolana (240 mmol), 130
g cezijum karbonata (400 mmol), 2.245 g Pd(OAc)2(10 mmol) i 8.50 g BuX-Phos (20 mmol) se stave u 2L-ski balon. Doda se 600 mL THF i 200 mL vode i, zatim se meša preko noći na 70°C u atmosferi argona. THF se upari, a proizvod se sakupi filtriranjem. Sirovi proizvod se ozvuči u 250 mL acetonitrila i ponovo filtrira Zatim sePreparat 2akristališe iz EtOH / THF (2:1).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đs): 9.02 (s, 1H), 7.80-7.77 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 2H).
Preparat 2b:5-bromo-4-hloro-6-(5-fluoro-2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin
112.6 g (300 mmol) 5-bromo-4-hloro-6-jodo-tieno[2,3-đ]pirimidina(Preparat 1a),254.4 g (1200 mmol) 2-(5-fluoro-2-furil)-4,4.5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana, 195.5 g (600 mmol) cezijum karbonata, 3.36 g (15 mmol) Pd(OAc)2, 12.74 g (30 mmol) BuX-Phos se stave u 2L-ski balon. Doda se 1000 mL THF i 400 mL vode i, zatim se meša preko noći na 70°C u atmosferi argona, THF se upari, a proizvod se sakupi filtriranjem. Sirovi proizvod se rastvori u THF i, zatim se doda celit i isparljive materije se upare pod sniženim pritiskom. Čvrsti ostatak se prečišćava flash hromatografijom na silika gelu korišćenjem heptan / EtOAc kao eluenata.
'H NMR (400 MHz, DMSO-ds): 8.95 (s, 1H), 7.55 (t, 1H), 6.23 (dd, 1H).
Preparat 2c:5-bromo-4-hloro-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin
112.6 g 5-bromo-4-hloro-6-jodo-tieno[2,3-đ]pirimidina(Preparat 1a)(300 mmol). 93 14 g 2-(2-furil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (480 mmol), 215 0 g cezijum karbonata (660 mmol), 3 367 g Pd(OAc)2 (15 mmol) i 12.74 g fBuX-Phos (20 mmol) se stave u 2L-ski balon. Doda se 1000 mL THF i 300 mL vode i, onda se meša 7 sati na 70°C u atmosferi argona. THF se upari, a proizvod se sakupi filtriranjem. Sirovi proizvod se ozvuči u 250 mL acetonitrila i ponovo filtrira. Zatim se Preparat 2c kristališe iz EtOH / THF (2:1).
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6); 8.96 (s, 1H), 8.05 (dd, 1HJ.7.59 (dd, 1H), 6.86 (dd, 1H).
Preparat 2d:5-bromo-4-hloro-6-(5-hloro-2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin
33.29 g 5-bromo-4-hloro-6-(2-furil)tieno[2,3-đ]pirimidina(Preparat 2c)(105.7 mmol) i 16.90 g NCS (126.6 mmol) se stave u 1 L-ski balon. Doda se 400 mL THF i 20
mL TFA i, meša se 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se ispira sa zasićenim NaHC03. Organska faza se osuši preko MgS04lfiltrira i ukoncentriše kako se dobija Preparat 2d
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 84 (s, 1H), 7 52 (d, 1H), 6 45 (d, 1H).
Preparat 2e: 5-bromo-4-hloro-6-(4-fluoro-3-metoksi-fenil)tieno[2,3-d] pirimidin
15.01 g 5-bromo-4-hloro-6-jodo-tieno[2,3-đ]pirimidina(Preparat 1a)(40 mmol), 12.10 g 2-(4-f!uoro-3-metoksi-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (44 mmol), 32 58 g cezijum karbonata (100 mmol), 1 463 g PdfdppfjCb (2 mmol) se stave u 1 L-ski balon. Doda se 150 mL THF i 150 mL vode i, zatim se meša preko noći na 70°C u atmosferi argona. U reakcionu smešu se doda slani rastvor i pH se podesi na 6 sa 2M HCI, a zatim se ekstrahuje sa DCM. Isparljive materije organske faze se upare pod sniženim pritiskom i sirovi proizvod se prečišćava flash hromatografijom na silika gelu korišćenjem heptan / DCM kao eluenata.
'H NMR (400 MHz, DMSO-ds): 8.94 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.24-7 20 (m, 1H), 3.90 (s, 3H).
Preparat 2f:4-hloro-5-jodo-6-(prop-1-inil)-tieno[2,3-d]pirimidin
42.24 g 4-hloro-5,6-dijodo-tieno[2,3-cf]pirimidina(Preparat 1b)(100 mmol), 3.509 g Pd(PPh3)2CI (5 mmol) i 1.904 g CuJ (10 mmol) se rastvore u 400 mL DIPA, zatim se propusti propin kroz reakcionu smešu, koja se meša 6 sati na sobnoj temperaturi Nakon potpune konverzije, isparljive materije se upare pod sniženim pritiskom i sirovi proizvod se prečišćava flash hromatografijom na silika gelu korišćenjem heptan / EtOAc kao eluenata.
'H NMR (400 MHz. DMSO-d6): 8.92 (s, 1H), 2.25 (s, 3H)
Preparat 2g:5-bromo-4-hloro-6-(3,4-difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin
9.39 g 5-bromo-4-hloro-6-jodo-tieno[2,3-d]pirimidina(Preparat 1a)(25 mmol), 9.00 g 2-(3,4-difluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3 2-dioksaborolana (37.5 mmol), 16.29 g cezijum karbonata (50 mmol), 912 mg Pd(dppf)CI2(1.25 mmol) se stavi u 250 mL-ski balon. Doda se 100 mL THF i 50 mL vode i, zatim se meša 2 sata na 70°C u
atmosferi argona. THF se upari, pa se onda ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se osuši preko Na2S04, filtrira i ukoncentriše pod sniženim pritiskom Sirovi proizvod se prečišćava putem flash hromatografije korišćenjem DCM i MeOH kao eluenata<1>H NMR (400 MHz. DMSO-d6): 9.06 (s. 1H), 7.91 (m. 1H). 7.71 (m, 1H), 7.60 (m, 1H).
Preparat 2h: 5-bromo-4-hloro-6-(2,3-difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin
9.39 g 5-bromo-4-hloro-6-jodo-tieno[2,3-d]pirimidina(Preparat 1a)(25 mmol), 9.00 g 2-(2,3-difluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3.2-dioksaborolana (37.5 mmol), 16,29 g cezijum karbonata (50 mmol), 912 mg Pd(dppf)C!2(1.25 mmol) se stavi u 250 mL-ski balon. Doda se 100 mL THF i 50 mL vode i, zatim se meša 2 sata na 70°C u atmosferi argona. THF se upari, pa se onda ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se osuši preko Na2S04, filtrira i ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečišćava putem flash hromatografije korišćenjem DCM i MeOH kao eluenata da bi se dobioPreparat 2h.
HRMS izračunato za C12H4BrCIF2N2S: 359.8935 nađeno: 360.9013 (M+H).
Preparat 2i:5-bromo-4-hloro-6-[4-(metoksimetoksi)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin
15.904 g (42.4 mmol) 5~bromo-4-hloro-6-jodo-tieno[2,3-d]pirimidina(Preparat 1a),16.784 g (63.5 mmol) 2-(4-metoksimetoksi-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioksaborolana, 1.798 g (4.2 mmol) 'BuXPhos, 473 mg (2.1 mmol) Pd(OAc)2i 41.365 g (127 mmol) Cs2C03se rastvori u 200 mL THF i 200 mL H20. Mešavina se meša na 70°C pod N2sve do završetka konverzije. Razblaži se slanim rastvorom, podesi se pH na 7 sa 2M HCI, a zatim se ekstrahuje sa DCM. Spojeni organski slojevi se osuše preko Na2S04ifiltriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečišćava putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata da bi se dobio
Preparat 2i.
MS: (M+H) = 385.0, 387.0.
Ukoliko nije specifično naznačeno drugačije, najveći deo jedinjenja Preparata 3aa
do 3br dobijen je korišćenjem Opštih procedura 3A, 3Bili3C, koje su opisane u
nastavku.
O pšt a procedura3A:
Korak A:
1.0 ekv, etil (2R)-2-acetoksi-3-(2-hidroksifenil)propanoata{Preparat 3aa-{/?)),2.0 ekv. pogodnog alkohola i 2.0 ekv. trifenilfosfina rastvoreno je u suvom tofuenu (0.2 M za fenol), nakon čega su dodata 2.0 ekv. di-ferc-butil azodikarboksilata. Mešavina je mešana na 50°C pod azotom. Nakon što je postignuta odgovarajuća konverzija, isparljivi delovi su odstranjeni pod sniženim pritiskom, a sirovi intermedijer je prečišćen posredstvom flash hromatografije korišćenjem heptan / EtOAc kao eluenata.
Korak B:
Dobijeni intermedijer je rastvoren u etanolu (0.5 M za proizvod Koraka A), nakon čega je dodat rastvor natrijum etoksida (1.0 M u etanolu) (2-5 mol%). Dobijena mešavina je mešana na sobnoj temperaturi. Ukoliko konverzija nije kompletirana dodaje se još rastvora natrijum etoksida. Mešavina je ukoncentrisana do polovine svoje zapremine, zatim je dodata voda i slani rastvor, i izvršena je ekstrakcija sa etil acetatom. Sakupljeni organski delovi su osušeni preko Na2S04, filtrirani su i upareni pod sniženim pritiskom, nakon Čega je izvršeno prečišćavanje posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje heptan / EtOAc kao eluenata ili drugih rastvarača, ukoliko je to indikovano.
Opšta proce dura 3B:{ tetrahedron Lett.1994, 35, 5205-5208.)
Ko rak A:
U mešanu mešavinu od 1.0 ekv. pogodnog karbaldehida i 1.25 ekv. etil hloroacetata u THF (1.0 M za karbaldehid) na -78°C je dodavano kap po kap, 1.25 ekv. rastvora natrijum bis(trimetilsilil-amida) (1.0 M u THF). Nakon dodavanja, ostavljeno je da temperatura mešavine postigne sobnu temperaturu. Kada je reakcijom postignuta odgovarajuća konverzija u oksiran, mešavina je ugašena zasićenim NH4CI, izdvojeni su slojevi, vodeni sloj je ekstrahovan sa Et20, a sjedinjeni organski delovi su osušeni preko Na2S04, filtrirani su i ukoncentrisani.
K orakB:
Sirovi oksiran je rastvoren u THF ili EtOAc (1.0 M) i prenesen je u hidrogenacijski sud, dodato je 5 mol% Pd(OH)2i mešavina je hidrogenizovana pod pritiskom od 3-4.5 bara vodonika. U slučaju da je konverzija slaba, mešavini su dodati glacijalna sirćetna kiselina i Pd(OH)2i hidrogenacija je nastavljena. Kada se odgovarajuća redukcija postigne, mešavina se filtrira preko podloge od celita, filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom, a prečišćavanje se vrši posredstvom flash hromatografije, korišćenjem heptan / EtOAc kao eluenata (ili, ukoliko je to naznačeno, drugih rastvarača).
Opšta procedura 3C:
Korak A :
U mešanu mešavinu voda / ferc-butanol (1:1, 0.2 M za derivat cinamata), dodati su 1.0 ekv metan sulfonamida, 1 g/mmol AD-mešavine-a i 1.0 ekv. derivata cinamata na sobnoj temperaturi. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se dalja konverzija više ne zapaža, nakon čega je smeša ohlađena do 0-5 °C, dodato je 2.5 ekv. natrijum metabisulfita u malim porcijama, a zatim je mešanje mešavine nastavljeno tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi. Mešavina je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko Na2S04, filtrirani su i upareni pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen uz pomoć flash hromatografije. koristeći DCM / metanol kao eluente, da bi se dobilo odgovarajuće dihidroksi jedinjenje.
Korak B:
Rastvor dihidroksi jedinjenja u mešavini dihlorometan / trifluorosirćetni anhidrid (4:1, 0.25 M) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Mešavina je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom, ostatak je rastvoren u metanolu (- 0.25 M), dodat je 5 mol% Pd/C (10 m/m%), a mešanje je vršeno preko noći na sobnoj temperaturi pod atmosferskim pritiskom vodonika. Reakciona mešavina je filtrirana preko podloge celita, a prečišćavanje je vršeno posredstvom flash hromatografije koristeći, kao eluente heksan / hloroform, ili druge rastvarače, ukoliko su naznačeni PreparatZaa -( rac ) :etil 2-acetoksi-3-(2-hidroksifenil)propanoat
Korak A: [ 2-( bromometil) fenil] acetat
60.07 g 2-metilfenil acetata (400 mmol) i 106.8 g NBS (600 mmol) stavljeno je u balon od 1 L Dodato je 500 mL cikloheksana. a zatim uz intenzivno mešanje, 3.284 g AIBN (20 mmol) tokom 30 minuta. Mešavina je mešana na 80°C, sve dok se više ne zapaža dalja konverzija, nakon čega je ohlađena do sobnej temperature. Precipitat je odvojen filtriranjem i ispran je sa cikloheksanom. Matične tečnost je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom, a sirovi proizvod je korišćen u Koraku B bez daljeg prečišćavanja.
K orak B:etil 2- acetoksi- 3-( 2- hidroksifenil) propanoat
23.10 g anhidrovanog LiCI (545 mmol) i 65.36 g anhidrovanog ZnCI2(479.6 mmol) stavljeno je u balon od 2 L, a zatim je osušeno na 160°C pod 0.1 mm Hg tokom 1 sata. Nakon hlađenja đo sobne temperature u atmosferi argona, dodato je 26.49 g komadića magnezijuma (1090 mmol) i 1 L suvog prethodno ohlađenog (0°C) THF. Nastala mešavina je potopljena u ledeno kupatilo, a nakon toga je mešana tokom 30 minuta.
100 g [2-(bromometil)fenil]acetata - sirovog proizvoda Koraka A- (- 436 mmol) rastvoreno je u 120 mL suvog THF i dodavano je prethodno ohlađene neorganske delove tokom 15 minuta.
Nakon dodavanja reagensa, dobijena mešavina je mešana tokom 45 minuta uz održavanje temperature između 0-5°C. Mešavini je, tokom 5 minuta, dodato 64 82 mL etil 2-oksoacetata (654 mmol, 50% u toluenu), a dobijena smeša je mešana tokom narednih 15 minuta.
Iz mešavine su preostali neorganski delovi odstranjeni putem filtracije, nakon čega je filtratu dodato 500 mL MeOH. Ova mešavina je mešana sve dok se ne završi intramolekularna migracija acetil grupe sa fenolnog kiseonika na alkilni kiseonik. U mešavinu se doda 30 mL sirćetne kiseline zatim, isparljive materije se upare pod sniženim pritiskom U ostatak se doda 350 mL vode i ekstrahuje se sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se isperu sa zasićenim NaHC03i sa slanim rastvorom, zatim se osuše preko MgS04, filtriraju i upare pod sniženim pritiskom U ostatak se doda 100 mL heksana i meša se 30 min na 0°C. Formirani beli kristali se sakupe filtriranjem i isperu sa heksanom kako se dobijaPreparatZaa-( rac).
'H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 9,53 (s. 1H). 7.06 (t, 1H). 7.04 (d, 1H). 6.79 (d. 1H), 6.71 (t. 1H), 5.10 (dd, 1H), 4.05 (q. 2H) 3.06 (dd, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.09
(t, 3H)
Preparat 3aa -( S ) :etil (2S)-2-acetoksi-3-(2-hidroksifenil)propanoatiPreparat 3aa-( R) :etil (2R)-2-acetoksi-3-(2-hidroksifenil)propanoat
EnantiomeriPreparata 3aa-(rac)se razdvoje putem hiralne hromatografije.Kolona:OD;Eluenti:heptan / EtOH; enantiomer koji se etuira ranije se sakupi kaoPreparat 3aa-(S)sa 99.8% ee, a enantiomer koji se eluira kasnije se sakupi kaoPreparat3aa-( R)sa 99.9% ee
Preparat 3ab-(R): etil (2R)-2-hidroksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)propanoat
Ko rak A:etil ( 2R)- 2- acetoksi- 3-( 2- tetrahidropiran- 2- iloksifenil) propanoat
103.3 g etil (2R)-2-acetoksi-3-(2-hidroksifenil)propanoata(Preparat 3aa-(R))
(409 mmol) je rastvoreno u 280 mL 3,4-dihidro-2H-pirana. Doda se 300 mgpara-toluensulfonske kiseline monohidrata i mešavina se meša sve dok se zapaža konverzija. Zatim se razblaži sa 1L etil acetata, ispere sa 200 mL zasićenog NaHCOsrastvora, zatim sa 200 mL vode. Spojeni organski slojevi se osuše preko Na2S04, filtriraju i ukoncentrišu. Zatim se prečišćava putem flash hromatografije, korišćenjem heptan / EtOAc.
Korak B:etil ( 2R)- 2- hidroksi- 3-( 2- tetrahidropiran- 2' iloksifenil) propanoat
137.57 g etil (2R)-2-acetoksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)propanoata (409 mmol) je rastvoreno u 600 mL etanola, zatim se doda 20 mL natrijum etoksidnog rastvora (1.0M u etanolu) i meša se sve dok se zapaža konverzija. Mešavina se ukoncentriše do polovine svoje zapremine, zatim se dodaje 300 mL vode i 300 mL
slanog rastvora i, ekstrahuje se sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi se osuše preko natrijum sulfata, filtriraju i ukoncentrišu Enantiočistoća polaznog materijala je očuvana
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6. 1:1 mešavina of diastereomers) 5 7.16 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.87 (t, 1H). 5.51/5.47 (m. 1H), 4 27 (m. 1H), 4.04/4.02 (q, 2H), 3.73/3.56 (m, 2H), 3.06/3.04/2.74/2.71 (dd, 2H), 1 95/1.64 (m. 2H), 1 79 (m, 2H), 1.65/1 50 (m, 2H), 1.12/1.10 (t, 3H).
Preparat 3ab-( S): etil (2S)-2-hidroksi-3-(2-tetrahidro<p>iran-2-iloksifenil)propanoat
Kora/c A: etil ( 2S)- 2- acetoksi- 3-( 2- tetrahidropiran- 2- iloksifenil) propanoat
103.3 g etil (2S)-2-acetoksi-3-(2-hidroksifenil)propanoata (Preparat 3aa-(S))
(409 mmol) je rastvoreno u 280 mL 3,4-dihidro-2H-pirana. Doda se 300 mgpara-toluensulfonske kiseline monohidrata i mešavina se meša sve dok se zapaža konverzija. Zatim se razblaži sa 1L etil acetata, ispere sa 200 mL zasićenog NaHC03rastvora, zatim sa 200 mL vode. Spojeni organski slojevi se osuše preko Na2SO«, filtriraju i ukoncentrišu. Zatim se prečišćava putem flash hromatografije, korišćenjem heptan / EtOAc.
Korak B:etil ( 2S)- 2- hidroksi- 3-( 2- terahidropiran- 2- iloksifenil) propanoat
137.57 g etil (2S)-2-acetoksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)propanoata (409 mmol) je rastvoreno u 600 mL etanola, zatim je dodato 20 mL natrijum etoksidnog rastvora (1.0M u etanolu) i mešano je sve dok se zapažala konverzija. Mešavina se ukoncentriše do polovine svoje zapremine, zatim se dodaje 300 mL vode i 300 mL slanog rastvora i, ekstrahuje se sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi se osuše preko natrijum sulfata, filtriraju i ukoncentrišu. Enantiočistoća polaznog materijala je očuvana.
HRMS izračunato za C16H2205: 294.1467, nađeno: 317.1349 i 317.1343 (M+Na).
Preparat 3ac: etil (2f?)-2-hidroksi-3-[2-(pirazin-2-ilmetoksi)fenil]propanoat
Korišćenjem Opšte Procedure 3A i pirazin-2-ilmetanola kao odgovarajućeg alkohola, dobija se Preparat 3ac. Proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni, korišćenjem DCM / metanola.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6,) 6 8 88 (s, 1H). 8.64 (dd, 2H), 7.22-7 16 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 5.46 (d, 1H), 5.27 (dd, 2H), 4.29 (dq, IH), 4.00 (q, 2H), 3 09 (dd, 1H), 2 79 (dd, 1H), 1 08 (t, 3H)
Preparat 3ad: etil (2R)-2-hidroksi-3-(2-metoksifenil)propanoat i Preparat 3bi: etil (2S)-2-hidroksi-3-(2-metoksifenil)propanoat
Korišćenjem Opšte Procedure 3B i 2-metoksi-benzaldehida kao odgovarajućeg karbaldehtda, dobijen je miečni estar u racemskoj formi.
'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.23 (dt, 1H), 7.12 (dd, 1H), 6.89-6.84 (m, 2H), 5,26 (dd, 1H), 4.14 (dq, 2H), 3.24 (dd, 1H), 3.03 (dd, 1H), 2.04 (s, 3H), 1 19 (t, 3H).
Enantiomeri su razdvojeni putem hiralne hromatografije.Kolona:AD,Eluent:2-PrOH; enantiomer koji se ranije eluira se sakupi kao Preparat 3ad sa 99.8% ee, a enantiomer koji se ranije eluira se sakupi kao Preparat 3bi sa 97.8% ee.
Preparat 3ae: etil (2R)-2-hidroksi-3-[2-[(4-metoksifenil)metoksi]fenilJpropanoat
Korišćenjem Opšte Procedure 3A i (4-metoksifenil)metanola kao odgovarajućeg alkohola, dobija se Preparat.
'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.38 (d, 2H), 7.21 (dt, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.92-6.88 (m, 4H). 5.29 (dd, 1H), 5.05 (d, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.12 (dq, 2H), 3.31 (dd, 1H), 3.04 (dd, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.16 (t, 3H).
Preparat 3af: etil (2R)-2-hidroksi-3-[2-[[(2S)-tetrahidrofuran-2-il]metoksilfenil]propanoat i Preparat 3bj: etil (2R)-2-hidroksi-3-[Z-[[(2R)-tetra h id rof uran-2-i l]metoks i]f en iljpropanoat
Korišćenjem Opšte Procedure 3A i tetrahidrofuran-2-ilmetanola kao odgovarajućeg alkohola, dobija se dijastereoizomerna mešavina mlečnih estara. Dijastereoizomeri se razdvajaju putem hiralne hromatografije.Kolona:IC,Eluenti:heptan / EtOH; dijastereoizomer koji se ranije eluira se sakuplja kao Preparat 3af sa 99.6% de.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.26-7.24 (m, 2H), 6.92 (dt, 1H), 6.87 (d, 1H), 4.46-4.41 (m, 1H), 4.35-4.29 (m, 1H), 4.20 (dq, 2H), 4.04 (dd, 1H), 3.99-3.93 (m, 2H), 3.88-3 82
(m, 1H), 3.32 (d, 1H), 3.17 (dd, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.14-2.05 (m, 1H), 2.03-1.90 (m, 2H), 1 85-1 76 (m, 1H), 1 25 (t, 3H)
Dijastereoizomer koji se kasnije eluira se sakuplja kaoPreparat 3bjsa 99.5% de.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.23-7.15 (m, 2H), 6.91 (dt, 1H), 6.86 (d, 1H), 4.48-4.44 (m, 1H), 4.33-4.27 (m, 1H), 4.18 (dq, 2H), 4.06-3.97 (m, 3H), 3.87-3.82 (m, 1H), 3.35 (d, 1H), 3.18 (dd, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.14-2.05 (m, 1H), 2.04-1 92 (m, 2H), 1.90-1.82 (m, 1H), 1.24 (t, 3H).
Preparat 3ag: metil (2R)-2-hidroksi-3-fenil-propanoat
1.66 g (2R)-2-hidroksi-3-fenil-propanske kiseline (10 mmol) je rastvoreno u 30 mL suvog metanola i mešano u prisustvu katalitičke količine nekoncentrovane sumporne kiseline sve dok se zapažala konverzija. Reakciona mešavina je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom, a u ostatak se doda 50 mL EtOAc i ispere sa zasićenim NaHC03 i sa slanim rastvorom. Organska faza se osuši preko MgS04, filtrira i upari pod sniženim pritiskom da bi se dobioPreparat 3ag.
'H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.33-7.21 (m, 5H), 4 46 (q, 1H), 3 78 (s, 3H), 3.14 (dd, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.77 (d, 1H).
Preparat 3ah:etil (2R)-2-hidroksi-3-[2-[(2-metoksipirimidin-4-
il)metoksi]fenil]propanoat
Korišćenjem Opšte Procedure 3A i (2-metoksipirimidin-4-il)metanola kao odgovarajućeg alkohola, dobija sePreparat 3ah.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8 64 (d, 1H), 7.29 <d, 1H), 7.21-7.17 (m, 2H), 6 98 (d, 1H), 6.89 (dt, 1H), 5.52 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 5.13 (d, 1H), 4.34-4.30 (m, 1H), 4.04 (dq, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.11 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H), 1.10 (t, 3H).
Preparat 3ai:metil (2R)-2-hidroksi-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]propanoat
Korišćenjem Opšte Procedure 3C i metil (2£)-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]prop-2-enoata kao odgovarajućeg derivata cimetne kiseline dobija sePreparat3ai sa 99.4% ee.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.41-7.33 (m, 1H), 7.34-7.16 (m, 3H), 4.46 (ddđ, 1H), 3.80 (s. 3H), 3 22 (dd, 1H). 3 03 (dd, 1H), 2 75 (d, 1H)
Preparat 3aj:metil (2R)-3-[2-(difluorometoksi)fenil]-2-hidroksi-propanoat
Korišćenjem Opšte Procedure 3C i metil (2£)-3-[2-(difluorometoksi)fenil]prop-2-enoata kao odgovarajućeg derivata cimetne kiseline dobija sePreparat 3ajsa 99.9% ee.
<1>HNMR(500 MHz, CDCI3) 5 7.31 (dd, 1H), 7.29-7 24 (m, 1H), 7 21-7.15 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.53 (t, 1H), 4 46 (dd, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.21 (dd, 1H), 3.03 (dd, 1H), 2,68 (br s,
IH).
Preparat 3ak: metil (2R)-3-(3-fluorofenil)-2-hidroksi-propanoat
Korišćenjem Opšte Procedure 3C i metil (2E)-3-(3-fluorofenil)prop-2-enoata kao odgovarajućeg derivata cimetne kiseline dobija sePreparat 3aksa 98.6% ee.
<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 7.27-7 24 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.97-6.92 (m, 2H), 4.46 (dd, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.13 (dd, 1H), 2.96 (dd, 1H), 2.64 (br s, 1H).
Preparat 3al:metil (2R)-2-hidroksi-3-(3-metoksifenil)propanoat
Korišćenjem Opšte Procedure 3C i metil (2£)-3-(3-metoksifenil)prop-2-enoata kao odgovarajućeg derivata cimetne kiseline dobija sePreparat 3alsa 97.3% ee.
'H NMR (500 MHz, CDCI3) 6 7 23 (t, 1H). 6.83-6.77 (m, 3H), 4.48 (dd, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.12 (dd, 1H), 2.96 (dd, 1H), 2.33 (brs, 1H),
Preparat 3am:metil (2R)-3-(2,3-difluorofenil)-2-hidroksil)-propanoat
Korišćenjem Opšte Procedure 3C i metil (2£)-3-(2,3-difluorofenil)prop-2-enoata kao odgovarajućeg derivata cimetne kiseline dobija sePreparat 3amsa 96.9% ee.
'H NMR (500 MHz, CDCI3) 6 7.19-6.93 (m, 3H), 4.48 (dd, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.20 (dd, 1H), 3.06 (dd, 1H), 2.73 (br s, 1H).
Preparat 3an:metil (2R)-2-hidroksi-3-[2-(trifluorometil)fenil]propanoat
Korišćenjem Opšte Procedure 3C i metil (2E)-3-[2-(trifluorometil)fenil]prop-2-enoata kao odgovarajućeg derivata cimetne kiseline dobija se ativePreparat 3ansa 99.6% ee.
<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) 6 7.67 (d, 1H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.37 (t, 1H), 4.43 (dd, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.40 (dd, 1H), 3.41 (dd, 1H), 2.70 (br s, 1H).
P repar at 3ao:metil (2R)-2-hidroksi-3-(o-tolil)propanoat
Korišćenjem Opšte Procedure 3C i metil (2E)-3-(o-tolil)prop-2-enoata kao odgovarajućeg derivata cimetne kiseline dobija sePreparat 3aosa 99.3% ee.
'H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 7.20-7.14 (m, 4H), 4.44 (dd, 1H), 3.80 (s, 3H), 3 18 (dd, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.59 (brs, 1H), 2.37 (s, 3H).
P reparat 3ap:metil (2R)-2-hidroksi-3-(m-tolil)propanoat
Korišćenjem Opšte Procedure 3C i metil (2E)-3-(m-tolil)prop-2-enoata kao odgovarajućeg derivata cimetne kiseline dobija sePreparat 3apsa 96.7% ee.
<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 7.20 (t, 1H), 7.07 (d, 1H). 7.05 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.46 (dd, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.11 (dd, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.54 (br s, 1H), 2.35 (s, 3H).
Preparat 3aq:etil (2R)-3-(3-fluoro-2-metoksi-fenil)-2-hidroksi-propanoat
Korišćenjem Opšte Procedure 3C i etil (2E)-3-(3-fluoro-2-metoksi-fenil)prop-2-enoata kao odgovarajućeg derivata cimetne kiseline dobija sePreparat 3aqsa 99.9% ee.
'H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 7 04-6.03 (m, 3H), 4.44 (q, 1H), 4.23 (dq, 2H), 3 96 (d, 3H), 3.17 (dd, 1H), 3.02 (dd, 1H), 1.27 (t, 3H).
Preparat 3ar: etil (2/?)-3-(5-fluoro-2-metoksi-fentl)-2-hidroksi-propanoat
Korišćenjem Opšte Procedure 3C i etil (2£)-3-(5~fluoro-2-metoksi-fenil)prop-2-enoata kao odgovarajućeg derivata cimetne kiseline dobija sePreparat 3arsa 99.9% ee.
<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 6.95-6.90 (m, 2H), 6.81-6.78 (m, 1H), 4 47 (q, 1H), 4.22 (dq, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.14 (dd. 1H) 2.97 (dd, 1H), 1.28 (t. 3H).
Preparat 3as:etil (2R)-3-(4-fluoro-2-metoksi-fenil)-2-hidroksi-propanoat
Korišćenjem Opšte Procedure 3C i etil (2E)-3-(4-fluoro-2-metoksi-fenil)prop-2-enoata kao odgovarajućeg derivata cimetne kiseline dobija sePreparat 3assa 99.9% ee.
'H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 7.10 (t, 1H), 6.61-6.57 (m, 2H), 4.42 (q, 1H), 4.19 (dq, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.07 (dd, 1H), 2.96 (dd, 1H), 2.80 (d, 1H), 1.25 (t, 3H).
Preparat 3at:etil (2R)-2-hidroksi-3-(2-metoksi-5-metil-fenil)propanoat
Korišćenjem Opšte Procedure 3C i etil (2E)-3-(2-metoksi-5-metil-fenil)prop-2-enoata kao odgovarajućeg derivata cimetne kiseline dobija sePreparat 3atsa 99.9% ee.
<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 7 04 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.47 (dd, 1H), 4.21 (dq, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.14 (dd, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.27 (t, 3H).
Preparat 3au:etil (2R)-2-hidroksi-3-(2-metoksi-3-metil-fenil)propanoat
Korišćenjem Opšte Procedure 3C i etil (2E)-3-(2-metoksi-3-metil-fenil)prop-2-enoata kao odgovarajućeg derivata cimetne kiseline dobija sePreparat 3ausa 99.8% ee.
<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) 6 7.10-7.03 (m, 2H), 6.97 (t, 1H), 4.45 (q, 1H), 4.21 (dq, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.16 (dd, 1H), 3.01 (d, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.25 (t, 3H).
Prepa rat 3av:etil (2R)-3-[2-(terc-butoksikarbonilamino)fenil]-2-hidroksi-propanoat
Korišćenjem Opšte Procedure 3C i etil (2£)-3-[2-(ferc-butoksikarbonilamino)fenil] prop-2-enoata kao odgovarajućeg derivata cimetne kiseline dobija sePreparat 3avsa 99.8% ee.
'H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 7.92 (br s, 1H), 7.75 (d. 1H), 7.24 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.51 (q, 1H), 4.27 (q, 2H), 3.34 (br s. 1H), 3.25 (dd, 1H), 3,01 (dd, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.35 (t, 3H).
Prep arat 3aw:etil (2R)-3-[2-t(ferc-butoksikarbonilamino)metil]fenil]-2-hidroksi-
propanoat
Korišćenjem Opšte Procedure 3C i etil (2E)-3-[2-[(ferc-butoksikarbonilaminojmetil] fenil]prop-2-enoata kao odgovarajućeg derivata cimetne kiseline dobija sePreparat 3awsa 98.8% ee.
'H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 7.34 (m, 1H), 5,63 (br s, 1H), 4.44-4,35 (m, 3H), 4 26 (q, 2H), 3.21 (dd, 1H), 3.10 (dd, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.32 (t, 3H).
Preparat 3ax:etil (2S)-2-hidroksi-3-[2-(2,2,2-trifluoroetilsulfanil)fenil]propanoati
Preparat 3ay:etil (2R)-2-hidroksi-3-[2-(2,2,2-trifluoroetilsulfanil)fenil]propanoat
Korak A:1 - metil- 2-( 2, 2, 2- trifluoroetilsulfanil) benzen
U rastvor 2.357 mL 2-metilbenzenetiola (20 mmol) u 30 mL suvog DMF, doda se 8 292 g kalijum karbonata (40 mmol). Nakon 5 min mešanja, dodaje se 3.168 mL 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonata (28 mmol) tokom 5 min, Dobijena mešavina je mešana sve dok se zapažala konverzija. Doda se slani rastvor i mešavina je ekstrahovana sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi su osušeni preko MgS04, filtrirani i upareni pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečišćava putem flash hromatografije, korišćenjem heptan / EtOAc kao eluenata.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.48 (dd, 1H), 7,24-7.13 (m, 3H), 3.40 (q, 2H), 2.48 (s, 3H).
Korak B:1-( bromornetil)- 2-( 2, 2, 2- trifluoroetilsu! fanil) benzen
3.100 g 1-metil-2-(2,2,2-trifluoroetilsulfanil)benzena (15 mmol) i 4.005 g NBS (22.50 mmol) se stavi u 25 mL-ski balon. Doda se 10 mL CCI4i, dodaje se 49.2 mg AIBN
tokom 5 min. Mešavina je mešana na 80°C preko noći, zatim ohlađena do sobne temperature, talog je odfiltriran i ispran sa heksanom. Matična tečnost se ukoncentriše i, koristi u sledećem koraku bez prethodnog prečišćavanja.
Korak C: etil ( 2R)- 2- hidroksi- 3-[ 2-( 2, 2, 2- trifiuoroetilsulfanit) fenil] propanoat
632 mg anhidrovanog LiCI (14.90 mmoi) i 1.787 g anhidrovanog ZnCI2(13.11 mmol) se stavi u 250 mL-ski balon, zatim osuši na 160°C pod 0.1 Hgmm u toku 1 sata. Posle hlađenja na sobnu temperaturu u atmosferi argona, dodaju se 725 mg opiljaka magnezijuma (29.81 mmol) i 80 mL suvog, prethodno ohlađenog (0°C) THF, Nastala mešavina se potopi u ledeno kupatilo i, zatim 3.400 g 1-(bromometil)-2-(2,2,2-trifluoroetilsulfanil)benzena (~11.92 mmol, iz Koraka B) rastvorenog u 20 mL suvog THF i dodaje se u prethodno ohlađene neorganske materije u toku 10 min. Reakciona mešavina je mešana 45 min na između 0-5"C. U pripremljeno organsko jedinjenje cinka, dodaje se 3.546 mL etil 2-oksoacetata (3.652 mmol, 50% u toluenu) tokom 5 min i dalje se meša 15 min. Iz mešavine se filtriranjem uklanjaju zaostale neorganske materije i, posle dodavanja zasićenog NH4CI, mešavina je ekstrahovana sa etil acetatom. Spojene organske faze se osuše preko MgzSCv filtriraju i upare pod sniženim pritiskom Ostatak se prečišćava putem flash hromatografije korišćenjem heptan / etil acetata kao eluenata, dobijajući odgovarajući mlečni estar u racemskom obliku.
'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.59 (dd, 1H), 7.33-7.23 (m, 3H), 4.48-4.43 (m, 1H), 4.29-4.22 (m, 2H), 3.46-3 39 (m, 3H), 3.21 (dd, 1H), 2 78 (d, 1H), 1 29 (t, 1H)
Enantiomeri su razdvojeni putem hiralne hromatografije.Kolona:AS-V,Eluenti:heptan / 2-PrOH; enantiomer koji se ranije eluira se sakupi kaoPreparat 3axsa 99.6% ee, a enantiomer koji se kasnije eluira se sakupi kaoPreparat 3aysa 99.5% ee.
Prepara t 3az: etil (2S)-3-(2-flurorofenil)-2-hidroksi-propanoati
Preparat 3ba:etil (2R)-3-(2-fluorofenil)-2-hidroksi-propanoat
Korišćenjem Opšte Procedure 3B i 2-fluorobenzaldehida kao odgovarajućeg karbaldehida mlečni estar se dobija u racemskom obliku.
'H NMR (400 MHz, DMSO) 5 7.34-7.22 (m, 2H), 7.16-7.07 (m, 2H), 5.60 (d, 1H), 4.23 (dd, 1H), 4.05 (q, 2H), 2.99 (dd, 1H), 2.85 (dd, 1H), 1 12 (t, 3H).
Enantiomeri su razdvojeni putem hiralne hromatografije.Kolona:AS-V,Eluenti-heptan / 2-BuOH; enantiomer koji se ranije eluira se sakupi kaoPreparat 3azsa 99.8% ee, a enantiomer koji se kasnije eluira se sakupi kaoPreparat 3basa 99.4% ee.
P reparat 3bb:etil 3-(benzofuran-7-il)-2-hidroksi-propanoat
Korišćenjem Opšte Procedure 3B i benzofuran-7-karbaldehida kao odgovarajućeg karbaldehida, dobija sePreparat 3bb.Tokom redukcije, takođe se zapaža saturacija furanskog dela, pa se tako hidrogenoliza zaustavlja u tački kada je željeni proizvod u mešavini prisutan sa najvišom koncentracijom. Proizvod se prečišćava putem flash hromatografije, korišćenjem DCM / EtOAc kao eluenata.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO) č 7 98 (d, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 5.63 (d, 1H), 4.40 (dd, 1H), 4.02 (q, 2H), 3.25 (dd. 1H), 3.09 (dd, 1H). 1.07 (t, 3H).
Preparat 3bc:etil 3-(benzofuran-4-il)-2-hidroksi-propanoat
Korišćenjem Opšte Procedure 3B i benzofuran-4-karbaldehida kao odgovarajućeg karbaldehida, dobija sePreparat 3bc.
'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.62 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.10 (d, 1H>, 6.85 (dd, 1H), 4.53 (dd, 1H}, 4.24-4,12 (m, 2H), 3.37 (dd, 1H), 3.21 (dd, 1H), 2.80 (bs, 1H), 1.24(t,3H).
Pre<p>arat 3bd:etil (2R)-3-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-propanoati
Preparat 3be: etil (2S)-3-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-propanoat
Korišćenjem Opšte Procedure 3B i benzofuran-7-karbaldehida kao odgovarajućeg karbaldehida i primenom dužeg reakcionog vremena u Koraku B, delimično zasićeni mlečni estar se dobija kao glavni proizvod u racemskom obliku, koji se prečišćava putem flash hromatografije, korišćenjem DCM / EtOAc kao eluenata.
'H NMR (500 MHz, DMSO) 5 7.07 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6 72 (t, 1H), 5.49 (d, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 4.04 (q, 2H), 3.15 (t, 2H), 2 88 (dd, 1H), 2.71 (dd, 1H), 1.12 (t, 3H). Enantiomeri su razdvojeni putem hiralne hromatografije.Kolona:OJ-H,Eluenti:heptan / 1-PrOH; enantiomer koji se ranije eluira se sakupi kaoPreparat 3bdsa 99.6% ee, a enantiomer koji se kasnije eluira se sakupi kaoPreparat 3besa 92.4% ee.
Prepara t 3bf: etil (2/?)-3-t4-fluoro-2-(metoksirrtetoksi)fenil]-2-hidroksi-propanoat
Korak A: 4- fluoro- 2-( metoksirnetoksi) benzaldehid
U rastvor od 1.242 g 4-fluoro-2-hidroksi-benzaldehida (8.86 mmol) u 10 mL suvog acetona dodaju se 2.444 g K2C03(17 7 mmol) i 1.01 mL hlorometil-metil-etra (13.3 mmol) i meša se na sobnoj temperaturi sve dok ne prestane zapažanje konverzije. Mešavina je razblažena sa etil acetatom i ekstrahovana sa vodom i sa slanim rastvorom. Organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom dajući 4-fluoro-2-(metoksimetoksi)benzaldehid.
'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 10.39 (s, 1H), 7.87 (dd, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.78 (dt, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.53 (s, 3H).
Korak B:etil ( 2R)- 3-[ 4- fluoro- 2-( metoksimetoksi) fenil]- 2- hidroksi- propanoat
Korišćenjem Opšte Procedure 3B i 4-fluoro-2-(metoksimetoksi)benzaldehida kao odgovarajućeg karbaldehida, željeni mlečni estar je dobijen u racemskoj formi. Enantiomeri su razdvojeni putem hiralne hromatografije.Kolona:AS-V,Eluenti:heptan / EtOH; enantiomer koji se eluira kasnije se sakupi kaoPreparat 3bfsa 96 6% ee.
<1>HNMR(500 MHz, DMSO) 5 7,16 (dd, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.73 (m, 1H), 5.52 (brs, 1H), 5.24 (s,2H),4.22 (brm, 1H), 4.03 (q, 2H), 3.40 (s, 3H). 2 94 (dd, 1H), 2.77 (dd, 1H), 1.10 (t, 3H).
Preparat 3bg:etil (2/?)-3-(1,3-benzodioksol-4-il)-2-hidroksi-propanoatiPr eparat
3_b_h: etil (2S)-3-(1,3-benzodioksol-4-il)-2-hidroksi-propanoat( Tetrahedron Lett.1994,35,5205-5208.)
1,3-benzodioksol-4-karbaldehid reaguje prema Opštem postupku B sa izuzetkom što u Koraku A nakon formiranja oxirana, vodena obrada se u potpunosti zaobilazi i, rastvor se direktno prenosi dalje u Korak B što proizvodi naslovljeno jedinjenje u racemskom obliku.
'H NMR (500 MHz, DMSO) 5 6.78 (dd, 1H), 6 74 (t, 1H), 6.71 (dd, 1H), 5.96 (d, 2H), 5.59 (d, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.05 (q, 2H), 2.91 (dd, 1H), 2.76 (dd, 1H), 1.13 (t, 3H).
Enantiomeri su razdvojeni putem hiralne hromatografije.Kolona;ASV,Eluenti:heptan/1-BuOH; enantiomer koji se ranije eluira se sakupi kaoPreparat 3bgsa 99.4% ee, a enantiomer koji se eluira kasnije se sakupi kaoPreparat 3bhsa 99.8% ee.
Preparat 3bk: etil (2R)-2-hidroksi-3-[2-[2-(4-metilpiperazin-1-
il)etoksi]fenil]propanoatiPreparat 3bo: etil (2S)-2-hidroksi-3-[2-[2-(4-
metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil]propanoat
Korišćenjem Opšte Procedure 3A i polazeći od etil 2-acetoksi-3-(2-hidroksifenil) propanoata(Preparat 3aa-(rac))i 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanola kao odgovarajućeg alkohola, mlečni estar je dobijen u racemskoj formi.
'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 7.17 (m, 1H), 7.10 (dm, 1H), 6 94 (dm, 1H), 6.83 (m, 1H), 5.4 (d, 1H), 4.28 (m, 1H), 4,06 (t, 2H), 4.02 (m, 2H), 2.97 (dd, 1H), 2.71 (dd, 1H), 2.69 (t, 2H), 2,49 (brs, 4H), 2.30 (brs, 4H), 2,13 (s, 3H), 111 (t, 3H).
Enantiomeri su razdvojeni putem hiralne hromatografije.Kolona:OD,Eluenti:heptan/1-PrOH; enantiomer koji se ranije eluira se sakupi kaoPreparat 3bksa 99 8% ee, a enantiomer koji se eluira kasnije se sakupi kaoPreparat 3bosa 99.6% ee.
Pr eparat 3bl:etil (2R>2-hidroksi-3-[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]propanoat
Korak A: etil ( 2R)- 2- hidroksi- 3-( 2- hidroksifenil) propanoat
U rastvor od 13 633 g etil (2R)-2-acetoksi-3-(2-hidroksifenil)propanoata(Preparat 3aa-(R))(54 mmol) u 200 mL suvog etanola dodaje se 30 mL natrijum etoksidnog (1.0 M) rastvora i meša se na sobnoj temperaturi. Ukoliko je potrebno, ponavlja se dodavanje natrijum etoksidnog rastvora dok se ne završi otcepljivanje acetil grupe. Mešavina je razblažena sa 600 mL vode i ekstrahovana sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi su osušeni preko Na2S04, filtrirani i upareni pod sniženim pritiskom. Dobijeni materijal je korišćen u sledećem koraku bez prethodnog prečišćavanja.
KorakB: etil ( 2R)- 2- hidroksi- 3-[ 2-( 2. 2, 2- trifluoroetoksi) feniljpropanoat
U rastvor od 9.18 getil(2R)-2-hidroksi-3-(2-hidroksifenil)propanoata (43.7 mmol) u 130 mL suvog DMF, dodaje se 6.040 g kalijum karbonata (43.7 mmol). Nakon 5 min mešanja, dodaje se 7.7 mL 2,2,2-trifluoroetil trifiuorometansulfonata {48 mmol) u toku 5 min. Nastala mešavina je mešana sve dok nije prestala konverzija Reakciona mešavina je ekstrahovana sa slanim rastvorom / EtOAc. Spojeni organski slojevi su osušeni preko Na2S04, filtrirani i upareni pod sniženim pritiskom. Proizvod se prečišćava putem flash hromatografije korišćenjem heptana / EtOAc kao eluenata.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 6 7.23 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 5.50 (d, 1H), 4.75 (q, 2H), 4.22 (m, 1H), 4.02 (q, 2H), 3.00 (dd, 1H), 2.76 (dd, 1H), 1.09 (t, 3H).
Preparat 3bm: etil (2S)-2-hidroksi-3-[2-[[(2R)-tetrahidrofuran-2-
il]metoksi]fenil]propanoat
Korišćenjem Opšte Procedure 3A i polazeći od etil (2S)-2-acetoksi-3-(2-hidroksifentl) propanoata(Preparat 3aa-(S))i [(2R)-tetrahidrofuran-2-il]metanola kao odgovarajućeg alkohola, dobija sePreparat 3bm.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.26-7.24 (m, 2H), 6.92 (dt, 1H), 6.87 (d, 1H), 4.46-4.41 (m, 1H), 4.35-4.29 {m, 1H), 4.20 (dq, 2H), 4.04 (dd, 1H), 3.99-3.93 (m, 2H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.32 (d, 1H), 3.17 (dd, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2 14-2.05 <m, 1H). 2.03-1,90 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 1H), 1.25 (t, 3H),
Preparat 3bn:etil (2R)-2-hidroksi-3-[2-(2-piridilmetoksi)fenil]propanoat
Korišćenjem Opšte Procedure 3A i 2-piridilmetanola kao odgovarajućeg alkohola, dobija sePreparat 3bn.
'HNMR(500MHz,DMSO-d6) 5 8.58 (dm, 1H), 7.85 (td, 1H), 7,59 (d, 1H), 7.35 (ddd, 1H), 7.19 (td, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.88 (td, 1H), 5.52 (d, 1H), 5.21 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.09 {dd, 1H). 2.83 (dd, 1H), 1.09 (t, 3H).
Preparat 3bp:etil (2R)-2-hidroksi-3-[2-[[2-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-5-
il]metoksi]fenil] propanoat
10.1 g (40 mmol)Preparata 3aa-(R),10.8 g (60 mmol)Preparata 9dui 15.7 g PPh3(60 mmol) je rastvoreno u 120 mL suvog toluena, zatim je dodato 13.8 g (60 mmol) difercbutil azodikarboksilata. Mešavina je mešana na 50"C pod N2sve dok nije
prestala konverzija. Isparljive materije su uparene pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečišćava putem flash hromatografije korišćenjem EtOAc i MeOH kao eluenata Dobijeni intermedijer je rastvoren u 50 mL dioksan-vode 1:1 i, doda se 4.0 g LiOH x H2O. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok nije prestala konverzija. Zatim je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2M HCI, ekstrahovana sa dihlorometanom. Spojene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom i prečišćava se putem preparativne reverzno fazne hromatografije, korišćenjem 25 mM vodenog NH4HCO3rastvora i MeCN kao eluenata. Od ovog intermedijera, rastvori se 688 mg u 10 mL EtOH i doda se 0.3 mL cc. H2SO4. Mešavina je mešana na 70°C sve dok nije prestala konverzija. Zatim je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa cc. NaHC03rastvorom, ekstrahovana sa dihlorometanom. Spojene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom i prečišćava se putem flash hromatografije, korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, da bi se dobioPreparat 3bp.MS: (M+H)' = 373.2.
Preparat 3bq:etil (2R)-3-[2-[[2-(2-fluorofenil)pirimidin-4-il]metoksi]fenil]-2-hidroksi-
propanoat
3.98 g (15.8 mmol) etil (2R)-2-hidroksi-3-(2-hidrokstfenil)propanoata, 4.84 g (23.7 mmol)Preparata 9eqi 6.22 g (23.7 mmol) PPh3je rastvoreno u 17 mL abs. toluena i, kap po kap, doda se 10.8 mL 40% (23 7 mmol) DEAD (u toluenu) Mešavina je mešana na 50°C pod N2sve dok nije prestala konverzija. Isparljive materije su uparene pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečišćava putem flash hromatografije korišćenjem EtOAc i MeOH kao eluenata. MS: (M+Hf = 369.0. Zatim se rastvara u 50 mL EtOH, pa se doda 4 mL cc. H2S04. Mešavina je mešana na 50°C pod N2sve dok nije prestala konverzija. Mešavina je neutralisana sa cc. NaHC03rastvorom i ekstrahovana sa DCM. Spojene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom i prečišćava se putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, da bi se dobioPreparat 3bq.MS: (M+H)<+>= 397.0.
Preparat 3br:(2R)-2-hidroksi-3-(2-[[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]rnetoksi]fenil]
propanska kiselina
37 84 g (150 mmol) etil (2R)-2-acetoksi-3-(2-hidroksifenil)propanoata(Preparat 3aa-(fl)),48 65 g (225 mmol) [2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metanola(Preparat 9bp) i59.01 g (225 mmol) trifenil fosfina je rastvoreno u 160 mL abs. toluena, zatim je dodato 102.47 mL (225 mmol) dieff/azodikarboksilata. Mešavina je mešana na 50°C pod azotom sve dok nije prestala konverzija. Isparljive materije se upare pod sniženim pritiskom. Onda je dodato 400 mL Et20, mešavina je ozvučena i filtrirana (da bi se uklonio PPh3), Et20 je uklonjenin vacuo.Ostatak je rastvoren u 130 mL THF, zatim je dodato 30 g NaOH u 130 mL H20. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok nije prestala konverzija. Zatim je zakiseljena sa 2M HCI, THF je uklonjenin vacuo.Doda se 300 mL dihlorometana i, talog filtrira, ispere sa hladnom H20 i DCM osušiin vacuoda bi se dobioPreparat 3br.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.88 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.49-7-44 (m, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.17-7.11 (m, 2H), 7.06 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.88 (t, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.81 (dd, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H).
Preparat 3bs:etil (2R)-2-hidroksi-3-[2-[[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]
metoksijfenil] propanoat
51.7 g (136 mmol)Preparata 3brje rastvoreno u 520 mL EtOH, zatim se doda 20 mL cc. H2S04. Mešavina je mešana na 60°C sve dok nije završena konverzija. Zatim je razblažena sa vodom, neutralisana sa cc rastvorom NaHC03i ekstrahovana je sa dihlorometanom. Spojene organske faze su osušene preko Na2S04lfiltrirane i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom i prečišćavanje se izvede putem flash hromatografije korišćenjem EtOAc i MeOH kao eluenata da bi se dobioPreparat 3bs.
HRMS izračunato za Cja^^Os: 408.1685, nađeno: 409.1757 (M+H).
Prepar at 4a: etil (2R)-2-15-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-tetra-hidropiran-2-iloksifenil)propanoat
48.45 g 5-bromo-4-hloro-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidina(Preparat 2a)
(141 mmol), 45.63 g etil (2R)-2-hidroksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)propanoata(Preparat 3ab-(R))(155 mmol) i 137.8 g Cs2C03(423 mmol) je stavljeno u 2 L-ski balon. Dodaje se 1.4L ferc-butanola i smeša se meša na 70°C pod N2sve dok se ne zapazi prestanak konverzije. Otprilike se upari 1L rastvarača pod sniženim pritiskom,
zatim se razblaži sa vodom, podesi se pH na 8 sa 2M HCI i, zatim se izvrši ekstrakcija sa DCM Spojeni organski slojevi se osuše preko Na2S04. filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečišćava putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobijaPreparat 4au vidu smeše dijastereoizomera.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.67/8.66 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.43 (dm, 1H), 7 41 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.08/7.06 (dm, 1H). 6.89 <m, 1H), 5.87/5.70 (dd, 1H), 5.60/5.55 (m, 1H), 4.23-4.08 (m, 2H), 3.80-3.48 (m, 2H), 3.52/3.49 (dd, 1H), 3.19/3.17 (dd, 1H), 2.09-1.49 (m, 6H), 1.15/1.10 (t, 3H).
HRMS izračunato za CzsHzeBrFNzOsS: 600.0730, nađeno: 601.0809/601.0798 (M+H).
Pre<p>arat 4b:etil (2R)-2-[5-brorno-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-đ]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-(pirazin-2-ilmetoksi)fenil]propanoat
1.718 g 5-bromo-4-hloro-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-đ]pirimidina(Preparat 2a)
(5.00 mmol), 1.512 g etil (2R)-2-hidroksi-3-[2-(pirazin-2-ilmetoksi)fenil]propanoata(Preparat 3ac)(5.00 mmol) i 5.700 g Cs2C03(17.5 mmol) se stavlja u 50 mL-ski balon. Doda se 15 mL ferc-butanola i smeša se meša na 70°C pod N2sve dok se ne zapazi prestanak konverzije. Reakciona smeša se razblaži sa vodom, podesi se pH između 6-7 sa 2M HCI i, zatim se ekstrahuje sa DCM. Spojeni organski slojevi se osuše preko Na2S04, filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečišćava putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija
Preparat 4b.
MS: (M+H)<+>= 609.0.
Preparat 4c: etil (2R)-2-[5-bromo-6-(5-fluoro-2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)propanoat
50.03 g 5-bromo-4-hloro-6-(5-fluoro-2-furil)tieno[2,3-cfjpirimidin (Preparat2b)
(150 mmol), 44.15 g etil (2R)-2-hidroksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil) propanoat(Preparat 3ab-(R))(150 mmol) and 146.6 g Cs2C03(450 mmol) were placed in a 2 L balon. 1.5 L ferc-butanol was added i smeša se meša na 70°C pod N2sve dok se ne zapazi prestanak konverzije. Otprilike se upari 1L rastvarača pod sniženim pritiskom, zatim se razblaži sa DCM i vodom, podesi se pH na 8 sa 2M HCI i, zatim se izvrši
ekstrakcija sa DCM, Spojeni organski slojevi se osuše preko Na2S04, filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom Sirovi proizvod se prečišćava putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija Preparat 4c u vidu mešavine dijastereoizomera.
'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.63/8.62 (s, 1H). 7.44 (dm, 1H), 7.42 (m. 1H), 7.19 (trn, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.17 (m, 1H), 5.80/5.68 (dd, 1H), 5.61/5.55 (t, 1H). 4.14 (m,2H). 3.78-3.40 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1,82 (m, 2H), 1.68-1.37 (m,2H), 1.66 (m, 1H), 1.14/1.11 (t, 3H).
HRMS izračunato za C26H24BrFN20eS: 590.0522, nađeno: 591.0599 (M+H).
Preparat 4d: etil (2R)-2-[5-bromo-6-(2-furil)tienot2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-{2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)propanoat
36.87 g 5-bromo-4-hloro-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidina(Preparat 2c)(117 mmol), 37.83 g etil (2R)-2-hiđroksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)propanoata(Preparat 3ab-(/?))(129 mmol) i 98.00 g Cs2C03(300 mmol) se stave u 1L-ski balon. Doda se 400 mL ferc-butanola i, smeša se meša na 50°C pod N2sve dok se ne zapazi prestanak konverzije. Reakciona smeša se razblaži sa DCM i slanim rastvorom i, zatim se ekstrahuje sa DCM. Spojeni organski slojevi se osuše preko Na2S04. filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečišćava putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobijaPreparat 4du vidu mešavine dijastereoizomera.
MS: (M+H)* = 609.0.
Preparat 4e: etil (2R)-2-[5-bromo-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-
metoksifen i I) propanoat
0.631 g 5-bromo-4-hloro-6-(2-furil)tieno[2,3-đ]pirimidina{Preparat 2c)(2.00 mmol), 0.673 g etil (2R)-2-hidroksi-3-(2-metoksifenil)propanoata(Preparat 3ad)(3.00 mmol) i 0.195 g Cs2C03(6.00 mmol) se stave u 25 mL-ski balon. Doda se 10 mLferc-butanola i, smeša se meša na 60°C pod N2sve dok se ne zapazi prestanak konverzije. Reakciona smeša se razblaži sa DCM i slanim rastvorom i, zatim se ekstrahuje sa DCM. Spojeni organski slojevi se osuše preko Na2S04, filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim
pritiskom. Sirovi proizvod se prečišćava putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobijaPreparat 4e.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.60 (s, 1H), 7 94 (d. 1H), 7 43 (d, 1H), 7 37 (dd, 1H), 7.22 (td, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.86 (td. 1H), 6.77 (dd. 1H). 5.64 (dd. 1H), 4.10 (q, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.87 (dd, 1H), 3.24 (dd, 1H), 1.10 (t, 3H).
Preparat 4f:etil (2/?)-2-[5-bromo-6-(5-hloro-2-furil)tieno[2,3-{flpirimidin-4-il]oksi-3-[2-[(4-metoksifenil)metoksi]fenil]propanoat
6,05 g 5-bromo-4-hloro-6-(5-hloro-2-furil)tieno[2,3-d]pirimidina(Preparat 2d)
(17.3 mmol), 6.28 g etil (2R)-2-hidroksi-3-[2-[(4-metoksifenil)metoksi]fenil]propanoata(Preparat 3ae)(19.0 mmol) i 19.7 g Cs2C03(60.5 mmol) se stave u 250 mL-ski balon. Doda se 60 mL ferc-butanola i, smeša se meša na 80°C pod N2sve dok se ne zapazi prestanak konverzije. Doda se voda, zatim se ekstrahuje sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se osuše preko Na2S04, filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom, na koji način se dobijaPreparat 4f.
MS: (M+H)<*>= 643.0.
Preparat 4g:etil (2R)-2-[5-bromo-6-(5-riloro-2-furil)tieno[2,3-cflpirimidin-4-il]oksi-3-[2-[[(2S)-tetrah id rof u ra n-2-i l]metoksi]fen i I] propan oat
0.315 g 5-bromo-4-hloro-6-(5-hloro-2-furil)tieno[2,3-d]pirimidina(Preparat 2d)
(0.90 mmol), 0.267 g etil (2R)-2-hidroksi-3-[2-[[(2S)-tetrahidrofuran-2-il]metoksi]fenil] propanoata(Preparat 3af)(0.90 mmol) i 0.977 g Cs2C03(3.00 mmol) se stave u 25 mL-ski balon. Doda se 5 mL ferc-butanola i, smeša se meša na 65°C pod N2sve dok se ne zapazi prestanak konverzije. Doda se voda. podesi se pH na 8 sa 2M HCI, zatim se ekstrahuje sa DCM. Spojeni organski slojevi se osuše preko Na2S04, filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom Sirovi proizvod se prečišćava putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobijaPreparat 4g.
MS: (M+H)* = 607.0.
Preparat 4h:etil (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluoro-3-metoksi-fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-
il]oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)propanoat
24.00 g 5-bromo-4-hloro-6-(4-fluoro-3-metoksi-fenil)tieno[2,3-d]pirimidina(Preparat 2e)(64.0 mmol), 22 69 g etil (2R)-2-hidroksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil) propanoata(Preparat 3ab-(R))(77 0 mmol) i 62.8 g Cs2C03(63 0 mmol) se stave u 250 mL-ski balon. Doda se 150 mL ferc-butanola i. smeša se meša na 70°C pod N2sve dok se ne zapazi prestanak konverzije. Doda se voda. zatim se ekstrahuje sa DCM. Spojeni organski slojevi se osuše preko Na2SO,i, filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečišćava putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobijaPreparat 4hu vidu mešavine dijastereoizomera.
MS: (M+H)* = 631.0.
Preparat _4j:metil (2R)-2-(6-etil-5-jodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi-3-fenil-
propanoat
5.00 g 4-hloro-6-etil-5-jodo-tieno[2,3-d]pirimidina(Preparat 1d)(15.4 mmol), 3.47 g metil (2R)-2-hidroksi-3-fenil-propanoata(Preparat 3ag)(19.3 mmol) i 6.28 g Cs2C03(19.3 mmol) se stave u 50 mL-ski balon. Doda se 15 mL DMSO i, smeša se meša na 60°C pod N2sve dok se ne zapazi prestanak konverzije. Reakciona smeša se izruči preko leda, pH se podesi na 4 sa 2M HCI i smeša se ekstrahuje sa DCM. Spojeni organski slojevi se osuše preko MgSO«, filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečišćava putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobijaPreparat 4i.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.48 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.30 (t, 2H), 7.23 (m, 1H), 5.75 (dd, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.44-3.40 (m, 2H), 2 93 (q, 2H), 1 33 (t, 3H).
Preparat 4j: etil (2/?)-2-(6-etil-5-jodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)propanoat
3.25 g 4-hloro-6-etil-5-jodo-tieno[2,3-đ]pirimidina(Preparat 1d)(10.0 mmol), 3.24 g etil (2R)-2-hidroksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)propanoata(Preparat 3ab-(R))(11.0 mmol) i 9.77 g Cs2C03(30.0 mmol) se stave u 100 mL-ski balon. Doda se 50 mL ferc-butanola i, smeša se meša na 70°C pod N2sve dok se ne zapazi prestanak konverzije. Doda se slani rastvor, zatim se ekstrahuje sa DCM. Spojeni organski slojevi se osuše preko Na2S04, filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod
se prečišćava putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata.
kako se dobijaPreparat 4ju vidu mešavine dijastereoizomera MS: (M+Hf = 583.0
Preparat 4k:Etil (2R)-2-(5-jodo-6-prop-1 -inil-tieno[2,3-clfpirimidin-4-il)oksi-3-(2-
metoksifeniljpropanoat
0.669 g 4-hloro-5-jodo-6-prop-1-inil-tieno[2,3-d]pirimidina(Preparat 2f)(2.00 mmol), 0.673 g etil (2R)-2-hidroksi-3-(2-metoksifenil)propanoata(Preparat 3ad)(3.00 mmol) i 1.955 g Cs2C03(6.00 mmol) se stave u 25 mL-ski balon. Doda se 10 mLferc-butanola i, smeša se meša na 60°C pod N2sve dok se ne zapazi prestanak konverzije. Reakciona smeša se razblaži sa slanim rastvorom i, onda se ekstrahuje sa DCM. Spojeni organski slojevi se osuše preko Na2S04, filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečišćava putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobijaPreparat 4k.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.52 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.89-6.84 (m, 2H), 5.78 (dd, 1H), 4.23-4.12 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.49 (dd, 1H), 3.39 (dd, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.18 (t, 3H).
MS: (M+Hf = 523.0.
Preparat 41:etil (2R)-2-(5-jodo-6-prop-1-inil-tieno[2,3-đ]pirimidin-4-il)oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)propanoat
8.92 g 4-hloro-5-jodo-6-prop-1-inil-tieno[2,3-d]pirimidina(Preparat 2f)(26.7 mmol), 8.83 g etil (2R)-2-hidroksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)propanoata(Preparat 3ab-(R))(30.0 mmol) i 29.3 g Cs2C03(90.0 mmol) se stavi u 500 mL-ski balon. Doda se 300 mL ferc-butanola i, smeša se meša na 65<C>C pod N2sve dok se ne zapazi prestanak konverzije. Doda se slani rastvor, zatim se ekstrahuje sa DCM. Spojeni organski slojevi se osuše preko Na2S04, filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečišćava putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobijaPreparat 41u vidu mešavine dijastereoizomera,
MS: (M+Hf = 593.0
Preparat 4m:2-(6-etil-5-jodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi-3-fenil-propanska
kiselina
500 mg (2R)-2-hidroksi-3-fenil-propanske kiseline (2.77 mmol) se rastvori u 3 mL suvog DMF, zatim se doda 133 mg natrijum hidrida (3.32 mmol, 60% u mineralnom ulju) i, meša se 15 minuta na sobnoj temperaturi. Kap po kap se dodaje u DMF-ski rastvor (5 mL) od 650 mg 4-hloro-6-etil-5-jodo-tieno[2,3-cf]pirimidina(Preparat 1d)(2.00 mmol) i, smeša se meša 1 sat. Zatim se doda 2.5 mL 10% NaOH rastvora i, reakciona smeša se meša 30 minuta. Razblaži se sa vodom i ispere sa Et20. Vodena faza se zakiseli i filtrira se žuti precipitat i, osuši se kako se dobijaPreparat 4m.
'H NMR (500 MHz, DMSO-dB): 13.29 (s, 1H), 8.57 (s. 1H), 7.51 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 5.62 (dd, 1H), 3.36 (dd, 1H), 3.29 (dd, 1H), 2.91 (q, 2H), 1.26 (t, 3H). HRMS izračunato za CuH^JN^S: 453.9848, nađeno: 454.9918 (M+H).
Preparat 4n:etil (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-dlpirimiđin-4-il]oksi-3-(2-
metoksifeniljpropanoat
687 mg 5-bromo-4-hloro-6-(4-fluorofenil)tteno[2,3-d]pirimidina(Preparat 2a)
(2.00 mmol), 673 mg etil (2R)-2-hidroksi-3-(2-metoksifenil)propanoata(Preparat 3ad)
(3.00 mmol) i 1.955 g CszC03(6.00 mmol) se stavlja u 25 mL-ski balon. Dodaje se 10mL ferc-butanola i, smeša se meša na 60<6>C pod N2 sve dok se ne zapazi prestanak konverzije. Reakciona smeša se razblaži sa slanim rastvorom i, zatim se ekstrahuje sa DCM. Spojeni organski slojevi se osuše preko Na2S04, filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečišćava putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobijaPreparat 4n.
MS: (M+H)+ = 531.0.
Pre naration 4o:etil (2R)-2-[5-bromo-6-(3,4-difluorofenil)tieno[2,3-đ]pirimidin-4-il]
oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)propanoat
6.0 g S-bromo^-hloro-e-fS^-difluorofenilJtieno^.S-cfjpirimidina(Preparat 2g)
(16.59 mmol), 5.97 g etil (2R)-2-hidroksi-3-{2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)propanoata(Preparat 3ab-(R))(18.25 mmol) i 18.93 g Cs2C03(58.1 mmol) se stavlja u 250 mL-ski balon. Dodaje se 100 mL ferc-butanola i, smeša se meša na 60°C pod N2sve dok se ne
zapazi prestanak konverzije Otprilike se upari 50mL rastvarača pod sniženim pritiskom, zatim se razblaži sa vodom, podesi se pH na 8 sa 2M HCI i, zatim se izvrši ekstrakcija sa DCM. Spojeni organski slojevi se osuše preko Na2S04, filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečišćava putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobijaPreparat 4ou vidu mešavine dijastereoizomera.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8.69 (d, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7 07 (m, 1H), 6.90 (t, 1H), 5.82/5 70 (dd, 1H), 5.62/5.56 (t, 1H), 4.22-4.08 (m, 2H), 3.75/3.65 (td, 1H), 3.61-3.45 (m, 2H), 3.20/3.16 (d, 1H), 2.10-1.48 (m, 6H), 1.1711.14 (t,3H).
Preparat 4p:etil (2/?)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[[(2R)-tetrahidrofuran-2-il]metoksi]fenil]propanoat
4.12 g 5-bromo-4-hloro-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidina(Preparat 2a)
(12.0 mmol) i 3.80 g etil (2R)-2-hidroksi-3-[2-[[(2R)-tetrahidrofuran-2-il]metoksi] fenil] propanoata(Preparat 3bj)(12.9 mmol) se rastvori u 30 mL ferc-butanola, zatim se doda 13.03 g CS2CO3(40.0 mmol) i smeša se meša na 65°C pod N2sve dok se ne zapazi prestanak konverzije. Zatim se izruči preko ledene vode, podesi se pH na 6 sa 2M HCI i, filtrira se, ispira sa vodom, na koji način se dobijaPreparat 4p.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.67 (s, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.38 (dd, 1H), 7.21 (dt, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.86 (t, 1H) 5.71 (dd, 1H), 4 20-4 09 (m, 3H). 4.04-3 96 (m, 2H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.69-3.64 (m, 1H), 3.40 (dd, 1H), 3.22 (dd, 1H). 2.04-1 78 (m, 4H), 1.12 (t, 3H).
Preparat 4q: etil (2R)-2-(6-etil-5-jodo-tieno[2,3-d3pirimidin-4-il)oksi-3-(2-metoksifenil)propanoat
2.809 g 4-hloro-6-etil-5-jodo-tieno[2,3-d)pirimidina(Preparat 1d)(8.92 mmol), 1.00 g etil (2R)-2-hidroksi-3-(2-metoksifenil)propanoata(Preparat 3ad)(4.46 mmol) i 1.598 g CS2CO3(4.91 mmol) se rastvori u 5 mL suvog DMSO i greje se na 60"C sve dok se ne zapazi prestanak konverzije. Zatim se razblaži sa vodom, podesi se pH na 7 sa 2M HCI i, zatim se ekstrahuje sa DCM. Spojeni organski slojevi se osuše preko Na2S04,
filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom i prečišćava se putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobijaPreparat 4q.MS: (M+H)+ = 513.0.
Preparat 4r:etil(2S)-2-(6-etil-5-jodo-tieno[2,3-(lfpirimidin-4-il)oksi-3-(2-metoksifeniljpropanoat
2.809 g 4-hloro-6-etil-5-jodo-tieno[2,3-d]pirimidina (Preparat 1d) (8.92 mmol), 1.00 g etil (2S)-2-hidroksi-3-(2-metoksifenil)propanoata(Preparat 3bi)(4.46 mmol) i 1.598 g Cs2C03(4.91 mmol) se rastvori u 5 mL suvog DMSO i greje se na 60°C sve dok se ne zapazi prestanak konverzije. Zatim se razblaži sa vodom, podesi se pH na 7 sa 2M HCI i, zatim se ekstrahuje sa DCM. Spojeni organski slojevi se osuše preko Na2S04, filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom i prečišćava se putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobijaPreparat 4r.
MS: (M+H)* = 513.0.
Preparat 4s:etil (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-cTJpirimidin-4-il]oksi-3-[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]propanoat
5.39 g 5-bromo-4-hloro-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidina (Preparat 2a)
(15.7 mmol) i 5.50 g etil (2R)-2-hidroksi-3-[2-(2,2,24rifluoroetoksi)fenil]propanoata(Preparat 3bl)(18.8 mmol) se rastvori u 60 mL ferc-butanola, zatim se doda 15.32 g Cs2C03(47 0 mmol) i smeša se meša na 60°C pod N2sve dok se ne zapazi prestanak konverzije. Zatim se izruči preko ledene vode, pH se podesi na 6 sa 2M HCI i, filtrira se, ispira sa vodom, na koji način se dobijaPreparat 4s.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.53 (s, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.27-7.16 (m, 3H), 6.97 (t, 1H), 6.82 (d, 1H), 5.75 (dd, 1H), 4.45-4 38 (m, 2H), 4 22 (q, 2H), 3.55 (dd, 1H), 3.33 (dd, 1H), 1.24 (t, 3H).
Preparat 4t:etil (2R)-2-[5-bromo-6-(2,3-difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidjn-4-il]oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)propanoat
6.00 gPreparata 2h(16.59 mmol), 5.97 gPreparata 3ab-(R)(18.25 mmol) i 18.93 g Cs2C03(58.1 mmol) se stavi u 250 mL-ski balon. Doda se 100 mL ferc-butanola
i smeša se meša na 60°C pod N2sve dok se ne zapazi prestanak konverzije Otprilike se upari 50mL rastvarača pod sniženim pritiskom, zatim se razblaži sa vodom, podesi se pH na 8 sa 2M HCI i, zatim se izvrši ekstrakcija sa DCM. Spojeni organski slojevi se osuše preko Na2S04, filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečišćava putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobijaPreparat 4tu vidu mešavine dijastereoizomera
HRMS izračunato za C28H25BrF2N205S: 618.0636; nađeno: 619.0695 (M+H).
Preparat 4u:etil (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-cfJpirirnidin-4-il]oksi-3-[2-[[2-(2-fluorofenil)pirimidin-4-il]metoksi]fenil]propanoat
1.718 g (5 mmol)Preparata 2ai 2.18 g (6 mmol)Preparata 3bqse rastvori u 50 mL dioksana, zatim se doda 4.887 g Cs2C03(15 mmol). Smeša se meša na 70°C pod N2sve dok se ne zapazi prestanak konverzije. Razblaži se sa vodom, pH se podesi na 7 sa 2M HCI i, zatim se ekstrahuje sa DCM. Spojeni organski slojevi se osuše preko Na2S04, filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečišćava putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija
Preparat 4u.
MS: (M+H)* = 702.6, (M+2H)2+ = 351.0.
Preparat 4v:etil (2R)-2-[5-broxno-6-(4-fluorofenil)tieno{2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi]fenil]propanoat
20.0 g 5-bromo-4-hloro-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidina(Preparat2a)
(58.2 mmol), 23.77 g etil (2R)-2-hidroksi-3-[2-[[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi] feniljpropanoata(Preparat 3bs)(58.2 mmol) i 56.89 g Cs2C03(174.6 mmol) se stavi u balon, zatim se doda 250 mL abs. Doda se THF i smeša se meša na 70°C pod N2sve dok se ne zapazi prestanak konverzije. Reakciona smeša se razblaži sa vodom i, zatim se ekstrahuje sa DCM. Spojeni organski slojevi se osuše preko Na2S04, filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečišćava putem flash hromatografije korišćenjem dihlorometana i metanola kao eluenata, na koji način se dobijaPreparat 4v.
MS: (M+H)* = 715.0, 717.2.
Preparat 4w: etil (2S)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-tetra-hidropiran-2-iloksifenil)propanoat
48.45 g 5-bromo-4-hloro-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-c/]pirimidina(Preparat 2a)
(141 mmol), 45.63 g etil (2S)-2-hidroksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)propanoata(Preparat 3ab-(S))(155 mmol) i 137.8 g Cs2C03(423 mmol) se stavi u 2L-ski balon. Doda se 1.4L ferc-butanola i smeša se meša na 70°C pod N2sve dok se ne zapazi prestanak konverzije. Otprilike se 1L rastvarača upari pod sniženim pritiskom, zatim se razblaži sa vodom, podesi se pH na 8 sa 2M HCI i, zatim se izvrši ekstrakcija sa DCM. Spojeni organski slojevi se osuše preko Na2S04, filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečišćava putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobijaPreparat 4wu vidu mešavine dijastereoizomera.
MS: (M+H) = 601.2.
Preparat 5a:2-hloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenol
Korak A:( 4- bromo- 2- hloro- fenoksi)- trimeiil- silan
20.8 g 4-bromo-2-hloro-fenola (100 mmol) rastvoreno je u 150 mL suvog THF, nakon čega je dodato 24,2 g HMDS (150 mmol). Reakciona mešavina je mešana na 85°C pod atmosferom argona tokom 1.5 sati, a zatim je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom, čime je dobijen proizvod, koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
'H NMR (200 MHz, CDCI3): 7.49 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 0.26 (s, 9H).
Kor ak B: 4- bromo- 2- hloro- 3- metil- fenol
48 mL rastvora "BuLi u heksanima (2.5 M, 120 mmol) dodato je u vidu kapi u rastvor od 12.1 g suvog DIPA (120 mmol) u 250 mL suvog THF na -78°C pod atmosferom argona. Mešavina je mešana tokom 30 minuta na istoj temperaturi, nakon čega je dodato, kap po kap, 28.0 g (4-bromo-2-hlorofenoksi)-trimetil-silana (100 mmol). Nakon 2.5 sati dodato je, u vidu kapi, 21.3 g MeJ (150 mmol), zatim je uklonjeno kupatilo za hlađenje, a mešavina je mešana preko noći. Reakcija je ugašena sa 100 mL rastvora NH4OH i 200 mL rastvora NH4CI i izvršena je ekstrakcija sa EtOAc, sušenje preko Na2S04, filtriranje i koncentrisanje pod sniženim pritiskom. Dobijena tamna masa je podvrgnuta refluksu sa čistim heksanom nekoliko puta (alikvoti od 150-150 mL) i dekantirana je, čime je dobijen crni katran. Sjedinjene organske faze su ukoncentrisane pod sniženim pritiskom, čime je dobijeno 19.0 g sirovog proizvoda, koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
<1>H NMR (200 MHz, CDCI3): 7.32 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.62 (s, 1H), 2.49 (s, 3H).
Korak C:( 4- bromo- 2- hloro- 3- metil- fenoksi)- trimetil- silan
20.8 g HMDS (129 mmol) je dodato u rastvor od 19.0 g 4-bromo-2-h!oro-3-metilfenola (86.0 mmol) u 150 mL suvog THF. Mešavina je mešana na 85°C u balonu pod argonom, tokom 1.5 sati, a zatim je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom. Dobijeni proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
<1>H NMR (200 MHz, CDCI3): 7.30 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 2.50 (s, 3H), 0.28 (s, 9H).
Korak D: 2- hloro- 3~ metil- 4-( 4, 4, 5, 5- tetrameti!- 1, 3, 2- dioksaborolan- 2- il) fenol
Rastvor od 25.2 g (4-bromo-2-hloro-3-metil-fenoksi)-trimetil-silana (86.0 mmol) u 250 mL suvog THF ohlađen je do -78"C pod argonom, nakon čega je, kap po kap, dodato 38 mL "BuLi u heksanima (2.5 M, 94.6 mmol) Nakon 5 minuta dodato je, u vidu kapi, 19.2 g 2-izopropoksi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (103 mmol), Kupatilo za hlađenje je odstranjeno, a mešavina je ostavljena da se polako zagreva do sobne temperature. Nakon toga je mešavina dodata u 200 mL rastvora NH4CI i izvršena je ekstrakcija sa EtOAc. Sjedinjeni organski slojevi su ukoncentrisani pod sniženim pritiskom i propušteni su kroz podlogu od silika gela. uz korišćenje heksana i EtOAc kao eluenata. Sirovi proizvod je rekristalisan iz mešavine EtOAc i heksana, da bi se dobio
Preparat 5a.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.40 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.27 (s, 12H).
Preparat 5b: 1-12-[2-hloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaboro1an-2-
il)fertoksi]etH]-4-metil-piperazin
10.0 g 2-hloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-đioksaborolan-2-il)fenola(Preparat 5a)(37.2 mmol), 8.7 g 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanola (60.3 mmol) i 15.8 g
PPh3(60.3 mmol) rastvoreno je u 100 mL suvog toluena, nakon čega je, u vidu kapi, dodato 27 mL dietil azodikarboksilata (60 3 mmol, 40% rastvor u toluenu) Mešavina je mešana na 50°C pod argonom tokom 1.5 sati. Isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom i dodato je 100 mL Et20. Precipitirani beli kristali su odvojeni filtriranjem, i isprani su sa Et20, Filtrat je ukoncentrisan pod sniženim pritiskom i prečišćen je posredstvom flash hromatografije, koristeći CHCI3 i MeOH kao eluente. Dobijeno svetio smeđe ulje je iskristalisano iz heksana, da bi se dobioPreparat 5bu vidu zatvoreno bele čvrste faze.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 7.56 (d, 1H), 6.99 (đ, 1H), 4.15 (t, 2H), 2.72 (t. 2H), 2,51 (s, 3H), 2.50 (br s, 4H), 2.29 (br s, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.29 (s, 12H).
Preparat 5c: [2-hloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]-triizopropil-silan
Korak A:( 4- bromo- 2- hloro- fenoksi)- triizopropilsilan
200 g 4-bromo-2-hloro-fenola (0.97 mol) i 126 mL TIPSCI (1.18 mol) rastvoreno je u 1.6 L DCM. Dodato je 167 g imidazola (2.45 mol) i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom, a ostatak je rastvoren u 1.5 L EtOAc. Mešavina je isprana slanim rastvorom, osušena je preko Na2S04, filtrirana je i ukoncentrisana pod sniženim pritiskom. Onečišćenja triizopropilsilil hidroksida odstranjena su putem destilacije (120°C na 0.01 mm Hg). Ostatak je filtriran preko kratke podloge od silike sa heksanom i ukoncentrisan je pod sniženim pritiskom. Proizvod (bezbojno ulje) je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.49 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 1.31 (septet, 3H), 1.14 (d, 18H).
MS (El, 70 eV) m/z (% relativnog intenziteta, Don]): 63 (30), 79 (24), 93 (41). 170 (17), 235 (19), 251 (16), 265 (24), 293 (23), 319 (77), 321 (100), 323 (28), 362 (1, [M<*>]).
Korak B:( 4- bromo- 2- hloro- 3- metil- fenoksi)- triizopropil- silan
76.0 mL suvog DIPA (0.54 mol) je rastvoreno u 1.2 L suvog THF pod atmosferom argona, a 51.2 mL rastvora "BuLi (10 M u heksanima, 0.512 mol) dodato je
u vidu kapi na -78°C Mešavina je mešana tokom 45 minuta na istoj temperaturi 178 g (4-bromo-2-hloro-fenoksi)-triizopropil-silana (0.488 mol) je dodato kap po kap na -78°C, a bela suspenzija je mešana tokom 8 sati. 36.5 mL MeJ (0.586 mmol) je dodato na ovoj temperaturi, a reakciona mešavina je mešana preko noći bez daljeg hlađenja. Isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u 1.5 L EtOAc, ispran je sa slanim rastvorom, osušen preko Na2S04, filtriran i ukoncentrisan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je filtriran preko kratke podloge od silike, uz korišćenje heksana kao eluenta, i ukoncentrisan je pod sniženim pritiskom, da bi se dobio proizvod, u vidu bledo žutog ulja.
'H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.30 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 2,53 (s, 3H), 1.32 (septet, 3H), 1.14 (d, 18H).
Korak C: [ 2- hloro- 3- metii- 4-( 4, 4,5, 5- tetrametil- 1, 3, 2- 2- dioksaborolan- 2- il) fenoksi]-triizopropil- silan
178 g (4-bromo-2-hloro-3-metil-fenoksi)-triizopropil-silana (0.472 mol) je rastvoreno u 1.4 L suvog THF pod atmosferom argona i dodato je, u vidu kapi, 52 mL rastvora "BuLi (10 M u heksanima, 0.52 mol), na -78°C. Mešavina je mešana tokom 5 minuta na ovoj temperaturi. Zatim je dodato 116 mL 2-izopropoksi-4,4,5,5-tetramettl-1,3,2-dioksaborolana (0.569 mol) i mešavina je ostavljena da se zagreva do sobne temperature. Isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u 1.5 L EtOAc, ispran je sa slanim rastvorom, osušen preko Na2S04, filtriran i ukoncentrisan pod sniženim pritiskom. Onečišćenje 2-izopropoksi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana odstranjeno je putem destilacije (80°C na 0.01 mm Hg). Sirovi proizvod je trituriran u MeOH, čime je proizvedenPreparat 5cu vidu bele čvrste mase.
'H NMR (400 MHz, CDC!3): 7.53 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.34 (s, 12H), 1.32 (m, 3H), 1.12 (d, 18H)
Preparat 5d: 2-(3-hIoro-4-metoksi-2-metil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-
dioksaborolan
5.371 g 2-hloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenola(Preparat 5a)(20.0 mmol) i 15.74 g PPh3(60.0 mmol) rastvoreno je u 50 mL suvog MeOH pod N2, zatim je dodato 13,82 g difercbutil azodikarboksilata (60 0 mmol) i
mešavina je mešana na 50°C tokom 2 sata. Nakon toga je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom i prečišćena posredstvom flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, da bi se dobioPreparat 5d.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.59 (d, 1H). 6.98 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1 29 (s, 12H).
MS (El, 70 eV) m/z (% relativnog intenziteta, Gon]): 77 (21), 82 (100), 225 (29), 267 (18), 282 (32, [M]+), 284 (11, [Mf)-
Preparat 5e: [2-hloro-3-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]-triizopropil-silan
Korak A:( 4- bromo- 2- hloro- 3- etil- fenoksi)- triizopropil- silan
7.07 g (4-bromo-2-hloro-fenoksi)-triizopropil-silana (19 4 mmol, vidi Korak APreparata 5c)rastvoreno je u 60 mL suvog THF pod N2i ohlađeno je do -78<D>C sa mešavinom suvi led-aceton. Dodato je 11.7 mL LDA (23.3 mmol u 2 M THF, EtPh) i mešavina je mešana tokom 1 sata. Nakon toga je dodato 4.23 g etil jodida (38.9 mmol), a mešavina je ostavljena da se zagreva do sobne temperature. Mešavina je ugašena sa zasićenim rastvorom NH4CI, ekstrahovana je sa EtOAc, osušena preko Na2S04, filtrirana i ukoncentrisana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje heptana kao eluenta, da bi se dobila mešavina proizvoda i polaznog materijala. Razdvajanje je izvršeno uz pomoć reverzno-fazne hromatografije koristeći čisti MeCN kao eluent.
MS (El, 70 eV) m/z (% relativnog intenziteta, Gon]): 63 (15), 93 (65), 121 (26), 161 (15), 183 (13), 263 (10), 279 (14), 347 (71), 349 (100), 351 (28), 390 (1, [M<+>]), 392 (1, [M<*>]).
Korak B:[ 2- hloro- 3- etil- 4-( 4. 4.5, 5- tetrametil- 1. 3, 2- dioksaborolan- 2- il) fenoksi]- thizopropil-
silan
1.08 g (4-bromo-2-hloro-3-etil-fenoksi)-triizopropil-silana (2.76 mmol) je rastvoreno u 20 mL suvog THF pod N2 i ohlađeno je do -78°C uz pomoć mešavine suvi led-aceton. Dodato je 1.9 mL nBuLi (3.03 mmol u 16 M heksanima), mešavina je mešana tokom 5 minuta, nakon čega je dodato 1.02 mL 2-izopropoksi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (4.00 mmol), a mešavina je ostavljena da se zagreva do sobne
temperature. Mešavina je ugašena zasićenim rastvorom NH4CI, ekstrahovana je sa EtOAc, osušena preko Na2S04, filtrirana i ukoncentrisana pod sniženim pritiskom Sirovi proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije. koristeći heptan i EtOAc kao eluente. da bi se dobioPreparat 5e.
MS (El, 70 eV)m/z(% relativnog intenziteta, [jon]): 55 (25), 83 (100). 93 (50), 225 (14), 295 (9), 395 (67), 397 (26).
Preparat 5f: 1-[2-[2-hloro-3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-
il)fenoksi]etil]-4-metilpiperazin
Korak A :1-[ 2-( 4- bromo- 3- fluoro- fenoksi) etil]- 4- metil- piperazin
1.91 g 4-bromo-3-fluoro-fenola (10.0 mmol), 1.73 g 2-(4-metilpiperazin-1-iljetanola (12.0 mmol) i 5.00 g imobilisanog PPh3(15.0 mmol) rastvoreno je u 30 mL suvog toluena pod N2, nakon čega je dodato 2.99 g difercbutil azodikarboksilata (13.0 mmol), a mešavina je mešana na 50°C tokom 6 sati. Mešavina je, zatim filtrirana, a filtrat je ukoncentrisan pod sniženim pritiskom i prečišćen je posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje EtOAc i MeOH kao eluenata, da bi se dobio 1-[2-(4-bromo-3-fluoro-fenoksi)etil]-4-metil-piperazin.
MS (M+H): 317.2.
Korak 13: 1-[ 2-( 4- bromo- 2- hloro- 3- fluoro- fenoksi) etil]- 4- rnetil- piperazin
2.35 g 1-[2-(4-bromo-3-fluoro-fenoksi)etil]-4-metil-piperazina (7.41 mmol) je rastvoreno u 40 mL suvog THF pod N2i ohlađeno je do -78°C uz pomoć mešavine suvi led-aceton. Dodato je 7.2 mL LDA (14.4 mmol u 2 M THF, EtPh), mešavina je mešana tokom 1 sata, nakon čega je dodato 2.10 g 1,1,1,2,2,2-heksahloroetana (8.89 mmol), a mešavina je ostavljena da se zagreva do sobne temperature. Mešavina je ugašena sa slanim rastvorom, ekstrahovana sa DCM, osušena preko Na2S04, filtrirana i ukoncentrisana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen uz pomoć flash hromatografije, koristeći EtOAc i MeOH kao eluente. da bi se dobio 1-[2-(4-bromo-2-hloro-3-fluoro-fenoksi)etil]-4-metil-piperazin.
MS(M+H): 351.0.
Korak C:1-[ 2-[ 2- h! oro- 3- fluoro- 4-( 4, 4, 5, 5- tetrametil- 1. 3. 2- dioksaborolan- 2- il) fenoksi] etii]-4- metil- piperazin
1.94 g 1-[2-(4-bromo-2-hloro-3-fluoro-fenoksi)etil]-4-metil-piperazina (5.50 mmol) rastvoreno je u 25 mL suvog THF pod N2i ohlađeno je do -78°C uz pomoć mešavine suvi led-aceton. Dodato je 4.2 mL "BuLi (6.60 mmol u 1.6 M heksanima), mešavina je mešana tokom 5 minuta, nakon čega je dodato 2.04 mL 2-izopropoksi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (10.0 mmol) i mešavina je ostavljena da se zagreva do sobne temperature. Mešavina je ugašena sa slanim rastvorom, ekstrahovana je sa DCM, osušena preko Na2S04, filtrirana i ukoncentrisana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje EtOAc i MeOH kao eluenata, da bi se dobioPreparat 5f.
MS (M+H): 399.2.
Preparat 5g: 2-fluoro-3-metil-4-(4,4,515-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenol
Korak A:( 4- bromo- 2- fIuoro- fenoksi)- triizopropii- silan
3.82 g 4-bromo-2-fluoro-fenola (20.0 mmol) je rastvoreno u 50 mL DCM, nakon čega je dodato 5.14 mL TIPSCI (24.0 mmol) i 2.72 g imidazola (40.0 mmol), a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Mešavina je, potom, ukoncentrisana pod sniženim pritiskom i prečišćena posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje heptana kao eluenta, kako bi se dobio (4-bromo-2-fluoro-fenoksi)-triizopropil-silan.
MS (El, 70 eV) m/z (% relativnog intenziteta, [jon]): 63 (35), 77 (100), 105 (44), 153 (43), 182 (25), 233 (75), 235 (75), 261 (9), 263 (9), 303 (17), 305 (17), 346 (3, [M<*>]), 348 (3,
[M<+>]).
Korak B:( 4- bromo- 2 fluoro- 3- metil- fenoksi)- triizopropil- silan
6.50 g (4-bromo-2-fluoro-fenoksi)-triizopropil-silana (18.7 mmol) je rastvoreno u 60 mL suvog THF pod N2i ohlađeno je do -78°C uz pomoć mešavinesuvi led-aceton. Dodato je 11.2 mL LDA (22.5 mmol u 2 M THF, EtPh), mešavina je mešana tokom 1 sata, nakon čega je dodato 2.3 mL MeJ (37.4 mmol) i mešavina je ostavljena da se
zagreva do sobne temperature. Mešavina je ugašena zasićenim rastvorom NH4C1, ekstrahovana je sa EtOAc, osušena preko Na2S04, filtrirana i ukoncentrisana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije, koristeći heptan kao eluent, da bi se dobio (4-bromo-2-fluoro-3-metil-fenoksi)-triizopropilsilan.
MS (El, 70 eV) m/z (% relativnog intenziteta, [jon]): 63 (21), 77 (100), 61 (105), 167 (52), 196 (43), 247 (60), 249 (59), 275 (25), 277 (25), 317(14), 319 (14), 360 (5, [M<+>]), 362 (5,
[M<+>]).
Korak C: [ 2- fluoro- 3- metil- 4-( 4, 4.5, 5- tetrametil- 1, 3, 2- dioksaborolan- 2- il) fenoksi}-
triizopropil- silan
6.61 g (4-bromo-2-fluoro-3-metil-fenoksi)-triizopropil-silana (18.3 mmol) je rastvoreno u 80 mL suvog THF pod N2i ohlađeno je do -78°C sa mešavinom suvi led-aceton. Dodato je 13.8 mL nBuLi (22.0 mmol u 1.6 M heksanima), mešavina je mešana tokom 10 minuta, nakon čega je dodato 5 6 mL 2-izopropoksi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (27.4 mmol) i mešavina je ostavljena da se zagreva do sobne temperature. Ugašena je sa zasićenim rastvorom NH4CI, ekstrahovana je sa Et20, osušena preko Na2S04, filtrirana i ukoncentrisana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću flash hromatografije, korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, da bi se dobio [2-fluoro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]-triizopropil-silan.
MS (El, 70 eV) m/z (% relativnog intenziteta, fjonj): 77 (39), 83 (100), 195 (26), 223 (20), 241 (10), 323 (4), 365 (4).
Korak D: 2- fluoro- 3- metil- 4-( 4, 4,5, 5- tetrametil- 1, 3. 2- dioksaborolan- 2- il) fenol
6.00 g [2-ftuoro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]-triizopropil-silana (14.7 mmol) je rastvoreno u 20 mL THF, nakon čega je dodato 16.2 mL TBAF (16.2 mmol) u 1 M THF) i mešavina je mešana tokom 10 minuta. Mešavina je, potom, razblažena sa EtOAc i Et20, isprana je vodom i slanim rastvorom, osušena je preko Na2S04, filtrirana i ukoncentrisana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen uz pomoć flash hromatografije, koristeći heptan i EtOAc kao eluente, da bi se dobioPreparat 5g.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.09 (s, 1H), 7 27 (dd. 1H), 6 75 (t, 1H), 2.36 (d, 3H), 1.27 (s. 12H).
MS (El, 70 eV)m/z(% relativnog intenziteta, Gon]): 152 (100), 166 (18). 195 (21). 237 (18), 252 (19, [M<*>]).
Preparat 5h: 1-metil-4-[2-[4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-
il)fenoksi]etil]piperazin
KorakA: 1-( 2-( 3- bromo- 4- metil- fenoksi) etil]- 4- metil- piperazin
0.50 g 3-bromo-4-metil-fenola (2.67 mmol), 0.46 g 2-(4-metilpiperazin-1-iljetanola (3.21 mmol) i 0.84 g PPh3(3.21 mmol) rastvoreno je u 10 mL suvog THF pod N2, nakon čega je dodato 1.47 mL dietil azodikarboksilata (3.21 mmol, 40% u toluenu), a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Nakon toga je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom i prečišćena posredstvom reverzno-fazne hromatografije, uz korišćenje vodenog 0.1% rastvora TFA i MeCN kao eluenata, kako bi se dobio l-[2-(3-bromo-4-metil-fenoksi)etil3-4-metilpiperazin.
MS (M+H): 313.1.
K orak S;1 - metii- 4-( 2-[ 4- metil- 3-( 4. 4. 5, 5- tetrametil- 1, 3, 2- dioksaborolan- 2- il) fenoksi]
etiljpiperazin
1.70 g 1-[2-(3-bromo-4-metil-fenoksi)etil]-4-metil-piperazina (5 43 mmol), 1.52 g 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1.3,2-dioksaborolana (5.97 mmol), 395 mg PdCI2X dppf (0.54 mmol) i 1.60 g KOAc (16.3 mmol) rastvoreno je u 20 mL suvog DMF pod N2. Mešavina je mešana na 85°C tokom 5 sati, a zatim je filtrirana preko celita, razblažena je sa Et20, isprana sa vodom, osušena preko Na2S04, filtrirana i ukoncentrisana pod sniženim pritiskom. Nakon toga je dodat heptan, Čvrsta onečišćenja su otfiltrirana, a filtrat je ukoncentrisan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je korišćen kaoPreparat 5hbez daljeg prečišćavanja.
MS (M+H): 361.2.
Preparat 5i: 2-(3-hloro-5-fluoro-4-metoksi-2-metiI-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-
dioksaborolan
Korak A: 1- bromo- 3- hloro- 5- fluoro- 4- metoksi- 2- rnetil- benzen
13.01 g 3-hloro~1-fluoro-2-metoksi-4-metil-benzena (74.5 mmol) je rastvoreno u 200 mL AcOH, zatim je dodato 4 1 mL broma (80.0 mmol), a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi. Dodatnih 6 mL broma potrebno je da bi se postigla potpuna konverzija Nakon toga je mešavina izlivena na vodu sa ledom, pH je pažljivo podešen do 8 sa čvrstim KOH i K2C03, a zatim je dodavan zasićeni rastvor Na2S203sve dok ne iščezne smeđa boja broma. Nakon toga je izvršena ekstrakcija sa Et20. Sjedinjeni organski delovi su isprani sa vodom, a zatim sa slanim rastvorom, nakon čega su osušeni preko Na2S04, filtrirani i ukoncentrisan! pod sniženim pritiskom, kako bi se dobio 1- bromo-3-hloro-5-fluoro-4-metoksi-2-metil-benzen.
'H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.29 (d, 1H), 3.95 (d, 3H), 2.47 (d, 3H).
MS (El, 70 eV)m/z(% relativnog intenziteta, [jon]): 75 (26), 95 (42), 107 (25), 130 (96), 132 (35), 237 (57), 239 (74), 252 (77, [M+]). 254 (100, [JVT]), 256 (23. [M<*>]).
Korak B:2-( 3- hlorO' 5- fluoro- 4~ meioksi- 2- metii- fenii)- 4, 4, 5. 5- tetrametil- 1, 3. 2-
dioksaborolan
761 mg 1-bromo-3-hloro-5-fluoro-4-metoksi-2-metil-benzena (3.0 mmol) je rastvoreno u 15 mL suvog THF pod N2i ohlađeno je do -78°C uz pomoć mešavine suvi led-acetona. Dodato je 2.1 mL "BuLi (3.3 mmol u 1.6 M heksanima), mešavina je mešana tokom 10 minuta, nakon čega je dodato 0.69 mL 2-izopropoksi-4,4.5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (3.4 mmol), a mešavina je ostavljena da se zagreva do sobne temperature. Ugašena je zasićenim rastvorom NH4CI, ekstrahovana sa DCM, osušena preko Na2S04, filtrirana i ukoncentrisana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije, korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, da bi se dobio Preparat 5i.
MS (El, 70 eV)m/z(% relativnog intenziteta, \} on]) : 200 (100), 201 (57), 243 (52), 285 (26), 300 (35, [M+]), 302 (11, [M*]).
Preparat 5j: 1-[3-hloro-2-metoksi-4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2- il)fenil]-4-metil-piperazin
Korak A:1-( 5- bromo- 3- hloro- 2- metoksi- 4- metil- fenit)- 4- metil- piperazin
1.27 g 1-bromo-3-hloro-5-fluoro-4-metoksi-2-metil-benzena (5.00 mmol, vidi Korak APreparata 5i)je rastvoreno u 15 mL suvog THF pod N?i ohlađeno je do -78°C uz pomoć mešavine suvi led-aceton. Zasebno je rastvoreno 0.58 mL 1-metilpiperazina (5.25 mmol) takođe u 15 mL suvog THF pod N2i ohlađeno je do 0°C sa ledenom vodom. Nakon toga je dodato 3.3 mL "BuLi (5.25 mmol u 1.6 M heksanima), mešavina je mešana tokom 10 minuta, nakon čega je ohlađena do -78°C korišćenjem suvi led-acetona. Ova poslednja mešavina je prenesena u THF rastvor 1-bromo-3-hloro-5-fluoro-4-metoksi-2-metil-benzena i smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature. Dodati su voda i slani rastvor i mešavina je ekstrahovana sa DCM, osušena je preko Na2S04, filtrirana je i ukoncentrisana pod sniženim pritiskom.
Sirovi proizvod je prečišćen posredstvom reverzno-fazne hromatografije, uz korišćenje 25 mM vodenog rastvora NH4HC03i MeCN kao eluenata.
MS (M+H): 333.0.
Korak 8: 1-[ 3- hloro- 2- metoksi- 4- metil- 5-( 4, 4,5, 5- tetrametH- 1,3, 2- dioksaborolan- 2- ii) fenil]-4- metil- piperazin
334 mg 1-(5-bromo-3-hloro-2-metoksi-4-metil-fenil)-4-metil-piperazina (1.00 mmol) je rastvoreno u 10 mL suvog THF pod N2 i ohlađeno je do -78°C sa mešavinom suvi led-aceton. Dodato je 0.66 mL "BuLi (1.05 mmol u 1 6 M heksanima), mešavina je mešana tokom 15 minuta, nakon čega je dodato 0 25 mL 2-izopropoksi-4,4,5,5-tetrametil-1,3.2-dioksaborolana (1.20 mmol). a mešavina je ostavljena da se zagreva do sobne temperature. Mešavina je ugašena sa slanim rastvorom, ekstrahovana sa DCM, osušena preko Na2S04, filtrirana i ukoncentrisana pod sniženim pritiskom, a korišćena je kaoPreparat 5jbez daljeg prečišćavanja.
MS(M+H): 381.2.
Preparat 5k: 2-hloro-6-metoksi-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-
il)fenol
Korak A: 4- bromo- 2- metoksi- 5- metil- fenoi
1.38 g 2-metoksi-5-metil-fenola (10.0 mmol) je rastvoreno u 20 mL THF, nakon čega je dodato 1 87 g NBS (10.5 mmol), a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Nakon toga je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom i prečišćena posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje heptana i EtOAc kao eluenata, da bi se dobio 4-bromo-2-metoksi-5-metil-fenol.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.00 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
MS (El, 70 eV) m/z (% relativnog intenziteta, [jon]): 51 (44), 65 (40), 94 (88), 137 (22), 173 (29), 175 (30), 201 (83), 203 (78), 216 (100, [M<*>j), 218 (96, [M<+>]).
Korak6.4- bromo- 2- hloro- 6- metoksi- 3- metil- fenot
1.09 g 4-bromo-2-metoksi-5-metil-fenola (5.00 mmol) je rastvoreno u 20 mL THF, zatim je dodato 701 mg NCS (5.25 mmol) i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 dana. Mešavina je. nakon toga, ukoncentrisana pod sniženim pritiskom i prečišćena posredstvom reverzno-fazne hromatografije, uz korišćenje vodenog 0.1% rastvora TFA i MeCN kao eluenata, da bi se dobio 4-bromo-2-hloro-6-metoksi-3-metil-fenol.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 6.98 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
MS (El, 70 eV)m/z(% relativnog intenziteta, fjonj): 63 (37), 128 (53), 171 (42), 209 (26), 237 (67), 250 (77, [M<+>]), 252 (100, [M<+>]), 254 (24, [M<+>]).
Korak C:( 4- bromo- 2- hloro- 6- metoksi- 3~ rnetil- fenoksi)- triizopropil- silan
772 mg 4-bromo-2-hIoro-6-metoksi-3-metil-fenola (3.07 mmol) i 788 uL TIPSCI (3.68 mmol) je rastvoreno u 10 mL DCM. Dodato je 418 mg imidazola (6.14 mmol), a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Nakon toga je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom i prečišćena posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje heptana kao eluenta, da bi se dobio (4-bromo-2-hloro-6-metoksi-3-metil-fenoksi)-triizopropil-silan.
'H NMR (400 MHz, CDCI3): 6.95 (s, 1H). 3.77 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.30 (septet, 3H), 1.10 (d, 18H).
MS (El, 70 eV)m/z(% relativnog intenziteta, [jon]): 59 (19), 183 (15), 279 (27), 308 (13), 348 (76), 350 (100), 352 (28), 363 (66), 365 (89), 367 (24).
K orak D: [ 2- hloro- 6- metoksi- 3- metil- 4-( 4. 4. 5, 5- tetrametil- 1. 3, 2- dioksaborolan- 2- ii)
fenoksi]~ triizopropil- sitan
3.07 mmol (4-bromo-2-hloro-6-metoksi-3-metil-fenoksi)-triizopropil-silana je rastvoreno u 20 mL suvog THF pod N2i ohlađeno je do -78°C uz pomoć suvi led-acetona. Dodato je 2.1 mL "BuLi (3.40 mmol u 1.6 M heksanima), mešavina je mešana tokom 5 minuta, nakon čega je dodato 820nL 2-izopropoksi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (4.00 mmol, rastvoreno u 5 mL suvog THF), a mešavina je ostavljena da se zagreva do sobne temperature. Ugašena je sa zasićenim rastvorom NH4CI, ekstrahovana je sa EtOAc, osušena preko Na2S04, filtrirana i ukoncentrisana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen uz pomoć flash hromatografije, korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, da bi se dobio [2-hloro-6-metoksi-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]-triizopropil-silan.
MS (El, 70 eV) m/z (% relativnog intenziteta, [jon]): 225 (14), 254 (10), 296 (13), 396 (67), 398 (26), 411 (100), 413 (39).
Korak E. 2- hloro- 6- metoksi- 3- metil- 4-( 4, 4,5, 5- tetrametii- 1, 3, 2- dioksaborolan- 2- il) fenol
3.07 mmol [2-hloro-6-metoksi-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]-trtizopropil-silana je rastvoreno u 5 mL THF, nakon čega je dodato 3.5 mL TBAF (3.50 mmol u 1 M THF), a mešavina je mešana tokom 10 minuta. Mešavina je, zatim, razblažena sa EtOAc, isprana vodom i slanim rastvorom, osušena preko Na2S04, filtrirana i ukoncentrisana pod sniženim pritiskom Sirovi proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije. uz korišćenje heptana i EtOAc kao eluenata, da bi se dobioPreparat 5k.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.71 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.28 (s, 12H).
MS (El, 70 eV)m/z(% relativnog intenziteta, [jon]); 183 (23), 198 (100), 199 (52), 223 (13), 241 (9), 283 (6), 298 (51, [M<+>]), 300 (17, [M<*>]).
Preparat 51: 2-hloro-3,6-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenol
Korak A: ( 4- bromo- 2- hloro- 6- metil- fenoksi)- triizopropil- silan
5-00 g 4-bromo-2-hioro-6-metil-fenola (22.6 mmol) i 5.80 mL TIPSCI (27.1 mmol) je rastvoreno u 50 mL DCM Doda se 3 07 g imidazola (45 1 mmol) i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Zatim je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom i prečišćena flash hromatografijom korišćenjem heptana kao eluenta, kako se dobija (4-bromo-2-hloro-6-metil-fenoksi)-triizopropil-silan
'H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.31 (s, 1H), 7.15 (s. 1H), 2.62 (s, 3H), 1.39 (septet, 3H), 1.13 (d, 18H). MS (El, 70 eV)m/z(% relativnog intenziteta, [ion]): 93 (33), 183 (30), 307 (14), 333 (87), 335 (100), 337 (30).
Korak B:( 4- bromo- 2- hloro- 3, 6- dimetil- fenoksi)- triizopropit- siian
6.70 g (4-bromo-2-hloro-6-metii-fenoksi)-triizopropil-si!ana (17.7 mmol) je rastvoreno u 80 mL suvog THF pod N2i ohladi se na -78°C sa suvim led-acetonom. Dodaje se 10.6 mL LDA (21.2 mmol u 2 M THF, EtPh) i mešavina je mešana 1 sat, zatim je dodato 2.2 mL MeJ (35.4 mmol) i mešavina je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Ugašena je sa zasićenim NH4CI rastvorom, ekstrahovana sa Et20, osušena preko Na2S04, filtrirana i ukoncentrisana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečišćava flash hromatografijom korišćenjem heptana kao eluenta. Neizreagovani polazni materijal se odvaja reverzno faznom hromatografijom korišćenjem MeCN kao eluenta, kako se dobija (4-bromo-2-hloro-3,6-dimetil-fenoksi)-triizopropil-silan.
'H NMR (400 MHz, CDCI3): 7 23 (s, 1H), 2 47 (s, 3H), 2 24 (s, 3H), 1 40 (septet, 3H), 1.13 (d, 18H). MS (El, 70 eV)m/z(% relativnog intenziteta, Gon]): 93 (23). 146 (17). 197 (26), 347 (76), 349 (100), 351 (27).
Korak C; [ 2- hloro~ 3, 6- dimetil- 4- ( 4. 4, 5, 5- tetrametil- 1, 3, 2- dioksaborolan- 2- il) fenoksi]-triizopropil- silan
1.18 g (4-bromo-2-hloro-3,6-dimetil-fenoksi)-triizopropil-silana (3.00 mmol) je rastvoreno u 15 mL suvog THF pod N2i ohladi se na -78"C sa suvim led-acetonom. Doda se 2.25 mL "BuLi (3.60 mmol u 1 6 M heksanima) i mešavina je mešana 15 minuta, zatim je dodato 1.02 mL 2-izopropoksi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (5.00 mmol)) i mešavina je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Ugašena je
sa zasićenim NH4CI rastvorom, ekstrahovana sa Et20. osušena preko Na2S04, filtrirana i ukoncentrisana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečišćava flash hromatografijom korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija [2-hloro-3,6-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]-triizopropil-silan.
MS {El, 70 eV)m/z(% relativnog intenziteta, Gon]): 83 (100), 101 (30). 225 (14), 395 (54), 397 (21).
Korak D:2- hloro~ 3, 6- dimelhil- 4-( 4. 4, 5, 5- tetrametil- 1, 3, 2- dioksaborolan- 2- il) fenol
968 mg [2-hloro-3,6-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) fenoksi]-triizopropil-silana (2.20 mmol) je rastvoreno u 10 mL THF, zatim je dodato 2.4 mL TBAF (2.40 mmol u 1M THF) i mešavina je mešana 5 minuta. Zatim je razblažena sa Et20 i EtOAc, isprana sa vodom i slanim rastvorom, osušena preko Na2S04, filtrirana i ukoncentrisana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečišćava flash hromatografijom korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobijaPreparat 51.
'H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.48 (s. 1H), 5,89 (s, 1H), 2.58 (s, 3H), 2 26 (s. 3H), 1.35 (s, 12H). MS (El, 70 eV) m/z (% relativnog intenziteta, Gon]): 91 (14), 147 (22), 182 (100), 183 (61), 225 (43), 267 (14), 282 (26, [M<*>]), 284 (9, [M<*>])
Preparat 5m:2-hloro-6-fluoro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3I2-dioksaborolan-2-il)
fenol
Korak A: 4- bromo- 2- hloro- 6- fluoro- 3- metii- fenoi
3.21 g 2-hloro-6-fluoro-3-metil-fenola (20.0 mmol) je rastvoreno u 60 mL THF, zatim je dodato 3.74 g NBS (21.0 mmol) i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta. Zatim je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom i prečišćena flash hromatografijom korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata. kako se dobija 4-bromo-2-hloro-6-fluoro-3-metil-fenol.
'H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.25 (d, 1H), 5.63 (S, 1H), 2.44 (d, 3H),
MS (El, 70 eV)m/z(% relativnog intenziteta, Gon]): 75 (37), 95 (36), 159 (100), 161 {31), 238 (47, [M<*>]), 240 (61, [M<*>]), 242 (15, [M<+>]).
Korak B:( 4- bromo- 2~ hloro- 6- fluoro- 3- metil- fenoksi)- triizopropil~ silan
4.06 g 4-bromo-2-hloro-6-fluoro-3-metil-fenola (19 9 mmol) i 4 35 mL TI PSCI (20.3 mmol) je rastvoreno u 50 mL DCM. Doda se 2.31 g imidazola (33.9 mmol) i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Zatim je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom i prečišćena flash hromatografijom korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija (4-bromo-2-hloro-6-fluoro-3-metil-fenoksi)-triizopropil-silan
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.21 (d, 1H), 2.45 (d, 3H), 1.32 (septet, 3H), 1.10 (d, 18H). MS (El, 70 eV) m/z (% relativnog intenziteta, [jon]): 77 (100), 97 (37), 187 (22), 215 (58), 267 (42), 269 (54), 311 (13), 351 (32), 353 (43),
K orak C: [ 2- hloro- 6 fluoro- 3- rnetil- 4-( 4, 4,5, 5- tetrametH- 1. 3, 2- dioksaborolan- 2- il) fenoksi]-triizopropil- silan
6.22 g (4-bromo-2-hloro-6-fluoro-3-metil-fenoksi)-triizopropil-silana (15.7 mmol) je rastvoreno u 65 mL suvog THF pod N2i ohladi se na~78°C sa suvim led-acetonom. Doda se 11.8 mL "BuLi (18.9 mmol u 1,6 M heksanima) i mešavina je mešana 30 minuta, zatim je dodato 5.34 mL 2-izopropoksi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (26.2 mmol) i mešavina je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Ugašena je sa zasićenim NH4CI rastvorom, ekstrahovana sa DCM, osušena preko NazS04, filtrirana i ukoncentrisana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečišćava flash hromatografijom korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija [2-hloro-6-fluoro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]-triizopropil-silan
'H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.37 (d. 1H), 2.54 (d, 3H). 1.33 (m, 15H), 1.10 (d. 18H). MS (El, 70 eV) m/z (% relativnog intenziteta, fjonj): 83 (100), 101 (18), 275 (8), 399 (7).
Korak D:2- hloro- 6- fluoro- 3- metil- 4-( 4, 4,5, 5- tetrametil- 1, 3, 2- dioksaborolan- 2- H) fenol
5.18 g [2-hloro-6-fluoro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) fenoksi]-triizopropil-silana (11.7 mmol) je rastvoreno u 15 mL THF, zatim je dodato 12.9 mL TBAF (12.9 mmol u 1 M THF) i mešavina je mešana 5 minuta. Zatim je razblažena sa EtOAc, isprana sa pH 5 HCI rastvorom, vodom i slanim rastvorom, osušena preko Na2S04, filtrirana i ukoncentrisana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečišćava
flash hromatografijom korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija
Preparat 5m.
'H NMR (400 MHz, CDC13) 7 45 (d, 1H), 5 74 (s, 1H), 2 56 (d, 3H), 1 34 (s, 12H).
MS (El, 70 eV) m/z (% relativnog intenziteta, Ijon]): 59 (30), 85 (17), 151 (23), 186 (100), 187 (63), 229 (49), 272 (25), 286 (22, [M<*>]), 288 (7, [N<T>])
Preparat 5n:3-(2-hloro-3-metil-4-{4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-W,W-dimetil-propan-1-amin
Korak A: 1- bromo- 3- hloro- 4- jodo- 2- metil- benzen
7.93 g 4-bromo-2-hloro-1-jodo-benzena (25.0 mmol) je rastvoreno u 300 mL suvog THF pod N2i ohladi se na -78°C sa suvim led-acetonom. Doda se 13.8 mL LDA (27.5 mmol u 2 M THF, EtPh) i mešavina je mešana 75 minuta, zatim je dodato 3.1 mL MeJ (50.0 mmol) i mešavina je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Ugašena je sa zasićenim NH4CI rastvorom i većina isparljivih materija se upari pod sniženim pritiskom. Zatim se ekstrahuje sa DCM, osušena preko Na2S04, filtrirana i ukoncentrisana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečišćava flash hromatografijom korišćenjem heptana kao eluenta, kako se dobija 1-bromo-3-hloro-4-jodo-2-metilbenzen.
'H NMR (400 MHz, CDCI3); 7.55 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 2.62 (s, 3H),
MS (El, 70 eV)m/z(% relativnog intenziteta, Don]): 63 (27), 89 (47), 124 (35), 251 (43), 330 (81, rjvT]), 332 (100, [M<*>]), 334 (25, [M<*>])
Korak B:3-( 4- bromo- 2- hloro- 3- metil- fenil)- N, N- dimetii- prop- 2- in- 1- amin
1.66 g 1-bromo-3-hloro-4-jodo-2-metil-benzena (5.00 mmol), 626 mLN, N-dimetilprop-2-in-1-amina (7.00 mmol), 176 mg PdCI;>(PPh3)2 (0.25 mmol) i 95 mg bakar(l) jodida (0.50 mmol) je rastvoreno u 26 mL suvog DIPA i mešavina je mešana na 40°C pod N2u toku 30 minuta. Zatim je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom i prečišćena flash hromatografijom korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata. Zatim se dalje prečišćava reverzno faznom hromatografijom. korišćenjem 25 mM vodenog NH4HCO3rastvora i MeCN kao eluenata, kako se dobija 3-(4-bromo-2-hloro-3-metilfenil)-W,A/-dimetil-prop-2-in-1-amin.
'H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.38 (d, 1H), 7.16 (d, 1H). 3 52 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.38 (s, 6H). MS (M+H): 286.0.
Korak C:3-( 4- bromo- 2- hloro- 3- metil- fenil)- N, N- dimeti!- propan- 1 - amin
641 mg 3-(4-bromo-2-hloro-3-metil-fenil)-A/,fV-dimetil-prop-2-in-1-amina (2 13 mmol) je rastvoreno u 3 mL AcOH, zatim je dodato 300 mg crvenog fosfora i 5 mL HJ (67% vodeni rastvor). Mešavina se greje na 180°C 20 minuta pomoću mikrotalasnog zračenja. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, neutrališe se sa 2M NaOH, ekstrahuje sa DCM, osuši preko Na2S04, filtrira i ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečišćava reverzno faznom hromatografijom korišćenjem 25 mM vodenog NH4HCO3rastvora i MeCN kao eluenata, kako se dobija 3-(4-bromo-2-hloro-3-metilfenil)-A/,A/-dtmetil-propan-1-amin.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.35 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 2 70 (t, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.29 (t, 2H), 2.21 (s, 6H), 1.74 (qvint, 2H). MS (M+H): 290.0.
Korak D; 3-[ 2- hloro- 3- metiI- 4-( 4. 4, 5, 5- tetrametil- 1,3, 2- dioksaborolan- 2- il) fenil]- N. N-dimetil- propan- 1 - amin
378 mg 3-{4-bromo-2-hloro-3-metil-fenil)-/V./\/-dimetil-propan-1-amina (1,30 mmol) je rastvoreno u 5 mL suvog THF pod N2i ohladi se na -78°C sa suvim led-acetonom Doda se 0.94 mL "BuLi (1.50 mmol u 1.6 M heksanima) i mešavina je mešana 5 minuta, zatim se doda 370 nL 2-izopropoksi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (1.80 mmol) i mešavina je ostavljena da se zagreje do sobne temperature Ugašena je sa vodom i slanim rastvorom, ekstrahovana sa EtOAc, osušena preko NajSOđ, filtrirana i ukoncentrisana pod sniženim pritiskom i koristi se kaoPreparat 5nbez prethodnog prečišćavanja.
MS (M+H): 338.2.
Preparat 5o:[2-bromo-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)
fenoksi]-triizopropil-silan
Korak A: ( 2, 4- dibromofenoksi)- triizopropil- silan
7.56 g 2,4-dibromofenola (30.0 mmol) i 7 7 mL TIPSCI (36.0 mmol) se rastvore u 100 mL DCM. Doda se 4.08 g imidazola (60 0 mmol) i mešavina se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Zatim se ukoncentriše pod sniženim pritiskom i prečišćava putem flash hromatografije, korišćenjem heptana kao eluenta, kako se dobija (2,4-dibromofenoksi)-tritzopropil-silan.
MS (El, 70 eV) m/z (% relativnog intenziteta, [jon]): 109 (39), 137 (43). 201 (22), 279 (24), 309 (27), 337 (20), 363 (48), 365 (100), 367 (52).
Korak B:( 2, 4- dibromo- 3- metH- fenoksi)- triizopropil- silan
11.15 g (2,4-dibromofenoksi)-triizopropil-silana (27.3 mmol) se rastvori u 100 mL suvog THF pod N2 i ohladi se na -78°C sa suvim led-acetonom. Dodaje se 16.4 mL LDA (32.8 mmol u 2 M THF, EtPh) i mešavina je mešana 1 sat, zatim se doda 3.4 mL MeJ (54.6 mmol) i mešavina se ostavlja da se zagreje do sobne temperature. Ugašena je sa zasićenim NH4CI rastvorom, ekstrahovana sa EtOAc, osušena preko Na2S04, filtrirana i ukoncentrisana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečišćava flash hromatografijom korišćenjem heptana kao eluenta, da bi se dobio (2,4-dibromo-3-metil-fenoksi)-triizopropil-silan.
MS (El, 70 eV) m/z (% relativnog intenziteta, [jon]): 139 (19). 161 (14), 351 (13), 377 (54), 379 (100), 381 (53).
Korak C:[ 2- bromo- 3- metil- 4-( 4, 4,5, 5- tetrametil- 1, 3, 2- dioksabarolan- 2- il) fenoksi}-
triizopropil- silan
8.70 g (2,4-dibromo-3-metil-fenoksi)-triizopropil-silana (20.6 mmol) se rastvori u 50 mL suvog THF pod N2 i ohladi se na -78°C sa suvim led-acetonom. Dodaje se 14.2 mL "BuLi (22.7 mmol u 1.6 M heksanima) i mešavina je mešana 1 minut, zatim je dodato 6.1 mL 2-izopropoksi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (30.0 mmol) i mešavina je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Ugašena je sa zasićenim NH4CI rastvorom, ekstrahovana sa EtOAc, osušena preko Na2S04. filtrirana i ukoncentrisana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečišćava reverzno faznom hromatografijom korišćenjem MeCN kao eluenta, kako se dobijaPreparat5o.
'H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.57 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 2,65 (s, 3H), 1.37-1.27 (m, 15H), 1.13 (d, 18H). MS (El, 70 eV) m/z (% relativnog intenziteta, pon]): 55 (54), 83 (100), 139 (27), 425 (53), 427 (54).
Preparat 5p: 1 -[2-[2,3-dihloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]
etil]-4-metil-piperazin
Korak A: 4- bromo- 2, 3- dihloro- fenol
1.63 g 2,3-dihlorofenola (10.0 mmol) se rastvori u 30 mL DCM i ohladi se na 0°C. Zatim se dodaje 512 uL broma (10.0 mmol) i mešavina se ostavlja da se zagreje na sobnu temperaturu pa se mešavina meša na sobnoj temperaturi preko noći. Zatim se ispere sa zasićenim Na2Sz03rastvorom, osuši preko Na2S04, filtrira i ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečišćava putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija mešavina 6-bromo-2,3-dihloro-fenola i 4-bromo-2,3-dihloro-fenola.
MS (M-H): 239.0.
Korak B: 1-[ 2-( 4- bromo- 2, 3- dihloro- fenoksi) etil]- 4- metil- piperazin
1.90 g mešavine 6-bromo-2,3-dihloro-fenola i 4-bromo-2,3-dihloro-fenola (7.85 mmol), 2.27 g 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanola {15.7 mmol) i 4.12 g PPh3(15.7 mmol) se rastvori u 20 mL suvog toluena pod N?, zatim se doda 3.62 g difercbutil azodikarboksilata (15.7 mmol) i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi preko noći Zatim se ukoncentriše pod sniženim pritiskom i regioizomeri se razdvoje putem flash hromatografije korišćenjem EtOAc i MeOH kao eluenata. Željeni izomer se dalje prečišćava putem reverzno fazne hromatografije korišćenjem vode i MeCN kao eluenata, da bi se dobio 1-[2-(4-bromo-2,3-dihloro-fenoksi)etil]-4-meti!-piperazin.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.69 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.42-2.18 (m, 8H), 2.13 (s, 3H). MS (M+H): 367.0.
Korak C 1 -[ 2-[ 2, 3- dihloro- 4-( 4. 4,5, 5- tetra metil- 1. 3, 2~ dioksaborolan- 2- il) fenoksi] etil]- 4-
metil- piperažin
2.10 g 1-[2-(4-bromo-2,3-dihloro-fenoksi)etil]-4-metil-piperazina (5 70 mmol) se rastvori u 25 mL suvog THF pod N2i ohladi se na -78°C sa suvi led-acetonom. Dodaje se 3.9 mL "BuLi (6.28 mmol u 1.6 M heksanima) i mešavina je mešana 5 minuta, zatim je dodato 2.0 mL 2-izopropoksi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (10.0 mmol) i mešavina je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Ugašena je sa slanim rastvorom, ekstrahovana sa DCM, osušena preko Na2S04, filtrirana i ukoncentrisana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečišćava putem reverzno fazne hromatografije korišćenjem 25 mM vodenog NH4HC03rastvora i MeCN kao eluenata, da bi se dobioPreparat 5p.
MS (M+H): 415.2.
Prep arat 5q:1 -[2-[[3-hloro-4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2-
pirtdil]oksi]etil]-4-metil-piperazin
KorakA: 5- bromo- 3- hloro- 4- metil- piridin- 2- ol
4.86 g 5-bromo-4-metil-piridin-2-ola (25.8 mmol) se rastvori u 250 mL THF, zatim se doda 4.49 g NCS (33.6 mmol) i mešavina je mešana na 60°C u mraku, tokom 45 minuta. Zatim je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom i izvršena je kristalizacija iz Et20 i heptana kako se dobio pretežak proizvod, koji se kristališe iz 100 mL MeCN da bi se dobio 5-bromo-3-hloro-4-metil-piridin-2-ol.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11 50 (br s, 1H), 7 74 (s, 1H), 2 36 (s, 3H) MS (M+H): 222.0, (M-H): 220.0.
Korak B:1-[ 2-[( 5- bromo- 3- hloro- 4- metit- 2- piridit) oksi] etil]- 4- metil- piperazin
2.326 g 5-bromo-3-hloro-4-metil-piridin-2-ola (10.45 mmol), 2.163 g 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanola (15.00 mmol) i 3.935 g PPh3(15.00 mmol) se rastvore u 30 mL suvog toluena pod N2, zatim se doda 3.454 g difercbutil azodikarboksilata (15.00 mmol) i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi pod N2u toku 20 minuta. Zatim je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom i strukturni izomeri su razdvojeni flash hromatografijom uz korišćenje EtOAc i MeOH kao eluenata. Izomer koji se ranije eluira se sakupi kao 1-[2-[(5-bromo-3-hloro-4-metil-2-piridil)oksi]etil]-4-metil-piperazin.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.24 (s, 1H), 4.41 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.48-2.15 (m, 11H), 2.12 (s, 3H). MS (M+H): 348 0
Korak C: 1 -[ 2-[[ 3- hloro- 4- metil- 5-( 4. 4, 5, 5- tetrametil- 1, 3, 2- dioksaborolan- 2- il)- 2- piridil]
oksi] etil]- 4- metil- piperazin
1.917 g 1-[2-[(5-bromo-3-hloro-4-metil-2-piridil)oksi]etil]-4-metil-piperazina (5.50 mmol) se rastvori u 30 mL suvog THF pod N2i ohladi se na -78°C sa suvi led-acetonom. Doda se 4.1 mL "BuLi (6.60 mmol u 1.6 M heksanima) i mešavina je mešana 5 minuta, zatim je dodato 1.46 mL 2-izopropoksi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (7.15 mmol) i mešavina je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Ugašena je sa slanim rastvorom, ekstrahovana sa DCM, osušena preko Na2S04. filtrirana i ukoncentrisana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečišćava putem flash hromatografije korišćenjem EtOAc i MeOH kao eluenata, kako se dobija Preparat 5q.
MS (M+H): 396.2.
P reparat5r: 1-[3-t2-hloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]
propil]-4-metilpipe ražin
Korak A:3-( 4- bromo- 2- hloro- 3- metil- fenil) prop- 2- in- 1- ol
17.43 g 1-bromo-3-hloro-4-jodo-2-metil-benzena (52 60 mmol vidi Korak A uPreparat 5n),3.37 mL prop-2-in-1-ola (57.86 mmol), 369 mg PdCI2(PPh3)2(0.53 mmol) i 501 mg bakar(l) jodida (2.63 mmol) se rastvore u 100 mL suvog Dl PA i mešavina je mešana na 40°C pod N220 minuta. Zatim je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom i prečišćena flash hromatografijom korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija 3-(4-bromo-2-hloro-3-metil-fenil)prop-2-in-1 -ol.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.40 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 4 54 (d, 2H), 2.53 (s, 3H), 1 87 (t, 1H). MS (El, 70 eV) m/z (% relativnog intenziteta, [jon]): 63 (35), 115 (100), 223 (56), 258 (15, IM<*>]), 260 (18, [M<+>]), 262 (5, [M<*>]).
Korak_ B:3-( 4- bromo- 2- hloro- 3- metil- fenil) prop- 2- inil metansulfonat
5.427 g 3-(4-bromo-2-hloro-3-metil-fenil)prop-2-in-1-ola (20.9 mmol) i 4.37 mL DIPEA (25.1 mmol) se rastvori u 50 mL suvog DCM pod N2 zatim se pažljivo doda 1 78 mL metansulfonil hlorida (23.0 mmol) i mešavina je mešana 10 minuta. Zatim je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom i prečišćena flash hromatografijom korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija 3-(4-bromo-2-hloro-3-metil-fenil)prop-2-inil metansulfonat,
'H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.45 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.53 (s, 3H).
Korak C: 1 -{ 3-( 4- bromo- 2- hloro- 3- metii- fenil) prop- 2- inii]- 4- m
4.31 g 3-(4-bromo-2-hloro-3-metil-fenil)prop-2-inil metansulfonata (12.8 mmol) se rastvori u 120 mL MeCN i, mešavina se doda mešanoj smeši 2.65 g K2C03(19.2 mmol), 14.2 mL 1-metilpiperazina (127.7 mmol) i 120 mL MeCN. Mešavina je mešana 30 minuta, zatim je filtrirana i filtrat je ukoncentrisan pod sniženim pritiskom. Doda se slani rastvor i mešavina se ekstrahuje sa DCM, osuši preko Na2S04, filtrira i ukoncentriše pod sniženim pritiskom, kako se dobija 1-[3-(4-bromo-2-hloro-3-metilfenil)prop-2-inil]-4-metil-piperazin.
MS (M+H): 341.0.
Korak D:1-[ 3-( 4- bromo- 2- hloro- 3- metil4enil) propil]- 4- metil- piperazin
1 51 g 1-[3-(4-bromo-2-hloro-3-metil-fenil)prop-2-inil]-4-metil-piperazina (4.42 mmol) se rastvori u 15 mL AcOH. zatim se doda 500 mg crvenog fosfora i 10 mL HJ (67% vodeni rastvor). Mešavina se greje na 180°C 5 minuta pomoću mikrotalasnog zračenja. Posle hlađenja do sobne temperature, neutrališe se sa 2M NaOH, ekstrahuje sa DCM, osuši preko Na2S04lfiltrira i ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečišćava reverzno faznom hromatografijom, korišćenjem 25 mM vodenog NH4HC03rastvora i MeCN kao eluenata, kako se dobija 1-[3-(4-bromo-2-hloro-3-metilfenil)propil]-4-metil-piperazin.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7 50 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 2.68 (t, 2H), 2.47 (s. 3H), 2.46-2.15 (m, 10H), 2.13 (s, 3H), 1.67 (quint. 2H) MS (M+H): 345.0.
Korak E: 1-[ 3-[ 2- hloro- 3- metii- 4-( 4. 4, 5. 5- tetrametil- 1, 3, 2- dioksaborolan- 2- il) fenil] propil]- 4-
metil- piperazin
708 mg 1-[3-(4-bromo-2-hloro-3-metil-fenil)propil]-4-metil-piperazina (2.04 mmol) se rastvori u 10 mL suvog THF pod N2 i ohladi se na -78°C sa suvi led-acetonom. Doda se 1.7 mL "BuLi (2.70 mmol u 1.6 M heksanima) i mešavina je mešana 5 minuta, zatim je dodato 0.61 mL 2-izopropoksi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (3.00 mmol) i mešavina je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Ugašena je sa slanim rastvorom, ekstrahovana sa DCM, osušena preko Na2S04, filtrirana i ukoncentrisana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečišćava putem reverzno fazne hromatografije korišćenjem 25 mM vodenog NH4HCO3rastvora i MeCN kao eluenata, kako se dobijaPreparat 5r.
MS (M+H): 393.4.
Preparat 5s:1-[2-[2,3-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) fenoksi]
etil]-4-metil-piperazin
Korak A:4- bromo- 2, 3- dimetil- fenol
1.22 g 2,3-dimetilfenola (10.0 mmol) se rastvori u 50 mL MeCN, zatim se doda 1.78 g NBS (10.0 mmol) i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Zatim je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom i prečišćena flash hromatografijom korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija4-bromo-2,3-dimetil-fenol.
'H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.24 (d, 1H), 6.52 (d, 1H). 4.68 (s. 1H), 2.37 (s. 3H), 2.22 (s, 3H). MS (El, 70 eV) m/z (% relativnog intenziteta, Gon]): 77 (45), 91 (62), 121 (100), 200 (76, [Mf), 202 (74, [Mf).
Korak B:1-[ 2-( 4- bromo- 2, 3- dimetil- fenoksi) etil]- 4- metil- piperazin
1.54 g 4-bromo-2,3-dimetil-fenola (7.66 mmol), 2.21 g 2-(4-metilpiperazin-1-il) etanola (15.3 mmol) i 6.03 g PPh3(23.0 mmol) se rastvore u 20 mL suvog toluena pod N2, zatim se doda 5.29 g difercbutil azodikarboksilata (23.0 mmol) i mešavina se meša na 45°C 2 sata. Zatim je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom i prečišćena flash
hromatografijom korišćenjem EtOAc i MeOH kao eluenata, kako se dobija 1-[2-(4-bromo-2,3-dimetil-fenoksi)etil]-4-metil-piperazin
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.31 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 4.06 (t, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.70-2.38 (m, 8H), 2.36 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.20 (s. 3H).
Korak C: 1~[ 2-[ 2, 3~ dimeti!- 4-( 4, 4,5. 5- tetrametil- 1,3, 2- dioksaborolan- 2- il) fenoksi] etil]- 4-
metil- piperazin
2.10 g 1-[2-(4-bromo-2,3-dimetil-fenoksi)etil]-4-metil-piperazina (6.42 mmol) se rastvori u 25 mL suvog THF pod N2i ohladi se na -78°C sa suvi led-acetonom. Dodaje se 4.2 mL "BuLi (6.74 mmol u 1.6 M heksanima) i mešavina je mešana 15 minuta, zatim je dodato 1.44 mL 2-izopropoksi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (7.06 mmol) i mešavina je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Ugašena je sa slanim rastvorom, ekstrahovana sa DCM, osušena preko Na2S04, filtrirana i ukoncentrisana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečišćava putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, da bi se dobioPreparat 5s.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.46 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.02 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 2 48 (br s, 4H), 2.38 (s, 3H), 2 30 (br s, 4H), 2 13 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.26 (s, 12H), MS (M+H): 375.4.
Preparat_5t: 2-(4-bromo-3-hloro-2-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1l3,2-dioksaborolan2 92 g 1-bromo-2-hloro-4-jodo-3-metil-benzena (8.81 mmol) se rastvori u 30 mL suvog THF pod N2 i, kap po kap. doda se 4.8 mL EtMgCI (9.69 mmol u 2M THF) na sobnoj temperaturi. Meša se 10 minuta, zatim se doda 5.4 mL 2-izopropoksi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (26.4 mmol) i mešavina je mešana 10 minuta. Zatim je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom i prečišćena flash hromatografijom korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, da bi se dobioPreparat 5t.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.49 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.34 (s, 12H).
Prep arat 5u:1-[2-[2-hloro-3-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)
fenoksi]etil]-4-metilpiperazin
Korak A:1-[ 2-( 4- bromo- 2- hloro- fenoksi) etil]- 4- metil- piperazin
10 373 g (50 mmol) 4-bromo-2-hlorofenola, 14 442 g 2-(4-metilpiperazin-1-il) etanola (100 mmol) i 26.229 g PPh3(100 mmol) se rastvore u 250 mL toluena, zatim se doda 23.027 g difercbutil azodikarboksilata (100 mmol). Mešavina je mešana na 50°C pod N2sve dok nije prestala da se zapaža konverzija. Toluen se upari pod sniženim pritiskom i ostatak prečisti flash hromatografijom, korišćenjem EtOAc i MeOH kao eluenata.
MS (M+Hf = 333.0.
Korak B: 1 -[ 2-( 4- bromo- 2- hloro- 3- etil- fenoksi) etil]- 4- metil- piperazin
2.0 g (6 mmol) 1-[2-(4-bromo-2-hloro-fenoksi)etil]-4-metil-piperazina se rastvori u 50 mL suvog THF pod N2i ohladi se na -78°C sa suvi led-acetonom Doda se 6 mL LDA (12 mmol u 2M THF) i mešavina je mešana 3 sata, zatim je dodato 982 mg (6.3 mmol) jodoetana i mešavina je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Ugašena je sa zasićenim NH4CI rastvorom, ekstrahovana sa EtOAc, osušena preko Na2S04, filtrirana i ukoncentrisana pod sniženim pritiskom
MS (M+Hf = 360.8, 362.8.
Korak C:1 -( 2-[ 2- hloro- 3- etil- 4-( 4, 4, 5, 5- tetrametil- 1, 3, 2- dioksaborolan~ 2- il) fenoksi] etil]- 4-
metil- piperazin
2099 mg (5.8 mmol) 1-[2-(4-bromo-2-hloro-3-etil-fenoksi)etil]-4-metil-piperazina se rastvori u 30 mL suvog THF pod N2i ohladi se na -78°C sa suvi led-acetonom i doda se 4.645 mL BuLi (11.61 mmol u 2.5M THF) u vidu kapi. Meša se 5 h, zatim se doda 2.6 mL 2-izopropoksi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (12.77 mmol) i mešavina je mešana 30 minuta. Zatim je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom i prečišćena flash hromatografijom korišćenjem EtOAc i MeOH kao eluenata, da bi se dobioPreparat 5u.
MS: (M+Hf = 409 2
Preparat 5v:1-[2-I3-bromo-2-hloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)
fenoksi]etil]-4-metilpiperazin
K orak A: ( 2- hloro- 4- jodo- fenoksi)- triizopropi!- silan
10.178 g 2-hloro-4-jodofenola (40.0 mmol). 11 06 g (80 mmol) K2C03i 10 17 mL TIPSCI (48.0 mmol) se rastvore u 100 mL ACN, Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Zatim je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom i prečišćena flash hromatografijom, korišćenjem heptana kao eluenta, kako se dobio (2-hloro-4-jodo-fenoksi)-triizopropil-silan.
MS (El, 70 eV) m/z (% relativnog intenziteta, Don]): 63 (6.5), 93 (8), 155 (9), 170 (10), 281 (7), 297 (7.5), 311 (10), 339 (17), 367 (100), 368 (20), 369 (40), 370 (6.5), 410 (1.5,
[M<+>]).
Korak B: ( 3- bromo- 2- hloro- 4- jodo- fenoksi)- triizopropil- silan
820 mg (2-hloro-4-jodo-fenoksi)-triizopropil-silana (2 mmol) se rastvori u 10 mL suvog THF pod N2 i ohladi se na -78°C sa suvi led-acetonom. Doda se 1.15 mL LDA (2.3 mmol u 2M THF) i mešavina je mešana 1 sat, zatim je dodato 814 mg (2.5 mmol) 12-dibromotetrahloroetana i mešavina je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Ugašena je sa zasićenim NH4CI rastvorom, ekstrahovana sa EtOAc, osušena preko Na2S04, filtrirana i ukoncentrisana pod sniženim pritiskom Sirovi proizvod se prečišćava flash hromatografijom uz korišćenje heptana kao eluenta, kako se dobija (3-bromo-2-hloro-4-jodo-fenoksi)-triizopropil-silan.
MS (El, 70 eV) m/z (% relativnog intenziteta, [ion]): 63 (21), 79 (20), 93 (48), 195 (18), 248 (15), 250 (19), 445 (75), 447 (100), 448 (18), 449 (26), 488 (0.4, [M<*>])
Korak C:[ 3- bromo- 2- hloro- 4-( 4, 4,5, 5- tetrametil- 1.3, 2- dioksaborolan- 2- il) fenoksi]-triizopropil- silan
900 mg (3-bromo-2-hloro-4-jodo-fenoksi)-tnizopropil-silan (1.84 mmol) se rastvori u 10 mL suvog THF pod N2i, kap po kap, doda se 1.01 mL EtMgCI (2.02 mmol u 2M THF) na sobnoj temperaturi. Meša se 10 minuta, zatim se doda 0.47 mL 2-izopropoksi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (2.3 mmol) i mešavina je mešana 10 minuta. Zatim je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom i prečišćena flash hromatografijom korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija [3-bromo-2-hloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]-triizopropil-silan.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7.39 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 1.38 (s, 12H), 1.32 (m, 3H), 1.12 (d, 18H).
Korak 0.3- bromo- 2- hloro- 4-( 4. 4, 5. 5- tetrametil- 1. 3. 2- dioksaboroian- 2- il) fenol
Nastali intermedijer se rastvori u 10 mL THF i doda se 0.5 mL 1M rastvora tetrabutilamonijum fluorida. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se zapaža konverzija. Isparljive materije se upare pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečišćava flash hromatografijom korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija 3-bromo-2-hloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-i!)fenol.
TH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10 97 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 1.28 (s, 12H).
Korak E: 1 -[ 2-[ 3- bromo- 2- hloro- 4-( 4, 4, 5, 5- tetrametil- 1, 3, 2- dioksaborolan- 2- il) fenoksi]
etil]- 4- metil- piperazin
133 mg 3-bromo-2-hloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenola (0.4 mmol) se rastvori u 5 mL toluena, dodaju se 82 mg 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanola (0.57 mmol) i 149 mg PPh3(0.57 mmol), zatim se doda 131 mg drtercbutil azodikarboksilata (0.57 mmol). Mešavina je mešana na 50°C pod N2sve dok nije prestala da se zapaža konverzija. Toluen se upari pod sniženim pritiskom i ostatak se prečišćava flash hromatografijom korišćenjem EtOAc i MeOH kao eluenata, kako se dobija 1-[2-[3-bromo-2-hloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]etil]-4-metil-piperazin(Preparat 5v).
MS: (M+H)+ = 459.2.
Preparat 5w: 1-[2-(2,3-dihloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]
etirj-4-metil-piperazin
K orak A:1-[ 2-( 4- bromo- 2, 3- dihloro- fenoksi) etil]- 4- metil- piperazin
2.0 g (6 mmol) 1-[2-(4-bromo-2-hloro-fenoksi)etil]-4-metil-piperazina (Preparat 5, Korak A) se rastvori u 50 mL suvog THF pod N2i ohladi se na -78°C sa suvim led-acetonom. Doda se 6 mL LDA (12 mmol u 2 M THF) i mešavina se meša 3 sata, zatim se doda 3125 mg (13.2 mmol) heksahloroetana i mešavina se ostavlja da se
zagreje na sobnu temperaturu. Ugasi se zasićenim NH4CI rastvorom, ekstrahuje sa EtOAc, osuši preko Na2S04lfiltrira i ukoncentriše pod sniženim pritiskom, kako se dobija 1-[2-(4-bromo-2,3-dihloro-fenoksi)etil]-4-metil-piperazin.
Korak B: 1 -[ 2-[ 2, 3- dihloro- 4-( 4, 4. 5, 5- tetrametil- 1. 3, 2- diaksaborolan- 2- il) fenoksi] etil]- 4-
metil- piperazin
1630 mg (4.43 mmol) 1-[2-(4-bromo-2,3-dihloro-fenoksi)etil]-4-metil-piperazina se rastvori u 20 mL suvog THF pod N2i ohladi na -78°C sa suvim led-acetonom i, kap po kap, doda se 3.9 mL BuLi (2.5 M THF). Meša se 5 h, zatim se dodaje 2.1 mL 2-izopropoksi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (10.2 mmol) i mešavina je mešana 30 minuta. Zatim je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom i prečišćava se putem flash hromatografije korišćenjem EtOAc i MeOH kao eluenata, kako se dobijaPreparat 5w.
MS: (M+Hf = 415.0, 417.0.
P repa rat 5x: (3-hloro-2-cijano-4-triizopropilsililoksi-fenil)borna kiselina
Korak A: ( 4- bromo- 2- hloro- 3- jodo- fenoksi)— triizopropil- silan
10.91 g (4-bromo-2-hloro-fenoksi)-triizopropil-silana(Preparat5c, Korak A)
(30 mmol) se rastvori u 100 mL suvog THF, zatim ohladi na -78°C Na ovoj temperaturi se dodaje 20 mL (1.8 M u THF, 1.2 eq) LDA u toku 5 min. Nastala mešavina dalje se meša 90 min, Zatim se dodaje 9.89 g (39 mmol, 1.3 eq) J2na -78°C u jednoj porciji. Posle 20 min mešanja, ugasi se zasićenim NH4CI rastvorom, ekstrahuje sa EtOAc, osuši preko Na2S04, filtrira i ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečišćava putem flash hromatografije korišćenjem heptana kao eluenta, kako se dobija (4-bromo-2-hloro-3-jodo-fenoksi)-triizopropil-silan.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.59 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 1.31 (m, 3H), 1.06 (d, 18H).
Korak B:6- bromo- 2- hloro- 3- triizopropilsililoksi- benzonitril
3.62 g (4-bromo-2-hloro-3-jodo-fenoksi)-triizopropil-silana (7.40 mmol) se rastvori u 20 mL suvog DMF i doda se 0.795 g (8.88 mmol, 1.2 eq) CuCN, zatim se
meša preko noći na 120'C. Reakciona mešavina se razblaži sa slanim rastvorom i, zatim ekstrahuje sa EtOAc. Organske faze se osuše preko MgS04, filtriraju i upare pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečišćava flash hromatografijom, korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, kako se dobija 6-bromo-2-hloro-3-triizopropilsililoksi-benzonitril.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.41 (d, 1H). 6.99 (d, 1H), 1.31 (m, 3H), 113 (d, 18H),
K orakC: ( 3- hloro- 2- cijano- 4- triizopropilsililoksi- fenil) borna kiselina
1.50 g 6-bromo-2-hloro-3-triizopropilsililoksi-benzonitrila (3.85 mmol) se rastvori u 10 mL suvog THF pod N2i, ohladi se na -78°C sa suvim led-acetonom. Doda se 1.85 mL nBuLi (4.63 mmol, 2.5 M u heksanima) i smeša se meša 10 minuta, zatim se dodaje 0.853 mL trietil borata (5.01 mmol, 1.3 eq) i, smeša se ostavlja da se zagreje do sobne temperature. Ugasi se sa zasićenim rastvorom NH4CI, ekstrahuje sa EtOAc, osuši preko Na2S04, filtrira i ukoncentriše pod sniženim pritiskom, kako se dobija (3-hloro-2-cijano-4-triizopropilsililoksi-fenil)borna kiselina.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.52 (bs, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 1.34 (m, 3H), 1 07 (d, 18H).
Preparat 5y:[2-hloro-3-(metoksimetoksi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]-triizopropil-silan
Korak A:2- htoro- 3- triizopropilsililoksi- fenol
U mešani rastvor 10.0 g 2-hlorobenzen-1,3-diola (69.17mmol) u 100 mL suvog MeCN, dodaju se 19.12 g kalijum karbonata (138.35 mmol, 2 eq) i 16.15 mL TIPSCI (76.09 mmol. 1.1 eq). Nastala smeša je mešana 30 min. Kalijum karbonat se uklanja filtriranjem, zatim se filtrat ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Ovaj sirovi proizvod se prečišćava flash hromatografijom korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, na koji način se dobija 2-hloro-3-triizopropilsililoksi-fenol u vidu bezbojnog ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.01 (t, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.52 (dd, 1H), 5.62 (bs, 1H), 1.33 (m, 3H), 1.14 (d, 18H).
Korak B: [ 2- hloro- 3-( metoksimetoksi) fenoksi]- triizopropil- silan
4 70 g 2-hloro-3-triizopropilsililoksi-fenola (15 62 mmol) je rastvoreno u 50 mL suvog THF i, zatim je ohlađeno na 0<o>C u atmosferi argona. Onda se polako doda 0.687 g NaH (17.18 mmol, 1.1 eq, 60% u mineralnom ulju) i meša se 15 min na ovoj temperaturi. Posle dodavanja 1.41 mL MOMCI (18.74 mmol, 1.2 eq), nastala mešavina se ostavlja da se zagreje do sobne temperature i meša se sve dok se konverzija ne završi. Iz reakcione smeše se neorganske materije uklanjaju filtriranjem. Filtrat se upari pod sniženim pritiskom kako se dobija [2-hloro-3-(metoksimetoksi)fenoksi]-triizopropilsilan u vidu svetio žutog ulja, koje se u sledećem koraku upotrebljava bez prethodnog prečišćavanja.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.03 (t, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.63 (dd, 1H), 5.24 (s, 2H), 3 53 (s, 3H), 1.33 (m, 3H), 1.14 (d, 18H).
Korak C: [ 2- h! oro- 3-( metoksimetoksi)- 4-( 4, 4,5. 5- tetrametil- 1, 3. 2- dioksaborolan- 2- il)
fenoksi]- triizopropil- silan
5.39 g [2-hloro-3-(metoksimetoksi)fenoksi]-triizopropil-silana (15.62 mmol) je rastvoreno u 50 mL suvog THF i, zatim je ohlađeno na -78°C u atmosferi argona. Onda se doda 7.50 mL butil litijuma (18.74 mmol, 1.2 eq, 2.5 M u heksanu). Nastala smeša je mešana 90 min. U orto-litijumski intermedijer se doda 4.78 mL 2-izopropoksi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (23.43 mmol, 15 eq) Posle 30 min mešanja na -78"C zapaža se potpuna konverzija. Ugasi se sa zasićenim rastvorom NH4CI, ekstrahuje sa EtOAc, osuši preko Na2S04, filtrira i ukoncentriše pod sniženim pritiskom kako se dobija [2-hloro-3-(metoksimetoksi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]-triizopropil-silan u vidu žutog ulja.
'H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.52 (d, 1H), 6.71 (d. 1H), 5.15 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 1.35 (s, 12H), 1.33 (m, 3H), 1.14 (d, 18H).
Pre parat 6a:etil(2R)-2-[(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-(4-fluorofenil)
tieno[2,3-đ]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)propanoat
186.6 g etil (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-tetra-hidropiran-2-iloksifenil)propanoata(Preparat 4a)(310.3 mmol) i 99.99 g 2-hloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenola(Preparat 5a)(372.3 mmol) se
rastvori u 1.2 L THF, zatim se doda 202 2 g Cs2C03(620 6 mmol) rastvorenog u 300 mL vode Zatim se doda 11 0 g AtaPhos (15 51 mmol) i, smeša se meša pod azotom na temperaturi refluksa sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Većina isparljivih materija se upari pod sniženim pritiskom, zatim se razblaži sa dihlorometanom i slanim rastvorom. Posle mućkanja, podesi se pH vodene faze na 8 sa 2M HCI. Nakon razdvajanja faza, vodena faza se ekstrahuje sa dihlorometanom. Organski slojevi se spoje i osuše preko Na2S04, filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Dijastereoizomeri se razdvoje putem flash hromatografije korišćenjem heptana i etil acetata kao eluenata. Dijastereoizomerski par koji se eluira kasnije se sakuplja kao
Preparat 6a.
'H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 1:1 mešavina dijastereomera): 10,27 (brs, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.16/7.14 (d, 1H), 7 12 (m ,1H), 7.00 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.74/6.73 (t, 1H), 6.34/6.36 (d, 1H), 5.55/5.52 (m, 1H), 5.54/5.41 (dd, 1H), 4.06 (q, 2H), 3.68/3.54 (m, 2H) 3.10/3.07 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 1.98/1 90 (brs, 1H), 1.85/1.83 (s, 3H), 1.79 (brs, 2H), 1.64 (brs, 1H), 1.59 (brs, 1H) 1.54 (brs. 1H), 1.09/1.08 (t, 3H). HRMS: (M+H) = 663.1728 i 663.1717.
Preparat 6b:etil (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-(4-fluorofenil)
tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-[2 (pirazin-2 ilmetoksi)fenil]propanoat
2.52 g etil ('2RJ-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)tteno[2,3-đ]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-(pirazin-2-ilmetoksi)fenii]propanoata(Preparat 4b)(4.1 mmol) i 2.2 g 2-hloro-3-metil-4-(4,4.5.5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenola(Preparat 5a)(8.2 mmol) se rastvori u 30 mL 1,4-dioksana, zatim se doda 2.67 g Cs2C03(8.2 mmol) rastvorenog u 15 mL vode. Zatim se doda 284 mg AtaPhos (0.41 mmol) i, smeša se meša pod azotom na 100°C sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Većina isparljivih materija se upari pod sniženim pritiskom, zatim se razblaži sa dihlorometanom i slanim rastvorom. Posle mućkanja, podesi se pH vodene faze na 7 sa 2M HCI. Nakon razdvajanja faza, vodena faza se ekstrahuje sa dihlorometanom. Organski slojevi se spoje i osuše preko Na2S04, filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Dijastereoizomeri se razdvoje putem flash hromatografije korišćenjem heptana i etil acetata kao eluenata. Dijastereoizomer koji se eluira kasnije se sakuplja kaoPreparat 6b.
'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.27 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.76-8.61 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7 16 (đ, 1H), 7.07 (dm, 1H), 6 97 (d, 1H),
6.76 (m, 1H), 6.30 (dm, 1H), 5.46 (dd, 1H), 5.30 (d, 1H), 5.25 (d. 1H), 4 07 (m, 1H). 4 04 (m, 1H), 3 16 (dd, 1H), 2 49 (dd, 1H), 1 80 (s. 3H), 1 08 (t, 3H)
HRMS: (M+H) = 671.1533.
Preparat 6c: etil (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-(5-fluoro-2-furil)
tieno[2,3-cf]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)propanoatiPreparat
6q: etil (2R)-2-[(5Ra)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-(5-fluoro-2-furil)tieno{2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)propanoat
174.0 g etil ^Rj^-^-bromo-e^S-fluoro^-furiOtienop^-dlpirimidin^-illoksi-S-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)propanoata(Preparat 4c)(294.2 mmol) i 94.81 g 2-hloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametiI-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenola(Preparat 5a)(353.0 mmol) se rastvori u 1.18 L THF, zatim se doda 191.7 g Cs2C03(588.4 mmol) rastvorenog u 300 mL vode. Zatim se doda 10.41 g AtaPhos (14.71 mmol) i, smeša se meša pod azotom na 60°C sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Većina isparljivih materija se upari pod sniženim pritiskom, zatim se razblaži sa dihlorometanom i slanim rastvorom. Posle mućkanja, podesi se pH vodene faze na 8 sa 2M HCI Nakon razdvajanja faza, vodena faza se ekstrahuje sa dihlorometanom. Organski slojevi se spoje i osuše preko Na2S04, filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Dijastereoizomeri se razdvoje putem flash hromatografije korišćenjem heptana i etil acetata kao eluenata.
Dijastereoizomerski par koji se eluira ranije se sakuplja kaoPreparat 6q.
'H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 1:1 mešavina dijastereomera): 10.44 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.02/7.00 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.95/6.94 (d. 1H), 6,73 (t, 1H), 6 21/6.19 (d, 1H), 5.87 (dd, 1H), 5.71 (t, 1H), 5.55/5.49 (t, 1H). 5.47/5,34 (dd, 1H), 4.10 (q, 1H), 4,08 (q, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.23 (dd, 1H), 2 33 (dd, 1H), 2.22/2.21 (t, 3H), 2.03-1.49 (m, 6H), 1.11/1.10 (t, 3H).
HRMS: (M+H) = 653.1518
Dijastereoizomerski par koji se eluira kasnije se sakuplja kaoPreparat 6c.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 1:1 mešavina dijastereomera): 10.40 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.81/6.80 (t, 1H), 6.38/6.36 (d, 1H), 5.89 (dd, 1H), 5.69 (t, 1H), 5.56/5.52 (t, 1H), 5.56/5.43 (dd, 1H), 4.05 (q, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.13 (dd, 1H), 2.36 (dd, 1H), 1.95/1.94 (s, 3H), 1.82-1.51 (m, 6H), 1.09 (t, 3H).
HRMS: (M+H) = 653.1485 i 653.1492
Preparat 6d: etil (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-(2-furil)tieno[2,3-
dlpirimidin-4-il]oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)propanoat
36.3 g etil ('2R;-2-[5-bromo-6-(2-fur!l)tieno(2,3-f^pirtmidin-4-il]oksf-3-{2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)propanoata(Preparat 4d)(63.3 mmol) i 18.7 g 2-hloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetramettl-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenola(Preparat 5a)(69.6 mmol) se rastvori u 400 mL THF, zatim se doda 32.6 g Cs2C03(100.0 mmol) rastvorenog u 100 mL vode. Zatim se doda 1.8 g AtaPhos (2.5 mmol) i, smeša se meša pod azotom na temperaturi refluksa sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Većina isparljivih materija se upari pod sniženim pritiskom, zatim se razblaži sa dihlorometanom i slanim rastvorom. Posle mućkanja, podesi se pH vodene faze na 8 sa 2M HCI. Nakon razdvajanja faza, vodena faza se ekstrahuje sa dihlorometanom. Organski slojevi se spoje i osuše preko Na2S04, filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Dijastereoizomeri se razdvoje putem flash hromatografije korišćenjem heptana i etil acetata kao eluenata. Dijastereoizomer koji se eluira kasnije se sakuplja kaoPreparat
6d.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 1:1 mešavina dijastereomera): 10 40 (s, 1H), 8.58/8.57 (s, 1H), 7.80/7.79 (d, 1H), 7.15 (trn, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.39 (dm, 1H), 5.69 (dm, 1H), 5.57 (m, 1H), 5.55/5.43 (ddd, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3 33 (s, 3H), 3 13 (td 1H), 2 36 (m 1H), 1 94/1.93 (s, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.71-1.48 (m, 3H), 1.09 (td, 3H).
MS: (M+H)+ = 635.0.
Preparat 6e: etil f2R;-2-[(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-metoksifenil)propanoat
2.013 g etil f2R;-2-[5-bromo-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-metoksifenil)propanoata(Preparat 4e)(4.0 mmol) i 1.396 g 2-hloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenola(Preparat 5a)(5.2 mmol) se rastvori u 16 mL 1,4-dioksana, zatim se doda 2.607 g CS2CO3(8.0 mmol) rastvorenog u 4 mL vode. Zatim se doda 57 mg AtaPhos (0.08 mmol), ispere se sa azotom i greje na 110°C putem mikrotalasnog ozračivanja sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Zatim se
razblaži sa dihlorometanom i slanim rastvorom Posle mućkanja, podesi se pH vodene faze na 5 sa 2M HCI Nakon razdvajanja faza, vodena faza se ekstrahuje sa dihlorometanom. Organski slojevi se spoje i osuše preko NajS04, filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Dijastereoizomeri se razdvoje putem flash hromatografije korišćenjem heptana i etil acetata kao eluenata. Dijastereoizomer koji se eluira kasnije se sakuplja kaoPreparat 6e.
'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.40 (brs, 1H). 8.57 (s. 1H), 7.79 (d, 1H), 7.18 (td, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.77 (t, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.36 (dd, 1H), 5.67 (d, 1H), 5.40 (dd, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.00 (dd, 1H). 2.42 (dd, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.07 (t, 3H).
HRMS: (M+H) = 565.1187.
Preparat 6f: etil ^2R;-2-[6-(5-hloro-2-furil)-(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-methyt-
fenil)-tieno(2,3-tflpirimidin-4-il]oksi-3-[2-[(4-metoksifenil)metoksi]fenil]propanoat
11.11 g etil (2R;-2-[5-bromo-6-(5-hloro-2-furil)tieno[2,3-đ3pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[(4-metoksifenil)metoksi]feniljpropanoata(Preparat 4f)(17.28 mmol) i 7.0 g 2-hloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenola(Preparat 5a)(26.0 mmol) se rastvori u 100 mL 1,4-dioksana, zatim se doda 11.4 g Cs2C03(35.0 mmol) rastvorenog u 50 mL vode. Zatim se doda 1.22 g AtaPhos (1.73 mmol) i, smeša se meša pod azotom na temperaturi refluksa sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Većina isparljivih materija se upari pod sniženim pritiskom, zatim se razblaži sa dihlorometanom i slanim rastvorom. Posle mućkanja. podesi se pH vodene faze na 6 sa 2M HCI Nakon razdvajanja faza, vodena faza se ekstrahuje sa dihlorometanom. Organski slojevi se spoje i osuše preko Na2S04, filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Dijastereoizomeri se razdvoje putem flash hromatografije korišćenjem heptana i etil acetata kao eluenata. Dijastereoizomer koji se eluira kasnije se sakuplja kaoPreparat
6f.
MS: (M+H) = 705.0.
Preparat 6g:etil C2R)-2-[6-(5-hloro-2-furil)-(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-tieno[2,3-cf]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[[(2S)-tetrahidrofuran-2-il]metoksi]fenil]
propanoat
547 mg etil /2R>2-[5-bromo-6-(5-hloro-2-funl)tieno[2l3-o]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[[(2S)-tetrahidrofuran-2-il]metoksi]fenil]propanoata(Preparat 4g)(0.752 mmol) i 403 mg 2-hloro-3-metil-4-(4,4.5,5-tetrametil-1,3.2-dioksaborolari-2-il)fenola(Preparat 5a)
(1.5 mmol) se rastvori u smeši 5 mL THF i 5 mL 1.4-dioksana, zatim se doda 652 mg Cs2C03(2.0 mmol) rastvorenog u 5 mL vode. Zatim se doda 53 g AtaPhos (0.075 mmol), ispere se sa azotom i greje na 100<Q>C putem mikrotalasnog ozračivanja sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Zatim se razblaži sa dihlorometanom i slanim rastvorom. Posle mućkanja, podesi se pH vodene faze na 6 sa 2M HCI. Nakon razdvajanja faza, vodena faza se ekstrahuje sa dihlorometanom. Organski slojevi se spoje i osuše preko Na2S04, filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Dijastereoizomeri se razdvoje putem flash hromatografije korišćenjem heptana i etil acetata kao eluenata. Dijastereoizomer koji se eluira kasnije se sakuplja kaoPreparat
6g.
MS: (M+H) = 669.0.
Preparat 6h:etil f2R>2-[(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-(4-fluoro-3-
metoksi-fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)
propanoat
22.0 g etil (,2R;-2-[5-bromo-6-(4-fluoro-3-metoksi-fenil)tienot2,3-đ]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)propanoata (Preparat 4h) (34.84 mmol) i 11 23 g 2-hloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioksaborolan-2-il)fenola(Preparat 5a)(41 80 mmol) se rastvori u 200 mL THF, zatim se doda 34.05 g CssC03(104.5 mmol) rastvorenog u 200 mL vode. Zatim se doda 2.46 g AtaPhos (3.48 mmol) i, smeša se meša pod azotom na 60°C sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Većina isparljivih materija se upari pod sniženim pritiskom, zatim se razblaži sa dihlorometanom i slanim rastvorom. Posle mućkanja, podesi se pH vodene faze na 7 sa 2M HCI. Nakon razdvajanja faza, vodena faza se ekstrahuje sa dihlorometanom. Organski slojevi se spoje i osuše preko Na2S04, filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Dijastereoizomeri se razdvoje putem flash hromatografije korišćenjem heptana i etil acetata kao eluenata. Dijastereoizomerski par koji se eluira kasnije se sakuplja kao
Preparat 6h.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 1:1 mešavina dijastereomera): 10.30 (s, 1H), 8.61/8.60 (s, 1H), 7.26/7.23 (d, 1H), 7.19/7.17 (d, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6 94
(m, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.30 (m, 1H), 5.56/5.53 (m, 1H), 5.53/5.42 (m, 1H), 4 07 (m, 2H), 3 68/3 56 (m, 2H). 3.59/3.58 (s, 3H), 3 15 (m, 1H), 2.42 (dd, 1H), 2.03-1 89 (brs, 1H), 1.86/1.84 (s, 3H), 1.79 (br s, 2H), 1.71-1.48 (brs, 3H). 1.10 (td. 3H).
MS: (M+H) = 693.0.
Preparat 6i: metil C2R)-2-[(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-fenil-propanoat i Preparat 6n: metilC2ffJ-2-[(5Ra)-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno[2,3-đ]pirimidin-4-il]oksi-3-fenil-propanoat
13.17 g metil f2RJ-2-(6-etil-5-jodo-tieno[2,3-đ]pirfmidiri-4-il)oksi-3-fenil-propanoata (Preparat 4i) (28.12 mmo!) i 10.57 g 2-hloro-3-metil-4-(4,4.5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenola (Preparat 5a) (39.37 mmol) se rastvori u 100 mL 2-Me-THF, zatim se doda 40 mL TBAOH (1M vodeni rastvor) Onda se dodaje 893 mg AtaPhos (1.406 mmol) i, smeša se meša pod azotom na temperaturi refluksa sve dok ne prestane da se zapaža konverzija. Razblaži se sa EtOAc i 1 mL HCI (2M vodeni rastvor), zatim se ispere sa vodom i slanim rastvorom. Organski sloj se osuši preko Na2S04, filtrira i ukoncentriše pod sniženim pritiskom Dijastereoizomeri se razdvoje putem flash hromatografije korišćenjem heptana i etil acetata kao eluenata. Dijastereoizomer koji se eluira ranije se sakuplja kao Preparat 6n.
^ NMR (500 MHz, DMSO-ds):10.22 (br,s 1H), 8.53 (s, 1H), 7 16 (m, 3H), 7.07 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.66 (m, 2H), 5.45 (dd, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.93 (dd, 1H), 2.66 (dd, 1H), 2 62 (m, 2H), 1 99 (s, 3H), 1 15 (t, 3H).
HRMS: (M+H) = 483.1137.
Dijastereoizomer koji se eluira kasnije se sakuplja kao Preparat 6i.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.26 (brs, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.14 (m, 3H), 6.97 (d, 1 H), 6.94 (d, 1H), 6.65 (m, 2H), 5.30 (dd, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.99 (dd, 1H), 2 66 (m, 2H), 2 54 (dd, 1H), 2.17(8, 3H), 1.15 (t, 3H).
HRMS: (M+H) = 483.1126.
Preparat 6j: metil C2/?;-2-[6-etil-(5Sa)-5-(4-hidroksi-2-metil-fenil) tieno[2,3-d] pirimidin-4-il]oksi-3-fenil-propanoat i P reparat 6o: metil (2R,)-2-[6-etil-(5Ra)-5-(4-hidroksi-2-metil-fenil) tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-fenil-propanoat
2.25 g metil ('2R;-2-(6-etil-5-jodo-tieno[2,3-c/]pirimidin-4-il)oksi-3-fenil-propanoata(Preparat 4i)(2.67 mmol) i 1.76 g 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenola (8.0 mmol) se rastvori u 15 mL 2-Me-THF, onda se doda 2 75 g Ag2C03(10.0 mmol). Zatim se dodaje 309 mg Pd(PPh3)4(0.267 mmol), ispere sa azotom, greje na 100°C putem mikrotalasnog ozračivanja sve dok ne prestane konverzija. Zatim se razblaži sa acetatom i slanim rastvorom. Nakon mućkanja, pH vodene faze se podesi na 5 sa 2M HCI. Posle razdvajanja faza, vodena faza se ekstrahuje sa dihlorometanom. Organski slojevi se spoje i osuše preko Na2S04, filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Dijastereoizomeri se razdvoje putem flash hromatografije korišćenjem heptana i etil acetata kao eluenata. Dijastereoizomer koji se eluira ranije se sakuplja kaoPreparat 6j.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9.44 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.16 (m, 3H). 7.05 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.70 (m, 2H), 5.47 (dd, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.95 (dd, 1H), 2.68 (dd, 1H), 2.62 (m, 2H), 1,84 (s, 3H), 1.15 (t, 3H)
HRMS: (M+H) = 449.1509.
Dijastereoizomer koji se eluira kasnije se sakuplja kaoPreparat 60.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6):9.64 (s, 1H), 8.50 (s, 1H). 7.14 (m, 3H), 6.94 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.66 (m. 2H), 5.28 (dd, 1H), 3.64 (s, 3H). 2.97 (dd, 1H), 2.64 (m, 2H), 2.58 (dd, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.14 (st, 3H)
HRMS: (M+H) = 449.1540.
Preparat 6k:etil (2/?)-2-[(5S3)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno[2,3-d]
pirimidin-4-il]oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)propanoat
5.0 g etil (2RJ-2-(6-etil-5-jodo-tieno[2,3-c/]pirimidin-4-il)oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)propanoata(Preparat 4j)(9.33 mmol,) i 3.22 g 2-hloro-3-metil-4~
(4,4,5,5-tetranietil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)fenola(Preparat5a) (12.0 mmol) se rastvori u 60 mL THF, zatim se doda 6.52 g Cs2C03(20.0 mmol) rastvorenog u 20 mL vode. Zatim se doda 330 mg AtaPhos (0.466 mmol) i, smeša se meša pod azotom na 65°C sve dok prestane da se zapaža konverzija. Većina isparljivih materija se upari pod sniženim pritiskom, zatim se razblaži sa dihlorometanom i slanim rastvorom. Posle mućkanja, podesi se pH vodene faze na 8 sa 2M HCI. Nakon razdvajanja faza, vodena faza se ekstrahuje sa dihlorometanom. Organski slojevi se spoje i osuše preko Na2S04, filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Dijastereoizomeri se razdvoje putem flash
hromatografije korišćenjem heptana i etil acetata kao eluenata. Dijastereoizomerski par koji se eluira kasnije se sakuplja kaoPreparat 6k.
'H NMR {400 MHz, DMSO-d6, 1:1 mešavina dijastereomera): 10.24 (brs, 1H), 8 52/8.51 (s, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.01 (dm. 1H). 6.98 (d. 1H), 6.79 (m. 1H), 6.3 (m. 1H), 5.55/5.51 (m, 1H). 5.50 (dd, 1H), 5 37 (dd, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.06 (dd, 1H), 2.65 (dd, 1H), 2.58 (m, 1H). 2 41 (m. 1H), 1.98/1.97 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.68-1.47 (m, 3H), 1.15 (t, 3H), 1 06 (td, 3H).
MS: (M+H) = 597.2.
Preparat 61: etil (2/?)-2-t(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-prop-1-inil-
tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-nietoksifenil)propanoat
472 mg etil (2R)-2-(5-jodo-6-prop-1-inil-tieno[2,3-d]pirimtdin-4-il)oksi-3-(2-metoksifenil)propanoata(Preparat 4k)(0.90 mmol) i 403 mg 2-hloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenola(Preparat 5a)(1.5 mmol) se rastvori u 10 mL 1,4-dioksana, zatim se doda 652 mg Cs2C03(2.0 mmol) rastvorenog u 2 mL vode. Zatim se doda 64 mg AtaPhos {0.09 mmol), ispere sa azotom, greje na 110°C putem mikrotalasnog ozračivanja sve dok ne prestane konverzija. Zatim se razblaži sa dihlorometanom i slanim rastvorom. Nakon mućkanja. pH vodene faze se podesi na 5 sa 2M HCI. Posle razdvajanja faza, vodena faza se ekstrahuje sa dihlorometanom. Organski slojevi se spoje i osuše preko Na2S04, filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom Dijastereoizomeri se razdvoje putem flash hromatografije korišćenjem heptana i etil acetata kao eluenata. Dijastereoizomer koji se eluira kasnije se sakuplja kaoPreparat 61.
'HNMR(500 MHz, DMSO-d6):10.34 (br s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7 16 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.89 (dm, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.19 (dm, 1H), 5.34 (dd, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.01 (dd, 1H), 2.49 (dd, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1 07 (t, 3H). HRMS: (M+H) = 537.1247.
Preparat 6m:etil (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-prop-1 -inil-
tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)propanoat
10.59 g etil (2R)-2-(5-jodo-6-prop-1-inil-tieno[2,3-đ]pirimidin-4-il)oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)propanoata(Preparat 41)(17.87 mmol) i 5.76 g 2-hloro-3-
metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaboroian-2-il)fenola(Preparat 5a)(21.45 mmol) se rastvori u 100 mL THF, zatim se doda 11 64 g Cs2C03(35.74 mmol) rastvorenog u 30 mL vode. Onda se dodaje 1.26 g AtaPhos (1.79 mmol) i, mešavina se meša pod azotom na 60C sve dok ne prestane konverzija Zatim se razblaži sa dihlorometanom i slanim rastvorom. Posle mućkanja, pH vodene faze se podesi na 8 sa 2M HCI. Nakon razdvajanja faza, vodena faza se ekstrahuje sa dihlorometanom. Organski slojevi se spoje i osuše preko Na2S04, filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Dijastereoizomeri se razdvajaju putem flash hromatografije korišćenjem heptana i etil acetata kao eluenata. Dijastereoizomerski par koji se eluira kasnije, sakuplja se kao
Preparat 6m.
MS: (M+H) = 607.0.
Preparat 6p: etil {2R)-2-[(5Sa)-5-(3-htoro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-(3,4-difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)
propanoat
9.18 g etil (2R)-2-[(5Sa)-5-bromo-6-(3,4-difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il] oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)propanoata (Preparat 4o) (14.82 mmol) i 5.17 g 2-hloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenola(Preparat 5a)(19.26 mmol) se rastvori u 50 mL THF, zatim se doda 6.52 g Cs2C03(20 mmol) rastvorenog u 20 mL vode. Onda se dodaje 525 mg AtaPhos (0.74 mmol) i, mešavina se meša pod azotom na temperaturi refluksa sve dok ne prestane konverzija. Većina isparljivih materija se upari pod sniženim pritiskom, zatim se razblaži sa dihlorometanom i slanim rastvorom. Posle mućkanja, pH vodene faze se podesi na 8 sa 2M HCI Nakon razdvajanja faza, vodena faza se ekstrahuje sa dihlorometanom. Organski slojevi se spoje i osuše preko Na2S04, filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Dijastereoizomeri se razdvajaju putem flash hromatografije korišćenjem heptana i etil acetata kao eluenata. Dijastereoizomerski par koji se eluira kasnije, sakuplja se kao
Preparat 6p.
'H NMR (500 MHz, DMSO-ds, 1:1 mešavina dijastereomera): 10.33 (brs 1H), 8.63/8.62 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.19/7.17 (d, 1H), 7 13 (m ,2H), 7.00 (m, 2H), 6.76/6.76 (dd, 1H), 6.34/6.29 (d, 1H), 5.56/5.53 (m, 1H), 5.54/5.42 (dd, 1H), 4,07 (m, 2H), 3.68/3.54 (m, 2H), 3.11/3.08 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.05-1.89 (m, 1H), 1.86/1.84 (s, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.72-1.45 (m, 3H). 1.09/1.08 (t, 3H).
MS: (M+H) = 681.0
Preparat 6r: etil (2P)-2-[(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-(4-fluorofenil)
tieno[2,3-cr]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[[(2R)-tetrahidrofuran-2-il]metoksi]fenil]
propanoat
7.22 g etil (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[[(2R-tetrahidrofuran-2-il]metoksi]fenil]propanoata(Preparat 4p)(12.00 mmol) i 4 83 g 2-hloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-i[)fenoia(Preparat 5a)(18.00 mmol) se rastvori u 60 mL dioksana, zatim se doda 7.82 g Cs2C03(24.00 mmol) rastvorenog u 30 mL vode. Onda se dodaje 708 mg AtaPhos (1.00 mmol) i, mešavina se meša pod azotom na temperaturi refluksa sve dok ne prestane konverzija. Većina isparljivih materija se upari pod sniženim pritiskom, zatim se razblaži sa dihlorometanom i slanim rastvorom. Posle mućkanja, pH vodene faze se podesi na 8 sa 2M HCI. Nakon razdvajanja faza, vodena faza se ekstrahuje sa dihlorometanom. Organski slojevi se spoje i osuše preko NazSO«, filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Dijastereoizomeri se razdvajaju putem flash hromatografije korišćenjem heptana i etil acetata kao eluenata. Dijastereoizomer koji se eluira kasnije, sakuplja se kaoPreparat
6r.
'H NMR (500 MHz, DMSO-de): 10.25 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.14 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.70 (t, 1H), 6.32 (d, 1H), 5.43 (dd, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.97 (dd, 1H), 3.93 (dd, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 2.97 (dd, 1H), 2.48 (dd, 1H), 1.99 (m, 1H), 1 88 (m, 1H), 1 85 (s, 3H), 1.82 (m, 1H), 1 81 (m, 1H). 1.05 (t, 3H).
Preparat 6s: etil (2R)-2-[5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-(4-fluorofenil)tieno
(2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]propanoat
(mešavina dijastereomera)
9.17 g etil (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]propanoata(Preparat 4s)(15.35 mmol) i 4.95 g 2-hloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenola(Preparat 5a)(18 42 mmol) se rastvori u 50 mL THF, zatim se doda 15.00 g Cs2C03(46.05 mmol) rastvorenog u 50 mL vode. Onda se dodaje 1.09 g AtaPhos (1.54 mmol) i, mešavina se meša pod azotom na
60°C sve dok ne prestane konverzija Većina isparljivih materija se upari pod sniženim pritiskom, zatim se razblaži sa dihlorometanom i slanim rastvorom Posle mućkanja, pH vodene faze se podesi na 6 sa 2M HCI. Nakon razdvajanja faza, vodena faza se ekstrahuje sa dihlorometanom Organski slojevi se spoje i osuše preko Na2S04, filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom i prečišćava se putem flash hromatografije korišćenjem heptana i etil acetata kao eluenata doPreparata 6su vidu smeše dijastereoizomera.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.26 (br s, 1H), 8 60 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.24-7.17 (m, 3H), 7.15-7.11 (m, 1H), 7.03-6.94 (m, 2H), 6 82-6.68 (m, 1H), 6.33/6.19 (dd, 1H), 5.36/5.29 (dd, 1H), 4.83-4,64 (m, 2H), 4.09/4.04 (q, 2H), 3.15/3.01 (dd, 1H), 2.50/2.37 (dd, 1H), 2.32/1.85 (s, 3H), 1.1111.07 (t, 3H).
Preparat 6t: etil (2R)-2-[(5Sa)-S-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-(2,3-difluorofenil)
tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)propanoat
9.18 g etil (2R)-2-[(5Sa)-5-bromo-6-(2,3-difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il] oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)propanoata(Preparat 4t)(14.82 mmol) i 5.17 g 2-hloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenola (Preparat 5a) (19.26 mmol) se rastvori u 50 mL THF, zatim se doda 6.52 g Cs2C03(20 mmol) rastvorenog u 20 mL vode. Onda se dodaje 525 mg AtaPhos (0.74 mmol) i, mešavina se meša pod azotom na temperaturi refluksa sve dok ne prestane konverzija. Većina isparljivih materija se upari pod sniženim pritiskom, zatim se razblaži sa dihlorometanom i slanim rastvorom. Posle mućkanja, pH vodene faze se podesi na 8 sa 2M HCI Nakon razdvajanja faza, vodena faza se ekstrahuje sa dihlorometanom. Organski slojevi se spoje i osuše preko Na2S04, filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Dijastereoizomeri se razdvajaju putem flash hromatografije korišćenjem heptana i etil acetata kao eluenata. Dijastereoizomerski par koji se eluira kasnije, sakuplja se kao
Preparat 6t.
HRMS izračunato za C35H31CIF2N206S: 680.1559; nađeno: 681.1618 i 681.1624 za dva izomera.
Preparat 6u:etil (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-(4-fluorofenil)
tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[(2-(2-fluorofenil)pirimidin-4-il]metoksi]fenil]
propanoat
1 407 g (2 mmol)Preparata 4ui 699 mg 2-hloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 3,2-dioksaboroian-2-il)fenola(Preparat 5a)(2.6 mmol) se rastvori u 25 mL THF, zatim se doda 912 mg Cs2CO? (2.8 mmol) rastvorenog u 15 mL vode. Onda se dodaje 71 mg AtaPhos (0.1 mmol) i, mešavina se meša pod azotom na 90"C sve dok ne prestane konverzija. Većina isparljivih materija se upari pod sniženim pritiskom, zatim se razblaži sa dihlorometanom i slanim rastvorom. Posle mućkanja, pH vodene faze se podesi na 6 sa 2M HCI. Nakon razdvajanja faza, vodena faza se ekstrahuje sa dihlorometanom. Organski slojevi se spoje i osuše preko Na2S04, filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Dijastereoizomeri se razdvajaju putem flash hromatografije korišćenjem heptana i etil acetata kao eluenata. Dijastereoizomer koji se eluira kasnije, sakuplja se kaPreparat 6u.
MS: (M+H)+ = 764.6.
Preparat 6v: etil (2R)-2-[5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-(4-fluorofenil)tieno
[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi]fenil]
propanoat
KorišćenjemOpšte Procedure ( XXXIV)iPreparata 5akao odgovarajućeg derivata borne kiseline,Preparat 6vje dobijen u vidu smeše dijastereomera.
MS (ESI+): 777.2
Preparat 6w: etil (2R)-2-[(5Ra)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-(4-fiuorofenil)
tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)propanoat
186.6 g etil (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)propanoata(Preparat 4a)(310.3 mmol) i 99,99 g 2-hloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenola(Preparat 5a)(372.3 mmol) se rastvori u 1.2 L THF, zatim se 202.2 g Cs2C03(620.6 mmol) rastvori u 300 mL vode i doda se. Zatim se doda 11.0 g AtaPhos (15.51 mmol) i, smeša se meša pod azotom na temperaturi refluksa sve dok se u potpunosti ne završi konverzija. Većina isparljivih materija se upari pod sniženim pritiskom, zatim se razblaži sa dihlorometanom i slanim rastvorom. Posle mućkanja, pH vodene faze se podesi na 8 sa 2M HCI. Nakon razdvajanja faza, vodena faza se ekstrahuje sa dihlorometanom Organski slojevi se
spoje i osuše preko Na2S04lfiltriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Dijastereoizomeri se razdvoje putem flash hromatografije korišćenjem heptana i etil acetata kao eluenata. Dijastereoizomerski par koji se ranije eluira se sakupi kao
Preparat 6w.
HRMS: (M+H) = 663.1717 i 663.1746
Preparat 6x: etil (2S)-2-[5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-(4-fluorofenil)tieno
[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)propanoat
186,6 g etil (2S)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-tetra-hidropiran-2-iloksifenil)propanoata(Preparat 4w)(310.3 mmol) i 99.99 g 2-hloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenola(Preparat 5a)(372.3 mmol) se rastvori u 1.2 L THF, zatim se 202.2 g Cs2C03(620.6 mmol) rastvori u 300 mL vode i doda se. Dodaje se zatim 11.0 g AtaPhos (15.51 mmol) i, smeša se meša pod azotom na temperaturi refluksa sve dok se u potpunosti ne završi konverzija. Većina isparljivih materija se upari pod sniženim pritiskom, zatim se razblaži sa dihlorometanom i slanim rastvorom. Posle mućkanja, pH vodene faze se podesi na 8 sa 2M HCI. Nakon razdvajanja faza, vodena faza se ekstrahuje sa dihlorometanom. Organski slojevi se spoje i osuše preko Na2S04, filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom i, proizvod se prečišćava putem flash hromatografije korišćenjem heptana i etil acetata kao eluenata, na koji način se dobijaPreparat 6xu vidu smeše dijastereoizomera.
MS: (M+H) = 663.2.
Preparat 7a: etil (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]
fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-cQpirimidin-4-il]oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-
iloksifenil)propanoat
132.3 g etil (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-(4-fluorofenil)-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)propanoata(Preparat 6a)
(199.5 mmol), 43.17 g 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanola (299 3 mmol) i 94.20 g PPh3(359.1 mmol) se rastvore u 1L suvog toluena, zatim se doda 78 09 g difercbutil azodikarboksilata (339.2 mmol). Smeša se meša na 50°C pod N2sve dok se ne zapazi prestanak konverzije. Upari se 980 mL toluena, zatim se doda 500 mL Et20 i, smeša se meša i ozvuči. Istaloženi beli kristali se filtriraju, isperu sa Et20 kako bi se dobilo 65.9 g
čistog trifenilfosfinoksida. Filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom i prečisti putem flash hromatografije korišćenjem EtOAc i MEOH, kao eluenata na koji način se dobija
Preparat 7a.
MS: (M+H)* = 789.2.
Preparat 7b: etil (2/?)-2-[(5S3)-5-[3-hloro-4-(2-dimetilaminoetiloksi)-2-metil-fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)
propanoat
4,94 g etil (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-(4-fluorofenil)-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)propanoata(Preparat 6a)
(7.5 mmol)), 1.34 g 2-(dimetilamino)etanola (15 mmol) i 3.94 g PPh3(15 mmol) se rastvore u 30 mL suvog toluena i, zatim se doda 3.45 g difercbutil azodikarboksilata (15 mmol). Smeša se meša na 50°C pod U2sve dok se ne zapazi prestanak konverzije. Toluen se upari pod sniženim pritiskom i ostatak se prečišćava putem flash hromatografije korišćenjem DCM i MeOH kao eluenata, kako se dobijaPreparat7b.
MS: (M+H)<*>= 734.2.
Prepar at 7c: etil (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]
fenil-6-(5-fluoro-2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-
iloksifenil)propanoat
11.55 g etil (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-(5-fluoro-2-furil) tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)propanoata(Preparat 6c)
(7,5 mmol), 5.77 g 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanola (40 mmol) i 10.49 g PPh3(40 mmol) se rastvore u 100 mL suvog toluena, zatim se doda 9.21 g difercbutil azodikarboksilata (40 mmol). Smeša se meša na 50°C pod N2sve dok se ne zapazi prestanak konverzije. Toluen se upari pod sniženim pritiskom i ostatak se prečišćava putem flash hromatografije korišćenjem DCM i MeOH kao eluenata, na koji način se dobijaPreparat
7c.
MS: (M+fT)+ = 695.2.
Preparat7d: etil (2/?)-2-[(5Sa)-5-[3-hloro-4-(2-dimetitaminoetiloksi)-2-metil-fenil]-6-(5-fluoro-2-furil)tieno[2,3-cQpirimidin-4-il]oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)
propanoat
2.87 g etil (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-feni!)-6-(5-fluoro-2-furil) tieno[2,3-^pirimidin-4-il3oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)propanoata(Preparat 6c)
(5.05 mmol), 1.35 g 2-(dimetilamino)etanola (15.15 mmol) i 3.98 g PPh3(15.15 mmol) se rastvori u 100 mL suvog toluena i, zatim se doda 3.49 g difercbutil azodikarboksilata (15.15 mmol). Smeša se meša na 50°C pod N2sve dok se ne zapazi prestanak konverzije. Toluen se upari pod sniženim pritiskom i ostatak se prečišćava putem flash hromatografije korišćenjem EtOAc i MeOH kao eluenata, na koji način se dobija
Preparat 7d.
MS: (M+Hf = 724.2.
Preparat 7e:etil (2/?)-2-[(5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -iljetoksi]
fenil]-6-(2-furil)tieno[2,3-tflpirimtdin-4-il]oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)
propanoat
19.05 g etil (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-{2-furil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)propanoata(Preparat 6d)(30 mmol), 8.65 g 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanola (60 mmol) i 15.74 g PPh3(60 mmol)) se rastvori u 200 mL suvog toluena, zatim se doda 13.81 g difercbutil azodikarboksilata (60 mmol). Smeša se meša na 50°C pod N2sve dok se ne zapazi prestanak konverzije. Toluen se upari pod sniženim pritiskom i ostatak se prečišćava putem flash hromatografije korišćenjem EtOAc i MeOH kao eluenata, na koji način se dobija
Preparat 7e.
MS: (M+Hf = 761.2.
Preparat 7f:etil (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-iljetoksi]
fenil]-6-(4-fluoro-3-metoksi-fenil)tieno[2,3-afjpirimidin-4-il]oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)propanoat
13.5 g etil (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-mettl-fenil)-6-(4-fluoro-3-metoksifenil)tieno[2,3-d]pinmidin-4-il]oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)propanoata
(Preparat 6h)(13.5 mmol), 5.62 g 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanola (39 mmol)) i 10 22 g PPh3(39 mmol) se rastvori u 250 mL suvog toluena zatim se doda 10 22 g difercbutil azodikarboksilata (39 mmol). Smeša se meša na 50°C pod N2sve dok se ne zapazi prestanak konverzije. Toluen se upari pod sniženim pritiskom i ostatak se prečišćava putem flash hromatografije korišćenjem EtOAc i MeOH kao eluenata, na koji način se dobijaPreparat 7f.
MS: (M+H)+ = 819 0.
Pre<p>arat7g:etil (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]
fenil]-6-etiltieno(2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)
propanoat
9.86 g etil (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno[2,3-d] pirimidin-4-il]oksi-3-(24etrahidropiran-2-iloksifenil}propanoata(Preparat6k) (6.46 mmol), 1.73 g 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanola (12.0 mmol) i 3.15 g PPh3(12.0 mmol) se rastvori u 40 mL suvog toluena, zatim se doda 2.76 g difercbutil azodikarboksilata (12.0 mmol). Smeša se meša na 50°C pod N2sve dok se ne zapazi prestanak konverzije. Toluen se upari pod sniženim pritiskom i ostatak se prečišćava putem flash hromatografije korišćenjem EtOAc i MeOH kao eluenata, na koji način se dobija
Preparat 7g.
MS: (M+H)<*>= 723.2.
Preparat 7h:etil (2R)-2-1 (5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]
fenil]-6-prop-1-inil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)
propanoat
6.60 g etil (2R)-2-[(5Sa)-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-prop-1-inil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)propanoata(Preparat 6m)
(10.87 mmol), 2.88 g 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanola (20 mmol) i 5.25 g PPh3(20 mmol) se rastvori u 450 mL suvog toluena, zatim se doda 4.61 g difercbutil azodikarboksilata (20 mmol). Smeša se meša na 50°C podH2sve dok se ne zapazi prestanak konverzije. Toluen se upari pod sniženim pritiskom i ostatak se prečišćava putem flash hromatografije korišćenjem EtOAc i MeOH kao eluenata, na koji način se dobija
Preparat 7h.
MS: {M+H)+ = 733 2.
Preparat7i: etil{2R)-2-[6-{5-hloro-2-furil)-5-(5Sa)-[3-hloro-2-metil-4-t2-(4-
metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[(4-metoksifen
metoksi]fenil]propanoat
5.30 g etil (2R)-2-[6-(5-hloro-2-furil)-5-{5Sa)-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil) tieno[2,3-đ]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[(4-metoksifenil)metoksi]fen!l]propanoat^(Preparat 6f)
(7.5 mmol), 2.16 g 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanola (15 mmol) i 3.93 g PPh3(15 mmol) se rastvori u 30 mL suvog toluena, zatim se doda 3.45 g difercbutil azodikarboksilata (15 mmol). Smeša se meša na 50°C pod N2sve dok se ne zapazi prestanak konverzije. Toluen se upari pod sniženim pritiskom i ostatak se prečišćava putem flash hromatografije korišćenjem EtOAc i MeOH kao eluenata, na koji način se dobija
Preparat 7i.
MS: (M+H)<*>= 831.0.
Preparat7j:etil (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]
fenil]-6-(3,4-difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-
iloksifenil)propanoat
6.85 g etil (2R-2-[(5S3)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-(3.4-difluorofenil) tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)propanoata(Preparat 6p)
(10.06 mmol), 2.90 g 2-{4-metilpiperazin-1-il)etanola (20.12 mmol) i 5.27 g PPh3(20.12 mmol) se rastvori u 20 mL suvog toluena, zatim se doda 4.63 g difercbutil azodikarboksilata (20.12 mmol)). Smeša se meša na 50°C pod N2sve dok se ne zapazi prestanak konverzije. Toluen se upari pod sniženim pritiskom i ostatak se prečišćava putem flash hromatografije korišćenjem EtOAc i MeOH kao eluenata, na koji način se dobijaPreparat 7j.
MS: (M+Hf = 681 0.
Preparat 7k:etil (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]
fenil]-6-(2,3-difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-
iloksifeniljpropanoat
K orak A: 5- bromo- 4- hloro- 6-( 2, 3- difluorofenil) tieno[ 2, 3- d] pirimidin
9.39 g 5-bromo-4-hloro-6-jodo-tieno[2.3-cf]pirimidina(Preparat 1a)(25 mmol). 9.00 g 2-(2,3-difluorofenil)-4,4,5.5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolaria (37.5 mmol), 16.29 g Cs2C03(50 mmol) i 0.912 g Pd(dppf)CI2(1.25 mmol) se stavi u 250 mL-ski balon Doda se 100 mL THF i 50 mL vode i, onda se meša na 70<C>C pod N2sve dok se ne zapazi prestanak konverzije. Reakciona smeša se ekstrahuje sa EtOAc. Spojeni organski slojevi se osuše preko Na2S04, filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečišćava putem flash hromatografije korišćenjem DCM i MeOH kao eluenata.
'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9.07 (s, 1H), 7.71 (m. 1H), 7.46 (m, 2H).
HRMS izračunato za C,2H4BrCIF2N2S: 359.8935, nađeno: 360.9013 (M+H).
Korak B: etil ( 2R)- 2-[ 5- bromo- 6-( 2. 3- difluorofenil) tieno[ 2, 3- d] pirimidin- 4- il] oksi- 3-( 2-tetrahidropiran- 2- iloksifenii) propanoat
8.3 g 5-bromo-4-hloro-6-(2,3-difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidina (23 mmol), 7.48 g etil (2R)-2-hidroksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)propanoata(Preparat 3ab-( R))(25.4 mmol) i 26.23 g Cs2C03(80.5 mmol) se stavi u 250 mL-ski balon. Doda se 100 mL ferc-butanola i, smeša se meša na 60°C pod N2sve dok se ne zapazi prestanak konverzije. Reakciona smeša se razblaži sa slanim rastvorom, podesi se pH na između 6-7 sa 2M HCI i, zatim se ekstrahuje sa DCM. Spojeni organski slojevi se osuše preko Na2S04, filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečišćava putem flash hromatografije, korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata, na koji način se dobija proizvod Koraka B u vidu smeše dijastereoizomera.
'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.71 (d, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.43 (m, 3H), 7.19 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.89 (t, 1H), 5.83/5.71 (dd, 1H), 5.60/5.56 (t, 1H), 4.15 (m, 2H), 3 75-3.18 (m,4H), 1.99-1.56 (m, 4H), 1.82 (m, 2H), 1.15/1.16 (t, 3H).
HRMS izračunato za C28H25BrF2N205S: 618.0636, nađeno: 619.0695 (M+H).
Korak C: etil ( 2R)- 2-[( 5Ss)- 5-( 3- hloro- 4- hidroksi- 2- metil- fenil)- 6-( 2. 3- difluorofenil) tieno
[ 2, 3- d] pirimidin- 4- il] oksi- 3-( 2- tetrahidroptran- 2- iloksifenil^
8.75 g etil (2R)-2-[(5Sa)-5-bromo-6-(2,3-difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il] oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)propanoata (14 1 mmol) i 4 92 g 2-hloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)feno!a(Preparat 5a)(18.3 mmol) je rastvoreno u 50 mL THF. zatim je dodato 6.11 g Cs2C03(18.8 mmol) rastvoreno u 20 mL vode. Onda je dodato 0.5 g AtaPhos (0.7 mmol) i. smeša je mešana pod N2na refluksnoj temperaturi sve dok se ne zapazi prestanak konverzije. Reakciona smeša je razblažena sa slanim rastvorom i ekstrahovana sa DCM. Spojeni organski slojevi se osuše preko Na2S04, filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Dijastereoizomeri se razdvoje putem flash hromatografije korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata. Dijastereoizomerski par koji se kasnije eluira je sakupljen kao proizvod Koraka C.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 1:1 mešavina dijastereomera): 10.24 (br s, 1H), 8 66/8.65 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6 74 (t, 1H), 6.38/6.32 (d, 1H), 5.55 (m, 1H), 5.45 (dd, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.68/3.54 (m, 2H), 3.32 (dd, 1H). 2.47 (dd, 1H), 2 06-1.48 (m, 6H), 1.90/1.88 (s, 3H), 1.07/1.06 (t, 3H). HRMS izračunato za C35H3iCIF2N206S: 680.1559, nađeno: 681.1618/681.1624 (M+H).
Korak D:etil ( 2R)- 2-[( 5Ss)- 5-[ 3- hloro- 2- metil- 4-[ 2-( 4- metilpiperazin- 1- il) etoksi^
( 3, 4- dif} uorofenil) tieno{ 2, 3- d] pirimidin- 4- il] oksi- 3-( 2- tetrahidropiran2- iloksifen
6.49 g etil (2R)-[(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-(2,3-difluorofenil) tieno[2,3-đ]pirimidin-4-il]oksi-3-{2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)propanoata (9.5 mmol), 2.75 g 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanola (19 mmol) i 4.98 g PPh3(19 mmol) se rastvore u 20 mL suvog toluena, zatim se doda 4.38 g difercbutil azodikarboksilata (19 mmol). Smeša se meša na 50°C pod N2sve dok se ne zapazi prestanak konverzije. Toluen se upari pod sniženim pritiskom i ostatak se prečišćava putem flash hromatografije korišćenjem EtOAc i MeOH kao eluenata, na koji način se dobijaPreparat7k.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 1:1 mešavina dijastereomera): 8.67 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 3H), 7.13 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.72 (t, 1H), 6.33/6.28 (d, 1H), 5.54/5.51 (m, 1H), 5.45 (dd, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.03 (m. 2H), 3.68/3.54 (m, 2H), 3.02/2.99 (dd, 1H), 2.69 (t, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.46 (br s, 4H), 2.22 (br s, 4H), 2.08 (s, 3H), 2.03-1.46 (m, 6H), 1.93/1.92 (s, 3H), 1.05 (t, 3H).
HRMS izračunato za C42H45CIF2N206S: 806.2716, nađeno: 807.2763/807.2793 (M+H).
Prep ar at71: etil (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-12-(dimetilamino)etoksi]feni»]-6-(2,3-difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)
propanoat
6.85 g etil (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-(2,3-difluorofenil) tieno[2,3-đ]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-tetrariidropiran-2-iloksifenil) propanoata(Preparat 6t)
(10.06 mmol), 1.793 g A/,W-dimetiletanolamina (20.12 mmol)) i 5.27 g PPh3(20.12 mmol) se rastvore u 20 mL suvog toluena, zatim se doda 4.63 g difercbutil azodikarboksilata (20.12 mmol) Smeša se meša na 50°C pod N2sve dok se ne zapazi prestanak konverzije. Toluen se upari pod sniženim pritiskom i ostatak se prečišćava putem flash hromatografije korišćenjem EtOAc i MeOH kao eluenata, na koji način se dobija
Preparat 71.
MS: (M+H)* = 752.6.
Preparat 7m:Etil (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-12-(piperazin-1-il)etoksilfenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)
propanoat
862 mg etil (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-(4-fluorofenil)-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)propanoata(Preparat 6a)
(1.3 mmol), 338 mg /V-(2-hidroksietil)piperazina (2.6 mmol)) i 682 mg PPh3(2.6 mmol) rastvoreno je u 25 mL suvog toluena, nakon čega je dodato 600 mg difercbutil azodikarboksilata (2.6 mmol). Mešavina je mešana na 50°C pod N2sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Toluen je uparen, zatim je dodato 5 mL Et20, a mešavina je mešana i obrađena zvukom. Precipitirani beli kristali su odvojeni filtracijom i isprani su sa Et20. Filtrat je ukoncentrisan pod sniženim pritiskom i prečišćen je uz pomoć flash hromatografije, koristeći DCM i MeOH kao eluente, da bi se dobioPreparat 7m.MS: (M+H)* = 775.2.
P reparat 7n: Etil (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-etilpiperazin-1-il)etoksi]
fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)
propanoat
862 mg etil (2Rj-2-[(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-(4-fluorofeni-1 )-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)propanoata (Preparat 6a)
(1.3 mmol), 411 mg 2-(4-etilpiperazin-1-il)etanoia (2.6 mmol) i 682 mg PPh3(2.6 mmol) rastvoreno je u 25 mL suvog toluena, a zatim je dodato 600 mg difercbutil azodikarboksilata (2.6 mmol). Mešavina je mešana na 50°C pod N2sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Toluen je uparen, nakon čega je dodato 5 mL Et20, a mešavina je mešana i obrađena zvukom. Precipitirani beli kristali su odvojeni filtriranjem i isprani su sa Et20 (PPh30). Filtrat je ukoncentrisan pod sniženim pritiskom i prečišćen je posredstvom flash hromatografije uz korišćenje DCM i MeOH kao eluenata, da bi se dobioPreparat 7n.MS: (M+H}<*>= 802.4 803.4
Preparat 7o: Etil (2R)-2-[(5Rs)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]
fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-
iloksifenil)propanoat
132.3 g etil (2R)-2-[(5Ra)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-(4-fluorofenil)-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)propanoata (Preparat 6w)
(199.5 mmol), 43.17 g 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanola (299.3 mmol) i 94.20 g PPh3(359.1 mmol) rastvoreno je u 1 L suvog toluena. nakon čega je dodato 78.09 g difercbutil azodikarboksilata (339.2 mmol). Mešavina je mešana na 50°C pod N2sve dok se dalja konverzija više ne zapaža 980 mL toluena je upareno, zatim je dodato 500 mL Et20, a mešavina je mešana i obrađena zvukom, Precipitirani beli kristali su otfiltrirani i isprani sa EtjO, da bi se dobilo 65,9 g čistog trifenilfosfinoksida. Filtrat je ukoncentrisan pod sniženim pritiskom i prečišćen je posredstvom flash hromatografije koristeći, kao eluente, EtOAc i MeOH, da bi se dobioPreparat 7oMS: (M+Hf = 789.2.
Preparat 7p: Etil (2S)-2-[5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)
propanoat
132.3 g etil (2S)-2-[5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-(4-fluorofenil)-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)propanoata(Preparat6x)
(199.5 mmol)), 43.17 g 2-(4-metilpiperazm-1-il)etanola (299.3 mmol) i 94.20 g PPh3(359.1 mmol) rastvoreno je u 1 L suvog toluena, nakon čega je dodato 78.09 g difercbutil
azodikarboksilata (339.2 mmol) Mešavina je mešana na 50°C pod N2sve dok se dalja konverzija više ne zapaža 980 mL toluena je upareno, zatim je dodato 500 mL Et20, a mešavina je mešana i obrađena zvukom. Precipitirani beli kristali su otfiltrirani i isprani sa Et20, da bi se dobilo 65 9 g čistog trifenilfosfinoksida. Filtrat je ukoncentrisan pod sniženim pritiskom i prečišćen uz pomoć flash hromatografije, koristeći EtOAc i MeOH kao eluenta, da bi se dobioPreparat 7p.MS: (M+H)<*>= 789.2.
Preparat 8 a: Etil (2R)-2-[(5Sa1)-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]
fenil]-G-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-hidroksifenil)propanoat
199.5 mmol etil (2R)-2-[(5Sa)-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etoksi]-fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2.3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-il-oksifenilj-propanoata(Preparat 7a)rastvoreno je u 1 L EtOH, nakon čega je dodat 1 L 1 25 M HCI u EtOH, a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Najveći deo EtOH je uparen, zatim je dodat Et20. a precipitirana HCI so (bela čvrsta masa) je otfiltrirana i isprana sa Et20. HCI so je pažljivo obrađena zasićenim rastvorom NaHC03i ekstrahovana je sa DCM, a sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom, da bi se dobio Preparat 8a.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d8): 9.53 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7 21 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.53 (t, 1H), 6.20 (d, 1H), 5.46 (dd, 1H), 4.22 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 2.92 (dd, 1H), 2 75 (m, 2H), 2 53 (br s, 4H), 2 44 (dd, 1H), 2.36 (br s, 4H), 2.17 (s, 3H), 1 88 (s, 3H), 1.06 (t. 3H).
HRMS izračunato za C37H38CIFN4O5S: 704.2235. nađeno: 705.2288 (M+H).
Preparat 8b: Etil (2R)-2-I(5Sa)-[3-hloro-4-(2-dimetilaminoetiloksi)-2-metil-fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-hidroksifenil)propanoat
5.60 mmol etil (2R)-2-[(5S3)-5-[3-hloro-4-(2-dimetilaminoetiloksi)-2-metilfenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)propanoata(Preparat 7b)rastvoreno je u 40 mL EtOH, zatim je dodato 20 mL 1 25 M HCI u EtOH, a mešavina je mešana sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Pažljivo su dodavani voda i zasićeni rastvor NaHC03, mešavina je ekstrahovana sa DCM, a sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su i
ukoncentrisane pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije, koristeći DCM i EtOAc kao eluente, da bi se dobioPreparat 8b.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9.53 (br s, 1H), 8 61 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.16 (đ, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.71 (dm. 1H), 6 52 (m, 1H), 6.18 (dm. 1H), 5.46 (dd, 1H), 4.20 (t. 2H), 4.04 (m, 2H), 2.92 (dd, 1H). 2.69 (t, 2H), 2.43 (dd. 1H), 2.22 (s, 6H), 1.88(8, 3H), 1.06 (t, 3H).
HRMS izračunato za C34H33CIFN305S: 649 1813, nađeno: 650.1887 (M+H).
Preparat 8c:Etil (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]
fenil]-6-(5-fluoro-2-furil)tieno[2,3-cf]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-hidroksifenil)propanoat
184 mmol etil (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-htoro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-(5-fluoro-2-furil)tieno[2,3-đ]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)propanoata(Preparat 7c)rastvoreno je u 1 L EtOH, zatim je dodat 1 L 1.25 M HCI u EtOH, a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Najveći deo EtOH je uparen, zatim je dodat Et20, a precipitirana HCI so (bela čvrsta masa) je otfiltrirana i isprana sa EtzO. HCI so je pažljivo obrađena zasićenim rastvorom NaHC03i ekstrahovana je sa DCM, a sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom Sirovi proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje DCM i MeOH kao eluenata, da bi se dobioPreparat 8c.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9.55 (s, 1H), 8.58 (s 1H), 7 25 (s, 2H), 6 99 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.23 (d, 1H), 5.88 (dd, 1H). 5.72 (t. 1H), 5.47 (dd, 1H). 4.27 (t. 2H). 4.04 (m, 2H), 2.95 (dd. 1H), 2.77 (t, 2H), 2.53 (br s, 4H). 2.35 (dd, 1H), 2.30 (br s, 4H), 2,13 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).
HRMS izračunato za C35H36CIFN406S: 694.2028, nađeno: 695.2106 (M+H).
Preparat 8d:Etil (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-hloro-4-(2-dimetilaminoetiloksi)-2-metil-fenil]-6-(5-fluoro-2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-hidroksifenil)propanoat
30 mL 1.25 M HCI u EtOH dodato je u 1 5 mmol etil (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-hloro-4-(2-dimetilaminoetiloksi)-2-metil-fenil]-6-(5-fluoro-2-furil)tieno(2,3-cf]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)propanoata(Preparat 7d),a mešavina je mešana sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Reakciona mešavina je pažljivo razblažena sa zasićenim rastvorom NaHC03, smeša je ekstrahovana sa DCM, a sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen uz pomoć flash hromatografije, koristeći kao eluente, EtOAc i MeOH, da bi se dobioPreparat 8d.
'H NMR (500 MHz, DMSO-dfi): 9 56 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H) 7 25 (s 2H), 6.99 (td, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.59 (td, 1H), 6.23 (dd, 1H), 5.88 (dd, 1H), 5.71 (t, 1H), 5.48 (dd, 1H). 4 25 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 2.96 (dd, 1H), 2.71 (t, 2H). 2.35 (dd, 1H), 2.23 (s, 6H), 1.98 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).
HRMS izračunato za C32H3iC]FN305S: 639.1606, nađeno; 640.1679 (M+H).
Preparat 8e:Etil (2R)-2-[(5S3)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazir»-1 -il)etoksi]
fenil)-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-hidroksifenil)propanoat
30 mmol etil (2f?)-2-[(5S3)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etoksi] fenil]-6-(2-furil)tieno[2,3-cf]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)propanoata(Preparat 7e)rastvoreno je u 200 mL EtOH, zatim je dodato 200 mL 1 25 M HCI u EtOH, a mešavina je mešana na sobno]temperaturi sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Dodat je zasićeni rastvor NaHC03, a reakciona mešavina je ekstrahovana sa DCM. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko Na2S04, fitlrirani su i ukoncentrisani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću flash hromatografije, uz korišćenje DCM i MeOH kao eluenata, da bi se dobioPreparat 8e.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9.55 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7 26 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.99 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.24 (d, 1H), 5.69 (d, 1H), 5.48 (đd, 1H), 4 28 (t. 2H), 4.04 (m, 2H), 2 95 (dd, 1H), 2 78 (t, 2H), 2 51 (br s, 4H), 2.34 (dd, 1H), 2 31 (brs. 4H), 2.13 (brs, 3H), 1.96 (s. 3H), 1.06 (t, 3H).
HRMS izračunato za C35H37CIN406S: 676.2122, nađeno: 677.2194 (M+H).
Preparat 8J:Etil (2R)-2-[(5Sa)-6-(5-hloro-2-furil)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-
metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-hidroksifenil)
propanoat
200 mL 1.25 M HCI u EtOH dodato je u 7 mmol etil (2R)-2-[6-(5-hloro-2-furil)-5-(5Sa)-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[(4-metoksifenil)metoksi]feniljpropanoata(Preparat7i), a mešavina je
mešana na 80°C, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Reakcionoj mešavini je dodat zasićeni rastvor NaHC03i izvršena je ekstrakcija sa DCM Sjedinjeni organski slojevi su osušene preko Na2S04, filtrirani su, ukoncentrisani pod sniženim pritiskom i prečišćeni posredstvom flash hromatografije koristeći, kao eluente, DCM i MeOH, da bi se dobioPreparat 8f.
'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9.56 (br s, 1H). 8.59 (s. 1H), 7.25 (s, 2H), 6.99 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.55 (d, 1H), 6 23 (d, 1H), 5.74 (d, 1H), 5.48 (dd, 1H), 4 28 (t, 2H), 4.04 (m, 2H), 2.95 (dd, 1H), 2 79 (t, 2H), 2.58 (br s, 4H), 2.44 (br s, 4H), 2 35 (dd, 1H), 2.23 (brs, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).
HRMS izračunato za C35H36CI2N4O6S: 710.1733, nađeno: 711.1797 (M+H).
Preparat 8a:Etil (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]
fenil]-6-(4-fluoro-3-metoksi-fenil)tieno[213-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-hidroksifenil)
propanoat
19 mmol etil (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilptperazin-1-il)etokst] fenil]-6-(4-fluoro-3-metoksi-fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifeniljpropanoata(Preparat 7f)rastvoreno je u 300 mL EtOH, nakon čega je dodato 150 mL 1.25 M HCI u EtOH, a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Dodat je zasićeni rastvor NaHC03i mešavina je ekstrahovana sa DCM. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko Na2S04, filtrirani su i ukoncentrisani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije uz korišćenje DCM i MeOH kao eluenata, da bi se dobioPreparat 8g.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9.57 (br s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.24 (dd. 1H), 7.19 (d, 1H), 6.97 (td, 1H), 6.93 (ddd, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.53 (t, 1H). 6.16 (d, 1H). 5.46 (dd, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.95 (dd, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.72 (br s, 4H), 2,68 (br s, 4H), 2 41 (dd, 1H). 2.10 (S, 3H), 1.88 (S, 3H), 1 07 (t, 3H).
HRMS izračunato za C38H4oCIFN406S: 734.2341, nađeno: 735.2406 (M+H).
Preparat 8h:Etil (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]
fenil]-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-hidroksifenil)propanoat
6 mmol etil (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-{4-meti1piperazin-1-il)etoksi] fenil]-6-etiltieno[2,3-c0pirimidin-4-il]oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)propanoa
(Preparat 7g)rastvoreno je u 100 mL EtOH, nakon čega je dodato 40 mL 1.25 M HCI u ETOH), a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Dodat je zasićeni rastvor NaHC03i izvršena je ekstrakcija reakcione mešavine sa DCM. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko Na2S04, filtrirani su i ukoncentrisani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen uz pomoć flash hromatografije, koristeći, kao eluente, DCM i MeOH, da bi se dobioPreparat 8h.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9.53 (s, 1H). 8.53 (s. 1H), 7.21 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.99 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.5 (t, 1H), 6.22 (d, 1H), 5.42 (dd, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 2.90 (dd, 1H), 2.76 (m, 2H), 2.67 (m, 1H), 2 60 (m, 1H), 2.49 (br s, 4H), 2.41 (dd, 1H), 2.27 (brs, 4H), 2.11 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.17 (t, 3H), 1.05 (t, 3H),
HRMS izračunato za C33H39CIFN4O5S: 638.2330, nađeno: 639.2377 (M+H).
Preparat 8i:Etil (2/?)-2-[(5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]
fenil]-6-prop-1-inil-tieno[2I3-đ]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-hidroksifenil)propanoat
10 mmol etil (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-prop-1-iniltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)
propanoata(Preparat 7h)rastvoreno je u 100 mL EtOH, zatim je dodato 40 mL 1.25 M HCI u EtOH i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Najveći deo EtOH je uparen, zatim je dodat zasićeni rastvor NaHC03i mešavina je ekstrahovana sa DCM. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko Na2S04, filtrirani su, ukoncentrisani pod sniženim pritiskom i prečišćeni posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje DCM i MeOH kao eluenata, da bi se dobioPreparat
8i.
'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9.53 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.70 (dm, 1H), 6.52 (m. 1H), 6.05 (dm, 1H). 5.41 (dd, 1H), 4.25 (t, 2H), 4.05 (m, 2H), 2.97 (dd, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2,51 (br s, 4H), 2.42 (dd, 1H). 2.26 (br s, 4H). 2.11 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.08 (t, 3H).
HRMS izračunato za C34H37CIN405S: 648.2173, nađeno: 649.2275 (M+H).
Preparat 8j:Etil (2f?)-2-t5-[5-hloro-4-metil-6-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksil-3-
piridil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-cf]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-hidroksifenil)propanoat
(mešavina dijastereoizomera)
Kora k A: Etil ( 2R)- 2-[ 5-[ 5- hloro- 4- metil- 6-[ 2-( 4- metilpiperazifr
fluorofenil) tieno{ 2, 3- d] pinmidin- 4- il] oksi- 3-( 2- tetrahid^
1.504 g etil (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-đ]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)propanoata(Preparat 4a)(2 50 mmol) i 1.052 g 1-[2-[[3-hloro-4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2-piridil]oksi]etil]-4-metil-piperazina(Preparat 5q)(2.66 mmol) rastvoreno je u 15 mL THF, nakon čega je dodato 1.63 g Cs2C03(5.00 mmol) rastvorenih u 5 mL vode. Zatim je dodato 177 mg AtaPhos-a (0.25 mmol), a mešavina je mešana pod azotom na temperaturi refluksa, sve dok se više ne zapaža dalja konverzija, Nakon toga je mešavina razblažena sa slanim rastvorom i ekstrahovana sa DCM, a sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom, a zatim su prečišćene posredstvom flash hromatografije uz korišćenje EtOAc i MeOH kao eluenata.
Korak B:Etil ( 2R)- 2-[ 5-[ 5- hlom- 4- metil- 6-[ 2-( 4- metilpiperazin- 1- il) etoksi]- 3- piridi^
fluorofenil) tieno[ 2, 3- d] pirimidin- 4- il] ok$ i- 3-( 2- hidroksifenil) propanoat { mešavina
dijastereoizomera)
Dobijeni etil (2R)-2-[5-[5-hloro-4-metil-6-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]-3-piridil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)
propanoat je rastvoren u 50 mL EtOH, nakon čega je dodato 10 mL 1,25 M HCI u EtOH, a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Pažljivo je dodat zasićeni rastvor NaHC03lmešavina je ekstrahovana sa DCM, a sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen uz pomoć flash hromatografije koristeći, kao eluente, DCM i MeOH, da bi se dobioPreparat 8jkao mešavina dijastereoizomera.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.57 (br s, 1H), 8.65/8.64 (s, 1H), 8.07/7.68 (s, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 2H), 6.98/6.96 (td, 1H), 6.72/6.70 (dd, 1H), 6.54/6.48 (td, 1H), 6.29/6.05 (dd, 1H), 5.55/5.42 (dd, 1H), 460-4.41 (m, 2H). 4.07-4.01 (m, 2H),
3,05/2.92 (dd. 1H), 2.72/2.69 (t. 2H), 2.48-2.12 (m. 9H), 2.09 (s, 3H), 2.08/1 90 (s, 3H), 1 10/1 05 (t, 3H)
MS (M+H): 706.2.
Preparat 8k:Etil (2R)-2-[(5Ss)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]
fenil]-6-(3,4-difluorofenil)tieno[2,3-cQpirimidin-4-il]oksi-3-(2-hidroksifenil)propanoat
7.85 g etil (2r?)-2-[(5S3)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi] fenil]-6-(3,4-difluorofenil)tieno[2,3-o]pirimidin-4-ii]oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)
propanoata(Preparat 7j)(9.72 mmol) rastvoreno je u 70 mL EtOH, nakon čega je dodato 50 mL 1.25 M HCI u EtOH, a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Najveći deo EtOH je uparen, zatim je dodata voda i zasićeni rastvor NaHC03, a mešavina je ekstrahovana sa DCM. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko Na2S04, filtrirani su i ukoncentrisani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije, koristeći DCM i MeOH kao eluente, da bi se dobioPreparat 8k.
'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9 54 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.97 (t. 1H), 6.71 (d, 1H), 6.53 (t, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.46 (dd, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 2.92 (dd, 1H), 2.73 (m, 2H). 2.50 (br s, 4H), 2.43 (dd, 1H), 2.25 (brs, 4H), 2.10 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1 06 (t, 3H)
HRMS izračunato za C37H37CIF2N405S: 722.2141, nađeno: 723.221 (M+H).
Preparat 81: Etil (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-hloro-4-metoksi-2-metil-fenil)-6-(4-fluorofenil)
tieno[2,3-cr]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-hidroksifenil)propanoat
Korak A: Etil ( 2R)- 2-[( 5Sa)- 5-( 3- hloro- 4- metoksi- 2- metil- feniiy6-( 4^^
d] pirimidin- 4- il] oksi- 3-( 2- tetrahidropiran- 2- iloksifenil) propanoat
12.47 g etil (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-tetra-hidropiran-2-iloksifenil)propanoata(Preparat 4a)(20.7 mmol) i 8.20 g 2-{3-hloro-4-metoksi-2-metil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana(Preparat 5d)(29.0 mmol) rastvoreno je u 145 mL THF, nakon čega je dodato 13.50 g CS2CO3(41.50 mmol), rastvorenih u 48 mL vode. Zatim je dodato 1.17 g AtaPhos-a (1.66 mmol), a mešavina je mešana pod azotom na temperaturi refluksa sve dok se dalja konverzija više ne zapaža.
Nakon toga je najveći deo isparljivih delova uparen, a ostatak je razblažen sa slanim rastvorom pH je podešen do 6 sa 2 M HCI, a mešavina je ekstrahovana sa DCM Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko Na2S04. filtrirani su i ukoncentrisani pod sniženim pritiskom, a zatim su prečišćeni uz pomoć flash hromatografije, koristeći, kao eluente, heptan i EtOAc. Dijastereoizomerni par koji se eluira kasnije, sakupljen je kao etil (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-hloro-4-metoksi-2-metil-fenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)propanoat.
Korak B:Etil ( 2R)- 2-[( 5Sa)- 5-( 3- hloro- 4- metoksi- 2- metil- fenil)- 6-( 4- flu 3-d] pirimidin- 4- il] oksi- 3-( 2- hidroksifenil) propanoat
Proizvod Koraka A je rastvoren u 300 mL EtOH, zatim je dodato 150 mL 1 25 M HCI u EtOH, a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Najveći deo EtOH je uparen, zatim je pažljivo dodat zasićeni rastvor NaHC03a mešavina je ekstrahovana sa DCM, osušena preko Na2S04, filtrirana i ukoncentrisana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije uz korišćenje DCM i MeOH kao eluenata, da bi se dobio Preparat 81.
'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9.52 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7.30 (m, 3H), 7 22 (t, 2H), 7 14 (d, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.53 (t, 1H), 6.18 (d, 1H), 5,45 (dd, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.91 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.06 (t, 3H),
HRMS izračunato za C31H2SCIFN205S: 592.1235; nađeno 593.1307 (M+H).
Preparat 8m:Etil (2R)-2-[(5Sajl-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -
il)etoksilfenil]-6-(2,3-difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-hidroksifenil)
propanoat
9.72 mmol etil (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-(2,3-difluorofenil)tieno[2,3-cT|pirimidin-4-il]oksi-3-(2-tetrahidroptran-2-iloksifenil)propanoata(Preparat 7k>rastvoreno je u 70 mL EtOH, nakon čega je dodato 60 mL 1.25 M HCI u EtOH, a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Dodati su led i zasićeni rastvor NaHC03, a mešavina je ekstrahovana sa DCM. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko Na2S04, filtrirani su i ukoncentrisani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije, koristeći, kao eluente, EtOAc i MeOH, da bi se dobioPreparat8m.
'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9.54 (br s, 1H), 8.66 (s. 1H), 7.48 (m, 1H), 7 22-7 18 (m, 3H), 7 09 (m, 1H), 6 97 (t. 1H), 6 72 (d, 1H), 6 52 (t, 1H), 6 21 (d, 1H), 5 47 (dd, 1H). 4.18 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 2.86 (dd, 1H), 2 72 (m, 2H), 2.53 (dd, 1H), 2.51 (br s, 4H), 2.39 (brs, 4H), 2.19 (brs, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.04 (t, 3H).
HRMS izračunato za C37H37CIFZN405S: 722.2141: nađeno 723.2177 (M+H),
Preparat 8n: Etil (2R)-2-[(5Sa)-[3-hloro-2-metil-4-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil]-6-(2,3-difluorofenil)tieno[2,3-cl]pirirnidin-4-il]oksi-3-(2-hidroksiferiil)propanoat
7.85 g etil (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-t2-dimetilaminoetoksi]fenil]-6-(2,3-difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)
propanoata(Preparat 71)(9.72 mmol) rastvoreno je u 70 mL EtOH, zatim je dodato 50 mL 1.25 M HCI u EtOH, a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Najveći deo EtOH je uparen, zatim su dodati voda i zasićeni rastvor NaHC03i mešavina je ekstrahovana sa DCM Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko NazS04, filtrirani su i ukoncentrisani pod sniženim pritiskom Sirovi proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije, koristeći DCM i MeOH kao eluente, da bi se dobioPreparat 8n.
MS: (M+H)* = 667.8.
Preparat 8o:Etil (2R)-2-[(5Sa)-[3-hloro-2-metil-4-[2-(piperazin-1-il)etoksil fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-hidroksifenil)propanoat
900 mg etil (2R)-2-[(5Sa)-[3-hloro-2-metil-4-[2-(piperazin-1-il)etoksi]-fenilJ-6-(4-fluorofenil)tieno{2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-il-oksifenil)-propanoata(Preparat 7m)rastvoreno je u 5 mL EtOH, nakon čega je dodato 5 mL 1.25 M HCI u EtOH i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Najveći deo EtOH je uparen, zatim je dodat Et20, a precipitirana HCI so (bela čvrsta masa) je filtrirana i isprana sa EtzO. HCI so je pažljivo obrađena zasićenim rastvorom NaHC03i ekstrahovana je sa DCM, a sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom, da bi se dobio
Preparat 8o.
MS: (M+H)* = 691 0.
Preparat 8p: Etil (2R)-2-[(5Sa)-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-etilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-hidroksifenil)propanoat
952 mg etil C2ft)-2-t(5Sa)-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-etilpiperazin-1-il)etoksi]-fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-il-ok
propanoata(Preparat 7n)rastvoreno je u 5 mL EtOH, nakon čega je dodato 5 mL 1 25 M HCI u EtOH i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Najveći deo EtOH je uparen, zatim je dodat Et20, a precipitirana HCI so (bela čvrsta masa) je filtrirana i isprana sa Et20. HCI so je pažljivo obrađena zasićenim rastvorom NaHC03i ekstrahovana je sa DCM, a sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom, da bi se dobio
Preparat 8p.
MS: (M+H)' =719.2.
Preparat 8q:Etil (2R)-2-[(5Ra)-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]
fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-hidroksifenil)propanoat
199.5 mmol etil (2R)-2-[(5Ra)-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]-fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)-propanoata(Preparat 7o)rastvoreno je u 1 L EtOH. nakon čega je dodat 1L 1.25 M HCI u EtOH i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Najveći deo EtOH je uparen, zatim je dodat Et20, a precipitirana HCI so (bela čvrsta faza) je filtrirana i isprana sa Et20. HCI so je pažljivo obrađena zasićenim rastvorom NaHCOai ekstrahovana je sa DCM, a sjedinjene organske faze su osušene preko Na2SO,t, filtrirane su i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom, da bi se dobioPreparat 8q.
MS: (M+H) = 705.2.
Preparat 8r:Etil (2S)-2-[(5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-hidroksifenil)propanoat
199.5 mmol etil (2S)-2-[(5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]-fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno(2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-il-oksifenil)-propanoata(Preparat 7p)rastvoreno je u 1 L EtOH, nakon čega je dodat 1L 1.25 M HCI
u EtOH i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Najveći deo EtOH je uparen, zatim je dodat Et20, a precipitirana HCI so (bela čvrsta faza) je filtrirana i isprana sa Et20 HCI so je pažljivo obrađena zasićenim rastvorom NaHC03i ekstrahovana je sa DCM, a sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom, da bi se dobio
Preparat 8r.
MS: (M+H) = 705.2.
Ukoliko nije specifično navedeno drugačije, najveći deo jedinjenja Preparata 9aa
do 9er dobijen je korišćenjem Opštih procedura 9A do 9H, koje su opisane u
nastavku.
Opšta procedura 9A:
Odgovarajući acetal (1.0 ekv ) je mešan sa 2N rastvorom HCI (3 mL/mmol) na 60°C, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža Reakciona mešavina je ohlađena do 0°C, a zatim je deo po deo dodat NaOH (5.7 ekv ). pH je podešen do 8 korišćenjem 10% rastvora K2C03, nakon čega je u delovima dodat natrijum borohidrtd (2.0 ekv.), uz održavanje temperature ispod 5°C, a mešavina je mešana tokom 30 minuta na 0°C. Reakciona mešavina je ekstrahovana sa EtOAc, a sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje heptana i EtOAc kao eluenata.
Opšta procedura 9B:
Pogodni acetal (1.0 ekv.) je mešan sa 1N rastvorom HCI (3 mL/mmol) na 50°C tokom 45 minuta Reakciona mešavina je ohlađena do 0°C, a zatim je deo po deo, dodat NaOH (2,85 ekv,). pH je podešen do 8 korišćenjem 10% rastvora K2C03, nakon Čega je u delovima dodat natrijum borohidrid (2.0 ekv ), uz održavanje temperature ispod 5°C, a mešavina je mešana tokom 30 minuta na 0°C. Reakciona mešavina je ekstrahovana sa EtOAc, a sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje heptana i EtOAc kao eluenata.
O pšt a procedura 9C:
U mešavinu pogodnog hidrohlorida amidina (1.2 ekv.) i (E)-4-(dimetilamino)-1,1-dimetoksibut-3-en-2-ona(Preparat 9a1,1.0 ekv.) u suvom metanolu (0.5 mL/mmol), dodat je, deo po deo, natrijum metoksid (1.2 ekv.) i mešavina je mešana na 75°C tokom 2 h. Reakciona mešavina je ohlađena i ukoncentrisana pod sniženim pritiskom. Ostatku je dodata voda i izvršena je ekstrakcija sa DCM. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko MgS04, filtrirani su i ukoncentrisani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje heptana i EtOAc kao eluenata.
Opšta procedura 9D:
U mešavinu pogodnog hidrohlorida hidrazina (12 ekv.) i (E)-4-(dimetilamino)-1,1-dimetoksibut-3-en-2-ona(Preparat 9a1,1.0 ekv.) u suvom metanolu (0.5 mL/mmol) dodat je, deo po deo, natrijum metoksid (1.2 ekv.) i mešavina je mešana na 75°C tokom 2 h. Reakciona mešavina je ohlađena i ukoncentrisana pod sniženim pritiskom. Ostatku je dodata voda i izvršena je ekstrakcija sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko MgS04. filtrirane su i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje heptana i EtOAc kao eluenata.
Opšta pr ocedura 9E:
Rastvoru pogodnog metilsulfonil derivata(Preparat 9a31.0 ekv.) u suvom acetonitrilu (3 ml/mmol), dodati su K2C03<2.0 ekv.) i odgovarajući amin (1.5 ekv.), a mešanje je vršeno na 70°C, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Reakciona mešavina je ohlađena i filtrirana, precipitat je ispran sa EtOAc, nakon čega je filtrat ukoncentrisan pod sniženim pritiskom Sirovi proizvod je prečišćen uz pomoć flash hromatografije, koristeći kao eluente, heptane i EtOAc.
Opšta procedura 9F:
U rastvor 1H-pirazola (1.0 ekv ) u DMF (0.5 mL/mmol), dodat je KOH (1.0 ekv.), nakon toga je ohlađen do 0°C, a pogodni halid je dodavan (10 ekv.) u vidu kapi. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža Mešavina je razblažena sa DCM i isprana je sa vodom Organski sloj je osušen preko MgS04. filtriran je i ukoncentrisan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje heptana i EtOAc kao eluenata.
Opšta procedura 9G:
U suspenziju natrijum hidrida (1.10 ekv.) u tetrahidrofuranu (0.20 mL/mmol) dodat je, u vidu kapi, rastvor pirazola (1.0 ekv.) u tetrahidrofuranu (0.12 mL/mmol), uz održavanje temperature ispod 20°C. Nakon što je mešavina mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta, dodat je pogodni halid (1 20 ekv.) i mešavina je mešana dalje na istoj temperaturi tokom 16 sati. Nakon toga, reakciona mešavina je podvrgnuta refluksu tokom 15 sati. Po završetku, dobijeni precipitat je odvojen filtriranjem, filtrat je ukoncentrisan, a zatim je ostatak izliven na mešavinu vode i etil acetata. Faze su razdvojene, a vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko Na2S04, filtrirani su i ukoncentrisani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen putem destilacije.
Opšta procedura 9H:
U rastvor pogodnog alkil pirazola (1.0 ekv.) u suvom tetrahidrofuranu (15 mL/mmol), dodat je, u vidu kapi, na -70°C, n-butillitijum (1.10 ekv ). Mešavina je mešana dalje na istoj temperaturi tokom 30 minuta; nakon toga je ostavljena da se zagreva do 0°C tokom približno 30 minuta, i ohlađena je u kupatilu sa suvim ledom.N, N-dimetilformamid (1.10 ekv.) je dodat u vidu kapi, na -70 °C, nakon čega je reakciona mešavina mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Mešavina je ohlađena do 15"C, smeši je, u vidu kapi, dodat zasićeni rastvor amonijum hlorida, na 15'C, a nakon toga je mešavina ulivena u zasićeni rastvor amonijum hlorida. Razdvojene su faze, a vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko Na2S04 i ukoncentrisani su pod sniženim pritiskom. Ostatak je korišćen u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja.
U rastvor pogodnog sirovog aldehida (1.0 ekv.) u etanolu (0.5 mL/mmol) dodat je natrijum borohidrid (1.30 ekv.), deo po deo, na -15<C>C, nakon čega je reakciona mešavina mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h Mešavina je izlivena na izlomljeni led i mešana je tokom 16 sati. Precipitat je odvojen filtriranjem, a filtrat je ukoncentrisan pod sniženim pritiskom. Uljna faza je odvojena, a vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko Na2S04, i ukoncentrisani su do suva.
Preparat 9a1:(E)-4-(dimetilamino)-1,1-dimetoksi-but-3-en-2-on
502.1 g 1,1-dimetokstpropan-2-ona (4.25 mol) i 506.4 g 1,1-dimetoksi-A/,W dimetil-metanamina (4.25 mol) pomešano je u balonu od 2 L, a mešanje je vršeno na 105°C tokom 3 sata. Obrazovani MeOH je kontinuirano uklanjan putem destilacije. Kada je obrazovanje MeOH prekinuto, (na "head" temperaturi od 65°C), reakciona mešavina je vakuumski destilirana (uz polagano snižavanje pritiska do 30 mbara), da bi se odstranili sporedni proizvodi i polazni materijali koji nisu reagovali. Sirovi proizvod je destiliran na 0.1 mbara. Sakupljene su frakcije na "head" temperaturi između 107-118°C (temperatura kupatila 160-165°C), da bi se dobilo žuto ulje.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-da): 7.59 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.25 (s, 6H), 3.09 (s, 3H), 2.78 (s, 3H).
Preparat 9a2:4-(dimetoksimetil)-2-metilsulfanil-pirimidin
198 g natrijum metoksida (3.67 mmol) je rastvoreno u 3 L MeOH i ohlađeno je do 0°C. 322 g tiokarbamiđa (4.23 mol) dodato je u delovima i mešavina je mešana tokom 1 sata. Zatim je dodato 488 g (E)-4-(dimetilamino)-1,1-dimetoksibut-3-en-2-ona(Preparat 9a1)(2.82 mol) u vidu kapi, na 0<5>C, nakon čega je vršeno zagrevanje do 70°C tokom 4 sata. Mešavina je ohlađena do sobne temperature, dodato je, u vidu kapi, 237 mL metil jodida (3.81 mol), uz održavanje temperature ispod 28°C, a dobijena mešavina je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Filtrirana je, a filtrat je ukoncentrisan pod sniženim pritiskom, razblažen sa EtOAc i ispran vodom i slanim rastvorom Sjedinjeni vodeni slojevi su ekstrahovani sa EtOAc. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko Na2S04, filtrirani su i ukoncentrisani pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u 500
mL Et20, a filtriranje je vršeno preko podloge od silike, koristeći Et20 kao eluent. Filtrat je ukoncentrisan pod sniženim pritiskom, da bi se dobilo svetio smeđe ulje<1>H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 8 69 (d, 1H). 7 23 (d, 1H), 5.22 (s, 1H), 3.33 (s, 6H), 2 52 (s, 3H).
Preparat 9a3: 4-(dimetoksimetil)-2-metilsulfonil-pirimidin
U rastvor 180 g 4-(dimetoksimetil)-2-metilsulfanil-pirimidina(Preparat 9a2,940 mmol) u 1.5 L metanofa i 1.5 L H20, dodato je, u delovima, 752 g Oksona (kalijum peroksimonosulfat, 1220 mmol), na -5°C, nakon čega je vršeno mešanje na 0°C preko noći. Reakciona mešavina je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom do polovine zapremine, uz korišćenje kupatila na 30°C, nakon čega je mešavina filtrirana, a precipitati su isprani sa DCM. Filtrat je ekstrahovan sa DCM. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko MgS04, filtrirani su i ukoncentrisani pod sniženim pritiskom, da bi se dobilo svetio smeđe ulje.
'H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.98 (d, 1H), 7.97 (d, IH), 5.36 (s, 1H), 3.47 (s, 6H), 3.39 (S, 3H).
Preparat 9a4: 2-metilsulfonil-4-(tetrahidropiran-2-iloksimetil)pirimidin
Korak A:
U rastvor od 7.24 g (2-metilsulfanilpirimidin-4-il)metanola(Preparat 9aa,47.5 mmol) i 30.0 g 3,4-dihidro-2H-pirana (357 mmol) u 150 mL DCM. dodato je 452 mg monohidrata p-toluensulfonske kiseline (2.30 mmol), a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h Reakciona mešavina je razblažena sa DCM, a zatim je isprana sa vodom i zasićenim vodenim NaHC03. Organski sloj je osušen preko Na2S04i ukoncentrisan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije, koristeći heptan i EtOAc, kao eluente, da bi se dobio 2-metilsulfanil-4-(tetrahidropiran-2-iloksimetil)pirimidin.
MS: (M+H)* = 241.2.
Korak B:
U rastvor od 11.4 g 2-metilsulfanil-4-(tetrahidropiran-2-iloksimetil)pirimidina (47.5 mmol) u 500 mL DCM, dodato je, deo po deo, 24.6 g MCPBA (3-hloroperoksibenzojeva kiselina, 143 mmol), na 0°C, a mešanje je vršeno na ovoj temperaturi tokom 1 h. Precipitati su izdvojeni filtracijom, a filtrat je ispran vodom i zasićenim vodenim NaHC03. Organski sloj je osušen preko Na?SOai ukoncentrisan je pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen uz pomoć flash hromatografije, koristeći heptan i EtOAc, kao eluente, da bi se dobio naslovljeni proizvod.
'H NMR (400 MHz, CDCI3): 9.05 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 4.83 (d, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.74 (d, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 1.88-1.40 (m, 6H).
Preparat 9a5:5-(dimetoksimetil)-1H-pirazol
U mešavinu od 4.11 g hidrohlorida hidrazina (60.0 mmol) i 8.66 g (E)-4-(dimetilamino)-1,1-dimetoksi-but-3-en-2-ona(Preparat 9a1,50.0 mmol) u suvom metanolu, dodato je, deo po deo, 3.241 g natrijum metoksida (60,0 mmol), a mešavina je mešana na 50°C tokom 45 minuta. Reakciona mešavina je ohlađena i ukoncentrisana pod sniženim pritiskom. Ostatku je dodata voda i izvršena je ekstrakcija sa DCM. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko MgS04i ukoncentrisani su pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije, koristeći kao eluente heptan i EtOAc, da bi se dobio proizvod iz naslova.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 12.78 (br s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.22 (đ, 1H), 5.37 (s, 1H), 3.24 (s, 6H).
Preparat 9aa:(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)metanol
Polazeći od 4-(dimetoksimetil)-2-metilsulfanil-pirimidina(Preparat 9a2)uz korišćenjeOpšte procedure 9Adobijen je naslovljeni proizvod u vidu belih kristala.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.61 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 5.63 (t, 1H), 4.49 (d, 2H), 2.49 (s, 3H).
Preparat 9 ab:[2-(2-metoksietilsulfanil)pirimidin-4-il]metanol
Korak A:
1.51 g natrijum metoksida (28 0 mmol) rastvoren je u 15 mL MeOH i ohlađen je do 0°C. 2.44 g tiokarbamida (32.0 mol) dodato je, deo po deo, a mešavina je mešana tokom 1 sata Nakon toga je dodato 3 46 g (E)-4-(dimetilamino)-1,1-dimetoksi-but-3-en-2-ona(Preparat 9a1)(20.0 mol), deo po deo, na 0°C, nakon čega je mešavina zagrevana do 80°C i tako je mešana tokom 2 sata. Ohlađena je do sobne temperature, dodato je 4.17 g 1-bromo-2-metoksi-etana (30 mmol) i mešavina je mešana tokom 1 sata na 50°C, a zatim tokom noći na sobnoj temperaturi Mešavina je filtrirana, a filtrat je ukoncentrisan pod sniženim pritiskom, razblažen sa EtOAc i ispran sa vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na2S04i ukoncentrisan je pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije, koristeći, kao eluente, heptan i etil-acetat, da bi se dobilo svetio žuto ulje (4-(dimetoksimetil)-2-(2-metoksietilsutfanil)pirimidina).
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.68 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 5.23 (s, 1H), 3 59 (t, 2H), 3 33 (s, 6H), 3.32 (t, 2H), 3.28 (s, 3H).
Korak B:
Polazeći od ovog materijala uz korišćenje Opšte procedure 9A dobijen je proizvod iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.60 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 5.63 (t, 1H), 4.48 (d, 2H), 3.57 (t, 2H), 3.29 (t, 2H), 3.27 (s, 3H).
Preparat 9ac:[2-(3-metoksipropilsulfanil)pirimidin-4-il]metanol
Korak A :
1.51 g natrijum metoksida (28.0 mmol) je rastvoren u 15 mL MeOH i ohlađen je do 0<o>C. 2.44 g tiokarbamida (32.0 mol) je dodato deo po deo, a mešavina je mešana tokom 1 sata. Nakon toga je dodato, u vidu kapi, 3.46 g (E)-4-(dimetilamino)-1,1-dimetoksi-but-3-en-2-ona(Preparat 9a1)(20.0 mol), na 0X, nakon čega je vršeno zagrevanje na 80°C tokom 2 sata. Mešavina je ohlađena do sobne temperature, dodato je 4.59 g 1-bromo-3-metoksi-propana (30 mmol), a mešanje je vršeno tokom 1 sata na 50°C, a zatim preko noći na sobnoj temperaturi. Mešavina je filtrirana, a filtrat je ukoncentrisan pod sniženim pritiskom, razblažen sa EtOAc i ispran sa vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na2S04, filtriran je i ukoncentrisan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen korišćenjem flash hromatografije. uz upotrebu heptana i etil-acetata, kao eluenata, da bi se dobilo svetio žuuto ulje (4-(dimetoksimetil)-2-(3-metoksipropilsulfanil)pirimidina).
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.68 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 5.22 (s, 1H), 3 43 (t, 2H), 3.33 (s, 6H), 3.24 (s, 3H), 3.14 (m, 2H), 1.90 (m, 2H).
Korak 8:
Polazeći od ovog materijala uz korišćenjeOpšte procedure 9Adobijen je naslovljeni proizvod.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.60 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 5.63 (t, 1H), 4.48 (d, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.12 (t, 2H) 1.88 (m, 2H).
Preparat 9ad:(2-etoksipirimidin-4-il)metanol
Korak A:
U rastvor od 1500 mg 4-(dimetoksimetil)-2-metilsulfonil-pirimidina(Preparat 9a3,6.46 mmol) u 60 mL etanola, dodato je 527 mg natrijum etoksida (7.75 mmol), a mešanje je vršeno na sobnoj temperaturi tokom 1h. Isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije uz korišćenje heptana i EtOAc kao eluenata, da bi se dobio 4-(dimetoksimetil)-2-etoksi-pirimidin,
MS: (M+Hf = 199.2.
Korak B:
Polazeći od ovog materijala uz korišćenjeOpšte procedure 9Adobijen je proizvod iz naslova.
MS: (M+Hf = 155.2
Preparat 9ae:(2-izopropoksipirimidin-4-il)metanol
Korak A:
U rastvor od 1500 mg 4-(dimetoksimetil)-2-meti!sulfonil-pirimidina(Preparat 9a3,6.46 mmol) u 50 mL propan-2-oia dodat je rastvor 310 mg natrijum hidrida (60%, 7.75 mmol) u 10 ml propan-2-ola, a mešanje je vršeno na sobnoj temperaturi tokom 1h. Isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje heptana i EtOAc kao eluenata, da bi se dobio 4-(dimetoksimetil)-2-izopropoksi-pirimidin
MS: (M+H)+ = 213.2.
Korak B:
Polazeći od ovog materijala uz korišćenjeOpšte procedure 9Adobijen je naslovljeni proizvod.
MS: (M+H)* = 169.2
Preparat 9af(2-propoksipirimidin-4-il)metanol
Korak A:
U rastvor od 1500 mg 4-(dimetoksimetil)-2-metilsulfonil-pirimidina(Preparat 9a3,6.46 mmol) u 50 mL propan-1-ola, dodat je rastvor od 310 mg natrijum hidrida (60%, 7.75 mmol) u 10 ml propan-1-ola, a mešanje je vršeno na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen uz pomoć flash hromatografije, koristeći kao eluente, heptan i EtOAc, da bi se dobio 4-(dimetoksimetil)-2-propoksi-pirimidin.
MS: (M+H)' = 213.2.
Korak B:
Polazeći od ovog materijala uz korišćenjeOpšte procedure 9Adobijen je proizvod iz naslova.
MS: (M+H)<4>= 169.2
Preparat 9ag:[2-(2-metoksietoksi)pirimidin-4-il]metanol
K orakA:
2-metoksietanol (10 mL) je ohlađen do 0°C, 413 mg natrijum hidrida (60%, 10.33 mmol) dodato je u delovima, zatim je dodato 2.00 g 4-(dimetoksimetil)-2-metilsulfonil-pirimidina(Preparat 9a3)(8.61 mmol), a mešanje je vršeno na sobnoj temperaturi tokom 1h. Reakciona mešavina je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom. Ostatku je dodata voda i izvršena je ekstrakcija sa DCM. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko MgS04i ukoncentrisani su pod sniženim pritiskom, da bi se dobio 4-(dimetoksimetil)-2-(2-metoksietoksi)pirimidin.
MS: (M+H)<+>= 229.2.
Korak B:
Polazeći od ovog materijala uz korišćenjeOpšte procedure 9Adobijen je naslovljeni proizvod.
MS: (M+Hf = 185.2
Preparat 9ah:[2-(2-etoksietoksi)pirimidin-4-il]metanol
Korak A:
20 mL 2-etoksietanola je ohlađeno do 0<D>C, nakon čega je deo po deo, dodato 240 mg natrijum hidrida (6 00 mmol), a mešavina je mešana na ovoj temperaturi tokom 15 minuta. Dodat je rastvor od 1.16 g 4-(dimetoksimetil)-2-metilsulfonilpirimidina(Preparat 9a3,5.00 mmol) u 3 mL 2-etoksietanola, nakon toga je sistem hlađenja odstranjen, a reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Dodat je slani rastvor, nakon čega je mešavina ekstrahovana sa DCM. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko MgS04i ukoncentrisani su pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje heptana i EtOAc kao eluenata, da bi se dobio 4-(dimetoksimetil)-2-(2-etoksietoksi)pirimidin.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.54 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.53 (t, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.59 (q, 2H), 3.42 (s, 6H), 1.22 (t, 3H).
Korak B
Polazeći od ovog materijala uz korišćenje Opšte procedure 9A dobijen je proizvod iz naslova.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI,}: 8.47 (d, 1H), 6.95 (d. 1H), 4.71 (br s. 2H). 4.56 (t, 2H). 3.84 (t, 2H), 3.62 (q, 2H), 1.25 (t, 3H).
Preparat 9ai:[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il]metanol
Korak A;
U rastvor 5.00 g 4-(dimetoksimetil)-2-metilsulfonil-pirimidina (Preparat 9a3, 21.5 mmol) u 54 ml suvog acetonitrila, dodato je 5.95 g K2C03(43.1 mmol) i 3.24 g 2,2,2-trifluoroetanola (32,3 mmol), a mešanje je vršeno na 60°C, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Reakciona mešavina je ohlađena i filtrirana, precipitat je ispran sa EtOAc, a nakon toga je filtrat ukoncentrisan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen uz pomoć flash hromatografije, koristeći kao eluente, heptan i EtOAc, da bi se dobio 4-(dimetoksimetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.74 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 5.25 (S, 1H), 5.05 (q, 2H), 3.34 (s, 6H).
Korak B:
Polazeći od ovog materijala uz korišćenje Opšte procedure 9A dobijen je naslovljeni proizvod.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.65 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 5.69 (t, 1H), 5.02 (q, 2H), 4 51 (d, 2H).
Preparat 9ai:[2-(3,3,3-trifluoropropoksi)pirimidin-4-il]metanol
Kora/ r A :
U rastvor od 2.00 gPreparata 9a3(8.61 mmol) u acetonitrilu, dodato je 2.38 g K2C03(17.2 mmol), a zatim 3,3,3-trifluoropropan-1-ol, a tako dobijena mešavina je mešana tokom 10 h na 60°C. Reakciona mešavina je ohlađena i filtrirana, a filtrat je ukoncentrisan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije, koristeći heptan i etil-acetat kao eluente, da bi se dobio 4-(dimetoksimetil)-2-(3,3.3-trifluoropropoksi pirimidin.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 68 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 5.22 (s, 1H), 4 53 (t, 2H), 3 33 (s, 6H), 2.83 (m, 2H).
Korak B:
Polazeći od ovog materijala uz korišćenjeOpšte procedure 9Adobijen je proizvod iz naslova.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6): 8.59 (d, 1H) 7.22 (d, 1H), 5.63 (t. 1H), 4.49 (m, 4H), 2.81 (m, 2H).
Preparat 9ak:(2-fenoksipirimidin~4-il)metanol
KorakA:
U rastvor od 1.50 gPreparata9a3 (6.46 mmol) u 50 mL THF, dodato je 2 14 g K2C03(15.5 mmol), a zatim 729 mg fenola (7 75 mmol), a tako dobijena mešavina je mešana tokom 3 dana na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen uz pomoć flash hromatografije, koristeći heptan i etil-acetat kao eluente, da bi se dobio 4-(dimetoksimetii)-2-fenoksi-pirimidin.
MS: (M+H)+ = 247.2.
Korak B:
Polazeći od ovog materijala uz korišćenjeOpšte procedure 9Adobijen je naslovljeni proizvod.
MS: (M+Hf = 203.2
Preparat 9al:(2-aminopirimidin-4-il)metanol
Korak A :
U mešanu smešu od 2.29 g hidrohlorida gvanidina (24.0 mmol) i 8 mL metanola, dodato je 1.30 g natrijum metoksida (24 0 mmol) i 3 46 gPreparata 9a1(20.0 mmol), nakon čega je mešana na 75°C. tokom 2 h. Reakciona mešavina je ohlađena i ukoncentrisana pod sniženim pritiskom, a zatim je dodato 30 mL vode. Obrazovani precipitat je filtriran, isprana sa vodom i osušen, da bi se dobio 4-(dimetoksimetil) pirimidin-2-amin.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.26 (d, 1H), 6.71 (br s. 2H), 6 61 (d, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.28 (s, 6H).
Korak B:
Rastvor od 5.01 g 4-(dimetoksimetil)pirimidin-2-amina (29.5 mmol) u 100 mL 2 N vodene HCI mešan je na 60°C tokom 5 h, Reakciona mešavina je ohlađena do 0°C, nakon čega je, u delovima, dodato 7.60 g NaOH (190 mmol). pH je podešen do 8, uz korišćenje 10% rastvora K2C03, nakon čega je dodato 2.24 g natrijum borohidnda (59.0 mmol), deo po deo, uz održavanje temperature ispod 5°C, a mešanje je vršeno tokom 30 minuta na 0°C. Reakciona mešavina je ekstrahovana sa EtOAc, a sjedinjene organske faze su osušene preko NazS04i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije (MeOH - koji sadrži 1% NH3- i
DCM).
'H NMR (400 MHz, DMSO-ds): 8 20 (d, 1H), 6 66 (d, 1H), 6.49 (br s, 2H), 5 35 (t, 1H), 4.30 (d, 2H).
Preparat 9am: [2-(metNamino)pirimidin-4-il]metanol
U 2M rastvor metilamina u THF (3 mL) dodato je 232 mg 4-(dimetoksimetil)-2-metilsuifonil-pirimidina(Preparat 9a3,1.00 mmol), a mešanje je vršeno na sobnoj temperaturi tokom 1h. Reakciona mešavina je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom, a ostatak je razblažen sa EtOAc i ispran sa slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko MgS04 i ukoncentrisan je pod sniženim pritiskom. Ostatku je dodato 3 mL 2N HCI, a mešanje je vršeno na 60°C tokom 2h. Nakon toga je mešavina ohlađena do 0°C, pH je podešen do 9, korišćenjem 2N rastvora NaOH. nakon čega je dodato 76 mg natrijum borohidrida (2.0 mmol) i mešavina je mešana tokom 1 h. Reakciona mešavina je ekstrahovana sa EtOAc, a sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko MgS04i ukoncentrisani su pod sniženim pritiskom, da bi se dobio proizvod iz naslova. MS: (M+2H)* = 141 4.
Preparat 9an: [2-(dimetilamino)pirimidin-4-il]metanol
U 3 mL rastvora dimetilamina (2M u THF, 6 mmol) dodato je 232 mg 4-(dimetoksimetil)-2-metilsulfonil-pirimidina(Preparat 9a3,1.00 mmol), a mešanje je vršeno na sobnoj temperaturi tokom 1h. Reakciona mešavina je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom, a ostatak je razblažen sa EtOAc i ispran sa slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko MgS04i ukoncentrisan je pod sniženim pritiskom. Ostataku je dodato 3 mL 2N HCI, a mešanje je vršeno na 60°C tokom 2h. Mešavina je ohlađena do 0°C, pH je podešen do 9 korišćenjem 2N rastvora NaOH, nakon čega je dodato 76 mg natrijum borohidrida (2.0 mmol), a mešanje je vršeno tokom 1h. Reakciona mešavina je ekstrahovana sa EtOAc. a sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko MgS04i ukoncentrisani su pod sniženim pritiskom, da bi se dobio naslovljeni proizvod.
MS: (M+H)* = 154.4.
Preparat 9ao:[2-(2-metoksietilamino)pirimidin-4-il]metanol
K orak A:
Polazeći od 4-(dimetoksimetil)-2-metilsulfonil-pirimidina(Preparat9a3) i 2-metoksietanamina, uz korišćenjeOpšte procedure 9Edobijen je 4-(dimetoksimetil)-N-(2-metoksietil)pirimidin-2-amin.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.32 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5 61 (br s, 1H), 5.08 (s, 1H), 3.62 (m, 2H) 3.56 (m, 2H), 3.38 (s, 6H), 3.36 (s, 3H).
Korak B;
Polazeći od ovog materijala uz korišćenje Opšteprocedure9A dobijen je proizvod iz naslova.
'H NMR (400 MHz, CDC!3): 8.22 (d, 1H), 6.48 (d. 1H). 5 64 (br s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.65 (m, 2H) 3 58 (m, 2H), 3 49 (s, 1H), 3 39 (s, 3H)
Prep arat 9ap:[2-[2-metoksietil(metil)amino]pirimidin-4-il]metanol
Korak A :
Polazeći od 4-(dimetoksimetil)-2-metilsulfonil-pirirnidina(Preparat 9a3)i 2-metoksi-/v-metiletanamina kao aminskog reagensa, uz korišćenjeOpšte procedure 9Edobijen je 4-(dimetoksimetil)-/V-(2-metoksietil)-/V-metil-pirimidin-2-amin.
<1>H NMR (400 MHz. CDCI3): 8.32 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.04 (s, 1H), 3.82 (t, 2H) 3.58 (t, 2H), 3.40 (S, 6H), 3.34 (s, 3H), 3.21 (s, 3H).
Korak B:
Polazeći od ovog materijala uz korišćenjeOpšte procedure 9Adobijen je proizvod iz naslova.
'H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.25 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.57 (d, 2H), 3.90 (br s, 1H), 3.85 (t, 2H) 3.61 (t, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.24 (s, 3H).
Pre parat 9aq:[2-(4-meti!piperazin-1-il)pirimidin-4-il]metanol
Korak A :
Polazeći od 4-(dimetoksimetil)-2-metilsulfonil-pirimidina(Preparat 9a3)i 1-metilpiperazina uz korišćenjeOpšte procedure 9Edobijen je 4-(dimetoksimetil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimtdin.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.34 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.06 (s, 1H), 3.85 (m, 4H), 3.41 (s, 6H), 2.46 (m, 4H), 2.34 (s, 3H).
Korak B:
Polazeći od 4-(dimetoksimetil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidina uz korišćenjeOpšte procedure 9Adobijen je naslovljeni proizvod.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.33 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.41 (t. 1H), 4.35 (d, 2H), 3.70 (m, 4H), 2 36 (m, 4H), 2 22 (s, 3H)
Prepara t 9ar:(2-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il)metanol
Korak A:
3.50 gPreparata 9a3(15.1 mmol) mešano je u 23 mL morfolina na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona mešavina je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen pomoću flash hromatografije, koristeći heptan i etil-acetat kao eluente, da bi se dobio 4-[4-(dimetoksimetil)pirimidin-2-il]morfolin.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.42 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.06 (s, 1H), 3.67 (m, 8H), 3.31 (s, 6H).
Korak B:
Polazeći od 4-[4-(dimetoksimetil)pirimidin-2-il]morfolina uz korišćenjeOpšte procedure 9Adobijen je proizvod iz naslova.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.36 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.43 (t, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.65 (m, 8H).
Preparat 9as:[2-{1 H-[1,2,3]triazol-1 -il)pirimidin-4-il]metanol
Korak A:
U rastvor od 829 mg 1H-[1,2,3]triazola (12.0 mmol) u acetonu dodato je 2.07 g K2C03(15.0 mmol), a zatimPreparat 9a3,a mešavina je mešana tokom 2 h na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina je filtrirana i ukoncentrisana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen posredstvoma flash hromatografije, uz korišćenje heptana i etil-acetata kao eluenata, da bi se dobio 4-(dimetoksimetil)-2-(1H-[1,2,3}triazol-1-il)pirimidin, u vidu belih kristala.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.06 (d, 1H), 8.89 (d, 1H). 8.01 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 5.44 (s, 1H), 3.40(s,6H).
Napomena:takođe je dobijen 4-(dimetoksimetil)-2-(1H-[1,2,3]triazol-2-i!)pirimidin. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9 03 (d, 1H), 8.24 (s, 2H) 7 66 (d, 1H), 5 42 (s. 1H), 3 39 (s, 6H).
Korak B:
Polazeći od 140 g 4-(dimetoksimetil)-2-(1 /-/-[1,2,3]triazol-l-il)pirimidina uz korišćenjeOpšte procedure 9Adobijen je naslovljeni proizvod.
<1>HNMR(400 MHz, DMSO-d6): 8.97 (d, 1H), 8.88 (d. 1H), 7.99 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 5.86 (t, 1H), 4.69 (d, 2H).
Preparat 9at:[2-(benzilamino)pirimidin-4-il]metanol
U rastvor od 0,32 mL benzilamina u 4 mL DCM, dodato je 460 mg 4-(dimetoksimetil)-2-metilsulfonil-pirimidina(Preparat 9a3,2,00 mmol), a mešanje je vršeno na 40"C tokom 16h. Reakciona mešavina je razblažena sa DCM i isprana sa slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko MgS04i ukoncentrisan je pod sniženim pritiskom. Ostatku je dodato 6 mL 2N HCI, a mešanje je vršeno na 60X tokom 2h. Mešavina je ohlađena do 0°C, pH je podešen do 9 korišćenjem 2N rastvora NaOH, a zatim je dodato 152 mg natrijum borohidrida (2.0 mmol) i mešanje je vršeno tokom 1h. Reakciona mešavina je ekstrahovana sa EtOAc, a sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko MgS04, filtrirani su i ukoncentrisani pod sniženim pritiskom, da bi se dobio proizvod iz naslova.
MS: (M+H)+ = 216.2.
Preparat 9au: [2-(ciklopropilmetoksi)pirimidin-4-il]metanot
Korak A :
10 mL ciklopropilmetanola je ohlađeno do 0°C, nakon čega je dodato 1.10 g natrijum hidrida (27.5 mmol), deo po deo, a mešavina je mešana na toj temperaturi tokom 30 minuta. Ova mešavina je dodata u 953 mg 2-metilsulfonil-4-(tetrahidropiran-2-iloksimetil)pirimidina(Preparat 9a4,3.50 mmol) i mešana je na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Dodata je voda, a nakon toga je mešavina ekstrahovana sa DCM.
Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko MgS04, filtrirani su i ukoncentrisani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje heptana i EtOAc kao eluenata, da bi se dobio 2-(ciklopropilmetoksi)-4-(tetrahidropiran-2-iloksimetil)pirimidin.
MS: (M+Hf = 265.2.
Korak B:
U rastvor od 732 mg 2-(ciklopropilmetoksi)-4-(tetrahidropiran-2-i!oksimetil) pirimidina (2.77 mmol) u 50 mL EtOH dodato je 160 mg piridinijum p-toluensulfonata (0.64 mmol), i mešavina je mešana na 50<D>C tokom 16h. Mešavina je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen uz pomoć flash hromatografije, koristeći heptan i EtOAc kao eluente, da bi se dobio naslovljeni proizvod
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.55 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 5.59 (t, 1H), 4.45 (m, 2H), 4 11
<d, 2H), 1.25 (m, 1H), 0.55 (m, 2H), 0.33 (m, 2H).
Preparat9aw:[2-(4-piridilmetoksi)pirimidin-4-il]metanol
U rastvor od 164 mg 4-piridilmetanola (1 50 mmol) u 3 mL DMF dodato je 80 mg natrijum hidrida (60%, 2.0 mmol) na 0°C, a mešanje je vršeno na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Ovoj mešavini je dodat rastvor od 272 mg 2-metilsulfonil-4-(tetrahidropiran-2-iloksimetil)pirimidina(Preparat 9a4,100 mmol) u 1 mL DMF Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1h. nakon čega je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko Na2S04i ukoncentrisani su pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u 15 mL EtOH, nakon Čega je dodato 160 mg piridinijum p-toluensulfonata (0.64 mmol), a mešanje je vršeno na 50°C tokom 16h. Mešavina je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom, a ostatak je razblažen sa vodom i ekstrahovan sa DCM. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko Na2S04i ukoncentrisani su pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje heptana i EtOAc kao eluenata, da bi se dobio proizvod iz naslova.
MS: (M+Hf = 218.2.
Pr eparat 9ax:(2-benziloksipirimidin-4-il)metanoI
K orak A :
U 4.25 mL fenilmetanola. ohlađenog do 0°C, dodato je. deo po deo, 545 mg natrijum hidrida (13.6 mmol), a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Ova mešavina je dodata u 460 mg 2-metilsulfonil-4-(tetrahidropiran-2-iloksimetil) pirimidina(Preparat 9a4,1.69 mmol), a mešanje je vršeno na sobnoj temperaturi tokom 1h. Dodata je voda, nakon čega je mešavina ekstrahovana sa DCM. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko MgS04i ukoncentrisani su pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen uz pomoć flash hromatografije koristeći heptan i EtOAc kao eluente, da bi se dobio 2-benziloksi-4-(tetrahidropiran-2-iloksimetil)pirimidin.
MS: (M+H)+ = 301.2.
Korak B:
U rastvor od 408 mg 2-benziloksi-4-(tetrahidropiran-2-iloksimetil)pirimidina (1.36 mmol) u 50 mL ETOH, dodato je 79 mg piridinijum p-toluensulfonata (0.30 mmol), a mešavina je mešana na 50°C tokom 16h. Mešavina je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije, koristeći kao eluente, heptan i EtOAc, da bi se dobio naslovljeni proizvod.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.59 (d, 1H), 7.47-7.30 (m, 5H), 7.21 (d, 1H), 5.62 (t, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.49 (m, 2H).
Prepar at 9ay: {2-[(1-metil-1H-imidazol-5-il)metoksi]pirimidin-4-il}metanol
U rastvor od 224 mg (1-metil-1H-imidazol-5-il)metanola (2.00 mmol) u 5 mL DMF dodato je 158 mg natrijum hidrida (60%, 3.95 mmol), na 0<C>C, a mešanje je vršeno na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Ova mešavina je dodata u rastvor od 500 mg 2-meti)sulfonil-4-(tetrahidropiran-2-iloksimetil)pirimidina(Preparat 9a4,1.84 mmol) u 1 mL DMF. Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1h, nakon čega je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko Na2S04i ukoncentrisani su pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u 5 mL HCI u EtOH (1.25 M), a mešanje je vršeno na sobnoj temperaturi tokom 1h. Mešavina je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom, a ostatak je razblažen sa vodom i ekstrahovan sa DCM. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko Nla2S04 i ukoncentrisani su pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje heptana i EtOAc kao eluenata. da bi se dobio proizvod iz naslova.
MS: (M+H)* = 221.2.
Preparat 9ba: (2-etilpirimidin-4-il)metanol
KorakA:
Polazeći od hidrohlorida propanamidina uz korišćenjeOpšte procedure 9Cdobijen je 4-(dimetoksimetil)-2-etil-pirimidin.
MS: (M+H)<*>= 183.2.
KorakB:
Polazeći od ovog materijala uz korišćenje Opšteprocedure9A dobijen je naslovljeni proizvod.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.69 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 5.59 (t, 1H), 4.52 (d, 2H), 2.84 (q, 2H), 1.25 (t, 3H).
Preparat 9bb:(2-propilpirimidin-4-il)metanol
Korak A :
Polazeći od hidrohlorida butanamidina uz korišćenjeOpšte procedure 9Cdobijen je 4-(dimetoksimetil)-2-propil-pirimidin.
MS: (M+H)' = 197.2.
Korak B:
Polazeći od ovog materijala uz korišćenjeOpšte procedure 9Adobijen je proizvod iz naslova.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.68 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 5.59 (t, 1H), 4.51 (d, 2H), 2.79 (t, 2H), 1.75 (h, 2H), 0.90 (t. 3H).
Preparat 9bc:{2-butilpirimidin-4-il)metano!
KorakA :
Polazeći od hidrohlorida n-pentanamidina uz korišćenjeOpšte procedure 9Cdobijen je 2-butil-4-(dimetoksimetil)pirimidin.
? NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.77 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.32 (s, 6H), 2.87 (t, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 0.90 (t, 3H).
Korak 8:
Polazeći od ovog materijala uz korišćenje Opšteprocedure9A dobijen je naslovljeni proizvod.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.70 (d, 1H), 7 36 (d, 1H), 5.59 (t, 1H), 4.51 (d, 2H), 2 81 (t, 2H), 1.70 (m, 2H), 1 31 (m, 2H), 0.89 (t, 3H).
Preparat 9bd:(2-izopropilpirimidin-4-il)metanol
Korak A:
Polazeći od hidrohlorida 2-metilpropanamidina uz korišćenjeOpšte procedure 9Cdobijen je 4-(dimetoksimetil)-2-izopropil-pirimidin.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 79 (d, 1H) 7 36 (d, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.34 (s, 6H), 3 14 (h, 1H), 1.27 (d, 6H).
Korak B:
Polazeći od ovog materijala uz korišćenjeOpšte procedure 9Adobijen je proizvod iz naslova.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.70 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 5.59 (t, 1H), 4.52 (d, 2H), 3.08 (h, 1H), 1.25 (d, 6H).
Preparat 9be:(2-ciklopropilpirimidin-4-il)metanol
K orak A:
Polazeći od hidrohlorida ciklopropankarboksamida uz korišćenjeOpšte procedure 9Cdobijen je 2-ciklopropil-4-(dimetoksimetil)pirimidin
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.67 (d, 1H). 7.28 (d, 1H), 5.20 (s, IH), 3 31 (s, 6H), 2 20 (m, 1H), 1.07-0.96 (m, 4H).
Korak B:
Polazeći od ovog materijala uz korišćenjeOpšte procedure 9Adobijen je naslovljeni proizvod.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.59 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 5.56 (t, 1H), 4.47 (d, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.03-0.92 (m, 4H).
P reparat 9bf:(2-izobutilpirimidin-4-il)metanol
Korak A:
Polazeći od hidrohlorida 3-metilbutanamidina uz korišćenjeOpšte procedure 9Cdobijen je 4-(dimetoksimetil)-2-izobutil-pirimidin.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.77 (d, 1H), 7.36 (d. 1H), 5.25 (s, 1H), 3.32 (s, 6H), 2 75 (d, 2H), 2.22 (m, 1H), 0.89 (d, 6H)
Kora kB:
Polazeći od ovog materijala uz korišćenjeOpšte procedure 9Adobijen je proizvod iz naslova.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.69 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 5.59 (t, 1H), 4.51 (d, 2H), 2.69 (d, 2H), 2.19 (m, 1H), 0.88 (d, 6H).
P reparat 9bg: 12-(ciklopropilmetil)pirimidin-4-il]metanol
Korak A
Polazeći od hidrohlorida 2-ciklopropilacetamidina uz korišćenje Opšteprocedure9C dobijen je 2-(ciklopropilmetil)-4-(dimetoksimetil)pirimidin.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.79 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 5.26 (s. 1H), 3.34 (s, 6H). 2.78 (d, 2H), 1.18 (m, 1 H), 0.46 (m, 2H), 0.22 (m, 2H)
Korak B:
Polazeći od ovog materijala uz korišćenje Opšteprocedure9A dobijen je naslovljeni proizvod.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.70 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 5.59 (t, 1H), 4.52 (d, 2H), 2.71 (d, 2H), 1.17 (m, 1H), 0.45 (m, 2H), 0.25 (m. 2H).
Preparat 9bh:(2-rerc-butilpirimidin-4-il)metanol
K orak A:
Polazeći od hidrohlorida 2,2-dimetilpropanamidina uz korišćenje Opšte procedure 9C dobijen je 2-terc-butil-4-(dimetoksimetil)pirimidin.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.80 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.34 (s, 6H), 1.35 (s, 9H).
Korak B:
Polazeći od ovog materijala uz korišćenjeOpšte procedure 9Adobijen je proizvod iz naslova.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.72 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 5.57 (t. 1H), 4.52 (d, 2H), 1 33 (s, 9H).
Preparat 9bi:(2-ciklopentitpirimidin-4-il)metanol
Korak A :
Polazeći od hidrohlorida ciklopentankarboksamidina uz korišćenjeOpšte procedure 9Cdobijen je 2-cik!opentil-4-{dimetoksimetil)pirimidin MS: (M+Hf = 223.2.
Korak B:
Polazeći od ovog materijala uz korišćenje Opšteprocedure9A dobijen je naslovljeni proizvod.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.68 (d, 1H), 7 34 (d, 1H), 5.57 (t. 1H), 4.51 (d, 2H), 3 25 (p, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.87-1.57 (m, 6H).
Preparat 9bj:[2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]metanol
Korak A :
Mešavina od 500 mgPreparata 9a1(2.89 mmol) i 356 mg 2,2,2-trifluoroacetamidina (3.18 mmol) zagrevana je na 110°C tokom 40 minuuta u mikrotalasnom reaktoru. Sirovi proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije uz korišćenje heptana i EtOAc kao eluenata, da bi se dobio 4-(dimetoksimetil)-2-(trifluorometil)pirimidin.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.97 (d. 1H), 7.77 (d, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.48 (s, 6H).
Korak B:
Polazeći od ovog materijala uz korišćenje Opšteprocedure9A dobijen je naslovljeni proizvod.
'H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.90 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 5,87 (br s, 1H), 4.91 (d 2H).
Preparat 9bk:[2-(metoksimetil)pirimidin-4-il]metanol
Korak A:
Polazeći od hidrohlorida 2-metoksiacetamidina uz korišćenjeOpšte procedure 9Cdobijen je 4-(dimetoksimetil)-2-(metoksimetil)pirimidin.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6)'8.86 (d, 1H) 7 47 (d 1H), 5 30 (s, 1H), 4 58 (s, 2H), 3 37 (s, 3H), 3.34 (s, 6H).
Korak B
Polazeći od ovog materijala uz korišćenjeOpšte procedure 9Adobijen je naslovljeni proizvod.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-ds): 8.77 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 5.66 (t, 1H), 4.55 (d, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.36 (s, 3H).
Preparat 9bl:[2-(2-metoksietil)pirimidin-4-il]metanol
Korak 4:
Polazeći od hidrohlorida 3-metoksipropanamidina uz korišćenje Opšte procedure 9C dobijen je 4-(dimetoksimetil)-2-(2-metoksietil)pirimidin.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.78 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 5.25 (s, 1H), 3 80 (t, 2H), 3 33 (s, 6H), 3.22 (s, 3H), 3.11 (t, 2H).
Napomena:dobijen je, takođe, 2-[4-(dimetoksimetil)pirimidin-2-il]-/V-W-dimetil-etanamin.
MS: (M+H)<*>= 226.2. (Vidi, takođe, Korak APreparata 9bm)
Korak B:
Polazeći od ovog materijala uz korišćenje Opšte procedure 9A dobijen je naslovljeni proizvod.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.70 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 5.60 (t, 1H), 4.52 (d, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 3,06 (t, 2H).
Preparat 9bm:[2-(2-dimetilaminoetil)pirimidin-4-il]metanol
Korak A:
U mešavinu od 1.63 g dihidrohlorida 3-(dimetilamino)propanamidina (8 67 mmol) i 1.25 g (E)-4-(dimetilamino)-1,1-dimetoksi-but-3~en-2-ona(Preparat 9a1,7.23 mmol) u 4 mL suvog metanola, dodat je, deo po deo, natrijum metoksid (17 3 mmol), a mešavina je mešana na 75X tokom 2 h. Reakciona mešavina je ohlađena i ukoncentrisana pod sniženim pritiskom. Ostatku je dodata voda i izvršena je ekstrakcija sa EtOAc. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko MgS04i ukoncentrisani su pod sniženim pritiskom, da bi se dobio 2-[4-(dimetoksimetil)pirimidin-2-il]-/V,/V-dimetil-etanamin.
MS: (M+H)* = 226.2.
Korak B:
1.474 g sirovog 2-[4-(dimetoksimetil)pirimidin-2-il]-W.W-dimetil-etanamina, koji je dobijen u Koraku A, mešano je sa 20 mL 2N rastvora HCI, na 60°C tokom 2h. Reakciona mešavina je ohlađena do 0°C, nakon čega je dodavano, deo po deo, 1.52 NaOH (3.8 mmol). pH je podešen do 8 korišćenjem 10% rastvora K;C03, nakon čega je dodavano, deo po deo, 492 mg natrijum borohidrida (13.0 mmol), uz održavanje temperature ispod 5°C, a mešanje je vršeno tokom 30 minuta na 0"C Reakciona mešavina je zasoljena (4 g NaCl), a zatim je ekstrahovana sa 2-Me-THF, Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko Na2S04i ukoncentrisani su pod sniženim pritiskom, da bi se dobio proizvod iz naslova
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.69 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 5,64 (br s, 1H), 4 52 (s, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.25 (s, 6H).
Preparat 9bn:[2-(etoksimetil)pirimidin-4-ii]metanol
K orak A:
Polazeći od hidrohlorida 2-etoksiacetamidina uz korišćenjeOpšte procedure 9Cdobijen je 4-(dimetoksimetil)-2-(etoksimetil)pirimidin.
'H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8.86 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.58 (q, 2H), 3.33 (s, 6H), 1.16 (t, 3H).
Korak B.
Polazeći od ovog materijala uz korišćenjeOpšte procedure 9Adobijen je naslovljeni proizvod
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6); 8.77 (d, 1H), 7.47 (d. 1H), 5.65 (t, 1H), 4.56 (m, 4H). 3.57 (q, 2H), 1.14 (t, 3H).
Preparat 9bo: [2-(4-hlorofenil)pirimidin-4-il]metanol
Korak A:
Polazeći od hidrohlorida 4-hlorobenzamidina uz korišćenjeOpšte procedure 9Cdobijen je 2-(4-hlorofenil)-4-(dimetoksimetil)pirimidin
'H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8.97 (d, 1H), 8.40 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 5.38 (s, 1H), 3.39 (s, 6H).
Kora/ c 6.
Polazeći od ovog materijala uz korišćenjeOpšte procedure 9Adobijen je naslovljeni proizvod.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.89 (d, 1H), 8.39 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 5.71 (t,1H),4.64(d,2H)
Preparat 9b p:[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metanol
Kora k A:
Polazeći od soli sirćetne kiseline 2-metoksibenzamidina uz korišćenjeOpšte procedure 9Cdobijen je 4-(dimetoksimetil)-2-(2-metoksifenil)pirimidin.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.93 (d, 1H), 7.55-7.44 (m, 3H), 7.16 (d, 1H), 7.06 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.37 (s, 6H).
K orakB:
261 mg 4-(dimetoksimetil)-2-(2-metoksifenil)pirimidina (1.00 mmol) je rastvoren u 2 mL HCI u dioksanu (4M rastvor), nakon čega su dodata 2 mL vode, a ova mešavina je mešana na 50°C tokom 16h. Reakciona mešavina je ohlađena do 0X, a nakon toga je dodato, deo po deo, 320 mg NaOH (8 0 mmol) pH je podešen do 8 korišćenjem 10% rastvora K2C03, nakon čega je dodato 76 mg natrijum borohidrida (2.0 mmol), a mešavina je mešana tokom 30 minuta na 0X. Reakciona mešavina je razblažena sa 5 mL vode i ekstrahovana je sa EtOAc. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje heptana i EtOAc kao eluenata, da bi se dobio proizvod iz naslova.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.84 (d, 1H), 7.50-7.42 (m, 3H). 7.14 (d. 1H), 7 03 (m, 1H), 5.66 (t, 1H), 4.58 (d, 2H), 3.75 (s, 3H).
Preparat 9bp:[2-(2-piridil)pirimidin-4-il]metanol
K orak A:
Polazeći od hidrohlorida piridtn-2-karboksamidina uz korišćenjeOpšte procedure 9Cdobijen je 4-(dimetoksimetil)-2-(2-piridif)pirimidin.
MS: (M+H)<+>=232.2.
Korak B:
Polazeći od ovog materijala uz korišćenje Opšte procedure 9A dobijen je naslovljeni proizvod.
<5>H NMR (400 MHz. DMSO-d6): 8.94 (d. 1H), 8.74 (d, 1H). 8 37 (d, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7,52 (m, 1H), 5,74 (t, 1H), 4.67 (d, 2H)
Preparat 9br:[2-(3-piridil)pirimidin-4-il]metanoI
Korak A:
Polazeći od hidrohlorida piridin-3-karboksamidina uz korišćenjeOpšte procedure 9Cdobijen je 4-(dimetoksimetil)-2-(3-piridil)pirimidin.
MS: (M+H)<*>= 232.2.
Korak B:
Polazeći od ovog materijala uz korišćenjeOpšteprocedure 9A dobijen je naslovljeni proizvod.
'H NMR (400 MHz, DMSO-dB): 9.51 (dd, 1H), 8.93 (d, 1H), 8 72 (dd, 1H), 8 66 (m. 1H), 7.56 (m, 2H), 5.73 (t, 1H), 4.67 (d, 2H).
Preparat 9 bs:[2-(4-piridil)pirimidin-4-il]metanol
Korak A:
Polazeći od hidrohlorida piridin-4-karboksamidina uz korišćenjeOpšte procedure 9Cdobijen je4-(dimetoksimetil)-2-(4-piridil)pirimidin.
MS: (M+H)<+>= 232.2.
Korak B:
Polazeći od ovog materijala uz korišćenjeOpšte procedure 9Adobijen je naslovljeni proizvod.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d8): 8.98 (d, 1H), 8 77 (m, 2H), 8.25 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 5.76 (t, 1H), 4.68 (d, 2H).
P reparat 9bt:[2-(3-furil)pirimidin-4-ii]metanol
Korak A
Polazeći od hidrohlorida furan-3-karboksamidina uz korišćenjeOpšte procedure 9Cdobijen je 4-(dimetoksimetil)-2-(3-furil)pirimidin.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8.85 (d, 1H), 8.43 (br s, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.36 (s, 6H).
KorakB:
Polazeći od ovog materijala uz korišćenjeOpšte procedure 9Adobijen je naslovljeni proizvod
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 77 (d 1H), 8 39 (br s, 1H) 7 80 (dd, 1H), 7 40 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 5.65 (t. 1H), 4.58 (d. 2H).
Preparat 9bu: [2-(3-tienN)pirimidin-4-irjmetanol
Kor ak A :
Polazeći od hidrohlorida tiofen-3-karboksamidina uz korišćenjeOpšte procedure 9Cdobijen je 4-(dimetoksimetil)-2-(3-tienil)pirimidin.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.89 (d, 1H), 8.39 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 5.33 (s, 1H}, 3.38 (s, 6H).
Korak B :
Polazeći od ovog materijala uz korišćenjeOpšte procedure 9Adobijen je naslovljeni proizvod.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.81 (d, 1H), 8.36 (dd, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 5.66 (t, 1H), 4.60 (d, 2H).
P reparat 9bv:[2-(2-tienil)pirimidin-4-il]metanol
Korak A:
Polazeći od hidrohlorida tiofen-2-karboksamidina uz korišćenjeOpšte procedure 9Cdobijen je 4-(dimetoksimetil)-2-(2-tienil)pirimidin.
MS: (M+Hf = 237.2.
KorakB:
Polazeći od ovog materijala uz korišćenjeOpšte procedure 9Adobijen je naslovljeni proizvod.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-ds): 877 (d, 1H), 7 93 (dd, 1H), 7 76 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 5.68 (t, 1H), 4.58 (d, 2H)
Preparat 9bw: (2-( 1 H- p' irazol-1 -il)pirimidin-4-il)metano!
Korak A:
U izmešanu mešavinu od 4.18 g hidrohlorida pirazol-1-karboksamidina (28.5 mmol) i 120 mL etanola, dodato je 4.05 g Na2HP04(28 5 mmol) i 4.12 gPreparata 9a1(23.78 mmol), nakon čega je mešavina mešana na 85°C tokom 10 h. Reakciona mešavina je ohlađena i ukoncentrisana pod sniženim pritiskom, a sirovi proizvod je prečišćen uz pomoć flash hromatografije koristeći heptan i EtOAc kao eluente, da bi se dobio 4-(dimetoksimetil)-2-(1 H-pirazol-1-il)-pirimidin.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d8): 8.92 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.62 (dd, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.38 (s, 6H).
Korak B:
Polazeći od ovog materijala uz korišćenje Opšteprocedure9A dobijen je naslovljeni proizvod.
'H NMR (400 MHz, DMS0-d6) 8.84 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 7.84 (br s, 1H), 7.51 (d, 1H), 6.59 (dd, 1H), 5.77 (t, 1H), 4.63 (d, 2H).
Preparat 9bx:(2-tiazol-2-ilpirimidin-4-il)metanol
Korak A:
U izmešanu mešavinu od 1.00 g hidrohlorida tiazol-2-karboksamidina (6.11 mmol) i 3 mL metanola, dodato je 330 mg natrijum metoksida (6.11 mmol) i 1.05 gPreparata 9a1(6.11 mmol), nakon čega vršeno mešanje na 75°C tokom 7 h. Reakciona mešavina je ohlađena i ukoncentrisana pod sniženim pritiskom, dodat je slani rastvor i izvršena je ekstrakcija sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje heptana i EtOAc kao eluenata, da bi se dobio 2-[4-(dimetoksimetil)pirimidin-2-il]tiazol
MS: (M+Hf = 238.2.
Korak B:
Polazeći od ovog materijala uz korišćenjeOpšte procedure 9Adobijen je naslovljeni proizvod.
'HNMR(400 MHz, DMSO-db): 8.91 (d, 1H), 8.03 (dd, 2H), 7.61 (d, 1H), 5 78 (t, 1H), 4,65 (d, 2H).
Preparat 9bv:(2-benzilpirimidin-4-il)metanol
Korak A:
Polazeći od hidrohlorida 2-fenilacetamidina uz korišćenjeOpšte procedure 9Cdobijen je 2-benzil-4-(dimetoksimetil)pirimidin.
MS: (M+Hf = 245.2.
Korak B:
Polazeći od ovog materijala uz korišćenjeOpšte procedure 9Adobijen je naslovljeni proizvod.
<1>H NMR (400 MHz, DMS0-d6): 8.71 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.28 (m, 4H), 7.20 (m, 1H), 5.61 (t, 1H), 4,52 (d,2H),4.16(s,2H).
Preparat 9bz_: [2-(fenoksimetil)pirimidin-4-il]metanol
Korak A
Polazeći od hidrohlorida 2-fenoksiacetamidtna uz korišćenjeOpšte procedure 9Cdobijen je 4-(dimetoksimetil)-2-(fenoksimetil)pirimtdin.
MS: (M+Hf = 261 2.
Korak B
Polazeći od ovog materijala uz korišćenjeOpšte procedure 9Adobijen je naslovljeni proizvod.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.81 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.28 (m 2H), 6.95 (m, 3H), 5.68 (t, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.57 (d, 2H).
Preparat 9ca:(5-bromopirimidin-4-il)metanol
Korak A:
U rastvor od 3.90 g 4-(dimetoksimetil)pirimidina (25.3 mmol) u 100 mL AcOH dodato je 4.15 g natrijum acetata (50.6 mmol)) i 8,08 g broma (50.6 mmol), a mešavina je mešana na 40°C tokom 7 h. Reakciona mešavina je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom, ostatku je dodat DCM, a ispiranje je vršeno sa zasićenim vodenim NaHC03. Organska faza je osušena preko Na2S04i ukoncentrisana je pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen uz pomoć flash hromatografije koristeći heptan i EtOAc kao eluente, da bi se dobio 5-bromo-4-(dimetoksimetil)pirimidin
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đs): 9,18 (s, 1H). 9.06 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 3.40 (s, 6H).
Korak B:
Polazeći od ovog materijala uz korišćenjeOpšte procedure 9Adobijen je proizvod iz naslova.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 9.14 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 5.49 (t, 1H), 4.62 (d, 2H).
Preparat 9cb: (5-bromo-2-metoksi-pirimidin-4-il)metanol
Korak A:
Polazeći od hidrohlorida metil karbamimidata uz korišćenjeOpšte procedure 9Cdobijen je 4-(dimetoksimetil)-2-metoksi-pirimidin.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.66 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 5.20 (s, 1H), 3.92 (s, 3H) 3.33 (s, 6H).
Korak B
U rastvor od 5.49 g 4-(dimetoksimetil)-2-metoksi-pirimidina (30.0 mmol) u 100 mL AcOH, dodato je 4.92 g natrijum acetata (60 0 mmol) i 9.59 g broma (60,0 mmol), a mešanje je vršeno na 40°C tokom 24 h. Reakciona mešavina je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom, ostataku je dodat DCM, a ispiranje je vršeno sa zasićenim vodenim NaHCOs. Organska faza je osušena preko Na2S04i ukoncentrisana je pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje heptana i EtOAc kao eluenata, da bi se dobio 5-bromo-4-(dimetoksimetil)-2-metoksi-pirimidin.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6); 8.79 (s. 1H), 5.41 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.40 (s, 6H).
Korak C:
Polazeći od ovog materijala uz korišćenjeOpšte procedure 9Adobijen je naslovljeni proizvod.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.68 (s, 1H), 5.41 (t, 1H), 4.54 (d, 2H), 3.94 (s, 3H).
Preparat 9cc:[2-metoksi-5-(3-tienil)pirimidin-4-il]metanol
Korak A:
U rastvor od 766 mg 5-bromo-4-(dimetoksimetil)-2-metoksi-pirimidina (proizvodPreparata 9cb,Korak B, 2.91 mmol) u 15 mL mešavine THF-voda (1:1) dodato je 934 mg 4,4,5,5-tetrametil-2-(3-tienil)-1.3,2-dioksaborolana (4.45 mmol), 1.96 g Cs2C03(6.00 mmol) i 522 mg tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (0.450 mmol), a mešavina je zagrevana pod N2u mikrotalasnom reaktoru na 110°C tokom 30 h. Reakciona mešavina je filtrirana, a filtrat je ukoncentrisan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen uz pomoć flash hromatografije koristeći heptan i etil-acetat kao eluente, da bi se dobio 4-(dimetoksimetil)-2-metoksi-5-(3-tienil)pirimidin.
MS: (M+H)* = 267.2.
Korak B:
Polazeći od ovog materijala uz korišćenje Opšte procedure 9A dobijen je proizvod iz naslova.
'H NMR (400 MHz. DMS0-d6): 8.62 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.70 (m, 1H). 7.39 (dd, 1H), 5.39 (t, 1H), 4.49 (d, 2H), 3.98 (s, 3H).
P reparat 9cd:(2,6-dimetoksipirimidin-4-ii)metanol
Korak A:
U mešavinu od 12.16 g hidrohlorida O-metilizouree (110 mmol) i 20 0 g etil 4,4-dimetoksi-3-oksobutanoata (91.6 mmol) u suvom metanolu, dodato je, deo po deo, 5.94 g natrijum metoksida (110 mmol), a mešavina je mešana na 75°C tokom 2 h. Reakciona mešavina je ohlađena, dodat je celit, a isparljivi delovi su odstranjeni pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje heptana i EtOAc kao eluenata, da bi se dobio 4-(dimetoksimetil)-2-metoksi-IH-pirimidin-6-on.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.37 (br s, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.57 (m, 4H), 1.15 (t, 6H).
Kora/ f B:
U rastvor od 2.00 g 4-(dimetoksimetil)-2-metoksi-1H-pirimidin-6-ona (8.76 mmol) u 8 mL DMF, dodato je, kap po kap, 1612 mg fosforil hlorida (10.5 mmol) na 0°C, a mešanje je vršeno na ovoj temperaturi tokom 30 minuta. Mešavina je razblažena sa 40 mL DCM i izlivena je na led. Organski sloj je ispran sa vodom, nakon toga je osušen preko MgS04i ukoncentrisan je pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u 30 mL metanola i dodato je 946 mg natrijum metoksida (17.52 mmol) na 0°C, a mešanje je vršeno na ovoj temperaturi tokom 1h. Dodat je celit. a isparljivi delovi su odstranjeni pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije uz korišćenje heptana i EtOAc kao eluenata, da bi se dobio 4-(dimetoksirnetil)-2,6-dimetoksi-pirimidin.
MS: (M+Hf =243.2.
Korak C.
Polazeći od ovog materijala uz korišćenjeOpšte procedure 9Adobijen je naslovljeni proizvod.
'H NMR {400 MHz, DMSO-d8): 6.53 (br s, 1H), 5.53 (t, 1H), 4 40 (dd, 2H), 3 89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H).
Preparat 9ce:(6-hloropirimidin-4-il)metanol
Korak A:
U rastvor od 3.00 g hlorometil benzoata (17.59 mmol) u 21 mL MeCN dodato je 5.799 g NaJ (38.69 mmol). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 14h. Precipitat je otfiltriran, a organska faza je ukoncentrisana, da bi se dobio jodometil benzoat u vidu žutog ulja.
Korak B:
Preparat aktiviranog cinka:Cink je brzo ispran sa 10% HCI, zatim sa vodom, a nakon toga sa etanolom, pa sa dietil etrom. Aktivirani cink je držan pod argonom,
Višak aktiviranog cinka je suspendovan u 3 mL THF. obrađen je sa 349 mg 1,2-dibromoetana (160 \ xL, 1.857 mmol), a dobijena mešavina je zagrevana na 60°C pod argonom tokom 30 minuta. Reakciona mešavina je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, obrađena je sa 154 mg trimetilhlorosilana (180 uL, 1.418 mmol), a dobijena mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakciona mešavina je obrađena sa 64.5 mg LiCI (1.521 mmol), a nastala mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta.
Dodat je rastvor jodometil benzoata (1.60 g, 6.11 mmol) u 3 mL THF, a dobijena mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1.5 h. Ova reakciona mešavina je dodata u rastvor od 537 mg 4,6-dihloropirimidina (3.605 mmol) i 502 mg tris[tris(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)fosfin]paladijuma(0) {Superstabilni Pd(0) katalizator}
(0.180 mmol) u 6 mL THF, a nastala mešavina je mešana na sobnoj temperaturi pod argonom tokom 18 h. Reakciona mešavina je filtrirana preko celita, razblažena je sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana je sa etil acetatom. Etil-acetatni
slojevi su sjedinjeni, osušeni na magnezijum sulfatu i ukoncentrisani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen uz pomoć hromatografije na koloni
KorakC:
U rastvor od 800 mg (6-hloropirimidin-4-il)metil benzoata (3.217 mmol) u 32 mL MeOH, dodato je 17 mg NaOMe (0.315 mmol). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2.5 h. Reakciona mešavina je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije, da bi se dobio naslovljeni proizvod.
<1>H NMR (200 MHz, CDCI3): 8.94 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.76 (s, 2H).
Preparat 9cf: (2-metoksi-6-metil-pirimidin-4-ii)metanol
U rastvor od 1.00 g metil 2-metoksi-6-metil-pirimidin-4-karboksilata (5.49 mmol) u 15 mL apsolutnog THF dodato je 12 mL DIBAL-H (1M u THF), a mešanje je vršeno na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta, nakon čega je dodato dodatnih 12 mL DIBALH. Nakon 1 h, višak DIBAL-H je ugašen sa propan-2-olom, a zatim sa vodom. Reakcionoj mešavini je dodat zasićeni vodeni rastvor NaF, nakon čega je izvršena ekstrakcija sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje heptana i EtOAc kao eluenata, da bi se dobio proizvod iz naslova.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.07 (s, 1H) 5.55 (t, 1H) 4.43 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
Preparat 9cg:(6-fenilpirimidin-4-il)metanoi
U rastvor od 1.00 g etil 6-fenilpirimidin-4-karboksilata (4.38 mmol) u 15 mL MeOH dodato je 175 mg NaBH4(4.63 mmol) na sobnoj temperaturi, a mešanje je vršeno na 70°C tokom 3h. Reakciona mešavina je ukoncentrisana, a ostatak je razblažen sa zasićenim vodenim K2C03i izvršena je ekstrakcija sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen uz pomoć flash hromatografije, koristeći heptan i EtOAc kao eluente, da bi se dobio naslovljeni proizvod
'H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.97 (s, 1H), 8.11 (d, 2H), 7 68-7.45 (m, 4H), 5.45 (d, 2H)
Preparat 9ch:(2-hloropirimidin-4-il)metanol
U rastvor od 1860 mg metil 2-hloropirimidin-4-karboksilata (10.78 mmol) u 11 mL THF dodato je, kap po kap, 21.6 mL DIBAL-H (1M u THF, 21.6 mmol), na -70°C, a mešanje je vršeno na ovoj temperaturi tokom 16 h. U to je dodato 5 mL MeOH na -50°C, nakon čega je dodato 5 mL vode na 0X. Mešavina je filtrirana preko celita. Filtrat je ukoncentrisan pod sniženim pritiskom, a nakon toga je prečišćen posredstvom flash hromatografije, koristeći heptan i EtOAc kao eluente.
<1>H NMR (200 MHz, CDCI3): 8.60 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 4 79 (s, 2H).
Preparat 9da:(1-etil-1 H-pirazol-5-il)metanol
Korak A:
Korišćenjem bromoetana uOpitoj proceduri9G dobijen je 1 -etil-1 H-pirazol.
Korak B:
Polazeći od 1-etil-1 H-pirazola uz korišćenjeOpšte procedure 9Hdobijen je proizvod iz naslova.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.36 (d, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.66 (br s, 2H), 4.18 (q, 2H), 2.99 (brs, 1H), 1.42 (t, 3H).
Preparat 9db:(1-propil-1H-pirazol-5-il)metanol
Korak A:
Korišćenjem 1-bromopropana uOpštoj proceduri 9Gdobijen je 1-propilpirazol.
MS: (M+H)' = 111.2.
Korak B:
Polazeći od 1-propil-1H-pirazola uz korišćenjeOpšte procedure 9Hdobijen je naslovljeni proizvod.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.34 (d, 1H), 6.14 (d, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.07 (dd, 2H), 1.85 (m,2H), 0.89 (t, 3H).
MS: (M+H)* = 141.2.
Preparat 9dc: [1-(propan-2-il)-1 W-pirazol-5-il]metanol
Korak A:
Korišćenjem 2-bromopropana uOpštoj proceduri 9Gdobijen je 1-tzopropilpirazol.
Korak B:
Polazeći od 1-izopropilpirazola uz korišćenjeOpšte procedure9H dobijen je proizvod iz naslova.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.32 (d, 1H), 6.10 (d, 1H), 5.21 (t, 1H), 4.60 (h, 1H), 4.50 (d, 2H), 1.36 (d, 6H).
MS: (M+H)* = 141.2.
Preparat 9dd:(1-butil-1H-pirazol-5-il)metanol
Polazeći od 1-butilpirazola uz korišćenjeOpšte procedure 9Hdobijen je naslovljeni proizvod.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.30 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.23 (t, 1H), 4.49 (d, 2H), 4.06 (t, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.26 (m, 2H), 0.88 (t, 3H).
MS: (M+H)* = 155.2.
Preparat 9de :[1-(3-metilbutil)-1H-pirazol-5-il]metanol
Ko rak A:
Korišćenjem 1-bromo-3-metil-butana uOpštoj proceduri 9Fdobijen je 1-{3-metilbutil)-1 tf-pirazol.
'H NMR (400 MHz, DMS0-d6): 7.71 (d. 1H), 7.40 (d, 1H), 6 20 (t. 1H), 4.11 (t, 2H), 1.65 (q, 2H), 1.44 (h, 1H), 0.89 (d, 6H).
Korak B:
Polazeći od 1-{3-mettlbutil)-1 H-pirazola uz korišćenjeOpšte procedure 9Hdobijen je proizvod iz naslova.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.30 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.25 (t, 1H), 4.49 (d, 2H), 4.08 (m, 2H), 1.63 (m, 2H}, 1.55 (h, 1H}, 0.90 (d. 6H).
Pre parat 9df: [1 -(ciklopropilmetil)-1H-pirazol-5-il]metanol
Polazeći od 1 -(ciklopropilinetii)-l H-pirazola uz korišćenjeOpšte procedure 9Hdobijen je naslovljeni proizvod.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.31 (d, 1H), 6.14 (d, 1H), 5.26 (t, 1H), 4.51 (d, 2H), 3.96 (d, 2H), 1.24 (m, 1H), 0.51-0.24 (m, 4H).
MS: (M+Hf = 153.2.
Preparat 9dg:(1-ciklopentil-1H-pirazol-5-il)metanol
Korak A.
Korišćenjem bromociklopentana uOpštoj proceduri 9Gdobijen je 1-ciklopentil-1 H-pirazol.
Korak B:
Polazeći od 1 -ciklopentil-1 H-pirazola uz korišćenjeOpšte procedure 9Hdobijen je proizvod iz naslova.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7 31 (d, 1H), 6.11 (d, 1H), 5,20 (t, 1H), 4.77 (p, 1H), 4.51 (d. 2H). 1 99 (m. 2H), 1 91 (m, 2H), 1 82 (m. 2H), 1 61 (m,2H)
MS: (M+Hf = 167 2.
P reparat 9dh:(1-cikloheksil-1H-pirazol-5-il)metanol
Korak A
Korišćenjem bromocikloheksana uOpštoj proceduri 9Gdobijen je 1-cikloheksil-IH-pirazol.
MS: (M+Hf = 151.2.
Korak B:
Polazeći od 1-cikloheksii-1H-pirazola uz korišćenjeOpšte procedure 9Hdobijen je naslovljeni proizvod,
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,44 (s, 1H), 6 17 (s, 1H). 4.70 (d, 2H), 4,20 (m, 1H), 2.05-1 21 <m, 10H).
MS: (M+Hf = 181 2.
Preparat 9di:(1 -(tetrahidro-2H-piran-4-H)-1 H-pirazol-5-il)metanol
Ko rak A:
Mešavina od 596 mg pirazola (8.75 mmol), 2.89 g 4-bromo-tetrahidropirana (17.5 mmol) i 1.47 g natrijum hidrogen karbonata (17.5 mmol) mešana je na 120°C tokom 10 dana. Po završetku, mešavina je razblažena sa dietil etrom (30 mL), precipitat je odvojen filtriranjem, a isparljivi delovi su odstranjeni pod sniženim pritiskom na sobnoj temperaturi. Sirovo ulje je razblaženo sa dietil etrom (20 mL) i isprano je sa vodom. Vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko NazS04i ukoncentrisani su pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen uz pomoć hromatografije na koloni (eluent: dihlorometan:etanol=100:1), da bi se dobio 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol.
MS: (M+Hf= 153.2.
KorafLB:
Polazeći od 1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 /-/-pirazola uz korišćenjeOpšte procedure 9Hdobijen je proizvod iz naslova.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.46 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.46 (m, 1H), 4.12 (dd, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 1.88 (m, 2H).
MS; (M+H)* = 183.1.
Preparat 9dj: {1-[2-(dimetilamino)etil]-1H-pirazol-5-il}metanol
Kora/ c A:
Mešavina od 5 g IH-pirazola (79.44 mmol), 11.64 g hidrohlorida 2-hloro-/V,A/- dimetiletilamina (80.79 mmol) i 30.0 g kalijum karbonata (220.32 mmol) u 100 mL DMF mešana je na 60°C tokom 14 sati. Po završetku, isparljivi delovi su odstranjeni pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa hloroformom (100 mL) i ispran je vodom. Organski sloj je osušen preko Na2S04i ukoncentrisan je pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa etanolom (20 mL) i dodato je 34 mL HCI (5N u EtOH). Precipitat je odvojen filtriranjem, ispran je sa dietil etrom i osušen je, da bi se dobio A/,W-dimetil-2-(1 H-pirazol-1-il)-etanamin.
MS: (M+H)* = 140.2.
Korak B:
Polazeći od W.W-dimetil-2-(1H-pirazol-1-il)-etanamina uz korišćenje Opšte procedure9Hdobijen je naslovljeni proizvod.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.47 (br s, 1H), 6.25 (br s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.27 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.21 (s, 6H).
MS: (M+H)+ = 170.1.
Preparat 9dk:[1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazol-5-il]metanoi
Korak A:
Korišćenjem 1-(bromometil)-4-metoksi-benzena uOpštoj proceduri 9Gdobijen je 1-(4-metoksibenzil}-1 H-pirazot.
KorakB:
Polazeći od 1-(4-metboksibenzil)-1 H-pirazola uz korišćenjeOpšte procedure 9Hdobijen je proizvod iz naslova.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.47 (d, 1H), 7.14 (m. 2H), 6.85 (m. 2H), 6.24 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 3 78 (s, 3H),
MS: (M+Hf = 219.1.
Preparat 9dl: [1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazol-5-il]metanol
Korak A:
Korišćenjem 4-bromo-1,1,1-trifluoro-butana uOpštoj proceduri9F dobijen je 1-{4,4,4-trifluorobutil)-1/-/-pirazol.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.75 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 6.24 (t, 1H), 4.19 (1, 2H), 2.26-2.13 (m, 2H), 1.98 (m, 2H).
K orak B:
Polazeći od 1-(4,4,4-trifluorobutii)-1H-pirazola uz korišćenjeOpšte procedure 9Hdobijen je naslovljeni proizvod.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.36 (d, 1H), 6.16 (d, 1H), 5.29 (br s, 1H), 4.50 (d, 2H), 4.16 (t, 2H), 2.31-2.18 (m, 2H), 1.99 (m, 2H),
Preparat 9dm:(1-pentil-1H-pirazol-5-il)metanol
K orak A:
Korišćenjem 1-bromopentana uOpštoj proceduri 9Fdobijen je 1-pentil-1H-pirazol.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6): 7.70 (d. 1H), 7.41 (d, 1H), 6.20 (t, 1H), 4 08 (t, 2H), 1.75 (p, 2H), 1.28 (m, 2H), 1.17 (m, 2H), 0.84 (t, 3H).
Korak B:
Polazeći od 1-pentil-IH-pirazola uz korišćenje Opšte procedure 9H dobijen je proizvod iz naslova.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.31 (d, 1H), 6.12 (d. 1H), 5.25 (t, 1H), 4.49 (d, 2H), 4.05 (t, 2H), 1.74 (p, 2H), 1.34-1.17 (m, 4H), 0.86 (t, 3H).
Preparat 9drt i Preparat 9do: (1R ili S)-1-(1-pentil-1H-pirazol-5-il)etanol i (1S ili R)-1-(1-pentil-1H-pirazoI-5-il)metanol
U rastvor 2.00 g 1-pentil-1H-pirazola (Preparat 9dm, Korak A, 14.47 mmol) u 30 mL suvog THF, dodato je, kap po kap, 10 mL n-BuLi (1.6 M, 16 mmol) na -78°C, a mešavina je mešana tokom 1 h na ovoj temperaturi, nakon čega je dodato, u vidu kapi, 848 mg acetaldehida (20.0 mmol), a mešanje je vršeno tokom 90 minuta na -78°C. Mešavina je ulivena u ohlađeni zasićeni vodeni rastvor NH4CI. Odvojene su faze, a vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko MgS04i ukoncentrisani su pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje heptana i EtOAc kao eluenata, da bi se dobio 1-{2-pentilpirazol-3-il)etanol.
'H NMR (400 MHz, DMS0-d6): 7 30 (d, 1H), 6 11 (d, 1H), 5.24 (d, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 1.75 (p,2H), 1.41 (d. 3H), 1.35-1.15 (m. 4H), 0.86 (t, 3H).
Enantiomeri su razdvojeni posredstvom hiralne hromatografijekolona:AD,eluenti:heptan/EtOH. Proizvod koji se eluira ranije sakupljen je kao Preparat 9dn, a proizvod koji se kasnije eluira, sakupljen je kao Preparat 9do.
Preparat 9dp: [1-(2-metoksietil)-1H-pirazol-5-il]metanol
Kora k A ;
Polazeći od 5-(dimetoksimetil)-1H-pirazola(Preparat 9a5)i 1-bromo-2-metoksi-etana uz korišćenjeOpšte procedure 9Fdobijen je 5-(dimetoksimetil)-1-(2-metoksietil)-1 H-pirazol.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.40 (d, 1H), 6 25 (d, 1H), 5 62 (s. 1H), 4.25 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.24 (s, 6H), 3 22 (s, 3H).
Napomena:dobijen je, takođe i 3-(dimetoksimetil)-1-(2-metoksietil)-1H-pirazol.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 7.65 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.24 (s, 6H), 3 21 (s, 3H).
Korak B:
Polazeći od 5-(dimetoksimetil)-1-(2-metoksietil)-1/-/-pirazola uz korišćenjeOpšte procedure 9Bdobijen je naslovljeni proizvod.
'H NMR (400 MHz, DMSO-đ6): 7.33 (d. 1H), 6.13 (d, 1H), 5.22 (t, 1H), 4.50 (d, 2H), 4.24 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.20 (s, 3H).
Preparat 9dq:[1-(3-metoksipropil)-1W-pirazol-5-il]metanol
Korak A:
Polazeći od 5-(dimetoksimetil)-1H-pirazola(Preparat 9a5)i 1-bromo-3-metoksi-propana uz korišćenjeOpšte procedure 9Fdobijen je 5-(dimetoksimetil)-1-(3-metoksipropil)-1 H-pirazol.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.40 (d. 1H), 6.25 (d, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.12 (t, 2H), 3.29 (t, 2H), 3.25 (s, 6H), 3,23 (s, 3H), 1.96 (m, 2H).
Napomena:dobijen je, isto tako, i 3-(dimetoksimetil)-1-(3-metoksipropil)-1 H-pirazol.
<1>H NMR (400 MHz, DMS0-d6): 7.66 (d. 1H), 6.18 (d, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.11 (t, 2H), 3.25 (t, 2H), 3.23 (s, 6H), 3.21 (s, 3H), 1.97 (m, 2H).
Korak B:
Polazeći od 5-(dimetoksimetil)-1-(3-metoksipropil)-1H-pirazola uz korišćenjeOpšte procedure 9Bdobijen je proizvod iz naslova.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7 33 (d. 1H), 6 13 (d, 1H). 5 24 (t, 1H), 4 48 (d, 2H), 4 11 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.97 (m. 2H).
Preparat 9dr: [1 -(2-etoksietil)-1 H-pirazol-5-il]metanol
Korak A:
Polazeći od 5-(dimetoksimetil)-1H-pirazola(Preparat 9a5)i 1-bromo-2-etoksi-etana uz korišćenjeOpšte procedure 9Fdobijen je 5-(dtmetoksimetil)-1-(2-etoksietil)-1 H-pirazol.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.40 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.24 (t, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.24 (s, 6H), 1.06 (t, 3H).
Napomena:dobijen je, takođe, i 3-(dimetoksimetil)-1-(2-etoksietil)pirazol.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6): 7.65 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.39 (q, 2H), 3.24 (s, 6H), 1.05 (t. 3H).
Korak B:
Polazeći od 5-(dimetoksimetil)-1-(2-etoksietil)-1/-/-pirazola uz korišćenjeOpšte procedure 9Bdobijen je naslovljeni proizvod.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7 33 (d, 1H), 6 13 (d, 1H), 5.20 (t, 1H), 4.51 (d, 2H), 4 23 (t, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.38 (q, 2H). 1.05 (t, 3H).
Preparat 9ds:{1 -[2-(2-metoksietoksi)etil]-1 H-pirazol-5-il}metano!
Korak A:
Polazeći od 5-(dimetoksimetil)-1H-pirazola(Preparat 9a5)i 1-(2-bromoetoksi)-2-metoksi-etana uz korišćenjeOpšte procedure 9Fdobijen je 5-(dimetoksimetil)-1-[2-(2-metoksietoksi)etil]-1 /-/-pirazol.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.40 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.25 (s, 6H), 3.21 (s, 3H).
Napomena:takođe je dobijen 3-(dimetoksimetil)-1-[2-(2-metoksietoksi)etil]-1 H-pirazol. (H NMR (400 MHz, DMSO-ds): 7 66 (d, 1H), 6 19 (d, 1H), 5 33 (s, 1H), 4 22 (t, 2H), 3 74 (t, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.24 (s, 6H). 3.21 (s, 3H).
KorakB:
Polazeći od 5-(dimetoksimetil)-1-[2-(2-metoksietoksi)etil]-1H-pirazola uz korišćenjeOpšte procedure 9Bdobijen je proizvod iz naslova.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.33 (d, 1H), 6.13 (d, 1H), 5.19 (t, 1H), 4.51 (d, 2H), 4.24 (t, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.20 (s, 3H).
Preparat 9dt:(1 -ferc-butil-1 H-pirazol-5-il)metanol
Korak A:
Polazeći od hidrohlorida ferc-butilhidrazina uz korišćenjeOpšte procedure 9Ddobijen je 1-ferc-butil-5-(dimetoksimetil)-1 H-pirazol.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.34 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 5.74 (s, 1H), 3.24 (s, 6H), 1.57 (s, 9H).
Napomena:dobijen je, takođe, i 1-ferc-butil-3-(dimetoksimetil)-1 H-pirazol.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.75 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.34 (s, 1H), 3.24 (s, 6H), 1.50 (s, 9H).
Korak B:
Polazeći od 1-ferc-butil-5-(dimetoksimetil)-1H-pirazola uz korišćenjeOpšte procedure 9Bdobijen je naslovljeni proizvod.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.27 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.31 (t, 1H), 4.61 (d, 2H), 1,56 (s, 9H).
Preparat 9du:[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]metanol
Korak A:
Polazeći od 2,2,2-trifluoroetilhidrazina (70 tež/tež% u vodi) koristećiOpštu proceduru9D uz odsustvo natrijum metoksida dobijen je 5-(dimetoksimetil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-ol.
<1>H NMR (400 MHz, DMS0-d6): 6.83 (t, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.30 (s 1H). 3.95 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3,40 (d, 6H}, 2.88 (m, 1H), 2.50 (m, 1H).
KorakB
Polazeći od 5-(dimetoksimetil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-ola uz korišćenjeOpšte procedure 9Bdobijen je proizvod iz naslova.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.48 (d, 1H). 6 27 (d, 1H), 5.46 (t, 1H), 5.08 (q, 2H), 4.56 (d, 2H).
Preparat 9dv:[1-{cikloheksilmetil)-1W-pirazol-5-il]metanoliPreparat 9dw:[1-(cikloheksilmetil)-1H-pirazol-3-il]metanol
KorakA.
Polazeći od hidrohlorida cikloheksilmetilhidrazina uz korišćenje Opšte procedure 9D dobijen je 1-(cikloheksilmetil)-5-(dimetoksimetil)-1 H-pirazol. Ovaj proizvod se eluira prvi.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.38 (d, 1H), 6 25 (d, 1H), 5.59 (s, 1H), 3.91 (d, 2H), 3.24 (s, 6H), 1.89 (m, 1H), 1.66 (m. 2H). 1 61 (m, 2H). 1.48 (d. 2H), 1.16 (m, 2H), 0.95 (dd, 2H).
Napomena;Proizvod koji se eluira kao drugi, bio je 1-{cikloheksilmetil)-3-(dimetoksimetil)-l H-pirazol.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.64 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 5.33 (s, 1H), 3.91 (d, 2H), 3.23 (s, 6H), 1.77 (m, 1H), 1.66 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1,47 (d, 2H), 1.16 (m, 2H), 0.92 (dd, 2H).
Korak BI:
Polazeći od 1-(cikloheksilmetil)-5-(dimetoksimetil)-1H-pirazola uz korišćenjeOpšte procedure 9Bdobijen je [1-(cikloheksilmetil)-1H-pirazol-5-il]metanol.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.31 (d, 1H), 6.12 (d, 1H). 5.24 (t, 1H), 4.48 (d, 2H), 3.90 (d, 2H), 1.84 (m, 1H) 1.69-1.55 (m, 3H), 1.49 (m, 2H), 1 15 (m, 3H), 0."S (m, 2H).
Korak B2:
Polazeći od 1-(cikloheksilmetil)-3-(dimetoksime$ii)-1H-pirazola uz korišćenjeOpšte procedure 9Bdobijen je [1-(cikloheksilmettl)-1 /-/-pirazol-3-il]metanol.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.56 (d, 1H). 6 13 (d, 1H), 4.94 (t, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.85 (d, 2H), 1.75 (m, 1H) 1.69-1.56 (m, 3H), 1 49 (m, 2H), 115 (m, 3H), 0.91 (m, 2H).
Prep arat 9ea:[6-(2-furil)-2-piridil]metanoI
U rastvor od 940 mg (6-bromo-2-piridil)metanola (5.00 mmol} u 20 mL dioksana dodato je 1.94 g 2-(2-furil)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolana (10.0 mmol), 4.89 g Cs2C03(15.0 mmol) i 577 mg tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (0.50 mmol), a mešanje je vršeno pod N2na 70°C tokom 16 h Reakciona mešavina je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen uz pomoć flash hromatografije, koristeći heptan i etil-acetat kao eluente, da bi se dobio naslovljeni proizvod.
MS : (M+H)* = 176.2.
Preparat 9eb:[6-(2-tienil)-2-piridil]metanol
U rastvor od 624 mg (6-bromo-2-piridil)metanola (3 30 mmol) u 15 mL dioksana, dodato je 850 mg 2-tienilborne kiseline (6.60 mmol), 3.25 g CS2CO3(10.0 mmol) i 385 mg tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (0.33 mmol), a mešanje je vršeno pod N2na 70<a>C tokom 16 h. Reakciona mešavina je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću flash hromatografije, uz korišćenje heptana i etil-acetata kao eluenata, da bi se dobio proizvod iz naslova.
MS: (M+H)* = 192.2.
Preparat 9ec:(1 -butil-1 H- i ,2,3-triazol-5-il)metanol
Korak A:
U rastvor od 690 mg 1 W-[1,2,3]triazola (10.0 mmol) u 5 mL DMF dodato je 1.50 g KzC03(110 mmol) i 1.50 g bromobutana (110 mmol) i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Reakciona mešavina je ulivena u 50 mL vode i ekstrahovana je sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom. Regioizomeri su razdvojeni uz pomoć flash hromatografije, koristeći heptan i EtOAc kao eluente: 2-butil-2H-[1,2,3]triazol se eluira prvi, a nakon njega se eluira 1-butil-1 "-/-[1,2.3]triazol.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1-butil-1H-[1,2,3]triazola: 7.62 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 4.32 (m. 2H), 1.82 (m, 2H), 1.27 (m, 2H), 0.87 (m, 3H)
K orak B:
U ohlađeni rastvor od 428 mg 1-buttl-1H-[1,2,3jtriazola (3.40 mmol) u 15 mL THF, pod N2je dodato 2.35 mL BuLi (1.6 M, 3.74 mmol) na -78°C mešanje je vršeno tokom 15 minuta, nakon čega je dodato 0.300 mL DMF (3.74 mmol). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 h Mešavina je izlivena na 50 mL mešavine led-voda, i ekstrahovana je sa EtOAc. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u 20 mL EtOH, dodato je 250 mg natrijum borohidrida (6.50 mmol) na 0°C, mešanje je vršeno tokom 1 h na ovoj temperaturi, a nakon toga na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Zatim je dodat 1 mL vode, a isparljivi delovi su odstranjeni pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa EtOAc i ispran je sa slanim rastvorom. Organska faza je osušena preko Na2S04i ukoncentrisana je pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću flash hromatografije, uz korišćenje heptana i EtOAc kao eluenata, da bi se dobio naslovljeni proizvod.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.59 (s, 1H). 5.46 (t. 1H), 4.58 (d, 2H), 4 32 (t, 2H). 1.79 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 0.90 (m, 3H).
Preparat 9ed:[1-(3-metoksipropil)-1W-1,2,3-triazol-5-il]metanol
Kora/ c A:
U rastvor od 690 mg 1 H-[1,2,3]triazola (10.0 mmol) u 5 mL acetonitrila dodato je 1.50 g K2C03(11.0 mmol) i 1.68 g 1-bromo-3-metoksi-propana (11.0 mmol) i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 h. Reakciona mešavina je filtrirana i ukoncentrisana pod sniženim pritiskom. Regioizomeri su razdvojeni uz pomoć flash hromatografije, koristeći heptan i EtOAc kao eluente: 2-(3-metoksipropil)-1 H-[1,2,3] triazo! se eluira prvi, a nakon njega 1-(3-metoksipropil)-1 H-[1.2,3]triazol
'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 1-(3-metoksipropil)-1H-[1,2,3]triazola: 8 12 (d, 1H), 7 72 (d, 1H), 4.42 (t, 2H), 3 29 (t, 2H), 3.23 (s. 3H), 2.04 (m, 2H).
Korak B:
U ohlađeni rastvor od 378 mg 1-(3-metoksipropil)-1H-[1,2.3]triazola (2.70 mmol) u 12 mL THF pod N2je dodato 1.90 mL BuLi (1.6M, 3.04 mmol) na -78°C, mešanje je vršeno tokom 30 minuta, nakon čega je dodato 0.220 mL DMF (3.00 mmol). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 h. Izlivena je na 40 mL mešavine led-voda, i ekstrahovana je sa EtOAc. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u 16 mL EtOH, dodato je 200 mg natrijum borohidrida (5.29 mmol) na 0°C, mešanje je vršeno tokom 1 h na ovoj temperaturi, a nakon toga je mešavina mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Nakon toga je dodat 1 mL vode. a isparljivi delovi su odstranjeni pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa EtOAc i ispran je sa slanim rastvorom. Organska faza je osušena preko Na2S04i ukoncentrisana je pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje heptana i EtOAc kao eluenata, da bi se dobio proizvod iz naslova.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-ds): 7.60 (s, 1H), 5.46 (t, 1H), 4.57 (d, 2H), 4.37 (t, 2H), 3.31 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.04 (m, 2H).
Preparat 9ee: (1-fenil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanoi
K orak A:(Tang,Bo- Xiao et al Synthesis2008, 1707)
Mešavina od 207 mg 1 H-[1,2,3]triazola (3.00 mmol), 735 mg jodobenzena (3.60 mmol), 57 mg bakar(l) oksida (0.60 mmol), 216 mg 1,10-fenantrolina (1 20 mmol) i 2.35 g TBAF hidrata (9.00 mmol) zagrevana je na 115°C tokom 22 h pod argonom. Reakciona mešavina je razblažena sa EtOAc i isprana je sa slanim rastvorom. Organska faza je osušena preko Na2S04i ukoncentrisana je pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije, koristeći heptan i EtOAc kao eluente, da bi se dobio 1-fenil-1H-[1,2,3]triazol.
^ NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 84 (d, 1H), 7 99 (d, 1H). 7 92 (m 2H), 7 61 (m, 2H), 7.49 (m, 1H).
Korak B:
U ohlađeni rastvor od 216 mg 1-feni!-1H-[1,2,3]triazola (1.50 mmol) u 7 mL THF pod N2je dodato 1.00 mL BuLi (1.6M, 1 60 mmol) na -78°C, mešanje je vršeno tokom 15 minuta, nakon čega je dodato 0.130 mL DMF (1 63 mmol). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 90 minuta. Izlivena je na 30 mL mešavine led-voda i ekstrahovana je sa EtOAc. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u 9 mL EtOH i dodato je 111 mg natrijum borohidrida (2.94 mmol) na 0°C, mešanje je vršeno tokom 1 h na ovoj temperaturi, a nakon toga je mešavina mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Nakon toga je dodat 1 mL vode, a reakciona mešavina je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa EtOAc i ispran je sa slanim rastvorom. Organska faza je osušena preko Na2S04 i ukoncentrisana je pod sniženim pritiskom, da bi se dobio proizvod iz naslova
MS: (M+Hf = 176.2.
Preparat 9ef: [1 -(2-metoksietil)-1 H-1,2,3-triazol-5-il]metanol
Korak A:
U rastvor od 2.50 g etil 1 H-[1,2,3]triazol-5-karboksilata (17.7 mmol) u 20 mL acetonitrila i 3 mL DMF, dodato je 3.19 g K2C03(23.1 mmol) i 3.20 g 1-bromo-2-metoksi-etana (23.1 mmol), i mešavina je mešana na 35°C tokom 24 h. Nakon toga je filtrirana i ukoncentrisana pod sniženim pritiskom. Regioizomeri su razdvojeni uz pomoć flash hromatografije, koristeći heptan i EtOAc kao eluente: etil 2-(2-metoksietil)-2H-[1,2,3]triazol-4-karboksilat se eluira prvi, a nakon njega se eluira etil 1-(2-metoksietil)-1 H-1,2,3-triazol-5-karboksilat.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) etil 1-(2-metoksietil)-1H-1,2,3-triazol-5-karboksilata: 8,22 (s, 1H), 4.59 (t, 2H), 4.43 (q, 2H), 3 76 (t, 2H), 3 36 (s, 3H), 1.42 (t, 3H).
Korak B:
U rastvor od 223 mg etil 1-(2-metoksietil)-1 H-1,2,3-triazol-5-karboksilata (1 12 mmol) u 5 mL EtOH dodato je 105 mg natrijum borohidrida (2.78 mmol) na 0°C. i mešavina je mešana tokom 1 h na ovoj temperaturi, nakon čega je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Zatim je dodat 1 mL vode, a reakciona mešavina je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren sa DCM, čvrsti delovi su otfiltrirani, a filtrat je ukoncentrisan pod sniženim pritiskom, da bi se dobio naslovljeni proizvod, u vidu žutog ulja.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.64 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.61 (t, 2H), 3.85 (t, 2H), 3 37 (s, 3H).
P reparat 9eg: 4-(2-hidroksietil)-1 -metil-piperazin-2-on
U mešavinu od 450 mg 1-metilpiperazin-2-ona (3.00 mmol) i 1.00 g K2CO3(7.24 mmol) u 5 mL THF dodat je 1 mL 2-bromoetanola (14 1mmol), i mešavina je mešana na 65°C tokom 16h. Mešavina je ohlađena do sobne temperature, filtrirana je i ukoncentrisana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje DCM i MeOH, da bi se dobio 4-(2-hidroksietil)-1-metilpiperazin-2-on.
MS: (M+H)+ = 159.4.
Preparat9eh: 2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]etanol
Korak A:
U rastvor od 5.208 g 2-piperazin-1-iletanola (40 mmol) u 250 mL suvog etanola dodato je 8.063 g 4-dimetilaminopiridina (66 mmol) i 12.1 mL (2,2,2-trifluoroacetil) 2,2,2-trifluoroacetata (87 mmol), u porcijama, a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, sve dok se više ne zapaža dalja konverzija Mešavina je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom, i prečišćena je uz pomoć flash hromatografije, koristeći EtOAc i MeOH kao eluente, da bi se dobio 2,2,2-trifluoro-1-[4-(2-hidroksietil) piperazin-1-il]etanon.
Korak B:
U mešavinu od 3 300 g 2,2,2-trifluoro-1-[4-(2-hidroksietil)piperazin-1-il]etanona (14.6 mmol) i 1.988 g imidazola (29 2 mmol) u 50 mL THF dodato je, kap po kap, 4.7 mL hloro(triizopropil)silana (21.9 mmol) i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Nakon toga su isparljivi delovi upareni pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje heptana i EtOAc kao eluenata, da bi se dobio 2,2,2-trifluoro-1-[4-(2-triizopropilsililoksietil)piperazin-1-il]etanon.
MS (El, 70 eV) m/z (relativni intenzitet %, [jon]): 166 (5), 195 (100), 339 (11), 382 (1,
[M<+>]).
Korak C
U rastvor od 1.55 g 2,2,2-trifluoro-1-[4-(2-triizopropilsiliioksietil)piperazin-1-il]etanona (4.0 mmol) u 15 mL THF, dodato je, uz mešanje, 12 mL BH3XTHF (1.0 M u THF, 12 mmol), a zagrevanje je vršeno na 45°C, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža, Mešavina je ohlađena do sobne temperature, a višak BH3je razgrađen dodavanjem MeOH. Isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom, a ostatak je ponovo uparen zajedno sa MeOH. Nakon toga je sirovi proizvod prečišćen posredstvom flash hromatografije, koristeći heptan i EtOAc kao eluente, da bi se dobio triizopropil-[2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]etoksi]silan.
MS (El, 70 eV) m/z (relativni intenzitet %, [jon]): 138 (7), 165 (5), 181 (100) 325 (9), 368 (4. [M<+>]).
Korak D:
U rastvor od 0.536 g triizopropil-[2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]etoksi]silana (1.45 mmol) u 10 mL THF dodato je 1.52 mL TBAF (1.0 M in THF), a mešanje je vršeno na sobnoj temperaturi sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen uz pomoć flash hromatografije, koristeći EtOAc i MeOH kao eluente, kako bi se dobio proizvod iz naslova.
'H NMR (400 MHz, CDCI3): 3.64 (t, 2H), 3.06 (br s. 2H), 2.98 (q, 2H), 2.78-2.68 (m, 4H), 2.63-2.53 (m, 5H).
P reparat9ei:2-[4-(2,2-difluoroetil)piperazin-1-il]etanol
Korak A:
U rastvor od 3.254 g 2-piperazin-1-ifetanola (25 mmol) u 60 mL suvog etanola dodato je 7.82 g 4-dimetilaminopiridina (64 mmol) i 8 mL (2,2-difluoroacetil) 2,2-difluoroacetata (64 mmol), a mešanje je vršeno na sobnoj temperaturi. Posle toga je dodata druga porcija od 7.82 g 4-dimetilaminopiridina (64 mmol) i 8 mL (2,2-difluoroacetil) 2,2-difluoroacetata (64 mmol) i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Mešavina je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom i prečišćena je posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje EtOAc i MeOH kao eluenata, da bi se dobio 2,2-difluoro-1-[4-(2-hidroksietil)piperazin-1-il]etanon.
Korak B:
1.800 g 2,2-difluoro-1-[4-(2-hidroksietil)piperazin-1-il]etanona (8.65 mmol) i 1.178 g imidazola (17.3 mmol) rastvoreno je u 25 mL THF, a 2.8 mL hloro(triizopropil)silana (13.0 mmol) je dodato u vidu kapi u rastvor, koji je mešan na sobnoj temperaturi, sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Nakon toga su isparljivi delovi upareni pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen uz pomoć flash hromatografije, koristeći heptan i EtOAc kao eluente, da bi se dobio 2,2-difluoro-1-[4-(2-triizopropilsililoksietil)piperazin-1-il]etanon
MS (El, 70 eV) m/z (relativni intenzitet %, [jon]): 148 (4), 177 (100), 321 (5), 364 (1,
[M<+>]).
Korak C:
U rastvor od 1.40 g 2,2-difluoro-1-[4-(2-triizopropilsililoksietil)piperazin-1-iljetanona (3.84 mmol) u 15 mL THF dodato je, uz mešanje, 7.7 mL BH3XTHF (1.0 M u THF), a mešavina je zagrevana na 45°C, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon hlađenja do sobne temperature, višak BH3je razgrađen dodavanjem MeOH. Isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom, a ostatak je ponovo uparen zajedno sa MeOH. Nakon toga je sirovi proizvod prečišćen posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje heptana i EtOAc kao eluenata. da bi se dobio 2-[4-(2,2-dif!uoroetil)piperazin-1-il]etoksi-triizopropil-silan.
MS (El. 70 eV) m/z (relativni intenzitet %. [jon]): 59 (5) 70 (7). 97 (5). 120 (9). 147 (3). 163(100), 307(3) 350(1,[M<*>]).
Korak D:
U rastvor od 0.547 g 2-[4-(2,2-difluoroetil)piperazin-1-il]etoksi-triizopropil-silana (1.56 mmol) u 10 mL THF, dodato je 1.64 mL TBAF (1.0 M u THF), a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen uz pomoć flash hromatografije, koristeći EtOAc i MeOH kao eluente. kako bi se dobio proizvod iz naslova.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5.87 (tt, 1H), 3.60 (t, 2H), 2.74 (td, 2H), 2.66-2.41 (m, 10H).
Pr eparat 9ej:t2-[4-rnetoksi-2-(triftuorometil)fenil]pirirnidin-4-il]metanol
Korak A:N'- hidroksi- 4- metoksi- 2-( trifIurorometil) benzamidin
1 ekv. hidrohlorida hidroksilamina je rastvoren u MeOH (1ml / mmol) i dodat je 1 ekv. NaHC03. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta, nakon čega je dodat (4-metoksi-2-(trifluorometil)benzonitril, a mešavina je zagrevana do refluksa, sve dok se više ne zapaža dalja konverzija MeOH je delimično uparen, a ostatak je filtriran i osušen pod sniženim pritiskom.
Korak B:4-( dimetoksimetil)- 2-[ 4- metoksi- 2-( trifluorometil) fenil] pirim
KorišćenjemOpšte procedure 9Ci ovog intermedijera, dobijen je 4-(dimetoksimetil)-2-[4-metoksi-2-(trifluorometil)fenil]pirimidin.
HRMS izračunato za C15H,5N203F3: 328.1035, nađeno: 329.1099 (M+H).
<1>HNMR(500 MHz, DMSO-d6): 3.35 (s, 6H), 3.91 (s, 3H), 5.31 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.36 (m, 1H)7.54 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.96 (d, 1H).
,<3>CNMR(125MHz, DMSO-d6): 54.1, 56.3. 103.0 107 7, 112 9, 116.8, 124.1, 129.1, 130.6, 134.1, 158.7, 160.3, 165.0, 165.5.
Korak C:[ 2-[ 4- metoksi- 2-( trifluorometii) fenil] pirimidin- 4- il] metano!
Polazeći od 4-(dtmetoksimetil)-2-[4-metoksi-2-(trifluorometil)fenil]pirimidina uz korišćenjeOpšte procedure 9Adobijen jePreparat 9ej
MS: (M+H)+ = 285.2.
Preparat 9ek: [1-{4-piridilmetil)pirazol-5-il]metanol
Korak A:4-[[ 5-( dimetoksimetil) pirazol- 1 - il] metil] piridin
Polazeći od dihidrohlorida (hidrazinometil)piridina uz korišćenjeOpšte procedure9D dobijen je 4-[[5-(dimetoksimetil)pirazol-1-il]metil]piridin.
'H NMR: (500 MHz, DMSO-d6): 3.17 (s, 6H), 5.40 (s, 2H), 5.55 (s, 1H), 6 37 (d, 1h), 7.02 (d, 2H), 7,51 (d, 1H), 8.50 (d, 2H).
<53>C NMR (125 MHz, DMSO-d6): 52,2, 53,3, 97.3, 106.7, 122.3, 139.0, 140 0, 147.1. 150.1.
Korak B:[ 2-( 4- piridilmetil) pirazol- 3- il] metanol
Polazeći od 4-[5-(dimetoksimetil)pirazol-1-iljpiridina uz korišćenjeOpšteprocedure 9B dobijen jePreparat 9ek
<1>H NMR: (500 MHz, DMSO-d6) = 4.46 (d, 2H), 5.35 (br 1H), 5.40 (s, 2H), 6.25 (d, 1H). 7.04 (dm, 2H), 7.43 (d, 1H), 8.49 (dm, 2H).
,<3>C NMR: (125 MHz, DMSO-ds) = 51.6, 54.3, 105,9, 122.4, 138.9, 143.5, 147.2, 150.1.
Preparat 9el: [1-(2-metoksifenil)pirazol-3-il]metanoliPreparat 9em: [1-{2-
metoksifenil)pirazol-5-il]metanol
Korak A: 3-( dimetoksimetil)- 1-( 2- metoksifenii) pirazol/5~( dimetoksimetil)- 1-( 2-
metoksifenil) pirazol
Polazeći od hidrohlorida 2-metoksifenilhidrazina uz korišćenjeOpšte procedure 9Ddobijen je 3-(dimetoksimetil)-1-(2-metoksifenil)pirazol, kao proizvod koji se eluira prvi
MS: (M+H)* = 249.2.
Proizvod, koji se eluira kao drugi, bio je 3-(dimetoksimetil)-2-(2-metoksifenil) pirazol. MS: (M+H)<*>= 249.2.
Korak B1:[ 1 -( 2- metoksifenil) pirazol- 3- il] metanol
Polazeći od 3-(dimetoksimetil)-1-(2-metoksifenil)ptrazo!a uz korišćenjeOpšte procedure 9Bdobijen je [1-(2-metoksifenii)pirazol-3-il]metanol kaoPreparat 9el.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.08 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.06 (td, 1H), 6.42 (d, 1H), 5.13 (t, 1H), 4.49 (d, 2H), 3.86 (s, 3H).
Korak 62: [ 1-( 2- metoksifenil) pirazoi- 5- i! Jmetanol
Polazeći od 5-{dimetoksimetil)-1-(2-metoksifenil)pirazola uz korišćenjeOpšte procedure 9Bdobijen je [l-(2-metoksifenil)pirazol-5-il]metanol kaoPreparat 9em.
'H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.55 (d, 1H), 7 47 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.07 (td, 1H), 6.35 (m, 1H), 5.14 (t, 1H), 4.28 (d, 2H), 3.75 (s, 3H).
Preparat 9en:[1-[(2-metoksifenil)metil]pirazol-5-i!]metanoliPre parat 9 eo: [1-[(2-
metoksifenil)metil]pirazol-3-il]metanol
Kora k A:5-( dimetoksimetil)- l-[( 2- metoksifenil) metil] pirazol i 3-( dimetoksimetil)- 1-[( 2-
metoksifenil) metil] pirazol
Polazeći od hidrohlorida (2-metoksifenil)metilhidrazina uz korišćenjeOpšte procedure 9Ddobijen je 5-(dimetoksimetil)-1-[(2-metoksifenil)metil]pirazol, kao proizvod koji se eluira kao prvi.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 3.19 (s, 6H), 3.83 (s. 3H), 5.28 (s, 2H), 5.53 (s, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.56 (dm 1H), 6.84 (m, 1H), 7.01 (dm, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.46 (d, 1H).,<3>C NMR (500 MHz, DMSO-d8): 48.2, 53 1, 55.2, 97.2, 106.2, 111.0, 120.7, 128.0, 129.1, 138.5
Proizvod koji se eluira kao drugi bio je 3-(dimetoksimetil)-1-[(2-metoksifenil) metiljpirazol.
'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 3.23 (s, 6H), 3.82 (s, 3H), 5.25 (s. 2H), 5.33 (s, 1H), 6.22 (d, 1H), 6 82 (dm, 1H), 6.89 (m, 1H). 7 03 (dm, 1H), 7 29 (m, 1H), 7 69 (d, 1H).
<13>C NMR (500 MHz. DMSO-dfi): 50.5. 52.9, 55.9, 99.8. 104.0, 111.3, 120.8, 129.0, 129.6, 131.6.
Korak B1:[ 2-[( 2- rrietoksifenil) metil] pirazol- 3- il] metanol
Polazeći od 5-(dimetoksimetil)-1-[(2-metoksifenil)melil]pirazola uz korišćenjeOpšte procedure 9Bdobijen je [1-[(2-metoksifenil)metil]pirazol-5-il]metanol kao
Preparat 9en.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.39 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.53 (m, 1H), 6.22 (d, 1H), 5.29 (m, 2H), 5.28 (m, 1H), 4.46 (d, 2H), 3.83 (s, 3H).
Korak B2:[ 1-[( 2- metoksifenil) metii] pirazol- 3- il] metanol
Polazeći od 3-(dimetoksimetil)-1-[(2-metoksifenil)metil]pirazola uz korišćenjeOpšte procedure9B dobijen je [1-[{2-metoksifenil)metil]pirazol-3-il]metanol kao
Preparat 9eo.
'H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.63 (d, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.89 (m, 2H), 6.19 (d, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.97 (t, 1H), 4.38 (d, 2H), 3.82 (s, 3H).
Preparat 9ep:[1 -(2-etoksietil)pirazol-5-iI]metanol
Korak A: 5-( dimetoksimetil)- 1-( 2- etoksietil) pirazol
Polazeći od 5-(dimetoksimetil)-1 H-pirazola(Preparat 9a5) i2-bromoetil etil etra uz korišćenjeOpšte procedure 9Fdobijen je 5-(dimetoksimetil)-1-(2-etoksietil) pirazol.
MS: (M+Hf= 215.2.
Korak B:[ 1 -( 2- etoksietil) pirazol- 5- il] metanol
Polazeći od 5-(dimetoksimetil)-1-(2-etoksietil)pirazola uz korišćenjeOpšte procedure9B dobijen je [2-(2-etoksietil)pirazol-3-it]metanol(Preparat 9ep)HRMS izračunato za C8HuN202: 170.1055. nađeno: 171.1135 (M+H).
Prepa rat 9eq:[2-(2-fluorofenil)pirimidin-4-il]metanol
Korak A: 2- fluoro- N'- hidroksi- benzamidir>
11.48 g (165 mmol) hidrohlorida hidroksiiamina i 13.87 g (165 mmol) NaHC03rastvoreno je u 120 mL MeOH, a mešanje je vršeno na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Dodato je 10 g (82.6 mmol) 2-fluorobenzonitrila, a mešavina je mešana na 75°C, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Rastvarač je parcijalno uparen, ostatak je filtriran i ispran sa MeOH, a filtrat je ukoncentrisan. Razblažen je sa vodom i ekstrahovan sa EtOAc. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom.
Korak B: 2- fluorobenzamidin
12.67 g 2-fluoro-/v'-hidroksi-benzamidina (81 55 mmol) je rastvoreno u AcOH na O'C i dodato je 9.24 mL (97.86 mmol) Ac20. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Dodato je 630 mg 10% Pd/C, i mešavina je mešana pod 4 bara H2, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Mešavina je filtrirana preko celita. a isparljivi delovi su odstranjeni in vacuo, da bi se dobio 2-fluorobenzamidin.
MS: (M+H)4 = 139.4.
Korak C:4-( dimetoksimetil)- 2- ( 2- fluorofenil) pirimidin
Polazeći od 2-fluorobenzamidina uz korišćenjeOpšte procedure 9Cdobijen je 4-(dimetoksimetil)-2-(2-fluorofenil)pirimidin.
MS: (M+H)<+>= 249.2,
Korak D:[ 2-( 2- fluorofenil) pirimidin- 4~ il] metano!
Polazeći od 4-(dimetoksimetil)-2-(2-fluorofenil)pirimidina uz korišćenje Opšte procedure 9A dobijen je [2-(2-fluorofenil)pirimidin-4-iil]metanol(Preparat 9eq).MS: (M+Hf = 205.2.
Preparat 9er: [2-[2-(trideuteriometoksi)fenil]pirimidin-4-il]metanol
Korak A: N' , 2- dihidroksibenzamidin
17.5 g H2N-OHXHCI (252 mrnol) rastvoreno je u 250 mL metanola, nakon čega je dodato 21.1 g NaHC03(252 mmol) i mešavina je mešana na rt tokom 30 minuta. Nakon toga je dodato 15.0 g 2-hidroksibenzonitrila (126 mmol) i mešavina je podvrgnuta refluksu tokom 5 h. Mešavina je ohlađena do 0°C i filtrirana je, a filtrat je ukoncentrisan do suva. Dodato je 75 mL vode i izvršena je ekstrakcija sa 3x75 mL etilacetata. Sjedinjeni organski sloj je osušen preko MgS04, da bi se dobili svetli žutosmeđi kristali.
MS (ESI+): 153.2
Korak B: 2-[ 4-( dimetoksimetil) pirimidin- 2- il] fenol
18.0 g W'-hidroksi-2-metoksi-benzamidina (118 mmol) je rastvoreno u 350 mL sirćetne kiseline i dodato je, u vidu kapi, 13.4 mL sirćetnog anhidrida (14.49 g, 141.9 mmol) na 40°C Nakon toga je mešavina mešana na 50°C tokom 45 minuta, da bi se postigla 100% konverzija prema HPLC-u. Dodato je 1.26 g Pd/C (7m/m%,Pd na C. Strem katalog Br: 46-1900) i mešavina je mešana pod atmosferom od 4 bara H2tokom 4 sata, da bi se postigla 100% konverzija. Nakon toga je mešavina filtrirana preko celita i isprana je sa sirćetnom kiselinom, a filtrat je ukoncentrisan do suva, nakon čega je sirovom proizvodu dodato 20 mL dietiletra, a tako dobijena mešavina je obrađena zvukom tokom 10 minuta. Izvršena je filtracija, precipitati su isprani sa 30 mL dietiletra, a zatim su precipitati osušeni, da bi se dobili svetio žuti kristali. Dobijena so sirćetne kiseline amidina korišćena je bez daljeg prečišćavanja.
Sirovi amidin je rastvoren u 350 mL metanola, nakon čega je, u delovima, dodato 16.0 g natrijum metoksida (295 mmol) na sobnoj temperaturi, zatim je dodato 28.7 g (E)-4-(dimetilamino)-1,1-dimetoksi-but-3-en-2-ona(Preparat 9a1)(166 mmol), a reakciona mešavina je podvrgnuta refluksu tokom 3 sata. isparljivi delovi su upareni, zatim je dodato 150 ml slanog rastvora, a pH je podešen do 6 korišćenjem 2N HCI. Mešavina je ekstrahovana sa 3 X 150 mL etilacetata Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani su i ukoncentrisani Sirovi proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje heptana i etilacetata kao eluenata, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u vidu svetio žutog ulja.
MS (ESI+): 247.2
Korak C: 4-( dimetoksimetif}- 2-[ 2-( trideuteriometoksi) feniljpirimidin
U rastvor od 5.06 g 2-[4-(dimetoksimetil)pirimidin-2-il]fenola (20.5 mmol) u 60 ml DMF, dodato je 7.70 g cezijum karbonata (23,6 mmol), a reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 sati, a zatim na 35<C>C tokom 1 sata. Reakciona mešavina je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom (55°C, 10 mbar), nakon čega je dodato 60 ml slanog rastvora i izvršena je ekstrakcija sa 3x60 ml etilacetata. Sjedinjeni organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran je i ukoncentrisan. Sirovi proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje heptana i etilacetata kao eluenata.
MS (ESI+): 264.2
Korak D: [ 2-[ 2-( trideuteriometoksi) fenil] pirimidin- 4- il] metanol
5 N HCI (22 ml, 1.2 ml/mmol) je razblažena sa dioksanom u količini od 22 ml (1.2 ml/mmol), nakon čega je dodato 4.81 g 4-(dimetoksimetil)-2-[2-(trideuteriometoksi) feniljpirimidina (18.27 mmol), a reakciona mešavina je mešana pod argonom na 50°C tokom 16h, da bi se, prema HPLC-u, izvršila 98%-tna konverzija. Reakciona mešavina je ohlađena do 0°C. pH je podešen do 9, dodavanjem, u porcijama, 5.6 g natrijum hidroksida (140 mmol) i rastvora K2C03(vodeni, 10%). Na 0°C reakcionoj mešavini je dodato, u porcijama, 795 mg natrijum borohidrida (1.15 ekv, 21 mmol), a mešanje je vršeno tokom 30 minuta. Nakon toga je dodato 20 ml slanog rastvora i izvršena je ekstrakcija sa 2x60 ml etil acetata. Vodenoj fazi je dodato 30 ml zasićenog rastvora NH4CI i ponovo je izvršena ekstrakcija sa 2x60 ml etil acetata. Organski slojevi su sjedinjeni, osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani su i ukoncentrisani. Sirovi proizvod je prečišćen na ISCO 80 g silika zlatnoj koloni, uz korišćenje heptana i etilacetata kao eluenata, da bi se dobioPreparat 9eru vidu belih kristala.
MS (ESI+): 220.2
Preparat 10a:Etil ^^^-[(SSaJ-IS-hloro^-metil^-^^-metilpiperazin-l-ilJetoksi]
fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-cfl^
il)metoksi]fenil]propanoat
1.77 g etil f"2R>2-[(5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi] fenilj-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-olpirimidin-4Hl]oksi-3-(2-hidroksifenil)propanoata
(Preparat 8a){2.5 mmol), 1.17 g (2-metilsulfanilpirimidin-4-il)metanola(Preparat 9aa)
(7.5 mmol) i 1.97 g PPh3(7.5 mmol) rastvoreno je u 50 mL suvog toluena, nakon čega je dodato 1.74 g difercbutil azodikarboksilata (7.5 mmol) Mešavina je mešana na 50°C pod azotom sve dok se dalja konverzija više ne zapaža Toluen je uparen pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije, koristeći DCM i MeOH kao eluente.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d5): 8.70 (d, 1H), 8.58 (s, IH). 7.34 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.17 (t, 1H), 7 16 (d, 1H). 6.98 (d, 1H), 6 74 (t, 1H), 6.31 (d, 1H), 5.47 (dd, 1H), 5.17 (d, 1H), 5.11 (d, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.12 (dd, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.56 (dd, 1H), 2 50 (s, 3H), 2.46 (br s, 4H), 2.24 (br s, 4H), 2.10 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).
HRMS izračunato za C43H44CIFN605S2: 842.2487, nađeno: 843.2660 (M+H).
Preparat 10b:Etilf'2R>2-[(5Ss;-5-[3-hloro-4-(2-dimetiiaminoetiloksi)-2-metil-fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-cf]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)
metoksi]fenil]propanoat
0.975 g etil ('2f?J-2-((5Sa)-5-[3-hloro-4-(2-dimetilaminoetiloksi)-2-metil-fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-hidroksifenil)propanoata(Preparat 8b)
(1.5 mmol), 0.702 g (2-metilsulfanilpirimidin-4-il)metanola(Preparat 9aa)(4.5 mmol) i 1.180 g PPh3(4.5 mmol) je rastvoreno u 50 mL suvog toluena, nakon čega je dodato 1.036 g difercbutil azodikarboksilata (4.5 mmol). Mešavina je mešana na 50°C pod azotom, sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Toluen je uparen pod sniženim pritiskom, dodat je Et20, a mešavina je mešana i obrađena zvukom. Precipitirani beli kristali su filtrirani i isprani sa Et20. Filtrat je ukoncentrisan i prečišćen uz pomoć flash hromatografije, koristeći DCM i MeOH kao eluente.
'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8 69 (d. 1H). 8.60 (s, 1H), 7 34 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7 30 (dd, 2H), 7 23 (t, 2H). 7 17 (d, 1H). 7 16 (t, 1H), 6 98 (d, 1H), 6 74 (t, 1H). 6 29 (dd, 1H). 5.47 (dd, 1H), 5.17 (d, 1H). 5.11 (d. 1H), 4.19 (t, 1H), 4.15 (t, 1H), 4.08 (m. 1H), 4.05 (m, 1H). 3.13 (d, 1H), 2.64 (t, 2H), 2.56 (d, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 1.85 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).
HRMS izračunato za C40H39CIFN5O5S2: 787.2065, nađeno; 788.2148 (M+H).
Preparat 10c:Etil ^^^-[(SSaJ-S-tS-hloro^-metiM-^^-metilpiperazin-l -il)etoksi]
fenil]-6-(5-fluoro-2-furil)tieno[2,3-cr]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)metoksi]fenil]propanoat
1.39 g etil (,2R/)-2-[(5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etoksi]fenil]-6-(5-fluoro-2-furil)tieno[2,3-c^pirimidin-4-il]oksi-3-(2-hidroksifenil)propanoata(Preparat 8c)(2.00 mmol), 0.94 g (2-metilsulfanilpirimidin-4-il)metanola(Preparat 9aa)
(6.00 mmol) i 1.57 g PPh3(6.00 mmol) rastvoreno je u 40 mL suvog toluena, nakon čega je dodato 1.38 g difercbutil azodikarboksilata (6.00 mmol). Mešavina je mešana na 50<C>C pod azotom sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Toluen je uparen pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije, koristeći DCM i MeOH kao eluente.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8,70 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7 25 (d, 1H), 7.19 (m, 1H), 7,00 (dm, 1H), 6,81 (m, 1H), 6.35 (dm, 1H), 5.89 (dd, 1H), 5.71 (t, 1H), 5.48 (dd, 1H), 5 18 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 4 26 (m, 1H), 4 22 (m, 1H), 4 08 (m, 1H), 4.05 (m. 1H), 3.15 (dd, 1H), 2.50 (s, 3H). 2.50 (br s, 4H), 2.49 (dd, 1H). 2.27 (br s, 4H). 2.11 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).
HRMS izračunato za C4iH42CIFN606S2: 832.2280, nađeno: 833.2332 (M+H).
Preparat 10d:Etil (2Rj-2-[(5Sa)-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-etilpiperazin-1-il)etoksi]
fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[(2-metilsulfanilpirimidin-4-
il)metoksi]fenil]propanoat
1.80 g etil (2r?;-2-[(5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-etilpiperazin-1-il)etoksi] fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-hidroksifenil)propanoata(Preparat 8p)(2.5 mmol), 1.17 g (2-metilsulfanilpirimidin-4-il)metanola(Preparat 9aa)
(7.5 mmol) i 1.97 g PPh3(7.5 mmol) rastvoreno je u 50 mL suvog toluena, nakon čega je
dodato 1.74 g difercbutil azodikarboksilata (7.5 mmol). Mešavina je mešana na 50°C pod azotom, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Toluen je uparen pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje DCM i MeOH kao eluenata
HRMS izračunato za Ci^CIFNsOsS?: 856.2644, nađeno: 857.2743 (M+H).
Preparat 10e: Etil f2R)-2-[(5Ra)-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]
fenil]-6-{4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]okst-3-[2-[(2-metilsulfanilpirimidin-4-
il)metoksi]fenil]propanoat
1.77 g etil (2Rj-2-[(5Ra)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-hidroksifenil)propanoata
(Preparat 8q)(2.5 mmol), 1.17 g (2-metilsulfanilpirimidin-4-il)metanola(Preparat 9aa)
(7.5 mmol) i 1.97 g PPh3(7.5 mmol) rastvoreno je u 50 mL suvog toluena, nakon čega je dodato 1.74 g difercbutil azodikarboksilata (7.5 mmol). Mešavina je mešana na 50°C pod azotom, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Toluen je uparen pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje DCM i MeOH kao eluenata.
MS: (M+H) = 843.2
Preparat 10f: Etil (2S)-2-[5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-(4-fiuorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)
metoksi]fenil]propanoat
1.77 g etil f2S;-2-[(5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-hidroksifenil)propanoata
(Preparat 8r)(2.5 mmol), 1.17 g (2-metilsulfanilpirimidin-4-il)metanola(Preparat 9aa)
(7.5 mmol) i 1 97 g PPh3(7.5 mmol) rastvoreno je u 50 mL suvog toluena, nakon čega je dodato 1.74 g difercbutil azodikarboksilata (7.5 mmol). Mešavina je mešana na 50°C pod azotom, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Toluen je uparen pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje DCM i MeOH kao eluenata.
MS: (M+H) = 843.2
Preparat 11a:Etilf"2/^-2-[5-(3-hloro-2-etil-4-hidroksi-fenH)-6-(2-furil)tieno[2,3-d]
pirimidin-4-il]oksi-3-(2-metoksifenil)propanoat (mešavina dijastereoizomera)
403 mg etil C2R;-2-[5-bromo-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-metoksifenil)propanoata(Preparat 4e)(0.80 mmol), 371 mg [2-hloro-3-etil-4-(4,4,5,5-tetrametii-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]-triizopropil-silana(Preparat 5e)(0.85 mmol), 57 mg Ataphos-a (0.08 mmol) i 652 mg Cs2C03(2.00 mmol) rastvoreno je u 8 mL dioksana i 2 mL vode. Mešavina je zagrevana do 110°C tokom 15 minuta posredstvom mikrotalasnog zračenja. Nakon toga je dodata voda, a pH je podešen do 6 sa 2 M HCI. Nakon toga je mešavina ekstrahovana sa DCM, osušena je preko Na2S04, filtrirana, ukoncentrisana pod sniženim pritiskom i prečišćena posredstvom reverzno-fazne hromatografije, uz korišćenje MeCN kao eluenta, da bi se dobio etil (2R;-2-[5'(3-hloro-2-etil-4-triizopropilsililoksi-fenil)-6-(2-furil)tieno[2,3-đ]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-metoksifenil)
propanoat (MS (M+H): 735.2). Nakon toga je rastvoren u 2 mL toluena, dodato je 0.45 mL TBAF-a (0.45 mmol) u 1 M THF), i mešavina je mešana tokom 5 minuta. Zatim je mešavina razblažena sa DCM. isprana je vodom i slanim rastvorom, osušena preko Na2S04, filtrirana i ukoncentrisana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije, koristeći heptan i EtOAc kao eluente, da bi se dobioPreparat 11akao mešavina dijastereoizomera.
MS (M+H):579.2 za oba dijastereomera.
Preparat 11b:Etilf'2R>2-[5-(3-fluoro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-(2-furil)tieno[2,3-d]
pirimidin-4-il]oksi-3-(2-metoksifenil)propanoat (mešavina dijastereoizomera)
503 mg etil (,2R;-2-[5-bromo-6-(2-furil)tieno[213-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-metoksifeniljpropanoata(Preparat 4e)(1.00 mmol), 378 mg 2-fluoro-3-metil-4-(4,4,5 5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenola(Preparat 5g)(1.50 mmol), 21 mg Ataphos-a (0.03 mmol) i 652 mg Cs2C03(2.00 mmol) rastvoreno je u 8 mL dioksana i 2 mL vode. Mešavina je zagrevana do 110°C tokom 10 minuta posredstvom mikrotalasnog zračenja. Nakon toga je dodata voda, a pH je podešen do 6 sa 2 M HCI. Nakon toga je mešavina ekstrahovana sah DCM, osušena preko Na2S04, filtrirana je i ukoncentrisana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje heptana i EtOAc kao eluenata, da bi se dobioPreparat 11bkao mešavina dijastereoizomera.
MS (M+H): 549 0, (M-H); 547 0 za oba dijastereomera.
Preparat 12: 4-hloro-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]tieno
[2,3-d]pirimidin
25.00 g 4-hloro-5-jodo-tieno[2,3-cf]pirimidina(Preparat1c) (84 31 mmol), 39.94 g 1-[2-[2-hloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]etil]-4-metil-piperazina(Preparat 5b)(101.2 mmol) i 53.69 g K3P04(252.9 mmol) rastvoreno je u 300 mL DME i 200 mL vode. Dodato je 946 mg paladijum acetata (4.221 mmol) i 3.021 g "BuPAd2(8.433 mmol), nakon čega je mešavina mešana na 60°C pod atmosferom argona, ave dok se više ne zapaža dalja konverzija. Zatim je DME uparen, a precipitirana čvrsta masa je otfiltrirana i isprana vodom. U otfiltriranu čvrstu fazu dodato je 100 mL MeCN, izvršena je obrada zvukom, nakon čega je sledilo filtriranje, da bi se dobila bledo žuta čvrsta masa kaoPreparat 12.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.98 (s, 1H), 7.97 (s, IH), 7.22 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.25-4.16 (m, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.54 (brs, 4H), 2.32 (br s, 4H), 2.14 (s, 3H), 2 06 (s, 3H).
Preparat 13:4-hloro-5-[3-hloro-2-metiJ-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-
jodo-tieno[2,3-d]pirimidin
21.95 g 4-hloro-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]tieno-[2,3-đ]pirimidina(Preparat 12)(50 20 mmol) rastvoreno je u 500 mL suvog THF pod N2, nakon čega je mešavina ohlađena do -78°C. Dodato je 50.20 mL litijum diizopropilamida (100.4 mmol. 2 M u mešavini THF, EtPh. heksani), a mešavina je mešana na -78°C. tokom 1 sata. Nakon toga je dodato 25.48 g joda (100.4 mmol) i mešavina je ostavljena da se zagreva do sobne temperature. Isparljivi delovi su upareni; ostatak je razblažen sa DCM i ispran je sa 10% rastvorom natrijum tiosulfata. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su i ukoncentrisane. Dodato je 50 mL MeCN i izvršena je zvučna obrada mešavine tokom 10 minuta, mešavina je filtrirana i isprana sa MeCN, kako bi se dobila bledo žuta čvrsta faza kaoPreparat13.
<5>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.93 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.13 (d. 1H), 4.22 (t, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.56 (br s, 4H), 2.34 (br s, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.00 (s, 3H).
P reparat 14:4-hloro-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-(2-
furil)tieno[2,3-d]pirimjdiri
3.00 g 4-hloro-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil]-6-jodo-tieno[2,3-đ]pirimtdina(Preparat13) (5.32 mmol), 2 06 g 2-(2-furil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (9.05 mmol), 377 mg AtaPhos-a (0.53 mmol) i 5 205 g cezijum karbonata (15.97 mmol) stavljeno je u balon od 250 mL. Dodato je 80 mL dioksana i 20 mL vode, a nakon toga je mešavina mešana na 70°C pod atmosferom argona sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Reakcionoj mešavini je dodat slani rastvor i izvršena je ekstrakcija sa EtOAc. Sjedinjene organske faze su osušene preko MgS04, filtrirane su i uparene pod sniženim pritiskom, a nakon toga su prečišćene posredstvom flash hromatografije, koristeći DCM / MeOH kao eluente, da bi se dobioPreparat 14.
"H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.93 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.24 (d. 1H), 7.19 (d, 1H). 6.55 (d, 1H), 5.65 (d, 1H), 4.23 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.15 (s, 3H), 2 04 (s, 3H).
Preparat 15a:Metil f2/?;-2-[(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-5-nitro-fenil)-6-etil-
tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-fenil-propanoat
483 mg metil ^^^-[(SS^-S^S-hloro^-hidroksi^-metil-feniO-e-etil-tieno^.S-đ]pirimidin-4-il]oksi-3-fenil-propanoata (Preparat 6i) (1.00 mmol) rastvoreno je u 10 mL MeCN, nakon čega je dodato 139 mg nitronijum tetrafluoroborata (105 mmol), suspendovanih u 10 mL MeCN, a mešavina je mešana na 0°C tokom 50 minuta. Isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom, a sirovi proizvod je prečišćen uz pomoć flash hromatografije, koristeći heptan i EtOAc, kao eluente, da bi se dobio
Preparat 15a.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.19 (brs, 1H), 8.59 (s, 1H), 7 87 (s. 1H), 7.14 (m, 3H), 6.72 (m, 2H), 5.59 (dd, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.97 (dd, 1H), 2.74-2.61 (m, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.18 (t, 3H).
HRMS izračunato za C25H22CtN306S: 527 0918, nađeno: 528.0986 (M+H).
P re parat 1 5b:Metil ^/^^-[(SSaJ-S^S-amino-S-hloro^-hidroksi^-metil-feniO-e-etil-
tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-fenil-propanoat
1.339 g metil f2R;-2-[{5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-5-nitro-fenil)-6-etil-tieno[2,3-đ]pirimidin-4-il]oksi-3-fenil-propanoata(Preparat 15a)(2.536 mmol) je rastvoreno u 40 mL MeOH Dodato je 270 mg Selcat Q6 i mešavina je mešana na 40°C pod pritiskom od 4 atmosfere H2tokom 90 minuta. Nakon toga je filtrirana preko celita, a isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje heptana i EtOAc kao eluenata, da bi se dobioPreparat 15b.
<*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.78 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.16 (m, 3H), 6.67 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.45 (dd, 1H), 4.88 (br s, 2H), 3.51 (s, 3H), 292 (dd, 1H), 2.78 (dd, 1H), 2.72-2.59 (m, 2H), 1.86 (S, 3H), 1.17 (t, 3H).
HRMS izračunato za C25H24CIN3O4S: 497 1176, nađeno: 498.1259 (M+H).
Preparat 15c: Metil f2R>2-[(5S3)-5-[7-hloro-2-(hlorometil)-6-metil-1,3-benzoksazol-5-il]-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-fenil-propanoat
100 mg metil (2R;-2-[(5S3)-5-(5-ammo-3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno[2,3-đ]pirimidin-4-il]oksi-3-fenil-propanoata(Preparat 15b)(0.20 mmol) rastvoreno je u 0.5 mL suvog toluena pod N2. Dodato je 57 uL trietil-orfohloroacetata (0 30 mmol) i mešavina je mešana na 100°C tokom 1 sata. Isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen uz pomoć flash hromatografije, koristeći heptan i EtOAc kao eluente, da bi se dobioPreparat 15c.
MS (M+H): 556.0.
Preparat 15d:Metil C2R>2-[(5Ss)-5-(3-hloro-4-hidroksi-5-jodo-2-metil-fenil)-6-etil-
tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-fenil-propanoat
483 mg metil (,2RJ-2-[(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-fenil-propanoata(Preparat 6i)(1.0 mmol) rastvoreno je u 5 mL EtOH, nakon čega je dodato 305 mg joda (1.2 mmol) i 405 mg Ag2S04(1.3 mmol), a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 90 minuta. Nakon toga je filtrirana, filtrat je ukoncentrisan pod sniženim pritiskom, a sirovi proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje heptana i EtOAc kao eluenata, da bi se dobioPreparat 15d.
<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 10,10 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.15 (m, 3H), 6.63 (m, 2H), 5.49 (dd, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.69 (dd, 1H), 2 65 (m, 2H). 1 99 (s, 3 H), 1 17 (t, 3H)
HRMS izračunato za C25H22CIJN204S: 608,0034, nađeno: 609.0130 (M+H),
Preparat 15e: Metil (2R)-2-[(5Sa)-5-(3,5-dihloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-etil-
tieno[2,3-cf]pirimidin-4-il]oksi-3-feriil-propanoat
483 mg metil (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-fenil-propanoata(Preparat6i) (1.0 mmol) je rastvoreno u 5 mL THF, nakon čega je dodato 147 mg NCS (1.1 mmol), a mešavina je mešana na 50X tokom 3 sata. Isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom, a sirovi proizvod je prečišćen uz pomoć flash hromatografije, koristeći heptan i EtOAc kao eluente, da bi se
dobio Preparat 15e.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10 21 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7.16 (m, 3H), 6.66 (m, 2H), 5.52 (dd, IH), 3.55 (s, 3H), 2.98 (dd, 1H), 2.70-2.60 (m, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.17 (t, 3H).
HRMS izračunato za C25H22CI2N204S: 516.0677, nađeno. 517.0772 (M+H).
Preparat 15f:Metil (2R)-2-[(5Sa)-5-f'5-bromo-3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-G-etil-
tieno[2,3-cf]pirimidin-4-il]oksi-3-fenil-propanoat
169 mg metil (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-fenil-propanoata(Preparat 6i)(0.35 mmol) rastvoreno je u 2 mL THF, nakon Čega je dodato 64 mg NBS (0.36 mmol) i mešavina je mešana na 50°C tokom 10 minuta. Isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom, a sirovi proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje heptana i EtOAc kao eluenata, da bi se dobioPreparat 15f.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.10 (brs, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.15 (m, 3H), 6.65 (m, 2H), 5.50 (dd, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.98 (dd, 1H), 2.70-2.59 (m, 3H), 1 97 (s, 1H), 1.16 (t, 3H).
MS (M+H): 561.0, (M-H): 559.0.
Ukoliko nije specifično naznačeno drugačije, jedinjenja Preparata 16a do 16g
dobijena su korišćenjem Opšte procedure 16A, kojajeopisanaunastavku.
Opšta procedura 16A:
2.5 ekv. 4-hloro-6-etil-5-jodo-tieno[2 3-đ]pirimidina(Preparat 1d),1.0 ekv. pogodnog alkohola i 1.5 ekv. cezijum karbonata rastvoreno je u suvom DMSO (0.25 M zaPreparat 1d).Mešavina je mešana na 100°C pod azotom sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature i razblažena je sa vodom, pH je podešen do 7 sa 2 M HCI, nakon čega je izvršena ekstrakcija sa etil acetatom. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su, ukoncentrisane pod sniženim pritiskom i prečišćene posredstvom flash hromatografije koristeći heptan i etil acetat kao eluente.
Preparat 16a:Etil (2R)-3-(1,3-benzodioksol-4-il)-2-(6-etil-5-jodo4ieno[2,3-d]
pirimidin-4-il)oksi-propanoat
KorišćenjemOpšte procedure 16Ai etil (2R)-3-(1,3-benzodioksol-4-il)-2-hidroksi-propanoata(Preparat 3bg)kao pogodnog alkohola, dobili smoPreparat 16a.
'H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.49 (s, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.75 (t, 1H), 6 73 (dt, 1H), 5.92 (dd, 2H), 5.82 (t, 1H), 4.20 (dq, 2H), 3.40 (d, 2H), 2.93 (q, 2H), 1.33 (t 3H), 1.21 (t, 3H).
Preparat 16b: Etil (2R)-3-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-(6-etil-5-jodo-tieno[2,3-đ]
pirimidin-4-il)oksi-propanoat
KorišćenjemOpšte procedure 16Ai etil (2R)-3-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-propanoata(Preparat 3bd)kao pogodnog alkohola, dobili smoPreparat 16b.
'H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.48 (s, 1H), 7 17 (d, 1H), 7.08 (d, 1H). 6.76 (t, 1H), 5.81 (dd, 1H), 4.54 (dt, 2H), 4.19 (dq, 2H), 3 44-3.32 (m, 2H). 3.19 (t, 2H), 2.92 (q, 2H), 1.32 (t, 3H), 1.20 (t, 3H)
Pre<p>arat 16c:Etil (2S)-3-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-(6-etil-5-jodo-tienot2,3-d]
pirimidin-4-il)oksi-propanoat
KorišćenjemOpšte procedure 16Ai etil (2S)-3-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-propanoata(Preparat 3be)kao pogodnog alkohola, dobili smoPreparat 16c.
'H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 48 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7 08 (d, 1H), 6.76 (t, 1H), 5.81 (dd, 1H), 4.54 (dt, 2H), 4.19 (dq, 2H), 3.44-3.32 (m, 2H). 3.19 (t, 2H). 2.92 (q, 2H), 1,32 (t, 3H), 1,20 (t, 3H).
Pre parat 16d:Etil 3-(benzofuran-7-il)-2-(6-etil-5-jodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksipropanoat
KorišćenjemOpšte procedure 16Ai etil 3-(benzofuran-7-il)-2-hidroksi-propanoata(Preparat 3bb)kao pogodnog alkohola, dobili smoPreparat 16d.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.47 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.94 (dd, 1H>, 4.18 (dq, 2H), 3.79-3.66 (m, 2H), 2.90 (q, 2H), 1.31 (t, 3H), 1.16 (t, 3H).
Preparat 16e:Etil (2S)-2-(6-etil-5-jodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi-3-(2-fluorofeniljpropanoat
KorišćenjemOpšte procedure 16Ai etil (2S)-3-(2-fluorofenif)-2-hidroksi-propanoata(Preparat 3az)kao pogodnog alkohola, dobili smoPreparat16e.
'H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.48 (s, 1H), 7.45 (dt, 1H), 7 23 (m, 1H), 7,06 (t, 1H), 7.04 (t, 1H), 5.78 (dd, 1H), 4 19 (m, 2H), 3.53-3.41 (m, 2H), 2 92 (q, 2H), 1 33 (t, 3H), 1.20 (t, 3H).
Prepar at 16f: Etil (2/?)-2-(6-etil-5-jodo-tieno[2,3-cf]pirimidin-4-il)oksi-3-{2-fluorofenil)
propanoat
KorišćenjemOpšte procedure 16Ai etil (2R)-3-(2-fluorofenil)-2-hidroksi-propanoata(Preparat 3ba)kao pogodnog alkohola dobili smoPreparat 16f.
<1>H NMR (400 MHz. CDCI3): 8.48 (s, 1H), 7.45 (dt, 1H), 7 23 (m, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.04 (t, 1H), 5.78 (dd, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.53-3.41 (m, 2H), 2.92 (q, 2H), 1.33 (t, 3H), 1.20 (t, 3H).
Preparat 16g: Etil (2S)-3-(1,3-benzodioksol-4-il)-2-(6-etil-5-jodo-tieno[2,3-d]
pirimidin-4-il)oksi-propanoat
Korišćenjem Opšteprocedure 16Ai etil (2S)-3-(1,3-benzodioksol-4-il)-2-hidroksi-propanoata(Preparat 3bh)kao pogodnog alkohola, dobili smoPreparat 16g.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.49 (s, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.75 (t, 1H), 6.73 (dt, 1H), 5.92 (dd, 2H), 5.82 (t, 1H), 4.20 (dq, 2H), 3.40 (d, 2H), 2.93 (q, 2H), 1.33 (t, 3H), 1.21 (t, 3H).
Preparat 17a:Etil (2R)-3-(1,3-benzodioksol-4-il)-2-[(5Rs)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-
metil-fenil)-6-etiltieno[2,3-đ]pirimidin-4-il]oksi-propanoatiPreparat 17b: Etil (2/?)-3-(1,3-benzodioksol-4-il)-2-[(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-propanoat
0.482 g etil (2R)-3-(1,3-benzodioksol-4-il)-2-(6-etil-5-jodo-tieno[2,3-d] pirimidin-4-il)oksi-propanoata(Preparat 16a)(0.92 mmol), 0.737 g 2-hloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenola(Preparat 5a)(2.74 mmol), 0.041 g Pd(OAc)2(0.18 mmol), 0.130 g "BuPAd2(0.36 mmol), 2.7 mL rastvora Bu4NOH (2.7 mmol, 1.0 M u vodi) i 6,6 mL DME zagrevano je pod azotom na 100°C tokom 10 minuta u mikrotalasnom reaktoru uz mešanje. pH mešavine je podešen do 6 sa 2 M HCI, a nakon toga je izvršena ekstrakkcija sa MTBE. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04. filtrirane su i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom Dijastereomeri su razdvojeni uz pomoć flash hromatografije, uz korišćenje heptana i EtOAc kao eluenata, čime je dijastereomer koji se eluira ranije sakupljen kaoPreparat 17a,a dijastereomer koji se eluira kasnije kaoPreparat 17b. Preparat 17a:'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.28 (brs, 1H), 8.53 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6 73 (d, 1H), 6.58 (t, 1H), 5.95 (s, 2H), 5.82 (d, 1H), 5.30 (dd, 1H), 4.09 (m, 2H), 2.97 (dd, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.44 (dd, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.09 (t, 3H).Preparat 17b: 'HNMR (500 MHz, DMSO-de): 10.23 (br s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.96 (d 1H), 6.75 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.92 (d, 1H), 5.43 (dd, IH), 4.02 (m, 2H), 2.86 (dd, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.58 (dd, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.04 (t, 3H).
P reparat 17c:Etil (2/?)-2-[(5S3)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-etiI-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)propanoat
0.525 g etil (2R)-3-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-(6-etil-5-jodo-tieno[2,3-đ] pirimidin-4il)oksi-propanoata(Preparat 16b)(10 mmol), 0 670 g 2-hloro-3-metil-4-(4,4,5 5-tetrametil-1,3.2-dioksaborolan-2-tl)fenola(Preparat 5a)(2.5 mmol), 0 063 g AtaPhos-a (0.09 mmol), 2.5 mL rastvora Bu4NOH (2.5 mmol, 1.0 M u vodi) i 4.5 mL 2-MeTHF zagrevano je pod azotom na 100°C tokom 10 minuta u mikrotalasnom reaktoru uz mešanje. pH mešavine je podešen do 6 sa 2 M HCI, a nakon toga je izvršena ekstrakcija sa MTBE. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom. Dijastereomeri su razdvojeni posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje heptana i EtOAc kao eluenata, čime je dijastereomer koji se eluira kasnije sakupljen kaoPreparat 17c.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d5): 10.23 (brs, 1H) 8.52 (s IH), 7.04 (d, 1H), 7 02 (d, 1H). 6.96 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.38 (dd, 1H), 4.49 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.11 (t, 2H), 2.87 (dd, 1H), 2.61 (m, 2H). 2.45 (dd, 1H), 1.95 (s, 3H), 115 (t, 3H), 1.05 (t, 3H).
Preparat 17d:Etil (2S)-2-[(5R3)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno[2,3-
cf]pirimidin-4-il]oksi-3-(2,3-dihidrobenzofuran 7 il)propanoat
0.525 g etil (2S)-3-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-(6-etil-5-jodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi-propanoata(Preparat 16c)(1.0 mmol), 0.670 g 2-hloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenola(Preparat 5a)(2.5 mmol), 0.063 g AtaPhos-a (0.09 mmol), 2.5 mL rastvora Bu4NOH (2.5 mmol, 1.0 M u vodi) i 4.5 mL 2-MeTHF zagrevano je pod azotom na 100°C tokom 10 minuta u mikrotalasnom reaktoru uz mešanje. pH mešavine je podešen do 6 sa 2 M HCI. a nakon toga je izvršena ekstrakcija sa MTBE. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom. Dijastereomeri su razdvojeni posredstvom flash hromatografije, koristeći heptan i EtOAc kao eluente, čime je dijastereomer koji se eluira kasnije sakupljen kaoPreparat 17d.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.23 (br s, 1H). 8.52 (s 1H), 7.04 (d. 1H), 7 02 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.38 (dd, 1H), 4.49 (m,2H), 4 02 (m, 2H), 3.11 (t, 2H), 2.87 (dd, 1H), 2.61 (m, 2H), 2.45 (dd, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.05 (t, 3H).
Preparat 17e:Etil (2R)-3-(benzofuran-7-il)-2-[(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-propanoatiPreparat 17f: Etil (2S)-3-
(benzofuran-7-il)-2-[(5Ra)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-feniI)-6-etil-tieno[2,3-đ]
pirimidin-4-il]oksi-propanoat
0.647 g etil 3-(benzofuran-7-il)-2-(6-etil-5-jodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi-propanoata(Preparat 16d)(1 24 mmol), 0.766 g 2-hloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenola(Preparat 5a)(2.85 mmol), 0.087 g AtaPhos-a (0.12 mmol), 2.5 mL rastvora BmNOH (2.5 mmol), 1.0 M u vodi) i 5 mL 2-MeTHF zagrevano je pod azotom na 100°C tokom 10 minuta u mikrotalasnom reaktoru uz mešanje. pH mešavine je podešen do 6 sa 2 M HCI, mešavina je filtrirana preko podloge od celita, a podloga je isprana i sa vodom i sa MTBE. Nakon toga su razdvojene faze, a vodeni sloj je ekstrahovan sa MTBE. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su i ukoncentrisane. Mešavina koja sadrži četiri stereoizomera je najpre razdvojena uz pomoć flash hromatografije, koristeći heptan i EtOAc kao eluente, i sakupljajući racemsku mešavinu koja se eluira kasnije. Nakon toga je izvršena dalja separacija mešavine posredstvom hiralne hromatografije,Kolona:AD,Eluenti:heptan / EtOH. Enantiomer koji se ranije eluira, sakupljen je kaoPreparat 17e saee> 99.8%, a enantiomer koji se kasnije eluira sakupljen je kaoPreparat 17fsa ee: 99.6%
'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.25 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7 97 (d, 1H), 7 49 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.36 (m, 1H). 5.57 (dd, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.93 (m. 1H), 3.22 (dd, 1H), 2.90 (dd, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.15 (t, 3H), 0.94 (t, 3H).
Preparat 17g:Etil(2S)-2-[(5R3)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno(2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-fluorofenil)propanoat
0.425 g etil (2S)-2-(6-etil-5-jodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi-3-(2-fluorofenil) propanoata(Preparat 16e)(0.85 mmol), 0.570 g 2-hloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenola(Preparat 5a)(2.12 mmol), 0.053 g AtaPhos-a (0.075 mmol), 2.13 mL rastvora Bu4NOH (2.13 mmol, 1.0 M u vodi) i 4 mL 2-MeTHF zagrevano je pod azotom na 100°C tokom 10 minuta u mikrotalasnom reaktoru uz mešanje. pH mešavine je podešen do 6 sa 2 M HCI, mešavina je filtrirana preko podloge od celita, a podloga je isprana i sa vodom i sa MTBE. Nakon toga su razdvojene faze, a vodeni sloj je ekstrahovan sa MTBE. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom. Dijastereomeri su razdvojeni putem flash
hromatografije, uz korišćenje heptana i EtOAc kao eluenata, čime je dijastereomer koji se eluira kasnije sakupljen kaoPreparat 17g.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.23 (s. 1H), 8.54 (s, 1H), 7.24 (m. 1H). 7.09 (ddd, 1H). 7.05 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.97 (td, 1H), 6.45 (td, 1H), 5.42 (dd, 1H), 4.00 (m. 2H), 2 93 (dd, 1H), 2.72 (dd, 1H), 2.63 (m, 2H), 1 97 (s, 3H), 1.15 (t. 3H), 1.02 (t, 3H).
Prepar at 17h:Etil (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-fluorofenil)propanoat
0.425 g etil (2R)-2-(6-etil-5-jodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi-3-(2-fluorofenil) propanoata(Preparat 16f)(0 85 mmol), 0.570 g 2-hloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenola(Preparat 5a)(2.12 mmol), 0.053 g AtaPhos-a (0.075 mmol), 2.13 mL rastvora Bu4NOH (2.13 mmol, 1.0 M u vodi) i 4 mL 2-MeTHF zagrevano je pod azotom na 100°C tokom 10 minuta u mikrotalasnom reaktoru uz mešanje. pH mešavine je podešen do 6 sa 2 M HCI, mešavina je filtrirana preko podloge od celita, a podloga je isprana i sa vodom i sa MTBE. Nakon toga su razdvojene faze, a vodeni sloj je ekstrahovan sa MTBE. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom. Dijastereomeri su razdvojeni uz pomoć flash hromatografije, uz korišćenje heptana i EtOAc kao eluenata, čime je dijastereomer koji se eluira kasnije sakupljen kao Preparat 17h.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.23 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7 09 (ddd, 1H), 7 05 (d, 1H), 6 98 (d, 1H), 6.97 (td, 1H), 6.45 (td, 1H). 5.42 (dd, 1H), 4.00 (m, 2H), 2.93 (dd. 1H), 2.72 (dd. 1H). 2.63 (m. 2H), 1.97 (s, 3H). 1.15 (t. 3H), 1.02 (t, 3H)
Preparat 17i: Etil (2S)-3-(1,3-benzodioksol-4-il)-2-[(5S3)-5-(3-hforo-4-hidroksi-2-
metil-fenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-propanoatiPreparat 17i: Etil (2S)-3-(1,3-benzodioksol-4-il)-2-[(5Ra)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-rnettl-fenil)-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-propanoat
0.482 g etil (2S)-3-(1,3-benzodioksol-4-iil)-2-(6-etil-5-jodo-tieno[2,3-d] pirimidin-4-il)oksi-propanoata(Preparat 16g)(0.92 mmol), 0.737 g 2-hloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenola(Preparat 5a)(2.74 mmol), 0.041 g Pd(OAc)2(0.18 mmol), 0.130 g "BuPAd2(0.36 mmol), 2.7 mL rastvora Bu4NOH (2.7 mmol), 1.0 M u vodi) i 6.6 mL DME zagrevano je pod azotom na 100°C tokom 10 minuta
u mikrotalasnom reaktoru uz mešanje. pH mešavine je podešen do 6 sa 2 M HCI, a nakon toga je izvršena ekstrakcija sa MTBE. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom Dijastereomeri su razdvojeni posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje heptana i EtOAc kao eluenata, čime je dijastereomer koji se eluira ranije sakupljen kaoPreparat 17i,a dijastereomer koji se kasnije eluira kaoPreparat 17j. Preparat17i: 'H NMR (500 MHz, DMSO-ds): 10.28 (brs, 1H), 8.53 (s, 1H), 6.91 (d, 1H). 6.88 (d, 1H), 6.73 (d, 1H),6.58 (t, 1H), 5 95 (s, 2H), 5.82 (d, 1H), 5.30 (dd, 1H), 4.09 (m, 2H), 2.97 (dd, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.44 (dd, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.09 (t, 3H).Preparat17j: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.23 (brs, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.96 (d, IH), 6.75 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.92 (d, 1H), 5.43 (dd, 1H), 4.02 (m, 2H), 2.86 (dd, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.58 (dd, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.04 (t, 3H)
Preparat 18a:Etil (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-5-metoksi-2-metil-fenil)-6-prop-1-inil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-metoksifenil)propanoat
444 mg etil (2R)-2-(5-jodo-6-prop-1-inil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi-3-(2-metoksifeniljpropanoata(Preparat 4k)(0.85 mmol), 297 mg 2-hloro-6-metoksi-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenola(Preparat 5k)(1.00 mmol), 62 mg PdCI2X dppf (0.085 mmol) i 326 mg Cs2C03(1 00 mmol) rastvoreno je u 8 mL dioksana 1 2 mL vode. Mešavina je zagrevana do 110°C tokom 10 minuta posredstvom mikrotalasnog zračenja. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa
2 M HCI, ekstrahovana sa DCM, osušena preko Na2S04, filtrirana i ukoncentrisana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen putem flash hromatografije, uz korišćenje heptana i EtOAc kao eluenata. Dijastereoizomer koji se eluira ranije sakupljen
je kao Preparat 18a.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.60 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.15 (t. 1H), 6.89 (s, IH), 6.87 (d, 1H), 6.66 (t, 1H), 6.05 (dd, 1H), 5.32 (dd, 1H), 4.11 (m, 2H). 3.86 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.10 (dd, 1H), 2.37 (dd, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.11 (t, 3H).
HRMS izračunato za C29H27CIN206S: 566.1278. nađeno: 567 1360 (M+H)
Preparat 18b:Etil (2R)-2-[5-(3-hloro-4-hidroksi-2,5-dimetil-fenil)-6-prop-1-inil-tieno
[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-metoksifenil)propanoat (mešavina dijastereoizomera)
522 mg etil {2R)-2-(5-jodo-6-prop-1-inil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi-3-(2-metoksifenil)propanoata(Preparat 4k)(1 00 mmol), 351 mg 2-hloro-3,6-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrameti!-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenola(Preparat 51)(1.24 mmol), 73 mg PdCI2X dppf (0.10 mmol) i 489 mg Cs2C03(1.50 mmol) rastvoreno je u 8 mL dioksana i 2 mL vode. Mešavina je zagrevana do 110°C tokom 12 minuta posredstvom mikrotalasnog zračenja. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI, ekstrahovana sa DCM, osušena preko Na2S04, filtrirana i ukoncentrisana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje heptana i EtOAc kao eluenata, da bi se dobioPreparat 18bkao mešavina dijastereoizomera.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.25 (br s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.06/6.94 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.65/6.61 (t, 1H), 6.11/6.06 (dd. 1H), 5.33/5.25 (dd, 1H), 4.14-4.02 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.09/3.05 (dd, 1H), 2.44-2.34 (m, 1H), 2.27/2 26 (s, 3H), 2.18/2.09 (s, 3H), 2.04/2.02 (s, 3H), 1.09 (t, 3H).
HRMS izračunato za C29H27CIN205S 550.1329, nađeno: 551.1412 (M+H).
Preparat 18c:Etil (2f?)-2-[(5Ss)-5-(3-hloro-5-fluoro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-prop-1-
inil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-metoksifenil)propanoat
522 mg etil (2R)-2-(5-jodo-6-prop-1-inil-tieno[2,3 d]<p>irimidin-4-il)oksi-3-(2-metoksifenil)propanoata(Preparat 4k)(1.00 mmol), 403 mg 2-hloro-6-fluoro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenola(Preparat 5m)(1.5 mmol), 71 mg AtaPhos-a (0.1 mmol) i 652 mg Cs2C03(2.00 mmol) rastvoreno je u 8 mL dioksana i 2 mL vode. Mešavina je zagrevana do 100°C tokom 15 minuta posredstvom mikrotalasnog zračenja. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI, ekstrahovana sa DCM, osušena preko Na2S04, filtrirana i ukoncentrisana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje heptana i EtOAc kao eluenata. Dijastereoizomer koji se eluira kasnije sakupljen je kaoPreparat 18c.
<1>H NMR (400 MHzt DMSO-d6): 10.56 (brs, 1H), 8.64 (s, 1H). 7.17 (dt, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.69 (t, 1H), 6.23 (dd, 1H), 5.41 (dd, 1H), 4.11-4.01 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.03 (dd, 1H), 2.52 (dd, 1H), 2.06 (m, 6H), 1 08 (t, 3H).
HRMS izračunato za C28H24CIFN205S: 554.1078, nađeno: 555.1166 (M+H).
Pr eparat 1 9a: Etil 3-(benzofuran-4-il)-2-(5-jodo-6-prop-1-inil-tieno[2>3-d]pirimidiri-4-
il)oksi-propanoat
2.676 g 4-hloro-5-jodo-6-prop-1-inil-tieno[2,3-d]pirimidina(Preparat 2f)(8 mmol), 0.937 g etil 3-(benzofuran-4-il)-2-hidroksi-propanoata(Preparat 3bc)(4 mmol) i 1.955 g CS2CO3(6 mmol) stavljeno je u balon. Dodato je 20 mL suvog DMSO, a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Razblažena je sa vodom, pH je podešen do 8 sa 2 M HCI, a nakon toga je izvršena ekstrakcija sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su, ukoncentrisane pod sniženim pritiskom i prečišćene posredstvom flash hromatografije, koristeći, kao eluente, heptan i etil acetat, da bi se dobioPreparat 19a.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.50 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.33 (d, IH), 7.22 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 5.82 (dd, 1H). 4.17 (m, 2H), 3.71-3.59 (m, 2H), 2.18 (s, 3H).
Preparat 20a:Etil (2R)-3-(benzofuran-4-il)-2-[(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metilfenil)-6-prop-1-inil-tieno[2,3-d]pirtmidin-4-il]oksi-propanoatiPreparat 20b:Etil
(2S)-3-(benzofuran-4-il)-2-[(5/?a)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-prop-1-inil-
tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-propanoat
0.850 g etil 3-(benzofuran-4-il)-2-(5-jodo-6-prop-1-inil-tieno[2,3-d3pirimidin-4-iljoksi-propanoata(Preparat 19a)(1.6 mmol), 0.859 g 2-hloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenola(Preparat 5a)(3 2 mmol), 0 110 g AtaPhos-a (0.16 mmol) i 1.043 g Cs2C03(3.2 mmol) stavljeno je u epruvetu mikrotalasnog reaktora. Dodato je 16 mL dioksana i 4.8 mL H20, a mešavina je zagrevana pod azotom na 80°C tokom 10 minuta u mikrotalasnom reaktoru. Mešavina je filtrirana preko podloge od celita, a podloga je isprana i sa vodom i sa MTBE. pH filtrata je podešen do 7 sa 2 M HCI, a nakon toga je izmućkan. Vodena faza je ekstrahovana sa MTBE, a sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko Na2S04, filtrirani su i ukoncentrisani pod sniženim pritiskom. Mešavina koja sadrži četiri stereoizomera je najpre razdvojena uz pomoć flash hromatografije, koristeći heptan i EtOAc kao eluente. i sakupljena je racemska mešavina koja se eluira kasnije. Nakon toga je ova mešavina razdvojena posredstvom hiralne hromatografije.Kolona:AD,Eluenti:heptan / EtOH. Proizvod koji se eluira ranije, sakupljen je kaoPreparat 20asa ee: 96.8%, a proizvod koji se eluira kasnije sakupljen je kaoPreparat 20bsa ee>99.8%.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 10 31 (br s, 1H), 8.62 (s. 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.41 (dd. 1H), 7 13 (dd, 1H). 7 05 (dd, 1H), 7 00 (dd, 1H), 6 82 (dd, 1H), 6 28 (dd. 1H). 5 49 (dd, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.91 (m 1H), 3.16 (dd, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 0.97 (t, 3H).
Preparat 21: Metil (2R)-2-(6-bromo-5-jodo-tieno[2,3-đ]pirimidin-4-il)oksi-3-fenil-
propanoat
15.39 g 6-bromo-4-hloro-5-jodo-tieno[2,3-d]pirimidina(Preparat1e) (41 mmol), 11.08 g metil (2R)-2-hidroksi-3-feni(-propanoata (61.5 mmol) i 26.71 g cezijum karbonata (82 mmol) stavljeno je u balon od 100 mL. Dodato je 40 mL suvog DMSO, a mešavina je mešana na 70°C pod atmosferom argona, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Reakciona mešavina je ulivena u 200 mL vode. nakon čega je pH podešen do -5. Precipitirani proizvod je sakupljen filtracijom.
MS (M+H) = 519.0
Pr eparat 22: Metil (2R)-2-[6-bromo-(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metilfenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-fenil-propanoat
1.557 g metil (2R)-2-(6-bromo-5-jodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi-3-fenil-propanoata(Preparat 21)(3.0 mmol), 1.289 g 2-hloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrameti!-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenola (Preparat 5a) (4.8 mmol), 219 mg Pd(ddpf)CI2(0 3 mmol) i 2.931 g cezijum karbonata (9.0 mmol) stavljeno je u 30 mL epruvetu za mikrotalasnu pećnicu. Nakon dodavanja 12 mL dioksana i 6 mL vode, reakciona mešavina je zagrevana na 120°C pod azotom, uz mešanje, tokom 25 minuta u mikrotalasnom reaktoru. Reakcionoj mešavini je dodata voda, a pH je podešen do 5 sa 2 M HCI. Dobijena mešavina je ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2SO,j, filtrirane su i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom. Dijastereoizomeri su razdvojeni posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje heptana i etil acetata kao eluenata. Dijastereoizomer koji se eluira kasnije sakupljen je kaoPreparat 22.
MS (M+H) = 532.0.
Preparat 23a:[2-hloro-4-(4-hlorotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-3-metil-fenoksi]-triizopropil-silan
34.50 g 4-hloro-5-jodo-tieno[2,3-đ]pirimidina(Preparat 1c)(116.3 mmol), 59.32 g [2-hloro-3-metil-4-(4 4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]-triizopropilsilana(Preparat 5c)(139.6 mmol), 653 mg Pd(OAc)2(2 908 mmol), 2.085 g "BuPAd2(5.817 mmol) i 74.09 g K3P04(349.0 mmol) stavljeno je u balon od 1 L, Nakon dodavanja 450 mL DME i 150 mL vode, reakciona mešavina je mešana pod azotom na 60°C, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Reakcionoj mešavini je dodat zasićeni vodeni NH4CI, nakon čega je izvršena ekstrakcija sa EtOAc. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko MgS04i ukoncentrisani su pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta faza je obrađena zvukom u mešavini acetonitril / voda (3:1) i sakupljena je filtracijom, da bi se dobioPreparat 23a.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8.95 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.40-1 29 (m, 3H), 1.10 (dd, 18H).
Preparat 23b: 4-hloro-5-(3-hloro-2-metil-fenil)tieno[2,3-d1pirimidin
Korak A:
Mešavina od 4.26 g (3-hloro-2-metil-fenil)borne kiseline (25.0 mmol) i 2.954 g 2,3-dimetilbutan-2,3-diola (25.0 mmol) rastvorena je u 125 mL 2-Me-THF, dodato je 0.2 g suve jon-izmenjivačke smole Amberlvst 15 H<4>(koja je prethodno uparena zajedno sa toluenom), a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Rastvor je filtriran preko podloge od celita i ispran je sa 2-MeTHF a filtrat je uparen pod sniženim pritiskom, da bi se dobio 2-(3-hloro-2-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan. Dobijeni materija! je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
Korak B:
3.558 g 4-hloro-5-jodo-tieno[2,3-đ]pirimidina(Preparat1c) (12.0 mmol), 3.636 g 2-(3-hloro-2-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (Korak A, 14 4 mmol), 67.4 mg Pd(OAc)2(0.3 mmol), 0.215 g "BuPAdz(0.6 mmol) i 7.645 g K3P04(36.0 mmol) stavljeno je u balon. Nakon dodavanja 450 mL DME i 150 mL vode mešavina je mešana pod azotom na 60°C, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Reakcionoj mešavini je dodat zasićeni vodeni NH4CI, nakon čega je izvršena ekstrakcija sa EtOAc Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko MgS04i ukoncentrisani su pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen uz pomoć flash hromatografije, koristeći, kao eluente, heptan i EtOAc, da bi se dobioPreparat 23b.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.89 (s, 1H), 7 47 (dd, 1H). 7.43 (s. 1H), 7.20 (t, 1H). 7 14 (dd, 1H), 2.14 (s, 3H).
Preparat 24a:[2-hloro-4-(4-hloro-6-jodo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-3-metil-fenoksi]-triizopropil-silan
38.00 g [2-hloro-4-(4-hlorotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-3-metil-fenoksi]-triizopropil-silana(Preparat 23a)(81.27 mmol) je rastvoreno u 1 L suvog THF, nakon čega je vršeno hlađenje do -78°C pod atmosferom argona. Dodato je 48.76 mL litijum diizopropilamida (97.53 mmol, 2 M u mešavini THF, EtPh, heksani) i mešavina je mešana na -78°C tokom 1 sata. Nakon toga je dodato 24.75 g joda (97.53 mmol), a mešavina je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Reakcionoj mešavini je dodat zasićeni vodeni NH4CI i izvršena je ekstrakcija sa EtOAc. Sjedinjeni organski slojevi su isprani sa rastvorom Na2S203, a nakon toga su osušeni preko Na2S04i ukoncentrisani su pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta masa je obrađena zvukom u mešavini acetonitril / voda (3:1) i sakupljena je filtracijom.
'H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8.91 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.39-1.30 (m, 3H), 1.10 (dd, 18H).
Preparat 24b:4-hloro-5-(3-hloro-2-metil-fenil)-6-jodo-tieno[2,3-d]pirimidin
1.48 g 4-hloro-5-(3-hloro-2-metil-fenil)tieno[2,3-d]pirimidina(Preparat 23b)
(5.0 mmol) je rastvoreno u 30 mL suvog THF, a zatim je vršeno hlađenje do -78°C pod atmosferom argona. Dodato je 2.75 mL litijum diizopropilamida (5.5 mmol), 2 M in THF, EtPh, heksani), a mešavina je mešana na -78°C tokom 1 sata. Nakon toga je dodato 1.675 g joda (6.5 mmol), a mešavina je ostavljena da se zagreva do sobne temperature. Reakcionoj mešavini je dodat zasićeni vodeni NH4CI i izvršena je ekstrakcija sa EtOAc Sjedinjeni organski slojevi su isprani sa rastvorom Na2S203, a nakon toga su osušeni preko Na2S04i ukoncentrisani su pod sniženim pritiskom Ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje heptana i EtOAc kao eluenata, da bi se dobio Preparat 24b.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 82 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.05 (dd, 1H), 2 09
(s, 3H)
Preparat 25:Etil (2R)-2-[(5S,)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-jodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-metoksifenil)propanoat
37.85 g [2-hloro-4-(4-hloro-6-jodo-tieno[2,3-<^pirimidin-5-il)-3-metil-fenoksi]-triizopropil-silana(Preparat 24a)(63.7 mmol), 15.71 g metil (2R)-2-hidroksi-3-(2-metoksifenil)propanoata(Preparat 3ad)(70 mmol) i 62.3 g Cs2C03(191 mmol) stavljeno je u balon od 500 mL. Dodato je 150 mL ferc-butanola a mešavina je mešana na 65°C, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža Razblažena je sa ledenom vodom, pH je podešen do 6 sa 2 M HCI, a nakon toga je izvršena ekstrakcija sa etil acetatom. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko Na2S04i ukoncentrisani su pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u 100 mL THF, dodato je 76.4 mL TBAF-a (1M u THF), a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Približno 50 mL rastvarača upareno je pod sniženim pritiskom, nakon čega je mešavina razblažena sa etil acetatom i isprana sa vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na2S04, ukoncentrisan je pod sniženim pritiskom i prečišćen posredstvom flash hromatografije, koristeći kao eluente, heptan i etil acetat. Dijastereoizomer koji se kasnije eluira sakupljen je kaoPreparat 25.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.33 (s, 1H), 8 55 (s, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6 90 (d, 1H), 6.75 (t, 1H), 6.29 (d, 1H), 5 36 (dd, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.99 (dd, 1H), 2.42 (dd, 1H), 1.97 (s, 3H), 1 06 (t, 3H)
HRMS: (M+H) = 625.0055.
Preparat 26a: Etil (2R)-2-[5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-jodo-tienot2,3-d]pirimidin-4-iil]oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)propanoat
7.1 g 4-hloro-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-jodo-tieno[2,3-d]pirimidina(Preparat 13)(12.6 mmol), 4.45 g etil (2R)-2-hidroksi-3-{2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)propanoata(Preparat 3ab-(R))(15.12 mmol) i 12.32 g Cs2C03(32.81 mmol) stavljeno je u balon od 250 mL. Dodato je 100 mL ferc-butanola i 50 mL DMSO, a mešavina je mešana na 90°C, sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Razblažena je sa etil acetatom, a nakon toga je isprana sa slanim rastvorom
Organski sloj je osušen preko Na2S04, filtriran je, ukoncentrisan pod sniženim pritiskom i prečišćen uz pomoć flash hromatografije. koristeći kao eluente, etil acetat i metanol, da bi se dobio Preparat 26a kao mešavina dijastereomera
MS: (M+H) = 821.0.
Preparat 26b: Etil (2R)-2-[5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-jodo-tienot2,3-cf]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-hidroksifenil)propanoat
6.7 g etil (2R)-2-[5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-jodo-tieno(2,3-đ]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)propanoata(Preparat 26a)(8.15 mmol) rastvoreno je u 75 mL etanola, nakon čega je dodato 75 mL HCI (1.25 M u etanolu), a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Mešavina je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom i prečišćena je posredstvom flash hromatografije, koristeći etil acetat i metanol kao eluente, da bi se dobioPreparat 26bkao mešavina dijastereomera.
MS: (M+H) = 737.0.
P reparat26c:Etil (2/?)-3-t2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)rnetoksi]fenil]-2-[5-[3-hloro-2-
metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-jodo-tieno[2,3-cfJpirimidin-4-il]oksipropanoat
5.5 g etil (2R)-2-[5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-jodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-hidroksifenil)propanoata(Preparat 26b)(7 46 mmol), 2.3 g (1-butil-1H-pirazol-5-il)metanola(Preparat 9dd)(14.92 mmol) i 3.91 g trifenil fosfina (14.92 mmol) rastvoreno je u 100 mL apsolutnog toluena, nakon čega je dodato 2.6 g difercbutil azodikarboksilata (14.92 mmol) Mešavina je mešana na 50°C pod azotom sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Mešavina je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom i prečišćena je posredstvom flash hromatografije, koristeći kao eluente, etil acetat i metanol, da bi se dobioPreparat 26ckao mešavina dijastereomera. MS: (M+H)* = 873.0.
Preparat 27:Etil (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)
etoksi]fenil]-6-(4-fluoro-3-metoksi-fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[(2-
metoksipirimidin-4-il)metoksi]fenil]propanoat
441 mg etil (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etoksi]fenil]-6-{4-fluoro-3-me
propanoata(Preparat 8g)(0.6 mmol), 252 mg (2-metoksipirimidin-4-il)metanola (1.8 mmol) i 472 mg trifenil fosfina (1.8 mmol) rastvoreno je u 10 mL apsolutnog toluena, nakon čega je dodato 414 mg difercbutil azodikarboksilata (1.8 mmol). Mešavina je mešana na 50°C pod azotom sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Mešavina je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom i prečišćena je uz pomoć flash hromatografije, koristeći dihlorometan i metanol kao eluente, da bi se dobioPreparat 27.
MS: (M+H) = 856.6.
Preparat 28a:Etil (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]
fenil]-6-(4-fluoro-3-hidroksi-fenil)tieno[2,3-c<*>]pirirnidin-4-il]oksi-3-[2-[(2-
metoksipirimidin-4-il)metoksi]fenil]propanoat
857 mg etil (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi] fenil]-6-(4-fluoro-3-metoksi-fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[(2-metoksi pirimidin-4-il)metoksi]feni!]propanoata(Preparat 27)(1.0 mmol) rastvoreno je u 20 mL DCM, i dodato je 5.3 mL BBr3(1M u DCM, 5.3 mmol), na 0°C. Mešavina je mešana na 0°C sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Razblažena je sa vodom, pH je podešen do 6 sa NaHC03(zasićeni vodeni rastvor), a nakon toga je izvršena ekstrakcija sa dihlorometanom. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom i prečišćene posredstvom flash hromatografije koristeći dihlorometan i metanol kao eluente. da bi se dobioPreparat 28a
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.15 (br s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 7 29 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.75 (t, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.32 (d, 1H), 5.48 (dd, 1H), 5.16 (d, 1H), 5.10 (d. 1H), 4.23 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.11 (dd, 1H), 2.89-2.47 (br s, 8H), 2.77 (br s, 2H), 2.57 (dd, 1H), 2.42 (br s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1 05 (t, 3H).
MS: (M+H) = 843.2.
Preparat 28b:Etil (2R)-2-[5-(3-hloro-4-metoksi-2-metil-fenil)-6-(4-fluoro-3-hidroksifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[(2-metoksipirimidin-4-il)metoksi]fenil]
propanoat
Korak A:
U rastvor od 3.212 g 4-hloro-5-jodo-tieno[2,3-d]pirimidina(Preparat1c, 10.83 mmol), 6.897 g K3P04(32.49 mmol), 388 mg bis(1-adamantil)-butil-fosfana (1,083 mmol) u 50 ml dimetoksietana i 15 ml vode, dodato je 4.609 g 2-(3-hloro-4-metoksi-2-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana(Preparat5d, 16.31 mmol) i 729 mg paladijum(ll) acetata (1.083 mmol), a mešanje je vršeno na 60°C tokom 2h pod atmosferom azota. Reakciona mešavina je razblažena sa vodom, a pH je podešen do 7 korišćenjem 2N HCI, Mešavina je ekstrahovana sa DCM, a sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04 i ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje heptana i EtOAc kao eluenata, da bi se dobio 4-hloro-5-(3-hloro-4-metoksi-2-metil-fenil)tieno[2,3-d]pirimidin.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.98 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 3 91 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).
Kora k B :
2.706 g proizvoda Koraka A (8.35 mmol) rastvoreno je u 50 ml THF, mešavina je ohlađena do -78°C, dodato je, kap po kap, 5 mL litijum diizopropilamida (2M u THF, 10 mmol), a mešavina je mešana na ovoj temperaturi tokom 30 minuta. Dodatnih 4.5 mL litijum diizopropilamida (2M u THF, 9 mmol) dodato je u vidu kapi, a mešanje je nastavljeno na -78°C tokom 30 minuta, nakon čega je u reakcionu mešavinu dodato 4.223 g joda (16.64 mmol). Nakon 30 minuta, mešavina je ostavljena da se zagreva do sobne temperature. Mešavini je dodata voda, a zatim zasićeni vodeni rastvor NH4CI, nakon čega je izvršena ekstrakcija sa dietiletrom. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije, uz korišćenjeg heptana i EtOAc kao eluenata, da bi se dobio 4-hloro-5-(3-hloro-4-metoksi-2-metilfenil)-6-jodo-tieno[2,3-d]pirimidin.
MS: (M+Hf = 452.0.
KorakC:
2.055 g proizvoda Koraka B (4.57 mmol), 1 540 g 2-[4-fluoro-3-(metoksimetoksi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana(Preparat BA5.5 459 mmol) i 2.965 g cezijum karbonata (9.10 mmol) rastvoreno je u 30 mL dioksana i 10 mL vode, i dodato je 322 mg bis(di-ferc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijuma(ll)
(AtaPhos, 0.4548 mmol). Reakciona mešavina je mešana pod azotom na 55°C sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature, razblažena je sa vodom, a pH je podešen do 7 korišćenjem 2 M HCI. Mešavina je ekstrahovana sa DCM, a sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje heptana i EtOAc kao eluenata, kako bi se dobio 4-hloro-5-(3-hloro-4-metoksi-2-metil-fenil)-6-[4-fluoro-3-(metoksimetoksi)fenil]tieno[2,3-d]
pirimidin.
MS: (M+H)+ = 479.0.
Korak D:
U 1.824 g proizvoda Koraka C (3.805 mmol) i 2.529 g etil (2R)-2-hidroksi-3-[2-[(2-metoksipirimidin-4-tl)metoksi]fenil]propanoata(Preparat 3ah,7.610 mmol) u 40 mL ferc-butanola, dodato je 5.005 g cezijum karbonata (15.36 mmol), a mešanje je vršeno na 65°C, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature, razblažena je sa vodom, a pH je podešen do 7 korišćenjem 2 M HCI. Mešavina je ekstrahovana sa DCM, a sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje heptana i EtOAc kao eluenata, kako bi se dobio etil (2R)-2-[5-(3-hloro-4-metoksi-2-metil-fenil)-6-[4-fluoro-3-(metoksimetoksi) fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[(2-metoksipirimidin-4-il)metoksi]fenil]propanoat.
MS: (M+Hf = 775.0.
Korak E:
1.373 g proizvoda Koraka D (1 771 mmol) rastvoreno je u 50 mL HCI (1 25 M u EtOH), a mešavina je mešana na 50°C, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Ohlađena je do sobne temperature, nakon čega je reakcionoj mešavini dodat zasićeni vodeni rastvor NaHC03i izvršena je ekstrakcija sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje heptana i EtOAc kao eluenata, kako bi se dobioPreparat 28b.
HRMS izračunato za C37H32CIFN407S: 730.1664; nađeno 731.1746 (M+H).
Preparat 29: Etil (2/?)-2-[(5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]
fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[(2-hloropirimidin-4-il)
metoksi]f en i I] propan oat
Korišćenjem Koraka A Opšte procedure (la) i (2-hloropirimidin-4-il)metanola kao pogodnog derivata alkohola, dobijen jePreparat 29.
HRMS izračunato za C42H4iCI2FN605S: 830.2220; nađeno 831.2275 (M+H).
Preparat 30: Etil (2R)-2-[5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-
jodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi]
fenil] propanoat
43.00 g 4-hloro-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil]-6-jodo-tieno[2,3-d]pirimidina(Preparat 13)(76.33 mmol), 34.3 g (2R)-2-hidroksi-3-[2-[[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi]fenil]propanoata(Preparat 3br)(83.9 mmol) i 74.62 g Cs2C03(229 mmol) stavljeno je u balon od 1 L. Dodato je 200 mL fercbutanola i 200 mL DMSO, a mešavina je mešana na 80"C pod N2sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Reakciona mešavina je razblažena sa vodom, a nakon toga je ekstrahovana sa DCM. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko Na2S04. filtrirani su i ukoncentrisani pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u 250 mL EtOH i 250 1.25 M HCI u EtOH, a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Najveći deo EtOH je uparen, nakon toga je HCI so pažljivo obrađena sa zasićenim 10% rastvorom K2C03i ekstrahovana je sa DCM, a sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen uz pomoć flash hromatografije, koristeći MeOH i EtOAc kao eluente, da bi se dobioPreparat 30.
HRMS izračunato za C43H44CIJN606S: 934.1776, nađeno: 468.0966 i 468.0966 za dva dijastereomera (M+2H).
Preparat 31: Etil (2R)-2-[5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-(4-hidroksifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[[2-(2-metoksifenil)pirimid
metoksi]fenil]propanoat
Korišćenjem Opšte procedure (XXXIHa) i 4-hidroksifenilborne kiseline kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePreparat31 u vidu mešavine dijastereomera. HRMS izračunato za C49H49CIN6O7S: 900.3072; nađeno 451.1630 (M+2H).
Preparat 32: Etil (2R)-2-[5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metrlpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-(4-hidroksifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[[1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-5-
il]metoksi]fenil]propanoat
386 mg (1 mmol) 5-bromo-4-hloro-6-[4-(metoksimetoksi)fenil]tieno[2,3-d] pirimidina(Preparat2i) i 403 mg (1.05 mmol) etil 2-hidroksi-3-[2-[[2-(2 2,2-trifluoroetil) pirazol-3-il]metoksi]fenil]propanoata(Preparat 3bp)rastvoreno je u 6 mL dioksana, a zatim je dodato 977 mg (3 mmol) Cs2C03. Mešavina je mešana na 70°C pod N2sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Nakon toga je dodato 0.473 g (1 16 mmol)Preparata 5b,71 mg AtaPhos-a (0 1 mmol) i 5 mL H20, a mešavina je mešana pod azotom, na 70°C, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža Najveći deo isparljivih delova je uparen pod sniženim pritiskom, nakon Čega je izvršeno razblaživanje sa dihlorometanom i slanim rastvorom Nakon mućkanja, pH vodene faze je podešen do 5 sa 2 M HCI. Nakon razdvajanja faza, vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom. Organski slojevi su sjedinjeni i osušeni preko Na2S04, filtrirani su i ukoncentrisani pod sniženim pritiskom. Proizvod je razdvojen uz pomoć flash hromatografije, koristeći DCM i MeOH kao eluente. Ovaj intermedijer je rastvoren u 3 mL 1.25 M HCI/EtOH, a mešanje je vršeno na 50°C sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Mešavina je ulivena u led-vodu, pH je podešen do 6 sa zasićenim rastvorom NaHC03i izvršena je ekstrakcija sa dihlorometanom. Organski slojevi su sjedinjeni i osušeni preko Na2S04, filtrirani su i ukoncentrisani pod sniženim pritiskom. Proizvod je razdvojen posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje DCM i MeOH kao eluenata, da bi se dobioPreparat 32.
MS: (M+Hf = 865.2; (M-H)" = 863.0.
Preparat 33: Etil (2/?)-2-[(5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]
fenil]-6-(4-hidroksifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[[2-(2,2,2-trifluoroetoksi]
feniljpropanoat
Korak A:
386 mg (1 mmol) 5-bromo-4-hloro-6-[4-(metoksimetoksi)fenil]tieno[2,3-d] pirimidina(Preparat 2i),351 mg (1.2 mmol) etil (2R)-2-hidroksi-3-[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]propanoata(Preparat 3bl)i 977 mg (3 mmol) Cs2C03rastvoreno je u 6 ml dioksana, a mešanje je vršeno na 70°C pod N2 sve dok se više ne zapaža dalja konverzija Nakon toga je mešavini dodato 473 mg (1.2 mmol)Preparata 5b,71 mg (0.1 mmol) Ataphos-a i 5 mL H20 i mešavina je mešana na 70°C pod N2sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Razblažena je sa slanim rastvorom, pH je podešen do 6 sa 2 M HCI, a nakon toga je izvršena ekstrakcija sa DCM. Sjedinjei organski slojevi su osušeni preko Na2S04, filtrirani su i ukoncentrisani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen uz pomoć flash hromatografije koristeći DCM i MeOH kao eluente. Sakupljen je dijastereoizomer koji se eluira kasnije.
MS: (M+H)<+>= 829.2.
Korak B:
Ovaj intermedijer je rastvoren u 3 mL 1.25 M HCI/EtOH i 4 mL EtOH, a mešanje je vršeno na 50°C sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Mešavina je ulivena u led-vodu, pH je podešen do 6 sa 2 M HCI, a nakon toga je izvršena ekstrakcija sa DCM. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko Na2SO<i, filtrirani su i ukoncentrisani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen uz pomoć flash hromatografije. koristeći DCM i MeOH kao eluente, da bi se dobioPreparat 33.
MS: (M+H)<*>= 785.2. (M-H)" = 783.0.
Preparat 34: 2-(2-metil-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-6-il)etanol
Korak A: 2-( 2- terc- butoksikarbonii- 2. 6- dia2aspiro[ 3. 3] heptan- 6- il) etanol
1.441 g (5 mmol) hemioksalata ferc-butil estra 2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-karboksilne kiseline je rastvoreno u 10 ml ACN, nakon čega je dodato 1.25 g (10 mmol) 2-bromoetanola i 2.073 g (15 mmol) K2C03a mešavina je zagrevana do reftuksa tokom 16 sati. Mešavina je, nakon toga, filtrirana, ukoncentrisana in vacuo i prečišćena posredstvom flash hromatografije koristeći DCM i MeOH kao eluente.
MS (El, 70 eV) m/z (relativni intenzitet %, Qon]):55 (35), 56 (37), 57 (70), 82 (33), 155
(100), 169 (17), 211 (56), 242 (2, [M<+>]).
Korak B: 2-( 2- metit- 2, 6- diazaspiro[ 3. 3] heptan- 6- il) etanol
0.464 g (1.9 mmol) intermedijera, dobijenog u prethodnom Koraku A, rastvoreno je u 10 ml suvog THF i ohlađeno je do 0°C. Pod N2je dodato 5.7 ml 1M (u THF) rastvora LiAIH4i mešavina je zagrevana do refluksa sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Nakon toga je dodato 215ul vode i 215 ul 15% rastvora NaOH, a mešavina je mešana preko noći na 0°C. Mešavina je filtrirana, a filtrat je ukoncentrisan in vacuo, da bi se dobioPreparat 34.
'H-NMR (500 MHz, dmso-đ6) 5 ppm 4.34 (br, 1 H). 3.28 (t, 2 H), 3.13 (s, 4 H), 3 1 (s, 4 H), 2.34 (t, 2 H), 2.12 (s, 3 H).
"C-NMR: (500 MHz, dmso-d6) 6 ppm 66.2, 64.8. 61.8, 59.7, 46.1
Preparat 35a: 1-jodoetil acetat
Korišćenjem Opšte procedure (XXXVII) i acetil hlorida kao pogodnog derivata alkanoil-hlorida, dobijen jePreparat 35a.
'H NMR (400 MHz, CDCI3) S 6.84 (q, 1H), 2.20 (d, 3H), 2.09 (s, 3H)
Preparat 35b: 1-jodoetil2,2-dimetilpropanoat
Korišćenjem Opšte procedure (XXXVII) i 2,2-dimetilpropanoil hlorida kao pogodnog derivata alkanoil-hlorida dobijen jePreparat 35b.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 6.87 (q, 1H), 2.22 (d. 3H), 1.21 (s, 9H).
Preparat 35c: 1-jodoetil propanoat
Korišćenjem Opšte procedure (XXXVII) i propanoil hlorida kao pogodnog derivata alkanoil-hlorida dobijen jePreparat 35c
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 6.88 (q, 1H), 2.37 (q, 2H), 2.22 (d, 3H), 1.17 (t, 3H)
Preparat 35d: 1-jodoetil 2-meti I propanoat
Korišćenjem Opšte procedure (XXXVII) i 2-metilpropanoil hlorida kao pogodnog derivata alkanoil-hlorida dobijen jePreparat35d.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 6.88 (q, 1H), 2.56 (sept, 1H), 2.22 (d, 3H), 1.19 (d, 6H)
Preparat 35e: 1-jodoetil 2-metoksiacetat
Korišćenjem Opšte procedure (XXXVII) i metoksiacetil hlorida kao pogodnog derivata alkanoil-hlorida dobijen jePreparat 35e.
'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 6.94 (q, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.24 (d, 3H)
Preparat 36: Etil (2R)-2-[5-(3-hloro-2-cijano-4-hidroksi-fenil)-6-(4-fluorofenil)tieno
[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi]fenil]
propanoat
Korišćenjem Opšte procedure (XXXIV, Korak A) i (3-hloro-2-cijano-4-triizopropilsililoksi-fenil)borne kiseline(Preparat 5x)kao pogodne borne kiseline, zapazili smo potpunu destilaciju tokom Suzuki kuplovanja. Nakon prečišćavanja sirovog proizvoda posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje heptana i EtOAc kao eluenata, dobijen je etil (2R)-2-[5-(3-hloro-2-cijano-4-hidroksi-fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi]fenil]propanoat kao mešavina dijastereoizomera.
MS: (M+H) = 788.0
Preparat 37: Etil (2/?)-2-[5-[3-hloro-2-(metoksimetoksi)-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)
etoksi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[[2-(2-metoksifenil)
pirimidin-4-il]metoksi]fenil]propanoat
Korišćena je Opšta procedura (XXXIV, Korak A) i [2-hloro-3-(metoksimetoksi)-4-(4,4.5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]-triizopropil-silan
(Preparat 5y)kao pogodni borni estar. Sirovi proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje heptana i EtOAc kao eluenata, dobijen je intermedijer etil (2R)-2-[5-[3-hloro-2-(metoksimetoksi)-4-triizopropilsililoksi-fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi]fenil]propanoat, u vidu mešavine dijastereoizomera.
MS (M+H): 979.2.
□obijeni intermedijer je rastvoren u suvom THF i dodato je 1.2 ekv (1 M u THF) rastvora tetrabutilamonijum fluorida. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije uz korišćenje heptana i EtOAc kao eluenata, da bi se dobio etil (2R)-2-[5-[3-hloro-4-hidroksi-2-(metoksimetoksi) fenil]-6-(4-fluorofenil)tteno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]
metoksi]fenil]propanoat kao dijastereoizomerna mešavina.
MS (M-H): 821.0.
Korišćenjem Opšte procedure (XXXVIII) i ovog intermedijera kao pogodnog fenolnog derivata i 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePreparat 37kao mešavina dijastereoizomera
MS (M+H): 948.8.
Preparat 38: Etil (2R)-2-[5-[3-hloro-2-hidroksi-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]
fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[[2-(2-metoksifenil)
pi rim id in -4-il] m etoks i]f eni l]propa noat
2.00 g etil (2f?)-2-[5-[3-hloro-2-(metoksimetoksi)-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etoksi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimtdin-4-il]oksi-3-[2-[[2-(2-metoksifenil)
pirimidin-4-il]metoksi]fenil]propanoata(Preparat37) (2.10 mmol) rastvoreno je u 20 ml 1.25 M HCI u EtOH, a mešanje je vršeno na sobnoj temperaturi sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. pH je podešen do~6 sa NH4C03, a nakon toga je izvršena ekstrakcija sa EtOAc. Organska faza je osušena preko Na2S04, filtrirana je i uparena pod sniženim pritiskom, kako bi se dobioPreparat 38u vidu mešavine dijastereoizomera.
MS (M+H): 904.8.
Preparat BA1:4,4,5,5-tetrametil-2-tieno{3,2-b]tiofen-3-if-1,3,2-dioksaborolan
0.782 g 3-bromotieno{3,2-b]tiofena (3.6 mmol). 3.626 g 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolana (14 mmol), 0 783 g PdCI2Xdppf (1.07 mmol) i 2.102 g KOAc (21.4 mmol} rastvoreno je u 4 mL dioksana pod N2. Mešavina je zagrevana do 60°C tokom 5 sati. Reakciona mešavina je ohlađena i filtrirana preko celita. Filtrat je ukoncentrisan i prečišćen posredstvom flash hromatografije, koristeći heptan i EtOAc kao eluente, da bi se dobioPreparat BA1.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.11 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 1.32 (s, 12H). HRMS izračunato za C,2H15B02S2: 266.0607, nađeno: 267.0682 (M+H).
Preparat BA2: 4,4,5,5-tetrametil-2-tieno[3,2-b]tiofen-2-il-1,3,2-dioksaborolan
0.982 g tieno[3,2-b]tiofena (7 0 mmol) rastvoreno je u 40 mL THF pod N2 i mešavina je ohlađena do -78°C. Dodato je 7 ml "BuLi (1.6 M u heksanima, 7 0 mmol), a mešavina je mešana na -78°C tokom 1 sata. Nakon toga je dodato 1.6 mL 2-izopropoksi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (7 7 mmol) i nakon 10 minuta mešanja, mešavina je ostavljena da se zagreva do sobne temperature. Reakcija je ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom NH4CI, nakon čega je mešavina ekstrahovana sa THF, osušena preko Na2S04, filtrirana je, ukoncentrisana i prečišćena posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje heptana i EtOAc kao eluenata, da bi se dobioPreparat BA2.
MS (El, 70 eV) m/z (relativni intenzitet %, Qon]): 120 (19), 165 (25), 166 (100), 167 (44), 180 (17), 206 (22), 223 (60), 266 (68, [M<+>]).
Preparat BA3: 2-[4-fluoro-3-(metoksimetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-
dioksaborolan
0.801 g LiCI (19 mmol) je zagrevano na 250°C tokom 10 minuta pod N2. Nakon toga je izvršeno hlađenje do sobne temperature, a balon je napunjen sa 0.911 g Mg (38 mmol) i 30 mL suvog THF. Mg je aktiviran sa 0.15 mL ;Bu2AIH (1 M u THF, 0.15 mmol) tokom 10 minuta, a zatim je ohlađen do 0°C i dodato je 3.313 g 4-bromo-1-fluoro-2-(metokstmetil)benzena (15 mmol) Nakon obrazovanja Grignard reagensa (približno 30
minuta) na 0°C je dodato 4 mL 2-izopropoksi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (20 mmol), a reakciona mešavina je mešana tokom 30 minuta, nakon čega je filtrirana preko celita, razblažena sa EtOAc i isprana sa zasićenim vodenim NH4CI. Vodena faza je ponovljeno ekstrahovana sa EtOAc Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su, ukoncentrisane i prečišćene posredstvom flash hromatografije, koristeći heptan i EtOAc kao eluente, da bi se dobioPreparat BA3
MS (El, 70 eV) ml (relativni intenzitet %, [jon]): 59 (21), 85 (20), 134 (24), 135 (100), 136 (28), 150 (30), 165 (24), 166 (43), 167 (95), 192 (20), 251 (44, [M<*>]}.
Preparat BA4: 2-(5-fluoro-2-furil)-4,4,5,5-tetramettl-1,3,2-dioksaborolan
U balonu od 2 L, 57.7 g 5-bromo-2-furoinske kiseline (300 mmol) i 108.1 g Selectfluora (300 mmol) dodato je u 900 mL pentana, nakon čega je, u porcijama, dodato 270 mL zasićenog rastvora NaHCOa(300 mmol). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Razdvojeni su slojevi, a vodeni sloj je ekstrahovan sa pentanom. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko MgS04, a nakon toga su otfiltrirani u osušeni 4L balon sa 3 grla. Dobijeni rastvor je razblažen sa 450 mL suvog THF pod N2, a nakon toga je ohlađen do - 78°C. Dodato je, u vidu kapi, 18 mL "BuLi (10 M u heksanima, 180 mmol) (T < -65°C), nakon čega je reakciona mešavina mešana tokom 5 minuta. Polagano je dodato 36 mL 2-izopropoksi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (180 mmol) (T < -70°C), a reakciona mešavina je mešana tokom 10 minuta. Odstranjen je sistem za hlađenje, a reakciona mešavina je zagrejana do - 15°C, nakon čega je ugašena sa 600 mL zasićenog vodenog rastvora NH4CI i mešana je tokom 15 minuta. Slojevi su razdvojeni, a vodeni sloj je ekstrahovan sa Et20. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko MgS04, filtrirani su i ukoncentrisani, da bi se dobioPreparat BA4.
MS (El, 70 eV) m/z (relativni intenzitet %, [jon]): 85.1 (21), 112.2 (20), 126.1 (26), 127.1
(100), 169.1 (21), 197.0 (14), 212.0 (21, [M<*>]).
'H NMR (400 MHz. DMSO-d6): 7.08 (t, 1H), 5.86 (dd, 1H), 1.26 (s, 12H).
PreparatBAS: 2-[4-fluoro-3-(metoksimetoksi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-
dioksaborolan
Korak A:
1.91 g 5-bromo-2-fluoro-fenola (10 mmol) je rastvoreno u acetonu (5 mL). Dodato je 1 20 g hloro(metoksi)metana (15 mmol) i 2 76 g K2C03(20 mmol), a reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom, a ostatak je razblažen sa vodom i ekstrahovan sa DCM. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko Na2S04i ukoncentrisani su pod sniženim pritiskom Sirovi proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje heptana i EtOAc kao eluenata, da bi se dobio 4-bromo-1-fluoro-2-(metoksimetoksi)benzen.
'H NMR (400 MHz, CDCI3):7.37 (dd, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6 99 (dd, 1H), 5 22 (s, 2H), 3.54 (s, 3H).
MS (El, 70 eV) m/z (relativni intenzitet %, [jon]): 63 (40), 81 (71), 82 (45), 94 (100), 96 (35), 161 (91), 163 (87), 175 (34), 177 (35), 204 (28), 206 (27), 234 (91, [M+]), 236 (89,
[M<+>]).
Korak B:
0.319 g LiCI (7.5 mmol) je zagrevano na 250°C tokom 10 minuta pod N2. Nakon toga je izvršeno hlađenje do sobne temperature, a u balon je dodato 0.366 g Mg (15 mmol) i 15 mL suvog THF. Mg je aktiviran sa 0.06 mL/Bu2AIH (1 M u THF, 0.06 mmol) tokom 10 minuta, nakon čega je ohlađen do 0°C i dodato je 1.416 g 4-bromo-1-fluoro-2-(metoksimetoksi)benzena (6 mmol). Nakon obrazovanja Grignard reagensa (približno 30 minuta) na 0°C je dodato 15 mL 2-izopropoksi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (7.5 mmol), reakciona mešavina je mešana tokom 30 minuta, nakon čega je filtrirana preko celita, razblažena sa EtOAc i isprana sa zasićenim vodenim NH4CI, Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom i prečišćene posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje heptana i EtOAc kao eluenata, da bi se dobio
Preparat BA5.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.60 (dd, 1H). 7.48-7 44 (m. 1H), 7 10 (dd, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 1.35 (s, 12H),
MS (El, 70 eV) m/z (relativni intenzitet %, Gon]): 57 (42), 59 (54), 83 (31), 85 (30), 138 (40). 151 (51), 152 (54), 153 (42), 166 (100), 237 (31), 252 (69), 282 (49, [M<*>)).
Jedinjenja pronalaska ispoljavaju osovinsku hiralnost. Jedinjenja se mogu izolovati u vidu mešavine atropoizomera ili kao pojedinačni atropoizomeri (SailiR6).
Opšta procedura ( la)
Korak A:
1 ekv. etil (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etoksi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2.3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-hidroksifenil)propanoata(Preparat8a), 2 ekv.pogodnog alkohola i 2 ekv. trifenil fosfina rastvoreno je u apsolutnom toluenu (0.2 M za fenol), nakon čega su dodata 2 ekv. difercbutil azodikarboksilata. Mešavina je mešana na 50°C pod azotom sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom, a sirovi intermedijer je prečišćen posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje etil acetata i metanola kao eluenata.
Korak B:
Dobijeni intermedijer je rastvoren u mešavini dioksan-voda u odnosu 1:1 (10 mL/mmol) i dodato je 10 ekv LiOH X H20. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa dihlorometanom. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2SO„ filtrirane su, ukoncentrisane pod sniženim pritiskom i prečišćene posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, koristeći 25 mM vodeni rastvor NH4HCO3i MeCN kao eluente.
Opšta procedura ( lb)
Korak A:
1 ekv. etil (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi] fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-cf]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[(2-metilsulfanil pirimidin-4-il) metoksijfeniljpropanoata(Preparat10a), 3.0 ekv. pogodnog derivata borne kiseline i 3.0 ekv. bakar(l) tiofenkarboksilata rastvoreno je u suvom THF (0 1 M zaPreparat 10a),nakon čega je dodato 0.15 ekv. Pd(PPh3)4 Mešavina je mešana na 70°C pod azotom, sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Nakon toga je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom, a sirovi intermedijer je prečišćen uz pomoć flash hromatografije. koristeći dihlorometan i metanol kao eluente.
Korak B:
Dobijeni intermedijer je rastvoren u mešavini dioksan-voda u odnosu 1:1 {10 mL/mmol) i dodato je 10 ekv LiOH X H20. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su, ukoncentrisane pod sniženim pritiskom i prečišćene posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, koristeći 5 mM vodeni rastvor NH4HC03i MeCN kao eluente.
Primer 1{2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fIuorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 1,HRMS izračunato za C36H36CIFN405S: 690.2079; nađeno 691.2147 (M+H).
Primer 2(2P)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi] fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-cf]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2/:?)-tetrahidrofuran-2-ilmetoksi]fenil} propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i [(2R)-tetrahidrofuran-2-il]metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 2.HRMS izračunato za C4oH42CIFN406S: 760.2498; nađeno 761.2550 (M+H).
Primer 3(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-cf]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]propanska kiselina
Korak A:
211 mg etil (2R)-2-[(5Sa)-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi] fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-hidroksifenil)propanoata{Preparat8a) (0.3 mmol) i 138 mg K2C03(1,0 mmol) rastvoreno je u 2 mL DMF, nakon čega je dodato 232 mg 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonata (1.0 mmol). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi pod azotom sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana je sa 2 M HCI, ekstrahovana sa dihlorometanom, osušena preko Na2SCv filtrirana je i ukoncentrisana pod sniženim pritiskom.
Kor ak B:
Dobijeni intermedijer je rastvoren u 8 mL mešavine dioksan-voda u odnosu 1:1 i dodato je 150 mg LiOH X H20 (3.57 mmol). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana je sa 2 M HCI, ekstrahovana sa dihlorometanom, osušena preko Na2S04, filtrirana, ukoncentrisana pod sniženim pritiskom i prečišćena posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, uz korišćenje 5 mM vodenog rastvora NH4HCO3i MeCN kao eluenata, da bi se dobioPrimer3. HRMS izračunato za C37H35CIF4N405S: 758.1953; nađeno 759.1999 (M+H)
Primer4 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno{2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-(2,2-difluoroetoksi)fenil]propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i 2,2-difluoroetanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 4.HRMS izračunato za C37H36CIF3N4O5S: 740.2047; nađeno 741.2119 (M+H),
Primer 5(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-{4-fluorofenil)tieno[2,3-olpirimidin-4-il]oksi}-3-2-[(7R ili SJ-1-(1-pentil-1H-pirazol-5-il)etoksi] feniljpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (ia) i( 1Rili S)-1-(1-pentil-1H-pirazol-5-il)etanola(Preparat 9dn)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer5 HRMS izračunato za C45H5oCIFN605S: 840.3236; nađeno421 1674 (M+2H).
Primer6 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-iljoksi}-3-{2-[('TS ili R)-1-(1-pentil-1H-pirazol-5-il)etoksi] fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i( 1Sili R>1-(1-pentil-1H-pirazol-5-il)etanola(Preparat 9do)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 6.HRMS izračunato za C45H5oCIFN605S: 840.3236; nađeno 421 1679 (M+2H).
Primer7 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksijfenil}-6-(4-fluorofenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(6-metoksi-2-fenilpirimidin-4-il)metoksi] fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i (6-metoksi-2-fenil-pirimidin-4-il)metanola (pripremljen prema Tabei K. et al., J. Heterocvclic Chem. 1985 22, 569-574,) kao pogodnog alkohola, dobijen je Primer 7 HRMS izračunato za C4?H4fiCIFN606S: 874.2716; nađeno 438.1444 (M+2H).
Primer 8(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2 6-dimetoksipirimidin-4-il)metoksi]fenil} propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i (2,6-dimetoksipirimidin-4-il)metanola(Preparat 9cd)kao pogodnog alkohola, dobijen je Primer 8. HRMS izračunato za C42H4?CIFN607S: 828.2508; nađeno 415.1340 (M+2H).
Primer9 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil)-6-(4-(fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(5-metil-1,2-oksazol-3-il)metoksi]fenil} propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i (5-metil-1,2-izoksazol-3-il)metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 9HRMS izračunato za C40H30CIFN5OSS: 771.2294; nađeno 386.6226 (M+2H)
Primer 10(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(5-fluoropiridin-2-il)metoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i (5-fluoro-2-piridil)metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 10.HRMS izračunato za C4iH38CIF2N50sS: 785.2250; nađeno 393.6212 (M+2H).
Primer 11(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[6-(furan-2-il)piridin-2-iljmetoksi}fenil) propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i [6-(2-furil)-2-piridil]metanola(Preparat 9ea)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 11.HRMS izračunato za C«H4iCIFN506S: 833.2450; nađeno 417.6304 (M+2H)
Primer 12(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-{4-fluorofenil)tieno[2,3-đ]pirimidin-4-ii]oksi}-3-(2-{[6-(morfolin-4-il)piridin-2-il]metoksi}fenil) propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i (6-(morfolin-4-il)-piridin-2-il)metanola (izrađen u skladu sa vVO 02/42305 A1) kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 12. HRMS izračunato za C45H46CIFN6O6S: 852.2872; nađeno 427.1494 (M+2H).
Primer 13(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(6-etoksipiridin-2-il)metoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i (6-etoksi-2-piridil)metanola kao pogodnog alkohola, dobijen je Primer 13. HRMS izračunato za CUu^sCIFNsOeS: 811 2607; nađeno 406.6361 (M+2H).
Primer 14(2R)-2-{[(5S3)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoks!]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}*3-[2-(piridin-2Hlmetoksi)fenil]propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i 2-piridilmetanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 14.HRMS izračunato za C4tH39CIFN505S: 767.2344; nađeno 384.6257 (M+2H).
Primer 15(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-meti!piperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-{4-fluorofenil)tieno[2,3-cf]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[1-(cikloheksilmetil)-1H-pirazol-3-il] metoksi}fenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i [1-(cikloheksilmetil)-1/-/-pirazol-3-il] metanola(Preparat 9dw)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer15. HRMS izračunato za C46H5oCIFNs05S: 852.3236; nađeno 427.1688 (M+2H).
Primer 16(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il3oksi}-3-{2-[(2-metilpiridin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i (2-metil-4-piridil)metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 16.HRMS izračunato za C42H41CIFN505S: 781.2501; nađeno 391.6327 (M+2H).
Primer 17(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i [2-(trifluorometil)-4-piridil]metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 17.HRMS izračunato za C42H3bCIF4N50sS: 835.2218; nađeno 836.2334 (M+H).
Primer 18(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-{4-metiipfperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(tiofen-2-il)piridin-4-propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i [2-(2-tienil)-4-piriđil]metanola(Preparat 9eb)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 18.HRMS izračunato za C45H41CIFN5O5S2: 849.2222; nađeno 425.6192 (M+2H).
Primer 19(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metiM-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-hloropiridin-4-il)metoksi)fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i (2-hloro-4-piridil)metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 19.HRMS izračunato za CnHaeCbFNsOsS: 801.1955; nađeno 802.2017 (M+H).
Primer 20(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno(2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(morfolin-4-il)piridin-4'il]metoksi}fenil) propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i [2-{morfolin-4-il)piridin-4-il]metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 20.HRMS izračunato za C45H4fiCIFr\l60sS: 852.2872; nađeno 427.1490 (M+2H).
Primer 21(2R)-2-{[{5Sa)-5-{3-hloro-2-mettl-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofeniI)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-metoksipiridin-4-il)metoksi]fenil} propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i (2-metoksi-4-piridil)metanola kao pogodnog alkohola, dobijen je Primer 21. HRMS izračunato za C^H^CIFNsOsS: 797.2450; nađeno 399.6302 (M+2H).
Primer 22(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-rnetil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 nl)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksietoksi)piriđin-4-il]m fenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i [2-(2-metoksietoksi)piridin-4-il]metanola kao pogodnog alkohola, dobijen je Primer 22. HRMS izračunato za C44H45CIFN5O7S: 841.2712; nađeno 421.6410 (M+2H).
Primer 23(2f?)-3-{2-[(2-ferc-butilpirimidin-4-il)metoksi]fenil}-2-{((5S3)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-{4-fluorofenil)tieno[2,3-o')pirimidin-4-il]oksi} propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i (2-ferc-butilpirimidin-4-il)metanola(Preparat 9bh)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 23.HRMS izračunato za C44H46CIFN6O5S: 824.2923; nađeno 413.1528 (M+2H).
Primer 24(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksijfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(propan-2-il)pirtmidin-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i (2-izopropilpirimidin-4-il)metanola(Preparat 9bd)kao pogodnog alkohola, dobijen je Primer 24 HRMS izračunato za C43H44CIFN605S: 810.2766; nađeno 406.1465 (M+2H).
Primer 25(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi]-3-(2-{[2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]metoksi} fenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i (2-trifluorometilpirimidin-4-il)metanola(Preparat 9bj)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 25.HRMS izračunato za C4iH37CIF4N605S: 836.2171; nađeno 837.2295 (M+H).
Primer 26(2f?)-2-{[{5Sa}-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-cOpirimiđin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-ciklopropilpirimiđi propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i (2-ciklopropilpirimidin-4-il)metanola(Preparat 9be)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 26.HRMS izračunato za C43H42CIFN6O5S: 808.2610; nađeno 405.1363 (M+2H).
Primer 27(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil} -6-(4-f!uorofenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-{4-hlorofenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i [2-(4-hlorofenil)pirimidin-4-il]metanola(Preparat 9bo)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer27. HRMS izračunato za C46H4iCl2FN605S: 878.2220; nađeno 879.2355 (M+H)
Primer 28(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-ciklopentilpirimidin-4-il)metoksi]fenil} propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i (2-ciklopentilpirimidin-4-il)metanola(Preparat 9bi)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 28.HRMS izračunato za C45H4GCIFNs06S: 836.2923; nađeno 419.1537 (M+2H).
Primer 29(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-(4-fluorofenir)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-fenilpirimidin-4-il)metoksi}fenil} propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i (2-fenilpirimidin-4-il)metanola kao pogodnog alkohola, dobijen je Primer 29. HRMS izračunato za C46H42CIFN60sS: 844.2610; nađeno 423.1363 (M+2H).
Primer30(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazm^ fluorofenil)tieno[2,3-alpirim^ fenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i [2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il)metanola(Preparat 9bp)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 30.HRMS izračunato za C47H44CIFN606S: 874.2716; nađeno 438.1415 (M+2H).
Primer 31(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-đ]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-{piridin-2-il)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina
Korišćenjem Opšte Procedure (la) i [2-(2-piridil)pirimidin-4-il]metanola(Preparat 9bq)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer31. HRMS izračunato za C45H4iCIFN705S: 845.2562; nađeno 423.6373 (M+2H).
Primer 32(2f?)-2-{{(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(piridin-3-il)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i [2-(3-piridil)pirimidin-4-il]metanola(Preparat 9br)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 32.HRMS izračunato za C45H4iClFN705S: 845.2562; nađeno 423.6337 (M+2H).
Primer 33(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d3pirimidin-4-iljoksi}-3-(2-{[2-(tiofen-2-il)pirimidin-4-il)metoksi}fenil) propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i [2-(2-tienil)pirimidin-4-il]metanola(Preparat 9bv)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer33. HRMS izračunato za C44H4oCIFN605S2: 850.2174; nađeno 851.2245 (M+H).
Primer 34(2R)-2-{[(5S3)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpipe^ fluorofenil)tieno[2,3-olpirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(piridin-4-i!)pirimidin-4 propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i [2-(4-piridil)pirimidin-4-il]metanola(Preparat 9bs)kao pogodnog alkohola, dobijen je Primer34.HRMS izračunato za C45H4iCIFN706S: 845.2562; nađeno 423.6358 (M+2H)
Primer35(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-o^pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(furan-3-il(pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i [2-(3-furi!)ptrimidin-4-il]metanola(Preparat 9bt)kao pogodnog alkohola, dobijen je Primer35.HRMS izračunato za C44H4oCIFN606S: 834.2403; nađeno 835.2443 (M+H).
Primer36 (2R)-2-{[{5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-(2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(1,3-tiazol-2-il)pirimidin-4-il]metoksi} fenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i [2-(2-tiazolil)pirimidin-4-iljmetanola(Preparat 9bx)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 36.HRMS izračunato za C43H39CIFN705S2: 851 2127; nađeno 426.6120 (M+2H).
Primer37(2r?)-2-{[(5S3)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-cf|pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-etilpirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i (2-etiipirimidin-4-il)metanola(Preparat 9ba)kao pogodnog alkohola, dobijen je Primer 37. HRMS izračunato za C42H42CIFN606S: 796.2610; nađeno 399.1381 (M+2H)
Primer 38(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-me^ fluorofenil)tieno[2,3-c/]pirimtdin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metilpropil)pirim fenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i [2-(2-metilpropil)pirimidin-4-il]metanola(Preparat 9bf)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 38.HRMS izračunato za C44H4sCIFN605S: 824.2923; nađeno 825.2998 (M+H).
Primer 39(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-c0pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(ciklopropilmetil)pirimidin-4-tl]metoksi} feniljpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (ia) i [2-(ctklopropilmetil)pirimidin-4-il]metanola(Preparat 9bg)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 39.HRMS izračunato za C44H44CIFN605S: 822.2766; nađeno 412.1458 (M+2H).
Primer 40 (2R)-3-{2-[(2-benzilpirimidin-4-il)metoksi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i (2-benzilpirimtdin-4-il)metanola(Preparat 9by)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 40HRMS izračunato za C47H44CIFN6OSS: 858.2766; nađeno 430.1471 (M+2H).
Primer 41(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi)fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-iljoksi}-3-{2-[(2-propilpirimidin-4-il)metoksi]fenil} propanska kiselina
Korišćenjem Opšte Procedure (la) i (2-propilpirimidin-4-il)metanola(Preparat 9bb)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 41.HRMS izračunato za C43H44CIFN605S: 810.2766; nađeno 406.1459 (M+2H).
Primer 42(2R)-3-{2-[(2-butilpirimidin-4-il)
(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]feni^ kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i (2-butilpirimidin-4-il)metanola(Preparat 9bc)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 42HRMS izračunato za C44H46CIFN605S: 824.2923; nađeno 413.1500 (M+2H).
Primer 43(2/7)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-cf]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-({2-[2-(dimetilamino)etil]pirimidin-4-il} metoksi)fenil]propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i [2-[2-(dimetilamino)etil]pirimidin-4-iljmetanola(Preparat 9bm)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 43.HRMS izračunato za C44H47CIFN70sS: 839.3032; nađeno 420.6614 (M+2H).
Primer 44{2/?)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno(2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-{2-metoksietil)pirimidin-4-il]metoksi} fenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i [2-(2-metoksietil)pirimidin-4-il]metanola(Preparat 9bl)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer44. HRMS izračunato za C43H44CIFN606S: 826.2716; nađeno 414 1439 (M+2H)
Primer 45(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(metoksimetil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i [2-(metoksimetil)pirimidin-4-il]-metanola(Preparat 9bk)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 45.HRMS izračunato za C42H42CIFN606S: 812.2559; nađeno 813.2622 (M+H).
Primer 46(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-f^pirimidin-4-il]oksi}-3-(24[2-(fenoksimetil)pirimidi propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i [2-(fenoksimetil)pirimidin-4-il3metanola(Preparat 9bz)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 46.HRMS izračunato za C47H44CIFN6O6S: 874.2716; nađeno 875.2790 (M+H).
Primer 47(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{i'2-(etoksimetil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i [2-(etoksimetil)pirimidin-4-il]metanoia(Preparat 9bn)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 47.HRMS izračunato za C43H44CIFN6OsS: 826.2716; nađeno 827.2783 (M+H).
Primer 48(2R)-2-{[5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-({2-[(2-metoksietil)(metil)amino]pirimidin-4-il}metoksi)fenil]propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i [2-[2-metoksietil(metil)amino]pirimidin-4-iljmetanola(Preparat 9ap)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 48HRMS izračunato za C44H47CIFN7O6S: 855.2981; nađeno 428.6583 (M+2H).
Primer 49(2f?)-2-[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-c^pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(1H-pirazol-1-il}pirimidin-4-il]metoksi} fenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i (2-(1rV-pirazol-1-il)pirimidin-4-il)metanola(Preparat 9bw)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 49.HRMS izračunato za C43H4oCIFNs05S: 834.2515; nađeno 418.1327 (M+2H).
Primer 50(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-olpirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(4-metilpiperazin-1-il)pirim metoksi}fenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i (2-{4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-iljmetanola(Preparat 9aq)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 50.HRMS izračunato za C45H48CIFNb05S: 866.3141; nađeno 434.1640 (M+2H)
Primer 51(2R}-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksijfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(1H-1l2,3-tnazol-1-il)pirimidin-4-il] metoksi}fenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i [2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)pirimidin-4-iljmetanola(Preparat 9as)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 51.HRMS izračunato za C^HagCIFNgOsS: 835.2467; nađeno 418.6292 (M+2H)
Primer 52(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno{2,3-cf]|pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]metoksi}feniI) propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i (2-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il)metanola(Preparat 9ar)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer52. HRMS izračunato za C44H45CIFN7OsS: 853.2825; nađeno 427.6484 (M+2H).
Primer 53(2F?)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-{4-fluorofenil)tieno[2,3-c/]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-({2-[{2-metoksietil)amino]pirimidin-4-il} metoksi)fenil]propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i [2-(2-metoksietilamino)pirirnidin-4-iljmetanola(Preparat 9ao)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 53.HRMS izračunato za C43H45CIFN706S:841.2825; nađeno 421.6505 (M+2H)
Primer 54(2R)-2-{[(5SJ-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metil<p>i<p>erazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il3oksi}-3-{2-[(2-metoksipirimidin propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i (2-metoksipirimidin-4-il)metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 54.HRMS izračunato za C^H^CIFNeOsS: 798.2403; nađeno 400.1284 (M+2H).
Primer 55(2R)-2-{((5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-c0pirimidtn-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(propan-2-iloksi)pirimidin-4-il]znetoksi} fenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i (2-izopropokstpirimidin-4-il)metanola(Preparat 9ae)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 55HRMS izračunato za C43H44CIFN6O6S: 826.2716; nađeno 414.1442 (M+2H).
Primer 56(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-({2-fenoksipirimidin-4-ii)metoksi]fentl} propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i (2-fenoksipirimidin-4-il)metanola(Preparat 9ak)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 56.HRMS izračunato za C46H42CIFNe06S: 860.2559; nađeno 431.1333 (M+2H).
Primer 57(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metiipiperazin-1-ii)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-olpirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-etoksipirimidin-4-il)metoksi]fenil} propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i (2-etoksipirimtdin-4-il)metanola(Preparat 9ad)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer57. HRMS izračunato za C42H42CIFN606S: 812.2559; nađeno 407.1342 (M+2H).
Primer 58(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil^ fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4nl]oksi}-3-(2-{[2-f2,2,2-trifluoroetoksi)piri metoksi}fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i [2-(2,2,2-trifiuoroetoksi)pirirnidin-4-iljmetanola(Preparat 9ai)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 58.HRMS izračunato za C42H39CIF4N606lS: 866.2276; nađeno 434.1195 (M+2H).
Primer 59(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(piridin-4-ilmetoksi)pirimidin-4-il] metoksi}fenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i [2-(4-piridilmetoksi)pirimidin-4-il]metanola(Preparat 9aw)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 59.HRMS izračunato za C46H43CIFN706S: 875.2668; nađeno 438.6442 (M+2H).
Primer 60(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-(2-(4-metilpiperazin-1-il}etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-({2-[(1-metil-1H-imidazol-5-il)metoksi] pirtmidin-4-il}metoksi)fenil]propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i {2-[(1-metil-1H-imidazol-5-il)metoksi] ptrimidin-4-il}metanola(Preparat 9ay)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 60.HRMS izračunato za C4sl4CIFN806S: 878.2777; nađeno 440.1451 (M+2H).
Primer 61(2R)-2-{[(5Sa-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-propoksipirimidin-4-il)metoksi]fenil} propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i (2-propoksipirimidin-4-il)metanola(Preparat 9af)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 61HRMS izračunato za C43H44CIFN606S: 826.2716; nađeno 414.1423 (M+2H)
Primer 62(2f?)-2-{[(5Sa)-5{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2.3-^pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(3.3.3-trifluoropropoksi)pirim metoksi}fenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i [2-(3,3,3-trifluoropropoksi)pirimidin-4-il] metanola(Preparat 9aj)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 62.HRMS izračunato za C43H4iJF4N606S: 880.2433; nađeno 441.1294 (M+2H),
Primer 63(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2{[2-(2-metoksietoksi)pirimidin-4-il]metoksi} fenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i [2-(2-metoksietoksi)pirimidin-4-il]metanola(Preparat 9ag)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 63.HRMS izračunato za C43H44CIFN6O7S: 842.2665; nađeno 422.1385 (M+2H).
Primer 64(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fIuorofenil)tieno[2,3-d]pirimiđtn-4-il]oksi}-3-(2-{(2-{2-etoksietoksi)pirimidin-4-il]metoksi} fenil} propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i [2-(2-etoksietoksi)pirimidin-4-il]metanola(Preparat 9ah)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 64.HRMS izračunato za C44H46CIFN6O7S: 856.2821; nađeno 429.1497 (M+2H).
Primer 65(2R)-2-{[(5S3)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i (2-metilsulfanilpirimidin-4-il)metanola(Preparat 9aa)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 65.HRMS izračunato za C4iH4oFN605S2: 814.2174; nađeno 815.2260 (M+H).
Primer 66(2R)-2-{[(5Sa}-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-cf)pirimidin-4-il3oksi}-3-[2-({2-[(3-metoksipropii)su fenil]propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i [2-(3-metoksipropilsulfanil)pirimidin-4-il]metanola(Preparat 9ac)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 66.HRMS izračunato za C44H4sCIFN606S2: 872.2593; nađeno 437.1384 (M+2H).
Primer 67(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-c/]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-({2-[(2-metoksietil)sulfanil]pirimidin-4-il}metoksi) feniljpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i [2-(2-metoksietilsulfanil)pirimidin-4-il]metanola(Preparat 9ab)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 67.HRMS izračunato za C43H44CIFN6O6S2: 858.2436; nađeno 430.1286 (M+2H).
Primer 68(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-(pirimidin-4-ilmetoksi)fenil]propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i pirimiđin-4-ilmetanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer68. HRMS izračunato za C40H36CIFN6O5S: 768.2297; nađeno 769.2358
(M+H).
Primer 69(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-iljoksi}-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-5-il)metoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i (1-metil-1H-imidazol-5-il)metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 69.HRMS izračunato za C40H4oCIFN605S: 770.2453; nađeno 771.2527 (M+H).
Primer 70(2R)-3-{2-[(1-ferc-butil-1rY-pirazol-5-il)metoksi]fenil}-2-{[5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i (1-ferc-butil-1 H-pirazol-5-il)metanola(Preparat 9dt)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 70.HRMS izračunato za C«H46CIFN605S: 812.2923; nađeno 813.3030 (M+H).
Primer 71(2r?)-2-{[5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi}-3-(2-([1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]metoksi}fenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (ta) i [1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]metano!a(Preparat 9dc)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer71. HRMS izračunato za C42H44CIFN6035S: 798.2766; nađeno 400.1469 (M+2H).
Primer 72(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-cf]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(1-ciklopentil-1H-pirazol-5-il)metoksi]fenil} propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i (1-ciklopentil-1 H-pirazo!-5-il)metanola(Preparat 9dg)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 72.HRMS izračunato za C44H46CIFN6O5S: 824.2923; nađeno 413.1559 (M+2H).
Primer 73(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2.3-cf]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(1-cikloheksil-1H-pirazol-5-il)metoksi]fenil} propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i (1-cikloheksil-1H-pirazot-5-il)metanola(Preparat 9dh)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer73. HRMS izračunato za CtsH^CIFNeOsS: 838.3079; nađeno 839.3165 (M+H).
Primer 74(2r?)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-đ]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(1-fenil-1H-pirazol-5-il)metoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i (1-fenil-1 H-pirazol-5-il)metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 74HRMS izračunato za C45H42CIFN6O5S: 8322610; nađeno 833.2656 (M+H).
Primer 75(2f?)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]metoksi}fenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i (1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)metanola(Preparat 9di)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer75. HRMS izračunato za C44H46CIFN606S: 840.2872; nađeno 841.2913 (M+H).
Primer 76(2R)-2-{[(5S3)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-olpirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(1-etil-1H-pirazol-5-il)metoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i (1-etil-1H-pirazol-5-il)metanola(Preparat 9da)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 76.HRMS izračunato za CUiH^CIFNgOsS: 784.2610; nađeno 785.2679 (M+H).
Primer 77(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-c0pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-iljmetoksi}feni propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i [1-(2 2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]metanola(Preparat 9du)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 77.HRMS izračunato za C4tH39CIF4N605S: 838.2327; nađeno 839.2389 (M+H).
Primer 78(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[1-(ciklopropilmetil)-1H-pirazol-5-il3metoksi}fenil) propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i [1-(ciklopropilmetil)-1H-pirazol-5-il]metanola(Preparat 9df)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 78.HRMS izračunato za C43H44CIFN60sS: 810.2766; nađeno 406.1464 (M+2H).
Primer 79(2R)-2-{[(5S3)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2.3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazol-5-il]metoksi}fenil) propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i [1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazol-5-il]metanola(Preparat 9dk)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer79, HRMS izračunato za C47H46CIFNS06S: 876.2872; nađeno 439.1531 (M+2H).
Primer 80(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il}etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[1-(cikloheksilmetil)-1H-pirazol-5-il]metoksi}fenil) propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i [1-(cikloheksilmetil)-1H-pirazol-5-il]metanola(Preparat 9dv)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer80. HRMS izračunato za C46H50CIFN6O5S: 852.3236; nađeno 427.1679 (M+2H).
Primer 81(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(1-propil-1H-pirazol-5-il)metoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i (1-propil-1 H-pirazol-5-il)metanola(Preparat 9db)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer81. HRMS izračunato za C42H44CIFN6O5S: 798.2766; nađeno 400.1433 (M+2H).
Primer 82(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-dlpirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[1-(3-metilbutil)-1H-pirazol-5-il]metoksi}fenir) propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i [1-(3-metilbutil)-1H-pirazol-5-tl]metanola(Preparat 9de)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 82HRMS izračunato za C44H48CIFN605S: 826.3079; nađeno 827.3123 (M+H).
Primer 83(2r?)-3-{2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoksi]fenil}-2-{[(5S3)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i (1-butil-1H-pirazol-5-il)metanola (Preparat9dd)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 83,HRMS izračunato za C43H46CIFN605S: 812.2923; nađeno 407.1551 (M+2H).
Primer 84(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-meti!-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazol-5-il]metoksi} fenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i [1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazol-5-il]metanola(Preparat 9dl)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer84. HRMS izračunato za C43H43CIF4N605S: 866,2640; nađeno 434.1385 (M+2H),
Primer 85(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpipera2in-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi)-3-{2-[(1-pentil-1H-pirazoi-5-il)metoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i (1-pentil-1H-pirazol-5-il)metanola(Preparat 9dm)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 85.HRMS izračunato za C44H4eC!FN605S: 826.3079; nađeno 827.3206 (M+H).
Primer 86(2R)-2-([(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[1-(3-metoksipropil)-1H-pirazol-5-il]metoksi}fenil) propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i [1-(3-metoksipropil)-1H-pirazol-5-il]metanola(Preparat 9dq)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer86. HRMS izračunato za C43H46CIFN6OS: 828.2872; nađeno 415.1505 (M+2H).
Primer 87(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-( fluorofenil)tieno(2,3-olpirimidin-4-il]oksi}-3-[2-({1-[2-(dimetilami fenil]propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i {1-[2-(dimetilamino)etil]-1H-pirazol-5-il}etanola(Preparat 9dj)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 87.HRMS izračunato za C43H47CIN705S: 827.3032; nađeno 414 6592 (M+2H).
Primer 88(2R)-2-{[(5Sa)5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il}etil]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[1-(2-metoksietil)-1H-pirazol-5-il]metoksi}fenil) propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i [1-(2-metoksietil)-1 H-pirazol-5-iljmetanola(Preparat 9dp)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 88.HRMS izračunato za C42H44CIFN6O6S: 814.2716; nađeno 408.1423 (M+2H)
Primer 89(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi}-3-(2-{[1-(2-etoksietil)-1H-pirazol-5-il]metoksi}fenil) propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i [1-(2-etoksieti!)-1H-pirazol-5-il]metanola(Preparat 9dr)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 89HRMS izračunato za C43H46CIFN606S: 828.2872; nađeno 415.1510 (M+2H).
Primer 90(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-c/]pirimidin-4-il]oksi}-4-il]oksi}-3-[2-({1-[2-(2-metoksietoksi)etil]-1H-pirazol-5-il}metoksi)fenil]propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i {1-[2-(2-metoksietokst)etil]-1H-pirazol-5-iljmetanola(Preparat 9ds)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 90.HRMS izračunato za C44H48CIFNe07S: 858.2978; nađeno 430.1571 (M+2H).
Primer 91(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)e1oksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-cOpirimidin-4-il]oksi}-3-[2-(pirazin-2-ilmetoksi)fenii]propan kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i pirazin-2-ilmetanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 91.HRMS izračunato za C4oH3eCIFN605S: 768.2297; nađeno 769.2422
(M+H).
Primer 92(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(1-metil-1 H-imidazol-5-il)metoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i (1-metil-1H-imidazol-5-il)metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 92.HRMS izračunato za C40H40CIFN6O5S: 770.2453; nađeno 771.2523 (M+H).
Primer 93(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofeniljtieno^.S-c/jpirimidin^-iljoksiJ-S-^-fpirimidin-S-ilmetoksiJfeniljpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i pirimidin-5-ilmetanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 93.HRMS izračunato za C40H38CIFNBO5S: 768.2297; nađeno 769.2379
(M+H).
Primer 94(2f?)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-(2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-{4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(1-fenil-1H-1,2 3-triazol-5-il)metoksi]fenil} propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i (1-fenil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanola(Preparat 9ee)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 94.HRMS izračunato za C44H41CIFN7O5S: 833.2562; nađeno 834.2620 (M+H).
Primer 95(2R)-3-{2-[(1-butil-1 H-1,2,3-triazol-5-il)metoksiJfenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-5-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i (1-butil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanola(Preparat 9ee)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 95.HRMS izračunato za C42H4sCIFN70sS: 813.2875; nađeno 814.2964 (M+H).
Primer 96(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[1-(3-metoksipropil)-1H-1,2,3-triazol-5-il]metoksi} feniljpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i [1-(3-metoksipropil)-1H-1,2,3-triazol-5-il]metanola(Preparat 9ed)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 96.HRMS izračunato za C42H45CIFN706S: 829.2825; nađeno 830.2876 (M+H).
Primer 97(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2.3-cGpirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[1-(2-metoksietii)-1H-1,2,3-triazol-5-il]metoksi} fenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i [1-(2-metoksietil)-1H-1,2,3-triazol-5-il]metanola(Preparat 9ef)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 97.HRMS izračunato za C41H43CIFN7O6S: 815.2668; nađeno 408.6427 (M+2H).
Primer 98(2R)-2-{[(5S3)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-(1,3-oksazol-4-ilmetoksi)fenil]propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i oksazol-4-ilmetanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 98.HRMS izračunato za C39H37CIFN506S: 757.2137; nađeno 758.2245
(M+H).
Primer 99(2R)-3-{2-[(5-bromo-2-metoksipirimidin-4-il)metoksi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d)pirimidin-4-il]oksi}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure {la} i (5-bromo-2-metoksi-pirimidin-4-il)metanola(Preparat 9cb)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 99.HRMS izračunato za C4]H39BrCIFN606S: 876.1508; nađeno 439.0864 (M+2H)
Primer 100(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-m^^ fluorofenil)tieno[2,3-d]pirim^ fenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i [2-metoksi-5-(3-tienil)pirimidin-4-il]metanola(Preparat 9cc)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 100.HRMS izračunato za C45H42CIFN60BS2: 880.2280; nađeno 441.1229 (M+2H).
Primer 101(2R)-3-{2-[(5-bromopirimidin-4-il)metoksi]fenil)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2.3-cf)pirimidtn-4-il]oksi}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i (5-bromopirimidin-4-il)metanola(Preparat 9ca)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 101.HRMS izračunato za C4oH37BrCIFN605S: 846.1402; nađeno 424.0775 (M+2H).
Primer 102(2R)-2-{[5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d3pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metoksi]fenil} propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i (4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il))rnetanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 102.HRMS izračunato za C39HMCIFN706S: 771.2406; nađeno 772.2411 (M+H).
Primer 103(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-(2-fluoroetoksi)fenil]propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i 2-fluoroetanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 103.HRMS izračunato za C37H37CIF2N405S: 722.2141; nađeno 723.2244 (M+H).
Primer 104(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-c/]pirimidin-4-il]oksil-3-[2-(2-metoksietoksi)fenil]propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i 2-metoksietanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 104.HRMS izračunato za CmHjoCIFN^OsS: 734.2341; nađeno 735.2455
(M+H).
Primer 105(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[2-(2-metoksietoksi)etoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i 2-(2-metoksietoksi)etanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 105.HRMS izračunato za C40H44CIFN4O7S: 778.2603; nađeno 390.1362 (M+2H).
Primer 106(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{2-[2-(2-metoksietoksi)etoksi]etoksi}fenil) propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i 2-[2-(2-metoksietoksi)etoksi]etanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 106.HRMS izračunato za C42H4eCIFN40eS: 822.2865; nađeno 412.1520 (M+2H).
Primer 107(2R)-2-{[5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-meti!piperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(4-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (lb) i (4-metoksifenil)borne kiseline kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer 107.HRMS izračunato za C47H44CIFN6OsS: 874.2716; nađeno 438.1407 (M+2H).
Primer 108(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-{6-metilpiridin-3-il)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (lb) i (6-metil-3-piridil)borne kiseline kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer 108.HRMS izračunato za C4eH43CIFN05S: 859 2719; nađeno 430.6436 (M+2H).
Primer 109(2R)-2-{[(5S3)-5-{3-hloro-2-metM fluorofenil}tteno[2,3-d]piri^ metoksi)fenil]propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (lb) i [6-(trifluorometil)-3-piridil]borne kiseline kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer 109.HRMS izračunato za C46H4oCIF4N705S: 913.2436; nađeno 914.2521 (M+H).
Primer 110(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-o^pirimidtn-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(6-hloropiridin-3-il)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (lb) i (6-hloro-3-piridil)bome kiseline kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer 110HRMS izračunato za C45H4oCl2FN705S: 879.2173; nađeno 440.6161 (M+2H).
Primer 111(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-c/]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(6-metoksipiridin-3-il)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (ib) i (6-metoksi-3-piridil)borne kiseline kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer 111HRMS izračunato za C46H43CIFN706S: 875.2668; nađeno 438.6403 (M+2H).
Primer 112(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-meti!piperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-iijoksi}-3-(2-{[2-(3-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Ib) i (3-metoksifenil)borne kiseline kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer 112.HRMS izračunato za C47H44CIFN606S: 874.2716; nađeno 875.2836 (M+H).
Primer 113(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi}fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metilfenil)pir propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Ib) i o-tolilbome kiseline kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer 113.HRMS izračunato za C47HWCIFN605S: 858.2766; nađeno 430.1464 (M+2H).
Primer 114(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-fluorofenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Ib) i (2-fluorofenil)borne kiseline kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer 114.HRMS izračunato za C4tiH4iCIF2N605S: 862.2516; nađeno 432.1342 (M+2H).
Primer 115(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi)-3-(2-{[2-(2-etoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Ib) i (2-etoksifenil)borne kiseline kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer 115.HRMS izračunato za C39H38CIFN6O7S: 788.2195; nađeno 395.1179 (M+2H).
Primer 116(2R)-2-{[{5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-{4-me fluorofenil)tieno[2,3-olpirimidtn-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metilpiridin-3-il)pirimidin-4-il]metoksi}fe propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Ib) i (2-metil-3-piridil)borne kiseline kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer 116.HRMS izračunato za C46H43CIFN7O5S: 859.2719; nađeno 430.6429 (M+2H).
Primer 117(2R)-2-{[{5Sa)-5-{3-hloro-2-meti!^ fluorofenil)tieno[2,3-c/]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(furan-2-il)pirim kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Ib) i 2-furilborne kiseline kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer 117.HRMS izračunato za C44H4oCIFN606S: 834.2403; nađeno 418.1278 (M+2H).
Primer 118(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-c/]pirimidin-4-il]ok propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (ib) i (2-metil-4-piridil)borne kiseline kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer 118.HRMS izračunato za C46H43CIFN7O5S: 859.2719; nađeno 430.6409 (M+2H).
Primer 119(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-c0pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-hloropiridin-4-il)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Ib) i (2-hloro-4-piridil)borne kiseline kao pogodnog derivata borne kiseline dobijen jePrimer 119HRMS izračunato za C45H40CI;>FN7O5S: 879.2173; nađeno 440.6186 (M+2H).
Primer 120(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-o^pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(3-metilpiridin-4-il)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (lb) i (3-metil-4-piridil)borne kiseline kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer 120.HRMS izračunato za C46H43CIFN7O5S: 859,2719; nađeno 860.2808 (M+H).
Primer 121(2R)-2-{{(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-f^pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metiltiofen-3-ii)ptrim propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Ib) i (2-metil-3-tienil)borne kiseline kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer 121,HRMS izračunato za C45H42CIFN6O5S2: 864.2331; nađeno 433,1239 (M+2H),
Primer 122(2R)-2-{[(5Ss)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-c0pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(5-metilpiridin-3-il)pirimidtn-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Ib) i (5-metil-3-piridil)borne kiseline kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer 122,HRMS izračunato za C46H43CIFN705S: 859.2719; nađeno 430.6450 (M+2H).
Primer 123(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil}tieno[2,3-c/]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(4-metilpiridin-3-il)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Ib) i (4-metil-3-piridil)borne kiseline kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer 123.HRMS izračunato za C46H43CIFN706S: 859.2719; nađeno 430.6434 (M+2H).
Primer 124(2r?)-2-{[(5S3)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il}etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-c^pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(4-metiltiofen-3-il)pirimidin-4-il]metoksi}feniI) propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Ib) i (4-metil-3-tienil)borne kiseline kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer 124.HRMS izračunato za C45H42CIFN6O5S2: 864.2331; nađeno 433.1256 (M+2H).
Primer 125(2R)-2-{[{5S3}-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-ll]oksi)-3-[2-(1 H-pirazol-5-ilmetoksi)feniljpropanska kiselina
Korak A:
1.058 g etil (2R)-2-((5SB)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-hidroksifenil)propanoata(Preparat 8a)(1.5 mmol), 982 mg [1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazol-5-il]metanola(Preparat 9dk)(4.5 mmol) i 1.18 g PPh3(4.5 mmol) rastvoreno je u 30 mL suvog toluena, nakon čega je dodato 1.036 g difercbutil azodikarboksilata (4.5 mmol). Mešavina je mešana na 50°C pod azotom, sve dok se više ne zapaža konverzija. Isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom, a sirovi intermedijer je prečišćen posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje dihlorometana i metanola kao eluenata.
Kora/cS.
226 mg (0.25 mmol) dobijenog intermedijera rastvoreno je u 13 mL TFA, a mešanje je vršeno na 100°C tokom 1 sata. Isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom, nakon čega je ostatak razblažen sa DCM i ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHC03. Organski sloj je osušen preko Na2S04, filtriran i ukoncentrisan pod sniženim pritiskom.
Ko rak C:
Dobijeni sirovi intermedijer je rastvoren u 6 mL mešavine dioksan-voda u odnosu 1:1 i dodato je 105 mg LiOH X H20 (2.5 mmol). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, sve dok se više ne zapaža konverzija. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2M HCI, ekstrahovana sa DCM, osušena preko Na2S04, filtrirana, ukoncentrisana pod sniženim pritiskom i prečišćena posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, uz korišćenje 5 mM vodenog rastvora NH4HC03i MeCN kao eluenata, da bi se dobioPrimer 125.HRMS izračunato za C39H38CIFN605S: 756.2297; nađeno 757.2303 (M+H).
Opšta procedura ( Ha)
Korak A:
1 ekv. etil (2R)-2-{(5Sa)-5-[3-hloro-4-(2-dimetilaminoetiloksi)-2-metil-fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-đ]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-riidroksifenil)propanoata(Preparat8b), 2 ekv pogodnog alkohola i 2 ekv. trifenil fosfina rastvoreno je u suvom toluenu (0.2 M za fenol), nakon čega su dodata 2 ekv. difercbutil azodikarboksilata. Mešavina je mešana na 50°C pod azotom, sve dok se više ne zapaža konverzija. Isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom a sirovi intermedijer je prečišćen uz pomoć flash hromatografije, uz korišćenje etil acetata i metanola kao eluenata.
Korak B.
Dobijeni intermedijer je rastvoren u mešavini dioksan-voda u odnosu 1:1 (10 mL/mmol) i dodato je 10 ekv. LiOH X H20. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se dalje ne zapaža konverzija. Nakon toga je izvršeno razblaživanje sa slanim rastvorom, neutralisanje sa 2M HCI i ekstrakcija sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, uz korišćenje 5 mM vodenog rastvora NH4HCO3 i MeCN kao eluenata.
Opšta procedura ( llb)
Korak 4:
1 ekv. etil (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-hloro-4-(2-dimetilaminoetiloksi)-2-metil-fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-cf]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)metoksi]fenil]
propanoata(Preparat 10b),3.0 ekv. pogodnog derivata borne kiseline i 3.0 ekv. bakar(l) tiofenkarboksilata rastvoreno je u suvom THF (0.1 M zaPreparat 10b),nakon čega je dodato 0.15 ekv. Pd(PPh3)4. Mešavina je mešana na 70°C pod azotom sve dok se više ne zapaža konverzija. Nakon toga je izvršeno koncentrisanje pod sniženim pritiskom, a sirovi intermedijer je prečišćen uz pomoć flash hromatografije, uz korišćenje dihlorometana i metanola kao eluenata.
Korak B:
Dobijeni intermedijer je rastvoren u mešavini dioksan-voda u odnosu 1:1 (10 mL/mmol) i dodato je 10 ekv LiOH X H20 Mešavina je mešana sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2M HCI i ekstrahovana sa DCM- Sakupljene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su, ukoncentrisane pod sniženim pritiskom i prečišćene posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, uz korišćenje 5 mM vodenog rastvora NH4HCO3 i MeCN kao eluenata.
Primer 126{2f?)-2-{[(5Sa}-5-{3-hloro-4-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (lla) i [(2R)-tetrahidrofuran-2-il]metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 126.HRMS izračunato za C37H37CIFN3O6S: 705.2076; nađeno 706.2163 (M+H).
Primer 127(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-4-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-(2,2,2-trlfluoroetoksi)fenil]propanska kiselina
Korak A
195 mg etil (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-hloro-4-(2-dimetilaminoetiloksi)-2-metil-fenil]-6-(4-fluoluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-hidroksifenil)propanoata(Preparat 8b)(0.3 mmol) i 138 mg K2C03(1.0 mmol) rastvoreno je u 2 mL DMF, nakon čega je dodato 232 mg 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonata (1.0 mmol) Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi pod azotom sve dok se dalje ne zapaža konverzija. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2SP04, filtrrane su i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom.
Korak B:
Dobijeni intermedijer je rastvoren u 8 mL mešavine dioksan-voda u odnosu 1:1 i dodato je 150 mg LiOH X H20 (3.57 mmol). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se dalje ne zapaža konverzija. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa DCM. Sakupljene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su, ukoncentrisane pod sniženim pritiskom i prečišćene uz pomoć preparativne reverzno-fazne hromatografije, uz korišćenje 5 mM vodenog rastvora NH4HCO3i MeCN kao eluenata, da bi sedobio Primer 127.HRMS izračunato za C34H30CIF4N3O5S: 703 1531; nađeno 704 1634 (M+H)
Primer 128(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-4-(2-(dimetilammo)etoksi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(piridin-4-il)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (lla) i [2-(4-piridil)pirimidin-4-il]metanola(Preparat 9bs)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer128. HRMS izračunato za C42H36CIFN6O5S: 790.2140; nađeno 396.1147 (M+2H).
Primer 129(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hioro-4-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-metiifenil}-6-(4-fluorofenii) tieno[2,3-cfjpirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]metoksi}fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (lla) i (2-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il)metanola(Preparat 9ar)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 129.HRMS izračunato za C4iH4oCIFN606S: 798.2403; nađeno 799.2458 (M+H).
Primer 130(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-4-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-etoksipirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Ma) i (2-etoksipirimidin-4-i1)metanola(Preparat 9ad)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 130.HRMS izračunato za C39H37CIFN5O6S: 757.2137; nađeno 758.2212 (M+H).
Primer 131(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-4-[2-(dimeti!amino)etoksi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-d3pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (lla) i [2-(2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il]metanola(Preparat 9ai)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 131.HRMS izračunato za C39H34CIF4N5O5S: 811.1854; nađeno 812.1956 (M+H).
Primer 132(2ff)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-4-[2-(^ tieno[2,3-cf]pinmidin-4-il]oksi}-3-(2-{[1-(2r2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-5-il]metoksi}fenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (lla) i [1-(2l2,2-trifiuoroetii)-1H-pirazol-5-il]metanola(Preparat 9du)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 132,HRMS izračunato za C38H34CIF4Ns05S: 783.1905; nađeno 784.1969 (M+H).
Primer 133(2R)-3-{2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoksi]fenil}-2--{[{5S3)-5-{3-hloro-4-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (lla) i (1-butil-1H-pirazol-5-il)metanola(Preparat 9dd)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 133.HRMS izračunato za C40H41CIFN5O5S: 757,2501; nađeno 758.2596 (M+H).
Primer 134(2R)-2-{[(5Sa}-5-{3-hloro-4-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-(pirazin-2-ilmetoksi)fenil]propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Ma) i pirazin-2-ilmetanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 134.HRMS izračunato za C37H33CIFN5O5S: 713.1875; nađeno 714.1931
(M+H).
Primer 135(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-4-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenii)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (llb) i (2-metoksifenil)borne kiseline kao pogodne borne kiseline, dobijen jePrimer 135.HRMS izračunato za C44H39CIFN506S: 819.2294; nađeno 410.6206 (M+2H).
Primer 136(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-4-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-cfjpirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metilpiridin-4-il)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (llb) i (2-metil-4-piridil)borne kiseline kao pogodne borne kiseline, dobijen jePrimer 136.HRMS izračunato za C43H3(lCIFNeOsS: 804.2297; nađeno 403.1234 (M+2H).
Primer 137(2R)-2-{[(5S3)-5-{3-hloro-4-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(3-metilpiridin-4-il)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (llb) i (3-metii-4-piridil)borne kiseline kao pogodne borne kiseline dobijen jePrimer 137.HRMS izračunato za C43H38CIFN6O5S: 804.2297; nađeno 403.1237 (M+2H),
Primer 138(2R)-2--([(5Sa)-5-{3-hloro-4-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-đ]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(4-metilptridin-3-il)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (llb) i (4-metil-3-piridil)borne kiseline kao pogodne borne kiseline, dobijen jePrimer 138.HRMS izračunato za C43H38CIFN6OsS 804.2297; nađeno 403.1220 (M+2H).
Opšta procedura ( lila)
1.0 ekv. etil (2R)-2-[(5Sa)-5-{3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-(pirazin-2-ilmetoksi)fenil]propanoata(Preparat 6b),2.0 ekv. pogodnog alkohola i 2.0 ekv. trifenilfosfina rastvoreno je u suvom toluenu (0.2 M za fenol), nakon čega je dodato 2 ekv. difercbutil azodikarboksilata. Mešavina je mešana na 50°C pod azotom sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom, a sirovi intermedijer je prečišćen posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje EtOAc i MeOH kao eluenata. Dobijeni intermedijer je rastvoren u mešavini dioksan-voda u odnosu 1:1 (10 mL/mmol) i dodato je 10 ekv LiOH X H20. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2M HCI i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su, ukoncentrisane pod sniženim pritiskom i prečišćene uz
pomoć preparativne reverzno-fazne hromatografije, uz korišćenje 25 mM vodenog rastvora NH4HCO3 i MeCN kao eluenata.
Primer 139(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-hloro-2-metil-4-{[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]metoksi}fenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2.3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-(pirazin-2-ilmetoksi)fenil]propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (lila) i [(3R)-1-metilpirolidin-3-il]metanofa kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 139.HRMS izračunato za Cs-jHmCIFNsOsS: 739.2031; nađeno 740.2136 (M+H).
Primer 140(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-hloro-2-metil-4-{[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]metoksi}fenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-(pirazin-2-ilmetoksi)fenil]propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (lila) i [(3S)- 1-metilpirolidin-3-il]metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 140.HRMS izračunato za C39H35CIFN5O5S: 739.2031; nađeno 740.2095 (M+H).
Primer 141(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-hloro-2-metil-4-[((3S ili R)-1-metilpiperidin-3-il)oksi) fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-(pirazin-2-ilmetoksi)fenil]propanska kiselina
i
Primer 142(2R)-2-{[(5Sa}-5-{3-hloro-2-metil-4-[((3R ili S)-1-metilpiperidin-3-il)oksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-(pirazin-2-ilmetoksi)fenil]propanska kiselina i
Primer 143(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[(1-metilpirolidin-2-il)metoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-(pirazin-2-ilmetoksi)fenil]propanska kiselina
(mešavina dijastereoizomera)
0.470 g etil (2R)-2-((5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-(4-fIuorofenil)tieno[2,3-đ]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-(pirazin-2-ilmetoksi)fenil]propanoata(Preparat 6b)(0.7 mmol), 0.330 g 1-metilpiperidin-3-ola (2.0 mmol) i 0.524 g trifenil fosfina (2.0 mmol) rastvoreno je u 15 mL suvog toluena, a zatim je dodato 0.461 g difercbutil azodikarboksilata (2.0 mmol). Mešavina je mešana na 50°C pod azotom. Tokom reakcije zapaža se, takođe, preraspoređivanje metilpiperidinskog dela. Kada se više ne zapaža dalja konverzija, isparljivi delovi se uparavaju pod sniženim pritiskom, a konstitutivni izomeri se razdvajaju uz pomoć flash hromatografije, koristeći kao eluente DCM i MeOH. Mešavinu jedinjenja koja se ranije eluiraju činili su prekursonPrimera
141 i 142, dok su mešavinu jedinjenja koja se kasnije eiuiraju činili prekursori Primera 143. Dobijeni prekursorski derivati zasebno su rastvoreni u mešavini dioksan-voda u odnosu 11 (10 mL/mmol) i dodato je 10 ekv LiOH X H20. Mešavine su mešane na sobnoj temperaturi sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Nakon toga su pojedinačno razblažene sa slanim rastvorom, neutralisane su sa 2M HCI i ekstrahovane sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su, ukoncentrisane pod sniženim pritiskom i zasebno prečišćene posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, uz korišćenje 25 mM vodenog rastvora NH4HC03i MeCN kao eluenata, da bi se dobio Primer 141 [HRMS izračunato za C39H3sCIFN50sS: 739.2031; nađeno 740.2119 (M+H)], Primer 142 [HRMS izračunato za C39H35CIFN5O5S: 739.2031; nađeno 740.2088 (M+H)] i Primer 143 [HRMS izračunato za CsgHasCIFNsOsS: 739.2031; nađeno 740.2101 i 740.2078 (M+H)].
Primer 144 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[(1-metilazepan-3-il)metoksi]fenil}-6-{4-fluorofenil} tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-(ptrazin-2-ilmetoksi)fenil]propanska kiselina (mešavina dijastereoizomera)
Korišćenjem Opšte procedure (lila) i 2-(1-metil-2-piperidil)etanola kao pogodnog alkohola, tokom reakcije je zapaženo širenje prstena piperidilskog dela, čime je proizveden Primer 144. HRMS izračunato za C41H39CIFN5OsS: 767.2344; nađeno 768.2399 i 768.2398
(M+H).
Primer 145 (2ff)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[(1 -metilpirolidin-3-il)metoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-(pirazin-2-ilmetoksi)fenil]propanska kiselina
(mešavina dijastereoizomera)
Korišćenjem Opšte procedure (lila) i (1-metilpirolidin-3-il)metanola kao pogodnog alkohola, dobijen je Primer 145. HRMS izračunato za CmHmCIFNsOsS: 739 2031; nađeno 740.2081 (M+H).
Primer 146 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[3-(1-metilpirolidin-2-il)propoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-cf]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-(pirazin-2-ilmetoksi)fenil]propanska kiselina
(mešavina dijastereoizomera)
Korišćenjem Opšte procedure (lila) i 2-(1-metil-3-piperidil)etanola kao pogodnog alkohola, tokom reakcije se zapaža skupljanje prstena piperidii dela, čime se proizvodiPrimer 146.HRMS izračunato za C^HmCIFNsOsS: 767.2344; nađeno 768.2454 (M+H).
Primer 147(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-4-[3-(dimetilamino)propoksi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil} tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi}-3-[2-(pirazin-2-ilmetoksi)fenil]propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (lila) i 3-(dimetilamino)propan-1-ola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 147.HRMS izračunato za CsbHjsCIFNsOsS: 727 2031; nađeno 728.2085 (M+H).
Primer 148(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(morfolin-4-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-đ]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-(pirazin-2-ilmetoksi)fenil]propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (lila) i 2-(morfolin-4-il)etanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 148.HRMS izračunato za C39H35CIFN5O6S: 755.1981; nađeno 756.2052
(M+H).
Opšta procedura ( IVa)
Korak A:
1 ekv. etil (2F?)-2-[(5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi)fenil]-6-(5-fluoro-2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-hidroksifenil)propanoata(Preparat 8c),2 ekv. pogodnog alkohola i 2 ekv. trifenil fosfina rastvoreno je u suvom toluenu (0.2 M za fenol), nakon čega su dodata 2 ekv. difercbutil azodikarboksilata. Mešavina je mešana na 50°C pod azotom sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom, a sirovi intermedijer je prečišćen posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje etil acetata i metanola kao eluenata.
Korak B:
Dobijeni intermedijer je rastvoren u mešavini dioksan-voda u odnosu 1:1 (10 mL/mmol) i dodato je 10 ekv LiOH X H20. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2M HCI i ekstrahovana sa DCM Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su, ukoncentrisane pod sniženim pritiskom i prečišćene uz pomoć preparativne reverzno-fazne hromatografije, uz korišćenje 25 mM vodenog rastvora NH4HC03i MeCN kao eluenata.
Primer 149(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-t2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (IVa) i metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 149.HRMS izračunato za CmHmCIF^ObS: 280 1872: nađeno 681.1947 (M+H).
Primer 150(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-mettlpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[23-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetoksi]fenil} propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (IVa) i [(2ff)-tetrahidrofuran-2-il]metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 150.HRMS izračunato za C3sH40CIFN4O7S: 750.2290, nađeno 751.2375 (M+H).
Primer 151(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[2-(metilamino)-2-oksoetoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (IVa) i 2-hidroksi-A/-metil-acetamida kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 151.HRMS izračunato za C36H37CIFN507S: 737 2086; nađeno 738.2195 (M+H).
Primer 152(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi)-3-2-[2-(ciklopentilamino)-2-oksoetoksi]fenil} propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (IVa) i A/-ciklopentil-2-hidroksi~acetamida kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 152HRMS izračunato za C40H43CIFN5O7S: 791.2556; nađeno 792.2658 (M+H),
Primer 153(2R)-3-{2-[2-(benzilamino}-2-oksoetoksi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(54luorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (IVa) i A/-benzil-2-hidroksi-acetamida kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 153,HRMS izračunato za C4ZH41CIFN5O7S: 813.2399; nađeno 814.2492 (M+H)
Primer 154(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(5-f1uorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[2-okso-2-(propilamino)etoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (IVa) i 2-hidroksi-A/-propil-acetamida kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 154.HRMS izračunato za C38H41CIFN5O7S: 765.2399; nađeno 766.2459 (M+H).
Primer 155(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-meti!piperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{2-okso-2-[(2-feniletil)aminojetoksi}fenil) propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (iVa) i 2-hidroksi-W-2-feniletil-acetamida kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 155.HRMS izračunato za C43H43CIFN507S: 827.2556; nađeno 828.2580 (M+H).
Primer 156(2R)-3-{2-[2-(butilamino)-2-oksoetoksi]fenil}-2-{[(5S3)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-{5-fluorofuran-2-il)tieno(2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (IVa) i W-butil-2-hidroksi-acetamida kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer156. HRMS izračunato za C39H43CIFN5O7S: 779.2556; nađeno 780.2614 (M+H)
Primer 157(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-c(]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{2-[(2-metoksietil)amino]-2-oksoetoksi}fenil) propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (IVa) i 2-hidroksi-N-{2-metoksietil}acetamida kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 157.HRMS izračunato za C3eH41CIFN50eS: 781.2348; nađeno 782.2478 (M+H).
Primer 158(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-{2.2,2-trifluoroetoksi)fenil]propanska kiselina
K orak A .
209 mg etil (2F?)-2-[(5Sa)-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-hidroksifenil)propanoata(Preparat 8c)(0.3 mmol) i 138 mg K2C03(1.0 mmol) rastvoreno je u 2 mL DMF, a zatim je dodato 232 mg 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonata (10 mmol). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi pod azotom, sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2M HCI i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom.
Korak B:
Dobijeni intermedijer je rastvoren u 8 mL mešavine dioksan-voda u odnosu 1:1 i dodato je 150 mg LiOH X H20 (3.57 mmol). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2M HCI i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su, ukoncentrisane pod sniženim pritiskom i prečišćene uz pomoć preparativne reverzno-fazne hromatografije, uz korišćenje 5 mM vodenog rastvora NH4HC03i MeCN kao eluenata, da bi se dobioPrimer 158.HRMS izračunato za C35H33CIF4N4OsS: 748.1745; nađeno 749.1819 (M+H).
Primer 159(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-c^pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[4-(trifluorometil)piridin-2-il]metoksi}feni propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (IVa) i [4-(trifluorometil)-2-piridil]metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 159.HRMS izračunato za C4oH36CIF4N509S: 825.2011; nađeno 413.6085 (M+2H).
Primer 160(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno|2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2[(2-metoksi-6-metilpirimidin-4-il)metoksi]fenil} propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (IVa) i (2-metoksi-6-metil-pirimidin-4-il)metanola(Preparat 9cf)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 160.HRMS izračunato za C4oH40CIFN607S: 802.2352; nađeno 402.1241 (M+2H).
Primer 161(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(6-metilpirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (IVa) i (6-metilpirimidin-4-il)metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 161.HRMS izračunato za C39H38CIFN606S: 772.2246; nađeno 387.1188 (M+2H).
Primer 162(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-{2-(4-metilpiperazin-1-il)etokst]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(6-metokstpirimidin-4-il)metoksi]fenil} propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (IVa) i (6-metoksipirimidin-4-il)metanola(Preparat 9ce)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 162.HRMS izračunato za CsgHseCIFNsOjS: 788.2195; nađeno 395.1165 (M+2H).
Primer 163(2R}-2{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4.[2-{4-metilptperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-đ]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(5-fluoropiridin-2-iO kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (IVa) i (5-fluoro-2-piridil)metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 163.HRMS izračunato za CssHseCIFzNsOeS: 775.2043; nađeno 776.2161 (M+H).
Primer 164(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metjl-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenii}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi)-3-(2-{[6-(trifluorometil)piridin-2-il]metoksi}fe propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (IVa) i [6-(trifluorometil)-2-piridil]metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 164.HRMS izračunato za C40H36CIF4N5O6S: 825.2011; nađeno 826.2100 (M+H).
Primer 165(2R)-2-{[(5Ra)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksij]fel}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-(piridin-2-ilmetoksi)fenil]propanska kiselina i
Primer 166(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-(piridin-2-ilmetoksi)fenil]propanska kiselina
Korak A;
591 mg 4-hloro-5-[3-hloro-2-metil-4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-jodo-tieno[2,3-d]pirimidina(Preparat 13)(1.05 mmol), 915 mg etil (2R)-2-hiđroksi-3-[2-(2-piridilmetoksi)fenil]propanoata(Preparat 3bn)(1 045 mmol) i 977 mg Cs2C03(3.0 mmol) stavljeno je u tikvicu. Dodato je 10 mL ferc-butanola, i mešavina je mešana na 60°C, sve dok se ne zapaža dalja konverzija. Nakon toga je mešavina razblažena sa slanim rastvorom i ekstrahovana sa dihlorometanom. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filrirane su, ukoncentrisane pod sniženim pritiskom i prečišćene posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, uz korišćenje 5 mM vodenog rastvora NH4HCO3 i MeCN kao eluenata, da bi se dobio etil (2R)-2-[5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoksi]fenil]-6-jodotieno[2,3-
cf]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-(2-piridilmetoksi)fenil]propanoat kao mešavina dijastereoizomera. MS: (M+H) = 828.0
Korak B:
518 mg etil (2R)-2-[5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-jodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-(2-piridilmetoksi)fenil]propanoata (0.625 mmol) i 565 mg 2-(5-fluoro-2-furil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (2.66 mmol) rastvoreno je u 5 ml 1,4-dioksana, nakon čega je dodato 407 mg Cs2C03(1 25 mmol), rastvorenog u 1 mL vode. Zatim je dodato 46 mg PdCI2X dppf (0.0625 mmol). Mešavina je zagrevana na 100°C posredstvom mikrotalasnog zračenja sve dok se više ne zapaža dalja konverzija.
Mešavina je, nakon toga, razblažena sa slanim rastvorom i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su, ukoncentrisane pod sniženim pritiskom i prečišćene uz pomoć preparativne reverzno-fazne hromatografije, uz korišćenje 5 mM vodenog rastvora NH4HC03 i MeCN kao eluenata.
Korak C;
Dobijeni intermedijer je rastvoren u 10 mL mešavine dioksan-voda u odnosu 1:1 (10 mL/mmol) i dodato je 200 mg LiOH X H20 (4.77 mmol). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Mešavina je, nakon toga, razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa DCM, osušena je preko Na2S04lfiltrirana, ukoncentrisane pod sniženim pritiskom i prečišćene uz pomoć preparativne reverzno-fazne hromatografije, uz korišćenje 5 mM vodenog rastvora NH4HC03i MeCN kao eluenata. Dijastereoizomer, koji se ranije eluira, sakupljen je kaoPrimer 165.HRMS izračunato za C39H37CIFN506S: 757.2137; nađeno 379.6156 (M+2H). Dijastereoizomer, koji se kasnije eluira, sakupljen je kaoPrimer 166.HRMS izračunato za C39H37CIFN506S: 757.2137; nađeno 379.6159 (M+2H).
Primer 167(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-đ]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (iVa) i [2-(trifluorometil)-4-piridil]metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 167HRMS izračunato za C40H36OF4N5OSS: 825 2011; nađeno 826.2124 (M+H).
Primer 168(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il}etoksi]fenil}-6-{5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-metoksipiridin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (IVa) i (2-metoksi-4-piridil)metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 168.HRMS izračunato za C4oH39CIFN507S: 787.2243; nađeno 394.6210 (M+2H).
Primer 169(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-|2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(trifluorometil)pirimidin-4-i]]metoksi}fenil) propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (IVa) i [2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]metanola(Preparat 9bj)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 169.HRMS izračunato za C39H35CIF4N606S: 826.1963; nađeno 827.2059 (M+H).
Primer 170(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-i!)etoksi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi)-3-{2-[(2-ciklopropilpirimidin-4-il)metoksi]fenil} propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (IVa) i (2-ciklopropilpirimidin-4-il)metanola(Preparat 9be)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 170.HRMS izračunato za C4iH40CIFN6O6S: 798.2403; nađeno 400.1265 (M+2H).
Primer 171(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[23-c/]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(tiofen-2-il)pirimidin-4-il]metoksi}fe propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (IVa) i [2-(2-tienil)pirimidin-4-il]metanola(Preparat 9bv)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 171HRMS izračunato za CsHaeCIFNsOsSj: 840.1967; nađeno 421.1070 (M+2H).
Primer 172(2/?)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(piridin-4-il)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (IVa) i [2-(4-piridil)pirimidin-4-il]metanola(Preparat 9bs)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 172.HRMS izračunato za C43H39CIFN7O6S: 835.2355; nađeno 418.6246 (M+2H).
Primer 173(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-tl)tieno[2,3-đ]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(tiofen-3-il)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (IVa) i [2-(3-tienil)pirimidin-4-il]metanola(Preparat 9bu)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 173.HRMS izračunato za C^HsgCIFNeOeSz: 840.1967: nađeno 841.2059 (M+H).
Primer 174(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksietil)pirimidin-4-il3metoksi}fenil) propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (IVa) i [2-(2-metoksietil)pirimidin-4-il]metanola(Preparat 9bf)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 174.HRMS izračunato za C4,H42CIFN607S: 816.2508; nađeno 409.1335 (M+2H).
Primer 175(2ff)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]feni]}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-cf]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-{[2-(morfolin-4-il)pirim!din-4-il3metoksi}fenil) propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (IVa) i (2-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il)metanola(Preparat 9ar)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 175HRMS izračunato za C42H43CIFN7O7S: 843.2617; nađeno 422.6360 (M+2H).
Primer 176(2r?)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-metoksipirimidin-4-il)metoksi]fenil} propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (IVa) i (2-metoksipirimidin-4-il)metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 176.HRMS izračunato za C39H3eNs07FSCI; 788.2195; nađeno 789.2289 (M+H).
Primer 177(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tteno[2,3-cf]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-etoksipirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (IVa) i (2-etoksipirimidin-4-il)metanola(Preparat 9ad)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 177.HRMS izračunato za C4oH40CIFN607S: 802.2352; nađeno 402.1255 (M+2H).
Primer 178(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-iI)tieno[2,3-cQpirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il]metoksi} feniljpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (IVa) i [2-(2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il]metanola(Preparat 9ai)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 178.HRMS izračunato za C40H37CIF4N6O7S: 856.2069; nađeno 857.2110 (M+H).
Primer 179(2F?)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi)-3-[2-(pirimidin-4-ilmetoksi}fenil]propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (IVa) i pirimidin-4-ilmetanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 179.HRMS izračunato za CseHseCIFNoOeS: 758.2090; nađeno 759.2166
(M+H).
Primer 180(2R)-2-{l(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(5 fluorofuran-2-il)tieno{2,3-^ propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (IVa) i (1-metil-1r-f-pirazol-5-il)metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 180.HRMS izračunato za CaaHsaCIFNeOsS: 760.2246; nađeno 761.2343 (M+H).
Primer 181(2r?)-3-{2-[(1-terc-butil-1H-pirazol-5-il)metoksi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (IVa) i (1-ferc-butil-1 H-pirazol-5-il)metanola(Preparat 9dt)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 181,HRMS izračunato za C41H44CIFN606S: 802.2716; nađeno 402.1422 (M+2H).
Primer 182(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{(1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]metoksi)fenil) propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (IVa) i [1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]metanola(Preparat 9dc)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 182.HRMS izračunato za C4oH42CIFN606S: 788.2559; nađeno 789.2663 (M+H),
Primer 183(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-cf]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(1-ciklopentil-1H-pirazol-5-il)metoksi]fenil} propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (IVa) i (1-ciklopentil-1 H-pirazol-5-il)metanola(Preparat 9dg)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 183.HRMS izračunato za C42H44CIFN6OeS: 814.2716; nađeno 815.2796 (M+H).
Primer 184(2R)-2-{[(5Ss)-5-{3-hloro-2-metil-4-{2-(4-metilpipera2in-1 -il)etoksi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-i!)tieno[2,3-đ]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(1 -etil-1 H-pirazol-5-il)metoksi]fenil}propariska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (IVa) i (1 -etil-1 H-pirazol-5-il)metanola(Preparat 9da)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 184.HRMS izračunato za C^H^CiFNeOfiS: 774.2403; nađeno 388.1265 (M+2H).
Primer 185(2R)-2-{[{5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]metoksi} feniljpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (iVa) i [1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]metanola(Preparat 9du)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 185.HRMS izračunato za C39H37CIF4N606S: 828.2120; nađeno 415.1131 (M+2H).
Primer 186(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenii}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[1-(ciklopropilmetil)-1H-pirazol-5-il]metoksi} feniljpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (IVa) i [1-(ciklopropilmetil)-1H-pirazol-5-il]metanola(Preparat 9df)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 186.HRMS izračunato za C4,H42CIFN606S: 800.2559; nađeno 401.1355 (M+2H)
Primer 187(2R)-2-{[(5S3)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi)fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2.3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(1-propil-1H-pirazol-5-il)metoksi]fenil} propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (IVa) i (1-propil-1H-pirazol-5-il)metanola(Preparat 9db)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 187.HRMS izračunato za C40H42CIFN6O6S: 788.2559; nađeno 395.1357 (M+2H).
Primer 188(2R)-3-{2-[(1-butiMH-pirazol-5H metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(5-fluorofura^ kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (IVa) i (1-butil-1H-pirazol-5-il)metanola(Preparat 9dd)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 188.HRMS izračunato za CtH^CIFNsOeS: 802.2716; nađeno 402.1447 (M+2H).
Primer 189(2/?)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-if]oksi}-3-[2-(pirazin-2-ilmetoksi)fenil]propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (IVa) i pirazin-2-ilmetanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 189.HRMS izračunato za C3sH36CIFN606S: 758.2090; nađeno 759.2159
(M+H).
Primer 190(2r?)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-iljoksi}-3-[2-(pirimidin-5-ilmetoksi)fenil]propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (IVa) i pirimidin-5-ilmetanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 190.HRMS izračunato za C3aH3SCIFN506S: 758.2090; nađeno 759.2198
(M+H).
Primer 191(2R)-2-{((5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(5-fiuorofuran^-iOtieno^.S-djpirimidin^-iljoksiJ-S-^-fl.S-oksazoM-ilmetoksijfeniljpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (IVa) i 1,3-oksazol-4-ilmetanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 191.HRMS izračunato za CstHssCIFNsOtS: 747 1930; nađeno 748.1970 (M+H).
Primer 192(2r?)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (IVa) i 2-(dimetilamino)etanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 192HRMS izračunato za C37H41CIFN5O6S: 7372450; nađeno 369.6277 (M+2H),
Primer 193(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2.3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-(2-hidroksietoksi)fenil]propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (IVa) i etilen glikola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 193.HRMS izračunato za C35H36CIFN4O7S: 710.1977; nađeno 711.2037 (M+H).
Primer 194(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil)-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-(2-metokstetoksi)fenil]propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (IVa) i 2-metoksietanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 194.HRMS izračunato za C36H38CIFN407S: 724.2134; nađeno 725.2224
(M+H).
Primer 195(2f?)-2-{((5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-iI)tieno(2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[2-(2-hidroksietoksi)etoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (IVa) i 2-(2-hidroksietoksi)etanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 195.HRMS izračunato za Cst^oCIFNUObS: 754 2239; nađeno 755.2279 (M+H).
Primer 196(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-iljoksi}-3-{2-[2-(2-metoksietoksi)etoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (IVa) i 2-(2-metoksietoksi)etanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 196.HRMS izračunato za C313H42CIFN4O8S: 768.2396; nađeno 769.2481 (M+H).
Primer 197(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-(2-(4-metilpiperaz^ fluorofuran-2-il)tieno[2,3-^ propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (IVa) i 2-[2-(2-metoksietoksi)etoksi]etanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 197.HRMS izračunato za C40H46CIFN4O9S: 812.2658; nađeno 407.1384 (M+2H).
Primer 198(2R)-2-{[(5S3)-5-{3-hloro-2-metil-4-{2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-cr]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(3-metilpiridin-4-il)pirimidin-4-il]metoksi} fenil)propanska kiselina
Korak A:
417 mg etil (2R)-2-[(5S3)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-(5-fluoro-2-furil)tieno[2,3-đ]pirimidin-4-if]oksi-3-[2-[(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)metoksi]fenil]
propanoata(Preparat 10c)(0.5 mmol), 205 mg (3-metil-4-piridil)borne kiseline (1.5 mmol) i 286 mg bakar(l) tiofenkarboksilata (1.5 mmol) rastvoreno je u 5 mL suvog THF, nakon čega je dodato 58 mg Pd(PPh3)4(0.05 mmol). Mešavina je mešana na 70°C pod azotom, sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Nakon toga je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom, a sirovi intermedijer je prečišćen posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje DCM i MeOH kao eluenata.
Korak B:
Dobijeni intermedijer je rastvoren u 3 mL metanola i dodato je 150 mg NaOH (3.75 mmol). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana je sa 2M HCI i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su, ukoncentrisane pod sniženim pritiskom i prečišćene posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, koristeći 5 mM vodeni rastvor NH4HCO3i MeCN kao eluente, da bi se dobioPrimer 198.HRMS izračunato za C44H41CIFN7O6S: 849,2512; nađeno 425.6338 (M+2H),
Opšta procedura ( Va)
Korak A:
1 ekv. etil (2R)-2-[(5S3)-5-[3-hloro-4-(2-dimetilaminoetiloksi)-2-metil-fenil]-6-(5-fluoro-2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-hidroksifenil)propanoata(Preparat 8d),2 ekv. pogodnog alkohola i 2 ekv. trifenil fosfina rastvoreno je u suvom toluenu (0.2 M za fenol), nakon čega su dodata 2 ekv. difercbutil azodikarboksilata. Mešavina je mešana na 50"C pod azotom sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom, a sirovi intermedijer je prečišćen uz pomoć flash hromatografije, koristeći, kao eluente, etil acetat i metanol.
Kora/ r B:
Dobijeni intermedijer je rastvoren u mešavini dioksan-voda u odnosu 1:1 (10 mL/mmol) i dodato je 10 ekv. LiOH X H20. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana je sa 2M HCI i ekstrahovana sa dihlorometanom. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su, ukoncentrisane pod sniženim pritiskom i prečišćene posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, koristeći, kao eluente 25 mM vodeni rastvor NH4HCO3 i MeCN.
Primer 199(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-4-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-metilfenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Va) i metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 199.HRMS izračunato za C3iHj9CIFN306S: 625 1450; nađeno 626.1509 (M+H).
Primer 200(2R)-2-{[(5S3)-5-{3-hloro-4-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-metilfenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]propanska kiselina
K orak A;
192 mg (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-hloro-4-(2-dimetilaminoetiloksi)-2-metil-fenil]-6-(5-fluoro-2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-hidroksifenil)propanoata(Preparat 8d)(0.3 mmol) i 138
mg K2CO3(1.0 mmoi) rastvoreno je u 2 mL DMF, nakon čega je dodato 232 mg 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonata (1.0 mmol) Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi pod azotom, sve dok se više ne zapaža dalja konverzija Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2M HCI, ekstrahovana sa DCM. osušena preko Na2SG>filtrirana i ukoncentrisana pod sniženim pritiskom
Korak B:
Dobijeni intermedijer je rastvoren u 8 mL mešavine dioksan-voda u odnosu 1:1, i dodato je 150 mg LiOH X H20 (3.57 mmol). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana je sa 2M HCI i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su, ukoncentrisane pod sniženim pritiskom i prečišćene posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, koristeći 5 mM vodeni rastvor NH4HCO3 i MeCN, kao eluente da bi se dobioPrimer 200.HRMS izračunato za C32H2SCIF4N306S: 693.1323; nađeno 694.1382
(M+H).
Primer 201(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-4-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-metilfenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimtdin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Va) i [2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]metanola(Preparat 9bj)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 201HRMS izračunato za C36H3oCIF4N506S: 771.1541; nađeno 772.1604 (M+H).
Primer 202(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-4-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-metilfenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Va) i (2-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il)metanola(Preparat 9ar)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 202.HRMS izračunato za C39H38CIFN607S: 788.2195; nađeno 395.1179 (M+2H).
Primer 203(2R}-2-{[(5S3)-5-{3-hloro-4-[2-(di^ il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi^ propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Va) i [2-(2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il]rnetanola(Preparat 9ai)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 203.HRMS izračunato za C37H32CIF4N5O7S: 801.1647; nađeno 802.1706 (M+H).
Primer 204(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-4-[2-(dtmetilamino)etoksi]-2-metilfenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(1-etil-1 H-pirazol-5-il)metoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Va) i (1 -etil-1 /-/-pirazol-5-il)metanola(Preparat 9da)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 204.HRMS izračunato za C36H35CIFN5O6S: 719.1981; nađeno 720.2064 (M+H).
Primer 205(2r?)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-4-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-metilfenil)-6-(5-fluorofuran-2-il) tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]metoksi}fenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Va) i [1-{2,2,2-trifluoroetil)~1H-pirazol-5-il]metanola(Preparat 9du)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 205.HRMS izračunato za C36H32CIF4N506S: 773 1698; nađeno 774.1771 (M+H).
Primer 206(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-4-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-metilfenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-(pirazin-2-ilmetoksi)fenil]propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Va) i pirazin-2-ilmetanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 206.HRMS izračunato za C35H31CIFN5O6S: 703.1668; nađeno 704.1726
(M+H).
Opšta procedura ( Via)
Korak A:
1 ekv. etil {2R)-2-[(5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-(2-furil)tieno[2,3-d]ptrimiciin-4-il]oksi-3-(2-riidroksifenil)propanoata(Preparat 8e),2 ekv. pogodnog alkohola i 2 ekv. trifenilfosfina rastvoreno je u suvom toluenu (0 2 M za fenol), nakon čega su dodata 2 ekv. difercbutil azodikarboksilata. Mešavina je mešana na 50°C pod azotom, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom, a sirovi intermedijer je prečišćen uz pomoć flash hromatografije, koristeći EtOAc i MeOH kao eluente.
Korak B.
Dobijeni intermedijer je rastvoren u mešavini dioksan-voda u odnosu 1:1 (10 mL/mmol) i dodato je 10 ekv. LiOH X HzO. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2M HCI i ekstrahovana sa dihlorometanom. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su, ukoncentrisane pod sniženim pritiskom i prečišćene posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, uz korišćenje 25 mM vodenog rastvora NH4HC03 i MeCN kao eluenata.
Primer 207(2R)-2-{[-[(5Sa)-5-{3-hloro-2-meti!-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-hidroksifenil)propanska kiselina
Etil (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilptperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-(2-furil) tieno(2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-hidroksifenil)propanoat(Preparat 8e)je rastvoren u mešavini dioksan-voda u odnosu 1:1 (10 mL/mmol) i dodato je 10 ekv LiOH X H20. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa dihlorometanom. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su, ukoncentrisane pod sniženim pritiskom i prečišćene uz pomoć preparativne reverzno-fazne hromatografije, koristeći, kao eluente, 25 mM vodeni rastvor NH4HCO3i MeCN, da bi se dobioPrimer207. HRMS izračunato za C33H33CIN406S: 648.1809; nađeno 649.1862 (M+H).
Primer 208(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[('fr?)-1-(piridin-4-il)etoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Via) i (?R)-1-(4-ptridtl)etanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 208.HRMS izračunato za doH^CINsOeS: 753 2388; nađeno 377.6276 (M+2H).
Primer 209(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-c/]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Via) i metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 209.HRMS izračunato za C34H:j5CIN406S: 662.1966; nađeno 663.2028 (M+H).
Primer 210(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-(propan-2-iloksi)fenil]propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Via) i 2-propanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 210.HRMS izračunato za Ca6H39CIN406S: 690.2279; nađeno 691.2344 (M+H)
Primer 211(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metiI-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Via) i E(2R)-tetrahidrofuran-2-il]metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer211. HRMS izračunato za C38H4,CIN407S: 732.2384; nađeno 733.2453 (M+H).
Primer 212(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-(ciklopentiloksi)fenil]propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Via) i ciklopentanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 212.HRMS izračunato za C38H41CIN406S: 716.2435; nađeno 717.2481 (M+H).
Primer 213(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-đ]pirimiđin-4-il]oksi}-3-[2-(5,6,7,8-tetrahidrohinolin-8-iloksi)fenil]propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Via) i 5,6,7 8-tetrahidrohinolin-8-ola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 213u vidu mešavine dijastereoizomera. HRMS izračunato za C42H42CIN5O6S: 779.2544; nađeno 390.6369 (M+2H) i 390.6355 (M+2H).
Primer 214(2R)-2-{[(5S4)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1nl)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(1-metilpirolidin-3-it)oksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Via) i 1-metilpirolidin-3-ola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 214u vidu mešavine dijastereoizomera. HRMS izračunato za C38H42CIN50fiS: 731.2544; nađeno 366.6362 (M+2H) i 366.6354 (M+2H)
Primer 215(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d)pirimidin-4-it]oksi}-3-(2-etoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Via) i etanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 215.HRMS izračunato za C35H37CIN4O6S: 676.2122: nađeno 677.2216 (M+H).
Primer 216(2f?)-2-{t(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimtdin-4-il]oksi}-3-[2-(prop-2-in-1-iloksi)fenil]propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Via) i prop-2-in-1-ola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 216.HRMS izračunato za C36H35C!N406S 686.1966; nađeno 687.2056
(M+H).
Primer 217(2/?)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tteno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[2-(dimetilamino)-2-oksoetoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Via) i 2-hidroksi-W,/V-dimetil-acetamida kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 217.HRMS izračunato za C37H40CIN5O7S: 733 2337; nađeno 734.2407 (M+H).
Primer 218(2/?)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[2-(metilamino)-2-oksoetoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Via) i 2-hidroksi-/v-metil-acetamida kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 218.HRMS izračunato za C16H38CIN50?S: 719.2180; nađeno 720.2263 (M+H).
Primer 219(2P)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-8-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[2-okso-2-(fenilamino)etoksi]fenil]propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vla) i 2-hidroksi-/v-fenil-acetamida kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer219. HRMS izračunato za C41H40CIN5O7S: 781.2337; nađeno 391.6225 (M+2H).
Primer 220(2f?)-3-{2-[2-(butilamino)-2-oksoetoksi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vla) i /V-butil-2-hidroksi-acetamida kap pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 220.HRMS izračunato za C39H44CIN5O7S: 761.2650; nađeno 762.2703 (M+H).
Primer 221(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]propanska kiselina
Korak A:
677 mg etil (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-(2-furil)tieno[2,3-đ]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-hidroksifenil)propanoata(Preparat 8e)(1 mmol) i 276 mg K2C03(2.0 mmol) rastvoreno je u 5 mL DMF, nakon čega je dodat 141 uL 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonata (1.2 mmol). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi pod azotom sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa dihlorometanom, a sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom.
Korak B:
Dobijeni intermedijer je rastvoren u 10 mL mešavine dioksan-voda u odnosu 1:1 i dodato je 420 mg LiOH X H20 (10.0 mmol) Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa dihlorometanom, a sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su, ukoncentrisane pod sniženim pritiskom i prečišćene posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, uz korišćenje 25 mM vodenog rastvora NH4HC03 i MeCN kao eluenata, da bi se dobioPrimer207. HRMS izračunato za C35H34CIF3N406S: 730.1840; nađeno 731.1875 (M+H).
Primer 222(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tteno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi)-3-{2-[(4-hloropiridin-2-il)metoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vla) i (4-hloro-2-piridil)metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 222.HRMS izračunato za C39H37CI2N5O6S: 773.1842; nađeno 387.6008 (M+2H).
Primer 223(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(4-metoksipiridin-2-il)metoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vla) i (4-metoksi-2-piridil)metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 223.HRMS izračunato za C40H40CIN5O7S: 769.2337, nađeno 385.6252 (M+2H).
Primer 224(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(6-fenilpirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vla) i (6-fenilpirimidin-4-il)metanola(Preparat 9cg)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 224.HRMS izračunato za C44H41CIN606S: 816.2497; nađeno 409.1321 (M+2H).
Primer 225(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-đ)pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vla) i (1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il)metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 225.HRMS izračunato za C39H41CIN606S: 756.2497; nađeno 379.1313 (M+2H).
Primer 226(2R)-2-{((5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il) tieno[2,3-đ]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(3-ciklopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)metoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vla) i (3-ciklopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 226.HRMS izračunato za C4iH43CIN606S: 782.2653; nađeno 392.1398 (M+2H).
Primer 227(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil)-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-[(1-metil-3-fenil-1H-pirazol-5-il)metoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vla) i (1-metil-3-fentl-1 H-pirazol-5-il)metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 227,HRMS izračunato za C44H43CIN606S: 818.2653; nađeno 819.2735 (M+H).
Primer 228(2R)-2-{[(5S3)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il) tieno[2,3-c0pirimidin-4-il]oksi]-3-(2-{[3-(furan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-5-il]metoksi}fenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vla) i [3-(furan-2-il)-1-metil-1r-/-pirazol-5-il]metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 228.HRMS izračunato za C42H4iCINR07S: 808.2446; nađeno 809.2524 (M+H).
Primer 229(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-(ciklopropilmetoksi)fenil]propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vla) i ciklopropilmetanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 229.HRMS izračunato za C37H39N406SCI: 702.2279; nađeno 703.2374
(M+H).
Primer 230(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-t2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-c/]pirimidin-4'il]ok5i}-3-[2-(izohinolin-3-ilmetoksi)fenil]propans kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vla) i izohinolin-3-itmetanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 230HRMS izračunato za C43H40CIN5OsS: 789.2388: nađeno 395.6256 (M+2H).
Primer 231(2R)-2-{t(5S3)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(5-hloropiridin-2-il)metoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vla) i (5-hloro-2-piridil)metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 231.HRMS izračunato za C39H37CI2N5O6S: 773.1842; nađeno 774.1921 (M+H).
Primer 232(2P)-2-([(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-cf]pirimidin-4-il]oksi-3-{2-[(5-fluoropiridin-2-il)metoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vla) i <5-fiuoro~2-piridil)metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 232.HRMS izračunato za C39H37CIFN5O6S: 757.2137; nađeno 758.2199 (M+H).
Primer 233(2P)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-tl)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(5-metoksipiridin-2-il)metoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vla) i (5-metoksi-2-piridil)metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 233.HRMS izračunato za C40H40CIN5O7S: 769.2337; nađeno 385.6241 (M+2H).
Primer 234(2r?)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-(hinolin-2-ilmetoksi)fenil]propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vla) i hinolin-2-ilmetanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 234.HRMS izračunato za C^H^CINgOeS: 789.2388; nađeno 395.6253 (M+2H).
Primer 235(2f?)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(6-metilpiridin-2-il)metoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vla) i (6-metil-2-piridil)metanola kao pogodnog alkohla, dobijen jePrimer 235.HRMS izračunato za CoH^CINsOsS: 753.2388; nađeno 377.6262(M+2H).
Primer 236(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-cf]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(6-hloropiridin-2-il)metoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vla) i (6-hloro-2-piridil)metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 236.HRMS izračunato za C39H37CI2Ns06S: 773 1842; nađeno 774.1906 (M+H).
Primer 237(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-t2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi)-3-(2-{[6-(pirolidin-1-il)piridin-2-il]metoksi)fenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vla) i (6-pirolidin-1-il-2-piridil)metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 237.HRMS izračunato za C43H4sCIN6OsS: 808.2810; nađeno 405.1472 (M+2H).
Primer 238(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil)-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-((6-metoksipiridin-2-il)metoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vla) i (6-metoksi-2-piridil)metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 238.HRMS izračunato za C40H40CIN5O7S: 769.2337; nađeno 770.2432 (M+H).
Primer 239(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-(ciklopentilmetoksi)fenil]propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vla) i ciklopentilmetanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 239.HRMS izračunato za C39H43CIN4OsS: 730.2592; nađeno 731.2639
(M+H).
Primer 240(2R)-3-[2-(benziloksi)fenil]-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vla) i fenilmetanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 240.HRMS izračunato za C4oH39CIN406S: 738.2279; nađeno 739.2319 (M+H)
Primer 241(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hioro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-c/]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-(piridin-2-ilmetoksi}fenil]propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vla) i 2-piridilmetanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 241.HRMS izračunato za CsgHsgCINsOeS: 739.2231; nađeno 370.6197 (M+2H).
Primer 242(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-(piridin-3-ilmetoksi)fenil]propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vla) i 3-piriditmetanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 242.HRMS izračunato za CagHjaCINsOeS: 739.2231; nađeno 370.6178 (M+2H).
Primer 243(2r?)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil)-6-(furan-2-il)tteno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-(piridazin-3-ilmetoksi)fenil]propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vla) i piridazin-3-ilmetanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 243.HRMS izračunato za C38H37CIN606S: 740.2184; nađeno 741.2227
(M+H).
Primer 244(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-(furan-2-ilmetoksi)fenil]propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vla) i 2-furilmetanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 244.HRMS izračunato za C33H37CIN4O7S: 728 2071; nađeno 729.2112 (M+H).
Primer 245(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-đ]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-(tiofen-2-ilmetoksi)fenil]propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vla) i 2-tienilmetanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 245.HRMS izračunato za C38H37CIN406S;>: 744.1843; nađeno 745.1895
(M+H).
Primer 246(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-{(1-metil-1H-pirazol-3Hl)metoksi]fenil}pro<p>anska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vla)1(1-metil-1H-pirazol-3-il)metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 246.HRMS izračunato za C38H39CIN6O5S: 742.2340; nađeno 372.1234 (M+2H).
Primer 247(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-iljoksi}-3-{2-[(2-metilpirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vla) i (2-metilpirimidin-4-il)metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 247.HRMS izračunato za C39H39CINsOgS: 754,2340; nađeno 755.2446 (M+H).
Primer 248(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hioro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksijfenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-cflpirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(trifluorometil)pirtmidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vla) i [2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]metanola(Preparat 9bj)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 248.HRMS izračunato za C39H36CIF3N606S: 808.2058; nađeno 809.2126 (M+H).
Primer 249(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro--2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]feriil}-6-(furari-2-il)tieno[2,3-o^pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-hloropirimidin-4-il)metoksi]fenil}propans kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vla) i (2-hloropirimidin-4-il)metanola(Preparat 9ch)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 249.HRMS izračunato za C38H3SCI2N60sS: 774.1794; nađeno 775.1863 (M+H).
Primer 250(2R)-3-{2-[(2-aminopirimidin-4-il)metoksi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenit}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-cf]pirimidin-4-il]oksi}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vla) i (2-aminopirimidin-4-il)metanola(Preparat 9al)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 250.HRMS izračunato za CssHaeCINrOgS: 755.2293; nađeno 378.6217 (M+2H).
Primer 251(2R)-2-{[(5S3)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-ii)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(dimetilamino)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vla) i [2-(dimetilamino)pirimidin-4-il]metanola(Preparat 9an)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 251.HRMS izračunato za CoH42CIN706S: 783.2606; nađeno 392.6366 (M+2H).
Primer 252(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-9-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]plrimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vla) i (2-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il)metanola(Preparat 9ar)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 252.HRMS izračunato za C42H44CIN7O7S: 825.2711; nađeno 413.6424 (M+2H).
Primer 253(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(metilamino)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vla) i [2-(metilamino)pirimidin-4-il]metanola(Preparat 9am)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 253.HRMS izračunato za C39H4oCIN706S: 769.2449; nađeno 385.6305 (M+2H).
Primer 254(2R)-3-(2-{[2-(benzilamino)pirimidin-4-il]metoksi)fenil)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-lH'l)etoksi]fenil^ kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vla) i [2-(benzilamino)pirimidin-4-il]metanola(Preparat 9at)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 254.HRMS izračunato za C45H44CIN7O6S: 845.2762; nađeno 423.6479 (M+2H)
Primer 255(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metiipiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-đ]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-f(2-metoksipirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vla) i (2-metoksipirimidin-4-il)metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 255.HRMS izračunato za C39H39CIN607S: 770.2289; nađeno 771.2344 (M+H).
Primer 256(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(ciklopropilmetoksi)pirimidin-4-il]metoksi)fenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vla) i [2-(ciklopropilmetoksi)pirimidin-4-il]metanola(Preparat 9au)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer256. HRMS izračunato za C42H43CIN607S: 810.2602; nađeno 406 1380 (M+2H)
Primer 257(2f?)-3-(2-{[2-(benziloksi)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il3oksi}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vla) i (2-benziloksipirimidin-4-il)metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 257.HRMS izračunato za C4sH43CIN607S: 846.2602; nađeno 424.1407 (M+2H).
Primer 258(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpipera^^ il)tieno[2,3-cf|pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-(piridin-4-ilrrietol<si)fenil3propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vla) i 4-piridilmetanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 258HRMS izračunato za CagHagCINsOeS; 739.2231; nađeno 370.6187 (M+2H).
Primer 259(2R)-2-{[(5S3)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-c/]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-(pirimidin-4-ilmetoksi)fenil]propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vla) i pirimidin-4-ilmetanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 259.HRMS izračunato za C3SH37CIN60sS: 740.2184; nađeno 741.2259
(M+H).
Primer 260(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-5-il)metoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vla) i (1 -metil-lH-pirazol-5-il)metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 260.HRMS izračunato za CssHsgCINeOeS: 742.2340; nađeno 743.2404 (M+H).
Primer 261(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]metoksi}fenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vla) i [1-(propan-2-il)-1/-/-piraksol-5-il]metanola(Preparat 9dc)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 261.HRMS izračunato za C40H43C!N6O6S: 770.2653; nađeno 771.2726 (M+H).
Primer 262(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(1-ciklopentil-1H-pirazol-5-il)metoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vla) i (1-cikiopentil-1H-pirazol-5-il)metanola(Preparat 9dg)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 262.HRMS izračunato za C42H45CIN6OeS: 796.2810; nađeno 797,2835 (M+H).
Primer 263(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(1-fenil-1H-pirazol-5-il)metoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vla) i (1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 263.HRMS izračunato za C43H4,CIN606S: 804.2497; nađeno 805.2575 (M+H).
Primer 264(2f?)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(1-etil-1 H-pirazol-5-il)metoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vla) i (1-etil-1 H-pirazol-5-il)metanola(Preparat 9da)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 264.HRMS izračunato za C39H41CIN606S: 756.2497; nađeno 757.2597 (M+H).
Primer 265(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil)-6-(furan-2-il) tteno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]metoksi}fenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vla) i [1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]metanola(Preparat 9du)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 265HRMS izračunato za Cs<g>HssCIFsNeOeS: 810.2214; nađeno 406.1175 (M+2H).
Primer 266(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksijfenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-(oksetan-2-ilmetoksi)fenit]propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vla) i oksetan-2-ilmetanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 266u vidu mešavine dijastereoizomera. HRMS izračunato za C37H39CIN4O7S: 718.2228; nađeno 719.2296 (M+H) i nađeno 719.2283 (M+H).
Primer 267(2R)-2-{[(5S3)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-it)etoksi]fenil}-6-(furan-2-i!)tieno[2,3-cf]pirimidin-4-il3oksi}-3-{2-[(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)metoksi]fen kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vla) i (1-metil-1 H-imidazol-4-il)metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 267.HRMS izračunato za Css^gCINeOeS: 742 2340; nađeno 372.1233 (M+2H).
Primer 268(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-{furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(5-metilpirazin-2-il)metoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vla) i (5-metilpirazin-2-il)metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 268.HRMS izračunato za C^H^CINeOeS; 754.2340; nađeno 755.2408 (M+H),
Primer 269(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(5-hloropirazin-2-il)metoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vla) i (5-hloropirazin-2-il)metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 269.HRMS izračunato za C38H36CI2N6O5S: 774.1794; nađeno 775.1817 (M+H).
Primer 270(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-đ]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(5-metoksipirazin-2-il)metoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vla) i (5-metoksipirazin-2-il)metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 270.HRMS izračunato za C39H39CIN607S: 770.2289; nađeno 771.2329 (M+H).
Primer 271(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-metilpirimidin-5-il)metoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vla) i (2-metilptrimiđin-5-il)metano!a kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 271.HRMS izračunato za C39H39CIN606S; 754.2340; nađeno 755.2422 (M+H).
Primer272(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-me^ ii)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(pirolidin-1-il)pirimidin-5-kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vla) i (2-pirolidin-1-ilpirimidin-5-il)metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 272.HRMS izračunato za C2H44CIN7O6S: 809.2762; nađeno 405.6443 (M+2H).
Primer 273(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-c^pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]metoksi}fenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vla) i (2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il)metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 273.HRMS izračunato za C42H44CIN707S: 825.2711; nađeno 413.6424 (M+2H).
Primer 274(2R)-2-{[(5S3)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il3oksi}-3-{2-[(2-metoksipirimidin-5-il)metoksi]fenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vla) i (2-metoksipirimidin-5-il)metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 274.HRMS izračunato za C39H39CIN607S: 770.2289; nađeno 771.2398 (M+H)
Primer 275(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-(pirazin-2-ilmetoksi)fenil]propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vla) i pirazin-2-ilmetanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 275.HRMS izračunato za CasH^CINeOeS: 740.2184, nađeno 741.2255
(M+H).
Primer 276(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(1-metil-1H-imidazol-5-il)metoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vla) i (1-metil-1H-imidazol-5-il)metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 276HRMS izračunato za C38H3gClN606S: 742.2340; nađeno 372 1237 (M+2H).
Primer 277(2r?)-2-{[(5S3)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-(pirimidin-5-ilmetoksi)fenil]propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vla) i pirimidin-5-ilmetanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 277.HRMS izračunato za C3eH37CIN606S: 740.2184; nađeno 741.2266
(M+H).
Primer 278(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-(1,3-tiazol-5-ilmetoksi)fenil]propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vla) i 1,3-tiazol-5-ilmetanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 278.HRMS izračunato za C37H36CIN506S2: 745.1796; nađeno 746.1855
(M+H).
Primer 279(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksilfenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(1-metil-1H-ptrazol-4-il)metoksi]fenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vla) i (1-metil-1H-pirazol-4-il)metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 279.HRMS izračunato za C3bHsoCIN6OsS: 742.2340; nađeno 372.1243 (M+2H).
Primer 280(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-(1,3-oksazol-4-ilmetoksi)fenil]propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vla) i 1,3-oksazol-4-ilmetanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 280.HRMS izračunato za C^^bCINsOtS: 729.2024; nađeno 730.2116 (M+H).
Primer 281(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-đ]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-(1,3-tiazol-4-ilmetoksi)fenil]propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vla) i 1,3-tiazol-4-ilmetanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 281.HRMS izračunato za C37H36CINs06S2: 745.1796; nađeno 746.1867
(M+H)
Primer 282(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-metil-2H-indazol-3-i!)metoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vla) i (2-metil-2H-indazol-3-il)metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 282.HRMS izračunato za C42H4,CIN606S: 792.2497; nađeno 397.1336 (M+2H).
Primer 283(2R)-2-{[(5S3)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etokst]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(5-fenilpirimidin-2-il)metoksi)fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vla) i (5-fenilpinmidin-2-il)metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 283.HRMS izračunato za C44H4iCIN606S; 816.2497; nađeno 817.2539 (M+H).
Primer 284(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-đ]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-(izohinolin-1-ilmetoksi)fenil]propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vla) i izohinolin-1-ilmetanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 284.HRMS izračunato za C43H4t)CIN506S: 789.2388; nađeno 395.6266 (M+2H).
Primer 285(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil)-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-((3-hloropiridin-2-il)metoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vla) i (3-hloro-2-piridil)metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer285. HRMS izračunato za C39H37CI2N5O6S: 773.1842; nađeno 774.1881 (M+H).
Primer 286(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metit-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-o]pirimiđin-4-il]oksi}-3-[2-(pirimidin-2-ilmetoksi)fenil]propan kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vla) i pirimidin-2-ilmetanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 286.HRMS izračunato za C38H37CINS06S: 740.2184; nađeno 741 2229
(M+H).
Primer 287(2R)-2-{[{5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)metoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vla) i (1-metil-1H-imidazol-2-il)metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 287.HRMS izračunato za CssHjgCINsOeS. 742.2340; nađeno 372.1246 (M+2H).
Primer 288(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-iljoksi}-3-[2-(3,3,3-trifluoropropoksi)fenil]propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vla) i 3,3,3-trtfluoropropan-1-ola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 288.HRMS izračunato za C36H36CIF3N40BS: 744.1996; nađeno 745.2037 (M+H).
Primer 289(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil)-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[2-(piridin-2-il)etoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vla) i 2-(2-piridil)etanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 289.HRMS izračunato za C40H40CIN5O6S: 753.2388; nađeno 377.6280 (M+2H).
Primer 290(2R)-2-{[(5S3)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-(2-metoksietoksi)fenil]propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vla) i 2-metoksietanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 290.HRMS izračunato za C36H39CIN4O7S: 706.2228; nađeno 707.2279
(M+H).
Primer 291(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil)-6-(furan il)tieno[2,3-olpirimidin-4-il]oksi}-3-[2-(2-fenoksietoksi)fenil]propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vla) i 2-fenoksietanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 291.HRMS izračunato za C41H41CIN4O7S: 768.2384; nađeno 769.2459
(M+H).
Primer 292(2R)-3-{2-[2-(benziloksi)etoksi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilptperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-đ]pirimidin-4-il]oksi}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vla) i 2-benziloksietanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 292.HRMS izračunato za C42H43CIN4O7S: 782.2541; nađeno 392.1344 (M+2H).
Primer 293(2S)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-tl)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetoksi]fenil}prop kiselina
503 mg 4-hloro-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi)fenilj-6-(2-furil) tieno[2,3-đ]pirimidina(Preparat 14)(1 mmol), 353 mg etil (2S)-2-hidroksi-3-[2-{[(2R)-tetrahidrofuran-2-il]metoksi]fenil]propanoata(Preparat 3bm)(1.2 mmol) i 986 mg cezijum karbonata (3 mmol) rastvoreno je u 10 mL suvog fercbutanola
Mešavina je mešana na 60°C pod azotom, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature, nakon čega je dodato 5 mL 2M rastvora LiOH. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2M HCI i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04lfiltrirane su i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, uz korišćenje 25 mM vodenog rastvora NH4HCO3i MeCN kao eluenata. Dijastereoizomer, koji se kasnije eluira, sakupljen je kaoPrimer293. HRMS izračunato za C3eH4iCIN407S: 732.2384; nađeno 733 2476 (M+H),
Primer 294(2R)-3-{2-[(1-benzil-1H-1,2,3-tnazol-4-il)metoksi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pinmidin-4-il]oksi}propanska kiselina iPrimer 295(2R)-3-{2-[(1-benzil-1 H-1,2,3-triazol-5-il)metoksi)fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-i!]oksi}prop kiselina
U rastvor 310 mg etil (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metitpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-(2-furil)tieno[2,3-đ]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-prop-2-inoksifeni!)propanoata (vidi Korak APrimera 216)(0.433 mmol) u THF, dodato je 86 mg benzil azida (0.649 mmol) i 3 mg Cp<*>Ru(PPh3)2CI, a mešavina je mešana na 70<D>C, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom, a sirovi proizvod je prečišćen uz pomoć flash hromatografije, koristeći, kao eluente, DCM i MeOH, da bi se dobila mešavina regioizomera triazola. Zatim je 185 mg ove mešavine (0.218 mmol) rastvoreno u 5 mL mešavine dioksan / voda (1:1) i dodato je 92 mg LiOH X H20. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom. Regioizomeri su razdvojeni i prečišćeni posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, uz korišćenje 25 mM vodenog rastvora NH4HCO3i MeCN kao eluenata. Regioizomer koji se ranije eluira sakupljen je kaoPrimer 294.HRMS izračunato za C43H42CIN706S: 819.2606; nađeno 410.6375 (M+2H), Regioizomer koji se kasnije eluira sakupljen je kaoPrimer 295.HRMS izračunato za C43H42CIN706S: 819.2606; nađeno 410.6381 (M+2H)
Pri mer 296 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metil-4-oksidopiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi)-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Tokom sintezePrimera 209,obrazovan je i izolovan kao sporedni proizvodPrimer 296.HRMS izračunato za C34H35CIN407S: 678.1915; nađeno 679.1966 (M+H).
Primer 297(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metil-1,4-dioksidopiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
200 mg (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno(2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanske kiseline(Primer 209)rastvoreno je u 1 mL metanola i dodato je 5[ xl50%-tnog vodenog rastvora vodonik peroksida. Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Nakon toga je dodata voda i
mešavina je ekstrahovana sa DCM. Organska faza je osušena preko Na2S04, filtrirana je i ukoncentrisana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, uz korišćenje 25 mM vodenog rastvora NH4HC03i MeCN kao eluenata, da bi se dobioPrimer 297.HRMS izračunato za C34H35CIN4O8S: 694.1864; nađeno 695.1911 (M+H).
Opšta procedura ( Vila)
Korak A:
1.0 ekv. etil (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenii)-6-(2-furil)tieno[2,3-đ]pirtmidin-4-il]oksi-3-(2-metoksifenil)propanoata(Preparat 6e),2.0 ekv pogodnog alkohola i 2.0 ekv. trifenilfosfina rastvoreno je u suvom toluenu (0.2 M za fenol), nakon čega su dodata 2 ekv. difercbutil azodikarboksilata. Mešavina je mešana na 50°C pod azotom sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom, a sirovi estar je prečišćen uz pomoć flash hromatografije, koristeći, kao eluente, DCM i MeOH.
Korak B:
Dobijeni estar je rastvoren u mešavini dioksan-voda u odnosu 1:1 (10 mL/mmol) i dodato je 10 ekv. LiOH X H20. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Reakciona mešavina je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana je sa 2 M HCI i ekstrahovana sa DCM Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom i prečišćene posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, uz korišćenje 25 mM vodenog rastvora NH4HCO3i MeCN kao eluenata.
Primer 298(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-hloro-2-metil-4-{[(2S)-1-metilpirolidin-2-il]metoksi}fenil)-6-(furan-2-il)tienoI2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vlia) i [(2S)-1-metilpirolidin-2-il]metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 298.HRMS izračunato za Css^^INsOeS: 633.1700; nađeno 634.1771 (M+H).
Primer 299(2/?)-2-{[(5Sa)-5-(3-hloro-2-metil-4-{t(2ff)-1-metilpirolidin-2-il]metoksi}fenil)-6-(furart-2-il)tieno[2,3-cOpirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propariska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vila) i [(2R)-1-metilpirolidin-2-il]metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 299.HRMS izračunato za C33H32CIN3O6S: 633 1700; nađeno 634.1774 (M+H)
Primer 300(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[(3R ili S)-(1-metilazepan-3-il)oksi]fenil)-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vila) i (1-metil-2-piperidil)metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 300,sakupljajući samo dijastereomer koji se kasnije eluira (apsolutna konfiguracija nije potvrđena). HRMS izračunato za C34H34CIN306S: 647.1857; nađeno 648.1916 (M+H).
Primer 301(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[((3R ili S)-1-metilpiperidin-3-il)oksi]fenil}-6-(furan-2-tl)tieno(2,3-đ]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina iPrimer 302(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[((3S ili R)-1-metilpiperidin-3-il)oksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno{2,3-d] pirimldin-4-il]oksi)-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vila)i1 -metilpiperidin-3-oia kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 301,sakupljajući dijastereomer koji se ranije eluira (apsolutna konfiguracija nije potvrđena) HRMS izračunato za CssHsjCINsOeS: 633 1700; nađeno 634 1771 (M+H), iPrimer 302,sakupljajući dijastereomer koji se kasnije eluira (apsolutna konfiguracija nije potvrđena). HRMS izračunato za C33H32CIN3OBS: 633.1700; nađeno 634.1763 (M+H)
Primer 303(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[(1-metilpiro!idin-3-il)oksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oksi)-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vila) i 1-metilpirolidin-3-ola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 303.HRMS izračunato za CsjHsoCINsOeS: 619.1500; nađeno 620,1544
(M+H).
Primer 304(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[( 1 -metilpiperidin-4-il)oksi]fenil}-6-{furan-2-il)tieno (2,3-c0pirirnidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vila) i 1 -metilpiperidin-4-oia kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 304,HRMS izračunato za C33H32CIN306S: 633.1700; nađeno 634.1753 (M+H)
Primer 305(2R)-2-({(5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-((3S ili R)-pirolidin-3~iloksi)fenil]-6-(furan-2-il) tieno[2,3-d]pirimidin-4-il}oksi)-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina iPrimer 306(2R)-2-({(5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-((3R ili S)-pirolidin-3-iloksi)fenil]-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il}oksi)-3-(2-metoksifentl)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vila) i pirolidin-3-ola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 305,uz sakupljanje dijastereomera koji se ranije eluira (apsolutna konfiguracija nije potvrđena. HRMS izračunato za C3,H28CIN306S: 605.1387; nađeno 606.1472 (M+H), aPrimer 306je dobijen sakupljanjem dijastereomera koji se kasnije eluira (apsolutna konfiguracija nije potvrđena). HRMS izračunato za C31H28CIN306S: 605.1387; nađeno 606.1461 (M+H).
Primer 307(2R)-2-({(5Sa)-5-[4-((3S ili f?)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-iloksi)-3-hloro-2-metilfenil]-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il}oksi)-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina iPrimer 3082R)-2-({(5Sa)-5-[4-((3R ili S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-iloksi)-3-hloro-2-metilfenil]-6-(furan-2-il)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il}oksi)-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vila) i hinuklidin-3-ola kao pogodnog alkohola, dobijen je,Primer 307sakupljanjem dijastereomera koji se ranije eluira (apsolutna konfiguracija nije potvrđena) HRMS izračunato za C34H32CIN306S: 645.1700; nađeno 646.1799 (M+H), aPrimer 308je dobijen sakupljanjem dijastereomera koji se kasnije eluira (apsolutna konfiguracija nije potvrđena). HRMS izračunato za Cs^CINsOeS: 645.1700 nađeno 646.1746
(M+H)
Primer 309(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[((2S ili R)-1-metilpiperidin-2-il)metoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vila) i (1-metil-2-piperidil)metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 309sakupljanjem dijastereomera koji se ranije eluira (apsolutna konfiguracija nije potvrđena). HRMS izračunato za C^HmCINsObS: 647.1857; nađeno 648.1934
(M+H).
Primer 310(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[{1-metilpiroIidin-3-il}metoksi]feriil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-c/]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vila) i (1-metilpiroliđin-3-if)metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 310.HRMS izračunato za C33H32CIN306S: 633.1700; nađeno 634.1775 (M+H)
Primer 311(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[(1-metilpipertdin-4-il)metoksi]fenil)-6-(furan-2-tl)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi)-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vila) i (1-metil-4-piperidi!)metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 311.HRMS izračunato za C34H34CIN306S: 647,1857; nađeno 648.1911 (M+H)
Primer 312(2/9)-2-{[(5Sa)-5-(3-hloro-4-{[1-(2-metoksietil)pirolidin-3-il]metoksi}-2-metilfenil)-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metokstfenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vila) i [1-(2-metoksietil)pirolidin-3-il]metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 312.HRMS izračunato za C35H36C!N307S: 677.1962; nađeno 678.2026 (M+H)
Primer 313(2/?)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-4-[(1,4-dimetilpiperazin-2-il)metoksi]-2-metilfenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-iljoksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vila) i (1,4-dimetilpiperazin-2-il)metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 313.HRMS izračunato za C34H35CIN4OBS; 662.1966; nađeno 663.2004 (M+H)
Primer 314(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[(4-metilmorfolin-2-il)metoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vfla) i (4-metilmorfolin-2-il)metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 314.HRMS izračunato za C33H32CIN307S: 649.1649; nađeno 650.1710 (M+H)
Primer 315 (2R)-2-({(5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-(morfolin-2-ilanetoksi)fenil]-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il}oksi)-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vila) i morfolin-2-ilmetanola kao pogodnog alkohola, dobijen je Primer 315. HRMS izračunato za C32H30CIN3O7S: 635.1493; nađeno 636.1518 (M+H)
Primer 316(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(1-metilpirolidin-2-il)etoksi]fenil)-6-(furan-2-it)tieno[2,3-đ]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vila) i 2-(1-metilpirolidin-2-il)etanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 316.HRMS izračunato za Cs^^CINsOeS. 647.1857; nađeno 648.1909 (M+H)
Primer 317(2R)-2-{[(5S8)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(1-metilpiperidin-4-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-cf]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vila) i 2-(1-metil-4-piperidil)etanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 317HRMS izračunato za C35H36CIN3OsS: 661.2013: nađeno 662.2056 (M+H)
Primer 318(2R)-2-{[(5S3)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilmorfolin-2-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vila) i 2-(4-metilmorfolin-2-il)etanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 318sakupljajući samo dijastereomer koji se eluira kasnije (apsolutna konfiguracija nije potvrđena). HRMS izračunato za C34H34CIN307S: 663.1806; nađeno 664.1881 (M+H).
Primer 319(2R)-2-({(5Sa)-5-[4-(2-aminoetoksi)-3-hloro-2-metilfenil]-6-(furan-2-il)tteno[2,3-d]pirimidin-4-il}oksi)-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vila) i 2-aminoetanola kao pogodnog alkohola,dobijen je Primer 319.HRMS izračunato za CzgHasCINaOsS' 579 1231; nađeno 580 1301 (M+H)
Primer 320(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-4-[2-(dimetiiamino)etoksi]-2-metilfenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vila) i 2-(dimetilamino)etanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 320.HRMS izračunato za C3,H30CIN3OeS: 607.1544; nađeno 608.1617 (M+H).
Primer 321(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metil-3-oksopiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-c/]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vila) i 4-(2-hidroksietil)-1-metil-piperazin-2-ona(Preparat 9eg)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 321.HRMS izračunato za C34H33CIN407S: 676.1758; nađeno 677.1850 (M+H)
Primer 322(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-4-(2-(4-etilpiperazin-1-il)etoksi]-2-metilfenil}-6-(furan-2-il)tieno(2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vila) i 2-(4-etilpiperazin-1-il)etanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 322.HRMS izračunato za C35H37CIN406S: 676.2122; nađeno 677.2186 (M+H)
Primer 323(2/?)-2-{[(5Sa)-5-{ 4-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoksi]-3-hloro-2-metilfenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korak A :
141 mg etil (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-(2-furil)tieno[2,3-c/]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-metoksifenil)propanoata(Preparat 6e)(0.25 mmol), 0 092 mL 2-piperazin-1-iletanola (0.75 mmol) i 197 mg trifenilfosfina (0.75 mmol) rastvoreno je u 5 mL suvog toluena, nakon čega je dodato 173 mg difercbutil azodikarboksilata (0.75 mmol).
Mešavina je mešana na 50"C pod azotom, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom, a sirovi estar je prečišćen posredstvom flash hromatografije, koristeći, kao eluente, DCM i MeOH, čime je dobijen intermedijemi proizvod etil (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-(2-piperazin-1-iletoksi)fenil]-6-(2-furil)tieno[2,3-c/]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-metoksifenil) propanoat. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.58 (s , 1H), 7 79 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.91 (d. 1H), 6,75 (m, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.33 (d, 1H), 5.69 (dd, 1H), 5.41 (dd, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2,97 (dd, 1H), 2.73 (t, 2H), 2.64 (m, 4H), 2.43 (brm, 4H), 2.43 (dd, 1H), 1.94 (s. 3H), 1.06 (t, 3H).
Korak B:
87 mg etil (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-(2-piperazin-1-iletoksi)fenil]-6-(2-furil) tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-metoksifenil)propanoata (0.13 mmol) i 0.036 mL trietitamina (0.26 mmol) rastvoreno je u 1 mL suvog DCM na sobnoj temperaturi. Dodato je 0.018 mL acetil hlorida (0.26 mmol), a reakciona mešavina je mešana sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Reakcija je ugašena sa vodom, a mešavina je ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su isprane vodom, osušene uz pomoć Na2S04i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom. Sirovi etil (2r?)-2-[(5S3)-5-[4-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoksi]-3-hloro-2-metil-fenil]-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-metoksifenil)propanoat je rastvoren u mešavini od 1 mL dioksana i 1 mL vode i dodato je 11 mg LiOH X H20 (0.26 mmol). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Reakciona mešavina je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI, ekstrahovana sa DCM, osušena uz pomoć Na2S04, ukoncentrisana pod sniženim pritiskom i prečišćena posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije. čime je dobijenPrimer 323.HRMS izračunato za C35H35CIN4O7S: 690.1915; nađeno 691 1996 (M+H)
Primer 324(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-hloro-2-metil-4-{2-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il]etoksi}fenil)-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vila) i 2-(4-izopropilpiperazin-1-il)etanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 324.HRMS izračunato za Ca^gCI^OeS: 690.2279; nađeno 691.2335(M+H).
Primer 325(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-fenilpipe^ il)tieno[2l3-d]pirimidin-4-il)oksi}-3-{2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vila) i 2-(4-fenilpiperazin-1-il)etanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 325.HRMS izračunato za C39H37CIN406S: 724.2122; nađeno 725.2187 (M+H).
Primer 326(2R)-2-{[(5Sa)-5-(4-{2-[4-(2-amino-2-oksoetil)piperazin-1-il}etoksi}-3-hloro-2-metilfenil)-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina 81 mg etil (2R)-2-[(5Sa)-5-|3-hloro-2-metil-4-(2-piperazin-1-iletoksi)fenil]-6-(2-furil) tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-metoksifeniI)propanoata (kao što je opisan u Koraku APrimera 323)(0.12 mmol) rastvoren je u 2 mL suvog THF. 41 mg 2-bromoacetamida (0.30 mmol) i 98 mg Cs2C03(0.30 mmol) dodato je na sobnoj temperaturi, a mešavina je zagrevana na 70°C, sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Mešavina je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom, a sirovi proizvod je hidrolizovan dodavanjem 3 mL rastvora NaOH (10 m/m%) u vodenom metanolu (90% metanol). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Reakciona mešavina je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su, ukoncentrisane pod sniženim pritiskom i prečišćene posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, koristeći, kao eluente, 25 mM vodeni rastvor NH4HC03i MeCN, čime se proizvodi Primer 326. HRMS izračunato za C35H35CIN507S: 705.2024; nađeno 706.2112 (M+H).
Primer 327(2R)-2-{[(5S3)-5-(3-hloro-2-metil-4-{2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]etoksi}fenil)-6-(furan-2-il)tieno[2,3-cf]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vila) i 2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]etanola(Preparat 9eh)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 327.HRMS izračunato za C35H34CIF3N406S: 730.1840; nađeno 731.1919 (M+H)
Primer 328(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-hloro-4-{2-[4-(2.2-difluoroetil)piperazin-1-il]etoksi}-2-metilfenil)-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vila) i 2-[4-{2,2-difluoroetil)piperazin-1-il]etanola(Preparat 9ei)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 328HRMS izračunato za C35H35CIF2N406S: 712.1934; nađeno 713 1978 (M+H)
Primer 329(2r?)-2-{[(5Sa)-5-{4-[2-(4-benzilpiperazin-1-il)etoksi]-3-hloro-2-metilfenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korak A :
75 mg etil (2R)-2-[(5S3)-5-[3-hloro-2-metil-4-(2-piperazin-1-iletoksi)fenil]-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-metoksifenil)propanoata (kao što je opisan u Koraku APrimera323) (0.115 mmol) i 0.013 mL benzaldehida (0.127 mmol) rastvoreno je u 1 mL suvog DCM. Dodato je 37 mg natrijum triacetoksiborohidrida (0.173 mmol) i reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Reakcija je ugašena rastvorom NaHC03i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene uz pomoć Na2S041 ukoncentrisane pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen korišćenjem flash hromatografije, uz eluaciju sa gradijentom DCM-MeOH.
KorakB:
Estar (proizvod Koraka A) je hidrolizovan dodavanjem 3 mL rastvora NaOH (10 m/m%) u vodenom metanolu (90% metanol). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Reakciona mešavina je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana je sa 2 M HCI i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su, ukoncentrisane pod sniženim pritiskom i prečišćene posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije koristeći, kao eluente, 25 mM vodeni rastvor NH4HC03i MeCN, čime se proizvodiPrimer 329.HRMS izračunato za C4oH39CIN406S: 738.2279; nađeno 739.2322 (M+H).
Primer 330(2ff)-2-{[(5Sa)-5-(3-hloro-4-{2-[4-(2-metoksietil)piperazin-1-il]etoksi)-2-metilfenil)-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-ii]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korak A:
135 mg etil (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-(2-piperazin-1-iletoksi)fenil]-6-(2-furil) tieno[2,3-d]pirimidiri-4-il]oksi-3-(2-rnetoksifenil)propanoata (kao što je opisan u Koraku APrimera 323)(0 20 mmol) rastvoreno je u 15 mL suvog THF 0 040 mL 1-bromo-2-metoksi-etana (0.40 mmol) i 130 mg Cs2C03(0.40 mmol) dodato je na sobnoj temperaturi, a mešavina je zagrevana na 70°C, sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Mešavina je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom, a sirovi proizvod je prečišćen korišćenjem flash hromatografije, uz eluaciju sa gradijentom DCM-MeOH.
Kor akB
Estar, dobijen u Koraku A, hidrolizovan je dodavanjem 3 mL rastvora NaOH (10m/m%)u vodenom metanolu (90% metanol). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Reakciona mešavina je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene uz pomoć Na2S04, ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom i prečišćene posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, uz korišćenje 25 mM vodenog rastvora NH4HCO3i MeCN kao eluenata, čime je dobijenPrimer 330.HRMS izračunato za C3SH39CIN4O7S: 706.2228; nađeno 707,2273 (M+H)
Primer331(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(metilamino)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vila) i 2-(meti!amino)etanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 331.HRMS izračunato za C3oH28CIN306S: 593.1387; nađeno 594.1455 (M+H)
Primer 332(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-hloro-2-metil-4-{[(4-metilpiperazin-1-il)acetii]oksi}fenil)-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi)-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
100 mg etil (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-(2-furil)tieno[2,3-d] pirimidin-4-il]oksi-3-(2-metoksifenil)propanoata(Preparat 6e)(0.18 mmol) rastvoreno je u 0.5 mL dioksana i u to je dodato 37 mg LiOH X H20 (0.88 mmol) u 0,5 mL vode. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta, ugašena je sa vodom, zakiseljena sa razblaženim rastvorom hlorovodonične kiseline i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene pomoću Na2S04i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je
ponovljeno rastvoren u 2 mL suvog DCM i dodato je 64 mg 2-(4-metilpiperazin-1-il)sirćetne kiseline (0 40 mmol), 208 mg PyBOP (0.40 mmol) i 0.060 mL trietilamina (0.44 mmol). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Dodato je još DCM, a organska faza je isprana vodom, osušena uz pomoć Na2S04i ukoncentrisana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćena posredstvom preparativne HPLC. čime je proizvedenPrimer 332.HRMS izračunato za Ca^CIN.OvS: 676.1758; nađeno 677.1846
(M+H)
Primer 333(2R)-2-{[(5Ra)-5-{3-fluoro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fen!l}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metokstfenil)propanska kiselina iPrimer 334(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-rluoro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il] oksi)-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
501 mg etil (2R)-2-[5-(3-fluoro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-(2-furil)tieno[2,3-đ]pirimidin-4- il]oksi-3-(2-metoksifenil)propanoata(Preparat 11b,mešavina dijastereomera) (0,913 mmol), 198 mg 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanola (1.37 mmol) i 480 mg trifenilfosfina (1.83 mmol) rastvoreno je u 10 mL suvog toluena, nakon čega je dodato 420 mg difercbutil azodikarboksilata (1.83 mmol). Mešavina je mešana na 50°C pod azotom tokom 45 minuta. Isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom, a sirovi estar je prečišćen korišćenjem flash hromatografije (eluenti: EtOAc i MeOH). Dobijeni estar je rastvoren u mešavini 4 mL dioksana i 2 mL vode i dodato je 200 mg LiOH X H20. Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 sati, ugašena je dodavanjem slanog rastvora i neutralisana sa 2 M HCI. Mešavina je ekstrahovana sa DCM, osušena pomoću Na2S04ukoncentrisana pod sniženim pritiskom i prečišćena posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, koristeći, kao eluente, 25 mM vodeni rastvor NH4HC03 i MeCN.Primer 333je dobijen u vidu dijastereoizomera koji se sa preparativne HPLC kolone elura ranije [HRMS izračunato za C34H35FN406S: 646.2261; nađeno 647.2365 (M+H)], aPrimer 334je dobijen u vidu dijastereoizomera koji se sa preparativne HPLC kolone eluira kasnije [HRMS izračunato za C34H35FN406S: 646.2261; nađeno 647.2302
(M+H)].
Primer 335(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-etil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-cf]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina iPrimer 336(2R)-2-{[(5Ra)-5- {3-hloro-2-etil-4-[2-(4-mettlpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il] oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
250 mg etil ((2R)-2-[5-(3-hloro-2-etil-4-hidroksi-fenil)-6-(2-furil)tieno[2,3-d] pirimidin-4-il]oksi-3-(2-metoksifenil)propanoata{Preparat 11a,mešavina dijastereomera) (0 40 mmol), 115 mg 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanola (0.80 mmol) i 210 mg trifenilfosfina (0 80 mmol) rastvoreno je u 5 mL suvog toluena, nakon čega je dodato 184 mg ditercbutil azodikarboksilata (0.80 mmol) Mešavina je mešana na 50°C pod azotom tokom 1 sata. Isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom, a sirovi estar je prečišćen korišćenjem flash hromatografije (eluenti: EtOAc i MeOH). Dobijeni estar je rastvoren u mešavini 4 mL dioksana i 2 mL vode i dodato je 100 mg LiOH X H20. Reakciona mešavina je mešana na 30°C tokom 1 sata. Mešavini je dodata voda, a pH je podešen do 4-5 sa 2 M HCI. Mešavina je ekstrahovana sa DCM, osušena uz pomoć Na2S04, ukoncentrisana pod sniženim pritiskom i prečišćena posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, koristeći, kao eluente, 25 mM vodeni rastvor NH4HC03i MeCN.Primer 335je dobijen u vidu dijastereoizomera koji se preparativne HPLC kolone eluira kasnije [HRMS izračunato za C35H37CIN406S: 676.2122; nađeno 677.2204 (M+H)], dok jePrimer 336dobijen u vidu dijastereoizomera koji se sa preparativne HPLC kolone eluira ranije [HRMS izračunato za C35H37CIN406S: 676.2122; nađeno 677.2181 (M+H)]
Primer 337(2R)-2-{[5-{3-hloro-2-fluoro-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenii)-6-(furan-2-il) tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina (mešavina dijastereoizomera)
503 mg etil (2R)-2-[5-bromo-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-metoksifenil) propanoata(Preparat 4e)(1.00 mmol), 900 mg 1-[2-[2-hloro-3-fluoro-4-(4,4,5.5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]etil]-4-metil-piperazina(Preparat5f) (2 20 mmol), 35 mg Ataphos-a (0.05 mmol) i 977 mg Cs2C03(3.00 mmol) rastvoreno je u 10 mL dioksana i 2 mL vode Rastvor je zagrevan do 110°C tokom 15 minuta posredstvom mikrotalasnog zračenja. Nakon toga je razblažen sa slanim rastvorom i ekstrahovan sa DCM, a sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04lfiltrirane su, ukoncentrisane pod sniženim pritiskom i prečišćene posredstvom reverzno-fazne hromatografije, koristeći, kao eluente, 25 mM vodeni rastvor NH4HC03i MeCN. Dobijeni estar je rastvoren u mešavini 5 mL dioksana i 5 mL vode i dodato je 200 mg LiOH X H20. Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. U mešavinu je dodata voda, a pH je podešen na vrednost između 4-5, uz pomoć 2M HCI. Mešavina je ekstrahovana sa DCM, a sjedinjene organske faze su osušene pomoću Na2S04, ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom i prečišćene posredstvom preparativne
reverzno-fazne hromatografije, da bi se dobioPrimer 337.HRMS izračunato za C33H32CIFN4OSS: 666.1715, nađeno 667.1792 (M+H)
Opšta procedura ( Vllla)
Korak A:
1.0 ekv. 4-hloro-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-(2-furii) tieno[2,3-d]pirimidina(Preparat 14),1.2 ekv. pogodnog alkohola i 3.0 ekv. cezijum karbonata rastvoreno je u suvom fercbutanolu ili suvom DMSO (0.2 M zaPreparat 14).Mešavina je mešana na 60°C pod azotom sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature, nakon čega je razblažena sa slanim rastvorom i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko MgS04i uparene su pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije uz korišćenje EtOAc / MeOH kao eluenata.
Korak B:
Proizvod iz Koraka A rastvoren je u mešavini dioksan / H20 (1:1, 0.2 M za proizvod Koraka A) i dodato je 10 ekv. LiOH X H20. nakon čega je mešavina mešana na sobnoj temperaturi, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Reakciona mešavina je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa DCM Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom i prečišćene posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, koristeći, kao eluente, 25 mM vodeni rastvor NH4HCO3 i MeCN.
Primer 338(2/?)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-(difluorometoksi)fenil]propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vllla) i metil (2R)-3-[2-(difluorometoksi)fenil]-2-hidroksi-propanoata(Preparat 3aj)kao pogodnog alkohola, dijastereoizomer, koji se kasnije eluira, sakupljen je kaoPrimer 338.HRMS izračunato za C34H33CIF2N406S: 698.1777; nađeno 699.1866 (M+H)
Primer 339{2R)-{[(5Ra)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-cf]pirimidin-4-il]oksi}(fenil)et3nska kiselina
i
Primer 340(2R)-{[(5S8)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-đ]pirimidin-4-il]oksi}(fenil)etanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vllla) i metil (2R)-2-hidroksi-2-fenil-acetata kao pogodnog alkohola, dijastereoizomer, koji se ranije eluira, sakupljen je kaoPrimer 339,a dijastereoizomer, koji se kasnije eluira, sakupljen je kaoPrimer 340.HRMS izračunato za C32H3iCIN405S: 618.1704; nađeno 619.1766 (M+H) i 619.1768 (M+H)
Primer 341(2S)-2-{[(5Ra)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-fluorofenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vllla) i etil (2S)-3-(2-fluorofenil)-2-hidroksi-propanoata(Preparat 3az)kao pogodnog alkohola, dijastereoizomer, koji se eluira kasnije, sakupljen je kaoPrimer 341.HRMS izračunato za C33H32CIFN405S: 650 1766; nađeno 651.1825 (M+H)
Primer 342(2R,3S)-2-{[(5Ra)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-hidroksi-3-fenilpropanska kiselina iPrimer 3435(2r?,3S)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-etil-4~[2-(4-metilpiperazin-lHl)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3cf]pirimidin-4-il]oksi}-3-hidroksi-3-fenilpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vllla) i metil (2R,3S)-2,3-dihidroksi-3-fenil-propanoata kao pogodnog alkohola, dijastereoizomer, koji se ranije eluira, sakupljen je kaoPrimer 342,a dijastereoizomer, koji se kasnije eluira, sakupljen je kaoPrimer 343,HRMS izračunato za CsaHjsCIN^OeS: 648,1809; nađeno 649.1879 (M+H) i 649.1875 (M+H)
Primer 344(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksi-5-metilfenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vllla) i etil (2R)-2-hidroksi-3-(2-metoksi-5-metilfeniljpropanoata(Preparat 3at)kao pogodnog alkohola, dijastereoizomer, koji se kasnije eluira. sakupljen je kaoPrimer 344.HRMS izračunato za C35H37CIN406S: 676.2122; nađeno 677.2176 (M+H)
Primer 345(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hioro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-^ il)tieno[2,3-c^pirimidin-4-il]oksi}-3-(5-fluoro-2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vllla) i etil (2r?)-3-(5-fluoro-2-metoksi-fenil)-2-hidroksi-propanoata(Preparat 3ar)kao pogodnog alkohola, dijastereoizomer koji se eluira kasnije, sakupljen je kaoPrimer 345.HRMS izračunato za C^H^CIFI^OeS: 680.1872; nađeno 681.1947 (M+H)
Primer 346(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-đ]pirimidin-4-il]oksi}-3-(4-fluoro-2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vllla) i etil (2R)-3-(4-fluoro-2-metoksi-fenil)-2-hidroksi-propanoata(Preparat 3as)kao pogodnog alkohola, dijastereoizomer koji se kasnije eluira, sakupljen je kaoPrimer 346.HRMS izračunato za C34H34CIFN406S: 680.1872; nađeno 681.1915 (M+H)
Primer 347(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil)-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi)-3-(3-metilfenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vllla) i metil (2/?)-2~hidroksi-3-(m-tolil)propanoata(Preparat 3ap)kao pogodnog alkohola, dijastereoizomer koji se kasnije eluira, sakupljen je kaoPrimer 347.HRMS izračunato za C34H35CIN4O5S: 646 2017; nađeno 647 2073 (M+H)
Primer 348(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi)fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(3-fluorofenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vitla) i metil (2/?)-3-(3-fluorofenil)~2-hidroksipropanoata(Preparat 3ak)kao pogodnog alkohola, dijastereoizomer koji se kasnije eluira, sakuupljen je kaoPrimer 348.HRMS izračunato za C33H32CIFN405S: 650.1766; nađeno 651.1818 (M+H)
Primer 349(2f?)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{3-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vllla) i metil (2R)-2-hidroksi-3-(3-metoksifenil) propanoata(Preparat 3al)kao pogodnog alkohola, dijastereoizomer, koji se eluira kasnije, sakupljen je kaoPrimer 349.HRMS izračunato za C^HmCI^OfS: 662.1966. nađeno 663.2043
(M+H)
Primer 350(2/?)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2,3-difluorofenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vllla) i metil (2ff)-3-(2,3-difluorofenil)-2-hidroksipropanoata(Preparat 3am)kao pogodnog alkohola, dijastereoizomer koji se eluira kasnije, sakupljen je kaoPrimer 350.HRMS izračunato za C33H31CIF2N4O5S: 668.1672; nađeno 669.1729 (M+H)
Primer 351(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-tl)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksi-3-metilfenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vllla) i etil (2R)-2-hiđroksi-3-(2-metoksi-3-metilfenil) propanoata(Preparat 3au)kao pogodnog alkohola, dijastereoizomer, koji se eluira kasnije, sakupljen je kaoPrimer 351.HRMS izračunato za C3sH37CIN406S: 676.2122; nađeno 677.2221
(M+H)
Primer 352(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil)-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(3-fluoro-2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vllla) i etil (2/?)-3-(3-fluoro-2-metoksi-fenil)-2-hidroksi-propanoata(Preparat 3aq)kao pogodnog alkohola, dijastereoizomer, koji se eluira kasnije, sakupljen je kaoPrimer 352.HRMS izračunato za C34H34CIFN4O6S: 680.1872; nađeno 681.1963 (M+H)
Primer 353(2R)-2-([(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il3oksi}-3-[2-(trifluorometil)fenil]propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vllla) i metil (2R)-2-hidroksi-3-[2-(trifluorometil)fenil] propanoata(Preparat 3an)kao pogodnog alkohola, dijastereoizomer, koji se kasnije eluira, sakupljen je kaoPrimer 3S3.HRMS izračunato za C34H32CIF3N405S: 700 1734; nađeno 701.1803 (M+H)
Primer 354(2R)-2-{[(5S3)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metilfenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vllla) i metil (2R)-2-hidroksi-3-(o-tolil)propanoata(Preparat 3ao)kao pogodnog alkohola, dijastereoizomer, koji se eluira kasnije, sakupljen je kaoPrimer 354.HRMS izračunato za C34H35CIN4O5S: 646.2017; nađeno 647.2087 (M+H)
Primer 355(2R)-3-[2-(aminometil}fenil]-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}propanska kiselina
Korak A:
252 mg 4-hloro-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-(2-furii) tieno[2,3-đ]pirimidina(Preparat 14)(0.50 mmol), 196 mg etil (2R)-3-[2-[(ferc-butoksikarbonilamino)metil]fenil]-2-hidroksipropanoata(Preparat 3aw)(0.60 mmol) i 488 mg cezijum karbonata (1.50 mmol) rastvoreno je u suvom fercbutanolu (0.1 M zaPreparat 14).Mešavina je mešana na 60°C pod azotom. sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Mešavina je ohlađena so sobne temperature, nakon čega je razblažena sa slanim rastvorom i ekstrahovana sa EtOAc. Sjedinjene organske faze su osušene preko MgS04, filtrirane su i ukoncentrisane, a zatim su prečišćene uz pomoć flash hromatografije na silika gelu, koristeći kao eluente, EtOAc / MeOH, da bi se dobio etil (2R)-3-[2-[(ferc-butoksikarbonilamino)metil]fenil]-2-[5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksijfenil]-6-(2-furil)tieno[2,3-c0pirimidin-4-iljoksi-propanoat.
Korak B:
198 mg etil (2R)-3-[2-[(ferc-butoksikarbonilamino)metil]fenil]-2-[5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-propanoata (0.250 mmol) rastvoreno je u 10 mL suvog DCM, zatim je dodat 1 mL TFA, nakon čega je mešavina mešana na sobnoj temperaturi, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža, a zatim je reakciona mešavina isprana zasićenim NaHC03. Organski sloj je osušen preko MgS04i filtriran a isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom da bi se dobio etil (2R)-3-[2-(aminometil)fenil]-2-[5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-i!joksi-propanoat.
Korak C:
56 mg etil (2R)-3-[2-(aminometil)fenil]-2-[5-[3-hloro-2-metiU-(2-(4-metilpiperazin-l-il)etoksi]fenil]-6-(2-furil)tieno[2,3d]pirimidin-4-il]oksipropanoata (0.081 mmol) rastvoreno je u 1 mL mešavine dioksan/voda (1:1) i dodato je 68 mg LiOH X H20. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04lfiltrirane su, ukoncentrisane i prečišćena posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, koristeći 25 mM vodeni rastvor NH4HC03i MeCN kao eluente. Dijastereoizomer koji se kasnije eluira, sakupljen je kaoPrimer 355.HRMS izračunato za C34H36CIN505S: 661.2126; nađeno 331.6148 (M+2H)
Primer 356(2R)-3-{2-[(acetilamino)metil]fenil)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il}etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}propanska kiselina
Korak A:
100 mg etil (2R)-3-[2-(aminometil)fenil]-2-[5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-propanoata (0.145 mmol) (Korak BPrimera 355)i 61 ul trietil amina (435umol) rastvoreni su u 5 mL DCM, nakon čega je dodato 12 i.<l acetil hlorida (174 umol). Reakciona mešavina je mešana na soboj temperaturi, sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Sirova mešavina je prečišćena pomoću flash hromatografije, uz korišćenje EtOAc / MeOH, kao eluenata, da bi se dobio etil (2R)-3-[2-(acetamidometil)fenil]-2-[5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fentl]-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]
oksipropanoat.
Kora/ r B:
73 mg etil (2R)-3-[2-(acetamidometil)fenil]-2-[5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenilJ-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksipropanoata (0 10 mmol) rastvoreno je u 2 mL mešavine dioksan / voda (1:1) i dodato je 84 mg LiOH X H20 (2.0 mmol). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su, ukoncentrisane i prečišćene posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, koristeći, kao eluente, 25 mM vodeni rastvor NH4HC03 i MeCN. Dijastereoizomer koji se kasnije eluira, sakupljen je kaoPrimer 356.
HRMS izračunato za C36H3aCIN506S: 703.2231: nađeno 704.231 (M+H)
Primer 357(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-5-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksil-3-(2-fluorofenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vllla) i etil (2R)-3-(2-fluorofenil)-2-hidroksi-propanoata(Preparat 3ba)kao pogodnog alkohola, dijastereoizomer, koji se eluira kasnije, sakupljen je kaoPrimer 357.HRMS izračunato za C33H32CIFN405S: 650.1766; nađeno 651.1827 (M+H)
Primer 358(2R)-3-{2-[(ferc-butoksikarbonil)amino]fenil}-2-{[{5Sj)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vllla) i etil (2R)-3-[2-(ferc-butoksikarbonilamino)fenil]-2-hidroksi-propanoata(Preparat 3av)kao pogodnog alkohla, dijastereoizomer koji se kasnije eluira sakupljen je kaoPrimer 358.HRMS izračunato za C38H42CINs07S: 747.2493; nađeno 748.2538 (M+H)
Primer 359(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vllla) i etil (2R)-3-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-propanoata(Preparat 3bd)kao pogodnog alkohola, dijastereoizomer, koji se kasnije eluira, sakupljen je kaoPrimer 359.HRMS izračunato za C35H35CIN406S: 674.1966; nađeno 675.2033 (M+H)
Primer 360(2S)-2-{[(5Ra)-5-{3-hlorcH2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-{furari-2-il)tieno[2,3-cnpirimidin-4-il]oksi}-3-(2,3-dihidro-1 -benzofuran-7-il)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vllla) i etil (2S)-3-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-propanoata(Preparat 3be)kao pogodnog alkohola, dijastereoizomer, koji se kasnije eluira, sakupljen je kaoPrimer 360.HRMS izračunato za C35H35CIN406S: 674.1966; nađeno 675.2025 (M+H)
Primer 361(2S)-2-{[(5Ra)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2,2,2-trifluoroetil)sulfanil]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vllla) i etil (2S)-2-hidroksi-3-[2-(2,2,2-trifluoroetilsulfanil)fenil]propanoata(Preparat 3ax)kao pogodnog alkohola, dijastereoizomer koji se kasnije eluira, sakupljen je kaoPrimer 361.HRMS izračunato za CasH^CIFa^OsSz: 746.1611; nađeno 747.1678 (M+H)
Primer 362(2R)-2-([(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-đ]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2,2,2-trifluoroetil)sulfanil]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Vllla) i etil (2R)-2-hidroksi-3-[2-(2,2,2-trifluoroetilsulfanil)fenil]propanoata(Preparat 3ay)kao pogodnog alkohola, dijastereoizomer koji se kasnije eluira, sakupljen je kaoPrimer 362HRMS izračunato za CssH^CIF^OsSa: 746.1611; nađeno 747.1682 (M+H)
Opšta procedura (IXa)
Korak A:
1 ekv. etil (2R)-2-[6-(5-hloro-2-furil)-(5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilptperazin-1-il)etoksi]fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-htdroksifenil)propanoata(Preparat 8f),2 ekv. pogodnog alkohola i 2 ekv. PPh3rastvoreni su u suvom toluenu (0.2 M za fenol), nakon čega su dodata 2 ekv. difercbutil azodikarboksilata. Mešavina je mešana na 50°C pod azotom. Nakon što se dalja konverzija više ne zapaža, isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom, a sirovi estar je prečišćen posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje EtOAc i MeOH kao eluenata
Korak B
Proizvod iz Koraka A rastvoren je u mešavini dioksan-voda 1:1 (10 mL/mmol) i dodato je 10 ekv. LiOH X H20. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćena posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, uz korišćenje 25 mM vodenog rastvora NH4HCO3i MeCN kao eluenata.
Primer 363(2R)-2-{[6-(5-hlorofuran-2-il)-(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 - il)etoksi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (IXa) i metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 363.HRMS izračunato za C34H34CI2N406S: 696.1576; nađeno 697.1656 (M+H)
Primer 364(2R)-2-{[6-(5-hlorofuran-2-il)-(5S3)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 - il)etoksi]fenil}tieno[2,3-c»]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (IXa) i [(2R)-tetrahidrofuran-2-il]metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 364,HRMS izračunato za C38H40CIN4O7S: 766.1995; nađeno 767.2056 (M+H)
Primer 365(2R)-2-{[6-(5-hlorofuran-2-il)-(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metitpiperazin-1-il)etoksi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-(2,2.2-trifluoroetoksi)fenil]propanska kiselina
214 mg etil (2R)-2-[6-(5-hloro-2-furil)-(5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-hidroksifenil)propanoata(Preparat 8f)(0 300 mmol) i 138 mg K2C03(1.00 mmol) rastvoreno je u 2 mL DMF, nakon čega je dodato 232 mg 2,2,2-trtfluoroetil trifluorometansulfonata (1.00 mmol). Mešavina je mešana na sobnoj
temperaturi pod azotom, tokom 7 sati. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom Sirovi proizvod je rastvoren u 8 mL mešavine dioksan-vode (1:1) i dodato je 126 mg LiOH X H20 (3 00 mmol). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen uz pomoć preparativne reverzno-fazne hromatografije, koristeći, kao eluente, 5 mM vodeni rastvor NH4HC03i MeCN, da bi se dobioPrimer 365.HRMS izračunato za C35H33CIF3N406S: 764.145; nađeno 765.1523 (M+H)
Primer 366(2R)-2-{[6-(5-hlorofuran-2-il)-(5S3)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-(piridin-2-ilmetoksi)fenil]propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (IXa) i 2-piridilmetanola kao pogodnog alkohola, dobijen je Primer366.HRMS izračunato za CMH37CI2N506S: 773.1842; nađeno 387.5992
(M+2H)
Primer 367(2R)-2-{[6-(5-hlorofuran-2-il)-(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}tieno[2,3-cf]pirimidin-4-il]okst}-3-(2-{[2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (!Xa) i [2-(trifluorometil)pirimidin-4-il)metanola(Preparat 9bj)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer367 HRMS izračunato za C39H36CI2F3N606S: 842.1668; nađeno 843.175 (M+H)
Primer 368(2R)-2-{[6-(5-hlorofuran-2-il)-(5S;i)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 - il)etoksi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi)-3-(2-{[2-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (IXa) i (2-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il)metanola(Preparat 9ar)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 368.HRMS izračunato za C42H43CI2N707S: 859.2322; nađeno 430.6247 (M+2H)
Primer 369(2R)-2-{[6-(5-hlorofuran-2-il)-(5S3)-5-{3-hloro-2-meti!-4-[2-(4-metilpiperazin-1 - il)etoksi]fem'l}tieno[2,3-cOpirim^ kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (IXa) i (2-metoksipirimidin-4-il)metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 369.HRMS izračunato za C^H^CIjNcOtS: 804,19; nađeno 805.2032 (M+H)
Primer 370(2R)-2-{[6-(5-hlorofuran-2-il)-(5Sa)-5-{3-hioro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-(pirimidin-4-ilmetoksi)fenil]propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (IXa) i pirinzidin-4-ilmetanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 370.HRMS izračunato za CasHaeCbNeOsS: 774.1794; nađeno 775.182 (M+H)
Primer 371(2R)-2-{[6-(5-hlorofuran-2-il)-(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 - il)etoksi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-5-il)metoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (IXa) i (1-metil-1H-pirazol-5-il)metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 371.HRMS izračunato za CsBHseCbNeOeS: 776 1951; nađeno 777.1999 (M+H)
Primer 372(2R)-2-{[6-(5-hlorofuran-2-il)-(5S;i)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-{4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(1 -etil-1 H-pirazol-5-il)metoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (IXa) i (1 -etil-1 W-pirazol-5-il)metanola(Preparat 9da)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 372.HRMS izračunato za C39H<ioCl2N6OsS: 790.2107; nađeno 396.1113 (M+2H)
Primer 373(2R)-2-{[6-(5-hlorofuran-2-il)-(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 - il)etoksi]fenil}tieno[2,3-đ]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]metoksi} feniljpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (IXa) i [1-(2.2l2-trifluoroetil)-1H-pira20l-5-il]metanola(Preparat 9du)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer373. HRMS izračunato za C39H37CI2F3NeOsS: 844 1824; nađeno 845.186 (M+H)
Primer 374(2R)-2-{[6-(5-hlorofuran-2-il)-(5S3)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 - il)etoksi]fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-(pirazin-2-ilmetoksi)fenil]propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (IXa) i pirazin-2-ilmetanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 374.HRMS izračunato za C3sH3eCI2N606S: 774.1794; nađeno 775.1824
(M+H)
Primer 375(2R)-2-{[6-(5-hlorofuran-2-il)-(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 - il)etoksi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-(pirimidin-5-ilmetoksi)fenil]propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (IXa) i pirimidin-5-ilmetanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 375.HRMS izračunato za CssHseCbNsOeS. 774,1794; nađeno 775,1869
(M+H)
Primer 376(2R)-2-{[6-(5-h!orofuran-2-il)-(5S3)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-(1,3-oksazol-4-ilmetoksi)fenil]propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (IXa) i 1,3-oksazol-4-ilmetanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 376.HRMS izračunato za C37H35CisN507S: 763 1634; nađeno 764.1685 (M+H)
Primer 377(2R)-2-{[6-(5-hlorofuran-2-il)-(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetoksi]fenil}propanska kiselina
Kora/r A:
228 mg etil (2R)-2-[6-(5-hloro-2-furil)-(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metilfenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[[(2S)-tetrahidrofuran-2-il]metoksi]fenil]propanoata(Preparat 6g,0.340 mmol), 101 mg 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanola (0.70 mmol) i 184 mg PPh3(0.700 mmol) rastvoreno je u 2 mL suvog toluena, nakon čega je dodato 161 mg difercbutil azodikarboksilata (0.700 mmol). Mešavina je mešana na 50°C pod azotom, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža, a zatim su isparljivi delovi upareni pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen pomoću flash hromatografije, koristeći, kao eluente, EtOAc i MeOH
Korak B:
Proizvod Koraka A rastvoren je u 6 mL mešavine dioksan-voda u odnosu 1:1 i dodato je 150 mg LiOH X H20. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa DCM, nakon čega su sjedinjene organske faze osušene preko Na2S04i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, uz korišćenje 25 mM vodenog rastvora NH4HCO3i MeCN kao eluenata, da bi se dobioPrimer 377.HRMS izračunato za C38H40CI2N4O7S: 766.1995; nađeno 767.2095 (M+H)
Opšfa procedura ( Xa)
Korak A:
1 ekv. etil (2R)-2-[{5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-(4-fluoro-3-metoksi-fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-hidroksifenil)propanoata(Preparat 8g),2 ekv. pogodnog alkohola i 2 ekv. trifenil fosfina rastvoreno je u suvom toluenu (5 mL/mmol), nakon čega su dodata 2 ekv. difercbutil azodikarboksilata. Mešavina je mešana na 50°C pod azotom, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom, a sirovi intermedijer je prečišćen posredstvom flash hromatografije koristeći, kao eluente, etil acetat i metanol.
Korak B:
Dobijeni intermedijer je rastvoren u mešavini dioksan-voda u odnosu 1:1 (10 mL/mmol) i dodato je 10 ekv LiOH X H20. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, ukoncentrisane pod sniženim pritiskom i prečišćene uz pomoć preparativne reverzno-fazne hromatografije, koristeći 25 mM vodeni rastvor NH4HC03i MeCN kao eluente.
Primer 378(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fiuoro-3-metoksifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Xa) i metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 378.HRMS izračunato za C37H38CIFN406S: 720.2185; nađeno 721.2243 (M+H).
Primer 379(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluoro-3-metoksifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Xa) i [(2R)-tetrahidrofuran-2-il]metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 379.HRMS izračunato za C4iH44CIFN407S: 790.2603; nađeno 791.2670 (M+H).
Primer 380(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluoro-3-metoksifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]propanska kiselina
Korak A:
221 mg etil (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi] fenil]-6-(4-fluoro-3-metoksi-fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-hidroksifenil)propanoata(Preparat 8g)(0.3 mmol) i 138 mg K2C03(1.0 mmol) rastvoreno je u 2 mL DMF, nakon čega je dodato 232 mg 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonata (1.0 mmol). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi pod azotom, sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušena preko Na2S04, filtrirane su i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom.
K orak B:
Dobijeni intermedijer je rastvoren u 8 mL mešavine dioksan-voda u odnosu 1:1 i dodato je 150 mg LiOH X H20 (3.57 mmol). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su, ukoncentrisane pod sniženim pritiskom i prečišćene posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, uz korišćenje 5 mM vodenog rastvora NH4HC03i MeCN kao eluenata, da bi se dobioPrimer 380.HRMS izračunato za C^H^C^^OeS: 788.2058; nađeno 789.2133 (M+H).
Primer 381(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksij fenil]-6-(4-fluoro-3-metoksifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi)-3-[2-(piridin-2-ilmetoksi)fenil]propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Xa) i 2-piridilmetanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 381.HRMS izračunato za C42H41CIFN5O6S: 797.2450; nađeno 399.6308 (M+2H).
Primer 382(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluoro-3-metoksifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Xa) i [2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]metanola(Preparat 9bj)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer382. HRMS izračunato za C42H39CIF4N606S: 866.2276; nađeno 867.2352(M+H).
Primer 383(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluoro-3-metoksifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-metoksipirimidin-4-il)metoksi]fenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Xa) i (2-metoksipirimidin-4-il)metanoia kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 383.HRMS izračunato za C42H42CIFN607S: 828.2508; nađeno 415.1343 (M+2H).
Primer 384 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluoro-3-
metoksifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(1-e1il-1H-pirazol-5-il)metoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Xa) i (1 -etil-1 H-pirazol-5-il)metanola(Preparat 9da)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 384.HRMS izračunato za C42H44CIFN60sS: 814 2716; nađeno 408.1436 (M+2H)
Primer 385(2R)-2-{[(5SJ,)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluoro-3-metoksifeni!)tieno[2,3-c0pirimidin-4-ilJoksi}-3-{2-[(1-propil-1H-pirazol-5-il)metoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Xa) i (1-propil-1H-pirazal-5-il)metanola(Preparat 9db)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 385.HRMS izračunato za C43H46CIFN606S: 828.2872; nađeno 415.1536 (M+2H).
Primer 386(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluoro-3-metoksifenil)tieno(2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-(pirazin-2-ilmetoksi)fenil]propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Xa) i pirazin-2-ilmetanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 386.HRMS izračunato za C41H40CIFN6O6S: 798.2403; nađeno 799.2474
(M+H).
Primer 387(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluoro-3-metoksifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-(2-metoksietokst)feniljpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Xa) i 2-metoksietanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 387.HRMS izračunato za C39H42CIFN407S: 764.2447, nađeno 765.2502
(M+H).
Opšta procedura ( Xla)
Korak A:
1 ekv. metil (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno[2,3-cq pirimidin-4-il]oksi-3-fenil-propanoata(Preparat 6i),2 ekv. pogodnog alkohola i 2 ekv. PPh3rastvoreno je u suvom toluenu (0.2 M za fenol), nakon čega je dodato 2 ekv. difercbutil azodikarboksilata. Mešavina je mešana na 50"C pod azotom, sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom, a sirovi intermedijer je prečišćen podvrgavanjem flash hromatografiji uz korišćenje EtOAc i MeOH kao eluenata
Korak B:
Dobijeni intermedijer je rastvoren u mešavini dioksan-voda u odnosu 1:1 (10 mL/mmol) i dodato je 10 ekv. LiOH X H20. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa DCM, a sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su, ukoncentrisane pod sniženim pritiskom i prečišćene posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, uz korišćenje 25 mM vodenog rastvora NH4HC03i MeCN kao eluenata.
Opšta procedura [ Xlb)
Korak A:
1 ekv. metil (2R)-2-[(5Ra)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno[2,3-d] pirimidin-4-il]oksi-3-fenil-propanoata(Preparat 6n),2 ekv. pogodnog alkohola i 2 ekv. PPh3rastvoreno je u suvom toluenu (0.2 M za fenol), nakon čega su dodata 2 ekv. difercbutil azodikarboksilata. Mešavina je mešana na 50°C pod azotom, sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom, a sirovi intermedijer je prečišćen uz pomoć flash hromatografije, koristeći EtOAc i MeOH kao eluente.
Korak B:
Dobijeni intermedijer je rastvoren u mešavini dioksan-voda u odnosu 1:1 (10 mL/mmol) i dodato je 10 ekv LiOH X H20. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa DCM, a sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane, ukoncentrisane pod sniženim pritiskom i prečišćene posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, uz korišćenje 25 mM vodenog rastvora NH4HC03i MeCN kao eluenata.
Opšta procedura ( Xlc)
Korak A:
1 ekv. metil (2R)-2-[6-etil-(5Sa)-5-(4-hidrokst-2-metil-fenil)tieno(2,3-olpirimidin-4-il] oksi-3-fenil-propanoata(Preparat 6j),2 ekv. pogodnog alkohola i 2 ekv. PPh3rastvoreno je u suvom toluenu (0.2 M za fenol), nakon čega je dodato 2 ekv. difercbutil azodikarboksilata. Mešavina je mešana na 50°C pod azotom, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom, a sirovi intermedijer je prečišćen uz pomoć flash hromatografije, koristeći, kao eluente, EtOAc i MeOH.
K orak B:
Dobijeni intermedijer je rastvoren u mešavini dioksan-voda u odnosu 1:1 (10 mL/mmol) i dodato je 10 ekv. LiOH X H20. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa DCM, a sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04lfiltrirane, ukoncentrisane pod sniženim pritiskom i prečišćene posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, uz korišćenje 25 mM vodenog rastvora NH4HC03i MeCN kao eluenata.
Opšta procedura ( Xld)
Korak A:
1 ekv. metil (2R)-2-[6-etil-(5Ra)-5-(4-hidroksi-2-metil-fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-fenil-propanoata(Preparat 6o),2 ekv. pogodnog alkohola i 2 ekv. PPh3rastvoreno je u suvom toluenu (0.2 M za fenol), nakon čega su dodata 2 ekv. difercbutil azodikarboksilata. Mešavina je mešana na 5Q°C pod azotom, sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom, a sirovi intermedijer je prečišćen putem flash hromatografije, koristeći, kao eluente, EtOAc i MeOH.
Kora/ c B:
Dobijeni intermedijer je rastvoren u mešavini dioksan-voda u odnosu 1:1 (10 mL/mmol) i dodato je 10 ekv. LiOH X H20. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa DCM, a sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane, ukoncentrisane pod sniženim pritiskom i prečišćene posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije. uz korišćenje 25 mM vodenog rastvora NH4HC03i MeCN kao eluenata.
Opšta procedura ( Xle)
Korak A:
1 ekv. derivata fenola, 2 ekv. pogodnog alkohola i 2 ekv. PPh3rastvoreno je u suvom toluenu (0.2 M za fenol), nakon čega je dodato 2 ekv. difercbutil azodikarboksilata. Mešavina je mešana na 50°C pod azotom, sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom, a sirovi intermedijer je prečišćen pomoću flash hromatografije, uz korišćenje EtOAc i MeOH kao eluenata.
K orak B:
Dobijeni intermedijer je rastvoren u mešavini dioksan-voda u odnosu 1:1 (10 mL/mmol) i dodato je 10 ekv LiOH X H20 Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa DCM, a sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane, ukoncentrisane pod sniženim pritiskom i prečišćene posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, uz korišćenje 25 mM vodenog rastvora NH4HC03i MeCN kao eluenata.
Opšta procedura ( Xlf)
1 ekv. estra rastvoren je u mešavini dioksan-voda u odnosu 1:1 (10 mL/mmol), dodato je 10 ekv. LiOH X H20 i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa DCM, a sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04. filtrirane i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom. Ukoliko je to potrebno, izvršeno je prečišćavanje posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, koristeći MeCN i 25 mM vodeni rastvor NH4HC03kao eluente.
Primer 388(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-fenilpropanska kiselina
Metil (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-fenil-propanoat(Preparat 6i)je hidrolizovan u skladu sa Opštom procedurom (Xlf), da bi se dobioPrimer 388.HRMS izračunato za C24H21CIN2O4S: 468.0911; nađeno 469.0997
(M+H).
Primer 389(2R)-2-1[(5Ra)-5-(3-hioro-4-hidroksi-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d3pirimidin-4-il]oksi}-3-fenilpropanska kiselina
Metil (2R)-2-[(5Ra)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno{2,3-d]pirimidin-4-il] oksi-3-fenii-propanoat(Preparat 6n)je hidrolizovan u skladu sa Opštom procedurom (Xlf), da bi se dobioPrimer 389.HRMS izračunato za C24H21CIN2O4S: 468.0911; nađeno 469.0982 (M+H).
Primer 390(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-hloro-4-[2-(dimetilamino)-2-oksoetoksi]-2-metilfenil}-6-etiltieno [2,3-d]pirimidin-4-il)oksi]-3-fenilpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Xla) i 2-hidroksi-W,A/-dimetil-acetamida kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 390.HRMS izračunato za C28H2rCIN3OsS: 553 1438; nađeno 554,1538 (M+H).
Primer 391(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-okso-2-(pirolidin-1-il)etoksi]fenil)-6-etiltieno [2,3-d]pirimidin-4-il}oksi]-3-fenilpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Xla) i 2-hidroksi-1-pirolidin-1-il-etanona kao pogodnog alkohola, dobijen je Primer391.HRMS izračunato za C3oH3oCIN305S: 579.1595; nađeno 580.1673 (M+H).
Primer 392(2R)-2-[((5Sa)-5{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpipera2in-1-il)-2-oksoetoksi]fen etiltieno[2,3-đ]pirimidin-4-il)oksi]-3-feni!propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Xla) i 2-hidroksi-1-(4-metilpiperazin-1-il)etanona kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 392.HRMS izračunato za C3iH33CIN405S: 608 1860; nađeno 609.1948 (M+H).
Primer 393(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(morfolin-4-fl)-2-oksoetoksi]fenil}-6-etiltieno [2,3-d]pirimidin-4-il)oksi]-3-fenilpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Xla) i 2-hidroksi-1-(morfolin-4-il)etanona kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 393.HRMS izračunato za C3oH30CIN3ObS: 595.1544; nađeno 596.1626 (M+H).
Primer 394(2R)-2-({(5Sa)-5-[4-(benziloksi)-3-hloro-2-metilfenil]-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il}oksi)-3-fenilpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Xla) i fenilmetanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 394,HRMS izračunato za C31H27CIN2O4S: 558.1380; nađeno 559.1465 (M+H).
Primer 395(2-R)-2-({(5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-(piridin-4-ilmetoksi)fenil]-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi)-3-fenilpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Xla) i 4-piridilmetanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 395.HRMS izračunato za C30H26CIN3O4S; 559.1333; nađeno 560.1396
(M+H).
Primer 396(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(piridin-3-il)etoksi]fenil}-6-etiltieno(2,3-c/]pirimidin-4-il)oksi]-3-fenilpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Xla) i 2-(3-piridil)etanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 396.HRMS izračunato za CsiH^CiN^S: 573.1489; nađeno 574.1559
(M+H).
Primer 397{2R)-2-[((5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(piridin-4-il)etoksi]fenil}-6-etiitieno[2.3-c/]pirimidin-4-il)oksi]-3-fenilpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Xla) i 2-(4-piridil)etanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 397.HRMS izračunato za CmHmCIN304S: 573.1489; nađeno 574.1562
(M+H).
Primer 398(2R^2-{[('5Sa)-5-(4-butoksi-3-hloro-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-fenilpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Xla) i butan-1-ola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 398.HRMS izračunato za C28H29CIN204S: 524.1537; nađeno 525.1619 (M+H).
Primer 399(2R)-2-[({5Sa}-5-{3-hloro-2-metil-4-[3-(piridin-4-il)propoksi]fenil}-6-etiltieno[213-d]pirimidin-4-il)oksi]-3-fenilpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Xla) i 3-(4-piridil)propan-1-ola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 399HRMS izračunato za C32H3oCIN304S: 587.1646; nađeno 588.1732 (M+H).
Primer 400(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-hloro-4-[3-(dimetilamino)propoksi]-2-metilfenil}-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi]-3-fenilpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Xla) i 3-(dimetilamino)propan-1-ola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 400.HRMS izračunato za C29H32CIN304S: 553.1802; nađeno 554.1891 (M+H).
Primer 401(2R)-2-[{(SSa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[3-(2-oksopirolidin-1-il}propoksi]fenil]-6-etiltieno [2,3-d]pirimidin-4-il)oksi]-3-fenilpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Xla) i 1-(3-hidroksipropil)pirolidin-2-ona kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 401.HRMS izračunato za C31H32CIN30sS; 593.1751; nađeno 594.1826 (M+H).
Primer 402(2-ff)-2-[((5Ss)-5-{3-hloro-2-metil-4-[3-(4-meti!piperazin-1-il)propoksi]fenil}-6-etiltteno[2,3-cf]pirirnidin-4-i!)oks)]-3-feriilpropariska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Xla) i 3-(4-metilpiperazin-1-ii)propan-1-ola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 402.HRMS izračunato za CMH37CIN404S: 608.2224; nađeno 609.2304 (M+H).
Primer 403(2R)-2-[{(5Sa)-5-}3-hloro-4-[3-( 1 H-imidazol-1 -il)propoksi]-2-metilfenil}-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi]-3-fenilpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Xla) i 3-(1 H-imidazol-1 -il)propan-1-ola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 403.HRMS izračunato za C30H29CIN4O4S: 576.1598; nađeno 577.1698 (M+H).
Primer 404(2R)-2-{[(5S3)-5-(3-hloro-4-{3-[(etilkarbamoii)amino]propoksi}-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-fenilpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Xia) i 1-etil-3-(3-hidroksipropil)uree kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 404.HRMS izračunato za C3oH33CIN405S: 596 1860, nađeno 597.1943 (M+H).
Primer 405(2R)-2-({(5Sa)-5-[3-hloro-4-(3-hidroksipropoksi)-2-metilfenil]-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il}oksi)-3-fenilpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Xla) i propan-1,3-diola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 405.HRMS izračunato za C27H2-CiN2OsS: 526.1329; nađeno 527 1402
(M+H).
Primer 406(2R)-2-[({5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[3-(metilsulfonil)propoksi]fenil}-6-etiltieno[2,3-đ]pirimidin-4-il)oksi]-3-fenilpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Xla) i 3-metilsulfonilpropan-1-ola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 406.HRMS izračunato za C28H29CIN206S2: 588.1156; nađeno 589.1242 (M+H).
Primer 407(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-hloro-4-[2-(dimeti!amino)etoksi]-2-metilfenil}-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-tl)oksi]-3-fenilpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Xla) i 2-(dimetilamino)etanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 407.HRMS izračunato za CsaHsoCIN^S: 539.1646; nađeno 540.1742 (M+H).
Primer 408(2R)-2-[((5Ra)-5-{3-hloro-4-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-metilfenil}-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi]-3-fenilpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Xlb) i 2-(dimetilamino)etanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 408.HRMS izračunato za C28H30CIN3O4S: 539.1646; nađeno 540,1744 (M+H).
Primer 409(2R)-2-[((5Sa)-5-{4-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-metilfenil}-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi]-3-fenilpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Xlc) i 2-(dimetilamino)etanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 409.HRMS izračunato za C28H31N304S; 505.2035, nađeno 506.2096 (M+H).
Primer 410(2R)-2-[((5Ra)-5-{4-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-metilfenil}-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi]-3-fenilpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Xld) i 2-(dimetilamino)etanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 410.HRMS izračunato za C28H31N3O4S: 505.2035; nađeno 506.2109 (M+H).
Primer 411(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-hloro-4-{2-[(2-hidroksietil)(metil)amino]etoksi}-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-fenilpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Xla) i 2-[2-hidroksietil(meti!)amino]etanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 411.HRMS izračunato za C29H32CIN3O5S: 569.1751; nađeno 570.1837 (M+H).
Primer 412(2R)-2-{[(5Sil)-5-(4-{2-[bis(2-hidroksietil)amino]etoksi}-3-hloro-2-metilfenil)-6-etiltieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-fenilpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Xla) i 2-[bis(2-hidroksietil)amino]etanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 412.HRMS izračunato za C3oH34CIN306S: 599.1857; nađeno 600.1939 (M+H).
Primer 413(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-hloro-4-[2-(4-hidroksipiperidin-1-il)etoksi]-2-metilfenil}-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi]-3-fenilpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Xla) i 1-(2-hidroksietil)piperidin-4-ola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 413.HRMS izračunato za C3iH34CIN305S: 595.1908, nađeno 596.1976 (M+H).
Primer 414(2R)-2-[((5Ra)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoksi]fenil}-6-etiltieno [2,3-đ]pirimidin-4-il)oksi]-3-fenilpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Xlb) i 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 414HRMS izračunato za C31H35CIN404S: 594.2068; nađeno 595.2138 (M+H).
Primer 415(2-R)-2-[((5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi)fenil}-6-etiltieno [2,3-d]pirimidin-4-ii)oksi]-3-fenilpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Xla) i 2-(4-metilpiperazin-1-ii)etanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 415.HRMS izračunato za C3,H35CIN404S: 594.2068; nađeno 595.2148 (M+H).
Primer 416(2R)-2-[(6-etil-(5Ra)-5-{2-metii-4-[2-(4-m^ pirimidin-4-il)oksi]-3-fenilpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Xld) i 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 416.HRMS izračunato za C31H36N404S: 5602457; nađeno 561.2524 (M+H).
Primer 417(2f?)-2-[(6-etil-(5Sa)-5-{2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil)tieno[2,3-đ] pirimidin-4-il)oksi]-3-fenilpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Xlc) i 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 417.HRMS izračunato za C31H35N4O4S: 560.2457; nađeno 561.2536 (M+H).
Primer 418(2R)-2-[((-5Sa)-5-(3-hloro-4-[2-(1H-imidazol-1-il)etoksi]-2-metilfenil}-6-etiltieno[2,3-cTJpirtm idin-4-il)oksi]-3-fenrlpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Xla) i 2-(1H-imidazol-1-il)etanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 418.HRMS izračunato za C29H27CIN404S: 562,1442; nađeno 563.1537 (M+H).
Primer 419(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(2-oksoimidazolidin-1-il)etoksi]fenil}-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi]-3-fenilpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Xla) i 1-(2-hidroksietil)imidazolidin-2-ona kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 419.HRMS izračunato za C2SH29CIN405S: 580 1547; nađeno 581.1613 (M+H).
Primer 420(2f?)-2-[((5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(morfolin-4-il)etoksi]fenil}-6-etiltieno[2,3-đ]pirimidin-4-il)oksi]-3-fenilpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Xla) i 2-(morfolin-4-i!)etanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 420.HRMS izračunato za C30H32CIN3O5S: 581.1751; nađeno 582.1847
(M+H).
Primer 421(2R}-2-[{(5Ra}-5-(3-hloro-2-metil-4-[2-(morfolin-4-il)etoksilfenil}-5-etiltieno[2,3-c/]pirimidin-4-il)oksi]-3-fenilpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Xlb) i 2-{morfolin-4-il)etanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 421.HRMS izračunato za C^H^CINnO^S: 581 1751; nađeno 582.1853
(M+H).
Primer 422(2R)-2-[((5S3}-5-{4-[2-(acetilamino)etoksij-3-hloro-2-metilfenil}-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi]-3-fenilpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Xla) i A/-(2-hidroksietil)acetamida kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 422.HRMS izračunato za C2eH28CIN305S: 553.1438; nađeno 554.1511 (M+H).
Primer 423(2R)-2-({(5Sa)-5-[3-hloro-4-(2-hidroksietoksi)-2-metilfenil]-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il}oksi)-3-fenilpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Xta) i etilen glikola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 423.HRMS izračunato za C26H25CiN20sS: 512.1173; nađeno 513.1256 (M+H),
Primer 424(2R}-2-({(5Sa}-5-[3-hloro-4-(2-metokstetoksi)-2-metilfenil]-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il}oksi)-3-fenilpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Xla) i 2-metoksietanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 424.HRMS izračunato za C27H27CIN2OsS: 526.1329; nađeno 527.1400
(M+H).
Primer 425(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-hloro-4-[2-(2-metoksietoksi)etoksi]-2-metilfenil}-6-etiltienot2,3-d]pirimidin-4-il)oksi]-3-fenilpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Xla) i 2-(2-metoksietoksi)etanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 425.HRMS izračunato za C2gH3iCIN206S: 570.1591; nađeno 571.1690 (M+H).
Primer 426(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-hloro-4-hi^ i!]oksi}-3-fenilpropanska kiselina
Metil (2P)-2-[(5Sa)-5-(3-hloro-4-hiđroksi-2-metil-5-nitro-fenil)-6-etil-tieno[2,3-đ] pirimidin-4-il]oksi-3-fenil-propanoat(Preparat 15a)je hidrolizovan prema Opštoj proceduri (Xif). da bi se dobioPrimer 426.HRMS izračunato za C24H20CIN3O5S: 513.0761; nađeno 514.0840
(M+H).
Primer 427(2R)-2-{[(5Sa)-5-(5-bromo-3-hloro-4-hidroksi-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-fenilpropanska kiselina
Metil (2R)-2-[(5Sa)-5-(5-bromo-3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno[2,3-d] pirimidin-4-il]oksi-3-fenil-propanoat(Preparat 15f)je hidrolizovan prema Opštoj proceduri (Xlf), da bi se dobioPrimer 427.HRMS izračunato za C24H2oBrCIN204S: 546.0016; nađeno 547.0106
(M+H).
Primer 428(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3l5-dihloro-4-hidroksi-2-metilfenil)-6-etiitieno[2.3-d]pinmid(n-4-il]okst}-3-fenilpropanska kiselina
Metil (2R)-2-[(5Sa)-5-(3,5-dihloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-fenil-propanoat(Preparat 15e)je hidrolizovan u skladu sa Opštom procedurom (Xlf), da bi se dobioPrimer 428.HRMS izračunato za C24H20CI2NzO4S: 502.0521; nađeno 503.0582
(M+H).
Primer 429(2R)-2-{[(5Ra)-5-(3,5-dihloro-4-hidraksi-2-metilfenil)-6-etiltieno[2 3-d]pirimidin-4-ilJoksil-3-fenilpropanska kiselina 40 mg metil (2R)-2-[6-etil-(5f?a)-5-(4-hidroksi-2-metil-fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-fenilpropanoata(Preparat 6o)(0.089 mmol) rastvoreno je u 2 mL THF i dodato je 26 mg NCS (0.193 mmol). Mešavina je mešana na 55°C, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga su isparljivi delovi upareni pod sniženim pritiskom, a sirovi intermedijer je prečišćen posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje heptana i EtOAc kao eluenata. Dobijeni intermedijer je hidrolizovan prema Opštoj proceduri (Xlf), da bi se dobioPrimer 429.HRMS izračunato za C24H2aCI2N204S: 502.0521; nađeno 503.0587 (M+H).
Primer 430(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-hloro-4-hiđroksi-2-metil-5-[(4-metil<p>i<p>era2in-lHl}metii]fenil}-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin~4-il)oksi]-3-fenilpropanska kiselina
483 mg metil (2/?)-2-{(5Sa)-5-{3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno[2.3-cf]pirimidin-4-il]oksi-3-fenil-propanoata(Preparat 6i)(1.0 mmol) i 140 mg heksametilentetramina (1.0 mmol) rastvoreno je u 10 mL TFA, a mešanje je vršeno na 90°C tokom 3 sata. Ohlađena mešavina je ulivena u 100 mL ledene vode, a precipitirana čvrsta masa je filtrirana i osušena. Nakon toga je rastvorena u 20 mL EtOH, dodato je 167 uL 1-metilpiperazina (1.5 mmol) i 636 mg Na(OAc)3H (3.0 mmol) i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Zatim je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa DCM, a sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom. Sirovi intermedijer je prečišćen posredstvom reverzno-fazne hromatografije, koristeći, kao eluente, 0.1% vodeni rastvor TFA i MeCN. Intermedijer, dobijen u Koraku A hidrolizovan je u skladu sa Opštom procedurom (Xlf), da bi se dobioPrimer 430.HRMS izračunato za C30H33CIN4O4S: 580.1911; nađeno 581.1972 (M+H).
Primer 431(2R)-2-{[(5S3)-5-(5-amino-3-hloro-4-hidroksi-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi)-3-fenilpropanska kiselina
Metil (2R)-2-[(5Sa)-5-(5-amino-3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-etit-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-fenil-propanoat(Preparat 15b)je hidrolizovan u skladu sa Opštom procedurom (Xlf), da bi se dobioPrimer 431.HRMS izračunato za C24H22CIN3O4S: 483.1020; nađeno 484.1083 (M+H).
Primer 432(2R)-2-({(5Sa)-5-[3-hloro-4-hidroksi-2-metil-5-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-6-etiltieno [2,3-cf]pirimidin-4-il)oksi)-3-fenilpropanska kiselina
1.00 g imobilisanog PPh3(3.00 mmol) i 761 mg joda (3.00 mmol) rastvoreno je u 5 mL DCM i mešavina je mešana tokom 15 minuta, a nakon toga je dodato 272 mg imidazola (4.00 mmol), a mešavina je mešana tokom 10 minuta. Zatim je dodato 115 uL 2-[2-hidroksietil(metil)amino]etanola (1.00 mmol) i mešavina je mešana tokom 1 sata. Nakon toga je izvršeno filtriranje, a filtrat je ispran zasićenim rastvorom Na2S203i slanim rastvorom, osušen je preko Na2S04, filtriran je i ukoncentrisan pod sniženim pritiskom. Obrazovanom 2-jodo-A/-(2-
jodoetil)-W-metil-etanaminu dodato je 100 mg metil (2ft)-2-[{5Sa)-5-(5-amino-3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-fenil-propanoata(Preparat 15b)(0.20 mmol), 42 mg NaHC03(0.50 mmol) i 2 mL EtOH, a mešavina je mešana na temperaturi refluksa preko noći. Nakon toga je razblažena sa EtOAc i isprana vodom i slanim rastvorom Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2SOa, filtrirane su i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom Sirovi intermedijer je prečišćen posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje EtOAc i MeOH kao eluenata. Dobijeni intermedijer je hidrolizovan prema Opštoj proceduri (Xlf), da bi se dobioPrimer 432.HRMS izračunato za C29H31CIN404S: 566.1755; nađeno 567.1794 (M+H).
Primer 433(2r?)-2-({(5Sa)-5-[3-hloro-5-(formilamino)-4-hiđroksi-2-metilfenil]-6-etiltieno[2,3-đ]pirimidin-4-il)oksi)-3-fenilpropanska kiselina 35 mg metil (2/?)-2-[{5Sa)-5-(5-amino-3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-fenil-propanoata(Preparat 15b)(0.07 mmol) je rastvoreno u 0.5 mL suvog toluena pod N2. Dodato je 23 uL trietil-orfofbrrri//afa (0.136 mmol), a mešavina je mešana na 100°C tokom 2.5 sati. Nakon toga su isparljivi delovi upareni pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije, koristeći, kao eluente, heptan i EtOAc. Dobijeni intermedijer je hidrolizovan prema Opštoj proceduri (Xlf), da bi se dobioPrimer 433.HRMS izračunato za C25H22CIN305S: 511 0969; nađeno 512.1048 (M+H).
Primer 434(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-hloro-4-metoksi-2-metil-5-((4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il}oksi]-3-fenilpropanska kiselina
Ko rak A:
408 mg metil (2R)-2-((5Ss)-5-(5-bromo-3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-fenil-propanoata (Preparat 15f) (0.73 mmol) rastvoreno u 4 mL MeOH, nakon čega je dodato 444 mg imobilisanog PPh3(1.33 mmol) i 306 mg difercbutil azodikarboksilata (1.33 mmol), a mešavina je mešana na 50°C pod azotom, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je mešavina filtrirana, filtrat je ukoncentrisan pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije koristeći, kao eluente, heptan i EtOAc, da bi se dobio metil (2R)-2-[(5Sa)-5-(5-bromo-3-hloro-4-metoksi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno(2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-fenil-propanoat.
Korak B:
195 mg bromo derivata (0.34 mmol), koji je sintetisan u Koraku A rastvoreno je u 3 mL THF, zatim je dodato 309 mg kalijum 1-metil-4-trifluoroboratometilpiperazina (1 70 mmol), 8 mg Pd(OAc)2(0.034 mmol), 28 mg SPhos-a (0.068 mmol). 665 mg CS2CO3(2 04 mmol) i 0 3 mL vode, a mešavina je zagrevana do 90°C tokom 10 minuta uz pomoć mikrotalasnog zračenja. Nakon toga su isparljivi delovi upareni pod sniženim pritiskom, ostatak je razblažen sa slanim rastvorom i ekstrahovan sa DCM, a sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom. Dobijeni intermedijer je hidrolizovan prema Opštoj proceduri (Xlf), da bi se dobioPrimer 434.HRMS izračunato za C31H35CIN404S: 594.2068; nađeno 595.2145 (M+H).
Primer 435(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]-5-nitrofenil}-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi]-3-fenilpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Xle). metil (2R)-2-[(5S3)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-5-nitro-fenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-tl]oksi-3-fenil-propanoata(Preparat 15a)kao fenola i 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 435.HRMS izračunato za C3,H34CINg06S: 639.1918; nađeno 640.1984 (M+H).
Primer 436(2R)-2-[((5Sa)-5-(3,5-dihloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi]-3-fenilpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Xle) sa metil (2R)-2-[(5Sa)-5-(3,5-dihloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-fenil-propanoatom(Preparat 15e)kao fenolom i 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanolom kao pogodnim alkoholom, dobijen je Primer436.HRMS izračunato za C3,H34CI2N404S: 628.1678; nađeno 629.1776 (M+H).
Primer 437(2R)-2-[{(5Sa)-5-{5-amino-3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi]-3-fenilpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Xle) sa metil (2R)-2-[(5Sa)-5-(5-amino-3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-fenil-propanoatom(Preparat 15b)kao fenolom i 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanolom kao pogodnim alkoholom, dobijen jePrimer 437.HRMS izračunato za C31H36CIN504S: 609.2177; nađeno 610.2226 (M+H).
Primer 438(2R)-2-{[(5Sa)-5-(5-hloro-4-hidroksi-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksil-3-fenilpropanska kiselina
100 mg metil (2R)-2-[6-etil-(5Sa)-5-(4-hidroksi-2-metil-fenil)tieno[2,3-đ]pirimidin-4-il]oksi-3-fenilpropanoata(Preparat 6j)(0.223 mmol) rastvoreno je u 5 mL THF, nakon čega je dodat 31 mg NCS (0.234 mmol). Reakciona mešavina je mešana na 60°C preko noći. Obrazovana su dva monohlorisana i dihlorisani intermedijer. Isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom, a izomeri su razdvojeni uz pomoć preparativne reverzno-fazne hromatografije, koristeći kao eluente, 40 mM vodeni rastvor NH4OAc (pH je podešen na 4 sa AcOH) i MeCN. Sakupljen je monohlorisani regioizomer koji se ranije eluira. Dobijeni intermedijer je hidrolizovan prema Opštoj proceduri (Xlf), da bi se dobioPrimer 438.HRMS izračunato za C24H21CIN204S: 468.0911; nađeno 469.0981 (M+H).
Primer 439(2R)-2-{[(5Sa)-5-(5-hloro-4-hidroksi-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-đ]pirimidin-4-il]oksi}-3-fenilpropanska kiselina
105 mg metil (2R)-2-[6-etil-(SRa)-5-(4-hidroksi-2-metil-fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-fenilpropanoata(Preparat 60)(0.234 mmol) rastvoreno je u 5 mL THF, nakon čega je dodato 34 mg NCS (0.257 mmol). Mešavina je mešana na 60°C preko noći. Obrazovana su dva monohlorisana i dihlorisani intermedijer. Isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom, a mešavina je hidrolizovana prema Opštoj proceduri (Xlf) Mešavina izomera je razdvojena uz pomoć preparativne reverzno-fazne hromatografije, koristeći, kao eluente, 40 mM vodeni rastvor NH4OAc (pH je podešen na 4 sa AcOH) i MeCN Monohlorisani regioizomer koji se ranije eluira sakupljen je kaoPrimer 439.HRMS izračunato za C24H21CIN204S: 468.0911; nađeno 469.0987 (M+H).
Primer 440(2R)-2-((6-etil-(5Sa)-5-{2-metil-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi]-3-fenilpropanska kiselina i (2S)-2-[(6-etil-(5Ra)-5-{2-metil-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi]-3-fenilpropanska kiselina (racemski) 45 mg 2-(6-etii-5-jodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi-3-fenil-propanske kiseline(Preparat 4m)(0.10 mmol), 108 mg 1-metil-4-[2-[4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3.2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]etil]piperazina(Preparat5h) (0 30 mmol), 18 mg Pd2dba3(0 02 mmol), 14 mg<n>BuPAd2(0.04 mmol) i 55 mg K2C03(0 40 mmol) rastvoreno je u 2 mL DME i 0 5 mL vode. Mešavina je zagrevana do 120°C tokom 10 minuta uz pomoć mikrotalasnog zračenja. Nakon toga je mešavina ohlađena do sobne temperature, filtrirana je i isprana rastvorom NaHC03. Filtrat je ispran sa Et20, nakon čega je zakiseljen sa 2M HCI i ekstrahovan sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom. Dijastereomeri su razdvojeni i prečišćeni posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, koristeći, kao eluente 40 mM vodeni rastvor NH^OAc (pH je podešen do 4 sa AcOH) i MeCN. Dijastereoizomerni par koji se kasnije eluira, sakupljen je kaoPrimer 440.HRMS izračunato za C31H36N4O4S: 560.2457; nađeno 561.2549 (M+H).
Primer 441(2R)-2-{[(5Sa)-5-(8-hloro-7-metit-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-il)-6-etiltieno[2,3-đ]pirimidin-4-il]okst}-3-fenilpropanska kiselina
100 mg metil (2R)-2-[(5Sa)-5-(5-amino-3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-fenil-propanoata(Preparat 15b)(0.20 mmol) rastvoreno je u 1 mL suvog THF pod N2i ohlađeno je do 0<C>C. Nakon toga je dodato 42 mg K2C03(0.30 mmol) i 19 uL bromoacetil bromida (0.22 mmol), mešavina je mešana tokom 30 minuta, a zatim je zagrevana do 50°C i mešana je preko noći. Nakon toga je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom i prečišćena posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje heptana i EtOAc kao eluenata. Dobijeni estar je hidrolizovan prema Opštoj proceduri (Xlf), da bi se dobioPrimer 441.HRMS izračunato za C26H22CIN305S: 523.0969; nađeno 524.1062 (M+H).
Primer 442(2R)-2-[((5Sa)-5-{7-hloro-2-{(dimetilamino)metil]-6-metil-1 -benzofuran-5-il)-6-etiltieno[2,3-c/]pirimidin-4-il}oksi]-3-fenilpropanska kiselina
152 mg metil (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-5-jodo-2-metil-fenil)-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-fenil-propanoata(Preparat 15d)(0.25 mmol), 33 mg W,/V-dimetilprop-2-in-1-amina (0.40 mmol), 18 mg PdCI2(PPh3)2(0.025 mmol) i 5 mg bakar(l) jodida (0.025 mmol) rastvoreno je u 1 mL DIPA, pod N2. Mešavina je mešana na 50°C tokom 30 minuta. Nakon toga je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom i prečišćena posredstvom flash hromatografije, koristeći heptan i EtOAc kao eluente. Dobijeni intermedijer je hidrolizovan u skladu sa Opštom
procedurom (Xlf), da bi se dobio Primer442.HRMS izračunato za C29H28CIN304S: 549.1489; nađeno 505.0959 (M+H - Me2NH).
Primer 443 (2R)-2-{[(5Sa}-5-{7-hloro-6-metil-1-benzofuran-5-il)-6-etiltieno[2l3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-fenilpropanska kiselina
110 mg metil (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-5-jodo-2-metil-fenil)-6-etil-tieno[2,3-d)pirimidin-4-il]oksi-3-fenil-propanoata(Preparat 15d)(0.18 mmol), 51 uL etinil(trimetil)silana (0.36 mmol), 6.3 mg PdCI2(PPh3)2(0.009 mmol) i 17 mg bakar(l) jodida (0.009 mmol)
rastvoreno je u 2 mL DIPA, pod N2. Mešavina je mešana na 50°C tokom 10 minuta, nakon čega je dodato 0.22 mL TBAF (1 M u THF, 0.22 mmol), a mešavina je mešana tokom dodatnih 20 minuta. Zatim su isparljivi delovi upareni pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen uz pomoć flash hromatografije, koristeći, kao eluente, heptan i EtOAc. Dobijeni intermedijer je hidrolizovan prema Opštoj proceduri (Xlf), da bi se dobioPrimer 443.HRMS izračunato za C26H21CIN204S: 492.0911; nađeno 493.0999 (M+H).
Primer 444(2R)-2-{[(5Sa)-5-(7-hloro-2,6-dimetil-1,3-benzoksazol-5-il)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-fenilpropanska kiselina
50 mg metil (2R)-2-[(5Sa)-5-(5-amino-3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-fenil-propanoata(Preparat15b) (0.10 mmol) rastvoreno je u 0.5 mL suvog toluena pod N2. Dodato je 27 uL trietil-orfoacetata (0.15 mmol). a mešavina je mešana na 100°C tokom 2.5 sati. Nakon toga su isparljivi delovi upareni pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije, koristeći heptan i EtOAc kao eluente. Dobijeni intermedijer je hidrolizovan prema Opštoj proceduri (X!f), da bi se dobioPrimer 444.HRMS izračunato za C26H22CIN304S: 507.1020; nađeno 508 1114 (M+H).Primer 445(2R)-2-[{(5Sa}-5-{7-hloro-6-metil-2-[(4-metilpiperazin-1-il)metil3-1,3-benzoksazol-5-il}-6-etiltieno[2.3-d]pirimidin-4-il)oksi]-3-fenilpropanska kiselina 56 mg metil (2R)-2-[(5Sa)-5-[7-hloro-2-(hlorometil)-6-metil-1,3-benzoksazol-5-il]-6-etil-tieno[2,3-d]pirtmidin-4-il]oksi-3-fenil-propanoata(Preparat15c) (0.10 mmol) rastvoreno je u 2 mL suvog THF, pod N2. Dodato je 20 mg 4-metil-piperazina (0.20 mmol), a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Nakon toga su isparljivi delovi upareni pod sniženim pritiskom, a dobijeni sirovi intermedijer je hidrolizovan u skladu sa Opštom procedurom (Xlt), da bi se dobioPrimer 445.HRMS izračunato za C31H32CIN504S: 605.1864; nađeno 606 1937 (M+H).Primer 446(2R)-2-({(5Sa)-5-[7-hloro-6-metil-2-(morfolin-4-ilmetil)-1,3-benzoksazol-5-il]-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi)-3-fenilpropanska kiselina 56 mg metil (2R}-2-[(5Sa)-5-[7-hloro-2-(hlorometil}-6-metil-1,3-benzoksazol-5-il]-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-fenil-propanoata(Preparat 15c)(0.10 mmol) rastvoreno je u 2 mL suvog THF, pod N2Dodato je 18 mg morfolina (0.20 mmol), a mešavina je mešana sa sobnoj temperaturi preko noći. Isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom, a dobijeni sirovi intermedijer je hidrolizovan u skladu sa Opštom procedurom (Xlf), da bi se dobioPrimer 446.HRMS izračunato za C3oH29CIN405S: 592.1547; nađeno 593.1613 (M+H).
Primer 447(2R)-2-{[6-etil-(5S3)-5-(4-hidroksi-2-metilfenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-fenilpropanska kiselina
Metil (2R}-2-[6-etil-(5Sa)-5-(4-hidroksi-2-metil-fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-fenil-propanoat(Preparat 6j)je hidrolizovan prema Opštoj proceduri (Xlf), da bi se dobioPrimer 447.HRMS izračunato za C24H22N204S: 434.1300; nađeno 435.1358 (M+H).
Primer 448r2R;-2-{[6-etil-(5Ra)-5-(4-hidroksi-2-metjlfenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi)-3-fenilpropanska kiselina
Metil (2R)-2-[6-etil-(5Ra)-5-{4-hidroksi-2-metil-fenil)tieno[2,3-olpirimidin-4-il]oksi-3-fenil-propanoat(Preparat 60)je hidrolizovan u skladu sa Opštom procedurom (Xlf), da bi se dobioPrimer 448.HRMS izračunato za C24H22N204S: 434 1300; nađeno 435.1369 (M+H).
Primer 449(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-hloro-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi]-3-fenilpropanska kiselina i (2S)-2-{[(5Ra)-5-(3-hloro-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-fenilpropanska kiselina (racemski)
373 mg 2-(6-etil-5-jodo-tieno(2,3-d]pirimidin-4-il)oksi-3-fenil-propanske kiseline(Preparat 4m)(0.82 mmol), 280 mg (3-hloro-2-metil-fenil)borne kiseline (1.64 mmol), 151 mg
Pd2dba3(0.164 mmol), 118 mg "BupPAd2(0.329 mmol) i 795 mg K2C03(5.75 mmol) rastvoreno je u 15 mL DME i 3 mL vode. Mešavina je zagrevana do 80°C tokom 30 minuta posredstvom mikrotalasnog zračenja. Nakon toga je ohlađena do sobne temperature, filtrirana je i isprana zasićenim rastvorom NaHC03. Filtrat je ispran sa Et20. nakon čega je zakiseljen sa 2 M HCI i ekstrahovan sa DCM. a sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom. Dijastereomeri su razdvojeni i prečišćeni posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, uz korišćenje 40 mM vodenog rastvora NH4OAc (pH je podešen do 4 sa AcOH) i MeCN kao eluenata. Dijastereoizomerni par koji se ranije eluira sakupljen je kaoPrimer 449.HRMS izračunato za C24H21CIN203S-452.0961; nađeno 453.1045
(M+H).
Primer450 (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-hloro-2-metiifenil)-6-etiltieno[2,3-đ]pirimidin-4-il]oksi}-3-fenilpropanska kiselina iPrimer 451(2R)-2-{[(5Ra)-5-(3-hloro-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-fenilpropanska kiselina
150 mg metil (2R)-2-(6-etil-5-jodo-tieno(2,3-cf]pirimidin-4-il)oksi-3-fenil-propanoata(Preparat 4i)(0.320 mmol), 164 mg (3-hloro-2-metil-fenil)borne kiseline (0 961 mmol), 74 mg Pd(PPh3)4(0.064 mmol) i 265 mg Ag2C03(0.961 mmol) rastvoreno je u 6 mL DME. Mešavina je zagrevana do 100"C tokom 10 minuta posredstvom mikrotalasnog zračenja. Nakon toga je mešavina ohlađena do sobne temperature, a isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom. Dijastereoizomeri su razdvojeni putem flash hromatografije uz korišćenje heptana i EtOAc kao eluenata. Dijastereoizomer, koji se ranije eluira, sakupljen je i hidrolizovan u skladu sa Opštom procedurom (Xlf), da bi se dobioPrimer450. HRMS izračunato za C24H2,CIN203S: 452.0961; nađeno 453.1040 (M+H). Dijastereoizomer. koji se kasnije eluira, sakupljen je i hidrolizovan u skladu sa Opštom procedurom (Xlf), da bi se dobioPrimer 451.HRMS izračunato za C24H21CIN203S: 452.0961; nađeno 453.1044 (M+H).
Primer 452(2R)-2-{[6-etil-(5Sa)-5-(3-hidroksi-2-metilfenil)tieno[2,3-đ]pirimidin-4-il]oksi}-3-fenilpropanska kiselina i (2S)-2-{[6-etil-(5-Ra)-5-(3-hidroksi-2-metilfenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-fenilpropanska kiselina (racemski)
45 mg 2-(6-etil-5-jodo-tieno[2,3-đ)pirimidin-4-il)oksi-3-fenil-propanske kiseline(Preparat 4m)(0.10 mmol), 70 mg 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenola (0.30 mmol), 18 mg Pd2dba3(0.02 mmol). 14 mg<n>BuPAd2(0.04 mmol) i 55 mg K2COs(0.40 mmol) rastvoreno je u 2 mL DME i 0.5 mL vode. Mešavina je zagrevana do 90°C tokom 30 minuta uz pomoć mikrotalasnog zračenja. Nakon toga je mešavina ohlađena do sobne temperature, filtrirana je i isprana zasićenim rastvorom NaHC03. Filtrat je ispran sa Et20, nakon čega je zakiseljen sa 2M HCI i ekstrahovan sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom. Dijastereomeri su razdvojeni i prečišćeni posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, uz korišćenje 40 mM vodenog rastvora NH4OAc (pH je podešen do 4 sa AcOH) i MeCN kao eluenata. Dijastereoizomerni par, koji se ranije eluira, sakupljen je kaoPrimer 452.HRMS izračunato za C24H22N204S. 434.1300; nađeno 435.1371 (M+H).
Opšta procedura ( Xlla)
Korak A:
1 ekv. etil (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-hidroksifentl)propanoata(Preparat 8h),2 ekv. pogodnog alkohola i 2 ekv. trifenil fosfina rastvoreno je u apsolutnom toluenu (0.2 M za fenol), nakon čega su dodata 2 ekv difercbutil azodikarboksilata. Mešavina je mešana na 50°C pod azotom, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom, a sirovi intermedijer je prečišćen posredstvom flash hromatografije, koristeći etil acetat i metanol kao eluente.
Korak B:
Proizvod Koraka A je rastvoren u mešavini dioksan-voda u odnosu 1:1 (10 mL/mmol) i dodato je 10 ekv LiOH X H20. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2M HCI i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, koristeći, kao eluente, 25 mM vodeni rastvor NH4HC03 i MeCN.
Opšta procedura ( Xllb)
Korak A:
1 ekv pogodnog fenola, 2 ekv 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanola i 2 ekv trifenil fosfina rastvoreno je u apsolutnom toluenu (5 mL/mmol), nakon čega su dodata 2 ekv. difercbutil azodikarboksilata. Mešavina je mešana na 50°C pod azotom, sve dok se više ne zapaža dalja konverzija, isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom, a sirovi intermedijer je prečišćen posredstvom flash hromatografije, koristeći etil acetat i metanol kao eluente.
Korak B:
Proizvod Koraka A je rastvoren u mešavini dioksan-voda u odnosu 1:1 (10 mL/mmol) i dodato je 10 ekv LiOH X H20. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2M HCI i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, koristeći, kao eluente, 25 mM vodeni rastvor NH4HCO3 i MeCN.
Primer 453(2R)-2-[((5S3)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil)-6-etiltieno [2,3-đ)pirimidin-4-il}oksi]-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Xlla) i metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 453.HRMS izračunato za C32H37CIN4O5S: 624.2173; nađeno 625 2259 (M+H)
Primer 454(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-{4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil)-6-etiltieno [2,3-d]pirimidin-4-il)oksi]-3-[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]propanska kiselina
Korak A:
192 mg etil (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-hidroksifenil) propanoata(Preparat8h) (0.3 mmol) i 138 mg K2CO3(1.0 mmol) rastvoreno je u 2 mL DMF, nakon čega je dodato 232 mg 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonata (1.0 mmol). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi pod azotom, sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2M HCI i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom.
KorakB
Proizvod Koraka A je rastvoren u 8 mL mešavine dioksan-voda u odnosu 1:1 i dodato je 150 mg LIOH X H20 (3.57 mmol). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2M HCI i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, koristeći, kao eluente, 5 mM vodeni rastvor NH4HC03i MeCN, da bi se dobioPrimer 454.HRMS izračunato za CsaHagCIFaN^S: 692.2047; nađeno 693.2151
(M+H)
Primer 455(2f?)-2-[((5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil)-6-etiltieno [2,3-d]pirimidin-4-il)oksi]-3-{2-[{2-metoksipirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Xlla) i (2-metoksipirimidin-4-il)metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 455.HRMS izračunato za C37H4iCIN606S. 732.2497: nađeno 367.1311 (M+2H)
Primer 456(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi]-3-{2-[(1-etil-1 H-pirazol-5-il)metoksi]fenil]propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XIla) i (1 -etil-1 H-pirazo]-5-il)metanola(Preparat 9da)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 456.HRMS izračunato za C37H43CIN605S: 718.2704; nađeno 360.144 (M+2H)
Primer 457(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-etiltieno [2,3-d]pirimidin-4-il)oksi]-3-[2-(2-metoksietoksi)fenil]propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Xlla) i 2-metoksietanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 457.HRMS izračunato za C34H4,CIN406S: 668.2435; nađeno 335.1297
(M+2H)
Primer 458(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksilfenil}-6-etiltieno [2l3-cf]pirimidin-4-il)oksi]-3-(2l3-dihidro-1'-benzofuran-7-il)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XI Ib) i etii (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metilfenil)-6-etiltieno{2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)propanoata(Preparat17c) kao pogodnog fenola, dobijen jePrimer 458.HRMS izračunato za C33H37CIN4O5S: 636.2173; nađeno 637.2233 (M+H)
Primer 459(2S)-2-[((5R8)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-etiltieno [2,3-d]pirimidin-4-il)oksi]-3-(2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Xllb) i etil (2S)-2-[(5Ra)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)propanoata(Preparat 17d)kao pogodnog fenola, dobijen jePrimer 459.HRMS izračunato za CaaH^CINUOaS: 636.2173; nađeno 637.2236 (M+H)
Primer 460(2R)-3-(1,3-benzodioksol-4-il)-2-[((5Sa)-5-(3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi]propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XIIb) i etil (2R)-3-(1,3-benzodioksol-4-il)-2-[(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-propanoata(Preparat 17b)kao pogodnog fenola, dobijen jePrimer 460.HRMS izračunato za C32H3sCIN406S: 638.1966; nađeno 639.2067 (M+H)
Primer 461(2R)-3-(1-benzofuran-7-il)-2-[{(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-j2-(4-metilpiperazin-1-il) etoksi]fenil}-6-etiltieno[2,3-đ]pirimidin-4-il)oksi]propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XIIb) i etil (2R)-3-(benzofuran-7-il)-2-[(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metilfenil}-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-propanoata(Preparat 17e)kao pogodnog fenola, dobijen jePrimer 461.HRMS izračunato za C33H35CIN4O5S: 634.2017; nađeno 635.2069 (M+H)
Primer 462(2S)-3-(1-benzofuran-7-il)-2-[((5Ra)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etoksi]fenil}-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi]propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XIIb) i etil (2S)-3-(benzofuran-7-il)-2-[(5Ra)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metilfenil)-6-etil-tieno[2,3-cf|pirimidin-4-il]oksi-propanoata(Preparat 17f)kao pogodnog fenola, dobijen jePrimer 462.HRMS izračunato za C33H35CIN,,05S: 634.2017; nađeno (M+H)
Primer 463(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksijfenil}-6-etiltieno [2,3-d]pirimidin-4-il)oksij-3-(2-fluorofenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Xllb) i etil (2r?)-2-[(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-fluorofenil)propanoata(Preparat17h)kao fenola, dobijen jePrimer 463.HRMS izračunato za Cj^CIFN^S: 612.1973; nađeno 613.205
(M+H)
Primer 464(2S)-2-[((5R8)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-met!lpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-etiltieno [2,3-d]pirimidin-4-il)oksi]-3-(2-fluorofentl)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Xllb) i etil (2S)-2-[(5/?a)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-fluorofenil)propanoata(Preparati7g)kao fenola, dobijen jePrimer 464.HRMS izračunato za C31H34CIFN404S: 612.1973; nađeno 613.2053
(M+H)
Opšta procedura Wllla)
Korak A:
1 ekv. etil (2/?)-2-[(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-prop-1-fenil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-metoksifenil)propanoata(Preparat 61),2 ekv. pogodnog alkohola i 2 ekv. PPh3rastvoreno je u suvom toluenu (0.2 M za fenol), nakon čega su dodata 2 ekv. difercbutil azodikarboksilata. Mešavina je mešana na 50°C pod azotom, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom, a sirovi intermedijer je prečišćen posredstvom flash hromatografije, koristeći, kao eluente, EtOAc i MeOH.
Korak B:
Proizvod Koraka A je rastvoren u mešavini dioksan-voda u odnosu 1:1 (10 mL/mmol) i dodato je 10 ekv. LiOH X H20. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2M HCI i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, koristeći, kao eluente, 25 mM vodeni rastvor NH4HC03 i MeCN.
Opšte procedure ( Xlllb)
Korak A:
1 ekv. fenolnog derivata, 2 ekv. pogodnog alkohola i 2 ekv. PPh3rastvoreno je u suvom toluenu (0.2 M za fenol), nakon čega su dodata 2 ekv. difercbutil azodikarboksilata. Mešavina je mešana na 50°C pod azotom, sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom, a sirovi intermedijer je prečišćen uz pomoć flash hromatografije, koristeći EtOAc i MeOH kao eluente.
Korak B:
Proizvod Koraka A je rastvoren u mešavini dioksan-voda u odnosu 1:1 (10 mL/mmol) i dodato je 10 ekv. LiOH X H20. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2M HCI i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04 i ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, koristeći, kao eluente, 25 mM vodeni rastvor NH4HC03 i MeCN.
Opšfa procedura ( Xlllc)
1 ekv. estra je rastvoren u mešavini dioksan-voda u odnosu 1:1 (10 mL / mmol), dodato je 10 ekv. LiOH X H20 i mešavina je mešana na sobnoj temperatuuri sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2M HCI i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom. Ukoliko je to potrebno, proizvod je prečišćen posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, koristeći, kao eluente, MeCN i 25 mM vodeni rastvor NH4HC03.
Primer 465f'2r?J-2-{[(5S3)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(1-metilpiperidin-4-il)etoksi]fenil} -6-(prop-1-in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Xlila) i 2-(1-metil-4-piperidil)etanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 465.HRMS izračunato za Cj4H36CIN305S: 633.2064; nađeno 634,2136 (M+H).
Primer 466(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-hloro-4-{2-[di(propan-2-il)amino]etoksi}-2-mettlfenil)-6-(prop-1-in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Xllla) i 2-(diizopropilamino)etanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 466.HRMS izračunato za C34H3eCIN305S: 635.2221; nađeno 636.2310 (M+H).
Primer 467(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-4-[2-(dimetilamino]etoksi]-2-metilfenil}-6-(prop-1-in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi)-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Xllla) i 2-(dimetilamino)etanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 467HRMS izračunato za CMH3oCIN305S: 579.1595; nađeno 580 1663 (M+H).
Primer 468(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(pirolidin-1-il)etoksi]fenil)-6-(prop-1-in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi)-3-{2-metoksifenif)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XIlla) i 2-pirolidin-1-iletanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 468.HRMS izračunato za C32H32CIN3O5S: 605.1751; nađeno 606.1822
(M+H).
Primer 469(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(ptperidin-1-il)etoksi)fenil}-6-(prop-1-in-1-il)tieno[2,3-c/]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (X!lla) i 2-{1-piperidil)etanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 469HRMS izračunato za C33H34CIN30sS: 619 1908; nađeno 620 2011
(M+H).
Primer 470(2f?)-2-{[(5Ra)-5-(3-hloro-5-fluoro-4-metoksi-2-metilfenil)-6-(prop-1-in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina iPrimer 471(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-hloro-5-fluoro-4-metoksi-2-metilfenil)-6-(prop-1-in-1-il)tieno[2,3-olpirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil) propanska kiselina
522 mg etil (2R)-2-(5-jodo-6-prop-1-inil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi-3-(2-metoksifenil)propanoata(Preparat 4k)(1.00 mmol), 451 mg 2-(3-hloro-5-fluoro-4-metoksi-2-metil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana(Preparat 5i)(1.50 mmol), 73 mg PdCI2X dppf (0.10 mmol) i 652 mg CS2CO3 (2.00 mmol) rastvoreno je u 10 mL dioksana i 2,5 mL vode, i mešavina je zagrevana pod azotom, na 110°C tokom 10 minuta u mikrotalasnom reaktoru. Nakon toga je reakciona mešavina razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2M HCI i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje heptana i EtOAc kao eluenata, nakon čega je hidrolizovan u skladu sa Opštom procedurom (Xlllc). Dijastereoizomer, koji se ranije eluira, sakupljen je kaoPrimer 470.HRMS izračunato za C27H22CIFN205S: 540.0922; nađeno 541.0987 (M+H). Dijastereoizomer, koji se kasnije eluira, sakupljen je kaoPrimer 471.HRMS izračunato za C27H22CIFN205S: 540.0922; nađeno 541.1009 (M+H).
Primer 472(2R)-2-({(5Ra)-5-[3-hloro-4-metoksi-2-metil-5-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-6-(prop-1-in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il}oksi)-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina iPrimer 473(2R)-2-({(5Sa)-5-[3-hloro-4-metoksi-2-metil-5-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-6-(prop-1-in-1-il)tteno[2,3-đ] pirimidin-4-il}oksi)-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
418 mg etil (2R)-2-(5-jodo-6-prop-1-inil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi-3-(2-metoksifenil)propanoata(Preparat 4k)(0.80 mmol), 381 mg 1-[3-hloro-2-metoksi-4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-4-metil-piperazina(Preparat 5j)(1.00 mmol), 58 mg PdCI2X dppf (0.08 mmol) i 391 mg Cs2C03(1.20 mmol) rastvoreno je u 10 mL dioksana i
2 mL vode, a zagrevanje je vršeno pod azotom, na 110°C tokom 10 minuta u mikrotalasnom reaktoru. Nakon toga je reakciona mešavina razblažena sa slanim rastvorom i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2SO„ i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen uz pomoć flash hromatografije koristeći, kao eluente, heptan i EtOAc, nakon čega je hidrolizovan u skladu sa Opštom procedurom (Xlllc). Dijastereoizomer, koji se ranije eluira. sakupljen je kaoPrimer 472.HRMS izračunato za C32H33CIN4O5S: 620.1860; nađeno 621.1929 (M+H). Dijastereoizomer, koji se kasnije eluira, sakupljen je kaoPrimer 473.HRMS izračunato za C32H33CIN4O5S: 620.1860; nađeno 621.1929 (M+H).
Primer 474(2R)-2-{[(5Ra)-5-{3-hloro-2,5-dimetil'4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(prop-1- in-1-il)tieno[2,3-c/]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina iPrimer 475(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2,5-đimetil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il}etoksi}fenil}-6-(prop-1-in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Xlllb), dijastereoizomerne mešavine etil (2R)-2-[5-{3-hloro-4-hidroksi-2.5-dimetilfenil)-6-prop-1-inil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-metoksifenil)
propanoata(Preparat 18b)kao fenola i 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanola kao pogodnog alkohola, dobijeni suPrimer 474iPrimer 475.Dijastereoizomer, koji se ranije eluira, sakupljen je kaoPrimer 474.HRMS izračunato za C34H37CIN4O5S: 648.2173; nađeno 649.2252 (M+H). Dijastereoizomer, koji se kasnije eluira, sakupljen je kaoPrimer 475.HRMS izračunato za C34H37CIN405S: 648.2173; nađeno 649.2251 (M + H).
Primer 476(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-5-fluoro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(prop-1-in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XIllb). etil (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-hloro-5-fluoro-4-hidroksi-2- metil-fenil)-6-prop-1-inil-tieno(2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-{2-metoksifenil)propanoata(Preparat 18c)kao fenola i 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 476.HRMS izračunato za C33H34CIFN4O5S: 652 1922; nađeno 653.2005 (M+H).
Primer 477(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-5-metoksi-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(prop-1-in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifeml)propanska kiselina
U 57 mg etil (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-5-metoksi-2-metil-fenil)-6-prop-1-inil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-metoksifenil)propanoata(Preparat 18a)(0.10 mmol), 29 mg 2- (4-metilpiperazin-1-il)etanola (0.20 mmol) i 100 mg imobilisanog PPh3(0.30 mmol), dodat je 1 mL suvog toluena, a zatim 52 mg 3-(dimetilkarbamoilimino)-1,1-dimetil-uree (0.30 mmol). Mešavina je mešana na 50°C pod azotom. sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je mešavina filtrirana, filtrat je ukoncentrisan pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije. uz korišćenje EtOAc i MeOH kao eluenata. Dobijeni intermedijer je hidrolizovan prema Opštoj proceduri (Xlllc). da bi se dobioPrimer 477.HRMS izračunato za C34H37CIN4O6S: 664.2122; nađeno 665.2200 (M+H).
Primer 478(2R)-2-{[(5R3)-5-{3-hloro-4-[3-(dimetilamino)propil]-2-metilfenil}-6-(prop-1-in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenif)propanska kiselina iPrimer 479(2R)-2-{{(5S3)-5-{3-hloro-4-[3-(dimetilamino)propil]-2-metilfenil}-6-(prop-1-in-1-il)tieno[2,3-o]pirimidin-4-il]oksi}-3- (2-metoksifenil)propanska kiselina
522 mg etil (2R)-2-(5-jodo-6-prop-1-inil-tieno[2,3-c/]pirimtdin-4-il)oksi-3-(2-metoksifenil)propanoata(Preparat 4k)(1,00 mmol), 1.30 mmol 3-[2-hloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-W,W-dimetil-propan-1-amina(Preparat 5n),71 mg AtaPhos-a (0,10 mmol) i 652 mg Cs2C03(2.00 mmol) rastvoreno je u 8 mL dioksana i 2 mL vode, a zagrevanje je vršeno pod azotom na 100°C tokom 15 minuta u mikrotalasnom reaktoru. Reakciona mešavina je razblažena sa slanim rastvorom i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije, koristeći, kao eluente, EtOAc i MeOH. Dobijeni intermedijer je hidrolizovan u skladu sa Opštom procedurom (XIIIc). Dijastereoizomer, koji se ranije eluira, sakupljen je kaoPrimer 478.HRMS izračunato za C3iH32CIN304S: 577 1802; nađeno 578.1876 (M+H) Dijastereoizomer, koji se eluira kasnije, sakupljen je kaoPrimer 479.HRMS izračunato za C3iH32CIN304S: 577.1802; nađeno 578.1881 (M+H).
Primer 480(2R)-2-([(5S3)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metilfenil)-6-(prop-1-in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Etil (2R)-2-[(5S3)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-prop-1-inil-tieno[2,3-d]pirimidin-4- il]oksi-3-(2-metoksifenil)propanoat(Preparat 61)je hidrolizovan u skladu sa Opštom procedurom (Xlllc), da bi se dobioPrimer 480.HRMS izračunato za C26H21CIN205S: 508.0860; nađeno 509.0940 (M+H).
Opšta procedura ( XIVa)
Korak A
1 ekv. etil (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpipera2in-1-ii)etoksilfenil3-6-prop-1-inil4ieno[2,3-c/]piirmidin-4-il]oksi-3-(2-hidroksifenil)propanoa(Preparat 8i),2 ekv. pogodnog alkohola i 2 ekv. trifenil fosfina rastvoreno je u apsolutnom toluenu (0.2 M za fenol), nakon čega su dodata 2 ekv. difercbutil azodikarboksilata. Mešavina je mešana na 50°C pod azotom sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom, a sirovi intermedijer je prečišćen posredstvom flash hromatografije, koristeći EtOAc i MeOH kao eluente.
Korak B:
Proizvod Koraka A je rastvoren u mešavini dioksan-voda u odnosu 1:1 (10 mL/mmol) i dodato je 10 ekv. LiOH X H20. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2M HCI i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, koristeći, kao eluente, 25 mM vodeni rastvor NH4HC03 i MeCN.
Primer 481(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(pro-1-in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-etoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XIVa) i etanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 481.HRMS izračunato za C34H37CIN405S: 648.2173; nađeno 649.2249 (M+H)
Primer 482(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(prop-1-in-1-il)tteno[2,3-c/]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XIVa) i [2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metanola(Preparat 9bp)kao pogodnog alkohola dobijen jePrimer 482.HRMS izračunato za C44H43CIN6OsS: 818.2653; nađeno 410.1394 (M+2H).
Primer 483(2R)-2-{[(5Ss)-5-{3-hloro-2-m^ 1-il)tieno[2,3-cf]pirimtdin-4-i^ propanska kiselina
Korak A:
1.30 g etil (2R)-2-[(5S3)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1'il)etoksi]fenil]-6-prop-1-inil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-hidroksifenil)propanoata(Preparat 8i)(2.0 mmol), 0.94 g (2-metilsulfanilpirimidin-4-il)metanola(Preparat 9aa)(6.0 mmol) i 1.57 g PPh3(6.0 mmol) rastvoreno je u 40 mL suvog toluena, nakon čega je dodato 1.38 g đi-ferc-butil azodikarboksilata (6.0 mmol). Mešavina je mešana na 50°C pod azotom. Ukoliko je potrebno, dodavanje (2-metilsulfanilpirimidin-4-il)metanola(Preparat 9aa)(6.0 mmol). PPh3(6.0 mmol) i difercbutil azodikarboksilata (6.0 mmol) može biti ponovljeno. Kada se dalja konverzija više ne zapaža, isparljivi delovi su upareni, a ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje DCM i MeOH kao eluenata, da bi se dobio etil (2R)-2-[(5Ss)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-prop-1-inil-tieno[2,3-^ pirimidin-4-il)metoksi]fenil]propanoat. HRMS izračunato za C40H43CIN6O5S2: 787.2498; nađeno 787.2464 (M+H).
Korak B:
0.572 g etil (2ff)-2-[(5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi] fenil]-6-prop-1-inil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)metoksi]fenil]
propanoata (0.44 mmol), 0.179 g (3-metil-4-piridil)borne kiseline (1.31 mmol), 0.25 g bakar(l) tiofen-2-karboksilata (1.31 mmol) i 51 mg Pd(PPh3)4rastvoreno je u 5 mL suvog THF, uz zagrevanje pod azotom na 70 °C. Ukoliko je potrebno, dodavanje reagenasa se ponavlja. Kada se dalja konverzija više ne zapaža, isparljivi delovi su upareni, a ostatak je prečišćen pomoću flash hromatografije, koristeći DCM i MeOH kao eluente.
Ko rak C:
Proizvod Koraka B je rastvoren u 5 mL mešavine dioksan-voda u odnosu 1:1 i dodato je 10 ekv. LiOH X H20. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2M HCI i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, koristeći, kao eluente, 25 mM vodeni rastvor NH4HCO3i MeCN, da bi se završila izradaPrimera 483.HRMS izračunato za C43H42CIN705S: 803.2657: nađeno 402.6401 (M+2H)
Primer 484(2f?)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(prop-1 -in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksietil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XIVa) i [2-(2-metoksietil)pirimidin-4-il]metanola(Preparat 9bl)kao pogodnog alkohla, dobijen jePrimer 484.HRMS izračunato za C4oH43CIN606S: 770.2653; nađeno 386.1410 (M+2H).
Primer 485{2R)-2-([(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-{4-metilpiperazin-l -il)etoksi]fenil}-6-(prop-1 -in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XIVa) i (2-(morfolin-4-il)pirimidbv4-il)metanola(Preparat 9ar)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 485.HRMS izračunato za C4iH44CIN706S: 797.2762; nađeno 399.6446 (M+2H)
Primer 486(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(prop-1 -in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-metoksipirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XiVa) i (2-metoksipirimidin-4-il)metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 486.HRMS izračunato za CssHsgCINeOsS: 742.2340; nađeno 743.2424 (M+H).
Primer 487(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(prop-1 -in-1-il)tieno[2,3-cf]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2,2,2-trtfluoroetoksi)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XIVa) i [2-(2,2.2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-il]metanola(Preparat 9ai)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 487.HRMS izračunato za C39H38CIF3N606S: 810.2214; nađeno 811.2323 (M+H).
Primer 488(2R)-3-{2-[(1-ferc-butil-1 H-pirazol-5^
(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(prop-1-in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XIVa) i (1-ferc-butil-1 H-pirazol-5-il)metanola(Preparat 9dt)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 488.HRMS izračunato za C40H45CINO5S: 756.2861; nađeno 379.1485 (M+2H).
Primer 489(2R)-2-{[(5S3)-5-{3-hloro-2-metil-4-t2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(prop-1-in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]metoksi}fenil) propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XIVa) i [1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]metanola(Preparat 9du)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 489.HRMS izračunato za C38H38CIF3N60SS: 782.2265; nađeno 783.2353 (M+H).
Primer 490(2R)-3-{2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoksi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil-6-(prop-1-in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-iljoksi}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XIVa) i (1-butil-1 H-pirazol-5-il)metanola(Preparat 9dd)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 490.HRMS izračunato za C4oH45CIN605S: 756.2861; nađeno 757.2953 (M+H)
Primer 491(2S)-3-(1-benzofuran-4-il)-2-{[(5Ra)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenii}-6-(prop-1-in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-ii]oksi}propanska kiselina
Kor ak A . :
0.137 g etil (2S)-3-(benzofuran-4-il)-2-[(5Ra)5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-prop-1-inil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-propanoata(Preparat 20b)(0.25 mmol)), 0.072 g 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanola (0.5 mmol) i 0.166 g PPh3(0.5 mmol) rastvoreno je u 4 mL suvog toluena i dodato je 0.115 g difercbutil azodikarboksilata (0.5 mmol), a zagrevanje je vršeno na 50°C. Ukoliko je potrebno, dodavanje reagenasa može biti ponovljeno Kada se dalja konverzija više ne zapaža, isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen pomoću flash hromatografije, koristeći kao eluente, EtOAc i MeOH.
Korak B:
Proizvod Koraka A je rastvoren u 10 mL mešavine dioksan-voda u odnosu 1:1 i dodato je 0.200 g LiOH X H20 (5.88 mmol). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2M HCI i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, koristeći, kao eluente, 25 mM vodeni rastvor NH4HC03 i MeCN, da bi se dobioPrimer 491.HRMS izračunato za C34H33CIN405S: 644.1860; nađeno 645.1934
(M+H).
Primer 492(2f?J-3-(1-benzofuran-4-ii)-2-{((5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(prop-1-in-1-il)tieno[2,3-cf]pirimidin-4-ii]oksi}propanska kiselina
Kora k A:
0 137 g etil (2R)-3-(benzofuran-4-il)-2-t(5Sa)5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-prop-1-inii-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-propanoata(Preparat 20a)(0.25 mmol), 0.072 g 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanola (0.5 mmol) i 0.166 g PPh3(0.5 mmol) rastvoreno je u 4 mL suvog toluena, dodato je 0.115 g difercbutil azodikarboksilata (0.5 mmol), a mešavina je zagrevana na 50°C. Ukoliko je potrebno, dodavanje reagenasa se može ponoviti. Kada se dalja konverzija više ne zapaža, isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen uz pomoć flash hromatografije, koristeći EtOAc i MeOH kao eluente.
Korak B:
Proizvod Koraka A je rastvoren u 10 mL mešavine dioksan-voda u odnosu 1:1 i dodato je 0.200 g LiOH X H20 (5.88 mmol) Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2M HCI i ekstrahovana sa DCM Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, koristeći, kao eluente. 25 mM vodeni rastvor NH4HCO3i MeCN, da bi se dobioPrimer 492.HRMS izračunato za C34H33CIN4O5S: 644.1860; nađeno 645.1935
(M+H).
Opšta procedura ( XVa)
Korak A:
1 ekv. metil (2R)-2-(6-bromo-(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-fenil-propanoata(Preparat 22),2.5 ekv. pogodnog bornog estra ili borne kiseline i 2.5 ekv CszC03rastvoreno je u mešavini THF-voda (4:1) (12,5 ml/mmolPreparata 22),nakon čega je dodat 0.1 ekv Pd(dppf)CI2. Mešavina je zagrevana pod azotom, na 110°C u mikrotalasnom reaktoru, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2M HCI i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2SC>4 i ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen uz pomoć flash hromatografije, koristeći, kao eluente, heptan i etil acetat.
Korak B:
1 ekv. proizvoda Koraka A, 2 ekv 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanola i 2 ekv. PPh3rastvoreno je u suvom toluenu (5 mL/mmol proizvoda iz Koraka A), nakon čega su dodata 2 ekv. diferc-butil azodikarboksilata. Mešavina je mešana na 50°C pod azotom, sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom, a sirovi intermedijer je prečišćen posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje etil acetata i metanola kao eluenata.
Korak C
Proizvod Koraka Bje rastvoren u mešavini dioksan-voda u odnosu 1:1 (10 mL/mmol proizvoda Koraka B) i dodato je 10 ekv. LiOH X H20 Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2M HCI i ekstrahovana sa DCM, Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, koristeći, kao eluente, 25 mM vodeni rastvor NH4HC03 i MeCN.
Opšta procedura ( XVb)
KorakA:
1 ekv. fenolnog derivata, 2 ekv. 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanola i 2 ekv. trifenil fosfina rastvoreno je u suvom toluenu (5 mL/mmol fenola), nakon čega je dodato 2 ekv. difercbutil azodikarboksilata. Mešavina je mešana na 50°C pod azotom, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskoom, a sirovi intermedijer je prečišćen uz pomoć flash hromatografije, koristeći etil acetat i metanol kao eluente
Korak B:
Proizvod Koraka A je rastvoren u mešavini dioksan-voda u odnosu 1:1 (10 mL/mmol proizvoda Koraka A) i dodato je 10 ekv. LiOH X H20. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se dalja konverzija više ne zapaža Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2M HCI i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, koristeći 25 mM vodeni rastvor NH4HC03 i MeCN, kao eluente.
Primer 493(2R)-2-[(6-[(1Z)-but-1-en-1-il]-(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}tieno [2,3-cf]pirimidin-4-il)oksi]-3-fenilpropanska kiselina
Korak A:
8.45 g 4-hloro-5,6-dijodo-tieno[2,3-d]pirimidina(Preparat 1b)(20 mmol), 5.41 g metil (2R)-2-hidroksi-3-fenil-propanoata(Preparat 3ag)(30 mmol) i 13.03 g Cs2C03(40 mmol) stavljeno je u balon. Dodato je 20 mL DMSO, a mešavina je mešana na 60°C, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Mešavina je razblažena sa vodom, pH je podešen do 5 sa 2 M HCI, nakon čega je izvršena ekstrakcija sa dihlorometanom. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko Na2S04, ukoncentrisani su pod sniženim pritiskom i prečišćeni uz pomoć flash hromatografije, koristeći heptan i etil acetat kao eluente, da bi se dobio metil (2,R)-2-(5,6-dijodotieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi-3-fenil-propanoat.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 849 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 5.78 (dd, 1H) 3 75 (s, 3H), 3.50-3.35 (m, 2H).
Kora/ c 5.
230 mg metil (2f?)-2-(5,6-dijodotieno[2,3-djptrimidin-4-il)oksi-3-fenil-propanoata (0.4 mmol), 14 mg Pd(PPh3)2CI (0.02 mmol) i 4 mg CuJ (0.02 mmol) rastvoreno je 3 mL DIPA, nakon čega je but-1-in propušten kroz reakcionu mešavinu, koja je mešana na 30°C, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Reakciona mešavina je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom i prečišćena posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje heptana i etil acetata kao eluenata, da bi se dobio metil (2ff)-2-(6-but-1-inil-5-jodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi-3-fenil-propanoat. 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 52 (s, 1H), 7 43 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.22 (m. 1H), 5.76 (dd, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.49-3.35 (m, 2H), 2.54 (q, 2H), 1.31 (t, 3H).
Korak C:
189 mg metil (2R)-2-(6-but-1-inil-5-jodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi-3-fenil-propanoata (0.383 mmol) i 155 mg 2-hloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-iljfenola(Preparat 5a)(0.6 mmol) rastvoreno je u 3 mL 2-metil-tetrahidrofurana i dodato je 600 uL tetrabutil amonijum hidroksida (1M u vodi, 0 6 mmol) Nakon toga je dodato 27 mg AtaPhos-a (0.038 mmol), a reakciona mešavina je zagrevana pod azotom na 110°C u mikrotalasnom reaktoru, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je reakciona mešavina razblažena sa dihlorometanom i slanim rastvorom, pH je podešen do 5 sa 2M HCI, i izvršena je ekstrakcija sa dihlorometanom. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko Na2S04i ukoncentrisani su pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje heptana i etil acetata kao eluenata. Dijastereoizomer, koji se eluira kasnije, sakupljen je kao metil (2R)-2-[6-but-1-inil-(5Sa)-5-(2-hloro-4-hidroksi-3-metil-fenil) tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-fenil-propanoat. MS: (M+H) = 507.0.
Korak D:
50 mg metil (2R)-2-[6-but-1-inil-(5Sa)-5-(2-hloro-4-hidroksi-3-metilfenil)tieno[2,3-c/]pirimidin-4-il]oksi-3-fenil-propanoata (0 1 mmol) i 2 mg Pd/BaC03(5 m/m%) (0 001 mmol) rastvoreno je u 10 mL metanola. Nakon toga je dodato 2.5 mL H2, a reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom, a sirovi intermedijer je prečišćen posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, koristeći 25 mM vodeni rastvor NH4HCO3 i MeCN, da bi se dobio metil (2Rj-2-[6-[(1Z)-but-1-enil]-(5Sa)-5-(2-hloro-4-hidroksi-3-metil-fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il] oksi-3-fenil-propanoat. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.35 (br s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7 15 (m, 3H), 7.07 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.65 (m, 2H), 6.31 (dt, 1H), 6.14 (d, 1H), 5.44 (dd, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.95 (dd, 1H), 2.65 (dd, 1H), 2.16 (g, 2H), 2,00 (s, 3H), 0.96 (t, 3H). HRMS: (M+H) = 509.1324.
Korak E:
20 mg metil (2R)-2-[6-[(1Z)-but-1-enil]-(5Sa)-5-(2-hloro-4-hidroksi-3-metil-fenil) tieno(2,3-đ]pirimidin-4-il]oksi-3-fenil-propanoata (0.039 mmol), 12 mg 2-(4-metilptperazin-1-il)etanola (0.08 mmol) i 26 mg trifenil fosfina (0.08 mmol) rastvoreno je u 3 mL suvog toluena, nakon čega je dodato 18 mg difercbutil azodikarboksilata (0.08 mmol). Mešavina je mešana na 40°C pod azotom, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen uz pomoć flash hromatografije, koristeći, kao eluente, etil acetat i metanol.
KorakR
Proizvod Koraka E je rastvoren u 1 mL mešavine dioksan-voda (1:1) i dodato je 17 mg LiOH X H20 (0.4 mmol). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2M HCI i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, koristeći, kao eluente, 25 mM vodeni rastvor NH4HCO3 i MeCN, da bi se dobioPrimer 493.HRMS izračunato za C33H37CIN404S: 620.2224; nađeno (M+H)
Primer 494(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(2-metilprop-1-en-1-il)tieno[2,3-c/]pirimidin-4-il]oksi}-3-fenilpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVa) i 4,4,5,5-tetrametil-2-(2-metilprop-1-enil)-1,3,2-dioksaborolana kao pogodnog bornog estra, dobijen jePrimer 494HRMS izračunato za CssHstCIN^AiS: 620.2224; nađeno 621 2287 (M+H)
Primer 495(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-metiltiofen-2-il)tieno[2,3-c/]pirimidin-4-il]oksi}-3-fenilpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVa) i 4,4,5!5-tetrametil-2-(4-metil-2-ttenii)-1,3,2-dioksaborolana kao pogodnog bornog estra, dobijen jePrimer 495HRMS izračunato za Ca-tH^CIN^Sa: 662.1788; nađeno 663.1884 (M+H)
Primer 496(2R)-2-{[6-(1-benzofuran-2-il)-(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-fenilpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVa) i 2-(benzofuran-2-il)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolana kao pogodnog bornog estra, dobijen jePrimer 496HRMS izračunato za C37H35CIN4O5S: 682.2017; nađeno 683.2084 (M+H)
Primer 497(2R)-2-{[6-(1-benzotiofen-2-ii)-(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}tieno[2,3-đ]pirimidin-4-il]oksi)-3-fenilpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVa) i 2-(benzotiofen-2-il)-4.4,5.5-tetrametii-1.3,2-dioksaborolana kao pogodnog bornog estra dobijen jePrimer 497.HRMS izračunato za C37H35CIN4O4S2: 698.1788; nađeno 699.1879 (M+H)
Primer 498(2R)-2-{[(5S8)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-fenilpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVa) i 2-(4-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana kao pogodnog bornog estra, dobijen jePrimer 498.HRMS izračunato za C35H34CIFN4O4S: 660.1973; nađeno 661.2042 (M+H)
Primer499(2f?)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpipera2iri-1 -il)etoksi]fenil}-6-(5-metilfuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-fenilpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVa) i 4,4,5,5-tetrametil-2-(5-metil-2-furil)-1,3,2-dioksaborolana kao pogodnog bornog estra, dobijen jePrimer 499.HRMS izračunato za C34H35CIN4OSS: 646.2017; nađeno 647.2091 (M+H)
Primer 500(2/?)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(5-metiltiofen-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-fenilpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVa) i 4,4.5,5-tetrametil-2-(5-metil-2-tienil)-1,3,2-dioksaborolana kao pogodnog bornog estra, dobijen jePrimer 500.HRMS izračunato za C34H35CIN4O4S2: 662.1788; nađeno 663.1874 (M+H)
Primer 501(2/?)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(5-hlorotiofen-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-fenilpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVa) i (5-hloro-2-tienil)borne kiseline kao pogodne borne kiseline, dobijen je Primer501.HRMS izračunato za C33H32CI2N4O4S2: 682.1242; nađeno 683.1308 (M+H)
Primer 502(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-feniltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi]-3-fenilpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVa) i 4,4,5,5-tetrametil-2-fenil-1,3,2-dioksaborolana kao pogodnog bornog estra, dobijen jePrimer 502.HRMS izračunato za C35H35CIN404S: 642.2068; nađeno 643.2135 (M+H)
Primer 503(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-t2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi3fenil}-6-(1-metil-1H-pirol-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-fenilpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVa) i 1-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3.2-dioksaborolan-2-il)-1H-plrola kao pogodnog bornog estra, dobijen jePrimer 503.HRMS izračunato za C34H36CIN504S: 645.2177; nađeno 646.2222 (M+H)
Primer 504f2ff'-2-{[(5SJ-5-{3-hloro-2-m^ iOtieno^.S-dJpirimidin^-ilJoksiJ-S-fenilpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVa) i 2-(2-furil)-4,4,5,5-tetram etil-1,3,2-dioksaborolana kao pogodnog bornog estra, dobijen jePrimer 504.HRMS izračunato za O^CINiOsS: 632.186; nađeno 633.1939 (M+H)
Primer 505 (2R)-2-{[(5Sa>5-(3-hloro-2-metil-4-[2-(4-mettlpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(ttofen-2-
il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-fentlpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVa) i 2-tienilborne kiseline kao pogodne borne kiseline, dobijen jePrimer 505.HRMS izračunato za C33H33CIN404S2: 648 1632; nađeno 649.172 (M+H)
Primer 506(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-fenilpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVa) i 1-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1 H-pirazola kao pogodnog bornog estra, dobijen jePrimer 506.HRMS izračunato za C33H35CIN604S: 646.2129; nađeno 647.2195 (M+H)
Primer 507(2R)-2-{[(5S3)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(piridin-4-il)tieno[2,3-cf]pirimidin-4-il]oksi}-3-fenilpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVa) i 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridina kao pogodnog bornog estra, dobijen jePrimer 507.HRMS izračunato za C34H34CINs04S: 643.202; nađeno 644.2089 (M+H)
Primer 508(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil)-6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-fenilpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVa) i 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola kao pogodnog bornog estra, dobijen jePrimer 508HRMS izračunato za C33H35CINS04S: 646.2129; nađeno 647 222 (M+H)
Primer 509(2r?)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-3-il)tieno[2,3-d]pirtmidin-4-ii}oksi}-3-fenilpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVa) i 2-(3-furil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana kao pogodnog bornog estra, dobijen jePrimer 509HRMS izračunato za C33H33CiN405S: 632.186; nađeno 633.196 (M+H)
Primer 510 (2f?)-2-{[(5Sa)-5-{3-hioro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(tiofen-3-
il)tieno[2,3-d)pirtmidin-4-il]oksi}-3-fenilpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVa) i 4,4,5,5-tetrametil-2-(3-tienil)-1,3,2-dioksaborolana kao pogodnog bornog estra, dobijen jePrimer 510HRMS izračunato za C33H33CIN404S2. 648.1632; nađeno 649.1711 (M+H)
Primer 511(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(2-metiltiofen-3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-fenilpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVa) i 44,5,5-tetrametil-2-(2-metil-3-tienil)-1,3,2-dioksaborolana kao pogodnog bornog estra, dobijen jePrimer 511HRMS izračunato za C34H35CIN404S2: 662,1788; nađeno 663.1864 (M+H)
Primer 512(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(1,3-tiazol-5-il)tieno[2,3-đ]pirimidin-4-il]oksi}-3-fenilpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVa) i 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3-tiazola kao pogodnog bornog estra, dobijen jePrimer 512.HRMS izračunato za C32H32CIN504S2: 649.1584; nađeno 650.1654 (M+H)
Primer 513(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-fenilpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVa) i 1-metii-4-(4,4,5,5-tetrametil-1.3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola kao pogodnog bornog estra, dobijen jePrimer 513.HRMS izračunato za C33H35CINSO4S: 646.2129; nađeno 647 2199 (M+H)
Primer 514(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(5-metiitiofen-3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-fenilpropanska kiselina
Korak A :
531 mg 4-bromo-2-metil-tiofena (3.0 mmol), 813 mg 2-(5,5-dimetil-1,3.2-dioksaborinan-2-il)-5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinana (3.6 mmol) i 883 mg KOAc (9.0 mmol) rastvoreno je u 15 mL 1,4-dioksana, nakon čega je dodato 219 mg Pd(dppf)CI2(0.3 mmol). Mešavina je zagrevana pod azotom na 120°C u mikrotalasnom reaktoru sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom, a prečišćavanje je izvršeno posredstvom flash hromatografije, koristeći kao eluente, heptan i etil acetat, da bi se dobio 5,5-dimetil-2-(5-metil-3-tienil)-1,3,2-dioksaborinan.<1>H NMR (500 MHz. CDCI3): 7 59 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 3.73 (s, 4H), 2.49 (d, 3H), 1.02 (s, 6H).
Korak B:
Korišćenjem Opšte procedure (XVa) i 5,5-dimetil-2-(5-metil-3-tienil)-1,3,2-dioksaborinana kao pogodnog bornog estra. dobijen jePrimer 514.HRMS izračunato za Cs^HjsCI^O^: 662.1788; nađeno 663.1884 (M+H)
Primer 515(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-(2-(4-metilpiperazin-1-ii)etoksi]fenil}-6-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)tieno [2,3-c/]pirimidin-4-il]oksi}-3-fenilpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVa) i 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3-tiazola kao pogodnog bornog estra, dobijen jePrimer 515.HRMS izračunato za C33H34CIN504S2: 663.1741; nađeno 664.1823 (M+H)
Primer 516(2R)-2-{[('5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(04-metilpiperazin-1-il)etaksijfenil}-6-(4-metiltiofen-3-il)tteno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-fenilpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVa) i 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-metil-3-tienil)-1,3.2-dioksaborolana kao pogodnog bornog estra, dobijen je Primer 51B HRMS izračunato za C34H35CIN404S2: 662.1788; nađeno 663.1863 (M+H)
Primer 517 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(3-metiltiofen-2-il)tieno[2,3-c/]pirimidin-4-il]oksi}-3-fenilpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVa) i 4,4,5,5-tetrametii-2-(3-metil-2-tienii)-1,3,2-dioksaborolana kao pogodnog bornog estra, dobijen je Primer 517. HRMS izračunato za C34H35CIN4O4S2. 662.1788; nađeno 663.1882 (M+H)
Primer 518 (2R)-2-[(6-bromo-(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}tieno [2,3-d]pirimidin-4-il)oksi]-3-fenilpropanska kiselina
Korak A:
180 mg metil (2R)-2-[6-bromo-(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)tieno[2 3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-fenil-propanoata (Preparat 22) (0.335 mmol), 96 mg 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanola (0.672 mmol) i 177 mg PPh3(0.672 mmol) rastvoreno je u 6 mL suvog toluena, nakon čega je dodato 145 mg difercbutil azodikarboksilata (0.672 mmol). Mešavina je mešana na 50<D>C pod azotom, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen uz pomoć flash hromatografije, koristeći kao eluente etil acetat i metanol.
Korak B:
Proizvod Koraka A je rastvoren u 5 ml metanola i dodato je 50 mg NaOH (1.25 mmol). Mešavina je mešana na 50°C, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Mešavina je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa DCM, Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko Na2S04i ukoncentrisani pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen uz pomoć preparativne reverzno-fazne hromatografije, koristeći 25 mM vodeni rastvor NH4HCO3i MeCN kao eluente, da bi se dobio Primer 518. HRMS izračunato za C29H3oBrCIN404S: 644.086; nađeno 645.0942 (M+H)
Primer 519(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazm^ 1-il)tieno[2,3-cf]ptrimidin-4-il3oksi}-3-fenilpropanska kiselina
Korak A:
8.45 g 4-hloro-5,6-dijodo-tieno[2,3-d]pirimidina(Preparat 1b)(20 mmol), 5.41 g metil (2fi)-2-hidroksi-3-fenil-propanoata(Preparat 3ag)(30 mmol) i 13.03 g Cs2C03(40 mmol) stavljeno je u balon. Dodato je 20 mL DMSO i mešavina je mešana na 60°C, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Reakciona mešavina je razblažena sa vodom, pH je podešen do 5 sa 2 M HCI, a nakon toga je izvršena ekstrakcija sa dihlorometanom. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko Na2S04i ukoncentrisani pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje heptana i etil acetata kao eluenata, kako bi se dobio metil (2f?)-2-(5,6-dijodotieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi-3-fenil-propanoat.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.49 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 5.78 (dd, 1H), 3.75 (s, 3H). 3.50-3.35 (m, 2H).
Korak B:
1.132 g metil (2R)-2-(5,6-dijodotieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi-3-fenil-propanoata (2 mmol), 70 mg Pd(PPh3)2CI (0.1 mmol) i 38 mg CuJ (0.2 mmol) rastvoreno je u 10 mL DIPA, nakon čega je propin propušten kroz reakcionu mešavinu, koja je mešana na 45°C, sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Mešavina je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom i prečišćena posredstvom flash hromatografije, koristeći kao eluente heptan i etil acetata, da bi se dobio metil (2R)-2-(5-jodo-6-prop-1-inil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi-3-fenil-propanoat. MS; (M+H) = 479.0.
K ora/ cC:
469 mg metil (2R)-2-(5-jodo-6-prop-1-inil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi-3-fenil-propanoata (0.98 mmol) i 537 mg 2-hloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenola(Preparat 5a)(2.0 mmol) rastvoreno je u 10 mL 1,4-dioksana, zatim je dodato 815 mg Cs2C03(2.5 mmol) rastvorenih u 2 mL vode, nakon čega je sledilo dodavanje 71 mg AtaPhos-a (0.1 mmol), a mešavina je zagrevana pod azotom na 110°C u mikrotalasnom reaktoru sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Nakon razblaživanja sa dihlorometanom i slanim rastvorom, pH je podešen do 5 sa 2 M HCI, a vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko Na2SO„ i ukoncentrisani pod sniženim pritiskom Dijastereoizomeri su razdvojeni pomoću flash hromatografije. koristeći kao eluente heptan i etil acetat. Dijastereoizomer, koji se kasnije eluira, sakupljen je kao metil (2r?)-2-[(5Sa)-5-(2-hioro-4-hidroksi-3-metil-fenil)-6-prop-1-inil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-fenil-propanoat. MS: (M+H) = 493.0.
K orak D:
360 mg metil (2R)-2-[(5Sa)-5-(2-hloro-4-hidroksi-3-metil-fenil)-6-prop-1-inil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-fenil-propanoata (0.73 mmol), 211 mg 2-(4-meti!piperazin-1-il)etanola (1.46 mmol) i 487 mg trifenil fosfina (1.46 mmol) rastvoreno je u 5 mL suvog toluena, nakon čega je dodato 336 mg difercbutil azodikarboksilata (1.46 mmol). Mešavina je mešana na 50°C pod azotom, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom, a sirovi intermedijer je prečišćen posredstvom flash hromatografije, koristeći etil acetat i metanol kao eluente.
KorakE^
Proizvod Koraka D je rastvoren u mešavini dioksan-voda u odnosu 1:1 (10 mL/mmol) i dodato je 10 ekv LiOH X H20 Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2M HCI i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko Na2S04i ukoncentrisani su pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, koristeći, kao eluente, 25 mM vodeni rastvor NH4HC03 i MeCN, da bi se dobioPrimer 519.HRMS izračunato za C32H33CIN404S: 604.1911; nađeno 605.2
(M+H)
Primer 520(2r?)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(ciklopropiletinil)tieno[2,3-c0pirimidin-4-il]oksi}-3-fenilpropanska kiselina
Korak A:
1.132 g metit (2R)-2-(5,6-dijodotieno[2,3-C7]pirimidin-4-il)oksi-3-feriil-propanoata (iz Koraka APrimera 519,2 mmol), 152 mg etinilciklopropana (2.3 mmol), 70 mg Pd(PPh3)2CI (0.1 mmol) i 38 mg CuJ (0 2 mmol) rastvoreno je u 4 mL DIPA, a mešavina je mešana pod azotom na 40°C, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža Reakciona mešavina je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom i prečišćena posredstvom flash hromatografije uz korišćenje heptana i etil acetata kao eluenata, da bi se dobio metil (2R)-2-[6-(2-ctklopropiletinil)-5-jodo-tieno[2 3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-fenil-propanoat. MS: (M+H) = 505.0
Korak B:
968 mg metil (2R)-2-[6-(2-ciklopropiletinil)-5-jodo-tieno{2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-fenil-propanoata (1.92 mmol) i 670 mg 2-hloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenola(Preparat 5a)(2.5 mmol) rastvoreno je u 8 mL 2-metil-tetrahidrofurana, dodato je 2.5 mL tetrabutilamonijum hidroksida (1M u vodi, 2.5 mmol). nakon čega je sledilo dodavanje 68 mg AtaPhos-a (0.096 mmol). Mešavina je zagrevana pod azotom na 110°C u mikrotalasnom reaktoru, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je razblažena sa dihlorometanom i slanim rastvorom, pH je podešen do 5 sa 2 M HCI, a vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko Na2SC>4i ukoncentrisani pod sniženim pritiskom. Dijastereoizomeri su razdvojeni uz pomoć flash hromatografije, koristeći kao eluente heptan i etil acetat. Dijastereoizomer, koji se eluira kasnije, sakupljen je kao metil (2R)-2-[(5Sa)-5-(2-hloro-4-hidroksi-3-metil-fenil)-6-(2-ciklopropiletinil) tteno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-fenil-propanoat. MS: (M+H) = 519.0.
Korak C:
156 mg metil (2R)-2-[(5Saj-5-(2-hloro-4-hidroksi-3-metil-fenil)-6-(2-ciklopropiletinil) tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-fenil-propanoata (0.3 mmol), 87 mg 2-(4-metilptperazin-1-il)etanola (0.6 mmol) i 158 mg trifenil fosfina (0.6 mmol) rastvoreno je u 3 mL suvog toluena, nakon čega je dodato 138 mg difercbutil azodikarboksilata (0.6 mmol). Mešavina je mešana na 50°C pod azotom, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža Isparljivi delovi su upareni pod sniženim poritiskom, a sirovi intermedijer je prečišćen posredstvom flash hromatografije, koristeći etil acetat i metanol kao eluente.
Korak D:
Proizvod Koraka C je rastvoren u 5 mL metanola i dodato je 200 mg LiOH X H20 (4.76 mmol). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2M HCI, ekstrahovana sa DCM, osušena preko Na2S04, filtrirana, ukoncentrisana pod sniženim pritiskom i prečišćena posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, koristeći, kao eluente. 25 mM vodeni rastvor NH4HC03i MeCN, da bi se dobio Primer520.HRMS izračunato za C34H3eCIN404S: 630.2068; nađeno 631.2096 (M+H)
Primer 521(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-hloro-2-metif-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-cijanotieno [2,3-đ]pirimidin-4-il)oksi]-3-fenilpropanska kiselina
Korak A:
935 mg [2-hloro-4-(4-hlorotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-3-metil-fenoksi]-triizopropil-silana(Preparat 23a)(2.0 mmol) rastvoreno je u 20 mL suvog THF, a zatim je ohlađeno do -78°C pod atmosferom argona. Dodato je 1.2 mL litijum diizopropilamida (2.4 mmol, 2 M u THF, EtPh, heksani), a mešavina je mešana na -78°C tokom 1 sata. Nakon toga je dodato 471 mg p-tolilsulfonilformonitrila (2.6 mmol), a mešavina je ostavljena da se zagreva do sobne temperature. Reakcionoj mešavini je dodat zasićeni vodeni NH4CI, a zatim je izvršena ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko Mg2S04, filtriran je i ukoncentrisan pod sniženim pritiskom. Sirovi intermedijer je prečišćen posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje heptana i etil acetata kao eluenata, da bi se dobio 4-hloro-5-(3-hloro-2-metil-4-triizopropilsililoksi-fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-6-karbonitril.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-ds): 9.16 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.03 (d, 1H). 2.10 (s, 3H), 1.42-1.30 (m,3H), 1.10 (dd, 18H).
Korak B
380 mg 4-hloro-5-(3-hloro-2-metil-4-triizopropilsililoksi-fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-6-karbonitrila (0.77 mmol) je rastvoreno u 7 mL 'PrOH, dodato je 166 mg metil (2R)-2-hidroksi-3-fenil-propanoata(Preparat 3ag)(0.92 mmol) i 753 mg Cs2C03(2.31 mmol), a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Mešavina je razblažena sa vodom, pH mešavine je podešen do 4 sa 2 M HCI, i izvršena je ekstrakcija sa DCM. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko Na2S04i ukoncentrisani pod sniženim
pritiskom, a ostatak je prečišćen uz pomoć flash hromatografije, koristeći kao eluente heptan i etil acetat.
Korak C:
Proizvod Koraka B je rastvoren u 10 mL THF, dodato je 0.8 mL TBAF (1M u THF)
(0.8 mmol), a mešavina je mešana sve dok se dalja konverzija više ne zapaža Nakon toga je razblažena sa etil acetatom i isprana sa vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na2S04, filtriran je, ukoncentrisan pod sniženim pritiskom i prečišćen uz pomoć flash hromatografije, koristeći, kao eluente, heptan i etil acetat. Dijastereoizomer, koji se kasnije eluira, sakupljen je, kako bi se dobio metil (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metilfenil)-6-cijano-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-fenilpropanoat. MS: (M+H) = 480.0.
KorakD
Korišćenjem Opšte procedure (XVb) i metil (2R)-2-[(5S3)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-cijanotieno[2,3-o]pirimidin-4-il]oksi-3-fenil-propanoata kao pogodnog fenola, dobijen jePrimer 521.HRMS izračunato za C30H30CIN5O4S: 591.1707; nađeno 592.1786 (M+H)
Primer 522(2R)-2-[(6-acetil-(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}tieno [2,3-d]pirimidin-4-il)oksi]-3-fenilpropanska kiselina
KorakA
935 mg [2-hloro-4-(4-hlorotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-3-metil-fenoksi]-triizopropil-silana(Preparat 23a)(2.0 mmol) rastvoreno je u 20 mL suvog THF, a zatim je ohlađeno do -78°C pod atmosferom argona. Dodato je 1.2 mL litijum diizopropilamida (2.4 mmol, 2 M u THF, EtPh, heksani), a mešavina je mešana na -78°C tokom 1 sata. Nakon toga je dodato 265 mg strćetnog anhidrida (2.6 mmol), a mešavina je ostavljena da se zagreva do sobne temperature. Reakcionoj mešavini je dodat zasićeni NH4CI, nakon čega je izvršena ekstrakcija sa etil acetatom. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko Na2S04 i ukoncentrisani pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje heptana i EtOAc kao eluenata, kako bi se dobio 1-[4-hloro-5-(3-hloro-2-metil-4-triizopropilsililoksi-
fenil)tieno[2,3-đ]pirimidin-6-il]etanon. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.94 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 2.17 (s, 1H). 2.03(s. 1H), 1 44-1 32 (m, 3H),1.17(d,18H).
Korak B:
278 mg 1-[4-hloro-5-(3-hloro-2-metil-4-triizopropilsi!iloksi-fenil)tieno[2,3-c0piri il]etanona (0.55 mmol) je rastvoreno u 5 mL 'PrOH, dodato je 118 mg metil (2R)-2-hidroksi-3-fenil-propanoata(Preparat 3ag)(0.65 mmol) i 538 mg Cs2C03(1.65 mmol), a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Mešavina je razblažena sa vodom, pH mešavine je podešen do 4 sa 2 M HCI, i izvršena je ekstrakcija sa dihlorometanom. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko Na2S04i ukoncentrisani pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje heptana i etil acetata kao eluenata
Korak C.
Proizvod Koraka B je rastvoren u 10 mL THF, dodato je 6 mL TBAF (1M u THF) (0.6 mmol), a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je razblažena sa etil acetatom i isprana vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na2S04, ukoncentrisan pod sniženim pritiskom i prečišćen uz pomoć flash hromatografije, koristeći heptan i etil acetat kao eluente. Dijastereoizomer, koji se kasnije eluira, sakupljen je kako bi se dobio metil (2R)-2-[6-acetil-(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-fenil-propanoat.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.44 (br s, 1H). 8.71 (s, 1H), 7.20 (m, 3H). 7.16 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.82 (m, 2H), 5.46 (dd, 1H), 4.75 (m, 1H), 2.87 (dd, 1H). 2.64 (dd, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.07 (d, 3H), 0.91 (d, 3H).
HRMS: (M+H) = 525.1244
Korak D:
Korišćenjem Opšte procedure (XVb) i metil (2R)-2-[6-acetil-(5S3)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-fenil-propanoata kao pogodnog fenola, proizveden jePrimer522. HRMS izračunato za C3,H33CIN405S: 608.186; nađeno 609.194
(M+H)
Opšta procedura(XVI)
Kora/c A:
2.5 ekv. pogodne borne kiseline rastvoreno je u suvom dioksanu (5 mL/mmolPreparata 25),nakon čega je dodato 2,5 ekv pinakola i suvog kiselog Amberlyst-a (100 mg/mmol borne kiseline), a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, nakon čega je filtrirana (ukoliko je raspoloživ pogodni borni estar, onda se rastvaranje vrši u dioksanu (5 mL /mmol)Preparata25), a ovaj rastvor se koristi umesto filtrata). 1 ekv. etil (2f?)-2-[(5Ss)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil4enil)-6-jodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-metoksifenil)propanoata
(Preparat 25),0.1 ekv. PdCI2X dppf, 2.5 ekv. Cs2C03 i voda (2.5 mL/mmol) dodaju se filtratu, a mešavina se zagreva pod azotom na 110°C u mikrotalasnom reaktoru, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je mešavina razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa DCM. Sakupljene organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom Ostatak je prečišćen uz pomoć flash hromatografije, koristeći, kao eluente, heptan i EtOAc.
Korak B:
1 ekv. proizvoda Koraka A, 2 ekv. 2-(4-metilpiperazin-1-il)etano!a i 2 ekv. PPh3rastvoreno je u suvom toluenu (0.2 M za proizvod Koraka A), nakon čega su dodata 2 ekv. difercbutil azodikarboksilata. Mešavina je mešana na 50°C pod azotom, sve dok se više ne zapaža dalja konverzija, isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen pomoću flash hromatografije, koristeći EtOAc i MeOH kao eluente.
KorakC:
Proizvod Koraka Bje rastvoren u mešavini dioksan-voda (1:1, 10 mL/mmol) i dodato je 10 ekv. LiOH X H20. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen posredstvom preparativne reverzno-fazne homatografije, uz korišćenje 25 mM vodenog rastvora NH4HC03i MeCN kao eluenata.
Primer 523(2P)-2-{[(5Sd)-5-{3-hloro-2-meti!-4-[2-(4-metilpiperazin-1-ii)etoksi]fenil)-6-(3,4,5-trifluorofenil)tieno[2,3-alpirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVI) i 4,4.5,5-tetrametil-2-(3,4,5-trifluorofenil)-1,3,2-dioksaborolana kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer 523.HRMS izračunato za C36H34CIF3N405S: 726.1891; nađeno 727 1963 (M+H).
Primer 524(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(3,4-difluoro-5-metoksifenil)tieno[2,3-c/]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVI) i 2-(3,4-difluoro-5-metoksi-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer 524.HRMS izračunato za C37H37CIF2N406S: 738.2090; nađeno 739.2158 (M+H).
Primer 525(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(2,3,4,5-tetrafluorofenil)tieno(2,3-d]pinmidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVI) i 4,4.5,5-tetrametil-2-(2,3,4,5-tetrafluorofenil)-1,3,2-dioksaborolana kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer 525.HRMS izračunato za C36H33CIF4N405S: 744.1796; nađeno 745.1873 (M+H)
Primer 526(2R)-2-{[6-(3-hloro-5-fluorofenil)-(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVI) i 2-(3-hloro-5-fluoro-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer 526.HRMS izračunato za C36H35Cl2FN405S: 724.1689; nađeno 725.1766 (M+H).
Primer 527(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(3,5-difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-iljoksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVI) i 2-(3,5-dtfluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer 527.HRMS izračunato za C36H35CIF2N405S: 708.1985; nađeno 709.2054 (M+H).
Primer 528<2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilp^ metoksifenil)tieno[2,3-đ]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-rrietoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVI) i 2-(3-fluoro-5-metoksi-fentl)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana kao pogodnog derivata borne kiseline dobijen jePrimer 528.HRMS izračunato za C37H38CIFN406S: 720.2185; nađeno 721.2259 (M+H).
Primer 529(2/?)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(4-mettlfuran-2-il)tienot2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVI) i 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-metil-2-furil)-1,3,2-dioksaborolana kao pogodnog derivata borne kiseline dobijen jePrimer 529.HRMS izračunato za C35H37CIN406S: 676.2122; nađeno 677.2239 (M+H).
Primer 530(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(tieno[3,2-b]tiofen-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Kora/ f A:
982 mg tieno[3,2-b]tiofena (7.0 mmol) rastvoreno je u 40 mL suvog THF i ohlađeno je do -78°C pod atmosferom argona. Dodato je 11 2 mL "BuLi (7.0 mmol, 1.6 M u heksanima), a mešavina je mešana na -78°C tokom 1 sata. Nakon toga je dodato 1.6 mL 2-izopropoksi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (7.7 mmol). a mešavina je ostavljena da se zagreva do sobne temperature, nakon čega je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4CI, a zatim je ekstrahovana sa THF, osušena preko Na2S04. filtrirana, ukoncentrisana i prečišćena posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje heptana i EtOAc kao eluenata, da bi se dobio 4,4,5,5-tetrametil-2-tieno[3,2-b]tiofen-2-il-1,3,2-dioksaborolan, MS (El, 70 eV)m/z(% relativni intenzitet, [jon]): 120 (19), 165 (25), 166 (100), 167 (44), 180 (17), 206 (22), 223 (60), 266 (68,
[M<+>]).
Korak B:
Korišćenjem Opšte procedure (XVI) i 4,4,5,5-tetrametil-2-tieno[3,2-b]tiofen-2-il-1,3,2-dioksaborolana kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer 530HRMS izračunato za C36H35CIN405S3: 734.1458: nađeno 735 1553 (M+H)
Primer 531(2R)-2-[(5Sa)-(5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi]-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVI) i 2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana kao pogodnog derivata bome kiseline, dobijen jePrimer 531.HRMS izračunato za C37H35CIF4N405S: 758.1953; nađeno 759.2031 (M+H).
Primer 532(2R)-2-{[6-(3-hloro-4-f!uorofenil)-(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVI) i 2-(3-hloro-4-fluoro-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer 532.HRMS izračunato za C36H35Cl2FN405S: 724.1689; nađeno 725.1761 (M+H).
Primer 533(2R)-2-([(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(3,4-difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-i!3oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVI) i 2-(3,4-difluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer 533.HRMS izračunato za C36H35CIF2N405S: 708.1985; nađeno 709.2055 (M+H).
Primer 534 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil)-6-(4-fluoro-3-
hidroksifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVI) i 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenola kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer 534.HRMS izračunato za C38H36CIFN40sS: 706.2028; nađeno 707.2087 (M+H).
Primer 535(2R)-2-[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil)-6-[4-fluoro-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]tieno[2,3-cr|pirimidfn-4-il)oksi]-3-{2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVI) i 2-[4-fluoro-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1.3,2-dioksaborolana kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer 535.
HRMS izračunato za C3eH37CIF4N406S: 788.2058; nađeno 789.2125 (M+H)
Primer 536(2R)-2-{[6-(3-hloro-2,4-difluorofenil)-(5S;,)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}tieno[2,3-đ}pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVI) i 2-(3-hloro-2,4-đifluoro-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer 536.HRMS izračunato za C36H34CIF2N4O5S: 742.1595; nađeno 743.1645 (M+H)
Primer 537(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksijfenil}-6-(2,3,4-trifluorofenil)tieno[2,3-d]pirtmidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVI) i 4,4,5,5-tetrametil-2-(2,3,4-trifluorofenil)-1,3,2-dioksaborolana kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer 537,HRMS izračunato za C36H34CIF3N4O5S: 726.1891; nađeno 727 1963 (M+H)
Primer 538(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-metilfenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi)-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVI) i 4,4,5,5-tetrametil-2-(p-tolil)-1,3,2-dioksaborolana kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer 538.HRMS izračunato za C37H39CIN405S: 686.2330; nađeno 687.2405 (M+H)
Primer 539(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(4-hlorofenil)tieno[2,3-cfjpirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVI) i 2-(4-hlorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer 539.HRMS izračunato za C36H36CI2N405S: 706.1783; nađeno 707 1865 (M+H)
Primer 540(2ft)-2-{t(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-i!)etoksi]fenil}-6-(2,4-difluorofenil)tieno[2,3-olpirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVI) i 2-(2,4-difluorofenil)-4,4,5.5-tetrametil-1.3,2-dioksaborolana kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer 540.HRMS izračunato za CseHssCIF^OsS: 708.1985; nađeno 709.2055 (M+H).
Primer 541(2r?)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(5-metilfuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVI) i 4,4,5,5-tetrametil-2-(5-metil-2-furit}-1,3,2-dioksaborolana kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer 541.HRMS izračunato za C35H3rCIN406S: 676.2122; nađeno 677.2198 (M+H),
Primer 542(2ff)-2-[((5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-[5-(dimetoksimetil)furan-2-il]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksij-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Koraka A i Koraka B Opšte procedure (XVI) i (5-formil-2-furil)borne kiseline kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen je etil (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-(5-formil-2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-metoksifeniljpropanoat. On je rastvoren u mešavini metanol-voda (9:1), koji sadrži 5 m/m% NaOH (10 ekv ), a mešavina je mešana na 50<e>C, sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Nakon toga je mešavina razblažena sa vodom, a pH je podešen do 6 dodavanjem 2M rastvora HCI. Mešavina je ekstrahovana sa DCM, a sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, uz korišćenje 25 mM vodenog rastvora NH4HC03i MeCN kao eluenata, da bi se dobioPrimer 542.HRMS izračunato za C37H4iCIN4OaS: 736.2334; nađeno 737.2416 (M+H).
Primer 543(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi)fenil}-6-{5-etilfuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi)-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVI) i 2-{5-etil-2-furil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer 543HRMS izračunato za C3SH39CIN406S: 690.2279; nađeno 691.2343 (M+H).
Primer 544(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metitpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(5-metoksifuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVI) i 2-(5-metoksi-2-furil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer 544.HRMS izračunato za C35H37CIN4O7S: 692.2071; nađeno 693.2122 (M+H).
Primer 545(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-<4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(3-nitrofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVI) i 4,4,5,5-tetrametil-2-(3-nitropirenil)-1,3,2-dioksaborolana kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer 545.HRMS izračunato za C35H3SCIN5O7S: 717.2024; nađeno 718.2101 (M+H).
Primer 546(2R)-2-([(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(3-metilfenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi)-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVI) i 4,4,5,5-tetrametil-2-(rn-tolil)-1,3,2-dioksaborolana kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer 546.HRMS izračunato za C37H39CIN405S: 686.2330; nađeno 687.2401 (M+H).
Primer 547(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(3-etinilfenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XV!) i trimetil-[2-[3-(4,4,5!5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]etinil]silana kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer 547.HRMS izračunato za C38H37CIN405S: 696 2173; nađeno 697.2234 (M+H).
Primer 548(2f?)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksiJfenil}-6-(3-cijanofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVI) i 3-(4,4l5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzonitrila kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer 548.HRMS izračunato za CaTHaeCINsOsS: 697.2126; nađeno 698.2188 (M+H).
Primer 549(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-[3-(trifluorometil)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi]-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVI) i 4,4,5,5-tetrametil-2-[3-(trifluorometil)fenil]-1,3,2-dioksaborolana kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer 549,HRMS izračunato za C37H36CIF3N405S: 740.2047; nađeno 741.2125 (M+H).
Primer 550(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(3-hlorofentl)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVI) t 2-(3-hlorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolana kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer 550.HRMS izračunato za C36H36CI2N405S: 706.1783; nađeno 707 1860 (M+H)
Primer 551(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(3-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVI) i 2-(3-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer 551.HRMS izračunato za C36H36CIFN405S: 690.2079; nađeno 691.2152 (M+H).
Primer 552(2R)-2-[((5S3)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-[3-(dimetilamino)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi]-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVI) i A/,A/-dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer 552.HRMS izračunato za C3sH42CIN505S: 715.2595; nađeno 716.2681 (M+H).
Primer 553(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpipe^ hidroksifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifen kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVI) i 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3.2-dioksaborolan-2-il)fenola kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer 553.HRMS izračunato za C35H37CIN406S: 688.2122; nađeno 689.2204 (M+H).
Primer 554(2r?)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(3-metoksifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVI) i 2-(3-metoksifeniI)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer 554.HRMS izračunato za CaTHsgCIN^OaS: 702.2279; nađeno 703.2358 (M+H).
Primer 555(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-[3-(trifluorometoksi)feniljtieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi]-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVI) i 4,4,5,5-tetrametil-2-[3-(trtfluorometoksi)fenil]-1,3,2-dioksaborolana kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer 555.HRMS izračunato za C37H3BCIF3N4O6S: 756.1996; nađeno 757.2067 (M+H).
Primer 556(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-[3-(4-fluorofenoksi)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi]-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVI) i 2-[3-(4-fluorofenoksi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer 556.HRMS izračunato za C42H4oCIFN406S: 782.2341; nađeno 783.2412 (M+H).
Primer 557(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(3-etoksifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVI) i 2-(3-etoksifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3.2-dioksaborolana kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer 557.HRMS izračunato za C3SH4iCIN406S: 716.2435; nađeno 717.2505 (M+H).
Primer 558(2R)-2-[((5Sđ)-5-{3-hioro-2-metil-4-(2-(4-metilpipera2in-1 -il)etoksi]fenil}-6-[3-(metilsulfanil)fenil]tieno[2.3-olpirimidin-4-i!)oksi]-3-(2-metokstfenil)p kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVI) i 4,4,5,5-tetrametil-2-(3-metilsulfanilfenil)-1,3,2-dioksaborolana kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer 558.HRMS izračunato za C37H39CIN405S2: 718.2050; nađeno 719.2113 (M+H).
Primer 559(2R)-2-{[6-(3-hloro-2-fluorofenil)-(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVI) i 2-(3-hloro-2-fluoro-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen je Primer559.HRMS izračunato za CaeHasCIjF^OsS: 724.1689; nađeno 725.1765 (M+H).
Primer 560(2r?)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilprperazin-1-il)etoksijfenil}-6-(2,3-difluorofenil)tieno[2,3-c(]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVI) i 2-(2,3-difluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer560. HRMS izračunato za C36H35CIF2N4OaS: 708.1985; nađeno 709.2052 (M+H).
Primer 561(2R)-2-{((5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(2-fluoro-3-metoksifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVI) i 2-(2-fluoro-3-metoksi-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer 561.HRMS izračunato za C37H38CIFN406S: 720.2185; nađeno 721.2281 (M+H).
Primer 562(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-[2-f!uoro-3-(trifluorometoksi)fenil]tieno[2,3-đ]pirimidin-4-il)oksi]-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVI) i 2-[2-fluoro-3-(trifluorometoksi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer 562.HRMS izračunato za C37H35ClF4N406S: 774.1902; nađeno 775.1974 (M+H).
Primer 563(2R)-2-{[6-(1-benzofuran-4-il)-(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVI) i 2-{benzofuran-4-il)-4,4,5.5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer 563.HRMS izračunato za C38H37CIN406S: 712.2122; nađeno 713.2193 (M+H).
Primer 564(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-feniltieno [2,3-d]pirimidin-4-il)oksi]-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVI) i 4,4,5,5-tetrametil-2-fenil-1,3,2-dioksaborolana kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer 564.HRMS izračunato za C36H37CIN405S: 672.2173; nađeno 673 2258 (M+H)
Primer 565(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(2-hlorofenil)tieno[2,3-a]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenii)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVI) i 2-(2-hlorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer 565.HRMS izračunato za C3aH36CI2N405S: 706.1783; nađeno 707 1860 (M+H)
Primer 566(2/?)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(2-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVI) i 2-(2-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametii-1,3,2-dioksaborolana kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer 566HRMS izračunato za C36H36CIFN405S: 690.2079; nađeno 691.2169 (M+H)
Primer 567(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(piridin-3-il)tieno[2,3-c(|pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVI) i 3-(4,4,5.5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridina kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer 567HRMS izračunato za C3SH36CIN505S: 673.2126; nađeno 674.2205 (M+H).
Primer 568f2R)-2-{[(5S3)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(tiofen-3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVI) i 4,4,5,5-tetrametil-2-(3-tienil}-1,3,2-dioksaborolana kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer 568.HRMS izračunato za C34H35CIN405S2: 678.1737; nađeno 679.1808 (M+H)
Primer 569(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-{1,3-oksazol-5-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVI) i 5-(4,4,5,5-tetrametil-1.3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3-oksazola kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer 569.HRMS izračunato za C33HMCIN506S: 663.1918; nađeno 664.1997 (M+H).
Primer 570(2f?)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(5-hlorotiofen-3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVI) i 2-(5-hloro-3-tienil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer 570.HRMS izračunato za C34H34Cl2N405S2: 712.1348, nađeno 713.1423 (M+H).
Primer 571(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(tieno[3,2-b]tiofen-3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
KorakA:
782 mg 3-bromotieno[3,2-b]tiofena (3.6 mmol), 3 626 g 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5.5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolana (14 mmol), 0.783 g PdCI2Xdppf (1.07 mmol) i 2.102 g KOAc (21.4 mmol) rastvoreno je u 4 mL dioksana. Mešavina je zagrevana do 60°C i mešana je pod atmosferom argona sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature i filtrirana je preko podloge od celita. Filtrat je ukoncentrisan i prečišćen posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje heptana i EtOAc kao eluenata, da bi se dobio 4,4,5,5-tetrametil-2-tieno[3,2-b]tiofen-3-il-1,3,2-dioksaborolan.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-ds): 8.11 (d, 1H) 7.67 (dd, 1H), 7 45 (d, 1H), 1.32 (S, 12H). HRMS izračunato za C12H15B02S2: 266.0607. nađeno: 267.0682 (M+H),
Korak B:
Korišćenjem Opšte procedure (XVI) i 4,4,5,5-tetrametil-2-tieno[3,2-b]tiofen-3-il-1,3,2-dioksaborolana kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer571. HRMS izračunato za C36H35CIN405S3: 734.1458; nađeno 735.1531 (M+H).
Primer 572( 2R)- 2- {[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(prop-1-in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Koraka B i C Opšte procedure (XVI) i etil (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-prop-1-inil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-iljoksi-3-(2-metoksifenil)propanoata(Preparat 61)kao fenolnog derivata, dobijen jePrimer572. HRMS izračunato za C33H35CIN405S: 634.2017; nađeno 635.2082 (M+H).
Primer 573(2R)-2-{[6-(but-1-in-1-il)-(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi] fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korak A:
625 mg etil (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metit-fenil)-6-jodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-metoksifenil)propanoata(Preparat 25)(1.0 mmol), 35 mg Pd(PPh3)2CI2(0.05 mmol) i 19 mg CuJ (0.1 mmol) rastvoreno je u 4 mL DIPA, nakon čega je but-1-in propušten kroz reakcionu mešavinu, koja je mešana na 50°C, sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Nakon toga su isparljivi delovi upareni pod sniženim pritiskom, a sirovi intermedijer je prečišćen uz pomoć flash hromatografije, koristeći, EtOAc i MeOH. kao eluente, da bi se dobio etil (2R)-2-[6-but-1-inil-(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)tieno[2,3-d]pirimidln-4-il] oksi-3-(2-metoksifenil)propanoat.
Korak B:
Korišćenjem Koraka B i C Opšte procedure (XVI) i etil (2R)-2-[6-but-1-inil-(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)tieno[2,3-c/]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-metoksifenil)propanoata kao fenolnog derivative, dobijen jePrimer 573.HRMS izračunato za C34H37CIN405S: 648.2173: nađeno 649.2251 (M+H).
Primer 574(2R)-2-{[(5Sa;-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenii}-6-(dimetilkarbamoil)tieno[2,3-c/]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina iPrimer 575(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(dimetilkarbamoil) tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korak A:
2.195 g 4-hloro-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil]tieno-[2,3-djpirimidina(Preparat 12)(5.02 mmol) rastvoreno je u 50 mL suvog THF, a zatim je ohlađeno do -78°C pod atmosferom argona. Dodato je 5.2 mL litijum diizopropilamida (10,4 mmol, 2 M u THF, EtPh, heksani), a mešavina je mešana na -78"C tokom 1 sata. Nakon toga je dodato 5 00 g suvog leda, a mešavina je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana je sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Mešavina je ugašena zasićenim vodenim NH4CI i ekstrahovana je sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije, koristeći kao eluente DCM i MeOh, da bi se dobila 4-hloro-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]tieno[2,3-đ]pirimidin-6-karboksilna kiselina
Korak B:
1.444 g 4-hloro-5-[3-hloro-2-metil-4-[2~(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil]tieno[2,3-cf]pirimidin-6-karboksilne kiseline (3,0 mmol), 444 mg etil (2R)-2-hidroksi-3-(2-metoksifenil)propanoata(Preparat 3ad)(2.0 mmol) i 987 mg cezijum karbonata (9 0 mmol) mešano je u 30 mL suvog fercbutanola na 70°C, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Reakciona mešavina je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom. Sirovi intermedijer je prečišćen uz pomoć flash hromatografije, koristeći kao eluente DCM i MeOH, da bi se dobila 5-{3-hloro-2-metil-4-[2-{4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-4-{[(2R)-1-etoksi-3-(2-metoksifenil)-1-oksopropan-2-il]oksi}tieno[2,3-cf]pirimidin-6-karboksilna kiselina.
Korak C:
669 mg 5- {3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-ii)etoksi]fenil}-4-{[(2R)-1-etoksi-3-(2-metoksifenil)-1-oksopropan-2-il]oksi}tieno [2,3-d]pirimidin-6-karboksilne kiseline (1.0 mmol), 1 mL dimetilamina (2 mmol, 2 M u THF) i DIPA su rastvoreni u 5 mL suvog DCM, nakon čega je dodato 520 mg PyBOP-a (1.0 mmol), a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Isparljivi delovi su odstranjeni pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije, koristeći EtOAc i MeOH kao eluente, da bi se dobio etil (2R)-2-[5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-(dimetilkarbamoil) tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-metoksifenil)propanoat.
Korak D:
Etil (2R)-2-[5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-(dimetilkarbamoil)tieno[2,3-đ]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-metoksifenil)propanoat je hidrolizovan prema Koraku C Opšte procedure (XVI). Dijastereoizomer koji se ranije eluira, sakupljen je kaoPrimer 574.HRMS izračunato za CasHssCINsOeS: 667.2231; nađeno 668.2287 (M+H). Dijastereoizomer koji se eluira kasnije, sakupljen je kaoPrimer 575.HRMS izračunato za CmHjsCINsOsS. 667.2231; nađeno 668.2280 (M+H).
Primer 576(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(1,1-difluoroetil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korak A:
4.22 g 4-hloro-5,6-dijodo-tieno[2,3-đ]pirimidina(Preparat 1b)(10.0 mmol) rastvoreno je u 160 mL suvog THF, a zatim je ohlađeno do -78°C pod atmosferom argona. Dodato je 5 mL etilmagnezijum hlorida (2 M u THF) (10.0 mmol), a mešavina je mešana na -78°C tokom 10 minuta. Nakon toga je dodato 1.321 g acetaldehida (30.0 mmol) i mešavina je ostavljena da se zagreva do sobne temperature. Dodat je zasićeni vodeni NH4CI i mešavina je ekstrahovana sa etil acetatom. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću flash hromatografije, uz korišćenje DCM i MeOH kao eluenata, da bi se dobio 1-(4-hloro-5-jodotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)etanol 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.89 (s, 1H), 6.38 (d, 1H). 5.15 (m. 1H). 1.44 (d. 3H).
Ko?_B;
2.1 g 1-(4-hloro-5-jodo-tieno[2,3-đ]pirimidin-6-il)etanola (6.17 mmol) rastvoreno je u 100 mL dihlorometana, a zatim je ohlađeno do 0°C pod atmosferom argona. Nakon toga je dodato 2.75 g Dess-Martin perjodana (6.47 mmol) i vršeno je mešanje sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom, a sirovi intermedijer je prečišćen posredstvom flash hromatografije, koristeći DCM kao eluent, da bi se dobio 1-(4-hloro-5-jodo-tieno[2,3-d)pirimidin-6-il)etanon. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.04 (s, 1H), 2.80 (s, 3H).
Korak C:
1.02 g 1-(4-hloro-5-jodo-tieno[2,3-d]pirimidin-6-il)etanona (3.01 mmol) rastvoreno je u 25 mL dihlorometana, nakon čega je dodato 3.22 g DAST-a (20.0 mmol). Mešavina je mešana na 50°C pod atmosferom argona sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom, a sirovi intermedijer je prečišćen uz pomoć flash hromatografije, koristeći dihlorometan kao eluent, da bi se dobio 4-hloro-6-(1,1-difluoroetil)-5-jodotieno[2,3-d]pirimidin.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.02 (s, 1H), 2.22 (t, 3H)
Korak D:
880 mg 4-hloro-6-(1,1-difluoroetil)-5-jodo-tieno[2,3-d]pirimidina (2.44 mmol), 821 mg etil (2R)-2-hidroksi-3-(2-metoksifenil)propanoata(Preparat3ad) (3.66 mmol) i 1.59 g Cs2C03(4.88 mmol) mešano je na 50°C u 2.5 mL DMSO, sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Reakciona mešavina je razblažena sa slanim rastvorom, a zatim je ekstrahovana sa EtOAc. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje heptana i EtOAc kao eluenata, da bi se dobio etil (2/9)-2-[6-(1,1-difluoroetil)-5-jodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-metoksifenil)propanoat. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 70 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H). 7.25 (td, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.88 (t, 1H), 5.69 (dd, 1H), 4.10 (q, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.41 (dd, 1H), 3.26 (dd, 1H), 2.20 (t, 3H), 1.09 (t, 3H).
Korak E:
920 mg etil (2R)-2-[6-(1,1 -difluoroetil)-5-jOdo-tieno[2,3-c/]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-metoksifentl)propanoata (1.68 mmol) i 676 mg 2-hloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenola(Preparat 5a)(2.52 mmol) rastvoreno je u 7 mL 2-Me-THF, nakon čega je dodato 2.52 mL tetrabutilamonijum hidroksida (2.52 mmol, 1 M u vodi) i 119 mg AtaPhos-a (0.168 mmol, a mešavina je zagrevana pod azotom na 110°C u mikrotalasnom reaktoru sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom i ekstrahovana sa dihlorometanom. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom, a sirovi intermedijer je prečišćen posredstvom flash hromatografije, koristeći heptan i EtOAc kao eluente, kako bi se dobio etil (2R)-2-[5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-(1,1-difluoroetil)tieno[2,3-cfjpirimidin-4-iljoksi-3-(2-metoksifenil)
propanoat u vidu mešavine dijastereoizomera. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.34 (br s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.20 (td, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.81 (t, 1H), 6.55 (dd, 1H), 5.42 (dd, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.87 (dd, 1H), 2.46 (dd, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.72 (t, 3H), 1.00 (t, 3H).
Korak F:
100 mg etil (2R)-2-[5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-(1,1-difluoroetil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-metoksifenil)propanoata (0.178 mmol), 51 mg 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanola (0.355 mmol) i 534 mg trifenil fosfina (0.534 mmol) rastvoreno je u 4 mL suvog toluena, nakon čega je dodato 123 mg difercbutil azodikarboksilata (0.534 mmol). Mešavina je mešana na 45°C pod azotom sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom, a sirovi intermedijer je prečišćen pomoću flash hromatografije, koristeći EtOAc i metanol kao eluente, kako bi se dobio etil (2R)-2-[5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil]-6-(1,1 -difluoroetil)tieno[2,3-d3pirimidin-4-il]oksi-3-(2-metoksifenil) propanoat.
KorakG:
Intermedijer, koji je dobijen u Koraku F rastvoren je u 3 mL metanola i dodato je 100 mg LiOH X H20 (2.38 mmol). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, koristeći, kao eluente, 25 mM vodeni rastvor NH4HCO3i MeCN. Dijastereoizomer koji se kasnije eluira, sakupljen je kaoPrimer 576.HRMS izračunato za C32H35CIF2N405S: 660.1985; nađeno 661.2059 (M+H).
Primer 577(2R)-2-{[6-(5-bromofuran-2-il)-{5S3)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 - il)etoksi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
1.326 g (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanske kiseline(Primer 209)(2 mmol) rastvoreno je u 20 mL hloroforma. nakon čega je dodato 534 mg NBS-a (3 mmol). Dobijena mešavina je mešana na 0°C sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je mešavina razblažena sa vodom, a pH je podešen do 6 dodavanjem 2 M rastvora HCI. Mešavina je ekstrahovana sa DCM, a sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen posredstvom reverzno-fazne hromatografije, uz korišćenje 25 mM vodenog rastvora NH4HC03i MeCN kao eluenata, da bi se dobioPrimer 577.HRMS izračunato za C34H34BrCIN405S: 740.1071; nađeno 741.1165
(M+H).
Primer 578(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(5-etinilfuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
52 mg (2R)-2-{[6-(5-bromofuran-2-il)-(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-(2-(4-metilpiperazm-1 -il)etoksi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanske kiseline(Primer 577)
(0.07 mmol), 96 mg butil-dimetil-[2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)etinil]silana (0.36 mmol), 120 mg Cs2C03(0.36 mmol) i 6 mg PdCI2X dppf (0,008 mmol) rastvoreno je u mešavini 0.80 mL dioksana i 0.20 mL vode Reakciona mešavina je mešana na 70°C sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Reakcija je ugašena na sobnoj temperaturi sa vodom, a mešavina je ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04 i ukoncentrisane su
pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u 0.50 mL THF, nakon čega je dodato 50 uL TBAF-a (1 M u THF), a reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Nakon toga je mešavina ukoncentrisana pod sniženim pritiskom i prečišćena posredstvom reverzno-fazne hromatografije, koristeći kao eluente, 5 mM vodeni rastvor NH„HC03i MeCN. da bi se dobioPrimer 578.HRMS izračunato za CseHjsCINiOsS: 686.1966: nađeno 687.2039 (M+H).
Primer 579(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metii-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(5-cijanofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimtdin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenii)propanska kiselina
Korak A:
250 mg etil (2R)-2-[(5S3)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-jodo-tieno[2,3-fi]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-metoksifenil)propanoata(Preparat 25)(0.40 mmol), 315 mg PPh3(1.20 mmol), 276 mg difercbutil azodikarboksilata (1.20 mmol) i 173 mg 2-(4-metilpiperazin-1-iljetanola (1.20 mmol) rastvoreno je u 10 ml suvog toluena, a reakciona mešavina je mešana na 50°C pod azotom sve dok se dalje konverzija više ne zapaža. Mešavina je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom, a sirovi proizvod je prečišćen uz pomoć flash hromatografije, koristeći DCM i MeOH kao eluente. Dobijeni proizvod je hidrolizovan u 3 mL metanol-vode (9:1), koja sadrži NaOH (5 m/m%) na sobnoj temperaturi. Mešavina je razblažena sa vodom, pH je podešen do 6 dodavanjem 2 M rastvora HCI, i izvršena je ekstrakcija sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen korišćenjem reverzno-fazne preparativne HPLC, čime se dobija (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-jodo-tieno[2,3-cf]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-metoksifenil)
propanska kiselina
Korak B:
72 mg (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-jodo-tieno[2,3-cf]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-metoksifenil)propanske kiseline (0.10 mmol), 66 mg 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)furan-2-karbonitrila (0.30 mmol), 18 mg AtaPhos-a (0.025 mmol) i 98 mg Cs2C03(0.30 mmol) rastvoreno je u mešavini od 0.75 mL THF i 0.25 mL vode, a zagrevanje je vršeno pod azotom, na 100°C tokom 10 minuta u mikrotalasnom reaktoru. Sirova reakciona mešavina je razblažena sa vodom, a pH je podešen do 6 dodavanjem 2N rastvora HCI. Mešavina je ekstrahovana sa DCM, a sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom Sirovi proizvod je prečišćen posredstvom reverzno-fazne hromatografije, uz korišćenje 25 mM vodenog rastvora NH4HC03i MeCN kao eluenata, da bi se dobioPrimer 579.HRMS izračunato za C35H34CIN506S: 687.1918: nađeno 688.2001 (M+H).
Primer 580(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksiJfenil}-6-[5-(metoksikarbonoimidoil)furan-2-il]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi]-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
222 mg (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metiI-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(5-cijanofuran-2-il)tieno[2,3-cf]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanske kiseline(Primer 579)
(0.032 mmol) hidrolizovano je u 3 mL metanol-vode (9:1), koja sadrži NaOH (5 m/m%), na sobnoj temperaturi. Nakon uparavanja isparljivih delova pod sniženim pritiskom, multikomponentna mešavina je prečišćena korišćenjem reverzno-fazne hromatografije sa 25 mM vodenim rastvorom NH4HCO3i MeCN, kao eluentima, kako bi se dobioPrimer 580kao jedan od proizvoda. HRMS izračunato za C3BH38CINs07S: 719.2180; nađeno 360.6152 (M+2H).
Primer 581(2R)-2-{[6-(5-karbamoiifuran-2-il)-(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi)-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Hidroliza (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(5-cijanofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanske kiseline(Primer 579)izvršena je kao što je opisano uPrimeru 580. Primer 581je dobijen kao jedan od proizvoda multikomponentne mešavine nakon separacije pomoću reverzno-fazne hromatografije sa 25 mM vodenim rastvorom NH4HC03i MeCN kao eluentima. HRMS izračunato za C35H36CIN5O7S: 705.2024; nađeno 706.2105 (M+H)
Primer 582(2r?)-2-[{(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-[5-(dimetilkarbamoil)furan-2-il]tieno[2,3-đ]pirimidin-4-il)oksi]-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korak A:
984 mg 4-hloro-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpipera2in-1-iI)etoksijfenii]tieno[2l3-d]pirimidina(Preparat 12)(2.25 mmol) rastvoreno je u 20 mL suvog THF pod N2i ohlađeno je do -78°C 2 25 mL LDA (2 M u THF, 4 5 mmol) dodato je na -78°C, a reakciona mešavina je mešana na ovoj temperaturi tokom 1 h. nakon čega je dodato 9 mL hloro(trimetil)stanana (1 Mu THF, 9 mmol), mešanje je nastavljeno tokom 20 minuta na - 78°C, a zatim je reakciona mešavina ostavljena da se zagreva do sobne temperature. Dodat je zasićeni vodeni NH4CI, a mešavina je ekstrahovana sa dietil etrom. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04 i ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u 60 mL EtOAc, a nakon dodavanja 40 mL zasićenog vodenog rastvora NaF, izvršeno je mešanje preko noći i filtriranje. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc, a sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04 i uparene pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje DCM i MeOH kao eluenata, da bi se dobio [4-hloro-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-6-il]-trimetil-stanan. 'H NMR (500 MHz, DMSO-ds): 8.90 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.22 (m, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.57 (br s, 4H), 2.41 (br s, 4H). 2.21 (br s, 3H), 1.97 (s, 3H), 0.14 (s, 9H) HRMS izračunato za C23H3oCI2N4OSSn: 600.0539; nađeno 601.0584 (M+H).
Kora/ f 5:
1.91 g 5-bromofuran-2-karboksilne kiseline (10 mmol), 10 mL dimetilamina (2 M u THF, 20 mmol), 5.42 g PyBOP-a (10.4 mmol) i 3.5 mL DIPA (20 mmol) rastvoreno je je u 20 mL suvog DCM, a mešanje na sobnoj temperaturi pod N2vršeno je sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. DCM je uparen pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije koristeći heptan i EtOAc kao eluente. da bi se dobio 5-bromo-A/,W-dimetil-furan-2-karboksamid. MS: (M+Hf = 218.2.
Korak C:
400 mg [4-hloro-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]tienof2 3-d]pirimidin-6-il]-trimetil-stanana (proizvod Koraka A) (0.6 mmol), 291 mg 5-bromo-W,A/-dimetil-furan-2-karboksamida (proizvod Koraka B) (1,3 mmol), 12 mg Pd(PhCN)2CI2(0.03 mmol), 13 mg CuJ (0.06 mmol) i 20 mg PhjAs (0.06 mmol) rastvoreno je u 1 mL NMP, a mešanje na 100°C pod N2vršeno je sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Mešavina je razblažena sa EtOAc i isprana je zasićenim vodenim rastvorom NaF. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc, a sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04i uparene pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću flash hromatografije, koristeći DCM i MeOH kao eluente, da bi se dobio 5-[4-hloro-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-6-il]-A/,/V-dimetil-furan-2-karboksamid. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.97 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.20 (d. 1H). 7.04 (d, 1H). 5.80 (d. 1H). 4.24 (t, 2H). 3.13 (br s, 3H), 2.97 (br s, 3H). 2.79 (t, 2H), 2.57 (br s, 4H), 2.35 (br s, 4H). 2.17 (s, 3H), 2.06 (s, 3H). HRMS izračunato za C27H29CI2N503S: 573.1368. nađeno 574.1463 (M+H).
Kora k D:
0.255 g 5-[4-hloro-5-[3-htoro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-6-il]-/V,/V-dimetil-furan-2-karboksamida (0.4 mmol), 0.134 g etil (2R)-2-hidroksi-3-(2-metokstfenil)propanoata(Preparat 3ad)(0.6 mmol) i 0.391 g Cs2C03(1.2 mmol) stavljeno je u balon od 100 mL. Dodato je 35 mL propan-2-ola, a mešavina je mešana na 50°C pod N2sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Dodat je 1 mL vode i 0.336 g LiOH X H20 (8 mmol). a mešavina je mešana na 50°C sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Reakciona mešavina je razblažena sa vodom; pH je podešen na vrednost između 4-5 korišćenjem 2 M HCI, i izvršena je ekstrakcija sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04i uparene su pod sniženim pritiskom Dijastereomeri su razdvojeni uz pomoć preparativne reverzno-fazne hromatografije koristeći kao eluente 20 mM vodeni rastvor NH4HC03i MeCN; dijastereomer koji se kasnije eluira, sakupljen je kaoPrimer 582.HRMS izračunato za C37H40CIN507S: 733.2337; nađeno 734.2450 (M+H).
Primer 583(2R)-2-(((5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-(2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-[5-(metoksikarbonil)furan-2-il]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi]-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Hidroliza (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(5-cijanofuran-2-il)tieno{2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanske kiseline(Primer 579)izvršena je kao što je opisano uPrimeru 580. Primer 583je dobijen kao jedan od proizvoda multikomponentne mešavine nakon razdvajanja uz pomoć reverzno-fazne hromatografije sa 25 mM vodenim rastvorom NH4HC03 i MeCN kao eluentima. HRMS izračunato za C36H37CIN4OsS: 720.2021: nađeno 721.2104 (M+H).
Primer 584{2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fen etenilfuran-2-il)tieno[2:3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)pro kiselina
27 mg (2R)-2-{[6-(5-bromofuran-2-il)-(5S3)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il)etoksi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanske kiseline(Primer 577)
(0.036 mmol), 28 mg 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioksaborolana (0.18 mmol), 23 mg CS2CO3(0.072 mmol) i 3 mg AtaPhos-a (0.004 mmol) rastvoreno je u mešavini od 0.40 mL dioksana i 0.10 mL vode. Reakciona mešavina je mešana na 70°C sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Reakciona mešavina je na sobnoj temperaturi ugašena sa vodom, a pH je podešen do 5, koristeći 2M rastvor HCI. Mešavina je ekstrahovana sa DCM, a sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen posredstvom reverzno-fazne hromatografije koristeći, kao eluente, 25 mM vodeni rastvor NH^HCOui MeCN, da bi se dobioPrimer 584.HRMS izračunato za C36H37CIN4O6S: 688.2122; nađeno 689.2178 (M+H).
Primer 585(2R)-2-{[(5S3)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il}etoksi]fenil}-6-(5-ciklopropilfuran-2-il)tienot2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
283 mg (2R)-2-{[6-(5-bromofuran-2-il)-(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il)etoksi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi)-3-(2-metoksifenil)propanske kiseline(Primer 577)
(0.38 mmol), 0.70 mL 2-ciklopropil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (3.8 mmol), 0.62 g Cs2C03(1.9 mmol) i 29 mg PdCI2X dppf (0.04 mmol) rastvoreno je u mešavini 4 mL dioksana i 1 mL vode. Mešavina je zagrevana pod azotom na 100°C u mikrotalasnom reaktoru sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Reakcija je na sobnoj temperaturi ugašena sa vodom, a pH je podešen do 6 korišćenjem 2M rastvora HCI. Mešavina je ekstrahovana sa DCM, a sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen posredstvom reverzno-fazne hromatografije koristeći 25 mM vodeni rastvor NH4HCO3i MeCN kao eluente, da bi se dobioPrimer 585.HRMS izračunato za C37H3SCIN406S: 702.2279; nađeno 703,2337 (M+H).
Primer 586(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(5-fenilfuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
200 mg (2R)-2-{[6-(5-bromofuran-2-il)-(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il)etoksi]fenil}tieno[2 3-<^pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propan kiseline(Primer 577)
(0 27 mmol), 275 mg 4,4,5,5-tetrametil-2-fenil-1,3,2-dioksaborolana (1.35 mmol), 440 mg Cs2C03(1.35 mmol) i 19 mg AtaPhos-a (0 027 mmol) rastvoreno je u mešavini od 3 mL dioksana i 0.75 mL vode. Reakciona mešavina je mešana pod azotom na 70°C tokom 1 sata. Reakcija je na sobnoj temperaturi ugašena sa vodom, a pH je podešen do 5 korišćenjem 2M rastvora HCI. Mešavina je ekstrahovana sa DCM, a sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen posredstvom reverzno-fazne hromatografije koristeći 25 mM vodeni rastvor NH4HCO3i MeCN kao eluente. da bi se dobioPrimer 586.HRMS izračunato za C40H39CIN4O6S: 738.2279; nađeno 739.2358
(M+H).
Primer 587(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-[3-(piridin-4-ilmetoksi)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi]-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Kora/ rA
500 mg etil (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-jodo-tieno[2.3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-metoksifenil)propanoata(Preparat 25)(0.80 mmol), 630 mg PPh3(2.40 mmol), 352 mg difercbutil azodikarboksilata (2.40 mmol) i 346 mg 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanola (2.40 mmol) rastvoreno je u 20 ml suvog toluena, a reakciona mešavina je mešana na 50°C pod atmosferom azota, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža Mešavina je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije uz korišćenje DCM i MeOH kao eluenta, kako bi se proizveo etil (2f?)-2-[(5Sa)-5-E3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-jodo-tieno[2,3-cf]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-metoksifenil)
propanoat.
Korak B:
445 mg etil (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi)fenil]-6-jodotieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-metoksifenil)propanoata (0.59 mmol), 264 mg 3-(4,4,5.5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenola (1.20 mmol), 106 mg AtaPhos-a (0.15 mmol) i 391 mg Cs2C03(1.20 mmol) rastvoreno je u mešavini od 4.5 mL THF i 4.5 mL vode. Mešavina je zagrevana pod azotom na 100°C u mikrotalasnom reaktoru sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Sirova reakciona mešavina je razblažena sa vodom, a pH je podešen do 6 korišćenjem 2M rastvora HCI. Mešavina je ekstrahovana sa DCM, a sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije koristeći, kao eluente DCM i MeOH, da bi se dobio etil (2R)-2-[(5Ss)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-(3-hidroksifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]
oksi-3-(2-metoksifenil)propanoat.
Korak C:
72 mg etil (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-(3-hidroksifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-metoksifenil)propanoata (0.10 mmol), 80 mg PPh3(0.30 mmol), 70 mg difercbutil azodikarboksilata (0.30 mmol) i 33 mg 4-piridilmetanoia (0.30 mmol) rastvoreno je u 3 ml suvog toluena, a reakciona mešavina je mešana pod azotom na 50°C, sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Mešavina je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom, a sirovi proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije uz korišćenje DCM i MeOH kao eluenata. Dobijeni proizvod je, na sobnoj temperaturi, hidrolizovan u 3 mL metanol-vode (9:1), koja sadrži NaOH (5 m/m%). Mešavina je razblažena sa vodom, a pH je podešen do 6 korišćenjem 2M rastvora HCI. Mešavina je ekstrahovana sa DCM, a sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen posredstvom reverzno-fazne hromatografije koristeći 25 mM vodeni rastvor NH4HC03i MeCN kao eluente, da bi se dobioPrimer 587.HRMS izračunato za C42H42CIN506S: 779.2544; nađeno 390.6339 (M+2H)
Primer 588(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-{3-[2-(morfolin-4-il)etoksi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksij-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem istih procedura kao Što su opisane za izraduPrimera 587i zamenjujući 4-piridilmetanol 2-(morfolin-4-il)etanolom u Koraku C, dobijen jePrimer 588.HRMS izračunato za C42H46CIN507S: 801.2963; nađeno 401.6554 (M+2H).
Primer 589(2R)-2-[((5S3)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-[3-(2-metoksietoksi)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksij-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem istih procedura kao što su opisane za izraduPrimera 587i zamenjujući 4-piridilmetanol 2-metoksietanolom u Koraku C, dobijen jePrimer 589.HRMS izračunato za C39H43CIN4O7S: 746.2541; nađeno 747.26 (M+H).
Primer 590(2R)-2-{[5Sa)-5-{3-hloro-2-metii-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-((2S ili R)-tetrahidrofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina iPrimer 591(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-((2R ili S)-tetrahidrofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Kora/c A:
U rastvor od 565 mg jedinjenjaPreparat6e (1.00 mmol) u 90 ml EtOH dodato je 1298 mg paladijum hidroksida na ugljeniku (Pearlmanov katalizator, 20 tež.%). Reakciona mešavina je isplahnuta azotom, a nakon toga je isplahnuta vodonikom i mešana je pod atmosferom vodonika (10 bara) na sobnoj temperaturi tokom 4 dana. Reakciona mešavina je filtrirana preko podloge od celita, a filtrat je ukoncentrisan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, koristeći, kao eluente, 25 mM vodeni rastvor NH4HC03i MeCN, da bi se dobili dijasteromeri etil (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-tetrahidrofuran-2-il-tieno[2,3-đ]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-metoksifenil) propanoata.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) dijastereomera koji se ranije eluira: 10.26 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.18 (td, 1H), 7 02 (d, 1H), 6 97 (d, 1H), 6 90 (dd, 1H), 6,75 (t, 1H), 6.32 (dd, 1H), 5.35 (dd, 1H), 4.70 (t, 1H), 4.03-3.96 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (m. 1H), 2.95 (m, 1H), 2.45 (dd, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.96 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.05 (t, 3H).
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) dijastereomera koji se eluira kasnije: 10.26 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.19 (td, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6,77 (td, 1H), 6.46 (dd, 1H), 5.36 (dd, 1H), 4.82 (t, 1H), 4.05-3.93 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (m, 1H), 2.85 (dd, 1H). 2.57 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.88 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.00 (t, 3H).
Kora/ c B:
Korišćenjem Koraka B i Koraka C Opšte procedure (XVI), polazeći od dijastereomera koji se ranije eluira u Koraku A, dobijen jePrimer 590.HRMS izračunato za C34H39CIN406S: 666.2279: nađeno 667.2349 (M+H); Polazeći od dijastereomera koji se kasnije eluira u Koraku
A dobijen jePrimer 591.HRMS izračunato za C34H39CIN405S: 666.2279; nađeno 667.2315
(M+H).
Primer 592(2R)-2-[((5Ra)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpipe^
[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi]-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Kora/ c A:
649 mg 4-hloro-6-etil-5-jodo-tieno[2,3-đ]pirimidina(Preparat 1d)(2.0 mmol), 538 mg etil (2R)-2-hidroksi-3-(2-metoksifenil)propanoata(Preparat 3ad)(2.4 mmol) i 1 955 g cezijum karbonata (6.0 mmol) mešano je na 70°C u 10 mL suvog fercbutanola sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Mešavina je ohlađena do sobne temperature, a zatim je dodato 10 mL vode, 947 mg 1-[2-[2-hloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]etil]-4-metil-piperazina(Preparat 5b)(2.4 mmol) i 141 mg AtaPhos-a (0.2 mmol). Mešavina je mešana pod azotom na 60°C, sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Nakon toga je dodat slani rastvor, a mešavina je ekstrahovana sa EtOAc. Sjedinjene organske faze su osušene preko MgS04 i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću flash hromatografije, koristeći EtOAc i MeOH kao eluente, da bi se dobio etil (2R)-2-[5*[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-metoksifenil) propanoat.
Kora/c 6.
Proizvod Koraka A je hidrolizovan u skladu sa Korakom C Opšte procedure (XVI); dijastereoizomer, koji se eluira ranije, sakupljen je kaoPrimer 592.HRMS izračunato za C32H37CIN405S: 624.2173; nađeno 625.2255 (M+H).
Primer 593(2S)-2-[((5S3)5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi}fenil}-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi]-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korak A:
649 mg 4-hloro-6-etil-5-jodo-tieno[2,3-d]pirimidina (Preparat 1d) (2.0 mmol), 538 mg etil (2S)-2-hidroksi-3-(2-metoksifenil)propanoata(Preparat 3bi)(2.4 mmol) i 1.955 g cezijum karbonata (6.0 mmol) mešano je na 70°C u 10 mL suvog fercbutanola sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Mešavina je ohlađena do sobne temperature, nakon čega je dodato 10 mL vode, 947 mg 1-[2-[2-hloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]etil]-4-metil-piperazina(Preparat 5b)(2.4 mmol) i 141 mg AtaPhos-a (0.2 mmol). Mešavina je mešana na 60°C, sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Nakon toga je dodat slani rastvor, a mešavina je ekstrahovana sa EtOAc. Sjedinjene organske faze su osušene preko MgS04filtrirane su i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom. Sirovi intermedijer je prečišćen pomoću flash hromatografije, koristeći EtOAc i MeOH kao eluente, da bi se dobio etil (2S)-2-[5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]
oksi-3-(2-metoksifenil)propanoat.
Korak B:
Proizvod Koraka A je hidrolizovan u skladu sa Korakom C Opšte procedure (XVI); dijastereoizomer koji se ranije eluira, sakupljen je kaoPrimer 592.HRMS izračunato za C32H37CIN405S: 624.2173; nađeno 625.2239 (M+H)
Opšta procedura ( XVIla)
Korak4:
1 ekv etil (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi)fenil]-6-(4-fluoro-3-hidroksi-fenil)tieno[2,3-c/]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[(2-metoksipirimidin-4-il)metoksi]fenil]
propanoata(Preparat 28a),2 ekv. pogodnog alkohola i 2 ekv trifenil fosfina rastvoreno je u suvom toluenu (5 mL/mmol), nakon čega su dodata 2 ekv. difercbutil azodikarboksilata. Mešavina je mešana na 50°C pod azotom sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom, a sirovi intermedijer je prečišćen posredstvom flash hromatografije, koristeći kao eluente etil acetat i metanol.
Kora/ cB:
Dobijeni intermedijer je rastvoren u mešavini dioksan-voda u odnosu 1:1 (10 mL/mmol) i dodato je 10 ekv. LiOH X H20. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Nakon toga je mešavina razblažena sa vodom, neutralisana sa 2M HCI i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko NazS04, ukoncentrisane pod sniženim pritiskom i prečišćene posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, uz korišćenje 25 mM vodenog rastvora NH4HCO3 i MeCN kao eluenata.
Primer 594(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-[4-fluoro-3-(metoksimetil)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi]-3-{2-[(2-metoksipirimidin-4-il)metoksi]fenil} propanska kiselina
Korak A:
0.801 g LiCI (19 mmol) je zagrevano na 250°C tokom 10 minuta pod N2. Nakon toga je izvršeno hlađenje do sobne temperature i u balon je dodato 0.911 g Mg (38 mmol) i 30 mL suvog THF. Mg je aktiviran sa 0.15 mL /Bu2AIH (1 M u THF, 0.15 mmol) tokom 10 minuta, nakon čega je izvršeno hlađenje do 0°C i dodato je 3.313 g 4-bromo-1-fluoro-2-(metoksimetil) benzena (15 mmol). Nakon 30 minuta mešanja na 0°C dodato je 4 mL 2-izopropoksi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (20 mmol), a reakciona mešavina je mešana tokom 30 minuta, nakon čega je filtrirana preko celita, razblažena sa EtOAc i isprana zasićenim vodenim NH4CI Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen pomoću flash hromatografije, uz korišćenje heptana i EtOAc, kao eluenata, da bi se dobio 2-[4-fluoro-3-(metoksimetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan. MS (El, 70 eV) m/z (relativni intenzitet %, [jon]): 59 (21), 85 (20), 134 (24), 135 (100), 136 (28), 150 (30), 165 (24), 166 (43), 167 (95), 192 (20), 251 (44,
[M<+>]).
Korak B:
3.94 g 4-hloro-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil]~6-jodo-tieno [2,3-đ]pirimidina(Preparat 13)(7 mmol), 2.11 g 2-[4-fluoro-3-(metoksimetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (8.4 mmol), 4.56 g Cs2C03(14 mmol) i 0.496 g AtaPhos-a (0.7 mmol) stavljeno je u balon od 100 mL. Dodato je 45 mL dioksana i 15 mL vode, a mešavina je mešana podr N2na 70°C, sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2M HCI i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom, a sirovi proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije, uz korišćenjen DCM i MeOH kao eluenata, da bi se dobio 4-hloro-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-m (metoksimetil)fenil] tieno[2,3-d]pirimidin. MS: (M+H) = 575.2
Korak_ C:
2.615 g 4-hloro-5-[3-htoro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-[4-fluo (metoksimetil)fenil)tieno[2.3-c/]pirirnidina (4 5 mmol), 161 g etil (2R)-2-hidroksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)propanoata(Preparat 3ab-(R))(5.5 mmol) i 4.40 g Cs2C03(13.5 mmol) stavljeno je u balon od 100 mL. Dodato je 50 mL rerc-butanola. a mešavina je mešana na 80°C pod Nj, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Mešavina je razblažena sa vodom, pH je podešen do 7 sa 2M HCI, nakon čega je izvršena ekstrakcija sa DCM, Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko Na2S04i ukoncentrisani su pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen uz pomoć flash hromatografije, koristeći EtOAc i MeOH kao eluente, da bi se dobio etil (2R)-2-[5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-[4-fluoro-3-(metoksimetil) fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)propanoat u vidu mešavine dijastereoizomera. MS: (M+H) = 833.2.
Kora/ f D:
2.36 g etil (2R)-2-[5-(3-hloro-2-mettl-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-[4-fluoro-3-(metoksimetil)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)
propanoata (28 3 mmol) rastvoreno je u 15 mL EtOH, nakon čega je dodato 20 mL 1.25 M HCI u EtOH, a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Dodat je zasićeni vodeni rastvor NaHC03i reakciona mešavina je ekstrahovana sa DCM. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko Na2S04i ukoncentrisani su pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje DCM i MeOH kao eluenata, kako bi se dobio etil (2R;-2-[5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-[4-fluoro-3-(metoksimetil)fenil]tieno[2,3-o]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-hidroksifenil)
propanoat kao mešavina dijastereomera. MS: (M+H) =749 2.
Korak E:
0.375 g etil (2R)-2-[5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-[4-fluoro-3-(metoksimetil)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-hidroksifenil)propanoata (0.5 mmol), 0.21 g (2-metoksipirimidin-4-il)metanola (1.5 mmol) i 0.393 g PPh3(1.5 mmol) rastvoreno je u 10 mL suvog toluena, nakon čega je dodato 0 345 g difercbutil azodikarboksilata (1.5 mmol). Mešavina je mešana na 50°C pod N2sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom, a sirovi intermedijer je prečišćen posredstvom flash hromatografije koristeći, kao eluente, DCM i metanol, da bi se dobto etil (2R)-2-[5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-[4-fluoro-3-(metoksimetil)fenil]tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[(2-metoksipirimidin-4-il)metoksi]fenil]propanoat, u vidu mešavine dijastereomera. MS: (M+H) = 871.2.
Kora/r F:
Proizvod Koraka E je rastvoren u 10 mL mešavine dioksan-voda (11) i dodato je 0.21 g LiOH X H20 (5 mmol). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je mešavina razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2M HCI i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2SO,t, ukoncentrisane pod sniženim pritiskom i prečišćene posredstvom reverzno-fazne hromatografije, uz korišćenje 25 mM vodenog rastvora NH4HCO3i MeCN kao eluenata. Dijastereomer koji se eluira kasnije, sakupljen je kaoPrimer 594.HRMS izračunato za C43H44CIFN6O7S: 842.2665; nađeno 422.1408 (M+2H)
Primer 595(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluoro-3-hidroksifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi)-3-{2-[(2-metoksipirimidin-4-il)metoksi]fentl}propanska kiselina
316 mg etil (2f?)-2-[(5S3)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-(4-fluoro-3-hidroksi-fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-iljoksi-3-[2-[(2-metoksipirimidin-4-il)metoksi]fenil] propanoata(Preparat 28a)(0.375 mmol) rastvoreno je u 10 mL mešavine dioksan-voda u odnosu 1:1 i dodato je 157 mg LiOH X H20 (3.75 mmol). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2M HCI i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, ukoncentrisane pod sniženim pritiskom i prečišćene posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, uz korišćenje 25 mM vodenog rastvora NH4HC03 i MeCN kao eluenata, da bi se dobioPrimer 595.HRMS izračunato za C4,H40CIFN6O7S: 814.2352; nađeno 408.1254 (M+2H).
Primer 596(2/?)-2-[((5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-me [2-(morfolin-4-il)etoksi]fenil^ fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVIIa) i 2-{morfolin-4-il)etanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 596.HRMS izračunato za C47H5iCIFN708S: 927.3192; nađeno 464.6657 (M+2H).
Primer 597(2r?)-2-[((5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-[4-fluoro-3-{2-hidroksietokst)fenil]tieno[2,3-cf]pirimidin-4-il)oksi]-3-{2-[{2-metoksipirimidin-4-il)metoksi]fenil} propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVIIa) i etilen glikola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 597.HRMS izračunato za C43H44CIFN6OeS: 858.2614; nađeno 430.1402 (M+2H).
Primer 598(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-ii)etoksi]fenil}-6-[4-fluoro-3-(2-metoksietoksi)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi]-3-{2-[(2-metoksipirimidin-4-il)metoksi]fenil} propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVIIa) i 2-metoksietanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 598.HRMS izračunato za C44H46CIFN60BS: 872 277; nađeno 437.1468 (M+2H).
Primer 599(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(3-metoksipropil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-metoksipirimidin-4-il)metoksi]fentl} propanska kiselina
Kora/ f A:
3.754 g 5-bromo-4-hloro-6-jodo-tieno[2,3-d]pirimidina(Preparat 1a)(10.0 mmol), 1198 mg 3-metoksiprop-1-ina (17.1 mmol), 702 mg Pd(PPh3)2CI (1.0 mmoi), 288 mg CuJ (2.0 mmol) i 2.8 mL TEA (20 mmol) rastvoreno je u 50 mL THF, a mešavina je mešana pod azotom na sobnoj temperaturi sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Ukoncentrisana je pod sniženim pritiskom i prečišćena uz pomoć flash hromatografije koristeći kao eluente heptan i etil acetat, da bi se dobio 5-bromo-4-hloro-6-(3-metoksiprop-1-inil)tieno[2,3-d]pirimidin. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9 04 (s, 1H), 4 50 (s, 2H), 3 40 (s 3H)
Korak B:
2.07 g 5-bromo-4-hloro-6-(3-metoksiprop-1-inil)tieno[2,3-d]pirimidina (6.517 mmol), 2.11 g etil (2r?)-2-hidroksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)propanoata(Preparat 3ab-(R))(7.17 mmol) i 6.58 g Cs2C03(20 mmol) stavljeno je u balon. Dodato je 70 mL ferc-butanola i mešavina je mešana pod azotom na 65°C, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Mešavina je razblažena sa vodom i ekstrahovana je sa dihlorometanom. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko Na2S04i ukoncentrisani su pod sniženim pritiskom, kako bi se dobio etil (2R)-2-[5-bromo-6-(3-metoksiprop-1-inil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifeniljpropanoat, koji je u narednom Koraku korišćen bez daljeg prečišćavanja. MS: (M+H) = 575.0.
Korak C:
Proizvod Koraka B i 2.6 g 2-hloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenola(Preparat 5a)(9.68 mmol) rastvoreno je u 21 mL THF, nakon čega je dodato 5.24 g Cs2C03(16.08 mmol) rastvorenih u 7 mL vode, a zatim 431 mg AtaPhos-a (0.61 mmol), i mešavina je mešana pod azotom na 65°C, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Zatim je mešavina razblažena sa dihlorometanom i slanim rastvorom Nakon razdvajanja faza, vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom. Organski slojevi su sjedinjeni, osušeni preko Na2S04i ukoncentrisani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje heptana i etil acetata kao eluenata, da bi se dobio etil (2R)-2-[5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-(3-metoksiprop-1-inil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-iljoksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)propanoat, u vidu mešavine dijastereomera. MS: (M+H) = 637.2.
KorakD:
2.765 g etil (2R)-2-[5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-(3-metoksiprop-1-inil)tieno [2,3-cf]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)propanoata (4.34 mmol), 13 g 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanola (9.0 mmol) i 2.623 g trifenil fosfina (10.0 mmol) rastvoreno je u 40 mL suvog toluena, nakon čega je dodato 2 303 g difercbutil azodikarboksilata (10 0 mmol). Mešavina je mešana na 50°C pod azotom sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije, koristeći etil acetat i metanol kao eluente, kako bi se proizveo etil (2f?)-2-[5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilptperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-(3-metoksiprop-1-inil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)propanoat, u vidu mešavine dijastereomera. MS: (M+H) = 763.2
K orak E:
3.59 g etil (2/?)-2-[5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-(3-metoksiprop-1-inil)tieno[2,3-c/]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)propanoata (4.3 mmol) i 458 mg Selcat Q6 rastvoreno je u 50 mL metanola, a zatim je dodato 1.87 gferc-butilamin borana (21.5 mmol). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Filtrirana je preko podloge od celita, a isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom, da bi se dobio etil (2ff)-2-[5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etoksi]fenil]-6-(3-metoksipropil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)
propanoat. kao mešavina dijastereomera, koja je u narednom Koraku upotrebljena bez daljeg prečišćavanja. MS: (M+H) = 767.2.
Korak F:
Proizvod Koraka E je rastvoren u 20 mL EtOH, zatim je dodato 20 mL 1 25 M HCI u EtOH i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Najveći deo EtOH je uparen pod sniženim pritiskom, nakon čega su dodati voda i zasićeni vodeni rastvor NaHC03, a mešavina je ekstrahovana sa DCM Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko Na2SO«i ukoncentrisani su pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje DCM i MeOH kao eluenata, kako bi se dobio etil (2R)-2-{5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-(3-metoksipropil)tieno[2,3 d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-hidroksifenil)propanoat, u vidu mešavine dijastereomera. MS: (M+H) = 683.2.
Korak G:
479 mg etil (2P)-2-[5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperaHin-1-il)etoksi]fenil]-6-(3-metoksipropil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-hidroksifenil)propanoata (0,7 mmol), 280 mg (2-metoksipirimidin-4-il)metanola (2.0 mmol) i 525 mg trifenil fosfina (2 0 mmol) rastvoreno je u 10 mL suvog toluena, nakon čega je dodato 461 mg difercbutil azodikarboksilata (2.0 mmol) Mešavina je mešana na 50°C pod azotom sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom, a sirovi intermedijer je prečišćen pomoću flash hromatografije, koristeći etil acetat i metanol kao eluente.
Korak H:
Proizvod Koraka G je rastvoren u 30 mL mešavine dioksan-voda (1:1) i dodato je 250 mg LiOH X H20 (5.95 mmol). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2M HCI i ekstrahovana sa dihlorometanom. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, ukoncentrisane pod sniženim pritiskom i prečišćene posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, uz korišćenje 25 mM vodenog rastvora NH4HC03i MeCN kao eluenata. Dijastereoizomer koji se kasnije eluira, sakupljen je kaoPrimer 599.HRMS izračunato za C39H45CIN607S: 776.2759; nađeno 777.2796 (M+H).
Opšta procedura (XVIlla)
Korak A:
1 ekv. etil (2r?)-3-[2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoksi]fenil]-2-[5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-jodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-propanoata(Preparat 26c),2 ekv. pogodnog derivata borne kiseline i 2.5 ekv. Cs2C03rastvoreno je u THF-vodi (1:1) (0.1 M zaPreparat 26c),nakon čega je dodat 0.1 ekv. PdCI2Xdppf. Mešavina je zagrevana pod azotom na 100°C u mikrotalasnom reaktoru sve dok se dalja konverzija više ne zapaža Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom i prečišćene uz pomoć flash hromatografije koristeći, kao eluente, EtOAc i MeOH
Kora/ cB:
Proizvod Koraka A je rastvoren u mešavini dioksan-voda u odnosu 1:1 (10 mL/mmol) i dodato je 10 ekv LiOH X H20. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2M HCI i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, ukoncentrisane pod sniženim pritiskom i prečišćene posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, uz korišćenje 25 mM vodenog rastvora NH^HCOai MeCN kao eluenata za razdvajanje dijasteroizomera.
Primer 600(2R)-3-{2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoksi]fenil}-2-{[(5S3)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]plzenil}-6-(4-cijanofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVIIIa) i (4-cijanofenil)borne kiseline kao pogodnog derivata borne kiseline, dijastereoizomer, koji se kasnije eluira, sakupljen je kaoPrimer 600.HRMS izračunato za C44H46CIN705S: 819.2970; nađeno 410,6565 (M+2H).
Primer 601(2r?)-3-{2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoksi]fenil}-2-{[(5S3)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-etilfenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVIIIa) i (4-etilfenil)borne kiseline kao pogodnog derivata borne kiseline, dijastereoizomer koji se kasnije eluira, sakupljen je kaoPrimer 601.HRMS izračunato za O^CINeOsS: 822.3330; nađeno 412.1729 (M+2H).
Primer 602(2R)-3-{2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoksi]fenil}-2-{[(5S3)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-hidroksifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVIlla) i (4-hidroksifenil)borne kiseline kao pogodnog derivata borne kiseline, dijastereoizomer koji se kasnije eluira, sakupljen je kaoPrimer 602.HRMS izračunato za C43H47CIN606S: 810.2966; nađeno 406.1541 (M+2H).
Primer 603(2R)-3-{2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoksi]fenil}-2-{[(5Ss)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-metoksifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVIIIa) i (4-metoksifenil)borne kiseline kao pogodnog derivata borne kiseline, dijastereoizomer koji se kasnije eluira, sakupljen je kaoPrimer 603.
HRMS izračunato za C44H49CIN606S: 824 3123; nađeno 413 1648 (M+2H)
Primer 604(2R}-3-{2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoksi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(4-etoksifenii)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVIIIa) i (4-etoksifenil)borne kiseline kao pogodnog derivata borne kiseline, dijastereoizomer koji se kasnije eluira, sakupljen je kaoPrimer 604.HRMS izračunato za C45H51CIN6O6S: 838.3279; nađeno 420.1700 (M+2H).
Primer 605(2R)-3-{2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoksi]fenil}-2-{[6-(6,-hloro-2,3'-bipiridin-5-il)-(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi} propanska kiselina iPrimer 606(2R)-3-{2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoksi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(6-hloropiridin-3-il)tieno[2,3-clpirimidin-4-il]oksi}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVI lla) i (6-hloro-3-piridil)borne kiseline kao pogodnog derivata borne kiseline, sakupljen je Primer 606 kao dijastereoizomer koji se eluira kao drugi. HRMS izračunato za C42H45CI2N705S: 829.2580; nađeno 415.6359 (M+2H). Takođe je zapažena prekomerna reakcija u Suzuki kuplovanju, a dijastereoizomer ovog sporednog proizvoda, koji se kasnije eluira, sakupljen je kaoPrimer 605.HRMS izračunato za C47H4eCl2N805S: 906.2845; nađeno 454.1481 (M+2H).
Primer 607(2R)-3-{2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoksi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-meti!-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(6-fluoropiridin-3-il)tieno[2,3-c0pirimidin-4-il]oksi}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVIlla) i (6-fluoro-3-piridil)borne kiseline kao pogodnog derivata borne kiseline, dijastereoizomer koji se kasnije eluira, sakupljen je kaoPrimer 607.HRMS izračunato za C42H45CIFN705S: 813.2875; nađeno 407.6496 (M+2H).Primer 608(2R)-3-{2-[(1 -butil-1 H-pirazoi-5-il)metoksi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-rneti!-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenii}-6-(6-metoksi<p>iridin-3-il)tieno[2,3-d]p!rimidin-4-il]oksi}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVIlla) i (6-metoksi-3-piridil)borne kiseline kao pogodnog derivata borne kiseline, dijastereoizomer koji se kasnije eluira, sakupljen je kaoPrimer 608.HRMS izračunato za C43H48CIN7O6S: 825.3075; nađeno 413.6608 (M+2H)
Primer 609(2R)-3-{2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoksi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(piridin-3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVIIIa) i 3-piridilborne kiseline kao pogodnog derivata borne kiseline, dijastereoizomer koji se kasnije eluira, sakupljen je kaoPrimer 609.HRMS izračunato za C42H45CIN7O5S: 795 2970; nađeno 398.6572 (M+2H).
Primer 610(2R)-3-{2-[(1-butil-1 H-pirazol-5-il)metoksi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-iljoksi}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVIIIa) i 1-meti!-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazola kao pogodnog derivata borne kiseline, dijastereoizomer koji se kasnije eluira, sakupljen je kaoPrimer 610HRMS izračunato za C4!H47CIN805S: 798 3079; nađeno 400.1599 (M+2H).
Primer 611(2R)-3-{2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoksi]fenil}-2-[((5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-etiniltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi]propanska kiselina
Korak A:
437 mg etil (2R)-3-[2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoksi]fenil]-2-[5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-jodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-propanoata(Preparat 26c)(0.5 mmol), 139 uL etinil(trimetil)silana (1.0 mmol), 35 mg Pd(PPh3)2CI2(0.05 mmol) i 19 mg bakar(l) jodida (0.1 mmol) rastvoreno je u 5 mL Dl PA, nakon čega je mešavina mešana pod azotom na 60°C, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature, dodato je 600 ul TBAF-a (0.6 mmol, 1 M u THF), a mešavina je mešana tokom 30 minuta. Nakon toga su isparljivi delovi upareni pod sniženim pritiskom, a sirovi proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije, koristeći EtOAc i MeOH kao eluente, da bi se doio etil (2R)-3-[2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoksi]fenil]-2-(5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-etinil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-propanoat.
KorakB:
Proizvod Koraka A je hidrolizovan u skladu sa Korakom B Opšte procedure (XVIlia), a dijastereoizomer koji se kasnije eluira, sakupljen je kao Primer611.HRMS izračunato za C39H43CIN605S: 742.2704; nađeno 743.2789 (M+H)
Primer612(2R)-3-{2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoksi]fenil}-2-{[6-(but-1-in-1-il)-(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}propanska kiselina
Korak A:
437 mg etil (2R)-3-[2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoksi]fenil]-2-[5-t3-hloro-2-metil-4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-jodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-propanoata(Preparat 26c)(0.5 mmol), 35 mg Pd(PPh3)2CI2(0.05 mmol) i 19 mg bakar(l) jodida (0.1 mmol) rastvoreno je u 5 mL DIPA, nakon čega je but-1-in propušten kroz reakcionu mešavinu, koja je mešana na 60°C, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga su isparljivi delovi upareni pod sniženim pritiskom, a sirovi proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije, koristeći kao eluente, EtOAc i MeOH, da bi se dobio etil (2R)-3-[2-[(1-butil-1H-pirazol-5-iI)metoksi]fenil]-2-[6-but-1-inil-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-m propanoat.
Korak B:
Dobijeni intermedijer je hidrolizovan u skladu sa Korakom B Opšte procedure (XVIIIa), a dijastereoizomer koji se kasnije eluira, sakupljen je kaoPrimer612. HRMS izračunato za C41H47CIN6O5S: 770.3017; nađeno 386.1594 (M+2H)
Primer 613{2R)-3-{2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoksi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-meti!-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(3-metoksiprop-1-in-1-il)tieno[2,3-d]pirim propanska kiselina
Korak A:
437 mg etil (2R)-3-[2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoksi]fenil]-2-[5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-jodo-tieno[2.3-d]pirimidin-4-il}oksi-propanoata(Preparat 26c)(0.5 mmol), 70 mg 3-metoksiprop-1-ina (1.0 mmol), 35 mg Pd(PPh3)2CI2(0 05 mmol) i 19 mg CuJ (0.1 mmol) rastvoreno je u 5 mL DIPA, a mešavina je mešana pod azotom na 60<S>C, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom, a sirovi proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije uz korišćenje EtOAc i MeOH kao eluenata, kako bi se dobio etil (2R)-3-[2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoksi]fenil)-2-[5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-(3-metoksiprop-1-inil)tieno[2,3-cf]pirimidin-4-il]oksipropanoat.
Korak B
Proizvod Koraka A je hidrolizovan u skladu sa Korakom B Opšte procedure (XVIlla), dijastereoizomer koji se eluira kasnije sakupljen je kaoPrimer 613,HRMS izračunato za C4,H<7CIN605S: 786.2966; nađeno 787.3040 (M+H),
Primer 614(2R)-3-{2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoksi]fenil}-2-[((5Ss)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-cijanotieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi]propanska kiselina
Korak A:
437 mg etil (2R)-3-[2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoksi]fenil]-2-[5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-jodo-tieno|2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-propanoata(Preparat 26c)(0.5 mmol) i 224 mg CuCN (2.5 mmol) mešano je na 100"C u 5 mL suvog DMF, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Dodat je slani rastvor, a mešavina je ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su isprane slanim rastvorom, a zatim su osušene preko MgS04i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen uz pomoć flash hromatografije, koristeći kao eluente EtOAc i MeOH, da bi se dobio etil (2R)-3-[2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoksi]fenil]-2-[5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-me d]pirimidin-4-il]oksi-propanoat
Korak B:
Dobijeni intermedijer je hidrolizovan prema Koraku B Opšte procedure (XVIIla), a dijastereoizomer koji se eluira kasnije, sakupljen je kaoPrimer 614.HRMS izračunato za C3eH42CIN705S: 743.2657; nađeno 372.6390 (M+2H).
Primer 615(2r?)-3-{2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoksi]fenil}-2-{[(5S,)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil} -6-(trifluorometil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}propanska kiselina
Kora/f A:
437 mg etil (2R)-3-[2-[(1-butil-1 H-pirazol-5-il)metoksi]fenil]-2-[5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoksi]fenil]-6-jodo-tteno[2,3-d]pirimidtn-4-il]oksi-propanoata(Preparat 26c)(0.75 mmol), 28.2 mg 1,10-fenantrolina (0.156 mmol), 29 7 mg bakar(l) jodida (0.156 mmol), 130 mg kalijum fluorida (2.23 mmol), 330uL trimetil(trifluorometil)silana (2.23 mmol) i 250 uL trimetil borata (2.23 mmol) rastvoreno je u 5 mL suvog DMSO, a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi preko noći pod atmosferom argona. Nakon toga je dodat slani rastvor i mešavina je ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su isprane slanim rastvorom, osušene su preko MgS04i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije uz korišćenje EtOAc i MeOH kao eluenata, da bi se dobio etil (2R)-3-[2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoksi]fenil]-2-[5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)
etoksi]fenil]-6-(trifluorometi!)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-propanoat.
Korak B:
Proizvod Koraka A je hidrolizovan prema Koraku B Opšte procedure (XVIIla), a dijastereoizomer koji se kasnije eluira, sakupljen je kaoPrimer 615.HRMS izračunato za C38H42CIF3N605S: 786.2578; nađeno 394.1372 (M+2H).
Primer 616(2R)-3-{2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)m^ metilpiperazin-1-ii)etoksi]fenil}-6-{4-[2-(mofrolin-4-il)etoksijfenil}tien propanska kiselina
Korak A:
420 mg etil (2R)-3-[2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoksi]fenil]-2-[5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil)-6-(4-hidroksifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-propanoata (vidi Korak APrimera 602)(0.5 mmol), 182 ul 2-(morfolin-4-il)etanola (15 mmol) i 393 mg trifenilfosfina (3.0 mmol) rastvoreno je u 10 mL suvog toluena, nakon čega je dodato 261 mg difercbutil azodikarboksilala (3.0 mmol). Mešavina je mešana na 50°C pod azotom sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Nakon toga su isparljivi delovi upareni pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje EtOAc i MeOH kao eluenata, da bi se dobio etil (2R)-3-[2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoksi]fenil]-2-[5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-[4-(2-(morfolin-4-il)etoksi)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-iljoksi-propanoat.
KorakB:
Proizvod Koraka A je hidrolizovan u skladu sa Korakom B Opšte procedure (XVIIIa), a dijastereoizomer koji se kasnije eluira, sakupljen je kaoPrimer 616.HRMS izračunato za CoHsaCINjOrS: 923.3807; nađeno 462.6977 (M+2H).
Primer 617(2R)-3-{2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoksi]fenil}-2-{[(5S3)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(3-metoksipropil)tieno[2,3-đ]pirimidin-4-il]oksi}propanska kiselina
350 mg etil (2R)-3-{2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoksi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(3-metoksiprop-1-in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}propanske kiseline(Primer 613)(0.43 mmol) i 46 mg Selcat Q6 rastvoreno je u 5 mL metanola, nakon čega je dodato 187 mg ferc-butilamin borana (2.2 mmol), a mešavina je mešana na sobnoj temperauri sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Mešavina je filtrirana preko celita, a nakon toga je filtrat razblažen sa slanim rastvorom, neutralisan sa 2 M HCI i ekstrahovan sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04 i ukoncentrisane su
pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen uz pomoć preparativne reverzno-fazne hromatografije koristeći kao eluente 25 mM vodeni rastvor NH4HC03i MeCN, da bi se dobioPrimer 617.HRMS izračunato za C4iH5iCIN606S: 790.3279; nađeno 791.3329 (M+H).
Primer 618(2R)-2-{[6-(6-aminopiridin-3-il)-(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XVIIIa) i 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridtn-2-amina kao pogodnog derivata borne kiseline, dijastereoizomer koji se kasnije eluira, sakupljen je kaoPrimer 618.HRMS izračunato za C42H47CINe05S: 810.3079; nađeno 811.3129
(M+H).
Primer 619(2R)-3-{2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoksi]fenil}-2-[((5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-[6-(morfoltn-4-il)piriđin-3-il]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi] propanska kiselina
Korak A:
250 mg etil (2R)-3-[2-[(1-butil-1H-ptrazol-5-il)metoksilfenil]-2-[5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-(6-f!uoro-3-piridil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-propanoata
(vidi Korak APrimera 607)(0.29 mmol) i 258 u L morfolina (2.90 mmol) zagrevano je na 150°C u mikrotalasnom reaktoru sve dok se više ne zapaža dalja konverzija Isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije. uz korišćenje EtOAc i MeOH kao eluenata, da bi se dobio etil (2R)-3-[2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoksi]fenil]-2-[5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-(6-morfolino-3-piridil)tieno[2,3-d]
pirimidin-4-il]oksi-propanoat.
Korak B:
Proizvod Koraka A hidrolizovan je u skladu sa Korakom B Opšte procedure (XVIIIa), a dijastereoizomer koji se kasnije eluira, sakupljen je kaoPrimer 619.HRMS izračunato za C46H53CINs06S: 880.3497; nađeno441.1825 (M+2H).
Primer 620(2R)-3-{2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)me metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-{6-[(2-metoksietil)amino3piridin-3-il}tten oksijpropanska kiselina
Korak A:
300 mg etil (2R)-3-[2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoksi]fenil]-2-[5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-(6-fluoro-3-piridii)tieno[2,3-cf]pirimidin-4-il]oksi-propanoata (vidi Korak APrimera 607)(0.35 mmol) i 258 uL 2-metoksietanamina (3 50 mmol) zagrevano je na 150°C u mikrotalasnom reaktoru sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom, a sirovi proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije, koristeći kao eluente EtOAc i MeOH, kako bi se proizveo etil (2R)-3-[2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il) metoksi]fenil]-2-[5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-[6-(2-metoksietilamino)-3-piridil]tieno[2,3-đ]pirimidin-4-il]oksi-propanoat.
Kora/cB:
Proizvod Koraka A je hidrolizovan u skladu sa Korakom B Opšte procedure (XVIIIa), a dijastereoizomer koji se kasnije eluira, sakupljen je kaoPrimer620. HRMS izračunato za C45H53CIN8O6S: 868.3497; nađeno 435 1839 (M+2H).
Primer 621(2R)-3-{2-[(1-butil-1H-pirazol-5-tl)metoksi]fenil}-2-[((5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-{6-[2-(morfolin-4-il)etoksi]piridin-3-il)tieno[2,3-c/]pirimidin-4-tl) oksijpropanska kiselina
Korak A:
260 mg etil (2R)-3-[2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoksi]fenil]-2-[5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-(6-fluoro-3-piridil)tieno[2,3-c/]pirimidtn-4-il]oksi-propanoata
(Korak APrimera 607)(0.31 mmol), 405 mg 2-(morfolin-4-il)etanola (3.10 mmol) i 293 mg cezijum karbonata (0.93 mmol) mešano je na 60°C u 10 mL suvog ferc-butanola, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Dodat je slani rastvor, a mešavina je ekstrahovana sa DCM Sjedinjene organske faze su isprane slanim rastvorom, a zatim su osušene preko MgS04i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen uz pomoć flash hromatografije,
koristeći EtOAc i MeOH kao eluente, da bi se dobio etil (2R)-3-[2-[(1-butil-1 H-pirazol-5-il) metoksi]fenil]-2-[5-[3-hloro-2-rnetil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il}etoksi]fenil]-6-[6-(2-morfolinoetoksi)-3-piridil]tieno[213-d]pirimidin-4-il]oksi-propanoat.
Korak B:
Proizvod Koraka A je hidrolizovan u skladu sa Korakom B Opšte procedure (XVIlla), a dijastereoizomer koji se eluira kasnije, sakupljen je kaoPrimer 621.HRMS izračunato za CeH^CINsOzS: 924.3759; nađeno 463.1961 (M+2H).
Primer 622(2R)-3-{2-[(1-butil-1H-pirazo!-5-il)metoksi]fenil}-2-[((5Sa;-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-[6-(2-metoksietoksi)piridin-3-il]tieno[2,3-cnpirimidin-4-il)oksi] propanska kiselina
Korak A:
200 mg etil (2R)-3-[2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoksi]fenil]-2-[5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-(6-fluoro-3-piridil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-propanoata
(vidi Korak APrimera 607)(0.24 mmol), 56ul 2-metoksietanola (0.72 mmol) i 232 mg cezijum karbonata (0.72 mmol) mešano je na 70°C u 5 mL suvog ferc-butanola sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Dodat je slani rastvor, a mešavina je ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su isprane slanim rastvorom, a zatim su osušene preko MgSO«i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje EtOAc i MeOH, kao eluenata, da bi se dobio etil (2R)-3-[2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il) metoksi]fenil]-2-[5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi3fenil]-6-[6-(2-metokstetoksi)-3-piridil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-propanoat.
K or ak B:
Proizvod Koraka A je hidrolizovan u skladu sa Korakom B Opšte procedure (XVIIIa), a dijastereoizomer koji se kasnije eluira, sakupljen je kaoPrimer 622.HRMS izračunato za C45H52CIN7O7S: 869.3337; nađeno 435.6737 (M+2H).
Opšta procedura ( XXa)
Odgovarajuća kiselina je rastvorena u etanolu (20 mL/g), koji sadrži 1% cc sumporne kiseline, a mešavina je mešana na 70°C. sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Mešavini je dodata voda, smeša je neutralisana sa NaHC03i ekstrahovana sa DCM, a sjedinjene organske faze su osušene uz pomoć Na2S04i ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom. Sirovi estar je prečišćen posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, koristeći kao eluente, 25 mM vodeni rastvor NH4HC03 i MeCN.
Primer 623etil (2/?)-2-{[(5S3)-5-{3-hloro-2-metil-4-(2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno{2,3-đ]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]metoksi}fenil) propanoat
Polazeći od Primera 182 korišćenjem Opšte procedure (XXa), dobijen jePrimer 623.
HRMS izračunato za C4ZH46CIFN606S: 816.2872; nađeno 409.1516 (M+2H)
Primer 624etil (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-c/]pirimidin-4-il]Dksi}-3-(2-{[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]metoksi}fenil) propanoat
Polazeći od Primera 71 korišćenjem Opšte procedure (XXa), dobijen jePrimer 624.
HRMS izračunato za C44H48CIFN605S: 826.3079; nađeno 414.1627 (M+2H)
Primer 625etil (2r?)-2-{[(5S3)-5-{3-hloro-2-meti!-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-metoksipirimidin-4-il)metoksi]fenil} propanoat
Polazeći od Primera 176 korišćenjem Opšte procedure (XXa) dobijen jePrimer 625.
HRMS izračunato za C4,H42CIFN607S: 816,2508; nađeno 817 2629 (M+H)
Primer 626etil (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-mettlpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-metoksipirimidin-4-il)metoksi]fenil)propanoat
Polazeći od Primera 54 korišćenjem Opšte procedure (XXa) dobijen jePrimer 626.HRMS izračunato za C43H44CIFN606S: 826.2716; nađeno 414.1440 (M+2H)
Primer 627etil (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-meW^ 2-il)tieno[2!3-cQpirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksi fenil)propanoat
Polazeći od Primera 209 korišćenjem Opšte procedure (XXa) dobijen jePrimer 627.
HRMS izračunato za C3eH39CIN406S: 690.2279; nađeno 691 2347 (M+H)
Primer 628etil (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2/?)-tetrahidrofuran-2-ilmetoksi)fenil}propanoat
Polazeći od Primera 2 korišćenjem Opšte procedure (XXa) dobijen jePrimer 628.
HRMS izračunato za C42H46CIFN4OsS: 788.2811; nađeno 789.2875 (M+H)
Primer 629etil (2R)-2-{[(5S3)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(morfolin-4-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-cf]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2/c?)-tetrahidrofuran-2-ilmetoksi]fenil}propanoat
Polazeći od Primera 648 korišćenjem Opšte procedure (XXa) dobijen jePrimer 629.
HRMS izračunato za C4iH43CIFN307S: 775 2494; nađeno 776 2560 (M+H)
Primer 630 etil (2R;-2-{[(5Sa;-5-{3-hloro-4-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)
tieno[2,3-cf]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetoksi]fenil}propanoat
Polazeći od Primera 126 korišćenjem Opšte procedure (XXa) dobijen jePrimer 630.
HRMS izračunato za C39H4,CIFN306S: 733.2389; nađeno 734.2469 (M+H)
Primer631 etil (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-(pirazin-2-ilmetoksi)fenil]propanoat
Polazeći od Primera 91 korišćenjem Opšte procedure (XXa) dobijen jePrimer 631.
HRMS izračunato za C42H42CIFN605S: 796.2610; nađeno 797.2695 (M+H)
Primer 632etil (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(morfolin-4-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-(pirazin-2-ilmetoksi)fenil]propanoat
Polazeći od Primera 148 korišćenjem Opšte procedure (XXa) dobijen jePrimer 632,HRMS izračunato za C4,H39CIFN506S: 783,2294; nađeno 784.2387 (M+H)
Primer 633etil (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil)-6-(tiofen-3-il)tieno[2,3-dlpirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanoat
Polazeći od Primera 568 korišćenjem Opšte procedure (XXa) dobijen jePrimer 633.
HRMS izračunato za C36H39CIN4O5S2: 706.2050; nađeno 707.2111 (M+H)
Primer 634 etil (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-4-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)
tieno[2,3-cf]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-(212,2-trifluoroetoksi)fenil]propanoat
Polazeći od Primera 127 korišćenjem Opšte procedure (XXa) dobijen jePrimer 634.
HRMS izračunato za C36H34CIF4N305S: 731.1844; nađeno 732.1929 (M+H)
Primer 635etil (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksijfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-cf]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-(2,2,2-tnfluoroetoksi)fenil]propanoat
Polazeći od Primera 3 korišćenjem Opšte procedure (XXa) dobijen jePrimer 635.
HRMS izračunato za C39H39CIF4N405S: 786.2266; nađeno 787.2334 (M+H)
Primer 636etil (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metilfenil)-6-(tiofen-3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanoat
Polazeći od Primera 715 korišćenjem Opšte procedure (XXa) dobijen jePrimer 636.
HRMS izračunato za CjgHssCINzOsS;: 580.0893; nađeno 581.0953 (M+H)
Primer 637etil (2f?)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(morfolin-4-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil3propanoat
Polazeći od Primera 657 korišćenjem Opšte procedure (XXa) dobijen jePrimer 637.HRMS izračunato za C33H36CIF4N306S: 773.1949; nađeno 774.2023 (M+H)
Primer 638etil (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -i!)etoksi]fenil}-6-{4-fluorofenil)tieno[2,3-olpirim^ propanoat
Polazeći od Primera 58 korišćenjem Opšte procedure (XXa) dobijen jePrimer 638.
HRMS izračunato za C44H43CIF4N6O6S: 894.2589; nađeno 895.2688 (M+H)
Primer 639etil (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metitpiperazin-1-iI)etoksilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanoat
Polazeći od Primera 30 korišćenjem Opšte procedure (XXa), dobijen jePrimer 639.
HRMS izračunato za C49H48CIFN606S: 902.3029; nađeno 452.1594 (M+2H)
Primer 6402,3-dihidro-1 H-inden-5-il(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 - il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi)-3-(2-metoksifenil)propanoat
69 mg (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-metoksifenil)propanske kiseline(Primer1) (0.10 mmol), 20 mg 2,3-dihidro-1H-inden-5-ola (0.15 mmol), 0.028 mL trietilamina (0.20 mmol) i 78 mg PyBOP-a (0.15 mmol) rastvoreno je u 3 mL DCM, a reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Dodata je voda, mešavina je ekstrahovana sa DCM, a sjedinjene organske faze su osušene uz pomoć NazS04i ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom. Sirovi estar je prečišćen posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije uz korišćenje 25 mM vodenog rastvora NH4HC03i MeCN kao eluenata, čime je proizvedenPrimer 640.HRMS izračunato za C^HmCIFN^sS: 806.2705; nađeno 807.2820 (M+H)
Primer 6412,2,2-trifluoroetil (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanoat
69 mg (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-metoksifenil)propanske kiseline(Primer1) (0.10 mmol), 0 011 mL trifluoroetanola (0.15 mmol). 0.028 mL trietilamina (0.20 mmol) i 78 mg PyBOP-a (0.15 mmol) rastvoreno je u 3 mL DCM, a reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperatuuri sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Dodata je voda, mešavina je ekstrahovana sa DCM, a sjedinjene organske faze su osušene uz pomoć NazS04i ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom Sirovi estar je prečišćen posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije uz korišćenje 25 mM vodenog rastvora NH4HC03i MeCN kao eluenata, čime je proizvedenPrimer 641.HRMS izračunato za CseHsrC^^OsS: 772.2109; nađeno 773.2188 (M+H)
Primer 642etil (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-{4-fluorofenil)tieno(2,3-đ]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanoat
Polazeći odPrimera1 korišćenjem Opšte procedure (XXa) dobijen jePrimer 642.
HRMS izračunato za CmH^CIFN^sS: 718 2392; nađeno 719.2475 (M+H)
Primer 643{[(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-!2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metokstfenil)propanoil]oksi}metil 2,2-dimetil propanoat
69 mg (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d/pirimidin-4-il]oksi-3-(2-metoksifenil)propanske kiseline(Primer 1)(0.10 mmol), 15 mg hlorometil 2,2-dimetilpropanoata (0.10 mmol), 30 mg natrijum jodida (0.20 mmol) i 65 mg CS2C03(0.20 mmol) rastvoreno je u 1 mL DMF. a reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Dodata je voda, mešavina je ekstrahovana sa DCM, a sjedinjene organske faze su osušene uz pomoć NazS04i ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom. Sirovi estar je prečišćen posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije uz korišćenje 25 mM vodenog rastvora TFA i MeCN kao eluenata, čime je dobijenPrimer 643.HRMS izračunato za C42H46CIFN407S: 804.2760; nađeno 805.2822 (M+H)
Primer 644(5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il)metil(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil) propanoat
69 mg (2/?)-2-[(5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-metoksifenil)propanske kiseline(Primer 1)(0.10 mmol), 15 mg 4-(hlorometil)-5-metil-1,3-dioksol-2-ona (0.10 mmol), 30 mg natrijum jodida (0.20 mmol) i 65 mg Cs2C03(0.20 mmol) rastvoreno je u 1 mL DMF. a reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se dalja konverzija više ne zapaža Dodata je voda, mešavina je ekstrahovana sa DCM, a sjedinjene organske faze su osušene uz pomoć Na2S04 i ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom. Sirovi estar je prečišćen posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije uz korišćenje 25 mM vodenog rastvora TFA i MeCN kao eluenata, čime je proizvedenPrimer 644.HRMS izračunato za C41H40N4O8FSCI: 802.2239; nađeno 803.2298 (M+H)
Opšta procedura (XXIa)
Korak A:
1 ekv. fenolnog derivata, 2 ekv. pogodnog alkohola i 2 ekv. PPh3rastvoreno je u suvom toluenu (0.2 M za fenol), nakon čega su dodata 2 ekv. difercbutil azodikarboksilata. Mešavina je mešana na 50°C pod azotom sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom, a sirovi intermedijer je prečišćen pomoću flash hromatografije, koristeći kao eluente, EtOAc i MeOH.
Korak B:
Proizvod Koraka A je rastvoren u mešavini dioksan-voda (1:1, 10 mL/mmol) i dodato je 10 ekv. LiOH X H20. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom i prečišćene uz pomoć preparativne reverzno-fazne hromatografije, koristeći, kao eluente, 25 mM vodeni rastvor NH4HC03i MeCN.
Opšta procedura (XXIb)
1 ekv. estra rastvoren je u mešavini dioksan-voda (1:1, 10 mL/mmol) i dodato je 10 ekv. LiOH X H20. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je mešavina razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom. Ukoliko je to potrebno, sirovi proizvod je prečišćen posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, uz korišćenje MeCN i 25 mM vodenog rastvora NH4HC03kao eluenata.
Primer 645(2f?)-2-{[(5S3)-5-(4-{2-[4-(4-aminobutil)piperazin-1-il]etoksi}-3-hloro-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XXIa), etil (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[[(2R)-tetrahidrofuran-2-il]metoksi]fenil] propanoata(Preparat 6r)kao fenola i 2-[4-(4-aminobutil)piperazin-1-il]etanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 645.HRMS izračunato za C43H49CIFN506S: 817 3076; nađeno 818.3129 (M+H).
Primer 646(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-bromo-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korak A:
531 mg etil (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fiuorofenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-metoksifenil)propanoata(Preparat 4n)(1.00 mmol), 598 mg [2-bromo-3-metil-4-(4,4,5.5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]-triizopropil-silana(Preparat5o) (1 27 mmol), 71 mg AtaPhos-a (0.10 mmol) i 652 mg CS?C03(2.00 mmol) rastvoreno je u 8 mL dioksana i 2 mL vode. Mešavina je zagrevana pod azotom na 110°C tokom 15 minuta u mikrotalasnom reaktoru. Nakon toga je dodato 1.2 mL TBAF-a (1.20 mmol u 1 M THF). a mešavina je mešana tokom 5 minuta na sobnoj temperaturi. Nakon toga je razblažena sa vodom, zakiseljena do pH 4 sa 2 M HCI i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom. Sirovi intermedijer je prečišćen uz pomoć flash hromatografije koristeći heptan i EtOAc kao eluente, a dijastereoizomer koji se kasnije eluira. sakupljen je kao etil (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-bromo-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-djpirimidin-4-il]oksi-3-(2-metoksifenil)propanoat.
Korak B:
Korišćenjem proizvoda Koraka A kao fenola i 2-{4-metilpiperazin-1-il)etanola kao pogodnog alkohola u Opštoj proceduri (XXIa), dobijen jePrimer 646.HRMS izračunato za C36H36BrFN405S: 734.1574; nađeno 735.1637 (M+H).
Primer 647(2R)-2-{[(5Sa)-5-{2,3-dihloro-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-cf]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Kora/c A:
266 mg etil (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-đ]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-metoksifenil)propanoata(Preparat 4n)(0.50 mmol), 298 mg 1-[2-[2.3-dihloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi)etil]-4-mettl-piperazina(Preparat 5p)(0.70 mmol), 35 mg AtaPhos-a (0.05 mmol) i 489 mg CS2C03(1.50 mmol) rastvoreno je u 4 mL dioksana i 1 mL vode, a mešavina je zagrevana pod azotom na 110°C tokom 8 minuta u mikrotalasnom reaktoru. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom i prečišćene posredstvom reverzno-fazne hromatografije, koristeći, kao eluente, 25 mM vodeni rastvor NH4HC03 i MeCN.
Korak B:
Proizvod Koraka A je hidrolizovan u skladu sa Opštom procedurom 21 b, a dijastereoizomer koji se eluira kasnije, sakupljen je kaoPrimer 647.HRMS izračunato za C35H33CI2FN405S: 710.1533; nađeno 711.1604 (M+H).
Primer 648(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(morfolin-4-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-r/|pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XXIa) sa etil (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-cnpirimidin-4-il]oksi-3-[2-[[(2R)-tetrahidrofuran-2-il]metoksi] feniljpropanoatom(Preparat 6r)kao fenolom i 2-(morfolin-4-il)etanolom kao pogodnim alkoholom, dobijen jePrimer 648.HRMS izračunato za C3SH39CIFN307S: 747.2181, nađeno 748 2237 (M+H)
Primer 649(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[(1-metilpirolidin-3-il)metoksijfenil}-6-(4-t1uorofenil)tieno[23-olpirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetoksi]fenil}propanska kiselina (mešavina dijastereoizomera)
Korišćenjem Opšte procedure (XX)a) sa etil (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[[(2R)-tetrahidrofuran-2-il]me feniljpropanoatom(Preparat 6r)kao fenolom i (1-metilpirolidin-3-il)metanolom kao pogodnim alkohlom, dobijen jePrimer 649HRMS izračunato za C39H39CIFN306S: 731 2232; nađeno 732.2297 (M+H).
Primer 650(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[((3Rili S)-1-metilpiperidin-3-il)oksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-đ]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2/?)-tetrahidrofuran-2-ilmetoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XXIa) sa etil (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[[(2/?)-tetrahidrofuran-2-il]metoksi] feniljpropanoatom(Preparat 6r)kao fenolom i 1-metilpiperidin-3-olom kao pogodnim alkoholom, dobijen jePrimer 650kao jedan dijastereoizomer (apsolutna konfiguracija dela 1-metilpiperidin-3-ila nije utvrđena). HRMS izračunato za C39H39CIFN3OSS: 731 2232; nađeno 732.2319 (M+H).
Primer 651(2R)-2-{[(5r?a)-5-{5-hloro-4-metil-6-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]piridin-3-il}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-metoksipirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XXIa) sa etil (2R)-2-(5-(5-hloro-4-metil-6-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]-3-piridil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi-3-(2-hidroksifenil) propanoatom(Preparat 8j)kao fenolom i (2-metoksipirimidin-4-il)metanolom kao pogodnim alkoholom, dobijen jePrimer 651kao dijastereoizomer koji se eluira kasnije. HRMS izračunato za C40H39CIFN7O6S: 799.2355; nađeno 400.6259 (M+2H).
Primer 652(2R)-2-{[(5Ra)-5-{5-hloro-4-metil-6-[2-(4-metilpiperazin-1^ fluorofenil)tieno[2,3-d]piri^ kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XXIa) sa etil (2R)-2-[5-[5-hloro-4-metil-6-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]-3-piridil]-6-(4-fluofofenil)tieno{2,3-olpirimidin-4-il]oksi-3-(2-hidrok propanoatom(Preparat 8j)kao fenolom i (1 -etil-1 H-pirazol-5-il)metanolom(Preparat 9da)kao pogodnim alkoholom, dobijen jePrimer 652kao dijastereoizomer koji se eluira kasnije. HRMS izračunato za C40H41CIFN7O5S: 785.2562; nađeno 393.6355 (M+2H).
Primer 653(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-cf]pirimidin-4-tl]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina iPrimer 654(2R)-2-{[(5Ra)-5-{3-hloro-2-metil-4-[3-(4-metilpiperazin-1-il}propil]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d] pirimidin-4-il)oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korak A:
531 mg etil (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-c/]pirimidin-4-iljoksi-3-(2-metoksifeniljpropanoata(Preparat 4n)(1.00 mmol), 393 mg 1-[3-[2-hloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]propil]-4-metil-piperazina(Preparat 5r)(1.00 mmol), 71 mg AtaPhos-a (0.10 mmol) i 652 mg Cs2C03(2.00 mmol) rastvoreno je u 8 mL dioksana i 2 mL vode, a mešavina je zagrevana pod azotom na 110°C tokom 7 minuta u mikrotalasnom reaktoru. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom i prečišćene uz pomoć reverzno-fazne hromatografije, koristeći kao eluente, 25 mM vodeni rastvor NH4HC03 i MeCN.
Korak B
Proizvod Koraka B je hidrolizovan u skladu sa Opštom procedurom 21b. Dijastereoizomer koji se ranije eluira, sakupljen je kaoPrimer 654.HRMS izračunato za C37H33CIFN404S: 688.2286; nađeno 689.2396 (M+H).
Dijastereoizomer koji se kasnije eluira sakupljen je kaoPrimer 653.HRMS izračunato za C37H38CIFN404S: 688.2286; nađeno 689.2358 (M+H).
Primer 655(2f?)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -ii)etoksi]fenil}-6-{4-f!uorofenil)tieno[2.3-đ]pirim^ kiselina
Ko rak A :
1.00 g etil (2R)-2-[(5Sa)-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-c/]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-hidroksifenil)propanoata(Preparat8a) (1.41 mmol) i 594 uL TEA (4.25 mmol) rastvoreno je u 10 mL suvog DCM, nakon čega je dodato 477 uL trifluorometilsulfonil trifluorometansulfonata (2.00 mmol), a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Nakon toga je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom, a ostatak je rastvoren u 10 mL suvog DMSO. Dodato je 156 mg PdClzXdppf (0.21 mmol), 81 mg bakar(l) jodida (0.42 mmol), 1.17 mL 3-metoksiprop-1-ina (14.2 mmol) i 903 mg K3P04(3.00 mmol), a mešavina je mešana pod azotom na 80°C tokom 8 sati. Nakon toga je razblažena sa EtOAc i filtrirana preko celita. Filtrat je ispran slanim rastvorom, osušen je preko MgS04 i ukoncentrisan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije uz korišćenje EtOAc i MeOH kao eluenata, da bi se dobio etil (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-đ]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-(3-metoksiprop-1-inil)fenil]propanoat.
Korak B:
326 mg etil (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d3pirimidin-4-il]oksi-3-[2-(3-metoksiprop-1-inil)fenil]propanoata (0.43 mmol) i 46 mg Selcat Q6 rastvoreno je u 5 mL metanola, nakon čega je dodato 187 mgterc-butilamin borana (2 2 mmol), a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Mešavina je filtrirana preko celita, a filtrat je ukoncentrisan pod sniženim pritiskom.
KorakC :
Proizvod Koraka B je hidrolizovan u skladu sa Opštom procedurom (XXIb), da bi se dobioPrimer 655.HRMS izračunato za CjgH^CIFN^S: 732.2548: nađeno 733.2614 (M+H).
Primer 656(2f?)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-(3-^ kiselina
Etil (2R)-2-t(5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-(3-metoksiprop-1-inil)fenil]propanoat (vidi Korak APrimera 655)je hidrolizovan prema Opštoj proceduri (XXIb). da bi se dobioPrimer 656.HRMS izračunato za C39H38CIFN4O5S: 728.2235; nađeno 729.2301 (M+H).
Primer 657(2R)-2-{[(5S8)-5-{3-hloro-2-metil-4-(2-(iTiorfolin-4-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil}tieno [213-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XXIa) sa etil (2R)-2-[5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metilfenil)-6-(4-lfuorofenil)tieno[2I3-olpirimidin-4-il]oksi-3-[2-(2,2,2-trifluoroetaksi)fenil]propanoatom(Preparat 6s)kao fenolom i 2-(morfolin-4-il)etanolom kao pogodnim alkoholom, dobijen jePrimer 657kao dijastereoizomer koji se eluira kao drugi po redu. HRMS izračunato za C36H32CIF4N306S: 745.1636; nađeno 746.1686 (M+H).
Primer 658(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[((2 S ili R)-1-metilpirolidin-2-il)metoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno(2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-(2,212-trifluoroetoksi)fenil]propanska kiselina (jedan dijastereoizomer) iPrimer 659(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[((2Rili S)-1 -metitpirolidin-2-il)metoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-c0pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-(222-trifluoroetoksi)f^
propanska kiselina (jedan dijastereoizomer)
Korišćenjem Opšte procedure (XXIa) sa etil (2R)-2-[5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-(22,2-trifluoroetoksi)fenil]propanoatom(Preparat 6s)kao fenolom i 1-metilpiperidin-3-olom kao pogodnim alkoholom, tokom Mitsunobu kuplovanja zapaža se preraspoređivanje.Primer 658iPrimer 659izdvajaju se kao dijastereoizomeri koji se eluiraju kao treći i četvrti po redu, i koji se razlikuju prema apsolutnoj konfiguraciji dela 1 -metilpirolidin-2-ila, koja nije utvrđena.Primer 658HRMS izračunato za C36H32CIF4N305S: 729.1687; nađeno 730 1762 (M+H) i 730.1716 (M+H).Primer 659HRMS izračunato za C36H32CIF4N3O5S: 729.1687; nađeno 730.1716 (M+H)
Primer 660(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-hloro-4-metoksi-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi)-3-(2-([2-(dimetilamino)pirimidin-4-il]metoksi)fenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XXIa) sa etil (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-hioro-4-metoksi-2-metil-fenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-đ3pirimidin-4-il]oksi-3-(2-hidroksifenil)propanoatom(Preparat 81)kao fenolom i [2-(dimetilamino)pirimidin-4-il]metanolom(Preparat 9an)kao pogodnim alkoholom, dobijen jePrimer 660.HRMS izračunato za C^HsiCIFNsOsS; 699.1718; nađeno 700.1805 (M+H).
Primer 661(2r?)-2-{[(5Sa)-5-(3-hloro-4-metoksi-2-metitfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XXIa) sa etil |2R)-2-[(5Sa)-5-(3-hloro-4-metoksi-2-metil-fenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-hidroksifenil)propanoatom(Preparat 81)kao fenolom i 2-(4-metilpiperazin-1-i!)etanolom kao pogodnim alkoholom, dobijen jePrimer 661.HRMS izračunato za C36H36CIFN4O5S: 690.2079; nađeno 691.2141 (M+H).
Primer 662(2R)-2-{[(5S8)-5-(3-hloro-4-metoksi-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-đ]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XXIa) sa etil (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-hloro-4-metoksi-2-metil-fenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-cf]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-hidroksifenil)propanoatom(Preparat 81)kao fenolom i 2-(dimetilamino)etanolom kao pogodnim alkoholom, dobijen jePrimer 662.HRMS izračunato za C33H31CIFN3O5S: 635.1657; nađeno 636.1770 (M+H).
Primer 663(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-hloro-4-metoksi-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-({1 -[2-(dimetilamino)etil]-1 H-pirazol-5-il}metoksi)fenil]propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XXIa) sa etil (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-hloro-4-metoksi-2-metil-fenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-hidroksifenil)propanoatom(Preparat 81)kao fenolom i {1-[2-(dimetilamino)etil]-1H-pirazol-5-il}metanolom(Preparat 9dj)kao pogodnim alkoholom, dobijen jePrimer 663.HRMS izračunato za C37H35CIFN5O5S: 715.2031; nađeno 716.2157 (M+H).
Primer 664 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-5-fluoro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi)fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina iPrimer 665(2R)-2-{[(5Rs)-5-{3-hloro-5-fluoro-2-metil-4-[2-(4-^^
[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi} -3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korak A:
531 mg etil (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-metoksifenil)propanoata(Preparat 4n)(1.00 mmol), 380 mg 2-hloro-6-fluoro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenola(Preparat 5m)(1 33 mmol), 71 mg AtaPhos-a (0.10 mmol) i 652 mg Cs2C03(2.00 mmol) rastvoreno je u 8 mL dioksana i 2 mL vode. Mešavina je zagrevana pod azotom na IIO^C tokom 10 minuta u mikrotalasnom reaktoru. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije, koristeći heptan i EtOAc kao eluente, da bi se dobila mešavina dijastereoizomera.
Korak B:
Korišćenjem proizvoda Koraka A kao fenola i 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanola kao pogodnog alkohola u Opštoj proceduri (XXIa), dijastereoizomer koji se eluira ranije, sakupljen je kaoPrimer 665.HRMS izračunato za C36H35CIF2N405S: 708.1985; nađeno 709.2042 (M+H). Dijastereoizomer koji se kasnije eluira, sakupljen je kaoPrimer 664.HRMS izračunato za C36H35CIF2N4OsS: 708.1985; nađeno 709.2037 (M+H).
Opšta procedura ( XXIIa)
Korak A:
1 ekv. etil (2R)-2-[(5S3)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)propanoata(Preparat 6d),2 ekv. pogodnog alkohola i 2 ekv. trifenil fosfina rastvoreno je u suvom toluenu (5 ml/mmol), nakon Čega su dodata 2 ekv. difercbutil azodikarboksilata. Mešavina je mešana na 50<C>C pod azotom sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom, a sirovi intermedijer je prečišćen posredstvom flash hromatografije uz korišćenje etil acetata i metanola kao eluenata.
Korak B:
Proizvod Koraka A je rastvoren u etanolu (5 mL/mmol), nakon čega je dodata HCI (1.25 M u etanolu) (5 mL/mmol), i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Najveći deo etanola je uparen pod sniženim pritiskom. Reakciona mešavina je pažljivo obrađena zasićenim vodenim rastvorom NaHC03i ekstrahovana je sa DCM, Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom.
Korak C:
1 ekv. proizvoda Koraka B, 2 ekv. pogodnog alkohola i 2 ekv. trifenil fosfina rastvoreno je u suvom toluenu (5 mL/mmol), nakon čega su dodata 2 ekv, difercbutil azodikarboksilata. Mešavina je mešana na 50°C pod azotom sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije, koristeći kao eluente, etil acetat i metanol.
Koraft D:
Proizvod Koraka C je rastvoren u mešavini dioksan-voda u odnosu 1:1 (10 mL/mmol) i dodato je 10 ekv. LiOH X H20. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom i prečišćene pomoću preparativne reverzno-fazne hromatografije, uz korišćenje 25 mM vodenog rastvora NH4HC03 i MeCN kao eluenata.
Primer 666(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-hloro-2-metilfenil)-6-(furan-2-il)tienot2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}propanska kiselina
Korak A:
251 mg 5-bromo-4-hloro-6-jodo-tieno[2,3-d]pirtmidina(Preparat 1a)(0 668 mmol), 270 mg etil (2R)-2-hidroksi-3-[2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]propanoata(Preparat 3bk)
(0.8 mmol) i 871 mg Cs2C03(2.67 mmol) stavljeno je u balon. Dodato je 7 mL ferc-butanola, a mešavina je mešana na 60°C sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom i prečišćena uz pomoć flash hromatografije koristeći etil acetat i metanol kao eluente, da bi se dobio etil (2R)-2-(5-bromo-6-jodo-tieno[2,3-c/]pirimidin-4-il)oksi-3-[2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]propanoat.
Kor ak B:
420 mg etil (2R)-2-(5-bromo-6-jodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi-3-[2-[2-(4-metil piperazin-1-il)etoksi]fenil]propanoata (0.62 mmol), 360 mg 2-(2-furil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3.2-dioksaborolana (1.86 mmol), 606 mg cezijum karbonata (1.86 mmol) i 74 mg Pd(dppf)CI2(0.124 mmol) stavljeno je u balon Dodato je 8 mL 1,4-dioksana i 2 mL vode, a mešavina je mešana na 40°C pod argonom sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Reakciona mešavina je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom i prečišćena posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, uz korišćenje 5 mM vodenog rastvora NH4HCO3i MeCN kao eluenata, da bi se dobio etil (2R)-2-[5-bromo-6-(2-furil)tieno{2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etoksijfeniljpropanoat. MS: (M+H) = 615.0.
KorakC.
189 mg etil (2R)-2-[5-bromo-6-(2-furil)tieno[2,3-cf]pirimidin-4-il]oksi-3-E2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]propanoata (0.3 mmol) i 146 mg 2-(3-hloro-2-metil-fenil)-5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinana (0.6 mmol) rastvoreno je u 2 5 mL 1,4-dioksana, nakon čega je dodato 195 mg Cs2C03(0.6 mmol) rastvorenih u 0.6 mL vode, a zatim 21 mg AtaPhos-a (0.021 mmol), i mešavina je zagrevana pod azotom na 110°C u mikrotalasnom reaktoru sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom i ekstrahovana sa dihlorometanom. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom i prečišćene posredstvom flash hromatografije, koristeći, kao eluente, dihlorometan i metanol.
Korak D:
Proizvod Koraka C je rastvoren u 4 mL mešavine dioksan-voda (1:1) i dodato je 126 mg LiOH X H20 (3.0 mmol). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen uz pomoć preparativne reverzno-fazne hromatografije koristeći MeCN i 25 mM vodeni rastvor NH4HC03kao eluente. Dijastereoizomer koji se eluira kasnije sakupljen je kako bi se dobioPrimer 666.HRMS izračunato za C33H33CIN405S: 632.1860; nađeno 633.1962 (M+H)
Primer 667(2S)-2-{[(5Ra)-5-(3-hloro-2-metilfenil)-6-(furan-2-il)tienot2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}propanska kiselina
Korak A:
260 mg 5-bromo-4-hloro-6-jodo-tieno[2,3-đ]pirimidina(Preparat 1a)(0.69 mmol), 280 mg etil (2S)-2-hidroksi-3-[2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]propanoata(Preparat 3bo)
(0.83 mmol) i 899 mg Cs2C03(2.76 mmol) stavljeno je u balon. Dodato je 7 mL ferc-butanola. a mešavina je mešana na 60°C sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom i prečišćena uz pomoć flash hromatografije koristeći etil acetat i metanol kao eluente, da bi se dobio etil (2S)-2-(5-bromo-6-jodo-tieno[2,3-d3pirimidin-4-il)oksi-3-{2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]propanoat.
Korak B:
420 mg etil (2S)-2-(5-bromo-6-jodo-tteno[2 3-o]pirimidin-4-il)oksi-3-[2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]propanoata (0.62 mmol), 360 mg 2-(2-furil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (1.86 mmol), 606 mg cezijum karbonata (1.86 mmol) i 74 mg Pd(dppf)CI2(0.124 mmol) stavljeno je u balon. Dodato je 8 mL 1,4-dioksana i 2 mL vode, a mešavina je mešana na 40°C pod argonom sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Reakciona mešavina je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom i prečišćena posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije koristeći 5 mM vodeni rastvor NH4HC03 i MeCN kao eluente, da bi se dobio etil (2S)-2-[5-bromo-6-(2-furil)tieno[2,3-rJ]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]propanoat. MS: (M+H) = 615 0.
Korak C:
189 mg etil (2S)-2-[5-bromo-6-(2-furil)tieno[2l3-đ]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]propanoata (0.3 mmol) i 146 mg 2-(3-hloro-2-metil-fenil)-5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinana (0.6 mmol) rastvoreno je u 2 5 mL 1,4-dioksana, nakon čega je dodato 195 mg Cs2C03(0.6 mmol) rastvorenih u 0 6 mL vode. a zatim 21 mg AtaPhos-a (0 021 mmol). i mešavina je zagrevana pod azotom na 110°C u mikrotalasnom reaktoru sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom i ekstrahovana sa dihlorometanom. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04. ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom i prečišćene pomoću flash hromatografije koristeći, kao eluente, dihlorometan i metanol.
Korak D:
Proizvod Koraka C je rastvoren u 4 mL mešavine dioksan-voda (1:1) i dodato je 126 mg LiOH X H20 (3.0 mmol). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen uz pomoć preparativne reverzno-fazne hromatografije koristeći MeCN i 25 mM vodeni rastvor NH4HCO3kao eluente. Dijastereoizomer koji se eluira kasnije sakupljen je kako bi se dobio Primer667.HRMS izračunato za C33H33CIN4O5S: 632.1860; nađeno 633.1959 (M+H)
Primer 668(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-4-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-metilfenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-5-il)metoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XXIIa) sa 2-(dimetiiamino)etanolom kao pogodnim alkoholom u Koraku A i (1-metil-1H-pirazol-5-il)metanolom kao pogodnim alkoholom u Koraku C, dobijen je Primer 668. HRMS izračunato za C35H34CIN506S: 687.1918; nađeno 688.1996
(M+H)
Primer669 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-4-[2-(4-etilpiperazin-1-il)etoksi]-2-metilfenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-cf]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-(2-metoksietoksi)fenil]propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XXIIa) sa 2-(4-etilpiperazin-1-il)etanolom kao pogodnim alkoholom u Koraku A i 2-metoksietanolom kao pogodnim alkoholom u Koraku C, dobijen jePrimer G69.HRMS izračunato za C37H4iCIN407S: 720.2384; nađeno 721.2455 (M+H)
Primer 670(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-4-[2-(4-etilpiperazin-1-il)etoksi]-2-metilfenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-metoksipirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XXIla) sa 2-(4-etilpiperazin-1-il)etanolom kao pogodnim alkoholom u Koraku A i (2-metoksipirimidin-4-il)metanolom kao pogodnim alkoholom u Koraku C, dobijen jePrimer 670.HRMS izračunato za C4oH4iCIN607S: 784.2446; nađeno 393.1312 (M+2H)
Primer 671(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-hloro-2-metil-4-{2-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il]etokst}fenil)-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-(2-metoksietoksi)fenil]propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XXIIa) sa 2-(4-izopropi!piperazin-1-il)etanolom kao pogodnim alkoholom u Koraku A i 2-metoksietanolom kao pogodnim alkoholom u Koraku C, dobijen jePrimer 671.HRMS izračunato za C38H43CIN4O7S: 734.2541; nađeno 735.2639 (M+H)
Primer 672(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-hloro-2-metil-4-{2-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il]etoksi}fenil)-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-metoksipirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska
kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XXI la) sa 2-(4-izopropilpiperazin-1-il)etanolom kao pogodnim alkoholom u Koraku A i (2-metoksipirimidin-4-il)metanolom kao pogodnim alkoholom u Koraku C, dobijen jePrimer 672HRMS izračunato za C4iH43CIN607S: 798.2602; nađeno 799.2644 (M+H)
Primer 673 (2R)-2-[(5Sa)-5-[2,3-dimetil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]propanska kiselina
Korak A :
574 mg etil (2R)-2-[5-bromo-6-(2-furil)tieno(2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)propanoata(Preparat 4d)(10 mmol), 562 mg 1-[2-[2,3-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]etil]-4-metil-piperazina(Preparat5s) (15 mmol), 71 mg AtaPhos-a (0 1 mmol) i 652 mg Cs2C03(2.0 mmol) rastvoreno je u mešavini od 5 mL THF i 5 mL vode. Reakciona mešavina je zagrevana pod azotom na 110°C u mikrotalasnom reaktoru sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvoro, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa dihlorometanom. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom i prečišćene uz pomoć flash hromatografije koristeći, kao eluente, etil acetat i metanol.
KorakB:
Proizvod Koraka A je rastvoren u 5 mL etanola, zatim je dodato 20 mL rastvora HCI (1.25 M u etanolu), a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Pažljivo je dodat zasićeni vodeni rastvor NaHC03i izvršena je ekstrakcija sa dihlorometanom. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom i prečišćene posredstvom flash hromatografije uz korišćenje etil acetata i metanola kao eluenata, da bi se dobio etil (2R)-2-[5-(3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi-3-(2-hidroksifenil)propanoat, kao mešavina dijastereoizomera. MS: (M+H) = 641.4.
Kora/c C.
Proizvod Koraka B je rastvoren u 5 mL DMF, dodato je 276 mg K2C03(2.00 mmol) i 232 mg 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonata (1.00 mmol), a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Mešavina je razblažena sa slanim rastvorom i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske fa2e su osušene preko Na2S04, ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom i prečišćene uz pomoć flash hromatografije koristeći kao eluente etil acetat i metanol.
Kora/ c D.
Proizvod Koraka C je rastvoren u 12 mL mešavine dioksan-voda (1:1) i dodato je 300 mg LiOH X H20 (7.14 mmol). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom Ostatak je prečišćen posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije uz korišćenje MeCN i 25 mM vodenog rastvora NH4HC03kao eluenata Dijastereoizomer koji se kasnije eluira. sakupljen je kao Primer 673. HRMS izračunato za C3BH37F3N4O6S: 710.2386; nađeno 711.2442 (M+H)
Primer 674 (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metilfenil)-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-(piridin-2-ilmetoksi)fenil]propanska kiselina
Korak A :
488 mg 5-bromo-4-hloro-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidina (Preparat 2c) (1.3 mmol), 471 mg etil (2R)-2-hidroksi-3-[2-(2-piridilmetoksi)fenil]propanoata (Preparat 3bn) (1.56 mmol) i 1.27 g Cs2C03(3.9 mmol) stavljeno je u balon. Dodato je 20 mL ferc-butanola, a mešavina je mešana na 70°C, sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, ostatak je razblažen sa vodom, pH je podešen do 8 sa 2 M HCI. a zatim je izvršena ekstrakcija sa DCM. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko Na2S04, ukoncentrisani su pod sniženim pritiskom i prečišćeni su posredstvom flash hromatografije uz korišćenje heptana i etil acetata kao eluenata.
Korak B:
Proizvod Koraka A i 83.27 mg 2-hloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1.3,2-dioksaborolan-2-il)fenola (Preparat 5a) (0.31 mmol) rastvoreni su u 2 mL THF, zatim je dodato 252 mg Cs2C03(0.78 mmol) rastvorenih u 2 mL vode, nakon čega je sledilo dodavanje 18 mg AtaPhos-a (0.03 mmol), a mešavina je zagrevana pod azotom na 100"C u mikrotalasnom reaktoru, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Mešavina je razblažena sa etil acetatom i slanim rastvorom, a organski sloj je osušen preko Na2S04i ukoncentrisan je pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćena pomoću flash hromatografije, koristeći kao eluente, heptan i etil acetat. MS: (M+H) = 641.4.
Korak C:
Proizvod Koraka Bje rastvoren u 4 mL mešavine dioksan-voda (1:1) i dodato je 59 mg LiOH X H20 (14 mmol) Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se dalja konverzija više ne zapaža Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije uz korišćenje MeCN i 25 mM vodenog rastvora NH4HCO3kao eluenata. Dijastereoizomer koji se kasnije eluira, sakupljen je kao Primer 674. HRMS izračunato za C32H24CIN306S: 613.1074; nađeno 614.1152 (M+H).
Opšta procedura (XXIIIa)
U 1 ekv. pogodnog estra u MeOH (24 mL/mmol) dodato je 28 ekv. LiOHXH20 (5.96 mmol}, a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, ukoncentrisane pod sniženim pritiskom i prečišćene posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije uz korišćenje 0.1% vodenog rastvora TFA i MeCN kao eluenata
Primer 675 (2R)-3-(1,3-benzodioksol-4-il)-2-{[(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metilfenil)-6-etiltieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}propanska kiselina
Korišćenjem etil (2R)-3-(1,3-benzodioksol-4-il)-2-[(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metilfenil)-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-propanoata (Preparat 17b) u Opštoj proceduri (XXIIIa) proizveden jePrimer 675.HRMS izračunato za C2SH21CIN206S: 512.0809; nađeno 513.0869
(M+H)
Primer 676(2S)-3-(1,3-benzodioksol-4-il)-2-{[(5S3)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}propanska kiselina
Korišćenjem etil (2S)-3-(1,3-benzodioksol-4-il)-2-[(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metilfenil)-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-propanoata (Preparat 17i) u Opštoj proceduri (XXIlla) dobijen jePrimer 676.HRMS izračunato za C25H2iCIN206S; 512.0809; nađeno 513.0877 (M+H)
Primer 677(2S)-3-(1,3-benzodioksol-4-il)-2-{[(5Ra)-5-(3-hioro-4-hidroksi-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d)pirimidin-4-il]oksi}propanska kiselina
Korišćenjem etil (2S)-3-(1,3-benzodioksol-4-il)-2-[(5Pa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metilfenil)-6-etil-tieno[2,3-c/]pirimidin-4-il]okst-propanoata(Preparat17j) u Opštoj proceduri <XXI!la) proizveden jePrimer 677.HRMS izračunato za C25H2iCIN209S: 512.0809; nađeno 513.089
(M+H)
Primer 678(2R)-3-(1,3-benzodioksol-4-il)-2-{[(5Ra)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metilfenil)-6-eti!tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}propanska kiselina
Korišćenjem etil (2R)-3-(1,3-benzodioksol-4-il)-2-t(5Ra)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metilfenil)-6-etil-tieno[2,3-c/]pirimidin-4-il]oksi-propanoata(Preparat 17a)u Opštoj proceduri (XXIIIa)dobijen je Primer 678.HRMS izračunato za C25H2iCIN206S: 512.0809; nađeno 513.0868 (M+H)
Primer 679(2S)-2-{[(5Ra)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metilfenil)-6--etiltieno[213-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina i
Primer 680(2S)-2-{[(5Sa^5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-c^pi^imidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korak A:
0.61 g etil (2S)-2-(6-etil-5-jodo-tieno[2,3-djpirimidin-4-il)oksi-3-(2-metoksifenil) propanoata(Preparat 4r)(1.19 mmol), 0.480 g 2-hloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3 2-dioksaborolan-2-il)fenola(Preparat 5a)(1.79 mmol), 0.218 g Pd2(dba)3(0.24 mmol), 0.171 g "BuPAd2(0.48 mmol), 1.79 mL rastvora Bu4NOH (1.79 mmol, 1 M u vodi) i 7 mL 2-Me-THF zagrevano je uz mešanje na 110°C pod argonom tokom 10 minuta u mikrotalasnom reaktoru. pH mešavine je podešen do 6 sa 2 M HCI, a nakon toga je izvršena ekstrakcija sa MTBE. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom i prečišćene uz pomoć flash hromatografije, koristeći, kao eluente, heptan i EtOAc, da bi se proizveo etil (2S)-2-[5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-metoksifeniljpropanoat kao mešavina dijastereomera. MS: (M+Hf = 527 2.
Korak B:
U 0.529 g proizvoda Koraka A (1.0 mmol) rastvorenog u 6 mL THF-vode (1:1), dodato je 0.250 g LiOHXH20 (5.96 mmol), a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, ukoncentrisane pod sniženim pritiskom i prečišćene posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije uz korišćenje 0.1% vodenog rastvora TFA i MeCN kao eluenata, da bi se dobioPrimer 680kao proizvod koji se eluira ranije [HRMS izračunato za C25H23CIN205S: 498.1016: nađeno 499.1079 (M+H)], iPrimer 679kao proizvod koji se eluira kasnije [HRMS izračunato za C25H23CIN20sS: 498.1016; nađeno 499.1097 (M+H)].
Primer 681(2R)-2-{[(5Sa)5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
i
Primer 682(2R)-2-{[(5Ra)-6^(3-hloro-4-hidroksi-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korak A:
0.50 g etil (2R)-2-(6-etil-5-jodo-tieno[2,3-đ]pirimidin-4-il)oksi-3-(2-metoksifenil) propanoata(Preparat 4q)(0.98 mmol). 0.393 g 2-hloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenola(Preparat 5a)(1.46 mmol), 0.179 g Pd2(dba)3(0.2 mmol), 0.140 g "BuPAd2(0.39 mmol), 1 46 mL rastvora Bu4NOH (1 46 mmol, 1 M u vodi) i 5 mL 2-Me-THF zagrevano je pod azotom uz mešanje na 110°C tokom 10 minuta u mikrotalasnom reaktoru. pH mešavine je podešen do 6 sa 2 M HCI. a nakon toga je izvršena ekstrakcija sa MTBE. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom i prečišćene uz pomoć flash hromatografije, koristeći heptan i EtOAc kao eluente, kako bi se proizveo etil (2R)-2-[5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-metoksifenil)propanoat, kao mešavina dijastereomera. MS: (M+H)<*>= 527.2.
Korak B
U 0.454 g proizvoda Koraka A (0.86 mmol) rastvorenih u 6 mL mešavine THF-voda (1:1) dodato je 0.250 g LiOHXH20 (5.96 mmol), a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, ukoncentrisane pod sniženim pritiskom i prečišćene posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije uz korišćenje 0 1% vodenog rastvora TFA i MeCN kao eluenata, da bi se dobioPrimer 682kao proizvod koji se ranije eluira [HRMS izračunato za CzsHsaCINzOsS: 498.1016; nađeno 499.1091 (M+Hf], iPrimer 681kao proizvod koji se eluira kasnije [HRMS izračunato za C25H23CIN205S; 498.1016; nađeno 499.1074 (M+Hf]
Primer 683(2S)-2-[(5Ra)-(5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-etiltieno [2,3-đ]pirimidin-4-il)oksi]-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korak A:
0.2 g (2S)-2-{[(5R3)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiseline(Primer 679)(0 4 mmol) rastvoreno je u 2 mL suvog metanola, dodato je 20 uL koncentrovane sumporne kiseline, a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je mešavina ukoncentrisana, ostatak je rastvoren u EtOAc, a ispiranje je vršeno zasićenim vodenim rastvorom NaHC03. Organski sloj je osušen preko Na2S04i ukoncentrisan je pod sniženim pritiskom, da bi se dobio metil (2S)-2-{[(5Ra)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanoat, koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
Korak B:
Mešavina od 0.232 g proizvoda Koraka A (0.45 mmol), 0.13 g 2-(4-metilpiperazin-1-iljetanola (0.9 mmol), 0.208 g difercbutil azodikarboksilata (0.9 mmol) i 0.301 g trifenilfosfina, vezanog za smolu (3 mmol/g, 0 9 mmol) mešana je u 3 mL suvog toluena na 50°C, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je mešavina filtrirana preko podloge od celita, podloga je isprana sa EtOAc, a filtrat je ukoncentrisan pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u 4 mL metanola, dodato je 0.108 g LiOHXH20 (2.57 mmol), a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom i prečišćene uz pomoć preparativne reverzno-fazne hromatografije koristeći kao eluente 40 mM vodeni rastvor NH4OAc
(pH podešen do 4 sa AcOH) i MeCN, da bi se dobioPrimer683. HRMS izračunato za C32H37CIN405S: 624 2173; nađeno 625 2253 (M+H)'
Opšta procedura (XXIVa)
Kora/c A:
1 ekv. fenolnog derivata, 2 ekv. pogodnog alkohola i 2 ekv. PPh3rastvoreno je u suvom toluenu (0.2 M za fenol), nakon čega su dodata 2 ekv. difercbutil azodikarboksilata. Mešavina je mešana na 50°C pod azotom, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen pomoću flash hromatografije, koristeći EtOAc i MeOH kao eluente.
KorakB
Dobijeni intermedijer je rastvoren u mešavini dioksan-voda (1:1, 10 mL/mmol) i dodato je 10 ekv. Li0HXH2O Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom i prečišćene posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, uz korišćenje 25 mM vodenog rastvora NH4HC03 i MeCN kao eluenata
Primer 684(2R)-2-{[(5S8)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(piperazin-1-il)etoksilfenil}-6-(prop-1-in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XXiVa), etil (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-prop-1 -iniltieno[2,3-d]<p>irimidin-4-il]oksi-3-(2-metoksifenil)propanoata(Preparat 61)kao fenola i 2-piperazin-1-iletanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 684.HRMS izračunato za C32H33CIN405S: 620.1860; nađeno 621.1944 (M+H).
Primer 685 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(morfolin-4-il)etoksi]fenil}-6-(prop-1-in-1-
il)tieno[2,3-cfjpirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XXIVa). etil (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-prop-1-iniltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-metoksifeni!)propanoata(Preparat 61)kao fenola i 2-(morfolin-4-il)etanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 685HRMS izračunato za C32H32CIN306S: 621.1700; nađeno 622.1776 (M+H).
Primer 686(2r?)-2-{[(5Ra)-5-{3-fIuoro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(prop-1-in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi)-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina i Primer 687 (2f?)-2-{((5Sa)-5-{3-fluoro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(prop-1-in-1-il)tieno[2,3-đ] pirimidin-4-il]oksi)-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korak A
522 mg etil (2R)-2-(5-jodo-6-prop-1-inil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi-3-(2-metoksifenil)propanoata(Preparat 4k)(1.00 mmol), 378 mg 2-fluoro-3-metil-4-{4-,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenola(Preparat5g) (1,50 mmol), 73 mg PdCI2Xdppf (0.10 mmol)) i 489 mg Cs2C03(1.50 mmol) rastvoreno je u 8 mL dioksana i 2 mL vode. Mešavina je zagrevana pod azotom na 110°C tokom 10 minuta u mikrotalasnom reaktoru. Reakciona mešavina je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom i prečišćene posredstvom flash hromatografije uz korišćenje heptana i EtOAc kao eluenata da bi se dobila mešavina dijastereoizomera.
K orak B:
Korišćenjem Opšte procedure (XXIVa) sa proizvodom Koraka A kao fenolom i 2-(4-metilpiperazin-1-it)etanolom kao pogodnim alkoholom, dobijen jePrimer 686iPrimer 687.Dijastereoizomer koji se ranije eluira sakupljen je kaoPrimer 686.HRMS izračunato za C33H35FN405S: 618.2312; nađeno 619.2398 (M+H). Dijastereoizomer koji se eluira kasnije, sakupljen je kaoPrimer 687.HRMS izračunato za C33H35FN405S: 618.2312; nađeno 619.2396
(M+H).
Primer 688(2R)-2-{[(5Ra)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(morfolin-4-il)etoksi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirtmidin-4-il}oksi}-3-[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]propanska kiselina
Korak A:
667 mg of etil (2R)-2-[(5Ra)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-(5-fluoro-2-furil) tieno[2,3-cnpirimidin-4-il]oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)propanoata(Preparat 6q)(1.00 mmol), 262 mg 2-(morfolin-4-il)etanola (2.00 mmol) i 525 mg PPh3(2.00 mmol) rastvoreno je u 5 mL suvog toluena, nakon čega je dodat 461 mg difercbutil azodikarboksilata (2 00 mmol). Mešavina je mešana na 50°C pod azotom sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje EtOAc i metanola kao eluenata, da bi se dobio etil (2f?)-2-[(5Ra)-5-[3-hloro-2-metil-4-(2-morfolinoetoksi)fenil]-6-(5^
tetrahidropiran-2-iloksifenil)propanoat.
Korak B:
Proizvod Koraka A je rastvoren u 35 mL HCI (1.25 M u EtOH) i mešavina je mešana na 60°C tokom 2h. Reakcionoj mešavini je dodat zasićeni vodeni rastvor NaHC03, i izvršena je ekstrakcija sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom i prečišćene uz pomoć flash hromatografije koristeći, kao eluente, DCM i metanol, da bi se dobio etil (2R)-2-[(5Ra)-5-[3-hloro-2-metil-4-(2-(morfolin-4-il)etoksi)fenil]-6-(5-fluoro-2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-hidroksifenil)propanoat.
KorakC;
Proizvod Koraka B (232 mg, 0.34 mmol) rastvoren je u 2 ml DMF i dodato je 138 mg K2C03(10 mmol) i 77 mg 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonata (1.0 mmol). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi pod azotom tokom 7 sati. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom. Dobijeni estar je rastvoren u 5 mL mešavine dioksan-voda (1:1) i dodato je 142 mg LiOHXH20 (3.40 mmol). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, nakon čega je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom i prečišćene posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, uz korišćenje 5 mM vodenog rastvora NH4HC03i MeCN kao eluenata, da bi se dobio Primer 688. HRMS izračunato za CwH3oCIF4N307S: 735.1429; nađeno 736.1469 (M+H).
Primer689(2R)-2-4{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metii-4-[2-(morfolin-4-il)etoksi]fenil)-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2.3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-(2.2,2-trifluoroetoksi)fenil]propanska kiselina
Polazeći od etil (2R)-2-[(5Ss)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-(5-fluoro-2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-tetrahidropiran-2-iloksifenil)propanoata (Preparat 6c) i koristeći istovetne Korake kao što su opisani za izradu Primera 688 dobijen jePrimer 689.HRMS izračunato za C34H30CIF4N3O7S: 735.1429; nađeno 736.1501 (M+H).
Primer 690(2R)-2-([(5Ss)-5-(3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-{5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-c/]pirimidin-4-il]oksi}-3-[4-fluoro-2-(metoksimetoksi)fenil]propanska kiselina
Korak A;
2.816 g 4-hloro-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-jodo-tieno[2,3-đ]pirimidina(Preparat 13)(5.00 mmol), 1.634 g etil (2R)-3-[4~fluoro-2-(metoksimetoksi) fenil]-2-hidroksi-propanoata (Preparat3bf)(6.00 mmol) i 4.88 g Cs2C03(15.0 mmol) stavljeno je u bocu od 50 mL. Dodato je 15 mL ferc-butanola i mešavina je mešana na 35°C pod N2tokom 16 sati. Reakciona mešavina je razblažena sa vodom, pH je podešen do 7 sa 2 M HCI i izvršena je ekstrakcija sa DCM Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom i prečišćene posredstvom flash hromatografije, koristeći, kao eluente, EtOAc i metanol. kako bi se dobio etil (2r?)-2-[5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-jodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-[4-fluoro-2-(metoksimetoksi)fenil]propanoat u vidu mešavine dijastereoizomera.
Korak 13:
1.075 g proizvoda Koraka A (1.35 mmol), 0.856 g 2-(5-fluoro-2-furil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (4.04 mmol), 0.880 g cezijum karbonata (2 70 mmol) i 99 mg [1 ,<T->bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijuma(ll) (0 135 mmol) rastvoreno je u 12 mL dioksana i 3 mL vode, a mešavina je zagrevana pod argonom na 110°C tokom 15 minuta u mikrotalasnom reaktoru. Reakciona mešavina je razblažena sa EtOAc i isprana je sa slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na2S04 i ukoncentrisan. Ostatak je prečišćen pomoću flash hromatografije, koristeći kao eluente EtOAc i metanol, kako bi se dobio etil (2R)-2-[5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-(5-fluoro-2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]
oksi-3-[4-fluoro-2-(metoksimetoksi)fenil]propanoat HRMS izračunato za C37H3eCIF2N407S: 756.2196044; nađeno 757.2255 (M+H),
Kora/ r C.
Rastvoru 350 mg proizvoda Koraka A (0 462 mmol) u 10 ml metanola, dodato je 200 mg LiOHXH20 (4.77 mmol). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa EtOAc. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije koristeći 25 mM vodeni rastvor NH4HC03i MeCN kao eluente. Dijastereomer koji se kasnije eluira sakupljen je kaoPrimer 690.HRMS izračunato za C35H35CIF2N4O7S: 728.1883; nađeno 729 1955 (M+H)
Primer 691(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tteno[23-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[4-fluoro-2-(pirazin-2-!lmetoksi)fenil]propanska kiselina
Kora k A:
35 mL HCI (1 25 M u EtOH) dodato je u 396 mg etil (2R)-2-[5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-(5-fluoro-2-furil)tieno[2,3-c</>]pirimidin-4-il]oksi-3-[4-fluoro-2-(metoksimetoksi)feniljpropanoata (0.522 mmol, proizvod Koraka BPrimera 690)i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 48h. Reakcionoj mešavini je dodat zasićeni vodeni rastvor NaHC03 i izvršena je ekstrakcija sa EtOAc. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko Na2S04i ukoncentrisani su. Ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije koristeći DCM i metanol kao eluente, kako bi se dobio etil (2R)-2-[5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etoksi]fenil]-6-(5-fluoro-2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(4-fluoro-2-hidroksifenil) propanoat. HRMS izračunato za C35H35CIF2N406S: 712.1933897; nađeno 713.2005 (M+H).
Korak B:
200 mg proizvoda Koraka A (0.281 mmol), 61 8 mg pirazin-2-ilmetanola (0.562 mmol) i 147 mg PPh3(0.562 mmol) rastvoreno je u 2 mL suvog toluena, nakon čega je dodato 129 mg difercbutil azodikarboksilata (0.562 mmol). Mešavina je mešana na 50°C pod azotom sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom, a sirovi intermedijer je prečišćen posredstvom flash hromatografije uz korišćenje EtOAc i MeOH kao eluenata.
Korak C:
Proizvod Koraka Bje rastvoren u 4 mL mešavine dioksan-voda (1:1) i dodato je 109 mg LiOHXH20 (2.60 mmol). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa EtOAc. Sjedinjene organske faze su osušene preko N2S04i ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije koristeći kao eluente 25 mM vodeni rastvor NH4HC03i MeCN. Dijastereomer koji se kasnije eluira, sakupljen je kaoPrimer 691.HRMS izračunato za C3bH35CIF2N606S: 776.1995; nađeno 777.209 (M+H)
Primer 692(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenii}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2 3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(4-fluoro-2-metoksifenil)propanska kiselina
Korak A:
200 mg etil (2R)-2-[5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-(5-fluoro-2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(4-fluoro-2-hidroksifenil)propanoata (Korak APrimera 691,0.281 mmol), 22.7 ul metanola (0 562 mmol) i 147 mg PPh3(0.562 mmol) rastvoreno je u 2 mL suvog toluena, nakon čega je dodato 129 mg difercbutil azodikarboksilata (0.562 mmol). Mešavina je mešana na 50°C pod azotom sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom, a sirovi intermedijer je prečišćen posredstvom flash hromatografije uz korišćenje EtOAc i MeOH kao eluenata.
Korak B:
Proizvod Koraka A je rastvoren u 4 mL mešavine dioksan-voda (1:1) i dodato je 109 mg LiOHXH20 (2.60 mmol). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa EtOAc. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2SOi i ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije koristeći kao eluente 25 mM vodeni rastvor NH4HCO3i MeCN. Dijastereomer koji se kasnije eluira, sakupljen je kaoPrimer 692.HRMS izračunato za C34H33CIF2N406S: 698.1777; nađeno 699.1846 (M+H)
Primer 693(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(6-fluoropiridin-3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]metoksi} feniljpropanska kiselina
Korak A:
2.88 g etil (2R)-2-[5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-jodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-htdroksifenil)propanoata(Preparat 26b)(4 mmol), 1.80 g (1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]metanola(Preparat 9du)(10 mmol) i 2.62 g PPh3rastvoreno je u suvom toluenu (0.2 M zaPreparat 26b),nakon čega je dodato 2.30 g difercbutil azodikarboksilata. Mešavina je mešana na 50°C pod atmosferom argona. Nakon što je postignuta odgovarajuća konverzija, isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom, a sirovi estar je prečišćen uz pomoć flash hromatografije, koristeći kao eluente EtOAc i MeOH, da bi se dobio etil (2R)-2-[5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil)-6-jodo-tieno[2,3-d] pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]metoksiJfenil]propanoat
Kora/r B:
1.35 g proizvoda Koraka A (15 mmol), 254 mg (6-fluoro-3-piridil)borne kiseline (1.8 mmol), 110 mg Pd(dppf)CI2(0.15 mmol) i 1.59 g cezijum karbonata (4.5 mmol) rastvoreno je u 10 mL mešavine THF-voda (1:1). Mešavina je zagrevana pod azotom na 100<C>C u mirotalasnom reaktoru, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije koristeći EtOAc i MeOH kao eluente, da bi se dobio etil (ŽRf-Z-jS-tS-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-{6-fluoro-3-piridil)tieno[2l3-đlpirimidin-4-il]oksi-3-[2-[[2-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-3-il]metoksi]fenil]propanoat.
Korak_ C:
250 mg proizvoda Koraka B (0.29 mmol} je rastvoreno u 3 mL mešavine dioksan-voda (1:1, 10 mL/mmol) i dodato je 122 mg LiOH X H20 (2.9 mmol, 10 ekv.). Mešavina je mešana na sobnoj temperatuti sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane su. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne reverzno-fazne hromatografije uz korišćenje 25 mM vodenog rastvora NH4HC03i MeCN kao eluenata. Dijastereoizomer koji se kasnije eluira sakupljen je kaoPrimer693. HRMS izračunato za C40H38CIF4N7O5S: 839.2280; nađeno 840.2366 (M+H)
Primer 694(2f?)-2-[{(5Sa)-S-(3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-[6-(2-metoksietoksi)piridin-3-il]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi]-3-(2-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]metoksi}fenil)propanska kiselina
Korak A-
416 mg etil (2R)-2-[5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-(6-fluoro-3-piridil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-tl]metoksi]
feniljpropanoata (proizvod Koraka BPrimera693) (0.48 mmol), 112 uL 2-metoksietanola (1.44 mmol) i 464 mg cezijum karbonata (1.44 mmol) mešano je na 70<C>C u 5 mL suvog ferc-butanola sve dok se dalja konverzija više ne zapaža Dodat je slani rastvor i mešavina je ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su isprane slanim rastvorom, a zatim su osušene preko MgS04i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom Ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije uz korišćenje EtOAc i MeOH kao eluenata, kako bi se dobio etil (2R)-2-[5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-[6-(2-metoksietoksi)-3-piridil]tieno[2,3-d]
pirimidin-4-il]oksi-3-(2-[[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]metoksi]fenil]propanoat.
Korak B:
Proizvod Koraka A je hidrolizovan u skladu sa Korakom CPrimera 693; dijastereoizomer koji se kasnije eluira, sakupljen je kaoPrimer 694.HRMS izračunato za C43H45CIF3N707S: 895.2742; nađeno 896.2801 (M+H)
Primer 695(2R)-2-[((5S3)-5-{3-hloro-2-metil-4-{2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}--6-[6-(2.2,2-triftuoroetoksi)piridin-3-il]tieno[2,3-cfJpirimidin-4-il)oksi]-3-(2-{[1-(2,2.2-trifluoroeti H-pirazol-5-il]metoksilfenil)propanska kiselina
Kora k A:
434 mg etil (2R)-2-[5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-(6-fluoro-3-piridil)tieno[2,3-olpirimidin-4-il]oksi-3-[2-[[1-(2,2,24rifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]metoksi]
feniljpropanoata (proizvod Koraka BPrimera 693)(0.50 mmol), 510 uL 2,2,2-trifluoroetanola (7.0 mmol) i 489 mg cezijum karbonata (1.5 mmol) mešano je na 70°C u 5 mL suvog 'BuOH sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Dodat je slani rastvor, a mešavina je ekstrahovana sa DCM. Organska faza je isprana slanim rastvorom, a nakon toga je osušena preko MgS04i ukoncentrisana pod sniženim pritiskom Ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije, koristeći kao eluente, EtOAc i MeOH, da bi se dobio etil (2R)-2-[5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-[6-(2,2.2-trifluoroetoksi)-3-piridil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazoi-5-il]metoksijfenil]propanoat.
Korak B:
Proizvod Koraka A je hidrolizovan prema Koraku CPrimera 693;dijastereoizomer koji se kasnije eluira sakupljen je kaoPrimer 695.HRMS izračunato za C42H40CIF6N7O<g>S: 919.2353; nađeno 920.2414 (M+H)
Primer 696(2R)-2-{I(5S3)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksijfenil}-6-(6-metoksipiridin-3-il)tieno[2,3-c/]<p>irimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-<p>irazol-5-iO metoksi}fenil)propanska kiselina
Korak A:
450 mg (2R)-2-(5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-jodo-tieno[2,3-c/3pfrimidin-4-iljoksi-3-[2-[[1 -(2,2,2-trif'uoroetil)-1 H-pirazol-5-il]metoksi]fenil]propanoata
(proizvod Koraka APrimera 693)(0.5 mmol)), 92 mg (6-metoksi-3-piridil)borne kiseline (0.6 mmol), 37 mg Pd(dppf)Clz(0.05 mmol) i 530 mg cezijum karbonata (1.5 mmol) rastvoreno je u 5 mL. mešavine THF-voda (1:1). a mešavina je zagrevana pod azotom. na 100°C u mikrotalasnom reaktoru, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje EtOAc i MeOH kao eluenata, da bi se dobio etil (2R)-2-[5-[3-hloro-2- metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-(6-metoksi-3-piridil)tieno[2,3-c0pirimidin-4-il]oks 3- [2-[[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]metoksi]fenil]propanoat.
Korak B:
Proizvod Koraka A je hidrolizovan u skladu sa Korakom CPrimera 693; dijastereoizomer koji se kasnije eluuira, sakupljen je kaoPrimer696. HRMS izračunato za C1H41CIF3N7O6S: 851.2480; nađeno 852.2514 (M+H)
Opšta procedura(XXVIia)
Korak A:
1 ekv. etil (2R)-2-[5-(3-hloro-4-metoksi-2-metil-fenil)-6-(4-fluoro-3-hidroksifenil) tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]okst-3-[2-[(2-metoksipirimidin-4-il)metoksi]fenil]propanoata(Preparat 28b),2 ekv pogodnog alkohola i 2 ekv. PPh3rastvoreno je u suvom toluenu (0 2 M za fenol), nakon čega su dodata 2 ekv. difercbutil azodikarboksilata. Mešavina je mešana na 50°C pod azotom sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom, a sirovi intermedijer je prečišćen posredstvom flash hromatografije, koristeći kao eluente, DCM i MeOH,
Korak B:
Proizvod Koraka A je rastvoren u mešavini dioksan-voda (1:1, 10 mL/mmol) i dodato je 10 ekv. LiOHXH20. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko Na2S04i ukoncentrisani su pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne reverzno-fazne hromatografije uz korišćenje 25 mM vodenog rastvora NH4HC03i MeCN kao eluenata Na ovom stepenu su dijastereoizomeri razdvojeni.
Primer 697 (2R)-2-{[(5r?a)-5-(3-hloro-4-metoksi-2-metilfenil)-6-{4-fluoro-3-[2-(4-metilperazin-1-
il)etaksi]fenil]tieno[2,3-đ]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-metoksipirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XXVIIa) i polazeći od 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 697kao dijastereomer koji se eluira ranije. HRMS izračunato za C42H42CIFN607S: 828.2508; nađeno 415.1324 (M+2H)
Primer 698(2R)-2-{[{5Sa)-5-(3-hloro-4-metoksi-2-metilfenil)-6-{4-fluoro-3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi]-3-{2-[(2-metoksipirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XXVIla) i polazeći od 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanota kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 698kao dijastereomer koji se eluira kasnije. HRMS izračunato za C42H42CIFN607S: 828.2508; nađeno 415.1343 (M+2H)
Primer 699(2R)-2-{[(5Ra)-5-(3-hloro-4-metoksi-2-metilfenil)-6-{4-fluoro-3-[2-(morfolin-4-il)etoksi] fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-metoksipirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XXVIIa) i polazeći od 2-(morfolin-4-il)etanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 699kao dijastereomer koji se eluira ranije. HRMS izračunato za C4iH39CIFN508S: 815.2192; nađeno 408.6163 (M+2H)
Primer 700(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-hloro-4-metoksi-2-metilfenil)-6-{4-fluoro-3-[2-(morfolin-4-il) etoksi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-metoksipirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XXVIla) i polazeći od 2-(morfolin-4-il)etanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 700kao dijastereomer koji se eluira kasnije. HRMS izračunato za C41H39CIFN50BS: 815.2192; nađeno 408.6173 (M+2H)
Primer 701(2R)-2-{[(5Ra)-5-(3-hloro-4-metoksi-2-metilfenil)-6-{3-[2-(dimetilamino)etoksi]-4-fluorofenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-t(2-metoksipirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XXVIla) i polazeći od 2-(dimetilamino)etanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 701kao dijastereomer koji se eluira ranije. HRMS izračunato za C39H37CIFN507S: 773.2086; nađeno 387.6122 (M+2H)
Primer 702(2f?)-2-{[(5Sa)-5-(3-hloro-4-metoksi-2-metilfenil)-6-{3-[2-(dimetilamino)etoksi]-4-fluorofenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-metoksipirimiđin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XXVIla) i polazeći od 2-(dimetilamino)etano!a kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 702kao dijastereomer koji se eluira kasnije. HRMS izračunato za C39H37CIFN507S. 773.2086; nađeno 387.6114 (M+2H)
Opšta procedura (XXXIa)
K orak A:
1 ekv etil (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-5-(2,3-difluorofenil)tieno[2.3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-{2-hidroksifenil)propanoata(Preparat 8m),3 ekv. pogodnog alkohola i 3 ekv. trifenil fosfina rastvoreno je u suvom toluenu (20 mL/mmol), nakon čega su dodata 3 ekv. difercbutil azodikarboksilata. Mešavina je mešana na 50"C pod H2sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije uz korišćenje DCM i metanola kao eluenata.
Korak B:
Proizvod Koraka A je rastvoren u mešavini dioksan-voda (1:1, 10 mL/mmol) i dodato je 10 ekv, LiQHXH20. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom i prečišćene pomoću preparativne reverzno-fazne hromatografije uz korišćenje 25 mM vodenog rastvora NH4HC03 i MeCN kao eluenata.
Primer 703{2R)-2-{[(5S3)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(2 3-difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[{2-metoksipirimidin-4-il)metoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XXXIa) i {2-metoksipirimidin-4-il)metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 703.HRMS izračunato za C4iH39CIF2N606S: 816.2308; nađeno 817.2434 (M+H).
Primer 704(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksijfenil}-6-(2.3-difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(1-etil-1H-pirazol-5-il)metoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XXXIa) i (1 -etil-1 H-pirazol-5-il)metanola(Preparat 9da)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 704.HRMS izračunato za C4iH4iCIF2N605S: 802.2516; nađeno 803.2607 (M+H).
Primer 705(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(2 3-difluorofenil)tieno[2,3(pirimidin-4-il]oksi}3-(2-{[2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XXXIa) i [2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]metanola(Preparat 9bj)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 705.HRMS izračunato za C4,H36CIF5N60sS: 854.2077; nađeno 855.2121 (M+H)
Opšta procedura (XXXIla)
Korak A:
1 ekv. etil (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-(3,4-difluorofenil)tieno[2,3-cf]pirimidin-4-il]oksi-3-{2-hidroksifenil)pro(Preparat 8k),2 ekv. pogodnog alkohola i 2 ekv. trifeni! fosfina rastvoreno je u apsolutnom toluenu (5 ml/mmol), nakon čega su dodata 2 ekv difercbutil azodikarboksilata. Mešavina je mešana na 50°C pod azotom sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom, a sirovi intermedijer je prečišćen posredstvom flash hromatografije koristeći, kao eluente, etil acetat i metanol.
Korak B:
Proizvod Koraka A je rastvoren u mešavini dioksan-voda (1:1. 10 mL/mmol) i dodato je 10 ekv. LiOHXH20. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa DCM, Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom i prečišćene pomoću preparativne reverzno-fazne hromatografije uz korišćenje 25 mM vodenog rastvora NH4HC03i MeCN kao eluenata.
Primer 706(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(3,4-difluorofenil)tieno[2,3-d)pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-metoksipirimidin-4-il)metoksi]fenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XXXIla) i (2-metoksipirimidin-4-il)metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 706.HRMS izračunato za C4iH39CIFzN606S: 816.2308; nađeno 817 2389 (M+H)
Primer 707(2R)-2-{[(5Ss)-5-13-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(3,4-difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XXXIla) i [2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]metanola(Preparat 9bj)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 707.HRMS izračunato za C41H3BCIF5N605S: 854 2077; nađeno 855.2146 (M+H)
Primer 708(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin^ difluorofenil)tieno[2,3-c^pirimid!n-4-il]oks)}-3-{2-[0-etil-1 H-pirazol-5-ii}metoksi]fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XXXIIa) i (1-etil-1H-pirazol-5-il)metanola(Preparat 9da)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 708.HRMS izračunato za C4iH4,CIF2N605S: 802.2516; nađeno 803.2561 (M+H)
Primer 709(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(3-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-(propan-2-iloksi)fenil]propanska kiselina
Korak A:
3.75 g 5-bromo-4-hloro-6-jodo-tieno[2,3-đ]pirimidina(Preparat 1a)(10 mmol), 2.44 g 2-(3-fluoro-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (11 mmol), 8.15 g Cs2C03(25 mmol) i 366 mg Pd(dppf)CI2(0.5 mmol) stavljeno je u balon od 250 mL. Dodato je 40 mL THF i 40 mL vode, a nakon toga je mešavina mešana preko noći na 70°C pod N2. Reakcionoj mešavini je dodat slani rastvor, pH je podešen do 6 sa 2 M HCI i izvršena je ekstrakcija sa DCM. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko Na2S04i ukoncentrisani su pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije koristeći heptan i EtOAc kao eluente, da bi se dobio 5-bromo-4-hloro-6-(3-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9 04 (s, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.56 (d, 1H). 7.44 (td, 1H). HRMS izračunato za C12H5CIFBrN2S: 341 9029; nađeno 342 9093 (M+H).
Kora/ c B:
2.62 g proizvoda Koraka A (7.6 mmol), 3.78 g etil (2R)-2-hidroksi-3-[2-{(4-metoksifenil)metoksi]fenil]propanoata(Preparat 3ae)(11.5 mmol) i 7.46 g Cs2C03(22.9 mmol) stavljeno je u balon od 250 mL. Dodato je 150 mL ferc-butanola, a mešavina je mešana na 60°C pod N2sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Mešavini je dodata voda i izvršena je ekstrakcija sa DCM. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko Na2S04, ukoncentrisani su i prečišćeni posredstvom flash hromatografije koristeći, kao eluente, heptan i EtOAc. kako bi se dobio etil (2r?)-2-[5-bromo-6-(3-lfuorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[(4-metoksifenil) metoksi]fenil]propanoat. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8 67 (s, 1H), 7.62-7 54 (m, 3H), 7.40
(m. 4H), 7.22 (td, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 6.88 (td, 1H), 5 71 (dd, 1H) 5.10 (d. 1H), 5.06 (d, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.45 (dd, 1H), 3 21 (dd. 1H), 1.10 (t. 3H) HRMS izračunato za C31H26BrFN205S: 636.0730; nađeno 637 0815 (M+H)
Korak C:
0.152 g proizvoda Koraka B (0.24 mmol), 0.160 g 2-hloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenola(Preparat 5a)(0.60 mmol) i 0.017 g Ataphos-a (0.024 mmol) rastvoreno je u 1.7 mL 2-Me-THF, i dodato je 0.6 mL tetrabutilamonijum hidroksida (1M u H20, 0.6 mmol). Mešavina je zagrevana pod azotom na 110°C tokom 10 minuta u mikrotalasnom reaktoru. Reakciona mešavina je razblažena sa vodom, pH je podešen do 4 dodavanjem 2 M HCI, i izvršena je ekstrakcija sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom Mešavina dijastereomera je razdvojena uz pomoć flash hromatografije, koristeći heptan i EtOAc kao eluente. Dijastereomer koji se eluira kasnije, sakupljen je kao etil (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metilfenil)-6-(3-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]okst-3-[2-[(4-metoksifenil)metoksi]fenil]propanoat. 'H NMR (500 MHz, DMSO-de): 10.28 (s, 1H), 8.62 (s, IH), 7.41-7.39 (m, 3H), 7.20-7.12 (rm, 4H), 7 01-6.96 (m, 3H), 6.90 (d, 2H), 6.71 (td, 1H). 6.33 (dd, 1H), 5.43 (dd, 1H), 5.05 (d, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.03 (q, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.04 (dd, 1H), 2.46 (dd, 1H), 1.79 (s, 3H), 1.04 (t, 3H). HRMS izračunato za C38H32CIFN206S: 698.1654; nađeno 699.1754 (M+H).
KorakD:
0.966 g proizvoda Koraka C (1.4 mmol) i 0.60 g 2-(4-metiipiperazin-1-il)etanola (4.1 mmol) rastvoreno je u 20 mL suvog toluena, nakon čega je dodato 1.38 g PPh3polimera (3 mmol/g, 4.1 mmol) i 0.95 g di-ferc-butil azodikarboksilata (4.1 mmol). Mešavina je mešana na 50°C pod N2, sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Polimer je odstranjen filtriranjem, toluen je uparen pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije uz korišćenje EtOAc i MeOH kao eluenata, da bi se dobio etil (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-(3-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[(4-metoksifenil)metoksi]fenil]propanoat. 'H NMR (500 MHz, DMSO-de): 8.64 (s, 1H), 7.41-7.38 (m, 3H), 7.29 (d, 1H), 7.20-7.12 (m, 4H), 7.03-7 01 (m, 2H), 6.90 (d, 2H), 6.70 (t. 1H), 6.31 (dd, 1H), 5.42 (dd, 1H), 5.04 (d, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.19 (m, 2H), 4.02 (q, 2H), 3.73 (s. 3H), 2.99
(dd, 1H), 2.70 (t, 2H), 2.50 (dd, 1H), 2.46 (br s, 4H). 2.22 (br s, 4H) 2.08 (s. 3H), 1.82 (s, 3H), 1.02 (t, 3H). HRMS izračunato za C45H46CIFN4O6S: 824.2811; nađeno 825.2899 (M+H).
Kora k E:
0.20 g proizvoda Koraka D (0.24 mmol) je rastvoreno u 0.5 mL DCM, a mešavina je ohlađena do 0°C. Dodato je 4 mL HBr (33% rastvor u sirćetnoj kiselini) i mešavina je mešana tokom 10 minuta. Dodata je voda, a pH je podešen do 4 dodavanjem zasićenog vodenog rastvora NaHCC>3. Mešavina je ekstrahovana sa DCM, a sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04 i ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je rastvoren u 20 mL EtOH i 0.2 mL cc. H2S04. Reakciona mešavina je mešana na 50X sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Dodat je slani rastvor, a mešavina je ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen uz pomoć flash hromatografije koristeći, kao eluente EtOAc i MeOH, kako bi se dobio etil (2r?)-2-[(5Sa)-5-f3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1il)etoksi]fenil]-6-(3-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-hidroksifenil)propanoat. HRMS izračunato za C37H46FN4O6S: 704.2235; nađeno 705.2307 (M+H).
K orak F:
95 mg proizvoda Koraka E (0.13 mmol), 94 mg PPh3(0,39 mmol), 96 mg difercbutil azodikarboksilata (0.39 mmol) i 32 uL propan-2-ola (0.39 mmol) rastvoreno je u 2 ml suvog toluena, a reakciona mešavina je mešana na 50°C pod N2sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Mešavina je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom Ostatak je rastvoren u 5 mL MeOH, dodato je 252 mg LiOHXH20 (6.0 mmol), a mešanje je vršeno na sobnoj temperaturi, sve dok se više ne zapaža dalja konverzija, Metanol je uparen pod sniženim pritiskom, ostataku je dodata voda, pH je podešen do 4 dodavanjem 2 M rastvora HCI i izvršena je ekstrakcija sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, uz korišćenje 25 mM vodenog rastvora NH4HC03i MeCN kao eluenata, da bi se dobioPrimer709. HRMS izračunato za Cja^oCIF^OsS: 718 2392; nađeno 719.2469 (M+H).
Primer 710(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(3-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(4-metoksibenzil)oksi]fenil}propanska kiselina
100 mg proizvoda Koraka D uPrimaru 709(0.12 mmol) rastvoreno je u 5 mL MeOH. Dodato je 252 mg LiOHXH20 (6 mmol), a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Metanol je uparen pod sniženim pritiskom, dodata je voda. a pH je podešen do 4 dodavanjem 2 M HCI. Precipitirani sirovi proizvod je filtriran, osušen i prečišćen uz pomoć preparativne reverzno-fazne hromatografije, koristeći kao eluente, 25 mM vodeni rastvor NH4HC03i MeCN, da bi se dobioPrimer 710.HRMS izračunato za C43H42CIFN406S: 796.2498; nađeno 797.2565 (M+H).
Primer711 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etokst]fenil}-6-(3-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-iljoksi}-3-(2-hidroksifenil)propanska kiselina
100 mg proizvoda Koraka E uPrimeru 709(0.14 mmol) rastvoreno je u 5 mL MeOH, dodato je 252 mg LiOHXH20 (6 mmol), a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se više ne zapaža dalja konverzija Metanol je uparen pod sniženim pritiskom, dodata je voda, a pH je podešen do 4 dodavanjem 2 M HCI. Precipitirani sirovi proizvod je filtriran, osušen i prečišćen uz pomoć preparativne reverzno-fazne hromatografije, koristeći 25 mM vodeni rastvor NH4HC03i MeCN, kao eluente, da bi se dobioPrimer 711.HRMS izračunato za C35H34CIFN405S: 676.1922; nađeno 677 2005 (M+H)
Primer 712 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(morfolin-4-il)etoksi]fenil}-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-fenilpropanska kiselina
Korak A:
266 mg metil (2R)-2-[6-bromo-(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)tieno{2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-fenil-propanoata(Preparat 22)(0.50 mmol), 312 mg 1-metil-4-(4,4,5 5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazola (1.50 mmol), 488 mg Cs2C03(1.50 mmol) i 54 mg Pd(dppf)CI2 (0.075 mmol) rastvoreno je u mešavini 8 mL 2-Me-THF i 1 mL vode i mešavina je zagrevana pod azotom na 100°C tokom 30 minuta u mikrotalasnom reaktoru, Reakciona mešavina je razblažena sa vodom, pH je podešen do vrednosti između 3-4 dodavanjem 2 M HCI, i mešavina je ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04 i ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije uz korišćenje DCM i MeOH kao eluenata, kako bi se dobio metil (2R)-2-((5Sa)-5-
(3-hloro-4-hidroksi-2-me propanoat. HRMS izračunato za C27H23CIN404S: 534 1129; nađeno 535.1210 (M+H).
Korak B:
99 mg metil (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-(1-metilpirazol-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-fenil-propanoata (0.185 mmol), 97 mg PPh3(0.37 mmol), 85 mg difercbutil azodikarboksilata (0.37 mmol) i 53 mg 2-(morfoltn-4-il)etanola (0 37 mmol) rastvoreno je u 3 ml suvog toluena, a reakciona mešavina je mešana na 50<a>C pod atmosferom azota, tokom 2 sata. Mešavina je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen pomoću flash hromatografije, koristeći DCM i MeOH kao eluente.
Kora/fC.
Proizvod Koraka B je hidrolizovan na sobnoj temperaturi u 5 mL mešavine metanol-voda (9:1), koji sadrži NaOH (5 m/m%). Po završetku, mešavina je razblažena sa vodom. pH je podešen do 6 dodavanjem 2M HCI, a smeša je ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen korišćenjem reverzno-fazne preparativne HPLC, čime se proizvodiPrimer 712.HRMS izračunato za C32H32CIN5O5S: 633.1813; nađeno 634,1894 (M+H).
Primer 713(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-hloro-4-metoksi-2-metilfenil)-6-{3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi)-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Ko rak A:
250 mg etil (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metilfenil)-6-jodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-metoksifenil)propanoata(Preparat 25)(0.40 mmol), 315 mg PPh3(1.20 mmol) i 276 mg difercbutil azodikarboksilata (1.20 mmol) rastvoreno je u 3 mL metanola. Mešavina je mešana na 50°C pod atmosferom azota tokom 30 minuta. Mešavina je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom, a sirovi proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije koristeći heptan i EtOAc, kao eluente, kako bi se dobio etil (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-hloro-4-metoksi-2-metil-fenil)-6-jodo-tteno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-metoksifenil)propanoat.
HRMS izračunato za C26H24CIIN205S: 638.0139; nađeno 639,0222 (M+H).
K orakB:
291 mg proizvoda Koraka A (0.40 mmol). 352 mg 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenola (1.60 mmol), 652 mg Cs2C03(2.00 mmol) i 19 mg Pd(dppf)CI2(0.04 mmol) rastvoreno je u mešavini od 2 4 mL dioksana i 1.2 mL vode, a mešavina je zagrevana pod azotom, na 110°C tokom 10 minuta u mikrotalasnom reaktoru. Reakciona mešavina je razblažena sa vodom, pH je podešen do vrednosti između 3-4 dodavanjem 2 M HCI, a smeša je ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije koristeći heptan i EtOAc kao eluente, da bi se dobio etil (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-hloro-4-metoksi-2-meti!-fenil)-6-(3-hidroksifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-metoksifenil)propanoat. HRMS izračunato za C32H29CIN206S: 604.1435, nađeno 605 1518 (M+H)
Korak C:
146 mg proizvoda Koraka B (0.24 mmol), 197 mg PPh3(0.75 mmol), 152 mg difercbutil azodikarboksilata (0.75 mmol) i 108 mg 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanola (0 75 mmol) rastvoreno je u 4 ml suvog toluena, a reakciona mešavina je mešana na 50°C pod azotom tokom 30 minuta. Mešavina je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom, a dobijeni sirovi proizvod je hidrolizovan na sobnoj temperaturi u 5 mL mešavine metanol-voda (9:1), koji sadrži NaOH (5 m/m%). Po završetku, mešavina je razblažena sa vodom, pH je podešen do 6 dodavanjem 2 M HCI, a smeša je ekstrahovana sa DCM Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen korišćenjem reverzno-fazne preparativne HPLC, čime je dobijenPrimer713. HRMS izračunato za C37H39CIN.,OsS: 702.2279; nađeno 703.2362 (M+H).
Primer 714(2R)-2-{{6-(5-hlorofuran-2-il)-(5S3)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(5-hloro-2-metoksifenil)propanska kiselina
Mešavina od 200 mg (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etoksi]fenil]-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-metoksifenil)propanske kiseline(Primer 209)(0.30 mmol) i 300 mg NCS (2.25 mmol) u 5 mL hloroforma mešana je preko noći pod azotom na sobnoj temperaturi. Mešavina je razblažena sa vodom i ekstrahovana je sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom Sirovi proizvod je prečišćen korišćenjem reverzno-fazne preparativne HPLC, da bi sedobio Primer 714. HRMS izračunato za C^H^Cb^OeS;730.1186; nađeno 731.1251 (M+H)
Primer 715(2R)-2-{[(5S3)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metilfenil)-6-(tiofen-3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil}propanska kiselina
Korak A:
462 mg etil (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-jodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-metoksifeni!)propanoata(Preparat 25)(0.8 mmol), 336 mg 4,4,5,5-tetrametil-2-(3-tienil)-1,3,2-dioksaborolana (1.6 mmol), 58 mg Pd(dppf)CI2(0.08 mmol) i 521 mg cezijum karbonata (1.6 mmol) rastvoreno je u 8 mL dioksana i 2 mL vode, a mešavina je zagrevana pod azotom na 110°C tokom 7 minuta u mikrotalasnom reaktoru. Reakcionoj mešavini je dodata voda, pH je podešen do vrednosti između 4-5 sa 2M HCI, i izvršena je ekstrakcija sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom i prečišćene posredstvom flash hromatografije koristeći heptan i etil acetat kao eluente.
Korak B:
140 mg proizvoda Koraka A (0 24 mmol) rastvoreno je u 10 mL MeOH, dodato je 202 mg LiOHXH20 (4.80 mmol), a mešanje je vršeno na sobnoj temperaturi sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je mešavina razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom i prečišćene posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije koristeći kao eluente, 40 mM vodeni rastvor NH4OAc (pH podešen na 4 sa AcOH) i MeCN, da bi se dobioPrimer 715.HRMS izračunato za C27H21CIN205S2: 552.0580; nađeno 553.0647 (M+H).
Primer 716(2r?)-2-{((5f?a)-5-{3-hloro-2-metil-4-[3-(4-metilpiperazin-1-il)prop-1-in-1-il]fenil}-6-(2,3-difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina iPrimer 717(2r?)-2-{[(5Sa)-5-3-hloro-2-metil-4-(3-(4-metilpiperazin-1-il)prop-1-in-1-il]fenil}-6-(2,3-difluorofenil) tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
Korak A
297 mg 4-hloro-5-jodo-tieno[2,3-đ]pirimidina(Preparat 1c)(1.00 mmol), 398 mg 2-(4-bromo-3-hloro-2-metil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana(Preparat 5t)(1.20 mmol), 73 mg PdCI2X dppf (0.10 mmol) i 978 mg Cs2C03(3.00 mmol) rastvoreno je u 10 mL dioksana i 2.5 mL vode, a zagrevanje je vršeno pod azotom na 60°C tokom 90 minuta u mikrotalasnom reaktoru. Reakciona mešavina je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom i prečišćena je uz pomoć flash hromatografije, uz korišćenje heptana i EtOAc kao eluenata, da bi se dobio 5-(4-bromo-3-hloro-2-metil-fenil)-4-hloro-tieno[2,3-d]pirimidin.
Korak B:
192 mg proizvoda Koraka A (0.51 mmol) rastvoreno je u 5 mL suvog THF pod N2i ohlađeno je do -78°C sa mešavinom suvi led-aceton. Dodato je 308 uL LDA (0.62 mmol u 2 M THF, EtPh), mešanje je vršeno tokom 1 sata, nakon čega je dodato 163 mg joda (0.64 mmol), a mešavina je ostavljena da se zagreva do sobne temperature. Mešavina je razblažena sa Et20, isprana je zasićenim rastvorom Na2S203, osušena preko Na2S04, filtrirana, ukoncentrisana pod sniženim pritiskom i prečišćena posredstvom flash hromatografije koristeći, kao eluente, heptan i EtOAc, kako bi se dobio 5-(4-bromo-3-hloro-2-metil-fenil)-4-hloro-6-jodo-tieno(2,3-d]pirimidin.
Kora/rC:
50 mg proizvoda Koraka B (0.1 mmol) rastvoreno je u 2 mL dioksana. nakon čega je dodato 72 mg 2-(2,3-difluorofenil)-4,4i5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (0.30 mmol), 7.3 mg Pd(dppf)CI2(0.01 mmol), 98 mg Cs2C03(0.30 mmol) i 0.5 mL vode. Mešavina je zagrevana pod azotom do 60°C tokom 30 minuta u mikrotalasnom reaktoru. Nakon toga je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom i prečišćena posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje heptana i EtOAc kao eluenata, da bi se dobio 5-(4-bromo-3-hloro-2-metil-fenil)-4-hloro-6-(2,3-difluorofenil) tieno{2,3-d]pirimidin.
Korak D:
165 mg proizvoda Koraka C je rastvoreno u 2 mL izopropanola. Dodato je 112 mg etil (2R)-2-hidroksi-3-(2-metoksifenil)propanoata(Preparat 3ad)(0 50 mmol) i 326 mg Cs2C03(1 00 mmol), a mešavina je mešana na 50°C tokom 2 sata. Nakon toga je razblažena sa vodom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom. Nakon toga je izvršeno rastvaranje u 5 mL MeOH, dodato je 141 mg LiOHXH20 (3.35 mmol), a mešanje je vršeno na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Zatim je mešavina razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom i prečišćene posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, uz korišćenje 40 mM vodenog rastvora NH4OAc (pH podešen na 4 sa AcOH) i MeCN, kao eluenata, da bi se dobila (2R)-2-[5-{4-bromo-3-hloro-2-metil-fenil)-6-(2,3-difluorofenil)tieno[2,3-d] pirimidin-4-il]oksi-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina, u vidu mešavine dijastereomera.
Korak E:
U 77 mg proizvoda Koraka D (0.12 mmol), 82 mg 1-metil-4-prop-2-inil-piperazina (0.60 mmol), 2.7 mg Pd(OAc)2(0.012 mmol), 8.5 mg BuPAd2(0 024 mmol) i 2.3 mg bakar(l) jodida (0.012 mmol), dodat je 1 mL DIPA, a mešavina je zagrevana pod azotom do 120°C tokom 40 minuta u mikrotalasnom reaktoru. Reakciona mešavina je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom i prečišćena uz pomoć preparativne reverzno-fazne hromatografije, koristeći kao eluente, 40 mM vodeni rastvor NH4OAc (pH podešen do 4 sa AcOH) i MeCN, da bi se dobioPrimer 716iPrimer 717.Dijastereoizomer koji se eluira ranije sakupljen je kaoPrimer 716.HRMS izračunato za C37H33CIF2N404S: 702.1879; nađeno 703.1963 (M+H). Dijastereoizomer koji se kasnije eluira, sakupljen je kaoPrimer 717.HRMS izračunato za C37H33CIF2N404S: 702 1879; nađeno 703.1947 (M+H).
Primer 718(2f?)-2-{[6-(5-hlorofuran-2-il)-(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi]-3-(4-fIuoro-2-metoksifenil)propanska kiselina
K orak A :
700 mg 5-bromo-4-hioro-6-(5-hloro-2-furil)tieno[2,3-d]pirimidina(Preparat 2d)(2.0 mmol), 581 mg etil (2R)-3-(4-fluoro-2-metoksi-fenil)-2-hiđroksi-propanoata(Preparat 3as)(2.4 mmol) i 1 955 g cezijum karbonata (6 0 mmol) mešano je na 70"C u 10 mL suvog fercbutanola sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Mešavina je ohlađena do sobne temperature, a nakon toga je dodato 10 mL vode, 947 mg 1-[2-[2-hloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]etil]-4-metil-piperazina(Preparat 5b)(2 4 mmol) i 141 mg AtaPhos-a (0.2 mmol). Mešavina je mešana pod azotom na 60°C sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je dodat slani rastvor, a mešavina je ekstrahovana sa EtOAc. Sjedinjene organske faze su osušene preko MgS04i ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom Sirovi intermedijer je prečišćen posredstvom flash hromatografije uz korišćenje EtOAc i MeOH kao eluenata, da bi se dobio etil C2ffj-2-[6-(5-hloro-2-furil)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]tieno[2,3-cf]pirimidin-4-il]oksi-3-(4-fluoro-2-metoksi-fenil)propanoat.
Korak B:
560 mg proizvoda Koraka A (0.75 mmol) je rastvoreno u 20 mL mešavine dioksan-voda (1:1) i dodato je 632 mg LiOHXHjO (15.1 mmol) Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa DCM Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane i ukoncentrisane. Ostatak je prečišćen posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije uz korišćenje 25 mM vodenog rastvora NH4HC03i MeCN kao eluenata; dijastereoizomer koji se eluira kasnije sakupljen je kaoPrimer 718.HRMS izračunato za C34H33Cl2FN406S: 714.1482: nađeno 715 1553 (M+H).
Primer 719(2R)-2-{[(5Ra)-5-(3-hIoro-2-metilfenil)-6-(prop-1-en-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-fenilpropanska kiselina iPrimer 720(2R)-2-([(5Sa)-5-(3-hloro-2-metilfenil)-6-(prop-1-en-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-fenilpropanska kiselina
Ko rak A:
Mešavina od 0.421 g 4-hloro-5-(3-hloro-2-metil-fenil)-6-jodo-tieno[2,3-d]pirimidina(Preparat 24b)(10 mmol), 0.207 mL 2-izopropenil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (1,1 mmol), 0.303 g Ag2C03(1.1 mmol), 0.173 g Pd(PPh3)4(0 15 mmol) i 5 mL 2-MeTHF zagrevana je pod azotom na 100°C tokom 15 minuta u mikrotalasnom reaktoru. Reakciona mešavina je razblažena sa 50 mL DCM i filtrirana je preko podloge od celita. Celit je ispran sa DCM, a filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen uz pomoć flash hromatografije koristeći heptan i EtOAc kao eluente, da bi se dobio 4-hloro-5-(3-hloro-2-metil-fenil)-6-izopropenil-tieno[2,3-pirimidin. 'H NMR (500 MHz, DMSO-ds): 8.95 (s, 1H). 7.56 (dd. 1H), 7.31 (t. 1H). 7 25 (dd, 1H), 5.33 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1,77 (m 1H).
Kora k B:
Mešavina od 0.12 g proizvoda Koraka A (0.36 mmol), 0.193 g metil (2/?)-2-hidroksi-3-fenil-propanoata(Preparat 3ag)(1.07 mmol), 0 466 g Cs2C03(1.43 mmol) i 4 mL suvog DMSO zagrevana je na 80°C, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Mešavina je ohlađena do sobne temperature, razblažena je sa DCM i slanim rastvorom, neutralisana je sa 2 M HCI i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko Na2S04i upareni pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi materijal je rastvoren u 10 mL mešavine MeOH-THF (1:1), dodato je 227 mg LiOHXH20 (5.5 mmol) i mešavina je mešana na 45°C, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane su pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, uz korišćenje 0.1% vodenog rastvora TFA i MeCN, kao eluenata, da bi se dobioPrimer 719,kao dijastereomer koji se eluira ranije [HRMS izračunato za C25H2,CIN203S: 464.0961; nađeno 465.1054 (M+H)], iPrimer 720,kao dijastereomer koji se eluira kasnije [HRMS izračunato za C25H2iCIN203S: 464.0961; nađeno 465.1028 (M+H)].
Primer 721(2r?)-2-([(5S3)-5-(3-hloro-2-metilfenil)-6-eteniltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-fenilpropanska kiselina
Korak A:
Mešavina od 550 mg 4-hloro-5-(3-hloro-2-metil-fenil)-6-jodo-tieno[2,3-d]pirimidina(Preparat 24b)(1.3 mmol), 0.245 mL 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioksaborolana (1.43 mmol), 0,397 g Ag2C03(1.43 mmol), 0.227 g Pd(PPh3)4(0.195 mmol) i 6 mL 2-MeTHF zagrevana je pod azotom na 100°C tokom 15 minuta u mikrotalasnom reaktoru. Mešavina je razblažena sa 50 mL DCM i filtrirana je preko podloge od celita. Celit je ispran sa DCM, a filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću flash hromatografije, uz korišćenje heptana i EtOAc kao eluenata, da bi se dobio 4-hloro-5-(3-hloro-2-metil-fenil)-6-vinil-tieno[2,3-d]pirimidin 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.94 (s, 1H), 7.59 (dm, 1H), 7.35 (t, 1H).
7 24 (dm, 1H), 6.44 (dd, 1H), 5 90 (d. 1H). 5.54 (d. 1H), 2.04 (s. 3H).
Korak B:
Mešavina od 150 mg proizvoda Koraka A (0.47 mmol), 0.252 g metil (2R)-2-hidroksi-3-fenil-propanoata{Preparat 3ag)(1 4 mmol), 0.456 g Cs2C03(1.40 mmol) i 5 mL suvog DMSO zagrevana je na 80°C, sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Mešavina je ohlađena do sobne temperature, razblažena je sa DCM i slanim rastvorom i neutralisana sa 2 M HCI, a faze su razdvojene. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM, a sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko Na2S04i upareni pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je rastvoren u 10 mL mešavine MeOH-THF (1:1), dodato je 0.196 g LiOHXH20 (4 67 mmol), a mešavina je mešana na 45°C sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa DCM Sjedinjene organske faze su osušene preko NazS04 i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen uz pomoć preparativne reverzno-fazne hromatografije, koristeći 0.1% vodeni rastvor TFA i MeCN kao eluente, da bi se dobioPrimer 721kao dijastereomer koji se eluira kasnije. HRMS izračunato za C24H19CIN203S: 450.0805; nađeno 451,0893 (M+H),
Opšta procedura ( XXb)
Odgovarajuća kiselina je rastvorena u pogodnom alkoholu (20 mL/g), koji sadrži 1% cc. sumporne kiseline, a mešavina je mešana na 70°C, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Mešavini je dodata je voda, izvršena je neutralizacija sa NaHC03i ekstrakcija sa DCM, a sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom. Sirovi estar je prečišćen posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije koristeći, kao eluente, 25 mM vodeni rastvor NH4HC03 i MeCN.
Opšta procedura ( XXc)
1 ekv. odgovarajuće kiseline je rastvoren u DMF (10 mL / mmol), nakon Čega je dodato 1.1 ekv. odgovarajućeg alkil halida, 2 ekv. NaJ i 2 ekv. Cs2C03. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi pod atmosferom N2sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa dihlorometanom. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su ukoncentrisane pod sniženim pritiskom i prečišćene posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije. koristeći 25 mM vodeni rastvor NH4HCO3 i MeCN kao eluente.
Opšta procedura ( XXXHIa)
1 ekv. etil (2r?)-2-[5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-jodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi]fenil]propanoata
(Preparat 30), 1.5ekv. borne kiseline, 2 ekv. cezijum karbonata, 0.05 ekv. Pd(OAc)2 i 0.05 ekv. BuX-Phos-a stavljeno je u balon Dodato je 8 mL/mmol THF i 2 mL/mmol vode, nakon čega je mešavina mešana na 70°C pod atmosferom argona sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen uz pomoć flash hromatografije, koristeći, kao eluente, DCM i MeOH, da bi se dobio pogodni intermedijer u vidu mešavine dijastereomera. Dobijeni intermedijer je rastvoren u mešavini dioksan-voda u odnosu 1:1 (10 mL/mmol) i dodato je 10 ekv. LiOH X H20. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa dihlorometanom. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom Dijastereomeri su razdvojeni posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije uz korišćenje 25 mM vodenog rastvora NH4HCO3i MeCN kao eluenata
Opšfa procedura ( XXXIIib) :
1 ekv. etil (2R)-2-[5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-i])etoksi]fenil]-6-(4-hidroksifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi]fenil]
propanoata(Preparat31), 2 ekv. pogodnog alkohola i 2 ekv PPh3rastvoreno je u suvom toluenu (4 mL /mmol), nakon čega su dodata 2 ekv. difercbutil azodikarboksilata. Mešavina je mešana na 50X pod N2sve dok se dalja konverzija više ne zapaža Isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću flash hromatografije, uz korišćenje EtOAc i MeOH kao eluenata. Dobijeni intermedijer je rastvoren u mešavini dioksan-voda u odnosu 1:1 (25 ml/mmol) i dodato je 10 ekv. LiOH X H20. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa dihlorometanom. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su, ukoncentrisane pod sniženim pritiskom i prečišćene
posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, koristeći 25 mM vodeni rastvor NH4HC03i MeCN kao eluente
Opšta procedura ( XXXIIIc)
1 ekv. etil (2f?)-2-[5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-jodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi]fenil]propanoata
(Preparat 30),3 ekv pogodnog alkina, 0.1 ekv. CuJ, 0.05 ekv bis(trifenilfosfin)paladijum(ll) dihlorida i DIPA (4 mL/0.1 mmol) mešani su pod N2na sobnoj temperaturi sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Isparljivi delovi su odstranjeni in vacuo, a ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije. Proizvod je rastvoren u mešavini dioksan : H20 = 1:1 (25 ml/mmol), i dodato je 10 ekv. LiOH X H20. Mešavina je mešana sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, zakiseljena sa 2M HCI i ekstrahovana sa dihlorometanom. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su, ukoncentrisane pod sniženim pritiskom i prečišćene posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, uz korišćenje 25 mM vodenog rastvora NH4HC03i MeCN kao eluenata.
Opšta procedura ( XXXIV)
1 ekv. etil (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d}pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi]fenil]propanoata(Preparat 4v),1.2 ekv. pogodnog derivata borne kiseline, 3 ekv. cezijum karbonata i 0.1 ekv. AfaPhos-a stavljeno je u balon Dodato je 2.5 mL dioksana i 2.5 mL vode, a mešavina je mešana na 70°C pod atmosferom argona, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Mešavina je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko N2S04, filtrirani su i ukoncentrisani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije uz korišćenje EtOAc i MeOH kao eluenata. Dobijeni intermedijer je rastvoren u mešavini dioksan:voda u odnosu 1:1 (8 ml/mmol), dodato je 5 ekv. NaOH, a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, zakiseljena sa 2 M HCI i ekstrahovana sa dihlorometanom Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su, ukoncentrisane pod sniženim pritiskom i prečišćene posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije koristeći 25 mM vodeni rastvor NH4HC03i MeCN kao eluente.
Opšta procedura ( XXXV)
1 ekv. etil (2R)-2-[(5Sa)-5-(3-hloro-4-hidroksi-2-metil-fenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[[2-(2-fluorofenil)pirimidin-4^(Preparat 6u),3 ekv. pogodnog alkohola i 3 ekv, PPh3rastvoreno je u suvom toluenu (20 mL / mmol). nakon čega su dodata 3 ekv. difercbutil azodikarboksilata. Mešavina je mešana na 50°C pod N2sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Toluen je uparen pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen uz pomoć flash hromatografije, koristeći DCM i MeOH kao eluente. Ovom intermedijeru je dodato 10 ekv. LiOH x H20 i mešavina dioksan:H20 u odnosu 1:1 (15 mL / mmol), a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa dihlorometanom. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su, ukoncentrisane pod sniženim pritiskom i prečišćene posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije uz korišćenje 25 mM vodenog rastvora NH4HC03i MeCN kao eluenata.
Opšta procedura ( XXXVI)
1 ekv. etil (2R)-2-[(5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-1-metilpiperaztn-1-il)etoksi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-[2-[{2-hloropirimidin-4-il)metoksi]fenil]propanoata (0.24 mmolPreparat 29).2 ekv. pogodnog derivata borne kiseline, 0.04 ekv bis(trifenilfosfin)paladijum(ll) dihlorida, 2M rastvor Na2C03 (2.5 mL/ mmol) i dioksan (2.5 mL/ mmol) mešani su pod atmosferom N2na 90°C. sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je dodat LiOH x H20 (416 mg/mmol), a mešavina je mešana sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Zatim je razblažena sa slanim rastvorom, zakiseljena sa 2M HCI i ekstrahovana sa dihlorometanom. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su, ukoncentrisane pod sniženim pritiskom i prečišćene posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, uz korišćenje 25 mM vodenog rastvora NH4HC03i MeCN kao eluenata.
Opšta procedura ( XXXVII)
1 ekv. paraformaldehida i 3 ekv NaJ rastvoreno je u DCM (10 ml/mmol paraformaldehida) i dodato je 2 5 ekv pogodnog alkanoil-hlortda (rastvorenog u 1 ml/ mmol DCM). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se više ne zapaža dalja konverzija.
Mešavina je, nakon toga, filtrirana i ukoncentrisana in vacuo
Opšta procedura ( XXXVIII)
1 ekv. pogodnog derivata fenola, 3 ekv. pogodnog alkohola i 3 ekv. PPh3rastvoreno je u suvom toluenu (20 ml / mmol), nakon čega su dodata 3 ekv. difercbutil azodikarboksilata. Mešavina je mešana na 50°C pod N2sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Toluen je uparen pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje DCM i MeOH kao eluenata. Ovom intermedijeru je dodato 10 ekv. LiOH x H20 i mešavina dioksan:H20 u odnosu 1:1 (15 ml / mmol), a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa dihlorometanom. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su, ukoncentrisane pod sniženim pritiskom i prečišćene uz pomoć preparativne reverzno-fazne hromatografije, koristeći, kao eluente, 25 mM vodeni rastvor NH4HC03 i MeCN.
Opšta procedura ( XXXIX)
1 ekvPreparata 38,3 ekv pogodnog alkohola i 3 ekv PPh3rastvoreno je u suvom toluenu (20 ml / mmol), nakon čega su dodata 3 ekv. difercbutil azodikarboksilata. Mešavina je mešana na 50°C pod N2sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Toluen je uparen pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije uz korišćenje DCM i MeOH kao eluenata. Ovom intermedijeru je dodato 10 ekv. LiOH x H20 i mešavina dioksan:H20 u odnosu 1:1 (15 ml / mmol), a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa dihlorometanom. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su, ukoncentrisane pod sniženim pritiskom i prečišćene posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, koristeći 25 mM vodeni rastvor NH4HC03i MeCN kao eluente.
Primer 722(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-meti!piperazm^ f!uorofenil)tteno[2,3-d]p^ propanska kiselina
220 mg (0.25 mmol)Primera 30rastvoreno je u 5 ml DCM i tretirano je sa BBr3(0.625 ml, 1M u DCM) na 40X, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Mešavina je razblažena sa vodom, pH je podešen do 7 sa zasićenim rastvorom NaHC03i ekstrahovana je sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su, ukoncentrisane pod sniženim pritiskom i prečišćene posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, uz korišćenje 25 mM vodenog rastvora NH4HCOai MeCN kao eluenata, da bi se dobioPrimer 722.HRMS izračunato za C46H42CIFN606S: 860.2559; nađeno 431.1340 (M+2H).
Primer 723(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-({2-[2-(propan-2-iloksi)fenil]pirimidin-4-il}metoksi} feniljpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Ib) i 2-izopropoksifenilborne kiseline kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer 723.HRMS izračunato za C49H48CIFN606S: 902.3029; nađeno 452.1607 (M+2H).
Primer 724(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-({2-[2-(2-metoksietoksi)fenil]pirimidin-4-il)metoksi) feniljpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Ib) i 2-(2-metoksietoksi}fenilborne kiseline kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer 724.HRMS izračunato za C49H4bCIFN607S: 918.2978; nađeno 460.1564 (M+2H).
Primer 725(2R)-3-[2-({2-[2-(benziloksi)fenil]pirimidin-4-il}metoksi)fenil]-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi} propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Ib) i 2-benziloksifenilborne kiseline kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer 725HRMS izračunato za C53H48CIFN606S: 950 3029; nađeno 476.1587 (M+2H).
Primer 726(2R)-2-{[(5S3)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-etilfenil)pirimidin-4-il]metoksi)fenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Ib) i 2-etilfenilborne kiseline kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer 726.HRMS izračunato za C48H46CIFN605S: 872.2923; nađeno 437.1541 (M+2H).
Primer 727(2R)-2-{[(5Ss)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-({2-[2-(trifluorometil)fenil)pirimidin-4-il}metoksi)feni] propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Ib) i 2-(trifluorometil)fenilborne kiseline kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer 727.HRMS izračunato za C47H41CIF4N605S: 912.2484; nađeno 913.2554 (M+H).
Primer 728(2R)-2-{[(5S3)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-({2-[2-(hidroksimetil)fenil]pirimidin-4-il}metoksi)fenil] propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Ib) i 2-(hidroksimetil)fenilborne kiseline kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer 728.HRMS izračunato za C47H44CIFN606S: 874,2716; nađeno 875.2804 (M+H).
Primer 729(2R)-2-{[{5S3)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-({2-[4-metoksi-2-(trifluorometil)fenil]pirimidin-4-il} metoksi)fenil]propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i [2-[4-metoksi-2-(trifluorometil)fenil]pirimidin-4-iljmetanola(Preparat 9ej)kao pogodnog alkohola dobijen jePrimer 729.HRMS izračunato za C48H43CIF4N606S: 942.2589; nađeno 943.2636 (M+H).
Primer 730(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2.3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(3-metoksipiridin-4-i!)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XXXVI) i 3-metoksipiridin-4-borne kiseline kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer 730.HRMS izračunato za C46H43CIFN706S: 875.2668; nađeno 438.6420 (M+2H),
Primer 731(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tienot2,3-djpirimidin-4-iljoksi}-3-(2-{[2-(2,5-dimetilptridin-4-il)pirimidin-4-il]metoksi} fenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XXXVI) i 2,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridina kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer 731.HRMS izračunato za C4?H4sCIFN705S: 873.2875; nađeno 437.6516 (M+2H)
Primer 732(2R)-2-{((5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-djpirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(5,6-dimetilpiridin-3-il)pirimidin-4-il]metoksi} feniljpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XXXVI) i 2,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridina kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer 732.HRMS izračunato za C47H45CIFN705S: 873.2875; nađeno 473.6524 (M+2H).
Primer 733(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-iljoksi}-3-(2-{(2-(2,4-dimetoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (Ib) i 2,4-dimetoksifenilbome kiseline kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer733. HRMS izračunato za C48H4sCIFNs07S: 904.2821: nađeno 453.1494 (M+2H).
Primer 734(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(5-metoksi-2-metilpiridin-4-il)pirimidin-4-il) metoksi}fenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XXXVI) i 5-metoksi-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3 2-dioksaborolan-2-il)piridina kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer734. HRMS izračunato za C47H4sCIFN706S: 889.2825, nađeno 445.6481 (M+2H)
Primer 735(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fentl}-6-(4-fiuorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-{2-metoksipiridin-4-il)pirimidin-4-il]metoksi) fenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XXXVI) i 2-metoksipiridin-4-borne kiseline kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen je Primer 735. HRMS izračunato za C46H43CIFN706S: 875.2668; nađeno 438.6420 (M+2H),
Primer 736(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[1-(piridin-4-ilmetil)-1H-pirazol-5-il]metoksi}fenil) propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i [1-(4-piridilmetil)pirazol-5-il]metanola(Preparat 9ek)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer736. HRMS izračunato za C45H43CIFN70jS: 847.2719; nađeno 424.6432 (M+2H).
Primer 737(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[1-(2-metoksifenil)-1H-pirazol-3-il]metoksi}fenil) propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i [1-(2-metoksifenil)pirazol-3-il]metanola(Preparat 9el)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer737 HRMS izračunato za C4eH44CIFN606S: 862.2716; nađeno 863.2783 (M+H).
Primer 738(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[1-(2-metoksifenil)-1H-pirazol-5-il]metoksi}fenil) propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i [1-(2-metoksifenil)pirazoi-5-il]metanola(Preparat 9em)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 738.HRMS izračunato za C46H44CIFN606S: 862.2716; nađeno 863.2807 (M+H).
Primer 739(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-meti^ fiuorofenil)tieno[2,3-d]pirimtdin-4-il]oksi}-3-(2-{[1-(2-metoksibenzil)-1H-pirazol-5-il]metoksi}fenil) propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i [[1-[(2-metoksifenil)metil]pirazol-5-il]metanola(Preparat 9en)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 739.HRMS izračunato za C47H46CIFN606S: 876.2872; nađeno 439.1519 (M+2H).
Primer 740(2R)-2-{[(5S3)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{(1-(2-metoksibenzil)-1H-pirazol-3-il]metoksi}fenil) propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (la) i [1-[(2-metoksifenil)metiljpirazol-3-il]metanola(Preparat 9eo)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 740.HRMS izračunato za C47H46CIFN608S: 876.2872; nađeno 439.1490 (M+2H).
Primer 741(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-etil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il}etoksi)fenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XXXIV) i 1-[2-[2-hloro-3-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]etil]-4-metil-piperazina(Preparat 5u)kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer 741kao dijastereomer koji se eluira kasnije. HRMS izračunato za C48H«CIFN606S: 888.2872; nađeno 445.1515 (M+2H)
Primer 742(2R)-2-{[(5Sa)-5-{2-bromo-3-hloro-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-djpirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XXXIV) i 1-[2-[3-bromo-2-hloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]etil]-4-metil-piperazina(Preparat 5v)kao pogodnog derivata bome kiseline, dobijen jePrimer 742kao dijastereomer koji se eluira kasnije. HRMS izračunato za C46H41BrCIFN608S: 938.1664; nađeno 470.0914 (M+2H)
Primer 743(2R)-2-{[(5S3)-5-{2,3-dihloro-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XXXIV) i 1-[2-[2,3-dihloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]etil]-4-metil-piperazina(Preparat 5w)kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer 743kao dijastereomer koji se eluira kasnije. HRMS izračunato za C48H4iCI2FN806S: 894.2169; nađeno 448.1157 (M+2H).
Primer 744(2R)-2-{[(5S3)-5-(3-hloro-2-metil-4-[2-(piperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina
657 mg (0.95 mmol) etil (2R)-2-[(5Sa)-[3-hloro-2-metil-4-[2-(piperazin-lHl)etoksi] fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-hidroksifenil)propanoata(Preparat 8o),411 mg (1.9 mmol) 2-[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metanola(Preparat 9bp)i 498 mg (1.9 mmol) trifenil fosfina rastvoreno je u 25 ml apsolutnog toluena, nakon čega je dodato 437 mg (1.9 mmol) difercbutil azodikarboksilata. Mešavina je mešana na 50°C pod azotom, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom, a sirovi intermedijer je prečišćen posredstvom flash hromatografije uz korišćenje etil acetata i metanola kao eluenata. Dobijeni intermedijer je rastvoren u 10 ml mešavine dioksan-voda u odnosu 1:1 i dodato je 420 mg (10 mmol) LiOH X H20. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok
se više ne zapaža dalja konverzija. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa dihlorometanom Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su, ukoncentrisane pod sniženim pritiskom i prečišćene posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, uz korišćenje 25 mM vodenog rastvora NH4HCO3 i MeCN kao eluenata, da bi se dobio Primer 744. HRMS izračunato za C46H42N606FSCI: 860.2559; nađeno 431.1368 (M+2H).
Primer 745 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-4-[2-(4-etilpiperazin-1-il)etoksij-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-fluorofenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina
470 mg (0.55 mmol) etil (2R)-2-[(5Sa)-t3-hloro-2-metil-4-[2-(4-etilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pinmidin-4-il]oksi-3-[2-[(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)
metoksi]fenil]propanoata (Preparat 10d), 231 mg (1.65 mmol) 2-fluorofenilborne kiseline i 315 mg (1.65 mmol) bakar(l) tiofenkarboksilata rastvoreno je u 10 ml suvog THF, nakon čega je dodato 95 mg (0.0825 mmol) Pd(PPh3)4. Mešavina je mešana na 70°C pod azotom, sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Nakon toga je mešavina ukoncentrisana pod sniženim pritiskom, a sirovi intermedijer je prečišćen posredstvom flash hromatografije uz korišćenje dihlorometana i metanola kao eluenata. Dobijeni intermedijer je rastvoren u 5 ml mešavine dioksan-voda u odnosu 1:1 i dodato je 231 mg (5.5 mmol) LiOH X H20. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je razblažena sa slanim raatvorom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su, ukoncentrisane pod sniženim pritiskom i prečišćene posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije uz korišćenje 5 mM vodenog rastvora NH4HCO3i MeCN kao eluenata, da bi se dobio Primer 745. HRMS izračunato za C47H43CIF2N605S: 876.2672; nađeno 439.1426 (M+2H).
Primer 746 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-4-[2-(dietilamino)etoksi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-fluorofenil)pirimidin-4-il]metokst}fenit) propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XXXV) i A/,A/-dietiletanolamina kao pogodnog alkohola, dobijen je Primer 746. HRMS izračunato za C45H40CIF2N5O5S: 835.2407; nađeno 836.2482 (M+H).
Primer 747 (2R)-2-{{(5Sa)-5-(3-hloro-4-{2-[etil(metil)amino]etoksi}-2-metilfeni tieno[2,3-đjpirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-{2-fluorofenii)pirimidin-4-i!]m kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XXXV) i 2-(/v-metil-etilamino)etanola kao pogodnog alkohola, dobijen je Primer 747. HRMS izračunato za C44H38CIF2N505S 821.225; nađeno 822.2324 (M+H)
Primer 748 (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-hloro-4-{2-[ciklopropil(metil)amino]etoksi}-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-fluorofenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XXXV) i 2-(ciklopropil(mettl)amino)etanola kao pogodnog alkohola, dobijen je Primer 748. HRMS izračunato za C45H38CIF2N5O5S: 833.225; nađeno 834.2344 (M+H).
Primer 749 (2/?)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(piperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-hidroksifenil)pirimidin-4-i]metoksi}fenil) propanska kiselina
244 mg (0.283 mmol) Primera 30 rastvoreno je u 6 mi DCM i obrađeno je sa 0.71 ml BBr3(1M u DCM) na 40°C, sve dok se dalja konverzija više ne zapaža Mešavina je razblažena sa vodom, pH je podešen do 7 sa zasićenim rastvorom NaHC03i izvršena je ekstrakcija sa DCM, Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su, ukoncentrisane pod sniženim pritiskom i prečišćene posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije uz korišćenje 25 mM vodenog rastvora NH4HCO3i MeCN kao eluenata, da bi se dobio Primer 749. HRMS izračunato za C45H4oCIFN606S: 846.2403; nađeno 424.1281 (M+2H).
Primer 750 (2R)-3-{2-[(1-ferc-butil-1 H-pirazol-5-il)metoksi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-4-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (lla) i (1 -ferc-butil-1 H-pirazol-5-il)metanola(Preparat 9dt)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer750, HRMS izračunato za C4oH4iCIFNsOr,S: 757 2501: nađeno 379.6326 (M+2H)
Primer 751(2R)-2-{[(5S3)-5-{3-hloro-4-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{(2-(2,5-dimetilpiridin-4-tl)pirimidin-4-il]metoksi} fenii)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (llb) i pinakol estra 2,5-dimetilpiridin-4-borne kiseline, kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer 751,HRMS izračunato za C44H40CIFN6O5S: 818.2454; nađeno 410.1319 (M+2H).
Primer 752(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-4-t2-(dimetilamino)etoksi3-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil) tieno(2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]metoksi}fenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure lla i [1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 752.HRMS izračunato za C39H39CIFN505S: 743.2344; nađeno 744.2422 (M+H).
Primer 753(2R)-2-{[(5S3)-5-{3-hloro-4-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-({2-[2-(2-metoksietoksi)fenil]pirimidin-4-il}metoksi) feniljpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (llb) i 2-(2-metoksietoksi)fenilborne kiseline kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen je Primer753.HRMS izračunato za C4sH43CIFN507S: 863.2556; nađeno 864.2656 (M+H).
Primer 754(2R)-2-{t(5Sa)-5-{3-hloro-4-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[1-(2-etoksietil)-1H-pirazol-5-il]metoksi}fenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (lla) i [1-(2-etoksietil)pirazol-5-il)metanola(Preparat 9ep)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 754HRMS izračunato za C4oH41CIFN506S: 773.245; nađeno 774.2551 (M+H).
Primer 755(2R)-3-{2-({1-ferc-butil-1 H-pirazol-5-il)metoksi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-4-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-metilfenil}-6-(2.3-difluorofenil)tieno[2 3-d]pirimidin-4-il]oksi)propanska kiselina
212 mg (0.317 mmol) etil (2R)-2[(5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-dimetilaminoetoksi] fenil]-6-(2,3-difluorofenil)tieno[213-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-hidroksifenil)propanoata(Preparat 8n),147 mg (0.95 mmol) (1-ferc-butil-1 H-pirazol-5-il)metanola(Preparat 9dt) i249 mg (0.95 mmol) trifenil fosfina rastvoreno je u 10 ml apsolulnog etanola, nakon čega je dodato 222 mg (0.96 mmol) difercbutil azodikarboksilata. Mešavina je mešana na 50°C pod azotom sve dok se više ne zapaža dalja konverzija, isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom, a sirovi intermedijer je prečišćen posredstvom flash hromatografije, koristeći, kao eluente, etil acetat i metanol. Dobijeni intermedijer je rastvoren u 7 ml dioksana i 7 ml vode i dodato je 133 mg (3.17 mmol) LiOH X H20. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa dihlorometanom. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su, ukoncentrisane pod sniženim pritiskom i prečišćene posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije uz korišćenje 25 mM vodenog rastvora NH4HC03i MeCN kao eluenata, da bi se dobioPrimer 755.HRMS izračunato za C40H40CIF2N5O5S 775.2407; nađeno 776.2498 (M+H).
Primer 756Etil (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-4-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanoat
Korišćenjem Koraka A Opšte procedure (lla) i [2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-iljmetanola(Preparat 9bp)kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 756.HRMS izračunato za C46H43CIFN5OsS: 847.2607; nađeno 424.6386 (M+2H).
Primer 757(2R)-2-{((5Sa)-5-{3-hloro-4-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-fluorofenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (llb) i 2-fluorofenilborne kiseline kao pogodnog derivata borne kiseline, dobijen jePrimer 757.HRMS izračunato za C43H3sCIF2N505S: 807.2094; nađeno 808.2171 (M+H).
Primer 758(2R)-2-{[(5Ra)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fenoksifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-m propanska kiselina iPrimer 759(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksilfenii}-6-(4-fenoksifenil)tieno[213-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XXXIlla) i 4-fenoksifenilborne kiseline kao pogodnog derivata borne kiseline, dijastereomer koji se eluira ranije, izolovan je kaoPrimer 758[HRMS izračunato za C53H4S1CIN6O7S: 948.3072; nađeno 475.1602 (M+2H)], a dijastereomer koji se kasnije eluira, kaoPrimer 759[HRMS izračunato za C53H49CIN607S: 948.3072; nađeno 475.1602 (M+2H)].
Primer 760(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(4-metoksifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina iPrimer 761(2R)-2-{[(5Ra)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-metoksifenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XXXIIla) i 4-metoksifenilborne kiseline kao pogodnog derivata borne kiseline, dijastereomer koji se eluira ranije izolovan je kaoPrimer 760[HRMS izračunato C4sH47CIN607S: 886.2915; nađeno 444.1536 (M+2H)], a dijastereomer, koji se eluira kasnije kaoPrimer 761[HRMS izračunato C4BH47CIN6O7S: 886.2915; nađeno 444.1525 (M+2H)].
Primer 762(2R)-2-[(6-[4-(benziloksi)fenil]-(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi]-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XXXIila) i 4-benziloksifenilborne kiseline kao pogodnog derivata borne kiseline, dijastereomer koji se eluira kasnije izolovan je kaoPrimer 762.HRMS izračunato C54H5,CIN607S: 962.3228; nađeno 482.1698 (M+2H).
Primer 763(2R)-2-[((5Ra)-5-{3-hloro-2-metiM (morfolin-4-il)etoksi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi]-3-(2-{[2-(2-m il]metoksi}fenil)propanska kiselina iPrimer 764(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-14l)etoksi]feniI}-6-{4-[2-(morfoh^
{2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XXXIIIb) i N-(2-hidroksietil)morfolina kao pogodnog alkohola, dijastereomer koji se eluira ranije izolovan je kaoPrimer 763[HRMS izračunato C53H56CIN7O8S: 985.3600; nađeno 493 6883 (M+2H)], a dijastereomer koji se eluira kasnije, kaoPrimer 764[HRMS izračunato CS3H56CIN708S: 985.3600; nađeno 493.6876 (M+2H)]
Primer 765(2R)-2-[((5R3)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-[4-(2-feniletoksi)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi]-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina iPrimer 766(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-[4-(2-feniletoksi)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi]-3-(2-{[2-(2-metoksifenil) pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XXXIIIb) i 2-fen Metanola kao pogodnog alkohola, dijastereomer koji se eluira ranije izolovan je kaoPrimer 765[HRMS izračunato C55H53CINS07S: 976.3385; nađeno 489.1787 (M+2H], a dijastereomer koji se eluira kasnije, kaoPrimer 766[HRMS izračunato C55H53CIN607S: 976.3385; nađeno 489.1743 (M+2H)].
Primer 767(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-{4-[(2-metilbenzil)oksi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi]-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi} feniljpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XXXIIIb) i 2-metilbenzil alkohola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 767kao dijastereomer koji se kasnije eluira HRMS izračunato C55H53CIN6O7S: 976.3385; nađeno 489.1774 (M+2H)
Primer 768(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-{4-[(4-metilbenzil)oksi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi]-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi} fenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XXXIIIb) i 4-metilbenzil alkohola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 768kao dijastereomer koji se eluira kasnije. HRMS izračunato C55Hs3CIN607S: 976 3385; nađeno 489 1775 (M+2H)
Primer 769(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-[4-(piridin-2- ilmetoksi)fentl]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi]-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimtdin-4-il]metoksi} fenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XXXIIIb) i 2-piridinmetanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 769kao dijastereomer koji se eluira kasnije. HRMS izračunato C53H50CIN7O7S: 963.3181; nađeno 482.6681 (M+2H).
Primer 770(2R)-2-[((5Ss)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenit}-6-{4-[(4-metoksibenzil)oksijfenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi]-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il] metoksi}feni!)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XXXIIIb) i 4-metoksibenzilalkohola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 770kao dijastereomer koji se eluira kasnije. HRMS izračunato CmHssCINsObS; 992.3334, nađeno 497 1725 (M+2H).
Primer 771(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-{4-[(1-metil-1H-pirazo!-5-il)metoksi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi]-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-ilJmetoksi}fenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XXXIIIb) i (1-metil-1H-pirazol-5-il)metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 771kao dijastereomer koji se eluira kasnije. HRMS izračunato C52H5iCIN807S: 966.329; nađeno 484.1700 (M+2H)
Primer 772(2/?)-2-[((5S3)-5-{3-hloro-2-metil-4-t2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-[4-(piridm-3- ilmetoksi)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi]-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XXXIllb) i 3-piridinmetanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 772kao dijastereomer koji se eluira kasnije. HRMS izračunato Cs3HsoCIN707S: 963 3181; nađeno 482 6673 (M+2H)
Primer 773(2r?)-2-[((5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-{4-[(3-metilbenzil)oksi)fenil}tieno[2,3-d]ptrimidin-4-il)oksi]-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi} feniljpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XXXIIIb) i 3-metilbenzil alkohola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 773kao dijastereomer koji se eluira kasnije, HRMS izračunato C55H53CIN607S: 976.3385; nađeno 489.1780 (M+2H).
Primer 774(2R)-2-[((5Ss)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-[4-(piridin-4-ilmetoksi)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi]-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XXXIIIb) i 4-piridinmetanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 774kao dijastereomer koji se kasnije eluira. HRMS izračunato C53H50CIN7O7S: 963,3181; nađeno 482.6644 (M+2H).
Primer 775(2R)-2-[(6-{4-[(4-hlorobenzil)oksi]fenil}-(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi]-3-(2-{(2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XXXIllb) i 4-hlorobenzil alkohola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 775kao dijastereomer koji se eluira kasnije. HRMS izračunato C54HmCl2N607S: 996.2839; nađeno 499.1510 (M+2H).
Primer 776(2R)-2-{((5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-{4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)metoksi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi]-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-i]metoksi}fenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XXXIIIb) i (1-metil-1H-pirazol-3-il)metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 776kao dijastereomer koji se eluira kasnije. HRMS izračunato C52Hs,CINa07S: 966.329; nađeno 484 1727 (M+2H)
Primer 777(2R)-2-[({5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-[4-(tiofen-2- ilmetoksi)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi]-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XXXI llb) i 2-tiofenmetanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 777kao dijastereomer koji se eluira kasnije, HRMS izračunato CSZH49CIN6O7S2: 968.2793; nađeno 485.1469 (M+2H).
Primer 778(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-[4-(tiofen-3- ilmetoksi)fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi]-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XXXIllb) i 3-tiofenmetanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 778kao dijastereomer koji se eluira kasnije HRMS izračunato C52H49CIN6O7S2: 968.2793; nađeno 485.1450 (M+2H).
Primer 779(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-{4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)metoksi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi]-3-(2-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]metoksi}fenil)propanska kiselina
216 mg (0.25 mmol)Preparata 32,84 mg (0.75 mmol) (1-metil-1H-pirazol-3-il)metanola i 197 mg (0.75 mmol) PPh3rastvoreno je u 5 ml toluena. nakon čega je dodato 173 mg (0.75 mmol) difercbutil azodikarboksilata. Mešavina je mešana na 50X pod N2sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Toluen je uparen pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje DCM i MeOH Ovom intermedijeru je dodato 105 mg LiOH x H20 (2.5 mmol), 5 ml dioksana i 5 ml H2O, a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa dihlorometanom. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su, ukoncentrisane pod sniženim pritiskom i prečišćene posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije uz korišćenje 25 mM
vodenog rastvora NH4HC03 i MeCN kao eluenata, da bi se dobioPrimer 779kao dijastereomer koji se eluira kasnije. HRMS izračunato za C46H46CIF3N6Oc;S: 930.2902; nađeno 466.1531 (M+2H).
Primer 780(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-{4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)metoksi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi]-3-[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil] propanska kiselina
215 mg (0.27 mmol)Preparata33, 92 mg (0.82 mmol) (1-metil-1H-pirazof-3-iljmetanola i 215 mg (0.82 mmol) PPh3rastvoreno je u 5 ml toluena nakon čega je dodato 189 mg (0.82 mmol) difercbutil azodikarboksilata. Mešavina je mešana na 50°C pod N2sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Toluen je uparen pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen uz pomoć flash hromatografije, koristeći DCM i MeOH. Ovom intermedijeru je dodato 113 mg LiOH x H20 (2.7 mmol), 5 ml dioksana i 5 ml H20, a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa dihlorometanom. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su, ukoncentrisane pod sniženim pritiskom i prečišćene posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije uz korišćenje 25 mM vodenog rastvora NH4HC03i MeCN kao eluenata, da bi se dobioPrimer 780.HRMS izračunato za C42H42CIF3Ns06S: 850.2527; nađeno 426.1333 (M+2H).
Primer 781(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-(2-(4-metilpiperazin-1-ii)etoksi]fenil}-6-(4-fenilbut-1-in-1-il)tieno(2,3-d]pirimidin-4-il]oksi)-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XXXIlic) i 4-fenil-1 -butina kao pogodnog alkina, dobijen jePrimer 781kao dijastereomer koji se eluira kasnije. HRMS izračunato za C5iH49CIN606S: 908.3123; nađeno 455 1646 (M+2H).
Primer 782(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(3-fenoksiprop-1-in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{{2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi} fenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XXXI!lc) i fenil propargil etra kao pogodnog alkina, dobijen jePrimer 782kao dijastereomer koji se eluira kasnije, HRMS izračunato za CSoH47N607SCI: 910.2915; nađeno 456.1537 (M+2H)
Primer 783(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(5-fenilpent-1-in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi} feniljpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XXXIIIc) i 5-fenil-1-pentina kao pogodnog alkina, dobijen jePrimer 783kao dijastereomer koji se eluira kasnije. HRMS izračunato za C5ZH51CIN606S: 922.3279; nađeno 462.1712 (M+2H).
Primer 784(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(3-metoksiprop-1-in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi} feniljpropanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XXXI llc) i metil propargil etra kao pogodnog atkina, dobijen jePrimer 784kao dijastereomer koji se eluira kasnije. HRMS izračunato za C45H45CIN607S: 848.2759; nađeno 425.1431 (M+2H).
Primer 785(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-ii)etoksi]fenil}-6-[4-(morfolin-4-il)but-1-in-1-il]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi]-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il] metoksi}fenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XXXI!Ic) i 4-(3-butin-1-il)-morfolina kao pogodnog alkina, dobijen jePrimer 785kao dijastereomer koji se eluira kasnije. HRMS izračunato za C49H52CIN707S: 917.3337; nađeno 459.6732 (M+2H)
Primer 786(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-[3-(morfolin-4-il)prop-1-in-1-il]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi]-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il] metoksi}fenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XXXillc) i 4-(prop-2-in-1-il)morfolina kao pogodnog alkina, dobijen jePrimer 786kao dijastereomer koji se eluira kasnije HRMS izračunato za C8HsoCIN707S: 903.3181; nađeno 452.6657 (M+2H).
Primer 787metil {2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksijfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimtdin-4-il]metoksi}fenil) propanoat
Korišćenjem Opšte procedure (XXb) saPrimerom 30kao pogodnom kiselinom i MeOH kao pogodnim alkoholom, dobijen jePrimer 787HRMS izračunato za C4eH46CIFN606S: 888.2872; nađeno 889.2942 (M+H).
Primer 788propan-2-il (2/?)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(4-fIuorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanoat
Korišćenjem Opšte procedure (XXb) saPrimerom 30kao pogodnom kiselinom i 2-propanolom kao pogodnim alkoholom, dobijen jePrimer 788.HRMS izračunato za C5oH5oCIFN606S: 916.3185; nađeno 459.1679 (M+2H)
Primer 7892-metoksietil (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanoat
Korišćenjem Opšte procedure (XXb) saPrimerom 30kao pogodnom kiselinom i 2-metoksietanolom kao pogodnim alkoholom, dobijen jePrimer 789.HRMS izračunato za C5oH5oCIFN607S: 932.3134; nađeno 467.1658 (M+2H).
Primer 790etil (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-4-[2-(4-etilpiperazin-1-il)etoksi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-fluorofenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanoat
Korišćenjem Opšte procedure (XXa) saPrimerom 745kao pogodnom kiselinom, dobijen jePrimer 790HRMS izračunato za C^H^CIFjNsOsS: 904 2985; nađeno 905 3029
(M+H)
Primer 791etil (2R)-3-{2-[( 1-ferc-butil-1 H-pirazol-5-il)metoksi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]okst}propanoat
Korišćenjem Opšte procedure (XXa) i Primera 70 kao pogodne kiseline, dobijen jePrimer 791.HRMS izračunato za C45H5oCIFN605S: 840.3236; nađeno 841.3319 (M+H).
Primer 792etil (2R)-3-(2-[(1-terc-butil-1 H-pirazol-5-il)metoksi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metiIpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(prop-1-in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}propanoat
260 mg (0.4 mmol) etil (2f?)-2-[(5Sa)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etoksi]fenil]-6-prop-1-inil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-hidroksifenil)propanoata(Preparat8i), 185 mg (1.2 mmol) (1-ferc-butil-1H-pirazol-5-il)metanola(Preparat 9dt) i276 mg (1.2 mmol) trifenil fosfina rastvoreno je u 7 ml apsolutnog toiuena, nakon čega je dodato 315 mg (1.2 mmol) difercbutil azodikarboksilata. Mešavina je mešana na 50°C pod azotom sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom, a sirovi intermedijer je prečišćen posredstvom flash hromatografije uz korišćenje DCM i metanola kao eluenata, da bi se dobioPrimer 792.HRMS izračunato za C42H49CIN605S: 756.2861; nađeno 393.1677 (M+2H)
Primer 793etil (2R)-2-{[(5Ss)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-hidroksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanoat
Korišćenjem Opšte procedure (XXa) saPrimerom 722kao pogodnom kiselinom, dobijen jePrimer 793.HRMS izračunato za C43H46CIFN606S: 888.2872; nađeno 889.2902
Primer 794etil (2R)-3-{2-[( 1-ferc-butil-1 H-pirazol-5-il)rnetoksi]fenil}-2-{[(5S3)-5-{3-hloro-4-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenif)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}propanoat
Korišćenjem Opšte procedure (XXa) sa Primerom750kao pogodnom kiselinom, dobijen jePrimer 794.HRMS izračunato za C42H45CIFN5O5S: 785.2814; nađeno 393.6469 (M+2H).
Primer 795 etil (2R)-2-{[(5Ss)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(piperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)
tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanoat
657 mg (0.95 mmol) etil (2R)-2-[(5Sa)-[3-hloro-2-metil-4-[2-(piperazin-1-il)etoksi] fenil]-6-{4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi-3-(2-hidroksifenil)propanoata(Preparat 80),411 mg (1.9 mmol) 2-[2-(2-metoksifenil)pirimiđin-4-il] metanola(Preparat 9bp)i 498 mg (1.9 mmol) trifenil fosfina rastvoreno je u 25 ml apsolutnog toluena, nakon čega je dodato 437 mg (1.9 mmol) difercbutil azodikarboksilata. Mešavina je mešana na 50°C pod azotom, sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Isparljivi delovi su upareni pod sniženim pritiskom, a sirovi intermedijer je prečišćen pomoću flash hromatografije uz korišćenje etil acetata i metanola kao eluenata, da bi se dobioPrimer 795.HRMS izračunato za C4eH46CIFN606S: 888.2872; nađeno 445.1502 (M+2H).
Primer 796etil (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno(2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-({2-[2-(2-metoksietoksi)fenil]pirimidin-4-il}metoksi) feniljpropanoat
Korišćenjem Opšte procedure (XXa) sa Primerom724kao pogodnom kiselinom, dobijen jePrimer 796.HRMS izračunato za Cs^CIFNeOrS: 946.3291; nađeno 474.1723 (M+2H).
Primer 797etil (2R)-2-{[(5S8)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-fluorofenil)pirimidin-4-il)metoksi)fenil) propanoat
Korišćenjem Opšte procedure (XXa) saPrimerom 114kao pogodnom kiselinom, dobijen jePrimer 797.HRMS izračunato za Ce^sCIFjNeOsS: 890.2829; nađeno 446.1503 (M+2H).
Primer 798 etil (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(piperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi>-3-(2-{[2-(2-hidroksifenil)pirim
Korišćenjem Opšte procedure (XXa) saPrimerom 749kao pogodnom kiselinom, dobijen jePrimer 798,HRMS izračunato za C^tH^CIFN^ObS: 874 2716, nađeno 875 2812
(M+H).
Primer 7992-metoksietil (2R)-2-{[(5S3)-5-{3-hloro-4-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi)-3-(2-{[2-(2-fluorofenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanoat
Korišćenjem Opšte procedure (XXc) saPrimerom 757kao pogodnom kiselinom i 2-bromoetil metil etrom kao pogodnim alkil halidom, dobijen jePrimer 799.HRMS izračunato za C46H«CIF2N506S: 865.2512; nađeno 866.2581 (M+H)
Primer 8002-metoksietil (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-4-[2-(dimetilamino)etoksij-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-({2-[2-(2-metoksietoksi)fenif]pirimidin-4-il}metoksi) feniljpropanoat
Korišćenjem Opšte procedure (XXb) saPrimerom 753kao pogodnom kiselinom i 2-metoksietanolom kao pogodnim alkoholom, dobijen jePrimer 800.HRMS izračunato za C49H49CIFN508S: 921.2974; nađeno 461.6576 (M+2H).
Primer 801etil (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-hloro-4-{2-[etil(metil)amino]etoksi}-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-fluorofenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanoat
Korišćenjem Opšte procedure (XXa) saPrimerom 747kao pogodnom kiselinom dobijen jePrimer 801.HRMS izračunato za C46H42CIF2N5O5S: 849.2563; nađeno 850.2645
(M+H).
Primer 8022-metoksietil (2R)-3-{2-[(1-ferc-butil-1 H-pirazol-5-il)metoksi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-4-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi} propanoat
Korišćenjem Opšte procedure (XXc) sa Primerom750kao pogodnom kiselinom i; bromoetil metil etrom kao pogodnim alkil halidom, dobijen jePrimer 802.HRMS izračunato z C43H47CIFN506S: 815.2919; nađeno 816.3029 (M+H).
Primer 8032-metoksietil (2R)-2-{[(5Ss)-5-(3-hloro-4-{2-[etil(metil)amtno]etoksi}-2-metilfenil)-e (4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-fluorofenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanoat
Korišćenjem Opšte procedure (XXc) saPrimerom 747kao pogodnom kiselinom i; bromoetil metil etrom kao pogodnim alkil halidom, dobijen jePrimer 803.HRMS izračunato z C47H44CIF2N506S: 879.2669; nađeno 880.2722 (M+H)
Primer 804etil (2R)-3-{2-[(1 -ferc-butil-1 H-pirazol-5-il)metoksi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-4-[; (dimetilamino)etoksi]-2-metilfenil}-6-(2.3-difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}propanoat
Korišćenjem Opšte procedure (XXa) saPrimerom 755kao pogodnom kiselinon dobijen jePrimer 804.HRMS izračunato za C4jH44CIF2N505S: 803.272; nađeno 804.279
(M+H).
Primer 8052-metoksietil (2R)-3-{2-[(1-ferc-butil-1 H-pirazol-5-il)metoksi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{: hloro-4-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-metilfentl}-6-(2,3-difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi} propanoat
Korišćenjem Opšte procedure (XXc) saPrimerom 755kao pogodnom kiselinom i1bromoetil metil etrom kao pogodnim alkil halidom, dobijen jePrimer 805.HRMS izračunato z C43H46CIF2N5O6S: 833.2825; nađeno 834 2926 (M+H).
Primer 806 etil (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-4-[2-(dimetilamino)etoksi3-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)
tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-({2-[2-(2-metoksietoksi)fenil]pirimidin-4-il}metoksi)fenil] propanoat
Korišćenjem Opšte procedure (XXa) saPrimerom753 kao pogodnom kiselinor dobijen jePrimer 806.HRMS izračunato za C48H47CIFN507S: 891.2869; nađeno 446.649 (M+2H).
Primer 807 etil(2ft)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-4-[2-(^ tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-{2-fluorofenil)pirimidin-4H
Korišćenjem Opšte procedure (XXa) sa Primerom757kao pogodnom kiselinom, dobijen jePrimer807. HRMS izračunato za C4SH4oCIF2N505S(.HCI): 835,2407; nađeno 836.2449 (M+H).
Primer 808 2,2,2-trifluoroetil (2R)-2-{[(5S3)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi] fenil}-6-(4-fIuorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi} fenil)propanoat
250 mg (0 286 mmol) Primera 30 rastvoreno je u 10 ml DCM, nakon čega je dodato 41uL (0.572 mmol) 2,2,2-trifluoroetanola, 223 mg (0.429 mmol) PyBOP-a i 80 ul (0.572 mmol) trietilamina. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi pod atmosferom N2sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa dihlorometanom. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su, ukoncentrisane pod sniženim pritiskom i prečišćene posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, uz korišćenje 25 mM vodenog rastvora NH4HC031MeCN kao eluenata. da bi se dobioPrimer 808.HRMS izračunato za C49H45CIF4N6OeS: 956.2746; nađeno 957.2821 (M+H).
Primer8092,3-dihidro-1H-inden-5-il(2R)-2-{[(5S3)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi)-3-(2-{(2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanoat
438 mg (0.5 mmol)Primera30, 134 mg (1 mmol) 5-indanola i 140 ul (1 mmol) trietilamina rastvoreno je u 10 ml DCM, nakon čega je 520 mg (1 mmol) PyBOP-a dodato na 0°C. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi pod atmosferom N2sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa dihlorometanom. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su, ukoncentrisane pod sniženim pritiskom i prečišćene uz pomoć preparativne reverzno-fazne hromatografije, koristeći kao eluente 25 mM vodeni rastvor NH4HC03 i MeCN, da bi se dobio Primer 809. HRMS izračunato za C56H52CIFN608S: 990.3342; nađeno496.1739 (M+2H).
Primer 810{[(2R)-2-{{{5Sa)-5-{3-hioro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d}pirimidin-4Hl]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin propanoil]oksi}metil 2,2-dimetilpropanoat
Korišćenjem Opšte procedure (XXc) saPrimerom 30kao pogodnom kiselinom i hlorometil pivaiatom kao pogodnim alkil halidom, dobijen jePrimer 810HRMS izračunato za C53H54CIFN6OeS: 988.3396; nađeno 495.175 (M+2H)
Primer 811(5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il)metil (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fIuorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanoat
Korišćenjem Opšte procedure (XXc) saPrimerom 30kao pogodnom kiselinom i 4-hlorometil-5-metil-1,3-dioksol-2-onom kao pogodnim alkil halidom, dobijen jePrimer 811.HRMS izračunato za C52H48CIFN609S: 986.2876; nađeno 494.1504 (M+2H).
Primer 8122-(dimetilamino)-2-oksoetil {2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil-6-(4-fluorofenil)tieno{2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanoat
Korišćenjem Opšte procedure (XXc) saPrimerom 30kao pogodnom kiselinom i 2-hloro-/V,W-dimetilacetamidom kao pogodnim alkil halidom, dobijen jePrimer 812.HRMS izračunato za CS1HS1CIFN707S: 959.3243; nađeno 480,6699 (M+2H)
Primer 8132-(dimetilamino)etil (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-(2-(4-metilpiperazin-1-il) etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il] metoksi}fenil)propanoat
500 mg (0.571 mmol)Primera 30rastvoreno je u 3 ml DCM, nakon čega je dodato 102 mg (1.142 mmol) W,A/-dimetiletanolamina, 594 mg (1.142 mmol) PYBOP-a i 160ul (1.142 mmol) trietilamina. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi pod atmosferom N2 sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je mešavina razblažena sa vodom, tretirana je sa NaHC03i ekstrahovana sa dihlorometanom. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su, ukoncentrisane pod sniženim pritiskom i prečišćene posredstvom
preparativne reverzno-fazne hromatografije uz korišćenje 25 mM vodenog rastvora NH4HC03i MeCN kao eluenata, da bi se dobioPrimer813. HRMS izračunato za C5|H53CIFN706S: 945.3451; nađeno 473.6805 (M+2H).
Primer 8142-(2-metoksietoksi)etil (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-I2-(4-metilpiperazin-1-il) etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tienot2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{(2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il] metoksi}fenil)propanoat
Korišćenjem Opšte procedure (XXc) saPrimerom 30kao pogodnom kiselinom i 1-bromo-2-(2-metoksietoksi)etanom kao pogodnim alkil halidom, dobijen jePrimer 814,HRMS izračunato za C52H54CIFN6O8S: 976.3396; nađeno 489.1763 (M+2H)
Primer 815oktil (2R)-2-{[(5S3)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-{4-fluorofenil)tieno[2,3-cf]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-{2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanoat
Korišćenjem Opšte procedure (XXc),Primera30 kao pogodne kiseline i 1-bromooktana kao pogodnog alkil halida, dobijen jePrimer 815.HRMS izračunato za CssHeoNsOeFSCI: 986.3968, nađeno: 987.4025 (M+H)
Primer 816 2-(dimetilamino)-2-oksoetil(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-fluorofenil)pirimidin-4-il] metoksi}fenil)propanoat
Korišćenjem Opšte procedure (XXc) saPrimerom 114kao pogodnom kiselinom i 2-hloro-A/,A/-dimetilacetamidom kao pogodnim alkil halidom, dobijen jePrimer816. HRMS izračunato za C5oH4bCIF2N706S: 947 3043; nađeno 948.3137 (M+H)
Primer 8172-(dimetilamino)-2-oksoetil (2R)-3-{2-[( 1-ferc-butil-1 H-pirazol-5-il)metoksi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-4-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}propanoat
Korišćenjem Opšte procedure (XXc) iPrimera 750kao pogodne kiseline i 2-hloro-W,/V-dimeti!acetamida kao pogodnog alkil halida, dobijen jePrimer 817.HRMS izračunato za C44H4BCIFNeOsS: 842.3029; nađeno 422.1599 (M+2H).
Primer 8182-(dimetilamino)-2-oksoetil (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-4-[2-(dimetilamino)etoksi}-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tienot2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-fluorofenil)pirimidin-4-il] metoksi}fenil)propanoat
Korišćenjem Opšte procedure (XXc) saPrimerom 757kao pogodnom kiselinom i 2-hloro-/V,/v-dimetilacetamidom kao pogodnim alkil halidom, dobijen jePrimer 818.HRMS izračunato za C47H43CIF2N6O6S: 892.2621; nađeno 893.2671 (M+H).
Primer 8192-(dimetilamino)-2-oksoetil (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-4-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-({2-[2-(2-metoksietoksi)fenil] pirimidin-4-il}metoksi)fenil]propanoat
Korišćenjem Opšte procedure (XXc) saPrimerom 753kao pogodnom kiselinom i 2-hloro-/v,/v-dimetilacetamidom kao pogodnim alkil halidom, dobijen jePrimer 819.HRMS izračunato za C5oH5oCIFN6OeS: 948.3083; nađeno 475.1624 (M+2H).
Primer 820(5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il)metil (2R)-3-{2-[(1-ferc-butil-1H-pirazol-5-il)metoksi] fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-4-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d] pirimidin-4-il]oksi}propanoat
Korišćenjem Opšte procedure (XXc) saPrimerom 750kao pogodnom kiselinom i 4-hlorometil-5-metil-1,3-dioksol-2-onom kao pogodnim alkil halidom, dobijen jePrimer 820.HRMS izračunato za C45H45CIFN5O8S: 869.2661; nađeno 870.2700 (M+H).
Primer 821{[(2R)-3-{2-[( 1-ferc-butil-1 H-pirazol-5-il)metoksi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-4-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-djpirimidin-4-il]oksi}propanoil3oksi} metil 2,2-dimetilpropanoat
Korišćenjem Opšte procedure <XXc) saPrimerom 750kao pogodnom kiselinom i hlorometil pivalatom kao pogodnim alkil halidom, dobijen jePrimer 821.HRMS izračunato za C46H5,CIFN507S: 871.3182; nađeno 872.3248 (M+H).
Primer 8222-(dimetilamino)-2-oksoetil (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-hloro-4-{2-[etil(metil)amino]etoksi)-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-fluorofenil)pirimidin-4-il] metoksi}fenil)propanoat
Korišćenjem Opšte procedure (XXc) saPrimerom 747kao pogodnom kiselinom i 2-hloro-A/,W-dimetilacetamidom kao pogodnim alkil halidom, dobijen jePrimer 822.HRMS izračunato za C4BH45CIF2N606S: 906.2778; nađeno 907.2874 (M+H).
Primer 823(5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il)metil (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-hloro-4-{2-[etil(metil)amino) etoksi}-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-fluorofenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanoat
Korišćenjem Opšte procedure (XXc) saPrimerom 747kao pogodnom kiselinom i 4-hlorometil-5-metil-1,3-dioksol-2-onom kao pogodnim alkil halidom, dobijen jePrimer 823.HRMS izračunato za C49H42CIF2N508S: 933 2411; nađeno 934.2522 (M+H).
Primer 824(5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il)metil (2R)-3-{2-[(1-ferc-butil-1H-pirazol-5-il)metoksi] fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-4-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-metiifenil}-6-(2,3-difluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi)propanoat
Korišćenjem Opšte procedure (XXc) saPrimerom 755kao pogodnom kiselinom i 4-hlorometil-5-metil-1,3-dioksol-2-onom kao pogodnim alkil halidom, dobijen jePrimer 824.HRMS izračunato za C45H«CIF2N508S: 887.2567; nađeno 888.2638 (M+H).
Primer 8252-(dimetilamino)-2-oksoetil (2R)-3-{2-[(1-ferc-butil-1 H-pirazol-5-il)metoksi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-4-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-metilfenil)-6-(2,3-difluorofenil)tieno[2,3-d] pirimidin-4-il]oksi)propanoat
Korišćenjem Opšte procedure (XXc) saPrimerom 755kao pogodnom kiselinom i 2-hloro-/V,A/-dimetilacetamidom kao pogodnim alkil halidom, dobijen jePrimer 825.HRMS izračunato za C44H47CIF2N605S: 860.2935; nađeno 861.2966 (M+H).
Primer 826(?R)-2-{[(5Pa)-5-{3-hloro-2-metii-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2.3-đ]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina
1 ekv. etil (2r?)-2-[(5R3)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi} fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-illoksi-3-[2-[(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)metoksi]fenil]
propanoata(Preparat 10e),3.0 ekv. [2-(2-metoksi fenil)pirimtdin-4-il]metanola(Preparat 9bp)i 3.0 ekv. bakar(l) tiofenkarboksilata rastvoreno je u suvom THF (0.1 M za Preparat 10e), nakon čega je dodato 0.15 ekv. Pd(PPh3)4. Mešavina je mešana na 70°C pod azotom sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom, a sirovi intermedijer je prečišćen posredstvom flash hromatografije koristeći, kao eluente dihlorometan i metanol. Dobijeni intermedijer je rastvoren u mešavini dioksan-voda u odnosu 1:1 (10 mL/mmol) i dodato je 10 ekv. LiOH X HzO. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2M HCI i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su, ukoncentrisane pod sniženim pritiskom i prečišćene pomoću preparativne reverzno-fazne hromatografije, uz korišćenje 5 mM vodenog rastvora NH4HC03i MeCN kao eluenata, da bi se dobioPrimer 826.HRMS izračunato za C47H44CIFN6OsS: 874.2716; nađeno 438.1443 (M+2H).
Primer 827(2S)-2-{[(5Ra)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina iPrimer 828(2S)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-iljoksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina
1 ekv. etil (2S)-2-[(5-[3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-i]oksi-3-[2-[(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)metoksi]fenil]
propanoata(Preparat 10f),3.0 ekv. [2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metanola(Preparat 9bp)i 3.0 ekv. bakar(l) tiofenkarboksilata rastvoreno je u suvom THF (0.1 M za Preparat 10f), nakon čega je dodato 0.15 ekv. Pd(PPh3)4. Mešavina je mešana na 70<3>C pod azotom sve dok se dalja
konverzija više ne zapaža. Nakon toga je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom, a sirovi intermedijer je prečišćen posredstvom flash hromatografije uz korišćenje dihlorometana i metanola kao eluenata. Dobijeni intermedijer je rastvoren u mešavini dioksan-voda u odnosu 1:1 (10 mL/mmol) i dodato je 10 ekv LiOH X H20 Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa DCM. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su, ukoncentrisane pod sniženim pritiskom i prečišćene uz pomoć preparativne reverzno-fazne hromatografije koristeći 5 mM vodeni rastvor NH4HC03i MeCN kao eluente. Dijastereomer koji se eluira kasnije izdvojen je kaoPrimer 827.HRMS izračunato za C47H44CtFN60eS: 874.2716; nađeno 438.1437 (M+2H). Dijastereomer koji se eluira ranije izdvojen je kaoPrimer 828.HRMS izračunato for C47H44CIFN60BS: 874.2716; nađeno 438.1422 (M+2H).
Primer 829etil (2S)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-mettl-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidtn-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanoat
Polazeći od Primera 827 i koristeći Opštu proceduru (XXa), dobijen jePrimer 829.
HRMS izračunato za C49H48CIFN606S: 902.3029; nađeno 452.1575 (M+2H)
Primer 830etil (2R)-2-{((5Ra)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksijfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanoat
Polazeći od Primera 826 i koristeći Opštu proceduru (XXa), dobijen jePrimer 830.HRMS izračunato za C4SH4BCIFN606S: 902 3029; nađeno 452.1574 (M+2H).
Primer 831etil (2S)-2-{[(5Ra)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksijfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-dlpirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanoat
Polazeći od Primera 828 i koristeći Opštu proceduru (XXa), dobijen jePrimer 831.HRMS izračunato za C49H4sCIFN606S: 902.3029; nađeno 903.3066 (M+H).
Primer 832(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-4-[2-{dim^
[2,3-c^pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-({2-[2-(hidroksimetil)fenil]pirimidin kiselina
1 ekv.Primera 857i 10 ekv. LiOH x H20 rastvoreno je u mešavini H20 : dioksan (10 ml/mmol). a smeša je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Mešavina je, nakon toga, zakiseljena sa 1M rastvorom HCI i ekstrahovana sa EtOAc. Organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane su in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen korišćenjem preparativne reverzno-fazne hromatografije uz upotrebu 25 mM vodenog rastvora NH4HC03i MeCN kao eluenata, da bi se dobioPrimer832. HRMS izračunato za C44H39CIFN506S: 819.2294, nađeno: 820.2373 (M+H).Primer 833(2r?)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-meti]-4-[2-(6-metil-2,6-diazaspiro[3.3]hept-2-il)etoksi] fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-o]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi} fenil)propanska kiselina 319 mg (0.41 mmol)Preparata 6v,256 mg (1.64 mg)Preparata 34i 323 mg (1.23 mmol) PPh3rastvoreno je u 4 ml suvog toluena, nakon čega je dodato 283 mg (1.23 mmol) difercbutil azodikarboksilata. Mešavina je mešana na 50°C pod N2sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Toluen je uparen pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije uz korišćenje DCM i MeOH kao eluenata. Ovom intermedijeru je dodato 10 ekv. LiOH x H20, i mešavina dioksan:H20 u odnosu 1:1 (15 ml / mmol), a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2M HCI i ekstrahovana sa dihlorometanom. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04, filtrirane su, ukoncentrisane pod sniženim pritiskom i prečišćene uz pomoć preparativne reverzno-fazne hromatografije koristeći 25 mM vodeni rastvor NH4HC03i MeCN kao eluente, kako bi se dobioPrimer 833kao dijastereomer koji se ranije eluira. HRMS izračunato za C4aH44CIFN606S: 886 2715., nađeno: 444.1449 (M+H).Primer 834(2R)-2-[((5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi}fenil}-6-jodotieno [2,3-d]pirimidin-4-il)oksi]-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi)fenil)propanska kiselina 1 ekv.Preparata 30i 10 ekv. LiOH x H20 rastvoreno je u mešavini H20 : dioksan (10 ml/mmol), a mešanje je vršeno na sobnoj temperaturi sve dok se više ne zapaža dalja konverzija. Mešavina je, zatim, zakiseljena sa 1M rastvorom HCI i ekstrahovana je sa EtOAc Organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane su in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen korišćenjem preparativne reverzno-fazne hromatografije uz upotrebu 25 mM vodenog rastvora NH4HC03i MeCN kao eluenata. da bi se dobioPrimer 834kao dijastereomer koji se kasnije eluira. HRMS izračunato za C4,H4oCIJNs06S: 906.1463, nađeno; 454 0789 (M+2H).
Primer 835(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-{2-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina
90.7 mgPrimera 834(0.1 mmol), 26.6 mg 2-(2-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (0.12 mmol), 97.7 mg cezijum karbonata (0.3 mmol), 1 12 mg Pd(OAc)2(5 mol%) i 4.25 mg BuX-Phos-a (10 mol%) stavljeno je u bočicu od 4 mL. Dodato je 0.5 mL dioksana i 0.5 mL vode, nakon čega je mešavina mešana tokom 40 minuta na 70°C pod atmosferom argona. Zatim je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa dihlorometanom, a sjedinjene organske faze su osušene preko Mg2S04, filtrirane su, ukoncentrisane pod sniženim pritiskom i prečišćene posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, uz korišćenje 25 mM vodenog rastvora NH4HC03i MeCN kao eluenata, da bi se dobioPrimer 835.HRMS izračunato za C47H44N606FSCI: 874.2715, nađeno: 438.1430 (M+2H).
Primer 836(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(3-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi)fenil) propanska kiselina
90.7 mgPrimera 834(0.1 mmol), 26.6 mg 2-(3-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (0.12 mmol), 97 7 mg cezijum karbonata (0.3 mmol), 1.12 mg Pd(OAc)2(5 mmol%) i 4.25 mg 'BuX-Phos-a (10 mol%) stavljeno je u bočicu od 4 mL. Dodato je 0.5 mL dioksana i 0.5 mL vode, nakon čega je mešavina mešana tokom 40 minuta na 70°C pod atmosferom argona. Zatim je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa dihlorometanom, a sjedinjene organske faze su osušene preko Mg2S04, filtrirane su, ukoncentrisane pod sniženim pritiskom i prečišćene posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, uz korišćenje 25 mM vodenog rastvora NH4HC03i MeCN kao
eluenata, da bi se dobioPrimer 836.HRMS izračunato za C^H^NgOeFSCI: 874 2715, nađeno: 438.1443 (M+2H).
Primer 837(2R)-2-{[5-{3-hloro-2-metoksi-4-[2-(4-metilpiperazm^ tieno[2,3-olpirirnidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-{2-metoksifenil)pirimidin-4-il]rnetoksi}fenil}propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XXXIX) i metanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 837.HRMS izračunato za C47H44N6O7FSCI: 890.2665, nađeno: 446.1408 i 446.1416 za dva dijastereoizomera.
Primer 838(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno(2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{2-[(<2>H3)metiioksi]fenil}pirimidin-4-il)metoksi] fenil}propanska kiselina 1 ekv.Primera 839i 10 ekv. LiOH x H20 rastvoreno je u mešavini H20 : dioksan (10 ml/mmol), a mešanje je vršeno na sobnoj temperaturi sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Mešavina je, nakon toga, zakiseljena sa 1M rastvorom HCI i ekstrahovana je sa EtOAc. Organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane su in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen korišćenjem preparativne reverzno-fazne hromatografije uz korišćenje 25 mM vodenog rastvora NH4HCO3i MeCN kao eluenata, da bi se dobioPrimer 838.HRMS izračunato za C47H4iCID3FN606S: 877 2904, nađeno: 878.2997 (M+H).
Primer 839etil (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(4-fiuorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-{2-[(<2>H3)metiloksi]fenil}pirimidin-4-il)metoksi] fenil}propanoat
Korišćenjem Opšte procedure (Ib - Korak A) iPreparata 9erkao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 839.HRMS izračunato za C49H45CID3FN6OSS: 905.3217, nađeno: 906.3288
(M+H).
Primer 840(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-hloro-4-metoksi-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanska kiselina
1 ekvPrimera 842i 10 ekv. LiOH x H20 rastvoreno je u mešavini H20 : dioksan (10 ml/mmol). a mešanje je vršeno na sobnoj temperaturi sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Mešavina je, nakon toga, zakiseljena sa 1M rastvorom HCI i ekstrahovana je sa EtOAc. Organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane su in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen korišćenjem preparativne reverzno-fazne hromatografije uz korišćenje 25 mM vodenog rastvora NH4HC03i MeCN kao eluenata, da bi se dobioPrimer840. HRMS izračunato za C3oH24CIFN205S: 578.1078, nađeno: 579.1140 (M+H),Primer 841(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-hloro-4-metoksi-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-rJ]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina 1 ekv.Primera 843i 10 ekv LiOH x H20 rastvoreno je u mešavini H20 : dioksan (10 ml/mmol), a mešanje je vršeno na sobnoj temperaturi sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Mešavina je, nakon toga, zakiseljena sa 1M rastvorom HCI i ekstrahovana je sa EtOAc. Organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane su in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen korišćenjem preparativne reverzno-fazne hromatografije, koristeći 25 mM vodeni rastvor NH4HC03i MeCN kao eluente, da bi se dobioPrimer 841.HRMS izračunato za C4,H32CIFN406S; 762.1715, nađeno: 763.1787 (M+H).
Primer 842etil (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-hloro-4-metoksi-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanoat
1.40 g (2.36 mmol)Preparata 81,1.55 g (5.90 mmol) PPh3, 250 ul MeOH i 20 ml toluena ohlađeno je do 0°C i dodato je 1.36 g (5.90 mmol) di-terc-butil azodikarboksilata. Mešavina je mešana na 60°C tokom 2 h. Mešavina je, nakon toga, ukoncentrisana i prečišćena uz pomoć flash hromatografije, koristeći heptan-EtOAc-MeOH kao eluente, da bi se dobioPrimer 842.HRMS izračunato za C32H28CIFN205S: 606 1392, nađeno: 607.1479 (M+H).
Primer 843etil (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-hloro-4-metoksi-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi)fenil)propanoat
1.40 g (2.36 mmol)Preparata 81,1.55 g (5.90 mmol) PPh3, 1 27 g (5.90 mmol)Preparata 9bpi 20 ml toluena ohlađeno je do 0°C i dodato je 1.36 g (5.90 mmol) di-ferc-butil azodikarboksilata. Mešavina je mešana na 60°C tokom 2 h. Mešavina je, zatim ukoncentrisana i
prečišćena posredstvom flash hromatografije, uz korišćenje heptan-EtOAc-MeOH kao eluenata, da bi se dobioPrimer 843.HRMS izračunato za C«H36CIFN406S: 790.2028, nađeno: 791 2123
(M+H).
Primer 8442-(dimetilamino)-2-oksoetil (2R)-2-{[(5S>5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 - il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanoat
Korišćenjem Opšte procedure (XXc) iPrimera 1kao pogodne kiseline i 2-hloro-W,/V-dimetilacetamida kao pogodnog alkil-halida, dobijen jePrimer 844.HRMS izračunato za C40H43N5O6FSCI: 775.2607, nađeno: 776 2689 (M+H).
Primer 8452-(dimetilamino)-2-oksoetil (2R)-2-{[(5S3)-5-(3-hloro-4-metoksi-2-metiifenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifeni!)propanoat
Korišćenjem Opšte procedure (XXc) iPrimera 840kao pogodne kiseline i 2-hloro-/V,/v-dimetilacetamida kao pogodnog alkil-halida, dobijen jePrimer 845.HRMS izračunato za C34H31CIFN3O6S: 663.1606, nađeno: 664.1709 (M+H).
Primer 846{[(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-hloro-4-metoksi-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2 3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanoil]oksi)metil 2,2-đimetilpropanoat
Korišćenjem Opšte procedure (XXc) iPrimera 840kao pogodne kiseline i hlorometil pivalata kao pogodnog alkil-halida, dobijen jePrimer 846.HRMS izračunato za C3eH34CIFN207S: 692.1759, nađeno: 693.1793 (M+H).
Primer 847oktil (2r?)-2-{[(5Sa)-5-(3-hloro-4-metoksi-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d] pirimidin-4-il]oksi)-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanoat
Korišćenjem Opšte procedure (XXc) iPrimera 841kao pogodne kiseline i 1-bromo-oktana kao pogodnog alkil-halida, dobijen jePrimer 847.HRMS izračunato za C49H48CIFN4O6S: 874.2967, nađeno: 875.3002 (M+H).
Primer 8482-(dimetilamino)-2-oksoetil (2R)-2-{t(5Sa)-5-(3-hloro-4-metoksi-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)piri propanoat
Korišćenjem Opšte procedure (XXc) iPrimera 841kao pogodne kiseline i 2-hloro-/v./V-dimetilacetamida kao pogodnog alkil-halida, dobijen jePrimer 848.HRMS izračunato za C45H39CIFN5O7S: 847.2243, nađeno: 848.2276 (M+H).
Primer 849{[(2/?}-2-{[(5Sa)-5-(3-hloro-4-metoksi-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il}metoksi}fenil)propanoil]oksi}metil 2,2-dimetilpropanoat
Korišćenjem Opšte procedure (XXc) iPrimera 841kao pogodne kiseline i hlorometil pivalata kao pogodnog alkil-halida, dobijen jePrimer 849.HRMS izračunato za C47H42CIFN4OeS: 876.2396, nađeno: 877.2450 (M+H).
Primer 850oktil (2f?)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanoat
Korišćenjem Opšte procedure (XXc),Primera1 kao pogodne kiseline i 1-bromo-oktana kao pogodnog alkil-halida, dobijen jePrimer 850.HRMS izračunato za C44H52CIFN405S: 802.3331, nađeno: 803.3381 (M+H).
Primer 851oktil (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-hloro-4-metoksi-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-đlpirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanoat
Korišćenjem Opšte procedure (XXc),Primera 840kao pogodne kiseline i 1-bromo-oktana kao pogodnog alkil-halida, dobijen jePrimer 851,HRMS izračunato za C3SH4oCIFN205S: 690.2330, nađeno: 691.2373 (M+H).
Primer 852(5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il)metil (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-hloro-4-metoksi-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil)propanoat
Korišćenjem Opšte procedure (XXc) iPrimera 840kao pogodne kiseline i 4-hlorometil-5-metil-1,3-dioksol-2-ona kao pogodnog alkil-halida, dobijen jePrimer 852.HRMS izračunato za C35H28CIFN208S: 690.1239, nađeno: 691.1323 (M+H).
Primer 853(5-metil-2-okso-1.3-dioksol-4-il)metil (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-hloro-4-metoksi-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il] metoksi}fenil)propanoat
Korišćenjem Opšte procedure (XXc) iPrimera 841kao pogodne kiseline i 4-hlorometil-5-metil-1,3-dioksol-2-ona kao pogodnog alkil-halida, dobijen jePrimer 853.HRMS izračunato za C46H36CIFN4O9S: 874.1876, nađeno: 875.1976 (M+H).
Primer 854{[(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-fluorofenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanoil]oksi}metil 2,2-dimetilpropanoat
Korišćenjem Opšte procedure (XXc) iPrimera 114kao pogodne kiseline i hlorometil pivalata kao pogodnog alkil-halida, dobijen jePrimer 854.HRMS izračunato za C52H51CIF2N6O7S: 976.3196, nađeno; 977.3262 (M+H).
Primer 855(5-metiI-2-okso-1,3-dioksol-4-il)metil (2R)-2-{[(5Ss)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-ftuorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi}-3-(2-{[2-(2-fluorofenil)pirimidin-4-itjmetoksi}fenil)propanoat
Korišćenjem Opšte procedure (XXc) iPrimera 114kao pogodne kiseline i 4-hlorometil-5-metil-1,3-dioksol-2-ona kao pogodnog alkil-halida, dobijen jePrimer 855.HRMS izračunato za C51H45CIF2N6O8S: 974.2676, nađeno: 488.1406 (M+2H).
Primer 856etil (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d3pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-({2-[2-(hidroksimetil)fenil]pirimidin-4-il}metoksi)fenil] propanoat
Korišćenjem Opšte procedure (Ib) i 2-(hidroksimetil)fenilborne kiseline kao pogodne borne kiseline, dobijen jePrimer 856.HRMS izračunato za C49H48CIFN606S: 902.3029, nađeno: 903.3076 (M+H)
Primer 857 etil (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-4-{2-(dimetilamino)etoksi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)
tieno[2,3-đ]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-({2-[2-(hidroksimetil)fenil]pirimidin-4-il}metoksi)fenil]propanoat
Korišćenjem Opšte procedure (llb) i 2-(hidroksimetil)feni!borne kiseline kao pogodne borne kiseline, dobijen jePrimer 857.HRMS izračunato za C46H43CFN506S: 847.2607, nađeno: 848.2649 (M+H).
Primer 8581-(acetiloksi)etil (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tteno[2,3-c^ metoksi}fenil)propanoat
Korišćenjem Opšte procedure (XXc) iPrimera 30kao pogodne kiseline i 1-jodoetil acetata(Preparat 35a)kao pogodnog alkil-halida, dobijen jePrimer 858.HRMS izračunato za CsiHsoCIFNeOgS: 960.3083, nađeno: 481.1627 i 481.1617 za dva dijastereomera (M+2H).
Primer 8591 -{[(2R)-2-([(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-{2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanoil]oksi}etil 2,2-dimetilpropanoat
Korišćenjem Opšte procedure (XXc) iPrimera 30kao pogodne kiseline i 1-jodoetil 2,2-dimetilpropanoata(Preparat 35b)kao pogodnog alkil-halida, dobijen jePrimer 859.HRMS izračunato for C54HS6CIFN608S: 1002.3553, nađeno: 502 1852 (M+2H).
Primer 8601-(propanoiloksi)etil (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno{2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il] metoksi}fenil)propanoat
Korišćenjem Opšte procedure (XXc) iPrimera 30kao pogodne kiseline i 1-jodoetil propanoata(Preparat 35c)kao pogodnog alkil-halida, dobijen jePrimer 860.HRMS izračunato za CsjHszCIFNsOgS: 974.324, nađeno: 488.1701 i 488.1717 za dva dijastereomera (M+2H).Primer 8611-[(2-metilpropanoil)oksi]etil (2R)-2-{((5Sa)-5-{3-hloro-2-meM 1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2l3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-m il]metoksi}fenil)propanoat
Korišćenjem Opšte procedure (XXc) iPrimera 30kao pogodne kiseline i 1-jodoetil 2-metilpropanoata(Preparat 35d)kao pogodnog alkil-halida, dobijen jePrimer861. HRMS izračunato za C53H54CIFN6OeS: 988.3397, nađeno: 495.1767 i 495.1793 za dva dijastereomera (M+2H).
Primer 862(5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il)metil (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-4-[2-(dimetilamino) etoksi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofentl)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-({2-[2-(2-metoksietoksi) fenil]pirimidin-4-il}metoksi)fenil]propanoat
Korišćenjem Opšte procedure (XXc) iPrimera 753kao pogodne kiseline i 4-hlorometil-5-metil-1,3-dioksol-2-ona kao pogodnog alkil-halida, dobijen jePrimer 862.HRMS izračunato za C51H47CIFN5O10S: 975.2716, nađeno: 488 6412 (M+2H).
Primer 863(5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il)metil (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hioro-4-[2-(dimetilamino) etoksi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-o]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-fluorofenil)pirimidin-4-il]metoksi}fentl)propanoat
Korišćenjem Opšte procedure (XXc) iPrimera 757kao pogodne kiseline i 4-hlorometil-5-metil-1,3-dioksol-2-ona kao pogodnog alkil-halida, dobijen jePrimer 863.HRMS izračunato za C4RH40CIF2N5O8S: 919 2254, nađeno: 920.2332 (M+H).
Primer 8641-[(metoksiacetil)oksi]etil (2R)-2-{[5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-olpirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanoat
Korišćenjem Opšte procedure (XXc) iPrimera 30kao pogodne kiseline iPreparata 35ekao pogodnog alkil-halida, dobijen jePrimer 864.HRMS izračunato za C5jH52CIFN60gS: 990.3189, nađeno: 496.1674 i 496.1678 za dva dijastereoizomera (M+2H).
Primer 865<2R)-2-{[5-{3-hloro-2-etoksi-4-[2-(4-metilpiperazin-^ fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirim propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XXXIX) i etanola kao pogodnog alkohola dobijen jePrimer 865.HRMS izračunato za C4eH46CIFNs07S: 904.2821. nađeno: 453.1487 i 453.1491 za dva dijastereoizomera.
Primer 866(2/?)-2-{[5-{3-hloro-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]-2-(propan-2-iloksi)fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}feni propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XXXIX) i izopropanola kao pogodnog alkohola, dobijen jePrimer 866.HRMS izračunato za C49H4BCIFN607S: 918.2978, nađeno: 460.1568 i 460.1573 za dva dijastereomera.
Primer 867(2R)-2-{[5-{3-hloro-2-hidroksi-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina
Dodati su 1 ekv.Preparata 38,10 ekv. LiOH x H20 i mešavina dioksan : H20 u odnosu 1 : 1 (15 ml / mmol), a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Nakon toga je razblažena sa slanim rastvorom, neutralisana sa 2 M HCI i ekstrahovana sa dihlorometanom. Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2S04. filtrirane su, ukoncentrisane pod sniženim pritiskom i prečišćene posredstvom preparativne reverzno-fazne hromatografije, uz korišćenje 25 mM vodenog rastvora NH4HC03i MeCN kao eluenata, da bi se dobioPrimer867. HRMS izračunato za C46H42CIFN607S: 876 2509, nađeno: 439.1343 (M+2H).
Primer 868(2R)-2-{[5-{3-hloro-2-cijano-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XXXVIII),Preparata 36kao pogodnog derivata fenola i 2-(4-metilptperazin-1-iI)etanola kao pogodnog alkohola, dijastereoizomer koji se eluira ranije, sakupljen je kaoPrimer 868.HRMS izračunato za C47H4iCIFN706S: 885 2512; nađeno 443.6351 (M+2H)
Primer 869(2R)-2-{[5-{3-hloro-2-cijano-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-đ]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina
Korišćenjem Opšte procedure (XXXVIII),Preparata 36kao pogodnog derivata fenola i 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanola kao pogodnog alkohola, dijastereoizomer koji se eluira kasnije, sakupljen je kaoPrimer 869.HRMS izračunato za C47H41CIFN706S: 885.2512; nađeno 443.6339 (M+2H).
Primer 870(2R)-2-{[5-{3-hloro-2-(metoksimetoksi)-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pinmidin-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina 1 ekv.Preparata 37i 10 ekv. LiOH x H20 rastvoreno je u mešavini H20 : dioksan (10 ml/mmol), a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se dalja konverzija više ne zapaža. Mešavina je, nakon toga, zakiseljena sa 1M rastvorom HCI i ekstrahovana je sa EtOAc. Organske faze su osušene preko Na2S04i ukoncentrisane su in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen korišćenjem preparativne reverzno-fazne hromatografije uz upotrebu 25 mM vodenog rastvora NH4HC03i MeCN kao eluenata, da bi se dobioPrimer 870.HRMS izračunato za C4bH46CIFNs08S: 920.2770, nađeno: 461.1445 i 461.1460 za dva dijastereomera.
Primer 871(2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-hloro-2-metil-4-{2-[4-(2H3)metilpiperazin-1-il]etoksi}fenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina
Korak A:
U rastvor od 144 mg (0.162 mmol)Primera 795i 66 mg (0.202 mmol, 1 25 ekv) Cs2C03u 1 mL DMF dodato je 162 uL (0.162 mmol, 10 ekv) 1 M rastvora (<2>H3)jodometana u
DMF, a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Reakciona mešavina je filtrirana i prečišćena pomoću prep HPLC, uz korišćenje vode (5 mM NH4HCO3) i acetonitrila kao eluenata, da bi se dobio etil (2ff)-2-t(5S3)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-[4-(<2>H3)metil-piperazin-1-il]etoksi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-đ]pirimidin-4-il]oksi-3-t2-[[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi]fenillpropanoat u vidu belih kristala.
Korak B:
U rastvor od 76 mg (1.0 ekv, 0.08384 mmol) etil (2R)-2-[(5Ss)-5-[3-hloro-2-metil-4-[2-[4-(2H3)metilpiperazin-1-il]etoksi]fenil]-6-(4-fluorofen^
metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi]fenil]propanoata u 2 mL dioksana i 1.25 mL vode, dodato je 35.2 mg (10.0 ekv, 0.838 mmol) LiOH x H20, a reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi do potpune konverzije pH reakcione mešavine je podešen do 6 koristeći 1N HCI, nakon čega je izvršeno filtriranje i prečišćavanje putem reverzno-fazne preparativne HPLC, uz korišćenje vode (5 mM NH4HC03) i acetonitrila kao eluenata, da bi se dobioPrimer 871.HRMS izračunato za C47H41CID3FN6OsS: 877.2904; nađeno 439.6534 (M+2H).
F ARMAKOLOŠKO IS PITI VANJE
PRIMER A: Inhibicija Mcl-1 u z pomoć fluorescentno- polarizacione te hnike
Relativna snaga vezivanja svakog jedinjenja utvrđena je posredstvom fluorescentne polarizacije (FP) Postupak je koristio ligand obeležen fluoresceinom (Fluorescein-j3Ala-Ahx-A-REIGAQLRRMADDLNAQY-OH ; mt 2,765), koji se vezuje za Mcl-1 protein (tako da Mcl-1 odgovara UniProtKB<®>primarnog pristupnog broja: O07820), što dovodi do povećane anizotropije, koja se meri u mili-polarizacionim (mP) jedinicama, korišćenjem čitača. Dodavanje jedinjenja koje se kompetitivno vezuje za isti položaj kao ligand imaće za posledicu veći udeo nevezanog liganda u sistemu, što se pokazuje posredstvom smanjenja mP jedinica.
Postupak 1:Za svako jedinjenje izrađena su serijska razblaženja u 11 tačaka u DMSO, a 2ulje preneseno na ploču sa 384 slabo-vezujućih čašica ravnog dna (završna DMSO koncentracija 5%). Nakon toga je dodato 38 ul pufera (10 mM 4-(2-hidroksietil)-1-piperazinetansulfonska kiselina [HEPES], 150 mM NaCI, 0.05% Tween 20, pH 7.4), koji sadrži ligand obeležen fluoresceinom (konačna koncentracija 1 nM) i Mcl-1 protein (završna koncentracija 5 nM).
Test ploče su inkubirane~2 sata na sobnoj temperaturi pre merenja FP na čitaču Biomek Synergy2 (eks. 528 nm, em. 640 nm, cut off 510 nm) i izračunate su mP jedinice Vezivanje rastućih doza test jedinjenja izraženo je kao procenat redukcije vrednosti mP u poređenju sa prozorom ustanovljenim između kontrola samo 5% DMSO' i 100%-tne inhibicije'
(10 uMPrimera 38).Krive odgovora na dozu u 11-tačaka iscrtane su pomoću XL-Fit softvera, uz korišćenje 4-parametarskog logističkog modela (sigmoidni model doza-odgovor) i utvrđene su inhibitorne koncentracije koje su pružale 50% redukcije vrednosti mP (IC5o) Rezultati, koji su dobijeni korišćenjem Postupka 1, predstavljeni su u Tabeli 1 u nastavku; vrednosti IC50inhibicije Mcl-1, koje su dobijene korišćenjem Postupka 1 nisu potcrtane.
Postupak 2:Za svako jedinjenje izrađena su serijska razblaženja u 11 tačaka u DMSO, a 2 ul je preneseno na ploču sa 384 slabo-vezujućih čašica ravnog dna (završna DMSO koncentracija 5%). Nakon toga je dodato 38 ul pufera (20 mM Na2PO„, 1 mM EDTA, 50 mM NaCI2, pH 7.4), koji sadrži ligand obeležen fluoresceinom (završna koncentracija 10 nM) i Mcl-1 protein (završna koncentracija 10 nM).
Test ploče su inkubirane~2 sata na sobnoj temperaturi pre merenja FP na čitaču Biomek Synergy2 (eks. 528 nm, em. 640 nm, cut off 510 nm) i izračunate su mP jedinice. Vezivanje rastućih doza test jedinjenja izraženo je kao procenat redukcije vrednosti mP u poređenju sa prozorom ustanovljenim između kontrola samo 5% DMSO' i '100%-tne inhibicije'
(50uM neobeleženog liganda), Krive odgovora na dozu u 11-tačaka iscrtane su pomoću XL-Fit softvera, uz korišćenje 4-parametarskog logističkog modela (sigmoidni model doza-odgovor) i utvrđene su inhibitorne koncentracije koje su pružale 50% redukcije vrednosti mP (IC50). Rezultati, koji su dobijeni korišćenjem Postupka 2, predstavljeni su u Tabeli 1 u nastavku; vrednosti IC50inhibicije Mcl-1, koje su dobijene korišćenjem Postupka 2 nisu potcrtane.
Rezultati pokazuju da jedinjenja pronalaska inhibiraju interakciju između Mcl-1 proteina i fluorescentnog peptida, koji je ovde ranije opisan.
P RIMER B:Invit rocitotoksičnost
Ispitivanja citotoksićnosti vršena su na tumorskom nizu H929 multiplog mijeloma. Ćelije su raspoređene na mikroploče i izložene su test jedinjenjima tokom 48 sati. Održivost ćelija je, nakon toga, kvantitativno utvrđena koiorimetrijskim testom, testom tetrazolijum mikrokulture (Cancer Res., 1987, 47, 939-942) Rezultati su izraženi u IC50(koncentracija jedinjenja koja inhibira održivost ćelija za 50%) i predstavljeni su u nastavku u Tabeli 1.
Rezultati pokazuju da su jedinjenja pronalaska citotoksična.
Tabela 1:IC50 inhibicij e Mcl-1 ( fluorescentn o- pola rizacionitest) i citotoksičnosti za H929
ćelije
Napomena: Vrednosti ICS0inhibicije Mcl- 1. koje su dobijene korišćenjem Postupka 2. su
potcrtane
ND: nije utvrđeno
Za parcijalne inhibitore, naznačen je procenat inhibicije fluorescentne polarizacije za datu koncentraciju test jedinjenja. Sledstveno tome, 45.1% @10 uM znači da je utvrđena 45.1%-tna inhibicija fluorescentne polarizacije za koncentraciju test jedinjenja koja je jednaka 10uM.
PRIMER C: Kvantitativnoodređivanje otcepljenog oblika PAR P- a in vivo
Sposobnost jedinjenja pronalaska da indukuju apoptozu procenjena je merenjem nivoa otcepljenog PARP-a na ksenograftskom modelu ćelija AMO-1 multiplog mijeloma. 1.10<7>AMO-1 ćelija naneseno je supkutano kao graft miševima pod imunosupresijom (SCID soj). 12 do 14 dana nakon nanošenja grafta, životinje su tretirane raznim jedinjenjima primenjenim intravenskim ili oralnim putevima. Nakon tretmana, tumorske mase su izvučene i lizirane, a u tumorskim lizatima je kvantitativno određen otcepljeni oblik PARP-a.
Kvantitativno određivanje je izvršeno korišćenjem testa "Meso Scale Discoverv (MSD) ELISA platform" , kojim se specifično analizira otcepljeni oblik PARP-a. Rezultati se izražavaju u obliku aktivacionog faktora koji odgovora odnosu, dobijenom deljenjem količine otcepljenog PARP-a u miševima podvrgnutim tretmanu sa količinom otcepljenog PARP-a u kontrolnim miševima.
Rezultati (prikazani u Tabeli 2 u nastavku) pokazuju da su jedinjenja pronalaska u stanju da indukuju apoptozu u AMO-1 tumorskim ćelijamain vivo.
PRIMER D: Anti- tumorska aktivnostin vivo
Anti-tumorska aktivnost jedinjenja pronalaska je procenjena na ksenograftskom modelu ćelija AMO-1 multiplog mijeloma.
1x10<7>AMO-1 ćelija naneseno je supkutano kao graft miševima pod imunosupresijom (SCID soj). 6 do 8 dana nakon nanošenja grafta, kada je tumorska masa postigla veličinu od približno 150 mm<3>, miševi su tretirani raznim jedinjenjima s dnevnim rasporedom primene (5-dnevni tretman). Tumorska masa je merena dva puta nedeljno od početka tretmana.
Jedinjenja pronalaska ispoljavaju anti-tumorska dejstva (regresija tumora) na modelu AMO-1 multiplog mijeloma saAT/C(parametar kvalifikovanja aktivnosti proizvoda, koji se definiše kao odnos vrednosti zapremina tumora tretirane grupe / zapremina tumora kontrolne grupe koja nije tretirana), koji se kreće u rasponu od -26 do -100%, Dobijeni rezultati pokazuju da jedinjenja pronalaska izazivaju značajnu tumorsku regresiju tokom perioda tretmana.
PRIMERE:Farmaceutska smeša: Tablete

Claims (50)

1.Jedinjenje formule (I): u kojoj: ♦ A predstavlja ravnolančanu ili razgranatu (CrCe)alkil grupu, ravnolančanu ili razgranatu (C2-C6)alkenil grupu, ravnolančanu ili razgranatu (C2-C6)alkinil grupu, ravnolančanu ili razgranatu (CrC6)alkoksi grupu, -S-(C,-C6)alkil grupu, ravnolančani ili razgranati (C,-Cs)polihaloalkil, hidroksi grupu, cijano, -NR,0Ri0', -Cy6ili halogeni atom, ♦ Ri, R2, R3, R4i Rsnezavisno jedan od drugog, predstavljaju: atom vodonika, halogeni atom, ravnolančanu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, ravnolančanu ili razgranatu (C2-Cs)alkenil grupu, ravnolančanu ili razgranatu (C2-C6)alkinil grupu, ravnolančani ili razgranati (Ci-C6)polihaloalkil, hidroksi group, ravnolančanu ili razgranatu (Ci-C6)alkoksi grupu, -S-(Ci-C6)alkil grupu, cijano, nitro grupu, -alkil(C0-C6)-NR8R8, -0-Cyi, -alkil(C0-C6)-Cyi, -alkenil(C2-C6)-Cyi, -alkinil(C2-Cs)-Cy,, -O-alkil (C,-C6)-R9l-C(0)-OR8, -0-C(0)-R8, -C(0)-NReR8'. -NRa-C(0)-R8, -NR8-C(0)-OR8', - alkil(Ci-Cs)-NR8-C(0)-R8', -S02-NR3RB', -S02-alkil(Ci-C6), ili supstituenti jednog od parova (R,, R2), (R2, R3), (R,, R3), (R4, R5) kada stoje na dva susedna ugljenikova atoma, formiraju zajedno sa atomima ugljenika koji ih nose aromatičan ili ne-aromatičan prsten sastavljen od 5 do 7 članova u prstenu, koji može imati od jedan do 3 heteroatoma odabrana od kiseonika, sumpora i azota, pri čemu se podrazumeva da nastali prsten može biti supstituisan grupom, odabranom od ravnolančane ili razgranate (Ci-Ce)alkil grupe, -NR10Ri0\ -alkil(C0-C6)-Cyiili okso, ♦ X predstavlja atom ugljenika ili azota, ♦ R6predstavlja vodonik. ravnolančanu ili razgranatu (d-Csjalkil grupu, aril, heteroaril grupu, arilalkil(Ci-C6) grupu, heteroarilalkiKCi-Ce) grupu, ♦ R7predstavlja ravnolančanu ili razgranatu (Cn-C6)alkil grupu, ravnolančanu ili razgranatu (CrCsjalkenil grupu, ravnolančanu ili razgranatu (Cz-C6)alkinil grupu, - Cy3, -aikil(Ci-C6)-Cy3, -alkenil(C2-C6)-Cy3, -alkinil(C2-C6)-Cy3l-Cy3-Cy4, -alkinil(C2-C6)-0-Cy3, -Cy3-alkil(Co-C6)-0-alkil(Co-C6)-Cy4. halogen atom, cijano, -C(0)-R", - C(0)-NR,1R11', ♦ R8i Ra' nezavisno jedan od drugog, predstavljaju: atom vodonika, ravnolančanu ili razgranatu (Ci-C6)alkil grupu, ili -alkil(C0-C6)-Cy,, ili (Rg, R8') formiraju zajedno sa atomom azota koji ih nosi aromatičan ili ne-aromatičan prsten sastavljen od 5 do 7 članova u prstenu, koji još osim atoma azota može imati od jedan do 3 heteroatoma odabrana od kiseonika, sumpora i azota, pri čemu se podrazumeva da azot koji je u pitanju može biti supstituisan grupom predstavljenom atomom vodonika, ili ravnolančanom ili razgranatom (Ci-CB)alkil grupom i, pri čemu se podrazumeva da jedan ili više atoma ugljenika mogućih supstituenata, mogu biti deuterizovani, ♦ Rg predstavlja -Cy,, -Cy1-alkil(C0-C6)-Cy2, -Cyi-alkil(Co-C6)-0-alkil(C0-C6)-Cy2, -Cyr alkil(C0-C6}-NR8-alkil(Co-C6)-Cy2, -Cy,-Cy2-O-alkil(C0-Cs)-Cy5, -C(0)-NR8Re\ -NR8Re', -OR8,-NRa-C(0)-R8', -0-alkil(Ci-C6)-ORe, -SOrR8, -C(0)-OR8, -NH-C(0)-NH-R8, ♦ Rio, Rio'. Rn i Rn' nezavisno jedan od drugog, predstavljaju atom vodonika ili opciono supstituisanu ravnolančanu ili razgranatu (CS-C6)alkil grupu, ♦ R)2predstavlja vodonik ili hidroksi grupu, ♦ Cyi, Cy2, Cy3, Cy4, Cy5i Cyf, nezavisno jedan od drugog, predstavljaju cikloalkil grupu, heterocikloalkil grupu, aril ili heteroaril grupu, ♦ n je ceo broj jednak 0 ili 1, uz to da: - "aril" označava fenil, naftil, bifenil, indanil ili indenil grupu, - "heteroaril" označava svaku mono- ili bi-cikličnu grupu sastavljenu od 5 do 10 članova prstena, koja ima najmanje jedan aromatični deo i sadrži od 1 do 3 heteroatoma odabrana od kiseonika, sumpora i azota, - "cikloalkil" označava svaku mono- ili bi-cikličnu ne-aromatičnu karbocikličnu grupu sastavljenu od 3 do 10 Članova prstena, - "heterocikloalkil" označava svaku mono- ili bi-cikličnu ne-aromatičnu karbocikličnu grupu sastavljenu od 3 do 10 članova prstena i, koja sadrži od 1 do 3 heteroatoma odabrana od kiseonika, sumpora i azota, koja može obuhvatiti spojene, premošćene ili spiro prstenaste sisteme, moguće je za aril, heteroaril, cikloalkil i heterocikloalkil grupe koje su tako definisane i za alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, da budu supstituisane sa od 1 do 4 grupe odabrane od opciono supstituisanog ravnolančanog ili razgranatog (CrC6)alkila, opciono supstituisane ravnolančane ili razgranate (C2-C6)alkenil grupe, opciono supstituisane ravnolančane ili razgranate (C2-C6)aikinil grupe, opciono supstituisanog ravnolančanog ili razgranatog (CrC6)alkoksi, opciono supstituisanog (C,-C8)alkil-S-, hidroksi, okso (iliN-oksid gde je odgovarajuće), nitro, cijano, -C(0)-OR', -0-C(0)-R', -C(0)-NR'R", -NR'R", - (C=NR')-OR", ravnolančanog ili razgranatog (CrCejpolihaloalkila, trifluorometoksi, ili halogena, uz uslov da R' i R", nezavisno jedan od drugog, predstavljaju atom vodonika ili opciono supstituisanu ravnolančanu ili razgranatu (CrC<s)alkil grupu i, uz uslov da jedan ili više atoma ugljenika prethodnih mogućih supstituenata, mogu biti deuterizovani. njegovi enantiomeri, dijastereoizomeri i atroDoizomeri i, njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom
2. Jedinjenja prema zahtevu 1, u kojima najmanje jedna od grupa odabranih od R1rR2 i R3 ne predstavlja atom vodonika,
3. Jedinjenja prema zahtevu 1, u kojima je n ceo broj, koji je jednak 1
4. Jedinjenja prema zahtevu 1. u kojima A predstavlja ravnolančanu ili razgranatu (Ci-C6) alkil grupu ili atom halogena.
5. Jedinjenja prema zahtevu 1, u kojima X predstavlja atom ugljenika.
6. Jedinjenja prema zahtevu 1, u kojima R12predstavlja atom vodonika.
7. Jedinjenja prema zahtevu 1, u kojima : predstavlja gde su A, R8 i Ra' kao što su đefinisani u zahtevu 1.
8. Jedinjenja prema zahtevu 1, u kojima : predstavlja gde su Rsi Rb' kao što su đefinisani u zahtevu 1.
9. Jedinjenja prema zahtevu 1, u kojima R4predstavlja eventualno supstituisanu ravnolančanu ili razgranatu (d-Cgjalkoksi grupu ili -0-alkil(Ci-C6)-R9grupu.
10.Jedinjenja prema zahtevu 1, u kojima R5predstavlja atom vodonika.
11.Jedinjenja prema zahtevu 1, u kojima : predstavlja gde je R9kao što je definisan u zahtevu 1.
12.Jedinjenja prema zahtevu 1, u kojima R6predstavlja atom vodonika, eventualno supstituisanu ravnolančanu ili razgranatu (Ci-C8)alkil grupu ili heteroarilalkil(d-C6) grupu.
13.Jedinjenja prema zahtevu 1, u kojima R7predstavlja ravnolančanu ili razgranatu (d-C6)alkil grupu, ravnolančanu ili razgranatu (d-C6)alkenil grupu, ravnolančanu ili razgranatu (Cz-C6)alkinil grupu, aril ili heteroaril grupu.
14.Jedinjenja prema zahtevu 1, u kojima R8i Rs', nezavisno jedan od drugog, predstavljaju ravnolančanu ili razgranatu (d-C6)alkil grupu, ili (R8, Rs'} formiraju zajedno sa atomom azota koji ih nosi ne-aromatičan prsten sastavljen od 5 do 7 članova prstena, koji mogu osim atoma azota imati od jednog do 3 heteroatoma odabrana od kiseonika, sumpora i azota, uz uslov da azot koji je u pitanju može biti supstituisan sa grupom koja predstavlja atom vodonika. ravnolančanu ili razgranatu (C^Cejalkil grupu
15. Jedinjenja prema zahtevu 1, u kojima Repredstavlja -Cys, -Cy,-alkil(C0-C6)-Cy2, ili -Cy,-alkil(Co-C6)-Oalkil(Co-C6)-Cy2
16. Jedinjenja prema zahtevu 15, u kojima Cyipredstavlja heteroaril grupu.
17. Jedinjenja prema zahtevu 15, u kojima Cy2predstavlja fenil grupu, piridinil grupu, pirazolil grupu, morfolinil grupu, furanil grupu ili ciklopropil grupu.
18. Jedinjenja prema zahtevu 15, u kojima R9predstavlja -Cyi-Cy2, u kome Cy, predstavlja pirimidinil grupu i Cy2predstavlja fenil grupu, piridinil grupu, pirazolil grupu, morfolinil grupu, furanil grupu ili ciklopropil grupu.
19. Jedinjenja prema zahtevu 1, koja su: - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il) tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-metoksifenil) propanska kiselina, - (2f?)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il) tieno[2,3-d]pirimidin-4-iljoksi}-3-[2-(2-metoksietokst)fenil] propanska kiselina, - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-{4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(5-fluoro-furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]propanska kiselina, - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-{4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-(pirazin-2-ilmetoksi)fenil]propanska kiselina, - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il3oksi}-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-5-il)metoksi] feniljpropanska kiselina, - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-{[1-(propan-2--il)-1H-pirazol-5-il]metoksi} feniljpropanska kiselina, - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-olpirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il] metoksi}fenil)propanska kiselina, - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-meW fluorofuran-2-il)tieno[213-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(trifluorometil)pk metoksi}fenil)propanska kiselina. - f2R)-2-{[{5Sa)-5-{3-hloro-2-metit-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-etoksipirimidin-4-il)metoksi]fenil} propanska kiselina, - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-{4-fIuorofenil)tieno[2,3-o]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(propan-2-iloksi)pirimidin-4-il] metoksi}fenil)propanska kiselina, - {2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno{2,3-c/]pirimidin-4-il3oksi}-3-(2-{[2-(piridin-2-il)pirimidin-4-il]metoksi} fenil)propanska kiselina, -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-đlpirimidin-4-ilJoksi}-3-(2-{[2-(2-metoksietil)pirimidin-4-il]metoksi} fenil)propanska kiselina, - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(furan-2-il) tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(ciklopropilmetoksi)pirimidin-4-il]rnetoksi}fenil) propanska kiselina, - (2R)-3-{2-K1-butil-1H-pirazol-5-il)metoksi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-t4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-i!]oksi}propanska kiselina, - (2R)-3-{2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoksi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi} propanska kiselina, - (2R)-3-{2-[(1 -ferc-butil-1 H-pirazol-5-il)metoksi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi} propanska kiselina, -etil (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-{5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-cf]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il] metoksi}fenil)propanoat, -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-c0pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-ciklopropilpirimidin-4-il)metoksi] fenil}propanska kiselina, - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-meM fluorofenil)tieno[2,3-c^ propanska kiselina. - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-propilpirimidin-4-il)rnetoksi]fenil} propanska kiselina, - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-{4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il] metoksi}fenil)propanska kiselina, - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-meM fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-i^^ il]metoksi}fenil)propanska kiselina, - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-meti!-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-olpirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(tiofen-2-il)pirimidin-4-il] rnetoksi}fenil)propanska kiselina, - (2R)-2-{[t5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]rnetoksi} fenil)propanska kiselina, - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-lHl)etoksi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-đlpirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(piridin-4-il)pirimidin-4-il] metoksi}fenil)propanska kiselina, - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2.3-cf]pirimidin-4-il]oksi}-3--{2-[(2-etoksipirimidin-4-il)metoksi] fenil}propanska kiselina, -{2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-cf]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksietoksi)pirirnidin-4-il] metoksi}fenil)propanska kiselina, - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-c0pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksietil)pirimidin-4-il] metoksi}fenil)propanska kiselina, - {2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-c0pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(1W-pirazol-1-il)pirimidin-4-il] metoksi}fenil)propanska kiselina, - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hIoro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6 fluorofuran-2-il)tieno[2,3-o^ propanska kiselina. - (2R)-3-{2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il^ metilpiperazin-1-il)etoksi]fenit}-6-(prop-1-in-1-il)tienot2,3-d]pirimidin-4-ii]oksi} propanska kiselina, - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-olpirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metilpiridin-4-il)pirimidin-4-il] metoksi}fenil)propanska kiselina, - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksijfenil}-6-(4-ftuorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il] metoksi}fenil)propanska kiselina, - (2R)-3-{2-[{1 -butil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metoksi]fenil}-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-lH<:>l)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-cf]pirimidin-4Hl]oksi} propanska kiselina, - (2R)-2-{[(5Sa)-5H3-htoro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-o^pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(4-metilpiridin-3-il)pirimidin-4-il] metoksi}fenil)propanska kiselina, - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-c0pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il] metoksi}fenil)propanska kiselina, - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2,2,2-(rifluoroetoksi)pirimidin-4-il] metoksi}fenil)propanska kiselina, -(2R)-2{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-c0pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-({2-[(2-metoksietil)amino]pirimidin-4--il} metoksi)fenil]propanska kiselina, - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(24[2-(2-metilfenil)pirimidin-4-il)metoks^ fenil)propanska kiselina, - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(prop-1-in-1 -!l)tienot2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-{[1 -(2,2,2-trifluoroetii}-1 r-/-pirazol-5-fl]metoksi} fenil)propanska kiselina, - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-4-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-metilfenil}-6-(5-fl il)tieno[2,3-ci]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-morfolin-4-il)pirimidin-4-il]m propanska kiselina, - (2R)-2-{[{5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksilfenil}-6-(prop-1-in-1-il)tieno[2.3-olpirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{(2-(morfolin-4Hl)pirimid!n-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina, - {2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-olpirirnidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-etoksifenil)pirimidin-4-il]rnatoksi} fenil)propanska kiselina, -{2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-o]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(3-metilpiriđin-4-il)pirirnidin-4-il] metoksi}fenil)propanska kiselina, -(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2l3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-{3,3,3-trifluoropropoksi)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina, - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(prop-1-in-1-il)tieno[2.3-d]pirimidin-4-iljoksi}-3-(2-{[2-(3-metilpiridin-4-il)pirirnidin-4-il]metoksi} fenil)propanska kiselina, - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(metoksimetil)pirimidin-4-il]metoksi} fenil)propanska kiselina, - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-olpirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(3-metilpiridin-4-il)pirimidin-4-il] metoksi}fenil)propanska kiselina, - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-4-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-c^pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-{4-metilpiridin-3-il)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina, - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-4-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-cflpirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina, - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-{prop-1-in-1-il)tieno[2,3-cnpirimidin-4-tl]oksi}-3-(2-{[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)piriiriid fenil)propanska kiselina, - etil (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metn^ fluorofenil)tieno[2,3-cflpiri^ metoksi}fenil)propanoat, -etil (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-(flpirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{(2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il] metoksi}fenil)propanoat, - 2,2,2-trifluoroetil {2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi) fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-đ]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-meto 4-il]metoksi}fenil)propanoat, - propan-2-il (2R)-2-{{(5Sa}-5-{3-hloro-2-rnetil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etoksijfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-olpirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifeni^ metoksi}fenil)propanoat, -2-metoksietil (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-cnpirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil) pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanoat, - etil (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-4-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimtdin-4-il]metok propanoat, - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(piridin-3-il)pirimidin-4-il]metoksi} fenil)propanska kiselina. - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(etoksimetil)pirimidin-4-il]metokst} fenil)propanska kiselina, - (2R)-3-{2-[(1-ferc-butil-1 H-pirazol-5-tl)metoksi]fenil}-2-1{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-cf]pirimidin-4-il|oksi} propanska kiselina, - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi)fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-fluorofenil)pirimidin-4-il]metoksi} fenil)propanska kiselina, - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno(2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-{2-[(2-metoksipirimidin-4-il)metoksi] fenil}propanska kiselina, - (2R)-3-{2-(( 1-ferc-butil-1 H-pirazo [2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(prop-1-in-1 -il)tieno[2,3-c/]pirimi propanska kiselina, - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metil<p>i<p>erazm-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-hidroksifenil)pirimidin-4-il] metoksi}fenil)propanska kiselina, - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-{4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-({2-f2-(propan-2-iloksi)fenil]pirimidin-4-il}metoksi)fenil]propanskakiselina, - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoksi]fenil}-6-{4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-({2-[2-(2-metoksietoksi)fenil]pirimidin-4-il}metoksi)fenil]propanska kiselina, - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-etilfenil)pirimidin-4-il]metoksi} fenil)propanska kiselina, - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-[2-({2-[4-metoksi-2-(trifluorometil)fenil} pirimidin-4-il}metoksi)fenil]propanska kiselina. - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-{2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2,5-dimetilpiridin-4-il)pirimidin-4-il] metoksi}fenil)propanska kiselina, - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-{2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(5-metoksi-2-metilpiridin-4-il)pirimidin-4-il] metoksi}fenil)propanska kiselina, - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-etil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-{4-fluorofenil)tieno[2,3-c(]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il] metoksi}fenil)propanska kiselina, - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{2-bromo-3-hloro-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-cf]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirinnidin-4-il] metoksi}fenil)propanska kiselina, -{2R)-2-{[(5Sa)-5-{2,3-dihloro-4-[2-(4-rnetilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil) tieno(2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina, - (2R)-3-{2-[(1-fecr-butil-1H-pirazo (dimetilamino)etoksi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofe^ propanska kiselina, - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-4-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-cflpirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-fluorofenil)pirimidin-4-il3metoksi}fenil) propanska kiselina, - (2R)-2-[(6-[4-(benziloksi)fenil]-(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-{4-metilpiperazin-1-il) etoksi]fenil}tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oksi]-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il] metoksi}fenil)propanska kiselina, - (2R)-2-[((5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-[4-(piri^ 4-ilmetoksi)fenil]tieno[2,3-olpirimidin-4-il)oksij-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il] metoksi}fenil)propanska kiselina, - (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metil<p>i<p>erazin-1-il)etoksi]feml}-6-(4-fenilbut-1-in-1-ii)tieno[2,3-c/]pirimfdjn-4-if]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenii) metoksi}fenil)propanska kiselina, - metil (2R)-2-{[(5S3)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-if)etoksi]fenil}-6-{4-fluorofenil)tieno[2,3-cf]pirimidin-4-ii]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)ptrimidin-4-ilj metoksi}fenil)propanoat, - etil (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-4-[2-(4-etilpiperazin-1-il)etoksi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-fluorofenil)pirimidin-4-il]metoksi} fenil)propanoat, - etil (2R)-3-{2-[(1-ferc-butil-1 H-pirazol-5-il)metoksi]fenil}-2-{[5(5Sa)-{3-hloro-4-[2-{dimetilamino)etoksi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi} propanoat. -{[(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tienot2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanoil]oksi}metil2,2-dimetilpropanoat, - (5-metil-2-okso-1.3-dioksol-4-il)metil(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanoat, - 2-(dimetilamino)-2-oksoetil (2R)-2-{((5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-{4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil) pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanoat, - 2-(2-metoksietoksi)etil (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -ili etoksi]fenil}-6-(4-fluorofe^^ pirim idin-4-il]metoksi}fenil) propanoat.
20. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je (2R)-2-{[(5SaJ-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(3,3,3-trifluoropropoksi)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina.
21. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je (2R}-2-{[{5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-đ]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]metoksi}fenii)propanska kiselina.
22. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina.
23. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je etil (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil} -6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2- {[1-(propan-2-il)-1/-/-pirazol-5-il]metoksi}fenil)propanoat.
24. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je (2R)-2-{((5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-cf]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1/-/-pirazol-5-il]metoksi}fenil)propanska kiselina.
25. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je (2R)-3-{2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoksi]fenil}-2-{[{5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(prop-1-in-1-il) tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}propanska kiselina.
26. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je (2R)-2-{[{5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(prop-1-in-1-il)tieno[2,3-o]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1/-/-pirazol-5-il]metoksi}fenil)propanska kiselina.
27. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-4-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(4-metilpiridin-3-il)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina.
28. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi)fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2!3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(3-metilpiridin-4-il)pirimidin-4-il]metoksi}fenil) propanska kiselina.
29. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(prop-1-in-1-il)tieno[2,3-đ]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(3-metilpiridin-4-il)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina.
30. Jedinjenje prema zahtevu 1. koje je (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina.
31. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-hloro-4-[2-(dimetil-amino)etoksi]-2-metilfenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina.
32. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je (2R)-2-{[{5Sa)-5-{3-hloro-2-etil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2 3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina.
33. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je (2R)-2-{[(5Sa)-5-{2-bromo-3-hloro-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fiuorofenil)tieno[2 3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{{2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-il]metoksi}fenil)propanska kiselina.
34. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je (2R)-2-{[(5Sa)-5-{2,3-dihloro-4-[2-(4-metiipiperazin-1-il)etoksi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2 3-d]pirimidin-4-il]oksi}-3-(2-{[2-(2-metoksifenil)pirimidin-4-illmetoksi}fenil)propanska kiselina.
35. Postupak proizvodnje jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1,naznačen time štose kao polazni materijal koristi jedinjenje formule (ll-a): gde je R7kao što je definisan za formulu (I), pri čemu se jedinjenje formule (ll-a) podvrgava kuplovanju sa jedinjenjem formule (III): gde su R4, R5, R12i n kao što su đefinisani za formulu (I), i Alk predstavlja ravnolančanu ili razgranatu (CVCeJalkil grupu, kako se dobija jedinjenje formule (IV): gde su R4. R5, R?, R12i n kao što su đefinisani za formulu (i) i Alk je, kao što je prethodno definisan, jedinjenje formule (IV) se dalje podvrgava kuplovanju sa jedinjenjem formule (V): gde su Ri. R2, R3, X i A kao što su đefinisani za formulu (I), a RBii RB2predstavljaju vodonik, ravnolančanu ili razgranatu (Ci-C6)alkil grupu, ili Rbii Rb2formiraju sa kiseonikom koji ih nosi opciono metilovani prsten, da bi se dobilo jedinjenje formule (VI): gde su R,, R2, R3, R4, R5, R7, R12, X, A i n kao što su đefinisani za formulu (I) i Alk je, kao što je prethodno definisan, Alk-O-C(O)- estarska funkcija koja se u jedinjenju formule (VI) hidrolizuje da bi se dobila karboksilna kiselina, koja eventualno može opciono reagovati sa alkoholom formule ReOH pri čemu je R6kao što je definisan za formulu (I), da bi se dobilo jedinjenje formule (I), koje se može prečistiti prema konvencionalnoj tehnici razdvajanja, koje se prevodi, ukoliko se želi, u svoju adicionu so sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom i koje se eventualno razdvaja u svoje izomere prema konvencionalnoj tehnici razdvajanja, uz razumevanje da u svakom momentu koji se smatra odgovarajućim u toku gore opisanog procesa, neke grupe (hidroksi, amino...) polaznih reagenasa ili sintetskih intermedijera mogu da se zaštite, zatim da im se zaštita ukloni i funkcionalizuje, kako se zahteva u sintezi
36. Postupak izrade jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1,naznačen time štose kao polazni materijal koristi jedinjenje formule (ll-b): pri Čemu se jedinjenje formule (ll-b) prevodi u jedinjenje formule (ll-c): pri čemu se jedinjenje formule (ll-c) podvrgava kuplovanju sa jedinjenjem formule (V): gde su Ri, R2;R3lX i A kao što su đefinisani za formulu (I), i RB1i RB2predstavljaju vodonik, ravnolančanu ili razgranatu (CrC6)alkil grupu, ili RBii Rb2formiraju sa kiseonikom koji ih nosi opciono metilovani prsten, da bi se dobilo jedinjenje formule (VII): gde su R,, R2, R3, A i X kao što su đefinisani za formulu (I), pri čemu se jedinjenje formule (VII) dalje podvrgava dejstvu J2u prisustvu litijum diizopropilamida da bi se dobilo jedinjenje formule (VIII): gde su R,, R2, R3, A i X kao što su đefinisani za formulu (I), pri čemu se jedinjenje formule (VIII) dalje podvrgava kuplovanju sa jedinjenjem formule (IX): gde je R7kao što je definisano za formulu (I), i RB3i Rb4predstavljaju vodonik, ravnolančanu ili razgranatu (CrCejalkil grupu, ili Rb3 i Rb4formiraju sa kiseonikom koji ih nosi opciono metilovani prsten, da bi se dobilo jedinjenje formule (X): gde su R,,R2,R3, A, X i R7kao što su đefinisani za formulu (I), pri čemu se jedinjenje formule (X) dalje podvrgava kuplovanju sa jedinjenjem formule (III): gde su R4, R5, R12i n kao što su đefinisani za formulu (I), i Alk predstavlja ravnolančanu ili razgranatu (Ci-C6)alkil grupu, da bi se dobilo jedinjenje formule (VI): gde su Rt, Rz, R3, R4, R5lR7|Ri2, X, A i n kao što su đefinisani za formulu (I) i Alk je, kao što je prethodno definisan, estarska funkcija koja se u jedinjenju formule (VI) hidrolizuje da bi se dobila karboksilna kiselina, koja eventualno može opciono reagovati sa alkoholom formule R60H pri čemu je R6kao što je definisan za formulu (I), da bi se dobilo jedinjenje formule (I), koje se može prečistiti prema konvencionalnoj tehnici razdvajanja, koje se prevodi, ukoliko se želi, u svoju adicionu so sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom i koje se eventualno razdvaja u svoje izomere prema konvencionalnoj tehnici razdvajanja, uz razumevanje da u svakom momentu koji se smatra odgovarajućim u toku gore opisanog procesa, neke grupe (hidroksi, amino...) polaznih reagenasa ili sintetskih intermedijera mogu da se zaštite, zatim da im se zaštita ukloni i funkcionalizuje, kako se zahteva u sintezi.
37. Farmaceutska smeša koja sadrži jedinjenje formule (I) prema ma kom od zahteva 1 do 34 ili njegovu adicionu so sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom zajedno sa jednom ili više farmaceutski prihvatljivih podloga.
38. Farmaceutska smeša prema zahtevu 37, za korišćenje kao pro-apoptotičko sredstvo.
39. Farmaceutska smeša za korišćenje prema zahtevu 38, za lečenje kancera i auto-imunih i bolesti imunog sistema.
40.Farmaceutska smeša za korišćenje prema zahtevu 39, za lečenje kancera bešike, mozga, dojki i uterusa, hroničnih limfoidnih leukemija, kancera kolona, ezofagusa i jetre, limfoblastnih leukemija, akutnih mijeloidnih leukemija, limfoma. melanoma. malignih hemopatija, mijeloma, kancera jajnika, ne-mikrocelularnog kancera pluća, kancera prostate, kancera pankreasa i mikrocelularnog kancera pluća.
41.Upotreba farmaceutske smeše prema zahtevu 37 u proizvodnji lekova za korišćenje kao proapoptotičkih agenasa.
42.Upotreba farmaceutske smeše prema zahtevu 37 u proizvodnji lekova za korišćenje u lečenju kancera i auto-imunih i bolesti imunog sistema.
43.Upotreba farmaceutske smeše prema zahtevu 37 u proizvodnji lekova za korišćenje u lečenju kancera bešike, mozga, dojki i uterusa, hroničnih limfoidnih leukemija, kancera kolona, ezofagusa i jetre, limfoblastnih leukemija, akutnih mijeloidnih leukemija, limfoma, melanoma, malignih hemopatija. mijeloma, kancera jajnika, ne-mikrocelularnog kancera pluća, kancera prostate, kancera pankreasa i mikrocelularnog kancera pluća.
44.Jedinjenje formule (I) prema ma kom od zahteva 1 do 34, ili njegova adiciona so sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom, za korišćenje u lečenju kancera bešike, mozga, dojki i uterusa, hroničnih limfoidnih leukemija, kancera kolona, ezofagusa i jetre, limfoblastnih leukemija, akutnih mijeloidnih leukemija, limfoma, melanoma, malignih hemopatija, mijeloma, kancera jajnika, ne-mikrocelularnog kancera pluća, kancera prostate, kancera pankreasa i mikrocelularnog kancera pluća.
45.Jedinjenje formule (I) prema ma kom od zahteva 1 do 34, ili njegova adiciona so sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom, u proizvodnji lekova za korišćenje u lečenju kancera bešike, mozga, dojki i uterusa, hroničnih limfoidnih leukemija, kancera kolona, ezofagusa i jetre, limfoblastnih leukemija, akutnih mijeloidnih leukemija, limfoma, melanoma, malignih hemopatija, mijeloma, kancera jajnika, ne-mikrocelularnog kancera pluća, kancera prostate, kancera pankreasa i mikrocelularnog kancera pluća
46. Kombinacija jedinjenja formule (I) prema ma kom od zahteva 1 do 34 sa antikancerskim sredstvom, odabranim od: genotoksičnih sredstava, mitotičkih otrova, anti-metabolita, inhibitora proteazoma, inhibitora kinaze i antitela.
47. Farmaceutska smeša koja sadrži kombinaciju prema zahtevu 46 zajedno sa jednom ili više farmaceutski prihvatljivih podloga.
48. Kombinacija prema zahtevu 46 za korišćenje u lećenju kancera.
49. Upotreba kombinacije prema zahtevu 46 u proizvodnji lekova za korišćenje u lečenju kancera.
50. Jedinjenje formule (I) prema ma kom od zahteva 1 do 34, za korišćenje u lečenju kancera koji zahtevaju radioterapiju.
RS20160802A 2013-12-23 2014-12-22 Novi derivati tienopirimidina, postupak njihove izrade i farmaceutske smeše koje ih sadrže RS55213B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1363500A FR3015483B1 (fr) 2013-12-23 2013-12-23 Nouveaux derives de thienopyrimidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP14199533.2A EP2886545B1 (en) 2013-12-23 2014-12-22 New thienopyrimidine derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55213B1 true RS55213B1 (sr) 2017-02-28

Family

ID=50829005

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160802A RS55213B1 (sr) 2013-12-23 2014-12-22 Novi derivati tienopirimidina, postupak njihove izrade i farmaceutske smeše koje ih sadrže

Country Status (48)

Country Link
US (3) US9670227B2 (sr)
EP (1) EP2886545B1 (sr)
JP (1) JP5922215B2 (sr)
KR (1) KR101636401B1 (sr)
CN (1) CN104725397B (sr)
AP (1) AP2014008127A0 (sr)
AR (1) AR098906A1 (sr)
AU (1) AU2014274644B2 (sr)
BR (1) BR102014032336B1 (sr)
CA (1) CA2875226C (sr)
CL (1) CL2014003444A1 (sr)
CO (1) CO7210068A1 (sr)
CR (1) CR20140569A (sr)
CU (1) CU24309B1 (sr)
CY (1) CY1118058T1 (sr)
DK (1) DK2886545T3 (sr)
DO (1) DOP2014000282A (sr)
EA (1) EA029601B1 (sr)
ES (1) ES2594377T3 (sr)
FR (1) FR3015483B1 (sr)
GE (1) GEP201706619B (sr)
GT (1) GT201400297A (sr)
HK (1) HK1209750A1 (sr)
HR (1) HRP20161203T8 (sr)
HU (1) HUE029654T2 (sr)
IL (1) IL236143A (sr)
JO (1) JO3193B1 (sr)
LT (1) LT2886545T (sr)
MD (1) MD4516C1 (sr)
ME (1) ME02521B (sr)
MX (1) MX351581B (sr)
MY (1) MY185221A (sr)
NI (1) NI201400150A (sr)
PE (1) PE20151064A1 (sr)
PH (1) PH12014000375B1 (sr)
PL (1) PL2886545T3 (sr)
PT (1) PT2886545T (sr)
RS (1) RS55213B1 (sr)
RU (1) RU2605403C2 (sr)
SA (1) SA114360144B1 (sr)
SG (1) SG10201408563UA (sr)
SI (1) SI2886545T1 (sr)
TN (1) TN2014000516A1 (sr)
TW (1) TWI508969B (sr)
UA (1) UA120341C2 (sr)
UY (1) UY35915A (sr)
WO (1) WO2015097123A1 (sr)
ZA (1) ZA201409365B (sr)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016065410A1 (en) 2014-10-29 2016-05-06 The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research Use of therapeutic agents
HK1257555A1 (zh) * 2015-05-27 2019-10-25 Gb005, Inc. Tec激酶家族之抑制剂
FR3037959B1 (fr) * 2015-06-23 2017-08-04 Servier Lab Nouveaux derives bicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3037957B1 (fr) * 2015-06-23 2019-01-25 Les Laboratoires Servier Nouveaux derives d'hydroxyester, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3037956B1 (fr) * 2015-06-23 2017-08-04 Servier Lab Nouveaux derives d'acide amine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3037958B1 (fr) * 2015-06-23 2019-01-25 Les Laboratoires Servier Nouveaux derives d'hydroxy-acide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3046792B1 (fr) * 2016-01-19 2018-02-02 Les Laboratoires Servier Nouveaux derives d'ammonium, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP3454862B1 (en) 2016-05-10 2024-09-11 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic degronimers for target protein degradation
WO2017197055A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
CN109641874A (zh) 2016-05-10 2019-04-16 C4医药公司 用于靶蛋白降解的c3-碳连接的戊二酰亚胺降解决定子体
CN109790143A (zh) 2016-05-10 2019-05-21 C4医药公司 用于靶蛋白降解的胺连接的c3-戊二酰亚胺降解决定子体
EP3487499A1 (en) * 2016-07-22 2019-05-29 Les Laboratoires Servier Combination of a bcl-2 inhibitor and a mcl-1 inhibitor, uses and pharmaceutical compositions thereof
TWI759316B (zh) * 2016-07-22 2022-04-01 法商施維雅藥廠 Bcl-2抑制劑及mcl1抑制劑之組合、其用途及醫藥組合物
BR112019008263A2 (pt) 2016-10-28 2019-07-09 Servier Lab formulação lipossomal para uso no tratamento de câncer
EP3567043B1 (en) * 2017-01-05 2023-12-06 Henan Genuine Biotech Co., Ltd. 2-[[5-[(4-hydroxy-3-chloro-2-methyl)-phenyl]-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]-3-(2-methoxybenzene)propanoic acid derivatives as mcl-1 and bcl-2 inhibitors for treating cancer
UY37560A (es) 2017-01-06 2018-07-31 Servier Lab Combinación de un inhibidor de mcl-1 y un compuesto taxano, usos y composiciones farmacéuticas de ésta
CA3049095C (en) * 2017-01-06 2022-01-25 Les Laboratoires Servier Combination of a mcl-1 inhibitor and a taxane compound, uses and pharmaceutical compositions thereof
EA039621B1 (ru) * 2017-06-09 2022-02-17 Ле Лаборатуар Сервье Комбинация bcl-2 ингибитора и mcl-1 ингибитора, их применения и фармацевтические композиции
CN110769822A (zh) 2017-06-20 2020-02-07 C4医药公司 用于蛋白降解的n/o-连接的降解决定子和降解决定子体
CN111032050B (zh) * 2017-06-22 2024-01-19 法国施维雅药厂 Mcl-1抑制剂与用于血液癌症的标准治疗的组合，其用途和药物组合物
GB201712282D0 (en) 2017-07-31 2017-09-13 Nodthera Ltd Selective inhibitors of NLRP3 inflammasome
AU2018318692A1 (en) * 2017-08-15 2020-03-12 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Macrocyclic MCL-1 inhibitors and methods of use
SG11202001182QA (en) 2017-08-15 2020-03-30 Abbvie Inc Macrocyclic mcl-1 inhibitors and methods of use
AU2018317836A1 (en) * 2017-08-15 2020-03-19 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Macrocyclic MCL-1 inhibitors and methods of use
CN107573360B (zh) * 2017-10-27 2019-08-09 都创(上海)医药科技有限公司 一种多靶点小分子化合物s63845的制备方法
CN111372936B (zh) * 2017-11-23 2022-12-02 北京赛林泰医药技术有限公司 Mcl-1选择性抑制剂及其制备和用途
CN108424417B (zh) * 2017-12-21 2019-09-20 河南真实生物科技有限公司 噻吩并嘧啶衍生物、其制备方法及在制备抗肿瘤药物中的应用
CN110964034B (zh) * 2018-09-29 2022-04-12 江苏恒瑞医药股份有限公司 嘧啶并噻吩类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
AR116635A1 (es) 2018-10-15 2021-05-26 Servier Lab Proceso para la síntesis de derivados de piperazinil-etoxi-bromofenilo y su aplicación en la producción de compuestos que los contienen
CN111187277B (zh) * 2018-11-14 2022-04-12 江苏恒瑞医药股份有限公司 噻吩并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
TWI849001B (zh) 2018-11-14 2024-07-21 法商施維雅藥廠 Mcl-1抑制劑及米哚妥林(midostaurin)之組合，其用途及醫藥組合物
KR102855345B1 (ko) * 2018-12-06 2025-09-03 르 라보레또레 쎄르비에르 Mcl-1 억제제의 신규 결정질 형태, 이들의 제조 방법 및 이들을 포함하는 약학적 조성물
CN120698985A (zh) 2018-12-20 2025-09-26 C4医药公司 靶向蛋白降解
UY38700A (es) * 2019-05-20 2020-12-31 Novartis Ag Conjugados de anticuerpo-fármaco inhibidores de mcl-1 y sus métodos de uso
TW202114682A (zh) 2019-06-17 2021-04-16 法商施維雅藥廠 Mcl-1抑制劑與乳癌標準療法之組合，其用途及醫藥組合物
AR119494A1 (es) 2019-07-29 2021-12-22 Servier Lab DERIVADOS DE 6,7-DIHIDRO-5H-PIRIDO[2,3-c]PIRIDAZIN-8-ILO, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN Y SUS USOS COMO AGENTES PROAPOPTÓTICOS
AR119493A1 (es) 2019-07-29 2021-12-22 Servier Lab Derivados de 3,6-diamino-piridazin-3-ilo, composiciones farmacéuticas que los contienen y sus usos como agentes proapoptóticos
AU2020358967A1 (en) * 2019-10-03 2022-05-19 1200 Pharma Llc MCL1 inhibitors and uses thereof
CN113024577B (zh) * 2019-12-09 2023-06-30 首药控股(北京)股份有限公司 一种抗凋亡蛋白选择性抑制剂的制备方法
CN113024578A (zh) * 2019-12-09 2021-06-25 首药控股(北京)有限公司 一种mcl1选择性抑制剂的多晶型物及其制备方法
WO2022090443A1 (en) 2020-10-30 2022-05-05 Les Laboratoires Servier Administration and dose regimen for a combination of a bcl-2 inhibitor and a mcl1 inhibitor
IL303048A (en) 2020-11-24 2023-07-01 Novartis Ag Bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
US20240042051A1 (en) 2020-11-24 2024-02-08 Francesca Rocchetti Mcl-1 inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use
UY39609A (es) 2021-01-12 2022-08-31 Servier Lab Nuevos derivados de espirociclohexano, composiciones farmacéuticas que los contienen y sus usos como inhibidores antiapoptóticos
KR20230170644A (ko) 2021-02-02 2023-12-19 르 라보레또레 쎄르비에르 선택적 bcl-xl protac 화합물 및 사용 방법
WO2022216946A1 (en) * 2021-04-07 2022-10-13 California Institute Of Technology Mcl1 inhibitors and uses thereof
WO2022255888A1 (en) * 2021-06-01 2022-12-08 Captor Therapeutics S.A. Targeted protein degradation using bifunctional compounds that bind ubiquitin ligase and target mcl-1 protein
AU2022291381B2 (en) 2021-06-11 2025-04-24 Gilead Sciences, Inc. Combination mcl-1 inhibitors with anti-cancer agents
EP4351657A1 (en) 2021-06-11 2024-04-17 Gilead Sciences, Inc. Combination mcl-1 inhibitors with anti-body drug conjugates
US20250339547A1 (en) 2022-05-20 2025-11-06 Novartis Ag Met bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
CR20240553A (es) 2022-05-20 2025-05-02 Servier Lab Conjugados de anticuerpo-fármaco de compuestos antineoplásicos y métodos de uso de los mismos
WO2023225320A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Epha2 bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
CA3260517A1 (en) 2022-07-08 2024-01-11 Vernalis (R&D) Limited NEW SPIROCYCLOHEXANE DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM AND THEIR USES AS ANTI-APOPTOTIC INHIBITORS
WO2025111431A1 (en) 2023-11-22 2025-05-30 Les Laboratoires Servier Anti-cd7 antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2025111450A1 (en) 2023-11-22 2025-05-30 Les Laboratoires Servier Anti-cd74 antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2025126157A1 (en) 2023-12-15 2025-06-19 Advesya Anti-il-1rap binding domains and antibody-drug conjugates thereof

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4008726A1 (de) * 1990-03-19 1991-09-26 Basf Ag Thieno(2,3-d)pyrimidinderivate
SI1641803T1 (sl) * 2003-06-11 2009-08-31 Xention Ltd Tienopirimidinski derivati kot inhibitorji kalijevih kanalov
US20050187389A1 (en) 2004-01-13 2005-08-25 Ambit Biosciences Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases
MXPA06015223A (es) 2004-06-29 2007-11-09 Amgen Inc Furanopirimidinas.
US20050288906A1 (en) 2004-06-29 2005-12-29 Drennen James K Iii Spectroscopic pharmacy verification and inspection system
DE602005024274D1 (de) * 2004-07-16 2010-12-02 Sunesis Pharmaceuticals Inc Als aurora-kinase-inhibitoren nutzbare thienopyrimidine
GB0423653D0 (en) * 2004-10-25 2004-11-24 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
US7576080B2 (en) * 2004-12-23 2009-08-18 Memory Pharmaceuticals Corporation Certain thienopyrimidine derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors
WO2007046809A1 (en) * 2005-10-21 2007-04-26 Dow Agrosciences Llc Thieno-pyrimidine compounds having fungicidal activity
KR101507182B1 (ko) * 2006-12-07 2015-03-30 제넨테크, 인크. 포스포이노시타이드 3-키나제 억제제 화합물 및 그의 사용 방법
DE102007027800A1 (de) 2007-06-16 2008-12-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte bicyclische Heteroaryl-Verbindungen und ihre Verwendung
AU2008312631A1 (en) * 2007-10-16 2009-04-23 Wyeth Llc Thienopyrimidine and pyrazolopyrimidine compounds and their use as mTOR kinase and PI3 kinase inhibitors
CN102264745B (zh) 2008-11-10 2015-07-22 财团法人卫生研究院 作为酪胺酸激酶抑制剂的稠合双环及多环嘧啶化合物
LT2585470T (lt) * 2010-06-23 2017-04-10 Hanmi Science Co., Ltd. Nauji kondensuoti pirimidino dariniai tirozino kinazės aktyvumo slopinimui
WO2012044993A1 (en) * 2010-09-30 2012-04-05 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treating or preventing neurodegenerative diseases or disorders
CN102464667B (zh) * 2010-11-03 2014-06-04 中国科学院上海药物研究所 一类五元杂环并嘧啶类化合物及其制备方法和用途
AR090037A1 (es) * 2011-11-15 2014-10-15 Xention Ltd Derivados de tieno y/o furo-pirimidinas y piridinas inhibidores de los canales de potasio
FR2986002B1 (fr) 2012-01-24 2014-02-21 Servier Lab Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
FR3015483A1 (fr) 2015-06-26
CA2875226C (en) 2018-03-13
AR098906A1 (es) 2016-06-22
TN2014000516A1 (en) 2016-03-30
MD4516B1 (ro) 2017-09-30
MD4516C1 (ro) 2018-04-30
PT2886545T (pt) 2016-08-25
SI2886545T1 (sl) 2016-10-28
NI201400150A (es) 2015-06-05
CL2014003444A1 (es) 2015-10-23
TW201529583A (zh) 2015-08-01
AP2014008127A0 (en) 2014-12-31
UA120341C2 (uk) 2019-11-25
EP2886545A1 (en) 2015-06-24
HUE029654T2 (en) 2017-02-28
SG10201408563UA (en) 2015-07-30
KR20150073874A (ko) 2015-07-01
CU24309B1 (es) 2018-01-10
GEP201706619B (en) 2017-02-10
AU2014274644A1 (en) 2015-07-09
MY185221A (en) 2021-04-30
GT201400297A (es) 2017-08-24
HK1209750A1 (en) 2016-04-08
UY35915A (es) 2015-07-31
CY1118058T1 (el) 2017-06-28
CR20140569A (es) 2016-07-01
RU2014151850A (ru) 2016-07-20
RU2605403C2 (ru) 2016-12-20
ZA201409365B (en) 2021-07-28
CA2875226A1 (en) 2015-06-23
HRP20161203T8 (hr) 2016-12-30
TWI508969B (zh) 2015-11-21
PH12014000375B1 (en) 2017-10-11
BR102014032336A2 (pt) 2016-06-07
NZ702851A (en) 2016-05-27
CN104725397B (zh) 2017-11-28
IL236143A (en) 2017-02-28
CN104725397A (zh) 2015-06-24
CO7210068A1 (es) 2015-03-09
US20150175623A1 (en) 2015-06-25
US10278972B2 (en) 2019-05-07
DK2886545T3 (en) 2016-09-19
LT2886545T (lt) 2016-09-26
US20190201404A1 (en) 2019-07-04
PH12014000375A1 (en) 2016-06-13
CU20140143A7 (es) 2016-07-29
MX351581B (es) 2017-10-20
PE20151064A1 (es) 2015-08-08
AU2014274644B2 (en) 2019-11-14
EA029601B1 (ru) 2018-04-30
HK1211583A1 (en) 2016-05-27
ME02521B (me) 2017-02-20
US9670227B2 (en) 2017-06-06
WO2015097123A1 (en) 2015-07-02
MD20140137A2 (ro) 2015-06-30
PL2886545T3 (pl) 2017-03-31
JP2015129120A (ja) 2015-07-16
HRP20161203T1 (hr) 2016-11-04
KR101636401B1 (ko) 2016-07-05
EP2886545B1 (en) 2016-06-29
BR102014032336B1 (pt) 2020-10-20
ES2594377T3 (es) 2016-12-19
JO3193B1 (ar) 2018-03-08
US20170216293A1 (en) 2017-08-03
SA114360144B1 (ar) 2015-10-08
EA201401292A2 (ru) 2015-06-30
FR3015483B1 (fr) 2016-01-01
JP5922215B2 (ja) 2016-05-24
DOP2014000282A (es) 2016-06-30
EA201401292A3 (ru) 2015-08-31
MX2014015854A (es) 2015-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK2886545T3 (en) Thienopyrimidinderivater new, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
RU2277911C2 (ru) Модуляторы аденозиновых рецепторов
CN107438607B (zh) 作为fgfr抑制剂的双环杂环
JP5000726B2 (ja) 新規化合物
DK3313850T3 (en) NEW AMINO ACID DERIVATIVES, PROCEDURES FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
DK2958910T3 (en) Pyrimidine compounds which can be used for treating diseases which are mediated by non and / or mechanisms TBK1
KR102339227B1 (ko) Gsk-3 억제제
JP2018027967A (ja) 阻害剤化合物
EP2857398A1 (en) Aromatic heterocyclic derivative and pharmaceutical
EA015574B1 (ru) Триазолиламинопиримидиновые соединения
OA17193A (en) New thienopyrimidine derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
HK1211583B (en) New thienopyrimidine derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
OA17201A (en) Tris(hetero)arylpyrazoles and use thereof.
NZ702851B (en) New thienopyrimidine derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them