[go: up one dir, main page]

RS55205B1 - Farmaceutska kompozicija koja sadrži glukopiranozilom supstituisani derivat benzena - Google Patents

Farmaceutska kompozicija koja sadrži glukopiranozilom supstituisani derivat benzena

Info

Publication number
RS55205B1
RS55205B1 RS20160963A RSP20160963A RS55205B1 RS 55205 B1 RS55205 B1 RS 55205B1 RS 20160963 A RS20160963 A RS 20160963A RS P20160963 A RSP20160963 A RS P20160963A RS 55205 B1 RS55205 B1 RS 55205B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
inhibitor
dpp
substituted benzene
glucopyranosyl
Prior art date
Application number
RS20160963A
Other languages
English (en)
Inventor
Klaus Dugi
Michael Mark
Leo Thomas
Frank Himmelsbach
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39870130&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS55205(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
Publication of RS55205B1 publication Critical patent/RS55205B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Oblast tehnike
Pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži glukopiranozilom supstituisani derivat benzena koji je opisan u nastavku u kombinaciji sa DPP IV inhibitorom koji je specifikovan u nastavku, a koja je podesna u lečenju ili prevenciji jednog ili više stanja koja su izabrana između tipa 1 dijabetes melitusa, tipa 2 dijabetes melitusa, poremećene tolerancije glukoze, povišenog nivoa glukoze u krvi našte i hiperglikemije.
Dalje, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju za primenu u metodama sprečavanja, usporavanja napredovanja, odlaganja ili lečenja metaboličkog poremećaja; poboljšanja glikemijske kontrole i/ili smanjenja povišenog nivoa glukoze u plazmi našte,
postprandijalnog nivoa glukoze u plazmi i/ili glikozilovanog hemoglobina HbA1c; sprečavanja, usporavanja, odlaganja ili preokretanja napredovanja poremećene tolerancije glukoze, povišenog nivoa glukoze u krvi našte, insulinske rezistencije i/ili od
metaboličkog sindroma do tipa 2 dijabetesa melitusa;
sprečavanja, usporavanja napredovanja, odlaganja ili lečenja stanja ili poremećaja
izabranog iz grupe koja se sastoji od komplikacija dijabetes melitusa;
smanjenja telesne težine ili sprečavanja povećanja telesne težine ili olakšanja smanjenja
telesne težine;
sprečavanja ili lečenja degeneracije pankreasnih beta ćelija i/ili opadanja funkcionalnosti pankreasnih beta ćelija i/ili poboljšanja i/ili ponovnog uspostavljanja funkcionalnosti pankreasnih beta ćelija i/ili ponovnog uspostavljanja funkcionalnosti pankreasnog
lučenja insulina;
sprečavanja, usporavanja, odlaganja ili lečenja bolesti ili stanja koja se pripisuju
abnormalnoj akumulaciji masti u jetri;
održavanja i/ili poboljšanja osetljivosti na insulin i/ili lečenja ili sprečavanja
hiperinsulinemije i/ili insulinske rezistencije;
kod pacijenta kome je to potrebno, koja je karakterisana time što se glukopiranozilom supstituisani derivat benzena koji je definisan u nastavku primenjuje u kombinaciji ili naizmenično sa DPP IV inhibitorom koji je definisan u nastavku.
Stanje tehnike
Glukopiranozilom supstituisani derivati benzena su opisani u stanju tehnike, na primer, u WO 01/27128, WO 03/099836, WO 2005/092877, WO 2006/034489, WO 2006/064033, WO 2006/117359, WO 2006/117360, VVO 2007/025943, WO 2007/028814, WO 2007/031548, VVO 2007/093610, VVO 2007/128749, VVO 2008/049923, VVO 2008/055870, VVO 2008/055940. Glukopiranozilom supstituisani derivati benzena su predloženi kao induktori urinarne ekskrecije, odn. izlučivanja šećera i kao lekovi za lečenje dijabetesa.
U dokumentu WO 2005/092877 su opisani glukopiranozilom supstituisani derivati benzena, između ostalih 1 -hloro-4-(p-D-glukopiranoz-1 -il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzen, kao inhibitori SGLT i pomenute su kombinacije takvih derivata sa antidijabeticima.
Bubrežna filtracija i resorpcija glukoze, pored drugih mehanizama, doprinosi stacionarnom nivou koncentracije glukoze u plazmi i zato može služiti kao antidijabetički cilj. Resorpcija isfiltrirane glukoze od strane epitelnih ćelija bubrega se nastavlja preko kotransportera glukoze zavisnih od natrijuma (engl. sodium-dependent glucose cotransporters, skr. SGLTs), koji su locirani u četkastim membranama u tubulama, i uporedno sa gradijentom natrijuma ?'. Postoje najmanje 3 SGLT izoforme koje se razlikuju po svojoj šemi ekspresije, kao i po svojim fiziko-hemijskim svojstvima (<2>). SGLT2 se izražava isključivo u bubrezima (<3>), dok se SGLT1 dodatno izražava u drugim tkivima, kao što su tanko crevo, debelo crevo, skeletni i srčani mišići(<4;5>>. Otkriveno je da SGLT3 senzor glukoze u intersticijalnim ćelijama tankog creva nema nikakvu transportnu funkciju<<6>). i drugi srodni, ali još uvek nekarakterisani geni mogu potencijalno doprineti bubrežnoj resorpciji glukoze (7 8 9). U slučaju normoglikemije glukoza se pomoću SGLTs kompletno reapsorbuje u bubrezima, dok se kapacitet resorpcije bubrega zasićuje pri koncentracijama glukoze višim od 10mM, što rezultuje glukosurijom ("dijabetes melitus"). Ova granična koncentracija se može smanjiti putem SGLT2-inhibicije. U eksperimentima sa SGLT inhibitorom florizinom je pokazano da će SGLT-inhibicija delimično inhibirati resorpciju glukoze iz glomerularnog filtrata u krvi, što dovodi do smanjenja koncentracija glukoze u krvi i do glukosurije (<1>01i). (1) VVright, E.M. (2001) Am. J. Renal Phvsiol. 280, F10-F18; (2) VVright, E.M. et al. (2004) Pflugers Arch. 447(5):510-8; (3) You, G. et al. (1995) J. Biol. Chem. 270 (49) 29365-29371; (4) PajorAM, VVright EM (1992) J Biol. Chem. 267(6):3557-3560; (5) Zhou, L. et al. (2003) J. Cell. Biochem. 90:339-346; (6) Diez-Sampedro, A. etal. (2003) Proc. Nati. Acad. Sci USA 100(20), 11753-11758; (7) Tabatabai, N. M. (2003) Kidney Int. 64, 1320-1330; (8) Curtis, R A J. (2003) US Patent Appl. 2003/0054453; (9) Bruss.M. and Bonisch.H. (2001) Cloning and functional characterization of a new human sugar transporter in kidnev (Genbank Ace. No. AJ305237); (10) Rossetti, L Et al. (987) J. Clin. Invest. 79, 1510-1515;
(11) Gouvea, W.L(1989) Kidney Int. 35(4): 1041-1048.
DPP IV inhibitori predstavljaju novu klasu agenasa koji su razvijeni za lečenje ili poboljšanje glikemijske kontrole kod pacijenata sa tipom 2 dijabetesa.
Na primer, DPP IV inhibitori i njihove primene su opisani u VVO 2002/068420, VVO 2004/018467, WO 2004/018468, VVO 2004/018469, VVO 2004/041820, VVO 2004/046148, VVO 2005/051950, VVO 2005/082906, VVO 2005/063750, VVO 2005/085246, VVO 2006/027204, WO 2006/029769, VVO2007/014886; VVO 2004/050658, VVO 2004/111051, VVO 2005/058901, VVO 2005/097798; VVO 2006/068163, VVO 2007/071738, VVO 2008/017670; VVO 2007/054201 ili VVO 2007/128761.
U dokumentu VVO 2004/018468 su opisani DPPIV inhibitori, između ostalih 1-[(4-metil-hinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-ksantin, i pomenute su kombinacije sa antidijabeticima.
Tip 2 dijabetesa je bolest koja sve više preovladava i koja zbog visoke učestanosti komplikacija dovodi do značajnog smanjenja očekivanog životnog veka. Zbog mikrovaskularnih komplikacija povezanih sa dijabetesom, tip 2 dijabetesa je sada najčešći uzrok pojave gubitka vida, bubrežne insuficijencije i amputacija kod odraslih u industrijalizovanom svetu. Pored toga, prisustvo tipa 2 dijabetesa je povezano sa dvostrukim do petostrukim povećanjem rizika od kardiovaskularnih bolesti.
Posle dugotrajne bolesti, većina pacijenata sa tipom 2 dijabetesa će konačno prestati da reaguje na oralnu terapiju i postaće zavisna od insulina, uz potrebu za svakodnevnim davanjem injekcija i višestrukim svakodnevnim merenjima glukoze.
UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) je pokazala da je intenzivno lečenje sa metforminom, sulfonilureama ili insulinom rezultovalo samo ograničenim poboljšanjem glikemijske kontrole (razlika za HbA1c -0.9%). Pored toga, čak i kod pacijenata sa intenzivnim lečenjem ostvarena glikemijska kontrola se značajno pogoršavala tokom vremena, a ovo je bilo pripisano pogoršanju funkcije 3-ćelija. Važno je da intenzivno lečenje nije bilo povezano sa značajnim smanjenjem makrovaskularnih komplikacija, tj. kardiovaskularnih događaja.
Zbog toga postoji nezadovoljena medicinska potreba za metodama, lekovima i farmaceutskim kompozicijama sa dobrom efikasnosti u pogledu glikemijske kontrole, u pogledu svojstava modifikacije bolesti i u pogledu smanjenja kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta, uz istovremeno ispoljavanje poboljšane bezbednosti.
Tehnički problem
Cilj predmetnog pronalaska je realizacija farmaceutske kompozicije i metoda sprečavanja, usporavanja napredovanja, odlaganja ili lečenja metaboličkog poremećaja, a naročito tipa 2 dijabetes melitusa.
Sledeći cilj predmetnog pronalaska je realizacija farmaceutske kompozicije i metoda za poboljšanje glikemijske kontrole kod pacijenta kome je to potrebno.
Sledeći cilj predmetnog pronalaska je realizacija farmaceutske kompozicije i metoda sprečavanja, usporavanja ili odlaganja napredovanja pogoršanja tolerancije glukoze (engl. impaired glucose tolerance, skr. IGT), povišenog nivoa glukoze u krvi našte (engl. impaired fasting blood glucose, skr. IFG), insulinske rezistencije i/ili od metaboličkog sindroma do tipa 2 dijabetes melitusa.
Još jedan cilj predmetnog pronalaska je realizacija farmaceutske kompozicije i njena primene za sprečavanje, usporavanje napredovanja, odlaganje ili lečenje stanja ili poremećaja iz grupe koja se sastoji od komplikacija dijabetes melitusa.
Sledeći cilj predmetnog pronalaska je realizacija farmaceutske kompozicije i njene primene za smanjenje težine ili sprečavanje povećanja težine kod pacijenta kome je to potrebno.
Sledeći cilj predmetnog pronalaska je realizacija nove farmaceutske kompozicije sa visokom efikasnosti za lečenje metaboličkih poremećaja, a naročito dijabetes melitusa, pogoršanja tolerancije glukoze (IGT), povišenog nivoa glukoze u krvi našte (IFG), i/ili hiperglikemije, koja ima veoma dobra farmakološka i/ili farmakokinetička i/ili fizikohemijska svojstva.
Sledeći ciljevi predmetnog pronalaska postaće jasni stručnjaku iz odgovarajuće oblasti na osnovu gore navedenog i narednog opisa i na osnovu primera.
Suština pronalaska
U okviru predmetnog pronalaska je sada kao iznenađujuće otkriveno da farmaceutska kompozicija koja sadrži glukopiranozilom supstituisani derivat benzena 1-hloro-4-(p-D-glukopiranoz-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzen može prvenstveno da se primeni u kombinaciji sa DPP IV inhibitorom 1-[(4-metil-hinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-ksantinom za sprečavanje, usporavanje napredovanja, odlaganje ili lečenje metaboličkog poremećaja, a naročito za poboljšanje glikemijske kontrole kod pacijenata. Ovo otvara nove terapeutske mogućnosti u lečenju i prevenciji tipa 2 dijabetes melitusa, prekomerne težine, gojaznosti, komplikacija dijabetes melitusa i stanja srodnih bolesti.
Zbog toga je prema prvom aspektu predmetnog pronalaska realizovana farmaceutska kompozicija koja sadrži glukopiranozilom supstituisani derivat benzena 1-hloro-4-(p-D-glukopiranoz-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzen u kombinaciji sa DPP IV inhibitorom 1-[(4-metil-hinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-ksantinom ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli.
Prema sledećem aspektu pronalaska, realizovana je farmaceutska kompozicija za primenu u sprečavanju, usporavanju napredovanja, odlaganju ili lečenju metaboličkog poremećaja izabranog iz grupe koja se sastoji od tipa 1 dijabetes melitusa, tipa 2 dijabetes melitusa, pogoršanja tolerancije glukoze (IGT), povišenog nivoa glukoze u krvi našte (IFG), hiperglikemije, postprandijalne hiperglikemije, prekomerne težine, gojaznosti i metaboličkog sindroma kod pacijenta kome je to potrebno, koja je karakterisana time što se glukopiranozilom supstituisani derivat benzena koji je definisan gore i u nastavku primenjuje u kombinaciji ili naizmenično sa DPP IV inhibitorom koji je definisan gore i u nastavku.
Prema sledećem aspektu pronalaska, realizovana je farmaceutska kompozicija koja je gore definisana za primenu u poboljšanju glikemijske kontrole i/ili za smanjenje nivoa glukoze u plazmi našte, postprandijalnog nivoa glukoze u plazmi i/ili glikozilovanog hemoglobina HbA1c kod pacijenta kome je to potrebno.
Farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku takođe može imati vredna svojstva modifikacije bolesti u pogledu bolesti ili stanja povezanih sa pogoršanjem tolerancije glukoze (IGT), povišenim nivoom glukoze u krvi našte (IFG), insulinskom rezistencijom i/ili metaboličkim sindromom.
Prema sledećem aspektu pronalaska, realizovana je farmaceutska kompozicija koja je gore definisana za primenu u metodu sprečavanja, usporavanja, odlaganja ili preokretanja napredovanja pogoršanja tolerancije glukoze (IGT), povišenog nivoa glukoze u krvi našte
(IFG), insulinske rezistencije i/ili od metaboličkog sindroma do tipa 2 dijabetes melitusa kod pacijenta kome je to potrebno.
Primenom farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku se može ostvariti poboljšanje glikemijske kontrole kod pacijenata kojima je to potrebno, odnosno onih stanja i/ili bolesti koje su povezane ili su izazvane povišenim nivoom glukoze u krvi.
Prema sledećem aspektu pronalaska, realizovana je farmaceutska kompozicija koja je gore definisana za primenu u metodu sprečavanja, usporavanja napredovanja, odlaganja ili lečenja stanja ili poremećaja izabranog iz grupe koja se sastoji od komplikacija dijabetes melitusa, kao što su katarakte, i mikro- i makrovaskularnih bolesti, kao što su nefropatija, retinopatija, neuropatija, ishemija tkiva, arterioskleroza, infarkt miokarda, moždani udar i periferna arterijska okluzivna bolest, kod pacijenta kome je to potrebno. Izraz "ishemija tkiva" naročito sadrži dijabetesnu makroangiopatiju, dijabetesnu mikroangiopatiju, pogoršano zarastanje rana i dijabetesnu ulceraciju.
Administracijom farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku i zbog SGLT2 inhibitorne aktivnosti glukopiranozilom supstituisanog derivata benzena prekomerni nivoi glukoze u krvi se ne pretvaraju u nerastvorljive oblike zaliha, kao što je mast, već se izlučuju kroz urin pacijenta. Zbog toga ne dolazi do dobitka težine, ili je rezultat čak smanjenje telesne težine.
Prema sledećem aspektu pronalaska, realizovana je farmaceutska kompozicija koja je gore definisana za primenu u metodu za smanjenje telesne težine ili za sprečavanje povećanja telesne težine ili olakšanje smanjenja telesne težine kod pacijenta kome je to potrebno.
Farmakološki efekat glukopiranozilom supstituisanog derivata benzena u farmaceutskoj kompoziciji prema ovom pronalasku je nezavisan od insulina. Zbog toga je moguće poboljšanje glikemijske kontrole bez dodatnog naprezanja pankreasnih beta ćelija. Administracijom farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku mogu se odložiti ili sprečiti degeneracija beta-ćelija i smanjenje funkcionalnosti beta-ćelija, kao što su, na primer, apoptoza ili nekroza pankreasnih beta ćelija. Dalje, funkcionalnost pankreasnih ćelija se može poboljšati ili ponovo uspostaviti, a broj i veličina pankreasnih beta ćelija se mogu povećati. Može se pokazati da status diferencijacije i hiperplazija pankreasnih beta-ćelija, koji su poremećeni hiperglikemijom, mogu biti normalizovani lečenjem sa farmaceutskom kompozicijom prema ovom pronalasku.
Prema sledećem aspektu pronalaska, realizovana je farmaceutska kompozicija koja je gore definisana za primenu u metodu sprečavanja, usporavanja, odlaganja ili lečenja degeneracija pankreasnih beta ćelija i/ili smanjenja funkcionalnosti pankreasnih beta ćelija i/ili poboljšanja i/ili ponovnog uspostavljanja funkcionalnosti pankreasnih beta ćelija i/ili ponovnog uspostavljanja funkcionalnosti pankreasnog izlučivanja insulina kod pacijenta kome je to potrebno.
Administracijom kombinacije ili farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku, može se smanjiti ili inhibirati abnormalna akumulacija masti u jetri. Zbog toga, prema sledećem aspektu predmetnog pronalaska je realizovana farmaceutska kompozicija koja je gore definisana za primenu u metodu sprečavanja, usporavanja, odlaganja ili lečenja bolesti ili stanja koja se pripisuju abnormalnoj akumulaciji masti u jetri kod pacijenta kome je to potrebno. Bolesti ili stanja koja se pripisuju abnormalnoj akumulaciji masti u jetri su prvenstveno izabrani iz grupe koja se sastoji od generalno masne jetre, ne-alkoholne masne jetre (NAFL), ne-alkoholnog steatohepatitisa (NASH), hiperalimentacijom indukovane masne jetre, dijabetesne masne jetre, alkoholom indukovane masne jetre ili toksične masne jetre.
Kao rezultat ovoga, prema sledećem aspektu pronalaska je realizovana farmaceutska kompozicija koja je gore definisana za primenu u metodu održavanja i/ili poboljšanja osetljivosti na insulin i/ili za lečenje ili sprečavanje hiperinsulinemije i/ili insulinske rezistencije kod pacijenta kome je to potrebno.
Definicije
Izraz"aktivni sastojak"farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku označava glukopiranozilom supstituisani derivat benzena i/ili DPP IV inhibitor prema predmetnom pronalasku.
Izraz"indeks telesne mase" ili "BMI"humanog pacijenta se definiše kao težina u kilogramima podeljena sa kvadratom visine u metrima, tako da BMI ima jedinice u kg/m2
Izraz"prekomerna težina"se definiše kao stanje u kome pojedinac ima BMI veći od greater ili jednak 25 kg/m<2>i manji od 30 kg/m<2>. Izrazi "prekomerna težina" i "pre-gojaznost" se koriste jedan umesto drugog.
Izraz"gojaznost"se definiše kao stanje u kome pojedinac ima BMI jednak ili veći od 30 kg/m<2>. Prema definiciji SZO (engl. WHO) izraz gojaznost se može kategorizovati kao što sledi: izraz "klasa I gojaznosti" je stanje u kome je BMI jednak ili veći od 30 kg/m<2>, ali je manji od 35 kg/nr; izraz "klasa II gojaznosti" je stanje u kome je BMI jednak ili veći od 35 kg/nr, ali je manji od 40 kg/m<2>; izraz "klasa III gojaznosti" je stanje u kome je BMI jednak ili veći od 40 kg/m<2>.
Izraz"visceralna gojaznost"se definiše kao stanje u kome je izmeren odnos struk-prema-kuku veći ili jednak 1.0 kod muškaraca i 0.8 kod žena. On definiše rizik od insulinske rezistencije i razvoja pre-dijabetesa.
Izraz"abdominalna gojaznost"se obično definiše kao stanje u kome je obim struka > 40 inča ili 102 cm kod muškaraca, i > 35 inča ili 94 cm kod žena. Što se tiče japanske etničke grupe ili japanskih pacijenata, abdominalna gojaznost se može definisati kao obim struka > 85 cm kod muškaraca i > 90 cm kod žena (vidi npr. istraživački komitet za dijagnostiku metaboličkog sindroma u Japanu).
Izraz"euglikemija"se definiše kao stanje u kome subjekt ima koncentraciju glukoze u krvi našte u okviru normalnog opsega, veću od 70 mg/dL (3.89 mmol/L) i manju od 110 mg/dL (6.11 mmol/L). Reč "našte" ima uobičajeno značenje kao medicinski izraz.
Izraz"hiperglikemija"se definiše kao stanje u kome subjekt ima koncentraciju glukoze u krvi našte iznad normalnog opsega, veću od 110 mg/dL (6.11 mmol/L). Reč "našte" ima uobičajeno značenje kao medicinski izraz.
Izraz"hipoglikemija"se definiše kao stanje u kome subjekt ima koncentraciju glukoze u krvi ispod normalnog opsega od 60 do 115 mg/dL (3.3 to 6.3 mmol/L).
Izraz"postprandijalna hiperglikemija"se definiše kao stanje u kome subjekt ima 2 sata posle obroka, tj. postprandijalnu koncentraciju glukoze u krvi ili u serumu veću od 200 mg/dL (11.11 mmol/L).
Izraz"povišeninivoglukoze u krvi našte"ili "IFG" se definiše kao stanje u kome subjekt ima koncentraciju glukoze u krvi našte ili koncentraciju glukoze u serumu našte u opsegu od 100 do 125 mg/dl (tj. od 5.6 do 6.9 mmol/l), a naročito veću od 110 mg/dL i manju od 126 mg/dl (7.00 mmol/L). Subjekt sa "normalnom glukozom našte" ima koncentraciju glukoze našte manju od 100 mg/dl, tj. manju od 5.6 mmol/l.
Izraz"pogoršanje tolerancije glukoze"ili "IGT" se definiše kao stanje u kome subjekt ima 2 sata posle obroka koncentraciju glukoze u krvi ili u serumu veću od 140 mg/dl (7.78 mmol/L) i manju od 200 mg/dL (11.11 mmol/L). Abnormalna tolerancija glukoze, tj. 2 sata posle obroka postprandijalna koncentracija glukoze u krvi ili u serumu može biti izmerena kao nivo šećera u krvi u mg glukoze po dl plazme 2 sata posle uzimanja 75 g glukoze posle uzdržavanja od hrane. Subjekt sa "normalnom tolerancijom glukoze" ima 2 sata posle obroka koncentraciju glukoze u krvi ili u serumu manju od 140 mg/dl (7.78 mmol/L).
Izraz"hiperinsulinemija"se definiše kao stanje u kome subjekt sa insulinskom rezistencijom, sa ili bez euglikemije, ima koncentraciju insulina u serumu ili plazmi našte ili posle obroka veću od one kod normalnih, mršavih pojedinaca bez insulinske rezistencije, koji imaju odnos struk-prema-kuku < 1.0 (za muškarce) ili < 0.8 (za žene).
Izrazi "osetljiv na insulin", "poboljšava insulinsku rezistenciju" ili "smanjuje insulinsku rezistenciju" su sinonimi i upotrebljavaju se jedan umesto drugog.
Izraz"insulinska rezistencija"definiše nivoe insulina u cirkulaciji u višku u odnosu na normalnu reakciju na opterećenje glukozom potrebne za održavanje euglikemijskog stanja (Ford ES,et al. JAMA.(2002) 287:356-9). Metod za određivanje insulinske rezistencije je euglikemijski-hiperinsulinemijski klamp test. Odnos insulina prema glukozi se određuje u okviru kombinovane insulinsko-glukozne infuzione tehnike. Utvrđeno je da se radi o insulinskoj rezistenciji ako je apsorpcija glukoze ispod 25 procenata ispitivanog uzorka populacije (SZO definicija). Manje teški od klamp testa su takozvani minimalni modeli u kojima se tokom intravenskog testa tolerancije glukoze mere koncentracije insulina i glukoze u krvi u unapred određenim vremenskim intervalima i na osnovu pomenutih se određuje insulinska rezistencija. Pomoću ovog metoda, nije moguće razlikovati hepatičnu i perifernu insulinsku rezistenciju.
Dalje, insulinska rezistencija, reakcija pacijenta sa insulinskom rezistencijom na terapiju, osetljivost na insulin i hiperinsulinemija se mogu kvantifikovati određivanjem "homeostasis model assessment to insuline resistence (HOMA-IR)" skora, koji je pouzdani indikator insulinske rezistencije (Katsuki A,et al.Diabetes Care 2001; 24: 362-5). Drugu referencu predstavljaju metodi za određivanje HOMA-indeksa za osetljivost na insulin( Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412- 19),kao odnosa intaktnog proinsulina prema insulinu( Forst et al., Diabetes 2003, 52 ( Suppl. 1) : A459) iza euglikemijsku klamp studiju. Pored toga, mogu se pratiti nivoi adiponektina u plazmi kao potencijalni surogat za osetljivost na insulin. Procena insulinske rezistencije na osnovu modela procene homeostaze (HOMA)-IR skora se izračunava pomoću formule (Galvin P, et al. Diabet Med 1992;9:921-8): HOMA-IR = [insulin u serumu našte (uU/mL)] x [nivo glukoze u plazmi našte (mmol/L)/22.5]
Po pravilu se u svakodnevnoj kliničkoj praksi koriste drugi parametri za određivanje insulinske rezistencije. Prvenstveno se, na primer, koristi koncentracija triglicerida kod pacijenta, pošto se povećani nivoi triglicerida nalaze u značajnoj korelaciji sa prisustvom insulinske rezistencije.
Pacijenti sa predispozicijom za razvoj IGT ili IFG ili tipa 2 dijabetesa su oni koji imaju euglikemiju sa hiperinsulinemijom i oni su po definiciji, rezistentni na insulin. Tipični pacijent sa insulinskom rezistencijom je obično prekomerno težak ili gojazan. Ako se može detektovati insulinska rezistencija, onda je ovo naročito jaka indikacija prisustva pre-dijabetesa. Shodno tome, da bi se održala homeostaza glukoze, osobi može biti potrebno 2-3 puta više insulina nego zdravoj osobi, a da to ne rezultuje bilo kakvim kliničkim simptomima.
Metodi za ispitivanje funkcije pankreasnih beta-ćelija su slični gore navedenim metodama koje se odnose na osetljivost na insulin, hiperinsulinemiju ili insulinsku rezistenciju: poboljšanje funkcije beta-ćelija se može izmeriti, na primer, određivanjem HOMA- indeksa za funkciju beta-ćelija( Matthews era/., Diabetologia 1985, 28: 412- 19),odnosa intaktnog proinsulina prema insulinu( Forstetal., Diabetes 2003, 52( Suppl. 1) : A459),izlučivanja insulina/C- peptida posle oralnog testa tolerancije glukoze ili testa tolerancije obroka, ili korišćenjem hiperglikemijske klamp studije i/ili minimalnog modeliranja posle često uzorkovanog intravenskog testa tolerancije glukoze( Stumvoll et al., EurJ Clin Invest 2001,
31: 380- 81).
Izraz "pre-dijabetes" je stanje u kome je pojedinac pre-disponiran za razvoj tipa 2 dijabetesa. Pre-dijabetes proširuje definiciju pogoršane tolerancije glukoze tako da obuhvati pojedince sa glukozom u krvi našte u okviru visokog normalnog opsega s 100 mg/dL (J. B. Meigs, et al. Diabetes 2003; 52:1475-1484) i sa hiperinsulinemijom našte (povišenom koncentracijom insulina u plazmi). Naučna i medicinska osnova za identifikaciju predijabetesa kao ozbiljne pretnje za zdravlje su iznete u izjavi o stanovištu pod naslovom "Prevention or Delay of Type 2 Diabetes", koji su zajedno izdali the American Diabetes Association i the National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (Diabetes Care 2002; 25:742-749).
Pojedinci za koje je verovatno da imaju insulinsku rezistenciju su oni koji imaju dva ili više od sledećih atributa: 1) prekomerna težina ili gojaznost, 2) visoki krvni pritisak, 3) hiperlipidemija, 4) jednog ili više srodnika prvog stepena sa dijagnozom IGT ili IFG ili tipa 2 dijabetesa. Insulinska rezistencija može biti potvrđena kod ovih pojedinaca izračunavanjem HOMA-IR skora. Za svrhe ovog pronalaska, insulinska rezistencija se definiše kao kliničko stanje u kome pojedinac ima HOMA-IR skor > 4.0 ili HOMA-IR skor iznad gornje granice normale koja je definisana za laboratorijsko izvođenje testova za određivanje nivoa glukoze i insulina.
Izraz"dijabetes tipa 2"se definiše kao stanje u kome subjekt ima nivo glukoze u krvi našte ili koncentraciju glukoze u serumu veću od 125 mg/dL (6.94 mmol/L). Merenje vrednosti glukoze u krvi je standardna procedura u rutinskim medicinskim analizama. Ako se izvodi test tolerancije glukoze, onda će nivo šećera u krvi dijabetičara biti viši od 200 mg glukoze po dL (11.1 mmol/l) plazme 2 sata posle uzimanja 75 g glukoze na prazan stomak. U testu tolerancije glukoze se oralno daje 75 g glukoze pacijentu koji se testira posle 10-12 sati uzdržavanja od hrane i nivo šećera u krvi se meri neposredno pre uzimanja glukoze i 1 i 2 sata posle njenog uzimanja. Kod zdravog subjekta, nivo šećera u krvi pre uzimanja glukoze će biti između 60 i 110 mg po dl plazme, manji od 200 mg po dl 1 sat posle uzimanja glukoze i manji od 140 mg po dl posle 2 sata. Ako je posle 2 sata vrednost između 140 i 200 mg, onda se ovo smatra abnormalnom tolerancijom glukoze.
Izraz"kasni stadij um tipa 2 dijabetes melitusa"obuhvata pacijente sa sekundarnim izostankom reakcije na lek, kao indikacijom za terapiju insulinom i napredovanjem mikro- i makrovaskularnih komplikacija, npr. dijabetesne nefropatije, ili koronarne srčane bolesti
(CHD).
Izraz"HbA1c"se odnosi na proizvod ne-enzimske glikacije hemoglobinskog B lanca. Njegovo određivanje je dobro poznato stručnjaku iz odgovarajuće oblasti. Pri praćenju lečenja dijabetes melitusa HbA1 c vrednost je od izuzetnog značaja. Pošto njegova proizvodnja u suštini zavisi od nivoa šećera u krvi i od životnog veka eritrocita, HbA1c u smislu "memorije nivoa šećera u krvi" odražava prosečne nivoe šećera u krvi u prethodnih 4-6 nedelja. Dijabetesni pacijenti čija HbA1c vrednost je konzistentno dobro podešena intenzivnim lečenjem dijabetesa (tj. < 6.5 % od ukupnog hemoglobina u uzorku), su znatno bolje zaštićeni od dijabetesne mikroangiopatije. Na primer, sam metformin ostvaruje prosečno poboljšanje HbA1c vrednosti kod dijabetičara reda veličine od 1.0 -1.5 %. Ovo smanjenje HbA1C vrednosti nije dovoljno da svi dijabetičari ostvare željeni ciljni opseg < 6.5 %, a prvenstveno < 6 % HbA1c.
"Metabolički sindrom",koji se takođe naziva "sindrom X" (kada se koristi u kontekstu metaboličkog poremećaja), a takođe se naziva i "dismetabolički sindrom", je sindroma kompleks, čija glavna karakteristika je insulinska rezistencija (Laaksonen DE,et al. Am J Epidemiol 2002;156:1070-7).Prema ATP lll/NCEP metodologiji (Executive Summarv of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III)JAMA: Journal of the American Medical Association(2001) 285:2486-2497), dijagnoza metaboličkog sindroma se utvrđuje kada su prisutna tri ili više od sledećih faktora rizika: 1. Abdominalna gojaznost, koja je definisana kao obim struka > 40 inča ili 102 cm kod
muškaraca, i > 35 inča ili 94 cm kod žena; ili kod japanske etničke grupe ili japanskih pacijenata kao obim struka£85 cm kod muškaraca i > 90 cm kod žena;
2. Trigliceridi: > 150 mg/dL
3. HDL-holesterol < 40 mg/dL kod muškaraca
4. Krvni pritisak > 130/85 mm Hg (SBP > 130 ili DBP s 85)
5. Nivo glukoze u krvi našte2110 mg/dL
NCEP definicije su validirane (Laaksonen DE,et al. Am J Epidemiol.(2002) 156:1070-7). Trigliceridi i HDL holesterol u krvi se takođe mogu odrediti standardnim metodama medicinske analize i oni su opisani, na primer, u Thomas L (urednik): "Labor und Diagnose", TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000.
Prema obično korišćenoj definiciji,hipertenzijase dijagnostikuje ako sistolni krvni pritisak (SBP) prelazi vrednost od 140 mm Hg i dijastolni krvni pritisak (DBP) prelazi vrednost od 90 mm Hg. Ako pacijent boluje od manifestovanog dijabetesa, onda se trenutno preporučuje da se sistolni krvni pritisak smanji na nivo ispod 130 mm Hg i da se dijastolni krvni pritisak smanji ispod 80 mm Hg.
Izrazi "lečenje" i "lečiti" obuhvataju terapeutsko lečenje pacijenata kod kojih se već razvilo pomenuto stanje, a naročito u manifestovanom obliku. Terapeutsko lečenje može biti simptomatsko lečenje da bi se ublažili simptomi specifične indikacije ili uzročno lečenje da bi se preokrenula ili delimično preokrenula stanja indikacije ili da bi se zaustavilo ili usporilo napredovanje bolesti. Shodno tome, kompozicije i metodi prema predmetnom pronalasku se mogu primeniti, na primer, za terapeutsko lečenje tokom nekog vremenskog perioda, ili kao hronična terapija.
Izrazi "profilaktičko lečenje", "preventivno lečenje" i "sprečavanje" se koriste jedan umesto drugog i obuhvataju lečenja pacijenata koji imaju rizik da se kod njih razvije gore navedeno stanje, čime se smanjuje pomenuti rizik.
Detaljni opis pronalaska
Aspekti predmetnog pronalaska, a naročito farmaceutska kompozicija i njene primene, se odnose na glukopiranozilom supstituisane derivate benzena (9) 1-hloro-4-(B-D-glukopiranoz-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzen. Prema ovom pronalasku se podrazumeva da definicija gore navedenog glukopiranozilom supstituisanog derivata benzena takođe obuhvata njegove hidrate, solvate i polimorfne oblike. Što se tiče poželjnog jedinjenja (9), podesni kristalni oblik je opisan u međunarodnoj prijavi patenta VVO 2006/117359. Ovaj kristalni oblik poseduje dobra svojstva rastvorljivosti koja omogućavaju dobru bi oraspoloži vost SGLT2 inhibitora. Dalje, kristalni oblik je fiziko-hemijski stabilan i shodno tome obezbeđuje dobru stabilnost tokom roka trajanja.
Aspekti predmetnog pronalaska, a naročito farmaceutske kompozicije i njenih primena se odnose na DPP IV inhibitor koji je definisan u nastavku, ili njegove prolekove, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli:
(A): 1-[(4-metil-hinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-if)-ksantin (upor. VVO 2004/018468, Primer 2(142)):
Ovaj DPP IV inhibitor se razlikuje od strukturno uporedivih DPP IV inhibitora, po tome što kombinuje izuzetnu potenciju i dugotrajno dejstvo sa poželjnim farmakološkim svojstvima, receptorskom selektivnosti i poželjnim profilom neželjenih dejstava ili ostvarivanja neočekivanih terapeutskih prednosti ili poboljšanja kada se kombinuje sa drugim farmaceutski aktivnim supstancama. Njegovo dobijanje je opisano u navedenim publikacijama.
Prema ovom pronalasku se podrazumeva da definicija gore navedenog DPP IV inhibitora takođe obuhvata njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao i njegove hidrate, solvate i polimorfne oblike. Što se tiče njegovih soli, hidrata i polimorfnih oblika, posebna pažnja se skreće na one koji su navedeni gore i u nastavku.
Kombinacija glukopiranozilom supstituisanog derivata benzena i DPP IV inhibitora prema ovom pronalasku značajno poboljšava glikemijsku kontrolu, a naročito kod pacijenata kao što je opisano u nastavku, u poređenju sa monoterapijom bilo korišćenjem glukopiranozilom supstituisanog derivata benzena ili DPP IV inhibitora. Poboljšana glikemijska kontrola se određuje kao povećano snižavanje glukoze u krvi i povećano smanjenje HbA1c. Sa monoterapijom kod pacijenta, a naročito kod pacijenata kao što je opisano u nastavku, glikemijska kontrola se obično ne može dalje značajno poboljšati administracijom leka iznad izvesne najviše doze. Pored toga, dugotrajno lečenje uz primenu najviše doze može biti nepoželjno sa stanovišta potencijalnih neželjenih efekata. Zbog toga se monoterapijom ne može ostvariti potpuna glikemijska kontrola kod svih pacijenata bilo korišćenjem glukopiranozilom supstituisanog derivata benzena, ili DPP IV inhibitora. Kod takvih pacijenata se može nastaviti progresija dijabetes melitusa i mogu se pojaviti komplikacije povezane sa dijabetes melitusom, kao što su makrovaskularne komplikacije. Farmaceutska kompozicija, kao i njene primene prema predmetnom pronalasku omogućavaju smanjenje HbA1c vrednosti do željenog ciljnog opsega, na primer, < 7 %, a prvenstveno < 6.5 %, kod većeg broja pacijenata u poređenju sa odgovarajućom monoterapijom.
Pored toga, kombinacija glukopiranozilom supstituisanog derivata benzena i DPP IV inhibitora prema ovom pronalasku omogućava smanjenje doze bilo glukopiranozilom supstituisanog derivata benzena ili DPP IV inhibitora ili oba aktivna sastojka. Smanjenje doze je korisno za pacijente koji bi inače imali problema sa neželjenim efektima kod monoterapije uz primenu više doze bilo glukopiranozilom supstituisanog derivata benzena ili DPP IV inhibitora. Zbog toga se kod farmaceutske kompozicije, kao i njene primene prema predmetnom pronalasku pojavljuje manje neželjenih efekata, što čini terapiju lakšom za podnošenje i poboljšava pridržavanje lečenja od strane pacijenta.
Monoterapija uz korišćenje DPP IV inhibitora prema predmetnom pronalasku nije nezavisna od kapaciteta izlučivanja insulina ili osetljivosti na insulin kod pacijenta. Sa druge strane, lečenje administracijom glukopiranozilom supstituisanog derivata benzena prema predmetnom pronalasku ne zavisi od kapaciteta izlučivanja insulina ili osetljivosti na insulin kod pacijenta. Zbog toga, bilo koji pacijent koji nije zavisan od preovlađujućih nivoa insulina ili insulinske rezistencije i/ili hiperinsulinemije može imati koristi od terapije primenom kombinacije glukopiranozilom supstituisanog derivata benzena i DPP IV inhibitora prema ovom pronalasku. Nezavisno od njihovih preovladavajućih nivoa insulina ili njihove insulinske rezistencije ili hiperinsulinemije, ovi pacijenti još uvek mogu biti lečeni sa DPP IV inhibitorom, zbog kombinovane ili naizmenične administracije glukopiranozilom supstituisanog derivata benzena.
DPP IV inhibitor prema predmetnom pronalasku može - putem povećanja nivoa aktivnog GLP-1 - da smanji izlučivanje glukagona kod pacijenta. Zbog toga će biti ograničena hepatička proizvodnja glukoze. Dalje, povišeni nivoi aktivnog GLP-1 koje proizvodi DPP IV inhibitor će imati korisne efekte na regeneraciju beta-ćelija i neogenezu. Sve ove karakteristike DPP IV inhibitora omogućavaju da kombinacija sa glukopiranozilom supstituisanog derivata benzena bude sasvim korisna i terapeutski relevantna.
Kada se ovaj pronalazak odnosi na pacijente kojima je potrebno lečenje ili prevencija, on se primarno odnosi na lečenje ili prevenciju kod ljudi, ali se farmaceutska kompozicija takođe može shodno tome primeniti u veterinarskoj medicini na životinjama.
Kao što je gore opisano, administracijom farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku, a naročito u pogledu visoke SGLT2 inhibitorne aktivnosti glukopiranozilom supstituisanog derivata benzena u njoj se suvišna glukoza u krvi izlučuje kroz urin pacijenta, tako da ne dolazi do povećanja težine ili čak može doći do smanjenja telesne težine. Zbog toga su lečenje ili profilaksa prema ovom pronalasku posebno poželjni kod onih pacijenata kojima je potrebno takvo lečenje ili profilaksa, a kod kojih je dijagnostikovano jedno ili više stanja iz grupe koja se sastoji od prekomerne težine, klase I gojaznosti, klase II gojaznosti, klase III gojaznosti, visceralne gojaznosti i abdominalne gojaznosti ili za one pojedince kod kojih je povećanje težine kontraindikovano.
Farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku, a naročito glukopiranozilom supstituisanog derivata benzena u njoj ispoljava veoma dobru efikasnost u pogledu glikemijske kontrole, a naročito u pogledu smanjenja nivoa glukoze u plazmi našte, postprandijalnog nivoa glukoze u plazmi i/ili glikozilovanog hemoglobina (HbA1c). Administracijom farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku se može ostvariti smanjenje HbA1c jednako ili veće prvenstveno od 0.5 %, još poželjnije jednako ili veće od 1.0 %, a smanjenje je naročito u opsegu od 1.0 % do 1.5 %.
Dalje, primena prema ovom pronalasku se može prvenstveno primeniti kod onih pacijenata kod kojih se ispoljava jedno, dva, tri ili više od sledećih stanja:
(a) nivo glukoze u krvi našte ili koncentracija glukoze u serumu veći od 110 mg/dL, a naročito veći od 125 mg/dL; (b) postprandijalni nivo glukoze u plazmi jednak ili veći od 140 mg/dL; (c) HbA1c vrednost jednaka ili veća od 6.5 %, a naročito jednaka ili veća od 8.0 %.
Predmetnim pronalaskom je takođe realizovana farmaceutska kompozicija za primenu u poboljšanju glikemijske kontrole kod pacijenata koji imaju tip 2 dijabetesa ili kod kojih se ispoljavaju prvi znaci pre-dijabetesa. Shodno tome, pronalazak takođe obuhvata prevenciju dijabetesa. Zato ako se farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku primenjuje za poboljšanje glikemijske kontrole, onda čim se pojavi jedan od gore navedenih znakova pre-dijabetesa, može se odložiti ili sprečiti pojava manifestnog tipa 2 dijabetes melitusa.
Dalje, farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku je posebno podesna u lečenju pacijenata sa insulinskom zavisnosti, tj. kod pacijenata koji se leče ili bi inače trebali da se leče ili im je potrebno lečenje sa insulinom ili derivatom insulina ili zamenom za insulin ili formulacijom koja sadrži insulin ili njegov derivat ili zamenu. Ovi pacijenti obuhvataju pacijente sa dijabetesom tipa 2 i pacijente sa dijabetesom tipa 1.
Može se utvrditi da se primenom farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku može ostvariti poboljšanje glikemijske kontrole čak i kod onih pacijenata koji imaju nedovoljnu glikemijsku kontrolu, a naročito uprkos lečenju sa antidijabetikom, na primer, uprkos maksimalnoj tolerisanoj dozi oralne monoterapije, bilo sa metforminom ili SGLT2 inhibitorom, a naročito SGLT2 inhibitorom prema ovom pronalasku, ili DPP IV inhibitorom, a naročito DPP IV inhibitorom prema ovom pronalasku. Maksimalna tolerisana doza što se tiče metformina je, na primer, 850 mg tri puta dnevno ili bilo koji njen ekvivalent. Maksimalna tolerisana doza što se tiče SGLT2 inhibitora prema ovom pronalasku je, na primer, 100 mg, a prvenstveno 50 mg ili čak 30 mg jednom dnevno ili bilo koji njen ekvivalent. Maksimalna tolerisana doza što se tiče DPP IV inhibitora prema ovom pronalasku, a naročito što se tiče jedinjenja (A) (1 -[(4-metil-hinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-ksantin) je, na primer, 10 mg jednom dnevno ili bilo koji njen ekvivalent. Maksimalna tolerisana doza je, na primer, Sitagliptin 100 mg jednom dnevno ili bilo koji njen ekvivalent. U okviru predmetnog pronalaska, izraz "nedovoljna glikemijska kontrola" označava stanje kod koga pacijenti imaju HbA1c vrednosti iznad 6.5 %, a naročito iznad 8 %.
Zbog toga je prema poželjnom primeru izvođenja predmetnog pronalaska realizovana farmaceutska kompozicija za primenu u metodu poboljšanja glikemijske kontrole i/ili za smanjenje nivoa glukoze u plazmi našte, postprandijalnog nivoa glukoze u plazmi i/ili glikozilovanog hemoglobina HbA1c kod pacijenta kome je to potrebno, a koji ima dijagnozu pogoršane tolerancije glukoze (IGT), povišenog nivoa glukoze u krvi našte (IFG) sa insulinskom rezistencijom, sa metaboličkim sindromom i/ili sa tipom 2 ili tipom 1 dijabetes melitusa koja je karakterisana time što se glukopiranozilom supstituisani derivat benzena koji je definisan gore i u nastavku daje u kombinaciji ili naizmenično sa DPP IV inhibitorom koji je definisan gore i u nastavku.
Smanjenje nivoa glukoze u krvi administracijom glukopiranozilom supstituisanog derivata benzena prema ovom pronalasku je nezavisno od insulina. Zbog toga je farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku posebno podesna u lečenju pacijenata kojima je dijagnostikovano jedno ili više od sledećih stanja
insulinska rezistencija,
- hiperinsulinemija,
- pre-dijabetes,
- tip 2 dijabetes melitusa, a naročito kasni stadijum tipa 2 dijabetes melitusa,
- tip 1 dijabetes melitusa.
Dalje, farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku je posebno podesna u lečenju pacijenata kojima je dijagnostikovano jedno ili više od sledećih stanja: (a) gojaznost (uključujući klasu I, II i/ili III gojaznost), visceralna gojaznost i/ili abdominalna gojaznost,
(b) nivo triglicerida u krvi > 150 mg/dL,
(c) nivo HDL-holesterola u krvi < 40 mg/dL kod pacijentkinja i < 50 mg/dL kod pacijenata, (d) sistolni krvni pritisak > 130 mm Hg i dijastolni krvni pritisak > 85 mm Hg,
(e) nivo glukoze u krvi našte > 110 mg/dL.
Pretpostavlja se da su pacijenti kojima su dijagnostikovani pogoršanje tolerancije glukoze (IGT), povišeni nivo glukoze u krvi našte (IFG), insulinska rezistencija i/ili metabolički sindrom izloženi povećanom riziku od razvoja kardiovaskularne bolesti, kao što je, na primer, infarkt miokarda, koronarna srčana bolest, srčana insuficijencija, pojave tromboembolije. Glikemijska kontrola prema ovom pronalasku može rezultovati smanjenjem kardiovaskularnih rizika.
Farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku, a naročito zbog glukopiranozilom supstituisanog derivata benzena u njoj, ispoljava dobar bezbednosni profil. Zbog toga su lečenje ili profilaksa prema ovom pronalasku prvenstveno mogući kod onih pacijenata kod kojih je mono-terapija sa drugim antidijabetikom, kao što je, na primer, metformin, kontraindikovana i/ili koji imaju netoleranciju protiv takvih lekova u terapeutskim dozama. Lečenje ili profilaksa prema ovom pronalasku naročito poželjno mogu biti mogući kod onih pacijenata koji ispoljavaju ili imaju povećani rizik od jednog ili više od sledećih poremećaja: bubrežna insuficijencija ili bolesti, srčane bolesti, srčana insuficijencija, bolesti jetre, plućne bolesti, katabolitička stanja i/ili opasnost od laktatne acidoze, ili kod pacijentkinja koje su trudne ili tokom laktacije. Dalje, može se utvrditi da administracija farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku ne rezultuje rizikom ili rezultuje niskim rizikom od hipoglikemije. Zbog toga su lečenje ili profilaksa prema ovom pronalasku takođe prvenstveno mogući kod onih pacijenata koji ispoljavaju ili imaju povećani rizik od hipoglikemije.
Farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku je posebno podesna za dugotrajno lečenje ili profilaksu bolesti i/ili stanja koji su opisani gore i u nastavku, a naročito za dugotrajnu glikemijsku kontrolu kod pacijenata sa tipom 2 dijabetes melitusa.
Izraz "dugotrajna" kada se koristi gore i u nastavku ukazuje na lečenje ili administraciju pacijentu tokom vremenskog perioda dužeg od 12 nedelja, a prvenstveno dužeg od 25 nedelja, te još poželjnije dužeg od 1 godine.
Zato je prema posebno poželjnom primeru izvođenja predmetnog pronalaska realizovana farmaceutska kompozicija za primenu u metodu lečenja, a prvenstveno oralnoj terapiji, za poboljšanje, a posebno za dugoročno poboljšanje glikemijske kontrole kod pacijenata sa tipom 2 dijabetes melitusa, a posebno kod pacijenata sa kasnim stadijumom tipa 2 dijabetes melitusa, a naročito kod pacijenata kojima su dodatno dijagnostikovani prekomerna težina, gojaznost (uključujući klasu I, klasu II i/ili klasu III gojaznosti), visceralna gojaznost i/ili abdominalna gojaznost.
Gore pomenuti efekti su uočeni i kada su glukopiranozilom supstituisani derivat benzena i DPP IV inhibitor davani u kombinaciji, na primer, istovremeno, i kada su davani naizmenično, na primer, sukcesivno u posebnim formulacijama.
Procenjuje se da će količina farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku koja treba da se daje pacijentu i potrebna je za primenu u lečenju ili profilaksi prema predmetnom pronalasku varirati u zavisnosti od načina primene, prirode i ozbiljnosti stanja za koje je potrebno lečenje ili profilaksa, starosti, težine i stanja pacijenta, prateće medikacije i u načelu će je slobodno odrediti ordinirajući lekar. Međutim, glukopiranozilom supstituisani derivat benzena prema ovom pronalasku i DPP IV inhibitor su generalno uključeni u farmaceutsku kompoziciju ili farmaceutski oblik u količini koja je dovoljna da se njihovom administracijom u kombinaciji ili naizmenicno poboljša glikemijska kontrola kod pacijenta koji se leci. U sledećim poželjnim opsezima su opisane količine glukopiranozilom supstituisanog derivata benzena i DPP IV inhibitora koji treba da se upotrebe u farmaceutskoj kompoziciji i metodama i primenama prema ovom pronalasku. Ovi opsezi se odnose na količine koje se daju dnevno odraslom pacijentu, a mogu se usvojiti u zavisnosti od administracije 2, 3, 4 ili više puta dnevno i u zavisnosti od načina primene i u zavisnosti od starosti pacijenta.
U okviru predmetnog pronalaska, farmaceutska kompozicija se prvenstveno daje oralno. Takođe su mogući drugi oblici administracije i oni su opisani u nastavku. Prvenstveni farmaceutski oblik koji sadrži glukopiranozilom supstituisani derivat benzena se daje oralno. Način primene DPP IV inhibitora je oralni ili je obično dobro poznat.
Generalno, količina glukopiranozilom supstituisanog derivata benzena u farmaceutskoj kompoziciji i metodama prema ovom pronalasku je prvenstveno u opsegu od 1/5 do 1/1 količine koja se obično preporučuje za monoterapiju uz primenu pomenutog glukopiranozilom supstituisanog derivata benzena. Prvenstveno se za kombinaciju terapija prema predmetnom pronalasku primenjuju niže doze pojedinačnih glukopiranozilom supstituisanog derivata benzena ili pojedinačnog DPP IV inhibitora od onih koje se primenjuju u monoterapiji ili se primenjuju u uobičajenoj terapiji, čime se izbegava moguća toksičnost i negativni neželjeni efekti do kojih dolazi kada se ti agensi primenjuju kao monoterapije.
Količina glukopiranozilom supstituisanog derivata benzena je prvenstveno u opsegu od 0.5 mg do 200 mg, poželjnije od 1 do 100 mg, te najpoželjnije od 5 do 50 mg dnevno za ljudsko biće, na primer, telesne težine od približno 70 kg. Poželjna je oralna administracija. Zato farmaceutska kompozicija može sadržati gore pomenute količine za administraciju jednom dnevno i od 0.25 mg do 100 mg, poželjnije od 0.5 do 50 mg, te najpoželjnije od 2.5 do 25 mg za administraciju dva puta dnevno. Posebne jačine doza (npr. po tableti ili kapsuli) su, na primer, 5, 10, 15, 20, 25 ili 50 mg
Generalno, količina DPP IV inhibitora u farmaceutskoj kompoziciji i metodama prema ovom pronalasku je prvenstveno u opsegu od 1/5 do 1/1 količina koja se obično preporučuje za monoterapiju uz korišćenje pomenutog DPP IV inhibitora.
Doziranje ovde pomenutog DPP IV inhibitora koje je obično potrebno kada se daje intravenski je od 0.1 mg do 10 mg, a prvenstveno od 0.25 mg do 5 mg, a kada se daje oralno od 0.5 mg do 100 mg, a prvenstveno od 2.5 mg do 50 mg, ili od 0.5 mg do 10 mg, još poželjnije od 2.5 mg do 10 mg ili od 1 mg do 5 mg, uvek od 1 do 4 puta dnevno. Shodno tome, potrebna doza jedinjenja (1-[(4-metil-hinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-l- il)-ksantina) kada se daje oralno je 0.5 mg do 10 mg po pacijentu dnevno, a prvenstveno od 2.5 mg do 10 mg po pacijentu dnevno (još poželjnije od 5 mg do 10 mg po pacijentu dnevno) ili od 1 mg do 5 mg po pacijentu dnevno.
Farmaceutski oblik pripremljen sa farmaceutskom kompozicijom koja sadrži DPP IV inhibitor koja je ovde navedena sadrži aktivni sastojak u opsegu doza od 0.1-100 mg, a naročito od 0.5 do 10 mg. Shodno tome, posebne jačine doza jedinjenja (A) (1- [(4-metil-hinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)- ksantin) su 0.5 mg, 1 mg, 2.5 mg, 5 mg i 10 mg, a još poželjnije njegove jačine doza su 1 mg, 2.5 mg i 5 mg.
Količina glukopiranozilom supstituisanog derivata benzena i DPP IV inhibitora u farmaceutskoj kompoziciji prema ovom pronalasku odgovara odgovarajućim opsezima doza koji su navedeni gore. Na primer, farmaceutska kompozicija sadrži količinu od 5 do 50 mg jedinjenja (9), i jedinjenja (A) (1-[(4-metil-hinazolin-2-il)metil]-3-metil- 7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-ksantin) u količini od 0.5 mg do 10 mg.
U primenama prema predmetnom pronalasku glukopiranozilom supstituisani derivat benzena i DPP IV inhibitor se daju u kombinaciji ili naizmenično. Izraz "administracija u kombinaciji" znači da se oba aktivna sastojka daju u isto vreme, tj. istovremeno, ili u suštini u isto vreme. Izraz "naizmenična administracija" znači da se prvo daje prvi aktivni sastojak, a posle nekog vremenskog perioda se daje drugi aktivni sastojak, tj. oba aktivna sastojka se daju sukcesivno. Vremenski period može biti u opsegu od 30 min do 12 sati. Administracija, koja je u kombinaciji ili je naizmenična, može biti jednom, dva puta, tri puta ili četiri puta dnevno.
Što se tiče administracije glukopiranozilom supstituisanog derivata benzena u kombinaciji sa DPP IV inhibitorom, oba aktivna sastojka mogu biti prisutna u pojedinačnom farmaceutskom obliku, na primer, tableti ili kapsuli, ili svaki aktivni sastojak može biti prisutan u posebnom farmaceutskom obliku, na primer, u dva različita ili identična farmaceutska oblika.
Što se tiče njihove naizmenične administracije, svaki od aktivnih sastojaka je prisutan u posebnom farmaceutskom obliku, na primer, u dva različita ili identična farmaceutska oblika.
Zato farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku može biti prisutna kao pojedinačni farmaceutski oblik koji sadrži i glukopiranozilom supstituisani derivat benzena, i DPP IV inhibitor, i kao posebni farmaceutski oblici, pri čemu jedan farmaceutski oblik sadrži glukopiranozilom supstituisani derivat benzena, a drugi farmaceutski oblik sadrži DPP IV inhibitor.
Može se pojaviti slučaj u kome jedan aktivni sastojak mora da se daje češće, na primer, dva puta dnevno, od drugog aktivnog sastojka, kojii, na primer, treba da se daje jednom dnevno. Zato izraz "administracija u kombinaciji ili naizmenična" takođe obuhvata šemu administracije u kojoj se prvo daju oba aktivna sastojka u kombinaciji ili naizmenično, a posle nekog vremenskog perioda se ponovo daje samo jedan aktivni sastojak ilivice versa.
Zato predmetni pronalazak takođe obuhvata farmaceutske kompozicije koje su prisutne u posebnim farmaceutskim oblicima, pri čemu jedan farmaceutski oblik sadrži glukopiranozilom supstituisani derivat benzena i DPP IV inhibitor, a drugi farmaceutski oblik sadrži bilo glukopiranozilom supstituisani derivat benzena ili DPP IV inhibitor.
Farmaceutska kompozicija koja je prisutna kao poseban ili višestruki farmaceutski oblik, a prvenstveno kit elemenata, je korisna u kombinovanoj terapiji da bi se fleksibilno prilagodio individualnim terapeutskim potrebama pacijenta.
Poželjni kit elemenata sadrži
(a) prvi kontejner koji sadrži farmaceutski oblik koji sadrži glukopiranozilom supstituisani derivat benzena i najmanje jedan farmaceutski prihvatljivi nosač, i (b) drugi kontejner koji sadrži farmaceutski oblik koji sadrži DPP IV inhibitor i najmanje jedan farmaceutski prihvatljivi nosač.
Sledeći aspekt predmetnog pronalaska je proizvodnja koja obuhvata farmaceutsku kompoziciju koja je prisutna kao posebni farmaceutski oblici prema predmetnom pronalasku i etiketu ili umetak za pakovanje koji sadrže instrukcije da se posebni farmaceutski oblici daju u kombinaciji ili naizmenično.
Još jedan aspekt predmetnog pronalaska je proizvodnja koja obuhvata medikament koji sadrži glukopiranozilom supstituisani derivat benzena prema predmetnom pronalasku i etiketu ili umetak za pakovanje koji sadrže instrukcije da se medikament može davati ili da se daje u kombinaciji ili naizmenično sa medikamentom koji sadrži DPP IV inhibitor prema predmetnom pronalasku.
Jedan drugi aspekt predmetnog pronalaska je proizvodnja koja obuhvata medikament koji sadrži DPP IV inhibitor prema predmetnom pronalasku i etiketu ili umetak za pakovanje koji sadrže instrukcije da se medikament može ili da se daje u kombinaciji ili naizmenično sa medikamentom koji sadrži glukopiranozilom supstituisani derivat benzena prema predmetnom pronalasku.
Željena doza farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku obično može biti prisutna u jednoj ili podeljenim dozama koje se daju u odgovarajućim intervalima, na primer, kao dve, tri ili više doza dnevno.
Farmaceutska kompozicija može biti fortnulisana za oralnu, rektalnu, nazalnu, topičku (uključujući bukalnu i sublingvalnu), transdermalnu, vaginalnu ili parenteralnu (uključujući intramuskularnu, subkutanu i intravensku) administraciju u tečnom ili čvrstom obliku ili obliku koji je podesan za administraciju inhalacijom ili insuflacijom. Oralna administracija je prvenstvena. Ako je podesno, formulacije obično mogu biti prisutne u diskretnim doziranim oblicima i mogu se pripremiti bilo kojim od metoda koji su dobro poznati u oblasti farmacije. Sve metode sadrže korak sjedinjavanja aktivnog sastojka sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, kao što su tečni nosači ili fino raspodeljeni čvrsti nosači ili oba, a onda, ako je potrebno, oblikovanje proizvoda u željenu formulaciju.
Farmaceutska kompozicija može biti formulisana u obliku tableta, granula, finih granula, praškova, kapsula, kapleta, mekih kapsula, pilula, oralnih rastvora, sirupa, suvih sirupa,
tableta za žvakanje, troša, šumećih tableta, kapi, suspenzije, brzorastvorljivih tableta, oralnih brzorastvorljivih tableta itd.
Farmaceutska kompozicija i farmaceutski oblici prvenstveno sadrže jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača koji moraju biti "prihvatljivi" u smislu da su kompatibilni sa drugim sastojcima formulacije i da nisu škodljivi za njenog primaoca.
Farmaceutske kompozicije koje su podesne za oralnu administraciju obično mogu biti prisutne u obliku diskretnih farmaceutskih oblika, kao što su kapsule, uključujući meke želatinske kapsule, dražeje ili tablete, od kojih svaka sadrži unapred određenu količinu aktivnog sastojka; kao praškovi ili granule; kao rastvor, suspenzija ili kao emulzija, na primer, kao sirupi, eliksiri ili samo-emulgujući sistemi za davanje (SEDDS). Aktivni sastojci takođe mogu biti prisutni kao bolus, elektuarijum ili pasta. Tablete i kapsule za oralnu administraciju mogu sadržati uobičajene ekscipijente, kao što su veziva, punioci, lubrikanti, sredstva za raspadanje, ili sredstva za ovlaživanje. Tablete mogu biti obložene prema metodama koje su dobro poznate u odgovarajućoj oblasti. Oralni tečni preparati mogu biti u obliku, na primer, vodenih ili uljanih suspenzija, rastvora, emulzija, sirupa ili eliksira, ili mogu biti prisutni kao suvi proizvod za konstituciju sa vodom ili drugim podesnim nosačem pre upotrebe. Takvi tečni preparati mogu sadržati uobičajene aditive, kao što su sredstva za suspendovanje, emulgatori, nevodeni nosači (koji mogu obuhvatati jestiva ulja), ili konzervansi.
Farmaceutska kompozicija prema pronalasku takođe može biti formulisana za parenteralnu administraciju (npr. injekcijom, na primer, bolus injekcijom ili kontinualnom infuzijom) i može biti prisutna kao pojedinačna doza u ampulama, prethodno napunjenim špricevima, infuzijama male zapremine ili kontejnerima sa više doza sa dodatim konzervansom. Kompozicije mogu imati takve oblike, kao što su suspenzije, rastvori, ili emulzije, u uljanim ili vodenim nosačima, i mogu sadržati agense za formulisanje, kao što su agensi za suspendovanje, stabilizaciju i/ili dispergovanje. Alternativno tome, aktivni sastojci mogu biti u obliku praška, dobijenog aseptičkom izolacijom sterilne čvrste materije ili liofilizacijom iz rastvora, radi konstituisanja sa podesnim nosačem, npr. sterilnom vodom bez pirogena, pre upotrebe.
Najpoželjnije farmaceutske kompozicije koje su podesne za rektalnu administraciju, pri čemu je nosač čvrst su prisutne kao pojedinačna doza u obliku supozitorije. Podesni nosači obuhvataju kakao puter i druge materijale koji se obično upotrebljavaju u odgovarajućoj oblasti, a supozitorije se mogu obično formirati mešanjem aktivnog, odnosno aktivnih jedinjenja sa omekšalim ili istopljenim nosačem, odnosno nosačima, što je praćeno hlađenjem i oblikovanjem u kalupima.
Farmaceutske kompozicije i metode prema ovom pronalasku ispoljavaju poželjne efekte u lečenju i prevenciji onih bolesti i stanja koja su opisana gore u poređenju sa farmaceutskim kompozicijama i metodama koje sadrže samo jedan od ova dva aktivna sastojka. Poželjni efekti se mogu videti, na primer, u pogledu efikasnosti, jačine doziranja, učestanosti doziranja, farmakodinamičkih svojstava, farmakokinetičkih svojstava, slabijih neželjenih efekata itd.
Primeri farmaceutski prihvatljivih nosača su poznati stručnjaku iz odgovarajuće oblasti.
Postupci za proizvodnju glukopiranozilom supstituisanih derivata benzena, kao i njegovih prolekova su poznati stručnjaku iz odgovarajuće oblasti. Poželjni postupci sinteze jedinjenja (9) su opisani u WO 2005/092877 (vidi primere 2 i 3), VVO 2006/117359 i VVO 2006/120208. Postupci sinteze DPP IV inhibitora prema ovom pronalasku su poznati stručnjaku iz odgovarajuće oblasti. Prvenstveno se DPP IV inhibitor prema ovom pronalasku može dobiti kao što je opisano u VVO 2002/068420, VVO 2004/018468 ili VVO 2006/048427. Formulacije posebnog DPP IV inhibitora su opisane u VVO 2007/128724.
DPP IV inhibitor može biti prisutan u obliku farmaceutski prihvatljive soli. Farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju, bez ograničavanja na njih, soli neorganskih kiselina kao što su hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina i fosforna kiselina; soli organskih karboksilnih kiselina kao što su oksalna kiselina, sirćetna kiselina, limunska kiselina, jabučna kiselina, benzojeva kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, ćilibarna kiselina i glutaminska kiselina, i soli organskih sulfonskih kiselina kao što su metansulfonska kiselina i p-toluensulfonska kiselina. Soli se mogu formirati sjedinjavanjem jedinjenja i kiseline u odgovarajućoj količini i odnosu u rastvaraču i razlagaču. One se takođe mogu dobiti katjonskom ili anjonskom izmenom od drugih oblika soli. DPP IV inhibitor može biti prisutan u obliku farmaceutski prihvatljive soli. Farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju soli neorganskih kiselina kao što je hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina i fosforna kiselina; soli organskih karboksilnih kiselina kao što je oksalna kiselina, sirćetna kiselina, limunska kiselina, jabučna kiselina, benzojeva kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, ćilibarna kiselina i glutaminska kiselina i soli organskih sulfonskih kiselina kao što je metansulfonska kiselina i p- toluensulfonska kiselina. Soli se mogu formirati sjedinjavanjem jedinjenja i kiseline u odgovarajućoj količini i odnosu u rastvaraču i razlagaču. One se takođe mogu dobiti katjonskom ili anjonskom izmenom od drugih oblika soli.
Glukopiranozilom supstituisani derivat benzena i/ili DPP IV inhibitor ili njegova farmaceutski prihvatljiva so može biti prisutna u obliku solvata, kao što je hidrat ili alkoholni adukt.
Pomenute kombinacije i njihove primene u okviru pronalaska se mogu testirati pomoću životinjskih modela koji su poznati u odgovarajućoj oblasti. U nastavku su opisaniin vivoeksperimenti koji su podesni za evaluaciju farmakološki relevantnih svojstava farmaceutskih kompozicija i metoda prema ovom pronalasku: Farmaceutske kompozicije i metode prema ovom pronalasku se mogu testirati kod genetski hiperinsulinemijskih ili dijabetičnih životinja, kao što su db/db miševi, ob/ob miševi, Zucker Fatty (fa/fa) pacovi ili Zucker Diabetic Fatty (ZDF) pacovi. Pored toga, one se mogu testirati kod životinja sa eksperimentalno indukovanim dijabetesom, kao što su HanVVistar ili Sprague Dawley pacovi koji su prethodno tretirani sa streptozotocinom.
Efekat kombinacije prema ovom pronalasku na glikemijsku kontrolu se moze testirati posle samo jednog doziranja glukopiranozilom supstituisanog derivata benzena i DPP IV inhibitora samih i u kombinaciji u oralnom testu tolerancije glukoze u životinjskim modelima koji su opisani gore. Tokom vremena je praćen insulin u plazmi posle opterećenja glukozom kod životinja koje nisu dobijale hranu preko noći. Kombinacije prema predmetnom pronalasku značajno poboljšavaju skokove glukoze u poređenju sa svakom od monoterapija, bilo merenjem smanjenja vršnih koncentracija glukoze ili smanjenjem AUC glukoze. Pored toga, posle višestrukog doziranja glukopiranozilom supstituisanog derivata benzena i DPP IV inhibitora samih i u kombinaciji u životinjskim modelima koji su gore opisani, efekat na glikemijsku kontrolu se može odrediti merenjem HbA1c vrednosti u krvi. Kombinacije prema ovom pronalasku značajno smanjuju HbA1c u poređenju sa svakom od monoterapija.
Moguće smanjenje doze bilo glukopiranozilom supstituisanog derivata benzena ili DPP-IV inhibitora ili oba aktivna sastojka može biti testirano efektom na glikemijsku kontrolu manjih doza kombinacija i monoterapija u životinjskim modelima koji su opisani gore. Kombinacije prema ovom pronalasku sa nižim dozama značajno poboljšavaju glikemijsku kontrolu u poređenju sa placebo tretmanom, dok monoterapije sa nižim dozama to ne čine.
Poboljšana nezavisnost od insulina za lečenje prema ovom pronalasku se može pokazati posle samo jednog doziranja u oralnim testovima tolerancije glukoze u životinjskim modelima koji su opisani gore. Tokom vremena je praćen insulin u plazmi posle opterećenja glukozom kod životinja koje nisu dobijale hranu preko noći. Glukopiranozilom supstituisani derivat benzena u kombinaciji sa DPP IV inhibitorom će ispoljiti niže vršne koncentracije insulina ili AUC insulina sa nižim ekskursima glukoze u krvi nego sam DPP IV inhibitor.
Povećanje nivoa aktivnog GLP-1 lečenjem prema ovom pronalasku posle samo jedne ili više doza se može odrediti merenjem onih nivoa u plazmi kod životinjskih modela koji su gore opisani bilo našte ili u postprandijalnom stanju. Isto tako, smanjenje nivoa glukagona u plazmi se može meriti pod istim uslovima. Glukopiranozilom supstituisani derivat benzena u kombinaciji sa DPP IV inhibitorom će ispoljiti više koncentracije aktivnog GLP-1 i niže koncentracije glukagona od samog glukopiranozilom supstituisanog derivata benzena.
Superiorni efekat kombinacije glukopiranozilom supstituisanog derivata benzena i DPP IV inhibitora prema predmetnom pronalasku u poređenju sa samim glukopiranozilom supstituisanim derivatom benzena na regeneraciju i neogenezu beta-ćelija se može odrediti posle višestrukog doziranja u životinjskim modelima koji su gore opisani merenjem povećanja pankreasnog sadržaja insulina, ili merenjem povećanja mase beta-ćelija morfometrijskom analizom posle imunohistohemijskog bojenja pankreasnih sekcija, ili merenjem povećanja izlučivanja insulina stimulisanog glukozom u izolovanim pankreasnim ostrvcima.
U tekstu koji je naveden gore i u nastavku, H atomi hidroksilnih grupa nisu eksplicitno prikazani u svakom slučaju u strukturnim formulama. Primeri koji slede su namenjeni za ilustraciju predmetnog pronalaska, bez njegovog ograničavanja.
Dobijanje krajnjeg jedinjenja:
Primer ( 9) : 1 - hloro- 4-( 3- D- glukopiranoz- 1 - il)- 2- f4-^ SJ- tetrahidrofuran- 3- iloksi)- benzin- benzen
Jedinjenje (9) se prvenstveno može dobiti u skladu sa primerom 3 koji je opisan u WO 2005/092877.
Farmakološki primer
Sledeći primer pokazuje korisni efekat na glikemijsku kontrolu kombinacije glukopiranozilom supstituisanog derivata benzena i DPP IV inhibitora prema predmetnom pronalasku u poređenju sa odgovarajućim monoterapijama. Svi eksperimentalni protokoli koji se odnose na korišćenje laboratorijskih životinja su bili recenzirani od strane saveznog Etičkog komiteta i odobreni od strane državnih organa.
1. primer:
Prema prvom primeru je izveden test oralne tolerancije glukoze na 9-nedelja starim mužjacima Zucker Diabetic Fatty (ZDF) pacova (ZDF/Crl-Lepr<fa>) koji nisu hranjeni preko noći. Uzorak krvi pre davanja doze je bio dobijen vađenjem iz repa. Nivo glukoze u krvi je meren sa glukometrom, pa su životinje slučajno podeljene na osnovu nivoa glukoze u krvi (n = 5 / grupi). Posle toga, grupe su primile samo jednu oralnu administraciju bilo samo nosača (0.5% vodene hidroksietilceluloze koja je sadržala 3 mM HCI i 0.015% polisorbata 80) ili nosač koji je sadržao bilo glukopiranozilom supstituisani derivat benzena ili DPP IV inhibitor ili kombinaciju glukopiranozilom supstituisanog derivata benzena sa DPP IV inhibitorom. Životinje su primile oralno opterećenje glukozom (2 g/kg) 30 min posle administracije jedinjenja. Nivo glukoze u krvi je izmeren u krvi iz repa 30 min, 60 min, 90 min, 120 min, i 180 min posle opterećenja glukozom. Ekskurs glukoze je kvantifikovan izračunavanjem reaktivne glukoze AUC. Podaci su prikazani kao srednja vrednost ± SEM. Za statističko poređenje kontrolne grupe i aktivnih grupa je korišćen dvostrani neupareni Studentov t-test.
Rezultat je prikazan na Fig. 1. "Jed. A" je DPP IV inhibitor 1-[(4-metil-hinazolin-2- il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(f?)-amino-piperidin-1-il)-ksantin u dozi od 1 mg/kg. Jed. Bje glukopiranozilom supstituisani derivat benzena (9), tj. 1-hloro-4-(6-D- glukopiranoz-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzen, u dozi od 3 mg/kg. Kombinacija A + B je kombinacija pomenutog DPP IV inhibitora i pomenutog glukopiranozilom supstituisanog derivata benzena u istim dozama. P-vrednosti prema kontroli su označene simbolima iznad pravougaonih polja. P-vrednosti kombinacije prema monoterapijama su označene ispod slike (<*>, p < 0.05;<**>, p < 0.01;<***>, p < 0.001). DPP IV inhibitor smanjuje ekskurs glukoze za 56%, glukopiranozilom supstituisani derivat benzena smanjuje ekskurs glukoze za 51 %. Kombinacija smanjuje ekskurs glukoze u testu oralne tolerancije glukoze za 84%, a ovo smanjenje glukoze AUC je statistički značajno u odnosu na svaku od monoterapija.
Primeri formulacija
Sledeći primeri formulacija, koji se mogu dobiti analogno metodama poznatim u odgovarajućoj oblasti, služe za potpuniju ilustraciju predmetnog pronalaska, bez njegovog ograničavanja na sadržaj ovih primera. Izraz "aktivna supstanca" označava jedno ili više jedinjenja prema pronalasku, tj. označava glukopiranozilom supstituisani derivat benzena prema ovom pronalasku ili DPP IV inhibitor prema ovom pronalasku ili kombinaciju pomenutog glukopiranozilom supstituisanog derivata benzena sa pomenutim DPP IV inhibitorom. Dodatne podesne formulacije DPP IV inhibitora mogu biti one formulacije koje su opisane u prijavi WO 2007/128724.
Primer 1: Suva ampula koja sadrži 75 mg aktivne supstance u 10 ml
Kompozicija:
Priprema:
Aktivna supstanca i manitol se rastvaraju u vodi. Posle pakovanja rastvor se osuši zamrzavanjem, odn. liofilizuje. Da bi se proizveo rastvor koji je spreman za upotrebu, proizvod se rastvara u vodi za injekcije.
Primer 2: Suva ampula koja sadržie 35 mg aktivne supstance u 2 mi
Kompozicija:
Priprema:
Aktivna supstanca i manitol se rastvaraju u vodi. Posle pakovanja rastvor se osuši zamrzavanjem, odn. liofilizuje.
Da bi se proizveo rastvor koji je spreman za upotrebu, proizvod se rastvara u vodi za injekcije.
Primer 3: Tableta koja sadrži 50 mg aktivne supstance
Kompozicija:
Priprema:
(1), (2) i (3) se međusobno pomešaju, pa se granulišu sa vodenim rastvorom (4). Osušenom granulisanom materijalu se dodaje (5). Od ove smeše se presuju tablete, biplanarne, fasetirane sa obe strane i sa urezom za lomljenje na jednoj strani.
Prečnik tableta: 9 mm.
Primer 4: Tableta koja sadrži 350 mg aktivne supstance
PriDrema:
(1), (2) i (3) se međusobno pomešaju, pa se granulišu sa vodenim rastvorom (4). Osušenom granulisanom materijalu se dodaje (5). Od ove smeše se presuju tablete, biplanarne, fasetirane sa obe strane i sa urezom za lomljenje na jednoj strani.
Prečnik tableta: 12 mm.
Primer 5: Kapsule koje sadrže 50 mg aktivne supstance
Kompozicija:
Priprema:
(1) se rastrljava sa (3). Ovom rastrljavanju se dodaje smeša (2) i (4) uz energično mešanje. Ova praškasta smeša se pakuje u tvrde želatinske kapsule veličine 3 u mašini za punjenje kapsula.
Primer 6: Kapsule koje sadrže 350 mg aktivne supstance
Kompozicija:
Priprema:
(1) se rastrljava sa (3). Ovom rastrljavanju se dodaje smeša (2) i (4) uz energično mešanje. Ova praškasta smeša se pakuje u tvrde želatinske kapsule veličine 0 u mašini za punjenje kapsula.

Claims (19)

1. Farmaceutska kompozicija koja sadrži glukopiranozilom supstituisani derivat benzena 1-hloro-4-( p -D-glukopiranoz-1 -il)-2-[4-(('Sj-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzen u kombinaciji sa DPP IV inhibitorom 1-[(4-metil-hinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-ksantinom ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
2. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time što je kompozicija podesna za kombinovanu ili simultanu ili sukcesivnu primenu glukopiranozilom supstituisanog derivata benzena i DPP IV inhibitora.
3. Farmaceutska kompozicija prema jednom od prethodnih zahteva, naznačena time što su glukopiranozilom supstituisani derivat benzena i DPP IV inhibitor prisutni u samo jednom farmaceutskom obliku.
4. Farmaceutska kompozicija prema jednom od prethodnih zahteva, naznačena time što su glukopiranozilom supstituisani derivat benzena i DPP IV inhibitor prisutni u posebnim farmaceutskim oblicima.
5. Farmaceutska kompozicija prema jednom od prethodnih zahteva, koja sadrži količinu od 5 do 50 mg glukopiranozilom supstituisanog derivata benzena.
6. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 5, koja sadrži količinu od 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg ili 50 mg glukopiranozilom supstituisanog derivata benzena.
7. Farmaceutska kompozicija prema jednom od prethodnih zahteva koja sadrži količinu od 0.5 do 10 mg DPP IV inhibitora.
8. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 7, koja sadrži količinu od 1 mg, 2.5 mg ili 5 mg DPP IV inhibitora.
9. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1,2,3 ili 4, koja sadrži količinu od 5 do 50 mg glukopiranozilom supstituisanog derivata benzena i količinu od 0.5 do 10 mg DPP IV inhibitora.
10. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što je farmaceutska kompozicija formulisana za oralnu primenu u čvrstom obliku.
11. Farmaceutska kompozicija prema jednom od zahteva 1 do 10 za primenu u - sprečavanju, usporavanju napredovanja, odlaganju ili lečenju metaboličkog poremećaja izabranog iz grupe koja se sastoji od tipa 1 dijabetes melitusa, tipa 2 dijabetes melitusa, poremećene tolerancije glukoze, povišenog nivoa glukoze u krvi našte, hiperglikemije, postprandijalne hiperglikemije, prekomerne težine, gojaznosti i metaboličkog sindroma; ili - glikemijskoj kontroli i/ili smanjenju povišenog nivoa glukoze u plazmi našte, postprandijalnog nivoa glukoze u plazmi i/ili glikozilovanog hemoglobina HbA1c; ili sprečavanju, usporavanju, odlaganju ili preokretanju napredovanja poremećene tolerancije glukoze, povišenog nivoa glukoze u krvi našte, insulinske rezistencije i/ili od metaboličkog sindroma do tipa 2 dijabetesa melitusa; ili - sprečavanju, usporavanju napredovanja, odlaganju ili lečenju stanja ili poremećaja izabranog iz grupe koja se sastoji od komplikacija dijabetes melitusa, kao što su katarakte, i mikro- i makrovaskularnih bolesti, kao što su nefropatija, retinopatija, neuropatija, ishemija tkiva, arterioskleroza, infarkt miokarda, moždani udar i periferna arterijska okluzivna bolest; ili - smanjenju telesne težine ili sprečavanju povećanja telesne težine ili olakšanju smanjenja telesne težine; ili - sprečavanju, usporavanju, odlaganju ili lečenju degeneracije pankreasnih beta ćelija i/ili opadanju funkcionalnosti pankreasnih beta ćelija i/ili poboljšanju i/ili ponovnom uspostavljanju funkcionalnosti pankreasnih beta ćelija i/ili ponovnom uspostavljanju funkcionalnosti pankreasnog lučenja insulina; ili - sprečavanju, usporavanju, odlaganju ili lečenju bolesti ili stanja koja se pripisuju abnormalnoj akumulaciji masti u jetri; ili - održavanju i/ili poboljšanju osetljivosti na insulin i/ili lečenju ili sprečavanju hiperinsulinemije i/ili insulinske rezistencije; kod pacijenta kome je to potrebno.
12. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 11 za primenu u poboljšanju glikemijske kontrole kod pacijenata sa tipom 2 dijabetes melitusa.
13. Farmaceutska kompozicija za primenu prema zahtevu 11 ili 12, naznačena time Što se glukopiranozilom supstituisani derivat benzena primenjuje u kombinaciji ili naizmenično sa DPP IV inhibitorom.
14. Farmaceutska kompozicija za primenu prema zahtevu 11, 12 ili 13, pri čemu je pacijent pojedinac kome je dijagnostikovano jedno ili više stanja koja su izabrana iz grupe koja se sastoji od prekomerne težine, gojaznosti, visceralne gojaznosti i abdominalne gojaznosti.
15. Farmaceutska kompozicija za primenu prema zahtevu 11, 12 ili 13, pri čemu je pacijent pojedinac kod koga se ispoljava jedno, dva ili više od sledećih stanja: (d) nivo glukoze u krvi našte ili koncentracija glukoze u serumu veći od 110 mg/dL, a naročito veći od 125 mg/dL; (e) postprandijalni nivo glukoze u plazmi jednak ili veći od 140 mg/dL; (f) HbA1c vrednost jednaka ili veća od 6.5 %, a naročito jednaka ili veća od 8.0 %.
16. Farmaceutska kompozicija za primenu prema zahtevu 11, 12 ili 13, pri čemu je pacijent pojedinac kod koga su prisutni jedno, dva, tri ili više od sledećih stanja: (a) gojaznost, visceralna gojaznost i/ili abdominalna gojaznost, (b) nivo triglicerida u krvi od 150 mg/dL, (c) nivo HDL-holesterola u krvi < 40 mg/dL, kod pacijentkinja, i < 50 mg/dL kod pacijenata, (d) sistolni krvni pritisak > 130 mm Hg i dijastolni krvni pritisak > 85 mm Hg, (e) nivo glukoze u krvi našte 110 mg/dL.
17. Farmaceutska kompozicija za primenu prema zahtevu 11, 12 ili 13, pri čemu je pacijent pojedinac kome je monoterapija sa metforminom kontraindikovana i/ili koji ima netoleranciju na metformin u terapeutskim dozama.
18. Farmaceutska kompozicija za primenu prema zahtevu 11, 12 ili 13, pri čemu je pacijent pojedinac sa nedovoljnom glikemijskom kontrolom uprkos monoterapiji sa SGLT2 inhibitorom, a naročito sa glukopiranozilom supstituisanim derivatom benzena prema zahtevu 1.
19. Farmaceutska kompozicija za primenu prema zahtevu 11, 12 ili 13, pri čemu je pacijent pojedinac sa nedovoljnom glikemijskom kontrolom uprkos monoterapiji sa DPP IV inhibitorom, a naročito DPP IV inhibitorom prema zahtevu 1.
RS20160963A 2007-08-16 2008-08-15 Farmaceutska kompozicija koja sadrži glukopiranozilom supstituisani derivat benzena RS55205B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07114459 2007-08-16
PCT/EP2008/060736 WO2009022007A1 (en) 2007-08-16 2008-08-15 Pharmaceutical composition comprising a glucopyranosyl-substituted benzene derivative
EP08787264.4A EP2187879B1 (en) 2007-08-16 2008-08-15 Pharmaceutical composition comprising a glucopyranosyl-substituted benzene derivative

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55205B1 true RS55205B1 (sr) 2017-01-31

Family

ID=39870130

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160963A RS55205B1 (sr) 2007-08-16 2008-08-15 Farmaceutska kompozicija koja sadrži glukopiranozilom supstituisani derivat benzena

Country Status (39)

Country Link
US (1) US8551957B2 (sr)
EP (4) EP2698152A1 (sr)
JP (1) JP5595914B2 (sr)
KR (1) KR101491554B1 (sr)
CN (3) CN104353077A (sr)
AR (2) AR067970A1 (sr)
AU (1) AU2008288407B2 (sr)
BR (1) BRPI0815331B8 (sr)
CA (1) CA2696558C (sr)
CL (1) CL2008002427A1 (sr)
CO (1) CO6251239A2 (sr)
CY (2) CY1118308T1 (sr)
DK (1) DK2187879T3 (sr)
EA (1) EA018608B1 (sr)
EC (1) ECSP109977A (sr)
ES (1) ES2602748T3 (sr)
HK (2) HK1203351A1 (sr)
HR (1) HRP20170022T1 (sr)
HU (2) HUE030158T2 (sr)
IL (1) IL202886A (sr)
LT (2) LT2187879T (sr)
MA (1) MA31612B1 (sr)
ME (1) ME02573B (sr)
MX (1) MX2010001696A (sr)
MY (1) MY152037A (sr)
NL (1) NL300872I2 (sr)
NO (1) NO2017020I2 (sr)
NZ (1) NZ583242A (sr)
PE (1) PE20090938A1 (sr)
PL (1) PL2187879T3 (sr)
PT (1) PT2187879T (sr)
RS (1) RS55205B1 (sr)
SI (1) SI2187879T1 (sr)
TN (1) TN2010000073A1 (sr)
TW (2) TWI472325B (sr)
UA (1) UA100384C2 (sr)
UY (1) UY31296A1 (sr)
WO (1) WO2009022007A1 (sr)
ZA (1) ZA200909105B (sr)

Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
CN103467423B (zh) * 2004-03-16 2016-03-16 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 吡喃葡萄糖基取代的苯基衍生物、含该化合物的药物、其用途及其制造方法
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2007028814A1 (en) * 2005-09-08 2007-03-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh CRYSTALLINE FORMS OF 1-CHLORO-4-(ß-D-GLUCOPYRANOS-1-YL)-2-(4-ETHYNYL-BENZYL)-BENZENE, METHODS FOR ITS PREPARATION AND THE USE THEREOF FOR PREPARING MEDICAMENTS
PE20080697A1 (es) * 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
SG174054A1 (en) 2006-05-04 2011-09-29 Boehringer Ingelheim Int Polymorphs
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
EP2023729B1 (en) 2006-06-06 2016-05-04 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
JP2010507629A (ja) * 2006-10-27 2010-03-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−１−メチル−２−［４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼンの結晶形、その製造方法及び医薬品を製造するための使用
CL2008002425A1 (es) * 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica que comprende un inhibidor de sglt2 y 1-(4-metil-quinazolin-2-il)metil-3metil-7-(-2-butin-1-il)-8-(3-(r)-amino-piperidin-1il)-xantina, un inhibidor de dpp iv y su uso para el tratamiento de la obesidad y de la diabetes tipo 1 y 2 y complicaciones de esta.
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
US20090136473A1 (en) 2007-11-21 2009-05-28 Decode Genetics Ehf Biaryl pde4 inhibitors for treating pulmonary and cardiovascular disorders
ES2588238T3 (es) 2007-12-06 2016-10-31 Intra-Cellular Therapies, Inc. Derivados de pirazolopirimidin-4,6-diona y su uso como producto farmacéutico
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
TWI523652B (zh) 2008-07-15 2016-03-01 泰瑞克公司 氘化苄基苯衍生物及使用方法
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
RU2011113823A (ru) 2008-09-10 2012-10-20 БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) Комбинированная терапия, предназначенная для лечения диабета и связанных с ним состояний
US20240148737A1 (en) * 2008-10-16 2024-05-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
UY32177A (es) * 2008-10-16 2010-05-31 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con control glucémico insuficiente a pesar de la terapia con fármaco, oral o no, antidiabético
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
EA201170768A1 (ru) 2008-12-06 2012-05-30 Интра-Селлулар Терапиз, Инк. Органические соединения
MX2011005934A (es) 2008-12-06 2011-12-16 Intra Cellular Therapies Inc Compuestos organicos.
WO2010065153A1 (en) 2008-12-06 2010-06-10 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
EP2382216A1 (en) 2008-12-23 2011-11-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Salt forms of organic compound
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
AR075204A1 (es) * 2009-01-29 2011-03-16 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 y composiciones farmaceuticas que los comprenden, utiles para tratar enfermedades metabolicas en pacientes pediatricos, particularmente diabetes mellitus tipo 2
AU2016213789B2 (en) * 2009-02-13 2018-01-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh SGLT-2 inhibitor for treating type 1 diabetes mellitus, type 2 diabetes mellitus, impaired glucose tolerance or hyperglycemia
SG173619A1 (en) 2009-02-13 2011-09-29 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
UY32427A (es) * 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
BRPI1013640A2 (pt) * 2009-02-13 2019-09-24 Boehringer Ingelheim Int composicao farmaceutica, metodos para o tratamento e usos dos mesmos
SG173032A1 (en) * 2009-02-13 2011-08-29 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical composition comprising glucopyranosyl diphenylmethane derivatives, pharmaceutical dosage form thereof, process for their preparation and uses thereof for improved glycemic control in a patient
SG2014012462A (en) 2009-04-16 2014-05-29 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Pharmaceutical compositions
WO2011039108A2 (en) 2009-09-30 2011-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives
EA020798B1 (ru) 2009-09-30 2015-01-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ ФОРМЫ 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)БЕНЗИЛ]БЕНЗОЛА
US10610489B2 (en) 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
EP3646859A1 (en) 2009-11-27 2020-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
EP2368552A1 (en) * 2010-03-25 2011-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH 1-[(3-cyano-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-[3-(r)-amino-piperidin-1-yl]-xanthine for the treatment of a metabolic disorder of a predominantly carnivorous non-human animal
NZ602921A (en) 2010-05-05 2016-01-29 Boehringer Ingelheim Int Combination therapy comprising the administration of a glp-1 receptor agonist and a ddp-4 inhibitor
US9434730B2 (en) 2010-05-31 2016-09-06 Intra-Cellular Therapies, Inc. PDE1 inhibitor compounds
JP5894148B2 (ja) 2010-05-31 2016-03-23 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 有機化合物
KR20230051307A (ko) 2010-06-24 2023-04-17 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
UY33937A (es) 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
CA2835332C (en) * 2011-05-10 2019-03-26 Sandoz Ag Polymorph of linagliptin benzoate
US20130035298A1 (en) 2011-07-08 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
AU2012285904C1 (en) 2011-07-15 2017-08-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
WO2013098775A1 (en) * 2011-12-28 2013-07-04 Dr. Reddy's Laboratories Limited Improved process for preparation of pure linagliptin
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
EP4151218A1 (en) 2012-05-14 2023-03-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin, a xanthine derivative as dpp-4 inhibitor, for use in the treatment of sirs and/or sepsis
US20130303462A1 (en) 2012-05-14 2013-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a dpp-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174768A1 (en) * 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of autoimmune diabetes, particularly lada
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
FI2981269T3 (fi) 2013-04-04 2023-09-27 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Aineenvaihduntahäiriöiden hoito hevoseläimillä
US20160000816A1 (en) * 2013-04-05 2016-01-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
PT2981271T (pt) * 2013-04-05 2019-02-19 Boehringer Ingelheim Int Utilizações terapêuticas de empagliflozina
CA2812016A1 (en) * 2013-04-05 2014-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
HK1213818A1 (zh) * 2013-04-05 2016-07-15 勃林格殷格翰国际有限公司 依帕列净的治疗用途
CA2812519A1 (en) * 2013-04-05 2014-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
SI2986304T1 (sl) 2013-04-18 2022-04-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Farmacevtski sestavek, postopki za zdravljenje in njegove uporabe
RS64990B1 (sr) 2013-12-17 2024-01-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Sglt-2 inhibitor za primenu u lečenju metaboličkog poremećaja kod životinja iz roda mačaka
WO2015101916A1 (en) 2013-12-30 2015-07-09 Mylan Laboratories Ltd. Process for the preparation of empagliflozin
EA201891406A1 (ru) * 2014-01-23 2018-12-28 Бёрингер Ингельхайм Ветмедика Гмбх Лечение метаболических расстройств у представителей собачьих
EP3110449B1 (en) 2014-02-28 2023-06-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Medical use of a dpp-4 inhibitor
NZ723781A (en) 2014-04-01 2022-09-30 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Treatment of metabolic disorders in equine animals
CN103965020B (zh) * 2014-05-06 2015-09-09 启东东岳药业有限公司 制备5-碘-2-溴苄醇的方法
US9546175B2 (en) 2014-08-07 2017-01-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
US10555958B2 (en) 2014-09-25 2020-02-11 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Combination treatment of SGLT2 inhibitors and dopamine agonists for preventing metabolic disorders in equine animals
ES2999279T3 (en) 2015-08-27 2025-02-25 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Liquid pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors
MA43709A (fr) * 2016-03-16 2018-11-28 Boehringer Ingelheim Int Composition pharmaceutique comprenant de l'empagliflozine et ses utilisations
EP3468562A1 (en) 2016-06-10 2019-04-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Combinations of linagliptin and metformin
CN109922813A (zh) 2016-11-10 2019-06-21 勃林格殷格翰国际有限公司 药物组合物、治疗方法及其用途
JP2021534193A (ja) * 2018-08-21 2021-12-09 カレイド・バイオサイエンシズ・インコーポレイテッド オリゴ糖組成物およびアンモニアレベルを低下させるためのその使用方法
EP3852730A1 (en) 2018-09-19 2021-07-28 Galenicum Health S.L.U. Pharmaceutical compositions of empagliflozin
CA3180674A1 (en) 2020-04-22 2021-10-28 Bayer Aktiengesellschaft Combination of finerenone and a sglt2 inhibitor for the treatment and/or prevention of cardiovascular and/or renal diseases

Family Cites Families (236)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3174901A (en) 1963-01-31 1965-03-23 Jan Marcel Didier Aron Samuel Process for the oral treatment of diabetes
NL167151C (nl) 1971-04-09 1981-11-16 Acf Chemiefarma Nv Werkwijze ter bereiding van geneesmiddelen met anti-parasitaire werking op basis van halogeen bevatten- de 2,2'-methyleendifenolderivaten, alsmede werkwijze ter bereiding van deze geneeskrachtige verbindingen.
DE2758025A1 (de) 1977-12-24 1979-07-12 Bayer Ag Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
NO154918C (no) 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
DE2951135A1 (de) 1979-12-19 1981-06-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung
US4602023A (en) 1985-06-03 1986-07-22 Warner-Lambert Company Diphenic acid monoamides
US4786755A (en) 1985-06-03 1988-11-22 Warner-Lambert Company Diphenic acid monoamides
US4786023A (en) 1987-08-19 1988-11-22 Harris Leverett D Drafting implement holder
DE19616486C5 (de) 1996-04-25 2016-06-30 Royalty Pharma Collection Trust Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
WO1998031697A1 (en) 1997-01-15 1998-07-23 Sankyo Company, Limited Aryl c-glycoside compounds and sulfated esters thereof
CA2319195A1 (en) 1998-02-02 1999-08-05 Trustees Of Tufts College Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
US6613806B1 (en) 1999-01-29 2003-09-02 Basf Corporation Enhancement of the efficacy of benzoylbenzenes
KR100591585B1 (ko) 1999-08-31 2006-06-20 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 글루코피라노실옥시피라졸 유도체, 그것을 함유하는 의약조성물 및 그 제조 중간체
US6515117B2 (en) * 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
PH12000002657B1 (en) 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
JP2003520226A (ja) 2000-01-21 2003-07-02 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤および抗糖尿病薬剤を含む組合せ物
JP4456768B2 (ja) 2000-02-02 2010-04-28 壽製薬株式会社 Ｃ−配糖体を含有する薬剤
US6627611B2 (en) 2000-02-02 2003-09-30 Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd C-glycosides and preparation of thereof as antidiabetic agents
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US6683056B2 (en) 2000-03-30 2004-01-27 Bristol-Myers Squibb Company O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
WO2002002560A2 (en) 2000-07-04 2002-01-10 Novo Nordisk A/S Purine-2,6-diones which are inhibitors of the enzyme dipeptidyl peptidase iv (dpp-iv)
CN1293087C (zh) 2000-09-29 2007-01-03 橘生药品工业株式会社 吡喃葡糖氧基苄基苯衍生物及其药物组合物
US7053060B2 (en) 2000-11-30 2006-05-30 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof
CA2433090A1 (en) 2000-12-27 2002-07-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Dipeptidyl peptidase iv inhibitor
RU2317302C2 (ru) 2000-12-28 2008-02-20 Киссеи Фармасьютикал Ко., Лтд. Производные глюкопиранозилоксипиразола и их применение в лекарственных средствах
TWI255817B (en) 2001-02-14 2006-06-01 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal use thereof
MXPA03007349A (es) 2001-02-24 2003-12-04 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de xantina, su preparacion y su empleo como medicamentos.
US6936590B2 (en) * 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
JP3698067B2 (ja) 2001-03-30 2005-09-21 Ｊｓｒ株式会社 電子吸引性基および電子供与性基を有するモノマー、それを用いた共重合体、ならびにプロトン伝導膜
WO2002083857A2 (en) 2001-04-10 2002-10-24 Millennium Pharmaceuticals, Inc. 68723, sodium/glucose cotransporter family members and uses therefor
DE60209343T2 (de) 2001-04-11 2006-10-26 Bristol-Myers Squibb Co. Aminosäurekomplexe von c-arylglycosiden zur behandlung von diabetes und verfahren
PL367527A1 (en) * 2001-06-27 2005-02-21 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
ATE388951T1 (de) 2001-07-03 2008-03-15 Novo Nordisk As Dpp-iv-inhibierende purin-derivative zur behandlung von diabetes
US6869947B2 (en) 2001-07-03 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
EP1432720A1 (en) 2001-09-05 2004-06-30 Bristol-Myers Squibb Company O-pyrazole glucoside sglt2 inhibitors and method of use
EP1463727A2 (en) 2001-09-19 2004-10-06 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv
WO2003031458A1 (en) 2001-10-12 2003-04-17 Dana-Farber Cancer Institute Methods for synthesis of diarylmethanes
PT1438053E (pt) 2001-10-17 2008-09-25 Boehringer Ingelheim Int Derivados de pirimidina, medicamento contendo estes compostos, sua utilização e processo para a sua preparação
US6861440B2 (en) * 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
JP2005513165A (ja) 2002-01-11 2005-05-12 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 糖尿病、高血圧、慢性心不全および体液貯留状態の治療のための方法および組成物
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
EP1500403A4 (en) 2002-04-26 2008-09-17 Ajinomoto Kk MEANS FOR THE PREVENTION / TREATMENT OF DIABETES
DE10231370B4 (de) 2002-07-11 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
TWI254635B (en) 2002-08-05 2006-05-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Azulene derivative and salt thereof
CA2494179C (en) 2002-08-08 2012-04-24 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivative, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof, and intermediate for production thereof
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
EP2308878A3 (de) * 2002-08-21 2011-10-26 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG 8-[3-Amino-Piperidin-1-YL] -Xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10238477A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Purinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10238470A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7482337B2 (en) 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10251927A1 (de) 2002-11-08 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JP3567162B1 (ja) 2002-11-20 2004-09-22 日本たばこ産業株式会社 ４−オキソキノリン化合物及びそのｈｉｖインテグラーゼ阻害剤としての利用
BRPI0306214B1 (pt) 2002-11-20 2017-08-08 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use of this as a hiv integrase inhibitor
DE10254304A1 (de) 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
UY28103A1 (es) 2002-12-03 2004-06-30 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevas imidazo-piridinonas sustituidas, su preparación y su empleo como medicacmentos
US7109192B2 (en) 2002-12-03 2006-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Substituted imidazo-pyridinones and imidazo-pyridazinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
JP4651934B2 (ja) 2002-12-04 2011-03-16 キッセイ薬品工業株式会社 ベンジルフェノール誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
US7420079B2 (en) 2002-12-09 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Methods and compounds for producing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates thereof
DE10258008B4 (de) 2002-12-12 2006-02-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
DE10258007B4 (de) 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
JP2006516257A (ja) 2003-01-03 2006-06-29 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー Ｃ−アリールグルコシドｓｇｌｔ２阻害剤の製造法
EP1599468B1 (en) 2003-01-14 2007-10-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
EP1597266A4 (en) 2003-02-27 2008-02-20 Bristol Myers Squibb Co NON-CRYOGENIC PROCESS FOR THE PRODUCTION OF GLYCOSIDES
JP4222450B2 (ja) 2003-03-14 2009-02-12 アステラス製薬株式会社 Ｃ−グリコシド誘導体又はその塩
US7674486B2 (en) 2003-05-14 2010-03-09 Indus Biotech Pvt. Ltd. Synergistic composition for the treatment of diabetes mellitus
EP1664073A2 (en) 2003-06-03 2006-06-07 The Regents of the University of California Compositions and methods for treatment of disease with acetylated disaccharides
JP2004359630A (ja) 2003-06-06 2004-12-24 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ジフルオロジフェニルメタン誘導体及びその塩
DE10327439A1 (de) 2003-06-18 2005-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazopyridazinon- und Imidazopyridonderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
ES2355105T3 (es) * 2003-06-20 2011-03-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Pirido(2,1-a)isoquinolina como inhibidores de la dpp-iv.
JO2625B1 (en) 2003-06-24 2011-11-01 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4
EP1654226B1 (en) 2003-07-21 2008-10-22 SmithKline Beecham Corporation (2s,4s)-4-fluoro-1- 4-fluoro-beta-(4-fluorophenyl)-l-phenylalanyl -2-pyrrolidinecarbonitrile p-toluenesulfonic acid salt and anhydrous crystalline forms thereof
US7094763B2 (en) 2003-08-01 2006-08-22 Janssen Pharaceutica, N.V. Substituted fused heterocyclic C-glycosides
RS53365B (sr) 2003-08-01 2014-10-31 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Nova jedinjenja koja imaju inhibitorno dejstvo na transporter glukoze zavisan od natrijuma
JP4131216B2 (ja) 2003-08-20 2008-08-13 Ｊｓｒ株式会社 ポリアリーレンおよびその製造方法、ならびに高分子固体電解質およびプロトン伝導膜
CA2539032A1 (en) 2003-08-26 2005-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-pirazoles, drugs containing said compounds the use and production method thereof
US7375090B2 (en) 2003-08-26 2008-05-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processed for the preparation thereof
US20050085680A1 (en) 2003-10-21 2005-04-21 Joseph Auerbach Method for industrial decontamination
US7526806B2 (en) * 2003-11-05 2009-04-28 Cisco Technology, Inc. Method and system for addressing intrusion attacks on a computer system
CN1905876B (zh) * 2003-11-17 2010-06-09 诺瓦提斯公司 二肽基肽酶iv抑制剂的用途
DE10355304A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10359098A1 (de) 2003-12-17 2005-07-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-(Piperazin-1-yl)- und 2-([1,4]Diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10361133A1 (de) 2003-12-22 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Glucopyranosyloxy-substituierte Aromaten, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7371732B2 (en) 2003-12-22 2008-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-substituted aromatic compounds, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
DE10360835A1 (de) 2003-12-23 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
NZ578743A (en) 2004-01-20 2011-04-29 Novartis Ag Direct compression formulation and process
CA2555050C (en) 2004-02-18 2017-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine derivatives, the production thereof and the use in the form of a dpp-iv inhibitor
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004008112A1 (de) * 2004-02-18 2005-09-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE102004009039A1 (de) 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
AU2005219779B2 (en) 2004-03-04 2011-04-14 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Fused heterocycle derivative, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof
PL381247A1 (pl) 2004-03-04 2007-05-14 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Skondensowana pochodna heterocykliczna, zawierająca ją kompozycja lecznicza, oraz jej zastosowanie lecznicze
CN102079743B (zh) 2004-03-15 2020-08-25 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
CN103467423B (zh) * 2004-03-16 2016-03-16 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 吡喃葡萄糖基取代的苯基衍生物、含该化合物的药物、其用途及其制造方法
JP2007531780A (ja) 2004-04-10 2007-11-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規な２−アミノ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン及び２−アミノ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−４−オン、その製法及び医薬としての使用
US7741082B2 (en) 2004-04-14 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates therefor
DE102004022970A1 (de) 2004-05-10 2005-12-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazolderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Intermediate zur Herstellung von Arzneimitteln und Pestiziden
DE602005015699D1 (de) 2004-05-12 2009-09-10 Pfizer Prod Inc Prolinderivate und deren verwendung als dipeptidylpeptidase-iv-inhibitoren
US7214702B2 (en) 2004-05-25 2007-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Process for producing a dipeptidyl peptidase IV inhibitor
TWI354569B (en) 2004-05-28 2011-12-21 Bristol Myers Squibb Co Coated tablet formulation and method
WO2005117861A1 (en) 2004-06-04 2005-12-15 Novartis Ag Use of organic compounds
US7393836B2 (en) 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
MX2007000209A (es) 2004-07-08 2007-03-30 Astellas Pharma Inc Proceso para la produccion de derivados de azuleno e intermediarios para la sintesis de los mismos.
RU2007105346A (ru) 2004-07-14 2008-09-27 Новартис АГ (CH) Комбинация ингибиторов dpp-iv и соединений, модулирующих 5-нт3-и/или 5-нт4-рецепторы
DE102004034690A1 (de) 2004-07-17 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Methyliden-D-xylopyranosyl-und Oxo-D-xylopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW200606129A (en) 2004-07-26 2006-02-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same
CA2574451A1 (en) 2004-07-27 2006-02-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-glucopyranosyl phenyl-substituted cyclene, medicaments containing these compounds, their use, and method for the production thereof
WO2006018150A1 (de) 2004-08-11 2006-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
DE102004043944A1 (de) 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AR051446A1 (es) 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
DE102004048388A1 (de) 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg D-Pyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO2006040625A1 (en) 2004-10-12 2006-04-20 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
EP1807066A1 (en) 2004-10-25 2007-07-18 Novartis AG Combination of dpp-iv inhibitor, ppar antidiabetic and metformin
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
EP1828216B1 (en) 2004-12-16 2008-09-10 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
DE102004063099B4 (de) 2004-12-22 2009-02-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von Thiophenglycosidderivaten
US20080318922A1 (en) 2004-12-24 2008-12-25 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Bicyclic Pyrrole Derivatives
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
GT200600008A (es) 2005-01-18 2006-08-09 Formulacion de compresion directa y proceso
TW200637869A (en) 2005-01-28 2006-11-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same
WO2006089872A1 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted ( (hetero)arylethynyl-benzyd-benzene derivatives and use thereof as sodium-dependent glucose cotransporter 2 (sglt2) inhibitors
BRPI0609580A2 (pt) 2005-03-22 2010-04-20 Hoffmann La Roche composto, polimorfo cristalino, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que o contêm, método para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que estão associadas com dpp-iv e utilização do composto
EP1874787B1 (en) 2005-04-15 2009-12-30 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted (heteroaryloxy-benzyl)-benzene derivatives as sglt inhibitors
UA91546C2 (uk) 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
US7723309B2 (en) 2005-05-03 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
GT200600218A (es) 2005-06-10 2007-03-28 Formulación y proceso de compresión directa
WO2007000445A1 (en) 2005-06-29 2007-01-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2007014894A2 (en) 2005-07-27 2007-02-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted ( (hetero) cycloalyklethynyl-benzyl) -benzene derivatives and use thereof as sodium-dependent glucose cotransporter (sglt) inhibitors
UY29694A1 (es) 2005-07-28 2007-02-28 Boehringer Ingelheim Int Metodos para prevenir y tratar trastornos metabolicos y nuevos derivados de pirazol-o-glucosido
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
RU2008107873A (ru) 2005-08-04 2009-09-10 Новартис АГ (CH) Новые соединения
KR20080030652A (ko) 2005-08-11 2008-04-04 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｄｐｐ-ｉｖ 억제제를 포함하는 약학 조성물
JP5175191B2 (ja) 2005-08-30 2013-04-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グリコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体、該化合物を含有する医薬品及びその使用と製造方法
WO2007028814A1 (en) 2005-09-08 2007-03-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh CRYSTALLINE FORMS OF 1-CHLORO-4-(ß-D-GLUCOPYRANOS-1-YL)-2-(4-ETHYNYL-BENZYL)-BENZENE, METHODS FOR ITS PREPARATION AND THE USE THEREOF FOR PREPARING MEDICAMENTS
RS53155B2 (sr) 2005-09-14 2021-10-29 Takeda Pharmaceuticals Co Administracija inhibitora dipeptidil peptidaze
EP1942898B2 (en) * 2005-09-14 2014-05-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
AR056195A1 (es) 2005-09-15 2007-09-26 Boehringer Ingelheim Int Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos
CN102675221A (zh) 2005-09-16 2012-09-19 武田药品工业株式会社 用于制备嘧啶二酮衍生物的方法中的中间体
TW200745079A (en) 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
US8143217B2 (en) 2005-09-20 2012-03-27 Novartis Ag Use of DPP-IV inhibitor to reduce hypoglycemic events
JOP20180109A1 (ar) 2005-09-29 2019-01-30 Novartis Ag تركيبة جديدة
EP1942921A4 (en) 2005-10-25 2011-03-09 Merck Sharp & Dohme COMBINATION OF A DIPEPTIDYL-PEPTIDASE-4 HEMMER AND AN ANTIHYPERTENSIVE AGENT FOR THE TREATMENT OF DIABETES AND HYPERTONIA
EP1785745A1 (de) 2005-11-10 2007-05-16 Omron Electronics Manufacturing of Germany GmbH Verfahren und Bedieneinheit zum Konfigurieren und Überwachen einer Einrichtung mit funktionaler Sicherheit
EP1962827A4 (en) 2005-12-16 2011-02-16 Merck Sharp & Dohme PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF COMBINATIONS OF DIPEPTIDYL-PEPTIDASE-4-INHIBITORS WITH METFORMIN
EP1966193B1 (en) 2005-12-21 2010-09-29 F. Hoffmann-La Roche AG New salt and polymorph of dpp-iv inhibitor
US20090192138A1 (en) 2005-12-23 2009-07-30 Daniel Kaspar Baeschlin compounds
US20090042863A1 (en) 2005-12-28 2009-02-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Therapeutic Agent for Diabetes
AU2007238522A1 (en) 2006-01-06 2007-10-25 Novartis Ag Use of vildagliptin for the treatment of diabetes
ATE517099T1 (de) * 2006-02-15 2011-08-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituierte benzonitril-derivate,pharmazeutische zusammensetzungen mit derartigen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür
US20100029941A1 (en) 2006-03-28 2010-02-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preparation of (r)-3-aminopiperidine dihydrochloride
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
PE20080697A1 (es) 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
SG174054A1 (en) 2006-05-04 2011-09-29 Boehringer Ingelheim Int Polymorphs
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
KR20070111099A (ko) 2006-05-16 2007-11-21 영진약품공업주식회사 시타글립틴 염산염의 신규 결정형, 이의 제조 방법과 이를포함하는 약학적 조성물
ES2523729T3 (es) 2006-06-16 2014-12-01 Lek Pharmaceuticals D.D. Composición farmacéutica que comprende hidroclorotiazida y telmisartán
WO2007149797A2 (en) 2006-06-19 2007-12-27 Novartis Ag Use of organic compounds
WO2007148185A2 (en) 2006-06-21 2007-12-27 Pfizer Products Inc. Substituted 3 -amino- pyrrolidino-4 -lactams as dpp inhibitors
EP2035395A2 (en) 2006-06-27 2009-03-18 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel processes for the preparation of dpp iv inhibitors
EP2057160A1 (en) 2006-08-08 2009-05-13 Boehringer Ingelheim International GmbH Pyrrolo [3, 2 -d]pyrimidines as dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
WO2008020011A1 (en) 2006-08-15 2008-02-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as sglt inhibitors and process for their manufacture
AR062760A1 (es) 2006-09-13 2008-12-03 Takeda Pharmaceutical Administracion de inhibidores de dipeptidilpetidasa
WO2008031749A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of pyrido[2,1-a]isoquinoline derivatives comprising optical resolution of an enamine
EP2069343A2 (en) 2006-09-15 2009-06-17 F. Hoffmann-Roche AG Process for the preparation of pyrido[2,1-a]isoquinoline derivatives by catalytic asymmetric hydrogenation of an enamine
JP5372759B2 (ja) 2006-09-21 2013-12-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル−置換ジフルオロベンジル−ベンゼン誘導体、該化合物を含有する医薬品及びその使用と調製方法
JP2010507629A (ja) 2006-10-27 2010-03-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−１−メチル−２−［４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼンの結晶形、その製造方法及び医薬品を製造するための使用
US7956201B2 (en) 2006-11-06 2011-06-07 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of (S)-4-fluoromethyl-dihydro-furan-2-one
TW200829258A (en) 2006-11-06 2008-07-16 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
UA100008C2 (ru) 2006-11-09 2012-11-12 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх Комбинированное лечение ингибиторами sglt-2 (натрийзависимый сопереносчик глюкозы 2) и фармацевтической композицией, которая их содержит
WO2008062273A2 (en) 2006-11-20 2008-05-29 Cadila Pharmaceuticals Limited Solid oral dosage form having antidiabetic drug combination
US20100081625A1 (en) 2007-01-26 2010-04-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods for preventing and treating neurodegenerative disorders
JP2010516721A (ja) 2007-01-26 2010-05-20 サノフィ−アベンティス フェノチアジン誘導体、その製造方法及び医薬としてその使用
ES2639854T3 (es) 2007-02-01 2017-10-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preparación de comprimidos sin causar problemas de fabricación de comprimidos
MY147596A (en) 2007-02-01 2012-12-31 Takeda Pharmaceutical Solid preparation comprising alogliptin and pioglitazone
WO2008101938A1 (en) 2007-02-21 2008-08-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
ITFI20070042A1 (it) 2007-02-21 2008-08-22 Laboratori Guidotti Spa Formulazione farmaceutica e compressa comprendente detta formulazione.
WO2008101939A1 (en) 2007-02-21 2008-08-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tetrasubstituted glucopyranosylated benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
JP2010521492A (ja) 2007-03-15 2010-06-24 ネクティド，インク． 徐放性ビグアニド組成物、および即時性ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤組成物を含む抗糖尿病合剤
PE20090185A1 (es) 2007-03-22 2009-02-28 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
TW200904454A (en) 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Methods for treating obesity employing an SGLT2 inhibitor and compositions thereof
KR20120030570A (ko) 2007-04-03 2012-03-28 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 디펩티딜 펩티다아제 4 저해 화합물과 감미료와의 병용
PE20090696A1 (es) 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
US20080287529A1 (en) 2007-05-18 2008-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of sglt2 inhibitors and processes for preparing same
CL2008002424A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un compuesto derivado de pirazol-o-glucosido; y uso de la composicion farmaceutica para el tratamiento de la diabetes mellitus, tolerancia anormal a la glucosa e hiperglucemia, trastornos metabolicos, entre otras.
CL2008002425A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica que comprende un inhibidor de sglt2 y 1-(4-metil-quinazolin-2-il)metil-3metil-7-(-2-butin-1-il)-8-(3-(r)-amino-piperidin-1il)-xantina, un inhibidor de dpp iv y su uso para el tratamiento de la obesidad y de la diabetes tipo 1 y 2 y complicaciones de esta.
PE20090597A1 (es) 2007-08-16 2009-06-06 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de pirazol-o-glucosido
FR2920023B1 (fr) 2007-08-16 2013-02-08 Sanofi Aventis Derives de l'indol-2-one disubstitues en 3, leur preparation et leur application en therapeutique
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
RU2569749C2 (ru) 2007-08-17 2015-11-27 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Производные пурина, предназначенные для применения для лечения заболеваний, связанных с баф (белок-активатор фибробластов)
NO2200606T3 (sr) 2007-09-10 2018-03-24
ES2612736T3 (es) 2007-11-16 2017-05-18 Novo Nordisk A/S Composiciones farmacéuticas estables que comprenden liraglutida y degludec
CN101234105A (zh) 2008-01-09 2008-08-06 北京润德康医药技术有限公司 一种含有二甲双胍和维格列汀的药用组合物及其制备方法
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
AU2009210641A1 (en) 2008-02-05 2009-08-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical compositions of a combination of metformin and a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor
US8551524B2 (en) 2008-03-14 2013-10-08 Iycus, Llc Anti-diabetic combinations
JP5711655B2 (ja) 2008-03-31 2015-05-07 シマベイ セラピューティクス， インコーポレーテッド オキシメチレンアリール化合物およびその使用
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
PE20100156A1 (es) 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
PE20110297A1 (es) 2008-08-15 2011-05-26 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 para la cicatrizacion de heridas
RU2011113823A (ru) 2008-09-10 2012-10-20 БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) Комбинированная терапия, предназначенная для лечения диабета и связанных с ним состояний
UY32177A (es) 2008-10-16 2010-05-31 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con control glucémico insuficiente a pesar de la terapia con fármaco, oral o no, antidiabético
WO2010045656A2 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Nectid, Inc. Novel sglt2 inhibitor dosage forms
EP2382216A1 (en) 2008-12-23 2011-11-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Salt forms of organic compound
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
AR075204A1 (es) 2009-01-29 2011-03-16 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 y composiciones farmaceuticas que los comprenden, utiles para tratar enfermedades metabolicas en pacientes pediatricos, particularmente diabetes mellitus tipo 2
UY32427A (es) 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
BRPI1013640A2 (pt) 2009-02-13 2019-09-24 Boehringer Ingelheim Int composicao farmaceutica, metodos para o tratamento e usos dos mesmos
CA2752437C (en) 2009-02-13 2017-07-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antidiabetic medications
SG173619A1 (en) 2009-02-13 2011-09-29 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
SG173032A1 (en) 2009-02-13 2011-08-29 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical composition comprising glucopyranosyl diphenylmethane derivatives, pharmaceutical dosage form thereof, process for their preparation and uses thereof for improved glycemic control in a patient
US8685934B2 (en) 2009-05-27 2014-04-01 Bristol-Myers Squibb Company Methods for treating extreme insulin resistance in patients resistant to previous treatment with other anti-diabetic drugs employing an SGLT2 inhibitor and compositions thereof
EP2442806A1 (en) 2009-06-15 2012-04-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with pioglitazone
EA020798B1 (ru) 2009-09-30 2015-01-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ ФОРМЫ 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)БЕНЗИЛ]БЕНЗОЛА
WO2011039108A2 (en) 2009-09-30 2011-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives
NZ598170A (en) 2009-10-02 2014-06-27 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical compositions comprising bi-1356 and metformin
US10610489B2 (en) 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
WO2011060290A2 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Bristol-Myer Squibb Company Immediate release tablet formulations
EP3646859A1 (en) 2009-11-27 2020-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
US20130109703A1 (en) 2010-03-18 2013-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a GPR119 Agonist and the DPP-IV Inhibitor Linagliptin for Use in the Treatment of Diabetes and Related Conditions
EP2368552A1 (en) 2010-03-25 2011-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH 1-[(3-cyano-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-[3-(r)-amino-piperidin-1-yl]-xanthine for the treatment of a metabolic disorder of a predominantly carnivorous non-human animal
JP2013523681A (ja) 2010-03-30 2013-06-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｇｌｔ２インヒビター及びｐｐａｒ−ガンマアゴニストを含む医薬組成物並びにその使用
NZ602921A (en) 2010-05-05 2016-01-29 Boehringer Ingelheim Int Combination therapy comprising the administration of a glp-1 receptor agonist and a ddp-4 inhibitor
CA2795105A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Peter Schneider Pharmaceutical formulations comprising pioglitazone and linagliptin
KR20230051307A (ko) 2010-06-24 2023-04-17 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
US20120283169A1 (en) 2010-11-08 2012-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
US20130035281A1 (en) 2011-02-09 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
UY33937A (es) 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
US20130035298A1 (en) 2011-07-08 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CN104288166A (zh) 2015-01-21
AR087657A2 (es) 2014-04-09
AR067970A1 (es) 2009-10-28
BRPI0815331B1 (pt) 2021-04-06
CA2696558A1 (en) 2009-02-19
CY1118308T1 (el) 2017-06-28
ECSP109977A (es) 2010-03-31
JP2010535850A (ja) 2010-11-25
LT2187879T (lt) 2016-11-25
EP2187879A1 (en) 2010-05-26
NO2017020I1 (no) 2017-05-05
ME02573B (me) 2017-06-20
EP3939577A1 (en) 2022-01-19
TWI472325B (zh) 2015-02-11
MX2010001696A (es) 2010-03-10
CN104353077A (zh) 2015-02-18
PT2187879T (pt) 2017-01-06
HRP20170022T1 (hr) 2017-03-10
HK1203351A1 (en) 2015-10-30
NZ583242A (en) 2012-10-26
HUS1700020I1 (hu) 2017-05-29
HK1201721A1 (en) 2015-09-11
LTPA2017014I1 (lt) 2017-05-25
ZA200909105B (en) 2010-09-29
NL300872I2 (nl) 2017-06-20
TN2010000073A1 (fr) 2011-09-26
JP5595914B2 (ja) 2014-09-24
CY2017017I1 (el) 2017-09-13
TW201436798A (zh) 2014-10-01
NO2017020I2 (no) 2018-11-26
EP3106156A1 (en) 2016-12-21
CL2008002427A1 (es) 2009-09-11
US8551957B2 (en) 2013-10-08
SI2187879T1 (sl) 2017-02-28
PL2187879T3 (pl) 2017-06-30
IL202886A (en) 2013-11-28
HUE030158T2 (en) 2017-04-28
PE20090938A1 (es) 2009-08-08
CO6251239A2 (es) 2011-02-21
KR20100049595A (ko) 2010-05-12
DK2187879T3 (en) 2017-01-09
CN101784270A (zh) 2010-07-21
AU2008288407A1 (en) 2009-02-19
CY2017017I2 (el) 2017-09-13
EP2187879B1 (en) 2016-10-12
UY31296A1 (es) 2009-03-31
MY152037A (en) 2014-08-15
ES2602748T3 (es) 2017-02-22
EP2698152A1 (en) 2014-02-19
UA100384C2 (en) 2012-12-25
KR101491554B1 (ko) 2015-02-09
WO2009022007A1 (en) 2009-02-19
LTC2187879I2 (lt) 2018-10-25
US20110195917A1 (en) 2011-08-11
EA018608B1 (ru) 2013-09-30
BRPI0815331A2 (pt) 2020-06-09
TW200914030A (en) 2009-04-01
AU2008288407B2 (en) 2012-04-05
CA2696558C (en) 2015-11-10
MA31612B1 (fr) 2010-08-02
EA201000321A1 (ru) 2010-08-30
BRPI0815331B8 (pt) 2021-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS55205B1 (sr) Farmaceutska kompozicija koja sadrži glukopiranozilom supstituisani derivat benzena
US12115179B2 (en) Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
DK2672966T3 (en) Pharmaceutical composition, methods of treatment and uses thereof.
US20130096076A1 (en) Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor in combination with a dpp-iv inhibitor
WO2009022008A1 (en) Pharmaceutical composition comprising a pyrazole-o-glucoside derivative
EP3362055B1 (en) Sglt-2 inhibitor for use in the treatment of a metabolic myopathy
JP2010536734A6 (ja) Ｄｐｐ ｉｖ阻害剤と併用するｓｇｌｔ２阻害剤を含む医薬組成物
US20140088027A1 (en) Pharmaceutical composition comprising an sglt2 inhibitor and a ppar- gamma agonist and uses thereof
HK1145442A (en) Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor in combination with a dpp-iv inhibitor