RS55176B1

RS55176B1 - Derivati sulfonamida kao bcl-2 selektivna sredstva koja indukuju apoptozu za lečenje karcinoma i imunskih bolesti

Info

Publication number: RS55176B1
Application number: RS20160721A
Authority: RS
Inventors: Milan Bruncko; Hong Ding; George A Doherty; Steven W Elmore; Lisa Hasvold; Laura Hexamer; Aaron R Kunzer; Robert A Mantei; William J Mcclellan; Chang H Park; Cheol-Min Park; Andrew M Petros; Xiaohong Song; Andrew J Souers; Gerard M Sullivan; Zhi-Fu Tao; Gary T Wang; Le Wang; Xilu Wang; Michael D Wendt
Original assignee: Abbvie Inc
Priority date: 2008-12-05
Filing date: 2009-12-04
Publication date: 2017-01-31
Also published as: RU2497822C2; BRPI0922771A2; MX2011005922A; IL245889A0; EP2376480A2; CL2011001313A1; RU2011127402A; PL2376480T3; SG10201500767RA; CA2744711A1; TW201029992A; AU2009322219B2; NZ592801A; CY1117929T1; PH12015502581B1; ZA201103806B; WO2010065865A2; EP2376480B1; JP2012511020A; EP3101019A1

Description

OBLAST PRONALASKA

Ovaj pronalazak odnosi se na jedinjenja koja selektivno inhibiraju delovanje anti-apoptozne Bcl-2 familije proteina, preparate koje sadrže jedinjenja i postupke za lečenje bolesti u kojima dolazi do ekspresije anti-apoptoznih Bcl-2 proteina.

STANJE TEHNIKE

Anti-apoptozna Bcl-2 familija proteina je povezana sa mnogim bolestima i ispituju se kao potencijalni terapeutski lekovi. Ove mete za intervencijsku terapiju uključuju, na primer, Bcl-2 familiju proteina Bcl-2, Bcl-XL i Bcl-w. Nedavno, inhibitori Bcl-2 familije proteina su objavljeni u prijavama patenata, WO 2005/049593 WO 2005/049594 i US 2007/0072860 od istog prijavioca. Dok ovi dokumenti sadrže inhibitore koji se visokim afinitetom vezuju za ciljani protein, afinitet vezivanja jedinjenja je samo jedan od mnogih parametera koji se razmatraju. Jedan cilj je da se proizvedu jedinjenja koja se prvenstveno vezuju za, to jest, selektivna su za jedan protein u odnosu na drugi protein. Dobro je poznato da, da bi ispoijilo ovu selektivnost, jedinjenje ne samo da pokazuje visoki afinitet vezivanja za posebni protein, već takođe pokazuje niži afinitet vezivanja za drugi član.VVO 2008/030836 opisuje postupke za smanjenje broja trombocita kod sisara i prevenciju ili lečenje pro-trombotičnih stanja i bolesti koje se karakterišu viškom, ili neželjenom aktivacijom trombocita, upoterebom inibitora članova anti apoptozne Bcl-2 familije proteina.

US 2007/0027135 A1 opisuje jedinjenja koja inhibiraju delovanje članova anti-apoptozne familije proteina, preparate koji sadrže jedinjenja i postupke za lečenje bolesti tokom kojih nastaje ekspresija jednog ili više članova anti-apoptozne familije proteina.

Tipična mera afiniteta vezivanja inhibtora anti-apoptoznih proteina je ravnoteža između vezivanja i procesa disocijacije između proteina i inhibitora (K,). Konstanta inhibicije (Kj) je konstanta disocijacije kompleksa enzim-inhibitor ili kompleksa protein/mali molekui, gde mali molekul inhibira vezivanje proteina jedan za drugog. Tako, velika vrednost Ki ukazuje na niski afinitet vezivanja, i mala vrednost Ki ukazuje na visoki afinitet vezivanja

Tipična mera ćelijskog delovanja inhibtora anti-apoptoznog proteina je koncentracija koja izaziva 50% ćelijskog delovanja (EC50).

Prema tome, pronalazači su otkrili da, mada su dosad poznata jedinjenja korisna u lečenju raznih karcinoma i imunih oboljenja, ona nisu selektivna za anti-apoptozne Bcl-2 proteine u odnosu na anti-apoptozne Bcl-XLproteine i na taj način dovode do veće verovatnoće nuspojava koje se karakterišu inhibicijom anti-apoptoznih Bcl-XLproteina, kao što je trombocitopenija.

Prema tome, ovaj pronalazak sadrži seriju jedinjenja koja pokazuju neočekivane osobine u pogledu njihove selektivnosti za vezivanje za, i inhibiciju delovanja anti-apoptoznog Bcl-2 proteina u odnosu na anti-apoptozni Bcl-X|_ protein, koja je značajno viša od onih jedinjenja datih u WO 2005/049593, WO 2005/049594 i US 2007/0072860.

KRATAK PREGLED PRONALASKA

Jedna realizacija ovog pronalaska odnosi se na jedinjenja ili njihove terapeutski prihvatljive soli, koja su korisna kao selektivni inhibitori anti-apoptoznih Bcl-2 proteina, jedinjenja Formule (II)

gde

R100 je kao što je opisano za supstituent na R<26>;

N je 0, 1, 2, ili 3;

A1 je N ili C(A2);

Jedan ili dva ili tri svakog odA<2>,B1, D<1>i E<1>je nezavisno izabran od R1, OR<1>, SR1, S(0)R\ S02R<1>, C(0)R<1>, C(0)OR\ OC(0)R<1>, NHR<1>, N(R<1>)2, C{0)NHR<1>, CfONfR^, NHC(0)R<1>, NHC{0)OR<1>, NR<1>C(0)NHR<1>, NR<1>C(0)N(R<1>)2, S02NHR<1>, S02N(R<1>)2, NHS02R<1>, NHS02NHR<1>i N(CH3)S02N(CH3)R<1>, a ostali su nezavisno izabrani od H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(0)OH, C{0)NH2i C(0)OR<1A>;i

Y<1>je H, CN, N02, C(0)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R<17>. OR<17>,C(0)R<7,>C{0)OR<17>, SR<17>, NH2, NHR<17>, N(R17)2iNHC(0)R<17>, C(0)NH2, C(0)NHR<17>, C(0)N(R<17>)2, NHS(0)R<17>ili NHS02R<17>;

R<1>je R<2>, R<3>, R<4>ili R<5;>

R1A je Ci-Ce-alkiI, C3-C6-alkenil ili C3-C6-alkinil;

R<2>je fenil koji je nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R2A;R<2*>je cikloalkan ili heterocikloalkan;

R3 je heteroaril koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<3A>; R<3A>je cikloalkan ili heterocikloalkan;

R4 je cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil ili heterocikloalkenil, svaki od njih nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R4A;R<4A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R<5>je alkil, alkenil ili alkinil, svaki od njih je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana os R<6>,R7. OR<7>, SR<7>, S{0)R<7>,S02R<7>, NHR<7>, N(R<7>)2, C(0)R<7>, C(0)NH2, C(0)NHR<7>, NHC(0)R<7>, NHS02R<7>, NHC(0)OR<7>, S02NH2, S02NHR<7>, S02N(R<7>)2, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR<7>, NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NH2| NHC{0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NHR<1>, OH, (O), C(0)OH, (O), N3lCN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Brili I;

R6 je C2-C5-spiroalkil, svaki od nih je nesupstituisan ili supstituisan sa OH, (0), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) ili N(CH3)2;

R7je R8, R9, R10ili R11;

R8 je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R<8A>;

R8Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R9 je heteroaril koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R<9A>; R9A je cikloalkan, cikloalken. heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R<10>je C3-C10-cikloalkil ili C4-C10-cikloalkenil, svaki od njih ima jednu ili dve CH2grupe koje nisu zamenjene ili su zamenjene sa nezavisno izabranim 0, C(0), CNOH, CNOCH3, S, S{0), S02 ili NH i jedna ili dve CH grupe nisu zamenjene ili su zamenjene sa N, i svaka od njih nije kondenzovana ili je kondenzovana sa arenom, heteroarenom ili R<1>0A;R10A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R<11>je alkil, alkenil ili alkinii, svaki od njih je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri sipstituenta nezavisno odabrana od R<12>, OR<12>, NHR<12>, N(R<12>)2, C(0)NH2, C(0)NHR<12>, C(0)N(R<12>)z, OH, (O), C(0)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ili I; R12jeR13, R14, R15iliR16;

R<13>je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R<1>3A;R13Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R14 je heteroaril, svaki od njih nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R<14>A;R14Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R15 je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken, svaki od njih nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R15A;R15A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili;

R16je alkil, alkenil ili alkinii:

R17jeR18, R19, R20 ili R21;

R18 je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R,<8A>; R<18A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R<19>je heteroaril koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R<19A>; R19A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R20 je C3-Ci0-cikloalkil ili C4-C10-cikloalkenil, svaki od njih ima jednu ili dve CH2grupe koje nisu zamenjene ili su zamenjene sa nezavisno izabranim O, C(0), CNOH, CNOCH3, S, S(0), S02ili NH, i jednu ili dve CH gupe nezamenjene ili zamenjene sa N, i svaka od njih nije kondenzovana ili je kondenzovana sa arenom, heteroarenom ili R20A;R20A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R<21>je alkil, alkenil ili alkinii, svaki od njih je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana od R<22>, OR<22>, NHR22, N(R<22>)2, C(0)NH2, C{0)NHR<22>, C(0)N(R<22>)2, OH, (O), C(0)0H, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ili I;

R<22>je R23R2<4>ili R<2E>;

R<23>je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R<2>3A;R23Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R<24>je heteroaren koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R<24>A;R24A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R25 je C3-Ce-cikloalkil ili C4-C6-cikloalkenil, svaki od njih ima jednu ili dve CH2grupe nazemenjene ili zamenjene sa nezavisno izabranim 0. C(0), CNOH, CNOCH3, S, S(0), S02ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N, i svaka od njih nije kondenzovana ili je kondenzovana sa arenom, heteroarenom ili R<2>5A;R25Ajeciklo<a>lkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R30 je cikloalkil ili cikloalkenil, svaki od njih ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene sa nezavisno izabranim 0, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(0). S02 ili NH ijednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N, i svaka od njih nije kondenzovana ili je kondenzovana sa arenom, heteroarenom ili R<30>A;R30A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; svaki od njih je supstituisan sa F, Cl, Br, I, CH2R<37>, CH(R3<1>)(R<37>), C(R<31>)(R<3>1A)(R<37>), C(0)R<37>, OR<37>, SR<37>, S(0)R<37>, S02R<37>, NHR<37>ili N(R<32>)R<37>;

R<31>i R<31A>su nezavisno F, Cl, Br ili alkil ili su uzeti zajedno i čine C2-C5-spiroalkil;

R32 je R<33>, C(0)R<33>ili C(0)OR<33>;

R33je R34ili R35;

R34 je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arilom, heteroarilpm ili R<34>A;R^je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R<35>je alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan sa R<36>;

R36 je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R<3>6A;R36Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R<37>jeR38, R<39>ili R<40>, svaki od nih je supstituisan sa F, Cl, Br, I, R<41>, OR41, NHR<41>, N(R<41>)2, NHC(0)OR<41>, SR<41>, S(0)R<41>ili S02R<41>;

R38 je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R<3>8A;R3SAje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R39 je heteroaril koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R<39A>; R39A je cikioalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R40 je C3-C3-cikloalkil ili C^Cs-cikloalkenil, svaki od njih ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene sa nezavisno izabranim O, C(0), CNOH, CNOCH3, S, S(0), S02 ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N, i svaka od njih nije kondenzovana ili je kondenzovana sa arenom, heteroarenom ili R40A;R40Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R41 je R4Z, R43, R44 ili R45;

R42 je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R<4>2A;R42Aje cikloalkae, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R43 je heteroaril koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R<43A>; R<43A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R44 je C3-C9-cikloalkil ili C4-C7-cikloalkenil, svaki od njih ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene sa nezavisno izabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N, i svaka od njih nije kondenzovana ili je kondenzovana sa arenom, heteroarenome ili R44A;R44A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R<45>je alkil, alkenil ili alkinii, svaki od njih je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od R<46>, OR46,NHR<45>, N(R<46>)2, C(0)NH2, C(0)NHR4S C(0)N(R<4S>)2, OH, (O), C(0)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ili I;

R46je R47, R48ili R49;

R<47>je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R<4>7A;R47Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R4S je heteroaril ili R<4>8A;R48Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R49 je C3-C6-cikloalkil ili C4-C6-cikloalkenil, svaki od njih ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene sa nezavisno izabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N, i svaka od njih nije kondenzovana ili je kondenzovana sa arenom, heteroarenom ili R49A;R49A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

gde grupe predstavljene sa R<2>R3R4 R<6>, R6C,R<e>,R8AR<9>, R10,R13,R14, R15 R1S R<1>9,R20,R23,R2<4>,R25,R26,R27,R2<8>,R2<9>, R30R34,R36,R38,R39,R40,R<42>,R43, R44,R47, R48, iR49sunezavisno nesupstituisane, dodatno nesupstituisane, supstituisane ili dodatno supstituisane sa jednim ili dva ili tri ili četiri ili pet nezavisno izabranih supstituenata R5C,OR<50>, SR<50>, S(0)R<5>°, S02R<50>, C(0)R<50>, CO(O)R<S0>, OC(0)R<5>°, OC(0)OR5° NH2)NHR50,N(R<50>)2lC(0)NH2, C(0)NHR<50>, C(O)N(R<50>)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR50,C(0)NHS02R<50,>C(0)NR<55>S02R<50>, S02NH2, S02NHR<50>, SO2N(R<50>)2, CF3, CF2CF3, C(0)H, C(0)OH,

C(N)NH2, C(N)NHR<50>, C{N)N(R<50>)2tOH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCH3, OCF2CF3, F, Cl, Br ili I;

R50je R51, R52, R53 ili R54;

R je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa enom, heteroarenom ili R??; R??je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R52 je heteroaril;

R53 je C3-C6-cikloalkil ili C4-C6-cikloalkenil, svaki od njih ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene sa nezavisno izabranim 0, C(0), CNOH, CNOCH3, S, S(0), S02ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N, i svaka od njih nije kondenzovana ili je kondenzovana sa arenom, heteroarenom ili R<53B>;

gde R53B je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R54 je alkil, alkenil ili alkinii, svaki od njih je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri nezavisno izabrana supstituentaR55,OR55,SR<55>, S(0)R<55>, S02R<55>, NHR<55>, N{R<55>)2lC{0)R<55>, C(0)NH2, C{0)NHR<55>, NHC(0)R<55>, NHS02R<55>, NHC(0)OR<55>, S02NH2, S02NHR<55>, S02N(R<55>)2, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR<55>, OH, (O), C(0)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ili I;

R55 je alkil, alkenil, alkinii, fenil. heteroaril ili R<56>;

gde alkil, alkenil, alkinii su nesupstituisan! ili supstituisani sa OCH3; i R56 je C3-C8-cikloalkil ili C4-C6-cikloalkenil, svaki od njih ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene sa nezavisno izabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N.

Druga realizacija ovog pronalaska odnosi se na jedninjenja ili njihove terapeutski prihvatljive soli, koja su korisna kao selektivni inhibitori anti-apoptoznih Bcl-2 proteina, jedinjenja koja imaju strukturu Formule (III)

gde

R<100>je kao stoje opisano za supstituente na R<25>;

nje 0, 1, 2, ili 3;

A<1>je N ili C(A<2>);

Jedan ili dva ili tri ili svaki od A2 B1, D1 i E<1>je nezavisno izabran od R\ OR<1>, SR<1>, S(0)R<1>, S02R<1>, C(0)R<1>, C(0)0R<1>, OC(0)R<1>, NHR<1>, N(R<1>)2, C(0)NHR<1>, C(0)N(R<1>)2, NHC(0)R<1>, NHC(0)OR<1>, NR<1>C(0)NHR<1>, NR<1>C(0)N(R<1>)2, S02NHR<1>, S02N(R<1>)2l NHS02R<1>, NHSOzNHR<1>ili (N(CH3)S02N(CH3)R<1>, i ostali su nezavisno izabrani H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(0)OH, C(0)NH2ili C(0)0R<1A>; i

V<1>je H, CN, N02, C{0)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R<17>, OR<17>,C(0)R<17>, C(0)OR17, SR<17>, NH2, NHR<17>, N(R<17>)2, NHC(0)R<17>, C(0)NH2, C(0)NHR<17>, C(0)N(R<17>)2, NHS(0)R17ili NHS02R17;

R<1>je R<2>, R<3>, R4 ili R<5;>

R<1A>je d-Ce-alkil, C3-Cs-alkenil ili C3-C6-aIkinil;

R<2>je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R<M>; R2A je cikloalkan ili heterocikloalkan;

R3 je heteroaril koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<3A>;

R<3A>je cikloalkan ili heterocikloalkan;

R4 je cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil ili heterocikloalkenil, svaki od njih nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R<4A>; R4A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R<5>je alkil, alkenil ili alkinii, svaki od njih je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri nezavisno izabrana supstituenta R<6>, R<7>, OR<7>, SR<7>. S(0)R<7.>S02R<7>, NHR<7>,N(R<7>)2, C(0)R<7>, C(0)NH2, C(0)NHR<7>, NHC(0)R<7>, NHS02R<7>, NHC(0)OR<7>, S02NH2, S02NHR<7>, S02N(R<7>)2, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR<7>, NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NH2, NHC(0)CH(CH3)NHC{0)CH(CH3)NHR<1>, OH, (O), C(0)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Brili Is;

R6 je C2-C5-spiroalkil, svaki od njih je nesupstituisan ili supstituisan sa OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) ili N(CH3)2;

R7je R8, R9, R10ili R11;

R je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R<8A>;

R<8A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R<9>je heteroaril koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R<9A>; R9A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R10 je C3-Cio-cikloalkil ili Ct-C-io-cikloalkenil, svaki od njih ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene sa nezavisno izabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N, i svaka od njih nije kondenzovana ili je kondenzovana sa arenom, heteroarenom ili R<1>0A;R10A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R<11>je alkil, alkenil ili alkinii, svaki od njih je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri nezavisno izabrana supstituenta R<12>, OR12 NHR'2, N(R<12>)2, C(0)NH2, C(0)NHR<12>. C(0)N(R<12>)2, OH, (O), C(0)0H, N3, CN, NH2lCF3, CF2CF3, F, Cl, Brili I;

R12je R13, R14, R15ili R'e;

R13 je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R<1>3A;R13Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R<14>je heteroaril, svaki od njih nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R<14>A;R14A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R16 je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken, svaki od njih nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R15A;R15A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R16je alkil, alkenil ili alkinii;

R17jeR18, R19, R20 ili R21;

R13 je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R<1>8A;R18Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R19 je heteroaril koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R<19A>; R<19A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R20 je C3-Cio-cikloalkil ili C4-C10-cikloalkenil, svaki od njih ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene sa nezavisno izabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N, i svaka od njih nije kondenzovana ili je kondenzovana sa arenom, heteroarenom ili R20A;R20A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R<21>je alkil, alkenil ili alkinii, svaki od njih je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri nezavisno izabrana supstituenta R<22>, OR<22>, NHR<22>, N(R<22>)2, C(0)NH2, C(0)NHR<22>, C(0)N(R<2Z>)2, OH, (O), C(0)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ili I;

R22 je R23, R24 ili R2S;

R<24>je heteroaren koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom iliR24A.<p24A>je cjkioalkancikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R<25>je C3-C6-cikloalkil ili C4-C6-cikloalkeniI, svaki od njih ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene sa nezavisno izabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N, i svaka od njih nije kondenzovana ili je kondenzovana sa arenom, heteroarenom ili R<25>A;R25<A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R30 je cikloalkil ili cikloalkenil, svaki od njih ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene sa nezavisno izabranim O, C(O), CNOH, CN0CH3, S, S(O), S02ili NH ijednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N, i svaka od njih nije kondenzovana ili je kondenzovana sa arenom, heteroarenom ili R<30>A;R30A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; svaki od njih je supstituisan sa F, Cl, Br, I, CH2R<3>', CH(R<31>)(R<37>), C(R<31>)(R31A)(R37),C(0)R<37>, OR<37>, SR<37>, S^R<34>, S02R<37>, NHR37 ili N(R<32>)R<37>;

R31i R<31A>su nezavisno F, Cl, Br ili alkil ili su uzeti zajedno i čine C2~C5-spiroaikil;

R32 je R<33>. C(0)R<33>ili C(0)OR<33>;

R33je R<34>ili R<35>;

R<34>je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arilom, heteroarilom ili R<34>A;RM<A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R35 je alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan sa R<36>;

R<36>je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R<3>6A;R3SAje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R<37>jeR38, R<39>iliR40, svaki od njih je supstituisan sa F. Cl, Br, I, R<41>, OR41.NHR<41>, N(R<41>)2, NHC(0)OR<41>, SR<41>, S(0)R<41>ili S02R<41>;

R<38>je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R<3>8A;R3SAje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R<39>je heteroaril koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R<39A>; R<39A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R40 je C3-Cs-cikloalkil ili d-Ce-cikloalkenil, svaki od njih ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene sa nezavisno izabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N, i svaka od njih nije kondenzovana ili je kondenzovana sa arenom, heteroarenom ili R<4>0A;R40Ajecikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R41 je R42, R43, R44ili R45;

R42 je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R<4>2A;R42Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R43 je heteroaril koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R<43A>; R43A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R44 je C3-C9-cikloalkil ili C^Cj-cikloalkenil, svaki od njih ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene sa nezavisno izabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N, i svaka od njih nije kondenzovana ili je kondenzovana sa arenom, heteroarenom ili R44A;R<4>4Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R<45>je alkil, alkenil ili alkinii, svaki od njih je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva nezavisno izabrana supstituentaR4<6>, OR<46>, NHR<46>, N(R<46>)2, C{0)NH2, C(0)NHR<46>, C(0)N(R<45>)2, OH, (O), C(0)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ili I;

R<46>je R<47>, R<4S>iliR<49>;

R48 je heteroaril ili R<48>A;R48<A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R49 je C3-C6-cikloalkil ili C4-C6-cikloalkenil, svaki od njih ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene sa nezavisno izabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N, i svaka od njih nije kondenzovana ili je kondenzovana sa arenom, heteroarenom ili R<4>9A;R49Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

Gde grupe predstavljene sa R<2>R<3>R<4>, R6,Rsc,R<8>, R8<A>R<9>, R<10>, R<13>, R<14>R15,R18,R19,R<20>,R23,R24,R25,R26,R27,R28,R29, R30R34,R36,R38,R39,R40,R42,R4<3>, R44,R47,R48,iR49sunezavisno nesupstituisane, dodatno nesupstituisane, supstituisane ili dodatno supstituisane sa jednim ili dva ili tri ili četiri ili pet nezavisno izabranih supstituenataR50,OR50,SR<50>, S(0)R<50>, S02R<50>, C(O)R<S0>, CO(0)R<50>, OC(0)R<5>°, OC(0)OR<SO>, NH2, NHR50,N(R50)2, C(0)NH2, C(0)NHR<50>, C(O)N(R<50>)2, C(0)NHOH, C{0)NHOR<5D>, C(0)NHS02R<50>, C(0)NR<55>S02R<5>°, S02NH2, S02NHR<50>, SO2N(R<50>)2, CF3, CF2CF3, C{0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR<50>, C(N)N(R<50>)2, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ili I;

R50je R51, R52, R53ili R54;

R<51>je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R<5>1B;R51Sje cikloalkan, cikioalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R<52>je heteroaril;

R53 je C3-C6-cikloalkil ili C4-C6-cikloalkenil, svaki od njih ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene sa nezavisno izabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N, i svaka od njih nije kondenzovana ili je kondenzovana sa arenom, heteroarenom ili R<53B>;

gde R<53B>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R54 je alkil, alkenil ili alkinii, svaki od njih je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri nezavisno izabranih supstituenata R55 OR55 SR<55>, S(0)R<55>, S02R<55,>NHR55,N(R55)2, C(0)R<55>, C(0)NH2, C(0)NHR<55>, NHC(0)R<55>, NHS02R<55>, NHC(0)OR<55>, S02NH2, S02NHR<55>, S02N(R<55>)2, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR<55>, OH, (0), C{0)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, 0CF3, CF2CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ili I;

R55 je alkil, alkenil, alkinii, fenil, heteroaril ili R<56>;

gde alkil, alkenil, alkinii su nesupstituisan ili supstituisani sa OCH3;i R56 je C3-Cs-cikloalkil ili Ci-Ce-cikloalkenil, svaki od njih ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene sa nezavisno izabranim O, C(0), CNOH, CNOCH3, S, S(0), S02ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N.

Druga realizacija ovog pronalaska odnosi se na jedninjenja ili njihove terapeutski prihvatljive soli, koja su korisna kao selektivni inhibitori anti-apoptoznih Bcl-2 proteina, jedinjenja koja imaju strukturu Formule (IV)

gde

R<100>je kao što je opisano za supstituente na R<26>;

nje 0, 1, 2, ili 3;

A1 je N ili C(A2);

Jedan ili dva ili tri ili svaki odA2, B<1>, D<1>i E<1>je nezavisno izabran odR<1>, OR<1>,SR<1>, S(0)R<1>, S02R<1>, C(0)R<1>, C(0)OR<1>, OC(0)R\ NHR<1>, N(R<1>)2, C(0)NHR\ C(0)N(R<1>)2, NHC(0)R<1>. NHC(0)OR<1>, NR<1>C(0)NHR<1>, NR<1>C(0)N(R<1>)2, S02NHR<1>, S02N(R<1>)2, NHS02R1, NHS02NHR<1>i N(CH3)S02N(CH3)R<1>, i ostali su nezavisno izabrani od H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(0)OH, C(0)NH2i C(0)OR1A; i

Y<1>je H, CN, N02, C(0)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R'<7>, OR<17>, C(0)R'<7>, C(0)OR17, SR<17>, NH2, NHR<17>, N(R17)2, NHC(0)R<17>, C(0)NH2, C(0)NHR<17>, C(0)N(R<17>)2, NHS(0)R17ili NHS02R17;

Rje R2, R3, Rili R5;

R<1A>je Ci-C6-alkil, C3-C6-alkenil ili C3-C6-aikinil;

R<2>je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R<2*>; R2A je cikloalkan ili heterocikloalkan;

R<3>je heteroaril koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<3A>; R<3A>je cikloalkan ili heterocikloalkan;

R4 je cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil ili heterocikloalkenil, svaki od njih nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R4A;R4A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R5 je alkil, alkenil ili alkinii, svaki od njih je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri nezavisno izabrana supstituenta R<6>, R<7>, OR<7>, SR<7>, S(0)R<7>, S02R<7>, NHR<7>, N{R<7>)2, C{0)R<7>, C(0)NH2, C(0)NHR<7>, NHC(0)R<7>, NHS02R<7>, NHC(0)OR<7>, S02NH2, S02NHR<7>. S02N(R<7>)2, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR<7>, NHC(0)CH{CH3)NHC(0)CH(CH3)NH2, NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NHR<1>, OH, (O), C(0)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Brili I;

R<6>je C2-C5-spiroalkil, svaki od njih je nesupstituisan ili supstituisan sa OH, (O). N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) ili N(CH3)2;

R7je Re, R9, R10ili R11.

R<8A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R9 je heteroaril koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R<9A>; R<9A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R10 je C3-C10-cikloalkil ili C4-Ci0-cikloalkenil, svaki od njih ima jednu ili dve CH2 grupe nezamenjene ili zamenjene sa nezavisno izabranim 0, C(0), CNOH, CNOCH3, S, S(0), S02 ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N, i svaka od njih nije kondenzovana ili je kondenzovana sa arenom, heteroarenom ili R<1>CA;R10Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R<11>je alkil, alkenil ili alkinii, svaki od njih je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri nezavisno izabrana supstituenta R12 OR<12>, NHR<12>, N(R<12>)2, C(0)NH2, C(0)NHR<12>, C(0)N(R<12>)2, OH, (O), C(0)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Brili I;

R12je R13, R14, R15 ili R16;

R13 je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R13A;R<13A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R<14>je heteroaril, svaki od njih nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R<14>A;R14A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R15 je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken, svaki od njih nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R15A;R15A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R16 je alkil, alkenil ili alkinii;

R17je R18, R19, R20 ili R21;

R18 je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R18A;R<18A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R19 je heteroaril koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R<19A>; R19Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R20 je C3-Cio-cikloalkil ili Ca-Cio-cikloalkenil, svaki od njih ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene sa nezavisno izabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O). S02ili NH ijednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N, i svaka od njih nije kondenzovana ili je kondenzovana sa arenom, heteroarenom ili R20A;R20A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R<21>je alkil, alkenil ili alkinii, svaki od njih je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri nezavisno izabrana supstituentaR22, OR<22>, NHR<22>, N(R<22>)2, C(0)NH2, C(0)NHR<22>, C(0)N(R<22>)2, OH, (O), C(0)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ili I;

R<22>je R23,R2<4>ili R<25>;

R<23>je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R23A;R<23A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R<24>je heteroaren koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom iliR24A;R24Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R26 je C3-C6-cikloalkil ili C4-C6-cikloalkenil, svaki od njih ima jednu iii dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene sa nezavisno izabranim O, C{0), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N, i svaka od njih nije kondenzovana ili je kondenzovana sa arenom, heteroarenom ili R25A;R25Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R30 je cikloalkil ili cikloalkenil, svaki od njih ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene sa nezavisno izabranim 0, C(0), CNOH, CNOCH3, S, S(0), S02 ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N, i svaka od njih nije kondenzovana ili je kondenzovana sa arenom, heteroarenom ili R<30>A;R30A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; svaki od njih je supstituisan sa F, Cl, Br, I, CH2R<37>, CH(R3<1>)(R3<7>), C(R31)(R31A)(R37),C(0)R<37>, OR<37>, SR<37>, S(0)R<37>, S02R<37>, NHR<37>ili N(R<32>)R<37>;

R31i R<31A>su nezavisno F, Cl, Br ili alkil ili su uzeti zajedno i čine C2-C5-spiroalkil;

R<32>je R<33>, C(0)R33ili C(0)0R<33>;

R33je R34 ili R35;

R34 je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arilom, heteroarilom ili R<34>A;R34<A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R<35>je alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan sa R<36>;

R<3e>je fenii koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom iii R36A;R3<SA>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R37 jeR38, R<39>ili R<40>, svaki od njih je supstituisan sa F, Cl, Br, I, R41,OR41,NHR<41>, N(R<41>)2, NHC(0)OR<41>, SR<41>, S(0)R<41>ili S02R<41>;

R<38>je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R<3>8A;R38Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R<39>je heteroaril koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R<39A>; R39Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R<40>je C3-C8-cikloalki! ili C4-C8-cikloalkenil, svaki od njih ima jednu iii dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene sa nezavisno izabranim O, C(0), CNOH, CNOCH3, S, S(0), S02 ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N, i svaka od njih nije kondenzovana ili je kondenzovana sa arenom, heteroarenom ili R<40A>;R4CAcikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R<41>jeR42,R43,R4<4>iliR<45>;

R<42>je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R<4>2A;R42Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R<43>je heteroaril koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R<43A>; R<43A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R<44>je C3-C9-cikloalkil ili C4-C7-cikloalkenil, svaki od njih ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene sa nezavisno izabranim O. C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02ili NH ijednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N, i svaka od njih nije kondenzovana ili je kondenzovana sa arenom, heteroarenom ili R<4>4A;R44A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R45 je alkil, alkenil ili alkinii, svaki od njih je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim i dva nezavisno izabrana supstituentaR46, OR<46>, NHR<46>, N(R<46>)2, C(0)NH2, C(0)NHR<46>, C(0)N(R<46>)2, OH, (O), C(O)0H, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ili I;

R46je R47, R48ili R49;

R<47>je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R47A:R<4>'<A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R48 je heteroaril ili R<4>8A;R48Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R49 je C3-C6-cikloalkil iii C4-C6-cikloalkenil, svaki od njih ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene sa nezavisno izabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N, i svaka od njih nije kondenzovana ili je kondenzovana sa arenom, heteroarenom ili R49A;R49A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

gde grupe predstavljene sa R2R3R<4>, R6,R6<C>, R<8>, R<8>AR9,R<10>, R<13>, R14, R15, R<1S>, R19,R2<0>,R23,R24,R25,R26,R2<7>,R28,R29,R30,R34,R3S,R38,R3<9>,R<40>,R42,R43, R44,R47,R48,iR49sunezavisno nesupstituisane, dodatno nesupstituisane, supstituisane ili dodatno supstituisane sa jednim ili dva ili tri ili četiri ili pet nezavisno izabranih supstituenata R50,OR50,SR<50>, S(0)R<50>, S02R<50>, C(0)R<50>, CO{0)R<5>°, OC(0)R<5>°, OC(0)OR5° NH2, NHR50,N(R50)2, C(0)NH2, C(0)NHR<50>, C(O)N(R<50>)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR<5>°, C(O)NHS02R<50>, C(0)NR<55>S02R<50>, S02NH2, S02NHR<5>°, SO2N(R<50>)2. CF3, CF2CF3, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR<50>, C(N)N(R<50>)2, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ili I;

R50je R51, R52, R53 ili R54;

R<51>je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R<5>1B;R518je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R<5Z>je heteroaril;

R<53>je C3-Cs-cikloalkil ili C4-C6-cikloalkenil, svaki od njih ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene sa nezavisno izabranim 0, C(0), CNOH, CNOCH3, S, S(0), S02ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N, i svaka od njih nije kondenzovana ili je kondenzovana sa arenom, heteroarenom ili R<53B>;

gde R53B je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R<54>je alkil, alkenil ili alkinii, svaki od njih je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri nezavisno izabrana supstituenta R<55>, OR<55>, SR<55>, S(0)R<55>, S02R<55>, NHR<55>, N(R<55>)2, C(0)R<55>, C(0)NH2, C(0)NHR<55>, NHC(0)R<55>, NHS02R<55>, NHC{0)OR<55>, S02NH2, S02NHR<55>, S02N(R<55>)2, NHC(0)NH2, NHC{0)NHR<55>, OH, (O), C(0)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ili I;

R56 je alkil, alkenil, alkinii, fenil, heteroaril ili R<56>;

gde alkil, alkenil, alkinii su nesupstituisani ili supstituisani sa OCH3; i R56 je C3-C8-cikloalkil ili C4-C6-cikloalkenil, svaki od njih ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene sa nezavisno izabranim O, C(0), CNOH, CNOCH3, S, S(0), S02 ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N.

Još jedna realizacija ovog pronalaska odnosi se na jedinjenja ili njihove terapeutski prihvatljive soli, koja su korisna kao selektivni inhibitori anti-apoptoznih Bc!-2 proteina, jedinjenja koja imaju Formulu

(V)

gde

R100 je kao što je opisano za supstituente na R<26>;

nje 0, 1, 2, ili 3 ;

A<1>je N ili C(A<2>), gde

jedan ili dva ili tri ili svaki odA2, B<1>, D<1>i E<1>je nezavisno izabran od R<1>, OR<1>,SR<1>, S(0)R<1>, S02R\ C(0)R<1>, C(0)0R<1>, OC(0)R<1>, NHR1, N(R<1>)2, C(0)NHR<1>, C(0)N(R<1>)2, NHC(0)R<1>, NHC(0)OR<1>, NR<1>C(0)NHR<1>, NR<1>C(0)N(R<1>)2, S02NHR<1>, S02N(R<1>)2l NHS02R<1>, NHS02NHR<1>i N(CH3)S02N(CH3)R1, i ostali su nezavisno izabrani od H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(0)OH, C(0)NH2i C(0)OR1A;i

Y<1>je H, CN, N02, C(0)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R<17>, OR<17>, C(0)R<17>, C(0)OR<17>, SR<17>, NH2, NHR<17>, N(R17)2, NHC(0)R<17>, C(0)NH2, C(0)NHR17, C(0)N(R17)2, NHS(0)R<17>ili NHS02R<17>; ili

R<1>je R<2>, R<3>, R4 ili R<5;>

R1A je Ci-C6-alkil, C3-C6-alkenil ili C3-C6-alkinil;

R<2>je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R<a>; R2Aje cikloalkan ili heterocikloalkan;

R<3A>je cikloalkan ili heterocikloalkan;

R<4>je cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil iii heterocikloalkenil, svaki od njih nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R<4A>; R4A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R5 je alkil, alkenil ili alkinii, svaki od njih je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri nezavisno izabrana supstituentaR<6>,R7, OR<7>,SR<7>,S(0)R<7>, S02R<7>, NHR<7>,N(R<7>)2, C(0)R<7>, C(0)NH2, C(0)NHR<7>, NHC(0)R<7>, NHS02R\ NHC(0)OR<7>, S02NH2, S02NHR<7>, S02N(R<7>)2, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR<7>, NHC(0}CH{CH3)NHC(0)CH(CH3)NH2, NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NHR<1>, OH, (O), C(0)OH, <0), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Brili I;

R5 je C2-C5-spiroalkil, svaki od njih je nesupstituisan ili supstituisan sa OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) iii N(CH3)2;

R7 je R8, R9, R10ili R11;

R8 je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R^;

R<8A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R9 je heteroaril koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R<9A>: R<9A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R10 je C3-Cio-cikloalkil ili C4-C10-cikloalkenil, svaki od njih ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene sa nezavisno izabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02iii NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N, i svaka od njih nije kondenzovana ili je kondenzovana sa arenom, heteroarenom ili R<10>A;R10<A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R<11>je alkil, alkenil ili alkinii, svaki od njih je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri nezavisno izabrana supstituenta R<12>, OR12 NHR<12>, N(R<12>)2tC(0)NH2, C(0)NHR<12>, C(0)N(R<12>)2, OH, (O), C(0)0H, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ili I; R12je R13, R14, R15ili R16;

R<14>je heteroaril, svaki od njih nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R<14>A;R14<A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R15 je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken, svaki od njih nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R<1>5A;R15A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R16 je alkil, alkenil ili alkinii;

R17jeR18, R19 R20 ili R21;

R<18>je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R<1>SA;R18Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R20 je C3-Cio-cikloalkil ili C4-Ci0-cikioalkenil, svaki od njih ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene sa nezavisno izabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02ili NH i jednu li dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N, i svaka od njih nije kondenzovana ili je kondenzovana arenom, heteroarenome ili R<2>0A;R20A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R<21>je alkil, alkenil iii alkinii,svaki od njih je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri nezavisno izabrana supstituenta R<22>, OR<22>, NHR22, N(R<22>)2, C(0)NH2, C(0)NHR<22>, C(0)N(R<22>)2, OH. (0), C(0)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br iii I;

R22je R23, R24 ili R25;

R23 je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R<2>3A;R23A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R<24>je heteroaren koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R<24A>; je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R25 je C3-C6-cikloalki! ili C4-C6-cikloalkenil, svaki od njih ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene sa nezavisno izabranim O, C(0), CNOH, CNOCH3, S, S(0), S02 ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N, i svaka od njih nije kondenzovana ili je kondenzovana sa arenom, heteroarenom ili R<2>5A;R25A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R<30>je cikloalkil ili cikloalkenil, svaki od njih ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene sa nezavisno izabranim O, C(0), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N, i svaka od njih nije kondenzovana ili je kondenzovana sa arenom, heteroarenom ili R<30>A;R30A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; svaki od njih je supstituisan sa F, Cl, Br, I, CH2R<3>', CH(R<31>)<R<37>), C(R<31>)(R<3>1<A>)(R<37>), C(0)R<37>, OR<37>, SR<37>, S(0)R<37>, S02R<37>, NHR<37>ili N(R<32>)R37;

R<32>je R<33>, C{0)R<33>ili C(0)OR<33>;

R<33>je R<34>ili R<35>;

R34 je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arilom, heteroarilom ili R<34>A;R34A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R<35>je alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan sa R<36>;

R37 je R<38>, R<39>ili R<40>, svaki od njih je supstituisan sa F, Cl, Br, I, R<41>, OR<41>, NHR<41>, N(R41)2, NHC(0)OR<41>, SR41,S(0)R<41>ili S02R<41>;

R38 je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R38A;R3<SA>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R<39>je heteroaril koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R<39A>; R39A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R<40>je C3-C8-cikloalkil ili CrC3-cikloalkeniI, svaki od njih ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene sa nezavisno izabranim 0, C(0), CNOH, CNOCH3, S, S(0), S02ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N, i svaka od njih nije kondenzovana ili je kondenzovana sa arenom, heteroarenom iliR40A;R<40A>cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R<41>jeR42,R43,R4<4>iliR45;

R<43>je heteroaril koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R<43A>: R43A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R<44>je C3-C9-cikloalkil ili C4-C7-cikloalkenil, svaki od njih ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene sa nezavisno izabranim O. C(0), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N, i svaka od njih nije kondenzovana ili je kondenzovana sa arenom, heteroarenom ili R<44A>; R^je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R45 je alkil, alkenil ili alkinii, svaki od njih je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva nezavisno izabrana supstituenta R46 OR<46>, NHR<46>, N(R<46>)2, C(0)NH2, C(0)NHR<46>, C(0)N(R<46>)2, OH, (O), C(0)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Brili I;

R<46>je R<47>, R<4S>ili R<49>;

R<47>je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R47A;R4<7A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R48 je heteroaril ili R<4>6A;R48Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R49 je C3-C6-cikloalkil ili C4-C6-cikloalkenil, svaki od njih ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene sa nezavisno izabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S{0), S02ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N, i svaka od njih nije kondenzovana ili je kondenzovana sa arenom, heteroarenom ili R49A;R49A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

gde grupe predstavljene sa R<2>R<3>R4,R6,R6C, R<8>, R8AR<9>,R<10>, R1<3>,R<14>, R15, R18, R<19>, R20R23,R2<4>,R25,R26,R27,R28,R29,R30,R34,R36,R38,R39,R40,R42,R43,R44,R47,R48,iR49sunezavisno nesupstituisane, dodatno nesupstituisane, supstituisan ili dodatno supstituisane sa jednom ili dve ili tri ili četiri ili pet nezavisno izabranih supstituenata R<50>, OR<50>, SR<50>, S(0)R<50>, SO2R<S0>, C(0)R<50>, CO(0)R<50>, OC{0)R<50>, OC(0)OR5° NH2, NHR<50>, N(R50)2, C(0)NH2, C(0)NHR<50>, C(O)N(R<60>)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR<5C>, C(O)NHS02R<50>, C(0)NR<55>S02R<5>°, S02NHz, S02NHR5° SO2N(R<50>)2, CF3, CF2CF3rC(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR<50>, C(N)N(R<50>)2, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ili I;

R50je R51,R52, R53 ili R54;

R<51>je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenpm, heteroarenom ili R51B;R5<18>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R<52>je heteroaril;

R53 je C3-C6-cikloalkil ili C4-C6-cikloalkenil, svaki od njih ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene sa nezavisno izabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S{0), S02ili NH jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N, i svaka od njih nije kondenzovana ili je kondenzovana sa arenom, heteroarenom ili R<538>;

gde R53B je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R<54>je alkil, alkenil ili alkinii, svaki od njih je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva iii tri nezavisno izabrana supstituenta R55,OR55,SR<55>, S(0)R<55>, S02R<55>, NHR<55>, N(R55)2, C(0)R<55>, C(0)NH2, C(0)NHR<55>, NHC(0)R<55>, NHS02R<55>, NHC(0)OR<55>, S02NH2, S02NHR<55>, S02N(R<55>)2NHC(0)NH2, NHC(0)NHR<55>, OCH, (O), C(0)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3lF, Cl, Br ili I;

R55 je alkil, alkenil, alkinii, fenil, heteroaril ili R<56>;

gde alkil, alkenil, alkinii su nesupstituisan ili supstituisan sa OCH3; i R56 je C3-C8-cikloalkil ili C4-C6-cikloalkenii, svaki od njih ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene sa nezavisno izabranim 0, C(0), CNOH, CN0CH3, S, S(0), S02ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N.

Druga realizacija odnosi se na jedinjenja Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V) gde A1 je C(A2); i A2 je H.

Naredna realizacija odnosi se na jedinjenja Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V) gden A1 je C(A2); A2 je H; i B1 je NHR1.

Sledeća realizacija odnosi se na jedinjenja Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V) gde A1 je C(A2); A2 je H; B1 je NHR1; e D1 je H.

Još jedna realizacija odnosi se na jedinjenja Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V) gde A1 je C(A2); A2 je H; B1 je NHR^D1 je H; i E1 je H.

Sledeća reaalizacija odnosi se na jedinjenja Formule (II), Formule (III), Formule (IV), ili Formule (V) gde A<1>je C(A<2>); A<2>je H; B<1>je NHR<1>;D<1>je H; E<1>je H; i Y<1>je N02.

Jedna realizacija odnosi se na preparate za lečenje lečenje karcinoma bešike, karcinoma mozga, karcinoma dojke, karcinoma kostne srži, karcinoma grlića materice, hronične limfocitične leukemije, kolorektalnog karcinoma, karcinoma jednjaka, hepatocelularnog karcinoma, limfoblastične leukemije, folikularnog limfoma, malignog limfoidnog tkiva poreklom od T ili B ćelija, mijelogene leukemije, mijeloma, oralnog karcinoma, karcinoma jajnika, karcinoma pluća ne-malih ćelija, karcinoma prostate, mikrocelulearnog karcinoma pluća ili karcinoma slezine, navedeni preparati sadrže ekscipijent i terapeutski delotvornu količinu jedinjenja predmetog pronalaska.ili njegovu terapeutski prihvatljivu so.

Druga realizacija odnosi se na jedinjenje pronalaska ili na njegovu terapeutski prihvatljivu so za upotrebu u lečenju karcinoma bešike, karcinoma mozga, karcinoma dojke, karcinoma kostne srži, karcinoma grlića materice, hronične limfocitične leukemije, kolorektalnog karcinoma, karcinoma jednjaka, hepatocelularnog karcinoma, limfoblastične leukemije, folikularnog limfoma, malignog limfoidnog tkiva poreklom od T ili B ćelija, melanoma, mijelogene leukemije, mijeloma, oralnog karcinoma, karcinoma jajnika, karcinoma pluća ne-malih ćelija, karcinoma prostate, mikrocelularnog karcinoma pluća ili karcinoma slezine kod

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Razne grupe su ovde predstavljene identifikatorima (veliko slovo sa numeričkim ili alfabetskim subskriptom (subskriptima) i mogu biti specifično označene.

Podrazumeva se da su prave valencije zadržane za sve grupe i njihove kombinacije, da jednovalentne grupe koje imaju više od jednog atoma su nacrtane sa leva na desno i spojene njihovim levim krajevima, i da su dvovalentne grupe takođe prikazane s leva na desno.

Takođe se podrazumeva da specifična realizacija varijabilne grupe može biti ista kao ili različita od druge specifične realizacije koja ima isti identifikator.

Izraz "alkenil" kako je ovde upotrebljen, označava pravi ili razgranati ugljovodonični lanac koji sadrži od 2 do 10 ugljenika i sadrži najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik . Izraz "Cx-Cy alkil" označava pravi ili razgranati ugljovodonični lanac koji sadrži najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik koja sadrži x do y atoma ugljenika. Izraz "C3-C6alkenil" označava alkenil grupu koja sadrži 3-6 atoma ugljenika. Reprezentativni primeri alkenila uključuju, bez ograničenja, buta-2,3-dienil, etenil, 2-propenil, 2-metil-2-propenil, 3-butenil, 4-pentenil, 5-heksenii, 2-heptenil, 2-metil-l-heptenil, i 3-decenil.

Izraz "alkenilen" označava dvovalentnu grupu izvedenu od pravog ili razgranatog ugljovodoničnog lanca od 2 do 4 atoma ugljenika i sadrži najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik. Izraz "Cx-Cy alkilen" označava dvovalentnu grupu izvedenu od pravog ili razgranatog ugljovodoničnog lanca koji sadrži najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik i sadrži x do y atoma ugljenika. Reprezentativni primeri alkenilena uključuju, bez ograničenja, -CH=CH-i -CH2CH=CH-,

Izraz "alkil" kako je ovde upotrebljen, označava pravi ili razgranat, zasićeni ugljovodonični lanac koji sadrži od 1 do 10 atoma ugljenika. Izraz "Cx-Cy alkil" označava pravi ili razgranat lanac zasićenog ugljovodonika koji sadrži x doy atoma ugljenika. Na primer, "Ci-Csalkil" označava pravi ili razgranat lanac zasićenog ugljovodonika koji sadrži 2 do 6 atoma ugljenika. Reprezentativni primeri alkila uključuju, bez ograničenja, metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, sek-butil, izo-butil, terc-butil, n-pentil, izopentil, neopentil, n-heksil, 3-metilheksil, 2,2-dimetilpentil, 2,3-dimetilpentil, n-heptil, n-octil, n-nonil, i n-decil.

Izraz "alkilen" označava dvovalentnu grupu izvedenu od pravog ili razgranatog, zasićenog ugljovodoničnog lanca od 1 do 10 atoma ugljenika, na primer, od 1 do 4 atoma ugljenika. Izraz "Cx-

Cy alkilen" označava dvovalentnu grupu izvedenu od pravog ili razgranatog, zasićenog ugljovodoničnog lanca koji sadrži x do y atoma ugljenika. Na primer, "C2-C6alkilen" označava pravi ili razgranat lanac, zasićeni ugljovodonični lanac koji sadrži 2 do 6 atoma ugljenika. Reprezentativni primeri alkilena uključuju, bez ograničenja, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, i - CH2CH(CH3)CH2-.

Izraz "alkinii" kako je ovde upotrebljen, označava pravi ili razgranat lanac ugljovodonične grupe koja sadrži od 2 do 10 atoma ugljenika i sadrži najmanje jednu trostruku vezu ugljenik-ugljenik. Izraz "Cx-Cy alkinii" označava apravi ili razgranat lanac ugljovodonične grupe koja sadrži od x do y atoma ugljenika. Na primer, "C3-C6alkinii" označava pravi ili razgranat lanac ugljovodonične grupe koja sadrži od 3 do 6 atoma ugljenika i sadrži najmanje jedenu trostruku vezu ugljenik-ugljenik. Reprezentativni primeri alkinila uključuju, bez ograničenja, acetilenil, 1-propinil, 2-propinil, 3-butinil, 2-pentinil, i 1-butinil.

Izraz "alkinilen," kako je ovde upotrebljen, označava dvovalentni radikal izveden od pravog ili razgranatog lanca ugljovodonične grupe koja sadrži od 2 do 10 atoma ugljenika i sadrži najmanje jednu trostruku vezu ugljenik-ugljenik.

Izraz "aril" kako je ovde upotrebljen, označava fenil.

Izraz "ciklična grupa," kako je ovde upotrebljen, označava benzen, fenil, fenilen, cikloalkan, cikloalkil, cikloaikilen, cikloalken, cikloalkenil, cikloalkenilen, cikloalkin, cikioalkinil, cikloalkinilen, heteroaren, heteroaril, heterocikloalkan, heterocikloalkil, heterocikloalken, heterocikloalkenil i spiroalkil.

Izraz "cikloaikilen" ili cikloalkil" ili "cikloalkan" kako je ovde upotrebljen, označava monociklični ili premošćeni prestenasti ugljovodonični sistem. Monociklični cikloalkil je karbociklični prstenasti sistem koji sadrži tri do deset atoma ugljenika, nema heteroatome i nema dvostruke veze. Primeri monociklićnih prstenova uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, i ciklooktil. Monociklični prsten može da sadrži jedan ili dva alkilenska mosta, svaki se sastoji od jednog, dva ili tri atoma ugljenika,svaki povezuje dva nesusedna atoma ugljenika u sistemu prstenova. Reprezentativni primeri takvih premošćenih cikloalkil sistema prstenova uključuju, bez ograničenja, biciklo[3.1.1]heptan, biciklo[2.2.1]heptan, biciklo[2.2.2]oktan, biciklo(3.2.1]oktan, biciklo[3.2.2]nonan, biciklo[3.3.1]nonan, biciklo[4.2.1]nonan, triciklo[3.3.1 037]nonan {oktahidro-2,5-metanopentalen ili noradamantan), i triciklo[3.3.1.1<3,7>]dekan (adamantan). Monociklični i premošćeni cikloalkil može biti pripojen za roditeljski molekul preko bilo koga atoma u sistemu prstena koji se može supstituisati. Izraz "cikloalkenilen," ili "cikloalkenil" ili "cikloalken" kako je ovde upotrebljen, označava sistem monocikličnih ili premošćenih ugljovodoničnih prstenova. Monociklićnični cikloalkenil ima četiri do deset atoma ugljenika i nema heteroatome. Sistemi četvoročlanih prstenova imaju jednu dvostruku vezu, sistemi peto- ili šestočlanih prstenova imaju jednu dili dve dvostruke veze, sistemi sedmo- ili osmočlanih prstenova imaju jednu, dve ili tri dvostruke veze, i deveto-ili desetočlani prstenovi imaju jednu, dve tri ili četiri dvostruku veze. Reprezentativni primeri monoikličnih cikloalkenil grupa uključuju, bez ograničenja, ciklobutenil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil, i ciklooktenil. Monociklični cikloalkenil prsten može da sadrži jedan ili dva alkilen mosta, svaki se sastoji od jednog, dva ili tri atoma ugljenika, svaki vezuje dva nesusedna atoma ugljenika u sistemu prstenova. Reprezentativni primeri premošćenih cikloalkenil grupa uključuju, bez ograničenja, biciklo[2.2.1]hept-2-en, 4,5,6,7-tetrahidro-3aH-inden, oktahidronaftalenil, i 1,6-dihidro-pentalen. Monociklični premošćeni cikloalkenil može biti pripojen za roditeljski molekul preko bilo koga atoma u sistemu prstenova koji može biti supstituisan.

Izraz "cikloalkin," ili "cikloalkinil," ili "cikloalkinilen," kako je ovde upotrebljen, označava monociklični ili premošćeni sistem ugljovodoničnih prstenova. Monociklični cikloalkinil ima osam ili više atoma ugljenika, nema heteroatome, i ima jednu ili više trostrukih veza. Monociklični cikloalkinil prsten može da sadrži jedan ili dva alkilen mosta, svaki se sastoji od jednog, dva, ili tri atoma ugljenika, svaki povezuje dva nesusedna atoma u sistemu prstenova. Monociklični i mremošćeni cikloalkinil može biti pripojen za roditeljski molekul preko bilo koga atoma u sistemu prstenova koji može biti supstituisan.

Izraz "heteroaren," ili "heteroaril," ili "heteroarilen," kako je ovde upotrebljen, označava peročlani ili šestočlani aromarični prsten koji ima najmanje jedan atom ugljenika i jedan ili više od jednog atoma nezavisno izabranih od azota, kiselonika ili sumpora. Heteroareni ovog pronalaska su povezani preko bilo kojih susednih atoma u prstenu, uz uslov da je sačuvana prava valencija. Reprezentativni primeri heteroarila uključuju, bez ograničenja, furanil (uključujući, bez ograničenja, furan-2-il), imidazolil (uključujući, bez ograničenja, 1H-imidazol-1-il), izoksazolil, izotiazolil, kaksadiazolil, 1,3-okaazolil, piridinil (npr. piridin-4-il, piridin-2-il, piridin-3-il), piridazinil, pirimidinil, pirazinil, pirazolil, pirolil, tetrazolil, tiadiazolil, 1,3-tiazolil, tienil (uključujući, bez ograničenja, tien-2-il, tien-3-il), triazolil, i triazinil.

Izraz "heterocikloalkan," ili "heterocikloalkil," ili "heterocikloalkilen," kako je ovde upotrebljen, označava monocoklični iii premošćeni tro-, četvoro-, peto-, šesto-, sedmo- ili osmočlani prsten koji sadrži namanje jedan heteroatom nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od 0, N, i S i nema dvostruke veze. Monociklični i premošćeni heterocikloalkani su povezani za roditeljski molekul preko bilo koga atoma ugljenika koji može biti supstituisan ili bilo koga atoma azota koji se nalazi u prstenu i može biti supstituisan. Heteroatomi azot i sumpor u heterocikličnim prstenovima mogu se po izboru oksidovati i atomi azota mogu po izboru biiti kvarternizovani.

Reprezentativni primeri heterocikloalkan grupa uključuju, bez ograničenja, 8-azabiciklo[3.2.1]oktan, 3-azabiciklo[3.2.2]nonan, morfolinil, tetrahidropiranil, pirolidinil, piperidinil, dioksolanil, tetrahidrofuranil, tiomorfolinil, 1,4-dioksanil, tetrahidrohienil, tetrahidrotiopiranil, oksetanil, piperazinil, imidazolidinii, azetidin, azepanil, aziridinil, diazepanil, ditiolanil, ditianil, izoksazolidinil, izotiazolidinil, oksadiazolidinil, oksazolidinil, pirazolidinil, tetrahidrotienil, tiadiazolidinil, tiazolidinil, tiomorfolinil, tritianil, i tritianil.

Izraz "heterocikloalken," ili "heterocikloalkenil," ili "heterocikloalkenilen," kako je ovde upotrebljen, označava monocoklični ili premošćeni tro-, četvoro-, peto-, šesto-, sedmo- ili osmočlani prsten koji sadrži namanje jedan heteroatom nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od O, N, i S i jednu ili više dvostrukih veza. Monociklični i premošćeni heterocikloalkeni su povezani za roditeljski molekul preko bilo koga atoma ugljenika koji može biti supstituisan ili bilo koga atoma azota koji se nalazi u prstenu i može biti supstituisan. Heteroatomi azot i sumpor u heterociklićnim prstenovima mogu se po izboru oksidovati i atomi azota mogu po izboru biiti kvarternizovani. Reprezentativni primeri heterocikloalken grupa uključuju, bez ograničenja, 1,4,5,6-tetrahidropiridazinil, 1,2,3,6-tetrahidropiridinil, dihidropiranil, imidazolinil, izotiazolinil, oksadiazolinil, izoksazolinil, oksazolinil, piranil, pirazolinil, pirolinil, tiadiazoiinil, tiazolinil, i tiopiranil.

Izraz "fenilen," kako je ovde upotrebijen, označava dvovalentni radikal stvoren uklanjanjem atoma vodonika iz fenila.

Izraz "spiroalkil," kako je ovde upotrebljen, označava alkilen, čija su oba kraja pripojena za isti atom ugljenika i predstavljen je sa C2-spiroalkil, C3-spiroalkil, C4-spiroalkil, C5-spiroalkil, C6-spiroalkil, C7-spiroalkil, C8-spiroalkil, C9-spiroalkil i sličnim.

Izraz "spiroheteroalkil," kako je ovde upotrebljen, označava spiroalkil koji ima jednu ili dve CH2grupe zamenjene sa nezavisno izabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N.

Izraz "spiroheteroalkenil," kako je ovde upotrebljen, označava spiroalkenil koji ima jednu ili dve CH2grupe zamenjene sa nezavisno izabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02iii NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N i takođe označava spiroalkenil koji ima jednu li dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene sa nezavisno izabranim 0, C(0), CNOH, CNOCH3, S, S(0), S02ili NH i jednu ili dve CH grupe zamenjene sa N.

Izraz, "spirociklo," kako je ovde upotrebljen, označava dva supstituenta na istom atomu ugljenika, koje, zajedno sa atomo ugljenika za koga su vezane, grade cikloalkan, heterocikloalkan, cikloalken, ili heterocikloalken prsten.

Izraz "C2-C5-spiroalkii," kako je ovde upotrebljen, označava C2-spiroalkil, C3-spiroalkil, C4-spiroalkil, i Cs-spiroalkil.

Izraz "C2-spiroalkil," kako je ovde upotrebljen, označava et-1,2-ilen, čija oba kraja zamenjuju atome vodonika iste CH2grupe.

Izraz "C3-spiroalkil," kako je ovde upotrebljen, označava prop-1,3-i!en, Čija oba kraja zamenjuju atome vodonika iste CH2grupe .

Izraz "C4-spiroalkil," kako je ovde upotrebljen, označava but-1,4-ilen. čija oba kraja zamenjuju atome vodonika iste CHZgrupe.

Izraz "Cs-spiroalkil," kako je ovde upotrebljen, označava pent-1,5-ilen, čija oba kraja zamenjuju atome vodonika iste CH2grupe.

Izraz "C6-spiroalkil," kako je ovde upotrebljen, označava heks-1,6-ilen, čija oba kraja zamenjuju atome vodonika iste CH2grupe.

Izraz "NH zaštitna grupa," kako je ovde upotrebljen, označava trihloretoksikarbonil, tribromoetoksikarbonil, benziloksikarbonil, para-nitrobenzilkarbonil, orto-bromobenziloksikarbonil, hloracetil, dihloracetil, trihloracetil, trifluoracetil, fenilacetil, formil, acetil, benzoil, terc-amiloksikarbonil, terc-butoksikarbonil. para-metoksibenziloksikarbonil, 3,4-dimetoksibenzil-oksikarbonil, 4-(fenilazo)benziloksikarbonil, 2-furfuril-oksikarbonil, difenilmetoksikarbonil, 1,1-dimetilpropoksi-karbonil, izopropoksikarbonil, ftaloil, sukcinil, alanil, leucil, 1-adamantiloksikarbonil, 8-hinoliloksikarbonil, benzil, difenilmetil, trifenilmetil, 2-nitrofeniltio, metansulfonil, para-toluensulfonil, N,N-dimetilaminometilen, benziliden, 2-hidroksibenziliden, 2-hidroksi-5-hlorbenziliden, 2-hidroksi-1-naftil-metilen, 3-hidroksi-4-piridilmetilen, cikloheksiliden, 2-etoksikarbonilcikloheksiliden, 2-etoksikarbonilciklopentiliden, 2-acetilcikloheksiliden, 3,3-dimetil-5-oksiciklo-heksiliden, difenilfosforil, dibenzilfosforil, 5-metil-2-okso-2H-1,3-dioksol-4-il-metil, trimetilsilil, trietilsilil, i trifenilsilil.

Izraz "C(0)OH zaštitna grupa" kako je ovde upotrebljen, označava metil, etil, n-propil, izopropil, 1,1-dimetilpropil, n-butil, terc-butil, fenil, naftil, benzil, difenilmetil, trifenilmetil, para-nitrobenzil, para-metoksibenzil, bis(para-metoksifenil)metil, acetilmetil, benzoilmetil, para-nitrobenzoilmetil, para-bromobenzoilmetil, para-metansulfonilbenzoilmetil, 2-tetrahidropiranil 2-tetrahidrofuranil, 2,2,2-trihloretil, 2-(trimetilsiiil)etil, acetoksimetil, propioniloksimetil, pivaloiloksimetil, ftalimidometil, sukcinimidometil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, metoksimetil, metoksietoksimetil, 2-(trimetilsilil)etoksimetil, benziloksimetil, metiltiometil, 2-metiltioetil, feniltiometil, 1,1 -dimetil-2-propenil, 3-metil-3-butenil, allil, trimetilsilil, trietilsilil, trizsopropilsilil, dietilizopropilsilil, terc-butildimetilsilil, terc-butildifenilsilil, difenilmetilsilil, i terc-butilmetoksifenilsilil.

Izraz "OH ili SH zaštitna grupa," kako je ovde upotrebljen, označava benziloksikarbonil, 4-nitrobenziloksikarbonil, 4-bromobenziloksikarbonil, 4-metoksibenziloksikarbonil, 3,4-dimetoksibenziloksikarbonil, metoksikarbonil, etoksikarbonil, terc-butoksikarbonil, 1,1 - dimetilpropoksikarbonil, izopropoksikarbonil, izobutiloksikarbonil, difenilmetoksikarbonil, 2,2,2-trihloretoksikarbonil, 2,2,2-tribromoetoksikarbonil, 2-{trimetilsiiil)etoksikarbonil, 2-(fenilsulfonil)etoksikarbonil, 2-(trifenilfosfonio)etoksikarbonil, 2-furfuriloksikarbonil, 1-adamantiloksikarbonil, viniloksikarbonil, aliloksikarbonil, S-benziltiokarbonil, 4-etoksi-1-naftiloksikarbonil, 8-hinoliloksikarbonil, acetil, formil, hloracetil, dihloracetil, trihloracetil, trifluoracetil, metoksiacetil, fenoksiacetil, pivaloil, benzoil, metil, tertcbutil, 2,2,2-trihloretil, 2-trimetilsililetil, 1,1-dimetil-2-propenil, 3-metil-3-butenil, allil, benzil (fenilmetil), para-metoksibenzil, 3,4-dimetoksibenzil, difenilmetil, trifenilmetil, tetrahidrofurii, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, metoksimetil, metiltiometil, benziioksimetil, 2-metoksietoksimetil, 2,2,2-trihlor-etoksimetil, 2-(trimetilsilil)etoksimetil, 1-etoksietil, metansulfonit, para-toluensulfonil, trimetilsilil, trietilsilil, triizopropilsilil, dietilizopropilsilil, terc-butildimetilsilil, terc-butildifenilsilil, difenilmetiisilil, iterc-butilmetoksifenilsilil.

Jedinjenja

Predmetna jedinjenja mogu da postoje kao geometrijski izomeri. Jedinjenja ovog pronalaska mogu da sadrže ugljenik-ugljenik dvostruke veze iliugljenik-azot dvostruke veze u E ili Z konfiguraciji, gde oznaka "E" predstavlja supstituente višeg reda na suprotnim stranama ugljenik-ugljenik ili ugljenik-azot dvostruke veze i oznaka "Z" supstituente višeg reda na istoj strani ugljenik-ugljenik ili ugljenik-azot dvostruke veze, kako je određeno Cahn-Ingold-Prelog pravilima prednosti. Jedinjenja ovog pronalaska mogu takođe da postoje kao smeša "E" i "Z" izomera. Supstituenti oko cikloalkila ili heterocikloalkia mogu da budu u konfiguraciji označenoj kao.cis ili trans. Osim toga pronalazak obuhvata razne azomere i njihove smeše koje nastaju usled razmeštaja supstituenata oko adamantan sistema prstenova. Dva supstituenta oko jednog prstena u sistemu adamantan prstena su mogu da budu u relativnoj konfiguraciji označenoj kao Z ili E Videti, na primer, C. D. Jones, M. Kaselj, R. N. Salvatore, W. J. le Noble J. Org. Chem. 1998, 63, 2758-2760 i E. L. Eliel, i S.H. VVilen.

(1994) Stereochemistrv of Organic Jedinjenja. New York, NY: John Wiley & Sons, Inc.

Jedinjenja ovog pronalaska sadrže asimetrično supstituisan atom ugljenika u R ili S konfiguraciji, u kojoj oznake "R" i "S" su kao što je definisano IUPAC 1974 preporukama za sekciju E, Fundamental Stereochemistrv, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10. Jedinjenja koja imaju asimetrično supstituisan atom ugljenika sa jednakim količinama R i S konfiguracije su racemske na tom atomu ugljenika. Atomi sa viškom jedne konfiguracije u odnosu na drugu označene su konfiguracijom koja je prisutna u većoj količini, poželjno u višku od oko 85%-90%, poželjnije u višku od oko 95%-99%, i još poželjnije u višku većem od oko 99%. Prema tome, pronalazak obuhvata racemske smeše, relativne i apsolutne stereoizomere, i smeše relativnih i apsolutnih stereoizomera.

Jedinjenja ovog pronalaska koja sadrže NH, C{0)OH, OH iii SH grupe mogu imati za njih grupe pripojene koje grade prolek. Grupe koje grade prolek su uklonjene metaboličkim procesima i oslobađaju jedinjenja koja imaju oslobođeni hidroksil, amino ili karboksilnu kiselinuin vivo.Prolekovi su korisni za podešavanje takvih farmakokinetičkih osobina jedinjenja kao što je rastvorljjivost i/ili hidrofobnost, apsorpcija u gastrointestinalnom traktu, bioraspoloživost, penetracija tkiva i brzina klirensa.

Jedinjenja obogaćena ili obeležena izotopom

Jedinjenja pronalaska mogu da postoje u oblicima koji su obeleženi ili obogaćeni izotopima i sadrže jedan ili više atoma koja imaju atomsku masu iii maseni broj različit od atomske mase ili atomskog broja koji su najobilniji u prirodi. Izotopi mogu biti radioaktivni ili neradioaktivni izotopi. Izotopi atoma kao što je vodonik, ugljenik, fosfor, sumpor, fluor, hlor, i jod, uključuju, bez ograničenja,<2>H, 3H, 13C,<14>C,<15>N,1<8>0,32P,35S,<18>F,<36>CI, i<125>l. Jedinjenja koja sadrže druge izotope ovih i/ili drugih atoma spadaju u okvir ovog pronalaska.

U drugoj realizaciji, izotopom obeležena jedinjenja sadrže deuterijum (<2>H), tricijum (<3>H) ili 14C izotope. Izotopom obeležena jedinjenja ovog pronalaska mogu se pripremiti opštim postupcima koji su dobro poznate prosečnom stručnjaku. Takva izotopom obeležena jedinjenja mogu se na pogodan način pripremiti izvođenjem procedura koje su opisane u ovde opisanim Phmerima i Šemama zamenom neobeleženih reagenasa lako dostupnim ragensima koji su obeleženi izotopom. U nekim slučajevima, jedinjenja se mogu tretirati sa izotopom obeleženim reagensom da bi se normalni atom zamenio sa njegovim izotopom, na primer, vodonik se može zameniti deuterijumom delovanjem kiselina koje sadrže deuterijum kao što su D2S04/D20. Osim toga, relevantne procedure i intermedijeri su opisani, na primer, u Lizondo, J et a!., Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J etal., J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B et at., Org Lett, 5(7), 963 (2003); PCT publikacijama W01997010223, VVO2005099353, W01995007271, VVO2006008754; SAD Patent Nos. 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; i SAD Patentnim publikacijama Nos. 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416;i 20090082471.

Izotopom obeležena jedinjenja pronalaska mogu se upotrebiti kao standard u analizama vezivanja za određivanje efikasnosti Bcl-2 inhibitora. Jedinjenja koja sadrže izotop korišćena su u farmaceutskim istraživanjima da bi sein vivoispitala metabolička sudbina jedinjenja, procenom mehanizma delovanja i metaboličkog puta roditeljskog jedinjenja koje nije obeleženo izotopom (Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). Ovakva metabolička ispitivanja su važna da bi se planirali bezbedni, delotvorni terapeutski lekovi, bilo zato što sein vivoaktivna jedinjenja data pacijentu ili zato što se metaboliti proizvedeni od roditeljskog jedinjenja pokazuju kao toksični ili karcinogeni (Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al., J. Labelled Comp. Radiopharmaceut, 36(10):927-932 (1995); Kushneret al., Can. J. Phvsiol. Pharmaco!., 77, 79-88 (1999).

Osim toga, lekovi koji sadrže neradioaktivni izotop, kao što su lekovi sa deuterijumom nazvani "teški lekovi," mogu se upotrebiti za lečenje bolesti i stanja povezana sa delovanjem Bcl-2. Povećanje količine izotopa prisutnog u jedinjenju iznad njegove prirodne pojave naziva se obogaćenje. Primeri količine obogaćenja obuhvataju od oko 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67. 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96, do oko 100 mol %. Zamena normalnog atoma težim izotopom do oko15% je ostvarena i održana tokom perioda od dana ili nedelja kod sisara, uključujući glodare i pse, sa minimalnim primećenim nuspojavama (Czajka D M i Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84; 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84; 736; Czakja D Ivi et al., Am. J. Physiol. 1961 201: 357). Pokazalo se da tako visoka akutna zamena od 15%-23% u humanim fludima ne izazva toksičnost (Blagojevic N et al. in "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G i Harling O Eds. 1994. Advanced Medica! Publishing, Madison VVis. pp. 125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)).

Stabilno obeležavanje leka izotopom može da promeni njegove fizičkohemijske osobine kao što je pKa i rastvorljivost iipida. Ovi efekti i promene mogu da utiču na farmakodinamički odgovor molekula leka ako supstitucija izotopom utiče na region uključen u interakciju ligand-receptor. lako su neke fizičke osobine stabilnih molekula obeleženih izotopom različite od onih neobeleženih, hemijske i biološke osobine su iste, sa jednim važnim izuzetkom: zbog povećane mase teškog izotopa, svaka veza koja uključuje težak izotop i drugi atom biće jača nego ista veza između lakog izotopa i tog atoma. Prema tome, ugrađivanje izotopa na mesto metabolizmma ili enzimske transformacije usporiće navedene reakcije potentijalno menjajući farmkokinetički profil ili efikasnost u odnosu na neizotopsko jedinjenje.

Amidi, estri i prolekovi

Prolekovi su derivati aktivnog leka namenjeni da ublaže neke identifikovane, neželjene fizičke iii biološke osobine, Fizičke osobine si obično rastvorljivost (suviše velika ili nedovoljna rastvorljivost Iipida ili rastvorljivost u vodi) ili su povezane sa stabilnošću, dok problematične biolooške osobine uključuju suviše brzi matabolizam ili lošu bioraspoloživost koja sama po sebi može biti u vezi sa fizičkohemijskom osobinom.

Prolekovi se obično pripremaju : a) stvaranjem estara, hemi estara, karbonskih estara, nitratnih estara, amida, hidroksamičnih kiselina, karbamata, imina, Mannich baza, i enamina aktivnog leka, b) funktionalizovanjem leka sa azo, glikozid, peptid, i drugim funkcionalnim grupama, c) upotrebom polimera, soli, kompleksa, fosforamidnih, acetalnih, hemiacetalnih, i ketalnih oblika leka. Na primer, videti Andrejus Korolkovas's, "Essentials of Medicinal Chemistrv", John Wiley-lnterscience Publications, John Wiley i Sons, New York (1988), pp. 97-118,

Estri se mogu pripremiti od supstrata formule (I) koji sadrže ili hidroksilnu grupu ili karboksi grupu opštim postupcima koji su poznati prosečnom stručnjaku. Tipične reakcije ovih jedinjenja su supstitucije zamenom jednog ode heteroatoma drugim atomom, na primer:

Amidi se mogu pripremiti od supstrata formule (I) koji sadrže ili amino grupu ili karboksi grupu na sličan način. Estri takođe mogu da reaguju sa aminima ili amonijakom i grade amide.

Drugi način za dobijanje amida od jedinjenja formule (i) je zagrevanje zajedno karboksilne kiseline i amine.

U prikazanim Šemama 2 i 3, R i R' su nezavisno supstrati formule (I), alkil ili vodonik.

Pogodne grupe za A<1>, B<1>, D<1>, E\ Y\ i Z<1>u jedinjenjima Formule (I) su nezavisno izabrane. Opisane realizacije predmetnog pronalaska se mogu kombinovati. Takva kombinacija je razmatrana i spada u okvir pronalaska.

Na primer, razmatrano je da se realizacije za bilo koji od A1, B\ D\ E<1>, Y\ i Z<1>mogu kombinovati sa realizacijama za bilo koje druge A<1>, B<1>, D<1>, E1,Y1. i Z<1.>

Ovde su opisana jedinjenja ili njihove terapeutski prihvatljive soli, koja su korisna kao selektivni inhibitori jednoga ili više članova familije anti-apoptoznih proteina, jedinjenja formule (I)

gde A<1>je N ili C(A<2>);

Jedan ili dva ili tri ili svaki odA2, B<1>, D<1>i E<1>je nezavisno izabran R<1>, OR1, SR1, S(0)R<1>, S02R<1>, C(0)R1, C(0)OR<1>, OC(0)R1, NHR<1>, N(R<1>)2, C(0)NHR<1>, C(0)N(R<1>)2, NHC(0)R<1.>NHC(0)OR<1>, NR<1>C(0)NHR<1>, NR<1>C(0)N{R<1>)2, S02NHR\ S02N(R<1>)2, NHS02R<1>, NHS02NHR<1>ili N(CH3)S02N(CH3)R<1>, i ostali su nezavisno izabrani H, F, Cl. Br, I, CN, CF3, C(0)OH, C(0)NH2 ili C(0)OR<1A>; i

Y<1>je H, CN, N02, C(0)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R<17>, OR17, C(0)R<17>, C(0)OR17, S<R17>, NH2. NHR17 N(R<17>)2, NHC(0)R<17>, C(0)NH2, C(0)NHR<17>, C(0)N(R<17>)2, NHS(0)R<17>ili NHS02R<17>;

B<1>i Y<1>, zajedno sa atomima za koje su pripojeni, čine imidazole ili triazol; i

Jedan ili dva iii tri ili svaki od A<2>, D<1>i E<1>je nezavisno izabran R1, OR<1>, SR<1>, S(0)R<1>, S02R<1,>C(0)R<1>, C(0)OR<1>, OC(0)R\ NHR<1>, N(R<1>)2, C(0)NHR1, C{0)NfR<1>)2, NHC{0)R<1>, NHC(0)OR<1>, NHC(0)NHR<1>, N(CH3)C(0)N(CH3)R<1>, S02NHR<1>, S02N(R<1>)2, NHS02R<1>, NHSOaNHR<1>ili N(CH3)S02N(CH3)R<1>, i ostali su nezavisno izabrani H, F, Cl. Br, I, CF3. C(0)OH, C(0)NH2 ili C(0)OR<1A>;

R<1>j<e><R2,><R3>,R<4>iliR5;

R<1A>je CrC6-alkil, C3-C6-alkenil ili C3-Cs-alkinil;

R<2>je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R<M>;R<2A>je cikloalkan ili heterocikloalkan;

R3A je cikloalkan ili heterocikloalkan,

R4 je cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil ili heterocikloalkenil, svaki od njih nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom iliR4A;R4A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R5 je alkil, alkenil ili alkinii, svaki od njih je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ii dva ili tri nezavisno izabranih supstituenata R<6>, NC(R5A){R6), R<7>, OR<7>, SR<7>, S(0)R<7>, S02R<7>, NHR<7>, N(R<7>)2, C(0)R<7>, C(0)NH2, C(0)NHR<7>, NHC(0)R<7>, NHS02R<7>, NHC(0)0R<7>, S02NH2, S02NHR<7>, S02N(R<7>)2, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR<7>, NHC(0)CH{CH3)NHC(0)CH(CH3)NH2, NHC(0)CH(CH3)NHC{0)CHtCH3)NHR<1>, OH, (O), C(0)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Brili I;

R6 je C2-C5-spiroalkil, svaki od njih je nesupstituisan ili supstituisan sa OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3tF, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) iii N(CH3)2;

R5Ai R<SB>su nezavisno izabrani alkil ili, zajedno sa N za koji su pripojeni, čine R<6C>;

R5C je aziridin-1-il, azetidin-1-il, pirolidin-1-il ili piperidin-1-il, svaki od njih ima jednu CH2grupu nezamenjenu ili zamenjenu sa O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S{0), S02 ili NH;

R7je R8, R9, R10ili R11;

R3 je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R<8A>;

R<3A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R10 je C3-Cio-cikloalkil ili C4-Ci0-cikloalkenil, svaki od njih ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene sa nezavisno izabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N, i svaka od njih nije kondenzovana ili je kondenzovana sa arenom, heteroarenom ili R10A;R10A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R<11>je alkil, alkenil ili alkinii, svaki od njih je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri nezavisno izabranih supstituenata R<12>, OR<12>, NHR12, N(R<12>)2, C(0)NH2, C(0)NHR<12>, C(0)N(R<12>)2, OH, (O), C(0)0H, N3, CN, NH2lCF3, CF2CF3, F, Cl, Br ili I;

R12jeR13, Ru R15iii R16;

R13 je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R13A;R1<3A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R15 je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken, svaki od njih nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R<15>A;R16A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R16 je alkil, alkenil ili alkinii;

R17jeR18, R19, R20 ili R21;

R18 je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R<1>8A;R18Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R19 je heteroaril koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R19A;R19Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R20 je C3-C10-cikloalkil ili C4-C10-cikloalkenil, svaki od njih ima jednu iii dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene sa nezavisno izabranim O, C{0), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 ili NH ijednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N, i svaka od njih nije kondenzovana ili je kondenzovana sa arenom, heteroarenom ili R20A;R20A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R<21>je alkil, alkenil ili alkinii, svaki od njih je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili nezavisno izabranih supstituenataR22, OR<22>, NHR<22>, N(R<22>}2, C(0)NH2, C(0)NHR22 C(0)N(R<22>)2, OH, (O), C(0)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Brili I;

R<22>je R23,R2<4>ili R<25>;

R24 je heteroaren koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R<24A>;R<24A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R<25>je C3-C6-cikloalkil ili C4-C6-cikloaikenil, svaki od njih ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene sa nezavisno izabranim O, C{0), CNOH, CNOCH3. S, S(O), S02 ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N, i svaka od njih nije kondenzovana ili je kondenzovana sa arenom, heteroarenom ili R<2>5A;R25Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

Z<1>je R<2e>ili R<27>, svaki od njih je supstituisan sa R<2>8, R29 ili R<30>, svaki od njih je supstituisan sa F, Cl, Br, I, CH2R<37>, CH(R<31>)(R37),C(R<3>1)(R31<A>)(R<37>), C(0)R<37>, OR<37>, SR<37>, S(0)R<37>, S02R<37>, NHR<37>ili N(R<32>)R<37>;

R<26>je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom iii heteroarenom;

R<27>je heteroaren koji nije kondenzovan iii je kondenzovan sa arenom ili heteroarenom;

R28 je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R<2>8A;R28Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken

R29 je heteroaril ili R<29A>; R je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R30 je cikioalkil ili cikloalkenil, svaki od njih ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene sa nezavisno izabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S{0), S02 ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N, i svaka od njih je nije kondenzovana ili je fkondenzovana sa arenom, heteroarenom ili R<30>A;R30A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan iii heterocikloalken;

R32 je R<33>, C(0)R<33>ili C(0)OR<33>;

R<33>je R<34>ili R<35>;

R<34>je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arilom, heteroarioml ili R<34>A;R34<A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan iii heterocikloalken;

R<35>je alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan sa R<36>;

R37 jeR33, R<39>ili R<40>, svaki od njih je supstituisan sa F, Cl, Br, I,R41,OR41,NHR<41>, N(R<41>)2, NHC(0)OR<41>, SR<41>, S(0)R<41>ili S02R<41>;

R40 je C3-Cs-cikloalkil ili C4-C8-cikioalkenil, svaki od njih ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene sa nezavisno izabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02ili NH ijednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N, i svaka od njih nije kondenzovan ili je kondenzovana arenom, heteroarenom iliR40A;R<40A>cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R<41>jeR42,R43,R4<4>iliR<45>;

R<44>je C3-Cg-cikloalkil ili C4-C7-cikloalkenil, svaki od njih ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene sa nezavisno izabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N, i svaka od njih nije kondenzovana ili je kondenzovana sa arenom, heteroarenom ili R44A;R44A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R45 je alkil, alkenil ili alkinii, svaki od njih je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva nezavisno izabranih supstituenata R<46>, OR<46>, NHR<45>, N(R<46>)2, C(0)NH2, C(0)NHR<46>, C(0)N(R<46>)2, OH, (O), C(0)0H, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ili I;

R46je R47, R48 iliR49

R47 je fenil koji nije kondenzovan iii je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R47A;R4<7A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R<48>je heteroaril ili R4SA;R<48A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R49 je C3-C6-cikloalkil ili C4-C6-cikloalkenil, svaki od njih ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene sa nezavisno izabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N, i svaka od njih nije kondenzovana ili je kondenzovana sa arenom, heteroarenom ili R49A;R49Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

Gde grupe predstavlljene sa R<26>i R<27>su dodatno supstituisane sa jednim ili dva ili tri nezavisno nezavisno izabranihR50<A>OR<50A>. SR<5DA>, S(O)R<50A>, SO2R<50A>ili NHR50A

R50Aje R51A, R52A, R53A ili R54A;

R51A je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<51AA>, gde R51AA je cikloalkan, cikloalken ili heterocikloalkan, heterocikloalken, R<52A>je heteroaril;

R53A je C3-C6-cikloalkil ili C4-C6-cikloalkenil; svaki od njih ima jednu ili dve CHZgrupe nezamenjene ili zamenjene sa nezavisno izabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N, i svaka od njih nije kondenzovana ili je kondenzovana sa arenom, heteroarenom ili R<53AA>;

gde R53AA je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R54A je alkil, alkenil ili alkinii, svaki od njih je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri nezavisno izabranih supstituenata R<55AA>OR<5>5AA, ,SR55AA S(0}R55AA S02R55AA,NHR<5>5AA, N(R<55AA>)2, C(0)R<55AA>, C(0)NH2, C(0)NHR<55AA>, NHC(0)R<55AA>, NHS02R<55AA>, NHC(0)OR<5>5AA, S02NH2, S02NHR<55AA>, S02N(R<55AA>)2NHC(0)NH2, NHC(0)NHR<55AA>, OH, (O), C(0)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ili I;

R<55AA>je alkil, alkenil, alkinii, fenil ili heteroaril, iliR56A;

R56A je C3-C6-cikloalkil ili C4-C6-cikloalkil, svaki od njih ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene sa nezavisno izabranim O, C{0), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N;

gde grupe predstavljene sa R2R3R4, R<6>, R6C R8 R<8*>R<9>, R<10>, R<13>, R<1>4,R15,R<13>R<19>, R20 ,R23,R2<4>,R25,R26,R2<7>, R28R29 ,R3°,R34,R3e,R3S,R38,R40,R42, R43,R44,R47, R4S, iR49sunezavisno nesupstituisane, dodatno nesupstituisane, supstituisane ili dodatno supstituisane sa jedim iii dva ili tri ili četiri ili pet nezavisno izabranih supstituenata R50,OR50,SR<50>, S(0)R<50>, S02R<50>, C(0)R<50>, CO(0)R<50>, OC(0)R<5>°, OC(0)OR<50>, NH2,NHR<50>, N(R<50>)2, C(0)NH2, C(0)NHR<50>, C(O)N{R<50>)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR5° C(0)NHS02R<50>, C(O)NR<55>SO2R<S0>, S02NH2, S02NHR<50>, SO2N(R<50>)2, CF3, CF2CF3lC(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR<50>, C(N)N(R<50>)2, OH, (0), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, 0CF3, 0CF2CF3, F, Cl, Brili I;

R50je RS1, R52 R53 ili R54;

R<51>je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R<5>1B;R51Bje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R<5Z>je heteroaril;

R<53>je C3-Ce-cikloalkil ili C4-C6-cikloalkenil, svaki od njih ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene sa nezavisno izabranim O, C{0), CNOH, CNOCH3, S, S(0), S02ili NH ijednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N, i svaka od njih nije kondenzovana ili je kondenzovana sa arenom, heteroarenom ili R<53B>;

gde R<53B>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R<54>je alkil, alkenil ili alkinii, svaki od njih je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva iii tri nezavisno izabranih supstituenata R55,OR55, SR<55>, S(0)R<55>, S02R55 NHR<55>, N(R<55>)2, C(0)R<55>, C(0)NH2, C(0)NHR<55>, NHC(0)R<56>, NHS02R<55>, NHC(0)OR<55>, S02NH2, S02NHR<55>, S02N(R<55>)2, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR<55>, OH, (0), C(0)OH, (0), N3, CN, NH2, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, F, Cl, Brili I;

R55 je alkil, alkenil, alkinii, fenil, heteroaril ili R56; i

gde alkil, alkenil, alkinii su nesupstituisani ili supstituisani sa OCH3; i

R<56>je C3-C8-cikloalkil ili C4-C6-cikloalkenil, svaki od njih ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene sa nezavisno izabranim O, C(0), CNOH, CNOCH3, S, S{0), S02 ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N.

Ovde su opisana jedinjenja Formule (I), gde

A1 jeN ili C(A2);

Jedan ili dva ili tri ili svaki odA2, B1,D<1>i E<1>je nezavisno izabran R1, OR<1>,SR<1>,S(0)R<1>, S02R<1>, C(0)R<1>, C(0)OR<1>, OC{0)R<1>, NHR<1>, N(R<1>)2, C(0)NHR<1>, C(0)N(R<1>)2, NHC(0)R<1>, NHC(0)OR\ NR<1>C(0)NHR<1>, NR<1>C(0)N{R<1>)2, S02NHR<1>, S02N(R<1>)2, NHS02R<1>, NHS02NHR<1>ili N(CH3)S02N(CH3)R\ i ostali su nezavisno izabrani H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(0)OH, C(0)NH2ili C{0)OR<1A>; i

V je H, CN, N02, C(0)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17,OR17,C(0)R<17>, C(0)OR17, SR<17>, NH2, NHR<17>, N(R<17>)2, NHC(0)R<17>, C(0)NH2, C(0)NHR17, C(0)N(R17)2, NHS(0)R17 ili NHS02R17; ili

B<1>i Y<1>, zajedno sa atomima za koje su pripojeni čine imidazol ili triazol; i

Jedan ili dva ili svaki odA<2>,D<1>i E<1>je nezavisno izabran R<1>, OR1, SR<1>, S(0)R<1>, S02R<1>, C(0)R<1>, C(0)OR<1>, OC(0)R<1>, NHR<1>, N(R<1>)2, C(0)NHR<1>, C(0)N(R<1>)2, NHC(0)R<1>, NHC(0)OR<1>, NHC(0)NHR<1>, N{CH3)C(0)N(CH3)R<1>, S02NHR<1>, S02N(R1)2, NHS02R', NHS02NHR<1>iii N(CH3)S02N(CH3)R<1>, i ostali su nezavisno izabrani H, F, Cl, Br, I, CF3, C(0)OH, C(0)NH2ili C(0)OR<1A>;

R<1>j<e><R2,><R3,>R4 iliR5;

R<1A>je CrCe-aikil, C3-C6-alkenil ili C3-C6-alkinil;

R2 je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R2A;R2A je cikloalkan ili heterocikloalkan;

R<3>je heteroaril koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili R<3A>: R<3A>je cikloalkan ili heterocikloalkan;

R4 je cikloalkil, cikloalkenil, heterocikioalkil ili heterocikloalkenil, svaki od njih nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R4A;R4A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R5 je alkil, alkenil ili alkinii, svaki od njih je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri nezavisno izabranih supstituenata R<6>, NC(R6A)(R6B), R<7>, OR<7>, SR<7>, S(0)R<7>, S02R<7>, NHR<7>, N(R<7>)2, C(0)R<7>, C(0)NH2, C(0)NHR<7>, NHC(0)R<7>, NHS02R<7>, NHC(0)OR<7>, S02NH2, S02,NHR<7>, S02N{R<7>)2, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR<7>, NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NH2, NHC(0)CH(CH3)NHC{0)CH(CH3)NHR<1>, OH, (0), C{0)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Brili I;

R<6>je C2-C5-spiroalkil, svaki od njih je nesupstituisan ili supstituisan sa OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) ili N(CH3)2;

p6Ajp6S(J nezavjsno izabrani alkil ili, zajedno sa N za koji su pripojeni, R<oC>;

R<6C>je aziridin-1-il, azetidin-1-il, pirolidin-1-il ili piperidin-1-il, svaki od njih ima jednu CH2grupu nezamenjenu ili zamenjenu sa O, C{0), CNOH, CNOCH3, S, S(0). S02ili NH;

R7je R8, R9, R10ili R11;

R8A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R9 je heteroaril koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R<9A>; R9A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R<10>je C3-Ci0-cikloalkil ili C4-C10-cikloalkenil, svaki od njih ima jednu ili dve CH2 grupe nezamenjene ili zamenjene sa nezavisno izabranim O, C(0), CNOH, CNOCH3, S, S(0), S02ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N, i svaka od njih nije kondenzovana ili je kondenzovana sa arenom, heteroarenom ili R10A;R<1>0Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R<11>je alkil, alkenil ili alkinii, svaki od njih je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri nezavisno izabranih supstituenata R<12>, OR<12>, NHR<12>, N(R<12>)2C(0)NH2, C(0)NHR<12>, C(0)N(R<12>)2, OH, (O), C(0)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ili I;

R12je R13,R14, R15ili R16;

R14 je heteroaril, svaki od njih nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R14A;R<14A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R15 je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken, svaki od njih nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R<1>5A;R15A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken,

R16 je alkil, alkenil ili alkinii;

R17je R18, R19, R20 iliR21;

R1S je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R<18>A; R<18A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R<21>je alkil, alkenil ili alkinii, svaki od njih je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri nezavisno izabranih supstituenata R<22>, OR<22>, NHR<22>, N(R<22>}2, C(0)NH2, C{0)NHR<22>, C(0)N(R<22>)2, OH, (O), C(0)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ili I;

R<22>je R23,R2<4>iii R<25>;

R<23>je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom iii R<23A>; R j<e>cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R<24>is heteroaren koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R<24A>; R24A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R25 je C3-C6-cikloalkil ili C4-C6-cikloalkenil, svaki od njih ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene sa nezavisno izabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02ili NH ijednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N, i svaka od njih nije kondenzovana ili je kondenzovana sa arenom, heteroarenom ili R<2>5A;R25Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

Z<1>je R<26>iiiR27, svaki od njih je supstituisan saR28,R<29>ili R<30>, svaki od njih je supstituisan sa F, Cl, Br, I, CH2R<37>, CH(R31)(R<37>), CCR<31>)^<31>^<37>). C{0)R<37>, OR37,SR37,S(0)R<37>, S02R<37,>NHR<37>ili N(R<32>)R<37>;

R<26>je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom ili heteroarenom;

R<27>je heteroaren koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom ili heteroarenom;

R<28>je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R28A ;R28Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken

R<29>je heteroaril ili R<29>A;R29<A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R30 je cikloalkil ili cikloalkenil, svaki od njih ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene sa nezavisno izabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N, i svaka od njih nije kondenzovana ili je kondenzovana sa arenom, heteroarenom ili R30A;R30Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R<31>i R<31A>su F, Cl, Br ili alkil ili su uzeti zajedno i čine C2-C5-spiroalkil;

R32 je R<33>, C(0)R<33>ili C(0)OR<33>;

R33je R34 ili R35;

R<34>je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arilom, heteroarilom ili R<34>A;R34<A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R<35>je alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan sa R<36>;

R36 je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R36A;R3<6A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R37 jeR38, R<39>ili R<40>, svaki od njih je supstituisan sa F, Cl, Br, I, R<41>, OR<41>, NHR<41>, N(R<41>)2, NHC(0)OR<41>, SR41, S(0)R<41>ili S02R<41>;

R38 je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R<3>SA;R38Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R40 je C3-C8-cikloalkil ili C4-C8-cikloalkenil, svaki od njih ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene sa nezavisno izabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N, i svaka od njih nije kondenzovana ili je kondenzovana sa arenom, heteroarenom iliR40A;R<40A>cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R<41>jeR42,R43,R4<4>iliR<45>;

R42 je fenil koji nije kondenzovan iii je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R<4>2A;R42Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R43 je heteroaril koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R<43A>: R43A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R<44>je C3-C9-cikloalkii ili C4-C7-cikloalkenil, svaki od njih ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene sa nezavisno izabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N, i svaka od njih nije kondenzovana ili je kondenzovana sa arenom, heteroarenom ili R<4>4A;R44* je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R45je alkil, alkenil ili alkinii, svaki od njih je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dve nezavisno izabranih supstituenataR46, OR<46>, NHR<46>, N(R<46>)2, C(0)NH2, C(0)NHR<46>, C(0)N(R<46>)2, OH, (O), C(0)OH, N3, CN, NH2lCF3, CF2CF3, F, Cl, Br ili I;

R46je R47, R43 ili R49;

R47 je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R<4>7A;R47Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R<48>je heteroaril ili R<48A>; R48A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R<49>je C3-C6-cikloalkil ili C4-C8-cikloalkenii, svaki od njih ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene sa nezavisno izabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3lS, S(O), S02ili NH i jednu ili dveCH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N, i svaka od njih nije kondenzovana ili je kondenzovana sa arenom, heteroarenom ili R49A;R49Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

gde grupe predstavljene saR26i R<27>su dodatno supstituisane sa OR<50A>;

R50Aje R51A.

R51A je fenil koji je kondenzovan sa heteroarenom;

Gde grupe oredstavijene saR<2>R<3>R<4>,R<6>, R6CR<8>, R<3A>R9 R<10>, R13, R14, R15, R18, R19, R20, ,R23,R24,R25,R2<6>,R2<7>,R28,R29,R3<0>,R34,R36,R38,R39,R40,R<42>,R43, R44,R47,R48,iR49sunezavisno nesupstituisane, dodatno nesupstituisane, supstituisane ili dodatno supstituisane sa jednim ili dva ili tri ili četiri ili pet nezavisno izabranih supstituenata R5C,OR<50>, SR<50>, S(O)R50, S02R<50>, C(0)R5° CO(0)R<50>, OC(0)R<50>, OC(0)OR<50>, NH2, NHR50,N(R<5>°)2, C(0)NH2, C(0)NHR<5>°, C(O)N(R<50>)z, C(0)NHOH, C(0)NHOR<50>, C(0)NHS02R<50>, C(0)NR55S02R50 , S02NH2, S02NHR5° SO2N(R<50>)2, CF3, CF2CF3, C{0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR<50>, C{N)N(R<50>)2, OH, (O), CN, N3, N02, CF3) CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Brili I;

R50je R51, R52, R63 ili R54;

R<51>je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R51B;R5<1B>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R52 je heteroaril;

R53 je C3-C6-cikloalkil ili C4-C6-cikloalkenil, svaki od njih ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene sa nezavisno izabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N, i svaka od njih nije kondenzovana ili je kondenzovana sa arenom, heteroarenom ili R<53B>;

gde R53B je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R<54>je alkil, alkenil iii alkinii, svaki od njih je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri nezavisno izabranih supstituenata R<55>, OR<55>, SR<55>, S(0)R55 S02R<55>, NHR<55>, N(R<55>)2, C(0)R<55>, C(0)NH2, C(0)NHR55,NHC(0)R<55>, NHS02R<55>, NHC(0)0R<55>, S02NH2, S02NHR<55>, S02N(R<5E>)2, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR<55>, OH, (0), C(0)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ili I;

R55 je alkil, alkenil, alkinii, fenil, heteroaril ili R5S;i

gde alkil, alkenil, alkinii si nesupstituisani ili supstituisani sa OCH3;

R<56>je C3-C8-cikloalkil ili C^-Ce-cikloalkenii, svaki od njih ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene sa nezavisno izabranim 0, C(0), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N.

Ovde su takođe opisane sledeće realizacije jedinjenja Formule (I).

U jednoj realizaciji Formule (I), A<1>je N ili C(A<2>);

jedan ili dva Hitri ili svaki od A2, B1, D i E je nezavisno izabran R , OR<1>, SR<1>, S02R<1>, NHR<1>, N(R<1>)2, ili C^NHR<1>i ostali su nezavisno izabrani H, F, Cl, Br, ili I;

Y<1>je H, CN, N02, F, Cl, Br, I, CF3, R<17>, NHC(0)R17 ili C(0)NH2;

R<1>je R<2>R3,R4ili R<5;>

R2je fenil;

R<3>je heteroaril;

R<4>je cikloalkil, heterocikloalkil ili heterocikloalkenil, svaki od njih nije kondenzovan ili je kondenzovan sa R<4A>; R4A je cikloalkan;

R<s>je alkil, ili alkinii, svaki od njih je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri nezavisno izabranih supstituenata R<6>,R<7>, OR<7>, SR<7>, S02R7, N(R<7>)2, OH, CN, CF3, F, Cl, Br ili I; R6 je C2-C5-spiroalkil;

R7je R8, R9, R10ili R11;

R8 je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa R<8A>;

R8A je heterocikloalkan;

R9 je heteroaril;

R10 je C3-C10-cikioalkil, svaki od njih ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene sa nezavisno izabranim O, S(O), S02 ili NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N; R<11>je alkil, svaki od njih je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri nezavisno izabrana supstituenta OR<12>, F, Cl, Br ili I;

R12je R16;

R16je alkil;

R17je R19ili R21;

R19 je heteroaril koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R<1>9A;R19A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;

R<21>je alkinii;

Z<1>je R<26>, svaki od njih je supstituisan sa R<30>, svaki od njih je supstituisan sa F, Cl, Br, I, CH2R<37>, iliCH(R<31>)(R37);

R26 je fenil;

R30 je cikloalkil, svaki od njih ima dve CH2grupe nezamenjene iii zamenjene sa NH;

R<31>i R<31A>su nezavisno alkil;

R37 je R<38>, R<39>ili R<40>, svaki od njih je supstituisan sa F, Cl, Br, I, NHR41,ili R<41>;

R<3S>je fenil;

R<39>je heteroaril;

R40 je C3-C8-cikloalkil ili C4-C8-cikloalkenil, svaki od njih ima jednu ili CH2grupe nezamenjene ili zamenjene sa nezavisno izabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02ili NH;

R<41>je R42,R4<3>, ili R<44>;

R<42>je fenil;

R<43>je heteroaril;

R<44>je C3-C9-cikloalkil ili C4-Crcikloalkenil, svaki od njih ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene sa nezavisno izabranim NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N, i svaka od njih nije kondenzovana ili je kondenzovana sa R44A;R44A je cikloalkan;

gde grupa predstavljena sa R<26>je dodatno supstituisana sa jednim ili dva ili tri od nezavisno izabranih R<50A>, OR<50A>, SR50A,S(O)R<50A>, SO2R<50A>ili NHR50A;

R50Aje R51A pSZAju R54A.

R<51A>je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa benzenom, heteroarenom iliR51AA;

gde R<51AA>jeheterocikloalkan;

R<52A>je heteroaril:

R^je alkil, svaki od njih je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri od nezavisno izabranih R<55AA>, ili OR<55AA>;

R55AA je fenil;

gde grupe predstavljene sa R<2>R<3>R4,R6,R<6C>, R<8>, R8AR<9>,R10,R13,R14,R15, R1<8>R19, R20,R<23>, R<24>,R25,R26,R27,R28,R2<9>,R3<0>,R3<4>,R36,R38,R39,R40,R42,R43,R4<4>,R47,R48,iR4<9>sunezavisno nesupstituisane, dodatno nesupstituisane, supstituisane ili dodatno supstituisane sa jednim ili dva ili tri li četiri ili pet nezavisno izabranih supstituenataR50,OR50,SR<50>, S{0)R5° S02R<50>, C(0)R<50>, CO(0)R50 NH2, NHR<50>, S02NH2, OH, (O), CN, CF3, OCF3, F, Cl, Brili l;

R50je R51, R52, ili R54;

R<51>je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R<51>B;R51B je heterocikloalkan;

R52 je heteroaril;

R53 je C3-C6-cikloalkil, svaki od njih ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene sa nezavisno izabranim 0, i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N;

R<54>je alkil, svaki od njih je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri nezavisno izabrana supstituenta R<55>, OR<55>, N(R<55>)2, OH, CN, F, Cl, Br ili I; i

R55 je alkil iii fenil;

gde alkil je nesupstituisan ili supstituisan sa OCH3; i

R56 je C3-C8-cikloalkil, svaki od njih ima jednu ili dve CH2grupe nezamenjene ili zamenjene sa nezavisno izabranim NH i jednu ili dve CH grupe nezamenjene ili zamenjene sa N.

U jednoj realizaciji Formule (I), A<1>je N. U drugoj realizaciji Formule (I), A<1>je C(A<2>). U drugoj realizaciji Formule (I), A<1>je C(A2), i A<2>je H.

U jednoj realizaciji Formule (I), B1 je R1, OR<1>, SR<1>, S02R1, NHR<1>, N(R1)2, ili C(0)NHR<1.>U drugoj realizaciji Formule (I), B<1>je NHR<1.>U drugoj realizaciji Formule (I), B<1>je NHR<1>, i A<1>je C(A2}, i A<2>je H. U drugoj realizaciji Formule (I), B<1>je OR<1>. U drugoj realizaciji Formule (I), B<1>je OR1, i A<1>je C(A2), i A2 je H.

U jednoj realizaciji Formule (I), D<1>i E<1>su H. U drugoj realizaciji Formule (I), B<1>je NHR<1>, i A<1>je C(A<2>), A2 je H, i D1 i E<1>su H. U drugoj realizaciji Formule (I), B<1>je OR1, i A<1>je C(A<2>), A<2>je H, i D1 i E<1>su H.

U jednoj realizaciji Formule (I), Y<1>je H, CN, N02, F, Cl, Br, I, CF3, R<17>, NHC(0)R17, ili C(0)NH2. U drugoj realizaciji Formule (I), Y<1>je N02U drugoj realizaciji Formule (I), Y<1>je Cl. U drugoj realizaciji Formule (I), B<1>je NHR1, i A<1>je C(A<2>), A2 jeH, D1 i E<1>su H, i Y<1>je N02. U drugoj realizaciji Formule (I), B<1>jeOR1, i A<1>je C(A<2>), A2 je H, D<1>i E<1>su H, i Y<1>je Cl.

U jednoj realizaciji Formule (I), R<1>jeR2R<3>, R<4>ili R<5>. U drugoj realizaciji Formule (I), R<1>je R<2>, i R<2>je fenil.

U jednoj realizaciji Formule (I), R<1>je R<3>, i R<3>je heteroaril. U drugoj realizaciji Formule (I), R<3>je triazolil.

U jednoj realizaciji Formule (I), R<1>je R<4>. U drugoj realizaciji Formule (I), R<1>je R4, i R<4>je cikloalkil. U drugoj realizaciji Formule (I), R<1>je R4 i R4 je cikloheksil. U sledećoj realizaciji Formule (I), R<1>je R4, i R4 je heterocikloalkil. U još jednoj realizaciji Formule (I), R<1>je R<4>, i R4 je 8-azabiciklo[3.2.1 joktan, azetidinil, piperidinil, piperazinil, pirolidinil, morfolinii, tetrahidropiranil, ili tetrahidrotiofenil. U drugoj realizaciji Formule (I), R<1>je R<4>, i R4 je heterocikloalkenil. U drugoj realizaciji Formule (I), R<1>jeR<4>, i R<4>je tetrahidropiridazinil.

U jednoj realizaciji Formule (I), R<1>je R<5>. U drugoj realizaciji Formule (I), R<1>je R<s>i R5 je alkil ili alkinii. U sledećoj realizaciji Formule (I), R' je R5 i R<5>je alkil koji je nesupstituisan. U drugoj realizaciji Formule (I), R<1>je R<5>i R5 je alkil koji je supstituisan sa jednim ili dva ili tri nezavisno izabranih supstituenataR6,R<7>, OR<7>, SR<7,>S02R7, N(R<7>)2, OH, CN, CF3, F, Cl, Br ili I. U drugoj realizaciji Formule (I), R<1>je R<5>i R5 je alkil koji je supstituisan sa R<7.>

U jednoj realizaciji Formule (I), R<7>je R<8>, R<9>, R10ili R<11>. U drugoj realizaciji Formule (i), R<7>jeR8, i R<8>je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa R8AiR8A je heterocikloalkan.. U drugoj realizaciji Formule (I), R<7>je R<8>, i R8 je fenil koji nije kondenzovan. U sledećoj realizaciji Formule (I), R7 je R9, i R9 je heteroaril. U drugoj realizaciji Formule (I), R<7>je R9, i R<9>je furanil, imidazolil, izotiazolil, izoksazolil, 1,2,3-oksadiazoil, 1,2,5-oksadiazolil, oksazolil, pirazinil, pirazolil, piridazinil, piridinil, pirimidinil, pirolil, tetrazolil, tiazolil, tiofenil, triazinil ili 1,2,3-triazolil. U drugoj realizaciji Formule (I), R7 je R9, i R9 je piridinil, tiazolil, imidazoil, i 1,2,3-triazolil. U drugoj realizaciji Formule (I), R<7>je R<10>, i R<10>je C3-C10-cikloalkil. U još jednoj realizaciji Formule (I), R<7>je R1<0>, i R<10>je C6 ili C10-cikloalkil. U drugoj realizaciji Formule (I), R<7>je R<10>, i R10 je cikloheksil ili adamantanil. U drugoj realizaciji Formule (I), R7 je R10 i R1Đ je morfolinil, piperazinil, piperidinil, tetrahidro-2H-piranil, 1,2-dihidropiridinil, piranil, piridin-1{H)-il, pirolidinil, oksetanil, tiomorfolinil, imidazolidinil, tetrahidrotiofenil, dioksolanil, tetrahidrotiopiranil, dioksanil, iii tetrahidrofuranil. U drugoj realizaciji Formule (I), R<7>je R10, i R<10>je morfolinil, piperazinil, piperidinil, tetrahidro-2H-piranil, 1,2-dihidropiridinil, pirolidinil, oksetanil, tiomorfolinil, imidazolidinil, tetrahidrotiofenil, dioksolanil, tetrahidrotiopiranil, dioksanil, iii tetrahidrofuranil. U drugoj realizaciji Formule (I), R7 je R11, iR11je alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan. U sledećoj realizaciji Formule (I), R7 je R11, i R<11>je alkil koji je nesupstituisan. U drugoj realizaciji Formule (I), R7 je R11, i R11 je alkil koji je supstituisan. Ujoš jednoj realizaciji Formule (I), R7 je R<1>\ i R<11>je alkil koji je supstituisan sa jednim ili dva ili tri nezavisno izabranih supstituenata OR<12>F, Cl, Br ili I. U drugoj realizaciji Formule (I), R7 je R11, R11 je alkil koji je supstituisan sa OR12, R12 je R<1S>, i R16 je alkil.

U jednoj realizaciji Formule (I), R17 je R<19>iliR21. U drugoj realizaciji Formule (I), R17 jeR<19>, i R19 je heteroaril. U drugoj realizaciji Formule (I), R17 je R<19>, i R<19>je tiazolil. U drugoj realizaciji Formule (I), R17jeR21, i R<21>je alkinii. U drugoj realizaciji Formule (I), R17 je R21, i R<21>je etinil.

Još jedna realizacija odnosi se na sledeća jedinjenja Formule I

4-(4-((4'-hior-1,1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-N-{(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)-2-fenoksibenzamid;

4-(4-((4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-fenoksi-N-((4-{(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamid;

2-(benziloksi)-4-(4-((4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-iimetil)amino)fenil)sulfonil)benzamid;

4-(4-((4,-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)-2-(2-feniletoksi)benzamid;

4-(4-((4'-hior-1,r-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il}-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)-2-(feniitio)benzamid: 4-(4-((4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(feniltio)-N-((4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamid;

4-(4-((4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-({3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-

nitrofenil}sulfonil)-2-(feniltio)benzamid;

4-(4-{(4'-hlor-1,1 '-biefnit-2-il)metH)piperazin-1 -il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfontl)-2-(fenilsulfonil)benzamid;

4-(4-((4'-hlor-1,1 -bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)arnino)fenil)sulfonil)-2-(fenilsulfinil)benzamid;

2-benzil-4-(4-((4'-hlor-1,1 '-bifenil-2-H)metil)piperazin-1 -il)-N-((3-nitro-4-{(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetiI)amino)fenil)sulfonii)benzamid;

2-benzil^(4-((4'-hlor-1,1 -bifenil-2-tl)metil)ptperazin-1 -il)-N-((4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamid;

2-benzil-4-(4-{(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-i!)metil)piperazin-1-il)-N-((4-{(3-morfolin^ nitrofenil)sulfonil)benzamid;

4-(4-((4'-hlor-1,1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)-2-(2-feniletil)benzamid;

2-(benzilamino)-4-(4-((4'-hlor-1,1'-bifenii-2-ii)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitr^ 4-ilmetii)amino)fenil)sulfonil)benzamid;

2-anilino-4-(4-((4,-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-((tetrah ilmetil)amino)fenil)sulfoni!)benzamid;

2-anilino-4-(4-({4'-hlor-1,1,-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((tetrahidm ilmetil)amino)fenil)sulfonii)benzamid;

4-(4-((4'-hlor-1,1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-metoksi-N-((3-nitro-4-{(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamid;

4-(4-((2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-morf^ ilpropil)amino)-3-nitrofenil)suIfonil)-2-fenoksibenzamid;

4-(4-((2-(4-hlorfenil)-5,5-dimetilcikloheks-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-^ ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-fenoksibenzamid;

4-(4-((2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)-2-(1 H-indazoi-5-iloksi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofeni!)sulfonil)benzamid;

4-(4-((2-(4-hlorfenil}-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)-2-(1 H-indazoI-5-iloksi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamid;

4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-nnorfolin-4-ilpropii)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-iloksi)benzamid; 4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-iloksi)benzamid; 4-{4-((4'-hlor-4-(pirolidin-1-ilmetil)-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-i!oksi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamid;

4-(4-((4'-hlor-4-(2-pirolidin-1 -iletil)-1,1 a-fc>ifenil-2>il)metiI>pjperazin-1-il)-2-(1 H-indol-4>iloksi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonii)ben

4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilciklo^ 4-il)amino)-3-nitrofenii)sulfonil)-2-{1H-indol-5-i!oksi)benzarriid

4-(4-((4'-hlor-1 J'-bifenil-2-il)metil)-3-izobuti^ ilmetil)amino)fenil)sulfonil)-2-fenoksibenzamid;

4-(4-((4'-hlor-1,1 '-bifenii-2-il)metil)piperazin-1 -il)-N-((4-(2,4-diokso-3-azabiciklo(3.2.0)hept-3-il)fenil)sulfonil)-2-fenoksibenzamid;

4-(4-((4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-tl)-N-((4-(4-metil-6-okso-1 (4,5,6-tetrahidropiridazin-3-il)fenil)sulfonil)-2-fenoksibenzamid;

4-(4-((4'-hlor-1,1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-N-((4-(3,3-dimetil-2-oksoazetidin-1-il)feriit)sulfonil)-2-fenoksibenzamid;

4-(4-{(4'-hlor-1,1'-bifenii-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-({4-(4-nitro-2H-1,2,3-t fenoksibenzamid;

4-(4-((4"-hlor-1,1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-fenoksi-N-({2-(2-piperidin-1-iletoksi)fenil)sulfoni!)benzamid;

4-(4-((4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-({3-((((1-etilpirolidin-2-il)metil)amino)karbon metoksifenil)sulfonil)-2-fenoksibenzamid;

4-(4-((4'-hlor-1,1 '-bifeniI-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-{1-naftiloksi)-N-({3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamid;

4-(4-((4"-hlor-1 J'-bifeniI-2-il)metil)piperazin-1-tl)-2-(2-naftilokst)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2r^ ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamid;

4-(4-((4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-({4-((3-morfolin-4-ilpr^ nitrofenil)sulfonil)-2-(2-naftiloksi)benzamid;

4-(4-((4'-hlor-1,1'-bifenii-2-ii)metH^ ilmetil)amino)-3-((trifluormetil)suIfonil)fenil)sulfonil)benzamid;

4-(4-((4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)met^^ ilmetil)amino)fenil)sulfonil)-2-(hinolin-7-iIoksi)benzamid;

4-(4-({4^hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H ilmetil)amino)fenil)sulfonil)-2-{hinolin-6-iloksi)benzamid;

4-(4-((4'-hlor-1,1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-{1 H-tndol-5-iioksi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fertil)suifonil)benzamid: 4-(4-((4'-hlor-1,1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-{lzohinolin-5-iloksi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamid;

4-(4-((4'-hlor-1,1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-N-{(4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-

nitrofenil)sulfonil)-2-{izohinolin-5-iloksi)ben2amid;

4-(4-((4'-h(or-1,1 ,-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-N-<(4-C(3-(dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(hinolin-6-iloksi)benzamid;

4-(4-((4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-(dimetiiamino)propil)am nitrofenil)sulfonil)-2-{1H-indol-5-iloksi)benzamid;

4-(4-((4"-hlor-1,1 '-bifenil-2-ii)metil)piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-{(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzairiid;

4-(4-((4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperaztn-1-il)-N-((4-((3-(dimetilamino) nitrofenil)sulfonil)-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamid;

4-(4-((4'-hlor-1,1'-bifenil-2-i!)metil)piperazin-1^ nitrofenil)sulfonil)-2-(1H-indol-6-iloksi)benzamid;

4_(4-((4'-hlor-1,1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-{izohinolin-7-iloksi)-N-((4-((3-morf^ ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonii)benzamid;

4-(4-((4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)a nitrofenil)sulfonil)-2-(izohinolin-7-iloksi)benzamid;

4-(4-((2-(4-hlorfenil)-5,5-dimetilcikloheks-1 -en-1 -ii)meti!)piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)suifonil)benzamid;

4-(4-{(2-(4-hlorfenil)-5,5-dimetilcikloheks-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-({3-(dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(1H-indoi-5-iioksi)benzamid; 4-(4-{(2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(1H-indo ((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamid;

4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid; 4-(4-((2-(4-hlorfenil)-5,5-dimetilcikloheks-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamid;

4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)-2-(1 H-indoi-4-iloksi)-N-((4-{(3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamid;

4-(4-((2-(4-hlorfenil)-5,5-dimetilcikloheks-1-en-1-tl)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-{dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamid; 4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamid; 4-(4-((4,-hlor-1(1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-((4-({3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenii)sulfonil)benzamid; 4.(4-((4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-i!)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamid;

4-(4-((4'-hlor-1,1 '-bifeni!-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-metoksifenil)sulfonil)-2-fenoksibenzamid; 4-(4-((4'-hlor-1,1 '-bifeni!-2-il)metil)piperazin-1 -il)-N-({4-metilfenil)sulfonil)-2-fenoksibenzamid; 4-(4-((4'-hlor-1,1'-bifenii-2-il)me^ ilmetil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)fenil)sulfonil)benzamid;

4-(4-((4'-hlor-1,1'-btfenii-a-iOmetiOpierazin-l -H)-2-(1 H-inđol-4-iloksj)-N-((4>((tetrahidro-2H-piran-4-iimetil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)fenil)sulfonil)benzamid;

4-(4-((4'-hlor-1,1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-({trifluormetil)sulfonil}fenil)sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid;

4-(4-((4'-hlor-1 J,-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-H)-2-{1H-indof-4-iloksi)-N-((4-{(3-morfolin-4-ilpropit)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)fenil)sulfonil)benzamid;

N-((3-({hlor(difluor)metil)sulfom^ hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-ii)metil)piperazin-1-il)-2-(1H-indol^ 2-(H-indol-4-iloksi)-4-(4-((2-(4-metoksifenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il)m nitro-4-((3-pirolidin-1-ilpropil)arnino)fenil)sulfonil)benzamid;

4-(4-((4,4-dimetil-2-(4-(trifluormetH^ N-((3-nitro-4-((3-pirolidin-1-ilpropil)amino)fenil)sulfonil)benzamid;

4- (4- ((4,4-dimeti I-2- (4- (trif I u o rmetoksi)fenil)cikloheks-1-en-1-ii)metil)piperazjn-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-((3-nitro-4-((3-pirolidin-1-ilpropil)amino)fenil)sulfonil)benzamid;

4-(4-((4,4-dimetil-2-(3-(trifluormetii)fenil)cikloheks-1-en-1-il)metil)piperazin-1^ N-((3-nitro-4-({3-pirolidin-1-ilpropil)amino)fenil)sulfonil)benzamid;

4-(4-((2-(3-fluorfenii)-4,4-dimeti!cikloheks-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(1H nitro-4-((3-pirolidin-1-ilpropi!)amino)fenil)sulfonil)benzamid;

4-(4-((2-(4-fluorfeni!)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(1H nitro-4-({3-pirolidin-1-ilpropii)amino)feriil)sulfonil)benzamid;

N-((3-((hlor(dif1uor)metil)sulfonil)-4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)fenil)su!fonil)-4-(4-( 4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid 4-(4-f(2-(4-hlorfenil)cikloheks-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-il^ metilpiperidin-4-il)arnino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzanriid;

4-(4-({2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-ii)metiI)piperazin^

(((1-metiIpiperidin-4-il)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)fenil)sulfonil)benzam 4-(4-((4'-hlor-1,r-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-((tetrah ilmetil)amino)feni!)sulfonil)-2-(fenoksirnetil)benzamid;

4-(4-((4'-hlor-1,1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -jl)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)fenil)su!fonil)-2-fenoksibenzamid;

4-(4-((4'-hlor-1,1'-bifenil-2-ii)metil^

ilmetii)amino)fenil)sulfonil)-2-(piYidin-3-iioksi)benzamiđ;

4-(4-((4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)m^ ilmetil)amino)fenil)sulfonii)benzamid;

4-(4-((4'-hlor-1,1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-N-((4-(((1 R)-3-(dimetiiamino)-1 -

((feniltio)metil)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-fenoksibenzamid;

4-(4-((4'-hlor-1,1 '-bifenil-a-iOmeti^piperazin-l -ti)-N-«3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilrnetil)arnino)fenil)sulfonil)-2-(piridiri-4-iloksi)benzamid;

4-(4-((4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-{(3-morfolin-4-ilpropil)am nitrofenil)sulfonil)-2-(piridin-3-iloksi)benzamid;

4-{4-({4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-morfolin-4-iipropil)am nitrofenil)sulfonil)-2-(piridin-4-iloksi)benzamid;

4-(4-((4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-{(2-(4-metilpiperazin-1^ nitrofenil)sulfonil)-2-fenoksibenzamid;

4-(4-((4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-(4-metilpiperazin nitrofenil)sulfonil)-2-fenoksibenzamid;

4-(4-((4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)(m nitrofenil)sulfonil)-2-fenoksibenzamid;

4-{4-{(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-{((1-metilpiperidin-4-il)metil)am nitrofenil)su!fonil)-2-fenoksibenzamid;

4-(4-((4'-hIor-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-{(4-({1-metilpiperidin-4-il)am nitrofenil)sulfonil)-2-fenoksibenzamid;

4-(4-{(4,-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-ii)-N-((3-cijano-4-((3-{dimetilamino)propil)amino)feriil)sulfonii)-2-fenoksibenzamid;

4-(4-((4'-hlor-1,1 '-bifeni!-2-il)metil)piperazin-1 -ii)-N-((3-nitro-4-((3-pirolidin-1 - ilpropil)amino)fenil)sulfoni!)-2-fenoksibenzamid;

4-(4-{(4'-hlor-1 J'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-(trifluormetil)fenil)sulfonil)-2-fenoksibenzamid;

4-(4-((4'-hlor-1,1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-N-((4-((3-(izopropil(metil)amino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-fenoksibenzamid;

4-(4-((4'-hlor-1,1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -tl)-N-((4-(3-(dimetilamino)propoksi)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-fenoksibenzamid;

4-(4-((2-(4-hlorfenil)-44-dimetiiciklo^

((2-{4-metilpiperazin-1-il)etil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamid;

4-(4-((2-(4-hlorfenii)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(1H ((3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzarnid;

4-{4-({2-(4-hlorfeni!)-4,4-dimeti!cikloheks-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i nitro-4-((3-pirolidin-1-ilpropil)amino)fenil)suifonil)benzamid

4-(4-((2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikioheks-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-({4-{(1-metiipiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamid;

4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)-2-(1 H-indo!-4-iloksi)-N-((4-{(3-(4-metilpiperazin-1-il)propiI)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamid;

4-(4-((2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)-N-((4-(3-(dimetilamino)propoksi)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloks!)benzannid; 4-(4-{(2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilciklorieks-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-{1H-indo!-4-iIoksi)-N-((4-((2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamid;

4-(4-(C2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)-2-{1 H-indol-4-iloksi)-N-((3-nitro-4-((3-pirolidin-1-ilpropil)amino)fenil)sulfonil)benzamid: 4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-{1H-indoi-4-iloksi)-N-((4-{(1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamid;

4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dinnetilcikloheks-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)-2-<1 H-indol-5-iloksi)-N-((4-(((1-metilpiperidin-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamid;

4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -ii)metil)piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-((4-({(1-metilpiperidin-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamid;

4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4t4-dimetilcikloheks-1-en-1-i!)metil)piperazin-1-il)-N-((4-(3-(dimetilamino)propoksi)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(1H-indol-4-i!oksi)benzamid; 4-(4-f(2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il)metii)piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-{(4-(4-metilpiperazin-1-il)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamid;

4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetiicikloheks-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-{(3-nitro-4-((1-(2,2,2-trifluoretil)piperidin-4-il)amino)fenil)sulfonil)benzamid;

4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetiicikloheks-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-(((4-(dimetilarnino)-1-metilpiperidin-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)suifoni!)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid; 4- (4-((4'-hlor-1,1'-bifenil-2-ii)metil)piperazin-1-il)-2-{2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-5-iloksi)-N-{(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-iimetil)amino)fenil)sulfonil)benzamid;

5- {4-((4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-{(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)-1,1'-bifenil-2-karboksamid;

5-(4-((4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-(dimetilamino)propii)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-1,1'-bifenil-2-karboksamid;

4-(4-{(4'-hlor-4-(2-{dimetilamino)etoksi)-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-((tetrahW 2H-piran-4-ilmeti!)amino)fenil)sulfonil)-2-fenoksibenzamid;

4-(4-((4'-hlor-4-(3-piperidin-1-ilpropoksi)-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-

((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)-2-fenoksibenzamid; 4.(4-((4'-hlor-4-(2-morfolin-4-iletoksi)-1,1 '-bifenil-2-il}metil)piperazin-1 -il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)-2-fenoksibenzamid; 4-(4-((4'-hlor-4-(3-(dimetilamino)propoksi)-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-{(3-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)-2-fenoksibenzamid^4-(4-((4'-hlor-4-(2-morfolin-4-iletoksi)-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-i ((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)am 4-(4-((4'-hlor-4-(3-piperidin-1-ilpropoksi)-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-feno ((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonH)fenil)su 4-(4-((4'-hlor-4-(3-(dimetiiamino)propoksi)-1,1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-fenoksi-N-((4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)fenil)sulfon 4-(4-((4'-hlor-4-(2-(dimetilamino)eto^ ((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)am 4-(4-((4'-hlor-4-{2-(dimetilamino)etoksi)-1,1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-niiro-4-((3-pirolidfn-1-ilpropil)amino)fenil)sulfonil)-2-fenoksibenzamid; 4-(4-{(4-hlor-3-(2-(dimetilamino)eto^ 2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)-2-fenoksibenzamid; 4-(4-((4'-hlor-3-(2-(dimetilamino)etoksi)-1l1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-n 1-ilpropil)amino)fenil)sulfonil)-2-fenoksibenzamid; 4-(4-((4'-hlor-3-(2-(dimetilamino)etoksi)-1,1'-bifenil-2-i!)metil)piperazin-lH ((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)-3-((trif!uormetil)sulfonil)fenil)sulfon 4-(4-((4'-hlor-4-(2-(dimetilamino^ ((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamid; 4-(4-((4'-hlor-4-(2-(dimetilamino)^ ({3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamid; 4-(4-((4'.hlor-4-(2-morfolin-4-iletoksi)-1,1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-{(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)suifonil)benzamid; 4-(4-((4'-hlor-3-(2-(dimetilamino)eto^ ((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamid; 4-(4-((4'-hlor-3-(2-(dimetilamino)etoksi}-1,1 '-bifenil-2-il)meti!)piperazin-1 -il)-2~(1 H-indol-5-iloksi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran^ 4-(4-{(4,-hlor-4-(2-morfolin-4-iletoksi}-1,1 '-bifenil-2-il)metif)piperazin-1 -ii)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenii)sulfonil)benzamid; 4-(4-((4Vhlor-3-(2-morfolin-4-iletoksi)-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-14 nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzarnid; 4-(4-((4'-hlor-3-(2-morfolin-4-iletoksi)-1.1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamid 4-(4-{(4'-hlor-4-{2-(dimetilamino)etoksi)-1,^ 4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-fenoksibenzamid; 4.(4.((4'-hlor-3-(2-(dimetilamino)etoksi)-1,1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-((3-nitro-4-((3-pirolidin-1-ilpropil)amino)fenil)sulfonil)benzamid; 4.(4.((4'-hlor-4-(2-(dimetilamino)etoksi)-1,1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-((3-pirolidin-1-ilpropil)amino)fenil)suifonil)benzamid; 4-(4-((4'-hlor-4-(2-morfolin-4-iletoksiH nitro-4-((3-pirolidin-1-ilpropil)amino)fenil)sulfonil)benzamid; 4.(4-{(4'-hlor-4-(2-(dimetilamino)etoksi)-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-{(3-^ trifluoretil)piperidin-4-il)amino)fenil)sulforiil)-2-fenoksibenzamid;

4-(4-((4'-hlor-4-(2-pirolidin-1 -iletoksi)-1,1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)-2-fenoksibenzarnid;

4-(4-((4'-hlor-4-(2-{diizopropilamino)etoksi)-1,1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)-2-fenoksibenzamid;

4-(4-((4^hlor-1,1^bifenil-2-il)metil)piperazin-^

((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamid;

4-(4-{(2-(4-hlorfenil)ciklohept-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -i!)-2-(1 H-indof-4-iloksi)-N-((3-nitro-4-((3-pirolidin-1-ilpropil)amino)fenil)su!fonil)benzamid;

4-(4-((2-(4-hlorfenil)ciklooct-1-en-1-iI)metil)piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-((3-nitro-4-((3-pirolidin-1-ilpropil)amino)fenil)sulfonil)benzamid;

4-(4-{(2-{4-hlorfenil)ciklopent-1-en-1-il)metil)piperazin-1-ii)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-((3-nitro-4-((3-pirolidin-1-ilpropil)amino)fenil)sulfonil)benzamid;

4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilciklopent-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-{(4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamid;

4-(4-((4-(4-hlorfenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)meti!)piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)

((4-({1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonll)benzamid;

4-(4-((2-(4-hlorfenil)cikiooct-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-((4-{(1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamid;

4-(4-((2-(4-hlorfenil)ciklohept-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)-2-(1 H-indoi-4-iloksi)-N-((4-((1 - metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamid;

4-(4-((2-(4-hlorfenil)ciklopent-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-((4-((1 - metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid;

4-(4-((2-(4-hlorfenil)cikloheks-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-((4-((1-

metilpiperidin-4-ii)amino)-3-nitrofenil)sulfonii)benzarriid;

4-(4-((4-(4-hlorfenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)p ((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzarnid;

4-(4-((2-(4-hiorfenil)ciklohept-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iioksi metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulforiil)benzarriid;

4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilci^ il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-fenoksibenzarnid;

4-(4-((4'-hlor-1,1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-N-((4-((2-(dimetilamino)etil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-fenoksibenzamid;

4-(4-((4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil)pip^ nitrofenil)sulfonil)-2-fenoksibenzamid;

4-(4-((4'-hlor-1,1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-fenoksibenzamid;

4-(4-({4'-hlor-1,1^bifenil-2-ii)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((4-(dimetilamino)buti nitrofenil)sulfonil)-2-fenoksibenzamid:

4-(4-((4^hlor-1,1'-bifenil-2-i!)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-((1-(feni!su!fonil)pi il)amino)fenil)sulfonil)-2-fenoksibenzamid; 4-(4-(<4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazm^ il)amino)fenil)sulfonil)-2-fenoksibenzamid; 4-(4-((4^hlor-1,1'-bifeml-2-il)metil)pi il)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)fenil)sulfonil)benzamid; 4-(4-({4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-fenoksi-N-((4-((1-(hino!in-8-ilsuifo^ il)arnino)-3-((trifluormetil)sulfonil)feniI)sulforiil)benzarnid; 4-(4-((4,-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-{(4-(((1S)-3-(dim ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-fenoksibenzamid; 4-(4-{(4'-hlor-1 ,r-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-{(3-nitro-4-({tien-2-ilmetil)amino)fen fenoksibenzamid; 4-(4-((4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-fenoksi-N-((4-((tetrahidro-2H ilmetil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)fenil)sulfonil)benzamid; 4-(4-{(4'-hlor-l J,-bifenil-2-il)rnetil)piperazin-1-iI)-N-{(3-nitro-4-({2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)etil)amino)fenil)sulfonil)-2-fenoksibenzamid; 4-(4-((4,_htor-1 J'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-{(3-nitro-4-((2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)etil)amino)fenil)sulfonil)-2-fenoksibenzamid; 4-(4-((4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-N-({4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(2-naftiloksi)benzamid; 4-(4-((4'-hlor-1,1 '-bifeniI-2-il)metil)piperazin-1 -ti)-N-((3-nttro-4-<(2-{2-oksopiridin-1 (2H)-il)etil)amino)fenil)suifonil)-2-fenoksibenzamid; 4-(4-((4'-hlor-1,1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-N-((3-nitro-4-((2-(piridin-2-iloksi)etil)amino)fenil)sulfonii)-2-fenoksibenzamid; 4-(4-((4'-hlor-1,1 '-bifen i i-2-i I) meti I) pi perazi n-1 -il)-N-((3-nitro-4-((2-piridin-4-iletil)amino)fenil)sulfonil)-2-fenoksibenzamid; 4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il)metil)piperazin-1-^ (dimetilamino)propil)amino)-3-((trifluormetil)suifonil)fenii)sulfonil)-2-(1H-in 4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il)metil)ptperazin-1 -il)-N-((4-((3-(dimetilarnino)propil)amino)-3-(trifluormetil)fenil)suifonil)-2-(1H-indol-5-iloksi}benzamid; 4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-{(3-cijano-4-((3-(dimetilamino)propil)amino)fenil)sulfonil)-2-{1H-indol-5-iioksi)benzamid; 4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il)metii)piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-W((3-nitro-4-((1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino)fenil)sulfonil)benzamid; 4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il)metii)piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-A/-((4-((4-metilpiperazin-1-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamid: 4-(4-(1.(4^hlo^-1,1,-bifenil-2-il)etii)piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-A/-((3-nitro-4-({tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamid;

W-((4-(((4-aminotetrahidro-2/-/-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)suifonil)-4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-i!oksi)benzannid; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}suifonil)benzamid; Trans-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-({4-[(4-morfoiin-4-ilcikloheksiI)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4)4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indoi-5-iIoksi)-N-({4-[(2-metoksietil)amino]-3-nitrofenil}suifonil)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetiicikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-ii)-2-{1H-indol-5-iioksi)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil]amino}fenil)sulfonil]benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{1H-indol-5-iioksi)-N-[(3-nitro-4-{[(3R)-tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil]amino}fenil)sulfonil]benzamid;

4-(4-{[4-(4-hlorfenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid;

4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-hidroksi-1-metilpiperidin-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-3-fluor-2-{1H-indol-5-iloksi)-

N-({4-[(1-metilpiperidin-4-i!)amino]-3-nitrofenil} sulfonil)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -if)-3-fluor-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-iipiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonii)ben 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-[(4-{[(4-h id roksi-1rnetilpiperidin-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonif]-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamid; N-[(4-{[(3S,4R)-1-benzil-3-hidroksipiperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorfeniI)-4,4^dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid; N-[(4-{[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorfeni dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid; 4-{4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{1H-indo!-5-iiote (2-metoksietil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimeti!cikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{1H-indol-4-iioksi)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetiicikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(2-hidroksietil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofeniI)sulfontl]-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetiicikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-[(4-{[1-(2-metoksietil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il}metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(3-hidroksipropil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamid; 4-[4-({4'-hIor-3-[3-(dimetilamino)propil3-1,1'-bifenil-2-il}metil)piperazin-1-il]-2-(1H-indol-4-i!oksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}suIfonil)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(3-hidroksipropil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamiđ; 4-{4-[(4'-hlor-4-morfolin-4-il-1,1 '-bifenil-2-il)metil]piperazin-1 -il}-2-{1 H-indol-4-iioksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid;

4-[4-({4'-hlor-3-[2-(dimetilamino)etoksi]-1,1'-bifenil-2-il}metil)piperazin-1-il]-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-l -en-1 -il]metil}piperazin-l -il)-N-[{4-{[4-(dietilamino)cikloheksil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-tndol-5-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}pjperazin-1 -il)-N-[{4-{[4-(dimetilamino)cikloheksil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[{4-{[4-(dietilamino)cikloheksil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indo morfolin-4-ilcikloheksil)amino]-3-nitrofenil} sulfonil)benzamid;

4-[4-({4'-hlor-3-[2-(dimetiiamino)etoksi]-1,1 *-bifenil-2-il}metil)piperazin-1 -il]-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino3-3-nitrofenii} sulfonil)benzamid;

4_{4-[1-(4'-hlor-1 .l'-bifenH^-iOetilJpiperazin-l-H^-tlH-indol-^iloksiJ-N-^-^l-metilpiperidin^-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4-({[4-(dimetilamino)tetrahidro-2H-piran-4-il]metii}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid;

N-({4-[(2-aminocikloheksil)amino]-3-nitro^ en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{1H-indol-5-iloksi)benzamid;

4-[4-({4'-hlor-4-[3-(dimetilamino)prop-1 -ynil]-1,1 '-bifenil-2-il}metil)piperazin-1 -il]-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenii}sulfonil)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-[(3-nitro-4-{[1-(4,4,4-trifluorbutil)piperidin-4-il]amino}fenil)sulfonil]benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -ii]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[2-(4-hidroksi-1 - metilpiperidin-4-il)etil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil3-2-(1H-indoi-5-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-[(3-nitro-4-{[1-(1,3-tiazol-2-il)piperidin-4-il]amino }fenil)sulfonil]benzamid;

4-(4-{[4'-hlor-4-(2-hidroksietoksi)-1,1'-bifenil-2-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfeniI)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metit}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(ciklopropilmeti!)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofeni!)sulfonil]-2-(1H-indoi-5-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-{4-hlorfenil)^4-dimetilcikloheks-1-en-1-i!]metii}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-[(trifluormetil)su!fonil]fenil}sulfoni!)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloks nitro-4-{[1-(4,4,4-trifluorbutil)piperidin-4-il]amino }fenil)sulfonil]benzamid;

4-{4-[1-(4,-hlor-1ir-bifenil-2-il)etil]piperazin-1-il}-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-ii)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid;

4- [4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dirnetilcikloheks-1-en-1-il]metil}-3-(hidroksimetil)piperazin-1-il]-2-(1H-indo^ 5- iloksi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid;

4- [4-{[2-(4-hlorfenil)-44-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}-3-(hidroksimetil)piperazin-1-i!]-2-{1H 5- iloksi)-N-({3-nitro-4-[{1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]feni!}sulfonil)benzarnid; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikioheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-[(trifluormetil)sulfonil]fenil}sulfonii)benzamid;

4-(4-{[4,-h!or-4-(2-hidroksietoksi)-1,1,-bifenil-2-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indoi-4-iloksi)-N-({4-[{1-metiIpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -ll)-2-(1 H-indol-5-iioksi)-N-[(3-nitro-4-{[3-(3-oksopiperazin-1-il)propil]amino}fenii)sulfonil]benzamid;

4-{4-{[2-(4-hiorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-[(3-nitro-4-{[3-(3-oksopiperazin-1-il)propil)amino}fenil)sulfonil]benzamid;

4-(4-{[2-(4-h!orfeniI)-5-hidroksicikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-5-hidroksicikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamid; 4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-5-hidroksicikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikioheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorfenii)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenii)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikioheks-1-en-1-il)metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indoi-5-iloksi)-N {[(1-morfolin-4-ilcikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenii)sulfonil]benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcik!oheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -i!)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-[(3-nitro-4-{[1 -(1,3-tiazol-2-ilmetil)piperidin-4-il]amino }fenil)sulfonil]benzamid;

4-(4-{t2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-[(3-nitro-4-{[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)piperidin-4-il]amino}fenil)sulfonil]benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4-({[4-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-4-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -ii]metil}piperazin-1 -it)-N-[(4-{[[4-(2-hidroksietil)piperazin-1-il] amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(H-indol-5-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-[(4-{[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)suifonil]benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4T4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[1 -{3-fluorpropil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid; 4- [4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}-3-(hidroksimetil)piperazin-1 -il]-2-(1 H-indol-5- iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino3fenil}sulfonil)benzamid; N-[(4-{[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-[4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}-3-(hidroksimetil)piperazin-1-i]]-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]meti!}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1-hidroksicikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]imetil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indo!-4-iloksi)-N-({4-[(2-metoksietil)amino]-3-nitrofenil}suIfonil)benzamid;

4-(4-{[2-(4-h!orfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid; 4-{4-{[2-(4-hiorfeni!)-4,4-dimetiIcikloheks-1-en-1-il]metii}piperazin-1-il)-N-[f4-{[4-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-4-iloksi)benzam 4-(4-{[2-(4-hlorfeni!)-4,4-dimetiicikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2-hidroksi-1-tetrahidro-2H-piran-4-iletii)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzarnid; 4-(4-{[2-(4-hlorfenii)-4,4-dimetitcikloheks-1-en-1-il]meti!}piperazin-1-nitro-4-({1-[2-(1H-pirazol-1-il)etil]piperidin-4-il}amino)fenil]sulfonil}benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorfenii)-4,4-dimeti!cikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-4-iioksi)-N-({3-nitro-4-[{tetrahidro-2H-piran-4-iimetil)amino]fenil}sulfonii)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-44-dimetilcikioheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iioksi)-N-{[4-{metilamino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamid;

4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcik!oheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -ii)-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-{[4-{metilamino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamid;

4-{4.[1.(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)etil]piperazin-1-i!}-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-({4-[(3-morfoiin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofeni!}sulfonil)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-5-hidroksicikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-5-morfolin-4-ilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid;

N-[(4-{[(1-aminocikloheksil)metiI]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetiicikloheks-1 -en-1 -ii]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indof-5-iioksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -tl]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-[(3-nitro-4-{[2-(2-oksopirolidin-1-il)etil]amino}fenil)sulfonil]benzamid;

4-{4-[1-(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-i!)etil]piperazin-1-il}-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil}amino]fenil}sulfonil)benzamid;

4-(4-{1 -[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]etil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmeti!)amino]fenil}suifonil)benzamid;

4-{4-{1-[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]etil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-{{4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid;

4-{4-[(1 R)-1 -{4'-hlor-1,1 '-bifenil-2-il)etil]piperazin-1 -il}-2-{1 H-indol-4-i!oksi)-N-({3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid;

4-{4-[(1 S)-1 -{4'-hlor-1,1 '-bifenil-2-il)etil]piperazin-1 -il}-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-

2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid;

4-(4-{1 -[2-(4-h)orfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]eti!}piperazin-1 -i!)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}suifonil)benzamid;

4-(4-{1-[2-(4-hlorfeni!)-4,4-dimetilcikioheks-1-en-1-ilJetil}piperazin-1-ii)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]meti!}piperazin-1-il)-N-{{4-[(cikloheksilmeti!)amino]-3-nitrofenil}sulfoni!)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimeti!cikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloks^

{morfolin-4-ilamino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-i!)-2-(1H-indol-5-iloksi nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikIoheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -i!)-2-(1 H-indol~4-iloksi)-N-{[4-(morfolin-4-iiamino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamid;

4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -i!]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)fenil]suifonil}benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-i!oksi)-N-[(4-{[(3-metiloksetan-3-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4.4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-({4-[(4-metoksicikloheksil)amino]-3-nitrofenil}suifonil)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[3-(1,1 - dioksidotiomorfolin-4-il)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid; 4-{4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimeti!cikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il}-2-(1H-indol-5-iloksi)-N^ nitro-4-{[2-(2-oksopiperidin-1-il)etil]amino}fenil)sulfonil]benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenii)-4,4-dimetiicikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N nitro-4-{[2-(2-oksoimidazolidin-1-il)etil3amino}fenil)sulfonil]benzamid;

4-(4-{[2-(4-hiorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metii}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(2-piridin-4-iletil)amino]fenil}sulfonil)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -ii)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-[(4-morfoiin-4-il-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-it)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-{[4-(4-metoksipiperidin-1-ii)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-5-pirolidin-1-ilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-[{3-nitro-4-{[2-(3-oksopiperazin-1-il)etil]amino}fenil)sutfonii]benzamid;

4-[4-({4'-hlor-4-[2-(dimetilamino)etoksi]-1,1 '-bifenil-2-il}metil}piperazin-1 -ii]-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil} sulfonil)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(1,1 - dioksidotetrahidrotien-3-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-h!orfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metii}piperazin-1-il)-N-^ dioksidotetrahidrotien-3-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-{1H-indoi-5-iioksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-it)-2-(1H-indok [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino3-3-(trifluormetil)fenil]sulfonii}benzarnid; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -i!]metil}piperazin-1 -if)-N-({4-[2-(1,3-dioksolan-2-il)etil]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]sulfonil}benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metii}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-[(3-nitro-4-{[2-(3-oksopiperazin-1-il)etiI]amino}fenil)sutfonil]benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indoi-5-iloksi)-N-({4-[(1 - metil-5-oksopirolidin-3-il)amino]-3-nitrofenil} sulfonil)benzamid;

4-(4-{{2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetiIcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({4-metil-6-oksopiperidin-3-ii)amino]-3-nitrofenil} sulfonil)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hiorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]meti!}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-{[3-nitro-4-(piperidin-1-ilamino)fenil]sulfonil}benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-{[3-nitro-4-(piperidin-1-iiamino)fenil]sulfonil}benzamtd;

4-(4-{[4-(4-hlorfenil)-1-rnetil-1H-pirazol-5-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-({4-[(3-metiloksetan-3-il)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid;

4-(4-{{2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{1H-indoi-5-i!oksi)-N-[{3-nitro-4-{[(1-oksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metil]amino}fenil)sulfonil]benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorfenii)-4,4-dimetiicikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indoi-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(1,3-tiazol-5-ilmetil)amtno]fenil}sulfonil)benzamid;

4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metii}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]sulfonil}benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-5,5-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid;

4-{4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -ii]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-({3-

nitro-4-[(2-tetrahidro-2H-piran-4-iletil)amino]fenil}sulfonil)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-4-iioksi)-N-[(3-njtro-4-{[2-(trifluormetoksi)etii]amino}fenil)sulfonii]benzarriid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenit)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-{1H-indol-4-iloksi)-N-[(4-{[2-(2-metoksietoksi)etil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetiicikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-[(4 (metilsulfonil)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil)benzamid;

4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilciktoheks-1-en-1-il]metii}piperazin-1-il)-N-[(4-{[3-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-{[3-nitro-4-(2-tetrahidro-2H-piran-4-iletil)fenil]sulfonil}benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metii}piperazin-1 -il)-N-{[4-(1,4-dioksan-2-ilmetoksi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hiorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-[(^

(2-metoksietoksi)etil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfeni!)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metii}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,1-dioksidotetrahidrotien-3-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-{1H-indol-4-iloksi)benzamid: 4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcik!oheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-[(3-nitro-4-{[2-(trifluormetoksi)etil]amino}fenil)sulfonil]benzamid;

4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(1,1 - dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metil]amino}-3-nitrofeniI)sulfonil]-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2,2-difluoretil)amino]-3- nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid;

4- (4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-({4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3-[(trifluormetil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamid; 4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikioheks-1 -en-1 -il]metii}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iioksi)-N-{{4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3-[(trifluorrnetil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamid; 4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-4i4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -ii]metil}piperazin-1 -i|)-N-({4-[(4,4-difluorcikloheksil)amino]-3-nitrofenii}sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[{4-fluortetrahidro-^ piran-4-il)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamid;

4-(4-{[4-(4-hlorfenil)-1 -izopropil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il]meitl}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4I4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-[(4-{[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]karbonil}fenil)sulfonil]benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-({4-[(2-metoksietil)amino]-3-[(trifluormetil)sulfonil]fenil}sulfoni!)benzamid;

4-(4-{[2-(4-h!orfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[{4-hidroksicikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilciklo^

{[(4-metoksicikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(4-hidroksicikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(H-indo!-5-iIoksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-[(4-{[(4-metoksicikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-{1 H-indot-4-itoksi)-N-{[3-nitro-4-(2-tetrahidro-2H-piran-4-iletoksi)fenil]sulfonil}benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-({4-[(2-metoksietil)amino]-3-[(trifluormetil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamid; 4.(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-{1 H-indol-4-iloksi)-N-({4-[3-(meti!sulfonil)propoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimeti!cikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-ilok^ metoksipropil)amino]-3-nitrofenil}suIfonil)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikioheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-ii)-2-(1H-indol-4-ilokst)-N-^ metoksipropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2-cijanoetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2-cijanoetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-{1H-indot-4-iloksi)benzamid;

4-{4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4-{{[(3R)-4-hidroksi-1 - adamantil]metil}amino)-3-nitrofeni!]sulfonil}-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetiIcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4-{{[Cis-4-hidroksi-1 - adamantiI]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-{{3-nitro-4-[(3,3,3-trifluorpropil)amino]fenil}sulfonil)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]meiil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(3,3,3-trifluorpropil)amino]fenil}sulfonil)benzamid;

N-({5-brom-6-[(tetrahidro-2H-piran^ dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-4-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-h!orfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(1,1 - dioksidotetrahtdrotien-3-il)metil]amino}-3-nitrofenil)su1fonit]-2-(1 H-indol-4-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetite piran-4-ii)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-({4-(metilamino)-3-[(trifluormetil)sulfoniI]fenil}sulfonil)benzamid;

N-{[5-brom-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)piridin-3-il]sulfonil}-4-(4-{[2-{4-hlorfenii)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-it]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)benzamid; 4-(4-{[4-(4-hlorfenil)-6-izopropoksipiridin-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-{[6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)-5-(1.3-tiazol-2-il)piridin-3-il3suifonii} benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-[(4-{[(2-metoksietil)amino]karbonil}fenil)sulfonil]benzamid;

4-(4-{[2-f4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-cijano-6-(tetrahidro-2H piran-4-ilmetoksi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid;

N-({4-[(1-acetilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iioksi)benzamid;

4-{4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-[(4-{[1 -

(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,4-dioksan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenii}sulfonil)-2-(1H-indol-5-iioksi)benzamid;

N-({4-[(1-acetilpiperidin-4-ii)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metiI}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-[(4-{[1 -

(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid;

4-(4-{[4'-hlor-5-(trifluormetil)-1,1'-bifenil-2-il]metil}piperazm-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4^

[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid;

4-(4-{[4'-hlor-5-(trifluormetil)-1,1'-bifenil-2-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]sulfonil}benzamid;

4-{4-[(5-terc-butil-4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid;

4-{4-[(5-terc-butil-4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-2-(1H-indoi-5-iloksi)-N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]sulfonil}benzamid;

4-(4-{[2-(4-hiorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-{1 H-indoI-4-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(2,2,2-trifluoretil)amino]fenil}sulfonil)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-i!oksi)-N-({3-nitro-4-[(2,2,2-trifluoretil)amino]fenil}sulfonil)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4r4-dimetilcikloheks-^^

{[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]karbonil}fenil)sulfonil]benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcik!oheks-1-en-1-il3metii}piperazin-1-il)-N-({4-[(2R)-1,4-dioksan-2-ilmetoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-{1H-tndol-5-iloksi)benzamid;

4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimettlcikloheks-1-en-1-il3metil}piperazin-1-i!)-N-({4-[(2S)-1,4-dioksan-2-ilmetoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-indol-5-itoksi)benzamid;

4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-[(trifluormetil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamid.

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -it)-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-[(trifluormetit)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamid;

N-({5-bro m-6-[(tetra hid ro-2 H-piran-4-ilmetil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-4-{4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{1H-indol-5-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4I4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-{1 H-indol-5-iloksi)-N-({4-[(2-morfolin-4-iletil)amino]-3-[(trifluormetil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzannid;

4-{4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetiIcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-cijano-6-[{tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-indol-5-iioksi)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hiorfenil)-4,4-dimetilciklohek metilpiperidin-4-il)oksi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcik!ohe^ metilpiperidin-4-il)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid;

4-(4-{[4-(4-hlorfenil)-1-(3-hidroksipropil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid;

benzil 4-({[4-({[4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)benzoil]amino}sulfonil)-2-nitrofenii]amino}metil)piperidine-1-karboksilat; N-{[3-(aminokarbonii)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]suifonil}-4-(4-{[2-(4-hlorfenilH dimetiicikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-{1 H-indol-5-iloksi)benzamid; 4-{4-{[4'-hlor-5-(trifluormetil)-1,r-bifenii-2-il]metil}piperazin-1-ii)-2-(1H-indo!-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-t(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamid;

4-{4-[(5-terc-butil-4'-hlor-1,1'-bifenil-2-ii)metil]piperazin-1-iI}-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfeniI)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il}-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-[(4-{[(1-metil-1H-imidazoi-5-i[)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-{[4-

(rriorfolin-4-ilsuifonil)fenil]sulfonil}benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -it]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[{1,1 - dioksidotiomorfolin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indoi-5-iloksi)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil)amino]-3-nitrofenil} sulfonil)benzamid;

N-{[5-brom-6-(tetrahidro-2H-piran-4-i!metoksi)piridin-3-il]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-hiorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-indol-4-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-{[6 [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmet!l)amino}-5-(1,3-tiazol-2-il)piridin-3-il]sulfonil}benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-cijano-4-[(tetrahi^ 2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-{1H-indol-4-iloksi)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en^ 2H-piran-4-ilmetiI)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(3,3-dimetilbutil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[{4-{[(1S)-1-(hidroksinrietil)-3- metilbutil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid;

4- {4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-[(3-nitro-4-{[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil] amino}fenil)sulfonil]benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetitcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1R)-1-(hidroksi 2- metilpropil]amino}-3-nitrofenil)sulfonii]-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hiorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metii}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({4-[(4-metoksifenil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid;

N-[(4-{[2-{1,3-benzodioksoi-5-il)etil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -it]metil}piperazin-1 -ii)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-[(3-nitro-4-{[3-(2-oksopirolidin-1-il)propil]amino}fenil)sulfonii]benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4(4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-hidroksifenil)amino]-3- nitrofenil}sulfonil)-2-{1H-indol-5-iloksi)benzamid;

N-{[4-({2-[4-(aminosulfonil)fenil]eti^ dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamtd; 4- (4-{[2-(4-hlorfenil)-4(4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[3-(1 H-imidazol-1 - il)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indoi-5-iloksi)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-[(3-nitro-4-{[(1S)-1-feniletil]amino}fenil)sLjlfonil]benzamid;

N-({2-hlor-5-fluor-4-[(tetraW^ dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzam 4-{4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin (2-metoksietoksi)etil]tio}-3-riitrofertii)sulfonil]benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}pipe (2-metoksietoksi)etil]tio}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid;

4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikioheks-1-en-1-il]metii}piperazin-1-il)-^

(metilsulfonil)fenil]sulfonil}benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -ii]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-{[4-(metilsulfonil)fenil]sulfonil}benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2,2-dimetiltetrahi 2H-piran-4-il)metoksi]-3-nitrofenii}sulfonil)-2-{1H-indol-5-iloksi)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-cijano-6-[(4-f]uortetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-cijano-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamtd;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-hlor-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)piridin-3-il]sulfonil}-2-{1 H-indol-4-iloksi)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcik!oheks-1-en-1-il3rnetil}piperazin-1-il)-N-{[5-cijano-6-(2-rnorfolin-4-iletoksi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-indol-5-iioksi)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -i!)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)oksi]fenil} sulfonil)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-({4-[(4-morfolin-4-iibut-2-ynil)oksi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-etinil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-cijano-6-(2-morfolin-4-iletoksi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamid;

4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{{5-cijano-6-[(4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-ii]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(3-hidroksi-4-metoksifenil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -ii]metil}piperazin-1 -il)-2-(2,3-dihidro-1 H-indol-4-iloksi)-N-(4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamtd;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-

il)amino]-3-nitrofenil}suifonil)-2-(piridin-3-ilamino)ben2arriid;

4-(4-{[2-(4-hlorienil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil} sulfonil)-2-(piridin-3-ilamino)benzamid; 4-<4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil} sulfonil)-2-(piridin-3-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorfeniI)-4,4-dimeti!cikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]meti!}piperazin-1-il}-2-(1H-indazol-4-iloksi)-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilciktoheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indazol-4-iloksi)-N-{{3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamjd; Trans-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetiIcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloks N-({4-[(4-mofrolin-4-iIcikloheksil)amino]-3-nitrofenii} sulfonii)benzamid;

2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfe^^ N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid;

N-({5-h!or-6-[(4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorfe dimeti!cikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-{1 H-indazol-4-iloksi)benzamid; N-({5-hlor-6-[(4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]piridin-3-i!}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{1 H-indol-4-tloksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilciklobeks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-cijano-6-[(4-f!uortetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]piridin-3-i!}sulfonil)-2-(1H-indazol-4-tloksi)benzamid;

2-(1 H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -j|)-N-f(4-{[(3R)-1-(2,2-difluoretil)pirolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonii]benzamid; 2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{4-[(4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid; 4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metii}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-fluortetr^ piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilciklote^ piran-4-il)metoksi]-5-(trifluormetil)piridin-3-il]sulfonil}-2-{1H-indazol-4-iioksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-ii)-N-[(4-{[(4-cik!opropilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indazol-4-iioksi)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetitcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(4,4-difluorcikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid; N-[(5-hlor-6-{[(4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}piridin-3-il)sulfonii]-4-(4-{[2-(4-hlorf^ 4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid;

Trans-N-({5-hlor-6-[(4-metoksicikloheksil)metoksi]piridin-3-il}suifonil)-4-(4-{[2-(4-hlo dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indazo!-4-iloksi)benzamid;

2-(1 H-benzimidazol-4-i!oksi)-4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -i!]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4-({[4-(2,2-difluoretil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4)4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{{5-fluor-6-[(4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)nrietoksi]piridin-3-i!}sulfonil)-2-{1H-indazol-4-iloksi)benzamjd;

2-(1 H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-C4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzannid;

2- (1 H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il}-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil} sulfonil)benzamid;

N-[(5-hlor-6-{[1-(cijanometil)-4-fluorpiperidin-4-tl]metoksi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-h!orfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indazol-4-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-44-dimetilcikloheks-1-en-1 ^ 3- ilmetoksi)piridin-3-il]sulfonil}-2-{1H-indazol-4-iloksi)benzamid; Trans-N-{{5-hlor-6-[(4-hidroksicikloheksil)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hiorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indazol-4-iloksi)benzamid; N-[(5-hlor-6-{[(3R)-1-(2,2-difluoretil)pirolidin-3-il]oksi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{{2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{1 H-indazol-4-iloksi)benzamid; 2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-N-[(5-hlor-6-{[(2S)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metoksi}piridin-3-il)sulfonil]-4-{4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamid; 2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-N-[(5-hlor-6-{[(2R)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metoksi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il}metil}piperazin-1-il)benzamid; N-[(5-hlor-6-{[(2S)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metoksi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-ii]metil}piperazin-l-il)-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid; N-[(5-hlor-6-{[(2R)-4-(N,N-dimetilgiicil)morfolin-2-ii]metoksi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid; 4- (4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-hlor-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid;

2-(1 H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il}-N-[(4-{[(3R)-1-{cijanometil)pirolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid; 2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimettlcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-metoksietoksi)etil]pirolidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamid; 2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-4-{4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-''-(N.N-dimetilglicil)pirolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid;

2-(1 H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-

N-{[4-({[4-(cijanometil)morfol 2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloh N-[(4-{[(4-ciklopropilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonii]benzam 2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1^ N-[(3-nitro-4-{[{4-oksetan-3-ilmorfolin-2-il)metil]amino}fenil)sulfonil]benza N-{[5-hlor-6-({(3R)-1-[2-fluoM hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-indazol-4-iioksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -ii]metil}piperazin-1 -il)-N-{f4-({(3R)-1 -[2-fluor-1 -

(fluormetil)etil]pirolidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(1 -ciklopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid;

2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-4-{4-{[2-(4-hlorfeni!)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-i!3metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamid; 2-(1H-benzimidazol-4-iioksi)-4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2S)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamid; 2-(1 H-benzimidazol-4-iioksi)-4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -ii]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidrofuran-3-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid;

Trans-2-(1 H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-{4-hlorfen i!)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[{4-metoksicikloheksil)metii]arnino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid;

2-(1 H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dinnetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid;

2-{1 H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({5-fluor-6-[(4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)benzamid; 2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-N-{{5-hlor-6-[(4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamid; N-{[5-hlor-6-({(3R)-1-[2-fluor-1-(fluormetil)etil]pirolidin-3-il}metoksi)piridin-3-il]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid; N-[(5-hlor-6-{[(3R)-1-(2,2-difluoretil)piro^^ dimetilcikloheks-1-en-1-il]metiI}piperazin-1-il)-2-(1 H-indazol-4-iloksi)benzamid; Trans-4-(4-{[2-(4-hlorfenii)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indazol-4-iloksi)-N-[(4-{[(4-metoksicikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-(1i4-dioksan-2-ilmetoksi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid;

N-({5-hlor-6-[(1-cikIopropilpiperidin-4-il)amino]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indazol-4-iloksi)benzamid;

2-(1H-benzimidazol-4-i!oksi)-N-({5-hlor-6-[(1-ciklopropilpiperidin-4-il)amino]piridi {[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzam 2-(1 H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(1,4-dioksan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil} sulfonil)benzamid;

2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciklopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid;

trans-2-(1 H-benzimidazol-4-i!oksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 - il]meti!}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morf 2-(1 H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -i!]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenii} sulfonil)benzamid;

2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[{1-metilpiperidin-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonjl]benzamid;

2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[({(2R)-4-[2-(2-metoksietoksi)eti!]m

2-(1 H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -ii]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(4,4-difluorcikloheksil)metil]a

N-[(4-{[(4-acetilmorfolin-2-il)metil]amino (4-hlorfenil)-4l4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)benzamid;

2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlo^ N-{[4-({[4-(metilsulfonil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofentl]sulfonil}benzarnid; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[6-({4-fluor-1 -[2-fiuor-1-(fluormetil)etil]piperidin-4-il}metoksi)-5-(trifluormetil)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-iI]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2 piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-fenoksibenzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4i4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5-hlor-6-(2-tetrahidrofuran-2-iletoksi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid; Trans-2-(1 H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-cijanocikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid; 2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-N-({5-hlor-6-[(4,4-difluorcikloheksil)metoksi]piridin-3-il}suifonil)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamid;

N-({3-hlor-4-[(4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]fenil}su!fonil)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-^ dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid; N-({5-h I o r-6-[{4-lfuo rtetra hid ro-2 ^ dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-l-ii)-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid;

4-("*-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetifcikloheks-1 -en-1-il]metil}piperazin-1-il>-A/-{[5-cijano-6-(2-tetrahidro-2H-piran-4-iletoksi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-inđazol-4-iloksi)benzamid;

4-{4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetiIcikloheks-1-en-1-il]metii}piperazin-1-il)-2-(1H {[(1R,5S)-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oct-3-il}amino}-3-nitrofenil)suifonil]benzami N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)am fenilpropanoil}[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilb^^^ N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-fenoksi-4-(4-{(3^

fenilpropanoil)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciklo[3.1.1]hept-3-il]amino}piperidin-1-il)benzam N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sutfonil)-2-fenok fenilpropil)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetitbiciklo[3.1.1]hept-3-il]amino}piperidin-1-i!)benzami N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-fenoksi-4 2,6,6-trimetilbicikio[3.1.1]hept-3-il]amino}piperidin-1-il)benzamid;

4-[4-(2-{[(1R,5S)-8-meti!-8-azabiciklo[3.2.1]oct-3-il]am ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfoniI)-2-fenoksibenzamid;

4-[4-(2-{[{1R,5S)-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oct-3-il]amino}benzil)piperazin-1-il]-N-({

[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-fenoksibenzamid;

4-{4-[2-(3-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)benzil]piperazin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-^ ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-fenoksibenzamid: 4-(4-[2-(3-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)benzil]piperazin-1-il}-2-fenoksi-N-({4-[(tetrahidro-2H ilmetil)amino]-3-[(trifluormetil)sulfoni!]fenil}sulfonil)benzamid;

4-{4-[2-(3-azabiciklo[3.2.2jnon-3H'l)benzil]piperazin-^^ ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid;

4-{4-[2-(3-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)benzil]piperazin-1-il}-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)ami nitrofenil}sulfonil)-2-fenoksibenzamid;

4-(4-{2-[(4R 7S)-2,3,3a,4 7 7a-heksahidro-1H-47 nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-fenoksiben 4-[4-(2-{5-[(1R,5S)-8-azabiciklo[3.2.1]oct-8-ilmetii3tien^

[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-fenoksibenzamid;

4-[4-(2-{5-[(1R,5S)-8-azabiciklo[3.2.1]oct-8-ilmetil]tien-2-il}benzilidene)piperidin-1-il]^

[(tetra h id ro-2 H-pi ran-4-i I meti l)a m i

4-[4-(3-{5-[(1R,5S)-8-azabiciklo[3.2.1]oct-8-ilmeti^

[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-fenoksibenzamid; i terapisjki prihvatljive soli.

U jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja Formule (II)

i njihove terapeutski prihvatljive soli, gde A<1>, B<1>, D<1>, E<1>,Y<1>, R30, i R37 su kao što je ovde opisano za Formulu (I), n je 0, 1, 2, ili 3; opisujući broj supstituenata na R26, i R<1D0>je kao što je opisano za supstituente na R<26.>

U jednoj realizaciji Formule (II), A<1>je N. U drugoj realizaciji Formule (II), A<1>je C(A<2>). U još jednoj realizaciji Formule (II), A<1>je C(A<2>), i A2 je H.

U jednoj realizaciji Formule (II), B1 jeR1, OR<1>, SR<1>, S02R<1>, NHR<1>, N(R<1>)2, iii C(0)NHR<1>.U drugoj realizaciji Formule (II), B<1>je NHR<1>. U sledećoj realizaciji Formule (II), B<1>je NHR<1>, i A<1>je C(A2), i A<2>je H. U drugoj realizaciji Formule (II), B<1>je OR<1.>U drugoj realizaciji Formule (II), Bje OR<1>, i A<1>je C(A2), i A2 je H.

U jednoj realizaciji Formule (II), D<1>i E<1>are H. U drugoj realizaciji Formule (II), B<1>je NHR1, i A<1>je C(A<2>), A<2>je H, i D<1>i E<1>su H. U drugoj realizaciji Formule (II), B<1>je OR<1>, i A<1>je C(A<2>),<A2>je H, i D1 i E<1>areH.

U jednoj realizaciji Formule (II), Y<1>je H, CN, N02, F, Cl, Br, l, CF3, R<17>, NHC(0)R<17>, ili C(0)NH2. U drugoj realizaciji Formule (II), Y<1>je N02, U slesećoj realizaciji Formule (II), B<1>je NHR<1>, i A<1>je C(A<2>), A2 je H, D1 i E<1>su H, i Y<1>je N02. U drugoj realizaciji Formule (II), Y<1>je Cl. U drugoj realizaciji Formule (II), B<1>je OR<1>i A<1>je C(A<2>), A<2>je H, D<1>i E<1>su H, i Y<1>je Cl.

U jednoj realizaciji Formule (II), R<1>je R<2>, R<3>, R<4>ili R<5.>U drugoj realizaciji Formule (II), R<1>je R<2>, i R<2>je fenil.

U jednoj realizaciji Formule (II), R<1>je R<3>, i R<3>je heteroaril. U drugoj realizaciji Formule (II), R3 je triazolil.

U jednoj realizaciji Formule (II), R<1>je R<4>. U drugoj realizaciji Formule (II), R<1>je R<4>, i R<4>je cikloalkil. U sledećoj realizaciji Formule (II), R<1>je R<4>, i R<4>je cikloheksil. U drugoj realizaciji Formule (II), R<1>je

R<4>, i R4 je heterocikloalkil. U drugoj realizaciji Formule (II), R<1>je R<4>, i R4 je 8-azabiciklo[3.2.1]oktan, azetidinil, piperidinil, piperazinil, pirolidinil, morfolinil, tetrahidropiranil, ili tetrahidrotiofenil. U još jednoj realizaciji Formule (II), R<1>je R<4>, i R<4>je heterocikloalkenil. U drugoj realizaciji Formule (II), R<1>je R<4>, i R<4>je tetrahidropiridazinil.

U jednoj realizaciji Formule (II), R<1>je R<5>. U drugoj realizaciji Formule (II), R<1>je R5 i R<5>je alkil iii alkinii. U drugoj realizaciji Formule (II), R<1>je R<5>i R5 je alkil koji je nesupstituisan. U drugoj realizaciji Formule (II), R<1>je R5 i R<5>je alkil koji je supstituisan sa jednim ili dva ili tri od nezavisno izabranih supstituenataR<6>,R7,OR<7>,SR<7>, S02R<7>, N(R<7>)2, OH, CN, CF3, F, Cl, Brili I. U drugoj realizaciji Formule (II), R<1>je Rs i R5 je alkil koji je supstituisan sa R'.

U jednoj realizaciji Formule (II), R7 je R8,R9. R10ili R11. U drugoj realizaciji Formule (II), R7 jeR<8>, i R8 je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa R6A,iR<8A>je heterocikloalkan.. U drugoj realizaciji Formule (II), R7 je R<8>, i R3 je fenil koji nije kondenzovan. U drugoj realizaciji Formule (II), R<7>je R<9>, i R9 je heteroaril. U drugoj realizaciji Formule (II), R7 je R9 i R9 je furanil, imidazolil, izotiazolil, izoksazolil, 1,2,3-oksadiazoil, 1,2,5-oksadiazolil, oksazolil, pirazinil, pirazolil, piridazinii, piridinil, pirimidinil, pirrolil, tetrazolil, tiazolil, tiofenil, triazinil ili 1,2,3-triazolil. U drugoj realizaciji Formule (II), R<7>je R9, i R9 je piridinil, tiazolil, imidazoil, i 1,2,3-triazolil. U drugoj realizaciji Formule (II), R7 je R<10>, i R10 je C3-Ci0-cikloalkil. U drugoj realizaciji Formule (II), R7 je R10, i R10 je C6ili Ci0-cikloalkil. U drugoj realizaciji Formule (II), R7 je R10, i R<10>je cikloheksil iii adamantanil. U drugoj realizaciji Formule (II), R<7>je R<10>, i R10 je morfolinil, piperazinil, piperidinil, tetrahidro-2H-piranil, 1,2-dihidropiridinil, piranil, piridin-1 (H)-il, pirolidinil, oksetanil, tiomorfolinil, imidazolidinil, tetrahidrotiofenil, dioksolanil, tetrahidrotiopiranil, dioksanil, ili tetrahidrofuranil. U drugoj realizaciji Formule (II), R<7>je R<10>, i R<10>je morfolinil, piperazinil, piperidinil, tetrahidro-2H-piranil, 1,2-dihidropiridinil, pirolidinil, oksetanil, tiomorfolinil, imidazolidinil, tetrahidrotiofenil, dioksolanil, tetrahidrotiopiranil, dioksanil, ili tetrahidrofuranil. U drugoj realizaciji Formule (II), R' je R11,iR<11>je alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan. U još jednoj realizaciji Formule (II), R' je R<11>, i R<11>jealkil koji je nesupstituisan. U drugoj realizaciji Formule (II),R<7>jeR11, i R 1 je alkil koji je supstituisan. U drugoj realizaciji Formule (II), R7 je R<11>, i R11 je alkil koji je supstituisan sa jednim ili dva ili tri od nezavisno izabranih supsituenataOR1<2>, F, Cl, Br ili I s. U drugoj realizaciji Formule (II), R7 je R<11>, R11 je alkil koji je supstituisan sa OR12 R12 je R16. i R16 je alkil.

U jednoj realizaciji Formule (II), R17 jeR<19>ili R<21>. U drugoj realizaciji Formule (II), R17 je R19 i R19 je heteroaril. U drugoj realizaciji Formule (II), R<17>je R19, i R19je tiazolil. U drugoj realizaciji Formule (II), R<17>je R<21>, i R<21>je alkinii. U drugoj realizaciji Formule (II), R17 je R21, i R<21>jeetinil.

Još jedna realizacija odnosi se na jedinjenja Formula II i to su

4-(4-((2-(4-h!orfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-ciklopentilpiperidin-

4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonii)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid

4_(4-(4'-hlor-1,1 '-bifenil-2-t1)metil)piperazin-1-il)-2-(1 H-indol-5-i!oksi>-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamid;

4-(4-((4'-hlor-1,1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid;

4-(4-((2-(4-hlorfenil)-5,5-dimetilcikloheks-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il-2-{^ morfoIin-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulforiil)benzarnid;

4-(4-((2-(4-hlorfenil)-5,5-dimetilcikloheks-1-en-1-i!)metil)piperaztn-lH (dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(1H-indol-5 -iloksi)benzamid; 4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-ii)metil)piperazin-1-il)-2-^ morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamid;

4-(4-((2-(4-hlorfenil)4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il-)N^

(dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenii)sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzam 4-(4-((4'-hlor-1,1 *-btfenil-2-if)metil)piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi-N-((4-({3-morfofm-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamid;

4-(4-((4'-hlor-1,1 '-bifenil)metl)piperazin-1-il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-((4-{(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)fenil)sulfonii)benzamid: 4-(4-((4'-hlor-1,1'-b!fenii-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-((trifluormetil)su!fonil)-fenil)sulfoniI)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzarnid;

N-({3-((hlor(difluor)metil)sulfonil)-4^^ hlorfeniI)-4-4-dimetilcikloheks-1 -en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)benzamid; N-((3-((hlor(difluor)metil)sulfom^ 4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il)metii)piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)benzamid; 4-(4-((2-(4-hlorfenil)cikloheks-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-<(4-({1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamid;

4-{4((2-(4-hlorfenil)-414-dimetilcikloheks-1-en-1-iI)metil)piperazin-1-ii)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-i!)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)fenil)sulfonil)benzamid;

4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il)metii)piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-((4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)amino-3-nitrofenil)sulfonil)benzamid;

4-(4-((2-4-hlorfenil)-414-dimetilcikloheks-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2(1H-indol-5-iloksi)-N-((4-((3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamid;

4-(4-((2-(4-hlorfenn)-4,4-dimetilciktoheks-1-en-1-il)rnet!l)piperazin-1-i[)-2-(1 H-indol-5-ilokst)-N-{(3-nitro-4-((3-pirolidin-1-ilpropil)amino)fenil)sulfonil)benzamid

4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il-2-(1H-indol-5-iloksi)-N metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamid;

4-(4-((2-(4-h lo rfen i I )-4,4-d i (dimetilamino)propoksi)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-{1H-indol-5-iloksi)benzamid; 4-('4-((2-<4-hlorfenil)414-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)-2-{1 H-indoi-5-iloksi)-N-((4-({(1-metilpiperidin-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamid;

4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks^ metiIpiperazin-1-il)-3-nitrofenil)sulfonil)benzannid;

4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4.4-dimetilcikloheks-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-(((4-(dimetil^ metilpiperidin-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(1H-indol-5-iioksilbenzamid; 4-(4-((4'-hlor-4-(2-(dimetilamino)etoksi^^

({3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamid;

4-(4-((4'-hlor-4-{2-morfo!in-4-ileto^ nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)suIfonil)benzamid;

4-(4-((4'-hlor-3-{2-(dimetilamino)etoksi)-1,1'-bifenil-2-ii)metil)piperazin-1-il)-2-{1H-indol-5-i^

((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonii)benzamid;

4-(4-{(4'-hlor-3-(2-morfolin-4-iletoksi)-1,1'-bifenii-2-il)metil)piperazin-1-il-2-(1HH nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamid;

4-(4-((4'-hlor-3-(2-(dimetilamino)etoksi)-1,1 '-bifeniI-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-((3-nitro-4-((3-pirolidin-1-ilpropy)amino)fenil)sulfonil)benzamid;

4-(4-((4,-hlor-4-(2-(dimetilamino)etoksi)1,1 '-bifenil-2-il)meti!)piperazin-1 -il}-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-((3-nitro-4-((3-pirolidin-1-ilpropil)amino)fenii)sulfonil)benzamid;

4-(4-((4Vhlor-4-(2-morfolin-4-iletoksi)-1,r-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(1H-indo nitro-4-((3-pirolidin-1-ilpropil)amino)fenil)sulfonil)benzamid;

4-(4_((4,-hior-1 J,-bifenil-2-il)metU)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidro-1H-indol-5-ilokst)-N {(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamid;

4-(4-((4-(4-hlorfenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)-2-(1H-indoi-5 ((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamid;

4-(4-((2-(4-hlorfenil)ciklohept-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-((4-((1 - metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamid;

4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il)metil)piperazin-1-ii)-N-({4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)fenil)sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid 4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikioheks-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -ii)-N-((4-((3-{dimetilamino)propil)amino)-3-(trifluormetil)fenil)suifonil)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid; 4-(4-{(2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikioheks-1-en-1-il)metil)piperazin-1-ii)-N-((3-cijano-4-((3-(dimetiiamino)propil)amino)fenil)sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid;

4-(4.((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i!)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-(

nitro-4-((1-tetrahidro-2/-/-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino)fenil)sulfonil)benzam 4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2 ((4-metilpiperazin-1-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iioksil-N({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid;

Trans-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)4,4-dimetilcikIoheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il-2-(1H-indol-5-tloksi)^

({4-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid;

4-{4-{[2-(4-h!orfenii)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]meti!}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)

[(2-metoksietil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid;

4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikIoheks-1-en-1-il]meti!}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil3amino}fenil)sulfonil]benzamid: 4-(4-{[2-(4-hiorfenii)-4,4-dimetilcikioheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-[(3-nitro-4-{[(3R)-tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil]amino}fenil)sulfonil]benzamid;

4-(4-{[4-(4-hlorfenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-i!)-2-(1H ({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid;

4-(,4-{[2-(4-hlorfenil)-4l4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[4-hidroksi-1 - metilpiperidin-4-il-mettl]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-3-fluor-2-(1 H-indot-5-iloksi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -i!]metil}piperazin-1 -il)-3-fluor-2-(1 H-indoi-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamid; N-[(4-{[(3S,4R)-1-benzil-3-hidroksipiperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)benzamid; N-[(4-{[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metil3amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetiicikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-[(4-{[1 -

(2-metoksietil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)suifonil]benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-5-fluor-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid;

4-{4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-5-fluor-2-{1H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[1 -{3-hidroksipropil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[4-(dietilamino)cikloheksil]amino}-3-nitrofenil)suifonil]-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4.4-dimetilcloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -ll)-N-{[4-({[4-(dimetilamino)tetrahidro-2H-piran-4-ii]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-indol-5-iioksijbenzamid;

N-({4-[(2-aminocikloheksil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-i!)-N-[(4-{[2-(4-hidroksi-1-metilpiperidin-4-il)etil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-[(3-nitro-4-{[1-(1,3-tiazol-2-il)piperidin-4-il]amino}fenii)sulfonil]benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[1 -

(ciklopropilmetil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indo!-5-iloksi)-N-[{3-nitro-4-{[1-(4,4,4-trifluorbutil)piperidin-4-il]amino}feni)sulfonil]benzamid;

4- [4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}-3-(hidroksimetil)piperazin-1-il]-2-(1H-i 5- iloksi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid;

4- [4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]meiil}-3-(hidroksimetil)piperazin-1-il]-2-(1H-5- iloksi)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-iipiperidin-4-ii)amino]fenil}sulfonil)benzamid: 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indoi-5-iloksi)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-[(trifluormetil)sulfonil]fenil}su!fonil)benzannid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-i nitro-4-{[3-(3-oksopiperazin-1-il)propil]amino}fenil)sulfonil]benzamid;

4-{4-{[2-(4-hlorfenil)-5-hidroksicikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-ii)-2-(1H-indoi-5-iloksi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid;

4-{4-{[2-(4-hlorfenil)-5-hidroksicikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -i!)-2-(1 H-indoI-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-ii)amino]fenil}sulfonil)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorfenii)-5-hidroksicikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indof-5-iioksi)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid;

4-(4-{(2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-ii)-N-[(4-{[1-(2,3-dihidro-inden-2-il)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenii)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorfeni!)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metii}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-[(4-{[(1-morfolin-4-ilcikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcik!oheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-[(3-nitro-4-{[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)piperidin-4-il]amino}fenil)suffonil]benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikIoheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-[(3-nitro-4-{[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)piperidin-4-it]amino}fenil)sulfony]benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4-{{[4-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-4-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il)metil}piperazin-1 -ii-N-[(4-{[4-{2-hidroksietiI)piperazin-1-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -iljmetil}piperazin-1 -il-2-(1 H-indol-5-iloksil-N-[(4-{[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]amino}-3-nitrofenii)sulfonil]benzamid;

4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-{3-fluorpropil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)suifonil]-2-{1H-indol-5-iloksi)benzamid; 4- [4-{[2-(4-hIorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}-3-(hidroksimetil)piperazin-1-il]-2-(1H-indol-5- iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid; N-[(4-{[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino^ dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}-3-(hidroksimetil)piperazin-1 -il]-2-(1 H-indol-5-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)-N-[(4-{[1H-hidroksicikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -ii]metilperazin-1 -il-N-[(4-{[4-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfony]-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid; 4-{4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(2-hidroksi-1 - tetrahidro-2H-piran-4-iletil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid; 4-{4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-{[3-nitro-4-({1-[2-(1H-pirazol-1-il)etil]piperidin-4-il}amino)fenil]sulfonil}benzamid; 4-{4-{[2-(4-hiorfenii)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{1H-indol-5-iloksi)-N-{[4-(metilamino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-5-hidroksicikloheks-1-en-1-ii]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iioksi)-N-({3-nitro-4-[{tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfeniI)-5-morfolin-4-iicikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid;

N-[(4-{[(1-aminocikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{2-(4-hlorfenil}-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il}metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-[(3-nitro-4-{[2-(2-oksopirolidin-1-il)etil]amino}fenil)sulfonil]benzamid;

4-(4-[1 -(4'-hlor-1,1 '-bifenii-2-il)etil]piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid;

4-{4-{1 -[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]etil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid;

4-(4-{1 -l2-(4-hIorfenil)-4,4-dimeti(cikloheks-1 -en-1 -il]etil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-({4-[(4-metilpipera2in-1-il}amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid;

4-(4-{1-[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]etil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-il [(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid;

4-(4^1-[2-(4-hlorfeni!)-4,4-dimetilcikioheks-1-en-1-il]etil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-i!)amino]fenil}sulfonil)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(cikloheksilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]-metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-{[4-(morfolin-4-ilamino)-3-nitrofenit]sulfonil}benzamid;

4-{4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-i!oksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-3-ilmeti!)amino]fenil}sulfonil)benzamid;

4-{4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)fenil]sulfonii}benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil]piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-[(4-{[(3-metiloksetan-3-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid;

4-{4-{([2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-({4-[{4-metoksicikloheksil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid;

4-{4-{[2-(4-hiorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[3-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-h!orfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{1H-indol-5-iloksi)-N-nitro-4-{[2-(2-oksopiperidin-1-il)etil]amino}fenil}suifonil]benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenii)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iioksi)-N-[(3-nitro-4-{[2-(2-oksoimidazolidin-1-il)etil]amino}fenil)suIfonil]benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iioksi)-N-(3-nitro-4-[(2-piridin-4-iletil)amino3fenil}sulfonil)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenif)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indoi-5-iioksi)-N-[(4-morfolin-4-il-3-nitrofenil)sulfony]benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfeni!)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]meti!}piperazin-1-il)-2-{1H-indol-5-i!oksi)-N-{t4-(4-metoksipiperidin-1-il)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-5-pirolidin-1 -ilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-{3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid;

4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metii}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-[(3-nitro-4-{[2-(3-oksopiperazin-1-il)etil]amino}fenii)sulfonil]benzamid;

4-(4.{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]mettl}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(1,1 -

dioksidotetrahidrotien-3-il)metil3amino}-3-nitrofenil)suifonil]-2-(1 H-indol-5-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hiorfenil)-4,4-dimetiicikloheks-1-en-1-il]metil}pipera dioksidotetrahidrotien-3-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-{1H-indol-5-iloksi)ben 4-(4-{([2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iIoksi)-N-{[4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilrnetii)amino]-3-(trifluormetil)fenil3sulfonil}benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{{4-[2-(1,3-dioksolan-2-il)etil]-3-nitrofenil}suifonil)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloh^^ nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-itmetoksi)fenil]sulfonil}benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfeniI)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({4-metil-5-oksopirolidin-3-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid;

4-(4-{[2-{4-hlorfeni!)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]meti!}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-metil-6-oksopiperidin-3-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid;

4.(4.{[2-(4-hlorfenil)-4.4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloks nitro-4-(piperidin-1-ilamino)fenil]sulfonil}benzamid: 4-(4.{[4.(4-hiorfenil)-1-metil-1H-pirazol-5-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino3fenil}sulfonil)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -i!)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-({4-[(3-meti!oksetan-3-il)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dirnetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-1H-indol-5-iloksi)-N-[{3-nitro-4-{[(1-oksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metil]amino}fenil)sulfonil]benzamid; 4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(1,3-tiazol-5-ilmetil)amino]fenil}sutfonil)benzannidi

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-5,5-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -ii)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid;

4-(4.{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dinnetilcikloheks-1-en-1-ii]metil}piperazin-1-i!-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(2-tetrahidro-2H-piran-4-iletii)amino]fenil}sulfonil)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -ii)-2-(1 H-indol-5-lyoksi)-N-{{3-nitro-4-(2-tetrahidro-2H-piran-4-iletil)fenil]sulfonil}benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4-(1,4-dioksan-2-ilmetoksi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-indol-5-iloksi)benzannid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-[(4-{[2-(2-metoksietoksi)etil]amino)-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-il)-N-[(3-nitro-4-{[2-(trifluormetoksi)etil]amino}fenil)sulfonii]benzamid;

4-(4-{[2-(4-h I ofren i l)-4,4-d i ^ 3- nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-indol-5-i!oksi)benzamid;

4- (4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]rrietil)piperazin-lH [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3-[(trifluormetil)sulfonil]fenil}sulf^ 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}pipe razin-1-il)-N-({14-[<4,4-difluorcikloheksil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid; 4-(4-{[4-hlorfenil)-1-izopropil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-(3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenii}sulfonil)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indo!-5-iloksi)-N-[(4-{[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]karbonil}fenil)sulfonil]benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(4-hidroksicikloheksil)metil]ammo}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid; 4-{4-{[2-(4-hiorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{1H-indol-5-i!oksi)-N-[{4-{[(4-metoksicikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid;

4-(4-{[2-(4-hiorfenil)-4,4-dirnetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-hidroksicikloheksil)metil3amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-jndol-5-iioksi)benzamid; 4-{4-{[4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-[(4-{[(4-metoksicikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sutfonil]benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({4-[(2-metoksietil)amino]-3-[(trifluormetil)suffonil]fenil}sulfonil)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetild^ metoksipropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonii)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-((2-cijanoetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-{1H-indol-5-iloksi)benzamid;

4-(4-{[2-(4-h!orfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-{{[(3R)-4-hidrok^ adamantil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-tndol-5-iloksi)benzamid;

4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-{[4-({[(3R)-4-hidroksi-1-adamantil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-indoi-5-iloksi)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikIoheks-1-en-1-il]metii}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-{{(3-nitro-4-[(3,3,3-trifluorpropynamino]fenil}suifonil)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]meti!}piperazin-1-il)-N-{{4-[(4-fluortetrah piran-4-il)metoksi]-3-nitrofenii}sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({4-(metilamino)-3-[(trifluormetil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamid;

N-{[5-brom-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)piridin-3-il]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]meti!}piperazin-1-il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)benzamid; 4-(4-{[4-(4-hlofrenii)-6-izopro [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmeti!)amino]fenil}sulfonil)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenii)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-^

{[tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)-5-(1,3-tiazol-2^ 4-(4-{[2-(4-hlorfenii)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-y]lmetil}piperazin-1-i^

{[(2-metoksietil)arnino]karbonii}fenil)sulfonil)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -iljmetil}piperazin-1 -il)-N-{[5-cijano-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)piridtn-3-il]su!fonil}-2-(1 H-indol-5-iloksi)benzamid;

N-({4-[(1-acetilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimeti en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-[(4-[1 -

(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(1,4-dioksan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid;

4-(4-{[4'-hior-5-(trifluormetil)-1,1 '-bifenil-2-il3metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid;

4-(4-{[4'-hlor-5-(trif!uormetil)-1,1 '-bifenil-2-il3metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)feni!]sulfonil}benzamid;

4-{4-[(5-terc-butil-4'-h!or-1,1'-bifenil)metilIpiperazin-1-il}-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]fenil}sulfonil}benzamid;

4-{4-[(5-terc-butil-4'-hlor-1,r-bifenil-2-it)metil]piperazin-1-ti}-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]sulfonil}benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4I4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{1H-indoi-5-iioksi)-N-({3-nitro-4-[(2,2,2-trifluoretil)amino]fenil}sulfonil)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indoi-5-iloksi)-N-[(3-{(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]karbonil}fenil)sulfonil]benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2R)-1,4-dioksan-2-ilmetoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid;

4-{4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2S)-1,4-dioksan-2-iImetoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid;

4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-{{4-[(3-morfolin-4-ilpropil)anriino]-3-[(trifluormetil)sulfonil]fenii}sulfonil)benzamid;

N-({5-brom-6-[(tetrahidro-2H-piran-il^ dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il-2-(1H-indol-5-i[oksi)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlofrenil)-4,4-dimetiIcikloheks-1-en-1-il]meti!}pi morfolin-4-iletil)amino]-3-[(trifluormetil)sulfonil]fenil}suifonil)benzam

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-M^ 2H-piran-4-ilmetil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-indo!-5-iloksi)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimettlcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1^ metilpiperidin-4-il)oksi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcik!oheks-1-en-1-il]metii}piperazin-1-il)-2 metilpiperidin-4-il)rnetoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid;

benzil 4-({[4-({[4-(4-{(2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-in iloksi)benzoil]amino}sulfonil)-2-nitrofenil]amino}metil)piperidin-1-karboksiiat; N-{[3-(aminokarbonil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksiifenil]sulfonii)-4-(4-{[2-(4-hlorf^ dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-ii)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid; 4-(4-{[4'-hlor-5-(trifluormetil)-1,1 '-bifenil-2-il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamid;

4-{4-[(5-terc-butii-4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metii]piperazin-1-il}-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamid;

{4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetiicikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{1H-indol-5-iloksi)

{[(1-metil-1H-imidazoi-5-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-{[4-(morfolin-4-ilsulfoni!)fenil)sulfonil}benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -t!]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(1,1 - dioksidotiomorfolin-4-il)aminol-3-nitrofenil}sulfoniI)-2-f1H-indol-5-iloksi)benzannid; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-{1 H-indol-5-iloksi)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil)amino]1-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hiorfenil)-4,4-dimetiicikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-cijano-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfony)-2-{1H-indoi-5-iioksi)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4l4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({14-[(313-dimetilbutil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-{1H-indoi-5-iloksi)benzamid;

4-{4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[{1S)-l-(hidroksimetil)-3- metilbut]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iioksi)benzamid;

4- (4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil]piperazin-1 -il)-2-{1 H-indol-5-iloksi)-N-[(3-nitro-4-{[(2R)-tetrahidrofuran-2-iimetil]amino}fenil)suifonil]benzamid: 4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metii}piperazin-1-il)-N-[(4-{[{1R)-1-{hidroksimetil)-2-metilpropil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metii}piperazin-1-il}-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-({4-[(4-

metoksifenil)amino3-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid;

N-[(4-{[2-(1,3-benzodioksol-5-iI)etil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-h dimetilcikloheks-1-en-1-il]metii}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikioheks-1-en-1-il]m nitro-4-{[3-(2-oksopirolidin-1-il)propil]amino}fenil)sulfonil]benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4^ 3- nitrofeniljsulfonil)2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid;

N-{[4-({2-[4-(aminosulfonil)fenil]etil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-4-{4^ dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid; 4- (4-{[4-hlorfenil)-4,4-dimetilcik!oheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -ii)-N-[(4-{[3-(1 H-imidazol-1 - il)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenii)-4,4-dimetiIcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-l-i!)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-[(3-nitro-4-{[(1S)-1-feniletil]amino}fenil)sulfonil]benzamid;

N-({2-hlor-5-f1uor-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-4-{4-{[2-^ dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid; 4-(4-{ [2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -iljmetil} piperazin-1-il)-2-<1H-indol-5-iioksi)-N-[(4-{[2-(2-metoksietoksi)etil]tio}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-{[4-(metilsulfonil)fenil]sulfonil}benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-i!]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]-3-nitrofen}sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid;

4-(4-{[12-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({5-cijano-6-[(4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-cijano-6-(2-morfolin-4-iletoksi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -iljmetil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-{{3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)oksi]fenil}sulfonil)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-iljmetii}piperazin-l-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-r\l-({4-[(4-morfo!in-4-ilbut-2-ynil)oksi3-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid; t

4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metii}piperazin-1-il)-N-({4-[(3-hidroksi-4-metoksifenil)ammo]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid;

i njihove terapeutski prihvatljive soli.

U drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja Formule (III)

i njihove terapeutski prihvatljive soli,

gdeA1, B1,D<1>, E1, Y1,R3<0>, i R<37>su kao što je opisano za Formulu (I), n je 0,1, 2, iii 3; opisujući broj supstituenata na R26, i R<100>je kao što je opisano za supstituente na R<26.>

U jednoj realizaciji Formule (III), A<1>je N. U drugoj realizaciji Formule (III), A<1>je C(A<2>). U drugoj realizaciji Formule (III), A<1>je C(A<2>),iA2 je H.

U jednoj realizaciji Formule (III), B<1>jeR<1>,OR<1>, SR<1>, S02R\ NHR1, N(R1)2, ili C(0)NHR<1.>U drugoj realizaciji Formule (III), B<1>je NHR<1>U drugoj realizaciji Formule (III), B<1>je NHR<1>, i A<1>je C(A<2>), i A2 je H. U drugoj realizaciji Formule (III), B<1>je OR<1>U drugoj realizaciji Formule (III), B<1>je OR<1,>i A1 je C(A2), iA2jeH.

U jednoj realizaciji Formule (III), D1 i E<1>su H. U drugoj realizaciji Formule (III), B<1>je NHR<1>, iA<1>jeC(A<2>), A2 je H, i D<1>i E<1>su H. U drugoj realizaciji Formule (III), B<1>je OR<1>, i A<1>je C(A<2>), A2 je H, i D<1>i E<1>su H.

[U jednoj realizaciji Formule (III), Y<1>je H, CN, N02, F, Cl, Br, I, CF3, R17, NHC(0)R<17>, ili C(0)NH2. U drugoj realizaciji Formule (III), Y<1>je N02, U drugoj realizaciji Formuie (Ili), B<1>je NHR1, i A<1>je C(A<2>), A2 je H, D<1>i E<1>su H, i Y<1>je N02. U drugoj realizaciji Formule (III), Y<1>je Cl. U drugoj realizaciji Formule (III), B<1>je OR<1>i A<1>je C(A<2>), A<2>jeH,D1 i E<1>su H, i Y<1>je Cl.

U jednoj realizaciji Formule (III), R<1>jeR<2>, R<3>, R<4>ili R<5>. U drugoj realizaciji Formule (III),R<1>je R<2>, i R<2>je fenil.

U jednoj realizaciji Formule (III), R<1>je R<3>, i R<3>je heteroaril. U drugoj realizaciji Formule (III), R<3>je triazolil.

U jednoj realizaciji Formule (III), R<1>je R4 U drugoj realizaciji Formule (III), R<1>je R4, i R4 je cikloalkil. U drugoj realizaciji Formule (III), R<1>je R<4>, i R<4>je cikloheksil. U drugoj realizaciji Formule (III), R<1>je R<4>, i R4 je heterocikloalkil. U drugoj realizaciji Formule (III), R<1>je R4, i R4 je 8-azabiciklo[3.2.1]oktan, azetidinil, piperidinil, piperazinil, pirolidinil, morfolinil, tetrahidropiranil, ili tetrahidrotiofenil. U drugoj realizaciji Formule (III), R<1>je R4, i R4 je heterocikloalkenil. U drugoj realizaciji Formule (III), R<1>je R<4>, i R<4>je tetrahidropiridazinil.

U jednoj realizaciji Formule (III), R<1>je R<5.>U drugoj realizaciji Formule (III), R<1>jeR5 i R<5>je alkil ili alkinii. U drugoj realizaciji Formule (III), R<1>je R<5>i R5 je alkilkoji je nesupstituisan. U drugoj realizaciji Formule (III), R<1>je R5 i R<5>je alkil koji je supstituisan jednim ili dva ili tri nezavisno izabranih supstituenata R<6>,R<7>,OR<7>, SR<7>, S02R<7>, N(R<7>)2, OH, CN, CF3, F, Cl, Br ili I. U drugoj realizaciji Formule (III), R<1>je R5 i R5 je alkil koji je supstituisan sa R<7>.

U jednoj realizaciji Formule (III), R7 jeR<8>,R9,R10ili R<11.>U drugoj realizaciji Formule (III), R7 je R8, i R8 je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa R8A, i R<8A>je heterocikloalkan.. U drugoj realizaciji Formule (III), R7 je R<8>, i R8 je fenil koji nije kondenzovan. U drugoj realizaciji Formule (III), R7 je R9, i R9 je heteroaril. U drugoj realizaciji Formule (III), R<7>je R9, i R9 je furanil, imidazolii, izotiazolil, izoksazoiil, 1,2,3-oksadiazoil, 1,2,5-oksadiazolil, oksazolil, pirazinil, pirazolil, piridazinil, piridinil, pirimidinil, pirrolil, tetrazolil, tiazolil, tiofenil, triazinil ili 1,2,3-triazolil. U drugoj realizaciji Formule (III), R7 je R<9>, i R<9>je piridinil, tiazolil, imidazoil, i 1,2,3-triazolil. U drugoj realizaciji Formule (III), R<7>je R10, i R<10>je C3-Ci0-cikloalkil. U drugoj realizaciji Formule (III), R<7>je R<10>, i R<10>je C6ili C10-cikloalkil. U drugoj realizaciji Formule (III), R<7>je R10, i R10 je cikloheksil ili adamantanil. U drugoj realizaciji Formule (III), R7 je R<10>, i R'° je morfolinil, piperazinil, piperidinil, tetrahidro-2H-piranii, 1,2-dihidropiridinil, piranil, piridin-1 (H)-il, pirolidinil, oksetanil, tiomorfolinil, imidazolidinil, tetrahidrotiofenil, dioksolanil, tetrahidrotiopiranil, dioksanil, ili tetrahidrofuranil. U drugoj realizaciji Formule (III), R7 je R<10>, i R<10>je morfolinil, piperazinil, piperidinil, tetrahidro-2H-piranil, 1,2-dihidropiridinil, pirolidinil, oksetanil, tiomorfolinil, imidazolidinil, tetrahidrotiofenil, dioksolanil, tetrahidrotiopiranil, dioksanil, ili tetrahidrofuranil. U drugoj realizaciji Formule (III), R<7>je R11, i R11 je alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan. U drugoj realizaciji Formule (III), R<7>je R11, i R<11>je alkil koji je nesupstituisan. U drugoj realizaciji Formule (II!), R' je R<11>, i R<11>je alkil koji je supstituisan. U drugoj realizaciji Formule (III), R<7>je R<11>, i R11 je alkil koji je supstituisan sa jednim ili dva ili tri nezavisno izabranih sipstituenata OR<12>F, Cl, Br ili I. U drugoj realizaciji Formule (III), R7 je R<11>, R<11>je alkil koji je supstituisan sa OR<12>R<12>je R<16>, i R<16>je alkil.

U jednoj realizaciji Formule (Ili), R<17>je R<19>iliR21. U drugoj realizaciji Formule (III), R17 je R<19>, i R<19>je heteroaril. U drugoj realizaciji Formule (III), R<1/>je R19, i R19 je tiazolil. U drugoj realizaciji Formule (III), R<17>je R<21>, i R<21>je alkinii. U drugoj realizaciji Formule (III), R<17>jeR21, i R<21>je etinil.

Još jedna realizacija odnosi se na jedninjenja Formule (III) i to su

4-(4-((4'-hlor-4-(pirolidin-1 -iimetil)-1.1 '-bifenit-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-((3-nitro-4-{(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamid;

4-(4-((4'-hlor-4-{2-piro[idin-1-iletil)-1 J'-bifenil-2-il)metil)piperazfn-1-il)-2-(1 H-indol-4-i1oksi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamid;

4-(4-((4'-hlor-1,1 '-bifenii-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-((3-nitro-4-{(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamid;

4-(4-((4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamid;

4-(4-((2-(4-hlorfenil)-515-dimetilcikloheks-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamid;

4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilciklohe^

({3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamid;

4-(4-{(2-(4-hlorfenil)-5,5-dimetilcikloheks-1-en-1-ii)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-{1H-indol-4-iloksi)benzamid; 4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-{1 H-indol-4-iloksi)benzamiđ; 4-(4-((4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-((4-((3-morfolin-4 iipropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamid;

4-(4-((4'-hlor-1,r-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-((4-((tetrahidro-2H-pi ilmetil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)fenil)sulfonil)benzamid;

4-(4-((4'-hlor-1,1<*->bifenil-2-il)metil)ninerazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-((4-{(3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonii)fenil)sulfonil)benzamid;

2-(1 H-indol-iloksi)-4-(4-((2-(4-metoksifenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)-N-((3-nitro-4-((3-pirolidin-1-ilpropil)amino)fenil)sulfonil)benzamid;

4-(4-((4,4-dimetil-2-(4-(trifluormetil)fenil)cikloheks-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-((3-nitro-4-((3-pirolidin-1-ilpropil)amino)fenil)sulfonil)benzamid;

4-(4-({4,4-dimetil-2-(4-(trifluormetoksi)fenil)cikloheks-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-((3-nitro-4-{(3-pirolidin-1 ilpropil)amino)fenil)sulfonil)benzamid;

4-(4-((4,4-dimetil-2-(3-(trifluormetil)fenil}cikloheks-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-((3-nitro-4-((3-pirolidin-1-ilpropil)amino)fenil)sulfonil)benzamid;

4-(4-((2-(3-fluorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-{3-nitro-4-({3-pirolidin-1-ilpropil)amino)fenil)sulfonil)benzamid;

4-(4-((2-(4-fluorfenii)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il)mety)piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-({3-nitro-4-((3-pirolidin-1-ilpropil)amino)fenii)sulfonil)benzamid;

4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-ii)metil)piperaz ((3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzarnid;

4-(4-y(2-{4-hlorfenil-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2 (4-metilpiperazin-1-il)etil)amino)-3-nitrofenil)su!fonil)benzarriid;

4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il)rrietil)piperazin nitro-4-((3-pirolidin-1-ilpropil)aminolfenil)sulfonil)benzarnid;

4.(4.((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il)metil)piperazin-lH ((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamid; 4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcik^ (((1-metilpiperidin-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamid; 4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilciklo^ (dimetilamino)propoksi)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamid; 4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il}-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-((3-nitro-4-((1-(2,2,2-trifluoretil)piperidin-4-il)amino)fenil)sulfonil)benzamid; 4.(4.((4'.hior-4-(2-(dimetilamino)etoksi)-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)feniI)sulfonil)benzamid;

4-(4-((4'-hlor-3-(2-(dimetilamino)etoks^^

((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamid;

4-(4-((4'-hlor-4-(2-morf olin-4-iietoksil)-1,1 '-bifenil-2-il)metii)piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamid;

4-(4-((4'-hlor-3-(2-morfolin-4-iletoksi)-1,1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-({3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamid;

4-(4-({2-(4-hlorfenil)ciklohept-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-((3-nitro-4-((3-pirolidin-1-ilpropil)amino)fenil)sulfonii)benzamid;

4-(4-((2-(4-hlorfenil)ciklooct-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-((3-nitro-4-((3-pirolidin-1-ilpropil)amino)fenil)sulfoni!)benzamid;

4-(4-((2-(4-hlorfenil)ciklopent-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(1H-indo!-4-iloksi)-N-{(3-nitro-4-((3-pirolidin-1-ilpropil)amino)fenil)sulfonii)benzamid;

4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4I4-dimetilcyelopent-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-{(4-({1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamid;

4-(4-((4_(4-hlorfenil)-6f6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin ((4-{(1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamid;

4-{4-((2-(4-hlorfeni!)ciklooct-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-{(4-({1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-mtrofenil)sulfonil)benzamid;

4-(4-({2-{4-hlorfenil)ciklohept-1-en-1-il)metii)piperazin-1-ir)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-{(4-({1-

metilpiperidin-4-il)arriino)-3-nitrofenil)suifonir)benzamid;

4-(4-((2-(4-hlorfenil)ciklopent-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-i metilpiperidin-4-il)arnino)-3-nitrofenil)suffonil)benzamid;

4-(4-((2-(4-hlorfenil)cikloheks-1-en-1-il)meti!)piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-i metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamid;

4-(4-(1-(4'-hlor-1,1'-bifeni^ 4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamid;

A/-((4-(((4-arninotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)s dimetilcikloheks-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -ii]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(4-hidroksi-1 - metilpiperidin-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4(4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -ii]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-({4-[(4-metiipiperazin-1-il)amino3-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[{4-{[1 -(2-hidroksietil)piperidin-4-il]-3-amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-{1H-indol-4-iloksi)benzamid, 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksil)-N-[{4-{[1-(2-metoksietil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(3-hidroksipropil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-{1H-indo!-4-iloksi)benzamid; 4-[4-{{4'-hlor-3-[3-(dimetilamino)propil]-1,1'-bifenil-2-il}metil)piperazin-1-il]-2-(1H-indo!-4-iloksi)-N-({3-nitro-4-[{tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid;

4-{4-[(4'-hlor-4-morfolin-4-il-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-lmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid;

4-[4-({4'-hlor-3[2-(dimetillamino)etoksil]-1,1'-bifenil-2-il}metii)piperazin-1-il]-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-{{3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamid; 4-{4-[l-(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)etil]piperazin-1-il}-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetii)amino]fenil}sulfonil)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-(dimetilamino)cikloheksil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -ii)-N-[(4-{[4-(dietilamino)cikloheksil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid;

4-[4-({4'-hlor-3-[2-(dimetilamino)etoksi]-1 -1 '-bifenil-2-il}metil)piperazin-1 -il]-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid;

4-{4-[1-(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)etil]piperazin-1-i!}-2-(1H-indol-4-iloksi il)amino]-3-nitrofenil}sulfonii)benzamid;

4-[4-{{4'-hlor-4-[3-(dimeti!amino)prop-1-yni^ N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilm

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-414-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-[(3-nitro-4-{[1-(4,4,4-trifluorbutil)piperidin-4-il]amino}fenil)sulfonil]benzamid;

4-(4-{[4'-hlor-4-(2-hidroksietoksi)-1,1 -bifenit-2-il]metii}piperazin-1 -if)-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-<1 H-indol-4-iloksi)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-[(trifluormetil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamid;

4-{4-[1-(4,-hlor-1,1'-bifenil-2-il)etil]piperazin-1il}-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-{{4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid;

4-(4-{[4'-hlor-4-(2-hidroksietoksi)-1,1 -bifenil-2-il]meti!}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-({4-[{1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid;

4-{4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-4-iioksi)-N-[(3-nitro-4-{[3-(3-oksopiperazin-1-il)propil]amino}fenil)sulfonil]benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[{4-{[1-{2,3-dihidro-1H-inden-2-il)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-indol-4-iloksi)benzamid; 4-{4-{[2-4-hlorfeni!)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-({4-[( metoksietil)amino]-3-nitrofenil}suIfonil)benzamid;

4-(4-{[2-(4-h!orfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[4-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-4-i!oksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 ~il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-4-iloksil)-N-{[4-(metiiamino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamid;

4-{4-[1 -(4'-hlor-1,1 '-bifenil-2-il)etil]piperazin-1 -il}-2-(1 H-indoi-4-tloksi)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid: 4-{4-[(1 R)-1 -(4'-hlor-1,1 '-bifenil-2-il)etil]piperazin-1 -il}2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)aminol]fenil}sulfonil)benzamid;

4-{4-[(1 S)-1 -(4'-hlor-1,1 '-bifenil-2-il)etil]piperazin-1 -il}-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmeti!)amino]fenil}sulfonil)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metii}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-{[4-(morfolin-4-ilamino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamid;

4-[4-({4'-hlor-4-[2-(dimetilamino)etoksi]-1,1'-bifenil-2-il}metil)piperazin-1-il]-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-

({4-[{4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}su!fonil)benzarnid;

4-(4-(I2-(4-hlorfenil)-4t4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-<1 H-indol-4-iloksi)-N-[(3-nitro-4-{[2-(3-oksopinerazin-1-il)etil]amino}fenil)sulfonii]benzamid;

4-(4-{[2-(4-hiorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iioks nitro-4-(piperidin-1-ilamino)fenil]sulfonil}benzamid;

4-(4-{[2-(4-hiorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-i nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]sulfonil}benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetiIcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H nitro-4-{[2-(trifluormetoksi)etii]amino}fenil)sulfonil]benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il}-2-(1H-indol-4-il (2-metoksietoksi)etil]amino}-3-nitrofenil)su!fonil]benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlofrenil)-4,4-dimet^

{metilsulfonil)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid: 4-(4-{[2-(4-hlorfenii)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4{[3-(1:1^dioksidotiomorfolin-4-il}propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-h!orfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{{4-[(1,1-dioksidotetrahidrotien-3-il)amino]-3-nitrofeni!}sulfonil)-2-(1H-indol-4-itoksi)benzamid; 4-(4-{[2-{4-h!orfenil)-4.4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]meti!}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indo(-4-iloksi)-N-({4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetii)amino]-3-[(trifIuormetil)sulfoniI]fenil}sulfonil)benzamid; 4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluortetrahidro-2H piran-4-il)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metii}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-({4-[(2-metoksietil)amino]-3-[{trifiuormetil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamid;

4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il3metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N nitro-4-(2-tetrahidro-2H-piran-4-iletoksi)fenil]sulfonil}benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlornhenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-{{4-[3-(metilsulfonil)propoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-({4-[(3-metoksipropil)amino]-3-nitrofenil}su!fonil)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-ii)-N-({4-[(2-cijanoettl)am nitrofeniI}sulfonil)-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -ii]metil}piperazin-1 -i!)-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-{{3-nitro-4-[(3,3,3-trifluorpropil)amino]fenil}sulfonil)benzamid;

N-({5-brom-6-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-4 dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}pinerazin-1 -il)-2-{1 H-indol-4-iioksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(1,1 - dioksidotetrahidrotien-3-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-{1H-indol-4-iloksi)benzannid; N-({4-[(1-aceti!piperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{1H-indol-4-iloksi)-N-[(4-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazm-1 -il)-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(2,2,2-trifluoretil)amino]fenil}sulfonil)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilciklohe^ morfolin-4-ilpropil)amino]-3-[(trifluormetil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamid;

4-(4-{{4-(4-hlorfenil)-1 -(3-hidroksipropil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il]nrietil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid; N-{[5-brom-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)piridin-3-il]sutfonilH-{H[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-{[6-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-5-(1,3-tiazol-2-il)piridin-3-il]sulfonil}benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]meti!}piperazin-1-il)-N-({3-cijano-4[(tetrahidro-2H piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenii)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-[(4-{[2-(2-metoksietoksi)etil]tio}-3-nitrofenil)suifonil]benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-{[4-(metilsulfonil)fenil]sulfonil}benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-if]m piran-4-ilmetoksi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-ii)-N-{[5-hlor-6-(tetr^ piran-4-ilmetoksi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-etinil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi}piridin-3-il3sulfonil}-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-it]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-cijano-6-(2-morfolin-4-iletoksi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-cijano-6-[(4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamid; i

N-({5-h I or-6-[(4-fl u ortetra W^ dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-iI)-2-(1 H-indol-4-iloksi)benzamid,

i njihove terapeutski prihvatljive soli.

U još jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja Formule (IV)

i njihove terapeutski prihvatljive soli,

gde A1, B<1>,D<1>, E1, Y\R30, iR<37>su kao što je ovde opisano za Formulu (I), njeO, 1,2, ili 3; opisujući broj supstituenata na R<2B>, i R100 je kao što je opisano za supstituenta na R<26.>

U jednoj realizaciji Formule (IV), A<1>je N. U drugoj realizaciji Formule (IV), A<1>je C(A<2>). U drugoj realizaciji Formule (IV), A<1>je C(A<2>), iA2je H.

U jednoj realizaciji Formule (IV), B<1>je R<1>, OR<1>, SR<1>, S02R<1>, NHR<1>, N(R<1>)2, ili C(0)NHR<1>. U drugoj realizaciji Formule (IV), B<1>je NHR<1>. U drugoj realizaciji Formule (IV), B<1>je NHR<1>, i A<1>je C(A<2>) , i A<2>je H. U drugoj realizaciji Formule (IV), B<1>je OR<1>. U drugoj realizaciji Formule (IV), B<1>je OR<1>, i A<1>je C(A2), i A2 je H.

U jednoj realizaciji Formule (IV), D1 i E<1>su H. U drugoj realizaciji Formule (IV), B<1>je NHR<1>, i A<1>je C(A<Z>), A<2>je H, i D1 i E<1>are H. U drugoj realizaciji Formule (IV), B<1>je OR<1>, i A<1>je C(A<2>), A<2>je H, i D<1>i E1 su H.

U jednoj realizaciji Formule (IV), Y<1>je H, CN, N02, F, Cl, Br, I, CF3, R17, NHC(0)R<17>, ili C(0)NH2. U drugoj realizaciji Formule (IV), Y<1>je N02U drugoj realizaciji Formule (IV), B<1>je NHR<1>, i A<1>je C(A<2>), A2 je H, D<1>i E<1>are H, i Y<1>je N02. U drugoj realizaciji Formule (IV), Y<1>je Cl. U drugoj realizaciji Formule (I), B<1>je OR<1>, i A<1>je C(A<2>), A<2>je H, D<1>i E<1>su H, i Y<1>je Cl.

U jednoj realizaciji Formule (IV), R<1>je R<2>, R<3>, R<4>ili R<5>. U drugoj realizaciji Formule (IV), R<1>je R<2>, i R<2>je fenil.

U jednoj realizaciji Formule (IV), R<1>je R3, i R3 je heteroaril. U drugoj realizaciji Formule (IV), R3 je triazolil.

U jednoj realizaciji Formule (IV), R<1>je R<4.>U drugoj realizaciji Formule (IV), R<1>je R<4>, i R<4>je cikloalkil. U drugoj realizaciji Formule (IV), R<1>je R<4>, i R<4>je cikloheksil. U drugoj realizaciji Formule (IV), R<1>je R4, i R<4>je heterocikloalkil. U drugoj realizaciji Formule (IV), R<1>je R<4>, i R<4>je 8-azabiciklo[3.2.1]oktan, azetidinil, piperidinil, piperazinil, pirolidinil, morfolinil, tetrahidropiranil, ili tetrahidrotiofenil. U drugoj realizaciji Formule (IV), R<1>je R<4>, i R4 je heterocikloalkenil. U drugoj realizaciji Formule (IV), R<1>je R<4>, i R<4>je tetrahidropiridazinil.

U jednoj realizaciji Formule (IV), R<1>je R<6>. U drugoj realizaciji Formule (IV), R<1>je R5 i R<5>je alkil ili alkinii. U drugoj realizaciji Formule (IV), R<1>je R5 i R<5>je alkil koji je nesupstituisan. U drugoj realizaciji Formule (IV), R<1>je R<5>i R5 je alkil koji je supstituisan sa je ili dva li tri, nezavisno izabranaR<6>,R<7>, OR<7>, SR<7>, S02R<7>, N(R<7>)2, OH, CN, CF3, F, Cl, Br ili I substituents. U drugoj realizaciji Formule (IV), R<1>je R<5>i R5 je alkil koji je supstituisan sa R<7>.

U jednoj realizaciji Formule (IV), R<7>je R8,R9,R10ili R<11.>U drugoj realizaciji Formule (IV), R7 je R8, i Ra je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa R8A,iR8A je heterocikloalkan.. U drugoj realizaciji Formule (IV), R7 je R<8>, i R<8>je fenil koji je nekondenzovan. U drugoj realizaciji Formule (IV), R<7>je R<9>, i R9 je heteroaril. U drugoj realizaciji Formule (IV), R7 je R<9>, i R9 je furanil, imidazolil, izotiazolil, izoksazolil, 1,2,3-oksadiazoil, 1,2,5-oksadiazolil, oksazolil, pirazinil, pirazolil, piridazinil, piridinil, pirimidinil, pirrolil, tetrazolil, tiazolil, tiofenil, triazinil ili 1,2,3-triazolil. U drugoj realizaciji Formule (IV), R<7>je R9, i R<9>je piridinil, tiazolil, imidazoil, i 1,2,3-triazolil. U drugoj realizaciji Formule (IV), R7 je R<1C>, i R10 je C3-C10-cikloalkil. U drugoj realizaciji Formule (IV), R<7>je R<1>°, i R<10>je C6 ili C10-cikloalkil. U drugoj realizaciji Formule (IV), R7 je R<10>, i R10 je cikloheksil iii adamantanil. U drugoj realizaciji Formule (IV), R<7>je R<10>, i R10 je morfolinil, piperazinil, piperidinil, tetrahidro-2H-piranii, 1,2-dihidropiridinil, piranil, piridin-1(H)-il, pirolidinil, oksetanil, tiomorfolinil, imidazolidinil, tetrahidrotiofenil, dioksolanil, tetrahidrotiopiranil, dioksanil, ili tetrahidrofuranil. U drugoj realizaciji Formule (IV), R7 je R1D, i R<10>je morfolinil, piperazinil, piperidinil, tetrahidro-2H-piranil, 1,2-dihidropiridinil, pirolidinil, oksetanil, tiomorfolinil, imidazolidinil, tetrahidrotiofenil, dioksolanil, tetrahidrotiopiranil, dioksanil, ili tetrahidrofuranil. U drugoj realizaciji Formule (IV), R<?>je R11, i R<11>je alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan. U drugoj realizaciji Formule (IV), R<7>je R<11>, i R<11>je alkil koji je nesupstituisan. U drugoj realizaciji Formule (IV), R7 je R11, i R<11>je alkil koji je supstituisan. U drugoj realizaciji Formule (IV), R7 je R<11>, i R<11>je aikil koji je supstituisan sa jedan iii dva ili trinezavisno izabrana OR12,F, Cl, Br ili I substituents. U drugoj realizaciji Formule (IV), R<7>je R<n>, R<11>je alkil koji je supstituisan sa OR12,R<12>je R1<S>, i R16jealkil.

U jednoj realizaciji Formule (IV), R17 je R<19>ili R<21>. U drugoj realizaciji Formule (IV), R17 je R1<9>, i R<19>je heteroaril. U drugoj realizaciji Formule (IV), R<17>je R19, i R19 je tiazolil. U drugoj realizaciji Formule (IV), R je R<21>, i R<21>je alkinii. U drugoj realizaciji Formule (IV), R17 je R<21>, i R<21>je etinil.

U narednoj realizaciji, pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule (IV) koja su:

2-(1 H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid; 2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcokloheks-1-en-1-il]met}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-difluoretii)pirolidin-3-il]amino}1-3-nitrofenii)sulfonil]benzamid; 2-(1 H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(4-fluortetrahidro-2H-piran-4-i!)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid; 2-(1 H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4-({[4-(2,2-difluoretil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil3su!fonil}benzamid; 2-(1 H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il}-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamid; 2-(1 H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid; 2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-N-[(5-hior-6-{[(2S)-4-(N,N-dimetilglicii)morfolin-2-il]metoksi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetililciklloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamid: 2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-N-[(5-hlor-6-{[(2R)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metoksi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperaztn-1-il)benzamid; 2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(cijanometil)pirolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid; 2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenii)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il}metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-metoksietoksi)etil]pirolidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamid; 2-(1 H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(3R)-1-(N,N-dimetilglicil)pirolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid; 2-(1 H-benzimidazol-4-iioksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4-({[4-(cijanometil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil}sulfonil}benzamid: 2-(1 H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il)metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(4-ciklopropilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)suifonil]benzamid: 2-(1 H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3-nitro-4-{[(4-oksetan-3-ilmorfolin-2-il)metil]amino}fenil)sulfonil]benzamid;

2-(1 H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil3sulfonil}benzamid; 2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-

N-{[4-({[(2S)-4-{N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenii]s benzamid;

2-(1 H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[(2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{{3-nitro-4-[(tetrahidrofuran-3-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid;

Trans-2-(1 H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoksicikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzarnid; 2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfe™ N-[(4-{[(4-fluortetrahidro-2H-piran-il)metil]arnino}-3-nitrofenil)sulfonii] benzamid; 2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-fluor-6-[(4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]piridin-3-ii}sulfonil)benzamid; 2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-N-({5-hlor-6-[(4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metii}piperazin-1-il)benzamid; 2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-N-({5-hlor-6-[(1-ciklopropilpiperidin-4-il)amino]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)benzamid: 2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metii}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,4-dioksan-2-ilmetil)aminol-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid;

2-(1H-benzimidazoi-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hiorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il)metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciklopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid:

Trans-2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-f{4-[(4-morfolin-4-ilcikloheksii)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid: 2-(1 H-benzimidazoi-4-i!oksi)-4-(4-{[2-4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid; 2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenii)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-ii)-N-[(4-{([1-metilpiperidin-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid; 2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-{4-hlorfenii)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[({(2R)-4-[2-(2-metoksietoksi)etil]morfoiin-2-il}metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid; 2-(1H-benzimidazol-4-iioksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenii)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-ii]metil}piperazin-1-ti)-N-[(4-{[(4,4-difiuorcikloheksil)metil3amino-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid; N-[(4-{[(4-acetiimorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamid; 2-(1H-benzimidazol-4-iioksi)-4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-(metilsuIfonil)morfolin-2-ii]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamid: Trans-2-(1H-benzimidazoi-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikioheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-cijanocikloheksil)metii]amino}-3-nitrofenil)sulfonii]benzamid; i 2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-N-{{5-hlor-6-[(4,4-difluorcikloheksil)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(,4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikioheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamid,

i njihove terapeutski prihvatljive soli.

U drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja Formule (V)

i njihove terapeutski prihvatljive soli

gde su A1, B1, D1, E1,Y1, R30, i R37 kao stoje opisano u Formuli (I), n je 0, 1,2, ili 3; opisuje broj supstituenata na R26, i R<100>je kao što je opisano za supstituente na R<26.>

U jednoj realizaciji Formule (V), A<1>je N. U drugoj realizaciji Formule (V), A<1>je C(A<2>). U drugoj realizaciji Formule (V), A<1>je C(A<2>) ,A2 je H.

U jednoj realizaciji Formule (V), B<1>jeR1, OR<1>, SR<1>, S02R<1>, NHR<1>, N(R<1>)2, ili C(0)NHR<1>. U drugoj realizaciji Formule (V), B<1>je NHR<1>. U drugoj realizaciji Formule (V), B<1>je NHR<1>, iA<1>jeC(A<2>), i A<2>je H. U drugoj realizaciji Formule (V), B<1>jeOR<1>. U drugoj realizaciji Formule (V), B<1>je OR<1>, iA1je C(A<2>), i A2 je H.

U jednoj realizaciji Formule (V), D1 i E<1>su H. U drugoj realizaciji Formuie (V), B<1>je NHR1, iA<1>jeC(A<2>), A2 je H, i D<1>i E<1>su H. U drugoj realizaciji Formule (V), B<1>jeOR<1>, i A<1>je C(A<2>), A2 je H, i D<1>i E1 suH.

U jednoj realizaciji Formule (V), Y<1>je H, CN, N02, F, Cl, Br. 1, CF3, R<17>, NHC{0)R17 ili C(0)NH3. U drugoj realizaciji Formule (V), Y<1>je N02. U drugoj realizaciji Formule (V), B<1>je NHR<1>, i A<1>je C(A<2>), A2 je H,D<1>i E<1>su H, i Y<1>je N02. U drugoj realizaciji Formule (V), Y<1>je Cl. U drugoj realizaciji Formule (I), B1 je OR1, i A1 je C(A2), A2 je H, D1 i E1 su H, i Y1 je Cl.

U jednoj realizaciji Formule (V), R<1>je R<2>R<3>, R<4>ili R<5.>U drugoj realizaciji Formule (V), R je R<2>, iR2 je fenil.

U jednoj realizaciji Formule (V), R<1>je R3, i R<3>je heteroaril. U drugoj realizaciji Formule (V), R3 je triazolil.

U jednoj realizaciji Formule (V), R<1>je R<4.>U drugoj realizaciji Formule (V),Rje R4, i R4 je cikloalkil. U drugoj realizaciji Formule (V), R<1>je R<4>, i R<4>je cikioheksii. U drugoj realizaciji Formule (V), R<1>je R4 i R4 je heterocikloalkil. U drugoj realizaciji Formule (V), R<1>je R4, i R4 je 8-azabiciklo[3.2.1]oktan, azetidinil, piperidinil, piperazinil, pirolidinil, morfolinil, tetrahidropiranil, ili tetrahidrotiofenil. U drugoj realizaciji Formule (V), R<1>je R<4>, i R4 je heterocikloalkenil. U drugoj realizaciji Formule (V), R<1>je R<4>, i R<4>je tetrahidropiridazinil.

U jednoj realizaciji Formule (V), R<1>je R<5>U drugoj realizaciji Formule (V), R<1>jeRi R<5>je alkil ili alkinii. U drugoj realizaciji Formule (V), R<1>je R5 i R<5>je alkil koji je nesupstituisan. U drugoj realizaciji Formule (V), R<1>je R<5>i R5 je alkil koji je supstituisan sa jedan ili dva ili tri nezavisno izabrana od R<6>, R<7>, OR<7>, SR<7>, S02R<7>, N(R<7>)2, OH, CN, CF3, F, Cl, Br ili I substituents. U drugoj realizaciji Formule (V), R<1>je R<5>i R<5>je alkil koji je supstituisan sa R<7.>

U jednoj realizaciji Formule (V), R<7>je R8, R9R<10>ili R<11.>U drugoj realizaciji Formule (V), R7 jeR<8>, i R<8>je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa R<8A>, i R<8A>je heterocikloalkan. U drugoj realizaciji Formule (V), R<7>je R<8>, i R<8>je fenil koji je nekondenzovan. U drugoj realizaciji Formule (V), R<7>je R<9>, i R<9>je heteroaril. U drugoj realizaciji Formule (V), R<7>je R<9>, i R9je furanil, imidazolil, izotiazolil, izoksazolil, 1,2,3-oksadiazoil, 1,2,5-oksadiazolil, oksazolil, pirazinil, pirazolil, piridazinil, piridinil, pirimidinil, pirrolil, tetrazolil, tiazolil, tiofenil, triazinil ili 1,2,3-triazolil. U drugoj realizaciji Formule (V), R7 je R9, i R9 je piridinil, tiazolil, imidazoil, i 1,2,3-triazolil. U drugoj realizaciji Formule (V), R<7>jeR10, i R<10>je C3-C10-cikloalkil. U drugoj realizaciji Formule (V), R<7>jeR10, i R<10>je C6iii C10-cikloalkil. U drugoj realizaciji Formule (V), R7 je R<10>, i R10 je cikloheksil ili adamantanil. U drugoj realizaciji Formule (V), R<7>je R<10>, i R1D je morfolinil, piperazinil, piperidinil, tetrahidro-2H-piranil, 1,2-dihidropiridinil, piranil, piridin-1(H)-il, pirolidinil, oksetanil, tiomorfolinil, imidazolidinil, tetrahidrotiofenil, dioksolanil, tetrahidrotiopiranil, dioksanil, ili tetrahidrofuranil. U drugoj realizaciji Formule (V), R<7>je R<10>, i R<10>je morfolinil, piperazinil, piperidinil, tetrahidro-2H-piranil, 1,2-dihidropiridinil, pirolidinil, oksetanil, tiomorfolinil, imidazolidinil, tetrahidrotiofenil, dioksolanil, tetrahidrotiopiranil, dioksanil, ili tetrahidrofuranil. U drugoj realizaciji Formule (V), R7 je R11, i R n je alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan. U drugoj realizaciji Formule (V), R<7>je R<11>, i R<11>je alkil koji je nesupstituisan. U drugoj realizaciji Formule (V), R7 je R<11>, i R<11>je alkil koji je supstituisan. U drugoj realizaciji Formule (V), R7 je R11, i R11 je alkil koji je supstituisan sa jedan ili dva ili tri nezavisno izabrana od OR<12>, F, Ci, Br ili I substituents. U drugoj realizaciji Formule (V), R' je R<11>, R11 je alkil koji je supstituisan sa OR12,R12je R<16>, iR<16>jealkil.

U jednoj realizaciji Formule (V), R17 je R<19>ili R<21>. U drugoj realizaciji Formule (V), R<17>jeR,<s>, i R<19>je heteroaril. U drugoj realizaciji Formule ( V), RU je R<1S>, i R<19>je tiazolil. U drugoj realizaciji Formule (V), R17 je R<21>, i je alkinii. U drugoj realizaciji Formule (V), R<17>je R<21>, i R<21>je etinil.

Još jedna realizacija odnosi se na jedinjenja koja imaju Formulu (V) i to su N-({5-hlor-6-[(4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4- {[2-(4-hiorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-iljmetil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-iljmetil}piperazin-1-il)-N-({5-cijano-6-[(4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid; 4-(4-([2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il3metil}piperazin-1-il)N-[(4-{[(4-fluortetrahid piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid: 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il3m piran-4-il)metoksi]-5-(trifluormetil)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid: 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-cilopropilmorfolin-2-il)metil3amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indazol-4-iioksi)benzamid;

4-(4-{[2-(4-hlorpenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil3piperazin-1 -ii)-N-[(4-{[(4,4-difluorcikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid: N-[f5-hlor-6-{[(4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)metil3amino}piridin-3-il)sulfonil]-4-{4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil]piperazin-1 -il)-2-(1 H-indazol-4-iloksi)benzamid: Trans-N-({5-hlor-6-[(4-metoksicikloheksil)metoksi3pvridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indazol-4-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-fluor-6-[(4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi3piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid, N-[(5-hlor-6-{[1-(cijanometil)-4-fluorpiperidin-4-il]metoksi}piridin-3-il)sulfonilJ-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil} piperazin-1 -il)-2-(1 H-indazol-4-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-hlor-6-(tetrahidrofuran-3- ilmetoksi)piridin-3-illsulfonil)-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid;

Trans-N-({5-hlor-6-[(4-hidroksicikloheksil)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iioksi)benzamid; N-[(5-hlor-6-{(3R)-1-(2,2-difluoretil)pirolidin-3-il]oksi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorfenii)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-indazoi-4-iloksi)benzamid; N-[(5-hior-6-{[(2S)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metoksi}piridin-3-iI)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il3metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid: N-[(5-hlor-6-{[(2R)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metoksi}piridin-3-il)sulfonil3-4-(4-{(2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il3metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-indazol-4-iloksi)benzamid: 4- (4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-hlor-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid; N-{[5-hlor-6-({(3R)-1-[2-fluor-1-(fluorme^ hlorienil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}pipe^ 4-(4-{(2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4-({(3R)-1 -[2-fluor-1 -

(fluormetil)etil]pirolidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]suifonil}-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid: 4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il-N-{{4-[(1 -ciklopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid;

N-{[5-hlor-6-({(3R)-1-(2-f1uor-1-(fluormetil)etil]pirolidin-3-il}metoksi)piridin-3-il]sulfonilM hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-{1 H-indazoi-4-iioksi)benzamid: N-[(5-hlor-6-{([3R)-1-(2,2-difluoretil)pirolidin-3-il]metoksi}piridin-3-il)sulfononii]-4-(4-{[2-(4-hlorfe 4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]lmetil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid: Trans-4-(4-{[2-(4-hiorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloksi)-N-[(4-{[(4-metoksicikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid;

4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4-(1,4-dioksan-2-ilmetoksi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid;

N-({5-hlor-6-[(1-ciklopropilpiperidin-4-il)amino]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-i!oksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[6-({4-fluor-1-[2-fluor-1-(fluormetil)etil]piperidin-4-il}metoksi)-5-{trifluormetil)pihdin-3-il]sulfonil}-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid;

4-(4-([2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5-hlor-6-(2-tetrahidrofuran-2-iletoksi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid; N-({3-hlor-4-[(4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]fenil}sulfonil)-4-(4-{(2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetiicikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{1H-indazol-4-iloksi)benzamid; N-({5-hior-6-t(4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[4-{4-hlorfenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid; i 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-/V-{[5-cijano-6-{2-tetrahidro-2/-/-piran-4-iletoksi)pihdin-3-il]sulfonil}-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid;

i njihove terapeutski prihvatljive soli,

Farmaceutski preparati, kombinacione terapije, postupci lečenja i primena

Ovde su opisani farmaceitski preparati koji sadrže jedinjenje Formule (I) i ekscipijent

Ovde su opisani postupci za lečenje karcinoma kod sisara koje sadrže primenu terapeutski prihvatljive količine jedinjenja Formule (I).

Ovde su opisani postupci za lečenje autoimunskih bolesti kod sisara koje sadrže primenu primenu terapeutski prihvatljive količine leka Formule (I).

Ovde su opisani preparati za lečenje bolesti tokom kojih dolazi do ekspresije anti-apoptoznih Bcl-2 proteina, navedeni preparati sadrže ekscipijent i terapeutski delotvornu količinu jedinjenja Formule

(I)-

Ovde su opisani postupci lečenja bolesti kod pacijenta tokom kojih dolazi do ekspresije anti-apoptoznih Bcl-2 proteina, navedeni postupci obuhvataju davanje pacijentu terapeutski delotvorne količine jedinjenja Formule (I).

Jedna realizacija predmetnog pronalaska odnosi se na preparate za lečenje karcinoma bešike. karcinoma mozga, karcinoma dojke, karcinoma kostne srži, karcinoma grlića materice, hronične limfocitne leukemije, kolorektalnog karcinoma, karcinoma ezofagusa, hepatocelularnog karcinoma, limfoblastne leukemije, folikularnog limfoma, malignog limfoidnog tkiva poreklom od T ili B ćelija, melanoma, mijelogene leukemije, mijeloma, karcinoma usta, karcinoma jajnika, nemikrocelularnog karcinoma pluća, karcinoma prostate, mikrocelularnog karcinoma pluća ili karcinoma slezine, gde navedeni preparati sadrže ekscipijent i terapeutski delotvornu količinu jedinjenja predmetog pronalaska

Druga realizacija predmetnog pronalaska odnosi se na jedinjenja pronalaska za upotrebu u lečenju karcinoma bešike, karcinoma mozga, karcinoma dojke, karcinoma kostne srži, karcinoma grlića materice, hronične limfocitične leukemije, kolorektalnog karcinoma, karcinoma jednjaka, hepatocelularnog karcinoma, limfoblastične leukemije, folikularnog limfoma, malignog limfoidnog tkiva poreklom od T ili B ćelija, melanoma, mijelogene leukemije, mijeloma, oralnog karcinoma, karcinoma jajnika, nemikrocelularnog karcinoma pluća, karcinoma prostate, mikrocelularnog karcinoma pluća ili karcinoma slezine kod pacijenta, navedeni postupak obuhvata davanje pacijentu terapijsku delotvorne količine jedinjenja predmetnog pronalaska.

Ovde su opisani preparati za lečenje bolesti tokom kojih dolazi do ekspresije anti-apoptoznih Bcl-2 proteina, navedeni preparati sadrže ekscipijent i terapeutski delotvornu količinu jedinjenja Formule (I) i terapeutski delotvornu količinu dodatnog terapeutskog sredstva ili više od jednog dodatnog terapeutskog sredstva.

Ovde su opisani postupci za lečenje bolesti tokom kojih dolazi do ekspresije anti-apoptoznih Bcl-2 proteina, navedeni posupci obuhvataju davanje pacijentu terapeutski delotvornu količinu jedinjenja Formule (I) i terapeutski delotvornu količinu dodatnog terapeutskog sredstva ili više od jednog dodatnog terapeutskog sredstva.

Ovde su opisani preparati za lečenje karcinoma bešike, karcinoma mozga, karcinoma dojke, karcinoma kostne srži, karcinoma grlića materice, hronične limfocitične leukemije, kolorektalnog karcinoma, karcinoma jednjaka, hepatocelularnog karcinoma, limfoblastične leukemije, folikularnog limfoma, malignog limfoidnog tkiva poreklom od T ili B ćelija, melanoma, mijelogene leukemije, mijeloma, oralnog karcinoma, karcinoma jajnika, nemikrocelularnog karcinoma pluća, karcinoma prostate, mikrocelularnog karcinoma pluća ili karcinoma slezine, navedeni preparati sadrže davanje pacijentu terapeutski delotvorne količine jedinjenja Formule (I) i terapeutski delotvornu količinu dodatnog terapeutskog sredstva ili više od jednog dodatnog terapeutskog sredstva Ovde su opisani postupci lečenja karcinoma bešike, karcinoma mozga, karcinoma dojke, karcinoma kostne srži, karcinoma grlića materice, hronične limfocitične leukemije, kolorektalnog karcinoma, karcinoma jednjaka, hepatocelularnog karcinoma, limfoblastične leukemije, folikularnog limfoma, malignog limfoidnog tkiva poreklom od T iii B ćelija, melanoma, mijelogene leukemije, mijeloma, oralnog karcinoma, karcinoma jajnika, nemikrocelularnog karcinoma pluća, karcinoma prostate, mikrocelularnog karcinoma pluća ili karcinoma slezine, navedeni postupci obuhvataju davanje pacijentu terapeutski delotvornu količinu jedinjenja Formule (I) i terapeutski delotvornu količinu dodatnog terapeutskog sredstva ili više od jednog dodatnog terapeutskog sredstva Metaboliti jedinjenja Formule I, proizvedeni metaboličkim procesimain vitroiliin vivo,takođe mogu biti od koristi za lečenje bolesti povezanih sa anti-apoptoznim Bcl-2 proteinom.

Neka prekursorska jedinjenja koja se mogu metabolizovatiin vitroiliin vivotako da grade jedinjenja Formule I takođe mogu biti korisna za lečenje bolesti povezanih sa ekspresijom anti-apoptoznog Bcl-2 proteina.

Jedinjenja Formule I mogu da postoje kao adicione soli kiselina, adicione soli baza ili cviter joni. Soli jedinjenja su pripremljena tokom izdvajanja ili posle prečišćavanja jedinjenja. Adiicione soli kiselina su one dobijene reakcijom jedinjenja sa kiselinom. Na primer, acetat, adipat, alginat, bikarbonat, citrat, aspartat, benzoat, benzensulfonat, bisulfat, butirat, kamforat, kamforsufonat, diglukonat, format, fumarat, glicerofosfat, glutamat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hidrohlorid, hidrobromid, hidroiodie, laktobionat, laktat, maleat, mezitilensulfonat, metansulfonat, naftilensulfonat, nikotinat, oksalat, palmoat, pektinat. persulfat, fosfat, pikrat, propionat, sukcinat, tartrat, tiocijanat, trihloracetat, trifluoracetat, para-toluensulfonat, i undekanoat soli jedinjenja i njihovih prolekova smatraju se obuhvaćenim ovim pronalaskom. Adicione soli baza jedinjenja su one izvedene reakciom jedinjenja sa hidroksidom, karbonatom ili bikarbonatom katjona kao Što je litijum, natrijum, kalijum kalcijum i magnezijum.

Jedinjenja Formule I mogu se primeniti, na primer, bukalno, oftalmički, oralno, osmotički, parenteralno (intramuslularno, intraperitonalno, intrasternalno, intravenozno, supkutano), rektalno, topikalno, transdermalno, ili vaginalno.

Terapeutski delotvorne količine jedinjenja Formule I zavise od primaoca tretmana, poremećaja koji se leči i njegove težine, preparata koji sadrži jedinjenje, vremena primene, načina primene, trajanja primene, potencije jedinjenja, brzine njegovog klirensa i da li je ili nije drugi lek istovremeno primenjen. Količina jedinjenja ovog pronalaska Formuie I upotrebljena da se načini preparat koji će se dnevno davati pacijentu kao pojedinačna doza ili u podeljenim dozama je od oko 0.03 do oko 200 mg/kg telesne mase. Pojedinačna doza preparata sadrži ove količine ili kombinaciju njihovih submultipla.

Jedinjenja Formule I mogu se primenjivati sa ili bez ekscipijenta. Ekscipijenti uključuju, na primer, materijale za enkapsuliranje ili aditive kao što su obrzivači apsorpcije, antioksidanti, sredstva za vezivanje, puferi, sredstva za oblaganje, sredstva za bojenje, razblaživačii, sredstva za raspadanje, emulzifikatori, sredstva za dopunjavanje, punioci, sredstva za korekciju mirisa i ukusa, sredstva za održavanje vlažnosti, lubrikanti, mirisi, konzervansi, propelanti, sredstva za oslobađanje, sterilizaciona sredstva, zaslađivači, solubilizatori, ovlaživači i njihove smeše.

[Ekscipijenti za pripremu preparata koji sadrže jedinjenje Formule i za oralnu primenu u čvrstim dornim oblicima uključuju, na primer, agar, alginsku kiselinu, aluminijum hidroksid, benzil alkohol, benzil benzoat, 1,3-butilen glikol, karbomere, ricinul, celulozu, acetat celulozu, kakao buter, kukuruzni škrob, kukuruzno ulje.ulje semena pamuka, krospovidon, digliceride, etanol, etil celulozu, etil laureat, etil oleat, estre masnih kiselina, želatin, ulje klica, glukozu, glicerol, ulje kikirikija, hidroksipropilmetil celulozu, izopropanol, izotoničnu solanu, laktozu, magnezijum hidroksid, magnezijum stearat, slad, manitol, monogliceride, maslinovo ulje, ulju kikirikijal, kalium fosfatne soli, krompirob škrob, povidon, propilee glikol, Ringerov rastvor, ulje šafranike, susamovo ulje, natrijum karboksimetil celulozu, natrijum fosfat soli, natrijum lauril sulfat, natrijum sorbitol, sojino ulje, stearinske kiseline, stearil fumarat, saharozu, površinski aktivne materije, talk, tragakant, tetrahidrofurfuril alkohol, trigliceriei, vodu, i njihove smeše. Ekscipijenti za pripremu preparata koji sadrže jedinjenje ovog pronalaska Formule I za upotrebu oftalmično ili oralno u tečnim doznim oblicima uključuju, na primer, 1,3-butilen glikol, ricinus, kukuruzno ulje, ulje semena pamuka, etanol, estre masnih kiselina sorbitana.ulje klica, ulje kikirikija, gliicerol, izopropanol, maslinovo ulje, polietilen glikoli, propilen glikol, susamovo ulje, vodu t njihove smeše. Ekscipijenti za pripremu preparata koji sadrže jedinjenje ovog pronalaska Formule I za osmotsku primenu uključuju, na primer, hlorfluorugljovodonike, etanol, vodu i njihove smeše. Ekscipijenti za pripremu preparata koji sadrže jedinjenje Formule I za parenteralnu primenu uključuju, na primer, 1,3-butanediol, ricinus,

kukuruzno ulje, ulje semena pamuka, dekstrozu, ulje klica, kikiriki ulje, iipozome, oleinsku kiselinu, maslinovo ulje, Ringerov rastvor, ulje šafranike, susamovo ulje, ulje soje, U.S.P. ili rastvor izotoničnog natrium hlorida, vodu i njihove smeše. Ekscipijenti za pripremu preparata koji sadrže jedinjenje ovog pronalaska Formule I za primenu rektalno ili vaginalno uključuju, na primer, kakao buter, polietilen glikol, vosak i njihove smeše.

Očekuje se da su jedinjenja Formule (I) korisna kad se upotrebljavaju sa sredstvima za alkilovanjejnhibitorima angiogeneze, antitelima, antimetabolitima, antimitotičkim sredstvima, antiproliferativimnim sredstvima, antivirusnim sredstvima, inhibitorima aurora kinaze, drugim inhibitorima promotera apoptoze (na primer, Bcl-xl_, Bcl-w i Bfl-1), aktivatorima puta receptora smrti, inhibitorima Bcr-Abl kinaze, BiTE (Bi-specifični pokretač T ćelija) antitelima, konjigatima antitelo-lek, modifikatorima biološkog odgovora, inhibitorima ciklin-zavisne kinaze, inhibitorima ćelijskg ciklusa, inhibitorima ciklooksigenzse-2, DVDs, inhibitorima receptora homologa onkogene virusne leukemije (ErbB2), inhibitorima faktora rasta, inhibitorima proteina toplotnog šoka (HSP)-90,inhibitorima histon deacetilaze (HDAC), hormonskim terapijama, imunološkim sredstvima, inhibitorima inhibitora apoptoznih proteina (lAPs), interkalacionim antibioticima, inhibitorima kinaze, inhibitorima kinezina, Jak2 inhibitorima, inhibitorima mete rapamicina sisara, mikroRNAK, inhibitorima mitongen-aktivirane ekstraćelijskim signalom regulisane kinaze. multuvalentno vezujućim proteinima, nesteroidnim intiinfalamatornim lekovima (NSAlDs), inhibitorima ADP (adenozin difosfat)-riboze poiimeraze (PARP), platinskim hemoterapeutskim sredstvima, inhibitorima kinaza sličnih Polo kinazama (Pik), inhibitorima fosfoinozitid-3 kinaze (PI3K), inhibitorima proteozoma, analozima purina, analozima pirimidina, inihibtorima receptora tirozin kinaze, alkaloidima etinoidnih/deltoidnih biljaka, malim inhibitornim ribonuklenskim kiselinama (siRNAs), inhibitorima topoizomeraze, inhibitorima ubikvitin ligaze, i sličnim, i u kombinacijama sa jednim iii više ovih sredstava.

BiTE antitela su bi-specifična antitela koja usmeravaju T-ćelije da napadnu ćelije karcinoma vezujući istovremeno dve ćelije. T-ćelije zatim napadaju ciljane ćelija karcinoma. Primeri BiTE antitela uključuju adecatumumab (Micromet MT201), blinatumomab (Micromet MT103) i slične. Neograničavajući se teorijom, jedan od mehanizama kojim T-ćelije izazivaju apoptozu ciljanih ćelija karcinoma je egzocitoza komponenta citolitičkih granula, koje uključuju perforin i granzim B. U tom pogledu, pokazalo se da Bcl-2 umanjuje indukciju epoptoze i perforinom i granzimom B. Ovi podaci ukazuju da bi inhibicija Bcl-2 mogla da pojača citotoksično delovanje izazvano T-ćelijama kad napadaju ćelije karcinoma (V.R. Sutton, D.L. Vaux i J.A. Trapani, J. of Immunologv 1997, 158 (12), 5783).

SiRNAs su molekuli koji imaju endogene RNK baze ili hemijski modifikovane nukleotide. Modifikacije ne poništavaju ćelijsko delovanje, već pre doprinose povećanoj stabilnosti i/ili povećanoj ćelijskoj potenciji. Primeri hemijskih modifikacija uključuju fosforotioat grupe, 2'-deoksinukleotide, ribonukleotide koji sadrže 2'-OCH3s, 2'-F-ribonucleotides, 2'-metoksietil ribonukleotide, njihove kombinacije i slično. SiRNK mogu imati različitie dužine(npr., 10-200 bp) i strukture (npr., ukosnice, jednostruki/dvostruki lanci, izbočine, ureze/proreze, pogrešno vezane baze) i proizvedene su u ćeliji da bi obezbedile smirivanje aktivnih ćelija. Dvostruka Dvoiančana siRNK (dsRNK) može imati isti broj nukleotida na svakom lancu (zaravnjeni krajevi) ili asimetričnim krajevima (izbočine). Izbočine 1-2 nukleotida mogu biti prisutne na sense i/ili antisense lancu, kao što su prisutne na 5'- i/ili 3'-krajevima datog lanca. Na primer, pokazalo se da siRNK kojima je meta Mcl-1 pojačavaju delovanjef ABT-263, (tj., N-(4-(4-((2-(4-hlorfenil)-5,5-dimetil-1-cikloheks-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((feniisulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzensulfonamida) ili ABT-737 (tj., N-(4-(4-((4'-hlor(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((feniisulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzensulfonamid) u višestrukim ćelijskim linijama tumora (Tse et. al, Karcinom Research 2008, 68(9), 3421 i tamo date reference).

Multivalentno vezujući proteini su proteini koji sadrže dva ili više mesta vezivanja. Multivalentno vezujući proteini su dizajnirani tako da imaju tri iii više antigen vezujučih mesta i generalno nisu antitela koja se javljaju u prirodi. Izraz "multispecifično vezujući protein" označava vezujući protein koji je sposoban da veže dve ili više srodnih ili nesrodnih meta. Vezjujući proteini dualno varijabilnog domena (DVD) su tetravalentno ili multivalentno vezujući proteini koji sadrže dva ili više antigen vezujućih mesta. Takvi DVD mogu biti monospecifični (tj. sposobni za vezivanje jednog antigena) ili multispecifični (tj., sposobni za vezivanje dva iii više antigena). DVD vezujući proteini koji sadrže dva teška lanca DVD polipeptida i dva laka lanca DVD polipeptida pominju se kao DVD Ig. Svaka polovina DVD Ig sadrži teški lanac DVD poliipeptida, laki lanac DVD polipeptida, i dva antigen vezujuća mesta. Svako vezujuće mesto sadrži teški lanac varijabilnog domena i laki lanac varijabilnog domena sa ukupno 6 CDR uključenih u vezivanje antrigena po antigen vezujućem mestu. Multispecifični DVD obuhvataju DVD vezujuće proteine koji vezuju DLL4 i VEGF, ili C-met i EFGR ili ErbB3 i EGFR.

Sredstva za alkilovanje uključuju altretamie, AMD-473, AP-5280, apazikvon, bendamustin, brostalicin, busulfan, karbokvon, karmustin (BCNU), hlorambucil, CLORETAZINE<®>(laromustin, VNP40101M), ciklofosfamid, dekarbazin, estramustin, fotemustin, glufosfamid, ifosfamid, KW-2170, lomustin (CCNU), mafosfamid, melfalan, mitobronitol, mitolaktol, nimustin, nitrogen mustard N-oksid, ranimustin, temozolomid, tiotepu, TREANDA<®>(bendamustin), treosulfan, rofosfamid i slične.

Inhibitori angiogeneze uključuju inhibitore endotelno-specifičnog receptora tirozin kinaze (Tie-2), inhibitore receptora epidermalnog faktora rasta (EGFR), inhibitore receptora insulinu siičnog faktora rasta 2 (IGFR-2), inhibitore matriksa metaloproteinaze-2 (MMP-2), inhibitore matriksa metaloproteinaze-9 (MMP-9), inhibitore receptora faktora tasta izdvenih iz trombocita (PDGFR), analoge trombospondina, inhibitore receptora endotelnog faktora rasta tirozin kinaze (VEGFR) i slične.

Antimetaboliti uključuju ALIMTA® (pemetreksed dinatrijum, LV231514, MTA), 5-azacitidin, XELODA® (kapecitabin), karmofur, LEUSTAT® (kladribin), klofarabin, citarabin, citarabin okfosfat, citozin arabinozid, decitabin, deferoksamin, doksifluridin, eflornitin, EICAR (5-etinil-1-B -D-ribofuranozilimidazol-4-karboksamid), enocitabin, etnilcitidin, fludarabin, 5-fluoruracil, sam ili u kombinaciji sa leukovorinom, GEMZAR<®>(gemcitabin), hidroksiureu, ALKERAN<®>(melfalan), merkaptopurin, 6-merkaptopurin ribozid, metotreksat, mikofenoličnu kiselinu, nelarabin, nolatreksed, okfosfat, pelitreksol, pentostatin, raltitreksed, ribavirin, triapin, trimetreksat, S-1, tiazofurin, tegafur, TS-1, vidarabin, UFT i slične.

Antivirusna sredstva uključuju ritonavir, hidroksihlorhin i slične.

Inhibitori aurora kinaze uključuju ABT-348, AZD-1152. MLN-8054, VX-680, inhibitore aurora A-specifične kinase , inhibitore aurora B-specifične kinaze i inhibitore pan-aurora kinaze i slične.

Inhibitori Bcl-2 proteina uključuju AT-101 ((-)gosipol), GENASENSE<®>(G3139 iii oblimersen (Bci-2-ciljani antisens oligonukleotid)), IPI-194, IPI-565, N-{4-(4-((4'-hlor(1,r-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-{((1R)-3-(dimetilamino)-1-{(fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzensulfonamid)

(ABT-737), N-(4-(4-{(2-(4-hlorfenil)-5,5-dimetil-1-cikloheks-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-{morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-{(trifluormetil)sulfonil)benzensulfonamid (ABT-263), GX-070 (obatoklaks) i slične.

Inhibitori Bcr-Abl kinaze uključuju DASATINIB<®>{BMS-354825), GLEEVEC® (imatinib) i slične.

CDK inhibitori uključuju AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, flavopiridol, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, seliciklib (CYC-202, R-roskovitin), ZK-304709 i slične.

COX-2 inhibitori uključuju ABT-963, ARCOXIA<®>(etorikoksib), BEXTRA<®>(valdekoksib), BMS347070, CELEBREX® (celekoksib), COX-189 (lumirakoksib), CT-3, DERAMAXX<®>

(derakoksib), JTE-522, 4-metil-2-(3,4-dimetilfenil)-1-(4-sulfamoilfenil-1H-pirol), MK-663 (etorickoksib), NS-398, parekoksib, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-614, VIOXX<®>(rofekoksib) i slične.

EGFR inhibitori uključuju ABX-EGF, anti-EGFR imunolipozom, EGF-vakcinu, EMD-7200, ERBITUX<®>(cetuksimab), HR3, IgA antitela, IRESSA<®>(gefitinib), TARCEVA<®>(erlotinib ili OSI-774), TP-38, EGFR fuzioni protein, TYKERB<®>(lapatinib) i slične.

Inhibitori ErbB2 receptora uključuju CP-724-714, CI-1033 (kanertinib), HERCEPTIN<®>

(trastuzumab), TYKERB<®>(lapatinib), OMNITARG<®>(2C4. petuzumab), TAK-165, GVV-572016 (ionafarnib), GvV-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (HER2 vakcina), APC-8024 (HER-2 vakcina), anti-HER/2neu bispecifična antitela, B7.her2lgG3, AS HER2 trifunkcionaia bispecfična antitela, mAB AR-209, mAB 2B-1 i slične.

Inhibitori histon deacetilaze uključuju depsipeptide, LAQ-824, MS-275, trapoksin, suberoilanilid hidroksamičnu kiselinu (SAHA), TSA, valproičnu kiselinu i slične.

HSP-90 inhibitori uključuju 17-AAG-nab, 17-AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, geldanamicin, IPI-504, KOS-953, MYCOGRAB<®>(rekombinantno humano antitelo za HSP-90), NCS-683664, PU24FCI, PU-3, radicikol, SNX-2112, STA-9090 VER49009 i slične.

Inhibitori inhibitora apoptoznih proteina uključuju HGS1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBVV-242 i slične.

Konjugati antitelo-lek uključuju anti-CD22-MC-MMAF, anti-CD22-MC-MMAE, anti-CD22-MCC-DM1, CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19Am SGN-35, SGN-75 i slično Aktivatori puta receptora smrti uključuju TRAIL, antitela ili druga sredstva koja kao metu imaju TRAIL ili receptore snrti (npr., DR4 i DR5) kao što su apomab, konatumumab, ETR2-ST01, GDC0145, (leksatumumab), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762 i trastuzumab.

Inhibitori kinezina uključuju Eg5 inhibitore kao što su AZD4877, ARRY-520; CENPE inhibitore kao što je GSK923295A i slične.

JAK-2 inhibitori uključuju CEP-701 (lesaurtinib), XL019 i INCB018424 i slične.

MEK inhibitori uključuju ARRY-142886, ARRY-438162 PD-325901, PD-98059 i slične.

mTOR inhibitori uključuju AP-23573, CCI-779, everolimus, RAD-001, rapamicin, temsirolimus, ATP-n TORC1/TORC2 inhibitore,uključujući PI-103, PP242, PP30, Torin 1 i slične.

Nesteroidni anti-inflamatorni lekovi uključuju AMIGESIC<®>(salsalat), DOLOBID® (diflunisal), MOTRIN® (ibuprofen), ORUDIS® (ketoprofen), RELAFEN® (nabumeton), ELDENE® (piroksikam), ibuprofen krem, ALEVE<®>(naproksen) i NAPROSYN<®>(naproksen), VOLTAREN<®>(diklofenak), INDOCIN<®>(indometacin), CLINORIL® (sulindak), TOLECTIN<®>(tolmetin), LODINE<®>(etodolak), TORADOL<®>(ketorolak), DAYPRO<®>(oksaprozin) i slične.

PDGFR inhibitori uključuju C-451, CP-673, CP-868596 i slične.

Platinska hemoterapijska sredstva uključuju cisplatin, ELOKSATIN<®>(oksaliplatin) eptaplatin, lobaplatin, nedaplatin, PARAPLATIN<®>(karboplatin), satraplatin, pikoplatin i slične.

Inhibitori kinaze slične Polo-kinazi uključuju BI-2536 i slične.

Inhibitori fosfoinoitid-3 kinaze (PI3K) uključuju vortmanin, LY294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, AEZS-127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 i slične.

Analozi trombospondina uključuju ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 i slične.

Inhibitori VEGFR uključuju AVASTIN<®>(bevacizumab), ABT-869, AEE-788, ANGIOZYME™ (ribozim koji inhibira angiogenezu (Ribozvme Pharmaceuticals (Boulder, CO.) i Chiron, (Emervville, CA)), aksitinib (AG-13736), AZD-2171, CP-547,632, IM-862, MACUGEN (pegaptamib), NEXAVAR<®>

(sorafenib, BAY43-9006), pazopanib (GVV-786034), vatalanib (PTK-787, ZK-222584), SUTENT<®>

(sunitinib, SU-11248), VEGFtrap, ZACTIMA™ (vandetanib, ZD-6474), GA101, ofatumumab, ABT-806 (mAb-806), ErbB3 specifična aantitela, BSG2 specifična antitela, DLL4 specifična antitela i Ci-met specifična antitela, i slične.

Antibiotici uključuju interkalacione antibiotike aklarubicin, aktinomicin D, amrubicin, anamicin, adriamicin, BLENOKSANE® (bleomicin), daunorubicin, CAELYX® ili MYOCET® (lipozomalni doksorubicin), elsamitrucin, epirbucin, glarbuicin, ZAVEDOS<®>(idarubicin), mitomicin C, nemorubicin, neokarzinostatin, pepiomicin, pirarubicin, rebekamicin, stimalamer, streptozocin, VALSTAR<®>(valrubicin), zinostatin i slične.

Inhibitori topoizomeraze uključuju aklarubicin, 9-aminokamptotekin, amonafid, amsakrin, bekatekarin, belotekan, BN-80915, CAMPTOSAR® (irinotekan hidrohlorid), kamptotekin, CARDIOKSANE® (deksrazoksin), diflomotekan, edotekarin, ELLENCE<®>ili PHARMORUBICIN<®>

(epirubicin), etoposid, eksatekan, 10-hidroksikamptotekin, gimatekan, lurtotekan, mitoksantron, oratecin, pirarbucin, piksantron, rubitekan, sobuzoksan, SN-38, tafluposid, topotekan i slične.

Antitela uključuju AVASTIN<®>(bevacizumab), CD40-specifična antitela, chTNT-1/B, denosumab, ERBITUX® (cetuksimab), HUMAX-CD4® (zanolimumab), IGF1R-specifična antitela, lintuzumab, PANOREX<®>(edrekolomab), RENCAREX<®>(WX G250), RITUXAN<®>(rituksimab), ticilimumab, trastuzimab, CD20 antitela tipa I i II i slične.

Hormonske terapije uključuju ARIMIDEX<®>(anastrozol), AROMASIN<®>(eksemestan), arzoksifen, CASODEX® (bikalutamid), CETROTIDE<®>(cetroreliks), degareiiks, deslorelin, DESOPAN<®>

(trilostan), dekaametason, DROGENIL® (flutamid), EVISTA® (raloksifen), AFEMA™ (fadrozoe), FARESTON<®>(toremifen), FASLODEX<®>(fulvestrant), FEMARA<®>(letrozol), formestan,

glukokortikoide, HECTOROL<®>(dokserkalciferol), RENAGEL<®>(sevelamer karbonat), lasofoksifen, leuprolid acetat, MEGACE® (megesterol), MIFEPREX<®>(mifepriston), NILANDRON™ (nilutamid), NOLVADEX® (tamoksifen citrat), PLENAXIS™ (abareliks), prednison, PROPECIA® (finasterid), rilostan, SUPREFACT<®>(buserelin), TRELSTAR<®>(hormon koji oslobađa luteinizirajući hormon (LHRH)), VANTAS<®>(histrelin implant), VETORIL<®>(trilostan ili modrastan), ZOLADEX<®>(fosrelin, goserelin) i slične.

Deltoidi i retinoidi uključuju seokalcitol (EB1089, CB1093), leksakalcitrol (KH1060), fenretinid, PANRETIN<®>(aliretinoin), ATRAGEN<®>(lipozomalni tretinoin), TARGRETIN<®>(beksaroten), LGD-1550 i slične.

PARP inhibitori uključuju ABT-888 (veliparib), olaparib, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 i slične.

Biljni alkaloidi uključuju, bez ograničenja, vinkristin, vinbiastin, vindesin, vinorelbin i slične.

Inhibitori proteazoma uključuju VELCADE® (bortezomib), MG132, NPI-0052, PR-171 i slične.

Primeri imunoloških sredstava uključuju interferone i druga sredstva koja pojačavaju imunitet. Interferoni uključuju interferon alfa, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon beta, interferon gama-1a, ACTIMUNI<®>(interferon gama-1b) ili interferon gama-n1, njihove kombinacije i slične. Druga sredstva uključuju ALFAFERONE<®>,(IFN-a), BAM-002 (oksidovani glutation), BEROMUN<®>

(tasonermin), BEXXAR<®>(tositumomab), CAMPATH<®>(alemtuzumab), CTI.A4 (citotoksični antigen na imfocitima 4), dekarbazin, denileukin, epratuzumab, GRANOCYTE<®>(lenograstim), lentinan, leukocitni alfa interferon, imikvimod, MDX-010 (anti-CTI_A-4),vakcinu protiv melanoma, mitumomab, molgramostim, MILOTARG™ (gemtuzumab ozogamicin), NEUPOGEN<®>(filgrastim), OncoVAC-CL, OVAREX<®>(oregovomab), pemtumomab (Y-muHMFGI), PROVENGE<®>(sipuleucel-T), sargaramostim, sizofilan, teceleukin, THERACYS<®>(Bacillus Calmette-Guerin), ubenimeks, VIRULIZIN<®>(imunoterapijsko sredstvo, Lorus Pharmaceuticals), Z-100 (Maruyama specifične supstance (SSM)), VVF-10 (tetrahlordekaoksid (TCDO)), PROLEUKIN<®>(aldesleukin), ZADAXIN<®>

(timalfasin), ZENAPAX<®>(daclizumab), ZEVALIN<®>(90Y-lbritumomab tiuksetan) i slične.

Modifikatori biološkog odgovora su sredstva koja modifikuju odbrambene mehanizme živih organizama ili biološke odgovore, kao što je preživljavanje, rast ili diferencijacija ćelija tkiva da bi se usmerile ka anti-tumorskom delovanju i uključuju krestin, lentinan, sizofiran, picibanil PF-3512676 (CpG-8954), ubenimeks i slične.

Analozi pirimidina uključuju citarabin (ara C ili arabinozid C), citozin arabinozid, doksifluridin, FLUDARA® (fludarabin), 5-FU (5-fluoruracil), floksridin, GEMZAR<®>(gemcitabin), TOMUDEX<®>

(ratitreksed), TROKSATIL™ (triacetiluridin troksacitabin) i slične

Analozi purina uključuju LANVIS® (tiogvanin) i PURI-NETHOL® (merkaptopurin).

Antimitotička sredstva uključuju batabulin, epotilon D (KOS-862), N-(2-((4-hidroksifenil)amino)piridin-3-il)-4-metoksibenzensulfonamid, iksabepilon {BMS 247550), paclitaksel, TAXOTERE® (docetaksel), PNU100940 (109881), patupilon, XRP-9881 (larotaksel), vinflunin, ZK-EPO (sintetički epotilon) i slične.

Inhibitori ubikvitin ligaze uključuju MDM2 inhibitore, kao što je nutlins, NEDD8 inhibitore kao što je MLN4924 i slične.

Jedinjenja ovog pronalaska se takođe mogu upotrebiti kao pojačivači osetljvosti na radioaktivnost, koja pojačavaju efikasnost radioterapije. Primeri radioterapija uključuju radioteraliju spoljnim snopom, teleterapijuv, brahiterapiju i zatvoreni i otvoreni izvor radioterapije i slične.

Osim toga, jednjenja Formule (I) mogu se kombinovati sa drugim hemoterapeutskim sredstvima kao što su ABRAXANE™ (ABI-007), ABT-100 (inhibitor farnesil transferaze), ADVEXIN<®>(AdSCMV-p53 vakcina), ALTOCOR® ili MEVACOR<®>(lovastatin), AMPLIGEN<®>(poii l:poli C12U, sintetička RNK), APTOSYN<®>(elsisulind), AREDIA<®>(pamidronična kiselina), arglabin, L-asparaginaza, atamestan (1-metil-3,17-dion-androsta-1,4-dien), AVAGE® (tazaroten ), AVE-8062 (derivat kombreastatina) BEC2 (mitumomab), kahektin ili kaheksin (faktor nekroze tumora), canvaksin (vakcina), CEAVAC<®>(vakcina za karcinom), CELEUK<®>(celmoleukin), CEPLENE<®>(histamin dihidrohlorid), CERVARIX<®>(vakcina za humani papilomavirus), CHOP<®>(C: CYTOKSAN<®>

(ciklofosfamid); H: ADRIAMYCIN® (hidroksidoksorubicin); O: vinkristin (ONCOVIN<®>); P: prednison, CYPAT™ (ciproteron acetat), kombrestatin A4P, DAB(389)EGF (katalitički i translokacioni domeni roksina difterije kondenzovani preko His-Ala linkera za humani epidermalni faktor rasta) ili TransMID-107RTM (toksini difterije), dakarbazin, daktinomicin, 5,6-dimetilksantenon-4-sirćetna kiselina (DMXAA), eniluracil, EVIZON™ (skvalamin laktat), DIMERICINE<®>(T4N5 lipozomni losion), diskodermolid, DX-8951f (eksatekan mesilat), enzastaurin, EP0906 (epitilon B), GARDASIL<®>

(rekombinanta vakcina za kvadrivalentni humani papilomavirus (Types 6, 11, 16,18)), GASTRIMUNI<®>, GENASENSE<®>, GMK (vakcina konjugovana sa gangliozidom), GVAX<®>(vakcija za karcinom prostate), halofuginon, histereiin, hidroksikarbamid, ibandronićna kiselina. IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (cintredekin besudotoks), IL-13-pseudomonas eksotoksin, interferon-a, interferon-y, JUNOVAN™ ili MEPACT™ (mifamurtid), lonafarnib, 5,10-metilentetrahidrofolat, miltefosin (heksadecilfosfoholin), NEOVASTAT<®>(AE-941), NEUTREXIN® (trimetreksat glukoronat), NIPENT<®>(pentostatin), ONCONASE<®>(enzim ribonukleaze), ONCOPHAGE<®>(vakcina za tretman melanoma), ONCOVAX<®>(IL-2 vakcina), ORATHECIN™ (rubitekan), OSIDEM<®>(lek za terapiju monoklonksim antitelima), OVAREX<®>MAb (mišja monoklonalna antitela), paclitaksel, PANDIMEX™ (aglikon saponini iz ginsenga koji sadrži 20(S)protopanaksadiol (aPPD) i

20(S)protopanaksatrio! (aPPT)), panitumumab, PANVAC<®->VF (vakcina za karcinom u ispitivanju), pegaspargaza, PEG Interferon A, fenoksodiol, prokarbazin, rebimastat, REMOVAB<®>

(katumaksomab), REVLIMID<®>(lenaiidomid), RSR13 (efaproksiral), SOMATULINE<®>LA (lanreotid), SORIATANE<®>(acitretin), staurosporin (Streptomyces staurospores), talabostat (PT100), TARGRETIN<®>(beksaroten), TAXOPREXIN<®>(DHA-pacIitaksel), TELCYTA<®>(kanfosfamid, TLK286), temilifen, TEMODAR<®>(temozolomid), tesmilifen, talidomid, THERATOPE<®>(STn-KLH), timitak (2-amino-3,4-dihidro-6-metil-4-okso-5-(4-piridiltio)hinazolin dihidrohlorid), TNFERADE™ (adenovektor: nosač DNK koji sadrži gene za faktor nekroze tumora -a), TRACLEER® ili ZAVESCA<®>(bosentan), tretinoin (Retin-A), tetrandrin, TRISENOX<®>(arsen trioksid), VIRULIZIN® ukrain (derivat alkaloida iz ruse (engl. greater celandine plant), vitaksin (anti-alfavbeta3 antitelo), XCYTRIN<®>(moteksafin gadolinijum), XINLAY™ (atrasentan), XYOTAX™ (paclitaksel poliglumeks), YONDELIS<®>

(trabectedin), ZD-6126, ZINECARD<®>(deksrazoksan), ZO META® (zolendronična kiselina), zorubicin i slične.

Podaci

Određivanje korisnosti jedinjenja Formule I kao veziva za inhibitore anti-apoptoznih Bcl-2 i Bcl-xL proteina izvedeno je upotrebom metode vremenski zavisne fluorescencije sa Forsterovom rezonantnom energijom transfera (TR-FRET). Tb-anti-GST antitela su kupljena od Invitrogen (Catalog No. PV4216).

Sinteza probe

Svi reagensi su korišćeni kako su dobijeni od prodavca ukoliko nije drugačije naznačeno. Reagensi za sintezu peptida uključujući diizopropiletilamin (DIEA), dihiormetan (DCM), N-metilpirolidon (NMP), 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorfosfat (HBTU), N-hidroksibenzotriazol (HOBt) i piperidin nabaljkeni su od Applied Biosvstems, Inc. (ABI), Foster City, CA ili American Bioanalytical, Natick, MA. Pethodno napunjeni kartridži sa fluoreniimetiloksikarbonil (Fmoc) aminokiselinom (Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(tBu)-OH, Fmoc-Glu(tBu)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-lle-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmor-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH) dobijeni su od ABI ili Anaspec, San Jose, CA. Smola za sintezu peptida (Fmoc-Rink amid MBHA smola) i Fmoc-Lys(Mtt)-OH dobijeni su od Novabiochem, San Diego, CA. Pojedinačni-izomer 6-karboksifluorescein sukcinimidil estra (6-FAM-NHS) je dobijen od Anaspec. Trifluorsirćetna kiselina (TFA) je dobijena od Oakvvood Products, West Columbia, SC. Tioanizol, fenol, triisopropilsilan (TIS), 3,6-dioksa-1,8-oktanditiol (DODT) i izopropanol su dobijeni od Aldrich Chemical Co.. Milwaukee, Wl. Maseni spektri laserske desorpcije/jonizacije potpomognute matriksom (MALDI-MS) su snimljeni na Applied Biosvstems Voyager DE-PRO MS). Elektrosprej maseni spektri (ESI-MS) su snimljeni na Finnigan SSO7000 (Finnigan Corp., San Jose, CA) i u pozitivnom i u negativnom modu.

Opšti postupak za sintezu peptida na čvrstoj fazi ( SPPS)

Peptidi su sintetizovani , uglavnom, sa sudom od 250 umol prethodno napunjenim VVangovom smolom na ABI 433A instrumentu za sintezu peptida upotrebom 250 umol skalu Fastmoc™ ciklusa kuplovanja . Za kontrolu povratne sprege provodIjivosti upotrebljeni su prethodno napunjeni kartridži koji sadrže 1 mmol standardnih Fmoc-aminokiselina, osim za položaj pripajanja fluorfora gde je u kartridž stavljeno 1 mmol Fmoc-l_ys(Mtt)-OH. N-terminalno acetilovanje je izvedeno upotrebom 1 mmol sirćetne kiseline u kartridžu pod standardnim uslovima kuplovanja.

Ukalnjanje 4- metiltritil a( Mtt) iz lizina

Smola iz instrumenta za sintezu je isprana tri puta dihlormetanom i čuvana vlažnom. 150 ml_ 95:4:1 smeše dihlormetan:triizopropilsilantrifluorsirćetna kiselina je proteklo kroz podlogu od smole tokom 30 minuta. Smeša je postala tamno žuta, pa je zatim posvetlela do bledo žute. 100 ml_ DMFje proteklo kroz podlogu tokom 15 minuta. Smeša je zatim isprana tri puta sa DMFi filtrirana. Ninhidrinski testovi su pokazali jak signal primarnog amina.

Obeleževanje smole 6- karboksofluorescein- NHS - om ( 6- FAM- NHS)

Smola je tretirana sa 2 ekvivalenta 6-FAM-NHS u 1% DIEA/DMF i mešana ili mućkana na sobnoj temperaturi preko noći. Kad je završeno, smola je oceđena, isprana tri puta sa DMF, tri puta sa (1% DCM i 1% metanol) i sušena da bi se dobila narandžasta smola koja je bila negativna prema ninhidrinskom testu.

Opšta procedura za cepanje i uklanjanje zaštite peptida vezanog za smolu

Peptidi su otcepljni sa smole mućkanjem oko 3 sata na sobnoj temperaturi u koktelu za razdvajanje koji sa sastoji od 80% TFA, 5% vode, 5% tioanizola, 5% fenola, 2.5% TIS, i 2.5% EDT {1 mL/0.1 g smole). Smola je uklonjena filtriranjem i isprana dva puta sa TFA. TFA je isparen iz fiitrata, i proizvod je istaložen etrom (10 mL/0.1 g smole), odvojen centrifugiranjem, ispran dva puta etrom (10 mL/0.1 g smole) i sušen fa bi se dobio sirovi peptid.

Opšta procedura za prečišćavanje peptida

Sirovi peptdii su prečišćeni na Gilson preparativnom HPLC sistemu sa Unipoint® programom za analizu (Gilson, Inc., Middleton, Wl) na radijalnoj kompresionoj koloni koja sadrži 25 x 100 mm segmenta pakovana sa Delta-Pak™ C18 15 pm česticama sa veličinom pora od 100 A i eluirani sa jednom od metoda gradijenta koje su navedene u tekstu koji sledi. Jedan do dva miliiitra rastvora sirovog peptida (10 mg/mL u 90% DMSO/voda) je prečišćeno po jednom injektiranju. Pikovi koji sadrže proizvod (proizvode) iz svakog izvođenja analize su sakupljeni i liofilizirani. Sva preparativna izvođenja su izvedena sa 20 mL/min sa eluentima kao što je pufer A: 0.1% TFA-voda i pufer B: acetonitril.

Opšta procedura za analitičku HPLC

Analitičkal HPLC je izvedena na sistemu Hevvlett-Packard 1200 serija sa diodnim površinskim detektorom i Hevvlett-Packard 1046A fluorescentnim detektorom i HPLC 3D ChemStation programom verzija A.03.04 (Hevvlett-Packard. Palo Alto, CA) na 4.6 x 250 mm YMC koloni pakovanoj sa ODS-AO. 5 pm česticama sa veličinom pora od 120 A i eluirani sa jednom od metoda gradijenta koje su navedene u tekstu koji sledi posle prethodnog uravnotežnjavanja početnih uslova tokom 7 minuta. Eluenti su bili pufer A: 0.1% TFA-voda i pufer B: acetonitril. Brzina toka za sve gradijente je bila 1 mL/min.

F-Bak: peptidna proba: Acetil--(SEQ ID NO: 1 )GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEQ ID NO: 2) INR-NH2Fmoc-Rink amid MBHA smola je posebno tretirana korišćenjem opšte procedure sinteze peptida da bi se dobio zaštićeni peptid vezan za smolu (1.020 g). Mtt grupa je uklonjena, smeša je obeležena sa 6-FAM-NHS i otcepljena i zaštita je skinuta kao što je ovde prethodno opisano da bi se dobio sirovi proizvod kao narandžasta čvrsta supstanca (0.37 g). Ovaj proizvod je prečišćen sa RP-HPLC. Frakcije iz glavnog pika su testirane analitičkom RP-HPLC, i čiste frakcije su izolovane i liofilizirane, sa glavnim pikom koji je dao jedinjenje iz naslova 0.0802 g) kao žutu čvrstu supstancu;MALDI-MS m/z = 2137.1 «M+H)<+>).

Alternativna sinteza peptidne probe F- Bak:Acetil~(SEQ ID NO:

1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)- -(SEQ ID NO: 2)INR-NH2

Zaštićeni peptid je sakupljen na 0.25 mmola Fmoc-Rink amid MBHA smole (Novabiochem) na Applied Biosvstems 433A automatskom instrumentu za sintezu proteina izvođenjem Fastmoc™ ciklusa kuplovanja upotrebom prethodno napunjenih kartridža sa 1 mmol aminkiseline, osim za fluoresceinom(6-FAM)-obeležen lizin , gde je 1 mmol Fmoc-Lys(4-metiltritil) odmeren u kartridž. N-terminal acetil grupa je inkorporirana stavljanjem 1 mmola sirćetne kiseline u kartridž i kuplovanjem kao što je ovde ranije opisano. Selektivno uklanjanje 4-metiltritil grupe je izvedeno sa protokom rastvora 95:4:1 DCM:TIS:TFA (v/v/v) kroz smolu tokom 15 minuta, pa zatim kvenčovanjem protokom dimetilformamida. Pojedinačni -izomer 6-karboksifluorescein-NHS-a je reagovao sa lancem na mestu lizina u 1% DIEA u DMF i potvrđeno je da reakcija završena ninhidrinskim testom. Peptid je otcepljen od smole i zaštita sa sporednih lanaca skinuta tretiranjem sa 80:5:5:5:2.5:2.5 TFA:voda: fenol: tioanizohtriizopropilsilan: 3,6-dioksa-1,8-oktanditiol(v/v/v/v/v/v),i sirovi peptid je izolovan taloženjem sa dietil etrom. Sirovi peptid je prečišćen reverzno-faznom tečnom hromatografijom visokih performansi, i njegova čistoća i identitet su potvrđeni analitičkom reverzno-faznom hečnom hromatografijom visokih performansi, i matricom potpomognutom laserskom desorpicionom masenom spektroskopijom (m/z = 2137.1 ((M+H)<+>)).

Analiza metodom vremenski zavisne fluorscencije sa Forsterovom rezonantnom energijom transfera( TR- FRET)

Reprezentativna jedinjenja su serijski razblažena u dimetil sulfoksidu (DMSO) počevši sa 50 uM {2x početna koncentracija; 10% DMSO) i 10 ul_ je prebačeno u ploču sa 384 ležišta. Zatim je 10 ul_ smeše protein/proba/antitelo dodano u svako ležište sa krajnjim koncentracijama prikazanim u

TABELI 1.

Uzorci su zatim mešani u šejkeru tokom 1 minuta i inkubirani tokom još 3 sata na sobnoj temperaturi. Za svaku analizu, proba/antitelo i protein/proba/antitelo su uključeni na svaku ploču abalize kao negativne odnosno pozitivne kontrole. Fluorescencija je merena na Envision {Perkin Elmer) upotrebom 340/35 nm ekscitacioih filtera i 520/525 (F-Bak peptid) i 495/510 nm (Tb-obeleženo anti-histidin antitelo) emisionih filtera.

Konstante inhibicije (Ki) za jedinjenja prema pronalasku i ABT-737, i odnos selektivnosi vezivanja (Bcl-XLK,:Bcl-2 K,) za svaki od njih prikazani su u TABELI 2 koja sledi. Konstanta inhibicije (Ki) je konstanta disocijacije kompleksa enzim-inhibitor ili kompleksa protein/mali molekul, gde mali molekul inhibira vezivanje jednog proteina za drugi protein ili peptid. Kad je K, za jedinjenje predstavljen kao ">" (veće od) neke numeričke vrednosti, to označava da vrednost afiniteta vezivanja (npr., za Bcl-XL) je veća od granice detekcije upotrebljene analize Kad je odnos selektvinosti vezivanja za jedinjenje označen kao ">" (veće od) neke numeričke vrednosti, to označava da selektivnost posebnog jedinjenja za Bcl-2 u odnosu na Bcl-XLje najmanje toliko velika kao što je naznačeni broj. Kad je K, za jedinjenje predstavljen kao "<" (manje od od) neke numeričke vrednosti, to označava da je vrednost afiniteta vezivanja (npr., za Bcl-XL) manja od granice detekcije upotrebljene analize. Kostante inhibicije su određene korišćenjem Wang-ove jednačine (VVang Z-X., An Exact Mathematical Expression For Describing Competitive Binding Of Two Different Ligands To A Protein Molecule. FEBS Lett. 1995, 360:111-4).

TABELA 2 pokazuje korisnost jedinjenja Formule I da funkcionalno inhibiraju anti-apoptozni Bcl-2 protein. Ona takođe inzenađujuće pokazuje da ova jedinjenja imaju komparativno manji afinitet za anti-apoptozni Bcl-xL protein, što zauzvrat dovodi do visokog odnosa selektivnosti vezivanja (Bcl-xL K, / Bcl-2 Ki) u rasponu od >2 do > 263, 263. Ova selektivnost za Bcl-2 protein je značajno veća nego kod jedinjenja koja su ranije opisana u PCT US 2004/36770 i PCT US 2004/367911, kako je predstavljeno kao primer sa ABT-737 u TABELI 2.

Za neka jedinjenja (npr., 192 i 193), analiza nije detektovala bilo kakvo delovanje ni na Bcl-2, niti na Bcl-XL pod uslovima prethodno navedenim u opisu izvođenja eksperimenta za FRET analizu. Kao što će prosečni stručnjak razumeti, na gornju i donju granicu detekcije u nekoj analizi utiču uslovi analize, i za FRET analizu naročito , koncentraciaj upotrebljene probe. Pošto jedinjenja predstavljena Primerima 192 i 193 imaju Kjvrednosti koje su veće od granica detekcije upotrebljenog formata analize, može se zaključiti da je njihov afinitet za Bcl-2 i Bcl-XL manji od gornje granice detekcije analize. Međutim, oni možda još uvek imaju afinitet za jedan ili oba proteina, i pronalazači očekuju da takođe imaju selektvinost za Bcl-2.

Analiza preživljavanja ćelija trombocita

Plazma bogata trombocitima (PRP) (pripremljena interno prema konvencionalnim tehnikama) inkubirana je sa ABT-737 (4-(4-((4'-hlor-1,1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -i!)-N-((4-(((1 R)-3-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamid) ili jedinjenjima pronalaska različitih koncentracijia tokom pet sati na 37°C. Posle inkubacije, trombociti su uravnoteženi na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta i zatim je dodana jednaka zapremina reagensa Cell Titer Glo (Promega Corporation). Uzorci su mešani dva minuta i zatim je ostavljeno da se uravnoteže sledećih 10 minuta na sobnoj temperaturi. Luminescencija koju su uzorci izazvali je kvantifikovana upotrebom LJL Analvst čitača ploče. IC50vrednosti su koncentracije jedinjenja potrebne za 50% inhibicije ćelijskog preživljavanja.

Analiza preživljavanja FL5. 12IBcl- 2 ćelija

FL5.12 je IL-3 zavisna prolimfocitična mišja ćelijska linija koja prolazi kroz epoptozu posle povlačenja IL-3, kao rezlultat ushodne ("up") regulacije pro-apoptoznih Bcl-2 proteina kao što su Bim i Puma. Stabilna preterana ekspresija anti-apoptoznog Bcl-2 proteina (FL5.12/Bcl-2) štiti protiv apoptoze izazvane povlačenjem IL-3 sekvestracijom Bim i Puma. [Refs. Harada, et.al. PNAS 101, 15313 (2004); Certo, et.al. Karcinom Cell 9, 351 (2006)]. Sposobnost jedinjenja da ubiju FL5.12/Bcl-2 ćelije posle povlačenja IL-3 direktna je mera sposobnosti ćelija da inhibiraju funkciju anti-apoptoznog Bcl-2 proteina.

Ćelije divljeg tipa FL5 12/Bcl-2 koje prekomerno eksprimiraju stabilne transfektante, gajene su u RPMI-1640 podešenom medijumu, kome je dodano 2 mM L-glutamina, 10% FBS, 1 mM natrijum piruvata, 2 mM HEPES, 1% smeše penicilin/streptomicin (Invitrogen), 57 uM B-ME, i 10% VVEHI-3B (izvor IL-3) i držane na 37 °C i 5% C02. 1x10<6>ćelija/ml je isprano 1 x sa PBS i ponovo suspendovano u medijumu kome nije dodan 10% WEHI-3B tokom 48 sati pre analize citotoksičnosti. Ćelije su zatim tretirane tokom dodatna 24sata u prisustvu različitih koncentracija naznačenih jedinjenja. Preživljavanje ćelija je određeno CellTitre Glo analizom (Promega Corp.) prema preporukama proizvođača.

Analiza podataka je izvedena korišćenjem GraphPad Prism 4.0 i rezultati su prikazani u TABELI 3 koja sledi.

TABELA 3 pokazuje korisnost jedinjenja Formule i da funkcionalno inhibiraju anti-apoptozni Bcl-2 protein u kontekstu ćelija. FL5.12 je IL-3 zavisna prolimfocitićna mišja ćelijska linija koja prolazi kroz epoptozu posle povlačenja IL-3 kao rezlultat ushodne {"up") regulacije pro-apoptoznih Bcl-2 proteina kao što su Bim i Puma. Stabilna preterana ekspresija anti-apoptoznog Bcl-2 proteina (FL5.12/Bcl-2) štiti protiv apoptoze izazvane povlačenjem IL-3 sekvestracijom Bim i Puma. [Refs. Harada, et.al. PNAS 101, 15313 (2004); Certo, et.al. Karcinom Cei! 9, 351 (2006).] Sposobnost jedinjenja da ubiju FL5.12/Bci-2 ćelije posle povlačenja IL-3 direktna je mera sposobnosti ćelija da inhibiraju funkciju anti-apoptoznog Bcl-2 proteina. Jedinjenja Formule l su vrlo efikasna u ubijanju FL5.12/Bci-2 ćelija pod povlačenjem mLL-3 kao što je prokazano niskim vrednostima EC50. Jedinjenja ovog pronalaska vezuju se za anti-apoptoznr Bcl-2 proteine sa velikim afinitetom i potentno inhibiraju funkciju anti-apoptoznog Bcl-2 proteina u kontekstu ćelija i prema tome, očekuje se da su korisna u lečenju bolesti tokom kojih je eksprimiran anti-apoptozni Bcl-2 protein.

Otkriveno je daje anti-apoptozni Bcl-xL protein (Cell March 23, 2007, 128,1173-1176.) glavni regulator preživljavanja cirkulišućih trombocita kod živptinja. Genetske mutacije u Bcl-xL proteinu koje smanjuju stabilnost i poluživot Bcl-xL proteina izazivaju smanjenje preživljavanja i životni vek kod miševa koji nose ove mutacije. Potentni farmakološki inhibitor Bcl-xl_, ABT-737, izaziva brzo, od koncentracije zavisno smanjenje trombocita, koji cirkulišu posle injektiranja C57BL/6 miševa ili pasa rase bigl (Cell March 23, 2007, 128, 1173-1176.; Cell Death Differ. May 2007;14(5), 943-51). Prema tome, ne ograničavajući se teorijom, može se očekivati da jedinjenja ovog pronalaska, koja smanjuju afinitet za Bcl-xL, pokazuju niže nivoe apoptoze trombocita nego ranije objavljena jedinjenja sa većim afinitetom za Bcl-xL.

Uticaj jedinjenja na preživljavanje trombocita može se direktno odreditiex vivoispitivanjem preživljavanja izolovanih psećih trombocita u prisustvu različitih koncentracija jedinjenja. Podaci u Tabeli 3 pokazuju da jedinjenja Formule I imaju značajno manji ili nemaju uticaj na preživljavanje izolovanih pseći trombocita exvivo(više vrednosti EC50) u poređenju sa jedinjenjima koja su ranije opisana u PCT US 2004/36770 i PCT US 2004/367911, kao što je, na primer, ABT-737.Osim toga, odnos funkcionalne selektivnosti (EC50mišjih trombocita: FL5.12/Bcl-2 EC50) za jedinjenja Formule I je u rasponu od 32 do 4849, što je značajno više nego što je to za jedinjenja koja su ranije

opisana u PCT US 2004/36770 i PCT US 2004/367911, kao što je, na primer ABT-737.

Pošto se jedinjenja Formule I vezuju za anti-apoptozni Bcl-2 protein sa komparativno manjim vezivanjem za anti-apoptozni Bel- Xlprotein, jedinjenja bi bila korisna kao lekovi za lečenje karcinoma i autoimunskih i imunih bolesti sa smanjenjem trombocitopenije kao nuspojave (tj. ona bi bila čuvari cirkulacije trombocita). Učešće Bel- XLu thrombocitopeniji je opisano u Cell March 23, 2007, 128, 1173-1176. Kao što je opisano ovde i na drugim mestima, potentni inhibitor Bel- XL, ABT-737, izaziva smanjenje cirkulišućih trombocita koje zavizi od doze posle injektiranja u mišje ili pseće C57BL/6 (Cell Death Differ. May 2007; 14(5), 943-51). Jedinjenja sa smanjenim afinitetom za Bel- XLsuštinski smanjuju ili ne smanjuju cirkulišuće trombocite. Prema tome, ne ograničavajući se teorijom, može se očekivati da jedinjenja ovog pronalaska, koja imaju smanjeni afinitet za Bel- XLpokazuju niže nivoe apoptoze trombocita nego ranije objavljena jedinjenja sa većim afinitetom za Bel- XL. Podaci EC50u TABELI 2 pokazuju efekte primene jedinjenja ovog pronalaska, na pseće trombocite, u poređenju sa ABT-737.

Učešće Bcl-2 proteina u karcinomu bešike, karcinomu mozga, karcinomu dojke, karcinomu kostne srži, karcinomu grlića materice, hroničnoj limfocitičnoj leukemiji, kolorektalnoim karcinomu, karcinomu jednjaka, hepatocelularnom karcinomu, limfoblastičnoj leukemiji, folikularnom limfomu, malignog limfoidnog tkiva poreklom od T ili B ćelija, melanomu, mijelogenoj leukemiji, mijelomi, oralnom karcinomu, karcinomu jajnika,nemikrocelularnom karcinomu pluća, karcinomu prostate, mikrocelulearnom karcinomu pluća ili karcinomu slezine, i sličnim opisano je u PCT US 2004/36770, objavljenom kao WO 2005/049593, i PCT US 2004/37911, objavljenom kao WO 2005/024636.

Učešće Bcl-2 proteina u imunim i autoimunskim bolestima je opisano u Current Allergv i Asthma Reports 2003, 3, 378-384; British Journal of Haematology 2000, 110(3), 584-90; Blood 2000, 95(4), 1283-92; i New England Journal of Medicine 2004, 351(14), 1409-1418.

Učešće Bcl-2 proteina u artritisu je opisano SAD provizionij patentnoj prijavi serijski broj No. 60/988,479.

Učešće Bcl-2 proteina u odbacivanju transplanta kostne srži opisano je SAD patentnoj prijavi ser. No. 11/941,196 (sada objavljena SAD prijava Application 20080182845A1).

Preterana ekspresija Bcl-2 protein je u uzajamnoj vezi sa rezistencijom na hemoterapiju, klinički ishod, progresiju bolesti, opštu prognozu ili njihovu kombinaciju kod različitih karcinoma i poremećaja imunog sistema. Karcinomi uključuju, ali nisu ograničeni na, tipove hematoloških i solidnih tumora kao što su akustični neurom, akutna leukemija, akutna limfoblastična leukemija, akutna mijelogena leukemija (monocitična, mijeloblastična, adenokarcinom, angiosarkom, astrocitom, mijelomonocitična i promijelocitična leukemija), akutna leukemija t-ćelija, karcinom bazalnih ćelija, karcinom žučnih puteva, karcinom bešike, karcinom mozga, karcinom dojke (uključujući estrogen-receptor pozitivni karcinom dojke ), karcinom pluća,Burkitt-ov limfom, karcinom jajnika, hondrosarom, hordom, horiokarcinom, hronična leukemija, hronična limfocitična leukemija, hronična mijelocitična (granuiocitična) leukemija, hronična mijelogena leukemija, karcinom debelog creva, kolorektalni karcinom, kraniofaringiom, cistadenokarcinom, neproliferativne promene (displazije i metaplazije), embrionalni karcinom, endometrijski karcinom, endoteiiosarkom, ependimom, epitelijalni karcinom, eritiroleukemija, ezofagealni karcinom, estrogen-receptor pozitivni karcinom dojke, esencijalna trombocitemija, Ewing-ov tumor, fibrosarkom, gastrični karcinom, testikularni karcinom sperme, gestaciona trofoblastična bolest, glioblastom, karcinom glave i vrata, bolest teških lanaca, hemangioblastom, hepatom, hepatocelularni karcinom, hormon-rezistentni karcinom prostate, leiomiosarkom, liposarkom, karcinom pluća (uljučujući mikrocelularni karcinom pluća i nemikrocelularni karcinom pluća), limfangioendotelio-sarkom, limfangiosarkom, limfoblastična leukemija, limfom (limfom, uključujući difuzni krupno ćelijski B limfom, folikularni limfom, Hodgkin-ov limfom i ne-Hodgkin-ov limfom), maligniteti i hiperproliferativni poremećaji bešike, dojke, debelog creva, pluća, jajnika pankreasa, prostate, kože i materice, malignog limfoidnog tkiva poreklom od T ili B ćelija, leukemija, medularni karcinom, meduloblastom, melanom, meningiom, mezoteliom, multipli mijelom, mijelogena leukemija, mijelom, miksosarkom, neuroblastom, oligodendrogliom, oralni karcinom, osteogeni sarkom, karcinom jajnika, karcinom pankreasa, papilarni adenokarctnomi, papilarni karcinom, limfom perifernih T-ćelija, pinealom, policitemija vera, karcinom prostate (uključujući hormon-rezistentni (refraktorni) karcinom prostate), rektalni karcinom, karcinom renalnih ćelija, retinoblastom, rabdomiosarkom, sarkom, karcinom lojnih žlezda, seminom, karcinom kože, mikrocelularni karcinom pluća, solidni tumori (karcinomi i sarkomi), karcinom želuca, karcinom skvamoznih ćelija, sinoviom, karcinom znojnih žlezda, testikularni karcinom (uključujući testikularni karcinom sperme), karcinom tiroide, VValdenstrom-ova makroglobulinemija, testikularni tumori, karcinom materice, Wilms-ov tumor i slični.

Takođe se očekuje da jedinjenja Formule I inhibiraju rast ćelija koje eksprimiraju Bcl-2 protein izveden iz pedijatrijskog karcinoma ili neoplazme uključujući embrionalni rabdomiosarkom, pedijatrijsku akutnu limfoblastičnu leukemiju, pedijatrisku akutnu mielogenu leukemiju, pedijatrijski alveolarni rabdomiosarkom, pedijatrijski anaplastični ependimom, pedijatrijski anaplastični krupnoćelijski limfom, pedijatrijski anaplastični meduloblastom, pedijatrijski atipični teratoidni/rabdoidni tumor centralnog nervnog sistema, pedijatrijska bifenotipična akutna leukemija, pedijatrijski Burkitts-ov limfom, pedijatrijski karcinomi Ewing-ove porodice tumora kao što su primitivni neuroektodermalni tumori, pedijatrijski difuzni anaplastični Wilms-ov tumor, pedijatrijski histološki povoljni Wilms-ov tumor, pedijatrijski glioblastom, pedijatrijski meduloblastom, pedijatrijski neuroblastom, pedijatrijska mijelocitomatoza povezana sa neuroblastom, pedijatrijski karcinomi pre-B-ćelija (kao što je leukemija), pedijatrijski osteosarkom, pedijatrijski rabdoidni tumor bubrega, pedijatrijski rabdomiosarkom, i pedijatrijski karcinomi T-ćelija kao što su limfom i karcinom kože i slični.

Autoimunski poremećaji uključuju sindrom stečene imunodeficijencije (AIDS), autoimunski limfoproliferativni sindrom, hemolitičnu anemiju, inflamatorske bolesti i trombocitopeniju, akutne ili hronične imune bolesti povezane sa transpantacijom organa, Addison-ovu bolest, alergijska oboljenja, alopeciju, alopeciju areata, ateromatoznu bolest/arteriosklerozu, aterosklerozu, artritis (uključujući osteoartritis, juvenilni hronični artritis, septični artritis, lajmski artritis, psorijatični artritis i reaktivni artritis), autoimunu buloznu bolest, a bet-alipo prote miju, bolesti povezane sa stečenom imunodeficijencijom, akutnu imunu bolest povezanu sa transplantacijom organa, stečenu akrocijanozu, akutne i hronične parazitske i infekcijske procese, akutni pankreatitis, akutnu renanu insuficijenciju, akutnu reumatsku groznicu, akutni transverzivni mijelitis, adenokarcinome, atrijske ektopične udarce, (akutni) respiratorni distres sindrom kod odraslih, AIDS demencija kompleks, alkoholičnu cirozu, alkoholom izazvane povrede jetre, alkoholom izazvan hepatitis, alergijski konjuntivitis, alergijski kontaktni dermatitis, alergijski rinitis, alergiju i astmu, odbacivanje alografta, deficijenciju alfa-1- antitripsina, Alzheimer-ovu bolest, lateralnu amiotrofičnu sklerozu, anemiju, anginu pektoris, bolest pluća povezanu sa ankiiozirajućim spondilitisom, degeneraciju ćelija prednjeg roga kičmene moždine, antitelima posredovanu citotoksičnost, antifosfolipidni sindrom, anti-receptorske reakcije preosetljivosti, aneurizme aorte i periferaine aneurzme, disekciju aorte, arterijsku hipertenziju, arteriosklerozu, arteriovenoznu fistulu, artropatiju, asteniju, astmu, ataksiju, atopičnu alergiju, atrijalnu fibrilaciju (permanentnu ili paroksizmalnu), atrijalni flater, atrioventrikularni blok, atrofični autoimunski hipotiroidizam, autoimunu hemolitičku anemiju, autoimunski hepatitis, autoimunski hepatitis tipa 1 (klasični autoimunski ili lupoidni hepatitis), autoimunu hipoglikemiju, autoimunu neutropeniju, autoimunu trombocitopeniju, autoimunu bolest tiroide, limfom B ćelija, odbacivanje grafta kosti, odbacivanje transsplantanta kostne srži (BMT), obliterativni bronhiolitis, blok grane snopa, opekotine, kaheksiju, kardijačne aritmije, sindrom kardijačnog šoka, kardijačne tumore, kardiomiopatiju, sistemski inflamatorni dogovor nakon kardiopulmonarnog bajpasa, odbacivanje transplantata hrskavice, cerebralne kortikalne atrofije, cerebralne poremećaje, haotičnu ili multifokalnu atrijalnu tahikardiju, poremećaje povezane sa hemoterapijom, klamidiju, holestaziju, hronični alkoholizam, hronični aktibni hepatitis, sindrom hroničnog umora, hroničnu imunu bolest povezanu sa transplantacijom organa, hroničnu eozinofilnu pneumoniju, hronične inflamatorne patologije, hroničnu mukokutanoznu kandidijazu, hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD), hroničnu intoksikaciju salicilatima , kolorektalnu običnu varijabilnu imunodeficijenciju (obična varijabilna hipogamaglobulinemija), konjunktivitis, bolest vezivnog tkiva povezanu sa intersticijalnom bolesti pluća, kontaktni dermatitis, Coombs pozitivni hemolitički anemiji, plućno srce, Creutzfeldt-Jakob-ovu bolest, kriptogeni autoimunski hepatitis, kriptogeni fibrozirajući alveolitis, sepsu sa negatvnom hemokulturom, cistične fibrozne poremećaje povezane sa citokinskom terapijom, Crohn-ovu bolest, pugilističnu demenciju, demijelinizirajuće bolesti, denga hemoragijsku groznicu, dermatitis, dermatitis sklerodermu, dermatološka stanja, bolest pluća povezanu sa dermatomiozitisom/polimiozitisom, dijabetes, dijabetičnu arteriosklerotičnu boleat, dijabetes mellitus, bolest difuznih Lewy body, dilatiranu kardiomiopatiju, dilatiranu kongestivnu kardiomiopatiju, eritematozni diskoidni lupus, poremećaje bazalnih ganglija, diseminovanu intravaskularnu koagulaciju, Down-ov sindrom u srednjim godinama, intersticijalno oboljenje pluča izazvani lekovima, lekovima izazvane poremećaje kretanja izazvane lekovima koji blokiraju CNS dopamin, receptore, osetljivost na lek, ekcem, encefalomijelitis, endokarditis, endokrinopatiju, enteropatski sinovitis, epiglotitis, infekciju Epstein-Barr virusom, eritromelalgiju, ekstrapiramidaine i cerebralne poremećaje, porodičnu hematofagocitičnu limfohistiocitozu, odbacivanje implantata fetalnog timusa, Friedreich-ovu ataksiju, funkcionalni poremećaji perifernih arterija, neplodnost kod žena, fibrozu, fibroznu bolest pluća, gljivičnu sepsu, gasnu gangrenu, čir na želucu, arteritis divovskih ćelija, glomerularni nefritis, glomerulonefritis, Goodpasture-ov sindrom, autoimunski hipotiroidizam sa strumom (Hashimoto-ova bolest), giht, odbacivanje grafta bilo kog organa ili tkiva, bolest graft protiv domaćina, gram negativnu sepsu, gram pozitivnu sepsu, granulom izazvan intracelularnim organizmima, infekciju strptokokama grupe B (GBS), Grave-ovu bolest, bolest pluća povezanu sa hemosiderozom, leukemiju vlaknastih ćelija, Hallerrorden-Spatz-ovu bolest, Hashimoto tiroiditis, polensku groznica, odbacivanje transplantata srca, hemahromatozu, hematopoetske malignitete (leukemija i limfom), hemolitičku anemiju, hemoiitički uremjski sindrom/tromboltičku trombocitopeničnu purpuru, hemoragiju, Henoch-Schoenlein purpuru, hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, HIV infekciju/HIV neuropatiju, Hodgkin-ovu bolest, hipoparatiroidizam, Huntington-ovu horeu, hiperkinetički poremećaji ponašanja, reakcije preosetljivosti, pneumonitis zbog preosetljivosti, hipertiroidizam, hipokinetičku poremećaju ponašanja, evaulaciju hipotalamusne-hipofizno-adrenalne ose, idiopatsku Addison-ovu bolest, idiopatsku leuopeniju, idiopatsku plućnu fibrozu, idiopatsku trombocitopeniju, idiosinkratičnu bolest jetre, infantilnu atrofiju spinalnih mišića, infektivne bolesti, inflamaciju aorte, inflamatorno oboljenje creva, insulin zavisni dijabetes melitus, intersticijalni pneumonitis, iridociklitis/uveitis/optički neuritis, ischemijske-reperfuzione povrede, ishemijski moždani udar, juvenilnu perniciooznu anemiju, juvenilni reumatoidni artritis, juvenilnu atrofiju spinalnih mišića, Kaposi sarkom, Kawasaki bolest, odbacivanje transplantanta bubrega, legionelu, leišmaniozu, lepru, lezije kortikospinalnog sistema, bolest linearnih IgA lanaca, lipidem, odbacivanje transplantata jetre, lajmsku bolest, limfedem. limfoidnu intersticijsku pneumoniju, malariju, muški idiopatski ili NOS sterilitet, malignu histiocitozu, malignit melanom, meningitis, meningokokcemiju, mikroscopski vaskulitis bubrega, migrensku glavobolja, poremećaj mitohondrijalnog multi-sistema, mešovitu bolest vezivnog tkiva, bolest pluća povezanu sa mešovitom bolesti vezivnog tkiva, monoklonalnu gamopatija, multipli mijelom, multiple sistemske degeneracije (Mence! Dejerine-Thomas Shi-Drager i Machado-Joseph), mijalgični encefalitis/Royal Free bolest, miasteniju gravis, mikroskopski vaskulitis bubrega,mycobacterium avium iintracellutarekompleks, mikobakterijsku tuberkulozu, mijelodiplastični sindrom, infarkt miokarda, i ishemijsku poremećaju miokarda, karcinom nosa i grla, neonatalnu hronična bolest pluća, nefritis, nefrozu, nefrotični sindrom, neurodegenerativne bolesti, atrofije neurona i mišića, neutropeničnu groznicu, nealkoholičarski steatohepatitisis, okluziju abdominalne aorte i njenih grana, okluzivni poremećaj arterija, odbacivanje transplantanta organa, orhitis/epididimitis, reverzibilne procedure orhitisa/vazektomije, hipertrofiju organa, osteoartrozu, osteoporozu, insuficijenciju jajnika, odbacivanje transplantanta pankreasa, parazitske bolesti, odbacivanje transplanta paratiroide, Parkinson-ovu bolest, inflamatorno oboljenje kartice, pemfigus vulgaris, pemfigus foliaceus, pemfigoid, perenijalni rinitis, perikardijalnu bolest, perifernu aterosklerozu, periferne vaskularne poremećaje, peritonitis, pernicioznu anemiju, fakogeni uveitis, pneumocostičnu pneumoniju, pneumoniju, POEMS sindrom (polineuropatija, hipertrofija organa, endokrinopatija, monoklonalna gamopatija, i sindrom promena na koži), post perfuzioni sindrom, "post pump" sindrom posle kardiomulmonarnog bajpasa, Dressler-ov sindrom (sindrom post-akutnog infarkta miokarda), intersticijalnu bolest pluća posle infekcije, preranu msuficijenciju jajnika, primarnu bilijarnu cirozu, primarni sklerozirajući hepatitis, primarni miksedem, primarnu pulmonarnu hipertenziju, primarni sklerozirajući holangitis, primarni vaskulitis, progresivnu supranuklearnu paralizu, psorijazu, psorijazu tipa 1, psorijazu tipa 2, psorijaričnau artropatiju, pulmonarnu hipertenziju posle bolesti vezivnog tkiva, pulmonarnu manifestaciua poliarteritisa nodosa, post-inflamatornu intersticijalnu bolest pluća, radijacionu fibroza, radijacionu terapiju, Raynaud-ov fenomen i bolest,, Refsum-ovu bolest, regularnu tahikardija uskih QRS kompleksa, Reiter-ovu bolest, bolest bubrega povezanu sa NOS (azot monoksid sintasaza), renovaskularnu hipertenziju. reperfuzione povrede, restriktivnu kardiomiopatiju, intersticijalnu bolest pluća povezanu sa reumatoidnim artritisom, reumatoidni spondilitis, sarkoidozu, Schmidt-ov sindrom, sklerodermu, senilnu horeu, senilnu demenciju Lewy body tipa, sindrom sepse, septićni šok, seronegativne artropatije, šok, anemiju srpastih ćelija, bolest pluća upovezanu sa Sjogren-ovim sindromom, Sj6rgren's-ov sindrom, odbacivanje alografta kože, sindrom promena na koži, odvacivanje transplantanta tankog creva, autoimunost sperme, multiplu sklerozu (svi podtipovi), spinalnu ataksiju, spinocerebralne degeneracije, spondiloartropatiju, sporadičnu, poliglandularnu deficijencija tipa I, sporadičnu, poliglandularnu deficijencija tipa II, Still-ovu bolest, streptokokni miozitis, moždani udar, strukturne lezije cerebeluma, subakutni sklerozirajući panencefalitis, simpatičku oftalmiju, sinkope, sifilis kardiovaskularnog sistema, sistemsku anafilaksu, sindrom sistemskog inflamatornog odgovora, sistemski napad juvenilnog reumatoidnog artritisa, sistemski lupus ertematozus. bolest pluća povezanu sa sistemskim lupusom ertematozus, sistemsku sklerozu, bolest pluća povezanu sa sistemskom sklerozom, T-ćelija ili FAB ALL (akutna limfoblasična leukemija), Takayasu bolest/arteritis, telangiektaziju, bolesti posredovane sa Th2 tipom Th1 tipom ćelija, obliteracijski tromboangitis, trombocitopeniju, tiroiditis, toksičnost, sindrom toksičnog šoka, transplantante, traumu/hemoragiju, tip-2 autoimunski hepatitis (anti-LKM antitela hepatitis), tip B insulinsku rezistencija sa crnom (nigricans) akantozom, tip III reakciju preosetljivosti, tip IV preosetljivost, artropatiju ulceroznog kolitisa, ulcerozni kolitis, nestabilnu angina pektoris, uremiju, urosepsu, urtikariju, uveitis, valvularne srčane bolesti, varikozu vena, vaskulitis, vaskulitičnu difuznu bolest pluća, bolesti vena, trombozu vena, ventrikularnu fibrillacija, vitiligo akutnu bolest jetre, virusne i gljivične infekcije, virusni encefalitis/aseptični meningitis, hemafagocitični sindrom povezan sa virusom, Wegener-ovu granulomatozu, VVernicke-Korsakoff sindrom, Wilson-ovu bolest, odbacivanje ksenografta bilo koga organa ili tkiva, artropatiju povezana sa jersinijom i salmonelom i slične.

Šeme i eksperimenti

Šeme koje slede su date da bi predstavile ono za šta se veruje da je najkorisnije i da bi se lako razumeo opis procedura i koncetualni aspekti ovog pronalaska. Jedinjenja ovog pronalaska mogu se načiniti procesima sintetske hernije, čiji su primeri ovde prikazani. Podrazumeva se da red koraka u procesima može da varira, da reagensi, rastvarači i uslovi reakcija koji su ovde naročito navedeni mogu se zameniti, i da se osetljive grupe mogu zaštititi, i zaštita ukinuti, po potrebi. Sledeće skraćenice imaju prikazana značenja. ADDP označava 1,1'-(azodikarbonil)dipiperidin, AD-mix-B označava smešu (DHQD)2PHAL, K3Fe(CN)6, K2C03, i K2S04); 9-BBN označava 9-borabiciklo(3.3.1)nonan; Boe označava terc-butoksikarbonil; (DHQD)2PHAL označava hidrohinidin 1,4-ftalazindiil dietil etar; DBU označava 1,8-diazabiciklo(5.4.0)undec-7-en; Dl BAL označava diizobutilaluminijum hidrid; DIEA označava diizopropiletilamin; DMAP označava N,N-dimetilaminopiridin; DMF označava N,N-dimetilformamid; dmpe označava 1,2-bis(dimetilfosfino)etan; DMSO označava DMSO; dppb označava 1,4-bis{difenilfosfino)-butan; dppe označava 1,2-bis(difenilfosfino)etan; dppf označava 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen; dppm označava 1,1-bis(difenilfosfino)metan; EDAC-HCI označava 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid; Fmoc označava fluorenilmetoksikarbonil; HATU označava 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N.N'N'N'-tetrametiluronijum heksafluorfosfat; HMPA označava heksametilfosforamid; IPA označava izopropil alkohol; MP-BH3označava makroporozni trietilamonijum metilpolistiren cijanoborhidrid; TEA označava trietilaminei; TFA označava trifluorsirćetnu kiselinu; THF označava tetrahidrofuran; NCS označava N-hiorsukcinimid; NMM označava N-metilmorfolin; NMP označava N-metilpirolidin; PPh3označava trifenilfosfin.

Jedinjenja Formule (4) mogu se pripremiti kao što je prikazano u ŠEM11, i mogu se upotrebiti kao što je prikazano u ŠEMI 7 da bi se dobila jedinjenja Formule (I), koja predstavljaju reprezentativna jedinjenja predmetnog pronalaska. Jedinjenja Formule (1) gde R je alkil, R100 je kao što je opisano za supstituenta na R<26>, i n je 1, 2, ili 3; mogu se pretvoriti u jedinjenja Formule (2) upotrebom R<37>CH<2>MgX<1>, gde X<1>je halid, u rastvaraču kao stoje, bez ograničenja, etar ili tetrahidrofuran. Jedinjenja Formule (3) mogu se pripremiti od jedinjenja Formule (2) upotrebom jake baze kao što je NaHiR<50>X<2>, gde Xs je halid i R50a je kao što je ovde opisano. Jedinjenja Formule (3), kad se tretiraju vodenim rastvorom NaOH ili LiOH, daće jedinjenja Formule (4).

Kao što je prikazano u ŠEMI 2, jedinjenja Formule (5) mogu da reaguju sa jedinjenjima Formule (6) i redukcionim sredstvom da bi se dobila jedinjenja Formule (7). Primeri redukcionih sredstava uključuju natrijum borhidrid, natrijum cijanoborhidrid, natrijum triacetoksiborhidrid, polimerom podržani cijanoborhdrid, i slične. Reakcija je obično izvedena u rastvoru kao što je, bez ograničenja, metanol, tetrahidrofuran, i dihlormetan ili njihove smeše. Jedinjenja Formule (8) mogu se pripremiti od jedinjenja Formule (7) kao što je opisano u ŠEMI 1, i mogu se upotrebiti kao što je opisano u ŠEMI 7 da bi se dobila jedinjenja Formule (I).

Jedinjenja Formule (9), kad reaguju sa jedinjenjem Formule (10) gde X je halid ili triflat, i bazom daće jedinjenje Formule (11). Baze korisne za reakciju uključuju trietilamin, diizopropiietiiamin i slične. Jedinjenja Formule (13), gde R<4i>je kao što je ovde opisano za supstituente na R37 mogu se pripremiti od jedinjenja Formule (11) i jedinjenja Formule (12) upotrebom uslova Suzuki kuplovanja koji su poznati prosečnom stručnjaku i iako su dostupni u literaturi. Jedinjenja Formule (14) mogu se pripremiti od jedinjenja Formule (13) kao što je opisano u ŠEMI 1, i mogu se koristiti kao što je opisano u ŠEMI 7 za prpremu jedinjenja Formule (I).

Kao što je prikazano u ŠEMI 4, jedinjenja Formule (17) mogu se pripremiti od jedinjenja Formule (15) i jedinjenja Formule (16), gde R je alkil i R<41>je kao što je ovde opisano, upotrebom uslova Suzuki kuplovanja koji su poznati prosečnom stručnjaku i iako su dostupni u literaturi. Jedinjenja Formule (17) mogu biti redukovana do jedinjenja Formule (18) upotrebom redukcionog sredstva kao što je LiAIH4u rastvaraču kao što je, bez ograničenja, dietil etar ili THF. Jedinjenja Formule (19) mogu se pripremiti od jedinjenja Formule (18) upotrebom Dess-Martin perjodinana ili usiova Swern oksidacije koji su poznati prosečnom stručnjaku i lako dostupni u literaturu. Jedinjenja Formule (19) mogu da reaguju sa jedinjenjem Formule (5) i redukcionim sredstvom da bi se dobila jedinjenja Formule (20). Primeri redukcionih sredstava uključuju natrijum borhidrid, natrijum cijanoborhidrid, natrijum triacetoksiborhidrid, polimerom podržani cijanoborhdrid, i slične. Reakcija je obično izvedena u rastvaraču kao što je, bez ograničenja, metanol, tetrahidrofuran, 1,2-dihloretan, i dihlormetan ili njihove smeše. Jedinjenja Formule (21) mogu se pripremiti od jedinjenja Formule (20) kao što je opisano u ŠEMI 1, i mogu se upotrebiti kao što je opisano u ŠEMI 7 da bi se dobila jedinjenja Formule (I).

Kao što je prikazano u ŠEMI 5, jedinjenja Formule (22), gde R je alkil, mogu se pretvoriti u jedinjenja Formule (23) reakcijom prethodnog, gde X<1>je Cl, Br, I, ili CF3S03-, i jedinjenja FormuleR50<A->OH i sa iii bez prve navedene baze. Primeri katalizatora uključuju kompleks bakar(l) trifiuormetansulfonat toiuen, PdCI2, Pd(OAc)2, i Pd2(dba)3. Primeri prve baze uključuju trietilamin, N,N-diizopropiletilamin, Cs2C03, Na2C03, K3P04, i njihove smeše.

Jedinjenja Formule (22) se takođe mogu se pretvoriti u jedinjenja Formule (23) reagovanjem prethodnog, gde X<1>je Cl, F, ili N02, i jedinjenja Formule R<50A->OH sarvom bazom. Primeri prve baze uključuju trietilamin, N,N-diizopropiletilamin, Cs2C03, Na2C03, K3P04, i njihove smeše.

Jedinjenja Formule (18) mogu da reaguju sa mesil hloridom i bazom kao što je, bez ograničenja, trietilamin, pa zatim sa N-t-butoksikarbonilpiperazinom, da bi se dobila jedinjenja Formule (24). Jedinjenja Formule (25) mogu se pripremiti reagovanjem jedinjenja Formule (24) sa trietilsilanom i trifluosirćetnom kiselinom. Jedinjenja Formule (25) mogu da reaguju sa jedinjenjima Formule (26) i HK2P04da bi se dobila jedinjenja Formule (27) u rastvaraču kao što je, bez ograničenja, dimetilsulfoksid. Jedinjenja Formule (28) mogu se pripremiti od jedinjenja Formule (27) kao što je opisano u ŠEM11, i mogu se pripremiti kao što je opisano u ŠEMI 7 da bi se dobila jedinjenja Formule (I).

Kao što je prikazano u ŠEMI 7, jedinjenja Formule (32), koja se mogu pripremiti kao što je ovde opisano, mogu se pretvoriti u jedinjenja Formule (33) reagovanjem prethodnog sa amonijakom. Jedinjenja Formule (33) mogu se pretvoriti u jedinjenja Formule (I) reagovanjem prethodnog i jedinjenja Formule (4), (8), (14), (21), (23), (28), ili (38) i sredstvom za kuplovanje, sa ili bez prve baze. Primeri sredstva za kuplovanje uključuju 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-karbodiimid hidrohiorid, 1,1'-karbonildiimidazol, i benzotriazol-1-il-oksitriptrolidinofosfonijum heksafluorfosfat. Primeri prve baze uključuju trietilamin, N,N-diizopropiletilamin, 4-(dimetilamino)piridin, i njihove smeše.

Jedinjenja Formule (33), pripremljena kao što je opisano u ŠEMI 7. takođe se mogu pretvoriti u jedinjenja Formule (I) reagovanjem prethodnog i jedinjenja Formule (34) i prve baze. Primeri prvih baza uključuju, bez ograničenja natrijum hidrid, trietilamin, N,N-diizopropiletilamin, 4-(dimetilamino)piridin, i njihove smeše.

Kao što je prikazano u ŠEMI 9, jedinjenja Formule (35), gde L je veza, alkil, O, S, S(O), S(0)2, NH, itd., mogu da reaguju sa jedinjenjima Formule (36), da bi se dobila jedinjenja Formule (37). Reakcija je obično izvedena na povišenim temperaturama u rastvaraču kao što je, bez ograničenja, dimetilsulfoksid, i može da zahteva upotrebu baze kao što je, bez ograničenja, kalijum fosfat, kalijum karbonat, i slične. Jedinjenja Formule (38) mogu se pripremiti od jedinjenja Formule (37) kao što je opisano u ŠEMI 1, i mogu se upotrebiti kao što je opisano u ŠEMI 7 da bi se dobilajedinjenjaFormule (I).

Jedinjenja Formule (39), gde Y je kao što je ovde opisano za supstituente na R<37>, mogu se pripremiti od jedinjenja Formule (39A) gde X je halid ili triflat, i Y-B(OH}2upotrebom uslova Suzuki kuplovanja koji su poznati prosečnom stručnjaku i lako su dostupni u literaturi. Jedinjenja Formule (39) može da reaguje sa terc-butil piperazin-1-karboksilatom i redukcionim sredstvom kao što je natrijum triacetoksiborohidrid da bi se dobila jedinjenja Formule (40). Reakcija je obično izvedena u rastvaraču kao što je, bez ograničenja, metilen hiorid. Jedinjenja Formule (41) mogu se pripremiti od jedinjenja Formule (40) reagovanjem poslednjeg sa R<S0>X, gde X je halid, i NaH u rastvaraču kao što je N,N-dimetilformamid, i zatim se dobijeni materijal može tretirati trietilsilanom i trifluorsirćetnom kiselinom u dihlormetanu. Jedinjenja Formule (41) mogu se upotrebiti kao što je opisano u ŠEMI 9 gde CH2R37 je kao što je prikazano u Formuli (41).

Kao stoje prikazano u ŠEMI 11, supstituisani piperazin-2-oni gde R<50>je alkil, mogu da reaguju sa jedinjenjimaa Formule (6a) i redukcionim sredstvom kao što je natrijum triacetoksiborohidrid u dihlormetanu da bi se dobila jedinjenja Formule (42). Jedinjenja Formule (42) mogu se redukovati do jedinjenja Formule (43) upotrebom redukcionog sredstva kao što je, bez ograničenja, litijum aluminijum hidrid, u rastvaraču kao što je, bez ograničenja, tetrahidrofuran. Jedinjenja Formule (43) mogu se upotrebiti kao što je opisano u ŠEMI 9 gde CH2R<37>je kao što je prikazano u Formuli (43). Sledeći primeri su predstavljeni da bi dali ono za šta se veruje da je najkorisnije, i da bi se lako razumeli opisi procedura i konceptualni aspekri ovog pronalaska. Reprezentativna jedinjenja su nazvana korišćenjem ACD/ChemSketch Version 5.06 (05 June 2001, Advanced Chemistrv Development Inc..Toronto, Ontario), ili ChemDravv® Ver. 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA). Intermedijeri su nazvani prema ChemDravv® Ver. 9.0.5 {CambridgeSoft, Cambridge, MA).

Primeri 1- 23 27- 39, 41- 43, 47- 49, 60- 61, 66, 77- 94, 110- 124, 133, 137- 139, 152- 169, 395, 402,

460, i 467- 481 su referentni primeri.

PRIMER 1

4-{4-[(4,.hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-iimetil)amino]fenil}sulfonil)-2-fenoksibenzamid

PRIMER 1A

terc-butil 4-((4'-hlorbifenil-2-il)metil)piperazin-1-karboksilat

4'-Hlorbifenil-2-karbaldehid (PRIMER 27C) (4.1 g), terc-butil piperazin-1-karboksilat (4.23 g), i natrijum triacetoksiborhidrid (5.61 g) u CH2CI2(60 mL) kombinovani su i mešani tokom 24 sata. Reakcija je kvenčovana dodatkom metanola i sipana u vodu. Rastvor je ispran vodom i zasićenim rastvorom soli, koncentrovan, i hromatografisan na silika gelu sa 2-25% etil acetat/heksan.

PRIMER 1B

1-((4'-hlorbifenil-2-il)metil)piperazin

PRIMER 1A (3.0 g) i trietilsilan (1 mL) su mešani u CH2CI2(30 mL) i trifluorsirćetnoj kiselini (30 mL) tokom 2 sata, i reakcija je koncentrovana i zatim stavljena u etar i ponovo koncentrovana. Proizvod je upotrebljen bez dodatnogprečišćavanja.

PRIMER 1C

metil 4-fluor-2-fenoksibenzoat

Metil 2-brom-4-fluorbenzoat (1 g), fenol (0.565 g), cezijum karbonat (1.96 g), komleks bakar(l) triflat toluen (0.087 g), i etil acetat (0.034 mL) u toluenu (12 mL) mešani su na 110°C tokom 24 sata. Reakcija je ohlađena i hromatografisana na silika gelu sa 5% etil acetat/heksan.

PRIMER 1D

Metil 4-(4-((4'-hlorbifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-fenoksibenzoat, PRIMER 1C (630 mg), PRIMER 1B, i K2C03(707 mg) mešani su u dimetilsulfoksidu na 125°C tokom 5 sati. Reakcija je ohlađena i hromatografisana na silika gelu sa 10% etil acetat/heksan.

PRIMER 1E

4-(4-{(4'-hlorbifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-fenoksibenzoeva kiselina

PRIMER 1D (600 mg) je mešan u 25 mL 2:1 smeše dioksan/1M NaOH na 60T tokom 24 sata. Rastvor je ohlađen i podešen na pH 4 dodavanjem rastvora NaH2P04i koncentrovane HCl, i ekstrahovan sa etil acetatom. Ekstrat je ispran zasićenim rastvorom soli i sušen (Na2S04), filriran i koncentrovan.

PRIMER 1F

3- nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)benzensulfonamid

4- Fluor-3-nitrobenzensulfonamid (2.18 g), (tetrahidropiran-4-il)metilamin (1.14 g), i trietilamin (1 g) mešani su u tetrahidrofuranu (30 mL) tokom 24 sata. Rastvor je razblažen etil acetatom, ispran rastvorom NaH2P04 i zasićenim rastvorom soli, i sušen (Na2S04), filtriran i koncentrovan. Proizvod je triturisan iz etil acetata.

PRIMER 1 G

4-{4-[(4^hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-fenoksibenzamid

PRIMER 1E (90 mg), PRIMER 1F (45 mg), 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-karbodiimid hidrohlorid (65 mg), i 4-dimetilaminopiridin (22 mg) su mešani u CH2CI2(4 mL) tokom 24 sata. Reakcija je ohlađena i hromatografisana na silika gelu sa 20-100% etil acetat/heksan. 1H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-de) 5 11.55 (brs, 1H), 8.63 (t, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.46 (m, 6H), 7.35 (m, 2H), 7.24 (m, 3H), 7.15 (d, 1H), 6.99 (dđ, 1H), 6.82 (d, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 3.86 (brd, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.37 (brs, 2H), 3.15 (brs, 4H), 2.34 (brs, 4H), 1.91 (brs, 4H), 1.64 (brd, 2H), 1.29 (m, 3H).

PRIMER 2 4-{4-[(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-2-fenoksi-N-({4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

PRIMER 2A

4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)benzensulfonamid

4-Aminobenzensulfonamid (6.80 g), tetrahidropiran-4-karboksaldehld (4.96 g), i natrijum triacetoksiborhidrid (16.74 g) u tetrahidrofuranu (300 mL) i sirćetnoj kiselini (15 mL) mešani su tokom 24 sata. Reakcija je koncentrovana i zatim sipana u etil acetat. Dobijeni rastvor je ispran vodom i zasićenim rastvorom soli, koncentrovan i hromatografisan na silika gelu sa 50% etil acetat/heksan.

PRIMER 2B 4-{4-[(4'-hlor-1 J-bifenil-2^ ilmetil)amino]fenil}suifonil)benzamid

Ovaj primer je pripremljen zamenom jedinjenja iz PRIMERA 1F PRIMEROM 2A u PRIMERU 1G.<1>H NMR (500MHz, dimetilsuifoksid-d6/D20) 6 7.54 (d, 1H), 7.46 (m, 8H), 7.36 (m, 4H), 7.24 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 6.93 (d, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.55 (d, 2H), 6.30 (d, 1H), 3.86 (dd, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.10{brs,4H), 2.96 (d, 2H), 2.32 (brs, 4H), 1.76 (m, 1H), 1.64 (d, 2H), 1.20 (m, 2H).

PRIMER 3

2-(benziloksi)-4-{4-[(4'-hlor-1,1'-bifenii-2~il)met^ ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

PRIMER 3A

metil 2-(benziloksi)-4-fluorbenzoat

Metil 4-fluor-2-hidroksibenzoat (2.00 g), benzil bromid (1.54 mL), i cezijum karbonat (4.60 g) u N,N-dimetilformamidu (50 mL) mešani su tokom 24 sata. Reakcija je stavljena u etar i isprana 3x rastvoromIM NaOH, i zasićenim rastvorom soli, zatim je koncentrovana, da bi se dobio čisti proizvod.

PRIMER 3B

metil 2-(benziloksi)-4-(4-((4'-hlorbifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoat

Ovaj primer je pripremljen zamenom PRIMERA 1C , PRIMEROM 3A u PRIMERU 1D.

PRIIMER3C

2-(benziloksi)-4-(4-((4'-hlorbifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzeva kiselina

Ovaj primer je pripremljen zamenom PRIMERA 1D, PRIMEROM 3B u PRIMERU 1E.

PRIMER 3D

2-(benziloksi)-4-{4-[(4'-hlor-1,1,-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

Ovaj primer je pripremljen zamenjujući PRIMER 1E PRIMEROM 3C u PRIMERU 1G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 10.90 (brs, 1H), 8.66 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.33-7.55 (m, 12H), 7.18-7.27 (m, 3H), 6.61 (s, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.86 (br d, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.31 (m, 8H), 2.34 (br s, 4H), 1.91 (br s, 2H), 1.64 (br d. 2H), 1.29 (m, 3H).

PRIMER 4

4-{4-[(4'-hlor-1,1 '-bifenil-2-il)metil]piperazin-1 -il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(2-feniletoksi)benzamid

PRIMER 4A

metil 4-fluor-2-fenetoksibenzoat

[Metil 4-fluor-2-hidroksibenzoat (1.00 g) t fenetil alkohol (0.64 mL) dodani su u trifenilfosfin (1.54 g) i diizopropilazodikarboksilat (1.04 mL) u tetrahidrofuranu (20 mL) na 0°C, i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Smeša je hromatografisana na silika gelu sa 5% etil acetat/heksan.

PRIMER 4B

metil 4-(4-((4'-hlorbifenil-2-il)metil)piperazin-1-ii)-2-fenetoksibenzoat

Ovaj primer je pripremljen zamenom PRIMERA 1C, PRIMEROM 4A u PRIMERU 1D.

PRIMER 4C

4-(4-((4'-hlorbifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-fenetoksibenzoeva kiselina

Ovaj primer je pripremljen zamenom PRIMERA 1D, PRIMEROM 4B u PRIMERU 1E.

PRIMER 4D

4.{4-[(4'.hior-1,1'-bifenil-2-il)metil3piperazin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(2-feniletoksi)benzamid

Ovaj primer je pripremljen zamenjujući PRIMER 1E PRIMEROM 4C u PRIMERU 1G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-de) 6 10.75 (br s, 1H), 8.66 (m, 2H), 7.91 (d, 1H), 7.47 (m. 6H), 7.20-7.40 (m, 8H), 6.53 (d, 1H). 6.47 (s, 1H), 4.35 (t, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.85 (br d, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.25 (m, 8H), 3.13 (t, 2H), 2.36 (br s, 4H), 2.21 (brs, 2H), 1.62 (brd, 2H), 1.20 (m, 2H), 1.17 (m, 1H).

PRIMER 5

4- {4.[(4'-hlor-1,r-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(feniltio)benzamid

PRIMER 5A

metil 4-fluor-2-(feniltio)benzoat

5- Fluor-2-(metoksikarbonil)fenilboronska kiselina (1.00 g), 2-(feniltio)izoindoline-1,3-dion (0.86 g), i (2-hidroksi-3,5-diizopropilbenzoiloksi)bakar (0.29 g) mešani su u dioksanu (15 mL) na 50°C tokom 24 sata. Reakviona smeša je hromatografisana na silika gel sa 5% etil acetae/heksan.

PRIMER 5B

metil 4-(4-((4'-hlorbifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(feniltio)benzoat

Ovaj primer je pripremljen zamenom PRIMERA 1C PRIMEROM 5A u PRIMERU 1D.

PRIMER 5C

4-(4-{(4'-hlorbifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(feniltio)benzoeva kiselina

Ovaj primer je pripremljen zamenjujući PRIMER 1D PRIMEROM 5B u PRIMERU 1E.

PRIMER 5D

4.{4-[(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-({3-nitro-4-[{tetrahidro-2 ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(feniltio)benzamid

Ovaj primer je pripremljen zamenjujući PRIMER 1E, PRIMEROM 5C u PRIMERU 1G.<5>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.95 (brs, 1H), 8.59 (m, 2H), 7.93 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.15-7.50 (m, 14H), 6.73 (d, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.82 (dd, 2H), 3.36 (m, 4H), 3.32 (m, 2H), 2.94 (brs, 4H), 2.30 (brs, 4H), 1.64 (m, 1H), 1.61 (m, 2H). 1.25 (m, 2H).

PRIMER 6

4-{4-[(4'.hior-1,r-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-2-(feniltio)-N-({4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

Ovaj primer je pripremljen zamenjujući PRIMER 1E, PRIMEROM 5C i PRIMER 1F, PRIMEROM 2A u PRIMERU 1G.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6/D20) 5 7.65 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.33-7.48 (m, 12H), 7.24 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.66 (d, 2H), 6.17 (d, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.26 (t, 2H), 2.98 (d, 2H), 2.92 (brs, 4H), 2.25 (brs, 4H), 1.78 (m, 1H), 1.63 (d, 2H), 1.20 (m, 2H).

PRIMER 7

4-{4-[(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(feniltio)benzamid

PRIMER 7A

4-(3-morfolinopropilamino)-3-nitrobenzensulfonamid

Ovaj primer je pripremljen koristeći 3-(N-morfolinil)-1-propilamin umesto (tetrahidropiran-4-il)metilamina u PRIMERU 1F.

PRIMER 7B

4-{4-[(4'-hlor-1,r-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-({4-[(3-morfolin nitrofenil}sulfonil)-2-(feniltio)benzamid

Ovaj primer je pripremljen zamenjujući PRIMER 1E PRIMEROM 5C i PRIMER 1F PRIMEROM 7A u PRIMERU 1G.<1>H NMR <300MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 10.20 (brs, 1H), 8.69 (m, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.95 (dd, 2H), 7,71 (m, 1H), 7.31-7.51 (m, 10H), 7.12-7.26 (m, 3H), 6.68 (dd, 1H), 6.07 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.68 (m, 4H), 3.50 (m, 2H), 3.32 (m, 6H), 2.88 (m, 4H), 2.27 (m, 4H), 1.91 (m, 2H).

PRIMER 8

4-{4-[(4'-hlor-1,r-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-ii}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(fenilsulfonil)benzamid

PRIMER 8A

metil 4-fluor-2-(fenilsulfonil)benzoat

PRIMER 5A (0.30 g) i KMn04(1.80 g) mešani su u sirćetnoj kiselini (40 mL) na 60°C tokom 24 sata. Reakciona smeša je filtrirana kroz sloj silika gela, koncentrovana, i hromatografisana na silika gelu sa 50% etil acetat/heksan.

PRIMER 8B

metil 4-(4-((4'-hlorbifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(fenilsulfonil)benzoat

Ovaj primer je pripremljen zamenom PRIMERA 1C, PRIMEROM 8A u PRIMERU 1D.

PRIMER 8C

4-(4-((4'-hlorbifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(feni!sulfonil)benzoeva kiselina Ovaj primer je pripremljen zamenjujući PRIMER 1D PRIMEROM 8B u PRIMERU 1E.

PRIMER 8D

4-{4-[(4'-hlor-1I1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(fenilsulfonil)benzamid

Ovaj primer je pripremljen zamenjujući PRIMER 1E PRIMEROM 8C u PRIMERU 1G. 1H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.95 (br s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.41 (dd, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.46 (m, 5H), 7.40 (m, 4H), 7.11 (m, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.62 (m, 1H), 4.36 (m, 1H),3.82 (dd, 2H), 3.39 (m, 6H), 3.19 (m, 6H), 2.37 (brs, 4H), 1.91 (m, 1H), 1.63 (m, 2H),1.26 (m, 2H).

PRIMER 9

4-{4-[(4'-hlor-1 J'-bifenil-2-il)metll]piperazjn-1-N}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-iimetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(fenilsulfinil}benzarnid

PRIMER 9A

metil 4-fluor-2-(fenilsulfinil)benzoat

OKSONE® (Dupont) (5.60 g) je dodan u porcijama tokom 1 sata PRIMERU 5 (1.00 g) u smeši sirćetne kiseline (30 mL), vode (30 mL) i CH2C!2(20 mL), i reakcija je mešana još jedan sat. Reakciona smeša je dodana u etil acetat, isprana rastvorom Na2S203, vodom, i zasićenim rastvorom soli, koncentrovana i hromatografisana na silika gelu sa 5-25% etil acetat/heksan.

PRIMER 9B

metil 4-(4-({4'-hlorbifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(fenilsulfinil)benzoat

Ovaj primer je pripremljen zamenjujući PRIMER 1C PRIMEROM 9A u PRIMERU 1D.

PRIMER 9C

4-(4-((4'-hlorbifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(fenilsulfinil)benzoeva kiselina Ovaj primer je pripremljen zamenjujući PRIMER 1D PRIMEROM 9B u PRIMERU 1E.

PRIMER 9D

4- {4-[(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(fenilsulfinil)benzamid

Ovaj primer je pripremljen zamenjujući PRIMER 1E PRIMEROM 9C u PRIMERU 1G. 1H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6/D20) 5 8.51 (s, 1H), 7.85 (dd, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.48 (m, 8H), 7.32 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.14 (m, 4H), 6.97 (d, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.35 (d, 2H), 3.34 (m, 6H), 3.27 (t, 2H), 2.74 (brs, 4H),1.93(m, 1H),1.64 (d, 2H), 1.28 (m, 2H).

PRIMER 10

2-benzil-4-{4-[(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-iimetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

PRIMER 10A

metil 2-benzil-4-fluorbenzoat

5- Fluor-2-(metoksikarbonil)fenilboronska kiselina (1.00 g), benzil bromid (0.50 mL), K2C03(1.75 g), i [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(ll) (PdCI2(dppf)) (0.17 g) mešani su u

tetrahidrofuranu (20 mL) na 60°C tokom 24 sata. Reakciona smeša je hromatografisana na silika gelu sa 2% etil acetat/heksan.

PRIMER 10B

metil 2-benzil-4-(4-((4'-hlorbifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoat

Ovaj primer je pripremljen zamenom PRIMER A1C, PRIMEROM 10A u PRIMERU 1D.

PRIMER 10C

2-benzil-4-(4-((4'-hlorbifenil-2-il)metil)piperazin-1-ii)benzoeva kiselina

Ovaj primer je pripremljen zamenom PRIMERA 1D, PRIMEROM 10B u PRIMERU 1E.

PRIMER 10D

2-benzil-4- {4-[(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

Ovaj primer je pripremljen zamenjujući PRIMER 1E PRIMEROM 10C u PRIMERU 1G. 1H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6/D20) 5 8.55 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.38-7.56 (m, 10H), 7.25 (m, 2H), 6.96 (d, 2H), 6.83 (s, 2H), 6.75 (d, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.85 (dd, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.37 (d, 2H), 3.25 (t, 2H), 3.20 (br s, 4H), 2.44 (br s, 4H), 1.91 (m, 1H), 1.63 (d, 2H), 1.29 (m, 2H).

PRIMER 11

2-benzil-4-{4-[(4'-hlor-1,1 '-bifenil-2-il)metil]piperazin-1 -il}-N-({4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

Ovaj primer je pripremljen zamenom PRIMERA 1E. PRIMEROM 10C i PRIMER 1F PRIMEROM 2A u PRIMERU 1G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsuifoksid-d6) 6 11.70 (br s, 1H), 7.48 (m, 6H), 6.88 (m, 6H), 6.62 (m, 6H), 6.42 (dd, 2H), 3.83 (dd, 4H), 3.24 (m, 6H), 2.96 (m, 4H), 1.82 (m, 2H), 1.63 (m, 3H), 1.18 (m,4H).

PRIMER 12

2-benzil-4-{4-[(4'-hlor-1,1 '-bifenil-2-il)metil]piperazin-1 -il}-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid

Ovaj primer je pripremljen zamenom PRIMERA sa 1E PRIMEROM 10C i PRIMERA 1F sa PRIMEROM 7A u PRIMERU 1G. 1H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) 6 11.90 (br s, 1H), 8.80 (m, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.48 (m, 7H), 7.40 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 6.97 (dd, 2H), 6.86 (m, 2H), 6.76 (d, 1H), 4.04 (m, 5H), 3.72 (m, 4H), 3.56 (m, 2H), 3.40 (m, 8H), 3.21 (m, 4H), 2.34 (m, 2H), 1.98 (m, 2H).

PRIMER 13

4-{4-[(4'-hlor-1,1 '-bifenil-2-il)metil]piperazin-1 -il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino3fenil}sulfonil)-2-(2-feriiletil)benzamid

PRIMER 13A

metil 4-fluor-2-fenetilbenzoat

Metil 2-brom-4-fluorbenzoat (1.00 g), (E)-stiriiboronska kiselina (0.89 g),

tetrakis(trifenilfosfin)paiadijum(0) (0.50 g), i K3P04(2.28 g) mešani su u dioksanu (17 mL) na 90°C tokom 24 sata.. Reakciona smeša je hromatografisana na silika gelu sa 1-5% etil acetat/heksan. Proizvod u metanolu (10 ml) dodan je u 20 mas% svežeg suvog 5% Pd-C i mešan je 4 dana sa H2u boci pod pritiskom. Smeša je filtrirana kroz najlonsku membranu i koncentrovana.

PRIMER 13B

metil 4-(4-((4'-hlorbifenii-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-fenetilbenzoat

Ovaj primer je pripremljen zamenom PRIMERA 1C, PRIMEROM 13A u PRIMERU 1D.

PRIMER 13C

4-(4-((4'-hlorbifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-fenetilbenzoeva kiselina

Ovaj primer je pripremljen zamenom PRIMERA 1D, PRIMEROM 13B u PRIMERU 1E.

PRIMER 13D

4-(4-((4'-hlorbifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)fenilsulfonil)-2-fenetilbenzamid

Ovaj primer je pripremljen zamenom PRIMERA 1E, PRIMEROM 13C u PRIMERU 1G. 'H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-de/DjO) 5 8.62 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.35-7.52 (m, 6H), 7.19 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 6.99 (m, 4H), 6.83 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.65 (s. 1H), 3.80 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.18 (t, 2H), 3.11 (br s, 4H), 2.91 (t, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.38 (br s, 4H), 1.81 (m, 1H), 1.54 (d, 2H), 1.23 (m, 2H).

PRIMER 14

2-(benzilamino)-4-{4-[(4'-hlor-1,1 -bifenil-2-il)metil]piperazin-1 -il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetii)amino]fenil}sulfonil)benzamid

PRIMER 14A

metil 2-(benzilamino)-4-fluorbenzoat

Metil 2-amino-4-fluorbenzoat (0.90 g), benzaldehid (0.54 mL), natrijum triacetoksiborhidrid (1.58 g) i sirćetna kiselina (0.3 mL) u CH2CI2(20 mL) mešani su tokom 3 sata. Reakciji je dodan metanoi, zatim je reakcija koncentrovana, i hromatografisana na silika gelu sa 5% etil acetat/heksan.

PRIMER 14B

metil 2-(benzilamino)-4-(4-((4'-hlorbifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoat

Ovaj primer je pripremljen tako što je PRIMER 1C zamenjen PRIMEROM 14A u PRIMERU 1D.

PRIMER 14C

2-(benzilamino)-4-(4-((4'-hIorbifenil-2-il)metii)piperazin-1-il)benzoeva kiselina Ovaj primer je pripremljen tako što je PRIMER 1D zamenjen PRIMEROM 14B u PRIMERU 1E.

PRIMER 14D

2-(benzilamino)-4-{4-[(4'-hlor-1,1 '-bifenil-2-il)metil]piperazin-1 -il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

Ovaj primer je pripremljen zamenjujući PRIMER 1E PRIMEROM 14C u PRIMERU 1G.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6/D20) 6 8.58 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.43 (m, 4H), 7.20-7.29 (m, 8H), 6.15 (d, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.26 (t, 2H), 3.12 (brs, 4H), 2.39 (brs, 4H), 1.90 (m, 1H), 1.62 (d, 2H), 1.27 (m, 2H).

PRIMER 15

2-anilino-4-{4-[(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

PRIMER 15A

metil 4-fluor-2-(fenilamino)benzoat

Metil 2-brom-4-fluorbenzoat (1.00 g), anilin (0.47 mL), paladijum(ll) acetat (0.048 g), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1-binaftil (0.214 g) i Cs2C03(2.08 g) u toluenu (12 mL) mešani su na 90°C tokom 24 sata.. Reakciona je koncentrovana i hromatografisana na silika gelu sa 5-50% etil acetat/heksan.

PRIMER 15B

metil 4-(4-((4'-hlorbifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(fenilamino)benzoat

Ovaj primer je pripremljen zamenom PRIMERA 1C, PRIMEROM 15A u PRIMERU 1D.

PRIMER 15C

4-(4-((4'-hlorbifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(fenilamino)benzoeva kiselina Ovaj primer je pripremljen tako što je PRIMER 1D zamenjen sa PRIMEROM 15B u PRIMERU 1E.

PRIMER 15D

2-anilino-4-{4-[(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

Ovaj primer je pripremljen zamenom PRIMERA 1E , PRIMEROM 15C u PRIMERU 1G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-de) 5 11.55 (brs, 1H), 8.56 (m, 2H), 7.92 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.47 (m, 6H), 7.25 (m, 4H), 7.12 (d, 2H), 6.95 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 6.38 (dd, 1H). 3.81 (dd, 2H), 3.37 (brs, 4H), 3.12 (brs, 4H), 2.41 (br s, 4H), 1.91 (m, 1H), 1.61 (brd, 2H), 1.23 (m,4H).

PRIMER 16

2-anilino-4-{4-[(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)m^ ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

Ovaj primer je pripremljen zamenom PRIMERA 1E, PRIMEROM 15C i PRIMER 1F PRIMEROM 2A u PRIMERU 1G. 1H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6/D20) 5 7.78 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.47 (m, 6H), 7.36 (m, 3H), 7.27 (m, 3H), 7.11 (m. 2H), 6.90 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.31 (d, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.26 (t, 2H), 3.05 (br s, 4H), 2.93 (d, 2H), 2.37 (br s, 4H), 1.77 (m, 1H), 1.63 (d, 2H), 1.20 (m, 2H).

PRIMER 17

4-{4-[(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-2-metoksi-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

PRIMER 17A

metil 4-(4-((4'-hlorbifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-metoksibenzoat

Metil 4-brom-2-metoksibenzoeva kiselina (700 mg), PRIMER 1B (983 mg), K3P04(909 mg), tris(dibenzilideeaceton)dipaladijum(0) (78 mg), i 2-(di-t-butilfosfino)bifenil (102 mg) mešani su u 1,2-dimetoksietanu (10 mL) na 80°C tokom 24 sata.. Reakciona smeša je hromatografisana na silika gelu sa 20-50% etil acetat/heksan.

PRIMER 17B

4-(4-((4'-hlorbifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-metoksibenzoeva kiselina

Ovaj priper je pripremljen zamenom PRIMERA 1D, PRIMEROM 17A u PRIMERU 1E.

PRIMER 17C 444-[(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)m^ ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamiđ

Ovaj primer je pripremljen tako što je PRIMER 1E zamenjen PRIMEROM 17B u PRIMERU 1G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-ds) 5 10.81 (brs, 1H), 8.64 (m, 2H), 7.96 (d, 1H), 7.20-7.54<m, 10H), 6.52 (d, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.40 (m, 4H), 3.27 (br s, 4H), 2.39 (br s, 4H), 1.91 (m, 1H), 1.62 (brd, 2H), 1.27 (m,4H).

PRIMER 18

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikioheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-fenoksibenzamid

PRIMER 18A

metil 4,4-dimetil-2-(trifluormetiisulfoniloksi)cikloheks-1-enekarboksilat

Suspenziji NaH ispranog heksanom (17 g) u dihlormetanu (700 ml_),dodan je u kapima na 0°C 5,5-dimetil-2-metoksikarbonilcikloheksanon (38.5 g). Posle mešanja tokom 30 minuta, smeša je ohlađena na -78°C i dodan je anhidrid trifluormetansulfonske kiseline (40 mL). Reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana tokom 24 sata. Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli, sušen i koncentrovan, da bi se dobio proizvod.

PRIMER 18B

metil 2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -enekarboksilat

PRIMER 18A (62.15g), 4-hlorfenilboronska kiselinad(32.24 g), CsF (64 g) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (2g) u 2:1 1,2-dimetoksietan/metanol (600 mL) zagrevani su na 70°C tokom 24 sata. Smeša je kocentrovana. Dodan je etar (4x 200 mL) i smeša je filtrirana. Kombinovani etarski rastvor je koncentrovan da bi se dobio proizvod.

PRIMER 18C

(2-(4-hlorfenil)-4.4-dimetilcikloheks-1-enil)metanol

Smeši LiBH4(13g), PRIMERA 18B (53.8 g) i etra (400 mL), dodan je polako, špricem metanol (25 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Reakciji je dodana 1N HCI uz hlađenje ledom. Smeša je razbiažena vodom i ekstrahovana etrom (3 x 100mL). Ekstrakti su sušeni i koncentrovani. Sirovi proizvod je hromatografisan na silika gelu sa 0-30% etil acetat/heksan.

PRIMER 18D

metil 2-brom-4-(piperazin-1 -il)benzoat

Ovaj primer je pripremljen zamenom PRIMERA 1B sa piperazinom i PRIMER 1C sa metil 2-brom-4-fluorbenzoatom u PRIMERU 1D.

PRIMER 18E

metil 2-brom-4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-đimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoat MsCI (7.5 mL) je dodan špricem u PRIMER 18C (29.3 g) i trietilamin (30 mL) u CH2CI2(500 mL) na 0°C, i smeša je mešana 1 minut. Dodan je PRIMER 18D (25 g) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Suspenzija je isprana zasićenim rastvorom soli, sušena i koncentrovana. Sirovi proizvod je hromatografisan na silika gelu sa 10-20% etil acetae/heksan.

PRIMER 18F

metil 4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-fenoksibenzoat PRIMER 18E (500 mg), fenol (195 mg), Cs2C03(674 mg), 1-naftoična kiselina (356 mg), kompleks bakar (I) triflat-toluen (45 mg), etil acetat (0.016 mL), i molekulsko sito od 4A (50 mg) u toluenu (2 mL) mešani su na 105°C tokom 24 sata. Reakcija je ohlađena i stravljena u etil acetat (100 mL) i vodu (40 mL). Slojevi su razdvojeni i organcki sloj je ispran 2x rastvorom Na2C03 i zasićenim rastvorom soli, sušen i koncentrovan. Sirovi proizvod je hromatografisan na silika gelu sa 20% etil acetat/heksan.

PRIMER 18G

4-(4-((2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-fenoksibenzoeva kiselina Ovaj primer je pripremljen zamenom PRIMERA 1D, PRIMEROM 18F u PRIMERU 1E.

PRIMER 18H

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-fenoksibenzamid

Ovaj primer je pripremljen zamenjujući PRIMER 1E PRIMEROM 18G i PRIMER 1F PRIMEROM 7A u PRIMERU 1G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.10 (brs, 1H), 8.76 (m, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.06 (dd, 2H), 6.99 (dd, 1H), 6.81 (d, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.62 (m, 4H), 3.46 (m, 2H), 3.13 (m, 4H), 2.76 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.22 (m, 6H), 1.97 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.40 (t, 2H), 1.06 (m, 7H), 0.94 (s, 3H).

PRIMER 19

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-5,5-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-fenoksibenzamid

PRIMER 19A

metil 5,5-dimetil-2-(trifluormetilsulfoniloksi)cikloheks-1-enekarboksilat

Ovaj primer je pripremljen koristeći 4,4-dimetil-2-metoksikarbonilcikloheksanon umesto 5,5-dimetil-2-metoksikarbonilcikloheksanona u PRIMERU 18A.

PRIMER 19B

metil 2-(4-hlorfenil)-5,5-dimetilcikloheks-1 -enekarboksilat

Ovaj primer je pripremljen tako što je PRIMER 18A zamenjen PRIMEROM 19A u PRIMERU 18B.

PRIMER 19C

(2-(4-hlorfenil)-5,5-dimetilcikloheks-1-enil)metanol

Ovaj primer je pripremljen tako što je PRIMER 18B zamenjen PRIMEROM 19B u PRIMERU 18C.

PRIMER 19D

metil 2-brom-4-(4-((2-(4-hlorfenil)-5,5-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoat Ovaj primer je pripremljen zamenjujući PRIMER 18C PRIMEROM 19C u PRIMERU 18E.

PRIMER 19E

metil 4-(4-{(2-{4-hlorfenil)-5,5-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-fenoksibenzoat Ovaj primer je pripremljen zamenom PRIMERA 18E sa PRIMEROM 19D u PRIMERU18F.

PRIMER 19F

4-(4-{(2-(4-hlorfenil)-5,5-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-tl)-2-fenoksibenzova kiselina Ovaj primer je pripremljen zamenom PRIMERA 1D sa PRIMEROM 19E u PRIMERU 1E.

PRIMER 19G

Ovaj primer je pripremljen zamenom PRIMER 1E sa PRIMEROM 19F i PRIMER 1F sa PRIMEROM 7A u PRIMERU 1G. 1H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.10 (brs, 1H), 8.71(m, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7 21 (dd, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.96 (dd, 1H), 6.78 (d, 2H), 6.70 (d, 1H}, 6.32 (s, 1H), 3.61 (m, 4H), 3.44 (m, 2H), 3.09 (m, 4H), 2.71 (m, 2H), 2.44 (m, 4H), 2.21 (m, 4H), 1.96 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.47 (t, 2H), 1.17 (m, 3H), 1.08 (m, 4H), 0.95 (s, 3H).

PRIMER 20

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indazol-5-iloksi)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid

PRIMER 20A

etil 2-{1 H-indazol-5-iloksi)-4-fluorbenzoat

Etil 2,4-difluorbenzoat (1.14 g), K3P04(1.30 g) i 5-hidroksiindazol (0.90 g) mešani su na 110°C u dietilen glikol dimetil etru (12 mL) tokom 24 sata. Reakcija je ohlađena i sipana u etar. Rastvor je ispran tri puta rastvorom 1M NaOH i zasićenim rastvorom soli i sušen. Rastvor je zatim koncentrovan, i sirovi proizvod je hromatografisan na silika gelu sa 20% etil acetat/heksan.

PRIMER 20B

terc-butil 4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -enil)metil)piperazin-1 -karboksilat Ovaj primer je pripremljen koristeći N-t-butoksikarbonilpiperazin umesto PRIMERA 18D u PRIMERU 18E.

PRIMER 20C

1- ((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin

Ovaj primer je pripremljen zamenom PRIMERA 1A, PRIMEROM 20B u PRIMERU 1B.

PRIMER 20D

etil 2-(1 H-indazol-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -enil)metil)piperazin-1 - il)benzoat

PRIMER 20A (330 mg), PRIMER 20C (335 mg), i HK2P04 (191 mg) mešani su u dimetilsulfoksidu (5 mL) na 140°C tokom 24 sata. Reakcija je razblažena etil acetatom, isprana tri puta vodom, isprana zasićenim rastvorom soli, sušena i koncentrovana. Sirovi proizvod je hromatografisan na silika gelu sa 30% etil acetat/heksan.

PRIMER 20E

2- (1H-indazol-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoeva kiselina

Ovaj primer je pripremljen zamenjom PRIMERA 1D sa PRIMEROM 20D u PRIMERU 1E.

PRIMER 20F

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -tl]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indazol-5-iloksi)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid

Ovaj primer je pripremljen zamenom PRIMERA 1E, PRIMEROM 20E i PRIMER 1F PRIMEROM 7A u PRIMERU 1G. 1H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-ds) 5 13.03 (brs, 1H), 11.25 (brs, 1H), 8.70 (m, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.06 (m, 4H), 6.96 (dd, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.61 (m, 4H), 3.44 (m, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.73 (m, 2H), 2.42 (m, 4H), 2.18 (m,4H), 1.99 (m, 2H), 1.91 (d, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.17 (m, 2H), 0.93 (s, 6H).

PRIMER 21

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-ii]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-5-iloksi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}suifonil)benzamid

PRIMER 21A

4-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrobenzensulfonamid

Ovaj primer je pripremljen tako što je 4-amino-N-metiipiperidin zamenjen sa (tetrahidropiran-4-il)metilaminom u PRIMERU 1F.

PRIMER 21B

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikioheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-5-iloksi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid

Ovaj primer je pripremljen zamenom PRIMERA 1E, PRIMEROM 20E i PRIMER 1F PRIMEROM 21A u PRIMERU 1G. 'H NMR (300MHz, dtmetiisu!foksid-d6) 5 12.80 (brs, 1H), 10.70 (br s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.06 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.35 (m, 4H), 3.18 (m, 2H). 3.00 (m, 2H), 2.80 (m, 4H), 2.73 (m, 2H), 2.20 (m,4H), 1.99 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.54 (m, 1H), 1.41 (t, 2H), 1.22 (m, 2H), 1.09 (s, 6H).

PRIMER 22

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-iloksi)benzamid PRIMER 22A

etil 4-fluor-2-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-iloksi)benzoat

Ovaj primer je pripremljen zamenjujući 5-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidrohinolin 5-hidroksiindazolom u PRIMERU 20A.

PRIMER 22B

etil 4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-iloksi)benzoat

Ovaj primer je pripremljen zamenom PRIMERA 20A , PRIMEROM 22A u PRIMERU 20D.

PRIMER 22C

4-(4-{(2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metl)piperazin-1-il)-2-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-iloksi)benzoeva kiselina

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je PRIMER 22B upotrebljen umesto PRIMERA 1D u opisu PRIMERA 1E.

PRIMER 22D

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-iloksi)benzamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je PRIMER 22C upotrebljen umesto PRIMERA 1E i PRIMER 7A umesto PRIMERA 1F u opisu PRIMERA 1G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsuifoksid-d6) 5 10.95 (brs, 1H), 8.83 (m, 1H), 8.60(d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.35 (d,2H), 7.21 (dd, 2H), 7.06 (d, 2H), 5.62 (m, 2H), 6.42 (d, 1H), 6.11 (d, 1H), 5.61 (brs, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.61 (m, 4H), 3.48 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.74 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.44 (m, 4H), 2.19 (m, 4H), 1.97 (m, 4H), 1.79 (m, 4H), 1.41 (t, 2H), 1.17 (m, 4H), 0.94 (s, 6H).

PRIMER 23

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-iloksi)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je PRIMER 22C upotrebljen umesto PRIMERA 1E i PRIMER 21A upotrebljen umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G. 1H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-de) 5 11.10 (br s, 1H), 8.71 (m, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H). 7.53 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.21 (dd, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.96 (dd, 1H), 6.78 (d, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.61 (m, 4H), 3.44 (m, 2H), 3.09 (m, 4H), 2.71 (m, 2H), 2.44 (m, 4H), 2.21 (m, 4H), 1.96 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.47 (t, 2H), 1.17 (m, 3H), 1.08 (m, 4H), 0.95 (s, 3H).

PRIMER 24

4-(4-{[4'-hlor-4-(pirolidin-1-ilmetil)-1,1'-b^ nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

PRIMER 24A

metil 5-formil-2-(trifluormetilsulfoniloksi)benzoat

Anhidrid triflatne kiseline (7.74 mL) je dodat u metil 5-formil-2-hidroksibenzoat (7.5 g) u 150 mL CH2CI2na 0°C, i reakciona smeša je mešana i ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu tokom 3 sata. Reakciona smeša je razblažena sa CH2CI2(150 mL), isprana 3x rastvorom soli, osušena iznad Na2S04 i koncentrovana. Proizvod je upotrebljen bez dodatnog prečišćavanja.

PRIMER 24B

metil 4'-hlor-4-formilbifenil-2-karboksilat

PRIMER 24A (14.5 g), 4-hlorfenilboronska kiselina (6.88 g) CsF (12.2 g), i

tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) su mešani na 70°C tokom 24 sata. Reakciona smeša je ohlađena, profiltrirana i koncentrovana. Sirov proizvod je ekstrahovan etil acetatom (250 mL), ispran 3x sa 1M NaOH i rastvorom soli, koncentrovan i hromatografisan na silika gelu sa 10% etil acetat /heksanom.

PRIMER 24C

metil 4'-hlor-4-(pirolidin-1 -ilmetil)bifenil-2-karboksilat

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je PRIMERA 24B upotrebljen umesto 4'-hlorbifenil-2-karboksaldehida i pirolidin umesto terc-butil piperazin -1-karboksilata u PRIMERU 1A.

PRIMER 24D

(4'-hlor-4-(pirolidin-1-ilmetii)bifenil-2-il)metanol

Dl BAL u heksanu (1M, 5.9 mL) je dodat u PRIMER 24C (650 mg) u CH2CI2(30 mL) na 0°C, i reakciona smeša je mešana 20 minuta. Reakcionoj smeši su pažljivo dodati metanol (2 mL) i 1M NaOH (10 mL) i dobijeni rastvor je dva puta ekstrahovan etii acetatom. Ekstrakti su isprani rastvorom soli, osušeni sa Na2S04i koncentrovani. Dobijeni proizvod je upotrebljen bez dodatnog prečišćavanja.

PRIMER 24E

4'-hlor-4-(pirolidin-1-ilmetil)bifenil-2-karbaldehid

Dess-Martin-ov perjodinan (1.30 g) je dodat u PRIMER 24D (770 mg) u CH2CI2(30 mL) na sobnoj temperaturi i reakcija je mešana 24 sata. Reakciona smeša je koncentrovana i hromatografisana na silika gelu sa 1% trietilaminom u 25% etil acetat/heksanu.

PRIMER 24F

metil 2-(1 H-indol-4-iloksi)-4-fluorbenzoat

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako stoje 4-hidroksindol upotrebljen umeso 5-hidroksindazola i metil 2,4-difluorbenzoat umesto etil 2,4-difluorbenzoata u PRIMERU 20A.

PRIMER 24G

terc-butil 4-(3-(1 H-indol-4-iloksi)-4-(metoksikarbonil)fenil)piperazin-1 -karboksilat Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je PRIMER 24F upotrebljen umesto PRIMERA 20A i terc-butil piperazin-1 -karboksilat umesto PRIMERA 20C u PRIMERU 20D.

PRIMER 24H

metil 2-(1 H-indol-4-iloksi)-4-(piperazin-1 -il)benzoat

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 24G umesto PRIMERA 1A u PRIMERU 1B.

PRIMER 24I

metil 2-(1 H-indol-4-iloksi)-4-{4-((4'-hlor-4-(pirolidin-1 -ilmetil)bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)benzoat Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 24E umesto 4'-hlorbifenil-2 karboksaldehida i PRIMERA 24H umesto terc-butil piperazin-1-karboksilata u

PRIMERU 1A.

PRIMER 24J

2-(1H-indol-4-iloksi)-4-(4-((4'-hlor-4-(pirolidin-1-ilmetil)bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoeva kiselina

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 24I umesto PRIMERA 1D u opisu PRIMERA 1E.

PRIMER 24K

4-(4.{[4'-hior-4-{pirolidin-1-ilmetil)-1,r-bifenil-2-il]metil}piperazin-1-il)-2-{1H-indol-4-iloksi)-N-(3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 24J umesto PRIMERA 1E u opisu PRIMERA 1G.<1>H NMR (300MHz, ditnetilsulfoksid-d6) 5 11.52 (br s, 1H}, 11.26 (s, 1H), 10.68 (brs, 1H), 8.61 (dd, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.19 (brs, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.54 (m, 3H), 7.36 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.35 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 4.38 (m, 3H), 3.85 (dd, 2H), 3.61 (m, 4H), 3.24 (m, 4H), 3.09 (m, 4H), 2.85 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.87 (m, 4H), 1.60 (m, 2H), 1.25 (m, 2H).

PRIMER 25 4-{4- {[4'-hlor^(2-pirolidin-1-iletil>-1 J'-bHenil-2-il]rnetil}piperazin-1-if)-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

PRIMER 25A

metil 4'-hlor-4-(2-oksoetil)bifenil-2-karboksilat

U rastvor (metoksimetil)difenilfosfin oksida {1.62 g) u 40 mL tetrahidrofurana na -78°C, dodat je Htijum dizopropilamid {2M, 3.3 mL) i nakon mešanja od 3 minuta, dodat je PRIMER 24B {1.57 g) i rastvor je zagrejan na sobnu temperaturu. Dodati su NaH (230 mg) i 40 mL N,N-dimetilformamida i smeša je zagrevana na 60°C tokom 1 sata. Reakciona smeša je ohlađena i dodata u rastvor NaH2P04. Dobijeni rastvor je dva puta ekstrahovan etrom i kombinovani ekstrakti su dva puta isprani vodom i rastvorom soli i zatim koncentrovani. Sirovoj smeši enol etara dodati su 1M HCI (50 mL) i dioksan (50 mL) i smeša je mešana na 60°C tokom 3 sata. Reakciona smeša je ohlađena i dodata u rastvor NaHC03. Dobijeni rastvor je dva puta ekstrahovan etrom, i kombinovani ekstrakti su isprani vodom i rastvorom soli i koncentrovani. Proizvod je upotrebljen bez dodatnog prečišćavanja.

PRIMER 25B

metil 4'-hlor-4-(2-(pirolidin-1 -il)etil)bifenil-2-karboksilat

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je PRIMER 25A upotrebljen umesto 4'-hlorbifenil-2-karboksaldehida i pirolidin umesto terc-butil piperazin-1-karboksilata u PRIMERU 1A.

PRIMER 25C

(4'-hlor-4-(2-(pirolidin-1-il)etil)bifenil-2-iI)metanol

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 25B umesto PRIMER 24C u PRIMERU 24D.

PRIMER 25D

4'-hlor-4-(2-(pirolidin-1-il)etil)bifenil-2-karbaldehid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 25C umesto PRIMERA 24D u PRIMERU 24E.

PRIMER 25E

metil 2-(1H-indol-4-iloksi)-4-{4-{(4'-hlor-4-(2-{pirolidin-1-il)etil)bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoat

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 25D umesto 4'-hlorbifenil-2 karboksaldehida i PRIMERA 24H umesto terc-butil piperazin-1-karboksilata u

PRIMERU 1A.

PRIMER 25F

2-{1H-indol-4-iloksi)-4-(4-((4'-hlor-4-{2-(pirolidin-1-il)etil)bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoeva kiselina

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 25E umesto PRIMERA 1D u PRIMERU 1E,

PRIMER 25G

4-(4- {[4'-hlor-4-(2-pirolidin-1-iletil)-1,1'-bifenil-2-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 25F umesto PRIMERA 1E u PRIMERU 1G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) 6 11.15 (s, 1H), 8.47 (t, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.44 (m, 4H), 7.22 (m, 3H), 7.10 (d, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 6.26 (s, 2H), 3.87 (dd, 2H), 3.61 (m, 4H), 3.10-3.24 (m, 11H), 2.97 (m, 4H), 2.31 (m, 4H), 1 89 (m, 4H), 1.61 (m. 2H), 1.26 (m, 2H).

PRIMER 26

4-(4- {[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciklopentilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid

PRIMER 26A

etil 2-(1 H-indol-5-iloksi)-4-fluorbenzoat

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom 5-hidroksindola umesto 5-hidroksindazola u PRIMERU 20A.

PRIMER 26B

etil 2-(1H-indol-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoat Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom PRIMERA 26A umesto PRIMERA 20A u PRIMERU 20D.

PRIMER 26C

2-(1H-indol-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metii)piperazin-1-il)benzoeva kiselina

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 26B umesto PRIMERA 1D u PRIMERU 1E.

PRIMER 26D

4-(1-ciklopentilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrobenzensulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom 1-ciklopentilpiperidin-4-amina umesto (tetrahidropiran-4-il)metilamina u PRIMERU 1F.

PRIMER 26E

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciklopentilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-{1 H-indoi-5-iloksi)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 26C umesto PRIMERA 1E i jedinjenja iz PRIMERA 26D umesto PRIMER 1F u PRIMERU 1G. 'H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.13 (brs, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.35 (m, 4H), 7.04 (m,4H), 6.80 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.24 (m, 4H), 2.99 (m, 4H), 2.85 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.95 (m, 4H), 1.50-1.70 (m, 6H), 1.38 (m, 2H), 1.17 (m, 2H), 0.93 (s, 6H).

PRIMER 27

4-{4-[(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil]-3-izob^ ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-fenoksibenzamid

PRIMER 27A

metil 2-brom-4-metilpentanoat

U koncentrovan rastvor HBr (48%) (20 mL) u vodi (214 mL), dodat je KBr (17.6 g, ohlađen na 0 °C, zatim natrijum nitrit (5.2 g) svi odjednom, pa zatim DL-leucin (5.2 g) iz nekoliko porcija. Reakciona smeša je mehnaički mešana na 0 °C tokom 1.5 sata, zatim ekstrahovana 2 x sa po 200 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli i osušeni iznad Na2S04. Nakon filtracije i koncentrovanja, dobijeno ulje je rastvoreno u CH2CI2/metanolu i tretirano sa 2.OM (TMS)CHN2u etru (30 mL) na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana i zatim prečišćena fleš hromatografijom koristeći 97.5/2.5 heksan/etii acetat.

PRIMER 27B

3-izobutilpiperazin-2-on

PRIMER 27A (2.2 g) u etanolu (15 mL) u kapima je dodat tokom perioda od 2.sata u mešani rastvor etan-1,2-diamina (13.2 mL) u etanolu (60 mL) koji prefluksuje. Zagrevanje je nastavljeno još

2.5 sata, zatim je dodat NaOEt u etanolu (21 tež. %. 4.0 mL) i nastavljeno je sa zagrevanjem još 90 minuta. Reakciona smeša je zatim ohlađena i koncentrovana. Nakon trituracije dodatkom etra, traženo jedinjenje je upotrebljno bez prečišćavanja.

PRIMER 27C

4'-hlorbifenil-2-karbaldehid

U 2-brombenzaldehid (2.3 ml) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.35 g) u toiuenu (50 mL), dodati su 4-hlorfenilboronska kiselina (4.0 g) i 2M Na2C03(70 ml). Smeša je zagrevana pod refluksom tokom jednog sata. Reakciona smeša jeohlađena, razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran rastvorom soli i kombinovani vodeni slojevi su ponovo ekstrahovani etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni sa Na2S04. Sirov materijal je prečišćen fleš hromatografijom pomoću 97.5/2.5 heksan/etil acetata.

PRIMER 27D

4-((4'-hlorbifenil-2-il)metil)-3-izobutilpiperazin-2-on

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 27B umesto terc-butil piperazin-1-karboksilata u PRIMERU 1A

PRIMER 27E

1-((4'-hlorbifenil-2-il)metii)-2-izobutilpiperazin

U rastvor jedinjenja iz PRIMERA 27D u tetrahidrofuranu (3.6 mL) dodat je boran-metil sulfidni kompleks (10/W u tetrahidrofuranu) (0.24 mL). Reakcija je zagrevana pod refluksom 16 sati, zatim je ohlađena u kupatilu sa kombinacijom led/voda. Pažljivo je dodat metanol (5 mL) i smeša je hladna mešana tokom 75 minuta. Zatim je dodata4NHCI u dioksanu (0.65 mL) i reakciona smeša je zagrevana pod refluksom 60 minuta. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, dodat je 1/V NH4OH (2.6 mL) i reakciona smeša je mešana još 15 minuta. Zatim je smeša koncetrovanan, ponovo rastvoren u metanolu, koncentrovana, ponovo rastvorena u toiuenu i koncentrovana. Sirov ostatak je razmućen u CHCI3/metanolu, čvrsti ostatak je profiltriran i filtrat je koncetrovan dajući traženo jedinjenje.

PRIMER 27F

metil 4-{4-((4'-hlorbifenil-2-il)metil)-3-izobutilpiperazin-1-il)-2-fenoksibenzoat Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 27E umesto PRIMERa 1B u PRIMERU 1D.

PRIMER 27G

4-(4-((4'-hlorbifenil-2-il)metil)-3-izobutilpiperazin-1-il)-2-fenoksibenzoeva kiselina Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 27F umesto PRIMERA 1D u PRIMERU 1E.

PRIMER 27H

4-(4-[(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-i!)metil]-3-izobutilpiperazin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-iimetil)amino]fenil}suifonil)-2-fenoksibenzamid

PRIMER 27G (13 mg), PRIMER 1F (7 mg), 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-karbodimid hidrohlorid (8 mg) i 4-dimetilaminopiridin (5 mg) mešani su u CH2CI2(1 mL) tokom 24 sata. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC na C18 koloni, 250 x 50 mm, 10u, i eluiranjem gradijentom 20-100% CH3CN vs. 0.1% trifluorsirćetna kiselina uz vodi, dajući proizvod kao trifluoracetatnu so.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-ds) 5 11.62 (brs. 1H), 9.10 (brs, 1H), 8.65 (t, 1H). 8.47 (d. 1H), 7,77 (dd, 1H), 7.70 (brs, 1H), 7.50 (m, 5H), 7.39 (m, 3H), 7 25 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 7 01 (dd, 1H), 6.83 (m, 2H), 6.76 (m, 1H), 6.40 (br s, 1H), 4.70 and 4.15 (oba v brs, ukupno 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.60 (v br s, 1H), 3.32, 3.27, 3.24, 3.06 (svi m.ukupno 11H), 1.90 (m, 1H), 1.62 (m, 3H), 1.30 (m, 4H), 0.70 (brm, 6H).

PRIMER 28

4-{4-[(4'-hior-1,r-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-{[4-(2,4-diokso-3-azabiciklo[3.2.0]hept-3-il)fenil]sulfonil}-2-fenoksibenzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 1E umesto PRIMERA 27G i 4-(2,4-diokso-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il)benzensulfonamida umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 27H.<1>H NMR (300 MHz, dimetiisuifoksid-d6) 5 11.87 (brs, 1H), 9.58 (brs, 1H), 7.93 (d. 2H), 7.71 (brs, 1H), 7.54 (m, 7H), 7.35 (m, 5H), 7.10 (dd, 1H), 6.89 (d, 2H), 6.78 (dd, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.37 (brs, 1H), 3.78 (brs, 1H), 3.43 (m, 4H), 3.22, 3.00, 2.85 (svi v brs, ukupno 6H), 2.62 (m, 2H), 2.18 (m, 2H).

PRIMER 29

4-{4-[(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-ii)metil]piperazin-1-il}-N-{[4-(4-metil-6-okso-1,4,5,6-tetrahidropiridazin-3-il)fenil]sulfonil}-2-fenoksibenzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 1E umesto PRIMERA 27G i4-(4-metil-6-okso-1,4,5,6-tetrahidropiridazin-3-il)benzensuifonamida umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 27H.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.87 (br s, 1H), 11.20 (s, 1H), 9.58 (br s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 7.50 (m, 5H), 7.32 (m, 5H), 7.08 (dd, 1H), 6.85 (d, 2H), 6.76 (dd, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.38 (br s, 1H), 3.80 (br s, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.21, 3.00, 2.84 (svi br s, ukupno 6H), 2.75 (dd, 1H), 2.28 (d, 1H), 1.08 (d, 3H).

PRIMER 30

4-{4-r(4^hlor-1,1'-bifenil-2-il)metilp 2-fenoksibenzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 1E umesto PRIMERA 27G i 4-(3,3-dimetil-2-oksoazetidin-1-il)benzensulfonamida umestor PRIMERA 1F u PRIMERU 27H.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.62 (br s, 1H), 9.58 (br s, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.72 (br s, 1H), 7.50 (m, 5H), 7.40 (m, 4H), 7.33 (m, 3H), 7.08 (dd, 1H), 6.85 (d, 2H), 6.76 (dd, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.38 (brs, 1H), 3.77 (brs, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.21, 3.00, 2.84 (svi brs, ukupno 6H), 1.32 (s, 6H).

PRIMER 31

4- {4-[(4'-hlor-1,1 '-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-{[4-(4-nitro-2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]sulfonii}-2-fenoksibenzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 1E umesto PRIMERA 27G i 4-(4-nitro-2H-1,2,3-triazol-2-il)benzensulfonamida umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 27H.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.98 (br s, 1H), 9.58 (br s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.21 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 7.70 (br s, 1H), 7.50 (m, 5H), 7.39 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.24 (m. 2H), 7.00 (dd, 1H), 6.82 (d, 2H), 6.78 (dd, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.38 (br s, 1H), 3.77 (br s, 1H), 3.45 (m, 2H}, 3.21, 3.00, 2.84 (svi br s, ukupno 6H).

PRIMER 32

4- {4-[(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-2-fenoksi-N-{[2-(2-piperidin-1-iletoksi)fenil]suifonil}benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 1E umesto PRIMERA 27G i 2-(2-(piperidin-1-il)etoksi)benzensulfonamida umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 27H. 'H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.65 (br s, 1H), 9.77 (br s, 1H), 8.95 (br s, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.70 (brs, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.50 (m, 5H), 7.36 (m, 5H), 7.23 (d, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.90 (d, 2H), 6.78 (dd, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.40 (m, 3H), 3.80 (br s, 1H), 3.40, 3.20 3.00, 2.90 (svi v br m, ukupno 13H), 1.63 (m, 5H), 1.27 (v brs, 1H).

PRIMER 33

4- {4-[(4'-hlor-1,1 '-btfenil-2-il)metil]piperazrn-1-il}-N-{[3-({[(1 -etilpirondin-2-il)metil]amino}karbonil)-4-metoksifenil]sulfonil}-2-fenoksibenzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 1E umesto PRIMERA 27G i N((1-etilpirolidin-2-il)metil)-2-metoksi-5-sulfamoilbenzamida umesto PRIMERA 1F u

PRIMERU 27H.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-ds) 5 11.75 (br s, 1H), 9.70 (br s, 1H), 9.25 (br s, 1H), 8.62 (t, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.50 (m, 5H), 7.40 (m, 2H), 7.10 (m, 5H), 7.09 (dd, 1H), 6.85 (d, 2H), 6.76 (dd, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.39 (brs, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.77 (brs, 1H), 3.60 (m, 4H), 3.55-2.80{ envelope,10H), 2.12 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.23 (t, 3H).

PRIMER 34

4-{4-[(4'-hlor-1,1,-bifenii-2-il)metil]piperazin-1-il}-2-(1-naftiloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

PRIMER 34A

metil 2-brom-4-(4-((4'-hlorbifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoat

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom metil 2-brom-4-fluorbenzoata umesto PRIMERA 1C u PRIMERU 1D.

PRIMER 34B

metil 4-(4-((4'-hlorbifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(naftalen-1 -iloksi)benzoat Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 34A umesto PRIMERA 18E i 1-naftola umesto fenol u PRIMERU 18F.

PRIMER 34C

4-(4-((4'-hlorbifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(naftalen-1-iloksi)benzoeva kiselina Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 34B umesto PRIMERA 1D u PRIMERU 1E.

PRIMER 34D

4.{4-[(4^hlor-1,1'-bifenil-2-il)metii]piperazin-1-il}-2-(1-naftiloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 34C umesto PRIMER 27G u PRIMERU 27H. 'H NMR (300 MHz, dimetifsulfoksid-ds) 5 11.82 (brs, 1H), 9.50 (brs. 1H), 8.58 (t, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.50 (m, 8H), 7.38 (m, 4H), 7.20 (dd, 1H), 6.82 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.38 (br s, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.78 (br s, 1H), 3.27 (m, 6H), 3.22, 3.02, 2.85 (svi br s, ukupno 6H), 1.84 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.29 (m, 2H).

PRIMER 35

4- {4-[(4'-hlor-1,1 '-bifenil-2-il)metil]piperazin-1 -il}-2-(2-naftiloksi)-N-({3-nitro-4-[{tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzarriid

PRIMER 35A

1-(difluormetilsulfonil)-2-fluorbenzen

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 34A umesto PRIMERA 18E i 2-naftola umesto fenola u PRIMERU 18F.

PRIMER 35B

4-(4-((4'-hlorbifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(naftalen-2-iloksi)benzoeva kiselina Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 35A umesto PRIMERA 1D u PRIMERU 1E.

PRIMER 35C

4-{4-[(4^h!or-1,1'-bifenil-2-il)metil]p^ 4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 35B umesto PRIMERA 27G u PRIMERU 27H. 1H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) č 11.80 (brs. 1H), 9.55 (brs, 1H), 8.50 (t, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.69 (br s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.50 (m, 6H), 7.37 (m, 5H), 7.18 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 4.38 (brs, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.78 (br s, 1H), 3.27 (m, 6H), 3.22, 3.02, 2.85 (svi br s, ukupno 6H), 1.84 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.29 (m, 2H).

PRIMER 36

4-{4-[(4,-hlor-1!1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(2-naftiloksi)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 35B umesto PRIMERA 27G and PRIMER 7A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 27H. 1H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.80 (brs, 1H), 9.61 (br s, 2H), 8.57 (t, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.50 (m, 6H), 7.40 (m, 5H), 7.18 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.38 (brs, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.80 (br s, 1H), 3.40 (m, 8H), 3.30-2.80( envelope,10H), 1.92 (m, 2H).

PRIMER 37

4- {4-[(4'-hlor-1,1 '-bifenii-2-il)metil]piperazin-1 -il}-2-(2-naftiioksi)-N-{{4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3-[(trifluormetil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 35B umesto PRIMERA 27G and PRIMER 163A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 27H. 1H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-de) 5 11.82 (br s, 1H), 9.58 (br s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.50 (m, 7H), 7.36 (m, 3H), 7.18 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 4.38 (br s, 1H), 3.83 (dd, 2H), 3.78 (br s, 1H), 3.23 (m, 4H), 3.22, 3.02, 2.85 (svi brs, ukupno 6H), 3.15 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.22 (m, 2H).

PRIMER 38

4-{4-[(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-iI)metil]piperazin-l-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(hinolin-7-iloksi)benzamid

PRIMER 38A

metil 4-(4-((4'-hlorbifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-iloksi)benzoat

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 34A umesto PRIMERA 18E i hinolin-7-ola umsto fenola u PRIMERU 18F.

PRIMER 38B

4-(4-((4'-hlorbifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(hino!in-7-iloksi)benzoeva kiselina Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 38A umesto PRIMERA 1D u PRIMERU 1E.

PRIMER 38C

4- {4-[(4'-hlor-1,1 '-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il{3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(hinolin-7-iloksi)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 38B umesto PRIMERA 27G u PRIMERU 27H.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 8.80 (d, 1H), 8.48 (t, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.32 (d, 1H). 7.90 (d, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.50 (m, 4H), 7.45 (dd, 1H), 7.38 (d. 2H), 7.30 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 4.38 (br s, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.78 (brs, 1H), 3.30-2.80( envelope,12H), 1.84 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.25 (m, 2H).

PRIMER 39

4~{4-[(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(hinolin-6-iloksi)benzamid

PRIMER 39A

metil 4-(4-((4'-hiorbifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(hinolin-6-iloksi)benzoat Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 34A umesto PRIMERA 18E i hinolin-6-ol umesto fenola u PRIMERU 18F.

PRIMER 39B

4-(4-((4'-hlorbifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-{hinolin-6-iloksi)benzoeva kiselina Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 39A umesto PRIMERA 1D u PRIMERU 1E.

PRIMER 39C

4-{4^(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(hinolin-6-iloksi)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 39B umesto PRIMERA 27G u PRIMERU 27H.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) 11.90 (brs, 1H), 9.65 (brs, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.46 (t, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.50 (m, 6H), 7.45 (dd, 1H), 7.37 (m, 4H), 7.02 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 4.38 (br s, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.78 (br s, 1H), 3.40-2.80( envelope12H), 1.87 (m, 1H), 1.62 (m, 2H). 1.26 (m, 2H).

PRIMER 40

4- {4-[(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

PRIMER 40A

1-(trizopropilsilil)-1H-indol-5-ol

5- Benziloksi-indol (1.0 g) je tretiran sa NaH (135 mg) i trizopropilsilil hloridom (1.0 g) u tetrahidrofuranu tokom 1 sata, prečišćen fleš hromatografijom (98/2 etil acetat/heksan), zatim debenzilovan u etanolu (35 mL) pomoću Pearlman-ovog katalizatora (0.19 g) i balona sa vodonikom.

PRIMER 40B

metil 2-(1 H-indol-5-iloksi)-4-(4-((4'-hlorbifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)benzoat Jedinjenje ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 34A umesto PRIMERA 18E i PRIMERA 40A umesto fenola u PRIMERU 18F. U ovom primeru, sirov materijal iz etra je destilovan korišćnjem tetrabutil amonijum fluorida u tetrahidrofuran/vodi 95/5 pre prečišćavanja.

PRIMER 40C

2-(1 H-indol-5-iloksi)-4-(4-((4'-h!orbifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)benzoeva kiselina Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 40B umesto PRIMERA 1D u PRIMERU 1E.

PRIMER 40D

4- {4-[(4'-hlor-1,1 '-bifenii-2-il)metil]piperazin-1 -tl}-2-(1 H-inđol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 40C umesto PRIMERA 27G u PRIMERU 27H.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) 6 11.40 (brs, 1H), 11.17 (s, 1H), 9.50 (v br s, 1H), 8.61 (t, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7 50 (m, 5H), 7.36 (m, 5H), 7.10 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.69 (dd, 1H),6.37 (m, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.30 (br s, 1H), 3.84 (dd, 2H), 3.70 (br s, 1H), 3.30 (m, 6H), 3.20, 2.95, 2.80 (svi br s, ukupno 6H), 1.86 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.25 (m, 2H).

PRIMER 41

4- {4-[(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-2-(izohinolin-5-iloksi)-N-{{3-nitro-4-[{tetrahidm piran-4-ilmetil)amino]fenil}suifonil)benzamid

PRIMER 41A

metil 4-(4-((4'-hlorbifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(izohinolin-5-iloksi)benzoat Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 34A umesto PRIMERA 18E i izohinolin-5-o! umesto fenola u PRIMERU 18F.

PRIMER 41B

4-(4-((4'-hlorbifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(izohinolin-5-iloksi)benzoeva kiselina Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 41A umesto PRIMERA 1D u PRIMERU 1E.

PRIMER 41C

4- {4-[(4'-hlor-1,1 '-bifen i l-2-i l)met iQ piperazi n-1 -il>-2-{izohinolin-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 41B umesto PRIMERA 27G u PRIMERU 27H.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsuifoksid-d6) 6 11.90 (br s, 1H), 9.55 (v brs, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.47 (m, 2H), 8.14 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.45 (m, 6H), 7.29 (m,4H), 6.80 (m, 2H), 6.60 (m, 2H), 4.38 (brs, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.78 (brs, 1H), 3.24 (m, 6H), 3.22,3.00, 2.85 (svi br s, ukupno 6H), 1.87 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.26 (m, 2H).

PRIMER 42

4-{4-[(4'-h!or-1,1 '-bifenil-2-il)metil]piperazin-1 -il}-N-[(4-{[3-(dimetilamino)propii]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(izohinolin-5-iloksi)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 41B umesto PRIMERA 27G i PRIMERA 154A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 27H. 1H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.90 (brs, 1H), 9.38 (v brs, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.54 (t, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.62 (brs, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.45 (m, 5H), 7.29 (m, 4H), 6.80 (m, 2H), 6.60 (m, 2H), 4.23 (br s, 1H), 3.78 (br s, 1H), 3.40 (m. 2H), 3.35-2.80( enveiope, 8H),3.08 (m, 2H), 2.72, 2.70 (oba s, ukupno 6H), 1.87 (m, 2H).

PRIMER 43

4-{4-[(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(hinolin-6-iloksi)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 39B umesto PRIMERA 27G i PRIMERA 154A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 27H.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-de) 5 11.96 (brs, 1H), 9.38 (v brs, 1H), 8.77 (dd, 1H), 8.51 (t, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.05 (d,1H), 7.90 (d, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.50 (m, 6H), 7.38 (m, 5H), 6.98 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.79 (d, 1H). 6.63 (d, 1H), 4.38 (brs, 1H), 3.78 (brs, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.35-2.80( enveiope,8H), 3.15 (m, 2H), 2.81. 2.79 (oba s, ukupno 6H), 1.93 (m, 2H).

PRIMER 44

4- {4-[(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(4-{[3-(dimetilamino)propii]amino } -3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 40C umesto PRIMERA 27G i PRIMERA 154A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 27H. 1H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.40 (br s, 1H), 11.18 (s, 1H), 9.30 (v brs, 1H), 8.66 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.50 (m, 5H), 7.40 (m, 4H), 7.30 (brs, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.35 (br s, 1H), 3.78 (br s, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.35-2.80( enveiope,8H), 3.10 (m, 2H), 2.78, 2.76 (oba s, ukupno 6H), 1,95 (m, 2H).

PRIMER 45

4-{4-[(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

PRIMER 45A

1- (trizopropilsilil)-1H-indol-4-ol

4-Benziloksi-indol (1.0 g) je tretiran sa NaH (135 mg) i trizopropilsilil hloridom (1.0 g) u tetrahidrofuranu tokom 1 sata, prečišćen fleš hromatogrfijom (98/2 etil acetat/heksan), zatim debenzilovan u etanolu (35 mL) pomoću Pearlman-ovog katalizatora (0.19 g) i balona sa vodonikom.

PRIMER 45B

metil 2-(1H-indol-4-iloksi)-4-(4-((4'-hlorbifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoat

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 34A umesto PRIMERA 18E iPRIMERA 45A umesto fenola u PRIMERU 18F. Ovde je sirov materijal iz etarske frakcije predestilovan pomoću tetra-n-butilamonijum fluorida u tetrahidrofu ran/vod i 95/5 pre prečišćavanja.

PRIMER 45C

2- (1H-indol-4-iloksi)-4-(4-((4'-hlorbifenil-2-il)metii)piperazin-1-il)benzoeva kiselina Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 45B umesto PRIMERA 1D u PRIMERU 1E.

PRIMER 45D

4-{4-[(4'-hlor-1,1*-bifenil-2-il)metil]pi piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 45C umesto PRIMERA 27G u PRIMERU 27H.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.50 (brs, 1H), 11.24 (s, 1H), 9.50 (vbrs, 1H),8.61 (t, 1H), 8.47 (d, 1H),7.70 (brs, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.50 (m, 5H), 7.30 (m, 4H), 7.15 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.92 (dd, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.33 (m, 2H), 6.23 (s, 1H),4.30 (brs, 1H), 3.84 (dd, 2H), 3.70 (br s, 1H), 3.30 (m, 6H), 3.20, 2.95, 2.80 (svi br s, ukupno 6H), 1.86 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.25 (m, 2H).

PRIMER 46

4-{4-[(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-ii}-N-[(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-4-iloksi) benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 45C umesto PRIMERA 27G i PRIMERA 154A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 27H.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-dB) 6 11.50 (v br s, 1H), 11.24 (s, 1H), 9.30 (br s, 1H), 8.66 (t, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.50 (m, 5H), 7.39 <m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.148 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.72

(dd, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.35 (brs, 1H), 3.78 (br s, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.35-2.80( enveiope,8H), 3.10 (m, 2H), 2.78, 2.76 (oba s, ukupno 6H), 1.95 (m, 2H).

PRIMER 47

4-{4-[(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-i!)metil]piperazin-1-il}-N-[(4-([3-(dimetilannino)proptl]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-6-iloksi)benzamid

PRIMER 47A

1 -(trizopropilsilil)-l H-indol-6-ol

6-Benziloksi-indol (1.0 g) je tretiran sa NaH (135 mg) i trizopropilsilil -hloridom (1,0 g) u tetrahidrofuranu tokom 1 sata, prečišćen fleš hromatografijom (98/2 etil acetat/heksan), potom debenzilovan u etanolu (35 mL) dodatkom Pearlman-ovog katalizatora(0.19 g) i balona sa vodonikom

PRIMER 47B

metil 2-(1 H-indol-6-iloksi)-4-(4-((4'-hlorbifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)benzoat Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 34A umesto PRIMERA 18E i PRIMERA 47A umesto fenola u PRIMERU 18F. U ovom primeru, sirov materijal iz etarske frakcije je destilovan pomoću tetrabutil amonijum fluorida u tetrahidrofuran/vodi 95/5 pre prečišćavanja.

PRIMER 47C

2-(1 H-indol-6-iloksi)-4-(4-((4'-hlorbifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)benzoeva kiselina Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 47B umesto PRIMERA 1D u PRIMERU 1E.

PRIMER 47D

4-{4-[(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(4-{[3-(dimetiiamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-6-iloksi)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 47C umesto PRIMERA 27G iPRIMERA 154A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 27H. 'H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d5) 6 11.50 (v br s, 1H), 11.00 (s, 1H), 9.38 (br s, 1H), 8.64 (t, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.65 (brs, 1H), 7.55 (d, 1H). 7.50 (m, 5H), 7.39 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.70 (m, 2H), 6.42 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.35 (br s, 1H), 3.78 (br s, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.35-2.80( enveiope,8H), 3.10 (m, 2H), 2.78, 2.76 (oba s, ukupno 6H). 1.95 (m, 2H).

PRIMER 48

4- {4-[(4'-hlor-1,1 '-bifenil-2-il)metil]piperazin-1 -il}-2-(izohinolin-7-iloksi)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil} sulfonil)benzamid

PRIMER 48A

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 34A umesto PRIMERA 18E i izohinolin-7-oi umesto fenola u PRIMERU 18F.

PRIMER 48B

4-(4-{(4'-hlorbifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(izohinolin-7-iloksi)benzoeva kiselina

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 48A umesto PRIMERA 1D u PRIMERU 1E.

PRIMER 48C

4- {4-[(4'-hlor-1,1 '-bifenil-2-il)metil]piperazin-1 -ii}-2-(izohinoiin-7-iloksi)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 48B umesto PRIMERA 27G i PRIMER 7A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 27H. 1H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) 511.98 (v brs, 1H), 9.70 (v br s, 2H), 9.10 (s, 1H), 8.56 (t, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.50 (m, 5H), 7.40 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.84 (m, 2H), 6.70 (d, 1H), 4.38 (br s, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.80 (br s, 1H), 3.40 (m, 4H), 3.30-2.80( enveiope,10H), 3.20 (m, 4H), 1.92 (m, 2H).

PRIMER 49

4-{4-[(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(4-{[3-(dimetilamino)propii]amino}-3-nitrofenil)sulfonil}-2-(izohinolin-7-iloksi)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 48B umesto PRIMERA 27G i PRIMERA 154A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 27H. 1H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) 6 11.98 (v brs, 1H), 9.40 (brs, 2H), 9.10 (s, 1H), 8.56 (t, 1H), 8.40 (d, 1H), 8 13 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.70 (brs, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.50 (m, 5H), 7.40 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 6.84 (m, 2H), 6.70 (d, 1H), 4.38 (brs, 1H), 3.78 (brs, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.35-2.80( enveiope,8H), 3.15 (m, 2H), 2.81, 2.79 (oba s, ukupno 6H), 1.93 (m, 2H).

PRIMER 50

4-(4- {[2-(4-hlorfenil)-5,5-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indoi-5-iloksi)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid

PRIMER 50A

metil 2-(1H-indol-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorfenil)-5,5-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1^il)benzoat

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 19D umesto PRIMERA 34A u PRIMERU 40B.

PRIMER 50B

2-(1H-indol-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorfenil)-5,5-dimetilctkloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoeva kiselina

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 50A umesto PRIMERA 1D u PRIMERU 1E.

PRIMER 50C

4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-5,5-dimetilcikloheks-1-en-1-il3metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-{{4-[(3-morfolin-4-ilpropii)amino]-3-nitrofenil}sulfonii)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA SOB umesto PRIMERA 27G i PRIMERA 7A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 27H.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) 6 11.98 (brs, 1H), 11.20 (s, 1H), 9.70 (vbrs, 1H), 9.35 (v brs, 1H), 8.71 (t, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.40 (m, 4H), 7.12 (m, 4H), 6.87 (dd, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.20 (d, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.50, 3.40, 3.30 (svi m.ukupno 12H), 3.19 (m, 2H), 3.00 (m, 4H), 2.75 (br s, 2H), 2.23 (br m, 2H), 1.97 (br m, 2H), 1.43 (br t, 2H), 0.98 (s, 6H).

PRIMER 51

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-5,5-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 50B umesto PRIMERA 27G i PRIMERA 154A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 27H. 1H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-de) 6 11.42 (brs, 1H), 11.20 (s, 1H), 9.40 (vbrs, IH), 9.30 (v brs, 1H), 8.66 (t, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.40 (m, 4H), 7.18 (d, 1H), 7.12 (m, 3H), 6.87 (dd, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.20 (s. 1H), 3.60 (br s, 2H), 3.50 (m, 4H), 3.35 (br s, 2H), 3.13 (m, 3H), 3.00 (br m, 2H), 2.78, 2.77 (oba s, ukupno 6H), 2.70 (brs, 1H), 2.12 (br m, 2H), 1.97 (m, 4H), 1.42 (br t, 2H), 0.97 (s, 6H).

PRIMER 52 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4^ morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 26C umesto PRIMERA

27G i PRIMER 7A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 27H. 1H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksiđ-d6) 6 11.40 (brs, 1H), 11.20 (s, 1H), 9.60 (vbrs, 1H),9.25 (v brs, 1H), 8.70 (t, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.40 (m, 4H), 7.18 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.09 (d, 2H), 6.87 (dd, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.50, 3.40, 3.30 (svi m, ukupno 12H), 3.19 (m, 2H), 3.00 (m, 4H), 2.75 (br s, 2H), 2.18 (br m, 2H), 2.00 (br m, 4H), 1.43 (br t, 2H), 0.96 (s, 6H).

PRIMER 53

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 55B umesto PRIMERA 27G i PRIMERA 154A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 27H<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-de) 5 11.41 (brs, 1H), 11.20 (s, 1H), 9.35 (v brs, 2H), 8.66 (t, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.40 (m, 4H), 7.18 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.09 (d, 2H), 6.87 (dd, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 3.50 (m, 4H), 3.35 (br s, 2H), 3.13 (m, 3H), 3.00 (br m, 2H), 2.78, 2.77 (oba s,Ukupno 6H), 2.70 (br s, 1H), 2.20 (br m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.42 (br t, 2H), 0.97 (s, 6H).

PRIMER 54

4-(4- {[2-(4-hlorfenii)-5,5-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-i!)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid

PRIMER 54A

metil 2-(1H-indol-4-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorfenil)-5,5-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoat

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 19D umesto PRIMERA 34A u PRIMERU 45B.

PRIMER 54B

2-(1H-indol-4-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorfenil)-5,5-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoeva kiselina

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 54A umesto PRIMERA 1D u PRIMERU 1E.

PRIMER 54C

4-(4- {[2-(4-hlorfenil)-5,5-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 54B umesto PRIMERA 27G i PRIMEROM 7A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 27H. 1H NMR (300 MHz, dimetiisulfoksid-d6) 6 11.50 (br s, 1H), 11.27 (s, 1H), 9.60 (v br s, 1H), 9.20 (v br s, 1H), 8.65 (t, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.30 (dd, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.00 (dd, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.46 (d,1H), 6.30 (s, 1H), 6.23 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.60, 3.50, 3.40 (svi m, ukupno 12H), 3.19 (m, 2H), 3.00 (m,4H), 2.75 (brs, 2H), 2.23 (br m, 2H), 1.97 (brm, 4H), 1.43 (br t, 2H), 0.98 (s, 6H).

PRIMER 55

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-{{4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil) benzamid

PRIMER 55A

metil 2-(1H-indol-4-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimeti!cikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-iljbenzoat

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 45A umesto fenola u PRIMERU 18F. Ovde je sirov materijal iz etarskog sloja destilovan pomoću tetrabutil amonijum fluorida u tetrahidrofuran/vodi 95/5 pre prečošćavanja.

PRIMER 55B

2-(1H-indol-4-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoeva kiselina

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 55A umesto PRIMERA 1D u PRIMERU 1E.

PRIMER 55C

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetiicikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 55B umesto PRIMERA 27G and PRIMER 7A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 27H.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-ds) 5 11.50 (br s, 1H), 11.25 (s, 1H), 9.60 (v br s, 1H), 9.20 (v br s, 1H), 8.65 (t, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.30 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.10 (m, 3H), 7.00 (dd, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.46 (d,1H), 6.30 (s, 1H), 6.23 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.60, 3.50, 3.40 (svi m,ukupno 12H), 3.19 (m, 2H), 3.00 (m, 4H), 2.75 (br s, 2H), 2.20 (brm, 2H), 2.00 (brm,4H), 1.43 (br t, 2H), 0.98 (s, 6H).

PRIMER 56

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-5,5-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 54B umesto PRIMERA 27G and PRIMER 154A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 27H. 'H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-de) 6 11.55 (brs, 1H), 11.27 (s, 1H), 9.40 (vbrs, 1H), 9.35 (vbrs, 1H), 8.65 (t, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.30 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.10 (m, 3H),7.00 (dd, 1H),6.73 (dd, 1H), 6.46 (d,1H), 6.30 (s, 1H),6.23 (m, 1H), 3.50 (m, 4H), 3.35 (brs, 2H), 3.13 (m, 3H), 3.00 (br m, 2H), 2.78, 2.77 (oba s, ukupno 6H), 2.70 (br s, 1H), 2.22 (br m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.42 (brt, 2H), 0.97 (s, 6H).

PRIMER 57

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-t(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 55B umesto PRIMERA 27G i PRIMER 154A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 27H.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-de) 6 11.50 (brs, 1H), 11.25 (s, 1H), 9.60 (v brs, 1H), 9.20 (v brs, 1H), 8.65 (t, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.30 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.10 (m, 3H), 7.00 (dd, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.46 (d,1H), 6.30 (s, 1H), 6.23 (m, 1H), 3.50 (m, 4H), 3.35 (brs, 2H), 3.13 (m, 3H), 3.00 (br m, 2H), 2.78, 2.77 (oba s, ukupno 6H), 2.70 (br s, 1H), 2.20 (br m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.42 (br t, 2H), 0.97 (s, 6H).

PRIMER 58

4.{4.[(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-2-(1H-indoi-4-iloksi)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 45C umesto PRIMERA 27G i PRIMEROM 7A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 27H.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-de) 6 11 .50 (br s, 1H), 11.24 (s, 1H), 9.50 (v br s, 1H), 8.67 (t, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.50 (m, 4H), 7.38 (d, 2H), 7.30 (dd, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.38 (br s, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.80 (br s, 1H), 3.40 (m, 4H), 3.30-2.80( enveiope,10H), 3.20 (m,4H), 1.95 (m, 2H).

PRIMER 59

4-{4-[(4'-hlor-1,1 '-bifenil-2-il)metil]piperazin-1 -il}-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-({4-[<3-morfoHn-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 40C umesto PRIMERA

27G i PRIMEROM 7A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 27H. 1H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-de) 5 11.40 (brs, 1H), 11.19 (s, 1H), 9.60 (v brs, 1H), 8.69 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.50 (m, 5H), 7.38 (m, 5H), 7.12 (m, 2H). 6.83 (dd, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.38 (brs, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.80 (brs, 1H), 3.40 (m, 4H), 3.30-2.80{ enveiope,10H), 3.20 (m, 4H), 1.96 (m, 2H).

PRIMER 60

4-{4-[(4'-hlor-1,1 '-bifenil-2-il)metil]piperazin-1 -il}-N-[(4-metoksifenil)sulfonil]-2-fenoksibenzamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 1E umesto PRIMERA 27G i 4-metoksibenzensulfonamida umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 27H.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.57 (s, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.50 (m, 5H), 7.35 (m, 6H), 7.10 (t, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.87 (d, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.36 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.76 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.01 (m,2H), 2.84 (m, 2H).

PRIMER 61

4-{4-[(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(4-metilfenil)sulfonil]-2-fenoksibenzamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 1E umesto PRIMERA 27G i 4-metilbenzensulfonamida umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 27H.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) 6 11.64 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.50 (m, 5H), 7.38 (m, 2H), 7.32 (m, 6H), 7.11 (t, 1H), 6.87 (d, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.36 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2 37 (s, 3H).

PRIMER 62

4-{4-[(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3-[(trifluormetil)sulfonil]fenil} sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 40C umesto PRIMERA 27G i PRIMEROM 163A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 27H. 1H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-de) 6 11.46 (s, 1H), 11.16 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.68 (brs, 1H), 7.50 (m, 5H), 7.36 (m, 6H), 7.13 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.21 (br s, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.84 (dd, 2H), 3.25 (m, 7H), 2.93 (m, 4H), 1.84 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.24 (m, 2H).

PRIMER 63

4-{4-[(4"-hlor-1,1 '-bifenil-2-ii)metil]piperazin-1 -il}-2-(1 H-indol-4-ilokst)-N-({4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3-[(trifluormeti!)sulfonil]fenN}sulfontl)benzarriid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 45C umesto PRIMERA 27G i PRIMEROM 163A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 27H.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.58 (s, 1H), 11.27 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.52 (m, 5H), 7.32 (m, 5H), 7.18 (d, 1H), 6.96 (m, 2H), 6.74 (dd, 1H), 6.36 (m, 2H), 6.26 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.84 (dd, 2H), 3.25 (m, 7H), 2.93 (m, 4H), 1.84 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.24 (m, 2H).

PRIMER 64

4-{4-[(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-({4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3-[(trifluormetil)sulfonil3fenil}sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 40C i PRIMEROM 170A umesto PRIMERA 27G i PRIMERA 1F , u PRIMERU 27H.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.46 (brs, 1H), 11.18 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.50 (m, 6H), 7.41 (m, 5H). 7.29 (brs, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.84 (dd. 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.18 (brs, 1H), 4.32 (br s, 2H), 3.59 (m, 4H), 3.25 (m, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 2.77 (d, 6H), 1.88 (m, 2H).

PRIMER 65

4-{4-[(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-[(trifiuormetil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamid

PRIMER 65A

4-(3-mofrolinopropilamino)-3-(trifluormetilsulfonil)benzensulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 159C i 3-morfolinopropan-1-aminom umesto 4-fluor-3-nitrobenzensu!fonamida i (tetrahidropiran-4-il)metilamina, u PRIMERU 1F.

PRIMER 65B

4-{4-[(4Lhior-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-{{4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-[(trifluormetil)sulfonil]fenil}sulfonii)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 40C i PRIMERA 65A umesto PRIMERA 27G i PRIMERA 1F u PRIMERU 27H. 1H NMR (300MHz, dimetiisulfoksid-d6) 5 11.46 (brs, 1H), 11.18 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.50 (m, 6H), 7.41 (m, 5H), 7.30 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.48 (brs, 1H), 6.25 (m, 1H), 4.29 (brs, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.41 (m, 4H), 3.05 (m, 10H), 2.58 (m, 2H), 1.91 (m, 2H).

PRIMER 66

N-[(3-{[hlor(difluor)metil]sulfo^ {[2-(4-hlorfenii)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamid PRIMER 66A

(difluormetil)(2-fluorfenil)sulfan

Praškasti NaOH (31.2 g), tris(2-(2-metoksietoksi)etil)amin (5 mL) and 2-fluorbenzen tiol (33.6 mL) u benzenu (400 mL) zasićen je sa hlordifluormetanom, mešan na 80°C tokom 30 minuta i profilteriran kroz dijatomjesku zemlju (Celite®). Filtrat je ispran zasićenim NaHC03i vodeni sloj je ekstrahovan dietil etrom. Ekstrakti su kombinovani i osušeni (MgS04). profiltrirani i koncentrovani.

PRIMER 66B

1-(difluormetilsulfonil)-2-fluorbenzen

PRIMER 66A (46 g)u 1:1:2 CCi4/CH3CN/vodi (1.2L) na 25°C tretiran je sa Nal04(164.6 g) i RuCI3xH20 (534 mg), mešan 18 sati, razblažen dihlormetanom i profiltriran kroz diatomejsku zemlju (Celite®). Filtrat je ispran zasićenim NaHC03 i osušen (Na2S04), profiltriran i koncetrovan. Koncentrat je profiltriran kroz silika gel.

PRIMER 66C

1-(hlordifluormetilsulfonii)-2-fluorbenzen

PRIMER 66B (25 g) i N-hlorsukcinimid (17.55 g) u tetrahidrofuranu (690 mL) na -78°C tretiran je litijum heksametildisilazidom (178.5 mL) tokom 1 sata, mešano 1 sat i dodat je amonijum hlorid. Smeša je ekstrahovana etil acetatom, i ekstrakt je ispran rastvorom soli i osušen (MgS04), profiltriran i koncentrovan. Koncentrat je hromatografisan na silika gelu sa 0-5% etil acetat/heksanom.

PRIMER 66D

3-(hlordifluormetilsulfonil)-4-fluorbenzen-1-sulfonil hlorid

PRIMER 66C (44 g) u hlorsulfonskoj kiselini (36.7 mL) na 120°C mešan je 18 sati, rastvor ohlađen na 25°C, pipetiran u smrvljeni led i ekstrahovan etil acetatom. Ekstrakt je ispran vodom i rastvorom soli i osušen (MgS04), profiltriran i koncentrova.

PRIMER 66E

3-(hlordifluorrnetilsulfonil)-4-fluorbenzensulfonamid

PRIMER 66D (22 g) u izopropanolu (690 mL) na -78°C tretiran je vodenim rastvorom amonijaka (90 mL) tokom 1 h, mešan još stirred jedan sat, dodata je 6M HCI (300 mL), rastvor zagrejan na 25°C i koncentrovan. Koncentrat je pomešan sa vodom i ekstrahovan etil acetatom. Ekstrakt je osušen (MgSCU), profiltriran i koncentrovan. Koncentrat je prekristalisan iz heksan/etil acetata.

PRIMER 66F

3-(hlordifluormetilsulfonil)-4-(3-(dimetilamino)propilamino)benzensulfonamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 66E i N,N-dimetilpropan-1.3- diamina umesto 4-fluor-3-nitrobenzensuifonamida i (tetrahidropiran-4-il)metilamina u PRIMERU 1F.

PRIMER 66G

N-[(3-{[hlor(difluor)metil]sulfonil}-4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4.4- dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 54B i PRIMERA 66F umesto PRIMERA 27G i PRIMERA 1F u PRIMERU 27H.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.20 (s, 1H), 8.28 (m,1 H), 7.99 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.21 (m, 3H), 7.09 (d, 2H), 6.98 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.41 (m, 2H), 6.21 (m, 1H), 3.57 (m. 2H), 3.28 (m, 4H), 2.84 (m, 6H), 2.67 (m, 5H), 2.19 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.77 (br s, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 0.94 (s, 6H).

PRIMER 67

N-[(3-{[hior(difluor)metil]sulfonil}-4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}fenil)sulfonil]-4-(4- {[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil} piperazin-1 -if)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 26C i PRIMERA 66F umesto PRIMERA 27G i PRIMERA 1F, u PRIMERU 27H.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.20 (s, 1H), 8.28 <m,1H), 8.05 (m, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.21 (m, 3H), 7.09 (d, 2H), 6.98 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.41 (m, 2H), 6.21 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.28 (m, 4H), 3.05 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.78 (m, 2H), 2.68 (m, 3H), 2.19 (m, 2H), 2.01 (brs, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 0.93 (s, 6H).

PRIMER 68

2-(1 H-indol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-metoksifenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -ii)-N-({3-nitro-4-[(3-pirolidin-1-ilpropil)aminojfenil}sulfonii)benzamid

PRIMER 68A

(2-brom-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metanol

N,N-dimetilformamidu (18.41 ml) dodat je hlorform (64 ml) i dobijeni rastvor je ohlađen u ledenom kupatilu. U kapima tokom 15 minuta dodat je fosfor tribromid (20.18 ml). Dobijena suspenzija je

zatim zagrevana na 70 °C u trajanju od 30 minuta. U kapima tokom 30 minuta dodat je rastvor 3,3-dimetilcikloheksanona (10 g) u hlorformu (21 ml). Smeša je mešana na 70°Cjoš 2 sata. Smeša je zatim ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu. Rastvor jepažljivo sipan preko leda. Dodat je čvrst natrijum bikarbonat za neutralizaciju kiseline. Smeša je ekstrahovana tri puta etrom i ekstrakti su isprani vodom i rastvorom soli i osušeni (MgS04). Rastvarač je uparen u vakuumu i sirov materijal je ispran etrom, kao eluentom, kroz sloj silika gela. Nakon koncentrovanja, sirov materijal je rastvoren u metanolu. Pažljivo je dodat natrijum borhidrid (1.757 g). Dobijena smeša je preko noći mešana na sobnoj temperaturi, i zatim razblažena etil acetatom. Smeša je isprana vodom i rastvorom soli i osušena (MgS04). Rastvarač je uparen u vakuumu i ostatk je prečišćen fleš hromatografijom uz eluiranje sa 20% etil acetatom u heksanu do 100% etil acetatom.

PRIMER 68B

metil 2-(1 H-indol-4-iloksi)-4-(piperazin-1 -il)benzoat

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 24F i piperazinom umesto PRIMERA 1C i PRIMERA 1B u PRIMERU 1D.

PRIMER 68C

metil 2-(1H-indol-4-iloksi)-4-(4-((2-brom-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoat Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 68A and PRIMERA 68B umesto PRIMERAA 18C i PRIMERA 18D u PRIMERU 18E.

PRIMER 68D

metil 2-(1H-indol-4-iloksi)-4-(4-((2-(4-metoksifenil)-4,4-dimetilcikioheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoat

PRIMER 68C (142mg), 4-metoksifenilboronska kiselina (45.6 mg), bis(trifeni!fosfin)paladijum(l) dihlorid (8.7 mg), i cezijum fluorid (114 mg) su kombinovani su dimetoksietanu (0.9 mL) i metanolu (0.4 mL) i smeša je zagrevana 2 sata na 90°C. reakciona smeša je razblažena etil acetatom i sipana u vodu. Organski sloj je ispran vodom i rastvorom soli, osušen (MgS04), profiltriran i koncentrovan. Dobijeni čvrsti ostatak je triturisan metanolom i profiltriran.

PRIMER 68E 2- (1 H-tndol-4-iloksi)-4-(4-((2-(4-metoksifenil)-4,4-đimetilcikioheks-1 -enil)metil)piperazin-1-il)benzoeva kiselina

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 68D umesto PRIMERA 1D u PRIMERU 1E.

PRIMER 68F

3- nitro-4-(3-(piroiidin-1-il)propilamino)benzensulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom 3-(piroIidin-1-il)propan-1-aminom umesto (tetrahidropiran-4-il)metilamina u PRIMERU 1F.

PRIMER 68G

2-(1 H-indol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-metoksifenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{{3-nitro-4-[(3-pirolidin-1-ilpropil)amino]fenil}sulfonii)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 68E i PRIMERA 68F umesto PRIMERA 27G i PRIMERA 1F u PRIMERU 27H.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.56 (brs, 1H), 11.26 (s, 1H), 8.66 (t, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.98 (m, 3H), 6.88 (m, 2H), 6.74 (m, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.36 (brs, 1H), 6.23 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.52 (m, 4H), 3.22 (m, 4H), 2.99 (m, 4H), 2.18 (m, 2H), 1.99 (m, 6H), 1.84 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.23 (m, 2H), 0.94 (s, 6H).

PRIMER 69

4- [4-({4,4-dimetil-2-[4-(trifluormetil)fenil]cikioheks-1-en-1-il}metil)piperazin-1-il]-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(3-pirolidin-1-ilpropil)amino3fenil}sulfonil)benzamid

PRIMER 69A

metil 2-{1 H-indol-4-iloksi)-4-(4-((4,4-dimetil-2-(4-(trifluormetil)fenil)cikloheks-1 -enil)metil)piperazin-1 - il)benzoat

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom 4-(trifluormetil)fenilboronskom kiselinom umesto 4-metoksifenilboronske kiseline u PRIMERU 68D.

PRIMER 69B

2-(1H-indol-4-iloksi)-4-(4-((4,4-dimetil-2-(4-(trifluormetil)fenil)cikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoeva kiselina

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 69A umesto PRIMERA 1D u PRIMERU 1E.

PRIMER 69C

4-[4-({4,4-dimetil-2-[4-(trifluormetil)fenil]cM N-({3-nitro-4-[(3-pirolidin-1-ilpropil)amino]fenil}sulfonil)benzarnid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 69B i PRIMERA 68F umesto PRIMERA 27G i PRIMERA 1F u PRIMERU 27H. 1H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.55 (brs, 1H), 11.26 (s, 1H), 8.66 (t, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.29 (m, 3H), 7.19 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.46 (m, 1H), 6.36 (brs, 1H), 6.23 (m, 1H), 3.62 (m, 4H), 3.52 (m, 4H), 3.18 (m, 4H), 3.02 (m, 4H), 2.19 (m, 2H), 2.02 (m, 6H), 1.82 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 0.94 (s, 6H).

PRIMER 70

4-[4-({4,4-dimetil-2-[4-(trifluormetoksi)fenil]cikloheks-1-en-1-il}metil)piperazin-1-il]-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(3-pirolidin-1-ilpropil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

PRIMER 70A

metil 2-(1 H-indol-4-iloksi)-4-(4-((4,4-dimetil-2-(4-(trifluormetoksi)fenil)cikloheks-1 - enil)metil)piperazin-1-il)benzoat

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom 4-(trifluormetoksi)fenilboronskom kiselinom umesto 4-metoksifenilboronske kiseline u PRIMERU 68D.

PRIMER 70B

2-(1H-indol-4-iloksi)-4-(4-((4,4-dimetil-2-(4-(trifiuormetoksi)fenil)cikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoeva kiselina

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 70A umesto PRIMERA 1D u PRIMERU 1E.

PRIMER 70C

4-[4-({4,4-dimetil-2-[4-(trifluormetoksi)fenil]cikloheks-1 -en-1 -il}metil)piperazin-1 -il]-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(3-pirolidin-1-ilpropil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 70B i PRIMERA 68F umesto PRIMERA 27G i PRIMERA 1F u PRIMERU 27H. 1H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.56 (brs, 1H), 11.26 (s, 1H), 8.66 (t, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.56 (m, 3H), 7.29 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.46 (m, 1H), 6.23 (m, 1H), 3.62 (m, 4H), 3.52 (m, 4H), 3.18 (m, 4H), 3.02 (m, 4H), 2.19 (m, 2H), 2.02 (m, 6H), 1.82 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 0.94 (s, 6H).

PRIMER 71

4-[4-({4,4-dimetil-2-[3-(trifluormetil)fenil]cikloheks-1-en-1-il}metil)piperazin N-({3-nitro-4-[(3-pirolidin-1-ilpropil)arnino]fenil}sulfonil)benzamid

PRIMER 71A

metil 2-{1H-indol-4-iloksi)-4-{4-((4,4-dimetil-2-(3-(trifluormetil)fenil)cikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoat

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom 3-(trifluormetil)fenilboronskom kiselinom umesto 4-metoksifenilboronske kisleine u PRIMERU 68D.

PRIMER 71B

2-(1H-indol-4-iloksi)-4-(4-((4,4-dimetil-2-(3-{trifluormetil)fenil)cikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoeva kiselina

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 71A umesto PRIMERA 1D u PRIMERU 1E.

PRIMER 71C

4-[4-({4,4-dimetil-2-[3-(trifluormetil)fenil]cikloheks-1-en-1-il}metil)piperazin-1-il]-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(3-pirolidin-1-ilpropil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 71B i PRIMERA 68F umesto PRIMERA 27G i PRIMERA 1F u PRIMERU 27H.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.55 (br s, 1H), 11.26 (s, 1H), 8.65 (t, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.56 (m, 3H), 7.38 (m, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.98 (t, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.46 (m, 1H), 6.31 (m, 1H), 6.23 (m, 1H), 3.58 (m, 7H), 3.18 (m,4H), 3.02 (m, 4H), 2.19 (m, 3H), 2.02 (m, 6H), 1.82 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 0.96 (s, 6H).

PRIMER 72

4-(4-{[2-(3-fluorfenii)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-{{3-nitro-4-[(3-pirolidin-1-ilpropii)amino]fenil}sulfonii)benzamid

PRIMER 72A

metil 2-(1H-indol-4-iloksi)-4-(4-((2-(3-fluorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoat

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom 3-fluorfenilboronskom kiselinom umesto 4-metoksifenilboronske kiseline u PRIMERU 68D.

PRIMER 72B

2-(1H-indol-4-iloksi)-4-(4-((2-(3-fluorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)m kiselina

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 72A umesto PRIMERA 1D u PRIMERU 1E.

PRIMER 72C

4-(4-{[2-(3-fluon%nil)^4,4-dimetilcikloheks-1-en-1 -il}meti0piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-({3-nitro-4-[{3-pirolidin-1-ilpropil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 72B i PRIMERA 68F

umesto PRIMERA 27G i PRIMERA 1F u PRIMERU 27H. 'H NMR (300MHz, dirnetiisuifoksid-d5) 5 11.55 (br s, 1H), 11.26 (s, 1H), 8.65 (t, 1H), 8.54 <d, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.56 (m, 3H), 7.38 (m, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.46 (m, 1H), 6.31 (m, 1H), 6.23 (m, 1H), 3.58 (m, 7H), 3.18 (m, 4H), 3.02 (m, 4H), 2.19 (m, 3H), 2.02 (m, 6H), 1.82

(m, 2H), 1.47 (m, 2H), 0.96 (s, 6H).

PRIMER 73

4-(4-{[2-(4-fluorfenil}-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(3-pirolidin-1-iipropil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

PRIMER 73A

metil 2-(1H-indol-4-iloksi)-4-(4-((2-(4-fluorfenil)-4.4-dimetilcikloheks-1-enii)metil)piperazin-1-ii)benzoat

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom 4-fluorfenilboronskom kiselinom umesto 4-metoksifenilboronske kiseline u PRIMERU 68D.

PRIMER 73B

2-(1H-indol-4-iloksi)-4-(4-((2-(4-fluorfenil)-4,4-dimetiicikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoeva kiselina

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 73A umesto PRIMERA 1D u PRIMERU 1E.

PRIMER 73C

4-(4-{[2-(4-fluorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il}metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-{{3-nitro-4-[(3-pirolidin-1-ilpropil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 73B i PRIMERA 68F umesto PRIMERA 27G i PRIMERA 1F u PRIMERU 27H,<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.56 (br s, 1H), 11.26 (s, 1H), 8.66 (t, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.56 (m, 3H). 7.29 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 6.98 (m, 1H). 6.72 (m, 1H), 6.46 (m, 1H), 6.23 (m, 1H), 3.62 (m, 4H). 3.52 (m, 4H), 3.18 (m, 4H), 3.02 (m, 4H), 2.19 (m, 2H), 2.02 (m, 6H), 1.82 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 0.94 (s, 6H).

PRIMER 74

N-((3-{[hlor(difluor)metil]sulfonil}-4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)-4-(4- {[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]meti!}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)benzamid PRIMER 74A

3- {hlordifluormetilsulfonil)-4-(1-metilpiperidin-4-ilamino)benzensulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 66E i 1 -metiipiperidin-4-aminom umesto 4-fluor-3-nitrobenzensulfonamida i (tetrahidropiran-4-il)metilamina u PRIMERU 1F.

PRIMER 74B

N-((3-{[hlor(difluor)metil]sulfonil}-4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)benzamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 26C i PRIMERA 74A umesto PRIMERA 1E i PRIMERA 1F u PRIMERU 1G. 1H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.07 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.34 (m, 4H), 7.05 (m, 3H), 6.96 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.60 (m, 2H), 6.36 (s, 1H). 6.13 (d, 1H), 3.67 (m, 1H), 2.97 (m, 6H), 2.71 (s, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.16 (m, 6H), 1.98 (m, 4H), 1.55 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 75

4- (4-{[2-(4-hlorfenil)cikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il}-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-{{4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil}benzamid

PRIMER 75A

metil 2-(1 H-indol-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorfenil)cikloheks-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzoat Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 149D i PRIMERa 150A umesto 4'-hlorbifenil-2-karboksaldehida i terc-butilpiperazin-1-karboksilata u PRIMERU 1A.

PRIMER 75B

2-(1H-indol-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorfenii)cikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoeva kiselina

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 75A umesto PRIMERA 1D u PRIMERU 1E.

PRIMER 75C

4-{4-{[2-(4-hlorfenil)cikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-({4-[(1 - metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenii}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 75B i PRIMERA 21A umesto PRIMERA 1E i PRIMERA 1F u PRIMERU IG.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) 6 11.07 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.34 (m, 4H), 7.05 (m, 4H), 6.79 (dd, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.72 (m, 1H), 2.97 (m, 6H), 2.69 (s, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.16 (m, 6H), 2.11 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.62 (m, 4H).

PRIMER 76

4-(4-{I2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino3-3-[(trifluormetil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamid

PRIMER 76A

4-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-3-(trifluormetilsulfonil)benzensulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 159C i 1 -metiipiperidin-4-aminom umesto 4-fluor-3-nitrobenzensulfonamida i (tetrahidropiran-4-il)metilamin u PRIMERU 1F.

PRIMER 76B

4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-[(trifluormetil)sulfonil]fenii}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 26C i PRIMERa 76A umesto PRIMERA 1E i PRIMERa 1F u PRIMERU 1G. 1H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.08 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.34 (m, 4H), 7.05 (m, 3H), 6.98 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.60 (m, 2H), 6.36 (t, 1H), 6.13 (d, 1H). 3.67 (brs, 1H), 2.97 (m, 6H), 2.71 (s, 3H), 2.63 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.17 (m, 6H), 1.98 (m, 4H), 1.60 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 77

4-{4-[(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(fenoksimetil)benzamid

PRIMER 77A

5-(4-((4'-hlorbifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)izobenzofuran-1 (3H)-one 5-bromizobenzofuran-1 (3H)-on (400 mg), PRIMER 1B (646 mg), i kalijum fosfat tribazni (558 mg) je dodato u 1,2-dimetoksietan (10 mL). Rastvor je degasiran u vakuumu i tri puta ispran azotom. Dodati su

tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (51.6 mg) i 2-(di-terc-butilfosfino)bifenil (67.2 mg) i rastvor je zagrevan na 80°C toko 16 sati. Rastvor je ohlađen, profiltriran, koncentrovan i prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu sa 30% etil acetatom u heksanu.

PRIMER 77B

4-(4-((4,-hlorbifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(hidroksimetil)benzoeva kiselina PRIMER 77A (256 mg) i iitijum hidroksid monohidrat (154 mg) dodati su u 1,4-dioksan (4 mL) i vodu (1 mL). Rastvor je zagrevan na 65°C tokom 16 sati, ohlađen, profiltriran, koncentrovan i prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu sa uz eluiranje etil acetatom. Rastvor je naknadno osušen anhidrovanim natrijum sulfatom dajući tako sirovi proizvod dovoljne čistoće za narednu upotrebu.

PRIMER 77C

metil 4-(4-((4'-hlorbifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(hidroksimetil)benzoat

Rastvor trimetiisilildiazometana (2M u dietil etru, 0.214 mL) je dodata u PRIMER 77B (170 mg) rastvoren u etil acetatu (2 mL) i metanolu (2 mL). Rastvor je mešan 5 minuta nakon čega je rastvarač uparen u vakuumu dajući sirov proizvod dovoljne čistoće za narednu upotrebu.

PRIMER 77D

metil 4-(4-((4'-hlorbifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(fenoksimetil)benzoat

Trifenilfosfin (93 mg) je dodat u tetrahidrofuran (3 mL) i ohlađen na 0°C. Dodat je dietilazodikarboksilat (40% rastvor, 0.161 mL) i potom je rastvor mešan na 0°C tokom 15 minuta. Dodati su fenol (33.3 mg) i PRIMER 77C (145 mg) i rastvor je ostavljen da se zagreje na sobnu temperaturu i mešan je 16 sati. Rastvor je koncentrovan na vakuumu i prečišćen fleš hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 30% etil acetatom (heksan) uz povećanje na 50% etil acetata (heksan).

PRIMER 77E

4-(4-((4'-hlorbifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(fenoksimetil)benzoeva kiselina Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 77D umesto PRIMERA 77A u PRIMERU 77B.

PRIMER 77F

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 77E umesto PRIMERA 1E u PRIMERU 1G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 8.52 (m, 2H), 7.88 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.48 (s, 3H), 7.37 (m, 2H), 7.26 - 7.10 (m, 4H), 7.01 (s, IH), 6.87 (t, 1H), 6.83 - 6.75 (m, 3 H), 5.22 (širok s, 2H), 3.84 (dd, 2H), 3.41 - 3.10 (m, 10H), 2.39 (širok s, 4H), 1.89 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.32-1.18 (m, 2H).

PRIMER 78

4-{4-[(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]fenil}sulfonil)-2-fenoksibenzamid

PRIMER 78A

N-(4-sulfamoilfenil)akrilamid

4-aminobenzensulfonamid (1.00 g) i piridin (1.41 mL) su dodati u 1,4-dioksan (30 mL). U kapima je dodat akriioil hlorid (0.49 mL) i rastvor je mešan 3 sata na sobnoj temperaturi. Dodata je 1M HCI i rastvor je ekstrahovan etil acetatom. Ekstrakti su osušeni rastvorom soli i anhidrovanim natrijum sulfatom i rastvarač je uparen dajući sirov proizvod dovoljne čistoće za narednu upotrebu.

PRIMER 78B

3- morfolino-N-(4-sulfamoilfenil)propanamid

PRIMER 78A (359 mg) i morfolin (1.38 mL) su dodati u acetonitril (10 mL) i N,N-dimetilformamid (1 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi, 16 sati. Rastvor je koncentrovan u vakuumu i prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni uz eluiranje sa 5% metanolom u dihlormetanu.

PRIMER 78C

4- (3-morfolinopropilamino)benzensuifonamid

PRIMER 78B (268 mg) je dodat u tetrahidrofuran (4 mL). Pažljivo je dodat boran (1M u tetrahidrofuranu, 4.28 mL) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi, 16 sati. Reakcionoj smeši je polako dodat metanol. Dodata je N,N-dizopropiletilaminska smola (3.42 mmol amin) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi, 15 minuta. Rastvor je profilteriran, koncentrovan u vakuumu i prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni uz eluiranje sa 10% metanolom u etil acetatu.

PRIMER 78D

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 78C umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G. 'H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 10.98 (širok s, 1H), 7.51 -7.44 (m, 9H), 7.40-7.31 (m, 3H), 7.26-7.21 <m, 1H),7.13{tt, 1H), 6.94 (dd, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.66 (t, 1H), 6.54 (d, 2H), 6.32 (d, 1H), 3.57 (t, 4H), 3.35 (m, 2H), 3.16-3.04 (m, 6H), 2.35(m,10H), 1.60 (m. 2H).

PRIMER 79

4-{4-[(4'-hlor-1,1 '-bifenil-2-il)metil]piperazin-1 -il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-Nmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(piridin-3-iloksi)benzamid

PRIMER 79A

metil 4-brom-2-fluorbenzoat

4-Brom-2-fluorbenzoeva kiselina (5.00 g) je dodata u etil acetat (35 mL) i metanol (35 mL). Pažljivo je dodat trimetilsilildiazometan (2M rastvor u dietil etru, 12.56 mL) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi, 30 minuta. Rastvarač je uparen u vakuumu, i sirov materijal je ponovo rastvoren u etil acetatu. Rastvor je ekstrhovan sa 0.5M natrijum hidroksidom i osušen rastvorom soli i zatim anhidrovanim natrijum sulfatom. Nakon filtracije, rastvarač je uparen u vakuumu dajući sirov proizvod dovoljne čistoće za dalju upotrebu.

PRIMER 79B

metil 4-brom-2-(piridin-3-iloksi)benzoat

PRIMER 79A (500 mg), piridin -3-ol (204 mg), i kalijum karbonat (385 mg) dodati su u N,N-dimetilacetamid (18 mL) i smeša je zagrevana na 145°C tokom 2 sata i zatim na 130°C tokom 16 sati. Rastvor je ohlađen, dodat u vodu (100 mL), ekstrahovan sa 70% etil acetatom u heksanu, i osušen anhidrovanim natrijum sulfatom. Nakon filtracije, rastvor je koncentrovan u vakuumu i prečišćen fleš hromatografijom na silika gel kloni uz eluiranje sa 50-70% etil acetatom u heksanu.

PRIMER 79C

metil 4-(4-((4'-hlorbifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(piridin-3-iloksi)benzoat

PRIMER 79B (367 mg), PRIMER 1B (410 mg), i tribazni kalijum fosfat (379 mg) dodati su u 1,2-dimetoksietan (6 mL). Rastvor je degasiran u vakuumu i tri puta ispran azotom. Dodati su tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (32.7 mg) i 2-{di-terc-butilfosfino)bifenil (42.6 mg) i rastvor je zagrevan na 80°C tokom 16 sati. Rastvor je ohlađen, profiltriran, koncentrovan i prečišćen fleš hromatografijom na silika gel kloni uz eluiranje sa 50-70% etil acetatom u heksanu.

PRIMER 79D

4-(4-((4'-hlorbifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(piridin-3-iloksi)benzoeva kiselina

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 79C umesto PRIMERA 1D u PRIMERU 1E.

PRIMER 79E

4-{4-[(4,-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-i!}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetii)amino]fenil}sulfonil)-2-(piridin-3-iloksi)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 79D umesto PRIMERA 1E u PRIMERU 1G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-ds) 5 11.72 (širok s, 1H), 8.64 (t, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.15 (t, 2H), 7.75 (dd, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 6H), 7.37 (m, 2H), 7.26 - 7.10 (m, 4H), 6.79 (dd, 1H), 6.50 (d, 1H), 3.87 (dd, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.38- 3.24 (m, 4H), 3.19 (širok s, 4H), 2.37 (širok s, 4H), 1.92 (m, 1H), 1.65 (d, 2H), 1.28 (m, 2H).

PRIMER 80

4-{4-[(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-2-(piridin-3-iloksi)-N-({4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 79D umesto PRIMERA 1E and PRIMER 2A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.34 (s, 1H), 8.27 (dd, 2H), 7.51 -7.44 (m, 8H), 7.41 -7.29 (m, 3H), 7.27-7.19 (m, 2H), 6.78 (dd, 1H), 6.72 (t, 1H), 6.56 (d, 2H), 6.44 (d, 1H), 3.86 (dd. 2H), 3.36 (s, 2H), 3.29 - 3.22 (m. 2H), 3.16 (m, 4H), 2.96 (t, 2H), 2.34 (m, 4H), 1.77 (m, 1H), 1.66 (d, 2H), 1.21 (m, 2H).

PRIMER 81

4-{4-[(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-{[4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(feniltio)metil]propil} amino)-3-nitrofenil]sulfonil} -2-fenoksibenzamid

PRIMER 81A

(R)-terc-butil 3-({(9H-fluoren-9-il)metoksi)karbonilamino)-4-hidroksibutanoat Fmoc-D-Asp(OtBu)-OH (9.0g) i M/V-dizopropiletilamin (4.6 mL) su dodati u tetrahidrofuran (100 mL) i ohlađeni na -40°C. Dodat je izobutil hlorformijat (3.1 mL) i rastvor je postepeno zagrevan na 0°C u trajanjuod 30 minuta. Rastvor je ohlađen na -20°C, i u njega su pažljivo dodati natrijum borhidrid (1.64 g, 43.6 mmol) i metanol (10 mL). Rastvor je postepeno zagrejan na sobnu temperaturu tokom dva sata, razblažen etil acetatom (200 mL), ispran vodom (100 mL) i rastvorom soli (50 mL), osušen anhidrovanim magnezijum sulfatom, profiltriran i koncentrovan dajući sirov proizvod dovoljne čistoće za narednu upotrebu.

PRIMER 81B

(R)-terc-butil 3-(((9H-fluoren-9-il)metoksi)karbonilarriino)-4-{feniltio)butanoat

Tri-n-butilfosfin (90 uL) i 1,1'-(azodikarbonil)dipiperidin (91 mg) su dodati u tetrahidrofuran (4 mL), tretirani PRIMEROM 81A (90 mg) i tiofenolom (21 mg), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi, 18 sati. Rastvor je koncentrovan i prečišćen fleš hromatografijom na silika gel kloni uz eluiranje sa 50% etil acetatom u heksanu.

PRIMER 81C

(R)-terc-butil 3-(2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)-4-(feniltio)butanoat

PRIMER 81B (600 mg), 4-fiuor-3-nitrobenzensulfonamid (298 mg), i A/,A/-dizopropiletilamin (3 mL) su dodati u N,N-dimetilformamid (3 mL) imešani na 60°C tokom 12 sati. Reakciona smeša je razblažena dodatkom etil acetata (100 mL), isprana vodom (45 mL) i rastvorom soli (10 mL), osušena anhidrovanim magnezijum sulfatom, profiltrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel kloni uz eluiranje sa 30% etil acetatom u dihlormetanu.

PRIMER 81D

(R)-3-(2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)-4-(feniltio)butanska kiselina

PRIMER 81C (468 mg) i 4 M HCI u 1,4-dioksanu (10 mL) su mešani na 50°C tokom 5 sati. Rastvor je koncentrovan dajući sirov proizvod koji je dovoljne čistoće za narednu upotrebu.

PRIMER 81E

(R)-N,N-dimetil-3-(2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)-4-(feniltio)butanamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 81D umesto PRIMERA 1E i dimetilaminom (2M u tetrahidrofuranu) umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G.

PRIMER 81F

(R)-4-(4-(dimetilamino)-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-nitrobenzensulfonamid U PRIMER 81E (4.06 g) dodat je boran (1M u tetrahidrofuranu, 20.0 mL). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi, 16 sati. Reakcionoj smeši je pažljivo dodat metanol (5.0 mL) i zatim još i koncentrovani vodeni rastvor HCI (2.0 mL). Rastvor je mešan na 80°C tokom tri sata, ohlađen na sobnu temperaturu, pažljivo mu je povećana baznost dodatkom 4 M natrijum karbonata, razblažen etil acetatom (150 mL), ispran vodom (50 mL) i rastvorom soli (10 mL), osušen anhidrovanim magnezijum sulfatom i profiltriran. Rastvor je koncentrovan i prečišćen fleš hromatografijom na silika gel kloni uz eluiranje sa 20% metanolom u dihlormetanu.

PRIMER 81 G

4- {4-[(4'-hlor-1,1 '-bifenil-2-il)metil]piperazin-1 -il}-N-{[4-({(1 R)-3-(dimetilamino)-1 -

[(feniltio)metil]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-fenoksibenzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 81F umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G. 'H NMR (300MHz, dimetilsulfoksiđ-d6) 5 8.33 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.61 (dd, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 4H), 7.37 - 7.14 (m, 11H), 6.90 (t, 1H), 6.84 (d. 1H). 6.71 (d, 2H), 6.70 (dd, 1H), 6.32 (d, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.36 (s, 2H), 3.33 - 3.30 (m, 2H), 3.08 (t, 4H), 2.86 (m, 2H), 2.53 (s, 6H), 2.35 (t, 4H),2.04 (m, 2H).

PRIMER 82

4-{4-[(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metiljpiperazin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}suifonil)-2-(piridin-4-iloksi)benzamid

PRIMER 82A

metil 4-brom-2-(piridin-4-iloksi)benzoat

PRIMER 79A (800 mg), piridin-4-ol (359 mg), i kalijum karbonat (617 mg) dodati su u N,N-dimetilacetamid (20 mL) i smeša je zagrevana na 125°C tokom 16 sati. Rastvor je koncentrovan u vakuumu na 48°C i prečišćen fleš hromatografijom na silika gel kloni uz eluiranje sa 20% metanolom u dihlormetanu.

PRIMER 82B

metil 4-(4-((4'-hlorbifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(piridin-4-iloksi)benzoat

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 82A umesto PRIMERA 79B u PRIMERU 79C.

PRIMER 82C

4-(4-((4'-hlorbifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(piridin-4-iloksi)benzoeva kiselina Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 82B umesto PRIMERA 1D u PRIMERU 1E.

PRIMER 82D

4- {4-[(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-({3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(piridin-4-iloksi)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 82C umesto PRIMERA 1E u PRIMERU 1G.<1>H NMR (300MHz, dimeti!sulfoksid-d6) 5 8.40 (t, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.47 (s, 3H), 7.42-7.35 (m, 5H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.06

(dd, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.88 (d, 1H), 5.91 (d, 2H), 3.85 (dd, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.34 - 3.25 (m, 4H), 3.19 (širok, s, 4H), 2.39 (širok s, 4H), 1.92 (m, 1H), 1.65 (d, 2H), 1.27 (m, 2H).

PRIMER 83

4- {4-[(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil}amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(piridin-3-iloksi)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 79D umesto PRIMERA 1E and PRIMER 7A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G. 'H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-de) 5 8.73 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 8.12 (t, 2H), 7.73 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 4H), 7.37 (m, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 3H), 7.07 (d, 2H), 6.78 (dd, 1H), 6.47 (d, 1H), 3.65 (t, 4H), 3.47 (q, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.17 (br s, 4H), 2.57 (br s, 4H), 2.36 (br s, 4H), 1.84 (m, 2H).

PRIMER 84

4- {4-[(4'-nlor-1,1 '-bifenil-2-il)metil]piperazin-1 -il}-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfbnil)-2-(piridin-4-iloksi)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 82C umesto PRIMERA 1E i PRIMEROM 7A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 8.55 (t, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.65 (d, IH). 7.54-7.43 (m, 5H). 7.42 -7.32 (m, 4H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.91 (dd, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.90 (d, 2H), 3.60 (t, 4H), 3.43 (q, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.18 (brs, 4H), 2.38 (m, 10H), 1.80 (t, 2H)

PRIMER 85

4-{4-[(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(4-{[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-fenoksibenzamid

PRIMER 85A

4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etilamino)-3-nitrobenzensulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanaminom for (tetrahidropiran-4-il)metilamin u PRIMERU 1F.

PRIMER 85B

4- {4-[(4'-hlor-1,1 '-bifenil-2-il)metiljpiperazin-1 -il}-N-[(4-{[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-fenoksibenzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 85A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) 6 8.61 (t, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 5H), 7.36 (m, 2H), 7.26 - 7.15 (m, 3H), 6.95 (t, 2H), 6.75 (dd, 2H), 6.71 (dd, 1H), 6.34 (d, 1H), 3.45 (q, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.10 (t, 4H), 2.79 (širok s, 4H), 2.68 (t, 2H), 2.60 (širok s, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.35 (t, 4H).

PRIMER 86

4- {4-[(4'-hlor-1 (1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-ii}-N-[(4-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-fenoksibenzamid

PRIMER 86A

4-(3-{4-metilpiperazin-1-il)propilamino)-3-nitrobenzensulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom 3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-amina umesto (tetrahidropiran-4-il)metilamina u PRIMERU 1F.

PRIMER 86B

4- {4-[(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(4-{t3-(4-metilpiperazin-1-il)propil] amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-fenoksibenzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 86A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 8.57 (t, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 5H), 7.36 (m, 2H), 7.27 - 7.15 (m, 3H), 6.98 (d, 2H), 6.91 (t, 1H), 6.73 (dd, 2H), 6.70 (dd, 2H), 6.33 (d, 1H), 3.43 (q, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.09 (t, 4H), 2.82 (širok s, 4H), 2.56 (širok s, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.35 (t, 4H), 1.79 (t, 2H).

PRIMER 87

4-{4-[(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-({4-[[3-(dimetilamino)propil](metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-fenoksi benzamid

PRIMER 87A

4-((3-(dimetilamino)propil)(metil)amino)-3-nitrobenzensulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenja iz N<1>,N',N<3->trimetiipropan-1,3-diamin for3-(pirolidin-1-il)propan-1-amin u PRIMERU 68F.

PRIMER 87B

4-{4-[(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metiljpiperazin-1-ii}-N-({4-[[3-(dimetilamino)propil](metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-fenoksibenzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 87A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 8.01 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 5H), 7.36 (m, 2H), 7.26 - 7.13 (m, 3H), 6.93 (t, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.74 (dd, 2H), 6.69 {dd, 1H), 6.32 (d, 1H), 3.46 (q, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.08 (t, 4H), 2.83 (t, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.60 (s, 6H), 2.36 (t, 4H), 1.86 (m, 2H).

PRIMER 88

4- {4-[(4'-hlor-1,1 '-bifenil-2-ii)metil]piperazin-1 -il}-N-[(4-{[(1 -metilpiperidin-4-il)metil] amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-fenoksibenzamid

PRIMER 88A

4-((1-metilpiperidin-4-il)metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid

] Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom (1-metilpiperidin-4-il)metanaminom umesto 3-{pirolidin-1-il)propan-1-amina u PRIMERU 68F.

PRIMER 88B

4- {4-[(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-E(4-{[(1-metilpiperidin-4-il)metil] amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-fenoksibenzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 88A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 8.44 (t, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 5H), 7.36 (m, 2H), 7.25 - 7.14 (m, 3H), 6.99 (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.71 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.31 (d, 1H), 3.36 (s, 2H), 3.34 (m, 4H), 3.07 (t, 4H), 2.73 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.36 (t, 4H), 1.90 - 1.82 (m, 3H), 1.47 - 1.31 (m, 2H).

PRIMER 89

4-{4-[(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-fenoksibenzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 21A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G. 1H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 8.38 (t, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.73(m, 1H), 7.59 {d, 1H), 7.52-7.44 (m, 5H), 7.36 (m, 2H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.72 (d, 2H), 6.70 (dd, 1H). 6.33 (d, 1H), 3.36 (q, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.24 - 3.12 (m, 2H), 3.09 (t, 4H), 2.80 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.36 (t, 4H), 2.08 (m, 2H), 1.77 (m. 2H).

PRIMER 90

4-{4-[(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-cijano-4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}fenil)sulfonil]-2-fenoksibenzamid

PRIMER 90A

3-cijano-4-fluorbenzensulfonamid

Koncentrovani amonijum hidroksid (28% rastvor u vodi, 3.17 mL) ohlađen je na 0°C i dodat je 3-cijano-4-fluorbenzen-1-sulfonil hlorid (1.00 g). Rastvor je mešan na 0°C četiri minute. Pažljivo je dodata 4M HCI (10 mL) i rastvor je ekstrahovan etil acetatom. Ekstrakt je osušen rastvorom soli i anhidrovanim natrijum sulfatom i rastvarač je uparen u vakuumu.

PRIMER 90B

3- cijano-4-(3-(dimetilamino)propilamino)benzensulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 90A umesto 4-hlor-3-nitrobenzensulfonamida i N<1>,N<1->dimetilpropan-1,3-diaminom umesto 3-{pirolidin-1-il)propan-1-amina u PRIMERU 68F.

PRIMER 90C

4- {4-[(4'-hlor-1.1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-cijano-4-{[3-(dimetilamino)propil3amino}fenil)sulfonil]-2-fenoksibenzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 90B umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 7.67 (s, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 5H), 7.36 (m, 2H), 7.28 - 7.20 (m, 3H), 6.98 (t, 2H), 6.77 (dd, 2H), 6.70 (d, 2H), 6.33 (d, 1H), 3.36 (s, 2H), 3.27 (q, 2H), 3.09 (t, 4H), 2.82 (t, 2H), 2.54 (s, 6H), 2.35 (t, 4H), 1.82 (m, 2H).

PRIMER 91

4- {4-[(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(3-pirolidin-1-ilpropil)amino]fenil}sulfonil)-2-fenoksibenzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 68F umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G.<1>H NMR (300MHz, đimetilsulfoksid-d6) 5 8.49 (t, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 5H), 7.35 (m, 2H), 7.26 - 7.14 (m, 3H), 6.97 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.72 (d, 2H), 6.69 (dd, 1H), 6.31 (d, 1H), 3.47 (q, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.07 (širok s, 8H), 2.35 (širok s, 4H), 1.95 - 1.83 (m, 6H).

PRIMER 92

4- {4-[(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-ii)metil]piperazin-1-il}-N-{[4-{[3-(dimetilamino)propii]amino}-3-(trifluormetil)feni!]sulfonil}-2-fenoksibenzamid

PRIMER 92A

4-fluor-3-(trifluormetil)benzensulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom 4-fluor-3-(trifiuormetil)benzen-1-suifonil hloridom umesto 3-cijano-4-fluorbenzen-1-sulfonil hlorida u PRIMERU 90A.

PRIMER 92B

4-(3-{dimetilamino)propilamino)-3-(trifluormetil)benzensulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 92A umesto 4-fluor-3-nitrobenzensulfonamida iN<1>,N<1->dimetilpropan-1,3-diaminom umesto tetrahidropiran-4il)metilamina u

PRIMERU 1F

PRIMER 92C

4-{4-[(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)meti!jpiperazin-1-il}-N-{[4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3-(trifluormetil)fenil]sulfonil}-2-fenoksibenzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 92B umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 7.77 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 5H), 7.36 (m, 2H), 7.29 - 7.21 (m, 3H), 6.99 (t, 1H), 6.82 - 6.68 (m, 5H), 6.32 (d, 1H), 3.36 (s, 2H), 3.28 (q, 2H), 3.09 (t, 4H), 2.73 (m, 2H), 2.48 (s, 6H), 2.35 (t, 4H), 1.79 (m, 2H).

PRIMER 93

4- {4-[(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-{[4-({3-[izopropil(metil)amino]propii}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-fenoksibenzamid

PRIMER 93A

terc-butil metil(3-(2-nitro-4-sulfamoilfeniiamino)propil)karbamat

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom terc-butil 3-aminopropil(metil)karbamatom umesto 3- (pirolidin-1-il)propan-1-amina u PRIMERU 68F.

PRIMER 93B

terc-butil 3-(4-(N-(4-(4-((4'-hlorbifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-fenoksibenzoil)sulfamoil)-2-nitrofenilamino)propil(metil)karbamat

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 93A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G.

PRIMER 93C

4- (4-((4'-hlorbifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-(4-(3-(metilamino)propilamino)-3-nitrofenilsulfonil)-2-fenoksibenzamid

PRIMER 93B {112 mg) i trietilsilane (0.082 mL) dodti su u dihlormetan (2 mL). Dodata je trifiuorsirćetna kiselina (0.198 mL), rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom jednog sata i rastvarač je uparen u vakuumu.

PRIMER 93D

4- {4-[(4'-hlor-1,1 '-bifenil-2-il)metil]piperazin-1 -il}-N-{[4-({3-[izopropil(metil)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-fenoksibenzamid

PRIMER 93C (128 mg), aceton (0.014 mL), i natrijum cijanoborhidridna smola (2.15 mmol/g, 66 mg) dodati su u tetrahidrofuranu (0.9 mL) i sirćetnu kiselinu (0.3 mL), i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi, 16 sati. Dodato je još acetona (0.014 mL), i natrijum cijanoborhidridne smole (66 mg) i rastvor je mešan 24 sata. Rastvor je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel kloni uz eluiranje sa 1% sirćetnom kiselinom i 10% metanolom u dihlormetanu. 1H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-de) 6 11 .93 (širok s, 3H), 8.53 (širok s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 5H), 7.36 (m, 2H), 7.25 - 7.16 (m, 3H), 7.02 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.74 (d, 2H), 6.70 (dd, 1H), 6.32 (d, 1H), 3.47 (m, 4H), 3.36 (s, 2H), 3.09 (t, 4H), 3.01 (širok s, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.35 (t, 4H), 1.94 (m, 1H), 1.18- 1.14 (m, 6H).

PRIMER 94

4- {4-[(4'-hior-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-({4-[3-{dimetilamino)propoksij-3-nitrofenil}sulfonil)-2-fenoksibenzamid

PRIMER 94A

4-(3-{dimetilamino)propoksi)-3-nitrobenzensulfonamid

Trifenilfosfin (1.398 g) je dodat u tetrahidrofuran (20 mL) i ohlađen na 0°C. Dodat je dietilazodikarboksilat (40% rastvor, 2.428 mL) i rastvor je mešan na 0°C tokom 15 minuta. Dodati su 4-hidroksi-3-nitrobenzensulfonamid (1.163 g) i 3-(dimetilamin)propan-1-ol (0.567 mL) i rastvor je ostavljen da se zagreje na sobnu temperaturu i meša 16 sati. rastvarač je uparen u vakuumu i materijal rekristalisan iz 20% metanola (dihlormetana). Rekristalisan čvrsti ostatak je ispran dihlormetanom, rastvoren u metanol / dihlormetanu, trertiran trietilaminom (0.13 mL, 0.924 mmol), i prečišćen fleš hromatografijom na silika gel kloni uz eluiranje sa 10-20% metanolom u dihlormetanu.

PRIMER 94B

4- {4-[(4'-hior-1,1 '-bifenil-2-il)metii]piperazin-1 -il}-N-({4-[3-(dimetilamino)propoksi]-3-nitrofenil}suifonil)-2-fenoksibenzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 94A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 8.06 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 5H), 7.36 (m, 2H), 7.26- 7.22 (m, 2H), 7.18 (td, 2H), 6.89 (t, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.68 (d, 2H), 6.32 (d, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.13 (t, 2H), 3.08 (t, 4H), 2.75 (s, 6H), 2.36 (t, 4H), 2.11 (m, 2H).

PRIMER 95

4-(4- {[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-[(4-{[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 26C umesto PRIMERA 1E and PRIMER 85A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-ds) 5 11.10 (s, 1H), 8.67 (t, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.39-7.31 (m, 4H), 7.08-7.02 (m, 3H), 6.94 (d, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.36 (t, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.42 (q, 2H), 2.99 (t, 4H), 2.71 (s, 2H), 2.70 - 2.48 (m, 10H), 2.39 (s, 3H), 2.16 <m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 96

4-(4-{[2-(4-hlorfenii)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-[(4-{[3-(4-metiipiperazin-1-il)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 26C umesto PRIMERA 1E i PRIMEROM 86A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-de) 5 11 .09 (s, 1H), 8.62 (t, 1H), 8.51 (d. 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.38 - 7 31 (m, 4H), 7.05 (s, 1H), 7.02 (d, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.35 (t, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.40 (q, 2H), 2.98 (t, 4H), 2.71 (s, 2H), 2.67 (širok s, 4H), 2.55 - 2.40 (m, 6H), 2.39 (s, 3H), 2.16 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 97

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -iljmetil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(3-pirolidin-1-ilpropil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 26C umesto PRIMERA 1E iPRIMEROM 68F umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) 6 11.06 (S, 1H), 8.58 (t, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 4H), 7.06 - 7.01 (m, 3H), 6.95 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.35 (t, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.44 (q, 2H), 2.97 (širok S, 10H), 2.71 (s, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.90- 1.80 (m, 6H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 98

4-{4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks--1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 26C umesto PRIMERA 1E i PRIMEROM 21A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-de) 6 11.08 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.37-7.31 (m, 4H), 7.06 - 7.00 (m, 4H), 6.79 (dd, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.35 (t, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.05 - 2.95 (m, 6H), 2.71 (s, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.16 (m, 6H), 2.01 (m, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 99

4-(4-{[2-(4-hiorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-[(4-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 55B umesto PRIMERA 1E i PRIMEROM 86A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G. NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-de) 6 11.16 (s, 1H), 8.59 (t, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.02 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.23 (m, 2H), 3.41 (q, 2H), 2.98 (t, 4H), 2.71 (širok s, 6H), 2.52 - 2.42 (m, 6H), 2.41 (s, 3H), 2.15 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 100

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[3-(dimetilamino)propoksi]-3-nitrofenil}sulfonii)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 26C umesto PRIMERA 1E i PRIMEROM 94A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G. 1H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-de) 5 11.03 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7 56 (d, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 4H), 7.19 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.97 (s. 1H). 6.73 (dd. 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.33 (t, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.23 (t, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.96 (t, 4H), 2.72 (s, 2H). 2.67 (s, 6H), 2.22 - 2.02 (m, 8H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 101

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4.4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-[(4-{[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 55B umesto PRIMERA 1E i PRIMEROM 85A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.18 (s, 1H), 8.64 (t, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.73 (dd, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.24 (t, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.23 (m, 2H), 3.43 (q, 2H), 2.99 (t, 4H), 2.71 (s, 2H), 2.65 (m, 6H), 2.56 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.15 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 102

4-{4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetil^ nitro-4-[(3-pirolidin-1-ilpropil)amino]fenil}sulfonil)benzarnid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 55B umesto PRIMERA 1E i iz PRIMERA 68F umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-de) 5 11.14 (s, 1H), 8.54 (t, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.22 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.98 - 6.89 (m, 2H), 6.62 (dd, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.23 (t, 1H), 6.21 (d, 1H), 3.44 (q, 2H), 3.10 - 2.91 (m, 10H), 2.71 (s, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.92 - 1.79 (m, 6H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 103

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-({4-[( metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 55B umesto PRIMERA 1E i iz PRIMERA 21A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-de) 5 11.14 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.93 (t, 1H), 6.64 (dd. 1H), 6.34 (d, 1H), 6.22 (m, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.08 - 2.93 (m, 6H), 2.71 (s, 2H), 2.70 - 2.56 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.16 (m, 6H), 2.02 (m, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 104

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-[(4-{[(1-metilpiperidin-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 26C umesto PRIMERA 1E i iz PRIMERA 88A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G. ?H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-de) 5 10.99 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.32 (t, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.30 (t, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 2.93 (t, 4H), 2.83 (m, 2H), 2.71 (s, 2H), 2.68 - 2.50 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.24 - 2.10 (m. 6H), 1.95 (širok s, 2H), 1.68 (d, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.38 (t, 2H), 1.32 - 1.17 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 105

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]mettl}piperazin-1-n)-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-[(4-{[(1-metilpiperidin-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonjl]ben2amid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 55B umesto PRIMERA 1E iz PRIMERA 88A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-de) č 11.11 (s, 1H), 8.44 (t, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.21 (t, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 3H), 6.98-6.90 (m, 2H), 6.61 (dd, 1H), 6.31 (d, 1H), 6.23 (t, 1H), 6.20 (d, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.95 (t, 4H), 2.71 (s, 2H), 2.62 - 2.49 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.16 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.86 - 1.78 (m, 3H), 1.42 - 1.31 (m, 4H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 106

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[3-(dimetilamino)propoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 55B umesto PRIMERA 1E i iz PRIMERA 94A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G. 'H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-de) 6 11.10 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.24-7.19 (m, 2H), 7.10 - 7.01 (m, 3H), 6.91 (t, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.28 (d, 1H), 6.23 (t, 1H). 6.20 (d, 1H), 4.23 (t, 2H), 3.03 (t, 2H), 2.95 (t, 4H), 2.72 (s, 2H), 2.67 (s, 6H), 2.17 (m, 6H), 2.07 (m, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 107

4-(4-{[2-(4-hiorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-{[4-{4-metilpiperazin-l-il)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamid

PRIMER 107A

4-(4-metilpiperazin-1-il)-3-nitrobenzensulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenja iz 1-metilpiperazin for 3-(pirolidin-1-il)propan-1-amin u PRIMERU 68F.

PRIMER 107B

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 26C umesto PRIMERA 1E i iz PRIMERA 107A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-de) 5 11.21 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.26 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.07-7.02 (m, 2H), 6.96 (t, 1H), 6.87 (dd. 1H), 6.39 (d. 1H), 6.25 (m, 2H), 3.16 (m, 4H), 3.01 (t, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.66 (širok s, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.18 (m, 6H), 1.95 (s. 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 108

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-4-i!oksi)-N-[(3-nitro-4-{[1-(212,2-trifluoretil)piperidin-4-il]amino}fenii)sulfonil]benzamid

PRIMER 108A

3- nitro-4-(1-(2,2,2-trifluoretil)piperidin-4-ilamino)benzensulfonamid

4- hlor-3-nitrobenzensulfonamid (1.300 g), 1-(2,2,2-trifluoretil)piperidin-4-annin hidrohlorid (1.201

g), i trietiiamin (2.30 mL) dodati su u 1.4-dioksan (50 mL) i vodu (5 mL) i zagrevani na 90°C tokom 16 sati. Rastvor je koncentrovan u vakuumu i prečišćen fleš hromatografijom na silika gel kloni uz

eluiranje sa etil acetatom uz povećanje do 5% metanola u etil acetatu.

PRIMER 108B

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-[(3-nitro-4-{[1-(2,2,2-trifluoretil)piperidin-4-il]amino}fenil)sulfonil]benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 55B umesto PRIMERA 1E i iz PRIMERA 108A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G. 1H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-de) 6 11.24 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.97 (t, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.28 (d, 1H), 6.24 (t, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.23(q, 2H), 3.06 (širok s, 4H), 2.95 - 2.87 (m, 2H). 2.78-2.71 (m, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.25 - 2.11 (m, 6H), 1.98 - 1.85 (m, 4H), 1.64 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 109

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(dimetilamino)-1-metilpiperidin-4-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid PRIMER 109A

4-((4-(dimetilamino)-1-metilpiperidin-4-il)metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom 4-{aminometil)-N,N,1-trimetilpiperidin-4-aminom umesto 1-(2,2,2-trifluoretii)piperidin-4-amin hidrohlorida u PRIMERU 108A.

PRIMER 109B 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -M]metil}piperaz:in-1 -il)-N-{[4-({[4-(dimetilamino)-1-metilpiperidin-4-if3metil}amino)-3-nitrofenit3sulfonil}-2-(1 H-indol-5-iloksi)benzamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 26C umesto PRIMERA 1E i iz PRIMERa 109A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-de) 5 11.06 (s, 1H), 8.56 (širok s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.81 (dd. 1H), 7.54 (d, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 4H), 7.08-7.02 (m, 4H), 6.77 (dd, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.34 (t, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.50 (d, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.96 (t, 4H), 2.87 (m, 2H), 2.71 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.28 (s, 6H), 2.16 (m, 6H), 1.98 (m, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.65 - 1.54 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).

PRIMER 110

4-{4-[(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

PRIMER 110A

metil 4-(4-((4'-hlorbifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(2,3-dihidrobenzo[b3 [1,4]dioksin-5-iloksi)benzoat Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 34A umesto PRIMERA 18E i 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-5-ola umesto fenola u PRIMERU 18F.

PRIMER 110B

4-(4-{(4'-hlorbifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-5-iloksi)benzoeva kiselina

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 110A umesto PRIMERA 1D u PRIMERU 1E.

PRIMER 110C

4-{4-[(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-5-iloksi)-N-{{3-nitro-4- [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino3fenii}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 110B umesto PRIMERA 1E u PRIMERU 1G. 'H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 ppm 11.40 (s, 1 H), 8.65 (t, 1 H), 8.55 (d, 1 H), 7.83 (dd, 1 H), 7.46 (m, 6 H), 7.36 (m, 2 H), 7.23 (m, 2 H), 6.77 (d, 1 H), 6.70 (dd, 1 H), 6.42 (m, 2 H), 6.27 (d, 1 H), 4.20 (s, 4 H), 3.85 (dd, 2 H), 3.37 (m, 4 H), 3.25 (m, 2 H), 3.13 (m, 4 H), 2.35 (m, 4 H), 1.90 (m, 1 H), 1.62 (dd, 2 H), 1.27 (m, 2 H).

PRIMER 111

5- {4-[(4,-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-({3-nitro-4-Ktetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino}fenil}sulfonil)-1,1'-bifenil-2-karboksamid

PRIMER 111A

metil 5-(4-((4'-hlorbifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)bifenil-2-karboksilat

PRIMER 34A (100 mg, 0.2 mmol) u tetrahidrofuranu (1.5 mL) je tretiran fenilboronskom kiselinom (36.6 mg, 0.3 mmol), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijumom(0) (9.2 mg, 0.01 mmol), tri-terc-butilfosfonium tetrafluorboratom (5.8 mg, 0.02 mmol) i cezijum fluoridom (91 mg, 0.6 mmol), produvavan je azot i smeša je mešana preko noći na temperaturi ambijenta. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom, isprana vodom i rastvorom soli, osušena (MgS04), profiltrirana i koncentrovana. Koncentrat je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel kloni uz eluiranje gradijentom od 0 do 3% metanola u CH2CI2pri čemu se dobija traženi proizvod.

PRIMER 111B

5-(4-((4'-hlorbifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)bifenil-2-karboksilna kiselina

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 111A umesto PRIMERA 1D u PRIMERU 1E.

PRIMER 111C

5-{4-[(4^hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-1,1 '-bifenil-2-karboksamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 111B umesto PRIMERA 27G u PRIMERU 27H.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 ppm 12.09 (s, 1H), 8.72 (t, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.52 (m, 4H), 7.35 (dd, 5H), 7.16 (m, 1H), 7.04 (m, 4H), 6.91 (dd, 1H), 6.78 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.88 (m, 3H), 3.42 (m, 4H), 3.27 (m, 4H), 2.96 <m, 4H), 1.95 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.31 (m, 2H).

PRIMER 112

5-{4-[(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-1,1 '-bifenil-2-karboksamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 111B umesto PRIMERA 27G i iz PRIMERa 154A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 27H.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 ppm 12.09 (s, 1H), 8.74 (t, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.40 (m, 8H), 7.27 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.07 (m, 4H), 6.91 (dd, 1H), 6.77 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.55 (m, 4H), 3.26 (m, 2H), 3.16 (m, 4H), 3.03 (m, 2H), 2.80 (m, 6H), 1.98 (m, 2H).

PRIMER 113 4-[4-({4'-hlor-4-[2-(dimetilamino)etoksi]-1,1 '-bifenil-2-il}metil)piperazin-1 -ilj-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-fenoksibenzamid

PRIMER 113A

metil 2-fenoksi-4-(piperazin-1 -il)benzoat

Ovaj primer je dobijen tako stoje upotrebljen piperazin umesto PRIMERA 1B u PRIMERU 1D.

PRIMER 113B

metil 4-(4-(2-brom-5-hidroksibenzil)piperazin-1-il)-2-fenoksibenzoat

Ovaj primer je dobijen tako što je 2-brom-5-hidroksibenzaldehid zamenio 4'-hlorbifenil-2-karboksaldehid iPRIMER 113A je zamenio terc-butil piperazin-1-karboksilat u PRIMERU 1A.

PRIMER 113C

metil 4-(4-(2-brom-5-(2-(dimetilamino)etoksi)benzil)piperazin-1-il)-2-fenoksibenzoat Smeša PRIMER 113B {170 mg), 2-hlor~N,N-dimetiletanamin hidrohloridne soli (80 mg) i cezijum karbonata (278 mg) suspendovana je u anhidrovanom N,N-dimetiiformamidu (3 mL). Reakciona smeša je zagrevana na 50°C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i razblažena etil acetatom. Organska faza je isprana vodom rastvorom soli i osušena anhidrovanimNa2S04. Rastvarač je uparen u vakuumu dajući uljani ostatak koji je upotrebljen u narednom koraku bez dodatnog prečišćavanja.

PRIMER 113D

metil 4-(4-((4'-hlor-4-(2-(dimetilamino)etoksi)bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-fenoksibenzoat Ovaj primer je dobijen tako što je upotrebljen PRIMER 113C umesto PRIMERA 68C i 4-hlorfenilboronska kiselina umesto 4-metoksifenilboronske kiseline u PRIMERU 68D.

PRIMER 113E

4-(4-({4'-hlor-4-(2-(dimetilamino)etoksi)bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-fenoksibenzoeva kiselina Ovaj primer je dobijen tako što je upotrebljen PRIMER 113D umesto PRIMERA 1D u PRIMERU 1E.

PRIMER 113F

4-[4-({4'-hlor-4-[2-(dimetilamino)etoksi]-1,1'-bifenil-2-il}metil)piperazin-1-il]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenii}sulfonil)-2-fenoksibenzamid

Ovaj primer je dobijen tako što je upotrebljen PRIMER 113E umesto PRIMERA 1E u PRIMERU

27H.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.69 (br s, 1H), 9.87 (br s, 1H), 8.63 (t, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.34-7.23 (m, 6H), 7 14 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 6.78 (m, 3H), 6.44 (d, 1H), 4.37 (t, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.60-3.41 (m, 10H), 3.34 (t, 4H), 3.28(m, 2H), 2.89 (s, 6H), 1.91 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.28 (m, 2H).

PRIMER 114

4-(4-{[4'-hlor-4-(3-piperidin-1-ilpropoksi)-1,1'-bifenil-2-ii]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-fenoksibenzamid

PRIMER 114A

metil 4-(4-(2-brom-5-(3-(piperidin-1 -il)propoksi)benzil)piperazin-1 -il)-2-fenoksibenzoat Ovaj primer je dobijen tako što je upotrebljena 1-(3-hlorpropil)piperidin hidrohloridna so umesto 2-hlor-N,N-dimetiletanamin hidrohloridne soli u PRIMERU 113C.

PRIMER 114B

metil 4-(4-((4'-hlor-4-(3-(piperidin-1-il)propoksi)bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-fenoksibenzoat Ovaj primer je dobijen tako što je upotrebljen PRIMER 114A umesto PRIMERA 68C i 4-hlorfeniiboronska kiselina umesto 4-metoksifenilboronske kiseline u PRIMERU 68D.

PRIMER 114C

4-(4-((4'-hlor-4-(3-(piperidin-1-il)propoksi)bifenil-2-il)metii)piperazin-1-il)-2-fenoksibenzoeva kiselina Ovaj primer je dobijen tako što je upotrebljen PRIMER 114B umesto PRIMERA 1D u PRIMERU 1E.

PRIMER 114D

4-(4-{[4'-hlor-4-(3-piperidin-1 -ilpropoksi)-1,1 '-bifenil-2-il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-fenoksibenzamid

Ovaj primer je dobijen tako stoje upotrebljen PRIMER 114C umesto PRIMERA 1E u PRIMERU 27H. 1H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.69 (brs, 1H), 9.18 (brs, 1H), 8.63 (t, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.33-7.21 (m, 6H), 7.15 (d, 2H), 6.98 (m, 1H), 6.78 (m, 3H), 6.44 (d, 1H), 4.11 (t, 2H), 3.87 (dd, 2H), 3.60-3.38 (m, 10H), 3.34 (m, 4H), 3.25 (m, 4H), 2.92 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.85 (m, 3H), 1.64 (m, 6H), 1.29 (m, 2H).

PRIMER 115

4-(4-{[4'-hlor-4-(2-morfolin-4-iletoksi)-1,1'-bifenil-2-il]metii}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-fenoksibenzamid

PRIMER 115A

metil 4-(4-(2-brom-5-(2-morfolinoetoksi)benzil)piperazin-1-il)-2-fenoksibenzoat Ovaj primer je dobijen tako što je upotrebljen 4-(2-hloreti!)morfolin hidrohlorid saltfor 2-hlor-N,N-dimetiletanamin hidrohlorid salt u PRIMERU 113C.

PRIMER 115B

metil 4-(4-((4'-hlor-4-(2-morfolinoetoksi)bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-fenoksibenzoat Ovaj primer je dobijen tako što je upotrebljen PRIMER 115A umesto PRIMERA 68C i 4-hlorfenilboronska kiseline umesto 4-metoksifenilboronske kiseline u PRIMERU 68D.

PRIMER 115C

4-(4-((4'-hlor-4-(2-morfolinoetoksi)bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-fenoksibenzoeva kiselina Ovaj primer je dobijen tako što je upotrebljen PRIMER 115B umesto PRIMERA 1D u PRIMERU 1E.

PRIMER 115D

4-(4-{[4'-hlor-4-(2-morfolin-4-iletoksi)-1,1'-bifenil-2-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-fenoksibenzamid

Ovaj primer je dobijen tako što je upotrebljen PRIMER 115C umesto PRIMERA 1E u PRIMERU 27H. 'H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.66 (brs, 1H), 8.63 (t, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.31 (m, 4H), 7.23 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.98 (m ,1H), 6.78 (m, 3H), 6.44 (d, 1H), 4.41 (m, 2H), 3.87 (m, 6H), 3.60-3.38 (m, 12H), 3.36-3.25 (m, 8H), 1.91 (m, 1H), 1.64 (m, 2H), 1.29 (m, 2H).

PRIMER 116

4-[4-({4'-hlor-4-[3-(dimetilamino)propoksi]-1,1'-bifenil-2-il}metii)piperazin-1-il]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-fenoksibenzamid

PRIMER 116A

metil 4-(4-(2-brom-5-(3-(dimetilamino)propoksi)benzil)piperazin-1-il)-2-fenoksibenzoat Ovaj primer je dobijen tako što je upotrebljen 3-hlor-N,N-dimetilpropan-1-amin hidrohloridna so umesto 2-hlor-N,N-dimetiletanamin hidrohloridne soli u PRIMERU 113C.

PRIMER 116B

metil 4-(4-((4'-hlor-4-(3-(dimetilamino)propoksi)bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-fenoksibenzoat

Ovaj primer je dobijen tako što je upotrebljen PRIMER 116A umesto PRIMERA 68C i 4-hlorfenilboronska kiselina umesto 4-metoksifenilboronske kiseline u PRIMERU 68D.

PRIMER 116C

4-(4-((4'-hlor-4-(3-(dimetilamino)propoksi)bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-fenoksibenzoeva kiselina Ovaj primer je dobijen tako što je upotrebljen PRIMER 116B umesto PRIMERA 1D u PRIMERU 1E.

PRIMER 116D

4-[4-({4'-hlor-4-[3-(dimetilamino)propoksi]-1,1 '-bifenil-2-il}metil)piperazin-1 -ilj-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-fenoksibenzamid

Ovaj primer je dobijen tako što je upotrebljen PRIMER 116C umesto PRIMERA 1E u PRIMERU 27H.<1>H NMR (400MHz, dimetilsu!foksid-d6} 5 11.64 (br s, 1H), 9.52 (br s, 1H), 8.63 (t, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.34 (m, 2H), 7.23 (m, 4H), 7.14 (d, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.78 (m, 3H), 6.42 (s, 1H), 4.09 <t, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.50-3.36 (m, 8H), 3.28 (m, 8H), 2.83 (s, 6H), 2.12 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.29 (m, 2H).

PRIMER 117

4-(4-{[4'-hlor-4-(2-morfolin-4-iletoksi)-t 2H-piran-4-ilmetil)amino]-3-[(trifluormetil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamid

Ovaj primer je dobijen tako što je upotrebljen PRIMER 115C umesto PRIMERA 27G i PRIMER 163A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 27H. 1H NMR (400MHz, dimetiisulfoksid-d6) 5 8.11 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.36-7.26 (m, 7H), 7.10 (m, 3H), 6.84 (d, 2H), 6.77 (dd, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.38 (m, 2H), 3.84 (m, 4H), 3.55 (m, 2H), 3.50-3.30 (m, 10H), 3.28 (m, 8H). 3.20 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.26 (m, 2H).

PRIMER 118

4-(4-{[4'-hlor-4-(3-piperidin-1 -ilpropoksi}-1,1 '-bifenil-2-il]metil}piperazin-1 -il)-2-fenoksi-N-({4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3-[(trifluormetil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamid Ovaj primer je dobijen tako što je upotrebljen PRIMER 114C umesto PRIMERA 27G i PRIMER 163A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 27H. 1H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.65 (br s, 1H), 9.06 (brs, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.36-7.20 (m, 7H), 7 06 (m, 3H), 6.83 (d, 2H), 6.76 (dd, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.10 (t, 2H), 3.85 (dd, 2H), 3.40-3.05 (m, 16H), 2.90 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.84 (m, 3H), 1.60 (m, 6H), 1.41 (m, 2H), 1.26 (m, 2H).

PRIMER 119 4-[4-({4'-hlor-4-[3-(dimetilamino)propoksi]-1,1 '-bifenil-2-il}metil)piperazin-1 -il]-2-fenoksi-N-({4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)am Ovaj primer je dobijen tako što je upotrebljen PRIMER 116C umesto PRIMERA 27G i PRIMER 163A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 27H.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 8.11 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.36-7.26 (m, 7H), 7.06 (m, 3H), 6.84 (d, 2H), 6.76 (dd, 1H), 6.41 (d, 1H), 4.09 (t, 2H), 3.84 (dd, 2H), 3.50-3.24 (m, 14H), 3.10 (m, 2H), 2.83 (s, 6H), 2.12 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.26 (m, 2H)

PRIMER 120

4-[4-({4'-hlor-4-[2-(dimetilamino)etoksi]-1,1'-bifenil-2-tl}metil)piperazin-1-il]-2-fenoksi-N-({4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3-[(trifluormetil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamid Ovaj primer je dobijen tako što je upotrebljen PRIMER 113E umesto PRIMERA 27G i PRIMER

163A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 27H. ^ NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-de) 6 11.75 (br s, 1H), 9.90 (brs, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.38-7.25 (m, 7H), 7.11 (d, 2H), 7.03 (m, 1H), 6.82 (d, 2H), 6.77 (dd, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.37 (t, 2H), 3.85 (m, 6H), 3.55 (m, 2H), 3.29 (m, 8H), 3.10 (m, 2H), 2.89 (s, 6H), 1.86 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.24 (m, 2H).

PRIMER 121

4-[4-({4'-h|0r-4-[2-(dimetilamino)etoksi]-1,1'-bifenil-2-il}metil)piperazin-1-il]-N-({3-nitro-4-[(3-pirolidin-1-ilpropil)amino]fenil}sulfonil)-2-fenoksibenzamid

Ovaj primer je dobijen tako što je upotrebljen PRIMER 113E umesto PRIMERA 27G i PRIMER 68F umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 27H.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.70 (br s, 1H), 9.95 (br s, 1H), 9.73 (br s, 1H), 8.69 (t, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.34 (m, 2H), 7.23 (m, 3H), 7.16 (d, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.82 (d, 2H), 6.77 (dd, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.37 (m, 2H), 3.70 (m, 6H), 3.54 (m, 8H), 3.21 (m, 4H), 3.19 (m, 2H), 2.88 (s, 6H), 1.97 (m, 4H), 1.85 (m, 2H).

PRIMER 122

4-[4-({4'-hlor-3-[2-(dimetilamino)etoksi]-1,1 '-bifenil-2-il}metil)piperazin-1 -il]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-fenoksibenzamid

PRIMER 122A

metil 4-(4-(2-brom-6-hidroksibenzil)piperazin-1-il)-2-fenoksibenzoat

Ovaj primer je dobijen tako što je upotrebljen 2-brom-6-hidroksibenzaldehid umesto 4'-hlorbifenil-2-karboksaldehida ai PRIMER113A umesto terc-butil piperazin-1-karboksilata u PRIMERU 1A.

PRIMER 122B

metil 4-(4-((4'-hlor-3-hidroksibifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-fenoksibenzoat Ovaj primer je dobijen tako što je upotrebljen PRIMER 122A umesto PRIMERA 68C i 4-hlorfenilboronska kiselina umesto 4-metoksifenilboronske kiseline u PRIMERU 68D.

PRIMER 122C

metil 4-(4-((4'-hlor-3-(2-{dimetilamino)etoksi)bifenil-2-iI)metil)piperazin-1-il)-2-fenoksibenzoat PRIMER 122B (100 mg) i 2-hlor-N,N-dimetiletanamin hidrohloridna so (30 mg) rastvoreni su u smeši rastvarača dihiormetana (1.5 mL) i 50% vodenog rastvora natrijum hidroksida (0.5 mL), zatim je dodat tetrabutilamonijum jodid (15 mg). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi, preko noći. Reakciona smeša je razlažena etil acetatom i isprana vodom i rastvorom soli. Organka faza je osušena iznad Na2S04i koncentrovana. Prečišćavanje na fleš koloni izvedeno je sa 0-5% metanol/dihlormetanom, dajući traženi proizvod.

PRIMER 122D

4-(4-((4'-hlor-3-(2-(dimetilamino)etoksi)bifenil-2-il)metil)piperazin-1-iI)-2-fenoksibenzoeva kiselina Ovaj primer je dobijen tako što je upotrebljen PRIMER 122C umesto PRIMERA 1D u PRIMERU 1E.

PRIMER 122E

4-[4-({4'-hlor-3-[2-(dimetilamino)etoksi]-1,1'-bifenil-2-il}metil)piperazin-1-il]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-fenoksibenzamid

Ovaj primer je dobijen tako što je upotrebljen PRIMER 122D umesto PRIMERA 1E u PRIMERU 27H.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 10.20 (brs, 1H), 9.46 (brs, 1H), 8.65 (t, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.75(dd, 1H), 7.52 (m, 4H), 7.38 (m, 3H), 7.23 (m, 3H), 7.12 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.76 (dd, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.43 (m, 2H), 3.87 (m. 2H), 3.62 (m, 4H), 3.35-3.15 (m, 12H), 2.90 (s, 6H), 1.90 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.27 (m, 2H).

PRIMER 123

4-[4-({4'-hlor-3-[2-(dimetilamino)etoksi]-1,1'-bifenil-2-il}metil)piperazin-1-il]-N-({3-nitro-4-[(3-pirolidin-1-ilpropil)amino]fenil}sulfonil)-2-fenoksibenzamid

Ovaj primer je dobijen tako što je upotrebljen PRIMER 122C umesto PRIMERA 1E i PRIMER 68F umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G. H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-ds) 6 10.01 (brs, 1H), 9.63 (br s, 1H), 9.32 (br s, 1H), 8.69(t, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.52 (m 4H), 7,38 (m, 2H), 7.25 (m, 3H), 7.15 (d, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.81 (d, 2H), 6.76 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.43 (m, 4H), 3.56-3.51 (m, 8H), 3.20 (m, 4H), 3.10 (m, 6H), 2.91 (s, 6H), 1.98 (m, 4H), 1.85 (m, 2H).

PRIMER 124

4-[4-({4'-hlor-3-[2-(dimetilamino^

[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)am Ovaj primer je dobijen tako što je upotrebljen PRIMER 122C umesto PRIMERA 27G i PRIMER 163A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 27H.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.71 (br s, 1H), 9.89 (brs, 1H), 9.14 (brs, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.52 (m, 4H), 7.38 (m, 2H), 7.29 (m, 3H), 7.20 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.83 (d, 2H), 6.76 (dd, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.41 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.59 (m, 4H), 3.44 (m, 2H), 3.28 (m, 8H), 3.06 (m, 2H), 2.91 (s, 6H), 1.84 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.26 (m, 2H).

PRIMER 125

4-[4-({4'-hlor-4-[2-(dimetilamino)etoksi3-1,1'-bifenil-2-il}metii)piperazin-1-il]-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

PRIMER 125A

4'-hlor-4-hidroksibifenil-2-karbaldehid

Ovaj primer je dobijen tako što je upotrebljen 2-brom-5-hidroksibenzaldehid umesto PRIMERA 68C i 4-hlorfenilboronska kiselina umesto 4-metoksifenilboronske kiseline u PRIMERU 68D.

PRIMER 125B

4'-hlor-4-(2-(dimetilamino)etoksi)bifenil-2-karbaldehid

Ovaj primer je dobijen tako što je upotrebljen PRIMER 125A umesto PRIMERA 122B u PRIMERU 122C.

PRIMER 125C

metil 2-(1H-indol-4-iloksi)-4-(4-((4'-hlor-4-(2-(dimetilamino)etoksi)bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoat

Ovaj primer je dobijen tako što je upotrebljen PRIMER 125B for 4'-hlorbifenil-2-karboksaldehid i PRIMER 68B umesto r terc-butil piperazin-1-karboksilat u PRIMERU 1A.

PRIMER 125D

2-(1H-indol-4-iloksi)-4-(4-((4'-hlor-4-(2-(dimetilamino)etoksi)bifenii-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoeva kiselina

Ovaj primer je dobijen tako što je upotrebljen PRIMER 125C umesto PRIMERA 1D u PRIMERU 1E.

PRIMER 125E

4-[4-({4'-hlor-4-[2-(dimetilamino)etoksi]-1,1'-bifenil-2-il}metil)piperazin-1-il]-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-({3-nitro-4-[{tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

Ovaj primer je dobijen tako što je upotrebljen PRIMER 125D umesto PRIMERA 1E u PRIMERU 27H.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.46 {br s, 1H), 11.25 (s, 1H), 9.80 (br s, 1H), 8.60 (t, 1H), 8.48(d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.28 (m, 5H), 7.15 (d, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.36 (m, 2H), 6.26 (m, 1H), 4.35 (t, 2H), 3.85 (m, 6H), 3.54 (m, 4H), 3.31 (m, 6H), 3.06 (m, 2H), 2.88 (s, 6H), 1.88 (m. 1H), 1.60 (m, 2H), 1.28 (m, 2H).

PRIMER 126

4-[4-({4'-hlor-4-[2-(dimetilamino)etoksi]-1,1'-bifenil-2-il}metil)piperazin-1-il]-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

PRIMER 126A

metil 2-(1H-indol-5-iloksi)-4-(4-((4'-hlor-4-(2-(dimetilamino)etoksi)bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoat

Ovaj primer je dobijen tako što je upotrebljen PRIMER 125B umesto r 4'-hlorbifenil-2-karboksaldehida i PRIMER 150A umesto terc-butil piperazin-1-karboksilata u PRIMERU 1A.

PRIMER 126B

2-(1H-indol-5-iloksi)-4-(4-((4'-hior-4-(2-(dimetilamino)etoksi)bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoeva kiselina

Ovaj primer je dobijen tako što je upotrebljen PRIMER 126A umesto PRIMERA 1D u PRIMERU 1E.

PRIMER 126C

4-[4-({4'-hlor-4-[2-(dimetiiamino)etoksi]-1,1'-bifenil-2-il}metil)piperazin-1-il]-2-{1H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

Ovaj primer je dobijen tako što je upotrebljen PRIMER 126B umesto PRIMERA 1E u PRIMERU 27H.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11 35 (brs, 1H), 11.17 (s, 1H), 9.85 (brs, 1H), 8.61 (t, 1H) 8.57(d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.30 (m, 4H), 7.09 (m, 3H), 6.84 (dd, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.36 (m, 1H), 6.26 (m, 1H), 4.35 (t, 2H), 3.85 (m, 6H), 3.54 (m, 4H), 3.31 (m, 6H), 3.06 (m, 2H), 2.88 (s, 6H), 1.88 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.28 (m, 2H).

PRIMER 127

4-(4-{[4,-hlor-4-(2-morfolin-4-iletoksi)-1,1 '-bifBni1-2-il]metil}piperazin-1 -il)-2-<1 H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-nmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

PRIMER 127A

4'-hlor-4-(2-morfolinoetoksi)bifenil-2-karbaldehid

Ovaj primer je dobijen tako što je upotrebljen PRIMER 125A umesto PRIMERA 122B i 4-(2-hloretil)morfolin hidrohloridna so umesto 2-hlor-N,N-dimetiletanamin hidrohloridne soli u PRIMERU 122C.

PRIMER 127B

metil 2-(1H-indol-5-iloksi)-4-(4-((4'-hlor-4-(2-morfolinoetoksi)bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoat Ovaj primer je dobijen tako što je upotrebljen PRIMER 127A umesto 4'-hiorbifenil-2-karboksaldehida i PRIMER 150A umesto terc-butil piperazin-1-karboksilata u PRIMERU 1A.

PRIMER 127C

2-(1H-indol-5-iloksi)-4-(4-((4'-hlor-4-(2-morfolinoetoksi)bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoeva kiselina

Ovaj primer je dobijen tako što je upotrebljen PRIMER 127Bumesto PRIMERA 1D u PRIMERU 1E.

PRIMER 127D

4.(4-{[4'-hlor-4-(2-morfolin-4-iletoksi)-1,1'-bifenil-2-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

Ovaj primer je dobijen tako što je upotrebljen PRIMER 127C umesto PRIMERA 1E u PRIMERU 27H. 1H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) 6 11.35 (brs, 1H), 11.17 (s, 1H), 8.61 (t, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.29 (m, 4H), 7.09 (m, 3H), 6.84 (dd, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.36 (m, 1H), 6.26 (d, 1H), 4.39 (t, 2H), 3.85 (m, 6H), 3.54 (m, 10H), 3.31 (m, 8H), 3.06 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.27 (m, 2H).

PRIMER 128

4-[4-({4'-hlor-3-[2-(dimetilamino)etoksi]-1,1'-bifenil-2-il}metil)piperazin-1-il]-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

PRIMER 128A

4'-hlor-3-hidroksibifenil-2-karbaldehid

Ovaj primer je dobijen tako što je upotrebljen 2-brom-6-hidroksibenza!dehid umesto PRIMERA 68C and 4-hlorfenilboronska kiselinafor4-metoksifenilboronska kiseiinau PRIMERU 68D.

PRIMER 128B

4'-hior-3-(2-{dimetilamino)etoksi)bifenil-2-karbaldehid

Ovaj primer je dobijen tako što je upotrebljen PRIMER 128A umesto PRIMERA 122B u PRIMERU 122C.

PRIMER 128C

metil 2-(1H-indol-4-iloksi)-4-(4-((4'-hlor-3-(2-(dimetilamino)etoksi)bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoat

Ovaj primer je dobijen tako što je upotrebljen PRIMER 128B for4'-hlorbifenil-2-karboksaldehid and PRIMER 68B for terc-butil piperazin-1-karboksilat u PRIMERU 1A.

PRIMER 128D

2-(1H-indol-4-iloksi)-4-(4-((4'-hlor-3-(2-(dimetilamino)etoksi)bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoeva kiselina

Ovaj primer je dobijen tako što je upotrebljen PRIMER 128C umesto PRIMERA 1D u PRIMERU 1E.

PRIMER 128E

4-[4-({4'-hlor-3-[2-(dimetilamino)etoksi]-1,1,-bifenil-2-il}metil)piperazin-1-il]-2-(1H-indoi-4-iloksi)-N-{{3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fentl}sulfonil)benzamid

Ovaj primer je dobijen tako što je upotrebljen PRIMER 128D umesto PRIMERA 1E u PRIMERU

27H. 1H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.15 (s, 1H), 8.47 (t, 1H) 8.45 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.94 (m, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.25 (m, 2H), 4.17 (t, 2H). 3.85 (m, 2H), 3.54 (m, 10H), 3.40 (m, 6H), 3.30 (s, 6H), 3.02 (m, 2H), 2.96 (m, 4H), 2.28 (m. 4H), 1.88 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.28 (m, 2H).

PRIMER 129

4-[4-({4'-hlor-3-[2-(dimetilamino)etoksi3-1,1'-bifenil-2-il}metil)piperazin-1-il]-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

PRIMER 129A

metil 2-{1H-indo!-5-iloksi)-4-(4-((4'-hlor-3-(2-(dimetiiamino)etoksi)bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoat

Ovaj primer je dobijen tako što je upotrebljen PRIMER 128B for 4'-hlorbifenil-2-karboksaldehid and PRIMER 150A for terc-butil piperazin-1-karboksilat u PRIMERU 1A.

PRIMER 129B

2-{1H-indol-5-iloksi)-4-{4-({4'-hlor-3-(2-(dimetilamino)etoksi)bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoeva kiselina

Ovaj primer je dobijen tako što je upotrebljen PRIMER 129A umesto PRIMERA 1D u PRIMERU 1E.

PRIMER 129C

4-[4-({4'-hlor-3-[2-{dimetilamino)etoksi]-1,1'-bifenil-2-il}metil)piperazin-1-il]-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

Ovaj primer je dobijen tako što je upotrebljen PRIMER 129B umesto PRIMERA 1E u PRIMERU 27H. 1H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.38 (brs, 1H), 11.19 (s. 1H), 10.00(brs, 1H), 8.61 (t, 1H)8.58(d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.53 (m, 4H), 7.39 (m, 4H), 7.19 (m, 1H),7.11 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.40 (m, 2H), 3.85 (m, 8H), 3.58 (m, 2H), 3.27 (m, 6H), 3.06 (m, 2H), 2.89 (s, 6H), 1.89 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.27 (m, 2H).

PRIMER 130

4-(4-{[4,-hlor-4-(2-morfolin-4-iletoksi)-1,1'-bifenii-2-ii]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

PRIMER 130A

metil 2-(1H-indoi-4-iloksi)-4-(4-((4'-hlor-4-(2-morfolinoetoksi)bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoat Ovaj primer je dobijen tako što je upotrebljen PRIMER 127A for4'-hlorbifenil-2-karboksaldehid i PRIMER 68B umesto terc-butil piperazin-1-karboksilata u PRIMERU 1 A.

PRIMER 130B

2-(1H-indol-4-iloksi)-4-(4-((4'-hlor-4-(2-morfolinoetoksi)bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoeva kiselina

Ovaj primer je dobijen tako što je upotrebljen PRIMER 130A umesto PRIMERA 1D u PRIMERU 1E.

PRIMER 130C 4-(4-{[4'-hlor-4-(2-morfolin-4-iletoksi)-1 f 1'-bifenil-2-il]metil>pipera2in-1-il)-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetii)amino]fenil}sulfonii)benzam

Ovaj primer je dobijen tako stoje upotrebljen PRIMER 130B umesto PRIMERA 1E u PRIMERU 27H. 1H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.47(brs, 1H), 11.23 (s, 1H), 8.59 (t, 1H)8.47 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.27 (m, 6H), 7.13 (m, 2H), 7.03 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.35 (m, 1H), 6.24 (m, 1H), 4.39 (t, 2H), 3.85 (m, 6H), 3.54 (m, 10H), 3.26 (m, 10H), 1.88 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 1.27 (m, 2H).

PRIMER 131

4-(4-{[4'-hlor-3-(2-morfolin-4-iletoksi)-1,1'-bifenii-2-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indo!-4-iloksi)-N-({ nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

PRIMER 131A

4'-hlor-3-(2-morfolinoetoksi)bifenil-2-karbaldehid

Ovaj primer je dobijen tako što je upotrebljen PRIMER 128A umesto PRIMERA 122B i 4-(2-hloretil)morfolin hidrohloridna so umesto 2-hlor-N,N-diemtiletanamin hidrohloridne soli u PRIMERU 122C.

PRIMER 131B

metil 2-(1H-indol-4-iloksi)-4-(4-((4'-hlor-3-(2-morfolinoetoksi)bifenil-2-ii)metil)piperazin-1-il)benzoat Ovaj primer je dobijen tako što je upotrebljen PRIMER 131A for4'-hlorbifenil-2-karboksaldehid i PRIMER 68B umesto terc-butil piperazin-1-karboksilata u PRIMERU 1A.

PRIMER 131C

2-(1H-indol-4-iloksi)-4-(4-((4'-hlor-3-(2-morfolinoetoksi)bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoeva kiselina

Ovaj primer je dobijen tako što je upotrebljen PRIMER 131B umesto PRIMERA 1D u PRIMERU 1E.

PRIMER 131D

4-(4-{[4^hlor-3-(2-morfolin-4-iletoksi)-1,1'-bifenil-2-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-i!oksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

Ovaj primer je dobijen tako što je upotrebljen PRIMER 131C umesto PRIMERA 1E u PRIMERU 27H. 'H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.49 (br s, 1H), 11.25 (s, 1H), 8.59 (t, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.52 (m, 4H), 7.34 (d, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 6.94 (m, 2H), 6.73 (dd, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.24 (m, 1H), 4.43(t, 2H), 3.85 (m, 10H), 3.61 (m, 6H), 3.27 (m, 8H), 3.02 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.28 (m, 2H).

PRIMER 132

4-(4-{[4,-hlor-3-(2-morfolin-4-iletoksi)-1,1'-bifenil-2-il]metil}piperazi nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

PRIMER 132A

metil 2-(1H-indol-5-iloksi)-4-(4-((4'-hlor-3-(2-morfolinoetoksi)bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoat Ovaj primer je dobijen tako što je upotrebljen PRIMER 131A umesto 4'-hlorbifenil-2-karboksaldehida i PRIMER 150A umesto terc-butil piperazin-1-karboksilata u PRIMERU 1A.

PRIMER 132B

2-(1H-indol-5-iloksi)-4-(4-((4'-hlor-3-(2-morfolinoetoksi)bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoeva kiselina

Ovaj primer je dobijen tako što je upotrebljen PRIMER 132A umesto PRIMERA 1D u PRIMERU 1E.

PRIMER 132C

4-(4-{[4'-hlor-3-(2-morfolin-4-iletoksi)-1,1'-bifenil-2-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-{{3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

Ovaj primer je dobijen tako što je upotrebljen PRIMER 132B umesto PRIMERA 1E u PRIMERU 27H. 'H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.34 (brs, 1H), 11.17 (s, 1H), 8.60 (t, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.50 (m, 4H), 7.39 (m, 4H), 7.19 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.40 (m, 2H), 3.85 (m, 6H), 3.48 (m, 8H), 3.27 (m, 10H), 3.06 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.27(m, 2H).

PRIMER 133

4-[4-({4'-hlor-4-[2-(dimetilamino)etoksi]-1,1'-bifenil-2-il}metil)piperazin-1-il]-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-fenoksibenzamid

Ovaj primer je dobijen tako što je upotrebljen PRIMER 113D umesto PRIMERA 27G and PRIMER 21A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 27H.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-ds) 5 8.34 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.42 (m, 4H), 7.14 (m, 3H), 7.09 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.84 (m, 3H), 6.30 (d, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.07 (m, 6H), 2.95 (m, 4H), 2.56 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.35 (m, 4H), 2.03 (m, 2H), 1.68 (m, 2H).

PRIMER 134 4-[4-({4'-hlor-3-[2-(dimetilam ({3-nitro-4-[(3-pirolidin-1-ilpropil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

Ovaj primer je dobijen tako što je upotrebljen PRIMER 129B umesto PRIMERA 27G i PRIMER 68F umesto PRIMERA 1Fu PRIMERU 27H.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.34 (brs, 1H), 11.17 (s, 1H), 9.65 (brs, 1H), 8.63 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.41 (m, 6H), 7.15 (m, 3H), 6.92 (m, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.16 (d, 1H), 4.37 (m, 2H), 3.50 (m, 12H), 3.17 (m, 4H), 2.97 (m, 4H), 2.88 (s, 6H), 1.95 (m, 4H), 1.85 (m, 2H).

PRIMER 135

4-[4-({4'-hlor-4-[2-(dimetilamino)etoksi]-1,1'-bifenil-2-il}metil)piperazin-1-il]-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(3-pirolidin-1-ilpropil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

Ovaj primer je dobijen tako što je upotrebljen PRIMER 126B umesto PRIMERA 27G i PRIMER 68F umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 27H.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) 6 11.29 (br s, 1H), 11.16 (s, 1H), 9.56 (brs, 1H), 8.63 (t, 1H),8.60 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H),7.41 (m, 4H), 7.32 (m, 3H), 7.24 (m, 1H), 7.12 (m, 3H), 6.84 (dd, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.18 (d. 1H), 4.33 (t, 2H), 3.50 (m, 12H), 3.17 (m, 4H), 2.97 (m, 4H), 2.86 (s, 6H), 1.95 (m, 4H), 1.85 (m, 2H).

PRIMER 136

4-(4-{[4,-hlor-4-(2-morfolin-4-iietoksi)-1,1'-bifenil-2-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-{{3-nitro-4-[(3-pirolidin-1-ilpropil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

Ovaj primer je dobijen tako što je upotrebljen PRIMER 127C umesto PRIMERA 27G i PRIMER 68F umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 27H.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.29 (brs, 1H), 11.16 (s, 1H), 9.54 (brs, 1H), 8.63 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.31(d, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.12 (m. 3H), 6.84 (dd, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.18 (d, 1H), 4.36 (t, 2H), 3.82 (m, 4H), 3.50 (m, 8H), 3.17 (m, 10H), 2.98 (m, 4H), 1.95 (m, 6H), 1.85 (m, 2H).

PRIMER 137

4-[4-({4'-hlor-4-[2-(dimetilamino)etoksi]-1,1'-bifenil-2-il}metil)piperazin-1-il]-N-[(3-nitro-4-{[1-{2,2,2-trifluoretil)piperidin-4-il]amino}fenil)sulfonil]-2-fenoksibenzamid

Ovaj primer je dobijen tako što je upotrebljen PRIMER 113E umesto PRIMERA 27G i PRIMER 108A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 27H. 1H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) 6 11.71 (br s, 1H), 9.81 (br s, 1H), 8.46(d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.30 (m, 4H), 7.21 (m, 3H), 7.10 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.77 (m, 3H), 6.43 (s, 1H), 4.36 (t, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.58 (m, 4H), 3.23 (m, 6H), 2.95 (m, 4H), 2.89 (s, 6H), 2.60 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.68 (m, 2H).

PRIMER 138

4-(4-{[4"-hlor-4-(2-pi rol 2H-piran-4-ilmetil)amino]fenN}sulfonil)-2-fenoksibenzamid

PRIMER 138A

metil 4-(4-((4'-hior-4-hidroksibifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-fenoksibenzoat Ovaj primer je dobijen tako što je upotrebljen PRIMER 113B umesto PRIMERA 68C i 4-hlorfenilboronska kiselina umesto 4-metoksifeniiboronske kiseline u PRIMERU 68D.

PRIMER 138B

metil 4-(4-((4'-hlor-4-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)bifenil-2-il}metil)piperazin-1-il)-2-fenoksibenzoat Ovaj primer je dobijen tako što je upotrebljen PRIMER 138A umesto PRIMERA 113B i 1-(2-hloretil)pirolidin HCI soli umesto 2-hlor-N,N-dimetiletanamin hidrohloridne soli u PRIMERU 113C.

PRIMER 138C

4-(4-((4'-hlor-4-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-fenoksibenzoeva kiselina Ovaj primer je dobijen tako što je upotrebljen PRIMER 138B umesto PRIMERA 1D u PRIMERU 1E.

PRIMER 138D

4-(4- {[4'-hlor-4-(2-pirolidin-1 -iletoksi)-1,1 '-bifenil-2-il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-fenoksibenzamid

Ovaj primer je dobijen tako što je upotrebljen PRIMER 138C umesto PRIMERA 1E u PRIMERU 27H.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.64 (brs, 1H), 9.98 (brs, 1H), 8.62{d, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.75(dd, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.26 (m, 6H), 7.14 (m, 2H), 6.99 (m, 1H), 6.81 (d, 2H), 6.77 (dd, 1H), 6.43 (d, 1H), 4.36 (t, 2H), 3.86 (dd, 2H), 3.62 (m, 8H), 3.28 (m, 8H), 3.10 (m, 4H), 2.04 (m, 2H), 1.90(m, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.29 (m, 2H).

PRIMER 139

4-[4-({4'-hlor-4-[2-(dizopropilamino)etoksi]-1,1'-bifenil-2-il}metii)piperazin-1-il]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-fenoksibenzamid

PRIMER 139A

metil 4-(4-((4'-hlor-4-(2-(dizopropilamino)etoksi)bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-fenoksibenzoat

Ovaj primer je dobijen tako što je upotrebljen PRIMER 138A umesto PRIMERA 113B i 2-dizopropilaminoetil hlorid hidrohloridna so umesto 2-hlor-N,N-dimetiletanamin hidrohloridne soli u PRIMERU 113C.

PRIMER 139B

4-{4-{(4'-hlor-4-(2-(dizopropilamino)etoksi)bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-fenoksibenzoeva kiselina

Ovaj primer je dobijen tako što je upotrebljen PRIMER 139A umesto PRIMERA 1D u PRIMERU 1E,

PRIMER 139C

4-[4-({4'-hlor-4-[2-(dizopropilamino)etoksi]-1,1'-bifenil-2-il}metil)piperazin-1-il]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-fenoksibenzamid

Ovaj primer je dobijen tako što je upotrebljen PRIMER 139B umesto PRIMERA 1E u PRIMERU 27H.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) 6 11.65 (br s, 1H), 8.75 (br s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.31 (m, 4H), 7.23 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 6.99 (m, 1H), 6.79 (m, 3H), 6.44 (m, 1H), 4.31 (t, 2H), 3.86 (dd, 2H), 3.62 (m, 10H), 3.28 (m, 6H), 1.91(m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.32(m, 14H).

PRIMER 140

4-{4-[(4'-hlor-1,r-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-2-(2,3-dihidro-1H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

Suspenzija PRIMERA 40D (22.57 mg) i natrijum cijanoborhidrida (25 mg) u sirćetnoj kiselini (5 ml) mešana je na sobnoj temperaturi, 2 sata. Proizvod je particionisan između dihlormetana i vode. Organski sloj je odvojen, osušen iznad Na2S04, i koncetrovan. Sirov proizvod je prečišćen sa RP HPLC (C8, 30 - 100 acetonitrie/voda/0.1%trifluorsirćetna kiselina). ^ NMR (300 MHz, dimetiisulfoksid-ds) 5 11.56 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.66 (t, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.46 - 7.60 (m, 5H), 7.29 - 7.42 (m, 3H), 7.25 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.82 (s, 1H). 6.73 (d, 1H), 6.36 (S, 1H), 4.32 (bs, 2H), 3.85 (dd, 4H). 3.59 (t, 4H), 3.35 (t, 2H), 3.27 (t, 2H), 3.02 (t, 4H), 1.80 - 1.99 (m, 1H), 1.62 (d, 2H), 1.15 - 1.36 (m, 2H).

PRIMER 141

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)ciklohept-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(3-pirolidin-1-ilpropil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

PRIMER 141A

(Z)-metil 2-(trifluormetilsulfoniloksi)ciklohept-1-enekarboksilat

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom metil 2-oksocikloheptanekarboksiiatom umesto 5,5-dimetil-2-metoksikarbonilcikloheksanona u PRIMERU 18A.

PRIMER 141B

(Z)-metil 2-{4-hlorfenil)ciklohept-1-enekarboksilat

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 141A umesto PRIMERA 18A u PRIMERU 18B.

PRIMER 141C

(Z)-(2-(4-hlorfenil)ciklohept-1-enil)metanol

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 141B umesto PRIMERA 18B u PRIMERU 18C.

PRIMER 141D

<Z)-2-(4-hiorfenil)ciklohept-1-enekarbaldehid

Ovaj primer je dobijen tako što je upotrebljen PRIMER 141C umesto PRIMERA 143C u PRIMERU 143D.

PRIMER 141E

(Z)-etil 2-(1 H-indol-4-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorfenil)ciklohept-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzoat Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 141D umesto 4'-hlorbifenil-2-karboksaldehida i iz PRIMERA 68B umesto terc-butil piperazin-1-karboksilata u

PRIMERU 1A.

PRIMER 141F

(Z)-2-(1H-indol-4-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorfenil)ciklohept-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoeva kiselina Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 141E umesto PRIMERA 143E u PRIMERU 143F.

PRIMER 141 G

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)ciklohept-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(3-pirolidin-1-ilpropil)amino3fenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 141F umesto PRIMERA 1E i iz PRIMERa 68F umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G. 'H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-de) 6 11.45 (m, 1H), 10.03 (m, 1H), 8.58 (m, 2H), 8.30 (m, 1H). 7.26 (m, 11H), 6.25 (m, 2H), 3.14 (m, 12H), 2.73 (m, 5H), 1.94 (m, 12H), 1.54 (m, 5H).

PRIMER 142

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)cikloo pirolidin-1-ilpropil)amino]fenil}sulfonil)benzarnid

PRIMER 142A

(Z)-etil 2-(trifluormetilsulfoniloksi)ciklookt-1-enekarboksilat

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom etil 2-oksociklooktan -karboksilatom umesto 5,5-dimetil-2-metoksikarbonilcikloheksanona u PRIMERU 18A.

PRIMER 142B

(Z)-etil 2-(4-hlorfenil)ciklookt-1 -enekarboksilat

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 142A umesto PRIMERA 18A u PRIMERU 18B.

PRIMER 142C

(Z)-(2-(4-hlorfenil)ciklokt-1-enil)metanol

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 142B umesto PRIMERA 18B u PRIMERU 18C.

PRIMER 142D

(Z)-2-{4-hlorfenil)ciklookt-1-enekarbaidehid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 142C umesto PRIMERA 143C u PRIMERU 143D.

PRIMER 142E

(Z)-etil 2-(1 H-indol-4-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorfenil)ciklokt-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzoat Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 142D umesto 4'-hiorbifenil-2-karboksaldehida i iz PRIMERA 68B umesto terc-butil piperazin-1-karboksilata u

PRIMERU 1A.

PRIMER 142F

{Z)-2-(1 H-indol-4-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorfenil)ciklokt-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzoeva kiselina

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 142E umesto PRIMERA 143E u PRIMERU 143F.

PRIMER 142G

4-(4-{[2-(4-hiorfenil)ciklookt-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-{1 H-indol-4-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(3-pirolidin-1-ilpropil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 142F umesto PRIMERA 1E i iz PRIMERA 68F umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G, 1H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.51 (m, 1H), 10.01 (m, 1H), 8.58 (m, 2H), 7.26 (m, 12H), 6.35 (m, 2H), 3.14 (m, 13H), 2.73 (m, 5H), 1.88 (m, 7H), 1.45 (m, 10H).

PRIMER 143

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)ciklopent-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(3-pirolidin-1-ilpropil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

PRIMER 143A

etil 2-(trifluormetilsulfoniloksi)ciklopent-1-enekarboksilat

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom etil 2-oksociklopentanekarboksilata umesto 5,5-dimetil-2-metoksikarbonilcikloheksanona u PRIMERU 18A.

PRIMER 143B

etil 2-(4-h!orfenil)ciklopent-1 -enekarboksilat

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 143A umesto PRIMERA 18A u PRIMERU 18B.

PRIMER 143C

(2-(4-hlorfenil)ciklopent-1-enil)metanol

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 143B umesto PRIMERA 18B u PRIMERU 18C.

PRIMER 143D

2-(4-hlorfenil)ciklopent-1-enekarbaldehid

U rastvor oksalil hlorida (1.1g) u dihlormetanu (30 ml) na -78°C dodat je dimetilsulfoksid (6.12 ml). Smeša je mešana na -78°C tokom 30 minua i zatim je dodat rastvor PRIMERA 143C (1.2 g) u dihlormetanu (10 mISmeša je mešana na -78°C tokom 2 sata pre nego što je dodat trietilamin (10 ml). Smeša je mešana preko noći i dopušteno je da temperatura poraste do sobne. Smeša je razblažena etrom (300 ml) i isprana vodom, rastvorom soli i osušena iznad Na2SC>4. Uparavanjem rastvarača i prečišćavanjem na koloni (5% etil acetat u heksanu) dobijen je traženi proizvod.

PRIMER 143E

etil 2-(1H-indol-4-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorfenil)ciklopent-1-enii)metil)piperazin-1-il)benzoat Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 143D umesto 4'-hlorbifenil-2-karboksaldehida i iz PRIMERA 68B umesto terc-butil piperazin-1 -karboksilata u

PRIMERU 1A.

PRIMER 143F

2-(1 H-indol-4-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorfenil)ciklopent-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzoeva kiselina

U rastvor PRIMERA 143E (254 mg) u tetrahidrofuranu (4 ml), metanolu (2 ml) i vodir (2 mi) dodat je LiOH-H20 (126 mg). Smeša je mešana preko noći. Smeša je zatim neutralisana dodatkom 5% HCI i razblažena etil acetatom (200 mi). Nakon ispiranja rastvorom soli, it smeša je osušena iznad over Na2S04. Uparavanjem rastvarača dobijen je traženi proizvod.

PRIMER 143G

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)ciklopent-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indoi-4-iioksi)-N-({3-nitro-4-[(3-pirolidin-1-ilpropil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 143F umesto PRIMERA 1E i iz PRIMERA 68F umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsuifoksid-d6) 5 ppm 11.41 (m, 1H), 10.19 (m, 1H), 8.58 (m, 2H), 7.26 (m, 14H), 6.33 (m, 2H), 3,80 (m, 4H), 3.13 (m, 12H), 2.69 (m, 5H), 1.95 (m, 7H).

PRIMER 144

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilciklopent-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid

PRIMER 144A

metil 4,4-dimetil-2-oksociklopentanekarboksilat

Jedinjenje je pripremljeno prema WO 2006/035061 (strana 53).

PRIMER 144B

metil 4,4-dimetil-2-(trifluormetilsulfoniloksi)cikiopent-1-enekarboksilat

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom etil 2-oksociklopentanekarboksilatom umesto 5,5-dimetil-2-metoksikarbonilcikloheksanona u PRIMERU 18A.

PRIMER 144C

etil 2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilciklopent-1 -enekarboksilat

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 144B umesto PRIMERA 18A u PRIMERU 18B.

PRIMER 144D

(2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilciklopent-1-enil)metanol

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 144C umesto PRIMERA 18B u PRIMERU 18C.

PRIMER 144E

2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilciklopent-1-enekarbaldehid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 144D umesto PRIMERA 143C u PRIMERU 143D.

PRIMER 144F

etil 2-(1H-indol-4-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetiiciklopent-1-enii)metil)piperazin-1-il)benzoat Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 144E umesto 4'-hlorbifenil-2-karboksaldehida i iz PRIMERA 68B umesto terc-butil piperazin-1-karboksilata u

PRIMERU 1A.

PRIMER 144G

2-(1H-indol-4-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilciklopent-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoeva kiselina

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 144F umesto PRIMERA 143E u PRIMERU 143F.

PRIMER 144H

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilciklopent-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-({4-[(1 - metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 144G umesto PRIMERA 1Eiiz PRIMERA 21A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G. 1H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) 6 11.59 (m, 1H), 11.25 (s, 1H), 9.53 (m, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.26 (m, 7H), 6.95 (m, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.41 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 2.87 (nr 10H), 2.28 (m, 12H), 1.11 (m, 6H).

PRIMER 145

4-(4-{[4-(4-hlorfenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}p^

({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil} sulfonil)benzamid

PRIMER 145A

metil 6,6-dimetil-4-oksotetrahidro-2H-piran-3-karboksilat

U suspenziju NaH (0.72 g, 60%) ispranog heksanom u tetrahidrofuranu (30 ml) dodat je rastvor 2,2-dimetildihidro-2H-piran-4(3H)-ona (2.0 g) u tetrahidrofuranu (20 ml). Suspenzija je mešana 30 minuta. Iz šprica u kapima je dodat dimetilkarbonat (6.31 ml). Smeša je zagrevana da refluksuje4 sata. Smeša je zakišeljena dodatkom 5% HCI i ekstrahovana sa dihlormetanom (3x 100ml) i isprana vodom, rastvorom soli i osušena iznad Na2S04. Nakon uparavanja, sirov proizvod je nanet na kolonu i eluiran sa 10% etil acetatom u heksanu, dajući traženi proizvod.

PRIMER 145B

metil 6,6-dimetil-4-(trifluormetilsulfoniloksi)-5,6-dihidro-2H-piran-3-karboksilat Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 145A umesto 5,5-dimetil-2-metoksikarbonilcikloheksanona u PRIMERU 18A.

PRIMER 145C

metil 4-(4-hlorfenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-karboksilat

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 145B umesto PRIMERA 18A u PRIMERU 18B.

PRIMER 145D

(4-(4-hlorfenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metanol

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 145C umesto PRIMERA 18B u PRIMERU 18C.

PRIMER 145E

4-(4-hlorfenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-karbaldehid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 145D umesto PRIMERA 143C u PRIMERU 143D.

PRIMER 145F etil 2-(1H-indol-4-iloksi)-4-(4-((4-(4-hiorfenii)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-pir^ ii)benzoat

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 145E umesto 4'-hlorbifenil-2-karboksaldehidai i iz PRIMERA 68B umesto terc-butil piperazin-1-karboksilata u

PRIMERU 1A.

PRIMER 145G

2-(1H-indol-4-iloksi)-4-(4-((4-(4-hlorfenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoeva kiselina

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 145F umesto PRIMERA 143E u PRIMERU 143F.

PRIMER 145H

4-(4-{[4-(4-hlorfenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-{1H-indol-4-iloksi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil} sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 145G umesto PRIMERA 1E i iz PRIMERA 21A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-de) 6 11.56 (m, 1H), 11.26 (s, 1H), 9.52 (m, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.17 (m, 4H), 6.96 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.39 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.85 (m, 3H), 2.93 (m, 10H), 2.10 (m, 7H), 1.22 (s, 6H).

PRIMER 146

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)ciklookt-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-({4-[(1 - metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 142F umesto PRIMERA 1Eiiz PRIMERA 21A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-de) 6 11.59 (s, 1H), 11.25 (s, 1H), 9.36 (m, 2H), 8.50 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.14 (m, 5H), 6.96 (t, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.38 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 2.91 (m, 14H), 2.27 (m, 6H), 1.49 (m, 11H).

PRIMER 147

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)ciklohept-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 141F umesto PRIMERA 1E i iz PRIMERA 21A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G. 1H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.60 (s, 1H), 11.26 (s, 1H), 9.32 (m, 2H), 8.51 (m, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.14 (m, 4H), 6.97 (t. 1H), 6.75 {dd, 1H), 6.40 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 2.94 (m, 17H), 2.27 (m, 4H), 1.80 (m,4H), 1.55 <m, 5H).

PRIMER 148

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)ciklopent-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indo metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 143F umesto PRIMERA 1E i iz PRIMERA 21A umesto PRIMERA 1Fu PRIMERU 1G. 1H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-de) 5 11.60 (s, 1H), 11.26 (s, 1H), 9.47 (m, 2H), 8.51 (m, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.20 (m, 6H), 6.96 (t, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.41 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 2.93 (m, 17H), 2.01 (m, 8H).

PRIMER 149

4-{4-{[2-(4-hlorfenil)cikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-i!)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid

PRIMER 149A

etil 2-(trifluormetilsulfoniloksi)cikloheks-1 -enekarboksilat

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom etil 2-oksocikloheksanekarboksilatom umesto 5,5-dimetil-2-metoksikarbonilcikloheksanona u PRIMERU 18A.

PRIMER 149B

etil 2-(4-hlorfenil)cikloheks-1 -enekarboksilat

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 149A umesto PRIMERA 18A u PRIMERU 18B.

PRIMER 149C

(2-(4-hlorfenil)cikloheks-1-enil)metanol

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 149B umesto PRIMERA 18B u PRIMERU 18C.

PRIMER 149D

2-(4-hlorfenil)cikloheks-1-enekarbaldehid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 149C umesto PRIMERA 143C u PRIMERU 143D.

PRIMER 149E

etil 2-(1H-indol-4-iloksi)-4-{4-((2-(4-N^

Traženo jedinjenj je pripremljeno tako što je upotrebljeno jedinjenje iz PRIMERa 149D umesto 4'-hlorbifenil-2-karboksaldehida i i iz PRIMERA 68B umesto terc-butil piperazin-1-karboksilata u

PRIMERU 1A.

PRIMER 149F

2-(1 H-indol-4-iloksi)-4-(4-((2-{4-hlorfenil)cikloheks-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzoeva kiselina Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 149E umesto PRIMERA 143E u PRIMERU 143F.

PRIMER 149G

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)cikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iioksi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 149F umesto PRIMERA 1E i iz PRIMERA 21A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-de) 8 11.14 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.01 (m, 5H), 6.63 (dd, 1H), 6.34 (d, 1H), 6.22 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.03 (m, 7H), 2.67 (m, 5H), 2.07 (m, 11H), 1.67 (m, 7H).

PRIMER 150

4-(4-{[4-(4-hlorfenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({4-[{1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil} sulfonil)benzamid

PRIMER 150A

metil 2-(1 H-indol-5-iloksi)-4-(piperazin-1 -il)benzoat

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 26A umesto PRIMERA 1C i piperazinom umesto PRIMERA 1B u PRIMERU 1D.

PRIMER 150B

metil 2-(1H-indol-5-iloksi)-4-(4-((4-(4-hlorfenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoat

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 145E umesto 4'-hlorbifenil-2-karboksaldehid and PRIMER 150A umesto terc-butil piperazin-1-karboksilata u

PRIMERU 1A.

PRIMER 150C

2-(1H-indol-5-iloksi)-4-(4-((4-(4-hlorfenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H il)benzoeva kiselina

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 150B umesto PRIMERA 143E u PRIMERU 143F.

PRIMER 150D

4-(4-{[4-(4.hiorfenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indo ({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil} sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 150C umesto PRIMERA 1Eiiz PRIMERA 21A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-de) S 11 .00 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.14 (d, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6 55 (dd, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.15 (d, 1H), 5.85 (m, 3H), 4.11 (s, 2H), 3.00 (m, 8H), 2.82 (s, 2H). 2.73 (m, 3 H), 2.23 (m, 8H), 1.57 (m, 2H), 1.18 (s, 6H).

PRIMER 151

4-(4-{[2-(4-hiorfenil)ciklohept-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi}-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid

PRIMER 151A

(Z)-metil2-(1H-indol-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorfenil)ciklohept-1-enil)metil)piperazin-1-ii)benzoat Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 141D umesto 4'-hlorbifenil-2-karboksaldehida i iz PRIMERA 150A umesto r terc-butil piperazin-1 -karboksilata u

PRIMERU 1A.

PRIMER 151B

(Z)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorfenii)cikloliept-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoeva kiselina Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 151A umesto PRIMERA 143E u PRIMERU 143F.

PRIMER 151C

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)cikiohept-1-en-1-il3metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 151B umesto PRIMERA 1E i iz PRIMERA 21A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G. 'H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.06 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.33 (m, 4H), 7.01 (m, 4H), 6.76 (dd, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.14 (d, 1H), 5.75 (s, 1H), 3.69 (m, 1H), 2.96 (m, 6H), 2.71 (m, 2H), 2.36 (m, 8H), 2.21 (s, 5H), 1.98 (m, 2H), 1.63 (m, 8H).

PRIMER 152

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-ii)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2 -fenoksibenzamid

Ovo jedinjenje pripremljeno je tako što je upotrebljen PRIMER 18G umesto PRIMERA 1E i PRIMER 21A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) 8 8.43 (m, 1H) 8.18 (d, 1H) 7.82 (dd, 1H)7.52 (d, 1H)7.40 (m, 2H) 7.22 (m, 3H) 7.11 (m, 2H) 7.01 (t, 1H) 6.79 (m, 3H) 6.45 (d, 1H) 3.06 (m, 14H) 2.20 (m, 4H) 2.04 (s, 3H) 1.85 (m, 2H) 1.47 (m, 2H) 0.96 (s, 6H).

PRIMER 153

4-{4-[(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(4-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-fenoksibenzamid

PRIMER 153A

4-(2-(dimetilamino)etilamino)-3-nitrobenzensulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenja iz N,N-dimetiletilenediamin umesto (tetrahidropiran-4-il)metilamin u PRIMERU 1F.

PRIMER 153B

4-{4-[(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-ii)metil]piperazin-1-il}-N-[(4-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-fenoksibenzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 153A umesto PRIMERA 1F i iz PRIMERA 1E umesto PRIMERA 27G u PRIMERU 27H.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-de) 5 11.75 (brs, 1H), 9.78 (brs, 1H), 9.44 (brs, 1H). 8.66 (t. 1H), 8.49 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.51 (m, 4H), 7.38 (d, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.81 (d, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.83 (m, 4H), 3.31 (m, 6H), 3.15 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.85 (s, 6H).

PRIMER 154 4-{4-[(4'-hlor-1,1<*->bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-fenoksibenzamiđ

PRIMER 154A

4-(3-(dimetilamino)propilamino)-3-nitrobenzensulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom N,N-dimetil-1,3-propandiaminom umesto (tetrahidropiran-4-il)metilamina u PRIMERU 1F.

PRIMER 154B

4-{4-[(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-fenoksibenzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 154A umesto PRIMERA 1Fand PRIMER 1E umesto PRIMERA 27G u PRIMERU 27H. 1H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-de) 8 11 .68 (br s, 1H), 9.38 (br s, 1H), 8.66 (t, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.51 (m, 4H)t7.38 (d, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.81 (d, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.50 (m, 4H), 3.30 (m, 4H), 3.12 (m, 6H), 2.78 (s, 6H), 1.95 (m, 2H).

PRIMER 155

4-{4-[(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metii]piperazin-1-il}-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-fenoksibenzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 7A umesto PRIMERA 1F i iz PRIMERA 1E umesto PRIMERA 27G u PRIMERU 27H. 1H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.70 (br s, 1H), 9.72 (br s, 1H), 8.68 (t, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.51 (m, 4H), 7.37 (d, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.81 (d, 2H), 6 76 (d, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.63 (m, 4H), 3.28 (m, 4H), 3.18 (m, 4H), 3.06 (m, 4H), 2.88 (m, 4H), 1.99 (m, 2H).

PRIMER 156

4-{4-[(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(4-{[4-(dimetilamino)butil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-fenoksibenzamid

PRIMER 156A

4-(4-(dimetilamino)butilamino)-3-nitrobenzensulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom N,N-dimetil-1,4-butanediaminom umesto (tetrahidropiran-4-il)metilamina u PRIMERU 1F.

PRIMER 156B

4-{4-[(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-^ nitrofenil)sulfonil]-2-fenoksibenzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 156A umesto PRIMERA 1F i iz PRIMERA 1E umesto PRIMERA 27G u PRIMERU 27H.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-de) 6 11.70 (brs, 1H), 9.34 (brs, 1H), 8.63 (t, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.79 (d, 1H). 7.70 (m, 2H), 7.51 (m, 4H), 7.39 (d, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.80 (d, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.83 (m, 4H), 3.45 (m, 10H), 3.10 (m, 4H), 2.85 (s, 6H), 1.66 (m, 4H).

PRIMER 157

4-{4-[(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitro-4-{[1-(fenilsulfonil)piperidin-4-iljamino}fenil)sulfonil]-2-fenoksibenzamid

PRIMER 157A

terc-butil 4-(2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)piperidin-1-karboksilat

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom 1-Boc-4-aminopiperidinom umesto (tetrahidropiran-4-il)metiiamina u PRIMERU 1F.

PRIMER 157B

3-nitro-4-(piperidin-4-ilamino)benzensulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 157A umesto PRIMERA 1A u PRIMERU 1B.

PRIMER 157C

3- nitro-4-(1-(fenilsulfonil)piperidin-4-iiamino)benzensulfonamid

Smeša PRIMERA 157B (84 mg), benzensulfonil hlorida (46 mg), i trietilamina (101 mg) u CH2CI2(2 mL) mešana je 1 sat. Proizvod je hromatografisanna silika gelu eluiranjem sa 25% etil acetat/heksanom.

PRIMER 157D

4- {4-[(4'-hior-1,1 '-bifenil-2-il)metil]piperazin-1 -il}-N-[(3-nitro-4-{[1 -(fenilsulfonil)piperidin-4-il]amino}fenil)sulfonil]-2-fenoksibenzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 157C umesto PRIMERA 1F i iz PRIMERA 1E umesto PRIMERA 27G u PRIMERU 27H.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-de) 5 11 .68 (br s, 1H), 9.65 (br s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.70 (m, 4H), 7.51

(m, 5H), 7.37 (m, 3H), 7.19 (m, 3H), 6.94 (dd, 1H), 6.75 (m, 3H), 6.44 (s, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.73 (m, 4H), 3.50 (m, 4H), 3.17 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.74 (m, 2H).

PRIMER 158

4-{4-[(4'-hl°r-'1,1 '-bifeni!-2-il)metil]piperazin-1 -il}-N-[(3-nitro-4-{[1-(hinolin-8-ilsulfonil)piperidin-4-il]amino}fenil)sulfonil]-2-fenoksibenzamid

PRIMER 158A

3- nitro-4-(1-(hinolin-8-ilsulfonil)piperidin-4-ilamino)benzensulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je upotrebljen hinolin-8-sulfonil hlorid umesto benzensulfonil hlorida u PRIMERU 157C.

PRIMER 158B

4- {4-[(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-iI)metil]pipe il]amino}fenii)sulfonil]-2-fenoksibenzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 158A umesto PRIMERA 1F i iz PRIMERA 1E umesto PRIMERA 27G u PRIMERU 27H. 'H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-de) 8 11.66 (brs, 1H), 9.10 (dd, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.41 (m, 2H), 8.32 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.78 (dd, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.48 (m, 4H), 7.39 (dd, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.17 (m, 3H), 6.95 (dd, 1H), 6.76 (m, 3H), 6.42 (s, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.90 (d, 2H), 3.77 (m. 2H), 3.34 (m, 6H), 2.99 (m, 4H), 1.97 (m, 2H), 1.65 (m, 2H).

PRIMER 159

4-{4-[(4'-hlor-1,1 '-bifenil-2-il)metil]piperazin-1 -il}-2-fenoksi-N-({4-{[1 -(fenilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-3-[(trifluormetil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamid

PRIMER 159A

(2-fluofrenil)(trifluormetil)sulfan

Metil viologen hidrohlorid (1.17 g) u N,N-dimetilformamidu (80 mL) na 25°C je zasićen trifluormetil jodidom, tretiran sa 2-fluorbenzentiolom (9.7 mL) i trietilaminom (20 mL), mešan 24 sata, razblažen vodom (240 mL) i ekstrahovan dietil etrom. Ekstrakt je ispran sa 1M NaOH, zasićenim amonijum hloridom i rastvorom soli i koncentrovan.

PRIMER 159B

1-fluor-2-(thfiuormetiisulfonil)benzen

PRIMER 159A (17.346 g) u 1:1:2 ugljentetrahlorid;acetonitril:vodi (800 mL) na 25°C tretiran je natrijum perjodatom (56.8 g) i rutenium(ll) hlorid hidratom (183 mg), mešan 18 sati, razblažen dihlormetanom (100 mL) i profiltriran kroz diatomjesku zemlju (Celite®). Filtrat je ispran zasićenim natrijum bikarbonatom i ekstrahovan dihlormetanom. Ekstrakt je ispran rastvorom soli i osušen (MgS04), profiltriran i koncentrovan. Koncentrat je profiltriran kroz silika gel.

PRIMER 159C

4-fluor-3-(trifluormetilsulfonil)benzensulfonamid

PRIMER 159B (37.3 g) u hlorsulfonskoj kiselini (32.8 mL) na 120°C mešan je 18 sati, ohlađen na 25°C i pipetiran u izmrvljeni led. Smeša je ekstrahovana etil acetatom i ekstrakt je ispran vodom i rastvorom soli i osušen (MgS04), profiltriran i koncetrovan. Sirovom proizvodu je dodat izopropanol (706 mL) na -78°C, zatim je tretiran amonijum hidroksidom (98 mL) tokom 1 sata, mešan 1 sat, dodata je 6M HCI (353 mL), smeša zagrejana na 25<C>C i koncentrovana. Koncetrat je pomešan sa vodom i ekstrahovan etil acetatom. Ekstrakt je osušen iznad MgS04, profiltriran i koncetrovan. Koncetrat je rekristalisan iz etil acetat/heksana.

PRIMER 159D

terc-butil 4-(4-sulfamoil-2-(trifluormetilsulfonil)fenilamino)piperidin-1-karboksilat Jedinjenje iz ovog primera dobijeno tako što je upotrebljen 1-Boc-4-aminopiperidin umesto (tetrahidropiran-4-il)metilamina i PRIMER 159C umesto 4-fluor-3-nitrobenzensulfonamida u

PRIMERU 1F.

PRIMER 159E

4-(piperidin-4-ilamino)-3-(trifluormetilsulfonil)benzensulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 159D umesto PRIMERA 1A u PRIMERU 1B.

PRIMER 159F

4-(1-(fenilsulfonil)piperidin-4-iiamino)-3-(trifluormetilsulfonil)benzensulfonamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 159E umesto PRIMERA 157B u PRIMERU 157C.

PRIMER 159G

4-{4-[(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-2-fenoksi-N-({4-{[1-(fenilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-3-[(trifluormetil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 159F umesto PRIMERA 1F i iz PRIMERA 1E umesto PRIMERA 27G u PRIMERU 27H.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-de) 5 11 .72 (br s, 1H), 9.70 (br s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.67-7.82 (m, 7H), 7.52 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.36 (m, 3H), 7.24 (dd, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.78 (d, 2H), 6.72 (m, 2H), 6.44 (d, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.73 (m, 4H), 3.46 (m, 4H), 3.17 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.64 (m, 2H).

PRIMER 160

4-{4-[(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-2-fenoksi-N-({4-{[1-(hinolin-8-ilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-3-[(trifluormetil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamid

PRIMER 160A

4-(1-(hinolin-8-ilsulfonil)piperidin-4-ilamino)-3-(trifluormetilsulfonil)benzensulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je upotrebijeno jedinjenje iz PRIMERA 159E umesto PRIMERA 157B i hinolin-8-suifonil hlorid umesto benzensulfonil hlorid u PRIMERU 157C.

PRIMER 160B

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 160A umesto PRIMERA 1F i iz PRIMERa 1E umesto PRIMERA 27G u PRIMERU 27H.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-de) 6 11.74 (brs, 1H), 9.50 (brs, 1H), 9.08 (dd, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.39 (d, 1H),8.33(d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82 (dd, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.40 (dd, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 6.99 (dd, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.73 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.75 (m, 4H), 3.34 (m, 6H), 3.05 (m, 4H), 1,93 (m, 2H), 1.55 (m, 2H..

PRIMER 161

4-{4-[(4,-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(4-{[(1S)-3-(dimetilamino)-1-tien-2-ilpropil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-fenoksibenzamid

PRIMER 161A

(S)-3-(benziloksikarbonilamino)-3-(tiofen-2-il)propanionska kiselina

(S)-3-amino-3-(tiofen-2-il)propanska kiselina (0.894 g) i benziloksikarbonil hlorid 0.980 g) su mešani u 2M NaOH (8 mL) i dioksanu (26 mL) na 0°C tokom 24 sata. Reakciona smeša je zakišeljena dodatkom koncetrovanog vodenog rastvora HCI, dva puta ekstrahovana etil acetatom, i

ekstrakti su osušeni iznad MgS04, profiitrirani, koncentrovani i hromatografisani na silika gelu sa 50% etil acetat/heksanom.

PRIMER 161B

(S)-benzil 3-(dimetilamino)-3-okso-1-(tiofen-2-il)propilkarbamat

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je upotrebljeno jedinjenje iz PRIMERA 161A umesto PRIMERA 1E i dimetilamin umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G.

PRIMER 161C

(S)-N1, N1-dimetil-3-(tiofen-2-il)propan-1,3-diamin

Rastvor PRIMERA 161B (400 mg) i borana u tetrahidrofuranu (1M, 2.5 mL) u tetrahidrofuranu (6 mL) je mešan 24 sata. Zetim je dodat metanol, pa zatim i puferski rastvor sa pH 7, i ekstrahovan tri puta etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su isprani rastvorom soli i koncetrovani. Sirovom proizvodu je dodat HBr u sirćetnoj kiselini (1.1 mL) i rastvor mešan 2 sata. Reakciona smeša je sipana u CH2CI2(50 mL) i isprana 1M rastvorom NaOH. Organski sloj je osušen iznad Na2S04, i koncetrovan.

PRIMER 161D

(S)-4-(3-(dimetilamino)-1-(tiofen-2-il)propilamino)-3-nitrobenzensulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 161C umesto (tetrahidropiran-4-il)metilamina u PRIMERU 1F.

PRIMER 161E

4-{4-[(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metii]piperazin-1-il}-N-[(4-{[(1S)-3-(dimetilamino)-1-tien-2-ilpropil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-fenoksibenzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 161D umesto PRIMERA 1F i iz PRIMERA 1E umesto PRIMERA 27G u PRIMERU 27H.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-de/D20) 5 11.72 (br s, 1H), 9.51 (br s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.51 (m, 4H), 7.38 (d, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.16 (m, 3H), 7.06 (d, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.75 (d, 3H), 6.44 (d, 1H), 5.31 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.54 (m, 8H), 3.20 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.80 (s, 6H), 2.35 (m, 2H).

PRIMER 162

4-{4-[(4'-hlor-1,1'-bifeniI-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-{{3-nitro-4-[(tien-2-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-fenoksibenzamid

PRIMER 162A

3- nitro-4-(tiofen-2-Nmetilamino)benzensuifonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je upotrebljen 2-tiofenemetilamin umesto (tetrahidropiran-4-il)metilamina u PRIMERU 1F.

PRIMER 162B

4- {4-[(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil]piper fenoksibenzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 162B umesto PRIMERA 1F i iz PRIMERA 1E umesto PRIMERA 27G u PRIMERU 27H. 1H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6/D20) 5 11.67 (br s, 1H), 9.55 (br s, 1H), 9.11 (t, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.51 (m, 4H), 7.38 (d, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.15 (m, 4H), 7.02 (d, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.74 (d, 3H), 6.44 (d, 1H), 4.87 (m, 2H), 4.37 (m, 1H), 3.34 (m, 8H), 3.03 (m. 2H).

PRIMER 163

4-{4-[(4'-hlor-1,1 '-bifenil-2-il)metil]piperazin-1 -il}-2-fenoksi-N-({4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3-[(trifluormetil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamid

PRIMER 163A

4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)-3-(trifluormetilsulfonil)benzensulfonamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 159C umesto 4-fluor-3-nitrobenzensuifonamida u PRIMERU 1F.

PRIMER 163B

4-{4-[(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-2-fenoksi-N-({4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3-[(trifIuormetil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 163A umesto PRIMERA 1F i iz PRIMERA 1E umesto PRIMERA 27G u PRIMERU 27H.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-đe) 6 11.71 (brs, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.50 (m, 4H), 7.37 (m, 2H), 7.27 (m, 3H), 7.08 (m, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.84 (dd, 2H), 3.35 (m, 8H), 3.22 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.26 (m, 2H).

PRIMER 164

4-{4-[(4'-hlor-1 ,r-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitro-4-{[2-(1 H-1,2,3-triazol-1-il)etil]amino}fenil)sulfonil]-2-fenoksibenzamid

PRIMER 164A

4-(2-hidroksietiiamino)-3-nitrobenzensulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenja iz 2-aminoetanol for (tetrahidropiran-4-il)metilamin u PRIMERU 1F.

PRIMER 164B

4-(2-<terc-butildimetilsililoksi)etilamino)-3-nitrobenzensulfonamid

PRIMER 164A (131 mg), t-butildimetilsilii hlorid (75 mg) i imidazol (68 mg) mešani su u CH2CI2(17 mL) tokom 24 sata. Reakciona smeša je hromatografisana na silika gelu sa 10% etil acetat/heksanom.

PRIMER 164C

N-(4-(2-(terc-butildimetilsililoksi)etilamino)-3-nitrofenilsulfonil)-4-(4-((4'-hlorbifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-fenoksibenzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 164B umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1 G.

PRIMER 164D

2-{4-(N-(4-(4-((4'-hlorbifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-fenoksibenzoil)sulfamoil)-2-nitrofenilamino)etil 4-metilbenzensulfonate

PRIMER 164C (150 mg) i koncentrovani vodeni rastvor HCI (0.020 mL) mešani su u tetrahidrofuranu (1 mL) i metanolu (1 mL) tokom 1 sat. Smeša je profiltrirana kroz kratku silika gelk olonu. Proizvodu je dodat CH2CI2(1 mL) i u ovo su dodati trietilamin (0.074 mL) i anhidrid p-toluensulfonske kiseline (58 mg) i reakcijona smepa je mešana 24 sata. Reakciona smeša je zatim hromatografisana na silika gelu sa 10% etil acetat/heksanom.

PRIMER 164E

4-{4-[(4'-hlor-1,1 '-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitro-4-{[2-(1 H-1,2,3-triazol-1 - il)etil]amino}fenil)sulfonil]-2-fenoksibenzamid

PRIMER 164D (30 mg), 1,2,3-triazol (7 mg) i cezijum karbonat (55 mg) mešani su u N,N-dimetilformamidu (0.2 mL) tokom 24 sata. Reakcionoj smepi je dodat amonijum hlorid, i ekstrahovana je dva puta etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad MgS04, profiltrirani i koncentrovani. Proizvod je prečišćen preparativom HPLC na C18 koloni, 250 x 50 mm, 10u, i eluiranjem gradijentom od 20-100% CH3CN vs. 0.1 % trifluorsirćetna kiselina u vodi, dajući proizvod kao trifluoracetatnu so. 1H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.75 (br s, 1H), 9.62 (br s, 1H), 8.66 (dd, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.72 (m, 3H), 7.51 (m. 5H), 7.36 (m, 3H), 7.19 (dd, 2H), 7.06 (m, 1H),6.93 (dd, 1H), 6.75 <d, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.70 (t, 2H), 3.93 (dt, 2H), 3.61 (m, 4H), 3.22 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.84 (m, 2H).

PRIMER 165

4-{4-[(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitro-4-{[2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)etiljamino}fenil)sulfonil]-2-fenoksibenzamid

Ovaj primer pripremljen je prema istoj reakciji kao što je opisano za PRIMER 164E.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.75 (brs, 1H), 9.70 (brs, 1H), 8.67 (dd, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.51 (m, 5H), 7.37 (m, 3H), 7.18 (dd, 2H), 6.97 (m, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.75 (d, 2H), 6.46 (s, 1H), 4.76 (t, 2H), 3.93 (dt, 2H). 3.67 (m, 4H), 3.22 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.84 (m, 2H).

PRIMER 166

4-{4-[(4'-hlor-1,1 '-bifenil-2-il)metil]piperazin-1 -il}-N-[(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(2-naftiloksi)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 35B umesto PRIMERA 27G i iz PRIMERA 154A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 27H.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-de) 5 11.63 (br s, 1H), 9.46 (br s, 1H), 8.53 (t, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.51 (m, 5H), 7.37 (m, 4H), 7.17 (d, 1H), 7.03 (S, 1H), 6.82 (d, 2H), 6.57 (d, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.62 (m, 6H), 3.39 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.80-3.25 (m, 6H), 2.79 (s, 6H), 1.91 (m, 2H).

PRIMER 167

4-{4-[(4'-hlor-1,r-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitro-4-{[2-(2-oksopiridin-1(2H)-il)etil]amino}fenil)sulfonil]-2-fenoksibenzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je upotrebljen piridin-2-ol for 1,2,3-triazol u PRIMERU 164E.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.70 (br s, 1H), 9.65 (br s, 1H), 8.75 (t, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.51 (m, 5H), 7.37 (m, 3H), 7.20 (m, 3H), 6.95 (t, 1H), 6.77 (d, 3H), 6.46 (s, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.21 (t, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.74 (dt, 2H), 3.60 (m, 6H), 3.20 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.87 (m, 2H).

PRIMER 168

4-{4-[(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[<3-nitro-4-{[2-(pjridin-2-iloksi)etil]amino}fenil)sulfonil]-2-fenoksibenzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je upotrebljen piridin-2-ol for 1,2,3-triazol u PRIMERU 164E. 1H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) 8 11.71 (brs, 1H), 9.65 (br s, 1H), 8.84 (t, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.74 (m, 3H), 7.51 (m, 5H), 7.37 (m, 3H), 7.20 (m, 3H), 7.00 (dd, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.76 (m, 2H), 6.45 (d, 1H), 4.56 (t, 2H), 4.31 (m, 1H), 3.81 (dt, 2H), 3.71 (m, 6H), 3.23 (m, 2H), 3.04 (m. 2H), 2.89 (m, 2H).

PRIMER 169

4-{4-[(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(2-piridin-4-iletil)amino]fenil}sulfonil 2- fenoksibenzamid

PRIMER 169A

3- nitro-4-(2-(piridin-4-il)etilamino)benzensulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je upotrebljen 2-(piridin-4-il)etanamin umesto (tetrahidropiran-4-il)metilamina u PRIMERU 1E.

PRIMER 169B

4- {4-[(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(2-piridin-4-iletil)amino]fenil}s 2-fenoksibenzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 169A umesto PRIMERA 1F i iz PRIMERA1E umesto PRIMERA 27G u PRIMERU 27H.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) 6 11.71 (brs, 1H), 9.70 (brs, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.61 (t, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.72 (d, 3H), 7.51 <m, 5H), 7.37 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.21 (m, 3H), 6.95 (t, 1H), 6.78 (d, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.76 (dt, 2H), 3.63 (m, 4H), 3.13 (t, 2H), 2.76-3.24 (m, 6H).

PRIMER 170

4-(4-{[2-(4-hlorfeniI)-4,4-dimetilcikioheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3-[(trifluormetil)suifonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid PRIMER 170A

4-(3-(dimetilamino)propilamino)-3-(trifluormetilsulfonil)benzensulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako stoje upotrebljen N,N-dimetil-1,3-propandiamin umesto (tetrahidropiran-4-il)metilamina i PRIMER 159C umesto 4-fiuor-3-nitrobenzensulfonamida u

PRIMERU 1F.

PRIMER 170B

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3-[(trifluormetil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 170A umesto PRIMERA 1F i iz PRIMERA 26C umesto PRIMERA 27G u PRIMERU 27H. !H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-de) 6 11.42 (brs, 1H), 11.17 (s, 1H), 9.37 (brs, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.98 (d, 1H). 7.52 (d, 1H), 7.35-7.45 (m, 4H), 7.19 (d, 1H). 7.08 (m, 3H), 6.85 (dd, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.55 (m, 8H), 3.04 (m, 4H), 2.77 (s, 6H), 2.72 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.88 (m. 2H), 1.44 (m, 2H), 0.93 (s, 6H).

PRIMER 171

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3-(trifluormetil)fenil]sulfonil}-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 26C umesto PRIMERA 27G i iz PRIMERA 92B umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 27H. 1H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-de) 6 11.19 (brs, 1H), 9.33 (brs, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.35-7.45 (m, 4H), 7.20 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.88 (dd, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.57 (m, 6H), 3.33 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.77 (s, 6H), 2.74 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 0.93 (s, 6H).

PRIMER 172

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-cijano-4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 26C umesto PRIMERA 27G i iz PRIMERA 90B umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 27H.<1>H NMR (400MHz,

dimetilsulfoksid-de) 5 11.19 (brs, 1H), 9.38 (brs, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.35-7.45 (m, 4H), 7.20 (s, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.86 (dd, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.57 (m, 6H), 3.31 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.77 (s, 6H), 2.74 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 0.93 (s, 6H).

PRIMER 173 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin n itro-4-[{ 1-tetrah id ro-2H-pi PRIMER 173A

terc-butil 1-(tetrahidro-2H-piran-4-i!)piperidin-4-ilkarbamat

Smeša terc-butil piperidin-4-ilkarbamata (45 g) i dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (24.74 g) in dihlormetanu (1000 mL) tretirana je natrijum triacetoksiborhidridom (61.9 g), mešana na sobnoj temperaturi 16 sati, isprana 1M natrijum hidroksidom i osušena sa anhidrovanim natrijum sulfatom, profiltrirana i koncetrovana. Koncetrat je hromatografisan na fleš silika gelu sa 10-20% metanol/dihlormetanom.

PRIMER 173B

1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amin

Rastvor jedinjenja iz PRIMERA 173A (52.57 g) u dihlormetanu (900 mL) tretiran je sa 4M HCI (462 mL), snažno mešan na sobnoj temperaturi, 16 sati ikoncetrovan.

PRIMER 173C

3- nitro-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-ilamino)benzensulfonamid

Smeša jedinjenja iz PRIMERA 173B (22.12 g), vode (43 mL), i trietilamina(43.6 mL) u 1,4-dioksanu (300 mL) mešana je na sobnoj temperaturi sve dok PRIMER 173B nije potpuno rastvoren. Rastvor je zatim tretiran sa 4-hlor-3-nitrobenzensulfonamidomzagrevan na 90°C 16 sati, ohlađen i koncentrovan. Dodat je 10% metanol u dihlormetanu i rastvor je snažno mešan na sobnoj temperaturi sve do formiranja fine suspenzije i smeša je profiltrirana.

PRIMER 173D

4- (4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamid Smeša PRIMERA 26C (3.95 g), PRIMERA 173C (2.66 g), 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-karbodimid hidrohlorida (2.66 g), i 4-dimetilaminopiridina (0.846 g) u dihlormetanu (70 mL) i acetonitrilu (20 mL) mešana je na 35°C tokom 24 sata, ohlađena i hromatografisana na silika gelu sa 0-10% metanolom u etil acetatu, zatimm sa 10% metanolom u 1:1 etil acetat/dihlormetanu. Kombinovane frakcije su koncetrovane, rastvorene u 5% metanol/etil acetatu (1.5L), i rastvor je ispran zasićenim rastvorom NaH2P04 i rastvorom soli i osušen iznad Na2S04, profiltriran, koncentrovan na 300 mL, ohlađen i profiltriran. Preostali rastvor je delimično koncetrovan i ponovo profiltriran u cilju izolovanja više proizvoda.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.17 (brs,

1H), 10.70 (brs, 1H), 8.60 (d, 1H),8.20 (brd, 1H),7.88 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.85 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.97 (m, 4H), 3.44 (m, 4H), 3.04 (m, 6H), 2.75 (m, 2H), 2.14 (m, 8H) 1.95 (m, 6H), 1.66 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 174

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazm metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid

PRIMER 174A

4-(4-metilpiperazin-1-ilamino)-3-nitrobenzensulfonamid

Smeša 4-hlor-3-nitrobenzensulfonamida (1 g), 4-metilpiperazin-1-amin dihidrohlorida (1 g) i N<1>,N<1>,N<2>,N<2->tetrametiletan-1,2-diamina (3 mL) u dioksanu (10 mL) reflukovana je 12 sati, ohlađena na sobnu temperaturu i profiltrirana. Filtrat je nanet na silika gel kolonu (Analogix, SF65-200g) i prečišćen eluiranjem sa 1-5% metanol/dihlormetan).

PRIMER 174B

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid

Smeša PRIMERA 26C (0.108 g), PRIMERA 174A (64 mg), 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-karbodimid hidrohlorida (0.08 g) i 4-dimetilaminopiridina (0.08 g) u dihlormetanu (3 mL) mešana je na sobnoj temperaturi, preko noći i koncetrovana. Koncetrat je nanet na preparativnu HPLC kolonu i eluiran sa 20-100% acetonitril/vodom sa 0.1% trifluorsirćetnom kiselinom.Rastvor soli trifluorsirćetne kiseline neutralisan je sa NaHC03 i ekstrahovan dihlormetanom. Ovaj ratvor je ispran zasićenim NaHC03, osušen iznad Na2S04, i profiltriran i koncetrovan. 1H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-ds) 5 11.14 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.83 (m, 1H),7.53 (m, 2H), 7.36 (m, 4H), 7.12 (s, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.83 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.13 (m, 1H), 5.76 (s, 2H), 2.85 (m, 12H), 2.35 (m, 4H), 2.14 (m, 6H), 1.94 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 175

4-{4-[l -(4'-hlor-1,1 '-bifenil-2-il)etil]piperazin-1 -il}-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

PRIMER 175A

1 -(4'-hlorbifenil-2-il)etanon

Smeša 1-(2-bromfenil)etanona (3.1 g, 15.57 mmol)4-hlorfenilboronske kiseline (2.92 g), (Ph3P)2PdCI2(bis(trifenilfosfin)paladijum(l) dihlorida) (1.202 g) i Na2C03(3.30 g) u dimetoksietan-etanol-vodi (7:2:3, 50 mL) zagrevana je na 100°C tokomr 3 sata i koncetrovana. Konstentrat je suspendovan u dihlormetanu (30 mL) i nerastvorni materijal je uklonjen filtracijom. Filtrat je nanet na silika gel kolonu, eluiran sa 0% - 50% dihlormetanom u heksanu dajući traženo jedinjenje.

PRIMER 175B

terc-butil 4-(1-(4'-hlorbifenil-2-il)etii)piperazin-1-karboksilat

PRIMER 175A (1.9 g) rastvorn je u dihlormetanu (3 mL) i dodat je titanijum(IV) hlorid (9.06 mL, 9.06 mmol). Rastvor je ohlađen na 0°C i dodat je terc-butil piperazin-1-karboksilat (3.07 g). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata i dodat je NaCNBH3(0.828 g) u metanolu (5 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi, preko noći i neutralisana dodatkom vodenog rastvora NaOH, i zatim koncetrovana. Koncetratu je dodat etil acetat i nerastvorni materijal je profiltriran. Organski sloj je ispran vodon i koncetrovan. Koncentrat je rastvoren u smešu metanol-trifluorsirćetna kiselina-dimetisulfoksid, nanet na reversno faznu C18 kolonu, i eluiran sa 0 - 80% acetonitrila u 0.1 % vodenom rastvoru trifluorsirćetnoe kiselin tokom 70 minuta.

PRIMER 175C

1- (1-(4'-hlorbifenil-2-il)etil)piperazin

U rastvor PRIMER 175B (650mg) u dihlormetanu (6 mL) dodata je trifluorsićetna kiselina (6 mL) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 0°C tokomr 50 minuta i koncentrovan. Koncentrat je rastvoren u dihlormetanu, ispran vodenim rastvorom NaHC03i organski sloj je osušen iznad Na2S04i koncentrovan.

PRIMER 175D

etil 2-(1 H-indoi-4-iloksi)-4-(4-(1 -(4'-hlorbifenil-2-il)etii)piperazin-1 -il)benzoat PRIMER 175C (193mg) i etil 2-(1H-indol-4-iloksi)-4-fluorbenzoat (211 mg) i dimetilsulfoksidu (15 mL) tretirani su dikalijum fosfatom (168 mg) na 135°C preko noći i smeša je ohlađena. Reakciona smeša je razblažena dihlormetanom i isprana vodom. Organski sloj je koncetrovan. Koncetrat je rastvoren u dihlormetanu, nanet na silika gel kolonu, eluiran sa 0%-10% 10 M amonijak u metanolu u dihlormetanu.

PRIMER 175E

2- (1H-indol-4-iloksi)-4-(4-(1-(4'-hlorbifenii-2-il)etil)piperazin-1-il)benzoeva kiselina

PRIMER 175D (200mg) u tetrahidrofuranu (10 mL) i metanolu (10 mL) tretiranje sa 10% NaOH (3 mL) na 50°C preko noći ineutralisan sa HCI. Smeša je koncentrovana i koncentratu je dodata voda i ekstrahovan je dihlormetanom. Organski sloj je osušen iznad Na2S04i koncentrovan.

PRIMER 175F

4-(4-<1-(4'-hIor-1,1 '-bifenil-2-ir)etil)piperazin-1 -il)-2-(1 /-/-indol-4-iloksi)-A/-«3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamid

U smešu PRIMERA 175E (66 mg), 3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)benzensulfonamida (75 mg) i 4-dimetilaminopiridina (58.4 mg) u dihlormetanu (5 mL) dodat je 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-karbodimid hidrohlorid (45.8 mg). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi, preko noći i koncentrovana. Koncentrat je prečišćen sa RP HPLC (10-70% acetonitril u 0.1 % vodenoj trifluorsirćetnoj kiselini / 70 minuta). Željene frakcije su koncentrovane u cilju uklanjanja acetonitrila i koncentrat je razblažen dihlormetanom i neutralisan vodenim rastvorom NaHC03. Dihlormetanski sloj je osušen iznad Na2S04 i koncentrovan dajući tako tražen jedinjenje. 1H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 ppm 11.31 (1 H. s), 11.25 (1 H, s), 8.62 (1 H. t), 8.50 (1 H, d), 7.68 (1 H, dd), 7.53 (2 H, d), 7.46 (2 H, d), 7.37 (1 H, t), 7.24 - 7.31 (4 H, m), 7.17 (1 H, d), 7.12 (1 H, dd), 7.07 (1 H, d), 6.96 (1 H, t), 6.69 (1 H, dd), 6.42 (1 H, d), 6.26 (2 H, s), 3.85 (2 H, dd), 3.21 - 3.33 (5 H, m), 3.01 (4 H, s), 2.29 - 2.39 (2 H, m), 2.15 - 2.22 (2 H, m), 1.83-1.94 (1 H, m), 1.57 - 1.68 (2 H, m), 1.22 - 1.31 (2 H, m), 1.17 (3 H, d).

PRIMER 176

N-[(4-{[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-4-iloksi)benzamid PRIMER 176A

4-((4-aminotetrahidro-2/-/-piran-4-il)metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid

Smeša 4-hlor-3-nitrobenzensulfonamida, so 4-(aminometil)tetrahidro-2H-piran-4-amin bis-hlorovodonične kiseline i trietilamin u dioksanu (10 mL) zagrevana je na 110 °C preko noći. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razblažena vodom (10 mL), i čvrsti ostatak je profiltriran dajući traženo jedinjenje.

PRIMER 176B

W-((4-(((4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 55B umesto PRIMERA 1F i iz PRIMERA 176A (4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid) umesto PRIMERA 1G u PRIMERU 1H.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) 6 11.15 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 9.0, 1.98 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.85 Hz, 1H). 7.34 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 2.59 Hz, 1H), 7.11-7.12 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 6.93 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 9.0, 1.98 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 6.20-6.23 (m, 2H), 3.55-3.70 (m, 6H), 2.96 (m, 3H), 2.71 (s, 2H), 2.16 (m, 6H), 195 (m, 2H), 1.70-1.74 (m, 2H), 1.55-1.59 (m, 2H), 1.37-1.39 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 177

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimeti!ciklohe^ nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonii)benzamid

Smeša PRIMERA 26C (2.85 g, 10 mmol), PRIMERA 1F (1.577 g, 5 mmol), 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-karbodimid hidrohlorid (1.917 g, 10 mmol), 4-(dimetilamino)piridin (1.222 g, 10 mmol), i trietil amin (2.8 mL, 20 mmol) tretirana je sa CH2CI2(20 mL) i N,N-dimetilformamidom (2 mL). Reakciona smeša je mešana preko noći. Rastvarač je uparen i ostatak je particionisan između vode i etil acetata. Organski slojevi su isprani dva puta sa 1% HCI, zatim zasićenim NaHC03, rastvorom soli i osušeni, profiltrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen reversno faznom HPLC na C18 koloni koristeći gradijent od 40-60% acetonitril/0.1% TFA u vodi pri čemu se dobija traženo jedinjenje kao trifluoracetatna so. TFA so je rastvorena u dihlormetanu (6 ml) i isprana sa 50% vodenim rastvorom NaHC03. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2S04 i koncentrovan dajući traženo jedinjenje. 1H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.18 (s, 2H), 8.59-8.64 (m, 2H), 7.80 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.39-7.42 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.10 (d,1H), 7.03 (d, 2H), 6.8 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.40)s, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.24-3.32 (m, 4H), 3.03 (s, 3H), 2.73 (s, 2H), 2.12-2.17 (m, 5H), 1.68-1.94 (m, 3H), 1.61 (d, 2H), 1.37 (t, 2H), 1.24-1.27 <m, 2H), 0.92 (s, 6H).

b

Trans-4-(4-{[2-(4-hlofrenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil)amino]-3-nitrofenil} sulfonil)benzamid

PRIMER 178A

Trans-4-(4-morfolinocikloheksilamino)-3-nitrobenzensulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen 4-amino-N-morfolinilpiperidin umesto 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamina u PRIMERU 1F.

PRIMER 178B

Trans-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iioksi)-N-({4-[(4-morfoiin-4-ilcikloheksil)amino]-3-nitrofenil} sulfonil)benzamid

Traženo jedinjenje pripremljeno je kao u PRIMERU 177 tako što je PRIMER 1F zamenjen PRIMEROM 178A.<1>H NMR (500 MHz, piridin-cfe) 5 12.29 (s, 1H), 9.29 (d,J=2.1Hz, 1H), 8.37 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.32 (dd, J=9.3, 2.3 Hz, 1H), 8.18 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.52 - 7.57 (m, 2H), 7.39 - 7.47 (m, 3H), 7.10 (dd, J=8.7, 2.3 Hz,1H), 7.05-7.08 (m, 2H), 6.90 (d, J=9. 5Hz, 1H), 6.74 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.59 - 6.63 (m, 1H), 6.55 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.72 - 3.78 (m, 4H), 3.33 - 3.43 (m, 1H), 2.99 - 3.09 (m, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.46 - 2.54 (m, 4H), 2.16 - 2.29 (m, 3H), 2.09 - 2.14 (m, 4H), 2.05 (d,J=11.9 Hz, 2H), 1.97 (d, J=1.8 Hz, 2H), 1.87 (d, J=11.6 Hz, 2H), 1.19-1.42 (m, 6H), 0.93 (s, 6H).

PRIMER 179

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-({4-[(2-metoksietil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid

PRIMER 179A

4-(2-metoksietilamino)-3-nitrobenzensuifonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen 2-metoksietilamin umesto 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamina u PRIMERU IF.

PRIMER 179B

4-(4-{[2-(4-hlorfenii)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({4-t(2-metoksietil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid

Traženo jedinjenje pripremljeno je kao u PRIMERU 177 tako što je PRIMER 1F zamenjen sa PRIMEROM 179A.<1>H NMR (400 MHz,DMSO- de) 511.20 (br. s, 1H) 11.15 (s, 1H) 8.59 (m, 2H) 7.81 (dd, 1H) 7.50 (d, 1H) 7.36 (m, 4H) 7.08 (m, 4H) 6.85 (dd, 1H) 6.65 (dd, 1H) 6.38 (m, 1H) 6.14 (m, 1H) 3.58 (m, 4H) 3.30 (s, 3H) 3.03 (m, 4H) 2.73 (s, 2H) 2.15 (m, 6H) 1.96 (s, 2H) 1.38 (t, 2H) 0.92 (s, 6H).

PRIMER 180

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil]amino}fenil)sulfonil]benzamid

PRIMER 180A

(R)-3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metilamino)benzensulfonamid i (S)-3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metilamino)benzensulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako Što je korišćen (tetrahidro-2H-piran-3-il)metanamin umesto 1-(tetrahidropiran-4-il)metiiamina u PRIMERU IF.

PRIMER 180B

(S)-3-nitro-4-({tetrahidro-2H-piran-3-i!)metilamino)benzensulfonamid

Racemska smeša PRIMERA 180A razdvojena je hiralnom SFC na AD koloni (21 mm i.d.x 250 mm dužine) primenom gradijenta od 10-30% 0.1% dietilamin metanol u C02tokom 15 min (temperatura komore: 40°C; protok: 40ml_/min) dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 180C

(R)-3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metilamino)benzensulfonamid

Racemska smeša PRIMERA 180A razdvojena je hiralnom SFC na AD koloni (21 mm i.d.x 250 mm dužine) pomoću grdijenta 10-30% 0.1% dietilamin metanol u C02tokom15 min (temperatura komore: 40°C; protok: 40ml_/min) dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 180D

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikioheks-1-en-1-il3metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil] amino }fenil)sulfonil]benzamid

Traženo jedinjenje pripremljeno je kao u PRIMERU 177 tako stoje PRIMER 1F zamenjen sa PRIMEROM 180B. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 11.17 (s, 2 H), 8.53-8.65 (m, 2 H), 7.80 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.38 - 7.44 (m, 2 H), 7.33 (d, 2 H), 7.15 (s, 1 H), 7.02 - 7.09 (m, 3 H), 6.82 - 6.92 (m, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 3.68 - 3.82 (m, 2 H), 3.22 - 3.32 (m, 2 H), 3.13 - 3.22 (m, 1 H), 3.03 (s, 4 H), 2.72 (s, 2 H), 2.09 - 2.23 (m, 6 H), 1.78 - 1.98 (m, 4 H), 1.56 - 1.66 (m, 1 H), 1.43 - 1.51 (m, 1 H), 1.37 (t, 2 H), 1.22 - 1.33 (m, 1 H), 0.92 (s, 6 H).

PRIMER 181

4-(4-{[2-(4-hlorfenii)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-[(3-nitro-4-{[(3R)-tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil]amino}fenil)sulfoniljbenzamid

Traženo jedinjenje pripremljeno je kao u PRIMERU 177 tako što je PRIMER 1F zamenjen sa PRIMEROM 180C.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 11.17 (s, 2 H), 8.53 - 8.65 (m, 2 H), 7.80 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.38 - 7.44 (m, 2 H), 7.33 (d, 2 H), 7.15 (s, 1 H), 7.02 - 7.09 (m, 3 H), 6.82 - 6.92 (m, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 3.68 - 3.82 (m, 2 H), 3.22 - 3.32 (m, 2 H), 3.13 - 3.22 (m, 1 H), 3.03 (s, 4 H), 2.72 (s, 2 H), 2.09 - 2.23 (m, 6 H), 1.78 - 1.98 (m, 4 H), 1.56 - 1 66 (m, 1 H), 1.43 - 1.51 (m, 1 H), 1.37 (t, 2 H), 1.22 - 1.33 (m, 1 H), 0.92 (s, 6 H).

PRIMER 182 4-(4-{[4-(4-hlorfenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}p ({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzam

Traženo jedinjenje pripremljeno je kao u PRIMERU 177 tako što je PRIMER 26C zamenjen sa PRIMEROM 150C. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 11.20 (brs, 1H), 11.17(s. 1H), 8.63 (t, 1 H), 8.59 (d, 1 H), 7.79 (dd, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.36 (m, 3 H), 7.13 (m, 2 H), 6.86 (dd, 1 H), 6.66 (dd, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 6.15 (d, 1 H), 4.10 (s, 2 H), 3.85 (m, 3 H), 3.50 (m. 2 H), 3.42 (m, 2 H), 3.24 (m, 4 H), 3.02 (m, 4H), 2.82 (m, 2 H), 2.16 (m, 2 H), 1.61 (m, 3 H), 1.25 (m, 4 H), 1.17 (s, 6 H).

PRIMER 183

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-hidroksi-1-metilpiperidin-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid PRIMER 183A

4-((4-hidroksi-1-metilpiperidin-4-il)metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen 4-(aminometil)-1-metilpiperidin-4-ol umesto (tetrahidropiran-4-il)metilamina u PRIMERU 1F.

PRIMER 183B

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -ii]metil}piperazin-1 -ii)-N-[(4-{[(4-hidroksi-1 - metilpiperidin-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 183A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 177.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.04 (s, 1H), 8.46-8.48 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.32-7.34 (m, 5H), 6.97-7.05 (m, 5H), 6.74-6.76 (m, 1H), 6.55-6.57 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.13 (d, 1H), 5.10 (s, 1H), 3.14-3.17 (m, 2H), 2.95 (br, 5H), 2.71 (br, 2H), 2.14-2.17 (m, 6H), 1.95 (brs, 2H), 1.70 (br, 4H), 1.36-1.39 (m, 2H), 1.24-1.26 (m, 2H), 0.92 (s. 6H).

PRIMER 184

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -ii)-3-fluor-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil} sulfonil)benzamid

PRIMER 184A

etil 2-(1 H-indol-5-iloksi)-3,4-difluorbenzoat

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen etil 2,3,4-trifluorbenzoat umesto etil 2,4-difluorbenzoata i 5-hidroksindol umesto 5-hidroksindazola u PRIMERU 20A.

PRIMER 184B etil 2-(1H-indoi-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-h^ fluorbenzoat

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 184A umesto PRIMERA 20A u PRIMERU 20D.

PRIMER 184C

2-(1H-indol-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metir)piperazin-1-il)-3-fluorbenzoeva kiselina

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 184B umesto PRIMERA 1D u PRIMERU 1E.

PRIMER 184D

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-3-fluor-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil} sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 184C umesto PRIMERA 1E i iz PRIMERA 21A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G. 1H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-de) 5 10.98 (brs, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.28 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.78 (m, 2H), 6.67 (m, 2H). 6.22 (s, 1H), 3.74 (dd, 2H), 3.39 (m, 4H), 3.06 (m, 3H), 2.97 (m, 4H), 2.79 (m, 2H), 2.73 (s. 3H), 2.29 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.41 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).

PRIMER 185

4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-3-fluor-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenii}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 184C umesto PRIMERA 1E i iz PRIMERA 173C umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G. 1H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-de) 5 10.98 (brs, 1H), 8.33 (d, 1H),8.02 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.26 (t 1H), 7.19 (d, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.77 (dd, 2H), 6.67 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 3.90 (dd, 2H), 3.57 (m, 5H), 3.30 (dd, 2H), 3.06 (m, 3H), 2.94 (m, 4H), 2.78 (m, 2H), 2.27 (m, 4H), 2.18 (m, 2H), 1.98 (m, 4H), 1.80 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.41 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).

PRIMER 186

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(4-hidroksi-1 - metilpiperidin-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 183A umesto PRIMERA 1F i iz PRIMERA 55B umesto PRIMERA 26C u PRIMERU 177. 'H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-de) 5 11.12 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7 73-7.75 (m, 1H), 7.58 (d, 1H). 7.34 (d, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.01-7.05 (m, 3H), 6.92 (t, 1H), 6.61-6.62 (m, 1H), 6.31 (d, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.95 (brs, 6H), 2.71 (br s, 2H), 2.62 (br, 3H), 2.16 (brs, 6H),

1.95 (brs, 2H), 1.72 (br, 4H), 1.37-1.39 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 187

N-[(4-{[(3S,4R)-1-benzil-3-hidroksipiperidin-4-il]amino}-3-nitrofenii)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid PRIMER 187A

2-(1H-indol-5-iloksi)-N-(4-hlor-3-nitrofenilsulfonil)-4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen 4-hior-3-nitrobenzensulfonamid umesto PRIMERA 1F i PRIMER 26C umesto PRIMERA 1E u PRIMERU 1 G.

PRIMER 187B

N-[(4-{[(3S,4R)-1-benzil-3-hidroksipiperidin-4-ii]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)benzamid Smeša PRIMERA 187A (0.158 g), (3S,4R)-4-amino-1-benzilpiperidin-3-ol hlorovodonične kiseline (0.049 g), i trietilamina (0.1 mL) u dioksanu (2 mL) zagrevana je na 100°C preko noći. Rastvarač je uparen i ostatak je ponovo rastvoren u 1:1 metanol:dimetilsulfoksidu (3 mL). Zatim je prečišćen reversno faznom Prep HPLC. Ostatak je prečišćen reversno faznom HPLC na C18 koloni primenjujući gradijent od 20-80% acetonitril/0.1% TFA u vodi. Sakupljene su željen frakcije i organski rastvarač je delimično uparen pod sniženim pritiskom. Dobijena smeša je tretirana zasićenom vodenom NaHC03smešom. Zetim je tri puta ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni (MgS04), profiltrirani i koncentrovani dajući tako traženo jedinjenje.<1>H NMR (500MHz, dimetilsuifoksid-d6) 5 11.14 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.29-7.41 (m, 9H), 7.10-7.13 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 6.84 (dd, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.13 (d, 1H), 5.21-5.22 (brs, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.62 (brs, 2H), 3.01 (br s, 4H), 2.71-2.82 (m , 4H), 2.12-2.15 (m, 7H), 1.94 (brs, 2H), 1.81 (brs, 2H), 1.36-1.39 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 188

N-[(4-{[(4-a m i notetra h id ro^^ dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-{1H-indol-5-iloksi)benzamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen 4-(aminometil)tetrahidro-2H-piran-4-amin umesto (3S,4R)-4-amino-1-benzilpiperidin-3-ol hlorovodonične kiseline u PRIMERU 187B. 1H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-de) 5 11.08 (s, 1H), 8.60 (br s, 1H). 8.51 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.32-7.36 (m, 4H), 7.12 (d, 1H), 7.03-7.05 (m, 3H), 6.77 (dd, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.61-3.70 (m, 4H), 3.53 (brs, 2H), 2.97 (br, 4H), 2.71 (br, 2H), 2.16 (brs, 6H), 1.94 (br s, 2H), 1.67-1.72 (m, 2H), 1.52-1.57 (m, 2H), 1.36-1.39 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 189

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetiicikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-[(4-{[1-(2-metoksietil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid

PRIMER 189A

4-[1-(2-metoksi-etil)-piperidin-4-ilamino]-3-nitro-benzensulfonamid

1-(2-Metoksi-etil)-piperidin-4-ilamin (2.01 g) i trietilamin (3.24 mL, 2.35 g) dodati su u 1,4-dioksan (60 mL). Dodat je 4-Hlor-3-nitrobenzensulfonamid (2.50 g) i smeša je zagrevana na 90°C tokom 16 sati. Smeša je ohlađena i materijal je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni korsteći 10% metanol u dihlormetanu.

PRIMER 189B

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-[(4-{[1-(2-metoksietil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 26C umesto PRIMERA 1E i iz PRIMERA 189A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-de) 5 11.12 (brs, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.51 (d, IH), 7.39-7.31 (m, 4H), 7.08-7.05 (m, 4H), 6.80 (dd, 1H), 6.61, (dd, 1H), 6.36 (t, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.50 (t, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.99 (m, 6H), 2.71 (brs, 4H), 2.16 (m, 6H), 2.02-1.90 (m, 6H), 1.65 (m, 2H), 1.37 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 190

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-iljmetil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 174A umesto PRIMERA 1F i iz PRIMERA 55B umesto PRIMERA 26C u PRIMERU 177. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-de) 5 11.21 (brs, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H),7.52 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.95 (t, 1H), 6.67 (m, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.25 (m, 2H), 3.01 (m, 4H), 2.87 (m, 5H), 2.72 (m, 2H), 2.33 (m, 4H), 2.15 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.39 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 191

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il3metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(2-hidroksietil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-4-iloksi) benzamid PRIMER 191A

terc-butil 4-(4-(N-(2-(1 H-indol-4-iloksi)-4-(-4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 - enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenilamino)piperidin-1-karboksilat Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 55B umesto PRIMERA 1E i iz PRIMERA 157A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G, izuzev stoje korišćen 5-7% metanol u CH2CI2za hromatografisanje.

PRIMER 191B

2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-(4-(1-(2-(ferc-butildimetilsililoksi)etil)piperidin-4-ilamino)-3-nitrofenilsulfonil)-4-(-4-((2-(4-hlorfenii)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzamid

PRIMER 191A (400 mg) je rastvoern u CH2CIZ(2.5 mL) i4NHCI u dioksanu (2.5 mL), potom je rastvor mešan na sobnoj temperaturi 30 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana i zatim particionisana između CH2CI2 i zasićenog vodenog NaHC03. Organski sloj je ispran rastvorom soli i osušen iznad Na2S04. Nakon filtracije i koncetrovanja dobijen sirovi amin je razmućen u CH2CI2(2.5 mL) i dodat je (čerc-butildimetilsililoksi)acetaldehid (73 mg). Nakon mešanja od 15 minuta, dodat je natrijum triacetoksiborhidrid (400 mg) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi, preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa CH2CI2 i isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHC03Organski sloj je ispran rastvorom soli i osušen iznad Na2S04. Proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni eluirajući sa 1.0-2.5 % metanolom u CH2CI3

PRIMER 191C

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[1 -(2-hidroksietil)piperidin-4-ii]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamid PRIMER 191B (46 mg) je rastvoren u tetrahidrofuranu (0.8 mL), zatim je dodat 1.0M tetrabutil amonijum fluorid u 95/5 tetrahidrofuran/H20 (0.075 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi, preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni eluirajući sa 2-6 % metanolom u CH2CI2. 'H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.15 (br

s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.13 (brd, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.03 (m, 3H), 6.93 (dd, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.75 (brs, 1H), 3.61 (br s, 2H), 3.40 (br s, 2H), 3.10 (br s, 2H), 2.98 br s, 4H), 2.78 (br s, 2H), 2.71 (s, 2H), 2.16 (br m, 6H), 2.00 (brd, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.72 (brs, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 194

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-[(4-{[1-(2-metoksietil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 55B umesto PRIMERA 1E i iz PRIMER 189A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G. 1H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-de) 5 11.19 (brs, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.25 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.07-7.02 (m, 3H), 6.94 (t, 1H), 6.66, (dd, 1H), 6.36 (d, 1H), 6.24 (m, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.52 (t, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.00 (m, 6H), 2.79 (m, 2H), 2.72 (br s, 2H), 2.16 (m, 6H), 2.04-1.93 (m, 6H), 1.68 (m, 2H), 1.37 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 195

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-ii]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(3-hidroksipropil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamid PRIMER 195A

4-(1-(3-(terc-butildimetilsiiiioksi)propil)piperidin-4-iiamino)-3-nitrobenzensulfonamid Smeša PRIMER 157B (300 mg), (3-brompropoksi)(terc-butil)dimetilsilana (304 mg) i cezijum karbonata (967 mg) suspendovana je uanhidrovanom N,N-dimetilformamidu (5 mL). Reakciona smeša je zagrevana na 70°C preko noći. Reakciona smeša je ohlađen na sobnu temperaturu i razblažena etil acetatom. Organska faza je isprana vodom, rastvorom soli, osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana. Sirov materijal je prečišćen fleš hromatografijom na koloni koirsteći 3-10% metanol/dihlormetan dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 195B

2-(1H-indol-4-iioksi)-N-(4-(1-(3-(terc-butildimetilsililoksi)propil)piperidin-4-ilamino)-3-nitrofenilsulfonil)-4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikioheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 55B umesto PRIMERA 1E i iz PRIMERA 195A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G.

PRIMER 195C

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[1 -(3-hidroksipropil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamid Smeša PRIMERA 195B (180 mg) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (1mL) i tetrabutil amonijum fluoridu (0.5 mL 1M u tetrahidrofuranu) mešana je na sobnoj temperaturi, 2 sata. Rastvaral je uparen u vakuumu. Ostatak je prečišćen reversno faznom HPLC na C18 koploni, primenom

gradijenta od 40-70% acetonitril/0.1 % triflurasirćetna kiselina u vodi, dajući tako traženo jedinjenje kao trifluoracetatna so. Ova trifluoracetatna so rastvorena je u dihlormetanu (6 ml) i isprana sa 50% vodenim NaHC03. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2S04, profiltriran i koncentrovan dajući tako traženo jedinjenje. 1H NMR (400MHz, dimetilsu!foksid-d6) 5 11.16 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.02 (m, 3H), 6.93 (m, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.34 (d, 1H), 6.22 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.47 (m, 4H), 3.14 (m, 2H), 2.97 (m,4H), 2.74 (m,4H),2.60 (m, 1H), 2.17 (m, 4H), 1.97 (m, 4H), 1.69 (m, 4H), 1.40 (m, 2H), 0.93 (s, 6H).

PRIMER 196

4-[4-({4'-hlor-3-[3-(dimetilamino)propil]-1,1 '-bifenil-2-il}metil)piperazin-1 -il]-2-{1 H-indol-4-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

PRIMER 196A

4'-hlor-3-hidroksibifenil-2-karbaldehid

Traženo jedinjenje pripremljeno je kao što je opisano u PRIMERU l75Atako što je 1-(2-bromfenil)etanon zamenjen sa 2-brom-6-hidroksibenzaldehidom.

PRIMER 196B

terc-butil 4-((4'-hlor-3-hidroksibifenil-2-il)metil)piperazin-1-karboksilat

Traženo jedinjenje pripremljeno je kao što je opisano u PRIMERU 1A tako što je 4'-hlorbifenil-2-karboksaldehid zamenjen PRIMERom 196A.

PRIMER 196C

terc-butil 4-((4'-hlor-3-(trifluormetilsulfoniloksi)bifenil-2-il)metil)piperazin-1-karboksilat U smešu PRIMER 196B (390 mg) u piridinu (5 ml) na 0X u kapima je dodat anhidnd trifluormetansulfonske kiseline (0.326 ml). Reakciona smeša je mešana u ledenom kupatilu tokom 1 sata i razblažena je dodatkom etil acetata. Nastala smeša je detaljno isprana rastvorom soli i organski sloj je osušen iznad Na2S04, profiltriran i dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 196D terc-butil 4-((4'-hlor-3-(3-(dimetilamino)prop-1-inil)bifenil-2-il)metil)pipera2in-1-karboksilat U smešu PRIMER 196C (380 mg), N,N-dimetilprop-2-in-1-amina (0.227 ml), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0) (123 mg) i trietilamina (0.492) u N,N-dimetilformamidu (1.5 ml) dodati su bakar (I) jodid (27.1 mg) i tBuNI (394 mg). Reakciona smeša je zagrevana na 100°C tokom 4 sata, ohlađena i razblažena etil acetatom. Organski sloj je osušen iznad Na2S04 i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatogrfijorm, eluiranjem smešom metanola, dihlormetana i trietilamina dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 196E

terc-butil 4-((4'-hlor-3-(3-(dimetilamino)propil)bifenil-2-il)metil)piperazin-1-karboksilat PRIMER 196D (200 mg) u metanolu (8 ml) tretiran je platina(IV) oksidom (29.1 mg) u atomsferi H2, preko noći. Nerastvorni materijal je profiltriran i filtrat je koncentrovan dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 196F

3- (4'-hlor-2-(piperazin-1-ilmetil)bifenil-3-il)-N,N-dimetilpropan-1-amin Traženo jedinjenje pripremljeno je kao što je opisano u PRIMERU 175C tako što je PRIMER 175B zamenjen PRIMEROM 196E.

PRIMER 196G

etil 2-(1H-indol-4-iloksi)-4-(4-((4'-hlor-3-(3-(dimetilamino)propil)bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoat

Traženo jedinjenje pripremljeno je kao što je opisano u PRIMERU 175D tako što je PRIMER 175C zamenjen PRIMEROm 196F.

PRIMER 196H

2-(1H-indol-4-iloksi)-4-(4-((4'-hlor-3-(3-(dimetilamino)propil)bifenil-2-il)metii)piperazin-1-il)benzoeva kiselina

Traženo jedinjenje pripremljeno je kao što je opisano u PRIMERU 175E tako što je PRIMER 175D zamenjen PRIMEROM 196G.

PRIMER 1961

4- [4-({4'-hlor-3-[3-(dimetilamino)propii]-1,1'-bifenil-2-il}metil)piperazin-1-il]-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

Traženo jedinjenje pripremljeno je kao što je opisano u PRIMERU 175F tako što je PRIMER 175E zamenjen PRIMERom 196H.1H NMR (500 MHz, dimetilsuifoksid-d6) 511.11 (s, 1H), 8.38-8.44 (m, 2H), 7.68 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.19 - 7.29 (m, 5H), 7.07 (d, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.87 - 6.93 (m, 2H), 6.59 (dd, 1H), 6.26 (d, 1H), 6.23 (S, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.84 (dd, 2H), 3.22 - 3.29 (m, 4H), 2.87 (s, 6H), 2.69 - 2.75 (m, 2H), 2.59 (s. 5H), 2.14 (s, 4H), 1.83 - 1.92 (m, 3H), 1.56 -1.65 (m, 2H), 1.19 -1.31 (m, 4H), 0.81 - 0.90 (m, 1H)

PRIMER 197

4-(4-{[2-(4-hiorfenil)-4,4-dimetiicikloheks-1-en-1-iljmetil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(3-hidroksipropil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid PRIMER 197A

2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-(4-(1-(3-(terc-butildimetilsililoksi)propil)piperidin-4-ilamino)-3-nitrofenilsulfonil)-4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 26C umesto PRIMERA 1E i iz PRIMERA 195A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G.

PRIMER 197B

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[1 -(3-hidroksipropil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenii)sulfonil]-2-(1 H-indol-5-iloksi)benzamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 197A umesto PRIMERA 195B u PRIMERU 195C.<1>H NMR (400MHz, dimeti!sulfoksid-d6) 5 11.07 (bs, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.14 (d,, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.34 (m,4H), 7,02 (m, 4H), 6.78 (dd, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.34 (m, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.46 (m, 4H), 3.16 (m, 2H), 2.98 (m, 4H), 2.68 (m, 4H), 2.60 (m, 1H), 2.16 (m, 6H), 1.97 (m, 4H), 1.68 (m, 4H), 1.38 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).

PRIMER 198

4-{4-[(4'-hlor-4-morfolin-4-il-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-2K1H-indol-4-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

PRIMER 198A

terc-butil 4-((4'-hlor-4-hidroksibifenil-2-il)metil)piperazin-1-karboksilat

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 125A umesto 4'-hlorbifenil-2-karboksaldehida u PRIMERU 1A.

PRIMER 198B terc-butil 4-((4'-hlor-4-(trifluormetilsulfoniloksi)bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -karboksilat Smeša PRIMERA 198A (3.0 g), anhidrida trifluormetansulfonske kiseiine (3.14 g) u anhidrovanom piridinu (50 mL) mešana je na sobnoj temperaturi, preko noći. Reakciona smeša je razblažena dodatkom etil acetata. Organska faza je isprana vodom, rastvorom soli, osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana. Ostatak je upotrebljen u narednom koraku bez dodatnog prečišćavanja.

PRIMER 198C

terc-butil 4-({4'-hlor-4-morfolinobifenil-2-il)metil)piperazin-1-karboksilat

Suspenzija PRIMERA 198B (500 mg), morfolina (80 mg), paladijum (I) acetata (22 mg), bifenil-2-ildi-terc-butilfosfina (50 mg) i cezijum karbonata (427 mg) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (6 mL) zagevana je na 50°C, preko noći. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i razblažena etil acetatom. Organska faza je isprana vodom, rastvorom soli, osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata, profiltrirana i koncentrovan. Sirov materijal je je prečišćen fleš hromatografijom na koloni eluiranjem sa 30-50% etil acetat/heksanom, dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 198D

4-(4'-hlor-2-(piperazin-1-ilmetil)bifenil-4-il)morfolin

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 198C umesto PRIMERA 1A u PRIMERU 1B.

PRIMER 198E

metil 2-(1H-indol-4-iloksi)-4-(4-((4'-hlor-4-morfolinobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoat Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 24F umesto PRIMERA 20A i iz PRIMERA 198D umesto PRIMERA 20C u PRIMERU 20D.

PRIMER 198F

2-(1H-indol-4-iloksi)-4-(4-((4'-hlor-4-morfolinobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoeva kiselina Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 198E umesto PRIMERA 1D u PRIMERU 1E.

PRIMER 198G

4-{4-[(4^hlor-4-morfolin-4-il-1,1'-bifenii-2-il)metil]piperazin-1-il}-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 198F umesto PRIMERA 26C u PRIMERU 177. 1H NMR (400MHz, đimetilsulfoksid-d6) S 11.26 (bs, 1H), 8.63 (t, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.40 (m, 4H), 7.29 (m, 1H), 7.02 (m, 6H), 6.73 (dd, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.30 (m, 2H), 3.85 (dd, 2H), 3.74 (m, 4H), 3.24 (m, 6H), 3.10 (m, 8H), 2.29 (m, 4H), 1.89 (m, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.28 (m, 2H).

PRIMER 199

4-[4-({4'-hlor-3-[2-(dimetilamino)etoksi]-1,1'-bifenil-2-il}metil)piperazin-1-il3-2-(1H-indol-4-iioksi)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenii}sulfonil)benzamid PRIMER 199A

terc-butil 4-((4'-hlor-3-hidroksibifenil-2-il)metil)piperazin-1-karboksilat Traženo jedinjenje pripremljeno je kao što je opisano u PRIMERU 1A tako što je PRIMER 27C zamenjen PRIMEROM 196A.

PRIMER 199B

terc-butil 4-((4'-hlor-3-(2-(dimetilamino)etoksi)bifenil-2-il)metil)piperazin-1-karboksilat

U smešu PRIMERA 199A (1.5 g) u N,N-dimetilformamidu (20 ml) dodat je 60% natrijum hidrid (0.596 g). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi, 30 minuta i dodat je dimetilaminoetil hlorid hidrohlorid (1.073 g). Nakon što je dobijena smeša mešana preko noći, dodato je još 60% natrijum hidrida (0.596 g) i dimetilaminoetil hlorid hidrohloridne soli (1.073 g). Reakciona smeša je dalje mešana preko noći, razblažena etil acetatom i isprana vodom, zasićenim rastvorom NaHC03 i rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad Na2S04, profiltriran dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 199C

2-(4'-hlor-2-(piperazin-1-ilmetil)bifenil-3-iloksi)-N,N-dimetiletanamin

U smešu PRIMERA 199B (2 g) u dihlormetanu (10 ml) dodata je triflursirćetna kiselina (10 ml) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta i koncentrovana. Ostatak je nanet na C18 kolonu i eluiran sa 0-50% 0.1% triflursirćetna kiselina/voda u acetonitrilu. Traženo jedinjenje je dobijeno kao so trifluorsirćetne kiseline.

PRIMER 199D

etil 2-(1H-indol-4-iloksi)-4-(4-((4'-hlor-3-(2-(dimetilamino)etoksi)bifenii-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoat

Traženo jedinjenje pripremljeno je kao što je opisano u PRIMERU 175D tako što je PRIMER 175C zamenjen PRIMERom 199C.

PRIMER 199E

2-(1H-indol-4-iloksi)-4-(4-({4'-hlor-3-(2-(dimetilamino)etoksi}bifenil-2-il)m kiselina

Traženo jedinjenje pripremljeno je kao što je opisano u PRIMERU 175E tako što je PRIMER 175D zamenjen PRIMEROM 199D.

PRIMER 199F

4-[4-{{4^hlor-3-[2-(dimetilamino)etoksi]-1,1'-bifenil-2-il}metil)piperazin-1-il]-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamid Traženo jedinjenje pripremljeno je kao što je opisano u PRIMERU 175F tako što su PRIMER 175E i PRIMER 1F zamenjeni PRIMEROM 199E odnosno PRIMEROM 173C,.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-de) 6 11.13 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.31 (t, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.06 (dd, 2H), 6.89 - 6.97 (m, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.30 (d, 1H), 6.24 (dd, 2H), 4.14 (t, 2H), 3.90 (dd, 2H), 3.53 - 3.73 (m. 2H), 3.22 - 3.32 (m, 4H), 2.93 (s, 6H), 2.34 - 2.46 (m, 7H), 2.29 (s, 5H), 1.97 (d, 2H), 1.73 (d, 2H), 1.41 -1.62 (m, 4H).

PRIMER 201

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikioheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-(dietilamino)cikioheksil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indoi-5-iloksi)benzamid PRIMER 201A

4-(4-(dietilamino)cikloheksilamino)-3-nitrobenzensu!fonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen N1,N1-dietilcikloheksan -1,4-diamin umesto 1-(2-metoksi-etil)-piperidin-4-ilamina u PRIMERU 189A.

PRIMER 201B

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[4-(dietilamino)cikloheksil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-indol-5-iloksi)benzamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 26C umesto PRIMERA 1E i iz PRIMERA 201A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G. 1H NMR (500 MHz, piridin-d5) 8 ppm 12.28 (s, 1H), 9.29 (d, 1H), 8.29-8.38 (m, 2H), 8.19 (d, 1H), 7.52 -7.57 (m, 2H), 7.40-7.47 (m, 3H), 7.10 (dd, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.55 (d, 1H), 3.31 - 3.42 (m, 1H), 3.00 - 3.08 (m, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.54 - 2.61 (m, 1H), 2.51 (q, 4H), 2.21 - 2.28 (m, 2H), 2.08-2.15 (m, 4H), 2.04 (d, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.81 (d, 2H), 1.38 (t, 2H), 1.29- 1.36 (m, 2H), 1.17 - 1.28 (m, 2H), 1.05 (t, 6H), 0.93 (s, 6H).

PRIMER 202

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metN}pip (dimetilamino)cikloheksil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-4-^

PRIMER 202A

4-(4-(dimetNamino)cikloheksilamino)-3-nitrobenzensulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen N<1>,N<1->dimetilcikloheksan-1,4-diamin umesto 1-(2-metoksi-etil)-piperidin-4-ilamina u PRIMERU 189A.

PRIMER 202B

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[4-(dimetilamino)cikloheksii]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 55B umesto PRIMERA 1E i iz PRIMERA 202A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) 5 ppm 12.45 (s, 1H), 9.21 (d, 1H), 8.33 <d, 1H), 8.27 (dd, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.72-6.81 (m, 3H), 6.67 (d, 1H), 3.31 - 3.41 (m, 1H), 3.00 - 3.06 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.25 (t, 2H), 2.20 - 2.25 (m, 1H), 2.10 - 2.16 (m, 4H), 2.00 - 2.07 (d, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.88 (d, 2H), 1.39 (t, 3H), 1.34 (d, 2H), 1.15 - 1.28 (m, 4H), 0.94 (s, 6H).

PRIMER 203

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-(dietilamino)cikloheksilJamino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 55B umesto PRIMERA 1E i iz PRIMERA 201A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G. 'H NMR (500 MHz, piridin-d5) 5 12.44 (s, 1H), 9.21 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.47-7.50 (m, 1H), 7.45 (d, 2H),7.40(d, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.73 - 6.81 (m, 3H), 6.67 (d, 1H), 3.32-3.40 (m, 1H), 2.99 - 3.06 (m, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.52 - 2.60 (m, 1H), 2.49 (q, 4H), 2.25 (t, 2H), 2.09 - 2.16 (m, 4H), 2.04 (d, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.79 (d, 2H), 1.29- 1.42 (m, 4H), 1.16 - 1.28 (m, 2H), 1.04 (t, 6H), 0.92 - 0.95 (m, 6H).

PRIMER 204

Trans-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil)amino]-3-nitrofenil} sulfonil)benzamid

PRIMER 204A

trans-4-(4-morfolinocikloheksi!amino)-3-nitrobenzensulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen trans-4-morfolinocikloheksanamin umesto 1-(2-metoksi-etil)-piperidin-4-ilamina u PRIMERU 189A.

PRIMER 204B

trans-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indoi-4-iloksi)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil)amino]-3-nitrofenil} sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 55B umesto PRIMERA 1E i iz PRIMERA 204A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G. 1H NMR (500 MHz, piridin-d5) 5 12.45 (s, 1H), 9.21 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.47-7.51 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.73-6.81 (m, 3H), 6.68 (d, 1H), 3.71 - 3.78 (m, 2H), 3.33-3.42 (m, 1H), 3.00-3.06 (m, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.44- 2.52 (m, 4H), 2.25 (t, 2H), 2.16-2.23 (m, 2H), 2.09-2.16 (m, 4H), 2.06 (d, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.86 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.17-1.35 (m, 6H), 0.94 (s, 6H).

PRIMER 205

4-[4-({4'-hlor-3-[2-(dimetilamino)etoksi]-1i1'-bifenil-2-il}metil)piperazin-1-il]-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil} sulfonil)benzamid

Traženo jedinjenje pripremljeno je kao što je opisano u PRIMERU 177 dobijeno je tako što su korišćeni PRIMER 26C i PRIMER 1F umesto PRIMERA 199E i PRIMERA 21A. 1H NMR (500 MHz, dihlormetan-d2) 6 8.70 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.24 - 7.35 (m, 5H), 7.15 (t, 1H), 6.90 (dd, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.75 (d. 1H), 6.60 (dd, 1H). 6.41 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.58 (s, 1H), 3.32 {s, 2H), 2.95 - 3.02 (m, 4H), 2.66 - 2.80 (m, 4H), 2.30 - 2.35 (m, 4H), 2.24 - 2.29 (m, 9H), 2.15 - 2.23 (m, 2H), 2.05 (d, 2H), 1.63 - 1.73 (m, 2H)

PRIMER 206

4-{4-[1 -(4'-hlor-1,1 '-bifenil-2-il)etil]piperazin-1 -il}-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid

Traženo jedinjenje pripremljeno je kao što je opisano u PRIMERU 177 tako što su korišćeni PRIMER 26C i PRIMER 1F umesto PRIMERA 175E i PRIMERA 21A.<1>H NMR (400 MHz, dihlormetan-dj) 5 8.70 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.54 (d, 1H),

7.33 (t, 4H), 7.21 -7.27 (m, 2H), 7.10 - 7.19 (m, 4H), 6.91 (d, 1H),6.73 (d, 1H), 6.55 - 6.60 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.52 - 3.63 (m, 1H), 3.36 (q, 1H), 2.96 - 3.07 (m, 4H), 2.72 - 2.79 (m, 2H), 2.33-2.41 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.14-2.27 (m, 4H), 2.00 - 2.09 (m, 2H), 1.63-1.74 (m, 2H), 1.19 (d, 3H).

PRIMER 207

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -iljmetil}piperazin-1 -il)-N-{[4-({[4-(dimetilamino)tetrahidro-2H-piran-4-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen iz 4-(aminometil)-N,N-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-amin umesto (3S,4R)-4-amino-1-benzilpiperidin-3-ol hlorovodonične kiseline u PRIMERU 187B. 1H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.17 (s, 1H), 8.84 (brs, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.17-7.21 (m, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.89 (dd, Hz, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.40 <s, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.72-3.75 (m, 2H), 3.34-3.57 (m,4H), 3.02 (br, 4H), 2.71 (br, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.16 (brs, 6H), 1.94 (brs, 2H), 1.78-1.85 (m, 2H), 1.36-1.39 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 208

N-({4-[(2-aminocikloheksil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1 -iljmetil} piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)benzamid

PRIMER 208A

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen terc-butil 2-aminocikloheksilkarbamat umesto (3S,4R)-4-amino-1-benzilpiperidin-3-ol, hlorovodonične kiseline u PRIMERU 187B.

PRIMER 208B

N-({4-[(2-aminocikloheksil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1 -il]metil} piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)benzamid

PRIMER 208A (0.1 g) u dimetilsulfoksidu (4 mL) zagervan je u mikrotalasnoj pećnici pod siedećim uslovima (200°C, 1 sat). Ostatak je prečišćen reversno faznom HPLC na C18 koloni koristeći gradijent 30-70% acetonitril/0.1 % TFA u vodi. Sakupljene su željen frakcije i organski rastvarač je delimično uparen pod sniženim pritiskom. Dobijena smeša je tretiran zasićenom vodenom NaHC03smešom. Zatim je ekstrahovana tri puta etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni (MgS04), profiltrirani i koncentrovani, dajući tako traženo jedinjenje.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.02 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.79-7.81 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.30-7.34 (m, 4H), 6.98-7.06 (m, 4H), 6.73 (d, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.11 (d, 1H), 3.64-3.70 (m, 1H), 2.93 (br, 4H), 2.71 (br, 2H), 2.14-2.16 (br s, 6H), 1.95 (brs, 2H), 1.67-1.73 (m, 2H), 1.36-1.39 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 209 4-[4-({4'-hlor-4-[3-(dimetilamino)prop-1-inil]-1,1'-bifenil-2-il}metil)piperazin-1-il]-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamtd

PRIMER 209A

terc-butil 4-((4'-hlor-4-(3-(dimetilamino)prop-1-inil)bifenil-2-il)metil)piperaziri-1-karboksilat Suspenzija PRIMERA 198B (800 mg), N,N-dimetilprop-2-in-1-amina (373 mg), bakar(l) jodida (57 mg), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0) (259 mg), trietilamina (757 mg) i terc-butil amonijum jodida (829 mg) u anhidrovanom N,N-dimetilformamidu (5 mL) zagrevana je na 100°C tokom 5 sati. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i razblažena etil acetatom. Organska faza je isprana vodom, rastvorom soli, osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata, profiltrirana i koncentrovana. Sirov materijal je je prečišćen fleš hromatografijom na koloni sa 0-3% metanol/dihlormetanom dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 209B

3- (4'-hlor-2-(piperazin-1-ilmetil)bifenil-4-il)-N,N-dimetilprop-2-in-1-amin

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 209A umesto PRIMERA 1A u PRIMERU 1B.

PRIMER 209C

metil 2-(1H-indol-4-iioksi)-4-(4-((4'-hlor-4-(3-(dimetilamino)prop-1-inil)bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoat

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 24F umesto PRIMERA 20A i iz PRIMERA 209B umesto PRIMERA 20C u PRIMERU 20D.

PRIMER 209D

2-(1 H-indol-4-iloksi)-4-(4-((4'-hlor-4-(3-(dimetilamino)prop-1-inil)bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoeva kiselina

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 209C umesto PRIMERA 1D u PRIMERU 1E.

PRIMER 209E

4- [4-({4'-hlor-4-[3-(dimetilamino)prop-1-inil]-1,1'-bifenil-2-il}metil)piperazin-1-il]-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 209D umesto PRIMERA 26C u PRIMERU 177.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d5) 5 11.23 (bs, 1H), 8.57 (t, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.43 (m, 5H), 7.24 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.27 (d, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.23 (m, 6H), 3.04 (m, 4H), 2.35 (s, 6H), 2.28 (m, 4H), 1.88 (m, 1H), 1.58 (m, 2H), 1.24 (m, 2H).

PRIMER 210

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -i!)-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-[(3-nitro-4-{[1-(4,4,4-trifluorbutil)piperidin-4-il] amino}fenil)sulfonil]benzamid

PRIMER 210A

3- nitro-4-(1-(4,4,4-trifluorbutil)piperidin-4-ilamino)benzensulfonamid

PRIMER 157B (600 mg) je kombinovan sa 1,1,1-trifluor-4-jodbutanom (595 mg) i kalijum karbonat (829 mg) u acetonitrilu (15 mL). Reakciona smeša je zagrevana na 70°C preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana i zatim je dodat etar i ponovo je koncentrovana. Proizvod je upotrebljen u narednom koraku bez dodatnog prečišćavanja.

PRIMER 210B

4- (4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metii}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-[(3-nitro-4-{[1-(4,4,4-trifluorbutil)piperidin-4-il]amino}fenil)sulfonil]benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 210A umesto PRIMERA 1F i iz PRIMERA 55B umesto PRIMERA 1E u PRIMERU 1G. 1H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-de) 5 11.20 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.25 (t, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.05 (m, 3H), 6.95 (t, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.25 (s, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.01 (m, 4H), 2.92 (m, 2H), 2.72 (s, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.95 (m, 4H), 1.68 (m, 4H), 1.38 (t, 2H), 1.24 (br s, 1H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 211

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[2-(4-hidroksi-1-metilpiperidin-4-il)etil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen 4-(2-aminoetil)-1-metilpiperidin-4-ol umesto (3S,4R)-4-amino-1-benzilpiperidin-3-ol, hlorovodonična kiselina u PRIMERU 187B. 1H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.05 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.32-7.34 (m, 4H), 7.04 (d, 2H). 7.01 (s, 1H), 6.90 (d, 2H), 6.76 (dd, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.13 (d, 1H), 4.92 (s, 1H), 3.43-3.46 (m, 2H), 2.95-3.01 (br, 8H), 2.71 (br. 2H), 2.65 (s. 3H), 2.12-2.16 (br s, 6H), 1.95 (br s, 2H), 1.77-1.80 (m, 2H). 1.67-1.71 (m, 4H), 1.36-1.39 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 212

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-lH^ nitro-4-{[1-(1,3-tiazol-2-il)piperidin-4-i!j amino}fenil)sulfonil]benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen 4-(2-aminoetil)-1-metilpiperidin-4-ol umesto (3S,4R)-4-amino-1-benzilpiperidin-3-ol, hlorovodonična kiselina u PRIMERU 187B. H NMR {500MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.16 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.82 {dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.39-7.42 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.65 {dd, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.15 <d, 1H), 3.87-3.90 (m, 2H), 3.20-3.24 (m, 2H), 3.04 (br, 4H), 2.73 (br, 2H), 2.11-2.17 (m, 5H), 1.95 (brs, 2H), 1.71-1.75 (m, 2H), 1.36-1.39 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 213

4-(4-{[4,-hlor-4-(2-hidroksietoksi)-1,1'-bifenil-2-il]metil}piperazin-1-il)-2-{1H-indol-4-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

PRIMER 213A

4-(2-(terc-butildimetilsililoksi)etoksi)-4'-hlorbifenil-2-karbaldehid

Smeša PRIMER 125A (0.5 g), (2-brometoksi)(terc-butil)dimetilsilana (0.771 g) i cezijum karbonata (1.4 g) suspendovana je u anhidrovanom N,N-dimetilformamidu (5 mL). Reakciona smeša je zagrevana na 70°C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i razblažena etil acetatom. Organska faza je isprana vodom, rastvorom soli, osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata, profiltrirana i koncentrovana. Sirov materijal je prečišćen fleš hromatografijom na koloni sa 0-5% etil acetat/heksanom dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 213B

metil 2-(1H-indol-4-iloksi)-4-(4-((4-(2-(terc-butildimetilsiiiloksi)etoksi)-4'-hlorbifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)benzoat

Ovaj primer je dobijen tako što je upotrebljen PRIMER 213A umesto 4'-hlorbifenil-2-karboksaldehida i PRIMER 68B umesto terc-butil piperazin-1-karboksilat u PRIMERU 1A.

PRIMER 213C

2-(1H-indol-4-iloksi)-4-(4-((4-(2-(terc-butildimetilsililoksi)etokst)-4'-hlorbifenil-2-il)metil)piperazin-1-iljbenzoeva kiselina

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 213B umesto PRIMERA 1D u PRIMERU 1E.

PRIMER 213D

2-(1H-indol-4-iloksi)-4-(4-((4-(2-(terc-butildimetilsililo^ N-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-p^

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 213C umesto PRIMERA 1E u PRIMERU 1G.

PRIMER 213E

4-(4-{[4,-hlor-4-(2-hidroksietoksi)-1,r-bifenil-2-ii]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-({3-nitro^4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 213D umesto PRIMERA 195B u PRIMERU 195C.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-ds) 8 11.24 (m, 1H), 8.62 (t, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.31 (m, 1H), 6.27 (m, 1H), 4.82 (t, 1H), 3.99 (t, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.26 (m, 6H), 2.66 (m, 2H), 2.31 (m, 5H), 1.89 (m, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.27 (m, 2H).

PRIMER 214

4-(4-{[2-(4-hiorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]meti!}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(ciklopropilmetii)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indoi-5-iloksi)benzamid PRIMER 214A

terc-butil 1 -(ciklopropilmetil)piperidin-4-ilkarbamat

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen cikiopropankarbaldehid umesto 4'-hlorbifenil-2-karboksaldehida i terc-butil piperidin-4-ilkarbamat umesto terc-butil piperazin-1-karboksilata u PRIMERU 1A.

PRIMER 214B

1 -(ciklopropilmetil)piperidin-4-amin bis(2,2,2-trifluoracetat)

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 214A umesto PRIMERA 1A u PRIMERU 1B.

PRIMER 214C

4-(1-(ciklopropilmetil)piperidin-4-ilamino)-3-nitrobenzensulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 214B umesto 1-(2-Metoksi-etil)-piperidin-4-ilamina u PRIMERU 189A.

PRIMER 214D

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -i!]metil}piperazin-1 -it)-N-[(4-{[1-(ciklopropilmetil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-{1H-indol-5-itoksi)benzamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 26C umesto PRIMERA 1E i iz PRIMERA 214C umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) 5 12.28 (s, 1H), 9.30 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.52-7.56 (m, 2H), 7.41 -7.46 (m, 3H), 7.09 (dd, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 3.45-3.56 (m, 1H), 3.00 - 3.08 (m, 4H), 2.87 (d, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.25 (t, 2H), 2.19 (d, 4H), 2.09 - 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 4H), 1.63 - 1.73 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.84 - 0.91 (m, 1H), 0.43 - 0.50 (m, 2H), 0.11 (q, H).

PRIMER 215

4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-[(trifluormetil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen 4-metilpiperazin-1-amin umesto (tetrahidropiran-4-il)metanamina i PRIMER 159C umesto 4-fIuor-3-nitrobenzensulfonamida u

PRIMERU 1F.

PRIMER 215B

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-({4-[(4-metiipiperazin-1-il)amino]-3-[(trifluormetil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 215A umesto PRIMERA 1F i iz PRIMERA 55B umesto PRIMERA 26C u PRIMERU 177. 1H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-de) 5 11.21 (br s, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.26 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.97 (t, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.24 (m, 2H), 2.87 (m, 13H), 2.38 (s, 3H), 2.17 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H)

PRIMER 216

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -ii)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-[(3-nitro-4-{[1-(4,4,4-trifluorbutil)piperidin-4-il] amino}fenil)sulfonil]benzamiđ

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 26C umesto PRIMERA 1E i iz PRIMERA 210A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G. 1H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-de) 5 11.13 {s. 1H), 10.89 (br s, 1H),8.55 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H). 7.34 (m, 4H), 7.07 (m,4H), 6.83 (dd, 1H),6.63(dd, 1H), 6.37 (m, 1H),6.15(d, 1H), 3.71 (m, 1H),3.01 (m, 4H), 2.92 (m, 2H), 2.72 (s, 2H), 2.40 (m, 2H). 2.30 (m, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.95 (m, 4H), 1.68 (m, 4H), 1.38 (t. 2H), 1.24 (brs, 1H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 217

4_{4_[1_(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)e1:il]piperazin-1-if}-2-(1 H-indol-4-iloksf)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil} sulfonil)benzamid

Traženo jedinjenje pripremljeno je kao što je opisano u PRIMERU 177 tako što su PRIMER 26Ci PRIMER 1F zamenjeni sa PRIMEROM 175E i PRIMEROM 174A. 'H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-ds) 5 11.21 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.43- 7.56 (m, 5H), 7.34-7.41 (m, 1H), 7.24 - 7.31 (m, 4H), 7.10 - 7.16 (m, 2H), 6.94 (t, 1H), 6.66 (dd, 1H),6.37 (d, 1H), 6.24 (dd, 2H), 2.80-3.02 (m, 10H), 2.28-2.39 (m, 5H), 2.14-2.24 (m, 2H), 1.16 (d, 3H).

PRIMER 218

4- [4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}-3-(hidroksimetil)piperaz!n-1-il]-2-(1H-indol-5- iloksi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid

PRIMER 218A

2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enekarbaldehid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 18C umesto PRIMERA 143C u PRIMERU 143D.

PRIMER 218B

terc-butil 4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)-3-(hidroksimetil)piperazin-1-karboksilat Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 218A umesto PRIMERA 27C i terc-butil 3-(hidroksimetil)piperazin-1-karboksiiatom umesto terc-butil piperazin-1-karboksilata u PRIMERU 1A.

PRIMER 218C

(1-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-2-il)metanoi

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 218B umesto PRIMERA 1A u PRIMERU 1B.

PRIMER 218D

etil 2-(1 H-indol-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -enil)metil)-3-(hidroksimetil)piperazin-1-i!)benzoat

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 218C umesto PRIMERA 20C i iz PRIMERA 26A umesto PRIMERA 20A u PRIMERU 20D.

PRIMER 218E

2-(1H-indol-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hiorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)-3-(hidroksimetil)piperazin-l -il)benzoeva kiselina

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 218D umesto PRIMERA 1D u PRIMERU 1E.

PRIMER 218F

4- [4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}-3-(hidroksimetil)piperazin-1-il]-2-(1H-indol-5- iloksi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 218E umesto PRIMERA 26C i iz PRIMERA 21A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 177.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-de) 5 11.07 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.45 (d, J = 9.46 Hz, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.32-7.35 (m, 4H), 6.99-7.05 (m,4H), 6.78 (dd, 1H), 6.58-6.59 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.14 (d, 1H), 4.42-4.44 (m, 1H), 3.72 (brs. 1H), 3.10-3.25 (m, 6H), 3.00 (br, 2H), 2.58-2.69 (m, 6H), 1.82-2.01 (m, 6H), 1.70 (br, 2H), 1.36-1.39 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 219

4- [4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}-3-(hidroksimetil)piperazin-1-il]-2-(1H-indol-5- iloksi)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 218E umesto PRIMERA 26C i iz PRIMERA 173C umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 177<1>H NMR (500MHz. dimetilsulfoksid-de) 5 11.11 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.32-7.38 (m, 4H), 7.03-7.07 (m, 4H), 6.81 (dd,, 1H), 6.58-6.60 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.14 (d, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.92 (dd, 2H), 3.71 (brs, 1H), 3.41-3.43 (m, 2H), 3.02-3.06 (m, 4H), 2.55-2.72 (m, 6H), 2.18-2.24 (m, 2H), 1.91-2.00 (m, 8H), 1.76-1.80 (m, 2H), 1.63-1.65 (m, 2H), 1.49-1.51 (m, 2H), 1.35-1.38 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 220

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-[(trifluormetil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 215A umesto PRIMERA 1Fu PRIMERU 177.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-de) 5 11.14 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.50 (t, 2H), 7.35 (m, 4H), 7.12 {d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.83 {dd. 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.12 (d, 1H), 2.92 (m, 10H), 2.71 {s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.17 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 221

4-(4-{r4'-hl0r-4-(2-hidro metNpiperidin-4-il)arnino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzarnid

PRIMER 221A

2- (1H-indol-4-iloksi)-4-(4-((4-(2-(terc-butildimetilsililo^ N-(4-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrofenilsulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 213C umesto PRIMERA 1E i iz PRIMERA 21A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G.

PRIMER 221B

4-(4-{[4*-hlor-4-{2-hidroksietoksi)-1,1'-bifenil-2-il]metil}piperazin-1-il)-2-{1H-indol-4-iloksi)-N-^ metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 221A umesto PRIMERA 195B u PRIMERU 195.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.12 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.74 {dd, 1H), 7.58 {d, 1H), 7.40 (m, 4H), 7.21 (m, 1H), 7.06 (m, 4H), 6.90 (m, 2H), 6.65 (m, 1H), 6.31 (d, 1H), 6.23 (m, 2H), 4.84 (t, 1H), 4.00 (t, 2H), 3.71 (m, 3H), 3.24 (m, 4H), 3.02 (m, 6H), 2.66 (m, 2H), 2.32 (m, 5H), 2.00 (m, 2H), 1.69 (m, 2H).

PRIMER 222

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-{1 H-indol-5-tloksi)-N-[(3-nitro-4-{[3-(3-oksopiperazin-1-il)propii]amino}fenil)sulfonil]benzamid

PRIMER 222A

3- nitro-4-[3-(3-okso-piperazin-1-il)-propilamino]-benzensulfonamid

4- (3-Amino-propil)-piperazin-2-on (3.45 g) i trietilamin (5.18 mL, 3.76 g) dodati su u 1,4-dioksan (100 mL) i N,N-dimetilacetamid (20 mL) i mešani sve do potpunog rastvaranja. Dodat je 4-hlor-3-nitrobenzensulfonamid (4.00 g) i smeša je zagrevana na 90°C tokom 16 sati. Smeša je ohlađena i rastvarač je uparen u vakuumu. Materijal je prečišćen rekristalizacijom iz 20% metanola u dihlormetanu uz naknadno ispiranje rekristalisanog čvrstog ostatka 10% metanolom u dihlormetanu, pa zatim i ispiranjem sa 100% dihlormetanom.

PRIMER 222B

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -ii]metil}piperazin-1 -ii)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-[(3-nitro-4-{[3-(3-oksopiperazin-1-il)propil]amino}fenil)sulfonil]benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 26C umesto PRIMERA 1E i iz PRIMERA 222A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G. 1H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-de) 5 11.16 (br s, 1 H), 8.85 (t, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.07-7.01 (m, 3H), 6.86 (dd, 1H), 6.65, (d, 1H), 6.39 (t, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.43 (q, 2H), 3.17 (t, 2H), 3.03 (m, 4H), 2.95 (s, 2H), 2.72 (s, 2H), 2.56 (t, 2H), 2.47 (t, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.95 (br s, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 223

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-[(3-nitro-4-{[3-(3-oksopiperazin-1-il)propil]amino}fenil)sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 55B umesto PRIMERA 1E i iz PRIMERA222A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU IG. 'H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-de) 6 11.24 (brs, 1H), 8.83 (t, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 7.02-6.94 (m, 2H), 6.71 (dd, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.29-6.23 (m, 2H), 3.43 (q, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.96 (s, 2H), 2.72 (s, 2H), 2.57 (t, 2H), 2.48 (t, 2H), 2.17 (m, 6H), 1.95 (brs, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 224

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-5-hidroksicikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid

PRIMER 224A

2-hlor-5-hidroksicikloheks-1-enekarbaldehid

Fosfor oksihlorid(4.08 mL) je dodat u ohlađeni (-10°C) N,N-dimetilformamid (20 mL). Temperatura je održavana na ispod 0°C. Mešanje je nastavljeno još 30 minuta pre nego što je dodat before 4-(terc-butildimetilsililoksi)cikloheksanon (10 g). Smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi 2 sata pre nego što je razblažena etil acetatom (300 mL) i isprana vodom (3x), rastvorom soli i osušena iznad Na2S04. Nakon filtracije i koncentrovanja, sirov proizvod je sirov proizvod je je direktno upotrebljen u narednom koraku bez dodatnog prečišćavanja.

PRIMER 224B

2-(4-hlorfenil)-5-hidroksicikloheks-1-enekarbaldehid

U smešu 4-hlorfenilboronske kiseline (6.88 g), PRIMERA 224A (4.65 g), paladijum(i) acetata (131 mg), K2C03(18.24 g) i tetrabutilamonijum bromida (14.18 g) dodata je voda (200 mL). Smeša je mešana na 50°C toko 4 sata, ohlađena i razblažena etil acetatom (400 mL) i isprana vodom (3x) i rastvorom soli i osušena iznad Na2S04. Nakon filtracije i koncetrovanja, ostatak je nanet na kolonu i eluiran sa 5-20% etil acetatom u heksanu, dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 224C

metil 2-(1 H-indol-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorfenil)-5-hidroksicikloheks-1 -enil)metil)piperazin-1 - iijbenzoat

U smešu PRIMERA 224B (0.8 g) i PRIMERA 150A (1.2 g) u dihlormetanu (20 mL) dodat je natrijum triacetoksiborhidrid (1.2 g). Smeša je mešana preko noći. Smeša je razblažena etil acetatom (200 mL) i isprana sa 2% NaOH, vodom i rastvorom soli. Nakon sušenja iznad Na2S04, rastvarač je uparen u vakuumu i ostatak je nanet na kolonu i eluiran sa 5-10% metanolom u dihlormetanu dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 224D

2-(1H-indol-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorfenil)-5-hidroksicikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoeva kiselina

U smešu PRIMERA 224C (1.78 g) u tetrahidrofuranu (30 mL), metanola (10 mL) i vode (10 mL) dodat je LiOH H20 (0.262 g). Smeša je mešana preko noći. Smeša je zatim neutralisana dodatkom 5% vodenog rastvora HCI i ekstrahovana etil acetatom (3x) i kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli i osušeni iznad Na2S04. Uparavanjem rastvarača dobijeno je traženo jedinjenje.

PRIMER 224E

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-5-hidroksicikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenii}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 224D umesto PRIMERA 1E i iz PRIMERA 21A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G. 1H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-de) 6 11.08 (S, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.34 (m, 4H), 7.04 (m, 4H), 6.78 (dd, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.13 (d, 1H), 4.59 (d, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.39 (m, 1H), 3.03 (m, 7H), 2.68 (m, 3H), 2.41 (m, 4H), 2.17 (m, 7H), 2.00 (m, 3H), 1.71 (m, 3H).

PRIMER 225

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-5-hidroksicikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-!loksi)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino3fenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 224D umesto PRIMERA 1E i iz PRIMERA 173C umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G. 1H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-de) 6 11.07 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.33 (m, 4H), 7.07 (d, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.34 (s, 1H),6.14(d, 1H),4.59 (m, 1H), 3.90 (dd, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.01 (m, 8H), 2.71 (m, 6H), 2.56 (m, 8H), 2.19 (m, 4H), 1.94

(m, 3H), 1.56 (m, 3H).

PRIMER 226

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-5-hidroksicikloheks-1-en-1-if]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 224D umesto PRIMERA 1E i iz PRIMERA 174A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G. 1H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-de) 5 11.13 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.52 (d, IH), 7.83 (dd, 1H), 7.53 (t. 2H), 7.36 (m, 4H), 7.09 (m, 3H), 6.83 (dd, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.12 (d, 1H), 4.59 (d, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.81 (m, 12H), 2.27 (m, 12H), 1.79 (m, 4H).

PRIMER 227

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonif]-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamid PRIMER 227A

4-(1-indan-2-il-piperidin-4-ilamino)-3-nitro-benzensulfonamid

2-Aminoindan (12.84 g) i trietilamin (15.04 mL, 10.92 g) dodati su u 1,4-dioksan (150 mL) i smeša je mešana sve potpunog rastvaranja čvrstih sastojaka. Dodat je 4-Hlor-3-nitrobenzensulfonamid (12.77 g) i smeša zagrevana na 90°C tokom 16 sati. Smeša ohlađena i talog profiltriran na vakuumu, ispran sa 20% metanolom u dihlormetanu i ispran sa 100% dihlormetanom.

PRIMER 227B

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il3metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 55B umesto PRIMERA 1E i iz PRIMERA 227A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-de) 5 11 .20 (br s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.26-7.21 (m, 3H), 7.16-7.12 (m, 2H), 7.09-7.02 (m, 3H), 6.95 (t, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.24 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.18-2.80 (m, 13H), 2.72 (br s, 2H), 2.16 (m, 6H), 2.03 (m, 2H), 1.95 (brs, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 228

4-(4-{[2-<4-hlorfenil)-4,4-^ inden-2-il)piperiđin-4-il]amino}-3-nitrofenii)suffonil]-2-(1 H-inđol-5-iloksi)benzamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 26C umesto PRIMERA 1E i iz PRIMERA 227A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.12 (brs, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.41-7.31 (m, 4H), 7.22 (m, 2H), 7.16-7.09 (m, 3H), 7.07-7.01 (m, 3H), 6.83 (dd, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.37 (t, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.16-2.82 (m, 13H), 2.71 (brs, 2H), 2.16 (m, 6H), 2.02 (m, 2H), 1.95 (brs, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 229

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5 -iloksi)-N- [(4-{[(1-morfolin-4-ilcikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen (l-morfolinocikioheksii)metanamin umesto (3S,4R)-4-amino-1-benzilpiperidin-3-ol, hlorovodonična kiselina u PRIMERU 187B.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.19 (s, 1H),9.08 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.16-7.18 (m, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.88 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.60 (s, 4H), 3.42-3.43 (m, 2H), 3.01 (br s, 4H), 2.72 (br s, 2H), 2.57 (brs, 4H), 2.12-2.16 (m, 7H), 1.94 (brs, 2H), 1.46-1.60 (m, 12H), 1.36-1.39 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 230

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -iljmetil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-[(3-nitro-4-{[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)piperidin-4-il]amino}fenil)sulfonii]benzamid

PRIMER 230A

terc-butil 1-(tiazol-2-iimetil)piperidin-4-ilkarbamat

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen tiazol-2-karbaldehid umesto PRIMERA 27C i terc-butil piperidin-4-ilkarbamat umesto terc-butil piperazin-1 -karboksilata u PRIMERU 1A.

PRIMER 230B

1-(tiazol-2-ilmetil)piperidin-4-amin

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 230A umesto PRIMERA 1A u PRIMERU 1B.

PRIMER 230C 4-<4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indoi-5-iloksi)-N-[{3-nitro-^fl-fl.S-tiazol-Ž-ilmetiOpiperidin^-illaminoJfeniOsulfoni^benzamicI

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 230B umesto (3S,4R)-4-amino-1-benzilpiperidin-3-ol, hlorovodnična kiselina u PRIMERU 187B. 1H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-de) 6 11.14 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.76-7.79 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.38-7.40 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.82 (dd, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.14 (d, 1H),4.19 (s, 2H), 3.01 (s, 4H), 2.91-2.96 (m, 2H), 2.72 (s, 2H), 2.12-2.17 (m, 6H). 1.95-1.99 <m, 4H), 1.47-1.51 (m, 2H), 1.36-1.39 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 231

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{1H-indol-5-iioksi)-N-[{3-nitro-4-{[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)piperidin-4-il]amino}fenil)sulfonil]benzamid

PRIMER 231A

terc-butil 1-(tiazol-4-ilmetil)piperidin-4-ilkarbamat

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen tiazol-4-karbaldehid umesto PRIMERA 27C i terc-butil piperidin-4-ilkarbamat umesto terc-butil piperazin-1-karboksilata u PRIMERU 1A.

PRIMER 231B

1-(tiazol-4-ilmetil)piperidin-4-amin

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 231A umesto PRIMERA 1A u PRIMERU 1B.

PRIMER 231C

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-[(3-nitro-4-{[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)piperidin-4-il]amino}fenil)sulfonil]benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 231B umesto (3S,4R)-4-amino-1-benzilpiperidin-3-ol, hlorovodonična kiselina u PRIMERU 187B.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-de) 5 11.11 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.33-7.38 (m, 4H), 7.13 (d, 2H), 7.03-7.07 (m, 3H), 6.79 (dd, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.14 (d, 1H), 4.23 (s, 2H), 2.99 (s, 4H), 2.89-2.94 (m, 2H), 2.71 (s, 2H), 2.12-2.17 (m, 6H), 1.95-1.99 (m, 4H), 1.47-1.51 (m, 2H), 1.36-1.39 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 232

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4-({[4-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-4-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen (4-(aminometil)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol umesto (3S,4R)-4-amino-1-benzilpiperidin-3-ol, hlorovodonična kiselina u PRIMERU 187B. ^ NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) 6 11.17 (s, 1H), 9.10 (t, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.16-7.18 (m, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.87 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.14 (d, 1H), 5.22 (t, 1H), 3.51-3.62 (m, 6H), 3.19 (d, 2H), 3.03 (s, 4H), 2.72 (s, 2H), 2.12-2.17 (m, 6H), 1.94 (s, 2H), 1.45-1.49 (m, 4H), 1.36-1.39 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 233

4-{4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-{2-hidroksietil)piperazin-1-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid PRIMER 233A

4-(4-(2-hidroksietil)piperazin-1-ilamino)-3-nitrobenzensulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen 2-(4-aminopiperazin-1-il)etanol umesto (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamin u PRIMERU 1F.

PRIMER 233B

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[4-(2-hidroksietil)piperazin-1-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 233A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 177.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.15 (s, 1H), 9.17(m, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.36 (m, 4H), 7 13 (m, 1H), 7 03 (m, 2H), 6.84 (dd, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.12 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 2.95 (m, 10H), 2.71 (s, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.15 (m, 6H), 1.94 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.93 (s, 6H)

PRIMER 234

4-(4-{(2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-[(4-{[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfoni!]benzamid

PRIMER 234A

(S)-terc-butil 1 -metilpirolidin-3-ilkarbamat

U smešu (S)-terc-butil 1-metilpirolidin-3-ilkarbamata (438 mg) u metanolu (10 mL) dodata je 37% formaldehidna smeša u vodi (0.53 mL) i natrijum borhidrid (267 mg). Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi i zatim koncentrovana. Ostatak je rastvoren u hlorformu (15 mL), ispran rastvorom soli i NaHC03rastvorom, osušen iznad MgS04, profiltriran i koncentrovan. Traženo jedinjenje je direktno upotrebljeno u narednom koraku bez dodatnog prečišćavanja.

PRIMER 234B

(S)-1 -metilpirolidin-3-amin

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 234A umesto PRIMERA 1A u PRIMERU 1B.

PRIMER 234C

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-[(4-{[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 234B umesto 1-(2-metoksi-etil)-piperidin-4-ilamina i iz PRIMERA 31OB umesto 4-hlor-3-nitrobenzensulfonamida u PRIMERU 189A. 1H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) 8 10.98 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.89 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.29 (t, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.14 (br s, 1H), 2.93 (m, 4H), 2.71 (m, 4H), 2.33 (m, 2H). 2.27 (s. 3H), 2.16 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.38 (t, 2H), 1.24 (brs, 1H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 235

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(3-fluorpropil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid PRIMER 235A

4-(1-(3-fluorpropil)piperidin-4-ilamino)-3-nitrobenzensulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen 1-fluor-3-iodpropan umesto 1,1,1-trifluor-4-iodbutana u PRIMERU 21OA.

PRIMER 235B

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -ii]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[1 -(3-fluorpropil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 235A umesto PRIMERA 1F i iz PRIMERA 26C umesto PRIMERA 1E u PRIMERU 1G. 'H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-de) 5 11.12 (s, 1H), 10.89 (brs, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.152 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.50 (d,1H), 7 34 (m, 4H), 7.03 (m,4H), 6.83 (dd, 1H), 6.63 (dd, IH), 6.37 (m, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.71 (brs, 1H), 3.01

(m, 4H), 2.92 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.95 (m, 5H), 1.83 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.24 (brs, 1H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 236

4- [4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}-3-(hidroksimetil)pi 5- iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 218E umesto PRIMERA 26C u PRIMERU 177. 1H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.17 (s, 2H), 8.62 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.39-7.42 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.17-3.25 (m, 8H), 2.76 (br s, 2H), 2.58 (br s. 2H), 1.89-2.01 (m, 6H), 1.80 (br, 2H), 1.29-1.38 (m, 2H), 0.91 (s, 6H).

PRIMER 237

N-[(4-{[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)suifonil]-4-[4-{[2-(4-hiorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}-3-(hidroksimetil)piperazin-1-il]-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid PRIMER 237A

4-((4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen 4-(aminometil)tetrahidro-2H-piran-4-amin umesto (tetrahidropiran-4-il)metilamin u PRIMERU 1F.

PRIMER 237B

N-[(4-{[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-[4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}-3-(hidroksimetii)piperazin-1-il]-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 218E umesto PRIMERA 26C i iz PRIMERA 237A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 177.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6} 6 11.46 (s, 1H), 11.19 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.51-8.55 (m, 1H), 8.11 (s, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.53 (d, 1H). 7.32-7.43 (m, 5H). 7.15 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H). 6.68 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.81-3.82 (m, 2H), 3.70-3.72 (m, 4H), 3.10 (brs, 2H), 2.02-2.09 (m, 2H), 1.60-1.85 (m, 2H), 1.66-1.73 (m, 2H), 1 35-1.38 (m, 2H), 0.93 (s, 6H).

PRIMER 238

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -iljmetil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(1 - hidroksicikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen 1-(aminometii)cikloheksanol umesto (3S,4R)-4-amino-1-benzilpiperidin-3-oi, hlorovodonična kiselina u PRIMERU 187B. 1H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.17 (s, 2H), 8.69 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.80 (dd,, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.87 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.14 (d, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.03 (s, 4H), 2.74 (s, 2H), 2.12-2.18 (m, 6H), 1.94 (s, 2H), 1.54-1.58 (m, 4H), 1.36-1.43 (m, 7H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 239

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-({4-[(2-metoksietil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 179A umesto PRIMERA 1F i iz PRIMERA 55B umesto PRIMERA 26C u PRIMERU 177. 1H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-de) 5 11.25 (s, 2H), 8.57 (m, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.05 (m, 3H), 6.97 (t, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.26 (m, 2H), 3.58 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 3.05 (m, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.17 (m, 6H), 1.96 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.93

(s, 6H)

PRIMER 240

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid PRIMER 240A

4-(4-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-3-nitrobenzensulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen (4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metanol umesto (tetrahidropiran-4-il)metilamin i 4-fluor-3-nitrobenzensulfonamid umesto 4-hlor-3-nitrobenzensuifonamid u PRIMERU 1F.

PRIMER 240B

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[4-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonii]-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 240A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 177. 1H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.14 (s, 2H), 8.63 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.33-7.34 (m, 3H), 7.18 (S, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.87 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.13 (d, 1H), 5.04 (t, 1H), 3.67-3.72 (m, 4H), 3.56 (t, 2H), 3.02 (s, 4H), 2.72 (br, 2H), 2.12-2.16 (m, 6H), 1.94-2.01 (m, 3H), 1.81-1.85 (m, 2H), 1.36-1.39 (m, 2H), 1.24 (m, 6H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 241

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[4-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-4-iloksi)benzam Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 240A umesto PRIMERA 1F i iz PRIMERA 55B umesto PRIMERA 26 C u PRIMERU 177.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.26 (s, 2H), 8.55 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.27-7.29 (m, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.99 (t, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.04 (t, 1H), 3.67-3.72 (m, 4H), 3.56 (t, 2H), 3.04 (s, 4H), 2.74 (s, 2H), 2.12-2.17 (m, 6H), 1.95-2.01 (m, 5H), 1.80-1.85 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 1.24 (m, 4H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 242

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2-hidroksi-1-tetrahidro-2H-piran-4-iletil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen 2-amino-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanol umesto (3S,4R)-4-amino-1-benzilpiperidin-3-ol, hlorovodonična kiselina u PRIMERU 187B.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) 6 11.18 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.57 (d, IH), 7.79 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.88 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.13 (d, 1H), 5.03 (t, 1H), 3.83-3.87 (m, 2H), 3.56-3.73 (m, 4H), 3.26 (t, 2H), 3.03 (s, 4H), 2.72 (s, 2H), 2.12-2.17 (brs, 4H), 1.58-1.62 (m, 2H), 1.36-1.39 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 243

4-(4-{[2-(4-hlorfenii)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-ii)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-{[3-nitro-4-({1-[2-(1H-pirazol-1-il)etil]piperidin-4-il} amino)fenil]sulfonil}benzamid PRIMER 243A

4-(1-(2-(1 H-pirazol-1-il)etil)piperidin-4-ilamino)-3-nitrobenzensulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen 1 -(2-brometil)-1 H-pirazol umesto r1,1,1-trifluor-4-iodbutana u PRIMERU 210A. nakon koncentrovanja reakcione smeše, traženo jedinjenje je sakupljeno filtracijom guste etarske frakcije.

PRIMER 243B

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-{[3-nitro-4-({1 -[2-{1 H-pirazol-1 -il)etil]piperidin-4-il} amino)feniljsulfonil}benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 243A umesto PRIMERA 1F i iz PRIMERA 26C umesto PRIMERA 1E u PRIMERU 1G. 'H NMR (300MHz, dimetiisulfoksid-de) 6 11.25 {brs, 1H), 11.14 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.33 (d, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.03 (d. 2H), 6.83 (dd, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.38 (t, 1H), 6.22 (t, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.24 (t, 2H), 3.65 (brs, 1H), 3.02 (m, 4H), 2.78 (m, 6H), 2.27 (m, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.94 (m, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 1.23 (br s, 1H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 244

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 55B umesto PRIMERA 26 C u PRIMERU 177.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.26 (s, 2H), 8.61 (t, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.97 (t, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.28 (d, 1H), 6.26 (d, 1H), 5.04 (t, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.25-3.31 (m, 6H), 3.05 (s, 4H), 2.74 (s, 2H), 2.14-2.18 (m, 6H), 1.87-1.90 (m, 2H), 1.61-1.63 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 245

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-{[4-(metilamino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamid

PRIMER 245A

4-(metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen metanamin umesto (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamin u PRIMERU 1F.

PRIMER 245B

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-{[4-(metilamino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 245A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 177.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-de) 5 11.12 (m, 2H), 8.54 (m, 2H), 7.76 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.35 (m, 4H), 7.06 (m, 3H), 6.85 (m, 2H), 6.63 (d, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.01 (m, 4H), 2.96 (d, 3H), 2.71 (s, 2H). 2.15 (m, 6H), 1.94 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H)

PRIMER 246

4-{4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indoi-4-iloksi)-N-{[4-(metilamino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 245A umesto PRIMERA 1F i iz PRIMERA 55B umesto PRIMERA 26C u PRIMERU 177.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) 6 11.32 (brs, 1H), 11.20 (brs, 1H), 8.54 (brs, 1H), 8.46 (s, 1H),7.70 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.94 (t, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.25 (m, 2H), 3.02 (m, 4H), 2.97 (d, 3H), 2.72 (s, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.94 (s, 2H), 1.38 (t, 2H),0.93 (s, 6H).

PRIMER 247

4.{4.[1.(4Lh|0r-1,r-bifenil-2-il)etil]piperazin-1-il}-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 175E umesto PRIMERA 1E i iz PRIMERA 7A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G. 1H NMR (500 MHz, PIRIDIN-d5) 5 ppm 12.45 (s, 1H), 9.24 (d, 1H), 8.96 (t, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.46 (m, 5H), 7.35 (t, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.74 (m, 2H), 6.61 (d, 1H), 3.78 (t, 4H), 3.41 (q, 1H), 3.31 (m, 2H), 2.94 (m, 4H), 2.34 (m, 6H), 2.24 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.15 (d, 3H).

PRIMER 248

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-5-hidroksicikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenii}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 224D umesto PRIMERA 1E u PRIMERU 1G. 1H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) 6 11.17 (s, 1H), 8.60 (m, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.38 (m, 4H), 7.11 (m, 4H), 6.87 (dd, IH), 6.65 (dd, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.13 (d, 1H), 4.59 (d, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.28 (m, 6H), 3.03 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.18 (m, 3H), 1.87 (m, 3H), 1.53 (m, 5H), 1.26 (m, 7H).

PRIMER 249

4-(4-{[2-(4-htorfenil)-5-morfolin-4-ilcikloheks-1-en^ nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

PRIMER 249A

8-hlor-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-7-ene-7-karbaldehid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen 1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-on umesto 4-(terc-butildimetilsililoksi)cikloheksanon u PRIMERU 224A.

PRIMER 249B

8-(4-hlorfeni!)-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-7-ene-7-karbaldehid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 249A umesto PRIMERA 224A u PRIMERU 224B.

PRIMER 249C

metil 2-(1H-indol-5-iloksi)-4-(4-((8-(4-hlorfenil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-7-en-7-il)metil)piperazin-1-il)benzoat

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 249B umesto PRIMERA 224B u PRIMERU 224C.

PRIMER 249D

2-{1H-indol-5-iloksi)-4-(4-((8-(4-hlorfenil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-7-en-7-il)metil)piperazin-1-il)benzoeva kiselina

Traženo jedinjenje dobijeno je tako što je korišćen PRIMER 249C umesto PRIMERA 224C u PRIMERU 224D.

PRIMER 249E

2-(1H-indol-5-iloksi)-4-(4-((8-(4-hlorfenil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-7-en-7-il)metil)piperazin-1-il)-NI-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)fenilsulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 249D umesto PRIMERA 1E u PRIMERU 1G.

PRIMER 249F

2-(1H-indol-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlofrenil)-5-oksocikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-{3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)fenilsulfonil)benzamid

Smeša PRIMERA 249E (20 mg) i piridinijum p-toluensulfonata (16,8 mg) u aceton/H20 (1:1,3 mL) zagrevana je u mikrotalasnoj na 135°C tokom 8 minuta. Smeša razblažena dodatkom dihlormetana (100 mL), isprana vodom i rastvorom soli i osušena iznad Na2SCv Filtracijom i uparavanjem rastvarača dobijeno je traženo jedinjenje

PRIMER 249G

4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-5-morfolin-4-ilcikloheks-1-en-1-il3metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

U smešu PRIMERA 249F (120 mg) u dihlormetanu (2 mL) i metanoli (0.5 mL) dodat je morfolin (37mg) i 2-pikkolin boranski kompleks (15.04 mg). Smeša je mešana preko noći. Smeša je zatim razblažena dihlormetanom (200 mL) i isprana vodenim rastvorom NHC03, vodom i rastvorom soli i osušena iznad Na2S04. Ostatak nakon uparavanja rastvarača je rastvoren u dihlormetanu i hromatografisan sa 0-10% 7N NH3u 5% metanolu u dihlormetanu dajući tako traženo jedinjenje.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) 6 11.15 (s, 1H), 8.58 (m, 2H), 7.79 (dd, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.35 (m, 4H), 7.17 (m, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.85 (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.58 (m, 5H), 3.01 (m, 5H), 2.63 (m, 6H), 2.10 (m, 14H), 1.61 (m, 3H), 1.26 (m, 3H).

PRIMER 250

N-[(4-{[(1-aminocikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen 1-(aminometil)cikloheksanamin, hlorovodonična kiselina umesto (3S,4R)-4-amino-1-benzilpiperidin-3-ol, hlorovodonična kiselina u PRIMERU 187B.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) 6 11.04 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.31-7.34 (m, 4H), 6.99-7.08 (m, 4H), 6.73 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.12 (d, 1H), 3.55 (d, 2H), 2.94 (s, 4H), 2.71 (s, 2H), 2.14-2.17 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.50-1.64 (m, 8H), 1.36-1.39 (m, 2H), 0.92 (s. 6H).

PRIMER 251

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-[(3-nitro-4-{[2-(2-oksopirolidin-1-il)etil]amino}fenil)sulfonil]benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen 1-(2-aminoetil)pirolidin-2-on umesto (3S,4R)-4-amino-1-benzilpiperidin-3-ol, hlorovodonična kiselina u PRIMERU 187B. 1H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-de) 5 11.17 (s, 1H), 8.58-8.60 (m, 2H), 7.84 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.87 (dd. 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.17 (d, 1H), 3.53-3.56 (m, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.39 (t, 2H), 3.04 (s, 4H), 2.74 (s, 2H), 2.11-2.18 (m, 8H), 1.94 (s, 2H), 1.83-1.90 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 252

4-{4-[1 -(4'-hlor-1,1 '-bifenil-2-il)etil]piperazin-1 -il}-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

PRIMER 252A

metil 2-(1 H-indoi-5-iloksi)-4-(4-(1 -(4'-hlorbifenil-2-il)etil)piperazin-1 -il)benzoat Traženo jedinjenje pripremljeno je kao što je opisano u PRIMERU 175D tako što je etil 2-(1 H-indol-4-iloksi)-4-fluorbenzoat zamenjen saPRIMEROM 26A.

PRIMER 252B

2-(1 H-indol-5-iloksi)-4-(4-(1 -{4'-hlorbifenil-2-il)etil)piperazin-1 -il)benzoeva kiselina Traženo jedinjenje pripremljeno je kao što je opisano u PRIMERU 175E tako što je PRIMER 175D zamenjen sa PRIMEROM 252A.

PRIMER 252C

^^[l^'-hlo<r->l ,1'-bfenil-2-il)etil]iperazin-1 -il}-2-(1 H-indol-5>iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahiclro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

Traženo jedinjenje pripremljeno je kao što je opisano u PRIMERU 175F tako što je PRIMER 175E zamenjen sa PRIMEROM 252B.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfbksid-d6) 5 11.20 (s, 1H), 11.16 (s, 1H), 8.62 (t, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.48 - 7.54 (m, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.35 - 7.41 (m, 3H). 7.25-7.29 (m, 3H), 7.15 (d, 1H), 7.08 - 7.13 (m, 2H), 6.86 (dd, 1H), 6.63 (dd, 1H),6.38 (s, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.22- 3.32 (m, 4H), 3.00 (S, 4H), 2.33 (s, 2H), 2.18 (s, 2H), 1.84-1.95 (m, 1H), 1.56- 1.66 (m, 2H), 1.21 - 1.31 (m, 3H), 1.16 (d, 3H).

PRIMER 253

4-(4-{1-[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-i!]1]etil}piperazin-1-il)-2-(1H-indoi-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)aminoJfenil}sulfonil)benzamid

PRIMER 253A

1-(2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)etanol

U smešu PRIMERA 218A (3.52 g) u tetrahidrofuranu (30 mi) pažljivo je dodat metilmagnezijum hlorid (3 M u tetrahidrofuranu, 7.08 ml) na -78°C. po završenom dodavanju, reakciona smeša je mešana na 0"C tokom 30 minuta si dodata je smeša led-voda. Dobijena smeša je ekstrahovana dihlormetanom i organski sloj je osušen iznad Na2S04 i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem sa 0-100% dihlormetan u heksanu dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 253B

1-(2-(4-hlorfenil)-4, 4-dimetilcikloheks-1-enil)etanon

U smešu PRIMERA 253A (1.18 g) u dihlormetanu (20 ml) pažljivo je dodat Dess-Martin Perjodinan (2.457 g). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata i razblažena etrom. Dobijena smeša je isprana vodenim rastvorom NaOH i vodom. Organski sloj je osušen iznad Na2S04 i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem sa 0-100% dihlormetan uheksanu dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 253C

terc-butil 4-(1 -(2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -enil)etii)piperazin-1 -karboksilat PRIMER 253B (2.06 g) i terc-butil piperazin-1-karboksilat (2.92 g) tretirani su titanium(IV) izopropoksidom (4.59 ml) na sobnoj temperaturi, tokom 24 sata. Dodat je natrijum cijanoborhidrid (0.493 g) u metanolu (10 ml). Reakciona smeša je mešana preko noći i dodat je vodeni rastvor NaOH. Dobijena smeša je razblažena etil acetatom (300 ml). Talog jeprofiltriran i ispran etil acetatom. Organski sloj je odvojen i ispran rastvorom soli, osušen iznad Na2S04, profiltriran i koncentarovan. Ostatak je rastvoren u dihlormetanu i nanet na silika gel kolonu, eluiran sa 0-25% etil acetata u dihlormetanu, dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 253D

1 -(1 -(2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -enil)etil)piperazin

Traženo jedinjenje pripremljeno je kao što je opisano u PRIMERU 175C tako što je PRIMER 175B zamenjen sa PRIMEROM 253C.

PRIMER 253E

etil 2-(1H-indol-5-iloksi)-4-(4-(1-(2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)etil)piperazin-1-il)benzoat Traženo jedinjenje pripremljeno je kao što je opisano u PRIMERU 175D tako što su etil 2-(1 H-indol-4-iloksi)-4-fluorbenzoat i PRIMER 175C zamenjeni sa PRIMEROM 26A and PRIMEROM 253D, .

PRIMER 253F

2-(1 H-indol-5-iloksi)-4-(4-{1 -(2-(4-hiorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -enil)etil)piperazin-1 -il)benzoeva kiselina

Traženo jedinjenje pripremljeno je kao što je opisano u PRIMERU 175E tako što je PRIMER 175D zamenjen sa PRIMEROM 253E.

PRIMER 253G

4-(4-{1 -[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]etil}piperazin-1 -N)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

Traženo jedinjenje pripremljeno je kao što je opisano u PRIMERU 177 tako što je PRIMER 26C zamenjen sa PRIMEROM 253F. 1H NMR (500 MHz, dimetiisulfoksid-d6) 5 11.18 (s, 2H), 8.62 (t, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.38 - 7.44 (m, 2H), 7.34 (d. 2H), 7.17 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.01 (d, 2H), 6.87 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.40 (t, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.22-3.31 (m,4H), 3.02 (s, 4H), 2.57 - 2.73 (m, 1H), 2.23 (s, 4H), 1.78- 2.15 (m, 5H), 1.57- 1.65 (m, 2H), 1.32- 1.42 (m, 2H), 1.19-1.31 (m. 2H), 1.01 (d, 3H), 0.91 (d, 6H).

PRIMER 254

4-(4-{1-[2-(4-hlofrenN)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]etil}piperazin [(4-metilpiperazin-1-il)arnino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid

Traženo jedinjenje pripremljeno je kao što je opisano u PRIMERU 175F tako što su PRIMER 175E i PRIMER IFzamenjeni sa PRIMEROM 253F i PRIMEROM 174A.<1>H NMR (500 MHz,

dimetilsulfoksid-d6) 5 11.15 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.37 - 7.41 (m, 2H), 7.34 (d, 2H}, 7.14 (d, 1H), 7.01 (d, 2H), 6.84 (dd, 1H), 6.62 (dd, 1H>, 6.39 (s, 1H), 6.12 (d, 1H), 2.81 - 3.04 (m, 10H), 2.58 - 2.67 (m, 1H), 2.29 - 2.45 (m, 5H), 2.15 - 2.28 (m, 4H), 1.92 - 2.13 (m, 3H), 1.82 (d, 1H), 1.29 - 1.41 (m, 2H), 1.00 (d, 3H). 0.91 (d, 6H).

PRIMER 255

4-{4-[(1 R)-1-(4'-hlor-1,1'-bifem 2H-piran-4-ilmetil)aminoJfenil}sulfonil)benzamid

Traženo jedinjenje je dobijeno razdvajanje racemske smeše iz PRIMERA 175F na hiralnoj HPLC.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) 6 11.31 (1H, s), 11.25 (1H, s), 8.62 (1H, t), 8.50 (1H, d), 7.68 (1H, dd), 7.53 (2H, d), 7.46 (2H, d), 7.37 (1H, t), 7.24 - 7.31 (4H, m), 7.17 (1H, d), 7.12 (1H, dd), 7.07 (1H, d), 6.96 (1H, t), 6.69 (1H, dd), 6.42 (1H, d), 6.26 (2H, s), 3.85 (2H, dd), 3.21 - 3.33 (5H, m), 3.01 (4H, s), 2.29 - 2.39 (2H, m), 2.15 - 2.22 (2H, m), 1.83 - 1.94 (1H, m), 1.57 - 1.68 (2H, m), 1.22-1.31 (2H, m), 1.17 (3H, d).

PRIMER 256

4-{4-[(1S)-1-(4'-hlor-1,r-bifenil-2-il)etil]piperazin-1-il}-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-iimetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

Traženo jedinjenje je dobijeno razdvajanje racemske smeše iz PRIMERA 175F na hiralnoj HPLC.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.31 (1H, s), 11.25 (1H, s), 8.62 (1H, t), 8.50 (1H, d), 7.68 (1H, dd), 7.53 (2H, d), 7.46 (2H, d), 7.37 (1H, t), 7.24 - 7.31 (4H, m), 7.17 (1H, d), 7.12 (1H, dd), 7.07 (1H, d), 6.96 (1H, t), 6.69 (1H, dd), 6.42 (1H, d), 6.26 (2H, s), 3.85 (2H, dd), 3.21 - 3.33 (5H, m), 3.01 (4H, s), 2.29 - 2.39 (2H, m), 2.15 - 2.22 (2H, m), 1.83 - 1.94 (1H, m), 1.57 - 1.68 (2H, m), 1.22-1.31 (2H, m), 1.17 (3H, d).

PRIMER 257

4-(4.{1.[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]etil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid

Traženo jedinjenje pripremljeno je kao stoje opisano u PRIMERU 175F tako što su PRIMER 175E i PRIMER 1F zamenjeni sa PRIMEROM 253F i PRIMEROM 7A. 1H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-de) 5 8.79 (t, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.37 - 7.44 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.01 (d, 2H), 6.85 (dd, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.60 (t, 4H), 3.43 (q, 2H), 3 01 (s, 4H), 2.63 (d, 1H), 2.33 - 2.47 (m, 6H), 2.22 (d, 4H), 1.94 - 2.15 (m, 3H), 1.75- 1.86 (m, 3H), 1.32 - 1.40 (m, 2H), 1.00 (d, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.90 (s, 3H).

PRIMER 258

4-{4-{1-[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikioheks-1-en-1-il]etil}piperazin-1-i!)-2-(1H-indol-5-iloksi)-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamid Traženo jedinjenje pripremljeno je kao Što je opisano u PRIMERU 175F tako što su PRIMER 175E i PRIMER 1F zamenjeni sa PRIMEROM 253F i PRIMEROm 173C.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-de) 5 11.12 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.79 (dd. 1H), 7.52 (d, 1H), 7.32 - 7.40 (m, 4H), 6.99-7.12 (m,4H), 6.81 (dd, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.92 (dd, 2H), 3.72 (s, 1H), 3.26 - 3.31 (m, 2H), 2.98 (s, 6H), 2.77 (s, 1H), 2.54 - 2.66 (m, 3H), 2.15 - 2.30 (m, 4H), 1.94 - 2.14 (m, 5H), 1.73 - 1.87 (m, 3H), 1.57 - 1.68 (m, 2H), 1.44 -1.54 (m, 2H), 1.31-1.40 (m, 2H), 1.00 (d, 3H), 0.91 (d, 2H).

PRIMER 259

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(cikloheksilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfoni!)-2-(1 H-indol-5-iloksi)benzamid PRIMER 259A

4-(cikloheksilmetilamino)-3-nitrobenzensulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen cikloheksilmetilamin umesto (tetrahidropiran-4-il)metilamin u PRIMERU 1F.

PRIMER 259B

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(cikloheksilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-indol-5-iioksi)benzamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 259A umesto PRIMERA 1Fu PRIMERU 177. 1H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.10 (s, 1H), 8.53 (m, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.32, (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.08 (d, 1H). 6.99 (d, 1H), 6.96 (d, 2H), 6.80 (dd, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.07 (d, 1H), 3.18 (t, 2H), 2.96 (br m, 4H), 2.65 (d, 2H), 2.06 (br m, 6H), 1.87 (s, 2H), 1.63 (m, 4H), 1.56 (m, 2H), 1.30 (t, 2H), 1.11 (m, 2H), 0.91 (m, 3H), 0.85 (s, 6H).

PRIMER 260

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-{[4-(morfolin-4-ilamino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamid

PRIMER 260A

4-(morfolinoamino)-3-nitrobenzensulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako stoje korišćen morfolin-4-amin umesto 1-(2-metoksietil)-piperidin-4-ilamin u PRIMERU 189A.

PRIMER 260B

4-(4-{[2-(4-hiorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-{[4-(morfolin-4-ilamino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamid

1E i PRIMER 260A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) 5 9.28 (s, 1H), 9.25 (d, 1H), 8.39 (dd, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.52-7.56 (m, 2H), 7.40 - 7.46 (m, 3H), 7.09 (dd, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.73 (dd, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.54 (d, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.74 (d, 2H), 3.00 -3.08 (m, 4H), 2.89 (d, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.24 (t, 2H), 2.08-2.15 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).

PRIMER 261

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

Traženo jedinjenje pripremljeno je kao što je opisano u PRIMERU 175F tako što su PRIMER 175E i PRIMER 1F zamenjeni sa PRIMEROM 26C i PRIMEROm 180A.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-de) 5 11.17 (s, 2H), 8.45 - 8.70 (m, 2H), 7.80 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H). 7.38 - 7.42 (m. 2H), 7.33 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.86 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.79 (dd, 1H), 3.68-3.75 (m, 1H), 3.23 - 3.38 (m, 3H), 3.18 (dd, 1H), 3.03 (s, 4H), 2.72 (s, 2H), 2.07-2.21 (m, 6H), 1.79- 1.96 (m. 4H}, 1.57- 1.64(m, 1H), 1.41 - 1.51 (m, 1H), 1.37 (t, 2H), 1.22 - 1.33 (m, 1H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 262

4-(4-{[2-(4-hiorfenil)-4,4-dimetiicikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{1 H-indol-4-iloksi)-N-{[4-(morfolin-4-ilamino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 55B umesto PRIMERA 1E i iz PRIMERA 260A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G.<1>H NMR (500 MHz, pirtdin-dS) 5 12.45 (s. 1H), 9.26 (s, 1H), 9.17 (d, 1H), 8.27 (dd, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.45

(d, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.05 - 7.13 (m, 3H), 6.71 -6.81(m, 3H), 6.67 (d, J=2AHz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.61 - 3.78 (m, 2H), 2.99 - 3.08 (m, 4H), 2.89 (d, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.25 (t, 2H), 2.08 - 2.16 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).

PRIMER 263

4.(4.{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)fenil]sulfonil}benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen tetrahidro-2H-piran-4-amin, hlorovodonična kiselina umesto (3S,4R)-4-amino-l-benzi!piperidin-3-ol, hlorovodonična kiselina u PRIMERU 187B.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.15 (s, 2H), 8.57 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.37-7.40 (m, 3H), 7.32 (d, 2H), 7.12-7.16 (m, 2H), 7.22 (d, 2H), 6.84 (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.85-3.87 (m, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.02 (s, 4H), 2.71 (s, 2H), 2.11-2.16 (m, 7H), 1.87-1.93 (m 4H), 1.58-1.62 (m, 2H), 1.36 (t, 2H), 0.90 (s, 6H).

PRIMER 264

4-(4-{[2-(4-hiorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-[(4-{[(3-metiloksetan-3-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen (3-metiloksetan-3-il)metanamin umesto (3S,4R)-4-amino-1-benzilpiperidin-3-ol, hlorovodonična kiselina u PRIMERU 187B. 1H NMR (500MHz, dimetiisulfoksid-d6) 5 11.14 (s, 2H), 8.67 (t, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.36-7.39 (m. 2H), 7.32 (d, 2H), 7.12-7.14 (m, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.84 (dd, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.13 (d, 1H), 4.44 (d, 2H), 4.30 (d, 2H), 3.55 (d, 2H), 3.01 (s, 4H), 2.70 (s, 2H), 2.11-2.15 (m, 7H), 1.93 (s 3H), 1.36 (t, 2H), 0.90 (s, 6H).

PRIMER 265

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({4-[(4-metoksicikloheksil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen 4-metoksicikloheksanamin umesto (3S,4R)-4-amino-1-benzilpiperidin-3-ol, hlorovodonična kiselina u PRIMERU 187B. 1H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) 6 11.16 (s, 2H), 8.83 (d, 1H),8.30 (d, 1H),7.79 (dd, 1H),7.50 (d, 1H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.10-7.14 (m, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.85 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.24-3.25 (m, 5H), 3.03 (s, 4H), 2.72 (s, 2H), 2.14-2.17 (m, 8H), 1.92 (m 3H), 1.63-1.65 (m,2 H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (S, 6H).

PRIMER 266

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazi dioksidotiomorfolin-4-il)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5^

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen PRIMER 187A umesto 4-hlor-3-nitrobenzen sulfonamid i 4-(3-aminopropil)tiomorfolin -1,1-dioksid umesto 1-(2-metoksi-etil)-piperidin-4-ilamin u PRIMERU 189A. 1H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.16 (s, 1H), 8.86 (t, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.04 (m, 3H), 6.85 (dd, 1H), 6.64 (m, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.13 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.12 (m, 4H), 3.01 (m, 4H), 2.89 (m, 4H), 2.72 (m, 2H), 2.57 (t, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.94 (m, 2H), 1.78 (t, 2H), 1.37 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).

PRIMER 267

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-[(3-nitro-4-{[2-(2-oksopiperidin-1-il)etil]amino}fenii)sulfonil]benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen PRIMER 187A umesto 4-hlor-3-nitrobenzen sulfonamid i 1-(2-aminoetil)piperidin-2-on umesto 1-(2-metoksi-etil)-piperidin-4-ilamin u PRIMERU 189A. 1H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-ds) 6 11.12 (s, 1H), 8.61 (m, 1H), 8.52 (m, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.10 <m, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.81 (m, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.52 (m, 4H), 3.28 (t 2H), 3.00 (m, 4H), 2.71 (m, 2H), 2.17 (m, 8H), 1.94 (m, 2H), 1.63 (m, 4H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s. 6H).

PRIMER 268

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-[(3-nitro-4-{[2-(2-oksoimidazolidin-1-il)etil]amino}fenil)sulfonil]benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen PRIMER 187A umesto 4-hlor-3-nitrobenzen sulfonamid i 1-(2-aminoetil)-2-imidazolidon umesto 1-(2-metoksi-etil)-piperidin-4-ilamin u PRIMERU 189A. 1H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d5) 5 11.17 (s, 1H), 8.60 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.02 (d, 2H), 6.85 (dd, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.39 (m, 2H), 6.15 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 3.39 (t, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.21 (t, 2H), 3.03 (m, 4H), 2.72 (m, 2H), 2.14 (m, 6H), 1.93 (m, 2H), 1.37 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 269

4-{4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indoi-5-i!oksi)-N-({3-nitro-4-[(2-piridin-4-iletil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen 4-(2-aminoetil)piridin umesto 1-(2-metoksietil)-piperidin-4-ilamin i PRIMER 187A umesto 4-hlor-3-nitrobenzensulfonamid u

PRIMERU 189A, izuzev što je materijal prečišćen preparativnom HPLC na Fenomenex Luna C8(2) 5 um 100A AXIA koloni (30mm x 75mm). Primenjen je gradijent acetonitrila i 0.1% trifluorsirćetne kiseline u vodi, pri brzini protoka od 50 mL/minuti (0-0.5 minuta 10% acetonitril, 0.5-6.0 minuta linearni gradijent 10-100% acetonitril, 6.0-7.0 minuta 100% acetonitril, 7.0-8.0 minuta linearni gradijent 100-10% acetonitril) u cilju izolovanja traženog jedinjenja kao bis trifluoracetatna so.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) 6 11.45 (brs, 1H), 11.18 (brs, 1H), 8.77 (d, 2H), 8.61 (t, 1H),

8.60 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.43-7.37 (m, 4H), 7.22 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.85 (dd, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.38 (t, IH), 6.22 (d, 1H), 3.77 (q, 2H), 3.68-3.54 (m, 4H), 3.27 (m, 2H), 3.16 (t, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.01 (d, 2H), 1.45 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).

PRIMER 270

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-[(4-morfolin-4-il-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen PRIMER 187A umesto 4-hlor-3-nitrobenzensulfonamid i morfolin umesto 1-(2-metoksi-etil)-piperidin-4-ilamin u PRIMERU 189A, izuzev što je sirov materijal prečišćen preparativnom HPLC na C18 koloni, 250 x 50 mm, 10u, i eluiranjem gradijentom 20-100% CH3CN vs. 0.1% trifluorsirćetna kiselina u vodi. dajući tako traženo jedinjenje kao trifluoracetatnu so. So je rastvorena u dihlormetanu (6 mL) i isprana sa 50% vodenim rastvorom NaHC03. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2S04, profilteriran i koncentrovan dajući tako traženo jedinjenje. 1H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) 8 11.17 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.02 (d, 2H), 6.85 (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.69 (t, 4H). 3.13 (t, 4H), 3.03 (brs, 4H), 2.75 (s, 2H), 2.19 (br s, 4H), 2.14 (br t, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 271

4-(4-{{2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-{[4-(4-metoksipiperidin-1-il)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen PRIMERA 187A umesto 4-hlor-3-nitrobenzensulfonamid i 4-metoksi-piperidin umesto 1-(2-metoksi-etil)-piperidin-4-ilamin u PRIMERU 189A, izuzev što je sirov materijal prečišćen preparativnom HPLC korsteći C18 kolonu, 250 x 50 mm, 10u, i eluiranjem gradijentom od 20-100% CH3CN vs. 0.1% trifluorsirćetna kiselina u vodi, dajući tako traženo jedinjenje kao trifluoracetatnu so. Soje rastvorena u dihlormetanu (6 mL) i isprana sa 50% vodenim rastvorom NaHC03. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2S04, profiltrirana i koncentrovana dajući tako traženo jedinjenje. H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.17 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.86 (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 3.00 (m, 6H), 2.73 (s, 2H), 2.18 (br s, 4H), 2.13 (brt, 2H), 1.94 (s, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 272

4-(4- {[2-(4-hlorfenil)-5-pirolidin-1-ilcikloheks-1-en-1-il]m ({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen pirolidin umesto morfolin u PRIMERU 249G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.04 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.42 (m, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.09 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.32 (d, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.83 (m, 3H), 3.06 (m, 15H), 2.23 (m, 6H), 1.84 (m, 6H), 1.62 (m, 4H), 1.24 (m, 3H).

PRIMER 273

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-[(3-nitro-4-{[2-(3-oksopiperazin-1-ii)etil3amino}fenil)sulfonil3benzamid

PRIMER 273A

3- nitro-4-[2-(3-okso-piperazin-1-il)-etilamino]-benzensulfonamid

4- (2-Amino-etil)-piperazin-2-on (5.51 g) i trietilamin (9.07 mL, 6.59 g) dodati su u 1,4-dioksan (100 mL), N,N-dimetilacetamid (20 mL), i vodu (10 mL) i mešani do potpunog rastvaranja. Dodat je 4-hlor-3-nitrobenzensulfonamid (7.00 g) i smeša je zagrevana na 90°C tokom 16 sati. Smeša ohlađena i rastvarač je uparen u vakuumu. Sirov materijal je prečišćen rekristalizacijom iz 20% metanola u dihlormetanu sa naknadnim ispiranjem rekristalisane čvrste supstance sa 10% metanolom u dihlormetanu i zatim ispiranjem sa 100% dihlormetanom.

PRIMER 273B

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-[(3-nitro-4-{[2-(3-oksopiperazin-1-il)etil]amino}fenil)sulfonil]benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 26C umesto PRIMERA 1E i iz PRIMERA 273A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G. 'H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-de) 8 11.15 (brs, 1H), 8.73 (t, 1H), 8.58 (d. 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.76 (brs, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.06-7.01 (m, 3H), 6.85 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.38 (t, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.48 (q, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.04 (m. 6H), 2.72 (brs, 2H), 2.70-2.62 (m, 2H), 2.16 (m, 8H), 1.95 (br s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 274

4-[4-({4'-hlor-4-[2-(dimeti!am^

({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil} sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 125D umesto PRIMERA 26C i iz PRIMERA 174A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 177. 1H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-ds) 5 11.62 (s, 1H), 11.33 (s, 1H),9.55 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.55 (m, 5H), 7.35 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.19 (dd, 2H), 6.96 (m, 2H), 6.73 (dd, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.33 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.37 (m, 2H), 3.53 (m, 8H), 3.30 (m, 8H), 3.23 (m. 4H), 2.90 (s, 6H), 2.84 (s, 3H).

PRIMER 275

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1.1-dioksidotetrahidrotien-3-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen PRIMER 187A umesto 4-hlor-3-nitrobenzen sulfonamid i (1,1-dioksidotetrahidrotien-3-il)metilamin hidrohlorid umesto 1-(2-metoksietil)-piperidin-4-ilamin u PRIMERU 189A.'H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-ds) 5 11.17 (s, 1H), 8.72 (t, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.86 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.55 (t, 2H), 3.28 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.05 (m, 5H), 2.91 (m, 1H), 2.74 (m, 3H), 2.27 (m, 1H), 2.15 (m, 6H), 1.95 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.38 (t, 2H),0.91 (s, 6H).

PRIMER 276

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(1,1 - dioksidotetrahidrotien-3-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen PRIMER 187A umesto 4-hlor-3-nitrobenzen sulfonamid i 1,1-dioksidotetrahidrotien -3ilamin umesto 1-{2-metoksi-etil)-piperidin-4-ilamin u PRIMERU 189A. 1H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.20 (bs, 1H), 11.15 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H). 7.50 (d, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.85 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.63 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.03 (m, 4H), 2.73 (m, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.15 (m, 6H), 1.95 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.91 (s, 6H).

PRIMER 277

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-{[4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3-(trifluormetil)fenil]sulfonil}benzamid PRIMER 277A

4-((tetra hid ro-2 H-pi ran-4-i l)m

Smeša 4-fluor-3-(trifluormetil)benzensulfonamida (1.056 g), (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina (0.5 g) i N,N-dizopropiletilamina (1.68 g) u anhidrovanom dimetilsulfoksidu (15 mL) zagrevana je na 90°C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i razblažena etil acetatom. Organska faza je isprana vodom, rastvorom soli, osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata, profiltrirana i koncentrovana dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 277B

4-<4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks^^

[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3-(trifluormetil)fenil]sulfonil}benzamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 277A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 177.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) 8 11. 22 (s, 1H), 11.20 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.41 (m, 4H), 7.20 (m, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.88 (m, 2H), 6.70 (dd, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 6.19 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.56 (m, 4H), 3.25 (m, 4H), 3.15 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.74 <m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.19 (m, 2H), 0.93 (s, 6H).

PRIMER 278

4.(4.{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-ii)-N-({4-[2-(1,3-dioksolan-2-il)etil]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid

Smeša PRIMERA 187A (0.079 g), dicikloheksil(2',6,-dimetoksibifenil-2-il)fosfina (0.016 g), i paladijum acetata (0.0045 g) u tetrahidrofuranu (1 mL) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 5 minuta. Uovu smešu dodat je (2-(1,3-dioksolan-2-il)etil)cink(l) bromid (0.6 mL). Reakciona smeša je mešana preko noći. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen reversno faznom Prep HPLC. Željene frakcije su kombinovane i organski rastvarač je delimično uparen. Dobijena smeša je tretirana zasićenim vodenim rastvorom NaHC03, ekstrahovana etil acetatom, osušena iznad MgS04, profiltrirana i koncentrovana dajući tako traženo jedinjenje.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.14 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.55 (brs., 1H), 7.52 (d, 1H), 7.33-7.39 (m, 4H), 7.08 (brs, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.83 (dd, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.85 (t, 1H), 3.87-3.89 (m, 2H), 3.76-3.79 (m, 2H), 3.04 (s, 4H), 2.91-2.94 (m, 2H), 2.11-2.15 (m, 4H), 1.88-1.91 (s, 4H), 1.39 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 279

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]sulfonil}benzamid

PRIMER 279A

3- nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)benzensulfonamid

(Tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol (2.0 g) u tetrahidrofuranu (20 mL) tretiran je sa 60% NaH (1.377 g). Smeša je mešana r 20 minuta na sobnoj temperaturi. U ovu smešu je u porcijama dodat 4-fluor-3-nitrobenzensulfonamid (2.84 g). Reakcija je mešana još 2 sata. Smeša je sipana u vodu,

neutralisana dodatkom 10 % HCI, i ekstrahovana etil acetatom, tri puta. Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni iznad MgS04, profiltrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni eluiranjem sa 20%-60% etil acetat u heksanu.

PRIMER 279B

4- (4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]sulfonil}benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 279A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 177.<1>H NMR (500MHz, dimetilsu!foksid-d6) 5 11.16 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.38-7.41 (m, 3H), 7.34 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.85 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.08 (d, 2H), 3.88 (dd, 2H), 3.04 (s, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.12-2.22 (m, 4H), 1.95 (br s, 2H), 1.64 (dd, 2H), 1.36-1.39 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 280

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-i)]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-[(3-nitro-4-{[2-(3-oksopiperazin-1-il)etil]amino}fenil)sulfonil]benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 55B umesto PRIMERA 1E i iz PRIMERA 273A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G. 1H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-de) 6 11.24 (brs, 1H), 8.72 (t, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.76 (brs, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H),7.34 (d, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.97 (t, 2H), 6.70 (dd, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.28-6.23 (m, 2H), 3.48 (q, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.04 (m, 6H), 2.70 (br s, 2H), 2.68-2.63 (m, 2H), 2.16 (m, 8H), 1.95 (br s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 281

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({4-[{1-metil-5-oksopirolidin-3-il)amino]-3-nitrofenil} sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen PRIMER 187A umesto 4-hlor-3-nitrobenzensulfonamid i 4-amino-1-metilpiro!idin-2-one hidrohlorid umesto 1-(2-metoksi-etil)-piperidin-4-ilamin u PRIMERU 189A, izuzev što je sirovi proizvod prečišćen preparativnom HPLC na C18 koloni, 250 x 50 mm, 10u, uz eluiranje gradijentom 20-100% CH3CN vs. 0.1 % trifluorsirćetna kiselina u vodi, dajući proizvod kao trifluoracetatnu so. Soje rastvorena u dihlormetani (6 mL) i isprana sa 50% vodenim queous NaHC03. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2SQ4, profilteriran i koncentrovan dajući tako traženo jedinjenje.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-de) 5 11.14 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.34 (brd, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.04 (m, 3H), 6.83 (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.80 (dd, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.02 (brs, 4H), 2.81 (dd, IH), 2.75 (s, 3H), 2.71 (s, 2H), 2.40 (dd, 1H), 2.15 (m, 6H), 1.94 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 282

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-({4-[(1 - metil-6-oksopiperidin-3-il)amino]-3-nitrofenil) sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen PRIMER 187A umesto 4-hlor-3-nitrobenzensulfonamid i 5-amino-1-metilpiperidin-2-one hidrohlorid umesto 1-(2-metoksi-etil)-piperidin-4-ilamin u PRIMERU 189A, izuzev što je sirovi proizvod prečišćen preparativnom HPLC koristeći C18 kolonu, 250 x 50 mm, 10u, i eluiranjem sa gradijentom 20-100% CH3CN vs. 0.1 % trifluorsirćetna kiselina u vodi, dajući proizvod kao trifluoracetatnu so. So je rastvorena u dihlormetanu (6 mL) i isprana sa 50% vodenim NaHC03. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2S04 i koncentrovan dajući tako traženo jedinjenje. 1H NMR (500MHz. dimetilsulfoksid-de) 5 11.16 (s, 1H),8.58 (d, 1H), 8.31 (brd, 1H), 7.85 (dd, 1H),7.53 (d, 1H),7.39 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.85 (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.57 (dd, 1H), 3.02 (brs, 4H), 2.84 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.72 (s, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.16 (m, 6H), 2.05 (m, 2H), 1.94 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 283

4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -ii)-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-{[3-nitro-4-(piperidin-1-ilamino)fenil]sulfonil}benzamid

PRIMER 283A

3- nitro-4-(piperidin-1-ilamino)benzensulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen piperidin-1-amin umesto (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamin u PRIMERU 1F.

PRIMER 283B

4- (4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -ii)-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-{[3-nitro-4-(piperidin-1-ilamino)fenil]sulfonil}benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 283A umesto PRIMERA 1Fi iz PRIMERA 55B umesto PRIMERA 26C u PRIMERU 177. 'H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-de) 6 11.27 (brs, 1H), 11.33 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.52 (t, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.97 (t, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.28 (m, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.78 (m, 6H), 2.17 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.67 (m, 6H), 1.38 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).

PRIMER 284

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indoi-5-iloksi)-N-{[3-nitro-4-(piperidin-1-ilamino)fenil]suifonil}benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 283A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 177.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-de) 5 11.28 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.35 (m, 4H), 7.07 (m, 3H), 6.82 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 6.36 (m, 1H), 6.14 (m, 1H), 2.99 (m, 4H), 2.75 (m, 6H), 2.16 (m, 6H), 1.99 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.64 (m, 4H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 285

4-(4-{[4-(4-hlorfenil)-1 -metil-1 H-pirazol-5-il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iIoksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

PRIMER 285A

4-(4-hlorfenil)-1 -metil-1 H-pirazol-5-karbaldehid

4-Brom-1-metil-1H-pirazol-5-karbaldehid (0.500 g), 4-hlorfenilboronska kiselina (0.455 g), tetrabutilamonijum bromid (0.853 g), kalijum karbonat (0.914 g) i paladijum acetat (0.030 g) pomešani su zajedno u 5 mL vode i zagrejani na 45°C. Nakon mešanja od 2.5 sata, reakciona smeša je razblažena dodatkom etil acetata (75 mL) i isprana vodom (25 mL), rastvorom soli (50 mL), osušena iznad magnezijum sulfata, profiltrirana i koncentrovana dajući sirov materijal. Čvrsti ostatak je hromatografisan na silika gelu (SF40-80) eluiranjem sa gradijednom od 5% do 25% etil acetat/heksan tokom 30 minuta.

PRIMER 285B

metil 2-(1 H-indol-5-iloksi)-4-(4-((4-(4-hlorfenil)-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)metil)piperazin-1 -il)benzoat Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen PRIMER 285A umesto 4'-hlorbifenil-2 karboksaldehid i metil 2-(1H-indol-5-iloksi)-4-(piperazin-1-il)benzoat umesto terc-butil piperazin-1-karboksilat u PRIMERU 1A.

PRIMER 285C

2-(1 H-indol-5-iloksi)-4-(4-((4-(4-hlorfenil)-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)metil)piperazin-1 -il)benzoeva kiselina

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 285B umesto PRIMERA 1D u PRIMERU 1E.

PRIMER 285D

2-(1H-indol-5-iloksi)-4-(4-((4-(4-hiorfenil)-1-metil-1 H-pirazol-5-il)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)fenilsulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 285C umesto PRIMERA 1E u PRIMERU 1G.<1>H NMR (300 MHz, CDCL3) 5 10.30 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.36-7.22 (m, 6H), 6.97 (dd, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.53 (d, 2H), 6.08 (s, 1H), 4.08 - 3.98 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.33 - 3.19 (m. 2H), 3.08 (s, 4H), 2.38 (s, 4H), 1.98 (d, 1H), 1.72 (S, 2H), 1.52 - 1.33 (m, 2H).

PRIMER 286

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il3metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({4-[(3-metiloksetan-3-il)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid

PRIMER 286A

4-((3-metiloksetan-3-il)metoksi)-3-nitrobenzensulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen (3-metiloksetan-3-il)metanol umesto (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol u PRIMERU 279A.

PRIMER 286B

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -i!]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-({4-[(3-metiloksetan-3-il)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 286A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 177.<1>H NMR (400MHz. dimetilsulfoksid-d6) 5 11.08 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.25 (m, 1H), 7.04 (m, 3H), 6.91 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.59 (m, 1H), 6.35 (m, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.29 (d, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.98 (m, 4H), 2.72 (m, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.94 (m, 2H), 1.36 (m, 5H), 0.93 (s, 6H).

PRIMER 287 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]met^ nitro-4-[(1-oksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metil]amino}fenil)sulfonil]benzam PRIMER 287A

3-nitro-4-((tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metilamino)benzensulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen (tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metanamin, hidrohlorid umesto (tetrahidropiran-4-il)metilamin u PRIMERU 1F.

PRIMER 287B

3- nitro-4-((1-oksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metilamino)benzensulfonamid PRIMER 287A {150 mg) je suspendovan u metanolu (5 mL). Reakciona smeša je ohlađena na 0°C, nakon čega je dodat Oksone® (220 mg) u vodi (3 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Talog je profiltriran i ispran sa Na2S203rastvorom i vodim. Čvrsti ostatak je osušen u vakuum sušnici preko noći, i upotrebljen u narednok koraku bez dodatnog prečišćavanja.

PRIMER 287C

4- (4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-[{3-nitro-4-[(1-oksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metil]amino}fenil)sulfonil]benzamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 287B umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 177. 'H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.17 (s, 1H), 8.69 (t, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.86 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.13 (m, 1H), 3.38 (m,4H). 3.05 (m, 6H), 2.73 (m, 2H), 2.11 (m, 8H), 1.95 (m, 3H), 1.67 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.90 (s, 6H).

PRIMER 288

4-(4-{[2-(4-hlorfenii)-4,4-dimetilcikioheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(1,3-tiazol-5-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen tiazol-5-ilmetanamin, hlorovodonična kiselina umesto (3S,4R)-4-amino-1-benzilpiperidin-3-ol, hlorovodonična kiselina u PRIMERU 187B.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) 6 11.18 (s, 2H), 9.13 (t, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.39-7.42 (, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.85 (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.13 (d, 1H), 4.91 (d, 2H), 3.03 (s, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.12-2.18 (m, 6H), 1.94 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 289

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dirnetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]sulfonil}benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 279A umesto PRIMERA 1F i iz PRIMERA 55B umesto PRIMERA 26C u PRIMERU 177.1H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-de) 5 11.25 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.33-7.38 (m, 3H), 7.28 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.97 (t, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.27-6.29 (m, 2H), 4.08 (d, 2H), 3.88 (dd, 2H), 3.07 (s, 4H), 2.80 (s, 2H), 2.24 (br s, 2H), 2.12-2.16 (m, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.65 (dd, 2H), 1.37-1.40 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 290

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-5,5-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

PRIMER 290A

2-(4-hlorfenil)-5,5-dimetilcik!oheks-1-enekarbaldehid

Traženo jedinjenje pripremljeno je kao što je opisano u PRIMERU 253B tako što je PRIMER 253A zamenjen sa PRIMEROM 19C.

PRIMER 290B

terc-butil 4-((2-{4-hlorfenil)-5,5-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-karboksilat Traženo jedinjenje pripremljeno je kao što je opisano u PRIMERU 1A tako što je PRIMER 27C zamenjen sa PRIMEROM 290A.

PRIMER 290C

1- ((2-(4-hlorfenil)-5,5-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin

Traženo jedinjenje pripremljeno je kao što je opisano u PRIMERU 1B tako što je PRIMER 1A zamenjen sa PRIMEROM 290B.

PRIMER 290D

etil 2-(1 H-indol-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-h!orfenil)-5,5-dimetilcikloheks-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzoat Traženo jedinjenje pripremljeno je kao što je opisano u PRIMERU 20D tako što su PRIMER 20A i PRIMER 20C zamenjeni PRIMEROM 26A i PRIMEROM 290C.

PRIMER 290E

2- (1 H-indol-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorfenil)-5,5-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoeva kiselina

Traženo jedinjenje pripremljeno je kao što je opisano u PRIMERU 1E tako što je PRIMER 1D zamenjen PRIMEROM 290D.

PRIMER 290F

2- (1H-indol-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorfenil)-5,5-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)fenilsulfonil)benzamid

Traženo jedinjenje pripremljeno je kao što je opisano u PRIMERU 175Ftako što je PRIMER 175E zamenjen sa PRIMEROM 290E. 1H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-đ6) 5 11.17 (s, 2H), 8.62 (t, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.38 - 7.43 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.07 (d, 3H), 6.86 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.23 - 3.31 (m, 4H), 3.02 (s, 4H), 2.68 (s, 2H), 2.17 (d, 6H), 1.85- 1.95 (m, 3H), 1.61 (d, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.20- 1.30 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 291

4-(4-{[2-(4-hlorfenii)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metii}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-{{3-nitro-4-[(2-tetrahidro-2H-piran-4-iletil)amino3fenil}sulfonil)benzamid

PRIMER 291A

3- nitro-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etilamino)benzensulfonamid

Traženo jedinjenje pripremljeno je kao što je opisano u PRIMERU 1F tako što je (tetrahidropiran-4- il)metilamin zamenjen sa 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanaminom.

PRIMER 291B

4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(2-tetrahidro-2H-piran-4-iletil)amino]fenil}suifonil)benzamid

Traženo jedinjenje pripremljeno je kao što je opisano u PRIMERU 175F tako što su PRIMER 175E i PRIMER 1F zamenjeni sa PRIMEROm 26C i PRIMEROM 291 A. 1H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-ds) 5 11.16 (s, 2H), 8.57 (d, 1H), 8.53 (t, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.37 - 7.42 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.01 - 7.05 (m, 3H), 6.85 (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.83 (dd, 2H), 3.41 (q, 2H). 3.23 - 3.30 (m. 2H), 3.02 (s, 4H), 2.71 (s, 2H), 2.08 - 2.21 (m, 6H), 1.94 (s, 2H), 1.52 - 1.67 (m, 5H), 1 37 (t, 2H), 1.14 - 1.25 (m, 2H), 0.92 (s. 6H).

PRIMER 292

4-(4-{[2-(4-hiorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-[(3-nitro-4-{[2-(trifluormetoksi)etil]amino}fenil)sulfonil]benzamid

PRIMER 292A

3- nitro-4-(2-(trifluormetoksi)etilarriino)benzensuifonamiđ

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen piperidin-1-amin umesto (tetrahidro-2H-piran-4-i!)rmetanamin u PRIMERU 1F.

PRIMER 292B

4- (4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-[(3-nitro-4-{[2-(trifluormetoksi)etil]amino}fenil)suifonil]benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 292A umesto PRIMERA 1F i iz PRIMERA 55B umesto PRIMERA 26C u PRIMERU 177.<1>H NMR (500 MHz. dimetilsulfoksid-d6) 5 11.07 (s, 1H), 8.36 (m, 2H), 7.72 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.34 (d, 2H). 7.19 (m, 1H), 7.05 (m, 3H), 6.91 (m, 2H), 6.59 (d, 1H), 6.21 (m, 3H), 4.28 (t, 2H), 3.72 (q, 2H), 2.94 (m, 4H), 2.71 (s, 2H), 2.15 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).

PRIMER 293

4-{4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-[(4-{[2-(2-metoksietoksi)etil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid

PRIMER 293A

4-(2-(2-metoksietoksi)etilamino)-3-nitrobenzensulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen 2-(2-metoksietoksi)etanamin umesto (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamin u PRIMERU 1F

PRIMER 293B

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-[(4-{[2-(2-metoksietoksi)etil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 293A umesto PRIMERA 1F i iz PRIMERA 55B umesto PRIMERA 26C u PRIMERU 177. 1H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.28 (s, 1H), 11.23 (s, 1H), 8.59 (m, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.05 (m, 3H), 6.96 (t, 1H), 6 71 (dd, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.26 (m, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.56 (m, 4H), 3.45 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.04 (m, 4H), 2.74 (s, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).

PRIMER 294

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-[(4-{[3-(metilsulfbnil)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid

PRIMER 294A

4-(3-(metiltio)propilamino)-3-nitrobenzensulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen 3-(metiltio)propan-1-amin umesto (tetrahidropiran-4-il)metilamin u PRIMERU 1F.

PRIMER 294B

4-(3-(metilsulfonil)propilamino)-3-nitrobenzensulfonamid

PRIMER 294A (150 mg) je suspendovan u anhidrovanom dihlormetanu (5ml_) i dodata je meta-hlorperoksibenzoeva kiselina (848 mg) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi, preko noći. Dobijena zamućena suspenzija je profiltrirana. Čvrsti ostatak je ispran vodenim rastvorom Na2S203, zasićenim vodenim rastvorom NaHC03i vodom. Čvrsti ostatak je osušen i upotrebljen u naredno koraku bez dodatnog prečišćavanja.

PRIMER 294C

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 55B umesto PRIMERA 26C i iz PRIMERA 294B umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 177. 1H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-ds) 5 11.25 (m, 1H), 8.65 (t, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.69 (dd, 1 H), 7.52 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.05 (m, 3H), 6.97 (m, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.26 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.23 (t, 2H), 3.05 (t, 4H), 2.98 (s , 3H), 2.76 (m, 2H), 2.18 (m, 6H), 2.02 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).

PRIMER 295

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[3-(l, 1 - dioksidotiomorfolin-4-il)propil3amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen PRIMER 337A umesto 4-hlor-3-nitrobenzen sulfonamid i 4-(3-aminopropil)tiomorfolin -1,1-dioksid umesto 1-(2-metoksi-etil)-piperidin-4-ilamin u PRIMERU 189A. 1H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) 6 11.23 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.26 (t, 1H), 7.15 (d, 1H). 6.99 (m, 4H), 6.67 (dd, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.24 (m, 2H), 3.42 (q. 2H). 3.11 (m, 4H), 3.01 (m, 4H), 2.90 (m, 4H), 2.72 (m, 2H), 2.56 (t, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.95 (m, 2H). 1.78 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 296

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-{1 H-indol-5-iloksi)-N-{[3-nitro-4-(2-tetrahidro-2H-piran-4-iletil)fenil]sulfonil}benzamid

PRIMER 296A

(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)cink(l) bromid

Balon sa okruglim dnom od 25 mL sušen je na 120 °C tokom 6 sati. Ohlađen je pod malzom suvog N2. U balon je dodat cink (0.508 g). Balon je zagrevan na 70 °C pod visokim vakuumom tokom 30 minuta. Nakon ponovnog punjenja sa N2, dodati su jod (0.033 g) i N,N-dimetiiacetamid (5.2 mL) i dobiijena smeša je mešana sve dok crvena boja joda ne počne da bledi. Potom, u prethodno dobijenu smešu dodat je 4-(2-brometil)tetrahidro-2H-piran (1.0 g) pomoću šprica. Reakciona smeša je ostavljena da se meša 12 sati na 70 °C. Nakon hlađenja, reakciona smeša je direktno upotrebljena u narednom koraku.

PRIMER 296B

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-{[3-nitro-4-(2-tetrahidro-2H-piran-4-iletil)fenil]sulfonil}benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen PRIMER 296A umesto (2-(1,3-dioksolan-2-il)etii)cink(l) bromid u PRIMERU 278. 1H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-de) 5 11.15 (s, 2H), 8.38 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.38-7.40 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.82 (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.83 (dd, 2H), 3.24-3.29 (m, 4H), 3.06 (s, 4H), 2.83-2.86 (m, 3H), 2.27 (br s, 2H), 2.12-2.14 (m, 4H), 1.96 (s, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.46-1.62 (m, 6H), 1.37-1.40 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 297

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4-(1,4-dioksan-2-ilmetoksi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid

PRIMER 297A

4-((1,4-dioksan-2-il)metoksi)-3-nitrobenzensulfonamid

(1,4-Dioksan-2-il)metanol (380 mg) u tetrahidrofuranu (30 ml) tretiran je natrijum hidridom (60%)

(245 mg) na sobnoj temperaturi, tokom 30 minuta. Reakciona smeša je ohlađena u ledenom kupatilu i dodat je 4-fluor-3-nitrobenzensulfonamid (675 mg), dobijena smepa je mešana na sobnoj temperaturi, 2 sata i dodata je još jedna porcija natrijum hidrida (60%, 245 mg). Reakciona smeša je mešana preko noći i dodata joj je ledena voda (3 ml). Zamućena smepa je profiltrirana i filtrat je koncentrovan. Ostatak je triturisan dodatkom metanola, dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 297B

4-(4-{[2-(4-hlofrenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperaz ilmetoksi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid

Traženo jedinjenje pripremljeno je kao što je opisano u PRIMERU 175F tako što su PRIMER 175E i PRIMER 1F zamenjeni sa PRIMEROM 26C i PRIMEROm 297A.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfbksid-d6) 5 11.16 (s, 2H), 8.39 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.38 - 7.43 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.85 (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.20 - 4.28 (m, 2H), 3.85 - 3.91 (m, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.74 - 3.78 (m, 1H), 3.59 - 3.69 (m, 2H), 3.40 - 3.51 (m, 2H), 3.05 (s, 4H), 2.78 (s, 2H), 2.23 (S, 4H), 2.14 (s, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 298

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-[(4-{[2-(2-metoksietoksi)etil] amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 293A umesto PRIMERA 1Fu PRIMERU 177.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d 6) 5 11.17 (s, 1H), 11.15 (s, 1H), 8.59 (m, 2H), 7.80 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.36 (m,4H), 7.15 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.85 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.67 (t, 2H), 3.56 (m, 4H), 3.44 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.03 (m, 4H), 2.72 (s, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 299

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,1-dioksidotetrahidrotien-3-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen PRIMER 337A umesto 4-hlor-3-nitrobenzen sulfonamid i 1,1-dioksidotetrahidrotiene-3ilamin umesto 1-(2-metoksi-etil)-piperidin-4-ilamin u PRIMERU 189A.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) č 11.35 (s, 1H), 11.23 (s, 1H), 8.49 (m, 2H), 7.78 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.34 (d, 2H). 7.27 (m. 1H), 7.16 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.26 (m, 2H), 4.63 (m, 1H), 3.64 (dd, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.05 (m, 4H), 2.74 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.16 (m, 6H), 1.95 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 300

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-[(3-nitro-4-{[2-(trifluormetoksi)etil]amino}fenil)sulfonil]benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 292A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 177.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.17 (m, 2H), 8.64 (t, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.85 (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.14 (d, 1H), 4.31 (t, 2H), 3.78 (q, 2H), 3.04 (m, 4H), 2.74 (s, 2H), 2.17 (m, 6H), 1.94 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6 H).

PRIMER 301

4-(4- {[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(1,1 - dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamid PRIMER 301A

3- nitro-4-((1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metilamino)benzensulfonamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 287A umesto PRIMERA 294A u PRIMERU 294B.

PRIMER 301B

4- (4- {[2-(4-hlofrenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -ii)-N-[(4-{[(1,1 - dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 55B umesto PRIMERA 26C i iz PRIMERA 301A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 177. 1H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-ds) 6 11.26 (s, 1H), 8.68 (t, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.99 (m, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.26 (m, 2H), 3.38 (t, 2H), 3.09 (m, 8H), 2.75 (m, 2H), 2.16 (m, 6H), 2.07 (m, 2H), 1.95 (m, 3H). 1.70 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.91 (s, 6H).

PRIMER 302

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-((2,2-difluoretil)amino]-3- nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid

PRIMER 302A

4- (2,2-difluoretilamino)-3-nitrobenzensulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen 2,2-difluoretanamin umesto (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamin u PRIMERU 1F.

PRIMER 302B 4-(4-{[2-<4-hlorfenH)-4,4-dimetilcikioheks-1-en-1-il]metil}pierazin-1 -ii)-N-({4-[(2,2-difluoretil)amino]-3- nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 302A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 177.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d 6) 5 11.22 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 8.46 (m, 2H), 7.76 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.33 (m, 4H), 7.05 (m, 4H), 6.76 (m, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.34 (m, 1H), 6.14 (m, 1H), 3.89 (m, 2H), 2.97 (m, 4H), 2.71 (s, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 303

4- (4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-4-iioksi)-N-({4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3-[(trifluormetil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamtd Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 55B umesto PRIMERA 26C i iz PRIMERA 163A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 177. 1H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-de) 5 11.28 (m, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.01 (m, 4H), 6.70 (dd, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.27 (m, 2H), 3.85 (dd, 2H), 3.26 (t, 4H), 3.05 (m,4H), 2.75 (m, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.95 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 1.23 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 304

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetiicikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3-[(trifluormetil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 163A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 177.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.46 (s, 1H), 11.20 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.53 (d. 1H), 7.41 (m, 4H), 7.33 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.41 (m, 1H), 6.21 (d, 1H), 3.84 (dd, 2H), 3.57 (m, 4H), 3.26 (m, 6H), 3.00 <m, 2H), 2.74 (s, 2H), 2.18 (s, 2H), 2.01 (s, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.45 (t, 2H), 1.23 (m, 2H), 0.94 (s, 6H).

PRIMER 305

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetiicikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(4,4-difluorcikloheksil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako stoje korišćen 4,4-difluorcikloheksanamin, hlorovodonična kiselina umesto (3S,4R)-4-amino-1-benzilpiperidin-3-ol, hlorovodonična kiselina u PRIMERU 187B.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.16 (s, 2H), 8.59 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.39-7.41 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.15-7.18 (m, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.85

(dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.86 (d, 1H), 3.04 (s, 4H), 2.74 (s, 2H), 1.95-2.18 (m, 14H), 1.69-1.73 (m, 2H), 1.38 (d, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 306

4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fl piran-4-il)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamid

PRIMER 306A

1,6-dioksaspiro[2.5]oktan-2-karbonitril

Smeša dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (10.Og) i 2-hloracetonitrila (7.55 g) u terc-butanolu (10 mL) tretirana je sa 1.0 N kalijum terc-butoksidom (100 mL) ukapima tokom 20 minuta. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Razblažena je vodom (10 mL) i 10% HCI (20 mL). Reakciona smeša je koncentrovana na jednu trećinu svoje prvobitne zapremine i ektrahovan dietil etrom, četiri puta. Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni sa MgS04, profiltrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel kolonieluiranjem sa 20-40% etil acetat u heksanu, dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 306B

2-(4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)-2-hidroksiacetonitril

PRIMER 306A (11.5 g) je rastvoren u dihlormetanu (40 mL) u polipropilenskoj boci. Boca je ohlađena na 0°C. U ovu smešu je pažljivo dodat 70% fluorovodonik -piridin (10.31 mL). Smeša ostavljena da se zagreje do sobne temperature tokom 3 sata, i mešana 24 sata. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom (200 mL) i sipana u zasićeni vodeni rastvor NaHC03. Dodatna količina čvrstog NaHC03 je upotrebljena za pažljivu neutralizaciju smeše sve do prestanka izdvajanja gasova. Organski sloj je izolovan i vodeni sloj je ekstrahovan dodatnom količinom etil acetata, tri puta (150 mL each).Kombinovani organski slojevi su isprani 1% HCI, rastvorom soli, osušeni (MgS04), profiltrirani i koncentrovani, dajući tako traženo jedinjenje koje upotrebljeno direktno u narednoj reakciji.

PRIMER 306C

(4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)metanol

PRIMER 306B (11.78 g)u 2-propanolu (150 mL) i vodi (37.5 mL) je ohlađeno na 0 X. u ovu smešu je dodat natrijum borhidrid (4.2 g). Smeša je mešana i ostavjena da se zagreje do sobne temperature toko 3 sata. Reakciji je dodat aceton, i mešanje je nastavljeno još 1 sat. Bistra tečnost je odvojena od čvrstog deia, dekantovanjem. Dodatna količina etil acetata je upotrebljena za ispiranje čvrsto ostatka i odekantovana je. Kominovani organski rastvori su koncentrovani. Ostatak je je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni uz eluiranje sa 20-40% etil acetat u heksanu dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 306D

4-{(4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)-3-nitrobenzensulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen PRIMER 306C umesto (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol u PRIMERU 279A.

PRIMER 306E

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonii)-2-{1H-indol-4-iloksi)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 306D umesto PRIMERA 1F i iz PRIMERA 55B umesto PRIMERA 26C u PRIMERU 177.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-de) 6 11.24 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H). 7.42 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.97 (t, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.26-6.28 (m, 2H), 4.38 (d, 2H), 3.76-3.80 (m, 2H), 3.57-3.62 (m, 2H), 3.06 (s, 4H), 2.80 (s, 2H), 2.24 (br s, 2H). 2.15-2.25 (m, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.82-1.89 (m, 4H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).

PRIMER 307

4-(4-{[4-(4-hlorfenil)-1 -izopropil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il]metil}piperazin-1 -il)-2-1 (1 H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid PRIMER 307A

4- (4-hlorfenil)-2-fluor-5-metilpiridin

Smeša 2-fluor-4-jod-5-metilpiridin (1.9 g), 4-hlorfenilboronske kiseline (1.504 g), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0) (0.463 g), i natrijum karbonata (2.55 g) u etanolu (20 mL), vodi (10 mL) i toiuenu (10 mL) je zagrevana pod refluksom 6 sati. Reakciona smeša je particionisana između etil acetata i vode. Organski sloj je odvojen i vodeni slojevi su ekstrahovani dodatnom količinom etil acetata, tri puta. Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni iznad MgS04, profiltrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni uz eluiranje sa 5% etil acetat u dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 307B

5- (bromometil)-4-(4-hlorfenil)-2-fluorpiridin

Smeša PRIMERA 307A (1.2 g), /V-bromsukcinimida (1.06 g) i AIBN (azobisizobutironitril) (0.178 g) u CCI4(30 mL) je zagrevana pod refluksom 6 sati. Nakon hlađenja, čvrsti ostatak je profiltriran. Filtrate je koncetrovan i nanet na silika gel kolonu, eluiranjem sa 3% etil acetat u heksanu dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 307C

terc-butil 4-((4-(4-hlorfenil)-6-fluorpiridin-3-il)metil)piperazin-1-karboksilat

Smeša PRIMERA 307B (1.24 g), terc-butil piperazin-1-karboksilata (0.768 g), i kalijum karbonata (0.570) u N,N-dimetilformamidu (20 mL) mešana je na sobnoj temperaturi, tokom 2 sata. Reakciona smeša je particionisana između etil acetata i vode. Organski sloj je odvojen, i vodeni sloj je ekstrahovan još tri puta etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni iznad MgS04profiltrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni eluiranjem sa 10% etil acetat u heksanu, dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 307D

terc-butil 4-((4-(4-hlorfenil)-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)metii)piperazin-1 -karboksilat Smeša PRIMERA 307C (1.6 g) i 5% HCI (20 mL) u tetrahidrofuranu (20 mL) je zagrevana na 80°C preko noći. Rastvarač je uparen do suva. Ovaj čvrsti ostatak je ponovo rastvoren i dodat u tetrahidrofuran (50 mL). U ovu smešu dodati su BOC20 (di-t-butil-dikarbonat) (1.118 g), trietilamin (0.72 mL), i 4-dimetilamionpiridin (1.4 g). Rastvarač je uparen i ostatak je particionisan između vode i etil acetata. Reakciona smeša je stirred preko noći. Organski slojevi su osušeni (MgS04), profiltrirani i koncentrovani. Sotatakje prečišćen sa Prep HPLC eluiranjem sa 20-100% acetonitril/vodom sa 0.1% trifluorsirćetnom kiselinom, dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 307E

terc-butil 4-((4-(4-hlorfenil)-1 -izopropil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)metil)piperazin-1 -karboksilat PRIMER 307D (0.404 g) u N,N-dimetilformamidu (5 mL) tretiran je sa 60% natrijum hidridom (0.24

g) na sobnoj temperaturi. U ovu smešu je dodaz 2-jodpropan (0.204 g). Smeša je mešana preko noći. Reakciona smeša je particionisana između etil acetata i vode. Organski sloj je odvojen i

vodeni sloj je ekstrahvan još triputa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni iznad MgS04, profiltrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni eluiranjem sa 10% etil acetat u heksanu dajući tako PRIMER 307E i PRIMER 307F.

PRIMER 307F

terc-butil 4-((4-(4-hlorfenil)-6-izopropoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1-karboksilat Ovo jedinjenje je izolovano kao sporedni proizvod tokom dobijanja jedinjenja iz PRIMERA 307E.

PRIMER 307G

4-(4-hlofrenil)-1-izopropil-5-(pipera2in-1-ilrnetil)piridiri-2{1H)-on

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 307E umesto PRIMERA 1A u PRIMERU 1B.

PRIMER 307H

etil 2-(1 H-indol-5-iloksi)-4-(4-({4-(4-hlorfenil)-1-izopropil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoat

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 307G umesto PRIMERA 20C i iz PRIMERA 26A umesto PRIMERA 20A u PRIMERU 20D.

PRIMER 307I

2-(1H-indol-5-iloksi)-4-(4-((4-(4-hlorfenil)-1-izopropil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoeva kiselina

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 307H umesto PRIMERA 1D u PRIMERU 1E.

PRIMER 307J

4-(4-{[4-(4-hlorfenii)-1 -izopropil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 307I umesto PRIMERA 26C u PRIMERU 177. 1H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-ds) 5 11.07 (s, 1H), 8.62 (t, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.52-7.53 (m, J 3H), 7.38-7.45 (m, 4H), 7.15 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.17 (d, 1H), 5.01-5.06 (m, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.24-3.31 (m, 6H), 3.09 (s, 2H), 3.00 (s, 4H), 2.26 (m, 4H), 2.09 (m, 2H), 1.60-1.63 (m, 2H), 1.30 (d, 6H).

PRIMER 308

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetiicikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-i!oksi)-N-[(4-{[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]karbonil}fenil)sulfonil)benzamid

PRIMER 308A

4-sulfamoil-N-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)benzamid

4-Sulfamoilbenzoeva kiselina (201 mg), (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamin (144 mg), 1-hidroksibenzotriazol hidrat (230 mg), i 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-karbodimid hidrohlorid (288

mg) su kombinovani u acetonitrilu. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi, preko noći. Čvrsti ostaci su profiltrirani i reakciona smeša je koncentrovana. Sirov materijal je prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem sa gradijentom od 2% metanol/dihlormetan do 10% metanol/dihlormetan.

PRIMER 308B

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-[(4-{[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]karbonil}fenil)sulfonil]benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 308A umesto PRIMERA 1F i iz PRIMERA 26C umesto PRIMERA 1E u PRIMERU 1G.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-de) 6 11.19 (s, 1H), 8.57 (t, 1H), 7.94 (m, 4H), 7.48 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.40 (t 1H), 7.33 (d, 2H), 7.21 <d, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.88 (dd, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.42 (t, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.84 (dd, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.16 (t, 2H), 3.03 (br s, 4H), 2.74 (br s, 2H), 2.15 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.79 (m, 1H), 1.59 (d, 2H), 1.38 (t, 2H), 1.19 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 309

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-{1 H-indol-4-iloksi)-N-({4-[(2-metoksietil)amino]-3-[(trifluormetil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamid

PRIMER 309A

4-(2-metoksietilamino)-3-(trifluormetilsulfonil)benzensulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen PRIMER 159C umesto 4-fluor-3-nitrobenzensulfonamid i 2-metoksietilamin umesto (tetrahidropiran-4-il)metilamin u PRIMERU 1F.

PRIMER 309B

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iioksi)-N-({4-[(2-metoksietil)amino]-3-[(trifluormetil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 55B umesto PRIMERA 26C i iz PRIMERA 309A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 177. 1H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-ds) 5 11.26 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.79 (dd. 1H), 7.51 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.99 (m, 3H), 6.70 (dd, 1H), 6.44 (d„ 1H), 6.27 (m, 2H), 3.52 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 3.05 (m, 4H), 2.75 (s, 2H), 2.17 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 310

Trans-4-(44[2-(4-h!orfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin hidroksicikloheksif)metil]amino}-3-nitrofenii)sulfonil]-2-(1 H-indol-5-iloksi)benzamid PRIMER 31OA

4-(aminometil)cikloheksanol

Traženo jedinjenje pripremljeno je kao što je opisano u PRIMERU 311A tako što je umesto (4-metoksifenil)metanamina upotrebljen (4-hidroksifeni!)metanamin.

PRIMER 310B

2-(1H-indol-5Hloksi)-N-(4-hlor-3-nitrofenilsulfonil)-4-(4-((2-{4-hiorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzamid

Traženo jedinjenje pripremljeno je kao što je opisano u PRIMERU 1 G tako što su umesto PRIMERA 1E i PRIMERA 1F korišćeni PRIMER 26C i 4-hlor-3-nitrobenzensulfonamid.

PRIMER 310C

Trans-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-hidroksicikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indo!-5-iloksi)benzamid Smeša PRIMERa 31OB (100 mg), trietilamina (0.2 ml) i PRIMERA 31 OA (35 mg) u dioksanu (5 ml) zagrevana je na 100°C tokom 20 sati i koncentrovana. Ostatak je prečišćen na RP-HPLC (10-70% acetonitril u 0.1% trifluorsirćetnoj kiselini u vodi / 70 minuta) dajući tako traženo jedinjenje kao so triflursirćetne kiseline.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.40 (s, 1H), 11.18 (s, 1H), 9,20

(s, 1H), 8.60 (t, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.37 - 7.41 (m, 3H), 7.14 (d, 1H), 7.04 - 7.09 (m, 3H), 6.86 (dd, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.50 - 3.68 (m, 3H), 3.20 - 3.27 (m, 3H), 2.93 - 3.07 (m, 2H), 2.66 - 2.82 (m, 2H), 2.13 - 2.22 (m, 2H), 2.01 (s, 2H), 1.83 (d, 2H), 1.67 - 1.77 (m, 3H), 1.50 - 1.60 (m, 1H). 1.44 (s, 2H), 0.96 -1.17 (m, 4H), 0.94 (s, 6H).

PRIMER 311

Trans-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-[(4-{[(4-metoksicikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid

PRIMER 311A

(4-metoksicikloheksil)metanamin

(4-Metoksifenil)metanamin (1 g) u etanolu (10 ml) tretiran je sa 5% suvim Rh-Al203(0.5 g) pod H3(500 psi) na 60 °C tokom 6 sati i zatim na 125°C tokom 26 sata. Nerastvoran materijal je profiltriran i filtrat je koncentrovan dajući tako traženo jedinjenje

PRIMER 311B

4-(((Trans-4-metoksicikloheksil)metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid

4-fluor-3-nitrobenzensulfonamid (15 g) i PRIMER 311A (11.71 g) u tetrahidrofuranu (200 ml) tretirani su trietilaminom (28.5 ml) preko noći. Reakcija je koncentrovana i ostatak je nanet na C18 kolonu, i eluiran sa 40-55% acetonitrilom u vodi dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 311C

4-(((Cis-4-metoksicikloheksil)metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid

Ovo jedinjenje dobijeno prema istoj proceduri kao što je opisano za dobijanje PRIMERA 311B.

PRIMER 311 D

Trans-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-[(4-{[(4-metoksicikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid

Traženo jedinjenje pripremljeno je kao što je opisano u PRIMERU 175F tako što su umesto PRIMERA 175E i PRIMERA 1F upotrebljeni PRIMER 26C i PRIMER 311B.<1>H NMR (500 MHz,

dimetilsulfoksid-de) 5 11.17 (s, 2H), 8.55-8.62 (m, 2H), 7.78 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.01 - 7.08 (m, 3H). 6.86 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.25 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.00 - 3.10 (m, 5H), 2.72 (s, 2H), 2.15 (d, 6H), 2.00 (d, 2H), 1.94 (s, 2H), 1.78 (d, 2H), 1.53 - 1.65 (m, 1H), 1.38 (t, 2H), 0.96 -1.12 (m, 4H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 312

Cis-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(4-hidroksicikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid Traženo jedinjenje (so triflursirćetne kiseline) dobijeno je tokom prečišćavanja PRIMERA 310C. 1H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.39 (s, 1H), 11.18 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.61 (t, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.34-7.43 (m, 5H), 7.14 (d, 1H), 7.07 (t, 3H), 6.85 (dd, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.77 (s, 1H). 3.58 (s, 2H), 3.24 - 3.29 (m, 2H), 2.91 - 3.07 (m, 2H), 2.60 - 2.81 (m, 2H), 2.17 (s, 2H), 2.00 (s, 2H), 1.57- 1.72 (m, 4H), 1.43 (t, 7H). 0.94 (s, 6H).

PRIMER 313

Cis-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iioksi)-N-[(4-{[(4-metoksicikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid

Traženo jedinjenje pripremljeno je kao što je opisano u PRIMERU 175F tako što su umesto PRIMERa 175E i PRIMERA 1F upotrebljeni PRIMER 26C i PRIMER 311C. 1H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d „) 6 11.17 (s, 2H), 8.60 (t. 1H), 8.58 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.37 - 7.44 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.86 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.36 - 3.39 (m, 1H), 3.26 (t, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.03 (s, 4H), 2.72 (s, 2H), 2.15 (d, 6H), 1.94 (s, 2H), 1.81 (dd, 2H), 1.63 - 1.73 (m, 1H), 1.48 (dd, 2H), 1.23 - 1.41 (m, 6H), 0.92 (S, 6H).

PRIMER 314

4-(4-{t2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]mettl}piperazin-1-t n itro-4-(2-tetrah id ro-2 H-pi ran-4-i letoksi)fen il]su If o niljbenza m id

PRIMER 314A

3- nitro-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etoksi)benzensulfonarnid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanol umesto (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol u PRIMERU 279A.

PRIMER 314B

4- (4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metii}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-{[3-nitro-4-(2-tetrahidro-2H-piran-4-iletoksi)fenil]sulfonil}benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 55B umesto PRIMERA 26C i iz PRIMERA 314A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 177. 1H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.25 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.97 (m, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.28 (m, 2H), 4.26 (t, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), 2.15 (m, 6H), 1.96 (s, 2H), 1.70 (m, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.22 (m, 2H), 0.93 (s, 6H).

PRIMER 315

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilciklohe^ metoksietil)amino]-3-[(trifluormetil)sulfonil]fenii}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 309A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 177.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) 8 11.17 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.04 (m, 3H), 6.86 (dd, 1H), 6.65 (dd. 1H), 6.40 (m, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.51 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 3.03 (s, 4H), 2.74 (m, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 316

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-<1 H-indoi-4-iloksi)-N-({4-[3-(metilsulfonil)propoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid

PRIMER 316A

4-(3-(metiltio)propoksi)-3-nitrobenzensulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen 3-(metiltio)propan-1-ol umesto (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol u PRIMERU 279A.

PRIMER 316B

4-{3-(metilsulfonil)propoksi)-3-nitrobenzensulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 316A umesto PRIMERA 294A u PRIMERU 294B.

PRIMER 316C

4-{4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-({4-[3-{metilsulfonil)propoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 55B umesto PRIMERA 26C i iz PRIMERA 316B umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 177. 'H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-ds) 8 11.24 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.29 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.96 (m, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.29 (m, 2H), 4.34 (t, 2H). 3.27 (m, 4H), 3.07 (m, 4H). 3.03 (s, 3H), 2.81 (s, 2H), 2.21 (m, 6H), 1.96 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).

PRIMER 317

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-({4-[(3-metoksipropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid

PRIMER 317A

4-(3-metoksipropilamino)-3-nitrobenzensulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen 3-metoksipropan-1-amin umesto (tetrahidropiran-4-il)metilamin u PRIMERU 1F.

PRIMER 317B

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({4-[(3-metoksipropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 26C umesto PRIMERA 1E i iz PRIMERA 317A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G. 1H NMR (500 MHz, piridin-d5) 5 12.24 (s, 1H), 9.30 (d, 1H), 8.88 (t, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.51 -7.56 (m, 2H), 7.41 -7.46 (m, 3H), 7.04-7.12 (m, 3H), 6.78 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.55 (d, 1H), 3.40 (t, 2H), 3.29 - 3.36 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.01 - 3.08 (m, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.25 (t, 2H), 2.06 - 2.15 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.78 - 1.86 (m, 2H), 1.38 (t. 2H), 0.93 (s, 6H).

PRIMER 318

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-({4-[(3-metoksipropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 55B umesto PRIMERA 1E i iz PRIMERA 317A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) 5 12.39 (s, 1H), 9.21 (d, 1H), 8.86 (t, 1H), 8.15-8.24 (m, 2H), 7.42- 7.50 (m, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.04-7.13 (m, 3H), 6.73 - 6.81 (m, 4H), 6.67 (d, 1H), 3.39 (t, 2H), 3.32 (q, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.96 - 3.07 (m, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.25 (t, 2H), 2.07 - 2.16 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.77 - 1.87 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).

PRIMER 319

4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2-cijanoetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid

PRIMER 319A

4-(2-cijanoetilamino)-3-nitrobenzensulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen 3-aminopropan-nitril umesto (tetrahidropiran-4-il)metilamin u PRIMERU 1F.

PRIMER 319B

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en^ nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloksi) benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 26C umesto PRIMERA 1E i iz PRIMERA 319A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) 5 9.26 (d, 1H), 9.06 (t, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8 18 (d, 1H), 7.51 - 7.57 (m, 2H), 7.39 - 7.47 (m, 3H), 7.04 - 7.11 (m, 3H), 7.00 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.54 (d, 1H), 3.83 (q, J=6.7 Hz, 2H), 3.01 - 3.08 (m, 4H), 2.98 (t, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.25 (t, 2H), 2.07 - 2 15 (m, 4H). 1 97 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).

PRIMER 320

4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-i nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 55B umesto PRIMERA 1E i iz PRIMERA 319A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) 6 12.41 (s, 1H), 9.16 (d, 1H), 9.05 (t, 1H), 8.31 (dd, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.05 - 7.13 (m, 3H), 6.99 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.72 - 6.76 (m, 2H). 6.66 (d, 1H), 3.83 (q, 2H), 3.01 - 3.07 (m, 4H), 2.98 (t, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.25 (t, 2H), 2.08 - 2.16 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).

PRIMER 321

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4-({[(3R)-4-hidroksi-1 - adamantil]metil}amino)-3-nitrofenil3suifonil}-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid

Traženo jedinjenje pripremljeno je kao što je opisano u PRIMERU 310C tako što je umesto PRIMERa 310A upotrebljen 5-aminometil-admantan-2-ol. 5H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-ds) 5 11.17 (s, 2H), 8.57 (d, 1H), 8.51 (t, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.38 - 7.42 (m, 2H), 7.33 (d, 2H),7.11 - 7.16 (m,2H), 7.03 (d, 2H), 6.86 (dd, 1H).6.65 (dd, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.14 (d, 1H), 4.61 (d, 1H), 3.63 (d, 1H), 3.13 (d, 2H), 3.03 (s, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.11 - 2.21 (m, 6H), 2.04 (d, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.78 - 1.86 (m, 3H), 1.49 - 1.60 (m, 6H), 1.38 (t, 2H), 1.29 (d, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 322

4-(4-{[2-(4-hiorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[Cis-4-hidroksi-1-adamantil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid

Traženo jedinjenje pripremljeno je kao stoje opisano u PRIMERU 310C tako što je PRIMER 310A zamenjen sa 5-aminometil-admantan-2-olom.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) 6 11.16 (s, 2H), 8.57 (d, 1H), 8.52 (t, 1H), 7.71 - 7.80 (m, 1H), 7 51 (d, 1H), 7 37 - 7.42 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.09-7.17 (m, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.85 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.39 (s, 1H),6.14(d, 1H),4.61 (d, 1H), 3.61 (d, 1H), 3.08 (d, 2H), 3.03 (s, 4H), 2.72 (s, 2H), 2.09 - 2.21 (m, 6H), 1.82 - 1.96 (m, 7H), 1.55 - 1.69 (m, 4H), 1.49 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 1.19 -1.27 (m, 3H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 323

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetiicikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(3,3,3-trifluorpropil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

PRIMER 323A

3-nitro-4-(3,3,3-trifluorpropilamino)benzensulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen 3,3,3-trifiuorpropan-1-amin umesto (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina u PRIMERU 1F.

PRIMER 323B

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(3,3,3-trifluorpropil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 323A umesto PRIMERA 1F i iz PRIMERA 55B umesto PRIMERA 26C u PRIMERU 177. 1H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.34 (s, 1H), 11.19 (s, 1H), 8.53 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.99 (m. 4H), 6.67 (d, 1H), 6.36 (d, 1H), 6.24 (m, 2H), 3.65 (q, 2H), 3.01 (m, 4H), 2.68 (m, 4H), 2.16 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).

PRIMER 324

4- (4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(3,3,3-trifluorpropil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 323A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 177.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.06 (s, 1H), 8.44 (m, 2H), 7.75 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.33 (m, 4H), 7.02 (m, 3H). 6.90 (d. 1H), 6.76 (dd, 1H). 6.58 (dd, IH), 6.33 (m, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.63 (q, 2H), 2.97 (m, 4H), 2.68 (m, 4H), 2.16 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 325

N-({5-brom-6-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamid PRIMER 325A

5- brom-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)piridin-3-sulfonamid

Smeša PRIMERA 329A (93 mg), (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina (40 mg) i trietilamina (0.144 mL) u anhidrovanom dioksanu (4 mL) zagrevana je na 110°C preko noći. Organski rastvarač je uparen uz vakuumu. Ostatak je suspendovan u dihlormetanu. Čvrsti ostatak je profiltriran i osušen, dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 325B

N-({5-brom-6-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]piridin-3-il}sulfbnil)-4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 55B umesto PRIMERA 26C i iz PRIMERA 325A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 177. 'H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.28 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7.57 <d, 1H), 7.32 (m, 4H), 7.22 (d, 1H), 7.02 {m, 3H), 6.71 (dd, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.27 (m, 2H), 3.82 (dd, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.74 (s, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.88 (m, 1H), 1 55 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 1.18 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 326

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(1,1 - dioksidotetrahidrotien-3-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen PRIMER 337A umesto r 4-hlor-3-nitrobenzen sulfonamid i (1,1-dioksidotetrahidrotien-3-il)metilamin hidrohlorid umesto 1-(2-metoksietil)-piperidin-4-ilamin u PRIMERU 189A. 1H NMR (400MHz, dimetiisulfoksid-d6) 5 11.25 (s, 1H),

8.71 (m, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.04 (d, 2H). 6.98 (m, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.26 (dd, 2H), 3.55 (t. 2H), 3.27 (m, 2H), 3.04 (m, 5H), 2.91 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.28 (m, 1H), 2.16 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 327

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fIuotretrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 306D umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 177.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.16 (s, 2H), 8.41 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.39-7.46 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.04 (d2H), 6.85 (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.38 (d, 2H), 3.76-3.80 (m, 2H), 3.56-3.61 (m, 2H), 3 05 (s, 4H), 2.78 (s, 2H), 2.12-2.23 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.80-1.89 (m, 4H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 328

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-({4-(metilamino)-3-[(trifluormetil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamid

PRIMER 328A

4-(metilamino)-3-(trifluormetilsulfonil)benzensulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen PRIMERA 159C umesto 4-fluor-3-nitrobenzensulfonamid i metilamin umesto (tetrahidropiran-4-il)metilamin u PRIMERU 1F.

PRIMER 328B

4- (4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il3m {metilamino)-3-[(trifluormetil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 328A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 177.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.17 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.91 {dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.33 (d, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.04 <d, 2H), 6.87 (m, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.03 (m, 4H), 2.91 (d, 3H), 2.73 (s, 2H), 2.15 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 329

N-{[5-brom-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)piridin-3-il]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -i!]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)benzamid PRIMER 329A

5- brom-6-hlorpiridin-3-sulfonamid

5-Brom-6-hlorpiridin-3-sulfonil hlorid (8.2 g) u metanolu (20 mL) ohlađen je na 0 °C. U ovu smešu dodat je 7N NH3u metanolu (80 mL). Reakciona smeša je mešana preko noćiRastvarač je uparen na niskoj temperaturi i ostatak je particionisan između etil acetata i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom, tri puta. Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni iznad (MgSC\t), profiltrirani i koncentrovani. Čvrsti ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni eluiranjem sa 10-50% etil acetat u heksanu, dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 329B

5-brom-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)piridin-3-sulfonamid

(Tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol (0.65 g) u tetrahidrofuranu (20 mL) tretiran je 60% natrijum hidridom (0.895 g). Reakciona smeša je mešana 10 minuta. U ovu smešu je dodat PRIMER 329A (1.519 g). Reakciona smeša je mešana preko noći. Smeša je sipana u vodu, neutralisana dodatkom 10 % vodenog rastvora HCI i ektrahovana etil acetatom, tri puta. Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli.osušeni iznad MgS04, profiltrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel kolonieluiranjem sa 20%-60% etil aceta u heksanu, dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 329C

N-{[5-brom-6-(tetrahidro-2H-piran-4-i!metoksi)piridin-3-il]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 329B umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 177.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.15 (s, 1H), 8.60 s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.85 (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.14 (d, 1H), 4.25 (d, 2H), 3.87 (dd, 2H), 3.05 (s, 4H), 2.80 (s, 2H), 2.25 (s, 4H), 2.12-2.14 (m, 4H), 1.95 (s, 2H), 1.63-1.66 (m, 2H), 1.37-1.40 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 330

4-(4-{[4-(4-hlorfenil)-6-izopropoksipiridin-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

PRIMER 330A

1- ((4-(4-hlorfenil)-6-izopropoksipiridin-3-il)metil)piperazin

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 307F umesto PRIMERA 1A u PRIMERU 1B.

PRIMER 330B

etil 2-(1H-indol-5-iloksi)-4-(4-((4-(4-hlorfenil)-6-izopropoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoat Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 330A umesto PRIMERA 20C i iz PRIMERA 26A umesto PRIMERA 20A u PRIMERU 20D.

PRIMER 330C

2- (1H-indol-5-iloksi)-4-(4-((4-(4-hlorfenil)-6-izopropoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoeva kiselina

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 330B umesto PRIMERA 1D u PRIMERU 1E.

PRIMER 330D

4-(4-{[4-(4-hlorfenil)-6-izopropoksipiridin-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonii)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 330C umesto PRIMERA 26C u PRIMERU 177.<1>H NMR (500MHz, dimetilsu!foksid-d6) 5 11.21, (s, 1H), 11.17 (s, 1H), 8.63 (t, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.79 (dd1H), 7.54-7.56 (m, 3H), 7.47 (d, 2H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H). 6.68 (dd, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.17 (d, 1H), 5.23-5.28 (m, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.24-3.31 (m, 4H), 3.02 (s. 4H), 2.29 (s, 4H), 1.86-1.91 (m, 1H), 1.61-1.63 (m, 2H), 1.28 (d, 6H).

PRIMER 331

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-{[6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)-5-(1,3-tiazoi-2-il)pindin-3-il]sulfonil} benzamid PRIMER 331A

6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)-5-{tiazol-2-il)piridin-3-sulfonamid

Smeša PRIMERA 329B (0.070 g), 2-(tributilstananil)tiazola (0.090 g), i

tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0) (0.069 g) u dioksanu (2 mL) zagrevana je na 90 °C tokom 4 sata. Nakon hlađenja, smeša je naneta na silika gel kolonu i eluirana sa 1:3 etil acetat :heksanom, dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 331B

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-{[6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)-5-(1,3-tiazol-2-il)piridin-3-il]sulfonil} benzamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 331A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 177.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) 6 11.14 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.37-7.38 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.84 (dd, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.11 (d, 1H), 4.46 (d, 2H), 3.91 (dd, 2H), 3.36-3.39 (m, 4H), 3.02 (s, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.12-2.20 (s, 8H), 1.94 (s, 2H), 1.45-1.47 (m, 2H), 1.37 (t, 2H), 0.91 (s, 6H).

PRIMER 332

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-[(4-{[(2-metoksietil)amino]karbonil}fenil)sulfonil]benzamid

PRIMER 332A

N-(2-metoksietil)-4-sulfamoilbenzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen 2-metoksietanamin umesto (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamin u PRIMERU 308A.

PRIMER 332B

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 332A umesto PRIMERA 1F i iz PRIMERA 26C umesto PRIMERA 1E u PRIMERU 1G. 1H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.28 (brs, 1H), 11.17 (s, 1H), 8.71 (m, 1H), 7.94 (m, 4H), 7.48 (d, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.03 (d, 2H). 6.88 (dd. 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.42 (t, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.45 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 3.03 (m, 4H), 2.73 (br s, 2H), 2.16 (m, 6H), 1,95 (br s, 2H), 1.38 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 333

4- (4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetildkloheks-1-en-1-iljm piran-4-ilmetoksi)piridin-3-il]su!fonil}-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid

PRIMER 333A

5- cijano-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metokst)piridin-3-sulfonamid

Smeša PRIMERA 329B (0.702 g), dicijanocinka (0.129 g), i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0)

(0.231 g) u N,N-dimetilformamidu (2 mL) je degasirana naizmeničnim ciklusima na vakuumu i azotom, tri puta. Reakciona smeša je zagervana na 120 °C tokom 3 sata. Posle hlađenja, sipana je u vodu i ekstrahovana etil acetatom, tri puta. Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli,osušeni iznad MgS04, profiltrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni eluiranjem sa 20%-60% etil acetat u heksanu, dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 333B

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-ii]metil}piperazin-l-il)-N-{[5-cijano-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 333A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 177.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.17 (s, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.38-7.41 (m, 4H), 7.12 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.87 (dd, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.23 (d, 1H),4.31 (d, 2H), 3.88 (dd, 2H), 3.54 (brs,2H), 3.02 (br s, 4H), 2.76 (br s, 2H), 2.18(s, 4H), 2.01 (s, 2H), 1.63-1.66 (m, 2H), 1.49 (t, 2H), 0.94 (s, 6H),

PRIMER 334

N-({4-[(1-acetilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenii}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen 1-acetilpiperidin-4-amin umesto 1-(2-metoksi-etil)-piperidin-4-ilamin i PRIMER 31OB umesto 4-hlor-3-nitrobenzensulfonamid u PRIMERU 189A. 1H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11,16 (br s, 1H), 8.58 (d. 1H), 8.25 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.85 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.39 (t, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.32-4.23 (m, 1H), 3.96-3.77 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.03 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), 2.73 (br s, 2H), 2.16 (m, 6H), 2.02 (s, 3H), 1.95 (br s, 2H), 1.65-1.44 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 335

4-(4-{[2-(4-hlofrenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}pip (metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen 1-(metiisulfonil)piperidin-4-amin umesto 1-(2-metoksi-etil)-piperidin-4-ilamin i PRIMER 187A umesto 4-hlor-3-nitrobenzensulfonamid u PRIMERU 189A.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.15 (brs, 1H), 8.59(d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.85 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.39 (t, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.04 (m, 4H), 2.95 (m, 2H), 2.92 (br s, 3H), 2.73 (m, 2H), 2.15 (m, 6H), 2.06-1.98 (m, 2H), 1.95 (br s, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 336

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,4-dioksan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid

PRIMER 336A

4-((1,4-dioksan-2-il)metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid

Traženo jedinjenje pripremljeno je kao što je opisano u PRIMERU 1F tako što je (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamin zamenjen sa (1,4-dioksan-2-il)metanaminom.

PRIMER 336B

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(1,4-dioksan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid

Traženo jedinjenje pripremljeno je kao što je opisano u PRIMERU 175F tako što su umesto PRIMERA 175E i PRIMERA 1F upotrebljeni PRIMER 26C i PRIMER 336A. 'H NMR (500 MHz,

dimetilsulfoksid-d6) 5 11.16 (s, 2H), 8.54 - 8.63 (m, 2H), 7.82 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.38 - 7.42 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.86 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.76 - 3.82 (m, 3H), 3.57 - 3.68 (m, 2H), 3.45 - 3.52 (m, 2H), 3.36 - 3.42 (m, 1H), 3.03 (s, 4H), 2.73 (d, 2H), 2.10 - 2.22 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 337

N-({4-[(1-acetilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-([2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-4-iloksi)benzamid

PRIMER 337A

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 55B umesto PRIMERA 1E and 4-hlor-3-nitrobenzensulfonamid umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G.

PRIMER 337B

N-({4-[(1-acetilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{1H-indol-4-iloksi)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen 1-acetilpiperidin-4-amin umesto 1-(2-metoksi-etil)-piperidin-4-ilamin i PRIMER 337A umesto 4-hlor-3-nitrobenzensulfonamid u PRIMERU 189A. 1H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.24 (brs, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.19-7.13 (m, 2H), 7.04 (t, 2H), 6.97 (t, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.27 (dd, 1H), 6.24 (t, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.97-3.78 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.81 (m, 2H), 2.72 (br s, 2H), 2.15 (m, 6H), 2.03 (s, 3H), 1.95 (br s, 2H), 1.66-1.44 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 338

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-[(4-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen 1-(metilsulfonil)piperidin-4-amin umesto 1-(2-metoksi-etil)-piperidin-4-ilamina i PRIMER 337A umesto 4-hlor-3-nitrobenzensulfonamid u PRIMERU 189A. 1H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.24 (brs. 1H), 8.50 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.34 (d. 2H), 7.27 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.97 (t, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.27 (d, 1H), 6.24 (t, 1H), 3.81 (m, 1H). 3.58 (m, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.96 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 2.16 (m, 6H), 2.06-1.98 (m, 2H), 1.95 (br s, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 339

^(^{^■-hlor-S-ttrifluormetiO-l ,1'-bifenil-2-il]mettl}piperazin-1-il)-2-(1 H-inđol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

PRIMER 339A

metil 2-(1 H-indol-5-iloksi)-4-(4-(2-brom-4-(trifluormetil)benzil)piperazin-1 -il)benzoat Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen 4-trifluormetil-2-brombenzaldehid umesto PRIMERA 27C i PRIMER 150A umesto terc-butil piperazin-1-karboksilat u PRIMERU 1A.

PRIMER 339B

metil 2-(1H-indol-5-iloksi)-4-(4-((4'-hlor-5-(trifluormetil)bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoat

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 339A umesto 2-fluor-4-jod-5-metilpiridina u PRIMERU 307A.

PRIMER 339C

2-(1H-indol-5-iloksi)-4-(4-((4'-hlor-5-(trifluormetil)bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoeva kiselina Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 339B umesto PRIMERA 1D u PRIMERU 1E.

PRIMER 339D

4_{4_{[4,-hlor-5-(trifluormetil)-1,1 '-bifenil-2-il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-<{3-nitro-4-[{tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 339C umesto PRIMERA 26C u PRIMERU 177. 1H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-de) 5 11.24, (s, 1H), 11.17 (s, 1H), 8.63 (t, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.38-7.53 (m, 8H), 7.15 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.24-3.31 (m, 6H), 3.04 (s, 4H), 2.29 (s, 4H), 1.60-1.63 (m, 2H), 1.24-1.28 (m, 2H).

PRIMER 340

4-(4-{[4'-hlor-5-(trifluormetil)-1,1'-bifenil-2-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indoi-5-iloksi)-N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]sulfonil}benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 339C umesto PRIMERA 26C i iz PRIMERA 279A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 177.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.40, (s, 1H), 11.17 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.70-7.74 (m, 2H), 7.38-7.53 (m, 8H), 7.16 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.17 (d, 1H), 4.09 (d. 2H), 3.88 (dd, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.05 (s, 4H), 2.30 (s, 4H), 2 00-2.05 (m, 1H), 1.63-1.66 (m, 2H), 1.31-1.37 (m, 2H).

PRIMER 341

4.{4-[(5-terc-butil-4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}suifonil)benzamid

PRIMER 341A

metil 2-(1 H-indol-5-iloksi)-4-(4-(2-brom-4-terc-butilbenzil)piperazin-1 -il)benzoat Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen 4-terc-butil-2-brombenzaldehid umesto PRIMERA 27C i PRIMER 150A umesto terc-butil piperazin-1-karboksilat u PRIMERU 1A.

PRIMER 341B

metil 2-(1H-indol-5-iloksi)-4-(4-{(5-terc-butil-4'-hlorbifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoat Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen PRIMER 341A umesto 2-fiuor-4-jod-5-metilpiridin u PRIMERU 307A.

PRIMER 341C

2- (1H-indol-5-iloksi)-4-(4-((5-terc-butil-4'-hlorbifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoeva kiselina Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 341B umesto PRIMERA 1D u PRIMERU 1E.

PRIMER 341D

4-{4-[(5-terc-butil-4'-hlor-1I1*-bifenil-2-il)metil]pipera2in-1-il>-2-{1 H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 341C umesto PRIMERA 26C u PRIMERU 177.<1>H NMR (500MHz, dimetilsuifoksid-d6) 5 11.22, (s, 1H), 11.16 (s, 1H), 8.62 (t, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.34-7.44 (m, 8H), 7.18 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.17 (d, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.24-3.30 (m, 6H), 3.04 (s, 4H), 2.29 (s, 4H), 1.86-1.91 (m, 1H), 1.60-1.63 (m, 2H), 1.28 (s, 9H).

PRIMER 342

4-{4-[(5-terc-butil-4'-hlor-1,r-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]sulfonil}benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 341C umesto PRIMERA 26C i iz PRIMERA 279A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 177. 1H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-de) 5 11.25, (br s, 1H), 11.16 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.35-7.46 (m, 8H), 7.19 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.17 (d, 1H), 4.08 (d, 2H), 3.88 (dd, 2H), 3.05 (s, 4H), 2.32 (s, 4H), 1.64 (dd, 2H), 1.32-1.37 (m, 2H), 1.28 (s, 9H).

PRIMER 343

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-tndol-4-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(2,2,2-trifluoretil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

PRIMER 343A

3- nitro-4-(2,2,2-trifluoretilamino)benzensulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako stoje korišćen 2,2,2-trifluoretanamin umesto (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamin u PRIMERU 1F.

PRIMER 343B

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{1H-indol-4-iloksi)-N-({3-nitro-4-[{2,2,2-trifluoretil)amino]fenil}sulfonil)benzam!d

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 343A umesto PRIMERA 1F i iz PRIMERA 55B umesto PRIMERA 26C u PRIMERU 177.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-de) 5 10.98 (s, 1H), 8.41 (m, 2H), 7.75 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.06 (m, 3H), 6.93 (m, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.30 (m, 1H), 6.14 (d, IH), 4.32 (m, 2H), 2.93 (m,4H), 2.71 (s, 2H),2.16 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 344

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(2,2,2-trifluoretil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 343A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 177.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) 6 11.05 (s, 1H), 8.40 (m, 2H), 7.77 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.04 (m, 3H), 6.88 (t, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.22 (m, 3H), 4.33 (m, 2H), 2.93 (m, 4H), 2.71 (s, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).

PRIMER 345

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-[(3-{[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmettl)amino]karbonil}fenil)su!fonil]benzamid

PRIMER 345A

3- sulfamoil-N-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćena 3-sulfamoilbenzoeva kiselina umesto 4- sulfamoilbenzoeva kiselina u PRIMERU 308A.

PRIMER 345B

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-[(3-{[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]karbonil}fenil)sulfonil]benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 345A umesto PRIMERA 1F i iz PRIMERA 26C umesto PRIMERA 1E u PRIMERU 1G. 1H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-de) 5 11.28 (brs, 1H), 11 18 (s, 1H), 8.75 (t, 1H), 8.41 (m, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.03 {d, 2H), 6.88 (dd, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.42 (t, 1H), 6.11 (d, 1H), 3.83 (dd, 2H), 3.19 (m, 4H), 3.02 (m, 4H), 2.73 (m, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.94 (brs, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.58 (dd, 2H), 1.37 (t, 2H), 1.24 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 346

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(2R)-1,4-dioksan-2-ilmetoksi]-3-nitrofenil}sulfoniI)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid

PRIMER 346A

(R)-4-((1,4-dioksan-2-il)metoksi)-3-nitrobenzensuifonamid

Racemska smeša PRIMERa 297A razdvojena je na SFC hiralnoj! AD koloni dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 346B

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -i!)-N-({4-[(2R)-1,4-dioksan-2-ilmetoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid

Traženo jedinjenje pripremljeno je kao što je opisano u PRIMERU 175F tako što su umesto PRIMERA 175E i PRIMERA 1F uptorebljeni PRIMER 26C iPRIMER 346A . 1H NMR (500 MHz, dimetilsulfbksid-de) 6 11.16 (s,2H), 8.39 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.51 (d, IH), 7.38 - 7.43 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.85 (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.20 - 4.28 (m, 2H), 3.85 - 3.91 (m, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.74 - 3.78 (m, 1H), 3.59 - 3.69 (m, 2H), 3.40 - 3.51 (m, 2H), 3.05 (s, 4H), 2.78 (s, 2H), 2.23 (s, 4H), 2.14 (s, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 347

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-ilImetil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2S)-1,4-dioksan-2-ilmetoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid

PRIMER 347A

(S)-4-((1,4-dioksan-2-il)metoksi)-3-nitrobenzensulfonamid

Racemska smeša iz PRIMER 297A razdvojena je na SFC hiralnoj AD koloni dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 347B

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2S)-1,4-dioksan-2-ilmetoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid

Traženo jedinjenje pripremljeno je kao što je opisano u PRIMERU 175F tako što su korišćeni PRIMER 175E i PRIMER 1F umesto PRIMERA 26C i PRIMERA 347A.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-dB) 6 11.16 (s, 2H), 8.39 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.38 - 7.43 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.85 (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.20 - 4.28 (m, 2H), 3.85 - 3.91 (m, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.74 - 3.78 (m, 1H), 3.59 - 3.69 (m, 2H), 3.40 - 3.51 (m, 2H), 3.05 (s, 4H), 2.78 (s, 2H), 2.23 (s, 4H), 2.14 (s, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 348

4-{4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-[(trifluormetil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamid

PRIMER 348A

4-(3-morfolinopropilamino)-3-(trifluormetilsulfonil)benzensulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 159C umesto 4-fluor-3-nitrobenzensulfonamid i 3-morfolinopropan-1-amin umesto (tetrahidropiran-4-il)metilamin u

PRIMERU 1F.

PRIMER 348B

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -ii)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-[(trifluormetil)sulfonil]fenil}sulfonil}benzamid 5-iloksi)-N-({4-(metilamino)-3- [(trifluormetil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 348A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 177. 1H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) 6 11.17 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.33 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.03 (m, 3H), 6.85 (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.59 (m, 4H), 3.38 (m, 4H), 3.02 (m, 4H), 2.72 (s, 2H), 2.40 (m, 6H), 2.15 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.73 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 349

4- (4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-[(trifluormetil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 55B umesto PRIMERA 26C i iz PRIMERA 348A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 177. 'H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-ds) 6 11.25 (s, 1H), 11.08 (m, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.36 (m, 3H), 7.28 <m, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.98 (m, 2H), 6.69 (dd, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.25 (m, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.38 (m, 2H), 3.03 (m, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.43 (m, 6H), 2.16 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 350

N-({5-brom-6-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilme dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 325A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 177.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-ds) 6 11.19 (s, 1H), 11.02(s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.55 <d, 1H). 7.39 (m, 5H), 7.25 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.89 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.11 (d, 1H), 3.82 (dd, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.03 (m, 4H), 2.72 (s, 2H), 2.15 (m, 6H), 1.94 (s, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 1.17 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 351

4-(4-{[2-(4-hiorfenii)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iioksi)-N-({4-[(2-morfolin-4-iletil)amino]-3-[(trifluormetii)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamid

PRIMER 351A

4-(2-morfolinoetilamino)-3-(trifluormetilsulfonil)benzensulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 159C umesto 4-fluor-3-nitrobenzensulfonamid i 2-morfolinoetanamin umesto (tetrahidropiran-4-il)metilamin u PRIMERU 1F.

PRIMER 351B

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -i!)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-({4-[<2-morfolin-4-iletil)amino]-3-[(trifluormetil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 351A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 177. 1H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-ds) 6 11.22 (s, 1H), 11.17 {s. 1H), 8.17 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.48 (d. 1H), 7.40 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.03 (d. 2H), 6.93 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.13 (m, 1H), 3.57 (m, 4H), 3.35 (m, 2H), 3.02 (m, 4H), 2.72 (s, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.42 (m, 4H), 2.15 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.37 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 352

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-cijano-6-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid

PRIMER 352A

5-cijano-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)piridin-3-sulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 325A umesto PRIMERA 329B u PRIMERU 333A.

PRIMER 352B

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]m 2H-piran-4-ilmetil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 352A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 177. 1H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.18 (s, 1H),8.65 (d, 1H),8.27 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.88 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.41 (m, 1H), 6.12 (d, 1H), 3.82 (dd, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.24 (t, 2H), 3.04 (m, 4H), 2.75 (s, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 1.19 (m, 2H), 0.91 (s, 6H).

PRIMER 353

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-iljmetil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)oksi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid

PRIMER 353A

4-(1-metilpiperidin-4-iloksi)-3-nitrobenzensulfonamid

U smešu 1-metilpiperidin-4-ola (0.542 g) u tetrahidrofuranu (10 mL) na 0°C dodat je NaH (60% u mineralnom ulju) (0.753 g). Nakon mešanja od 15 minuta, dodat je 4-fluor-3-nitrobenzensulfonamid (1.036 g) kao rastvor u tetrahidrofuranu (10 mL). Reakciona smeša je izvađena iz ledenog kupatila i ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Posle 1 sata, reakciona smeša je sipana u vodu i podešeno je pH na- 7dodatkom 1N vodenog HCI. Reakciona smeša je ekstrahovana dihlormetanom (3 x 100 mL), isprana rastvorom soli, osušena iznad magnezijum sulfata, profiltrirana i koncentrovana. Proizvod je suspendovan u dihlormetanu (mL), soniovan i zatim profiltriran dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 353B

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)oksi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid

] Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 26C umesto PRIMERA 1E i iz PRIMERA 353A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid) 6 11.03 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.33 (dd, 4H), 7.25 (d, 1H), 7.04 (d, 2H),

6.98 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.14 (d, 1H), 4.79 (s, 1H), 2.96 (s, 6H), 2.72 (s, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.18 (s, 6H), 1.94 (m, 6H), 1.39 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 354

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetiicikloheks-1-en-1-il]^ metilpiperidin-4-il)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid

PRIMER 354A

4-((1-metilpiperidin-4-il)metoksi)-3-nitrobenzensulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen (1-metiipiperidin-4-il)metanol umesto 1-metilpiperidin-4-o! u PRIMERU 353A.

PRIMER 354B

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-N^ metilpiperidin-4-il)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 26C umesto PRIMERA 1E i iz PRIMERA 354A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsuifoksid) 5 11.01 (s, 1H), 8.19 (d, 1H),7.87 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.39 - 7.26 (m, 4H), 7.16 (d, 1H), 7.08-7.01 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.14 (d, 1H), 4.05 (d, 2H), 2.95 (s,4H), 2.89-2.59 (m, 7H), 2.17 (s, 6H), 2.00- 1.78 (m, 5H), 1.53 (s, 2H), 1.37 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 355

4-(4-{[4-(4-hlorfenil)-1-(3-hidroksipropil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid PRIMER 355A

terc-butil 4-hlor-3-formil-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat

U N,N-dimetilformamid (3.87 mL) na 0°C, u kapima je dodat fosfor oksihlorid (3.73 mL), održavajući temperaturu ispod 5°C. Dobijena smeša je razblažena dihlormetanom (15 mL) i mešana na sobnoj temperaturi, 1.5 sat. Reakciona smeša je zatim ohlađena u ledenom kupatilu. Dodat je terc-butil 4-oksopiperidin-1-karboksilat (4.98 g) kao rastvor u dihlormetanu (20 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi, 1 sat. Reakciona smeša je sipana preko leda i čvrstog natrijum acetata, mešana još 15 minuta i ekstrahovana dihlormetanom. Ekstrakti su temeljno isprani vodom i rastvorom soli, osušeni iznad MgS04, profiltrirani i koncentrovani dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 355B

terc-butil 4-(4-hlorfenil)-3-formil-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat

PRIMER 355A (6.14 g), 4-hlorfenilboronska kiselina(4.10 g) i paladijum(l) acetat (0.112 g) su kombinovani u vodi obrazujući suspenziju. Dodati su kalijum karbonat (8.98 g) i tetrabutilamonijum bromid (4.03 g). Dobijena smeša je mešana na 45 °C preko noći, ohlađena i reakciona smeša je razblažena etil acetatom (200 mL) kako bi se rastvorio bilo kakav nerastvorni materijal, uzatim je temeljno isprana vodom, osušena iznad MgS04, profiltrirana i koncentrovana. Sirov materijal je prečišćen fleš hromatografijom eluiranjem sa gradijentom od 10% etil acetat /heksan do 40% etil acetat /heksan.

PRIMER 355C

terc-butil 3-((4-(3-(1H-indol-4-iloksi)-4-(metoksikarbonil)fenil)piperazin-1~il)metil)-4-(4-hlorfenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen PRIMER 355B umesto 4'-hlorbifenil-2-karboksaldehid i PRIMER 68B umesto terc-butil piperazin-1-karboksilat u PRIMERU 1A.

PRIMER 355D

metil 2-(1H-indol-4-iloksi)-4-(4-((4-(4-hlorfenil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoat

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 355C umesto PRIMERA 1A u PRIMERU 1B.

PRIMER 355E

metil 2-(1 H-indol-4-iloksi)-4-(4-((4-(4-hlorfenil)-1 -(3-hidroksipropil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)metil)piperazin-1 -il)benzoat

PRIMER 355D (539 mg), 3-brompropan-1-ol (83 mg) i trietilamin (0.42 mL) su kombinovani u acetonitrilu. Smeša je preko noći zagrevana na 60°C, koncentrovana i zatim triturisana dodatkom etra i profiltrirana, dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 355F

2-(1H-indol-4-iloksi)-4-(4-((4-(4-hlorfenil)-1-(3-hidroksipropil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)metil)piperazin-1 -il)benzoeva kiselina

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 355E umesto PRIMERA 1D u PRIMERU 1E.

PRIMER 355G

4-(4-{[4-(4-hlorfenH)-1-(3-hidroksipropil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin 4-iloksi)-N-{{3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetN)amino]fenil}sulfon

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 355F umesto PRIMERA 1E u PRIMERU 1G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-ds) 5 11.17 (s, 1H), 8.49 (brs, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.13 (m, 3H), 6.98 (m, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.36 (m, 1H), 6.24 (m, 2H), 3.84 (dd, 2H), 3.47 (t, 2H), 3.26 (m, 4H), 2.99 (br s, 4H), 2.80 (m, 3H), 2.44 (m, 2H), 2.21 (m, 4H), 1.86 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.26 (m, 5H), 1.17 (m, 2H).

PRIMER 356

benzil 4-({[4-({[4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzoil]amino}sulfonil)-2-nitrofenil]amino}metil)piperidin-1-karboksilat PRIMER 356A

benzil 4-((2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)metil)piperidin-1-karboksilat

Traženo jedinjenje pripremljeno je kao što je opisano u PRIMERU 1F tako što je umesto (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamin korišćen benzil 4-(aminometil)piperidin-1 -karboksilat.

PRIMER 356B3

benzil 4-({[4-{{[4-(4-{[2-(4-hlorfenii)-4,4-dimeti!cikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzoil]amino}sulfonil)-2-nitrofenil]amino}metil)piperidin-1-karboksilat Traženo jedinjenje pripremljeno je kao što je opisano u PRIMERU 175F tako što su PRIMER 175E i PRIMER 1F zamenjeni sa PRIMEROM 26C i PRIMEROM 356A, .<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d «) 5 11.17 (s, 2H), 8.63 (t, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.30-7.42 (m, 8H), 7.16 (d, 1H), 7.10 (d, 1H),7.03 (d, 2H), 6.86 (dd, 1H),6.65 (dd, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.14 (d, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.02 (d, 2H), 3.29 - 3.34 (m, 2H), 3.03 (s, 4H), 2.70 - 2.88 (m, 4H), 2.08 - 2.23 (m, 6H), 1.94 (s, 2H), 1.81 -1.89 (m, 1H), 1.71 (d, 2H), 1.37 (t, 2H), 1.07 -1.16 (m,2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 357

N-{[3-(aminokarbonil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -iljmetil} piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid PRIMER 357A

3-cijano-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)benzensulfonamid

U (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol (0.206 g) u tetrahidrofuranu (5 mL) dodat je natrijum hidrid (0.284 g) i reakciona smeša jemešana na sobnoj temperaturi, 20 minuta. Reakcija je ohlađena na 0°C i u kapima je dodat 3-cijano-4-fluorbenzensuifonamid (0.355 g) u tetrahidrofuranu (2 mL) i smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Posle 3 sata, reakicona smeša je sipana u vodu, zakišeljena (pH=1) dodatkom 1N HCI i ekstrahovana dihlormetanom (2 x 75 mL). Organske frakcije su kombinovane, isprane rastvorom soli (50 mL), osušene iznad magnezijum sulfata, profiltrirane i koncentrovane, dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 357B

5-sulfamoil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)benzamid

Smeša PRIMERA 357A (0.455 g) u etanolu (3 mL) i tetrahidrofuranu (1 mL) je dodata u vodonik peroksid (30%, 2 mL) zatim je dodat NaOH (1.024 ml) i smeša je zagrevana na 35°C tokom 3 sata. Smeša sipana u dihlormetan (50 mL) i 1N vodeni rastvor HCI (25 mL), nakon čega je formiran talog. Traženo jedinjenj je ekstrahovano u dihlormetan (3 x 50 mL). Organski sloj koji sadrži čvrsti ostatak je sakuljen filtracijom i osušen dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 357C

N-{[3-(aminokarbonil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 26C umesto PRIMERA 1E i iz PRIMERA 357B umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G. 1H NMR (300 MHz, CDCL3) 5 10.35 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.35 (dd, 2H), 7.91 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.48 (dd, 1H), 6.06 (d, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.05 (dd, 4H), 3.46 (dd, 2H), 3.03 (s, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.19 (m, 7H), 1.96 (s, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.43 (m, 4H), 0.93 (s, 6H).

PRIMER 358

4-(4.{[4'.hi0r-5-(trifluormetil)-1,1'-bifenil-2-il]metil}piperazin-1-il)-2-{1H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 339C umesto PRIMERA 26C i iz PRIMERA 173C umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 177.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) S 11.11 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.71-7.74 (m, 2H), 7.44-7.54 (m, 7H), 7.36-7.38 (m, 2H), 7.04-7.07 (m, 2H), 6.87 (dd, 1H), 6.63 (dd, J = 8.7, 1.68 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.93 (dd, 2H), 3.75 (brs, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.01-3.07 (m, 6H), 2.66-2.68 (m, 2H), 2.30 (s, 4H), 1.77-1.80 (m, 2H), 1.47-1.53 (m, 2H).

PRIMER 359

4-{4-[(5-terc-butil-4'-hlor-1,1 '-bifenil-2-il)metil]piperazin-1 -il>-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(1 - tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonN)benzam

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 341C umesto PRIMERA 26C i iz PRIMERA 173C umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 177. 1H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) 6 11.11, (s, 1H), 8.53 (t, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.36-7.44 (m, 8H), 7.19 (s, 1H), 7.04-7.07 (m, 2H), 6.81 (dd, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.17 (d, 1H), 3.93 (dd, 2H), 3.74-3.75 (m, 2H), 3.01-3.07 (m, 6H), 2.64-2.67 (m, 2H), 2.29 (s, 4H), 1.99-2.03 (m, 4H), 1.77-1.80 (m, 2H), 1.65-1.67 (m, 2H), 1.28 (s, 9H).

PRIMER 360

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-[(4-{[(1-metil-1 H-imidazol-5-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil] benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen (1-metil-1 H-imidazol-5-il)metanamin umesto (3S,4R)-4-amino-1-benzilpiperidin-3-ol, hlorovodonična kiselina u PRIMERU 187B.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) 6 11.17 (s, 1H), 8.81 (t, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.39-7.42 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.16-7.17 (m, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.13 (d, IH), 4.66 (d, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.02 (s, 4H), 2.72 (s, 2H), 2.12-2.16 (m, 6H), 1.94 (s, 2H), 1.37 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 361

4-{4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetiicikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-{[4-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]sulfonil}benzamid

PRIMER 361A

4-(morfolinosulfonil)benzensulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen 4-(morfolinosulfonil)benzen-1-suifonil hlorid umesto PRIMERA 66D u PRIMERU 66E.

PRIMER 361B

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indoi-5-iloksi)-N-{[4-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]sulfonil}benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 361A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 177. 'H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 10.99 (s, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.89 (d, 1H), 6.70 (dd, 1 H), 6.57 (dd, 1 H), 6.31 (m, 1H), 6.21 (m, 1 H), 3.60 (m, 4H), 2.97 (m, 4H), 2.79 (m, 4H), 2.72 (s, 2H), 2.18 (m, 6H), 1.96 (S, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).

PRIMER 362

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(1,1 - dioksidotiomorfolin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid PRIMER 362A

4-[(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen 4-aminotiomorfolin-1,1-dioksid umesto (tetrahidropiran-4-il)metilamin u PRIMERU 1F.

PRIMER 362B

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-ii]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[{1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 362A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 177.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.19 (s, 1H), 11.17 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.86 (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.13 (d, IH), 3.50 (m, 4H), 3.17 (m, 4H), 3.02 (m, 4H), 2.72 (s, 2H), 2.15 (m, 6H), 1.94 (s, 2H), 1.37 (t, 2H), 0.91 (s, 6H).

PRIMER 363

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-({4-[{4-morfolin-4-ilcikloheksil)amino]-3-nitrofenil} suifonil)benzamid

PRIMER 363A

terc-butil cis-4-morfolinocikloheksilkarbamat

U smešu morfolina (4.08 ml) i terc-butil 4-oksocikloheksilkarbamata (10 g) koja je mešana 24 sata na sobnoj temperaturi u titanijum(IV) izopropoksidu (27.5 ml), dodat je metanol (10 ml) opa zatim je pažljivo dodaz natrijum borhidrid (3.55 g). Reakcionoj smeši je dodata voda, ekstrahovana etrom (2 x 100 mL), osušena iznad magnezijum sulfata, profiltrirana i koncentrovana. Sirov proizvod je prečišćen na FC (silika gel 200g, 30% -100% aceton / heksan) dajući dva proizvoda, traženo jedinjenje i trans 4-morfolinocikloheksilkarbamat.

PRIMER 363B

cis-4-morfolinocikloheksanamin bis(2,2,2-trifluoracetat)

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 363A umesto PRIMERA 1A u PRIMERU 1B.

PRIMER 363C

4-(cis-4-morfolinocikloheksilamino)-3-nitrobenzensulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 363B umesto (tetrahidropiran-4-il)metilamin u PRIMERU 1F.

PRIMER 363D

4-{4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-^

[cis-(4-morfolin-4-ilcikloheksil)amino]-3-nitrofenil} sulfoniljbenzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 26C umesto PRIMERA 1E i iz PRIMERA 363C umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) 6 12.28 (s, 1H), 9.31 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.53-7.57 (m, 2H), 7.40-7.47 (m, 3H), 7.03 - 7.12 (m, 3H), 6.89 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.54 (d, 1H), 3.69 - 3.75 (m, 4H), 3.67 (s, 1H), 3.00 - 3.07 (m, 4H), 2.75 (s, 2H), 2.41 - 2.47 (m, 4H), 2.24 (t, 2H), 2.07 - 2.16 (m, 5H), 1.97 (s, 2H), 1.76 - 1.85 (m, 2H), 1.54 - 1.65 (m, 6H), 1.38 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).

PRIMER 364

N-{[5-brom-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)piridin-3-il]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indo!-4-iloksi)benzamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 55B umesto PRIMERA 26C i iz PRIMERA 329B umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 177. 1H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.17 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.24 (t, 1H), 7.07 (m, 3H), 6.89 (m, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.27 (m, 3H), 4.29 (d, 2H), 3.88 (dd, 2H), 3.35 (m, 4H), 3.09 (m, 4H), 2.88 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.17 (s, 2H), 2.06 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.36 (m, 4H), 0.93 (s, 6H).

PRIMER 365

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-{[6-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-5-(1,3-tiazol-2-il)piridin-3-il]sulfonil}benzamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 325B umesto PRIMERA 329BUPRIMERU 331 A.<1>H NMR (400MHz, dimetilSUlfoksid-d6) 5 11.22 (s, 1H), 9.76 (t, 1H), 9.12 (m, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.87 (d, 1H). 7.58 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.96 (m, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.22 (s, 1H),

3.86 (dd, 2H), 3.52 (t, 6H), 3.29 (m, 4H), 2.99 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.18 (s, 2H), 2.01 (s, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.45 (t, 2H), 1.28 (m, 2H), 0.94 (s, 6H).

PRIMER 366

4-{4-{[2-(4-h lofren i l)-4,4-d imet^ 2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-indol-4-iloksi)benzami^

PRIMER 366A

3-cijano-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilarnino)benzensulfonamid

3- Cijano-4-fluorbenzensulfonamid (500 mg), (tetrahidropiran~4-il)meti!amin (288 mg), i N,N-dizopropiletilamin (1.3 mL) zagrevani su na 80°C u tetrahidrofuranu (15 mL) preko noći. Smeša je razblažena etil acetatom, isprana rastvorom NaHC03 i rastvorom soli i osušena iznad (I^SCv), profiltrirana i koncentrovana. Proizvod je triturisan iz etil acetata.

PRIMER 366B

4- (4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-cijano-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 55B umesto PRIMERA 26C i iz PRIMERA 366A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 177. 'H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.30 (s, 1H), 11.08 (m, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.22 (d, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.02 (m, 3H), 6.79 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.28 (m, 2H), 3.84 (dd, 2H), 3.25 (t, 2H), 3.13 (t, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.15 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 1.20 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 367

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-cijano-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonii)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 366A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 177.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.20 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.41 (m. 1H), 7.33 (d, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.89 (dd, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.83 (dd, 2H), 3.25 (t, 2H), 3.13 (t, 2H), 3.03 (m,4H), 2.72 (s, 2H), 2.14 (m, 6H), 1.94 (s, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 1.21 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 368

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-i dimetilbutil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-{1H-indoi-5-iioksi)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen 3,3-dimetilbutilamin umesto 1-(2-metoksi-etil)-piperidin-4-ilamin i PRIMER 187A umesto 4-hlor-3-nitrobenzensulfonamid u PRIMERU 189A.

PRIMER 369

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1S)-1-{hidroksimetil)-3- metilbutil]amino}-3-nitrofenil)sulfonilJ-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen L-leucinol umesto 1-(2-metoksi-etil)-piperidin-4-ilamin i PRIMER 187A umesto 4-hlor-3-nitrobenzensulfonamid u PRIMERU 189A.

PRIMER 370

4- (4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -it]metil}piperazin-1 -i!)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-[(3-nitro-4-{[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]amino}fenil)sulfonil]benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen (R)-(-)-tetrahidrofurfurilamin umesto l-(2-metoksi-etil)-piperidin-4-ilamin i PRIMER 187A umesto 4-hlor-3-nitrobenzensulfonamid u PRIMERU 189A.

PRIMER 371

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4T4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1R)-1-(hidroksimetil)-2-metilpropil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-indol-5-iloksi)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen D-valinol umesto 1-(2-metoksi-etil)-piperidin-4-ilamin i PRIMER 187A umesto 4-hlor-3-nitrobenzensulfonamid u PRIMERU 189A.

PRIMER 372

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{1H-indol-5-iloksi)-N-({4-[(4-metoksifenil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen 4-anisidin umesto 1-(2-metoksi-etil)-piperidin-4-ilamin i PRIMER 187A umesto 4-hlor-3-nitrobenzensulfonamid u PRIMERU 189A.

PRIMER 373

N-[(4-{[2-(1,3-benzodioksol-5-il)etil]amino}-3-nitrofenil)sulfonii]-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen 2-benzo[1,3]dioksoi-5-ii-etilamin umesto 1-(2-metoksi-etil)-piperidin-4-ilamin i PRIMER 187A umesto 4-hlor-3-nitrobenzensulfonamid u PRIMERU 189A.

PRIMER 374

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-ii)-2-{1H-indoi-5 -iloksi)-N-[(3-nitro-4-{[3-(2-oksopirolidin-1-il)propil] amino}fenil)sulfonil]benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen 1-{3-amino-propil)-pirolidin-2-on umesto 1-(2-metoksi-etil)-piperidin-4-ilamin iPRIMER 187A umesto 4-hlor-3-nitrobenzensulfonamid u PRIMERU 189A.

PRIMER 375

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetiicikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-hidroksifenil)amino]-3- nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-indol-5-iloksi)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen 4-aminofenol umesto 1-{2-metoksi-etil)-piperidin-4-ilamin i PRIMER 187A umesto 4-hior-3-nitrobenzensulfonamid u PRIMERU 189A.

PRIMER 376

N-{[4-({2-[4-(aminosulfonii)fenil]etil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen 4-(2-aminoetii)benzensulfonamid umesto 1-(2-metoksi-etil)-piperidin-4-ilamin i PRIMER 187A umesto 4-hlor-3-nitrobenzensulfonamid u PRIMERU 189A.

PRIMER 377

4- (4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[3-(1 H-imidazoi-1 - il)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen 1-(3-aminopropil)imidazol umesto 1-(2-metoksi-etil)-piperidin-4-ilamin i PRIMER 187A umesto 4-hlor-3-nitrobenzensulfonamid u PRIMERU 189A.

PRIMER 378

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-[(3-nitro-4-{[(1S)-1-feniletil]amino}fenil)sulfonil]benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen (S)-(-)-1-feni!etilamin umesto 1-(2-metoksi-etil)-piperidin-4-ilamin i PRIMER 187A umesto 4-hlor-3-nitrobenzensulfonamid u PRIMERU 189A.

PRIMER 379

N-({2-h lor-5-flu o r-4-[(tetrah id ro-2H dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid PRIMER 379A

2-hlor-5-fluor-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)benzensulfonamid

2-Hlor-4,5-difluorbenzensulfonamid (0.683 g), (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamin (0.346 g), N,N-dizopropiletilamin (0.681 ml) i dioksan (10 ml) zagrevani su na 65 °C tokom 2.5 dana. Dodato je još (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina (0.346 g) i N,N-dizopropiletilamina (0.681 ml) i zagrevanje je nastavljeno na 70°C još 1.5 dana. Reakciona smeša je koncentrovana i hromatografisana na silika gel koloni sa 0-3% metanola u dihlormetanu kao eluentom. Dobijeni čvrsti ostatak je triturisan dodatkom dihlormetana, dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 379B

N-({2-hlor-5-fluor-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetii)amino]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 26C umesto PRIMERA 1E i iz PRIMERA 379A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G. XH NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-de) 5 ppm 11.23 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.44 (m. 2H), 7.33 (d, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.95 (m, 1H), 6.88 (m, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.44 (m, 1H), 6.09 (d, 1H), 3.82 (dd, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.03 (m, 6H), 2.72 (m, 2H), 2.14 (m, 6H), 1.94 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.61 (m, 2H), 1.37 (t, 2H), 1.18 (m, 2H), 0.91 (s, 6H).

PRIMER 380

4-{4-{t2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-[(4-{[2-(2-metoksietoksi)etil]tio}-3-nitrofenii)sulfonil]benzamid

PRIMER 380A

4-(2-(2-metoksietoksi)etiltio)-3-nitrobenzensulfonamid

U balon sa okruglim dnom od 100 mL dodat je natrijum hidriđ (0.6 g) u tetrahidrofuranu (10 ml) pri čemu je dobijena suspenzija. Pažljivo je dodaz 2-(2-etoksietoksi)etantiol (1 g). Nakon što je smeša mešana 30 minuta, pažljivo je dodat 4-fluor-3-nitrobenzensulfonamid (1.616 g) u 10 ml tetrahidrofurana. Nakon što je smeša mešana preko noći, pažljivo je dodata voda i etil acetat (20 ml x 3) je upotrebljen za ektrakciju proizvoda . Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad Na2S04. Nakon što je smeša profiltrirnana i koncentrovana, sirov proizvod je nanet na silika gel kolonu i prečišćen eluiranjem sa 0-10% metanola u dihlormetanu.

PRIMER 380B

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-lHl)-2-{1 H-indol-5-iloksi)-N-[{4-{[2-(2-metoksietoksi)etil]tio}-3-nitrofenii)sulfonil] benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 380A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 177.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 10.99 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.34 (m, 5H), 7.05 (d, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.30 (m, 1H), 6.17 (d, 1H), 3.67 (t, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.21 (m, 5H), 2.95 (m, 4H), 2.71 (s, 2H), 2.17 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 381

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-[(4-{[2-(2-metoksietoksi)etil]tio}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 380A umesto PRIMERA 1F i iz PRIMERA 55B umesto PRIMERA 26C u PRIMERU 177. 1H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-de) 5 11.06 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.18 (t, 1H), 7.04 (m, 3H), 6.87 (t, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.22 (m, 3H), 3.68 (t, 2H), 3.55 (mt2H), 3.43 (m, 2H), 3.22 (m, 5H), 2.94 (m, 4H), 2.72 (s, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 382

4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -i!]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-{[4-(metilsulfonil)fenil]sulfonil}benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen 4-(metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 177.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) 6 11.17 (s, 1H), 8.05 (m, 4H), 7.51 (d, 1H), 7.38 (m, 4H), 7.14 (m, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.17 (d, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.05 (m, 4H), 2.79 (m, 2H), 2.21 (m, 6H), 1.96 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 383

4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-{[4-(metilsulfonil)fenil]sulfonil}benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen 4-(metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid umesto PRIMERA 1F i PRIMER 55B umesto PRIMERA 26C u PRIMERU 177.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11,26 (s, 1H), 7.96 (m, 4H), 7.54 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.97 (t, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.30 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.08 (m, 4H), 2.84 (m, 2H), 2.26 (m, 6H), 1.97 (s, 2H), 1.40 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).

PRIMER 384

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metii}piperazin-1-il)-N-({4-[(2,2-dimetiltetrahiđro-2H-piran-4-il)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonii)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid

PRIMER 384A

Traženo jedinjenje pripremljeno je kao što je opisano u PRIMERU 297A tako što umesto (1,4-dioksan-2-il)metano!a korišćen (2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)metanol.

PRIMER 384B

4-{4-{[2-(4-hiorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-indol-5-iioksi)benzamid

Traženo jedinjenje pripremljeno je kao što je opisano u PRIMERU 175F tako što su PRIMER 175E i PRIMER 1F zamenjeni sa PRIMEROM 26C i PRIMEROM 384A, .<1>HNMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) č 11.17 (s, 2H), 8.38 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.31 - 7.43 (m, 5H), 7.15 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.85 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.98-4.07 (m, 2H), 3.54 - 3.67 (m, 2H), 3.05 (s, 4H), 2.78 (s, 2H), 2.09 - 2.31 (m, 7H), 1.95 (s, 2H), 1.56 - 1.68 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 1.08 - 1.27 (m, 8H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 385

4- (4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-cijano-6-[(4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid PRIMER 385A

5- brom-6-((4-fluortetrahidro-2H-piran-4-ii)metoksi)piridin-3-sulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 306C umesto (tetrahidro-2H-piran-4-ii)metanola u PRIMERU 329B.

PRIMER 385B

5-cijano-6-((4-f!uortetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)piridin-3-sulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 385A umesto PRIMERA 329B u PRIMERU 333A.

PRIMER 385C

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-cijano-6-[(4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 385B umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 177. 'H NMR (500MHz, dimeti!sulfoksid-d6) 6 11.10 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.34-7.38 (m, 4H), 7.04-7.06 (m, 3H), 6.79 (dd, 1H), 6.62 (dd, 1H). 6.35 (s, 1H), 6.17 (d, 1H), 4.28 (d, 2H), 3.76-3.79 (m, 2H), 3.56-3.62 (m, 2H), 3.07 (br s, 4H), 2.12-2.17(m, 4H), 1.96 (s, 2H), 1.80-1.84 (m, 2H), 1.40 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).

PRIMER 386

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-cijano-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)piridin-3-il]suifonil}-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 55B umesto PRIMERA 26C i iz PRIMERA 335A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 177.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) 6 11.20 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.26 (t, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.90 (t, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.31 (d, 1H), 6.30 (d, 1H),6.27 (s, 1H), 4.30 (d, 2H), 3.88 (dd, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.12 (br s, 4H), 2.96 (br s, 2H), 2.40 (br s, 4H), 2.16 (br m, 2H), 2.06 (m, 1H), 1.98 (s, 2H), 1.65 (d, 2H), 1.41 (t, 2H), 1.36 (m, 2H), 0.93 (s, 6H).

PRIMER 387

4- (4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetiicikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-hlor-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamid

PRIMER 387A

5,6-dihlorpiridin-3-sulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen 5,6-dihlorpiridin-3-sulfonil hlorid umesto 5- brom-6-hlorpiridin-3-sulfonil hlorid u PRIMERU 329A.

PRIMER 387B

5-hlor-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)piridin-3-sulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 387A umesto PRIMERA 329A u PRIMERU 329B.

PRIMER 387C

4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5-hior-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 55B umesto PRIMERA 26C i iz PRIMERA 387B umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 177.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.24 <s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.28 <t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.95 (t, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.30 (d, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.88 (dd, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.09 (br s, 4H), 2.85 (br s, 2H), 2.30 (br s, 4H), 2.15 (br m, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.96 (s, 2H), 1.65 (d, 2H), 1.41 (t, 2H), 1.35 (m, 2H), 0.93 (s, 6H).

PRIMER 388

4- (4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-cijano-6-(2-morfolin-4-iletoksi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-indol-5-iloksi)benzamid

PRIMER 388A

5- brom-6-(2-morfolinoetoksi)piridin-3-sulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen 2-morfolinoetanoi umesto (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol u PRIMERU 329B.

PRIMER 388B

5-cijano-6-(2-morfolinoetoksi)piridin-3-sulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 388A umesto PRIMERA 329B u PRIMERU 335A.

PRIMER 388C

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-ii)-N-{[5-cijano-6-(2-morfolin-4-iletoksi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 388B umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 177.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-ds) 5 11.09 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.34-7.36 (m, 4H), 7.04-7.06 (m, 3H), 6.78 (dd, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.61 (t, 2H), 3.58 (m, 4H), 3.05 (br s, 4H), 2.89 (br s, 4H), 2.65 (br s, 4H), 2.32-2 (br s, 2H), 2.15 (br s, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 389 4-(4-{[2-(4-hiofrenil)-4,4-dimetildkloheks-1-en-1-il]metil}piperazi nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-ii)oksi]fenil}sulfonil)benzamid

PRIMER 389A

1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-ol

Piperidin-4-ol (7.8 g) i dihidro-2H-piran-4(3H)-one (5.0 g) rastvoreni su u titanijum(IV) izopropoksidu (30 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dodat je metanol (40 mL) i reakciona smeša je ohlađena na 0°. Iz nekoliko porcija, tokom jednog sata dodat je NaBH4(3.8 g). Nakon dva sata, doadt je1 Nvodeni rastvor NaOH, pa zatim i etil acetat. Nakon filtracije krozcelit,slojevi su razdvojeni, vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom i kombinovani organski slojevi su osušeni iznad Na2S04. Sirov materijal je prečišćen hromatografijom na koloni eluiranjem sa CH2CI2sa 5-10%7NNH3u metanolu.

PRIMER 389B

3- nitro-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-iloksi)benzensulfonamid

PRIMER 389A (370 mg) je rastvoren u tetrahidrofuranu (10 mL), i dodat je 95% NaH (200 mg). Nakon mešanja od 10 minuta, dodat je 4-fluor-3-nitrobenzensuifonamid (420 mg) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi, preko noći. Smeša je prečišćena hromatografijom na koloni eluiranjem sa CH2CI2sa 6-10%7NNH3u metanolu, nakonm Ičega je razmućena u dietil etru i čvrsti ostatak je profiltriran.

PRIMER 389C

4- (4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-{{3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)oksi]fenil} sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 26C umesto PRIMERA 1E i iz PRIMERA 389B umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G, izuzev što je ovde 5-7% metanol u CH2CI2korišćen za hromatografiju.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.07 (br s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.33 (m, 5H), 7.04 (m, 3H), 6.77 (dd, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 3.93 (dd, 2H), 3.27 (m, 4H), 2.98 (br m, 7H), 2.72 (s, 2H), 2.16 (m, 6H), 2.04 (m, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.84 (m, 4H), 1.55 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 390

4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -ii]metil}piperazin-1 -ii)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilbut-2-inil)oksi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid

PRIMER 390A

4-morfolinobut-2-in-1 -ol

U smešu morfolina (4.36 g) u toiuenu (15 mL) dodat je 4-hlorbut-2-in-1-ol (2.09 g) u toiuenu (5 mL). Smeša je mešana na 85°C tokom tri sata. Nakon hlađenja, profiltriran je čvrsti ostatak. Filtrat je podvrgnut vakuum destilaciji dajući tako traćeno jedinjenje.

PRIMER 390B

4-(4-morfolinobut-2-iniloksi)-3-nitrobenzensulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 390A umesto (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol u PRIMERU 279A.

PRIMER 390C

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilbut-2-inil)oksi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 390B umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 177. 1H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-ds) 5 11.17 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.39-7.42 (m, 4H), 7.34 (d, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.04 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 6.85 (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.14 (d. 1H), 5,15 (s, 2H), 3.52-3.54 (m, 4H), 3.04 (brs, 4H), 2.78 (brs, 2H), 2.37-2.39 (m, 4H), 2.12-2.20 (brs, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 391

4- (4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-etinil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamid

PRIMER 391A

6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)-5-((trizopropilsilil)etinil)piridin-3-sulfonamid PRIMER 329B (0.176 g), bis(trifenilfosfin)paladijum (I) hlorid (0.176 g), bakar(l) jodid (0.010 g), dimetilacetamid (2.5 ml) i trietilamin (0.105 ml) su kombinovani, isprani azotom i mešani 2 minuta. Dodat je (trizopropil)acetilen (0.135 ml) i reakciona smeša je ponovo isprana azotom, preko noći zagrevana na 60 °C, razblažena etil acetatom, isprana vodom i rastvorom soli, osušena iznad MgSCU, profiltrirana i koncentrovana i hromatografisana na silika gelu sa 10-30% etil acetata u heksanu kao eluentom, dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 391B

5- etinil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)piridin-3-sulfonamid

PRIMER 391A (0.205 g) u tetrahidrofuranu (3 ml) na sobnoj temperaturi je tretiran tetrabutil amonijum fluoridom (1 M u tetrahidrofuranu) (0.906 ml) i mešan na sobnoj temperaturi, 4 sata. Dodato je još tetrabutil amonijum fluorida (1 M u tetrahidrofuranu) (1.8 mL) i smeša je zagrevana na 40°C tokom 45 minuta. Dodat je ćvrst tetrabutil amonijum fluorid (0.253 g) i zagrevanje je nastavljeno još 30 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana i zatim hromatografisana na silika gelu, korsteći 0-2% metanol u dihlormetanu kao eluent, dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 391C

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-etinil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)piridin-3-il)sulfonil}-2-(1 H-indol-4-iloksi)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 55B umesto PRIMERA 26C i iz PRIMERA 391B umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 177. 'H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-de) 5 ppm 11.23 (s, 1H), 8.50 (d, 1H),8.09 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.98 (t, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.27 (m. 2H), 4.55 (s, 1H), 4.25 (d, 2H), 3.87 (dd, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.81 (m, 1H), 2.20 (m, 6H), 2.04 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.65 (dd, 2H), 1.35 (m. 5H), 0.92 (m, 6H).

PRIMER 392

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-cijano-6-(2-morfolin-4-iletoksi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 55B umesto PRIMERA 26C i iz PRIMERA 388B umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 177. 1H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.15 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.07 (m, 3H), 6.89 (m, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.26 (m, 3H), 4.59 (t, 2H), 3.58 (m, 4H), 3.05 (m, 4H), 2.87 (m, 4H), 2.62 (m, 4H), 2.24 (m, 6H), 1.98 (m, 2H), 1.40 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).

PRIMER 393

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-cijano-6-[(4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]piridin-3-il}sulfonii)-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 55B umesto PRIMERA 26C i iz PRIMERA 385B umesto PRIMERA 1Fu PRIMERU 177. 1H NMR (400MHz, dimetilsulf0ksid-de) 5 11.17 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.07 (m, 3H), 6.89 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 6.27 (m, 3H), 4.60 (S, 1H), 4.54 (s, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.09 (m, 4H), 2.92 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.87 (m, 4H), 1.40 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).

PRIMER 394

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(3-hidroksi-4-metoksifenil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen 5-amino-2-metoksifeno! for 1-(2-metoksietil)-piperidin-4-ilamin i PRIMER 187A umesto 4-hlor-3-nitrobenzensulfonamid u PRIMERU 189A.

PRIMER 395

4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il}-2-(2,3-dihidro-1H-indol-4-iloksi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil} sulfonil)benzamid

PRIMER 103 (676 mg) i NaCNBH3(49 mg) su kombiovani u sirćetnoj kiselini (10 mL) i mešani na sobnoj temperaturi, preko noći. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa 95/5 Cr^CVmetanolom. Organski sloj je koncentrovan i sirov materijal je prečišćen preparativnom HPLC na C18 koloni, 250 x 50 mm, 10u, i eluiranjem gradijentom od 20-100% CH3CN vs. 0.1% trifluorsirćentna kiselina u vodi, dajući tako traženo jedinjenje u obliku bistrifluoracetatne soli.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.57 (br s, 1H), 9.70, 9.50 (oba v br s, ukupno 2H), 8.57 (d, 1H), 8.20 (brd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.82 (dd, 1H), 6.75 (dd, 1H),6.40 (d, 1H), 6.27 (d, 1H), 5.94 (d, 1H), 4.00, 3.70 (oba vbrm, ukupno 8H),3.55 (v br m, 3H), 3.42 (t, 2H), 3.37 (v br m, 1H), 3.10 (br m, 2H), 2.80 (m, 6H), 2.20 (br m, 4H), 2.03 (s, 2H), 1.82 (br m, 2H), 1.46 (t, 2H), 0.96 (s, 6H).

PRIMER 396

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetiicikloheks-1-en-1-il]metii}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(piridin-3-ilamino)benzamid

PRIMER 396A

Metil 4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -enil)metil)piperazin-l -il)-2-(piridin-3-ilamino)benzoat

Rastvor PRIMERA 18E (500 mg), cezijum karbonata (429 mg), paladijum (I) acetata (21 mg), rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila (58.5 mg) i toluena (6.4 mL) je degasirana sa N2. Smeša je mešana na HS^C tokom 5 minuta. Nakon hlađenja na sobnu temperatureu, dodat je piridin-3-amin (106 mg) i reakciona smeša je ponovo degasirana sa N2 i mešana je na 115°C tokom 45 minuta. Smeša ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena je etil acetatom i isprana sa H20, rastvorom soli, osušena (MgS04), profiltrirana i koncentrovana. Sirov proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem sa CH2CI2 /1% metanol, dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 396B

4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-iO kiselina, 2 hlorovodonična kiselina

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 396A umesto PRIMERA 224C u PRIMERU 224D.

PRIMER 396C

4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-{4-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrofenilsulfonil)-2-(piridin-3-ilamino)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 396B umesto PRIMERA 26C i iz PRIMERA 21A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 177. 1H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) 8 11.32 - 11.40 (br s, 1H), 9.21 - 9.39 (br s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.98 - 8.07 (m, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.52 - 7.58 (m, 1H). 7.36 (d, 2H), 7.24 - 7.30 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.53 (d, 1H), 6.33 (dd, 1H), 3.81 - 3.96 (brs, 2H), 3.02-3.12 (brs, 6H), 2.67 -2.80 (m, 5H), 2.07-2.32 (m, 8H), 1.98 (s, 3H), 1.70- 1.85 (brs, 1H), 1.41 (t, 3H), 0.95 (s, 6H).

PRIMER 397

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(piridin-3-ilamino)benzamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 396B umesto PRIMERA 26C i iz PRIMERA 173C umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 177. 1H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6)5 9.10-9.33 (brs, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 8.00 - 8.07 (m, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.53-7.59 (m, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.25-7.31 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.09 (d, 2H), 6.53 (s, 1H), 6.36 (m, 1H), 4.28 - 4.75 (br s, 1H), 3.90 - 4.09 (m, 8H), 3.51 - 3.61 (m, 2H), 3.35 (m, 8H), 3.01 - 3.18 (brs, 4H), 2.15-2.26 (m, 1H), 1.88-2.09 (m, 5H), 1.56- 1.86 (m, 4H), 1.44 (t, 2H), 0.96 (s, 6 H).

PRIMER 398

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikIoheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(piridin-3-iloksi)benzamid

PRIMER 398A

metil estar 4-fluor-2-(piridin-3-iloksi)-benzoeve kiseline

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako stoje korišćen metii 2,4-difluorbenzoat umesto etil 2,4-difluorbenzot i 3-hidroksipiridin umesto 5-hidroksindazoie u PRIMERU 20A.

PRIMER 398B

metil estar 4-{4-[2-(4-Hlor-fenil)-4,4-dimetil-cikloheks-1 -enilmeti!]-piperazin-1 -il}-2-(piridin-3-iloksi)-benzoeve kiseline

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 398A umesto PRIMERA 20A u PRIMERU 20D.

PRIMER 398C

4-{4-[2-(4-Hlor-fenil)-4,4-dimetil-cikloheks-1-enilmetil]-piperazin-1-il}-2-(piridin-3-iloksi)-benzoeva kiselina

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 398B umesto PRIMERA 1D u PRIMERU 1E.

PRIMER 398D

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il}-2-{piridin-3-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 398C umesto PRIMERA 1E i iz PRIMERA 173C umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-de) 5 8.36 (d, 1H), 8.11 (t, 1H), 8.08 (t, 2H), 7.70 (dd, 1H). 7.60 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.15 (dd, 1H), 7.10-7.03 (m, 3H), 7.00 (dd, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.43 (d, 1H), 3.99-3.93 (m, 3H), 3.86 (m, 1H), 3.13 (m, 6H), 2.78 (br s, 2H), 2.30-2.05 (m, 10H), 1.98 (br s, 2H), 1.92-1.67 (m, 6H), 1.57 (m, 2H), 1,41 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).

PRIMER 399

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-iloksi)benzamid PRIMER 399A

terc-butil 5-hidroksi-3,4-dihidroizohinoline-2(1 H)-karboksilat

Smeša 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-ol hlorovodonične kiseline (1.0 g), di-terc-butil dikarbonat (1.27

g) i 1.0 N NaOH (14.5 mL) u dioksanu (20 mL) mešana je na sobnoj temperaturi, 16 sati. Reakciona smeša je particionisana između vode i etil acetata. Vodeni sloj je neutralisan sa 5%

HCI. Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni (MgS04), profiltrirani and koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika geiu, dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 399B

terc-butil 5-(2-(etoksikarbonil)-5-fluorfenoksi)-3,4-dihidroizohinoline-2(1 H)-karboksilat Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 399A umesto r 5-hidroksindazola u PRIMERU 20A.

PRIMER 399C

terc-butil 5-(5-(4-({2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetiicikloheks-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)-2-(etoksikarbonil)fenoksi)-3,4-dihidroizohinoline-2(1H)-karboksilat

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 399B umesto PRIMERA 20A u PRIMERU 20D.

PRIMER 399D

2-(2-(terc-butoksikarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoeva kiselina

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 399C umesto PRIMERA 1D u PRIMERU 1E.

PRIMER 399E

2-(2-(terc-butoksikarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4l4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoeva 3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)benzensulfonska kiselina anhidrid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 399D umesto PRIMERA 26C u PRIMERU 177.

PRIMER 399F

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperaztn-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-iloksi)benzamid Smeša PRIMERA 399E (0.058 g) i trifluorsirćetne kiseline (1 mL) u dihlormetanu (10 mL) je mešana 2 sata. Rastvarač je uparen i ostatku je dodat etil acetat. Zatim je ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHC03, rastvorom soli, osušen iznad MgS04, profiltriran i koncentrovan dajući tako traženo jedinjenje.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 8.36 (t, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.07 (d, 2H) 6.93-6.97 (m, 2H), 6.73 (d 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.33(d, 1H),

6.26 (d, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.85 (dd, 2H}, 3.05-3.09 (m, 6H). 2.77 (s, 2H), 2.17-2.24 (m, 6H), 1.98-1.99 (m, 2H), 1.60-1.63 (m, 2HO, 1.41 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).

PRIMER 400

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetito nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmeti!)amino]fenil}sulfonil)benzamid

PRIMER 400A

terc-butil estar 4-hidroksi-indazol-1-karboksilne kiseline i terc-butil estar 4-hidroksi-indazol -2-karboksilne kiseline

4-Hidroksindazol (3.94 g) je dodat u tetrahidrofuran (250 mL) i rastvor je ohlađen na 0°C korišćenjem vodenog kupatila. Dodat je natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 1.23 g) i smeša je mešana na 0°C tokom pet minuta. Smeša ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu i mešana je još 20 minuta. Smeša je ponovo ohlađena na 0X u ledenom kupatilu i dodat je terc-butildimetiihlorsilan (4.65 g). Smeša ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu i mešana je 16 sati. Zapremina rastvarača je smanjena u vakuumu, ostatak je profiltriran na vakuumu kroz sloj silika gela i ispran etil acetatom i rastvarač je uparen u vakuumu. U ostatak su dodati acetonitril (200 mL), di-terc-butil dikarbonat (7.06 g), i 4-(dimetilamino)piridin (0.359 g). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi, tri sata i rastvarač je uparen u vakuumu. U ostatak su dodati tetrahidrofuran (200 mL) i tetrabutilamonijum fluorid (1M u tetrahirdofuranu, 82 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi četiri dana, rastvarač je uparen u vakuumu i ostatku je dodat etil acetat. Smeša je ekstrahovana zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida, ekstrahovan rastvorom soli i osušen na anhidrovanom natrijum sulfatu. Smeša je profiltrirana na vakuumu na silika gelu i rastvarač je uparen u vakuumu dajući smešu dva proizvoda, kojia je upotrebljena u narednom koraku bez dodatnog prečišćavanja.

PRIMER 400B

metil estar 4-fluor-2-(1H-indazol-4-iioksi)-benzoeve kiseline

PRIMER 400A (5.56 g) je dodat u dietilenglikol dimetil etar (200 mL), i dodat je kalijum terc-butoksid (1M u tetrahidrofuranu, 30.8 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi, 15 minuta, dodat je metil 2,4-difluorbenzoat i smeša je zagrevana na at 115°C tokom 16 sati. Smeša je ohlađena, rastvarač je uparen u vakuumu, ostatku je dodat dihlormetan (100 mL), i dodata je trifluorsirćetna kiselina (22.6 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi, 16 sati, rastvarač je uparen u vakuumu, ostatku je dodat etil acetat i ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonatne smeše i organski sloj je osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom. Materijal je prečišćen fleš hromatografijom na silika gei koloni eluiranjem sa 30% etil acetatom (u heksanu) povećavajući na 40% etil acetata (u heksanu).

PRIMER 400C

metil estar 2-(1H-lndazol-4-iloksi)-4-piperazin-1-il-benzoeve kiseline

PRIMER 400B {2.00 g) i piperazin (2.71 g) dodati su u dimetilsulfoksid (60 mL) i zagrevani na 100°C tokom jednog sata. Smeša je ohlađena, dodata u dihlormetan, dva puta isprana vodom, isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonatne smeše i osušena na anhidrovanom natrijum sulfatu. Posle filtracije, rastvarač je uparen u vakuumu.

PRIMER 400D

metil estar 4-{4-[2-(4-Hlor-fenil)-4,4-dimetil-cikloheks-1 -enilmetil]-piperazin-1 -il}-2-{1 H-indazoi-4-iloksi)-benzoeve kiseline

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen PRIMER 218A umesto 4'-hlorbifenil-2-karboksaldehid i PRIMER 400C umesto terc-butil piperazin-1-karboksilat u PRIMERU 1A.

PRIMER 400E

4-{4-[2-(4-Hlor-fenil)-4,4-dimetil-cikloheks-1-enilmetil]-piperazin-1-il}-2-{1H-indazol-4-iloksi)-benzoeva kiselina

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 400D umesto PRIMERA 1D u PRIMERU 1E.

PRIMER 400F

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 400E umesto PRIMERA 1E u PRIMERU 1G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 13.09 (s, 1H), 8.56 (t, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.16-7.05 (m, 4H), 6.99 (d, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.19 (dd, 1H), 3.87 (dd, 2H), 3.25-3.12 (m, 6H), 2.78 (m, 2H), 2.30-2.16 (m, 6H), 1.97 (br s, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.53 (m, 1H), 1.40 (t, 2H), 1.29 (m, 3H), 0.94 (s, 6H).

PRIMER 401

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloksi)-N-{{3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamid

PRIMER 401A

N-[(4-hlor-3-nitrofenN)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloh il)-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 400E umesto PRIMERA 1E i 4-hlor-3-nitrobenzensulfonamid umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 13.04 (s, 1H), 8.17 (brs, IH), 7.75 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.11-7.01 (m, 4H), 6.79 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.10 (dd, 1H), 3.38-3.05 (m, 8H), 2.73 (br s, 2 H), 2.19 (m, 2H), 2.00 (br s, 2H), 1.44 (t, 2H), 0.95 (s, 6H).

PRIMER 401B

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen PRIMER 173B umesto 1-(2-metoksietil)-piperidin-4-ilamin i PRIMER 401A umesto 4-hlor-3-nitrobenzensulfonamid u PRIMERU 189A. 'H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 13.05 (br s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.11-7.03 (m, 4H), 6.98 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.18 (m, 1H), 3.69-3.52 (m,4H), 3.12 (m, 6H), 2.76 (brs, 2H), 2.67 (m, 4H), 2.28-2.16 (m, 6H), 2.09-2.01 (m, 2H), 1.97 (brs, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.50-1.38 (m, 6H), 0.93 (s, 6H).

PRIMER 402

Trans-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloksi)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil)amino]-3-nitrofenil} sulfoniljbenzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen trans-4-morfolin-4-il-cikloheksilamin umesto1-(2-metoksi-etil)-piperidin-4-ilamin i PRIMER 401A umesto 4-hlor-3-nitrobenzensulfonamid u PRIMERU 189A. 1H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 13.02 (brs, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65-7.55 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.10-7.03 (m, 4H), 6.97 (m, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.44 (m, 1H), 6.17 (t. 1H). 3.95 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.10 (m, 6H), 2.75 (br s, 2H), 2.28-2.14 (m, 8H), 2.06 (m, 2H), 1.97 (brs, 2H), 1.85 (m.2H). 1.71 (m. 2H). 1.55 (m.4H), 1.40 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).

PRIMER 403

2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

PRIMER 403A

metil 4-fluor-2-(3-fluor-2-nitofenoksi)benzoat

U rastvor metil 4-fluor-2-hidroksibenzoata (3.0 g) u tetrahidrofuranu (65 mL) u porcijama je dodat kalijum t-butoksid (1.979 g). Nastali rastvor je mešan na sobnoj temperaturi, 30 minuta i u kapima je dodat rastvor 1,3-difluor-2-nitrobenzena (2.338 g) u tetrahidrofuranu (15 mL).Nakon 1 sata, reakciona smeša je zagrevana da refluksuje 18 sati. Reakcionoj smeši je dodata voda (10 mL), zatim je razblažena rastvorom soli (75 mL) i ekstrahovana metilene hloridom (2x 75 mL). Sirov proizvod je izolovan koncetrovanjem i prečišćen na silika gelu, eluiranjem step gradijentom od 10, 20, 50 % etil acetata u heksanu, dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 403B

metil 2(3-(bis(4-metoksifenil)metilamino)-2-mitrofenoksi)-4-fluorbenzoat

U rastvor PRIMERA 403A (3.82 g) i bis(4-metoksifenil)metanaminqa (4.51 g) u N-metil-2-pirolidinonu (65 mL) dodat je N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (4.30 mL) i smeša je zagrevana na 100 °C tokom 24 sata. Sirov proizvod, izolovankoncentrovanjem, prečišćen je na silika gelu eluiranjem step gradijentom od 10, 25, i 65 % etil acetata u heksanu, dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 403C

metil 2-(2-amino-3-(bis(4-metoksifenil)metilamino)fenoksi)-4-fluorbenzoat

U rastvor PRIMERA 403B (2.76 g) u tetrahidrofuranu (125 mL) u boci od nerđajućeg čelika dodat je nikl katalizator (2.76 g). Smeša je mešana for 1 sat pod vodonikom pri pritisku od 30 psi i na sobnoj temperaturi. Smeša je profiltrirana kroz najlonsku membranu kako bi se uklonio katalizator i zatim koncentrovana, dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 403D

metil 2-(1 -(bis(4-metoksifenil)metil)-1 H-benzo[đ]imidazol-4-iloksi)-4-fluorbenzoat U rastvor PRIMERA 403C (1.25 g) u trietil ortoformatu (30 mL) dodata je koncentrovana hlorovodonična kiselina (0.75 mL). Smeša je mešana 18 sati, zatim je pažljivo dodat 50% zasićeni vodeni rastvor natrijum karbonata (100 mL) i ekstrahovan etil acetatom (2 x 100 mL). Sirov proizvod je izolovan koncentrovanjemi prečišćen na silika gelu i zatim eluiran step gradijentom od 25, 50 i 70% etil acetata u heksanu, dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 403E

metil 2-(1 -(bis(4-metoksifenil)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-4-iloksi)-4-(piperazin-1 -il)benzoat Rastvor PRIMERA 403D (500 mg), i piperazina (420 mg) u dimetilsulfoksidu (9 mL) zagrevan je na 100°C tokom 3 sata. Sirov proizvod je izolovan koncentrovanjem i nakon obrade vodom,

prečišćen je na silika geiu i eluiran je step gradijentom od 5 i 10% metanolom u metilen hloridu, dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 403F

metil 2-(1-(bis(4-metoksifenil)metil)-1H-benzo[c/]imidazol-4-iloksi)-4-{4-{(2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzoat

U rastvor PRIMERA 403E (430 mg) i PRIMERA 218A (259 mg) u dihlormetanu (13 mL) u porcijama je dodat natrijum triacetoksiborhidrid (323 mg). Nakon mešanja od 42 sata, reakciji je pažljivo dodat zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata (80 mL) i ekstrahovan metilen hloridom (2 X 70 mL). Sirov proizvod je izolovan koncentrovanjem i prečišćavanjem na silika gelu i eluiran je step gradijentom od 0, 2, 10% metanola u metilen hloridu, dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 403G

2-(1-(bis(4-metoksifenil)metil)-1H-benzo[d]imidazol-4-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoeva kiselina

U rastvor PRIMERA 403F (545 mg) u smešu metanola (7.50 mL) i tetrahidrofuranu (7.50 mL) dodat je rastvor natrijum hidroksida (269 mg) u vodi (3.0 mL). Reakciona smeša je zagrevana na 50° C tokom 18 sati i zatim koncentrovana. Ostatak je pomešan sa vodom (100 mL) i pH je podešeno na oko 7 dodatkom 1M vodenog rastvora hlorovodonične kiseline. Smeša je ekstrahovana sa 10 % metanolom u metilen hloridu (10 X 50 mL), i kombinovani organski slojevi su koncentrovani, dajući tako traženo jedinjenje

PRIMER 403H

2-(1-(bis(4-metoksifenil)metil)-1H-benzo[d]imidazol-4-iioksi)-4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)-W-(3-nitro-4-((tetrahidro-2/-/-piran-4-ii)metilamino)fenilsulfonil)benzamid

U rastvor PRIMERA 403G (200 mg), PRIMERA 1F (99 mg), trietilamina (0.122 mL), N,N-dimetilpiridin-4-amina (77 mg) u smeši dihlormetana (8 mL) i N, N-dimetilformamida (1 mL) dodat je N<1->((etilimino)metilen)-N<3>,N<3->dimetilpropan-1,3-diamin hlorovodonična kiselina (96 mg). Reakciona smeša je mešana 18 sati zatim koncentrovana. Sirov proizvod je prečišćen na silika gelu eluiranjem sa step gradijentom od 80 i 100 % etil acetata u heksanu, dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 403I

2-(1 H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

Rastvor PRIMERA 403H (174 mg) i dihlormetana (25 mL) ohlađen je u ledenom kupatilu i pažljivo u kapima je dodat 2,2,2-trifluorsirćetna kiselina (25 mL). Reakciona smeša je mešana 30 minuta po azotom i sklonjeno je ledeno kupatilo. Reakciona smrša je mešana 18 sati i zatim koncentrovana. Sirov proizvod je prečišćen reversno faznom hromatografijom sa amonijum acetatnim puferom u acetonitrilu, dajući tako traženo jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, piridin-d5) 5 9.30 (d, 1H), 8.69 (t, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.42 (dd, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.72 - 6.66 (m, 2H), 5.53 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.18 (t, 2H), 2.03 (m, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.13 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.60 <m, 2H), 1.40 - 1.29 (m, 4H), 0.94 (s, 6H).

PRIMER 404

N-({5-hlor-6-[(4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-414-dimetilcikioheks-1-en-l-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid PRIMER 404A

5-hlor-6-((4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)piridin-3-sulfonamid

Traženo jedinjenje je pripremljeno tako što je korišćen PRIMER 387A umesto PRIMERA 329A i PRIMER 306C umesto (tetrahidro-2H-piran-4-il)metano! u PRIMERU 329B.

PRIMER 404B

N-({5-hior-6-[(4-f1uortetrahidro-2H-piran-4-il)meto^ dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -ii)-2-(1 H-indazol-4-iloksi)benzamid Traženo jedinjenje je pripremljeno tako što je korišćen PRIMER 404A umesto PRIMERA 1F i PRIMER 400E umesto PRIMERA 26C u PRIMERU 177.<!>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-de) 5 13.09 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.60 (d. 1H), 7.37 (d, 2H), 7.03-7.10 (m, 4H), 6.79 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.13 (d, 1H), 4.50 (d, 2H), 3.76-3.81 (m, 2H), 3.57-3.63 (m, 2H), 3.04 (brs, 4H), 2.84 (brs, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.82-1.92 (m, 4H), 1.42 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).

PRIMER 405

N-({5-hlor-6-[(4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamid Traženo jedinjenje je pripremljeno tako što je korišćen PRIMER 404A umesto PRIMERA 1F i PRIMER 55B umesto PRIMERA 26C u PRIMERU 177 1H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.21 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7 34 (d, 2H), 7.27 (t, 1H), 7,13 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.93 (t, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.36 (d, 1H), 6.28 (d, 1H), 6.26 (d, 1H), 4.51 (d, 2H), 3.73-3.79

(m, 2H), 3.55-3.61 (m, 2H), 3.08 (br s, 4H), 2.86 (br s, 2H), 2.31 (br s, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.79-1.90 (m, 4H), 1.36 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).

PRIMER 406

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({5-cijano-6-[(4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]piridin-3-il}sulfonii)-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid Traženo jedinjenje je pripremljeno tako što je korišćen PRIMER 385B umesto PRIMERA 1F i PRIMER 400E umesto PRIMERA 26C u PRIMERU 177.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) 6 13.03 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.00-7.08 (m, 4H), 6.77 (dd, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.07 (d, 1H), 4.55 (d, 2H), 3.77-3.81 (m, 2H), 3.58-3.63 (m, 2H), 3.20 (brs, 4H), 2.19 (brs, 2H), 1.99 (s, 2H), 1.85-1.92 (m, 4H), 1.42 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).

PRIMER 407

2-(1 H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-difluoretil)pirolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfoniljbenzamid

PRIMER 407A

(R)-ferc-butil 1-(2, 2-difluoretil)pirolidin-3-ilkarbamat

U rastvor (R)-terc-butil pirolidin-3-ilkarbamata (500 mg), 1,1-difluor-2-jodetana (618 mg) u N,N-dimetilformamida (6 mL) dodat je N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (1.403 mL) i reakciona smeša je mešana 72 sata na 70°C. Reakciona smeša je koncentrovana i sirov proizvod je prečišćen na silika gelu i eluiran step gradijentom od 0, 2, i 5 % metanol u metilen hloridu, dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 407B

(R)-1-(2, 2-difluoretil)pirolidin-3-amin

U rastvor PRIMERA 407A (525 mg) u smeši dihlormetana (3 mL) i metanola (2.0 mL) dodat je 4M rastvor hlorovodonika u dioksanu (5.24 mL). Reakciona smeša je mešana 3 sata, i koncentrovana, dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 407C

(R)-4-(1-(2, 2-difluoretil)pirolidin-3-ilamino)-3-nitrobenzensulfonamid

U rastvor PRIMERA 407B (468 mg) u tetrahidrofuranu (20 mL), N-etil-N-izopropilpropan-2-amina (2.193 mL) i N,N-dimetilformamida (2 mL) dodat je 4-fluor-3-nitrobenzensulfonamid (473 mg) i reakciona smeša je mešana 72 sata. Sirov proizvod je izolovan koncetrovanjem i prešićen na slika gelu i eluiran step gradijentom od 0.5, 2.5, i 5 % metanola u metilen hloridu, dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 407D

{R)-2-(1-(bis(4-metoksifenil)metil)-1H-benzo[d]imidazoi-4-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-nitrofenilsulfonil)benzamid

Traženo jedinjenje je pripremljeno tako što je korišćen PRIMER 407C umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 403H.

PRIMER 407E

2-(1 H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-difluoretil)pirolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid

Traženo jedinjenje je pripremljeno tako što je korišćen PRIMER 407D umesto PRIMERA 403H u PRIMERU 403I.<1>H NMR (400 MHz, piridin-d5) 5 9.26 (d, 1H), 8.60 - 8.55 (m, 2H), 8.39 (m, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.17 (m. 1H), 7.06 (d, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.72 - 6.69 (m, 2H), 6.00 - 6.33 (m, 1H), 5.27 (m, 2H), 4.09 (m, 1H), 3.03 (m, 4H), 2.96 - 2.86 (m, 4H), 2.81 - 2.74 (m, 3H), 2.48 (m, 1H), 2.26 (m, 3H), 2.13 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.38 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).

PRIMER 408

2-(1 H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]-3-nitrofentl} sulfonil)benzamid

PRIMER 408A

2-(1-(bis(4-metoksifenil)metil)-1H-benzo[c/]imidazol-4-iioksi)-4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)-/V-(4-((4-fluortetrahidro-2/-/-piran-4-il)metoksi)-3-nitorofenilsulfonil)benzamid

Traženo jedinjenje je pripremljeno tako što je korišćen PRIMER 306D umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 403H.

PRIMER 408B

2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)benzamid Traženo jedinjenje je pripremljeno tako što je korišćen PRIMER 408A umesto PRIMERA 403H u PRIMERU 403I. 1H NMR (400 MHz, piridin-d5) 5 9.01 (d, 1H), 8.57 (m, 2H), 7.99 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.12 (d, 1 H), 7.07 (d, 2H), 6.73 - 6.70 (m, 2H), 5.35

(m, 2H), 4.36 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.15 (m,4H), 2.07- 192 (m, 6H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).

PRIMER 409

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4(4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-ni{rofenil)sulfonil]-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid PRIMER 409A

(4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)metilmetansulfonat

Smeša PRIMERA 306C (1.4 g), metansulfonil hlorida (1.054 mL), trietilamina (2.99 mL), i 4-(dimetilamino)piridina (0.051 g) u CH2CI2(20 mL) mešana je na 0 °C tokom 2 sata, koncentrovana i hromatogrfisana na silika gelu koristeći 30% etil acetat u heksanu kao eluent, dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 409B

2-((4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)metil)izoindolin-1,3-dion

Smeša PRIMERA 409A (1.8 g) i kalijum ftalimida (2.356 g) u N.N-dimetilformamidu (30 mL) zagrevana je na 150°C preko noći, razblažena etil acetatom, isprana vodom i rastvorom soli, osušena (MgS04), profiltrirana, koncentrovana i hromatografisana na silika gelu sa 30% etil acetatom u heksanu kao eluientom, dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 409C

(4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)metanamin

Smeša PRIMER 409B (1.4 g) i hidrazin (1.548 mL) u etanolu (40 mL) zagrevana je na 70°C preko noći, ohlađena na sobnu temperaturu, razmućena sa CH2CI2(200 mL) i čvrsti ostatak je profiltriran. Filtrat je koncentrovan i hromatografisan na silika gelu sa 100:5:1 etil acetat/metanol/NhUOH kao eluentom, dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 409D

4-((4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid

Smeša 4-fluor-3-nitrobenzensulfonamida (0.44 g), PRIMERA 409C (0.266 g), i trietilamina (1.11 mL) u tetrahidrofuranu (10 mL) zagarevana je na 70 °C preko noći, razblažena etil acetatom, isprana vodom i rastvorom soli, osušena (MgS04), profiltrirana, koncentrovana i hromatografisana na silika gelu sa 50% etil acetat u heksanu kao eluentom, dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 409E 4-(4-{[2-{4-hIorfenii)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzami Traženo jedinjenje je pripremljeno tako što je korišćen PRIMER 409D umesto PRIMERA 1F i PRIMER 400E umesto PRIMERA 26C u PRIMERU 177.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5

13.09 (s, 1H), 8.59 (t, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.04-7.13 (m, 5H), 6.79 (dd, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 3.70-3.79 (m,4H), 3.50-3.56 (m, 2H), 3.15 (brs,4H), 2.78 (brs, 2H), 2.32 (brs, 4H), 2.17 (brs, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.75-1.83 (m, 4H), 1.40 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).

PRIMER 410

4- (4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[6-[(4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]-5-(trifluormetil)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid PRIMER 410A

5- nitro-3-(trifluormetil)piridin-2-ol

3-(Trifluormetil)piridin-2-ol (2.3 g) je dodat u koncentrovanu sumpornu kiselinu (15 mL) na 0 °C. Smeša je mešana na 0 °C tokom 5 minuta. U ovaj rastvor je u kapima dodata azotna kiselina (pušljiva) (6 mL) tokm perioda od 5 minuta. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi, 2 sata, i zatim je zagrevana na 50°C tokom 3 sata. Nakon hlađenja, reakciona smeša je sipana u led (200 g), i smeša je ekstrahovana tri puta etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni iznad MgS04, profiltrirani i koncentrovani pod snižćenim pritiskom, dajući tako traženo jedinjenje,

PRIMER 410B

2-hlor-5-nitro-3-(trifluormetil)piridin

Smeša PRIMERA 410A (1.69 g), fosfor pentahlorida (2.03 g), i fosforil trihlorida (0.97 mL) zagrevana je na 90°C tokom 3 sata. Nakon hlađenja, reakciona smeša je sipana u led i ekstrahovana etil acetatom, tri puta. Ekstrakt je ispran rastvorom soli, osušen iznad MgS04, profiltriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 1:9 etil acetat \heksanom, dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 410C

Smeša gvožđa (1.5 g) i amonijum hlorida (2.38 g) u vodi (40 mL) mešana je 5 minuta na sobnoj temperaturi. U ovu suspenziju dodat je PRIMER 410B u metanolu (40 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi, 1 sat. U reakcionu smešu dodata je dodatna količina gvožđa (1.8 g) i mešanje je nastavljeno još 3 sata. Čvrsti ostatak iz reakcione smeše je profiltriran i filtrat je particionisan između vode i etil acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni iznad MgS04, profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 1:4 etil acetatAheksan dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 410D

6-hlor-5-(trifluormetil)piridin-3-su!fonil-hlorid

Uz hlađenje u ledu, tionil hlorid (4 mL) je u kapima tokom 20 minuta dodavan u vodu (27 mL).

Smeša je mešana preko noći tokom 12 sati, dajući tako rastvor koji sadrži S02. Odvojeno, PRIMER 410C (1.14 g) u dioksanu (5 mL) je dodat u koncentrovanu HCI (20 mL) na 0 °C. Rastvor je mešan 5 minuta. U ovu smešu je u kapima na 0 °C dodat natrijum nitrit (0.44 g) u vodi (6 mL). Rastvor je mešan na 0 °C tokom tri sata. Tokom ovog vremena, prisutan čvrsti ostatak je usinjen staklenim štapićem, tako da bi bili sigurni daje PRIMER 410C potpuno reagova. U rastvor koji sadrži S02 je dodat bakar (I) hlorid (0.115 g). Zatim, u ovaj rastvor je dodat PRIMER 41OC u obliku diazonijum soli na 0 °C. Rastvor je mešan 30 minuta. Reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni iznad MgS04, profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 1:20 etil acetat\heksanom dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 410E

6-hlor-5-(trifluormetil)piridin-3-sulfonamid

Traženo jedinjenje je pripremljeno tako što je korišćen PRIMER 41 OD umesto 5-brom-6-hlorpiridin-3- sulfonil hlorid u PRIMERU 329A.

PRIMER 410F

Traženo jedinjenje je pripremljeno tako što je korišćen PRIMER 410E umesto PRIMERA 329A i PRIMER 306C umesto (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol u PRIMERU 329B.

PRIMER 410G

4- (4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[6-{(4-fluortetrahidro-2 piran-4-il)metoksi]-5-(trifluormetil)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid Traženo jedinjenje je pripremljeno tako što je korišćen PRIMER 410F umesto PRIMERA 1F i PRIMER 400E umesto PRIMERA 26C u PRIMERU 177.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 13.05 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.00-7.08 (m, 4H), 6.78 (dd, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.11 (d, 1H), 4.56 (d, 2H), 3.77-3.80 (m, 2H), 3.57-3.62 (m, 2H), 3.18 (brs, 2H), 2.32 (brs, 4H), 2.18 (brs, 2H), 1.99 (s, 2H), 1.81-1 90 (m, 4H), 1.42 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).

PRIMER 411 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(4-ciklopropilmorfolin-2-il)rnetiI]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indazol-4-!loksi)benzarnid

Traženo jedinjenje je pripremljeno tako što je korišćen PRIMER 400E umesto PRIMERA 1E i PRIMER 432A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) 6 13.09 (s, 1H), 8.57 (m, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.81 <s, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.38-7.31 (m, 3H), 7.11-7.07 (m, 3H), 6.97 (d, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.17 (d, 1H), 3.84 (d, 1H), 3.24-3.10 (m, 6H), 2.93 (d, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.34-2.10 (m, 8H), 1.97 (bs, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.40 (t, 2H), 0.93 (s, 6H), 0.47-0.26 (m, 4H).

PRIMER 412

4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il3metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(4,4-difluorcikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid PRIMER 412A

terc-butil (4,4-difluorcikloheksil)metilkarbamat

Terc-butil (4-oksocikloheksil)metilkarbamat (5 g) i dietilaminosuifur trifluorid (7.45 g) su mešani u dihlormetanu (100 mL) tokom 24 sata. Smeši je dodat pufer (100 mL) od pH 7 i sipana u etar (400 mL). Dobijeni ratvor je razdvojen i organski sloj je dva puta ispran vodom i zatim koncentrovan dajući tako sirov proizvod i fluorolefin u odnosu 3:2 . Sirovom proizvodu su dodati tetrahidrofuran (70 mL) i voda (30 mL), pa zatim i N-metilmorfolin-N-oksid (1.75 g), i OsOA(2.5 tež % rastvor u t-butanolu) i smeša je mešana 24 sata. Zatim je dodat Na2S203(10 g) i smeša je mešana 30 minuta. Smeša je zatim razblažena etrom (300 mL), i dobijeni rastvor je razdvojen i ispran dva puta vodom i jednom rastvorom soli i koncentrovan. Sirov proizvod je hromatografisan na silika gelu, eluiranjem sa 5-10% etil acetata u heksanu, dajući tako traženo jedinjenje

PRIMER 412B

(4,4-difluorcikloheksil)metanamin

Rastvor PRIMERA 412A (3 g) u dihlormetanu (35 mL), triflursirćetne kiseline (15 mL), i trietilsilana (1 mL) mešan je 2 sata. Rastvor je koncentrovan, zatim koncentrovan iz toluena i ostavljen u visokom vakuumu, tokom 24 sata. Polučvrstom ostatku dodat je etar/heksan i profiltrirandajući tako proizvod u obliku trifluracetatne soli.

PRIMER 412C

4-((4,4-difluorcikloheksil)metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid

Traženo jedinjenje je pripremljeno tako stoje korišćen PRIMER 412B umesto 1-(2-metoksi-etil)-piperidin-4-ilamina u PRIMERU 189A.

PRIMER 412D

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[{4,4-difluorcikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid

Traženo jedinjenje je pripremljeno tako što je korišćen PRIMER 400E umesto PRIMERA 1E and PRIMER 412C umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) 6 13.16 (s,1H), 11.70 (brs, 1H), 8.65 (m, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.61 (dd, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.02-7.20 (m, 4H), 6.88 (dd, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.26 (dd, 1H), 3.22 (m, 4H), 2.86 (m, 2H), 2.20-2.35 (m, 7H), 2.14 (s, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.27-1.39 (m, 3H), 1.00 (s, 6H).

PRIMER 413

N-[(5-hlor-6-{[(4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metiI}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid PRIMER 413A

Traženo jedinjenje je pripremljeno tako što je korišćen PRIMER 387A umesto 4-fluor-3-nitrobenzensulfonamida i PRIMER 409C umesto (tetrahidropiran-4-ii)metilamina u PRIMERU 1F.

PRIMER 413B

N-[(5-hlor-6-{[(4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}piridin-3-il)sulfoni!]-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il}-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid Traženo jedinjenje je pripremljeno tako što je korišćen PRIMER 413A umesto PRIMERA 1F i PRIMER 400E umesto PRIMERA 26C u PRIMERU 177. 1H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 13.14 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.31 (brs, 1H), 7.08-7.17 (m, 2H), 7.06 (d, 2H), 6.80 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.20 (d, 1H), 3.70-3.78 (m, 4H), 3.43-3.54 (m, 2H), 3.18 (br s, 4H), 2.81 (s, 2H), 2.26 (br s, 4H), 2.17 (br s, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.64-1.80 (m, 4H), 1.40 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).

PRIMER 414

Trans-N-({5-hlor-6-[(4-metoksicikloheksil)metoksi]piridin-3-il}suifonil)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indazol-4-iloksi)benzamid PRIMER 414A

Cis-(4-metoksicikloheksil)metanoi i trans-(4-metoksicikloheksil)metanot etil 4-metoksicikloheksanekarboksilat (1 g) u tetrahidrofuranu {10 mL) tretirani su sa 1.0 N LiAiH4u THF (2 mL) na 0°C. Smeša je mešana 2 sata. Zatim je dodata voda (0.6 mL) pa nakon toga i 2.0 N vodeni rastvor NaOH {0.2 mL). Smeša je mešana još 20 minuta i čvrsti ostatak je profiltriran. Filtratu je dodat etil acetat, ispran je rastvorom soli, osušen iznad MgS04, profiltriran i koncentrovan dajući tako traženo jedinjenje kao smešu cis i trans izomera.

PRIMER 414B

5-hlor-6-((trans-4-metoksicikloheksil)metoksi)piridin-3-sulfonamid

dajući tako traženo jedinjenje PRIMER 387A umesto PRIMERA 329A i PRIMER 414A umesto (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanola u PRIMERU 329B. Trans izomer je izolovan fleš hromatografijom na silika gel koloni.

PRIMER 414C

Trans-N-({5-hlor-6-[(4-metoksicikloheksil)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid Traženo jedinjenje je pripremljeno tako što je korišćen PRIMER 414B umesto PRIMERA 1F i PRIMER 400E umesto PRIMERA 26C u PRIMERU 177.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-de) 6 13.10 (s, 1H), 8.27 (d, 1H),7.85 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.03-7.10 (m, 4H), 6.79 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.14 (d, 1H), 4.19 (d, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.20 (m, 4H), 3.07-3.10 (m, 2H), 2.93 (brs, 2H), 2.39 (s, 4H), 2.18 (s, 2H), 1.98-2.02 (m, 4H), 1.70-1.86 (m, 3H), 1.42 (t, 2H), 1.08-1.17 (m, 4H), 0.94 (s, 6H).

PRIMER 415

2-(1 H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(2,2-difluoretil)morfoiin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamid

PRIMER 415A

(erc-Butil2-((2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)metii)morfolin-4-karboksilat

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno tako što je korišćen iz ferc-butil 2-(aminometil)morfolin -4-karboksilat umesto (tetrahidropiran-4-il)metilamina u PRIMERU 1F.

PRIMER 415B

4-(morfolin-2-ilmetilamino)-3-nitrobenzensulfonamid

Rastvor PRIMERA 415A (0.8 g) u metilen hloridu (10 mL) i trifluorsirćetnoj kiselini (10 mL) je mešan na sobnoj temperaturi, 2 sata. Rastvarači su uparen! iostatak je triturisan dietil etrom. Dobijeni čvrsti ostatak je rastvoren u 5% vodenom rastvoru natrijum karbonata (20 mL). Rastvor je uparen do suva i dobijeni čvrsti ostatak je triturisan rastvorom 10% metanola u dihlormetanu nekoliko puta. Uparavanjem organskog rastvora dobijeno je traženo jedinjenje.

PRIMER 415C

4-((4-(2, 2-difluoretil)morfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid

U rastvor PRIMERA 415B (633 mg) u anhidrovanom W,A/-dimetilformamidu (10 mL) dodati su natrijum karbonat (254 mg) i 2, 2-difluoretil jodid (422 mg). Nakon mešanja na 110°C u trajanju od 48 sata. smeša je koncentrovana. Ostatak je pomešan sa vodom (20 mL) i ekstrahovan sa etil acetatom. Sirov proizvod je prečišćen na silika gel koloni eluiranjem sa 10% metanolom u metilen hloridu, dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 415D

2-(1/-/-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-W-{[4-({[4-(2,2-difluoretil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 415C umesto PRIMERA 428D u PRIMERU 428E.<1>H NMR (500MHz, piridin-d5) č 9.26 (d, 1H), 8.87 (t, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.37 (dd, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.43 (d, 2H). 7.25 (m. 2H), 7.17 (d. 1H), 7.06 (d, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.72-6.69 (m, 2H), 6.31, 6.20, 6.09 (tt, 1H), 3.90 <m, 1H), 3.86 (d, 1H), 3.68 (dt, 1H), 3.54-3.41 (m, 2H), 3.03 (m, 4H), 2.97 (d, 1H), 2.83-2.75 (m, 4H), 2.69 (d, 1H), 2.35 (dt, IH), 2.27-2.23 (m, 3H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).

PRIMER 416

4- (4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-fluor-6-[(4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1-H-indazol-4-iloksi)benzamid PRIMER 416A

5- brom-3-fluor-2-((4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)piridin

Traženo jedinjenje je pripremljeno tako što je korišćen PRIMER 306C umesto (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanola i 5-brom-2,3-difluorpiridin umesto 4-fluor-3-nitrobenzensulfonamida u PRIMERU 279A.

PRIMER 416B

terc-butil 5-fluor-6-((4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)piridin-3-ilkarbamat PRIMER 416A (0.658 g), terc-butil karbamat (0.300 g), paladijum (I) acetat (0.024 g), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten (0.093 g) i cezijum karbonat (1.044 g) su kombinovani u

bočicama od 20-mL sa dioksanom (10.7 ml). Bočice su isprane azotom, zatvorene i mešane preko noći na 100 °C. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom, isprana vodom i rastvorom soli, osušena (MgS04), profiltrirana i koncentrovana i hromatigrafisana na silika gelu koristeži kao eluent 20% etil aceat u heksanu.

PRIMER 416C

5-fluor-6-((4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)piridin-3-sulfonil hlorid

Uz hlađenje u ledu, tionil hlorid (1.563 mL) je u kapima tokom 20 minuta dodavan u vodu (9 mL). Smeša je mešana 12 sati dajući rastvor koji sadrži S02. Odvojeno, PRIMER 416B (0.295 g) je dodat u smešu dioksana (3.2 mL) i koncentrovane HCI (8 ml) na 0 °C. Rastvor je mešan 15 minuta, tretiran rastvorom natrijum nitrita (0.065 g) u vodi (2 mL) u kapima na 0 °C i mešan na 0 °C tokom tri sata. Rastvor sa S02je ohlađen na 0 °C, tretiran redom bakar (I) hloridom (0.042 g) i diazonijum smešom i mešan još 30 minuta. Reakciona smeša je zatim ekstrahovana etil acetatom i organski sloj je osušen (MgS04), profilriran i koncentrovan. Koncentrat je hromatografisan na silika gelu sa 5-10% etil aceata u heksanu kao eluentom.

PRIMER 416D

5-fluor-6-((4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)piridin-3-suifonamid

PRIMER 416C (0.08 g,) u izopropanolu (2 mL) na 0 °C tretiran je sa amonijum hidroksidom (1.70 mL) i mešan preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana do suva, razmućena u vodi profiltrirana, isprana vodom i osušena u vakuumu, dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 416E

4-(4-{[2-(4-hiorfenii)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-fluor-6-[(4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1-H-indazol-4-iloksi)benzamid Traženo jedinjenje je pripremljeno tako što je korišćen PRIMER 400E umesto PRIMERA 26C i PRIMER 416D umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 177.<1>H NMR (400 MHz, PIRIDIN-d5) 5 14.67 (s, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.12 (m, 3H), 6.87 (m, 2H), 6.47 (d, 1H), 4.56 (d, 2H), 3.80 (m, 4H), 3.18 (m, 4H), 2.83 (s, 2H), 2.31 (t, 2H), 2.24 (m, 4H), 1.99 (s, 2H), 1.86 (m, 4H), 1.41 (t, 2H), 0.96 (s, 6H).

PRIMER 417

2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-iljmetil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino3fenil}sulfonii)benzamid

PRIMER 417A 2-(1-(bis(4-metoksifenil)metil)-1H-benzo[c/]irnidazoi-4-iloksi)-4-(4-((2-(4 dimetilcikloheks-1 -enil)metil)piperazin-1-il)-W-(3-nitro-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperi ilamino)fenilsulfonil)benzamid

Traženo jedinjenje je pripremljeno tako stoje korišćen PRIMER 173C umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 403H.

PRIMER 417B

2-(1 H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{{3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamid

Traženo jedinjenje je pripremljeno tako što je korišćen PRIMER 417A umesto PRIMERA 403H u PRIMERU 403I. 1H NMR (500 MHz, piridin-d5) 5 9.27 (m, 1H), 8.59 (s, 1H>, 8.47 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.70 (m, 2H), 5.34 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.53 <m, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.03 (m, 4H), 2.82 (m, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.32 (m, 2H), 2.26- 2.19 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.98 (m, 4H), 1.67-1.52 (m, 6H), 1.38 (m, 2H), 0.94 (s, 6H).

PRIMER 418

2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil} sulfonii)benzamid

PRIMER 418A

2-(1-(bis(4-metoksifenil)metil)-1H-benzo[d]imidazol-4-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)-W-(4-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrofenilsulfonil)benzamid

Traženo jedinjenje je pripremljeno tako što je korišćen PRIMER 21A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 403H.

PRIMER 418B

2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-ii]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil} sulfonil)benzamid

Traženo jedinjenje je pripremljeno tako što je korišćen PRIMER 418A umesto PRIMERA 403H u PRIMERU 403I.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) 6 9.25 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.42 (m, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.70 (m, 2H), 5.52 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.03 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.14 (m, 6H), 1.97- 1.90 (m, 4H), 1.67 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).

PRIMER 419

N-[(5-hlor-6-{[1-(cijanometil)-4-fluorpiperidin-4-il]metoksi}piridin-3-il)sulfon 4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloksi)ben PRIMER 419A

terc-butil 4-fluor-4-(hidroksimetil)piperidin-1 -karboksilat

1-Terc-butil 4-etil 4-fluorpiperidin-1,4-dikarboksilat (1.0 g) u tetrahidrofuranu (10 mL) na 0 °C tretiran je 1 N rastvorom LiA1H4u tetrahidrofuranu (2.54 mL), mešan tokom 2 sata na sobnoj temperaturi, tretiran redom, u kapima vodoom (0.2 mL) i 2 N vodenim rastvorom NaOH (0.6 mL), i mešan 1 sat. Čvrsti ostatak je profiltriran kroz sloj diatomejske zemlje, ispiranjem sa etil acetatom. Filtrat je ispran vodomm i rastvorom soli, osušen (MgS04), profiltriran i koncentrovan, dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 419B

terc-butil 4-((3-hlor-5-sulfamoilpiridin-2-iloksi)metil)-4-fluorpiperidin-1-karboksilat Traženo jedinjenje je pripremljeno tako što je korišćen PRIMER 419A umesto (tetrahidro-2H-piran-4- il)metanol i PRIMER 387A umesto 4-fluor-3-nitrobenzensulfonamid u PRIMERU 279A.

PRIMER 419C

5- hlor-6-((4-fluorpiperidin-4-il)metoksi)piridin-3-sulfonamid, 2*trifluoracetatna so Traženo jedinjenje je pripremljeno tako što je korišćen PRIMER 419B umesto PRIMERA 1A u

PRIMERU 1B.

PRIMER 419D

5-hlor-6-((1-(cijanometil)-4-fluorpiperidin-4-il)metoksi)piridin-3-sulfonamid

PRIMER 419C (0.166 g) u acetonitrilu (3.00 mL) je tretiran sa 2-hloracetonitrilom (0.027 g) i natrijum karbonatom (0.064 g), zagrevan na 60 °C preko noći, ohlađen na sobnu temperaturu i hromatografisan na silika gelu sa 0 do 3% metanola u CH2C12kao eluentom. Dobijeni čvrsti ostatak je razmućen u vodi, profiltriran, ispran vodom i dietil etrom, i osušen u vakuum sućnici na 80 °C, dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 419E

N-[(5-hlor-6-{[1-(cijanometil)-4-fluorpiperidin-4-il]metoksi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid

Traženo jedinjenje je pripremljeno tako što je korišćen PRIMER 400E umesto PRIMERA 26C i

PRIMER 419D umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 177.1H NMR (400 MHz, PIRIDIN-d5) 6 14.70 (s, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.39 (d, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.11 (m, 3H), 6.87 (m, 2H), 6.50 (d, 1H), 4.49 (d, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.17 (m, 4H), 2.82 (s, 2H), 2.72 (m, 4H), 2.31 (m, 2H), 2.23 (m, 4H), 2.06 (m, 2H), 1.99 (s, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.41 (t, 2H), 0.96 (s, 6H).

PRIMER 420

4- (4-{[2-(4-hlorfenii)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1^ 3- ilmetoksi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamiđ

PRIMER 420A

5- hlor-6-((tetrahidrofuran-3-il)metoksi)piridin-3-sulfonamid

Traženo jedinjenje je pripremljeno tako što je korišćen PRIMER 387A umesto PRIMERA 329A i (tetrahidrofuran-3-il)metanol umesto (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol u PRIMERU 329B.

PRIMER 420B

4- (4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]me^ 3-ilmetoksi)piridin-3-iljsulfonil}-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid

Traženo jedinjenje je pripremljeno tako što je korišćen PRIMER 420B umesto PRIMERA 1F i PRIMER 400E umesto PRIMERA 26C u PRIMERU 177. 1H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 13.07 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.03-7.09 (m, 4H), 6.78 (dd, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.13 (dd, 1H), 4.25-4.37 (m, 2H), 3.77-3.81 (m, 2H), 3.64-3.70 (m, 2H), 3.54-3.57 (m, 2H), 3.17 (brs, 4H), 2.89 (br s, 2H), 2.68-2.71 (m, 1H), 2.33 <m, 3H), 2.16-2.18 (m, 2H), 1.98-2.01 (m, 3H), 1.66-1.71 (m, 1H), 1.41 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).

PRIMER 421

Trans-N-({5-hlor-6-[(4-hidroksicikloheksil)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indazol-4-iloksi)benzamid PRIMER 421A

6- ((trans-4-(terc-butildimetilsililoksi)cikloheksil)metoksi)-5-hlorpiridin-3-sulfonamid Traženo jedinjenje je pripremljeno tako što je korišćen PRIMER 387A umesto PRIMERA 329A i trans-4-(terc-butildimetilsililoksi)cikloheksilmetanol, sintetisan prema proceduri objavljenoj u WO 2008/124878 (strana 100), umesto (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol u PRIMERU 329B.

PRIMER 421B

Trans-N-({5-hlor-6-[(4-hidroksicikloheksil)metoksi]piridin-3-il}suifonil)-4-{4-{[2-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-if)-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzam Traženo jedinjenje je pripremljeno tako što je korišćen PRIMER 421A umesto PRIMERA 1F i PRIMER 400E umesto PRIMERA 26C u PRIMERU 177, nakon uklanjanja terc-buti Idi meti Isili I grupe trifluorsirćetnom kiselinom. 1H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 13.12 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.07-7 13 (m, 4H), 6.83 (dd, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.17 (d, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.21 (d, 2H), 3.22 (brs, 4H), 2.36-2.40 (m, 3H), 2.20-2.24 (m, 2H), 2.02-2.03 (m, 2H), 1.75-1.89 (m, 5H), 1.45 (t, 2H), 1.11-1.21 (m, 4H), 0.98 (s, 6H).

PRIMER 422

N-[(5-hlor-6-{[(3R)-1-(2,2-difluoretil)pirolidin-3-il]oksi}piridin-3-ii)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4 dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indazol-4-iloksi)benzarmid PRIMER 422A

(R)-terc-butil 3-(3-hlor-5-sulfamoilpiridin-2-iloksi)pirolidin-1-karboksilat

Traženo jedinjenje je pripremljeno tako što je korišćen (R)-terc-butil 3-hidroksipirolidin-1 -karboksilat umesto (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol u PRIMERU 387B.

PRIMER 422B

(R)-5-hlor-6-(pirolidin-3-iloksi)piridin-3-sulfonamid hidrohlorid so

PRIMER 422A (480 mg) je rastvoren u anhidrovanom tetrahidrofuranu (10 mL) nakon čega je dodat rastvor hlorovodnika u dioksanu (4M, 2.5 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi, preko noći. Rastvarač je uparen u vakuumu, dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 422C

(R)-5-hlor-6-(1-(2,2-difluoretil)pirolidin-3-iloksi)piridin-3-sulfonamid

Reakciona smeša PRIMERA 422B (353 mg), 1,1-difluor-2-jodetana (268 mg) iNa2C03(283 mg) u N,N-dimetilformamidu (10 mL) zagrevana je na 80°C, preko noći. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i razblažena je etil acetatom. Organska faza je isprana vodom i rastvorom soli, osušena iznad anhirovanog natrijum sulfata i koncentrovana. Sirov materijal je prečišćen sa 2.5-3% metanol/dihlormetanom, dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 422D

N-[(5-hlor-6-{[(3R)-1-(2,2-difluoretil)pirolidin-3-il]oksi}piridin-3-il)sulfonilj-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4.4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1-H-indazol-4-iloksi)benzamid

Traženo jedinjenje je pripremljeno tako što je korišćen PRIMER 400E umesto PRIMERA 26C i PRIMER 422C umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 177.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 12.98 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (m, 4H), 6.73 (m, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.10 (m, 2H), 5.37 (m, 1H), 2.92 (m, 11H), 2.56 (m, 2H), 2.24 (m, 7H), 1.99 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.39 (m, 2H), 0.93 (s, 6H).

PRIMER 423

2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-N-[(5-hlor-6-{[(2S)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metoksi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamid PRIMER 423A

(Sj-rerc-Butil 2-((3-hlor-5-sulfamoilpiridin-2-iloksi)metil)morfolin-4-karboksilat Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen (S)-terc-butii 2-(hidroksimetil)morfoIin-4-karboksiiat umesto 4-hidroksimetil-tetrahidropiran u PRIMERU 387B.

PRIMER 423B

(S)-5-hlor-6-(morfolin-2-ilmetoksi)piridin-3-sulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 423A umesto PRIMERA 415A U PRIMERU 415B.

PRIMER 423C

(S)-5-hlor-6-((4-(2-(dimetilamino)acetil)morfolin-2-il)metoksi)piridin-3-sulfonamid U rastvor PRIMERA 423B (0.32 g) u anhidrovanom N,N-dimetilformamidu (10 mL) dodati su natrijum karbonat (0.165 g) i 2-(dimetilamino)acetil hlorid hidrohlorid (0.40 g). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi, preko noći, smeša je koncentrovana do suva. Ostatak je pomešan sa 5% vodenim Na2C03(20 mL) i ekstrahovan etil acetatom. Sirov proizvod je prečišćen na silika gel kloni eluiranjem sa 10% metanolom u dihlormetanu zasićen amonijakom, dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 423D

2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-A/-[(5-hlor-6-{[(2S)-4-(A/,A/-dimetilglicil)morfolin-2-il]metoksi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-ii)benzamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 423C umesto PRIMERA 428D u PRIMERU 428E.<1>H NMR (500MHz, piridin-d5) 5 9.08 (d, 1H), 8.60 (t. 1H), 8.57 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.15 (m. 1H), 7.07 (d, 2H), 6.73-6.69 (m, 2H), 4.86-4.36 (m, 4H), 4.05-3.90 (m, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.62-3.18 (m, 4H), 3.04 (m, 4H), 2.87 (t, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.33 (m, 6H), 2.26 (m, 2H), 2.15 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1 39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).

PRIMER 424

2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-N-[(5-hlor-6-{[(2R)-4-(N,N-dimetilglicil)morf^ il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorf PRIMER 424A

(R)-terc-butil 2-((3-hlor-5-sulfamoNpiridin-2-iloksi)metil)morfolin-4-karboksilat Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen (R)-terc-butil 2-(hidroksimetil)morfolin-4-karboksilat umesto 4-hidroksimetil-tetrahidropiran u PRIMERU 387B.

PRIMER 424B

(R)-5-hlor-6-(morfolin-2-ilmetoksi)piridin-3-sulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen PRIMER 424A umesto PRIMERA 415A u PRIMERU 415B.

PRIMER 424C

(R)-5-hlor-6-{(4-(2-(dimetilamino)acetil)morfolin-2-il)metoksi)piridin-3-sulfonamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen PRIMERA 424B umesto PRIMERA 423B u PRIMERU 423C.

PRIMER 424D

2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-/vH(5-hlor-6-^ il)sulfonil]-4-(4-{E2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 424C umesto PRIMERA 428DUPRIMERU 428E.<1>H NMR (500MHz, piridin-d5) 5 9.08 (d, 1H). 8.60 (t, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.73-6.69 (m, 2H), 4.86-4.36 (m, 4H), 4.05-3.90 (m, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.62-3.18 (m, 4H), 3.04 (m, 4H), 2.87 (t, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.33 (m, 6H), 2.26 (m, 2H), 2.15 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).

PRIMER 425

N-[(5-hlor-6-{[(2S)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-iljmetoksi}piridin-3-il)sulfoni!]-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 400E umesto PRIMERA 1E i iz PRIMERA 423C umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G, i prečišćeno je reversno faznom HPLC na VVaters Preparative LC4000 sistemu sa Fenomenex Luna C18 kolonom i voda-acetonitril mobilnom fazom puferovanom amonijum acetatom.<1>H NMR (500MHz, piridin-d5) 5 8.87 (dd, 1H), 8.40 (t, 2H), 8.13 (dd, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.15-7.10 (m, 3H), 6.87 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.50 (dd, 1H), 4.84-4.46 (m, 4H), 4.02-3.90 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.60-3.33 (m, 2H), 3.25-3.15 (m, 6H), 2.89-2.84 (m, 1H), 2.83 (s, 2H), 2.32-2.23 (m, 12H), 1.99 (s, 2H), 1.41 (t, 2H), 0.96 (s, 6H).

1250969 PRIMER 426 Gary VVang

N-[(5-hlor-6-{[(2R)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metoksi}piridin-3-il) 4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-N]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 400E umesto PRIMERA 1E i iz PRIMERA 424C umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G, i prečišćeno je reversno faznom HPLC na VVaters Preparative LC4000 sistemu sa Fenomenex Luna C18 kolonom i voda -acetonitril mobilnom fazom puferovanom amonijum acetatom.<1>H NMR (500MHz, piridin-d5) 5 8.87 (dd, 1H), 8.40 (t, 2H), 8.13 (dd, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.15-7.10 (m, 3H), 6.87 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.50 (dd, 1H), 4.84-4.46 (m, 4H), 4.02-3.90 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.60-3.33 (m, 2H), 3.25-3.15 (m, 6H), 2.89-2.84 (m, 1H), 2.83 (s, 2H), 2.32-2.23 (m, 12H), 1.99 (s, 2H), 1.41 (t, 2H), 0.96 (s, 6H).

PRIMER 427

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-hlor-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid

Traženo jedinjenje pripremljeno je datko Što je korošćen PRIMER 387B umesto PRIMERA 1F i PRIMER 400E umesto PRIMERA 26C u PRIMERU 177.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 13.09 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.03-7.10 (m, 4H), 6.79 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.13 (d, 1H), 4.27 (d, 2H), 3.88 (dd, 2H), 3.19 (brs, 4H), 2.91 (brs, 2H), 2.36-2.40 (br, 3H), 2.18 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.98 (s, 2H), 1.64-1.68 (m, 2H), 1.34-1.43 (m, 4H), 1.11-1.21 (m, 4H), 0.94 (s, 6H).

PRIMER 428

2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il}-N-[(4-{[(3R)-1-(cijanometil)pirolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid

PRIMER 428A

8-{4-[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enilmetil]piperazin-1-il}-6-oksa-2,11a-diazadibenzo[c,d,g]azulen-11 -on

Rastvor PRIMERA 403G (4.5 g) u anhidrovanom dihlormetanu (100 mL) ohlađen je u ledenom kupatilu i dodat je katalitička količina N,N-dimetilformamida. Nakon ovog u kapima je dodat rastvor oksalil dihlorida (1.231 mL) u anhidrovanom metilen hloridu (5 mL). Ledeno kupatilo je uklonjeno i reakciona smeša je mešana 1 sat uz zagrevanje do sobne temperature. U reakcionu smešu je dodat led (150 mL) i zasiće rastvor natrijum bikarbonata (100 mL). Smeša je dalje razblažena zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (200 mL) i metilen hlorida (200 mL). Organski sloj je prečišćen na silika gelu i eluiran step gradijetom od 0, 10, 25. i 100 % etil acetat u metilen hloridu, dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 428B

(R)-ferc-butil 3-(2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)pirolidin-1-karboksilat

U rastvor (R)-terc-butil 3-aminopirolidin -1-karboksilata (1.0 g), tetrahidrofurana (50 ml), N-etil-N-izopropilpropan-2-amina (5.61 mL) i N,N-dimetilformamida (10 mL) dodat je 4-fluor-3-nitrobenzensulfonamid (1.212 g) i smeša je mešana 18 sati. Sirov proizvod je izolovan koncenrtovanjem i materijal je prečišćen na silika gelu i eluiran sa step gradijentom od 30, 50, i 75 % etil acetata u heksanu, dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 428C

(R)-3-nitro-4-(pirolidin-3-ilamino)benzensulfonamid

Suspenzija PRIMER 428B (2.018 g) u nahidrovanom dihlormetanu (25 mL) ohlađena je u ledenom kupatilu i dodata je 2,2,2-trifluorsirćetna kiselina (20 mL). Nakon mešanja u trajanju od 15 minuta, ledeno kupatilo je uklonjeno i reakcija je ostavljena d astoji 2 sata da dostigne sobnu temperaturu.. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je rastvoren u vodi i povećana mu je baznost dodatkom vodenog rastvora natrijum karbonata. Smeša je ekstrahovana više puta sa 10 % metanolom u metilen hloridu i organske frakcije su koncentrovane, dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 428D

(R)-4-(1-(cijanometil)pirolidin-3-ilamino)-3-nitrobenzensulfonamid

U rastvor PRIMER 428C (440 mg) u anhidrovanom N, N-dimetiiformamidu (10 mL) dodat je natrijum karbonat (132 mg). U nastaku suspenziju dodat je 2-bromacetonitril (0.077 mL) i smeša je zagrevana na 60° C tokom 18 sati. Sirov materija! je izolovan koncentrovanjem i prečišćen je na silika gelu i eluiran step gradijentom od 0.5, 2.5, i 5% metanol u metilen hloridu, dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 428E

2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-iljmetil}piperazin-l-ii)-N-[(4-{[(3R)-1-(cijanometil)pirolidin-3-il]amino^3-nitrofenil)sulfonil]benzamid

U rastvor PRIMERA 428D (82.6 mg) u tetrahidrofuranu (7 mL) dodat je 2,3,4,6,7,8,9,10-oktahidropirimido[1,2-a]azepin (0.063 mL). Ova smeša je mešana na sobnoj temperaturi, 45 minuta i dodat je rastvor PRIMERA 428A (117 mg) u tetrahidrofuranu (3 mL). nakon mešanja u trajanju od 18 sati, sirov proizvod je izolovan koncentrovanjem i prečišćen reversno faznom hromatografijom sa amonijum acetatnim puferom u acetonitrilu, dajući tako traženo jedinjenje. 1H NMR (400 MHz, piridin-ds) 5 9.27 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.40 (dd, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.69 (m, 2H), 5.73 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.03 (m, 4H), 2.96 - 287. (m, 2H), 2.81 - 2.76 (m, 3H), 2.58 (m, 1H), 2.32 - 2.23 (m, 3H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.38 (t, 2H), 0.94 (s. 6H).

PRIMER 429

2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-metoksietoksi)etil]pirolidin-3-il} amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamid

PRIMER 429A

(R)-4-(1-(2-(2-metoksietoksi)etil)pirolidin-3-ilamino)-3-nitrobenzensulfonamid Traženo jedinjenje je pripremljeno tako što je korišćen 1-brom-2-(2-metoksietoksi)etan umesto 2-bromacetonitril u PRIMERU 428D.

PRIMER 429B

2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metii}piperazin-1-il)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-metoksietoksi)etil]pirolidin-3-il} amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamid

Traženo jedinjenje je pripremljeno tako što je korišćen PRIMER 429A umesto PRIMERA 428D u PRIMERU 428E. 1H NMR (400 MHz, piridin-d5) 5 9.26 (d, 1H), 8.58 (m, 2H), 8.38 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.25 (d, 1H),7.16(d, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.71 -6.69 (m, 2H), 5.33 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.63 (m, 4H), 3.54 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.03 (m, 4H), 2.86 (m, 1H), 2.77 (m, 4H),2.70(t, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.27 - 2.18 (m, 3H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.38 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).

PRIMER 430

2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(N,N-dimetilglicil)pirolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid PRIMER 430A

R)-4-(1-(2-(dimetilamino)acetil)pirolidin-3-iiamino)-3-nitrobenzensulfonamid

Traženo jedinjenje je pripremljeno tako što je korišćen 2-(dimetilamino)acetii hlorid umesto 2-bromacetonitril u PRIMERU 428D.

PRIMER 430B

2-(1 H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-E(4-{[(3R)-1-(N,N-dimetilglicil)pirolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid

Traženo jedinjenje je pripremljeno tako što je korišćen PRIMER 430A umesto PRIMERA 428D u PRIMERU 428E.<1>H NMR (400 MHz, piridin-d5) 5 9.25 (m, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.47 - 8.35 (m, 2H), 8.01 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.25- 7.20 (m, 2H), 7.16-6.92 (m, 4H), 6.71 (m, 2H), 5.55 (m, 1H), 4.34-4.18 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.84 - 3.63 (m, 3H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 3.03 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.43 (m, 6H), 2.25 (m, 3H), 2.14 (m, 4H), 2.03 - 1.83 (m, 3H), 1.38 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).

PRIMER 431

2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(cijanometil)morfolin-2-il]meti!}amino)-3-nitrofenil] sulfonil} benzamid

PRIMER 431A

4-((4-(cijanometil)morfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen 2-brom-acetonitrile umesto 2, 2-difluoretil jodid u PRIMERU 415C na sobnoj temperaturi.

PRIMER 431B

2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-A/-{[4-({[4-(cijanometil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 431A umesto PRIMERA 428D u PRIMERU 428E.<1>H NMR (500MHz, piridin-d5) 6 9.25 (d, IH), 8.87 (t, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.73-6.68 (m, 2H), 3.96-3.85 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.66 (dt, 1H), 3.53-3.42 (m, 2H), 3.03 (m, 4H), 2.90 (d, 1H), 2.76 (s, 2H), 2.61 (d, 1H), 2.51 (dt, 1H), 2.40 (t, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.14 (m. 4H), 1.97 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).

PRIMER 432

2-{1 H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(4-ciklopropilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid

PRIMER 432A

4-((4-ciklopropilmorfolin-2-il)metilarnino)-3-nitrobenzensulfonamid

Rastvor PRIMERA 415B (0.633 g) i (l-etoksiciklopropoksi)trimetilsilana (1.601 ml) u anhidrovanom metanolu (15 mL) i siretnoj kiselini (1.7 ml) je refluksovan 30 minuta i ostavaljen je da se ohladi na sobnu temperaturu. Zatim je dodat natrijum cijanoborhidrid (0.377 g) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi, preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana do suva. Ostatak je pomešan sa 5% vodenim rastvorom Na2C03(25 mL) i ekstrahovan etil acetatom. Sirov proizvod je prečišćen na silika gel koloni, eluiranjem sa 5% i 10% metanola u dihlormetanu, dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 432B

2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hiorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-A/-[(4-{[(4-ciklopropilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 432A umesto PRIMERA 428D u PRIMERU 428E. 1H NMR (500MHz, piridin-d5) 5 9.25 (d, 1H), 8.89 (t, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.73-6.68 (m, 2H), 3.90-3.83 (m, 2H), 3.60 (dt, 1H), 3.55-3.41 (m, 2H), 3.03 (m, 4H), 2.96 (d, 1H), 2.76 (s, 2H), 2.69 (d, 1H), 2.35 (dt, 1H), 2.26-2.20 (m, 3H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.38 (t, 2H), 0.94 (s, 6H), 0.47-0.37 (m, 4H).

PRIMER 433

2- (1H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(4-oksetan-3-ilmorfolin-2-il)metil]amino}fenil)sulfonil]benzamid

PRIMER 433A

3- nitro-4-((4-(oksetan-3-il)morfolin-2-il)metilamino)benzensulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen oksetan-3-on umesto (1-etoksiciklopropoksi)-trimetilsilan u PRIMERU 432A.

PRIMER 433B

2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetiicikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-A/-[(3-nitro-4-{[(4-oksetan-3-iimorfolin-2-il)metil]amino}fenii)sulfonil]benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 433A umesto PRIMERA 428D u PRIMERU 428E. 'H NMR (500MHz, piridin-d5) 5 9.25 (d, 1H), 8.87 (t, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.73-6.68 (m, 2H), 4.69-4.62 (m, 4H), 3.98-3.88 (m, 2H), 3.69 (dt, 1H), 3.55-3.35 (m, 3H), 3.03 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.74 (d, 1H), 2.44 (d, 1H). 2.25 (m, 2H), 2.14 (m,4H), 1.97 (s, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.87 (t, 1H), 1.38 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).

PRIMER 434

N-{[5-hlor-6-({(3R)-1-[2-fluor-1-(fluormetil)etil]pirolidin-3-il}oksi)piridin-3-il]sulfo hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -iljmetil}piperazin-1 -il)-2-{1 H-indazol-4-iloksi)benzamid PRIMER 434A

(RJ-S-hlor-e-fl-dS-difluorpropan^-ilJpirolidin-S-iloksiJpiridin-S-sulfonamid

PRIMER 422B (278 mg) i 1,3-difluorpropan-2-on (94 mg) su suspendovani u dihloretanu (10 ml). U kapima je dodavan N,N-dimetilformamid (1.5 mL) sve do obrazovanja bele mlečne suspenzije, Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi, 15 minuta, nakon čega je dodat natrijum triacetoksiborhidrid (424 mg). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi, preko noći. Rastvarač je uparen u vakuumu, i sirov materijal je prečišćen sa 2.5-5% metanol/dihlormetanom, dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 434B

N-{[5-hlor-6-({(3R)-1-[2-fluor-1-(fluormetil)etil]pirolidin-3-il}oksi)piridin-3-il]suifonil}-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid Traženo jedinjenje je pripremljeno tako što je korišćen PRIMER 400E umesto PRIMERA 26C i PRIMER 434A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 177.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 12.96 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (m, 4H), 6.72 (m, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.09 (dd, 3.05Hz, 1H), 5.37 (m, 1H),4.66 (t, 2H), 4.54 (t, 2H), 2.91 (m, 12H), 2.23 (m, 7H), 1.97 (s, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.40 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).

PRIMER 435

4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il3metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({(3R)-1-[2-fluor-1-(fluormetil)etii]pirolidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfbnil}-2-(1H-indazol-4-iioksi)benzamid PRIMER 435A

(R)-1 -(1,3-difluorpropan-2-il)pirolidin-3-amin

U rastvor (R)-terc-butil pirolidin-3-ilkarbamata (0.500 g) i1,3-difluorpropan-2-ona (0.278 g) u dihlormetanu (5 mL) dodat je natrijum triacetoksiborhidrid (0.853 g). Nakon mešanja u trajanju od jednog sata, reakcionoj smeši je dodat zasićen vodeni rastvor NaHC03(5 mL). Smeša je ekstrhovana dihlormetanom (25 mL), and organski sloj je osušen iznad anhidrovanog magnezijum sulfata, profiltriran i koncentrovan. Ostatak je tretiran sa HCI {4.OM u 1,4-đioksanu, 4 mL) i metanolom (1 mL) i mešan jedan sat. Smeša je koncentrovana, dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 435B

(R)-4-(1-(1,3-difluorpropan-2-il)pirolidin-3-ilamino)-3-nitrobenzensulfonamid U rastvor 4-fluor-3-nitrobenzensulfonamida (0.272 g) i PRIMERA 435A (0.195 g) u tetrahidrofuranu (3.0 mL) dodat je N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (0.512 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja u trajanju od šest sati, reakciona smeša je koncentrovana, naneta na silika gel (Reveleris 40 g) i proizvod je eluiran primenom gradijenta od 25-100% etil acetat/heksan tokom 30 minuta, dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 435C

metil estar 4-{4-[2-(4-Hlor-fenil)-4,4-dimetil-cikloheks-1-enilmetil]-piperazin-1-il}-2-[1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indazol-4-iloksi]-benzoeve kiseline

PRIMER 400D (1000 mg) je rastvoren u N,N-dimetilformamidi (12 mL) i dodat je natrijum hidrid (60%u mineralnom ulju, 45 mg). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi, 15 minuta, dodat je 2-(trimetilsilil)etoksimetil hlorid (299 mg) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi, 45 minuta. Rastvor je dodat u vodu i ekstrahovan etil acetatom. Ekstrakt je ispran rastvorom soli, osušen na anhidrovanom natrijum sulfatu, profiltriran, koncentrovan prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni eluiranjem sa 30-50% etil acetata u heksanu.

PRIMER 435D

4-{4-[2-(4-Hlor-fenil)-4,4-dimetil-cikloheks-1-enilmetil]-piperazin-1-il}-2-[1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1 H-indazol-4-iloksi]-benzoeva kiselina

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 435C umesto PRIMERA 1D u PRIMERU 1E.

PRIMER 435E

N-{4-{4-[2-(4-Hlor-fenil)-4,4-dimetil-cikloheks-1-enilmetil]-piperazin-1-il}-2-[1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indazol-4-iloksi]-benzoil}-4-[(R)-1-(2-fluor-1-fluormetil-etil)-piroiidin-3-ilamino]-3-nitro-benzensulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 435D umesto PRIMERA 1E i iz PRIMERA 435B umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G.

PRIMER 435F 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4l4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4-({(3R)-1 -[2-fluor-1 -

(fluormetil)etil]pirolidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]suifonil}-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid PRIMER 435E (103 mg) rastvoren jeu trifluorsirćetnoj kiselini (1.8 mL) i vodi (0.2 mL) i mešan na sobnoj temperaturi, 90 minuta. Rastvarači su upareni u vakuumu, ostatak je rastvoren u 1,4-dioksanu (2 mL) i tretiran sa 1M natrijum hidroksidom (1 mL), i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi, 30 minuta. Rastvor je dodat u zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i ekstrahovan dihlormetanom. Ekstrakt je ispran rastvorom soli, osušen na anhidrovanom natrijum sulfatu, profiltriran , rastvarač jeuparen u vakuumu.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 13.09 (bs, 1H), 8.37 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.58-7.45 (m, 2H), 7.36 (d, 2H). 7.17-7.03 (m, 4H), 6.95 (dd, 1H), 6.84-6.76 (m, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.17 (t, 1H), 4.72 (d, 2H), 4.56 (d, 2H), 4.23 (m, 1H), 3.17 (m, 4H), 3.12-3.03 (m, 2H), 3.02-2.91 (m, 2H), 2.86-2.73 (m, 4H), 2.40-2.14 (m, 6H), 1.97 (bs, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.40 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).

PRIMER 436

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciklopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid

PRIMER 436A

4-(1-ciklopropil-piperidin-4-ilamino)-3-nitro-benzensulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen 1-ciklopropil-piperidin-4-ilamin umesto 1-(2-metoksi-etil)-piperidin-4-ilamin u PRIMERU 189A.

PRIMER 436B

N-{4-{4-[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetil-cik!oheks-1-enilmetil]-piperazin-1-il}-2-[1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indazol-4-iloksi]-benzoil}-4-(1-ciklopropil-piperidin-4-ilamino)-3-nitro-benzensulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 435D umesto PRIMERA 1E i iz PRIMERA 436A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G.

PRIMER 436C

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(1 -ciklopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 436B umesto PRIMERA 435E u PRIMERU 435F.<1>H NMR (300MHz, dimetilSulfoksid-d6) 5 13.05 (bs, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.77 (bs, 1H). 7.57 (td, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.09-7.03 (m, 4H), 6.98 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.48 (bs, 1H), 6.17 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.12 (bs, 4H), 2.92 (m, 2H), 2.76 (bs, 2H), 2.21 (m, 8H), 1.97 (bs, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.40 (t, 2H), 0.93 (s, 6H), 0.46 (d, 2H), 0.35 (bs, 2H).

PRIMER 437

2-(1H-ben2imidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetNcikloheks-1-en-lH N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-dimetilglicN)rnorfolin-2-il]metiI} amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamid

PRIMER 437A

(f?)-terc-butil 2-((2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)metil)morfolin-4-karboksilat

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen (R)-terc-butil 2-(aminometil)morfolin-4-karboksilat umesto (tetrahidropiran-4-il)metilamin u PRIMERU 1F.

PRIMER 437B

(S)-4-(morfolin-2-ilmetilamino)-3-nitrobenzensulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 437A umesto PRIMERA 415A u PRIMERU 415B.

PRIMER 437C

(R)-4-((4-(2-(dimetilamino)acetil)morfoiin-2-il)metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 437B umesto PRIMERA 423B u PRIMERU 423C.

PRIMER 437D

2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-dimetilgiicil)morfolin-2-il]metil} amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 437C umesto PRIMERA 428D u PRIMERU 428E. 1H NMR (500MHz, piridin-d5) 5 9.25 (s, 1H), 8.86 (t, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.38 (t, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.24 (m. 2H), 7.13 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.97 (dd, 1H), 6.73-6.68 (m, 2H), 4.75, 4.50 (dd, 1H), 4.33,4.02 (dd, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.85-3.70 (m, 1H), 3.65-3.40 (m, 3H), 3.33 (dd, 1H), 3.25-3.10 (m, 2H), 3.03 (m, 4H), 2.90 (m, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.27-2.25 (m, 8H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).

PRIMER 438

2-(1 H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4-({[(2S)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metil} amino)-3-nitrofenii]sulfonil}benzamid

PRIMER 438A

(S)-terc-butil 2-({2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)metil)morfolin-4-karboksilat

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen (S)-ferc-butil 2-(aminometil)morfolin-4-karboksilat umesto (tetrahidropiran-4-il)metilamin u PRIMERU 1F.

PRIMER 438B

(R)-4-(morfolin-2-ilmetilamino)-3-nitrobenzensulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 438A umesto PRIMERA 415A u PRIMERU 415B.

PRIMER 438C

(S)-4-((4-(2-{dimetilamino)acetil)morfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 438B umesto PRIMERA 423B u PRIMERU 423C.

PRIMER 438D

2-(1 H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4-({[(2S)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metil} amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 438C umesto PRIMERA 428D u PRIMERU 428E.<1>H NMR (500MHz, piridin-d5) 6 9.25 (s, 1H), 8.86 (t, 1H), 8.57 (s, 1H). 8.38 (t, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.97 (dd, 1H), 6.73-6.68 (m, 2H), 4.75, 4.50 (dd, 1H), 4.33,4.02 (dd, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.85-3.70 (m, 1H), 3.65-3.40 (m, 3H), 3.33 (dd, 1H), 3.25-3.10 (m, 2H), 3.03 (m, 4H), 2.90 (m, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.27-2.25 (m, 8H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).

PRIMER 439

2- (1 H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidrofuran-3-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

PRIMER 439A

3- nitro-4-((tetrahidrofuran-3-il)metilamino)benzensulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen (tetrahidrofuran-3-il)metilamin umesto (tetrahidropiran-4-il)metilamin u PRIMERU 1F.

PRIMER 439B

2-(1 H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidrofuran-3-ilmetil)amino3fenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 439A umesto PRIMERA 428D u PRIMERU 428E. 1H NMR (500MHz, piridin-d5) 6 9.26 (d, 1H), 8.70 (t, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.40 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.89 (d, 1H), 6.73-6.68 (m, 2H), 3.93-3.89 (m, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.83-3.68 (m, 2H), 3.33-3.23 (m, 2H), 3.03 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.55-2.50 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 2.00-1.93 (m, 3H), 1.65-1.58 (m, 1H), 1.38 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).

PRIMER 440

Trans-2-(1 H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoksicikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 311B umesto PRIMERA 428D u PRIMERU 428E. 1H NMR (500 MHz, piridin-d5) 5 9.29 (d, 1H), 8.67 (t, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.41 (dd, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.72 - 6.68 (m, 2H), 5.97 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.14 (t, 2H), 3.02 (m, 5H), 2.76 (s, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.13 (m, 4H), 2.07 (m, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.57 (m, 1H), 1.38 (t, 2H), 1.22 (m, 2H), 1.01 (m, 2H), 0.94(s, 6H).

PRIMER 441

2-(1 H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 409D umesto PRIMERA 428D u PRIMERU 428E.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) 5 9.27 (d, 1H), 8.84 (t, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.41 (dd, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.14 - 7.02 (m, 3H), 6.70 (m, 2H), 6.49 (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.76 - 3.69 (m, 3H), 3.65 (d, 1H), 3.03 (m, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.92 - 1.76 (m, 4H), 1.38 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).

PRIMER 442

2-(1 H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin~1 -il)-N-({5-fluor-6-[(4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 416D umesto PRIMERA 428D u PRIMERU 428E. 1H NMR (500 MHz, piridin-d5) 5 9.02 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.84 (m, 1H), 6.73

(m, 2H), 4.59 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 3.89 - 3.74 (m, 4H), 3.05 (m, 4H), 2.78 (s, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.16 (m, 4H), 2.02 -1.81 (m, 6H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).

PRIMER 443

2-(1 H-benzimidazol-4-iloksi)-N-({5-hior-6-[(4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)m il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikto^

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 404A umesto PRIMERA 428D u PRIMERU 428E.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) 5 9.12 (d, 1H), 8.68 (d, 1H). 8.59 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.73 - 6.69 (m, 3H), 6.56 (m, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 3.91 - 3.76 (m, 4H), 3.04 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.15 (m, 4H), 1.99 - 1.85 (m, 6H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).

PRIMER 444

N-{[5-hlor-6-({(3R)-1-[2-fluor-1-(fluormetil)etil]pirolidin-3-il}metoksi)piridin-3-il]suifonil}-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid PRIMER 444A

(R)-5-hlor-6-((1-(1,3-difluorpropan-2-il)pirolidin-3-il)metoksi)piridin-3-sulfonamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 445B umesto PRIMERA 422B u PRIMERU 434A.

PRIMER 444B

N-{[5-hlor-6-({(3R)-1-[2-fluor-1-(fluormetil)etil]pirolidin-3-ii}metoksi)piridin-3-il]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetiicikioheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 400E umesto PRIMERA 26C i PRIMER 444A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 177.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-de) 5 12.98 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (m, 4H), 6.73 (dd, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.10 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.54 (d, 2H), 4.24 (m, 2H), 3.07 (s, 4H), 2.89 (s, 2H), 2.74 (m, 4H), 2.56 (m, 2H), 2.20 (m, 6H), 1.98 (m, 4H), 1.54 (m, 1H), 1.40 (t, 2H), 0.91 (s, 6H).

PRIMER 445

N-[(5-hlor-6-{[(3R)-1-(2,2-difluoretil)piro^ dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indazol-4-iloksi)benzamid PRIMER 445A

(R)-terc-butil 3-((3-hlor-5-sulfamoilpiridin-2-iloksi)metil)pirolidine-1 -karboksilat Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen (R)-terc-butil 3-{hidroksimetiI)pirolidine-1-karboksilat umesto (tetrahidro-2H-piran-4~il)metanol u PRIMERU 387B.

PRIMER 445B

(R)-5-hlor-6-(pirolidin-3-ilmetoksi)piridin-3-sulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 445A umesto PRIMERA 422A u PRIMERU 422B.

PRIMER 445C

(R)-5-hlor-6-((1-(2,2-difluoretil)pirolidin-3-il)metoksi)piridin-3-sulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 445B umesto PRIMERA 422B u PRIMERU 422C.

PRIMER 445D

N-[(5-hlor-6-{[(3R)-1-{2,2-difluoretil)pirolidin-3-il]metoksi}piridin-3-il)sulfonil3-4-{4-{[2-(4-hlorfenii)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{1 H-indazol-4-iloksi)benzamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 400E umesto PRIMERA 26C i iz PRIMERA 445C umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 177.<1>H NMR (400MHz, dimetiisuifoksid-de) 5 12.98 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.81 (d, IH), 7.73 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (m, 4H), 6.72 (dd, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.10 (m, 2H), 4.23 (m, 2H), 3.07 (s, 4H), 2.82 (m, 5H), 2.62 (m, 3H), 2.24 (s, 4H), 2.17 (s, 2H), 1.94 (m, 3H), 1.53 (m, 1H), 1.40 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).

PRIMER 446

Trans-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloksi)-N-[(4-{[(4-metoksicikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil] benzamid

PRIMER 446A

2-[1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indazol-4-iloksi]-4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-((trans-4-metoksicikloheksil)metilamino)-3-nitrofenilsulfonil)benzamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 435D umesto PRIMERA 1E i iz PRIMERA 311B umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1 G.

PRIMER 446B

Trans-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indazol-4-iloksi)-N-[(4-{[(4-metoksicikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenii)sulfonil] benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 446A umesto PRIMERA 435E u PRIMERU 435F.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 13.08 (bs, 1H), 8.53 (t, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.18 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.17-3.00 (m, 5H), 2.78 (bs, 2H), 2.30-2.13 (m, 8H), 2.02 (m, 2H), 1.97, (bs, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.40 (t, 2H), 1.07 (m, 4H), 0.93 (s, 6H).

PRIMER 447

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4-(1,4-dioksan-2-ilmetoksi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-indazol-4-iloksi)benzamid

PRIMER 447A

N-{4-{4-[2-(4-Hior-fenil)-4,4-dimetil-cikloheks-1-enilmetil]-piperazin-1-il}-2-[1-{2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indazol-4-iloksi]-benzoil}-4-([1,4]dioksan-2-ilmetoksi)-3-nitrobenzensulfonamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 435D umesto PRIMERA 1E i iz PRIMERA 297A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G.

PRIMER 447B

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 447A umesto PRIMERA 435E u PRIMERU 435F.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 13.04 (bs, 1H), 8.07 (bs, 1H), 7.78 (t, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 6.77 (d, 1H), 6.48 (bs, 1H), 6.15 (m, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.92-3.76 (m, 3H), 3.65 (m, 2H), 3.48 (td, 2H), 3.14 (bs, 4H), 2.80 (m, 2H), 2.38-2.13 (m, 6H), 1.97 (bs, 2H), 1.40 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).

PRIMER 448

N-({5-hlor-6-[(1-ciklopropilpiperidin-4-il)amino]piridin-3-il}sulfonii)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-iljmetil} piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid PRIMER 448A

amid 5-hlor-6-(1-ciklopropil-piperidin-4-ilamino)-piridin-3-sulfonske kiseline Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen 1-ciklopropil-piperidin-4-ilamin f umesto 1-(2-metoksi-etil)-piperidin-4-iiamin i PRIMER 387A umesto 4-hlor-3-nitrobenzensulfonamid u PRIMERU 189A.

PRIMER 448B 4- {4-[2-(4-hlor-fenil)-4,4-dim^ etoksimetil)-1H-indazol-4-iloksi]-benzoilamid 5-Hlor-6-(1-ciklopropil-piperiđin-4-ilamino)-piridin-3-sulfonske kiseline

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 435D umesto PRIMERA 1E i iz PRIMERA 448A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G.

PRIMER 448C

N-({5-hlor-6-[(1-ciklopropilpiperidin-4-il)amino]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 448B umesto PRIMERA 435E u PRIMERU 435F.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 13.03 (bs, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.79 (bs, 1H), 7.65-7.58 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 6.74 (dd, 1H), 6.43 (bs, 1H), 6.19 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.08 (m, 4H), 2.96 (m, 2H), 2.75 (bs, 2H), 2.37-2.10 (m, 9H), 1.97 (bs, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.40 (t, 2H), 0.93 (s, 6H), 0.42 (d, 2H), 0.33 (bs, 2H).

PRIMER 449

2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-N-({5-hlor-6-[(1-ciklopropilpiperidin-4-il)amino]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamid PRIMER 449A

5- hlor-6-(1-ciklopropilpiperidin-4-ilamino)piridin-3-sulfonamid

Smeša PRIMER 387A (0.4 g), 1-ciklopropilpiperidin-4-amina (0.3 g) i N,N-dizopropiletilamina (0.37 mL) u dioksanu (3 mL) zagrevana je na 100° C tokom 18 sati. Sirov proizvod je izolovan koncentrovanjem i prečišćen na silika gelu, koji je eluiran sa etil acetatom, dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 449B

2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-N-({5-hlor-6-[(1-ciklopropilpiperidin-4-il)amino]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -ii)benzamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 449A umesto PRIMERA 428D u PRIMERU 428E.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) 6 9.22 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.47 (s, 1H),

8.00 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.01 (m, 1H), 6.68 (m, 2H), 5.35 (m, 2H), 4.22 (m, 1H), 3.04-2.95 (m, 6H), 2.77 (s, 2H), 2.29 - 2.24 (m, 4H), 2.14 (m, 4H), 2.03 (m, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.52 (m, 1H), 1.38 (t, 2H), 0.94 (s, 6H), 0.35 (m, 4H).

PRIMER 450

2-(1 H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -ii]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(1,4-dioksan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil} sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 336A umesto PRIMERA 428D u PRIMERU 428E.<1>H NMR (500 MHz, piridin-ds) 8 9.24 (m, 1H), 8.81 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.71 (m, 2H), 5.33 (m, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.73 - 3.66 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.51 - 3.36 (m, 3H), 3.03 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.15 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).

PRIMER 451

2-(1 H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(1-ciklopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil} sulfoni!)benzamid

PRIMER 451A

4-(1-ciklopropilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrobenzensulfonamid

U rastvor 4-fluor-3-nitrobenzensulfonamida (1.26 g) i 1-ciklopropilpiperidin-4-amina (0.802 g) u tetrahidrofuranu (20 mL) dodati su N,N-dizopropiletilamin (2.22 g) i 4-dimetilaminopiridin (35 mg). Smeša je zagrevana da refluksuje 18 sati i nakon hlađenja, razblažena je etil acetatom (200 mL) i vodenim rastvorom NaHC03. Sirov proizvod je izolovan koncentrovanjem organskog sloja i prečišćen je na silika gelu, eluiranjem sa 5% metanolnim rastvorom amonijaka u metilene hloridu, dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 451B

2-(1 H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(1-ciklopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil} sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 451 A umesto PRIMERA 428D u PRIMERU 428E. 1H NMR (500 MHz, piridin-d5) 5 9.26 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.42 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.72 - 6.67 (m, 2H), 5.48 (m, 2H), 3.54 (m, 1H), 3.03 (m. 4H), 2.90 (m, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.98 - 1.91 (m, 4H), 1.56 (m, 3H), 1.38 (t, 2H), 0.94 (s, 6H), 0.42 (m, 4H).

PRIMER 452

Trans-2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciklohexil)amino]-3-nitrofenil} sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 204A umesto PRIMERA 428D u PRIMERU 428E.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) 5 9.27 (m, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.42 (dd, 1 H), 8.36 (d, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.43 (d, 2 H), 7.25 (m, 1 H), 7.17 (m, 1 H), 7.07 (d, 2 H), 6.95 (d, 1 H), 6.71 (d, 2 H), 6.33 (m, 2 H), 3.76 (m, 4 H), 3.40 (m, 1 H), 3.03 (m, 4 H), 2.76 (s, 2 H), 2.52 (m, 4 H), 2.25 (m, 3 H), 2.14 (m, 4 H), 2.07 (m, 2 H), 1.97 (m, 2 H), 1.89 (m, 2 H), 1.42 - 1.21 (m, 6 H), 0.94 (s, 6 H).

PRIMER 453

2-(1 H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil} sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 174A umesto PRIMERA 428D u PRIMERU 428E. 1H NMR (500 MHz, piridin-d5) 5 9.25 (m, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.44 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.25 (m, 1H), 717 (m, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.72 - 6.67 (m, 2H), 6.36 (m, 1H), 2.02 (m, 4H), 2.93 (m, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.74 - 2.61 <m, 2H), 2.35 - 2.22 (m, 5H), 2.19 (s, 3H), 2.16-2.10 (m, 4H), 1.97 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).

PRIMER 454

2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1-metilpiperidin-4-il)metil]amino} -3-nitrofenil)sulfonil]benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 88A umesto PRIMERA 428D u PRIMERU 428E.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) o 9.28 (m, 1H), 8.66 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.40 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.89 (d, 1H), 6.73 - 6.69 (m, 2H), 5.86 (m, 2H), 3.17 (t, 2H), 3.01 - 3.04 (m, 4H), 2.86 (m, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.25 (m, 5H), 2.14 (m, 4H), 1.96- 1.97 (s, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.48-1.37 (m, 4H), 0.94 (s, 6H).

PRIMER 455

2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il}-N-({4-[({(2R)-4-[2-(2-metoksietoksi)etil]morfolin-2-il}metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamid PRIMER 455A

(R)-4-((4-(2-(2-metoksietoksi)etil)morfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen PRIMER 437B umesto PRIMERA 415B

i 2-(2-metoksietoksi)etil bromid umesto 2,2-difluoretil jodid u PRIMERU 415C.

PRIMER 455B 2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlofrenil)-4,4-dimeW N-({4-[({(2R)-4-[2-(2-metoksietoksi)etil]morfolin-2-H^

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 455A umesto PRIMERA 428D u PRIMERU 428E.<1>H NMR (500MHz, piridin-ds) 5 9.24 (d, 1H), 8.85 (t, 1H), 8.56 (s, 1H),

8.36 (dd, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.73-6.68 (m, 2H), 3.93-3.86 (m, 2H), 3.72-3.61 (m, 5H), 3.53 (m, 2H), 3.48-3.40 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.03 (m, 4H), 2.95 (d, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.70 (d, 1H), 2.69 (t, 2H), 2.27-2.10 (m, 8H), 1.97 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).

PRIMER 456

2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il}-N-[(4-{[(4,4-difluorcikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)suifonil]benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 412C umesto PRIMERA 428D u PRIMERU 428E.<1>H NMR (500MHz, piridin-d5) 5 9.29 (d, 1H). 8.73 (t, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.42 (dd, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 3.22 (t, 2H), 3.03 (m, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.13 (m, 6H), 1.97 (S, 2H), 1.85-1.70 (m, 5H), 1.38 (t, 2H), 1.36-1.33 (m, 2H), 0.94 (s, 6H).

PRIMER 457

N-[(4-{[(4-acetilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)benzamid

PRIMER 457A

4-((4-acetilmorfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid

Rastvor PRIMERA 415B (145 mg) i A/-etil-/\/-izopropilpropan-2-amina (120 ul) u anhidrovanom dihlormetanu (5 mL) i N,N-dimetilformamidu (2 mL) ohlađen je u ledenom kupatilu i u kapima je odat anhidrid sirćetne kiseline (56 ul). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi, 3 sata i koncentrovana do suva. Osttak je triturisan vodom. Dobijeni čvrsti ostatak je osušen u vakuumu, dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 457B

N-[(4-{[(4-acetilmorfolin-2-il)metiI]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il3metil}piperazin-1-il)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 457A umesto PRIMERA 428D u PRIMERU 428E.<1>H NMR (500MHz, piridin-d5) 5 9.24 (d, 1H), 8.83 (t, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.91 (dd, 1H), 6.72 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 1H), 3.60-3.40 (m, 4H), 3.06 (m, 1H), 3.03 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.18-2.13 (m, 5H), 2.09 (s, 3H), 1.97 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).

PRIMER 458

2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4^ N-{[4-({[4-(metilsulfonil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil] sulfonil} benzamid

PRIMER 458A

4-((4-{metilsulfonil)morfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen metansulfonil hlorid umesto anhidrida sirćetne kiseline u PRIMERU 457A.

PRIMER 458B

2-{1 H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil}-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -i!]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4-({[4-(metilsulfonil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil] sulfonil} benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 458A umesto PRIMERA 428D u PRIMERU 428E.<1>H NMR (500MHz, piridin-d6) 6 9.23 (d, 1H), 8.85 (t. 1H), 8.57 (s, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.72 (m, 2H), 4.00-3.90 (m, 3H), 3.68-3.59 (m, 3H), 3.58-3.48 (m, 1H), 3.06-3.02 (m, 7H), 2.98-2.89 (m, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).

PRIMER 459

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metiI}piperazin-1-il)-N-{[6-({4-fluor-1-[2-fluor-1-(fluormetil)etil]piperidin-4-il}metoksi)-5-(trifluormetii)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid

PRIMER 459A

terc-butil 4-fluor-4-((5-sulfamoil-3-(trifluormetil)piridin-2-iloksi)metil)piperidin-1 -karboksilat Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 410E umesto PRIMERA 329A i iz PRIMERA 419A umesto (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanola u PRIMERU 329B.

PRIMER 459B

6-((4-fluorpiperidin-4-il)metoksi)-5-(trifluormetil)piridin-3-sulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 459A umesto PRIMERA 422A u PRIMERU 422B.

PRIMER 459C

6-((1-(1,3-difluorpropan-2-il)-4-fluorpiperidin-4-il)metoksi)-5-(trifluormetil)piridin-3-sulfonamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 459B umesto PRIMERA 422B u PRIMERU 434A.

PRIMER 459D

4-{4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[6-({4-fluor-1 -[2-fiuor-1 -

(fluormetil)etil]piperidin-4-il}metoksi)-5-(trifluormetil)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 400E umesto PRIMERA 26C i iz PRIMERA 459C umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 177.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6)5 12.94 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.68 <m, 2H), 7.35 {d, 2H), 7.06 (d, 2H), 6.99 (d, 2H), 6.71 (dd, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.06 (t, 1H), 4.67 (d, 2H), 4.55 (d, 2H), 4.47 (d, 2H), 3.07 (m, 5H), 2.74 (m, 6H), 2.19 (m, 6H), 1.90 (m, 6H), 1.40 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).

PRIMER 460

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-fenoksibenzamid

Traženo jedinjenje pripremljeno je kao stoje opisano u PRIMERU 177 tako što je PRIMER 26C zamenjen sa PRIMEROM 18G.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 12.87 (s, 1H), 11.60 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.81 - 7.91 (m, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.59 - 7.66 (m. 1H), 7.48 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.00 - 7.11 (m, 5H), 6.73 (dd, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.08 (d, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.20-3.30 (m, 4H), 3.04 (s, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.17 (d, 6H), 1.96 (s, 2H), 1.81 - 1.92 (m, 1H), 1.55 - 1.66 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.17 - 1.32 (m, 2H), 0.93 (s, 6H).

PRIMER 461

4- (4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5-hlor-6-(2-tetrahidrofuran-2-iletoksi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid PRIMER 461A

5- hlor-6-(2-(tetrahidrofuran-2-il)etoksi)piridin-3-suifonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen PRIMER 387A umesto PRIMERA 329A i 2-(tetrahidrofuran-2-il)etanol umesto (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanola u PRIMERU 329B.

PRIMER 461B

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5-hlor-6-(2-tetrahidrofuran-2-iletoksi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-indazol-4-iloksi)benzamjd Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 461A umesto PRIMERA 1F i iz PRIMERA 400E umesto PRIMERA 26C u PRIMERU 177C. 'H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-de) 5 13.08 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.17 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 7.36 (d, J - 8.54 Hz, 2H), 7.03-7.10 <m, 4H), 6.79 (dd, J = 9, 2.29 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 1.53 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 7.02 Hz, 1H), 4.41-4.47 (m, 2H), 3.91-3.94 (m, 1H), 3.71-3.80 (m, 1H), 3.56-3.63 (m, 2H), 3.25 (brs, 2H), 2.33 (brs, 2H), 2.16-2.18 (m, 2H), 1.92-2.01 (m, 5H), 1.80-1.86 (m, 2H), 1.47-1.53 (m, 1H), 1.42 (t, J = 6.26 Hz, 2H), 0.94 (s, 6H).

PRIMER 462

Trans-2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenii)-4.4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-cijanocikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonii]benzamid PRIMER 462A

2-(trans-4-(aminometil)cikloheksil)acetonitril

U rastvor terc-butii (trans-4-(cijanometil)cikloheksil)metilkarbamata (500 mg) u dihlormetanu (5 mL) pažljivo je dodata trifluorsirćetna kiselina (3 mL) na 0°C. Smeša zagrejana na sobnu temperaturu, mešana 1 sat. Traženo jedinjenje je dobiojeno koncentrovanjem.

PRIMER 462B

4-((trans-4-cijanocikloheksil)metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen PRIMER 462A umesto (tetrahidropiran-4-il)metilamin u PRIMERU 1F.

PRIMER 462C

Trans-2-(1 H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-cijanocikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 462B umesto PRIMERA 428D u PRIMERU 428E.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) 5 9.29 (d, 1H), 8.67 (t, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.41 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.73 - 6.68 (m, 2H), 5.24 (m, 2H), 3.13 (t, 2H), 3.03 (m, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.13 (m, 4H), 1.99- 1.94 (m, 4H), 1.77 (m, H), 1.59 (m, 1H), 1.46 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.99-0.90 (m, 8H).

PRIMER 463

2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-N-({5-hlor-6-[(4,4-difluorcikloheksil)metoksi (4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)benzamid

PRIMER 463A

(4,4-difluorcikloheksil)metanol

U gustu smešu litijum aluminum hidrida (0.24 g) u dietil etru (15 mL) u kapima je dodat etil 4,4-difluorcikloheksanekarboksilat (1.0 g) u dietil etrur (2 mL). Reakciona smeša je zagrevana da refluksuje u azotu tokom 4 sata. Reakcija je ohlađena na 0° C, nakon čega je pažljivo dodata voda (0.24 mL), pa 4N vodeni rastvor NaOH (0.24 mL), i voda (0.72 mL). reakciona smeša je razblažena dietil etrom (40 mL) i mešana sa natrijum sulfatom, tokom 30 minutes. Smeša je profiltrirana kroz diatomacejsku zemlju i filtrat je koncentrovan, dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 463B

5-hlor-6-((4,4-difluorcikloheksil)metoksi)piridin-3-suifonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen PRIMERa 463A umesto (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanola i PRIMER 387A umesto PRIMERA 329A u PRIMERU 329B.

PRIMER 463C

2- (1H-benzimidazol-4-iloksi)-N-({5-hlor-6-[(4,4-difluorcikloheksil)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 463B umesto PRIMERA 428D u PRIMERU 428E.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) 5 9.15 (d, 1H), 8.69 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.70 (m, 2H), 5.45(m, 2H), 4.22 (d, 2H), 3.04 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (m. 2H), 2.16 - 2.08 (m, 6H), 1.97 (s, 2H), 1.86 - 1.68 (m, 5H), 1.47 - 1.36 (m, 4H), 0.94 (m, 6H).

PRIMER 464

N-({3-hlor-4-[(4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -iljmetil} piperazin-1-il)-2-(1 H-indazol-4-iloksi)benzamid PRIMER 464A

3- hlor-4-((4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)benzensulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen 3,4-dihlorbenzensulfonamid umesto PRIMERA 329A i PRIMER 306C umesto (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanoi u PRIMERU 329B.

PRIMER 464B

N-(3-hlor-4-((4-fluortetraN^ dimetilcikloheks-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)-2-(1 -({2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1 H-indazol-4-iloksi)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 435D umesto PRIMERA 1E i iz PRIMERA 464A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G.

PRIMER 464C

N-({3-hlor-4-[{4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 464B umesto PRIMERA 435E u PRIMERU 435F. 'H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 13.15 (s, 1H), 11.74 -11.31 (m, 1H), 7.85 (S, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.62 - 7.49 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.22 - 7.09 (m, 3H), 7.05 (d, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.23 (d, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.79 (d, 2H), 3.62 (dd, 2H), 3.17 (s, 4H), 2.77 (d, 2H), 2.22 (d, 6H), 1.88 (dd, 6H), 1.40 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).

PRIMER 465

N-({5-hlor-6-[(4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)m^ dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid PRIMER 465A

metil 2-(1-H-indazol-4-iloksi)-4-(4-((4-(4-hlorfenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoat

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 400C umesto terc-butil piperazin-1-karboksilata i PRIMER 145E umesto PRIMERA 27C u PRIMERU 1A.

PRIMER 465B

metil 4-(4-((4-(4-hlorfenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il}-2-(1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indazol-4-iloksi)benzoat

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 465A umesto PRIMERA 400D u PRIMERU 435C.

PRIMER 465C

4-(4-((4-(4-hlorfenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)-2-(1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indazol-4-iloksi)benzoeva kiselina

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 465B umesto PRIMERA 175D u PRIMERU 175E.

PRIMER 465D

N-(5-hlor-6-({4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)piridin-3-ilsulfonil)-4-(4-((4-(4-hlorfeni dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)-2-(1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indazol-4-iloksi)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 465C umesto PRIMERA 27G i iz PRIMERA 404A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 27H.

PRIMER 465E

N-({5-hlor-6-[(4-fluotretrahidro-2H-piran-4-^ dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 465D umesto PRIMERA 435E u PRIMERU 435F, s tom razlikom što je ovde konačno jedinjenje prečišćeno preparativnom HPLC na C18 koloni, 250 x 50 mm, 10u, i eluiranjem gradijentom odf 20-100% CH3CN vs. 0.1% trifluorsirćetna kiselina u vodi, pa zatim hromatografijom na koloni eluiranjem sa 98/2 dihlormetan/metanolom.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 13.13 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.17 (d, 2H). 7.08 (m, 2H), 6.82 (dd, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.14 (d, 1H), 4.52 (d, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.20 (v br m, 4H), 2.98 (v br s, 2H), 2.35 (v br m, 4H), 2.18 (s, 2H), 1.87 (m, 4H), 1.20 (s, 6H).

PRIMER 466

4- (4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-iljmetil}piperazin-1-il)-A/-{[5-cijano-6-(2-tetrahidro-2H-piran-4-iletoksi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid

PRIMER 466A

5- brom-6-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etoksi)piridin-3-sulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanol umesto (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol u PRIMERU 329B.

PRIMER 466B

5-cijano-6-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etoksi)piridin-3-sulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 466A umesto PRIMERA 329A u PRIMERU 333A.

PRIMER 466C

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]^ 2H-piran-4-iletoksi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 466B umesto PRIMERA 1F i iz PRIMERA 400E umesto PRIMERA 26C u PRIMERU 177C.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) 6 13.04 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.37 (d. 2H), 7.01-7.08 (m, 4H), 6.76 (dd, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.08 (d, 1H), 4.47 (t, 2H). 3.81-3.85 (m, 2H), 3.71-3.80 (m, 1H), 2.18 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.62-1.72 (m, 5H), 1.42 (t, 2H), 1.23 (m, 2H), 0.94 (s, 6H).

PRIMER 467

4-(4.{[2-(4-hiorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iioksi)-N-[(4-{[(1R,5S)-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il]amino>-3-nitrofenii)sulfonil]benzamid PRIMER 467A

4-{(1R,3R,5S)-8-metil-8-azabiciklo [3.2.1 ]oktan-3-ilamino)-3-nitrobenzensulfonamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen (1 R,3R,5S)-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-amin umesto 1-(2-metoksi-etil)-piperidin-4-ilamin u PRIMERU 189A.

PRIMER 467B

4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-[(4-{[(1R,5S)-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 26C umesto PRIMERA 1E i iz PRIMERA 467A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1G. 'H NMR (500MHz, dimetiisulfoksid - d6) 5 11.47 (brs, 1H), 11.17 (s, 1H),9.43 (brs, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.15 (d, 1H), 7.06 (m, 3H), 6.85 (dd, 1H), 6.68 (m, 1H), 6.39 (t. 1H), 6.19 (br s, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.58 (m, 3H), 3.01 (m, 3H), 2.73 (m, 5H), 2.32 (m, 6H), 2.16 (m, 6H), 2.0 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 0.94 (s, 6H).

PRIMER 468

N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-fenoksi-4-(4-{(3-fenilpropanoil)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciklo[3.1 1]hept-3-il]amino}piperidin-1-il)benzamid PRIMER 468A

metil 2-fenoksi-4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)benzoat

1,4-dioksa-8-azaspiro[4.53dekan (1.18 g), metil 4-fluor-2-fenoksibenzoat (1.85 g), i K2C03(1.14 g) mešani su na 125°C u dimetilsulfoksidu (25 mL) tokom 24 sata. Smeša je ohlađena, sipana u 300 mL vode, ekstrahovana tri puta etrom, i etarski ekstrakti su kombinovani, isprani tri puta vodom i rastvorom soli i koncentrovani. Ostatak je hromatogrfisan na silika gelu koristeći 10-30% etil acetat u heksanu kao eluent, dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 468B

metil 4-(4-oksopiperidin-1-il)-2-fenoksibenzoat

PRIMER 468A (23.7 g) je zagrevan na 80°C u smešu sirćetne kiseline (30 mL), tetrahidrofurana (40 mL) i vode (30 mL) tokm 24 sata. Smeša je ohlađena i koncentrovana. Sirov proizvod je hromatogradisan na silika gelu, koristeći 25% etil acetat u heksanu kao eluent, dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 468C

metil 2-fenoksi-4-(4-(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciklo[3.1.1]heptan-3-ilamino)piperidin-1-il)benzoat PRIMER 468B (0.99 g) i (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetiibiciklo[3.1.1]heptan-3-amin (0.51 mL) su refluksovani u 200 mL metanola u Dean-Stark ovom aparatu, tokom 24 sata. Rastvarač je uparen na zapreminu od 75 mL ključanjem, i smeša je ohlađena na sobnu temperaturu. Dodat je NaBH4 (0.115 g) i smeša je mešana 30 minuta. Reakcionoj smeši je dodato 10 mL vode, zatim je delimično koncentrovana i hromatografisana na silika gelu, koristeći 1 % trietilamin u etil acetatu kao eluent dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 468D

metil 2-fenoksi-4-(4-(3-fenil-N-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciklo[3.1.1]heptan-3-il)propanamido)piperidin-1-il)benzoat

PRIMER 468C (320 mg), 3-fenilpropanoil hlorid (0.113 mL), i trietilamin (0.116 mL) su mešani u dihlormetanu (15 mL) tokom 24 sata. Reakciona smeša je delimično koncentrovana i ostatak je hromatografisan na silika gelu, koristeći 20% etil acetat u heksanu kao eluent, dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 468E

2-fenoksi-4-(4-(3-fenil-N-((1S,2S,3S,5R)-2,6l6-trimetilbiciklo[3.1.1]heptan-3-il)propanamido)piperidin-1 -il)benzoeva kiselina

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 468D umesto PRIMERA 1D u PRIMERU 1E.

PRIMER 468F

N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-Nmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-fen fenilpropanoil)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6^

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 468E umesto PRIMERA 1Eu PRIMERU 1G. 1H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) 6 8.32 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.11-7.29 (m, 6H), 6.95 (dd, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.70 (m, 3H), 6.32 (m, 1H), 3.85 (m, 3H), 3.70 (m, 3H), 2.91 (m, 6H), 2.65-2.80 (m, 6H), 1.91 (s, 6H), 1.61 (m, 4H), 1.16-1.36 (m, 4H), 1.11 (m, 6H), 0.95 (m, 4H), 0.87 (d, 2H).

PRIMER 469

N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-fenoksi-4-(4-{(3-fenilpropanoil)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetiibiciklo[3.1.1]hept-3-il]amino}piperidin-1-il)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 468E umesto PRIMERA 1E i iz PRIMERA 7A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1 G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 8.72 (m, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.12-7.28 (m, 6H), 7.05 (dd, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.74 (m, 2H), 6.34 (m, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.63 (m, 4H), 3.10 (m, 4H), 3.05 (m, 4H),2.78 (m, 6H), 1.75-2.10 (m, 8H), 1.55 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.19 (m,6H), 1.01 (m, 2H), 0.95 (m, 2H),0.88 (d, 2H).

PRIMER 470

N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-fenoksi-4-(4-{(3-fenilpropil)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciklo[3.1.1]hept-3-ii]amino}piperidin-1-il)benzamid PRIMER 470A

metil 2-fenoksi-4-(4-((3-fenilpropii)((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciklo[3.1.1]heptan-3-il)amino)piperidin-1 -iljbenzoat

PRIMER 468C (320 mg), 3-fenilpropanal (111 mg), i NaBH(OAc)3(205 mg) su mešani u dihlormetanu (15 mL) tokom 24 sata. Reakciona smeša je hromatografisana na silika gelu, koristeći 20% etil acetat u heksanu kao eluent, dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 470B

2-fenoksi-4-(4-((3-fenilpropil)((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciklo[3.1.1]heptan-3-il)amino)piperidin-1-il)benzoeva kiselina

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 470A umesto PRIMERA 1D u PRIMERU 1E.

PRIMER 470C

N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-Nmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-fen fenilpropil)[(1 S,2S,3S ,5R)-2,6,6-trimetilbiciklo[3.1.1 ]hept-3-ilJamino}piperidin-1 -il)benzamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 470B umesto PRIMERA 1E u PRIMERU 1G.<1>H NMR <300MHz, dimetilsulfoksid-d5) 5 8.57 (m, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.50 (m. 1H), 7.32 (m, 1H), 7.12-7.31 (m, 7H), 6.99 (dd, 1H), 6.81 (m, 3H), 6.37 (d, 1H), 4.44 (t, 1H), 3.84 (m, 4H), 3.37 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.70 (m, 4H), 2.57 (m, 4H), 1.82 (m, 2H), 1.77 (m,4H), 1.52-1.71 (m, 8H), 1.25 (m, 3H), 1.15 (s, 3H), 0.95 (d, 2H), 0.93 (s, 3H), 0.74 (d, 2H).

PRIMER 471

N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}suifonil)-2-fenoksi-4-(4-{(3-fenilpropil)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciklo[3.1.1 ]hept-3-il]amino}piperidin-1 -il)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 470B umesto PRIMERA 1E i iz PRIMERA 7A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 1 G. 1H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 8.68 (m, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.11-7.29 (m, 7H), 7.01 (dd, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.76 (d, 2H), 6.34 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.61 (m, 4H), 3 43 (m, 4H), 3.05 (m, 6H), 2.75 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.41 (m, 4H), 2.15 (m, 1H), 1.82 (m, 4H), 1.69 (m, 2H), 1.51 (m, 1H), 1.18 (m, 8H), 0.96 (m, 1H), 0.94 (s, 3H).

PRIMER 472

4-[4-(2-{[(1R,5S)-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oct-3-il]amino}benzil)piperazin-1-il]-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)aminoj-3-nitrofenil}sulfonil)-2-fenoksibenzamid

PRIMER 472A

Etil 4-fluor-2-fenoksibenzoat (600 mg) i piperazin (596 mg) rastvoreni su uanhidrovanom dimetii sulfoksidu i zagrevani na 130°C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i razblažena etil acetatom. Organska faza je isprana vodom i rastvorom soli, osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata, profiltrirana i koncentrovana, dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 472B

PRIMER 472A (400 mg), 1-(bromometil)-2-nitrobenzen (277 mg) i natrijum karbonat (408 mg) su suspendovani u anhidrovanom N,N-dimetilformamidu (20 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi, 4 sata. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom. Organska faza je isprana vodom i rastvorom soli, osušena iznad natrijum sulfata, profiltrirana i koncentrovana. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni sa 10-40% etil acetat/heksanom, dobijeno je traženo jedinjenje.

PRIMER 472C

Rastvor PRIMER 472B (0.6 g) u metanolu (20 ml) dodat je u frakciju od ispiranja Ra-Ni (0.480 g) u bocu za rad pod pritikom od 250 mL i mešan 3 sata na 30 psi na sobnoj temperaturi. Smeša je profiltrirana kroz membranu od najlona i koncentrovana, dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 472D

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen (1R,5S)-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3- on umesto 4'-hlorbifenil-2-karboksaldehid i PRIMER 472C umesto terc-butil piperazin-1-karboksilat u PRIMERU 1A.

PRIMER 472E

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 472D umesto PRIMERA 175D u PRIMERU 175E.

PRIMER 472F

4- [4-(2-{[(1 R,5S)-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1 ]oct-3-il]amino}benzil)piperazin-1 -il]-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-fenoksibenzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 472E umesto PRIMERA 27G i iz PRIMERA 7A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 27H. 1H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-de) 5 11.66 (bs, 1H), 9.90 (bs, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.69 (t, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.22 (m, 5H), 7.01 (m, 1H), 6.83 (m, 3H). 6.47 (s, 1H), 3.84 (m, 4H), 3.65 (d, 6H), 3.54 (m, 4H), 3.43 (m, 2H), 3.19 (m, 8H), 2.68 (d, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.25 (m, 4H), 1.99 (m, 4H).

PRIMER 473

4-[4-(2-{[{1R,5S)-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oct-3-iI]amino}benzil)piperazin-1-il]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-fenoksibenzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 472E umesto PRIMERA 27G u PRIMERU 27H.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 11.61 (bs, 1H), 9.38 (bs, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.23 (t, 3H), 7.15 (d, 2H), 6.98 (t, 1H), 6.82 (d, 3H), 6.47 (s, 2H), 3.85 (m, 6H), 3.31 (m, 12H), 2,68 (d, 3H), 2.06 (m, 9H), 1.62 (m, 2H), 1.29 (m, 2H).

PRIMER 474

4-{4-[2-(3-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)benzil]piperazin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-fenoksibenzamid

PRIMER 474A

2-Fluorbenzaidehid (264 mg), (IS,5S)-3-azabiciklo[3.2.2jnonan (500 mg) i natrijum karbonat (846 mg) su suspendovani u anhidrovanom dimetilsulfoksidu (3mL). Reakciona smeša je zagrevana na 135°C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i razblažena etil acetatom. Organska faza je isprana vodom i rastvorom soli, osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata, profiltrirana i koncentrovana. Prečišćavanjem, na fleš koloni sa 0-10% etil acetat/heksanom dobijeno je traženo jedinjenje.

PRIMER 474B

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno tako što je korišćen PRIMERA 474A umesto 4'-hlorbifenil-2-karboksaldehid i PRIMER 113A umesto terc-butil piperazin-1-karboksilat u PRIMERU 1A.

PRIMER 474C

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 474B umesto PRIMERA 175D u PRIMERU 175E.

PRIMER 474D

4-{4-[2-(3-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)benzil]piperazin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonii)-2-fenoksibenzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 474C umesto PRIMERA 27G u PRIMERU 27H.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) 6 11.74 (bs, 1H), 8.64 (t, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.23 (m, 3H), 7.15 (d, 1H), 6.98 (t, 1H), 6.83 (m, 3H), 6.53 (d, 1H), 4.45(bs, 2H), 3.87 (m, 4H), 3.30 (m, 6H), 3.06 (m, 8H), 1.89 (m, 7H), 1.64 (m, 6H), 1.29 (m, 2H).

PRIMER 475

4-{4-[2-(3-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)benzil]piperazin-1-il}-2-fenoksi-N-({4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)aminoj-3-[(trifluormetil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 474C umesto PRIMERA 27G i iz PRIMERA 163A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 27H.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-de) 5 11.78 (bs, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.28 (m, 4H), 7.11 (d, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.85 (m, 3H), 6.53 (d, 1H), 4.46 (m, 2H), 3.86 (m, 4H), 3.28 (m, 6H), 3.10 (m, 4H), 2.98 (d, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.84 (m. 5H), 1.64 (m, 6H), 1.26 (m, 2H).

PRIMER 476

4-{4-[2-(3-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)benzil]piperazin-1-il}-2-fenoksi-N-({4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 474C umesto PRIMERA 27G i iz PRIMERA 2A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 27H. 1H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-de) 5 11.19 (bs, 1H), 9.83 (bs, 1H), 7.52 (m, 6H), 7.33 (m, 3H), 7.12 (t, 1H), 6.93 (d, 2H), 6.83 (m, 1H), 6.56 (d, 2H), 6.47 (d, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.85 (m, 4H), 3.26 (m, 2H), 3.11 (m, 4H), 2.96 (m, 6H), 1.97 (s, 2H), 1.81 (m, 6H), 1.64 (m, 7H), 1.22 (m, 2H).

PRIMER 477

4-{4-[2-(3-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)benzil}piperazin-1-il}-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-fenoksibenzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 474C umesto PRIMERA 27G i iz PRIMERA 7A umesto PRIMERA 1F u PRIMERU 27H.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-de) 5 11.77 (bs, 1H), 10.04 (bs, 1H), 8.69 (t, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.24 (m, 3H), 7.15 (d, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.84 (m, 3H), 6.52 (d, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.54 (m, 6H), 3.39 (m, 4H), 3.19 (m, 8H), 2.97 (d, 4H), 1.99 (m, 4H), 1.83 (m, 4H), 1.64 (m, 4H).

PRIMER 478

4-(4-{2-[(4R,7S)-2,3,3a,4,7,7a-heksahidro-1H-4,7-metanoinden-5-il]benzil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino3fenil}sulfonil)-2-fenoksibenzamid PRIMER 478A

terc-butil estar 4-(4-Metoksikarbonil-3-fenoksi-fenil)-piperazin-1-karboksilne kiseline Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen terc-butil estar piperazin-1 -karboksilne kiseline umesto PRIMERA 1B u PRIMERU 1D.

PRIMER 478B

terc-butil estar 4-(4-karboksi-3-fenoksi-fenil)-piperazin-1 -karboksilne kiseline Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 478A umesto PRIMERA 1D u PRIMERU 1E.

PRIMER 478C

terc-butil estar 4-(4-{3-Nitro-4-[(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amino]-benzensulfonilaminokarbonil}-3-fenoksi-fenil)-piperazin-1- karboksilne kiseline

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 478B umesto PRIMERA 1E u PRIMERU 1 G.

PRIMER 478D

3- Nitro-N-(2-fenoksi-4-ierazin-1-il-benzoU)-4-[(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amino3-benzensulfonamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 478C umesto PRIMERA 1A u PRIMERU 1B i izolovanje traženog jedinjenja kao mono so trifluorsirćetne kiseline.

PRIMER 478E

(4R,7S)-(2,3,3a,4,7,7a-heksahidro-1 H-4,7-metano-inden-5-il) estar trifluormetansulfonske kiseline (4R,7R)-oktahidro-4,7-metano-inden-5-on {2.00 g) je rastvoren u tetrahidrofuranu (25 mL) i ohlađen na -78°C u kupatilu sa izopropil alkoholom/ suvim ledom. Pažljivo je dodat natrijum bis(trimetilsi!il)-amid (1M u tetrahidrofuranu, 14.65 mL). Rastvor je ostavljen da se zagreje na sobnu temperaturu, mešan je jedan sat, ohčašen na -78°C u kupatilu koje sadrži izopropil alkohol/ suvi led, i dodat je N-feniltrifluormetansulfonimid (5.23 g). Rastvor je ostavljen da se zagreje na sobnu temperaturu i mešan je 16 sati. Dodat je heksan i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi jedan sat, profiltriran i rastvarač je uparen u vakuumu.

PRIMER 478F

(4R,7S)-2-(2,3,3a,4,7,7a-Heksahidro-1H-4,7-metano-inden-5-il)-benzaldehid PRIMER 478E (941 mg), 2-formilfenilboronska kiselina (600 mg), i kalijum fosfate tribazni (1416 mg) dodat su u tetrahidrofuran (20 mL). Rastvor je degasiran i ispran azotom tri puta. Dodat je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (244 mg) i rastvor je zagrevan na 60°C tokom 16 sati. Rastvor je ohlađen, dodata je voda i ekstrahovan sa 50% etil acetatom (heksan). Ekstrakt je ispran rastvorom soli, osušen na anhidrovanom natrijum sulfatu, koncentrovan i prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni eluiranjem sa 10% etil acetatom (heksan).

PRIMER 478G

4- {4-{2-[(4R,7S)-2,3,3a,4,7,7a-heksahidro-1H-4,7-metanoinden-5-il]benzil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-fenoksibenzamid PRIMER 478D (200 mg), PRIMER 478F (74 mg), i natrijum cijanoborhidridna smola (2.15 mmol/g, 144 mg) dodati su u tetrahidrofuran (3 mL) i sirćetnui kiselinu (0.7 mL) i mešani na sobnoj temperaturi, 16 sati. Rastvor je koncentrovan u vakuumu i prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni eluiranjem sa 5% metanolom (dihlormetan) dajući tako traženo jedinjenje kao mono so sirćetne kiseline.<1>H NMR(300MHz, dimetilsulfoksid-d6) 6 11.94 (bs, 1H), 8.64 (t, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.27-7.18 (m, 5H), 7.16 (d, 1H), 6.99 (tt, 1H), 6.83 (dt, 2H), 6.78 (dd, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.23 (d, 1H), 3.87 (dd, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.34 (t, 2H), 3.21 (bs,

4H), 2.73 (bs, 1H), 2.63 (bs, 1H),2.46 (m, 4H), 2.11 (m, 2H), 1.95-1.75 (m, 4H), 1.91 (s, 3H), 1.66-1.52 (m, 6H), 1.28 (m, 2H), 1.02 (m, 2H), 0.85 (m, 1H).

PRIMER 479

4-[4-(2-{5-[(1R,5S)-8-azabiciklo[3.2.1]oct-8-ilmetil]tieri-2-i!}benzil)piperazin-1-il]-N-({3-riitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-fenoksibenzamid

PRIMER 479A

terc-butil 4-(4-(metoksikarbonil)-3-fenoksifenil)piperazin-1-karboksilat

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen terc-butil piperazin-1-karboksilat umesto PRIMERA 1B u PRIMERU 1D.

PRIMER 479B

4-(4-(terc-butoksikarbonil)piperazin-1-il)-2-fenoksibenzoeva kiselina

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 479A umesto PRIMERA 1D u PRIMERU 1E.

PRIMER 479C

terc-butil 4-(4-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)fenilsulfonilkarbamoil)-3-fenoksifenil)piperazin-1-karboksilat

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 479B umesto PRIMERA 1E u PRIMERU 1 G.

PRIMER 479D

N-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)fenilsulfonil)-2-fenoksi-4-(piperazin-1-il)benzamid Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 479C umesto PRIMERA 1A u PRIMERU 1B.

PRIMER 479E

2-((4-(4-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)fenilsuifonilkarbamoil)-3-fenoksifenil)piperazin-1-il)metil)fenilboronska kiselina

PRIMER 479D (213 mg), 2-formilfenilboronska kiselina (54 mg), i natrijum cijanoborhidridna smola (2.38 mmol/g, 252 mg) dodati su u tetrahidrofuran (3.5 mL) i sirćetnu kiselinu (1.1 mL), i rastvor je stirred na sobnoj temperaturi 16 sati. Rastvor je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni eluiranjem sa 1% sirćetnom kiselinom i 10% metanolom u dihlormetanu.

PRIMER 479F

8-((5-bromtiofen-2-il)metil)-8-azabiciklo[3.2.1 ]oktan hidrohlorid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćen 5-bromtiofen-2-karbaldehid umesto r 4'-hlorbifenil-2-karboksaldehid i 8-azabiciklo[3.2.1]oktan hidrohlorid umesto terc-butil piperazin-1-karboksilat u PRIMERU 1A.

PRIMER 479G

4-(4-(2-(5-(8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-ilmetil)tiofen-2-il)benzil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)fenilsulfonil)-2-fenoksibenzamid

PRIMER 479E (80 mg), PRIMER 479F (42.5 mg), bis(trifenilfosfin)paladijum (I) dihlorid (7.7 mg), i litijum hidroksid (10.5 mg) su kombinovani u smeši dimetoksietana (1.6 mL), metanola (0.5 mL) i vode (0.7 mL) u mirkotalasnoj posudi. Reakciona smeša je zagrevana u CEM Discover mikrotalasnom reaktoru na 150°C tokom 15 minuta. Sirov materijal prečišćen fleš hromatografijom eluiranjem gradijetom od 1% metanol/dihlormetana do 5% metanol/dihlormetana.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-de) 5 8.33 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.12 (m, 3H), 6.90 (m, 2H), 6.85 (t, 1H), 6.68 (m, 3H), 6.30 (d, 1H), 3.83 (dd, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.17 (m, 4H), 3.08 (m, 4H), 2.45 (m, 6H), 1.92 (m, 2H), 1.62 (m, 4H), 1.54 (m, 3H), 1.28 (m, 6H).

PRIMER 480

4-[4-(2-{5-[(1 R,5S)-8-azabiciklo[3.2.1 ]oct-8-ilmetiljtien-2-il}benziliden)piperidin-1 -il]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-fenoksibenzamid

PRIMER 480A

metil 2-fenoksi-4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)benzoat

Metil 4-fluor-2-fenoksibenzoat (2 g) i 1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dekan (1.279 g) su kombionovani u dimetilsulfoksidu (12 mL) u balonu sa okruglim dnom od 250 mL. Dodat je natrijum karbonat (1.291 g). reakcioni balon je zatvoren i zagrevan na 130 °C preko noći. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom, temeljno isprana vodom i rastvorom soli i osušana iznad MgS04, profiltrirana i koncentrovana, dajući tako traženo jedinjenje.

PRIMER 480B

metil 4-(4-oksopiperidin-1 -il)-2-fenoksibenzoat

PRIMERU 480A dodata je sirćetna kiselina (30%, 20 mL) i tetrahidrofuran (10 mL). Reakciona smeša je zagrevana na 75°C, preko noći. Ukupna zapremina je smanjena u vakuumu i ostatak je neutralisan rastvorom natrijum hidroksida i ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakti su isprani vodom i rastvorom soli, osušeni iznad MgS04, profiltrirani i koncentrovani u vakuumu dajući takoo željeni proizvod.

PRIMER 480C

metil 4-(4-(2-brombenziliden)piperidin-1 -il)-2-fenoksibenzoat

Dimetilsulfoksid (22.88 mL) sa natrijum hidridom (0.332 g) je zagrevan na 70 °C tokom 1 sata, zatim je ohlađen na sobnu temperaturu i iz nekoliko porcija je dodat (2-brombenzil)trifenilfosfonijum bromid (3.40 g), i zatim je mešan na sobnoj temperaturi, 1 sat. Zatim je dodat rastvor metil 4-(4-oksopiperidin-1-il)-2-fenoksibenzoata (1.8 g) u dimetilsulfoksidu (5.20 mL) i reakciona smeša je zagrevana na 70 °C tokom vikenda. Reakcija je zakišeijena dodatkom 1M vodenog rastvora HCI i ekstrahovana etrom. Kombinovani ekstrakti su detaljno isprani vodom i rastvorom soli, osušeni iznad MgS04, profiltrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom eluiranjem sa 0-20% etil acetata u heksanu.

PRIMER 480D

metil 2-fenoksi-4-(4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benziliden)piperidin-1-il)benzoat PRIMER 480C (259 mg), bis(pinakolato)dibor (206 mg), [1,1-bis(difenilfosfino)ferocenjdihlorpaladijum (I) dihlormetan (22 mg), i kalijum acetat (159 mg) su

kombinovani u dimetil sulfoksidu (2.7 mL). Reakciona smeša je zagrevana na 90°C tokom 36 sata. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom, temeljno isprana vodom i rastvorom soli, i osušena iznad MgS04, profiltrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirov čvrsti ostatak je ispran heksanom i sa heksan/etrom (2:1) dajući tako željeni proizvod.

PRIMER 480E

4-(4-(2-(5-(8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-ilmetil)tiofen-2-il)benziliden)piperidin-1-il)-2-fenoksibenzoeva kiselina

[1374]Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 480D umesto PRIMERA 479E u PRIMERU 479G.

PRIMER 480F

4-(4-(2-(5-(8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-ilmetil)tiofen-2-il)benziliden)piperidin-1-il)-N-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)fenilsulfonil)-2-fenoksibenzamid

[1375]Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 480E umesto PRIMERA 1E u PRIMERU 1G.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid -de) 5 11.54 (s, 1H), 9.36 (brs, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.34 (m, 3H), 7.25 (m, 4H), 7.16 (d, 1H), 7.00 (t, 1H), 6.84 (d, 2H), 6.81 (dd, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.37 (br s, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.85 (m, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.28 (m, 6H), 2.36 (m, 3H), 2.23 (m, 4H), 1.90 (m, 3H), 1 81 (m, 2H), 1.62 (m, 5H), 1.47 (m, 1H), 1.29 (m, 2H).

PRIMER 481

4-[4-(3-{5-{(1R,5S)-8-azabiciklo[3.2.1]oct-8-ilmetil3tien-2-il}benzil)piperazin-1-il]-N-({3-n [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetii)ami

PRIMER 481A

3- ((4-(4-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)fenilsulfonilkarbam fenoksifenil)piperazin-1 -il)metil)fenilboronska kiselina

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je tako što je korišćena 3-formilfenilboronska kiselina umesto 2-formilfenilboronske kiselinau PRIMERU 479E.

PRIMER 481B

4- (4-(3-(5-(8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-ilmetil)tiofen-2-il)benzil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)fenilsulfonil)-2-fenoksibenzamid

Jedinjenje iz ovog primera dobijeno je zamenom jedinjenjem iz PRIMERA 481A umesto PRIMERA 479E u PRIMERU 479G.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid -d6) 5 11.76 (brs, 1H), 9.55 (brs, 1H), 8.55 (t, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.20 (m, 4H), 6.97 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.82 (m, 3H), 6.55 (m, 1H), 4.41 (d, 2H), 3.88 (m, 6H), 3.43 (m, 3H), 3.30 (m, 6H), 3.06 (m, 6H), 1.90 (m, 4H), 1.65 (m, 5H), 1.30 (m, 3H).

LISTING SEKVENCI

Claims

1. Jedinjenje formule II ili njegova terapeutski prihvatljiva so, naznačeno time, što R100 je R<5>°, OR<50>, SR50 S(0)R<5>°, S02R<5>°,C(0)R<50>, CO{0)R5° OC(0)R<5>°, OC(0)OR50,NH2, NHR<50>, N(R<50>)2, C(0)NH2, C(0)NHR<50>, C(O)N(R<50>)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR<50>, C(0)NHS02R<60>, C(0)NR<65>S02R<50>, S02NH2, S02NHR<50>, SO2N{R<50>)2, CF3,CF2CF3,C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR<50>, C(N)N(R<50>)2, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Brili I; nje 0, 1, 2 ili 3; A<1>je N ili C(A<2>); jedan ili dva ili tri ili svaki odA<2>,B1, D<1>i E<1>nezavisno je odabran od R<1>, OR<1>, SR<1>, S(0)R<1>, S02R<1>, C(0)R<1>, C(0)0R<1>, OC(0)R<1>NHC<1>, N(R<1>)2, C(0)NHR<1>, C{0)N(R<1>)2, NHC(0)R<1>, NHC(0)OR<1>, NR<1>C(0)NHR<1>, NR<1>C(0)N(R<1>)2, S02NHR<1>, S02N(R<1>)2, NHS02R\ NHS02NHR<1>i N(CH3)S02N(CH3)R<1>i preostali od A<2>, B<1>, D1 i E<1>nezavisno su odabrani od H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C{0)OH, C(0)NH2i C(0)0R<1A>; Y1 je H, CN, N02, C(0)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, 0CF2CF3, R'7, OR17,C(0)R<17>, C(0)OR<17>, SR<17>, NH2, NHR<17>, N(R<17>)2NHC(0)R<17>, C(0)NH2, C{0)NHR<17>, C(0)N(R<17>)2, NHS(0)R<17>ili NHS02R17; R<1>j<e><R2,><R3,>R4 ili R5 R<1A>je CrCs-alkil, C3-C6-alkenil ili C3-C5-alkinil; R2 je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili sa R<2*>; R<M>je cikloalkan ili heterocikloalkan; R<3>je heteroaril koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili sa R<3A>; R3A je cikloalkan ili heterocikloalkan; R4 je cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil ili heterocikloalkenil, od kojih svaki je nekondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili sa R<4A>; R<4A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R6 je alkil, alkenil ili alkinii, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan jednim ili dva ili tri nezavisno odabrana R6R7, OR<7>, SR<7>, S(0)R<7>, S02R<7>, NHR<7>,N(R<7>)2, C(0)R<7>, C(0)NH2, C(0)NHR<7>, NHC{0)R<7>, NHS02R<7>, NHC(0)OR<7>, S02NH2, S02NHR<7>, S02N(R<7>)2, NHC(0)NHz, NHC(0)NHR<7>, NHC(0}CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NH2, NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH{CH3)NHR<1>, OH, <0), C(0)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br iii I supstituenta; R6 je C2-C5-spiroalkil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) ili N(CH3)2; R7je R8, R9, R10ili R11; R<8>je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili sa R<8A>; R8A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken: R<9>je heteroaril koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R<9A>; R9A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan iii heterocikloalken; R10 je C3-Ci0-cikloalkil ili C4-C10-cikloalkenil, gde svaki sadrži jedan iii dva CH2ostatka koja nisu zamenjena ili su zamenjena sa nezavisno odabranim O, C{0), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02ili NH i jedan ili dva CH ostatka koja nisu zamenjena ili jesu zamenjena sa N, i od kojih je svaki nekondenzovan ili kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R<10>A;R10A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R<11>je alkil, alkenil ili alkinii, od kojih svaki je nesupstituisan ili supstituisan jednim ili dva ili tri nezavisno odabrana R<12>, OR<12>, NHR<12>, N(R<12>)2, C(0)NH2, C(0)NHR<12>, C(0)N(R<12>)2, OH, (O), C(0)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ili I supstituenta; R12 je R13, R14 , R15 ili R16; R13 je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili sa R<13A>; R<13A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R<14>je heteroaril, od kojih je svaki nekondezovan ili kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili sa R14A;R14Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R15 je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken, od kojih je svaki nekondezovan ili kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili sa R15A;R<15A>je cikloalkan, cikloalkene, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R16je alkil, alkenil iii alkinii; R17je R18, R19, R20 ili R21; R<18>je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili sa R<18A>; R<18A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R19 je heteroaril koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili saR19A;R19A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R20 je C3-C10-cikloalkil iii C4-C10-cikloalkenil, gde svaki sadrži jedan ili dva CH2ostatka, nezamenjena ili zamenjena nezavisno odabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02ili NH ili jedan ili dva CH ostatka nezamenjena ili zamenjena sa N, i gde je svaki nekondenzovan ili kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili sa R20A;R20Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R<21>je alkil, alkenil ili alkinii, od kojih je svaki nesupstituisan iii supstituisan jednim ili dva ili tri nezavisno odabrana R<22>, OR<22>, NHR22. N(R<22>)2, C(0)NH2, C(0)NHR<22>, C(0)N(R<22>)2, OH. (O), C(0)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ili I supstituenta; R22 je R23, R24 ili R25 R23 je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili sa R<23A>; R<23A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan iii heterocikloalken; R24 je heteroaren koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili p24A.<p24A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R25 je C3-C6-cikloalkil ili C4-C6-cikloalkenil, gde svaki sadrži jedan ili dva CH2ostatka nezamenjena ili zamenjena sa nezavisno odbaranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02ili NH ijedan ili dva CH ostatka nezamenjena ili zamenjena sa N, i od kojih je svaki nekondezovan ili kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili sa R<2>5A;R25Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R30 je cikloalkil ili cikloalkenil, svaki sadrži jedan ili dva CH2ostatka nezamenjena li zamenjena sa nezavisno odabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02ili NH i jedan ili dva CH ostatka nezamenjena ili zamenjena sa N, i od kojih je svaki nekondezovan ili kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili sa R<3>0A;R30A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; gde je svaki supstituisan sa F, Cl, Br, I, CH2R<37>, CH(R<31>)(R<37>), C(R<31>)(R31A)(R37),C(0)R<37>, OR<37>, SR<37>, S(0)R<37>, S02R<37>. NHR<37>ili N(R<32>)R<37>;R31i R<31A>su nezavisno F, Cl, Br ili alkil ili zajedno čine C2-C5-spiroalkil; R32 je R<33>, C(0)R33ili C(0)OR<33>;R33je R<34>ili R<3S>; R<34>je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arilom, heteroarilom ili sa R<3>4A;R34Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R<35>je alkil koji nije supstituisan ili je suptituisan sa R<36>; R<36>je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili sa R36A;R36Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R37 jeR38, R<39>ili R<40>, gde je svaki supstituisan sa F, Cl. Br, I, R<41>, OR<41>. NHR<41>, N(R<41>)2, NHC(0)OR<41>, SR<41>, S(0)R<41>ili S02R<41>; R<38>je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili sa R<38A>; R<33A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R<39>je heteroaril koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili saR39<A>; R<39A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R40 je C3-C8-cikloalkil ili C4-C8-cikloalkenil, gde svaki sadrži jedan ili dva CH2ostatka nezamenjena ili zamenjena sa nezavisno odabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02ili NH i jedan ili dva CH ostatka nezamenjena ili zamenjena sa N, i od kojih je svaki nekondezovan ili kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili saR40A;R<40A>cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;R<41>jeR42R43,R4<4>iiiR<45>;R<42>je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili sa R<42A>; R<42A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R<43>je heteroaril koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili R<43A>; R43A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R<44>je C3-C9-cikloalkil ili C4-C7-cikloalkenii, od kojih svaki sadrži jedan ili dva CH2ostatka nezamenjena ili zamenjena sa nezavisno odabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02ili NH i jedan ili dva CH ostatka nezamenjena iii zamenjena sa N, i od kojih je svaki nekondezovan ili kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili sa R<44A>; R44Ajecikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R45 je alkil, alkenil ili alkinii, od kojih svaki je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva nezavisno odabrana R<46>, OR<4S>, NHR<46>, N(R<46>)2, C(0)NH2, C(0)NHR<4S>, C(0)N(R<46>)2, OH, (O), C(0)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ili I supstituenta; R46je R47, R48 ili R49; R<47>je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili sa R<47A>; R<47A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R48 je heteroaril ili R<4>8A;R48Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R<49>je C3-Cs-cikloalkil ili C4-C6-cikloalkenil, gde svaki sadrži jedan iii dva CH2ostatka nezamenjena ili zamenjena sa nezavisno odabranim O, C{0), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02ili NH i jedan ili dva CH ostatka nezamenjena ili zamenjena sa N, od kojih je svaki nekondezovan ili kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili sa R49A;R49A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; pri čemu su ostaci predstavljeni sa R<2>, R<3>, R4, R6 RscR<8>, R<8A>, R<9>, R10,R<13>,R14,R15, R<1S>, p19 p20 p23 p24 p25 p^26 p^27^28 p29 p30 p34 p36 p38 j^39 j^40 p42^43 p^44^47 p4S j R<49>nezavisno nesupstituisani, dodatno nesupstituisani, supstituisani ili dodatno supstituisani sa jednim ili dva ili tri ili četiri ili pet nezavisno odabranih R<50>, OR50,SR<50>, S(0)R50 S02R5° C(0)R<50>, CO(0)R<50>, OC(0)R<50>, OC(0)OR<50>, NH2, NHR<50>, N(R50)2, C(0)NH2, C(0)NHR<60>, C(O)N(R<50>)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR<50>, C(0)NHS02R<5>°, C(O)NR<50>SO2R<50>, S02NH2S02NHR<50>, SO2N(R<50>)2, CF3, CF2CF3, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR<50>, C{N)N(R<50>)2, OH, (O), CN, N3, N02l CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ili I supstituenta; R50je R51, R52, R53ili R54; R<51>je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili sa R<51B>; R<51B>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R<52>je heteroaril; R<53>je C3-C6-cikloalkil ili C4-Cs-cikloalkenil, gde svaki sadrži jedan ili dva CH2ostatka nezamenjena ili zamenjena sa nezavisno odabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02iii NH i jedan ili dva CH ostatka nezamenjena ili zamenjena sa N, i od kojih je svaki nekondezovan ili kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili sa R<53B>; gde R<53B>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R<54>je alkil, alkenil ili alkinii, od kojih svaki je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva iii tri nezavisno odabranaR55,OR55,SR<55>, S(0)R55,S02R<55>, NHR<55>, N(R<55>)2, C{0)R<55>, C(0)NH2, C(0)NHR<65>, NHC(0)R<66>, NHS02R<55>, NHC(0)OR<55>, S02NH2, S02NHR<55>, S02N(R<55>)2, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR<55>, OH, (O), C(0)OH, (O), N3. CN, NH2, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ili I supstituenta; R55 je alkil, alkenil, alkinii, fenil, heteroaril ili R<56>; pri čemu su alkil, alkenil, alkinii nesupstituisani ili supstituisani sa OCH3; i R<56>je C3-C8-cikloalkil ili C4-C6-cikloalkenil, gde svaki sadrži jedan ili dva CH2ostatka nezamenjena iii zamenjena sa nezavisno odabranim 0, C(0), CNOH, CNOCH3, S, S(0), S02ili NH i jedan ili dva CH ostatka nezamenjena ili zamenjena sa N.

2. Jedinjenje formule Ili ili njegova terapeutski prihvatljiva so, gde R100 je R<50>, OR<50>, SR<50>, S(0)R<50>, S02R<50>, C(0)R5° CO(0)R<5>°, OC(0)R<50>, OC(0)OR5° NH2, NHR<50>, N(R<50>)2, C(0)NH2, C(O)NHR<S0>, C(O)N(R<50>)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR5° C(0)NHS02R<50>, C(0)NR<55>S02R<50>, S02NH2, S02NHR<50>, SO2N(R<50>)2, CF3, CF2CF3, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR<50>, C(N)N(R<50>)2, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ili I; n je 0, 1, 2 ili 3; A<1>je N ili C(A<2>); jedan ili dva ili tri ili svaki od A<2>,B<1>,D' i E<1>nezavisno je odabran od R<1>, OR<1>, SR1, S(0)R<1>, S02R<1>, C(0)R<1>, C(0)OR<1>, OC(0)R<1>, NHR<1>, N(R<1>)2, C(0)NHR<1>, C(0)N(R<1>)2, NHC{0)R<1>, NHC(0)OR<1>, NR<1>C(0)NHR<1>, NR<1>C(0)N(R<1>)2, S02NHR<1>, S02N(R1)2 NHS02R\ NHS02NHR<1>i N(CH3)S02N(CH3)R<1>, i preostaliA2, B\ D<1>i E<1>su nezavisno odabrani od H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(0)OH, C(0)NH2 i C(O)0R<1A> Y<1>je H, CN, N02, C{0)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17 OR17,C(0)R<17>, C(0)OR17, SR17, NH2, NHR<17>, N(R<17>)2, NHC(0)R<17>, C(0)NH2, C(0)NHR<17>, C(0)N(R<17>)2, NHS(0)R<17>ili NHS02R<17>; R<1>je R<2>, R<3>, R<4>ili<R5:>R<1A>je Ci-Ce-alkil, C3-C6-alkenil ili C3-C6-alkinil; R2 je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili sa R<M>; R<2A>je cikloalkan ili heterocikloalkan; R<3>je heteroaril koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili saR3<A.>R<3A>je cj)<|0a|kan j|j heterocikloalkan; R4 je cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil ili heterocikloalkenil, od kojih je svaki nekondezovan ili kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili sa R<4A>; R4A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R5 je alkil, alkenil ili alkinii, od kojih svaki je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri nezavisno odabrana R<e>,R7,OR<7>,SR<7>, S(0)R<7>, S02R<7>, NHR<7>,N(R<7>)2, C(0)R<7>, C(0)NH2, C{0)NHR<7>, NHC(0)R<7>, NHS02R<7>, NHC(0)OR<7>, S02NH2S02NHR<7>, S02N(R<7>)2, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR<7>, NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NH2, NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NHR<1>, OH, (0), C(0)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ili I supstituenta; R6 je C2-C5-spiroalkil, od kojih svaki je nesupstituisan ili supstituisan sa OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) ili N(CH3)2; R7je R8, R9, R10ili R11 R8 je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili sa R<8A>; R<8A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R9 je heteroaril koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili sa R<9A>; R9A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R10 je C3-Cio-cikloalkil ili C4-Ci0-cikioalkenil gde svaki sadrži jedan iii dva CH2ostatka nezamenjena ili zamenjena sa nezavisno odabranim O, C(0), CNOH, CNOCH3, S, S(0), S02iii NH i jedan ili dva CH ostatka nezamenjena ili zamenjena sa N, i svaki od njih je nekondezovan ili kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili sa R<1>0A;R10Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R<11>je alkil, alkenil ili alkinii, od kojih svaki je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri nezavisno odabrana R<12>, OR<12>, NHR<12>, N{R<12>)2, C(0)NH2, C(0)NHR<12>, C(0)N(R<12>)2, OH, (0), C(0)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F. Cl, Br ili I supstituenta; R12jeR13, R14, R15ili R16 R13 je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom iii sa R,3A;R<13A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R14 je heteroaril, od kojih je svaki nekondezovan ili kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili sa R14A;R14A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R15 je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken, od kojih je svaki nekondezovan ili kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili sa R<1>5A;R15A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R16 je alkil, alkenil ili alkinii; R17jeR18, R19, R20 ili R21. R<18>je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili sa R<18A>; R<18A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R19 je heteroaril koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili saR19A.Ri9Aje cjkioalkar, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R<20>je C3-C10-cikloalkil iii C4-C10-cikloalkenil, gde svaki sadrži jedan ili dva CH2ostatka nezamenjena ili zamenjena sa nezavisno odabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02ili NH i jedan ili dva CH ostatka nezamenjena ili zamenjena sa N, i svaki od njih je nekondezovan ili kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili sa RZCA;R<20A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan iii heterocikloalken; R<21>je alkil, alkenil ili alkinii, pri čemu je svaki nesupstituisan iii supstituisan sa jednim ili dva ili tri nezavisno odabrana R<22>, OR<22>, NHR22, N(R<22>)2, C{0)NH2, C{0)NHR<22>, C(0)N(R<22>)2. OH, (O), C(0)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ili I supstituenta; R22je R23, R24iliR25; R<23>je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili sa R<23A>; R<23A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R24 je heteroaren koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili sa R24A.R24A je Cjk|oa|kan cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R25 je C3-C6-cikloalkil ili C4-C6-cikloalkenil, pri čemu svaki sadrži jedan ili dva CH2ostatka nezamenjena ili zamenjena sa nezavisno odabranim 0, C(0), CNOH, CNOCH3, S, S(0), S02ili NH i jedan ili dva CH ostatka nezamenjena ili zamenjena sa N, i svaki od njih je nekondezovan ili kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili sa R25A;R25A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R30 je cikloalkil ili cikloalkenil gde svaki sadrži jedan ili dva CH2ostatka nezamenjena ili zamenjena sa nezavisno odabranim O, C(0), CNOH, CNOCH3, S, S(0), S02ili NH i jedan ili dva CH ostatka nezamenjena ili zamenjena sa N, i svaki od njih je nekondezovan ili kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili sa R<30>A;R30A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; pri čemu je svaki supstituisan sa F, Cl, Br, I, CH2R<37>, CH(R<31>)(R<37>), C(R<31>)(R<3>1<A>){R<37>), C(0)R<37>, OR<37>, SR<37>, S(0)R<37>, S02R<37>, NHR37 ili N(R<32>)R37;R<3i>j r<3ia>S(J nezavjsno p ci, Br ili alkil ili uzeti zajedno obrazuju C2-C5-spiroalkil; R32 je R<33>, C(0)R<33>ili C(0)OR<33>; R33je R34 ili R35; R34 je fenil koji je nekondenzovan ili kondenzovan sa arilom, heteroarilom ili sa R<3>4A;R34A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R35 je alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan sa R<3b>; R<36>je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili sa R<SSA>; R36A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R37 je R<38>, R<39>ili R<40>, gde je svaki supstituisan sa F, Cl, Br, I, R<41>, OR<41>, NHR<41>, N(R<41>)2, NHC(0)OR<41>, SR<41>, S(0)R<41>ili S02R<41>; R<38>je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom iii sa R<3SA>; R38A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R<39>je heteroaril koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom iii saR39A. R39A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R40 je C3-Cs-cikloalkil ili C4-Cs-cikloalkenil, gde svaki sadrži jedan ili dva CH2ostatka nezamenjena ili zamenjena sa nezavisno odabranim O, C(O), CNOH, CN0CH3, S, S(O), S02ili NH i jedan ili dva CH ostatka nezamenjena ili zamenjena sa N, i svaki od njih je nekondezovan ili kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili sa R<4>0A;R40Acikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan iii heterocikloalken; R41 je R42, R43, R44 ili R45; R<42>je fenil koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa arenom, heteroarenom ili sa R<42A>; R42A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan iliheterocikloalken; R<43>je heteroaril koji nije kondenzovan ili je kondezovan sa arenom, heteroarenom ili saR43a. R43A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R<44>je C3-C9-cikloalkil ili C4-C7-cikloalkenii, gde svaki sadrži jedan ili dva CH2ostatka nezamenjena ili zamenjena sa nezavisno odabranim O, C(O), CNOH. CNOCH3, S, S(O), S02ili NH i jedan iii dva CH ostatka nezamenjena ili zamenjena sa N, i gde svaki nije kondenzovan ili je kondezovan sa arenom, heteroarenom ili sa R44A;R44A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R45 je alkil, alkenil i alkinii, pri čemu je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana odR46, OR<46>, NHR<46>, N{R<46>)2, C<0)NH2, C(0)NHR<46>, C(0)N(R<46>)2, OH, (O), C(0)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ili I ; R46je R47, R48ili R49; R47 je fenil koji nije kondenzovan ili je kondezovan sa arenom, heteroarenom ili sa R47A;R4<7A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R<48>je heteroaril ili R<48>A;R48<A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R49 je C3-C6-cikloalkil ili C4-C6-cikloalkenil, gde svaki sadrži jedan ili dva CH2ostatka nezamenjena ili zamenjena sa nezavisno odabranim 0, C(0), CNOH, CNOCH3, S, S(0), S02ili NH i jedan ili dva CH ostatka nezamenjena ili zamenjena sa N, i pri čemu svaki od njih nije kondenzovan ili je kondezovan sa arenom, heteroarenom ili sa R<49>A;R49<A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; pri čemu su ostaci obeleženi sa R<2>, R<3>, R4,Rs, R6CR<8>, R8AR<9>, R10,R13, R14, R15.R18, R<19>, r20<p23>R24<p2S>R26 R27 r28<p29>R30 p34 R36 p33 R39 R40 R42 R43 R44<p47>R<48>p19 R20 p23 p24 p25p26p27R28 p29 ^30 p34 R3S p38p39 p40p42 p43 p44p47p48 j ^<4>9nezavisno nesupstituisani, dodatno nesupstituisani, supstituisani ili dodatno supstituisani sa jednim ili dva ili tri ili četiri ili pet supstituenata nezavisno odabranih od R50,OR<50>, SR<50>, S(0)R<5>°, SO2R<S0>, C(0)R<50>, C0(O)R<5>°, OC(0)R<50>, OC(0)OR<5>°, NH2, NHR50N(R50)2, C(0)NH2, C(0)NHR<50>, C(O}N(R<50>)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR50, C(0)NHS02R5° C(O)NR<50>SO2R<50>, S02NH2, S02NHR<50>, SO2N(R<60>)2, CF3, CF2CF3, C{0)H, C(0)OH, C{N)NH2, C(N)NHR<50>C(N)N(R<50>)2, OH, (O), CN, N3. N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Brili I; R50je R51,R52, R53 ili R54; R<51>je fenil koji nije kondenzovan ili je kondezovan sa arenom, heteroarenom ili sa R51B;R5<1B>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R<52>je heteroaril; R<53>je Cs-Cs-cikloalkil ili Ct-Ce-cikioalkenil, gde svaki sadrži jedan ili dva CH2ostatka nezamenjena ili zamenjena sa nezavisno odabranim 0, C(0), CNOH, CNOCH3, S, S(0), S02ili NH i jedan iii dva CH ostatka nezamenjena ili zamenjena sa N, i pri čemu svaki od njih nije kondenzovan ili je kondezovan sa arenom, heteroarenom ili sa R<53B>; gde R53B je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R<54>je alkil, alkenil ili alkinii, pri čemu je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od R<55>, OR<55>, SR<55>, S(0)R<55>, S02R<55>, NHR<55>, N(R<55>)2, C(0)R<55>, C(0)NH2, C(0)NHR55,NHC(0)R<55>, NHS02R<55>, NHC(0)OR<55>S02NH2, S02NHR<55>, S02N(R<55>)2, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR<55>, OH, (0), C(0)OH, (O), N3. CN, NH2, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ili I; R55 je alkil, alkenil, alkinii, fenil, heteroaril ili R<56>; gde alkil, alkenil, alkinii su nesupstituisani ili supstituisani sa OCH3; i R56 je C3-C8-cikloalkil ili C4-C6-cikloalkenil, gde svaki sadrži jedan ili dva CH2ostatka nezamenjena ili zamenjena sa nezavisno odabranim O, C(0), CNOH, CNOCH3, S, S(0), S02ili NH i jedan ili dva CH ostatka nezamenjena ili zamenjena sa N.

3. Jedinjenje formule IV ili njegova terapeutski prihvatljiva so, naznačeno time, što R100 je R<50>, OR<50>, SR<50>, S(0)R<5>°, S02R<5>°, C(0)R<50>, CO(O)R<50>TOC(0)R<5>°. OC(0)OR50,NH2, NHR<50>, N(R<50>)2, C(0)NH2, C(0)NHR<5>°, C(O)N(R<50>)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR5° C(0)NHS02R<50>, C(O)NR<55>SO2R<S0>, S02NH2, S02NHR5° SO2N(R<50>)2, CF3, CF2CF3, C(0)H, C(0)OHTC(N)NH2, C(N)NHR<50>, C(N)N{R<50>)2, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Brili I; nje 0,1, 2, ili 3; A<1>je N ili C(A<2>>; jedan iii dva ili tri ili svaki odA<2>,B1, D1 i E<1>nezavisno su odabrani od R<1>, OR<1>, SR<1>, S(0)R<1>, S02R<1>, C(0)R<1>, C(0)OR<1>, OC(0)R<1>, NHR<1>, N(R<1>)2, C(0)NHR\ C(0)N(R<1>)2, NHC(0)R<1>, NHC(0)OR<1>, NR<1>C(0)NHR<1>, NR<1>C(0)N(R<1>)2, S02NHR<1>, S02N(R<1>)2, NHS02R\ NHS02NHR<1>i N(CH3)S02N(CH3)R<1>, i preostali odA<2>, B1, D1 i E<1>su nezavisno odabrani od H, F, Ci, Br, I, CN, CF3, C(0)OH, C(0)NH2i C(O)0R<1A>; Y<1>je H, CN, N02, C(0)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17,OR17,C(0)R<17>, C(0)OR17, SR17, NH2, NHR<17>, N(R<17>)2, NHC{0)R17, C(0)NH2, C(0)NHR17, C(0)N(R<17>)2, NHS(0)R17 ili NHS02R<17>; R<1>je R<2>, R3 R<4>ili Rs R1A je C^Cg-alkil, C3-C6-aikenil iii C3-C6-alkinil; R<2>je fenil koji nije kondenzovan ili je kondezovan sa arenom, heteroarenom ili sa R<M>; R<2A>je cikloalkan ili heterocikloalkan; R3 je heteroaril koji nije kondenzovan ili je kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili saR3<A.>R3A je cikloalkan \\\ heterocikloalkan; R4 je cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil ili heterocikloalkenii, pri čemu svaki nije kondenzovan ili je kondezovan sa arenom, heteroarenom ili sa R<4A>; R4A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R<6>je alkil, alkenil ili alkinii, pri čemu je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od R<6>, R<7>, OR<7>, SR<7>, S(0)R<7>, S02R<7>, NHR<7>, N(R<7>)2, C(0)R<7>, C{0)NH2, C{0)NHR<7>, NHC{0)R<7>, NHS02R<7>, NHC(0)OR<7>, S02NH2, S02NHR<7>, S02N(R<7>)2, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR<7>, NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NH2, NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NHR<1>, OH, (O), C(0)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ili I; R6 je C2-C5-spiroalk.il, pri čemu je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa OH, (0), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) ili N(CH3)2; R7je Rs, R9, R10ili R11; R<8>je fenil koji nije kondenzovan ili je kondezovan sa arenom, heteroarenom ili sa R<8A>; R<8A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R<g>je heteroaril koji nije kondenzovan ili je kondezovan sa arenom, heteroarenom ili sa R<9A>; R9A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R10 je C3-Cio-cikloalkil ili C4-C10-cikloalkenil, gde svaki sadrži jedan ili dva CH2ostatka nezamenjena ili zamenjena sa nezavisno odabranim O, C(0), CNOH, CNOCH3, S, S(0), S02ili NH i jedan ili dva CH ostatka nezamenjena ili zamenjena sa N, i pri čemu svaki nije kondenzovan ili je kondezovan sa arenom, heteroarenom ili sa R10A:R10A je cikio<al>kan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R<11>je alkil, alkenil ili alkinii, pri čemu je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jedan ili dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od R<12>, OR<12>, NHR<12>, N{R<12>)2>C{0)NH2, C(0)NHR<12>, C(0)N(R<12>)2, OH, (O), C(0)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ili I; R12jeR13, R14, R15ili R16; R13 je fenil koji nije kondenzovan ili je kondezovan sa arenom, heteroarenom ili sa R13A;R1<3A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R14 je heteroaril, pri čemu svaki nije kondenzovan ili je kondezovan sa arenom, heteroarenom ili sa R<1>4A;R14A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R15 je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan iii heterocikloalken, gde svaki nije kondenzovan ili je kondezovan sa arenom, heteroarenom ili sa R<1>5A;R15Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R16 je alkil, alkenil ili alkinii; R17je R1S, R19, R20 ili R21; R18 je fenil koji nije kondenzovan ili je kondezovan sa arenom, heteroarenom ili sa R<1>8A;R18Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R19 je heteroaril koji nije kondenzovan ili je kondezovan sa arenom, heteroarenom ili saR19A;R19Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R<20>je C3-Ci0-cikloalkil ili C4-Ci0-cikloalkenil, gde svaki sadrži jedan ili dva CH2ostatka nezamenjena ili zamenjena sa nezavisno odabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02ili NH i jedan ili dva CH ostatka nezamenjena ili zamenjena sa N, i gde svaki nije kondenzovan ili je kondezovan sa arenom, heteroarenom ili sa R20A:R20Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R<21>je alkil, alkenil ili alkinii, pri čemu je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od R<22>, OR<22>, NHR22, N(R<22>)2, C(0)NH2, C(0)NHR<22>, C{0)N(R<22>)2, OH, (0), C(0)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Brili I; R22je R23, R24 iliR25 R<23>je fenil koji nije kondenzovan ili je kondezovan sa arenom, heteroarenom ili sa R<2>3A;R23Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R<24>je heteroaren koji nije kondenzovan iii je kondezovan sa arenom, heteroarenom ili saR24A;R24Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R25 je C3-C6-cikloalkil iii C4-C6-cikloalkenil, gde svaki sadrži jedan ili dva CH2ostatka nezamenjena ili zamenjena sa nezavisno odabranim O, C(0), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02ili NH ijedan iii dva CH ostatka nezamenjena ili zamenjena sa N, i gde svaki nije kondenzovan ili je kondezovan sa arenom, heteroarenom ili sa R25A;R25A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R30 je cikloalkil ili cikloalkenil, gde svaki sadrži jedan ili dva CH2ostatka nezamenjena ili zamenjena sa nezavisno odabranim O, C{0), CNOH, CNOCH3, S, S(0), S02 ili NH i jedan ili dva CH ostatka nezamenjena iii zamenjena sa N, i pri čemu svaki od njih nije kondenzovan iii je kondezovan sa arenom, heteroarenom ili sa R<3>0A;R30A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; gde je svaki supstituisan sa F, Cl, Br, I, CH2R<37>, CH(R<31>)(R<37>), C(R31)(R<31A>)(R<37>), C(0)R<37>, OR<37>, SR<37>, S{0)R<37>, S02R<37>, NHR<37>iliN(R32)R37; R<31>i R<31A>su nezavisno F, Cl, Br ili alkil ili uzeti zajedno formiraju C2-C6-spiroalkil; R<32>je R<33>, C(0)R<33>ili C(0)OR<33>; R33je R34 iii R35; R34 je fenil koji je nekondanzovan ili je kondenzovan sa arilom, heteroariiom iii sa R34A;R3<4A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R35 je alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan sa R<3S>; R<36>je fenil koji nije kondenzovan iii je kondezovan sa arenom, heteroarenom ili sa R36A;R3<6A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R<37>jeR38, R<39>ili R<40>, gde je svaki supstituisan sa F, Cl, Br, I, R<41>, OR<41>, NHR<41>, N(R<41>)2, NHC{0)OR<41>, SR<41>, S(0)R<41>ili S02R<41>; R38 je fenil koji nije kondenzovan ili je kondezovan sa arenom, heteroarenom ili sa R<3>8A;R3SAje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R<39>je heteroaril koji nije kondenzovan ili je kondezovan sa arenom, heteroarenom ili saR39A;R39Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R<40>je Cs-Ce-cikloalkil ili C^Cs-cikloalkenil, gde svaki sadrži jedan ili dva CH2ostatka nezamenjena ili zamenjena sa nezavisno odabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02ili NH i jedan ili dva CH ostatka nezamenjena ili zamenjena sa N, i gde svaki od njih nije kondenzovan ili je kondezovan sa arenom, heteroarenom ili saR40<A>; R<40A>cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R<41>jeR42,R43,R4<4>iliR<45>; R42 je fenil koji nije kondenzovan ili je kondezovan sa arenom, heteroarenom ili sa R<4>2A;R42Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R43 je heteroaril koji nije kondenzovan ili je kondezovan sa arenom, heteroarenom ili saR43A. R43A je cjkioalkan cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R<44>je C3-Cg-cikloalkil ili C4-C7-cikloalkenil, gde svaki sadrži jedan ili dva CH2ostatka nezamenjena ili zamenjena sa nezavisno odabranim 0, C(0), CNOH, CN0CH3, S, S(0), S02ili NH i jedan ili dva CH ostatka nezamenjena iii zamenjena sa N, i gde svaki od njih nije kondenzovan ili je kondezovan sa arenom, heteroarenom ili sa R<44A>; R44A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R45 je alkil, alkenil ili alkinii, od kojih svaki je nesupstituisan ili je supstituisan jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana od R<46>, OR<46>, NHR<46>, N{R<46>)2, C{0)NH2, C(0)NHR<46>, C(0)N(R<46>)2, OH, (O), C(0)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ili I; R46je R47, R48 iliR49; R47 je fenil koji nije kondenzovan ili je kondezovan sa arenom, heteroarenom ili sa R<4>7A;R47Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R48 je heteroaril ili R<4>8A;R48Aje cikloalkan, cikloaiken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R<49>je C3-C6-cikloalkil ili C4-C6-cikloalkenii gde svaki sadrži jedan ili dva CH2ostatka nezamenjena ili zamenjena sa nezavisno odabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 ili NH i jedan ili dva CH ostatka nezamenjena ili zamenjena sa N, i svaki od njih i nije kondenzovan ili je kondezovan sa arenom, heteroarenom ili sa R49A;R49A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; Pri čemu su ostaci označeni sa R<2>, R<3>, R4,R6,R6c, R<8>, R8*, R<9>, R<10>, R<13>, R<1>4,R15,R<18>, R<19>, p20 R23 R24 R25 R26 p27 p28 R29 p30 R34 R36 R38 R39R40 p42 p43 p44 p47R48jR49 nezavisno nesupstituisani, dodatno nesupstituisani, supstituisani ili dodatno nesupstituisani sa jednim ili dva ili tri ili četiri ili pet supstituenta nezavisno odabrana od R50,OR50,SR<50>, S(O)R<S0>, S02R<50>, C(0)R<50>, CO(0)R<50>, OC(0)R<50>, OC(0)OR<50>, NH2, NHR50,N(R<50>)2, C(0)NH2, C(0)NHR<50>, C{O)N{R<50>)2, C(0)NHOH. C(0)NHOR<50>, C(0)NHS02R<50>, C(O)NR<50>SO2R<50>, S02NH2, S02NHR<50>, SO2N(R<50>)2, CF3, CF2CF3, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR<60>, C(N)N(R<50>)2, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ili I; R50je R51,R52, R53 ili R54; R<51>je fenil koji nije kondenzovan ili je kondezovan sa arenom, heteroarenom ili saR51B;R<51B>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R<52>je heteroaril; R<53>je C3-C6-cikloalkil ili C4-C6-cikloalkenil, gde svaki sadrži jedan ili dva CH2ostatka nezamenjena ili zamenjena sa nezavisno odabranim 0, C(0), CNOH, CNOCH3, S, S(0), S02 ili NH i jedan iii dva CH ostatka nezamenjena ili zamenjena sa N, i gde svaki nije kondenzovan ili je kondezovan sa arenom, heteroarenom ili sa R53B; pri čemu R<53B>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R<54>je alkil, alkenil iii alkinii, pri čemu je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od R<55>, OR<55>. SR<55>, S(0)R<55>, S02R<55>, NHR<65>, N(R<55>)2, C(0)R<55>, C(0)NH2, C(0)NHR<55>, NHC{0)R<55>, NHS02R<55>, NHC(0)OR<55>, S02NH2, S02NHR<55>, S02N(R<55>)2, NHC(0)NH2, NHC{0)NHR<55>, OH, (O), C(0)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, OCF3. CF2CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ili I; R55 je alkil, alkenil, alkinii, fenil, heteroaril ili R<66>; Pri čemu su alkil, alkenil, alkinii nesupstituisani ili supstituisani sa OCH3; i R56 je C3-C8-cikloalkil ili C^Ce-cikloalkenil, gde svaki sadrži jedan ili dva CH2ostatka nezamenjena ili zamenjena sa nezavisno odabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 ili NH ijedan ili dva CH ostatka nezamenjena ili zamenjena sa N.

4.Jedinjenje formule V iii njegova terapeutski prihvatljiva so naznačeno time, što: R<100>je R<E0>, OR<50>, SR50,S(0)R<5>°, S02R<50>,C(0)R50,CO(0)R<5C>, OC(0)R<50>, OC(0)OR<50>, NH2, NHR<60>, N(R<50>)2, C(0)NH2, C(0)NHR<50>, C(O)N(R<50>)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR5° C(O)NHSO2R<S0>, C(0)NR<66>S02R<50>, S02NH2, SO2NHR<S0>, SO2N(R<50>)2, CF3, CF2CF3, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR<50>, C(N)N(R<50>)2, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br iii I; nje 0, 1, 2, ili 3; A<1>je N ili C(A<2>); jedan ili dva ili tri ili svaki odA<2>,B1, D<1>and E<1>nezavisno su odabrani od R<1>, OR<1>, SR<1>, S(0)R<1>, S02R<1>, C(0)R<1>, C(0)OR<1>, OC(0)R<1>, NHR<1>, N(R<1>)2. C(0)NHR<1>, C(0)N(R<1>)2, NHC(0)R<1>, NHC(0)OR<1>, NR<1>C(0)NHR<1>, NR<1>C(0)N(R<1>)2, S02NHR<1>, S02N(R<1>)2, NHS02R<1>, NHS02NHR1 i N(CH3)S02N{CH3)R\ i preostali od A2B1, D1 iE<1>nezavisno su odabrani od H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(0)OH, C(0)NH2i C{0)OR<1A>; V<1>je H, CN, N02, C(0)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R<17>, OR<17>, C(0)R<17>, C(0)OR17, SR17, NH2, NHR<17>, N(R<17>)2, NHC(0)R<17>, C(0)NH2, C(0)NHR<17>, C(0)N(R<17>)2, NHS(0)R<17>ili NHS02R<17>; R<1>je R<2>, R<3>, R<4>ili R<5;> R<1A>je CrC6-alkii, C3-C6-alkenil ili C3-C6-alkinil; R2 je fenil koji nije kondenzovan iii je kondezovan sa arenom, heteroarenom ili sa R2A;R<2A>je cikloalkan ili heterocikloalkan; R<3>je heteroaril koji je nekondenzovan ili je kondenzovan sa benzenom, heteroarenom ili saR3<A>;R^ je cikloalkan ili heterocikloalkan; R4 je cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil ili heterocikloalkenil, gde svaki nije kondenzovan ili je kondezovan sa arenom, heteroarenom ili sa R4A;R<4A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R5 je alkil, alkenil ili alkinii, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana odR<6>,R7,OR<7>,SR<7>, S(0)R<7>, S02R<7>, NHR<7>, N(R<7>)2, C(0)R<7>, C(0)NH2, C(0)NHR<7>, NHC(0)R<7>, NHS02R<7>, NHC(0)OR<7>. S02NH2, S02NHR<7>, S02N(R<7>)2, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR7, C(O)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NH2, NHC{0)CH(CH3)NHC(0)CH{CH3)NHR<1>, OH, <0), C(0)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Brili I R<6>je C2-C5-spiroalkil, gde svaki nije supstituisan ili je supstituisan sa OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) ili N(CH3)2; R7je R8, R9, R10ili R11; R8 je fenil koji nije kondenzovan ili je kondezovan sa arenom, heteroarenom ili sa R8^ R<8A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R<9>je heteroaril koji nije kondenzovan ili je kondezovan sa arenom, heteroarenom iii sa R<9A>; R9A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R10 je C3-Ci0-cikloalkil ili C^Cio-cikloalkenil, gde svaki sadrži jedan ili dva CH2ostatka nezamenjena ili zamenjena sa nezavisno odabranim 0. C(0), CNOH, CNOCH3, S, S(0), S02 ili NH i jedan ili dva CH ostatka nezamenjena ili zamenjena sa N, i svaki od njih nije kondenzovan ili je kondezovan sa arenom, heteroarenom ili sa R10A;R<10A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R<11>je alkil, alkenil ili alkinii, pri čemu je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa jednim ili dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od R<12>, OR<12>,NHR<12>, N(R<12>)2, C(0)NH2, C(0)NHR<12>, C(0)N(R<12>)2, OH, (0), C(0)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ili I; R12jeR13, R'4, R15iliR16; R13 je fenil koji nije kondenzovan iii je kondezovan sa arenom, heteroarenom ili sa R<13A>; R13Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R14 je heteroaril, gde svaki nije kondenzovan ili je kondezovan sa arenom, heteroarenom ili sa R<14>A;R1<4A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R15 je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken, gde svaki nije kondenzovan ili je kondezovan sa arenom, heteroarenom ili sa R15A;R<15A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R16 je alkil, alkenil ili alkinii; R17jeR18, R19, R20 ili R21; R18 je fenil koji nije kondenzovan iii je kondezovan sa arenom, heteroarenom ili sa R<1>8A;R18Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R19 je heteroaril koji nije kondenzovan ili je kondezovan sa arenom, heteroarenom ili sa R<19A>; R<19A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R<20>je C3-Ci0-cikloalkil ili C4-Ci0-cikloalkenil, gde svaki sadrži jedan ili dva CH2ostatka nezamenjena ili zamenjena sa nezavisno odabranim 0. C(0), CNOH, CN0CH3, S, S{0), S02ili NH i jedan ili dva CH ostatka nezamenjena ili zamenjena sa N, i gde svaki nije kondenzovan ili je kondezovan sa arenom, heteroarenom ili sa R20A;R2<0A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R<21>je alkil, alkenil ili alkinii, pri čemu je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jedan ili dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od dR22, OR<22>, NHR22, N(R<22>)2, C(0)NH2, C(0)NHR<22>, C(0)N(R<22>)2, OH, (O), C(0)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Brili I; R22je R23, R24iliR25; R23 je fenil koji nije kondenzovan ili je kondezovan sa arenom, heteroarenom ili sa R<2>3A;R23Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R<24>je heteroaren koji nije kondenzovan ili je kondezovan sa arenom, heteroarenom ili saR24A. R24A je cjkioalkar, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R<25>je C3-Cs-cikloafkil ili C4-C6-cikloalkenil, gde svaki sadrži jedan ili dva CH2ostatka nezamenjena ili zamenjena sa nezavisno odabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02ili NH i jedan ili dva CH ostatka nezamenjena ili zamenjena sa N, i pri čemu svaki od njih nije kondenzovan ili je kondezovan sa arenom, heteroarenom ili sa R<25>A;R25<A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R30 je cikloalkil ili cikloalkenil, gde svaki sadrži jedan ili dva CH2ostatka nezamenjena ili zamenjena sa nezavisno odabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S{0), S02 ili NH i jedan ili dva CH ostatka nezamenjena ili zamenjena sa N, i gde svaki od ovih nije kondenzovan ili je kondezovan sa arenom, heteroarenom ili sa R<3>0A;R30A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; pri čemu je svaki od ovih supstituisan sa F, Cl, Br, I, CH2R<37>, CH(R<31>)(R<37>), C(R<31>)(R<3>1A)(R<37>), C(0)R<37>, OR<37>, SR37,S(0)R<37>, S02R<37>, NHR<37>iliN(R32)R37; R31i R<31A>su nezavisno F, Cl, Br ili alkil ili uzeti zajedno formiraju C2-C5-spiroalkil; R32 je R<33>, C(0)R<33>ili C{0)OR<33>; R33je R34ili R35: R<34>je fenil koji je nekondenzovan ili je kondenzovan as ariiom, heteroarilom iii sa R<M>A;R34Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R35 je alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan sa R<36>; R36 je fenil koji nije kondenzovan ili je kondezovan sa arenom, heteroarenom ili sa R<3>SA;R36Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R37 jeR38, R<39>ili R<40>, od kojih je svaki supstituisan sa F, Cl, Br, I, R<4>\ OR<41>, NHR41, N(R<41>)2, NHC(0)OR<41>, SR<41>, S(0)R<41>ili S02R<41>; R<38>je fenil koji nije kondenzovan ili je kondezovan sa arenom, heteroarenom ili sa R38A;R3<8A>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R<39>je heteroaril koji nije kondenzovan ili je kondezovan sa arenom, heteroarenom ili sa R39A. R39Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R40 je C3-C8-cikloalki] ili C4-C8-cikloalkenil, gde svaki sadrži jedan ili dva CH2ostatka nezamenjena ili zamenjena sa nezavisno odabranim 0, C(0), CNOH, CNOCH3, S, S(0), S02ili NH i jedan ili dva CH ostatka nezamenjena ili zamenjena sa N, i pri čemu svaki od ovih nije kondenzovan ili je kondezovan sa arenom, heteroarenom ili sa R<40A>;r<40A>cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;R<41>jeR<4>2,R43,R4<4>iliR<45>;R<42>je fenil koji nije kondenzovan ili je kondezovan sa arenom, heteroarenom ili sa R<4>2A;R42Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R43 je heteroaril koji nije kondenzovan ili je kondezovan sa arenom, heteroarenom ili saR43<A>; R43A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R<44>je C3-C9-cikloalkil ili C4-C7-cikloalkenil, gde svaki sadrži jedan ili dva CH2ostatka nezamenjena ili zamenjena sa nezavisno odabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02ili NH i jedan ili dva CH ostatka nezamenjena ili zamenjena sa N, i pri čemu svaki od ovih nije kondenzovan ili je kondezovan sa arenom, heteroarenom ili sa R<4>4A;R44Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R45 je alkil, alkenil ili alkinii, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana od R<46>, OR46, NHR<45>, N(R<46>)2, C(0)NH2, C{0)NHR<46>, C(0)N(R<46>)2, OH, (O), C(0)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ili I; R46je R47, R48 ili R49; R47 je fenil koji nije kondenzovan ili je kondezovan sa arenom, heteroarenom ili sa R<4>7AR47Aje cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R48 je heteroaril ili R48A;R<48>Ajecikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R<49>je C3-C6-cikloalkil ili C4-Cs-cikloalkenil gde svaki sadrži jedan ili dva CH2ostatka nezamenjena ili zamenjena sa nezavisno odabranim O, C(0), CNOH, CNOCH3, S, S(0), S02ili NH i jedan ili dva CH ostatka nezamenjena ili zamenjena sa N, i svaki od ovih nije kondenzovan ili je kondezovan sa arenom, heteroarenom ili sa R<4>9A;R49A je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; Pri čemu su ostaci označeni sa R<2>, R<3>, R<4>, R6,R6<C>, R8 R<8A>, R<9>, R10,R13, R<M>,R<15>, R<18>, R<19>, r20 p23 p24R25 p26 R27 R28 r29 p30 R34 R36 R38 R39 R40 p42 R43R44 R47 p48jp49 nezavisno nesupstituisani, dodatno nesupstituisani, supstituisani ili dodatno supstituisani jednim ili dva ili tri ili četiri supstituenta nezavisno odabrana od R<50>, OR<50>, SR<50>,S(0)R<50>, S02R<50>, C(0)R<5>°, CO(0)R<50>, OC(0)R<5>°, OC(0)OR<50>, NH2, NHR50,N(R<50>)2, C(0)NH2, C(0)NHR<50>, C(O)N(R<50>)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR<5>°, C(O)NHSO2R<50>tC(O)NR<50>SO2R<50>, S02NH2, S02NHR<5>°, SO2N(R<50>)2, CF3, CF2CF3, C(0)H, C(0)OH, C{N)NH2, C(N)NHR50 C(N)N(R<50>)2, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3)0CF2CF3, F, Cl, Brili I; R50je R51,R52, R53 ili R54; R<51>je fenil koji nije kondenzovan ili je kondezovan sa arenom, heteroarenom ili sa R51B;R5<1B>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken: R52 je heteroaril; R53 je C3-C6-cikloalkil ili C4-C6-cikloalkenil, gde svaki sadrži jedan ili dva CH2ostatka nezamenjena ili zamenjena sa nezavisno odabranim 0, C(0), CNOH, CNOCH3, S, S(0), S02ili NH i gde svaki sadrži jedan ili dva CH2ostatka nezamenjena ili zamenjena sa nezavisno odabranim N, i svaki od ovih nije kondenzovan ili je kondezovan sa arenom, heteroarenom ili sa R<53B> gde R53B je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R<54>je alkil, alkenil ili alkinii, pri čemu je svaki nesupstituisan ili supstituisan jednim ili dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana od R<56>, OR55, SR<55>, S(0)R5<5>,S02R<55>, NHR<55>, N(R<55>)2, C(0)R<55>, C(0)NH2, C{0)NHR<55>, NHC(0)R55 NHS02R<55>, NHC(0)OR<55>, S02NH2, S02NHR<55>, S02N(R<5S>)2lNHC(0)NH2, NHC(0)NHR<55>, OH, (O), C(0)0H, (0), N3, CN, NH2, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ili I; R55 je alkil, alkenil, alkinii, fenil, heteroaril ili R<56>; gde alkil, alkenil, alkinii su nesupstituisani ili supstituisani sa OCH3i R<56>je C3-C8-cikloa!kil ili C4-C6-cikloalkenil, gde svaki sadrži jedan ili dva CH2ostatka nezamenjena ili zamenjena sa nezavisno odabranim O, C(0), CNOH, CNOCH3, S, S(0), S02 ili NH ijedan ili dva CH ostatka nezamenjena ili zamenjena sa N.

5. Jedinjenje ili njegova terapeutski prihvatljiva so prema bilo kom od zahteva 1-4, naznačeno time, što A<1>je C(A<2>); i A2 je H.

6. Jedinjenje ili njegova terapeutski prihvatljiva so prema jednom od zahteva 1-4, naznačeno time, što A<1>je C{A2) ili N; A<2>je H; i B1 je NHR1.

7. Jedinjenje ili njegova terapeutski prihvatljiva so prema jednom od zahteva 1-4, naznačeno time, što: A<1>je C(A<2>) ili N; A<2>je H; B1 je NHR1; i D1 je H.

8. Jedinjenje ili njegova terapeutski prihvatljiva so prema jednom od zahteva 1-4, naznačeno time, što A<1>je C(A<2>) ili N; A<2>je H; B1 je NHR1; D1je H; i E<1>jeH.

9. Jedinjenje ili njegova terapeutski prihvatljiva so prema jednom od zahteva 1-4, naznačeno time, što A<1>je C(A2) iii N; A<2>jeH; B1 je NHR1 D<1>je H; E1 je H; i Y<1>je N02.

10. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegova terapeutski prihvatljiva so, naznačeno time, što je odabrano od: 4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-cik!opentilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamida; 4-(4-((4'-hlor-1,r-bifenil-2-il)metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida: 4-(4-((4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamida; 4-{4-((2-(4-hlorfenil)-5,5-dimetilcikloheks-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-({2-(4-hlorfenil)-5,5-dimetilcikloheks-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonii)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamida; 4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikioheks-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-{(3-(dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamida; 4-(4-((4'-hlor-1,r-bifenil-2-il)metii)piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-((4-({3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metii)piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-{(4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)fenii)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-hior-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)fenil)sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamida; N-((3-({hlor(difluor)metil)sulfonii)-4-((3-(dimetilamino)propil)amino)fenii)sulfonil)-4-{4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamida; N-((3-((hlor(difiuor)metil)sulfonil)-4-({1-metilpiperidin-4-il)amino)fenil)sulfonil)-4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il)metii)piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamida; 4-(4-((2-(4-hlorfenil)cikloheks-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(1H-indoi-5-iloksi)-N-((4-{(1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2 N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-((trifluormetil)suifonil)fenil)sulfonil)benzam 4-{4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-{1H N-((4-((2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-{4-({2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-N-({4-((3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzanriida; 4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikto^ N-((3-nitro-4-((3-pirolidin-1-ilpropil)amino)fenil)sulforiil)benzamida; 4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetito^ N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)suifonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetiicikloheks-1-en-1-il)metil)piperazin-1-ii)-N-((4-(3^(dimetilamino)propoksi)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamida; 4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il)metii)piperazin-1-il)-2-(1H-indo N-((4-(((1-metilpiperidin-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonif)benzamida; 4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(1H N-{(4-(4-metilpiperazin-1-il)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-({4-(({4^(dimetilamino)-1-metilpiperidin-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfon iloksi)benzamida; 4-(4-{(4'-hlor-4-(2-(dimetilamino)etoksi)-1,1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro^ 4-{4-{(4'-hlor-4-(2-morfoiin-4-iletoksi)-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperaz iloksi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)be 4-{4-((4'-hlor-3-(2-(dimetilamino)etoksi)-1,1,-bifenil-2-il)m iloksi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfoni 4-(4-((4'-hlor-3-(2-morfolin-4-iletoksi)-1,1,-bifenil-2-i!)me iloksi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzam 4-(4-((4'-hlor-3-(2-(dimetilamino)etoksi)-1,1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-((3-nitro-4-((3-pirolidin-1-ilpropil)amino)feni!)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-hlor-4-(2-(dimetilamiM iloksi)-N-((3-nitro-4-{(3-pirolidin-1-ilpropiI)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-«4'-hlor-4-(2-morfolin-4-iletoksi)-1,1'-bifenii-2-il)metil)pierazin-1-il)-2-<1 H-indoi-5-iloksi)-N-{(3-nitro-4-((3-pirolidin-1-ilpropil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-({4^hlor-1,1,-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-dihidro-1H-indol-5-i!oksi)-N-((3 4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4-(4-hlorfenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin iloksi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-(<2-(4-hlorfenil)ciklohept-1 -en-1-il)metil)piperazin-1 -ir)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-«4-((1 - metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofentl)sulfonil)benzarnida; 4-(4-({2-(4-hlorfenil)44-dimetilcikIoheks-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N^ (dimetilamino)propil)amino)-3-((trifluormetii)sulfonil)fenil)sulfonil)-2-(1^ iloksi)benzamida; 4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-( (dimetilamino)propil)amino)-3-(trifluor^ 4-{4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-cijan (dimetilamino)propil)amino)fenil)sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamida; 4-(4-{(2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-i!)metil)piperazin-1-il)-2-(1H-indol^ /V-((3-nitro-4-((1-tetrahidro-2/-/-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino)fenii)sulfonil)benza 4-{4-((2-{4-hlorfenil)-4l4-dimetilc»kloheks-1-en-1-it)meti!)piperazin-1-il)-2-( /V-((4-((4-metilpiperazin-1-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -if]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfoniI)benzamida; Trans-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-ii)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({4-[(4-rnorfolin-4-ilcikloheksil)amino]-3-nitrofenii}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({4-[(2-metoksietil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{1H-indoi-5-iloksi)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil]amino}fenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-[(3-nitro-4-{[(3R)-tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil]amino}fenil)sulfonil]benzamida; 4-<4-{[4-(4-hiorfenil)-6,6-dimetil-5,6^ iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil} sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -iI)-N-[(4-{[(4-hidroksi-1 - metilpiperidin-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamida; 4.(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-3-fluor-2-(1H iloksi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil} sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcik!oheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-3-fluor-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida; N-[(4-{[(3S,4R)-1-benzil-3-hidroksipiperidin-4-il]amino}-3-nitrofenii)sulfonil]-4-{4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-i[oksi)benzamida; N-[(4-{[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfoniI]-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indoi-5-iloksi)-N-[(4-{[1-(2-metoksietil)piperidin-4-il3amino}-3-nitrofenil)suifonil]benzamida: 4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-5-fluor-2-(1H-indol-5 iloksi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfoniI)benzamida; 4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-5-fluor-2-{1H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfoni!)benzamida; 4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}ptperazin-1 -il)-N-[(4-{[1 -(3-hidroksipropil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[4-{dietilamino)cikloheksil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-{1H-indoi-5-iloksi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4-({[4-(dimetilamino)tetrahidro-2H-piran-4-il]metil}amino)-3-nitrofenii]sulfonil}-2-{1H-indo!-5-iloksi)benzamida; N-({4-[(2-aminocikloheksil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metii}piperazin-1-il)-N-[(4-{[2-(4-hidroksi-1-metilpiperidin-4-il)etil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetiicikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-[(3-nitro-4-{[1-(1,3-tiazol-2-il)piperidin-4-il]amino}fenil)sulfonil]benzamida; 4-{4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metii}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(ciklopropilmetil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iioksi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hl°rfeniO-4'4-d'met''c'kl°neks-1 -en-1-il]metii}piperaztn-1-il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-[(3-nitro-4-{[1-(4,4,4-trifluorbutil)piperidin-4-il]amino}fenil)sulfonil)benzarriida; 4-[4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil-3-(hidroksimetil)piperazin-1 -il]-2-(1 H-indot-5-iloksi)-N-({4-[1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-[4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}-3-{hidroksimetil)piperazin-1-il]-2-(1H-indoi-5-i!oksi)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4I4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-[(trifluormetil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{1H-indol-5-iioksi)-N-[(3-nitro-4-{[3-(3-oksopiperazin-1-il)propil]amino}fenil)sulfonil]benzamtda; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-5-hidroksicikloheks-1-en-1-il]metiI}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonii)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-5-hidroksicikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfont!)benzamida; 4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-5-hidroksicikioheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-ii]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indo!-5-iloksi)benzamtda; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-[{4-{[(1-morfolin-4-ilcikloheksii)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikioheks-1 -en-1 -ii]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-[(3-nitro-4-{[1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)piperidin-4-ii]amino}fenil)sulfonil]benzamida; 4-{4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -i!]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-[(3-nitro-4-{[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)piperidin-4-il]amino}fenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4-({[4-{hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-4-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -ii]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[4-(2-hidroksietil)piperazin-1-it]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloksi)benzanriida; 4-(4-{[2-(4-nlonCeniO-4.4-dimetiicikloheks-1 -en-1-il]metii}piperazin-1-il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-[(4-{[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloh fluorpropil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-ilo 4-[4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-if]metil}-3-{hidroksimetil)piperazin (1H-indol-5-iloksi)-N-{{3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-i!metil)amino]f^ sulfonil)benzamida; N-[(4-{[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofen hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}-3-(hidroksimeti!)piperazin-1 -il]-2-(1 H-indol-5-iloksi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1-hidroksicikloheksil)metil]amino-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4I4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[4-(hidroksimeti!)tetrahidro-2H-piran-4-il]amino}-3-nitrofeniI)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dirnetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2-hidroksi-1-tetrahidro-2H-piran-4-iletil)amino]-3-nitrofenil}su!fonil)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{1H-indol-5-i!oksi)-N-{[3-nitro-4-({1-[2-(1H-pirazol-1-il)etii]piperidin-4-il}amino)fenil]sulfonil}benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indoi-5-itoksi)-N-{[4-(metilamino)-3-nitrofenii]sulfonil}benzamida; 4.(4-{[2-(4-hlorfenil)-5-hidroksicikloheks-1-en-1-il3metil}piperazin-1-tl)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonii)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-5-morfolin-4-ilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; N-[(4-{[(1-aminocikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indoi-5-iloksi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4t4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-[(3-nitro-4-{[2-(2-oksopirolidin-1-il)etil]amino}fenil)sulfonil]benzamida; 4-{4-[1-{4,-hlor-1,1,-bifenil-2-il)eti)]piperazin-1-il}-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{1-[2-(4-hlofrenil)-4,4-dimetiicikioheks-1-en-1-il]eti!}piperazin N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}suifonil)ben 4-(4-{1-[2-(4-h!orfenil)-4,4-dimetilci^ N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{1-[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]etil}piperazin-1-il)-2-(1H N-({4-[{3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{1-[2-(4-hIofrenil)-4,4-dimeti!^ N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]feni^ 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-^ [(cikloheksilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzam 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin N-{[4-(morfolin-4-ilamino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzarnida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil)amino3fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4I4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iIoksi)-N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)fenil]sulfonil}benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-[(4-{[(3-metiloksetan-3-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4I4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({4-[{4-metoksicikloheksil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzannida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[3-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)propil]arnino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}ptperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-[(3-nitro-4-{[2-(2-oksopiperidin-1-il)etil]amino}fenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iioksi)-N-[(3-nitro-4-{[2-(2-oksoimidazolidin-1-il)etil]amino}fenil)sulfonil]benzamida; 4-{4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetiicikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)^N-({3-nitro-4-[(2-piridin-4-iletil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(44[2-(4-h!orfenii)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-[{4-morfolin-4-il-3-nitrofeni!)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-hiorfenil)-4,4-dtmetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-{[4-(4-metoksipiperidin-1-il)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-5-pirolidin-1 -ilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-iimetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-[(3-nitro-4-{[2-(3-oksopiperazin-1-il)etil]amino}fenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4f4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1,1-dioksidotetrahidrotien-3-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,1-dioksidotetrahidrotien-3-il)amino]-3-nitrofenil}sulfoniI)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{1H-indol-5-iloksi)-N-{[4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3-(trifluormetil)fenil]sulfonil}benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[2-{1,3-dioksolan-2-i!)etil]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{1H-indol-5-iloksi)-N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]sulfonil}benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{1H-indol-5-iloksi)-N-({4-[(1-metil-5-oksopirolidin-3-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({4-[(1-metil-6-oksopiperidin-3-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-{[3-nitro-4-(piperidin-1-ilamino)fenil]suifonil}benzamida; 4.(4.{[4-(4-hiorfenil)-1 -metil-1 H-pirazol-5-ii]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikto^ N-({4-[(3-metiloksetan-3-il)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-{1 H-indoi-5-iloksi)-N-[(3-nitro-4-{[{1-oksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metil]amino}fenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{1H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(1,3-tiazol-5-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-{4-{[2-(4-h lorfen il)-5,5-d i metila N-({3-nitro-4-[{tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenii}sulfonil)ben 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-in N-({3-nitro-4-[(2-tetrahidro-2H-piran-4-iletil)amino]fenil}sulfonil)ben 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimeti!cikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-in N-{[3-nitro-4-(2-tetrahidro-2H-piran-4-iletil)fenil]sulfonil}benzarriida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N^ ilmetoksi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilciklo^ N-[(4-{[2-(2-metoksietoksi)etil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H N-[(3-nitro-4-{[2-(trifluormetoksi)etil]amjno}fenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil}-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N difluoretil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il}-2-(1H-indol-5H N-({4-[(tetrahidro-2H-piran-4-iim 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{{4-[(4,4-dif(uorcikloheksil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamid 4- (4-{[4-(4-hlorfenil)-1-isopropil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-i)]rrietil>piperazm-1-il)-2-{1 H-indol-5- iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetiI)amino]fenil}sulfoni 4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{1H N-[(4-{[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]karboni!}fenil)sulfonil]benzam 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-^^ hidroksicikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloksi)be 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-^ N-[(4-{[(4-metoksicikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)suifonil]benzamida; 4-(4-[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(4-hidroksicikloheksil)metiI]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il}-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-[(4-{[(4-metoksicikloheksii)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikIoheks-1-en-1-il3metil}piperazin-1-N-({4-[(2-metoksietil)amino]-3-[(trilfuormetil)sulfonil]fenil}sulfoniI)benz 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]^ N-({4-[(3-metoksipropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4>4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metii}piperazirt-1 -i!)-N-({4-[(2-cijanoetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-ii)-N-{[4-({[(3R)-4-hidroksi-1-adamantit]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(3R)-4-hidroksi-1-adamantil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(3,3,3-trifluorpropil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluortetrahidro-2H-piran-4-ii)metoksi]-3-nitrofenii}sulfonil}-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-414-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-i!oksi)-N-({4-(metilamino)-3-[(trifluormetil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida; N-{[5-brom-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)piridin-3-il]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,^ dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-itoksi)benzamida; 4-(4-{[4-{4-hlorfenil)-6-isopropoksipiridin-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-{[6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)-5-{1,3-tiazol-2-il)piridin-3-il]sulfonil}benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-{1 H-indol-5-iloksi)-N-[(4-{[(2-metoksietil)amino]karbonil}fenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5-cijano-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamida; N-({4-[(1-acetilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{1 H-indol-5-iloksi)-N-{(4-{[1-(metiisulfonil)pipehdin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcik]oheks-1 -en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,4-dioksan-2-ilmetii)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamida; 4-(4-{[4'-hlor-5-(trifluormetii)-1,1 '-bifenil-2-i!]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indo!-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amtno]fenil}sulfonil)benzam^ 4-(4-{[4'-hlor-5-(trifluormetil)-1, 1 '-bifenii-2-ii]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]sulfonil}benzamida; 4-{4-((5-tert-butil-4'-hlor-1,1 '-bifenil-2-il)metil]piperazin-1 -il}-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetii)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-{4-[(5-tert-butil-4*-hlor-1 .l'-bifenil^-iOmetillpiperazin-l-tO^-CIH-tndol-S-ifoksiJ-N-aS-nitro^-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil]sulfonil}benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en^ N-({3-nitro-4-[(2,2,2-trilfuoretil)arnino]fenil}sulforiil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfeni!)44-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metiI}piperazin-1-il)-2-(1H N-[(3-{[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]karbonil}fenil)sulfonil]benz 4-(4-{[2-(4-hlorfeniI)-4,4-dimeti!cikloheks-1-en-1-il]metiI}piperazin-1-iI)-N dioksan-2-ilmetoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-indol-5-itoksi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-h!orfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-'^ dioksan-2-ilmetoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzarnida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H N-({4-[(3-morfolin-4-i!propil)amino]-3-[(trifluormetil)suifonil]fenil}sulfon N-{{5-brom-6-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmeti^ 4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzam 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-i0 N-({4-[(2-morfolin-4-iletil)amino]-3-[(trifluormetil)sulfonil]fenil}sulfonil^ 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({5-cijano-6-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-44-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi^ N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)oksi]-3-nitrofenil}suifonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonil) benzamid; benzil4-({[4-({[4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)benzoii]amino}sulfonil)-2-nitrofenil]amino}metil)piperidin-1-karboksilata; N-{[3-(aminokarbonil)-4-(tetrahidro-2H-piran^ 4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamida; 4_(4_{[4^hlor-5-(trifluormetil)-1,1'-bifenil-2-il]metil}ptperazin-1-il)-2-(1 H-in nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfoni!)benzamid; 4-{4-[(5-tetr-butil-4'-hlor-1,r-bifenil-2-il)m^ 4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metilpiperazin-1-i!)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-[(4-{[(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetiicikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-{[4-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil3sulfonil}benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{{4-[(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)amino]-3-nitrofenii}sulfonil)-2-(1H-indol-5-iioksi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenii)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iioksi)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenii)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-cijano-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metii}piperazin-1-il)-N-{{4-[(3,3-dimetilbutil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{t(1S)-1-(hidroksimetil)-3-metilbutil]amino}-3-nitrofenii)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-[(3-nitro-4-{[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]amino}fenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikioheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-ii)-N-[(4-{((1R)-1-(hidroksimetil)-2-metilpropil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcik!oheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -ii)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-{{4-[(4-metoksifenil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; N-[(4-{[2-(1,3-benzodioksol-5-il)etil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{t2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)benzamida; 4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-indot-5-Uoksi)-N-[(3-nitro-4-{[3-(2-oksopirolidin-1-il)propil]amino}fenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{{4-[(4-hidroksifenil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzam N-{[4-({2-[4-(aminosulfonil)fenil]etil}am dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperaz»n-1-il)-2-(1 H-indol-5-iloksi)benzamida; 4_(4.{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[3-(1H-imidazol-1-il)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-[(3-nitro-4-{[(1S)-1-feniletil]amino}fenil)sulfonil]benzamida; N-({2-hior-5-fluor-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-[(4-{[2-(2-metoksietoksi)etil]tio}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetiicikloheks-1-en-1-il]metiI}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-{[4-(metilsulfonil)fenil]sulfonil}benzamida; 4-(4-{[2-(4-hiorfenii)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-{1H-indol-5-iloksi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il3metil}piperazin-1-il)-N-({5-cijano-6-[(4-fIuortetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamida; 4-{4-{[2-(4-hlorfenii)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]rnetil}piperazin-1-il)-N-{[5-cijano-6-(2-morfolin-4-iletoksi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -ii)-2-(1 H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)oksi]fenil}sulfonil)benzamida; 4.(4.{[2-(4-hlorfenil)-4i4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilbut-2-inil)oksi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; i 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4)4-dinnetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(3-hidroksi-4-metoksifenii)amino]-3-nitrofenil}sulfonii)-2-(1H-indol-5-iloksi)benzamida.

11. Jedinjenje prema zahtevu 2, ili njegova terapeutski prihvatljiva so, naznačeno time, što je odabrano od: 4-(4-{(4'-hlor-4-(pirolidin-1-ilmetil)-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetii)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-nior-4-(2-pirolidin-1 -iletil)-1,1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-hlor-1,1,-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-hlor-1,1-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamida; 4-(4-((2-{4-hlorfenil)-5,5-dimetilcikloheks-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iioksi)-N-((4-((3-morfolin-4-iipropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-{4-hlorfenil)-5,5-dimetilcikloheks-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamida; 4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamida; 4.(4.((4'.hior-1,r-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-{(4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-((4-({tetrahidro-2H-piran-4-ilmetii)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-({4,-hlor-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-{(4-({3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)fenil)sulfonil)benzamida; 2-(1H-indol-4-iloksi)-4-(4-((2-(4-metoksifenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-((3-pirolidin-1-ilpropil)amino)fenil)sulfonil}benzamida; 4-(4-((4t4-dimetil-2-(4-(trifluormetil)fenil)cikloheks-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-((3-nitro-4-((3-pirolidin-1-ilpropil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4,4-dimetil-2-(4-(trifluormetoksi)fenil)cikloheks-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-{(3-nitro-4-((3-pirolidin-1-ilpropil)amino)fenil)suifonil)benzamida: 4-(4-((4,4-dimetil-2-(3-{trifluormetil)fenil)cikloheks-1 -en-1 -tl)metil)piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-4-ilokst)-N-((3-nitro-4-((3-pirolidin-1-ilpropil)amino)fenil)sulfonit)benzamida; 4-(4-((2-(3-fluorfenil)-4,4-dimeti!cik!oheks-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(1H-inđol-4-iloksi)-N-((3-nitro-4-((3-pirolidin-1-ilpropil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-fluorfenil)-4,4-dimetiIcikloheks-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-((3-nitro-4-((3-pirolidin-1-iipropil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il)meti!)piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-((4-((3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il)metii)piperazin-1-i!)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-((4-((2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il)metii)piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-((3-nitro-4-((3-pirolidin-1-ilpropil)amino)fenil)suifonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4l4-dimetilcikloheks-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-((4-(((1-mettlpiperidin-4-il)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il)metiI)piperazin-1-il)-N-((4-(3-(dimetilamino)propoksi)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(1H-indoi-4-iloksi)benzamida; 4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-((3-nitro-4-((1-(2,2,2-trifluoretii)piperidin-4-il)amino)feniI)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4^hlor-4-(2-(dimetilarnino)etoksi)-1,1'-bifenil-2-il)rnetil)piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-tlmetil)amino)fenii)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'.hlor-3-(2-(dimetilamino)etoksi)-1,1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-({4,-hlor-4-(2-morfolin-4-iletoksi)-1,1'-bifenil-2-il)metiI)piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-((3-nitro-4-({tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4.(4_((4'-hlor-3-(2-morfolin-4-iletoksi)-1,1 '-bifenil-2-il)meti!)piperazin-1 -i!)-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-((3-nitro-4-({tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-hlorfenil)ciklohept-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-((3-nitro-4-((3-pirolidin-1-ilpropil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-hlorfenil)cik!ookt-1-en-1-il)metil)ptperazin-1-il)-2-(1 H-rndol-4-iloksi)-N-((3-nitro-4-{(3-piroIidin-1-ilpropil)arnino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-hlorfenil)cikiopent-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(1H-in ((3-pirolidin-1-ilpropil)arnino)feriil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilciklopent-1 -en-1 -il)metii)piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nttrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4_(4-hlorfenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metif)piperazin H-indol-4-iloksi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil}benzamida; 4-(4-((2-(4-hlorfenil)cik!ookt-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-{1H-indol-4-iioksi)-N-((4-{(1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfoni!)benzamida; 4-(4-((2-(4-hlorfenil)ciklohept-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-hlorfeni)ciklopent-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-((4-((1 - metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-hlorfenil)cikloheks-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-({4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-(1-(4'-hlor-1,r-bifenil-2-il)etii)piperazin-1-il)-2-{1H-indol-4-iloksi)-A/-((3-nitro-4-((tetrahidro-2/-/-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; Af-((4-(((4-aminotetrahidro-2H-piran-4-ii)metil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-({2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-iI)metil)piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]nnetil}ptperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-hidroksi-1-metiipiperidin-4-ii)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[1 -(2-htdroksietil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-[(4-{[1-(2-metoksietil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-(4.{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-{3-hidroksipropil)piperidin-4-i!]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indo!-4-iloksi)benzamida; 4-[4-({4'-hlor-3-[3-(dimetilamino)propil}-1,1'-bifenil-2-il}metiI)piperazin-1-il]-2-{1H-tndol-4-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzam 4-{4-[(4,-hlor-4-morfoiin-4-il-1 ,r-bifenfl-2-il)metil]piperazin-1-if}-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4H 4-[4-({4'-hlor-3-[2-(dimetilamino)etoksi]-1,1'-bifenil-2-il}metil)piperazin-1-il]-2-( iloksi)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]feni 4-{4-[1 -(4'-hlor-1,1 '-bifenil-2-il)etil]piperazin-1 -il}-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-<{3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-i!metil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4>4-dimetiicikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4 (dimetilamino)cikloheksil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-4-!loksi)b 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N (dietilamino)cikloheksil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-4-iioksi)benzam 4-(4-{[2-(4-hiorfenil)-4,4-dimetto N-({4-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-[4-({4'-hlor-3-[2-(dimetilamino)etoksi]-1,1'-bifenil-2-il}metil)piperazin-1-il]-2-(1H-in iloksi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzarnid; 4-{4-[1-(4,-hlor-1,1'-bifenil-2-il)etil]piperazin-1-il}-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-({4-[(1-m 4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-[4-({4'-hlor-4-[3-(dimetilamino)prop-1-inil]-1,1'-bifenil-2-il}metil)piperazin-1-il]-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)ben 4-(4- {[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -ii]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-[(3-nitro-4-{[1-(4,4,4-trifluorbutil)piperidin-4-il]amino}fenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[4'-hlor-4-(2-hidroksietoksi)-1,1'-bifenil-2-ii]metil}piperazin-1-il)-2-{1 H-indol-4-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-4-iloksi}-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-[(trifluormetil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida; 4-{4-[1-(4'-h!or-1,1'-bifenil-2-il)etil]piperazin-1-il}-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-{{4-[(4-metilpiperazin-1-iI)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[4'-h|or.4.(2-hidroksietoksi}-1,1'-bifenil-2-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida: 4-(4-{[2-(4-hloffenil)-4,4-dimetilciktoheks-1-en-1-il]meti!}piperazin-1-il)-2-( N-[(3-nitro-4-{[3-(3-oksopiperazin-1-il)propii]amino}fenil)sulfonii]benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-diirietilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-l 1 H-inden-2-il)piperidin-4-ii]amino}-3-nitrofeniI)sulforii!]-2-(1 H-indol-4-iloksi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-44-dimetilcikioheks-1-en-1-il]m N-({4-[(2-metoksietil)amino]-3-nitrofeniI}sulfonil)benzarriida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetiicikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N (hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-( iloksi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{1H N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzam 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetifcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{1H-in N-{[4-(metilarnino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida; 4-{4-[1 _(4"-hlor-1,1 '-bifenil-2-il)etil]piperazin-1 -il}-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-{4-[(1R)-1-(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-il)etil^ [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}suifonil)benzamida; 4_{4_[(1S)-1-(4'-hlor-1,1'-bifenil-2-it)etil]piperazin-1-ii}-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}suifonil)benzarnida; 4-(4-{[2-(4-hiorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indot-4-iloksi)-N-{[4-(morfolin-4-ilamino)-3-nitrofenil3sulfonil}benzarnida; 4-[4-{{4,-hlor-4-[2-{dimetilamino)etoksi]-1,1'^ iloksi)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenii}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indo!-4-iloksi)-N-[(3-nitro-4-{[2-(3-oksopiperazin-1-il)etil]amino}fenil)sulfonii]benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-{[3-nitro-4-(piperidin-1-ilamino)fenil]sulfonil}benzamida; 4-(4-{{2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikioheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{1H-indol-4-iioksi)-N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)fenil] sulfonil} benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-44-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{1H-indol-4-iloksi)-N-[(3-nitro-4-{[2-(trifluormetoksi)etil]amino}fenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-{1 H-indoI-4-iloksi)-N-[(4-{[2-(2-metoksietoksi)etil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-[(4-{[3-(metilsulfonil)propit]amino}-3-nitrofenil)suifonil]benzamida; 4-(4.{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[3-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)propil]amino}-3-nitrofenif)sulfonil]-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[{1,1 - dioksidotetrahidrotien-3-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4l4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-{1H-indol-4-iloksi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-{{4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3-[(trifluormetil)suifonii]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikioheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-indol-4-iloksi)benzanriida; 4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikioheks-1 -en-1 -il]meti!}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-({4-[(2-metoksietil)amino]-3-[(trifluormetil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metii}piperazin-1-it)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-{[3-nitro-4-{2-tetrahidro-2H-piran-4-iletoksi)fenil]sulfonil}benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-({4-[3-(metilsulfonil)propoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-i!)metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-({4-[(3-metoksipropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metiI}piperazin-1-il)-N-{{4-[(2-cijanoetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikioheks-1-en-1-il]metii}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(3,3,3-trifluorpropil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; N-({5-brom-6-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]piridin-3-il}suifonil)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-4-iloksi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{(4-{[(1,1 - dioksidotetrahidrotien-3-il)metil]amino}-3-nitrofentl)sulfonil]-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamida; N-({4-[{1-acetilpiperidin-4-il)am dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-{1 H-indol-4-iloksi)benzamida; 4-{4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-{1 H-indol-4-iloksi)-N-[(4-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{1 H-indol-4-iloksi)-N-({3-nitro-4-[{2,2,2-trifluoretil)amino]fenil}sulfonil)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-[(trifluormetil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[4.(4-hlorfenil)-1-(3-hidroksipropil)-1,2,5t6-tetrahidropiridin-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-4-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; N-{[5-brom-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)piridin-3-il]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-4-iloksi)benzamida; 4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-{[6-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-5-(1,3-tiazol-2-il)piridin-3-il]sulfonil}benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-cijano-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-{1H-indol-4-iloksi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-[(4-{[2-(2-metoksietoksi)etil]tio}-3-nitrofenif)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-4-iloksi)-N-{[4-(metilsulfonil)fenil]sulfonil}benzamida; 4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-ii)-N-{[5-cijano-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -ii]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5-hior-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -ii]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5-etinil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-ii)-N-{[5-cijano-6-(2-morfolin-4-iletoksi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-cijano-6-[(4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-indol-4-iloksi)benzamida; i N-({5-hlor-6-[(4-f1uortetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]piridin-3-il}sulfon 4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-{1 H-indol-4-iloksi)benzamida.

12. Jedinjenje prema zahtevu 3, ili njegova terapeutski prihvatljiva so, naznačeno time, što je odabrano od: 2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetiicikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-(1 H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-{2,2-difluoretil)pirolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fiuortetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetiicikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(2,2-difluoretil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida; 2-(1 H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcik!oheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}suifonil)benzamid; 2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-N-[(5-hlor-6-{[(2S)-4-{N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metoksi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida; 2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-N-[(5-hlor-6-{[(2R)-4-(NtN-dimetilglicil)morfolin-2-il]metoksi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida; 2-(1 H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfeniI)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(cijanometil)pirolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-(1 H-benzimidazol-4-iIoksi)-4-{4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 - iI]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-metoksietoksi)etil]pirolidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida; 2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(N,N-dimetilglicil)pirolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida: 2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(cijanometil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida; 2-(1 H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-ciklopropilmorfolin-2-il)metil]am!no}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-(1H-benzimidazo!-4-iloksi)-4-{4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(4-oksetan-3-ilmorfolin-2-il)metil]amino}fenil)sulfonil]benzamida; 2-(1 H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4t4-dimetilcikloheks-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metil}arnino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida; 2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il}-N-{[4-({[(2S)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metil}arnino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida: 2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidrofuran-3-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzarnida; Trans-2-(1 H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoksicikloheksil)metil]amino}-3- nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-{1H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfeni!)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)metil]arnino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-(1 H-benzimidazol-4-i!oksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-f!uor-6-[(4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)benzamida; 2-(1H-benzimidazoI-4-itoksi)-N-({5-hlor-6-[(4-fluortetrahidro-2H-piran-4-iI)m ii}sulfonil)-4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metii}piperazin-1 ~il)benzamida; 2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-N-({5-hlor-6-[(1-ciklopropilpiperidin-4-il)amino]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida; 2-(1 H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,4-dioksan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzam 2-(1 H-benzimidazol-4-i!oksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciklopropi!piperidin-4-il)amino}-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; Trans-2-<1 H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil)amino]-3-nitrofenil}suIfonil)benzamida; 2-(1 H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonii)benzamida; 2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1-metilpiperidin-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-{1H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetiIcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[({(2R)-4-[2-(2-metoksietoksi)etil]rnorfolin-2-i!}meti!)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-ii)-N-[(4-{[(4,4-difluorcikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; N-[(4-{[(4-acetilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-4-{4-{[2-(4-hlorfenii)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida; 2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-{4-hlorfenil)-4l4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(rnetilsulfonil)morfolin-2-!l]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida; Trans-2-(1 H-benzimidazol-4-iloksi)-4-{4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-cijanocikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; i 2-(1H-benzimidazol-4-iloksi)-N-({5-hlor-6-[(4,4-difluorcikloheksii)metoksi]pirid 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il}metil}piperazin-1-il)benzamid

13. Jedinjenje prema zahtevu 4, ili njegova terapeutski prihvatljiva so, naznačeno time, što je odabrano od: N-({5-hlor-6-[(4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorf^ 4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-cijano-6-[(4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[6-[{4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]-5-{trifluormetil)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[{4-ciklopropilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(4,4-difluorcikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamida; N-[(5-hlor-6-{[(4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorfenii)-4,4-dimetiicikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamida; Trans-N-({5-hlor-6-[(4-metoksicikloheksil)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamida; 4-{4-{[2-(4-hiorfenil)-4,4-dimetilcikioheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({5-fluor-6-[{4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]piridin-3-il}suifonil)-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamida; N-[(5-hlor-6-{[1-(cijanometil)-4-fluorpiperidin-4-il]metoksi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indazol-4-iloksi)benzamida; 4-(4.{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-hlor-6-(tetrahidrofuran-3-ilmetoksi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-tndazol-4-iloksi)benzamida; trans-N-({5-hlor-6-[(4-hidroksicikloheksil)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{ 4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{1H-indazol-4-iloksi)benzam N-[(5-hlor-6-{[(3R)-1-(2,2-difluoretil)pirolidin^^ 4f4-dtmetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-{1 H-indazol-4-iloksi)benzamida; N-[(5-hlor-6-{[(2S)-4-(N,N-dimeti^^ hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indazol-4-iloksi)benzamida; N-[(5-hlor-6-{[(2R)-4-(N,N-dimetilglici!)morfolin-2-il]metoksi}piridin-3-il)sulfonil3-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-hlor-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamida; N-{[5-hlor-6-({(3R)-1-[2-fluor-1-(fluor^^ h!orfenil)-4,4-dimetiicikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dirneti!cikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({(3R)-1-[2-fluor-1-(fluormetil)etil]pirolidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetiicikloheks-1-en-1-il]metii}piperazin-1-il)-N-{{4-[(1-ciklopropilpiperidin-4-il)amino3-3-nitrofenii}sulfonil)-2-(1H-indazo!-4-iioksi)benzamida; N-{[5-h!or-6-({(3R)-1-[2-fluor-1-{fluormetil)etil]pirolidin-3-il}metoksi)piridin-3-il]sulfonN {[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamida; N-[(5-hlor-6-{[(3R)-1-(2,2-difluoretil)pirolidin-3-il]metoksi}piridin-3-iI)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -ii)-2-(1 H-indazol-4-iloksi)benzamida; Trans-4-(4-{[2-(4-hIorfenii)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -i!)-2-(1 H-indazol-4-iloksi)-N-[(4-{[{4-metoksicikloheksil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonii]benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4-(14-dioksan-2-ilmetoksi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamida: N-({5-hlor-6-[(1-ciklopropilpiperidin-4-il)amino]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetilcikloheks-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indazoi-4-iloksi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-d^ f!uor-1-(fluormetil)etil]piperidin-4-il}metoksi)-5-(trifluormetil)piridin-3-il]s 4-iloksi)benzamida; 4-(4^[2-(4-hlorfenH)-4,4-<Jjmetilciktoheks-1 -en-1 -il]metiJ}piperazin-1 -il)-N-{[5-hlor-6-(2-tetrahidrofuran-2-iletoksi)piridin-3-il]sulfoni!}-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamida; N-({3-hlor-4-[(4-f1uortetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-h dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloksi)benzamida; N-({5-hlor-6-[{4-fluortetrahidro-2H-piran-4-il)m^ 6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazoi-4-iloksi)benzamida; i 4-(4-{[2-(4-hlorfenil)-4,4-dimetiicikloheks-1-en-1-il]metii}piperazin-1-il)-A/-{[5-cijano-6-(2-tetrahidro-2H-piran-4-iletoksi)piridin-3-il]suifonil}-2-(1/-/-indazol-4-iloksi)benzamida.

14.Kompozicija za upotrebu u lečenju karcinoma bešike, karcinoma mozga, karcinoma dojke, karcinoma kostne srži, karcinoma grlića materice, hronične limfocitne leukemije, kolorektalnog karcinoma, karcinoma ezofagusa, hepatocelularnog karcinoma, limfoblastne leukemije, folikularnog limfoma, malignog limfoidnog tkiva poreklom od T ili B ćelija, melanoma, mijelogene leukemije, mijeloma, karcinoma usta, karcinoma jajnika, nemikrocelularnog karcinoma pluća, karcinoma prostate, mikrocelularnog karcinoma pluća ili karcinoma slezine, pri čemu data kompozicija sadrži ekscipijens i terapeutski delotvornu količinu jedinjenja ili njegove terapeutski prihvatljive soli prema jednom od zahteva 1-13.

15.Jedinjenje ili terapeutski prihvatljiva so prema jednom od zahteva 1-13 za upotrebu u lečenju lečenju karcinoma bešike, karcinoma mozga, karcinoma dojke, karcinoma kostne srži, karcinoma grlića materice, hronične limfocitne leukemije, kolorektalnog karcinom, karcinoma ezofagusa, hepatocelularnog karcinoma, limfoblastne leukemije, folikularnog limfoma, malignog limfoidnog tkiva poreklom od T ili B ćelija, melanoma, mijelogenoe leukemije, mijeloma, karcinoma usta, karcinoma jajnika, nemikrocelularnog karcinoma pluća, karcinoma prostate, mikrocelularnog karcinoma pluća ili karcinoma slezine kod pacijenta.