RS55034B1 - Transdermalno sredstvo koje uključuje porozne mikročestice - Google Patents

Description

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na oblast poroznih polimernih mikročestica i njihovu upotrebu u vezi sa nikotinom u transdermalnom sistemu isporuke. Ovaj pronalazak se dalje odnosi na transdcnnalno sredstvo koje sadrži navedene porozne mikročestice i njegovu upotrebu kao lek.

[0002] Nekoliko porodica čvrstih polimera (poliamiđi, poliakrilonitrili. poliakrilik, poliviniliden hlorid, umreženi kopolimeri, vinil hlorid, itd.) je poznato po upotrebi u kozmetici kao sredstva za poboljšanje strukture, sredstva za poboljšanje teksture, sredstva za apsorbovanje sebuma i sredstva za matiranje. U svakom od ovih slučajeva, pitanje je formu!isanja kozmetičkog proizvoda kako bi se olakšala primcna, kako bi se dobila određena organoleptička osobina ili kako bi se omogućila lokalno isporučivanje aktivnog sastojka.

[0003] Tehnologija opisana u patentu Advanced Polvmcr Sistcms Inc. omogućuje dobijanje čvrstih poroznih čestica (ili mikročestica) polimerizacijom (na primer, U.S. Pat. No. 5,145,675 i U.S. Pat. No. 5,156,843).

[0004] Polimeri u skladu sa ovim patentima Advanced Polymer Sistems Inc. naročito sadrže monomeme jedinice kao što su stiren, divinilbenzen, metil metakrilat, etilen giikol dimetakrilat, 4-vinilpiridin, lauril metakrilat, alil metakrilat, giikol dimetakrilat. Konkretan polimer zasnovan na umreženim kopolimerima metil metakrilata/etilen giikol dimetakrilata u vidu mikročestica se prodaje pod imenom Microsponge®.

[0005] Ove porozne čestice imaju veličinu jedinica koja varira između 10 i 400 um i na taj način mogu fizički da zarobe velike količine aktivnih sastojaka, a zatim da ih oslobađaju na suštinski kontrolisan način tokom vremena. Na primer, tipična Microsponge®'sfera od 25 um može da ima i do 250,000 pora, dovodeći do ukupne zapremine pora od skoro 1 ml/g. Češće, ovaj kapacitet karakteriše specifična mera površine izražena u m<2>/g proizvoda. Zbog svoje veličine, ove mikročestice ne mogu da prođu kroz stratum corneum. Ovi aktivni agensi se oslobađaju prostom difuzijom ili putem nekoliko stimulusa (mehaničko trenje. Iiidratacija. pH, temperatura) koji su opisani.

[0006] Ova tehnologija je konkretnije prilagođena za formulacije topičkih lekova (kremova, gelova, losiona, prahova, sapuna, itd.) ili proizvoda za negu lepote. U oba slučaja, proizvodi Microsponge® popravljaju toleranciju kože. Na primer, u medicinskoj dermokozmetici. nekoliko proizvoda se prodaje u vidu gelova ili kremova na bazi benzoil peroksida (NeoBenz®), tretinoina (Retin-A® Micro), fiuorouracila (Carac® 0,5%) ili retinola i hidrokinona (EpiQuin® Micro). Za svaki od ovih lekova, dodatna prednost je da maksimizuje prisustvo aktivnog sastojka na površini kože ili u epidennisu, istovremeno smanjujući njegov prolaz u đermis.

[0007] Objavljeni su sastavi koji zahtevaju Microsponge® tehnologiju; mogu se, dakle, pomenuti U.S. Pat. No. 5,145,675 i EP 0306236 koji opisuju kako lokalno dovesti na kožu, i to na produžen i kontrolisan način, određene supstance kao što su, uglavnom, sredstva za zaštitu od sunca, repelanti, steroidi za primenu na koži, kao što je fluocinomd ili benzoil peroksid, antiiritanti, proizvodi koji sprečavaju opadanje kose, kao što je minoksidil ili vitamini. Porozne podloge koje su korišćene su one opisane u, na primer. WO 88/01164, drugim recima, kopolimer stirena i divinilbenzena ili kopolimer metil metakrilata i etilen giikol dimetakrilata ili kopolimer 4-vinilpiridina i etilen giikol đimetakrilata. Ove mikročestice su dobijene u prvom koraku polimerizacijom u suspenziji u prisustvu agensa za povećanje poroznosti, iza čega je sledio korak ekstrakcije ovog porogena prc konačnog ugrađivanja aktivnog sastojka.

[0008] Microsponge® tehnologija se ne koristi u formulisanju transđermalnih sredstava.

[0009] Transdennalni sistem isporuke, ili transdermalno sredstvo, ili flaster, koristi kutani put da obezbedi direktnu administraciju aktivnog sastojka u krvni sistem bez prolaska kroz digestivni sistem, kao što je slučaj sa tabletama ili sirupima.

[0010] Transdennalni sistem isporuke je adhezivno sredstvo koje može da administrira, u medicinske svrhe, aktivnu supstancu kroz kožu.

[001 I ] Ovaj sistem, pored lakoće upotrebe koju pruža, ima mnoge prednosti.

[0012] Prvo, eliminiše rizik od degradacije leka gastričkim sokovima, hepatičkim metabolizmom ili intestinalnim traktom. Naročito je povoljan u obezbedivanju. u vidu flastera, molekula koje jetra ima tendenciju da zadrži. Zaista, ako ih ukloni ili usklađišti kad se daju oralno, oni skrenu sa svog terapijskog dejstva i izgube svaku efektivnost. Paralelno, flaster eliminiše rizik od digestivnih poremećaja vezanih za unošenje supstance. Konačno, za razliku od drugih sredstava koja dovode do pikova u koncentraciji u krvnom sistemu, flaster oslobađa aktivne supstance koje se nalaze u njemu sa dobrom praviInošću. sat za satom. Konsekventno, on može da održava relativno konstantnu koncentraciju leka u telu.

[0013] Prema tome, on maksimalno smanjuje bočne efekte (digestivnu iritaciju, na primer). hepatički metabolizam (efekat prvog prolaza leka) i intestinalnu degradaciju lekova o kojima se govori. Danas je dostupan značajan broj flastera za različite terapije. U slučaju prestanka pušenja, nikotin se naročito administrira pomoću flastera.

[0014] Postoji nekoliko tipova nikotinskih flastera koji se mogu kategorisati (u Topieal Drug Bioavailabilitv. Bioequivalence and Penetration, V. P. Shah i H. I. Maibach. u izdanju Springera, 1993. strana 53) prema mehanizmu kojim se aktivni sastojak oslobađa i prema dizajnu flastera. Među šest nabrojanih kategorija, flasteri na bazi nikotina su oni iz kategorija 11, !Va i IVc. sami ili u kombinaciji. Time što mu je nikotin direktno ugrađen u ađheziv. flaster tipa IVa, kao onaj iz ovog pronalaska, ima prednost male debljine i sposobnosti da se seče na željenu veličinu u ovom izuzetnom slučaju zahvaljujući homogenoj raspodeli aktivnog sastojka preko cele površine, za razliku od, na primer, flastera tipa II koji sadrže oblast sa depoom.

[0015] Transkutana apsorpcija supstance zadovoljava vrlo precizna pravila koristeći prednost da kontroliše doziranje kroz celo trajanje upotrebe. Fenomen odgovara kretanju supstance o kojoj je reč sa površine kože do prvog sloja kapilara. Ali, tetki su molekuli sposobni tla prodru kroz epidermis. U ovom momentu, poznato jc samo dvanaest koji se mogu administritrati preko flastera.

[0016] Zaista, njihove fizičkohemijske karakteristike moraju da budu takve da koža ne predstavlja neprobojnu prepreku; između ostalog, njihova molekulska masa mora biti manja od 500 daltona, a njihova tačka topljenja mora biti ispod 100° C. Pored toga, koža mora, naravno, tolerisati supstance kandidate unutar flastera, da bi se izbegla bilo kakve alergijske reakcije.

[0017] Fizičkohemijske osobine nikotina su problematične za transkutanu administraciju; zaista, nikotinska baza je uljna supstanca koja vrlo brzo penetrira površinu kože do prvog sloja kapilara. Pored toga. to je visoko toksična supstanca. Prema tome, kad je flaster prilepljen. sav nikotin koji se sadrži u njemu ne srne da prođe u telo za samo nekoliko minuta: njegova koncentracija u krvi mora da ostane konstantna, u terapijskoj dozi, 12 sati ili slično. Zbog toga, nikotin je formulisan u flasteru čiji sastav reguliše transfer nikotina. Pored toga, Fikov zakon difuzije može da se koristi da bi sc odredila brzina administracije nikotina, izražena u mikrogramima na sat, na kvadratni centimetar flastera, u skladu sa sastavom flastera sa kojim je povezan. Ubrizgana doza i konzistencija administracije svakog sata se ovako može kontrolisati vrlo precizno. Uopšteno, posle perioda latencijc koji odgovara vremenu potrebnom da aktivni sastojak prođe kroz epidermis i stigne do krvotoka, njegova koncentracija naglo raste eksponencijalno dok ne dostigne stanje ravnoteže koje odgovara vrednosti određenoj flasterom. Ova koncentracija se održava dok se flaster ne ukloni ili dok se ne iscrpi rezerva aktivne supstance.

[0018] Pored toga, sa flasterom, tretman se može vrlo lako prekinuti ako pacijent ispoljava netoleranciju. Dovoljno je da se ukloni da bi se zaustavila isporuka leka ili palijativne supstance. u slučaju nikotina. Glavna prednost flastera ostaje njegova lakoća upotrebe i regulisana isporuka aktivnog sastojka tokom vremena.

[0019] S obzirom na teškoće koje kontrolišu kinetiku oslobađanja nikotina, opisano je nekoliko izuma koji sadrže kontrolne membrane ili čvrste mikročestice. Može se pomenuti, na primer, u EP 708627, nikotinski flaster koji uključuje podržavajući sloj, sloj matriksa koji se sastoji od smese nikotina i polimera, gde navedeni flaster odlikuje prosečna brzina isporuke nikotina veća od 50<p>g/cm~/h. Sastave u patentu EP 708627 odlikuje upotreba adheziva silikonskog tipa i čvrstih čestica tipa silicijum dioksida.

[0020J Poznati su i drugi sastavi nikotinskih flastera, kao što je U.S. Pat. No. 5,725,876 koji opisuje nikotinski flaster sa tipom matrice od akrilika koji se sastoji od glina da bi se poboljšala kohezija sredstva. Za ova dva pri meni. opisane čvrste mikročestice nisu porozni polimeri kao oni u ovom pronalasku. Dodatno prethodno stanje u struci uključuje VVO 95/01766.

[0021] Pronalazači su želeli da dizajniraju samoadhezivno (samolepljivo) transđermalno sredstvo kao zamenu za postojeća sredstva. Pronalazači su želeli da dizajniraju transđermalno sredstvo sposobno da kontroliše oslobađanje nikotina istovremeno zadržavajući atribute matričnog flastera tipa *'lek u ađhezivu". kao što su mala debljina i smanjena veličina, kao i metod proizvodnje koji je jednostavni ji i jeftiniji nego oni već poznati u struci. ;[0022] Pronalazači su želeli da reše određen broj tehničkih problema koje postojeća samolepljiva transdermalna sredstva nisu resila: da se dobije flaster koji karakteriše homogena raspodela nikotina u ađhezivnom matriksu, ;koja u izuzetnom slučaju dozvoljava da se flaster seče na određenu veličinu; ;da se kontroliše plastifikacija indukovana prisustvom nikotina, što se svodi na održavanje ;kohezije ađhezivnog matriksa; ;đa se poveća komfor zahvaljujući tanjem, fleksibilnijem flasteru koji je time komforniji za ;upotrebu. ;[0023] Pored toga. prvenstveno treba poštovati određen broj ograničenja kuja se tiču transdennalnog sredstva koje treba dobiti: kontrolisati oslobađanje nikotina (u najmanju ruku, izbegavati prebrzo oslobađanje, ;sinonim za bočne efekte, naročito ađikeiju, verovatno kardijalni i kutanog tipa) pomoću ;nove podloge od matriksa; ;da bude kvalitetno što se tiče adhezije i đa ga koža toleriše; ;da se dobije flaster čije starenje nema nikakve posleđice na početne fizičkohemijske ;karakteristike proizvoda; ;- da se odaberu komponente kompatibilne sa nikotinom: ;da se dobije providan flaster (da se omogući uočavanje mogućih iritacija ili lokalnih ;fenomena senz itizaeije). ;[0024] Na začuđujući i neočekivan način, pronalazači su pokazali da upotreba poroznih mikročestica čvrstih polimera napunjenih nikotinom u transdermalnom sistemu isporuke ima mnogo prednosti, naročito u vezi sa kontrolisanim oslobađanjem nikotina i homogenom raspodelom aktivnog sastojka u adhezivnom matriksu. Štaviše, upotreba ovih mikročestica, na potpuno neočekivan način, povećava koheziju flastera (znatno smanjujući rizik od curenja i količinu ostataka matriksa koji ostanu na koži posle skidanja flastera) i smanjuje adhezivnu agresivnost flastera. ;[0025] Ovaj pronalazak ima kao predmet i metod za đobijanje transdennalnog sredstva u skladu sa pronalaskom. ;[0026] Upotreba mikroporoznih čvrstih polimera, naročito onih koji se sastoje ođ monomernih jedinica kao što su metil metakrilat i etilen giikol dimetakrilat, pokazala je vrlo dobru disperziju unutar adheziva i bolju kompatibilnost sa nikotinom (bez degradacije aktivnog sastojka, bez primećenog bojenja). ;[0027] Štaviše, metod za proizvodnju sastava prema ovom pronalasku je jednostavniji nego onaj za proizvodnju određenih postojećih samolepljivih transdermalmh sredstava kao što je Nikotinll® flaster, brižljivo opisan u Topical Drug Bioavailabilitv, Bioequivalence and Penetration (V. P. Shah i H. I. Maibach, izdao Springer, 1993, strana 53). jer, za razliku od ovog drugog, nikotinski flaster prema ovom pronalasku je monoslojni flaster koji zahteva samo jedan prolaz kroz sistem za prevlačenje sušen je. ;[0028] Pored toga, predmet ovog pronalaska se razlikuje od određenih transđennaliiih sredstava sa oslobađanjem nikotina postojećih do sada. Zaista, ova druga se ne mogu šeći i štaviše, tokom vremena, raspođela nikotina u flasteru postaje heterogena. Zbog sazrevanja. na nekim flasterima poznatim od ranije može se pokazati opađajuća i koncentrična raspođela nikotina od centra prema periferiji. ;[0029] Transdennalni flaster prema ovom pronalasku sadrži homogenu raspodelu nikotina kroz ceo dco sa matriksom. Ova osobina dozvoljava bolju upotrebu sredstva od strane pacijenata, naročito zato što je flaster tanji, ali i zato što se flaster može šeći do željene veličine da bi se smanjila apsorbovana doza bez menjanja njegovih funkcija. ;[0030] Osobine i prednosti sastava prema ovom pronalasku se javljaju u svetlu sledećeg opisa. ;OPIS SLIKA ;(0031] ;Slike I i 2:hi vi trokinetika penneacijc (prožimanja) koja pokazuje efekat prisustva mikroporoznog čvrstog polimera (Microsponge®) u sastavu u skladu sa pronalaskom. Slika 3: Sastavi sa adhezivnim monoslojem i rezultati prožimanja u skladu sa upot reb Ij eni m ad hezi vom. ;Slika 4:fn vi trokinetika penneacije koja pokazuje ekvivalentnost efekta prisustva čvrstog mikroporoznog polimera Microsponge® ili Polytrap® u sastavu u skladu sa pronalaskom. ;[0032] Ovaj pronalazak se, prema tome. odnosi na samoadhezivno transđermalno sredstvo, koje se odlikuje time Što uključuje vezu sloja podloge i sloja samoadhczivnog matriksa. i odvojiv zaštitni film, gde navedeni sloj samoadhczivnog matriksa uključuje, u odnosu na ukupnu težinu sloja samoadhezivnog matriksa; ;a. 65 do 93 težinska % bar jednog samoadhezivnog polimera odabranog iz grupe koja sadrži polimere akrilnog ili akrilatnog tipa, polimere silikonskog tipa, polimere vini! acetatnog tipa, prirodne ili sintetičke gume, njihove kopoiimere i njihove smese: b. 2 do 15 težinskih % bar jednog mikroporoznog čvrstog polimera sposobnog da sadrži aktivni sastojak, gde se navedeni polimer sastoji od monomernih jedinica odabranih iz grupe monomcra koji sadrže metil metakrilat i ;c. 5 do 20 težinskih % aktivnog sastojka. ;[0033] Pod "veza"" se misli na to da su slojevi sredstva prema pronalasku direktno u kontaktu jedan sa drugim i da, jednom kad su spojeni, formiraju cei inu koja se ne može lako rastaviti, a naročito se ne može rastaviti bez volje čoveka i bez intervencije. ;[0034] Poželjno je da flaster prema pronalasku bude tipa ađhezivnog monosloja. ;[0035] Pod"sloj podloge prema pronalasku"" se misli na bilo kakav sloj podloge koji se tipično koristi u oblasti flastera. Poželjno, sloj podloge je višeslojan film čiji je bar jedan sloj poliestarski i bar još jedan sloj je na bazi polietilena ili vini 1 acetat etilena. Poželjno je da sloj podloge bude providan. ;[0036] Pod "odvojiv zaštitni film" se misli na sve odvojive zaštitne filmove sposobne da zaštite matriks pre nego što se sredstvo koristi. Ovi filmovi koji se tipično koriste u oblasti transdermalnih sredstava su dobro poznati stručnjaku. Poželjno je da ovaj film bude napravljen od silikonizovanog poliestra. ;[0037] Sloj matriksa prema pronalasku je samoađhezivan. Pod "samoađhezivan"" se misli na to da je sloj matriksa sposoban da drži sredstvo prema pronalasku vezano za podlogu, na primer, kožu, na stabilan način, bez potrebe za upotrebom nekog drugog sredstva za vezivanje. Poželjno značenje"samoađhezivan" je da sloj matriksa dopušta sredstvu da adheruje za kožu najmanje 12 sati, poželjno oko 12 do 48 sati, još poželjnije oko 24 sata. ;[0038] Sloj matriksa prema pronalasku uključuje od 65 do 93, poželjno između 75 i 85 težinskih % bar jednog samoadhezivnog polimera odabranog iz grupe koja sadrži polimere akrilnog ili akrilatnog tipa, polimere silikonskog tipa, polimere vinil acetatnog tipa, prirodne ili sintetičke gume, njihove kopolimere i njihove smese. ;[0039] Pod"sintetička guma'" se podrazumevaju u kontekstu ovog pronalaska naročito gume odabrane iz familije elastomera, na primer stiren. stiren-izopren-stiren (SIS), polistiren-butadien-stiren (SBS) ili stiren-etilen/butilen-stiren (SEBS). Pod"prirodna guma"" podrazumevaju se svi tipovi prirodnih guma. kao što je karagenan guma ili guar guma, na primer. ;[0040] Poželjno je đa sloj matriksa uključuje bar jedan polimer akrilnog ili akrilatnog tipa. ;[0041] Polimer akrilnog ili akrilatnog tipa prema pronalasku će se poželjno sastojati od monomera odabranih iz grupe koja sadrži ili se sastoji od vini! acetata, 2-etilheksil akrilata, butil akrilata, akrilne kiseline, metil metakrilata, metil akrilata, terc-oktil akrilamiđa, 2-hidroksi etil akrilata, glicidil metakrilata. ili njihovih smesa. još poželjnije iz grupe koja sadrži ili se sastoji od akrilne kiseline, butil akrilata, 2-etilheksil akrilata, vinil acetata, i njihovih smesa. ;[0042] U jednom obliku, samoađhezivan polimer prema pronalasku je kopolimer akrilat-vinil acetat. ;[0043] Sloj matriksa prema pronalasku dalje uključuje od 2 do 15, poželjno od 5 do 12 težinskih % u odnosu na ukupnu težinu sloja samoadhezivnog matriksa bar jednog mikroporoznog čvrstog polimera sposobnog da sadrži aktivni sastojak. ;[0044] Pod "sposoban da sadrži aktivan sastojak" prema pronalasku misli se na to da mikroporozan čvrst polimer može da bude "opterećen" aktivnim sastojkom adsorpcijom, čime je aktivni sastojak vezan sa polimerom. Poželjno je da mikroporozan čvrst polimer prema pronalasku može da bude opterećen sa 15 do više od 400 tež. %, poželjno više od 50%. na primer, između 50 i 150%. čak, na primer, oko 100% ili oko 140 težinskih % aktivnog sastojka u odnosu na težinu slobodnog mikroporoznog čvrstog polimera. Mikroporozni čvrsti polimeri prema pronalasku poželjno bivaju opterećeni prostim kontaktom (ađsorpcijom) sa aktivnim sastojkom putem mešanja. ;[0045] Mikroporozan čvrst polimer sposoban da sadrži aktivan sastojak prema pronalasku će se poželjno sastojati od čvrstih poroznih mikročestica polimernoglipa ili tipa umreženog kopolimera (mikroporozan čvrst polimer). ;[0046] Navedeni mikroporozan čvrst polimer se sastoji od monomernih jedinica odabranih iz grupe monomera koja sadrži ili se sastoji od metil metakrilata i etilen giikol dimetakrilata. ;[0047] Mikroporozan čvrst polimer se sastoji od monomernih jedinica metil metakrilata i etilen giikol dimetakrilata. Jedan takav polimer se naročito može nabaviti komercijalno pod brendom M ierosponge*.

[0048] samoađhezivno transđermalno sredstvo prema pronalasku ne sadrži nijedan drugi mikroporozan čvrst polimer nego mikroporozan čvrst polimer koji se sastoji od monomernih jedinica metil metakrilata i etilen giikol dimetakrilata.

[0049] Poželjno je da mikroporozan čvrst polimer prema pronalasku bude obezbeden u vidu mikročestica prosečne veličine između I um i 100 pm. poželjno između 5 pm i 50 pm, poželjnije između 15 pm i 30 pm. Prosečna veličina se konkretno može meriti aparatom tipa laserskog analizatora veličine čestica, na primer. Malvern Mastersizer 2000 koji konkretno meri čestice u opsegu od 0,2 pm do 2000 pm u suvom sistemu.

[0050] U jednom obliku pronalaska, mikroporozan čvrst polimer prema pronalasku ima ukupnu zaprem inu pora između 0,5 i 3 ml g. poželjno između I i 2 ml/g.

[0051] U jednom drugom obliku, navedeni mikroporozan polimer ima zapreminu granularnih pora između 0.2 i 3 ml/g, poželjno između 0,5 i 1.5 ml/g, poželjnije između 0.7 i 1.0 ml/g.

[0052] Ukupna zapremina pora i zapremina granularnih pora može se meriti konkretno živinim porozimetrom, na primer, Autoporc IV (Micromeritics). Ovi porozimetri posebno omogućuju da se izvede intruzija žive pri konstantnom pritisku i da se time omogući određivanje ukupne zaprem i ne pora i zapremine granularnih pora mikroporoznih čvrstih polimera. Pri niskom pritisku (3,45 kl'a do 186 kPa. na primer), dobijene intruzione zapremine odgovaraju upakovanom prahu i ukupnoj poroznosti (intergranularnoj i granulamoj). Pri visokom pritisku (186 kPa do 20,7 MPa, na primer), nađene intruzione vrednosti žive odgovaraju granulamoj poroznosti.

[0053] U skladu sa korisnom osobinom ovog pronalaska, mikroporozan čvrst polimer. koji se poželjno nabavlja u vidu mikročestica. je homogeno raspoređen unutar samoađhezivne polimerne mase. U skladu sa jednom drugom osobinom ovog pronalaska, aktivan sastojak je homogeno adsorbovan u mikroporoznoj čvrstoj polimemoj masi. Rezultat je, dakle, pravilna raspođela unutar sloja samoadhezivnog matriksa sredstva iz pronalaska i, prema tome, pravilno oslobađanje aktivnog sastojka.

[0054] Poželjno, sredstvo prema pronalasku se odlikuje time što se težina osnove sloja samoadhezivnog matriksa kreće između 50 i 300 g/m", poželjno između 100 i 200 g/m<3>.

[0055] Aktivan sastojak se može uneti u mikroporozan čvrst polimer u tečnom vidu. Aktivan sastojak, konkretno nikotin, će poželjno biti unesen u bazičnom vidu ili u vidu rastvora njegove soli, poželjnije u bazičnom vidu. Količina unesenog aktivnog sastojka u čestice će zavisiti naročito od željene količine aktivnog sastojka koju oslobađa transđermalno sredstvo prema pronalasku i od željenog vremena oslobađanja. Na primer, sredstvo prema pronalasku koje sadrži nikotin može da sadrži između 10 i 100 mg nikotina, poželjno između 15 i 90 mg nikotina, na primer 15, 30. 45 ili 90 mg nikotina.

[0056] Pronalazači su napomenuli daje oslobađanje nikotina naročito dobro kontrolisano kad je mikroporozan čvrst polimer kao što je definišan u ovom pronalasku, poželjno, kopolimer metil metakrilata i etilen giikol dimetakrilata, i kad ađhezivni matriks ima težinu baze između 50 i 300 g/nr, poželjno između 100 i 200a/ m".

[0057] Brzina kojom mikroporozni čvrsti polimeri oslobađaju nikotin će zavisiti naročito od prirode polimera i od veličine pora. Poželjno, sredstva prema pronalasku će dopustiti oslobađanje nikotina iz sloja matriksa sa prosečnom brzinom isporuke koja se kreće između 5 i 100 pg/cnr/h, u jednom obliku između 10 ug/cm"'h i 50 ug/cnr/h. za vremenski interval koji se kreće između I i 24 sati. Brzina oslobađanja može se meriti bilo kojom tehnikom permeaeije poznatom stručnjaku, naročito putem kinetike penncacije. na primer, na koži abdomena golog miša stavljeno]' na površinu staklene (Franz-ove) ćelije, kao što je konkretno opisano u Primeru 3.

[0058] Sloj matriksa prema pronalasku može dalje da sadrži druge ekseipijente ili komponente kao što su antioksiđansi. na primer. U jednom obliku, samoađhezivan sloj matriksa uključuje bar jedno antioksiđativno sredstvo, konkretno odabrano iz grupe koja sadrži ili se sastoji od butil hiđroksi toluena (BHT). butil hidroksi anisola (BF1A). askorbil palmitata, alfa tokoferola i njihovih estara, limunske kiseline, propi 1 galata i njihovih smesa. poželjno BHT. Antioksiđativno sredstvo je onda poželjno prisutno u navedenom samoadhezivnom sloju matriksa u proporciji koja se kreće između 0,01 i I težinskih % u odnosu na ukupnu težinu navedenog samoadhezivnog sloja matriksa.

[0059] U jednom drugom obliku, samoadhczivno transđermalno sredstvo prema pronalasku se odlikuje time što se sastoji od veze sloja podloge i samoadhczivog sloja matriksa i odvojivog zaštitnog tlima, gde navedeni samoađhezivan sloj matriksa sadrži, u odnosu na ukupnu težinu samoadhezivnog sloja matriksa: a. 65 do 93 težinska % bar jednog samoadhezivnog polimera odabranog iz grupe koja sadrži polimere akrilnog tipa, polimere silikonskog tipa, polimere vinil acetatnog tipa, prirodne ili sintetičke gume, njihove kopolimere i njihove smesc; b. 2 do 15 težinskih % bar jednog mikroporoznog čvrstog polimera sposobnog da sadrži aktivni sastojak, gde se navedeni polimer sastoji od monomernih jedinica odabranih iz grupe monomera koji sadrže metil metakrilat i etilen giikol dimetakrilat;

c. 5 do 20 težinskih % nikotina kao aktivnog sastojka i

d. opciono, od 0,1 do 1% antioksiđativnog sredstva i

[0060] Poželjno je da flaster prema pronalasku bude providan. Pod"providan" se pođrazumeva da on omogućava da se dovoljno posmatra koža kroz flaster da bi se brzo iđentifikovala bilo kakva moguća netolerancija od strane kože.

[0061 ] Ovaj pronalazak se dalje odnosi na metod za dobijanje transdermalnog sredstva prema pronalasku, koje se odlikuje time što sadrži ili se sastoji od sledeeih koraka:

a. mešanje samoadhezivnog polimera, mikroporoznog čvrstog polimera, aktivnog sastojka, poželjno nikotina i opciono oksidativnog sredstva, dok se ne dobije homogena smesa; b. premazivanje homogene smesc dobijene u koraku a. preko odvojivog zaštitnog filma; c. postepeno sušenje premazane smesc; d. laminiranje proizvoda dobijenog u koraku c. na sloj podloge i e. opciono, sečenje proizvoda dobijenog u koraku d. na takav način da se dobiju transdermalna sredstva ili flasteri željene veličine.

[0062] Mešanje samoadhezivnog polimera i mikroporoznog čvrstog polimera prema pronalasku"dok se ne dobije homogena smesa prema ovom pronalasku" znači da se mikroporozan čvrst polimer mora uniformno rasporediti u samoadhezivnom polimeru. Ova raspođelase konkretno može proceniti vizuelnim posmatranjem (odsustvo agregata).

[0063] Nikotin može ali ne mora da se mesa sa mikroporoznom podlogom prema pronalasku pre koraka a. U jednom poželjnom obliku, nikotin se ne meša sa mikroporoznom podlogom pre koraka a.; nikotin, mikroporozna podloga i samoađhezivan polimer se, dakle, dovode u kontakt nezavisno i istovremeno u koraku a.

[0064] Poželjno, korak premazivanja b. se vrši na temperaturi koja se kreće između 30° C i 50° C.

[0065] Pod"postepeno sušenje" se misli na stvaranje gradi jenta temperature. Poželjno je da se sušenje dešava postepeno da bi se izbeglo pravljenje kore. Na primer. temperaturni gradijent može da bude gradijent od 5 do 20° C u opsegu temperature od 30° C do 80° C, poželjno od 40 do 60° C.

[0066] Posle premazivanja i sušenja, proizvod dobijen u koraku e. se laminira na sloj podloge prema pronalasku. Operacija laminiranja se može sprovođiti bilo kojim metodom dobro poznatim strucnjaku.

[0067] Premazan sloj podloge dobijen u koraku đ. metoda prema pronalasku se može opciono seći do željene veličine. Na primer. sloj podloge se može šeći na transđermalna sredstva ili flastere (ili jedinice) od između 5 cm2 i 80 cm", na primer 10 cm , 20 cm<2>. 30 cm2 ili 60 cm<2>.

[0068] Transđermalno sredstvo prema pronalasku se može pakovati u pakovanja u zaštitnoj (inertnoj) atmosferi, poželjno u azotu, naročito kad flaster prema pronalasku ne sadrži antioksiđativno sredstvo. Dobijanje inertnog pakovanja za flastere je dobro poznato stručnjaku i može se vršiti svim poznatim metođima.

[0069] Ovaj pronalazak se dalje odnosi na samoadhczivno transđermalno sredstvo prema pronalasku za upotrebu kao lek.

[0070] Ovaj pronalazak se naročito odnosi na samoadhczivno transđermalno sredstvo prema pronalasku, poželjno transđermalno sredstvo prema pronalasku koje sadrži nikotin, za upotrebu u terapiji nikotinske zavisnosti, konkretno, da bi se olakšao prestanak pušenja.

[0071] U jednom drugom obliku, ovaj pronalazak se odnosi na samoadhczivno transđermalno sredstvo, poželjno transđermalno sredstvo prema pronalasku koje sadrži nikotin, za upotrebu u terapiji neurodegenerativnih oboljenja kao što je naročito Parkinsonova bolest ili Alzheimer-ova bolest.

[0072] Ovaj pronalazak je ilustrovan primerima niže:

PRIMER1

Primer 1: Karakterizacija adsorpcionih podloga

Primer 1 A: Testovi kapaciteta ađsorpcije (Tabela 1)

[0073] Vršeni su komparativni testovi za merenje kapaciteta adsorpcije nikotina različitim mikroporoznim čvrstim supstancama. Testovi su se sastojali od utvrđivanja maksimalne količine nikotina koji je mogao da bude ađsorbovan na mikroporoznim podlogama prema sledećoj proceduri: - odmeravanje mikroporozne podloge da bude između 0,3 i 2,0 g, u zavisnosti ođ njene gustine, da bi sve imale identičnu zapreminu.

dodavanje nikotina na iterativan način odmeravanjem oko 0,1 g,

impregniranje podloge nikotinom korišćenjem špatule, posle svakog dodavanja nikotina;

zatim se zabeleži izgled smese.

Ovako je određen maksimalan kapacitet adsorpcije: to je količina nikotina koju je mikroporozna podloga ađsorbovala, izražena u gramima nikotina po gramu podloge, kad se nikotin više ne vidi.

[0074] Dobijeni su sledeći rezultati:

[0075] Kao što se može primetiti, većina testiranih podloga kombinovana sa nikotinom ima veliki broj nedostataka koji ih čine neupotrebljivim: rasprostiranje je nemoguće; formiranje agregata, klastera ili grud vica.

[0076] Umreženi MMA/GDMA polimeri (umreženi polimer metil metakrilata i etilen giikol dimetakrilata) dozvoljavaju dobru adsorpciju nikotina i imaju pogodan izgled posle adsorpcije.

Primer 1 B: Test kapaciteta oslobađanja sa adsorpcione podloge (T abela 2)

[0077] Podloge za adsorpciju su napunjene nikotinom do 50% Ili 80% njihovog maksimalnog kapaciteta adsorpcije, stoje određeno ranije (videti prethodnu Tabelu I). Zatim je sproveden test pranja da bi se odredio njihov kapacitet oslobađanja izražen u % oslobođenog nikotina u odnosu na dodatu količinu nikotina.

[0078] Dobijeni su sledeći rezultati:

[0079] Test pranja je sproveden na 200 mg napunjenih mikročestica, gde je ispiranje izvršeno jednim ml vode u periodu od 10 sekundi uz mućkanje, iza čega je sledila filtracija.

[0080] Ovi rezultati pokazuju da umreženi MMA/GDMA polimeri i DC9506® silikonska guma zadržavaju više nikotina zbog bolje adsorpci je nego druge podloge.

Primer 1C: Testovi disperzije ađsorpeione podloge

[0081] Testovi disperzije mikroporoznih podloga su vršeni u rastvaraeima koji čine većinsku fazu adhezivnih smesa pre premazivanja. Ovi testovi disperzije omogućuju proveru tehničke izvodljivosti adhezivnih smesa.

[0082] Ovi testovi su vršeni prema sledećoj proceduri: u staklenoj bočici od 9 ml, odmeriti između 0.2 i 1.25 g mikroporozne podloge, u

zavisnosti od njene gustine,

dodati rastvarač (etil acetat ili heptan) toliko da odnos mase rastvarača prema

mikroporoznoj podlozi bude oko 3,

mešati špatulom i odmah posmatrati smesu: smesa se posmatra i posle stajanja 48 sati.

[0083] Rezultati su predstavljeni u Tabeli 3:

[0085] Iznenađujuće, samo mikroporozna podloga od umreženih MMA/GDMA obezbeduje provicles povoljne karakteristike u sva 3 urađena testa karakterizacije. Umreženi MMA/GDMA mikroporozni polimeri su, prema tome, neočekivano, podloge koje su naročito pogodne za nikotin (punjenje, oslobađanje, kompatibilnost),

[0086] Primer 2: Metod za dobijanje monoslojnog transdcrmalnog sastava koji sadrži nikotin i mikroporozni polimer tipa Microsponge®

Preparati prema pronalasku se dobijaju na sledeći način:

Adheziv, zatim nikotin, mikroporozni polimer i, opciono. BH T se dodaju u sud za mešanje. Parametri mućenja (vreme i brzina) su podešeni tako da se izbegne formiranje grudvica i da se dobije homogena smesa i oni zavise naročito od veličine suda. Posle 24 sata odmaranja, adhezivna masa se nanosi na silikonski film u proporciji od 150 + 5 g/m"pre pristupanja sušenju na 45° C. koje se radi da bi rastvarači adheziva isparili, posle čega se matriks prebacuje na providnu poliestarsku podlogu. Ovako dobijen proizvod se seče na željene veličine.

Primer 3: Testovi permeacije (SL. 1 i 2)

[00087] Sledeći sastavi A i B su dobijeni prema postupku iz Prhnera 2:

[0088] In vitro kinetika permeacije je rađena na koži abdomena golog miša slavljenoj na površinu staklene (Franz-ove) ćelije. Dobijeni rezultati izražavaju komparativne kumulativne veličine (KV) od 0 do 48 sati u ug/cm2 između preparata koji ne sadrži mikroporozni polimer (formula A) i referentnog proizvoda (Nikotine!!®) (SL. 1).

[0089] Zatim je napravljen isti preparat, ali koji sadrži jednu količinu mikroporoznog polimera tipa umreženog MMA/GDMA polimera (Microsponge®) prema pronalasku

{formula B). In vitro kinetika permeacije je zatim rađena na koži abdomena golog miša stavljenoj na površinu staklene (Franz-ove) ćelije. Dobijeni rezultati izražavaju komparativne kumulativne veličine (KV) od 0 do 48 sati u ug-cur između preparata prema pronalasku (formula B) i referentnog proizvoda (Nikotinell® koji sadrži depo nikotina u gelu na adhezivnom sloju) (SL. 2).

[0090] Ovi rezultati pokazuju kako je prisustvo mikroporozne podloge tipa umreženog MMA/GDMA polimera (Microsponge®) sposobno da kontroliše kinetiku permeacije nikotina iz matriksa flastera prema pronalasku. Konkretno, prisustvo mikrosfera omogućuje redukciju količine nikotina oslobođenog u prvih 12 sati (uočen efekat "izlivanja" na SL. 1 za sastav KG209, kriva koja se seče sa onom Nikotinell®-a) nije viđeno SL. 2 za sastav prema pronalasku. Smanjenje efekta "izlivanja"" je vrlo važno u slučaju nikotina tla bi se izbeglo suviše brzo oslobađanje suviše velike količine nikotina, događaj koji bi mogao đa se pokaže kao iritirajući ili toksičan.

[0091] Komparativan eksperiment je ponovljen sa formulom C koja se razlikuje od formule B, gde je 8,1% umreženog MMA/GDMA polimera (Microsponge®) zamenjeno sa 8,1% umreženog polimera lauril metakrilata/glikol dimetil metakrilata (Polytrap®). Rezultati kinetike permeacije dobijeni sa ovom formulom C su upoređeni sa onima za formulu B i onima za Nikotinell dobijenim tokom istog eksperimenta, tako da su rezultati mogli direktno da se poređe.

[0092] Kao što se može primetiti u gornjoj tabeli i u dodatoj SL. 4. rezultati dobijeni sa Microsponge'<< -om ili Polytrap®-om su upoređivi.

[0093] Sledeći primeri ilustruju uticaj mikroporozne podloge na adhezivne i kohezivne osobine adhezivnog matriksa koji sadrži nikotin.

[0094] Sledeći sastavi sa ađhezivnim monoslojem C, D i E su dobijeni sledeći protokol iz Primera 2:

0095] Ovi sastavi su okarakterisani adbezionim testovima, testom smicanja i testom lepljivosti. Test smicanja se sastoji od merenja kapaciteta ađheziva ili samoadhezivne formulacije kao sto je flaster da se odupre statičkoj sili primenjenoj u istoj ravni. Kriterijum merenja je vreme potrebno da se testirani materijal klizanjem odvoji od standardne površine kao što je čelična ploča. Sto je duže ovo vreme. to je kohezija jača. Test lepljivosti se sastoji od merenja sile potrebne da se odlepi, pri datoj brzini, ađheziv ili samoađhezivna formulacija kao što je flaster od standardne površine sa kojom je doveden u kontakt pod dejstvom niskog pritiska (postavljanjem petlje u kontaktu sa probom). Kriterijum merenja je sila izražena u njutnima. Stoje veća ova sila, to je veća lepljivost.

[0096] Dobijeni su sledeći rezultati (Tabela 4):

[0097] Ovim je pokazano da dodatak nikotina, putem efekta plastifikacije, unutar ađheziva. smanjuje koheziju sistema (smanjenje vremena smicanja) i povećava njegovu lepljivost (poređenje sastava C i E). Dodatak poroznih mikročestica tipu umreženog polimera MMA/GDMA (Microsponge®) poboljšava koheziju sistema i smanjuje snagu lepljivosti (poređenje sastava D i E). Dodatak poroznih mikročestica tipa umreženog polimera MMA/GDMA (Microsponge®) time neočekivano smanjuje efekat plastifikacije nikotinom.

Primer 5: Uticaj ađheziva na oslobađanje nikotina

:00981 Sledeći primeri ilustruju, za dohijanja sastava prema pronalasku, uticaj ađheziva na oslobađanje nikotina.

[0099] Sledeći sastavi sa adhezivnim monoslojem su dobijeni sledeći protokol iz Primera 2:

[0100] ln vi tro test permeacije je urađen prema opisu đatom u prethodnom Primeru 3 i dobijeni rezultati su oni sa SL. 3.

[0101] Upotreba poroznih mikročestica tipa umreženog MMA/GDMA polimera (Microsponge®) omogućuje dobijanje sličnog in vi tro profila kinetike koji god ađheziv da se koristi za flaster.

Claims (17)

1. Samoadhczivno transđermalno sredstvo, naznačeno time što uključuje vezu sloja podloge i samoadhezivnog sloja matriksa i odvojiv zaštitni film. gde navedeni samoađhezivan sloj matriksa sadrži, u odnosu na ukupnu težinu samoadhczivnog sloja matriksa: a. 65 do 93 težinska % bar jednog samoadhezivnog polimera odabranog iz grupe koja sadrži polimere akrilnog ili akrilatnog tipa, polimere silikonskog tipa, polimere vinil acetatnog tipa, prirodne ili sintetičke gume, njihove kopolimere i njihove smese; b. 2 do 15 težinskih % bar jednog mikroporoznog čvrstog polimera sposobnog đa sadrži aktivni sastojak, gde se navedeni mikroporozni čvrst polimer sastoji od monomernih jedinica metil metakrilata i etilen giikol dimetakrilata i c. 5 do 20 težinskih % nikotina kao aktivnog sastojka.

2. Sredstvo prema zahtevu 1, naznačeno time što je samoađhezivan polimer akrilnog ili akrilatnog tipa i sastoji se od monomera odabranih iz grupe koja sadrži vinil acetat, 2-etilheksil akrilat, butil akrilat, akrilnu kiselinu, metil metakrilat, metil akrilat,?m>oktiI akrilamiđ, 2-hiđroksi etil akrilat, glicidil metakrilat ili njihove smese.

3. Sredstvo prema zahtevu 2, naznačeno time što su monomeri odabrani iz grupe koja sadrži akrilnu kiselinu, butil akrilat, 2-etilheksil akrilat. vinil acetat ili njihove smese.

4. Sredstvo prema bilo kom od zahteva 1 do 3, naznačeno time sto je navedeni mikroporozni čvrst polimer obezbeden u vidu mikročestica prosećne veličine koja se kreće između 1 mm i 100 mm, poželjno između 5 mm i 50 mm, požel jnije između 15 mm i 30 mm.

5. Sredstvo prema bilo kom od zahteva 1 do 4. naznačeno time što navedeni mikroporozni čvrst polimer ima ukupnu zaprem inu pora koja se kreće između 0.5 ml/g i 3.0 ml/g, poželjno između 1 ml/g i 2 ml/g.

6. Sredstvo prema bilo kom od zahteva 1 tlo 5, naznačeno time što said mikroporozni čvrst polimer ima zapreminu granularnih pora koja se kreće između 0,2 ml/g i 3,0 ml/g, poželjno između 0,5 ml/g i 1,5 ml/g.

7. Sredstvo prema jednom od zahteva I do 6, naznačeno time što je mikroporozni čvrst polimer homogeno raspoređen unutar mase samoadhezivnog polimera.

8. Sredstvo prema jednom od zahteva I do 7, naznačeno time što je aktivni sastojak homogeno adsorbovan u masi mikroporoznog čvrstog polimera.

9. Sredstvo prema bilo kom od zahteva I do 8, naznačeno time što se težina osnove sloja samoadhezivnog matriksa kreće između 50 i 300 g/m", poželjno između 100 i 200 g/nr.

10. Sredstvo prema bilo kom od zahteva I do 9, naznačeno time što samoađhezivan sloj matriksa uključuje bar jedno antioksiđativno sredstvo odabrano iz grupe koja sadrži butilhidroksitoluene (BHT), butil hidroksi anisole (BHA), askorbil palmitate, alfa tokoferol i njihove estre, limunsku kiselinu, propil galat i njihove smese.

11. Sredstvo prema zahtevu 10, naznačeno time što je antioksiđativno sredstvo prisutno u navedenom samoadhezivnom sloju matriksa. u odnosu na ukupnu težinu navedenog samoadhezivnog sloja matriksa, u proporciji koja se kreće između 0,01 i I težinskih %.

12. Sredstvo prema bilo kom od zahteva 1 do 1 1, naznačeno time što se težina baze čvrstog mikroporoznog polimera kreće između 100 g/m"i 200 g/m".

13. Sredstvo prema bilo kom od zahteva 1 do !2, naznačeno time što se prosečna brzina isporuke nikotina iz sloja matriksa kreće između 10 mg/cirf/h i 50 mg/cur/h, tokom vremenskog intervala koji se kreće između I i 24 sata.

14. Metod za dobijanje transđennalnog sredstva prema bilo kom od zahteva 1 do 13. naznačen time što se sastoji od sledećih koraka: a. mešanje samoadhezivnog polimera, mikroporoznog čvrstog polimera. nikotina i opciono oksidativnog sredstva, dok se ne dobije homogena smesa, b. premazivanjc homogene smesc dobijenc u koraku a preko odvojivog zaštitnog filma. c. postepeno sušenje premazane smese, d. laminiranje proizvoda dobijenog u koraku c na sloj podloge i e. opciono. seeenje proizvoda dobijenog u koraku d na takav način da se dobiju transđermalna sredstva ili flasteri željene veličine.

15. Sredstvo prema bilo kom od zahteva 1 do I 3, za upotrebu kao lek.

16. Sredstvo prema zahtevu 15, za upotrebu u tretmanu nikotinske zavisnosti.

17. Sredstvo prema zahtevu 15, za upotrebu u tretmanu neurodegenerativnih oboljenja.