RS55009B1 - Tapentadol za upotrebu u lečenju sindroma nervoznih creva - Google Patents

Description

TAPENTADOL ZA UPOTREBU U

LEČENJU SINDROMA NERVOZNIH

CREVA

Opis pronalaska

Pronalazak se odnosi na tapentadol za upotrebu u lečenju sindroma nervoznih creva.

Sindrom nervoznih creva (irritable bovvel svndrome - IBS ili spastični kolon) je karakterisan abdominalnim bolom i/ili neprijatnošću u vezi sa ritmom pražnjenja creva. Verovatno je najuobičajeni poremećaj sa kojim se susreću gastroenterolozi i takođe najuobičajeni gastrointetsinalni poremećaj koji se sreće u primarnoj zaštiti. U zapadnom svetu, IBS se susreće kod 20% populacije bilo kog uzrasta, mada brojke o rasprostranjenost variraju suštinski u zavisnosti od definicije IBS {Posserud I, Ersrvd A, Simren M, Functional findings in irritable bovvel svndrome. World J. Gastroenterol. 2006; 12(18):2830-2838). Zbog toga što je veoma rasprostranjen i za većinu pacijenata, hronične prirode sa simptomima koji onesposobljavaju, značajni su troškovi vezani za IBS. Patofiziologija IBS je kompleksna i još nepotpuno poznata. Oba, i centralni i periferni faktori, uključujući fiziološke faktore, abnormalnu gastrointestinalnu (Gl) pokretljivost i sekreciju, visceralnu hiperosetljivost i refleksni boi, se smatra da doprinose simptomima IBS. Potvrđene šeme za sindrom nervoznih creva su dostupne kao Maningov kriterijum i Rimski kriterijum koji omogućavaju da dijagnoza sindroma nervoznih creva bude zasnovana na istorijatu pacijenta. Podklasifikacija IBS je zasnovana na predominantnim simptomima dijareje (IBS sa predominantnom dijarejom, IBS-D), konstipacije (IBS sa predominantnom konstipacijom , IBS-C), ili mešovitim simptomima (IBS sa naizmemčno konstipacijom i dijarejom, IBS-C) (Grundmann O, Yoon SL, Irritable bovvel svndrome: epidemiologv, diagnosis and treatment: an update for heaith-care practitioners; J. Gastroenterol. Hepatol.,2010; 25(4):691-699). Usled ograničene efikasnosti i podnošljivosti sadašnjih tretmana, još uvek postoji velika potreba za nalaženjem novih alternativnih tretmana za ovu veliku grupu pacijenata.

Kristalni oblik proleka (3S)-aminometil-5-heksanske kiseline i postupci za dobijanje kristalnog oblika proleka (3S)-aminometil-5-heksanske kiseline i postupci za upotrebu kristalnog oblika proleka (3S)-aminometil-5-heksanske kiseline su opisani u WO 2009/094563 A2.

EP 1 997 493 Al se odnosi na kombinaciju liganda 5HT7 receptora i Uganda opijatnog receptora, naročito agonista 5HT7 receptora i agonista opijatnog receptora, lek koji sadrži ovu kombinaciju ili upotrebu ove kombinacije za lečenje simptoma bola, prevenciju ili profilaksu simptoma bola.

EP 1 985 292 Al odnosi se na upotrebu tapentadola u proizvodnji teka koji obuhvata bar jedno davanje jedinice A koja sadrži dozu a tapentadola i bar jedno davanje jedinice B koja sadrži dozu b tapentadola, gde je doza a< doze b, za lečenje bola.

Cilj ovog pronalaska je da obezbedi jedinjenje i lek za upotrebu u lečenju sindroma nervoznih creva, koji poželjno ima prednosti u odnosu na druge lekove poznate u ovoj oblasti.

Cilj je postignut predmetom patentih zahteva.

Pronalazak se odnosi na tapentadol za upotrebu u lečenju sindroma nervoznih creva. Poželjno poremećaj koji se leći je izabran iz grupe koju čine sindrom nervoznih creva sa dijarejom, sindrom nervoznih creva sa predominantnom dijarejom, sindrom nervoznih creva bez dijareje, sindrom nervoznih creva sa predominantnom konstipacijom, sindrom nervoznih creva sa promenjivim oblikom stolice (sindrom nervoznih creva sa naizmenično konstipacijom i dijarejom, mešoviti sindrom nervoznih creva) i postinfektivni sindrom nervoznih creva.

Tapentadol, tj. (lR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metil-propil)-fenol (CAS br. 175591-23-8) je sintetički, centralno delujući analgetik koji je efikasan u lečenju umerenih do jakog, akutnog ili hroničnog bola.

Tapentadol pokazuje dvojni mehanizam dejstva, sa jedne strana kao agonist p-opijatnog receptora i sa druge strane kao inhibitor transportera noradrenalina. Kod ljudi, afinitet tapentadola za rekombinanto proizveden u.-opijatni receptorje 18-puta manji od onog morfijuma. Međutim, klinička ispitivanja su pokazala da je dejstvo ublažavanja bola tapentadola samo dva ili tri puta manje od onog morfijuma. Samo neznatno manja analgetička efikasnost sa simultano 18-puta smanjenim afinitetom za rekombinantni p-opijatni receptor ukazuje da osobina tapenadola da inhibira transporter noradrenalina takođe doprinosi njegovoj efikasnosti. Zbog toga, može se pretpostaviti da tapentadol ima sličnu analgetičku efikasnost onoj čistih agonista u-opijatnog receptora, ali ima manje neželjenih dejstava u vezi sa u.-opijatnim receptorom. Jedinjenje može biti korišćeno u obliku njegove slobodne baze ili kao so ili solvat. Proizvodnja slobodne baze je poznata na primer iz EP-A-693 475.

Za svrhe ovog pronalaska tapentadol obuhvata {lR,2R)-3-(3-dimetilamino 1 etil 2 metilpropil)-fenol kao i njegove fiziološki prihvatljive soli i solvate , naročito (lR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metil-propil)-fenol hidrohlorid.

Pogodne fiziološki prihvatljive soli obuhvataju soli neorganskih kiselina kao što su npr. hlorovodonik, bromovodonik i sumporna kiselina, i soli organskih kiselina, kao što su metanesulfonska kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, sirćetna kiselina, oksalna kiselina, ćilibarna kiselina, jabučna kiselina, vinska kiselina, bademova kiselina, mlečna kiselina, limunska kiselina, glutaminska kiselina, acetilsalicilna kiselina, nikotinska kiselina, aminobenzoeva kiselina, a-lipoinska kiselina, hipurna kiselina i asparaginska kiselina. Tapentadol takođe može biti prisutan kao bilo koja smeša soli gore pomenutih organskih i neorganskih kiselina. Najpoželjnija so je hidrohlorid.

U poželjnom izvođenju, tapentadol je prisutan u leku.

U još jednom poželjnom izvođenju, lek je čvrsti medicinski oblik. Takođe su mogući tečni medicinski oblici ili medicinski oblici u obliku paste.

Poželjno, lek je formulisan za oralno davanje. Međutim, takođe su mogući farmaceutski oblici prilagođeni za drugačije načine davanja, na primer, bukalni, sublingvalni, transmukozni, rektalni intralumbalni, intraperitonealni, transdermalni, intravenski, intramuskularni, intraglutealni, intrakutanozni i subkutanozni.

U zavisnosti od formulacije, lek poželjno sadrži pogodne aditive i/ili ekscipijente. Pogodni aditivi i/ili ekscipijenti u ovom pronalasku su supstance za dobijanje galenskih formulacija poznate osobama iz štuke iz stanja tehnike. Odabir ovih ekscipijenata i korišćene količine zavise od načina davanja medicinskog proizvoda, tj.oralno, intravenski, intraperitonealno, intradermalno, intramuskularno, intranazalno, bukalno ili lokalno.

Pogodni preparati za oralno davanje su u obliku tableta, tableta za žvakanje, dražea, kapsula, granula, kapi, sokova ili sirupa; pogodni za parenteralno davanje, lokalno davanje i inhalaciju su rastvori, suspenzije, suvi preparati koji se lako rekonstruišu i sprejevi. Druga mogućnost su supozitorije za upotrebu preko rektuma. Upotreba u depo ili rastvorenom obliku, na nosaču od folije ili flasteru, opciono uz dodatak sredstava za pospešavanje prodiranja preko kože, su primeri pogodnih perkutanih oblika davanja.

Primeri ekscipijenata i aditiva za oblike za oralno davanje su sredstva za raspadanje, lubikanti, sredstva za vezivanje, punioci, sredstva za oslobađanje iz kalupa, opciono rastvarači, arome, šećer, naročito nosači, razblaživači, boje, antioksidanti, itd.

Za supozitorije, moguće je koristiti između ostalog voskove ili estre masnih kiselina, a za parenteralni način primene, nosače, konzervanse, pomoćna sredstva za suspendovanje i si.

Ekscipijenti mogu biti na primer: voda, etanol, 2-propanol, glicerin, etilen glikol, propilen glikol, polietilen glikol, polipropilen glikol, glukoza, fruktoza, laktoza, saharoza, dekstroza, melase, škrob, modifikovani škrob, želatin, sorbitol, inozitol, manitoi, mikrokristalna celuloza, metil celuloza, karboksimetilceluloza, celuloni acetat, šelak, cetil alkohol, polivinilpirolidon, parafini, voskovi, prirodne i sintetičke gume, guma akacija, alginati, dekstran, zasićene i nezasićene masne kiseline, stearinska kiselina, magnezijum stearat, cink stearat, gliceril stearat, natrijum lauril sulfat, jestiva ulja, susamovo ulje, koksovo ulje, kikirikijevo ulje, sojino ulje, lecitin, natrijum laktat, estri masnih kiselina i polioksietilena i propilena, estri sorbitana i masnih kiselina, sorbinska kiselina, benzoeva kiselina, limunska kiselina, askorbinska kiselina, štavna kiselina, natrijum hlorid, kalijum hlorid, magnezijum hlorid, kalcijum hlorid, magnezijum oksid, cink oksid, silicijum dioksid, titanijum oksid, titanijum dioksid, magnezijum sulfat, zink sulfat, kalcijum sulfat, potaša, kalcijum fosfat, dikalcijum fosfat, kalijum bromid, kalijum jodid, talk kaolin, pektin, krospovidon, agar i bentonit.

Proizvodnja medicinskog proizvoda, leka i farmaceutske kompozicije prema prikazanom pronalasku može biti izvedena uz pomoć sredstava, uređaja i postupaka i procesa koji su dobro poznati u prethonom stanju tehnike za farmaceutske formulacije kao što su one opisane na primer u "Remington's Pharmaceutical Sciences", ed AR Gennaro, 17th edition, Mack Publishing Companv, Easton, pa. (1985), naročito u delu 8, poglavlja 76 do 93.

Na primer, za čvrstu formulaciju, kao što je tableta, aktivna susptanca leka može biti granulisana sa farmaceutskim nosačem, npr. konvencionalnim sastojcima za tablete, kao što su kukuruzni škrob, laktoza, saharoza, sorbitol, talk, magnezijum stearat, dikalcijum fosfat ili fiziološki prihvatljive gume, i farmaceutski razblaživači, kao što je voda, na primer, da bi se obrazovala čvrsta kompozicija koja sadrži homogeno raspoređenu aktivnu supstancu. Ovde, homogena raspoređenost treba da podrazumeva da je aktivna supstanca raspoređena jednoobrazno kroz celokupnu kompoziciju tako da se može lako podeliti u jednako efikasne pojedinačne dozne oblik, kao što su tablete, kapsule, dražee. Čvrsta kompozicija se zatim izdeli u pojedinačne dozne oblike. Tablete ili pilule mogu takođe biti obložene ili formulisane na neki drugi način u cilju proizvodnje doznog oblika sa odloženim oslobađanjem. Pogodna sredstva za oblaganje su između ostalog polimerne kiseline i smeše polimernih kiselina sa materijalima kao što su Šelak, na primer, cetil alkohol i/ili celulozni acetat.

U poželjnom izvođenju prema prikazanom pronalasku tapentadol je prisutan u leku u obliku za trenutno oslobađanje. Takvi lekovi mogu biti naročito korisni za tretiranje akutnih gastrointestinalnih grčeva.

U još jednom poželjnom izvođenju prikazanog pronalaska tapentadol je prisutan u leku u obliku za kontrolisano oslobađanje. Takvi lekovi mogu biti naročito korisni za lečenje hroničnih stanja.

Izraz kontrolisano oslobađanje koji se ovde koristi odnosi se na tip oslobađanja koji je drugačiji od trenutnog oslobađanja kao što je odloženo oslobađanje, produženo oslobađanje, održano oslobađanje, sporo oslobađanje, produženo oslobađanje i slično. Ovi izrazi su dobro poznati bilo kojoj osobi iz struke kao i sredstva, uređaji, postupci i procesi za dobijanje ovih tipova oslobađanja.

Tapentadol sa kontrolisanim oslobađanjem je moguć u formulacijama za oralnu, rektalnu ili perkutanoznu primenu. Poželjno, lek je formulisan za davanje jednom dnevno, dva puta dnevno( bid)ili tri puta dneveno , pri čemu je naročito poželjno dva puta dnevno[ bid).

Realizacija tapentadola sa kontrolisanim oslobađanjem je moguća, na primer, pomoću matriksa, sistema za oblaganje ili oslobađanje sa osmotskim dejstvom (videti npr. US-A-2005-58706).

Lek može sadržati jedan ili više drugih lekova pored tapentadola. Poželjno, međutim, lek sadrži tapentadol kao jedini lek.

U poželjnom izvođenju, lek može da sadrži vitamin kao što je BI, B6 ili B12, probiotik kao što je Lactobacilli spp, ili prebiotik, ili bilo koju njihovu smešu. Pogodni probiotici i prebiotici su opisani na primer u R. Spiller, Review article: probiotics and prebiotics in irritable bowel svndrome, Aliment Pharmacol Ther 28, 385-396.

Količine tapentadola koje se daju pacijentima mogu varirati u zavisnosti od težine pacijenta, načina davanja i ozbiljnosti bolesti i/ili bola. Tapnetadol može biti davan u količini do njegove maksimalne dnevne doze, koja je poznata osobi iz struke. U poželjnom izvođenju, lek sadrži tapentadol u količini od 10 do 300 mg, poželjnije 20 do 290 mg, čak poželjnije 30 do 280 mg, najpoželjnije 40 do 260 mg, kao i doze ekvivalentne slobodnoj bazi.

U poželjnom izvođenju, srednja vrednost koncentracije tapentadola u serumu, posle davanja dva puta dnevno leka u toku perioda od bar tri dana, poželjnije bar četiri dana i naročito bar pet dana, je u prošeku bar 5,0 ng/ml, bar 10 ng/ml, bar 15 ng/ml ili bar 20 ng/ml, poželjnije bar 25 ng/ml ili bar 30 ng/ml, čak poželjnije bar 35 ng/ml ili bar 40 ng/ml, najpoželjnije bar 45 ng/ml ili bar 50 ng/ml i naročito bar 55 ng/ml ili bar 60 ng/ml. Ovo znači da je tapentadol davan u toku perioda od bar tri dana dva puta dnevno i zatim, poželjno 2 h posle davanja, merena je koncentracija u serumu. Zatim je dobijena merodavna numerička vrednost kao srednja vrednost za sve ispitivane pacijente.

U poželjnom izvođenju, srednja vrednost koncentracije tapentadola u serumu kod najviše 50% populacije pacijenta, koja poželjno obuhvata bar 100 pacijenata, poželjnije kod najviše 40%, čak poželjnije kod najviše 30%, najpoželjnije kod najviše 20% i naročito kod najviše 10% populacije pacijenata, posle davanja dva puta dnevno u toku perioda od bar tri dana, poželjnije bar četiri dana i naročito bar pet dana, je u prošeku manja od 5,0 ng/ml, poželjno manja od 7,5 ng/ml, čak poželjnije manja od 10 ng/ml, najpoželjnije manja od 15 mg/ml i naročito manja od 20 ng/ml.

U poželjnom izvođenju, srednja vrednost koncentracije tapentadola u serumu kod najviše 50% populacije pacijenta, koja poželjno obuhvata bar 100 pacijenata, poželjnije kod najviše 40%, čak poželjnije kod najviše 30%, najpoželjnije kod najviše 20% i naročito kod najviše 10 % populacije pacijenata, posle davanja dva puta dnevno u toku perioda od bar tri dana, poželjnije bar četiri dana i naročito bar pet dana, je u prošeku veća od 300,0 ng/ml, poželjnije veća od 275 ng/ml, čak poželjnije veća od 250 ng/ml, najpoželjnije veća od 225 mg/ml i naročito veća od 200 ng/ml.

Poželjno, srednja vrednost koncentracije tapentadola u serumu kod najviše 50% ili 55% populacije pacijenta, koja poželjno obuhvata bar 100 pacijenata, poželjnije kod bar 60% ili 65%, čak poželjnije kod bar 70% ili 75%, najpoželjnije kod bar 80% ili 85% i naročito kod bar 90% ili 95% populacije pacijenata, posle davanja dva puta dnevno u toku perioda od bar tri dana, poželjnije bar četiri dana i naročito bar pet dana, je u prošeku u opsegu od 1,0 ng/ml do 500 ng/ml, poželjnije u opsegu od 2,0 ng/ml do 450 ng/ml, čak poželjnije u opsegu od 3,0 ng/ml do 400 ng/ml, najpoželjnije u opsegu od 4,0 ng/ml do 350 ng/ml i naročito u opsegu od 5.0 ng/ml do 300 ng/ml.

U poželjnom izvođenju, pocentna standardna devijacija (koeficijent varijacije) srednje vrednosti koncentracije tapentadola u serumu, poželjno kod populacije pacijenata od 100 pacijenata, posle davanja dva puta dnevno leka u toku perioda od bar tri dana, poželjnije bar četiri dana i naročito bar pet dana je najviše ± 90%, poželjnije najviše ± 70%, čak poželjnije najviše ± 50%, najviše ± 45% ili najviše ± 40%, najpoželjnije najviše + 35%, najviše ± 30% ili najviše ± 25% i naročito + 20%, najviše ± 15% ili najviše ± 10%.

Poželjno, koncentracije u serumu su prosečene vrednosti, dobijene iz merenja na populaciji pacijenata poželjno bar od 10, bar 25, Čak poželjnije bar 50, čak poželjnije bar 75, najpoželjnije bar 100 i naročito poželjno bar 250 pacijenata. Osoba iz struke zna kako da odredi koncentracije tapentadola u serumu. U ovom kontekstu, može se pogledati referenca na primer TM Tzschentke et al, Drugsof the Future, 2006, 31(12), 1053.

U poželjnom izvođenju lek

je formulisan za oralno davanje;

je oblik leka koji je čvrst i/ili presovan i/ili obložen filmom; i/ili

sadrži tapntadol koji se kontrolisno oslobađa iz matriksa; i/ili

sadrži tapentadol u količini od 0,001 do 99,999 % masenih, poželjnije 0,1 do 99,9 % masenih,

čak poželjnije 1,0 do 99,0% masenih, čak poželjnije 2,5 do 80 % masenih, najpoželjnije 5,0 do 50 % masenih i naročito 7,5 do 40 % masenih, u odnosu na ukupnu masu leka; i/ili

sadrži fiziološki prihvatljiv nosač i/ili fiziološki prihvatljiv ekscipijent; i/ili ima ukupnu masu u opsegu od 25 do 2 000 mg, poželjnije 50 do 1 800 mg, čak poželjnije 60

do 1600 mg, čak poželjnije 70 do 1 400 mg, najpoželjnije 80 do 1 200 mg i naročito 100 do 1 000 mg, i/ili

je izabran iz grupe koju čine tablete, kapsule, pelete i granule.

Lek može biti obezbeđen kao pojedinačna tableta i obložena tableta (npr. kao tableta obložena filmom ili dražea). Tablete su uglavnom okrugle ili bikonveksne, ali takođe je moguć i duguljasti oblik. Takođe su moguće granule, sferoidi, pelete i mikrokapsule, koje su korišćene da se napune vrećice ili kapsule ili koje su presovane u tablete za raspadanje.

Lekovi sadrže bar 0,001 do 99,999% tapentadola, a naročito su poželjne niske aktivne doze u cilju izbegavanja neželjenih dejstava. Lek sadrži poželjno 0,01 % masenih do 99,99 % masenih tapentadola, poželjnije 0,1 do 90 % masenih, čak poželjnije 0,5 do 80 % masenih, najpoželjnije 1,0 do 50 % masenih i naročito 5,0 do 20 % masenih. Da bi se izbegla neželjena dejstva, može biti pogodno na početku lečenja povećavati količinu tapentadola koja se daje postepeno (titracijom) da bi se omogućilo da se telo polako navikne na aktivnu supstancu. Poželjno, tapentadol se prvo daje u dozi koja je ispod analgetički aktivne doze.

Naročito poželjno, lek ima oralni farmaceutski oblik, koji je formulisan za davanje dva puta dnevno i sadrži tapentadol u količini 20 do 260 mg kao ekvivalentne doze na osnovu slobodne baze.

U još jednom njegovom izvođenju, prikazani pronalazak se odnosi na tapentadol za upotrebu u postupku za lečenje sindroma nervoznih creva.

U još jedom svom izvođenju, prikazani pronalazak se odnosi na upotrebu tapentadola za dobijanje leka za lečenje sindroma nervoznih creva.

U još jednom njegovom izvođenju, prikazani pronalazak se odnosi na postupak za lečenje sindroma nervoznih creva kod pacijenta, poželjno kod sisara, poželjnije kod ljudi, koji obuhvata davanje efikasne i fiziološki prihvatljive količine tapentadola kao što je ovde opisano pacijentu.

Poželjno sindrom nervoznih creva koji obuhvata iritabilni kolon je izabran iz grupe koju čine sindrom nervoznih creva sa dijarejom, sindrom nervoznih creva sa predominantom dijarejom, sindrom nervoznih creva bez dijareje, sindrom nervoznih creva sa predominantom konstipacijom, sindrom nervoznih creva sa promenjivim oblikom stolice (sindrom nervoznih creva sa naizmeniČno konstipacijom i dijarejom, mešoviti sindrom nervoznih creva) i postinfektivni sindrom nervoznih creva. Naročito poželjna stanja koja se tretiraju su sindrom nervoznih creva sa dijarejom i sindrom nervoznih creva sa predominantnom dijarejom.

Takođe poželjno, sindrom nervoznih creva je definisan sa ICD-10 (International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, VVHO edition, preferablv version of 2007), tj. obuhvata iritabilni kolon [K58]. Poželjno sindrom nervoznih creva mogu obuhvatati sindrom nervoznih creva sa dijarejom [K58.0] i sindrom nervoznih creva bez dijareje [K58.9]. Sindrom nervoznih creva bez dijareje može poželjno takođe obuhvatati sindrom nervoznih creva koji nije drugačije specifikovan (NOS).

Čak ukoliko lekovi prema pronalasku pokazuju samo nekolilo sporednih efekata, može biti pogodno, na primer, u cilju izbegavanja izvesnih tipova zavisnosti koristiti antagoniste morfijuma, naročito nalokson, naltrekson i/ili levalorfan, pored tapentadola.

Prikazani pronalazak se takođe odnosi na kit koji sadrži lek koji sadrži tapentadol (dozne oblike) prema pronalasku.

Sledi kratak opis slika nacrta:

Slika1 pokazuje efekte tapentadol hidrohlorida na kontrakcije (grčeve) izolovanog ileuma zamorca.

Tapentadol hidrohlorid je primenjen kumulativno na električno stimulisani preparat ileuma zamorca. Posle poslednje primene tapentadol hidrohlorida, dodat je nalokson (IO'<6>tvl). Dejstva leka na reakciju grčenja su izračunata kao procenat prethodne vrednosti i izraženi kao srednja vrednost + st. greška.

Slika 2pokazuje antinociceptivni efekat tapentadol hidrohlorida na kolitis izazvan senfovim uljem meren kao ocena inhibicije spontanog bola.

Slika 3pokazuje antialodinijski efekat tapentadol hidrohlorida na kolitisu izvazvanom senfovim uljem, meren kao inhibicija refleksne alodinije.

Slika 4pokazuje antihiperanalgetički efekat tapentadol hidrohlorida na kolitis izazvan senfovim uljem, meren kao inhibicija refleksne hiperanalgezije.

Slika 5pokazuje vremenski tok antialodinijskog efekta lekovitog tapentadol hidrohlorida na kolitis izazvan senfovim uljem, meren kao inhibicija refleksne alodinije.

Slika 6pokazuje vremenski tok antihiperanalgetičkog efekta tapentadol hidrohlorida na kolitis izazvan uljem senfa, meren kao inhibicija refleksne hiperanalgezije.

Na odgovarajućim slikama nosač predstavlja rastvor nosača: 0,9% rastvor natrijum hlorida (Fresenius, Bad Homburg, FRG), PEG nosač predstavlja rastvor nosača sa PEG 200 (polietilen glikol; molekulske mase 200 g/mol).

Sledeći primeri služe za dalje objašnjenje pronalaska ali ne treba da ga ograničavaju.

Dole prikazana ispitivanja jasno pokazuju inhibitorni efekti tapentadola na kontrakcije ileuma i na visceralni nocicepciju, refleksnu visceralnu hiperanalgeziju i alodiniju. Prema tome tapentadol utiče na glavne simptome IBS-a, abdominalnu gastrointetstinalnu (Glj pokretljivost i visceralnu hiperosetljivost i u vezi sa njom bol.

Primeri:

1. Efekti tapentadola na kontrakcije (grčeve) izolovanog ileuma zamorca

Ispitivano je da li je tapentadol u stanju da utiče na gastrointestinalnu pokretljivost. Za ovu svrhu, odgovori na jednjenje su testirani na električno izazvanim kontrakcijama ileuma zamorca (takozvanim reakcijama grčenja), koje je pozanto da se smanjuju npr. sa opijatima (Paton, WDM. (1957) The action of morphine and related substances on contraction and on acetvlcholine output of coaxially stimulated guinea-pig ileum. Br. J. Pharmacol. Chemother. 11:119-127).

1. 1.Eksperimentalni podaci

Za ovo istraživanje korišćeni su muški zamorci (PBW, Charles River, Kifslegg, FRG) težine 250 - 350 g. Životinje su čuvane pod standardnim uslovima smeštaja: ritam svetio/mrak (06,00 - 18,00 h svetio, 18,00 - 6,00 h mrak); sobna temperatura 22 ± 2°C, rel. vlažnost vazduha 55 ± 5 %; 15 pramena vazduha po satu, kretanje vazduha < 0,2 m/sek. Životinjama je davana voda i isključivo hrana "Herilan RM 204" (Eggersmann Companv, Rinteln/FRG) ad libitum. Pre pripreme za eksperiment držani su u grupama do 5 životinja u Makrolon kavezima tipa IV (Ebeco Company,Castrop-Rauxel, FRG). Bar 4 dana je prošlo od isporuke do dana testiranja.

1. 2. Jedinjer>ia

Tapentadol hidrohlorid je rastvoren u bidestilovanoj vodi. Krajnje koncentracije u kupatilu za organe su bile uopsegu od 3 ■ IO'<8>do IO"<5>M (kumulativna primena leka). Kao opijatni antagonist korišćen je nalokson (10'6M).

1. 3.Eksperimentalni postupak

Korišćeno je kupatilo za organe sa Četiri odeljka (Dept. Biotechnologv, Grunenthal GmbH) od 20 ml od akrilnog stakla, sa nosačima organa i pretvaračima sile (F10 pretvarači sile, tip 375, HSE, FRG) za određivanje izometrijskih kontrakcija. Kupatila za organe su napunjena i ispražnjena pomoću poluautomatskog uređaja za doziranje. Hranjivi medijum u kupatilima za organe je održavan na sobnoj temperaturi. U komori za čuvanje hranjivih supstanci i u kupatilo za organe, u rastvor hranjivih sastojaka je uvođen gas karbogen preko sinterovanog stakla 30 minuta pre početka eksperimenta.

Rastvor hranjivih materija je imao sledeći sastav:

Parametar: sila kontrakcije [g]

1. 4. Izvođenje eksperimenta

Zamorci su usmrćeni u atmosferi C02i ileum je seciran i oslobođen od okolnog tkiva, uklonjen i suspendovan u kupatilu za organe. Posle perioda inkubacije od bar 30 min, primenjeni su pulsevi transmuralne stimulacije u trajanju od 1 ms i amplitude 180 mA na 0,03 Hz (Stimulator A310, WPI, FRG) i snimane su izometrijske kontrakcije (reakcije grčenja). Preparati su bili prethodno pod opterećenjem od 1 g. Tokom perioda dovođenja u ravnotežu toku bar 30 min, izvršena je korekcija prethodnog opterećenja do konstantnog (približno 1 g) i hranjiva materija je izmenjena dva puta.

Posle registrovanja prethodne vrednosti, dodat je tapentadol hidrohlorid u kupatilo za organe u koracima u naznačenoj kumulativnoj koncentraciji. Vreme izlaganja svake kumulativne koncentracije je bilo 6 min. Posle poslednje primene testiranog jedinjenje, dodat je opijatni antagonist nalokson (IO"<6>M) bez prethodnog ispiranja testiranog jedinjenja.

1. 5.Procena

Podaci su izračunati kao srednja vrednost stimulisane sile kontrakcije u toku perioda od 4 do 6 min. p. prim. i izraženi kao procenat prethodne vrednosti. Srednja vrednost sile kontrakcije u periodu od 2 min. pre primene leka je uzeta kao prethodna vrednost. Svi rezultati su izraženi kao srednja vrednost ± st. greška > 4 pojedinačna eksperimenta. Za određivanje IC50vrednosti, konstruisane su linije regresije (y = f log x) i ICS0vrednosti sa st. greškom su izračunate pomoću programa kompjuterizovane regresione analize (Griinenthal GmbH). Poništavanje aktivnosti testiranog jedinjenje sa antagonistom je izražen kao procenat efekata kombinacije agonista i antagonista u odnosu na efekte samog testiranog jedinjenja u najvišoj koncentraciji prema sledećoj formuli:

maks. efekat je:

100% - % smanjenja prethodne vrednosti reakcije grčenja pri najvišoj dozi testiranog jedinjenja.

1. 6. Rezultati

Jedinjenje je smanjilo električki izazvane kontrakcije izolovanog ileuma zamorca na koncentraciono zavisan način. Prag koncentracije jedinjenja je bio oko IO"<7>Ivi i određena je ICM vrednost 1,49 ± 0,20 IO"<6>M (vidi sliku 1 i tabelu 1). Povećavanjem koncentracija jedinjenja do IO"<5>M, reakcije grčenja su gotovo blokirane (smanjenje na 5,77 ± 1,26 % prethodne vrednosti). Efekat inhibicije jedinjenja je poništen za 33,3 % posle dodavanja antagonista opijatnog receptora naloksona (IO 6 M).

2. Efekti tapentadola na visceralnu hiperanalgeziju

Ispitivani su efekti tapentadol hidrohlorida na visceralnu hiperanalgeziju, koji su bili izazvani rektalnim davanjem senfovog ulja mišu (prema Laird JM, Martinez-Caro L, Garcia-Nicas E, Cervero F.

(2001) A new model of visceral pain and referred hyperalgesia in the mouse. Pain 92: 335-42).

Tipično ponašanje usled visceralnog bola je kvantifikovano sa tri parametra; u toku prvih minuta posle davanja senfovog ulja spontano se javlja visceralni bol. Posle ovog perida spontanog bola, refleksna alodinija i heperanalgezija mogu biti kvantifikovane pomoću stimulacije abodmena miša sa von Frejevim filamentima razlličite jačine.

2. 1. Životinje

Korišćeni su muški NMRI miševi (telesne mase 28-38 g} komercijalnog odgajivača (Iffa Credo, France). Životinje su smeštene pod standarnim uslovima: ritam svetlo/mrak (06,00 - 18,00 h svetio, 18,00 - 6,00 h mrak); sobna temperatura 20-24°C, rel. vlažnost vazduha 35-70 %; 15 promena vazduha po satu, kretanje vazduha < 0,2 m/sek , voda iz slavine i standardna ishrana ad libitum, kavezi Makrolon tipa 4 sa maskismalno 30 životinja po kavezu. Prošlo je bar 5 dana između isporuke i početka eksperimenta.

2. 2. Jedinjenja

Tapentadol hidrohlorid je rastvoren u rastvoru nosača i injektovan intravenski.

2.3 Pripremanje eksperimenta

2. 3. 1. Izazivanje kolitisa

Životinje su smeštene u uslove za testiranje u toku 20 - 30 min. i stimulisane sa von Frejevim filamentima preko trbušnog zida. 10 stimulacija sa von Frejevim filamentima 1, 4, 8, 16, i 32 mN je primenjeno rastućim redosledom (tj. 10 x 1 mN, 10 x 4 mN, itd.). Životinje sa više od 25 pozitivnih reakcija u toku ove faze su isključene. Nanet je vazelin na perianalnu oblast da bi se izbegla stimulacja stomačnih defova sa iritantnim hemikalijama. Kolitis je izazvan rektalnim davanjem 50 pl senfovog ulja (3,5 %). Kontrolne životinje su tretirane sa nosačem (50 u.1 PEG200). Veličine grupa su bile n = 7 za sve eksperimente.

2. 3. 2 Profilaktički tretman

Tapentadol hidrohlorid ili nosač su dati intravenski (i.v.) 5 min pre senfovog ulja. Testirano je sedam životnja po grupi. Sledeći parametri su uzeti u obzir:

2-12 min posle senfovog ulja:

1. Ocena spontanog bola: brojanje i ocena ponašanja pri visceralnom bolu (ocena 1-2, 1 = lizanje abdominalnog zida, 2 = istezanje, gnječenje, penjanje, kretanje unazad ili kontrakcija mišića slabine).

20-40 min. posle senfovog ulja

2. Refleksna alodinija (broj reakcija): brojanje reakcija povlačenja naspram 10 stimulacija sa 1 mN von Frejevim filamentom. 3. Refleksna hiperanalgezija (ocena refleksnog bola): brojanje i ocena reakcija povlačenja naspram 10 stimulacija sa 16 mN von Frejevim filamentom (rezultat 1-3, 1 = podizanje abdomena, lizanje, kretanje, 2 - potiskivanje ili stiskanje zadnjih šapa, blago skakutanje, jako lizanje, 3= jako skakanje, zvučno oglašavanje).

2.2.3Lečenje

Tapentadol hidrohlorid ili nosač su davani intravenski (i.v.) 4 sata posle senfovog ulja. Sedam životinja je testirano po grupi. Sledeći parametri su procenjivani 10 minuta pre i u različitim vremenskim tačkama posle davanja testiranog jedinjenja ili nosača: 1. Refleksna alodinija (broj reakcija): brojanje reakcija povlačenja naspram 10 stimulacija sa 1 mN von Frejevim filamantom. 2. Refleksna hiperanalgezija (ocena refleksnog bola): brojanje i ocena reakcija povlačenja naspram 10 stimulacija sa 16 mN von Frejevim filamentom (rezultat 1-3, 1 = podizanje abdomena, lizanje, pokreti, 2 = potiskivanje ili stiskanje zadnjih šapa, blago skakutanje, jako lizanje, 3= jako skakanje, zvučno oglašavanje).

Procenat maksimalnog mogućeg efekata(%MME) je izračunat za svaku životinju na osnovu osnovne linije uzete 10 min pre davanja jedinjenja ili nosača.

2. 4.Statistička analiza

Značajnost je izračunata uparenim T-testom (<*>0,05 > p > 0,01;<*>0,01 > p > 0,001; p < 0,001. ED50 vrednosti i 95% interval pouzdanosti je izračunat linearnom regresijom.

2. 5. Rezultati

2. 5. 1. Kolitis izazvan senfovim uljem, profilaktički tretman

Tapentadol hidrohlorid je testiran u dozama 2,15/ 4,64 i 10,0 mg/kg i.v. Pokazana je dozno zavisna inhibiciju sva tri parametra visceralnog bola. Spontano ponašanje pri visceralnom bolu (Slika 2), refleksna alodinija (Slika3) i refleksna hiperanalgezija (Slika 4) su inhibirane sa ED50-vrednostima (95 % intervali pouzdanosti) 1,47 (0,51 - 2,28)/ 3,75 (2,76 - 4,75)/ i 3,93 (2,32 - 5,69) mg/kg i.v., respektivno.

2. 5. 2. Kolitis izazvan senfovim uljem, lečenje

Kurativno davanje jedinjenje u dozama 10,0/ 21,5 i 31,6 mg/kg i.v. posle senfovog ulja pokazalo je dozno zavisnu inhibiciju u vezi sa refleksom alodinijom i refleksnom hiperanalgezijom sa EDS0-vrednostima (95 % intervali pouzdanosti) 21,7 (19,3 - 25,0) i 16,3 (12,5 - 19,9) mg/kg i.v., respektivno. Vremenski tok je pokazao maksimalnu efikasnost 20 min. posle davanja i trajanje dejstva 1 do 2 h u refleksnoj alodniniji (slika 5) i više od 2 h u refleksnoj hiperanalgeziji (Slika 6). Gotovo puna efikasnost je postignuta pri dozi od 31,6 mg/kg, i.v.

Claims (8)

1. Tapentadol za upotrebu u lečenju sindroma nervoznih creva.

2. Tapentadol za upotrebu prema zahtevu 1, što je sindrom nervoznih creva izabran iz grupe koju Čine sindrom nervoznih creva sa dijarejom, sindrom nervoznih creva sa predominantnom dijarejom, sindrom nervoznih creva bez dijareje, sindrom nervoznih creva sa predominantnom konstipacijom, sindrom nervoznih creva sa promenjivim oblikom stolice (sindrom nervoznih creva sa naizmenično konstipacijom i dijarejom, mešoviti sindrom nervoznih creva) i postinfektivni sindrom nervoznih creva.

3. Tapentadol za upotrebu prema zahtevu 1 ili 2, što je prisutan u leku.

4. Tapentadol za upotrebu prema zahtevu 3, što je lek u čvrstom obliku.

5. Tapentadol za upotrebu prema zahtevu 3 ili 4, što je lek formulisan za oralno davanje.

6. Tapentadol za upotrebu prema bilo kom od zahteva 3-5, što je lek tableta.

7. Tapentadol za upotrebu prema bilo kom od zahteva 3-6, što je lek formulisan za davanje dva puta dnevno[ bid).

8. Tapentadol za upotrebu prema bilo kom od zahteva 3-7, što lek sadrži tapentadol u količini 10 do 300 mg.