RS55806B1 - Postupci sinteze i prečišćavanja za jedinjenja fosfaplatina i njihove upotrebe - Google Patents

Description

UPUĆIVANJE NA VEZU SA SRODNIM PRIJAVAMA

[0001]Patentni zahtevi iz ove prijave se pozivaju na prioritet prema 35 U.S.C. § 119(e) američke provizorne prijave U.S. br. 61/651,200, podnete 24. maja 2012.

OBLAST PRONALASKA

[0002]Ova se prijava odnosi na postupke sinteze za dobijanje jedinjenja fosfaplatina, posebno jedinjenja određenog monomernog platina pirofosfata, korisna kao farmaceutske supstance, i na procese za rekristalizaciju i prečišćavanje ovih jedinjenja platina pirofosfata.

STANJE TEHNIKE

[0003]Kompleksi platine, preciznije kompleksi platine na bazi diamina kao što je cisplatin, karboplatin, i oksaliplatin, su važna klasa antikancernih agenasa, koji se naširoko koriste za lečenje kancera kao što je kancer jajnika, testisa, sitoćelijski kancer pluća, i kolorektalni kanceri.

[0004]Sa povećanjem otpornosi kancera na cisplatin/karboplatin, na primer, kancera jajnika, u ovoj se industriji traži zamena za cisplatin/karboplatin efikasnijim, manje otpornim hemoterapijskim agensima, na primer oksalatom platine, fosfatom platine i/ili kompleksima pirofosfata. Međutim, sve do nedavno kompleksi platina fosfat ili pirofosfat nisu stekli značaj u pogledu svog potencijala kao agensi za lečenje kancera, delimično zbog toga što su ovi kompleksi skloni tome da formiraju nerastvorljive fosfatno-premošćene dinuklearne komplekse, lako je prijavljeno da neki dinuklearni kompleksi fosfatoplatine poseduju odlična svojstva protiv kancera, dalje istraživanje njihovih primena kao i njihove sinteze su ograničene zbog loše rastvorljivosti ovih kompleksa u vodenim rastvorima, lako su u ovoj oblasti poznati izvesni pirofosfatni i trifosfatni kompleksi platine, oni nisu bili pogodni za farmaceutske suptance jer bi oni podlegli hidrolizi fosfata u umereno kiselim rastvorima da bi postali nerastvorljivi dvonuklearni proizvodi{ videtiBose et al., Inorg. Chem., 1985, 24, 3989-3996; i U.S. Pat. br. 7,342,122 i WO 2005/000858 na ime Odani et al.).

[0005]Brojevi američkih patenta U.S. 7,700,649 i 8,034,964 (oba na ime Bose) (tzv "Bose patenti"), opisuju postupke sintetičke putanje i lečenja koji obuhvataju novu klasu kompleksa platine, naime monomerni amin ili diamin platina pirofosfatne komplekse. Među pirofosfato-platina komplekse opisane u Bose patentima su amin ili diamin kompleksi pirofosfata prikazani na SL. 1 osnove. Utvrđeno je da su ovi kompleksi efikasni za lečenje različitih kancera, uključujući cisplatin i karboplatin-otporne kancere. Međutim, sve do ovog pronalaska, sinteze ovih jedinjenje su ostale neefikasne, i postupak pogodan za dobijanje velikih količina i razmera ovih kompleksa nije prijavljen. Različiti činioci, na primer, osetljvost monomernih kompleksa na uslove sinteze, i njihova tendencija da formiraju dvonuklearne kopije pod izvesnim uslovima, doprinose činjenici da dobijanje velikih razmera i prečišćavanje ovih monomernih

kompleksa predstavlja izazov.

KRATAK OPIS PRONALASKA

[0006]Ova prijava opisuje pronalazak koji ispunjava gore naveden zadatak.

[0007]U jednom varijantnom rešenju ovog pronalaska daje se novi postupak za pripremu jedinjenja fosfaplatina pogodnih za dobijanje u velikim količinama. Novi postupak prevazilazi neke tehnološke izazove i omogućava sintezu i izolaciju monomernih kompleksa u razmeravama koje obuhvataju više grama, više kilograma ili su veće.

[0008]U jednom izvođenju, novi postupak uključuje rastvarač mešljiv u vodi kao agense ovlaživanja, koji omogućava da reakcija bude uništena u koncentraciji 45-50 puta većoj od one koja je u upotrebi u procesima postojećih postupaka. U jednom drugom izvođenju, reakcija se radi na višoj temperaturi (preporučljivo 60 °C naspram 40 °C kako se koristi u Bose patentima). U drugom izvođenju, terapija reakcione mešavine sa dekolorizujućim agensima i flokulaciju (preporučljivo aktivni ugalj) da se uklone manje nečistoće boje i druge nerastvorene komponente omogućavaju uklanjanje nerastvorljivog viška pirofosfatnih soli pre izolacije proizvoda, i otuda se eliminiše ograničenje na gornjem kraju koncentracije reakcije. Na takvo ograničenje koje se pominje u literaturi se nailazi zbog taloženja pirofosfornih kiselina i/ili njenih soli. U drugom izvođenju ovog pronalaska, hlađenje reakcione mešavine pre pH podešavanja u koraku kristalizacije zadržava razlaganje proizvoda. U drugom izvođenju ovog pronalaska, upotreba koncentrovanije kiseline (na primer, 2N umesto 1N azotne kiseline) za taloženje proizvoda omogućava brže dodavanje kiseline, čime se smanjuje vreme tokom kog se jedinjenja izlažu kiseloj sredini, i uz to, smanjenjem nečistoća koje su povezane sa kiselinom koje nastaju kao rezultat. Ova viša koncentracija kiselina takođe smanjuje razređenje reakcione mešavine tokom koraka takoženja proizvoda, i otuda se smanjuje gubitak proizvoda u matičnu tečnost reakcije.

[0009]U drugom varijantnom rešenju ovog pronalaska, ovaj pronalazak obezbeđuje novi postupak rekristalizacije i prečišćavanja monomernih amin ili diamin kompleks platina pirofosfata. Novi postupak obezbeđuje komplekse platine kao kristalne čvrste supstance visokog kvaliteta i dobar prinos oporavka, što omogućava da se proučavaju svojstva kompleksa, uključujući ali ne ograničavajući se na njihova terapijska dejstva, na precizan i kvantitativan način.

[0010]U drugom varijantnom rešenju, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak proizvodnje monomernih amin ili diamin kompleksa platina pirofosfata ili analoga u procesu "jedno spuštanje" i/ili "jedna posuda" visokokvalitetnom procesu i dobro izolovani prinos bez daljih koraka prečišćavanja. Ovaj proces je uspešno primenjen da proizvede (R,R)-DACH-2 proizvod u 98,4% (w/w) čistoće bez potrebe za daljim korakom prečišćavanja u razmeri koja je 1.000 puta ili više veća od prethodno registrovane.

[0011]U drugom varijantnom rešenju, ovaj pronalazak takođe obezbeđuje monomerni kompleks platina pirofosfat pripremljen ili prečišćen prema bilo kom od ovde opisanih izvođenja. Novi postupci sinteze i procesi kristalizacije/rekristalizacije opisani ovde prevazilaze brojne probleme povezane sa procesima prethodno prijavljenim i obezbeđuju brojne prednosti u odnosu na postojeće procese. Značajno je napomenuti da ovde opisani postupci jesu posebno pogodni za ponovljeni proces proizvodnje za komercijalne obime visokog kvaliteta i dobrih prinosa kompleksa platine. Ova i druga varijantna rešenja ovog pronalaska će biti razumljivija sa pozivom na sledeće slike nacrta, detaljan opis i patentne zahteve.

KRATAK OPIS SLIKA NACRTA

[0012]SL. 1 pokazuje strukture nekoliko važnih kompleksa platina pirofosfata korisnih kao antikancernih agenasa opisanih u Bose patentima. (A) c/s-diamin-(dihidrogen pirofosfato)platina(ll) ("am-2"),; (B) c/'s-diamin- frans-dihidrokso(dihidrogen pirofosfato)platina(IV) ("am-4"); (C) 1,2-etandiamin-(dihidrogen pirofosfata) platina(ll) ("en-2"); (D) 1,2-etandiamin-?rans-dihidrokso(dihidrogen pirofosfato)platina(IV) ("en- 4"); (E) 1,2-cikloheksandiamin-(dihidrogen pirofosfato)platina(ll) ("dah-2");

i (F) 1,2-cikloheksandiamin-fra/7s-dihidrokso(dihidrogen pirofosfata) platina (IV) ("dah-4").

SL. 2 ilustruje opštu šemu sinteze monoamerniih amin ili diamin kompleksa platina (II) pirofosfata i strukture nekoliko mogućih nečistoća formiranih tokom reakcije u sintezi (R,R)-DACH-2.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0013]Sinteza i izolacija monomernih diamin (pirofosfata) platina(ll) kompleksa predstavjaju izazov zbog toga što one mogu lako da se podvrgnu reakcijama za formiranje odgovarajućih dinukearni kompleksi platine{ videtiamerički patent U.S. 4,234,500 i WO 2009/021082). Na primer, u prisustvu DACH-Pt-Cl2ili DACH-Pt-(OH2)2, (R,R)-DACH-2 bi moguće bilo podvrgnuti reakcijama da se formira odgovarajući neželjeni dvonuklearni kompleks platine, ili "dimer" [{Pt(C6H-|4N2)}2P2O7]prikazan dole:

Brzina (R,R)-DACH-2 hidratacije se povećava sa smanjenjem pH. Tako niska pH, neke (R,R)-DACH-2 hidrolizuje da formira hidrolizovano jedinjenje DACH-Pt-(OH2)2. koje zatim reaguje sa (R,R)-DACH-2 u rastvoru da formira dimer. Ovaj pronalazak prevazilazi ovaj izazov.

[0014]U sledećim odeljicima, pronalazači iz ovog pronalaska će opisati kao je prevaziđen ovaj izazov, pri tome razmatraju kako su druga pitanja koja se odnose na postojeće procese rešena. U ovom opisu, cikloheksandiamin (pirofosfato)platina (II) ("dach-2") se koristi kao ilustrativan primer, koji ima tri stereoizomera, t.j., cis-izomer "cis-dach-2" i dva enantiomera trans-proizvoda "(R,R)-dach-2" i "(S,S)-dach-2", pri čemu se "trans-", "cis-", "(R,R)-", i "(S,S)-" odnose na konfiguracije dve amino grupe na 1,2-cikloheksandiaminu (t.j., 1,2-diaminocikloheksan, ili "DACH") ligand, kao što je poznato stručnjaku u ovoj oblasti. Preciznije, u ovom opisu, kompleks pod nazivom "(R,R)-DACH-2" prijavilac naveden ovde pominje kao "(R,R)-dach-2" enantiomer. Ove komplekse je takođe moguće zvati drugim sličnim imenima koje će razumeti stručnjak u ovoj oblasti, lako se samo (R,R)-DACH-2 koristi kao ilustrativni primer, pronalazak treba da bude jednako primenjljiv na druge komplekse platina pirofosfata sličnih struktura, koje obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, one opisane u Bose patentima, i biće jasan stručnjaku u ovoj oblasti.

[0015]U jednom varijantnom rešenju, ovaj pronalazak daje postupak pripreme monomernog platina pirofosfat kompleksa, ovaj postupak obuhvata korake mešanja platina dihalid jedinjenja sa pirofosfat solju u sistemu rastvarača koji obuhvata vodu i agens ovlaživanja, pri čemu jedinjenje platina dihalid i pirofosfat so mogu da podlegnu reakciji da se formira željeni monomerni platina pirofosfat kompleks; taloženjem (cristalizacijom) monomernog platina pirofosfat kompleksa iz reakcione mešavine, i izolovanjem monomernog platina kompleksa iz reakcione mešavine. lako je poželjno, nije neophodno da se doda agens ovlaživanja da se utiče na reakciju pod koncentrovanijim uslovima reakcije u ovom pronalasku. Ovaj proizvod može biti izolovan filtracijom ili centrifugiranjem, ili bilo kojim drugim postupcima poznatim stručnjacima u ovoj oblasti. Izolovani proizvod se pere vodom i/ili organskim rastvaračem, kao što je niži alkil alkohol, preciznije, metanol, etanol, ili izopropanol.

[0016]U jednom izvođenju, postpak još obuhvata podešavanje pH reakcione mešavine na ispod oko 2 i hlađenje reakcione mešavine na ispod sobne temperature pre izolovanja monomernog platina (II) pirofosfat kompleksa.

[0017]U drugom izvođenju, iako generalno nije neophodno u ovom pronalasku, ovaj postupak može još da obuhvati koncentrovanje reakcione mešavine destilovanjem dela rastvarača pre pomenutog taloženja (kristalizacije).

[0018]U drugom izvođenju, pH se podesi dodavanjem reakcionoj mešavini neophodne količine mineralne kiseline. Kod nekih izvođenja, reakciona mešavina može biti povoljno dodata u kiselinu da brže snizi pH. Mineralna kiselina je preporučljivo azotna kiselina u koncentraciji od oko 1N do oko 2N, preporučljivo oko 2N. Bez vezivanja za bilo koju određenu teoriju, prednosti procesa korišćenjem azotne kiseline koja je više koncentrovana obuhvataju omogućavanje brže dodavanje kiseline, čime se smanjuje vreme tokom kog se jedinjenja izlažu kiseloj sredini, i uz to, smanjenjenje nečistoća nastalih kao rezultat kiseline. Ova viša koncentracija kiseline takođe smanjuje razređenje reakcione mešavine tokom koraka taloženja proizvoda, i otuda smanjuje gubitak proizvoda u matičnu tečnost reakcije. Na osnovu ovog opisa, stručnjak u ovoj oblasti bi mogao da izvede podešavanja u pogledu izbora kiseline i/ili koncentracije da bi se dobio optimalni rezultat. Na primer, koncentrovanu azotnu kiselinu moguće je koristiti za podešavanje pH tokom kristalizacije, posebno u ranoj fazi, ali razređenija koncentracija, kao što je 2N i/ili 1N, može da bude poželjena za druge rezultate, kao što je bezbednost, viskoznost ili regulacija toplote usled problema sa mešanjem toplote, i za fino podešavanje finalne pH.

[0019]Udrugom izvođenju, agens ovlaživanja korišćen za reakciju je organski rastvarač mešljiv u vodi.

[0020]U drugom izvođenju, agens ovlaživanja korišćen za reakciju je niži alkil alkohol, preporučljivo C-|-C4alkil alkohol, još preporučljivije metanol.

[0021]U drugom izvođenju, reakcija se izvodi na povišenoj temperaturi. U svrhu ilustracije, iako se ne ograničava, reakcija za pripremu (R,R)-DACH-2 može da se izvodi na temperaturi u opsegu između 30-70 °C, ili preporučljivije između 45-65 °C. U čistoj vodi reakciju je moguće izvesti na jednako višim temperaturama, koje bi kao rezultatdale kraće vreme reakcije. Uz dodavanje alkoholnog agensa ovlaživanja, u nekim izvođenjima, može biti preporučljivo da se izvodi reakcija na refluksu, što će omogućiti najbržu kinetiku reakcije i lakoću regulacije operacija za velike operacije, posebno operacije komercijalnih razmera. Stručnjak u ovoj oblasti će razumeti, da preporučena temperatura zavisi od stabilnosti supstrata i proizvoda koji treba pripremiti. Bilo koja razumna varijacija u ovom varijantnom rešenju bi bila obuhvaćena okvirom ovog pronalaska.

[0022]U još jednom izvođenju, ponekad preporučljivo, jedinjenje platina dihalida je u koncentraciji tako da se barem oko 65% platine taloži kao monomerni platina pirofosfat kompleks direktno iz reakcione mešavine posle podešavanja pH reakcione mešavine na oko ili ispod 2 na temperaturi od oko ili ispod 20

°C.

[0023]U drugom izvođenju, ponekad preporučljivije, jedinjenje platina dihalida je u koncentraciji tako da se oko 75-85% platine taloži kao monomerni kompleks pirofosfata direktno iz reakcione mešavine posle podešavanja pH reakcione mešavine na oko ili ispod 2 na temperaturi od oko ili ispod 20 °C.

[0024]Na osnovu ovog opisa, stručnjaci u ovoj oblasti bi mogli da optimizuju uslove reakcije i kristalizacije da se dobije monomerni platina pirofosfat kompleks, posebno oni specifično opisani ovde, u željenom prinosu i prihvatljivom kvalitetu, zavisno od specifičnih zahteva, uravnotežavanjem parametara, kao što je koncentracija reaktanata, i kristalizacija pH, temperatura, i vreme, itd.

[0025]U drugom izvođenju, reakcija se izvodi u koncentraciji jedinjenja platina dihalida tako da dalja koncentracija rastvarača nije neophodna, ili je minimalno potrebna, za izolaciju proizvoda. Preporučene koncentracije reakcije će zavisiti od rastvorljvosti reagenasa i proizvoda koji treba pripremiti, koja bi takođe zavisila od odnosa između vode i organskih agenasa ovlaživanja, što stručnjak u ovoj oblasti treba da razume. Samim tim, bilo koja razumna varijacija i koncentracije korišćene za pripremu specifičnog sličnog proizvoda na (R,R)-DACH- 2, bi bila u okviru obima ovog pronalaska.

[0026]U drugom izvođenju, postupak još obuhvata dodavanje dekolorizujućih agenasa i filterisanje dekolorizujućih agenasa zajedno sa drugim nerastvorenim komponentama pre koraka taloženja ili kristalizacije. Bilo koji od agenasa dekolorizacije poznatih u ovoj oblasti bi odgovarao za ovaj pronalazak ukoliko su inertni i stabilni u uslovima reakcije. Jedan preporučeni primer takvog agensa dekolorizacije je aktivni ugalj.

[0027]U drugom izvođenju, monomerni platina pirofosfat kompleks sadrži dva amin liganda nezavisno izabrana iz NH3, supstituisane ili nesupstituisane alifatične amine, i supstituisane ili nesupstituisane aromatične amine.

[0028]U drugom izvođenju, monomerni platina pirofosft kompleks sadrži diamin ligand.

[0029]U drugom izvođenju, diamin ligand se bira iz supstituisanih ili nesupstituisanih alifatičnih 1,2-diamina i supstituisanih ili nesupstituisanih aromatičnih 1,2-diamina.

[0030]U preporučenom izvođenju, diamin ligand je alifatični 1,2-diamin izabran iz 1,2-etilen-diamina i cikloheksan-1,2-diamina.

[0031]U drugom varijantnom rešenju, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak prečišćavanja monomernog platina pirofosfat kompleksa, koji obuhvata rastvaranje monomernog platina pirofosfat kompleksa u puferskom sredstvu i taloženje (kristalizaciju) kompleksa iz puferskog sredstva.

[0032]U jednom izvođenju, pufersko sredstvo je bikarbonatno pufersko sredstvo koje ima pH u opsegu 6-9.

[0033]U drugom izvođenju, postupak prečišćavanja još obuhvata korake zagrevanja monomernog pirofosfatkompleksa sve dok se ne rastvori, tretiranje rastvora agensom dekolorizacije, filtriranje rastvora da se ukloni agens dekolorizacije i druge nerastvorene komponente, i hlađenje filtrata da se kristalizuje kompleks.

[0034]U drugom izvođenju, dekolorizujući agens je aktivni ugalj.

[0035]U drugom izvođenju, puferski rastvor još sadrži pirofosfat so.

[0036]Udrugom izvođenju, monomerni platina pirofosfat kompleks sadrži dva amin liganda nezavisno izabrana iz NH3, supstituisane ili nesupstituisane alifatične amine, i supstituisane ili nesupstituisane aromatične amine.

[0037]U drugom izvođenju, monomerni platina pirofosft kompleks sadrži diamin ligand.

[0038]U drugom izvođenju, diamin ligand se bira iz supstituisanih ili nesupstituisanih alifatičnih 1,2-diamina i supstituisanih ili nesupstituisanih aromatičnih 1,2-diamina.

[0039]U preporučenom izvođenju, diamin ligand je alifatični 1,2-diamin izabran iz 1,2-etilen-diamina i cikloheksan-1,2-diamina.

[0040]U drugom preporučenom izvođenju prema bilo kom od gore opisanih postupaka, pirofosfato-platina (II) kompleks ima formulu (I) ili (II):

ili njegova so, pri čemu su R<1>i R<2>svaki nezavisno izabrani iz NH3, i supstituisanih ili nesupstituisanih aliratičnih amina, i supstituisanih ili nesupstituisanih aromatičnih amina; i pri čemu se R^ bira iz supstituisanih ili nesupstituisanih alifatičnih ili aromatičnih 1,2-diamina.

[0041]U drugom preporučenom izvođenju, R<1>i R<2>u formuli (I) su svaki nezavisno izabrani iz NH3, metil amina, etil amina, propil amina, izopropil amina, butil amina, cikloheksan amina, anilina, piridina, i supstituisanog piridina; i R<3>u formuli (II) se bira iz etilendiamina i cikloheksandiamina.

[0042]U još preporučenijem izvođenju, gde se platina kompleks (II) bira iz:

i njihovih soli i njihovih mešavina.

[0043]U drugom varijantnom rešenju ovog pronalaska, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak proizvodnje monomernih amin ili diamin platina pirofosfat kompleksa visokog kvaliteta i dobr izolovan prinos u procesu "jednog spuštanja". U jednom izvođenju, ovaj postupak obuhvata korake (a) reagovanja amin ili diamin platina halid kompleksa sa neorganskom pirofosfat solju u vodenom rastvoru; (b) tretiranje reakcione mešavine sa aktivnim ugljem; (c) uklanjanje aktivnog uglja i drugih nečistoća čvrste supstance formiranih tokom reakcije filtracijom; i (c) acidifikovanje rastvora filtrata da se natalože platina kompleksi. Zavisno od uslova reakcije i regulacije i svrhe željenog proizvoda, proces "jedno spuštanje" može da proizvede željeni proizvod dovoljnog kvaliteta bez potrebe za daljim korakom prečišćavanja, kao što je rekristalizacija.

[0044]U drugom izvođenju, ponekad preporučljivo, aktivni ugalj se ne dodaje direktno u reakcionu mešavinu, već se koristi na drugačiji način ili se u potpunosti zameni odgovarajućom tehnikom. Na primer, može biti zamenjen unutrašnjim filter uloškom koji sadrži filter podlogu, kao što je aktivni ugalj koji sadrži filter uložak, koji bi pojednostavio operacije, posebno proces čišćenja za reaktor, pored toga što obezbeđuje i druge prednosti

[0045]U drugom izvođenju, ponekad preporučljivo, reakciona mešavina se provlači kroz unutrašnji filter uložak koji sadrži filter podlogu, kao što je filter uložak koji sadrži aktivni ugalj, na drugoj čistoj posudi tako da se neželjena čvrsta supstanca i nečistoće formirane tokom reakcije hvataju u ulošku filtera, i filtrirana reakciona mešavina može da se acidifikuje u drugom čistom rezervoaru da se dobije željeni proizvod. Ovaj proces filtracije može da se primeni promenom uslova pritiska u reaktoru ili korišćenjem pumpe, ili drugom tehnikom poznatom stručnjaku u ovoj oblasti.

[0046]U drugom izvođenju, ponekad preporučljivo, reakciona mešavina se silom provlači kroz unutrašnji filter uložak koji sadrži filter podlogu, kao što je filter uložak koji sadrži aktivni ugalj kroz pumpu i rastvor filtrata se cirkuliše nazad u reakcionu posudu. Posle cirkulisanja unapred određene količine tečnosti, kada se neželjene čvrste supstance i nečistoće formirane tokom reakcije se u suštini uklanjaju uloškom filtera, ova filtrirana reakciona mešavina se acidifikuje u reakcionoj posudi da se dobije željeni proizvod. Ovaj režim rada ima prednost korišćenje iste reakcione posude da se proizvede željeni proizvod u postupku "jednog spuštanja", čime se pojednostavljuju operacije i štede troškovi povezani sa upotrebnom druge posude.

[0047]Kao što će prosečan stručak u ovoj oblasti razumeti, kao i kod bilo kog drugog postupka sinteze i procesa, kvalitet proizvoda dobijenog iz određene reakcije ili šarže procesa bi mogao da bude uslovljen izvesnim brojem uslova, na primer, kvalitetom reaktanata i uslovima reakcije i kontrolom. Kada bilo koji od procesa poznatih kao "jedno spuštanje" i/ili "jedna posuda" opisanih ovde proizvodi željeni proizvod koji ne zadovoljava specifikacije kvaliteta za određenu svrhu, takav dobijen proizvod moguće je još prečistiti procesima rekristalizacije kako je ovde opisano.

[0048]Samim tim, u drugom izvođenju, ponekad preporučljivo, procesi prema bilo kom od izvođenja kako su ovde opisani još ouhvataju korak rekristalizacije da se prečiisti sirovi proizvod koji je dobijen. Takav korak rekristalizacije ne samo da će poslužiti za prečišćavanje dobijenog proizvoda, već može takođe da služi da se dobije finalni proizvod u određenom kristalnom obliku, uključujući ali ne ograničavajući se na željeni polimorf(e), i/ili odreženi željeni opseg veličine čestice ili distribuciju. Takav i bilo koji drugi povezani procesi će biti u priličnoj meri u okviru znanja prosečnog stručnjaka u ovoj oblasti, i zato su sve njihove varijante obuhvaćene ovim pronalaskom.

[0049]U drugom varijantnom rešenju, ovaj pronalazak obezbeđuje monomerne platina pirofosfat komplekse pripremljene ili prečišćene prema bilo kom od gore opisanih izvođenja. Prema našem znanju, ovaj pronalazak po prvi put obezbeđuje ponovljive postupke proizvodnje da se dobije ovaj tip monomernih fosfaplatin jedinjenja, sa (R,R)-DACH-2 kao što ilustruje primer, u visokokvalitetnom obliku kristala i dobrom prinosu, u razmeri koja omogućava upotrebu jedinjenja u prekliničkom i kliničkom ispitivanju. Ova jedinjenja fosfaplatina su korisni kandidati za lek za lečenje raznovrsnih kancera, uključujući kolorektalni i kancer pluća, i posebno za određeni kancer jajnika otporan na cisplatin.

[0050]U drugom varijantnom rešenju, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak pripreme monomernog platina (IV) pirofosfat kompleksa, ili njegove soli, što obuhvata: (1) pripremanje monomernog platina (II) pirofosfatn kompleksa prema bilo kom od ovde opisanih izvođenja; (2) oksidizovanje monomernog platina (II) pirofosfat kompleksa pripremljenog pod (1) sa oksidansom, kao što je vodonik peroksid; i (3)

izolovanje monomernog platina (IV) pirofosfat kompleksa.

[0051]U jednom izvođenju, monomerni platina (IV) pirofosfat kompleks ima formulu (III) ili (IV):

ili njegovu so, pri čemu P<J>i R<2>se svaki nezavisno bira iz NH3, supstituisanih ili nesupstituisanih alifatičnih amina, i supstituisanih ili nesupstituisanih aromatičnih amina; i pri čemu se R^ bira iz supstituisanih ili nesupstituisanih alifatičnih diamina, ili supstituisanih ili nesupstituisanih aromatičnih diamina.

[0052]U preporučenom izvođenju, monomerni platina (IV) pirofosfat kompleks ima formulu (IV), pri čemu R3 je 1,2-etilen-diamin ("en-4") ili cikloheksan-1,2-diamin ("dach-4").

[0053]U drugom varijantnom rešenju, ovaj pronalazak obezbeđuje monomerni platina (II) ili (IV) pirofosfat kompleks pripremljen ili prečišćen postupkom prema bilo kom od opisanih izvođenja, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koja ima čistoću od barem 96,0% (w/w) ili barem 98,0% (w/w).

[0054]U drugom varijantnom rešenju, ovaj pronalazak obezbeđuje monomerni platina (II) ili pirofosfat (IV) kompleks pripremljen ili prečišćen postupkom prema bilo kom od opisanih izvođenja, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju kancera koji je otporan na jedan ili više antikancernih agenasa izabranih iz cisplatina, karboplatina, i oksaliplatina.

[0055]U drugom varijantnom rešenju, ovaj pronalazak obezbeđuje supstancu koja obuhvata monomerni platina (II) ili pirofosfat (IV) kompleks pripremljen ili prečišćen postupkom prema bilo kom od opisanih izvođenja, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač, za upotrebu u lečenju kancera koji je otporan na jedan ili više antikancernih agenasa izabranih iz cisplatina, karboplatina, i oksaliplatina.

[0056]U preporučenom izvođenju, lek otporan na kancer se bira iz kancera jajnika, testisa, sitnoćelijskog kancera pluća, i kancera glave i vrata. Novi postupak sinteze i procesi rekristalizacije opisani ovde prevazilaze brojne probleme povezane sa procesima prethodno prijavljenim i obezbeđuju brojne prednosti u odnosu na postojeće procese. Na primer, prvo, povećava koncentraciju reakcije za faktor 45-50 puta veći i povećava temperaturu reakcije od oko 40 °C do oko 60 °C, što poboljšava efikasnost reakcije. Drugo, dodavanje rastvarača mešljivog u vodi u reakcionu mešavinu poboljšava ovlažljivost početnog materijala, t.j., platina dihalid kompleks, i snižava tačku smrzavanja rastvarača, što omogućava nižu finalnu temperaturu za izolaciju proizvoda i povećani prinos. Treće,.tretiranje reakcione mešavine sa apsorbentom, kao što je agens dekolorizacije i flokulacije (preporučljivo aktivni ugalj), da se uklone manje nečistoće u pogledu boje i druge nerastvorene komponente pre kristalizacije proizvoda omogućava uklanjanje nerastvorljivog viška natrijum pirofosfata pre izolacije proizvoda i otuda eliminiše gornju granicu koncentracije na reakciji usled taloženja nereagovanog natrijum pirofosfata, nasuprot tome, u literaturi postupak koncentracije reakcije je ograničen potencijalnim taloženjem natrijum pirofosfatnog reagensa koji nije reagovao. Četvrto, hlađenje reakcione mešavine pre pH podešavanja za kristalizaciju sprečava razlaganje proizvoda. Pored toga, upotreba koncentrovanije kiseline (2N naspram 1N azotne kiseline) da se podesi pH za taloženje proizvoda omogućava brže dodavanje kiseline i smanjuje razblaživanje reakcione mešavine tokom koraka taloženja proizvoda, i otuda smanjuje gubitak proizvoda za filtriranje matične tečnosti. Najzad, ovaj pronalazak je pokazao da je monomerna amin ili diamin platina pirofosfat jedinjenja moguće pripremiti visokokvalitetno i u dobrom prinosu u "jednoj posudi" ili procesom "jednog spuštanja" bez daljih koraka prečišćavanja.

[0057]Pojam "u vodi mešljiv organski rastvarač", kako se ovde koristi, se odnosi na organski rastvarač koji je potpuno mešljiv sa vodom na sobnoj temperaturi. Primeri organskih rastvarača mešljivih u vodi su dobro poznati prosečnom stručnjaku u ovoj oblasti. Oni obuhvataju, ali se ne ograničavaju na niže alkil alkohole, niže alkil diole (npr., etilen glikol, 1,3-propandiol, itd.), ketone (aceton, 2-butanon, itd.), acetonitril, tetrohidrofuran, sirćetnu kiselinu, i slične.

[0058]Pojam "niži alkil alkohol", kako se ovde koristi, se odnosi na alifatični alkohol koji ima jedan do osam, preporučljivo jedan do šest, i još preporučljivije jedan do četiri, atoma ugljenika, uključujući ali se ne ograničavajući na metanol, etanol, 1-propanol, 2- propanol (izopropanol), n-butanol, izo-butanol, tert-butanol, ili slične.

[0059]Pojam "taloženje", "kristalizacija", ili slično, kako se ovde koristi, se odnosi na korak u kom se čvrsta supstanca, preporučljivo željeni proizvod, taloži iz rastvora posle promene stanja ili uslova, kao što su koncentracije, pH, i/ili temperatura. Kao što je jasno stručnjaku u ovoj oblasti, kada se proizvod taloži kao kristalna čvrsta supstanca, pojam "taloženje" ima u suštini isto značenje kao pojam "kristalizacija". Samim tim, dva pojma su ponekad međusobno zamenjiva.

[0060]Pojam "visoka čistoća", "visok kvalitet", ili slično, kako se ovde koristi, znači da proizvod ima čistoću barem 96,0% (w/w), preporučljivo barem 98,0% (w/w), još preporučljivije barem 99,0% (w/w), i najpreporučljivije 99,5% (w/w) kao što se ispituje u ogledu pomoću HPLC u poređenju sa referentnim standardom poznate čistoće. Čistoća takvog referentnog standarda je preporučljivo barem 99,0% (w/w), još preporučljivije barem 99,5% (w/w), i najpreporučljivije barem 99,9% (w/w). Priprema takvog referentnog standarda obuhvaćena je znanjem i tehnikom stručnjaka iz ove oblasti (na primer višestrukim rekristalizacijama), da se odredi njihova čistoća korišćenjem različitih analitičkih instrumenata i postupaka, i da se odredi čistoća datog proizvoda poređenjem proizvoda u okviru referentnog standarda korišćenjem validnog postupka, na primer, HPLC ogleda.

[0061]Kada se primeni pojam "oko" na parametar, kao što je pH i temperatura, on označava da ovaj parametar može da varira za +10%, preporučljivo u okviru +5%. Na primer, pH od "oko 2" treba tumačiti kao da spada u opseg od 1,8 do 2,2, preporučljivo 1,9 do 2,1. Kada se pojam "oko" primeni na podatke o čistoći izražene kao procenat, treba ga tumačiti da prati prihvaćenu konvenciju zaokruživanja naučno značajnih brojki. Na primer, čistoća izražena na 96% ukazuje da obuhvata opseg čistoće bilo kog uzorka veću od ili jednaku čistoći 95,5% i manju od ili jednaku čistoći 96,49%. Kao što je jasno stručnjaku u ovoj oblasti, kada parametar nije ključan, broj se često daje samo u svrhu ilustracije, umesto ograničavanja.

[0062]Pojam jednine ( "a," "an," ili "the,") kako se ovde koristi predstavlja i oblike jednine i oblike množine. Generalno, kada se koristi bilo oblik jednine ili množine neke imenice, on označava i oblike jednine i množine te imenice.

Uporedivi procesi i uslovi u literaturi

[0063]U prijavljenoj sintezi cis-1,2-cikloheksandiamina-(pirofosfato) platina(ll) ("c/s-dach-2"), na primer, 250 ml_ vode je korišćeno kao rastvarač za reakciju korišćenjem cis-1,2-cikloheksandiamin-dihloro-platina(ll) (0,100 g, 0,26 mmol) kao početni materijal da reaguje sa natrijum pirofosfat dekahidratom (0,400 g). Oko 98% rastvarača je potrebno da isparava na 48 °C pod vakuumom, posle čega je usledila acidifikacija sa azotnom kiselinom da se izdvoji proizvod taloženjem.

[0064]Sve do ovde opisanog pronalaska, najuspešnije sinteze monomernih diamin platina pirofosfat kompleksa su one koje je prikazao Bose, npr., u WO 2011/153365A1. Opšta šema sinteze i strukture nekoliko mogućih nečistoća u sintezi (R,R)-DACH-2 su opisane na SL. 2 osnove. Bose opisuje sintezu dach-2 reakcijom (1,2-cikloheksandiamin)-dihloroplatine sa viškom natrijum pirofosfata na temperaturi u opsegu od oko 35 °C do oko 45 °C i na pH u opsegu od oko 6 do oko 9. Korišćenjem prijavljenog postupka, ovi pronalazači su mogli samo da dobiju predviđeni proizvod sa oko 96,3% čistoće (HPLC područje), sa prinosom od samo između oko 6,3% i 29,8%, dobija se kao rezutlat čvrsta supstanca zelene boje, čija koloracija ukazuje na prisustvo nečistoća. Ovi eksperimenti ističu probleme u vezi sa ovim pristupom za istaživačke ili komercijalne svrhe, i potrebu za još ovde opisanih poboljšanja.

[0065]Mešavina vodene reakcije je koncentrovana do te mere da se taloži pirofosfata ne formiraju. Zatim, pH reakcione mešavine je spušten brzo na manje od 2 dodavanjem kiseline, kao što je 1 N azotna kiselina, iz koje su, posle hlađenja, dobijeni taloži željenih platina pirofosfat kompleksa.

[0066]Samim tim, postupak u literaturi ističe, između ostalog, sledeće ključne uslove: (1) upotrebu vode kao rastvarača reakcije i kristalizacije, (2) razređenje reakcije, (3) uklanjanje većine rastvarača (vode) pod smanjenim pritiskom pre taloženja, i (4) brza acidifikaciju koncentrovane reakcione mešavine za taloženje proizvoda. Čak i pod optimizovanim uslovima, postojeći postupci omogućavaju željeni proizvod u nedoslednom prinosu i količini. Do sada je prijavljeno, da su platina pirofosfat kompleksi pripremljeni u samo mM razmerama, npr., 0,263 mM razmera počinje sa 0,1 gm DACH-Pt-Cl2, i ovaj prinos nije zadovoljavajući za zajedničke primene jedinjenja u prekliničkom i kliničkom ispitivanju.

[0067]U nastojanju da se pripreme višegramne količine (R,R)-DACH-2, eksperimentalni protokol u Inorg. Chem., 47, 7972 (2008) za sintezu racemijske mešavine DACH-2 je odmeren prema faktoru od 8x počevši od 0,8 gm DACH-Pt-Cl2. Protokol je ponovljen u duplikatu (Primer 2). Početni materijaltrans-(1 R,2R)DACH-Pt-Cl2 (t.j. se pominje kao DACH-Pt-Cl2u preostalom delu ovog dokuenta) je sintetisan prema Primeru 1.

[0068]Jednostavno proporcionalno povećanje originalnog puta u literaturi za sintezu recemijskog analoga na sitnezi (R.R)-DACH- 2 za faktor od 8 je istaklo nekoliko problema koji su učinili protokol neprihvatljivim za uvećanje u razmeri u proizvodnji desetina grama proizvoda, mnogo manje od 10-ina do 100-ina kilograma proizvoda. Na primer, prva reakcija je izrazito razređena. Zahtevaće početnu vrednost reakcije od 78,349 L, (20,697 galona) da se pripremi 10 kg proizvoda prema teoretskom prinosu. Drugo, izolacija proizvoda zahteva uklanjanje većine (98%) početnog ratsvarača destilacijom pod smanjenim pritiskom - krajnje intenzivan energetski i vremenski zahtevan proces. Treće, reakcija daje samo nizak prinos proizvoda. Pored toga, izolovani proizvod se često kontaminira neželjenim pratećim proizvodima koji sadrže Pt.

[0069]Ovi pronalazači su otkrili, između ostalog, da sinteza platina pirofosfat kompleksa može da se izvede povoljno pri mnogo višim koncentracijama.

Reakcije na višim koncentracijama

[0070]Literatura nagoveštava da sitneza treba da bude izvedena u homogenom rastvoru da bi neželjene prateće reakcije svela na minimum. Posebno zato što se veruje da početni materijal mora da bude potpuno rastvoren, reakcije su prethodno u celosti izvođene pod izuzetno razređenim uslovima.

[0071]Jednostavno povećanje koncentracije reakcije opisane prethodno opisano za faktor 45-strukih do 50-strukih rezultata u početno prisutnoj velikoj količini nerastvorenog početnog materijala, DACH-Pt-Cl2- Ovaj materijal se slabo ovlažuje što kao rezultat daje veoma slabo mešanje i, samim tim, nedoslednu reakciju i prinos. Ovi pronalazači su sada otkrili da je ove probleme moguće rešiti dodavanjem u vodi mešljivog rastvarača da služi kao agens ovlaživanja. Alkoholi mešljivi u vodi su preporučljivi i metanol je izabran kao najpreporučljiviji na osnovu rastvorljvosti (R,R)-DACH-2 u različitim rastvaračima uključujući alkohole (Tabela 1). Dodavanje alkohola smanjuje tačku smrzavanja vode i otuda omogućava izvođenje reakcije na nižim temperaturama nego što je sama voda kao rastvarač. Povećanjem početne koncentracije reakcije za faktor 45-50-struko veći potpuno eliminiše potrebu da se koncentruje reakciona mešavina pre izolacije proizvoda. Ovaj pronalazak tako eliminiše sve probleme povezane sa ranijim procesima sinteze i omogućava ponovljiv proces sinteze (R,R)-DACH-2 na efikasniji i ekonomičniji način. Novi postupak je pogodan za velike razmere proizvodnje jedinjenja i može dati proizvod visokog prinosa i kvaliteta. Značajnije, novi postupak predupređuje potrebu da se koncentriše reakciona mešavina uklanjanjem približno 98% rastvarača koji je destilovan pre izolacije proizvoda.

[0072]Pronalazači iz ovog pronalaska su takođe utvrdili daje, u nekim izvođenjima, korisnije dodati sav početni materijal DACH-Pt-Cl2u jednoj porciji na početku reakcije nego da se dodaje u porcijama tokom trajanja reakcije (kako je ilustrovano u poređenju između Primera 3 i 4). Samim tim, ovi pronalazači su neočekivano otkrili da je reakcija pri visokoj koncentraciji DACH-Pt-Cl2proizvela željeni proizvod u višem prinosu i kvalitetu, suprotno uvreženom verovanju da je brzina reakcije funkcija koncentracije reakcije, temperature reakcije i natrijum pirofosfat stoihiometrije. Uprkos tome da Primer 5 pokazuje da dobre prinose moguće postignuti sa samo 2-strukim viškom tetranatrijum pirofosfata, preporučljivo brža vremena reakcije se postižu sa 3,2-strukim viškom (Primer 6 i 7).

[0073] Prikazan i primeri su nesumnjivo razumljivi, ali jednostavno ilustruju dejstvo stoihiometrije i temperature reakcije na ukupnu brzinu reakcije. Samim tim, slične reakcije korišćenjem manje tetranatrijum pirofosfata, na primer, samo 1 molski ekvivalent, su obuhvaćenih ovim pronalaskom.

Metenje rastvorljivosti proizvoda

[0074]Da bi se bolje razumela dejstva ovog otkrića, rastvorljivost (R,R)-DACH-2 u različitim organskim rastvaračima je izmerena gravimetrijski . U tom cilju, 200 mg (R,R)-DACH-2 je držano u suspenziji u 5 ml čistog rastvarača, mešano tokom 30 min posle čega je usledilo zagrevanje do 40 °C i mešanje tokom 30 min. Suspenzija je filtrirana, osušena u vakumu na 40 °C, i rastvorljivost (R,R)-DACH-2 na 40 °C je određena iz težine vraćenog materijala.

Regulisanje taloženja nereagovanih pirofosfatnih soli

[0075]Literatura specifično nagoveštava da koncentacija reakcione mešavine pre izolacije proizvoda mora da bude izvedena na način da se izbegne taloženje pirofosfata. Pod uslovima reakcije ovde opisanim, regulisanje taloženja nereagovanih pirofosfata je potpuno bespotrebno kako se prikazuje u Primerima 8 i 9. Dakle, briga da se pirofosfat taloži ne predstavlja ograničenje na gornji kraj koncentracije reakcije kako se navodi u literaturi.

Upotreba dekolorizuiućeg agensa

[0076]Pod oba uslova reakcije ovog procesa, i posebno pod uslovima reakcije iz ove literature, obojene nečistoće se formiraju u ovoj reakciji. Propust da se uklone ove nečistoće pre izolacije proizvoda daje kao rezultat izolaciju proizvoda koji sadrži zelenkastu nijansu do pune zelene boje nasuprot željenoj beličastoj do svetio žutoj boji čistog jedinjenja. Tretiranje reakcione mešavine sa dekolorizujućim agensom, kao što je aktivni ugalj, je otkriveno da se eliminiše boja. (videti, npr. Primere 5, 6, i 9). Pored toga, utvrđeno je da dekolizujući agens može da služi kao agens flokulacije koji olakšava uklanjanje bilo kakvih finesa ili nereagovanih pirofosfatnih taloga filtracijom pre izolacije proizvoda.

Studija stabilnosti ( R, R)- DACH- 2 rastvora

[0077]Izvedene su studije za merenje stabilnosti zasićenog vodenog rastvora (R,R)-DACH-2 na pH 2 kako je sažeto prikazano u Primeru 10. Ovi podaci pokazuju da (R,R)-DACH-2 lako podnosi hidrolitičko raspadanje u vodenom rastvoru na pH 2. Brzina raspadanja se značajno smanjuje kako se temperatura smanjuje. Dakle, podaci ukazuju da je izrazito poželjno sprovesti proces pH podešavanja, za taloženje proizvoda iz reakcije sinteze, na što je moguće nižoj temperaturi. Reakcija u mešanom sistemu vodenog organskog rastvarača, posebno alkohola, smanjuje tačku zamrzavanja rastvarača reakcije i obezbeđuje nižu temperaturu reakcije nego što je reakcija u čistoj vodi.

Rekristalizaciia i prečišćavanje kompleksa ( R, R)- DACH- 2

[0078]U drugom varijantnom rešenju, ovaj pronalazak obezbeđuje proces za rekristalizaciju i prečišćavanje (R,R)-DACH-Ovaj proces obuhvata razlaganje u sistemu pufera, kao što je natrijum bikarbonat ili natrijum nitrat pufersko sredstvo, ili drugi puferski sistemi koji sadrže tvrdi anjon, na pH između oko 6 do oko 9. Preporučljivo tetranatrijum pirofosfat je takođe prisutan u tom puferskom sistemu. Reakcionu mešavinu je moguće zagrejati da se olakša rastvaranje. Mešavni rastvor se tretira sa sredstvom dekolorizacije kao što je aktivni ugalj, filtriran, ohlađen na približno 0"C i pH podešen na 2 sa azotnom kiselinom. Talog dobijen kao rezultat se prikuplja, ispira vodom i metanolom, i suši. Rastvarači za ispiranje mogu opciono da budu prethodno ohalađeni. Ovaj postupak je posebno delotvoran kod uklanjanja nečistoća uključujući DACH-Pt-Cl2, proizvod dimernog razlaganja (R,R)-DACH-2 formiran na niskoj pH, i pirofosfatne nečistoće. Nov postupak rekristalizacije i prečišćavanja može lako da obezbedi izolovana monomerna platina pirofosfat jedinjenja čistoće veće od 97%, preporučljivo čistoće veće od 98%, još preporučljivije čistoće veće od 99% mereno korišćenjem HPLC. Samim tim, u jednom varijantnom rešenju, ovaj pronalazak obuhvata ove komplekse izrazite čistoće i postupke njihovog pripremanja.

[0079]Ovaj pronalazak je potpunije opisan u obliku neograničavajućih primera koji slede u nastavku . Sledeći primeri ilustruju ovaj postupak, i modifikacije ovih primera će biti očigledne stručnjaku u ovoj oblasti.

PRIMERI

A. HPLC Analitički postupak za određivanje ogledaisrodnih supstanci (R,R)-DACH-2

[0080]

Instrument: VVaters Acquity uPLC H klase ili ekvivalent

Stub: uPLC stub silike visoke jačine (HSS) Ci 3 VVaters, 2,1 x 50 mm, 1,8 pm Detektor talasne dužine: UV, 205 nm (Ogled: 210 nm)

Mobilne faze:

A: 0,1 % trifluorosirćetna kiselina

B: AcetonitriI

Profil<g>radijenta:

[0081]

Zapremina injekcije 2,2 u.L (Ogled 0,4 u.L)

Granica detekcije (LOD) 0,03%; Granica kvantifikacije (LOQ) 0,09%

Priprema uzorka: Rastvoriti 32 mg uzorka u 10 ml_ rastvora razblaživača

Približno vreme zadržavanja glavnih pikova:

[0082] Priprema razblaživača: U 1000-ml volumetrijske laboratorijske posude se rastvori 1,583 g amonijak vodonik karbonata sa dejonizovanom vodom. Razblažite prema standardu i dobro promešajte.

(R,R)-DACH-2 standardno dobijanje: Dodati 32 mg (R,R)-DACH-2 standardno u 10-ml volumetrijsku laboratorijsku posudu, rastvoriti i razblažiti prema standardu sa amonijak vodonik karbonatnim raređivačem.

Pt-DACH-Cl2standardna priprema: Dodati 5 mg Pt-DACH-Cl2u 50-ml volumetrijsku laboratorijsku posudu, rastvoriti i razblažiti sa rastvorom 0,9% natrijum hlorida. Transfer 5 ml_ ovog rastvora neposredno posle pripreme u 50-ml volumetrijske laboratorijske posude i napravite prema zapremini sa 0,9% natrijum hlorid rastvora. Dobro promešajte.

B. Analitički postupak za određivanje anjonskih nečistoća u (R,R)-DACH-2

[0083]

Instrument: Dioneks jon hromatografski model ICS 2100 ili ekvivalentni

Stub: Doineks AS 11, 250 x 4,0 mm

Protok: 1,0 mL/min

Detekcija: ProvodIjivost

Mobilna faza: Linerarni gradijent sa vodenim KOH rastvorom

Zapremina injekcije: 20U.L

Priprema uzorka: 2 mg/ml u 20 mM vodenog natrijum bikarbonata

Primer 1

Sinteza trans-( 1 R, 2R)- DACH- Pt- Cl2

[0084]Kalijum tetrahloroplatinat (85,0 gm 0,02 mola) je rastvoren u 633 ml dejonizovane vode i filtriran. U crveni rastvor dobijen kao rezultat je dodat rastvortrans-(\ R,2R)-cikloheksildiamina(28,0 gm 0,24 mola) rastvoren u 126 ml dejonizovane vode. Reakciona mešavina dobijena kao rezultat je mešana tokom 66 sati na 20 °C tokom kog vremena je formiran žuti talog. Suspenzija je filtrirana i čvrste supstance su oprane sekvencijalno dejonizovanom vodom (500 ml) i metanolom (402 gm), posle čega je usledilo vakuumsko sušenje na 40 °C / 25 mbar, da se dobije 71,11 gm (91,3%) prinos žute čvrste supstance,trans-^R,2R)-DACH-Pt-Cl2- HPLC čistoća; 98,8% područja.

Primer 2

Sinteza ( R, R)- DACH- 2 ( ponavljanje Bose postupka na 8x skali)

[0085]Trans-^ R,2R)-DACH-Pt-Cl2(0,8 gm, 1,649 mmole) je dodato u rastvor tetranatrijum pirofosfat dekahidrata (3,2 gm, 7,10 mmole) u 1981 ml dejonizovane vode. Rastvor je podešen na pH 8 sa 2 N azotne kiseline (pribl. 0,08 gm), zagrejan do 40 °C i mešan tokom 15 sati tokom kog vremena je pH povećanana do oko 6.6. Reakciona mešavina je koncentrovana do rezidualne zapremine od 40 ml putem smanjenog pritiska isparavanja. pH koncentrata je bio 5,7. Mešani rastvor, potopljen u vodenoj kupki, je podešen na pH 2 sa 2 N azotnom kiselinom (približno 1 gm). Talog je lagano formiran koj je izolovan filtracijom i opran sekvencijalno hladnom dejonizovanom vodom (79 ml) i acetonom (63 gm). Vakumsko sušenje je dalo zelenkastu čvrstu supstancu. Prvi eksperiment je dao 0,13 gm (6,3%), drugi je dao 0,30 gm (29,8%) proizvoda. Ovaj poslednji primer je pokazao jednu<31><p>NMR rezonancu na + 1,51 ppm (bikarbonata D2O pH nepoznato) [Literatura (Inorg. Chem. 47, 7972 (2008)) za racemijsku

(R,R)-DACH-2, +1.78 ppm (-100 mM u D2O pH 7.93)], i jedna<195p>t NMR rezonanca -1755 ppm, [Literature (Inorg. Chem. 47, 7972 (2008)) za racemijski (R,R)-DACH-2, -1729 ppm (-100 mM u D2O, pH 7.93)]. HPLC čistoće 96,3% područja, čistoća gravimetrijskim određivanjem platine, 97%.

Primer 3

Dodavanje DACH- Pt- Cl2u porcijama

[0086]Tetranatrijum pirofosfat dekahidrat (20,5 gm 46 mmole) je rastvoren u 250 ml dejonizovane vode. Mešavina je podešena na pH 8 sa 2 N azotne kiseline (3-5 ml). Rastvor je zagrejan do 40 °C i DACH-PT.-CI2 (5,0 gm, 13,1 mmole) je dodat u porcijama, 5 x 1 gm tokom perioda od preko 8 sati. Suspenzija dobijena kao rezultat je mešana tokom dodatnih 15 sati na 40 °C tokom kog vremena se nisu sve čvrste supstance rastvorile. Reakciona mešavina je povećana na 60 °C i mešanje je nastavljeno još dodatna 22 sata tokom tog vremena sve čvrste supstance su rastvorene da se dobije bistar rastvor zelenkaste boje. Rastvor je ohlađen na temperaturu okoline i pH je podešena na 2 sa 2 N azotne kiseline (30-35 ml). Posle dodatnog hlađenja na 5 °C je formiran talog. Zelena čvrsta supstanca je prikupljena filtracijom, i sekvencijalno oprana sa dejonizovanom vodom (3 x 15 ml) i metanolom (3x15 ml). Vakuumsko sušenje je dalo kao prinos 2,6 gm (40,9% prinos) čvrste supstance zelenkaste boje. Drugi usev čvrstih supstanci je prikupljen iz filtrata. HPLC analiza je pokazala da su obe čvrste supstance sadržale približno 75% nereagovanog početnog materijala i samo nizak prinos (R,R)-DACH-2.

Primer 4

Dodavanje DACH- Pt- Cl2 u jednoj porciji

[0087]DACH-PT.-CI2 (5,0 gm 13,1 mmole) je dodato kao jedna porcija u rastvor tetranatrijum pirofosfat dekahidrata (20,5 gm, 46 mmole) je rastvoreno u 250 ml dejonizovane vode i 10 ml metanola. Mešavina je podešena na pH 8 sa 2 N azotnom kiselinom (3-5 ml), zagrejana do 60 °C i mešana tokom 15 sati, tokom tog vremena su sve čvrste supstance rastvorene da se dobije bistar zelenkasti rastvor. Reakciona mešavina je ohlađena do temperature ambijenta, i 2 gm aktivnog uglja je dodato. Posle mešanja tokom nekoliko minuta ugljenik je uklonjen filtracijom da se dobije bistar bezbojni rastvor. Rastvor je podešen na pH 2 sa 2 N azotnom kiselinom (30-35 ml) i ohlađen do 5 °C gde je formiran talog. Čvrsta supstanca je izolovana filtracijom, i oprana sekvencijalno sa dejonizovanom vodom (3 x 15 ml) i metanolom (3x15 ml) i osušena pod vakuumom da se dobije isprana beličasta čvrsta supstanca (4,8 gm, 75,5% prinos). Rezultati HPLC analize: 97,6% (područje) (R,R)-DACH-2, 2,3% (područje) DACH-PT-CI2, i 0,1%

(područje) nepoznatih nečistoća.

Primer 5

Sinteza ( R, R)- DACH- 2 sa 2, 0 ekv. Pirofosfata

[0088]DACH-Pt-Cl2(5,0 gm 13,1 mmole) je dodata kao jedna porcija u rastvor tetranatrijum pirofosfat dekahidrata (11,7 gm 26,3 mmole) je rastvoren u 250 ml dejonizovanoj vodi i 10 ml metanola. Mešavina je podešena na pH 8 sa 2 N azotne kiseline (3-5 ml), zagrejana do 60 °C i mešana tokom 48 sati da se dobije zamućen zelenkasti rastvor. Aktivni ugalj (2 gm) je dodat i mešanje na 60 °C je nastavljeno tokom 1 sat. Rastvor je filtriran i ohlađen na temperaturu okoline gde je pH podešena na 2 sa 2 N azotne kiseline (30-35 ml). Ova mešavina je ohlađena do 5 °C i taloži dobijeni kao rezultat su prikupljeni filtracijom. Čvrste supstance su sekvencijalno oprane dejonizovanom vodom (3 x 15 ml) i metanolom (3 x 15 ml). Vakuumsko sušenje je dalo 3,6 gm (56% prinos) čvrste supstance veoma svetle zelenkaste boje. HPLC analiza: 97,5% (područje) (R,R)-DACH-2, 1,07% (wt/wt) DACH-Pt-Cl2, i 0,1% (područje) nepoznatih čistoća.

Primer 6

Sinteza ( R, R)- DACH- 2 sa 3, 2 ekv. Pirofosfata ( H20:MeOH = 25:1 vlv)

[0089]Tetranatrijum pirofosfat dekahidrat (59,8 gm 134,14 mmole) je rastvoren u mešavini dejonizovane vode (750 ml) i metanola (30 ml). pH mešavine je podešena na 8 sa 2 N azotne kiseline. DACH-Pt-Cl2(15,0 gm 39,45 mmole) je dodat kao jedna porcija i mešavina dobijena kao rezultat je zagrejana do 60 °C. Mešanje je nastavljeno tokom 26 sati, tokom tog vremena sve čvrste supstance su rastvorene da se dobije bistar bezbojni rastvor. Rastvor je ohlađen na temperaturu okoline i aktivni ugalj (1,2 gm) je dodat. Mešavina dobijena kao rezultat je mešana tokom 65 sati na sobnoj temperaturi, okoline. Rastvor je filtriran i podešen na pH 2 sa 2 N azotnom kiselinom što je kao rezultat dalo formiranje taloga. Kašasta materija je ohlađena na 5 °C, mešana tokom nekoliko minuta i čvrste supstance su izolovane filtracijom. Filter pogača je sekvencijalno oprana dejonizovanom vodom (3 x 40 ml) i metanolom (3 x 40 ml). Posle vakuumskog sušenja 17,1 gm (89,7% prinos) čvrstog proizvoda je izolovano. Rezultati HPLC analize: 95,5% (područje) (R,R)-DACH-2, 2,0% (wt/wt) DACH-Pt-Cl2, 0,4%

(područje) nepoznate čistoće. Rezultati analize jonskom hromatografijom: 1,19% (wt/wt) P2O7<2>", 0,1%

(wt/wt) Cl", 0,01% (wt/wt) PO4<3->

Primer 7

Sinteza ( R, R)- DACH- 2 sa 3, 2 ekv. Pirofosfat ( H20:MeOH = 7: 3 vlv)

[0090]Tetranatrijum pirofosfat dekahidrat (59,8 gm 134,14 mmole) je rastvoren u mešavini dejonizovane vode (525 ml) i metanola (225 ml). pH mešavine je podešena na 8 sa 2 N azotne kiseline. DACH-PT.-CI2 (15,0 gm 39,45 mmole) je dodat kao jedna porcija i mešavina dobijena kao rezultat je zagrejana do 60 °C. Posle mešanja tokom 16 sati dobijen je bezbojni zamućen rastvor. Rastvor je ohlađen na temperaturu ambijenta i podešen na pH 2 sa 2 N azotnom kiselinom što je kao rezultat dalo formiranje taloga. Kašasta mešavina je ohlađena do 5 °C i mešana tokom nekoliko minuta tokom kog vremena su se povećale čvrste supstance. Posle mešanja tokom nekoliko minuta, čvrste supstance su izolovane filtracijom i oprane dejonizovanom vodom (3 x 40 ml) i metanolom (3 x 40 ml). Vakuumsko sušenje je dalo ispranu belu do žutu čvrstu supstancu (16,5 gm, 86,1 % prinosa). HPLC analiza: 95,3%

(područje) (R,R)-DACH-2, 1,9% (wt/wt) DACH-Pt-Cl2, i 0,1% (područje) 2-nepoznate nečistoće. Analiza jonskom hromatografijom: 0,87% (wt/wt) P2O7<2->_ 0,05% (wt/wt) Ch, 0, 12% (wt/wt) NO3- i 0, 04%

(wt/wt) P043-

Primer 8

Dejstvo regulisanja taloga nereagovanog pirofosfata

( Bez dekolorizujućeg agensa, cf. Primer 9)

[0091]Tetranatrijum pirofosfat dekahidrat (151,6 gm 339,83 mmole) je dodat u 1330 ml dejonizovane

vode, i mešavina dobijena kao rezultat je zagrejana do 60 °C. Rastvor dobijen kao rezultat je podešen na pH 8 sa 2 N azotnom kiselinom posle čega je usledilo dodavanje metanola (500 ml). DACH-PT.-CI2 (38,0 gm 99,95 mmole) je dodat kao jedna porcija i mešavina dobijena kao rezultat je zagrejana tokom 40 sati do 60 °C, što je dalo bezbojni zamućen rastvor. Posle hlađenja do 1 °C pH je podešena sa 2 N azotnom kiselinom i mešana. Kada je pH 2 dostignuta formiran je talog posle 1-2 minuta. Posle mešanja još dodatnih 5 minuta talog je prikupljen filtracijom i sekvencijalno opran sa dejonizovanom vodom (3 x 40 ml) i metanolom (3 x 40 ml). Vakuumsko sušenje je dalo 44,79 gm (81,2% prinos) blago žutu obojenu čvrstu supstancu. HPLC analiza: 87,6% (wt/wt) (R,R)-DACH-2, 0,14% (wt/wt) DACH-PT.-CI2, 0,05%

(područje) nepoznate čistoće, i 0,1% (područje) (R,R)-DACH-2 dimer. Analiza jonskom hromatografijom: 15% (wt/wt) P2O7<2>", 0,01% (wt/wt) Cl", 0,02% (wt/wt) NO3", i 0.04% (wtfwt) PO4<3->.

Primer 9,

Dejstvo regulisanja taloženja nereagovanog pirofosfata (sa dekolorizujućim agensom)

[0092]Tetranatrijum pirofosfat dekahidrat (75,8 gm 169,92 mmole) je dodat u 665 ml dejonizovane vode, i mešavina dobijena kao rezultat je zagrejana do 60 °C. Rastvor dobijen kao rezultat je podešen na pH 8 sa 2 N azotnom kiselinom posle čega je usledilo dodavanje metanola (360 ml). DACH-PT.-CI2 (19,0 gm 49,98 mmole) je dodat kao jedna porcija i mešavina dobijena kao rezultat je mešana toko 88 sati na 60 °C da bi se dobila bela suspenzija. Aktivni ugalj (1,5 gm) je dodat na 60 °C, i rastvor je mešan i filtriran. Svetio žuti filtrat je ohlađen do 2 °C i pH je podešena sa 2 N azotne kiseline. U roku od 1-2 minuta formiran je talog, kašasta mešavina je mešana tokom još 5 minuta. Talog je prikupljen filtracijom i sekvencijalno opran dejonizovanom vodom (3 x 40 ml) i metanolom (3 x 40 ml). Vakuumsko sušenje je dalo 19,21 gm (79,5% prinos) blago žućkaste čvrste supstance takvih nivoa čistoće da ne moraju biti neophodni koraci rekristalizacije ili prečišćavanja. HPLC analiza: 102,2% (wt/wt) (R,R)-DACH-2, 0,02%

(wt/wt) DACH-PT.-CI2, 0,02% (područje) poznata nečistoća, i 0,05% (područje) (R,R)-DACH-2 dimera.

Analiza jonskom hromatografijom: 0,25% (wt/wt) P2O7<2->, 0,01% Cl", < 0,01% (wt/wt) NO3- , i 0,01%

(wt/wt) PO4<3->

Primer 10

Stabilnost zasićenih vodenih rastvora ( R, R)- DACH- 2 na pH 2

[0093]Zasićeni vodeni rastvor (R,R)-DACH-2 na pH 2 je pripremljen dodavanjem 300 mg (R.R)-DACH-2 do 15 ml dejonizovane vode. Suspenzija dobijena kao rezultat je mešana tokom 30 minuta i pH je podešena na 2 sa 0,1 M azotne kiseline. Rastvor je filtriran kroz 0,45 mikron VVhatman polipropilenski filter da se dobije bistar rastvor. Uzorci rastvora su čuvani na 25 °C i 5 °C. U vremenskim intervalima prikazanim u Tabelama 2 i 3 sastav rastvora je određen pomoću HPLC.

Primer 11

Rekristalizacija i prečišćavanje kompleksa ( R, R)- DACH- 2

[0094]Tetranatrijum pirofosfat dekahidrat (7,31 gm 16,39 mmole) je rastvoren u 168 ml dejonizovane vode. Rastvor je zagrejan do 60 °C, i (R,R)-DACH-2 (3,364 gm 6,93 mmole) je dodat zajedno sa

dovoljno natrijum bikarbonata da se podesi pH do 8. Sve čvrste supstance rastvorene posle približno 10 minuta mešanja. Aktivni ugalj 8% (wt/wt), u odnosu na (R,R)-DACH-2 (0.269 gm), je dodat i mešavina je mešana tokom 30 minuta. Rastvor je filtriran i ohlađen do 0 °C gde je pH podešena do 2 sa 2 N azotnom kiselinom. Talog formiran posle približno 10 minuta mešanja. Posle dodatnih 15 minuta mešanja, talog je filtriran i čvrste supstance su oprane sekvencijalno sa dejonizovanom vodom (3 x 25 ml) i metanolom (3 x 25 ml) posle čega je usledilo vakuumsko sušenje. Prinos 1,651 gm (49,1%), i analitički podaci prikazani u Tabeli 4.

Primer 12

Rekristalizacija i prečišćavanje kompleksa ( R, R)- DACH- 2

[0095]Tetranatrijum pirofosfat dekahidrat (7,25 gm 16,25 mmole) je rastvoren u 95 ml dejonizovane vode. Rastvor je zagrejan do 60 °C, i (R,R)-DACH-2 (3,335 gm 6,87 mmola) je dodat zajedno sa dovoljno natrijum bikarbonata da se podesi pH do 8. Sve čvrste supstance rastvorene posle približno 10 minuta mešanja. Aktivni ugalj 8% (wt/wt), u odnosu na (R,R)-DACH-2 (0,267 gm) je dodat i mešavina je mešana tokom 30 minuta. Rastvor je filtriran i ohlađen do 0 °C gde je pH podešena do 2 sa 2 N azotnom kiselinom. Talog formiran posle približno 10 minuta mešanja. Posle dodatnih 15 minuta mešanja, kašasta mešavina je filtrirana i čvrste supstance su sekvencijalno oprane dejonizovanom vodom (3 x 27 ml) i metanolom (3 x 27 ml) posle čega je usledilo vakumsko sušenje. Prinos 1.678 (50,3%), i analitički podaci su prikazani u Tabeli 5.

Primer 13

Rekristalizacija i prečišćavanje kompleksa ( R, R)- DACH- 2

i drugoročna stabilnost rekristalizovanog proizvoda

[0096]Tetranatrijum pirofosfat dehidrat (91,3 gm 204,68 mmole) je rastvoren u 500 ml dejonizovane vode i dovoljno natrijum bikarbonata je dodato da se podesi pH da 8. Puferski rastvor je zagrejan do 60 °C, i (R,R)-DACH-2 (43 gm 88,62 mmola) je dodato, što je kao rezultat dalo potpuno rastvaranje čvrstih supstanci. pH je podešena na pH 8 dodavanjem malih količina natrijum bikarbonata. Posle mešanja tokom približno 10 minuta, dodat je aktivni ugalj 8% (wt/wt) u odnosu na (R,R)-DACH-2 (3,5 gm). Mešavina dobijena kao rezultat je mešana tokom 30 minuta na 60 °C. Rastvor je filtriran i ohlađen do 2 °C gde je pH podešena do 2 sa 2 N azotnom kiselinom. U roku od 1-2 minuta dostizanje pH 2 formiran je talog. Kašasta materija je mešana tokom još 10 min posle početnog formiranja taloga. Kašasta materija je filtrirana i čvrste supstance su oprane sekvencijalno dejonizovanom vodom (3 x 300 ml) i metanolom (3 x 300 ml) posle čega je usledilo vakuumsko sušenje. Prinos 15,13 gm (35,2%), i analitički podaci prikazani u Tabeli 6.

[0097]Izvedena je studija dugoročne stabilnosti rekristalizovanog uzorka. Posle čuvanja u originalnoj posudi (100 ml_ originalna HDPE boca sa HDPE čepom sa navojem) na temperaturi nije prekoračila 25 °C pri vlažnosti od 60+5% tokom 14 meseci, čistoća proizvoda je promenjena samo malo, od 99,78% područja i 99,4% w/w do 99,60% područja i 98,4% w/w, pri čemu su se sadržaji (R,R)-DACH-2 dimer, Pt-DACH-diaquo, i poznate nečistoće promenile od "nije detektovano " do 0,18% područja, 0,01% područja, i 0,19% područja, respektivno (Tabela 6). Ovi rezultati pokazuju daje prečišćen (R,R)-DACH-2 stabilan.

Primer 14

Priprema: referentni standard ( R, R)- DACH- 2

i studija stabilnosti

Sinteza sirovog ( R, R)- DACH- 2

[0098]Rastvor natrijum pirofosfat tetrahidrata (123,7 g, 277,23 mmol) u Dl vodi (1085 ml_) je pripremljen i zagrejan do 60°C. Rastvor je podešena do pH = 8 sa 2N azotnom kiselinom, i metanolom (588 ml_) je dodat. Pt-DACH-Cl2(31,0 g, 81,54 mmol) je dodat kao čvrsta supstanca u jednoj porciji u rastvor i mešana. Posle tog perioda dobijena je bela suspenzija sa samo malom zamućenošću. Posle filtacije, posle hlađenja na oko 2°C, blago žuti filtrat je podešen na pH = 2 sa 2N azotnom kiselinom i mešan. Kada je pH 2 dostignuta formiran je posle jednog do dva minuta talog, suspenzija je mešana još 5 minuta posle prve pojave zamućenosti. Talog je filtriran da se dobije kao prinos sirov (R,R)-DACH-2 proizvod (48.81 g) u vidu blago žute čvrste supstance. Opran je vodom i metanolom i osušen u vakumu na 40°C tokom 96 sati. HPLC ogled je pokazao 99,62% (područje) i oko 67,5% (w/w) čistoće na osnovu radnog referentnog standarda 96,8% (w/w) čistoće. HPLC ogled je pokazao druge nečistoće: Pt-DACH-CI2, 0,10% (područje); (R,R)-DACH-2 dimer, 0,24% (područje); i nepoznate čistoće, 0,04% (područje).

Ogled sa jonskom hromatografijom je pokazao sadržaj P2O7<2_>u oko 34% (w/w), što ukazuje da je proizvod sadržao značajnu količinu nereagovanog natrijum pirofosfata.

Rekristalizacija ( R, R)- DACH- 2

[0099]Puferski rastvor je pripremljen rastvaranjem natrijum bikarbonata (18,8 g) i natrijum pirofosfat tetrahidrata (53 g) u Dl vodi (914 mL) i podešen na pH 8 pod mešanjem. Puferski rastvor je zagrejan do 60°C. Sirovi (R,R)-DACH-2 proizvod (45,56 g, 67,5% w/w čistoće, koja je sadržala 30,7 g proizvoda iz ogleda) je dodato i potpuno rastvoreno u puferskom rastvoru posle mešanja tokom oko 10 min. Aktivni ugalj (0,64 g, 2% w/w zasnovan na (R.R)-DACH- 2 unosu) je dodat u rastvor i filtriran posle mešanja tokom 15 min. Filtrat dobijen kao rezultat je ohlađen na oko 1°C i podešen na oko pH 2. Kada je dostignuta pH 2, taloži su formirani za oko jedan do dva minuta, i suspenzija je mešana još 10 minuta posle prve pojave zamućenosti. Taloži su prikupljeni filtracijom preko P5 staklene friteze. Čvrsta supstanca je oprana hladnom Dl vodom i metanolom, i osušena u vakuumu, što je dalo (R,R)-DACH- 2 (15,26 g, 49,6% oporavak) u čistoći od 99,8% (područja) i 101,6% (w/w) kako je analizirano u odnosu na radni referentni standard 96,8% (w/w/) čistoće. HPLC ogledi su pokazali sadržaje drugih nečistoća: Pt-DACH-CI2, nije moguće detektovati; (R,R)-DACH-2 "dimer", 0,15% (područje); i Pt-DACH-diaquo, 0,03%

(područje); i ogled sa jonskom hromatografijom je pokazao 0,10% (w/w) pirofosfatnog anjona (P2O7<2>~).

<13>c NMR spektar (R,R)-DACH-2 u vodenom natrijum bikarbonatnom puferskom sredstvu na PH 7 je pokazao tri rezonance na 23,56 ppm, 31,41 ppm 82,44, poslednja podela usled Pt spoja, pri čemu<112>Pt NMR spektar pokazuje samo jednu rezonancu na 107 ppm. Analiza koja je koristila diferencijalnu skenirajuću kalorimetriju (DSC) je pokazala izražen eksoterm posle čega je sledio veliki eksoterm na snimku protoka toplote na 310 °C, što je indikativna tačka topljenaj 310 °C uz eksotermijsko razlaganje. Termička gravimetrijska analiza (R,R)-DACH-2 je pokazala da gubitak mase počinje oko 310 °C dosledno sa uzorkom razlaganja na otapanju. Za upotrebu kao referentni standard čistoća uzorka je dodeljena čistoća 99,35 (wt/wt) na osnovu standardnog postupka oduzimanja rezutlata wt% od svih nečistoća od 100%.

Primer 15

Sinteza ( R, R)- DACH- Pt- Cl2 urazmeri

[0100]Kalijum tetrahloroplatinat K2PtCl4(oko 670,1 gm) je rastvoren u prečišćenoj vodi (oko 5005 gm) i filtriran. U crveni rastvor dobijen kao rezultat, rastvor R,R,-1,2-diaminocikloheksan (R.R-DACH) liganda je dodat na temperaturi okoline. Mešavina dobijena kao rezultat je mešana tokom 48 sati da se formira žuta suspenzija. Žuta suspenzija je zatim filtrirana. Dobijene čvrste supstance su oprane prvo vodom (oko 4020 gm) posle čega je usledio aceton (oko 3176 gm), i osušen u vakumu na temperaturi okoline.

(R,R)-DACH-Pt-Cl2je dobijen u 93,2% prinosu (572,4 gm), sa HPLC čistoćom od 96,4% (područja).

Primer 16

Postupak proporcionalnog povećanja " Jednog spuštanja" za sintezu ( R, R)- DACH- 2

[0101]Natrijum pirofosfat dekahidrat (1117 gm, 2504 mmole) je rastvoren u prečišćenoj vodi (9800 g) i zagrejan do 60°C pod mešanjem. pH rastvora dobijenog kao rezultat je podešen na 8 sa 2 N azotne kiseline. Metanol (4200 gm) je zatim dodat u rastvor. DACH-PT.-CI2 (280 gm, 736 mmole) je dodat kao čvrsta supstanca u jednoj porciji u rastvor, i mešavina je mešana tokom 88 sati. Aktivni ugalj (22,40 gm) je zatim dodat u suspenziju dobijenu kao rezultat na 60 °C. Posle mešanja tokom nekoliko minuta, aktivni ugalj i druge čvrste supstance su uklonjene filtracijom, i filtrat rastvora je ohlađen do oko 2°C, i zatim je podešen do oko pH 2 sa 2N azotne kiseline uz mešanje. Taloži su dobijeni posle mešanja na oko pH 2 tokom nekoliko minuta. Taloži su prikupljeni filtracijom, i žuta čvrsta supstanca dobijena kao rezutlat je oprana vodom i metanolom, i zatim je osušena pod vakuumom na 40 °C da se dobije (R,R)-DACH- 2 u 80,7% prinosa (288,3 gm) sa 98,4% (w/w) čistoće kako je analizirano pomoću HPLC. Drugi rezultati ogleda su prikazani u Tabeli 7.

[0102]Gore navedeni primeri i opis preporučenih izvođenja treba tumačiti kao ilustraciju, pre nego kao ograničenje, ovog pronalaska kako se definiše pomoću patentnih zahteva.

Claims (30)

1. Postupak pripreme monomernog platina pirofosfat kompleksa, ili njegove soli, obuhvata: mešanje platina dihalid jedinjenja sa solju pirofosfata u sistemu rastvarača koji obuhvata vodu i barem jedan u vodi mešljiv organski rastvarač, uz održavanje reakcione mešavine pri čemu platina dihalid jedinjenje reaguje sa pirofosfat solju da se formira monomeni platina pirofosfat kompleks; taloženjem monomernog pirofosfat kompleksa; i izolovanjem monomernog platina kompleksa iz reakcione mešavine.

2. Postupak iz patentnog zahteva 1, gde čemu pomenuto taloženje obuhvata podešavanje pH reakcione mešavine na 2+0,2 i hlađenje reakcione mešavine do 20+2°C.

3 Postupak iz patentnog zahteva 1, pri čemu pomenuto taloženje obuhvata podešavanje pH reakcione mešavine na ispod 2 i hlađenje reakcione mešavine do ispod 20<D>C.

4. Postupak iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 3 još obuhvata koncentrovanje reakcione mešavine destilovanjem dela rastvarača pre pomenutog taloženja.

5. Postupak iz patentnog zahteva 2 ili patentnog zahteva 3, gde pomenuto podešavanje pH obuhvata dodavanje reakcionoj mešavini neophodne količine mineralne kiseline.

6. Postupak iz patentnog zahteva 5, pri čemu pomenuta mineralna kiselina jeste azotna kiselina.

7. Postupak iz patentnog zahteva 2 ili patentnog zahteva 3 gde pomenuto podešavanje pH obuhvata dodavanje reakcione mešavine u rastvor kiseline.

8. Postupak iz patentnog zahteva 7, pri čemu pomenuta kiselina jeste azotna kiselina.

9. Postupak iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 8, pri čemu je organski rastvarač mešljiv u vodi C-|-Cg alkil alkohol.

10. Postupak iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 9, pri čemu se reakcija izvodi na povišenoj temperaturi.

11. Postupak iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 10, pri čemu platina dihalid jedinjenje jeste u koncentraciji tako da se barem 65% platina taloga taloži kao monomerni platina pirofosfat kompleks direktno iz reakcione mešavine posle podešavanja pH reakcione mešavine na 2±0,2 na temperaturi od 20±2 °C.

12. Postupak iz patentnog zahteva 11, pri čemu platina dihalid jedinjenje jeste u izvesnoj koncentraciji tako da se 75-85% platine taloži kao monomerni platina pirofosfatni kompleks direktno iz reakcione mešavine posle podešavanja pH reakcione mešavine na 2±0,2 na temperaturi od 20±2 °C.

13.Postupak iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 10, pri čemu platina dihalid jedinjenje jeste u koncentraciji tako da se barem 65% platina taloga taloži kao monomerni platina pirofosfat kompleks direktno iz reakcione mešavine posle podešavanja pH reakcione mešavine na ispod 2 na temperaturi od 20 °C.

14Postupak iz bilo kog od patentnih zahteva 13, pri čemu je platina dihalid jedinjenje u koncentraciji tako da se barem 85% platine taloži kao monomerni platina pirofosfat kompleks direktno iz reakcione mešavine posle podešavanja pH reakcione mešavine na ispod 2 na temperaturi od ispod 20 °C.

15.Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 14, još obuhvata dodavanje apsorbenta u reakcionu mešavinu, mešanje reakcione mešavine tokom izvesnog vremenskog perioda, uklanjanje apsorbenta zajedno sa nerastvorenim čvrstim supstancama pre pomenutog taloženja.

16.Postupak iz patentnog zahteva 15, pri čemu pomenuti apsorbent jeste aktivni ugalj.

17 Postupak iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 14, još obuhvata reakcionu mešavinu kroz unutrašnji filter patronu koja obuhvata filter podlogu da se dobije čist rastvor filtrata reakcione mešavine pre pomenutog taloženja.

18.Postupak iz patentnog zahteva 17, pri čemu se pomenuti bistar rastvor filtrata prenosi na drugu čistu posudu za pomenuto taloženje.

19.Postupak iz patentnog zahteva 17, pri čemu se pomenuti rastvor bistrog filtrata vraća ponovo u reakcionu posudu sve dok cela reakciona posuda ne postane bistar rastvor pre pomenutog taloženja.

20.Postupak iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 19, pri čemu pomenuto platina dihalid jedinjenje ima formulu: pri čemu su P<J>i R<2>svaki nezavisno izabrani iz NH3, supstituisanih ili nesupstituisanih aliratičnih amina, i supstituisanih ili nesupstituisanih aromatičnih amina; i X je halogen izabran iz Cl, Br, i I.

21. Postupak iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 19, pri čemu pomenuto platina dihalid jedinjenje ima formulu pri čemu je R<3>organski diamin ligand, i X je halogen izabran iz Cl, Br, i I.

22.Postupak iz patentnog zahteva 21, pri čemu se pomenuti organski diamin bira iz supstituisanih ili nesupstituisanih alifatičnih 1,2-diamina i supstituisanih ili nesupstituisanih aromatičnih 1,2-diamina.

23.Postupak iz patentnog zahteva 21, pri čemu se pomenuti organski diamin bira iz 1,2-etilen-diamina i cikloheksan-1,2-diamina.

24.Postupak iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 23, još obuhvata korake rastvaranja monomernog platina pirofosfat kompleksa u puferskom sredstvu i kristalizaciju kompleksa iz puferskog sredstva.

25.Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1 -19, pri čemu pomenuti platina pirofosfat kompleks ima formulu:(l) ili (II): ili njegova so, pri čemu su R<1>i R<2>svaki nezavisno izabrani iz NH3, substituisanih ili nesupstituisanih alifatičnih amina, i substituisanih ili nesupstituisanih aromatčnih amina; i pri čemu se R<3>bira iz nesupstituisanih alifatičnih diamina, i substituisanih ili nesupstituisanih aromatičnih diamina.

26. Postupak iz patentnog zahteva 25, pri čemu R^ i R<2>su svaki nezavisno izabran iz NH3, metil amina, etil amina, propil amina, izopropil amina, butil amina, cikloheksan amina, anilina, piridina, i supstituisanog piridina; i R^ se bira iz 1,2-etilendiamina i cikloheksan-1,2-diamina.

27. Postupak iz patentnog zahteva 25, pri čemu se platina kompleks (II) bira iz: i njihove soli i mešavine.

28. Postupak pripreme monomernog platina (IV) pirofosfat kompleksa, ili njegove soli, obuhvata: (1) pripremu monomernog platina (II) pirofosfat kompleksa prema postupku iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 27; (2) oksidizovanje monomernog platina (II) pirofosfat kompleksa pripremljenog u (1) sa vodonik peroksidom; i (3) izolovanje monomernog platina (IV) pirofosfat kompleksa.

29. Postupak iz patentnog zahteva 28, pri čemu monomerni platina (IV) pirofosfat kompleks ima formulu (III) ili (IV): ili njegova so, pri čemu su R<1>i R<2>svaki nezavisno izabrani iz NH3, substituisanih Ili nesupstituisanih alifatičnih amina, i substituisanih ili nesupstituisanih aromatčnih amina; i pri čemu se R<3>bira iz nesupstituisanih alifatičnih diamina, i substituisanih ili nesupstituisanih aromatičnih diamina.

30. U preporučenom izvođenju, monomerni platina (IV) pirofosfat kompleks ima formulu (IV), pri čemu R<3>je 1,2-etilen-diamin ("en-4") ili cikloheksan-1,2-dlamin ("dach-4").