[go: up one dir, main page]

RS55795B1 - Tio-supstituisani biaril-metansulfinil derivati - Google Patents

Tio-supstituisani biaril-metansulfinil derivati

Info

Publication number
RS55795B1
RS55795B1 RS20170296A RSP20170296A RS55795B1 RS 55795 B1 RS55795 B1 RS 55795B1 RS 20170296 A RS20170296 A RS 20170296A RS P20170296 A RSP20170296 A RS P20170296A RS 55795 B1 RS55795 B1 RS 55795B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
substituted
group
compound
phenyl
independently selected
Prior art date
Application number
RS20170296A
Other languages
English (en)
Inventor
Edward R Bacon
Sankar Chatterjee
Derek Dunn
Marie-Edith Gourdel
Greg A Hostetler
Mohamed Iqbal
Brigitte Lesur
Philippe Louvet
Eric Riguet
Dominique Schweizer
Christophe Yue
Original Assignee
Cephalon Inc
Teva Santé
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from EP04290982A external-priority patent/EP1586559A1/en
Application filed by Cephalon Inc, Teva Santé filed Critical Cephalon Inc
Publication of RS55795B1 publication Critical patent/RS55795B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/02—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C317/10—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/65—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfone or sulfoxide groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

OBLAST PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na hemijske kompozicije i upotrebu ove kompozicije. Predmetni pronalazak se posebno odnosi na kompozicije koje obuhvataju supstituisane biaril-metansulfinil acetamide Formule (I):
u kojoj su Ar, Y, R', R<2>, R4, R<s>, q i x kako je ovde definisano; i njihova upotreba u lečenju bolesti, uključujući lečenje pospanosti povezane sa narkolepsijom, opstruktivne apneje u snu, ili poreme ćaja usled rada u smenama; Parkinsonove bolesti; Alchajmerove bolesti; poremećaja nedostatka pažnje; poremećaja nedostatka pažnje sa hiperaktivnošću; depresije; ili umora povezanog sa neurološkim obolenjem; kao i podsticanje budnosti.
STANjE TEHNIKE
[0002] Jedinjenja koja su ovde opisana se odnose na biološke i hemijske analoge modafinila. Modafinil, C15H15NO2S, takođe poznat kao 2-(benzhidrilsulfinil) acetamid, ili 2-[(difenilmetil) sulfinil] acetamid, sintetički derivat acetamida koji ima aktivnost podsticanja budnosti, opisan je u Francuskom Patentu No. 78 05 510 i u U.S.
Patent No. 4,177,290 ("patent 290"). Odobrenje od strane "U.S. Food and Drug Administration" za upotrebu u lečenju prekomerne pospanosti preko dana povezane sa narkolepsijom. Postupci za dobijanje modafinila i nekoliko derivata su opisani u patentu '290. Levogirni izomer modafinila, kao i dodatni derivati modafinila su opisani u U.S. Patentu br. 4,927,855, i deklarisani su kao korisni u lečenju hipersomnije, depresije, Alchajmerove bolesti, kao i da poseduju aktivnost prema simptomima demencije i gubitka pam ćenja, naročito kod starijih.
[0003] Modafinil je opisan kao koristan agens u lečenju Parkinsonove bolesti (U.S. Patent No. 5,180,745); u zaštiti cerebralnog tkiva od ishemije (U.S. Patent No. 5,391,576); u lečenju urinarne i fekalne inkontinencije (U.S. Patent No. 5,401,776); u lečenju apneje u snu i poremećaja centralnog porekla (U.S. Patent No. 5.612.379). Pored toga, modafinil se može koristiti u lečenju poremećaja u ishrani, ili za podsticanje telesne težine ili stimulisanje apetita kod ljudi ili životinja (U.S. Patent No. 6.455.588), ili u lečenju poremaćaja pažnje sa hiperaktivnošću (U.S. Patent No. 6,346,548) ili umora, naročito umora povezanog sa multiplom sklerozom (U.S. Patent No. 6,488,164). U.S. Pat. Br. 4,066, 686 opisuje različite derivate benzhidrilsulfinila kao korisne u terapiji za lečenje poremećaja centralnog nervnog sistema.
[0004] Nekoliko objavljenih patentnih prijava opisuje derivate modafinila i korišćenje derivata modafinila u lečenju različitih poremećaja. Na primer, PCT Publikacija WO 99/25329 opisuje različite supstituisane fenilne analoge modafinila kao korisne za lečenje pospanosti indukovane lekovima, naročito pospanosti povezane sa davanjem morfijuma pacijentima sa kancerom. U.S. Patent No. 5.719.168 i PCT Publication No. 95/01171 opisuju derivate modafinila korisne za modifikovanje ponašanja u ishrani. PCT Publication No. 02/10125 opisuje nekoliko derivata modafinila, zajedno sa raznim polimorfnim oblicima modafinila.
[0005] Dodatne publikacije koje opisuju derivate modafinila uključuju U.S. Pat. No. 6,492,396 i PCT Publ. No. WO 02/10125.
[0006] Terauchi H, et al. su opisali derivate nikotinamida kao korisne inhibitore ATP-aza (Terauchi H, et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 313-321). Konkretno, opisano je nekoliko N-alkil supstituisanih 2- (Benzhidrilsulfinil) nikotinamida.
[0007] U.S. Pat. No. 4.980.372 i 4.935.240 opisuju derivate benzoilaminofenoksibutanske kiseline. Konkretno, otkriveni su sulfidni derivati modafinila koji sadrže fenil i supstituisan fenilni linker između sulfida i karbonila, i supstituisani aril u položaju terminalnog amida.
[0008] Otkriveni su i drugi derivati modafinila kod kojih su terminalne fenil grupe zaposednute od strane vezuju će grupe. Na primer, u U.S. Pat. No. 5,563,169, su prijavljeni određeni ksantenil i tiaksantenil derivati koji imaju supstituisani aril u položaju terminalnog amida.
[0009] Opisani su i drugi derivati ksantenila i tiaksantenila u Annis, I; Baranv, G. Pept. Proc. Sam. Pept. Simp. 15*
(Meeting Date 1997) 343-344, 1999. (priprema derivata ksantenila Elmanovog reagensa, koji je koristan reagens u sintezi peptida); Han, Y.; Baranv G.J. Org. Chem., 1997, 62, 3841-3848 (priprema S-ksantenilom zaštićenih derivata cisteina, korisnih kao reagensa u sintezi peptida); i El-Sakka, I.A., et al. Arh. Pharm. (Weinheim), 1994, 327, 133-135 (tiaksantenol derivati tioglikolne kiseline). Boeckmann et al. (Chemische Berichte, 1981, 114(3), 1048-1054) se bavi sintezom i svojstvima [nn] fana različite veličine prstena, intraanularno supstituisanih fenil grupama, i novih bifenilofana sa pseudo-sin/anti strukturom. El-Zohny sa saradnicima otkriva da reakcija 1-oksa-4-tiaspiro [4,4]nonan-2-ona i/ili l-oksa-4-tiaspiro[4,5]dekan-2-ona sa arenima pod katalitičkim dejstvom AICI3daje u svim slučajevima spiro [cikloalkan-l,rizotiohroman]4'-on, [(arilcikloalkil)tio]sirćetnu kiselinu, cikloalkiltiosirćetnu kiselinu, aril cikloalkil sulfide, diaril sulfide, disulfide i dicikloalkil disulfide. Costcro sa saradnicima (J. Chem. Res, 1994(4), 761-769.) je razmatrao 6,6'-dimetoksi-2-2'-bis (metoksikarbonil) bifenil i 2,2'-bis (hidroksimetil)-6,6'-dimetoksibifenil i njihovo ponašanje pod različitim uslovima demetilacije. US 4,177,290 A opisuje nove derivate acetamida za koje se navodi da imaju korisno farmaceutsko delovanje na centralni nervni sistem. Oni mogu biti pripremljeni reakcijom odgovarajućeg estra ili kiselog halida sa prikladno supstituisanim aminom.
[0010] Prema tome, postoji potreba za novim klasama jedinjenja koja poseduju blagotvorna svojstva. Otkriveno je daje klasa jedinjenja; ovde označena kao supstituisani biaril-metansulfinil acetamidi, korisna kao agensi za lečenje ili prevenciju različitih bolesti ili poremećaja koji su ovde opisani.
SUŠTINA PRONALASKA
[0011] Predmetni pronalazak u jednom aspektu je usmeren na različita nova jedinjenja sledeće strukture:
gde su Ar, Y, R<1>, R<2>, R<4>, R<5>i x kako je definisano u zahtevu 1; i njihove stereoizomerne oblike, smeše stereoizomernih oblika, ili farmaceutski prihvatljive oblike soli, u kojima su konstitutivni članovi definisaniinfra.
[0012] Ovaj pronalazak je u sledećem aspektu, usmeren na različita nova jedinjenja strukture:
gde su Ar, Y, R<1>, R<2>, R", R<3>, q i x kako je definisano u patentnom zahtevu 24; i njegove stereoizomerne oblike, smeše stereoizomemih oblika, ili farmaceutski prihvatljive oblike soli, pri čemu su konstitutivni članovi definisani
infra.
[0013] Ovaj pronalazak je, u sledećem aspektu, usmeren na različita nova jedinjenja kako je definisano u zahtevima 34 i 35; i njihove stereoizomerne oblike, smeše stereoizomemih oblika, ili farmaceutski prihvatljive oblike soli, pri čemu su konstitutivni članovi definisaniinfra.
[0014] Ovaj pronalazak je, u sledećem aspektu, usmeren na različita nova jedinjenja kako je definisano u zahtevima 1 do 35 za upotrebu u terapiji.
[0015] Sledeći cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja iz predmetnog pronalaska pri čemu kompozicije sadrže jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata i jedinjenje iz ovog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0016] Ovaj pronalazak je, u sledećem aspektu, usmeren na upotrebu jedinjenja sledeće strukture:
gde su Ar, Y, R\ R<2>, R<4>, R<5>, q i x kako je definisano u patentnom zahtevu 38; i njegove stereoizomerne oblike, smeše stereoizomemih oblika, ili farmaceutski prihvatljive oblike soli, za proizvodnju leka za lečenje stanja navedenih u zahtevu 38.
[0017] Ovaj pronalazak je, u sledećem aspektu, usmeren na upotrebu jedinjenja kako je definisano u zahtevima 1 do 35, za proizvodnju leka za lečenje pospanosti povezane sa narkolepsijom, opstruktivnom apnejom u snu, ili poremećaja usled rada u smenama, Parkinsonove bolesti; Alchajmerove bolesti; poremećaja nedostatka pažnje; poremećaja pažnje sa hiperaktivnošću; depresije; ili umora povezanog sa neurološkim oboljenjem ili poremećajem.
[0018] Ovaj pronalazak je, u sledećem aspektu, usmeren na različita nova jedinjenja sledeće strukture:
gde su Ar, Y, R', R<2>, R<4>, R<5>, q i x kako je definisano u zahtevu 42 i njihove stereoizomerne oblike, smeše stereoizomemih oblika, ili farmaceutski prihvatljive oblike soli za upotrebu u lečenju stanja navedenih u zahtevu 42.
[0019] Ovaj pronalazak je, u sledećem aspektu, usmeren na različita nova jedinjenja kako je definisano u zahtevima 1 do 35 za upotrebu u lečenju pospanosti povezane sa narkolepsijom, opstruktivne apneje u snu, ili poremećaja usled rada u smenama, Parkinsonove bolesti; Alchajmerove bolesti; poremećaja nedostatka pažnje; nedostatka pažnje sa hiperaktivnošću; depresije; ili umora povezanog sa neurološkom bolešću ili poremećajem.
[0020] Ovi i drugi ciljevi, karakteristike i prednosti predmetnog supstituisanog benziltioalkila će biti opisani u sledećem detaljnom opisu patentnog otkrića.
DETALjAN OPIS PRONALASKA
[0021] Ovde su opisana nova jedinjenja Formule (I'):
i njihovi stereoizomemi oblici, smeše stereoizomemih oblika ili farmaceutski prihvatljivi oblici soli,
gde:
Ar je C6-Cio aril supstituisan sa 0-5 R<3>;
C5-C10cikloalkenil supstituisan 0-5 R<3>; ili
5 do 14 člana heteroaril grupa supstituisana sa 0-5 R<3>, pri čemu pomenuta heteroaril grupa sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma izabrana od N, O, S ili Se;
Y je CrC6alkilen supstituisan sa 0-3 R<20A>;
CrC« alkilen-Z'-(C]-C4alkilen)„ supstituisan sa 0-3 R<20A>; ili
(C,-C4alkilen)m-Z<2->(Ci-C4aIkiIen)nsupstituisan sa 0-3 R<20A>;
Z<1>je O, NR<10>, S, S(=0) ili S(=0)2;
Z2 je CR<2>,=CR<21>, CSC, C6-C|0arilen supstituisan sa 0-3 R<20>; 5-10 člani heteroarilen supstituisan sa 0-3 R<20>;
C3-C6cikloalkilen supstituisan sa 0-3 R<20>; ili 3-6 člani heterocikloalkilen supstituisan sa 0-3 R<20>;
R<1>je odabran od H, C(=0)NR'<2>R<13>, C(=N)NR,<2>R", 0C(=0)NR<12>R'3,NR<2>'C(=0)NR<12>R<13>, NR<2l>S(=0)2NR,<2>R<13>, -(C6-C,0aril)-NR12R'<3>pri čemu je<p>omenuti aril supstituisan sa 0-3 R20;NR21C(=0)R'<4>, C(=0)R'<4>, C(=0)OR", OC(=0)R", i NR<2>,S(=0)2R";
R2 je odabran od H, F, Cl, Br, J, OR,<ć>, OR<25>, NR<I7>R<18>, NHOH, N02, CN, CF,, C,-C6alkil, C2-C6 alkenil, C2-C6alkinil, C(=0)R<16>, C(=0)OR<16>, OC(=0)R'<6>, C(=0)NR,<7>R<18>, NR'<5>C(=0)R<16>, NR,<5>C02R<15>, OC(=0)NR<l7>R<18>, NR,<5>C(=S)R<16>, SR'<6>; S(=0)R'<6>; i S(=0)2R<16>;
alternativno, dve R<2>gmpe mogu da se kombinuju da formiraju metilendioksi grupu, etilendioksi grupu, ili propilendioksi grupu;
R3 je odabran od H, F, Cl, Br, J, OR<16>, OCF3, OR<25>, NR17R'<8>, NHOH, N02, CN, CF3, CH20R<16>, C,-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C7cikloalkil, 3-7 člani heterocikloalkil, fenil, 5 ili 6 člani heteroaril, C7-Coarilalkil, C(=0)R'<6>, C(=0)OR'<6>, OC(=0)R'<6>, C(=0)NR,<7>R'<s>, NR,<5>C(=0)R'<6>, NR<l5>C02R'<6>, 0C(=0)NR,<7>R,<s>, NR"C(=S)R'<6>, SR'6; S(=0)R'<6>;S(=0)2R<16>, i NR,<5>S(=0)2R<16>;
alternativno, dve R<3>gmpe mogu da se kombinuju da formiraju metilendioksi grupu, etilendioksi grupu ili propilendioksi grupu;
R<4>i R<5>su u svakom pojavljivanju nezavisno odabrani od H, C rC6 alkil, C2-C6alkenil, i C2-C6alkinil;
alternativno, R<4>i R<5>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju 3-7 člani policiklični prsten;
R10 je odabran od H, Ci-C6alkila supstituisanog sa 0-3 R<20>; C6-C10arila, supstituisanog sa 0-3 R<2>'; C(=0)R<14>, SR<14>, S(=0)R<14>, i S(=0)2R'<4>;
R" je u svakom pojavljivanju nezavisno odabran od H, C i-C6 alkila supstituisanog sa 0-3 R<20>; i Cć-Cioarila, supstituisanog sa 0-3 R<20>;
R<12>i R'<3>u svakom pojavljivanju su svaki nezavisno odabrani od H, C i-C6 alkila supstituisanog sa 0-3 R<20>; i C6-C|0arila, supstituisanog sa 0-3 R<20>;
alternativno, R<12>i R'<3>, zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju 3-7-0člani heterociklični prsten supstituisan sa 0-3 R<20>;
R<14>je u svakom pojavljivanju nezavisno odabran od C i-C6 alkilag supstituisanog sa 0-3 R<20>; C6-Ci0arila, supstituisanog sa 0-3 R<20>; i C7-Cioarilalkila supstituisanog sa 0-3 R<20>;
R<15>je u svakom pojavljivanju nezavisno odabran od H i C rC6 alkil;
R16 je u svakom pojavljivanju nezavisno odabran od H, C i-C6 alkil, i C6-Ci0aril;
R17 i R<18>u svakom pojavljivanju su svaki nezavisno odabrani od H, Ci-C6alkil, i C6-Cioaril, ili alternativno, R17 i R'<8>, zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju 3-7 člani heterociklični prsten, pri čemu je pomenuti 3-7 člani heterociklični prsten supstituisan sa 0-2 okso grupe;
R<20>je u svakom pojavljivanju nezavisno odabran od F, Cl, Br, J, OH, OR<22>, OR<25>, NR23R2<4>, NHOH, N02, CN, CF3, C,-C6alkil, C,-C6alkil-OH, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C7cikloalkil, 3-7 člani heterocikloalkil, fenil supstituisan sa 0-1 R<26>; 5 ili 6 člani heteroaril, C7-Ci0arilalkil, =0, C(=0)R<22>, C(=0)OR<22>, OC(=0)R<22>, C(=0)NR23R<24>, NR<2l>C(=0)R<22>, NR<2l>C02R<22>, OC(=0)NR<23>R<24>, NR<2>,C(=S)R<22>, SR<22>;S(=0)R<22>; i S(=0)2R<22>;
R<20A>je u svakom pojavljivanju nezavisno odabran od F, Cl, Br, OH, OR<22>, NHOH, N02, CN, CF3, Cr C6alkil, C,-C6alkil-OH, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C7cikloalkil, 3-7 člani heterocikloalkil, fenil supstituisan sa 0-1 R<26>; 5 ili 6 člani heteroaril, i C7-Cioarilalkil;
R<21>je u svakom pojavljivanju nezavisno odabran od H i C i-C6 alkil;
R22 je u svakom pojavljivanju nezavisno odabran od H, C i-Cealkil, CrC6alkil-OH, i C6-Cioaril;
R<23>i R<24>u svakom pojavljivanju su svaki nezavisno odabrani od H, C rC6 alkil, i C6-C10aril, ili alternativno, R<23>i R<24>, zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju 3-7 člani heterociklični prsten;
R<2S>je u svakom pojavljivanju nezavisno aminokiselinski ostatak nakon uklanjanja hidroksilne grupe iz karboksilne grupe;
R26 je u svakom pojavljivanju nezavisno odabran od H, F, Cl, Br, C rC6alkil, i CrC6 alkoksi;
m je 0 ili 1;
nje 0 ili 1;
x je 0,1, 2, 3, ili 4; i
q je 0, 1 ili 2;
pod uslovom,
(i) kada Y je -CH2-, Ar je fenil supstituisan sa 0-5 R<3>, i -C(R<4>)(R<5>)-je -CH(C,-C3 alkil)-, zatim Ar je u orto ili meta položaju u odnosu na -C(R<4>)(R<5>)- supstituent na jezgru fenilnog prstena; (ii) kada je Y je -CH2-, R'je H, C(=0) OR", ili C(=0)NR<12>R<13>; Ar je fenil supstituisan sa 0-2 R<3>, i R3 je H, F, Cl, Br, J, CH3, OCH3, SCH3, CN, N02ili metilendioksifenil; zatim Ar je u orto ili meta položaju u odnosu na -C(R<4>)(R<5>)- substituent na jezgru fenilnog prstena; (iii) kada je Ar imidazopiridin supstituisan sa 0-5 R<3>, Ar je u orto ili meta položaju u odnosu na -C(R<4>) (R<5>)-supstituent na jezgru fenilnog prstena; (iv) kada je Ar benzotriazolil u meta položaju u odnosu na supstituent -C(R<4>)(R<5>)- na jezgru fenilnog prstena, onda R<1>nije H; (v) kada je Ar u meta položaju u odnosu na -C(R<4>)(R<5>)- supstituent na jezgru fenilnog prstena i Ar je heteroaril grupa vezana za fenil prsten preko atoma azota, onda je Ar pirolil, indolil, imidazolil, benzimidazolil, benzotriazolil, triazolil, ili 1,3-dihidroizoindolil; (vi) kada Yje -CH2- i Ar je piridil supstituisan sa nitro, metil, drugim metil, i C(=0)0C3H7 grupom, onda R' nije H; (vii) kada Y je -CH2- i Ar je purin, imidazopiridin, dihidroimidazopiridin ili benzimidazol, supstituisan sa 0-5 R\ onda R' nije H; (viii) kada Ar je triazolinonil supstituisan sa 0-2 R<3>; onda R<1>nije H; (ix) kada q je 0, Y je -CH2-, i Ar je fenil, supstituisan sa 0-5 R<3>, u meta položaju u odnosu na supstituent -C(R<4>)(R<5>)- na jezgru fenilnog prstena, tada ni R<12>ni R<13>nije fenil;
(x) kada q je 0, R<20>je cijano, i Ar je fenil, supstituisan sa 0-5 R<3>, u para položaju u odnosu na -C(R<4>)(R5)-supstituent na jezgru fenilnog prstena, onda R<3>nije piperazinil;
(xi) kada q je 0, i Ar je imidazolil vezan za fenil prsten preko atoma azota, onda R<1>nije H, C(=0)OR", C(=0)R<14>, ili C(=0)NHCH3;
(xii) kada q je 0 ili 1, Y je butilen i Ar je fenil, supstituisan sa 0-5 R<3>, u para položaju u odnosu na -C(R<4>)
(R<5>)- supstituent na jezgru fenilnog prstena, onda R<1>nije H;
(xiii) kada q je 0 ili 1, Y je -CH2-, -CH2CH2- ili fenilen, i Ar je pirolil u orto položaju u odnosu na -C(R<4>)
(R<5>)- supstituent na jezgru fenilnog prstena; onda R<1>nije H;
(xiv) kada q je 0 ili 1, R2 je OH, i Ar je fenil ili cikloalkenil; onda R<1>nije H ili C(=0)OR";
(xv) kada q je 1, Y je -CH2-, R<4>je H, R<5>je H, i Ar je fenil u orto položaju u odnosu na supstituent -C(R<4>)
(R<5>)- na jezgru fenilnog prstena, onda R' nije H;
(xvi) kada q je 1 ili 2, i Ar je imidazolil vezan za fenil prsten preko atoma azota, onda R<1>nije H;
(xvii) kada q je 2, onda je Ar u orto ili meta položaju u odnosu na -C(R<4>)(R<5>)- substituent na jezgru fenilnog prstena;
(xviii) kada je q je 2, Y je -CH2-, R<4>je H, R<5>je H, i Ar je 1,2- (metilendioksi)-fenil, onda je Ar u orto položaju u odnosu na -C(R<4>)(R<5>)- supstituent na jezgru fenilnog prstena;
(xix) kada q je 2, i Ar je fenil u orto položaju u odnosu na -C(R<4>)(R<5>)- substituent na jezgru fenilnog prstena, onda R<1>nije H; i
(xx) kada q je 0, i Ar je fenil u meta položaju u odnosu na -C(R<4>)(R<5>)- substituent na jezgru fenilnog prstena, onda R<1>nije H.
[0022] Predmetni pronalazak obezbeđuje nova jedinjenja Formule (li):
i njihove stereoizomerne oblike, smeše stereoizomemih oblika ili farmaceutski prihvatljive oblike soli, gde:
Ar predstavlja C6-Cioaril supstituisan sa 0-5 R<3>;
C5-C10cikloalkenil supstituisan sa 0-5 R<3>; ili
5 do 14 članu heteroaril grupu supstituisanu sa 0-5 R3, pri čemu pomenuta heteroaril grupa sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma izabrana od N, O, S ili Se;
Y je -CH2-, -CH(OCHj)-, ili -CH2CH2;
R<1>je C(=0) NR,<2>R<13>;
R<2>je odabran od H, F, Cl, Br, J, OR<16>, OR<25>, NR17R1<8>, NHOH, N02, CN, CF3, C,-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C(=0)R<16>, C(=0)OR<16>, OC(=0)R<16>, C(=0)NR<l7>R<18>, NR,<5>C(=0)R<16>, NR<15>C02R<16>, 0C(O)NR<l7>R18, NR<15>C(=S)R<16>, SR<16>; S(=0)R<16>; i S(<=>0)2R<16>;
alternativno, dve R<2>gmpe mogu da se kombinuju da formiraju metilendioksi grupu, etilendioksi grupu, ili propilendioksi grupu;
R3 je odabran od H, F, Cl, Br, J, OR'<6>, OCF3,OR25, NR'<7>R<18>, NHOH, N02, CN, CF3, CH2OR<16>, C,-C6alkil, C2-Cćalkenil, C2-C6alkinil, C3-C7cikloalkil, 3-7 člani heterocikloalkil, fenil, 5 ili 6 člani heteroaril, C7-C10arilalkil, C(=0)R'<6>, C(=0)OR<16>, OC(=0)R'<6>, C(=0)NRI7R'<8>, NR<l5>C(=0)R<16>, NR<l5>C02R<16>,OC(=0)NR,<7>R'<8>, NR,<5>C(=S)R16, SR<1>6;S(=0)R16; S(=0)2R<16>, i NR"S(=0)2R<16>; alternativno, dve R<3>gmpe mogu da se kombinuju da formiraju metilendioksi grupu, etilendioksi grupu, ili propilendioksi grupu;
R<4>i R<5>su H;
R<12>i R'<3>u svakom pojavljivanju su svaki nezavisno odabrani od H, C i-C6 alkila supstituisanog sa 0-3 R<20>i C6-C10arila, supstituisanog sa 0-3 R<20>;
alternativno, R'<2>i R<13>, zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju 3-7 člani heterociklični prsten supstituisan sa 0-3 R<20>;
R'<5>je u svakom pojavljivanju nezavisno odabran od H i C i-C6 alkil;
R'6 je u svakom pojavljivanju nezavisno odabran od H, C i-C6 alkil, i C6-Cioaril;
R17 i R<18>u svakom pojavljivanju su svaki nezavisno odabrani od H, C rC6 alkil, i C<6->C<10>aril, ili alternativno, R17 i R'<8>, zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju 3-7 člani heterociklični prsten, pri čemu je pomenuti 3-7 člani heterociklični prsten supstituisan sa 0-2 okso grupe;
R<20>je u svakom pojavljivanju nezavisno odabran od F, Cl, Br, J, OH, OR<22>, OR<25>, NR23R<2>\ NHOH, N02, CN, CF3, CrC6alkil, C,-C6alkil-OH, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C7cikloalkil, 3-7 člani heterocikloalkil, fenila supstituisanog sa 0-1 R<26>; 5 ili 6 člani heteroaril, C7-C,0arilalkil, =0, C(=0)R<22>, C(=0)OR<22>, OC(=0)R<22>, C(=0)NR<23>R<24>, NR<2>,C(=0)R<22>, NR<2l>C02R<22>, OC(=0)NR<23>R<24>, NR<2>'C(=S)R<22>, SR<22>; S(=0)R<22>; i S(=0)2R<22>;
R<21>je u svakom pojavljivanju nezavisno odabran od H i C i-C6 alkil;
R22 je u svakom pojavljivanju nezavisno odabran od H,C rdalkil, d-C6 alkil-OH, i C6-Ci0aril; R<23>i R24usvakom pojavljivanju su svaki nezavisno odabrani od H, Ci-C6alkil, i C6-Cio aril, ili alternativno, R<23>i R<24>, zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju 3-7 člani heterociklični prsten;
R<25>je u svakom pojavljivanju nezavisno aminokiselinski ostatak nakon uklanjanja hidroksilne grupe iz karboksilne grupe, sa formulom -C(=0)CH(NH2)-(bočni lanac), pri čemu je bočni lanac definisan u Tabeli A;
R26 je u svakom pojavljivanju nezavisno odabran od H, F, Cl, Br, C rC6alkil, i G-C6alkoksi;
xje 0, 1,2, 3 ili 4; i
pod uslovom,
(i) kada Y je -CH2-, Ar je fenil supstituisan sa 0-2 R3, i R<3>je H, F, Cl, Br, J, CH3, OCH3, SCH3, CN, N02ili metilendioksifenil; onda je Ar u orto ili meta položaju u odnosu na -C(R<4>)(R<5>)- supstituent na jezgru fenilnog prstena; (ii) kada je Ar imidazopiridin supstituisan sa 0-5 R<3>, Ar je u orto ili meta položaju u odnosu na supstituent -C (R<4>)(R<5>) - na jezgru fenilnog prstena; (iii) kada je Ar u meta položaju u odnosu na -C(R<4>)(R<5>)- supstituent na jezgru fenilnog prstena i Ar je heteroaril grupa vezana za fenil prsten preko atoma azota, onda Ar je pirolil, indolil, imidazolil, benzimidazolil, benzotriazolil, triazolil, ili 1,3-dihidroizoindolil;
[0023] R<1>je C(=0) NR<I2>R'<3>.
[0024] U poželjnoj realizaciji R'<2>i R13 su svaki nezavisno odabrani od H i C i-C6 alkila supstituisanog sa 0-3 R<20>.
[0025] U poželjnoj realizaciji R'<2>i R<13>zajedno sa azotom sa kojim su vezani formiraju 3-7 člani heterociklični prsten supstituisan sa 0-3 R<20>.
[0026] U poželjnoj realizaciji Y je -CH2-.
[0027] U poželjnoj realizaciji Yje -CH2CH2-.
[0028] R<4>i R<5>su H.
[0029] U poželjnoj realizaciji Ar je fenil supstituisan sa 0-5 R<3>.
[0030] U poželjnoj realizaciji Ar je C5-C10cikloalkenil supstituisan 0-5 R<3>.
[0031] U poželjnoj realizaciji Ar je 5 do 14 člana heteroaril grupa supstituisana sa 0-5 R\ pri čemu pomenuta heteroaril grupa sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma izabrana od N, O, S ili Se.
[0032] U poželjnoj realizaciji Ar je 5 do 14 člana heteroaril grupa supstituisana sa 0-5 R<3>, pri čemu pomenuta heteroaril grupa sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma izabrana od N, O, S ili Se; pri čemu je pomenuta 5 do 14 člana heteroaril grupa odabrana od fenoksatiinil, hinolinil, izoksazolil, tienil, benzotienil, (l,l-diokso)-benzotienil, indolil, furil, benzofuril, piridil, seleninil, 1,3-dihidroizoindolil, pirolil i 2-benzo[l,4]dioksin.
[0033] U poželjnoj realizaciji Ar je u orto položaju u odnosu na -C(R<4>)(R<S>)- substituent na jezgru fenilnog prstena.
[0034] U poželjnoj realizaciji Ar je u meta položaju u odnosu na -C(R<4>)(R<5>)- substituent na jezgru fenilnog prstena.
[0035] U poželjnoj realizaciji Ar je u para položaju u odnosu na -C(R<4>)(R<5>)- substituent na jezgru fenilnog prstena.
[0036] U sledećoj poželjnoj realizaciji, predmetni pronalazak obezbeđuje nova jedinjenja Formule (Ia):
i njihove stereoizomerne oblike, smeše stereoizomemih oblika ili njihove farmaceutski prihvatljive oblike soli.
[0037] U sledećoj poželjnoj realizaciji, predmetni pronalazak obezbeđuje nova jedinjenja Formule (lb):
i njihove stereoizomerne oblike, smeše stereoizomemih oblika ili njihove farmaceutski prihvatljive oblike soli.
["00381 U sledećoj poželjnoj realizaciji, predmetni pronalazak obezbeđuje nova jedinjenja Formule (Ic):
i njihove stereoizomerne oblike, smeše stereoizomemih oblika ili njihove farmaceutski prihvatljive oblike soli.
[0039] U sledećoj poželjnoj realizaciji, predmetni pronalazak obezbeđuje nova jedinjenja Formule (Id):
i njihove stereoizomerne oblike, smeše stereoizomemih oblika ili njihove farmaceutski prihvatljive oblike soli.
[0040] U sledećoj poželjnoj realizaciji, predmetni pronalazak obezbeđuje nova jedinjenja Formule (le):
i njihove stereoizomerne oblike, smeše stereoizomemih oblika ili njihove farmaceutski prihvatljive oblike soli, gde: Ar je C6-Cio aril grupa supstituisana sa 0-5 R<3>;
C5-C10cikloalkenil supstituisan sa 0-5 R<3>; ili
5 do 14 člana heteroaril grupa supstituisana sa 0-5 R<3>, pri čemu pomenuta heteroaril grupa sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma izabrana od N, O, S ili Se;
R2 je odabran od H, F, Cl, Br, J, OR'<6>, NR<I7>R<18>, NHOH, N02, CN, CF3, C,-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C„ alkinil, C(=0)R'<6>, C(=0)OR16, OC(=0)R<16>, C(=0)NR,<7>R'<8>, NHC(=0)R<16>, NHC02R<16>, OC(=0)NR<17>R'<8>, NHC(=S)R'<6>, SR16; S(=0)R<16>; i S(=0)2R'6;
alternativno, dve R<2>gmpe mogu da se kombinuju da formiraju metilendioksi grupu, etilendioksi grupu, ili propilendioksi grupu;
R<3>je odabran od H, F, Cl, Br, J, OR16,OCF3, NR'<7>R18, NHOH, N02, CN, CF3, CH2OR'<6>, C,-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-Csalkinil, C3-C7cikloalkil, 3-7 člani heterocikloalkil, fenil, 5 ili 6 člani heteroaril, C7-C|0arilalkil, C(=0)R<16>, C(=0)OR<16>, OC(=0)R<16>, C (=0)NR,<7>R'<8>, NHC(=0)R'<6>, NHC02R<16>, OC(=0)NR<l7>R<18>, NHC(=S)R'<6>, SR<16>; S(=0)R<16>; S(=0)2R<16>, i NHS (= 0)2R<16>;
alternativno, dve R<3>grupe mogu da se kombinuju da formiraju metilendioksi grupu, etilendioksi grupu, ili propilendioksi grupu;
R'<2>i R<13>u svakom pojavljivanju su svaki nezavisno odabrani od H, C ,-Ct alkila supstituisanog sa 0-3 R<20>i C6-C10arila, supstituisanog sa 0-3 R<20>;
alternativno, R<12>i R13, zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju 3-7 člani heterociklični prsten supstituisan sa 0-3 R<20>;
R16 je u svakom pojavljivanju nezavisno odabran od H, C i-C6 alkil, i C6-Ci0aril;
R17 i R<18>u svakom pojavljivanju su svaki nezavisno odabrani od H, C rC6 alkil, i C6-Cm aril, ili
alternativno, R<17>i R<18>, zajedno sa azotom sa kojim su vezani, formiraju 3-7 člani heterociklični prsten, pri čemu je pomenuti 3-7 člani heterociklični prsten supstituisan sa 0-2 okso grupe;
R<20>u svakom pojavljivanju je nezavisno odabran od F, Cl, Br, J, OH, OR22, NR<23>R<24>, NHOH, N02, CN, CF3, C,-C6alkil, C,-C6alkil-OH, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C7cikloalkil, 3-7 člani heterocikloalkil, fenila supstituisanog sa 0-1 R<26>; 5 ili 6 člani heteroaril, C7-C,0arilalkil, =0, C(= 0)R<22>, C(=0)OR<22>, OC(=0)R<22>, C(=0)NR<23>R<24>, NHC(=0)R<22>, NHC02R<22>, 0C(=0)NR<23>R24, NHC(=S)R<22>, SR<22>; S(=0) R<22>; i S(=0)2R<22>;
R22 je u svakom pojavljivanju nezavisno odabran od H, C ,-C4 alkil, C1-C4alkil-OH, i C6-Cio aril;
R<23>i R<24>u svakom pojavljivanju su svaki nezavisno odabrani od H, C1-C4alkil, i C6-Cio aril, ili
alternativno, R<23>i R<24>, zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju 3-7 člani heterociklični prsten;
R26 je u svakom pojavljivanju nezavisno odabran od H, F, Cl, Br, C1-C4alkil, i C1-C4alkoksi; i
xje0, 1,2, 3, ili 4;
pod uslovom,
(i) kada Arje fenil supstituisan sa 0-2 R<3>, i R3 je H, F, Cl, Br, J, CH3, OCH3, SCH3, CN, N02ili metilen; onda je Ar u orto ili meta položaju u odnosu na supstituent -CH2S(=0)CH2C(=0) NR'<2>R'<3>na jezgru fenilnog prstena; (ii) kada je Ar imidazopiridin supstituisan sa 0-5 R<3>, Arje u orto ili meta položaju u odnosu na supstituent
-CH2S(O)CH2C(=0)NRl2R13 na jezgru fenilnog prstena; i
(iii) kada je Ar u meta položaju u odnosu na supstituent -CH2S(=0)CH2C(=0)NR,<2>R<13>na jezgru fenilnog prstena i Ar je heteroaril grupa vezana za fenilni prsten preko atoma azota, onda je Ar pirolil, indolil, imidazolil, benzimidazolil, benzotriazolil, triazolil, ili 1,3-dihidroizoindolil.
[0041] U sledećoj poželjnoj realizaciji su R<12>i R13svaki nezavisno odabrani od H i CrC6alkila supstituisanog sa 0-3 R<20>.
[0042] U sledećoj poželjnoj realizaciji R'<2>i R'3 zajedno sa azotom sa kojim su vezani formiraju 3-7 člani heterociklični prsten supstituisan sa 0-3 R<20>.
[0043] U sledećoj poželjnoj realizaciji Arje fenil supstituisan sa 0-5 R<3>.
[0044] U sledećoj poželjnoj realizaciji Ar je fenil supstituisan sa 0-5 R<3>, u orto ili meta položaju u odnosu na supstituent -CH2S(=0)CH2C(=0)NR<12>R<13>na jezgru fenilnog prstena.
[0045] U sledećoj poželjnoj realizaciji Arje fenil supstituisan sa 0-5 R<3>, u orto položaju u odnosu na supstituent
-CH2S(=0)CH2C(=0)NR,<2>R<13>na jez<g>m fenilnog prstena.
[0046] U sledećoj poželjnoj realizaciji Arje fenil supstituisan sa 0-5 R<3>, u meta položaju u odnosu na supstituent
-CH2S(= 0)CH2C(=0)NR,<2>R<13>na jezgru fenilnog prstena.
[0047] U sledećoj poželjnoj realizaciji Arje C5-C|0 cikloalkenil supstituisan sa 0-5 R<3>.
[0048] U sledećoj poželjnoj realizaciji Arje C5-C10cikloalkenil supstituisan sa 0-5 R<3>, u orto ili meta položaju u odnosu na supstituent -CH2S(=0)CH2C(=0)NR12R'3 na jezgru fenilnog prstena.
[0049] U sledećoj poželjnoj realizaciji Arje Cs-Ci0cikloalkenil supstituisan sa 0-5 R<3>, u orto položaju u odnosu na supstituent -CH2S(=0)CH2C(=0)NR12R13 na jezgru fenilnog prstena.
[0050] U sledećoj poželjnoj realizaciji Arje C5-C10cikloalkenil supstituisan sa 0-5 R<3>, u meta položaju u odnosu na supstituent -CH2S(=0)CH2C(=0)NR,2R13 na jezgru fenilnog prstena.
[0051] U sledećoj poželjnoj realizaciji Arje 5 do 14 člana heteroaril grupa supstituisana sa 0-5 R<3>, pri čemu pomenuta heteroaril grupa sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma izabrana od N, O, S ili Se; pri čemu je pomenuta 5 do 14 člana heteroaril grupa odabrana od sledećeg: fenoksatiinil, hinolinil, izoksazolil, tienil, benzotienil, (1,1-diokso)-benzotienil, indolil, furil, benzofuril, piridil, seleninil, 1,3-dihidro-izoindolil, pirolil i 2-benzo [1,4] dioksin.
[0052] U sledećoj poželjnoj realizaciji Arje 5 do 14 člana heteroaril grupa supstituisana sa 0-5 R<3>, pri čemu pomenuta heteroaril grupa sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma izabrana od N, O, S ili Se; u orto položaju u odnosu na supstituent -CH2S(=0)CH2C(=0)NR<l2>R<13>na jezgru fenilnog prstena.
[0053] U sledećoj poželjnoj realizaciji Arje 5 do 14 člana heteroaril grupa supstituisana sa 0-5 R<3>, pri čemu pomenuta heteroaril grupa sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma izabrana od N, O, S ili Se; u meta položaju u odnosu na supstituent -CH2S(=0)CH2C(=0)NR<l2>R<13>na jezgru fenilnog prstena.
[0054] U sledećoj poželjnoj realizaciji pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule (If):
i njegove stereoizomerne oblike, smeše stereoizomemih oblika ili farmaceutski prihvatljive oblike soli.
[0055] U sledećoj poželjnoj realizaciji pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule (Ig):
i njegove stereoizomerne oblike, smeše stereoizomemih oblika ili farmaceutski prihvatljive oblike soli.
[0056] U sledećoj poželjnoj realizaciji pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule (Ih):
i njegove stereoizomerne oblike, smeše stereoizomemih oblika ili farmaceutski prihvatljive oblike soli.
[0057] U sledećoj poželjnoj realizaciji, predmetni pronalazak obezbeđuje nova jedinjenja Formule (Ie) u kojoj je Ar fenil supstituisan sa 0-5 R\ i Ar grupa je u orto položaju u odnosu na -CH2S(=0) CH2NR<12>R<13>supstituisan na jezgru fenilnog prstena.
[0058] U sledećoj poželjnoj realizaciji, predmetni pronalazak obezbeđuje nova jedinjenja Formule (Iii):
i njihove stereoizomerne oblike, smeše stereoizomemih oblika ili farmaceutski prihvatljive oblike soli,
u kojoj:
Arje C6-C|0aril supstituisan sa 0-5 R<3>;
C5-Cio cikloalkenil supstituisan 0-5 R<3>; ili
5 do 10 člana heteroaril grupa supstituisana sa 0-5 R<3>, pri čemu pomenuta heteroaril grupa sadrži jedan, dva
ili tri heteroatoma izabrana od N, O ili S; pri čemu je pomenuta 5 do 10 člana heteroaril grupa odabrana od hinolinil, izoksazolil, tienil, benzotienil, (1,1-diokso)-benzotienil, indolil, furil, benzofuril, piridil, seleninil, 1,3-dihidro-izoindolil, pirolil i 2-benzo [1,4] dioksin;
Yje -CH2-, CH(OCH3)-, -CH2CH2-;
R<1>je odabran od C(=0)NR<l2>R<13>;
R2 je odabran od H, F, Cl, Br, C,-C4alkoksi, CN, CF3, C,-C4alkil;
alternativno, dve R<2>gmpe mogu da se kombinuju da formiraju metilendioksi grupu, etilendioksi grupu, ili propilendioksi grupu;
R<3>je odabran od H, F, Cl, Br, OR<16>, OCF3, NR17R18, NHOH, N02, CN, CF5, CH2OR<16>, C,-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C7cikloalkil, 3-7 člani heterocikloalkil, fenil, 5 ili 6 člani heteroaril, C7-C10arilalkil, C(=0)R<16>, C(=0)OR'<6>, OC(=0)R<16>, C(= 0)NR<n>R<18>, NHC(=0)R<16>, NHC02R'<6>, OC(=0)NR<17>R<18>, NHC(=S)R'\ SR'<6>; S(=0)R<16>; S(=0)2R'<6>, i NHS(=0)2R"';
alternativno, dve R<3>gmpe mogu da se kombinuju da formiraju metilendioksi grupu, etilendioksi grupu, ili propilendioksi grupu;
R<4>i R<5>su H.
R<12>i R'<3>u svakom pojavljivanju su svaki nezavisno odabrani od H, Ci-C6alkila supstituisanog sa 0-3 R<20>i C6-C10arila, supstituisanog sa 0-3 R<20>;
alternativno, R'<2>i R13 zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju 3-7 člani heterociklični prsten supstituisan sa 0-3 R<20>;
R16 je u svakom pojavljivanju nezavisno odabran od H, C i-C6 alkil, i C6-Ci0aril;
R'7 i R'<8>u svakom pojavljivanju su svaki nezavisno odabrani od H, C i-Cć alkil, i Cć-Cioaril, ili alternativno, R<17>i R<18>, zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju 3-7 člani heterociklični prsten, pri čemu je pomenuti 3-7 člani heterociklični prsten supstituisan sa 0-2 okso grupe;
R20 je u svakom pojavljivanju nezavisno odabran od F, Cl, Br, OH, OR<2>2,NR23R<24>, NHOH, N02, CN, CF3, C-C6alkil, d-C6alkil-OH, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C7cikloalkil, 3-7 člani heterocikloalkil, fenila supstituisanog sa 0-1 R<26>; 5 ili 6 člani heteroaril, C7-C,0arilalkil, = O, C (=0)R<22>, C(=0)OR<22>, OC(= 0) R<22>, C(=0)NR<23>R<24>, NHC(=0)R<22>, NHC02R<22>, OC(=0)NR<23>R<24>, NHC(=S)R<22>, SR<22>; S(=0)R<22>; i S(=0)2R<22>;
R<22>u svakom pojavljivanju je nezavisno odabran od H, C ,-C6alkil, Ci-C6alkil-OH, i C6-Ci0aril;
R<23>i R<24>u svakom pojavljivanju su svaki nezavisno odabrani od H, C i-C6 alkil, i C6-Cio aril, ili alternativno, R23 i R<24>, zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju 3-7 člani heterociklični prsten;
R<26>u svakom pojavljivanju je nezavisno odabran od H, F, C i-C6 alkil, i CrC6 alkoksi;
xje 0, 1, 2, 3, ili 4; i
pod uslovom,
(i) kada Y predstavlja -CH2-, Arje fenil supstituisan sa 0-2 R<3>, i R<3>je H, F, Cl, Br, J, CH3, OCH3, SCH3, CN, N02ili metilendioksifenil; onda je Ar u orto ili meta položaju u odnosu na supstituent -C(R<4>)(R<5>)- na jezgru fenilnog prstena; (ii) kada je Ar u meta položaju u odnosu na supstituent -C(R<4>) (R<5>)- na jezgru fenilnog prstena i Ar je heteroaril grupa vezana za fenilni prsten preko atoma azota, onda je Ar pirolil, indolil, imidazolil, benzimidazolil, benzotriazolil, triazolil, ili 1,3-dihidroizoindolil.
[0059] Y je -CH2-, -CH(OCH3)-, ili -CH2CH2-; a R<1>je C(=0)NR,<2>R<13.>
[0060] U sledećoj poželjnoj realizaciji, predmetni pronalazak obezbeđuje nova jedinjenja Formule (I) gde Y je
-CH2-, -CH(OCH3)-, ili -CH2CH2-; a R<1>je C(=0)NH2.
[0061] U sledećoj poželjnoj realizaciji, predmetni pronalazak obezbeđuje nova jedinjenja Formule (I) pri čemu je Ar grupa u orto položaju u odnosu na supstituent -C(R<4>)(R<5>)- na jezgru fenilnog prstena;
Arje C6-Cioaril supstituisan sa 0-5 R<3>;
C5-Ciocikloalkenil supstituisan 0-5 R<3>; ili 5 do 10 člana heteroaril grupa supstituisana sa 0-5 R<3>, pri čemu je navedena aril, cikloalkenil, ili heteroaril grupa odabrana od slede ćeg: fenil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil, naftil, hinolinil, izoksazolil, tienil, benzotienil, (l,l-diokso)-benzotienil, indolil, furil, benzofuril,
piridil, seleninil, 1,3-dihidro-izoindolil ili 2-benzo[l,4] dioksin;
R1 je C(=0) NR12R13;
i njihove farmaceutski prihvatljive oblike soli.
[0062] U sledećoj poželjnoj realizaciji, predmetni pronalazak obezbeđuje nova jedinjenja Formule (I) u kojoj je Ar grupa u orto položaju u odnosu na -C(R<4>)(R<5>)- supstituent na jezgru fenilnog prstena;
[0063] U sledećoj poželjnoj realizaciji, predmetni pronalazak obezbeđuje nova jedinjenja Formule (I) u kojoj je Ar grupa u orto položaju u odnosu na -C(R<4>)(R<5>)- supstituent na jezgru fenilnog prstena; i Arje fenil supstituisan sa 0-5R<3>.
[0064] U sledećoj poželjnoj realizaciji, predmetni pronalazak obezbeđuje nova jedinjenja Formule (I) u kojoj je Ar grupa u orto položaju u odnosu na -
[0065] C(R<4>)(R<5>)- supstituent na jezgru fenilnog prstena; i Ar je fenil supstituisan sa 0-5 R<3>; a Y je -CH2-,
-CH(OCH3)-, ili -CH2CH2-.
[0066] U sledećoj poželjnoj realizaciji, predmetni pronalazak obezbeđuje nova jedinjenja Formule (I) u kojoj je Ar grupa u orto položaju u odnosu na -C(R<4>)(R<5>)- supstituent na jezgru fenilnog prstena; Y je -CH2-, -CH(OCH3)-, ili
-CH2CH2-; Arje fenil supstituisan sa 0-3 R<3>; i R<3>je odabran od F, Cl, i Br.
[0067] U sledećoj poželjnoj realizaciji, predmetni pronalazak obezbeđuje nova jedinjenja Formule (I) u kojoj je Ar grupa u orto položaju u odnosu na -C(R<4>)(R<5>)- supstituent na jezgru fenilnog prstena; Y je -CH2-, -CH(OCH3)-, ili
-CH2CH2-; Arje fenil supstituisan sa 0-3 R<3>; R<3>je odabran od F, Cl, i Br; a R<1>je C(=0)NH2.
[0068] U sledećoj poželjnoj realizaciji, predmetni pronalazak obezbeđuje nova jedinjenja Formule (I) u kojoj: Ar grupa je u meta položaju u odnosu na -C(R<4>)(R<3>)- supstituent na jezgru fenilnog prstena;
Arje Ce-Cioaril supstituisan sa 0-5 R<3>;
C5-C10cikloalkenil supstituisan 0-5 R<3>; ili
5 do 10 člana heteroaril grupa supstituisana sa 0-5 R<3>, pri čemu je navedena aril, cikloalkenil, i heteroaril grupa izabrana od fenil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil, naftil, hinolinil, izoksazolil, tienil, benzotienil, l,l-(diokso)-benzotienil, indolil, furil, benzofuril, piridil, seleninil, 1,3-dihidro-izoindolil, pirolil ili 2-benzo[l,4]dioksin;
R1 je H ili C(=0)NR12R13;
i njihovi farmaceutski prihvatljivi oblici soli.
[0069] U sledećoj poželjnoj realizaciji, predmetni pronalazak obezbeđuje nova jedinjenja Formule (I) u kojoj: Ar grupa je u meta položaju u odnosu na -C(R<4>)(R<5>)- supstituent na jezgru fenilnog prstena; i R<1>je C(= 0)NR,<2>R'<3>.
[0070] U sledećoj poželjnoj realizaciji, predmetni pronalazak obezbeđuje nova jedinjenja Formule (I) u kojoj je: Ar grupa je u meta položaju u odnosu na -C(R4)(R5)- supstituent na jezgru fenilnog prstena; Arje fenil supstituisan sa 0-5 R<3>; i R'je C(=0)NR,<2>R<13>.
[0071] U sledećoj poželjnoj realizaciji, predmetni pronalazak obezbeđuje nova jedinjenja Formule (I) u kojoj: Ar grupa je u meta položaju u odnosu na -C(R<4>)(R<5>)- supstituent na jezgru fenilnog prstena; Arje fenil supstituisan sa 0-5 R<3>; Y je -CH2-, -CH (OCH3) -, ili -CH2CHr; i R<1>je C(=0)NR<12>R<13>.
[0072] U sledećoj poželjnoj realizaciji, predmetni pronalazak obezbeđuje nova jedinjenja Formule (I) u kojoj je: Ar grupa je u metapoložaju u odnosu na -C(R<4>)(R<5>)- supstituent na jezgru fenilnog prstena; Y je -CH2-, -CH(OCH3)-, ili -CH2CH2-; Arje fenil supstituisan sa 0-3 R<3>; R3 je odabran od F, Cl, i Br; i R' je C(=0)NR<I2>R'<3.>
[0073] U sledećoj poželjnoj realizaciji, predmetni pronalazak obezbeđuje nova jedinjenja Formule (I) u kojoj je: Ar grupa je u meta položaju u odnosu na -C(R<4>)(R<5>)- supstituent na jezgru fenilnog prstena; Y je -CH2-, -CH(OCH3)-, ili -CH2CH2-; Arje fenil supstituisan sa 0-3 R<3>; R3 je odabran od F, Cl, i Br; i R' je C(=0)NH2.
[0074] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje nova jedinjenja Formule (Iiii):
i njihove stereoizomerne oblike, smeše stereoizomemih oblika ili farmaceutski prihvatljive oblike soli, pri čemu: Arje C6-Cio aril grupa supstituisana sa 0-3 R<3>;
C5-C10cikloalkenil supstituisan 0-3 R<3>; ili
5 do 10 člana heteroaril grupa supstituisana sa 0-1 R<3>; pri čemu je pomenuta aril, cikloalkenil, ili heteroaril
grupa odabrana od fenil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil, naftil, hinolinil, izoksazolil, tienil, benzotienil, (l,l-diokso)-benzotienil, indolil, furil, benzofuril, piridil, seleninil, 1,3-dihidro-izoindolil, pirolil i 2-benzo[l,4] dioksin;
Yje -CH2-, -CH(OCH3)-, ili -CH2CH2-;
R'je C(=0)NR,<2>R'<3>;
R<2>je odabran od H, Cl, F, metoksi, etoksi, metil, etil, i-propil;
alternativno, dve R<2>gmpe mogu da se kombinuju da formiraju metilendioksi grupu;
R<3>je odabran od H, F, Cl, Br, CF3, cijano, OCF3, N02, OH, fenil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, metil, etil, propil, i-propil, n-butil, i-butil, s-butil, t-butil, CH2=CH2, morfolinil, OR<16>, NR<I7>R18, CH2OR<16>, C(=0)R<16>, C(=0)OR<16>, C(=0)NR,<7>R<18>, SR'<6>; S(=0)R<16>; S(=0)2R'<6>i NHS (=0)2R,<S>;
alternativno, dve R<3>gmpe mogu da se kombinuju da formiraju metilendioksi grupu, etilendioksi grupu, ili propilendioksi grupu;
R4je H;
R'je H;
R<12>i R<13>u svakom pojavljivanju su svaki nezavisno odabrani od H i Ci-C3alkila supstituisanog sa 0-1 R<20>; pri čemu je navedeni alkil metil, etil, n-propil ili i-propil;
alternativno, R<12>i R<13>, zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju 3-7 člani heterociklični prsten supstituisan sa 0-3 R<20>; gde je pomenuti 3-7 člani heterociklični prsten odabran od morfolinil, piperazinil, azetidinil, piperidinil, i pirolidinil;
R<16>u svakom pojavljivanju je nezavisno odabran od H, metil, etil, propil, butil, i fenil;
R17 i R" u svakom pojavljivanju su svaki nezavisno odabrani od H, metil, i etil; ili alternativno, R17 i R'8, zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju 3-7 člani heterociklični prsten odabran od piperidinil, (4-okso)-piperidinil i morfolinil;
R20 je u svakom pojavljivanju nezavisno odabran od F, Cl, OH, CN, CF3, metil, etil, propil, i-propil, n-butil, i-butil, s-butil, t-butil, CH2CH2OH, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, piridil, i pirolidinil, OR<22>, NR23R2<4>, C(=0)R<22>, C(=0)OR<22>, C(=0)NR<23>R<24>i fenila supstituisanog sa 0-1 R<26>;
R22 je u svakom pojavljivanju nezavisno odabran od H, metil, etil, propil, butil, i CH2CH2OH;
R<23>i R<24>u svakom pojavljivanju su svaki nezavisno odabrani od H, metil, etil, propil, butil, i fenil; R26 je u svakom pojavljivanju nezavisno odabran od H, F, metil, etil, propil, metoksi, i etoksi;
x je 0, 1 ili 2; i
q je 1 ili 2;
pod uslovom,
(i) kada Yje -CH2-; Arje fenil supstituisan sa 0-2 R<3>, i R<3>je H, F, Cl, Br, J, CH3, OCH3, SCH3, CN, N02ili metilendioksifenil; onda je Ar u orto ili meta položaju u odnosu na -C(R<4>)(R<5>)- supstituent na jezgru fenilnog prstena; (ii) kada je Ar u meta položaju u odnosu na -C(R")(R<5>)- supstituent na jezgru fenilnog prstena I Arje heteroaril grupa vezana za fenil prsten preko atoma azota, onda Ar je pirolil, indolil, imidazolil, benzimidazolil, benzotriazolil, triazolil, ili 1,3-dihidroizoindolil; (iii) kada q je 2, onda je Ar u orto ili meta položaju u odnosu na -C(R<4>)(R<5>)- supstituent na jezgru fenilnog prstena; (iv) kada je q je 2, Y je -CH2-, i Arje 1,2- (metilendioksi)- fenil, onda je Ar u orto položaju u odnosu na -C(R<4>)
(R<5>)- supstituent na jezgru fenilnog prstena.
[0075] U sledećoj poželjnoj realizaciji, predmetni pronalazak obezbeđuje nova jedinjenja Formule (I) u kojoj: Ar grupa je u orto položaju u odnosu na -C(R<4>)(R<5>)- supstituent na jezgru fenilnog prstena; q je 1; Ar je fenil supstituisan sa 0-3 R<3>; i R<1>je C(=0)NR<12>R<13>; i njihove farmaceutski prihvatljive oblike soli.
[0076] U sledećoj poželjnoj realizaciji, predmetni pronalazak obezbeđuje nova jedinjenja Formule (I) u kojoj: Ar grupa je u orto položaju u odnosu na -C(R<4>)(R<5>)- supstituent na jezgru fenilnog prstena; q je 1; Y je -CH2-; Arje fenil supstituisan sa 0-3 R<3>; R<1>je C(=0)NR'<2>R<13>i R<3>je odabrano od F, Cl, i Br; i njihove farmaceutski prihvatljive oblike soli.
[0077] U sledećoj poželjnoj realizaciji, predmetni pronalazak obezbeđuje nova jedinjenja Formule (I) u kojoj: Ar grupa je u meta položaju u odnosu na -C(R<4>)(R<5>)- supstituent na jezgru fenilnog prstena; q je 1; Ar je fenil supstituisan sa 0-3 R<3>; a R' je C(=0)NR<I2>R<13>; i njihove farmaceutski prihvatljive oblike soli.
[0078] U sledećoj poželjnoj realizaciji, predmetni pronalazak obezbeđuje nova jedinjenja Formule (I) u kojoj: Ar grupa je u meta položaju u odnosu na -C(R<4>)(R<5>)- supstituent na jezgru fenilnog prstena; q je 1; Y je -CH2-; Arje fenil supstituisan sa 0-3 R<3>; R<1>je C(=0)NR'<2>R'<3>i R<3>je odabran od F, Cl, i Br; i njihove farmaceutski prihvatljive oblike soli.
[0079] U sledećoj poželjnoj realizaciji, predmetni pronalazak obezbeđuje nova jedinjenja odabrana od sledećih Primera:
[0080] U sledećoj poželjnoj realizaciji, predmetni pronalazak obezbeđuje nova jedinjenja Formule (I) odabrane od sledećih Primera: Primer436; Primer437; Primer438; Primer439;
Primer440; Primer441; Primer442; Primer443;
Primer444; Primer445; Primer446;i
Primer 447;
i njihove farmaceutski prihvatljive oblike soli.
[0081] U sledećoj poželjnoj realizaciji, predmetni pronalazak obezbeđuje nova jedinjenja Formule (I) odabrana od primera pri čemu je je Ar supstituisani ili nesupstituisani fenil.
[0082] U sledećoj poželjnoj realizaciji, predmetni pronalazak obezbeđuje nova jedinjenja Formule (I) odabrana od primera pri čemu je Arje supstituisani ili ne supstituisani cikloalkenil.
[0083] U sledećoj poželjnoj realizaciji, predmetni pronalazak obezbeđuje nova jedinjenja Formule (I) odabrana od primera pri čemu je je Ar supstituisani ili nesupstituisani heteroaril.
[0084] U sledećoj poželjnoj realizaciji, predmetni pronalazak obezbeđuje nova jedinjenja Formule (I) odabrana od primera pri čemu je je Ar supstituisani ili nesupstituisani heteroaril; pri čemu je heteroaril jedno od sledećeg: hinolinil, izoksazolil, tienil, benzotienil, (1, l-diokso)-benzotienil, indolil, furil, benzofuril, piridil, seleninil, 1,3-dihidro-izoindolil, pirolil ili 2-benzo [1,4] dioksin.
[0085] U sledećoj realizaciji, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule (li), (Iii), ili (Iiii), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupku lečenja bolesti, pri čemu se postupak sastoji od davanja subjektu kojem je to potrebno, terapeutski efikasne koli čine jedinjenja Formule (li), (Iii), ili (Iiii), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Ovde je otkriven postupak lečenja ili prevencije bolesti ili poremećaja, uključujući lečenje pospanosti, podsticanje budnosti, lečenje Parkinsonove bolesti, cerebralne ishemije, moždanog udara, apneje u snu, poremećaja u ishrani, pospešivanje apetita i telesne težine, lečenje poremaćaja nedostatka pažnje i hiperaktivnosti, pojačavanje funkcija kod poremećaja povezanih sa hipofunkcionalnošću cerebralnog korteksa, uključujući, ali ne ograničavajući se na, depresiju, shizofreniju, umor, posebno umor povezan sa neurološkom bolešću, kao što su multipla skleroza, sindrom hroničnog umora, i za popravljanje kognitivne disfunkcije.
[0086] U sledećoj poželjnoj realizaciji predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule (liv), ili, njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupku lečenja pospanosti povezane sa narkolepsijom, opstruktivne apneje u snu, ili poremećaja usled rada u smenama; Parkinsonove bolesti; Alchajmerove bolesti; poremećaja nedostatka pažnje; poremećaja nedostatka pažnje sa hiperaktivnošću; depresije; ili umora kod sisara, pri čemu se postupak sastoji od administrirani a pomenutom sisani terapeutski efektivne koli čine jedinjenja Formule (liv).
i njegovih stereoizomemih oblika, smeše stereoizomemih oblika ili farmaceutski prihvatljivih oblika soli, pri čemu: Arje C6-Cio aril grupa supstituisana sa 0-5 R<3>;
C5-C10cikloalkenil supstituisan 0-5 R<3>; ili
5 do 14 člana heteroaril grupa supstituisana sa 0-5 R<3>gde pomenuta heteroaril grupa sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma izabrana od N, O, S ili Se;
Y je-CH2-, -CH(OCH3), ili -CH2CH2
R<1>je odabran od H, C(=0)NR'<2>R<13>i C(=0)OR";
R<2>je odabran od H, F, Cl, Br, J, OR'<6>, OR25, NR,7R1<8>, NHOH, N02, CN, CF3, C,-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-Csalkinil, C(=0)R<16>, C(=0)OR<16>, OC(=0)R<16>, C(=0)NR<17>R<18>, NR<15>C(=0)R<16>, NRlsC02R"\ OC(=0)NR,<7>R'<8>, NR<I5>C(=S)R<16>, SR<16>; S(=0)R'<6>; i S(=0)2R<16>;
alternativno, dve R<2>grupe mogu da se kombinuju da formiraju metilendioksi grupu, etilendioksi grupu ili propilendioksi grupu;
R'je odabran od H, F, Cl, Br, J,OR1<6>, OCF3, OR25,NR17R<18>, NHOH, N02, CN, CF3, CH2OR<16>, C-Csalkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C7cikloalkil, 3-7 člani heterocikloalkil, fenil, 5 ili 6 člani heteroaril, C7-Ci0arilalkil, C(=0)R16, C(=0)OR<16>,OC(=0)R<16>, C(=0)NR<17>R<18>, NR'<5>C(=0)R<16>, NR<15>C02R'<6>, OC(=0) NR17R18, NR<I5>C(=S)R<16>, SR<16>; S(=0)R'<6>; S(=0)2R'<6>, i NR<15>S(=0)2R<16>; alternativno, dve R<3>grupe mogu da se kombinuju da formiraju metilendioksi grupu, etilendioksi grupu, ili propilendioksi grupu;
R4 i R5 su H;
R"je H;
R'<2>i R13 u svakom pojavljivanju su svaki nezavisno odabrani od H, C i- Ct alkila supstituisanog sa 0-3 R<20>; i C6-Cioarila supstituisanog sa 0-3 R<20>;
alternativno, R<12>i R<13>, zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju 3-7-0 člani heterociklični prsten supstituisan sa 0-3 R<20>;
R<15>je u svakom pojavljivanju nezavisno odabran od H i C i-C6 alkil;
R16 je u svakom pojavljivanju nezavisno odabran od H, C i-C6 alkil, i C6-Cio aril;
R<17>i R<18>u svakom pojavljivanju su svaki nezavisno odabrani od H, C i.C6alkil, i C6-Cioaril, ili alternativno, R17 i R<18>, zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju 3-7 člani heterociklični prsten, pri čemu je pomenuti 3-7 člani heterociklični prsten supstituisan sa 0-2 okso grupama;
R20 je u svakom pojavljivanju nezavisno odabran od F, Cl, Br, J, OH, OR<22>, OR<25>, NR23R2\ NHOH, N02, CN, CF3, CrC6 alkil, C,-C6alkil-OH, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C7cikloalkil, 3-7 člani heterocikloalkil, fenil supstituisan sa 0-1 R<26>; 5 ili 6 člani heteroaril, C7-C,0arilalkil, =0, C(=0)R<22>, C^OJOR<22>, 0C(O)R<22>, C(=0)NR<23>R<24>, NR<2>,C(=0)R<22>, NR^COjR<22>, OC(=0)NR<23>R<24>, NR<21>C(=S) R<22>, SR<22>; S(=0)R<22>; i S(=0)2R<22>;
R21 je u svakom pojavljivanju nezavisno odabran od H i C i-C6 alkil;
R22 je u svakom pojavljivanju nezavisno odabran od H, C rC6 alkil, C|-C5alkil-OH, i C6-Go aril;
R<23>i R<24>u svakom pojavljivanju su svaki nezavisno odabrani od H, C i-C6alkil, i C6-Cioaril, ili alternativno, R<23>i R<24>, zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju 3-7 člani heterociklični prsten;
R<25>je u svakom pojavljivanju nezavisno aminokiselinski ostatak nakon uklanjanja hidroksilne grupe iz karboksilne grupe, sa formulom -C(=0)CH(NH2)-(bočni lanac),
pri čemu je bočni lanac definisan u Tabeli A;
R26 je u svakom pojavljivanju nezavisno odabran od H, F, Cl, Br, C i-C6alkil, i Ci-C6alkoksi;
m je 0 ili 1;
nje 0 ili 1;
x je 0, 1,2, 3, ili 4; i
qje 0, 1, ili 2.
[0087] Ovde je otkriven postupak lečenja bolesti ili poremećaja koji utiču na san kod sisara, koji obuhvata administriranje pomenutom sisani terapeutski efikasne količine jedinjenja Formule (I) u cilju razbuđivanja.
[0088] U sledećoj poželjnoj drugoj realizaciji, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule (li), (Iii), (Iiii), ili (liv) za upotrebu u postupku lečenja neuroloških bolesti ili poremećaja kod sisara, pri čemu se postupak sastoji od davanja navedenom sisani terapeutski efikasne količine jedinjenja Formule (li), (Iii), (Iiii), ili (liv), pri čemu je navedena neurološka bolest ili poremećaj odabran od Parkinsonove bolesti; Alchajmerove bolesti; poremećaja nedostatka pažnje; nedostatka pažnje sa hiperaktivnošću; depresije; i umora povezanog sa neurološkom bolešću ili poremećajem.
[0089] U sledećoj poželjnoj drugoj realizaciji, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule (li), (Iii), (Iiii), ili (liv) za upotrebu u postupku u kojem se jedinjenje primenjuje za lečenje pospanosti povezane sa narkolepsijom.
[0090] U trećoj realizaciji, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje Formule (lb), (Ic) ili (Id), ili njegovu farmaceutski prihvatljiv oblik soli ili estra, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.
[0091] U trećoj poželjnoj realizaciji, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja Formule (I), ili njegov farmaceutski prihvatljiv oblik soli ili estra, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.
[0092] U četvrtom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (I) ili njegovih farmaceutski prihvatljivih oblika soli za proizvodnju leka za lečenje bolesti ili poremećaja.
[0093] Ovi i drugi ciljevi, karakteristike i prednosti supstituisanih derivata biaril-metansulfinil acetamida će biti otkriveni u sledećem detaljnom opisu patentnog otkrića.
Definicije
[0094] Sledeći termini i izrazi koji su ovde korišćeni su definisani kako sledi: Kako se ovde koristi, termin"oko"se odnosi na opseg vrednosti od ± 10% od navedene vrednosti. Na primer, fraza "oko 50 mg" obuhvata ± 10% od 50, ili od 45 do 55 mg.
[0095] Kako se ovde koristi, opseg vrednosti u vidu " x-y" ili "x do y", uključuju cele brojeve x, y, i cele brojeve između njih. Na primer, fraze "1-6", ili "1 do 6" su namenjene da uključe cele brojeve 1, 2, 3, 4, 5, i 6. Poželjne realizacije uključuju svaki pojedinačni ceo broj u opsegu, kao i svaku podkombinaciju celih brojeva. Na primer, poželjni celi brojevi za "1-6" mogu uključivati 1, 2, 3, 4, 5, 6, 1-2,1-3,1-4, 1-5, 2-3, 2-4, 2-5 ili 2-6, itd.
[0096] Kako se ovde koristi "Stabilno jedinjenje" ili "stabilna struktura" se odnosi na jedinjenje koje je dovoljno robustno da preživi izdvajanje iz reakcione smeše do upotrebljivog stepena čistoće, i po mogućnosti sposobno za formulaciju u efikasno terapeutsko sredstvo. Ovaj pronalazak je usmeren samo ka stabilnim jedinjenjima.
[0097] Kako se ovde koristi,termin "alkil"se odnosi na alkil grupu sa ravnim lancem ili razgranatu, koja ima 1 do 6 atoma ugljenika, kao što su metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentil, izoamil, neopentil, 1-etilpropil, 3- metilpentil, 2,2-dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil, heksil, itd. Alkil grupa u grupama koje sadrže alkil, kao što su alkoksi, alkoksikarbonil i alkilaminokarbonil grupe, ima isto značenje kao alkil definisan gore. Niže alkil grupe, koje su poželjne, su alkil grupe kako su definisane u prethodnom tekstu koje sadrže 1 do 4 ugljenikova atoma, kao što su metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, i terc-butil. Oznaka kao što je "Ci-C4alkil," se odnosi na alkil radikal koji sadrži od 1 do 4 atoma ugljenika.
[0098] Kako se ovde koristi, termin"alkenil"se odnosi na ugljovodoničnu grupu sa ravnim lancem ili razgranatu, koja ima od 2 do 6 atoma ugljenika, koji imaju bar jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik. Naziv "C:-C6alkenil" se odnosi na alkenil radikal koji sadrži od 2 do 6 atoma ugljenika. Primeri alkenil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, etenil, propenil, izopropenil, butenil, pentenil, 2,4-pentadienil, itd. Poželjne alkenil grupe uključuju etenil i propenil.
[0099] Kako se ovde koristi, termin"alkinil"se odnosi na ugljovodoničnu grupu sa ravnim lancem ili razgranatu, koja ima od 2 do 6 atoma ugljenika koji imaju bar jednu trostruku vezu ugljenik-ugljenik. Naziv "C2-C6alkinil" se odnosi na alkinil radikal koji sadrži od 2 do 6 atoma ugljenika. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, etinil, propinil, izopropinil, 3,5-heksadiinil, itd.
[0100] Kako se ovde koristi, termin"alkilen"se odnosi na supstituisani ili nesupstituisani, ugljovodonik sa razgranatim ili ravnim lancem, koji ima od 1 do 6 atoma ugljenika, koji je formiran uklanjanjem dva atoma vodonika. Naziv kao što je "C1-C4alkilen" se odnosi na alkilen radikal koji sadrži od 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, metilen (-CH2-), etilen (-CH2CH2-), etiliden (-CH(CH3)-), propilen (-CH2CH2CH2-), izo-propilen (-CH(CH3)CH2-), propiliden (-CH(CH2CH3)-), butilen (-CH2CH2CH2CH2-), itd.
[0101] Kako se ovde koristi, termin"cikloalkilen"se odnosi na zasićeni ili delimično zasićeni mono- ili biciklični alkil prstenski sistem koji sadrži 3 do 10 atoma ugljenika, koji je formiran uklanjanjem dva atoma vodonika. Naziv kao što je "C3-C6cikloalkilen" se odnosi na cikloalkil radikal koji sadrži od 3 do 6 atoma ugljenika u prstenu. Poželjne cikloalkilen grupe obuhvataju one koje sadrže 3, 4, 5 ili 6 atoma ugljenika u prstenu. Primeri cikloalkilen grupa uključuju grupe kao što su ciklopropilen (-C0H4-), ciklobutilen (-C4H6-), ciklopentilen (-C5Hg-), ciklopentenilen (-C5H6-), cikloheksilen (-diHio-), i cikloheksenilen (-C6Hg-).
[0102] Kako se ovde koristi, termin"fenilen"se odnosi na fenil grupu iz koje je dodatno uklonjen atom vodonika, t.j. na grupu sa strukturom (-C6H4-).
[0103] Kako se ovde koristi, termini"karbocikl","karbociklični" ili"karbociklil"se odnosi na supstituisani ili nesupstituisani, stabilan monociklični ili biciklični ugljovodonični prstenski sistem koji je zasićen, delimično zasićen ili nezasićen, i sadrži od 3 do 10 atoma ugljenika u prstenu. Shodno tome, karbocikli čna grupa može biti aromatična ili nearomatična i uključuje ovde definisana cikloalkil i aril jedinjenja. Veze koje povezuju endociklične atome ugljenika karbociklične grupe mogu biti jednostruke, dvostruke, trostruke, ili mogu biti deo kondenzovane aromatične grupe.
[0104] Kako se ovde koristi, termin"cikloalkil"se odnosi na zasićeni ili delimično zasićeni mono- ili biciklični alkil prstenski sistem koji sadrži 3 do 10 atoma ugljenika. Naziv kao što je "C3-C7cikloalkil" se odnosi na cikloalkil radikal koji sadrži od 3 do 7 atoma ugljenika u prstenu. Poželjne cikloalkil grupe uključuju one koje sadrže 3, 4, 5, 6 ili 7 atoma ugljenika u prstenu. Poželjnije cikloalkil grupe uključuju one koje sadrže 3, 4, 5 ili 6 atoma ugljenika u prstenu. Primeri cikloalkil grupa uključuju takve grupe kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, pinenil i adamantanil. [01 OS] Kako se ovde koristi, Termin"cikloalkenil"se odnosi na delimično nezasićeni mono- ili biciklični alkenil prstenski sistem koji sadrži od 5 do 10 atoma ugljenika. Naziv kao što je "C5-C10cikloalkenil" se odnosi na cikloalkenil radikal koji sadrži od 5 do 10 atoma ugljenika u prstenu i jednu ili više dvostrukih veza. Poželjne cikloalkenil grupe uključuju one koje sadrže 5 ili 7 atoma ugljenika u prstenu. Primeri cikloalkenil grupa uključuju takve grupe kao što su ciklopentenil, cikloheksenil, i cikloheptenil.
[0106] Kako se ovde koristi,termin "aril"se odnosi na supstituisani ili nesupstituisani, mono- ili biciklični ugljovodonični aromatični prstenski sistem koji ima 6 do 10 atoma ugljenika. Primeri uključuju fenil i naftil. Poželjne aril grupe uključuju nesupstituisane ili supstituisane fenil i naftil grupe. Definicijom"aril"su obuhvaćeni kondenzovani prstenski sistemi, uključujući, na primer, prstenske sisteme u kojima je aromatični prsten kondenzovan sa cikloalkil prstenom. Primeri takvih kondenzovanih prstenskih sistema uklju čuju, na primer, indan, inden, i tetrahidronaftalen.
[0107] Kako se ovde koristi,termin "arilen"se odnosi na aril grupu iz koje je dodatno uklonjen atom vodonika, odnosno aril grupu vezanu preko dva atoma ugljenika, na primer fenilen.
[0108] Kako se ovde koristi, termin"heteroarilen"se odnosi na heteroaril grupu iz koje je dodatno uklonjen atom vodonika, t.j. heteroaril grupu vezanu preko dva atoma ugljenika, na primer furan-2,5-diil; ili heteroaril grupu vezanu preko atoma ugljenika i atoma azota, na primer pirol-1,2-diil.
[0109] Kako se ovde koristi,termin " heterocikloalkilen"se odnosi na heterocikloalkil grupu iz koje je dodatno uklonjen atom vodonika t.j. heterocikloalkil grupu vezanu preko dva atoma ugljenika ili heterocikloalkil grupu koja je vezana preko atoma ugljenika i atoma azota.
[0110] Kako se ovde koristi, termini"heterocikl", "heterociklični"ili"heterociklil"se odnosi na supstituisanu ili nesupstituisanu karbocikličnu grupu u kojoj prstenski deo sadrži najmanje jedan do četiri heteroatoma, kao što su O, N ili S. Heteroatomi azota i sumpora opciono mogu biti oksidovani, a azot opciono mo že biti supstituisan u nearomatičnim prstenovima. Heterocikli treba da uključe heteroaril i heterocikloalkil grupe. Primeri heterocikličnih grupa uključuju pirolil, furanil, tienil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, izotiazolil, izoksazolil, oksazolil, oksatiolil, oksadiazolil, triazolil, oksatriazolil, furazanil, tetrazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, triazinil, indolil, izoindolil, indazolil, benzofuranil, izobenzofuranil, purinil, hinazolinil, hinolil, izohinolil, benzoimidazolil, benzotiazolil, benzotiofenil, tianaftenil, benzoksazolil, benzizoksazolil, cinolinil, ftalazinil, naftiridinil i hinoksalinil, kao i pirolidinil, pirolinil, imidazolidinil , imidazolinil, pirazolidinil, pirazolinil, pirazalinil, piperidil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, tetrahidrofuranil, ditiolil, oksatiolil, dioksazolil, oksatiazolil, piranil, oksazinil, okatiazinil i okadiazinil. Primeri 3 do 7 članih heterocikličnih grupa uključuju pirolil, furanil, tienil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, izotiazolil, izoksazolil, oksazolil, oksatiolil, oksadiazolil, triazolil, oksatriazolil, furazanil, tetrazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil i triazinil, kao i pirolidinil, pirolinil, imidazolidinil, imidazolinil, pirazolidinil, pirazolinil, pirazalinil, piperidil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, tetrahidrofuranil, ditiolil, oksatiolil, dioksazolil, oksatiazolil, piranil, okatiazinil i oksadiazinil.
[0111] Kako se ovde koristi, termin "heterocikloalkil" se odnosi na 3 do 7-članu cikloalkil grupu u kojoj su jedan, dva ili tri atoma ugljenika u prstenu zamenjeni heteroatomom kao što je -O-, -N- ili -S-. Primeri heterocikloalkil grupa uključuju pirolidinil, pirolinil, imidazolidinil, imidazolinil, pirazolidinil, pirazolinil, pirazalinil, piperidil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, tetrahidrofuranil, ditiolil, oksatiolil, dioksazolil, oksatiazolil, piranil, oksatiazinil i oksadiazinil.
[0112] Kako se ovde koristi, termin"heteroaril"se odnosi na aromatičnu grupu koja sadrži 5 do 14 atoma ugljenika u prstenu u kojem su jedan, dva, tri, ili četiri atoma ugljenika zamenjeni heteroatomom kao što je -O-, -N-, -S- ili -Se-. Primeri heteroaril grupa obuhvataju pirolil, furanil, tienil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, izotiazolil, izoksazolil, oksazolil, oksatiolil, oksadiazolil, triazolil, oksatriazolil, furazanil, tetrazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, triazinil, pikolinil, indolil, izoindolil, indazolil, benzofuranil, izobenzofuranil, purinil, hinazolinil, hinolil, izohinolil, benzoimidazolil, benzotiazolil, benzotiofenil, tianaftenil, benzoksazolil, benzizoksazolil, hinolinil, ftalazinil, naftiridinil i hinoksalinil. Definicijom "heteroaril" su obuhvaćeni sistemi kondenzovanih prstenova, uključujući, na primer, sisteme prstenova u kojima je aromatični prsten kondenzovan sa heterocikloalkil prstenom. Primeri takvih kondenzovanih prstenskih sistema uklju čuju, na primer, ftalamide, ftalne anhidride, indolin, izoindolin, tetrahidroizohinolin, hroman, izohroman, hromen, i izohromen.
[0113] Kako se ovde koristi, termin"arilalkil"označava alkil grupu koja je supstituisana sa aril grupom. Naziv "C7-C10 arilalkil" označava alkil grupu koja je supstituisana sa aril grupom pri čemu njihova kombinacija sadrži od 7 do 10 atoma ugljenika. Primeri arilalkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, benzil, fenetil, fenpropil, fenbutil, difenilmetil, trifenilmetil, difeniletil, naftilmetil itd. Poželjni primeri arilalkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, benzil i fenetil.
[0114] Kako se ovde koristi, Termin"aminokiselina"se odnosi na grupu koja sadrži i amino grupu i karboksilnu grupu. Realizacije aminokiselina uključuju a-amino,P-amino,/-amino kiseline, a-amino kiseline imaju opštu formulu HOOC-CH (bočni lanac)-NH2. U nekim rešenjima, supstituent grupe za jedinjenja iz predmetnog pronalaska obuhvataju aminokiselinski ostatak nakon uklanjanja hidroksilne grupe iz karboksilne grupe; odnosno, grupe formule -C(=0)CH(NH2)-(bočni lanac). Aminokiseline mogu biti u svojim D, L ili racemskim konfiguracijama. Aminokiseline obuhvataju one koje se javljaju i one koje se ne javljaju u prirodi. Aminokiseline koje se javljaju prirodi uključuju 20 standardnih a-aminokiselina koje se nalaze u proteinima, kao što su glicin, serin, tirozin, prolin, histidin, glutamin, itd. Prirodne aminokiseline mogu uključivati ne-a-aminokiseline (kao što su p-alanin, y-aminobuterna kiselina, homocistein, itd.), retke aminokiseline (kao što su 4-hidroksiprolin, 5-hidroksilizin, 3-metilhistidin, itd.) i ne-proteinske aminokiseline (kao što su citrulin, ornitin, kanavanin, itd.). Aminokiseline koje se ne javljaju u prirodi su dobro poznate u struci i obuhvataju analoge prirodnih aminokiselina. Pogledajte Lehninger, A.L. Biochemistrv, 2nd ed.; Worth Publishers: New York, 1975; 71-77.
[0115] Aminokiseline koje se ne javljaju u prirodi uključuju a-amino kiseline kod kojih su bočni lanci zamenjeni sintetičkim derivatima. Bočni lanci kako se koriste u predmetnom pronalasku su dati u Tabeli A ispod:
[0116] Kako se ovde koristi, termin "aminokisclinski ostatak nakon uklanjanja hidroksilne grupe iz karboksilne grupe"se odnosi na onaj deo molekula amino kiseline bez hidroksilne grupe. Primeri aminokiselinskog ostatka nakon uklanjanja hidroksilne grupe iz karboksilne grupe uključuju, ali nisu ograničeni na, H2N-CH2-C(=0)- glicina; H2N-CH(CH2OH)-C(=0)- serina; i H2N-CH((CH2)4NH2)-C(=0)- lizina.
[0117] Kako se ovde koristi,termin "subjekt"ili"sisar"se odnosi na toplokrvnu životinju, kao što je sisar, poželjno čovek, ili dete, koje boluje, ili može biti pogođeno, od jedne ili više bolesti i stanja koji su ovde opisani.
[0118] Kao što se ovde koristi,"terapeutski efikasna količina"se odnosi na količinu jedinjenja iz predmetnog pronalaska koja je efikasna za sprečavanje ili lečenje simptoma određenog poremećaja. Takvi poremećaji uključuju, ali nisu ograničeni na, ovde opisane patološke i neurološke poremećaje povezane sa aberantnom aktivnošću receptora, pri čemu lečenje ili prevencija podrazumevaju inhibiranje, indukciju ili povećavanje njihove aktivnosti dovođenjem u kontakt receptora sa jedinjenjem iz ovog pronalaska.
[0119] Kako se ovde koristi, termin"farmaceutski prihvatljiv"se odnosi na ona jedinjenja, materijale, kompozicije i/ili dozne oblike koji su, u okviru medicinske procene, pogodni za kontakt sa tkivima ljudi i životinja bez preterane toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora ili drugih komplikacija srazmemo razumnom odnosu korist/rizik.
[0120] Kako se ovde koristi, termin "jedinična doza" se odnosi na pojedinačnu dozu koja može da se administrira pacijentu, i koje pogodna za rukovanje i pakovanje, a koja pri tome ostaje fizički i hemijski stabilna jedinična doza, koja sadrži samo aktivno jedinjenje, ili je u obliku farmaceutski prihvatljive kompozicije, kao što je opisano dalje u tekstu.
[0121] Svi ostali izrazi koji se koriste u opisu predmetnog pronalaska imaju svoja značenja koja su dobro poznata u tehnici.
[0122] U sledećem aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutski prihvatljive soli gore opisanih jedinjenja. Kako se ovde koristi,"farmaceutski prihvatljive soli"obuhvata soli jedinjenja iz ovog pronalaska dobijene iz kombinacije takvih jedinjenja sa netoksičnim kiselim ili baznim adicionim solima.
[0123] Kisele adicione soli sadrže neorganske kiseline kao što su hlorovodonična, bromovodonična, jodovodonična, sumporna, azotna i fosforna kiselina, kao i organske kiseline kao što su sirćetna, limunska, propionska, vinska, glutaminska, salicilna, oksalna, metansulfonska, para-toluensulfonska, ćilibama i benzojeva kiseline i srodne neorganske i organske kiseline.
[0124] Bazne adicione soli obuhvataju one izvedene od neorganskih baza kao što su amonijum i alkalni i zemnoalkalni hidroksidi metala, karbonati, bikarbonati, i slično, kao i soli izvedene iz baznih organskih amina poput alifatičnih i aromatičnih amina, alifatičnih diamina, hidroksi alkamina i slično. Takve baze korisne u pripremanju soli iz ovog pronalaska tako uključuju amonijum hidroksid, kalijum karbonat, natrijum bikarbonat, kalcijum hidroksid, metilamin, dietilamin, etilendiamin, etanolamin cikloheksilamin i slično.
[0125] Pored farmaceutski prihvatljivih soli, ovim pronalaskom su obuhvaćene i druge soli. One mogu da služe kao intermedijeri u prečišćavanju jedinjenja, za pripremu drugih soli, ili za identifikaciju i karakterizaciju jedinjenja ili intermedijera.
[0126] Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja iz ovog pronalaska takođe mogu egzistirati kao različiti solvati, npr. sa vodom, metanolom, etanolom, dimetilformamidom, etil acetatom i sli čno. Takođe mogu biti pripremljene smeše takvih solvata. Izvor takvog solvata može biti rastvarač od kristalizacije, koji je svojstven za rastvarač za pripremu ili kristalizaciju, ili je sporedan u odnosu na ovaj rastvarač. Takvi solvati su u okviru obima ovog pronalaska.
[0127] Predmetni pronalazak takođe obuhvata farmaceutski prihvatljive prolekove jedinjenja opisanih ovde. Kako se ovde koristi,"prolek"treba da obuhvati bilo koja jedinjenja koja se metaboličkim procesima u telu subjekta konvertuju u aktivni agens koji ima formulu u okviru obima ovog pronalaska. Pošto je poznato da prolekovi poboljšaju brojne poželjne kvalitete farmaceutskih proizvoda (npr. rastvorljivost, bioraspoloživost, proizvodnju, itd.) jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu davati u obliku proleka. Konvencionalne procedure za selekciju i dobijanje pogodnih prolekova su opisane, na primer, u Prodrugs, Sloane, K. B., Ed.; Marcel Dekker: New York, 1992.
[0128] Poznato je da jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu da postoje u različitim stereoizomemim oblicima. Kao takva, jedinjenja iz ovog pronalaska obuhvataju i dijastereomere i enantiomere. Jedinjenja su obi čno pripremljena kao racemati i jednostavno se mogu koristiti kao takva, ali ako je potrebno, konvencionalnim tehnikama mogu biti izolovani ili sintetisani individualni enantiomeri. Takvi racemati i individualni enantiomeri i njihove smeše čine deo predmetnog pronalaska.
[0129] Dobro je poznato u tehnici kako se mogu dobiti i izolovati ovi optički aktivni oblici. Specifični stereoizomeri se mogu dobiti stereospecifičnom sintezom upotrebom enantiomemo čistih ili enantiomerno obogaćenih polaznih materijala. Iz polaznih materijala ili proizvoda mogu biti razdvojeni i dobijeni specifi čni stereoizomeri pomoću tehnika koje su poznate u struci, kao što je rezolucija racemskih oblika, normalna, reverzno-fazna, i hiralna hromatografija, rekristalizacija, enzimska rezolucija, ili frakciona rekristalizacija adicionih soli formiranih od reagenasa koji se koriste u tu svrhu. Korisne metode razdvajanja i dobijanja specifi čnih stereoizomera koji su opisani u Eliel, E. L.; Wilen, S.H. Stereochemistrv of Organic Compounds; Wiley: New York, 1994, and Jacques, J, et al. Enantiomers, Racemates, and Resolutions; Wiley: New York, 1981.
[0130] Dalje je otkriveno da funkcionalne grupe prisutne ujedinjenjima Formule (I) mogu da sadržezaštitne grupe.Na primer, supstituenti bočnih lanaca aminokiselina jedinjenja Formule (I) mogu biti supstituisani sa zaštitnim grupama kao što su benziloksikarbonil ili t-butoksikarbonil grupe. Zaštitne grupe su poznateper sekao hemijske funkcionalne grupe koje selektivno mogu biti dodate i uklonjene sa funkcionalnih grupa, kao što su hidroksilna grupa i karboksilne grupe. Ove grupe su prisutne u hemijskom jedinjenju da u čine takvu funkcionalnu grupu inertnom prema uslovima hemijske reakcije kojima je jedinjenje izloženo. Bilo koja od različitih zaštitnih grupa može biti korišćena prema ovom pronalasku. Poželjne zaštitne grupe obuhvataju benziloksikarbonil (Cbz; Z) grupu i terc-butiloksikarbonil (Boe) grupu. Druge poželjne zaštitne grupe prema ovom pronalasku se mogu naći u publikaciji Greene, T.W. i Wuts, P.G.M., "Protective Groups in Organic Svnthesis" 2d. Ed., Wiley & Sons, 1991.
Sinteza
[0131] Jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu biti pripremljena prema brojnim metodama koje su dobro poznate stručnjacima, uključujući, ali ne ograničavajući se na one opisane u daljem tekstu, ili kroz modifikacije ovih metoda primenjivanjem standardnih tehnika poznatih onima koji su verzirani u stanje tehnike organske sinteze. Predviđeno je da svi procesi opisani u vezi sa prikazanim pronalaskom budu praktikovani u bilo kojim razmerama, uključujući miligram, gram, nekoliko grama, kilogram, nekoliko kilograma ili u komercijalnim industrijskim razmerama.
[0132] Podrazumeva se da jedinjenja prema predstavljenom pronalasku mogu da sadrže jedan ili više asimetrično supstituisanih atoma ugljenika, i da mogu biti izdvojena u optički aktivnim ili racemskim oblicima. Tako su obuhvaćeni svi hiralni, dijastereomemi, racemski oblici i svi geometrijski izomerni strukturni oblici, osim ako je specifični stereohemijski ili izomerni oblik posebno naveden. Poznato je u tehnici kako se mogu dobiti takvi optički aktivni oblici. Na primer, smeše stereoizomera se mogu razdvojiti standardnim tehnikama uključujući, ali ne ograničavajući se, na rezoluciju racemskih oblika, normalnu, reverzno-faznu, i hiralnu hromatografiju, formiranje poželjne soli, rekristalizaciju i slično, ili hiralnu sintezu od aktivnih polaznih materijala ili namemom hiralnom sintezom ciljanih centara.
[0133] Kao što će lako razumeti, funkcionalne grupe prisutne u jedinjenjima Formule (I) mogu da sadrže zaštitne grupe. Na primer, supstituenti bočnih lanaca aminokiselina jedinjenja Formule (I) mogu biti supstituisani sa zaštitnim grupama kao što su benziloksikarbonil ili t-butoksikarbonil grupa. Zaštitne grupe su poznateper sekao hemijske funkcionalne grupe koje se mogu selektivno dodavati i ukloniti sa funkcionalnih grupa, kao što su hidroksilne grupe i karboksilne grupe. Ove grupe su prisutne u hemijskom jedinjenju da funkcionalnu grupu u čine inertnom prema uslovima hemijske reakcije kojima je jedinjenje izloženo. Bilo koja od različitih zaštitnih grupa može biti korišćena prema ovom pronalasku. Poželjne zaštitne grupe obuhvataju benziloksikarbonil (Cbz; z) grupu i terc-butiloksikarbonil (Boe) grupu. Druge poželjne zaštitne grupe prema ovom pronalasku se mogu naći u publikaciji Greene, T.W. i Wuts, P.G.M., "Protective Groups in Organic Svnthesis" 2d. Ed., Wiley & Sons, 1991.
[0134] Uobičajeni načini za pripremu Primera iz ovog pronalaska su prikazani u Semama i primerima koji slede. Reagensi i polazni materijali su komercijalno dostupni i/ili, ih korišćenjem dobro poznatih tehnika lako mogu sintetisati stručnjaci iz ove oblasti. Svi supstituenti u Šemama sinteze, ukoliko nije drugačije naznačeno, su kao što je prethodno definisano.
[0135] Jedinjenja iz pronalaska mogu biti sintetisana prema različitim generičkim shemama sinteze. Tako je u jednoj varijaciji, kao što je prikazano na sledećoj Šemi 1, jedinjenje opšte strukture1.1u polarnom rastvaraču, npr. voda moglo biti tretirano tioureom u prisustvu neke kiseline, npr. HBr da se dobije odgovarajuće tiouronijum jedinjenje1.2.Jedinjenje1.2zatim može biti hidrolizovano do odgovarajuće karboksilne kiseline1.3u prisustvu baze, npr. NaOH. Amidacija jedinjenja1.3sa aminom u prisustvu reagensa za kuplovanje, na primer 2-(lH-benzotriazol-l-il)-l,l,3,3-tetra-metiluronijum tetrafluoroborata (TBTU) i baze daje jedinjenje1.4.Oksidacija jedinjenja1.4pravilno izabranim oksidacionim agensom, npr. vodenim rastvorom vodonik peroksida u glacijalnoj sirćetnoj kiselini ili m-hloroperbenzojevoj kiselini u halogenizovanom organskom rastvaraču, daje jedinjenje1.5.Jedinjenje1.5može dalje biti oksidovano u odgovarajući sulfon.
[0136] U alternativnoj varijanti, kako je prikazano na Šemi 2, jedinjenje2.1(X = Br, J) može biti pretvoreno u jedinjenje2.2preko tiouronijum puta, kako je prethodno opisano. Prema istom protokolu kao što je prethodno opisano, amidacija jedinjenja 2.2 generiše jedinjenje 2.3 koje pri oksidaciji, proizvodi jedinjenje 2.4. Suzuki-kuplovanje jedinjenja 2.4 sa odgovarajuće supstituisanom aril boronskom kiselinom, u prisustvu katalizatora, daje jedinjenje 2.5.
Primeri
[0137] Ostale karakteristike ovog pronalaska će postati očigledne tokom sledećih opisa primera izvođenja. »Ovi primeri su dati za ilustraciju pronalaska i nisu namenjeni da ga ograni čavaju.
Jedinjenja pripremljena premaŠemi A.
[0138] Sledeća Šema A odgovara sintezi jedinjenja opšte strukture gde R<1>je C(=0)NR<12>R<13>.
Primer 1392-<2-Tiofen-2-iI-feniImetansuirinil)-acetamid
[01391
Sinteza jedinjenja I u kojem Ar = orto-tien-2-il.
Jedinjenje B (orto): (2-jodo-benzilsulfanil)-sirćetna kiselina.
[0140] U rastvor tiouree (12.16g, 160mmol) u 80 ml vode na 60 °C, je dodat 2-jodobenzil bromid (47.52 g, 160 mmol) u jednoj porciji. Reakciona smeša je zatim zagrevana pod refluksom l/2h, ohlađena na 60 °C i u kapima je dodat u rastvor natrijum hidroksida u granulama (25.6g, 640mmol) u 40 mL vode. Reakciona srne ša je zatim zagrevana pod refluksom 5min, ohlađena i na 60 °C je polako dodat rastvor natrijum hloroacetata (224mmol) u 160ml vode. Reakciona smeša je zatim zagrevana na 110 ° C tokom 1 h, ohlađena, razređena sa ledenom vodom i zakiseljena sa hlorovodoničnom kiselinom (pH~2). Dobijena kisela smeša je ekstrahovana dietil etrom (750ml), organski sloj je ispran sa rastvorom NaOH, vodeni sloj je ponovo zakišeljen (pH~2), ekstrahovane u dietil etru (750ml), osušen preko Na2S04. Koncentrovanjem, rastvor je generisao žuto ulje, koje je polako kristalisalo dajući 48g jedinjenja B (prinos = 97%).
'H-NMR (DMSO) 5 (ppm): 7.85 (d, 1 H), 7.4 (m, 2H), 7 (dd, IH), 3.9 (s, 2H), 3.2 (s, 2H).
Jedinjenje J (orto): (2-jodo-benzilsulfanil)-sirćetna kiselina metil escar.
[0141] Smeša jedinjenja B (orto) (18.48g, 60mmol) u metanolu (150 ml) i sumporne kiseline (2.2mL) je zagrevana pod refluksom 4h, ohlađena i rastvarač je uparen. Ostatak je razblažen dietil etrom (500ml) i ispran vodom (150ml), vodenim NaHC03i vodom (150ml), osušen sa MgS04i koncentrovan da se dobije 14.20g jedinjenja J u vidu žutog ulja (prinos=73.44%).
Rf (CH2CI2/CH3OH 9/1) = 0.90
Jedinjenje K (orto): 2-(2-jodo-benzilsulfanil)-acetamid.
[0142] Smeša jedinjenja J (orto) (14.20g, 44.20mmol) u metanolu (163mL) i 28% NH4OH (124mL) je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Pri koncentrovanju, iz rastvora se izdvojila bela čvrsta supstanca koja je filtrirana, isprana vodom (3x50 mL) i osušena u vakuumu dajući 12.45g jedinjenja K (Prinos = 83%).
Rf (CH2CI2/CH3OH 9,5/0,5) = 0,40
Jedinjenje L (orto): 2-(2-jodo-fenilmetansulfinil)-acetamid.
[0143] U rastvor jedinjenja K (orto) (12.45g, 40.46mmol) u metanolu je dodat u kapima na 0 ° C rastvor NaJ04(8.77g; 40.9mmol) u 117 ml vode. Posle l/2h mešanja, rashladno kupatilo je uklonjeno i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći, filtrirana, isprana vodom (2x50mL), osušena u vakuumu dajući jedinjenje L (12g; beli prah) (prinos = 95%).
'H-NMR (DMSO) 6 (ppm): 7.90 (d, 1 H), 7.75 (broad s, IH), 7.45 (m, 3H), 7.12 (m, 1), 4.3 (q, 2H), 3.7 (q, 2H).
Primer 139: 2- (2-Tiofen-2-il-fenilmetansulfinil)-acetamid.
[0144] U bocu sa tri grla, u inertnoj atmosferi (N2), je dodato 3g (9.28mmol) jed. L (orto) u 35ml toluena. Zatim je dodato 2.37g (18.6mmol) 2-tienilboronske kiseline rastvorene u 70ml EtOH u jednoj porciji, a zatim 1.07g (0.923mmol) Pd(PPh3)4, a odmah zatim je u kapima dodato 7.87g (74.3mmol) Na2C03prethodno rastvorenog u 35ml vode. Smeša je zatim ostavljena da se zagreje do refluksa 12 sati. Tamno braon rastvor je ohlađen do 10 °C i dodato je 200mL vode. Ektrakcija sa AcOEt. Organski sloj je osušen sa MgS04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (eluent: 95/5 DCM/MeOH). Posle uparavanja rastvarača je dobijen svetio braon talog. Ovaj talog je pomešan sa petrol etrom i mešan da se dobije bela čvrsta supstanca. Čvrsti ostatak je profiltriran da se dobije1.96g (prinos=76%)jedinjenja iz naslova,
Primera 139.
R.M.N. 'H (DMSO d«): 5 3.55 (d, IH,<2>J=13.3 Hz), 3.68 (d, IH,<2>J=13.3 Hz), 4.20 (d, IH, V= 13.3 Hz), 4.30 (d, IH, l/= 13.3 Hz), 7.18 (m, IH*), 7.28 (d, IH*), 7.30 (s, IHAr), 7.50-739 (m, 4H*), 7.64 (d, lHAr), 7.70 (s, IH*).
Primer 77
2-(2-Senzo|b]tiofen-3-il-fenilmetansuIfinil)-acetarnid
musi
Sinteza jedinjenja I u kojem Ar = meta-benzotien-3-il.
Jedinjenje B (meta): (3-jodo-benzilsulfanil)-sirćetna kiselina.
[0146] Ovo jedinjenje je pripremljeno prema istoj proceduri opisanoj za sintezu jedinjenja B (orto) osim što je umesto l-bromometil-2-jod-benzena korišćen l-bromometil-3-jod-benzen. 'H-NMR (DMSO) 5 (ppm): 7.75 (s, IH), 7.65 (d, IH), 7.35 (d, IH), 7.15 (t, 1 H), 3.75 (s, 2H), 3.2 (s, 2H).
Jedinjenje J (meta): (3-jodo-benzilsulfanil)-sirćetna kiselina metil estar.
[0147] Smeša jedinjenja B (meta) (18.48g, 60mmol) u metanolu (150 ml) i sumporne kiseline (2.2mL) je zagrevana pod refluksom 4h, ohlađena i rastvarač je uparen. Ostatak je razblažen dietil etrom (500ml) i ispran vodom (150ml), vodenim NaHC03i vodom (150ml), osušen sa Na2S04 i koncentrovan dajući 15.74g jedinjenja J kao žuto ulje (prinos = 81.4%).
Rf (CH2CI2/CH3OH 9/1) = 0.95
Jedinjenje K (meta): 2-(3-jodo-benzilsulfanil)-acetamid.
[0148] Smeša jedinjenja J (meta) (15.74g, 49mmol) u metanolu (163mL) i 28% NH4OH (124mL) je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Koncentrovanjem rastvora je dobijena bela čvrsta supstanca koja je filtrirana, oprana vodom (3x50 mL) i osušena u vakuumu dajući 12g jedinjenja K (Prinos = 80%).
Rf (CH2CI2/CH3OH 9.5/0.5) = 0.45
Jedinjenje L (meta): 2-(3-jodo-fenilmetansulfinil)-acetamid.
[0149] U rastvor jedinjenja K (meta) (12g, 39 mmol) u metanolu, na 0 °C u kapima je dodat rastvor NaJ04 (8.77g; 40.9mmol) u 117 ml vode. Posle l/2h mešanja, rashladno kupatilo je uklonjeno i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći, filtrirana, isprana vodom (2x50mL), osušena u vakuumu dajući jedinjenje L (11.6g; beli prah) (prinos = 92%).
'H-NMR (DMSO) 5 (ppm): 7.7 (m, 3H), 7.3 (d, 2H), 7.2 (t, 1), 4.15 (q, 2H), 3.5 (q, 2H).
Primer 77: 2-(3-benzo[b]tiofen-3-il-fenilmetansulfinil)-acetamid.
[0150] U suspenziju jedinjenja L (meta) (1.93g, 6 mmol) u toluenu (24mL) je dodat, u atmosferi azota, tetrakis (trifenilfosfin) paladijum (0.693g, 0.6 mmol), a zatim je dodat rastvor 3- benzotiofeneborne kiseline (1.6g, 9mmol) u etanolu (42ml) i na kraju u kapima rastvor natrijum karbonata (3.8g, 36mmol) u vodi (24mL). Reakciona srne ša je zatim zagrevana do refluksa 3h, ohlađena, koncentrovana pod visokim vakuumom, ostatak je razblažen etil acetatom (lOOml), razblažen vodom (50ml) i hlorovodoničnom kiselinom (pH~2). Organski sloj je osušen sa Na2S04i koncentrovan da se dobije sirovi proizvod koji je prečišćen kolonskom hromatografijom (CH2CI2/CH3OH 9.2/0.8) dajući 1.26g jedinjenja iz naslova,Primera77 (bledo žuti prah; prinos = 64%).
'H-NMR (DMSO) 5 (ppm): 8.15 (m, 1 H), 8 (m, 1 H), 7.85 (s, IH), 7.75 (broad s, IH), 7.65-7.5 (m, 3H), 7.45
-7.35 (m, 3H), 7.3 (broad s, IH), 4.25 (q, 2H), 3.65 (q, 2H).
Primer 106
2-(2-Furan-2-il-fenilmetansulfinil)-acetamid
[0151]
Sinteza jedinjenja I u kojem Ar = orto-fur-2-il.
[0152] U bocu sa tri grla, u inertnoj atmosferi (N2), dodato je 3g (9.28mmol) L (orto) u 35ml toluena. Zatim je u jednoj porciji dodato 2.08g (18.6mmol) 2-furilboronske kiseline prethodno rastvorene u 70ml EtOH, praćeno sa 1.07g (0.923mmol) Pd(PPh3)4, a odmah zatim je u kapima dodato 7.87g (74.3mmol) Na2C03prethodno rastvorenog u 35ml vode. Smeša je zatim ostavljena da se zagreva pod refluksom 12 sati. Tamno braon rastvor je ohlađen do 10 °C i dodato je 200mL vode. Ekstrakcija sa AcOEt. Organski sloj je osušen sa MgS04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (eluent: 95/5 DCM/MeOH). Posle uparavanja rastvarača je dobijen svetio braon talog. Ovaj talog je pomešan sa DCM i mešan da se dobije bela čvrsta supstanca. Ova čvrsta supstanca je profiltrirana da se dobije 1.48 g (prinos = 61%) jedinjenja iz naslova,Primera 106.R.M.N. 'H (DMSO do): 5 3.55 (d, IH,<2>J = 13.3 Hz), 3.68 (d, IH,<2>J = 13.3 Hz), 4.20 (d, IH,<2>J = 13.3 Hz), 4.30 (d, IH,<2>J = 13.3 Hz), 7.18 (m, IH*), 7.28 (d, IH*), 7.30 (s, IH*), 7.50-739 (m, 4H*), 7.64 (d, IH*), 7.70 (s, IH*).
Jedinjenja pripremljena premaŠemi B.
[0153]
Primer 47
2-(2-Benzo[b]tiofen-2-il-fenilmetansullfnil)-acetamid
[0154]
Sinteza jedinjenja I u kojem Ar = orto-benzotien-2-il.
Jedinjenje F (Ar = 2-benzotienil; orto)
[0155] U suspenziju jedinjenja B (orto) (11.lg, 36mmol) u toluenu (142mL), u atmosferi azota, je dodat tetrakis (trifenilfosfin) paladijum (4.16g, 3.6 mmol), a zatim rastvor 2-benzotiofenboronske kiseline (9.6g, 54 mmol) u etanolu (250mL) i na kraju u kapima rastvor natrijum karbonata (22.9g, 216mmol) u vodi (142mL). Reakciona smeša je zatim zagrevana pod refluksom tokom noći, ohlađena, koncentrovana pod visokim vakuumom; ostatak je razblažen etil acetatom (500 mL), i tretiran vodom (350ml) i hlorovodoničnom kiselinom (pH~2). Organski sloj je osušen preko Na2S04i koncentrovan da se dobije sirovi proizvod koji je prečišćen trituracijom u hladnom metilen hloridu da se dobije 8. lg jedinjenja F kao oranž čvrsta supstanca (prinos = 77%). 'H-NMR (DMSO) 5 (ppm): 8 (d, IH), 7,9 (d, IH), 7,65 (s, IH), 7.55-7.4 (m, 4H), 4 (s, 2H), 3.25 ( s, 2H).
Jedinjenje G (Ar = 2-benzotienil; orto, R = CH3)
[0156] Smeša jedinjenja F (Ar = 2-benzotienil; orto) (8.lg, 25.8mmol) u metanolu (65ml) i sumpornoj kiselini (0.94mL) je zagrevana pod refluksom tokom 3 sata, ohlađena i rastvarač je uparen. Ostatak je razblažen dietil etrom (300mL) i ispran vodom (80ml), vodenim NaHC03, vodom (80 ml), osušen sa Na2S04i koncentrovan da se dobije 7.2g jedinjenja G u vidu narandžastog ulja (prinos = 85%). 'H-NMR (DMSO) 8 (ppm): 8 (d, IH), 7.85 (d, IH), 7.65 (s, IH), 7.55-7.4 (m, 6H), 4 (s, 2H), 3.5 (s, 3H), 3.35 (s, 2H).
Rf(CH2CI2) = 0.8
Jedinjenje H (Ar = 2-benzotienil; orto,Primer 54)
[0157] Smeša jedinjenja G (Ar = 2-benzotienil; orto, R = CH3) (7.2g, 21.9mmol) u metanolu (73mL) i 28% NH4OH (55ml) je mešana tokom 48h na sobnoj temperaturi i filtrirana. Ostatak je ispran vodom (2x40ml) i diizopropil etrom (2x30ml), osušen pod vakuumom, dajućiPrimer 54(4.43g, bela čvrsta supstanca) (Prinos = 65%). 'H-NMR (DMSO) 5 (ppm): 8 (d, IH), 7.85 (d, IH), 7.65 (s, IH), 7.55-7.35 (m, 8H), 7 (broad s, IH), 4 (s, 2H),3,15(s, 2H).
Sinteza jedinjenjaPrimer 47.
[0158] U rastvorPrimera 54(Ar = 2-benzotienil; orto) (7.2g, 23mmol) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (23ml) je dodat 35% vodeni rastvor vodonik peroksida (2.8ml). Smeša je mešana sve dok polazni materijal više nije bio detektovan (TLC). Nakon 4h mešanja, reakciona smeša je koncentrovana, dobijeno ulje razblaženo sa vodom i etil acetatom (200 ml), organski sloj je ispran vodom (100 ml), vodenim NaHC03, vodom (lOOml), osušen preko Na2S04. Koncen travanj em, iz rastvora se izdvojila bela čvrsta supstanca koja je filtrirana, isprana diizopropil oksidom i osušena da se dobije 7g jedinjenja iz naslova,Primera 47(Prinos = 92%). 'H-NMR (DMSO) 5 (ppm): 8 (d, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.7 (broad s, IH), 7.6-7.4 (m, 7H), 7.35 (broad s, IH), 4.4 (q, 2H), 3.6 (q, 2H).
Jedinjenja pripremljena prema Šemi C.
[0159]
Primer 12
l-Piperazin-l-il-2-(2-tiofen-3-il-fenilmetansulfinil)-etanon
[0160]
Sinteza jedinjenja E u kojem Ar = orto-tien-3-il; NR'<2>R" = TV-piperazinil.
Jedinjenje M (Ar = 3-tienil; orto; NR<12>R'<3>= jV-Boc-piperazinil)
[0161] U hlađen (ledeno kupatilo) rastvor jedinjenja F (Ar = 3-tienil; orto) (4.752g, 18mmol) u CH2CI2(100 ml), su redom dodavani N-Boc-piperazin (3.72g, 20 mmol), EDCI (3.83g, 20 mmol) i HOBT (2.7g, 20 mmol). Kupatilo za hlađenje je uklonjeno i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Zatim je razblažena sa CH2CI2(120 ml), isprana vodom (100 ml), vodenim NaHC03, vodom (100 ml) i osušena preko Na2S04. Koncentrovanjem, iz rastvora se izdvojio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni (CH2CI2/CH3OH 9.7/0.3) dajući 7.67g jedinjenja M (tamno narandžasto ulje; prinos~100%). Rf(CH2CI2/CH3OH 9/1) = 0.8
Jedinjenje M (Ar = 3-tienil; orto; NR<I2>R<13>= N-piperazinil)
[0162] U rastvor jedinjenja M (Ar = 3-tienil; orto; NR,<2>R<13>= N-Boc-piperazinil) (7.67g, 17.7mmol) u etil acetatu (67mL) je dodat hlorovodonični hidrohloridni izopropanol 5N (17.7mL). Posle mešanja na sobnoj temperaturi preko noći i koncentrovanja, ostatak je razblažen u vodi (200ml), dodat je natrijum-hidroksid (pH~10), ekstrahovan etilacetatom (2xl50ml) i osušen preko Na2S04. Koncentrovanjem se iz rastvora izdvojio sirovi proizvod koji je prečišćen kolonskom hromatografijom (CH2CI2/CH3OH 8.6/ 1.4) dajući 4.6g jedinjenja M (narandžasto ulje; prinos = 78%).
Rf (CH2CI2/CH3OH 9/1) = 0.15
Sinteza Primera 12
[0163] U rastvor jedinjenja M (Ar = 3-tienil; orto; NR<I2>R<13>= N-piperazinil) (1.25g, 3.76mmol) u metanolu (30mL) na 0 ° C, u kapima je dodat rastvor NaJ04(0.88g; 4.14mmol) u 11 ml vode. Posle 112h mešanja, rashladno kupatilo je uklonjeno i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tri dana, filtrirana, isprana sa metanolom (15ml) i koncentrovana. Ostatak je razblažen sa CH2CI2(50 mL), ispran vodom (2x20ml), organski sloj je osušen preko Na2S04. Koncentrovanjem rastvora se izdvojio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni (CH2CI2/CH3OH 8/2) da se dobije jedinjenje E (Ar = 3-tienil; orto; NR<I2>R13=A^-piperazinil (0.595g; bela pena)
(Prinos = 46%).
'H-NMR (DMSO) 5 (ppm): 7.6 (m, 2H), 7.5 (m, 1 H), 7.4 (m, 3H), 7.25 (d, 1 H), 4.25 (q, 2H), 4 (q, 2H), 3.5 (m, 4H), 2.8 (m, 3H), 2.45 (d, 1 H).
Primer 50
2-(2-Benzo[b|tiofen-2-il-fenilmetansulfinil)-l-piperazin-l-il-etanon
[0164]
Sinteza jedinjenja E u kojem Ar = orto-benzotien-2-il; NR'<2>R<13>= /V-piperazinil.
Jedinjenje M (Ar = 2-benzotienil; orto;NR'2R'<3>= N-Boc-piperazinil)
[0165] U hlađeni (ledeno kupatilo) rastvor jedinjenja F (Ar = 2-benzotienil; orto) (5.65g, 18mmol) u CH2CI2(100 mL), dodati su redom N-Boc-piperazin (3.72g, 20 mmol), EDCI (3.83g, 20 mmol) i HOBT (2.7g, 20 mmol). Kupatilo za hlađenje je uklonjeno i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tri dana. Zatim je razblažena sa CH2CI2(150 ml), isprana vodom (100 ml), vodenim NaHC03, vodom (100 ml) i osušena preko Na2S04. Koncentrovanjem iz rastvora se izdvojio sirovi proizvod (viskozno ulje) koja je u narednom koraku kori šćeno direktno bez daljeg prečišćavanja.
Rf (CH2CI2/CH3OH 9/1) = 0.8
Jedinjenje M (Ar = 2-benzotienil; orto; NRI2R13 = N-piperazinil)
[0166] U rastvor jedinjenja M (Ar = 2-benzotienil; orto; NR<12>R<13>= N-Boc-piperazinil) (8.67g, 18mmol) u etil acetatu (70ml) je dodat hidrohlorid izopropanol 5N (18 ml). Posle mešanja na sobnoj temperaturi preko noći i koncentrovanja, ostatak je razblažen u vodi (200ml), tretiran sa natrijum hidroksidom (pH~10), ekstrahovan etilacetatom (2xl50ml) i osušen preko Na2S04. Koncentrovanjem iz rastvora se izdvojio sirovi proizvod koji je prečišćen kolonskom hromatografijom (CH2CI2/CH3OH 8.6/1.4) dajući 5.59g jedinjenja M (narandžasto ulje; prinos = 81%). 'H-NMR (DMSO) 5 (ppm): 8 (d, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.6 (s, 1 H), 7.5-7.23 (m, 6H), 3.95 (s, 2H), 3.4 ( s, 2H), 3.25 (m, 4H), 2.65 (m, 2H), 2.55 (m, 2H).
Rf (CH2CI2/CH3OH 9/1) = 0.15
Sinteza Primera 50
[0167] U rastvor jedinjenja M (Ar = 2-benzotienil; orto; NR<12>R<13>= N-piperazinil) (1.09 g, 2.85mmol) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (5mL) je dodat 35% vodeni rastvor vodonik peroksida (0.38ml). Smeša je mešana sve dok polazni materijal više nije bio detektovan (TLC). Nakon 3h mešanja, reakciona smeša je koncentrovana u visokom vakuumu, ostatak je razblažen u vodi, tretiran sa natrijum hidroksidom (pH~10), ekstrahovan etilacetatom (2x50mL) i osušen preko Na2S04. Koncentrovanjem iz rastvora se izdvojio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni (CH2CI2/CH3OH 8/2) da se dobije 0.638g naslovljenog jedinjenja,Primera 50(bela pena; prinos = 56%). 'H-NMR (DMSO) 5 (ppm): 7.9 (d, IH), 7.75 (d, 1 H), 7.5-7.25 (m, 7H), 4.25 (q, 2H), 3.9 (q, 2H), 3.2 (broad m, 4H), 2.45-2.3 (m, 4H).
Primer 51
4-[2-(2-Benzo|b|tiofen-2-il-fenilmetansulfnil)-acetil]-piperazin-l-karboksilna kiselina amid
[0168]
Sinteza jedinjenja E u kojem Ar= orto-benzotien-2-il; NR'<2>R<13>= l-(4-karboksamid) piperazinil. Jedinjenje M (Ar = 2-benzotienil; orto, NR<I2>R13=(l-(4-karboksamid) piperazinil)
[0169] U rastvor jedinjenja M (Ar = 2-benzotienil; orto; NR,<2>R<13>= N-piperazinil) (1.45 g, 3.8mmol) u THF (17. 5mL) je dodat na sobnoj temperaturi trimetilsililizocijanat (0.52mL, 3.8mmol). Nakon 3h mešanja, reakciona smeša je filtrirana, precipitat mešan sa 1N rastvorom HCI (25 mL), filtriran, ispran vodom (2x20ml), osušen pod vakuumom da se dobije jedinjenje M (beli prah; 0.9 g) (prinos = 56%).
Rf (CH2CI2/ CH3OH 9/1) = 0.5
Sinteza primera 51.
[0170] U rastvor jedinjenja M (Ar = 2-benzotienil; orto, NR,<2>R<13>= (l-(4-karboksamid) piperazinil) (0.9 g, 2.12mmol), u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (4 mL) je dodat 35% vodeni rastvor vodonik peroksida (0.27ml). Srne ša je mešana sve dok polazni materijal više nije bio detektovan (TLC). Nakon 3h mešanja, reakciona smeša je koncentrovana, dobijeno ulje razblaženo sa vodom (25 ml) i metilen hloridom (50 ml), organski sloj je ispran vodom (25ml), vodenim NaHCCh, vodom (25ml), osušen sa Na2S04. Koncentrovanjem se iz rastvora izdvojila bela čvrsta supstanca koja je filtrirana, isprana diizopropil oksidom i osušene da se dobije 0.44g naslovnog jedinjenjaPrimera 51(Ar = 2- benzotienil; orto, NR<12>R<13>= (l-(4-karboksamid) piperazinil) (Prinos = 47%) 'H-NMR (DMSO) 8 (ppm): 7.95 (d, 1 H), 7.8 (d, 1 H), 7.5 (s, IH), 7.45-7.25 (m, 6H), 6 (broad s, 2H), 4.3 (q, 2H), 4 (q, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.25 (m, 4H), 3.15 (m, 2H).
Primer 52
4-[2-(2-Benzo(b]tiofen-2-il-fenilmetansulfinil)-acetil]-piperazin-l-karboksilna kiselina etilamid
[0171]
Sinteza jedinjenja E u kojem Ar - orto-2-benzotienil; NR,<2>R" — (1- (4-etilkarboksamid)-piperazinil
JedinjenjeM,(Ar = 2-benzotienil; orto, NR<I>2RI3=(l-(4-etilkarboksamid)-piperazinil).
[0172] U rastvor jedinjenja M (Ar = 2-benzotienil; orto; NR,<2>R<13>= N piperazinil) (1.45g, 3. 8mmol)) u THF (17.5mL) na sobnoj temperaturi je dodat etilizocijanat (0.3mL, 3.8mmol). Nakon 3h mešanja, reakciona smeša je koncentrovana, ostatak je triturisan sa heksanom (50 ml) da bi se dobilo 1.35g jedinjenja M u obliku belog praha (prinos = 78.5%).
Rf(CH2CI2/CH3OH 9/1) = 0.75
Sinteza Primera 52
[0173] U rastvor jedinjenja M (Ar = 2-benzotienil; orto,NR12R<13>= (l-(4-etilkarboksamid)-piperazinil) (1.33g, 2.93mmol) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (5mL) je dodat 35% vodeni rastvor vodonik peroksida (0.38ml). Smeša je mešana sve dok polazni materijal više nije bio detektovan (TLC). Nakon 3h mešanja, reakciona smeša je koncentrovana, dobijeno ulje je razblaženo sa vodom (50 mL) i etil acetatom (100 ml), organski sloj je ispran vodom (40 ml), vodenim NaHC03, vodom (2x30ml), osušen sa Na2S04. Pri koncentrovanju, ostatak je triturisan sa heksanom, i dao je belu čvrstu materiju koja je filtrirana i osušena dajući 0.923g jedinjenja iz naslova,Primera 52(Ar = 2-benzotienil; orto;NRI2R1<3>-(l-(4-etilkarboksamid)-piperazinil) (Prinos = 67%) 'H-NMR (DMSO) 8 (ppm): 8.1 (d, 1 H), 7.9 (d, 1 H), 7.7 (s, 1 H), 7.65-7.4 (m, 6H), 6.6 (t, 1 H), 4.4 (q, 2H), 4.15 (q, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.35-3.25 (m, 4H), 3.2 (m, 2H), 3.1 (q, 2H ), 1.05 (t, 3H).
Jedinjenja pripremljena premaŠemi D.
[0174]
Primer 7
l-(4-Hidroksi-piperidin-l-il)-2-(2-tiofen-3-il-fenilmetansulfini!)-etanon
[0175]
Sinteza jedinjenja E u kojem Ar = orto-tien-3-il; NR'<:>R" - hidroksipiperidin
Jedinjenje C (orto)
[0176] U rastvor jedinjenja B (orto) (3.34g, 10, 84mmol) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (10 mL) je dodat 35% vodeni rastvor vodonik peroksida (1.43ml). Smeša je mešana sve dok polazna materija više nije detektovana. Nakon tri sata mešanja, reakciona smeša je koncentrovana, dobijeno ulje je triturisano sa vodom (lOOml) dajući belu čvrstu materiju koja je posle sušenja, generisala 2.55 g jedinjenja C (Prinos = 73%).
'H-NMR (DMSO) 5 (ppm): 7.9 (d, 1 H), 7.4 (m, 2H), 7.15 (m, 1 H), 4.35 (q, 2H), 3.85 (q, 2H).
Jedinjenje D (Ar = 3-tienil; orto)
[0177] U suspenziju jedinjenja C (orto) (2.55 g, 7.87mmol) u toluenu (31mL), u atmosferi azota, je dodat tetrakis (trifenilfosfin) paladijum (0.9 g, 0.787mmol), zatim rastvor 3-tiofenebome kiseline (1.51g, 11.8mmol) u etanolu (55ml) i na kraju u kapima rastvor natrijum karbonata (5g, 47.2mmol) u vodi (31mL). Reakciona smeša je zatim zagrevana pod refluksom tokom noći, ohlađena, koncentrovana pod visokim vakuumom, ostatak je razblažen etil acetatom (125ml), dodata je voda (75ml) i hlorovodoni čna kiselina (pH~2). Organski sloj je osušen preko Na2S04i koncentrovan da se dobije jedinjenje D (2.2g).
[0178] Ovo jedinjenje je direktno korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Sinteza Primera 7
[0179] U ohlađen (ledeno-kupatilo) rastvor jedinjenja D (Ar = 3-tienil; orto) (2.54g, 9mmol) u CH2CI2(54mL), redom su dodati 4-hidroksipiperidin (l.Olg, 10 mmol), EDCI (1.92 g, 10 mmol) i HOBT (1.35g, 10 mmol). Kupatilo za hlađenje je uklonjeno i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Zatim je razblažena sa CH2CI2(50 mL), isprana vodom (50ml), vodenim NaHC03, vodom (30mL) i osušena preko Na2S04. Koncentrovanjem iz rastvora se izdvojio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni (CH2CI2/CH3OH 9.2/0.8) dajući 1.053g jedinjenja iz naslova, Primera 7 (bež pena; prinos = 32%). 'H-NMR (DMSO) 5 (ppm): 7.6 (m, 2H), 7.45 (m, 1 H), 7.35 (m, 3H), 7.25 (d, 1 H), 4,75 (m, 1 H), 4.2 (q, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.8 (m, 1 H), 3.7 (m, 2H), 3.2 (m, 1 H), 3.1 (m, 1 H), 1.7 (m, 2H), 1.4 (m, 1 H), 1.25 (m, 1 H).
Primer 48
l-(4-acetil-piperazin-l-il)-2-(2-benzo[b]tiofen-2-il-fenilmetansulflnil)-etanon
[0180]
Sinteza jedinjenja E u kojem Ar = orto-benzotien-2 il; NR12R13 - N-(4-acetil)-piperazinil.
Sinteza jedinjenja D (Ar = 2-benzotienil; orto)
[0181] U suspenziju jedinjenja C (orto) (2.47g, 7.6mmol) u toluenu (30 ml) u atmosferi azota, je dodat tetrakis (trifenilfosfin) paladijum (0.878g, 0.76mnol), a zatim rastvor 2-benzotiofenboronske kiseline (2.03g, 11.4mmol) u etanolu (53mL) i na kraju u kapima rastvor natrijum karbonata (4.83g, 45.6mmol) u vodi (30mL). Reakciona smeša je zatim zagrevana pod refluksom tokom noći, ohlađena, koncentrovana pod visokim vakuumom, ostatak je razblažen etil acetatom (125ml), tretiran vodom (75ml) i hlorovodoni čnom kiselinom (pH~2). Organski sloj je osušen preko Na2S04i koncentrovan da se dobije sirovi proizvod koji je prečišćen trituracijom u metilen hloridu da se dobije 2.13g jedinjenja D u obliku ružičastog praha (Prinos = 84%).
Rf (CH2CI2/CH3OH 9/1) = 0.2
Sinteza Primera 48
[0182] U ohlađenu (ledeno kupatilo) suspenziju jedinjenja D (Ar = 2-benzotienil; orto) (1 g, 3.03 mmol) u CH2CI2(20mL), redom su dodati 4-acetilpiperazin (0.439g, 3.42mmol), EDCI (0.655g, 3.42mmol) i HOBT (0.461g, 3.42mmol). Kupatilo za hlađenje je uklonjeno i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Zatim je razblažena sa CH2CI2(30 ml), isprana vodom (30ml), vodenim NaHC03, vodom (30mL) i osušeni preko Na2S04. Koncentrovanjem iz rastvora se izdvojio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni (CH2CI2/CH3OH 9.2/0.8) dajući 0.877g jedinjenja iz naslova, Primera 48 (bela pena; prinos = 66%). 'H-NMR (DMSO) 5 (ppm): 8 (d, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.6 (s, 1 H), 7.55-7.4 (m, 6H), 4.45-4.3 (m, 2H), 4.1 (q, 2H), 3.5-3.25 (m, 8H).
Primer 115
l-(4-Acetil-piperazin-l-il)-2-(3-fur-2-il-fenilmetansulfinil)-etanon
[0183]
Sinteza jedinjenja E u kojem Ar = met2a-fur-2il; NR'<2>R<13>= N-(4-acetil)-piperazinil.
Jedinjenje C (meta).
[0184] U rastvor jedinjenja B (meta) (77.80g, 250mmol) u MeOH (1.9L) ohlađen na 0 °C, u kapima je dodato 57.75g (270mmol) NaJ04rastvorenog u 650ml vode. Smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana 12 sati. Formirani talog je profiltriran i ispran vodom. Čvrsta supstanca je osušena pod vakuumom. Dobijeno je 80.66g (Prinos = 98%) jedinjenja C kao bela čvrsta supstanca.
Jedinjenje D (Ar = 2-furil; meta)
[0185] U bocu sa tri grla, u inertnoj atmosferi (N2), dodato je lOg (30.85mmol) jedinjenja C u 125ml toluena. Zatim je dodato 5.52g (49.36mmol) 2-furilboronske kiseline rastvorene u 250 ml EtOH u jednoj porciji, i 3.56g (3.085mmol) Pd(PPh3)4,a odmah zatim je u kapima dodato 32.70g (308.5mmol) Na2C03prethodno rastvorenog u 125 ml vode. Smeša je zatim ostavljena da se zagreva pod refluksom tokom 18 časova. Dobijeni tamno braon rastvor je ohlađen do 10 °C i dodato je 500mL vode. Ektrakcija sa AcOEt. Organski sloj je osušen sa MgS04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (eluent: 80/20 DCM/MeOH sa 1 kapi NH4OH). Posle uparavanja rastvarača je dobijeno 7.41g (prinos = 91%) jedinjenja D kao svetio braon talog. NMR 'H (DMSO d«): 5 3.62 (d, IH), 3.90 (d, IH), 4.15 (d, 1 H), 4.30 (d, 1 H), 6.62 (t, IH*), 6.95 (d, IH*), 7.26 (d, IH*), 7.48 (t, IH*), 7.70 (m, 2H*), 7.7 (d, IH*).
Sinteza Primera 115.
[0186] U bocu sa tri grla, u inertnoj atmosferi (N2), dodato je 7.19g (27.2mmol) jedinjenja D u 150ml DCM. Smeša je ohlađena na 0 °C. Tada je dodato 5.75g (30 mmol) EDCI, 4.05g (30 mmol) HOBt i 3.85g (30 mmol) acetilpiperazina navedenim redosledom. Temperatura 0 °C je održavana 1 h i smeša ostavljena 18 h da se zagreva na 20 °C. Zatim je dodato 50ml vode i dodat je IM rastvor HC1 da se dobije kisela vodena faza. Rastvor je ekstrahovan sa DCM. Sirovi proizvod je prečišćen kolonskom hromatografijom (eluent: 90/10 DCM/MeOH) dajući 9.04g (prinos = 89%) jedinjenja iz naslova, Primera 115, kao belu čvrstu supstancu. NMR 'H (DMSO d*): 5 2,04 (s, 3H), 3.62-3.40 (m, 8H), 4.10-3.85 (m, 2H), 4.12 (d, IH), 4.30 (d, IH), 6.62 (t, IH*), 6.95 (d, IH*), 7.26 (d, IH*), 7.48 (t, IH*), 7,70 (m, 2H*), 7.77 (s, IH*).
Primer 120
2-(3-Furan-2-il-feniImetansulifnil)-l-[4-(2-metoksi-fenil)-piperazin-]-il]-etanon
[0187]
Sinteza jedinjenja E u kojem Ar = meta-fur -2-il; NR,2R13=[4-(2-metoksifenil)]-piperazinil.
[0188] U bocu sa tri grla, u inertnoj atmosferi (N2), dodato je 3.0g (11.35 mmol) D u 80ml DCM. Smeša je ohlađena na 0 °C. Zatim je dodato 3.26g (17.03 mmol) EDCI, 2.30g (17.03 mmol) HOBt i 3.27g (17.03 mmol) 4-(2-metoksifenil)-piperazina navedenim redosledom. Temperatura 0 °C je održavana 1 h i smeša ostavljena da se zagreva na 20 °C tokom 18 h. Zatim je dodato 200 ml vode i rastvor IM HC1 da se dobije kisela vodena faza. Rastvor je ekstrahovan sa DCM. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (eluent: 90/10 DCM/MeOH) dajući 4.04g (prinos=81%) jedinjenja iz naslova,Primera 120,u vidu bele čvrste supstance. NMR 'H (DMSO do): 5 3.90 (m, 4H), 3.62 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 4.0 (dd, 2H), 4.20 (dd, 2H), 6.55 (t, IH*), 6.90 (m, 2Hat), 6.96 (m, 3H*), 7.25 (d, IH*), 7.45 (t, IH*), 7.70 (m, 2H*), 7.75 (d, IH*).
Jedinjenja pripremljena prema Šemi E.
[0189]
Primer 149
l-(4-Acetil-piperazin-l-il)-2-(3-tiofen-2-il-fenilmetansulfinil)-etanon
[0190]
Sinteza jedinjenja E u kojem je Ar = meta tien-2-il i NR'<2>R<13>= N-(4-acetil) piperazinil.
Jedinjenje N (NR<I2>R<13>= N-(4-acetil) piperazinil; meta)
[0191] U bocu sa tri grla, u inertnoj atmosferi (N2), dodato je lOg (30.85mmol) jedinjenja C u 240ml DCM. Smeša je ohlađena na 0 °C. Zatim je dodato 6.52g (34 mmol) EDCI, 4.6g (30 mmol) HOBt i 4.6g (36mmol) u acetilpiperazinu navedenim redosledom. Temperatura 0 °C je održavana 1 h i smeša ostavljena na temperaturi od 20 ° C tokom 18 sati. Zatim je dodato 250ml vode i dodat je rastvor IM HC1 da se dobije kisela vodena faza. Talog je formiran i filtriran. Filtrat je ekstrahovan sa DCM, a organska faza osušena sa MgSO-i, filtrirana i koncentrovana pod vakuumom. Dobijeno je 8g (60%) sirovog proizvoda N i upotrebljeno u slede ćoj reakciji kuplovanja. NMR "H (DMSO c*): 6 2.04 (s, 3H), 3.53-3.40 (m, 8H), 4.06-3.85 (m, 3H), 4.23 (d, IH,<2>J=15 Hz), 7.20 (t, IH*, V= 8 Hz), 7.30 (d, IH*, V = 8 Hz), 7.75-7.70 (m, 2H*).
Sinteza Primera 149
[0192] U bocu sa tri grla, u inertnoj atmosferi (N2), dodato je 3g (6.9mmol) N u 30mL toluena. Zatim je u jednoj porciji dodato 1.41g (11. 04mmol) 2-tienilboronske kiseline prethodno rastvorene u 60ml EtOH, praćeno sa 0.8g (0.69 mmol) Pd(PPh3)4, a odmah zatim u kapima je dodato 7.3lg (69.0mmol) Na2C03prethodno rastvorenog u 30ml vode. Smeša je zatim ostavljena da se zagreva pod refluksom tokom 18 časova. Tamno braon rastvor je ohlađen do 10 °C i dodato je 200mL vode. Ektrakcija sa AcOEt. Organski sloj je osušen sa MgS04, filtriran i koncentovan pod vakuumom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu (eluent: 90/10 DCM/MeOH). Posle uparavanja rastvarača je dobijen svetio braon talog. Ovaj talog je pomešan sa petrol etrom i mešan dok se ne dobije bela čvrsta supstanca. Čvrsti ostatak je filtriran. Dobijeno je 1.50g (prinos = 55%) jedinjenja iz naslova, Primer 149. NMR 'H (DMSO do): 5 2.04 (s, 3H), 3.53-3.40 (m, 8H), 4.10-3.85 (m, 2H), 4.12 (d, IH), 4.30 (d, 1 H), 7.15 (t, IH*), 7.27 (d, IH*), 7.44 (t, lHAr), 7.52 (d, lHAr).
Primer 94
l-(4-acetil-piperazin-l-il)-2-(3-piridin-2-il-feniImetansulfinil)-etanon
[0193]
Sinteza jedinjenja E u kojem je Ar = meta pirid-2-il i NR'<2>R<13>= /V-(4-acetil) piperazinil.
[0194] U bocu sa tri grla, u inertnoj atmosferi (N2), dodato je 3g (6.9mmol) jedinjenja N u 30mL toluena. Zatim je u jednoj porciji dodato 1.36 g (11.04mmol) 3-piridilborne kiseline prethodno rastvorene u 60ml EtOH pra ćeno sa 0.8g (0.69 mmol) Pd(PPh3)4, a odmah zatim je u kapima dodato 7.3 lg (69.0mmol) Na2C03prethodno rastvorenog u 30ml vode. Smeša je zatim ostavljena da se zagreva pod refluksom tokom 18 časova. Tamno braon rastvor je ohlađen do 10 °C i dodato je 200mL vode. Ektrakcija sa AcOEt. Organski sloj je osušen sa MgS04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (eluent: 80/20 DCM/MeOH). Posle uparavanja rastvarača je dobijen svetio braon talog. Ovaj talog je rastvoren u AcOEt i dodat je rastvor HCI 6M u iPrOH da se dobije talog koji je filtriran i ispran sa AcOEt. Isparavanjem rastvarača je dobijeno 0.80g (prinos = 27%) jedinjenja iz naslova, Primera 94. NMR 'H (DMSO d«): 5 2.04 (s, 3H), 3.75-3.32 (m, 8H), 4.25-4.03 (m, 3H), 4.45 (d, IH), 7.52 (m, IH*), 7.62 (m, IH*), 7.90 (broad s, 2H*), 8.90 (m, IH*), 9.28 (s, IH).
[0195] Sledeći Primeri 1 -159 u Tabelama 1 i 2 su pripremljeni pomoću odgovarajućih polaznih materijala i/ili reagensa, prema proceni stručnjaka, prema sintetičkim procesima opisanim u Semama A, B, C, D, i E.
[0196] Sledeća Tabela 2A prikazuje analitičke podatke, masene spektre za svako jedinjenje, za Primere 1 - 157 i proces sinteze prema kojem je svako jedinjenje sintetisano.
[0197]
Primer 161 2-[2-(l^-Dihidro-izoindol-2-il)-fenilmetansulifnil|-N, N-dimetil-acetamidf0198]
Sinteza jedinjenjaEl(orto-1, 3-dihidro-izoindol-2-il; NR'<2>R<13>= NMe2).
JedinjenjeOl(orto-l,3-Dihidro-izoindol-2-il)
[0199] U ohlađeni rastvor jedinjenjaPRE3(orto) (12 g; 97 mmol) u DMF (100 mL) su dodati N, N' diizopropiletilamin (35 mL; 200 mmol) i dibromo-o-ksilen (25.6 g; 97 mmol). Reakciona smeša je zatim zagrejana do 75 °C, držana na toj temperaturi 4 časa, ohlađena do sobne temperature i razblažena vodom (500 mL) i slanim rastvorom (500 mL). Talog je ekstrahovan etrom (2x500 mL), kombinovani organski sloj je ispran slanim rastvorom (4x200 mL), 1N rastvorom HCI (2x300 mL), NaHC03rastvorom (300 mL), osušen (Na2S04) i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na "Biotage" koloni (cikloheksan/etil acetat 1:9) da se dobije jedinjenjeOl(Ar = l,3-dihidro-izoindol-2-il; orto) u obliku žućkastog praha.
Rf = 0.2 (8:2 cikloheksan/etilacetat) (14.6 g, 65 mmol, 67%)
JedinjenjeFl(orto-l,3-Dihidro-izoindol-2-il)
[0200] U mešanu smešu tiouree (3.25 g; 42.8 mmol), 48% HBr (19 mL) i vode (3.6 mL) na 60 ° C je dodato jedinjenjeOl(Ar= l,3-dihidro-izoindol-2-il; orto) (8 g; 35.5 mmola). Reakciona smeša je zatim zagrevana pod refluksom tokom 5 minuta, ohlađena i filtrirana. Dobijeni ostatak je ispran vodom, a zatim je ubačen u vodeni NaOH (32%, 14 mL). Dobijena vodena smeša je mešana i zagrejana na 70 °C, a zatim je u kapima dodat rastvor hlorsirćetne kiseline (3.7 g; 39 mmol) u vodenom rastvoru natrijum bikarbonata (9 mL). Reakciona smeša je zatim zagrevana pod refluksom jedan sat, ohlađena, razblažena vodom (100 mL) i filtrirana. Dobijeni prah je ubačen u vodu (100 mL), vodeni sloj je zakišeljen do pH 2 (4N vodena HCI) i talog je ekstrahovan etrom (150 mL). Osušena organska faza je uparena do suvog da se dobije ostatak koji je triturisan sa hladnim etrom da se dobije jedinjenjeFl(Ar = l,3-Dihidro-izoindol-2-il; orto) kao beličasta čvrsta supstanca.
Rr= 0.35 (94: 6 metilen hlorid / metanol), (5.1 g; 17 mmol, 48%)
JedinjenjeMl(orto-l,3-Dihidro-izoindol-2-il; NR<I2>R'<3>= NMe2).
[0201] U ohlađeni rastvor jedinjenja Fl (Ar = l,3-Dihidro-izoindol-2-il; orto) (1 g, 3.3 mmol) u THF (15 mL) jc dodat Dimetilamin (0.8 mL; 6.3 mmol), EDCI (1.8 g; 9. 4 mmol) i HOBT (0.8 g; 5.9 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi sve dok polazna materija više nije detektovana. Organski sloj je koncentrovanin vacuoi dobijeni ostatak je apsorbovan u etil acetatu (150 mL). Organski sloj je ispran slanim rastvorom (2x100 mL), vodenim rastvorom amonijaka (100 mL) i vodom (100 mL), osušen (MgS04) i koncentrovan u vakuumu dajući jedinjenjeMl(Ar = I,3-Dihidro-izoindol-2-il; orto; NR,<2>R'<3>= NMe2) u obliku ulja.
Rf = 0.31 (98: 2 metilen hlorid/metanol)
(1 g, 3 mmol 91%)
Sinteza Primera 161.
[0202] U rastvor jedinjenjaMl(Ar = l,3-Dihidro-izoindol-2-il ; orto;NR12R'<3>= NMe2) (0.5 g, 1.5 mmol) u sirćetnoj kiselini (3 mL) je dodat 30% po masi rastvor vodonik peroksida (0.18 mL; 1.8 mmol). Smeša je mešana sve dok polaznog materijala više nije bio detektovan, a zatim je koncentrovan pod visokim vakuumom. Dobijeni ostatak je ekstrahovan u etil acetatu (100 mL), organski sloj je ispran vodom (3x100 mL) i koncentrovan u vakuumu. Trituracijom dobijenog ostatka sa hladnim Et20, filtracijom i sušenjem u vakuumu je dobijeno naslovno jedinjenje,Primer 161(Ar = l,3-Ddihidro-izoindol-2-il; orto; NR'2R13 = NMe2) kao beličasta čvrsta supstanca.
(0.32 g, 0.9 mmol, 60%). 'H-NMR (DMSO-d«) 5: 7.3 (broad m, 7H), 7.0 (broad t, IH), 4.6 (d, 1 H), 4.5 (d, 1 H) 4.4 (d, 1 H), 4.25 (d, 1 H), 4.0 (broad s, 2H), 3.0 (s, 3H), 2.75 (s, 3H)
[0203] Sledeći primeri 160 - 165 u Tabeli 3 su pripremljeni od odgovarajućih polaznih materijala i/ili reagensa, kako je određeno od strane stručnjaka u tehnici, u skladu sa ovde opisanim procesima sinteze.
[0204] Sledeća Tabela 3A prikazuje analitičke podatke, masene spektre za svako jedinjenje, za Primere 160 - 165 i process prema kojem je svako jedinjenje sintetisano.
Jedinjenja pripremljena prema alternativnoj Šemi F.(Šema Alt-F).prema metodama sinteze iz Sheme F poznatih stručnjaku sa iskustvom u tehnici pri čemu je l,3-Dihidro-izoindol-2-il zamenjen 2-benzofurilom su kako sledi:
Primer 166
2- (2-Senzofuran-2-il-fenilmetansulfinil)-l-piperazin-l-il-etanon
[0205]
Sinteza jedinjenja El (orto-benzofur-2-iI; NR,<2>R'<3>= piperazinil).
Jedinjenje Ol (orto-benzofur-2-il;).
[0206] U smešu 2-(benzofuran-2-il) benzojeve kiseline (22.5 g, 94.5 mmol)( J. Het. Chem.1990, 605) u suvom THF (200 ml), na sobnoj temperaturi, u atmosferi azota tokom 30 min u kapima je dodavano 100 mL 1.0 M rastvora BH3-THF. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h, a zatim je ugašena slanim rastvorom. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko MgS04, i koncentrovan dajući 21 g jedinjenja Ol kao bež čvrstu supstancu. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d,) 5 3.36 (IH, s), 4.75 (2H, d), 5.39 (IH, t), 7. 3 (3H, m), 7.45 (2H, m), 7.64 (3H, m), 7.84 (IH, d).
Jedinjenje Fl (orto- benzofur-2-il).
[0207] U smešu tiouree (2.8 g, 36.8 mmol) i 48% HBr (17 ml, 158 mmol) na 70 °C je dodato jedinjenje Ol (Ar = benzofur-2-il; orto) (6.7 g, 30 mmol). Reakciona smeša je zagrevana pod refluksom tokom 1 h, a zatim ohlađena i dekantovana dva puta sa vodom, da se dobije mrka uljasta čvrsta supstanca. U smešu ovog intermedijera sa 25 ml 32% NaOH na 70 °C je dodat rastvor natrijum hloroacetata (4 g, 34.3 mmol) u 20 ml vode. Dobijena srne ša je zagrevana pod refluksom 1 h, ohlađena, a zatim dekantovana. Uljasti ostatak je rastvoren u lOOml CH2CI2i ispran vodenim rastvorom 4 N HCI i vodom, osušen sa Na2S04, uparen, da se dobije 5.8 g sirovog jedinjenja Fl, (Ar = benzofur-2-il; orto), u vidu braonkaste čvrste supstance. Ova kiselina je u sledećem koraku korišćena direktno bez daljeg prečišćavanja (~60% čistoća po HPLC).
Jedinjenje Ml (orto-benzofur-2-il; NR,<2>R<13>= l-(4-terc-butoksikarbonil)-piperazinil).
[0208] U smešu sirovog jedinjenja Fl (5.8 g, -11.7 mmol), l-(4-terc-butoksikarbonil)-piperazina (2.9 g, 15.6 mmol), HOBt (2.3 g, 17 mmol) u 200 mL CH2CI2na sobnoj temperaturi, je dodat EDCI (3.9 g, 19.8 mmol). Reakcija je održavana tokom 5 h, zatim isprana sa 1N HCI, vodom i slanim rastvorom, osušena preko Na2S04, uparena, dajući braonkastu čvrstu supstancu. Kolonska hromatografija (cikloheksan/etil acetat, 1/1) je dala 3.9 g jedinjenja Ml u vidu braonkaste gume. 'H-NMR (400 MHz, CHCI3) 5 1.5 (9H, s), 3.25 (2H, s), 3.3 (6H, m), 4.15 (2H, s), 7.0 (IH, s), 7.25 (2H, m), 7.35 (2H, m), 7.5 (2H, m), 7.6 (IH, d), 7.75 (IH, dd).
Sinteza Primera 166 (NR'<2>R<13>= piperazinil)
[0209] Rastvoru gornjeg jedinjenja Ml (2.75 g, 5.9 mmol) u 20 ml CH2CI2, je dodata trifluorosirćetna kiselina (10 ml) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana 15 minuta, zatim je uparena do suva; ostatak je rastvoren u 50 ml CH2CI2, i neutralisan sa 1N NaOH, organska faza je isprana vodom, osušena sa Na2S04i uparena da se dobije braonkasto ulje.
[0210] U rastvor gornjeg ulja u sirćetnoj kiselini (40 ml), dodat je 30% H202(1-1 ml). Oksidacija je održavana na sobnoj temperaturi 2 h, zatim uparena, a ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (CH2CI2/MeOH, 15/1, zasićenim sa 28% NH4OH) da bi se dobilo 1.9 g jedinjenja iz naslovaPrimer 166u obliku žućkaste čvrste mase.
'H-NMR (400 MHz, CHCI3) 5 2.79 (4H, m), 3.36 (2H, m), 3.5 (2H, m), 3.63 (IH, d), 3.76 (IH, d), 4.53 (IH, d), 4.75 (IH, d), 7.03 (IH, s), 7.28 (2H, m), 7.43 (2H, m), 7.53 (2H, d), 7.59 (IH, d), 7.76 (IH, dd).
[0211] Sledeći Primeri 166 - 167 u Tabeli 4 su dobijeni od odgovarajućih polaznih materijala i/ili reagensa, kako je određeno od strane stručnjaka u tehnici, u skladu sa procesima sinteze koji su ovde objavljeni.
[0212] Sledeća tabela 4A prikazuje analitičke podatke, masene spektre svakog jedinjenja, za Primere 166- 167 i procese prema kojima je svako jedinjenje sintetisano.
Jedinjenja pripremljena prema Šemi G.
[0213]
Primer 168 l-(4-Acetil-piperazin-l-il)-2-(2-benzo[l,4]dioksin-2-il-fenilmetansuliiniI)-etanonT02141
Sinteza jedinjenja E2 (orto-2-benzo [1,4] dioksin;NR12R<n>= -(4-acetil)-piperazinil).
Jedinjenje F2 (orto-2-benzo [1,4] dioksin)
[0215] U ledenom vodom hlađen rastvor G2 (1.5 g, 4.57 mmol) u MeOH (9 mL) je dodat rastvor KOH (85%, 0.6 g, 9.14 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi lh i koncentrovana. Ostatak je podeljen između vode (60 mL) i EtOAc. Vodeni sloj je zakišeljen sa 1N HCI i ekstrahovan sa Et20. Ovaj organski sloj je osušen preko MgS04i koncentrovan dajući F2 (1.19 g, 83%). 'H-NMR (CDCI3) d (ppm): 7.41 (m, 1 H), 7.37 (m, 2H), 7.29 (m, IH), 6.86 (m, 2H), 6.72 (m, 2H), 6.17 (s, IH), 4,08 (s, 2H), 3.19 (s, 2H).
Jedinjenje M2 (orto)
[0216] U ledenom vodom hlađen rastvor F2 (Ar = 2-benzo [1,4] dioksin; orto) (1.19 g, 3. 79 mmol) u CH2CI2(3 mL) je dodat Acetilpiperazin (572 mg, 4.17 mmol), EDCI.HC1 (857 mg, 4.17 mmol) i HOBt (591 mg, 4.17 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 17 h, razblažena sa CH2CI2i isprana sa H20 (20 mL), zas. NaHC03(20 mL) i H20 (20 mL). Organski sloj je osušen preko MgS04i koncentrovan dajući ulje (1.63 g). Fleš hromatografijom CH2CI2: MeOH 97:3 do 95:5) sirovog proizvoda dobijenaje pena (1.30g, 81%).
'H-NMR (CDCI3) d (ppm): 7.46 (m, 1 H), 7.35 (m, 2H), 7.27 (m, 1 H), 6.86 (m, 2H), 6.72 (m, 2H), 6.15 (s, IH),
4.04 (s, 2H), 3.37 do 3.63 (m, 8H), 3.31 (s, 2H), 2.09 (s, 3H).
Sinteza Primera 168
[0217] U ledenom vodom hlađen rastvor M2 (1.26, 2.97 mmol) u sirćetnoj kiselini (3.2 mL) u kapima je dodavan H202(0.32 mL, 3.42 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 h, zatim razblažena sa CH2CI2(70 mL), i pažljivo isprana zasićenim vodenim NaHC03(2 x 70 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgS04i koncentrovani da bi se dobila bela pena (1.12 g).). Fleš hromatografijom CH2CI2: MeOH 95:5) sirovog proizvoda dobijenaje pena (0.92 g, 71%). 'H-NMR (CDCI3) d (ppm): 7.50 (m, 1 H), 7.38 (m, 3H), 6.87 (m, 2H), 6.76 (m, IH), 6.71 (m, 1 H), 6.14/6.13 (s, IH), 4.52 (m, 1 H), 4.34 (m, 1 H), 3.88 (m, 1 H), 3.41 do 3.71 (m, 10H), 2.10 / 2.09 (s, 3H).
[0218] Sledeći primeri 168 - 170 u Tabeli 5 su pripremljeni od odgovarajućih polaznih materijala i/ili reagenasa, kako je određeno od strane stručnjaka u tehnici, u skladu sa procesima sinteze koji su ovde objavljeni.
[0219] Sledeća Tabela 5A prikazuje analitičke podatke, masene spektre svakog jedinjenja, za Primere 168- 170 i procese prema kojima je svako jedinjenje sintetisano.
[0220] Jedinjenja pripremljena prema alternativi Sheme G. (Šema Alt-G). prema metodama sinteze iz Sheme G poznatim prosečnom stručnjaku, pri čemu je 2-benzo [1,4] dioksin zamenjen sa pirol-l-il, su kako sledi:
[0221] Sledeći Primeri 171-176 u Tabeli 6 su pripremljeni korišcenjem odgovarajućih polaznih materijala i/ili reagensa, kako je određeno od strane stručnjaka u tehnici, u skladu sa ovde objavljenim procesima sinteze.
[0222] Sledeća Tabela 6A prikazuje analitičke podatke, masene spektre za svako jedinjenje, za primere 171- 176 i proces prema kojem je svako jedinjenje sintetisano.
Jedinjenja pripremljena premaŠemi H.
[0223]
Primer177
l-Pirolidin-l-il-2-(2-pirol-l-il-fenilmetansulfinil)-etanon
[0224]
Sinteza jedinjenja E3 u kojem (Ar = Pirol-l-il; orto; NR<I2>R<L1>=/V-pirolidinil).
JedinjenjePRE2(Ar = pirol-l-il; orto).
[0225] U mešani rastvor etil estra 2-amino benzojeve kiseline (20 g; 121 mmol) u sirćetnoj kiselini (35 mL) je dodat 2,5-dimetoksitetrahidrofuran (19 g; 174 mmol). Reakciona smeša je mešana dva sata pod refluksom. Nakon uparavanja rastvarača, sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (metilen hlorid) da se dobije jedinjenje etilestar2-pirol-l-il-benzojeve kiseline kao žuto ulje.
Rf = 0.63 (metilen hlorid); (22.2 g, 103 mmol 85%)
Jedinjenje03(Ar = pirol-l-il; orto).
[0226] U mešani rastvor etilestra 2-pirol-l-il-benzojeve kiseline (22.2 g; 103 mmo) u toluenu (140 mL) koji je grejan do 35 °C, polako je dodat natrijum bis (2-etoksimetoksi) aluminijum hidrid u toluenu (70% te ž, 32 ml; 115 mmol) dok je temperatura održavana ispod 45 °C. Nakon jednog sata mešanja na 45 °C, reakciona smeša je ohlađena do 0 °C i pažljivo ugašena laganim dodavanjem rastvora 4N HCI i vode (75 mL). Nastali organski sloj je ispran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (75 mL) i osušen preko magnezijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom da se dobije jedinjenje03(Ar = pirol-l-il; orto) u obliku žućkastog ulja.
Rf = 0.56 (97: 3 metilen hlorid/metanol); (16.8 g, 97 mmol 94%).
Jedinjenje G3 (Ar = pirol-l-il; orto; R = Me)
[0227] U rastvor jedinjenja03(Ar = pirol-l-il; orto) (14. 7 g; 85 mmol) i trietilamina (26 mL, 184 mmol) u metilen hloridu (150 mL) lagano je dodat metansulfonilhlorid (7.35 mL; 95 mmol) pri čemu je temperatura održavana na ispod 8 °C. Nakon jednog sata mešanja na 5 °C, je dodat metiltioglikolat (6 ml; 67 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi dva dana. Dodata je voda (150 mL), organski sloj je odvojen, osušen magnezijum sulfatom i koncentrovan u vakuumu. Dobijeno ulje je prečišćeno sa dve uzastopne kolonske hromatografije (cikloheksan/etil acetat 9/1; Rf = 0.61) i (metilen hlorid Rf = 0.54) da se dobije jedinjenjeG3(Ar = pirol-l-il; orto; R = Me) u obliku ulja.
Rf = 0.54 (metilen hlorid); (6.7 g, 26 mmol, 31%).
JedinjenjeM3(Ar = pirol-l-il; orto; NR,2R,3 = N-pirolidinil)
[0228] U mešani rastvor jedinjenja G3 (Ar = pirol-l-il; orto; R = Me) (1 g; 3.8 mmol) u metilen hloridu (20 mL) je dodat pirolidin (0.45 mL; 5.4 mmol) i 2M rastvor trimetil aluminijum hidrida u toluenu (2.7 mL; 5.4 mmol). Nakon dva dana mešanja na sobnoj temperaturi, u smešu je dodat metilen hlorid (50 mL), a zatim rastvor 1N HCI (ukapavanjem; 35 mL). Organski sloj je sakupljen i uparen. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na "Biotage" koloni (metilen hlorid/metanol 98/2) dajući jedinjenjeM3(Ar = Pirrol- 1-il; orto; NR'<2>R<n>= N-pirolidinil).
Rr= 0.25 (98:2 metilen hlorid/metanol) (0.96 g, 3.2 mmol 84%).
Jedinjenje Primer 177
[0229] U mešani rastvor jedinjenjaM3(Ar = Pirol-l-il; orto; NR'<2>R<13>= N-pirolidinil) (0.96 g, 3.2 mmol) u sirćetnoj kiselini (7 mL) dodat je 30% tež rastvor vodonik peroksida (0.39 mL; 3.4 mmol). Nakon jednog sata mešanja, rastvarač je uklonjenin vacuoi dobijeno ulje je prečišćeno hromatografijom na "Biotage" koloni (metilen hlorid/metanol 97/3) da se dobije ulje koje je titurisano u dietiletru da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje,Primer 177,kao prah.
(0.66 g, 2 mmol 63%).
'H-NMR (DMSO-d«) 5: 7.55 (broad d, IH), 7.5 (m, 2H), 7.3 (broad d, IH), 6.95 (broad s, 2H), 6.25 (broad s, 2H), 4.05 (k, 2H), 3.8 (k, 2H), 3.45 (broad t, 2H), 3.25 (broad t, 2H), 1.8 (m, 4H)
[0230] Sledeći Primeri 177-183 u Tabeli 7 su pripremljeni korišćenjem odgovarajućih polaznih materijala i/ili reagenasa, kako je određeno od strane stručnjaka u tehnici, u skladu sa ovde objavljenim procesima sinteze.
[0231] Sledeća Tabela 7A prikazuje analitičke podatke, masene spektre svakog jedinjenja, za Primere 177-183 i proces sinteze prema kojem je svako jedinjenje sintetisano.
Jedinjenja pripremljena prema alternativi Sheme H(Šema Alt-H).prema metodama sinteze iz Sheme H poznatim prosečnom stručnjaku, pri čemu je pirol-l-il zamenjen 2-benzofurilom, su kako sledi:
Primer 184
2-(2-Benzofuran-2-il-fcnilmetansulfinil)-N,N-dimetil-acetaniid
[0232]
Sinteza jedinjenja E3 u kojem je (Ar = benzofuran-2-il; orto; NR'<2>R<n=>N(CH3)2).
Jedinjenje 03 (Ar = benzofuran-2-il; orto)
[0233] U smešu 2-(benzofuran-2-il) benzojeve kiseline (22.5 g, 94.5 mmol)( J. Het. Chem.1990, 605.) u suvom THF (200 ml), u kapima je dodavano 100 ml 1.0 M rastvora BH3-THF na sobnoj temperaturi u atmosferi azota tokom 30 min. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h, a zatim ugašena slanim rastvorom. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko MgS04, koncentrovan da se dobije 21 g jedinjenja O, (2-(benzofuran-2-il)-fenil)-metanola, u obliku bež čvrste supstance. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 3.36 (IH, s), 4.75 (2H, d), 5.39 (IH, t), 7.3 (3H, m), 7.45 (2H, m), 7.64 (3H, m), 7.84 (IH, d).
Jedinjenje G3 (Ar = benzofuran-2-il; orto; R = etil)
[0234] U smešu jedinjenja 03, (2-(benzofuran-2-il)-fenil)-metanola (5.2 g, 23.2 mmol), etil tioglikolata (2.8 g, 23.3 mmol) u 50 ml CH2CI2, na sobnoj temperaturi je dodat ZnCl2(7.5 g, 23.5 mmol); reakcija je zatim održavana na sobnoj temperaturi tokom 24 h. Dodata je voda i organski sloj je ispran vodom, osu šen preko MgS04i uparen, ostatak je prečišćen fleš hromatografijom tri puta (cikloheksan/etil acetat 5/1) da se dobije 2.66 g jedinjenja G3 obliku žućkastog ulja.
Jedinjenje M3 (Ar = benzofuran-2-il; orto; NR'2Rn = N(CH3)2).
[0235] U smešu jedinjenja G3 (1.7 g, 5.2 mmol) i dimetilamin hidrohlorida (0.6 g, 7.36 mmol) u 50 ml CH2CI2, dodat je 2M rastvor trimetilaluminijuma u toluenu (3.7 ml, 7.4 mmol) na ST. Reakcija je mešana 18 h, zatim ugašena vodom, organska faza je osušena preko MgS04, uparena, a ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (CH2CI2/MeOH, 40/1) da se dobije 0.89 g jedinjenja M3 u obliku ulja.
Sinteza Primera184
[0236] U rastvor jedinjenja M3 (0.89 g, 2.7 mmol) u 10 mL sirćetne kiseline, je dodato 0.4 ml 30% H202. Oksidacija je održavana na sobnoj temperaturi 4 h, zatim uparena, ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (CH2CI2/MeOH, 20/1) a zatim kristalizacijom u etanolu da bi se dobilo 0.8 g jedinjenja iz naslova,Primera 184,u vidu belog praha. 'H-NMR (400 MHz, CHCI3) 5 2.8 (3H, s), 2.9 (s, IH), 3.7 (2H, q), 4.6 (2H, q), 7.05 (IH, s), 7.25 (2H, m), 7.4 (2H, m), 7.55 (2H, m), 7.65 (IH, d), 7.8 (IH, dd).
[0237] Sledeći Primeri 184-185 u Tabeli 8 su pripremljeni korišćenjem odgovarajućih polaznih materijala i/ili reagensa, kako je određeno od strane stručnjaka, u skladu sa procesima sinteze koji su ovde opisani.
[0238] Sledeća Tabela 8A prikazuje analitičke podatke, masene spektre za svako jedinjenje, za Primere 184-185 i proces prema kojem je svako jedinjenje sintetisano.
Jedinjenja pripremljena prema Šemi I.
[0239]
Primer 186
2-{2-Pirol-l-il-fenilmetansuIfinil)-acetamid
[0240]
Sinteza jedinjenja14u kojem pirol-l-il je orto.
JedinjenjeH4(orto-pirol-l-il)
[0241] U mešani rastvor jedinjenjaG4(Ar = pirol-l-il; orto; R = Me) (0.8 g; 3.1 mmola) u MeOH (30 mL) je dodat 28% NH4OH (30 mL). Reakciona smeša je mešana dva dana, a onda je metanol uparen. U dobijenu smešu je uveden Etil acetat (100 mL), organski sloj je ispran vodom (2k50 mL) i osušen u vakuumu. Trituracijom dobijenog ostatka sa Et20, filtriranjem i sušenjem u vakuumu dobijeno je jedinjenjeH4(Ar = Pinol-l-il; orto) u obliku beličastog praha. Rf = 0.32 (95:5 metilen hlorid/ metanol); (0.47 g, 1.9 mmol 61%).
Sinteza Primera 186
[0242] U ohlađeni rastvor jedinjenjaH4(Ar = pirol-l-il; orto) (0.47 g, 1.9 mmol) u metanolu (15 mL) je dodat vodeni rastvor (6 mL) NaJ04(0.41 g; 1.9 mmola). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, a zatim je metanol uklonjen pod vakuumom. Dobijeni ostatak je razmućen u etilacetatu (100 mL), organski sloj je ispran vodom (2x50 mL), osušen (MgS04) i koncentrovan u vakuumu. Trituracijom dobijenog ostatka sa hladnim E12O, filtracijom i sušenjem pod vakuumom je dobijeno naslovno jedinjenje Primer 186 (Ar = Pirrol-l-il; orto) kao beličasti prah. (0.32 g, 1.2 mmol, 63%)
'H-NMR (DMSO-cU) 5: 7.70 (broad s, IH), 7.55 (m, 1 H), 7.45 (m, 2H), 7.3 (broad s, 2H) 7.0 (broad s, 2H), 6.25 (broad s, 2H), 4.1 (d, 1 H), 4.0 (d, 1 H), 3.6 (d, 1 H), 3.45 (d, 1 H)
[0243] Sledeći primeri 186-188 u Tabeli 9 su pripremljeni korišćenjem odgovarajućih polaznih materijala i/ili reagensa, kako je određeno od strane stručnjaka u tehnici, u skladu sa procesima sinteze koji su ovde objavljeni.
[0244] Sledeća tabela 9A prikazuje analitičke podatke, maseni spektri za svako jedinjenje, za Primere 186-188 i proces sinteze prema kojem je svako jedinjenje sintetisano.
[0245] Jedinjenja pripremljena prema alternativi Scheme I (Scheme Alt-I) i prema metodama sinteze iz Scheme I poznate stručnjacima u tehnici u kojoj je pinol-l-il zamenjen sa 1,4-benzodioksanom su kako sledi:
Primer190
2-(2-Benzo(l,4]dioksin-2-H-fenilmetansulfinil)-acetamid
[0246]
Sinteza jedinjenja 15.
SintezaPRE5
[0247] U rastvor 1, 4-benzodioksana (24.0 g, 176.2 mmol) u CCI4(240 mL) je dodat NBS (75.2 g, 422.9 mmol) i AIBN (80 mg, 0.5 mmol). Suspenzija je refluksovana 4 h pomoću 60 W lampe a zatim ohlađena. Reakciona smeša je filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u Et20 (300 mL) i dodavan u kapima tokom 20 min u ohlađenu suspenziju tBuOK (30.0 g, 264.3 mmol) u Et20 (300 mL). Mešanje je nastavljeno tokom 40 min. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit. Organski sloj je zatim ispran vodom, osušen sa MgS04i koncentrovan. Fleš hromatografijom (petrol etar: EtOAc 9:1) sirovog proizvoda dobijeno je bezbojno ulje (21.0 g, 56%).
SintezaPRE6
[0248] U degasirani rastvor 2-brom-l,4-benzodioksana (9.86 g, 46.3 mmol) u toluenu (500 mL) je dodat Pd[P(Ph)3]4(5.3 g, 4. 6 mmol), degasirani rastvor 2-formilboronske kiseline (10.3g, 69.5 mmol) u EtOH (50 mL), zatim degasirani 2M vodeni rastvor Na2C03(50 mL, 92.6 mmol). Reakciona smeša je refluksovana tokom 4 h pod N2, „ zatim koncentrovana. Ostatak je podeljen između EtOAc (200 mL) i vode (150 mL). Organski sloj je osušen preko MgS04i koncentrovan. Fleš hromatografija (Petrol etar: EtOAc 97:3 do 92:8) sirovog proizvoda je dala žutu čvrstu supstancu (10.41g, 94%). mp = 70 °C. 'H-NMR (CDCI3) d (ppm): 10.42 (s, IH), 7.96 (m, IH), 7.60 (m, 1 H), 7.51 (m, 2H), 6.88 (m, 2H), 6.76 (m, 2H), 6.11 (s, 1 H).
Jedinjenje05(Ar = 2-benzo [l,4]dioksin; orto)
[0249] U ledom ohlađenu suspenzijuPRE6(7.0 g, 29.4 mmol) u MeOH (70 mL) u porcijama je dodat NaBH4(0.73 g, 19.1 mmol). Mešanje je nastavljeno tokom 1 h. Reakcija je ugašena sa vodom (30 mL), a MeOH je uparen. Vodeni ostatak je ekstrahovan sa Et20. Organski sloj je osušen preko MgS04i koncentrovan. Sirovo jedinjenje (7.0 g, 99%) je direktno upotrebljeno u sledećem koraku. 'H-NMR (CDCI3) d (ppm): 7.50 (m, 1 H), 7.39 (m, 1 H), 7.36 (broad s, IH), 7.28 (m, 1 H), 6.87 (m, 2H), 6.72 (m, 2H), 6.19 (s, IH), 4,78 (d, 2H), 2.17 (t, 1
H).
Jedinjenje G5 (Ar = 2-benzo [l,4]dioksin; orto; R = metil)
[0250] U rastvor jedinjenjaOS(7.0, 29.1 mmol) i Et3N (4.7 mL, 33.5 mmol) u THF (110 mL ) na 0 °C pod N2u kapima je dodat MsCl (2.6 mL, 33.5 mmol). Posle 1 h mešanja, dodato je još Et3N (0.2 mL) i MsCI (0.11 mL). Mešanje na temperature ispod 10 °C je nastavljeno tokom 2.5 h. Reakciona smeša je filtrirana, a filtrat koncentrovan. Ostatak je rastvoren u MeOH (50 mL) i dodat u ledom ohlađeni rastvor metil tioglikolata (3.2 mL, 35.0 mmol) i tBuOK (4.0 g, 35.0 mmol) u MeOH (100 mL). Gusta reakciona smeša je razblažena MeOH (100 mL), mešana tokom 1 h, a zatim koncentrovana. Ostatak je podeljen između EtOAc (200 mL) i zasićenog vodenog rastvora NH4CI (200 mL). Organski sloj je osušen preko MgS04i koncentrovan. Fleš hromatografijom (Petrol etar: EtOAc 96:4 do 9:1) sirovog proizvoda dobijeno je bezbojno ulje (8.03 g, 84%). 'H-NMR (CDCI3) d (ppm): 7.42 (m, 1 H), 7.35 (m, 2H), 7.27 (m, 1 H), 6.86 (m, 2H), 6.72 (m, 2H), 6.17 (s, IH), 4.05 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.18 (s, 2H).
Jedinjenje H5 (Ar = 2-benzo [1,4] dioksin; orto):Primer 189
[0251] Vodeni rastvor amonijaka (8 mL) je dodat u rastvor G5 (1.16 g, 3.53 mmol) u metanolu (12 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 17 h i koncentrovana. Ostatak je podeljen između vode i CH2CI2. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgS04i koncentrovani. Fleš hromatografija (CH2Cl2:MeOH 98:2 do 95:5) sirovog proizvoda je dala belu čvrstu supstancu (716 mg). Ovaj proizvod je rastvoren u EtOAc i ispran sa 10% NaOH da se uklone tragovi kiseline (4%). Amid H5 bela čvrsta supstanca. mp = 82-83 °C. 'H-NMR (CDCI3) d (ppm): 7.34 (m, 3H), 7.28 (m, IH), 6.87 (m, 2H), 6.72 (m, 2H), 6.67 (broad s, IH), 6.12 (s, IH), 5.79 (broad s, IH), 3.98 (s, 2H), 3.17 (s, 2H).
Sinteza Primera 190: (Ar = 2-benzo [1,4] dioksin; orto).
[0252] U ledenom vodom ohlađen rastvor 189 (594 mg, 1.90 mmol) u sirćetnoj kiselini (2.2 mL) u kapima je dodavan H202(0.2 mL, 2.18 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3.5 h, a zatim razblažena sa CH2CI2i pažljivo isprana zasićenim vodenim NaHC03(2x60 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni sa MgS04i koncentrovani dajući belu čvrstu supstancu,Primer 190,(511 mg, 82%) koja je triturisana u EtOH. mp= 130-131 ° C. 'H-NMR (CDCI3) d (ppm): 7.34 do 7.43 (m, 4H), 7.08 (broad s, IH), 6.88 (m, 2H), 6.74 (m, 2H), 6.14 (s, IH), 5.75 (broad s, IH), 4.37 (s, 2H), 3.66 (d, IH), 3.29 (d, 1 H).
[0253] Sledeći primeri 189 - 190 u Tabeli 10 su pripremljeni korišćenjem odgovarajućih polaznih materijala i/ili reagenasa, kako je određeno od strane stručnjaka u tehnici, u skladu sa ovde objavljenim procesima sinteze.
[0254] Sledeća Tabela 10A prikazuje analitičke podatke, masene spektre za svako jedinjenje, za Primere 189 - 190 i process sinteze prema kojem je svako jedinjenje sintetisano.
[0255] Jedinjenja pripremljena prema alternativi Sheme I (Šema Alt-II) prema metodama sinteze iz Sheme I poznatih prosečnom stručnjaku pri čemu je pirol-l-il zamenjen 2-benzofurilom, su kako sledi:Primer 191
2-(2-Benzofuran-2-il-fenilmetansulfinil)-acetamid
[0256]
Sinteza jedinjenja I u kojem Arje 2-benzofuril.
Jedinjenje H (Ar = 2-benzofuril, orto)
[0257] Jedinjenje G (Ar = 2-benzofuril, orto; R = etil) (2.66 g, 8.16 mmol) je mešano u smeši od 50 ml etanola i 50 ml 28 % NH4OH 18 h da bi se dobila suspenzija koja je filtrirana, a sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (CHjCL/MeOH, 30/1) da se dobije 1.3 g jedinjenja H kao bela čvrsta supstanca.
SintezaPrimera 191((Ar = 2-benzofuril, orto)
[0258] U rastvor jedinjenja H (1.3 g, 4.3 mmol) u 20 ml sirćetne kiseline, je dodat 30% H202(0.5 mL). Reakcija oksidacije je održavana na sobnoj temperaturi 4 h, zatim je uparena, a ostatak je rekristalizovan u etanolu (20 ml) da se dobije 1.17 g jedinjenja 191 u obliku belog praha. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d*) 5 3.7 (2H, q), 4.34 (IH, d), 4.69 (IH, d), 7.33 (4H, m), 7.5 (3H, m), 7.67 (2H, dd), 7.75 (IH, s), 7.86 (IH, d).
[0259] Sledeći Primer 191 u Tabeli 11 je pripremljen u skladu sa procesima sinteze koji su ovde objavljeni.
[0260] Sledeća Tabela 11A prikazuje analitičke podatke, masene spektre za svako jedinjenje, za Primer 191 i proces sinteze prema kojem je jedinjenje sintetisano.
[0261] Sledeći primeri 192 - 193 u Tabeli 12 su pripremljeni od odgovarajućih polaznih materijala i/ ili reagensa, kako je određeno od strane stručnjaka u tehnici, u skladu sa procesima sinteze koji su ovde objavljeni.
[0262] Sledeća Tabela 12A prikazuje analitičke podatke, masene spektre za svako jedinjenje, za Primere 192 - 193 i proces prema kojem je svako jedinjenje sintetisano.
[0263] Sledeća opštaŠema Kprikazuje sintezu različitih orto-bifenil-izvedenih jedinjenja kao što je prikazano uTabeli 1.Članovi meta i para-familija su takođe sintetisani sličnim postupcima sinteze polazeći od odgovarajućih polaznih materijala.
Primer 194
2-(BifeniI-2-ilmetansulflnil)-N,N-dimetiI-acetamid
[0264]
JedinjenjeR,(Bifenil-2-ilmetilsulfanil)-sirćetna kiselina.
[0265] U smešu tiouree (6 g, 78 mmol) u 48% HBr (55 mL) na 60 °C je dodato jedinjenje P (10 g, 54 mmol) u porcijama. Reakciona smeša je zatim zagrevana pod refluksom 0.5 h, ohlađena i filtrirana. Ostatak je ispran nekoliko puta vodom i etrom, i osušen pod vakuumom, dajući 14.8g jedinjenja K (bela čvrsta supstanca) koje je odmah korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. Tako, u smešu jedinjenja K (7.4 g, 23 mmol) i 14% aq. NaOH (18 mL) na 70<a>C je dodat rastvor hlorsirćetne kiseline (2.4 g, 25 mmol) u 2% aq. NaOH (2.5 mL). Reakciona smeša je zatim zagrevana na 110 °C tokom 0.5 h, ohlađena, razređena sa ledenom vodom, zakišeljena (pH~2) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 100 mL). Kombinovani organski sloj je ispran slanim rastvorom (1 x 100 mL), osušen (MgS04) i koncentrovan dajući 5.6g jedinjenja R (smola) koje je direktno korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
Jedinjenje S, 2-(Bifenil-2-ilmetilsulfanil)-N,N-dimetil-acetamid.
[0266] U ohlađeni (0 °C) rastvor jedinjenja R (2 g, 8 mmol) u anhidrovanom DMF (10 mL) dodat jeN-metilmorfolin (2 mL, 18 mmol), a zatim 2-(lH-benzotirazol-l-il)-l,l,3,3-tetrametiluronijum tetrafluoroborat (TBTU, 3.2 g, 10 mmol). Smeša je mešana 0.5 h, tretirana sa dimetilamin hidrohloridom (0.815 g, 10 mmol, i mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Sledeći dan, je razblažena sa etil acetatom (100 mL), isprana sa vodom (1 x 50 mL), 2% aq. limunskom kiselinom (2 x 50 mL), 2% aq. NaHC03(2 x 50 mL), vodom (1 x 50 mL), i slanim rastvorom (1 x 50 mL), osušena (MgS04) i koncentrovana da se dobije 1.5 g jedinjenja S (NR'<2>R'<3=>NMe2) koje je u sledećem koraku korišćeno neposredno bez dodatnog prečišćavanja.
Jedinjenje T: Sinteza Primera 194; 2-(Bifenil-2-ilmetansulfinil)-N, N-dimetil-acetamida.
[0267] Smeša jedinjenja S (NR'<2>R'<3=>NMe2, 1.5g, 5.3 mmol), 50% aq. H202(0.410 mL) i glacijalna sirćetna kiselina (3 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h, razblažena etil acetatom (10 mL), koncentrovana pod visokim vakuumom i triturisana etrom, dajući naslovno jedinjenje, Primer 194 (NR'<2>R<13>= NMe2, 865 mg) u vidu bele čvrste supstance;
'H-NMR DMSO-d*5 7.60 - 7.24 (m, 9H), 4.13 (q, 2H), 3. 85 (q, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.77 (s, 3H).
[0268] Sledeći primeri 194 - 222 u Tabeli 13 su pripremljeni od odgovarajućih polaznih materijala i/ ili reagensa, kako je određeno od strane stručnjaka u tehnici, u skladu sa procesima sinteze opisanim u Šemi K.
[0269] Sledeća Šema L prikazuje sintezu različitih orto-bifenil-izvedenih jedinjenja kako je opisano uTabeli 14,koja se mogu dobiti intermedijacijom jedinjenja SS. Članovi meta i para-familija su takođe sintetisani prema sličnim postupcima sinteze pomoću odgovarajućih polaznih materijala.
Primer 223 2-(4'-Acetil-bifeniI-2-ilmetansulfiniI)-acetamid[02701
Jedinjenje QQ:
[0271] U rastvor tiouree (21 g, 0.28 mol) u 48% HBr (102 mL) je dodato jedinjenjePP,(2-bromo-fenil)-metanol (35g, 0.187 mol), a zatim voda (20 mL). Reakciona smeša je zagrevana do 100 °C tokom 1 h, ohlađena na sobnu temperaturu i filtrirana. Ostatak je ispran vodom i etrom, uzastopno nekoliko puta i osu šen pod vakuumom da se dobije 39 g odgovarajuće intermedijeme tiouronijum soli; 'H-NMR (DMSO-d*): 5 9.30 (b, 2H), 9.10 (b, 2H), 7.70 (d, IH), 7.60 (d, IH), 7.40 (t, IH), 7.30 (t, 1 H), 4.50 (s, 2H). Gornji materijal je zatim kombinovan sa materijalom iz druge serije i korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. Tako, je u smešu tiouronijum soli (62 g) u 10 N NaOH (106 mL, 1.06 mol) i vode (50 mL) na 70 °C, dodata hlorsirćetna kiselina (26.3 g, 0.27 mol) u vodi (50 mL). Reakcija je zatim zagrevana do 110 °C, održavana tako 1 h, ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena vodom (100 mL) i isprana etrom (50 mL). Vodeni bazni sloj je zatim zakišeljen (pH~2) i ekstrahovan sa etil acetatom (3 x 100 mL). Kombinovani organski sloj je ispran slanim rastvorom (1 x 50 mL), osušen (MgS04), i koncentrovan dajući 50 g jedinjenjaKKkoje je u sledećem koraku direktno korišćeno bez daljeg prečišćavanja;
'H-NMR (DMSO-d*): 5 12.60 (b, IH), 7.60 (d, IH), 7.40 (d, IH), 7.35 (t, IH), 7.20 (t, IH), 3.90 (s, 2H), 3.20 (s, 2H).
Jedinjenje RR:
[0272] U rastvor jedinjenjaQQ(5 0 g, 0.192 mol) u benzenu (250 mL) na 80 °C je dodat tionil hlorid (56 mL, 0.766 mol) u kapima. Reakciona smeša je zagrevana narednih sat vremena, ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrovana do ulja. O vo ulje je rastvoreno u metilen hloridu (200 mL), ohlađeno (ledeno kupatilo) i tretirano sa amonijum hidroksidom (50 mL) u kapima. Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi preko noći i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan metilen hloridom (2 x 50 mL). Kombinovani organski sloj je ispran slanim rastvorom (1 x 50 mL), osušen (MgS04), i koncentrovan da se dobije ostatak koji je triturisan sa etrom da se dobije 35.88 g jedinjenja RR; 'H-NMR (DMSO-d*): 5 7.60 (d, IH), 7.50 (m, 2H), 7.35 (t, IH), 7.20 (t, IH), 7.00 (s, IH), 3.90 (s, 2H), 3.00 (s, 2H).
Jedinjenje SS:
[0273] U rastvor jedinjenja RR (25.88 g, 0.099 mol) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (100 mL) na sobnoj temperaturi je dodat 50% vodonik peroksid (7.46 mL, 0.129 mol). Reakcija je mešana tokom 2 h, koncentrovana i triturisana sa etrom da se dobije 26.6 g jedinjenja SS koje je služilo kao ključni gradivni blok za jedinjenja opisana u Tabeli 14; 'H-NMR (DMSO-d6): 7,70 (m 8, 2H), 7.50 - 7. 20 (m, 4H), 4.50 (d, 1 H), 4.20 (d, 1 H), 3,70 (d, IH), 3,50 (d, 1 H).
Sinteza jedinjenja TT; Primer 223.
[0274] Smeša jedinjenja SS (2 g, 0,00725 mol), 4-acetilfenilborne kiseline (2.38 g, 0.0145 mol), tetrakis (trifenilfosfin) paladijuma (0) (0.837 g, 0.000725 mol), aq. rastvora natrijum karbonata (2M, 7.3 mL, 0.00145 mol), etanola (10 mL) i toluena (10 mL) je zagrevana do 80 °C tokom lh. Reakciona smeša je zatim ohlađena, koncentrovana i podeljena između metilen hlorida (100 mL) i vode (50 mL). Organski sloj je odvojen, ispran slanim rastvorom (1 x 50 mL), osušen (MgS04) i koncentrovan da se dobije sirovi ostatak koji je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel eluiranjem rastvarač: metanol: metilen hlorid - 3:97) da se dobije 1.66 g jedinjenja iz naslovaPrimer223;
'HNMR (DMSO-d,,): 8 8.00 (d, 2H), 7.75-7.25 (m, 8H), 4.50 - 3. 50 (m, 4H), 2.60 (s, 3H).
[0275] Supstituisana orto-bifenil jedinjenja, Primeri 223 - 352, iz Tabele 14 su pripremljena prema postupcima poznatim prosečnom stručnjaku prema opštim metodama iz Sheme K korišćenjem intermedijernog jedinjenja SS. Ostali članovi su takođe pripremljeni na sličan način korišćenjem jedinjenja SS i odgovarajuće komponente za kuplovanje.
[0276] Supstituisana orto-heteroaril-fenilna ili orto-karbociklična-fenilna jedinjenja Primeri 353- 359, iz Tabele 14A su pripremljena prema postupcima poznatim prose čnom stručnjaku prema opštim metodama iz Sheme K korišćenjem intermedijernog jedinjenja SS. Ostali članovi su takođe pripremljeni na sličan način korišćenjem jedinjenja SS i odgovarajuće komponente za kuplovanje.
[0277] Sledeća Šema M prikazuje sintezu Primera 360 kako je opisano uTabeli 15,koje se može dobiti putem intermedijacije jedinjenjaPPP.Druga meta bifenil izvedena jedinjenja su takođe pripremljena na sličan način korišćenjem odgovarajućih polaznih materijala i odgovarajuće komponente za kuplovanje.
Primer 360
2- (6-Metil-bifenil-3-ilmetansulfinil)-acetamid
[0278]
Jedinjenje QQQ: (6-Metil-bifenil-3-il)-metanol.
[0279] U smešu jedinjenja PPP (3-jodo-4-metil-fenil)-metanol, (4 g, 16.12 mmol) i fenilboronske kiseline (2.06 g, 16.89 mmol) u 1-propanolu (30 mL) je sukcesivno dodat paladijum (II) acetat (0.01276 g, 0.05 mmol), trifenil fosfin (0.042 g, 0.161 mmol), aq. rastvor natrijum karbonata (2 M, 11.44 mL, 22.88 mmol) i voda (6 ml). Srne ša je zagrevana na 100 °C dok reakcija nije završena (TLC), ohlađena, tretirana vodom (20 mL) i ekstrahovana u etil acetatu (3 x 50 mL). Kombinovani organski sloj je ispran sa 2% aq. natrijum bikarbonata (2 x 25 mL), slanim rastvorom (1 x 50 mL), osušen (MgS04) i koncentrovan, da se dobije 2.82 g (6-metil-bifenil-3-il)-metanola, jedinjenje QQQ, koje je direktno uzeto za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja; R,: 10.95 min.
Jedinjenje RRR: 2-(6-Metil-bifenil-3-ilmetil)-izotiourea.
[0280] U rastvor tiouree (1.57 g, 20.62 mmol) u 48% HBr u H20 (15 mL, 133.67 mmol) na 60 °C je dodato jedinjenje QQQ (2.82 g, 14.22 mmol). Reakcija je zatim zagrevana na 95 °C tokom 0.5 h, ohlađena i filtrirana. Ostatak je sukcesivno ispran vodom i etrom i osušen pod vakuumom da se dobije 2.05 g 2-(6-metil-bifenil-3-ilmetil)-izotiourea, jedinjenja RRR, koje je u sledećem koraku korišćeno direktno bez daljeg prečišćavanja;Rt:9.30 min.
Jedinjenje SSS
[0281] U smešu jedinjenja RRR (2.04 g, 6.08 mmol) u 50% aq. NaOH (1.28 mL, 24.32 mmol) i vode (3.52 mL) na 70 °C je dodata hlorsirćetna kiselina (0.632 g, 6.69 mmol) u 50% NaOH (0.024mL, 0.45 mmol) i voda (0.627 mL). Reakcija je zatim zagrevana na 100 °C tokom 0.5 h, ohlađena, ugašena sa ledenom vodom, zakišeljena (pH~2) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 50 mL). Kombinovani organski sloj je ispran sa vodom (1 x 50 mL), slanim rastvorom (1 x 50 mL), osušen (MgS04), i koncentrovan da se dobije 0.89 g jedinjenja SSS; R,: 13.06 min. Jedinjenje TTT (gde NR12R1<3>= NH2).
[0282] Rastvor jedinjenja SSS (0.89 g, 3.28 mmol), 2-(lH-Benzotriazol-l-il)-l,l,3,3-tetra-metiluronijum tetrafluoroborata (TBTU, 1.158 g, 3.608 mmol), i NMM (0.829 mL, 8.2 mmol) u DMF (10 mL) je mešan 5 min na sobnoj temperaturi, tertian sa HOBt. NH3kompleksom (0.748 g, 4.92 mmol) i mešan dodatnih 2.5 h. Zatim je razblažen sa etil acetatom (100 mL), ispran vodom (2 x 50 mL), 2% aq. sir četnom kiselinom (2 x 50 mL), 2% aq. natrijum bikarbonatom (2 x 50 mL), vodom (1 x 50 mL) i slanim rastvorom (1 x 50 mL), osušen (MgS04), i koncentrovan da se dobije 0.35 g jedinjenja TTT koje je direktno korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja; R,: 11.23 min.
Sinteza Primera 360 (jedinjenje ULJU gde NRI2R1<3>= NH2).
[0283] U rastvor jedinjenja TTT (0.34 g, 1.29 mmol) u gl. sirćetnoj kiselini (1.06 mL) na sobnoj temperaturi je dodat 50% vodonik peroksid (0.085 mL, 1.68 mmol). Reakciona smeša je mešana 0.5 h, koncentrovana i triturisana sa etrom dajući 0.154 g Primera 360: 'H-NMR (DMSO-d6), 5 7.67-7.16 (m, 10H), 4.29-3.98 (dd, 2H), 3.64-3.41 (dd, 2H), 2.24 (s, 3H).
[0284] Supstituisana meta-bifenil jedinjenja, Primeri 360 - 399, iz Tabele 15 su pripremljena pomoću metoda poznatih prosečnom stručnjaku, prema opštim metodama iz Sheme M. Primeri iz Tabele 15 su pripremljeni na sličan način korišćenjem odgovarajućih reaktanata.
[0285] Supstituisani meta-heteroaril-fenil ili orto-karbociklična-fenil jedinjenja, Primeri 400 - 401, iz Table 15A su pripremljena prema postupcima poznatim prose čnom stručnjaku i opštim metodama iz Sheme M pomoću odgovarajućih reaktanata.
[0286] Supstituisana para-bifenil jedinjenja, Primeri 402 - 429, iz Tabele 16 su pripremljena prema postupcima poznatim prosečnom stručnjaku, prema opštim postupcima koji su ovde opisani.
[0287] Supstituisana para-heteroaril-fenil jedinjenja Primer 430, iz Tabele 16A su pripremljena prema postupcima poznatim stručnjaku sa iskustvom u tehnici, i opštim postupcima koji su ovde opisani.
Jedinjenja pripremljena premaŠemiN.
[0288] SledećaŠemaN odgovara opštoj sintezi jedinjenja iz pronalaska gde R<1>predstavlja H.
Primer 431
2-(2-MetansulfiniImetil-fenil) benzo [b] tiofen
[0289]
Sinteza jedinjenja X u kojem je Ar = 2-benzotienil; orto.
Jedinjenje U (orto); 2-(2-jod-benzil)-izotiourea.
[0290] U rastvor tiouree (3.04g, 40mmol) u vodi (20mL) na 60 °C je dodato jedinjenje A, 2-jodo-benzilbromid, (11.88g, 40mmol) u jednoj porciji. Reakciona smeša je zatim pažljivo zagrevana pod refluksom tokom l/2h, ohlađena i filtrirana. Ostatak je ispran vodom i osušenin vacuoda bi se dobilo jedinjenje U (13.53g, bela čvrsta supstanca). Ovo jedinjenje je u sledećem koraku korišćeno direktno bez daljeg prečišćavanja. (Prinos = 90%).
Jedinjenje V (orto); l-jodo-2-metilsulfanilmetil-benzen.
[0291] U smešu 2-(2-jod-benzil)-izotiouree (13.53g, 36.2mmol) iz prethodnog koraka i rastvora NaOH (22ml) u vodi (15 ml) je dodat u kapima dimetilsulfat (4.1mL, 43.4 mmol). Reakciona smeša je zagrevana pod refluksom (105 °C) tokom 2 h, i ohlađena. Dobijeno ulje je zatim ekstrahovano pomoću dietil oksida, organski sloj je ispran vodom, osušen preko Na2S04. Koncentrovanjem rastvora se izdvojilo žuto ulje, koje je u sledećem koraku korišćeno direktno bez daljeg prečišćavanja (8.5g, prinos = 89%).
'H-NMR (DMSO) 5 (ppm): 7.9 (d, 1 H), 7.4 (m, 2H), 7 (dd, IH), 3,75 (s, 2H), 2 (s, 3H)
Jedinjenje W (Ar = 2-benzotienil; orto).
[0292] U suspenziju l-jodo-2-metilsulfanilmetil-benzena (2.64g, 10 mmol) u toluenu (39mL) je dodat, u atmosferi azota, tetrakis (trifenilfosfin) paladijum (1.16g, 1 mmol), zatim rastvor 2-benzotiofeneboronske kiseline (2.67g, 15mmol) u etanolu (69ml) i na kraju u kapima rastvor natrijum karbonata (6.36g, 60mmol) u vodi (39mL). Reakciona smeša je zatim zagrevana pod refluksom 3h, ohlađena, koncentrovana pod visokim vakuumom, a ostatak je razblažen etil acetatom (100 ml), vodom (50 mL) i hlorovodoničnom kiselinom (pH~2). Organski sloj je osušen preko Na2S04i koncentrovan da se dobije jedinjenje W (Ar = 2-benzotienil; orto) (narandžasto braon ulje). Ovo jedinjenje je u sledećem koraku korišćeno direktno bez daljeg prečišćavanja. (Prinos~100%). Rf(CH2CI2) = 0.95
Sinteza jedinjenja X:Primer 431(Ar = 2-benzotienil; orto)
[0293] U ohlađeni rastvor (ledeno kupatilo) jedinjenja W (Ar = 2-benzotienil; orto) (2.7g, 10 mmol) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (10 mL) je dodat 35% vodeni rastvor vodonik peroksida (1.34ml). Ledeno kupatilo je uklonjeno i smeša je mešana sve dok polazni materijal više nije bio detektovan (HPLC). Nakon 2h mešanja, reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom, ostatak je razblažen u vodi (50ml), ekstrahovan etilacetatom (100 ml), organski sloj je sukcesivno ispran vodom (40ml), vodenim NaHC03, vodom (2x30ml), i osušen sa Na2S04. Koncentrovanjem je izdvojen rastvor sirovog proizvoda koji je prečišćen kolonskom hromatografijom (CH2CI2/CH3OH 9.6/0.4). Ostatak je triturisan u diizopropil oksidu da se dobije naslovno jedinjenjePrimer 431(Ar = 2-benzotienil; orto) (0.85g, prinos = 30%).
'H-NMR (DMSO) 6 (ppm): 8 (d, 1 H), 7. 9 (d, 1 H), 7.6 (s, 1 H), 7.55-7.4 (m, 6H), 4.25 (k, 2H), 2.5 (s, 3H).
Primer 432
3-(2-MetansulfinilmetiI-fenil)-tiofen
[0294]
Sinteza jedinjenja X gde je Ar = orto-tien-3-il.
Jedinjenje W (Ar = 3-tienil; orto)
[0295] U suspenziju l-jodo-2-metilsulfanilmetil-benzena, jedinjenje V, (2.64g, 10 mmol) u toluenu (39mL), u atmosferi azota je dodat tetrakis (trifenilfosfin) paladijum (1.16g, 1 mmol), a zatim rastvor 3-tiofenboronske kiseline (l,92g, 15mmol) u etanolu (69ml) i na kraju u kapima rastvor natrijum karbonata (6.36g, 60mmol) u vodi (39mL). Reakciona smeša je zatim zagrevana pod refluksom 3h, ohlađena, koncentrovana pod visokim vakuumom, ostatak je razblažen etil acetatom (100 ml), dodata je voda (50 mL) i hlorovodonična kiselina (pH~2). Organski sloj je osušen preko Na2S04i koncentrovan da se dobije jedinjenje W (Ar = 3-tienil; orto) (braon ulje). Ovo jedinjenje je u sledećem koraku direktno korišćeno bez daljeg prečišćavanja. (Prinos~100%). Rf(CH2CI2) = 0.95
Sinteza jedinjenjaX: Primer 432(Ar = 3-tienil; orto)
[0296] U ohlađeni rastvor (ledeno kupatilo) jedinjenja W (Ar = 3-tienil; orto) (2.2g, 10 mmol) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (10 mL) dodat je 35% vodeni rastvor vodonik peroksida (1.34ml). Ledeno kupatilo je uklonjeno i smeša je mešana sve dok polazni materijal više nije bio detektovan (HPLC). Nakon 2h mešanja, reakciona smeša je koncentrovana pod visokim vakuumom, ostatak je razblažen u vodi (50ml), ekstrahovan etilacetatom (100 ml), organski sloj je ispran vodom (40ml), vodenim NaHC03, vodom (2x30ml), i osušen sa Na2S04. Koncentrovanjem rastvora je dobijen sirovi proizvod koji je prečišćen kolonskom hromatografijom (CH2CI2/CH3OH 9.8/0.2). Potrebna je druga kolonska hromatografija na C,8(CH3CN/H20 4/6) da se dobije l.lgPrimera 432(Ar = 3-tienil; orto) (bela čvrsta supstanca, prinos = 46%). 'H-NMR (DMSO) 8 (ppm): 7.65 (m, 2H), 7.5 (m, 1 H), 7.4 (m, 3H), 7.25 (d, 1 H), 4.15 (q, 2H), 2.5 (s, 3H).
Primer 435
2-Metansulfinilmetil-bifenil
[0297]
Sinteza jedinjenja X u kojem Ar = orto-fenil.
Jedinjenje W u kojem Ar = orto-fenil.
[0298] Smeša bifenil-2-il-metanetiola (4 g, 20 mmol) u metanolu (27 mL) i natrijum metoksida u metanolu (0.5 M, 40 mL) je zagrevana na 60 °C tokom 0.5 h, ohlađena, tretirana metil jodidom (3.7 mL, 60 mmol) i ponovo zagrevana na 60 °C tokom 0.5 h. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je ugašena sa ledenom vodom, zakišeljena (pH~2) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 50 mL). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (1 x 50 mL) i slanim rastvorom (1 x 50 mL), osušen (MgS04), i koncentrovan da se dobije sirovi proizvod koji je propušten kroz sloj silike (rastvarač: etilacetat) da se dobije 3.3 g 2-metilsulfanilmetil-bifenila (žuto ulje) koji je direktno korišćen u sledećem koraku.
Primer 435; 2-Metansulfinilmetil-bifenil; Jedinjenje X u kojem je Ar = orto-fenil:
[0299] Polazeći od 2-metilsulfanilmetil-bifenila, 2-metansulfinilmetil-bifenil je dobijen prema sličnom postupku kako je ranije opisano za sintezu jedinjenja T (NR'<2>R<13>= NMe2) od jedinjenja S (NR<12>R13=NMe2); 'H-NMR DMSO-d« 8 7.52 - 7.26 (m, 9H), 4.01 (q, 2H), 2.40 (s, 3H).
[0300] Sledeći primeri 431 - 435 u Tabeli 17 su pripremljeni od odgovarajućih polaznih materijala i/ ili reagensa, kako je određeno od strane stručnjaka u tehnici, u skladu sa procesima sinteze koji su ovde objavljeni.
[0301] Sledeća Tabela 17A prikazuje analitičke podatke, maseni spektar za svako jedinjenje, za Primere 431 - 435.
SledećaŠemaO prikazuje sintezu supstituisanih orto heteroarilfenil jedinjenja navedenih uTabeli 18koja se mogu dobiti intermedijacijom jedinjenja L6
Primer 437
2-(2-Benzo[b]itofen-3-il-feniImetansuIfinil)-acetamid
[0302]
JedinjenjePRE7:(2-bromo-5-fluoro-fenil)-metanol
[0303] U rastvor 2-bromo-5-fluoro-benzaldehida (21.34g, 105mmol) u metanolu (170ml) u porcijama je dodat NaBR) (3.99g, 105mmol), na 0-5 °C. Na kraju dodavanja, kupatilo za hlađenje je uklonjeno i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Prilikom koncentrovanja iz rastvora se izdvojila bela čvrsta supstanca kojoj je dodata voda, a zatim je filtrirana i osušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenjePRE7(19.23g; beli prah)
(Prinos = 91%).
Rt:10.64min.
JedinjenjePRE8:(2-bromo-5-fluoro-benzil)-izotiourea
[0304] U rastvor tiouree (4.9g, 64.6mmol) u 48% HBr (32mL) i H20 (5.5ml) na 60 °C je dodato jedinjenjePRE7(1 lg, 53.7mmol). Reakciona smeša je zatim zagrevana pod refluksom tokom 1 h, ohlađena i filtrirana. Ostatak je ispran vodom i osušen pod vakuumom da se dobije 17.16g (2-bromo-5-fluoro-fenilmetil)-izotiouree, jedinjenjePRE8,koje je direktno uzeto za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja; Rt: 7.33min; (Prinos = 93%).
Jedinjenje B6: (2-Bromo-5-fluoro-benzilsulfanil)-sirćetna kiselina
[0305] U smešu jedinjenjaPRE8(17.16g, 49.88mmol) u 50 % aq. NaOH (24mL) na 70 °C polako je dodat rastvor natrijum hloroacetata (59.2mmol) u 15.5mL vode. Reakcija je zatim zagrevana na 100 °C tokom 1 h, ohlađena, ugašena sa ledenom vodom i zakišeljena sa hlorovodoničnom kiselinom (pH~2). Talog je filtriran, ispran vodom i osušen pod vakuumom da bi se dobilo 13.77g jedinjenja B6 (prinos = 91%; beli prah).
R/(CH2CI2/CH3OH 9.5/0.5) = 0.40;Rt:11.74min.
Jedinjenje J6: (2-Brom-5-lfuoro-benzilsulfanil)-sirćetna kiselina
[0306] Rastvor jedinjenja B6 (17.15g, 61.4mmol) u metanolu (153mL) i sumpornoj kiselini (2.1mL) je zagrevan pod refluksom 3h, ohlađen i rastvarač je uparen. Ostatak je razblažen dietil etrom (300mL) i ispran vodom (100 mL), vodenim NaHC03, vodom (100 mL), osušen sa Na2S04i koncentrovan dajući 17.71g jedinjenja J6 kao bledo žuto ulje (prinos = 98%). R/(CH2CI2) = 0.85
Jedinjenje K6: 2-(2-bromo-5-fluoro-benzilsulfanil)-acetamid
[0307] Smeša jedinjenja J6 (17.71g, 60.4mmol) u metanolu (200mL) i 28% NH4OH (154mL) je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Prilikom koncentrovanja, se iz rastvora izdvojila bela čvrsta supstanca koja je filtrirana, isprana vodom (3x80mL) i osušena pod vakuumom, dajući 13.33g jedinjenja K6 (Prinos = 79%). R^CH.CLVC^OH 9/1) = 0.45; R,: 9.88min.
Jedinjenje L6: 2-(2-bromo-5-fluoro-benzilsulfinil)-acetamid
[0308] U rastvor jedinjenja K6 (13.3g, 47.8mmol) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (48mL) na sobnoj temperaturi dodat je 35% vodeni rastvor vodonik peroksida (5mL). Smeša je mešana sve dok polazni materijal više nije bio detektovan (TLC). Nakon 2h mešanja, sulfoksid je istaložen; precipitat je filtriran, ispran vodom i diizopropil oksidom, sukcesivno, osušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje L6 (beli prah; 12.6g) (Prinos = 90%).
R/(CH2CI2/CH3OH 9/1) = 0.5; R,: 6.69min.
SintezaPrimera 437(Ar = benzotien-3-il)
[0309] U suspenziju 2-(2-bromo-5-fluoro-benzilsulfnil)-acetamida (jedinjenje L6) (2.32g, 7.88 mmol) u toluenu (10 mL) je dodat, u atmosferi azota, tetrakis (trifenilfosfin) paladijum (0.91g, 0.79 mmol), zatim rastvor 3-benzotiofeneboronske kiseline (2.8g, 15.76 mmol) u etanolu (10 mL) i na kraju u kapima vodeni rastvor natrijum karbonata (2M, 8 mL, 16mmol). Reakciona smeša je zatim zagrevana na 80 °C tokom 5h, ohlađena, koncentrovana, podeljena između etil acetata (100 mL) i vode (50 mL) i zakišeljena sa hlorovodoničnom kiselinom (pH~2). Organski sloj je odvojen, osušen sa Na2S04 i koncentrovan da bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen fleš hromatografijom (silika, rastvarač za eluiranje: CH2CI2/CH3OH 9.6/0.4). Ostatak je triturisan u diizopropil oksidu da se dobije jedinjenje iz naslovaPrimer 437(1.78g, prinos = 65%).
R,: 10.75 min.
'H-NMR (DMSO) 5 (ppm): 8.1 (d, 1 H) 7.8 (s, 1 H), 7.55 (broad s, IH), 7.45-7.25 (m, 6H), 7.2 (broad s, IH), 4.05 (q,2H),3.45 (q, 2H).
[0310] Sledeći primeri 437 - 444 u Tabeli 18 su pripremljeni od odgovarajućih polaznih materijala i/ ili reagensa, kako je određeno od strane stručnjaka prema ovde opisanim procesima sinteze.
Primer 445
2-|2-(5-hloro-benzo|b]tiofen-2-il)-fenilmetansuIfinil|-acetamid
[0311]
JedinjenjePRE9:l-Hloro-4-(2,2-dimetoksi-etilsulfanil)-benzen
[0312] U rastvor 4-hlorobenzentiola (5.78g; 40mmol) u anhidrovanom acetonu (50 mL) je dodat kalijum karbonat (5.52g, 40mmol), a zatim, u kapima na sobnoj temperaturi, 2-bromo-l,l-dimetoksi-etan (4.7mL, 40mmol). Nakon 24h mešanja, talog je filtriran, filtrat je koncentrovan, ostatak razblažen sa vodom i dietil etrom (150ml), organski sloj ispran vodom (60ml), NaOH 4N (30mL) i vodom (60mL), osušen sa Na2S04i koncentrovan da se dobije 1-hloro-4- (2,2-dimetoksi-etilsulfanil)-benzen (jedinjenjePRE9)(9.12g; narandžasto ulje) (Prinos = 98%). Rf (CH2CI2) = 0.45; Rt: 14.84min.
JedinjenjePRE10:5-Hloro-benzo[b]tiofen
[0313] Smeša polifosforne kiseline (11.2g) u hlorobenzenu (290ml) je zagrevana pod refluksom i dodavana, u atmosferi azota, u kapima tokom jednog sata, u l-hloro-4-(2,2-dimetoksi-etilsulfanil)-benzen (jedinjenjePRE9,9.12g, 39.2mmol). Reakciona smeša je zatim zagrevana jednu noć dok se reakcija nije završila, zatim je ohlađena, tretirana vodom (150mL) i ekstrahovana u metilen hloridu (200 mL). Kombinovani organski sloj je osu šen preko Na2S04i koncentrovan da se dobije sirovi ostatak koji je prečišćen fleš hromatografijom (silika, rastvarač za eluiranje: petrol etar) da bi se dobilo 2.1g 5-hloro-benzo[b]tiofena (bistro ulje) (Prinos = 32%).
R/(petrol etar) = 0.6; R,: 15.56min.
JedinjenjePRE11:(5-Hloro-benzo[b]tiofen-2-il)-boronska kiselina
[0314] U rastvor 5-hloro-benzo[b]tiofena (jedinjenjePRE10)(2.1g, 12.46mnol) u anhidrovanom THF (17ml) je dodat u kapima na -60 °C n-BuLi 1.6M u heksanu (8.55mL, 13.69mmol). Nakon mešanja tokom 30 min na -60 °C, u kapima je dodat triizopropil borat (3.17mL, 13.69mmol). Kupatilo za hlađenje je uklonjeno i reakciona smeša je polako zagrevana do 0 °C, dodat je 1N HCI (30mL) i etil acetat (30mL). Organski sloj je osušen preko Na2S04 i koncentrovan dajući 2.15g jedinjenja dd (beli prah; prinos = 81.5%). R,: 11.75min.
SintezaPrimera 445
[0315] U suspenziju 2-(2-jodo-fenilmetansulfinil)-acetamida (Jedinjenje L) (1.04g, 3.22mmol) u toluenu (13ml) je u atmosferi azota dodat tetrakis (trifenilfosfin) paladijum (0.372g, 0.322mmol), a zatim rastvor (5-hloro-benzo[b]tiofen-2-il) boronske kiseline (1.02g, 4.83mmol) (jedinjenjePRE11)u etanolu (23ml) i na kraju u kapima vodeni rastvor natrijum karbonata (2.04g, 19.3mmol) u vodi (13ml). Reakciona smeša je tada zagrevana na 80 °C tokom 2h, ohlađena, koncentrovana, podeljena između etil acetata (60mL) i vode (30mL) i zakišeljena sa hlorovodoničnom kiselinom (pH~2. Između dva sloja se pojavila nerastvoma čvrsta supstanca. Posle filtracije, čvrsti ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, rastvarač za eluiranje: CH2CI2/CH3OH 9.3/0.7). Ostatak je triturisan u diizopropil oksidu da se dobije jedinjenje iz naslovaPrimer 445(0.65g, prinos = 55%).
R,: 6.93 min.
'H-NMR (DMSO) 5 (ppm): 8.05 (d, 1 H), 7.95 (s, IH), 7.65 (broad s, IH), 7.65-7.45 (m, 5H), 7.45 (d, 1 H), 7.35 (broad s, 1 H), 4.3 (q, 2H), 3.65 (q, 2H). Molekulska formula: C ,7HmC1N02S2; Mass spec: M + H = 364; M + Na = 386.
Primer 446
2- (2-Benzo[b]tiofen-5-il-fenilmetansuIlfnil)-acetamid
[0316]
JedinjenjePRE12:l-Bromo-4-(2,2-dimetoksi-etilsulfanil)-benzen
[0317] U rastvor 4-bromobenzentiola (7.56g; 40mmol) u anhidrovanom acetonu je dodat (50 mL) kalijum karbonat (5.52g, 40mmol)), i u kapima na sobnoj temperaturi 2-bromo-l,l-dimetoksi-etan (4.7mL, 40mmol). Nakon 24h mešanja, talog je filtriran, filtrat koncentrovan, ostatak je razblažen vodom i dietil etrom (150ml), organski sloj je ispran vodom (60ml), NaOH 4N (30mL) i ponovo vodom (60mL), osušen sa Na2S04 i koncentrovan, dajući l-bromo-4-(2,2-dimetoksi-etilsulfanil)-benzen (jedinjenjePRE12)(9.71g; narandžasto ulje)
(Prinos = 87%).
R^CH.CI^ 0.45; R,: 15.17min.
JedinjenjePRE13:5-Bromo-benzo[b]tiofen
[0318] Smeša polifosforne kiseline (lOg) u hlorobenzenu (260ml) je zagrevana pod refluksom i dodata, u atmosferi azota, u kapima tokom jednog sata, l-bromo-4-(2,2-dimetoksi-etilsulfanil)-benzen (jedinjenjePRE12,9.71g, 35mmol). Reakciona smeša je zatim zagrevana 4h dok reakcija nije završena, zatim je ohlađena, tretirana vodom (150mL) i ekstrahovana u metilen hloridu. Kombinovani organski sloj je osušen preko Na2S04i koncentrovan da se dobije sirovi ostatak koji je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, rastvarač za eluiranje: petrol etar), da bi se dobilo 3.8g 5-bromobenzo[b]- tiofena (bela čvrsta supstanca) (Prinos = 51%). R/(petroleum etar) = 0.6; R,: 16.31 min.
JedinjenjePRE14:2-Benzo[b]tiofen-5-il-benzaldehid
[0319] U suspenziju 5-bromo-benzo[b]tiofena (jedinjenjePRE13)(3.68g, 17.2mmol) u toluenu (183mL), u atmosferi azota, je dodat tetrakis (trifenilfosfin) paladijum (1.99g, 1.72 mmol), zatim je dodat rastvor 2-formilfenilboronske kiseline (3.87g, 25.8mmol) u etanolu (20mL) i na kraju u kapima vodeni rastvor natrijum karbonata (3.64g, 34.4mmol) u vodi (20mL). Reakciona smeša je zatim zagrevana na 80 °C tokom 3h, ohlađena, koncentrovana, podeljena između etil acetata (120 ml) i vode (70mL) i zakišeljena sa hlorovodoničnom kiselinom (pH~2). Organski sloj je odvojen, osušen sa Na2S04i koncentrovan da se dobije sirovi ostatak koji je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, rastvarač za eluiranje: (petrol etar/AcOEt) 9.2/0.8) dajući 3.3lg jedinjenjaPRE14(oranž-žuti prah; prinos = 81%).
R,: 15.74 min.
Jedinjenje 07: (2-Benzo[b]tiofen-5-il-fenil)-metanol
[0320] U suspenziju 2-benzo[b]tiofen-5-il-benzaldehida (jedinjenjePRE14)(3.3 lg, 13.9mmol) u metanolu (30mL), u porcijama je dodat na temperaturi od 0-5 °C NaBH4(0.528g, 13.9mmol). Na kraju dodavanja, kupatilo za hlađenje je uklonjeno i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Posle koncentrovanja, ostatak je razblažen sa vodom i dietil etrom, organski sloj osušen sa Na2S04i koncentrovan da se dobije 3.13g jedinjenja 07 u obliku narandžasto-braon ulja (prinos = 94%). R,: 13.75min.
Jedinjenje F7: (2-Benzo[b]tiofen-5-il-benzilsufanil)-sirćetna kiselina
[0321] U rastvor tiouree (1.19 g, 15.7 mmol) u 48% HBr (7.6mL) i H20 (1.33mL) na 60 °C je dodat (2-benzo[b]tiofen-5-il-fenil)-metanol (jedinjenje 07) (3.13g, 13mmol). Reakciona smeša je zatim zagrevana pod refluksom tokom 1 h, ohlađena i filtrirana. Ostatak je ispran vodom i osušen pod vakuumom da se dobije 4.57g (2-Benzo[b]tiofen-5-il-benzil)-izotiouree, koja je u sledećem koraku direktno upotrebljena bez daljeg prečišćavanja; R,: 10.66min.
[0322] U smešu (2-Benzo[b]tiofen-5-il-benzil)-izotiouree (4.57g, 12mmol) u 50% aq. NaOH (16ml) na 70 °C polako je dodat rastvor natrijum hloroacetata (14.4mmol) u 1.5mL vode. Reakcija je zatim zagrevana na 100 °C tokom 1 h, ohlađena, ugašena ledenom vodom i zakišeljena sa hlorovodoničnom kiselinom (pH~2). Dobijena kisela smeša je ekstrahovana u dietil etru (100 mL), osušena sa Na2S04 i koncentrovana dajući 2. lg jedinjenjaF7kao žuto ulje (Prinos = 51.4 %).R, (CH2CI2/CH3OH9/1) = 0.50; R,: 14.34min.
Jedinjenje G7: (2-Benzo[b]tiofen-5-il-benzilsufanil)-sirćetna kiselina metil estar
[0323] Rastvor jedinjenja F7 (2.1 g, 6.69mmol) u metanolu (20mL) i sumpornoj kiselini (0.23mL) je zagrevan pod refluksom tokom 3h, ohlađen i rastvarač je uparen. Ostatak je razblažen dietil etrom (80 ml) i ispran vodom (30ml), vodenim NaHC03, vodom (30mL), osušen preko Na2S04i koncentrovan da se dobije 1.94g jedinjenja G7 u vidu bledo žutog ulja (Prinos = 88%).
R/tCHjCL;) = 0.85; R,: 16.9min.
Jedinjenje M7: (2-Benzo[b]tiofen-5-il-benzilsufanil)-acetamid
[0324] Smeša jedinjenja G7 (1.94g, 5.9mmol) u metanolu (20mL) i 28% NH4OH (15 ml) je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi. Prilikom koncentrovanja iz rastvora se izdvojila bela čvrsta supstanca koja je filtrirana, isprana vodom (3x30ml) i osušena pod vakuumom, dajući lg jedinjenja M7 (Prinos = 54.5%).Rf (CH2C12/CH30H9/1) = 0.45; R,: 13.08min.
SintezaPrimera 446
[0325] U rastvor (2-Benzo[b]tiofen-5-il-benzilsufanil)-acetamid (jedinjenje M7) (lg, 3.22mmol) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (5 ml) na sobnoj temperaturi, je dodat 35% vodeni rastvor vodonik peroksida (0.35mL). Srne ša je mešana sve dok polazni materijal više nije bio detektovan (TLC). Nakon 2h mešanja, reakciona smeša je koncentrovana, dobijeno ulje razblaženo vodom i etilacetatom (50 mL), organski sloj je ispran vodom (20mL), vodenim NaHC03, vodom (20mL) i osušen preko Na2S04. Ostatak je triturisan sa diizopropil oksidom da se dobije naslovno jedinjenjePrimer 446(0.94g; beli prah) (Prinos = 88%).Rf (CH2CI2/CH3OH9/1) = 0.5; R,: 10.33min.
'H-NMR (DMSO) 8 (ppm): 8.05 (d, 1 H), 7.85 (s, IH), 7.85 (d, 1 H), 7.6 (broad s, IH), 7.55-7.3 (m, 6H), 7.25 (broad s, 1 H), 4.15 (q, 2H), 3.5 (q, 2H).
[0326] Hemijska formula: C17H,5N02S2; Mass spec: M + Na = 352, 2M + Na = 681.
Primer 447
2- [2-(3-Hloro-benzofuran-2-il)-fenilmetansulifnil|-acetamid
[0327]
Sinteza jedinjenjaPRE16
[0328] Smeša jedinjenjaPRE15(5g, 21 mmol), N-hlorosukcimida (3.58 g, 26. 8 mmol) u 100 ml dioksana i 2 ml vode je zagrevana pod refluksom tokom 2 h, a zatim ohlađena. Dodat je etil acetat (100 ml), rastvor je ispran vodom, osušen preko Na2S04, uparen, dajući čvrstu supstancu koja je triturisana u metanolu dajući suspenziju. Filtracijom je dobijeno jedinjenjePRE16(3.83 g) u vidu belog praha. 'H NMR (400 MHz, CHCI3) 6 5.03 (IH, s), 7.05 (IH, d), 7.13 (IH, t), 7.37 (IH, t), 7.5 (IH, d), 7.72 (IH, t), 7.8 (IH, t), 7.9 (IH, d), 7.97 (IH, d).
Sinteza jedinjenjaPRE17:2-(3-hloro-benzofuran-2-il)-benzojeva kiselina
[0329] Smeša jedinjenjaPRE16(17.5g, 64.3 mmol) i DBU (12 mL, 77.5 mmol) u 650 ml toluena je zagrevana pod refluksom 3 h, a zatim ohlađena. Reakciona smeša je isprana sa 2x200 mL 4N HCI, 2x200 ml vode, osušena preko Na2S04, i uparena, dajući jedinjenjePRE17(16.2 g) kao žućkastu čvrstu masu. 'H NMR (400 MHz, CHCI3) 5 7.35 (2H, m), 7.43 (IH, m), 7.57 (IH, t), 7.62 (1 H, m), 7.68 (IH, t), 7.8 (d, IH), 8.05 (IH, d).
Sinteza jedinjenja 08: [2-(3-hloro-benzofuran-2-il)-fenil]-metanol
[0330] Smeša jedinjenjaPRE17(16.2g, 59.6 mmol), EDCI (15 g, 78 mmol), 10 ml metanola i DMAP (1 g) u 250 ml CH2CI2 je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakciona smeša je isprana sa 100 ml 1N HCI, 200 ml vode, osušena sa Na2S04, uparena, da se dobije 16.5 g jedinjenjaPRE18u obliku ulja koje je dovoljno čisto za upotrebu u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0331] U rastvor jedinjenjaPRE18(16,5 g, 58 mmol) u 200 ml THF, u atmosferi azota, u malim porcijama je dodat LAH (2.2 g, 58 mmol), smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h, a zatim je lagano dodavan zasićeni rastvor NH4CI dajući suspenziju koja je filtrirana. Filtrat je ispran slanim rastvorom, osušen preko Na2S04, uparen, da se dobije 13.1 g jedinjenja 08 u obliku braonkaste čvrste supstance. 'H NMR (400 MHz, CHCI3) 5 7.4 (3H, m), 7.5 (2H, d), 7.67 (2H, m), 7.75 (IH, d).
Sinteza jedinjenja G8: metil estra[2-(3-hloro-benzofuran-2-il)-benzilsulfanil]-sirćetne kiseline
[0332] Rastvor tiouree (llg, 145 mmol) u 80 ml vodenog rastvora 48% HBr je dodat jedinjenju 08 (13.1 g, 50.8 mmol), da se dobije rastvor koji je zagrevan do 100 °C tokom 20 minuta pri čemu je dobijena suspenzija. Smeša je ohlađena, filtrirana, isprana vodom i osušena u vakuumu dajući 17 g braonkaste čvrste supstance.
[0333] U smešu gornjeg jedinjenja u 35% NaOH (31 ml), je dodat rastvor natrijum hloroacetata (6.2 g, 53.2 mmol) u 50 ml vode na 80 °C dajući suspenziju koja je zagrevana pod refluksom tokom 1 h, zatim razblažena sa 300 ml vode, zakišeljena do pH 2 sa koncentrovanom HCI da se dobije uljasta čvrsta supstanca. Tečna faza je dekantovana; čvrsti ostatak je rastvoren u 200 ml CH2CI2, ispran sa vodom, osušen sa Na2S04, uparen, da se dobije 13.5 g sirove sulfanilsirćetne kiseline koja je esterifikovana direktno bez daljeg prečišćavanja.
[0334] Smeša gornje sirove kiseline (13.5 g) u 150 ml metanola i 5 ml koncentrovane H2SO4je zagrevana pod refluksom tokom 1 h, a zatim uparena, ostatak je rastvoren u 200 ml CH2Cl2, ispran vodom, osušen sa Na2S04, uparen da se dobije 13.8 g jedinjenja G8 u obliku braon ulja koje je bez dodatnog prečišćavanja bilo dovoljno čisto za sledeći korak.
SintezaPrimera 447
[0335] Rastvor jedinjenja G8 (9.1 g, 26.3 mmol) u 200 ml 7N NH3/metanola je mešan na sobnoj temperaturi 63 h, da se dobije rastvor. Rastvarač je uparen a ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (Dihlorometilen/metanol, 20/1) da se dobije 7.2 g sulfanilacetamida M8 koji je rastvoren u 250 ml sirćetne kiseline, zatim je dodato 5 ml 30% H2O2. Smeša je mešana na 45 °C tokom 1 h, rastvarač je isparen, a ostatak je rekristalisan u etanolu, dajući naslovno jedinjenjePrimer 4475.4 g u obliku belog kristala. 'H NMR (400 MHz, CHCI3) 5 3.2 (IH, d), 3.53 (IH, d), 4.38 (2H, dd), 5.65 (IH, bs), 6.90 (IH, bs), 7.4 (2H, m), 7.57 (4H, m), 7.64 (IH, d), 7.8 (IH, m).
[0336] Molekulska formula: CnH^ClNOjS; Mass spec: M + Na = 370, 2M + Na = 717.
BIOLOŠKI PODACI
Metodologija: Vrednovanje Aktivnosti Podsticanja Budnosti kod pacova
[0337] Metodologija korišćena za vrednovanje aktivnosti podsticanja budnosti testiranih jedinjenja je zasnovana na praksi koju su opisali Edgar i Seidel, Journal of pharmacology and Experimental Therapeutics, 283:757-769, 1997.
[0338]Hirurška intervencija na životinjama.Odrasli, mužjaci Wistar pacova (275-320g obezbeđeni kod Charles River Laboratories, Wilmington, MA) su anestezirani (Nembutal, 45 mg / kg ip.) i hirurški opremljeni sa implantima za snimanje hroničnog EEG (encefalografsko) i EMG (elektromiografsko). EEG implanti su napravljeni od komercijalno dostupnih komponenti (Plastics One, Roanoke, VA). EEG signali su bele ženi sa elektroda od nerđajućeg čelika: 2 frontalne (+3.0 mm AP od bregme, ± 2.0 mm ml), i 2 potiljačne (-4.0 mm AP od bregme, ± 2.0 mm ml). Dve teflonom prevučene žice od nerđajućeg čelika su postavljene ispod nuhalnih trapezoidnih mišića za EMG snimanje. Svi kablovi elektroda su ubačeni u nosač konektora koji je pričvršćen na lobanju pomoću stomatološkog akrilata. Antibiotik je administriran post hirurški i antibiotik u obliku krema je primenjen na ivice rane za sprečavanje infekcije. Najmanje nedelju dana je proteklo između operacije i snimanja.
[0339]Okruženje u kojem se vrši snimanje.Posthirurški, pacovi su smešteni u parovima u zasebnu prostoriju. Hrana i voda su im bili na raspolaganjuad libitum,radna temperatura je bila 21 °C, a vlažnost vazduha 55%. Najmanje 24 časa pre snimanja, oni su smešteni u Nalgene kontejnere (31 x 31 x 31 cm) koji su odozgo imali žičanu mrežu, a na dan snimanja je bio zabranjen ulazak u prostoriju, osim za doziranje. Kontejneri su postavljeni na policu sa dva nivoa, 4 kontejnera po polici. Fluorescentno plafonsko osvetljenje prostorije je pode šeno na 24 h ciklus svetio/mrak (uključivanje u 7 ujutru, isključivanje u 7 sati uveče). Nivoi osvetljenja unutar kontejnera su bili 38 i 25 lux za gornje i donje police respektivno. Pozadinski beli-šum (68dB unutar kontejnera) je bio prisutan u sobi da maskira ambijentalne zvuke.
[0340]Prikupljanje podataka.EEG i EMG signali su preko kablova sprovođeni do komutatora (Plastic One), a zatim do predpojačala (model 1700, A-M Systems, Carlsborg, WA). EEG i EMG signali su pojačani (10K i 1K respektivno) i filtrirani između 0.3 i 500 Hz za EEG i između 10 i 500 Hz za EMG. Ovi signali su digitalizovani na 128 uzoraka u sekundi pomoću ICELUS softvera za istraživanje sna (M. Opp, U. Texas; vidi Opp, Physiology and Behavior 63:67-74, 1998, i Imeri, Mancia, and Opp, Neuroscience 92:745-749, 1999) koji rade sa Labvievv 5.1 softverom i hardverom za prikupljanje podataka (PCI-MIO-16E-4; National Instruments, Austin, TX). Na dan doziranja, podaci su beleženi 6 do 10 sati sa početkom u 11 časova pre podne.
[0341]Administracija leka i dizajn studije.Jedinjenja su procenjivana na grupama od 4 do 8 pacova sprovedenih tokom jedne ili dve odvojene test sesije. Svaka životinja je testirana sa različitim jedinjenjem ili nosačem u trajnju do 10 nedelja sa najmanje 7 dana između uzastopnih testova. Grupa sa nosačem je bila uključena u sve eksperimente, i svaka životinja je primala nosač svaki četvrti test. Test jedinjenja su suspendovana u sterilnoj 0.25% metilcelulozi (pH = 6.2 Upjohn Co., Kalamazoo, MI) sa 30 mg/mL. Iako jedinjenja mogu biti administrirana u dozama većim od 100 mg/kg i prema kriterijumima selekcije pri analizi podataka se očekuje da budu aktivna, ukoliko nije drugačije naznačeno, jedinjenja su administrirana u jednoj dozi od 100 mg/kg. Doziranje je izvršeno u podne, dok su pacovi uglavnom spavali. Svaki pacov je podizan iz kontejnera, data mu je intraperitonealna injekcija u zapremini od 5 ml/kg, i uziman je drugi. Doziranje je zahtevalo oko 30 sekundi po pacovu.
[0342]Bodovanje Spavanje/budnost.Aktivnosti spavanja i budnosti su utvrđene pomoću procedure koja obuhvata upotrebu manuelnog bodovanja pomoću ICELUS softvera, praćenog primenom autoscoring programa napisanog u Microsoft Excelu (Microsoft, Inc., Redmond, WA). Program ICELUS prikazuje EEG i EMG podatke u blokovima od 6 sek uporedo sa (FFT) amplitudama EEG frekvencijskog spektra. Stanje budnosti je bodovano kao budnost, spavanje sa brzim pokretima očiju (REM), ili sporo-talasno spavanje ili N-REM spavanje prema vizuelnoj analizi EEG karakteristika frekvencije i amplitude i EMG aktivnosti (Opp i Krueger, 1994; Van Gelder, et al., 1991; Edgar,et al.1997, 1991, Seidel,et al,1995). U suštini, aktivnost budnosti se sastoji od EEG aktivnosti sa relativno niskom-amplitudom i relativno nižom snagom u frekventnom opsegu od 0.5 - 6 Hz, udruženom sa umerenim ili visokim nivoom EMG aktivnosti. U određenom budnom stanju ("teta-valcing"), EEG-snaga može relativno biti fokusirana na 6-9 Hz (teta) opseg, ali je uvek prisutna i značajna EMG aktivnost. N-REM spavanje se odlikuje relativno visokom amplitudom EEG aktivnosti sa relativno većom snagom u opsegu niskih frekvencija od 0.5 - 6 Hz, udruženom sa malom ili nikakvom EMG aktivnošću. REM spavanje karakteriše umerena i konstantna amplituda EEG fokusirana na teta (6-9 Hz) opseg, sli čno kao kod teta budnosti, ali bez EMG aktivnosti.
[0343] Za konverziju sirovih podataka u klasifikaciju spavanje/budnost, obi čno prvi sat aktivnosti (pre doziranja) je manualno klasifikovan kao stanje spavanja, budnosti, ili REM stanja. Kasnija aktivnost je procenjivana pomo ću kompjuterskog algoritma koji uzima u obzir FFT amplitudu, aktivnosti teta-opsega i EMG aktivnost za svaki vremenski period od 6 sekundi. Za podešavanje graničnih vrednosti za 3 različita parametra se koristi iterativna procedura dok se podaci za prvi sat bodovan pomoću algoritma na računani što približnije ne podude sa manualnim vrednostima. Ove vrednosti parametara se zatim koriste za bodovanje preostale aktivnosti. Podaci su zatim svedeni na "budno" (budno + teta aktivnost buđenja) ili "spavanje" (REM + N-REM) za svaki vremenski period od 6 sek. Vreme provedeno u budnom stanju je zatim izračunato za svaki 5-to i 30-to min. interval u odnosu na određeno vreme doziranja (aproksimativno 12:00 u podne).
Analiza podataka i statistika.
[0344] Dva osnovna merila ishoda su korišćena da se utvrdi da li je jedinjenje pokazalo aktivnost podsticanja budnosti. Prvo merilo je bilo procenat vremena proveden u budnom stanju (0 - 100%) za svaki period od 30 min nakon doziranja. Drugo merilo je bilo ukupno vreme u minutima provedeno u budnom stanju za prvih 6 polusatnih perioda nakon doziranja (3 h AUC; maksimalno 180 minuta).
[0345] Za svrhe utvrđivanja aktivnosti testiranog jedinjenja, aktivnosti tokom budnosti su poređene sa odgovarajućim vrednostima za nosač. Postojala su dva tipa vrednosti nosača. Prvi tip je bio odgovarajuća unutar-eksperimentalna vrednost nosača, odnosno, vrednost izvedena iz nosač-grupe koja je tekla istovremeno sa testiranim jedinjenjem. Druga referentna vrednost nosača je takođe korišćena za poređenje, a sastojala se od srednje 3 h AUC vrednosti izračunate od 234 životinje u 59 odvojenih eksperimenata sprovedenih u istom vremenskom periodu kada i evaluacije test jedinjenja (srednja vrednost ± SD = 69.22 ± 20.12; 95% interval poverenja = 66.63 - 71.81). Neupareni dvosmerni t-testovi su izvedeni za vrednosti vremena budnosti za lek u odnosu na nosačem tretirane životinje i za jedinjenja sa p<<>0.05 je smatrano da značajno podstiču budnost. Testirano jedinjenje je smatrano aktivnim kao agens koji podstiče budnost ako ispunjava jedan ili više od sledeća tri kriterij uma. (i) 3 h AUC vrednost za test jedinjenje je bila značajno veća (p<<>0,05) od srednje vrednosti za budnost u referentnoj grupi kojoj je davan nosač (N = 234). (ii) 3 h AUC vrednost za test jedinjenje je bila značajno veća (p<<>0,05) od odgovarajuće vrednosti za unutar-eksperimentalnu nosač grupu. (iii) Jedna ili više vrednosti polusatnih buđenje vreme od 0.5 do 2 sata posle doziranja su bile značajno veće (p
< 0,05) u grupi testiranog jedinjenja u odnosu na unutar-eksperimentalnu nosač grupu.
Rezultati.
[0346] Jedinjenja iz ovog pronalaska su pokazala, ili je očekivano da pokažu da su korisna za podsticanje budnosti.
Reference.
[0347] Sledeće reference daju primere proceduralnih ili drugih detalja koji dopunjuju one ovde navedene:
Touret, et al., Neuroscience Letters, 189:43-46, 1995.
Van Gelder, R.N. etal., Sleep 14:48-55, 1991.
Edgar, D.M., J. Pharmacol. Exp.Ther. 282:420-429, 1997.
Edgar and Seidel, J. Pharmacol. Exp. Ther., 283:757-69, 1997.
Hemantetal., Psychopharmacology, 103:28-32, 1991.
Lin et al., Brain Research, 591:319-326, 1992.
Opp and Krueger, American Journal of Physiology 266:R688-95, 1994
Panckeri et al., Sleep, 19(8):626-631, 1996.
Seidel, W.R, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 275:263-273, 1995.
Shelton et al., Sleep 18(10):817-826, 1995.
Welsh, D.K., et al., Physiol. Behav. 35:533-538, 1985
Korisnost
[0348] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule (Ii), (Iii), (Iiii) ili (liv) za upotrebu u postupku lečenja bolesti ili stanja kod subjekta kome je potrebno koji sadrži davanje pomenutom subjektu terapeutski efikasne količine jedinjenja Formule (Ii), (Iii), (Iiii) ili (liv). Na primer, jedinjenja iz ovog pronalaska se koriste za lečenje bolesti, uključujući lečanje pospanosti, podsticanje budnosti, lečenje Parkinsonove bolesti, cerebralne ishemije, moždanog udara, apneje u snu, poremećaja u ishrani, popravljanja apetita i telesne težine, lečenje poremaćaja pažnje sa hiperaktivnošću ("ADHD"), poboljšavanje funkcije poremećaja povezanih sa hipofunkcijom cerebralnog korteksa, uključujući, ali ne ograničavajući se na depresiju, šizofreniju, umor, posebno umor povezan sa neurološkom bolešću, kao što je multipla skleroza, sindrom hroničnog umora i popravljanje kognitivne disfunkcije.
Doziranje i Formulacija.
[0349] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu biti administrirana u terapijske svrhe bilo kojim sredstvima koja dovode u kontakt aktivni agens sa njegovim mestom delovanja u subjektu. Jedinjenja se mogu primenjivati bilo kojim konvencionalnim sredstvima dostupnim za upotrebu u kombinaciji sa farmaceutskim sredstvima, bilo kao pojedinačni terapeutski agensi ili u kombinaciji sa drugim terapeutskim agensima, kao što su, na primer, analgetici, ili u kombinaciji sa antidepresivima, uključujući, ali ne ograničavajući se na triciklične antidepresive ("TCA"), selektivne inhibitore preuzimanja serotonina (eng. "SSRI"), inhibitore preuzimanja serotonina i noradrenalina (eng. "SNRI"), inhibitore preuzimanja dopamina (eng. "DRI"), inhibitore preuzimanja noradrenalina (eng. "NRU"), inhibitore preuzimanja dopamina, serotonina i noradrenalina (eng. "DSNRI") i inhibitore monoamin oksidaza (eng. "MAOI") uključujući reverzibilne inhibitore monoamin oksidaza tipa A (Rimas). Jedinjenja prema prikazanom pronalasku se poželjno primenjuju u terapeutski efektivnim količinama za lečenje bolesti i poremećaja koji su ovde opisani.
[0350] Terapeutski efikasnu količinu lako može odrediti prosečan stručnjak - dijagnostičar, korišćenjem uobičajenih tehnika. Efektivna doza varira u zavisnosti od brojnih faktora, uklju čujući farmakodinamiku aktivnog agensa, vrstu i stepen uznapredovalosti bolesti ili poremećaja, starost, težinu i zdravlje pojedinog pacijenta, formulaciju aktivnog sastojka i njegov način i učestalost primene i željeni efekat uz minimizaciju sporednih efekata. Jedinjenja se obično administriraju sa nižim dozama, uz postepeno povećanje dok se ne postigne željeni efekat.
[0351] Tipični opseg doza je od oko 0.01 mg/kg do oko 100 mg/kg telesne težine dnevno, sa preporučenom dozom od oko 0.01 mg/kg do 10 mg/kg telesne težine dnevno. Tipična dnevna doze za odrasle ljude može da varira od oko 1 do oko 1000 mg aktivnog agensa, naročito od oko 1 do oko 400 mg, uključujući i doze od 25, 50, 85, 100, 150, 170, 200, 255, 250, 255, 340, 400, 425, 500, 600, 700, 750, 800 i 900 mg i ekvivalentne de čije doze.
[0352] Jedinjenja se mogu administrirati u jednom ili više jediničnih doznih oblika, a mogu se administrirati u pojedinačnoj dnevnoj dozi ili u dve, tri ili četiri doze dnevno. Jedinična doza je opsegu od oko 1 do oko 1000 mg, naročito od oko 1 do oko 400 mg, i uključujući jedinične doze od 25, 50, 85, 100, 150, 170, 200, 255, 250, 255, 340, 400, 425, 500, 600, 700, 750, 800 i 900 mg, i ekvivalentne jedinične dečije doze. Posebno, jedinične doze koje su u opsegu od oko 1 do oko 500 mg se primenjuju jednom do četiri puta dnevno, poželjno od oko 10 mg do oko 300 mg, dva puta dnevno. U alternativnom postupku opisivanja efikasne doze, oralna jedini čna doza je ona koja je potrebna da se postigne nivo u krvnom serumu od oko 0.05 do 20 ug/ml u subjekta, a poželjno je oko 1 do 20 ug/ml.
[0353] Jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu biti formulisane kao farmaceutske kompozicije me šanjem sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata. Aktivni agens može biti prisutan u iznosu od oko 0.5-95% težinskih kompozicije. Ekscipijenti su izabrani na osnovu izabranog načina primene i standardne farmaceutske prakse, kao što je opisano, na primer u Remington: The Science and Practice of Pharmacv, 20th ed.; Gennaro, A.R. Ed.; Lippincott VVilliams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2000.
[0354] Kompozicije mogu biti pripremljene za administraciju oralnim sredstvima, uključujući tablete, pilule, praškove, kapsule, dražeje i slično; parenteralnim sredstvima, uključujući intravenska, intramuskularna, i subkutana; površinskim ili transdermalnim sredstvima, uključujući flastere, kreme, masti, losione, paste, gelove, rastvore, suspenzije, aerosol, prahove i slično; transmukozalnim sredstvima, uključujući nazalna, rektalna, vaginalna, sublingvalna i bukalna sredstva; oftalmološkim ili sredstvima za inhalaciju. Kompozicije se poželjno pripremaju za oralnu administraciju, posebno u obliku tableta, kapsula ili sirupa; parenteralnu administraciju, naročito u formi tečnih rastvora, suspenzija ili emulzija; intranazalnu administraciju, konkretno u formi praškova, kapi za nos ili aerosola; ili za lokalnu administraciju, kao što su flasteri, kreme, masti, i losioni.
[0355] Za oralnu administraciju, tablete, pilule, praškovi, kapsule, dražeje i slično mogu da sadrže jedno ili više od sledećeg: razređivače ili punioce kao što su škrob, ili celuloza; veziva kao što su mikrokristalna celuloza, želatin, ili polivinilpirolidon; dezintegrante poput škroba ili derivata celuloze; Iubrikante kao što su talk ili magnezijum stearat; glidante kao što je koloidni silicijum dioksid; zaslađivače kao što su saharoza ili saharin; i sredstva za poboljšanje ukusa kao što je pepermint ili aroma višnje. Kapsule mogu da sadrže bilo koji od gore navedenih sastojaka, a takođe mogu sadržati polučvrsti ili tečni nosač, kao što je polietilen glikol. Čvrsti oralni dozni oblici mogu imati prevlake od šećera, šelaka ili enteričkih agensa. Tečni preparati mogu biti u obliku vodenih ili uljastih suspenzija, rastvora, emulzija, sirupa, eliksira i slično, ili mogu biti predstavljeni kao suvi proizvodi za rekonstituciju sa vodom ili drugim pogodnim nosačem pre upotrebe. Takvi tečni preparati mogu sadržati konvencionalne aditive kao što su surfaktanti, agensi za suspendovanje, emulgatore, diluente, zaslađivače i arome, boje i konzervanse.
[0356] Kompozicije se takođe mogu administrirati parenteralno. Farmaceutski prihvatljivi oblici za injektiranje uključuju, na primer, sterilne vodene rastvore ili suspenzije. Vodeni nosači uključuju smeše alkohola i vode, puferovane medije i slično. Nevodeni rastvarači obuhvataju alkohole i glikole, kao što su etanol, i polietilen glikoli; ulja, kao što su biljna ulja; masne kiseline i estre masnih kiselina, i slično. Mogu biti dodate i druge komponente, uključujući surfaktante; kao što je hidroksipropilceluloza; izotonične agense, kao što je natrijum hlorid; sredstva za dopunu tečnosti i hranljivih materija; sredstva za dopunu elektrolita; agense koji kontroli šu oslobađanje aktivnih jedinjenja, kao što je aluminijum monostearat, i razni ko-polimeri; antibakterijske agense, kao što su hlorobutanol, ili fenol; pufere; agense za suspendovanje; ugušćivače; i slično. Parenteralni preparati mogu biti zatvoreni u ampule, špriceve za jednokratnu upotrebu ili višedozne kontejnere. Drugi potencijalno korisni sistemi za parenteralnu isporuku za aktivna jedinjenja su etilen-vinil acetat kopolimerne čestice, osmotske pumpe, implantablni infuzioni sistemi, i lipozomi.
[0357] Ostali mogući načini administracije uključuju formulacije za inhalaciju, koje uključuju takva sredstva kao što je suvi prah, aerosol ili kapi. Oni mogu biti vodeni rastvori koji sadrže, na primer, polioksietilen-9-lauril etar, glikoholat i deoksiholat, ili uljane rastvore za primenu u obliku kapi za nos, ili kao gel koji se primenjuje intranazalno. Formulacije za lokalnu primenu su u obliku masti, krema, ili gela. Ovi oblici obično uključuju nosač, kao što je vazelin, lanolin, stearil alkohol, polietilen glikole, ili njihove kombinacije, i ili emulgator, kao što je natrijum lauril sulfat ili agens za želiranje, kao što je tragakant. Formulacije pogodne za transdermalnu primenu mogu biti predstavljene kao zasebni flasteri, sistemi sa rezervoarom ili mikrorezervoarom, adhezivni sistem sa kontrolisanom difuzijom ili sistem sa disperzivnim matriksom. Formulacije za bukalnu primenu uključuju, na primer lozenge ili pastile i mogu obuhvatiti aromatizovanu bazu, kao što su saharoza ili akacija, i druge ekscipijente kao što je glikoholat. Formulacije pogodne za rektalnu primenu su poželjno predstavljene kao jedinične doze supozitorije, sa nosačem na bazi čvrste materije, kao što je kakao puter, a mogu da sadrže salicilat.
[0358] Kompozicije iz predstavljenog pronalaska mogu biti formulisane da kontroli šu i/ili odlože oslobađanje aktivnog (aktivnih) agensa. Takve kompozicije za kontrolisano, odloženo, ili produženo oslobađanje su dobro poznate u tehnici i mogu uključivati npr. proizvode sa rezervoarom ili sisteme sa difuzionim matriksom sa dispergovanim lekom, kao i disolucione sisteme. Neke kompozicije mogu da koriste, na primer biokompatibilni, biorazgradivi laktid polimer, laktid/glikolid kopolimer, ili polioksietilen-polioksipropilen kopolimere kao ekscipijente.

Claims (45)

1. Jedinjenje formule (Ii): njegovi stereoizomerni oblici, smeše stereoizomemih oblika ili njihovi farmaceutski prihvatljivi oblici soli, pri čemu: Arje C6-Cio aril grupa supstituisana sa 0-5 R<3>; C5-C10cikloalkenil supstituisan sa 0-5 R<3>; ili 5 do 14-točlana heteroaril grupa supstituisana sa 0-5 R<3>, pri čemu pomenuta heteroaril grupa sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma odabrana od N, O, S ili Se; Y je -CH2-, -CH(OCH3) -, ili -CH:CH2-; R' je C(=0)NRl2R'3; R2 je odabran od H, F, Cl, Br, J, OR<16>, OR25,NR,<7>R'<8>, NHOH, N02, CN, CF3, C,-C6alkil, C2- C6alkenil, C2-C6alkinil, C(=0)R'<6>, C(=0)OR<16>, OC(=0)R<16>, C(=0)NR,<7>R'<8>, NR'<5>C(=0)R<16>, NR<15>C02R'<6>, OC(=0)NR'<7>R'<8>, NR'<5>C(=S)R<16>,SR'<6>;S(=0)R<16>; i S(=0)2R'<6>; alternativno, dve R<2>gmpe mogu da se kombinuju da formiraju metilendioksi grupu, etilendioksi grupu, ili propilendioksi grupu; R<3>je odabran od H, F, Cl, Br, J, OR<16>, OCF3,OR25, NR'<7>R<18>, NHOH, N02, CN, CF3, CH20R<16>, C,-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C7cikloalkil, 3-7 člani heterocikloalkil, fenil, 5 ili 6 člani heteroaril, C7-Coarilalkil, C(=0)R'<6>, C(=0)OR<16>, OC(=0)R<16>, C(=0)NR'<7>R<18>, NR'<5>C(=0)R<16>, NR'<5>C02R<16>, OC(=0)NR'<7>R<18>, NR'<5>C(=S)R<16>, SR'<6>; S(=0)R<16>; S(=0)2R'<6>, i NR'<5>S(=0)2R<16>; alternativno, dve R<3>gmpe mogu da se kombinuju da formiraju metilendioksi grupu, etilendioksi grupu ili propilendioksi grupu; R<4>i R<3>su H; R<12>i R'3 u svakom pojavljivanju su svaki nezavisno odabrani od: H, Ci-C6alkil supstituisan sa 0-3 R<20>i C6-C10aril, supstituisan sa 0-3 R<20>;alternativno, R'<2>i R13, zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju 3-7 člani heterociklični prsten supstituisan sa 0-3 R<20>; R'<5>je u svakom pojavljivanju nezavisno odabran od H i C rC6 alkil; R'6 je u svakom pojavljivanju nezavisno odabran od H, C i-C6 alkil, i C6-C|0aril; R'7 i R<18>u svakom pojavljivanju su svaki nezavisno odabrani od H, C i-C6 alkil, i C6-C,oaril, ili alternativno, R'7 i R'<8>, zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju 3-7 člani heterociklični prsten, pri čemu je pomenuti 3-7 člani heterociklični prsten supstituisan sa 0-2 okso gmpe; R20 je u svakom pojavljivanju nezavisno odabran od: F, Cl, Br, J, OH, OR<22>, OR<2>', NR23R2<4>, NHOH, N02, CN, CF3, C,-C6alkil, C,-C6alkil-OH, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil, C3-C7 cikloalkil, 3-7 člani heterocikloalkil, fenil supstituisan sa 0-1 R<26>; 5 ili 6 člani heteroaril, C7-C,0arilalkil, =0, C(=0)R<22>, C(=0)OR<22>, OC(=0)R<22>, C(=0)NR<23>R<24>, NR<2>,C(=0)R<22>, NR<2>'C02R<22>, OC(=0) NR<23>R<24>, NR<2>'C(=S)R<22>, SR<22>; S(=0)R<22>; i S(=0)2R<22>; R<21>je u svakom pojavljivanju nezavisno odabran od H i C ,-C6 alkil; R22 je u svakom pojavljivanju nezavisno odabran od H, C rC6alkil, Ci-C6alkil-OH, i C6-Cioaril; R<23>i R<24>su u svakom pojavljivanju svaki nezavisno odabrani od H, C ,-C6alkil, i C6-Ci0aril, ili alternativno, R<23>i R<24>, zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju 3-7 člani heterociklični prsten; R<25>je u svakom pojavljivanju nezavisno aminokiselinski ostatak nakon uklanjanja hidroksilne grupe iz karboksilne grupe sa formulom -C(=0)CH(NH2)-(bočni lanac), pri čemu je bočni lanac izabran između: R26 je u svakom pojavljivanju nezavisno odabran od H, F, Cl, Br, CrC6alkil, i CrC6 alkoksi; i x je 0, 1, 2, 3 ili 4; pod uslovom da (i) kada Y je -CH2-; Arje fenil supstituisan sa 0-2 R\ i R<3>je H, F, Cl, Br, J, CH3, OCH3, SCH3, CN, NOzili metilendioksifenil; onda je Ar u orto ili meta položaju u odnosu na supstituent -C(R<4>)(R<5>)- na jezgru fenil prstena; (ii) kada Ar predstavlja imidazopiridin supstituisan sa 0-5 R<3>, Arje u orto ili meta položaju u odnosu na -C(R<4>)(R<5>)- supstituent na jezgru fenil prstena; i (iii) kada je Ar u meta položaju u odnosu na -C(R<4>)(R<5>)- supstituent na jezgru fenil prstena, a Ar je heteroaril grupa vezana za fenil prsten preko atoma azota, onda je Ar pirolil, indolil, imidazolil, benzimidazolil, benzotriazolil, triazolil, ili 1,3-dihidroizoindolil; pri čemu se "aril" odnosi na supstituisane ili nesupstituisane, mono- ili bicikli čne ugljovodonične aromatične prstenske sisteme koji imaju 6 do 10 atoma ugljenika; "heterociklični" se odnosi na supstituisanu ili nesupstituisanu karbocikličnu grupu u kojoj prstenski deo obuhvata najmanje jedan do četiri heteroatoma, kao što su O, N ili S; a "cikloalkil" se odnosi na zasićeni ili delimično zasićeni mono- ili biciklični alkil prstenski sistem koji sadrži 3 do 10 atoma ugljenika.
2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 Formule (Ii) u kojoj Y predstavlja -CH2-.
3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 Formule (Ii) u kojoj je Ar fenil supstituisan sa 0-5 R<3>.
4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 Formule (Ii) u kojoj je Ar u orto položaju u odnosu na supstituent -C(R<4>) (R<5>)- na jezgru fenil prstena.
5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 Formule (lb): njegovi stereoizomerni oblici, smeše stereoizomemih oblika ili farmaceutski prihvatljivi oblici soli.
6.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 formule (le): njegovi stereoizomerni oblici, smeše stereoizomemih oblika ili farmaceutski prihvatljivi oblici soli, pri čemu: Arje Cć-Cioaril grupa supstituisana sa 0-5 R<3>; C5-G0 cikloalkenil supstituisan 0-5 R<3>; ili 5 do 14 člana heteroaril grupa supstituisana sa 0-5R<3>, gde pomenuta heteroaril grupa sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma odabrana od N, O, S ili Se; R<2>je odabran od H, F, Cl, Br, J, OR'<6>, NR'<7>R<18>, NHOH, N02, CN, CF<3>, C,-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-Csalkinil, C(=0)R<16>, C(=0)OR<16>, OC(=0)R<16>, C(=0)NR'<7>R<18>, NHC(=0)R<16>, NHC02R'<6>, OC(=0)NR'<7>R<18>, NHC(=S)R<16>, SR16; S(=0)R<16>; i S(=0)2R'<6>; alternativno, dve R<2>grupe mogu da se kombinuju da formiraju metilendioksi grupu, etilendioksi grupu ili propilendioksi grupu; R<3>je odabran od H, F, Cl, Br, J, O R<16>, OCF3,NR17R<18>, NHOH, N02, CN, CF3, CH2OR'<6>, C,-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C7cikloalkil, 3-7 člani heterocikloalkil, fenil, 5 ili 6 člani heteroaril, C7-CiDarilalkil, C(=0)R<16>, C(=0)OR16, OC(=0)R<16>, C(=0) NRI7R18,NHC(=0)R'<6>, NHC02R<16>, OC(=0)NR'<7>R<18>, NHC(= S)R16, SR<16>; S(=0)R'<6>; S(=0)2R<16>, i NHS(=0)2R<1>(<i>;alternativno, dve R<3>grupe mogu da se kombinuju da formiraju metilendioksi grupu, etilendioksi grupu ili propilendioksi grupu; R'<2>i R'3 u svakom pojavljivanju su svaki nezavisno odabrani od H, C i-Cćalkila supstituisanog sa 0-3 R<20>i C6-Cioarila, supstituisanog sa 0-3 R<20>;alternativno, R'<2>i R'3, zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju 3-7 člani heterociklični prsten supstituisan sa 0-3 R<20>; R'<6>je u svakom pojavljivanju nezavisno odabran od H, Ci-C6alkil, i C6-Ci0aril; R17 i R'<8>su u svakom pojavljivanju svaki nezavisno odabrani od H, C ,-C6alkil, i C6-Cioaril, ili alternativno, R'7 i R'<8>, zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju 3-7 člani heterociklični prsten, pri čemu je pomenuti 3-7 člani heterociklični prsten supstituisan sa 0-2 okso grupe; R20 je u svakom pojavljivanju nezavisno odabran od F, Cl, Br, J, OH,OR22,NR23R<24>, NHOH, N02, CN, CF3, C,-C6alkil, C,-C6alkil-OH, C2-C alkenil, C2-C6alkinil, C3-C7cikloalkil, 3-7 člani heterocikloalkil, fenil supstituisan sa 0-1 R<26>; 5 ili 6 člani heteroaril, C7-Cl0arilalkil, =0, C(=0)R<22>, C(=0)OR<22>, OC(=0)R<22>, C(=0)NR<23>R<24>, NHC(=0)R<22>, NHC02R<22>, OC(=0)NR23 R24, NHC(=S)R<22>, SR<22>; S(=0)R22; i S(=0)2R<22>; R22 je u svakom pojavljivanju nezavisno odabran od H, C i-C4 alkil, CrC4alkil-OH, i C6-C|0aril; R<23>i R<24>u svakom pojavljivanju su svaki nezavisno odabrani od H, C i-C4 alkil, i C6-Ci0aril, ili alternativno, R<23>i R<24>, zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju 3-7 člani heterociklični prsten; R26 je u svakom pojavljivanju nezavisno odabran od H, F, Cl, Br, C rC4 alkil i Ci-C4alkoksi; i x je 0, 1, 2, 3, ili 4; pod uslovom da (i) kada je Ar fenil supstituisan sa 0-2 R<3>, i R<3>je H, F, Cl, Br, J, CH3, OCH3, SCH3, CN, N02ili metilendioksifenil; onda je Ar u orto ili meta položaju u odnosu na supstituent -CH2S(=0)-CH2C(=0)NR'<2>R<13>na jezgru fenil prstena; (ii) kada je Ar imidazopiridin supstituisan sa 0-5R<3>, Arje u orto ili meta položaju u odnosu na -CH2S(=0)-CH2C(=0)NR'2R13 supstituent na jezgru fenil prstena; i (iii) kada je Ar u meta položaju u odnosu na -CH2S(=0)-CH2C(=0)NR<12>R'<3>supstituent na jezgru fenil prstena i Ar je heteroaril grupa vezana za fenil prsten preko atoma azota onda je Ar pirolil, indolil, imidazolil, benzimidazolil, benzotriazolil, triazolil, ili 1,3-dihidroizoindolil.
7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 6 gde je Ar fenil supstituisan sa 0-5 R<3>, pri čemu je navedena Ar grupa u orto ili meta položaju u odnosu na -CH2S(=0)-CH2C(=0)NR'<2>R<13>supstituent na jezgru fenil prstena.
8. Jedinjenje prema Zahtevu 6 gde Ar predstavlja C5-Ci0cikloalkenil supstituisan 0-5 R<3>; pri čemu je navedena Ar grupa u orto ili meta položaju u odnosu na -CH2S(=0)-CH2C(=0)NR'<2>R<13>supstituent na jezgru fenil prstena.
9.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 6, naznačeno time što Arje 5 do 14 člana heteroaril grupa supstituisana sa 0-5 R<3>, pri čemu pomenuta heteroaril grupa sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma izabrana od N, O, S ili Se; pri čemu je pomenuta 5 do 14 člana heteroaril grupa odabrana od fenoksatiinil, hinolinil, izoksazolil, tienil, benzotienil, (l,l-diokso)-benzotienil, indolil, furil, benzofuril, piridil, seleninil, 1,3-dihidroizoindolil, pirolil, i 2-benzo[l,4]dioksin; pri čemu je navedena Ar grupa u orto ili meta položaju u odnosu na -CH2S(=0)-CH2C(=0)NR<12>R<13>supstituent na jezgru fenil prstena.
10.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 6 Formule (If): njegovi stereoizomerni oblici, smeše stereoizomemih oblika ili farmaceutski prihvatljivi oblici soli.
11.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 6 Formule (lg): njegovi stereoizomerni oblici, smeše stereoizomemih oblika ili farmaceutski prihvatljivi oblici soli.
12.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 6 Formule (Ih): njegovi stereoizomerni oblici, smeše stereoizomemih oblika ili farmaceutski prihvatljivi oblici soli.
13.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 6 Formule (le) gde je Ar fenil supstituisan sa 0-5 R<3>, pri čemu je navedena Ar grupa u orto položaju u odnosu na supstituent -CH2S(==0)-CH2C(=0)NRl2R13 na jezgru fenil prstena.
14.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 Formule (Iii): njegovi stereoizomerni oblici, smeše stereoizomemih oblika ili farmaceutski prihvatljivi oblici soli, pri čemu: Arje C6- Cio aril supstituisan sa 0-5 R<3>; C5-C10 cikloalkenil supstituisan 0-5 R<3>; ili 5 do 10 člana heteroaril grupa supstituisana sa 0-5 R<3>, pri čemu pomenuta heteroaril grupa sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma izabrana od N, O ili S; pri čemu je pomenuta 5 do 10 člana heteroaril grupa odabrana od sledećeg hinolinil, izoksazolil, tienil, benzotienil, (l,l-diokso)-benzotienil, indolil, furil, benzofuril, piridil, seleninil, 1,3-dihidro-izoindolil, pirolil i 2-benzo[l,4]dioksin; Y je -CH2-, -CH(OCH3)-, ili -CH2CH2-; R<1>je C(=0)NR<l2>R<13>; R2 je odabran od sledećeg H, F, Cl, Br, CrC4 alkoksi, CN, CF3, C,-C4alkil; alternativno, dve R<2>grupe mogu da se kombinuju da formiraju metilendioksi grupu, etilendioksi grupu, ili propilendioksi grupu; R3 je odabran od sledećeg H, F, Cl, Br, OR<16>, OCF3, NR<17>R'<8>, NHOH, N02, CN, CF3, CH2OR<16>, C,-C6alkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil, C3-C7 cikloalkil, 3-7 člani hetero-cikloalkil, fenil, 5 ili 6 člani heteroaril, C7-C10arilalkil, C(=0)R<16>, C(=0)OR<16>, OC(=0) R<16>, C(=0)NR'<7>R,<s>, NHC(=0)R'<6>,NHC02R'<6>,OC(=0)NR,<7>R<18>, NHC(=S)R16, SR<16>; S(=0)R<16>; S(=0)2R'<6>, i NHS(=0)2R<16>; alternativno, dve R<3>grupe mogu da se kombinuju da formiraju metilendioksi grupu, etilendioksi grupu ili propilendioksi grupu;R4 i R5 su H;R<12>i R'<3>u svakom pojavljivanju su svaki nezavisno odabrani od H, C ,-C6alkila supstituisanog sa 0-3 R<20>i C6-Cio arila, supstituisanog sa 0-3 R<20>; alternativno, R'<2>i R13, zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju 3-7 člani heterociklični prsten supstituisan sa 0-3 R<20>; R'6 je u svakom pojavljivanju nezavisno odabran od: H, C rC6alkil, i C6-Ci0aril; R'7 i R'<8>u svakom pojavljivanju su svaki nezavisno odabrani od H, C i-Cć alkil, i C6-Cioaril, ili alternativno, R'7 i R<18>, zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju 3-7 člani heterociklični prsten, pri čemu je pomenuti 3-7 člani heterociklični prsten supstituisan sa 0-2 okso grupe; R20 je u svakom pojavljivanju nezavisno odabran od F, Cl, Br, OH, OR<22>, NR23R2<4>, NHOH, N02, CN, CF3, C,-C6alkil, C,-C6alkil-OH, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C7cikloalkil, 3-7 člani heterocikloalkil, fenil supstituisan sa 0-1 R<26>; 5 ili 6 člani heteroaril, C7-C,„ arilalkil, =0, C(=0)R<22>, C(=0)OR<22>, OC(=0)R<22>, C(=0)NR<23>R<24>, NHC(=0)R22,NHC02R<22>, OC(=0)NR<23>R<24>, NHC(=S)R<22>, SR<22>; S(=0)R<22>; i S(=0)2R<22>; R22 je u svakom pojavljivanju nezavisno odabran od H, C rC6 alkil, Ci-C6alkil-OH, i C6-C|0aril;R23i R<24>u svakom<p>ojavljivanju su svaki nezavisno odabrani od H, C |-C6 alkil, i C6-C10aril, ili alternativno, R<23>i R<24>, zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju 3-7 člani heterociklični prsten; R26 je u svakom pojavljivanju nezavisno odabran od H, F, C i-C6 alkil i Ci-C6alkoksi; i xje 0, 1,2, 3 ili 4; pod uslovom da (i) kada Y predstavlja -CH2-; Arje fenil supstituisan sa 0-2 R<3>, i R<3>je H, F, Cl, Br, J, CH3, OCH3, SCH3, CN, N02ili metilendioksifenil; onda je Ar u orto ili meta položaju u odnosu na -C(R<4>)(R<5>)- supstituent na jezgru fenil prstena; i (iii) kada je Ar u meta položaju u odnosu na -C(R<4>)(R<5>)- supstituent na jezgru fenil prstena i Ar je heteroaril grupa vezana za fenil prsten preko atoma azota, onda Ar predstavlja pirolil, indolil, imidazolil, benzimidazolil, benzotriazolil, triazolil, ili 1,3-dihidroizoindolil.
15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 14 Formule (Iii) u kojoj R<1>je C(=0)NH2.
16. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 14, pri čemu: Ar grupa je u orto položaju u odnosu na -C(R")(R<5>)- supstituent na jezgru fenil prstena; Arje C6-Cioaril grupa supstituisana sa 0-5 R<3>; C5-C10cikloalkenil supstituisan sa 0-5 R<3>; ili 5 do 10 člana heteroaril grupa supstituisana sa 0-5 R<3>, pri čemu je navedena aril, cikloalkenil, ili heteroaril grupa izabrana od sledećeg: fenil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil, naftil, hinolinil, izoksazolil, tienil, benzotienil, (l,l-diokso)-benzotieniI, indolil, furil, benzofuril, piridil, seleninil, 1,3-dihidro-izoindolil ili 2-benzo [1,4] dioksin; ili njihovi farmaceutski prihvatljivi oblici soli.
17. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 16 Formule (Iii) u kojoj Arje fenil supstituisan sa 0-5 R<3>.
18. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 16 Formule (Iii) u kojoj Arje fenil supstituisan sa 0-3 R<3>; i R3 je odabran od F, Cl, i Br.
19. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 16 formule (Iii) pri čemu; Ar je fenil supstituisan sa 0-3 R<3>; R<3>je odabran od F, Cl, i Br; a R<1>je C(0)NH2.
20. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 14, pri čemu: Ar grupa je u meta položaju u odnosu na -C(R<4>)(R<5>)- supstituent na jezgru fenil prstena; Arje C6-Cio aril grupa supstituisana sa 0-5 R<3>; C5-C|0cikloalkenil supstituisan 0-5 R<3>; ili 5 do 10 člani heteroaril grupa supstituisana sa 0-5 R<3>, pri čemu je navedena aril, cikloalkenil, i heteroaril grupa izabrana od sledećeg: fenil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil, naftil, hinolinil, izoksazolil, tienil, benzotienil, (l,l-diokso)-benzotienil, indolil, furil, benzofuril, piridil, seleninil, 1,3-dihidro- izoindolil, pirolil ili 2-benzo[l,4] dioksin; ili njihovi farmaceutski prihvatljivi oblici soli.
21. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 20 formule (Iii) gde je Ar fenil supstituisan sa 0-5 R<3>.
22. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 20 formule (Iii) gde je Ar fenil supstituisan sa 0-3 R<3>; a R3 je odabran od F, Cl, i Br.
23. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 20 formule (Iii) gde je Ar fenil supstituisan sa 0-3 R<3>; a R<3>je odabran od F, Cl, i Br; i R<1>je C (= O) NH2.
24. Jedinjenje Formule (Iiii): njegovi stereoizomerni oblici, smeše stereoizomemih oblika ili farmaceutski prihvatljivi oblici soli, gde: Arje C6-Cio aril grupa supstituisana sa 0-3 R<3>; C5-C10cikloalkenil supstituisan 0-3 R<3>; ili 5 do 10 člana heteroaril grupa supstituisana sa 0-1 R<3>; pri čemu su pomenuti aril, cikloalkenil, ili heteroaril grupe odabrane od fenil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil, naftil, hinolinil, izoksazolil, tienil, benzotienil, (l,l-diokso)-benzotienil, indolil, furil, benzofuril, piridil, seleninil, 1,3-dihidro-izo indolil, pirolil i 2-benzo[l,4] dioksin grupe; Yje -CH2-, -CH(OCH3)-, ili -CH2CH2-; R<1>je C(=0)NR<I2>R<13>; R2 je odabran od H, Cl, F, metoksi, etoksi, metil, etil, i-propil grupe; alternativno, dve R<2>grupe mogu da se kombinuju da formiraju metilendioksi grupu; R<3>je odabran od H, F, Cl, Br, CF3, cijano, OCF3, N02, OH, fenil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, metil, etil, propil, i-propil, n-butil, i-butil, s-butil, t-butil, CH2=CH2, morfolinil, OR<16>,NR'7R<18>, CH200R<1>6, C(=0)R<16>, C(=0)OR<16>, C(=0)NR<I7>R<18>, SR16;S(=0)R<16>; S(=0)2R'<6>, i NHS(=0)2R<16>; alternativno, dve R<3>grupe mogu da se kombinuju da formiraju metilendioksi grupu, etilendioksi grupu ili propilendioksi grupu; R'je H; R<5>jeH; R<12>i R<13>u svakom pojavljivanju su svaki nezavisno odabrani od H i C i-C3 alkil supstituisanog sa 0-1 R<20>; pri čemu navedeni alkil je metil, etil, n-propil ili i-propil; alternativno, R<12>i R<13>, zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju 3-7 člani heterociklični prsten supstituisan sa 0-3 R<20>; pri čemu je pomenuti 3-7 člani heterociklični prsten odabran od sledećeg: morfolinil, piperazinil, azetidinil, piperidinil, i pirolidinil; R16 je u svakom pojavljivanju nezavisno izabran od H, metil, etil, propil, butil, i fenil; R'<7>i R'<8>u svakom pojavljivanju su svaki nezavisno odabrani od H, metil, i etil; ili alternativno, R'7 i R<18>, zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju 3-7 člani heterociklični prsten odabran od sledećeg: piperidinil, (4-okso)-piperidinil i morfolinil; R<20>je u svakom pojavljivanju nezavisno odabran od F, Cl, OH, CN, CF3, metil, etil, propil, i-propil, nbutil, i-butil, s-butil, t-butil, CH2CH2OH, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, piridil, i pirolidinil, OR<22>, NR<23>R<2>\ C(=0)R<22>, C(=0)OR<22>, C(=0)NR23R2<4>i fenila supstituisanog sa 0-1 R<26>; R22 je u svakom pojavljivanju nezavisno izabran od H, metil, etil, propil, butil, i CH2CH2OH; R<23>i R<24>u svakom pojavljivanju su svaki nezavisno odabrani od H, metil, etil, propil, butil, i fenil; R<26>je u svakom pojavljivanju nezavisno odabran od H, F, metil, etil, propil, metoksi, i etoksi; i x je 0, 1 ili 2; q je 1 ili 2; pod uslovom da (i) kada Y predstavlja -CH2-, Ar je fenil supstituisan sa 0-2 R3, i R3je H, F, Cl, Br, J, CH3, OCH3, SCH3, CN, N02 ili metilendioksifenil; onda je Ar u orto ili meta položaju u odnosu na supstituent -C(R")(R<5>)- na jezgru fenil prstena; (ii) kada je Ar u meta položaju u odnosu na -C(R<4>)(R<5>)- supstituent na jezgru fenil prstena i Ar je heteroaril grupa vezana za fenil prsten preko atoma azota, onda Ar je pirolil, indolil, imidazolil, benzimidazolil, benzotriazolil, triazolil, ili 1,3-dihidroizoindolil; (iii) kada q je 2, onda je Ar u orto ili meta položaju u odnosu na substituent -C(R<4>)(R<5>)- na jezgru fenil prstena; i (iv) kada q je 2, Y je -CH2-, i Ar je 1,2- (metilendioksi) fenil, onda je Ar u orto položaju u odnosu na -C(R<4>)(R<5>)- supstituent na jezgru fenil prstena; pri čemu se "aril" odnosi na supstituisane ili nesupstituisane, mono- ili biciklične ugljovodonične aromatične prstenske sisteme koji imaju 6 do 10 atoma ugljenika; "heterociklični" se odnosi na supstituisanu ili nesupstituisanu karbocikli čnu grupu u kojoj prstenski deo obuhvata najmanje jedan do četiri heteroatoma, kao što su O, N ili S; i "cikloalkil" se odnosi na zasićeni ili delimično zasićeni mono- ili biciklični alkil prstenski sistem koji sadrži 3 do 10 atoma ugljenika.
25. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 24 formule (Iiii) u kojoj q je 1.
26. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 24, u kojem: Ar grupa je u orto položaju u odnosu na -C(R")(R<5>)- supstituent na jezgru fenil prstena; Arje Cć-Cio aril grupa supstituisana sa 0-3 R<3>; C5-C10cikloalkenil supstituisan 0-3 R<3>; ili 5 do 10 člana heteroaril grupa ja supstituisana sa 0-1 R<3>; pri čemu je pomenuta aril, cikloalkenil, ili heteroaril grupa odabrana od fenil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil, naftil, hinolinil, izoksazolil, tienil, benzotienil, (l,l-diokso)-benzotienil, indolil, furil, benzofuril, piridil, seleninil, 1,3-dihidro-izoindolil, i 2-benzo [1,4] dioksin; ili njihovi farmaceutski prihvatljivi oblici soli.
27. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 26 Formule (Iiii) u kojoj q je 1.
28. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 26 Formule (Iiii) u kojoj q je 1; i Arje fenil supstituisan sa 0-3 R<3>.
29. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 26 formule (Iiii) u kojoj q je 1; Y je -CH2-; Arje fenil supstituisan sa 0-3 R<3>; i R<3>je odabran od F, Cl, i Br.
30. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 24, naznačeno time: Ar grupa je u meta položaju u odnosu na -C(R")(R<5>)- supstituent na jezgru fenil prstena; Arje Cć-C|0aril grupa supstituisana sa 0-3 R<3>; C5-C10cikloalkenil supstituisan sa 0-3 R<3>; ili 5 do 10 člana heteroaril grupa supstituisana sa 0-1 R<3>; pri čemu je pomenuta aril, cikloalkenil, ili heteroaril grupa odabrana od fenil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil, naftil, hinolinil, izoksazolil, tienil, benzotienil, (l,l-diokso)-benzotienil, indolil, furil, benzofuril, piridil, seleninil, 1,3-dihidro-izoindolil, pirolil i 2-benzo [1,4] dioksin; ili njihovi farmaceutski prihvatljivi oblici soli.
31. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 30 Formule (Iiii) u kojoj q je 1.
32. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 30 Formule (Iiii) u kojoj q je 1; i Arje fenil supstituisan sa 0-3 R<3>.
33. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 30 Formule (Iiii) u kojoj q je 1; Yje -CH2-; Arje fenil supstituisan sa 0-3 R<3>; a R3 je odabran od F, Cl, i Br.
34.Jedinjenje odabrano od:
35.Jedinjenje odabrano od:
36.Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 -35 i jedan ili vi še farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.
37.Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 35, za upotrebu u terapiji.
38.Upotreba jedinjenja Formule (liv), stereoizomemog oblika jedinjenja formule (liv), smeše stereoizomemih oblika jedinjenja formule (liv) ili farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja Formule (liv) za proizvodnju leka za lečenje pospanosti povezane sa narkolepsijom, opstruktivne apnee u snu, ili poremećaja usled smenskog rada; Parkinsonove bolesti; Alchajmerove bolesti; poremećaja nedostatka pažnje; poremećaja pažnje sa hiperaktivnošću; depresije; ili zamora: gde: Ar predstavlja C6-Ci0aril supstituisan sa 0-5 R<3>; Cs-Cio cikloalkenil supstituisan 0-5 R<3>; ili 5 do 14 članu heteroaril grupu supstituisanu sa 0-5 R<3>, pri čemu pomenuta heteroaril grupa sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma odabrana od N, O, S ili Se; Y je -CH2-, -CH(OCH3)-, ili -CH2CH2-; R<1>je odabran od H, C(=0)NR<12>R<13>, i C(=0)OR"; R2 je odabran od H, F, Cl, Br, J, OR<16>, OR<25>, NRI7R1<8>, NHOH, N02, CN, CF3, C,-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C(=0)R<16>, C(=0)OR'<6>, OC(=0)R'<6>, C(=0)NR,<7>R<18>, NR,<5>C(=0)R<16>, NR<15>C02R'<6>, OC(=0)NR<17>R'<8>, NR<I5>C(=S)R<16>, SR16; S(=0)R<16>; i S(=0)2R'<6>; alternativno, dve R<2>grupe mogu da se kombinuju da formiraju metilendioksi grupu, etilendioksi grupu ili propilendioksi grupu; R<3>je odabran od H, F, Cl, Br, J, OR<16>, OCF3, OR25, NR<17>R18,NHOH, N02, CN, CF3, CH2OR'<6>, C,-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C7cikloalkil, 3-7 člani heterocikloalkil, fenil, 5 ili 6 člani heteroaril, C7-C10arilalkil, C(=0)R<16>, C(=0)OR<16>, OC (=0)R<16>, C(=0)NR<l7>R<18>, NR,<5>C(=0)R<16>, NR"C02R'6, OC(=0)NR<l7>R<18>, NR<15>, C(=S)R'<6>, SR<16>; S(=0)R<16>; S(=0)2R<16>, i NR<15>S(=0)2R<16>;alternativno, dve R<3>grupe mogu da se kombinuju da formiraju metilendioksi grupu, etilendioksi grupu ili propilendioksi grupu; R4 i R5 su H; R"je H; R<12>i R13 su u svakom pojavljivanju svaki nezavisno odabrani od H, C i-C6 alkila supstituisanog sa 0-3 R<20>; i C6-Cio arila, supstituisanog sa 0-3 R<20>;alternativno, R<12>i R'\ zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju 3-7 člani heterociklični prsten supstituisan sa 0-3 R<20>; R'5 je u svakom pojavljivanju nezavisno odabran od H i C rC6alkil; R'6 je u svakom pojavljivanju nezavisno odabran od H,C\- C&alkil, i C6-Ci0aril; R17 i R'<8>u svakom pojavljivanju su svaki nezavisno odabrani od H, C rC6alkil, i C6-Ci0aril, ili alternativno, R'7 i R<18>, zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju 3-7 člani heterociklični prsten, pri čemu je pomenuti 3-7 člani heterociklični prsten supstituisan sa 0-2 okso grupe; R20 je u svakom pojavljivanju nezavisno odabran od F, Cl, Br, J, OH, OR<22>, OR<25>, NR23R2<4>, NHOH, N02, CN, CF3, C,-C6alkil, C,-C6alkil-OH, C2-C6 alkenil, C2C6alkinil, C3-C7cikloalkil, 3-7 člani heterocikloalkil, fenil supstituisan sa 0-1 R<26>; 5 ili 6 člani heteroaril, C7-C,0arilalkil, =0, C(=0)R<22>, C(=0)OR<22>, OC(=0)R<22>, C(=0)NR<23>R<24>, NR<2>,C(=0)R<22>, NR<21>C02R<22>, 0C(=0)NR<23>R<24>, NR<2>,C(=S)R<22>, SR<22>;S(=0)R<22>;i S(=0)2R<22>;R<21>je u svakom pojavljivanju nezavisno odabran od H i C i-Cs alkil; R22 je u svakom pojavljivanju nezavisno odabran od H, Ci-C6alkil, CrC6alkil-OH, i C6-C|0aril;R23i R<24>su u svakom pojavljivanju svaki nezavisno odabrani od H, CrC6alkil, i C6-C10aril, ili alternativno, R<23>i R<24>, zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju 3-7 člani heterociklični prsten; R<25>je u svakom pojavljivanju nezavisno aminokiselinski ostatak nakon uklanjanja hidroksilne grupe iz karboksilne grupe, sa formulom -C(=0)CH(NH2)-(bočni lanac), pri čemu je bočni lanac izabran od: R26 je u svakom pojavljivanju nezavisno izabran od H, F, Cl, Br, C i-Cć alkil i Ci-Cćalkoksi; m je 0 ili 1; nje 0 ili 1; x je 0, 1,2, 3 ili 4; i q je 0, 1 ili 2, pri čemu se "aril" odnosi na supstituisani ili nesupstituisani, mono- ili biciklični ugljovodonični aromatični prstenski sistem koji ima 6 do 10 atoma ugljenika u prstenu; "heterociklični" se odnosi na supstituisanu ili nesupstituisanu karbocikličnu grupu u kojoj prsten uključuje najmanje jedan do četiri heteroatoma poput O, N ili S; i "cikloalkil" se odnosi na zasićeni ili delimično zasićeni mono- ili biciklični alkil prstenski sistem koji sadrži 3 do 10 atoma ugljenika.
39. Upotreba prema zahtevu 38, za lečenje pospanosti povezane sa narkolepsijom.
40.Upotreba jedinjenja prema jednom od patentnih zahteva 1-35 za proizvodnju medikamenta za lečenje pospanosti povezane sa narkolepsijom, opstruktivnom apneom u snu, ili poreme ćajem usled rada u smenama.
41.Upotreba jedinjenja prema jednom od patentnih zahteva 1-35 za proizvodnju leka za lečenje Parkinsonove bolesti; Alchajmerove bolesti; poremećaja nedostatka pažnje; poremećaja pažnje sa hiperaktivnošću; depresije; ili zamora povezanog sa neurološkom bolešću ili poremećajem.
42.Jedinjenje Formule (liv), stereoizomerni oblik jedinjenja Formule (liv), smeša stereoizomemih oblika jedinjenja Formule (liv) ili farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja Formule (liv) za upotrebu u lečenju pospanosti povezane sa narkolepsijom, opstruktivnom apneom u snu, ili poremećaja usled smenskog rada; Parkinsonove bolesti; Alchajmerove bolesti; poremećaja nedostatka pažnje; poremećaja pažnje sa hiperaktivnošću; depresije; ili zamora: gde: Ar predstavlja C6-C10aril grupu supstituisanu sa 0-5 R<3>; C5-C10cikloalkenil supstituisan 0-5 R<3>; ili 5 do 14 članu heteroaril grupu supstituisanu sa 0-5 R<3>, gde pomenuta heteroaril grupa sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma odabrana od N, O, S ili Se; Y je -CH2-, -CH(OCH3)-, ili -CH2CH2-; R<1>je odabran od H, C(=0)NR<l2>R<13>, i C(=0)OR"; R2 je odabran od H, F, Cl, Br, J, OR<16>,OR25,NR'<7>R'<8>,NHOH, N02, CN, CF3, C,-C«alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C(=0)R<16>, C(=0)OR'<6>, OC(=0)R16, C(0)NR,<7>R'<8>, NR,5C(=0)R'6, NR<15>C02R<16>, OC(=0)NR,<7>R'<8>, NR'<5>C(=S)R<16>, SR'<6>; S(=0)R<16>; i S(=0)2R<16>;alternativno, dve R<2>gmpe mogu da se kombinuju da formiraju metilendioksi grupu, etilendioksi grupu ili propilendioksi grupu; R<3>je odabran od H, F, Cl, Br, J, O R16, OCF3, OR<25>, NR<I7>R'<8>, NHOH, N02, CN, CF3, CH20 R<16>, C,-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C7cikloalkil, 3-7 člani heterocikloalkil, fenil, 5 ili 6 člani heteroaril, C<7->C'° arilalkil, C(=0)R'<6>, C(=0)OR<16>, OC(=0)R'<6>, C(=0)NR,<7>R'<8>, NR"C(=0)R<16>, NR,<5>C02R<16>, OC(=0)NR<17>R<18>, NR<I5>C(=S)R<16>, SR<16>; S(=0)R'<6>; S(=0)2R<16>, i NR15S (0)2R<16>; alternativno, dve R<3>gmpe mogu da se kombinuju da formiraju metilendioksi grupu, etilendioksi grupu ili grupu propilendioksi; R" i R5 su H; R" je H; R'<2>i R13 su u svakom pojavljivanju svaki nezavisno odabrani od H, C i-C6alkila supstituisanog sa 0-3 R<20>; i C6-C10arila, supstituisanog sa 0-3 R<20>;alternativno, R<12>i R'<3>, zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju 3-7 člani heterociklični prsten supstituisan sa 0-3 R<20>; R'<5>je u svakom pojavljivanju nezavisno odabran od H i C i-C6 alkil; R16 je u svakom pojavljivanju nezavisno odabran od H, C i-C6 alkil, i C6-C|0aril; R17 i R<18>u svakom pojavljivanju su svaki nezavisno odabrani od H, C i-C6 alkil, i C6-Ci0aril, ili alternativno, R'7 i R<18>, zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju 3-7 člani heterociklični prsten, pri čemu je pomenuti 3-7 člani heterociklični prsten supstituisan sa 0-2 okso grupe; R20 je u svakom pojavljivanju nezavisno odabran od F, Cl, Br, J, OH, OR<22>, OR<25>, NR23R2<4>, NHOH, N02, CN, CF3, Ci-C6alkil, d-Cealkil-OH, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C7cikloalkil, 3-7 člani heterocikloalkil, fenil supstituisan sa 0-1R26;5 ili 6 člani heteroaril, C7-Ci0arilalkil, = O, C(=0)R22,C(=0)OR<22>, OC(=0)R<22>, C=0)NR23R<24>, NR<2l>C(=0)R<22>, NR<21>C02R<22>, OC(=0) NR23R2<4>, NR<2>,C(=S)R<22>, SR<22>; S(=0)R<22>; i S(=0)2R<22>; R<21>je u svakom pojavljivanju nezavisno odabran od H i C rC6 alkil; R<22>je u svakom pojavljivanju nezavisno odabran od H, C i-C6 alkil, C]-C6alkil-OH, i C6-Cio aril; R<23>i R<24>u svakom pojavljivanju su svaki nezavisno odabrani od H, C i-C6 alkil, i C6-Cioaril, ili alternativno, R<23>i R<24>, zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju 3-7 člani heterociklični prsten; R<2S>je u svakom pojavljivanju nezavisno aminokiselinski ostatak, nakon uklanjanja hidroksilne grupe iz karboksilne grupe, sa formulom -C(=0)CH(NH2)-(bočni lanac), pri čemu je bočni lanac odabran od: R<26>je u svakom pojavljivanju nezavisno odabran od H, F, Cl, Br, C i-C6 alkil i C1-C6alkoksi; m je 0 ili 1; nje 0 ili 1; x je 0, 1, 2, 3, ili 4; i qje 0,1 ili 2, pri čemu se "aril" odnosi na supstituisani ili nesupstituisani, mono- ili biciklični ugljovodonični aromatični prstenski sistem koji ima 6 do 10 atoma ugljenika; "Heterociklični" se odnosi na supstituisanu ili nesupstituisanu karbocikličnu grupu u kojoj prstenski deo obuhvata najmanje jedan do četiri heteroatoma, kao što su O, N ili S; a "cikloalkil" se odnosi na zasićeni ili delimično zasićeni mono- ili biciklični alkil prstenski sistem koji sadrži 3 do 10 atoma ugljenika.
43.Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 42, za le čenje pospanosti povezane sa narkolepsijom.
44.Jedinjenje prema jednom od patentnih zahteva 1-35 za upotrebu u lečenju pospanosti povezane sa narkolepsijom, opstruktivnom apneom u snu, ili poremećajem usled smenskog rada.
45.Jedinjenje prema jednom od patentnih zahteva 1-35 za upotrebu u lečenju Parkinsonove bolesti; Alchajmerove bolesti; poremećaja nedostatka pažnje; poremećaja pažnje sa hiperaktivnošću; depresije; ili zamora udruženog sa neurološkim oboljenjem ili poremećajem
RS20170296A 2004-04-13 2005-04-13 Tio-supstituisani biaril-metansulfinil derivati RS55795B1 (sr)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04290982A EP1586559A1 (en) 2004-04-13 2004-04-13 Biaryl-methanethio-, -sulphinyl- and sulphonyl derivatives
US56915304P 2004-05-07 2004-05-07
US11/104,091 US7449481B2 (en) 2004-04-13 2005-04-12 Thio-substituted biaryl-methanesulfinyl derivatives
PCT/US2005/012836 WO2005100308A1 (en) 2004-04-13 2005-04-13 Thio-substituted biaryl-methanesulfinyl derivatives
EP05735327.8A EP1737815B1 (en) 2004-04-13 2005-04-13 Thio-substituted biaryl-methanesulfinyl derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55795B1 true RS55795B1 (sr) 2017-08-31

Family

ID=34965682

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170296A RS55795B1 (sr) 2004-04-13 2005-04-13 Tio-supstituisani biaril-metansulfinil derivati

Country Status (17)

Country Link
US (2) US7449481B2 (sr)
EP (1) EP1737815B1 (sr)
JP (1) JP4859828B2 (sr)
AU (1) AU2005233195B2 (sr)
CA (1) CA2561897C (sr)
CY (1) CY1118870T1 (sr)
DK (1) DK1737815T3 (sr)
ES (1) ES2619844T3 (sr)
HR (1) HRP20170441T1 (sr)
HU (1) HUE031853T2 (sr)
LT (1) LT1737815T (sr)
MX (1) MXPA06011836A (sr)
NZ (1) NZ550555A (sr)
PL (1) PL1737815T3 (sr)
PT (1) PT1737815T (sr)
RS (1) RS55795B1 (sr)
WO (1) WO2005100308A1 (sr)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1586560A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-19 Cephalon, Inc. Thio-substituted arylmethanesulfinyl derivatives
US7449481B2 (en) * 2004-04-13 2008-11-11 Cephalon, Inc. Thio-substituted biaryl-methanesulfinyl derivatives
US7297817B2 (en) 2004-04-13 2007-11-20 Cephalon France Thio-substituted arylmethanesulfinyl derivatives
US7314875B2 (en) * 2004-04-13 2008-01-01 Cephalon, Inc. Tricyclic aromatic and bis-phenyl sulfinyl derivatives
EP1702915A1 (en) * 2005-03-14 2006-09-20 Cephalon France Process for enantioselective synthesis of single enantiomers of thio-substituted arylmethanesulfinyl derivatives by asymmetric oxidation
FR2936798B1 (fr) * 2008-10-03 2012-09-28 Novexel Nouveaux composes heterocycliques azotes, leur preparation et leur utilisation comme medicaments antibacteriens.
FR2936951B1 (fr) * 2008-10-10 2010-12-03 Novexel Nouvelles combinaisons de composes heterocycliques azotes antibacteriens avec d'autres composes antibacteriens et leur utilisation comme medicaments
FR2937034B1 (fr) * 2008-10-10 2012-11-23 Novexel Nouveaux composes heterocycliques azotes, leur preparation et leur utilisation comme medicaments antibacteriens
US20120071516A1 (en) * 2010-09-22 2012-03-22 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
HUE035104T2 (en) 2014-08-13 2018-05-02 Red Bull Gmbh Heterocyclic compounds with activity memory stimulating activity
CA2989243C (en) 2014-08-13 2023-03-14 Red Bull Gmbh Heterocyclic compounds with working memory enhancing activity

Family Cites Families (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1140748A (en) 1966-06-23 1969-01-22 Ici Ltd New carboxylic acid derivatives
US3689567A (en) 1966-08-01 1972-09-05 Tsung Ying Shen Benzyl methyl sulfones and process for preparing same
US3637803A (en) * 1969-05-22 1972-01-25 Merck & Co Inc Alkyl methylsulfonylalkyl benzoates
US3894034A (en) * 1973-01-29 1975-07-08 Ohio State Res Found A process for producing azasulfonium salts
AT336589B (de) * 1974-05-20 1977-05-10 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von neuen biphenylderivaten
DE2545947A1 (de) 1975-10-14 1977-04-28 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von optisch aktiven sulfoxiden
GB1520812A (en) * 1975-10-02 1978-08-09 Lafon Labor Benzhydrylsulphinyl derivatives
DE2546319C2 (de) 1975-10-16 1986-02-27 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Cyclohexylphenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel
GB1570982A (en) 1976-03-05 1980-07-09 Shell Int Research Substituted benzyl ethers and thioethers
US4050921A (en) * 1976-04-16 1977-09-27 Uniroyal Inc. Regulation of the natural growth or development of plants with 2-sulfinyl or 2-sulfonyl pyridine N-oxide compounds
GB1584462A (en) * 1977-03-31 1981-02-11 Lafon Labor N-diaryl-malonamide and diarylmethyl-sulphinyl-acetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4162973A (en) * 1977-06-02 1979-07-31 Afl Industries, Inc. Water polishing system
AU4091178A (en) 1977-10-25 1980-04-24 Merck & Co Inc Substituted mercapto acid amides
US4216160A (en) * 1977-10-25 1980-08-05 Merck & Co., Inc. Substituted mercapto acid amides and their use
GB1600840A (en) 1978-05-30 1981-10-21 Wellcome Found Diphenylether derivatives useful as flukicidal agents
US4329363A (en) * 1978-09-08 1982-05-11 Merck & Co., Inc. Substituted mercapto acid amides and their use
DE3100387A1 (de) * 1981-01-09 1982-09-02 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Substituierte diphenylether, diese enthaltende herbizide und ihre anwendung als herbizide
DE3224512A1 (de) * 1982-07-01 1984-01-05 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue imidazolderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5105017A (en) * 1983-07-18 1992-04-14 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonist intermediates
US4846882A (en) * 1986-01-10 1989-07-11 Fmc Corporation Herbicidal aryl tetrahydrophthalimides
IT1201113B (it) 1986-01-10 1989-01-27 Fmc Corp Composti erbicidi
FR2593809B1 (fr) * 1986-01-31 1988-07-22 Lafon Labor Benzhydrylsulfinylacetamide, procede de preparation et utilisation en therapeutique
IL82657A0 (en) 1986-06-03 1987-11-30 Rhone Poulenc Agrochimie N-(5-substituted methylene)phenyl herbicides
ES2051843T3 (es) * 1987-05-11 1994-07-01 Ono Pharmaceutical Co Un proceso para la preparacion de un derivado del acido benzoilaminofenoxibutanico.
US4935240A (en) * 1987-06-04 1990-06-19 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoylaminophenoxybutanoic acid derivatives
US4846875A (en) * 1987-07-21 1989-07-11 Fmc Corporation Herbicidal triazolinones
GB8801300D0 (en) * 1988-01-21 1988-02-17 May & Baker Ltd New compositions of matter
GB9010404D0 (en) 1990-05-09 1990-06-27 Pfizer Ltd Therapeutic agents
FR2663225B1 (fr) * 1990-06-14 1994-11-04 Lafon Labor Nouvelle utilisation du modafinil.
JPH0459754A (ja) 1990-06-28 1992-02-26 Fujirebio Inc アミド誘導体
JP2872359B2 (ja) * 1990-06-29 1999-03-17 株式会社ブリヂストン 非帯電性ポリウレタン樹脂の製造方法
US5258433A (en) * 1990-08-28 1993-11-02 Ciba-Geigy Corporation Sulfoxides of alkylthiomethylphenols
FR2684875B1 (fr) 1991-12-13 1995-05-24 Lafon Labor Utilisation du modafinil pour la fabrication d'un medicament ayant un effet anti-ischemique.
JPH063546A (ja) * 1992-06-18 1994-01-14 Ibiden Co Ltd シングルモード光導波路
FR2697162B1 (fr) * 1992-10-23 1995-01-13 Lafon Labor Utilisation du modafinil pour la fabrication d'un médicament pour le traitement de l'incontinence urinaire et des troubles sphinctériens urétro vésicaux.
FR2706767B1 (sr) * 1993-06-22 1995-09-08 Lafon Labor
FR2707637B1 (fr) * 1993-06-30 1995-10-06 Lafon Labor Nouveaux dérivés d'acétamide, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique.
FR2708201B1 (fr) 1993-06-30 1995-10-20 Lafon Labor Utilisation de dérivés d'acétamide pour la fabrication de médicaments.
US5585359A (en) 1994-09-29 1996-12-17 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
DE69514604T2 (de) * 1994-10-04 2000-06-21 Aventis Research & Technologies Gmbh & Co Kg Verfahren zur Herstellung von Polymeren aus Alpha, Omega ungesättigten konjugierten Verbindungen
US5675017A (en) * 1995-06-07 1997-10-07 Monsanto Company Herbicidal substituted 3-aryl-pyrazoles
DE19541146A1 (de) * 1995-10-25 1997-04-30 Schering Ag Imidazolderivate und deren Verwendung als Stickstoffmonoxid-Synthase-Inhibitoren
US5744339A (en) 1996-08-30 1998-04-28 Cephalon, Inc. Thiomethylene group-containing aldehyde cysteine and serine protease inhibitors
GB9624817D0 (en) 1996-11-28 1997-01-15 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
US5760246A (en) * 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
JP3989102B2 (ja) * 1997-10-02 2007-10-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 縮合ピリジン誘導体
FR2771004B1 (fr) 1997-11-19 2000-02-18 Inst Curie Utilisation de derives de benzhydryl sulfinyle pour la fabrication de medicaments ayant un effet eveillant dans des situations de troubles de la vigilance d'origine medicamenteuse
WO1999040090A1 (en) * 1998-02-04 1999-08-12 Nissan Chemical Industries, Ltd. Pyridine derivatives fused with azole and herbicide
JP2000281664A (ja) * 1999-03-30 2000-10-10 Otsuka Pharmaceut Co Ltd チアゾール誘導体
WO2000059932A1 (fr) 1999-03-31 2000-10-12 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Peptides se liant a l'hemagglutinine du virus de la grippe
US6346548B1 (en) * 1999-08-16 2002-02-12 Cephalon, Inc. Compositions including modafinil for treatment of attention deficit hyperactivity disorder and multiple sclerosis fatigue
US6455588B1 (en) * 1999-08-20 2002-09-24 Cephalon, Inc. Compositions including modafinil for treatment of eating disorders and for appetite stimulation
JP2003509410A (ja) * 1999-09-16 2003-03-11 アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド カテプシンインヒビターとしての化合物および薬学的組成物
US20030100548A1 (en) * 2000-02-21 2003-05-29 Barlaam Bernard Christophe Arylpiperazines and their use as metallaproteinase inhibiting agents (mmp)
US6670358B2 (en) * 2000-05-16 2003-12-30 Cephalon, Inc. Substituted thioacetamides
US6492396B2 (en) * 2000-05-16 2002-12-10 Cephalon, Inc. Substituted thioacetamides
JP2002201178A (ja) * 2000-07-17 2002-07-16 Takeda Chem Ind Ltd スルホン誘導体、その製造法及び用途
CA2416792C (en) 2000-07-27 2010-02-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline and pure modafinil, and process of preparing the same
AU2002228640B2 (en) * 2000-11-17 2005-11-10 Dow Agrosciences Llc Compounds having fungicidal activity and processes to make and use same
EP1368339A1 (en) * 2001-01-23 2003-12-10 Eli Lilly &amp; Company Substituted piperidines/piperazines as melanocortin receptor agonists
EP1372655B1 (en) 2001-03-02 2008-10-01 Merck Frosst Canada Ltd. Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2002070469A2 (en) 2001-03-05 2002-09-12 Icos Corporation Selective pde3b inhibitors and use of the same in therapy
CA2437755A1 (en) * 2001-03-14 2002-09-19 E. I. Du Pont De Nemours And Company Improved methods of ortho alkylation
US6958328B2 (en) * 2001-04-18 2005-10-25 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc Arylindenopyridines and related therapeutic and prophylactic methods
WO2002094823A1 (en) * 2001-05-24 2002-11-28 Merck Frosst Canada & Co. 1-biaryl-1,8-napthyridin-4-one phosphodiesterase-4 inhibitors
IL159320A0 (en) * 2001-06-12 2004-06-01 Wellstat Therapeutics Corp Compounds for the treatment of metabolic disorders
DE60222667T2 (de) 2001-06-27 2008-07-17 Smithkline Beecham Corp. Fluorpyrrolidine als dipeptidylpeptidaseinhibitoren
US7653490B2 (en) * 2001-09-10 2010-01-26 Triad Liquidating Company LLC Nuclear magnetic resonance assembly of chemical entities
BR0307905A (pt) 2002-02-22 2006-04-04 Bayer Pharmaceuticals Corp derivados de benzotiofeno e benzofurano úteis no tratamento de distúrbios hiperproliferativos
US7423176B2 (en) * 2004-04-13 2008-09-09 Cephalon, Inc. Bicyclic aromatic sulfinyl derivatives
US7119214B2 (en) * 2004-04-13 2006-10-10 Cephalon France Thio-substituted tricyclic and bicyclic aromatic methanesulfinyl derivatives
US7314875B2 (en) * 2004-04-13 2008-01-01 Cephalon, Inc. Tricyclic aromatic and bis-phenyl sulfinyl derivatives
US7449481B2 (en) * 2004-04-13 2008-11-11 Cephalon, Inc. Thio-substituted biaryl-methanesulfinyl derivatives
EP1586560A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-19 Cephalon, Inc. Thio-substituted arylmethanesulfinyl derivatives
US7297817B2 (en) * 2004-04-13 2007-11-20 Cephalon France Thio-substituted arylmethanesulfinyl derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
WO2005100308A1 (en) 2005-10-27
DK1737815T3 (en) 2017-02-06
US7981907B2 (en) 2011-07-19
CA2561897C (en) 2013-05-28
CY1118870T1 (el) 2018-01-10
EP1737815A1 (en) 2007-01-03
LT1737815T (lt) 2017-04-25
NZ550555A (en) 2010-10-29
HRP20170441T1 (hr) 2017-05-19
MXPA06011836A (es) 2007-05-04
JP2008505058A (ja) 2008-02-21
EP1737815B1 (en) 2016-12-21
PT1737815T (pt) 2017-04-03
US7449481B2 (en) 2008-11-11
US20090062284A1 (en) 2009-03-05
CA2561897A1 (en) 2005-10-27
HK1095808A1 (en) 2007-05-18
US20050245747A1 (en) 2005-11-03
AU2005233195A1 (en) 2005-10-27
ES2619844T3 (es) 2017-06-27
AU2005233195B2 (en) 2012-04-19
HUE031853T2 (en) 2017-08-28
JP4859828B2 (ja) 2012-01-25
PL1737815T3 (pl) 2017-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7981907B2 (en) Thio-substituted biarylmethanesulfinyl derivatives
US7772237B2 (en) Thio-substituted tricyclic and bicyclic aromatic methanesulfinyl derivatives
US7297817B2 (en) Thio-substituted arylmethanesulfinyl derivatives
US8071604B2 (en) Thio-substituted arylmethanesulfinyl derivatives
AU2005233197A1 (en) Bicyclic aromatic sulfinyl derivatives
HK1095808B (en) Thio-substituted biaryl-methanesulfinyl derivatives
EP1586559A1 (en) Biaryl-methanethio-, -sulphinyl- and sulphonyl derivatives
EP1589016A1 (en) Thio-substituted tricyclic and bicyclic aromatic methanesulfinyl derivatives
EP1586561A1 (en) Bicyclic aromatic sulfinyl derivatives
HK1097821B (en) Thio-substituted arylmethanesulfinyl derivatives