RS55733B1 - Metod primene plućnog surfaktanta - Google Patents

Description

OBLAST PRONALASKA

[0001]Predmetni pronalazak se odnosi na komplet za upotrebu u prevenciji i/ili tretiranju respiratornog distres sindroma kod odojčadi koja imaju potrebu za takvim tretmanom intratrahealnom administracijom plućnog surfaktanta putem tanke cevi, komplet sadrži pomenuti plućni surfaktant i cev.

POZADINA PRONALASKA

[0002]Ljudska pluća se sastoje od velikog broja malih vazdušnih vreća, koje se zovu alveole, u kojima se razmenjuju gasovi između krvi i vazdušnih prostora u plućima. Kod zdravih pojedinaca, ova razmena je posredovana prisustvom kompleksa surfaktanta koji sadrži protein i koji sprečava da se pluća raspadnu na kraju izdisaja.

[0003]Kompleks plućnog surfaktanta se sastoji prvenstveno od lipida i sadrži manje količine različitih proteina. Odsustvo adekvatnih nivoa ovog kompleksa dovodi do neispravnosti rada pluća. Ovaj sindrom se zove Respiratorni Distres Sindrom (RDS) i predstavlja najvažniji uzrok morbiditeta i mortaliteta kod prevremeno rođene dece.

[0004]RDS se uglavnom tretira supstitucionom terapijom pri čemu se egzogeni preparati plućnog surfaktanta ekstrahovani iz životinjskih pluća, poznati kao modifikovani prirodni surfaktanti koji se primenjuju na čoveka kome su potrebni. Na primer, modifikovani prirodni surfaktanti koji se koriste u kliničkoj praksi su poraktant alfa dobijeni iz svinjskih pluća, i prodaju se pod zaštićenim znakom Curosurf®, beraktant (Surfacten® ili Survanta®), bovaktant (Alveofact®), oba dobijena iz goveđih pluća i kalfaktant dobijen iz telećih pluća (Infasurf®).

[0005]Razvijeni su sintetički surfaktanti koji oponašaju sastav modifikovanih prirodnih surfaktanata, i poznati su kao rekonstituisani surfaktanti.

[0006]Egzogeni plućni surfaktanti se trenutno primenjuju endotrahealnom instilacijom u obliku suspenzije u slanom vodenom rastvoru intubiranoj prevremeno rođenoj odojčadi koja se drže pod naizmeničnom ventilacijom sa pozitivnim pritiskom (IPPV).

[0007] Međutim, IPPV je sama po sebi invazivna procedura koja često zahteva dodatne terapije kao što su tretman sa sedativima, analgetici i kateholamini.

[0008]Osim toga odavno je priznato da IPPV kod preveremeno rođene dece sa RDS-om doprinosi povredama pluća što može dovesti do razvoja pneumotoraksa i/ili bronhopulmonalne displazije (BDP); i može izazvati smanjenje mukocilijarnog čišćenja, povrede sluzokože i sekundarne infekcije, kao i blokadu endotraheala.

[0009]U pogledu potencijalnih komplikacija povezanih sa intubacijom i mehaničkom ventilacijom, pažnja je usmerena na različite pristupe davanja egzogenog surfaktanta.

[0010]Već duže vreme, kao moguća inicijalna respiratorna podrška za novorođenčad sa veoma niskom porođajnom težinom (VLBV), korišćenje ranog nazalnog Stalnog Pozitivnog Pritiska Vazduha (nCPAP), koji dovodi vazduh u pluća kroz specijalno dizajnirane nazalne uređaje kao što su maske, zupci ili cevi , je uvedeno u neonatalnu intenzivnu negu.

[0011] U poslednje vreme, da bi se primenjivao egzogeni surfaktant bez mehaničke ventilacije, predloženo je da se upotrebljava tanka želudačna cev koja se postavlja u dušnik i podržava je nCPAP{ Gbpel W et al, Rezime predstavljen

na 20. Međunarodnoj Radionici o Zameni Surfaktanta, Belfast, June 2- 5,2005, strana 12:Kribs, A et al. Paediatr

Anaesth. 2007 Apr;17( 4) : 364- 9).

[0012]Konkretno, Gopel W i kolege su objavili primenu 60 mg goveđeg surfaktanta, razblaženog do 30 mg/ml, želudačnom epruvetom od 5 Fr kod odojčadi sa spontanim disanjem sa srednjom težinom od oko 1 kg.

[0013]Međutim, da bi se poboljšao klinički ishod, preporučuje se početna doza veća od 60 mg/kg telesne težine. Doza veća od 60 mg/kg zahteva korišćenje veće koncentracije preparata surfaktanta, naročito od najmanje 40 mg/ml.

[0014]Verder H et al, Pediatrics, vol 103, br. 2, februar 1999, str E24, opisuje upotrebu Curosurf® u kombinaciji sa nCPAP, u lečenju respiratornog distres sindroma kod novorođenčadi sa manje od 30 nedelja gestacije. Surfaktant se primenjuje u dozi od 200 mg/kg i pri koncentraciji od 80 mg/ml u traheju pacijenta koristeći gastričnu cev koja se skida nakon primene.

[0015]Kribs et al, Paediatric Anesthesia, tom 17, br. 4, April 2007, strane 364-369, opisuje primenu surfaktanta Survanta® u dozi od 100 mg/kg u traheju izuzetno prevremeno rođenih beba sa spontanim disanjem kroz tanku želudačnu cev koja se uklanja nakon primene, u kombinaciji sa nCPAP.

[0016]Dani C et al, Pediatrics, vol 113, br. 6, jun 2004., str E560-E563, opisuje upotrebu Curosurf® koji je dat u dozi od 200 mg/kg putem trahealne cevi, u kombinaciji sa nCPAP, u lečenju respiratornog distres sindroma kod novorođenčadi sa gestacijom koja je manja od 30-nedelja .

[0017]Pošto viskoznost raste sa koncentracijom surfaktanta primena koncentracije od najmanje 40 mg/ml pomoću želudačne cevi koja ima veoma mali prečnik (5 Fr. odgovara oko 1,7 mm) bi samo bila moguća sa surfaktantom koji ima nisku viskoznost. U stvari, visoke viskoznosti bi samo učinile da prolaz surfaktanta kroz želudačnu cev i male disajne puteve bude teži i stoga mogu dovesti do nejednake distribucije u plućima prevremeno rođene dece. Teoretski, surfaktanti koji imaju visoku viskoznost uključuju rizik od začepljenja želudačne cevi i akutne opstrukcije disajnog puta. U pogledu nedostataka poznatih metoda za isporuku egzogenog surfaktanta, potrebni su alternativni terapeutski metodi za davanje surfaktanta. Takvi metodi treba da obezbede barem identičan ili, poželjno poboljšan klinički ishod, bez potencijalnih komplikacija povezanih sa endotrahealnom intubacijom i mehaničkom ventilacijom.

[0018]Terapeutski postupci i kompleti ovde navedeni obezbeđuju značajno poboljšanje u odnosu na poznate terapije.

REZIME PRONALASKA

[0019]Predmetni pronalazak opisuje postupak za prevenciju i/ili lečenje respiratornog distres sindroma kod pacijenta kojem je potreban takav tretman, navedeni postupak obuhvata sledeće korake: a) primena nazalnog Stalnog Pozitivnog Pritiska Vazduha (nCPAP) sa nazalnim uređajem pomenutom pacijentu na pritisku od 1 do 12 cm vode; b) davanje plućnog surfaktanta koji je rastvoren u farmaceutski prihvatljivom vodenom posredniku putem cevi koja ima prečnik između 5 i 12 Fr, poželjno želudačna cev, u traheju pomenutog pacijenta; i c) uklanjanje pomenute cevi na kraju davanja; gde je suspenzija plućnog surfaktanta primenjena pri koncentraciji od najmanje 40 mg/ml i ima viskoznost manju od 20 mPas.

[0020]Drugo otkriće predmetnog pronalaska se odnosi na upotrebu plućnog surfaktanta u proizvodnji farmaceutskog sastava za primenu kod pacijenta koji pati od respiratornog distres sindroma, postupak davanja obuhvata sledeće korake: a) primena nazalnog Stalnog Pozitivnog Pritiska Vazduha (nCPAP) sa nazalnim uređajem pomenutom pacijentu na pritisku od 1 do 12 cm vode; b) davanje plućnog surfaktanta koji je rastvoren u farmaceutski prihvatljivom vodenom posredniku putem cevi koja ima prečnik između 5 i 12 Fr, poželjno želudačna cev, u traheju pomenutog pacijenta; i c) uklanjanje pomenute cevi na kraju davanja; gde je suspenzija plućnog surfaktanta primenjena pri koncentraciji od najmanje 40 mg/ml i ima viskoznost manju od 20 mPas.

[0021] Pronalazak se odnosi na komplet koji sadrži: i) farmaceutski preparat koji sadrži plućni surfaktant koji je suspendovan u farmaceutski prihvatljivom vodenom rastvoru pri koncentraciji od najmanje 40 mg/ml, pomenuti sastav ima viskoznost manju od 20 centipuaz; ii) tanka cev prečnika između 5 i 12 Fr; iii) uređaj za davanje surfaktanta pri kontrolisanoj brzini; i iv) kontejner sredstva koja sadrže dozni oblik, tanka cev i uređaj.

DEFINICIJE

[0022]Kako se ovde koristi, termin "modifikovani prirodni plućni surfaktant" znači ekstrakt lipida mlevenog pluća sisara, koji je, zbog koraka ekstrakcije lipida koji se koristi u procesu proizvodnje, lišen hidrofilnih proteina SP-A i SP-D i sadrži varijabilne količine hidrofobnih proteina, SP-B i SP-C. U zavisnosti od načina ekstrakcije, preparat može da sadrži nepovršinske lipide i druge komponente.

[0023]Kako se ovde koristi, termin "rekonstituisani plućni surfaktant" označava sintetički surfaktant napravljen od mešavine polarnih lipida, prvenstveno fosfolipida i opciono drugih komponenti kao što su neutralni lipidi kojima su dodati surfaktant proteini/peptidi izolovani od životinja ili proteina/peptida proizvedenih rekombinantnom tehnologijom kao što su oni opisani u WO 95/32992, Ili sintetički analozi surfaktant proteina kao što su oni opisani u W0 89/06657, WO 92/22315 i W0 00/47623.

[0024]"Farmaceutski prihvatljiv" je termin koji se ovde koristi koji se odnosi na posrednika koji ne stvara alergijsku ili sličnu neželjenu reakciju kada se daje odojčetu.

[0025]Kako se ovde koristi, izraz "poboljšavanje kliničkog ishoda" se odnosi na surfaktant sa poboljšanom efikasnošću u pogledu indeksa aktivnosti, tj. plućna popustljivost, zapremina plućnog gasa, krvnih gasova i podešavanja ventilatora.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0026]Predmetni pronalazak opisuje postupak sprečavanja i/ili lečenje respiratornog distres sindroma kod pacijenta kojem je potreban takav tretman, pomenuti postupak obuhvata korake: a) primena nazalnog stalnog pozitivnog pritiska vazduha (nCPAP) sa nazalnim uređajem kod pomenutog pacijenta na pritisku od oko 1 do 12 cm vode; b) davanje plućnog surfaktanta koji je suspendovan u farmakološki prihvatljivom vodenom posredniku putem cevi koja ima prečnik između 5 i 12 FR u traheju pomenutog pacijenta; i c) uklanjanje pomenute cevi na kraju primene; gde je suspenzija plućnog surfaktanta primenjena pri koncentraciji od najmanje 40 mg/ml i ima viskoznost manju od 20 mPas.

[0027]Povoljno je što se metod primenjuje kod prevremeno rođene dece, i poželjno je kod prevremeno rođene odojčadi sa veoma malom težinom pri rođenju od 24-35 nedelja gestacijske starosti koja spontano dišu i pokazuju rane znake respiratornog distres sindroma kao što je naznačeno bilo kliničkim znakovima i/ili dodatnom potražnjom kiseonika (deo nadahnutog kiseonika (Fi02)> 30%). Poželjno je da tretman počne u prvih 24h života.

[0028]Metod je usmeren na prevenciju i/ili lečenje respiratornog distres sindroma odojčeta koji je vezan za nedostatak surfaktanta ili disfunkciju (RDS) kao i za uslove u kojima respiratorni distres može biti prisutan koji uključuju, ali nisu ograničeni na, mekonijum aspiraciju i plućnu infekciju.

[0029]Postupak može takođe biti koristan za prevenciju i/ili lečenje akutnog respiratornog distres sindroma kod dece ili odraslih.

[0030]Postupak obuhvata primenu nazalnog stalnog pozitivnog pritiska vazduha (nCPAP) sa nazalnim uređajem kao što je maska, zupci ili ždrelna cev prema poznatim procedurama.

[0031]Poželjno je da se nazalna maska koristi. Bilo koja komercijalno dostupna nazalna maska može da se koristi, na primer, one koje daju CPAP Store LLC i CPAP Companv.

[0032]Nasal CPAP se tipično primenjuje na pritisku u opsegu između 1 i 12 cm vode, poželjno 2 i 8 cm vode, iako pritisak može varirati u zavisnosti od odojčadi i plućnog stanja.

[0033]Primena nCPAP se pogodno izvodi na detetu pre davanja plućnog surfaktanta i kontinuirano kroz trajanje procedure tokom koraka primene i koraka uklanjanja.

[0034]Opciono, pre procedure, atropin se primenjuje i.v. na 5 mg/kg telesne težine. Sedativi i/ili analgetski lekovi se takođe opciono mogu primeniti.

[0035]Pre primene plućnog surfaktanta, želudačna cev se postavlja sa Magill pincetom pod direktnu vizuelizaciju glasnih žica dece pomoću laringoskopa.

[0036]Nakon stavljanja želudačne cevi, laringoskop se uklanja i plućni surfaktant se primenjuje usađivanjem u traheju kontrolisanom brzinom sa pogodnim uređajem.

[0037]Plućni surfaktant u obliku suspenzije se primenjuje pomoću cevi koja ima prečnik između 5 i 12 Fr.

[0038]Bilo koje gastrične ili nazogastrične cevi, arterijski kateteri ili kateteri sa usisavanjem koji se obično upotrebljavaju u bolnicama se mogu iskoristiti.

[0039]Cev može biti napravljena od bilo kojeg materijala, poželjno je od poliuretana ili silikona.

[0040]Poželjno se koristi 5 Fr cev zato što ima mali prečnik, ali istovremeno je dovoljno čvrsta da omogući lako korišćenje Magill pincete. Poželjno je da je cm skala označena na cevi kako bi se omogućila ispravna dužina uvođenja.

[0041]Ako cev ima bočne otvore, takve rupe ne bi trebalo da budu suviše daleko od vrha katetera. Konektor sa špricom treba da bude mali da bi se izbegao nepotrebni mrtvi prostor.

[0042]Poželjno, cev ima ukupnu dužinu od oko 30 cm što omogućava dužinu od oko 10 cm u usnoj duplji/nazofarinksu i dužinu od oko 20 cm izvan za lako rukovanje.

[0043]Pogodni uređaji uključuju špriceve sa malom mrtvom zapreminom, poželjno manje od 0,5 ml, poželjnije manje od 0,3 ml ili infuzione pumpe.

[0044]U zavisnosti od obima koji se primenjuje, stručnjak će kontrolisati stopu isporuke uređaja na tako što će usaditi surfaktant u vremenu koje obuhvata između 1 i 5 minuta, prvenstveno između 1 i 3 minuta.

[0045] Plućni surfaktant se primenjuje kao suspenzija u sterilnom farmaceutski prihvatljivom vodenom posredniku, poželjno u puferovanom fiziološkom slanom (0,9% w/v natrijum hlorida) vodenom rastvoru, poželjnije puferovanom na pH koja je između 5,5 i 6,5.

[0046]Koncentracija surfaktanta je najmanje 40 mg/ml, poželjno bi bilo između 40 i 80 mg/ml.

[0047]Primenjeni volumen ne bi trebalo da bude veći od 3,0 ml, poželjno ne više od 2 ml i, u zavisnosti od koncentracije plućnog surfaktanta i mrtve zapremine šprica.

[0048]Bilo koji modifikovani prirodni ili rekonstituisani plućni surfaktant se može koristiti ukoliko relevantna suspenzija u vodenom posredniku ima viskoznost manju od 20 mPas (1 mPas odgovara 1 centipuaz), poželjno bi bilo između 5 i 15 mPas, još poželjnije između 6 i 10 mPas.

[0049]Viskoznost se može odrediti bilo kojim poznatim postupkom. Poželjno, viskoznost se određuje prema postupku iz Primera 1.

[0050]Posebno, utvrđeno je da je, zbog svoje niske viskoznosti, modifikovani prirodni plućni surfaktant poznat kao poraktant alfa posebno pogodan za primenu putem želudačne cevi.

[0051]Pre svega njegova niska viskoznost dozvoljava primenu surfaktanta pri koncentraciji od najmanje 40 mg/ml.

[0052]Poraktant alfa formulisan kao sterilna suspenzija u slanom ( 0. 9% w/v natrijum hlorida) vodenom rastvoru pri koncentraciji od 80 mg/ml je komercijalno dostupan pod zaštićenim znakom Curosurf®.[0053]Da bi se postigla koncentracija od 40 mg/ml ili druge koje su sadržane u rasponu od 40 do 80 mg/ml, Curosurf® se može razblažiti sa pogodnom zapreminom slanog vodenog rastvora.

[0054]Povoljno je da je, doza plućnog surfaktanta koja treba da se primeni jednaka ili veća od 80 mg po kg telesne težine, poželjno bi bilo između 100 i 200 mg po kg telesne težine. Preferirana doza je 100 mg po kg telesne težine.

[0055]Doza plućnog surfaktanta koja se primenjuje varira sa veličinom i zrelošću pacijenta, kao i od ozbiljnosti stanja pacijenta. Stručna lica će lako moći da odrede ove faktore i da podese dozu koja se primenjuje putem tanke cevi.

[0056]Posle primene plućnog surfaktanta, tanka cev se uklanja.

[0057]Međutim, pacijent može da primi drugu dozu plućnog surfaktanta, u zavisnosti od težine individualnog stanja i od reakcije na prvi tretman surfaktanta. Konkretno, ako je potrebni Fi02 veći od 40%, surfaktant se može ubaciti sa tankom cevi, u suprotnom ako potrebni Fi02 prelazi 60%, surfaktant se može ubaciti putem endotrahealne intubacije pod mehaničkom ventilacijom.

[0058]Pomenuta druga doza može biti jednaka, veća ili manja od prve doze, u zavisnostiod potrebaI reakcije pacijenta.

[0059]Ovaj pronalazak je usmeren na komplet koji sadrži: a) farmaceutski preparat koji sadrži plućni surfaktant koji je suspendovan u farmaceutski prihvatljivom vodenom posredinku pri koncentraciji od najmanje 40 mg/ml, pomenuta kompozicija ima viskoznost manju od 20 centipuaz; b) tanka cev sa prečnikom između 5 i 12 Fr; c) uređaj za primenu surfaktanta pri kontrolisanoj brzini; i d) kontejner sredstva za dozni oblik, tanka cev i uređaj.

[0060]Plućni surfaktant je poželjno poraktant alfa.

[0061]Preparat koji je ovde opisan se tipično priprema kombinovanjem plućnog surfaktanta pogodne zapremine farmaceutski prihvatljivog vodenog posrednika, poželjno slani vodenog rastvor, da bi se formirala suštinski homogena vodena suspenzija pri željenoj koncentraciji.

[0062]Pogodno, farmaceutska kompozicija je sterilna i isporučuje se kao stakleni sud za jednokratnu upotrebu.

[0063]Inače, u posebnoj realizaciji, sterilna farmaceutska kompozicija se može nalaziti direktno u uređaju koji se koristi za primenu surfaktanta kontrolisanom brzinom.

[0064]Preparat se može sterilisati prema poznatim metodama.

[0065]Sledeći primeri ilustruju pronalazak u više detalja.

PRIMERI

Primer 1-Merenje viskoznosti suspenzije poraktanta alfa ufiziološkom slanom rastvoru

[0066]Reološka merenja su izvedena na 25 "C sa reometrom SR 200 (Rheometric Scientific) i 40 paralelnom geometrijom ploča koristeći različite serije Curosurf®, tj. poraktanta alfa suspendovanog u fiziološkom slanom vodenom rastvoru pri koncentraciji od 80 mg/ml.

[0067]Instrument je kalibrisan na međuprostor od 0,7 mm.

[0068]Stopa smicanja varira između 0 i 500 s-1.

[0069]Za sve serije Curosurf®, viskoznost (n) se približava dobro reprodukujućoj asimptotskoj vrednosti (maksimalna Stopa Smicanja 500 s-1) koja sadrži između 6 i 10 mPas (1 mPas = 1 centipuaz).

Primer2 -Primena doze poraktanta alfa od100mg/kgželucnom cevikod dece savrloniskom težinompri

rođenju

Protokol studije

[0070]U preliminarnoj opservacionoj studiji nisu primećene nikakve razlike između dece posle primene surfaktanta bez intubacije i dece sa standardnim lečenjem, uprkos činjenici da su deca koja su tretirana primenom surfaktanta bez intubacije znatno manja.

[0071]Primarni cilj ove studije je da pokaže da tretman dece sa veoma niskom težinom pri rođenju (VLBV) sa intratrahealnim usađivanjem plućnog surfaktanta može smanjiti učestalost mehaničke ventilacije.

[0072]Sekundarni ciljevi studije treba da pokažu da je predloženi metod:

povezan sa smanjenim trajanjem i intenzitetom mehaničke ventilacije; i

povezan sa smanjenom učestalošću bronhopulmonalne displazije (BDP),

dok je ekvivalentan barem standardnom tretmanu u pogledu sekundarnog ishoda mera smrti, intraventrikularnom krvarenju stepena III i IV (IVH) i periventrikularnoj leukomalaciji (PVL).

Dizajn:

[0073]Prospektivno, randomizovano ispitivanje sa više centara.

Populaciona studija:

[0074]Kriterijumi za uključivanje:

- gestacijska starost 26+0

- 28+6 nedelja,

- težina pri rođenju ispod 1500 grama

- Starost 0-12 sati

- Informisani pristanak

[0075]Kriterijumi za isključivanje:

- Mehanička ventilacija

- Učešće u drugim studijama

Intervencija:

[0076]Kontrolna grupa:

- CPAP ako R02 prelazi 0,25

- sve druge terapije u skladu sa lokalnim standardima.

[0077]Intervenciona grupa:

• CPAP ako Fi02 prelazi 0,25

- intratrahealni surfaktant putem cevi za želudačno hranjenje ako Fi02 prelazi 0,3 (da bi kiseonik u krvi ostao iznad 85%) i Silverman skor >4

- sve druge terapije u skladu sa lokalnim standardima.

[0078]Intervencija: • Surfaktant se daje u dozi od 100 mg surfaktanta po kg telesne težine preko tanke (želudačne) cevi u traheju novorođenčeta sa spontanim disanjem.

• CPAP se kontinuirano primenjuje u toku postupka (nazalni IPPV se može primeniti).

• Opciona upotreba atropina (5 mg/kg telesne težine i.v.) pre postupka.

• Pošto mnogi lekari neće da koriste sedative za intubaciju u porođajnom apartmanu ili u prvim satima/minutima života, sedativi/analgezija nisu obavezni i na diskreciji individualnog lekara su. • Želudačna cev se postavlja sa Magill pincetom pod direktnom vizuelizacijom glasnih žica pomoću laringoskopa.

• Nakon stavljanja želudačne cevi, laringoskop se uklanja i surfaktant (100 mg/kg telesne težine) se

uliva u traheju tokom 1-5 minuta.

• Posle toga, želudačna cev se uklanja.

• Pomno posmatranje deteta tokom postupka je obavezno.

• Davanje surfaktanta se može ponoviti ako Fi02 prelazi 0,4.

• Intubaciju i intratrahealno davanje surfaktanta treba uzeti u obzir ako Fi02 prelazi 0,6 ili dete boluje

od teškog respiratornog distresa.

• Svi ostali tretmani u skladu sa lokalnim standardima.

[0079]Mera Primarnog Ishoda:

• Intubacija i mehanička ventilacija između 25. i 72. sata života

• ili

• Fi02> 0,6 (da bi se održala saturacija kiseonika u krvi iznad 85%) između 25. i 72. sata života

• ili

• pC02> 65 mm Hg za više od dva sata između 25. i 72. sata života.

Veličina uzorka:

[0080]Na osnovu trenutnih podataka studije sa više centara, očekuje se frekvencija mere primarnog ishoda u kontrolnoj grupi od 60% naspram 40% u intervencionoj grupi. Pošto se 50% novorođenčadi nasumično raspoređuje u kontrolnu grupu, ukupno 210 odojčadi (105 u svakoj grupi) je neophodno da bi se testirala primarna hipoteza (p = 0,05; beta-greška 0,2; 2-strano). Pošto centri koji učestvuju tretiraju 250 pacijenata/godišnje koji su podobni za studiju i izračunata je stopa uključivanja od 60%, period od 30 meseci bi bio dovoljan da se testira primarna hipoteza.

Sekundarni rezultati:

[0081]Stopa ventilacije, IVH, PVL, BPD, smrt, operacija zbog retinopatije (ROP), patent duktus arteriozus (PDA), nekrotizirajući enterokolitis (NEC), crevna perforacija, hidrocefalus i ventrikularni peritonealni šant, broj doza surfaktanta, ukupni surfaktant (mg/kg telesne težine), dani na pomoćnoj ventilaciji, dani na dodatnom kiseoniku, trajanje hospitalizacije, dnevno povećanje telesne težine, pneumotoraks, druge komplikacije kod prevremeno rođene dece (iste definicije kao za genetsku studiju).

Metodi protivu prejudiciranja:

[0082]Odojčad se nasumično raspoređuju pre intubacije. Da bi se izbegla eventualna prejudikacija da se deca u interventnoj grupu ne intubiraju iako ispunjavaju lokalne kriterijume intubacije, definisali smo kombinovanu primarnu krajnju tačku pomoću Fi02>0.6 da bi se dobilo zasićenje> 85% i/ili pC02>65 mm Hg za više od dva sata u toku 25-72 sata života kao indikator za neuspešno lečenje. Medicinske sestre posmatraju i dokumentuju nivoe Fi02 i nivoe pC02. Zaslepljivanje i lažna procedura u kontrolnoj grupi nisu moguće.

Claims (12)

1. Komplet za korišćenje u prevenciji i/ili lečenju respiratornog distres sindroma obuhvatajući: a) farmaceutsku kompoziciju koja sadrži od 40 do 80 mg/ml plućnog surfaktanta suspendovanog u ne više od 3,0 ml farmaceutski prihvatljivog vodenog posrednika u obliku jedinične doze, pomenuta kompozicija ima viskoznost nižu od 20 mPas; b) tanku cev koja ima prečnik od 5 Fr; c) špric za davanje surfaktanta pri kontrolisanoj brzini koji ima mrtvu zapreminu manju od 0,5 ml; , i d) kontejner sredstvo za sadržavanje doznog oblika, tanka cev i špric.

2. Komplet za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je tanka cev izdvojena iz grupe koju čine gastrična cev, nazogastrična cev i arterijski ili usisni kateter.

3. Komplet za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu je farmaceutski prihvatljiv vodeni posrednik puferisani slani fiziološki vodeni rastvor.

4. Komplet za upotrebu prema patentnom zahtevu 3, pri čemu je farmaceutski preparat sterilan.

5. Komplet za upotrebu prema patentnom zahtevu 4, pri čemu je oblik jedinične doze staklena bočica za jednokratnu upotrebu.

6. Komplet za upotrebu prema patentnom zahtevu 5, pri čemu je sterilni farmaceutski sastav isporučen direktno u uređaj koji se koristi za primenu surfaktanta kontrolisanom brzinom.

7. Komplet za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu zapremina farmaceutski prihvatljivog vodenog posrednika nije više od 2 ml.

8. Komplet za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu farmaceutska kompozicija ima viskozitet između 5 i 15 mPas.

9. Komplet za upotrebu prema patentnom zahtevu 8, pri čemu sjr viskozitet između 6 i 10 mPas.

10. Komplet za upotrebu prema patentnom zahtevu 9, pri čemu je plućni surfaktant poraktant alfa.

11. Komplet za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je respiratorni distres sindrom dečiji respiratorni distres sindrom (IRDS).

12. Komplet za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je respiratorni distres sindrom posledica aspiracije mekonijuma ili plućne infekcije.