[go: up one dir, main page]

RS55704B1 - Jedinjenje pirazin karboksamida - Google Patents

Jedinjenje pirazin karboksamida

Info

Publication number
RS55704B1
RS55704B1 RS20170190A RSP20170190A RS55704B1 RS 55704 B1 RS55704 B1 RS 55704B1 RS 20170190 A RS20170190 A RS 20170190A RS P20170190 A RSP20170190 A RS P20170190A RS 55704 B1 RS55704 B1 RS 55704B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
amino
carboxamide
phenyl
pyrazine
methylpiperazin
Prior art date
Application number
RS20170190A
Other languages
English (en)
Inventor
Takahiro Matsuya
Yutaka Kondoh
Itsuro Shimada
Shigetoshi Kikuchi
Maiko Iida
Kenichi Onda
Hiroki Fukudome
Yukihiro Takemoto
Nobuaki Shindou
Hideki Sakagami
Hisao Hamaguchi
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48799179&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS55704(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astellas Pharma Inc filed Critical Astellas Pharma Inc
Publication of RS55704B1 publication Critical patent/RS55704B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/28—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms in which said hetero-bound carbon atoms have double bonds to oxygen, sulfur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/113—Spiro-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Oblasti tehnike na koje se pronalazak odnosi
[0001JPredmetni pronalazak odnosi se na pirazinkarboksamidno jedinjenje koje je korisno kao aktivni sastojak farmaceutske kompozicije, na primer, farmaceutske kompozicije za tretman kancera.
Stanje tehnike
[0002]Rak pluća je izazvan poremećenom proliferacijom trahealnih, bronhijalnih ili alveolarnih ćelija kao rezultat gubitka njihove normalne funkcije. Broj ljudi koji je umre od raka pluća najveći je u ukupnom broju smrti od kancera, brojeći ukupno 17% ukupne smrtnosti, i oko 1,3 miliona ljudi širom sveta godišnje umre od raka pluća.
[0003]Tretmani za rak pluća grubo su podeljeni na hirurške operacije (hirurška terapija), antikancerske agense (hemoterapija) i radioaktivno zračenje (radijaciona terapija), ali efikasnost tretmana će varirati zavisno od tipa tkiva raka pluća. Na primer, iako definitivnu dijagnozu postavlja patolog na osnovu svoje citopatološke dijagnoze uzorka na mikroskopu, mikrocelularni karcinom koji čini oko 20% slučajeva kancera pluća često je dostigao napredni stadijum u vreme otkrića jer generalno ima visok stepen maligniteta i brzo raste i širi se i često će metastazirati na druge organe. Zbog ovog razloga hemoterapija i radij aciona terapija se često koriste za tretman ovog kancera, ali prognoze su loše jer će se mikrocelularni kancer pluća često ponovo javiti iako je relativno osetljiv na ove terapije. Sa druge strane u slučaju nemikrocelularnog karcinoma pluća, koji čini preostalih 80%, hirurška terapija se uzima u obzir do određenog stadijuma, ali malo je prilike za upotrebu hirurške operacije u daljim stadijumima gde se za tretman uglavnom koriste hemoterapija i radijaciona terapija. Dakle, hemoterapija je važan terapijski izbor prilikom tretmana bilo kog tipa kancera pluća.
[0004]EGFR (Receptor Epidermalnog Faktora Rasta) je receptor tipa tirozin kinaze koji prepoznaje epidermalni faktor rasta (EGF) kao ligand, i igra važnu ulogu u diferencijaciji, razvoju i proliferaciji, i preživljavanju ćelija normalnog tkiva. Do sada je već pokazano daje EGFR preterano ekspirimiran na raznim malignim tumorima (Journal of Cellular Fysiology Vol. 194, No. I, p. 13,2003), i izaziva ubrzavanje ćelijske proliferacije i deobe kod kancerskih ćelija, metastaze i slično (Endocrine-Related Cancer, Vol. 8, No. 1, p. 11, 2001). Dodatno, smatra se da je preterana ekspresija EGFR-a faktor koji rezultuje lošom prognozom (Journal of Clinical Oncologv, Vol. 21, No. 20, p.3798,2003).
[0005]Poznato je da kod nekih pacijenata sa nemikrocelularnim kancerom pluća (NSCLC), kancerske ćelije imaju mutaciju za konstitutivnu aktivaciju kinazne aktivnosti EGFR, kao što je mutacija leucina u arginin na poziciji 858 (L858R mutacija) i deleciona mutacija na egzonu 19 EGFR, i gefitinib i erlotinib koji inhibiraju tirozin kinaznu aktivnost EGFR pokazuju visoku efikasnost (Proc. Natl. Acad. Sci. USA Vol. 101, No. 36, p. 13306, 2004; i Science Vol. 304, p. 1497, 2004). Međutim, rezistencija na ove inhibitore pokazana je kod mnogih pacijenata nakon tretmana. Poznato je da se javljaju sekundarne mutacije na EGFR kod oko polovine pacijenata sa rezistencijom i treonin je zamenjen metioninom na poziciji 790 (T790M mutacija) i rekombinantni enzim EGFR koji ima mutaciju T790M na tom mestu ili ćelije H1975 ili slične koji endogeno imaju T790M mutaciju pokazuju značajnu rezistenciju na gefitinib i erlotinib (Cancer Res. Vol. 67, No. 13, p. 6253, 2007, Oncogene Vol. 28, p. S24, 2009). Dodatno, pokazano je da ireverzibilni inhibitor EFGR T790M mutirane kinaze inhibira proliferaciju ćelijskih linija koje eksprimiraju EGFR T790M mutaciju i smanjuje zapreminu tumora u mišijem modelu EGFR rezistentne mutacije (T790M/L858R) (Nepatentni dokument 1).
[0006]Prijavljeno je da jedinjenje koje je predstavljeno sledećom formulom (A) ima ireverzibilnu inhibitornu aktivnost na EGFR T790M mutiranu kinazu (Patentni dokument 1 i Nepatentni dokument 1), i inhibitorna aktivnost na EGFR T790M mutiranu kinazu pirimidinskog jedinjenja stavljenog na uvid javnosti kao jedinjenja 2-2 (WZ40032) stavljena je na uvid javnosti.
(Za simbole iz formule pogledajte odgovarajuće publikacije)
[0007] Prijavljeno je da pirimidinska jedinjenja predstavljena sledećom formulom (B)
(Patentna dokumenta 2 i 4), formulom (C) (Patentna dokumenta 3 i 5) i formulom (D) (Patentna dokumenta 3 i 5) imaju inhibitornu aktivnost na razne kinaze koje sadrže EGFR i na EGFR T790M mutiranu kinazu, i takođe je opisano da su pirimidinska jedinjenja korisna za lečenje kancera.
(Za simbole iz formule pogledajte svaku od publikacija)
[0008] Prijavljeno je da jedinjenje koje ima pirazinski prsten predstavljeno sledećom formulom
(E) ima inhibitornu aktivnost na JAK i Trk među tirozin kinazama i daje korisno za lečenje mijeloproliferativnih bolesti ili kancera (Patentni dokument 6)
(gde prsten A predstavlja 5- do 6-člani heteroarilni prsten koji može da bude supstituisan sa jednim ili više R<1>, R<1>predstavlja Ci-6alkil ili slično, prsten B predstavlja karbocikl ili heterocikl koji može biti supstitusan sa jednim ili višeR<6>,R<6>predstavlja Ci-6alkil, -N(R6a)C(0)R<6b>, ili slično, R<6a>predstavlja H, Ci-6alkil ili slično, R<6b>predstavlja Ci-6alkil, C2-6alkenil ili slično, X prestavlja -O- ili slično, R<5>predstavlja Ci-6alkil ili slično. Za druge simbole u formuli pogledajte odgovarajuće publikacije).
[0009] Međutim, nema predmetne objave delovanja na EGFR T790M mutaciju ili EGFR kinazu u Dokumentu iznad, i u daljem tekstu pirazinkarboksimidno jedinjenje predstavljeno formulom (1) kako je dalje opisano u predmetnom pronalasku ima drugačiju strukturu od jedinjenja formule (E) u L<2>.
[0010] Prijavljeno je da jedinjenje predstavljeno sledećom formulom (F) ima inhibitornu aktivnost na EGFR i mutiranu EGFR kinazu uključiv T790M mutaciju i opisana je inhibitorna aktivnost na EGFR T790M mutantnu kinazu pirimidinskog jedinjenja stavljenog na uvid javnosti kao Jedinjenje XIII-1 (Patentni dokument 7). (gde X<1>predstavlja -O-, -NH-, ili slično, B predstavlja 2,4-diil, pirimidin 2,4-diil ili slično, a m predstavlja 0 ili 1. Za druge simbole u formuli pogledajte odgovarajuće publikacije).
[0011]Prijavljeno je da jedinjenje predstavljeno sledećom formulom (G) inhibira aktivnost Her-2 kinaze i EGFR kinaze (Patentna dokumenta 8 i 9). Dodatno, pokazano je da jedinjenje predstavljeno kao HKI-272 sledeće formule (takođe nazvano neratinib) inhibira proliferativnu aktivnost ćelijskih linija sa EGFR T790M mutacijom (Nepatentni dokument 2).
(Za simbole iz formule pogledajte odgovarajuće publikacije)
[0012]Štaviše, prijavljeno je da jedinjenje predstavljeno sledećom formulom (H) ima inhibitornu aktivnost na EGFR i EGFR mutante kinaze uključujući T790M mutaciju (Patentni dokument 10). Dodatno, inhibitorna aktivnost na EGFR i mutante EGFR kinaze jedinjenja predstavljenog kao BIBW2992 (takođe nazvano afatinib), a prijavljeno je i delovanje na miševe koju su oboleli od raka čije ćelije eksprimiraju EGFR mutaciju T790M (Nepatentna dokumenta 3 i 4).
(Za simbole iz formule pogledajte odgovarajuće publikacije)
[0013] Prijavljeno je da jedinjenje predstavljeno sledećom formulom (J) ima inhibitornu aktivnost na EGFR i mutante EGFR kinaze uključujući T790M mutaciju (Patentni dokument 11). Dodatno, prijavljeno je da jedinjenje stavljeno na uvid javnosti kao PF-00299804 sledeće formule (takođe nazvano dacomitinib) poseduje inhibitornu aktivnost na EGFR i mutanta EGFR kinaze kao i mehanizam delovanja na miševe koju su oboleli od raka čije ćelije eksprimiraju EGFR mutaciju T790M (Nepatentna dokumenta 5 i 6).
(Za simbole iz formule pogledajte odgovarajuće publikacije)
[0014]Prijavljeno je da pirazinkarboksamidno jedinjenje uključeno u sledeću formulu (K) ima inhibitornu aktivnost prema ALK, RET, ROS i FLT3 među tirozin kinazama i korisno je za lečnje različitih kancera (Patentni dokument 12).
(gde X predstavlja grupe u formuli (K-l) ili formuli (K-2). Za ostale simbole, pogledajte odgovarajuće publikacije)
[0015] Međutim, ne stavlja se na uvid javnosti mehanizam dejstva na EGFR T790M mutanta ili EGFR kinaze u gore pomenutim dokumentima i dodatno pirazinkarboksamidno jedinjenje predstavljeno sledećom formulom (I), prema predmetnom pronalasku ima drugačiju strukturu od jedinjenja formule (K) u tome daje supstituisana vinil grupa vezana za -L<2->Y-L<3->M.
[0016] Prijavljeno je da hinazolinsko jedinjenje predstavljeno formulom (L) ima inhibitornu aktivnost na EGFR i mutantne EGFR kinaze uključujući T790M mutaciju (Patentni dokument 13).
(gde A predstavlja acil supstituisan alkinom ili alkenom. Za detalje, pogledajte odgovarajuće publikacije)
Srodna oblast
Patentna dokumenta
[0017]
[Patentni dokument 1] Pamflet Međunarodne Objave WO 2010/129053
[Patentni dokument 2] Pamflet Međunarodne Objave WO 2009/051822
[Patentni dokument 3] Pamflet Međunarodne Objave WO 2009/158571
[Patentni dokument 4] Pamflet Međunarodne Objave WO 2010/123870
[Patentni dokument 5] Pamflet Međunarodne Objave WO 2011/090760
[Patentni dokument 6] Pamflet Međunarodne Objave WO 2008/117050
[Patentni dokument 7] Pamflet Međunarodne Objave WO 2011/140338
[Patentni dokument 8] Pamflet Međunarodne Objave WO 2005/028443
[Patentni dokument 9] Pamflet Međunarodne Objave WO 2005/034955
[Patentni dokument 10] Pamflet Međunarodne Objave WO 2002/050043
[Patentni dokument 11] Pamflet Međunarodne Objave WO 2005/107758
[Patentni dokument 12] Pamflet Međunarodne Objave WO 2010/128659
[Patentni dokument 13] Pamflet Međunarodne Objave WO 2008/150118
Ne-Patentna dokumenta
[0018]
[Ne-Patentni dokument 1] Nature Tom 462, No. 7276, str. 1070, 2009
[Ne-Patentni dokument 2] Proc. Natl. Acad. Sci. USA Vol. 102, No. 21, str. 7665, 2005
[Ne-Patentni dokument 3] Br. J. Cancer, Vol. 98, str. 80, 2008
[Ne-Patentni dokument 4] Oncogene Vol. 27, str. 4702, 2008
[Ne-Patentni dokument 5] Cancer Res. Tom. 67, No. 24, p. 11924, 2007
[Ne-Patentni dokument 6] WHO Drug Information Vol. 24, No. 2, str. 132, 2010
Problemi koji će biti rešeni predmetnim pronalaskom
[0019]Obezbeđeno je jedinjenje koje je korisno kao aktivni sastojak farmaceutske kompozicije na primer, farmaceutske kompozicije za tretman kancera pozitivnog na EGFR T790M mutaciju.
Predmetna objava pronalaska
[0020]U predmetnom pronalasku intenzivno su proučena jedinjenja koja su korisna kao aktivni sastojci farmaceutskih preparata za tretman kancera pozitivnog na EGFR T790M mutaciju i kao rezultat, pronađeno je da pirazinkarboksamidno jedinjenje formule (I) ima odličnu inhibitornu aktivnost na EGFR T790M mutiranu kinazu i da je korisno kao aktivni sastojak farmaceutske kompozicije za tretman kancera pozitivnog na EGFR T790M mutaciju čime se kompletira predmetni pronalazak, istog i na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I) ili so istog i ekscipijens.
(gde R<1>predstavlja piperazinil koji je supstituisan sa Ci-6alkilom, piperidinil koji je supstituisan sa Ci-6alkilom ili piperidinil supstituisan sa piperazinilom koji može biti supstituisan sa Ci-6 alkilom,
Prsten A predstavlja benzen koji je možda supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, Ci-6alkila koji može biti supstituisan sa jednim ili više halogenih atoma, ili -O- Ci-6alkil pirazola koji može biti supstituisan sa Ci-6alkilom,
L<1>predstavlja NH-
R<2>predstavlja H ili Ci-6alkil
L<2>predstavlja -O- ili vezu
Y predstavlja prsten X,
Prsten X predstavlja aromatični heterocikl, nearomatični heterocikl, cikloalkan ili benzen koji može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, -O- Ci-6alkila, -CN, cicloalkila, arila, aromatične hetrociklične grupe, neromatične heterociklične grupe koja može biti supstituisana sa Ci-6alkilom, okso i Ci-6alkila koji može biti supstituisan sa jednim ili više halogenih atoma,
L<3>predstavlja -NH-, -N(Ci-6alkil)- ili vezu
M predstavlja -C(O),
R<3>predstavlja H,
R<4>predstavlja H.) Alternativno, L<2>može biti -O-, Prsten X je benzen koji može biti supstituisan sa Ci-6alkilom, i L<3>je -NH-.
Alternativno L<2>može biti -O-, prsten X je nearomatični heterocikl, i L<3>je veza. U tom slučaju prsten X je poželjno pirolidin ili piperidin.
Alternativno L<2>može biti -O-, prsten X je nearomatični heterocikl, i L<3>je veza. U tom slučaju prsten X je poželjno piperidin ili tetrahidropiridin.
Poželjno, jedinjenje formule (I) ili soli istog je 5-[3-(akriloilamino)fenoksi]-6-etil-3-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}pirazin-2-karboksamid,
5-[3-(akriloilamino)-2-metilfenoksi]-6-etil-3-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}pirazin-2-karboksamid,
5-[3-(akriloilamino)fenoksi]-6-izopropil-3-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}pirazin-2-karboksamid,
5-( 1 -akriloilpiperidin-4-il)-6-etil-3-( {3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)piperidin-1 - il]fenil}amino)pirazin-2-karboksamid,
5-[3-(akriloilamino)fenoksi] -3 - {[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil] amino} pirazin-2-karboksamid,
5-[3-(akriloilamino)fenoksi] -6-etil-3 - {[4-metoksi-3 -(4-metilpiperazin-1 - il)fenil] amino} pirazin-2-karboksamid,
5-[3-(akriloilamino)fenoksi]-6-etil-3-{[4-(4-etilpiperazin-l-il)fenil]amino}pirazin-2-karboksamid,
5-{[(3R)-l-akxiloilpirolidin-3-il]oksi}-6-etil-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]fenil}amino)pirazin-2-karboksamid,
5-[3-(akriloilamino)fenoksi]-6-izopropil-3-{[ 1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il] amino} pirazin-2-karboksamid,
5-[3-(akriloilamino)fenoksi]-3-( {4-[(3S)-3,4-dimetilpiperazin-1 -iljfenil} amino)-6-etilpirazin-2-karboksamid,
5-[3-(akriloilamino)fenoksi]-3-({4-[(3R)-3,4-dimetilpiperazin-l-il]fenil}amino)-6-etilpirazin-2-karboksamid,
5-( 1 -akriloilpiperidin-4-il)-6-etil-3 -({4- [4-(4-metilpiperazin-1 -il)piperidin-1 - il] fenil} amino)pirazin-2-karboksamid,
5- {[(3R)-1 -akriloilpirolidin-3 -il] oksi} -6-etil-3 - {[4-(4-metilpiperazin-1 - il)fenil]amino}pirazin-2-karboksamid,
5- {[3R)-1 -akriloilpiperidin-3 -il] oksi} -6-etil-3 -({4-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)piperidin-1 - il] fenil} amino)pirazin-2-karboksamid,
5-{[(3R)-l-akriloilpiperidin-3-il]oksi}-6-etil-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]fenil}amino)pirazin-2-karboksamid, ili
5-[5-(akriloilamino)-2-fluorofenoksi]-6-etil-3-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}pirazin-2-karboksamid,
ili
so istog.
Još poželjnije, jedinjenje formule (I) ili so istog je 5-[3-(akriloilamino)fenoksi]-6-izopropil-3-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}pirazin-2-karboksamide ili so istog, 5-(l-akriloilpiperidin-4-il)-6-etil-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]fenil}amino)pirazin-2-karboksamid ili so istog, ili 5-{[(3R)- l-akriloilpirolidin-3-il]oksi}-6-etil-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]fenil}amino)pirazine-2-karboksamid ili so istog.
Dalji aspekt pronalaska uključuje farmaceutske preparate koji uključuju gore pomenuta jedinjenja ili soli istih i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
Dalji aspekt pronalaska uključuje upotrebu gore pomenutih jedinjenja ili soli istih u proizvodnji farmaceutskih preparata za prevenciju i/ili tretman kancera pozitivnih na EGFR T790M mutaciju.
Dalji aspekt pronalaska uključuje farmaceutske preparate koji uključuju gore pomenuta jedinjenja ili soli istih za upotrebu u tretmanu kancera pozitivnih na EGFR T790M mutaciju.
[izbrisano]
Efekti predmetnog pronalaska
[0022]Jedinjenje formule (I) ili soli istog, kako su definisane u paragrafu [0017], ima inhibitornu aktivnost na EGFR T790M mutiranu kinazu i inhibitornu aktivnost na protein zavisnu proliferaciju ćelija sa EGFR T790M mutacijo, i može biti korišćeno kao aktivni sastojak farmaceutske kompozicije za prevenciju i/ili tretman kancera pozitivnog na EGFR T790M mutaciju, kao što je rak pluća pozitivan na EGFR T790M mutaciju, nemikrocelularni rak pluća pozitivan na EGFR T790M mutaciju, rak pozitivan na EGFR T790M mutirani protein i rak pluća pozitivan na EGFR T790M mutirani protein.
Kratak opis nacrta
[0023]
[Slika 1] Slika 1 prikazuje obrazac difrakcije X-zraka jedinjenja iz Primera 254.
[Slika 2] Slika 2 prikazuje obrazac difrakcije X-zraka jedinjenja iz uporednog Primera 255.
[Slika 3] Slika 3 prikazuje obrazac difrakcije X-zraka jedinjenja iz Primera 256.
[Slika 4] Slika 4 prikazuje obrazac difrakcije X-zraka jedinjenja iz Primera 257.
[Slika 5] Slika 5 prikazuje obrazac difrakcije X-zraka jedinjenja iz Primera 258.
[Slika 6] Slika 6 prikazuje obrazac difrakcije X-zraka jedinjenja iz Primera 259.
[Slika 7] Slika 7 prikazuje obrazac difrakcije X-zraka jedinjenja iz Primera 260.
[Slika 8] Slika 8 prikazuje obrazac difrakcije X-zraka jedinjenja iz Primera 261.
[Slika 9] Slika 9 prikazuje obrazac difrakcije X-zraka jedinjenja iz Primera 262.
[Slika 10] Slika 10 prikazuje obrazac difrakcije X-zraka jedinjenja iz Primera 263.
[Slika 11] Slika 11 prikazuje obrazac difrakcije X-zraka jedinjenja iz Primera 264.
[Slika 12] Slika 12 prikazuje obrazac difrakcije X-zraka jedinjenja iz Primera 265.
U daljem tekstu, predmetni pronalazak će biti detaljnije opisan. [0021]
[0024]U predmetnim specifikacijama „L858R mutacija" odnosi se na mutaciju u kojoj se ostatak koji odgovara poziciji 858 menja iz leucina u arginin u genu koji kodira divlji tip EGFR.
[0025]„Dell 19" označava mutaciju u kojoj je amino-kiselina u egzonskom regionu 19 obrisana u genu koji kodira EGFR. To označava, na primer, E746-A750 delecionu mutaciju (mutaciju u kojoj su ostaci koji odgovaraju pozicijama 746 do 750 obrisani, i isto se primenjuje u daljem tekstu), E746-T751 delecionu mutaciju, E746-S752 delecionu mutaciju, L747-E749 delecionu mutaciju, L747-A750 delecionu mutaciju, L747-T751 delecionu mutaciju, L747-S752 delecionu mutaciju, L747-P753 delecionu mutaciju, S752-I759 delecionu mutaciju, ili slično. Deleciona mutacija može biti i E746-A750 deleciona mutacija.
[0026]„T790M mutacija" označava mutaciju u kojoj je ostatak koji odgovara poziciji 790 izmenjen iz treonina u metionin u genu koji kodira divlji tip EGFR.
[0027]„EGFR T790M mutirana kinaza" je kinaza koja ima "T790M mutaciju" i može da ima mutaciju u nekom drugom genskom regionu koji kodira EGFR. EGFR T790M mutirana kinaza može biti kinaza koja ima mutaciju za konstitutivnu aktivaciju kinazne aktivnosti EGFR kao što su „L858R mutacija" ili ,,dell9" i koja ima „T790M mutaciju". EGFR T790M mutirana kinaza može biti kinaza koja ima mutaciju za konstitutivnu aktivaciju kinazne aktivnosti EGFR kao i ,,T790M"mutaciju. Alternativno, EGFR T790M mutirana kinaza može biti kinaza koja ima „L858R mutaciju" ili ,,dell9" kao i „T790M" mutacije.
[0028]U predmetnoj specifikaciji ima slučajeva gde EGFR mutirana kinaza ima obe mutacije i „L858R mutaciju" i „T790M mutaciju" i opisana je kao „T790M/L858R mutacija" ili „T790M/L858R". Dodatno, postoje neki slučajevi gde EGFR mutirana kinaza ima obe mutacije i ,,dell9" i „T790M mutaciju" i opisani su kao ,,T790M/dell9 mutacija" ili ,,T790M/dell9".
[0029]Ci-6alkil je lineran ili razgranat alkil koji ima od 1 do 6 ugljenikovih atoma (u daljem tekstu skraćeno kao Ci-6), i primeri istog uključuju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sec-butil, terc-butil, n-pentil, n-heksil, i slične. Ci-6alkil može biti Ci-4alkil, kao što je metil, etil, ili izopropil.
[0030]C2-6alkenil je linearni ili razgranati C2-6alkenil, i primeri istog uključuju vinil, propenil, butenil, pentenil, 1-metilvinil, l-metil-2-propenil, 1,3-butadienil, 1,3-pentadienil, i slične. C2-6alkenil može biti C2-4alkenil, kao što je vinil ili propenil.
[0031]C2-6alkinilje linearni ili razgranati C2-6 alkinil, i primeri istog uključuju etinil, propinil, butinil, pentinil, l-metil-2-propinil, 1,3-butadiinil, 1,3-pentadiinil, i slične. C2-6alkinil može biti i C2-4alkinil, kao što je etinil ili propinil.
[0032]Ci-6alkilen je linearni ili razgranati Ci-6alkilen, i primeri istog uključuju metilen, etilen, trimetilen, tetrametilen, pentametilen, heksametilen, propilen, metilmetilen, etiletilen, 1,2-dimetiletilen, 1,1,2,2-tetrametiletilen, i slične. Ci-6alkilen može biti i C1-4alkilen, kao što je metilen, ili etilen.
[0033]"Cikloalkan" je C3-10zasićeni ugljovodonični prsten, koji može da sadrži most i primeri istog uključuju ciklopropan, ciklobutan, ciklopentan, cikloheksan, cikloheptan, ciklooktan, adamantan, i slične. Cikloalkan može biti C3-6cikloalkan, poželjno ciklopropan ili cikloheksan.
[0034]"Cikloalkil" je monovalentna grupa "cikloalkana", i primeri istog uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, i slične. Poželjno cikloalkil je ciklopropil ili cikloheksil.
[0035]"Aren" je C6-14monociklični do triciklični aromatični ugljovodonični prsten, i može biti spojen sa nearomatičnim heterociklom ili cikloalkanom. Primeri istog uključuju benzen, naftalen, tetrahidronaftalen, fluoren, indolin, 1,2,3,4-tetrahidrohinolin, i 3,4-dihidro-l,4-benzoksazin.
[0036]"Aril" je monovalentna grupa "arena", i primeri istog uključuju fenil, naftil, 5-tetrahidronaftil, 1-fluorenil, indolil, 1,2,3,4-tetrahidrohinolinil, i 3,4-dihidro-l,4-benzoksazinil. Poželjno aril je fenil, 1,2,3,4-tetrahidrohinolinil, ili 3,4-dihidro-l,4-benzoksazinil.
[0037]"Aromatični heterocikl" je 5- do 10-člani aromatični heterocikl koji sadrži 1 do 4 hetero atoma izabranih iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika i sumpora i primeri istog uključuju piridin, pirol, pirazin, pirimidin, piridazin, imidazol, pirazol, tiazol, oksazol, tiofen, furan, 1,2,4-oksadiazol, i slične. Poželjno aromatični heterocikl je 5- do 6-člani aromatični heterocikl koji sadrži 1 to 2 azotova atoma, i još poželjnije piridin, imidazol, pirazol, ili pirimidin.
[0038]"Aromatična heterociklična grupa" monovalentna grupa "aromatičnog heterocikla", i primeri iste uključuju piridil, pirolil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, oksazolil, tienil, furil, 1,2,4-oksadiazolil, i slične. Poželjno aromatična heterociklična grupa je 5- do 6-člana aromatična heterociklična grupa koja sadrži 1 do 2 azotova atoma, i još poželjnije piridil.
[0039]"Nearomatični heterocikl" je 3- do 10-člani nearomatični heterocikl koji sadrži 1 do 4 hetero atoma izabranih iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika i sumpora. Može da bude premošćen Ci-6alkilenom i može da poseduje nezasićenu vezu u delu prstena. Primeri istog uključuju aziridin, azetidin, pirolidin, piperidin, azepan, diazepan, azocan, piperazin, homopiperazin, morfolin, oksazepan, tiomorfolin, tiazepan, 7-oksabicklo[2.2.1]heptan, 2-azabiciklo[2.2.1]heptan, 2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan, 3-azabiciklo[3.2.1]octan, 8-azabiciklo[3.2. ljoctan, 9-azabiciklo[3.3. l]nonan, 3,9-diazabiciklo[3.3. l]nonan, tetrahidropiran, tetrahidrofuran, dioksan, dioksolan, tetrahidrotiofen, tetrahidrotiopiran, dihidropiran, dihidropirol, dihidropiridin, tetrahidropiridin, tetrahidropirazin, 2,7-diazaspiro[5.5]nonan, i slične. Poželjno nearomatični heterocikl je 5- do 7-člani nearomatični heterocikl koji sadrži iste ili različite heteroatome 1 do 2 hetero atoma izabranih iz grupe koja koja se sastoji od azota, kiseonika i sumpora, koji može biti premošćen Ci-6alkilenom. Poželjno, 5- do 7-člani nearomatični heterocikl sadrži barem jedan azotov atom, koji može biti premošćen Ci-6alkilenom. Još poželjnije, nearomatični heterocikl je azetidin, pirolidin, piperidin, tetrahidropiridin, ili 8-azabiciklo[3.2.1]oktan. Alternativno, i jednako poželjno nearomatični heterocikl je pirolidin, piperidin, ili tetrahidropiridin.
[0040]"Nearomatična heterociklična grupa" je monovalentna grupa nearomatičnog heterocikla ili 3- do 10-članog nearomatičnog heterocikla koji sadrži iste ili različite 1 do 4 hetero atoma izabranih iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika i sumpora. Može da bude premošćen Ci-6alkilenom i može da poseduje nezasićenu vezu u delu prstena, i može da se kombinuje sa drugim nearomatičnim heterociklom tako da formira spiro prsten. Primeri istog uključiju aziridinil, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, azepanil, diazepanil, azocanil, piperazinil, homopiperazinil, morfolinil, oksazepanil, tiomorfolinil, tiazepanil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuril, dioksanil, dioksolanil, tetrahidrotienil, tetrahidrotiopiranil, 7-oksabiciklo[2.2.1]heptil, 2-azabiciklo[2.2.1]heptil, 2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptil, 3-azabiciklo[3.2.1]oktil, 8-azabiciklo[3.2.1]oktil, 9-azabiciklo[3.3.1]nonil, 3,9-diazabiciklo[3.3.1]nonil, dihidropiranil, dihidropirolil, dihidropiridil, tetrahidropiridil, tetrahidropirazil, 3,9-diazaspiro[5.5]undeka-3-il, l,9-diazaspiro[5.5]undeka-9-il, 1,8-diazaspiro[4.5]deka-8-il, i l,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]deka-8-il. Poželjno nearomatična heterociklična grupa je 5- do 7-člani nearomatična heterociklična grupa koja sadrži iste ili različite 1 do 2 hetero atoma izabranih iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika i sumpora. Poželjno nearomatična heterociklična grupa je 5- do 7-člana nearomatična heterociklična grupa koja sadrži barem jedan atom azota. Još je više poželjno da nearomatična heterociklična grupa azepanil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, tetrahidropiridil, ili morfolinil. Alternativno, i jednako poželjno nearomatični heterocikl je pirolidinil, piperidinil, piperazinil, ili morfolinil.
[0041J„Halogen" je-F,-Cl, -Br, ih -I.
[0042]Izraz „koji može biti supstituisan" znači nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 5 supstituenata. Dalje, u slučaju gde postoji mnoštvo supstituenata, supstituenti mogu biti isti ili različiti među sobom. Dalje, dve Ci-6 alkil grupe azota, na primer, u slučaju fraze ,,N(Ci-6 alkil koji može biti supstituisan)" mogu biti iste ili različite Ci-6alkil grupe. Dalje, Ci-6alkil grupe mogu biti supstituisane svaka sa istim ili različitim supstituentom ili jedna ili obe Ci-6alkil grupe mogu biti nesupstituisane.
[0043][izbrisano]
[0044][izbrisano]
[0045][izbrisano]
[0046][izbrisano]
[0047][izbrisano]
[0048][izbrisano]
[0049]Ci-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, ili Ci-6alkilen, koji mogu biti supstituisani tako da svaki od njih može biti nesupstituisan Ci-6alkil, nesupstituisan C2-6alkenil, nesupstituisan C2-6 alkinil, ili nesupstituisan Ci-6alkilen redom.
[0050]Primeri prihvatljivih supstituenata „benzena koji može biti supstituisan" prstena A uključuju Ci-6alkil koji može biti supstituisan sa jednim ili više halogenih atoma, -O- Ci-6alkil, i halogen. Dalji primeri prihvatljivih supstituenata „benzena koji može biti supstituisan" prstena A uključuju metil, trifluorometil, metoksi, fluoro, hloro i bromo. Primeri prihvatljivih supstituenata „pirazola koji može biti supstituisan", „imidazola koji može biti supstituisan" i „pirimidina koji može biti supstituisan" prstena A uključuju Ci-6alkil. Dalji primeri prihvatljivih supstituenata pirazola koji može biti supstituisan", „imidazola koji može biti supstituisan" i „pirimidina koji može biti supstituisan" prstena A uključuju metil.
[0051]Primeri prihvatljivih supstituenata „benzena koji može biti supstituisan" prstena X uključuju Ci-6alkil koji može biti supstituisan sa halogenom i halogenom. Dalji primeri prihvatljivih supstituenata „benzena koji može biti supstituisan" prstena X uključuju metil, trifluorometil, fluoro i hloro.
[0052][izbrisano]
[0053]Osim ako nije drugačije naglašeno, u slučajevima gde su simboli hemijskih formula u predmetnim specifikacijama korišćeni u drugim hemijskih formulama, isti simboli imaju isto značenje. (1) Primeri prihvatljive R<1>grupe jedinjenja ili soli istog iz pronalaska uključuju piperidinil koji može biti supstituisan sa jednom ili više Cl-6 alkil grupa; piperazinil koji može biti supstituisan sa jednom ili više Ci-6 alkil grupa; i piperidinil supstituisan piperazinilom koji može biti supstituisan sa Ci-6alkilom; alternativno R<1>može biti 4-metilpiperidin-l-il, 4-metilpiperazin-l-il, 4-etilpiperazin-l-il, 3,4-dimetilpiperazin-l-il, ili 4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il; alternativno R<1>može biti 4-metilpiperazin-l-il; alternativno R<1>može biti 3,4-dimetilpiperazin-l-il; alternativno R<1>može biti 4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il. Šta više, gde je prsten A 6-člani prsten, kada je atom u A prstenu supstituisan sa L<1>na poziciji 1, R'može biti supstituisan na pozicijama 3 ili 4. Alternativno, gde je prsten A 6-člani prsten, kada je atom u A prstenu supstituisan sa L<1>na poziciji 1, R<1>može biti supstituisan na poziciji 4. (2) Primeri prstena A jedinjenja iz predmetnog prolaska i soli istih uključuju pirazol koji može biti supstituisan sa Ci-6alkilom, imidazol koji može biti supstituisan Ci-6alkilom, i pirimidin koji može biti supstituisan Ci-6alkilom. Dalji primeri prstena A jedinjenja iz predmetnog prolaska i soli istih uključuju, uključuju benzen koji može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata pri čemu jedan ili više supstituenata može biti izabran iz grupe koja se sastoji od Ci-6alkila koji može biti supstituisan sa jednim ili više halogenih atoma, -O- Ci-6alkila, i halogena; alternativno gde je prsten A benzen koji može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata, supstituenti mogu biti odabrani iz grupe koja se sastoji od metila i metoksi;
alternativno gde je prsten A benzen koji može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata, supstituent može biti metil; alternativno prsten A je benzen supstituisan metilom; alternativno prsten A je benzen; alternativno prstenje A pirazol.
(3) Ujedinjenju iz predmetnog pronalaska i soli istog, L<1>može biti -NH-.
(4) Ujedinjenju iz predmetnog pronalaska i soli istog R<2>može biti H, ili Ci-6alkil; alternativno R<2>može biti Cl-6 alkil; alternativno R<2>može biti H, etil, ili izopropil; alternativno R<2>može biti etil, ili izopropil; alternativno R2 može biti H; alternativno R2 može biti etil; alternativno R2 može biti izopropil. (5) Ujedinjenju iz predmetnog pronalaska i soli istog, L<2>može biti -O- ili veza; alternativno L<2>može biti -0-; alternativno L<2>može biti veza. (6) U jedinjenju iz predmetnog pronalaska i soli istog, prsten X može biti nearomatični heterocikl, aromatični heterocikl, cikloalkan ili benzenov prsten koji može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, -O- Ci-6alkil, - CN, cikloaklil, aril, aromatične heterociklične grupe, nearomatične heterociklične grupe koja može biti supstituisana sa Cl-6 alkil, okso, i Ci-6 alkil koji može biti supstituisan sa jednim ili više halogenih atoma; alternativno, prsten X može biti benzen, piridin, tetrahidropiridin, azetidin, pirolidin, piperidin, piperazin, 8-azabiciklo[3.2.1]oktan, ili cikloheksan, od kojih svaki može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih halogena, -O- Ci-6alkila, Ci-6alkila koji može biti supstituisan sa jednim ili više halogenih atoma i -CN; alternativno prsten X može biti benzen, pirolidin, ili piperidin, od kojih svaki može biti supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih između halogena i Ci-6alkil koji može biti supstituisan jednim ili više halogenih atoma; alternativno, prsten X može biti benzen supstituisan grupom odabranom iz grupe koja se sastoji od metil i fluoro, ili pirolidina, ili piperidina; alternativno prsten X može biti benzen koji može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena i Ci-6alkila koji može biti supstituisan sa jednim ili više halogenih atoma; alternativno prsten X može biti benzen koji može biti supstituisan supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od metila i fluoro; alternativno prsten X može biti benzen; alternativno prsten X može biti pirolidin ili piperidin; alternativno prsten X može biti pirolidin; alternativno Prsten X može biti piperidin. (7) U jedinjenju iz predmetnog pronalaska i soli istog, L<3>može biti -NH-, -N(Ci-6alkil)-, ili veza; alternativno L<3>može biti -NH- ili veza; alternativno L<3>može biti -NH-; alternativno L<3>može biti veza.
Dodatno, ujedinjenju iz predmetnog pronalaska i soli istog u slučaju gde je L<2>nije veza, Y je prsten X, i prsten X je 5-člani prsten ili 6-člani prsten, i kada je atom prstena X supstituisan sa L<2>na poziciji 1, L<3>može biti supstituisan na poziciji 3. Dalje, u jedinjenju iz predmetnog pronalaska i soli istog, u slučaju gde je L<2>veza, Y je prsten X, i prsten X je 6-člani prsten, i kada je atom na prstenu X supstituisan sa L<2>na poziciji 1, L<3>može biti supstituisan na poziciji 4.
Sta više, u jedinjenju iz predmetnog pronalaska i soli istog M može biti supstituisan na azotovom atomu iz -L<2->Y-L<3>-, kada je -L<2->Y-L<3->definisan u paragrafu. (8) Ujedinjenju iz predmetnog pronalaska i soli istog, -L<2->Y-L<3->može biti -0-(l,3-fenilen koji može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od Ci-6alkila i halogena)-NH-, piperidin-1,4-diil (pod uslovom da je M supstituisan na poziciji 1 piperidina), -0-pirolidin-l,3-diil (pod uslovom daje M supstituisan na poziciji 1 piperidina), ili -0-piperidin-l,3-diil (pod uslovom da je M supstituisan na poziciji 1 piperidina); alternativno -L<2->Y-L<3->može biti -0-(l,3-fenilen koji može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od Ci-6alkila i halogen)-NH-; alternativno -L<2->Y-L3- može biti -0-(l,3-fenilen koji može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od metila i fluoro)-NH-; alternativno -L<2->Y-L<3->može biti piperidin-1,4-diil (pod uslovom da je M supstituisan na poziciji 1 piperidina); alternativno -L<2->Y-L<3->može biti -0-pirolidin-l,3-diil (pod uslovom da je M supstituisan na poziciji 1 piperidina); alternativno -L<2->Y-L<3->može biti -0-piperidin-l,3-diil (pod uslovom da je M supstituisan na poziciji 1 piperidina).
(9) Ujedinjenju iz predmetnog pronalaska i soli istog, M može biti -C(O)-.
(10) Ujedinjenju iz predmetnog pronalaska i soli istog, R<3>može biti H.
(11) Ujedinjenju iz predmetnog pronalaska i soli istog, R<4>može biti H.
(12) Jedinjenje iz predmetnog pronalaska i so istog može da uključuje kombinaciju bilo koja dva ili više prikaza od (1) do (11) kako je prethodno opisano, koji nisu u suprotnosti jedan sa drugim.
Jedinjenje i so istog koje je uključuju kombinacija bilo koja dva ili više prikaza od (1) do (11) kako je prethodno opisano, koji nisu u suprotnosti jedan sa drugim takođe je uključeno u predmetni pronalazak kako je prethodno opisano pod (12) i specifični primeri istog uključuju sledeće prikaze.
(13) Jedinjenje i so istog, u kome je R<2>H ili Ci-6alkil koji može biti supstituisan, L<2>je -O-, ili veza, a Y je prsten X uključeno je u predmetni pronalazak. (14) Jedinjenje i so istog kako je opisano pod (13), u kome je R<1>nearomatična heterociklična grupa koja može biti supstituisana, L<1>je -NH-, R2 je H ili Ci-6alkil, i M je -C(O)- uključeno je u predmetni pronalazak. (15) Jedinjenje i so istog kako je opisano pod (14), u kome je R<1>is piperazinil koji može biti supstituisan sa Ci-6alkilom, piperidinil koji može biti supstituisan sa Ci-6alkilom, ili piperidinil supstituisan sa piperazinilom koji može biti supstituisan sa Ci-6alkilom, prsten A je benzen koji može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, Ci-6alkil koji može biti supstituisan sa jednim ili više halogenih atoma, i -O-Ci-6alkil, pirazol koji može biti supstituisan sa Ci-6alkilom, imidazolom koji može biti supstituisan sa Ci-6alkil ili pirimidinom koji može biti supstituisan sa Ci-6alkilom, i R<3>i R<4>su oba H uključeno je u predmetni pronalazak. (16) Jedinjenje i so istog kako je opisano pod (15), u kome je L<2>-O- ili veza, prsten X je aromatični heterocikl, nearomatični heterocikl, cikloalkan, ili benzen koji može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, -O-Ci-6alkil, -CN, cikloalkil, aril, aromatična heterociklična grupa, nearomatična heterociklična grupa koja može biti supstituisana sa Ci-6alkil, okso, i Ci-6alkilom koji može biti supstituisan sa jednim ili više halogena, i L<3>je -NH-, -N(Ci-6alkil)-, ili veza uključeno je u predmetni pronalazak.
[0054][izbrisano]
[0055][izbrisano]
[0056] [izbrisano]
[0057][izbrisano]
[0058][izbrisano]
[0059][izbrisano]
[0060][izbrisano]
[0061]Jedinjenje formule (I) može da postoji u formi tautomera ili geometrijskih izomera zavisno od vrste supstituenata. U predmetnim specifikacijama jedinjenje formule (I) će biti opisano u samo jednoj izomernoj formi, ali predmetni izum uključuje i druge izomere, izolovane forme izomera ili smešu tautomera istog.
[0062] Dodatno, jedinjenja formule (I) mogu imati asimetričan ugljenikom atom ili aksijalnu simetriju u nekim slučajevima i shodno tome može da postoji u formi optičkih izomera baziranih na njemu. Predmetni pronalazak uključuje obe izolovane forme optičkih izomera jedinjenja formule (I) kao i smešu istih.
[0063] [izbrisano]
[0064] So jedinjenja formule (I) je farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule (I) i može da formira kiselu ili baznu so zavisno od vrste supstituenata. Specifični primeri istog uključuju kisele soli sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, jodovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina i slične i sa organskim kiselinama kao što su mravlja kiselina, sirćetna kiselina, propionska kiselina, oksalna kiselina, malonska kiselina, sukcinska kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, mlečna kiselina, jabučna kiselina, mandelinska kiselina, vinska kiselina, dibenzoilvinska kiselina, ditoluilvinska kiselina, limunska kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, asparaginska kiselima, glutaminska kiselina, i slične i soli sa neorganskim bazama kao što su natrijum, kalijum, magnezijum, kalcijum, aluminijum, i slične i organskim bazama kao što je metilamin, etilamin, etanolamin, lizin, ornitin i slični, soli sa različitim amino-kiselinama kao što su acetilleucin i derivati amonijum soli.
[0065] Dodatno, predmetni pronalazak takođe uključuje različite hidrate ili solvate, i polimorfne kristalne supstance jedinjenja formule (I) i soli istog. Dodatno, predmetni pronalazak takođe uključuje jedinjenja obeležena različitim radioaktivnim i neradioaktivnim izotopima.
Metode za sintetisanje jedinjenja formule (I) i srodnih jedinjenja
[0066] Jedinjenja formule (I) i soli istog mogu biti pripremljena koristeći karakteristike bazirane na osnovnoj strukturi ili tipu supstituenata istog i primenjivanjem različitih poznatih metoda sinteze. Tokom pripreme zamena relevantne funkcionalne grupe sa odgovarajućom zaštitnom grupom (grupa koja lako može biti konvertovana u odgovarajuću zaštitnu grupu) u fazi između početnog materijala do intermedijera i može biti efikasna zavisno od tipa funkcionalne grupe i proizvodne tehnologije u nekim slučajevima. Zaštitna grupa za takvu funkcionalnu grupu može da uključi na primer, zaštitne grupe opisane u "Greene's Protective Groups in Organic Svnthesis (4th edition, 2006)", P. G. M. Wuts i T. W. Greene, i neka od ovih može biti odabrana i po potrebi korišćena zavisno od reakcionih uslova. U ovom tipu metode, poželjeno jedinjenje može da se dobije uvođenjem zaštitne grupe, izvođenjem reakcije i po potrebi eliminisanjem zaštitne grupe.
[0067] Dodatno, prolek jedinjenja formule (I) može biti pripremljen uvođenjem specifične grupe u fazi od početnog materijala do intermedijera, ili izvođenjem reakcije korišćenjem dobijenog jedinjenja formule (I) kao i u slučaju gore pomenutih zaštitnih grupa. Reakcija može biti izvedena korišćenjem metoda koje su poznate onima koji su prosečni poznavaoci oblasti, kao što su obična esterifikacija, amidacija, dehidratacija i slične.
[0068] U daljem tekstu, biće opisane reprezentativne metode za pripremu jedinjenja formule (I) i srodnih jedinjenja. Svaki od proizvodnih procesa može biti izveden sa naznakom na reference u prilogu predmetnog opisa. Dalje, metode za pripremu predmetnog pronalaska nisu ograničene na primere koji su ispod prikazani.
(Proces proizvodnje 1)
[0069]
[0070]Predmetni proizvodni proces je metoda za pripremu jedinjenja (Ia), koje je jedinjenje formule (I) predmetnog pronalaska, pri čemu L3 je NH i M je C=0, izlaganjem jedinjenja (a) amidaciji.
[0071]Predmetna reakcija se izvodi korišćenjem jedinjenja (a) i jedinjenja (b) u ekvivalentnim količinama ili bilo kog od njih u višku i mešanjem smeše u rastvaraču koji je inertan na reakciju u opsegu od hlađenja do grejanja, poželjno na -20°C do 60°C, obično 0.1 sat do 5 dana u prisustvu sredstva za kondenzaciju. Primeri rastvarača koji se ovde koriste nisu posebno ograničeni ali uključuju aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen, ksilen, i slični, halogenovane ugljovodonike kao što su dihlorometan, 1,2-dihloroetan, hloroform, i slični, etre kao što su dietil etar, tetrahidrofuran, dioksan, dimetoksietan, i slične, N,N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid, etil acetat, acetonitril, ili voda, i smešu istih. Primeri sredstava za kondenzaciju koja se ovde koriste nisu posebno ograničeni ali uključuju l-(3-dimetilaminopropil)-3 -etilkarbodiimid, dicikloheksilkarbodiimid, 1,1' -karbonildiimidazol, difenillfosforilazid, i fosfor oksihlorid. Poželjno je u nekim slučajevima reakcija koristiti aditive (kao što su 1-hidroksibenzotriazol). Poželjno je u nekim slučajevima radi napretka reakcije koristiti organske baze kao što su trietilamin, N,N-diizopropiletilamin, N-metilmorfolin, i slični, ili neorganske baze kao što su kalijum karbonat, natrijum karbonat, kalijum hidroksid i slične.
[0072]Dodatno, može da se koristi i metoda u kojoj je karboksilna kiselina (b) prevedena u reaktivni derivat, koji je reagovao sa aminom (a). Primeri reaktivnih derivata karboksilnih kiselina uključuju kisele halide dobijene u reakciji sa halogenidnim agensom kao što je fosfor oksihlorid, tionil hlorid, oksalil dihlorid i slični, mešane anhidride kiselina dobijene reakcijom sa izobutil hloroformatom i sličnima, aktivne estre dobijene kondenzacijom sa 1-hidroksibenzotriazolom ili sličnima. Reakcija reaktivnog derivata sa aminom (a) može biti izvedena u opsegu od grejanja do hlađenja, poželjno na -20°C do 60°C, u rastvaraču koji je inertan na reakciju, kao što su halogenovani ugljovodonici i etri.
[Dokumenta]
[0073]S. R. Sandler and W. Karo, "Organic Functional Group Preparations", 2. izdanje, Vol. 1, Academic Press Inc., 1991 "Jikken Kagaku Koza" (Courses in Experimental Chemistrv) (5. izdanje), izmenjeno od strane The Chemical Societv of Japan, tom 16 (2005) (Maruzen)
(Proces proizvodnje 2)
[0074]
[0075]Predmetni proces proizvodnje je metoda za pripremanje jedinjenja (lb) koje je jedinjenje formule (I) predmetnog pronalaska, pri čemu Y je prsten X, prsten Xje nearomatični heterocikl koji može biti supstituisan tako da ima jedan ili više atoma azota, M je C=0 i L<3>je veza, izlaganjem jedinjenja (c) amidaciji slično procesu proizvodnje 1. Reakcioni uslovi su isti kao u procesu proizvodnje 1.
(Priprema početnog jedinjenja)
[0076] U prethodno datoj metodi pripreme početno jedinjenje može biti pripremljeno korišćenjem bilo koje od, na primer, metoda datih u tekstu niže, metoda opisanih u primerima pripreme koji su kasnije opisani, poznatim metodama ili modifikovanjem istih.
(Sinteza početnog materijala 1)
[0077]
[Hcm,13]
(gde X<1>i X<2>predstavljaju odlazeće grupe).
[0078]Predmetni proces proizvodnje je metoda za pripremu jedinjenja (2f) koje je početno jedinjenje (a) procesa proizvodnje 1 , pri čemu L<1>je -NH-, L<2>je -O-, i Y je prsten X. Ovde, primeri odlazeće grupe X<1>i X<2>uključuju halogen, metansulfoniloksi, p-toluenesulfoniloksi grupe i slične.
(Prvi korak)
[0079]Predmetni korak je korak za dobijanje jedinjenja (2c) ipso supstitucionom reakcijom jedinjenja (2a) i jedinjenja (2b).
[0080]Predmetni korak se izvodi korišćenjem jedinjenja (2a) i jedinjenja (2b) u ekvivalentnim količinama ili bilo kog od njih u višku, i mešanjem smeše u rastvaraču koji je inertan na reakciju ili u odsustvu rastvarača i opsegu od hlađenja do grejanja i refluktovanja, poželjno od 0°C do 80°C, obično 0.1 sat do 5 dana. Primeri rastvarača koji se ovde koriste, nisu posebno ograničeni ali uključuju aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen, ksilen, i slični, etre kao što su dietil etar, tetrahidrofuran, dioksan, dimetoksietan, i slični, halogenovane ugljovodonike kao što su dihlorometan, 1,2-dihloroetan, hloroform, i slični, N,N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid, N-metilpirolidon, etil acetat, acetonitril, i smešu istih. Poželjno je u nekim slučajevima za napredak reakcije da se koriste organske baze kao što su trietilamin, N,N-diizopropiletilamin i N-metilmorfolin, ili neorganske baze kao što su kalijum terc-butoksid, natrijum hidrid, kalijum karbonat, natrijum karbonat i slični.
[Dokumenta]
[0081]S. R. Sandler and W. Karo, "Organic Functional Group Preparations", 2. izdanje, tom. 1, Academic Press Inc., 1991 "Jikken Kagaku Koza" (Courses in Experimental Chemistrv) (5. izdanje), izmenjeno od strane The Chemical Societv of Japan, tom. 14 (2005) (Maruzen)
(Drugi korak)
[0082]Predmetni korak je korak za dobijanje jedinjenja (2e) ipso supstitucionom reakcijom jedinjenja (2c) i jedinjenja (2d).
[0083]Reakcioni uslovi su isti kao u prvom koraku Sinteze početnog materijala 1. Dalje, poželjno je u nekim koracima radi napretka reakcije da se reakcija izvodi na višoj temperaturi na primer 180°C ili niže.
(Treći korak)
[0084]Predmetni korak je korak za dobijanje jedinjenja (2f) reakcijom hidrogenacije jedinjenja (2e).
[0085]U predmetnom koraku jedinjenje (2e) meša se u rastvaraču koji je inertan na reakciju, obično 1 sat do 5 dana, pod atmosferom vodonika u prisustvu metalnog katalizatora. Ova reakcija se obično izvodi u opsegu od hlađenja do grejanja, poželjno na sobnoj temperaturi. Primeri rastvarača koji se ovde koriste nisu posebno ograničeni ali uključuju alkohole kao što su metanol, etanol, 2-propanol, i slični, etere kao što su dietil etar, tetrahidrofuran, dioksan, dimetoksietan, i slični, vodu, etil acetat, N,N-dimetilformamid, dimetil sulfoksid, i smešu istih. Kao metalni katalizator pogodno se koriste paladijumski katalizatori kao što su paladijum na ugljeniku, paladijum crno, paladijum hidroksid, i slični, platinski katalizatori kao što je platinska ploča, platina, i slični, katalizatori od nikla kao što su redukovani nikl, Raney nikl i slični, rodijumski katalizator kao što su tetrakistrifenilfosfin hlororodijum i slični, gvozdeni katalizatori kao što je redukovano gvožđe. Takođe, moguće je koristiti ekvivalentne količine ili u višku mravlju kiselinu ili amonijum format u odnosu na jedinjenje formule (I) umesto gasnog vodonika kao izvora vodonika.
[Dokumenta]
[0086]
M. Hudlickv, "Reductions in Organic Chemistrv, 2. izdanje (ACS Monograf: 188)", ACS, 1996 "Jikken Kagaku Koza" (Courses in Experimental Chemistrv) (5. izdanje), izmenjeno od strane The Chemical Society of Japan, tom. 19 (2005) (Maruzen) (Starting Material Svnthesis 2)
[0087]
(gde X<1>i X<2>predstavljaju odlazeće grupe. Dodatno, PG predstavlja zaštitnu grupu.)
[0088]Predmetni proces proizvodnje je metoda za pripremu jedinjenja (3f), koje je početno jedinjenje (c) procesa proizvodnje 2, gde L<1>je -NH- i L2 je -0-.
(Prvi korak)
[0089]Predmetni korak je korak za dobijanje jedinjenja (3c) ipso supstitucionom reakcijom jedinjenja (3a) i jedinjenja (3b).
[0090]Reakcioni uslovi su isti kao u prvom koraku sinteze početnog materijala 1.
(Drugi korak)
[0091]Predmetni korak je korak za dobijanje jedinjenja (3e) ipso supstitucionom reakcijom jedinjenja (3c) i jedinjenja (3d).
[0092]Reakcioni uslovi su isti kao u prvom koraku sinteze početnog materijala 1.
(Treći korak)
[0093]Predmetni korak je korak za dobijanje jedinjenja (3f) reakcijom uklanjanja zaštite sa jedinjenja (3e).
[0094]Reakcija uklanjanja zaštite može da se izvodi pozivajući se na "Greene's Protective Groups u Organic Svnthesis (4. izdanje, 2006)" kao što je prethodno opisano.
[0095]Dalje, po želji, redosled prvog koraka i drugog koraka može da se obrne. Dodatno, postoji slučaj gde metoda za pripremu kao što je predmetni proces proizvodnje može da se koristi za jedinjenja u slučaju gde L<2>predstavlja grupu drugačiju od -0-.
(Sinteza početnog materijala 3)
[0096]
(gde X<3>predstavlja odlazeću grupu, Y predstavlja -B(OH)2ili -B(OZ)OW, i PG predstavlja zaštitnu grupu. Ovde su Z i W isti ili različiti jedan u odnosu na drugi i predstavljaju Ci-6alkil, ili Z i W su kombinovani da bi predstavili Ci-6alkilen).
[0097]Predmetni proces proizvodnje je metoda za pripremu jedinjenja (4e), koje je početno jedinjenje (c) procesa proizvodnje 2 pri čemu L<1>je NH i L<2>je veza. Ovde, primeri odlazeće grupe predstavljene sa X<3>uključuju halogen, metansulfoniloksi, p-toluenesulfoniloksi, trifluorometansulfoniloksi grupe, i slične.
(Prvi korak)
[0098]Predmetni korak je korak za dobijanje jedinjenja (4c) reakcijom kuplovanja jedinjenja (4a) i jedinjenja (4b) pripremljenih metodom koja je opisana u Pamfletu međunarodne objave WO2010/128659 ili njemu ekvivalentnoj metodi.
[0099]Ova reakcija se izvodi korišćenjem jedinjenja (4a) i jedinjenja (4b) u ekvivalentnim količinama ili u višku bilo god od jedinjenja, i mešanjem u smeši rastvarača koja je inertna na reakciju u rasponu od sobne temperature do grejanja i refluktovanja, obično 0.1 sat do 5 dana, u prisustvu baze i paladijumskog katalizatora. Ovu reakciju je poželjno izvoditi u atmosferi inertnog gasa. Primeri rastvarača koji se ovde koriste nisu posebno ograničeni i uključuju aromatične ugljovodonike kao što benzen, toluen, ksilen, i slični, etre kao što su dietil etar, tetrahidrofuran, dioksane, dimetoksietan, i slični, halogenovane ugljovodonike kao što su dihlorometan, 1,2-dihloretan, hloroform, i slični, alkohole kao što su metanol, etanol, 2-propanol, butanol, i slični, N,N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid, i mešavinu rastvarača. Kao baza poželjne su neorganske baze kao što su natrijum karbonat, kalijum karbonat, natrijum hidrokside, i slične. Kao paladijumski katalizator poželjni su tetrakis(trifenilfosfin)paladijum, dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum, paladijum-l,l'-bis(difenilfosfino)ferocen hlorid ili slični.
[Dokumenta]
[0100]
"Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", izmenjeno od strane A. d. Meijere i F. Diederich, Vol. 1, VCH Publishers Inc., 1997 "Jikken Kagaku Koza" (Courses in Experimental Chemistrv) (5. izdanje), izmenjeno od strane The Chemical Society of Japan, tom 13 (2005)
(Maruzen)
(Drugi korak)
[0101]Predmetni korak je korak za dobijanje jedinjenja (4d) reakcijom deprotekcije jedinjenja (4c).
[0102]Reakcioni uslovi su isti kao u trećem koraku sinteze početnog materijala 2.
(Treći korak)
[0103]Predmetni korak je korak za dobijanje jedinjenja (4e) reakcijom hidrogenacije jedinjenja (4d).
[0104]Reakcioni uslovi su isti kao u trećem koraku sinteze početnog materijala 1.
[0105]Jedinjenje formule (I) može biti izolovano i prečišćeno kao njegova slobodna jedinjenja, soli, hidrati, solvati ili polimorfne kristalne supstance istog. Soli jedinjenja formule (I) mogu biti pripremljene izvođenjem tretmana za konvencionalno formiranje soli.
[0106]Izolovanje i prečišćavanje se izvode primenom običnih hemijskih operacija kao što su ekstrakcija, frakciona kristalizacija, različiti tipovi hromatografije i slične.
[0107]Različiti izomeri mogu da se pripremaju selektovanjem odgovarajućeg početnog jedinjenja korišćenjem razlike u fizikohemijskim osobinama između izomera. Na primer optički izomeri mogu da se dobiju primenom opštih metoda za konstruisanje optičke rezolucije racemskih proizvoda (na primer frakcionom kristalizacijom diastereomernih soli sa optički aktivnim bazama ili kiselinama, hromatografijom primenom hiralnih kolona i sličnim, i drugim) i dalje izomeri se takođe mogu pripremiti iz odgovarajućeg optički aktivnog početnog jedinjenja.
[0108]Farmakološka aktivnost jedinjenja formule (I) potvrđena je testovima koji su niže prikazani.
Test primer 1: Test evaluacije inhibitorne aktivnosti na EGFR T790M/L858R mutiranu kinazu
[0109]Fosforilaciona aktivnost na peptidni supstrat EGFR je ispitivana korišćenjem LabChip (zaštićeni znak) Sistema (Caliper Life Sciences, Inc.). Za enzim je korišćen EGFR [T790M/L858R] (Carna Biosciences, Inc.). Testirana jedinjenja su dodata u reakcionu tečnost koja je sadržavala enzim protein tako da se dobije 8 stupnjeva finalne koncentracije u opsegu od 300 nM do 0,1 nM, praćeno inkubacijom od 2 sata. Potom su u rastvor dodati supstrat i ATP i reakcija se odvijala 1 sat. Korišćena je koncentracija ATP-a od 1000 mM. Pripremljena je i reakciona tečnost koja je sadržala enzim protein ali ne i testirano jedinjenje (u koju je dodat samo 0,4% DMSO kao rastvarač umesto testiranog jedinjenja) i reakcija je izvedena na isti način sa ili bez dodatka ATP-a. Bez dodatka testiranog jedinjenja, stepen fosforilacije bez dodatka ATP i sa dodatkom ATP se pretpostavlja da je 100% inhibicije i 0%> inhibicije respektivno. Koncentracija koja je izazivala 50% inhibicije (IC50) je računata za testirano jedinjenje logističkom regresionom analizom.
[0110]IC50vrednosti nekoliko primernih jedinjenja predmetnog pronalaska prikazane su u Tabeli 1. Pr. (Ex.) označava Primer br. (Example No.) testiranog jedinjenja. Dodatno, IC50vrednosti jedinjenja primer 546 iz patentnog dokumenta 12 bile su 300 nM ili veće.
Test Primer 2: Test evaluacije inhibitorne aktivnosti na EGFR T790M/L858R mutiranu kinazu i proliferaciju ćelija zavisnu od EGFR T790M/dell9 mutirane kinaze
[0111]Predmetni test je izveden koristeći Ba/F3 ćelije koje eksprimiraju EGFR T790M/L858R mutiranu kinazu i EGFR T790M/dell9 mutiranu kinazu.
[0112]U pločicu sa 96 bunara (Iwaki), zasejano je 500 ćelija po bunaru u RPMI1640 medijumu (Invitrogen) koji je sadržao 10% fetalnog goveđeg seruma, praćeno dodatkom testiranog jedinjenja (finalna koncentracija u opsegu od 1 uM do 0,1 nM) i DMSO koji je bio rastvarač za testirana jedinjenja kao negativna kontrola. Ćelije su gajene 2 dana na 37°C u prisustvu 5% CO2. Tome je dodat reagens za brojanje (Cell Titer-Glo; Promega) i intenzitet emitovane svetlosti meren je korišćenjem luminometra (Envison or ARVO; PerkinElmer Inc.). Izmerene vrednosti samo medijuma i negativne kontrole podrazumevani su kao 100% inhibicije i 0% inhibicije respektivno. Stepen inhibicije testiranih jedinjenja je izračunat i koncentracija koja je izazivala 50% inhibicije (IC50) određena je logističkom regresionom analizom.
[0113]IC50vrednosti nekoliko jedinjenja formule (I) prikazani su u tabeli 2. Pr. Označava Primer Br.
Test Primer 3: Anti-Tumorski Test na miševima koji imaju kancerske ćelije H1975 koje eksprimiraju EGFR T790M mutaciju
[0114]3 X IO<6>ćelija H1975 suspendovanih u PBS inokulirano je subkutanom injekcijom u leđa 5 nedelja starih Balb/c golih miševa (Charles River Laboratories Japan, Inc.). Nakon 10 dana od inokulacije počela je primena testiranih jedinjenja. Test je izvođen u grupi rastvarača i grupama testiranih jedinjenja, sa 5 životinja po grupi. Svako testirano jedinjenje mešano je u rastvaraču 0,5% vodenom rastvoru metil celuloze ili mešavini rastvarača polietilenglikokN-merilpirolidon=90:10 i administrirano oralno u dozi od 10 mg/kg. Administracija je izvođenja jednom dnevno 14 dana i telesna masa i dijametar tumora su mereni otprilike svakog drugog dana. Zapremina tumora izračunata je korišćenjem sledeće formule.
[Zapremina tumora (mm3)] = [Veća osa tumora (mm)] X [Manja osa tumora (mm<2>)] x 0,5
[0115]Zapremine tumora u grupi rastvarača početnog dana administracije i završnog dana administracije testiranih jedinjenja smatrani su kao 100% inhibicije i 0% inhibicije, respektivno, i izračunat je stepen inhibicije testiranih jedinjenja.
[0116]Stepen inhibicije primernih jedinjenja predmetnog pronalaska prikazanje u Tabeli 3. Pr. Označava Primer Br. testiranog jedinjenja.
[0117]Prethodno prikazani rezultati primernih testova 1 do 2 potvrđuju da nekoliko primernih jedinjenja predmetnog pronalaska imaju inhibitornu aktivnost na EGFR T790M/L858R mutiranu kinaznu aktivnost i supresivnu aktivnost na EGFR T790M/L858R mutiranu kinazu i na proliferaciju ćelija zavisnu od T790M/dell9 mutirane kinaze. Dalje, u test primeru 3 za miševe koji nose kancerske ćelije koje eksprimiraju EGFR T790M mutaciju testirana jedinjenja imaju anti-tumorsku aktivnost.
[0118]Stoga jedinjenja formule (I) ili so istog mogu da se koriste za, na primer, tretman kancera pozitivnog na EGFR T790M mutaciju, u drugom prikazu kancer pluća pozitivan na EGFR T790M mutaciju, u još jednom prikazu, nemikrocelularni kancer pluća pozitivan na EGFR T790M mutaciju, u dodatnom prikazu kancer pluća pozitivan na T790M mutirani protein, i u dodatnom prikazu kancer pluća pozitivan na T790M mutirani protein, ili sličnih.
[0119]Sa tog stanovišta, s obzirom da kancer pozitivan na EGFR T790M mutaciju pokazuje rezistenciju na inhibitore EGFR tirozin kinaze kao što su gefitinib i erlotinib, u drugom prikazu jedinjenje formule (I) ili so istog iz predmetnog pronalaska može da se koristi za tretman kancera rezistentnog na EGFR tirozin kinazni inhibitor, u još jednom prikazu za tretman kancera pluća rezistentnig na inhibitor EGFR tirozin kinazu i u još jednom prikazu za tretman nemikrocelularnog kancera pluća rezistentnog na inhibitor EGFR tirozin kinazu ili slično.
[0120]Farmaceutska kompozicija koja sadrži jednu ili više vrsta soli ili jedinjenja formule (I) iz predmetnog pronalaska može biti pripremljen korišćenjem ekscipijenasa koji se obično koriste u oblasti, to jest ekscipijenasa za farmaceutske kompozicije i slične, nosača za farmaceutske preparate i sličnih, prema metodama koje se obično koriste.
[0121]Administracija može da se postigne bilo oralnom administracijom tabletama, pilulama, kapsulama, granulama, praškovima, rastvorima i sličnim ili parenteralnom administracijom injekcijama kao što su intraartikularne, intravenske i intramuskulatorne injekcije, supozitorijama, oftamološkim rastvorima, očnim mastima, transdermalnim tečnim preparatima, mastima, transdermalnim flasterima, transmukoznim tečnim preparatima, transmukoznim flasterima i inhalerima.
[0122]Čvrste kompozicije za oralnu primenu koriste se u formi tableta, praškova, granula ili sličnih. U takvim čvrstim kompozicijama jedan ili više aktivnih sastojaka meša se sa barem jednim neaktivnim ekscipijensom. U konvencionalnim metodama, kompozicija može da sadrži i neaktivne aditive kao što su lubrikanti, agensi za dezintegraciju, stabilizatori ili agensi koji potpomažu rastvaranje. Ako je potrebno pilule ili tablete mogu da budu obložene šećerom ili slojem gastrično rastvori)ivim ili slojem od gastrorezistentnih supstanci.
[0123] Tečne kompozicije za oralnu primenu sadrže farmaceutski prihvatljive emulzije, rastvore, suspenzije, sirupe, eliksire ili slične i takođe sadrže generalno inertne diluense, na primer prečišćenu vodu ili etanol. Dodatno, pored inertnog diluensa tečne kompozicije mogu da sadrže pomoćne agense kao što su agensi koji pomažu rastvaranje, agensi za vlaženje, agensi za suspendovanje, zaslađivači, ukusi, arome ili antiseptici.
[0124] Injekcije za pareneralnu administraciju uključuju sterilne vodene i nevodene rastvore, suspenzije i emulzije. Vodeni rastvori uključuju na primer, destilovanu vodu za injekcije i fiziološki rastvor. Primeri nevodenih rastvarača uključuju alkohole kao što je etanol. Takve kompozicije mogu da sadrže tonični agens, antiseptik, vlažeći agens, emulgujući agens, dispergujući agens, stabilizator ili agens koji pomaže rastvaranje. Oni su sterilisani, na primer ceđenjem kroz filter koji zadržava bakterije, mešanjem sa baktericidom ili zračenjem. Dodatno oni mogu biti korišćeni za pripremu sterilnog čvrstog preparata i rastvaranjem ili suspendovanjem istog u sterilnoj vodi ili sterilnom rastvaraču za injekcije neposredno pred upotrebu.
[0125] Agensi za spoljašnju upotrebu sadrže masti, flastere, kreme, gelove, obloge, sprejeve, losione, kapi za oči i masti za oči. Agensi sadrže opšte korišćene baze za masti, baze za losione vodene ili nevodene tečne preparate, suspenzije i emulzije.
[0126] Kao transmukozni agensi kao što su inhaleri i transnazalni agensi, koriste se preparati u čvrstoj, tečnoj ili polutečnoj formi i pripremaju se u skladu sa konvencionalno poznatim metodama. Na primer, u njih može biti pogodno dodat poznati ekscipijens i agens za podešavanje pH, antiseptik, surfaktant, lubrikant, stabilizator, agens za zgušnjavanje ili slični. Za njihovu primenu može biti korišćen odgovarajući uređaj za inhalaciju ili duvanje. Na primer, jedinjenje može biti administrirano samo ili u formi praška formulisane mešavine ili kao rastvor ili suspenzija u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, korišćenjem poznatog uređaja ili raspršivača, kao što je uređaj za inhalaciju sa merenjem administracije. Inhaler za suvi prašak ili slično može biti za jednokratnu ili višekratnu upotrebu i može da se koristi suvi prašak ili kapsula koja sadrži prašak. Alternativno, ovo može da bude u formi kao što je aerosol sprej pod pritiskom koji koristi odgovarajući injekcioni agens, na primer odgovarajući gas kao što je hlorofluoroalkan, hidrofluoroalkan i ugljen dioksid.
[0127] Tipično, kod oralne administracije dnevna doza je odgovarajuće od 0,001 do 100 mg/kg, poželjno od 0,1 do 30 mg/kg, i još poželjnije od 0,1 do 10 mg/ kg telesne mase, administrirana u jednoj porciji ili 2 do 4 odvojene porcije. U slučaju intravenske administracije dnevna doza je pogodno administrirana od 0,0001 do 10 mg/kg telesne mase, jednom dnevno ili dva ili više puta dnevno. Dodatno, transmukozni agens se administrira u dozi od 0,001 do 100 mg/kg telesne mase, jednom ili dva ili više puta dnevno. Doza je odgovarajuće određena u svakom pojedinačnom slučaju uzimajući u obzir simptome, godine, pol i slično.
[0128] Iako varira u zavisnosti od načina administracije, dozne forme, mesta administracije, tipa ekscipijenta i aditiva, farmaceutska kompozicija iz predmetnog pronalaska sadrži 0,01 do 100% mase, i u određenim prikazima 0,01 do 50% mase jednog ili više vrsta jedinjenja formule (I) i soli istih, koji su aktivni sastojci.
[0129] Jedinjenje formule (T) može biti korišćeno u kombinaciji sa različitim agensima za tretman ili prevenciju bolesti za koje se jedinjenje formule (I) smatra efikasnim. Generalno, kada se anti-tumorski agens administrira sam tokom hemoterapije tumora, posebno malignih tumora, anti-tumorski agens ima ograničenja u smislu neželjenih dejstava i slično, i stoga obično ne uspe da proizvede dovoljan anti-tumorski efekat. Iz ovog razloga u kliničkim slučajevima koristi se terapija sa više lekova, kod koje se kombinuju dva ili tri ili više lekova sa različitim mehanizmima dejstva. Kombinovanjem anti-tumorskih agenasa sa više različitih mehanizama dejstva, ova kombinovana terapija ima za cilj da redukuje neželjena dejstva i pojača željeni anti-tumorski efekat, na primer 1) da redukuje veličinu neosetljive ćelijske populacije, 2) da spreči ili odloži razvoj rezistencije na lek, 3) da disperguje toksičnost kombinacijom lekova sa različitim nivoima toksičnosti i slično. U takvoj kombinovanoj terapiji, lekovi mogu da se primenjuju simultano ili odvojeno uzastopno ili u željenim vremenskim intervalima. Formulacije za simultanu administraciju mogu biti ili mešane ili posedovati odvojene forme.
[0130] Primeri lekova koji mogu da se koriste u kombinaciji uključuju hemoterapijske agense kao što je inhibitor EGFR tirozin kinaze, alkilujući agens, i antimetabolit, imunoterapijski agens, hormonski terapijski agens, faktor inhibicije ćelijske proliferacije i slični, a posebno lekove kao što su gefitinib, erlotinib, cisplatina, karboplatina, paklitaksel, docetaksel, gemcitabin, irinotekan, vinorelbin, bevacizumab, pemetreksed, i slični.
[Primeri]
[0131]Ovde i u tekstu niže, opisane su u više detalja u odnosu na primere, metode za pripremu jedinjenja formule (I), ali predmetni pronalazak nije ograničen na jedinjenja opisana u primerima datim niže. Dalje, proces proizvodnje za početna jedinjenja će biti za svako opisan u Primerima pripreme. Dodatno, metode pripreme za jedinjenja formule (I) nisu ograničena na specifične primere koji su prikazani niže, već mogu biti pripremljena kombinacijom metoda za pripremu koje su očigledne prosečnom poznavaocu oblasti.
[0132]Štaviše, sledeće skraćenice mogu biti korišćene u nekim slučajevima u primerima, primerima pripreme i tabelama datim u tekstu niže.
[0133]PEx: primer pripreme br., Pr.: primer br., PSyn: primer pripreme br. pripremljen istom metodom, Syn: primer br. pripremljen istom metodom (npr., El označava primer 1), Str: Hemijska strukturna formula (Me: metil, Et: etil, iPr: izopropil, OMe: metoksi, OEt: etoksi, NO2: nitro, CF3: trifluorometil, CN: cijano, Boe: terc-butiloksikarbonil, dalje jedinjenje označeno "<*>" u hemijskoj strukturnoj formuli predstavlja jedinjenje koje je jedan izomer koji ima sternu konfiguraciju opisane strukture. Dodatno, jedinjenje koje ima dva ili više asimetrična ugljenika koje ima stereohemijsku oznaku ali nema "<*>" označava racemsku smešu kojoj je određena samo relativna konfiguracija.), Data (podaci): fiziko-hemijski podaci, ESI+: m/z vrednosti u masenoj spektroskopiji (Jonizacioni ESI, predstavlja [M+H]<+>osim ako drugačije nije naglašeno), ESI-: m/z vrednosti u masenoj spektroskopiji (Jonizacioni ESI, predstavlja [M-H]" osim ako drugačije nije naglašeno), APCI7ESI+: APCI/ESI-MS[M+H]+
(hemijska jonizacija na atmosferskom pritisku APCI, APCI/ESI: simultano merenje APCI i ESI, predstavlja [M+H]<+>osim ako drugačije nije naglašeno), EI+: m/z vrednosti u masenoj spektroskopiji (Jonizacioni ESI, predstavlja (M)<+>osim ako drugačije nije naglašeno), 1H-NMR (CDCb): maksimalni 8 (ppm) u IH NMR in CDC13, 1H-NMR (DMSO-d6): maksimalni 8 (ppm) u IH NMR in DMSO-d6, s: singlet (spektar), d: dublet (spektar), t: triplet (spektar), q: kvartet (spektar), br: široka linija (spektar) (npr.: br-s), m: multiplet (spektar). Dalje, HC1 u strukturnoj formula predstavlja monohidrohlorid, 2HC1 predstavlja dihidrohlorid, i 3HC1 predstavlja trihidrohlorid.
[0134]RINT-TTRII je korišćen za merenje difrakcije X zraka na prahu prema sledećim uslovima: Xray tuba (tuba sa X zracima): Cu; struja tube: 300 mA; napon tube: 50 kV; širina uzorkovanja: 0.020°; brzina skeniranja: 4°/min; talasna dužina: 1.54056 A; opseg merenja difrakcionih (26): 2.5-40°.
[0135]Štaviše, u predmetnim specifikacijama, nomenklatura softvera kao što je ACD/Name (registrovan zaštitni znak, Advanced Chemistrv Development, Inc.) koristi se u nekim slučajevima za nomenklaturu jedinjenja.
[0136]Štaviše, kako bi bilo zgodnije, koncentracija mol/l označava se kao M. Na primer 1 M vodeni rastvor natrijum hidroksida znači 1 mol/l vodeni rastvor natrijum hidroksida.
Primer pripreme 1
[0137]Mešavina 3-nitrofenola (1 g), 3,5-dihloro-6-etilpirazin-2-karboksamida (1.74 g), diizopropiletilamina (2.63 mL), i dioksana(10 mL) mešana je na 80°C preko noći. U reakcionu smešu dodata je voda i precipitirana čvrsta supstanca je skupljena filtracijom i osušena pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 3-hloro-6-etil-5-(3-nitrofenoksi)pirazin-2-karboksamid (1.68 g) kao čvrsta bela supstanca.
Primer pripreme 2
[0138]Mešavina 3-hloro-6-etil-5-(3-nitrofenoksi)pirazin-2-karboksamida (500 mg), 4-(4-metilpiperazin-l-il)anilina (300 mg), metansulfonske kiseline (201 uL), i N-metilpirolidona (2 mL) zagrevana je u mikrotalasnom reakcionom uređaju na 200°C 1 sat. U reakcionu smešu dodat je 4-(4-metilpiperazin-l-il)anilin (150 mg) i smeša je zagrevana na 200°C 30 minuta. U reakcionu smešu dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata, a precipitirana čvrsta supstanca je skupljena filtracijom i potom osušena. Dobij ena čvrsta supstanca prečišćena je hromatografijom na koloni silika gela (eluent; hloroform:metanol:28% vodeni amonijak= 1:0:0-200:10:1) kako bi se dobio 6-etil-3- {[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino} -5-(3-nitrofenoksi)pirazin-2-karboksamid (308 mg) kao čvrsta supstanca žute boje.
Primer pripreme 3
[0139]Mešavina 3-hloro-6-etil-5-(3-nitrofenoksi)pirazin-2-karboksamida (400 mg), 4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]anilina (374 mg), trifluorosirćetne kiseline (209 uL), i N-metilpirolidona (2.8 mL) zagrevana je na 150°C 16 sati. U reakcionu smešu dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata, a precipitirana čvrsta supstanca je skupljena filtracijom, a potom osušena. Dobij ena čvrsta supstanca prečišćena je hromatografijom na koloni silika gela (eluent; hloroform:metanol:28% vodeni amonijak=l:0:0-200:10:l) kako bi se dobio 6-etil-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]fenil}amino)-5-(3-nitrofenoksi)pirazin-2-karboksamid (383 mg) kao čvrsta braon supstanca.
Primer pripreme 4
[0140]Mešavina 3-hloro-6-etil-5-(3-nitrofenoksi)pirazin-2-karboksamida (300 mg), 2-(4-metilpiperazin-l-il)pirimidine-5-amina (198 mg), i diizopropiletilamina (318 uL) u N-metilpirolidonu (1.5 mL) zagrevana je na 120°C 18 sati. Reakciona smešaje ohlađena, a potom razblaženja etil acetatom i organska faza isprana je vodom i zasićenim slanim rastvorom. Nakon sušenja anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent; hloroform:metanol:28%vodeni amonijak=l:0:0-95:4.5:0.5) kako bi se dobio 6-etil-3-{[2-(4-metilpiperazin-l-il)pirimidin-5-il]amino}-5-(3-nitrofenoksi)pirazin-2-karboksamid (234 mg) kao žuta čvrsta supstanca.
Primer pripreme 5
[0141]Mešavina 3-hloro-6-etil-5-(3-nitrofenoksi)pirazin-2-karboksamida (300 mg), 2-metil-4-(morfolin-4-il)anilina (200 mg), diizoopropiletilamina (330 uL), i N-metilpirolidona (2 mL) reagovala je u mikrotalasnom reakcionom uređaju na 180°C 2 sata. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi, a potom je u istu dodato 5 mL vode. Precipitirana čvrsta supstanca sakupljena je filtracijom i prečišćena hromatografijom na koloni silika gela (eluent; etil acetat:heksan=l:9-7:3) kako bi se dobio 6-etil-3-{[2-metil-4-(morfolin-4-il)fenil]amino}-5-(3-nitrofenoksi)pirazin-2-karboksamid (160 mg) kao braon čvrsta supstanca.
Primer pripreme 6
[0142]Pod atmosferom argona, mešavina 3-hloro-6-etil-5-(3-nitrofenoksi)pirazin-2-karboksamida (50 mg), 4-[(4-metilpiperazin-l-il)metil] anilina (48 mg), tris(dibenzilideneaceton)dipaladijuma (0) (14 mg), dicikloheksil(2',4',6'-triizopropilbifenil-2-il)fosfina (30 mg), cezijum karbonata (101 mg), i dioksana (2 mL) zagrevana je i refluktovana 4 sata. Reakciona smeša je ohlađena i razblažena etil acetatom, i organska faza je isprana vodom i zasićenim slanim rastvorom. Nakon sušenja anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Talog je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent; etil acetat:metanol:28% vodeni amonijak=95:4.5:0.5-90:9:1, hloroform: metanol=l:0-9:l) kako bi se dobio 6-etil-3-({4-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]fenil}amino)-5-(3-nitrofenoksi)pirazin-2-karboksamid (14 mg) kao žuta uljasta supstanca.
Primer pripreme 7
[0143]U mešavinu 6-etil-3-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil)]amino}-5-(3-nitrofenoksi)pirazin-2-karboksamida (300 mg) u etanolu (6 mL) i vodi (6 mL) dodati su amonijum hlorid (672 mg) i gvožđe u prahu (351 mg), uz mešanje na 60°C 6 sati. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi i proceđena kroz celit, a rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. U ostatak je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata, praćeno ekstrakcijom hloroformom. Organska faza isprana je zasićenim slanim rastvorom i osušena anhidrovanim magnezijum sulfatom, a potom je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent; hloroform:metanol:28% vodeni amonijak=l:0:0-200:10:l). Diizoopropil etar je dodat u to, a čvrsta supstanca sakupljena je filtracijom, a potom osušena pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 5-(3-aminofenoksi)-6-etil-3-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}pirazin-2-karboksamid (125 mg).
Primer pripreme 8
[0144]Mešavina 6-etil-3- {[4-(l-metilpiperidin-4-il)fenil]amino}-5-(3-nitrofenoksi)pirazin-2-karboksamida (500 mg) u etanolu (10 mL) i vodi (10 mL) zagrevana je na 80°C, i u istu su dodati cink u prahu (686 mg) i amonijum hlorid (561 mg), uz mešanje na 80°C 3 sata. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi, a potom je u istu dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata, praćeno ekstrakcijom etil acetatom. Organska faza je isprana zasićenim slanim rastvorom i osušena anhidrovanim magnezijum sulfatom, a potom je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent; hloroform:metanol:28% vodeni amonijak=l:0:0-100:10:l) kako bi se dobio 5-(3-aminofenoksi)-6-etil-3-{[4-(l-metilpiperidin-4-il)fenil] amino }pirazin-2-karboksamid (255 mg).
Primer pripreme 9
[0145]U mešavinu 3-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-5-(3-nitrofenoksi)-6-(prop-l-en-2-il)pirazin-2-karboksamid (1.13 g), etanola (60 mL), i tetrahidrofurana (30 mL) dodat je 10% paladijum na ugljeniku (53% mokar proizvod) (1.23 g), praćeno mešanjem 6 sati pod atmosferom gasnog vodonika (4 atm). Reakciona smeša je proceđena kroz celit, a potom je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent; hloroform:metanol:28% vodeni amonijak=100:l:0.1-30:1:0.1) kako bi se dobio 5-(3-aminofenoksi)-6-izopropil-3-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}pirazin-2-karboksamid (702 mg) kao žuta čvrsta supstanca.
Primer pripreme 10
[0146]U mešavinu 6-etil-3-({4-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]fenil}amino)-5-(3-nitrofenoksi)pirazin-2-karboksamida (112 mg) u etanolu (3 mL) i vodi (1 mL) dodat je gvožđe hlorid (III) heksahidrat (31 mg), aktivni ugalj (60 mg), i hidrazin monohidrate (221 uL), praćeno mešanjem na 80°C 2 sata. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi, a potom voda je dodata u istu. Nerastvorna materija sakupljena je filtracijom. Dobijena čvrsta supstanca dodata je u rastvor hloroform-metanol (10:1), a nerastvorna materija je odvojena filtracijom. Dobijeni filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 5-(3-aminofenoksi)-6-etil-3-({4-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]fenil}amino)pirazin-2-karboksamid (46 mg) kao bledo žuta čvrsta supstanca.
Primer pripreme 11
[0147]U mešavinu 6-etil-3-{[2-metil-4-(morfolin-4-il)fenil]amino}-5-(3-nitrofenoksi)pirazin-2-karboksamida (145 mg), etanola (2 mL), i tetrahidrofurana (6 mL) dodat je 10% paladijum na ugljeniku (50% mokar proizvod) (30 mg), praćeno mešanjem 5 sati pod atmosferom vodonika (1 atm). Reakciona smeša je poceđena kroz celit, a potom je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 5-(3-aminofenoksi)-6-etil-3-{[2-metil-4-(morfolin-4-il)fenil]amino}pirazin-2-karboksamid (135 mg) kao čvrsta supstanca.
Primer pripreme 12
[0148]U mešavinu 6-(2-hidroksipropan-2-il)-3-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-5-(3-nitrofenoksi)pirazin-2-karboksamida (300 mg), tetrahidrofurana (6 mL), i metanola (12 mL) dodati su natrijum ditionit (1.03 g), natrijum hidrogenkarbonat (993 mg), i voda (13.5 mL), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi 30 minuta, a potom mešanjem na 50°C 2 sata. U reakcionu smešu dodat je hloroform-izopropanol (4:1), a potom je organska faza isprana vodom. Organska faza je osušena anhidrovanim natrijum sulfatom, a potom je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (NH2 tip, eluent; hloroform:metanol:28% vodeni amonijak=50:l:0.1-20:1:0.1) kako bi se dobio 5-(3-aminofenoksi)-6-(2-hidroksipropan-2-il)-3-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}pirazin-2-karboksamid (27 mg) kao žuta čvrsta supstanca.
Primer pripreme 13
[0149]Mešavina 3-amino-2-fluorofenola (50 mg), 5-hloro-6-etil-3-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}pirazin-2-karboksamida (162 mg), kalijum karbonata (65 mg), i N-metilpirolidona (1 mL) mešana je na 100°C 2 sata. U reakcionu smešu dodata je voda-zasićeni rasol (1:1), praćeno ekstrakcijom etil acetatom. Organska faza osušena je anhidrovanim natrijum sulfatom, a potom je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent; hloroform:metanol=l :0-9:1) kako bi se dobio 5-3-amino-2-fluorofenoksi)-6-etil-3-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}pirazin-2-karboksamid (126 mg) kao žuta čvrsta supstanca.
Primer pripreme 14
[0150]Mešavina 3-hloro-6-(2-hidroksipropan-2-il)-5-(3-nitrofenoksi)pirazin-2-karboksamida (1.48 g), 4-(4-metilpiperazin-l-il)anilina (883 mg), trifluorosirćetne kiseline (385 uL), i N-metilpirolidona (14.8 mL) zagrevana je na 160°C 5 sati. U reakciona smešu dodati su voda i zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata, a precipitirana čvrsta supstanca je odvojena filtracijom i osušena. Dobijena čvrsta supstanca prečišćena je hromatografijom na koloni silika gela (eluent; hloroform:metanol:28% vodeni amonijak=l:0:0-30:1:0.1) i isprana etil acetatom kako bi se dobio 3-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-5-(3-nitrofenoksi)-6-(prop-l-en-2-il)pirazin-2-karboksamid (1.15 g) kao narandžasta čvrsta supstanca.
Primer pripreme 15
[0151]Mešavina 3-hloro-6-(2-hidroksipropan-2-il)-5-(3-nitrofenoksi)pirazin-2-karboksamida (300 mg), l-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-pirazol-4-amina (184 mg), diizoopropiletilamina (291 uL), i N-metilpirolidona (3 mL) reagovala je u mikrotalasnom reakcionom uređaju na 180°C 2 sata. U reakcionu smešu dodati su voda i zasićeni rasol, praćeno ekstrakcijom etil acetatom. Organska faza osušena je anhidrovanim natrijum sulfatom, a rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca prečišćena je hromatografijom na koloni silika gela (eluent; hloroform:metanol=l:0-9:l). Dobijena čvrsta supstanca prečišćena je hromatografijom na koloni silika gela (NH2 tip, eluent; hloroform:metanol=100:0-98:2) kako bi se dobio 3-{[l-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-pirazol-4-il]amino}-5-(3-nitrofenoksi)-6-(prop-l-en-2-il)pirazin-2-karboksamid (212 mg) kao žuta čvrsta supstanca.
Primer pripreme 16
[0152]Mešavina 3-hloro-6-(2-hidroksipropan-2-il)-5-(3-nitrofenoksi)pirazin-2-karboksamida (1 g), 4-(4-metilpiperazin-l-il)anilina (542 mg), tris(dibenzilideneaceton)dipaladijuma (0)
(130 mg), dicikloheksil (2',4',6'-triizopropilbifenil-2-il)fosfina (135 mg), kalijum karbonata (1.29 g), i terc-butanola (5 mL) mešana je na 80°C 5 dana. Reakciona smeša je ostavljena da
se ohladi, a potom je razblažena hloroformom, a nerastvorna materija je odvojena filtracijom. Filtrat je koncentrovan i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent; hloroform:metanol:28% vodeni amonijak=100:0:0-300:10:l) kako bi se dobio 6-(2-hidroksipropan-2-il)-3-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-5-(3-nitrofenoksi)pirazin-2-karboksamid (303 mg) kao žuta čvrsta supstanca.
Primer pripreme 17
[0153]U mešavinu terc-butil 4-(4-{[3-karbamoil-6-(3-nitrofenoksi)pirazin-2-il]amino}fenil)piperazine-l-karboksilata (1 g) i hloroforma (30 mL) dodat je N-bromosukcinimid (349 mg), uz mešanje na sobnoj temperaturi 30 minuta. Potom je u to dodat N-bromosukcinimid (100 mg), praćeno daljim mešanjem na sobnoj temperature 30 minuta. U reakcionu smešu dodat je silika gel, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, a potom prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent; hloroform) kako bi se dobio terc-butil 4- (2-bromo-4- {[3-karbamoil-6-(3-nitrofenoksi)pirazin-2-il]amino} fenil)piperazine-1 -
karboksilat (682 mg) kao žuta čvrsta supstanca.
Primer pripreme 18
[0154]U mešavinu terc-butil 4-(4-{[3-karbamoil-6-(3-nitrofenoksi)pirazin-2-il]amino}fenil)piperazine-l-karboksilata (1 g) i hloroforma (30 mL) dodat je N-hlorosukcinimid (262 mg), i reakciona smeša je mešana na 50°C 15 sati i dodatno, na 60°C 24 sata. U reakcionu smešu dodat je silika gel, a rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, a potom prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent; hloroform) kako bi se dobio terc-butil 4-(4-{[3-karbamoil-6-(3-nitrofenoksi)pirazin-2-il]amino}-2-hlorofenil)piperazine-1-karboksilat (1.05 g) kao žuta čvrsta supstanca.
Primer pripreme 19
[0155]U mešavinu terc-butil 4-(2-bromo-4-{[3-karbamoil-6-(3-nitrofenoksi)pirazin-2-il]amino}fenil)piperazine-l-karboksilata (682 mg) i 1,2-dihloroethana (7 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (3 mL) uz hlađenje na ledu, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, potom razblažena hloroformom, i neutralizovana 10% vodenim rastvorom kalijum karbonata. Nakon ekstrakcije hloroformom, organska faza je osušena anhidrovanim magnezijum sulfatom. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 3-{[3-bromo-4-(piperazin-l-il)fenil]amino}-5- (3-nitrofenoksi)pirazin-2-karboksamid (523 mg) kao amorfna žuta supstanca.
Primer pripreme 20
[0156]U mešavinu terc-butil[3-({5-karbamoil-3-etil-6-[4-( 1 -metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenoksi]pirazin-2-il}oksi)fenil]karbamata (150 mg) i dihlorometana (3 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (421 uL), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi 2 sata. Mešavina je neutralizovana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata, ekstrahovana etil acetatom, a potom je organska faza isprana zasićenim slanim rastvorom, i osušena anhidrovanim natrijum sulfatom. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak prečišćen je hromatografijom na koloni silika gela (NH2 tip, eluent; hloroform :metanol= 1:0-95:5) kako bi se dobio 5-(3-aminofenoksi)-6-etil-3-[4-(l-metil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenoksi]pirazin-2-karboksamid (56 mg) kao bezbojna čvrsta supstanca.
Primer pripreme 21
[0157]U mešavinu 3-{[3-bromo-4-(piperazin-l-il)fenil]amino}-5-(3-nitrofenoksi)pirazin-2-karboksamida (523 mg) i etanola (5 mL)-tetrahidrofurana (15 mL) dodati su lH-benzotriazol-1-metanol (159 mg) i natrijum triacetoksiborohidrid (323 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi 6 sati, potom razblaživanjem hloroformom, i ispiranjem zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata. Nakon što je organska faza osušena anhidrovanim magnezijum sulfatom, rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent; hloroform:metanol:28% vodeni amonijak=l:0:0-50:1:0.1) kako bi se dobio 3- {[3-bromo-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-5-(3-nitrofenoksi)pirazin-2-karboksamid (447 mg) kao bledo žuta čvrsta supstanca.
Primer pripreme 22
[0158]Mešavina 5-(3-aminofenoksi)-3-{[4-(l,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-3-metilfenil]amino}-6-etilpirazin-2-karboksamida (840 mg) i 3 M hlorovodonične kiseline (6 mL) mešana je na 80°C 5 sati, a potom je u istu dodata sirćetna kiselina (1.5 mL), praćeno mešanjem na 80°C preko noći. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi, a potom je u istu dodata voda (30 mL), uz hlađenje na ledu. pH je podešen na 9 dodatkom koncentrovanog amonijaka. Precipitirana čvrsta supstanca sakupljena je filtracijom a potom osušena pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 5-(3-aminofenoksi)-6-etil-3-{[3-metil-4-(4-oksopiperidin-l-il)fenil]amino}pirazin-2-karboksamid (0.74 g) kao bledo žuta čvrsta supstanca.
Primer pripreme 23
[0159]U mešavinu 3-{[3-bromo-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-5-(3-nitrofenoksi)pirazin-2-karboksamida (500 mg), i N-metilpirolidona (5 mL) dodati su piridin-4-ilboronska kiselina (407 mg), tetrakistrifenilfosfin paladijum (0) (164 mg), i 2 M vodeni rastvor natrijum karbonata (2.84 mL), praćeno mešanjem u mikrotalasnom reakcionom uređaju na 140°C 1 sat. U reakcionu smešu dodata je voda, praćeno ekstrakcijom etil acetatom. Organska faza je isprana zasićenim slanim rastvorom osušena anhidrovanim magnezijum sulfatom, a potom je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: hloroform: metanol:28% vodeni amonijak=l:0:0-15:l:0.1) kako bi se dobio 3-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)-3-(piridin-4-il)fenil]amino}-5-(3-nitrofenoksi)pirazin-2-karboksamid (64 mg) kao žuta čvrsta supstanca.
Primer pripreme 24
[0160]U mešavinu 3-{[3-bromo-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-5-(3-nitrofenoksi)pirazin-2-karboksamida (645 mg) i piridina (3.87 mL) dodat je bakar cijanid (219 mg), praćeno grejanjem i refluktovanjem 5 sati. Bakar cijanid (328 mg) je dodatno dodat u to, uz grejanje i refluktovanjem 15 sati. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi, a potom je u istu dodat smeša rastvarača (10:1:0.1) hloroform:metanol:28% vodeni amonijak. Zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata je uz mešanje dodat u to, a potom je nerastvorna materija odvojena filtracijom. Filtrat je podvrgnut tečnoj separaciji, a organska faza je osušena anhidrovanim magnezijum sulfatom. Potom, rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak prečišćen je hromatografijom na koloni silika gela (eluent: hloroform:metanol:28% vodeni amonijak=l:0:0-20:1:0.1) kako bi se dobio 3-{[3-cijano-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-5-(3-nitrofenoksi)pirazin-2-karboksamid (68 mg) kao žuta čvrsta supstanca.
Primer pripreme 25
[0161]Mešavina terc-butil {3-[(5-karbamoil-6-hloro-3-etilpirazin-2-il)oksi]fenil}karbamata (500 mg), 4- bromofenola (440 mg), kalijum karbonata (440 mg), i N-metilpirolidona (5 mL) reagovala je na 100°C 4 sata. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi, a potom je u istu dodata voda-zasićeni rasol (1:1), praćeno ekstrakcijom etil acetatom. Potom je organska faza osušena anhidrovanim natrijum sulfatom, a rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak prečišćen je hromatografijom na koloni silika gela (eluent; hloroform:metanol=l:0-95:5, heksan:etil acetat=7:3-3:7) kako bi se dobio terc-butil (3-{[6-(4-bromofenoksi)-5-karbamoil-3-etilpirazin-2-il]oksi}fenil)karbamat (599 mg) kao bezbojna čvrsta supstanca.
Primer pripreme 26
[0162]U mešavinu terc-butil (3-{[6-(4-bromofenoksi)-5-karbamoil-3-etilpirazin-2-il]oksi}fenil)karbamata (540 mg), l-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (273 mg), i N,N-dimetilformamida (10 mL) dodati su 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen paladijum (II) dihlorid-dihlorometan kompleks (83 mg) i cezijum karbonat (665 mg), praćeno reakcijom na 80°C 1 sat. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi, a potom je u istu dodat etil acetat. Smeša je isprana vodom i zasićenim slanim rastvorom i osušena anhidrovanim natrijum sulfatom, a potom rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak prečišćen je hromatografijom na koloni silika gela (eluent; hloroform:metanol=l :0-9:l) i hromatografijom na koloni silika gela (NTT2 tip, eluent; hloroform:metanol=100:0-98:2) kako bi se dobio terc-butil [3-({5-karbamoil-3-etil-6-[4-(l-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenoksi]pirazin-2-il}oksi)fenil]karbamat (153 mg) kao bledo žuta uljasta supstanca.
Primer pripreme 27
[0163]Mešavina 3,5-dihloro-6-etilpirazin-2-karboksamida (420 mg), 4-[(2S)-2,4-dimetilpiperazin-l-il]anilina (392 mg), diizoopropiletilamina (665 uL), i dioksana (8.4 mL) mešana je na 110°C preko noći. U reakcionu smešu dodata je voda, praćeno ekstrakcijom etil acetatom. Organska faza je isprana zasićenim slanim rastvorom i osušena anhidrovanim magnezijum sulfatom, a potom rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent; hloroform:metanol=95:5) kako bi se dobio 5-hloro-3-( {4-[(2S)-2,4-dimetilpiperazin-1 -iljfenil} amino)-6-etilpirazin-2-karboksamid (560 mg) kao braon čvrsta supstanca.
Primer pripreme 28
[0164]U mešavinu terc-butil 4-(4-nitro-lH-imidazol-l-il)piperidine-l-karboksilata (700 mg) i etil acetata (5 ml) dodat 4 M rastvor hlorovodonične kiseline u etil acetatu (5 mL), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi 3 sata. Reakciona smeša uparena je pod sniženim pritiskom, a potom su u ostatak dodati dihlorometan (3mL), metanol (5 mL), tetrahidrofuran (3 ml), 1H-benzotriazol-l-il metanol (705 mg), natrijum triacetoksiborohidrid (1 g), i natrijum acetat (388 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi 2 sata. U reakcionu smešu dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata i silika gel (NH2 tip). Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, a potom je ostatak prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (NH2 tip, eluent; hloroform:metanol=100:0-98:2). U dobijenu čvrstu supstancu dodati su etanol (10 mL) i 10% paladijum na ugljeniku (50% mokar proizvod) (201 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi 1 sat pod atmosferom gasnog vodonika (1 atm). Reakciona smeša je poceđena kroz celit, a potom je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. U ostatak su dodati 3-hloro-6-etil-5-(3-nitrofenoksi)pirazin-2-karboksamid (670 mg), diizoopropiletilamin (647 uL), i N-metilpirolidon (3 mL), praćeno mešanjem u mikrotalasnom reakcionom uređaju na 180°C 2 sata. U reakcionu smešu dodata je voda-zasićeni rasol (1:1), praćeno ekstrakcijom etil acetatom. Organska faza osušena je anhidrovanim natrijum sulfatom, a potom a potom je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent; hloroform:metanol=10:0-9:l, NH2 tip: eluent; hloroform:metanol=100:0-95:5) kako bi se dobio 6-etil-3-{[l-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-imidazol-4-il]amino}-5-(3-nitrofenoksi)pirazin-2-karboksamid (144 mg) kao žuta čvrsta supstanca.
Primer pripreme 29
[0165]U mešavinu terc-butil 3-hidroksipirolidin-l-karboksilata (1 g) i N,N-dimetilformamida (30 mL) dodat je 55% uljani natrijum hidrid (233 mg) uz hlađenje na ledu. Nakon mešanja 30 minuta na ledu, u to je dodat 3,5-dihloro 6-etilpirazin-2-karboksamid (1.18 g), praćeno mešanjem uz hlađenje na ledu još 1 sat. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu, praćeno ekstrakcijom etil acetatom. Organska faza isprana je zasićenim slanim rastvorom, a potom osušena anhidrovanim magnezijum sulfatom, a rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak prečišćen je hromatografijom na koloni silika gela (eluent: hloroform) kako bi se dobio terc-butil 3-[(5-karbamoil-6-hloro-3-etilpirazin-2-il)oksi]pirolidin-l-karboksilat (795 mg) kao bledo žuta čvrsta supstanca.
Primer pripreme 30
[0166]Mešavina terc-butil 3-[(5-karbamoil-6-hloro-3-etilpirazin-2-il)oksi]pirolidin-l-karboksilata (790 mg), 4-(4-metilpiperazin-l-il)anilina (448 mg), diizoopropiletilamina (729 uL), i N,N-dimetilformamida (5.53 mL) mešana je na 120°C 22 sata. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi, a potom je razblažena etil acetatom, a organska faza je isprana vodom, zasićenim vodeni rastvorom natrijum hidrogenkarbonata i zasićenim slanim rastvorom ovim redosledom i osušena anhidrovanim magnezijum sulfatom, a potom je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak prečišćen je hromatografijom na koloni silika gela
(eluent; hloroform:metanol:28% vodeni amonijak= :0:0-30:1:0.1), a potom ispran diizoopropil etrom kako bi se dobio terc-butil 3-[(5-karbamoil-3-etil-6-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}pirazin-2-il)oksi]pirolidin-l-karboksilat (355 mg) kao bledo žuta čvrsta supstanca.
Primer pripreme 31
[0167]Mešavina terc-butil (3R)-3-[(5-karbamoil-6-hloro-3-etilpirazin-2-il)oksi]pirolidin-l-karboksilata (90 mg), 4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]anilina (210 mg), diizoopropiletilamina (140 mL), i N-metilpirolidona (500 mL) reagovala je u mikrotalasnom reakcionom uređaju nal50°C 2 sata. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi, a potom su u istu dodati voda i diizoopropil etar. Nerastvorna materija sakupljena je filtracijom kako bi se dobio terc-butil (3R)-3-{[5-karbamoil-3-etil-6-({4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]fenil}amino)pirazin-2-il]oksi}pirolidin-l-karboksilat (101 mg) kao žućkasto-braon čvrsta supstanca.
Primer pripreme 32
[0168]Mešavina terc-butil (3R)-3-{[5-karbamoil-6-hloro-3-(2-hidroksipropan-2-il)pirazin-2-il]oksi}pirolidin-1 -karboksilata (300 mg), 4-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)piperidin-1 -il]anilina (680 mg), diizoopropiletilamina (400 uL), i N-metilpirolidona (1.2 mL) reagovala je u mikrotalasnom reakcionom uređaju na 180°C 1 sat. U reakcionu smešu dodata je voda, praćeno ekstrakcijom etil acetatom. Organska faza osušena je anhidrovanim magnezijum sulfatom, a potom je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent; hloroform:metanol:28% vodeni amonijak=l:0:0-100:10:l), a potom ispran diizoopropil etrom kako bi se dobio terc-butil (3R)-3-{[5-karbamoil-6-({4-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)piperidin-1 -il] fenil} amino)-3 -(prop-1 -en-2-il)pirazin-2-il] oksi} pirolidin-1-karboksilat (304 mg) kao žuta čvrsta supstanca.
Primer pripreme 33
[0169]U mešavinu terc-butil (3R)-3-hidroksipirolidin-l-karboksilata (860 mg) i N,N-dimetilformamida (30 mL) dodat je 55% uljasti natrijum hidrid (200 mg) uz hlađenje na ledu. Nakon mešanja 30 minuta uz hlađenje na ledu, 5-hloro-6-etil-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-l-il]fenil}amino)pirazin-2-karboksamid (1 g) je u to dodat, praćen uz dodatno mešanje još 1 sat uz hlađenje na ledu. 55% uljasti natrijum hidrid (100 mg) je u to dodat, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi 4 sata, a potom 55% uljasti natrijum hidrid (100 mg) je dodat u to praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu, praćeno ekstrakcijom etil acetatom. Organska faza je isprana zasićenim slanim rastvorom, a potom osušena anhidrovanim magnezijum sulfatom. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent; hloroform:metanol:28% vodeni amonijak=l :0:0-100:10:1) kako bi se dobio terc-butil (3R)-3- {[5-karbamoil-3-etil-6-( {3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-iljfenil} amino)pirazin-2-il]oksi}pirolidin-1-karboksilat (284 mg).
Primer pripreme 34
[0170]U mešavinu terc-butil 3-[(5-karbamoil-3-etil-6-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}pirazin-2-il)oksi]pirolidin-l-karboksilata (355 mg) i 1,2-dihloroetana (6 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (2 mL) uz hlađenje na ledu, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi 12 sati. Reakciona smeša je koncentrovana, a potom razblažena hloroformom, i neutralisana 10% vodenim rastvorom kalijum karbonata. Nakon ekstrakcije hloroformom, organska faza osušena je anhidrovanim magnezijum sulfatom. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak prečišćen je hromatografijom na koloni silika gela (eluent; hloroform:metanol:28% vodeni amonijak=l:0:0-100:10:l), i osušen pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 6-etil-3-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-5-(pirolidin-3-iloksi)pirazin-2-karboksamid (212 mg) kao žuta čvrsta supstanca.
Primer pripreme 35
[0171]U mešavinu terc-butil (3R)-3-{[5-karbamoil-6-({4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-1 -iljfenil} amino)-3-(prop-l-en-2-il)pirazin-2-il]oksi}pirolidin-1 -karboksilata (300 mg), etanola (6 mL), i tetrahidrofurana (6 mL) dodat je 10%> paladijum na ugljeniku (50% mokar proizvod) (260 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći pod atmosferom vodonika (4 atm). Reakciona smeša je poceđena kroz celit, a potom je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom i ispran diizoopropil etrom kako bi se dobio terc-butil (3R)-3-{[5-karbamoil-3-izopropil-6-({4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]fenil}amino)pirazin-2-il]oksi}pirolidin-l-karboksilat (253 mg) kao žuta čvrsta supstancaa.
Primer pripreme 36
[0172]Pod atmosferom argona, u mešavinu 5-hloro-6-etil-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]fenil}amino)pirazin-2-karboksamida (500 mg), terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaboloran-2-il)-3,6-dihidropiridin-l(2H)-karboksilata (328 mg), i dioksana (10 mL) su sledećim redom dodati tetrakistrifenilfosfin paladijum (0) (61 mg), i 2 M vodeni rastvor natrijum karbonata (1.1 mL), praćeno mešanjem na 80°C preko noći. Nakon što se mešavina ohladila, etil acetat i zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata su u to dodati, a organska faza je isprana zasićenim slanim rastvorom i osušena anhidrovanim magnezijum sulfatom. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak prečišćen je hromatografijom na koloni silika gela (hloroform:metanol:28% vodeni amonijak= 1:0:0-200:10:1) kako bi se dobio terc-butil 4-[5-karbamoil-3-etil- 6-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]fenil}amino)pirazin-2-il]-3,6-dihidropiridine-l(2H)-karboksilat (610 mg) kao čvrsta supstanca.
Primer pripreme 37
[0173]U mešavinu terc-butil 4-[5-karbamoil-3-etil-6-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]fenil}amino)pirazin-2-il]-3,6-dihidropiridine-l(2H)-karboksilata (600 mg) i 1,2-dihloroetana (6 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (742 uL), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi 3 sata. Smeša je podvrgnuta tečnoj separaciji dodatkom 5% vodenog rastvora kalijum karbonata i hloroforma. Organska faza isprana je zasićenim slanim rastvorom, a potom osušena anhidrovanim magnezijum sulfatom. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak prečišćen je hromatografijom na koloni silika gela (hloroform:metanol:28% vodeni amonijak=l:0:0-100:10:l) kako bi se dobio 6-etil-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)piperidin-1 -iljfenil} amino)-5-( 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirazin-2-karboksamid (460 mg) kao narandžasta čvrsta supstanca.
Primer pripreme 38
[0174]Mešavina 6-etil-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-iljfenil}amino)-5-(l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirazin-2-karboksamida (100 mg), etanola (3.9 mL) i tetrahidrofurana (1 mL) regaovala je uz upotrebu reakcionog uređaja za kontinuiranu hidrogenizaciju (H-Cube (registrovani zaštitni znak); proizveden od strane ThalesNano) pod uslovima CatCart (registrovani zaštitni znak) 10% paladijum na ugljeniku (proizveden od strane ThalesNano), brzina protoka 1 mL/min, temperatura 70°C, i pritisak od 1015 psi. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 6-etil-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)piperidin-1 -iljfenil} amino)-5-(piperidin-4-il)pirazin-2-karboksamid (87 mg) kao žuta čvrsta supstanca.
Primer pripreme 39
[0175]U mešavinu 3-nitrofenil disulfida (2 g) i N,N-dimetilformamida (60 mL) dodat je kalijum karbonat (1.79 g), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi 2 minuta, a potom su u to dodati 3,5-dihloro-6-etilpirazin-2-karboksamid (3.14 g) i formaldehid natrijum sulfoksilat (2.3
g), i voda, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi 2 sata. U reakcionu smešu dodata je voda, i precipitirana čvrsta supstanca je skupljena filtracijom, isprana vodom i diizoopropil etrom, a
potom osušena pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 3-hloro-6-etil-5-[(3-nitrofenil) sulfanil]pirazin-2-karboksamid (3.9 g) kao čvrsta bela supstanca.
Primer pripreme 40
[0176]Mešavina 4-(4-nitro-lH-pirazol-l-il)piperidina (100 mg), (1-etoksiciklopropoksi) trimetilsilana (267 mg), sirćetne kiseline (292 uL), molekularnog sita 3 A (100 mg), i natrijum cijanoborohidrida (96 mg), i metanola (3 mL) mešana je na 65°C 8 sati. Nakon hlađenja, nerastvorna materija odvojena je filtracijom i filtrat je koncentrovan. Ostatak je rastvoren u etil acetatu, ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata i zasićenim slanim rastvorom, a potom osušena anhidrovanim natrijum sulfatom. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak prečišćen je hromatografijom na koloni silika gela (eluent; hloroform:metanol=100:0-95:5) kako bi se dobio l-ciklopropil-4-(4-nitro-lH-pirazol-l-il)piperidine (110 mg) kao bezbojna čvrsta supstanca.
Primer pripreme 41
[0177]Mešavina l-ciklopropil-4-(4-nitro-lH-pirazol-l-il)piperidina (952 mg), etanola (6 mL), vode (2 mL), i amonijum hlorida (108 mg) zagrejana je na 80°C, i u to je dodato gvožđe u prahu (1.13 g), praćeno mešanjem na 80°C 3 sata. Hloroform i metanol su dodati u to, praćeno filtracijom kroz celit, a organska faza je osušena anhidrovanim natrijum sulfatom. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent; hloroform:metanol:28% vodeni amonijak=l:0:0-95:4.5:0.5, NH2 tip: eluent; heksan:etil acetat=3:7-0:l) kako bi se dobio l-(l-ciklopropilpiperidin-4-il)-lH-pirazol-4-amin (558 mg) kao bledo roze čvrsta supstanca.
Primer pripreme 42
[0178]U mešavinu l-metil-9-(4-nitrofenil)-l,9-diazaspiro[5.5]undekana (680 mg), etanol (10 mL), i tetrahidrofurana (10 mL) dodat je 10% paladijum na ugljeniku (50% mokar proizvod)
(150 mg), praćeno mešanjem 5 sati pod atmosferom gasnog vodonika (1 atm). Reakciona smeša je poceđena kroz celit, a potom je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 4-(l-metil-l,9-diazaspiro[5.5]undeka-9-il)aniline (0.6 g) kao bledo ljubičasta čvrsta supstanca.
Primer pripreme 43
[0179]U mešavinu l,9-diazaspiro[5.5]undekan dihidrohlorida (640 mg), kalijum karbonata (1.26 g), i N,Ndimetilformamida (7 mL) dodat je l-fluoro-4-nitrobenzen (426 mg), praćeno mešanjem at 60°C preko noći. U reakcionu smešu dodata je voda, i precipitirana čvrsta supstanca je skupljena filtracijom, a potom osušena pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 9-(4-nitrofenil)-l,9-diazaspiro[5.5]undekan (0.69 g) kao žuta čvrsta supstanca.
Primer pripreme 44
[0180]U mešavinu 9-(4-nitrofenil)-l,9-diazaspiro[5.5]undekana (680 mg), 37% vodenog rastvora formaldehida (1 mL), i 1,2-dihloroetana (10 mL) dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (1.57 g), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcionu smešu dodati su voda i zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata, praćeno ekstrakcijom sa hloroformom dva puta. Ekstrakt je osušen anhidrovanim natrijum sulfatom, a potom rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom kako bi se dobio l-metil-9-(4-nitrofenil)-l,9-diazaspiro[5.5]undekan (0.68 g) kao žuta čvrsta supstanca.
Primer pripreme 45
[0181]Pod atmosferom argona, u mešavinu 5-bromo-3-(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)-l-metil-lH-pirazola (100 mg), l-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (105 mg), i N,N-dimetilformamida (2 mL) dodati su 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum (II) dihlorid-dihlorometan kompleks (32 mg), i cezijum karbonat (256 mg), praćeno reakcijom na 80°C 1 sat. Nakon hlađenja u smešu je dodat etil acetat i smeša je isprana vodom i zasićenim slanim rastvorom, a potom osušena anhidrovanim natrijum sulfatom. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak prečišćen je hromatografijom na koloni silika gela (eluent; hloroform:metanol=l :0-9:1) kako bi se dobio 4-[3-(2,5-dimetil-lH-pirrol-1 -il)-l-metil-lH-pirazol-5-il]-1 -metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin (72 mg) kao braon uljasta supstanca.
Primer pripreme 46
[0182]U mešavinu 4-[3-(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)-l-metil-lH-pirazol-5-il]-l-metil-l,2,3,6-tetrahidropiridina (1.06 g) i hidroksilamina hlorovodonične kiseline (2.73 g) u etanolu (10 mL) i vodi (1 mL) dodat je trietilamin (1.10 mL), praćeno mešanjem at 110°C 5 sats. Nakon hlađenja, mešavina je neutralizovana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata, a potom je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (NH2 tip: eluent; hloroform:metanol= 100:0-98:2) kako bi se dobio l-metil-5-(l-metil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-pirazol-3-amine (574 mg) kao bledo braon čvrsta supstanca.
Primer pripreme 47
[0183]U mešavinu l-metil-5-(l-metil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-pirazol-3-amina (574 mg) i etanola (10 mL) dodat je 10% paladijum na ugljeniku (50%> mokar proizvod) (318 mg), praćeno mešanjem 5 sati pod atmosferom gasnog vodonika (4 atm). Reakciona smeša je poceđena kroz celit, a potom je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak prečišćen je hromatografijom na koloni silika gela (NH2 tip, eluent; hloroform:metanol=100:0-95:5), i dobijena čvrsta supstanca isprana je diizoopropil etrom:etil acetatom (10:1) kako bi se dobio l-metil-5-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-pirazol-3-amin (367 mg) kao bezbojna čvrsta supstanca.
Primer pripreme 197
[0184]Mešavina 5-hloro-6-etil-3-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}pirazin-2-karboksamida (200 mg), 1,3-fenilenediamina (288 mg), i N-metilpirolidona (0.8 mL) reagovala je u mikrotalasanom uređaju na 200°C 30 minuta. Smeša je podvrgnuta tečnoj separaciji dodatkom etil acetata i zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata radi ekstrakcije. Organska faza je isprana zasićenim slanim rastvorom i osušena anhidrovanim magnezijum sulfatom, a potom rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent; hloroform:metanol:28% vodeni amonijak=l:0:0-200:10:l), i ispran etil acetatom kako bi se dobio 5-[(3-aminofenil)amino]-6-etil-3-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}pirazin-2-karboksamid (120 mg).
Primer pripreme 198
[0185]Mešavina 5-hloro-6-etil-3-( {3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]fenil}amino)pirazin-2-karboksamida (200 mg), 1,3-propanediamina (177 mL), i N-metilpirolidona (0.8 mL) reagovala je u mikrotalasnom reakcionom uređaju na 190°C 30 minuta. Smeša je podvrgnuta tečnoj separaciji dodatkom hloroforma i zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogenkarbonata. Organska faza je isprana zasićenim slanim rastvorom i osušena anhidrovanim magnezijum sulfatom, a potom je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent; hloroform:metanol:28% vodeni amonijak=l:0:0-100:10:l) kako bi se dobio 5-[(3-aminopropil)amino]-6-etil-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]fenil} amino) pirazin-2-karboksamid (123 mg) kao bledo žuta čvrsta supstanca.
Primer pripreme 200
[0186]Mešavina 5-hloro-6-etil-3-( {3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]fenil}amino)pirazin-2-karboksamida (200 mg), terc-butil (3R)-3-aminopirolidin-l-karboksilata (360 uL), i N-metilpirolidona (0.8 mL) reagovala je u mikrotalasnom reakcionom uređaju na 190°C for 30 minuta. Smeša je podvrgnuta tečnoj separaciji dodatkom hloroforma i zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogenkarbonata. Organska faza isprana je zasićenim slanim rastvorom i osušena anhidrovanim magnezijum sulfatom. Nakon filtracije filtrat je koncentrovan. U dobijeni ostatak 1,2-dihloroetan (2.6 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (2.6 mL) uz hlađenje na ledu, praćeno mešanjem sobnoj temperaturi 3 sata. Smeša je razblažena hloroformom i neutralisana 5% vodenim rastvorom kalijum karbonata. Organska faza je isprana zasićenim slanim rastvorom i osušena anhidrovanim magnezijum sulfatom, a potom rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent; hloroform:metanol:28% vodeni amonijak=l:0:0-100:10:l) kako bi se dobio 6-etil-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]fenil}amino)-5-[(3R)-pirolidin-3-ilamino]pirazin-2-karboksamid (109 mg) kao bledo žuta čvrsta supstanca.
Primer pripreme 203
[0187]Mešavina 5-hloro-3-{[4-(l,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-3-metilfenil]amino}pirazin-2-karboksamida (1.7 g), terc-butil (3R)-3-aminopirolidin-l-karboksilata (3.57 mL), i N-metilpirolidona (10.8 mL) reagovala je u mikrotalasnom reakcionom uređaju na 190°C 60 minuta. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi, a potom su u nju dodati voda i zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata, praćeno ekstrakcijom etil acetatom. Organska faza osušena anhidrovanim magnezijum sulfatom, a potom rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent; hloroform:metanol:28% vodeni amonijak=l:0:0-500:10:l) kako bi se dobio terc-butil (3R)-3-[(5-karbamoil-6-{[4-(l,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-3-metilfenil]amino} pirazin-2-il)amino]pirolidin-l-karboksilat (1.71
g) kao žuta amorfna supstanca.
Primer pripreme 204
[0188]Pod atmosferom argona, u mešavinu 5-hloro-6-etil-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]fenil}amino)pirazin-2-karboksamida (200 mg), 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina (93 mg), i N-metilpirolidona (2 mL) dodati su tetrakistrifenilfosfin paladijum (0) (25 mg) i 2 M vodeni rastvor natrijum karbonata (424 uL), praćeno mešanjem u mikrotalasnom reakcionom uređaju na 100°C 1 sat. Voda je dodata u to, a čvrsta supstanca sakupljena je filtracijom. Dobijena čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni silika gela (eluent: hloroform:metanol:28% vodeni amonijak=l :0:0-100:10:1) kako bi se dobio 5-(3-aminofenil)-6-etil-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]fenil} amino)
pirazin-2-karboksamid (125 mg) kao narandžasta čvrsta supstanca.
Primer pripreme 210
[0189]Mešavina 3,5-dihloro-6-etilpirazin-2-karboksamida (500 mg), 5-metil-6-(4-metilpiperazin-l-il)piridin-3-amina (470 mg), diizoopropiletilamina (800 uL), i dioksana (10 mL) mešana je u mikrotalasnom reakcionom uređaju na 150°C 30 minuta. Nakon hlađenja, voda je dodata u to, a precipitirana čvrsta supstanca sakupljena je filtracijom, a potom osušena pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 5-hloro-6-etil-3-{[5-metil-6-(4-metilpiperazin-l-il)piridin-3-il]amino}pirazin-2-karboksamid (210 mg) kao žuta čvrsta supstanca.
Primer pripreme 221
[0190]Mešavina l-fluoro-4-nitrobenzena (750 mL), l-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin dihidrohlorida (2.1 g), kalijum karbonata (3.2 g), i N,N-dimetilformamida (10 mL) mešana je na sobnoj temperaturi 3 dana. U reakcionu smešu je dodata voda, i precipitirana čvrsta supstanca je skupljena filtracijom, a potom osušena pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 1 -(4-nitrofenil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin (1.83 g).
Primer pripreme 223
[0191]U mešavinu l-(4-nitrofenil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazina (1.5 g), etanola (13 mL), i tetrahidrofurana (13 mL) dodat je 10% paladijum na ugljeniku (53% mokar proizvod)
(150 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi 2 sata pod atmosferom gasnog vodonika (3 atm). Reakciona smeša je poceđena kroz celit, a potom je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 4-[4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-l-il]anilin (1.45g).
Primer pripreme 226
[0192]U mešavinu terc-butil (3R)-3-[(5-karbamoil-6-{[4-(l,4-dioksa-8-azaspiro [4.5] dec-8-il)-3-metilfenil]amino }pirazin-2-il)amino]pirolidin-l-karboksilata (1.16 g) i hloroforma (35 mL) dodat je N-hlorosukcinimid (294 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi 4 sata, a potom je u to dodat N-hlorosukcinimid (84 mg) praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi 1 sat. U reakcionu smešu dodat je silika gel, a potom rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent; hloroform) kako bi se dobio terc-butil (3R)-3-[(5-karbamoil-3-hloro-6-{[4-(l,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-3-metilfenil]amino} pirazin-2-il)amino]pirolidin-l-karboksilat (851 mg) kao žuta čvrsta supstanca.
Primer pripreme 229
[0193]Mešavina terc-butil (3R)-3-[(5-karbamoil-3-hloro-6-{[4-(l,4-dioksa-8-azaspiro [4.5] dec-8-il)-3-metilfenil]amino}pirazin-2-il)amino]pirolidin-l-karboksilata (850 mg) i 3 M hlorovodonične kiseline (9.6 mL) mešana je na 80°C 3 sata. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi, a potom su u to dodati zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata i 10% vodeni rastvorom kalijum karbonata, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi 30 minuta. Precipitirana čvrsta supstanca sakupljena je filtracijom, isprana vodom, a potom osušena pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 6-hloro-3- {[3-metil-4-(4-oksopiperidin-1 -il)fenil]amino}-5-[(3R)-pirolidin-3-ilamino]pirazin-2-karboksamid (495 mg) kao bledo žuta čvrsta supstanca.
Primer pripreme 231
[0194]U mešavinu 6-hloro-3-{[3-metil-4-(4-oksopiperidin-l-il)fenil]amino}-5-[(3R)-pirolidin-3-ilamino]pirazin-2-karboksamida (490 mg), tetrahidrofurana (9.8 mL) dodat je di-terc-butil dikarbonat (289 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi 30 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana, a potom je dobijeni ostatak prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent; hloroform:metanol=100:l-30:l) kako bi se dobio terc-butil (3R)-3-[(5-karbamoil-3-hloro-6-{[3-metil-4-(4-oksopiperidin-l-il)fenil]amino}pirazin-2-il)amino]pirolidin-l-karboksilat (578 mg) kao bledo žuta amorfna supstanca.
Primer pripreme 232
[0195]U mešavinu terc-butil (3R)-3-[(5-karbamoil-3-hloro-6-{[3-metil-4-(4-oksopiperidin-l-il)fenil]amino}pirazin-2-il)amino]pirolidin-l-karboksilata (578 mg), 1-metilpiperazina (175 uL), i 1,2-dihloroetana (8.67 mL) dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (338 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi 3 sata. U reakcionu smešu je dodat 1-metilpiperazin (82 uL), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi 4 sata. U reakcionu smešu su dodati hloroform i zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata, praćeno tečnom separacijom. Organska faza osušena anhidrovanim magnezijum sulfatom, a potom je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak prečišćen je hromatografijom na koloni silika gela (eluent; hloroform:metanol:28%vodeni amonijak=l:0:0-300:10:l) kako bi se dobio terc-butil (3R)-3-{[5-karbamoil-3-hloro-6-( {3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)piperidin- 1-il] fenil} amino)
pirazin-2-il]amino}pirolidin-l-karboksilat (560 mg) kao žuta amorfna supstanca.
Primer pripreme 238
[0196]Mešavina 3,5-dihloro-6-etilpirazin-2-karboksamida (630 mg), 2-metil-4-(morfolin-4-il)anilina (500 mg), diizoopropiletilamina (900 uL), i N-metilpirolidona (5 mL) mešana je na 110°C preko noći. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi, a potom je u to dodata voda praćeno ekstrakcijom etil acetatom. Organska faza je osušena anhidrovanim natrijum sulfatom, a potom je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent; heksametil acetat=8:2—>5:5) kako bi se dobio 5-hloro-6-etil-3-{[2-metil-4-(morfolin-4-il)fenil]amino}pirazin-2-karboksamid (660 mg) kao narandžasta čvrsta supstanca.
Primer pripreme 256
[0197]Mešavina 3,5-dihloro-6-etilpirazin-2-karboksamida (600 mg), 3-fluoro-4-(morfolin-4-il)anilina (500 mg), diizoopropiletilamina (880 |uL), i N-metilpirolidona (2.5 mL) reagovala je u mikrotalasnom reakcionom uređaju na 180°C 1 sat. Nakon hlađenja u reakcionu smešu je dodata voda, a precipitirana čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, a potom isprana etanolom kako bi se dobio 5-hloro-6-etil-3-{[3-fluoro-4-(morfolin-4-il)fenil]amino}pirazin-2-karboksamid (640 mg) kao žuta čvrsta supstanca.
Primer pripreme 291
[0198]Mešavina 5-{[(3R)-l-benzilpirolidin-3-il](metil)amino}-6-etil-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il] fenil} amino)pirazin-2-karboksamida (60 mg) i etanola (21 mL) reagovala je koristeći reakcioni uređaj za kontinuiranu hidrogenizaciju (H-Cube (registrovani zaštitni znak); proizveden od strane ThalesNano) pod uslovima CatCart (registrovani zaštitni znak), 20% paladijum hidroksid na ugljeniku (proizveden od strane ThalesNano), brzina protoka 1 mL/min, temperatura 50°C i pritisak 290 psi. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 6-etil-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]fenil}amino)-5-{metil[(3R)-pirolidin-3-il]amino}pirazin-2-karboksamid (38 mg) kao žuta čvrsta supstanca.
Primer pripreme 294
[0199]U mešavinu terc-butil (3R)-3-[(5-karbamoil-6-{[4-(l,4-dioksa-8-azaspiro [4.5]dec-8-il)fenil] amino }pirazin-2-il)amino]pirolidin-l -karboksilata (10 g), hloroforma (200 mL) dodat je N-bromosukcinimid (3.46 g) uz hlađenje na ledu, praćeno mešanjem 1 sat. U reakcionu smešu je dodat silika gel, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, a potom prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent; hloroform:metanol:28% vodeni amonijak=l:0:0-400:10:l) kako bi se dobio terc-butil (3R)-3-[(3-bromo-5-karbamoil-6-{[4-(l,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)fenil]amino}pirazin-2-il)amino]pirolidin-l-karboksilat
(6.17 g) kao žuta amorfna supstanca.
Primer pripreme 306
[0200]U mešavinu terc-butil (3R)-3-{[3-bromo-5-karbamoil-6-({4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]fenil}amino)pirazin-2-il]amino}pirolidin-l-karboksilata (800 mg) dodata je 4 M hlorovodnonična kiselina (12.2 mL), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi 4 sata. U reakcionu smešu je dodat 10% vodeni rastvor kalijum karbonata, praćeno ekstrakcijom mešavinom rastvarača hloroform: izopropanol (4:1). Organska faza je osušena anhidrovanim magnezijum sulfatom i proceđena, a potom je filtrat koncentrovan kako bi se dobio 6-bromo-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]fenil}amino)-5-[(3R)-pirolidin-3-ilamino]pirazin-2-karboksamid (400 mg) kao žuta čvrsta supstanca.
Primer pripreme 309
[0201]Mešavina 5-hloro-6-etil-3-( {3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]fenil}amino)pirazin-2-karboksamida (200 mg), rac-(lR,2R)-ciklopentane-l,2-diamine dihidrohlorida (230 mg), diizoopropiletilamina (480 uL), i N-metilpirolidona (0.8 mL) reagovala je u mikrotalasnom uređaju na 150°C 2 sata. Voda i diizopropil etar su dodati u to, a precipitirana čvrsta supstanca je proceđena kako bi se dobio rac-5-{[(lR,2R)-2-aminociklopentil]amino}-6-etil-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]fenil}
amino)pirazin-2-karboksamid (195 mg).
Primer pripreme 312
[0202]Pod atmosferom argona, u mešavinu terc-butil (3R)-3-{[3-bromo-5-karbamoil-6-({4-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)piperidin-1 -il] fenil} amino)pirazin-2-il] amino} pirolidin-1 -
karboksilata (300 mg), piridin-4-ilboronske kiseline (196 mg), i N-metilpirolidona (6 mL) dodati su tetrakistrifenilfosfine paladijum (0) (79 mg) i 2 M vodeni rastvor natrijum karbonata (797 uL), praćeno mešanjem at 100°C 4 sata. Nakon hlađenja, etil acetat i voda su dodati u to, praćeno mešanjem, a potom je nerastvorna materija odvojena filtracijom. Organska faza je isprana zasićenim slanim rastvorom i osušena anhidrovanim magnezijum sulfatom, a potom je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak prečišćen je hromatografijom na koloni silika gela (eluent; hloroform:metanol:28% vodeni amonijak=l:0:0-150:10:l) kako bi se dobio terc-butil (3R)-3-{[5-karbamoil-6-({4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]fenil}amino)-3-(piridin-4-il)pirazin-2-il]amino}pirolidin-l-karboksilat (222 mg) kao žuta čvrsta supstanca.
Primer pripreme 314
[0203]Pod atmosferom argona, u mešavinu 6-bromo-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]fenil}amino)-5-[(3R)-pirolidin-3-ilamino]pirazin-2-karboksamida (257 mg), fenilboronske kiseline (196 mg), i N-metilpirolidona (5.14 mL) dodati su tetrakistrifenilfosfin paladijum (0) (80 mg) i 2 M vodeni rastvor natrijum karbonata (805 |uL), praćeno mešanjem na 120°C 4 sata. Nakon hlađenja, hloroform i voda su dodati u to uz mešanje, i nerastvorna materija odvojena filtracijom. Filtrat je podvrgnut tečnoj separaciji, a organska faza je isprana zasićeni slanim rastvorom i osušena anhidrovanim magnezijum sulfatom. Potom je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak prečišćen je hromatografijom na koloni silika gela (eluent: hloroform:metanol:28% vodeni amonijak=l:0:0-150:10:l) kako bi se dobio 3-({4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]fenil}amino)-6-fenil-5-[(3R)-pirolidin-3-ilamino] pirazin-2-karboksamid (244 mg) kao žuta čvrsta supstanca.
Primer pripreme 317
[0204]U mešavinu terc-butil (3R)-3-{[3-bromo-5-karbamoil-6-({4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]fenil}amino)pirazin-2-il]amino}pirolidin-l-karboksilata (500 mg) i piridina (3 mL) dodat je bakar cijanid (88 mg), praćeno reakcijom na 140°C 3 sata. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi, a potom podvrgnuta tečnoj separaciji dodatkom mešavine rastvarača hloroform:metanol:28% vodeni amonijak (100:10:1) i zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata. U organska fazu dodat je silika gel, a potom je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak prečišćen je hromatografijom na koloni silika gela (eluent; hloroform:metanol:28% vodeni amonijak=l:0:0-200:10:l) kako bi se dobio terc-butil (3R)-3- {[5-karbamoil-3-cijano-6-({4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]fenil} amino) pirazin-2-il]amino}pirolidin-l-karboksilat (Primer pripreme 317 a:154 mg), koji je proizvod niske polarnosti, kao žuta amorfna supstanca i terc-butil (3R)-3-{[3,5-dikarbamoil-6-{4-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)piperidin-1 -iljfenil} amino)pirazin-2-il]amino}pirolidin-1 -karboksilat
(Primer pripreme 317 b:130 mg), koji je proizvod visoke polarnosti, kao braon amorfna supstanca.
Primer pripreme 318
[0205]Mešavina 5-hloro-6-etil-3-( {4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]fenil}amino)pirazin-2-karboksamida (200 mg), terc-butil 4-(aminometil)piperidine-l-karboksilata (300 uL), diizoopropiletilamina (240 uL), i N - metilpirolidona (0.8 mL) reagovala je u mikrotalasnom reakcionom uređaju na 160°C 2 sata. Mešavina je podvrgnuta tečnoj separaciji etil acetatom i vodom, a organska faza je osušena magnezijum sulfatom, a potom je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak ispran je diizoopropil etrom kako bi se dobio terc-butil 4-({[5-karbamoil-3-etil-6-({4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]fenil}amino)pirazin-2-il]amino}metil)piperidine-l-karboksilat (195 mg) kao bledo žuta čvrsta supstanca.
Primer pripreme 340
[0206]Mešavina 5-hloro-6-etil-3-( {3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]fenil}amino)pirazin-2-karboksamida (350 mg), terc-butil 3-(aminometil)azetidine-l-karboksilata (266 mg), kalijum karbonata (154 mg), i N-metilpirolidona (7 mL) reagovala je na 100°C 11.5 sati. U smešu su dodati etil acetat i voda, praćeno tečnom separacijom. Organska faza je isprana vodom i zasićenim slanim rastvorom, i osušena anhidrovanim magnezijum sulfatom, a potom je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent; hloroform:metanol=l:0-9:l) kako bi se dobio terc-butil 3-( {[5-karbamoil-3-etil-6-( {3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]fenil}amino)pirazin-2-il]amino}metil)azetidine-l-karboksilat (128 mg) kao žuta čvrsta supstanca.
Primer pripreme 343
[0207]Mešavina 5-[(5-bromopiridin-3-il)oksi]-6-etil-3- {[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil] amino }pirazin-2-karboksamida (370 mg), benzofenonimina (145 uL), tris(dibenzilideneacetone)dipaladijum (0) hloroform kompleksa (22 mg), di-terc-butil (2',4',6'-triizopropilbifenil-2-il)fosfina (28 mg), kalijum fosfata (383 mg), i 1,2-dimetoksietana (3 mL) mešana je na 80°C 10 sati pod atmosferom azota. U reakcionu smešu su dodati N-metilpirolidon (3 mL), tris(dibenzilideneacetone)dipaladijum (0) hloroform kompleks (22 mg) i di-terc-butil (2',4',6'-triizopropilbifenil-2-il)fosfin (28 mg), praćeno mešanjem na 80°C 10 sati. Voda je dodata u to, praćeno ekstrakcijom etil acetatom. Organska faza je isprana zasićenim slanim rastvorom i osušena anhidrovanim magnezijum sulfatom, a potom je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent; hloroform:metanol=l :0-9:1) kako bi se dobio 5-({5-[(difenilmetilen)amino]piridin-3-il} oksi)-6-etil-3- {[4-(4-metilpiperazin-1 -
il)fenil]amino}pirazin-2-karboksamid (133 mg) kao braon amorfna supstanca.
Primer pripreme 351
[0208]U mešavinu 5-({5-[(difenilmetilene)amino]piridin-3-il}oksi)-6-etil-3-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}pirazin-2-karboksamida (130 mg) i tetrahidrofurana (2.17 mL) dodata je 1 M hlorovodonična kiselina (0.26 mL) uz mešanje na sobnoj temperaturi 3 sata. U ostatak dobijen uparavanjem rastvarača dodat je etil acetat, praćeno ekstrakcijom vodom. Vodena faza je neutralisana 1 M vodenim rastvorom natrijum hidroksida i ekstrahovana dodatkom smeše rastvarača hloroform:metanol (10:1). Organska faza je isprana zasićenim slanim rastvorom i osušena anhidrovanim magnezijum sulfatom, a potom je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak prečišćen je hromatografijom na koloni silika gela (NH2 tip: eluent; hloroform:metanol=l:0-9:l) kako bi se dobio 5-[(5-aminopiridin-3-il)oksi]-6-etil-3-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil] amino }pirazin-2-karboksamid (52 mg) kao žuta čvrsta supstanca.
Primer pripreme 352
[0209]U mešavinu terc-butil 3-hidroksiazetidin-1-karboksilata (420 mg) i N,N-dimetilformamida (12.5 mL) dodat je kalijum terc-butoksid (260 mg) uz hlađenje na ledu, praćeno mešanjem 1 sat, a potom 3,5-dihloro-6-etilpirazin-2-karboksamid (500 mg) uz mešanje 1 sat. Reakciona smeša sipana je u ledenu vodu, praćeno ekstrakcijom etil acetatom. Organska faza je isprana zasićenim slanim rastvorom, a potom osušena anhidrovanim magnezijum sulfatom i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent; heksametil acetat), a potom ispran mešavinom rastvrača heksamdiizoopropil etar kako bi se dobio terc-butil 3-[(5-karbamoil-6-hloro-3-etilpirazin-2-il)oksi] azetidin-1-karboksilat (318 mg) kao čvrsta bela supstanca.
Primer pripreme 358
[0210]Mešavina l-fluoro-4-nitrobenzena (418 uL), [(2S)-l-metilpiperazin-2-il]metanol dihidrohlorida (0.8 g), kalijum karbonata (2.45 g), i dimetilsulfoksida (8 mL) mešana je na 120°C 3 sata. U reakcionu smešu su dodati voda i etil acetat, praćeno tečnom separacijom. Organska faza je isprana zasićenim slanim rastvorom i osušena anhidrovanim magnezijum sulfatom, a potom rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (NH2 tip: eluent; etil acetat) kako bi se dobio [(2S)-1-metil-4-(4-nitrofenil)piperazin-2-il]metanol (590 mg) kao žuta čvrsta supstanca.
Primer pripreme 364
[0211]U mešavinu [(2S)-l-metil-4-(4-nitrofenil)piperazin-2-il]metanola (315 mg) i etanola (5.081 mL) dodat je 10% paladijum na ugljeniku (53% mokar proizvod) (267 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi 4 sata pod atmosferom gasnog vodonika (1 atm). Reakciona smeša je proceđena kroz celit, a potom je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom kako bi se dobio [(2S)-4-(4-aminofenil)-l-metilpiperazin-2-il]metanol (278 mg) kao čvrsta supstanca.
Primer pripreme 372
[0212]Mešavina 3,5-dihloro-2-iodopirazina (2 g), ciklopropilboronske kiselina (750 mg), tetrakistrifenilfosfin paladijuma (0) (1.68 g), kalijum fosfata (3.09 g), toluena (40 mL), i vode (4 mL) mešana je na 110°C preko noći. Nakon hlađenja, nerastvorna materija je uklonjena dekantovanjem, praćeno tečnom separacijom dodatkom etil acetata i vode. Organska faza je isprana zasićenim slanim rastvorom i osušena anhidrovanim magnezijum sulfatom, a potom je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak prečišćen je hromatografijom na koloni silika gela (eluent; heksan:etil acetat=98:2) kako bi se dobio 3,5-dihloro-2-ciklopropilpirazin (784 mg) kao bezbojni uljasti materijal.
Primer pripreme 380
[0213]Mešavina 5-hloro-6-etil-3 - {[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil] amino} pirazin-2-karboksamida (250 mg), 3-bromo-5-nitrofenola (170 mg), kalijum karbonata (138 mg), i N-metilpirolidona (5 mL) mešana je na 100°C 4 sata. U reaktant je dodata voda, praćeno ekstrakcijom etil acetatom. Organska faza je isprana vodom i zasićenim slanim rastvorom, i osušena anhidrovanim magnezijum sulfatom, a potom je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak prečišćen je hromatografijom na koloni silika gela (eluent; hloroform: metanol=l:0-9:l) kako bi se dobio 5-(3-bromo-5-nitrofenoksi)-6-etil-3-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}pirazin- 2-karboksamid (336 mg) kao žuta čvrsta supstanca.
Primer pripreme 381
[0214]U mešavinu 5-(3-aminofenoksi)-6-etil-3-({4-[(3S)-3-(hidroksimetil)-4-metilpiperazin-1 -il]fenil}amino) pirazin-2-karboksamida (210 mg), diizoopropiletilamina (301 uL), i dihlorometana (6.3 mL) dodat je akriloil hlorid (107 uL) uz hlađenje na ledu, praćeno mešanjem 2 sata. U reakcionu smešu su dodati voda i hloroform, praćeno tečnom separacijom. Organska faza je isprana zasićenim slanim rastvorom i osušena anhidrovanim magnezijum sulfatom, a potom rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak prečišćen je hromatografijom na koloni silika gela (eluent; hloroform:metanol=95:5) kako bi se dobio {(2S)-4-[4-({6-[3-(akriloilamino)fenoksi]-3-karbamoil-5-etilpirazin-2-il}amino)fenil]-l-metilpiperazin-2-il} metil akrilat (228 mg) kao amorfna supstanca.
Primer pripreme 383
[0215]Pod atmosferom argona, u mešavinu tetrahidrofurana (6 mL) i diizoopropilamina (258 uL) dodat je u kapima n-butillitijum (1.62 M n-heksanski rastvor, 1.04 mL) uz hlađenje na ledu. Nakon hlađenja na -100°C, mešavina 3,5-dihloro-2-ciklopropilpirazina (290 mg) i tetrahidrofurana (2 mL) je dodavana u to u kapima uz mešanje 10 minuta. Dobijena reakciona smeša je dodavana u suvi led (10 g) i tetrahidrofuran (5 mL), uz mešanje 30 minuta u vodenom kupatilu. U reakcionu smešu su dodati 1 M hlorovodonična kiselina i zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida, praćeno ekstrakcijom etil acetat. Organska faza je isprana zasićenim slanim rastvorom i osušena anhidrovanim magnezijum sulfatom. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 3,5-dihloro-6-ciklopropilpirazin-2-karboksilna kiselina (350 mg) kao uljasti materijal.
Primer pripreme 384
[0216]Mešavina 5-hloro-6-etil-3-( {4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]fenil}amino)pirazin-2-karboksamida (300 mg), [(2R)-l-benzilpirolidin-2-il]metanola (251 mg), 18-crown-6 (346 mg), kalijum t-butoksida (147 mg), i dioksana (3 mL) mešana je na 100°C tokom 5 sati. U smešu su dodati voda i etil acetat, praćeno tečnom separacijom. Organska faza je isprana zasićenim slanim rastvorom i osušena anhidrovanim magnezijum sulfatom, a potom rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak prečišćen je hromatografijom na koloni silika gela (NH2 tip: eluent; etil acetat:hloroform=l:l) kako bi se dobio 5-{[(2R)-l-benzilpirolidin-2-il]metoksi}-6-etil-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-l]fenil}amino) pirazin-2-karboksamid (201 mg) kao žuta čvrsta supstanca.
Primer pripreme 386
[0217]Mešavina 3,5-dihloro-6-ciklopropilpirazin-2-karboksilne kiselina (350 mg) i tionil hlorida (5 ml) mešana je na 90°C 30 minuta. Nakon hlađenja, rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom a potom azeotrpisan sa toluenom, i u ostatak je dodat toluen (5 mL). Nakon hlađenja do -40°C, mešavina 28% vodenog amonijaka (5 mL) i toluena (10 mL) je dodavana u kapima, uz mešanje 15 minuta. Reaciona smeša je ekstrahovana acetatom, a organska faza je isprana zasićenim slanim rastvorom i osušena anhidrovanim magnezijum sulfatom. Potom je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak prečišćen je hromatografijom na koloni silika gela (eluent; hloroform:metanol=l:0-9:l) kako bi se dobio 3,5-dihloro-6-ciklopropilpirazin-2-karboksamid (220 mg) kao bledo braon čvrsta supstanca.
Primer pripreme 387
[0218]U mešavinu 5-{[(2R)-l-benzilpirolidin-2-il]metoksi}-6-etil-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]fenil}amino)pirazin-2-karboksamida (182 mg), i sirćetne kiseline (3 mL) dodat je 10% paladijum na ugljeniku (53% mokar proizvod) (63 mg), praćeno mešanjem 6 sati pod atmosferom vodonika (4 atm). Reakciona smeša je proceđena kroz celit, potom je smeša koncentrovana pod sniženim pritiskom, a zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata je dodat u to, praćeno ekstrakcijom smešom rastvarača hloroform:metanol=8:2. Organska faza je isprana zasićenim slanim rastvorom i osušena anhidrovanim magnezijum sulfatom, a potom je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak prečišćen je hromatografijom na koloni silika gela (NH2 tip: eluent; hloroform: metanol 1=98:2) kako bi se dobio 6-etil-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]fenil}amino)-5-[(2R)-pirolidin-2-il metoksi]pirazin-2-karboksamid (138 mg) kao žuta čvrsta supstanca.
Primer pripreme 389
[0219]U mešavinu terc-butil 4-{4-[(3-karbamoil-6-hloro-5-etilpirazin-2-il)amino]-lH-pirazol-l-il}piperidine-l-karboksilata (1.69 g), etil acetata (10 mL), i etanola (10 mL) dodat je 4 M etil acetatni rastvor hlorovodonične kiseline (20 mL), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi 2 sata. Smeša je podvrgnuta tečnoj separaciji dodatkom 1 M vodenog rastvora natrijum hidroksida i hloroforma. Organska faza je osušena anhidrovanim natrijum sulfatom, a potom proceđena. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 5-hloro-6-etil-3-{[l-(piperidin-4-il)-lH-pirazol-4-il]amino}pirazin-2-karboksamid (1.32 g) kao žuta čvrsta supstanca.
Primer pripreme 391
[0220]Pod atmosferom argona, u mešavinu 5-(3-bromo-5-nitrofenoksi)-6-etil-3- {[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}pirazin-2-karboksamida (312 mg), cinka u prahu (19 mg), bifenil-2-il (di-terc-butil)fosfina (40 mg), cink (II) cijanida (66 mg), i N,N-dimetilacetamida (6.13 mL) dodat je paladijum trifluoroacetat (II) (20 mg), praćeno zagrevanjem na 100°C 4 sata. Nakon hlađenja, u reakcionu smešu je dodata voda, praćeno ekstrakcijom etil acetatom. Organska faza je isprana zasićenim slanim rastvorom i osušena anhidrovanim magnezijum sulfatom, a potom rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak prečišćen je hromatografijom na koloni silika gela (eluent; hloroform:metanol=l :0-9:1) kako bi se dobio 5-(3-cij ano-5 -nitrofenoksi)-6-etil-3- {[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil] amino} pirazin-2-karboksamid (250 mg) kao crvena čvrsta supstanca.
Primer pripreme 392
[0221]U mešavinu 5-hloro-6-etil-3-{[l-(piperidin-4-il)-lH-pirazol-4-il]amino}pirazin-2-karboksamida (350 mg) i diizoopropiletilamina (685 |uL) u N,N-dimetilformamida (3.5 mL) dodat je 2,2,2-trifluoroetiltrifluorometansulfonat (433 uL), i reakcija je ostavljena na sobnoj temperaturi 2 sata. Smeša je podvrgnuta tečnoj separaciji dodatkom etil acetata i zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogenkarbonata. Organska faza je isprana zasićenim slanim rastvorom i osušena anhidrovanim natrijum sulfatom, a potom je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak prečišćen je hromatografijom na koloni silika gela (hloroform:metanol=99:l-90:10) kako bi se dobio 5-hloro-6-etil-3-({l-[l-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il]-lH-pirazol-4-il}amino)pirazin-2-karboksamid (424 mg) kao žuta čvrsta supstanca.
Primer pripreme 395
[0222]U mešavinu 5-hloro-6-etil-3-{[l-(piperidin-4-il)-lH-pirazol-4-il]amino}pirazin-2-karboksamida (350 mg), diizoopropiletilamina (685 |uL),i N,N-dimetilformamida (3.5 mL) dodat je 2-bromoetilmetil etar (282 uL), praćeno reakcijom na 60°C 2 sata. Smeša je podvrgnuta tečnoj separaciji dodatkom etil acetata i zasićenog vodenog rastvor natrijum hidrogenkarbonata. Organska faza je isprana zasićenim slanim rastvorom i osušena anhidrovanim natrijum sulfatom, a potom je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent; h1oroform:rnetano1=99:1-90:10) kako bi se dobio 5-hloro-6-etil-3-({l-[l-(2-metoksietil)piperidin-4-il]-lH-pirazol-4-il}amino)pirazin-2-karboksamid (225 mg) kao žuta čvrsta supstanca.
Primer pripreme 403
[0223]U mešavinu terc-butil (3R)-3-hidroksipirolidin-l-karboksilata (151 mg) i dioksana (4 mL) dodati su kalijum terc-butoksid (91 mg) i 5-hloro-6-ciklopropil-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]fenil}amino)pirazin-2-karboksamid (190 mg), uz mešanje na 100°C 16 sati. Nakon hlađenja, u to je dodata voda, praćeno ekstrakcijom etil acetatom. Organska faza je isprana zasićenim slanim rastvorom a potom osušena anhidrovanim magnezijum sulfatom, a rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent; hloroform:metanol=l:0-9:l) kako bi se dobio terc-butil (3R)-3- {[5-karbamoil-3-ciklopropil-6-({4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]fenil}amino)pirazin-2-il]oksi}pirolidin-l-karboksilat (189 mg) kao žuta čvrsta supstanca.
Primer pripreme 405
[0224]U mešavinu 5-[2-(dibenzilamino) etoksi]-6-etil-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]fenil}amino)pirazin-2-karboksamida (172 mg) i sirćetne kiseline (2.84 mL) dodat je 10% paladijum na ugljeniku (53% mokar proizvod) (55 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi 6 sati pod atmosferom gasnog vodonika (4 atm). Smeša je proceđena kroz celit, a potom je u to dodat 20% ugljenik na paladijum hidroksidu (36 mg), uz mešanje preko noći pod atmosferom vodonika (4 atm). Smeša je proceđena kroz celit, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak prečišćen je hromatografijom na koloni silika gela (NH2 tip: eluent; hloroform:metanol=99:l) kako bi se dobio 5-(2-aminoetoksi)-6-etil-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]fenil}amino)pirazin-2-karboksamid (123 mg) kao žuta čvrsta supstanca.
Primer pripreme 406
[0225]U mešavinu terc-butil (3R)-3-(metoksimetil)piperazin-l-karboksilata (206 mg), metanola (3.09 mL), i a 36% vodenog rastvora formaldehida (187 mg) dodat je 10% paladijum na ugljeniku (50% mokar proizvod) (76mg), uz mešanje na sobnoj temperaturi 4 sata pod atmosferom gasnog vodonika (1 atm). Reakciona smeša je proceđena kroz celit, a potom je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom kako bi se dobio terc-butil (3R)-3-(metoksimetil)-4-metilpiperazine-1 -karboksilat (231 mg) kao uljasti materijal.
Primer pripreme 407
[0226]U mešavinu terc-butil (3R)-3-(metoksimetil)-4-metilpiperazine-l-karboksilata (220 mg) i etil acetata (2.33 mL) dodat je 4 M etil acetatni rastvor hlorovodonične kiseline (2.19 mL), uz mešanje na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom kako bi se dobio (2R)-2-(metoksimetil)-l-metilpiperazine dihidrohlorid (218 mg) kao čvrsta bela supstanca.
Primer pripreme 410
[0227]U mešavinu l-metil-4-[l-(4-nitrofenil)piperidin-4-il]piperazina (4.84 g) i 1,2-dihloroetana (50 mL) je dodat 1-hloroetil hloroformat (2.2 mL), uz mešanje na 90°C 3 sata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, a potom je metanol (85 mL) dodat u to, praćeno grejanjem i refluktovanjem 1 sat. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak ispran je etil acetatom kako bi se dobio l-[l-(4-nitrofenil)piperidin-4-il]piperazin monohidrohlorid (3.74 g) kao žuta čvrsta supstanca.
Primer pripreme 415
[0228]Mešavina l-[l-(4-nitrofenil)piperidin-4-il]piperazine monohidrohlorida (1 g), oksetan-3-ona (300 mg), natrijum triacetoksiborohidrida (1.02 g), dihlorometana (20 mL), sirćetne kiseline (1 mL), i hloroforma (30 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 2 dana. U reakcionu smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata i hloroform, praćeno tečnom separacijom. Organska faza je isprana zasićenim slanim rastvorom i osušena anhidrovanim magnezijum sulfatom, a potom je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćena hromatografijom na koloni silika gela (eluent; hloroform:metanol=l:0-9:l) kako bi se dobio l-[l-(4-nitrofenil)piperidin-4-il]-4-(oksetan-3-il)piperazine (670 mg) kao žuta čvrsta supstanca.
Primer pripreme 422
[0229]Pod atmosferom argona, u mešavinu N-allilmorfolina (274 mL) i tetrahidrofurana (5 mL) dodat je 9-borabiciklo[3.3.1]nonan (0.5 M rastvor u tetrahidrofuranu 4.01 mL) uz hlađenje na ledu, praćeno mešanjem na 60°C 1 sat. Nakon hlađenja, u reakcionu smšu je dodata mešavina 5-(3-aminofenoksi)-3-{[3-bromo-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}pirazin-2-karboksamida (1 g), N,N-dimetilformamida (10 mL), i kalijum karbonata (1.39 g), vode (1 mL), i 1 ,l'-bis(difenilfosfino)ferocen paladijum (TT) dihlorid-dihlorometan kompleksa (164 mg), uz mešanje na 60°C 40 sati. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi, a potom je u nju dodat hloroform. Nerastvorna materija odvojena filtracijom. Filtrat je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata i zasićenim slanim rastvorom, i osušena anhidrovanim magnezijum sulfatom, a potom je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak prečišćen je hromatografijom na koloni silika gela (eluent:hloroform:metanol:28% vodeni amonijak=1000:10:l-150:10:l) kako bi se dobio 5-(3-aminofenoksi)-3-({4-(4-metilpiperazin-l-il)-3-[3-(morfolin-4-il) propil]fenil}amino)pirazin-2-karboksamid (67 mg) kao bledo žuta amorfna supstanca.
Primer pripreme 427
[0230]Mešavina 5-hloro-6-etil-3 - {[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil] amino} pirazin-2-karboksamida (200 mg), 2-amino-4-piridinola (118 mg), cezijum karbonata (348 mg), i N-metilpirolidona (2 mL) mešana je na 120°C 3 sata. Reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na koloni silika gela (eluent; hloroform:metanol=95:5-80:20, NH2 tip: eluent; hloroform:metanol=99:l-98:2) a potom ispran etil acetatom kako bi se dobio 5-[(2-aminopiridin-4-il)oksi] -6-etil-3- {[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil] amino} pirazin-2-karboksamid (104 mg) kao žuta čvrsta supstanca.
Primer pripreme 428
[0231]Mešavina 3,5-dihloro-6-(2-hidroksipropan-2-il)pirazin-2-karboksamida (2.0 g), 2-(4-amino-lH-pirazol-l-il)etan-l-ola (1.12 g), diizoopropiletilamina (2.79 mL), i dioksana (20 mL) zagrevana je i refluktovana 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena, a potom je u nju dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata, praćeno ekstrakcijom mešavinom hloroform:metanol (10:1). Organska faza osušena anhidrovanim natrijum sulfatom, a potom rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent; hloroform:metanol=99:l-90:10) kako bi se dobio 5-hloro-3-{[l-(2-hidroksietil)-lH-pirazol-4-il] amino }-6-(2-hidroksipropan-2-il)pirazin-2-karboksamid (1.69 g) kao žuta čvrsta supstanca.
Primer pripreme 432
[0232]Mešavina 5-{[(lR,2S)-2-(l,3-diokso-l,3-dihidro-2H-izoindol-2-il) ciklopentil]oksi}-6-etil-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]fenil}amino)pirazin-2-karboksamida (322 mg), hidrazin monohidrata (99 mg), tetrahidrofurana (6.44 mL), i etanola (6.44 mL) mešana je na 80°C preko noći. Nerastvorna materija odvojena filtracijom, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak prečišćen je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (NH2 tip: eluent; hloroform:metanol=99:1-97:3) kako bi se dobio 5-{[(lR,2S)-2-aminociklopentil] oksi} -6-etil-3-( {4- [4-(4-metilpiperazin-1 -il)piperidin-1 -il] fenil} amino)
pirazin-2-karboksamid (117 mg) kao bledo žuta čvrsta supstanca.
Primer pripreme 435
[0233]Mešavina 5-hloro-3-{[l-(2-hidroksietil)-lH-pirazol-4-il]amino}-6-(2-hidroksipropan-2-il)pirazin-2-karboksamida (700 mg), terc-butil (3R)-3-aminopirolidin-l-karboksilata (1.05 mL), diizoopropiletilamina (1.06 mL), i N-metilpirolidona (2.5 mL) reagovala je u mikrotalasnom reakcionom uređaju na 180°C 1 sat. U reakcionu smešu dodata je mešavina zasićeni rasohvoda (1:1), praćeno ekstrakcijom etil acetatom. Organska faza je osušena anhidrovanim natrijum sulfatom, a potom je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćena hromatografijom na koloni silika gela (eluent; hloroform:metanol=99:l-90:10, NH2 tip: eluent; hloroform:metanol=99:1-95:5) kako bi se dobio terc-butil (3R)-3-{[5-karbamoil-6- {[ 1 -(2-hidroksietil)-1 H-pirazol-4-il] amino} -3-(prop-1 -en-2-il)pirazin-2-l]amino} pirolidin-1-karboksilat (928 mg) kao žuta amorfna supstanca.
Primer pripreme 438
[0234]Mešavina 5-hloro-3-{[1 -(2-hidroksietil)-1 H-pirazol-4-il]amino}-6-(2-hidroksipropan-2-il)pirazin-2-karboksamida (790 mg), 5-amino-2-fluorofenola (442 mg), kalijum karbonata (641 mg), i N-metilpirolidona (8 mL) reagovala je na 100°C 2 sata. U reakcionu smešu dodata je mešavina zasićeni rasokvoda (1:1), praćeno ekstrakcijim etil acetatom. Organska faza osušena je anhidrovanim natrijum sulfatom, a potom je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak prečišćen je hromatografijom na koloni silika gela (eluent; hloroform:metanol=99:1-80:20) kako bi se dobio 5-(5-amino-2-fluorofenoksi)-3-{[l-(2-hidroksietil)-lH-pirazol-4-il] amino }-6-(2-hidroksipropan-2-il)pirazin-2-karboksamid (523 mg) kao bledo braon čvrsta supstanca.
Primer pripreme 441
[0235]Mešavina 5-(5-amino-2-fluorofenoksi)-3-{[l-(2-hidroksietil)-lH-pirazol-4-il]amino}-6-(2-hidroksipropan-2-il)pirazin-2-karboksamida (515 mg), diizoopropiletilamina (409 mL), i N-metilpirolidona (3 mL) reagovala je u mikrotalasnom reakcionom uređaju na 200°C 4 sata. Mešavina je prečišćena hromatografijom na koloni silika gela (eluent; hloroform:metanol=98:2-90:10) kako bi se dobio 5-(5-amino-2-fluorofenoksi)-3-{[l-(2-hidroksietil)-lH-pirazol-4- il]amino}-6-(prop-l-en-2-il)pirazin-2-karboksamid (408 mg) kao žuta čvrsta supstanca.
Primer pripreme 442
[0236]U mešavinu terc-butil [(lS,2R)-2-aminocikloheksil]karbamata (500 mg) i etanola (10 mL) dodat je lH-benzotriazol-l-il metanol (350 mg), uz mešanje na sobnoj temperaturi 7 sati. Natrijum borohidrid (180 mg) je dodat u to uz hlađenje na ledu, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi 15 sati. U reakcionu smešu dodati su etil acetat i zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata, praćeno tečnom separacijom. Organska faza je osušena anhidrovanim magnezijum sulfatom, a potom je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent; hloroform:metanol:28% vodeni amonijak=l:0:0-190:9:l) kako bi se dobio terc-butil [(lS,2R)-2-(metilamino)cikloheksil]karbamat (174 mg) kao bledo žuti uljasti materijal.
Primer pripreme 451
[0237]U mešavinu 5-{[(lR,2S)-2-aminocikloheksil]amino}-6-etil-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il] fenil} amino)pirazin-2-karboksamida (62 mg), etanola (5 mL), i tetrahidrofurana (3 mL) dodati su lH-benzotriazol-l-il metanol (18 mg) i natrijum acetat (15 mg), uz mešanje na sobnoj temperaturi 7 sati. Natrijum triacetoksiborohidrid (50 mg) je dodat u to uz hlađenje na ledu, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi 12 sati. U reakcionu smešu dodati su etil acetat i zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata, praćeno tečnom separacijom. Organska faza osušena je anhidrovanim magnezijum sulfatom, a potom je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak prečišćen je hromatografijom na koloni silika gela (eluent; hloroform:metanol:28% vodeni amonijak=500:10:1-200:10:1) kako bi se dobio 6-etil-5-{(lR,2S)-2-(metilamino)cikloheksil]amino}-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]fenil}amino)pirazin-2-karboksamid (43 mg) kao bledo žuta čvrsta supstanca.
Primer pripreme 452
[0238]Pod atmosferom azota, u mešavinu (lR,2S)-2-(benzilamino)ciklopentanola (1.36 g), 1,2-dihloroetana (34 mL), i 37% vodenog rastvora formaldehida (1.73 mL) dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (4.52 g), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcionu smešu dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata, a potom je smeša zakišeljena dodatkom 1 M hlorovodonične kiseline. Vodena faza je isprana etil acetatom. Vodena faza je bazifikovana 1 M vodenim rastvorom natrijum hidroksida, a potom je hloroform dodat u nju, praćeno tečnom separacijom. Organska faza je isprana zasićenim slanim rastvorom i osušena anhidrovanim magnezijum sulfatom. Smeša je proceđena, a filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio (lR,2S)-2-[benzil(metil)amino]ciklopentanol (1.38 g).
Primer pripreme 456
[0239]U mešavinu terc-butil (3R)-3-{[3-bromo-5-karbamoil-6-({4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]fenil}amino)pirazin-2-il]amino}pirolidin-l-karboksilata (220 mg), neopentil glikol estar 2-cijano-3-metoksifenilborata (164 mg), tetrakistrifenilfosfin paladijuma (0) (39 mg) i dioksana (8.8 mL) dodat je 2 M vodeni rastvor natrijum karbonata (836 uL), praćeno mešanjem 100°C 3 sata pod atmosferom argona. Nakon hlađenja, smeša je podvrgnuta tečnoj separaciji dodatkom etil acetata i vode. Organska faza je osušena anhidrovanim magnezijum sulfatom, a potom je rastvarač uparen. Dobijeni ostatak prečišćen je hromatografijom na koloni silika gela (eluent; hloroform:metanol:28% vodeni amonijak=l :0:0-200:10:1) kako bi se dobio terc-butil (3R)-3-{[5-karbamoil-3-(2-cijano-3-metoksifenil)-6-({4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-1 -il]fenil} amino)pirazin-2-il]amino}pirolidin-1 -karboksilat (208 mg).
Primer pripreme 460
[0240]Mešavina 5-{[2-(l,3-diokso-l,3-dihidro-2H-iyoindol-2-il)benzil]oksi}-6-etil-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)piperidin-1 -il]fenil} amino)pirazin-2-karboksamida (540 mg), tetrahidrofurana (10.8 mL), etanola (10.8 mL), i hidrazin monohidrata (160 mg) mešana je na sobnoj temperaturi 30 sati. Reakciona smeša podvrgnuta je tečnoj separaciji dodatkom vode i hloroforma. Organska faza je isprana zasićenim slanim rastvorom i osušena anhidrovanim magnezijum sulfatom, a potom rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (NH2 tip: eluent; etil acetat, a potom hloroform:metanol=97:3)kako bi se dobio 5-[(2-aminobenzil)oksi]-6-etil-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il] fenil} amino)pirazin-2-karboksamid (315 mg) kao braon čvrsta supstanca.
Primer pripreme 471
[0241]U mešavinu 5-hloro-6-(2-hidroksipropan-2-il)-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]fenil}amino) pirazin-2-karboksamida (11.2 g) i trifluorosirćetne kiseline (110 mL) dodat je trietilsilan (18.2 mL) uz hlađenje na ledu, praćeno mešanjem uz hlađenje na ledu 10 minuta i na sobnoj temperaturi 14 sati. Reakciona smeša je koncentrovana, a potom razblaženja hloroformom i isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata. Organska faza je osušena anhidrovanim magnezijum sulfatom, a potom je rastvarač uparen. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent; hloroform:metanol:28% vodeni amonijak=l:0:0-500:10:l) kako bi se dobila narandžasta čvrsta supstanca. Dobijena čvrsta supstanca je zagrejana i isprana etil acetat kako bi se dobio 5-hloro-6-izopropil-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]fenil}amino)pirazin-2-karboksamid (9.2 g) kao narandžasta čvrsta supstanca.
[0242]Jedinjenja prikazana u tabelama 4 do 95 u tekstu niže su pripremljena na sličan način kao u preparativnim metodama Preparativnih primera koji su prethodno prikazani. Dodatno, metode za pripremennje, strukture i fizikohemijski podaci za respektivna jedinjenja iz Primera pripreme su prikazani u tabelama 4 do 95.
Primer 1
[0243]U mešavinu 5-(3-aminofenoksi)-6-etil-3-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}pirazin-2-karboksamida (2 g), diizoopropiletilamina (1.53 mL), i hloroforma (100 mL) dodat je akriloil hlorid (508 uL) uz hlađenje na ledu, praćeno mešanjem 1 sat. Akriloil hlorid (363 uL) je dodat u to uz mešanje 1 sat. Smeša je podvrgnuta tečnoj separaciji dodatkom hloroforma i zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogenkarbonata, a organska faza je isprana zasićeni slanim rastvorom a potom osušena anhidrovanim magnezijum sulfatom. Rastvarač je koncentrovan i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (hloroform:metanol:28% vodeni amonijak=l:0:0-200:10:l). Etil acetat je dodat u to, a čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, a potom osušena pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 5-[3-(akriloilamino)fenoksi]-6-etil-3-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil] amino }pirazin-2-karboksamid (1.6 g) kao bledo žuta čvrsta supstanca.
Komparativni Primer 2
[0244]U mešavinu 4-bromokrotonske kiseline (632 mg) i acetonitrila (11 mL) dodat je oksalil dihlorid (308 uL) i N,N-dimetilformamid (2 kapi) uz hlađenje na ledu, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi 2 sata. U smešu 5-(3-aminofenoksi)-6-izopropil-3-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}pirazin-2-karboksamida (1.1 g) i N-metilpirolidona (22 mL) dodat je prethodno pripremljen rastvor kiselog hlorida, uz hlađenje na ledu, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcionu smešu dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata, i precipitirana čvrsta supstanca je skupljena filtracijom i osušena pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni silika gela (eluent; hloroform:metanol=l:0-9:l) kako bi se dobio 5-(3-{[(2E)-4-hlorobuta-2-enoil]amino}fenoksi)-6-izopropil-3-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}pirazin-2-karboksamid (125 mg) kao čvrsta supstanca.
Komparativni Primer 3
[0245]U mešavinu trans-4-dimetilaminokrotonske kiseline hidrohlorida (113 mg) i acetonitrila (1.9 mL) dodati su oksalil dihlorid (55 uL) i N,N-dimetilformamida (2 kapi) uz hlađenje na ledu, praćeno mešanjem at sobnoj temperaturi 2 sata. U mešavinu 5-(3-aminofenoksi)-6-etil-3- {[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}pirazin-2-karboksamida (190 mg) i N-metilpirolidona (3.8 mL) dodat je prethodno pripremljen rastvor kiselog hlorida, uz hlađenje na ledu, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša razblaženja je etil acetatom, a potom isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata i zasićenim slanim rastvorom. Organska faza osušena je anhidrovanim magnezijum sulfatom a potom je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent; hloroform:metanol:28% vodeni amonijak=l:0:0-100:10:l). Etil acetat je dodat u to i precipitirana čvrsta supstanca je skupljena filtracijom i osušena pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 5-(3-{[(2E)-4-(dimetilamino)buta-2-enoil]amino}fenoksi)-6-etil-3-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}pirazin-2-karboksamid (107 mg) kao bledo žuta čvrsta supstanca.
Komparativni Primer 4
[0246]U mešavinu 5-(3-{[(2E)-4-hlorobuta-2-enoil]amino}fenoksi)-6-izopropil-3-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}pirazin-2-karboksamida (80 mg) i N,N-dimetilformamida(800 uL) dodati su diizoopropiletilamin (25 uL) i morfolin (11 uL), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Voda je dodata u to i precipitirana čvrsta supstanca je skupljena filtracijom i prečišćena hromatografijom na koloni silika gela (eluent; hloroform:metanol:28% vodeni amonijak=l:0:0-100:10:l). Diizoopropil etar je dodat u to i precipitirana čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom a potom osušena pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 6-izopropil-3-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-5-(3-{[(2E)-4-(morfolin-4-il)but-2-enoil ] amino }fenoksi)pirazin-2-karboksamid (27 mg) kao čvrsta supstanca.
Komparativni Primer 5
[0247]U mešavinu 5-[3-(akriloilamino)fenoksi]-6-etil-3-{[3-metil-4-(4-oksopiperidin-l-il)fenil]amino}pirazin-2-karboksamida (200 mg), morfolina (35 uL), i 1,2-dihloroetana (1.94 mL) dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (100 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcionu smešu dodati su zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata i voda, praćeno ekstrakcijom hloroform dva puta. Ekstrakt je osušen anhidrovanim natrijum sulfatom, a potom je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent; hloroform:metanol=100:0-99:l-97:3) kako bi se dobio 5-[3-(akriloilamino)fenoksi]-6-etil-3-({3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-l-il] fenil} amino)pirazin-2-karboksamid (55 mg) kao čvrsta supstanca.
Primer 6
[0248]U mešavinu 6-etil-3-{[2-metoksi-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-5-(3-nitrofenoksi)pirazin-2-karboksamida (250 mg), etanola (25 mL), i vode (5 mL) dodati su amonijum hlorid (1.05 g) i gvožđe u prahu (550 mg), praćeno mešanjem at 60°C 6 sati. Amonijum hlorid (527 mg) i gvožđe u prahu (275 mg) su dodati u to, praćeno mešanjem na 60°C 2 sata. Nakon filtracije kroz celit, rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, a smeša je podvrgnuta tečnoj separaciji dodatkom hloroforma i zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogenkarbonata. Organska faza je isprana zasićenim slanim rastvorom, a potom osušena anhidrovanim magnezijum sulfatom, a rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak prečišćen je hromatografijom na koloni silika gela (eluent; hloroform:metanol:28% vodeni amonijak=l:0:0-200:10:l). Diizoopropil etar je dodat u to, a čvrsta supstanca sakupljena je filtracijom i potom osušena pod sniženim pritiskom. U mešavinu dobijenog ostatka i hloroforma (9.25 mL) dodat je diizoopropiletilamin (133 uL), i akriloil hlorid (44 uL) uz hlađenje na ledu, praćeno mešanjem 1 sat. Akriloil hlorid (32 uL) je dodat u to, praćeno mešanjem 1 sat. AIM vodeni rastvor natrijum hidroksida (lmL) je dodat u to uz hlađenje na ledu, a smeša je podvrgnuta tečnoj separaciji dodatkom hloroforma i zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogenkarbonata. Organska faza je isprana zasićenim slanim rastvorom, a potom osušena anhidrovanim magnezijum sulfatom, a rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak prečišćen je hromatografijom na koloni silika gela (eluent; hloroform:metanol:28% vodeni amonijak=l:0:0-200:10:l), a u dobijeni ostatak dodat je etil acetat. Precipitirana čvrsta supstanca sakupljena je filtracijom i osušena pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 5-[3-(akriloilamino)fenoksi]-6-etil-3-{[2-metoksi-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}pirazin-2-karboksamid (126 mg) kao žuta čvrsta supstanca.
Komparativni Primer 7
[0249]U mešavinu 5-(3-aminofenoksi)-6-(2-hidroksipropan-2-il)-3-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil] amino }pirazin-2-karboksamida (27 mg), diizoopropiletilamina (29 uL), i hloroforma (5 ml) dodat je akriloil hlorid (7 uL) uz hlađenje na ledu, praćeno mešanjem 30 minuta. Dodatni akriloil hlorid (7 uL) je dodat, praćeno mešanjem uz hlađenje na ledu 30 minuta. Diizoopropiletilamin (29 uf) i akriloil hlorid (7 uL) su dodati u to, praćeno mešanjem 30 minuta uz hlađenje na ledu. Zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata (10 mL) i tetrahidrofuran (20 mL) su u to dodati uz hlađenje na ledu, praćeno mešanjem 10 minuta uz hlađenje na ledu. U reakcionu smešu dodat je 1 M vodeni rastvor natrijum hidroksida (2 mL), praćeno mešanjem sobnoj temperaturi 30 minuta. Reakciona smeša je podvrgnuta tečnoj separaciji, a u organsku fazu dodat je silika gel. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen praćeno mešanjem (eluent; hloroform:metanol:28% vodeni amonijak=l:0:0-200:10:l), ispran etil acetatom, a čvrsta supstanca sakupljena je filtracijom i potom osušena pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 5-[3-(akriloilamino)fenoksi]-6-(2-hidroksipropan-2-il)-3-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil] amino }pirazin-2-karboksamid (18 mg) kao žuta čvrsta supstanca.
Primer 8
[0250]U mešavinu terc-butil (2R,6S)-4-[4-({6-[3-(akriloilamino)fenoksi]-3-karbamoil-5-etilpirazin-2-il}amino)fenil]-2,6-dimetilpiperazin-l-karboksilata (175 mg) i tetrahidrofurana (3 mL) dodat je 4 M rastvor hlorovodonične kiseline u dioksanu (3 mL), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi 2 sata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak ispran je etil acetatom, a potom osušen na sobnoj temperaturi kako bi se dobio 5-[3-
(akriloilamino)fenoksi]-3-({4-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-l-il]fenil}amino)-6-2-karboksamid trihidrohlorid (157 mg) kao žuta čvrsta supstanca.
Primer 75
[0251]U mešavinu 6-etil-3-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-5-(l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirazin-2-karboksamida (40 mg), diizoopropiletilamina (75 uL), i hloroforma (4 mL) dodat je uz hlađenje na ledu akriloil hlorid (25 uL), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcionu smešu dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata, praćeno ekstrakcijom hloroform. Organska faza je isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata i zasićenim slanim rastvorom, potom osušena anhidrovanim magnezijum sulfatom, a rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent; hloroform:metanol:28% vodeni amonijak=l:0:0-100:10:l). U rastvor etil acetata dobijene uljaste supstance dodat je 4 M rastvor hlorovodonične kiseline u etil acetatu, praćeno mešanjem 5 sati. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i dobijena čvrsta supstanca isprana je diizoopropil etrom kako bi se dobio 5-( 1 -akriloil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-6-etil-3 - {[4-(4-metilpiperazin-1 - il)fenil] amino }pirazin-2-karboksamid monohidrohlorid (21 mg) kao narandžasta čvrsta supstanca.
Komparativni Primer 122
[0252]U mešavinu terc-butil 3-{[5-karbamoil-3-etil-6-({4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]fenil}amino)pirazin-2-il]amino}azetidine-l-karboksilata (130 mg), i dihlorometana (1 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (1 mL) na 0°C, praćeno mešanjem 2 sata. Rastvarač je uparen i podvrgnut tečnoj separaciji dodatkom hloroforma i zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogenkarbonata. Organska faza osušena je anhidrovanim magnezijum sulfatom. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. U mešavinu dobijenog ostatka i hloroforma (4 mL) dodati su diizoopropiletilamin (140 uL) i akriloil hlorid (40 uL) uz hlađenje na ledu, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi 8 sati. Reaktant je podvrgnut tečnoj separaciji dodatkom zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogenkarbonata. Organska faza je isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata, i zasićenim slanim rastvorom i osušena anhidrovanim magnezijum sulfatom, a potom je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak prečišćen je hromatografijom na koloni silika gela (eluent; hloroform:metanol:28% vodeni amonijak=l:0:0-100:10:l) kako bi se dobio 5-[(l-akriloilazetidin-3- il)amino]-6-etil-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]fenil}arnino)pirazin-2-karboksamid (18 mg).
Komparativni Primer 192
[0253]U mešavinu {(2S)-4-[4-({6-[3-(akriloilamino)fenoksi]-3-karbamoil-5-etilpirazin-2-il}amino)fenil]-l-metilpiperazin-2-il}metilakrilata (197 mg) i tetrahidrofurana (5 mL) dodat je 1 M vodeni rastvor natrijum hidroksida (807 |uL), uz mešanje na sobnoj temperaturi 8 sati. Reakciona smeša je neutralizovana dodatkom 1 M hlorovodonične kiseline(807 uL), a potom je u to dodata voda. Smeša je ekstrahovana tri puta mešavinom rastvarača metanokhloroform (1:9). Organska faza je isprana zasićenim slanim rastvorom i osušena anhidrovanim magnezijum sulfatom, a potom je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak prečišćen je hromatografijom na koloni silika gela (NH2 tip: eluent; hloroform:metanol=97:3-95:5) kako bi se dobio 5-[3-(akriloilamino)fenoksi]-6-etil-3-({4-[(3S)-3-(hidroksimetil)-4-metilpiperazin-l-il]fenil}amino)pirazin-2-karboksamid (41 mg) kao žuta čvrsta supstanca.
Komparativni Primer 205
[0254]U mešavinu 5-(3-aminofenoksi)-6-etil-3-({4-[(3R)-3-(hidroksimetil)-4-metilpiperazin-l-il]fenil}amino)pirazin-2-karboksamida (227 mg), dihlorometana (6.8 mL), i diizoopropiletilamina(326 |liL) dodat je akriloil hlorid (116 uL) na 0°C, praćeno mešanjem na istoj temperaturi 2 sata. U smešu su dodati voda i hloroform, praćeno tečnom separacijom. Odvojena organska faza je isprana zasićenim slanim rastvorom i osušena anhidrovanim magnezijum sulfatom. Nakon koncentrovanja pod sniženim pritiskom, u dobijeni ostatak dodati su tetrahidrofuran (4.5 mL) i 1 M vodeni rastvor natrijum hidroksida (1.1 mL), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći. Mešavina je neutralizovana dodatkom IM hlorovodonične kiseline, i ekstrahovana mešavinom rastvarača hloroform:metanol (9:1) tri puta. Odvojena organska faza isprana je zasićenim slanim rastvorom i osušena anhidrovanim magnezijum sulfatom. Nakon koncentrovanja pod sniženim pritiskom, dobijeni ostatak prečišćen je hromatografijom na koloni silika gela (eluent; hloroform:metanol=9:l). Mešani rastvor heksametil acetat (19:1) dodat je u to, a čvrsta supstanca sakupljena je filtracijom, potom isprana, i osušena pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 5-[3-(akriloilamino) fenoksi]-6-etil-3-( {4-[(3R)-3-(hidroksimetil)-4-metilpiperazin-1 -iljfenil} amino)pirazin-2-karboksamid (27 mg) kao žuta čvrsta supstanca.
Komparativni Primer 214
[0255]U mešavinu 3-{[l-(2-hidroksietil)-lH-pirazol-4-il]amino}-6-izopropil-5-[(3R)-pirolidin-3-iloksi]pirazin-2-karboksamida (476 mg), hloroforma (5 mL), i diizoopropiletilamina (867 |uL) dodat je akriloil hlorid (226 uL) na 0°C, praćeno mešanjem na istoj temperaturi 1 sat. Rastvarač je uparen iz reakcione smeše, a potom su u dobijeni ostatak dodati tetrahidrofuran (5 mL) i 1 M vodeni rastvor natrijum hidroksida (5 mL), praćeno mešanjem na 50°C 4 sata. Nakon hlađenja, smeša je ekstrahovana dodatkom hloroforma, a organska faza je osušena anhidrovanim natrijum sulfatom. Nakon koncentrovanja pod sniženim pritiskom, dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent; hloroform:metanol:28% vodeni amonijak=980:18:2-90:9:l), a potom ispran diizoopropil etrom kako bi se dobio 5-{[(3R)-l-akriloilpirolidin-3-il]oksi}-3-{[l-(2-hidroksietil)-lH-pirazol-4-il]amino}-6-izopropilpirazin-2-karboksamid (343 mg) kao žuta čvrsta supstanca.
Komparativni Primer 231
[0256]Mešavina 5-hloro-6-etil-3-( {4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]fenil}amino)pirazin-2-karboksamida (21 mg), terc-butil (2-aminoetil)metilkarbamata (31 mg), diizoopropiletilamina (16 |uL), i N-metilpirolidona (0.3 mL) mešana je na 140°C 2 i po sata. U reakcionu smešu dodat je PS-benzaldehid (Biotage, 150 mg) na sobnoj temperaturi, N,N-dimetilformamid (1 mL) je dodat u to uz mešanje 2 sata, a nerastvorna materija je proceđena. Filtrat je uparen pod sniženim pritiskom, a u dobijeni ostatak dodati su metanol (0.5 mL) i 4 M rastvor hlorovodonične kiseline-dioksana (0.45 mL), praćeno mešanjem na sobnoj temperature 8 sati. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, a u dobijeni ostatak su dodati tetrahidrofuran (0.9 mL) i zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata (1 mL), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi. Akriloil hlorid (8 uL) i tetrahidrofuran (0.1 mL) su dodati u to, na sobnoj temperaturi praćeno mešanjem 4 sata. Reakciona smeša je ekstrahovana hloroformom. Rastvarač iz organske faze je uparen pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak prečišćen je preparativnom HPLC (metanol/0.1% vodeni rastvor mravlje kiseline) kako bi se dobio 5-({2-[akriloil (metil)amino]etil}amino)-6-etil-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]fenil}amino)pirazin-2-karboksamid (1 mg).
Primer 253
[0257]Mešavina 5-hloro-6-etil-3-( {4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]fenil}amino)pirazin-2-karboksamida (21 mg), terc butil estar 2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilne kiseline (41 mg), diizoopropiletilamina (16 |uL), i N-metilpirolidona (0.3 mL) mešana je na 140°C 2 i po sata. U reakcionu smešu dodati su PS izocijanat (Biotage, 100 mg) na sobnoj temperaturi, N,N-dimetilformamid (1 mL) praćeno mešanjem 2 sata, a nerastvorna materija je profiltrirana. Filtrat je uparen pod sniženim pritiskom, a u dobijeni ostatak dodati su metanol (0.5 mL) i 4 M rastvor hlorovodonične kiseline u dioksanu (0.45 mL), praćeno mešanjem sobnoj temperaturi 8 sati. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, a u dobijeni ostatak dodati su tetrahidrofuran (0.9 mL) i zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata (1 mL). Akriloil hlorid (8 uL) i tetrahidrofuran (0.1 mL) su dodati u smešu na sobnoj temperaturi, praćeno mešanjem 4 sata. Reakciona smeša ekstrahovana je hloroformom. Rastvarač iz organske faze uparen je pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak prečišćen je preparativnom HPLC (metanol/0.1% vodeni rastvor mravlje kiseline) kako bi se dobio 5-(7-akriloil-2,7-diazaspiro[4.4]non-2-il)-6-etil-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]fenil}amino)pirazin-2-karboksamid (2 mg).
Primer 254
[0258]Mešavina 5-[3-(akriloilamino)fenoksi]-6-etil-3-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}pirazin-2-karboksamida (100 mg) i acetonitrila (3 mL) zagrejana je na 50°C, i u to je dodat 2 M vodeni rastvor metansulfonske kiseline (100 uL), praćeno mešanjem na 50°C 30 minuta. Nakon hlađenja do sobne temperature, smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 sati. Precipitirana čvrsta supstanca sakupljena je filtracijom i sušena na 50°C 6 sati pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 5-[3-(akriloilamino)fenoksi]-6-etil-3-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}pirazin-2-karboksamid monometansulfonat (104 mg) kao bledo žuta čvrsta supstanca.
ESI+:502
lH-NMR(DMSO-d6): 1.32 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.31 (3H, s), 2.76-2.90 (7H, m), 3.04-3.70 (6H, m), 5.78 (IH, dd, J = 2.0,10.0 Hz), 6.27 (IH, dd, J = 2.0,17.0 Hz), 6.44 (IH, dd, J = 10.0,17.0 Hz), 6.65 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.96-7.01 (IH, m), 7.14 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.46 (IH, t, J = 8.1 Hz), 7.56 (IH, t, J = 2.2 Hz), 7.67-7.72 (2H, m), 7.95-7.99 (IH, m), 9.50 (IH, brs), 10.34 (IH, s), 11.00 (IH, s)
[0259]Obrazac difrakcije X zraka na prahu jedinjenja iz Primera 254 prikazanje na slici 1.
Komparativni Primer 255
[0260]5 -(3 - {[(2E)-4-(dimetilamino)-2-butenolil]amino} fenoksi)-6-etil-3 - {[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}pirazin-2-karboksamid monomethansulfonat (48 mg) je dobijen kao žuta čvrsta supstanca na sličan način kao Primer 254 korišćenjem 5-(3-{[(2E)-4-
(dimetilamino)-2-butenolil]amino} fenoksi)-6-etil-3 - {[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil] amino}pirazin-2-karboksamida (80 mg).
ESI+:559
lH-NMR(DMSO-d6): 1.32 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.32 (3H, s), 2.48-4.40 (22H, m), 6.37 (IH, d, J = 15.4 Hz), 6.61 (2H, d, J= 9.1 Hz), 6.69-6.78 (IH, m), 6.96-7.02 (IH, m), 7.10 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.43-7.50 (IH, m), 7.59-7.72 (3H, m), 7.93-7.99 (IH, m), 10.38 (IH, brs), 10.96 (IH, s)
[0261]Obrazac difrakcije X zraka na prahu jedinjenja iz Komparativnog Primera 255 prikazan je na slici 2.
Primer 256
[0262]5-[3-(akriloilamino)-2-metilfenoksi]-6-etil-3-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}pirazin-2-karboksamid monomethansulfonat (34 mg) dobijen je kao žuta čvrsta supstanca na sličan način kao Primer 254 korišćenjem 5-[3-(akriloilamino)-2-metilfenoksi]-6-etil-3-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}pirazin-2-karboksamida (40 mg).
ESI+:516
lH-NMR(DMSO-d6): 1.34 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.02 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.80-2.93 (7H, m), 3.02-3.90 (6H, m), 5.74-5.83 (IH, m), 6.29 (IH, dd, J = 2.1,17.0 Hz), 6.61 (IH, dd, J = 10.0,17.0 Hz), 6.68 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.98-7.07 (3H, m), 7.32 (IH, t, J = 8.2 Hz), 7.62-7.71 (2H, m), 7.93-7.99 (IH, m), 9.49 (IH, brs), 9.62 (IH, s), 10.99 (IH, s)
[0263]Obrazac difrakcije X zraka na prahu jedinjenja iz Primera 256 prikazanje na slici 3.
Primer 257
[0264]5- [3 -(akriloilamino)fenoksi] -6-izopropil-3- {[4-(4-metilpiperazin-1 - il)fenil]amino}pirazin-2-karboksamid monomethansulfonat (80 mg) je dobijen kao žuta čvrsta supstanca na sličan način kao Primer 254 korišćenjem 5-[3-(akriloilamino)fenoksi]-6-izopropil-3 - {[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil] amino} pirazin-2-karboksamida (100 mg).
ESI+:516
lH-NMR(DMSO-d6): 1.33 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.31 (3H, s), 2.76-2.91 (5H, m), 3.04-3.70 (7H, m), 5.78 (IH, dd, J =2.0,10.0 Hz), 6.27 (IH, dd, J = 2.0,17.0 Hz), 6.44 (IH, dd, J = 10.0,17.0 Hz), 6.64 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.96-7.01 (IH, m), 7.13 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.46 (IH, t, J = 8.2
Hz), 7.55 (IH, t, J = 2.1 Hz), 7.67-7.75 (2H, m), 7.91-7.96 (IH, m), 9.50 (IH, brs), 10.33 (IH, s), 10.98 (IH, s)
[0265]Obrazac difrakcije X zraka na prahu jedinjenja iz Primera 257 prikazanje na slici 4.
Primer 258
[0266]5-(l-akriloilpiperidin-4-il)-6-etil-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]fenil}amino)pirazin-2-karboksamid monomethansulfonat (20 mg) dobijen je kao žuta čvrsta supstanca na sličan način kao Primer 254 korišćenjem 5-(l-akriloilpiperidin-4-il)-6-etil-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)piperidin-1 -il]fenil}amino)pirazin-2-karboksamida (21 mg).
ESI+:575
lH-NMR(DMSO-d6): 1.25 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.48-3.60 (35H, m), 4.14-4.24 (IH, m), 4.52-4.62 (IH, m), 5.68 (IH, dd, J = 2.5,10.5 Hz), 6.12 (IH, dd, J = 2.5,16.7 Hz), 6.87 (IH, dd, J = 10.5,16.7 Hz), 6.93 (IH, d, J = 8.5 Hz), 7.27-7.35 (IH, m), 7.56-7.64 (IH, m), 7.78-7.88 (IH, m), 8.08-8.18 (IH, m), 9.00-9.40 (IH, m), 10.86 (IH, s)
[0267]Obrazac difrakcije X zraka na prahu jedinjenja iz Primera 258 prikazan je na slici 5.
Primer 259
[0268]5-[3-(akriloilamino)fenoksi]-3-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}pirazin-2-karboksamid monomethansulfonat (102 mg) je dobijen kao žuta čvrsta supstanca na sličan način kao Primer 254 korišćenjem 5-[3-(akriloilamino)fenoksi]-3-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}pirazin-2-karboksamida (100 mg).
ESI+:474
lH-NMR(DMSO-d6): 2.32 (3H, s), 2.60-3.90 (11H, m), 5.78 (IH, dd, J = 2.0,10.0 Hz), 6.27 (IH, dd, J = 2.0,17.0 Hz), 6.45 (IH, dd, J = 10.0,17.0 Hz), 6.70 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.98-7.03 (IH, m), 7.21 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.46 (IH, t, J = 8.2Hz), 7.60 (IH, t, J = 2.1 Hz), 7.64-7.75 (2H, m), 7.80 (IH, s), 8.12-8.15 (IH, m), 9.52 (IH, brs), 10.35 (IH, s), 11.23 (IH, s)
[0269]Obrazac difrakcije X zraka na prahu jedinjenja iz Primera 259 prikazanje na slici 6.
Primer 260
[0270]5- [3 -(akriloilamino)fenoksi] -6-etil-3- {[4-(4-etilpiperazin-1 -il)fenil] amino} pirazin-2-karboksamid monomethansulfonat (42 mg) dobijen je kao bledo žuta čvrsta supstanca na sličan način kao Primer 254 korišćenjem 5-[3-(akriloilamino)fenoksi]-6-etil-3- {[4-(4-etilpiperazin-l-il)fenil]amino}pirazin-2-karboksamida (40 mg).
ESI+:516
lH-NMR(DMSO-d6): 1.25 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.31 (3H, s), 2.78-3.68 (12H, m), 5.78 (IH, dd, J= 2.0,10.0 Hz), 6.28 (IH, dd, J = 2.0,17.0 Hz), 6.44 (IH, dd, J = 10.0,17.0 Hz), 6.65 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.96-7.01 (IH, m), 7.14 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.46 (IH, t, J = 8.2 Hz), 7.54-7.58 (IH, m), 7.65-7.72 (2H, m), 7.95-8.00 (IH, m), 9.25 (IH, brs), 10.33 (IH, s), 11.00 (IH, s)
[0271]Obrazac difrakcije X zraka na prahu jedinjenja iz Primera 260 prikazanje na slici 7.
Primer 261
[0272]5-{[(3R)-l-akriloilpirolidin-3-il]oksi}-6-etil-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]fenil}amino)pirazin-2-karboksamid monomethansulfonat (97 mg) dobijen je kao bledo žuta čvrsta supstanca na sličan način kao Primer 254 korišćenjem 5-{[(3R)-l-akriloilpirolidin-3-il]oksi} -6-etil-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)piperidin-l -il] fenil} amino)pirazin-2-karboksamida (100 mg).
ESI+:563
lH-NMR(DMSO-d6): 1.16 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.40-3.98 (31H, m), 5.46-5.57 (IH, m), 5.63-5.73 (IH, m), 6.11-6.19 (IH, m), 6.49-6.69 (IH, m), 6.89-7.01 (2H, m), 7.39-7.50 (2H, m), 7.53-7.61 (IH, m), 7.80-7.89 (IH, m), 9.00-9.38 (IH, m), 10.90-11.07 (IH, m)
[0273]Obrazac difrakcije X zraka na prahu jedinjenja iz Primera 261 prikazanje na slici 8.
Primer 262
0274]5- [3 -(akriloilamino)fenoksi] -6-izopropil-3- {[ 1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il] amino }pirazin-2-karboksamid monomethansulfonat (15 mg) dobijen je kao bledo žuta čvrsta supstanca na sličan način kao Primer 254 korišćenjem 5-[3-(akriloilamino)fenoksi]-6-izopropil-3 - {[ 1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il] amino} pirazin-2-karboksamida (17 mg).
ESI+:505
lH-NMR(DMSO-d6): 1.33 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.86-2.14 (4H, m), 2.31 (3H, s), 2.85 (3H, s), 3.06-3.60 (5H, m), 3.84-3.96 (IH, m), 5.79 (IH, dd, J = 2.0,10.0 Hz), 6.28 (IH, dd, J = 2.0,17.0
Hz), 6.43 (IH, dd, J = 10.0,17.0 Hz), 6.97-7.07 (2H, m), 7.38 (IH, s), 7.46-7.59 (2H, m), 7.66-7.73 (IH, m), 7.78-7.92 (2H, m), 9.31 (IH, brs), 10.38 (IH, s), 10.67 (IH, s)
[0275]Obrazac difrakcije X zraka na prahu jedinjenja iz Primera 262 prikazanje na slici 9.
Primer 263
[0276]5-[3-(akriloilamino)fenoksi]-3-({4-[(3S)-3,4-dimetilpiperazin-l-il]fenil}amino)-6-etilpirazin-2-karboksamid monomethansulfonat (72 mg) dobijen je kao žuta čvrsta supstanca na sličan način kao Primer 254 korišćenjem 5-[3-(akriloilamino)fenoksi]-3-({4-[(3S)-3,4-dimetilpiperazin-l-il]fenil}amino)-6-etilpirazin-2-karboksamida (80 mg).
ESI+:516
lH-NMR(DMSO-d6): 1.26-1.38 (6H, m), 2.31 (3H, s), 2.50-3.80 (12H, m), 5.78 (IH, dd, J = 2.0,10.0 Hz), 6.27 (IH, dd, J = 2.0,17.0 Hz), 6.44 (IH, dd, J = 10.0,17.0 Hz), 6.65 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.96-7.01 (IH, m), 7.13 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.46 (IH, t, J = 8.2 Hz), 7.53-7.57 (IH, m), 7.66-7.74 (2H, m), 7.94-8.01 (IH, m), 9.20-9.82 (IH, m), 10.34 (IH, s), 10.98 (IH, s)
[0277]Obrazac difrakcije X zraka na prahu jedinjenja iz Primera 263 prikazan je na slici 10.
Primer 264
[0278]5-[3-(akriloilamino)fenoksi]-3-({4-[(3R)-3,4-dimetilpiperazin-l-il]fenil}amino)-6-etilpirazin-2-karboksamid monomethansulfonat (58 mg) dobijen je kao žuta čvrsta supstanca na sličan način kao Primer 254 korišćenjem 5-[3-(akriloilamino)fenoksi]-3-({4-[(3R)-3,4-dimetilpiperazin-l-il]fenil}amino)-6-etilpirazin-2-karboksamida (80 mg).
ESI+:516
lH-NMR(DMSO-d6): 1.28-1.36 (6H, m), 2.31 (3H, s), 2.50-3.80 (12H, m), 5.78 (IH, dd, J = 2.0,10.0 Hz), 6.27 (IH, dd, J = 2.0,17.0 Hz), 6.44 (IH, dd, J = 10.0,17.0 Hz), 6.65 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.94-7.02 (IH, m), 7.14 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.46 (IH, t, J = 8.2 Hz), 7.53-7.57 (IH, m), 7.67-7.74 (2H, m), 7.94-7.99 (IH, m), 9.20-9.82 (IH, m), 10.34 (IH, s), 10.99 (IH, s)
[0279]Obrazac difrakcije X zraka na prahu jedinjenja iz Primera 264 prikazanje na slici 11.
Primer 265
[0280]5-[5-(akriloilamino)-2-fluorofenoksi]-6-etil-3-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}pirazin-2-karboksamid monomethansulfonat (48 mg) dobijen je kao žuta čvrsta supstanca na sličan način kao Primer 254 korišćenjem 5-[5-(akriloilamino)-2-fluorofenoksi]-6-etil-3-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}pirazin-2-karboksamida (50 mg).
ESI+:520
lH-NMR(DMSO-d6): 1.32 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.32 (3H, s), 2.80-2.97 (7H, m), 3.03-3.80 (6H, m), 5.79 (IH, dd, J = 2.0,10.0 Hz), 6.27 (IH, dd, J = 2.0,17.0 Hz), 6.42 (IH, dd, J = 10.0,17.0 Hz), 6.66 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.09 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.41-7.49 (IH, m), 7.67-7.77 (3H, m), 7.97-8.04 (IH, m), 9.51 (IH, brs), 10.37 (IH, s), 11.01 (IH, s)
[0281]Obrazac difrakcije X zraka na prahu jedinjenja iz Primera 265 prikazanje na slici 12.
[0282]Primeri i Komparativni Primeri prikazani u Tabelama 96 do 150 u tekstu niže pripremljeni su na način sličan preparativnim metodama iz Primera koji su prethodno navedeni. Dalje, za respektivna jedinjenja iz Primera i Kompartivnih Primera osim Primera 254, Komparativnog Primera 255, i Primera 256 do 265, strukture su prikazane u Tabelama 96 do 150, a preparativne metode i fizikohemijski podaci dati su u Tabelama 151 do 160. Tamo gde je C dato pored broja u "Pr" koloni u Tabelama 96 do 160, struktura se odnosi na Komparativni Primer.
[0283]Dodatno, strukture Primera i Komparativnih Primera jedinjenja formule (I) prikazani su u Tabeli 161. Oni mogu lako biti pripremljeni korišćenjem preparativnih metoda opisanih kod Primera i Komparativnih Primera koji su prethodno navedeni, i metode ili modifikacije metoda su očigledne prosečnom poznavaocu oblasti. Tamo gde je C dato pored broja u "Br" koloni u Tabeli 161, struktura se odnosi na Komparativni Primer.
Industrijska primenljivost
[0284] Jedinjenje formule (I) ili so istog ima inhibitornu aktivnost na EGFR T790M mutiranu kinazu kao i inhibitornu aktivnost na proliferaciju ćelija zavisnu od EGFR T790M mutacije, i mogu biti korišćena za tretman ili slično kancera pozitivnog na EGFR T790M mutaciju, na primer kancera pluća pozitivnog na EGFR T790M mutaciju, nemikrocelularnog kancera pluća pozitivnog na EGFR T790M mutaciju, kancera pozitivnog na EGFR T790M mutirani protein, kancera pluća pozitivnog na EGFR T790M mutirani protein i sličnih.
[0285] Pošto kancer pozitivan na EGFR T790M mutacije pokazuje rezistenciju na postojeće inhibitore EGFR tirozin kinaze kao što gefitinib i erlotinib, jedinjenje formule (I) i soli istog mogu da se koriste za tretman ili slično kancera rezistentnog na inhibitore EGFR tirozin kinaze, na primer kancera pluća rezistentnog na inhibitore EGFR kinaze, nemikrocelularnog kancera pluća rezistentnog na inhibitore EGFR kinaze i sličnih.

Claims (13)

1. Jedinjenje formule (I) ili so istog:[Hem. 16] (gde R<1>predstavlja piperazinilpiperazinil koji je supstituisan sa Ci-6alkilom, piperidinil koji je supstituisan sa Ci-6 alkilom, ili piperidinil supstituisan sa piperazinilom koji može biti supstituisan sa Ci-6alkilom, Prsten A predstavlja benzen koji može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, Ci-6alkila koji može biti supstituisan sa jednim ili više atoma halogena, i -O-Ci-6alkila, pirazola koji može biti supstituisan sa Ci-6alkilom, imidazola koji može biti supstituisan sa Ci-6alkilom ili pirimidinom koji može biti supstituisan sa Ci-6alkilom, L<1>predstavlja NH-, R<2>predstavlja H ili Cl-6 alkil, L<2>predstavlja -O- ili vezu, Y predstavlja Prsten X, Prsten X predstavlja aromatični heterocikl, nearomatični heterocikl, cikloalkan, ili benzen koji može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, -O- Ci-6alkila, -CN, cikloalkila, arila, aromatične heterociklične grupe, ne-aromatične heterociklične grupe koja može biti supstituisana sa Ci-6alkil, okso, i Ci-6alkilom koji može biti supstituisan sa jednim ili više atoma halogena, L<3>predstavlja -NH-, -N(Ci-6 alkil)- ili vezu, M predstavlja -C(O), R<3>predstavlja H, R<4>predstavlja H.)
2. Jedinjenje ili so istog prema patentnom zahtevu 1, gde je L<2>-O-, Prsten X je benzen koji može biti supstituisan sa Ci-6alkilom, i L<3>je -NH-.
3. Jedinjenje ili so istog prema patentnom zahtevu 1, gde je L<2>-O-, Prsten X je nearomatični heterocikl, i L<3>je veza.
4. Jedinjenje ili so istog prema patentnom zahtevu 1, gde je L<2>veza, Prsten X je nearomatični heterocikl, a L<3>je veza.
5. Jedinjenje ili so istog prema patentnom zahtevu 3, gde je Prsten X pirolidin ili piperidin.
6. Jedinjenje ili so istog prema patentnom zahtevu 4, gde je Prsten X piperidin ili tetrahidropiridin.
7. Jedinjenje ili so istog prema patentnom zahtevu 1, koje je 5-[3-(akriloilamino)fenoksi]-6-etil-3-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}pirazin-2-karboksamid, 5-[3-(akriloilamino)-2-metilfenoksi]-6-etil-3-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino} pirazin-2-karboksamid, 5-[3-(akriloilamino)fenoksi]-6-izopropil-3-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino} pirazin-2-karboksamid,
5-( 1 -akriloilpiperidin-4-il)-6-etil-3-( {3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)piperidin-1 - il]fenil}amino)pirazin-2-karboksamid, 5-[3-(akriloilamino)fenoksi]-3-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}pirazin-2-karboksamid, 5-[3-(akriloilamino)fenoksi]-6-etil-3-{[4-metoksi-3-(4-metilpiperazin-l-il)fenil] amino}pirazin-2-karboksamid, 5-[3-(akriloilamino)fenoksi]-6-etil-3- {[4-(4-etilpiperazin-1 -il)fenil] amino }pirazin-2-karboksamid,
5- {[(3R)-1 -akriloilpirolidin-3-il] oksi} -6-etil-3 -({4- [4-(4-metilpiperazin-1 -il)piperidin-1 - il]fenil}amino)pirazin-2-karboksamid, 5-[3-(akriloilamino)fenoksi]-6-izopropil-3-{[l-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-pirazol-4-il] amino} pirazin-2-karboksamid, 5-[3-(akriloilamino)fenoksi]-3-({4-[(3S)-3,4-dimetilpiperazin-l-il]fenil}amino)-6-etilpirazin-2-karboksamid, 5-[3-(akriloilamino)fenoksi]-3-({4-[(3R)-3,4-dimetilpiperazin-l-il]fenil}amino)-6-etilpirazin-2-karboksamid,
5-( 1 -akriloilpiperidin-4-il)-6-etil-3 -({4- [4-(4-metilpiperazin-1 -il)piperidin-1 -il] fenil} amino)pirazin-2-karboksamid,
5- {[(3R)-1 -akriloilpirolidin-3-il]oksi} -6-etil-3- {[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil] amino}pirazine-2-karboksamid, 5-{[(3R)-l-akriloilpiperidin-3-il]oksi}-6-etil-3-({4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]fenil}amino)pirazin-2-karboksamid, 5-{[(3R)-l-akriloilpiperidin-3-il]oksi}-6-etil-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]fenil}amino)pirazin-2-karboksamid, ili 5-[5-(akriloilamino)-2-fluorofenoksi]-6-etil-3-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino} pirazin-2-karboksamid, ili so istog.
8. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje ili so istog prema patentnom zahtevu 7, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
9. Primena jedinjenja ili soli istog prema patentnom zahtevu 7, za proizvodnju farmaceutske kompozicije za prevenciju i/ili lečenje kancera pozitivnog na EGFR T790M mutaciju.
10. Jedinjenje ili so istog prema patentnom zahtevu 7 za primenu u lečenju kancera pozitivnog na EGFR T790M mutaciju.
11.Jedinjenje ili so istog prema patentnom zahtevu 7, koje je 5-[3-(akriloilamino)fenoksi]-6-izopropil-3-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}pirazin-2-karboksamid ili so istog.
12. Jedinjenje ili so istog prema patentnom zahtevu 7, koje je 5-(l-akriloilpiperidin-4-il)-6-etil-3-({3-metil-4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]fenil}amino)pirazin-2-karboksamid ili so istog.
13. Jedinjenje ili so istog prema patentnom zahtevu 7, koje je 5-{[(3R)-l-akriloilpirolidin-3 -il] oksi} -6-etil-3 -({4- [4-(4-metilpiperazin-1 -il)piperidin-1 -il] fenil} amino)pirazin-2-karboksamid ili so istog.
RS20170190A 2012-01-17 2013-01-15 Jedinjenje pirazin karboksamida RS55704B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2012007525 2012-01-17
EP13738947.4A EP2805940B1 (en) 2012-01-17 2013-01-15 Pyrazine carboxamide compound
PCT/JP2013/050579 WO2013108754A1 (ja) 2012-01-17 2013-01-15 ピラジンカルボキサミド化合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55704B1 true RS55704B1 (sr) 2017-07-31

Family

ID=48799179

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170190A RS55704B1 (sr) 2012-01-17 2013-01-15 Jedinjenje pirazin karboksamida

Country Status (29)

Country Link
US (1) US9085540B2 (sr)
EP (1) EP2805940B1 (sr)
JP (1) JP5532366B2 (sr)
KR (1) KR101985050B1 (sr)
CN (1) CN104080774B (sr)
AR (1) AR089727A1 (sr)
AU (1) AU2013210438B2 (sr)
BR (1) BR112014017466A8 (sr)
CA (1) CA2860765C (sr)
CY (1) CY1118644T1 (sr)
DK (1) DK2805940T3 (sr)
EA (1) EA026353B1 (sr)
ES (1) ES2613399T3 (sr)
HR (1) HRP20170226T1 (sr)
HU (1) HUE033177T2 (sr)
IL (1) IL233437A (sr)
LT (1) LT2805940T (sr)
ME (1) ME02648B (sr)
MX (1) MX355434B (sr)
PH (1) PH12014501456A1 (sr)
PL (1) PL2805940T3 (sr)
PT (1) PT2805940T (sr)
RS (1) RS55704B1 (sr)
SI (1) SI2805940T1 (sr)
SM (2) SMT201700094T1 (sr)
TW (1) TWI532727B (sr)
UA (1) UA111010C2 (sr)
WO (1) WO2013108754A1 (sr)
ZA (1) ZA201405045B (sr)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014163161A1 (ja) * 2013-04-04 2014-10-09 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
TR201911140T4 (tr) * 2013-10-21 2019-08-21 Merck Patent Gmbh Btk inhibitörleri olarak heteroaril bileşikleri ve bunların kullanımları.
KR101813830B1 (ko) * 2013-12-05 2017-12-29 에프. 호프만-라 로슈 아게 친전자성 작용기를 갖는 헤테로아릴 피리돈 및 아자-피리돈 화합물
AU2014360446A1 (en) 2013-12-05 2016-06-09 Pharmacyclics, Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
TW201622744A (zh) 2014-03-04 2016-07-01 美國禮來大藥廠 癌症之組合療法
CN106456636A (zh) * 2014-05-28 2017-02-22 安斯泰来制药株式会社 包含吡嗪甲酰胺化合物作为活性成分的药物组合物
CN105085489B (zh) 2014-11-05 2019-03-01 益方生物科技（上海）有限公司 嘧啶或吡啶类化合物、其制备方法和医药用途
CA2975072A1 (en) * 2015-01-28 2016-08-04 Astellas Pharma Inc. Method for producing pyrazinecarboxamide compound and synthetic intermediate thereof
WO2016175192A1 (ja) * 2015-04-27 2016-11-03 アステラス製薬株式会社 安定化されてなる医薬組成物
JP2018104290A (ja) * 2015-04-28 2018-07-05 アステラス製薬株式会社 ピラジンカルボキサミド化合物を有効成分とする医薬組成物
MA42623A (fr) * 2015-06-02 2018-06-20 Pharmacyclics Llc Inhibiteurs de la tyrosine kinase de bruton
EP3310771B1 (en) * 2015-06-19 2020-07-22 Novartis AG Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
JP2019014653A (ja) * 2015-11-27 2019-01-31 アステラス製薬株式会社 がん免疫を介したがん治療方法
WO2017111076A1 (ja) * 2015-12-24 2017-06-29 協和発酵キリン株式会社 α、β不飽和アミド化合物
WO2017176565A1 (en) 2016-04-07 2017-10-12 Eli Lilly And Company Combinations of an anti-b7-h1 antibody and a cxcr4 peptide antagonist for treating a solid tumor
TW202413340A (zh) * 2016-07-12 2024-04-01 美商銳新醫藥公司 作為異位shp2抑制劑之2,5-雙取代型3-甲基吡嗪及2,5,6-三取代型3-甲基吡嗪
EP3533448A4 (en) * 2016-10-26 2020-06-10 Astellas Pharma Inc. STABLE PHARMACEUTICAL COMPOSITION
CN108419436B (zh) * 2016-12-09 2021-05-04 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种取代的吡嗪甲酰胺类化合物及包含该化合物的组合物及其用途
CN110770211B (zh) * 2017-06-23 2023-09-19 协和麒麟株式会社 α,β不饱和酰胺化合物
TWI798334B (zh) * 2018-01-31 2023-04-11 大陸商迪哲（江蘇）醫藥股份有限公司 Ｅｒｂｂ／ｂｔｋ抑制劑
EP3858819A4 (en) * 2018-09-30 2022-05-18 Medshine Discovery Inc. 3,9-DIAZASPIRO[5,5] UNDECAN COMPOUND AS FLT3 AND AXL INHIBITORS
CN112062728A (zh) * 2019-05-25 2020-12-11 上海鑫凯化学科技有限公司 一种3,5-二氯-6-乙基吡嗪甲酰胺的合成方法
CN114728905B (zh) * 2019-11-13 2025-08-01 基因泰克公司 治疗性化合物及使用方法
CN111266090B (zh) * 2020-02-19 2022-11-15 渤海大学 一种快速吸附和选择性分离阳离子染料污染物的吸附分离材料及其应用
CA3179395A1 (en) * 2020-06-01 2021-12-09 Yuli Xie New pyrazine compound
CN113943288A (zh) * 2020-07-17 2022-01-18 微境生物医药科技(上海)有限公司 5,6-二氢吡嗪并[2,3-c]异喹啉化合物
CN117624130A (zh) * 2020-09-30 2024-03-01 百济神州有限公司 作为hpk1抑制剂的3-[(1h-吡唑-4-基)氧基]吡嗪-2-胺化合物和其用途
WO2022195355A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Novartis Ag Benzisoxazole derivatives and uses thereof
US11945785B2 (en) 2021-12-30 2024-04-02 Biomea Fusion, Inc. Pyrazine compounds as inhibitors of FLT3

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE10063435A1 (de) 2000-12-20 2002-07-04 Boehringer Ingelheim Pharma Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7399865B2 (en) 2003-09-15 2008-07-15 Wyeth Protein tyrosine kinase enzyme inhibitors
MXPA06002846A (es) 2003-09-15 2006-06-14 Wyeth Corp Quinolinas sustituidas como inhibidores de la enzima de la proteina tirosina cinasa.
ME01267B (me) 2004-05-06 2013-06-20 Warner Lambert Co 4-fenilaminokinazolin-6-ilamidi
WO2008117050A1 (en) 2007-03-27 2008-10-02 Astrazeneca Ab Pyrazolyl-amino-substituted pyrazines and their use for the treatment of cancer
TWI377944B (en) 2007-06-05 2012-12-01 Hanmi Holdings Co Ltd Novel amide derivative for inhibiting the growth of cancer cells
US7989465B2 (en) 2007-10-19 2011-08-02 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
JP5600063B2 (ja) 2007-10-19 2014-10-01 セルジーン アビロミクス リサーチ， インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびその使用
KR20100132550A (ko) * 2008-04-16 2010-12-17 포톨라 파마슈티컬스, 인코포레이티드 ｓｙｋ 또는 ＪＡＫ 키나제 억제제로서의 ２,６－디아미노-피리미딘－５－일－카르복스아미드
MY155639A (en) * 2008-04-16 2015-11-13 Portola Pharm Inc 2, 6-diamino-pyrimidin-5-yl-carboxamides as syk or jak kinases inhibitors
EP2361248B1 (en) 2008-06-27 2018-09-19 Celgene CAR LLC Heteroaryl compounds and uses thereof
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
JP5918693B2 (ja) 2009-05-05 2016-05-18 ダナ ファーバー キャンサー インスティテュート インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ阻害剤及び疾患の治療方法
EP3009428B1 (en) * 2009-05-08 2018-02-21 Astellas Pharma Inc. Diamino heterocyclic carboxamide compound
US20130137709A1 (en) 2010-05-05 2013-05-30 Nathanael S. Gray Compounds that modulate EGFR activity and methods for treating or preventing conditions therewith

Also Published As

Publication number Publication date
MX2014008647A (es) 2014-11-25
UA111010C2 (uk) 2016-03-10
BR112014017466A8 (pt) 2017-07-04
WO2013108754A1 (ja) 2013-07-25
EP2805940B1 (en) 2016-11-23
LT2805940T (lt) 2017-01-10
PL2805940T3 (pl) 2017-06-30
KR20140114404A (ko) 2014-09-26
US9085540B2 (en) 2015-07-21
CA2860765C (en) 2018-06-26
HK1203491A1 (en) 2015-10-30
AU2013210438A1 (en) 2014-07-17
TWI532727B (zh) 2016-05-11
ME02648B (me) 2017-06-20
ES2613399T3 (es) 2017-05-24
BR112014017466A2 (pt) 2017-06-13
IL233437A0 (en) 2014-08-31
CN104080774A (zh) 2014-10-01
TW201341373A (zh) 2013-10-16
AR089727A1 (es) 2014-09-10
EA026353B1 (ru) 2017-03-31
SI2805940T1 (sl) 2017-04-26
PH12014501456A1 (en) 2014-10-08
IL233437A (en) 2017-01-31
JP5532366B2 (ja) 2014-06-25
DK2805940T3 (en) 2017-02-06
SMT201700094T1 (it) 2017-03-08
MX355434B (es) 2018-04-18
SMT201700094B (it) 2017-03-08
AU2013210438B2 (en) 2016-11-10
US20140323463A1 (en) 2014-10-30
ZA201405045B (en) 2016-01-27
HRP20170226T1 (hr) 2017-04-07
JPWO2013108754A1 (ja) 2015-05-11
EP2805940A4 (en) 2015-04-15
EA201491371A1 (ru) 2014-11-28
CA2860765A1 (en) 2013-07-25
KR101985050B1 (ko) 2019-05-31
PT2805940T (pt) 2017-02-03
CN104080774B (zh) 2017-02-22
HUE033177T2 (en) 2017-11-28
EP2805940A1 (en) 2014-11-26
CY1118644T1 (el) 2017-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK2805940T3 (en) PYRAZINE CARBOXAMIDE COMPOUND
AU2017245469B2 (en) Aminopyrimidine derivatives for use as modulators of kinase activity
JP5650735B2 (ja) タンパク質キナーゼ調節剤としてのピリジンおよびピラジン誘導体
DK2428508T3 (en) Diamino heterocyclic carboxamide COMPOUND
JP5940523B2 (ja) 窒素含有ヘテロアリール化合物
EA029757B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИДИНА И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
AU2011334624A1 (en) Substituted benzopyrazin derivatives as FGFR kinase inhibitors for the treatment of cancer diseases
KR20120049940A (ko) 키나제 억제제로서의 헤테로아릴 화합물
JP2016513120A (ja) 新規ピリミジン化合物
JP2014177486A (ja) ５−（４−（ハロアルコキシ）フェニル）ピリミジン−２−アミン化合物およびキナーゼ阻害剤としての組成物
KR20120092586A (ko) 증식성 질환의 치료에 유용한 비피리딘
KR20120076352A (ko) 증식성 질환의 치료에 유용한 피라지닐피리딘
KR20210110288A (ko) 치환된 아릴 화합물, 및 이의 제조 방법 및 이의 용도
HK1203491B (en) Pyrazine carboxamide compound