RS55673B1 - Postupak za dobijanje čvrstog oblika abirateron acetata - Google Patents

Description

[0001]Predmetni pronalazak se odnosi na postupak dobijanja steroida supstituisanih na poziciji 17- i preciznije na poboljšani postupak dobijanja abiraterona mikro veličine ili njegovih derivata, sa visokim prinosom i čistoćom, putem procesa sferične aglomeracije.

STANJE TEHNIKE

[0002]Abirateron acetat, hemijski označen kao (3P)-17-(3-piridinil)-androsta-5,16-dien-3-il acetat, sa formulom

je prolek, koji sein vivokonvertuje u 17-(3-piridil)-androsta-5,16-dien-3P-ol abirateron.

[0003]Abirateron je moćni inhibitor ljudskog citohroma P450na, potencijalnog, ciljnog enzima u lečenju karcinoma prostate zavisnog od hormona.

[0004]Abirateron acetat je aktivni sastojak odobrenog leka (Zytiga®), koji se primenjuje u vidu čvrstog oralnog oblika doziranja (tableta od 250 mg).

[0005]Zytiga® u kombinaciji sa prednizonom, je indikovan za lečenje pacijenata sa metastatskim karcinomon prostate otpornim na kastarciju (CRPC), koji su prethodno primili hemoterapiju, koja sadrži docataksel.

[00061U literaturi je zabeleženo nekoliko postupaka za dobijanje abiraterona ili njegovih derivata.

[0007]Abirateron je prvo opisan u patentnoj prijavi EP 0633893 (BTG International Ltd.), koja obuhvata 16,17-en-17-(3-piridil) steroide, kao klasu jedinjenja koja su korisna za lečenje androgen- i estrogen-zavisnih poremećaja.

[0008]Naročito, u posebnom eksperimentalnom radu, abirateron acetat se dobij a od dehidroepiandrosteron-3-acetata, i zatim, konvetruje u abirateron. Hromatogarfija je potrebna, da bi se dobio željeni acetil estar, eluiranjem sa petrol-dietil etrom i kristalizacijom iz heksana. Abirateron se dobij a eluiranjem sa toluen-dietil etrom i kristalizacijom iz toluena.

[0009]Međutim, uočeno je da je ukupni prinos procesa nizak (oko 48%) i izgleda da je hromatografija jedino sredstvo pomoću kojeg se može dobiti suštinski čist proizvod, koji zatim kristališe iz nepolarnih rastvarača i opciono se koristi u daljem toku procesa.

[0010]EP 0721461 (BTG International Ltd.) opisuje poboljšani postupak dobijanja (30)-aciloksi-16,17-en-17-(3-piridil) steroida; željeno jedinjenje (3(3)-acetoksi-17-(3-piridil)-androsta-5,16-diena, se posebno dobij a putem acilovanja (3P)-hidroksi derivata i kristalizacijom iz etanol/voda, a zatim heksana.

[0011]Međutim, predviđeni ukupni prinos, polazeći od dehidroepiandrosterona, je nizak (oko 41%) i uglavnom je potrebno finalno prečišćavanje pomoću hromatografije sa reverznom fazom.

[0012]Org. Prepn. Proc. Int. Vol 29(1) pp 123-128 (1997) otkriva prečišćavanje abirateron acetata rastvaranjem u acetonitrilu, koncentrovanjem i dodatkom vode.

[0013]WO 2006/021776 (BTG International Ltd.) opisuje nove oblike soli C2-C4acil estara abiraterona ili njegovog derivata i postupak dobijanja abiraterona, njegove soli ili derivata. Poželjna soje abirateron acetat metansulfonat, koji se poželjno izdvaja iz metil terc-butil etra.

[0014]WO 2006/021777 (BTG International Ltd.) opisuje postupak dobijanja abiraterona ili C2-C4acil estara abiraterona ili njegovog derivata.

[0015]Kuplovanje, kao i koraci za izdvajanje abirateron acetata, se izvode u skladu sa učenjima gore pomenute međunarodne prijave WO '776.

[0016]Međutim, predviđeni ukupni prinos procesa, polazeći od dehidroepiandrosteron 3-acetata, je veoma nizak (oko 32%) sa čistoćom od oko 97%; izolovanje u obliku, između ostalog, mezilat soli, zahteva dodatnu neutralizaciju i opciono korak(e) kristalizacije sa daljim gubitkom prinosa.

[0017]Osim toga, kineska prijava CN 101768199, opisuje polimorfe A, B, C i D abiraterona; postupke dobijanja pomenutih polimorfa, koji uključuju rekristalizaciju abirateron acetata iz različitih rastvarača, kao što su smeše etanol-heksan ili etanol-voda, etil acetat ili aceton, izopropanol, kao i acetonitril. Kineska prijava CN 102731605 obezbeđuje postupak prečišćavanja abirateron acetata, pomenuti postupak uključuje pretvaranje u so sirovog abirateron acetata, pomoću fosforne kiseline, da bi se dobio svetio žuti kristal, tj. abirateron acetat fosfat, neutralizaciju, i dalje rekristalizaciju iz metanola, da bi se dobio proizvod - acetat.

[0018]Kineska prijava CN 102030798 obezbeđuje postupak prečišćavanja abirateron acetata. Metoda uključuje reagovanje trifluormetansulfonske kiseline, kao reagensa za formiranje soli, sa sirovim abirateron acetatom, kako bi se dobila abirateron acetat trifluormetansulfonska so, čistoće preko 97%; i izvođenje reakcije neutralizacije sa bazom u dihlormetanu, da bi se dobio abirateron acetat. Kineska prijava CN 102558275 otkriva a-oblik polimorfa abirateron acetata; postupak dobijanja uključuje rastvaranje abirateron acetata u rastvaraču, u uslovima zagrevanja, da bi se dobio rastvor, filtraciju, hlađenje, kristalizaciju i sušenje; korišćeni rastvarači su voda, metanol, etanol, izopropanol, izopropil etar, acetonitril, THF, etil acetat, hloroform, dihlormetan, toluen, heksan, aceton i njihove smeše.

[0019]Kineska prijava CN 102321142 otkriva kristalni oblik E abirateron acetata; postupak dobijanja uključuje rastvaranje abirateron acetata u rastvaraču, kristalizaciju uz hlađenje ili dodatak vode i izdvajanje taloga; rastvarači korišćeni u postupku su metanol, etanol, izopropanol, aceton, acetonitril i/ili THF.

[0020]Međunarodna patentna prijava na čekanju No. WO-A-2013/053691, u ime istog podnosioca, odnosi se na postupak dobijanja steroida supstituisanih na poziciji 17- i posebno na poboljšani postupak sinteze abiraterona ili njegovih derivata, sa visokim prinosom i čistoćom, pomoću ključnog 3P-formiloksi intermedijera. Abirateron, na kraju, kristališe iz alkoholnih rastvarača i opciono se konvertuje u njegov 3P-acetoksi estar u skladu sa poznatom metodom, koji zauzvrat kristališe, poželjno iz rastvora heptan/etanol.

NAMENA PRONALASKA

[0021]Abirateron acetat je beo do beličast prah, praktično nerstvorljiv u vodenom medijumu (opseg pH od 2.0 do 12.9), vrlo malo rastvorljiv u 0.1N rastvoru HC1 i rastvorljiv do spontano rastvorljiv u organskim rastvaračima. Klasifikovan je kao BCS klasa IV i proizvodi se isključivo u vidu jednog polimorfnog oblika, odnosno oblika A.

[0022]EMA Izveštaj o proceni Zytiga® navodi da je izvršena procena efekta veličine čestica na proizvodi] ivost i tvrdoću tableta.

[0023]Uporedno rastvaranje tableta proizvedenih od čestica različitih API veličina, ukazuje na to da je utvrđeno da se tvrdoća tableta smanjuje sa povećanjem veličine čestica lekovite supstance i za API D50, kontrolisanu između 3-10 um, mogao se uočiti mali efekat na učinak rastvaranj a.

[0024]Svojstva čvrstog stanja aktivnih farmaceutskih sastojaka, imaju odlučujući uticaj na razvoj oblika doziranja, kao i nain vivoučinak leka. Mikrometrijska svojstva čestica leka, kao što su oblik i veličina, su od suštinskog značaja za formulisanje jedinice čvrste doze. Posebno se veličina čestica slabo rastvorljivih sastojaka, obično prepoznaje kao problem, zbog njenog uticaja na svojstvo rastvorljivosti.

[0025]Iz struke proističe da derivat 16,17-en-17-(3-piridil) steroida, abirateron acetat, sa specifičnom distribucijom velilčine čestica (PSD), omogućava kontrolu učinka rastvorljivosti

tableta.

[0026]Da bi se dobio opseg PSD, prijavljen od strane EMA, potrebna je mikronizacija.

[0027]U struci je poznato da se konvencionalno suvo smanjenje veličine farmaceutskih sastojaka postiže smanjenjem čestica udarom, posebno pomoću opreme koja radi na principu udara energije fluida tj. pomoću mikronizera.

[0028]Međutim, čini se da pomenuti konvencionalni postupak mikronizacije nije pogodan za pouzdanu i ekonomičnu industrijsku primenu, s obzirom na to da trpi značajne troškove i proceduralne nedostatke.

[0029]Mikronizere karakterišu niska efikasnost i mehanički napor; velika ulazna snaga tokom koraka mikronizacije dovodi do povećanja energije povećane slobodne površine, elektrostatičkih sklonosti i samim tim do smanjene protočnosti i stišljivosti prahova, zbog čega se teško mogu upotrebiti dalje u toku procesa prerade u farmaceutskoj industriji.

[0030]Uglavnom, vredi napomenuti daje abirateron acetat steroid i stoga se pitanje ograničenja mora uzeti u obzir prilikom razvoja takvog smanjenja veličine pod uticajem energije fluida.

[0031] Staviše, mikronizovane čestice teže da se aglomerišu i povećanje površine se ne ogleda uvek u tako željenoj, poboljšanoj rastvorljivosti.

[0032] Stoga bi bilo poželjno da se prouče poboljšane, efikasne metode za dobijanje čistog abirateron acetata mikro veličine, sa visokim prinosima i povoljnijim uslovima sa stanovišta industrijske primene.

SAŽETAK PRONALASKA

[0033] Sada smo, neočekivano, pronašli jednostavan i efikasan postupak za dobijanje abirateron acetata mikro veličine, putem sferične aglomeracije, koji omogućava da se prevaziđu nedostaci postupaka prethodno opisanih u struci.

[0034] Pronalazak je objašnjen pozivajući se na propratni, dole opisani dijagram: Slika 1 predstavlja rendgenski difraktogram praha kristalnog oblika A abirateron acetata, u skladu sa primerom 1.

DETALJNI OPIS PRONALASKA

[0035] Predmetni pronalazak obezbeđuje efikasan postupak dobijanja abirateron acetata mikro veličine, putem sferične aglomeracije.

[0036] Uobičajene metode za dobijanje lekova mikro veličine su mehaničko sprašivanje prethodno formiranih krupnijih čestica, pomoću mikronizera ili opreme koja radi na principu udara energije fluida.

[0037] Neočekivano smo otkrili da se abirateron acetat mikro veličine može dobiti prvo taloženjem tankih kristala aktivnog sastojka iz rastvora; aglomeracijom pomenutih kristala, kako bi se aktivni sastojak izdvojio iz reakcione smeše; zatim usitnjavanjem blagim mlevenjem, kako bi se dobile čestice sa željenom PSD. Ključni korak pronalaska čini, u suštini, aglomeracija kristala abirateron acetata, pomoću sistema od tri rastvarača. On uključuje rastvaranje abirateron acetata u pogodnom rastvaraču, kristalizaciju i aglomeraciju pomoću anti-rastvarača, u prisustvu vezivne tečnosti.

[0038]Stoga je predmet ovog pronalaska, postupak dobijanja abirateron acetata mikro veličine, koji uključuje: a) rastvaranje abirateron acetata u polarnom aprotičnom rastvaraču; b) taloženje kristala abirateron acetata iz rastvora, dodatkom anti-rastvarača; c) aglomeraciju pomenutih kristala u prisustvu tečnosti za premošćavanje, gde je pomenuta

tečnost za premošćavanje neki etar;

d) izdvajanje dobijenih sfernih aglomerata kristala abirateron acetata; i

e) mlevenje aglomerata.

[0039]Abirateron acetat je dobro poznat, komercijalno dostupan farmaceutski sastojak, čija je

sinteza opširno opisana u struci.

[0040]Prema poželjnoj realizaciji pronalaska, abirateron acetat se dobij a u skladu sa iznetim u međunarodnoj patentnoj prijavi na čekanju No. WO-A-2013/053691, u ime istog podnosioca.

[0041]Predmetni pronalazak obezbeđuje efikasan postupak dobijanja abirateron acetata mikro veličine, putem procesa sferične aglomeracije.

[0042]Abirateron acetat se prvo rastvara u pogodnom rastvaraču (korak a).

[0043]Abirateron acetat se operativno dovodi u kontakt sa polarnim aprotičnim rastvaračem, koji se opciono održava na temperaturi koja pogoduje sprečavanju kristalizacije.

[0044]Poželjni polarni aprotični rastvarači su: dimetilacetamid (DMA), dimetilsulfoksid (DMSO) i dimetilformamid (DMF), od kojih je zadnji najpogodniji. Poželjno je da količina pogodnog rastvarača bude između 10-15 l/kg, a još pogodnije je da bude 12 l/kg.

[0045]Poželjno je da koncentracija rastvora bude između 70-90 mg/ml, a još pogodnije je da bude 84 mg/ml.

[0046]U poželjnoj realizaciji pronalaska, rastvor dobijen u koraku a) se održava na temperaturi koja je između 25-40°C, a poželjno je na oko 30°C.

[0047]Kristali abirateron acetata se talože iz rastvora dodatkom anti-rastvarača.

[0048]Opšti postupak uključuje taloženje pomenutih kristala dodatkom pogodne količine anti-rastvarača.

[0049]U jednom ostvarenju pronalaska, pomenuto dodavanje se vrši tokom perioda od oko 1 h; temperatura reakcione smeše se održava na vrednosti između 15-30°C, da bi se dobila gusta suspenzija; i, kada se dodavanje završi, pomenuta smeša se meša tokom nekoliko minuta na temperaturi, koja je između 15-30°C.

[0050]Poželjni anti-rastvarači su voda ili smeša vode i organskih rastvarača mešljivih sa vodom, kao što su, na primer, metanol, etanol, izopropanol i aceton; voda je poželjna.

[0051]Poželjno je da se reakciona smeša održava na temperaturi, koja je između 20-25°C.

[0052]Poželjno je da količina anti-rastvarača bude između 10-20 l/Kg, a još pogodnije između 12-15 l/Kg.

[0053]Poželjno je da odnos anti-rastvarača prema polarnom aprotičnom rastvaraču bude između 1 i 1.25 v/v.

[0054]Poželjno je da se rastvor dodaje u anti-rastvarač, tokom perioda od oko 30 minuta do 2 časa, a još pogodnije tokom perioda od 1 h.

[0055]U poželjnom ostvarenju pronalaska, rastvor čistog abirateron acetata u dimetilformamidu, temperature 30°C, se dodaje u prečišćenu vodu, tokom perioda od 1 h, uz održavanje temperature smeše između 20 i 25°C. Abirateron acetat se taloži dajući gustu suspenziju. Po završetku dodavanja, smeša se meša tokom 15 minuta na oko 20-25°C.

[0056]Uslovi kristalizacije iz pronalaska, omogućavaju dobijanje veoma tankih kristala abirateron acetata.

[0057]Aglomeracija se javlja u prisustvu vezivne tečnosti (korak c).

[0058]Pogodna količina vezivne tečnosti, operativno se dodaje organskom sloju iz koraka b), da bi se dobili sferni aglomerati kristala abirateron acetata. Vezivna tečnost je neki etar, kao, na primer, dietil etar, di-izopropil etar, ciklolopentil-metil etar (CPME) i terc-butil metil etar (MTBE); pri čemu je poželjan poslednji.

[0059]Poželjno je da se vezivna tečnost dodaje u talog, kao u koraku b) tokom perioda od između 15 min. do 1 h, 30 min. je poželjnije.

[0060]Poželjno je da se vezivna tečnost dodaje u talog kao u koraku b), uz održavanje temperature reakcione smeše između 15-30°C, poželjnije je na 20-25°C.

[0061]Poželjno je da količina vezivne tečnosti bude između 2-3 l/kg, a još poželjnije između 2.5-2.7 l/kg.

[0062]Poželjno je da odnos vezivne tečnosti prema polarnom aprotičnom rastvoru bude između 0.21-0.23 v/v.

[0063]Poželjno je da se po završetku dodavanja, reakciona smeša meša tokom perioda od 15-30 min.

[0064]Poželjno je da se po završetku dodavanja, reakciona smeša održava na temperaturi između 15-30°C, a poželjnije između 20-25°C.

[0065]U poželjnom ostvarenju pronalaska, terc-butil metil etar se dodaje u suspenziju dobijenu u koraku b), tokom perioda od 30 minuta, pri čemu se temperatura održava na 20-25°C. Po završetku dodavanja, primećuju se aglomerati. Smeša se zatim meša tokom 15 do 30 minuta na temperaturi od 20-25°C.

[0066]Sferni aglomerati kristala abirateron acetata se zatim izoluju (korak d).

[00671U jednoj realizaciji postupka prema pronalasku, izdvajanje iz koraka d) se vrši filtracijom.

[0068]Suspenzija iz koraka c) se filtrira, i dobijeni čvrsti proizvod se ispira pogodnim rastvaračem; vlažni talog se zatim suši, da bi se dobio željeni proizvod.

[0069]Poželjno je da se pomenuti čvrsti proizvod ispira vodom, a još poželjnije, vrši se nekoliko ispiranja, kako bi se uklonili ostaci rastvarača.

[0070]Poželjno je da se pomenuti vlažni talog suši pod vakuumom.

[0071]Abirateron acetat se na kraju dobija razdvajanjem aglomerata izolovanog suvog taloga (step e).

[0072]Dobijeni vlažni talog se suši pod vakuumom i, zatim, melje da bi se kvantitativno dobio abirateron acetat, u vidu veoma finih čestica.

[0073]Korak mikronizacije pomoću mikronizera, ili opreme koja radi na principu udara energije fluida nije potreban. U poželjnoj realizaciji pronalaska, abirateron acetat se rastvara u dimetilformamidu, a zatim taloži dodatkom vode, da bi se dobila gusta suspenzija, koja aglomeriše dodatkom terc-butil metil etra.

[0074]Filtracija suspenzije je izuzetno jednostavna. Nakon ispiranja vodom, vlažni talog se suši pod vakuumom, a zatim melje, da bi se kvantitativno dobio abirateron acetat mikro veličine. Abirateron acetat mikro veličine u skladu sa pronalaskom, zadovoljava željenu distribuciju veličine čestica od D(0.5) = 3-10 um.

[0075]Kao što je gore navedeno, u struci je poznato da pomenuta, specifična PSD, omogućava kontrolu učinka rastvaranja tableta.

[0076]Korak aglomeracije c), omogućava izdvajanje kristala abirateron acetata iz reakcione smeše (gusta suspenzija), pripremljenih u skladu sa uslovima taloženja. Sferni aglomerati kristala abirateron acetata, dobijeni postupkom prema pronalasku, su stoga, korisni intermedijeri u postupku dobijanja abirateron acetata mikro veličine.

[0077]Kako je cilj pronalaska dobijanje nekoliko čestica mikronske veličine, potrebno je da se pomenuti aglomerati samelju.

[0078]Pronalazači su uočili da se razdvajanje aglomerata odigrava čak i tokom postupka sušenja, međutim, blago mlevenje omogućava da se dobije pogodna, homogena distribucija veličine čestica.

[0079]Vredi napomenuti, da proces aglomeracije, prema pronalasku, nema uticaja na polimorfni oblik kristala aktivnog sastojka, koji se koristi kao podloga.

[0080]Stoga je dodatni predmet pronalska, postupak dobijanja abirateron acetata mikro veličine, kao što je opisano u prethodnom tekstu, u kojem se izoluju sferni aglomerati kristalnog oblika A abirateron acetata.

[0081]Stoga je očigledno daje postupak, koji je predmet pronalaska, pogodan za industrijsku primenu i predstavlja efikasan ekonomski napredak u postupku dobijanja abiraterona i njegovih derivata.

[0082]Koliko je pronalazačima poznato, postupak sferične aglomeracije, koji se sprovodi na abirateron acetatu, nije poznat u struci, niti je naveden u bilo kojoj referenci iz stanja tehnike.

[0083]Pronalazači su razvili originalni postupak, kojim se izbegava mikronizacija uobičajenim fizičkim metodama, tj. pomoću mikronizera ili opreme koja radi na principu udara energije fluida i koji omogućava dobijanje API abirateron acetata, u skladu sa pogodnim opsegom distribucije veličine čestica (D50 između 3-10 um).

[0084]Proizvod se dobija u kvantitativnim prinosima i sa veoma velikom čistoćom; nije primećena nikakva promena čvrstog polimorfnog oblika, kao ni profila kvaliteta, ni tokom, niti nakon procesa aglomeracije.

[0085]Kombinovano taloženje i sferična aglomeracija, prema pronalasku, omogućavaju izolovanje abireteron acetata, pomoću poznatih metoda, kao što su filtracija, zatim, usitnjavanje aglomerata blagim mlevenjem, omogućilo je pronalazačima da dobiju šaržu aktivnog sastojka u vidu veoma tanke kristalne čvrste supstance, sa željenom PSD i bez bilo kakvog fizičkog napona.

[0086]U suštini, postupak prema pronalasku obezbeđuje: a) kvantitativnu konverziju u sferne aglomerate visoke čistoće; b) jednostavno i efikasno izdvajanje API; c) nedostatak potrebe za mikronizacijom pomoću mikronizera ili opreme koja radi na principu udara energije fluida; d) višu efikasnost u pogledu odnosa napajanje/ brzina mlevenja (kg/h), za određeni API; e) kontrolisanu PSD distribuciju (3-10 um); f) smanjeni fizički napon čestica;

g) smanjenje problema vezanih za ograničenja; i

h) nepostojanje problema vezanih za polimorfnu konverziju.

[0087]Praktična realizacija postupka, koji je predmet ovog pronalaska, uključuje rastvaranje abirateron acetata u polarnom aprotičnom rastvaraču; taloženje dodatkom anti-rastvarača, da bi se dobila gusta suspenzija; aglomeraciju pomenutog taloga dodatkom etra (vezivna tečnost); filtraciju i ispiranje; tako dobijeni vlažni talog se suši pod vakuumom, a zatim melje, da bi se dobio, kvantitativno, abirateron acetat mikro veličine, u vidu veoma tankih čestica [D(0.5)=3-10um].

[0088]Poželjna, praktična realizacija postupka, koji je predmet ovog pronalaska, uključuje rastvaranje abirateron acetata u DMF; pomenuti rastvor se održava na oko 30°C; pomenuti rastvor se, zatim, dodaje u prečišćenu vodu, tokom otprilike 1 časa, uz održavanje temperature smeše na otprilike 20-25°C, da bi se dobila gusta suspenzija; MTBE se zatim dodaje tokom otprilike 30 min., uz održavanje temperature suspenzije na oko 20-25°C; suspenzija se, zatim, filtrira i talog ispira vodom; tako dobijeni vlažni talog se suši pod vakuumom i, zatim, melje, da bi se kvantitativno dobio abirateron acetat mikro veličine, u vidu veoma tankih čestica [D(0.5)=3-10um].

[0089]Radi bolje ilustracije pronalaska, sada dajemo naredni primer:

Primer 1

[0090]Rastvor 16 g čistog abirateron acetata u 192 ml dimetilformamida, koji se održava na 30°C, je dodavan u 192 ml prečišćene vode, tokom perioda od 1 časa, uz održavanje temperature smeše između 20 i 25°C. Abirateron acetat se taloži dajući gustu suspenziju. Po završetku dodavanja, smeša je mešana tokom 15 minuta na 20-25°C. 40 ml terc-butil metil etra je zatim dodavano u suspenziju, tokom perioda od 30 minuta, uz održavanje temperature na 20-25°C. Po završetku dodavanja, primećeni su aglomerati. Smeša je zatim mešana tokom 15 do 30 minuta na 20-25°C. Suspenzija je filtrirana i talog je ispran tri puta sa 32 ml prečišćene vode. Vlažni talog je osušen na 50-55°C, pod vakuumom, da bi se dobilo 15,7 g osušenog proizvoda, koji je zatim samleven.

Izmerena distribucija veličine čestica (PSD): D(0.5) = 4.9 um

Očekivana: D(0.5) = 3-10 um

[0091]PSD je određena metodom laserske difrakcije suvog praha, pomoću uređaja Malvern Mastersizer 2000.

[0092]Šara rendgenske difrakcije samlevenog, osušenog proizvoda je izmerena na D8 ADVANCE® difraktometru (Brucker) opremljenim sa Cu K alfa-1 izvorom radijacije i VANTEC-1 detektorom (Brucker). Difraktogram je prikazan na slici 1 i uključuje pikove, koji su navedeni dole, u Tabeli 1. Iz difraktograma se može videti da abirateron acetat mikro veličine, iz primera 1, ima sve karakteristične pikove kristalnog oblika A abirateron acetata.

[0093]Treba imati u vidu da relativni intenzitet pikova rendgenske difrakcije praha može da varira u zavisnosti od metode pripreme uzorka, postupka postavljanja uzorka i upotrebljenog posebnog uređaja.

Claims (12)

1. Postupak dobijanja abirateron acetata mikro veličine, koji uključuje: a) rastvaranje abirateron acetata u polarnom aprotičnom rastvaraču; b) taloženje kristala abirateron acetata iz rastvora, dodatkom anti-rastvarača; c) aglomeraciju pomenutih kristala u prisustvu vezivne tečnosti, gde je pomenuta vezivna tečnost neki etar; d) izolovanje tako dobijenih sferčnih aglomerata kristala abirateron acetata; i e) mlevenje aglomerata.

2. Postupak prema zahtevu 1, pri čemu je polarni aprotični rastvarač iz koraka a) odabran između DMA, DMSO i DMF.

3. Postupak prema zahtevu 2, pri čemu je polarni aprotični rastvarač DMF.

4. Postupak prema bilo kojem od Zahteva 1 do 3, pri čemu se rastvor dobijen u koraku a) održava na temperaturi između 25-40°C.

5. Postupak prema bilo kojem od zahteva 1 do 4, pri čemu je anti-rastvarač iz koraka b) odabran između vode i smeše vode i metanola, etanola, izopropanola ili acetona.

6. Postupak prema zahtevu 5, pri čemu je anti-rastvarač voda.

7. Postupak prema bilo kojem od zahteva 1 do 6, pri čemu se korak b) izvodi na temperaturi, koja je između 20 - 25°C.

8. Postupak prema bilo kojem od zahteva 1 do 7, pri čemu je etar odabran između dietil etra, di-izopropil etra, ciklopentil-metil etra (CPME) i terc-butil metil etra (MTBE).

9. Postupak prema zahtevu 8, pri čemu je etar MTBE.

10. Postupak prema bilo kojem od zahteva 1 do 9, pri čemu se korak c) izvodi na temperaturi između 15-30°C.

11.Postupak prema bilo kojem od zahteva 1 do 10, pri čemu je odnos anti-rastvarača prema polarnom aprotičnom rastvaraču između 1-1.25 v/v.

12. Postupak prema bilo kojem od zahteva 1 do 11, pri čemu se izoluju sferni aglomerati kristalnog oblika A abirateron acetata.