[go: up one dir, main page]

RS55664B1 - Derivat triazola ili njegova so - Google Patents

Derivat triazola ili njegova so

Info

Publication number
RS55664B1
RS55664B1 RS20170105A RSP20170105A RS55664B1 RS 55664 B1 RS55664 B1 RS 55664B1 RS 20170105 A RS20170105 A RS 20170105A RS P20170105 A RSP20170105 A RS P20170105A RS 55664 B1 RS55664 B1 RS 55664B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
added
followed
ethyl acetate
triazol
Prior art date
Application number
RS20170105A
Other languages
English (en)
Inventor
Seiji Yoshimura
Noriyuki Kawano
Tomoaki Kawano
Daisuke Sasuga
Takanori Koike
Hideyuki Watanabe
Hiroki Fukudome
Nobuyuki Shiraishi
Ryosuke Munakata
Hiroaki Hoshii
Kayoko Mihara
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astellas Pharma Inc filed Critical Astellas Pharma Inc
Publication of RS55664B1 publication Critical patent/RS55664B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Oblast tehnike
[0001]Ovaj pronalazak odnosi se na novi derivat triazola ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koji je koristan kao farmaceutik, naročito, kao sredstvo za prevenciju ili tretiranje bolesti, kao što je demencija, u koju je uključena llp-hidroksisteroid dehidrogenaza tipa 1.
Stanje tehnike
[0002]Glukokortikoid je hormon koji izaziva metabolički poremećaj, kao što je hiperglikemija, insulinska rezistencija, gojaznost, hiperlipidemija, hipertenzija i slično, a ne proizvodi se samo u nadbubrežnim žlezdama, već se i konvertuje iz neaktivnog oblika u aktivni oblik na nivou tkiva i deluje preko svog receptora.
[0003]113-hidroksisteroid dehidrogenaza (lip-HSD) je enzim koji katalizuje ovu konverziju, a poznato je prisustvo dva podtipa, lip-hidroksisteroid dehidrogenaza tipa 1 (llp-HSDl) je enzim koji konvertuje neaktivni oblik u aktivni oblik i njegova ekspresija velika je u jetri, a llp-hidroksisteroid dehidrogenaza tipa 2 (11P-HSD2) je enzim koji konvertuje aktivni oblik u neaktivni oblik i njegova ekspresija je velika u bubregu. Kao veza llp-HSDl sa metaboličkim bolestima, poznata je povećana aktivnost llp-HSDl u masnom tkivu gojaznih ljudi (nepatentni dokument 1), i prijavljeno je da lip-HSDl aktivnost pokazuje visoku korelaciju sa BMI kao indeksom stepena gojaznosti, sa HOMA-IR kao indeksom insulinske rezistencije, i sa nivoom glukoze u krvi pri gladovanju (nepatentni dokument 2). Dodatno, prijavljeno je da transgeni miš, kod koga je llp-HSDl prekomerno eksprimovana selektivno u masnom tkivu, pokazuje insulinsku rezistenciju, gojaznost tipa visceralnih masti, hiperlipidemiju i hipertenziju, zajedno sa povećanjem glukokortikoida u masnom tkivo (nepatentni dokumenti 3 i 4) i da lip-HSDl knockout miš pokazuje poboljšanje tolerancije na glukozu, snižavanje triglicerida u krvi i povećanje HDL-holesterola (nepatentni dokument 5).
[0004]Prema tome, očekuje se da će lip-HSDl-selektivni inhibitor suzbiti dejstvo glukokortikoida u tkivima inhibiranjem konverzije u aktivni oblik glukokortikoida, a kao rezultat toga da će ispraviti metaboličke poremećaje kao što je hiperglikemija, insulinska rezistencija, gojaznost, hiperlipidemija, hipertenzija i slično, izazvane glukokortikoidom.
[0005]Dodatno, budući da je prijavljeno da neselektivni lip-HSD inhibitor karbenoksolon poboljšava smanjenje izlučivanja insulina u mišjoj pankreasnoj (3-ćeliji izazvano dodavanjem neaktivnog glukokortikoida (nepatentni dokument 6), pri čemu postoji mogućnost da lip-HSDl inhibitor ne samo da poboljša insulinsku rezistenciju, već i da ispravi hiperglikemiju ubrzavajući izlučivanje insulina.
[0006]Takođe je poznato da llp-HSDl može da se visoko eksprimuje u mozgu, dok je 11P-HSD2 retko eksprimovan u mozgu (nepatentni dokument 7).
[0007]Kao korelacija između glukokortikoida i pacijenata sa demencijom, kod pacijenata koji boluju od Alchajmerove bolesti, potvrđeno je povećanje koncentracije aktivnog oblika glukokortikoida (kortizol) u pljuvačci ili krvi (nepatentni dokumenti 8 i 9), poremećaj HPA osovine (nepatentni dokument 10), korelacija između koncentracije kortizola i vrednosti atrofije mozga (nepatentni dokument 8) i slično. Dodatno, poremećaj govora ili memorije može se potvrditi davanjem formulacija leka kortizola ili glukokortikoid normalnim osobama ili pacijentima sa Alchajmerovom bolesti (nepatentni dokumenti 11 i 12). Takođe, kao korelacija između lip-HSDl i kognicije, prijavljeno je poboljšanje dejstva u jezičkoj memoriji davanjem neselektivnog lip-HSD inhibitora pacijentima sa dijabetesom tipa II (nepatentni dokument 7), i poboljšanje dejstva za poremećaje kognicije kod starih llp-HSDl knockout miševa (nepatentni dokument 13) i slično.
[0008]Na osnovu ovih tačaka, očekuje se da llp-HSDl inhibitor suzbija dejstvo glukokortikoida u mozgu preko inhibicije konverzije u aktivni oblik glukokortikoida, a kao rezultat, lekovita sredstva kognitivnih poremećaja izazvana su glukokortikoidom.
[0009]Dodatno demenciji, takođe se očekuje da bolesti centralnog nervnog sistema, kao što je šizofrenija (nepatentni dokument 14), depresija (nepatentni dokument 15), anksioznost (nepatentni dokument 16), posttraumatski stresni poremećaj (PTSP) (nepatentni dokument 17), nedostatak pažnje/hiperaktivni poremećaj (AD/HD) (nepatentni dokument 18), panični poremećaj (nepatentni dokument 19), poremećaj sna (nepatentni dokument 20), koji su veoma povezani sa stresom i u kojima se prepoznaje poremećaj HPA osovine, povećanje kortizola u krvnoj plazmi ili slično, budu izlečeni lip-HSD1 inhibitorom.
[0010]Kao druge bolesti u koje je uključen llp-HSDl, poznati su osteoporoza (nepatentni dokument 21) i glaukom (nepatentni dokument 22), i očekuju se poboljšavajući efekti lip-HSDl inhibitora na ove bolesti.
[0011]Sledeći patentni dokumenti 1 do 14 poznati su kao derivati triazola koji imaju inhibitorno dejstvo na llp-HSDl.
[0012]Derivat triazola predstavljen formulom (A) prijavljen je u patentnom dokumentu 1. Međutim, ovaj derivat triazola ima nužnu strukturu u kojoj je adamantil grupa vezana za triazolski prsten direktno ili preko metilena.
[0013](U formuli, R<1>označava adamantil koji može biti supstituisan, a X označava CH2ili jednostruku vezu. Odnosi se na ovu objavu za druge simbole.)
[0014]Derivat triazola predstavljen formulom (B) prijavljen je u patentnom dokumentu 2.
(Odnosi se na ovu objavu za simbole u formuli.)
[0015]Derivat triazola predstavljen formulom (C) prijavljen je u Patentnim dokumentima 3 i 4.
(Odnosi se na ovu objavu za simbole u formuli.)
[0016]Derivat triazola predstavljen formulom (D) prijavljen je u patentnom dokumentu 5.
(U formuli, X označava 0 ili S. Odnosi se na ovu objavu za druge simbole.)
[0017]Kondenzovani derivat triazola predstavljen formulom (E) prijavljen je u patentnom dokumentu 6.
(Odnosi se na ovu objavu za simbole u formuli.)
[0018]Derivat triazola predstavljen formulom (F) prijavljen je u patentnom dokumentu 7.
[0019](Z u formuli označava -(CH(R14))p-, -(CH(R<14>))p-N(R<16>)-(CH(R<15>))q- ili jedinjenje predstavljeno sledećom formulom.
Odnosi se na ovu objavu za druge simbole)
[0020]Jedinjenje predstavljeno formulom (G) koje uključuje širok opseg jedinjenja prijavljeno je u patentnom dokumentu 8. Međutim, jedinjenje ovog pronalaska nije posebno opisano u njemu.
(Odnosi se na ovu objavu za simbole u formuli.)
[0021]Derivat triazola predstavljen formulom (H) prijavljen je u patentnom dokumentu 9.
(Odnosi se na ovu objavu za simbole u formuli.)
[0022]Derivat triazola predstavljen formulom (J) prijavljen je u patentnom dokumentu 10.
[0023](U formuli, R<1>predstavlja heterocikličnu grupu ili -N(R°)-R<4>, a A i B predstavljaju niži alkil ili cikloalkilni prsten zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani. Odnosi se na ovu objavu za druge simbole.)
[0024]Derivat triazola predstavljen formulom (K) prijavljen je u patentnom dokumentu 11.
(Odnosi se na ovu objavu za simbole u formuli.)
[0025]Derivat triazola predstavljen formulom (L) prijavljen je u patentnom dokumentu 12.
(Odnosi se na ovu objavu za simbole u formuli.)
[0026]Derivat triazola predstavljen formulom (M) prijavljen je u patentnom dokumentu 13.
(Odnosi se na ovu objavu za simbole u formuli.)
[0027]Derivat triazola predstavljen formulom (N) prijavljen je u patentnom dokumentu 14.
[0028](U formuli, R<1>predstavlja aril ili heteroaril. Odnosi se na ovu objavu za druge simbole.)
Lista dokumenata
Patentna dokumenta
[0029]
[Patentni dokument 1] Međunarodna objava WO 03/65983
[Patentni dokument 2] Objava US prijave patenta br. 2004/133011 opis
[Patentni dokument 3] Međunarodna objava WO 03/104207
[Patentni dokument 4] Međunarodna objava WO 03/104208
[Patentni dokument 5] Međunarodna objava WO 04/089367
[Patentni dokument 6] Međunarodna objava WO 04/089380
[Patentni dokument 7] Međunarodna objava WO 05/044192
[Patentni dokument 8] JP-A-2005-170939
[Patentni dokument 9] Međunarodna objava WO 06/030805
[Patentni dokument 10] Međunarodna objava WO 07/105753
[Patentni dokument 11] Međunarodna objava WO 06/68199
[Patentni dokument 12] Međunarodna objava WO 06/080533
[Patentni dokument 13] Međunarodna objava WO 07/007688
[Patentni dokument 14] Međunarodna objava WO 05/097759
Nepatentna dokumenta
[0030]
[Nepatentni dokument 1] Rask E. et al., "The Journal of Clinical Endocrinologv & Metabolism", (USA), 2001, vol. 86, p. 1418 - 421
[Nepatentni dokument 2] Lindsav R.S. et al., "The Journal of Clinical Endocrinologv & Metabolism", 2003, vol. 88, p. 2738-2744
[Nepatentni dokument 3] Masuzaki H. et al., "Science", (USA), 2001, vol. 294, p. 2166-2170
[Nepatentni dokument 4] Masuzaki H., et al., "The Journal of Clinical Investigation", (USA), 2003, Vol. 112, p. 83-90
[Nepatentni dokument 5] Morton N. M., et al., "The Journal of Biological Chemistrv" (USA), 2001, Vol. 276, p. 41293-41300
[Nepatentni dokument 6] Davani B., et al., "The Journal of Biological Chemistrv", (USA), 2000, Vol. 275, p. 34841-34844
[Nepatentni dokument 7] Thekkepat C. Sandeep, et al., "Proceeding of the National Academv of Science", (USA), 2004, Vol. 101, p. 6734-6739
[Nepatentni dokument 8] Giubilei F., et al., "Journal of neuroscience research", (USA), 2001, Vol. 66, p. 262-265
[Nepatentni dokument 9] Zevnel A Erkut, et al., "Neuropsvchopharmacologv", (USA), 2004, Vol. 29, p. 152-157
[Nepatentni dokument 10] John G. Csernanskv, et al., "The American journal of Psvchiatrv", (USA), 2006, Vol. 163, p. 2164-2169
[Nepatentni dokument 11] A. H. Young, et al., "Psvchopharmacologv", (Germanv), 1999, Vol. 145, p. 260-266
[Nepatentni dokument 12] P. S. Aisen, et al., "Neurology", (USA), 2000, Vol. 54, p. 588-593
[Nepatentni dokument 13] Jovce L. W. Yau, et al., "Proceeding of the National Academv of Science", (USA), 2001, Vol. 98, p. 4716-4721
[Nepatentni dokument 14] X. Y. Zhang, et al., "Neuropsychopharmacology", (USA), 2005, Vol. 30, pl532-1538
[Nepatentni dokument 15] Bernard J. Carroll, et al., "Archives of General Psychiatry", (USA), 1981, Vol. 38, pl5-22
[Nepatentni dokument 16] Veen G., et al., "Metabolism", (USA), 2009, Vol. 58, p821-827
[Nepatentni dokument 17] Charney D. S., et al., "Archives of General Psychiatry", (USA), 1993, Vol. 50,P295-305
[Nepatentni dokument 18] Hong H. J., et al., "Yonsei Medical Journal", (Korea), 2003, Vol. 44, p608-614 [Nepatentni dokument 19] Angelika E., et al., "Neuropsychopharmacology", (USA), 2006, Vol. 31, p2515-2522
[Nepatentni dokument 20] Andersen M. L, et al., "Journal of sleep research", (Great Britain), 2005, Vol. 14, p83-90
[Nepatentni dokument 21] Cooper M.S. et al., "Bone", (USA), 2000, vol. 27, p. 375-381
[Nepatentni dokument 22] Rauz S. et al., "Investigative Oftalmology & Visual Science", (USA), 2001, vol. 42, p. 2037-2042
Sažetak pronalaska
Problemi kojećeovaj pronalazak resiti
[0031]Obezbeđeno je novo jedinjenje koje može da se koristi kao farmaceutik, naročito, sredstvo za prevenciju ili tretiranje bolesti, kao što je demencija, u koju je uključena llp-hidroksisteroid dehidrogenaza tipa 1.
Sredstvo za rešavanje problema
[0032]Ovi pronalazači obavili su opsežna istraživanja na jedinjenjima koja pokazuju inhibitorno dejstvo ka lip-HSDl, od kojih može da se očekuje da poboljšaju dijabetes, insulinsku rezistenciju, demenciju, šizofreniju i depresiju. Kao rezultat, ovi pronalazači otkrili su da derivat triazola ili njegova so, u kojoj jedan od 3- i 5-položaja triazolskog prstena ima (di)alkilmetil ili cikloalkil, od kojih je svaki supstituisan sa -0-(aril ili heterociklična grupa od kojih svaka može biti supstituisana, ili niži alkilen-cikloalkil), a njegov drugi ima aril, heterocikličnu grupu ili cikloalkil od kojih svaki može biti supstituisan, pokazuje superiorno 11B-HSD1 selektivno inhibitorno dejstvo; a čime je završen ovaj pronalazak. Dodatno, ova jedinjenja su korisna zbog toga što su superiorna u odnosu na poznate llp-HSDl inhibitore u pogledu bilo čega od efikasnosti, selektivnosti, bezbednosti i ekonomske efikasnosti: kao što su in vivo efekti leka (dejstvo na smanjenje glukoze u krvi i/ili dejstvo na smanjenje triglicerida, dejstva na modele demencije (ispitivanje skopolamin-indukovanog oštećenja spontane promene ponašanja)); farmakokinetike kao što su oralna apsorbljivost, metabolička stabilnostjli slično; ili selektivnost u poređenju sa inhibitornim dejstvom citohroma p450 (CYP) i CYP enzim-indukujućim dejstvom od kojih svaki može da izazove interakciju lekova.
[0033]To jest, ovaj pronalazak se odnosi na derivat triazola predstavljen sledećom formulom (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koji je koristan kao lip-HSD 1 inhibitor.
[Simboli u formuli imaju sledeća značenja:
R1 je predstavljen formulom (II):
X<1>iX<2>:isti ili međusobno različiti, C(H), C(halogen) ili N; i
R<11>: halogen;
R2: metil;
R3: -H ili metil;
R4: Ci_3 alkil ili ciklopropil; i
prsten A: fenil koji je supstituisan grupom(ama) izabranom od -CONH2, -O-niži alkilen-OH i -O-niži alkilen-C(0)NH2i može dalje biti supstituisan grupom(ama) izabranom od halogena i halogeno-nižeg alkila; fenil koji je supstituisan halogeno-nižim alkilom i može dalje biti supstituisan halogenom; fenil supstituisan sa dva ili više halogena; ili heterociklična grupa koja može biti supstituisana grupom(ama) izabranom od halogena, nižeg alkila, halogeno-nižeg alkila, -NH2, -CONH2i okso,
pri čemu se izraz 'niži alkil' odnosi na prav ili razgranat alkil sa brojem atoma ugljenika od 1 do 6 i gde se izraz 'niži alkilen' odnosi na prav ili razgranat Ci.6alkilen.
[0034]Ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja predstavljena sledećom formulom (1-4), ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so:
u kojoj simboli imaju sledeća značenja:
R<16a>i R<17a>:isti ili međusobno različiti, -H ili halogen;
R<18a>: halogen;
R54a:halogen ili halogeno-niži alkil; i
R<55a>: -H ili halogen,
pri čemu se izraz 'niži alkil' odnosi na prav ili razgranat alkil sa brojem atoma ugljenika od 1 do 6.
[0035]U vezi sa ovim, kada se simbol u hemijskoj formuli koristi u drugoj hemijskoj formuli u ovoj specifikaciji, isti simbol ima isto značenje, osim ukoliko nije drugačije naznačeno.
[0036]Dodatno, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu so, to jest, inhibitor llp-hidroksisteroid dehidrogenaze tipa 1 koji sadrži jedinjenje formule (I) i njegovu so. Jedinjenja i farmaceutske kompozicije naročito su korisne za prevenciju ili tretiranje demencije.
[0037]Dalje, ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja formule (I) ili njegove soli za proizvodnju inhibitora lip-hidroksisteroid dehidrogenaze tipa 1, ili farmaceutske kompozicije za prevenciju ili tretiranje demencije, obuhvatajući davanje efektivne količine jedinjenja formule (I) ili njegove soli pacijentu.
Efekti ovog pronalaska
[0038]Jedinjenje formule (I) ili njegove soli pokazuje lip-HSDl inhibitorno dejstvo i može da se koristi kao agens za prevenciju ili tretiranje demencije.
Režimi za izvođenje ovog pronalaska
[0039]Ovaj pronalazak biće u nastavku detaljnije opisan.
[0040]Poželjno, izraz "niži alkil" odnosi se na prav ili razgranat alkil koji ima broj atoma ugljenika od 1 do 6 (u nastavku skraćeno "Ci_6"), a posebno, njegovi primeri uključuju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, tert-butil, n-pentil, n-heksil grupu i slično. Poželjniji je Ci_4alkil, a naročito su poželjni metil, etil, n-propil i izopropil.
[0041]Poželjno, izraz "niži alkilen" odnosi se na prav ili razgranat Ci_6alkilen, a posebno, njegovi primeri uključuju metilen, etilen, trimetilen, tetrametilen, pentametilen, heksametilen, propilen, metilmetilen, etiletilen, 1,2-dimetiletilen, 1,1,2,2-tetrametiletilen grupu i slično. Poželjniji je Cw alkilen, a naročito su poželjni metilen, etilen i trimetilen.
[0042]Izraz "halogen" znači F, Cl, Br i I.
[0043]Izraz "halogeno-niži alkil" odnosi se na niži alkil supstituisan sa jednim ili više halogena. Poželjan je niži alkil supstituisan sa 1 do 7 halogena, poželjniji je niži alkil supstituisan sa 1 do 5 halogena, a čak poželjniji su fluorometil, difluorometil i trifluorometil.
[0044]Izraz "halogeno-niži alkilen" odnosi se na niži alkilen supstituisan sa jednim ili više halogena.
Poželjan je niži alkilen supstituisan sa 1 do 7 halogena, poželjniji su fluorometilen, difluorometilen, trifluorometilmetilen i bistrifluorometilmetilen.
[0045]Izraz "cikloalkil" odnosi se na C3.i0zasićenu ugljovodoničnu cikličnu grupu koja može da ima most(ove). Posebno, njegovi primeri uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, adamantil grupu i slično. Poželjan je C3.8cikloalkil. Poželjniji su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil.
[0046]Izraz "cikloalkenil" odnosi se na C3.i5cikloalkenil koji može da ima most(ove) i uključuje cikličnu grupu kondenzovanu sa benzenskim prstenom na položaju dvostruke veze. Posebno, njegovi primeri uključuju ciklopentenil, ciklopentadienil, cikloheksenil, cikloheksadienil, 1-tetra hidro nafti 1,1-indenil, 9-fluorenil grupu i slično. Poželjniji je C5_i0cikloalkenil, a naročito su poželjni ciklopentenil i cikloheksenil.
[0047]Izraz "aril" odnosi se na monocikličnu do tricikličnu C6_i4aromatičnu ugljovodoničnu cikličnu grupu, a poželjan je fenil ili naftil, a još poželjniji je fenil.
[0048]Izraz "heterociklična" grupa odnosi se na cikličnu grupu i) monociklični 3- do 8-člani (poželjno 5-do 7-člani) heterocikl koji ima 1 do 4 heteroatoma izabrana od O, S i N, ili ii) biciklični 8- do 14-člani (poželjno 9- do 11-člani) heterocikl ili triciklični 11- do 20-člani (poželjno 12 do 15-člani) heterocikl koji ima 1 do 5 heteroatoma izabrana od O, S i N, koji se obrazuje kondenzovanjem prstena monocikličnog heterocikla sa jednim ili dva prstena izabrana iz grupe koja se sastoji od monocikličnog heterocikla, benzenskog prstena, C5.8cikloalkana i C5.8cikloalkena. Atom prstena, S ili N, može biti oksidovan radi obrazovanja nekog oksida ili dioksida. Poželjna "heterociklična" grupa je aziridinil, azetidil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, homopiperazinil, oksiranil, oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, morfolinil, homomorfolinil, tetrahidrotiopiranil, pirolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridil, pirimidinil, pirazinil, furil, tienil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tiazolil, izotiazolil, tiadiazolil, indolil, izoindolil, indazolil, indolizinil, benzimidazolil, imidazo[l,2-a]piridinil, hinoksalinil, hinolil, izohinolil, hinazolil, cinonil, ftalazil, benzofuranil, benzotienil, benzoksazolil, benzotiazolil, benzatriazolil, 4,5,6,7-tetrahidroindazolil, 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridinil, 4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazolil, karbazolil ili hinuklidinil. Poželjnija je monociklična heterociklična grupa, a poželjniji su pirolidinil, piperidinil, piperadinil, morfolinil, piridil, pirimidinil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil i tiazolil.
[0049]Izraz "heteroaril" predstavlja aromatični heterociklični prsten među "heterocikličnom" grupom gore. Posebno, njegovi primeri uključuju pirolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridil, pirimidinil, pirazinil, furil, tienil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tiazolil, izotiazolil, tiadiazolil, indolil, indazolil, benzimidazolil, imidazo[l,2-a]piridinil, hinoksalinil, hinolil, izohinolil, hinazolil, cinonil, ftalazil, benzofuranil, benzotienil, benzoksazolil, benzotiazolil, benzotriazolil i karbazolil. Poželjan je monociklični heteroaril, poželjniji su piridil, furil, tienil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tiazolil, izotiazolil i tiadiazolil.
[0050]Izraz "koji može biti supstituisan" znači "nesupstituisan" ili "koji ima 1 do 5 supstituenata koji mogu biti isti ili da se međusobno razlikuju". Izraz "supstituisan" znači "koji ima 1 do 5 supstituenata koji mogu biti isti ili da se međusobno razlikuju". Dodatno, u slučaju gde je prisutno mnoštvo supstituenata, supstituenti mogu biti isti ili da se međusobno razlikuju.
[0051]Poželjno, supstituent za "aril" i "heterocikličnu grupu" u R<1>od kojih svaka može biti supstituisana i "aril" i "heterocikličnu grupu" u R<la>od kojih svaka može biti supstituisana je grupa izabrana od sledeće G<1>grupe (u kojoj R° znači -H ili niži alkil; isto će važiti u daljem tekstu). Poželjniji je halogen, niži alkil, halogeno-niži alkil, -O-niži alkil, -O-halogeno-niži alkil, -C(0)NH2ili heteroaril. Poželjniji je halogen, halogeno-niži alkil ili C(0)NH2.
[0052]G1 grupa: halogen, cijano, niži alkil, halogeno-niži alkil, niži alkilen-OR°, niži alkilen-N(R°)2, niži alkilen-N(R<0>)C(O)R°, niži alkilen-N(R°)S(0)2-niži alkil, -OR°, -O-halogeno-niži alkil, -O-cikloalkil, -O-aril, -O-heterociklična grupa, -C(O)R<0>, -CO2R<0>, -C(0)NH2, -C(O)N(R<0>)-(niži alkil koji može biti supstituisan sa -OR° ili -C02R°), -C(0)N(R°)-niži alkilen-OR°, -C(0)N(R°)-niži alkilen-N(R°)2, -C(0)N(R°)-niži alkilen-S-niži alkil, - C(0)N (R°)-niži alkilen-S(0)-niži alkil, -C(0)N(R°)-niži alkilen-S(0)2-niži alkil, -C(0)N(R°)-mži alkilen-C(0)N(R°)2, -C(0)N(R°)-niži alkilen-C(0)N(R°)-cikloalkil, -C(0)N(R°)-niži alkilen-heterociklična grupa, - C(O)N(R<0>)-cikloalkil, -C(0)N(R°)-heterociklična grupa, -C(0)N(R°)N(R°)2, -C(0)N(R°)N(R°)C(0)R°, - C(O)N(R<0>)S(O)2-niži alkil, -C(0)-heterociklična grupa, -C(=NOR°)-N(R°)2, -S-niži alkil, -S(0)-niži alkil, -S(0)2-niži alkil, okso, i heterociklična grupa.
[0053]Ovde, aril i heterociklična grupa u G<1>grupi mogu biti supstituisani grupom izabranom od sledeće G2 grupe.
[0054]G2 grupa: halogen, cijano, niži alkil, halogeno-niži alkil, -OR°, -O-halogeno-niži alkil, -C02R°, - C(O)N(R<0>)2, -C(O)N(R<0>)S(O)2-niži alkil, -C(0)N(R°)S(0)2N(R°)2, cikloalkil i heterociklična grupa.
[0055]Poželjno, supstituent za "aril", "heterocikličnu grupu" i "cikloalkil" u prstenu A od kojih svaki može biti supstituisan; i supstituent za "aril" i "heterocikličnu grupu" u prstenu A<a>od kojih svaki može biti supstituisan; je grupa izabrana od sledeće G<3>grupe. Poželjniji su halogen, niži alkil, halogeno-niži alkil, -O-niži alkil, -O-halogeno-niži alkil i -C(0)NH2, a poželjniji su halogen, halogeno-niži alkil i C(0)NH2.
[0056]G3 grupa: halogen, cijano, niži alkil, halogeno-niži alkil, niži alkilen-OR°, halogeno-niži alkilen-OR°, niži alkilen-N(R°)2, niži alkilen-aril, -OR°, -O-halogeno-niži alkil, -O-niži alkilen-OR°, -O-niži alkilen-N(R°)2, - O-niži alkilen-C02R°, -O-niži alkilen-C(0)N(R°)2, -O-niži alkilen-aril, -O-aril, -C(0)R°, -C02R°, -CON(R°)2, - CON(R°)-niži alkilen-OR°, -N (R°)2, -N(R°)C(0)R°, -S-niži alkil, -S(0)-niži alkil, -S(0)2-niži alkil, -S(0)2-aril, okso, cikloalkil, aril, i heterociklična grupa.
[0057]Ovde, aril i heterociklična grupa u G<3>grupi mogu biti supstituisani halogenom, nižim alkilom, halogeno-nižim alkilom, -0R°, -O-halogeno-nižim alkilom, -C02R° ili -C0N(R°)2.
[0058]Poželjna ostvarenja jedinjenja ovog pronalaska predstavljenog formulom (I) biće opisana u nastavku.
(1) Derivat triazola predstavljen formulom (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
u kojoj simboli imaju sledeća značenja:
R1 je predstavljen formulom (II):
X<1>iX<2>:isti ili međusobno različiti, C(H), C(halogen) ili N; i
R<11>: halogen;
R2: metil;
R<3>:-Hili metil;
R4: Ci_3 alkil ili ciklopropil; i
prsten A: fenil koji je supstituisan grupom(ama) izabranom od -CONH2, -O-niži alkilen-OH i -O-niži alkilen-C(0)NH2i može dalje biti supstituisan grupom(ama) izabranom od halogena i halogeno-nižeg alkila; fenil koji je supstituisan halogeno-nižim alkilom i može dalje biti supstituisan halogenom; fenil supstituisan sa dva ili više halogena; ili heterociklična grupa koja može biti supstituisana grupom(ama) izabranom od halogena, nižeg alkila, halogeno-nižeg alkila,-NH2, -CONH2i okso,
pri čemu se izraz 'niži alkil' odnosi na prav ili razgranat alkil sa brojem atoma ugljenika od 1 do 6 i gde se izraz 'niži alkilen' odnosi na prav ili razgranat Ci_6alkilen. (2) Jedinjenje prema (1), u kojem prsten A predstavlja fenil u kom je 4-položaj supstituisan grupom izabranom od -CONH2, -O-niži alkilen-OH i -O-niži alkilen-C(0)NH2, a 2-položaj može biti supstituisan grupom izabranom od halogena i halogeno-nižeg alkila; fenil u kom su 2- i 4-položaji supstituisani halogenom; ili piridil, tienil, tiazolil, izoindolinil, indazolil, benzimidazolil, benzotriazolil, pirazolil, piperidinil, 4,5,6,7-tetrahidroindazolil, 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-cjpiridinil ili 4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazolil, od kojih svaki može biti supstituisan grupom(ama) izabranom od halogena, nižeg alkila, halogeno-nižeg alkila, -NH2, -CONH2i okso.
(3) Jedinjenje prema (2), u kojem R<3>predstavlja metil.
(4) Jedinjenje prema (3), u kojem su X<1>i X<2>isti ili međusobno različiti, i svaki je C(H) ili C(halogen). (5) Jedinjenje prema (4), u kojem prsten A predstavlja fenil u kom je 4-položaj supstituisan sa - CONH2, a 2-položaj može biti supstituisan grupom izabranom od halogena i halogeno-nižeg alkila. (6) Jedinjenje prema (4), u kojem prsten A predstavlja fenil u kom su 2- i 4-položaji supstituisani halogenom. (7) Jedinjenje prema (4), u kojem prsten A predstavlja piridil, tiazolil, izoindolinil, indazolil ili pirazolil, od kojih svaki može biti supstituisan grupom(ama) izabranom od halogena, nižeg alkila, halogeno-nižeg alkila, -NH2i okso. (8) Jedinjenje prema (1), u kojem prsten A predstavlja fenil u kom je 2-položaj supstituisan trifluorometilom, a 4-položaj može biti supstituisan halogenom. (9) Jedinjenje prema (1), pri čemu je jedinjenje predstavljeno sledećom formulom (1-3), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
u kojoj simboli imaju sledeća značenja:
R<13a>i R<14a>:isti ili međusobno različiti, -H ili halogen;
R15a: halogen; i
R53a:halogen ili halogeno-niži alkil.
(10) Jedinjenje je predstavljeno sledećom formulom (1-4), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
u kojoj simboli imaju sledeća značenja:
R<16a>i R<17a>:isti ili međusobno različiti, -H ili halogen;
R18a: halogen;
R54a:halogen ili halogeno-niži alkil; i
R<55a>: -H ili halogen.
(11) Jedinjenje prema (1), koje je izabrano iz grupe koja se sastoji od: 3- [l-(4-hlorofenoksi)-l-metiletil]-4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazola, 5-bromo-2-(l-metil-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi)piridina, 4- {4-metil-5-[l-metil-l-(2,4,6-trifluorofenoksi)etil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}-3-(trifluorometil)piridina, 4- {5-[l-(4-hloro-2,6-difluorofenoksi)-l-metiletil]-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il}-3-(trifluorometil)piridina,
5- {5-[l-(4-hloro-2,6-difluorofenoksi)-l-metiletil]-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il} -4-(trifluorometil)-l,3-tiazol-2-amina,
3-(2-bromo-4-fluorofenil)-5-[l-(4-hlorofenoksi)-l-metiletil]-4-metil-4H-l,2,4-triazola, 3-(2-hloro-4-fluorofenil)-4-metil-5-[l-metil-l-(2,4,6-trifluorofenoksi)etil]-4H-l,2,4-triazola,
3- (3-hloro-l-metil-lH-pirazol-4-il)-4-ciklopropil-5-[l-metil-l-(2,4/6-trifluorofenoksi)etil]-4H-l;2/4-triazola,
4- {5-[l-(4-hloro-2,6-difluorofenoksi)-l-metiletil]-4-etil-4H-l,2,4-triazol-3-il}benzamida, 4-{4-izopropil-5-[l-metil-l-(2,4,6-trifluorofenoksi)etil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}benzamida, 4-{5-[l-(4-hloro-2,6-difluorofenoksi)-l-metiletil]-4-izopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il}benzamida, 4-{5-[l-(4-hloro-2,6-difluorofenoksi)-l-metiletil]-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il}-3-fluorobenzamida, 4-{5-[l-(2,6-difluoro-4-metilfenoksi)-l-metiletil]-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il}-3-fluorobenzamida, 4-{5-[l-(2,4-difluorofenoksi)-l-metiletil]-4-etil-4H-l,2,4-triazol-3-il}-3-fluorobenzamida, 4-{4-etil-5-[l-metil-l-(2,4,6-trifluorofenoksi)etil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}-3-fluorobenzamida, 4- {4-ciklopropil-5-[l-(2,4-difluorofenoksi)-l-metiletil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}-3-fluorobenzamida, 5- {4-etil-5-[l-metil-l-(2,4,6-trifluorofenoksi)etil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}izoindolin-l-ona, 545-[l-(4-hloro-2,6-difluorofenoksi)-l-metiletil]-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il}-6-fluoroizoindolin-l-ona,
5-{5-[l-(4-hloro-2,6-difluorofenoksi)-l-metiletil]-4-izopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il}-6-fluoroizoindolin-1-ona, i
5-{5-[l-(4-hloro-2,6-difluorofenoksi)-l-metiletil]-4-etil-4H-l,2,4-triazol-3-il}-lH-indazola;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
(12) Jedinjenje prema (1), koje je: 3- [l-(4-hlorofenoksi)-l-metiletil]-4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. (13) Jedinjenje prema (1), koje je: 4- {5-[l-(4-hloro-2,6-difluorofenoksi)-l-metiletil]-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il}-3-fluorobenzamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. (14) Jedinjenje prema (1), koje je: 4-{5-[l-(4-hloro-2,6-difluorofenoksi)-l-metiletil]-4-izopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il}benzamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. (15) Farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje prema bilo kom od (1) do (14) gore ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljivi nosač. (16) Neko jedinjenje prema bilo kom od (1) do (14) gore, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku tretiranja ili prevenciji demencije. (17) Upotreba jedinjenja prema bilo kom od (1) do (14) gore, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji leka za tretiranje ili prevenciju demencije.
[0059]Jedinjenje formule (I) može u nekim slučajevima da postoji u obliku tautomera ili geometrijskih izomera, u zavisnosti od vrsta supstituenata. U ovoj specifikaciji, jedinjenje formule (I) može da bude opisano u samo jednom obliku izomera, ali ovaj pronalazak uključuje i druge izomere, izolovane oblike izomera, ili njihovu mešavinu.
[0060]Štaviše, jedinjenje formule (I) može imati asimetrične atome ugljenika ili aksijalne asimetrije u nekim slučajevima, a na odgovarajući način, može da postoji u obliku optičkih izomera. Ovaj pronalazak uključuje izolovani oblik optičkih izomera jedinjenja formule (I) ili njihove mešavine.
[0061]Farmaceutski prihvatljivi prolekovi jedinjenja predstavljenog formulom (I) mogu se pripremiti iako nisu navedeni u patentnim zahtevima. Farmaceutski prihvatljiv prolek odnosi se na jedinjenje koje ima grupu koja može da se konvertuje u amino grupu, hidroksilnu grupu, karboksilnu grupu, ili slično, solvolizom ili pod fiziološkim uslovom. Primeri grupe za formiranje proleka uključuju one kao što je opisano u Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) ili "Pharmaceutical Research and Development" (Hirokavva Publishing Companv, 1990), vol. 7, Drug Design, 163-198.
[0062]Štaviše, so jedinjenja formule (I) je farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule (I), i može da formira neku adicionu so sa kiselinom ili so sa bazom, u zavisnosti od vrsta supstituenata. Posebno, njeni primeri uključuju adicione soli sa kiselinom i to sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, jodovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, i slično, i sa organskim kiselinama kao što su mravlja kiselina, sirćetna kiselina, propionska kiselina, oksalna kiselina, malonska kiselina, sukcinska kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, mlečna kiselina, jabučna kiselina, mandelinska kiselina, vinska kiselina, dibenzoil vinska kiselina, ditoluoil vinska kiselina, limunska kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, asparaginska kiselina, glutaminska kiselina, i slično, i soli sa neorganskim bazama kao što su natrijum, kalijum, magnezijum, kalcijum, aluminijum, i slično, i sa organskim bazama ako što su metilamin, etilamin, etanolamin, lizin, ornitin, i slično, soli sa raznim aminokiselinama kao što su acetil leucin i slično ili derivatima aminokiselina, amonijum soli, i drugo.
[0063]Dodatno, ovaj pronalazak takođe uključuje razne hidrate ili solvate, i polimorfizam jedinjenja formule (I) i njegove soli. Štaviše, ovaj pronalazak takođe uključuje jedinjenja obeležena raznim radioaktivnim ili neradioaktivnim izotopima.
(Proizvodni postupci)
[0064]Jedinjenje formule (I) ili njegova so može se pripremiti primenom raznih poznatih sintetskih postupaka, koristeći karakteristike koje se baziraju na njihovim osnovnim strukturama ili vrstama supstituenata. U ovom trenutku, u zavisnosti od vrsta funkcionalnih grupa, u nekim slučajevima sa tačke gledišta tehnika pripreme, efikasno je da se zaštiti funkcionalna grupa sa odgovarajućom zaštitnom grupom (grupa koja može lako da se konvertuje u funkcionalnu grupu), tokom faza od polaznih materijala do intermedijara. Primeri zaštitne grupe uključuju zaštitne grupe kao što je opisano u "Greene's Protective Groups in Organic Svnthesis (4th edition, 2006)", redigovano od strane P. G. M. Wuts i T. W. Greene, i slično, koje mogu biti odgovarajuće izabrane i korišćene u zavisnosti od reakcionih uslova. U ovim postupcima, željeno jedinjenje može se dobiti uvođenjem zaštitne grupe radi izvođenja reakcije, a potom, ako je poželjno, uklanjanjem zaštitne grupe.
[0065]Dodatno, prolek jedinjenja formule (I) može se pripremiti uvođenjem određene grupe tokom faza od polaznih materijala do intermedijara, na isti način kao i za gore pomenute zaštitne grupe, ili daljim izvođenjem reakcije korišćenjem dobijenog jedinjenja formule (I). Reakcija se može izvesti primenom postupka koji je poznat stručnjaku u ovoj oblasti, kao što je uopšteno esterifikacija, amidacija, dehidratacija, i slično.
[0066]U nastavku će biti opisani uobičajeni proizvodni postupci jedinjenja formule (I). Svaki od proizvodnih postupaka takođe se može izvesti pozivajući se na dokumenta koja su priložena ovom opisu. U vezi sa ovim, proizvodni postupak jedinjenja formule (I) ne ograničava se na primere koji su prikazani u nastavku.
(Proizvodni postupak 1)
[0067]
(U formuli, L<1>predstavlja odlazeću grupu. Isto će važiti u daljem tekstu.)
[0068]Ovaj proizvodni postupak je postupak za pripremanje jedinjenja (I) ovog pronalaska ciklizacijom jedinjenja (1) sa jedinjenjem (2). Primeri odlazeće grupe L<1>uključuju Moro, bromo, metoksi, metilsulfanil ili slično. Reakcija se može izvesti u rastvaraču: kao što su etri kao što su tetrahidrofuran (THF), 1,4-dioksan, diglim; alkoholi kao što su metanol, etanol, propanol ili butanol; aprotonski polarni rastvarači kao što su N,N-dimetilformamid (DMF), N-metilpirolidin-2-on (NMP), dimetilimidazolidinon, dimetilacetamid (DMA) ili dimetilsulfoksid (DMSO); aromatični ugljovodonici kao što su benzen, toluen ili ksilen; halogenovani ugljovodonici kao što su dihlorometan, hloroform ili 1,2-dihloroetan; na sobnoj temperaturi ili u uslovima zagrevanja. U zavisnosti od jedinjenja, ponekad može da bude prednost da se reakcija izvodi u prisustvu neke kiseline, na primer, neke organske kiseline (kao što je sirćetna kiselina ili p-toluensulfonska kiselina), ili neke mineralne kiseline (kao što je sumporna kiselina, hlorovodonična kiselina ili slično), ili u prisustvu neke organske baze (kao što je trietilamin, N,N-diizopropiletilamin), ili neke neorganske baze (kao što je natrijum hidrogenkarbonat ili kalijum karbonat). U zavisnosti od jedinjenja, ponekad može da bude prednost da se reakcija izvodi u prisustvu katalizatora faznog prelaza kao što je tetra-n-butilamonijum jodid.
(Proizvodni postupak 2)
[0069]
[0070]Ovaj proizvodni postupak je postupak za dobijanje jedinjenja (I) ovog pronalaska reagovanjem jedinjenja (3) sa jedinjenjem (4).
[0071]Poželjno, reakcija se može izvesti korišćenjem jedinjenja (3) i jedinjenja (4) u ekvivalentnoj količini ili kada je jedan od njih u višku u reakciono inertnom rastvaraču kao što su alkoholi, aromatični ugljovodonici kao što su benzen, toluen ili ksilen, sirćetna kiselina, ili slično, ili u odsustvu rastvarača, na sobnoj temperaturi do uz zagrevanje, a poželjno uz zagrevanje. U zavisnosti od jedinjenja, ponekad može da bude prednost da se reakcija izvodi u prisustvu neke kiseline, na primer, neke organske kiseline (kao što je sirćetna kiselina ili p-toluensulfonska kiselina), ili neke mineralne kiseline (kao što je sumporna kiselina, hlorovodonična kiselina ili slično). Takođe, u nekim slučajevima je prednost ako se reakcija izvodi korišćenjem mikrotalasa.
(Proizvodni postupak 3)
[0072]
[0073](U formuli, Rla je aril ili heteroaril od kojih svaki može biti supstituisan, a L<2>predstavlja odlazeću grupu. Isto će važiti u daljem tekstu.)
[0074]Ovaj proizvodni postupak je postupak za dobijanje jedinjenja (l-a) ovog pronalaska O-arilovanjem jedinjenja (5). Primeri odlazeće grupe L<2>uključuju halogen kao što je fluoro, hloro, bromo i slično.
[0075]Reakcija arilovanja može se izvesti korišćenjem jedinjenja (5) i jedinjenja (6) u ekvivalentnoj količini, ili kada je jedan od njih u višku, od uslova hlađenja do uslova zagrevanja do refluksa, u prisustvu baze, u reakciono inertnom rastvaraču kao što je neki aprotonski polarni rastvarač kao što su DMF i DMSO, etri, ili slično. Primeri baze uključuju natrijum hidrid, kalijum hidrid, butil litijum, kalijum karbonat i slično.
(Proizvodni postupak 4)
[0076]
[0077]Ovaj proizvodni postupak je postupak za pripremanje jedinjenja (I) ovog pronalaska ciklizacijom jedinjenja (7) sa jedinjenjem (8).
[0078]Reakcija ciklizacije može se izvesti na isti način kao u proizvodnom postupku 1.
(Proizvodni postupak 4)
[0079]
[0080]Ovaj proizvodni postupak je postupak za dobijanje jedinjenja (I) ovog pronalaska ciklizacijom jedinjenja (9).
[0081]Reakcija ciklizacije može se izvesti u rastvaraču kao što su etri, aromatični ugljovodonici ili halogenovani ugljovodonici, na sobnoj temperaturi ili uz zagrevanje. U zavisnosti od jedinjenja, ponekad može biti prednost za napredovanje reakcije da se reakcija izvodi u prisustvu neke kiseline kao što je neka organska kiselina kao što je sirćetna kiselina, p-toluensulfonska kiselina ili slično, ili neka mineralna kiselina kao što je sumporna kiselina, hlorovodonična kiselina ili slično.
[0082]Štaviše, nekoliko jedinjenja predstavljenih formulom (I) takođe se mogu pripremiti od jedinjenja ovog pronalaska dobijenih kao što je prethodno navedeno opcionim kombinovanjem postupaka obično prihvaćenih od strane stručnjaka u ovoj oblasti, kao što su poznato alkilovanje, acilovanje, reakcija supstitucije, oksidacija, redukcija i hidroliza.
[0083]Polazni materijali za upotrebu u pripremi jedinjenja ovog pronalaska mogu se proizvesti primenom postupaka opisanih dole, postupaka opisanih u primerima pripreme koji će biti navedeni dole, poznatih postupaka ili postupaka jasnih stručnjacima u ovoj oblasti, ili njihovih modifikovanih postupaka.
(Sinteza 1 polaznog materijala)
[0084]
(U formuli, L<3>predstavlja odlazeću grupu. Isto će važiti u daljem tekstu.)
[0085]Jedinjenje (3) može se pripremiti ciklizacijom jedinjenja (11) dobijenog amidacijom jedinjenja (1)
i jedinjenja (10). U ovom slučaju, primeri odlazeće grupe L<3>uključuju hloro, bromo, hidroksi i slično.
[0086]Reakcija amidacije može se izvesti korišćenjem jedinjenja (1) i jedinjenja (10) u ekvivalentnoj količini ili kada je jedan od njih u višku u rastvaraču kao što su halogenovani ugljovodonici ili aprotonski polarni rastvarači na sobnoj temperaturi ili uz zagrevanje. U zavisnosti od jedinjenja, prednost za glatko napredovanje reakcije u nekim slučajevima jeste da se reakcija izvodi u prisustvu neke organske baze kao što je trietilamin, N,N-diizopropiletilamin, piridin ili slično, ili neke neorganske baze kao što je kalijum karbonat, natrijum karbonat ili slično.
[0087]U slučaju kada je odlazeća grupa L<3>hidroksi, poželjno je da se reakcija izvodi u prisustvu nekog kondenzujućeg agensa kao što je l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid (WSC), dicikloheksilkarbodiimid (DCC), l,l'-karbonildiimidazol (CDI), ili 0-(benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijumheksafluorofosfat (HBTU). Dodatno, poželjno je u nekim slučajevima da se koristi neki aditiv(na primer, 1-hidroksibenzotriazol (HOBt), l-hidroksi-7-azabenzotriazol (HOAt) i slično).
[0088]Reakcija ciklizacije može se izvesti reagovanjem jedinjenja (11) sa dehidratacionim sredstvom kao što je fosfor oksihlorid, anhidrid trifluorometansulfonske kiseline, reagens pripremljen od trifenilfosfina i ugljen tetrabromida u rastvaraču kao što je neki aprotonski polarni rastvarač kao što su halogenovani ugljovodonici. U zavisnosti od jedinjenja, prednost za glatko napredovanje reakcije u nekim slučajevima je da se reakcija izvodi u prisustvu neke organske baze kao što je trietilamin, N,N-diizopropiletilamin, piridin ili slično, ili neke neorganske baze kao što je kalijum karbonat, natrijum karbonat ili slično.
(Sinteza 2 polaznog materijala)
[0089]
[0090]Jedinjenje (5) može se pripremiti od jedinjenja (12) i jedinjenja (2) na isti način kao u proizvodnom postupku 1.
(Sinteza 3 polaznog materijala)
[0091]
[0092](U formuli, R predstavlja niži alkil, a L<4>predstavlja odlazeću grupu. Isto će važiti u daljem tekstu.)
[0093]Dodatno, jedinjenje (3) takođe se može pripremiti ciklizacijom jedinjenja (1) sa jedinjenjem (13). U ovom slučaju, primeri odlazeće grupe L<4>uključuju hloro, bromo i slično.
[0094]Reakcija se može izvesti na isti način kao u proizvodnom postupku 1.
(Sinteza 4 polaznog materijala)
[0095]
[0096]Jedinjenje (9) može se pripremiti amidacijom jedinjenja (14) i jedinjenja (15).
[0097]Reakcija amidacije može se izvesti pod istim uslovom kao i amidacija prve faze sinteze 1 polaznog materijala.
[0098]Jedinjenje formule (I) izoluje se i prečisti kao slobodno jedinjenje ili so, hidrat, solvat ili u njegovom kristalnom polimorfnom obliku. So jedinjenja formule (I) može da se pripremi korišćenjem konvencionalne reakcije obrazovanja soli.
[0099]Izolovanje i prečišćavanje izvode se primenom uobičajenih hemijskih operacija kao što je ekstrakcija, frakciona kristalizacija i raznovrsna frakciona hromatografija.
[0100]Mnoštvo izomera može da se pripremi izborom odgovarajućih polaznih jedinjenja ili da se razdvoji korišćenjem razlika u fizičko-hemijskim svojstvima između izomera. Na primer, optički izomeri mogu se dobiti opštim postupkom optičkog ponovnog rastvaranja racemskih oblika (na primer, frakciona kristalizacija u kojoj se racemski oblik konvertuje u dijastereomerne soli sa nekom optički aktivnom bazom ili kiselinom, ili hromatografija korišćenjem hiralne kolone), ili se mogu pripremiti od odgovarajućih optički aktivnih polaznih jedinjenja.
[0101]Farmakološka aktivnost jedinjenja formule (I) potvrđena je sledećim ispitivanjima.
Ispitni postupak 1: Ispitivanje merenja za humane 11B-HSD1 i 11B-HSD2 inhibitorne aktivnosti
[0102]Postupak za merenje lip-HSDl-inhibitornog dejstva bio je sledeći. U vezi sa ovim, enzimska reakcija i merenje izvedeni su korišćenjem ploče sa 384-bazenčića. Enzim je pripremljen u skladu sa dokumentom (Walker E.A. et al., Journal of Biological Chemistrv, 2001, vol. 276, p. 21343 - 21350). Reakcija je izvedena dodavanjem jedinjenja koje se ispituje u različitim koncentracijama reakcionoj tečnosti koja sadrži 10 mM fosfatnog pufera (pH 6,6), 200 nM kortizona, 40U.M redukovanog nikotinamid adenin dinukleotid fosfata (NADPH) i humanu rekombinantnu 11B-HSD1, a potom inkubiranjem istog na sobnoj temperaturi u toku jednog sata (10 u.l/bazenčiću). Jedinjenje koje se ispituje pripremljeno je rastvaranjem u dimetil sulfoksidu (DMSO) do DMSO koncentracije od 1% u reakcionoj tečnosti. Nakon što je završena enzimska reakcija, inhibitorno dejstvo enzima izmereno je detektovanjem kortizola korišćenjem postupka homogene vremenski razložene fluorescencije (HTRF). Svaki XL-665-obeležen kortizol koji sadrži 400U.M karbenoksolona i antitelo kriptat-obeleženog kortizola (CIS bio international Co., Ltd.) dodato je u delovima od 5 u.l/bazenčiću i inkubirano na sobnoj temperaturi u toku 2 sata, a potom je izmeren intenzitet fluorescencije korišćenjem fluorofotometra (trgovački naziv: Discoverv, Perkin Elmer Inc.), i inhibitorno dejstvo enzima izračunato je iz odnosa intenziteta fluorescencije na dve talasne dužine (665 nm/620 nm).
[0103]Merenje 11B-HSD2 inhibitorne aktivnosti izvedeno je na isti način kao i merenje 11B-HSD1 inhibitorne aktivnosti, sa razlikom u uslovima enzimske reakcije. Enzimska reakcija je izvedena dodavanjem jedinjenja koje se ispituje u različitim koncentracijama reakcionoj tečnosti koja sadrži 40 mM Tris-HCI pufera (pH 8,0), 200 nM kortizola, 200 U.M nikotinamid adenin dinukleotida (NAD) i
humanu rekombinantnu 11P-HSD2, a potom inkubiranjem istog na 37°C u toku 2 sata (10 u.l/bazenčiću).
[0104]Izmeren rezultat preračunat je izračunavanjem prošeka za 3 bazenčića pod istim uslovom. Odnos kada je dodat DMSO umesto jedinjenja koje se ispituje odnosio se kao 0%, a odnos kada nije dodat 11(3-HSD1 ili 11B-HSD2 odnosio se kao 100%, a time izračunavajući koncentraciju inhibicije od 50% od
jedinjenja koje se ispituje kao IC50inhibitornog dejstva jedinjenja.
[0105]IC50vrednosti jedinjenja ovog pronalaska kao i referentnih jedinjenja prikazane su u Tabeli 1 dole. Dodatno, Ex predstavlja broj primera.
[0106]Iz rezultata gore, potvrđeno je da nekoliko jedinjenja ovog pronalaska snažno inhibiraju lip-HSD 1, i llp-HSDl inhibitorno dejstvo bilo je selektivno u odnosu na llp-HSD2.
[0107]
Ispitni postupak 2: Ispitivanje smanjenja glukoze u krvi kod Ob/ob miša
[0108]Tečno jedinjenje pripremljeno je korišćenjem 6% 2-hidroksipropil-p-ciklodekstrina kao rastvarača. Korišćenjem 7 nedelja starih mužjaka ob/ob miševa (nivo glukoze u krvi od 300 mg/dL ili viši), nivoi glukoze u krvi mereni su u uslovima negladovanja, a onda su miševi podeljeni u grupe tako da su nivoi glukoze u krvi postali uniformni među grupama. Jedinjenje koje se ispituje davano je oralno dva puta dnevno neprekidno tokom 14 dana (3 ili 10 mg/kg, dvaput dnevno) i osnovni nivo glukoze u krvi izmeren je 12 sati nakon konačnog davanja (n=6 do 10). Slično, jedinjenje koje se ispituje davano je oralno dva puta dnevno neprekidno tokom 16 dana (3 ili 10 mg/kg, dvaput dnevno) i glukoza u krvi pri gladovanju izmerena je u uslovima gladovanja 12 sati nakon konačnog davanja. Nivo glukoze u krvi izmeren je izvođenjem kolorimetrijskog određivanja količine glukoze (mg/dl) u heparinskoj krvnoj plazmi dobijenoj prikupljanjem krvi u heparinom obloženoj staklenoj kapilari i naknadnim centrifugiranjem iste.
[0109]Rezultati za jedinjenja ovog pronalaska kao i referentna jedinjenja prikazani su u Tabeli 2. Kao rezultat, potvrđeno je da nekoliko jedinjenja ovog pronalaska pokazuje superiornu aktivnost smanjenja glukoze u krvi.
Ispitni postupak 3: Ispitivanje smanjenja triglicerida kod Ob/ob miša
[0110]Rastvor jedinjenja pripremljen je korišćenjem 6% 2-hidroksipropil-P-ciklodekstrina kao rastvarača. Nivo glukoze u krvi negladovanja izmeren je korišćenjem 7 nedelja starih mužjaka ob/ob miševa, a potom je raspoređivanje u grupe izvedeno nasumično na takav način da njihovi nivoi glukoze u krvi postanu uniformni. Jedinjenje koje se ispituje davano je oralno dva puta dnevno neprekidno tokom 14 dana (3 ili 10 mg/kg, dvaput dnevno), i nivo triglicerida izmeren je 12 sati nakon konačnog davanja (n=6 do 10). Slično, jedinjenje koje se ispituje davano je oralno dva puta dnevno neprekidno tokom 16 dana (3 ili 10 mg/kg, dvaput dnevno) i nivo triglicerida pri gladovanju izmeren je u uslovima gladovanja 12 sati nakon konačnog davanja. Triglicerid izmeren je izvođenjem kolorimetrijskog određivanja količine triglicerida (mg/dl) u heparinskoj krvnoj plazmi dobijenoj prikupljanjem krvi u heparinom obloženoj staklenoj kapilari i naknadnim centrifugiranjem iste.
[0111]Potvrđeno je iz ovog ispitivanja da nekoliko jedinjenja ovog pronalaska deluju na smanjenje triglicerida.
[0112]U vezi sa ovim, grupisanje ovog ispitivanja može se izvesti za vrednosti triglicerida, umesto nivoa glukoze u krvi.
Ispitni postupak 4: Ispitivanje smanjenja holesterola kod Ob/ob miša
[0113]Rastvor jedinjenja pripremljen je korišćenjem 6% 2-hidroksipropil-B-ciklodekstrina kao rastvarača. Nivo glukoze u krvi pri negladovanju izmeren je korišćenjem 7 nedelja starih mužjaka ob/ob miševa, a potom je raspoređivanje u grupe izvedeno nasumično na takav način da njihovi nivoi glukoze u krvi postanu uniformni. Jedinjenje koje se ispituje davano je oralno dva puta dnevno neprekidno tokom 14 dana (3 ili 10 mg/kg, dvaput dnevno), i nivo holesterola izmeren je 12 sati nakon konačnog davanja (n=6 do 10). Slično, jedinjenje koje se ispituje davano je oralno dva puta dnevno neprekidno tokom 16 dana (3 ili 10 mg/kg, dvaput dnevno) i nivo holesterola pri gladovanju izmeren je u uslovima gladovanja 12 sati nakon konačnog davanja. Ukupan holesterol u krvnoj plazmi izmeren je kolorimetrijskim određivanjem korišćenjem holesterol E-ispitivanja Wako (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.).
[0114]Iz ovog ispitivanja potvrđeno je da nekoliko jedinjenja ovog pronalaska deluju na smanjenje holesterola.
[0115]U vezi sa ovim, grupisanje ovog ispitivanja može se izvesti preko nivoa holesterola, umesto preko nivoa glukoze u krvi.
Ispitni postupak 5: Ispitivanje skopolamin-indukovanog oštećenja spontane promene ponašanja
[0116]Jedinjenje koje se ispituje oralno davano je 5 do 7 nedelja starim mužjacima ddY miševa i skopolamin je dat intraperitonealno pri 0,5 mg/kg nakon 10 minuta. Nakon više od 20 minuta, životinje su stavljene u Y-lavirint sa kracima ekvivalentnih dužina u tri pravca i puštene su da slobodno traže tokom 8 minuta. U ovom trenutku, spontana promena ponašanja za krak (uzastopni pristup tri puta različitim kracima) izbrojana je i brzina spontane promene (spontana promena ponašanja-r(broj pristupa-2)xl00) izračunata je radi ocene farmaceutske efikasnosti.
[0117]Rezultati reprezentativnih jedinjenja ovog pronalaska prikazani su u Tabeli 3 dole.
[Tabela 3]
Ispitni postupak 6: Ispitivanje inducibilnosti humanog CYP3A enzima
[0118]3E+6 (n) Humani hepatoma-izvedene ćelijske linije, HepG2, zasejane su na posudi od 10 cm obloženoj kolagenom. Vektori ekspresije humanog PXR, reporter vektor luciferaze u kojem je umetnut region promotera humanog CYP3A gena, i Renilla ekspresioni vektor kao kontrola su privremeno uvedeni 6 sati nakon zasejavanja. Celokupne ćelije dalje su zasejane na pločama sa 384-bazenčića 16 sati nakon uvođenja, i 6 sati nakon zasejavanja tome je dodat lek rastvoren u DMSO. Aktivnost luciferaze reporter gena i kontrolnog gena izmerene su 16 sati nakon dodavanja leka, a vrednost korigovana putem kontrole razmatrana je kao aktivna vrednost, i vrednost dobijena deljenjem aktivnom vrednošću u kojoj nije dodat lek izračunata je kao količnik indukcije.
[0119]Kao rezultat, potvrđeno je, u primeru 175 pri 3U.M, da je količnik indukcije bio 1,24 i inducibilnost CYP3A enzima bila je mala.
[0120]Iz rezultata gore navedenih odnosnih ispitivanja, potvrđeno je da je jedinjenje ovog pronalaska imalo lip-HSDl inhibitorno dejstvo. Iz prethodno navedenog očigledno je da je ono korisno kao agens za prevenciju ili tretiranje bolesti u koje je uključena 116-HSD1, kao što je demencija.
[0121]Farmaceutska kompozicija koja sadrži jednu ili više vrsta jedinjenja formule (I) ili njegovu so kao aktivni sastojak može se pripremiti u skladu sa opšte korišćenim postupkom, korišćenjem nekog ekscipijensa koji se obično koristi u ovoj oblasti, to jest, farmaceutskog ekscipijensa, farmaceutskog nosača, ili slično.
[0122]Davanje se može izvesti u bilo kom obliku oralnog davanja putem tableta, pilula, kapsula, granula, praškova, tečnih preparata, ili slično; ili parenteralnog davanja putem injekcija kao što su intraartikularne, intravenozne, ili intramuskularne injekcije, supozitorije, kapi za oči, masti za oči, perkutani tečni preparati, masti, perkutani flasteri, transmukozni tečni preparati, transmukozni flasteri, inhalacije, i slično.
[0123]Kao čvrsta kompozicija za oralno davanje, koriste se tablete, praškovi, granule i slično. U takvoj čvrstoj kompoziciji, jedna ili više aktivnih supstanci umešava se sa najmanje jednim inertnim puniocem kao što je laktoza, manitol, glukoza, hidroksipropilceluloza, mikrokristalna celuloza, škrob, polivinil pirolidon i/ili magnezijum alminometasilikat ili slično. U skladu sa uobičajenim načinom, kompozicija može da sadrži inertne aditive kao što su lubrikanti (npr., magnezijum stearat i slično), dezintegratori (npr., natrijum karboksimetilskrob i slično), stabilizatori i sredstva za rastvaranje. Kao povremeni zahtevi,
tablete ili pilule mogu biti zaštićene šećernom oblogom ili filmom od gastrične ili enterične supstance.
[0124]Tečna kompozicija za oralno davanje uključuje farmaceutski prihvatljive emulzije, rastvore,
suspenzije, sirupe, eliksire, ili slično, i sadrži opšte korišćen inertni razblaživač kao što je prečišćena voda ili etanol. Dodatno inertnom razblaživaču, ova tečna kompozicija može da sadrži pomoćno sredstvo kao što je sredstvo za rastvaranje, sredstvo za vlaženje i sredstvo za suspendovanje, zaslađivač, ukus, aromu, i antiseptik.
[0125]Kao injekcije za parenteralno davanje uključeni su sterilni vodeni ili nevodeni rastvori, suspenzije i emulzije. Kao vodeni rastvarač uključeni su, na primer, destilovana voda za injekciju i fiziološki slani rastvor. Primeri nevodenog rastvarača uključuju propilen glikol, polietilen glikol, biljno ulje (npr., maslinovo ulje ili slično), alkohole (npr., etanol ili slično), polisorbat 80 (naziv u Farmakopeji) i slično. Takva kompozicija može dalje da sadrži sredstva za podešavanje toničnosti, antiseptike, sredstva za vlaženje, emulgatore, dispergujuća sredstva, stabilizirajuće agense ili sredstva za rastvaranje. Oni se sterilišu, na primer, filtracijom kroz filter za zadržavanje bakterija, formulacijom bakteriocida ili zračenjem. Dodatno, takođe se mogu koristiti proizvodnjom sterilnih čvrstih kompozicija i njihovim rastvaranjem ili suspendovanjem u sterilnoj vodi ili sterilnom rastvaraču za injekciju pre upotrebe.
[0126]Agens za spoljašnju upotrebu uključuje masti, flastere, kreme, želee, kataplazme, sprejeve, losione, kapi za oči, masti za oči, i slično. Agensi sadrže opšte korišćene masne osnove, losionske osnove, vodene ili nevodene tečne preparate, suspenzije, emulzije i slično. Primeri masnih osnova ili losionskih osnova uključuju polietilen glikol, propilen glikol, beli vazelin, beljeni pčelinji vosak, polioksietilen hidrogenovano kastor ulje, gliceril monostearat, stearil alkohol, cetil alkohol, lauromakrogol, sorbitan seskvioleat i slično.
[0127]Što se tiče transmukoznih agenasa kao što je inhalacija, transnazalni agens, i slično, koriste se oni u obliku čvrstog, tečnog ili polučvrstog stanja, i mogu se pripremiti u skladu sa konvencionalnim poznatim postupkom. Na primer, poznati ekscipijens, i takođe agens za podešavanje pH, antiseptik, surfaktant, lubrikant, stabilizujući agens, agens za zgušnjavanje ili slično mogu se dodati na odgovarajući način. Za njihovo davanje može da se koristi odgovarajuća naprava za inhalaciju ili duvanje. Na primer, jedinjenje se može dati samostalno ili kao prašak formulisane mešavine, ili kao rastvor ili suspenzija u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, korišćenjem konvencionalne poznate naprave ili spreja, kao što je inhalaciona naprava za mereno davanje, i slično. Inhalatorsa suvim praškom ili slično može da se koristi za pojedinačno ili višestruko davanje, i može da se koristi suvi prašak ili kapsula koja sadrži prašak. Alternativno, ovo može biti u obliku kao što je sprej aerosoli pod pritiskom koji koristi neko prikladno pogonsko punjenje, na primer, odgovarajući gas kao što je hlorofluoroalkan, hidrofluoroalkan, ugljen dioksid i slično, ili druge oblike.
[0128]Uopšteno, u slučaju oralnog davanja, dnevna doza je od oko 0,001 do 100 mg/kg, poželjno od 0,1 do 30 mg/kg, i poželjnije 0,1 do 10 mg/kg, po telesnoj masi, data u jednoj porciji ili u 2 do 4 podeljene porcije. U slučaju intravenoznog davanja, dnevna doza se pogodno daje od oko 0,0001 do 10 mg/kg po telesnoj masi, jednom dnevno ili dva ili više puta dnevno. Dodatno, transmukozni agens se daje u dozi od oko 0,001 do 100 mg/kg po telesnoj masi, jednom dnevno ili dva ili više puta dnevno. Doza se pripisuje na odgovarajući način u odnosu na pojedinačan slučaj uzimajući u obzir simptome, starost, pol i slično.
[0129]Jedinjenje formule (I) može da se koristi u kombinaciji sa raznim agensima za tretiranje ili agensima za prevenciju gore opisanih bolesti za koje se smatra da će jedinjenje formule (I) da bude efektivno. Kombinovani preparat može se dati istovremeno, ili odvojeno i kontinualno ili u određenom vremenskom intervalu. Preparati koji će se zajedno dati mogu da se pripreme odvojeno.
[Primeri]
[0130]U nastavku će biti detaljnije opisani proizvodni postupci jedinjenja formule (I) na osnovu primera. Ovaj pronalazak nije ograničen jedinjenjima opisanim u sledećim primerima. Dodatno, proizvodni postupci polaznih jedinjenja opisani su u primerima pripreme. Proizvodni postupci jedinjenja formule (I) nisu ograničeni na proizvodne postupke sledećih specifičnih primera, ali se jedinjenje formule (I) može pripremiti kombinovanjem ovih proizvodnih postupaka ili postupaka očiglednih stručnjacima u ovoj oblasti.
[0131]Dodatno, mogu da se koriste sledeće skraćenice u primerima, primerima pripreme i tabelama dole: PEx: broj primera pripreme, Ex: broj primera, Struktura: strukturna formula (u slučaju gde je prisutno više strukturnih formula, podrazumeva se mešavina ovih jedinjenja), Podaci: fizički podaci (EI:EI-MS; ESP:ESI-MS (pozitivna); ESN:ESI-MS (negativna); FP:FAB-MS (pozitivna); FN:FAB-MS (negativna); APP:APCI (pozitivna); APN:APCI (negativna); APP/ESP: zanči istovremeno merenje APCI (pozitivna) i ESI(pozitivna); NMR1; 5 (ppm) karakterističnog pika od ^-NMR u DMSO-d6; NMR2: 6 (ppm) karakterističnog pika od ^-NMR u CDCI3; So: so (HCI: hidrohlorid, HBr: hidrobromid, nijedan opis ne predstavlja slobodan oblik, a broj ispred soli predstavlja sastavni odnos; na primer, slučaj da se 2HCI opisuje pokazuje da je jedinjenje dihidrohlorid); DIBAL: diizobutilaluminijum hidrid, DBU: 1,8-diazabiciklo[5,4,0]-undek-7-en; Svn: proizvodni postupak (broj pokazuje da, slično primeru jedinjenja koje ima broj kao njegov broj primera, je proizvedeno korišćenjem odgovarajućeg polaznog materijala), PSvn: proizvodni postupak (broj pokazuje da, slično primeru pripreme jedinjenja koje ima broj kao njegov broj primera pripreme, je proizvedeno korišćenjem odgovarajućeg polaznog materijala).
[0132]Dodatno, sledeći simbol znači mešavinu cis i trans jedinjenja.
Primer 1 pripreme
[0133]4-fluorofenol (5,0 g) rastvoren je u DMF (50 ml)), u to su dodati etil 2-bromo-2-metilpropanoat (13,3 ml) i kalijum karbonat (9,25 g), praćeno mešanjem na 100°C u toku 2 sata. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature i njemu je dodata voda, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (n-heksan:etil acetat=19:l) radi dobijanja etil 2-(4-fluorofenoksi)-2-metilpropanoata (5,13 g), kao bezbojnog uljanog proizvoda.
Primer 2 pripreme
[0134]Etil 2-(4-fluorofenoksi)-2-metilpropanoat (5,13 g) rastvoren je u metanolu (50 ml), u to su dodati hidrazin monohidrat (11 ml) i kalijum karbonat (3,14 g), praćeno mešanjem na 70°C u toku 3 sata. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Voda i zasićeni vodeni natrijum bikarbonat dodati su ostatku, nakon čega je usledila ekstrakcija sa hloroformom. Organski sloj je osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (hloroform:metanol=99:l) radi dobijanja 2-(4-fluorofenoksi)-2-metilpropanohidrazida (1,98 g) kao bezbojnog uljanog proizvoda.
Primer 3 pripreme
[0135]Vodeni rastvor natrijum hidroksida (22,4 ml) dodat je rastvoru etil 2-(2,4-difluorofenoksi)-2-metilpropanoata (2,74 g) u metanolu (27,4 ml) uz hlađenje ledom, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku 2 sata. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, u to je dodata IM hlorovodonična kiselina nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, a rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom radi dobijanja 2-(2,4-difluorofenoksi)-2-metilpropionske kiseline (2,38 g) kao bezbojnog uljanog proizvoda.
Primer 4 pripreme
[0136]HOBt (1,76 g) i VVSOmonohidrohlorid (2,49 g) dodati su rastvoru 2-(2,4-difluorofenoksi)-2-metilpropionske kiseline (2,34 g) u acetonitrilu (27 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku jednog sata. Ovaj rastvor dodavan je u kapima rastvoru hidrazin monohidrata (3,25 g) i trietilamina (3,0 ml) u acetonitrilu (20 ml) uz hlađenje ledom, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku 2 sata, a onda je reakcioni rastvor koncentrovan pod sniženim pritiskom, i u to je dodat zasićeni vodeni natrijum bikarbonat, nakon čega je usledila ekstrakcija sa hloroformom. Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom, osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (hloroform: metanol=98:2) radi dobijanja 2-(2,4-difluorofenoksi)-2-metilpropanohidrazida (1,74 g).
Primer 5 pripreme
[0137]2,4,6-trifluorofenol (5,00 g) rastvoren je u DMF (100 ml), u to su dodati etil 2-bromo-2-metilpropanoat (15 ml) i kalijum karbonat (7,00 g), praćeno mešanjem na 80°C tokom noći. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature, njemu je dodata voda, praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa IM vodenim rastvorom natrijum hidroksida i potom sa IM hlorovodoničnom kiselinom tim redosledom, osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (n-heksan:etil acetat=19:l) radi dobijanja bezbojnog uljanog proizvoda. Tako dobijeni uljani proizvod rastvoren je u etanolu (150 ml), i u to je dodat IM vodeni rastvor natrijum hidroksida (70 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku jednog sata. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom i voda je dodata dobijenom ostatku, praćeno ispiranjem etil acetatom. IM hlorovodonična kiselina dodata je vodenom sloju, praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom radi dobijanja 2-metil-2-(2,4,6-trifluorofenoksi)propionske kiseline (7,83 g), kao bezbojnog uljanog proizvoda.
Primer 6 pripreme
[0138]4-hloro-2,6-difluorofenol (5,11 g) rastvoren je u DMF (100 ml), u to su dodati etil 2-bromo-2-metilpropanoat (14 ml) i kalijum karbonat (6,44 g), praćeno mešanjem na 80°C u toku 3 sata. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature, njemu je dodata voda, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa IM vodenim rastvorom natrijum hidroksida i potom sa IM hlorovodoničnom kiselinom tim redosledom i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (n-heksan:etil acetat=19:l) radi dobijanja bezbojnog uljanog proizvoda. Tako dobijeni uljani proizvod rastvoren je u etanolu (150 ml), i u to je dodat IM vodeni rastvor natrijum hidroksida (65 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku jednog sata. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom i voda je dodata dobijenom ostatku, praćeno ispiranjem etil acetatom. IM hlorovodonična kiselina dodata je vodenom sloju, praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom radi dobijanja bezbojnog uljanog proizvoda. Acetonitril (75 ml), WSC-monohidrohlorid (7,18 g) i HOBt (5,04 g) dodati su tako dobijenom uljanom proizvodu, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku jednog sata. Dobijeni reakcioni rastvor dodat je mešovitom rastvoru hidrazin monohidrata (7,55 ml) i acetonitrila (75 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, njemu je dodata voda, praćeno ekstrakcijom sa hloroformom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom i zasićenim slanim rastvorom. Nakon sušenja iznad bezvodnog magnezijum sulfata i filtracije, rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (etil acetat). Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (hloroform:metanol=100:l) radi dobijanja 2-(4-hloro-2,6-difluorofenoksi)-2-metilpropanohidrazida (5,69
g), kao ružičastog uljanog proizvoda.
Primer 7 pripreme
[0139]Di-tert-butil dikarbonat (15 g) i 4-dimetilaminopiridin (1,8 g) dodati su mešavini 4-fluoro-2-(trifluorometil)benzojeve kiseline (10 g), THF (100 ml) i t-butanola (50 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, njemu je dodata voda, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim slanim rastvorom, osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom radi dobijanja tret-butil 4-fluoro-2-(trifluorometil)benzoata (9,21 g) kao bezbojnog uljanog proizvoda.
Primer 8 pripreme
[0140]Kalijum cijanid (185 mg) dodat je rastvoru tert-butil 4-fluoro-2-trifluorometil)benzoata (300 mg) u DMSO (3 ml), praćeno mešanjem na 100°C u toku 9 sati. Reakcioni rastvor ostavljen je da se ohladi do sobne temperature, u to je dodat zasićeni vodeni natrijum bikarbonat, praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (n-heksan:etil acetat=9:ldo 5:5) radi dobijanja tert-butil 4-cijano-2-(trifluorometil)benzoata (194 mg) kao bezbojnog uljanog proizvoda.
Primer 9 pripreme
[0141]Trifluorosirćetna kiselina (0,55 ml) dodata je rastvoru tert-butil 4-cijano-2-(trifluorometil)benzoata (194 mg) u dihlormetanu (2 ml) uz hlađenje ledom, praćeno mešanjem na temperaturi u toku jednog sata. Ohlađen je do sobne temperature i mešan u toku 17 sati. Reakcioni rastvor koncentrovan je pod sniženim pritiskom, i u to je dodat IM vodeni rastvor natrijum hidroksida (2 ml), praćeno ispiranjem dietil etrom. IM hlorovodonična kiselina (2 ml) dodata je vodenom sloju, nakon čega je usledila ekstrakcija sa mešovitim rastvorom etil acetata-metanola (4:1). Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom radi dobijanja 4-cijano-2-(trifluorometil)benzojeve kiseline (136 mg) kao bezbojne čvrste supstance.
Primer 10 pripreme
[0142]Vodeni rastvor natrijum hidroksida (2 ml) dodat je rastvoru etil 4-(trifluorometil)-l,3-tiazol-5-karboksilata (301 mg) u etanolu (3 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku 4 sata. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom i njemu je dodata voda, praćeno ispiranjem dietiletrom. IM hlorovodonična kiselina (2 ml) dodata je vodenom sloju, praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom radi dobijanja 4-(trifluorometil)-l,3-tiazol-5-karboksilne kiseline (261 mg) kao svetio braon čvrste supstance.
Primer 11 pripreme
[0143]DMF (3 kapi) i oksalil hlorid (2,55 ml) dodati su mešavini 4-fluoro-2-(trifluorometil)benzojeve kiseline (5,50 g) i dihlorometana (50 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku 3 sata. Reakcioni rastvor dodavanje u kapima 2M rastvoru metilamina-THF (17,3 ml) i rastvoru trietilamina (5,55 ml) u dihlormetanu (50 ml) uz hlađenje ledom, praćeno mešanjem tokom 30 minuta i koncentrovanjem pod sniženim pritiskom, dodatkom vode i ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i potom zasićenim slanim rastvorom, tim redosledom, i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je ispran diizopropiletrom radi dobijanja 4-fluoro-N-metil-2-(trifluorometil)benzamida (4,37 g) kao bele čvrste supstance.
Primer 12 pripreme
[0144]4-cijano-2-fluorobenzojeva kiselina (1,20 g), HOBt (1,47 g), WSC-monohidrohlorid (2,10 g) i DMF (20 ml) međusobno su umešani i mešani tokom 30 minuta. U to je dodat 2M rastvor metilamina-THF (11 ml), praćeno mešanjem tokom 30 minuta. Voda je dodata reakcionom rastvoru, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj ispran je vodom i potom zasićenim slanim rastvorom tim redosledom, i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (hloroform:metanol=100:l). Dobijena čvrsta supstanca isprana je n-heksanom, radi dobijanja 4-cijano-2-fluoro-N-metilbenzamida (1,03 g) kao bele čvrste supstance.
Primer 13 pripreme
[0145]2M rastvor metilamina-THF (20 ml) dodat je rastvoru trietilamina (7 ml) u dihlormetanu (70 ml), pa je u to dodavan u kapima rastvor 3-(trifluorometil)benzoil hlorida (5,0 g) u dihlormetanu (30 ml) uz hlađenje ledom, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku 72 sata. Reakcioni rastvor sipan je u vodu, nakon čega je usledila ekstrakcija sa hloroformom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i potom zasićenim slanim rastvorom, tim redosledom, i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, i potom je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren ponovo u etil acetatu, ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i potom zasićenim slanim rastvorom, tim redosledom, i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, a rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca isprana je diizopropiletrom radi dobijanja N-metil-3-(trifluorometil)benzamida (1,34 g), kao bezbojne čvrste supstance.
Primer 14 pripreme
[0146]Tionil hlorid (4,2 ml) i DMF (74 u.1) dodati su rastvoru N-metil-2-(trifluorometil)benzamida (2,54
g) u hloroformu (8 ml), praćeno mešanjem na 60°C u toku jednog sata. Reakcioni rastvor je uparen pod sniženim pritiskom, i rastvor toluena (10 ml) i 2-hidroksipropanohidrazida (1,0 g) u dioksanu (10 ml)
dodat je ostatku. Reakcioni rastvor mešan je na 60°C u toku 3 sata, pa su dodati hloroform i zasićeni vodeni natrijum bikarbonat radi izvođenja operacije razdvajanja, i organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, a potom koncentrovan pod sniženim pritiskom. Toluen (10 ml) i dioksan (10 ml) dodati su ostatku, praćeno mešanjem na 100°C u toku 15 sati i potom je ohlađen do sobne temperature, i onda koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (hloroform:metanol=100:3), i dobijeni proizvod ispran je n-heksanom radi dobijanja l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etanola (716 mg), kao bezbojne čvrste supstance.
Primer 15 pripreme
[0147]Oksalil hlorid (180 u.1) i DMF (jedna kap) dodati su suspenziji 3-hloroizonikotinske kiseline (320 mg) u dihlormetanu (5 ml) uz hlađenje ledom, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi. Nakon što je potvrđeno uklanjanje karboksilne kiseline, u to su dodati trietilamin (0,6 ml) i 2-metil-2-[4-(trifluorometil)fenoksi]propanahidrazid (500 mg) uz hlađenje ledom, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku 3 sata. Zasićeni vodeni natrijum bikarbonat dodat je reakcionom rastvoru, praćeno ekstrakcijom sa hloroformom. Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, i potom je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca isprana je diizopropiletrom radi dobijanja 3-hloro-N'-{2-metil-2-[4-trifluorometil)fenoksi]propanoil}izonikotinohidrazida (282 mg) kao bezbojne čvrste supstance.
Primer 16 pripreme
[0148]3-hloro-N'-{2-metil-2-[4-(trifluorometil)fenoksi]propanoil}izonikotinohidrazid (282 mg) rastvoren je u dihlorometanu (5 ml) i u to je dodat piridin (130 u.1). Reakcioni rastvor je ohlađen do -10°C, u to je dodat anhidrid trifluorometansulfonske kiseline (230 u.1), praćeno stajanjem radi zagrevanja do sobne temperature i potom mešanjem tokom noći. Reakcioni rastvor je razblažen zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom, organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa hloroformom. Kombinovani organski sloj je osušen iznad bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (heksan:etil acetat=9:l) radi dobijanja 3-hloro-4-(5-{l-metil-l-[4-(trifluorometil)fenoksi]etil}-l,3,4-oksadiazol-2-il)piridina (231 mg) kao svetio žute čvrste supstance.
Primer 17 pripreme
[0149]l-metil-lH-indazol-3-karboksilna kiselina (2,64 g) umešana je sa metanolom (20 ml) i u to su dodati 4-(4,6-dimetoksi-l,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolin-4-ijum hlorid (4,57 g) i metilamin (40% rastvor metanola, 2,0 ml) na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u toku 14 sati, reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen etil acetatom, i organski sloj je ispran sa voda-zasićeni slani rastvor (1:1) i dalje sa zasićenim slanim rastvorom, tim redosledom. Organski sloj je osušen iznad bezvodnog natrijum sulfata i potom je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (heksametil acetat=80:20-50:50) radi dobijanja N,l-dimetil-lH-indazol-3-karboksamid (1,84 g) kao bezbojne čvrste supstance.
Primer 18 pripreme
[0150]4-(trifluoro)fenol (2,5 g) rastvoren je u DMF (25 ml), u to su dodati etil 1-bromobutankarboksilat (10 g) i kalijum karbonat (3,2 g), praćeno mešanjem na 80° C u toku 3 dana. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature, i njemu je dodata voda, praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (n-heksan:etil acetat=19:l) radi dobijanja bezbojnog uljanog proizvoda. Tako dobijeni uljani proizvod rastvoren je u metanolu (100 ml), i u to je dodat IM vodeni rastvor natrijum hidroksida (30 ml), praćeno mešanjem na 40°C tokom noći. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, zakišeljen vodom i IM hlorovodoničnom kiselinom i potom ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata i koncentrovan je pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (hloroform:metanol=100:l) radi dobijanja bezbojnog uljanog proizvoda (2,43 g). Ovaj uljani proizvod (2,43 g), WSC-monohidrohlorid (2,69 g) i HOBt (1,89 g) rastvoreni su u acetonitrilu (25 ml), praćeno mešanjem u toku jednog sata.
[0151]Rastvor hidrazin monohidrata (2,7 ml) u acetonitrilu (25 ml) ohlađen je u ledu, u to je dodavan u kapima gore pomenuti reakcioni rastvor, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku 3 dana. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, u to je dodat zasićeni vodeni natrijum bikarbonat, nakon čega je usledila ekstrakcija sa hloroformom. Organski sloj je osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (hloroform:metanol=100:0-98:l) radi dobijanja, kao uljanog proizvoda, 1-[4-(trifluorometil)fenoksi]ciklobutankarbohidrazida (920 mg).
Primer 19 pripreme
[0152]WSC-monohidrohlorid (18,1 g), tert-butil karbazat (10,5 g) i 4-(dimetilamino)piridin (461 mg) redom su dodavani rastvoru 2-(4-hloro-2-fluorofenoksi)-2-metilpropionske kiseline (17,6 g) u acetonitrilu (170 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku 14 sati. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom i potom je njemu dodat etil acetat. Organski sloj ispran je vodom, 0,5M hlorovodoničnom kiselinom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata -vodom u odnosu (1:1) i potom zasićenim slanim rastvorom, tim redosledom, i osušen je iznad bezvodnog natrijum sulfata, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje (21,8 g) rastvoreno je u etil acetatu, u to je dodat 4M hlorovodonik-etil acetat, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku 5 sati i potom je koncentrovan pod sniženim pritiskom. U to je dodat etil acetat, praćeno mešanjem, i čvrsta supstanca tako je odvojena filtracijom. Zasićeni vodeni natrijum bikarbonat dodat je tako dobijenoj čvrstoj supstanci, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom-vodom u odnosu (1:1) i potom zasićenim slanim rastvorom, tim redosledom, i osušen je iznad bezvodnog natrijum sulfata, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom radi dobijanja 2-(4-hloro-2-fluorofenoksi)-2-metilpropanohidrazida (12,8 g), kao bezbojnog ulja.
Primer 20 pripreme
[0153]VVSOmonohidrohlorid (7,84 g) i HOBt (4,25 g) dodati su rastvoru 2-(3,4-difluorofenoksi)-2-metilpropionske kiseline (6,80 g) u dihlormetanu (60 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku jednog sata, u to je dodat tert-butil karbazat (4,57 g), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku 14 sati. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom i potom je njemu dodat etil acetat, organski sloj ispran je vodom, 0,5M hlorovodoničnom kiselinom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata -vodom u odnosu (1:1) i potom zasićenim slanim rastvorom, tim redosledom, i potom je osušen iznad bezvodnog natrijum sulfata, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje (10,2 g) rastvoreno je u etil acetatu, u to je dodat 4M hlorovodonik-etil acetat, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku 5 sati, i potom je koncentrovano pod sniženim pritiskom. U to je dodat etil acetat, praćeno mešanjem i prikupljanjem filtracijom, radi dobijanja 2-(3,4-difluorofenoksi)-2-metilpropanohidrazid monohidrohlorida (8,11 g), kao bezbojne čvrste supstance.
Primer 21 pripreme
[0154]2-[(4-hloro-l-naftil)oksi]-2-metilpropionska kiselina (6,66 g), WSC-monohidrohlorid (6,0 g) i N,N-dimetilaminopiridin (200 mg) rastvoreni su u acetonitrilu (70 ml), u to je dodat tert-butil karbazat (4,0 g), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom noći. Rastvarač je koncentrovan pod sniženim pritiskom, njemu je dodata voda, nakon čega je usledila ekstrakcija u delovima sa hloroformom, i organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom. Nakon sušenja iznad bezvodnog magnezijum sulfata, rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (hloroform:metanol) radi dobijanja tert-butil 2-{2-[(4-hloro-l-naftil)oksi]-2-metilpropanoil}hidrazinkarboksilata (6,10 g).
Primer 22 pripreme
[0155]Tert-butil 2-{2-[(4-hloro-l-naftil)oksi]-2-metilpropanoil}hidrazinkarboksilat (6,11 g) rastvoren je u etil acetatu (40 ml), u to je dodat 4M hlorovodonik-etil acetat (20 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku 8 sati. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je ispran diizopropiletrom radi dobijanja 2-[(4-hloro-l-naftil)oksi]-2-metilpropanohidrazid monohidrohlorida (4,23
g), kao bele čvrste supstance.
Primer 23 pripreme
[0156]Vodena suspenzija Raney nikla (2 g) dodata je suspenziji 5-hloro-N-metil-2-(metilsulfanil)pirimidin-2-karboksamida (1,00 g) u etanolu (15 ml), nakon čega je usledilo zagrevanje do refluksa u toku 16 sati. Nerastvorljiva supstanca uklonjena je iz reakcionog rastvora filtracijom i filtrat je potom koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (heksan:etil acetat=100:0 do 20:80) radi dobijanja 5-hloro-N-metilpirimidin-4-karboksamida (128 mg), kao bezbojne čvrste supstance.
Primer 24 pripreme
[0157]N,N'-karbonildiimidazol (600 mg) dodat je rastvoru 3,5-difluoropiridin-2-karboksilne kiseline (500 mg) u THF (10 ml), praćeno mešanjem na 50°C u toku jednog sata. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature, i u to je dodat 40% rastvor metilamin/metanol (1 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku jednog sata. Reakcioni rastvor je koncentrovan i ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (heksan:etil acetat=100:0 do 0:100 linearni gradijent) radi dobijanja 3,5-difluoro-N-metilpiridin-2-karboksamida (293 mg), kao bezbojne čvrste supstance.
Primer 25 pripreme
[0158]Metil 2-amino-4-ciklopropil-l,3-tiazol-5-karboksilat hidrobromid (1,78 g) rastvoren je u metanolu (4,0 ml), u to je dodat hidrazin monohidrat (2,0 ml), praćeno mešanjem na 55°C u toku 3 dana. Nakon hlađenja do sobne temperature, nerastvorljiva supstanca je filtrirana, matični rastvor umešan je sa bazičnim silikagel i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen osnovnom hromatografijom na silikagelu (hloroform:metanol) radi dobijanja 2-amino-4-ciklopropil-l,3-tiazol-5-karbohidrazida (224 mg), kao tamno braon čvrste supstance.
Primer 26 pripreme
[0159]Amonijum format (500 mg) i 10% paladijum ugljenik (270 mg) dodati su rastvoru 2-hloro-5-(trifluorometil)izonikotinske kiseline (1,04 g) u metanolu (10 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku 13 sati. Nerastvorljiva supstanca uklonjena je filtracijom kroz celit i filtrat je koncentrovan. Tionil hlorid (5 ml) dodat je rastvoru dobijenog ostatka u metanolu (30 ml), nakon čega je usledilo zagrevanje do refluksa u toku 15 sati. Reakcioni rastvor je koncentrovan, u to je dodat vodeni zasićeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom, organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i potom osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, i rastvarač je uparen radi dobijanja metil 3-(trifluorometil)izonikotinata (463 mg), kao narandžaste čvrste supstance.
Primer 27 pripreme
[0160]Trifluorometansulfonil hlorid (1,0 ml) dodavanje u kapima mešavini 6-hidroksi-3,4-dihidroizohinolin-l(2H)-ona (1,52 g), trietilamina (1,3 ml) i dihlorometana (5 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku 2 sata. Voda je dodata reakcionom rastvoru, nakon čega je usledila ekstrakcija sa hloroformom, organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i potom je osušen iznad bezvodnog natrijum sulfata, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (heksan:etil acetat=100:0do 50:50), i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom radi dobijanja l-okso-l,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il trifluorometansulfonata (1,56
g), kao bezbojne praškaste čvrste supstance.
Primer 28 pripreme
[0161]Cink cijanid (744 mg), kalijum hidroksid (470 mg) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (1,82 g) redom su dodavani rastvoru l-okso-l,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il trifluorometansulfonat (1,55 g) u NMP (15 ml), praćeno mešanjem na 120°C u toku 3 sata. Hloroform je dodat reakcionom rastvoru, istaložena čvrsta supstanca je odvojen filtracijom, i rastvarač filtrata je uparen. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (heksan:etil acetat=100:0do 0:100), i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Posle toga, dodati su etilen glikol (10 ml) i 3M vodeni rastvor natrijum hidroksida (30 ml) dobijenom ostatku, praćeno mešanjem na 100°C u toku 3 sata. Nakon hlađenja do sobne temperature, dodata je voda, nakon čega je usledila ekstrakcija sa dietiletrom. Koncentrovana hlorovodonična kiselina dodata je vodenom sloju, pH je podešen do 2 do 3, dodat je etil acetat radi ponovne ekstrakcije, organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Dodat je etil acetat, i čvrsta supstanca je istaložena, filtrirana i osušena pod vakuumom radi dobijanja 1-okso-l,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-karboksilne kiseline (324 mg), kao bezbojne čvrste supstance.
Primer 29 pripreme
[0162]2-metil-2-(2,4,6-trifluorofenoksi)propanohidrazin (332 mg) i DMF (5 ml) dodati su l-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-karboksilnoj kiselini (255 mg), nakon čega je usledilo hlađenje do 0°C, i u to su dodati trietilamin (0,3 ml) i 0-(benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (770 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku 4 sata. Voda je dodata reakcionom rastvoru, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj ispran je vodom i potom zasićenim slanim rastvorom, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, nakon čega je usledilo prečišćavanje kolonskom hromatografijom na silikagelu (heksan:etil acetat)=100:0do 0:100), i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Posle toga, trifenilfosfin (350 mg), ugljen tetrabromid (442 mg) i trietilamin (0,2 ml) dodati su rastvoru dobijenog ostatka (274 mg) u dihlormetanu (5 ml), praćeno mešanjem u toku 2 sata. Voda je dodata reakcionom rastvoru, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je dalje ispran vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i potom zasićenim slanim rastvorom i potom je osušen iznad bezvodnog natrijum sulfata, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (heksan:etil acetat=100:0:0:100) radi dobijanja 6-{5-[l-metil-l-(2,4,6-trifluorofenoksi)etil]-l,3,4-oksadiazol-2-il}-3,4-dihidroizohinolin-l(2H)-ona (200 mg), kao bezbojne čvrste supstance.
Primer 30 pripreme
[0163]Metil-3-ciklopropil-3-oksopropanoat (2,0 g) i magnezijum perhlorat (940 mg) rastvoreni su u etil acetatu (20 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 5 minuta, i u to je dodat N-bromosukcinimid (2,76 g), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku 4 sata. Njemu je dodata voda, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom, organski sloj ispran je vodom i zasićenim slanim rastvorom i osušen je iznad bezvodnog magnezijum sulfata, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom radi dobijanja metil 2-bromo-3-ciklopropil-3-oksopropanoat (3,32 g), kao bezbojnog uljanog proizvoda.
Primer 31 pripreme
[0164]Metil 2-bromo-3-ciklopropil-3-oksopropanoat (3,3 g) i tiourea (900 mg) rastvoreni su u etanolu (20 ml) praćeno mešanjem na 80°C tokom noći. Nakon hlađenja do sobne temperature, rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, i ostatak je ispran izopropanolom radi dobijanja metil 2-amino-4-ciklopropil-l,3-tiazol-5-karboksilat monohidrobromida (2,82 g), kao sivkasto bele čvrste supstance.
Primer 32 pripreme
[0165]Tert-butil karbazat (225 mg), VVSC-monohidrohlorid (390 mg) i 4-dimetilaminopiridin (20 mg) dodati su rastvoru l-oksoindolin-5-karboksilne kiseline (280 mg) u acetonitrilu (7 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku 15 sati. Voda je dodata reakcionom rastvoru, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom, organski sloj je ispran sa 0,5M hlorovodoničnom kiselinom i potom vodenim zasićenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata, tim redosledom, a zatim je osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, i rastvarač je uparen. Potom, 4M rastvor hlorovodonika-etil acetata (2 ml) dodat je mešavini dobijenog ostatka (263 mg) i etil acetata (2 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku 2 sata. Reaktant je rastvoren u metanolu, reakcioni rastvor je uparen pod sniženim pritiskom, i dodat je etil acetat istaloženoj čvrstoj supstanci, praćeno ispiranjem uz zagrevanje i sušenje pod sniženim pritiskom. Odvojeno od ovog procesa, umešani su N,2-dimetil-2-(2,4,6-trifluorofenoksi)propanamid (194 mg) i hloroform (6 ml), i u to su dodati tionil hlorid (0,4 ml) i DMF (0,05 ml), praćeno mešanjem na 75°C u toku 3 sata. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature, i reakcioni rastvor je uparen pod sniženim pritiskom i potom podvrgnut azeotropiji sa toluenom tri puta. Gore pomenuta čvrsta supstanca (220 mg) i toluen (6 ml) dodati su ostatku, praćeno mešanjem na 120°C u toku 15 sati. Nakon stajanja radi hlađenja, reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i potom prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (heksan:etil acetat:metanol= 100:0:0 do 0:100:0 do 0:95:5) radi dobijanja 5-{5-[l-metil-l-(2,4,6-trifluorofenoksi)etil]-l,3,4-oksadiazol-2-il}izoindolin-l-ona (51 mg), kao bezbojne čvrste supstance.
Primer 33 pripreme
[0166]IM vodeni rastvor natrijum hidroksida (4,5 ml) dodat je rastvoru metil 3-(trifluorometil)izonikotinata (460 mg) u metanolu (10 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku 2 sata. Reakcioni rastvor neutralisan je sa 4,5 ml IM hlorovodonične kiseline i potom koncentrovan, osušen i očvrsnut. Dobijeni ostatak je suspendovan u acetonitrilu (10 ml), u to su dodati WSC-monohidrohlorid (650 mg) i HOBt (303 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta, i u to je dodat 40% rastvor metilamina-metanola (0,70 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku jednog sata. Nakon koncentrovanja reakcionog rastvora, ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (heksametil acetat=100:0 do 50:50 do 20:80) radi dobijanja N-metil-3-(trifluorometil)izonikotinamida (345 mg), kao čvrste supstance bež boje.
Primer 34 pripreme
[0167]Dimetil 2-metiltereftalat (1,025 g) rastvoren je u ugljen tetrahloridu (20 ml), u to su dodati N-bromosukcinimid (940 mg) i 2,2'-azobis(izobutironitril) (40,5 mg) uz zagrevanje do refluksa, praćeno mešanjem u toku 5 sati, i obrazovana čvrsta supstanca odvojen je filtracijom. Posle toga, 4-metoksibenzilamin (1,5 ml) dodat je filtratu, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom noći, i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana pod sniženim pritiskom i osušena pod vakuumom radi dobijanja metil 2-(4-metoksibenzil)-l-oksoizoindolin-5-karboksilata (1,573 g), kao bezbojne čvrste supstance.
Primer 35 pripreme
[0168]l-(hlorometil)-4-metoksibenzen (900 mg) i kalijum karbonat (2,00 g) dodati su rastvoru metil 1H-indazol-5-karboksilata (1,00 g) u DMF (20 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom noći. Voda je dodata reakcionom rastvoru, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj ispran je vodom i zasićenim slanim rastvorom. Nakon sušenja iznad bezvodnog magnezijum sulfata, rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (heksanretil acetat=100:0 do 90:10) radi dobijanja mešavine metil l-(4-metoksibenzil)-lH-indazol-5-karboksilata i metil 2-(4-metoksibenzil)-2H-indazol-5-karboksilata (1,75 g), kao bezbojnog uljanog proizvoda.
Primer 36 pripreme
[0169]2-fluoro-5-metiltereftalonitril (600 mg) rastvoren je u 90% sumpornoj kiselini (3,26 ml), praćeno mešanjem na 50°C tokom noći. Dalje je tome dodata voda (0,6 ml) da bi bila 70% sumporna kiselina, praćeno mešanjem na 100°C u toku 2 dana. Nakon završetka reakcije, reakcioni rastvor je razblažen vodom (30 ml), i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana pod sniženim pritiskom i potom je osušena pod vakuumom radi dobijanja 2-fluoro-5-metiltereftalne kiseline (755 mg), kao bezbojne amorfne čvrste supstance.
Primer 37 pripreme
[0170]Kalijum karbonat (1,2 g) i jodometan (0,7 ml) dodati su rastvoru 2-fluoro-5-metiltereftalne kiseline (755 mg) u DMF (5 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom noći. Voda je dodata reakcionom rastvoru, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je dalje ispran vodom i potom zasićenim slanim rastvorom, rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (heksan: etil acetat=100:0 do 90:10), i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom radi dobijanja dimetil 2-fluoro-5-metiltereftalata (708 mg), kao bezbojne čvrste supstance.
Primer 38 pripreme
[0171]3,6-dibromo-2-fluorobenzaldehid (9,12 g) rastvoren je u dihlorometanu (45 ml), i u to je dodat 1-(4-metoksifenil)metanamin (4,6 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku 4 sata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, tome dalje je dodat toluen, nakon čega je usledilo dva puta ponovljeno uparavanje pod sniženim pritiskom i azeotropsko sušenje. Ostatak je rastvoren u THF (25 ml), u to je dodat natrijum borohidrid (2,0 g), tome je dodat u kapima metanol (15 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom noći. Tome je dodata voda, i rastvarač je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i u to je dodat IM vodeni rastvor natrijum hidroksida radi podešavanja pH do 8 ili više, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom, organski sloj ispran je vodom i zasićenim slanim rastvorom, a potom je osušen iznad bezvodnog natrijum sulfata, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (heksan: etil acetat) radi dobijanja l-(3,6-dibromo-2-fluorofenil)-N-(4-metoksibenzil)metanamina (8,03 g), kao svetio žutog uljanog proizvoda.
Primer 39 pripreme
[0172]l-(3,6-dibromo-2-fluorofenil)-N-(4-metoksibenzil)metanamin (8,0 g), paladijum acetat (1,2 g) i l,l'-bis(difenilfosfino) ferocen (3,0 g) rastvoreni su u mešovitom rastvaraču NMP (80 ml) i metanola (160 ml), u to je dodat trietilamin (12 ml), nakon čega je usledilo mešanje u atmosferi argona na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta, dalje mešanje na sobnoj temperaturi u toku jednog sata, dok je uduvavan ugljen monoksid u sistem, i dalje mešanje u atmosferi ugljen monoksida na 80°C u toku 8 sati. Nakon hlađenja do sobne temperature, sistem je istisnut atmosferom argona i mešan na 80°C tokom noći. Nakon hlađenja do sobne temperature, njemu je dodata voda, i nerastvorljiva supstanca uklonjena je filtracijom kroz celit, nakon čega je usledilo koncentrovanje pod sniženim pritiskom i ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (heksan:etil acetat) radi dobijanja metil 4-fluoro-2-(4-metoksibenzil)-l-oksoizoindolin-5-karboksilata (2,17 g), kao žute čvrste supstance.
Primer 40 pripreme
[0173]Etil izotiocijanat (0,60 ml) dodat je rastvoru etil piperidin-4-karboksilata (1,02 g) u THF (20 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku jednog sata. Reakcioni rastvor je koncentrovan i dobijeni bezbojni uljani proizvod spravljen je u rastvoru etanola (20 ml), u to je dodat jodometan (2,0 ml), praćeno mešanjem na 60°C u toku 3 sata. Reakcioni rastvor je koncentrovan, a njemu je dodat vodeni zasićeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata, nakon čega je usledila ekstrakcija sa hloroformom, organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i osušen je iznad bezvodnog magnezijum sulfata, i rastvarač je uparen radi dobijanja etil l-[(etilimino)(metilsulfanil)metil]piperidin-4-karboksilata (1,84 g), kao svetio žutog uljanog proizvoda.
Primer 41 pripreme
[0174]Koncentrovana hlorovodonična kiselina (30 ml) i kalaj u prahu (3,2 g) dodati su suspenziji 2-(4-metoksibenzil)-l,3-dioksoizoindolin-5-karboksilne kiseline (3,13 g) u sirćetnoj kiselini (30 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku 12 sati, a tome je dalje dodat kalaj u prahu (1,2 g), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom jednog dana. Nerastvorljiva supstanca je filtrirana sa celitom, voda je dodat filtratu, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom, organski sloj je ispran vodom i zasićenim slanim rastvorom i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, i rastvarač je uparen. Dobijeni ostatak spravljen je u DMF rastvoru (50 ml), tome su dodati kalijum karbonat (7,0 g) i jodometan (6,3 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku 4,5 dana. Reakcioni rastvor je koncentrovan i etil acetat je dodat ostatku, praćeno ispiranjem vodom i zasićenim slanim rastvorom. Nakon sušenja iznad bezvodnog magnezijum sulfata, rastvarač je uparen. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (hloroform:metanol=100:0 do 95:5) radi dobijanja metil 2-(4-metoksibenzil)-3-oksoizoindolin-5-karboksilata (910 mg), kao bezbojne čvrste supstance.
Primer 42 pripreme
[0175]l,l-dimetoksi-N,N-dimetilmetanamin (3,3 ml) i trietilamin (3,3 ml) dodati su etil 4-oksocikloheksankarbonatu (3,0 g), praćeno mešanjem na povišenoj temperaturi od 140°C tokom 30 minuta, i isparena i ohlađena tečnost prikupljena je u zasebnom sudu. Ostatak je dalje podvrgnut istoj operaciji dva puta. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, ostatak je rastvoren u etanolu (7,5 ml), u to je dodat hidrazin monohidrat (1,2 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom noći. U to je dodat zasićeni vodeni natrijum bikarbonat, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, i potom je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (heksan:etil acetat=0:100 do 0:100) radi dobijanja etil 4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-5-karboksilata (2,237 g), kao bezbojne čvrste supstance.
Primer 43 pripreme
[0176]Kalijum karbonat (2,00 g) i [2-(hlorometoksi)etil](trimetil)silan (1,20 ml) dodati su rastvoru metil lH-indazol-6-karboksilata (1,00 g) u DMF (25 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom noći. Voda je dodata reakcionom rastvoru, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj ispran je vodom i zasićenim slanim rastvorom, i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, i potom je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (heksan:etil acetat=100:0do 90:10) radi dobijanja mešavina (820 mg) metil l-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-lH-indazol-6-karboksilata i metil 2-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-2H-indazol-6-karboksilata, kao žuto narandžaste amorfne čvrste supstance.
Primer 44 pripreme
[0177]Etil 2-(4-bromo-2,6-difluorofenoksi)-2-metilpropanoat (200 mg), tetrakistrifenilfosfin paladijum (36 mg) i natrijum karbonat (200 mg) rastvoreni su u mešovitom rastvaraču dioksana (4,0 ml) i vode (1,0 ml), u to je dodat trimetilboroksin (0,26 ml), praćeno mešanjem u atmosferi argona na 100°C tokom noći. Nakon hlađenja do sobne temperature, nerastvorljiva supstanca uklonjena je filtracijom kroz celit i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu radi dobijanja etil 2-(2,6-difluoro-4-metilfenoksi)-2-metilpropanoata (115 mg), kao bezbojnog uljanog proizvoda.
Primer 45 pripreme
[0178]Metanol (10 ml) i IM vodeni rastvor natrijum hidroksida (8 ml) dodati su rastvoru etil 4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-5-karboksilata (1,108 g) u THF (10 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom noći. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, nakon čega je usledila ekstrakcija sa dietiletrom. Vodeni sloj neutralisan je sa IM hlorovodoničnom kiselinom (20 ml) i voda je uparena pod sniženim pritiskom. Dihlorometan (20 ml), HOBt (1,16 g) i WSC-monohidrohlorid (1,64 g) dodati su ostatku, i tome je dalje dodat vodeni 70% rastvor etilamina (5 ml), praćeno mešanjem u toku 3 dana. Nakon ekstrakcije sa hloroformom, organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (hloroform:etil acetat=100:0do 0:100) i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Posle toga, rastvor dobijenog ostatka (1,1 g) u THF (10 ml) ohlađen je do 0°C, u to je dodat kalijum tert-butoksid (639 mg), praćeno mešanjem tokom 30 minuta. Posle toga, u to je lagano dodat p-toluensulfonil hlorid (1,085 g), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku 3 sata. Nakon završetka reakcije, rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, njemu je dodata voda, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom, osušen iznad bezvodnog natrijum sulfata, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (heksan:etil acetat=100:0do 50:50) radi dobijanja mešavine (500 mg) N-etil-l-[(4-metilfenil)sulfonil]-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-5-karboksamida i N-etil-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-5-karboksamida, kao bezbojne čvrste supstance.
Primer 46 pripreme
[0179]Rastvor tert-butil l,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboksilata (1,3 g) u THF (25 ml) ohlađen je do 0°C, u to je dodat kalijum tert-butoksid (654 mg), praćeno mešanjem na 0°C tokom 15 minuta. Posle toga, tome je lagano dodat p-toluensulfonil hlorid (1,12 g), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku 3 sata. Nakon završetka reakcije, njemu je dodata voda, THF je uparen pod sniženim pritiskom, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i osušen iznad bezvodnog natrijum sulfata, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (heksan:etil acetat=9:l) radi dobijanja mešavine (2,02 g) tert-butil l-[(4-metilfenil)sulfonil]-l,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboksilata i tert-butil 2-[(4-metilfenil)sulfonil]-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboksilata, kao bezbojne čvrste supstance.
Primer 47 pripreme
[0180]Etanol (40 ml) je dodat mešavini (1,79 g) metil N-etil-l-[(4-metilfenil)sulfonil]-l,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboimidotioata i metil N-etil-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboimidotioata, u to su dalje dodati hidrazin monohidrat (0,3 ml) i 4M rastvor hlorovodonika-etil acetata (1,3 ml), nakon čega je usledilo zagrevanje do refluksa u toku 5 sati. Nakon što je reakcioni rastvor ohlađen do sobne temperature, rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, u to je dodat zasićeni vodeni natrijum bikarbonat, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i potom je osušen iznad bezvodnog natrijum sulfata, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom radi dobijanja mešavine (974 mg) N"-etil-l-[(4-metilfenil)sulfonil]-l,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboksiimidohidrazida i N"-etil-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboksiimidohidrazida, kao bezbojne amorfne čvrste supstance.
Primer 48 pripreme
[0181]Cink cijanid (900 mg), bifenil-2-il(di-tert-butil)fosfin (610 mg) i cink (67 mg) dodati su rastvoru 5-bromo-l-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-lH-pirolo[2,3-b]piridina (1,917 g) u DMA (25 ml), praćeno mešanjem tokom 5 minuta dok degasiranje uz hlađenje ledom, i u to je dodat paladijum (II) trifluoroacetat (338 mg), praćeno mešanjem na 80°C tokom noći nakon pripreme u atmosferi argona. U to je dodat etil acetat, nerastvorljiva supstanca je odvojen filtracijom kroz celit, i voda je dodata filtratu, praćeno ekstrakcijom. Organski sloj je ispran sa 3M vodenim rastvorom amonijaka i potom zasićenim slanim rastvorom tim redosledom i osušen je iznad bezvodnog natrijum sulfata, i potom je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (etil acetat:heksan=0:100 do 0:100) radi dobijanja l-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-lH-pirolo[2,3-b]piridin-5-karbonitrila (377 mg), kao bezbojne amorfne čvrste supstance.
Primer 49 pripreme
[0182]Trietilamin (4,7 ml) i hlorotrifenilmetan (9,37 g) dodati su mešavini metil 4,5,6,7-tetrahidro-lH-benzimidazol-5-karboksilat (6,73 g) i dihlorometan (70 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom noći. Voda je dodata reakcionom rastvoru, praćeno ekstrakcijom sa dihlorometanom, organski sloj je koncentrovan, i dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (hloroform) radi dobijanja mešavine (10,13 g) metil l-tritil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-benzimidazol-5-karboksilata i metil l-tritil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-benzimidazol-6-karboksilata. Metanol (50 ml), voda (20 ml) i natrijum hidroksid (4,78 g) dodati su dobijenoj mešavini, nakon čega je usledilo zagrevanje do refluksa tokom noći. Reakcioni rastvor je koncentrovan, voda i koncentrovana hlorovodonična kiselina (8 ml) dodati su ostatku, i istaložena čvrsta supstanca prikupljena je filtracijom, isprana vodom i acetonom i osušena pod sniženim pritiskom radi dobijanja mešavine (7,07 g) l-tritil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-benzimidazol-5-karboksilne kiseline i l-tritil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-benzimidazol-6-karboksilne kiseline, kao bezbojne čvrste supstance.
Primer 50 pripreme
[0183]Tionil hlorid (0,53 ml) i DMF (0,025 ml) dodati su rastvoru N,2-dimetil-2-(2,4,6-trifluorofenoksi)propanamida (300 mg) u hloroformu (9,0 ml), praćeno mešanjem na 75°C u toku 2 sata. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Nakon dodavanja toluena i azeotropske destilacije tri puta, umešani su dobijeni ostatak i toluen (10 ml), i u to su dodati N-[4-(hidrazino karbonil)fenil]acetamid monohidrohlorid (279 mg) i 2,6-lutidin (0,43 ml), nakon čega je usledilo zagrevanje do refluksa tokom noći. Reakcioni rastvor ostavljen je da se ohladi i potom koncentrovan pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (heksan:etil acetat=100:0do 0:100), i čvrsta supstanca je istaložena sa diizopropiletrom, i prikupljena filtracijom radi dobijanja N-(4-{5-[l-metil-l-(2,4,6-trifluorofenoksi)etil]-l,3,4-oksadiazol-2-il}fenil)acetamida (304 mg), kao bezbojne čvrste supstance.
Primer 51 pripreme
[0184]Umešani su 2-(4-hloro-2,6-difluorofenoksi)-N-izopropil-2-metilpropanamid (400 mg) i 1,2-dihloroetan (3,0 ml), i u to su dodati tionil hlorid (1,0 ml) i DMF (0,050 ml), praćeno mešanjem na 70°C u toku jednog sata. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Nakon dodavanja toluena i azeotropske destilacije dva puta, dobijeni ostatak je suspendovan u DMF (3,0 ml), i u to su dodati 2-aminoizonikotinohidrazid (200 mg) i trietilamin (0,60 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom noći. Voda i zasićeni vodeni natrijum bikarbonat dodati su reakcionom rastvoru, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom, organski sloj ispran je vodom i zasićenim slanim rastvorom i osušen iznad bezvodnog natrijum sulfata, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je suspendovan u toluenu (10 ml), u to je dodata p-toluensulfonska kiselina (300 mg), praćeno mešanjem na 120°C tokom noći. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature, u to su dodati voda i zasićeni vodeni natrijum bikarbonat, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj ispran je vodom i zasićenim slanim rastvorom i osušen iznad bezvodnog natrijum sulfata, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (hloroform:metanol) radi dobijanja 4-{5-[l-(4-hloro-2,6-difluorofenoksi)-l-metiletil]-l,3,4-oksadiazol-2-il}piridin-2-amina (200 mg), kao svetio braon čvrste supstance.
Primer 52 pripreme
[0185]Etilamin hidrohlorid (2,2 g), VVSC-monohidrohlorid (4,6 g), HOBt (2,5 g) i trietilamin (7,2 ml) dodati su mešavini lH-benzotriazol 5-karboksilne kiseline (3,0 g) i acetonitrila (50 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku 14 sati. Nakon stoje reakcioni rastvor koncentrovan, dihlorometan (40 ml), di-tert-butil dikarbonat (6,5 g), trietilamin (2,8 ml) i 4-dimetilaminopiridin (100 mg) dodati su dobijenom ostatku, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku 12 sati. Reakcioni rastvor je koncentrovan, njemu je dodata voda, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom, organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, i rastvarač je uparen. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (hloroform:metanol=100:0do 95:5) radi dobijanja mešavine (5,08 g) tert-butil 5-(etilkarbamoil)-lH-benzimidazol-l-karboksilata i tert-butil 6-(etilkarbamoil)-lH-benzimidazol-l-karboksilata, kao svetio žute čvrste supstance.
Primer 53 pripreme
[0186]Metilamin'monohidrohlorid (1,23 g) i trietilamin (2,5 ml) dodati su rastvoru N-etil-3-fluoro-4-nitrobenzamida (1,92 g) u acetonitrilu (40 ml), praćeno mešanjem na 50°C u toku 15 sati. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom i voda je dodat ostatku, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je osušen iznad bezvodnog natrijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom radi dobijanja N-etil-3-(metilamino)-4-nitrobenzamida (1,99 g) kao žuto narandžaste čvrste supstance.
Primer 54 pripreme
[0187]10% paladijum-ugljenik (koji sadrži 50% vode, 500 mg) dodat je rastvoru N-etil-3-(metilamino)-4-nitrobenzamida (1,99 g) u etanolu (50 ml), praćeno mešanjem na pritisku okoline u atmosferi vodonika u toku 15 sati. Reakcioni rastvor je filtriran sa celitom i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom radi dobijanja 4-amino-N-etil-3-(metilamino)benzamida (1,93 g), kao cvetlo crveno ružičastog uljanog proizvoda.
Primer 55 pripreme
[0188]Trietil ortoformat (4 ml) i p-toluensulfonska kiselina (200 mg) dodati su rastvoru 4-amino-N-etil-3-(metilamino)benzamida (1,92 g) u tetrahidrofuranu (40 ml), nakon čega je usledilo zagrevanje do refluksa u toku jednog sata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i njemu je dodata voda, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak ispran je diizopropiletrom radi dobijanja N-etil-l-metil-lH-benzimidazol-6-karboksamida (1,16 g), kao bezbojne čvrste supstance.
Primer 56 pripreme
[0189]Rastvor N-etil-l-metil-lH-benzimidazol-6-karboksamida (1,16 g) u sirćetnoj kiselini (120 ml) reagovao je korišćenjem 10% paladijum- ugljenika u atmosferi vodonika na 70 atm na 100°C u toku 12 sati. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, dobijeni ostatak rastvoren je u etanolu, a u to je dodat 4M rastvor hlorovodonika-etil acetata (3 ml), i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom radi dobijanja N-etil-l-metil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-benzimidazol-6-karboksamid monohidrohlorida (1,35 g), kao bezbojne amorfne čvrste supstance.
[0190]Jedinjenja primera pripreme 57 do 278 u tabelama dole pripremljena su na isti način kao u primerima pripreme 1 do 56. Struktura, fizičko-hemijski podaci i proizvodni postupci jedinjenja primera pripreme prikazani su u tabelama 4 do 39.
Primer 1
[0191]Natrijum hidrid (53 mg) dodat je mešavini l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-iljetanola (300 mg) i DMF (10 ml) na sobnoj temperaturi, praćeno mešanjem tokom 10 minuta, i u to je dodat 2-hloro-3-cijanopiridin (153 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku 13 sati. Voda i hloroform dodati su reakcionom rastvoru, praćeno operacijom razdvajanja, a organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom, osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata i potom koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (hloroform:metanol=100:l) radi dobijanja 2-(l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi)nikotinonitrila (306 mg), kao svetio žutog amorfnog proizvoda.
Primer 2
[0192]2-(l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi)nikotinonitril (270 mg) rastvoren je u etanolu (10 ml), i u to je dodat IM vodeni rastvor natrijum hidroksida (3,7 ml), praćeno mešanjem na 70°C u toku 5 sati. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature, i njemu je dodata voda, nakon čega je usledila ekstrakcija sa hloroformom. Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom, osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata i potom koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je isprana etil acetatom, radi dobijanja 2-(l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi)nikotinamida (120 mg), kao bezbojne čvrste supstance.
Primer 3
[0193]IM vodeni rastvor natrijum hidroksida (0,74 ml) i 30% vodeni rastvor vodonik peroksida (0,56 ml) dodati su rastvoru 3-hloro-4-[(lS)-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi}benzonitrila (200 mg) u etanolu (6 ml) na 0°C, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku 3 sata. Reakcioni rastvor dodat je mešavini vode i hloroforma, praćeno operacijom razdvajanja, pa je organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom, osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata i potom koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je ispran diizopropiletrom, radi dobijanja 3-hloro-4-[(lS)-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi}benzamida (135 mg), kao bezbojne čvrste supstance.
Primer 4
[0194]Amonijum hlorid (217 mg) dodat je mešavini 5-hloro-2-[(lS)-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi}benzonitrila (330 mg), natrijum azida (264 mg) i DMF (10 ml), praćeno mešanjem na 100°C u toku 16 sati. Reakcioni rastvor dodat je mešavini hloroforma i vode, praćeno operacijom razdvajanja, i organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata i potom koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (hloroform:metanol=20:l) i dobijeni proizvod ispran je diizopropiletrom radi dobijanja 5-{5-hloro-2-[(lS)-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi fenil}-lH-tetrazola (127 mg), kao svetio braon čvrste supstance.
Primer 5
[0195]Mešavina 5-hloro-2-[(lS)-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi}benzonitrila (300 mg) i toluena (5 ml) ohlađena je do -78°C u atmosferi azota i dodavan joj je u kapima IM rastvor DIBAL/toluena (0,9 ml). Nakon što je završeno dodavanje u kapima, mešana je na toj temperaturi u toku jednog sata, a potom je nastavljeno mešanje na 0°C u toku jednog sata. Zasićeni vodeni rastvor Roselove soli u to je dodat na 0°C, onda je u to dodat etil acetat, praćeno mešanjem tokom 30 minuta, i potom je ostavljen da odstoji preko noći. Reakcioni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom, organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (hloroform:metanol=100:0 do 95:5). Dobijeni obrazovani talog podvrgnut je istoj reakciji i ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu. Dobijeni ostatak rastvoren je u etil acetatu (1 ml), u to je dodat 4M rastvor hlorovodonika-etil acetata (100 u.1), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi, i istaložena čvrsta supstanca prikupljena je filtracijom i potom osušena pod sniženim pritiskom radi dobijanja 5-hloro-2-[(lS)-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi]benzaldehid monohidrohlorida (31 mg).
Primer 6
[0196]Rastvor diizopropil azodikarboksilata (82 mg) i trifenilfosfina (106 mg) u THF (10 ml) ohlađen je u ledu, i dodati su mu 4-hlorofenol (52 mg), a potom (lR)-l-{4-metil-5-[2-{trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etanol (100 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku 14 sati. Dietiletar i 0,1M hlorovodonična kiselina dodati su reakcionom rastvoru radi izvođenja operacije razdvajanja, pa je organski sloj ispran sa 0,1M hlorovodoničnom kiselinom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i potom zasićenim slanim rastvorom, tim redosledom, onda je osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata i potom koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu, slobodan oblik (ulje) dobijene ciljane supstance rastvoren je u maloj količini etil acetata i dodat je 4M hlorovodonik-etil acetat (46 u.1) rastvoru, praćeno koncentrovanjem pod sniženim pritiskom. Izopropiletar dodat je ostatku da bi dobio praškasti oblik, što je praćeno prikupljanjem filtracijom i ispiranjem izopropiletrom radi dobijanja 3-[(lS)-l-(4-hlorofenoksi)etil]-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol monohidrohlorida (56 mg), kao bele praškaste supstance.
Primer 7
[0197]IM vodeni rastvor natrijum hidroksida (0,73 ml) i 30% rastvor vodonik peroksida (0,1 ml) dodati su rastvoru 4-(5-{(lS)-l-[(5-bromopiridin-2-il)oksi]etil}-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)-3-(trifluorometil)benzonitrila (50 mg) u etanolu (3 ml) u ledenom kupatilu, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku 3 sata, i u to je dodat IM vodeni rastvor natrijum hidroksida (0,42 ml), praćeno mešanjem tokom noći. Voda je dodata reakcionom rastvoru, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom dva puta. Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Etil acetat (1 ml) dodat je ostatku i istaložena čvrsta supstanca je isprana etil acetatom i potom dietiletrom radi dobijanja 4-(5-{(lS)-l-[(5-bromopiridin-2-il)oksi]etil}-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)-3-(trifluorometil)benzamida (29,2 mg), kao bele čvrste supstance.
Primer 8
[0198]Hidrazin monohidrat (1,1 ml) dodat je rastvoru metil 5-hloro-2-[(lS)-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi]benzoata (1,0 g) u metanolu (5 ml), praćeno mešanjem na 70°C u toku 17 sati. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom i njemu je dodata voda, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i potom osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak (974 mg) je rastvoren u THF (10 ml), u to je dodat trietilamin (800 u.1), pa je u to dodat etil hloro(okso)acetat (300 u.1) uz hlađenje ledom, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom noći. Voda je dodata reakcionom rastvoru, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, potom je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu. Dobijeni talog (388 mg) rastvoren je u dihlorometanu (8 ml), u to je dodat piridin (0,24 ml), nakon čega je usledilo hlađenje do -30°C u atmosferi azota, i u to je dodat anhidrid trifluorometansulfonske kiseline (0,24 ml), praćeno mešanjem na toj temperaturi tokom 40 minuta. Zasićeni vodeni natrijum bikarbonat dodat je reakcionom rastvoru radi prekidanja reakcije, nakon čega je usledila ekstrakcija sa hloroformom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom i zasićenim slanim rastvorom, i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (etil acetat:metanol=100:0 do 90:10), radi dobijanja etil 5-{5-hloro-2-[(lS)-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il)etoksi]fenil}-l,3,4-oksadiazol-2-karboksilata (181 mg), kao svetio žute amorfne supstance.
Primer 9
[0199]29% vodeni rastvor amonijaka (0,3 ml) dodat je rastvoru etil 5-{5-hloro-2-[(lS)-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi]fenil}-l,3,4-oksadiazol-2-karboksilata (120 mg) u etanolu (1 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku jednog sata. Voda je dodata reakcionom rastvoru, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i potom zasićenim slanim rastvor tim redosledom, i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, i potom je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je pretvoren u prah sa diizopropiletrom radi dobijanja 5-{5-hloro-2-[(lS)-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi]fenil}-l,3,4-oksadiazol-2-karboksamida (86 mg), kao svetio žute čvrste supstance.
Primer 10
[0200]Rastvor diizopropil azodikarboksilata (112 mg) i trifenilfosfina (146 mg) u THF (4,5 ml) ohlađen je u ledu, i njemu su dodati 2,4,6-trifluorofenol (82 mg), a potom 4-{5-[(lR)-l-hidroksietil]-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il}-3-(trifluorometil)benzonitril (150 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku 14 sati. Dietiletar i 0,1M hlorovodonična kiselina dodati su reakcionom rastvoru, praćeno operacijom razdvajanja. Organski sloj je ispran sa 0,1 M hlorovodoničnom kiselinom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i potom zasićenim slanim rastvorom, tim redosledom, onda je osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata i potom koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu. Slobodan oblik (ulje) dobijenog predmetnog proizvoda rastvoren je u maloj količini etil acetata, u to je dodat 4M hlorovodonik-etil acetat, nakon čega je usledilo koncentrovanje pod sniženim pritiskom. Izopropiletar dodat je ostatku radi dobijanja praškaste supstance, što je praćeno prikupljanjem filtracijom i ispiranjem izopropiletrom radi dobijanja bele praškaste supstance (180 mg). Tako dobijena bela praškasta supstanca suspendovan je u etanolu, IM vodeni rastvor natrijum hidroksida (3 ml), 30% vodeni rastvor vodonik peroksida (0,43 ml) redom su tome dodati u ledenom kupatilu, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku 3 sata. Reakcioni rastvor ohlađen je u ledu, i njemu su dodati voda i etil acetat, praćeno operacijom razdvajanja. Organski sloj ispran je vodom i zasićenim slanim rastvorom, tim redosledom, a potom je osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon koncentrovanja pod sniženim pritiskom, dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu. Dobijena čvrsta supstanca pretvorena je u prah u diizopropiletru i prikupljena filtracijom radi dobijanja 4-{4-metil-5-[(lS)-l-(2,4,6-trifluorofenoksi)etil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}-3-(trifluorometil)benzamida (92,7 mg), kao bele praškaste supstance.
Primer 11
[0201]Umešani su 4-cijano-N-metil-2-(trifluorometil)benzamid (131 mg) i hloroform (5 ml), i u to su dodati tionil hlorid (0,26 ml) i DMF (0,010 ml), praćeno mešanjem na 70°C u toku jednog sata. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. U to je dodat toluen, nakon čega je usledila azeotropska destilacija dva puta. Umešani su dobijeni ostatak i DMF (5 ml), i u to je dodat 2-metil-2-(2,4,6-trifluorofenoksi)propanohidrazid (160 mg), praćeno mešanjem na 70°C tokom noći. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature i njemu je dodata voda, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj ispran je vodom i potom zasićenim slanim rastvorom, tim redosledom, a onda je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak umešan je sa toluenom (10 ml), nakon čega je usledilo zagrevanje do refluksa u toku 5 sati. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen etil acetatom i ispran sa IM hlorovodoničnom kiselinom, vodom i onda zasićenim slanim rastvorom, tim redosledom. Nakon sušenja iznad bezvodnog magnezijum sulfata, rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (hloroform:metanol=100:l) i dalje je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (n-heksan:etil acetat=2:l do 1:2). Ostatak je razblažen etil acetatom, u to je dodat 4M hlorovodonik-etil acetat (1 ml), i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je isprana sa heksanom radi dobijanja 4-{4-metil-5-[l-metil-l-(2,4,6-trifluorofenoksi)etil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}-3-(trifluorometil)benzonitril monohidrohlorida (70 mg), kao bele čvrste supstance.
Primer 12
[0202]5M vodeni rastvor natrijum hidroksida (3,5 ml) dodat je mešavini 3-hloro-4-{4-metil-5-[l-metil-l-(2,4,6-trifluorofenoksi)etil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}benzonitril monohidrohlorida (760 mg) i etilenglikola (10 ml), praćeno mešanjem na 130°C u toku jednog sata. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature i njemu je dodata voda, što je praćeno ispiranjem etil acetatom. IM hlorovodonična kiselina dodata je organskom sloju, nakon čega je usledila ekstrakcija sa mešovitim rastvaračem hloroforma i izopropanola (4:1). Organski sloj je osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je isprana etil acetatom radi dobijanja 3-hloro-4-{4-metil-5-[l-metil-l-(2,4,6-trifluorofenoksi)etil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}benzojeve kiseline (445 mg), kao bele čvrste supstance.
Primer 13
[0203]3-hloro-4-{4-metil-5-[l-metil-l-(2,4,6-trifluorofenoksi)etil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}benzojeva kiselina (204 mg), WSC-monohidrohlorid (138 mg), HOBt (98 mg) i DMF (4 ml) su umešani i mešani u toku 30 minuta. U to je dodat 2M metilamin-THF rastvor (0,72 ml), praćeno mešanjem tokom 30 minuta. Voda je dodata reakcionom rastvoru, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj ispran je vodom, IM vodenim rastvorom natrijum hidroksida i potom zasićenim slanim rastvorom, tim redosledom, i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (hloroform:metanol=100:ldo 30:1). Ostatak je rastvoren u etil acetatu, njemu je dodat 4M hlorovodonik-etil acetat (1 ml), i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je isprana sa heksanom radi dobijanja 3-hloro-N-metil-4-{4-metil-5-[l-metil-l-(2,4,6-trifluorofenoksi)etil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}benzamid monohidrohlorida (126 mg), kao bele čvrste supstance.
Primer 14
[0204]3-hloro-4-{4-metil-5-[l-metil-l-(2,4,6-trifluorofenoksi)etil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}benzojeva kiselina (204 mg), WSC-monohidrohlorid (138 mg), HOBt (98 mg) i DMF (4 ml) umešani su i mešan u toku 30 minuta. U to su dodati etil 2-oksiiminooksalat (190 mg) i trietilamin (0,2 ml), praćeno mešanjem u toku 2 sata. Voda je dodata reakcionom rastvoru, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj ispran je vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i potom zasićenim slanim rastvorom, tim redosledom, i osušen je iznad bezvodnog magnezijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak rastvoren je u dimetilacetamidu (6 ml), praćeno mešanjem na 130°C u toku 2 sata. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature i njemu je dodata voda, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj ispran je vodom, IM hlorovodoničnom kiselinom, IM vodenim rastvorom natrijum hidroksida i potom zasićenim slanim rastvorom, tim redosledom, pa je osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (hloroform:metanol=100:l). Dobijeni ostatak umešan je sa etanolom (5 ml) i u to je dodat vodeni rastvor amonijaka (1 ml), praćeno mešanjem tokom 15 minuta. Zatim je dodat THF (2 ml), praćeno mešanjem tokom 15 minuta. Reakcioni rastvor zagrevan je sve dok se čvrsta supstanca nije rastvorila, a potom je ohlađen do sobne temperature, i dodat mu je vodeni rastvor amonijaka (1 ml), praćeno mešanjem tokom 15 minuta. Voda i IM vodeni rastvor natrijum hidroksida dodati su reakcionom rastvoru, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu, u to je dodat 4M hlorovodonik-etil acetat (1 ml) i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je isprana sa heksanom radi dobijanja 5-(3-hloro-4-{4-metil-5-[l-metil-l-(2,4,6-trifluorofenoksi)etil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}fenil}-l,2,4-oksadiazol-3-karboksamid monohidrohlorida (140 mg), kao bele čvrste supstance.
Primer 15
[0205]4-cijano-N-metil-2-(trifluorometil)benzamid (400 mg) rastvoren je u hloroform (12 ml), u to su dodati tionil hlorid (0,765 ml) i DMF (0,030 ml), praćeno mešanjem na 70°C u toku jednog sata. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, pa mu je dodat toluen, nakon čega je usledila azeotropska destilacija dva puta. Umešani su dobijeni ostatak i DMF (12 ml), i u to je dodat 2-(4-hlorofenoksi)-2-metilpropanohidrazid (400 mg), praćeno mešanjem na 70°C u toku 2 sata i daljim mešanjem na 100°C. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature, i njemu je dodata voda, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj ispran je vodom, IM hlorovodoničnom kiselinom i potom zasićenim slanim rastvorom, tim redosledom, i osušen je iznad bezvodnog magnezijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (n-heksan:etil acetat=l:l, hloroform:metanol=100:l) i dobijeni ostatak rastvoren je u etil acetatu. Njemu je dodat 4M hlorovodonik-etil acetat (1 ml) i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je isprana etil acetatom radi dobijanja bele čvrste supstance. Dobijena čvrsta supstanca umešana je sa etanolom (12 ml), IM vodenim rastvorom natrijum hidroksida (8,75 ml) i u to je dodat vodeni rastvor vodonik peroksida (2 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku 2 sata. Voda je dodata reakcionom rastvoru, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj ispran je vodom, IM hlorovodoničnom kiselinom, IM vodenim rastvorom natrijum hidroksida i zasićenim slanim rastvorom, tim redosledom, i potom je osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (hloroform:metanol=30:l) i dobijeni ostatak rastvoren je u etil acetat. 4M hlorovodonik-etil acetat (1 ml) u to je dodat i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je isprana sa dietiletrom radi dobijanja 4-{5-[l-(4-hlorofenoksi)-l-metiletil]-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il}-3-(trifluorometil)benzamid monohidrohlorida (127 mg), kao bele čvrste supstance.
Primer 16
[0206]Natrijum borohidrid (245 mg) dodat je mešavini 3-hloro-4-{4-metil-5-[l-metil-l-(2,4,6-trifluorofenoksi)etil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}benzonitrila (438 mg), kobalt hlorid (II) heksahidrata (515 mg) i metanola (10 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku jednog sata. Voda, IM vodeni rastvor natrijum hidroksida i etil acetat dodati su reakcionom rastvoru, praćeno filtracijom kroz celit. Filtrat je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom, osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, i potom koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (hloroform:metanol=100:ldo 10:1). Dobijeni ostatak rastvoren je u etil acetatu, tome je dodat 4M hlorovodonik-etil acetat (2 ml) i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je ispran etil acetatom radi dobijanja l-(3-hloro-4-{4-metil-5-[l-metil-l-(2,4,6-trifluorofenoksi)etil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}fenil}metanamin dihidrohlorida (141 mg), kao bele čvrste supstance.
Primer 17
[0207]DMF (5 kapi) i tionil hlorid (1,2 ml) dodati su rastvoru 2-hloro-4-cijano-N-metilbenzamid (770 mg) u hloroformu, praćeno mešanjem na 70°C tokom 1,5 sata. Reakcioni rastvor ostavljen je da se ohladi do sobne temperature i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnu azeotropskoj destilaciji sa toluenom dva puta, i u to su dodati DMF (20 ml) i tert-butil 5-hloro-2-(2-hidrazino-l,l-dimetil-2-oksoetoksi)benzoat (1 g) uz hlađenje ledom, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta i na 60°C u toku 2 sata. Reakcioni rastvor ostavljen je da se ohladi do sobne temperature i dodat mu je zasićeni vodeni natrijum bikarbonat, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, i potom je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (heksan:etil acetat=40:60do 0:100) radi dobijanja bezbojne amorfne supstance (621 mg). Amorfna supstanca rastvorena je u dihlorometanu (10 ml), u to je dodata trifluorosirćetna kiselina (1 ml) uz hlađenje ledom, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom noći, a zatim je u to dodata trifluorosirćetna kiselina (0,3 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi. Nakon što je potvrđen završetak reakcije, koncentrovan je pod sniženim pritiskom, pa mu je dodat zasićeni vodeni natrijum bikarbonat, praćeno ispiranjem dietiletrom. IM hlorovodonična kiselina dodata je u delovima vodenom sloju radi podešavanja pH na 6. Vodeni sloj je zasićen sa natrijum hloridom, nakon čega je usledila ekstrakcija sa mešavinom etil acetata-metanola (4:1) dva puta i ekstrakcija sa mešavinom etil acetata-metanola (2:1) dva puta. Organski sloj je osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom radi dobijanja svetio žute amorfne supstance (608 mg). Amorfna supstanca (300 mg) rastvorena je u DMF (6 ml), i u to su dodati WSC-monohidrohlorid (130 mg), HOBt (112 mg) i hidrazid mravlje kiseline (70 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom noći. Zasićeni vodeni natrijum bikarbonat dodat je reakcionom rastvoru, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (etil acetat:metanol=100:0do 90:10) radi dobijanja bezbojne čvrste supstance. Čvrsta supstanca (167 mg) rastvorena je u dihlorometanu (4 ml) i ohlađena do -10°C u atmosferi azota, u to su dodati piridin (0,12 ml) i anhidrid trifluorometansulfonske kiseline (0,12 ml), praćeno mešanjem na toj temperaturi u toku jednog sata, a potom su dodati piridin (60 u.1) i anhidrid trifluorometansulfonske kiseline (60 u.1), praćeno mešanjem na toj temperaturi u toku jednog sata. Zasićeni vodeni natrijum bikarbonat dodat je reakcionom rastvoru, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom radi dobijanja 3-hloro-4-(5-{l-[4-hloro-2-(l,3,4-oksadiazol-2-il)fenoksi)-l-metiletil]-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il}benzonitrila (159 mg), kao svetio žute amorfne supstance.
Primer 18
[0208]Natrijum hidrid (17 mg) dodat je rastvoru 3-hloro-4-[5-[l-hidroksi-l-metiletil]-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il]benzonitrila (100 mg) u DMF (1 ml) uz hlađenje ledom, praćeno mešanjem na istoj temperaturi tokom 10 minuta, i u to je dodat 3,4,5-trifluorobenzenotrifluorid (87 mg), praćeno mešanjem u ledenom kupatilu u toku 3 sata. Voda je dodata reakcionoj mešavini radi prekidanja reakcije nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj ispran je vodom dva puta, zatim je ispran zasićenim slanim rastvorom, osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata i potom koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (metanol:hloroform=100:0 do 100:2). Ostatak je pretvoren u prah u dietiletru, prikupljen filtracijom i ispran dietiletrom. Dobijena praškasta supstanca suspendovan je u etanolu, u to su redom dodati vodeni rastvor vodonik peroksida (86 u.1) i IM vodeni rastvor natrijum hidroksida (0,4 ml) uz hlađenje ledom, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku 2 sata. U to su dodati voda i etil acetat uz hlađenje ledom radi izvođenja operacije razdvajanja. Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, i rastvarač je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu, a zatim tankoslojnom hromatografijom, pretvoren u prah u dietiletru i potom prikupljen filtracijom radi dobijanja 3-hloro-4-(5-{l-[2,6-difluoro-4-(trifluorometil)fenoksi]-l-metiletil}-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il}benzamida (45,7 mg), kao bele praškaste supstance.
Primer 19
[0209]Tionil hlorid (6,0 ml) i DMF (jedna kap) dodati su rastvoru N-metil-2-(trifluorometil)benzamida (4,17 g) u hloroformu (60 ml) na sobnoj temperaturi, praćeno mešanjem na 60°C u toku jednog sata. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, pa su toluen (60 ml) i rastvor 2-(4-cijanofenoksi)-2-metilpropanohidrazida (3,00 g) u toluenu (10 ml) dodati ostatku. Reakcioni rastvor mešan je na 60°C u toku 2 sata, pa mu je dodat DMF (10 ml), praćeno mešanjem u toku jednog sata. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature. Čvrsta supstanca prikupljena je filtracijom i isprana etil acetatom. Voda i zasićeni vodeni natrijum bikarbonat dodati su dobijenoj čvrstoj supstanci, nakon čega je usledila ekstrakcija sa hloroformom. Organski sloj je osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata i potom koncentrovan. Dobijeni uljani proizvod rastvoren je u toluen (60 ml), praćeno mešanjem na 130°C u toku 3 sata i daljim mešanjem na 110°C tokom noći. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni uljani proizvod prečišćen je kolonskom hromatografijom na silikagelu (hloroform:metanol=100:l). Dobijena čvrsta supstanca isprana je diizopropiletrom radi dobijanja 4-(l-metil-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi]benzonitrila (3,69 g), kao bele čvrste supstance.
Primer 20
[0210]4-(l-metil-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi]benzonitril (1,00 g) rastvoren je u etanolu (30 ml), u to je dodat hidroksilamin (1 ml), praćeno mešanjem na 80°C u toku 3 sata. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature i potom koncentrovan pod sniženim pritiskom. Njemu je dodata voda, nakon čega je usledila ekstrakcija sa hloroformom. Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom, osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata i potom koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca isprana je diizopropiletrom radi dobijanja N'-hidroksi-4-(l-metil-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi)benzenkarboksiimidamida (1,08
g), kao bele čvrste supstance.
Primer 21
[0211]N'-hidroksi-4-(l-metil-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi)benzenkarboksiimidamid (300 mg) rastvoren je u dihlorometanu (10 ml), u to je dodat trietilamin (0,30 ml), pa je u to dodat ciklopropankarbonil hlorid (0,072 ml) uz hlađenje ledom, praćeno mešanjem u toku 2 sata. Voda je dodata reakcionom rastvoru, nakon čega je usledila ekstrakcija sa hloroformom. Organski sloj je osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca rastvorena je u mešavini toluena (10 ml) i DMF (1 ml), praćeno mešanjem na 110°C tokom noći. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni uljani proizvod prečišćen je kolonskom hromatografijom na silikagelu (hloroform:metanol=99:l). Dobijeni uljani proizvod rastvoren je u etil acetatu, u to je dodat 4M hlorovodonik-etil acetat (1 ml) i rastvarač je uparen. Dobijena čvrsta supstanca je isprana etil acetatom radi dobijanja 5-ciklopropil-3-[4-(l-metil-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi)fenil]-l,2,4-oksadiazol monohidrohlorida (170 mg), kao bele čvrste supstance.
Primer 22
[0212]IM rastvor DIBAL-toluena (2 ml) dodat je rastvoru 4-(l-metil-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi]benzonitrila (750 mg) u toluenu (20 ml) na -78°C, praćeno mešanjem u toku 2 sata, a potom je dodat IM rastvor DIBAL-toluena (2 ml), praćeno mešanjem u toku jednog sata. Zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i IM hlorovodonična kiselina dodati su reakcionom rastvoru praćeno zagrevanjem do sobne temperature i ekstrakcijom sa etil acetat. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom i potom zasićenim rastvorom amonijum hlorida, tim redosledom, pa je osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon koncentrovanja pod sniženim pritiskom, dobijeni uljani proizvod prečišćen je kolonskom hromatografijom na silikagelu (hloroform:metanol=99:l) radi dobijanja bezbojnog uljanog proizvoda (621 mg). Obrazovani talog (292 mg) je suspendovan u metanolu (6 ml) i u to je dodat natrijum borohidrid (30 mg), praćeno mešanjem tokom 30 minuta. Zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida dodat je reakcionom rastvoru, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni uljani proizvod prečišćen je kolonskom hromatografijom na silikagelu (hloroform:metanol=100:l) radi dobijanja uljanog proizvoda. Dobijeni uljani proizvod rastvoren je u etil acetatu, i 4M hlorovodonik-etil acetat (1 ml) u to je dodat, nakon čega je usledilo koncentrovanje pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca isprana je diizopropiletrom radi dobijanja [4-(l-metil-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi)fenil]metanol monohidrohlorida (168 mg), kao bele čvrste supstance.
Primer 23
[0213]4-(l-metil-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi)benzojeva kiselina (400 mg) rastvorena je u metanolu (12 ml), u to je dodata koncentrovana sumporna kiselina (0,160 ml), nakon čega je usledilo zagrevanje do refluksa u toku 2 dana. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature, razblažen sa etil acetatom, i ispran je sa IM vodenim rastvor natrijum hidroksida, vodom i zasićenim slanim rastvorom, tim redosledom. Organski sloj je osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata i potom koncentrovan. Dobijena čvrsta supstanca isprana je diizopropiletrom radi dobijanja metil 4-(l-metil-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi)benzoata (249 mg), kao bele čvrste supstance.
Primer 24
[0214]N'-hidroksi-4-(l-metil-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi)benzenkarboksiimidamid (300 mg) rastvoren je u l,l',l"-[metantriiltris(oksi)]trietanu (10 ml), i u to je dodata p-toluensulfonska kiselina (14 mg), praćeno mešanjem na 130°C u toku 2 sata. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature i njemu je dodata voda, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata i potom koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (hloroform:metanol=100:l) i dobijena čvrsta supstanca isprana je diizopropiletrom, radi dobijanja 3-[4-(l-metil-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi)fenil]-l,2,4-oksadiazola (218 mg), kao bele čvrste supstance.
Primer 25
[0215]N'-hidroksi-4-(l-metil-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi)benzenkarboksiimidamid (300 mg) rastvoren je u DMF (6 ml), u to je dodat natrijum hidrid (32 mg), praćeno mešanjem tokom 10 minuta. U to je dodat jodometan (114 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku 2 sata. Voda je dodata reakcionom rastvoru, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni uljani proizvod prečišćen je kolonskom hromatografijom na silikagelu (hloroform:metanol=100:l), i dobijena čvrsta supstanca isprana je diizopropiletrom radi dobijanja N'-metoksi-4-(l-metil-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi)benzenkarboksiimidamida (103 mg), kao bele čvrste supstance.
Primer 26
[0216][4-(l-metil-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-yl}etoksi)benzojeva kiselina (400 mg) rastvorena je u DMF (12 ml), pa su u to dodati VVSGmonohidrohlorid (285 mg), HOAt (200 mg), etil 2-oksiiminooksalat (170 mg) i trietilamin (0,415 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku 2 sata. Voda je dodata reakcionom rastvoru, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj ispran je vodom i potom zasićenim slanim rastvorom, tim redosledom, osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata i potom koncentrovan. Dobijena čvrsta supstanca rastvorena je u dimetilacetamidu (10 ml), praćeno mešanjem na 150°C u toku 5 sati. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature i njemu je dodata voda, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj ispran je vodom i potom zasićenim slanim rastvorom, tim redosledom, osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata i potom koncentrovan. Dobijeni uljani proizvod prečišćen je kolonskom hromatografijom na silikagelu (hloroform:metanol=100:l). Dobijena čvrsta supstanca isprana je diizopropiletrom radi dobijanja etil 5-[4-(l-metil-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi)fenil]-l,2,4-oksadiazol-3-karboksilata (287 mg), kao bele čvrste supstance.
Primer 27
[0217]Etil 5-[4-(l-metil-l-{4-metil-5-[2-(tri^ oksadiazol-3-karboksilat (251 mg) suspendovan je u etanolu (5 ml), pa je u to dodat IM vodeni rastvor natrijum hidroksida (1 ml), praćeno mešanjem tokom 5 minuta. Voda i IM hlorovodonična kiselina dodati su reakcionom rastvoru, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je isprana etil acetatom radi dobijanja 5-[4-(l-metil-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi)fenil]-l,2,4-oksadiazol-3-karboksilna kiselina (207 mg), kao bele čvrste supstance.
Primer 28
[0218]5-[4-(l-metil-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi)fenil]-l,2,4-oksadiazol-3-karboksilna kiselina (172 mg) rastvorena je u DMSO (1 ml), praćeno mešanjem na 60°C u toku 2 sata. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature i njemu je dodata voda, praćeno mešanjem tokom 15 minuta. Obrazovana čvrsta supstanca prikupljena je filtracijom i isprana vodom. Dobijena čvrsta supstanca rastvorena je u etil acetatu, i isprana je vodom i potom zasićenim slanim rastvorom, tim redosledom. Organski sloj je osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata i potom koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je isprana etil acetatom radi dobijanja 5-[4-(l-metil-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi)fenil]-l,2,4-oksadiazola (103 mg), kao bele čvrste supstance.
Primer 29
[0219]Metil 4-(l-metil-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi)benzoat (165 mg) rastvoren je u THF (5 ml), rastvor je ohlađen u ledu u atmosferi azota, pa je 1,13M rastvor metil litijum-dietiletra (1,5 ml) dodavan u kapima, praćeno mešanjem tokom 5 minuta. Voda je dodata reakcionom rastvoru, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni uljani proizvod prečišćen je hromatografijom na silikagelu (hloroform:metanol=100:l). Dobijena čvrsta supstanca isprana je diizopropiletrom radi dobijanja 2-[4-(l-metil-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi)fenil]propan-2-ola (100 mg), kao bele čvrste supstance.
Primer 30
[0220]Kalijum hidroksid (87 mg) dodat je mešavini 3-bromo-4-[(l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}ciklopropil)oksi]benzamida (250 mg) i etilenglikola (6 ml), praćeno mešanjem na 130°C u toku 3 sata. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature, i njemu je dodata voda, što je praćeno ispiranjem etil acetatom. Vodeni sloj je zakišeljen sa IM hlorovodoničnom kiselinom i potom ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni proizvod je očvrsnut sa diizopropiletrom i ispran radi dobijanja 3-bromo-4-[(l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}ciklopropil)oksi]benzojeve kiseline (71 mg), kao bezbojne čvrste supstance.
Primer 31
[0221]Natrijum metoksid (20 mg) dodat je rastvoru 3-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-4-metil-5-{l-metil-l-[4-(trifluorometil)fenoksi]etil}-4H-l,2,4-triazola (100 mg) u DMF (2 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku 6 sati. Natrijum metoksid (10 mg) dodat je reakcionom rastvoru, praćeno daljim mešanjem na sobnoj temperaturi u toku jednog sata. Voda je dodata reakcionom rastvoru, nakon čega je usledila ekstrakcija sa hloroformom. Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (etil acetat:metanol=100:0do 95:5), dobijena čvrsta supstanca rastvorena je u etil acetatu (3 ml), i u to je dodat 4M hlorovodonik-etil acetat (50 u.1), praćeno mešanjem tokom 5 minuta. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i dobijena čvrsta supstanca je isprana etil acetatom radi dobijanja 3-[4-metoksi-2-(trifluorometil)fenil]-4-metil-5-{l-metil-l-[4-(trifluorometil)fenoksi]etil}-4H-l,2,4-triazol monohidrohlorida (40 mg), bezbojne čvrste supstance.
Primer 32
[0222]Natrijum tiometoksid (30 mg) dodat je rastvoru 3-[4-metoksi-2-(trifluorometil)fenil]-4-metil-5-{l-metil-l-[4-(trifluorometil)fenoksi]etil}-4H-l,2,4-triazol monohidrohlorid (87 mg) u DMF (3 ml) u atmosferi azota, praćeno mešanjem na 100°C u toku 17 sati. Reakcioni rastvor ostavljen je da se ohladi do sobne temperature, i njemu je dodata voda, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj ispran je vodom i potom zasićenim slanim rastvorom, tim redosledom, i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, a rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen tankoslojnom hromatografijom (etil acetat). Dobijeni ostatak je pretvoren u prah sa diizopropiletrom, dobijena čvrsta supstanca rastvorena je u etil acetatu (1 ml), i u to je dodat 4M hlorovodonik-etil acetat. Istaložena čvrsta supstanca prikupljena je filtracijom i osušena pod sniženim pritiskom radi dobijanja 4-(4-metil-5-{l-metil-l-[4-(trifluorometil)fenoksi]etil}-4H-l,2,4-triazol-3-il)-3-(trifluorometil)fenol monohidrohlorida (36 mg), kao bezbojne čvrste supstance.
Primer 33
[0223]3-bromo-4-(l-{5-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il}-l-metiletoksijbenzamid (300 mg) rastvoren je u DMF (6 ml), i u to je dodat natrijum tiometoksid (210 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Voda je dodata reakcionom rastvoru, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je isprana etil acetatom radi dobijanja 3-bromo-4-(l-metil-l-{4-metil-5-[4-(metilsulfanil)-2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi}benzamida (163 mg), kao bele čvrste supstance.
Primer 34
[0224]3-bromo-4-(l-metil-l-{4-metil-5-[4-(metilsulfanil)-2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi}benzamid (145 mg) rastvoren je u sirćetnoj kiselini (3 ml), i u to su dodati natrijum volframat dihidrat (27 mg) i 30% vodeni rastvor vodonik peroksida (0,14 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku jednog sata. Voda je dodata reakcionom rastvoru, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom, IM vodenim rastvorom natrijum hidroksida i potom zasićenim slanim rastvorom, tim redosledom, osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata i potom koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je isprana etil acetatom radi dobijanja 3-bromo-4-(l-metil-l-{4-metil-5-[4-(metilsulfonil)-2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi}benzamida (122 mg), kao bele čvrste supstance.
Primer 35
[0225]2-{l-[5-(2-bromo-4-fluorofenil)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il]-l-metiletoksi}-5-hloro-benzonitril (1,93 g) je suspendovan u etilenglikolu (20 ml), i u to je dodat 5M vodeni rastvor natrijum hidroksida (4,3 ml), praćeno mešanjem na 130°C u toku 24 sata. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature, i njemu je dodata voda, što je praćeno ispiranjem etil acetatom. Vodeni sloj je zakišeljen sa IM hlorovodoničnom kiselinom i ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je isprana etil acetatom radi dobijanja 2-(l-{5-[2-bromo-4-(2-hidroksietoksi)fenil]-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il}-l-metiletoksi)-5-hlorobenzojeve kiseline (1,77 g), kao čvrste supstance bež boje.
Primer 36
[0226]4-{4-metil-5-[l-metil-l-(2,4,6-trifluorofenoksi)etil]-4H-l,2,4-triazol-3-il)-3-(trifluorometil)fenol monohidrohlorid (123 mg) suspendovan je u DMF (3 ml), i u to su dodati kalijum karbonat (182 mg) i etil bromoacetat (0,060 ml), praćeno mešanjem na 60°C u toku jednog sata. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature i njemu je dodata voda nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je redom ispran vodom i zasićenim slanim rastvorom, tim redosledom, i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak rastvoren je u etil acetatu, u to je dodat 4M hlorovodonik-etil acetat (1 ml) i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je ispran diizopropiletrom radi dobijanja etil [4-{4-metil-5-[l-metil-l-(2,4,6-trifluorofenoksi)etil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}-3-(trifluorometil)fenoksi}acetat monohidrohlorida (68 mg), kao bele čvrste supstance.
Primer 37
[0227]Mešavina 4-{4-metil-5-[l-metil-l-(2,4,6-trifluorofenoksi)etil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}-3-(trifluorometil)fenol (200 mg), etil bromo(difluoro)acetat (0,072 ml), cezijum karbonat (182 mg) i DMF (3 ml) mešani su na sobnoj temperaturi u toku jednog sata, a potom su umešavani na 100°C u toku 6 sati. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature, u to su dodati voda i IM vodeni rastvor natrijum hidroksida, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i potom osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (hloroform:metanol=200:l). Dobijeni ostatak rastvoren je u etil acetatu, u to je dodat 4M hlorovodonik-etil acetat (1 ml) i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je isprana etil acetatom radi dobijanja 3-[4-(difluorometoksi)-2-(trifluorometil)fenil]-4-metil-5-[l-metil-l-(2,4,6-trifluorofenoksi)etil]-4H-l,2,4-triazol monohidrohlorida (52 mg), kao bele čvrste supstance.
Primer 38
[0228]3-hloro-4-{4-metil-5-[l-metil-l-(2,4,6-trifluorofenoksi)etil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}fenol monohidrohlorid (40 mg) je suspendovan u DMF (2 ml), u to su dodati kalijum karbonat (64 mg) i 2-bromoacetamid (26 mg), praćeno mešanjem na 60°C tokom 30 minuta. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature, njemu je dodata voda, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj ispran je vodom i zasićenim slanim rastvorom, tim redosledom, i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (hloroform:metanol=100:ldo 100:5). Dobijeni ostatak rastvoren je u etil acetatu, u to je dodat 4M hlorovodonik-etil acetat (1 ml) i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je ispran etil acetatom radi dobijanja 2-(3-hloro-4-{4-metil-5-[l-metil-l-(2,4,6-trifluorofenoksi)etil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}fenoksi}acetamid monohidrohlorida (17 mg), kao bele čvrste supstance.
Primer 39
[0229]WSC-monohidrohlorid (130 mg), HOBt (110 mg) i hidrazid mravlje kiseline (60 mg) redom su dodavani rastvoru 5-hloro-2-(l-metil-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi)benzojeve kiseline (300 mg) u DMF (6 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku 4 sata. Voda je dodata reakcionom rastvoru, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj redom je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i potom zasićenim slanim rastvorom, tim redosledom, i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, i potom je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom radi dobijanja 5-hloro-N'-formil-2-(l-metil-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi)benzohidrazida (230 mg).
Primer 40
[0230]5-hloro-2-(l-metil-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi)benzojeva kiselina (1,00 g) je suspendovana u acetonitrilu (10 ml), i u to su dodati WSC-monohidrohlorid (654 mg) i HOBt (461 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Mešavina hidrazin monohidrata (1,1 ml) i acetonitrila (10 ml) ohlađena je u ledu i u nju je dodat gore pomenuti reakcioni rastvor, praćeno mešanjem u toku 2 sata. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom i u to su dodati voda i zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata i potom koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (hloroform:metanol=100:ldo 99:5). Dobijena čvrsta supstanca isprana je diizopropiletrom radi dobijanja 5-hloro-2-(l-metil-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi)benzohidrazida (817 mg), kao bele čvrste supstance.
Primer 41
[0231]5-hloro-N-[(2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-il)metil]-2-(l-metil-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi)benzamid (362 mg) je suspendovan u THF (10 ml), u to je dodata IM hlorovodonična kiselina (10 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku 2 sata, zagrevanjem do 50°C i mešanjem tokom 30 minuta. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature, i dodati su mu voda i IM hlorovodonična kiselina, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca isprana je diizopropiletrom radi dobijanja 5-hloro-N-(2,3-dihidroksipropil)-2-(l-metil-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi)benzamida (293 mg), kao bele čvrste supstance.
Primer 42
[0232]5-hloro-2-(l-metil-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi)benzojeva kiselina (500 mg) rastvorena je u DMF (10 ml), i u to su dodati VVSC-monohidrohlorid (437 mg), HOAt (310 mg), N,N-diizopropiletilamin (0,595 ml) i 2-(etiltio)etilamin (360 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom noći. Njemu je dodata voda, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i potom zasićenim slanim rastvorom, tim redosledom, osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu
(hloroform:metanol=100:l). Dobijeni ostatak je suspendovan u sirćetnoj kiselini (5 ml), u to su dodati natrijum volframat dihidrat (115 mg) i 30% vodeni rastvor vodonik peroksida (0,585 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku 2 sata. Voda je dodata reakcionom rastvoru, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom, IM vodenim rastvorom natrijum hidroksida i potom zasićenim slanim rastvorom, tim redosledom, osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni uljani proizvod rastvoren je u etil acetatu, u to je dodat 4M hlorovodonik-etil acetat (1 ml), nakon čega je usledilo koncentrovanje pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca isprana je diizopropiletrom radi dobijanja 5-hloro-N-[2-(etilsulfonil)etil]-2-(l-metil-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi)benzamid monohidrohlorida (476 mg), kao bele čvrste supstance.
Primer 43
[0233]CDI (180 mg) dodat je rastvoru 5-hloro-2-(l-metil-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi)benzojeve kiseline (300 mg) u DMF, praćeno mešanjem na 50°C u toku jednog sata. DBU (325 mg) i metansulfonamid (200 mg) dodati su reakcionom rastvoru, praćeno mešanjem na 50°C tokom 1,5 sata. Voda je dodata reakcionom rastvoru, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom tri puta, jednom sa hloroform i potom dva puta sa mešovitim rastvorom hloroforma-metanola (4:1). Kombinovani organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, i potom je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (etil acetat:metanol=9:l), onda su etil acetat (3 ml) i metanol (1,5 ml) dodati dobijenoj amorfnoj supstanci, i u to je dodat 4M rastvor hlorovodonika-etil acetata (150 u.1). Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i je pretvoren u prah sa diizopropiletrom radi dobijanja 5-hloro-2-(l-metil-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi)-N-(metilsulfonil)benzamid monohidrohlorida (143,8 mg), kao bezbojne čvrste supstance.
Primer 44
[0234]CDI (144 mg) dodat je rastvoru 5-hloro-2-(l-metil-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi)benzojeva kiselina (300 mg) u THF (3 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1,5 sata. Reakcioni rastvor dodavan je u kapima na 0°C mešovitom rastvoru natrijum borohidrida u THF/vodi (6 ml, 1:1) u atmosferi azota, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku jednog sata. IM hlorovodonična kiselina je dodata reakcionom rastvoru radi prekidanja reakcije, a potom neutralisana sa zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom. Nakon ekstrakcije sa etil acetatom, organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (hloroform:metanol=95:5), dobijena čvrsta supstanca (190 mg) rastvorena je u etil acetatu, i u to je dodat 4M hlorovodonik-etil acetat, nakon čega je mešan u toku 30 minuta. Rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom i pretvoren u prah sa diizopropiletrom radi dobijanja [5-hloro-2-(l-metil-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi)fenil]metanol monohidrohlorida (183 mg), kao bele praškaste supstance.
Primer 45
[0235]1,13M rastvor metillitijum-dietiletra (4 ml) dodat je rastvoru cerijum hlorida (1,12 g) u THF (12 ml) na -50°C, praćeno mešanjem u toku jednog sata, a u to je dodavan u kapima rastvor 5-hloro-2-(l-metil-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi)benzonitrila (300 mg) u THF (3 ml), praćeno mešanjem na istoj temperaturi u toku jednog sata. U to je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida (10 ml) radi prekidanja reakcije, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, i potom je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (n-heksan:etil acetat=50:50do 70:30), dobijena čvrsta supstanca rastvorena je u etil acetatu, i u to je dodat 4M hlorovodonik-etil acetat, praćeno mešanjem tokom 30 minuta. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom i pretvoren u prah sa diizopropiletrom radi dobijanja l-[5-hloro-2-(l-metil-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi)fenil]etanon monohidrohlorida (205 mg), kao bele praškaste supstance.
Primer 46
[0236]Koncentrovana sumporna kiselina (0,3 ml) dodata je rastvoru 5-hloro-2-(l-metil-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi)benzojeve kiseline (500 mg) u metanolu (15 ml), nakon čega je usledilo zagrevanje do refluksa tokom 18 sati. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i njemu su dodati etil acetat i zasićeni vodeni natrijum bikarbonat radi izvođenja operacije razdvajanja. Organski sloj je ispran vodom i potom zasićenim slanim rastvorom, tim redosledom, i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (hloroform:metanol=100:0do 95:5). 1,13M rastvor metillitijum-dietiletra (0,82 ml) dodat je rastvoru dobijenog taloga u THF (4,2 ml) u atmosferi azota uz hlađenje ledom. Voda (5 ml) je dodata reakcionom rastvoru radi prekidanja reakcije, nakon čega je usledila ekstrakcija sa hloroformom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim slanim rastvorom, tim redosledom, i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen tankoslojnom hromatografijom (hloroform:metanol=97:3) i rastvoren u etil acetatu, i u to je dodat 4M hlorovodonik-etil acetat, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku jednog sata. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom i dobijena čvrsta supstanca isprana je diizopropiletrom radi dobijanja 2-[5-hloro-2-(l-metil-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi)fenil]propan-2-ol monohidrohlorida (77 mg), kao bele čvrste supstance.
Primer 47
[0237]Rastvor mezil hlorida (44 u.1) u dihlormetanu (1 ml) lagano je dodat rastvoru l-[5-hloro-2-(l-metil-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi)fenil]metanamina (200 mg) i trietilamina (98 u.1) u dihlormetanu (4 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku 2 sata. Zasićeni vodeni natrijum bikarbonat dodat je reakcionom rastvoru radi prekidanja reakcije, nakon čega je usledila ekstrakcija sa hloroformom. Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (hloroform:metanol=97:3) i rastvoren u etil acetatu, i u to je dodat 4M hlorovodonik-etil acetat, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom i ostatak je ispran diizopropiletrom radi dobijanja N-[5-hloro-2-(l-metil-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi)benzil]metansulfonamid monohidrohlorida (148 mg), kao amorfne supstance.
Primer 48
[0238]Rastvor acetil hlorida (67 u.1) u dihlormetanu (1 ml) lagano je dodat rastvoru l-[5-hloro-2-(l-metil-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi)fenil]metanamina (200 mg) i trietilamina (4,2 ml) u dihlormetanu (4 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku 2 sata. Zasićeni vodeni natrijum bikarbonat dodat je reakcionom rastvoru radi prekidanja reakcije, nakon čega je usledila ekstrakcija sa hloroformom. Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (hloroform:metanol=97:3) i rastvoren u etil acetatu, i u to je dodat 4M hlorovodonik-etil acetat, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom i ostatak je ispran diizopropiletrom radi dobijanja N-[5-hloro-2-(l-metil-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi)benzil]acetamid monohidrohlorida (166 mg), kao amorfne supstance.
Primer 49
[0239]Piridin-4-ilboronska kiselina (26 mg), tetrakis trifenilfosfin paladijum (10 mg) i natrijum karbonat (156 mg) dodati su mešovitom rastvoru 3-[l-(2-bromo-4-hlorofenoksi)-l-metiletil]-4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazola (100 mg) u toluenu-etanolu-vodi (2 ml, 3:2:1), praćeno mešanjem na 110°C u toku 2 dana. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom i razblažen sa hloroformom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim slanim rastvorom, tim redosledom, i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen tankoslojnom hromatografijom (etil acetat:metanol=98:2). Dobijena čvrsta supstanca rastvorena je u etil acetatu, a u to je dodat 4M hlorovodonik-etil acetat, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku 2 sata. Istaložena kristalna supstanca je prikupljena filtracijom i isprana etil acetatom radi dobijanja 4-[5-hloro-2-(l-metil-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi)fenil]piridin dihidrohlorid (19 mg), kao bele kristalne supstance.
Primer 50
[0240]Mešavina 3-[l-(2-bromo-4-hlorofenoksi)-l-metiletil]-4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazola (200 mg), natrijum metansulfinata (215 mg) i bakar jodida (400 mg) rastvorena je u DMSO, praćeno mešanjem u atmosferi azota na 110°C u toku 4 sata i na 140°C tokom noći. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature, i njemu su dodati voda i etil acetat, praćeno filtracijom kroz celit. Organski sloj je odvojen od filtrata, ispran zasićenim slanim rastvorom i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, i potom je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (etil acetat:metanol=97:3) i dalje prečišćen tankoslojnom hromatografijom (hloroform:metanol=97:3). Dobijeni ostatak rastvoren je u etil acetatu, pa je u to dodat 4M hlorovodonik-etil acetat, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak iskristalisao je dodavanjem diizopropiletra i prikupljen je filtracijom radi dobijanja 3-{l-[4-hloro-2-(metilsulfonil)fenoksi]-l-metiletil}-4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol monohidrohlorida (18 mg), kao bele kristalne supstance.
Primer 51
[0241]Metil N-[5-hloro-2-(l-metil-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi)benzoil]-L-serinat (1,41 g) umešan je sa dihlorometanom (45 ml), nakon čega je usledilo hlađenje do -78°C u atmosferi azota. U to je dodat 2-metoksi-N-(2-metoksietil)-N-(trifluoro-X<4->sulfanil)etanamin (0,580 ml), praćeno mešanjem u toku 2 sata, u to su redom dodavani bromo(trihloro)metan (0,920 ml) i DBU (1,40 ml) na 0°C, praćeno mešanjem u toku 3 sata. Reakcioni rastvor je razblažen sa etil acetatom, ispran vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i potom zasićenim slanim rastvorom, tim redosledom, i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, i potom je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (hloroform:metanol=100:l). Dobijena čvrsta supstanca isprana je diizopropiletrom radi dobijanja metil 2-[5-hloro-2-(l-metil-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi)fenil]-l,3-oksazol-4-karboksilata (1,05 g), kao bele čvrste supstance.
Primer 52
[0242]Metil 2-[5-hloro-2-(l-metil-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi)fenil]-l,3-oksazol-4-karboksilat (100 mg) i N-hlorosukcinimid (150 mg) umešani su sa acetonitrilom (4 ml), nakon čega je usledilo zagrevanje do refluksa u toku 48 sata. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature i njemu je dodata voda, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i potom zasićenim slanim rastvorom, tim redosledom, i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata. Dobijeni proizvod je filtriran i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (n-heksan:etil acetat=2:l do 1:10). Dobijeni ostatak rastvoren je u etil acetatu, u to je dodat 4M hlorovodonik-etil acetat (1 ml) i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je isprana etil acetatom radi dobijanja bele čvrste supstance. Dobijena čvrsta supstanca rastvorena je u metanolu (3 ml), pa je u to dodat IM vodeni rastvor natrijum hidroksida (1 ml), praćeno mešanjem tokom 30 minuta. Voda i zasićeni slani rastvor dodati su reakcionom rastvoru, što je praćeno ispiranjem etil acetatom. IM hlorovodonična kiselina dodata je vodenom sloju, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je isprana etil acetatom radi dobijanja 5-hloro-2-[5-hloro-2-(l-metil-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi)fenil]-l,3-oksazol-4-karboksilne kiseline (8,2 mg), kao bele čvrste supstance.
Primer 53
[0243]2-[5-hloro-2-(l-metil-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi)fenil]-l,3-oksazol-4-karboksilna kiselina (375 mg) umešana je sa dihlorometanom (10 ml), i dodat je trietilamin (0,52 ml), zatim je ohlađena ledom i dodat je anhidrid trifluorometansulfonske kiseline (0,316 ml). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom noći, nastavljeno je mešanje na 40°C tokom 3 sata. DBU (0,222 ml) dodat je reakcionom rastvoru, praćeno mešanjem u toku jednog sata. Anhidrid trifluorosirćetne kiseline dodat je reakcionom rastvoru, praćeno mešanjem na 40°C u toku 3 sata, pa su u to dodati anhidrid trifluorosirćetne kiseline (0,158 ml) i trietilamin (0,52 ml), praćeno mešanjem na 40°C u toku jednog sata. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature i njemu je dodat zasićeni vodeni natrijum bikarbonat, nakon čega je usledila ekstrakcija sa hloroformom. Organski sloj je ispran vodom i potom zasićenim slanim rastvorom, tim redosledom, osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (hloroform:metanol=200:l), i dobijeni ostatak ispran je diizopropiletrom radi dobijanja 2-[5-hloro-2-(l-metil-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi)fenil]-l,3-oksazol-4-karbonitrila (190 mg), kao čvrste supstance bež boje.
Primer 54
[0244]Mešavina 5-hloro-2-(l-metil-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi)benzonitrila (1,00 g), natrijum hidrosulfida (952 mg), metanola (20 ml) i vode (2 ml) umešavana je na 60°C u toku 3 dana. Natrijum hidrosulfid (952 mg) dodat je reakcionom rastvoru, što je praćeno mešanjem na 70°C. Reakcioni rastvor je razblažen vodom i ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim slanim rastvorom i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (hloroform:metanol=100:ldo 95:5) radi dobijanja žute čvrste supstance.
[0245]Etil 3-bromo-2-oksopropanoat (465 mg) dodat je mešavini dobijene čvrste supstance sa etanolom (20 ml) na sobnoj temperaturi, praćeno mešanjem na 70°C tokom noći. Nakon hlađenja do sobne temperature, rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (hloroform:metanol=100:l). Dobijeni uljani proizvod rastvoren je u etil acetatu, u to je dodat 4M hlorovodonik-etil acetat (1 ml) i potom je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je isprana etil acetatom radi dobijanja etil 2-[5-hloro-2-(l-metil-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi)fenil]-l,3-tiazol-4-karboksilat monohidrohlorida (82 mg), kao bele čvrste supstance.
Primer 55
[0246]
(1) Metil 5-cijano-2-(l-metil-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi)benzoat
(501 mg) je suspendovan u metanolu (10 ml), i u to je dodat IM vodeni rastvor natrijum hidroksida (2,3 ml), praćeno mešanjem u toku 3 dana. U to je dodat 5M vodeni rastvor natrijum hidroksida (0,45 ml), nakon čega je usledilo zagrevanje do refluksa tokom jednog dana. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature, i dodati su mu voda i IM hlorovodonična kiselina, nakon čega je usledila ekstrakcija sa mešovitim rastvorom hloroforma-izopropanola (4:1). Organski sloj je osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca isprana je diizopropiletrom. Gore pomenuta čvrsta supstanca suspendovana je u DMF (10 ml), i u to su dodati WSC-monohidrohlorid (432 mg), HOBt (307 mg) i N,N-diizopropiletilamin (0,785 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku jednog sata. Dobijeni reakcioni rastvor podeljen je u dve frakcije, tj., reakcioni rastvor A (2 ml) i reakcioni rastvor B (ostatak).
(2) Vodeni rastvor amonijaka (0,5 ml) dodat je reakcionom rastvoru A (2 ml), praćeno mešanjem u
toku jednog sata. Voda i zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata dodati su reakcionom rastvoru, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatakje prečišćen kolonskom
hromatografijom na silikagelu (hloroform:metanol=95:5). Dobijena čvrsta supstanca isprana je diizopropiletrom radi dobijanja 4-(l-metil-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi)izoftalamida (6 mg), kao bele čvrste supstance.
Primer 56
[0247]Etil 2-oksiiminooksalat (298 mg) dodat je reakcionom rastvoru B dobijenom u primeru 55 (1), praćeno mešanjem tokom noći. Voda i zasićeni vodeni natrijum bikarbonat dodati su reakcionom rastvoru, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatakje prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (nakon ispiranja etil acetatom, hloroform-metanol=95:l) radi dobijanja bele čvrste supstance. Dobijena čvrsta supstanca rastvorena je u dimetilacetamidu (10 ml), praćeno mešanjem na 150°C u toku 8 sati. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature i njemu je dodata voda, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatakje prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (hloroform:metanol=100:ldo 100:3) radi dobijanja bele čvrste supstance. Dobijena čvrsta supstanca rastvorena je u etanolu (5 ml) i u to je dodat vodeni rastvor amonijaka (1 ml), praćeno mešanjem tokom 30 minuta. Njemu je dodata voda, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatakje prečišćen hromatografijom na silikagelu (hloroform:metanol=10:l). Dobijena čvrsta supstanca isprana je diizopropiletrom radi dobijanja 5-[5-karbamoil-2-(l-metil-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi)fenil-l,2,4-oksadiazol-3-karboksamida (36 mg), kao bele čvrste supstance.
Primer 57
[0248]Trifluorosirćetna kiselina (1,1 ml) dodata je 2M rastvoru metilamina/THF (7,5 ml) uz hlađenje ledom, praćeno mešanjem tokom 30 minuta i koncentrovanjem pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak rastvoren je u metanolu (2 ml) i dodat 3-hloro-4-(5-{l-metil-l-[4-(trifluorometil)fenoksi]etil}-l,3,4-oksadiazol-2-il)piridinu (231 mg) i 40% rastvoru metilamina/metanola (1 ml), praćeno mešanjem u mikrotalasnom reaktoru na 150°C u toku jednog sata. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature i dodati su mu etil acetat i voda radi izvođenja operacije razdvajanja. Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata. Nerastvorljiva supstanca uklonjena je filtracijom i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatakje prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (etil acetat:metanol=100/0do 95/5). Dobijena čvrsta supstanca rastvorena je u etil acetatu (5 ml) i u to je dodat 4M hlorovodonična kiselina-etil acetat (300 u.1). Istaložena čvrsta supstanca je prikupljena filtracijom i osušena pod sniženim pritiskom radi dobijanja 3-hloro-4-(4-metil-5-{l-metil-l-[4-(trifluorometil)fenoksi]etil}-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridin dihidrohlorida (144 mg), kao bezbojne čvrste supstance.
Primer 58
[0249]5-hloro-2-(l-metil-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi)benzojeva kiselina (300 mg) rastvorena je u DMF (9 ml), i u to su dodati WSC-monohidrohlorid (200 mg), HOAt (140 mg) i ciklopropilamin (0,235 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku 2 sata. Njemu je dodata voda, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i potom zasićenim slanim rastvorom, tim redosledom, osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata i potom koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni uljani proizvod prečišćen je kolonskom hromatografijom na silikagelu (hloroform:metanol=100:l). Dobijeni uljani proizvod rastvoren je u etil acetatu i u to je dodat 4M hlorovodonik-etil acetat (1 ml), praćeno koncentrovanjem pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je isprana etil acetatom radi dobijanja 5-hloro-N-ciklopropil-2-(l-metil-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi)benzamid monohidrohlorida (218 mg), kao bele čvrste supstance.
Primer 59
[0250]Etil N-[5-hloro-2-(l-metil-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi)benzoil]glicinat (300 mg) rastvoren je u etanolu (6 ml), i u to je dodat ciklopropilamin (0,395 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku jednog sata. Kalijum karbonat (240 mg) dodat je reakcionom rastvoru, praćeno mešanjem na 60°C u toku 3 sata. Voda i IM vodeni rastvor natrijum hidroksida dodati su reakcionom rastvoru, praćeno mešanjem tokom 30 minuta, u to je dodata IM hlorovodonična kiselina, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata i potom koncentrovan. Dobijeni ostatak rastvoren je u DMF (6 ml), u to su dodati WSOmonohidrohlorid (220 mg), HOAt (156 mg) i ciklopropilamin (0,395 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku jednog sata, i u to je dodat diizopropilamin (0,500 ml), praćeno mešanjem u toku jednog sata. Voda je dodata reakcionom rastvoru, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom, IM vodenim rastvorom natrijum hidroksida i potom zasićenim slanim rastvorom, tim redosledom, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca isprana je diizopropiletrom radi dobijanja 5-hloro-N-[2-(ciklopropilamino)-2-oksoetil]-2-(l-metil-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi)benzamida (142 mg), kao bele čvrste supstance.
Primer 60
[0251]Etil N-tS-hloro-I-fl-metil-l^-metil-S-^-ftrifluorometilJfenill-AH-l^^-triazol-S-il}etoksi)benzoil]glicinat (300 mg) rastvoren je u etanolu (6 ml), i u to je dodat metilamin (2,86 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku jednog sata. U to je dodat kalijum karbonat (240 mg), praćeno mešanjem na 60°C u toku jednog sata. U to je dodat metilamin (2,86 ml), praćeno mešanjem na 60°C u toku 2 sata. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature, pa su mu dodati voda i IM vodeni rastvor natrijum hidroksida, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom, osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca isprana je diizopropiletrom radi dobijanja 5-hloro-N-[2-(metilamino)-2-oksoetil]-2-(l-metil-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi)benzamida (131 mg), kao bele čvrste supstance.
Primer 61
[0252]3-hloro-4-{4-etil-5-[l-metil-l-(2,4,6-trifluorofenoksi)etil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}benzamid (270 mg) ume[anje sa l,l-dimetoksi-N,N-dimetilmetanamin (1 ml), praćeno mešanjem na 120°C tokom 30 minuta. Reakciona mešavina je koncentrovana, pa su sirćetna kiselina (3 ml) i hidrazin hidrat (0,060 ml) dodati dobijenom ostatku, praćeno mešanjem na 90°C tokom 30 minuta. Reakciona mešavina je koncentrovana, i zasićeni vodeni natrijum bikarbonat dodat je dobijenom ostatku, nakon čega je usledila ekstrakcija sa hloroformom. Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, i potom je rastvarač uparen. Dobijeni ostatakje prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (hloroform:metanol=100:0to 90:10) i dobijeni ostatakje očvrsnut sa etil acetatom. Dobijena čvrsta supstanca prikupljena je filtracijom, isprana sa etil acetatom i osušena pod sniženim pritiskom radi dobijanja 5-(3-hloro-4-{4-etil-5-[l-metil-l-(2,4,6-trifluorofenoksi)etil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}fenil)-lH-l,2,4-triazol (241 mg), kao bezbojne čvrste supstance.
Primer 62
[0253]2-hloro-4-cijano-N-metilbenzamid (1,00 g) umešan je sa hloroformom (30 ml), pa su u to dodati tionil hlorid (2,25 ml) i DMF (0,080 ml), praćeno mešanjem na 70°C u toku jednog sata. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Nakon dodavanja toluena i azeotropske destilacije dva puta, dobijeni ostatak umešan je sa DMF (20 ml) i u to je dodat 2-metil-2-(2,4,6-trifluorofenoksi)propanohidrazid (1,28 g), praćeno mešanjem na 70°C u toku jednog sata. 2-metil-2-(2,4,6-trifluorofenoksi)propanohidrazid (300 mg) dalje je dodat reakcionom rastvoru, praćeno mešanjem na 100°C tokom noći. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature i njemu je dodata voda, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj ispran je vodom, IM hlorovodoničnom kiselinom i potom zasićenim slanim rastvorom, tim redosledom, pa je osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatakje prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (n-heksan:etil acetat=l:l) i dobijeni ostatak rastvoren je u etil acetatu. 4M hlorovodonik-etil acetat (2 ml) u to je dodat i obrazovana čvrsta supstanca prikupljena je filtracijom, radi dobijanja 3-hloro-4-{4-metil-5-[l-metil-l-(2,4,6-trifluorofenoksi)etil]-4H-l,2,4-triazol-3-iljbenzonitril monohidrohlorida (990 mg), kao bele čvrste supstance.
Primer 63
[0254]4-cijano-N-metilbenzamid (250 mg) umešan je sa hloroformom (8 ml), i u to su dodati tionil hlorid (0,685 ml) i DMF (40 u.1), praćeno mešanjem na 70°C u toku jednog sata. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Nakon dodavanja toluena i azeotropske destilacije dva puta, dobijeni ostatak umešan je sa DMF (10 ml) i u to je dodat 2-metil-2-(2,4,6-trifluorofenoksi)propanohidrazid (390 mg), praćeno mešanjem na 70°C u toku jednog sata i mešanjem na 100°C u toku 4 sata. Trietilamin dalje je dodat reakcionom rastvoru, praćeno mešanjem na 100°C u toku jednog sata. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature i njemu je dodata voda, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj ispran je vodom, 0,1M hlorovodoničnom kiselinom, IM hlorovodoničnom kiselinom (dva puta), vodom, zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom, vodom i potom zasićenim slanim rastvorom, tim redosledom, i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Etil acetat dodat je ostatku, istaložena čvrsta supstanca uklonjena je filtracijom, i 4M hlorovodonik- etil acetat dodat je filtratu, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku jednog sata. Istaložena čvrsta supstanca prikupljena je filtracijom, isprana etil acetatom, i osušena pod sniženim pritiskom radi dobijanja 4-{4-metil-5-[l-metil-l-(2,4,6-trifluorofenoksi)etil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}benzonitril monohidrohlorida (470 mg), kao bele čvrste supstance.
Primer 64
[0255]Tionil hlorid (0,64 ml) i DMF (jedna kap) dodati su rastvoru N-metil-2-(trifluorometil)benzamida (356 mg) u hloroformu (10 ml) na sobnoj temperaturi, praćeno mešanjem na 60°C u toku jednog sata. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, a toluen (10 ml) i rastvor 2-(4-hlorofenoksi)-2-metilpropanohidrazida (400 mg) u toluenu (5 ml) dodati su ostatku. Reakcioni rastvor mešanje na 60°C u toku 2 sata i ohlađen do sobne temperature, i čvrsta supstanca je prikupljena filtracijom. Dobijena čvrsta supstanca je suspendovana u etil acetatu i u to je dodat zasićeni vodeni natrijum bikarbonat radi izvođenja operacije razdvajanja. Organski sloj je osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Toluen (20 ml) je dodat dobijenom ostatku, praćeno mešanjem na 110°C tokom noći i mešanjem na 120°C u toku 3 sata. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca isprana je diizopropiletrom radi dobijanja bele čvrste supstance. Dobijena čvrsta supstanca je suspendovana u etil acetatu, u to je dodat 4M hlorovodonik-etil acetat (1 ml), i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je isprana etil acetatom radi dobijanja 3-[l-(4-hlorofenoksi)-l-metiletil]-4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol monohidrohlorida (202 mg), kao bele čvrste supstance.
Primer 65
[0256]2-hloro-4-fluoro-N-metilbenzamid (985 mg) umešan je sa hloroformom (30 ml), i dodati su tionil hlorid (1,77 ml) i DMF (0,050 ml), praćeno mešanjem na 70°C u toku jednog sata. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Nakon dodavanja toluena i azeotropske destilacije dva puta, dobijeni ostatakje suspendovan u DMF (30 ml), i u to je dodat 2-metil-2-(2,4,6-trifluorofenoksi)propanohidrazid (1,00 g), praćeno mešanjem na 70°C u toku 2 sata. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature, i u to su dodati voda i zasićeni vodeni natrijum bikarbonat, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj ispran je vodom i zasićenim slanim rastvorom i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak umešan je sa toluenom (50 ml), nakon čega je usledilo zagrevanje do refluksa u toku jednog sata, i u to je dodat p-toluensulfonska kiselina (30 mg), nakon čega je usledilo zagrevanje do refluksa u toku jednog sata. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatakje prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (hloroform:metanol=100:l). Ostatakje ispran diizopropiletrom radi dobijanja bele čvrste supstance. Dobijena čvrsta supstanca rastvorena je u etil acetatu i u to je dodat 4M hlorovodonik-etil acetat (5 ml). Obrazovana čvrsta supstanca prikupljena je filtracijom i isprana etil acetatom radi dobijanja 3-(2-hloro-4-fluorofenil)-4-metil-5-[l-metil-l-(2,4,6-trifluorofenoksi)etil]-4H-l,2,4-triazol monohidrohlorida (872 mg), kao bele čvrste supstance.
Primer 66
[0257]2-hloro-4-cijano-N-izopropilbenzamid (500 mg) umešan je sa hloroformom (15 ml), a u to su dodati tionil hlorid (1,0 ml) i DMF (0,050 ml), praćeno mešanjem na 70°C u toku jednog sata. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Nakon dodavanja toluena i azeotropske destilacije dva puta, DMF (10 ml) i 2-metil-2-(2,4,6-trifluorofenoksi)propanohidrazid (500 mg) dodati su dobijenom ostatku, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta. U to je dodat trietilamin (0,6 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku jednog sata. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, pa mu je dodat toluen (15 ml), nakon čega je usledilo zagrevanje do refluksa na 120°C tokom noći. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature, a u to je dodata mešavina zasićeni slani rastvor/voda (1:1), nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj ispran je vodom i zasićenim slanim rastvorom i osušen iznad bezvodnog natrijum sulfata, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatakje prečišćen hromatografijom na silikagelu (hloroform:metanol=100:l), dobijena čvrsta supstanca isprana je diizopropiletrom radi dobijanja 3-hloro-4-{4-izopropil-5-[l-metil-l-(2,4,6-trifluorofenoksi)etil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}-benzonitrila (309 mg), kao bele čvrste supstance.
Primer 67
[0258]4-cijano-N-etil-2-(trifluorometil)benzamid (752 mg) umešan je sa hloroformom (15 ml), i dodati su tionil hlorid (1,4 ml) i DMF (0,070 ml), praćeno mešanjem na 70°C u toku jednog sata. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Nakon dodavanja toluena i azeotropske destilacije tri puta, dobijeni ostatak umešan je sa toluenom (20 ml), i u to su dodati 2-metil-2-(2,4,6-trifluorofenoksi)propanohidrazid (759 mg) i 2,6-lutidin (0,67 ml), nakon čega je usledilo zagrevanje do refluksa tokom noći. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatakje prečišćen hromatografijom na silikagelu (heksan:etil acetat=50:50do 0:100), i dobijena čvrsta supstanca je osušena pod vakuumom radi dobijanja 4-{4-etil-5-[l-metil-l-(2,4,6-trifluorofenoksi)etil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}-3-(trifluorometil)benzonitrila (1,26 g), kao svetio žute čvrste supstance.
Primer 68
[0259]WSC-monohidrohlorid (81 mg), HOBt (57 mg) i hidrazid mravlje kiseline (30 mg) redom su dodavani rastvoru 5-cijano-2-(l-metil-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi)benzojeve kiseline (140 mg) u DMF (2 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku 2 sata. Voda je dodata reakcionom rastvoru, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom, vodom i zasićenim slanim rastvorom, osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata i potom koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca (130 mg) rastvorena je u dihlorometan (2 ml) i u to je dodat piridin (0,090 ml), nakon čega je usledilo hlađenje do -78°C. Trifluorometansulfonska kiselina (0,090 ml) dodata je reakcionom rastvoru i povišen je do sobne temperature, praćeno mešanjem tokom 30 minuta. Zasićeni vodeni natrijum bikarbonat dodat je reakcionom rastvoru, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatakje prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (hloroform:metanol=100:l). Dobijena čvrsta supstanca isprana je diizopropiletrom radi dobijanja 4-(l-metil-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi)-3-(l,3,4-oksadiazol-2-il)benzonitrila (65 mg), kao bele čvrste supstance.
Primer 69
[0260]5-hloro-N'-formil-2-(l-metil-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi}benzohidrazid (200 mg) rastvoren je u dihlorometanu (3 ml), u to je dodat piridin (80 u.1), nakon čega je usledilo hlađenje do -10°C. Anhidrid trifluorometansulfonske kiseline (140 u.1) dodat je reakcionom rastvoru, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku 20 sati. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom i njemu je dodata voda, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom i zasićenim slanim rastvorom, tim redosledom, i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatakje prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (etil acetat:metanol=98:2do 90:10), dobijena svetio žuta čvrsta supstanca rastvorena je u etil acetatu (3 ml), i u to je dodat 4M hlorovodonik-etil acetat (100 u.1). Istaložena čvrsta supstanca prikupljena je filtracijom, praćeno sušenjem i potom sušenjem pod sniženim pritiskom. Dobijeni hidrohlorid je suspendovan u hloroformu, pa je suspenzija neutralisana sa zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom. Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatakje prečišćen tankoslojnom hromatografijom (etil acetat) i dobijeni uljani proizvod je pretvoren u prah sa diizopropiletrom radi dobijanja 2-[5-hloro-2-(l-metil-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi)fenil]-l,3,4-oksadiazola (25 mg), kao bezbojne čvrste supstance.
Primer 70
[0261]5-hloro-2-(l-metil-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi)benzohidrazid (782 mg) rastvoren je u THF (10 ml), i u to je dodat trietilamin (0,510 ml), praćeno hlađenjem u ledu. U to je dodat etil hloro(okso)acetat (0,200 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom noći. Voda je dodata reakcionom rastvoru, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je ispran bezvodnim magnezijum sulfatom, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatakje ispran diizopropiletrom. Dobijena čvrsta supstanca (650 mg) rastvorena je u dihlorometanu (10 ml), i u to je dodat piridin (0,385 ml), nakon čega je usledilo hlađenje do -78°C. Anhidrid trifluorometansulfonske kiseline (0,385 ml) dodat je reakcionom rastvoru i povišen je do sobne temperature, praćeno mešanjem tokom 30 minuta. Zasićeni vodeni natrijum bikarbonat dodat je reakcionom rastvoru, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, i potom je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatakje prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (hloroform: metanol= 100:1). Dobijena čvrsta supstanca isprana je diizopropiletrom radi dobijanja etil 5-[5-hloro-2-(l-metil-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi)fenil]-l,3,4-oksadiazol-2-karboksilata (240 mg), kao žućkasto bela čvrsta supstanca.
Primer 71
[0262]DMF (0,01 ml) dodat je mešavini 3-hloro-N-metilizonikotinamida (220 mg) i tionil hlorida (5 ml), praćeno mešanjem na 70°C tokom 30 minuta. Reakcioni rastvor je koncentrovan, u to je dodat toluen, praćeno daljim koncentrovanjem, a višak tionil hlorida je uklonjen. 2-metil-2-(2,4,6-trifluorofenoksi)propanohidrazid (300 mg) i 2,6-lutidin (0,422 ml) dodati su mešavini dobijenog ostatka i toluena (5 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta i daljim mešanjem na 110°C u toku 16 sati. Reakcioni rastvor je koncentrovan, ostatakje prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (hloroform:metanol=100:0do 95:5) i zatim prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (korišćenjem bazične silike: heksan:etil acetat=100:0do 30:70) radi dobijanja bezbojne čvrste supstance (110 mg). Dobijena čvrsta supstanca rastvorena je u 5 ml etil acetata, u to je dodat 4M rastvor hlorovodonika/etil acetata (0,3 ml) tako da bude hidrohlorid i rastvarač je uparen. Ostatakje očvrsnut iz etanola-etil acetata, i čvrsta supstanca je prikupljena filtracijom, isprana etil acetatom i potom osušena pod sniženim pritiskom radi dobijanja 3-hloro-4-{4-metil-5-[l-metil-l-(2,4,6-trifluorofenoksi)etil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}piridin monohidrohlorida (120 mg), kao bezbojne čvrste supstance.
Primer 72
[0263]1,4M rastvor metilmagnezijum bromida/toluena (0,5 ml) dodat je rastvoru 3-fluoro-4-{4-metil-5-[l-metil-l-(2,4,6-trifluorofenoksi)etil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}benzaldehida (90 mg) u THF (1 ml) uz hlađenje ledom, praćeno mešanjem u toku jednog sata uz hlađenje ledom. Zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida dodat je reakcionom rastvoru, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom, a organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, i potom je rastvarač uparen. Ostatakje prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (hloroform:metanol=100:0 do 90:10) radi dobijanja 87 mg svetio žute amorfne supstance. Dobijena amorfna supstanca rastvorena je u etil acetatu, u to je dodat 4M rastvor hlorovodonika/l,4-dioksana (0,2 ml) tako da bude hidrohlorid. Dodat je etil acetat čvrstoj supstanci dobijenoj koncentrovanjem i sušenjem, praćeno prikupljanjem filtracijom, ispiranjem etil acetatom i sušenjem pod sniženim pritiskom radi dobijanja l-(3-fluoro-4-{4-metil-5-[l-metil-l-(2,4,6-trifluorofenoksi)etil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}fenil)etanol monohidrohlorida (83 mg), kao čvrste supstance bež boje.
Primer 73
[0264]Metanol (0,060 ml) dodat je rastvoru kalijum tert-butoksida (130 mg) u THF (6 ml) uz hlađenje ledom, praćeno mešanjem tokom 15 minuta uz hlađenje ledom. 2-fluoro-4-{4-metil-5-[l-metil-l-(2,4,6-trifluorofenoksi)etil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}benzonitril (300 mg) dodat je reakcionoj mešavini, praćeno mešanjem u toku jednog sata, postepeno se podižući do sobne temperature. Voda je dodata reakcionom rastvoru, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom, organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, i potom je rastvarač uparen. Ostatakje prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (heksan:etil acetat=100:0do 30:70 linearni gradijent) radi dobijanja 2-metoksi-4-{4-metil-5-[l-metil-l-(2,4,6-trifluorofenoksi)etil]-4H-l,2,4-triazol-3-iljbenzonitrila (192 mg), kao bezbojne čvrste supstance.
Primer 74
[0265]Cink cijanid (118 mg), kalijum hidroksid (75 mg) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (290 mg) redom su dodavani rastvoru 3-(3-bromofenil)-4-metil-5-[l-metil-l-(2,4,6-trifluorofenoksi)etil]-4H-l,2,4-triazola (356 mg) u NMP (5 ml) u atmosferi argona, praćeno mešanjem na 100°C u toku 3 sata. Hloroform i voda su dodati reakcionom rastvoru, istaložena čvrsta supstanca je odvojena filtracijom kroz celit, nakon čega je usledila ekstrakcija. Organski sloj je ispran sa IM vodenim rastvorom natrijum hidroksida i zasićenim slanim rastvorom, pa osušen iznad bezvodnog natrijum sulfata, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatakje prečišćen hromatografijom na silikagelu (heksan:etil acetat= 100:0 do 0:100), i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatakje očvrsnut sa diizopropiletrom i ispran uz zagrevanje radi dobijanja 3-{4-metil-5-[l-metil-l-(2,4,6-trifluorofenoksi)etil]-4H-l,2,4-triazol-3-iljbenzonitrila (238 mg), kao bezbojne praškaste čvrste supstance.
Primer 75
[0266]Etanol (4,0 ml) dodat je rastvoru 3-[2-hloro-4-(4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il)fenil]-4-metil-5-[l-metil-l-(2,4,6-trifluorofenoksi)etil]-4H-l,2,4-triazola (400 mg) u hloroformu (4,0 ml), i acetil hlorid (3,5 ml) dodavan je u kapima uz hlađenje ledom tokom 15 minuta, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku 2 sata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, THF (10 ml) i etanol (2,0 ml) su dodati ostatku, i u to je dalje dodat etilendiamin (0,1 ml), praćeno mešanjem na 80°C tokom noći. Nakon hlađenja do sobne temperature, u to je dodat zasićeni vodeni natrijum bikarbonatom, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom, organski sloj je ispran vodom i zasićenim slanim rastvorom i osušen iznad bezvodnog natrijum sulfata, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatakje prečišćen osnovnom hromatografijom na silikagelu (hloroform:metanol) i dobijena čvrsta supstanca isprana je diizopropiletrom radi dobijanja 3-[2-hloro-4-(4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il)fenil]-4-metil-5-[l-metil-l-(2,4,6-trifluorofenoksi)etil]-4H-l,2,4-triazola (75 mg), kao bele čvrste supstance.
Primer 76
[0267]Acetonitril (25 ml) i voda (8,3 ml) dodati su 5-{5-[l-(2,4-difluorofenoksi)-l-metiletil]-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il}-2-(4-metoksibenzil)izoindolin-l-onu (629 mg), i u to je dodat cerijum (IV) amonijum nitrat (1,71 g), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku 2 sata. Voda je dodata reakcionom rastvoru, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom, organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i potom je osušen iznad bezvodnog natrijum sulfata, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatakje prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (etil acetat:20% rastvor metanola-hloroforma = 100:0 do 0:100), rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, i ostatakje očvrsnut sa 2-propanolom:diizopropiletrom (1:1) radi dobijanja 5-{5-[l-(2,4-difluorofenoksi)-l-metiletil]-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il}izoindolin-l-ona (247 mg), kao bezbojne praškaste čvrste supstance.
Primer 77
[0268]Tionil hlorid (0,80 ml) i DMF (0,018 ml) dodati su mešavini N-etil-2-(4-metoksibenzil)-3-oksoizoindolin-5-karboksamida (540 mg) i hloroforma (10 ml), praćeno mešanjem na 65°C u toku jednog sata. Reakcioni rastvor je koncentrovan, u to je dodat toluen, nakon čega je ponovo usledilo koncentrovanje, i višak tionil hlorida je uklonjen. Dobijeni ostatak rastvoren je u hloroformu, i u to su dodati 2-metil-2-(2,4,6-trifluorofenoksi)propanohidrazid (400 mg) i trietilamin (0,48 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Vodeni zasićeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata dodat je reakcionom rastvoru, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, i rastvarač je uparen radi dobijanja tamno braon uljanog proizvoda. Dobijeni uljani proizvod rastvoren je u toluen (20 ml), i u to je dodat p-toluensulfonska kiselina monohidrat (60 mg), nakon čega je usledilo zagrevanje do refluksa tokom noći. Vodeni zasićeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata dodat je reakcionom rastvoru, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom, organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, i rastvarač je uparen. Dobijeni ostatakje prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (hloroform:etil acetat=100:0 do 0:100 linearni gradijent) radi dobijanja 244 mg svetio žutog uljanog proizvoda. Dobijeni uljani proizvod rastvoren je u acetonitrilu (9 ml), i u to su dodati voda (3 ml) i cerijum (IV) amonijum nitrat (550 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku 15 sati. Voda je dodata reakcionom rastvoru, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, i rastvarač je uparen. Dobijeni ostatakje prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (hloroform:metanol=100:0 do 90:10), dobijena čvrsta supstanca prikupljena je filtracijom dodavanjem etil acetata-diizopropiletra, isprana je diizopropiletrom i osušena pod sniženim pritiskom, radi dobijanja 6-{4-etil-5-[l-metil-l-(2,4,6-trifluorofenoksi)etil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}izoindolin-l-ona (103 mg), kao bezbojne čvrste supstance.
Primer 78
[0269]Tionil hlorid (1 ml) i DMF (0,01 ml) dodati su rastvoru N-ciklopropil-2-(4-metoksibenzil)-l-oksoizoindolin-5-karboksamida u hloroformu (5 ml), praćeno mešanjem na 75°C u toku 2 sata. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Nakon dodavanja toluena i azeotropske destilacije tri puta, dobijeni ostatak umešan je sa toluenom (10 ml), u to su dodati 2-metil-2-(2,4,6-trifluorofenoksi)propanohidrazid (172 mg) i 2,6-lutidin (0,250 ml), nakon čega je usledilo zagrevanje do refluksa tokom noći, i reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Reakcioni rastvor ostavljen je da se ohladi, koncentrovan pod sniženim pritiskom, i potom prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (etil acetat:hloroform:metanol=100:0:0do 0:90:10) i čvrsta supstanca je istaložena sa diizopropiletrom radi dobijanja bezbojne amorfne čvrste supstance (217 mg). Zatim su dodati acetonitril (9 ml) i voda (3 ml) ovoj čvrstoj supstanci, a dalje je u to dodat cerijum (IV) amonijum nitrat (542 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku 3 sata. Voda je dodata reakcionom rastvoru, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom, organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i osušen iznad bezvodnog natrijum sulfata, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatakje prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (hloroform:metanol=100:0do 80:20), rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, i ostatakje ispran etil acetatom uz zagrevanje radi dobijanja 5-{4-ciklopropil-5-[l-metil-l-(2,4,6-trifluorofenoksi)etil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}izoindolin-l-ona (65 mg), kao bezbojne praškaste čvrste supstance.
Primer 79
[0270]Natrijum hidrid (55% mineralno ulje, 30 mg) dodat je mešavini 5-{5-[l-(4-hloro-2,6-difluorofenoksi)-l-metiletil]-4-izopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il}izoindolin-l-ona (200 mg) i DMF (5 ml) uz hlađenje ledom, praćeno mešanjem u toku jednog sata, u to je dodat jodometan (0,084 ml), praćeno mešanjem u toku jednog sata, postepeno podižući do sobne temperature. Reakcioni rastvor je koncentrovan, voda je dodata ostatku, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata i potom je rastvarač uparen. Dobijeni ostatakje prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (hloroform:metanol=100:0do 90:10) i potom je očvrsnut iz etil acetata-diizopropiletra, i čvrsta supstanca prikupljena je filtracijom, isprana diizopropiletrom i potom osušena pod sniženim pritiskom radi dobijanja 5-{5-[l-(4-hloro-2,6-difluorofenoksi)-l-metiletil]-4-izopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il}-2-metilizoindolin-l-ona (111 mg), kao svetio žute čvrste supstance.
Primer 80
[0271]2-metil-2-(2,4,6-trifluorofenoksi)propanohidrazid (500 mg) i trifluorosirćetna kiselina (0,08 ml) dodati su rastvoru etil l-[(etilimino)(metilsulfanil)metil]piperidin-4-karboksilata (600 mg) u toluenu (10 ml), praćeno mešanjem na 120°C u toku 8 sati. Vodeni zasićeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata dodat je reakcionom rastvoru, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom, i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata i potom je rastvarač uparen. Dobijeni ostatakje prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (korišćenjem bazične silike:heksan:etil acetat=100:0do 50:50 do 0:100) radi dobijanja etil l-{4-etil-5-[l-metil-l-(2,4,6-trifluorofenoksi)etil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}piperidin-4-karboksilata (254 mg), kao bezbojne čvrste supstance.
Primer 81
[0272]IM vodeni rastvor natrijum hidroksida (1,2 ml) dodat je rastvoru etil l-{4-etil-5-[l-metil-l-(2,4,6-trifluorofenoksi)etil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}piperidin-4-karboksilata (250 mg) u etanolu (5 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku 16 sati. 1,2 ml IM hlorovodonične kiseline dodato je reakcionom rastvoru, rastvarač je uparen, i etanol je dodat ostatku, praćeno daljim koncentrovanjem. DMF (5 ml) je dodat dobijenom ostatku, u to su redom dodavani WSC-monohidrohlorid (170 mg), HOBt (77 mg) i amonijum karbonat (200 mg), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku 14 sati. Reakcioni rastvor je koncentrovan, voda je dodata ostatku, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom, organski sloj je ispran vodenim zasićenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata i potom zasićenim slanim rastvorom, tim redosledom, i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, i potom je rastvarač uparen. Dobijeni ostatakje prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (hloroform:metanol=100:0do 90:10), i očvrsnut iz diizopropiletra, i čvrsta supstanca prikupljena je filtracijom, isprana diizopropiletrom i osušena pod sniženim pritiskom radi dobijanja l-{4-etil-5-[l-metil-l-(2,4,6-trifluorofenoksi)etil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}piperidin-4-karboksamida (146 mg), kao bezbojne čvrste supstance.
Primer 82
[0273]2-(4-hloro-2,6-difluorofenoksi)-N-izopropil-2-metilpropanamid (360 mg) rastvoren je u 1,2-dihloroetanu (2,0 ml), i u to su dodati tionil hlorid (1,0 ml) i DMF (40 u.1), praćeno mešanjem na 75°C u toku 2 sata. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature, rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, i toluen je dodat ostatku i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom dva puta, praćeno azeotropskim sušenjem. Ostatakje rastvoren dodavanjem DMF (4,0 ml), a u to su dodati izonikotinohidrazid (140 mg) i trietilamin (0,45 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom noći. U to je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum karbonata, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom, organski sloj je ispran slanim rastvorom (zasićeni slani rastvor:voda=l:l) i osušen iznad bezvodnog natrijum sulfata, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Vodeni zasićeni rastvor natrijum karbonata (10 ml) dodat je ostatku, praćeno mešanjem na 100°C tokom noći. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature i njemu je dodata voda, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom, ispran vodom i potom zasićenim slanim rastvorom, tim redosledomm i osušen iznad bezvodnog natrijum sulfata, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatakje prečišćen hromatografijom na silikagelu (hloroform:metanol). 4M hlorovodonik-etil acetat (50 u.1) dodat je dobijenom svetio braon uljanom proizvodu, praćeno mešanjem za neko vreme, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatakje ispran etil acetatom radi dobijanja 4-{5-[l-(4-hloro-2,6-difluorofenoksi)-l-metiletil]-4-izopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il}piridin hidrohlorida (4,0 mg), kao čvrste supstance oker boje.
Primer 83
[0274]Hloroform (10 ml), tionil hlorid (2,0 ml) i DMF (0,01 ml) dodati su mešavini (847 mg) N-etil-l-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-lH-indazol-6-karboksamida i N-etil-2-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-2H-indazol-6-karboksamida, praćeno mešanjem na 65°C tokom 1,5 sata. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Nakon dodavanja toluena i azeotropske destilacije dva puta, dobijeni ostatak rastvoren je u hloroformu (10 ml), u to su dodati 2-(4-hloro-2,6-difluorofenoksi)-2-metilpropanohidrazid (632 mg) i trietilamin (0,65 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku jednog sata. Vodeni zasićeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata dodat je reakcionom rastvoru, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom, organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, i rastvarač je uparen. Ostatakje rastvoren u toluen (20 ml) i u to je dodata p-toluensulfonska kiselina (51 mg), nakon čega je usledilo zagrevanje do refluksa tokom 1,5 sata. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature, u to je dodat vodeni zasićeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, i potom je rastvarač uparen. Dobijeni ostatakje prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (hloroformretil acetat=100:0do 0:100), i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Koncentrovana hlorovodonična kiselina (25 ml) dodata je rastvoru dobijenog ostatka (772 mg) u etanolu (15 ml), praćeno mešanjem na 50°C u toku 6 sati. Reakcioni rastvor neutralisan je sa kalijum karbonatom i zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, i dobijeni ostatakje prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (hloroform: metanol=100:0do 90:10). Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, ostatak je ispran 2-propanolom:diizopropiletrom (1:5) uz zagrevanje, radi dobijanja 6-{5-[l-(4-hloro-2,6-difluorofenoksi)-l-metiletil]-4-etil-4H-l,2,4-triazol-3-il}-lH-indazol (158 mg), kao svetio žute praškaste čvrste supstance.
Primer 84
[0275]Hloroform (10 ml), tionil hlorid (0,85 ml) i DMF (0,01 ml) dodati su mešavini (495 mg) N-etil-1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-lH-indazol-6-karboksamida i N-etil-2-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-2H-indazol-6-karboksamida, praćeno mešanjem na 65°C tokom 1,5 sata. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Nakon dodavanja toluena i azeotropske destilacije dva puta, dobijeni ostatak rastvoren je u hloroformu (10 ml), u to su dodati 2-(4-hloro-2,6-difluorofenoksi)-2-metilpropanohidrazid (376 mg) i trietilamin (0,30 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku jednog sata. Vodeni zasićeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata dodat je reakcionom rastvoru, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, i rastvarač je uparen. Ostatak je rastvoren u toluenu (15 ml) i u to je dodata p-toluensulfonska kiselina (30 mg), nakon čega je usledilo zagrevanje do refluksa tokom 1,5 sata. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature, u to je dodat vodeni zasićeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, i rastvarač je uparen. Dobijeni ostatakje prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (hloroformretil acetat=100:0do 0:100) i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Posle toga, IM vodeni rastvor natrijum hidroksida (0,5 ml) dodat je rastvoru ovog ostatka (83 mg) u etanolu (3 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku 3 sata. Posle toga, reakcioni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom, organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i potom osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatakje prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (hloroformrmetanol = 100:0 do 90:10), rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, čvrsta supstanca je istaložena sa dietiletrom-heksanom iz ostatka i potom prikupljena filtracijom radi dobijanja 5-{5-[l-(4-hloro-2,6-difluorofenoksi)-l-metiletil]-4-etil-4H-l,2,4-triazol-3-il}-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazola (8,3 mg), kao bezbojne amorfne čvrste supstance.
Primer 85
[0276]Metanol je dodat mešavini 4-{5-[l-(4-hloro-2,6-difluorofenoksi)-l-metiletil]-l,3,4-oksadiazol-2-il}piridin-2-amina (258 mg) i etilamin hidrohlorida (1,0 g), praćeno homogenizacijom. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, praćeno topljenjem na 150°C tokom 7 sati. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature, u to su dodate ekvivalentne količine vode i zasićenog slanog rastvora, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom, organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i potom je osušen iznad bezvodnog natrijum sulfata, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatakje prečišćen hromatografijom na silikagelu (hloroform:metanol), i dobijena čvrsta supstanca isprana je diizopropiletrom radi dobijanja 4-{5-[l-(4-hloro-2,6-difluorofenoksi)-l-metiletil]-4-etil-4H-l,2,4-triazol-3-il}piridin-2-amina (8,0 mg), kao čvrste supstance oker boje.
Primer 86
[0277]2-metil-2-(2,4,6-trifluorofenoksi)propionska kiselina (355 mg), WSC-monohidrohlorid (344 mg) i HOBt (190 mg) dodati su rastvoru mešavine (500 mg) N"-etil-l-[(4-metilfenil)sulfonil]-l,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboksiimidohidrazida i N"-etil-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboksiimidohidrazida u hloroformu (15 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom noći. Voda je dodata reakcionom rastvoru, nakon čega je usledila ekstrakcija sa hloroformom. Organski sloj je neutralisan sa zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom, ispran zasićenim slanim rastvorom i osušen iznad bezvodnog natrijum sulfata, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Zatim su dodati toluen (10 ml) i p-toluensulfonska kiselina (28 mg) dobijenom ostatku (858 mg), nakon čega je usledilo zagrevanje do refluksa tokom 1,5 sata. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature, u to je dodat vodeni zasićeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatakje prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (hloroform:metanol=100:0 do 90:10) radi dobijanja mešavina (309 mg) 5-{4-etil-5-[l-metil-l-(2,4,6-trifluorofenoksi)etil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}-l-[(4-metilfenil)sulfonil]-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridina i 5-{4-etil-5-[l-metil-l-(2,4,6-trifluorofenoksi)etil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-cjpiridina, kao bezbojne amorfne čvrste supstance.
Primer 87
[0278]IM vodeni rastvor natrijum hidroksida (1 ml) dodat je rastvoru mešavine (303 mg) 5-{4-etil-5-[l-metil-l-(2,4,6-trifluorofenoksi)etil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}-l-[(4-metilfenil)sulfonil]-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridina i 5-{4-etil-5-[l-metil-l-(2,4,6-trifluorofenoksi)etil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridina u etanolu (10 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku 2 sata. Reakcioni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom, organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom, i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatakje prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (hloroform:metanol = 100:0 do 90:10), rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, i ostatakje rastvoren u metanolu. 4M rastvor hlorovodonika-etil acetata dodat je rastvoru, praćeno mešanjem. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, i ostatakje ispran metanolom:etil acetatom (1:5) uz zagrevanje radi dobijanja 5-{4-etil-5-[l-metil-l-(2,4,6-trifluorofenoksi)etil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridin dihidrohlorida (85 mg), kao bezbojne praškaste čvrste supstance.
Primer 88
[0279]Hloroform (10 ml), tionil hlorid (1 ml) i DMF (0,01 ml) dodati su mešavini (450 mg) N-etil-l-tritil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-benzimidazol-5-karboksamida i N-etil-l-tritil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-benzimidazol-6-karboksamida, praćeno mešanjem na 65°C tokom 1,5 sata. Reakcioni rastvor je uparen pod sniženim pritiskom, toluen je dodat ostatku, i azeotropska destilacija izvedena je dva puta. Ostatakje rastvoren u hloroformu (10 ml), i u to su dodati 2-metil-2-(2,4,6-trifluorofenoksi)propanohidrazid (257 mg) i trietilamin (0,3 ml), praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku jednog sata. Vodeni zasićeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata dodat je reakcionom rastvoru, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatakje rastvoren u toluenu (15 ml), u to je dodata p-toluensulfonska kiselina (20 mg), nakon čega je usledilo zagrevanje do refluksa tokom 1,5 sata. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature, u to je dodat vodeni zasićeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Posle toga, dobijeni ostatak rastvoren je u etanolu (5 ml), i u to je dodata 6M hlorovodonična kiselina (1 ml), praćeno mešanjem na 50°C tokom 7 sati. Reakcioni rastvor neutralisan je u ledenom kupatilu do pH od 9-10 sa 6M vodenim rastvorom natrijum hidroksida i zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom, pa ekstrahovan sa etil acetatom, i organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i osušen iznad bezvodnog natrijum sulfata, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (hloroform:metanol=100:0do 90:10) i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatakje rastvoren u etanolu (10 ml), u to je dodat 4M rastvor hlorovodonika-etil acetata (0,5 ml) i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatakje ispran etil acetatom-izopropil alkoholom (4:1) uz zagrevanje, čvrsta supstanca je prikupljena filtracijom i potom osušena pod vakuumom radi dobijanja 5-{4-etil-5-[l-metil-l-(2,4,6-trifluorofenoksi)etil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}-4,5,6,7-tetrahidro-lH-benzimidazol dihidrohlorida (88 mg), kao bezbojne praškaste čvrste supstance.
Primer 89
[0280]Tionil hlorid (7 ml) dodat je mešavini (360 mg) tert-butil 5-(etilkarbamoil)-lH-benzimidazol-l-karboksilata i tert-butil 6-(etilkarbamoil)-lH-benzimidazol-l-karboksilata, praćeno mešanjem na 70°C u toku 2 sata. Nakon što je reakcioni rastvor koncentrovan, hloroform (5 ml), 2-metil-2-(2,4,6-trifluorofenoksi)propanohidrazid (300 mg) i trietilamin (0,52 ml) dodati su ostatku, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Rastvarač je uparen, i u to je dodat toluen (10 ml), praćeno mešanjem na 110°C u toku 16 sati. Vodeni zasićeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata dodat je reakcionom rastvoru, nakon čega je usledila ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim slanim rastvorom i osušen iznad bezvodnog magnezijum sulfata, i rastvarač je uparen. Dobijeni ostatakje prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (korišćenjem bazične silikagel, hloroform:metanol=100:0do 95:5) radi dobijanja svetio žute amorfne supstance (170 mg). Dobijena amorfna supstanca rastvorena je u metanolu (5 ml), u to je dodat 4M rastvor hlorovodonika-etil acetata (0,5 ml) tako da bude hidrohlorid, i rastvarač je uparen. Ostatakje očvrsnut iz etanola-etil acetata, čvrsta supstanca je prikupljena filtracijom, isprana etil acetatom i osušena pod sniženim pritiskom radi dobijanja S-iA-etil-S-tl-metil-l-lIAG-trifluorofenoksiJetilj-AH-l^^-triazol-S-ilj-lH-benzimidazol dihidrohlorida (100 mg), kao bezbojne čvrste supstance.
[0281]Jedinjenja primera 90 do 660 u tabelama dole pripremljena su na isti način kao u primerima 1 do 89. Strukture jedinjenja primera prikazane su u tabelama 40 do 123, a fizičkohemijski podaci i njihovi proizvodni postupci prikazani su u tabelama 124 do 141.
[0282]Jedinjenja koja su izvan obima patentnih zahteva ovog pronalaska nazanačena su zvezdicom u tabelama 40 do 123.
Industrijska primenjljivost
[0283]Jedinjenje ovog pronalaska pokazuje superiorno lip-HSDl inhibitorno dejstvo, pa je prema tome korisno kao sredstvo za prevenciju ili tretiranje bolesti, kao što je demencija.

Claims (17)

1.Derivat triazola predstavljen formulom (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so: u kojoj simboli imaju sledeća značenja: R1 je predstavljen formulom (II): X<1>iX<2>:isti ili međusobno različiti, C(H), C(halogen) ili N; i R<11>: halogen; R2: metil; R3: -H ili metil; R4: Ci_3 alkil ili ciklopropil; i prsten A: fenil koji je supstituisan grupom(ama) izabranom od -CONH2, -O-niži alkilen-OH i -O-niži alkilen-C(0)NH2i može dalje biti supstituisan grupom(ama) izabranom od halogena i halogeno-nižeg alkila; fenil koji je supstituisan halogeno-nižim alkilom i može dalje biti supstituisan halogenom; fenil supstituisan sa dva ili više halogena; ili heterociklična grupa koja može biti supstituisana grupom(ama) izabranom od halogena, nižeg alkila, halogeno-nižeg alkila, -NH2, - CONH2i okso, pri čemu se izraz 'niži alkil' odnosi na prav ili razgranat alkil sa brojem atoma ugljenika od 1 do 6 i gde se izraz 'niži alkilen' odnosi na prav ili razgranat Ci_6alkilen.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, u kojem prsten A predstavlja fenil u kom je 4-položaj supstituisan grupom izabranom od -CONH2, -O-niži alkilen-OH i -O-niži alkilen-C(0)NH2, a 2-položaj može biti supstituisan grupom izabranom od halogena i halogeno-nižeg alkila; fenil u kom su 2- i 4-položaji supstituisani halogenom; ili piridil, tienil, tiazolil, izoindolinil, indazolil, benzimidazolil, benzotriazolil, pirazolil, piperidinil, 4,5,6,7-tetrahidroindazolil, 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridinil ili 4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazolil, od kojih svaki može biti supstituisan grupom(ama) izabranom od halogena, nižeg alkila, halogeno-nižeg alkila, -NH2, -CONH2i okso.
3.Jedinjenje prema zahtevu 2, u kojem R<3>predstavlja metil.
4.Jedinjenje prema zahtevu 3, u kojem su X<1>i X<2>isti ili međusobno različiti, a svaki je C(H) ili C(halogen).
5.Jedinjenje prema zahtevu 4, u kojem prsten A predstavlja fenil u kom je 4-položaj supstituisan sa -CONH2, a 2-položaj može biti supstituisan grupom izabranom od halogena i halogeno-nižeg alkila.
6.Jedinjenje prema zahtevu 4, u kojem prsten A predstavlja fenil u kom su 2- i 4-položaji supstituisani halogenom.
7.Jedinjenje prema zahtevu 4, u kojem prsten A predstavlja piridil, tiazolil, izoindolinil, indazolil ili pirazolil, od kojih svaki može biti supstituisan grupom(ama) izabranom od halogena, nižeg alkila, halogeno-nižeg alkila, -NH2i okso.
8.Jedinjenje prema zahtevu 1, u kojem prsten A predstavlja fenil u kom je 2-položaj supstituisan trifluorometilom, a 4-položaj može biti supstituisan halogenom.
9.Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje predstavljeno sledećom formulom (1-3), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so: u kojoj simboli imaju sledeća značenja: R<13a>i R<14a>:isti ili međusobno različiti, -H ili halogen; R15a: halogen; iR53a:halogen ili halogeno-niži alkil.
10.Jedinjenje predstavljeno sledećom formulom (1-4), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so: u kojoj simboli imaju sledeća značenja: R<16a>i R<17a>:isti ili međusobno različiti, -H ili halogen; R<18a>: halogen;R54a:halogen ili halogeno-niži alkil; iR55a:-Hili<h>alogen, pri čemu se izraz 'niži alkil' odnosi na prav ili razgranat alkil sa brojem atoma ugljenika od 1 do 6.
11. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je izabrano iz grupe koja se sastoji od: 3- [l-(4-hlorofenoksi)-l-metiletil]-4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazola, 5-bromo-2-(l-metil-l-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}etoksi)piridina, 4- {4-metil-5-[l-metil-l-(2,4,6-trifluorofenoksi)etil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}-3-(trifluorometil)piridina, 4- {5-[l-(4-hloro-2,6-difluorofenoksi)-l-metiletil]-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il}-3-(trifluorometil)piridina, 5- {5-[l-(4-hloro-2,6-difluorofenoksi)-l-metiletil]-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il}-4-(trifluorometil)-l,3-tiazol-2-amina, 3-(2-bromo-4-fluorofenil)-5-[l-(4-hlorofenoksi)-l-metiletil]-4-metil-4H-l,2,4-triazola, 3-(2-hloro-4-fluorofenil)-4-metil-5-[l-metil-l-(2,4,6-trifluorofenoksi)etil]-4H-l,2,4-triazola, 3- (3-hloro-l-metil-lH-pirazol-4-il)-4-ciklopropil-5-[l-metil-l-(2,4,6-trifluorofenoksi)etil]-4H-l,2,4-triazola, 4- {5-[l-(4-hloro-2,6-difluorofenoksi)-l-metiletil]-4-etil-4H-l,2,4-triazol-3-il}benzamida, 4-{4-izopropil-5-[l-metil-l-(2,4,6-trifluorofenoksi)etil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}benzamida, 4-{5-[l-(4-hloro-2,6-difluorofenoksi)-l-metiletil]-4-izopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il}benzamida, 4-{5-[l-(4-hloro-2,6-difluorofenoksi)-l-metiletil]-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il}-3-fluorobenzamida, 4-{5-[l-(2,6-difluoro-4-metilfenoksi)-l-metiletil]-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il}-3-fluorobenzamida, 4-{5-[l-(2,4-difluorofenoksi)-l-metiletil]-4-etil-4H-l,2,4-triazol-3-il}-3-fluorobenzamida, 4-{4-etil-5-[l-metil-l-(2,4,6-trifluorofenoksi)etil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}-3-fluorobenzamida, 4- {4-ciklopropil-5-[l-(2,4-difluorofenoksi)-l-metiletil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}-3-fluorobenzamida, 5- {4-etil-5-[l-metil-l-(2,4,6-trifluorofenoksi)etil]-4H-l,2,4-triazol-3-il}izoindolin-l -ona, 5-{5-[l-(4-hloro-2,6-difluorofenoksi)-l-metiletil]-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il}-6-fluoroizoindolin-l-ona, 5-{5-[l-(4-hloro-2,6-difluorofenoksi)-l-metiletil]-4-izopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il}-6-fluoroizoindolin-l-ona, i 5-{5-[l-(4-hloro-2,6-difluorofenoksi)-l-metiletil]-4-etil-4H-l,2/4-triazol-3-il}-lH-indazola; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
12.Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je: 3- [l-(4-hlorofenoksi)-l-metiletil]-4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-l,2,4-triazol ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
13.Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je: 4- {5-[l-(4-hloro-2,6-difluorofenoksi)-l-metiletil]-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il}-3-fluorobenzamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
14.Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je: 4-{5-[l-(4-hloro-2,6-difluorofenoksi)-l-metiletil]-4-izopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il}benzamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
15.Farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 14 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljivi nosač.
16.Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 14, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku tretiranja ili prevenciji demencije.
17.Upotreba jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 14, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji leka za tretiranje ili prevenciju demencije.
RS20170105A 2008-07-03 2009-07-02 Derivat triazola ili njegova so RS55664B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008174181 2008-07-03
PCT/JP2009/062081 WO2010001946A1 (ja) 2008-07-03 2009-07-02 トリアゾール誘導体またはその塩
EP09773524.5A EP2298747B1 (en) 2008-07-03 2009-07-02 Triazole derivative or salt thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55664B1 true RS55664B1 (sr) 2017-06-30

Family

ID=41466037

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170105A RS55664B1 (sr) 2008-07-03 2009-07-02 Derivat triazola ili njegova so

Country Status (25)

Country Link
US (1) US8377923B2 (sr)
EP (1) EP2298747B1 (sr)
JP (1) JP5494482B2 (sr)
KR (1) KR101589775B1 (sr)
CN (1) CN102076671B (sr)
AU (1) AU2009266756B2 (sr)
BR (1) BRPI0914121B8 (sr)
CA (1) CA2729408C (sr)
CY (1) CY1118501T1 (sr)
DK (1) DK2298747T3 (sr)
ES (1) ES2620657T3 (sr)
HR (1) HRP20170029T1 (sr)
HU (1) HUE031419T2 (sr)
IL (1) IL210316A (sr)
LT (1) LT2298747T (sr)
MX (1) MX2011000179A (sr)
PL (1) PL2298747T3 (sr)
PT (1) PT2298747T (sr)
RS (1) RS55664B1 (sr)
RU (1) RU2501791C2 (sr)
SI (1) SI2298747T1 (sr)
SM (1) SMT201700154T1 (sr)
TW (1) TWI465439B (sr)
WO (1) WO2010001946A1 (sr)
ZA (1) ZA201100032B (sr)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102009049662A1 (de) * 2009-10-13 2011-04-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 2,5-Disubstituierte 2H-Indazole als EP2-Rezeptor-Antagonisten
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
UA112418C2 (uk) 2010-09-07 2016-09-12 Астеллас Фарма Інк. Терапевтичний болезаспокійливий засіб
AU2012291150A1 (en) * 2011-07-29 2014-02-20 Daiichi Sankyo Company, Limited N-hetero-ring-substituted amide derivative
AP2014007805A0 (en) * 2011-12-28 2014-07-31 Cytokinetics Inc The Regents Of The University Of California Substituted benzaldehyde compounds and methods fortheir use in increasing tissue oxygenation
HUE031679T2 (en) * 2012-08-07 2017-07-28 Basilea Pharmaceutica Ag Process for the preparation of isavuconazole or ravuconazole
CN105037285A (zh) * 2015-07-13 2015-11-11 佛山市赛维斯医药科技有限公司 三氮唑亚砜类11β-HSD1抑制剂、制备方法及其用途
NZ763299A (en) 2017-09-14 2025-09-26 Daiichi Sankyo Co Ltd Compound having cyclic structure
MX2021005801A (es) * 2018-11-20 2021-08-05 Sparrow Pharmaceuticals Inc Metodos para administrar corticosteroides.
IL316907A (en) 2022-05-16 2025-01-01 Sparrow Pharmaceuticals Inc METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING GLUCOCORTICOD EXCESS
KR20250135796A (ko) * 2023-01-06 2025-09-15 스패로우 파마슈티컬스, 인크. Hsd-1 매개 장애 치료를 위한 방법 및 조성물
WO2024109642A1 (zh) * 2023-07-28 2024-05-30 常州大学 一种苯并氮杂环类化合物作为β2-肾上腺素受体别构调节剂的应用

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3907821A (en) 1974-11-20 1975-09-23 Upjohn Co 2-{8 3-{8 1-(DIMETHYLAMINO)CYCLOPROPYL{8 -4H-1,2,4-triazol-4-yl{8 {0 benzophenone
US4577020A (en) 1983-01-25 1986-03-18 The Upjohn Company Aminoalkyl and aminoalkenyl triazoles as anti-psychotic agents
IL84093A (en) 1986-10-09 1992-09-06 Ciba Geigy Ag Aralkyl-4h-1,2,4-triazole derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE4425144A1 (de) * 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
AU2002361861A1 (en) 2001-12-21 2003-07-30 Rhode Island Hospital SELECTIVE 11Beta-HSD INHIBITORS AND METHODS FOR USE THEREOF
DE60317631T2 (de) 2002-02-01 2008-09-25 Merck & Co., Inc. 11-beta-hydroxysteroid-dehydrogenase-1-hemmer zur behandlung von diabetes, adipositas und dyslipidämie
AR040241A1 (es) 2002-06-10 2005-03-23 Merck & Co Inc Inhibidores de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogrenasa 1 para el tratamiento de la diabetes obesidad y dislipidemia
CN1894241A (zh) 2002-08-09 2007-01-10 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为代谢型谷氨酸受体－5调节剂的“1,2,4” 噁二唑
JO2397B1 (en) 2002-12-20 2007-06-17 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Terazol derivatives as beta-hydroxy steroid dihydrogenase-1 inhibitors
ES2338656T3 (es) 2003-04-11 2010-05-11 High Point Pharmaceuticals, Llc Uso farmaceutico de 1,2,4-triazoles fusionados.
EP1615698B1 (en) 2003-04-11 2010-09-29 High Point Pharmaceuticals, LLC New amide derivatives and pharmaceutical use thereof
EP1615637A1 (en) 2003-04-11 2006-01-18 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical use of substituted 1,2,4-triazoles
CN1795181A (zh) 2003-05-29 2006-06-28 麦克公司 用作11β－羟基类固醇脱氢酶－1抑制剂的三唑衍生物
CA2543602A1 (en) 2003-10-28 2005-05-19 Amgen Inc. Triazole compounds and uses related thereto
JP2005170939A (ja) * 2003-11-20 2005-06-30 Takeda Chem Ind Ltd 糖尿病の予防・治療剤
WO2005065683A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-21 Eli Lilly And Company Triazole, oxadiazole and thiadiazole derivative as ppar modulators for the treatment of diabetes
CN1938286A (zh) 2004-03-29 2007-03-28 默克公司 作为11－β－羟甾类脱氢酶－1抑制剂的二芳基三唑
JP4993407B2 (ja) 2004-08-04 2012-08-08 大正製薬株式会社 トリアゾール誘導体
US7776897B2 (en) * 2004-09-16 2010-08-17 Astellas Pharma Inc. Triazole derivative or salt thereof
WO2006068199A1 (ja) 2004-12-22 2006-06-29 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. 代謝的に安定な３－オキシ－１，２，４－トリアゾール誘導体
WO2006080533A1 (ja) 2005-01-31 2006-08-03 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. ３－アミノ－１,２,４－トリアゾール誘導体
WO2007007688A1 (ja) 2005-07-08 2007-01-18 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. ３,５－ジアミノ－１,２,４－トリアゾール誘導体
AU2006316867A1 (en) * 2005-11-22 2007-05-31 Amgen Inc. Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
CN101400660A (zh) 2006-03-16 2009-04-01 安斯泰来制药有限公司 三唑衍生物或其盐

Also Published As

Publication number Publication date
KR101589775B1 (ko) 2016-01-28
ZA201100032B (en) 2012-03-28
TW201006804A (en) 2010-02-16
BRPI0914121B1 (pt) 2019-08-06
KR20110025688A (ko) 2011-03-10
EP2298747A4 (en) 2012-06-13
RU2501791C2 (ru) 2013-12-20
SI2298747T1 (sl) 2017-08-31
US8377923B2 (en) 2013-02-19
RU2011103789A (ru) 2012-08-10
JP5494482B2 (ja) 2014-05-14
JPWO2010001946A1 (ja) 2011-12-22
CA2729408A1 (en) 2010-01-07
EP2298747B1 (en) 2016-12-28
BRPI0914121A2 (pt) 2015-10-20
AU2009266756B2 (en) 2013-07-04
PT2298747T (pt) 2017-02-06
CA2729408C (en) 2016-05-10
CY1118501T1 (el) 2017-07-12
SMT201700154T1 (it) 2017-05-08
CN102076671B (zh) 2013-05-15
EP2298747A1 (en) 2011-03-23
CN102076671A (zh) 2011-05-25
TWI465439B (zh) 2014-12-21
LT2298747T (lt) 2017-02-10
ES2620657T3 (es) 2017-06-29
MX2011000179A (es) 2011-04-05
PL2298747T3 (pl) 2017-05-31
IL210316A (en) 2014-07-31
IL210316A0 (en) 2011-03-31
DK2298747T3 (en) 2017-02-13
HRP20170029T1 (hr) 2017-03-24
HUE031419T2 (en) 2017-07-28
US20110105460A1 (en) 2011-05-05
BRPI0914121B8 (pt) 2021-05-25
WO2010001946A1 (ja) 2010-01-07
AU2009266756A1 (en) 2010-01-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK2298747T3 (en) TRIAZOLD DERIVATIVES OR SALTS THEREOF
CN101426775B (zh) *二唑烷二酮化合物
KR101566051B1 (ko) 아졸 화합물
WO2007105753A1 (ja) トリアゾール誘導体またはその塩
DK2149561T3 (en) Tetrahydroisoquinoline-1-one derivative or salt thereof
JPWO2003026661A1 (ja) インスリン分泌促進剤及び新規なピリミジン誘導体
AU2012327076B2 (en) Bicyclic heterocyclic compound
JP5822079B2 (ja) 疼痛治療剤
US8835469B2 (en) Substituted benzamide derivatives as glucokinase (GK) activators
MX2012006666A (es) Compuesto de benzamida.