RS55477B1 - Unapređena suspendovana formulacija beklometazon dipropionata za administraciju putem inhalacije - Google Patents

Description

OBLAST PRONALASKA

[0001] Ova prijava se odnosi na formulaciju u obliku vodene suspenzije čestica kortikosteroida, koja se koristi kao raspršivač, okarakterisanu kao optimalna raspodela veličine čestica.

[0002] Patentni zahtev se takođe odnosi na proces pripreme pomenute formulacije, upotrebu i komplete prethodno pomenutog.

STANJE TEHNIKE

[0003] Metod upotrebe leka inhalacijom se koristi već nekoliko godina i predstavlja oslonac lečenja bolesti, kod kojih je ograničen protok vazduha, kao što su astma i hronični bronhitis.

[0004] Prednost inhalacije nad sistemskom upotrebom je taj što je lek dopremljen direktno u područje dejstva i time isključuje sistemske sporedne efekte, izazivajući brzi klinički odgovor i veći terapijski indeks.

[0005] Između različitih tipova lekova koji se administruju inhalacijom, za lečenje respiratornih bolesti, u vodi nerastvorljivi ili slabo rastvorljivi kortikosteroidi, kao što su beklometazon dipropionat (BDP), mometazon, furoat flunisolid, budesoniđ, flutikazon propionat i ostali, su od velikog značaja. Pomenuti lekovi mogu biti administrovani raspršivanjem kao mikronizovane čestice u suspenziji u vodenoj fazi, koja, obično, zadrži surfaktante i/ili druga pomoćna sredstva.

[0006] Efikasnost ovog oblika administracije zavisi od deponovanja dovoljne količine čestica na mestu delovanja.

[0007] U cilju obezbeđivanja efikasnog prodiranja u donji respiratorni trakt pacijenta, tj. bronhiola i alveola, jedan od najvažnijih parametara je veličina čestice, koja mora biti tek nekoliko mikrona.

[0008] Čestice većeg dijametra su neefikasne zato što se talože u orofaringealnoj regiji i stoga nisu u mogućnosti da dosegnu do terminalnih bronhiola respiratornog stabla, takođe mogu dovesti do lokalnih sporednih efekata, ili mogu biti resorbovane kroz oralnu mukozu i dovesti do sistemskih sporednih efekata.

[0009] Veoma je bitno obezbediti adekvatnu administaciju i time i terapeutsku efikasnost, gde se postiže homogena disperzija čestica bez formiranja agregata. Pomenuti agregati mogu sprečiti efikasnost raspršivanja čestica, sa dijametrom koji prelazi 5-6 pm, nisu u mogućnosti da dopru do mesta delovanja. Stvaranje agregata, naročito "kolačića" tj. setova čvrsto zbijenih suspendovanih čestica, može dakle dovesti do problema sa distribucijom i time do jednoličnosti doze tokom punjenja formulacije u spremnik, čineći administraciju teka manje terapeutski efikasnom, jer doza može biti nepotpuno transferovana iz bočice do maske inhalatora.

[0010] Tokom proizvodnje formulacije, takođe bi bilo korisno povećanje vlažnosti leka, u smislu povećanja brzine disperzije u vodenoj fazi, korak, koji je često dugotrajan.

[0011] Dalje, obavezan uslov, koji treba ispuniti za raspršivanje je sterilnost, što je potvrđeno od strane različitih agencija (Acts and Directives) koje regulišu njihov kvalitet i sigurnost.

[0012] Trenutni trend je da se proizvede inhalaciona formulacija, koja nema konzervanse ni bakteriostatike, i da pri tom ima što manje pomoćnih sredstava, jer, prema literaturi, neke od ovih supstanci, koje se obično koriste u pomenutim formulacijama, mogu izazvati alergijske reakcije ili dovesti do iritacije respiratorne mukoze.

[0013] Sa druge strane, ograničen izbor pomoćnih sredstava diktira pripremu fizički stabilne formulacije.

[0014] Svi navedeni problemi su prevaziđeni formulacijom iz ovog patentnog zahteva, okarakterisanom selekcijom vrlo uske i precizno definisane raspodele veličine čestica suspendovanih Čestica.

[0015] U WO 00/25746, WO 03/086347, i WO 2004/054545, podnosilac prijave je objavio proces za pripremu vodene suspenzije kortikosteroida za raspršivanje, ali navedeni dokumenti ne govore ništa o raspodeli veličine čestica suspendovanih čestica, koje ispunjavaju karakteristike, koje će biti navedene i objašnjene u ovom patentnom zahtevu.

SUŠTINA PRONALASKA

[0016] U prvom aspektu, ovaj pronalazak je usmeren na propellant-free sterilnu farmaceutsku formulaciju za administraciju putem raspršivanja, obuhvatajući mikronizovane Čestice beklometazon dipropionat monohidrata suspendovanih u vodenom rastvoru u koncentraciji od 0,04 % w/v, gde i) ne više od 10% pomenutih suspendovanih čestica imaju zapreminski prečnik [d(v,0.1)] manji od 0,7 mikrona, ii) ne više od 50% od pomenutih čestica imaju zapreminski prečnik [d(v,0.5)] sadržan između 1,6 mikron i 1,9 mikron; iii) najmanje 90% pomenutih Čestica imaju zapreminski prečnik manji od 4,7 mikrona gde pomenute čestice imaju raspon veličine čestica definisan kao [d{v,0.9|-d(v,0.1)]/d(v,0.5), sadržan između 1,5 i 2,2 mikrona, gde je pomenuti zapreminski prečnik određen laserskom difrakcijom.

[0017] U drugoj primeni pronalaska patentni zahtev se odnosi na proces pripreme prethodno pomenute formulacije.

[0018] U trećoj primeni pronalaska patentni zahtev se takođe odnosi na bočice punjene formulacijom van patentnog zahteva.

[0019] U četvrtoj primeni pronalaska, patentni zahtev se odnosi na formulaciju iz patentnog zahteva za upotrebu za prevenciju i/ili lečenje inftamatornog ili opstruktivnog oboljenja disajnih puteva, kao što su astma ili hronično opstruktivno oboljenje pluća (COPD), koji obuhvata administraciju putem inhalacije efektivne doze formulacije iz patentnog zahteva.

[0020] U šestoj primeni pronalaska, patentni zahtev se odnosi na upotrebu formulacije iz patentnog zahteva u proizvodnji lekova za prevenciju i/ili lečenje inftamatornog ili opstruktivnog oboljenja disajnih puteva, kao što su astma ili hronično opstruktivno oboljenje pluća (COPD), koji obuhvata administraciju putem inhalacije efektivne doze formulacije iz patentnog zahteva.

[0021] U sedmoj primeni pronalaska patentni zahtev se odnosi na komplet obuhvatajući:

a) formulaciju iz patentnog zahteva u bočici sa pojedinačnim punjenjem,

b) inhalator

DEFINICIJE

[0022] Termini "aktivan lek", "aktivni sastojak", "aktivno", "aktivna supstanca", "aktivno jedinjenje", "terapeutski agens" su korišćeni kao sinonimi.

[0023] Termin "kortikosteroidi" se odnosi na klasu aktivnih sastojaka, koji imaju hidrogenizovani ciklopentanoperhidrofenantrenski prsten, sa antiinflamatornim dejstvom.

[0024] Termin "propellant-free" označava da formulacija nije dostavljena u smeši sa bilo kojim aerosolnim propelantom, koji se obično koristi, kao Što su hidroflourokarboni, hidrokarboni, komprimovani gas i st.

[0025] Izraz "nerastvorljiv ili slabo rastvorljiv u vodi" se odnosi na aktivan sastojak, koji ima rastvorljivost u vodi, kako je definisano u Evropskoj farmakopeji 4. izdanje, 2003, str. 2891.

[0026] Pod terminom "raspršivanje" se misli na stvaranje vrlo finih kapljica tečnosti za inhalaciju pluća uz pomoć odgovarajućih uređaja nazvanih inhalatori.

[0027] Pod terminom "sterilan" se podrazumeva da produkt zadovoljava kriterijume sterilnost, prema Evropskoj farmakopeji 1998, poglavlje 2.6.1. i 5.1.1. Dalji propisi za sterilnost konačnog proizvoda uključuju SAD farmakopeju 23/NF18, 1995,Str. 1686-1690 i 1963-1975.

[0028] U ovoj prijavi veličina čestica se kvantifikuje merenjem karakterističnog ekvivalentnog dijametra sfere, zvanog zapreminski prečnik, laserskom difrakcijom. Zapreminski prečnik (VD) je odnos masenog prečnika (MD) i gustine čestica (pod pretpostavkom da je veličina nezavisna od gustine čestica). Raspodela veličine Čestica je opisana: i) srednji zapreminski prečnik (VMD) odgovara prečniku 50% po zapremini čestica [d(v,0.5)], i ii) VD (MD) u mikronima 10% i 90% čestica [d(v,0.1) i đ(v,0.9)].

[0029] Pri aerosolizaciji, veličina čestice je izražena kao maseni aerodinamični prečnik (MAD) i raspodela veličine čestice kao medijana masenog aerodinamičkog prečnika (MMAD). MAD ukazuje na sposobnost čestice da bude transportovana suspendovana u struji vazduha. MMAD odgovara masenom aerodinamičkom prečniku 50% mase čestica.

[0030] U kontekstu suspenzije formulacija, izraz "fizički stabilan" označava formulacije gde nema značajnog povećanja veličine Čestice ili promene u kristalnoj morfologiji aktivnog sastojka tokom dužeg perioda i koji je već raspršen i da pri raspršivanju nema tako brze flokulacije, da spreči dejstvo doze aktivnog sastojka.

[0031] Izraz "respiratorna frakcija" označava indeks u procentima aktivnih čestica, koje bi dosegle duboko u pluća pacijenta.

[0032] Respiratorna frakcija, obuhvatajući finu frakciju čestica, se procenjuje in vitro upotrebom aparata kao što su Multistage Cascade Impactor ili Multi Stage Liquid Impinger (MLSI) prema preporučenoj proceduri uobičajenoj u farmakopeji.

[0033] Oni izračunavaju omjer isporučene doze i mase finih čestica (ranije doza finih čestica).

[0034] Emitovana doza se računa iz količine aktivnog sastojka, prikupljenog sa fittera; isporučena doza iz kumulativnig taloga u aparatu, dok se masa finih čestica računa iz taloga sa nivoa 3 (S3) fittera (AF) koja odgovara čestici < 6,4 mikrona.

[0035] Izraz "prevencija" označava pristup za smanjenje rizika od nastanka bolesti.

[0036] Izraz "lečenje" označava pristup za dobijanje korisnih ili željenih rezultata, uključujući kliničke rezultate. Korisni ili željeni klinički rezultati mogu uključivati, ali nisu ograničeni, ublažavanje i olakšavanje jednog ili više simptoma ili stanja, umanjenje obima bolesti, stabilizaciju (tj. nepogoršanje) stanja bolesti, sprečavanje širenja bolesti, odlaganje iti usporavanje napredovanja bolesti, ublažavanje ili prikrivanje stanja bolesti i remisiju (bilo delimičnu, bilo potpunu), uočljivu ili ne. Termin se takode može odnositi na produžavanje preživljavanja u poređenju sa preživljavanjem, ukoliko se ne prima terapija.

DETALJAN OPIS

[0037] Propellant-free sterilna farmaceutska formulacija iz patentnog zahteva za administraciju u vidu raspršivanja sadrži mikronizovane kristalne čestice beklometazon dipropionat monohidrata rastvorenog u vodenoj fazi.

[0038] Monohidratna forma se obično razlikuje od anhidridnog oblika po obrascu rentgenske difraktometrije praha.

[0039] Suspendovane mikronizovane čestice leka odlikuju odabrana, uska i dobro definisana raspodela veličine čestica na način da: i) ne više od 10% navedenih čestica imaju zapreminski prečnik [d(v,0.1(] manji od 0.7 mikrona ii) ne više od 50% navedenih čestica imaju zapreminski prečnik [d(v,0.5j] sadržan između 1.6 mikrona i 1.9 mikrona, poželjno između 1.6 i 1.8 mikrona ili) najmanje 90% navedenih čestica [d(v,0.9)] ima zapreminski prečnik jednak ili manji od 4.7 mikrona, poželjno jednako ili manje od 4.0 mikrona.

[0040] Suspendovane čestice bi trebalo da imaju širinu raspodele veličine čestica izraženu kao raspon koji se kreće između 1.5 i 2.2, poželjno 1.5 i 2.1, poželjnije 1.8 i 2.1. Prema Chew i ostali

J Pharm Pharmceut Sci 2002, 5, 162-168, raspon odgovara [d(v,0.9) - d(v,0.1)]/d(v,0.5).

[0041] Povoljno, suštinski sve suspendovane čestice imaju zapreminski prečnik između 6 i 0.4 mikrona poželjno između 5.5 i 0.45 mikrona.

[0042] Veličina čestica aktivne supstance je određena merenjem karakterističnog ekvivalentnog prečnika sfere, poznat kao zapreminski prečnik, laserskom difrakcijom kao Što je opisano, poželjno koristeći Malvern aparate, dostupne od Malvern Instruments Ltd.

[0043] Formulacija prema patentnom zahtevu, pokazuje homogenu distribuciju čestica, kao i veći nivo fizičke stabilnosti u odnosu na formulacije stanja tehnike, taloženje čestica mnogo sporije i manje formiranje agregata.

[0044] Tipično, vodena faza sadrži farmaceutski prihvatljivo pomoćno sredstvo, izabrano iz grupe, koju čine agensi za vlaženje, izotonički agensi i opciono stabilizatori i/ili puferi za podešavanje pH.

[0045] Agens za vlaženje može biti izabran iz grupe koju čine polisorbat 20, polisorbat 80 i sorbitan monolaurat. IzotoniČni agens je obično natrijum hlorid.

[0046] Ukoliko je prisutan, stabilizator može biti izabran iz kompleksnih agensa kao Što je etilendiamintetra sirćetna kiselina (EDTA) ili njena so, tj. dinatrijum EDTA, dok pufer može biti đtratni ili fosfatni pufer.

[0047] Poželjno je da pH formulacije bude između 3.5 i 6.0.

[0048] Zbog karakteristika veličine čestica, a posebno zbog velike površine, koja je obrnuto proporcionalna raspodeli veličine Čestica, čestice kortikosteroida moraju biti više kvašljive i lake za disperziju, tako da se formulacija iz patentnog zahteva može pripremiti korišćenjem uobičajenih postupaka poznatih u tehnici. Npr, priprema se može sprovesti u turboemulzitifikatoru, aparatu, koji se obično koriste u struci.

[0049] Uobičajeno, proces pripreme obuhvata sledeće korake: a) vodeni rastvor, koji sadrži odgovarajuća pomoćna sredstva, pripremljen u odgovarajućem spremniku, zatim prebačen u turboemulzitifikator sa turbinom prilagođenom za homogenizaciju suspenzije i opciono sa mehaničkom

mešalicom

b) aktivni sastojak u obliku mikronizovanih čestica je dodan vodenoj suspenziji

c) suspendovane čestice aktivnog sastojka su homogenizovane mešanjem.

[0050] Povoljno, priprema formulacije može biti izvedena korišćenjem turboemulzifikatora prema uslovima opisanim u

WO 00/25746, ili poželjno u vakuumu prema uslovima opisanim u WO 03/086374.

[0051] Formulacija ovog pronalaska mora biti sterilna. Pomenuti uslov sterilnosti može biti ostvaren na različite načine.

[0052] Npr, formulacija može biti sterilisana podvrgavanjem vodene suspenzije, dobijene od nesterilnog, mikronizovanog aktivnog sastojka, sterilizaciji parom prema uslovima opisanim u EP 1599233.

[0053] Alternativno, formulacija može biti pripremljena pod aseptičnim uslovima, počevši od sterilnih mikronizovanih čestica kortikosteroida.

[0054] Zauzvrat, mikronizovani sterilni kortikosteroid može se pripremiti prvo podvrgavanju praha mikronizaciji, a potom sterilizaciji zračenjem ili suvom toplotom.

[0055] Poželjno, biće sterilisano gama zracima pod uslovima prijavljenim u WO 00/25746. Inače, mikronizovani kortikosteroid se može sterilisati suvom toplotom u skladu sa uslovima opisanim u EP

1032396, proces poznat kao tindalizacija.

[0056] Mikronizovani sterilni kortikosteriod može biti pripremljen i tako što će prvo prah biti podvrgnut sterilizaciji zračenjem gama ili beta zracima i potom sterilno mikronizovati prema navođenju u WO

2007/062685.

[0057] Postupak mikronizacije se obično izvodi mlevenjem, koristeći uobičajene mlinove na strujnu energiju fluida kao što je jet-mlin. U zavisnosti od aparata i količine materijala, stručnjaka u tehnici, pogodno će se podesiti parametri mlevenja, poput radnog pritiska i doziranja, da bi se postigla željena veličina čestice.

[0058] Poželjno mikronizovanje se vrši u odsustvu vlage, poželjnije korišćenjem inertnog gasa kao što je azot.

[0059] Pogodno, mikronizovane čestice kortikosteroida imaju specifičnu površinu, sadržanu između 5.5 i 9.0 mVg, a poželjno između 6.5 i 8.0 m<z>/g. Specifična površina je određena metodom Brunauer-EmmettTeller (BET) ađsorbcije azota prema postupku poznatom u struci.

[0060] U daljoj primeni pronalaska mikronizovane sterilne čestice kortikosteroida se mogu dobiti u željenoj veličini kristalizacijom, zatim mikronizacijom, oba izvedena pod aseptičnim uslovima.

[0061] Koncentracija BDP monohidrata je 0.04% w/v.

[0062] Formulacija iz pronataska takođe može sadržati i jednu ili više dodatnih aktivnih sastojaka suspendovanih ili razloženih u vodenoj fazi.

[0063] Sledeći aktivni sastojci, koji mogu povoljno biti korišćeni su oni koji su korisni za lečenje respiratornih bolesti, npr. betaz-agonisti, bilo sa kratkim ili dugoročnim dejstvom, kao što su salbutamol (albuterol), fenoterol, satmeterol i formoterol ili njihove soli ili antiholinergični lekovi kao što je ipratropium bromid.

[0064] U poželjnoj primeni pronalaska, formulacija može sadržati salbutamol u obliku sulfatne soli rastvorene u vodenoj fazi.

[0065] Formulacija iz pronalaska može biti distribuirana u pogodnim kontejnerima kao visedozne bočice ili, poželjno, u bočicama sa jednom dozom za jednokratnu upotrebu. Pomenute bočice mogu biti od stakla ili plastike. Npr. plastični materijali za dobijanje bočica za jednokratnu dozu obuhvataju, ali nisu ograničeni, polietilen niske gustine, polietilen visoke gustine, polipropilen i poliestar.

[0066] Bočice sa jednom dozom mogu biti prethodno sterilisane ili, poželjno, mogu biti aseptično punjene koristeći BFS tehnologiju (blow/fill/seal).

[0067] Bočice sa jednom dozom mogu imati zapreminu 1 ml, 2 ml, 2.5 ml, 3 ml, 4ml ili 5 ml, poželjno 2 ml.

[0068] Kao konsekvenca, pronalazak se isto odnosi na bočice punjene formulacijom iz pronalaska.

[0069] Formulacije iz pronalaska su namenjene za administraciju raspršivanjem, korišćenjem pogodnih aparata poznatih kao inhalatori.

[0070] Svaki inhalator može biti korišćen za formulaciju iz pronalaska.

[0071] Pomenuti inhalatori mogu proizvesti raspršene kapljice bilo kojom metodom poznatom stručnjacima u ovom području tehnike, uključujući, ali nisu ograničeni, komprimovani vazduh, ultrazvučne talase ili vibraciju.

[0072] Tipično, formulacija se daje koristeći kompresorski jet inhalator, kao npr. LC PLUS<4>ili LC Sprint' (Pari GmbH, Nemačka).

[0073] Stoga, pronalazak je takođe usmeren na komplet, koji sadrži farmaceutske formulacije, koje su ovđe opisane, koje se nalaze u bočici sa pojedinačnom dozom i inhalator.

[0074] Administracija formulacije iz pronalaska može biti indikovana za prevenciju i/iti lečenje širokog spektra stanja uključujući respiratorne poremećaje, kao što su hronična opstruktivna bolest pluća (COPD) i bilo koji tip astme.

PRIMERI

Primer 1: Sterilna suspendovana formulacija koia sadrži mikronizovan anhidrovan BDP kao aktivan sastojak.

[0075] Formulacija prema patentnom zahtevu je bila pripremljena, počev od odgovarajućeg mikronizovanog anhidrovanog BDP, napravljenog sterilizacijom gama zracima na 3.17 KGy kako je opisano u WO 00/25746.

[0076] Formulacija je distribuirana u bočicama za pojedinačnu dozu koristeći blovv/fitl/seal tehnologiju.

[0077] Njegov sastav je prikazan u tabeli 1.

[0078] Procena efikasnosti raspršivanja je izvedena uz pomoć LC Sprint" inhalatora (Pari GmbH, Nemačka) u Multi Stage Liquid Impinger (MLSI) prema proceduri opisanoj u Evropskoj farmakopeji.

[0079] Ispostavilo se da je respiratorna frakcija BDP-a bila oko 24% sa MMAD čestica 7.5 mikron (GSD" ±1.8).

" GSD je geometrijska standardna devijacija.

Primer 2: Analiza veličine čestice preparata dobiienoe prema primeru 1.

[0080] Dimenzione karakteristike čestica su procenjene koristeći Malvern aparate i mikroskop.

[0081] Ovaj tip testa koristi difrakciju laserskog zraka po česticama, da odredi veličinu distribucije čestica u suspenziji. Za parametar je smatran zapreminski prečnik u pm 10%, 50% i 90% čestica, izražen kao đ(v,0.1), d(v,0.5) i d(v,0.9) koji je određen, pod pretpostavkom da čestice imaju geometrijski oblik ekvivalentan sferi. Raspon veličine Čestica, definisan kao [d(v,0.9) - d(v,0.1)]/d(v,0.5) je takođe izračunat.

[0082] Rezuttati su prikazani u tabeli 2 u svrhu poređenja sa onima koji se odnose na suspenziju dobijenu kao što je prikazano u WO 03/086347.

[0083] Kao što se može videti formulacija iz pronalaska pokazuje užu raspodelu veličine čestica.

Primer 3: Sterilna susoendovana formulacija, koia sadrži mikronizovani anhidrovani BDP i salbutamol kao aktivne

sastojke.

[0084] Formulacija je pripremljena, kako je opisano u primeru 1, distribuirana u bočicama sa pojedinačnom dozom koristeći Blow/fill/seal tehnologiju.

[0085] Sastav je prikazan u tabeli 3

[0086] Procena efikasnosti raspršivanja je izvedena uz pomoć LC Sprint"' inhalatora (Pari GmbH, Nemačka) u Multi Stage Liquid Impinger (MLSI) prema proceduri opisanoj u Evropskoj farmakopeji.

[0087] Respiratorna frakcija BDP-a je bila oko 24%, dok je salbutamola bila 36%.

[0088] MMAD BDP čestice je 6.7 mikrona (GSD ± 2.0) i MMAD Čestice salbutamola je 5.5 mikrona

(GSD ±2.2).

Claims (16)

1. Sterilna farmaceutska formulacija bez propelanta, za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju respiratorih bolesti odabranih između astme i hronične opstruktivne bolesti pluća putem raspršivanja u plućima, navedena formulacija obuhvata mikronizovane česticebeklometazon dipropionat monbidrata suspendovanog u vodenom rastvoru u koncentraciji od 0.04% w/v gde i) ne više od 10% navedenih suspendovanih čestica ima zapreminski prečnik [d(v,0.1 )] manji od 0.7 mikrona, ii) ne više od 50% navedenih čestica ima zapreminski prečnik [d(v,0.5j] sadržan između 1.6 mikrona i 1.9 mikrona; i iii) najmanje 90% navedenih čestica [d(v,0.9)] imaju zapreminski prečnik jednak ili manji od 4.7 mikrona, i gde navedene čestice imaju raspon veličina čestica definisan kao [d(v,0.9)-d(v,0.1)]/d{v,0.5), sadržan između 1.5 i 2.2, i čiji je naveden zapreminski prečnik određen laserskom difrakcijom.

2. Formulacija prema patentnom zahtevu 1 gde ne više od 50% suspendovanih čestica ima zapreminski prečnik sadržan između 1.6 i 1.8.

3. Formulacija prema patentnim zahtevima 1 ili 2, gde najmanje 90% suspendovanih čestica ima zapreminski prečnik jednak ili manji od 4.0 mikrona.

4. Formulacija prema patentnom zahtevu 3, gde je raspon veličine čestice sadržan između 1.5 i 2.1.

5. Formulacija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, gde je specifična površina mikronizovanih čestica beklometazon dipropionat monohidrata sadržana između 5.5 i 9.0 mVg.

6. Formulacija prema patentnom zahtevu 5, gde je specifična površina sadržana između 6.5 i 8.0 m<!>/g.

7. Formulacija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde vodeni rastvor sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata izabranih iz grupe, koju čine agens za vlaženje, izotonični agens i opciono stabilizator i/iti pufer za podešavanje pH.

8. Formulacija prema patentnom zahtevu 7, gde je agens za vlaženje izabran iz grupe, koju čine polisorbat 20, polisorbat 80 i sorbitan monolaurat.

9. Formulacija prema patentnom zahtevu 7 ili 8, pri čemu je izotonični agens natrijum hlorid.

10. Formulacija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva dodatno sadrži jedan ili više dodatnih aktivnih sastojaka suspendovanih ili rastvorenih u vodenoj fazi.

11.Formulacija prema patentnom zahtevu 10, gde je dodatni aktivni sastojak salbutamol sulfat.

12. Formulacija prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 11, gde su mikronizovane čestice beklometazon dipropionata monohidrata sterilisane gama zracima ili suvom toplotom.

13. Proces pripreme sterilne formulacije iz patentnih zahteva od 1 do 12, koji obuhvata korake: i) priprema vodenog rastvora u odgovarajućoj boci; ii) prenos u turboemulzifikator, opremljenim turbinom, prilagođenom za homogenizaciju suspenzije i opciono mehaničkom mešalicom; iii) dodavanje mikronizovanih čestica beklometazon dipropionat monohidrata vodenom rastvoru da bi se oformila vodena suspenzija; iv) homogenizovanje suspendovanih čestica mešanjem.

14. Proces prema patentnom zahtevu 13, gde je vodena suspenzija iz koraka iii) podvrgnuta sterilizaciji parom.

15. Bočica punjena formulacijom prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 12.

16. Komplet koji sadrži a) formulaciju prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 12 punjenu u bočice sa pojedinačnom dozom i b) inhalator.