[go: up one dir, main page]

RS54882B1 - Derivati piramidina kao fak inhibitori - Google Patents

Derivati piramidina kao fak inhibitori

Info

Publication number
RS54882B1
RS54882B1 RS20160420A RSP20160420A RS54882B1 RS 54882 B1 RS54882 B1 RS 54882B1 RS 20160420 A RS20160420 A RS 20160420A RS P20160420 A RSP20160420 A RS P20160420A RS 54882 B1 RS54882 B1 RS 54882B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pyrimidin
ethyl
phenyl
ylamino
methyl
Prior art date
Application number
RS20160420A
Other languages
English (en)
Inventor
Timo Heinrich
Christina Esdar
Hartmut Greiner
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of RS54882B1 publication Critical patent/RS54882B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Abstract

Jedinjenja izabrane iz grupe,,A1" N-(2-{2-[2-(4-Metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-etil}-fenil-N-rnetil-metansulfonamid,,A2" N-Metil-N-(2-{2-[2-(2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-ilamino)-pirimidin-4-il]-etil}-fenil-N-metansulfonamid,,A3" 6-{4-[2-(3-Metan sulfonil-fenil)-etil]-pirimidin-2-ilamino)-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on,,A4" (4-metansulfonil-fenil)-{4-[2-(3-metansulfonil-fenil)-etil]-pirimidin-2-il)-amin,,A5" N-Metil-N-(2-{2-[2-(2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-pirimidin-4-il]-etil}-fenil)-metansulfonamid,,A6" N-Metil-N-(3-(2-[2-(2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-pirimidin-4-il]-etil}-piridin-2-il)-metansulfonamid,,A7" N-Metil-N-(3-{2-[2-(2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-6-ilamino)-pirimidin-4-il]-etil}-piridin-2-il)-metansulfonamid,,A8" N-(3-{2-[2-(4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-etil}-piridin-2-il)-metilmetansulfonamid,,A9" (2-{2-[2-(2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-pirimidin-4-il]-etil}-fenil)-acetonitril,,A10" N-Metil-N-(3-{2-[2-(2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-pirimidin-4-il]-etil}-piridin-2-il)-acetamid,,A11" (4-Fluor-2-{2-[2-(2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-pirimidin-4-il}-fenil)-acetonitril„A12" N-Metil-N-(3-{2-[2-(2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5 -ilamino)-pirimidin-4-il]-etil}-piridin-2-il)-formamid,,A13" 1-(2{2-[2-(2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-pirimidin-4-il]-etil}-fenil)-ciklobutankarbonitril..A14" N- '2 (3-{2-[2-(2-okso-2,3-dihidro-1 H-indol 5- ilamino)-pirimidin-4-il]-etil}-piridin-2-ilamino)-formamid,,A15" (2-{2-[2-(2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-pirimidin-4-il]-etil}-5-trifluormetil-fenil)-acetonitril,,A16" 3-(3-{2-(2okso-2.3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-pirimidin-4-il]-etil}-piridin-2 il)-azetidin-3-karbonitril,,A17" (2-{2-[2-(2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-pirimidin-4-il]-etil}-5-trifluormetil-fenil)-acetonitril,,A18" (5-Fluor-2-{2-[2-(2-okso-2,3-dihidro-1 H-indol-5- ilamino)-pirimidin-4-il]-etil}-fenil)-acetonitril,,A19" 1-(2-{2-[2-(2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-pirimidin-4-il]-etil}-4- trifluorometil-fenil)-ciklobutankarbonitril,,A20" N-Metil-N-(3-{2-[2-(2-okso-2,3-dihidro-benzoksazol-6-ilamino)-pirimidin-4-il]-etil}-piridin-2-il)-metanesulfonamidA21" N-Metil-N-(3-{2-[2-(1-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-pirimidin-4-il]-etil}-piridin-2-il)-metanesulfonamid,,A22" N-(3-{2-[2-(3-cijan-fenilamino)-pirimidin-4-il]-etil}-piridin-2-il)-N-metil-metansulfonamid,,A24" N-Metil-N-[3-(2-{2-[(6-okso-1,6-dihidro-piradizin-3-ilmetil)-amino]-pirimidin-4-il}-piridin-2-il]-metansulfonamid,,A25" N-(3-{2-[2-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-diidro-1-H-benzimidazol-5-ilamino)-pirimidin-4-il]-etil}-piridin-2-il)-N-metil-metansulfonamid,,A26" N-(3-{[5-cijan-2-(2-okso-2,3-dihidro-benzoksazol-6-ilamino)-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piridin-2-il)-N-metil-metansulfonamid,,A27" N-Metil-N-(2-{2-[(2-okso-2,3-dihidro-benzoksazo-6-ilamino)-pirimidin-4-il]-etil}-fenil)-metansulfonamid,,A28" N-(2-{2-[2-(3-cijan-fenilamino)-pirimidin-4-il]-etil}-fenil)-N-metil-metansulfonamid,,A29" N-(2-{2-[2-(3-cijan-4-fluor-fenilamino)-pirimidin-4-il]-etil}-fenil)-N-metil-metansulfonamid,,A30" N-Metil-N-(2-{2-[(2-okso-2,3-dihidro-benzotiazol-5-ilamino)-pirimidin-4-il]-etil}-fenil)-metansulfonamid,,A31" N-(2-{2-(1-Acetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)- pirimidin-4-il]-etil}-fenil)-N-metil-metansulfonamid,,A32" 2-[3-(4-{2-[2-(Metansulfonil-metil-amino)-fenil]-etil}-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-N-metil-acetamid,,A33" N-Metil-N-[2-(2-{2-[4-(3-okso-morfoln-4-il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-etil)-fenil)-metansulfonamid,,A34" N-[4-(4-{2-[2-(Metansulfonil-metil-amino)-fenil]-etil}-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-nikotinamid,,A35" N-Metil-N-[2-(2-{2-[4-(2-okso-pirolidin-1-il)-fenilamino-]-pirimidin-4-il}-etil]-metansulfonamid,,A36" N-[2-(2-{2-[3,5-dihlor-4-(2-okso-pirolidin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-etil]-fenil]-N-metil-metansulfonamid,,A37" N-[2-(2-{2-[3-cijan-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-etil]-fenil]-N-metil-metansulfonamid,,A38" N-[2-(2-{2-[4-(1,3-diokso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)- fenilamino]-pirimidin-4-N}-etil]-fenil]-N-metil-metansulfonamid,,A39" N-Metil-N-[3-(2-{2-[4-(2-okso-pirolidin-1-il)- fenilamino]-pirimidin-4-il}-etil)-piridin-2-il]-metansulfonamid,,A40" N-[4-(4-{2-[2-(Metansulfonil-metil-amino)-piridin-3-il]-etil}-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-nikotinamid,A41" N-Metil-N-[3-(2-{2-[4-(2-okso-morfolin-4-il)- fenilamino]-pirimidin-4-il}-etil)-piridin-2-il]-metansuifonamid,A42" N-[3-(2-{2-[3-cijan-4-(2-okso-piperidin-1-il)- fenilamino]-pirimidin-4-il}-etil)-piridin-2-il]-N-metil-metansulfonamid,,A43" N-[3-(2-{2-[4-(1,3-diokso-1,3-dihidro-izoindol-2-il) fenilamino]-pirimidin-4-il}-etil)-piridin-2-il)-N-metil-metansulfonamid,,A44" N-Metil-N-(5-metil-3-{2-[2-(2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-pirimidin-4-il]-etil}-piridin-2-il)-metansulfonamid 1-(4-fluor-2-{2-[2-(2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-pirimidin-4-il]-etil}-fenil)-ciklobutankarbonitril,,A46" 1-(5-fluor-2-{2-[2-(2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-pirimidin-4-il]-etil}-fenil)-ciklobutankarbonitril,,A47" 1-(2-{2-[2-(2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-pirimidin-4-il]-etil}-5-trifluormetil-fenil)- ciklobutankarbonitril,,A48" (5-Fluor-4-fenetil-pirimidin-2-il)-fenil-amin,,A49" (5-Metil-4-fenetil-pirimidin-2-il)-fenil-amin,,A50" (5-fenetil-5-trifluormetil-pirimidin-2-il)-fenil-amin,,A52" (5-Brom-4-fenetil-pirimidin-2-il)-fenil-amin,,A56" 6-{5-Fluor-4-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-pirimidin-2-ilamino}-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on,,A65" 6-{4-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-5-metil-pirimidin-2-ilamino}-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on,,A71" [5-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-4-fenetil-pirimidin-2-il]-fenil-amin,,A74" [5-{4-[2-(4-Fluor-fenil)-etil]-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-on,,A77" 6-{4-[2-(4-Fluor-fenil)-etil]-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino}-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on„A101" 6-(5-Brom-4-fenetil-pirimidin-2-ilamino(-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on„A102" 5-(4-fenetil-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino)-1,3-dihidro-indol-2-on„A103" 6-(4-fenetil-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino)-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on„A104" 6-(5-metii-4-{2-[3-(propan-1-sulfonil)-fenil]-etil}-pirimidin-2-ilamino)-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on„A105" 6-(5-Fluor-4-{2-[3-(propan-1-sulfonil)-fenil]-etil}-pirimidin-2-ilamino)-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on„A106" [6-(4-terc.-Butil-fenoksi)-piridin-3-il]-(5-fluor-4-fenetil-pirimidin-2-il)-amin„A107" (5-Fluor-4-fenetil-pirimidin-2-il)-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-amin„A108" (5-Fluor-4-fenetil-pirimidin-2-il)-(6-fluor-piridin-3-il)-amin„A109" 5-(5-Fluor-4-fenetil-pirimidin-2-ilamino)-piridin-2-karbonitril„A110" N-[5-(5-Fluor-fenetil-pirimidin-2-ilamino)-piridin-2-il]-acetamid„A111" N-Metil-N-(2-{2-[2-(2-okso-2,3 dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-il]etil)-fenil)-metansulfonamidkao i farmaceutski primenjene soli, tautomera i stereoizomera, uključujući njihove smese u svim odnosima.Prijava sadrži još 2 patentna zahteva.

Description

POZADINA PRONALASKA
Osnova pronalaska je zadatak da se pronađu nova jedinjenja sa vrednim svojstvima, posebno onim svojstvima, koja mogu da se primenjuju u proizvodnji lekova.
Postojeći pronalazak tiče se jedinjenja, kod kojih ulogu igra inhibicija, regulacija i/ili modulacija transdukcije signala kinaza, posebno kinaza tirozina, dalje, farmaceutski sastavi koji sadrže ova jedinjenja kao i
primena jedinjenja za lečenje bolesti uslovljenih kinazom.
Pojedinačno, postojeći pronalazak tiče se jedinjenja koja transdukciju signala tirozina inhibiraju, regulišu i/ili moduliraju, sastavi koji sadrže ova jedinjenja kao i postupci za korišćenje u lečenju bolesti uslovljenih tirozinom, kao što su rak, rast tumora, arterioskleroza, degeneracija makule uslovljena starošću, dijabetesna retinopatija, upalne bolesti i slično kod sisara.
Kod kinaza tirozina reč je o klasi enzima koji kataliziraju prenos krajnjeg fosfata adenozin-trifosfata na ostatke tirozina kod proteinskih supstrata. Pretpostavlja se da kinaze tirozina kod različitih ćelijskih funkcija preko fosfolizitacije dobijaju značajnu ulogu kod transdukcije signala.
lako su precizni mehanizmi transdukcije signala još uvek nejasni, pokazalo se da kinaze tirozina predstavljaju važne faktore kod proliferacije ćelija, karcinogeneze i diferencijacije ćelija.
Kinaze tirozina se dele na kinaze tirozina receptora i citosolične kinaze tirozina. Kinaze tirozina receptora iskazuju ekstracelularni deo, deo transmembrane i intracelularni deo, dok citosoličke kinaze tirozina postoje isključivo intracelularno.
Citosoličke kinaze tirazina sastoje se od velikog broja pod-porodica, među njima Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Jak, Ack and LIMK. Svaka od ovih pod-porodica se dalje deli na različite receptore. Za precizniju diskusiju o citosoličkim kinazama tirozina, vidi rad BolenaOncogene,8:2025-2031 (1993), koji ulazi u referentnu temu
I kinaze tirozina receptora kao i citosoličke kinaze tirozina učestvuju u putevima prenosa signala ćelije, koji dovode do raznih stanja bolesti, među njima rak, psorijaza i hiperimunološke reakcije.
Postojeći pronalazak tiče se jedinjenja kao inhibitora fokalno adhezijske kinaze (FAK).
FAK (koja se kodira genom PTK2) je kinaza nereceptorskog tirozina, koja integriše signale sa integrina i receptora faktora rasta. Postoji izveštaj da FAK igra ulogu kod regulisanja preživljavanja, rasta, širenja, migracije kao i invazije ćelija (McLean et al. 2005, Nat Rev Cancer 5:505-515). Povrh toga, FAK se reguliše i aktivira pomoću fosfolizacije na više ostataka tirozina. Kod velikog broja humanih tumora, uključujući rak dojke, rak creva, rak štitaste žlezde i prostate, dokumentovana je nadekspresija FAK-mRNA i/ili proteina {Owens et al. 1995, Cancer Research 55:2752-2755; Agochiva et al. 1999, Oncogene 18: 5646-5653; Gabarro-Niecko et. al. 2003, Cancer Metastasis Rev. 22: 359-374). Još važnije su napomene, prema kojima je fosfolizirani FAK povećan u odnosu na normalna tkiva u malignim tkivima (Grisaru-Granovskv et al. 2005, Int. J. Cancer 113:372-378).
Inhibicija FAK preko RNAi ili ekspresije dominantno negativnog FAK, indukovala je dokazano gubitak adhezije i smrt ćelije kod humanih ćelijskih linija dojke i mefanoma i povećanu apoptozu posredovanu Docetaxel-om kod kancerogenih ćelija jajnika (Beviglia et al 2003, Biochem J. 373:201-210, Smith et al 2005, Metanoma Res. 15: 357-362, Haider et al 3005, Clin. Cancer Res 11: 8829-8836) Inhibicija FAK kod normalnih humanih fibroblasta ili imortalizovanih ćelija sisara (MCFIOA) nije se pokazala kao izazivač za gubitak vezivanja ili apoptozu (Xu et al. 1996 Cell Grovvth and Diff 7: 413-418). I inhibicija FAK preko dominantno negativne ekspresije smanjila je dokazano rast tumora i eliminisala je, u singenetičkom modelu pacova, metastaze na plućima kod ćelija adenokarcinoma sisara {van Nimwegen et al 2005, Cander Res. 65: 4698-4706). Takođe, inhibirala je inhibiciju FAK preko shRNA
metastaze na plućima, smanjivši letalitet u singenetičkom modelu miša za 40% (Mitra et al 2006, Oncogene 25: 4429-4440). U ovom ispitivanju, transijentnu re-ekspresiju dao je divlji tip, ali ne neaktivni FAK kinaze za povratnu mutaciju shRNA-fenotipa. Inhibicija FAK dominantno negativnom ekspresijom u 4TI-ćelijama karcinoma ćelija smanjila je rast tumora i angiogenezu kod miševa (Mitra et al 2006, Oncogene 25:5969-5984).
Povrh toga, gubitak katalitičke aktivnosti FAK-a (rekonstrukcija FAK-/-ćelija sa FAK neaktivnom kinazom) smanjio je rast v-Src-tumora kod miševa i smanjio je angiogenezu.
Stoga postoje jake naznake koje ukazuju na to da inhibicija FAK-aktivnosti indukuje apoptozu, gubitak adhezije, inhibiciju rasta ćelija i migraciju i da takva inhibicija smanjuje angiogenezu. Shodno tome, od koristi bi bila jedinjenja koja inhibiraju aktivnost FAK-a za lečenje raka.
Identifikacija malih jedinjenja koja inhibiraju, regulišu i/ili moduliraju specifičnu transdukciju signala FAK-a, je stoga poželjna i cilj je postojećeg pronalaska.
Pokazalo se da jedinjenja u skladu sa zahtevom 1 i njihove soli kod dobre tolerancije poseduju vredna farmakološka svojstva.
Posebno pokazuju inhibirajuća svojstva FAK-a.
Dodatni predmet postojećeg pronalaska je primena jednog ili više jedinjenja u skladu sa pronalaskom, kod tečenja i/ili profilakse oboljenja, najpre ovde opisana oboljenja koje uzrokuje, posreduje i/ili propagira FAK.
Ovde diskutovana oboljenja se obično dele na dve grupe, na hiperproliterativna i ne hiperproliferativna oboljenja. U vezi sa tim, psorijaza, artritis, upale, endometrioza, stvaranje ožiljaka, dobroćudna hiperplazija prostate, imunološke bolesti, autoimuna oboljenja i bolesti imunološke slabosti se ne smatraju kancerorenim bolestima, od kojih se artritis, upala, imunološke bolesti, autoimune bolesti i bolesti imunološke slabosti obično ne smatraju hiperprofilerativnim oboljenjima. U vezi sa tim su rak mozga, rak pluća, rak pločastih epitela, rak bešike, želuca, pankreasa, jetre, bubrega, kolorektaia, dojke, glave, vrata, ezofagusa, ginekološki rak, rak štitaste žlezde, limfomi, hronična leukemija i akutna leukemija kao kancerogena oboljenja, smatraju se obično hiperproliferativnim oboljenjima. Posebno kancerogeni rast ćelija je oboljenje, koje predstavlja cilj postojećeg pronalaska. Predmet postojećeg pronalaska su stoga jedinjenja u skladu sa pronalaskom, kao tekovi i/ili aktivne supstance leka za lečenje i/ili profilaksu navedenih oboljenja i korišćenja jedinjenja u skladu sa pronalaskom radi proizvodnje farmaceutika za lečenje i/ili profilaksu navedenih oboljenja kao što i postupak za lečenje navedenih oboljenja koji obuhvata davanje jednog ili više jedinjenja pronalaska pacijentu sa potrebama za takvim lekom.
Ispostavlja se da jedinjenja pronalaska iskazuju in vivo antiproliferativno dejstvo. Jedinjenja pronalaska se daju pacijentima sa hiperproliferativnim oboljenjem, npr. za inhibiciju rasta tumora, za smanjivanje upale koja je praćena limfoproliferativnim oboljenjem, za inhibiciju odbacivanja transplantata ili neurološko oštećenje na osnovu regeneracije tkiva itd. Postojeća jedinjenja su korisna za profilaktičke ili terapeutske svrhe. Kao što je ovde korišćeno, pojam „lečenje" se odnosi i na
sprečavanje bolesti kao i na lečenje ranijih tegoba. Sprečavanje proliferacije dostiže se davanjem jedinjenja pronalaska pre razvoja evidentne bolesti, npr. za sprečavanje rasta tumora, sprečavanja rasta metastaza, smanjenje restenoze praćene kardiovaskularne hirurgije, itd.
Kao alternative koriste se jedinjenja za lečenje hroničnih bolesti stabilizacijom ili poboljšanjem kliničkih simptoma pacijenta.
Domaćin ili pacijent može da pripada bilo kojoj vrsti sisara, npr. vrste primata, posebno ljudi; glodari, uključujući miševe, pacove i hrčke; kunići, konji, goveda, psi, mačke itd. Modeli životinja su od interesa za eksperimentalna istraživanja, pri čemu
stavljaju na raspolaganje model bolesti čoveka.
Susceptibilnost određene ćelije u odnosu na lečenje jedinjenjima pronalaska može da se odredi testiranjem in vitro. U tipičnim slučakevima, kultura ćelije se kombinuje sa jedinjenjem pronalaska kod različitih koncentracija za određeno vreme, koje je dovoljno da se aktivnim sredstvima omogući indukcija smrti ćelije ili inhibicija migracije, obično između oko jednog sata i jedne nedelje. Za testiranje in vitro, kultivisane ćelije mogu da se koriste iz uzorka biopsije. Ćelije se broje posle lečenja preostalih životno sposobnih ćelija.
Doziranje varira, u zavisnosti od korišćenog specifičnog jedinjenja, specifičnog oboljenja, statusa pacijenta itd.. U tipičnim slučajevima dovoljna je jedna terapeutska doza da se znatno smanji nepoželjna populacija ćelija u ciljnom tkivu, dok se održava životna sposobnost pacijenta. Lečenje se uglavnom nastavlja, dok se ne dostigne značajna redukcija, npr. najmanje oko 50% smanjenja ćelijskog opterećenja i može da se nastavi dok se uglavnom ne dokažu da nema više neželjenih ćelija u telu.
Za identifikaciju inhibitora kinaze, na raspolaganju su Assay-sistemi. Kod Scintillation-Proxirnitay-Assay-a (Sorg et. al., J. of. Biomolecular Screening, 2002. 7,11-19) i Flash Plate-Assay-a meri se radioaktivna fosfolizacija proteina ili peptida kao supstrat sa<y>ATP> Kod postojanja inhibitorskog jedinjenja nije dokaziv ili je dokaziv smanjeni radioaktivni signal. Dalje, korisni su Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer-(HTR-FRET-) i fluorescentne polarizacijske (FP-) tehnologije kao
Assay-postupci (Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
Drugi ne radioaktivni ELISA-Assay-postupci koriste specifična fosfo-antitela (Fosfo-AK). Fosfo-AK vezuje samo fosfolizirani supstrat. Ovo vezivanje dokazivo je drugim anti-antitelom-ovcekonjugovanom perioksidazom hemiluminiscencom (Ross et al., 2002, Biochem. J., neposredno pre objave, manuskript BJ20020786).
Postoje oboljenja koja prate deregulaciju proliferacije ćelija i smrti ćelija (apoptoza). Bolesti od interesa uključuju naredne bolesti, ali se ne ograničavaju na njih.
Jedinjenja pronalaska su korisna kod lečenje niza raznih bolesti, kod kojih proliferacija i/ili migracija glatkih mišićnih ćelija i/ili upalnih ćelija postoji u intimnom sloju suda, koji rezultira iz ograničene cirkulacije ovog suda, npr. kod neointimalnih okluzivnih iezija.
U okluzivna transplantacijska oboljenja sudova od interesa spadaju ateroskleroza, koronarno oboljenje krvnih sudova posle transplantancije, venska stenoza transplantata, peri-anastomotska restenoza proteze, restenoza posle angioplastile ili umetanje stenta i slično.
NAJNOVIJA DOSTIGNUĆA TEHNIKE
Derivati piridina su opisani kao FAK-inhibitori u WO 2009/105498 i u WO 2008/115369. Drugi derivati pirimidina za lečenje raka poznati su iz WO 2004/056807 i od A. Schultze et al., Expert Opionion Invest. Drugs, tom 19, br 6. 2010, 777-788, XP008142458 kao i iz WO 2010/055117.
KRATAK PREGLED PRONALASKA
Pronalazak se tiče pojedinih jedinjenja u skladu sa zahtevom 1. obuhvaćen formulom I
gde
R<1>(CH2)nAr' ili <CH2)nHet1,
R<2>Ar2 ili Het2,
R<3>H,Hal, A, Het" ili CN,
Ar<1>označava nesupstituisani ili jednostruko, dvostruko, trostruko, četvorostruko ili petostrukom preko Hal, A, (CH2)nOA, (CH?)nCN, NOz, SOzA, COOH, COOA, NH2, NHA, NA2, NHCH2Ar<1>, CHO, COA, (CH2)nCONH2, (CH2)rCONHA, (CH2)nCONA2, Het<3>. NHCOHet<3>, S02NH2, S02NHA i/ili sa NHCOA supstituisani fenil,
Ar<2>Nesupstituisani ili jednostruko, dvostruko, dvostruko, trostruko, četvorostruko ili petostrukom preko Hal, A, (CH2)nOA, (CH2)nCN, N02, S02A, COOH, COOA, NH2, NHA. NA2, NHCH2Ar<1>, CHO, COA, (CH2)nCONH2, <CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, SO2NHA, NA'S02A, C (R<4>R<5>)CN i/ili NHCOA supstituisani fenil,
Het' Aromatični, nezasićeni ili zasićeni heterociklus sa jednim ili dva jezgra sa 1 do 4 N-,
O- i/ili S-atomima, koji nesupstituisan ili jednostruko, dvostruko, trostruko ili četvorostruko može da bude supstituisan sa Hal, A, NH2, NHA, NA2, COOH, CN, NHCOA, COA, OAr, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, CONHAr i/ili =0,
Het<J>Aromatični heterociklus sa jednim ili dva jezgra sa 1 do 4 N-, O- i/ili S-atomima, koji nesupstituisan ili jednostruko, dvostruko, trostruko ili četvorostruko preko Hal, A,
NH2, NHA, NA2, COOH. COA, COOA, CONH2. CONHA, CONA?, CONHAr,
C (R"R5)CN,
Može da se zameni sa NHS02A, NAS02A, NHCOA, NA'COA, NACHO,
NH(CH2)pNHCO i/ili =0,
Ar Nesupstituisani ili jednostruko, dvostruko ili trostruko preko Hal i/ili A
supstituisanim fenilom,
R<4>R<5>Nezavisno od H ili A međusobno,
R<4>i R<5>Zajedno sa alkilima sa 2-5 C-atoma, gde jedna CH2-grupa može da bude
zamenjena sa NH, NA\ O ili S,
Het<3>Aromatični, nezasićeni heterociklus sa jednim ili dva jezgra sa 1 do 3 N-, O- i/ili S-atomima, koji nesupstituisan ili jednostruko ili dvostruko preko A, NH2 i/ili može
da se zameni sa =0,
Het<4>Aromatični heterociklus sa jednim jezgrom sa 1 do 3 N-, O- i/ili S-atomima, koji
nesupstituisan ili jednostruko ili dvostruko može da se zameni sa A,
A Nerazgranati ili razgranati alkil sa 1-10 C-atomima, gde 1-7 H-atomi mogu da se zamene sa F i/ili gde dve nesusedne CH- i/ili CH2-grupe mogu da budu zamenjene sa O, NH, NA', S, SO, S02 i/ili sa CH-CH-grupama,
Ili
Ciklični alkil sa 3-7 C-atoma,
A' Nerazgranati ili razgranati alkil sa 1-6 C-atoma
Hal F, Cl, Br ili I,
n 0,1,2,3 ili 4
p 1,2,3 ili 4
označavaju,
kao i njihove farmaceutski primenjive soli, tautomeri i stereoizomeri, uključujući njihove smeše u svim odnosima.
Predmet prijave tiče se definicije zahteva; svakog obelodanjivanja koji je van obima zahteva, služi samo za informativne svrhe.
Predmet pronalaska su jedinjenja formule I u skladu sa zahtevom 1 i njihove soli kao i postupak za proizvodnju jedinjenja formule I kao i njenih farmaceutski primenjivih soli i stereoizomera, tako što se
a) Jedinjenje formule 11
Gde
R1,R2 i R3 imaju značenja u skladu sa zahtevom 1 hidrira.
Ili
b) Jedinjenje formule III
Gde
R2 i R<3>imaju značenja u skladu sa zahtevom 1, sa jedinjenjem formule IV
R1-NH2 IV
R<1>ima značenje u skladu sa zahtevom 1,
realizuje,
i/ili
Bazu ili kiselinu formule I pretvara u jednu od njihovih soli.
Pod jedinjenjima formule I. u skladu sa zahtevom 1, podrazumevaju se i hidrati i solvati ovih jedinjenja.
Predmet pronalaska su i optički aktivne forme (stereoizomeri), entantiomeri, racemati, diastereomeri kao i hidrati i solvati ovih jedinjenja. Pod solvatima podrazumevaju se inertni molekuli rastvarača na jedinjenja koja se stvaraju na osnovu međusobne sile privlačnosti. Solvati su, primera radi, mono-ili dihidrati ili alkoholati.
Pod farmaceutski primenjivim derivatima podrazumevaju se na primer soli jedinjenja iz pronalaska.
Predmet pronalaska su i smeše jedinjenja pronalaska, npr. smeše dva diastereomera npr. u odnosu 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10. 1:100 ili 1:1000. Poseban prioritet su smeše stereoizomernih jedinjenja.
Izraz „Delotvorna količina" označava količinu leka ili farmaceutske aktivne supstance koja izaziva biološki ili medicinski odgovor u tkivu, sistemu, životinji ili čoveku
koji na primer traži ili za njim teži istraživač ili medicinar.
Povrh toga, izraz „terapeutski delotvorna količina" označava količinu koja, u poređenju sa odgovarajućim subjektom, koji nije dobio ovu količinu, za posledicu ima sledeće;
Poboljšano lečenje, izlečenje, prevenciju ili eliminisanje bolesti, kliničke slike, patološkog stanja, tegobe, poremećaja ili nus projava ili smanjenjem napredovanja bolesti,
tegobe ili poremećaja.
Oznaka „terapeutski delotvorna količina" obuhvata i količine koje su delotvorne. koje povećavaju normalnu fiziološku funkciju.
Za sve ostatke koji se pojavljuju više puta, kao na primer A, važi da su njihova značenja nezavisna jedna od drugih.
A označava alkil, ne razgranat je (linearan) ili razgranat, i ima 1,2,3,4,5,6,7,8 ili 10 C-atoma. A označava najpre Metil, dalje, etil, Propil, Izopropil, Butil, Izobutil, sek. Butil ili terc. Butil, dalje, i Pentil, 1-,2- ili 3-Metilbutil, 1,1-, 1,2-ili 2,2-Dimetilpropil, 1-Entilpropil, Heksil, 1-2-, 3- ili 4-Metilpentil, 1,1-, 1-2.-, 1,3-, 2,2-, 2,3- ili 3,3-Dimetilbutil, 1-ili 2-Etilbutil, 1 Etil 1 metilpropil,
1-Etil-2-metilpropil, 1,1,2-ili 1,2,2-Trimetilpropil, dalje, prednost se daje npr. Trifluormetilu.
A označava posebno i najpre Alkil sa 1,2,3,4,5 ili 6 C-atoma, najpre Metil, Etil, Propil, Izopropil, Butil, Izobutil, sek. Butil, terc.-Butil. Pentil, Heksil, Trifluormetil, Pentafluoretil ili 1,1,1-Tnfluoretil.
A'označava najpre Alkil sa 1,2,3,4,5 ili 6 C-Atoma, najpre Metil, Etil, Propil, Izopropil, Butil, sek. Butil, terc. Butil. Pentil, Heksil ili Benzil.
OA označava Alkoksi i najpre npr. Metoksi, Etoksi, Propoksi, Izopropoksi, Butoski, Trifluormetoksi Ili Ciklopentoksi. -COA (Acil) označava najpre Acetil, Propionil, dalje, i Butiril, Pentanoil, Heksanoil, ili npr. Benzoil.
Hal označava najpre F, Cl ili Br, ali i I.
R<3>označava H, Hal, A, Het" ili CN, posebno H, Hal, A ili CN, ali i Het<4>.
Ar<1>označava na primer nesupstituisani Fenil, dalje, najpre preko A, Fluora, Hlora, Broma, Joda, Hidroksi, Metoksi, Etoksi, Propoksi, Butoksi, Pentiloksi, Heksiloksi, Nitra, Cijana, Formila, Acetila, Propionila, Trifluormetila, Amina, Metilamina, Etilamina, Dimetilamina, Dietilamina, Sulfonamida, Metilsulfanomida, Etilsulfonamida, Propilsulfonamida, Butilsulfonamida, Dlmetilsulfonamida, Fenil sulfonamida, Karboksija, Metoksikarbonila, Etoksikarbonila, Aminokarbonila, Het3 i/ili NCH0Het3 mono-, di- ili trisupstituisani Fenil.
Ar' označava posebno jednostruki, dvostruki, trostruki, četvorostruki ili petostruki preko Hal (CH2)r,CN, S02A, (CH2)n-CONH2, (CH2)nCONHA, (CH3)nCONA2, Het<3>i/ili NCHOHet3 supstituisani Fenil.
Ar<2>označava npr. nesupstituisani fenil, dalje, najpre posredstvom A, Fluora, Hlora, Broma, Joda, Hidroksi, Metoksi, Etoksi, Propoksi, Butoksi, Pentiloksi, Metalamina, Etilamina, Dimetilamina, Dietilamina, Sufonamida, Metiksulfonamida, Etilsuflfonamida, Propilsulfonamida, Butilsulfonamida, Dimetilsulfonamida, Fenilsulfonamida, Karboksi, Metolksilkarbonila, Etoksikarbonila, Aminokarbonila i/ili C (R<4>R<5>)CN mono-, di- ili tri-supstituisani fenil.
Ar<2>označava posebno jednostruko, dvostruko, trostruko, četvorostruko ili petostruko posredstvom Hal-a, (CH2}nCN, S02A, NHS02A, NA'S02A i/ili C(R<4>R<5>)CN supstituisani Fenil
Het<1>označava, polazeći od mogućih supstituenata, npr. 2-ili 3-Furil, 2-ili 3-Tienil, 1-, 2- ili 3-Pirolil, 1-, 2, 4- ili 5-lmidazolil, 1-,3-,4- ili 5-Pirazolil, 2-, 4- ili 5-Oksazolii, 3-,4-ili 5-lzoksazoiil, 2-, 4- ili 5-Tiazolil, 3-,4- ili 5-lzotiazolil, 2-,3- ili 4-Piridil, 2-,
4,5- ili 6-Pirimidinil, dalje, prednost se daje 1,2,3-Triazol-1-, -4- ili 5-il, 1,2,4-Triazol-1- , -3- ili 5-il ili 5-Tetrazolil, 1,2,3-Oksadiazol-4- ili -5-il, 1,2,4-Oksadiazol-3- ili -5-il, 1,3,4-Tiadiazol-2- ili -5-il, 1,2,4-Tiadiazol-3- ili -5-il, 1,2,3-Tiadiazol-4- ili -5-il, 3- ili 4-Piradazinil, Pirazinil, 1-,2-, 3-,4-,5-,6- ili 7-lndolil, 4- ili 5-lzoindolil, 1-.2-, 4- ili 5-Benzimidazolil, 1-,3-,4-,5-6- ili 7-Benzopirazolil, 2,4-,5-,6- ili 7-Benzoksazolil, 3-,4-,5-,6- ili 6- ili 7-Benzisoksazolil, 2-,4-5,-6- ili 7-Benzotiazolil, 2-,4-,5-,6- ili 7-Benzisotiazoiil, 4-,5-,6- ili 7-Benz-2,1,3-oksadiazolil, 2-,3-,4-,5-,6-,7- ili 8-Hinolil, 1-,3-,4-,5-,6-J- ili
8-lzohinolil, 3-,4-,5-,6-,7- ili 8-Cinolil, 2-,4-,5-,6-,7- ili 8- Hinazolil, 5-ili 6-Hinoksalinil, 2- ,3-,5-,6-,7- ili 8-2H-Benzo [14]oksazinil, o dalje se daje prednost 1,3-Benzodioksolu-5 il, 1,4-Benzodioksan-6-il, 2,1,3-Benzotiadiazol-4- ili -5-il, 2,1,3-Benzoksadiazo!-5-il ili Hromenil.
Heterociklični ostaci mogu da se hidriraju delimično ili potpuno.
Het<1>može da označava i 2,3-Dihidro-2-, -3-, -4- ili -5-furil, 2,5-Dihidro-2-, -3-, -4- ili 5-furil, 1,3-Dioksolan-4-il, Tetrahidro-2- ili -3-tienil, 2,3-Dihidro-1-, -2-, 3-, -4- ili -5-pirolil, 2,5-Dihidro-1-, -2-, -3-, -4- ili -5-pirolil, 1-, 2- ili 3-Pirolidinil, Tetrahidro-1-, -2-ili -4-imidazolil, 2,3-Dihidro-1-, -2-, -3-, -4- ili -5-pirazolil, Tetrahidro-1-, -3- ili -4-pirazolil, 1,4-Dihidro-1-, -2-, -3- ili -piridil,
1,2,3,4-Tetrahidro-1-, -2-, -4-, -5- ili -6-piridtl, -1-
2-, 3- ili 4-piperidinii, 2-, 3- ili 4-Morfolinil, Tetrahidro-2-, -3- ili -4-piranil, 1,4-Dioksanil, 1,3-Dioksin-2-, -4- ili -5-il, Heksahidro-1-, -3- ili -4-piridazinil, Heksahidro-1-, -2-, -4- ili -5-pirimidinil, -1-, 2- ili 3-Piperazinil, 1,2,3,4-Tetrahidro-1-. -2-, -3-, -4-, - 5-, -6-, -7- ili -8-hinolil, 1,2,3,4-Teirahidro-l-, -2-,3-, 5-, 6-, 7- ili 8-3,4-Dihidro-2H-benzo[1,4]oksazinil, i dalje se daje prednost 2,3-Metiiendioksifenil, 3,4-Metilendioksifenil, 2,3-Etilendioksifenil, 3,4-Etilendioksifenil. 3,4-(Difluormetilendioksi)fenil, 2,3-Dihidro-benzofuran-5- ili 6-ii, 2,3-(2-okso-metilendioksi)-fenil ili i 3,4-Dihidro-2H-1,5-benzodioksepin-6- ili 7-il, dalje, prednost se daje 2,3-Duhidrobenzofuranil ili 2,3-Dihidro-2-okso-furanil.
Het<1>označava posebno nesupstituisani ili jednostruko, dvostruko ili trostruko posredstvom A, CN, NHCOA, COA, OAr i/ili-0 supstituisani Furil, Tienil, Pirolil, Imidazolil, Pirazolil, Oksazolil, Tiazolil, Izotiazolil, Piridil, Pirirnidinil, Triazolil, Tetrazolil, Oksadiazolil, Tiadiazolil, Piradinizinil, Pirazinil, Benzimidazolil, Benzotriazolil, Hinolinil, Hinoksalinil, Hinazolil, Pirolopiridinil, Purinil, Indolil ili Indazolil, Tetrahidrohinofil, Dihidro-benzoksazolil, Dihidropiradizinil, Dihidrobenzimidazolil, Dihidrobenzoziazolil, Piperidinil, Pirolidinil. Morfolinil, Piperazinil, Imidazolidinil, Oksazolidinil ili Tetrahidropiranil.
Het<2>označava najpre jednostruki, dvostruki ili trostruki posredstvom C (R4R5)CN, NHS02A, NAS02A, NHCOA, NA'COA, NACHO, NH (CH2)NHCHO i/ili =0 supstituisani Furil. Tienil, Pirolil, Imidazolil, Pirazolil, Oksazolil, Iziksazolil, Tiazolil, Izotiazolil, Piridil, Triazolil, Tetrazolil, Oksadiazolil, Tiadiazolil, Piridazinil. Pirazinil, Benzimidazolil, Benzotriazolil, Hinolinil, Hinoksalinil, Hinazolil, Pirolopiridinil, Purinil, Indolil ili Indazolil.
Het<3>označava najpre nesupstituisani ili jednostruko, dvostruko ili trostruko posredstvom A, NH?i/ili -O supstituisani Furil. Tienil, Pirolil, Imidazolil,
Pirazolil, Oksazolil, Izoksazolil, Tiazolil, Izotiazolil, Piridil, Pirimidinil, Triazolil, Tetrazolil, Oksadiazolil, Tiadiazolil, Piridazinil, Pirazinil, Benzimidazolil, Benzotriazolil, Hinolinil, Hiniksalinil, Hinazolinil, Pirolopiridinil. Purinil, Indolil ili Indazolil, Tetrahidrohinolil, Dihidro-benzoksazolil, Dihidropiridazinil, Didrobenzimidazolil, Dihidrobenzo-tiazolil, Piperidinil, Pirolidinil, Morfolinil.
Piperazinii, Imidazolidinil, Oksazolidinil ili Tratrahidropiranil
Het<4>označava aromatični heterociklus sa jednim jezgrom, sa 1 do 3 N-, O- i/ili S-atomima, koji može da bude supstituisan ili jednostruko ili dvostruko posredstvom
A.
Het<4>označava najpre nesupstituisani ili jednostruko ili dvostruko posredstvom A, supstituisani Furil, Tienil, Pirolil, Imidazolil, Pirazolil, Oksazolil, Izoksazolil, Tiazolil, Izotiazolil, Piridil, Pirimidinil, Triazolil, Tetrazolil, Oksadiazolil, Tiadiazolil, Piradizinil ili Pirazinil.
Jedinjenja formule I i osnovne materije za proizvodnju proizvode se, inače, prema poznatim metodama, kao što je opisano u literaturi (npr. u standardnim delima kao što su Houben-Weyl, metode organske hernije. Georg-Thieme-izdavačka kuća, Stuttgart) i to pod uslovima reakcije koji su poznati i pogodni za navedenu realizaciju.
Pri tom mogu da se primene i poznate, ovde ne bliže opisane varijante Osnovne materije mogu, ako je potrebno, da se stvaraju in situ, tako da se ne izoluju iz reaktivne smese, već se odmah realizuje uz jedinjenja formule I. Osnovna jedinjenja formula II, III i IV su po pravilu poznata Ona su nova, ali mogu da se proizvedu u skladu sa poznatim metodama.
Jedinjenja formule I mogu da se dobiju najpre tako što se hidriraju jedinjenja formule II, najbolje sa vođonikom. Realizacija se vrši prema metodama koje su poznate stručnjaku. Reakcija sledi u inertnom rastvaraču, najpre Metanolu.
Kao katalizator služi najpre Paladijum na aktivnom uglju. Vreme reakcije je, u zavisnosti od primenjenih uslova, između nekoliko minuta i 14 dana, reakciona temperatura između oko -30° i 140°, u normalnom slučaju između -10° i 90°, posebno između 0° i oko 70°.
Jedinjenja formule i mogu i dalje se dobiju, tako što se jedinjenja formule III realizuju sa jedinjenjima formule IV.
Realizacija sledi u inertnom rastvaraču.
Kao inertni rastvarači pogodni su npr. ugljovodonici kao što su Heksan, Petroleter, Benzol, Toluol ili Ksilol; hlorisani ugljovodonici kao što su Trihloretilen, 1,2-Dihloretan, Tetrahlor-ugljovodonik, hloroform ili Dihlormetan; Alkoholi kao što su Metanol, Etanol, Izopropanol, n-Propanil, n-Butanol, ili terc.-Butanol; Eter kao što je Dietileter, Diizopropiieter,
Tetrahidrofuran (THF) ili Dioksan; Glikoleter kao što je Etilenglikol-monometil- ili monoetileter (Metilglikol ili Etilglikol), Etilenglikoldimetileter (Diglime); Ketoni kao što je Acetnon ili Butanon; Amidi kao što je Acetamid, Dimetilacetamid ili Dimetilformamid (DMF); Nitrili kao što je Acentonitril; Sulfoksidi kao što je Dimetilsulfoksid (DMSO); sumport ugljenik; Karboksilne kiseline kao što su mravlja kiselina ili sirćetna kiselina; Nitro jedinjenja kao što je Nitrometan ili Nitrobenzol; Ester kao što je Etilacetat ili smeše navedenih rastvarača
Posebnu prednost ima n-Butanol.
Vreme reakcije je, u zavisnosti od primenjenih uslova, između nekoliko minuta i 14 dana, temperatura reakcije između oko -30° i 140°, u normalnom slučaju između - 10° i 90°, posebno između oko 0° i oko 70°
Farmaceutske soli i drugi oblici
Navedena jedinjenja pronalaska mogu da se primenjuju u konačnom obliku koji nije so. S druge strane, postojeći pronalazak obuhvata i primenu ovih jedinjenja u obliku njihovih farmaceutski pouzdanih soli, koje mogu da se izvedu iz različitih organskih i neorganskih soli i baza, u skladu sa poznatim stručnim postupcima. Farmaceutski pouzdane soli jedinjenja iz pronalaska proizvode se uglavnom konvencionalno. Ako jedinjenje pronalaska sadrži jedinjenje karboksilne kiseline, onda se jedna od pogodnih soli stvara tako da se jedinjenje realizuje sa odgovarajućom bazom uz odgovarajuću dodatnu baznu so. Takve baze su, na primer, hidroksidi alkalnih metala, među njima Kalijum hidroksid, natrijum hidroksid i litijum hidroksid; Hidroksidi zemljanih alkalnih metala kao što su Barijum hidroksid i Kalcijum hidroksid; alkoholati alkalnih metala, npr. Kalijummetanonalt i natrijum propanolat; kao i razne organske baze kao što su Piperidin, Dietanolamin i N-Metil-Glutamin. Aluminijumske soli jedinjenja formule I u skladu sa zahtevom 1 takođe spadaju u ovu grupu. Kod određenih jedinjenja formule I u skladu sa zahtevom 1, dodatne soli kiseline stvaraju se tako što se ova jedinjenja obrađuju sa farmaceutski pouzdanim organskim i neorganskim kiselinama, npr. vodonicima halogena kao što su hlor ugljenik, brom ugljenik ili jod ugljenik, drugim mineralnim kiselinama i njihovim odgovarajućim solima kao što su Sulfat, Nitrat ili Fosfat i slično kao i Alkil- i Monoarilsulfonati kao što je Etansulfonat, Toluolsulfonat i Benzolsulfonat kao i drugim organskim kiselinama i njihovim odgovarajućim solima kao što je Acetat, Trifluoracetat, Tartrat, Maleat, Sukcinat, Citrat, Benzoat, Salicilat, Askorbat i slično.
Shodno tome,
u farmaceutski pouzdane dodatne soli kiseline spadaju jedinjenja formule I, u skladu sa zahtevom 1, i to sledeća: Acetat, Adipat, Alginat, Arginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat (Besilat), Bisulfat, Bisulfit, Bromid, Butirat, Kamforat, Kamfor sulfonat, Kaprilat, Hlorid,
Hlorbenzoat, Citrat, Ciklopentanpropionat, Diglukonat, Dihidrogen-fosfat, Dinitrobenzoat, Dodecilsulfat, Fumarat, Galakterat (iz mucinske kiseline), Galakturonat, Glukoheptanoat, Glukonat, Glutamat, Glicerofosfat, Hemisukcinat, Hemisulfat, Heptanoat, Heksanoat, Hipurat,
Hidrohlorid, Hidrobromid, Hidrojodid, 2-hidroksietansulfonat, Jodid, Izetionat, Izobutrat, Laktat, Laktibionat, Malat, Maleat, Malonat, Mandelat Metafosfat, Metansulfonat, Metilbenzoat, Monohidrogen fosfat, 2-naftalinsulfonat, Nikotinat, Nitrat, Oksalat, Oleat, Palmoat, Pektinat, Persulfat, Fenilacetat, 3-Fenilpropionat, Fosfat, Fosfonat, Ftalat, što ne predstavlja ograničenje.
Dalje, u bazne soli spadaju jedinjenja pronalaska, Aluminijum, Amonijum, Kalcijum, Bakar, Gvožđe(lll)-, Gvožđe(lll),-Gvožđe(ll)-, Litijum-, Magnezijum, Mangan(lll)-, Mangan(ll), Kalijum-, Natrijum- i soli Cinka, što ne bi trebalo da predstavlja ograničenje. Prednost među gore navedenim solima daje se Amonijumu; soli alkalnih metala Natrtjuma i Kalijuma, kao i soli alkalnih metala u zemlji Kalcij uma i Magnezijuma. U soli jedinjenja iz pronalaska koja se izvode iz farmaceutski pouzdanih
organskih netoksičnih baza, spadaju soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, supstituisanih amina, među njima i prirodno supstituisani amini, cikličn amini kao i bazne smole za razmenu jona, npr. Arginin, Betain, Kofein, Hlorprokain, Holin, N.N'-Dibenziletilendtamin (Benzatin), Dicikloheksilamin, Dietanolamin, Dietilamin, 2-Dietilaminoetanol, 2-Dimetilaminoetanol, Etanolamin, Etilendiamin, N-Etilmorfolin, N-Etilpiperidin, Glukamin, Glukozamin, Histidin, Hidrabamin, Izopropilamin, Lidokain, Lizin, Meglumin,
Tripropilamin kao i Tris- {Hiđroksimetil)-metilamiri (Trometamin), što ne bi trebalo da predstavlja ograničenje.
Jedinjenja postojećeg pronalaska, koja sadrže bazične grupe azota, mogu da se kvaternizuju sredstvima kao što su (C1-C4) alkilnih halogenida, npr. Metil, Etil, Izopropil i terc. Butilhlorid, Bromid i Jodid; Di(Ci-C/i)aikilsulfati, npr. Dimetil, Dietil i Diamilsulfat; (Cio-Ci8)alkilni halogenidi, npr. Decil, Dodecil, Lauril, Miristil i
Stearil hlorid, bromid i jodid; kao i Aril-(Ci-Ci)alkilni halogenidi, npr. Benzilhlorid i feneti I bromid. Sa takvim solima mogu da se proizvedu vodenasta ali i u ulju rastvorljiva jedinjenja u skladu sa pronalaskom.
U gore navedene farmaceutske soli koje imaju prednost, spadaju Acetat, Trifluoracetat, Besilat, Citrat, Fumarat, Glukonat, Hemisukcinat, Hidrohlorid, Hidrobromid, Izetionat, Mandelat, Meglumin, Nitrat, Oleat, Fosfonat, Pivalat, Natrijum fosfat, Stearat, Sulfat, Tartrat, Tiomalat, Tosilat i Trometamin, što ne bi trebalo da predstavlja ograničenje.
Dodatne soli kiseline bazičnih jedinjenja iz pronalaska proizvode se tako što se slobodna forma baze dovodi u dodir sa dovoljnom količinom željene kiseline, čime se na uobičajen način predstavlja so. Slobodna baza se regeneriše dovođenjem u kontakt oblika soli sa bazom i izolacijom slobodne baze na uobičajen način. Slobodne forme baze se razlikuju u izvesnom smislu od odgovarajućih oblika soli u vezi sa određenim fizičkim svojstvima kao što su rastvorljivost u polarnim rastvaračima; u okviru pronalaska sofi odgovaraju njihovim dotičnim slobodnim formama baze.
Kao što smo pomenuli, farmaceutski pouzdane dodatne bazne soli jedinjenja iz pronalaska stvaraju se sa metalima ili aminima kao što su alkalni metali i zemljani alkalni metali ili organski amini. Prednost imaju metali Natrijum, Kalijum, Magnezijum i Kalcijum.
Prednost imaju organski amini N,N -Dibenziletilendiamin, Hlorprokain, Holin, Dietanolamin, Etilendiamin, N-IvJetil-D-glukamin i Prokain
Dodatne bazne soli kiselih jedinjenja iz pronalaska proizvode se tako što se slobodna
forma kiseline dovodi u dodir sa dovoljnom količinom željene baze, čime se so predstavlja na uobičajen način. Slobodna kiselina se regeneriše dovođenjem u kontakt oblika soli sa kiselinom i izolovanjem slobodne kiseline na uobičajen način. Slobodne firme kiseline razlikuju se u izvesnom smislu od njihovih odgovarajućih oblika soli
u pogledu fizičkih svojstava kao što je rastvorljivost u polarnim rastvaračima; u okviru pronalaska, soli, međutim, odgovaraju njihovim dotičnim slobodnim oblicima kiseline.
Ako neko jedinjenje iz pronalaska sadrži više od jedne grupe koja može da stvori farmaceutski pouzdane soli, onda pronalazak obuhvata i višestruke soli. U tipične višestruke oblike soli spada, na primer, Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumin, Difosfat, Dinatrijum i Trihidrohlorid, što ne bi trebalo da predstavlja ograničenje
U pogledu gore navedenog vidi se da se pod izrazom „farmaceutski pouzdane soli" u postojećem kontekstu podrazumeva aktivna supstanca, koja sadrži jedinjenje iz pronalaska u vezi sa formom svojih soli, posebno onda kada ovaj oblik soli, aktivnoj supstanci, u poređenju sa slobodnom formom aktivne supstance ili nekoj drugoj formi soli aktivne supstance, koja je korišćena ranije, daje poboljšana farmakokinetička svojstva. Farmaceutski pouzdani oblik soli aktivne supstance može da daje i ovoj aktivnoj supstanci željeno farmakokinetičko svojstvo, kojom nije raspolagao ranije i čak da utiče pozitivno na farmakodinamiku ove aktivne supstance u pogledu terapeutske delotvornost u telu.
Jedinjenja u skladu sa pronalaskom, na osnovu svoje molekularne strukture mogu da budu hiralna i shodno tome, da se pojave u različitim formama enantiomera. Stoga mogu da postoje u racemičkom ili optički aktivnom obliku.
Pošto farmaceutsko dejstvo racemata odn. stereoizomera jedinjenja iz pronalaska može da se razlikuje, onda je poželjno da se koriste enantiomeri. U tim slučajevima krajnji proizvod ili već sami međuproizvodi mogu da se primene u enantiomernim jedinjenjima, hemijskim ili fizičkim merama koje su poznate stručnjaku, odvojeno ili već kao takva, prilikom sinteze.
U slučaju racemičkih amina, iz smeše se, realizacijom sa optički aktivnim sredstvima za separaciju stvaraju diastereomeri. Kao sredstva za separaciju pogodne su npr. optički aktivne kiseline, kao R- i S-forme vinske kiseline, diacetii vinske kiseline, dibenzoil vinska kiselina, bademova kiselina, jabučna kiselina, mlečna kiselina, pogodne su N-zaštićene aminokiseline (npr. N-Benzoilprolin ili N-Benzolsulfonilprolin) ili razne optički aktivne sulfonske kiseline kamfora. Prednost ima i hromatografska separacija enantiomera uz pomoć optički aktivnog sredstva za separaciju (npr. Dinitrobenzoilfenilglicin, celulozni triacetat ili drugi derivati ugljenih hidarata ili na silika gelu fiksirani derivatizovani metakrilat polimeri). Kao ratvarači pogodne su vodenaste ili alkoholne smeše rastvarača, kao npr. Heksan/Izopropanol/Acetonitril npr. u odnosu 82:15:3.
Predmet pronalaska je, dalje, primena jedinjenja i/ili fiziološki pouzdanih soli radi proizvodnje leka (farmaceutska receptura), posebno na nehemijski. Ovde mogu da se stave sa najmanje jednim čvrstim, tečnim i/ili polutečnim nosiocem ili pomoćnim sredstvom i eventualno u kombinaciji sa jednom ili više dodatnih aktivnih supstanci, u odgovarajuću formu za doziranje.
Dalje, predmet pronalaska su lekovi, koji sadrže najmanje jedno jedinjenje iz pronalaska i/ili farmaceutski primenjive soli, solvate i stereoizomere, uključujući njihove mešavine u svim odnosima, kao i eventualno nosioce i/ili pomoćne materije.
Farmaceutske formulacije mogu da se daju u obliku doziranja, koja sadrže predodređenu količinu aktivne supstance po jednoj jedinici za doziranje. Takva jedinica može da sadrži, na primer, 0,1 mg do 3 g, najpre 1 mg do 700 mg, posebnu prednost ima 5 mg do 100 mg jednog jedinjenja iz pronalaska, u zavisnosti od stanja bolesti koje se leći, od načina davanja i starosti, telesne težine i stanja pacijenta, ili, farmaceutske formulacije mogu da sadrže, u obliku jedinica za doziranje, koje sadrže predodređenu količinu aktivne supstance po jednoj jedinici za doziranje. Prednost kod formulacija sa jedinicom za doziranje imaju one formulacije, koje sadrže dnevnu ili delimičnu dozu, kao što je navedeno gore, ili odgovarajući deo aktivne supstance.
Dalje, takve farmaceutske formulacije mogu da se proizvedu opštim postupkom u farmaceutskom stručnom segmentu.
Farmaceutske formulacije, radi davanja na željeni način, na primer mogu da se prilagođavaju oralno (uključujući bukalni odn. sublingvalni način davanja}, rektalno, nazalno, topički (uključujući bukalni, sublingvalni ili transdermalni), vaginalno ili paranteralno (uključujući subkutano, intramuskularno, intravenozno ili intradermalno. Takve formulacije mogu da se proizvode u svim postupcima poznatim u farmakološkom stručnom segmentu, tako što se na primer spaja aktivna supstanca sa odn. nosiocem (ima) ili pomoćnom (im) materijom (ma). Farmaceutske formulacije prilagođene oralnom davanju, mogu da se daju kao zasebne jedinice, kao npr. u vidu kapsuia ili tableta; praha ili granulata; rastvora ili suspenzija u vodenastim i nevodenastim tečnostima; jestivim penama ili penastim obrocima; ili tečnim emulzijama ulje-u-vodi ili tečnim emulzijama voda-u-ulju.
Tako se na primer kod oralnog davanja, u obliku tablete ili kapsule, komponenta aktivne supstance kombinuje sa oralnim, netoksičnim i farmaceutski pouzdanim inertnim nosiocem, kao npr. Etanol, Glicerin, voda i slično. Praškovi se proizvode tako što se jedinjenje usitnjava na odgovarajuću finu veličinu i meša se sa usitnjenim farmaceutskim nosiocem na sličan način, kap npr. sa jestivim ugljenim hidratom, kao što je na primer škrob ili manit. Takođe, može da postoji materija za ukus, konzervans, disperzivno sredstvo i boja.
Kapsule se proizvode tako da se smesa praška proizvodi kao što je opisano gore, i time se pune oblikovane želatinske kapsule. Praškastoj smeši pre punjenja mogu da se dodaju klizna i mazivna sredstva, kao npr. visoko disperzivna silikatna kiselina, talk, magnezijum stearat, kalcijum stearat ili polietilenglikol u čvrstoj formi. Sredstvo za razlaganje ili posrednik rastvora kao npr. Agar-Agar, kalcijum karbonat ili natrijum karbonat takođe mogu da se dodaju, da bi se poboljšala raspoloživost leka posle uzimanja kapsule.
Sem toga, ako postoji želja ili je neophodno, u smešu mogu da se dodaju sredstva za razlaganje i podmazivanje, kao što su boje.
U odgovarajuća vezivna sredstva spada škrob, želatin, prirodni šećer, kao npr. glukoza ili Beta-laktoza, zaslađivači od kukuruza, prirodna i sintetička guma, kao npr akacija, tragant ili natrijum alginat, karboksi metil celuloza, polietilen glikol, voskovi i si.
U maziva koja se koriste za ove oblike doziranja, spadaju natrijum oleat, natrijum stearat, magnezijum stearat, natrijum benzoat, natrijum acetat, natrijum hlorid i si. U sredstva za razalaganje, a da ne postoji ograničenje samo na njih, spada škrob, metil celuloza, agar, bentonit,
ksantan guma i si. Tablete se formulišu tako što se, na primer, proizvede praškasta smesa, granulira se ili presuje suvo, doda se mazivo ili sredstvo za razlaganje i sve se presuje u tablete. Praškasta smesa se proizvodi tako što se isitnjeno jedinjenje meša sa sredstvom za razređivanje ili bazom, kao što je opisano gore, i eventualno sa vezivnim sredstvom, kao npr. karboksi metil celuloza, alginat, želatin ili polivinil pirolidon, sredstvom za usporavanje rastvora, kao npr. parafin, akceleratorom resorpcije, kao npr. kvaternama so i/ili sredstvo za apsorpciju, kao npr. Betonit, Kaolin ili dikalcijum fosfat.
Praškasta smesa se može granulirati, tako što se navlaži sa vezivnim sredstvom, kao npr. sirupom, pastom od škroba, akadija sluzi ili rastvorom od celuloznih ili polimernih materijala i presuje kroz sito.
Kao alternativa za granulaciju, praškasta smeša može da se pusti kroz mašinu za za tabletiranje, pri čemu nastaju neravnomerno formirane grudvice koje se lome u granulate. Granulati pomoću dodavanja stearinske kiseline, stearat soli, talka ili mineralnog ulja mogu da se zamaste, kako bi se sprečilo lepljenje na kalupe za izlivanje tableta.
Zamašćena smeša se presuje potom u tablete. Jedinjenja pronalaska mogu da se kombinuju i sa slobodnom tekućim inertnim nosiocem materije i da se bez procesa granulacije i suvog presovanja, presuje direktno u tablete.
Može da dođe u obzir providan ili neprovidan zaštitni sloj, koji se sastoji od gumenog laka, sloja od šećera ili polimernog materijala i sjajnog sloja od voska. Ovim sredstvima za oblaganje mogu da se dodaju boje, kako bi se razlikovale razne jedinice za doziranje.
Oralne tečnosti kao npr. rastvor, sirupi ili eliksiri, mogu da se proizvedu u obliku jedinica za doziranje, tako da dati kvantttet sadrži predodređenu količinu jedinjenja. Sirupi mogu da se proizvedu tako što se jedinjenje rastvara u vodenastom rastvoru sa određenim ukusom, dok se eliksiri proizvode korišćenjem netoksičnog alkoholnog sredstva. Suspenzije mogu da se formulišu i sa disperzijom jedinjenja i netoksičnim sredstvom.
Posrednici rastvora i sredstva za emulgaciju, kao npr. etoksilirani izostearil aikoholi i poli oksietilen sorbitol eter, konzervansi, dodaci za ukus, kao npr. ulje peperminta ili prirodni zaslađivači ili saharin ili drugi veštački zaslađivači i si., takođe mogu da se dodaju.
Formulacije za jedinicu doziranja za oralno davanje takođe mogu da se stave u mikro kapsule. Formulacija može da se proizvede tako da se oslobađanje materija produžava ili odlaže, kao na primer oblaganjem ili ubacivanjem partikulamog materijala u polimere, vosak i si.
Jedinjenja pronalaska kao i njihove soli i solvati mogu da se daju i u obliku sistema za unos lipozoma, kao npr. malih unilamelarnih vezikula, velikih unilamelarnih vezikula i multilamelarnih vezikula. Lipozomi mogu da se stvaraju od različitih fosfolipida, kao npr. holesterin, steartl amin ili fosfatidil holina.
Jedinjenja pronalaska kao i njihove soli i solvati mogu da se unesu i uz primenu monoklonalnih antitela kao individualni nosioci na koje se vezuju molekuii jedinjenja. Jedinjenja mogu da se spajaju i sa rastvorljivim polimerima, kao ciljni nosioci lekova. Takvi polimeri mogu da obuhvataju polivinil pirolidon, piran-kopolimer, polihidroksi propil metan akril amid fenol, polihidroksi etil aspartamtd fenol ili polietilen oksid polilisin, supstituisani ostacima palmitoila.
Dalje, jedinjenja mogu da se vežu na klasu biološki razgradljivih polimera, koji su pogodni za dostizanje kontrolisanog oslobađanja leka, npr. poli mlečna kiselina, poliepsilon-kaprolakton, polihidroksi buterna kiselina,
poliorto ester, poli acetali, polihidroksi pirani, policijano akrilati i poprečno spojeni ili amfipatički blok kopolimeri hidrogelova.
Farmaceutske formulacije prilagođene transdermalnom davanju mogu da se daju kao samostalni flasteri za duži, bliži kontakt sa epidermisom primaoca. Tako na primer, aktivna supstanca iz flastera može da se unese pomoću jontofereze, kao što je opisano uopšteno u Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986). Farmaceutske formulacije prilagođene topičkom davanju mogu da budu formulisane kao masti, kreme, suspenzije, losioni, prahovi, rastvori, paste, gelovi, sprejevi, aerosoli ili ulja.
Za lečenje oka i drugih spoljnih tkiva, npr. usta i kože, formulacije se primenjuju prevashodno kao topička mast ili krema. Kod formulacije masti aktivna supstanca može da se primenjuje kremom na bazi parafina ili kremom koja se meša sa vodom. Alternativno aktivna supstanca može da se formu liše u kremu na bazi ulja-u-vodi ili kremom na bazi vode-u-ulju.
U farmaceutske formulacije prilagođene topičkoj aplikaciji spadaju kapi za oči, pri čemu je aktivna supstanca rastvorena ili suspenzovana u odgovarajućem nosiocu, posebno u vodenastom rastvoru.
Farmaceutske formulacije prilagođene topičkoj aplikaciji mogu da budu tablete za sisanje, pastile i sredstva za ispiranje usta.
U farmaceutske formulacije prilagođene rektalnom davanju ulaze čepići ili klizme.
Farmaceutske formulacije prilagođene nazalnom davanju u kojima je sadržana supstanca nosioca čvrsta materija, sadrže grub prah veličine čestica, na primer, od 20-500 mikrometara koje se uzimaju kao duvan za ušmrkavanje, odn. brzom inhalacijom preko nazalnih puteva, sa posudom sa prahom koja se drži na nosu.
Pogodne formulacije za davanje u vidu spreja za nos ili kapi za nos sa tečnošću kao supstance nosioca obuhvataju rastvore aktivnih supstanci u vodi ili ulju. Farmaceutske formulacije prilagođene inhalaciji obuhvataju prašine ili maglu sa finim česticama, koje se proizvode pomoću raznih vrsta dozatora pod pritiskom, sa aerosolima, raspršivačima ili insuflatorima.
Farmaceutske formulacije prilagođene vaginalnom davanju mog da se daju kao dijafragme, tamponi, kreme, gelovi, paste, pene ili formulacije spreja.
U farmaceutske formulacije prilagođene parenteralnom davanju spadaju vodenasti i nevodenasti injekcioni rastvori, antioksidanti, puferi, bakteriostatici i soluti, kojima se pravi formulacija izotonično sa krvlju primaoca koji se leći; kao i vodenaste i nevodenaste sterilne suspenzije koje sadrže sredstva za suspenziju i zgušnjavanje. Formulacije mogu da se čuvaju u bočicama za pojedinačne i višestruke doze, npr. u zapečaćenim ampulama i bočicama, u smrznutom suvom stanju (liofiziliziranom) stanju, tako da je neophodno samo dodavanje sterilne tečnosti nosioca, npr. voda za injekcione svrhe, neposredno pre upotrebe. Injekcioni rastvori proizvedeni prema recepturi i suspenzije mogu da se proizvedu od sterilnih praškova, granulata i tableta .
Podrazumeva se da formulacije pored gore posebno navedenih sastojaka, mogu da sadrže i druga sredstva uobičajena u struci, u pogledu određene vrste formulacije; tako na primer formulacije za oralno davanje mogu da sadrže sredstva za ukus.
Terapeutski delotvorna količina jedinjenja postojećeg pronalaska zavisi od niza faktora, uključujući npr. starost i težinu čoveka ili životinje, egzaktno stanje bolesti koje zahteva lečenje, kao i stepen težine, sastava formulacije i načina davanja i to na kraju određuje lekar odn. veterinar. Međutim, delotvorna količina jedinjenja pronalaska za lečenje, kreće se u opštem opsegu od 0,1 do 100 mg/kg telesne težine primaoca (sisara) na dan a posebno tipičnouopsegu od 1 do 10 mg/kg telesne težine na dan.
Tako je za odraslog sisara koji je težak 70 kg, količina na dan uglavnom između 70 i 700 mg, pri čemu ova količina može da se daje kao pojedinačna doza na dan ili još uobičajenije, u nizu delimičnih doza (kao npr. dve, tri, četiri, pet ili šest) na dan, tako da je ukupna dnevna doza ista. Delotvorna količina soli ili solvata od toga može da se odredi kao udeo delotvome količine jedinjenja pronalaskaper seMože se pretpostaviti da su slične doze pogodne za lečenje drugih gore navedenih stanja bolesti.
PRIMENA
Postojeća jedinjenja pogodna su kao farmaceutske aktivne supstance za sisare, posebno za čoveka, kod lečenja bolesti uslovljenih kinazom tirozina. U ove bolesti spadaju
proliferacija tumorskih ćelija, patološki ponovni rast krvnih sudova (ili angiogeneza) koja pospešuje rast čvrstih tumora, rast krvnih sudova u oku (dijabetesna retinopatija, degeneracija makule uslovljena starošću i slično) kao i upala (psorijaza, reumatoidni artritis i slično).
Postojeći pronalazak obuhvata primenu jedinjenja formule I u skladu sa zahtevom 1 i/ili njihove fiziološki pouzdane soli za proizvodnju leka za lečenje ili prevenciju raka. Pogodni karcinomi za lečenje potiču iz grupe karcinoma mozga, urogenitalnog trakta, karcinoma limfatičkog sistema, želuca, larinksa i pluća.
Dodatna grupa pogodnih oblika karcinoma su monocitna leukemija, adenokarcinom pluća, sitnoćelijski karcinomi pluća, rak pankreasa, glioblastomi i karcinom dojke. Takođe, primena jedinjenja pronalaska obuhvata, u skladu sa zahtevom 1 i/ili njihove fiziološki pouzdane soli za proizvodnju leka za lečenje ili prevenciju bolesti, u kojoj udela ima angiogeneza.
Takva bolest koja ima udela u angiogenezi, je bolest očiju, kao što je vaskularizacija retine, dijabetesna retinopatija, degeneracija makule uslovljena starošću i slično.
Pnmena jedinjenja formule I skladu sa zahtevom 1 i/ili njihove fiziološki pouzdane soli i solvata za proizvodnju leka za lečenje ili prevenciju upalnih bolesti, spada takođe u obim postojećeg pronalaska. U takve upalne bolesti spadaju, primera radi, reumatoidni artritis, psorijaza, kontaktni dermatitis, kasni tip reakcije preosetljivosti i slično.
Takođe, obuhvaćena je primena jedinjenja formule I skladu sa zahtevom 1 i/ili njihove fiziološki pouzdane soli za proizvodnju leka za lečenje i prevenciju bolesti uslovljene kinazom tirozina odn. tegoba uslovljenih kinazom tirozina kod sisara, pri čemu se ovim postupkom kod bolesnog sisara, koji zahteva takvo lečenje, daje terapeutski delotvorna količina jedinjenja pronalaska. Terapeutska količina zavisi od bolesti i može da je odredi, bez većih problema, stručnjak.
Postojeći pronalazak obuhvata i primenu jedinjenja formule I skladu sa zahtevom 1 i/ili njihove fiziološki pouzdane soli i solvata za proizvodnju leka za lečenje ili prevenciju vaskularizacije retine.
Postupak za lečenje ili prevenciju očnih bolesti kao što su dijabetesna retinopatija i degeneracija makule uslovljena starošću, takođe su sastavni deo pronalaska. Primena za lečenje ili prevenciju upalnih bolesti kao što je reumatoidni artritis, psorijaza, kontaktni dermatitis i kasni tipovi reakcije preosetljivosti. kao i lečenje ili prevencija koštanih patologija iz grupe osteosarkoma, osteoartritisa i rahitisa, takođe spada u obim postojećeg pronalaska.
Izraz „Bolesti ili tegobe uslovljene kinazom tirozina" odnosi se na patološka stanja koja zavise od aktivnosti jedne ili više kinaza tirozina. Kinaze tirozina učestvuju direktno ili indirektno u putevima transdukcije signala različitih aktivnosti ćelija, među njima proliferacija, adhezija i migracija kao i diferencijacija. U bolesti koje su udružene sa aktivnošću kinaze tirozina, spadaju proliferacija tumorskih ćelija, patološki rast krvnih sudova, koji pospešuje rast čvrstih tumora, novi rast krvnih sudova u oku (dijabetesna retinopatija, degeneracija makule uslovljena starošću i slično) kao i upala (psorijaza, reumatoidni artritis i slično).
Jedinjenja formule I u skladu sa zahtevom 1 mogu da se daju pacijentima za lečenje raka, posebno za brzo rasluće tumore.
Posebnu prednost je primena radi lečenja bolesti, pri čemu je bolest čvrst tumor.
Čvrst tumor je prevashodno izabran iz grupe tumora pluća, pločastog epitela, bešike, želuca, bubrega, glave i vrata, ezofagusa, grlića materice, štitaste žlezde, creva, jetre, mozga, prostate, urogenitalnog trakta, limfatičkog sistema, želuca i/ili larinksa.
Dalje, čvrst tumor je izabran prevashodno iz grupe adenokarcinoma pluća, sitnoćelijskih karcinoma pluća, raka pankreasa, glioblastoma, karcinoma debelog creva i karcinoma dojke.
Dalje, prednost se daje primeni za lečenje tumora sistema krvi i imunološkog sistema, pre svega za lečenje tumora izabranog iz grupe akutne mijeloidne leukemije, hronične mijeloidne leukemije, akutne limfatične leukemije i/ili hronične limfatične leukemije.
Obelodanjena jedinjenja formule I u skladu sa zahtevom 1 mogu da se daju zajedno sa drugim terapeuticima, uključujući sredstva protiv kancera. Kao što je ovde primenjeno, pojam „sredstva protiv kancera" tiče se svakog sredstva koje se pacijentu sa rakom daje radi lećenja istog.
Ovde definisano antikancerozno lečenje može, kao samostalna terapija, ili dodatno uz jedinjenje iz pronalaska, da obuhvata konvencionalnu operaciju ili zračnu terapiju ili hemioterapiju. Takva hemioterapija može da obuhvata jednu ili više dalje
navedenih kategorija antitumorskih sredstava:
(i) Sredstva koja oštećuju antiproliferativni/antineoplastični/DNK i kombinacije istih, kao što se primenjuje u medicinskoj onkologiji, kao što su sredstva za alkalizaciju (na primer Cisplatin, Carboplatin, Ciklofosfamid, Nitrogen Mustard, Melfalan, Hlorambucil, Busulfan i Nitroso-urea); Antimetaboliti (npr. Antifolati, kao što su Fluor pirimidini, kao 5-Fluoracil i Tegafur, Raltitrexed, Metotreksat, Citozin arabinozid, Hidroksi urea i Gemcitabin); Antitumorski antibiotici (npr. Antraciklini, kao što je Adriamicin, Bleomicin, Doksorubicin, Daunomicin, Epirubicin, Idarubicin, Mitomicin-C, Daktinomicin i Mitramicin); antimitotička sredstva (na primer, Vinca-alkaloidi, kao što su Vincristin, Vinblastin, Vindesin i Vinorelbin i taksoidi kao što su Taksol i Taksoter); Inhibitori topoizomeraze (na primer, Epipodofilotoksini, kao što su Etopozid i Tenipozid, Amsakrin, Topotekan, Irinotekan i Kamptotecin) i sredstva za diferencijaciju ćelija (na primer, all-trans-retinska kiselina), 13-cis-rettnska kiselina i Fenretinid); (ii) Citostatici, kao što su anti estrogeni (npr. Tamoksifen, Toremifen, Raloksifen,
Droloksifen i Jodoksifen), sredstva koja regulišu spuštanje receptora estrogena (na primer Fulvestrant), anti adrogeni (npr. Bikalutamid, Flutamid, Nilutamid i Ciproteronacetat), LHRH-antagonisti ili LHRH-agonisti (na primer Goserelin, Leuprorelin i Buserelin),
Progesteroni (na primer Megestrolacetat), inhibitori aromataze (na primer
Anastrozol, Letrozol, Vorazol i Eksemestan) i inhibitori 5o-reduktaze kao što je
Finasterid;
(iii) Sredstva koja inhibiraju invaziju ćelija raka {na primer inhibitori metaloproteinaze, kao što je Marimastat i inhibitori receptora urokinaze-plazminogena-funkcija); (iv) Inhibitori funkcije faktora rasta, na primer, obuhvataju takve inhibitore antitela faktora rasta, antritela receptora faktora rasta (na primer Anti-erbb2-antitela Trastuzumab [Herceptin ™] i Anti-erbb1 -antitela Cetuximab [C225]), inhibitori transferaze farnesila, inhibitori kinaze tirozna i inhibitori Serin/Treonin kinaze, na primer inhibitori epidermane porodice faktora rasta (na primer inhibitori kinaze tirozina EGFR-porodice, kao N-(3-hlor-4-fluorfenil)-7-metoksi-6-(3-morfolino propoksi)-hinazolin-4-amin (Gefitinib, AZD-1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-do(2-metoksietoksi)hinazolin-4-amin (Erlotinib, OSI-774) i 6-Akrilamido-js[(3-hlor-4-fluorfenil}-7-(3-morfolinopropoksi(hinazolin-4-amin (CI-1033)), na primer inhibitori pločica koje potiču iz porodice faktora rasta i na primer inhibitori porodice faktora rasta hepatocita; (v) antiangiogena sredstva, kao takva koja inhibiraju dejstva vaskularnog endotelijalnog faktora rasta (na primer antitela protiv vaskularnog faktora rasta endotelnih ćelija, Bevacizumab [Avastin ™], jedinjenja kao u objavljenim međunarodnim prijavama patenta WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 i VVO 98/13354) i jedinjenja koja deluju drugim mehanizmima (na primer Linomid, inhibitori lntegrin-avlf.3-funkcije i Angiostatin); (vi) Sredstva koja oštećuju krvne sudove, kao što je Combretastatin A4 i jedinjenja objavljena u međunarodnim prijavama patenta WO 99/02166, VVO 00/40529, VVO 00/41669, VVO 01/92224, WO 02/04434 i VVO 02/08213; (vii) Antisens terapije, na primer one koje su usmerene na navedene ciljeve, kao ISIS-2503, anti-Ras-antisense; (viii) Recepture za gensku terapiju, uključujući, primera radi, recepture za zamenu izmenjenih gena, kao izmenjeni p53 ili izmenjeni BRCA1 ili BRCA2, GDEPT (gene-directed enzvme pro-drug-terapija-) recepture koje koriste citoindesaminazu, timidin kinazu ili bakterijski enzim nitro reduktaze, kao i recepture za povećanje tolerancije pacijenata na hemioterapiju ili zračnu terapiju,
kao što je Multi-Drug-Resistence-genska terapija: i
(ix) Recepture za imunološku terapiju, uključujući, na primer, Ex-vivo- i Invivo-recepture za povećanje imunogenosti tumorskih ćelija pacijenata, kao što je transfekcija sa citokinima, kao Interleukin 2, Interleukin 4 ili faktor koji stimuliše koloniju granulocita-makrofaga, recepture za smanjenje T-ćelijske anergije, recepture uz primenu transficiranih imunoloških ćelija, kao dendritičke ćelije transficirane citokinom, recepture uz primenu ćelijskih linija tumora transficiranih citokinom i recepture uz primenu anti idiotipičnih antitela.
Prednost imaju, ali ne i isključivu, lekovi u tabeli 1, sa jedinjenjima formule I, kombinovano u skladu sa zahtevom 1.
Takvo zajedničko lečenje može da se postigne uz pomoć istovremene, sukcesivne ili odvojene doze pojedinih komponenti
Takvi kombinovani proizvodi primenjuju jedinjenja iz pronalaska.
Predmet pronalaska su jedinjenja Formule I, u skladu sa zahtevom 1 kao i farmaceutski primenjive soli, tautomeri i stereoizomeri, uključujući njihove mešavine u svim odnosima, radi primene u lečenju tumora, raka, nastanka tumora, rasta i širenja tumora, arterioskleroze, očnih oboljenja, kao što je denegeracija makule uslovljena starošću, horoidalna neovaskularizacija i dijabetesna retinopatija, zapaljenska oboljenja, artritis, tromboza, fibroza, glomerulonefritis, neuro degeneracija, psorijaza, restenoza, lečenje rana, odbacivanje transplantata, oboljenja metabolizma imunog sistema, autoimune bolesti, ciroza, dijabetes i oboljenja krvnih sudova.
OGLEDI
Jedinjenja iz pronalaska opisana u primerima, ispitana u dole navedenim ogledima, a pri tom je uočeno da pokazuju dejstvo inhibicije kinaze.
Dodatni ogledi su poznati iz literature i iste može da obavi lako stručnjak (vidi npr Dhanabel et al.,Cancer Res,59; 189-197; Xin et al., J.Biol. Chem.274:9116-9121; Sheu et al.,Anticancer Res.18:4435-4441; Auspunk et al.,Dev. Biol.38:237-248; Gimbrone et al.,J. Natl. Cancer inst.52:413-427; Nicosia et al ,In Vitro18:538-549).
Ogled FAK-kinaza (autofosforilizacija)
Fokalna adheziona kinaza (FAK)-ogled sprovodi se ili kao 384-Well-Flashplate-ogled (npr. za Topcount-merenja), ili kao 384-Well-lmage-Flashplate-ogled (za LEADseeker-merenja). 2 nM FAK, 400 nM biotinilirani supstrat (His-TEV-hsFAK (31 686) (K454R) x Biotin i 1 pM ATP (stavlja se sa 0,25 Ci 33P-ATP/Well) u ukupan volumen od 50 ul (60 mM Hepes, 10 mM MgCi2, 1,2 mM
Ditiotreitola 0,02% Brij35, 0,1% BSA, pH 7.5) sa ili bez testiranog jedinjenja, 2 sata, na 30 °C. Reakcija se zaustavlja sa 25 pl 200 mM EDTA. Posle 30 min. na 30°C, tečnost se odstranjuje i svaki VVell se ispira sa 100 ul 0,9% rastvora natrijum hlorida. Nespecifična reakcija se određuje u prisustvu 1 pM EMD 1076893/0 (PF-562271). Radioaktivnost se meri sa Topcount (kod primene Flashplate-a) odn. LEADseeker-a (kod primene Image-Flashplates): Rezultati (npr. IC50-vrednosti) se obračunavaju na primer sa Symyx Assay Explorer-om.
Metoda za celularno testiranje inhibitora FAK-kinaze
Radi analize celularne aktivnosti FAK-a, mera autofosfoliziranja FAK-a određuje se na tirozinu 397 uz pomoć ogleda baziranih na Luminex-u u 96-well formatu. HT29 ćelije se zasejavaju sa 30.000 ćelija po jednom well-u u 100 pl medijuma (90% DMEM/10% FCS) i narednog dana se inkubira na 30 minuta sa serijalnim razređivanjem ispitane supstance ( 1 koncentracija) pod uslovima bez seruma.
Potom se ćelije liziraju sa 90 pl lizopuferom (20 mM Tris/HCI pH 8,0, 150 mM NaCI, 1% NP40, 10% glicerola, 1% inhibitora fosfataze II, 20 mM li-glicerol-fosfatom, 0,1% koktela inhibitora proteaze III, 0,01% benzonaze) po jednom well-u a lizati se pomoću centrifuge Preko 96-well filterske ploče (0,65 pm) odvajaju od nerastvorljivih sastavnih delova ćelije. Lizati se uN na 4°C sa Luminex-Beads, za koje je vezano anti-total FAK antitelo, inkubira se mućkanjem. Narednog dana sledi detekcija dodavanjem P-Y397-FAK antitela kao i sekundarnog antitela koji je specifičan za vrstu i PE-markiran. Dokazivanje P-Y397-FAK sledi merenjem u Luminex100 uređaju određivanjem 100 ciklusa po jednom kavitetu u trajanju od 60 sek. Kao farmakološki blank, dobijeni signali ćelija, koji se tretiraju sa pM FAK referentnog inhibitora, skidaju se sa svih drugih klica
Kao kontrolna vrednost maksimalnog fosfoliziranja FAK-a na Y397, koriste se signali ćelija koji su tretirani samo sa rastvaračem (0,3% DMSO). Vrednosti klica tretiranih sa ispitanom supstancom, ovde se obračunavaju kao procenat kontrole a IC50 vrednosti se utvrđuju pomoću Assay Explorer-a.
I pre i posle, sve temperature su navedene u °C. U daljim primerima „uobičajena obrada" označava: Ako je potrebno, dodaje se voda, podešavaju se, ako ne potrebno, u zavisnosti od konstitucije krajnjeg proizvoda, na pH-vrednosti između 2 i 10, ekstrahuju se sa etil acetatom ili dihlor metanom, odvajaju se, organska faza se suši preko natrijum sulfata, stavlja u paru i čisti hromatografijom, u silikatnom gelu i/ili kristalizacijom. Rf-vrednosti silikatnog gela; procesna sredstva: Etilacetet/metanol 9:1.
Masovna spektrometrija (MS): El (jonizacija udara elektrona) M<+>
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)<+>ESI (Electrosprax lonization) (M+H)<+>(ako nije navedeno ništa drugo)
%
HPLC-MS uslovi:
1. Stub: Acquity BEH C-18 (2.1 x 100 mm, 1 7 pm)
2. Mobilna faza: A-5 mM amonijum acetati u vodi B-Acetonitril
3. Flow Mode: Gradijent
Time
Point
Flow Rate
(mL/min)
4. Flow: 0.3 ml/min.
5. UV max: 254.0 nm
6, Temperatura stuba: 30.0 stepeni
7. Priprema uzorka: Acetonitril+voda
<*>HPLC: La Chrom uređaj ;Chromolite Performance RP18-e 100-4,6 mm ;Gradijent: ACN/H20 sa 0,01% mravlje kiseline ;Metoda: Hromolit/hromolit (extended) ;Protok: 3ml_/min ;S ;Stub: XBridge C8, 3.5 um, 4.6 x 50 mm; ;Rastvarač A: voda + 0.1 % TFA; ;Rastvarač B: Acetonitril + 0.1 % TFA; ;Protok: 2 ml/min; ;Gradijent: 0 min: 5% B, 8 min: 100% B. 8.1 min: 10%; 254 nm § ;NMR Spektar posle dodavanja deuterizovane trifluor sirćetne kiseline ;Primeri;;Proizvodnja N-(2-{2-[2-(4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-etil}-fenil)-N-metil-metansulfonamid (,,A1) ;100 mg N-(2-{242-{4-me1ansulfonil-fenilamino) pirimidin 4-il]-etinil} fenil) N metil-metansulfonamid se rastvara u 1 ml metanola i meša se sa 100 mg aktivnog ugija (sa 10% Pd). Dobija se atmosfera vodonika i suspenzija se meša 3 h na sobnoj temperaturi. Potom se filtrira katalizator i uklanja se rastvarač. Ostatak se hromatografira preko silikatnog gela. Dobija se 50 mg navedenog jedinjenja kao bezbojna čvrsta materija; ;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) o [ppmj J [Hz]: ;10.14 (s. 1H), 8.44 (d, J = 5.0, 1H), 8.02 (d, J = 8.9, 2H), 7.79 (d, J = 8 9, 2H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 6.86 (d, J = 5.0. 20 ? 1H), 3.13 (S, 3H). 3.07 (s, 3H). 2.98 (m, 4H). Dobijanje N-Metil-N-(2-{2-[2-(2-okso-1,2,3,44etrahiđro-hinolin-6-ilamino)-pirimidin-4-ilj-etil}-fenil)-metansulfonamid („A2") ;Rastvara se 200 mg N-{2-[2-(2-hlor-pirimidin-4-il)-etil]fenil}-N-metil-metanesulfonamid i 70 mg 6-Amino-3,4-dihidrohinolin-2(1 H)-on u 3 ml n-butanola, i zagreva se u zatvorenoj posudi na 12 h, na 120 °C. Posle hlađenja na sobnoj temperaturi, rastvarač se uklanja u vakumu a ostatak se hromatografiera preko silikatnog gela. Dobija se 50 mg navedenog jedinjenja kao bezbojna čvrsta materije; ;<1>HNMR(500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] J [Hz]: ;9.93 (S. 1H). 9 39 (s. 1H). 8.29 (d, J = 5.0. 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52 - 7.45 (m, ;2H), 7.40 - 7.36 (m, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.6, 1H), 6.65 (d, J ;«= 5.0. 1H), 3.12 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.91 (m, 2H), 2.83 (t, J = 7.5, 2H), 2.45 - ;2.38 (m, 2H). ;Proizvodnja 3-(3-{2-[2-{2-okso-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-pirimidin-4-il]etil}pirtdin-2-il)-azetidin-2-karbonitril („A16") ;1) 3-cijan-3-(3-jođ-piridin-2-il)-azetidin-1-karboksilna kiselina-terc.-butilerster ; ;Pod azotom se rastvara Cijanazetidin (70 mg, 0.4 mmol) i 2-Fluor-3-jod piridin (93 mg, 0.4 mmol) u suvom THF (18 ml). LiHMDS (litijum-heksametildisilazid) u THF (0.7 ml, 0.7 mmol) meša dodaje se u RT i meša se još 45 min. Potom se osnova dodaje ;zasićenom vodenastom rastvoru amonijum hlorida i ekstrahuje se iscrpno sa sirćetnim esterom. Posle sušenja organske faze preko natrijum sulfata i hromatografije organskog ostatka silikatnog gela (Petrol eter/sirećetni ester-8:2), dobija se proizvod sa 76% eksploatacije (110 mg); ;'H NMR (DMSO-d6) ft [ppm] J [Hz]: ;ppm 8.65 (dd. 1 H) 8.44 (dd, 1 H) 7.27 {dd. 1 H)4.63 (d. 2 H) 4.49 (d, 2 H) 1.39 (s, 9 H). 3-cijan-3-(3-1rimetilsilaniletinil-piridin-2-il)-azetidin-1-karboksilna kiselina-terc.-butilester ;U azotu se rastvara jod-piridin (790 mg, 2 mmol) u 10 ml Acetonitrila, 10 ml Trietilamina i i dodaje se 40 mg bakra (l)jodida. Ova smesa se degasifikuje 10 minuta. Potom se dodaje 72 mg katalizatora (Pd(PPh3)2CI2) i alkin (260 mg, 2.6 mmol). ;Smesa se meša 2 h na 80 °C. Rastvarač se uklanja, ostatak se skuplja sa sirćetnim esterom, a nastali talog se odvaja filtracijom. Organska faza se ispira vodom i zasićenim NaCI-rastvorom, suši se i hromatografira petrol eterom/sirćetnim esterom = 8:2 preko silikatnog gela. Dobija se 670 mg proizvoda (91%); ;'HNMR(DMSO-d6) 6 [ppm] J [Hz]: ;8.63 (dd, 1 H), 8.04 (dd. 1 H), 7.52 (dd, 1 H), 4.64 (d, 2 H),4.44(d, 2 H), 1.39 ;(s, 9 H). 0 29 (s, 9 H). ;-cijan-3-(3-etinil-piridin-2-il)-azetidin-1-karboksilna kiselina-terc.-butilerster ; ;670 mg (1.9 mmol) Silil-jedinjenja rastvara se u 15 ml Metanola i dodaje se 220 mg (3.8 mmol) kalijum fluorida. Posle 2h na RT, reakcija je završena. Odstranjuje se rastvarač u vakumu i hromatografira se sirovi proizvod preko silikatnog gela (Petro! eter/sirćetni ester = 8:2) i dobija se 500 mg (94%) željenog proizvoda; ;<1>H NMR (DMSO-de) 5 {ppm] J[Hz]:;8.65 (dd, 1 H), 8.09 (dd, 1 H). 7.54 (dd, 1 H), 4.S5 (s, 1 H), 4.65 (d, 2H), 4.46 (d, 2 H), 1.39 (s, 9 H). 4) 3-[3-(2-hlor-pirimidin-4-iletinil)-pirimidin-2-il]-3-cijan-azetidin-1-karboksilna kiselina-terc. Butilester ;316 mg (2.1 mmol) 2,4-dihlor pirimidin se rastvara u 5 ml Acetonitrila i 5 ml Trietilamina. Posle dodavanja 34 mg bakra(l)jodida, vrši se degasifikacija na 10 minuta. Dodaje se 62 mg Pd (PPrb)2CI2 i 500 mg prethodno proizvedenog Alkina i zagreva se na 80°C na 2 h. Posle uklanjanja rastvarača u vakumu, ostatak se uzima u sirćetni ester, ;i oslobađa od čvrstih materija, ispira se vodom i ispira se zasićenim NaCI-rastvorom, suši se i posle ponovnog stavljanja u paru na silikatnom gelu, podvrgava se hromatografiji {Petrol eter/sirćetni ester = 6:4). Dobija se 470 mg željenog proizvoda (67%), ;<:>HNMR(DMSO d6) 8 [ppm] J [Hz]: ;8 93 (d, 1 H), 8.77 (dd. t H), 8.31 (dd. 1 H). 7 86 (d. 1 H), 7 66 (dd. 1 H), 4.73 ;(d, 2 H). 4.59 (d, 2 H). 139 (s, 9 H) ;5) 3-[3-(2-hlor-pirimidin-4-iletil)-pirimidin-2-il]-3-cijan-azetidin-1-karboksilna kiselina-terc. Butilester ; ;250 mg (0.6 mmol) osnovnog materijala rastvara se u 25 ml sirćetnog estera i hidrira se na 10 bari sa protokom od 0.5 ml/min na H-cube-u (reaktor za hidriranje firme Thales Nanotechnologv) do potpune realizacije. Posle odstranjivanja rastvarača i hromatografije na silikatnom gelu sa Petrol etrerom/sirćetnim esterom = 6:4, dobija se 80 mg (31%) željenog proizvoda; ;<1>H NMR (DMSO-ds) 5 [ppm] J [Hz]: ;8.68 (d, 1 H) 8.49 (dd, 1 H) 7.91 (dd. 1 H) 7.37 - 7.63 (m. 2 H) 4.66 (d, 2 H) 4.52 (d. 2 H) 3 21 (m, 2 H) 2,97 (m. 2 H) 1.39 (s, 9 H). 6) 3-cijan-3-(3-{2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-pirimidin-4-il]-etil}-piridin-2-il)azetidin-1-karboksilna kiselina-terc. butilester 80 mg {0.2 mmol) pirimidina rastvara se u 1 ml n-Butanola i dodaje se Oksindol (30 mg, 0.2 mmol). Potom se mešavina zagreva na 6h na 120 °C. Posle odstranjivanja rastvarača formula se čisti sa Dihlormetanom/Metanolom - 98:2 na silikatnom gelu hromatografski. Dobija se proizvod u 18% eksploatacije i stavlja se bez dodatne karakterizacije u siedeći korak. 7) 3-(3-{2-[2-(2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-pirimidin-4-il]etil}piridin-2-il)-azetidin-3-karbonitril („A16") 18 mg osnovnog jedinjenja rastvara se u 0.5 ml Dihlormetana i dodaje se 60 mg Trifluor sirćetne kiseline. Posle 8 h na RT, reakcija je kompletna. Formula se čisti na silikatnom gelu sa Dihlormetanom/Metanolom/NH«iOH-95/4.5/0.5 i dobija se 8 mg ,,A16"; ;<n>H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 [ppm] J [Hz]: ;10.20 (s, 1 H) 9.73 (br s., 1 H) 9.33 (s. 1 H) 9.06 (br. s., 1 H) 8.54 (dd, 1H) ;8.34 (d, 1 H) 7.96 (dd, 1 H) 7.65 (d, 1 H) 7.42 - 7.61 (m, 2 H) 6.75 (d, 1 H) 6 74 (d, 1 H) 4.83 (d, 2 H) 4.74 (d, 2 H) 3.46 (s, 2 H) 2.89 - 3 10 <m. 4 H) ;3.93 min. ;Proizvodnja (5-Fluor-2{2-[2-(2-okso-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-pirimidin-4-il]etil}-fenil)-acetonitril {„A18") ;1) 2-(2-((Trietilsilil)etinil)-4-(trifluormetil)fenil)acetonitnl ; ;Bis{trifenii fosf i n) palad ij u m( 11 )h lo r id (0.106 g, 0.151 mmol), bakar(l)jodid (0.058 g, 0.303 mmol) i Trifenil fosfin (0.079 g, 0,303 mmol), rastvaraju se u mešavini iz i-P^NH (11.36 ml)/DMF (3.79 ml) (sa N2 na 15 mi. degasifikacija). Za rezultirajući narandžasti rastvor dodaje se 2-(2-brom-4-(trifluormetil)fenil)acetonitril (1.1 g, 3.8 mmol). ;Mešavina se meša sat vremena na RT. Trietil(etinil)silan (1.018 ml, 5.68 mmol) se dodaje u kapima i formula se zagreva na 80°C. ;Zasićen vodenasti rastvor NFUCI (50 ml) dodaje se posle 1 sata u intenzivno tamno prebojenu formulu. Posle odvajanja faza, vodenasta faza se ekstrahuje tri puta sa po 50 ml sirćetnog estera- Ujedinjenje organske faze se suše preko NA2SO4i potpuno se ubacuju u paru u vakumu. Ostatak se čisti preko silikatnog gela hromatografski sa mešavinom od 98:2 od Petrol etera i sirćetnog estera. ;Dobija se 2-(2((Trieti! silil)etinil)-4-(trifluormettl)fenil)acetonitril (ulje narandžaste boje, 91%, 1.226 g, 3.79 mmol); ;<1>H NMR (DMSO-d6) S [ppm] J [Hz]: ;7.60 - 7.89 (m, 2 H) 7.73 - 7.79 (m, 1 H)4.17(s, 2 H) 1.04 (t, 9 H) 0.62-0.81 ;(m, 6 H). ;2) 2-(2-Etinil-5-fiuorofenil)acetonitril ; ;2(5-Fluor-2-((trietilsilil)etinil)fenil)acetonitril (1.044 g:3.82 mmol), dodaje se u Metanol (38.2 ml) i kalijum fluorid (0.887 g, 15.27 mmol). ;Žućkasti rastvor meša se na 48 sati na RT. Dalje, odstranjuje se rastvarač u vakumu i uzima se ostatak sa vodom (30 ml). Prema pod 1) opisanom uobičajenom postupku ekstrakcije i sušenja, dobija se, u kvantitativnoj eksploataciji 606 mg navedenog jedinjenja (3.81 mmol); ;<1>H NMR (DMSO-de) 6 [ppm] J (HzJ: ;7.63 (dd, 1 H) 7.38 (dd. 1 H) 7.26 (td, 1 H) 4.58 (s, 1 H)4 09(s, 2 H). ;3) 2-(2-((2-h)or pirimidin-4-il)etinil)-5-fluorfenil)acetonitril ; ;2,4-Dihlor pirimidin (764 mg, 5.13 mmol) rastvara se u degasifikovanom Acetonitrilu (19.700 ml) i Trietilamin (19.70 ml). Dodaje se bakar(l)jodid (75 mg, 0.395 mmol), ponovna degasifikacija za 10 min i dodaje se potom jedno za drugim ;u temeljni rastvor 2-(2-etinil-5-fluorfenil)acetonitril (628 mg, 3.95 mmol) kao i Bis(trifenil fosfin)paladijum(ll)hlorid {138 mg, 0.197 mmol). Faza reakcije se zagreva na 30 min., na 80 ;°C. ;Dalje, kao što je gore opisano, obrađuje se a dobijena je bruto masa silikatnog gela hromatografski (Petrol eter/sirćetni ester = 80/20 do 75/25). Dobija se narandžasta čvrsta materija 700 mg 2-(2-({2-hloro pirimidin-4-il)etinil)-5-fluorofenil)-acetonitril (2.58 mmol, 65.3 % eksploatacije); ;<1>H NMR (DMSO-de) 6 [ppm] J [Hz]: ;8.89 {d, 1 H) 7.87 (d. 1 H) 7.83 - 7.90 (m, 1 H) 7.48 (dd, 1 H) 7.38 (td, 1H) ;4.29 (s, 2 H). ;4) 2-{2-(2-(2-Hlor pirimidin-4-il)etil)-5-fluorofenil)acetonitril ; ;2-(2-{(2- Hlor pinmidin-4-il)ettnil)-5-fluorofenil)acetonitnl (0.695 g, 2.56 mmol) rastvara se u sirčetnom esteru {90 ml) i dodaje se Pd/C 10% (0.142 g, 0.133 mmol). Suspenzija se hidrira na RT pod 40 psi H2-pritiskom u Parr aparatu {uređaj za hidriranje) na 24 h. Pošto je konverzija veoma spora, dodaje se 9 ml Metanola i dodatni katalizator (Pd/C 10% (0.143 g. 0.133 mmol). Dalje, 28 h se dodaje još tri puta po 142 mg katalizatora, dok se ne vidi kompletna konverzija. ;Tamna suspenzija se filtrira, ispira sa sirćetnim esterom i metanolom a filtrat se stavlja na sušenje u vakum, pod parom. Posle hromatografije 700 mg sirovog proizvoda na silikatnom gelu sa Petrol eterom/sirćetnim esterom = 7:3, dobija se 386 mg 2-(2-((2- Hlor pirimidin-4-il)etil)-5-fluorofenil)acetonitril (1.400 mmol, 54.7 yield) kao žućkasto ulje; ;<1>H NMR (DMSO-ds) 5 [ppm] J [Hz]: ;8.66 (d, 1 H) 7.49 (d, 1 H) 7.31 (dd, 1 H) 7.22 (dd, 1 H) 7.13 (td, 1 H) 4.13 (s. 2 H) 2.91 - 3.18 (m, 4 H). 5) ,,A18" ;2-(2-(2-(2- Hlor pirimidin-4-il)etil)-5-fluorofenil)acetonitril (200 mg, 0.725 mmol) rastvara se u Butanolu (6.3 ml) i dodaje se 5-Aminoindolin-2-on (107 mg, 0.725 mmol). Smeđa suspenzija se zagreva na 6 5 h u zatvorenom sudu na 120°C. ;Posle hlađenja preko Bihnerovog levka, filtrira se a preostala čvrsta materija sa ispira sa eterom i potom se čisti na silikatnom gelu sa Dihlormetanom/Metanolom = 95:5 do 93.7. Dobija se 142 mg ,,A18" kao žućkasto-smeđa čvrsta materija (0 367 mmol, 50 5 % eksploatacije); ;'H NMR(500 MHz, DMSO-ds) 6 [ppm] J [Hz]: ;10 19 {s, 1 H) 9.35 (s, 1 H) 8.30 (d, 1 H) 7.66 (d. 1 H) 7.52 (dd, 1 H) 7.31 (dd. 1 H) 7.22 (dd, 1 H) 7.13 (td, 1 H) 6.73 (d. 1 H) 6 69 (d, 1 H) 4.10 <s, 2 H) 3.46 ;(s, 2 H) 2.97 -3 09 (m. 2 H) 2.83 - 2 96 (m. 2 H). ;Proizvodnja 1-(2-{2-[2-(2-okBO-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-pirimidin-4-il]-etil}-4-trifluormetil-fenilj-ciklobutankarbonitril (,,A19") ;1) (4-Trifluormetil-fenil)-ciktobutankarbonitril ; ;Natrijum hidrid (380 mg; 9.5 mmol; sadržaj 60%) suspenzira se u 4 ml DMSO 1,3-dobromopropan (920 mg; 4.5 mmol) i (2-brom-4-trifluormetil-fenil)-karbonitril rastvara se u 10 ml DMSO i dodaje u vidu kapi u natrium hidrid suspenziju. Formula se meša 12h na RT. Potom se dodaje 10 ml vode i mešavina se iscrpno ekstrahuje sa sirćetnim esterom. Posle uobičajene dalje obrade i čišćenja na silikatnom gelu (Petrol eter/sirćetni ester - 95:5), dobija se (4-Trifluormetil-fenil)-ciklobutankarbonitril (965 mg, 84%); ;<1>HNMR(DMSO-d6> 8 [ppm] J fHz]: ;8.09 (d, 1 H), 7.85 (dd, 1 H), 7.68 (d. 1 H), 2.81 - 3.03 (m. 2 H), 2.65 - 2.81 (m, 2 H). 2.18 - 2.44 (m, 1 H), 1.82 - 2.00 (m, 1 H). ;2) 1-(2-trietilsilaniletinil-4-trifluormetil-fenil)-ciklobutankarbonitril ; ;Pd(PPh3)2C!z (71 mg), bakar(l)jodid (38 mg) i PPh3(52 mg) suspenziraju se u degasifikovanom iPr2NH/DMF = 3:1. Aril bromid (750 mg, 2.5 mmol) se dodaje i posle sat vremena u crveni rastvor dodaje se 0.7 ml (3.7 mmol) Etinil silana i zagreva se na 18 h na 80 °C. Formula se razređuje sa 150 ml sirćetnog estera, dva puta sa 100 ml MH4CI-rastvorom i jednom sa 100 ml zasićenog NaCI rastvora. Organska faza se suši, stavlja u paru a ostatak se čisti na silikatnom gelu hromatografski (Petrol eter/sirćetni ester = 9:1). Dobija se 506 mg navedenog jedinjenja (56%); ;'H NMR (DMSO-de) 5 [ppm] J [Hz]: ;7.79 -7.87 (m, 2 H) 7.66 (d, 1 H) 2.63 - 3.00 (m, 4 H) 2.18 - 2.43 (m, 1H)1.80 - 2.D7 (m, 1 H) 0.94 - 1.13 (m, 9 H) 0.62 - 0.80 (m, 6 H). 3) 1-(Etinil-4-trifluorometil-fenil)-ciklobutankarbonitril ;U azotu se rastvara osnovni materijal (500 mg, 1.4 mmol) u 5 ml Metanola i meša se sa 320 mg (5.7 mmol) kalijum florida. Posle 16h na RT, rastvarač se odstranjuje a ostatak se rastvara u sirćetnom esteru (200 ml). Posle ispiranja sa zasićenim NaCI-rastvorom (2<*>50 ml), organska faza se suši a ostatak se hromatografira sa Dihlormetanom na silikatnom gelu. Dobija se 311 mg (90%) željenog jedinjenja;
'H NMR (DMSO-ds> S [ppm] J [Hz]:
7.90 (d, 1 H) 7.84 (dd, 1 H) 7.66 (d, 1 H) 4.80 (s. 1 H) 2.81 - 2.94 (m, 2H) 2.66 - 2.81 (m, 2 H) 2.21 - 2 42 <m, 1 H) 1.85 - 2.02 (m, 1 H). 1-[2-(2-hlor-pirimidin-4-iletinil)-5-fluofrenil)-4-trifluormetil-fen
2,4-Dihlor pirimidin (251 mg, 1.7 mmol) se rastvara u degasifikovanom Acetonitrilu (5 ml) i Trietiiaminu (5 ml). Dodaj se bakar(l)jodid (24 mg), ponovo se degasifikuje na 10 mn i sve se sabira jedno za drugim u temeljni rastvor Etin (311 mg, 1.2 mmol) kao i Bis(trifenilfosfin)paladijum(ll)hlorid (44 mg). Reakciona faza se zagreva na 30 min. na 80
°C.
Potom se, kao što je gore opisano, obrađuje a dobijena sirova masa se čisti na silikatnom gelu hromatografski (Petrol eter/sirćetni ester = 80/20).
Dobija se proizvod kao čvrsta materija narandžaste boje (256 mg, 0.7 mmol, 57% eksploatacije).
^ NMR (DMSO-de) 5 [ppm] J (Hz]:
8.92 (d. 1 H) 8.19 (d, 1 H) 7.94 - 8.03 (m, 1 H) 7.84 (d, 1 H> 7.77 (d, IH) 2.90 - 3.09 (m, 2 H) 2.75 - 2.90 (m. 2 H) 2.31 - 2.45 (m, 1 H) 1.84 - 2.08 (m, 1 H). 4) 1-[2-(2-hlor-pirimidin 4-iletil)-5-fluorfenil)-4-trifluormetil-fen!l]-ciklobutankarbonitril
Osnovni materijal (256 mg, 0.7 mmol) se rastvara u sirćetnom esteru (20 ml) i hidrira se na 20 bara i 30 °C (udeo protoka 0.8 ml/min) preko Pd/C (10%) patrone u tri protoka.
Tamna suspenzija se filtrira, ispire se sirćetnim esterom i metanolom a filtrat se stavlja na paru u vakumu, radi sušenja. Posle hromatografije na silikatnom gelu sa Petrol eterom/sirćetnim esterom = 7:3, dobija se 202 mg pomenutog jedinjenja (0.5 mmol, 78% yield) kao žućkasta čvrsta materija;
'H NMR (DMSO-dE) 6 [ppm) J (Hz):
8.69 (đ, 1 H)7.73(d. 1 H) 7.65 (dd, 1 H)7.54{d. 1 H)7.50(d, 1 H)3 15-3 23 (m, 2 H) 3 03 3.15 <m, 2 H) 2.79 - 2.93 (m, 2 H) 2.68 - 2.79 (m, 2 H) 2 29 - 2.45 <m, 1 H) 1.83-2.05 (m, 1 H). 6)"A19"
U mikrotalasnom sudu rastvaraju se osnovni materijali u 5 ml n-butanola i zagrevaju se 6h na 120°C. Potom se formula meša još 12 h na RT. Pošto osnovni materijal mora da se detektuje, onda se zagreva ponovo na 3 h na 120 °C. Potom se uklanja rastvarač u vakumu a ostatak se čisti na silikatnom gelu (Dihlormetan/Metanol = 99:1).
Ostatak se taloži sa Dietileterom i dobija se 65 mg ,,A19".
<J>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm] J [Hz]:
10.20 (s, 1 H) 9.33 (s, 1 H) 8 33 (d, 1 H) 7.47 - 7.79 (m, 5 H) 6.76 (d. 1H) 6.76 (d, 1 H) 3.45 (s, 2 H) 2.93 - 3.19 (m. 4 H) 2.65 - 2.93 (m. 4 H) 2.28 - 2,45 (m, 1 H) 1.79-2.07 (m, 1 H).
Analogno se dobijaju sledeća jedinjenja
ICM: < 0.3 uM = A 0.3 - 3 uM = B> 3-50 j.iM= C
Sledeći primeri tiču se farmaceutskih receptura:Primer A: injekcionebočice
Rastvor 100 g aktivne supstance Formule I u skladu sa zahtevom 1 i 5 g Dinatrijum hidrogen fosfata stavlja se u 31 dvostruko destilirane vode sa 2 n sone kiseline, na pH 6,5, sterilno se filtrira, puni u injekcione bočice, pod sterilnim uslovima se liofizira i zatvara sterilno Svaka injekciona bočica sadrži 5 mg aktivne supstance
Primer B:Supozitorije
Smesa od 20 g aktivne supstance formule I u skladu sa zahtevom 1 se topi sa 100 g soja lecitina i 1400 g kakao butera, sipa se u kalupe i hladi se. Svaka supozitorija sadrži 20 mg aktivne supstance.
PrimerC:Rastvor
Priprema se rastvor od 1 g aktivne supstance Formule I u skladu sa zahtevom 1, 9,38 g NaH2P04 • 2 H20, 28,48 g Na2HP04• 12 H20 i 0,1 g benzalkonijum hlorida u 940 ml dvostruko destilisane vode. Podešava se pH na 6,8, puni se na 1 I i sterilizuje zračenjem. Ovaj rastvor može da se koristi u obliku kapi za oči.
PrimerD:Mast
Meša se 500 mg aktivne supstance Formule I u skladu sa zahtevom 1, sa 99,5 g vazelina u aseptičnim uslovima.
Primer E: Tablete
Smesa od 1kg aktivne supstance Formule I u skladu sa zahtevom 1, 4 kg laktoze, 1,2 kg škroba krompira, 0,2 kg tačka i 0,1 kg magnezijum stearata presuje se uobičajeno u
tablete, tako da svaka tableta sadrži 110 mg aktivne supstance.
Primer F: Dražeje

Claims (3)

1. Jedinjenja izabrane iz grupe kao i farmaceutski primenjene soli, tautomera i stereoizomera, ukijučujući njihove smese u svim odnosima.
2. Lekovi, koji sadrže najmanje jedno jedinjenje u skladu sa zahtevom 1 i/ili, njihove farmaceutski primenjive soli, tautomeri i stereoizomeri, uključujući njihove smese u svim odnosima kao i eventualno materije nosilaca i/ili pomoćne materije.
3. Jedinjenja u skladu sa zahtevom 1 kao i njihove farmaceutski primenjive soli, tautomeri i stereoizomeri, uključujući njihove smese u svim odnosima, 2a primenu kod lečenja tumora, raka, nastanka tumora, rasta i širenja tumora, arterioskleroze, očnih oboljenja, kao što je degeneracija makule usled starosti, horoidalna neovaskularizacija i dijabetesna retinopatija, upalne bolesti, artritis, tromboza, fibroza, glomerulonefritis, neurodegeneracija, psorijaza, restenoza, lečenje rana, odbacivanje transplantata, oboljenja metabolizma i imunog sistema, autoimuna oboljenja, ciroza, dijabetes i oboljenja krvnih sudova.
RS20160420A 2010-08-18 2011-07-19 Derivati piramidina kao fak inhibitori RS54882B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102010034699A DE102010034699A1 (de) 2010-08-18 2010-08-18 Pyrimidinderivate
PCT/EP2011/003597 WO2012022408A1 (de) 2010-08-18 2011-07-19 Pyrimidinderivate als fak inhibitoren
EP11743438.1A EP2606034B1 (de) 2010-08-18 2011-07-19 Pyrimidinderivate als fak inhibitoren

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS54882B1 true RS54882B1 (sr) 2016-10-31

Family

ID=44504442

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160420A RS54882B1 (sr) 2010-08-18 2011-07-19 Derivati piramidina kao fak inhibitori

Country Status (17)

Country Link
US (1) US8906916B2 (sr)
EP (1) EP2606034B1 (sr)
JP (2) JP6049617B2 (sr)
CN (1) CN103052627B (sr)
AR (1) AR082722A1 (sr)
AU (1) AU2011291110B2 (sr)
CA (1) CA2808540C (sr)
DE (1) DE102010034699A1 (sr)
DK (1) DK2606034T3 (sr)
ES (1) ES2572740T3 (sr)
HR (1) HRP20160562T1 (sr)
HU (1) HUE027846T2 (sr)
IL (1) IL224751A (sr)
PL (1) PL2606034T3 (sr)
RS (1) RS54882B1 (sr)
SI (1) SI2606034T1 (sr)
WO (1) WO2012022408A1 (sr)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102010034699A1 (de) * 2010-08-18 2012-02-23 Merck Patent Gmbh Pyrimidinderivate
DK2675793T3 (en) * 2011-02-17 2018-11-12 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd FAK INHIBITORS
WO2012110774A1 (en) 2011-02-17 2012-08-23 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Selective fak inhibitors
US9013997B2 (en) * 2012-06-01 2015-04-21 Broadcom Corporation System for performing distributed data cut-through
WO2014027199A1 (en) * 2012-08-14 2014-02-20 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Fak and flt3 inhibitors
JP2015524825A (ja) * 2012-08-17 2015-08-27 キャンサー・セラピューティクス・シーアールシー・ピーティーワイ・リミテッド Ｖｅｇｆｒ３阻害剤
US9238644B2 (en) 2012-08-17 2016-01-19 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited VEGFR3 inhibitors
TW201412740A (zh) * 2012-09-20 2014-04-01 Bayer Pharma AG 經取代之吡咯并嘧啶胺基苯并噻唑酮
JPWO2014174745A1 (ja) * 2013-04-26 2017-02-23 国立大学法人京都大学 Ｅｇ５阻害剤
US10106834B2 (en) 2013-10-09 2018-10-23 The General Hospital Corporation Methods of diagnosing and treating B cell acute lymphoblastic leukemia
WO2015123722A1 (en) * 2014-02-19 2015-08-27 Bionomics Limited Inhibitors
JP6684780B2 (ja) 2014-08-25 2020-04-22 ソーク インスティテュート フォー バイオロジカル スタディーズ 新規ｕｌｋ１阻害剤およびそれを使用する方法
WO2019117813A1 (en) * 2017-12-15 2019-06-20 National University Of Singapore Focal adhesion kinase targeted therapeutics for the treatment of glaucoma and fibrosis
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
WO2025034702A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Rmc-6291 for use in the treatment of ras protein-related disease or disorder
TW202530228A (zh) 2023-10-12 2025-08-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
CA2242425C (en) 1996-02-13 2006-07-18 Zeneca Limited Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
DE69709319T2 (de) 1996-03-05 2002-08-14 Astrazeneca Ab, Soedertaelje 4-anilinochinazolin derivate
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
CN1431999A (zh) 2000-05-31 2003-07-23 阿斯特拉曾尼卡有限公司 具有血管损伤活性的吲哚衍生物
JP2004502766A (ja) 2000-07-07 2004-01-29 アンギオジェン・ファーマシューティカルズ・リミテッド 血管損傷剤としてのコルヒノール誘導体
RU2003103603A (ru) 2000-07-07 2004-08-20 Энджиоджен Фармасьютикалз Лимитед (Gb) Производные колхинола в качестве ингибиторов ангиогенеза
DE50212771D1 (de) * 2001-10-17 2008-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Pyrimidinderivate, arzneimittel enthaltend diese verbindungen, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
EP1495016A2 (en) 2002-04-09 2005-01-12 Astex Technology Limited Heterocyclic compounds and their use as modulators of p38 map kinase
WO2004056807A1 (en) 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Products Inc. Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
UA80767C2 (en) * 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
JP2008535866A (ja) * 2005-04-08 2008-09-04 バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン ピリミジン誘導体
ES2485040T3 (es) 2007-03-16 2014-08-12 The Scripps Research Institute Inhibidores de cinasa de adhesión focal
WO2009105498A1 (en) 2008-02-19 2009-08-27 Smithkline Beecham Corporation Anilinopyridines as inhibitors of fak
TWI458721B (zh) * 2008-06-27 2014-11-01 Celgene Avilomics Res Inc 雜芳基化合物及其用途
UY32240A (es) 2008-11-14 2010-06-30 Boeringer Ingelheim Kg Nuevas 2,4-diaminopirimidinas, sus sales farmacéuticamente aceptables, composiciones conteniéndolas y aplicaciones.
TW201024281A (en) * 2008-11-24 2010-07-01 Boehringer Ingelheim Int New compounds
DE102010034699A1 (de) * 2010-08-18 2012-02-23 Merck Patent Gmbh Pyrimidinderivate
DK2675793T3 (en) * 2011-02-17 2018-11-12 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd FAK INHIBITORS
WO2012110774A1 (en) * 2011-02-17 2012-08-23 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Selective fak inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
JP2013534227A (ja) 2013-09-02
JP2017036268A (ja) 2017-02-16
CN103052627A (zh) 2013-04-17
AR082722A1 (es) 2012-12-26
CA2808540C (en) 2018-09-11
WO2012022408A1 (de) 2012-02-23
DE102010034699A1 (de) 2012-02-23
CA2808540A1 (en) 2012-02-23
AU2011291110A1 (en) 2013-04-04
DK2606034T3 (en) 2016-05-02
US8906916B2 (en) 2014-12-09
EP2606034B1 (de) 2016-03-09
JP6049617B2 (ja) 2016-12-21
SI2606034T1 (sl) 2016-07-29
HRP20160562T1 (hr) 2016-06-17
US20130158005A1 (en) 2013-06-20
ES2572740T3 (es) 2016-06-02
PL2606034T3 (pl) 2016-07-29
JP6441861B2 (ja) 2018-12-19
HUE027846T2 (en) 2016-11-28
AU2011291110B2 (en) 2015-01-22
CN103052627B (zh) 2015-08-19
EP2606034A1 (de) 2013-06-26
IL224751A (en) 2015-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS54882B1 (sr) Derivati piramidina kao fak inhibitori
ES2330388T3 (es) Derivados de indazol-heteroarilo.
CN102666489B (zh) 鞘氨醇激酶抑制剂
JP2010524962A (ja) オーロラキナーゼ阻害剤のための創薬法
DE102008052943A1 (de) Azaindolderivate
DE102007025718A1 (de) Pyridazinonderivate
JP2007513172A (ja) 複素環式プロテインキナーゼインヒビターおよびその使用
BRPI0619407A2 (pt) derivados de piridiazinona para o tratamento de tumores
DE102007025717A1 (de) Arylether-pyridazinonderivate
CN103153965A (zh) 喹喔啉衍生物
KR101674695B1 (ko) 피리다지논 유도체
DE102009043260A1 (de) Pyridinyl-imidazolonderivate
KR20100137564A (ko) 피리다지논 유도체
DE102008028905A1 (de) 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazinderivate
JP5174665B2 (ja) １−アシルジヒドロピラゾール誘導体
JP5334586B2 (ja) 置換５−フェニル−３，６−ジヒドロ−２−オキソ−６ｈ−［１，３，４］チアジアジン
KR20110099742A (ko) 3-(3-피리미딘-2-일-벤질)-［1,2,4］트리아졸로［4,3-ｂ］피리미딘 유도체
KR20110010821A (ko) 종양 치료를 위한 티로신 키나아제 조정제로서의 디히드로피라졸 유도체
DE102008062825A1 (de) 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo [4,3-b]pyridazin-derivate
DE102009004061A1 (de) Pyridazinonderivate
HK1126189A (en) Substituted 5-phenyl-3,6-dihydro-2-oxo-6h-[1,3,4]thiadiazines
HK1164853B (en) Pyridazinone derivatives
HK1142337A (en) Pyridazinone derivatives
HK1164314A (en) 3-(3-pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyrimidine derivatives
HK1164838A (en) 3-(3-pyrimidine-2-yl-benzyl)-[1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine derivatives