RS53303A

RS53303A - Farmaceutski sastavi koji sadrže amlodipin maleat

Info

Publication number: RS53303A
Application number: YU53303A
Authority: RS
Inventors: Jacobus Maria Lemmens; Frans Van Dalen; Arlette Vanderheijden
Original assignee: Pfizer Limited
Priority date: 2000-12-29
Filing date: 2001-08-15
Publication date: 2006-10-27
Also published as: CA2433035C; MA26968A1; ES2258549T3; DE60118008T2; UA78500C2; NO20032517D0; AP2003002819A0; AT5874U1; EA200300740A1; WO2002053134A1; PT1309317E; IS6833A; CN1268322C; DK200300346U1; NO20032517L; DE60118008D1; US20020176889A1; HRP20030527A2; EA008101B1; EP1309317A1

Abstract

Farmaceutski sastav amlodipin maleata obezbeđuje se dobrom stabilnošću kada se formuliše sa PII u opsegu od 5,5 do 7, meren kao 20% wt% u vodenog taloga. Stabilnost se takođe može postići pravljenjem farmaceutskog sastava od čestica amlodipin maleata koje imaju prosečnu veličlnu veću od 20 mikrona, poželjno veću od 100 mikrona.

Description

FARMACEUTSKI SASTAVI KOJI SADRŽE AMLODIPIN MALEAT

Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske sastave koji sadrže amlodipin maleat i na procese za dobijanje istih.

Blokatori kanala kalcijuma su korisni u lečenju čitavog niza srčanih oboljenja, pre svega angine i hipertenzije. EP 089 167 i odgovarajući US 4,572,909 čine dostupnom javnosti činjenicu da su jedinjenja klase supstituisanih dihidropiridin derivata korisna kao blokatori kanala kalcijuma. Ovi patenti identifikuju da je jedno od najželjenijih jedinjenja 2-[(2-aminoetoksi)metil]-4-(2-hlorofenil)-3-etoksikarbonil-5-metoksikarbonil-6-metil-l,4dihidropiridin. Ovo jedinjenje, koje je danas konvencionalno poznato pod imenom amlodipin, ima sledeću formulu:

Primeri 8, 11, 12 i 22 patenta EP 089 167 prikazuju sintezu amlodipina u obliku maleatne soli. Iako se tvrdi da se mnoge soli dobijene adicijom kiseline smatraju pogodnim, maleatna so se identifikuje kao najželjenija so dobijena adicijom kiseline.

Nakon toga, priznati su EP 244 944 i korespondentni US 4,879,303, koji su usmereni na bezilatnu (benzen sulfonatsku) so amlodipina. Za bezilatnu so se tvrdi da obezbeđuje izvesne prednosti u odnosu na poznate soli, uz dobra svojstva za pravljenje formulacija. Zaista, amlodipin bezilat, a ne amlodipin maleat, je razvijen do komercijalnog farmaceutskog preparata koji se izdaje na recept, od strane firme Pfizer i prodaje se u S.A.D. pod komercijalnim imenom NORVASC.

Pregled dostupnih delova dokumentacije o farmaceutskom preparatu NORVASC (amlodipin bezilat) u dokumentaciji Primena novih lekova (New Drug Application) koja je podneta telu US Food & Drug Administration (FDA) od strane firme Pfizer otkriva da se u toku razvoja prešlo sa početnog amlodipin maleata na amlodipin bezilat. (Pogledati "Review of Original NDA" za NDA# 19-787 od 10.10.1990., koji se može dobiti od FDA prema Zakonu o slobodi informacija - Freedom of Information Act). Razlozi za ovu promenu su očigledno bili problemi sa tabletiranjem i stabilnošću. Međutim, tačni problemi/predmeti/uzroci vezani za stabilnost i tabletiranje nisu otkriveni u informaciji koja je dostupna od FDA. Interesantno je da kliničke studije u NDA uključuju korišćenje oblika maleatnih soli i bezilatnih soli, pri čemu su ova dva oblika soli terapeutski ekvivalentna (bioekvivalentna). Međutim, u ovim studijama amlodipin maleat je uvek bio doziran u obliku kapsula ili rastvora, ne u obliku tableta.

Ovaj pronalazak se odnosi na otkriće stabilnih farmaceutskih sastava sa amlodipin maleatom. Prvi aspekt pronalaska se odnosi na farmaceutski sastav koji sadrži efektivnu količinu amlodipin maleata i bar jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, gde sastav ima pH u opsegu 5,5 do 7,0. Poželjno je da se taj sastav dozira u čvrstom obliku kao što je tableta ili kapsula. Pronalazak se takođe odnosi na metode spravljanja takvog sastava, kao i na upotrebu takvih sastava u lečenju ili prevenciji angine ili hipertenzije.

Drugi aspekt pronalaska se odnosi na proces koji obuhvata mešanje čvrstih čestica amlodipin maleata koji ima prosečnu veličinu čestice od najmanje 20 mikrona sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, pri čemu se dobija smeša. Poželjno je da smeša ima pH od oko 5,5 do 7,0. Smeša se može sabiti u tablete ili njome ispuniti kapsule, pri čemu se dobija oblik za čvrsto doziranje.

Stabilnost je važan aspekt farmaceutskog sastava. Ovaj pronalazak je zasnovan na otkriću da prethodni problemi stabilnosti vezani za amlodipin maleat mogu biti prevaziđeni pre svega kontrolisanjem pH sastava tako da on bude u opsegu između 5,5 do 7,0, poželjno je od 6,0 do 7,0. U okviru ovog opsega potencijalne reakcije degradacije su minimizovane. U posebnom slučaju, formiranje sledećeg proizvoda degradacije, koji se ovde naziva amlodipin aspartat, umanjeno je ili sprečeno u ovom opsegu pH.

Amlodipin aspartat

Amlodipin aspartat se formira Majklovom reakcijom adicije između amlodipina i maleinske kiseline. Kako su amlodipin i maleinska kiselina u tesnom kontaktu u soli amlodipin maleat, verovatnoća odigravanja reakcije adicije povećava se vremenom. To je ono što uzrokuje probleme sa stabilnošću. Kontrolisanjem pH adicija se značajno usporava ili potpuno sprečava. Na taj način je sada otkriveno da pH vrednosti iznad 7,0 imaju tendenciju da pospešuju degradaciju amlodipin maleata do amlodipin aspartata. Ispod pH od oko 5,5, druge reakcije degradacije su pospešene, uključujući piridinski analog amlodipina koji ima sledeću strukturu:

"Amlo-piridin"

Poželjno je da pH stabilizovanog sastava našeg pronalaska bude u opsegu od 6,0 do 7,0, a još tipičnije oko 6,1 ili 6,2 do 6,8. Za čvrste sastave, pH se određuje formiranjem suspenzije materijala sa vodom (demineralizovanom), te merenjem pH suspenzije, što je poznato prosečnom radniku u ovoj struci u vezi sa merenjem pH čvrstih sastava. Koncentracija sastava u suspenziji je 20% težinskih. Vrednost pH se meri bilo kojom standardnom tehnikom.

Farmaceutski sastavi predmetnog pronalaska sadrže farmaceutski efektivnu količinu amlodipin maleata i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent. Poželjno je da je stabilnost sastava takva da nakon tri meseca, poželjnije nakon šest meseci, u sobi sa kontrolisanom sredinom na 40°C/75% rel.vlažn., pokazuje gubitak amlodipina (odnosno, uvećanje sadržaja nečistoća) ispod 10%, poželjno je ispod 5%, a najpoželjnije ispod 1%. Alternativno, farmaceutski sastavi amlodipin maleata prema ovom pronalasku poželjno je da pokazuju stabilnost stajanja ekvivalentnu ili bolju od sastava amlodipin bezilata. Na primer, gubitak amlodipina za vreme stajanja zbog reakcija degradacije ekvivalentan je vrednosti od (± 10%) ili manji od gubitka amlodipina u amlodipin bezilatnim sastavima, naročito u komercijalnom proizvodu.

Oblik amlodipin maleata nije posebno ograničen i uključuje anhidrate, solvate, hidrate i delimične hidrate, kao i kristalne i amorfne oblike. Dalje, odnos amlodipina prema maleatu može da varira i specifično uključuje već poznat oblik iz trenutnog stanja tehnike sa odnosom 1:1, kao i novijim 2:1, koji je opisan u suvlasničkoj tekućoj prijavi US patent application serial No. 09/809,356, koja je podneta 16. marta 2001. godine i naslovljena "Amlodipin hemimaleat", čiji se celokupni sadržaj ovde uključuje pozivanjem na istu.

Količina amlodipina nije posebno ograničena i uključuje bilo koju količinu koja obezbeđuje farmaceutski efekat. U posebnom slučaju, amlodipin maleat se može koristiti za lečenje ili prevenciju hipertenzije ili angine davanjem afektivne količine pacijentu kojem je to potrebno. Oblik angine nije posebno ograničen i u posebnim slučajevima uključuje hroničnu stabilnu anginu pektoris i vazospastičku anginu (Princmetalovu anginu). Ovo jedinjenje može da se daje na bilo koji pogodan način, uključujući oralno ili parenteralno, u zavisnosti od oblika doze. "Pacijenti" za tretman uključuju humane subjekte i životinje, naročito životinje koje su sisari. Uopšte gledano, količina amlodipin maleata u jediničnoj dozi iznosi od 1 do 100 mg, tipičnije od 1 do 25 mg, a poželjno je u iznosima od 1; 1,25; 2,5; 5 ili 10 mg (izraženo preko slobodne baze).

Amlodipin maleat se može dobiti bilo kojom poznatom tehnikom objavljenom u okviru prethodnog stanja tehnike, uključujući one koje su opisane u gorepomenutim patentima EP 089 167 i US 4,572,909. Poželjno je da aktivni amlodipin maleat bude istinski čist. Na primer, sadržaj nečistoća kao što su amlodipin aspartat, amlodipin piridin, itd. koje se mogu proizvesti u toku sinteze treba da bude ograničen, poželjno je da manje od 2% težinska, iako takva čistoća nije neophodna za ovaj pronalazak. Koristan metod za dobijanje amlodipin maleata istinski oslobođenog od amlodipin aspartata je opisan u suvlasničkoj prijavi u toku, US patent application serial No. 09/809,343, podnetoj dana 16 marta 2001.g., pod naslovom "Proces za dobijanje amlodipin maleata", čiji se celokupni sadržaj ovde uključuje pozivanjem na istu. Slično tome, koristan metod za dobijanje amlodipinske slobodne baze je opisan u suvlasničkoj prijavi u toku, US patent application serial No. 09/809,351, podnetoj dana 16 marta 2001.g., pod naslovom "Proces za dobijanje amlodipin maleata, njegovih derivata i njegovih prekursora", čiji se celokupni sadržaj ovde uključuje pozivanjem na istu.

Farmaceutski sastavi predmetnog pronalaska takođe sadrže najmanje jedan ekscipijent. Izraz "ekscipijent" kako je ovde korišćen označava bilo koju farmaceutski prihvatljivu neaktivnu komponentu sastava. Kao što je dobro poznato prosečnom stručnjaku, ekscipijenti uključuju razblaživače, vezivna sredstva, lubrikante, dizintegrante, sredstva za bojenje, konzervanse, pH-regulatore, itd. Ekscipijenti se biraju na osnovu željenih fizičkih aspekata konačnog oblika: npr. dobijanje tablete željene tvrdoće i mrvljivosti, koja se brzo disperguje i lako guta, itd. Željena brzina otpuštanja aktivne supstance iz sastava nakon gutanja takođe igra ulogu pri izboru ekscipijenata. Željena brzina otpuštanja je brzina uporediva sa amlodipin bezilatnim tabletama koje se mogu nabaviti na tržištu.

Pogodni ekscipijenti za upotrebu u ovom pronalasku uključuju sledeće: - razblaživač kao što je kalcijum vodonik fosfat, laktoza, manitol, itd.; - vezivno sredstvo kao što je mikrokristalna celuloza ili modifikovana celuloza, povidon, itd.; - dizintegrant kao što je natrijum škrob glikolat, krospovidon; - lubrikant kao što je magnezijum stearat, natrijum stearil fumarat, talk;

- sredstvo za bojenje, sredstvo za ukus, itd.

Vrednost pH sastava može biti kontrolisana ili podešavana odgovarajućim izborom ekscipijenata. Treba imati u vidu da je amlodipin maleat blago kiseo. Na primer, amlodipin maleat ima pH od oko 4,8 kao zasićen vodeni rastvor. Stoga, korišćenje ekscipijenata koji su pH inertni ima minimalan ili nikakav efekat na pH, što generalno daje ne-alkalne farmaceutske sastave, zato što amlodipin maleat u stvari deluje kao sopstveni pufer. Primer pH inertnog ekscipijenta je mikrokristalna celuloza. Sastav koji sadrži amlodipin maleat i mikrokristalnu celulozu generalno daje pH od oko 6. Radi poređenja, odgovarajući sastav sa amlodipin bezilatom generalno ima pH od oko 7, a odgovarajući sastav sa amlodipinskom slobodnom bazom generalno ima pH od oko 9. Tablete koje sadrže amlodipin bezilat, mogu se nabaviti na tržištu pod imenom Norvasc pokazuju pH vrednost koja je tipično između 7,05 i 7,35 (ponovo mereno u suspenziji od 20% težinskih).

Mogu se upotrebiti i ekscipijenti koji utiču na pH. Vrednost pH ovih ekscipijenata se mora uzeti u obzir pri razvoju farmaceutskog sastava, tako da ukupni pH farmaceutskog sastava bude u opsegu od oko 5,5 do 7,0.

Na primer, kalcijum fosfati koji se mogu nabaviti na tržištu i farmaceutski su prihvatljivi su generalno alkalni; npr. pH iznad 7 kada se meri kao što je gore opisano u vodenoj suspenziji od 20% težinskih. Na primer, objavljeno je da DI-TAB, dvobazni kalcijum fosfat dihidrat koji se može nabaviti na tržištu, ima pH od oko 7,4. Bez obzira na to, neki oblici i rangovi čistoće kalcijum fosfata su kiseli ili neutralni. Ovaj smanjeni pH može biti posledica vrste kalcijum fosfata, kao i tretmana u toku obrade materijala, kao što je uklanjanje nečistoća/pranje. Na primer, dvobazni kalcijum fosfat anhidrat se generalno uzima da ima pH od oko 7,3, dok A-Tab™

(Rhodia), takođe dvobazni kalcijum fosfat anhidrat, ima pH od oko 5,0. Dalji primeri nealkalnih kalcijum fosfata koji se mogu nabaviti na tržištu uključuju DiCAFOS A (Budenheim) imaju pH od oko 7 (10% suspenzija) i Fujicalin SG (Fuji) koji ima pH od 6,1 do 7,2 (5% suspenzija). Korišćenjem nealkalnog kalcijum fosfata kako ekscipijenta može se postići farmaceutski sastav koji zadovoljava zahtev za željenim pH. Alternativno, može se koristiti smeša kalcijum fosfata od kojih neki imaju pH iznad 7, a neki ispod 7, čime se postiže željena pH vrednost sastava.

Umesto ili pored nealkalnog kalcijum fosfata, mogu se koristiti i drugi kiseli ekscipijenti sami ili kao protivteža alkalnom ekscipijentu. Jedan primer takvog kiselog ekscipijenta jeste dizintegrant Explotab(TM) firme Penvvest, koji je umreženi nisko supstituisani natrijum škrob glikolat. Dalje, pH regulatori se takođe mogu koristiti za postizanje željene pH vrednosti. Ovi reagensi uključuju farmaceutski prihvatljive kiseline kao što su maleinska kiselina, limunska kiselina ili askorbinska kiselina (poslednje dve imaju upotrebu i kao antioksidansi) i farmaceutski prihvatljive baze kao što su kalcijum oksid ili magneziju oksid. Soli slabih kiselina odnosno slabih baza takođe su pogodni pH regulatori, pošto deluju kao puferi koji daju niže ili više pH vrednosti, shodno hemijskoj prirodi njihovih komponenti.

Farmaceutski sastavi predmetnog pronalaska nisu posebno ograničeni u smislu oblika ili načina davanja. Podrazumevaju se oblici za oralno doziranje, kao i parenteralno. Sastav može biti u obliku tečnosti, čvrste supstance ili suspenzije. Poželjno je da farmaceutski sastav bude u čvrstom obliku za doziranje, kao što je

tableta, kapsula ili kapsula namenjena oralnoj upotrebi.

Željeni čvrsti oblici za doziranje sadrže kao glavni ekscipijent mikrokristalnu celulozu, neki kalcijum fosfat, posebno kalcijum vodonikfosfat ili njegove kombinacije. Ukupna količina drugih ekscipijenata, ako ih ima, generalno je manja od 25% težinskih, češće ispod 10%, a u nekim slučajevima ispod 5% ukupnog farmaceutskog sastava. Drugi željeni ekscipijenti su dizintegrant kao što je natrijum škrob glikolat, odnosno lubrikant kao što je magnezijum stearat odnosno talk.

Na primer, farmaceutski sastav koji sadrži amlodipin maleat i mikrokristalnu celulozu kao jedinog ekscipijenta pokazalo se da obezbeđuje dobru stabilnost u odnosu na formiranje nečistoća.

Farmaceutski sastav predmetnog pronalaska može se dobiti tehnikama koje su opšte poznate prosečnom stručnjaku. Uopšte uzevši, amlodipin maleat se meša sa jednim ili više ekscipijenata, sa kojima čini smešu. Zamešavanje se može izvesti mokrim ili suvim postupkom (npr. korišćenjem ili nekorišćenjem rastvarača ili tečnog razblaživača u procesu), a može da uključuje granulisanje, tucanje ili Zamešavanje prahova. Željeni je suvi postupak. Nakon opcione dalje obrade, smeša se može sabiti u tablete ili staviti u kapsule tako da se dobiju, recimo, želatinske kapsule. Amlodipin maleat za smešu je tipično u obliku čestica. Stabilnost pri stajanju farmaceutskog sastava predmetnog pronalaska se pojačava, u opštem slučaju, korišćenjem većih čestica. Poželjno je da prosečna veličina čestice amlodipin maleata bude najmanje 20 mikrona, još poželjnije najmanje 100 mikrona, a u nekim načinima primene najmanje 300 mikrona. Ako je potrebna regulacija pH sastava, poželjno je da se ona izvrši pre obrade do konačnog oblika u vidu

tablete ili kapsule.

Na primer, tablete koje se prave od predmetnog pronalaska mogu da se pripreme, recimo, mokrim granulisanjem smeše amlodipin maleata sa čvrstim nosačem/razblaživačem kao što je

kalcijum fosfat odgovarajućeg ranga čistoće, pomoću rastvarača za granulisanje kao što je voda ili etanol; sušenjem mokrog granulata; prosejavanjem granulata; mešanjem sa natrijum škrob glikolatom i magnezijum stearatom, te sabijanjem tabletne smeše u tablete.

Kontrolu pH odnosno podešavanje pH vrednosti treba kao prednost uvesti pre mešanja sa magnezijum stearatom. U ovom primeru, i korak granulisanja i korak zamešavanja se smatraju koracima "mešanja", pošto se mešaju amlodipin maleat i ekscipijent.

Još jedan pogodan proces obuhvata direktno sabijanje smeše amlodipin maleata i ekscipijenta (ekscipijenata). U tom procesu se sastojci smešuju zajedno, pri čemu se dobija sastav u vidu stišljive smeše, koji se nakon toga sabija u tabletu. Smeša koja sadrži amlodipin maleat, mikrokristalnu celulozu i/ili kalcijum fosfat i opciono natrijum škrob glikolat i/ili magnezijum stearat može biti korisna u formiranju tablete direktnom kompresijom. Na primer, smeša koja sadrži amlodipin maleat, kalcijum vodonik fosfat, mikrokristalnu celulozu i natrijum škrob glikolat, a koja ima pH od oko 5,5 do 7,0, može se smešati, ponovo izmešati sa magnezijum stearatom i sabiti tako da se dobije stabilna tableta. Tablete predmetnog pronalaska koje sadrže amlodipin maleat, mikrokristalnu celulozu, natrijum škrob glikolat i magnezijum stearat, opciono sa dodatkom kalcijum vodonikfosfata, nemaju problem lepljenja za ambalažu tablete, kao što je objavljeno u prethodnom stanju tehnike u vezi sa drugim formulacijama amlodipina (vidi gorepomenuti EP 244 944). Shodno tome, sastav predmetnog pronalaska se može proizvesti industrijski, bez tehnoloških problema. Tablete se mogu prevući pogodnom prevlakom. Na primer, prevlaka može biti barijera za vlagu da bi se poboljšala stabilnost u stajanju ili retard svojstva (za postupno otpuštanje), kao što je dobro poznato prosečnom stručnjaku.

Alternativni oblici za doziranje su kapsule, kako meke tako i tvrde. Sastav stabilizovanog amlodipin maleata prema pronalasku kao što je gore opisano stavlja se u kapsule tehnikama dobro poznatim prosečnom stručnjaku, u količinama koje sadrže željene terapeutske doze amlodipina.

Pogodan materijal za pakovanje oblika za farmaceutsko doziranje su plastične ili staklene bočice i blister pakovanja. Posebnu prednost imaju blister pakovanja od nepropusnih materijala (polietilen visoke gustine ili aluminijum), jer mogu da doprinesu smanjenju brzine formiranja proizvoda degradacije, naime amlo-piridinske nečistoće, u toku stajanja.

Farmaceutski sastavi predmetnog pronalaska se koriste u lečenju ili prevenciji angine ili hipertenzije, kao što je prethodno definisano, davanjem efektivne količine farmaceutskog sastava pacijentu kojem je potreban. U tipičnom slučaju, farmaceutski sastav se nalazi u jediničnoj dozi. Sastavi u pojedinačnim jediničnim dozama sadrže u opštem slučaju od 1 do 100 mg amlodipin maleata u ekvivalentu od 1,25; 2,5; 5 ili 10 mg amlodipina, kao što su tablete ili kapsule za oralnu primenu. Farmaceutski sastav se daje od 1 do 3 puta dnevno, poželjno je jednom dnevno. Gornji sastavi su korisni i za umanjenje simptoma srčane smetnje, prilikom čega poboljšavaju ventrikularnu funkciju leve sistole i povećavaju kapacitet opterećenja kod pacijenata sa ishemičkim LVD i srčanom smetnjom bez trenutne angine.

Sastavi amlodipin maleata našeg pronalaska se takođe mogu koristiti u medicinskim primenama u kombinaciji sa drugim agensima protiv hipertenzije odnosno angine, na primer sa ACE-inhibitorima kao što je benazepril. Ova kombinacija može da se ostvari u obliku jedinstvenog kombinovanog preparata, npr. kapsule koja sadrži amlodipin maleat i benazepril hidrohlorid ili nezavisnim davanjem lekova koji sadrže pomenute agense. Slično tome, amlodipin maleat može da se kombinuje sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze, posebno sa statinima kao što je lovastin, simvastatin, atorvastatin, itd.

Shodno tome, predmetni pronalazak dalje obezbeđuje metod za lečenje odnosno prevenciju bilo kakve ili više angina, hipertenzija i srčana smetnja (u daljem tekstu Smetnje) davanjem farmaceutskog sastava našeg pronalaska koji sadrži efektivnu odnosno profilaktičku količinu amlodipin maleata osobi kojoj je potreban.

Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje korišćenje sastava pronalaska u proizvodnji lekova za lečenje odnosno prevenciju bilo koje ili više pomenutih Smetnji.

Primeri

PRIMER 1 Tablete amlodipin maleata zasnovane na

kalciium fosfatnom ekscipiientu

a) Sastavi tableta koje sadrže kalcijum fosfat različitog pH

Tipovi korišćenog anhidrovanog kalcijum vodonik fosfata

b) Sastavi tableta koje sadrže amlodipin maleat različitih veličina čestica

Veličina čestica supstance amlodipin maleata korišćene za proizvodnju transi od A do F bila je merena laserskom difrakcijom i dokazano je da je manje od 90% čestica bilo manje od 204 mikrona, a 50% čestica bilo je manje od 80 mikrona.

Ovaj amlodipin maleat je bio mleven do veličine čestica od 10-20 mikrona i korišćen za proizvodnju tranši (G) i (H). Alternativno, druga transa amlodipin maleata sa veličinom čestica takvom da je 90% manje od 11 mikrona, a 50% manje od 6 mikrona, korišćenja je za proizvodnju transe (I).

c) Postupci proizvodnje

Tranše (A) do (F) i (I) su proizvedene na sledeći način:

- Amlodipin maleat je prosejan kroz sito od 500um.

- Ostali ekscipijenti su prosejani kroz sito od 850um.

- Svi ekscipijenti osim magnezijum stearata su izmešani u mešalici sa slobodnim padom u toku 15 minuta na oko 25 o/min. Vrednost pH je proverena pomoću 20% vodene suspenzije.

Dodat je magnezijum stearat i smeša prahova mešana još 5

minuta na oko 25 o/min.

- Napravljene su tablete od 2,5 mg odnosno 10 mg, korišćenjem ekscentrične prese Korsch EKO.

Transe (G) i (H) su proizvedene na sledeći način:

Amlodipin maleat je mleven

- Ostali ekscipijenti su prosejani kroz sito od 850um.

- Svi ekscipijenti osim magnezijum stearata su izmešani u mešalici sa slobodnim padom u toku 15 minuta na oko 25 o/min. Vrednost pH je proverena pomoću 20% vodene suspenzije. - Dodat je magnezijum stearat i smeša prahova mešana još 5 minuta na oko 25 o/min.

Napravljene su tablete od 2,5 mg odnosno 10 mg,

korišćenjem ekscentrične prese Korsch EKO.

PRIMER 2 Tablete koie sadrže mikrokristalnu celulozu

a) Sastav

Proces proizvodnje

- Amlodipin maleat je prosejan kroz sito od 500um.

- Ostali ekscipijenti su prosejani kroz sito od 850um.

- Svi ekscipijenti osim magnezijum stearata su izmešani u mešalici sa slobodnim padom u toku 15 minuta na oko 25 o/min. Vrednost pH je proverena pomoću 20% vodene

suspenzije.

- Dodati su magnezijum stearat i talk i smeša prahova mešana još 5 minuta na oko 25 o/min.

Napravljene su tablete od 2,5 mg odnosno 10 mg,

korišćenjem ekscentrične prese Korsch EKO.

Svojstva sastava tableta:

pH u 20% (m/V) suspenziji: - Transa (J) = 5,92

- Transa (K) = 5,96

PRIMER 3 Tablete amlodipin maleata koie sadrže

manitol

Sastav

Postupak proizvodnje

- Amlodipin maleat je prosejan kroz sito od 500um.

- Ostali ekscipijenti su prosejani kroz sito od 850um.

Dodati su magnezijum stearat i talk i smeša prahova mešana

još 5 minuta na oko 25 o/min.

Napravljene su tablete od 2,5 mg odnosno 10 mg,

korišćenjem ekscentrične prese Korsch EKO.

PRIMER 4 Tablete amlodipin maleata koje imaju pH

vrednost iznad 7 ( uporedni primer)

Sastav (pH 20% m/V suspenzije = 8,68)

Proces proizvodnje

- Amlodipin maleat je prosejan kroz sito od 500um.

- Ostali ekscipijenti su prosejani kroz sito od 850um.

- Amlodipin maleat, magnezijum oksid i oko 30% količine mikrokristalne celuloze (MCC) su izmešani u mešalici sa slobodnim padom u toku 10 minuta na oko 25 o/min. Dodati su preostala količina MCC, kalcijum vodonikfosfat anhidrovani i natrijum škrob glikolat, i smeša mešana u mešalici sa slobodnim padom u toku 15 minuta na oko 25 o/min. Vrednost pH je proverena pomoću 20% vodene suspenzije. - Dodat je magnezijum stearat i smeša prahova mešana još 5 minuta na oko 25 o/min. - Napravljene su tablete od 2,5 mg odnosno proporcionalno veće tableta od 10 mg, korišćenjem ekscentrične prese Korsch EKO.

PRIMER 5 Studije stabilnosti na tabletama amlodipin

maleata

Studije stabilnosti na tranšama proizvedenim u Primerima 1-4 su izvedeni u termostatiranoj komori podešenoj na 40±2 °C i 75±5 % relativne vlažnosti u raznim materijalima pakovanja (HDPE boce, PVC/PVDC/PE blister pakovanja) ili u otvorenoj posudi. Esej aktivne supstance i sadržaja nečistoća bio je izveden metodom HPLC, uz korišćenje referentnih materijala od amlodipin maleata i glavnih nečistoća degradacije:

amlodipin aspartat (Z#204)

amlo-piridin (Z#202)

Pored ovih, dve manje nečistoće, Z#203 i Z#205, su detektovane i identifikovane.

Sadržaj drugih detektovanih nečistoća/proizvoda degradacije je izračunat internom normalizacijom.

U sledećim tabelama, esej aktivne supstance je izražen u miligramima, a sadržaj nečistoća u procentima.

A) Studije stabilnosti izvedene na 40°C i 75 % relativne vlažnosti, otvorena posuda (uticaj pH)

Studije stabilnosti izvedene na PVC/PE/PVDC blister pakovanjima na 40°C i 75 % relativne vlažnosti

Studije stabilnosti izvedene u otvorenoj posudi na 40°C i 75 % relativne vlažnosti Studije stabilnosti izvedene u HDPE boci na 40°C i 75 % relativne vlažnosti

Uporedne studije stabilnosti izvedene pri sastavu sa alkalnim pH

(otvorena posuda, 40°C i 75 % relativne vlažnosti)

Studije stabilnosti izvedene pri 40°C i 75 % relativne vlažnosti, otvorena posuda (uticaj veličine čestica)

Za poređenje stabilnosti, razmotrena su uvećanja ukupnih nečistoća, identifikovanih i neidentifikovanih, u odnosu na nivo od t= 0 meseci:

U<p>oredna studija stabilnosti sa Norvasc ( tablete amlodipin

bezilata sa tržišta)

Studije stabilnosti izvedene u originalnom blister pakovanju pri 40°C i 75 % rel. vlaž.

Studije stabilnosti izvedene u otvorenoj posudi pri 40°C i 75 % rel. vlaž.

Primer 6 Kapsule amlodipin maleata

Sastavi

pH kapsula na t = 0

Transa (CA) je proizvedena na sledeći način:

- Amlodipin maleat je prosejan kroz sito od 500um.

- Ostali ekscipijenti su prosejani kroz sito od 850um.

suspenzije.

Dodat je magnezijum stearat i smeša prahova mešana još 5

minuta na oko 25 o/min.

- Ovom smešom prahova su napunjeneželatinskekapsule.

Tranša (CB) je proizvedena na sledeći način:

- Amlodipin maleat je prosejan kroz sito od 500um.

- Ostali ekscipijenti su prosejani kroz sito od 850um.

Svi ekscipijenti osim magnezijum stearata su izmešani u mešalici sa slobodnim padom u toku 15 minuta na oko 25 o/min. Vrednost pH je proverena pomoću 20% vodene

suspenzije.

Dodat je magnezijum stearat i smeša prahova mešana još 5

minuta na oko 25 o/min.

- Ovom smešom prahova su napunjeneHPMCkapsule.

Tranša (CC) je proizvedena na sledeći način:

- Amlodipin maleat je prosejan kroz sito od 500um.

- Ostali ekscipijenti su prosejani kroz sito od 850um.

suspenzije.

- Dodat je magnezijum stearat i smeša prahova mešana još 5 minuta na oko 25 o/min. - Ovom smešom prahova su napunjeneželatinskekapsule.

Tranša (CX) je proizvedena na sledeći način:

- Amlodipin maleat je prosejan kroz sito od 500um.

- Ostali ekscipijenti su prosejani kroz sito od 850um.

- Amlodipin maleat, magnezijum oksid i oko 30% količine mikrokristalne celuloze (MCC) su smešani u mešalici sa slobodnim padom u toku 10 minuta na oko 25 o/min. - Dodati su preostala količina MCC, kalcijum vodonikfosfat anhidrovani i natrijum škrob glikolat, i smeša mešana u mešalici sa slobodnim padom u toku 15 minuta na oko 25 o/min. Vrednost pH je proverena pomoću 20% vodene suspenzije.

Dodat je magnezijum stearat i smeša prahova mešana još 5

minuta na oko 25 o/min.

- Ovom smešom prahova su napunjeneželatinskekapsule, korišćenjem mašine za automatsko punjenje kapsula.

Primer 7 Studije stabilnosti na kapsulama amlodipin

maleata

Studije stabilnosti na tranšama pripremljenim u Primeru 6 su izvedene u osnovi kao što je opisano u Primeru 5.

Studije stabilnosti izvedene na PVC/PE/PVDC blister pakovanjima pri 40°C i 75 % rel. vlaž.

Dve jednomesečne studije stabilnosti izvedene u otvorenoj posudi Studije stabilnosti izvedene u HDPE boci

Studije stabilnosti izvedene na Amlor® (amlodipin bezilat) kapsulama sa tržišta

Studije stabilnosti izvedene u originalnom blister pakovanju

Kako je pronalazak opisan, prosečnom stručnjaku će biti očigledno da se dalje promene i modifikacije u stvarnoj primeni koncepata i načina primene koji su ovde opisani mogu lako izvesti ili se naučiti u praksi sa pronalaskom, bez udaljavanja od smisla i opsega pronalaska kao što je definisano sledećim zahtevima.

Claims

1. Farmaceutski sastav koji sadrži efektivnu količinu amlodipin maleata i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, gde pomenuti sastav ima pH vrednost u opsegu od 5,5 do 7,0.

2. Sastav prema zahtevu 1, gde pomenuti sastav ima vrednost pH oko 6,0 do 7,0.

3. Sastav prema zahtevima 1 ili 2, gde je pomenuti sastav u čvrstom obliku.

4. Sastav prema bilo kojem od prethodnih zahteva, gde je pomenuti ekscipijent kalcijum fosfat ili mikrokristalna celuloza.

5. Sastav prema zahtevu 4, gde pomenuti sastav sadrži kalcijum fosfat i mikrokristalnu celulozu.

6. Sastav prema zahtevu 4, gde je pomenuti ekscipijent kalcijum vodonik fosfat.

7. Sastav prema zahtevu 4, gde je pomenuti ekscipijent mikrokristalna celuloza.

8. Sastav prema bilo kojem od prethodnih zahteva, koji još sadrži i kiseli regulator pH.

9. Sastav prema bilo kojem od prethodnih zahteva, gde je pomenuti sastav u obliku tablete.

10. Sastav prema zahtevu 9, koji oko tablete dalje sadrži spoljašnji sloj za zaštitu od vlage odnosno svetlosti, koji okružuje tabletu.

11. Sastav prema bilo kojem od prethodnih zahteva od 1 do 8, u kojem je pomenuti sastav u obliku kapsule.

12. Sastav prema bilo kojem od prethodnih zahteva, u kojem pomenuta količina amlodipin maleata odgovara količini od 1,0 do 25 mg amlodipinske slobodne baze.

13. Sastav prema zahtevu 12, gde pomenuta količina amlodipin maleata odgovara količini amlodipinske slobodne baze od 1,25; 2,5; 5 ili 10 mg.

14. Metod za lečenje ili prevenciju angine ili hipertenzije ili srčanih smetnji, koja obuhvata davanje pacijentu kome je to potrebno efektivne količine sastava prema bilo kojem od zahteva 1 do 13.

15. Proces za dobijanje sastava prema bilo kojem od zahteva 1, 3 do 13, ili 2 do 13, koji obuhvata mešanje amlodipin maleata i najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog ekscipijenta, čime se dobija smeša čija je pH vrednost u opsegu od 5,5 do 7, odnosno 6,0 do 7,0.

16. Proces koji obuhvata: mešanje amlodipin maleata sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom tako da se dobija smeša čija je pH vrednost od 5,5 do 7,0.

17. Proces prema zahtevu 16, koji dalje obuhvata sabijanje pomenute smeše u tabletu.

18. Proces prema zahtevu 16, koji dalje obuhvata punjenje kapsula pomenutom smešom tako da se dobije oblik za farmaceutsku dozu.

19. Proces prema zahtevu 16, gde se pomenuto mešanje izvodi mokrim granulisanjem.

20. Proces prema zahtevu 16, gde se pomenuto mešanje izvodi suvim postupkom.

21. Proces prema zahtevu 20, gde se pomenuti amlodipin maleat meša u vidu čvrstih čestica prosečne veličine od najmanje 100 mikrona sa pomenutim ekscipijentom.

22. Tableta napravljena prema procesu bilo kojeg od zahteva 16, 17, 19, 20, 21.

23. Proces koji obuhvata: mešanje čvrstih čestica amlodipin maleata, koje imaju prosečnu veličinu čestice najmanje 20 mikrona, sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom tako da se obrazuje smeša.

24. Proces prema zahtevu 23, koji dalje obuhvata ispunjavanje kapsula pomenutom smešom tako da se dobije oblik za farmaceutsku dozu.

25. Proces prema zahtevu 23, koji dalje obuhvata sabijanje pomenute smeše tako da se formira tableta.

26. Proces prema zahtevu 23, gde je pomenuta prosečna veličina čestice najmanje 100 mikrona.

27. Proces prema zahtevu 23, gde se pomenuta smeša meša sa jednim ili više odgovarajućih ekscipijenata tako da se dobije pH vrednost u opsegu od 5,5 do 7.

28. Korišćenje sastava prema bilo kojem od zahteva 1 do 13 za izradu medicinskog preparata za lečenje angine, hipertenzije ili srčane smetnje.