RS52000B - Derivati n-hidroksiamida i njihova upotreba - Google Patents

Abstract

Derivat N-hidroksiamida u skladu sa formulom Inaznačeno time da:A bude izabrano iz -C(B)- i N; B bude H ili B forma veze sa bilo R5 ili R7; R1 bude izabrano iz sledećih: H, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil, C3-C8-cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, C3-C8-cikloalkil C1-C6 alkil, heterocikloalkil C1-C6 alkil, heteroaril C1-C6 alkil, amino i alkoksi;R2 bude izabrano iz sledećih: H, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil, C3-C8-cikloalkil, heterocikloalkil, alkoksi, aril i heteroaril;R bude izabrano iz sledećih: H, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil i C2-C6 alkinil;R4, R5, R6 i R7 su nezavisno izabrano iz sledećih: H, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil; ili R4 i R7 zajedno formiraju jednu -CH2- vezu;n je broj izabran iz sledećih 1, 2, 3, 4, 5 i 6;Ugljenici (2) i (3) su dva hiralna centra, naznačeno time hiralni centar (2) ima konfiguraciju odabranu iz "S" i "R" i naznačeno time da hiralni centar (3) ima konfigutraciju "S" kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Description

Polje tehnike

Ovaj pronalazak povezan je za derivate N-hidroksiamida iz Formule (I), njihov farmaceutski sastav, metode za njihovu pripremu i njihovu upotrebu za lečenje autoimunih poremećaja i/ili inflamatornih bolesti, kardiovaskularnih bolesti, neurodegenerativnuih bolesti, raka, respiratornih bolesti i fibroze. Konkretno, ovaj pronalazak je povezan sa derivatima N-hidroksiamida za modulacijom odnosno inhibiciju aktivnosti ili funkcije matričnih metaloproteinaza.

Stanje tehnike

Metaloproteinaze su superporodica proteinaza (enzima) nazvanih po njihovoj zavisnosti od metalnog jona (cinka) na mestu aktivnosti.

Matrične metaloproteinaze (MMPs) čine jednu pod-porodicu metaloproteinza koja ima jednu od glavnih bioloških funkcija da katalizuje razgradnju vezivnog tkiva ili ekstracelularne matrice svojom sposobnošću da hidrolizuje različite komponente tkiva ili matrice, kao što su kolageni, želatini, proteoglikani, fibronektini i elastin.

Porodica matričnih metaloproteinaza dalje se deli po funkcijama i supstratima( Visse al, 2003,

Circ. Res., 92: 827- 839)i uključuje (MMP-1, MMP-8, MMP-13 i MMP-18), želatinaze (MMP-2 i MMP-9), stromelizine (MMP- 3, MMP-IO i MMP-11), MMP membranskog tipa (MT-MMP-1 do MT-MMP-6 i MMP-14, MMP-15, MMP-16, MMP-17, MMP-24 i MMP-25), matrilizine (MMP-7 i MMP-26) i druge neklasifikovane MMP kao što su metaloelastaze (MMP-12), enamelizin (MMP-20), epilizin (MMP-28), MMP-19, MMP-22 i MMP-23.

Nezavisno od njihove uloge u razgradnji vezivnog tkiva, MMP su uključeni u biosintezu TNF-alfa i u procesiranje post-translacione proteolize ili odbacivanje biološki važnih membranskih proteina( Hooper et al, 1997, Biochem J., 321: 265- 279).MMP, na primer, doprinose lokalnom rastu i širenju malignih lezija i stoga su predmet razvoja anti-tumorskih lekova{ Fingleton et al, 2003, Expert Opin. Ther. Targets, 7( 3) :385- 397).Pokazano je da su poremećaji kao što su zapaljenski poremećaji poputartritisa { Clark et al, 2003, Expert. Opin. Ther Targets, 7( 1) ;19- 34),respiratorni poremećaji poput emfizema, arterioskleroze( Galis et al, 2002, Circ. Res., 90:251- 262),neurološki poremećaji poput degenerativnih bolesti nervnog sistema, multiple skleroze( Leppert et al, 2001, Brain Res. Rev., 36:249- 257),periodontitis( lngman et al, 1996, J. Clin. Periodontal, 23:1127- 1132),prevremeni porođaj( Makrakis et al, 2003, J. Matern Fetal & Neonatal Medicine, 14( 3) : 170- 6)i zarastanje rana, povezani sa ekspresijom i/ili aktivnošću MMP.

Razvijen je široki spektar inhibitora matrične metaloproteinaze (MMPIs)( Skiles et al, 2001,

Current Medicina! Chemistry, 8, 425- 474; Henrotin et al, 2002, Expert Opin. Ther. Patents,

12( l) :29- 43).Međutim, mnoge MMPIs ispoljavaju koštanomišićni sindrom (tendonitis, fibroplazije, milaziju, artralaziju) kao neželjeno dejstvo koje ograničava dozu. Sugerisano je da inhibicija MMP-1 ili MMP-14 može da bude odgovorna za ova dejstva.

Prema tome, postoji sve veća potreba da se razviju inhibitori matrične metaloproteinaze koji će imati dobro definisan specifični profil.

Specifični inhibitori, posrebno za MMP- 1, već su objavljeni u stručnoj literaturi, uključujući

inhibitore MMP- 13 ( Skotnickiet al, 2003, Current Opinion in Drug Discovetj i Development,

6( 5) :742- 759), inhibitore MMP- 12 ( Expert. Opin. Ther. Patents, 2004, 14( 11) : 1637- 1640),

MMP- 2 i inhibitore MMP- 9 ( Wada et al, 2002, J. Med. Chem. 45: 219- 232).

Visoka relevantnost puta metaloproteinaze kod nekih široko rasprostranjenih bolesti naglašava potrebu za razvojem inhibitora, uključujući i selektivne inhibitore MMP, a posebno MMP-12.

Kratak opis pronalaska

Predmet ovog pronalaska je da se obezbede supstance koje su pogodne za terapiju i/ili prevenciju poremećaja povezanih s autoimunim poremećajima i/ili inflamatornim bolestima, kardiovaskularnim bolestima, neurodegenerativnim bolestima, slogom, rakom i malignitetom, respiratornim bolestima, metaboličkim bolestima, alergijskim i dermatološkim bolestima, prevremenim porođajem, endometriozom i fibrozom.

Dodatni predmet ovog pronalaska je da se obezbede supstance koje su pogodne za terapiju i/ili prevenciju multiple skleroze, artritisa kao što je osteoartritis i reumatoidni artritis, emfizem, psorijaza, opstruktivna plućna bolest i fibroza.

Prevashodni cilj ovog pronalaska je da se obezbede hemijska jedinjenja koja su u stanju da moduliraju, a posebno inhibbiraju aktivnost ili funkciju matrične metaloproteinaze, posebno želatinaze i elastaze kod si sara, posebno kod ljudi.

Dodatni je cilj ovog pronalaska da obezbedi novu kategioriju farmaceutskih formulacija za terapiju i/ili bolesti koje su posredovane ili odabrane iz autoimunih poremećaja i/ili inflamatornih bolesti, kardiovaskularne bolesti, neurodegenerativne bolesti, šlog, rak i malignitet, respiratorne bolesti,

metaboličke bolesti, alergijske i dermatološke bolesti, prevremeni porođaj, endometrioza i fibroza.

Dodatni cilj ovog pronalaska je da se obezbede procesi za pravljenje hemijskih jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom.

I na kraju, cilj ovog pronalaska je da se obezbedi metoda za terapiju i/ili prevenciju poremećaja odabranih iz autoimunih poremećaja i/ili inflamatornih bolesti, kardiovaskularnih bolesti, neurodegenerativnih bolesti, šloga, raka i maligniteta, respiratornih bolesti, metaboličkih bolesti, alergijskih i dermatoloških bolesti, prevremenog porođaja, endometrioze i fibroze.

U prvom aspektu ovaj pronalazak daje derivate N-hidroksiamida Formule (I):

naznačeno time da A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 i n budu definisani u detaljnom opisu.

U drugom aspektu, ovaj pronalazak daje jedinjenje u skladu sa Formulom (I) za upotebu kao

lek (medikament).

U trećem aspektu, ovaj pronalazak daje jedinjenje u skladu sa Formulom (I) za pripremu farmaceutskog sastava za lečenje poremećaja odabranih iz grupa autoimuni poremećaji i/ili inflamatorne bolesti, kardiovaskularne bolesti, neurodegenerativne bolesti, šlog, rak i malignitet, respiratorne bolesti, metaboličke bolesti, alergijske i dermatološke bolesti, prevremeni porođaj, endometrioza i fibroza.

U četvrtom aspektu, ovaj pronalazak daje farmaceutski sastav koji uključu je najmanje jedno jedinjenje u skladu sa Formulom (I) i farmaceutski prihvatljivi nosač, diluent ili ekscipijens (neaktivni sastojak).

U petom aspektu, ovaj pronalazak daje metodu za terapiju koja uključuje davanje jedinjenja u skladu sa Formulom (I) pacijentu kome je ono potrebna.

U šestom aspektu, ovaj pronalazak daje metode sinteze jedinjenja u skladu sa Formulom (1).

U sedmom aspektu, ovaj pronalazak daje jedinjenja u skladu sa Formulom (II):

naznačeno time da R<1>, R<2>,R<3>,R<4>,R<5>,R<6>,R<7>i n budu definisani kao gore, a PG bude H ili zaštitna grupa kao što je benzil, t-butil, THP, TMS, TBS:

Detaljni opis pronalaska:

Sledeći paragrafi daju definicije različitih hemijskih sastava koji čine jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom i namera je da se uniformno primenjuju u celoj specifikaciji i u svim zahtevima, osim ako negde izričito nije navedena definicija koja ima širi smisao.

Izraz " MMP" odnosi se na " matrične metaloproteinaze". Za skorije radove o MMP, videti Visse el

al, 2003 gore; Fingleton el al., 2003, gore; Clark el al., 2003, gore i Doherty et al., 2002, Expert

Opinion Therapeutic Patents 12( 5) :665- 707.

U ilustrativne, ali ne ograničavajuće (ne isključive) primere MMP spadaju:

Kolagenaze:obično se povezuju sa bolestima povezanim sa razgradnjom tkiva na bazi kolagena npr. reumatoidni artritis i osteoartritis: MMP- 1 (poznat i kao kolagenaza 1, ili fibroblastna kolagenaza), supstrati kolagena I, kolagena II, kolagena III, želatina, proteoglikana. Smatra se daje prekomerna ekspresija ovog enzima povezana sa emfizemom, hiperkeratozom i aterosklerozom, a prekomerno je eksprimiran i kod papilarnog karcinoma .

MMP- 8 (poznat i kao kolagenaza 2, ili neutrofilna kolagenaza), supstrati kolagena I, kolagena II, kolagena III, kolagena V, kolagena VII, kolagena IX, prekomerna ekspresija želatina koja može da dovede do nezarastanja hroničnih ulkusa.

MMP- 13 (poznat i kao kolagenaza 3), supstrati kolagena I, kolagena II, kolagena III, kolagena IV, kolagena IX, kolagena X, kolagena XIV, fibronektina. želatina, nedavno identifikovan kao prekomerno eksprimiran kod karcinoma dojke i uključen u reumatoidni artritis.

Stromelizin:

MMP- 3 (poznat i kao stromelizin 1), supstrati kolagena III, kolagena IV, kolagena V, kolagena IX, kolagena X, larninina, nidogena, i smatra se da njegova prekomerna ekspresija igra ulogu kod ateroskleroze, aneurizmi i restenoze.

Želatinaze- smatra se da njihova inhibicija ima povoljno dejstvo na rak, posebno na invaziju i metastaze.

MMP- 2 (poznat i kao želatinaza A, 72 kDa želatinaza, kolagenaza bazalne membrane, ili proteoglikanaza), supstrati Kolagena I, Kolagena II, Kolagena IV, Kolagena V, Kolagena VII,

Kolagena X, Kolagena XI, kolagena XIV, elastina, fibronektina, želatina, nidogena, i smatra se da je povezan sa progresijom tumora posebno kroz specifičnost za Kolagen tipa IV (visoka ekspresija primećena kod solidnih tumora i veruje se povezan sa njihovom sposobnošću da rastu, napadaju, razvijaju nove krvne sudove i metastazi raj u) i uključen u akutnu upalu pluća i sindrom respiratornog distresa( Krishna et al, 2004, Expert Opin. Invest. Drugs, 13( 3) : 255- 267).

MMP- 9 (poznat i kao želatinaza B, ili 92 kDa želatinaza), supstrati Kolagena I, Kolagena III, Kolagena IV, Kolagena V, Kolagena VII, kolagena X, Kolagena XIV, elastina, fibronektina, želatina, nidogena. Smatra se daje gornji enzim povezan sa specifičnošću za progresiju tumora, kolagena tipa IV, da ga oslobađaju eozinofili kao odgovor na egzogene faktore kao što su zagađivači vazduha, alergeni i virusi, daje uključen u inflamatorni odgovor kod multiple skleroze( Opdenakker et al., 2003, The Lancet Neurology, 2, 747- 756)i astme i daje uključen u akutnu upalu pluća i sindrom rspiratornog distresa, hroničnu opstruktivnu bolest pluća (HOPB) i/ili astmu( Krishna et al, 2004, gore).Smatra se i daje MMP-9 uključen u šlog( Horstmann etal, 2003, Šlog,

34( 9) : 2165- 70).

Neklasijikovani MMP:

MMP- 12 (poznat i kao metaloelastaza, elastaza humanih makrofaga, ili HME), supstrati fibronektina, larninina, za koje se veruje da igraju ulogu u inhibiciji tumorskog rasta i regulisanju inflamacije kao što je multipla skleroza( Vos et al, 2003, Journal of Neuroimmunology,5138, 106- 114)i da igraju patološku ulogu kod emfizema, HOPB( Belvisi et al, 2003, Inflamm. Res. 52: 95- 100)i kod ateroskleroze, aneurizme i restenoze.

Izraz "poremećaj povezan sa MMP " odnosi se na poremećaj koji se može lečiti u skladu sa ovim pronalaskom i koji obuhvata sve poremećaje u kojima ekspresija i/ili aktivnost najmanje jednog MMP mora da se smanji, nezavisno od uzroka takvih poremećaja. Ovakvi poremećaji uključuju, na primer, one koji su izazvani neprimerenom razgradnjom ekstracelularne matrice (ECM). Ilustrativni, ali ne ograničavajući (ne isključivi) primeri takvih poremećaja povezanih sa MMP su: Rak kao što je rak dojke i solidni tumori; inflamatorni poremećaji kao što su na primer inflamatorna bolest creva i neuroinflamacija kao stoje multipla skleroza; plućne bolesti kao što su hronična opstruktivna plućna bolest (HOPB), emfizem, astma, akutno oštećenje pluća i akutni respiratorni distres sindrom; stomatološke bolesti kao što su periodontalna bolest i gingivitis; bolesti kostiju i zglobova kao što su osteoartritis i reumatoidni artritis; bolesti jetre kao što su fibroza jetre, ciroza i hronična bolest jetre; fibrotične bolesti kao što su pulmonarna fibroza, pankreatitis, lupus, glomeruloskleroza, sistemska skleroza, fibroza kože, post-radijacijska fibroza i cistična fibroza; vaskularne patologije kao što su aortna aneurizma, ateroskleroza, hipertenzija, kardiomiopatija i infarkt miokarda; restenoza; oftalmološki poremećaji kao što su dijabetična retinopatija, sindrom suvog oka, degeneracija makule i ulceracija rožnjače, i degenerativne bolesti centralnog nervnog sistema kao što su ammiotrofična lateralna skleroza.

"Ci-C6-alkil" odnosi se na monovalentni alkil grupe koje imaju 1 do 6 atoma ugljenika. Za ovaj izraz primeri su grupe kao što su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil,tert-butil, n-heksil i slično. Po analogiji, "C1-C12 -alkil" odnosi se na monovalentne alkil grupe koje imaju 1 do 12 atoma ugljenika, uključujući i "C1-C6 -alkil" grupe i heptil, oktil, nonil, dekanoil, undekanoil i dodekanoil grupe, a "Cl-CIO -alkil" odnosi se na monovalentne alkil grupe koje imaju 1 do 10 atoma ugljenika, "C1-C8 -alkil" odnosi se na monovalentne alkil grupe koje imaju 1 do 8 atoma ugljenika, a "Cl-C5-alkil" odnosi se na monovalentne alkil grupe koje imaju 1 do 5 atoma ugljenika.

"Heteroalkil" odnosi se na Cl-C12 -alkil, preferencijalno C1-C6 -alkil, naznačeno time da najmanje jedan ugljenik bude zamenjen heteroatomom odabranih između O, N ili S, uključujući 2-metoksi etil. "Aril" odnosi se na jednu nezasićenu aromatičnu karbocikličnu grupu koja sadrži 6 do 14 atoma ugljenika i ima samo jedan prsten( npr.,fenil) ili multiple kondenzovane prstenove( npr.,naftil). Aril uključuje fenil, naftil, fenantrenil i slično.

"Cl-C6-alkil aril" odnosi se na aril grupe koje imaju jedan Cl-C6-alkil supstituent, uključujući metil fenil, etil fenil i slično.

"Aril Cl-C6-alkil" odnosi se na Cl-C6-alkil grupe koje imaju aril supstituent, uključujući benzil i slično.

"Heteroaril" odnosi se na jedan monocciklični heteroaromatični, ili bicciklični ili triciklični fuzirani prsten heteroaromatične grupe. U izrazite primere heteroaromatične grupe spadaju opciono supstituisani piridil, pirolil, pirimidinil, furil, tienil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, pirazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, l,3,4-oksadiazolil,l,3,4-triazinil, 1,2,3-triazinil, benzofuril, [2,3-dihidro]benzofuril, izobenzofuril, benzotienil, benzotriazolil, 20 izobenzotienil, indolil, izoindolil, 3H-indolil, benzimidazolil, imidazo[l ,2-a]piridil, benzotiazolil, benzoksa-zolil, kvinolizinil, kvinazolinil, ptalazinil, kvinoksalinil, cinolinil, naftiridinil, pirido[3,4-b]piridil, pirido[3,2-b]piridil, pirido[4,3-b]piridil, kvinolil, izokvinolil, tetrazolil, 1,2,3,4-tetrahidrokvinolil, 1,2,3,4-tetrahidroizokvinolil, purinil, pteridinil, karbazolil, ksantenil ili benzokvinolil. "Ci-C6-aIk.il heteroaril" odnosi se na heteroaril grupe koje imaju jedan Ci-C6-alkil supstituent, uključujući metil furil i slično.

"Heteroaril Ci-C6-alkil" odnosi se na Ci-C6-alkil grupe koje imaju heteroaril supstituent, uključujući furil metil i slično.

"C2-C6-alkenil" odnosi se na alkenil grupe koje preferencijalno imaju od 2 do 6 atoma ugljenika i imaju najmanje 1 ili 2 mestaalkenilne nezasićenosti. U preferencijalne alkenil grupe spadaju etenil (-CH=CH2), n-2-propenil (alil, -CH2CH=CH2) i slično.

"C2-C6-alkenil aril" odnosi se na aril grupe koje imaju jedan C2-C6-alkenil supstituent, uključujući 5 vinil fenil i slično.

"Aril C2-C6-alkenil" odnosi se na C2-C6-alkenil grupe koje imaju jedan aril supstituent, uključujući fenil vinil i slično.

"C2-C6-alkenil heteroaril" odnosi se na heteroaril grupe koje imaju jedan C2-C6-alkenil supstituent, uključujući vinil piridinil i slično.

"Heteroaril C2-C6-alkenil" odnosi se na C2-C6-alkenil grupe having jedan heteroaril supstituent, uključujući piridinil vinil i slično.

"C2-C6-alkinil" odnosi se na alkinil grupe koje preferencijalno imaju od 2 do 6 atoma ugljenika i imaju najmanje 1-2 mesta alkinilne nezasićenosti. u preporučene alkinil grupe spadaju etinil (-OCH), propargil (-CH2OCH), i slično.

"C3-C8-cikloalkil" odnosi se na jednu zasićenukarbocikličnu grupu koja ima 3 do 8 atoma ugljenika i ima samo jedan prsten( npr.,cikloheksil) ili multiple kondenzovane prstenove( npr.,norboinil). C3-C8- cikloalkil uključuje ciklopentil, cikloheksil, norbornil i slično. "Heterocikloalkil" odnosi se na jednu C3-C8-cikloalkil grupu u skladu sa definicjom datom gore, u kojoj je do 3 atoma ugljenika zamenjeno heteroatomima odabranim iz grupe koja se sastoji od O, S, NR, R hoji su definisani kao vodonik ili metil. Heterocikloalkil uključuje pirolidin, piperidin, piperazin, morfolin, tetrahidroluran i slično.

"Cl-C6-alkil cikloalkil" odnosi se na C3-C8-cikloalkil grupe koje imaju jedan C1 -C6-alk.il supstituent, uključujući metil ciklopentil i slično.

"Cikloalkil Cl-C6-alkil" odnosi se na Ci-C6-alkil grupe koje imaju jedan C3-C8-cikloaIkil supstituent, uključujući 3-ciklopentil propi! i slično.

"Cl-C6-alkil heterocikloalkil" odnosi se na heterocikloalkil grupe koje imaju jedan Ci-C6-alkil supstituent, uključujući 1-metilpiperazin i slično.

"Heterocikloalkil Cl-C6-alkil" odnosi se na Cl-C6-alkil grupe koje imaju jedan heterocikloalkil supstituent, uključujući 4-metil piperidil i slično.

"Karboksi" odnosi se na grupu -C(0)0H.

"Karboksi Cl-C6-alkil" odnosi se na Ci-C6-aIkil grupe koje imaju jedan karboksi supstituent, uključujući 2-karboksietil i slično.

"Acil" odnosi se na grupu -C(0)R u kojoj R uključuje "C1 -C 12-alkil", preferencijalno "Cl-C6-alkil", "aril", "heteroaril", "C3-C8-cikloalkil", "heterocikloalkil", "aril Ci-C6-alkil", 5 "heteroaril Cl-C6-alkil", "C3-C8-cikloalkil Ci-C6-alkil" ili "heterocikloalkil Ci-C6- alkil".

"Acil Cl-C6-alkiI" do Cl-C6-aIkil grupa koje imaju jedan acil supstituent, uključujući acetil, 2-acetiletil i slično.

"Acil aril" odnosi se na aril grupe koje imaju jedan acil supstituent, uključujući 2-acetilfenil i slično.

"Aciloksi" odnosi se na grupu -OC(0)R gde R uključuje H, "Cl-C6-alkil", "C2-C6- alkenil", "C2-C6-alkinil", "Cj-Cg-cikloalkil", "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "aril Cl-C6-alkil" ili "heteroaril Cl-C6-alkil", "aril C2-C6-alkenil", "heteroaril C2-C6- alkenil", "aril C2-C6-alkinil", "heteroaril C2-C6-alkinil", "cikloalkil Cl-C6-alkil", 15 "heterocikloalkil Cl-C6-alkil".

"Aciloksi Cl-C6-alkil" odnosi se na Cl-C6-alkil grupe koje imaju jedan aciloksi supstituent, uključujući etil ester propionske kiseline i slično.

"Alkoksi" odnosi se na grupu -O-R gde R uključuje "Ci-Cg-alkil" ili "aril" ili "heteroaril" ili "aril Ci-C6-alkil" ili "heteroaril Ci-C6-alkil". Preferirane alkoksi grupe uključuju, na primer, metoksi, etoksi, fenoksi i slično.

"Alkoksi Cl-C6-alkil" odnosi se na alkoksi grupe koje imaju jedan Ci-C6-alkil supstituent, uključujući metoksi, metoksietil i slično.

"Alkoksikarbonil" odnosi se na grupu -C(0)OR gde R uključuje H, "Cl-C6-alkil" ili "aril" ili "heteroaril" ili "aril Cl-C6-aIkil" ili "heteroaril Cl-C6-alkil" ili "heteroalkil".

"Alkoksikarbonil Cl-C6-alkil" odnosi se na Cl-C5-alkil grupe koje imaju jedan alkoksikarbonil supstituent, uključujući 2-(benziloksikarbonil)etil i slično.

"Aminokarbonil" odnosi se na grupu -C(0)NRR' gde svaki R, R' uključuje nezavisno vodonik ili Cl-C6-alkil ili aril ili heteroaril ili "aril Cl-C6-alkil" ili "heteroaril C1-C6- alkil", uključujući N-fenil formamid.

"Aminokarbonil Cl-C6-alkil" odnosi se na Cl-C6-alkil grupe koje imaju jedan aminokarbonil supstituent, uključujući 2-(dimetilaminokarbonil)etil, N-etil acetamid, N,N-Dietil- acetamid i slično.

"Acilamino" odnosi se na grupu -NRC(0)R' gde je svaki R, R' nezavisno vodonik, "Ci-C6-alkil", "C2-C6-alkenil", "C2-C6-alkinir, "C3-C8-cikloalkil", "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "aril Cl-C6-alkil" ili "heteroaril Cl-C6-alkil", "aril C2-C6-alkenil", "heteroaril C2-C6-alkenil", "aril C2-C6-alkinil", "heteroaril C2-C6-alkinil", "cikloalkil Ci-Ce-alkil", "heterocikloalkil Ci-C6-alkil". "Acilamino Ci-C6-alkil" odnosi se na Ci-C6-alkil grupe koje imaju jedan acilamino supstituent, uključujući 2-(propionilamino)etil i slično.

"Ureido" odnosi se na grupu -NRC(0)NR'R" gde je svaki R, R', R" nezavisno vodonik, "Cl-C6-alkil", "C2-C6-alkenil", "C2-C6-alkynyr, "C3-C8-cikloalkil", "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "aril C,-C6-alkil" ili "heteroaril C,-C6-alkil", "aril C2-C6-alkenil", "heteroaril C2-C6-alkenil", "aril C2-C6-alkinil", "heteroaril C2-C6- 15 alkinil", "cikloalkil Ci-C6-alkil", "heterocikloalkil Ci-Cć-alkil", i gde R' i R", zajedno sa atomom azota za koji su spojeni, može opciono da formira jedan 3-8- člani heterocikloalkilni prsten.

"Ureido Cl-C6-alkil" odnosi se na Ci-C6-alkil grupe koje imaju jedan ureido supstituent, uključujući 2-(iV-metilureido)etil i slično.

"Karbamat" odnosi se na grupu -NRC(0)OR<r>gde je svaki R, R' nezavisno vodonik, "Cl-C5-alkil", "C2-C6-alkenil", "C2-C6-alkinil", "C3-C8-cikloalkil", "heterocikloalkil", "alil", "heteroaril",

"Cl-C6-alkil aril" ili "heteroaril Cl-C6-alkil", "aril C2-C6-alkenil", "heteroaril C2-C6-alkenil", "aril C2-C6-alkinil", "heteroaril C2-C6- alkinil", "cikloalkil Cl-C6-alkil", "heterocikloalkil Cl-C6-alkil". "Amino" odnosi se na grupu -NRR' gde je svaki R,R' nezavisno vodonik ili "C1-C6- alkil" ili "aril" ili "heteroaril" ili "C,C6-alkil aril" ili "C,-C6-alkil heteroaril", ili "cikloalkil", ili "heterocikloalkil", i gde R i R', zajedno sa atomom azota za koji su spojeni, može opciono da formira jedan 3-8- člani heterocikloalkilni prsten.

"Amino Ci-C6-alkil" odnosi se na Ci-Cs-alkil grupe koje imaju jedan amino supstituent, uključujući 2-(l -pirolidinil)etil i slično.

"Amonijum" odnosi se na pozitivno naelektrisanu grupu -N<+>RR'R", gde je svaki R,R',R" nezavisno "Cl-C6-alkil" ili "Cl-C6-alkil aril" ili "Cl-C6-alkil heteroaril", ili "cikloalkil", ili "heterocikloalkil", i gde R i R', zajedno sa atomom azota za koji su spojeni, može opciono da formira jedan 3-8- člani heterocikloalkilni prsten.

"Amonijum Cl-C6-alkil" odnosi se na Cl-C6-alkil grupe koje imaju amonijum supstituent, uključujući 1-etilpirolidinium i slično.

"Halogen" odnosi se na fluoro, hloro, bromo i jodo atome.

"Sulfoniloksi" odnosi se na grupu -OS02-R naznačeno time da se R odabira iz sledećih: H, "CI-C6-alkil", "Cl-Cć-alkiI" supstituisani halogenima,npr., jedna-OS02-CF3 grupa, "C2-C6-alkenir, "C2- C6-alkinil", "C3-C8-cikloalkil", "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "aril Cl-C6- alkil" ili "heteroaril Ci-C6-alkil", "aril C2-C6-alkenil", "heteroaril C2-C6-alkenil", "aril C2-C6-alkinil", "heteroaril C2-C6-alkinil", "cikloalkil Ci-C6-alkil", "heterocikloalkil Ci-C6-alkil". "Sulfoniloksi Cl-C6-alkiI" odnosi se na Ci-C6-alkil grupe koje imaju jedan sulfoniloksi supstituent, uključujući 2-(metilsulfoniloksi)etil i slično.

"Sulfonil" odnosi se na grupu "-S02-R" naznačeno time da se R odabira između sledeđih: H, "aril", "heteroaril", "Cl-Cć-alkil", "Cl-C6-alkil" supstituisani halogenima,npr.,jedna -SO2-CF3 grupa, "C2-C6- alkenil", "C2-Cć-alkinil", "C3-C8-cikloalkil", "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "aril Ci-C6-alkil" ili "heteroaril Ci-C6-alkil", "aril C2-C6-alkenil", "heteroaril C2-C6- 20 alkenil", "aril C2-C6-alkinil", "heteroaril C2-C6-alkinil", "cikloalkil Ci-C6-alkil", "heterocikloalkil Ci-C6-alkil". "Sulfonil Cl-C6-alkil" odnosi se na Cl-C5s-alkil grupe koje imaju jedan sulfonil supstituent, uključujući 2-(metilsulfonil)etil i slično.

"Sulfinil" odnosi se na grupu "-S(0)-R" naznačeno time daje R odabran između sledećih: H, "Cl-C6-alkil", "Cl- C6-alkil" supstituisani halogenima,npr.,jedna -SO-CF3grupa, "C2-C6-alkenil", "C2-C6- alkinil", "C3-C8-cikloalkil", "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "aril C|C6-alkil" ili "heteroaril Ci-C6-alkil", "aril C2-C6-alkenir', "heteroaril C2-C6-alkenil", "aril C2-C6-alkinil", "heteroaril C2-C6-alkinil", "cikloalkil Ci-C6-alkil", "heterocikloalkil Ci-C6- alkil".

"Sulfinil C1 -C6-alk.il" odnosi se na Ci-C6-alkil grupe koje imaju sulfinil supstituent, uključujući 2-(metilsulfinil)etiI i slično.

"Sulfanil" odnosi se na grupe -S-R gde R uključuje H, "C|-C„-alkil", "C|-C6-alkil" supstituisani halogenima,npr.,jedna -SO-CF3grupa, "C2-C6-alkenir', "C2-C6-alkinir, "C3- C8-cikloalkil", "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "aril Ci-C6-alkil" ili "heteroaril Ci-C6-alkil", "aril C2-C6-alkenil", "heteroaril C2-C6-alkenil", "aril C2-C6-alkinil", "alkinilheteroaril C2-C6", "cikloalkil Ci-C6-alkil", "heterocikloalkil Ci-Ce-alkil". U preporučene sulfanil grupe spadaju metilsulfanil, etilsulfanil, i slično.

"Sulfanil Cl-C6-alkil" odnosi se na Cl-C5-alkil grupe koje imaju sulfanil supstituent, uključujući 2-(etilsulfaniI)etil i slično.

"Sulfonilamino" odnosi se na grupu -NRS02-R' gde svaki R, R' uključuje nezavisno vodonik, "Cl-C6-alkil", "C2-C6-alkenil", "C2-C6-alkinil", "C3-C8-cikloalkil", "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "aril C,-C6-alkir' ili "heteroaril C,-C6-alkil", "aril C2-C6-alkenil", "heteroaril C2-C6-alkenil", "aril C2-C6-alkinil", "heteroaril C2-C6- alkinil", "cikloalkil Ci-C6-alkil", "heterocikloalkil C1 -C6-alkiI".

"Sulfonilamino Cl-C6-alkil" odnosi se na Cl-C6-alkil grupe koje imaju jedan sulfonilamino supstituent, uključujući 2-(etilsulfonilamino)etil i slično.

"Aminosulfonil" odnosi se na grupu -SO2-NRR' gde svaki R, R' uključuje nezavisno vodonik, "Cl-Ce-alkU", "C2-C6-alkenil", "C2-C6-alkinil", "C3-C8-cikloalkil", "heterocikloalkil", "alil", "heteroaril", "aril Cl-C6-alkil" ili "heteroaril Cl-C6-alkil", "aril C2-C6-alkenil", "heteroaril C2-C6-alkenil", "aril C2-C6-alkinil", "heteroaril C2-C6- alkinil", "cikloalkil Cl-C6-alkil", "heterocikloalkil C1 -C6-alkil".

"Aminosulfonil Cl-C6-alkil" odnosi se na Cl-C6-alkil grupe koje imaju jedan aminosulfonil supstituent, uključujući 2-(cikloheksilaminosulfonil)etil i slično.

"Supstituisani ili nesupstituisani": Osim ako nije drugačije ograničeno definicijom pojeduinačnog supstituenta, gore navedene grupe, kao što su "alkenil", "alkinil", "aril", "heteroaril", "cikloalkil", "heterocikloalkil" itd. grupe mogu opciono da budu supstituisane sa od I do 5 supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: "Cl-C6-alkil", "C2-C6-alkenil", "C2-C6-alkinil", "cikloalkil", "heterocikloalkil", "aril Cl-C6-alkil", "heteroaril C,C6-alkil", "cikloalkil Cl-C6-alkil

"heterocikloalkil Cl-C6-alkil", "amino", "amonijum", "acil", "aciloksi", "acilamino", "aminokarbonil", "alkoksikarbonil", "ureido", "aril", "karbamat", "heteroaril", "sulfinil", "sulfonil", "alkoksi", "sulfanil", "halogen", "karboksi", trihalometil, cijano, hidroksi, merkapto, nitro, i slično.

"Farmaceutski prihvatljive soli ili kompleksi" odnosi se na soli ili komplekse dole navedenih jedinjenja Formule (1). U primere takvih soli spadaju (ali ovo nije iscrpna, ograničavajuća lista), soli sa dodatkom baze koje se stvaraju reakcijom jedinjenja Formule (I) sa organskim ili neorganskim bazama kao što su hidroksid, karbonat ili bikarbonat katjona metala kao što su oni koji su odabrani iz grupe u kojoj su alkalni metali (natrijum, kalijum ili litijum), bazni zemljani metali (npr. kalcijum ili magnezijum), ili sa organskim primarnim, sekundarnim ili tercijalnim alkil aminom. Soli amina izvedene iz metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, morfolina, N-Me-D-glukamina, N,N'- bis(fenilmetil)-l,2-etanediamina, trometamina, etanolamina, dietanolamina, etilenediamina, N-metilmorfolina, prokaina, piperidina, piperazina i slično se smatraju odmah obuhvaćenim ovim pronalaskom.

Obuhvaćene su i soli koje se dobijaju dodavanjem kiseline u soli koje se prave sa neorganskim

kiselinama (npr. hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, azotna kiselina, i slično), kao i soli formirane sa organskim kiselinama kao što su sirćetna kiselina, oksalična kiselina, vinska kiselina, ćilibarna kiselina, jabučna kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, askorbinska kiselina, benzoična kiselina, štavna kiselina, palmoinska kiselina, algininska kiselina, poliglutaminska kiselina, naftalen sulfonična kiselina, metan sulfo- kiselina, naftalen disulfo- kiselina, i poli-galakturonska kiselina, kao i soli dobijene bazičnim amino kiselinama kao što su Lizin ili Arginin.

"Farmaceutski aktivni derivat" odnosi se na svako jedinjenje koje, pošto se primeni na primaocu, u stanju je da obezbedi, posredno ili neposredno, aktivnost koja se ovim pronalaskom otkriva. Izraz posredno, t.j. "indirektno" uključuje i prolekove koji se mogu konvertovati u aktivnu formu leka

preko endogenih enzima ili metabolički. Pomenuti prolek uključuje samo aktivno jedinjenje leka i jednu hemijski maskirnu grupu. Na primer, hemijski maskirna grupa za derivate alkohola može da se odabere između estera karboksilne kiseline (npr. acetat, lizinski ester) ili estera fosforne kiseline (npr. monoester fosforne kiselina).

"Enantiomerni višak" (ee) odnosi se na proizvode koji se dobijaju asimetričnom sintezom t.j. sintezom koja uključuje neracemične polazne materijale i/ili reagense ili sintezu koja uključuje najmanje jedan enantioselektivni korak, pri ćemu se dobija višak od jednog enantiomera reda najmanje oko 52% ee.

Jedan "interferon" ili "IFN", kako se koristi ovde, ima za cilj da uključi svaki molekul koji se kao takav definiše u literaturi, i da uključi, na primer, svaku vrstu IFN pomenutu u odeljku gore pod naslovom "Stanje tehnike". Pre svega, IFN-a, IFN-P i IFN-y su uključeni u definiciju datu gore. IFN-P je preporučena IFN u odnosu na ovaj pronalazak. IFN- P koja je pogodna u skladu sa ovim pronalaskom, komercijalno je dostupna, npr. as Rebif® (Serono), Avonex® (Biogen) ili Betaferon® (Schering).

Izraz "interferon-beta (IFN-beta ili IFN- P)", kako se koristi ovde, ima za cilj da uključi fibroblastni interferon posebno humanog porekla, koji se dobija izolovanjem iz bioloških tečnosti, ili koji se dobija tehnikom rekombinacije DNK iz prokariotičnih ili eukariotičnih ćelija domaćina, kao i njegove soli, funkcionalne derivate, varijante, analoge i aktivne fragmente. Preferencijalno, IFN-beta ovde treba da označava rekombinantni Interferon beta-la.

IFN-P koji je pogodan u skladu sa ovim pronalaskom komercijalno se proizvodi npr. kao Rebif®

(Serono), Avonex® (Biogen) ili Betaferon® (Schering). Upotreba interferona humanog porekla se takođe perferira u skladu sa ovim pronalaskom. Izraz interferon, kako se koristi ovde, ima za cilj da obuhvati soli, funkcionalne derivate, varijante, analoge i njihove aktivne fragmente.

Rebif® (rekombinantni interferon-P) je najnovije dostignuće u terapiji interferonom za multiplu skleroza (MS) i i predstavlja značajno dostignuće u terapiji. Rebif® je interferon (IFN)-beta la, i proizvodi se iz ćelijskih linija sisara. Utvrđeno je daje interferon beta-la kada se daje supkutano tri puta nedeljno efikasan za tečenje recidivirajuće-remitenente Multiple Skleroze (RRMS). Interferon beta-la može da ima pozitivno dejstvo na dogoročni tok MS i smanji broj i težinu recidiva i smanji opterećenje bolešću i aktivnost bolesti mereno pomoću nuklearne magnetne rezonance ( MRI). Doziranje IFN-p za terapiju lečenje recidivirajuće-remitenente MS u skladu sa ovim pronalaskom zavisi od tipa korišćenog IFN- p.

U skladu sa ovim pronalaskom, gde je IFN rekombinantni IFN- (31b proizveden u E. Coli, komercijalno dostupan pod zaštićenuim imenom Betaseron®, on može preferencijalno da se daje supkutano svaki drugi dan u dozi od oko of 250 to 300 u.g ili 8 MIU do 9,6 MIU po osobi.

U skladu sa ovim pronalaskom, gde je IFN rekombinantni IFN- pia, i proizveden u ćelijama jajnika kineskog hrčka (ćelije CHO), komercijalno dostupan pod zaštićenuim imenom Avonex®, on se preferencijalno može ubrizgavati intra-muskulamo jednom nedeljno u dozi od oko 30 u.g to 33 u.g ili 6 MIU do 6,6 MIU po osobi.

U skladu sa ovim pronalaskom, kada je IFN rekombinantni IFN- pia, i proizveden u ćelijama jajnika kineskog hrčka (ćelije CHO), komercijalno dostupan pod zaštićenuim imenom Rebif®, on se preferencijalno može ubrizgavati supkutano tri puta nedeljno (TIW) u dozi od oko 22 do 44 ug ili 6 MIU do 12 MIU po osobi.

Jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom uključuju takođe i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Preporučene farmaceutski prihvatljive soli Formule (I) su soli sa dodatkom kiselina napravljene sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama kao što su soli hidrohlorida, hidrobromida, sulfata ili bisulfata, fosfata ili vodonik fosfata, acetata, benzoata, sukcinata, fumarata, maleata, lactata, citrata, tartrata, glukonata, metanesulfonata, benzenesulfonata, i para-toluenesulfonata. Utvrđeno je da su jedinjenja ovog pronalaska modulatori matrične metaloproteinaze, uključujući MMP-12. Kada se enzim matrične metaloproteinase inhibira jedinjenjima ovog pronalaska, inhibirani MMP(ili više njih) nije (nisu) više u stanju da vrše svoja enzimska, biološka i/ili farmakološka dejstva.

Stoga su jedinjenja ovog pronalaska korisna za lečenje i prevenciju autoimunih poremećaja i/ili inflamatorne bolesti, kardiovaskularne bolesti, neurodegenerativne bolesti, sloga, raka i maligniteta, respiratorne bolesti, metaboličke bolesti, alergijskih i dermatoloških bolesti, prevremenog porođaja, endometrioze i fibroze.

U jednom obliku, ovaj pronalazak daje derivate Formule (1)

(0

A se odabira od -C(B)- i N;

B je H ili B stvara vezu sa bilo R ili R<7>;

R<1>se odabira između sledećeg: H; opciono supstituisani C1-C6 alkil; opciono supstituisani C2-C6 alkenil; opciono supstituisani C2-C6 alkinil; opciono supstituisani Cs-Cs-cikloalkil, uključujući cikloheksil; opciono supstituisani heterocikloalkil; opciono supstituisani aril, uključujući opciono supstituisani fenil kao što su fenil, halofenil kao što su fluorofenil (npr. 2-fluorofenil, 4-fluorofenil, 3- hlorofenil), hlorofenil (npr. 2-hlorofenil, 4-hlorofenil), hloro-2-fluorofenil i 2-fluoro-5-metoksifenil, cikloalkil fenil (npr. 4-cikloheksilfenil), alkil fenil (npr. 4-propilfenil, 4- tert-but i 1 fen i 1, 4-metil fenil), alkoksi fenil kao što su metoksi fenil (npr. 4-metoksifenil, 3,4-dimetoksifenil, 3-metoksifenil, 3-fluoro-4-metoksi fenil. 3-fluoro-4- (trifluorometoksi)fenil), butoksi fenil (npr. 4-tert-butoksifenil), propoksi fenil (npr. 4-izopropoksifenil, 3- fluoro-4-izopropoksi fenil) i etoksi fenil (npr. 4- etoksifenil, 4-propoksi fenil, 2,2,2-trifluoroetoksifenil), cijanofenil (npr. 2- cijanofenil), trifluorometil fenil (npr. 4- trifluorometiI fenil), trifluorometoksi fenil (4-trifluorometoksi)fenil), sulfonil fenil (npr. 4-(metilsulfonil)fenil, 4- (trifluorometil sulfonil)), amino fenil (npr. 4-(dimetilamino)fenil), bifenil (npr. 4- bifenil, metoksi bifenil, 4-fluorobifenil-4il, 4-metoksi bifenil-4-il, 4- bromobifenil-4il), oksazolil fenil (npr. l,3-oksazol-5-il)fenil i benzofuranil fenil (npr. l-benzofuran-3-il)fenil; opciono supstituisani heteroaril, uključujući opciono supstituisani piridinil, kao što su piridinil, metil piridinil (npr. 4-metilpiridin-2-il, 6- metilpiridin-2-il), halo piridinil kao što su hloro piridinil (npr. 6-hloropiridin-2-il, 5- hloropiridin-2-iI, 3,5-dihloropiridin-4-iI) i bromo piridinil (5-bromopiridin-2-il), trifluorometil piridinil (npr. 3-(trifluorometiI)piridin-2-il, 4- (trifluorometil)piridin-2-il, 5-(trifluorometil) piridin-2-iI), cijano piridinil (npr. 5- cijanopiridin-2-il), fenil piridinil (npr. 5-fenil piridin-2-il) i opciono supstituisani fused piridinil (npr. 4-[6- metil-2-(trifluorometil)kvinolin-4-il], 4-kvinolin-3-il, 4-kvinolin-5-il); uključujući opciono supstituisani pirazinil (npr. 4-pirazin-2-il); uključujući opciono supstituisani tiadiazolil kao što su 3-fenil tiadiazolil (npr. 3-fenil-l,2,4-tiadiazolil-5-il); uključujući opciono supstituisani pirimidinil (npr. 4-pirimidinil-2-il, 5-fluoropirimidin-2- il); uključujući opciono supstituisani oksadiazolil kao što su 5-fenil-l,2,4-oksadiazol-3-il, 4- piridin-4-il-l,2,4-oksadiazol-3-il, 5-(2-tienil)-l,2,4-oksadiazoI-3-il i 5-(4- fluorofenil)-l,3,4-oksadiazol-2-il; uključujući opciono supstituisani benzofiiranil (npr. 1- benzofuran-5-il); uključujući opciono supstituisani tienil (npr. 5-hloro-2-tienil) i uključujući opciono supstituisani benzodioksolil (npr. l,3-benzodioksol-5-il, 2,2-difluoro-l,3- benzodioksol-5-il); opciono supstituisani C3-C8-cikIoalkil C1-C6 alkil; opciono supstituisani heterocikloalkil C1-C6 alkil, uključujući 2-morfolin-4-iletil; opciono supstituisani heteroaril C1-C6 alkil, uključujući 2-tieniI etil; opciono supstituisani amino, uključujući opciono supstituisani fenil amino (npr. fenil amino, 3-metoksifenil amino, 3-(dimetilamino)fenil amino, 4-etoksifenil amino), heteroaril amino (npr. 4- trifluorometil)pirimidin-2-il, 3-aminopiridin-2-il) i opciono supstituisani alkoksi, uključujući 4-(piridin-2-iloksi), 4-(trifluorometil)fenoksi i 2-hlorofenoksi;

R2 je odabran iz sledećih: H; opciono supstituisani C1-C6 alkil, uključujući izopropil; opciono supstituisani C2-C6 alkenil; opciono supstituisani C2-C6 alkinil; opciono supstituisani C3-C8-cikloalkil, uključujući ciklopentil; opciono supstituisani heterocikloalkil; opciono supstituisani alkoksi kao što su fenil-metilen-oksi; opciono supstituisani aril, uključujući opciono supstituisani fenil kao što su fenil, etoksi fenil ili trifluoiometoksi fenil i opciono supstituisani heteroaril;

R3 je odabran iz sledećih: H, opciono supstituisani C1-C6 alkil, opciono supstituisani C2-C6 alkenil i opciono supstituisani C2-C6 alkinil;

R<4>,R<5>, R<6>i R7 su nezavisno odabrani iz sledećih: H; opciono supstituisani C1-C6 alkil, uključujući metil; opciono supstituisani C2-C6 alkenil; opciono supstituisani C2-C6 alkinil; ili R<4>i R<7>mogu zajedno da stvaraju vezu -CH2-, na primer da sa piperazinskim prstenom formiraju jedan 2,5-diazabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il prsten;

nje broj odabran iz sledećih: 1, 2, 3,4, 5 i 6;

Ugljenici (2) i (3) su dva hiralna centra, naznačeno time da hiralni center (2) ima konfiguraciju odabanu iz "S" i "R" i naznačeno time da hiralni centar (3) ima jednu konfiguraciju "S".

Ova konfiguracija "S" hiralnog centra (3) je takva da se pretpostavlja da R<2>koji nosi ugljenik ima najmanji prioritet među ugljenicima u pravilu hiralnosti Cahn-Ingold-Prelog (videtiEliel et al, 1994, u knjizi " Stereochemistry of Organic compounds ", Wiley Interscience).Dalji hiralni centri mogu da budu prisutni jedinjenjima u skladu sa Formulom (I) i ovaj pronalazak namerava da obuhvati i optički aktivne forme kao enantiomere, diastereomere i njegove racematne forme, kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli od jedinjenja u skladu sa Formulom (I), gde se konfiguracija hiralnog centra (3) daje kao "S".

U jednom preporučenom obliku, pronalazak iz Formule (I) ima sledeću Formulu Ia: naznačeno time da A bude odabrano iz sledećih: -CH i N; R1, R2, R3, R4, R\ R6, R<7>i n su definisani u detaljnom opisu. U drugom preporučenom obliku, pronalazak iz Formule (I) ima sledeću Formulu lb: naznačeno time da A bude atom ugljenika, aR<1>,R<2>, R<3>, R<4>, R<6>, R<7>i n su definisani u detaljnom opisu.

U drugom preporučenom obliku, ovaj pronalazak daje derivate Formule (I) naznačeno time da R<1>bude odabran nizmeđu opciono supstituisanog arila i opciono supstituisanog heteroarila.

U drugom preporučenom obliku, ovaj pronalazak daje derivate Formule (I) naznačeno time da R<2>bude odabran iz sledećih: H, opciono supstituisani C1-C6 alkil, opciono supstituisani C2-C6 alkenil i opciono supstituisani C2-C6 alkinil.

U drugom preporučenom obliku, ovaj pronalazak daje derivate Formule (I) naznačeno time da R" bude odabran iz sledećeg: opciono supstituisani C3-C8-cikIoalkil, uključujući ciklopentil i opciono supstituisani heterocikloalkil.

U još jednom preporučenom obliku, ovaj pronalazak daje derivate Formule (I) naznačeno time da R bude opciono supstituisani alkoksi, kao što je fenil-metilen-oksi.

U još jednom preporučenom obliku, ovaj pronalazak daje derivate Formule (I) naznačeno time da R" bude aril kao što je opciono supstituisani fenil.

U još jednom preporučenom obliku, ovaj pronalazak daje derivate Formula (I) naznačeno time da R3 bude H.

U još jednom preporučenom obliku, ovaj pronalazak daje derivate Formula (I) naznačeno time da<R4,><R5>i R<7>budu H.

U još jednom preporučenom obliku, ovaj pronalazak daje derivate Formula (I) naznačeno time da R<6>bude izabran iz sledećih: H i opciono supstituisani C1-C6 alkil, uključujući metil.

U još jednom obliku, ovaj pronalazak daje derivate Formule (I) naznačeno time da R<6>bude H.

U još jednom obliku, ovaj pronalazak daje derivate Formule (1) naznačeno time da R<6>bude metil.

U još jednom preporučenom obliku, ovaj pronalazak daje derivate Formula (I) naznačeno time da R<4>i R<7>mogu zajedno da formiraju vezu -CH2-, na primer, da formiraju sa piperazinskim prstenom jedan 2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il prsten.

U još jednom preporučenom obliku, ovaj pronalazak daje derivate Formula (I) naznačeno time da A bude N.

U još jednom preporučenom obliku, ovaj pronalazak daje derivate Formula (I) naznačeno time da A bude -CH.

U još jednom preporučenom obliku, ovaj pronalazak daje derivate Formule (I) naznačeno time da R<1>bude odabran iz sledećih: opciono supstituisani aril, uključujući opciono supstituisani fenil kao što su fenil, fluorofenil hlorofenil, metoksi fenil, etoksi fenil, cijanofenil, trifluorometil fenil, trifluorometoksi fenil, bifenil, 4-hloro-2-fluorofenil, 2- fluoro-5-metoksifenil, alkil fenil, metoksi fenil, butoksi fenil, propoksi fenil, etoksi fenil, sulfonil fenil, amino fenil, oksazolil fenil i benzofuran fenil; opciono supstituisani heteroaril, uključujući opciono supstituisani piridinil, kao što su piridinil, metil piridinil, hloro piridinil, trifluorometil piridinil, cijano piridinil, fenil piridinil i opciono supstituisani fused piridinil; uključujući opciono supstituisani pirazinil; uključujući opciono supstituisani tiadiazolil kao što su kao što su 3-fenil tiadiazolil; uključujući opciono supstituisani pirimidinil; uključujući opciono supstituisani oksadiazolil; uključujući opciono supstituisani kvinolinil; uključujući opciono supstituisani tienil; uključujući opciono supstituisani benzofuranil; uključujući opciono supstituisani benzodioksolil;

R se odabira iz sledećih: H; opciono supstituisani C1-C6 alkil, uključujući izopropil; opciono supstituisani C2-C6 alkenil, opciono supstituisani C2-C6 alkinil i opciono supstituisani alkoksi uključujući fenil-metilene-oksi;

R<3>,R4, R<5>i R<7>su H; R<6>se odabira između H i metila; A je N; i nje broj izabran iz sledećih: 1,2,3,4, 5 i 6, preferencijalno selected from 1,2 i 3.

U još jednom preporučenom obliku, ovaj pronalazak daje derivate Formula (I) naznačeno time da R<1>bude izabran iz sledećih: opciono supstituisani aril, uključujući opciono supstituisani fenil kao što su fenil, fluorofenil hlorofenil, metoksi fenil, etoksi fenil, cijanofenil, trifluorometil fenil, trifluorometoksi fenil, bifenil i 4-hloro-2-fluorofenil, 2- fluoro-5-metoksifenil, alkil fenil, metoksi fenil, butoksi fenil, propoksi fenil, etoksi fenil, sulfonil fenil, amino fenil, oksazolil fenil i benzofuran fenil; opciono supstituisani heteroaril, uključujući opciono supstituisani piridinil, kao što su piridinil, metil piridinil, hloro piridinil, trifluorometil piridinil, cijano piridinil, fenil piridinil i opciono supstituisani fused piridinil; uključujući opciono supstituisani pirazinil; uključujući opciono supstituisani tiadiazolil kao što su kao što su 3-fenil tiadiazolil; uključujući opciono supstituisani pirimidinil; uključujući opciono supstituisani oksadiazolil; uključujući opciono supstituisani kvinolinil; uključujući opciono supstituisani tienil; uključujući supstituisani benzofiiranil; uključujući opciono supstituisani benzodioksolil; R<2>se odabira iz sledećeg: H; opciono supstituisani C1-C6 alkil, uključujući izopropil; opciono supstituisani C2-C6 alkenil, opciono supstituisani C2-C6 alkinil i opciono supstituisani alkoksi uključujući fenil-metilen-oksi;

R<3>, R<4>,R<5>i R7 su H; R<6>se odabira između H i metila; A je -CH; i n je broj izabran iz sledećih 1, 2, 3,4, 5 i 6, preferencijalno odabran između 1, 2 i 3.

U još jednom preporučenom obliku, ovaj pronalazak daje derivate Formule (I) naznačeno time da R<1>bude odabran iz sledećeg: opciono supstituisani aril, uključujući opciono supstituisani fenil kao što su fenil, fluorofenil hlorofenil, metoksi fenil, etoksi fenil, cijanofenil, trifluorometil fenil, trifluorometoksi fenil, bifenil i 4-hloro-2-fluorofenil, 2- fluoro-5-metoksifenil, alkil fenil, metoksi fenil, butoksi fenil. propoksi fenil, etoksi fenil, sulfonil fenil, amino fenil, oksazolil fenil i benzofuran fenil; opciono supstituisani heteroaril, uključujući opciono supstituisani piridinil, kao što su piridinil, metil piridinil, hloro piridinil, trifluorometil piridinil, cijano piridinil, fenil piridinil i opciono supstituisani fused piridinil; uključujući opciono supstituisani pirazinil; uključujući opciono supstituisani tiadiazolil kao što su kao što su 3-fenil tiadiazolil; uključujući opciono supstituisani pirimidinil; uključujući opciono supstituisani oksadiazolil; uključujući opciono supstituisani kvinolinil; uključujući opciono supstituisani tienil; supstituisani benzofiiranil; uključujući opciono supstituisani benzodioksolil; R se odabira iz sledećih: H; opciono supstituisani C1-C6 alkil, uključujući izopropil; opciono supstituisani C2-C6 alkenil, opciono supstituisani C2-C6 alkinil i opciono supstituisani alkoksi uključujući fenil-metilene-oksi;

R<3>i R<5>suH; R<6>odabira između H i metila; R<4>i R<7>moguzajedno da formiraju vezu -CH2-; A je N; i n je broj izabran iz sledećih 1, 2, 3, 4, 5 i 6, preferencijalno odabran između 1, 2 i 3.

U još jednom preporučenom obliku, ovaj pronalazak daje derivate Formule (lb) naznačeno time da R<1>bude odabran iz sledećih: opciono supstituisani aril, uključujući opciono supstituisani fenil kao što su fenil, fluorofenil hlorofenil, metoksi fenil, etoksi fenil, cijanofenil, trifluorometil fenil, trifluorometoksi fenil, bifenil i 4-hloro-2- fluorofenil, 2-fluoro-5-metoksifenil; alkil fenil, metoksi fenil, butoksi fenil, propoksi fenil, etoksi fenil, sulfonil fenil, amino fenil, oksazolil fenil i benzofuran fenil (npr. l-benzofuran-3-il)fenil; opciono supstituisani heteroaril; opciono supstituisani heteroaril, uključujući opciono supstituisani piridinil, kao što su piridinil, metil piridinil, hloro piridinil, trifluorometil piridinil, cijano piridinil, fenil piridinil i opciono supstituisani fused piridinil; uključujući opciono supstituisani pirazinil; uključujući opciono supstituisani tiadiazolil kao što su kao što su 3-fenil tiadiazolil; uključujući opciono supstituisani pirimidinil; uključujući opciono supstituisani oksadiazolil; uključujući opciono supstituisani kvinolinil; uključujući opciono supstituisani tienil; uključujući opciono supstituisani benzofuranil; uključujući opciono supstituisani benzodioksolil;

R2 je odabran iz sledećih: H; opciono supstituisani C1-C6 alkil, uključujući izopropil; opciono supstituisani C2-C6 alkenil, opciono supstituisani C2-C6 alkinil, opciono supstituisani aril, opciono supstituisani heteroaril i opciono supstituisani alkoksi uključujući fenil- metilene-oksi; R<3>, R<4>i R<6>su H;

nje broj izabran iz sledećih 1, 2, 3,4, 5 i 6, preferencijalno izabran između 1, 2 i 3.

Jedinjenja ovog pronalaska posebno uključuju ona odabrana iz sledeće grupe; hidroksi((2S)-2-{[4-(4-metoksifenil)piperazin-l-il]karbonil}-4-metilpentil) formamid; {(2S)-2-[(4-bifenil-4-ilpiperazin-l-il)karbonil]-4-metilpentil}hidroksiformamid.

U jednom drugom obliku ovog pronalaska, daju se derivati N-hidroksiamida u skladu sa Formulom (I) da se koriste kao lek ( medikament).

U jednom drugom obliku ovog pronalaska, daje se farmaceutski sastav koji uključuje najmanje one Derivat N-hidroksiamida u skladu sa ovim pronalaskom, i njegov farmaceutski prihvatljivi nosač, razblaživač ili ekscipijens.

U jednom drugom obliku ovog pronalaska, daje se upotreba derivata N-hidroksiamida s u skladu sa Formulom (I) za pripremu leka za profilaksu i/ili ili terapiju poremećaja odabranih iz grupe autoimunih poremećaja, inflamatornih bolesti, sloga, kardiovaskularnih bolesti, neurodegenerativnih bolesti, raka i maligniteta, metaboličkih bolesti, alergijskih i dermatoloških bolesti, respiratornih bolesti i fibroze, uključujući multiplu sklerozu, inflamatornu bolest creva, artritis, psorijazu, astmu, emfizem, prevremeni porođaj, endometriozu, hroničnu opstruktivnu plućnu bolest, oboljenja jetre i pankreasa fibrozu pluća, fibrozu kože i jetre fibroza.

U još jednom obliku ovog pronalaska daje se derivat N-hidroksiamida u skladu sa Formulom (I) za pripremu leka za profilaksu i/ili ili terapiju poremećaja odabrane iz grupe inflamatorne bolesti creva, multiple skleroze, osteoartritisa i reumatoidnog artritisa.

U još jednom obliku ovog pronalaska, daje se upotreba derivata N-hidroksiamida u skladu sa Formulom (f) za pripremu leka za profilaksu i/ili ili terapiju poremećaja odabranih iz grupe astme, emfizema i hronične opstruktivne plućne bolesti.

U još jednom obliku ovog pronalaska, daje se upotreba derivata N-hidroksiamida u skladu sa Formulom (1) za pripremu leka za profilaksu i/ili ili terapiju poremećaja odabranih iz grupe fibroze pluća, pankreasa, kože i jetre.

U još jednom obliku ovog pronalaska, daje se upotreba derivata N-hidroksiamida u skladu sa Formulom (I) za pripremu leka za profilaksu i/ili ili terapiju poremećaja naznačeno time daje taj poremećaj rak ili malignitet.

U jednom drugom obliku ovog pronalaska, daje se upotreba derivata N-hidroksiamida u skladu sa Formulom (I) za modulaciju, a posebno inhibiciju aktivnosti matrične metaloproteinaze. Posebno se navodi upotreba u skladu sa ovim pronalaskom naznačeno time da pomenuta matrična metaloproteinaza bude MMP-12.

U drugom obliku, jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom su selektivni inhibitori metaloproteineaza odabranih između MMP-2, MMP-9 i/ili MMP-12 ispred MMP-1.

U drugom obliku ovaj pronalazak daje metoda za lečenje i/ili profilaksu bolesti koji obuhvata davanje jedinjenja u skladu sa Formulom (1), pacijentu kome je to potrebno i naznačeno time da ova bolest bude odabrana između sledećih: autoimuni poremećaji, inflamatorne bolesti, kardiovaskularne bolesti, neurodegenerativne bolesti, šlog, alergijske i dermatološke bolesti, metabolički poremećaji, rak i malignitet, respiratorne bolesti i fibroza, uključujući multiplu sklerozu, artritis, reumatoidni artritis, osteoartritis, astmu, emfizem, prevremeni porođaj,

endometriozu, hroničnu opstruktivnu plućnu bolest (HOPB), fibrozu jetre, kože i pluća, i psorijazu.

U drugom obliku, ovaj pronalazak daje proces za pripremu derivata N-hidroksiamida u skladu sa Formulom (I), koji obbuhvata koreak reagovanja Formule (II) sa formulisanim agensom Formule (1) sa formilacijskim agensom formule (FA): (i) formilacija naznačeno time da R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R\R6,R<7>i n budu definisani kao gore, PG je H ili protektivna grupa, kao što su benzil, t-butil, THP, TMS, TBS, a LG<1>je grupa koja odlazi kao što su -OH, - OAc, -OPiv, -OCH2CN, -OCH2CF3, -OPh i -OPfp.

U još jednom obliku, ovaj pronalazak daje jedinjenje u skladu sa Formulom (II) odabrano iz sledeće grupe: (2S)-N-(benziloksi)-2- {[4-(4-metoksifenil)piperazin-l -iljkarbonil} -4-metilpentan-l - amin; (2S)-N-(benziloksi)-2-[(4-bifenil-4-ilpiperazin-l-il)karbonil]-4-metilpentan-l-amin.

Jedinjenja u ovom pronalasku nazvana su u skladu sa standardom koji se koristi u programu "ACD/Name" kompanije Advanced Chemistrv Development Inc., ACD/Labs (7.00 Release).

Jedinjenja Formule (I) korisna su za lečenje i/ili profilaksu autoimunih poremećaja, inflamatorne bolesti, kardiovaskularne bolesti, neurodegenerativne bolesti, sloga, raka i maligniteta, alergijskih i dermatoloških bolesti, metaboličkih poremećaja, respiratorne bolesti, prevremenog porođaja, endometrioze i fibroze, uključujući multiplu sklerozu, artritis, reumatoidni artritis, osteoartritis, emfizem, hroničnu opstruktivnu plućna bolest, psorijazu, fibrozu jetre i pluća.

U drugom obliku jedinjenja ovog pronalaska mogu da se koriste za terapiju autoimune bolesti, posebno demijelinizirajuće bolesti kao što su multipla skleroza, sama ili u kombinaciji sa ko-agensima korisnika kod lečenja autoimune bolesti, naznačeno time da taj ko-agens, na primer, bude izabran iz sledećih jedinjenja: (a) Interferoni, npr. pegilirani ili ne-pegilirani interferoni, npr. davani supkutanim, intramuskularnim ili oralnim načinima primene, preferencijalno interferon beta; (b) Glatiramer, npr. u obliku acetata; (c) Imunosupresivi sa opciono antiproliferativnom/antineoplastičnom aktivnošću, npr. mitoksantron, metotreksat, azatioprin, ciklofosfamid, ili steroidi, npr. metilprednizolon, prednizon ili deksametazon, ili agensi za sekreciju steroida, npr. ACTH; (d) inhibitori adenozin deaminaze, npr. kladribin; (e) Inhibitori ekspresije VCAM-1 ili antagonisti njegovog liganda, npr. antagonisti a4/pi integrin VLA-4 i/ili alfa-4-beta-7 integrini, npr. natalizumab (ANTEGREN).

Dodatni ko-agensi kao što su anti-inflamatorni agensi (posebno za demijelinizirajuće bolesti kao što su multipla skleroza) opisani su dole:

Još jedan anti-inflamatorni agens je Teriflunomide koji je opisan u WO 02/080897:

I dalje, još jedan anti-inflamatorni agens je Fingolimod koji je opisan u EP-727406, WO 2004/028251 i WO 2004/02825 1.

I dalje, još jedan anti-inflamatorni agens je Lakvinimod koji je opisan u WO 99/55678.

I dalje, još jedan anti-inflamatorni agens je Tensirolimus koji je opisan u WO 02/28866.

I dalje, još jedan anti-inflamatorni agens je Xaliproden koji je opisan u WO 98/48802.

I dalje, još jedan anti-inflamatorni agens je Deskar Pirfenidone koji je opisan u WO 03/068230.

I dalje, još jedan anti-inflamatorni agens je dole prikazani derivat benzotiazola koji je opisan u WO 01/47920.

I dalje, još jedan anti-inflamatorni agens je dole prikazani derivat hidroksamične kiseline koji je opisanu WO 03/070711.

I dalje, još jedan anti-inflamatorni agens je MLN3897 koji je opisan u WO 2004/043965.

I dalje, još jedan anti-inflamatorni agens je CDP323 koji je opisan u WO 99/67230.

I dalje, još jedan anti-inflamatorni agens je Simvastatin koji je opisan u WO 01/45698.

I dalje, još jedan anti-inflamatorni agens je Fampridin koji je opisan u US 5,540,938.

Jedinjenja u skladu sa ovde prikazanim pronalaskom uključuju i njegove tautomere, njegove geometrijske izomere, njegove opički aktivne forme kao što su enantiomeri, diastereomeri i njegove racematne forme, kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Derivati koji su dati kao primeri u ovom pronalasku mogu se pripremiti od gotovih, komercijalno dostupnih početnih materijala korišćenjem sledećih opštih metoda i procedura. Podrazumeva se da tamo gde su dati tipični ili preporučeni eksperimentalni uslovi (t.j. temperatura reakcije, vreme, molovi reagensa, rastvarači, itd.) da se mogu koristiti i drugi eksperimentalni uslovi, ako nije drugačije posebno naznačeno. Optimalni uslovi reakcije mogu da variraju sa određenim reagensima ili rastvaračima koji mogu da se koriste, ali takve uslove može da odredi stručnjak za datu oblast, korišćenjem rutinskih procedura za optimalizaciju.

Kada se koriste u vidu farmaceutskih proizvoda, jedinjenja iz ovog pronalaska se tipično daju u obliku farmaceutskog preparata. Zbog toga, farmaceutski preparati koji uključuju jedinjenje iz ovog pronalaska i farmaceutski prihvatljivi nosač, razblaživač ili ekscipijens takođe spadaju u obim obuhvaćen ovim pronalaskom. Stručnjak za ovu oblast svakako zna za čitav spektar različitih nosača, razblaživača ili ekscipijenasa koji su pogodni za formulisanje farmaceutskog preparata.

Jedinjenja ovog pronalaska, zajedno sa konvencionalno korišćenim adjuvansima, nosačima, razblaživačima ili ekscipijensima mogu da se uključe u oblik farmaceutskog preparata i njegove jedinice doziranja, i u takvoj formi mogu da se koriste kao čvrste formulacije, kao što su tablete ili punjene kapsule, ili kao tečne formulacije, kao što su rastvori, suspenzije, emulzije, eliksiri ili kapsule punjene njima, sve za oralnu upotrebu, ili u obliku sterilnih rastvora za injekcije, za parenteralnu (uključujući supkutanu) upotrebu. Ovakve farmaceutske formulacije i njihovi oblici doziranja mogu da uključuju i sastojke u konvencionalnim proporcijama, uz dodatne aktivne sastojke (jedinjenja) ili principe, ili bez njih, a takvi oblici jedinica doziranja mogu da sadrže svaku pogodnu delotvornu količinu aktivnog sastojka proporcionalno nameravanoj dozi u dnevnom rasponu doza koji će se koristiti.

Farmaceutski preparati koji sadrže jedinjenje iz ovog pronalaska mogu da se pripreme na način koji je dobro poznat u farmaceutskoj struci i da sadrže najmanje jedno aktivno jedinjenje. Po pravilu, jedinjenja ovog pronalaska se daju u farmaceutski delotvornoj količini. Količinu jedinjenja koja će se konkretno dati tipično određuje lekar, u svetlu relevantnih okolnosti, uključujući stanje koje treba lečiti, odabrani način primene, koje se konkretno jedinjenje daje, starost, telesnu težinu i odgovor pojedinačnog pacijenta, težinu simptoma koje pacijent ima, i slično.

Farmaceutski preparati ovog pronalaska mogu se davati na više različitih načina, uključujući oralni, rektalni, transdermalni, supkutani, intravenski, intramuskularni i intranazalni. Preparati za oralnu primenu mogu da budu u formi tečnih rastvora ili suspenzija ili rasutog praha, bez posebnog pakovanja. Češće, međutim, ovi preparati su u oblicima jedinica doziranja da bi se olakšalo precizno doziranje. Izraz "oblici jedinica doziranja" odnosi se na fizički odvojene jedinice koje su pogodne za pojedinačna doziranja za humanu populaciju i druge sisare, gde svaka jedinica sadrži prethodno utvrđenu količinu aktivnog materijala koja je izračunata tako da se postigne željeno terapijsko dejstvo, u kombinaciji sa odgovarajućim farmaceutskim ekscipijensom. U tipične jedinice doziranja spadaju već napunjene, već izmerene ampule ili špricevi za tečne formulacije, ili pilule, tablete, kapsule ili slično, kada se radi o čvrstim formulacijama. U takvim formulacijama, derivat u ovom pronalasku je obično manja komponenta (od oko 0.1 do oko 50% težinski ili preferencijalno od oko 1 do oko 40% težinski) gde preostali deo čine različiti nosači i pomoćne materije koje pomažu da se formuliše željeni oblik doziranja.

Tečne forme pogodne za oralnu primenu mogu da uključuju odgovarajuće vodene ili ne-vodene nosače sa puferima, agensima za suspenziju ili dispenziju, boje, ukuse/arome i slično. Čvrste formulacije mogu da uključe, na primer, svaki od sledećih sastojaka, ili jedinjenja slične prirode: vezivno sredstvo kao što je mikrokristalna celuloza, tragant gumu ili želatin; ekscipijens kao što su škrob ili laktoza, agens za dezintegraciju kao stoje algininska kiselina, Primogel, ili kukuruzni škrob; lubrikant kao što je magnezijum stearat; klizno sredstvo (glidant) kao što je koloidni silicijum dioksid; agens za zaslađivanje kao što je saharoza ili saharin; ili agensi za popravljanje arome kao što su pepermint, metil salicilat, ili aroma pomorandže.

Rastvori za injekcije su tipično bazirani na sterilnom fiziološkom rastvoru ili slanom rastvoru sa fosfatnim puferom ili drugim nosačima pogodnim za ubrizgavanje koji su poznati u struci. Kao što je gore pomenuto, derivati N- hidroksiamida iz Formule (I) u su takvim formulacijama obično manja komponenta, često u rasponu od 0,05 do 10% težinski gde ostali deo otpada na pogodan nosač za ubrizgavanje, i slično.

Gore opisane komponente za formulacije za oralnu primenu ili za injekcije za ubrizgavanje) samo su reprezentativne prirode. Drugi, dodatni materijali, ako i tehnike obrade i slično dati su u petom poglavlju knjigeRemington' s Pharmaceutical Sciences,20<th>Edition, 2000, Marck Publishing Companv, Easton, Pennsilvania, koje ovim citatom postaje integralni deo ove prijave.

Jedinjenja ovog pronalaska mogu, takođe, da se daju u oblicima sa kontrolisanim oslobađanjem iz sistema za davanje lekova preko sistema as kontrolisanim oslobađanjem. Opis reprezentativnih materijala za kontrolisano oslobađanje takođe može da se nađe u već pomenutoj knjiziRemington' s Pharmaceutical Sciences,i takođe se smatra integralnim delom ove prijave.

Sinteza jedinjenja iz ovog pronalaska

Novi derivati u skladu sa Formulom (I) mogu da se pripreme od gotovih, lako dostupnih početnih materijala (sirovina) korišćenjem nekoliko pristupa za sintezu, korišćenjem hemijskih protokola i faze rastvora i čvrste faze.

Sledeće skraćenice će se koristiti u definicjama koje se date dole: aq (aqueous- vodeni),atm(atmosfere),Boe(tert-butoksikarbonil),Bn(Benzil), h (časova), g (gram), L (litar), mg (miligram),MHz(Megaherc),min.(minut),mm(milimetar),mmol(milimol),mM(milimolar), m.p. (tačka topljenja), eq (ekvivalent), mL (mililitar),\ iL(mikrolitar), Ac (acetil),ACN(acetonitril), Bu (butil),c-hex(cikloheksan),DCC(dicikloheksil karbodiimid),DCM(dihlorometan),DIC(Diizopropil karbodiimide),DIEA(diizopropiietilamin),DMF(dimetilformamid),DMSO(dimetilsulfokside),

ESI(elektro-sprej jonizacija), HATU (Dimetilamino-([l,2,3]triazolo [4,5-b]piridin-3-iloksi)-metilen]-dimetil-amonijum heksafluoro fosfat), HPLC (tečna hromatografija visokog učinka), iPr (izopropil), LC (tečna hromatografija), Me (metil), MS (masena spektrometrija), NMM (M-metil morfolin), NMR (nuklearna magnetna rezonanca), Pfp (petafluorofenil), PyBOP® (Benzotriazol-l-il-oksi-tris-pirolidino-fosfonijum heksafluoro fosfat), rt (sobna temperatura), Rt (retenciono vreme), TBS (tert-butil- dimetilsilil), TBTU (2-(l-H-benzotriazol-l-il)-l,l,3,3-tetrametil uromijum tetrafluoro borat), TEA (trietilamin), THF (tetrahidrofiiran), THP (tetrahidropiranil), TMS (trimetilsilil). TLC (tankoslojna hromatografija), UV (Ultraviolet), Z (benziloksikarbonil).

Pristupi sintezi:

Po pravilu, jedinjenja Formule (f) mogu da se dobiju formilacijom jedinjenja Formule (II) naznačeno time da R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>,R6, R<7>i n budu definisani kao gore, a PG je H ili protektivna grupa kao što su benzil, t-butil, THP, TMS ili TBS sa formilacijskim agensom formule (FA)

(Ilustracija 1, dole). Ako PG<1>nije H, poznati korak deprotekcije treba da ide pre ili posle koraka formilacije.

Opšti protokoli za takvu formilaciju dati su dole, u primerima. Upotreba agensa za formilaciju (FA) dobro je poznata stručnjacima za ovu oblast, naznačeno time da LG<1>bude grupa koja odlazi, kao što su -OH, -OAc, -OPiv, -OCH2CN, -OCH2CF3, -OPh i -OPfp. Na primer, agens za formilaciju može da se dobije reakcijom između formičke kiseline i acetičnog anhidrida. Preporučeni pristup sintezi za pripremu preparata iz Formule (II) sadrži se iz kupliranja karboksilne kiseline iz formule (IV) sa aminom iz formule (V) naznačeno time da R<2>, R<3>,PG<1>i n budu definisani kao gore, a da PG<2>bude H ili protektivna grupa kao što su Boe, Z, Bn (Isutracija 2, dole). Nekoliko protokola za takva kupliranja dato je dole u Primerima, gde se koriste uslovi i metode koji su doro poznati stručnjacima za ovu oblast i oni mogu da pripreme amidnu vezu od jednog amina karboksilne kiseline ili derivata karboksilne kiseline (npr. kiseli hlorid), sa standardni m agensima za kupliranje ili bez njih, kao što su npr. DIC, EDC, TBTU, DCC, HATU, PyBOP®, Izobutil hloroformat, l-metil-2-hloropiridinijum jodid (Mukaiyamin reagens) ili drugi i u prisustvu baza, ili bez prisustva baza kao što su TEA, DIEA, NMM u odgovarajućem rastvaraču su DCM, THF ili DMF. Kada PG<2>nije H, treba da usledi ili prethodi koraku kupliranja poznati

korak za deprotekciju (Ilustracija 2 dole).

Jedinjenja formule (IV) naznačeno time da R<2>, R<3>, PG<1>, PG<2>i n budu kako je definisano gore mogu da se pripreme hidrolizom jedinjenja formule (VI) gde je G pomoćni hiralni element kao što su Evanovi hiralni oksazolidinoni. U preporučene uslove spadaju upotreba litijum hidroksida u prisustvu vodenog peroksida u rastvaraču kao što su THF (Ilustracija 3 dole).

Jedinjenja Formule (VI) može da se pripremi diastereoselektivnim dodavanjem hidroksilamina ili derivata hidroksilamina (VIII) naznačeno time da PG<1>budeH ili jedna protektivna grupa kao što su benzil, t-butil, THP, TMS, TBS, a da PG<2>bude H ili jedna protektivna grupa kao što su Boe, Z, Bn. Jedinjenje Formule (VII) može da se dobije kupliranjem karboksilne kiseline formule (IX) naznačeno time da R<2>, R<3>i n budu definisani kao gore sa pomoćnim hiralnim elementom (GH) prateći uslove koji su dobro poznati stručnjacima za ovu oblast (Ilustracija 4 dole). Jedinjenje Formule (IX) može da se dobije praćenjem protokola koji su opisani u literaturi (npr. WO 02/102790).

(IX) (VII)

Jedinjenja Formule (I) i njegovi prekursori Formula (II), (III), (IV), (V) i (VI) sadrže najmanje jedan hiralni centar (3S), i sve individualne optički aktivne forme i njihove kombinacije su otkriveni u ovom pronalasku, kao i njihovi odgovarajući racemati.

Procesi koji su opisani gore u Ilustracijama, a posebno Ilustracijama 1, 2 i 3, daju jedinjenja Formule (I) i njenih prekursora Formula (II), (III), (IV) i (VI) kao čiste stereoizomere, ili kao u racematnoj formi ili kao mešavine diasterceizomeras. U ovom drugom slučaju, čisti stereoizomeri mogu da se dobiju iz stereoizomernih mešavina koristeći procedure dobro poznate stručnjacima za ovu oblast, uključujući na primer separaciju enantiomera hiralnim HPLC, ili kristalizaciju i/ili hromatografiju mešavine diastereoizomera.

Na primer, alternativni preparat Jedinjenja Formule (IV) naznačeno time da R", R , PG , PG<*>i n budu definisani kao gore može da bude enantiomerna ili diastereomerna separacija mešavine jedinjenja Formule (IVa), dobijena Michaelovim dodatkom derivata hidroksilamina 2

(VIII) formule (VIII) na nezasićeni ester formule (Vila) naznačeno time da R , R<3>, PG<1>, PG<2>i n budu definisani kao gore, a da R<8>bude H ili jedna C1-C6 alkilna grupa kao što su metil ili etil (Ilustraci ja 5 dole).

U skladu sa daljim opštim procesom, Jedinjenja Formule (I) mogu da se konvertuju u alternativna Jedinjenja Formule (I), korišćenjem pogodnih tehnika interkonverzije koje su dobro poznate stručnjacima za ovu oblast.

Ako gore navedeni opšti skup metoda sinteze nije primenljiv za dobijanje jedinjenja u skladu sa Formulom (I) i/ili neophodnih među-proizvoda za dobijanje Jedinjenja Formule (I), treba koristiti primerene metode pripreme koje su poznate stručnjacima za ovu oblast. Po pravilu, put sinteze za svako pojedinačno jedinjenje Formule (1) zavisiće od specifičnih supstituenata svakog molekula i od raspoloživosti neophodnih među-proizvoda; i opet, ovakve faktore poznaju i razumeju stručnjaci za ovu oblast. Za sve metode protekcije i deprotekcije, videti šta kažu autori Philip J. Kocienski, u knjizi" Protecting Grupas",Georg Tieme Verlag Stuttgart, Nevv York, 1994 i, Theodora W. Greene i Peter G. M. Wuts u" Protective Grupas in Organic Synthesis",Wiley Interscience, 3<rd>Edition 1999. Stručnjaci za ovu oblast će prepoznati da neke reakcije mogu najbolje da se sprovedu kada je potencijalno reaktivna funkcionalnost na molekulu maskirana ili zaštićena, i tako izbegava sporedne reakcije i/ili povećanje prinosa reakcije. Primeri protektivnih grupa, odnosno sastava sa protektivnim grupama mogu se naći uPhilip J. Kocienski, 1994 gorei uGreene et al, 1999, gore.Potreba za njima i izbor protektivnih grupa za određenu reakciju poznati su stručnjacima za ovu oblast, i zavise od prirode funkcionalne grupe koju treba štititi (hidroksi, amino, karboksi, itd.), strukture i stabilnosti molekula čiji supstituent je deo uslova reakcije.

Jedinjenja ovog pronalaska mogu da se izoluju u vezi sa molekulima rastvarača kristalizacijom iz evaporacije odgovarajućeg rastvarača. Na konvencionalni način mogu da se pripreme farmaceutski prihvatljive soli sa dodatkom kiseline iz jedinjenja Formule (I), koje sadrže bazni centar. Na primer, rastvor slobodne baze može da se tretira odgovarajućom kiselinom, ili čisto, ili u odgovarajućem rastvoru, a rezultujuća so se može izolovati bilo filtracijom ili evaporacijom (uparivanjem) reakcionog rastvora pod vakuumom. Farmaceutski prihvatljive soli sa dodatkom baze mogu da se dobiju na analogan način, tretiranjem rastvora jedinjenja Formule (I) odgovarajućom bazom. Obe vrste soli mogu da se formiraju ili interkonvertuju korišćenjem tehnika jonske razmene sa smolom.

U daljem tekstu, ovaj pronalazak će biti ilustrovan pomoću nekih primera, koji nikako nemaju za cilj da obim samog pronalaska na bilo koji način ograniče.

Korišćeni su sledeći, komercijalno dostupni reagensi:

Izobutil malonska kiselina (pripremljena kako je opisano uKortilewicz el al, 1990, J. Med. Chem. 33, 263- 273),di-tert-butil dikarbonat (from Aldrich), l-bifenil-4-ilpiperazine (proizvođač Apollo), l-(4-metoksifenil)-piperazin ( proizvođač Chess), HATU ( proizvođač Aldrich).

Intermedijarni produkt A: ( 2S )- 2 - U ( benzvloxv )( tert - butoksikarbonil ) antinolmetil }- 4 - metil

pentanoična kiselina

Korak a ) Formiranje tert - butil (( 2S )- 2 -{[( 4R )- 4 - benzil - 2 - okso - l , 3 - oksazolidin - 3 - il )

karbonil }- 4 - metilpentil )( benziloksi ) karbamat

U rastvor 4-benzil-3-[2-(benziloksiamino-rnetil)-4-rnetil-pentanoil]-oksazolidin- 2-ona(1.0 g; 2.44 mmol; 1.0 eq. Pripremljeno po protokolu opisanom u WO 02/102790 ali počinjući od izobutil malonične kiseline) i di-tert-butil dikarbonat (585 mg; 2.7 mmol; 1.1 eq.) u DCM (10 mL) dodat je trietilamin (416 uL; 2.9 mmol; 1.2 eq.) reakciona mešavinaje mešana preko noći na sobnoj temperaturi. DMAP (0.1 eq.) i potom je di-tert-butil dikarbonat (200 mg) dodat, a onda je mešavina mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Vodeni rastvor HCI (1 N) se dodaje, a reakciona mešavina se ekstrahuje sa EtOAc (3 x). Kombinovani organski slojevi su sušeni nad MgS04, filtrirani i evaporiasni da se dobije bezbojno ulje. Prečišćavanje u hromatografskoj koloni (Silicagel, 13 % EtOAc u c-Hex) daje navedeni poizvod u vidu bezbojnog ulja (920 mg, 74 %). HPLC, Rt: 5.33 min (čistoća: 88.9 %).

Korak b ) Formiranje ( 2S )- 2 -{[( benziloksi )( tert - butoksikarbonil ) amino ] metil }- 4 - metilpentanoična

kiselina

Rastvor tert-butil ((2S)-2-{[(4R)-4-benzil-2-okso-I,3-oksazolidin-3-il]karbonil}-4-metilpentil)(benziloksi)karbamat (1.66 g, 3.25 mmol), LiOH (156 mg, 6.5 mmol, 2 eq.) i vodeni rastvor H202 (30 %, 1.33 mL, 4 eq.), mešan je preko noći. Zasićeni rastvor Na2S03 dodat je na temperaturi od 0°C. Ova mešavina je ekstrahovana zasićenim rastvorom NaHCOs, oprana pomoću DCM (3 x). Ovaj vodeni sloj je zasićen NaCI, zakiseljenim do pH 2 vodenim rastvoro HC1 (5 N), i potom ekstrahovan pomoću DCM (2x), EtOAc (2x), Et20 (2 x). Ovi kombinovani organski slojevi su ekstrahovani pomoću MgS04, filtrirani i evaporisani da daju 300 mg gore navedenog proizvoda u vidu bezbojnog ulja koji se kao takav koristi u narednom koraku. M"(LC-MS (ESI)): 350.3.

Primer 1: hidroksi(( 2S)- 2-( [ 4-( 4- metoksifenil) piperazin- I - illkarbonil} 4-- metil pentiO

formamid(1)

(1)

Korak a ) Formiranje tert - butil ( benziloksi )(( 2S )- 2 - j ' [ 4 -( 4 - metoksifenil ) piperazin - l - il ]

karboml }- 4 - metilpentil ) karbamat

U hladan (0°C) rastvor (2S)-2-{[(benziloksi)(tert-butoksikarbonil)amino]metil}-4-metilpentanoičnu kiselinu(Intermedijarni produktA, 120 mg; 0.34 mmol; 1.0 eq.) i DIEA (115 mg, 0.9 mmol, 2.1 eq.) u DMF (3 mL) odjednom je dodat HATU (124 mg, 0.47 mmol, 1.1 eq.). Dobijeni rastvor je mešan 2 min na 0°C, a potom je dodat I-(4-metoksifenil)-piperazin (72 mg;

0.38 mmol; 1.1 eq.). Ova rezultujuća mešavina mešana je preko noći na sobnoj temperaturi. Et20 je dodat, a mešavina je oprana vodom (3x), sušena nad MgSC>4, filtrirana i evaporisana da se dobije naslovno jedinjenje u vidu ulja. Prečišćavanje hromatografijom u koloni (Silicagel, gradijent od 25 % EtOAc do 33 % EtOAc u c-Hex) daje navedeni proizvod u vidu bezbojnog ulja (110 mg, 61 %). HPLC, Rt: 4.04 min (čistoća: 100 %). M<+>(LC-MS (ESI)): 526.3.

Korak b) Formiranje ( 2S)- N-( benziloksi)- 2-{[ 4-( 4- metoksifenil) piperazin- l- il] karbonilj

- 4- metilpentan- l - amina

Rastvor tert-butil (benziloksi)((2S)-2-{[4-(4-metoksifenil)piperazin-l-il] karboniI}-4-metilpentil) karbamata(134mg; 0.25 mmol; 1.0eq.)iHCl 4M u dioksanu (0.938 mL, 15 eq.) u DCM (I mL) mešan je preko noći na sobnoj temperaturi. Rastvarači su evaporisani da daju naslovni proizvod u vidu ulja žute boje (130 mg, 100 %). HPLC, Rt: 2.9 min (čistoća: 95.9 %). M<+>(LC-MS (ESI)): 426.4.

Korak c) FormiranjeN-( benziloksi)- N-(( 2S)- 2-{[ 4-( 4- metoksifenil) piperazin- l- i!]

karbonil}- 4- metilpentil) formamida

U rastvor (2S)-N-(benziloksi)-2-{[4-(4-metoksifenil)piperazin-l-il]karbonil}-4-metilpentan-l-amina (122 mg; 0.29 mmol; 1.0 eq.) i trietilamina (123 (u.L; 0.86 mmol; 3.0 eq.) u THF (2 mL) dodat je formični sirćetni anhidrid (63 mg, 0.72 mmol, 2.5 eq., pripremljen kako je opisano uKrimen et al, in Organic Syntheses Coll Vol 6, str. 8.Ovaj rastvor je mešan 4.5 h na sobnoj temperaturi. Rastvarači su evaporisani i ostatak prečišćen hromatografijom u koloni (Silicagel, 1/1 EtOAc/c-Hex) da se dobije naslovni proizvod u vidu bezbojnog ulja (105 mg, 81 %). HPLC, Rt: 3.17 min (čistoća: 100 %). M<+>(LC- MS (ESI)): 454.4.

Korak d) Formiranje N-hidroksi-N-((2S)-2-{[4-(4-metoksifenil)piperazin-l-il]karbonil}-4-metilpen til)formamida

Rastvor N-(benziloksi)-N-((2S)-2-{ [4-(4-metoksifenil)piperazin-l -il]karbonil}-4-metilpentil)formamida (100 mg, 0.22 mmol) hidrogenisan je u uslovima 1 atm vodonika u prisustvu Pd/C (10%, 23 mg, 0.02 mmol, 0.1 eq.) tokom 2 h na sobnoj temperaturi. Ova mešavina je filtrirana na podlozi od celita, evaporisana da se dobije naslovni proizvod u vidu narandžaste pene (60 mg, 75 %). HPLC, Rt: 1.95 min (čistoća: 100%). M<+>(LC-MS (ESI)): 364.4.

Primer 2: {( 2S)- 2- f( 4- bifenil- 4- ilpiperazin- l- inkarbonill- 4- metiIpentil} hidroksiformamid(2)

Koraka) Formiranje tert- butil ( benziloksi){( 2S)- 2-[( 4- bifenil- 4- ilpiperazin- l- il)

karbonil]- 4- metilpentil} karbamata

Naslovni proizvod je dobijen praćenjem protokola iz Primera 1 (Korak a), ali počevši od Intermedijarnog produkta 1 (300 mg, 0.85 mmol) i l-bifenil-4-ilpiperazin (357 mg, 0.94 mmol, 1.1 eq.). Prečišćavanje hromatografljom u koloni (Silicagel, gradient od 33 % EtOAc sve do 50 % EtOAc u c-Hex) daje navedeni proizvod u vidu bezbojnog ulja (240 mg, 49 %). HPLC, Rt: 5.33 min (čistoća: 100%). M<+>(LC-MS (ESI)): 572.1.

Korak b) Formiranje ( 2S)- N-( benziloksi)- 2-[( 4- bifenil- 4- ilpiperazin- l- il) karbonil]- 4-

metilpentan- 1 - amina

Naslovni proizvod je dobijen praćenjem protokola iz Primera 1 (Korak c), ali počevši od tert-butil (benziloksi){(2S)-2-[(4-bifenil-4-ilpiperazin-l-il)karbonil]-4-metil pentil}karbamata (219 mg, 0.46 mmol) i prethodno pripremljene mešavine formične kiseline (875 uL; 23.2 mmol; 50 eq.) i sirćetnog anhidrida (220 uJ; 2.32 mmol; 5.0 eq.) (mešavina pravljena na 0°C tokom 30 min). Prečišćavanje hromatografijom u koloni (Silicagel, gradijent od 33% EtOAc sve do 50% EtOAc u c-Hcx) daje navedeni proizvod u vidu čvrste supstance bele boje (120 mg, 52%). HPLC, Rt: 4.60 min (čistoća: 99.7 %). M<+>LC-MS (ESI)): 500.4.

Korak d) Formiranje N-{( 2S)- 2-[( 4- bifenil- 4- ilpiperazin- l- il) karbonil]- 4- metilpentil}-N- hidroksiformamida

Naslovni proizvod je dobijen praćenjem protokola iz Primera 1 (Korak d), ali počevši od N-(benziloksi)-N-{(2S)-2-[(4-bifenil-4-ilpiperazin-l-il)karbonil]-4-metilpentil} formamida (110 mg; 0.22 mmol; 1.0 eq.) u vidu praha bele boje (62 mg, 78 %). HPLC, Rt: 3.57 min (čistoća: 88.2 %). M<+>(LC-MS (ESI)): 410.0, M(LC-MS (ESI)): 408.3.

Biološki eseji

Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se podvrgavati sledećim esejima (analizama):

Primer 3: Eseji inhibicije enzima

Jedinjenja ovog pronalaska su testirana da se ispitaju njihove aktivnosti kao inhibitora MMP-1, MMP-2, MMP-9, MMP-14 i MMP-12.

Protokol za esej MMP- 9

Jedinjenja ovog pronalaska su testirana na inhibitornu aktivnost protiv 92kDa želatinase (MMP-9) u eseju koji koristi kumarinom-obeleženi peptidni supstrat, (7-metoksikumarin-4- il) acetil-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2 ,4-dinitrofenil]-L-2,3diaminopropionil)-Ala-Arg-NH2 (McaPLGLDpaAR)( Knight et al, FEBS Lett. 1992; 263- 266).

Radni rastvori su pripremljeni na sledeći način: Buter za esej: 100 mM Tris-HCI pH 7.6 sa sadržajem 100 mM NaCl, 10 mM CaCL, i 0.05% Brij 35.

Supstrat: 0.4 mM McaPLGLDpaAR (proizvođač: Bachem) (0.437mg/ml) radni rastvor u 100% DMSO (čuva se na -20°C). Razblažiti u 8 uM u assay butter.

Enzim: Rekombinantna humana 92 kDa želatinaza (MMP-9; APMA (4-aminofenil živin acetat)

-aktiviran ako je neophodno) primereno razblažen u assay butter.

Test jedinjenja su inicijalno pripremljena kao 10 mM rastvora jedinjenja u 100% DMSO, razblaženo do 1 mM u 100% DMSO, potom serijski razblaživano 3 puta u 100% DMSO u kolonama 1-10 mikrotiracijske ploče sa 96 udubljenja. Raspon koncentracija za test: 1OOpJvl (kolona I) do 5.1 nM (kolona 10).

Ovaj test je rađen sa ukupnom zapreminom od 100 uL po udubljenju na ploči za mikrotitraciju sa 96 udubljenja. Aktivirani enzim (20 uL) je dodat u udubljenja, a potom 20 p.L butera za esej. Potom su dodate odgovarajuće koncentracije 10 uL DMSO posle čega je sledilo 50 uL McaPLGLDpaAR (8 uM, pripremljeno dilucijom radnog rastvora DMSO u assay butter). Za svak iesej, deset koncentracija ispitivanog jedinjenja je pregledano u duplikatu. U kontrolnim udubljenj ima nije bilo ili enzima ili ispitivanog jedinjenja. Ove reakcije su inkubirane na 37°C tokom 2 časa. Fluorescencija na 405 nm merena je odmah korišćenjem SLT Fluostar fluorometra (SL T Labinstruments GmbH, Grodig, Austria) sa ekscitacijom na 320 nm ne zaustavljajući reakciju.

Dejstvo ispitivanog jedinjenja određivano je na osnovu krive odgovora na dozu koja je geenriasna sa 10 duplikatnih koncentracvija inhibitora. Vrednost IC50 (koncentracija jedinjenja potrebna da se dobije 50% smanjenja aktivnosti enzima) dobijena je unošenjem podataka u jednačinu, Y = a +

((b-a)/(l + (c/X)<d>)). (Y = inhibicija postignuta za određenu dozu; X = ta doza izražena u nM; a=

minimum y ili nula % inhibicije; b = maksimum y ili 100% inhibicije; c = je IC50; d = je nagib). Rezultat je zaokruživan na jednu značajnu cifru.

Protokol za esej MMP- 12

Jedinjenja ovog pronalaska su ispitivana na inhibitornu aktivnost protiv metaloelastaze (MMP-12) u eseju u kome je korišćen kumarinom-obeleženi peptidni supstrat, (7-metoksikumarin-4-il)acctil-Pro-Lcu-Gly-Lcu-(3-[2,4dinitrofenil]-L-2,3-diaminopropionil)-Ala-Arg-NH2 (McaPLGLDpaAR)( Knight et al, 1992, gore).Protokol za ovaj esej isti je kao što je opisano za MMP-9 esej gore.

Protokol za esej MMP- 1

Jedinjenja ovog pronalaska su ispitivana na inhibitornu aktivnost protiv kolagenaze (MMP- 1) u eseju u kome je korišćen kumarinom-obeleženi peptidni supstrat, (7-metoksikumarin-4-il) acetil-Pro-Leu-GIy-Leu-(3-[2 ,4-dinitrofeniI]-L -2,3diaminopropionil)-Ala-Arg-NH2 (Mca PLGLDpaAR)( Knightetal, 1992, gore).Protokol za ovaj esej isti je kao stoje opisano za MMP-9 esej gore.

Protokol za esej MMP- 14

Jedinjenja ovog pronalaska su ispitivana na inhibitornu aktivnost protiv MMP-14 u eseju u kome je korišćen kumarinom-obeleženi peptidni supstrat, (7-metoksikumarin-4-iI)acetil-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2 ,4-dinitrofenil]-L -2,3diaminopropioniI)-Ala-Arg-NH2 (Mca PLGLD paAR)( Knight et al, 1992, gore).Protokol za ovaj esej isti je kao što je opisano za MMP-9 esej gore.

Protokol za esej MMP-2

Jedinjenja ovog pronalaska su ispitivana na inhibitornu aktivnost protiv želatinaze A (MMP- 2) u eseju u kome je korišćen kumarinom-obeleženi peptidni supstrat, (7-metoksikumarin-4-il) acetil-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2,4-dinitrofeniI]-L-2,3diaminopropionil)-Ala-Arg-NH2 (Mca PLGLDpaAR)( Knight et al, 1992, gore).Protokol za ovaj esej isti je kao stoje opisano za MMP-9 esej<g>ore.

Rezultati su izraženi u smislu IC50 (koncentracija jedinjenja potrebna da se dobije 50% smanjenje aktivnosti enzima ) i prikazani su na Tabeli 1 dole.

Primer 4: IL-2-indukovano peritoneaino regrutovanje limfocita

Intraperitonealno davanjeIL-2uzrokuje migraciju limfocita u intraperitonealnu šupljinu. Ovo je model ćelijske migracije koji nastaje tokom inflamacije.

Protokol

C3H/HEN miševima (Elevage Janvier, France) je intraperitonealno ubrizgavan IL-2 (20 u.g/kg, u fiziološkom rastvoru).

Jedinjenja ovog pronalaska su suspendovana u 0.5% karboksimetilceluloze (CMC)/ 0.25% tween-20 idavana s. c. ili p. o.putem (10 ml/kg) 15 min pre administracije IL-2.

Dvadesetčetiri časa posle davanja IL-2, peritonealna bela krvna zrnca su prikupljana sa 3 sukcesivne lavaže peritonealne šupljine korišćenjem 5 ml fosfatom puferovanog fiziološkog rastvora (PBS)- lmM EDTA (+4°C). Ova suspenzija je centrifugirana (1700 g x 10 min na +4°C). Dobijena granula suspendovana je u 1 ml PBS-lmM EDTA. Limfociti su identifikovani i izbrojeni korišćenjem brojača marke Beckman/Coulter.

Dizajn eksperimenta

Životinje su bile podeljene u 6 grupa (6 miševa u svakoj od grupa):

Grupa 1: (osnovna) primila je 0.5% CMC/0.25% tween-20 (nosač jedinjenja ovog pronalaska) i fiziološki rastvor (nosač IL-2);

Grupa 2: (kontrola IL-2) primila je 0.5% CMC/0.25% tween-20 i injekciju IL-2;

Grupa 3: Eksperimentalna grupa (Jedinjenje ovog pronalaska, Doza 1) primila je jedinjenje ovog pronalaska i injekciju IL-2;

Grupa 4: Eksperimentalna grupa (Jedinjenje ovog pronalaska, Doza 2) primila je jedinjenje ovog pronalaska i injekciju IL-2;

Grupa 5: Eksperimentalna grupa (Jedinjenje ovog pronalaska, Doza 3) primila je jedinjenje ovog pronalaska i injekciju IL-2;

Grupa 6: Referentna grupa primila je referentno jedinjenje, deksametazon i injekciju IL-2.

Izračunavanje

Inhibicija regrutovanja limfocita izračunata je na sledeći način:

Gde je Ly 1= Broj limfocita u grupi 1 (E3/pJ), Ly 2= Broj limfocita u grupi 2 (E3/uT), Ly X= Broj limfocita u grupi X (3-5) (E3/ul).

Rezultati za jedinejnja u skladu sa Formulom (1) prikazani su na Tabeli 2 dole.

Primer 5: model CCU-indukovane fibroze jetre

Karbon tetrahlorid (CCLt) indukuje fibrozu jetre kada se daje intraperitonealno( Bulbena O, Culat J, Bravo ML., Inflammation 1997 Oct; 21( 5) :475- 88).Jedinjenja ovog pronalaska mogu da se procene na njihovu sposobnost da spreče CCI4 -indukovano formiranje fibrotičnog tkiva.

Životinje

Pacovi Sprague-Dawley muškog pola, starosti 7 nedelja, težine približno 300 g iz odgajivačnice Charles Rivcr/lffa- Credo, St-Germain/l'Arbresle, France.

Pacovi su aklimatizovani 5 dana pre započinjanja eksperimenata u klimatizovanim prostorijama, 2 životinje po kavezu, Temperature: 22°C ± 2, Relativna vlažnost: 55% ±10; Svetlost: 12očasovni ciklus (7 a.m. - 7 p.m.), Kavezi marke: Makrolon® veličina kaveza 42.5x26.6x 15 na svakom stalku za hranjenje od nehrđajućeg čelika.

U studiju su bile uključene sledeće grupe, svaka sa po 8 životinja, kako je navedeno dole.Grupal:"Placebo" životinje primale su CCI4 nosač (i.p.) ijednom dnevno, nosač ispitivane supstance (s.c.)

Grupa 2:Pozitivna kontrolna grupa prima CCI4 (i.p.), ijednom dnevno, nosač ispitivane supstance (s.c.)

Grupa3:Eksperimentalna grupa prima CCI4(i.p.), i jednom dnevno, 2 mg/kg s.c. jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom.

Grupa 4:Eksperimentalna grupa prima CC14(i.p.) ijednom dnevno, 10 mg/kg s.c. jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom..

Grupa5: Eksperimentalna grupa prima CC14(i.p.) i jednom dnevno, 20 mg/kg s.c. jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom.

Pacovi su bili obeleženi na repovima. Oznake su proveravane i obnavljane, ako je neophodno, posle svake injekcije CCI4.

Procedura

CCI4(Prolabo) u maslinovom ulju davan je na svaka 3 dana tokom tri nedelje intra-peritonealnom injekcijom (0,25 ml CCl4/kg telesne težine, razblaženo u ulju 1:1 vokvol do ukupne zapremine 0.5 ml/kg). Životinje su merene svakodnevno. Ako bi im se telesna težina smanjila za više od 10% inicijalne težine, životinja je bila isključena iz studije.

Nosači i jedinjenje su korišćeni na sledeći način:

'CCU je davan u maslinovom ulju (Prolabo) u razblaženju 1:1; • Jedinjenje ovog pronalaska je suspendovano u 0.25 % Tween-80 i 0.25% karboksimetilcelulose u sterilnom rastvoru 0.9% NaCI. Ovaj rastvor je čuvan na 4°C tokom celog eksperimenta i svakodnevno korišćen da se pripreme suspenzije.

Jedinjenje ovog pronalaska je davano svakodnevno supkutanom (s.c.) injekcijom u zapremini od 5 ml/kg. Grupe 1 i 2 su dozirane s.c. sa 5 ml/kg nosača. Svakog dana eksperimenta korišćeni su sveže pripremljeni rastvori. Sva davanja su obavljana u isto vreme svakoga dana.

Terapija grupa u ovoj studiji za svaku životinju je započinjala u trenutku prvog davanja CCI4i nastavljana je 21 dan uzastopno. Poslednje davanje ispitivane supstances ili nosača obavljano je jedan dan pre žrtvovanja ovih životinja.

Rezultati

Svi smrtni ishodi su prijavljeni i pretpostavljeni uzroci smrti zabeleženi.

Nivoi enzima u serumu

Životinje su ubijane 21 dan posle prvog davanja CC14inhalacijom izofurana. Krv je uzimana

individualno u trenutku žrtvovanja, t.j. jedan dan posle poslednjeg primanja ispitivane supstance ili nosača. Krv je centrifugirana na 4°C. Plazma je brižljivo prikupljana i alikvotirana u 3 frakcije. Nivoi aspartat amino transferaze (ASAT) i alanin amino transferaze (ALAT) u plazmi mereni su da se proceni nekroza jetre. Povišeni nivoi ASAT i ALAT u serumu povezuju se sa oslabljenom funkcijom jetre. Objavljeni su nivoi ASAT i ALAT kontrolnih životinja i onih koji su primali jedinjenje ovog pronalaska u tri različite doze.

Histološka procena fibroze jetre

Fibroza jetre je procenjivana poljem fibroze u jetri korišćenjem mikrohotomije. Rezultati su izraženi u procentima oblasti koja je fibrotična.

Jetra je uklonjena, tri režnja su disecirana i uzorci uklonjeni i bilo fiksirani u 10% formaldehida ili zamrznuti na -80°C.

Preseci jetre su uronjeni u parafinske blokove. Potom je rađeno pravljenje preseka i prebojavanje Sirius crvenim. Kvantifikacija fibroze u jetri je obavljena na najmanje tri preseka uzeta sa različitih lokacija u jetri. Kvantitativna anal iza je obavljena korišćenjem analizatora slike (Imstar) i softvera Morphostar.

Prosečan procenat zahvaćenosti fibrozom u jetrama ovih životinja izračunat je za svaku pojedinačnu grupu.

Primer 6: Model hronične opstruktivne plućne bolesti (HOPB)

Jedinjenja ovog pronalaska mogu da se procene i na sposobnost da spreče HOPB indukovanu duvanskim dimom.

AJ miševi ženskog pola (Harlan, 17 - 25 g) svakodnevno su izlagani dimu cigareta (CS) tokom 11 uzastopnih dana u grupama po 5, u individualnim čistim komorama. Životinje su merene pre tretmana, 6. dana izlaganja i 12. dana. CS je generisan korišćenjem 1 Rl cigareta kupljenih od Instituta za istraživanje duvana, Universitv of Kentuckv, USA i omogućavano je da ulazi u ove komore brzinom od 100 ml/min.

Da bi se na najmanju meru sveli potencijalni problemi CS, izlaganje miševa TS povećavano je postepeno tokom vremena do maksimalnih 6 cigareta od 5. do 11. dana (približno 48 min izlaganja). Šem (kontrolna grupa) miševa bila je izlagana vazduhu svaskodnevno tokom istih vremenskigh poerioda u smislu kontrole (bez izlaganja CS).

Tretman

Jedinjenja ovog pronalaska su pripremljena u 0.5% karboksimetilceluloze Na soli (CMC, Sigma reference C-4888) as nosaču.

Životinje su oralnog dozirane dva puta na dan prisilnim hranjenjem gde je veličina doze iznosila 5ml/kg, 1 h pre vazduha ili izlaganja CS i 6 časova po prestanku izlaganja.

Kontrolne životinje (n=10) primale su nosač i i izlagane vazduhu sve do maksimalnih 50 minuta na dan. Kontrolna grupa (n=10) primala je nosač i izložena CS (sve do maksimalnih 6 cigareta na dan). Dodatne grupe su izlagane CS (sve do maksimalnih 6 cigareta na dan) i lečene jednim od ispitivanih jedinjenja ili referentnim jedinjenjem

Bronhoalveolarna lavaža i analiza Cvtospin

Dvadesetčetiri časa po poslednjem izlaganju CS, bronchoalveolarna lavaža je rađena na sledeći način: Trahea je disecirana u dubokoj anesteziji (natrijum pentobarbiton) i kanulirana korišćenjem Portex najlon intravenske kanile skraćene do približno 8 mm. Fosfatom puferovani fiziološki rastvor (PBS, Gibco) sa sadržajem 10 jedinica/ml heparina (0,4 ml) blago je instiliran i tri puta izvlačen. Tečnost za lavažu stavljana je u Eppendorf epruvede i čuvana na ledu do narednih određivanja. Potom je tečnost od lavaže odvajana od ćelija centrifugom. Uklanjanje supernatant i zamrznut za naredne analize. Ćelijska granula je ponovo suspendovana u PBS i ukupan broj ćelija je izračunat brojenjem prebojenog alikvota (Turkova boja) pod mikroskopom koristeći hemociometa. Diferencijalni broj ćelija potom je određivan ovako: Rezidualna ćelijska granula je razblažena do približno 105 ćelija na ml. Zapremina od 500 ul stavljena je u levak slajda za citospin i centrifugirana 8 min na 800 rpm. Ovaj slajd je osušen na vazduhu i prebojen rastvorom 'Kwik-Diff solutions (Shandon) u skladu sa uputstvima kupca. Slajdovi su osušeni i pokriveni, pa je određen diferencijalni broj ćelija korišćenjem svetlosne mikroskopije. Na svakom od slajdova izbrojano je do 400 ćelija, Ove ćelije su difeerncirane korišćenjem standardnih morfomterijskih tehnika.

Statistička analiza

Srednja vrednost +/- S.D. izračunavana je za svaku eksperimentalnu grupu.

Rezultati su analizirani korišćenjem jednosmerne analize varijanse (ANOVA), posle čega je rađena Bonferroni korekcija za multipla poređenja. Nivo statističke značajnosti određenje na p < 0.05.

Primer 7: Model eksperimentalnog alergijskog encefalomijelitisa(EAE)

Jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom mogu se procenjivati na njihovu aktivnost u modelu multiple skleroza kod miša.

Životinje

Korišćene su ženke miševa C57BL/6NCHBR. Miševi su čuvani u žičanim kavezima (cm 32x14x13h) sa standardnim čeličnim hranilicama i držani na standardnoj ishrani (4RF21, Charles River, Italy) i vodiad libitum.Od 7. dana granule su takođe svakog dana stavljane an dno kaveza. Uz automatski sistem za vodu, korišćene su i plastične boce.

Eksperimentalna procedura

Miševi su imunizovani (dan = 0) s.c. injekcijom u levi bok 0.2 ml emulzije koja sadrži 200 ug MOG35.55 peptida (Neosvstem, Strasbourg, France) u kompletnom Freundovom adjuvantu (CFA, Difco, Detroit, U.S.A.) sa sadržajem 0.5 mgMycobacterium tuberculosis.Neposredno potom, primali su i.p. injekciju 500 ng pertussis toksina (List Biological Lab., Campbell, CA, U.S.A.) rastvorenu u 400uL pufera (0.5 M NaCl, 0.017% Triton X-100, 0.015 M Tris, pH - 7.5). Drugog dana, životinje su primile drugu injekciju 500 ng pertussis toksina.

Sedmog dana, miševi su primili drugu dozu od 200 ug MOG35-55 peptida u CFA ubrizganu s.c. u desni bok. Počevši približno od 8-10 da na, ova procedura dovodi do progresivne paralize, koja počinje iz repa i podiže se sve do prednjih šapa. Životinje su individualno merene i pregledane da se utvrdi prisustvo paralize koja je ocenjivana u skladu sa sledećim sistemom bodovanja (1):

0 = nema znakova bolesti

0.5 - parcijalna paraliza repa

1 = paraliza repa

1.5= paraliza repa + parcijalna jednostrana paraliza zadnjih nogu

2 = paraliza repa + bilateralna slabost zadnjih nogu ili parcijalna paraliza

3 2.5 = paraliza repa + parcijalna paraliza zadnjih nogu (snižena karlica)

4 = paraliza repa +kompletna paraliza zadnjih nogu

5 3.5= paraliza repa + paraliza zadnjih nogu + inkontinencija

6 = paraliza repa + paraliza zadnjih nogu + slabost ili parcijalna paraliza prednjih nogu

7 = moribundni ili mrtav

Mortalitet i kliničke znakove svakodnevno je pratio tehničar koji nije znao koju terapiju su primali koji miševi.

Svakodnevna terapija ovim jedinjenjima, nosačem ili referentnim jedinjenjiem započinjala je 7. i nastavljala se sve do 15. ili 21. uzastopnog dana u svim grupama.

Histopatološki pregled

Na kraju terapijskog perioda, svaka životinja je anestetizovana natrijum pentobarbitalom i transkardijalno perfundovana sa 4% paraformaldehida kroz levu komoru. Potom su brižljivo isečene fiksne kičmene moždine.

Preseci kičmene moždine ukalupljeni su u parafinske blokove. Rađeni su preseci i prebojavanje

hematoksilinom i eozinom i prebojavanje CD45 na inflamaciju, i Kluver-PAS (Luxol fast blue plus Schiff ovo prebojavanje) i Bielchovvski prebojavanje da se uoči demijelionizacija i gubitak aksona.

U kičmenoj moždini, ukupna površina svih preseka merena je za svaku životinju kao tačka preseka na mreži od 10x10 pri uvećanju od 0.4x0.4 mm po mreži. Perivaskulami inflamatorni infiltrati

brojeni su u svakom preseku, da bi se dobila ukupna vrednost za svaku životinju i procenila kao broj infiltrata na mm<2>. Demijelinizacija i polja gubitka aksona merni su za svaku životinju kao tačke preseka na mreži od 10x10 pri uvećanju od 0.1x0.1 mm po mreži i izraženi kao procenat ukupne površine demijelinizacije u odnosu na ukupno površinu preseka.

Procena podataka i statistička analiza

Rezultati kliničkih i histopatholoških opažanja izraženi su kao zbirovi srednjih vrednosti (±SEM) u svakoj terapijskoj grupi. Vrednosti dobijene u grupi koja je primala ispitivani lek pređeni su sa rezultatima dobijenim u grupi koja je primala pozitivnu kontrolu. Značajnost razlika između grupa u vezi sa kliničkim skorom analizirana je jednostranim ANO VA testom, posle čega je sledio Fišerov test značajnosti (p<0.05).

Razlike između grupa na prisustvo perivaskularnih inflamatornih infiltrata i obim demijelinuizacije i gubitka aksona u kičmenoj moždini kao i podaci o telesnoj težini analizirani su jednostranim testom ANO VA, posle čega je sledio Fišerov test značajnosti.

Primer 8: Priprema farmaceutske formulacije

Sledeći primeri farmaceutskih formulacija ilustruju reprezentativne farmaceutske preparate u skladu sa ovim pronalaskom, ali se pronaslazak ne ograničava samo na njih.

Formulacija 1 - Tablete

Jedinjenje ovog pronalaska se meša kao suvi prah sa suvim želatinskim vezivom u težinskom odnosu od približno 1:2. Manja količina magnezijum stearata dodaje se kao lubrikant. Ova mešavina se formira u tablete od 240-270 mg (80-90 mg) aktivnog derivata N- hidroksiamida po

tableti u tabletnoj presi.

Formulacija 2 - Kapsule

Jedinjenje ovog pronalaska se meša kao suvi prah sa škrobnim diluentom u težinskom odnosu od približno 1:1. Oba mešavina se puni u kapsule od 250 mg (125 mg aktivnog derivata N-hidroksiamida po kapsuli).

Formulacija 3 - Tečnost

Jedinjenje ovog pronalaska (1250 mg), saharoza (1.75 g) i ksantanska guma (4 mg) mešaju se i

prosejavaju kroz mrežu br. 10 (SAD standard) i potom meša sa prethodno pripremljenim rastvorom mikrokristalne celuloze i natrijum karboksimetil celuloze (11:89, 50 mg) u vodi. Natrijum benzoat (10 mg), aroma i boja razblažuju se vodom i dodaju mešajući. Zatim se dodaje dovoljno vode da se dobije ukupna zapremina od 5 mL.

Formulacija 4 - Tablete

Jedinjenje ovog pronalaska kao suvi prah sa suvim želatinskim vezivom u težinskom odnosu od približno 1:2. Manja količina magnezijum stearata dodaje se kao lubrikant. Ova mešavina se formira u tablete od 450-900 mg (150-300 mg) aktivnog derivata N- hidroksiamida po tableti u

tabletnoj presi.

Formulacija 5 - Injekcije

Jedinjenje ovog pronalaska se rastvara u puferovanom sterilnom fiziološkom rastvoru odnosno injektabilnom, vodenom medijumu u koncentraciji do približno 5 mg/ml.

Claims (14)

1.Derivat N-hidroksiamida u skladu sa Formulom (I), naznačeno time da: A se izabire između -C(B)- i N; B je H ili B čini vezu sa ugljenikom i nosi ili Rs ili R7; R1se odabire između sledećih: H, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C8-cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, C3-C8-cikloalkil C1-C6alkil, heterocikloalkil C1-C6alkil, heteroaril C1-C6alkil, amino i alkoksi; R2se odabire između sledećih: H, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil, C3-C8-cikloalkil, heterocikloalkil, alkoksi, aril i heteroaril; R3se odabire između sledećih: H, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil i C2-C6 alkinil; R4, R5, R6i R7se nezavisno izabiru između sledećih H, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil; ili R4i R7Čine zajednoa -CH2- vezu; n je broj izabran između sledećih 1, 2, 3, 4, 5 i 6; Ugljenici (2) i (3) su dva hiralna centra, naznačeno time da hiralni centar (2) ima konfiguraciju koja se odabire između "S" i "R" i naznačeno time da hiralni centar (3) ima konfiguraciju "S" kao i njegove farmaceutski prihvatljive soli.

2. Derivat N-hidroksiamida u skladu sa zahtevom 1 koji ima Formulu (la): naznačeno time da se A odabire između sledećih: CH i N; R1se odabire između sledećih: H, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C2-C5 alkinil, C3-C8-cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, C3-C8-cikloalkil C1-C6 alkil, heterocikloalkil C1-C6 alkil, heteroaril C1-C6 alkil, amino i alkoksi; R2se odabire između sledećih; H, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C3alkinil, C3-C8-cikloalkil, heterocikloalkil, alkoksi, aril i heteroaril; R3se odabire između sledećih: H, C1-C6alkil, C2-C6alkenil i C2-C6alkinil; R4, Rs, R6i R7se nezavisno odabiraju između sledećih: H, C1-C6alkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil; ili R4i R7zajednički formiraju -CH2- vezu; n je broj koji se odabira između sledećih: 1, 2, 3, 4, 5 i 6; Ugljenici (2) i (3) su dva hiralna centra, naznačeno time da hiralni centar (2) ima konfiguraciju koja se odabire između "S" i "R" i naznačeno time da hiralni centar (3) ima konfiguraciju "S" kao i njegove farmaceutski prihvatljive soli.

3. Derivat N-hidroksiamida u skladu sa ma kojim od prethodnih zahteva naznačeno time da se R1odabire između sledećih: aril i heteroaril,

4. Derivat N-hidroksiamida u skladu sa ma kojim od prethodnih zahteva naznačeno time da se R2odabire između sledećih: H, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil i C2-C6 alkinil.

5. Derivat N-hidroksiamida u skladu sa ma kojim od prethodnih zahteva naznačeno time da A bude N.

6. Derivat N-hidroksiamida u skladu sa ma kojim od prethodnih zahteva naznačeno time da se Ri odabire između sledećih: aril i heteroaril; R2 se odabire između sledećih: H, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil, C3-Cs-cikloalkil, heterocikloalkil i alkoksi; R3, R4, R5i R7su H; R6se odabire između sledećih: H i metil; A je N; i n je broj koji se odabira između sledećih: 1, 2 i 3.

7. Derivat N-hidroksiamida u skladu sa ma kojim od prethodnih zahteva, odabran između sledećih grupa: hidroksi((2 S)-2-{[4-(4-metoksifenil)piperazin-1 -il]karbonil}-4-metilpentil) formamid;

(25)-2-[(4-bifenil-4-ilpiperazin-1-il)karbonil]-4-metilpentil}hidroksil formamid.

8. Jedinjenje u skladu sa ma kojim od zahteva 1 do 7 za upotrebu kao medikament.

9. Upotreba jedinjenja u skladu sa zahtevima 1 do 8 kao i njihovih mešavina za pripremu medikamenta za profilaksu i/ili terapiju zapaljenskih bolesti, neurodegenerativnih bolesti, kardiovaskularnih bolesti, šloga, raka, prevremenog porođaja, endometrioze, fibroze i respiratornih poremećaja.

10. Upotreba u skladu sa zahtevom 9 naznačeno time da se pomenute bolesti odabiraju iz sledećih: zapaljenska bolest creva, multipla skleroza, reumatoidni artritis, astma, emfizem, hronična opstruktivna plućna bolest, plućna fibroza, fibroza pankreasa, fibroza kože i fibroza jetre.

11. Farmaceutski sastav koji uključuje najmanje jedan derivat N-hidroksiamida u skladu sa ma kojim od zahteva, od 1 do 7 i njegov farmaceutski prihvatljivi nosač, razblaživač ili ekscipijens.

12. Proces za pripremu derivata N-hidroksiamida, u skladu sa ma kojim od zahteva 1 do 7, koji uključuje korak reagovanja jedinjenja Formule (II) agensom formilacije formule (FA): naznačeno time da su R1, R2, R3, R4, Rs, R6, R7i n kako je definisano u prethodnim zahtevima; PG1je H ili jedna protektivna grupa izabrana između sledećih: benzil, t-butil, THP, TMS i TBS; LG1je grupa koja odlazi odabrana između -OH, -OAc, -OPiv, -OCH2CN.-OCH2CF3, -OPh i - OPfp.

13.Jedinjenje u skladu sa Formulom (II): naznačeno time da su R1, R2, R3, R4, Rs, R6, R7 i n kako je definisano u prethodnim zahtevima; PG1 je H ili protektivna grupa izabrana između benzil, t-butil, THP, TMS i TBS.

14.Jedinjenje u skladu sa zahtevom 13 izabrano između sledećih grupa: (2S)-N-(benziloksi)-2-{[4-(4-metoksifenil)piperazin-1-il]karbonil}-4-metil pentan-1-amin; (2S)-N-(benziloksi)-2-[(4-bifenil-4-ilpiperazin-1-il)karbonil]-4-metilpentan-1-amin.