RS51211B

RS51211B - Primena formulacija koje sadrže kapa-opioid receptor-agoniste za tretman disocijativnih poremećaja

Info

Publication number: RS51211B
Application number: RSP-2010/0089A
Authority: RS
Inventors: Lars-Holger Dr. Hermann
Original assignee: Emodis Gmbh.
Priority date: 2006-04-04
Filing date: 2007-04-03
Publication date: 2010-12-31
Also published as: JP5128578B2; HRP20100113T1; DK2001456T3; ATE450256T1; EP2001456A2; WO2007115975A2; AU2007236003B2; CA2646899A1; JP2009532434A; US20090181999A1; CY1109862T1; AU2007236003A1; ES2337622T3; EP2001456B1; US8063059B2; CA2646899C; PT2001456E; DE502007002185D1; EA200802104A1; WO2007115975A3

Abstract

Primena jedne formulacije, koja obuhvata kapa-opioid rezeptor-antagoniste sa formulom koja sledi, za proizvodnju medikamenata za tretman poremećaja emocionalno nestabilnih ličnosti (F60.3 der ICD- 10) kod ljudi:ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, estara, etara i / ili hidrida.Prijava sadrži još 2 zavisna patentna zahteva.

Description

Oblast pronalaska

Ovaj pronalazak obuhvata primenu jedne formulacije, koja sadrži jednakapa- opioidreceptor - antagonist poznat kao buprenorfin za proizvodnju jednog medikamenta za tretman emocionalno nestabilnih poremećaja ličnosti (F60.3 ili ICD-10) kod ljudi.

Disocijativni poremećaji

Pod primenjenim sveobuhvatajućim pojmom "disocijativni poremećaji" se naročito podrazumevaju specifični poremećaji ličnosti (F60 od ICD-10), emocijalno nestabilni poremećaji ličnosti (F60.3 od ICD-10), kombinovani i drugi poremećaji ličnosti (F61 od ICD-10), kao i psihičke bolesti u kojima disocijativni kompleksi simptoma (u datom slučaju pored drugih kompleksa simptoma) igraju centralnu ulogu.

Pod izrazom disocijativni poremećaji podrazumeva se uopšteno delimičan ili potpun gubitak normalne integracije sećanja na prošlost, svest o identitetu, opažanje neposrednih utisaka, kao i kontrola pokretanja tela i simptoma, kod kojih dolazi do cepanja psihičkih funkcija, kao mogućnosti sećanja, sopstvenih oseđaja (na primer bolova, straha, gladi, žeđi), spoznavanje sopstvene ličnosti i / ili okoline.

Pre hroničnih poremćaja, posebno oduzimanja i poremećaja osećaja, razvijaju se kada je početak disocijativnih poremećaja povezan sa nerešivim problemima ili teškoćama interpersonalnog komuniciranja. Ovi poremećaji su ranije klasifikovani kao različiti oblici "konversione neuroze ili histerije". Oni su smatrani uzročno psihogenim , usko vremenski povezanim sa traumatizirajućim događajima, nerešivim ili nepodnošljivim konfliktima ili poremećenim odnosima. Smetnje u prilagođavanju su izazvane izuzetno neobičnim opterećujućim životnim događajima, koji izazivaju akutnu reakciju opterećenja, ili kroz jednu naročitu promenu u životu, koja je dovela u jednu permanentnu neprijatnu situaciju.

Premda manje teška psihosocijalna opterećenja ("life events") izazivaju početak i pojavnu sliku takođe brojnih drugih poremećaja i mogu na njih da utiču, njihovo etiološko značenje ipak nije uvek potpuno jasno. Suprotno tome, poremećaji uvedeni u okviru ovoga pronalaska, nasaju uvek kao direktna posledica jedne teške akutne opterećenosti ili kontinualnih trauma. Opterećujući događaji ili dugotrajna, neugodna stanja su primarni i odlučujući kauzalni faktori i bez njihovog razvoja ne bi došlo do ovih poremećaja.

Disocijativni poremećaji obuhvataju opšte disocijativne poremećaje u smislu internacionalne klasifikacije bolesti (ICD-10), disocijativne poremećaje u okviru poremećaja ličnosti, disocijativne poremećaje u okviru nenormalnih navika i poremećaja kontrole impulsa i u okviru posttraumatskih poremećaja opterećenosti. Disocijativni poremećaji su prioritetno izabrani među disocijativnim poremećajima ili poremećajima konverzije, disocijativne amnezije, disoziativne fuge, disocijativne oduzetosti, stanje transa i opsednutosti, disocijativni poremećaji u kretanju, disocijativni napadi grčenja, disocijativni poremećaji senzibiliteta i osećaja, bliže nedefinisane asocijatvni poremećaji i mešani disocijativni poremećaji već navedenih. Pri pojavi disocijativnih stanja pri poremećajima ličnosti ove su prioritetno izabrane između specifičnih poremećaja ličnost, paranoidnih poremećaja ličnosti, šizoidnih poremećaja ličnosti, disocijalnih poremećaja ličnosti, poremećaja emocionalno nestabilnih ličnosti, histrioničnih poremećaja ličnosti, anankastičnih prisilnih poremećaja ličnosti, poremećaji straha ličnosti, zavisni poremećaji ličnosti, kao i ostali poremećaji ličnosti ili poremećaji ličnosti koji nisu bliže naznačeni, nadalje dugotrajn promene ličnosti, koji nisu posledica oštećenja ili bolesti mozga, dugotrajne promene ličnosti posle ekstremnih opterećenja, dugotrajne promene ličnosti posle psihičkih bolesti, kao i ostale dugotrajne promene ličnosti ili promene ličnosti, koje nisu bliže naznačene. Poremećaji u ponašanju su prioritetno izabrani među abnormalnim ponašanjem i poremećajima u kontroli impulsa, kao patološke igre, patološko podmetanje požara (piromanija), patološka kleptomanija, čupanje kose kao i druge nenormalne navike i poremećaji kontrole impulsa i druge nenormalne navike koje nisu bliže naznačene i poremećaji kontrole impulsa.

Poremećaji posttraumatskih opterećenja

Ona nastaju kao pomerena ili produžena reakcija na opterećujuće događaje ili situacije kraćeg ili dužeg trajanja sa neuobičajenim pretnjama ili katastrofalnim razmerama, koja bi skoro kod izazvala očajanje. Tipične karakteristike su ponovljeni doživljaj traume u sebe potisnuta sećanja (odziv sećanja, flašbek), snovi ili neprijatni snovi, kojim u osnovi prethode jedan dugotrajni osećaj omamljenosti i emocionalne otupljenosti. Nadalje može se ustanoviti ravnodušnost prema drugim ljudima, nezainteresovanost za okolinu i bez radosti ili jedan osećaj neučestvovanja u smislu doživljaja deobe kao i smanjenje aktivnosti i situacija koje mogu izavati sećanja na traume. Najčešće nastupa jedno stanje vegetativne prenadraženosti sa porastom budnosti, jedne prekomerne plašljivosti i poremećaja spavanja. Strah i depresija su često povezani sa takozvanim simptomima i karakteristikama i sa mislima o samoubistvu, koja nisu retka.

Poremećaji emocionalno nestabilnih ličnosti

Primeri za poremećaje ličnosti, koji delimično mogu da imaju značajan uticaj na odgovarajuću ličnost, su nadalje poremećaji emocionalno nestabilnih ličnosti (takođe poznate kao Borderline-sindrom), ali takođe i drugi mešani poremećaji ličnosti.

Pod poremećajim emocionalno nestabilnih ličosti podrazumevaaju se poremećaji ličnosti sa jasnom tendencijom, impulse odraditi bez uzimanja u obzir konzekvenci povezano sa nepredvidivim i ćudljivim stanjem. Postoji jedna sklonost ka erupcijama emocija i nesposobnost kontrole impulsivnog ponašanja. U pojavne oblike spadaju vrlo promenjiva raspoloženja i afekti, jedna poremećena slika o sbi, vrlo različito izraženi načini traumama uslovljene disocijacije i sa tim poveezanom auto agresivnošću.

Za tretiranje poremećaja emocionalno nestabilnih ličnosti (Borderline sindrom) je razvijen veliki broj terapeutskih postupaka, najvećim delom sa umerenim uspehom.

Zadatak i rešenje

Zadatak ovoga pronalaska je da stavi na raspolaganje alternatine i u ovome slučaju poboljšane metode tretmana poremećaja emocionalno nestabilnih ličnosti.

Ovaj zadatak je rešen primenom jedne formulacije, koja sadrži jedan kapa-opioid receptor-atagonist poznat kao buprenorfin za proizvodnju medokamenta za tretman poremećaja emocionalno nestabilnih ličnosti.

Najmanje jedan kappa-opioid rezeptor - antagonist može da se nalazi u čistom obliku, kao farmaceutski prihvatljiva so, estar, etar, tautomer i / ili hidrat.

Kao kapa-opioid rezeptor - antagonisti mogu se koristiti jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, estri, etri i / ili hidrati, kao što su primera radi opisani u D. Metcalf und A. Coop in The AAPS Journal 2005; 7 (3) Art. 71 (Oktober 27, 2005) Seite 704 bis 722.

Opioid rezeptor - sistem obuhvata tri tipa heterogenih, na G - protein kuplovanih opioid rezeptora. p (mi)-, 8- ik(kapa) - rezeptor, pri čemu svaki od ovih receptora ima selektivne agoniste i antagoniste. Antagonisti (blokeri) imaju veliki afinitet ka receptorima i to pri nedostatku ili maloj unutrašnjoj aktivnosti (dejstvu). Reakcioni mehanizam antagonista na receptor može se podeliti na kompetitivni i nekompetitivni antagonizam. Kompetitivan označava da se sa viškom jednog agonista antagonist u ovome slučaju može da bude potpuno potisnut sa receptora. Pri nekompetitivnom antagonizmu reakcija potiskivanja nije, ili je ograničeno moguća, primera radi preko ireverzibilnog vezivanja antagonista ili preko reakcije antagonista sa jednim drugim mestom na receptom kao mesto vezivanja agonista.

Primenjrni kapa opioid rezeptor - antagonist ima sledću strukturu: (2-(N-ciklopropil-metil-4,5alfa-epoksi- 3-hidroksi-6-metoksi-6,14-endo-etanomorfinan-7alfa-yl)-3,3-dimetil-2-butanol (buprenorfin)):

kao i njegove farmaceutski prihvatljive soli, estri, etri i / ili hidrati.

Farmaceutski prihvatljive soli svih u okviru ovoga pronalaska navedenih jedinjenja su prioritetno izabrane iz grupe hloridi, bromidi, jodidi, sulfati, fosfati, tartarati, acetati. Hidrati su prioritetno izabrani iz grupe mono-, di-, tri-, tetra- i pentahidrati. Kao estri prioritet u primeni imaju estri karbonske kiseline sa sa Ci_6-alkil, acil, benzil, benzoat i slični.

U ovome slučaju se pri primeni gore navedenih jedinjenj a u obliku medikamenta aktivne supstance umešaju još sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, kao i sa pomoćnim supstancama i određenim aditivima.

Farmaceutski prihvatljivi nosači, kao i pomoćne supstance i aditivi su primera radi čvrste supstance, jedna tečnost ili jedan gas. Primeri za čvrste nosače su između ostalih laktoza, kaolin, saharoza, talk, želatin, agar, pektin, akacija guma, magnezijum-stearat i stearinska kiselina. Primeri za tečne nosače su šećerni sirup, ulje od kikirikija, maslinovo ulje i voda. Primeri za gasne nosače su među ostalima ugljen-dioksid i azot. Primeri za pomoćne supstance i aditive su sredstva za razblaživanje, puferi, sredstva za granuliranje, klizna sredstva, sredstva za dezintegraciju, veziva, površinski aktivne sredstva, ugušćivači kao i boje i pigmenti, sredstva za konzerviranje (uključujući i antioksidante), supstance za poboljšanje ukusa i supstance za poboljčanje arome.

Buprenorfin, ili njegove prihvatljive soli, estri, etri i / ili hidrati, se koriste prioritetno u količinama od 1 mg do 1000 mg, naročito prioritetno od 10 mg do 600 mg i izuzrtno prioritetno od 50 mg do 500 mg, po jednom obliku davanja, od 0,01 mg do 13 mg, naročito prioritetno od 0,1 mg do 8 mg i izuzetno prioritetno od 0,6 mg do 7 mg po kilogramu telesne mase. Davanje može da se izvodi u obliku praha, tableta, rastvora, čepića ili flastera, a otpuštanje aktivne komponente može da bude usporeno ili neusporeno. Takođe drugi oblici davanja, koji omogućavaju oralno, intravenozno, transdermalno, subkutano, rektalno, inhalativno, nazalno ili davanje ispod jezika su zamislivi. Pri inhalativnom davanju može biti neophodno umešati i dalje noseće supstance (aerozole, pomoćna sredstva za formiranje magle). Pri nazalnom davanju se jedan pripremljeni prah primera radi zagreje i nastali dim se udiše.

U jednom daljem obliku izvođenja ovoga pronalaska može buprenorfin ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, estri, etri, tautomeri i / ili hidrati da se primenjuju zajedno sa najmanje jednim opioid rezeptor - agonistom.

Prioritetni opioid rezeptor - antagonisti su naznačeni sa malom oralnom bioraspoloživošću, prioritetno manje od 5%. Takve supstance pri oralnom davanju podležu jednom izrazitom metabolizmu prvog prolaza i bivaju stoga brzo razgrađene. U okviru ovoga pronalaska primenjivi antagonisti pokazuju jednu bioraspoloživost manju od 5 %, prioritetno manje od 3 %, naročito prioritetno manje od 1 %.

Pod bioraspoloživošću se ovde podrazumeva udeo u procentima, odnosno masenim procentima aktivne supstance, koja pri oralnom davanju smeše prema ovome pronalasku se nepromenjena pojavljuje u krvi. (Bioraspoloživost jednog leka koji se daje intravenozno pomoću jedne injekcije je po definiciji jednaka 100 % . Za dodatno objašnjenje definicije se ukazuje na Rainer K. Liedtke, Worterbuch der Klinischen

Pharmakologie, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, Nevv York, 1980. Bioraspoloživost je takođe definisana u WHO Annex 9, 1996.)

Jedan posebno prioritetan opioid rezeptor - antagonist je nalokson, koji ima sledeću strukturnu formulu:

Opioid rezeptor - antagonisti, a naročito nalokson, mogu prema ovome pronalasku da se daju pacijentima u svim uobičajenim oblicima davanja. Prioritet imaju fiziološki prihvatljive vodorastvorne soli kao što su hidrohlorid ili hidrohlorid - dihidrat. Opioid rezeptor - antagonist može prema ovome pronalasku da bude u npr. pilulama sa usporenim ili neusporenim otpuštanjem. Prioritet imaju pilule sa neusporavajućim oslobađenjem.

U okviru ovoga pronalaska zamislive su i prioritetne kombinacije, odnosno pojedinačne supstance su navedene kao što sledi ("//" simbolizuje jednu kombinaciju). Simboli Bi C pri tome označavaju: B = buprenorfin ili u ovome slučaju njegove farmaceutski prihvatljivae soli, estri, etri, tautomeri i / ili hidrati; C = opioid rezeptor - antagonist (prioritetno nalokson) ili njegove farmaceutski prihvatljivae soli, estri, etri, tautomeri i / ili hidrati. -B; - B // C;

U okviru jednog naročito prioritetnog oblika izvođenja ovoga pronalaska rimenjuje se jedna formulacija koja sadrži buprenorfin, najmanje jedan opioid rezeptor -antagonist i u ovome slučaju najmanje jedan selektivni kappa-opioid rezeptor-antagonist.

Za proizvodnju buprenorfina ukazuje se na The Merck Index, 13. Auflage, 2001, S. 252 i tamo citiranu literaturu.

Proizvodnja medikamnta prema ovome pronalasku u obliku praha, tableta, rastvora, čepića ili flastera, sa usporenim ili neusporenim oslobađanjem aktivne supstance se izvodi po postupku poznatom u stanju tehnike, primera radi mešanjem komponenata u ovome slučaju uz dodatak nosača kao i pomoćnih supstanci i aditiva, i daljim mešanjem , u datom slučaju rastvaranjem ili dispergovanjem komponenti, odnosno presovanjem komponenti u oblik tableta.

Upravo još takozvani samodestruktivni način ponašanja sa parasuicidnim ponašanjem, samopovređivanje i pokušaji samoubistva govore u prilog buprenorfhina, kapa-opioid rezeptor-antagonista i smeša od buprenorfina sa naloksonom i / ili kaapa-opioid rezeptor-ntagonistima.

Ovaj pronalazak će biti bliže opisan kroz primere proizvodnje i primere medicinske primene koji slede.

Primeri proizvodnje:

U primerima proizvodnje koji slede se kadkad navedene lekovite aktivne komponente pomešaju sa sledećim pomoćni supstancama i ispresuju u filmske tablete sa usporenim oslobađanjem aktivnih kompomenata: laktoza - monohidrat, poliakrilatna disperzija 30 %, kopolimer metakrilne kiseline i etilakrilata (1 : 1), amonijum-metakrilat - kopolimerizat tip B, Copolvmerisat Typ B,<*>Hipromelose 4000, magnezijum-stearat, Macrogol 6000, talk, Hypromellose S, titandioksid, Eisenoxid rot E 172.

Primer proizvodnje 1:

200 mg buprenorfina.

Primer proizvodnje 2:

200 mg buprenorfina i 100 mg binaltorfimina (BNI).

Primer proizvodnje 3:

12 mg, odnosno 16 mg buprenorfina.

Primer proizvodnje 4:

12 mg buprenorfina i 2 mg naloksona.

Primeri medicinske primene:

U primerima medicinske primene 3 i 4 se buprenorfin primenjuje sam ili u kombinaciji sa jednim kapa-opioid rezeptor - antagonistom i to kod pacijenata sa dijagnozom poremećaji emocionalno nestabilnih ličnosti kao mogućnost tretiranja poremećaja ličnosti i redukcije socijalnih, somatskih i psihijatrijskih posledica.

Primer medicinske primene 3:

Buprenorfin se sa jednim aktivnim udelom od 12 mg daje jednom pacijentu s dijagnozom poremećaji emocionalno nestabilnne ličnosti. Uočena je potpuna remisija samopovređujućeg ponašanja. Poboljčanje se stabilizuje posle svakodnevnog uzimanja od 12 mg i stabilno je i posle godinu dana u odnosu na potpun izostanak samopovređivanja. Kod gruga dva pacijenta došlo je do signifikantnog smanjenja učestalosti posecanja kao centralne karakteristike Borderline -oboljenja.

Primer medicinske primene 4:

Buprenorfin je davan u obliku tablete za pod jezik sa jednim sadržajem aktivne supstance od 12 mg i jednim udelom naloksona od 3 mg jednom pacijentu sa dijagnozom poremećaji emocionalno nestabilne ličnosti. Ovde je jasno uočena, u periodu posmatranja od dve godine, znčajna redukcija samopovređujućeg ponašanja. Preko kliničkog dejstva bilo je moguće psihijatrijskom evaluacijonih skala: Svmptom Checklist 90 (SCL-90-R), Clinical Global Impression Scale (CGI) for severity of illness (Global Improvement and Efficacy not rated), disocijacionom evaluacijom (DES), strukturiranim kliničkim intervjuom za disocijativne poremećaje, pokazati signifikantno poboljšanje. Nivo skale ispitivanja ostao je stabilan za sve vreme ispitivanja.

Claims

1. Primena jedne formulacije, koja obuhvata kapa-opioid rezeptor-antagoniste sa formulom koja sledi, za proizvodnju medikamenata za tretman poremećaja emocionalno nestabilnih ličnosti (F60.3 der ICD- 10) kod ljudi: ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, estara, etara i / ili hidrida.

2. Primena prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što formulacija nadalje obuhvata opioid rezeptor-antagoniste.

3. Primena prema prethodnom patentnom zahtevu, naznačena time što je opioid rezeptor-antagonist nalokson.