[go: up one dir, main page]

RS51203B - Antagonisti hemokinskih receptora - Google Patents

Antagonisti hemokinskih receptora

Info

Publication number
RS51203B
RS51203B RSP-2010/0124A RSP20100124A RS51203B RS 51203 B RS51203 B RS 51203B RS P20100124 A RSP20100124 A RS P20100124A RS 51203 B RS51203 B RS 51203B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
piperidin
indole
carboxylic acid
amide
ethyl
Prior art date
Application number
RSP-2010/0124A
Other languages
English (en)
Inventor
René HERSPERGER
Philipp Janser
Emil Pfenninger
Hans Juerg Wuethrich
Wolfgang Miltz
Original Assignee
Novartis Ag.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32011733&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS51203(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag. filed Critical Novartis Ag.
Publication of RS51203B publication Critical patent/RS51203B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/10—Expectorants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/02—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing not further condensed quinolizine ring systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Description

Pronalazak se odnosi na biciklične karbonil amino derivate koji su antagonisti hemokinskog receptora 2 (CCR-2) i hemokinskog Receptor 5 (CCR-5), i na njihovu upotrebu u proizvodnji leka u lečenju oboljenja i poremećaja koji obuhvataju migraciju i aktivaciju monocita i T-ćelija, uključujući inflamatorna oboljenja.
Pronalazak prema prvom aspektu stoga obezbedjuje jedinjenje formule (1), ili njenu farmaceutski prihvatljivu so ili prolek estra:
R
R9^^Z N-X-Q-Y
(I)
u kojoj: Z može da bude CR1R2, NR3, O ili S ;
gde je R odabran iz grupe koju čine hidroksi, po slobodnom izboru supstituisani C1-C7alkoksi, C2-C7alkenoksi, cikloalkiloksi, ariloksi, heteroariloksi, aril-Ci-C7alkoksi ili heteroaril- C1-C7alkoksi, po slobodnom izboru supstituisani C1-C7alkil ili C2-C7alkenil, po slobodnom izboru supstituisani aril, heteroaril ili po slobodnom izboru supstituisana aril-Ci-C7alkil grupa;
gde R<9>predstavlja jedan ili više supstituenata u prstenu odabranih iz grupe koju čine H, hidroksi, po slobodnom izboru supstituisani C1-C7alkoksi, C2-C7alkenoksi, cikloalkiloksi, ariloksi, heteroariloksi, aril-Ci-C7alkoksi ili heteroaril-Ci-C7alkoksi, po slobodnom izboru supstituisani C1-C7alkil ili C2-C7alkenil, po slobodnom izboru supstituisani aril, heteroaril ili po slobodnom izboru supstituisana aril- C1-C7alkil grupa;
gde su Ri, R2, i R3svaki za sebe nezavisno odabrani iz grupe koju čine H i C1-C7alkil ; gde
X može da bude C3-C18cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril od kojih svaki može po slobodnom izboru da bude supstituisan;
gde Q predstavlja linker koji može da ima od 1 do 3 atoma u dužini;
Y je C3-C18cikloalkil, heterocikloalkil, premošćeni cikloalkil, premošćeni heterociloalkil, aril, heteroaril, spojeni aril-heterocikloalkil, gde su svi oni nezavisno po slobodnom izboru supstituisani jednom ili više puta;
gde su izborni supstituent ili supstituenti na R i R9 svaki za sebe su odabrani iz grupe koju sačinjavaju halogen, hidroksi, d-C7alkil, mono ili di-niži alkilamino, aminokarbonil, mono ili di-niži alkilaminokarbonil, amino, karboksi, C1-C7alkoksi, C3-Ci2cikloalkil, C3-C18heterocikloalkil, C1-C7alkilkarbonil, C1-C7alkoksikarbonil, nitril, aril; gde su svi oni, izuzev halogena, po slobodnom izboru supstituisani sa jednim ili više supstituenata, koji su odabrani iz grupe koju čine halogen, hidroksil, C1-C7alkil, mono ili di-Ci-C7alkilamino, aminokarbonil, mono ili di-Ci-C7alkilaminokarbonil, amino, karboksi, C1-C7alkoksi, C3-C12cikloalkil, C3-C18heterocikloalkil, C1-C7alkilkarbonil, C1-C7alkoksikarbonil, nitril, aril.
gde su izborni supstituent ili supstituenti na X svaki za sebe su odabrani iz grupe koju čine halogen, hidroksil, C1-C7alkil, mono ili di- C1-C7alkilamino, aminokarbonil, mono ili di-C|-C7alkilaminokarbonil, amino, karboksi, C1-C7alkoksi, C3-C12cikloalkil, C3-C18heterocikloalkil, C3-C7alkilkarbonil, C1-C7alkoksikarbonil, nitril, aril; gde su svi oni, sa izuzetkom halogena, po slobodnom izboru supstituisani sa jednim ili više supstituenata, koji su odabrani iz grupe koju čine halogen, hidroksil,, C1-C7alkil, mono ili di- C1-C7alkilamino, aminokarbonil, mono ili di-Ci-C7alkilaminokarbonil, amino, karboksi, C1-C7alkoksi, C3-C12cikloalkil, C3- Cjg heterocikloalkil, C1-C7alkilkarbonil, C1-C7alkoksikarbonil, nitril, aril.
gde su izborni supstituent ili supstituenti na Y svaki za sebe su odabrani iz grupe koju čine halogen, hidroksil, C1-C7alkil, mono ili di-Ci-C7alkilamino, aminokarbonil, mono ili di-Cr C7alkilaminokarbonil, amino, karboksi, C1-C7alkoksi, C3-Ci2Cikloalkil, C3-C18heterocikloalkil, C3-C7alkilkarbonil, C1-C7alkoksikarbonil, nitril, aril; gde su svi oni, sa izuzetkom halogena, po slobodnom izboru supstituisani sa jednim ili više supstituenata, koji su odabrani iz grupe koju čine halogen, hidroksil, Ci-C7alkil, mono ili di- Ci-C7alkilamino, aminokarbonil, mono ili di-Ci-C7alkilaminokarbonil, amino, karboksi, C1-C7alkoksi, C3-C12
cikloalkil, C3- Cig heterocikloalkil, C1-C7alkilkarbonil, C1-C7alkoksikarbonil, nitril, aril.
U cilju izbegavanja nedoumica, pojmovi koji su navedeni niže u tekstu, imaju sledeće značenje od početka do kraja teksta opisa i patentnih zahteva: Pojam " niži ", kada se odnosi na organske radikale ili jedinjenja označava jedinjenje ili radikal koji može da bude razgranat ili nerazgranat sa do 7 atoma ugljenika.
Niža alkil grupa može da bude razgranata, nerazgranata ili ciklična i sadrži od 1 do 7 atoma ugljenika, poželjno od 1 do 4 atoma ugljenika. Niži alkil predstavlja, na primer: metil, etil, propil, butil, izopropil, izobutil, tercijalni butil ili 2, 2-dimetilpropil.
Niža alkoksi grupa može da bude razgranata, nerazgranata ili ciklična i sadrži od 1 to 7 atoma ugljenika, poželjno od 1 do 6 atoma ugljenika. Niži alkoksi predstavlja, na primer: metoksi, etoksi, propoksi, butoksi, izopropoksi, izobutoksi ili tercijalnu butoksi grupu. Niži alkoksi označava cikloalkiloksi i cikloalkil-niži alkiloksi.
Niži alken, alkenil ili alkenoksi grupa može da bude razgranata ili nerazgranata i da sadrži od 2 do 7 atoma ugljenika, najbolje 1 do 4 atoma ugljenika i sadrži najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik. Niži alken, niži alkenil ili niži alkeniloksi predstavlja na primer vinil, prop-l-enil, alil, butenil, izopropenil ili izobutenil i njegovi oksi ekvivalenti.
U datoj prijavi, suppstituenti koji sadrže kiseonik, na primer, alkoksi, alkeniloksi, alkiniloksi, karbonil, itd. sadrži njihov sumpor sa homolozima, na primer. tioalkoksi, tioalkeniloksi, tioalkiniloksi, tiokarbonil, sulfon, sulfoksid itd.
Halo ili halogen predstavlja hloro, fluoro, bromo ili jodo.
Aril predstavlja karbociklični aril, heterociklični aril ili biaril.
Karbociklični aril je aromatični ciklični ugljovodonik koji sadrži od 6 do 18 atoma u prstenu, i može da bude monociklični, biciklični ili triciklični, na primer naftil, fenil, ili fenil mono-, di-ilil trisupstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta.
Heterociklični aril je aromatični monociklični ili biciklični ugljovodonik sadrži od 5 do 18 atoma u prstenu, jedan ili više od kojih su heteroatomi odabrani od 0, N ili S.
Poželjno je das ujedan ili dva heteroatoma.
Heterociklični aril predstavlja na primer: piridil, indolil, hinoksalinil, hinolinil, izohinolinil, benzotienil, benzofuranil, benzopiranil, benzotiopiranil, furanil, pirolil, tiazolil, oksazolil, izoksazolil, triazolil, tetrazolil, pirazolil, imidazolil, tienil. Heterociklični aril takodje obuhvata te supstituisane radikale.
Cikloalkil predstavlja ciklični ugljovodnik koji sadrži od 3 do 12 atoma u prstenu, najbolje od 3 do 6 atoma u prstenu. Cikloalkil predstavlja na primer: ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ili cikloheksil. Cikloalkil može po slobodnom izboru da bude supstituisan.
Heterocikloalkil predstavlja mono-, di-ili triciklični ugljovodonik koji može da bude zasićen ili nezasićen i koji sadrži jedan ili više, najbolje jedan do tri heteroatoma koji su odabrani od 0, N ili S.
Poželjno je da sadrži izmedju tri i 18 atoma u prstenu. Pojam heterocikloalkil odnosi se i na premoštene heterocikloalkil grupe kao stoje na primer, 3- hidroksi-8-aza-biciklo [3.2. 1] okt-8-il.
Farmaceutski prihvatljivi prolek estri predstavljaju derivate estara koji se mogu prevesti solvolizom ili prema fiziološkim uslovima u slobodne karboksilne kiseline formule (I).
Ti estri su na primer niži alkil estri (kao što su metil ili etil estri), karboksi-niži alkil estri kao što su karboksimetil estri, nitroksi-niži alkil estri (kao što su 4- nitrooksibutil estri).
U formuli (I), poželjno je da Z predstavlja "NH, NCH3, CH2, S ili 0.
R po mogućstvu predstavlja hidroksi, po slobodnom izboru supstitusani niži alkoksi, alkenoksi, cikloalkil-niži alkiloksi, ariloksi, heteroariloksi, aril-niži alkiloksi ili heteroaril niži alkiloksi, po slobodnom izboru supstitusani aril, heteroaril ili po slobodnom izboru supstitusana aril-niža alkil grupa.
Poželjnije je da R predstavlja oksi grupu, na primer, C1-C7alkoksi. Još poželjnije, R može da bude razgranati C1-C7alkoksi ili supstituisani C1-C7alkoksi.
Poželjni supstituent za suptituisanu C1-C7 alkoksi grupu je furil ili benzofuril koji je po
slobodnom izboru supstituisan.
R9 po mogućstvu predstavlja vodonik.
X je po mogućstvu odabran iz grupe koju čine: Još poželjnije, X predstavlja
Q je po mogućstvu definisan pomoću -CR4R5- ili -CR^Rs-Ch, - gde Q, označava-CR6R7- ili - NR8- ; R4, R5, Rć i R7i Rs su svaki za sebe nezavisno odabrani od grupe koja se sastoji od H, po slobodnom izboru supstituisane niži alkil, po slobodnom izboru supstituisani niži alkenil, po slobodnom izboru supstituisane aril ili po slobodnom izboru supstituisane aril-niži alkil grupe, na primer metil, (CH3)2CH-CH2-, CH3-C (=CH2)-CH2-, (CH3)3C-CH2-, benzil;
Q je još poželjnije odabran iz grupe koju čine :-CH2-,-CH2-CH2-,-CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-,-CH2-CH(CH3)-, -CH2-NH2-,-CH (CH3)-NH-,-CH2-N(CH3)-,-CH2- CH(CH20H)- ili - CH (CH3)-NH(CH3)-;
Y je poželjno odabran iz grupe koju čine: piperidinil, azepanil, azokanil, fenil, tetrahidropiranil, 8-aza-biciklo [3.2.1]okt-8-il, tetrahidropiridinil, oktahidrohinolizinil, heksahidro-pirolooksazinil, oktahidro-piridooksazinil gde je svaki od njih po slobodnom izboru supstituisan.
Poželjni izborni supstituenti za Y su: hidroksi, amino, halo, Ci-C7alkil.
Drugi aspekt pronalaska obezbedjuje jedinjenje formule (II), ili farmaceutski prihvatljivu so, estar ili njen prolek:
u kojoj je
Z' NH, NCH3, CH2, S ili O.
R' je hidroksi, po slobodnom izboru supstituisaniCi-C?alkoksi, cikloalkil-Ci-C7alkiloksi, ariloksi, heteroariloksi ili aril-Ci-C?alkiloksi, po slobodnom izboru supstituisani aril, heteroaril ili po slobodnom izboru supstituisani aril-Ci-C7alkil grupa;
X' je odabran iz grupe koju čine:
Q' je odabran iz grupe koju čine:-CH2-,-CH2-CH2-,-CH2-CH2-CH2-,-CH(CH3)-CH2-,-CH2-CH(CH2)-,-CH2-NH2-,-CH(CH3)-NH-,-CH2-N (CH3)-,-CH2-CH(CH2OH)- ili - CH(CH3)-NH(CH3)-;
Y' je C3-C18cikloalkil, heterocikloalkil, premošćeni cikloalkil, premošćeni heterocikloalkil, aril, heteroaril, spojeni aril-heterocikloalkil, gde su sve one nezavisno svaki za sebe supstituisane sa jednom ili više (grupa);
gde su izborni supstituent ili supstituenti na R' svaki za sebe odabrani iz grupe koju čine halogen, hidroksi, C1-C7alkil, mono ili di-C]-C7alkilamino, aminokarbonil, mono ili di-Cr C7alkilaminokarbonil, amino, karboksi, C1-C7alkoksi, C3-Cj2cikloalkil, C3-Ci8 heterocikloalkil, C1-C7alkilkarbonil, C1-C7alkoksikarbonil, nitril, aril; gde su sve one sa izuzetkom halogena, po slobodnom izboru supstituisane sa jednim ili više supstituenata, odabranih iz grupe koju čine halogen, hidroksil, C1-C7alkil, mono ili di-Ci-C7alkilamino, aminokarbonil, mono ili di-niži alkilaminokarbonil, amino, karboksi, C1-C7alkoksi, C3-Ci2
cikloalkil, C3-C18heterocikloalkil, C1-C7alkilkarbonil, C1-C7alkoksikarbonil, nitril, aril;
gde su izborni supstituent ili supstituenti na Y' svaki za sebe odabrani iz grupe koju čine halogen, hidroksil, C1-C7alkil, mono ili di-Ci-C7alkilamino, aminokarbonil, mono ili di-Ci-C7alkilaminokarbonil, amino, karboksi, Ci-Czalkoksi, C3-C12cikloalkil, C3-C18heterocikloalkil, C1-C7alkilkarbonil, C1-C7alkoksikarbonil, nitril, aril ;
gde su sve one sa izuzetkom halogena, po slobodnom izboru supstituisane sa jednim ili više supstituenata, odabranih iz grupe koju čine halogen, hidroksil, C1-C7alkil, mono ili di-Ci-C7alkilamino, aminokarbonil, mono ili di- C]-C7alkilaminokarbonil, amino, karboksi, C1-C7alkoksi, C3-C12cikloalkil, C3-C18heterocikloalkil, C1-C7alkilkarbonil, C1-C7alkoksikarbonil, nitril, aril.
Poželjna jedinjenja formule I su:
4-Metoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il]-amid 4-lzopropoksi-lH-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-azepan- l-il-etiI)-piperidin-4-il]-amid 4-Izopropoksi-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-etilj-piperidin-4-il} -amid
4-Ciklopropilmetoksi-lH-indol-2-karboksilna kiselina [1 -(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amid
4-Ciklopropilmetoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina 1 -[2-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-etil]-piperidin-4-i 1} -amid
4-Ciklopropilmetoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina 1 - [(S)-2-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-propil]-piperidin-4-il}-amid
4-Ciklopropilmetoksi-lH-indol-2-karboksilina kiselina {l-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-1 -il)-propil]-piperidin-4-il} -amid
4-Izobutoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il]-amid 4-lzobutoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 - (2-piperidin-1 -il-etil)-piperidin-4-il]-amid
4-Izobutoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1 -[2-(RS)-2-metil-piperidin- l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amid
4-Izobutoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1 - [2-(4-metil-piperidin-1 -il)-etil]-piperidin-4-il}-amid
4-Izobutoksi-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-((2S,6R)-2,6-dimetil-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amid
4-Izobutoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1 -[2-((R)-3-hidroksi-piperidin-l -il)-etil]-piperidin-4-il} -amid
4-Izobutoksi-lH-indol-2-karboksilna kiselina {1- [2-((S)-3-hidroksi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il} -amid
4-Izobutoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1 -[2-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-etil]-piperidin-4-il}-amid
4-Izobutoksi-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-((lR, 3S, 5S)-3-hidroksi-8-aza-biciklo [3.2.1] okt-8-il)-etil] -piperidin-4-il} -amid
4-Izobutoksi- lH-indoI-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-propil]-piperidin- 4-i 1}-amid
4-Izobutoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [4-(2-azepan-1 -il-etil)-fenil]-amid 4-Izobutoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (4- {[metil-(tetrahidro-piran-4-il)-amino]-metil}-cikloheksil)-amid
4-Izobutoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (4- {[metil-(tetrahidro-piran-4-il)-aminoj-metil} -fenil)-amid
4-Izobutoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (4-{(R)-l-[metil-(tetrahidro-piran-4-il)-amino]-etil}-fenil)-amid
4-Ciklobutilmetoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il]-amid
4-Ciklobutilmetoksi-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(3-(R)-hidroksi-piperidin-l-il)-etil] -piperidin-4-il} -amid
4-Ciklobutilmetoksi-lH-indol-2- karboksilna kiselina {1- [2- (4-hidroksi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amid
4-Ciklobutilmetoksi-lH-indol-2- karboksilna kiselina {1- [2- ( (3S, 4S)-4-hiđroksi-3-metil-piperidin-1 -il)-etil]-piperidin-4-il}-amid
4-Ciklobutilmetoksi-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-((l R, 3S, 5S)-3-hidroksi-8-aza-biciklo [3.2.1] okt-8-il)-etil]-piperidin-4-il}-amid
4-Ciklobutilmetoksi-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4-il} -amid
4-Ciklobutilmetoksi-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4-il}-amid
4- (3-Metil-butiloksi)-lH-indol-2- karboksilna kiselina {1- [2- (4-hidroksi-piperidin-l-il)-etil]- piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid
4-Ciklopentilmetoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1 -[2-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-etil]-piperidin-4-i 1 }-amid
4-( 1,2-Dimetil-propoksi)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il]-amid
4-(2,2-Dimetil-propoksi)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il]- amid
4- (4-Metil-pentiloksi)-lH-indol-2- karboksilna kiselina {l-[2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-etil] -piperidin-4-il} -amid dihidrohlorid
4- (3, 3-Dimetil-butoksi)-lH-indoI-2-karboksilna kiselina (]-[2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-etil]- piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid
4-(Furan-2-ilmetoksi)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il]-
amid
4-(Furan-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amid
4-(Furan-3-ilmetoksi)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1 -[2-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)etil]-piperidin-4-il} -amid
4-(Furan-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-( (3S, 4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amid
4-(Furan-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-propil] -piperidin-4-il} -amid
4-(Furan-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilnakiselina {l-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4-il}-amid
4-Benziloksi-lH-indol-2-karboksilna kiselina [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amid 4-(5-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(lS,9aR)-l-(oktahidro-hinolizin-l-il)metil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid
4- (5-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina [1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amid
4-(5-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {1 -[2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amid
4-(5-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-((3S, 4S) -4-hidroksi-3-metil-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amid
4-(5-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid
4-(5-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-((3S, 4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid
4-(4-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indo]-2-karboksilna kiselina {l-[(lS,9aR)-l-(oktahidro-hinolizin-1 -il)metil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid
4-(4-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid
4-(Benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina (l-[(lS,9aR)-l- (oktahidro-hinolizin-l-il)metil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid
4-(Benzofuran-3-ilmetoksi)-l H-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amid
4-(Benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-1 -il)-etil]-piperidin-4-il} -amid
4-(Benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-propyl]-piperidin-4-il}-amid
4-(Benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {1 -[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-1 -il)-propil]-piperidin-4-il}-amid
4-(6-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(lS,9aR)-l-(oktahidro-hinolizin-l-il)metil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid
4-(6-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-etil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid
4-(6-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-((3S, 4S) -4-hidroksi-3-metil-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid 4-(6-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-(4-hidroksi-piperidin-l-iI)-propil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid
4-(6-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indo]-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-((3S, 4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-1 -iI)-propil]-piperidin-4-il} -amid
4-(5-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {!-[(! S,9aR)-1 -
(oktahidro- hinolizin-l-il) metil]-piperidin-4-il}-amid
4-(5-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-etil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid
4-(5-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-((3R, 4R, 5S)-4-hidroksi-3,5-dimetil-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid 4-(5-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid
4-(5-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-((3S, 4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4-il}-amid
4- (7-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {1-[(1S, 9aR)-l-(oktahidro-hinolizin-l-il)metil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid
4-(4,6-Difluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(lS,9aR)-l-(oktahidro-hinolizin-l-il) metil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid
4-(4,6-Difluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid
4-(4,6-Difluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(lS,9aR)-l-(oktahidro-hinolizin-l-il)metil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid
4-(4,6-Difluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid
4-(4,6-Difluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1 -[2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid 4-(4,6-Difluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-l H-indol-2-karboksilna kiselina {1 -[(S)-2-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-propil] -piperidin-4-il} -amid dihidrohlorid
4-(4,6-Difluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroksi-3 -metil-piperidin-1 -il)-propil] -piperidin-4-il} -amid dihidrohlorid
4-(7-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1 -[(1 S,9aR)-1 -
(oktahidro-hinolizin-1 -il)metil]-piperidin-4-il} -amid dihidrohlorid
4-(6-Chloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(lS,9aR)-l-(oktahidro-hinolizin-1 -il)metil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid
4-(6-hloro-benzofin-an-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-etil]-piperidin-4-il} -amid
4-(6-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-((3S,4S)-4-hidr oksi- 3 -metil-piperidin-1 - il)-etil] -piperidin- 4- il} - amid
4-(6-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)- lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-propil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid
4-(4-Chloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1 -[(1 S,9aR)-1 -
(oktahidro-hinolizin-1 -il)metil]-piperidin-4-il} -amid dihidrohlorid
4-(4-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)- lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid
4-(4-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-((3R,4R,5S)-4-hidroksi-3,5-dimetil-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid 4-(4-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4-il}-amid
4-(7-Metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {l-[( 1 S,9aR)-1 -
(oktahidro-hinolizin-l-il)metil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid
4-(7-Metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)- lH-indol-2-karboksilna kiselina [1 -(2-piperidin- 1-il-etil)-piperidin-4-il] -amid
4-(7-Metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid
4-(7-Metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid
4-(7-Methoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4-il}-amidi dihidrohlorid
4-(7-Metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroksi-3 -metil-piperidin-1 -il)-propil] -piperidin-4-il} -amid
4-(6-Metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(lS,9aR)-l-(oktahidro-hinolizin-1 -il)metil]-piperidin-4-il}-amid
4-(6-Metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il] -amid
4-(6-Metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-etil] -piperidin-4-il} -amid
4-(6-Metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-1 -il)-etil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid 4-(6-Metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-propil]-piperidin-4-il}-amid
4-(6-Metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2- karboksilna kiselina {l-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroksi-3 -metil-piperidin-1 -il)-propil] -piperidin-4-il} -amid
4-(5-Metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina [ 1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amid
4-(5-Metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksiIna kiselina {l-[2-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-etil] -piperidin-4-il} -amid
4-(4-Metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-l H-indol-2-karboksilna kiselina {l-[( 1 S,9aR)-1 -
(oktahidro-hinolizin-1 -il)metil]-piperidin-4-il} -amid
4-(4-Metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amid
4-(4-Metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amid
4-(4-Metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-propil] -piperidin-4-il} -amid
4-(4-Metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4-il}-amid
4-(4,6-dimetoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1 -[(1 S,9aR)-1 -
(oktahidro-hinolizin-1 -il)metil]-piperidin-4-il} -amid dihidrohlorid
4-(4,6-Dimetoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-etil] -piperidin-4-il} -amid
4-(4,6-Dimetoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid
4-(4,6-Dimetoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-propil] -piperidin-4-i 1} -amid
4-(4,6-Dimetoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4-il}-amid 4-(5,6-dimetil-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(lS,9aR)-l-(oktahidro-hinolizin-l-il)metil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid
4-(5,6-Dimetil-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-etil] -piperidin-4-il} -amid
4-(5,6-Dimetil-benzofiiran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid
4-(5,6-Dimetil-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-propil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid
4-(5,6-Dimetil-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {1 -[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid
4-(4-Etoksi-fenil)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-(4-hidroski-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4-il} -amid
4-(4-Metoksi-fenil)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4-il}-amid
4-Fenoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il]-amid 4-m-Toliloksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il]-amid 4-m-Toliloksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1 - [2-(3-(RS)-hidroksi-piperidin-1 -il)-etil] - piperidin-4-il}-amid
4-m-Toliloksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1 -[2-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-etil]-piperidin-4-il}-amid
4-p-Toliloksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il]-amid 4-p-Toliloksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1 -[2-(3-(RS)-hidroksi-piperidin-1 -il)-etil]-piperidin-4-il}-amid
4-p-Toliloksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1 -[2-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-etil] - piperidin-4-il} -amid
4-(3-Fluoro-fenoksi)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il]-amid
4-(3-Fluoro-fenoksi)-lH-indol-2-karboksiIna kiselina {l-[2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il} -amid
4-(4-Fluoro-fenoksi)-lH-indol-2- karboksilna kiselina [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amid
4-(4-Fluoro-fenoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il} -amid
4-(3,4-Difluoro-fenoksi)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il]-amid
4-(3,5-DifIuoro-fenoksi)-1 H-indoI-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il]-amid
4-(3,5-Difluoro-fenoksi)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1 -[2-(3-RS-hidroksi-piperidin-1 - il)-etil]-piperidin-4-il }-amid
4-(3,5-Difluoro-fenoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amid
4-(6-hloro-piridin-2-iloksi)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il]-amid
4-Izobutoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 - (oktahidro-hinolizin-1 -ilmetil)-piperidin-4-il]-amid dihidrohlorid
4-Izobutoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(1 -metil-piperidin-3-ilmetil)-piperidin-4-il]-amid
4-Ciklobutilmetoksi-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(lS,9aR)-1-(oktahidro-hinolizin-1-il)metil]-piperidin-4-il}-amid
4-Ciklobutilmetoksi-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-((3R,4R)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-1 -il)-propil]-piperidin-4-il} -amid
4-Ciklobutilmetoksi-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-((3S,4R,5S)-3,4-dihidroksi-5-metil-piperidin-1 -il)-propil]-piperidin-4-il}-amid
4-Ciklobutilmetoksi-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(R)-3-hidroksi-2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4-ol}-amid
4-(Furan-3-ilmetoksi)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1 -[(1 S,9aR)-1 -(oktahidro-hinolizin-1 - il)metil]-piperidin-4-il} -amid
4-(Furan-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-((3R,4R)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4-il}-amid
4-(2-Metil-tiazol-4-ilmetoksi)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1-(oktahidro-hinolizin-1 - ilmetil)-piperidin-4-il]-amid
4-(Benzofuran-3-ilmetoksi)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1 -[2-(3,4-dihidroksi-5-metil-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4-il}-amid
4-(5-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-((3RS,4SR)-3,4-dihidroksi-piperidin-1 -il)-propil]-piperidin-4-il} -amid
4-(5-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-((3RS,4SR)-3,4-dihidroksi-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4-il}-amid
4-(5-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(9S,9aS)-l-(oktahidro-pirido[2,1 -c] [ l,4]oksazin-9-il)metil]-piperidin-4-il}-amid
4-(5-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1 -[(8S,8aS)-1 -
(heksahidro-pirolo[2,1-c] [ 1,4]oksazin-8-il)metil]-piperidin-4-il}-amid
4-(4-Metoksi-fenil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1 -[(1 S,9aR)-1 -(oktahidro-hinolizin-1 - il)metil]-piperidin-4-il} -amid
4-(4-Etoksi-fenil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1 - [(1 S,9aR)-1 -(oktahidro-hinolizin-1 - il)metil]-piperidin-4-il}-amid
4-(6-Metoksi-piridin-3-il)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amid
4-(6-Metoksi-piridin-3-il)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {1 -[2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amid
4-p-Toliloksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(lS,9aR)-l-(oktahidro-hinolizin-l-il)metil]-piperidin-4-il}-amid
4-Izobutoksi-lH-indol-2- karboksilna kiselina [1 -(2-azepan- 1-il-l S-metil-etil)-piperidin-4-ii]-amid
4-Izobutoksi-lH-indol-2-karboksilna kiselina [l-(2-azepan-l-il-li?-metil-etil)-piperidin-4-il]-amid
4-(Furan-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina [l-(25'-azepan-l-il-propil)-piperidin-4-il]-amid
4-(Furan-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina [l-(2i?-azepan-l-il-propil)-piperidin-4-il]-amid
4-Izobutoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(3,6-dihidro-2H-piridin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amid
4-Izobutoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1 -[2-(4-hidroksi-azepan-1 -il)-etil]-piperidin-4-il}-amid
4-Izobutoksi-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(3-amino-azepan-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amid
4-Izobutoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1 -[2-(3-fluoro-piperidin-1 -il)-etil]-piperidin-4-il}-amid
4-(5-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [4-(2-piperidin-1 -il-etil)-fenil]-amid
4-(5-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)- lH-indol-2-karboksilna kiselina {4-[2-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-etil]-fenil}-amid
4-Fenil-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il]-amid
4-(4-Trifluorometil-fenil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il]-amid
4-p-Tolil-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il]-amid 4-(4-Dimetilamino-fenil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il]-amid
4-Benzo[l,2,5]oksadiazol-5-il-lH-indol-2-karboksilna kiselina [1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il] -amid
4-(4-Metoksi-fenil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il] - amid
4-(3-Cijano-fenil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il]-amid 4-(4-Etoksi-fenil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il]-amid
4-[3-(3-Metoksi-propoksi)-fenil]-lH-indol-2-karboksilna kiselina [ 1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il] -amid
4-(4-Trifluorometoksi-fenil)-lH-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il]-amid
4-(2,4-Dimetoksi-fenil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il]-amid
4-(3,4-Dimetoksi-fenil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il]-amid
4-Benzo[l,3]dioksol-5-il-lH-indol-2-karboksilna kiselina [1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amid
4-Piridin-4-il-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il]-amid
4-(6-Metoksi-piridin-3-il)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il]-amid
4-(4-Etoksi-fenil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-piperidin-1 -il-etil)-piperidin-4-il] - amid
4-(4-Metoksi-fenil)-lH-indol-2- karboksilna kiselina {l-[2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il} -amid
4-(4-Etoksi-fenil)-1 H-indoI-2-karboksilna kiselina {1 - [2-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-etil] - piperidin-4-il}-amid
4-(6-Metoksi-piridin-3-il)-1 H-indole-2-carboxylic acid {1 -[2-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-etil]-piperidin-4-il} -amid
4-(4-Metoksi-fenil)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(3-hidroksi-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il)-etil]-piperidin-4-il}-amid
4-(6-Metoksi-piridin-3-il)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(3-hidroksi-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il)-etil]-piperidin-4-il}-amid
4-Hidroksi-lH-indol-2- karboksilna kiselina [1 -(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amid 4-Metoksi-benzo[b]tiofen-2- karboksilna kiselina [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amid
4-Izobutoksi-benzo[b]tiofen-2- karboksilna kiselina [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amid
4-Izobutoksi-benzo[b]tiofen-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-piperidin-1 -il-etil)-piperidin-4-il]-amid
4-Metoksi-benzofuran-2- karboksilna kiselina [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amid
Prema trećem aspektu pronalaska dobija se jedinjenje formule (I) za upotrebu kao farmaceutski preparat za prevenciju, poboljšanje ili lečenje autoimunih ili inflamatornih oboljenja ili stanja.
Prema četvrtom aspektu pronalaska prikazan je postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) koji obuhvata:
(a) reakciju jedinjenja formule (III):
u kojoj je R" H ili niža alkil grupa, sa jedinjenjem formule NH2-X-Q-Y, gde su grupe R, R9, Z, X, Q i Y ranije definisane; ili (b) za dobijanje jedinjenja formule (I) u kojoj je X piperidin-4-il i Q je -CH2-CH2-, i Y predstavlja grupu koja ima formulu -NR7R8gde su N, R7iR&vezane da bi bile definisane kao sastavni delovi grupa poput heterocikloalkil, premošćeni cikloalkil, premošćeni heterocikloalkil, heteroaril, ili spojeni (kondenzovani) aril-heterocikloalkil, koji reaguje sa jedinjenjem formule (IV): sa jedinjenjem formule NHR7R.8, gde su R7i Rsdefinisani gore, i gde su R, R9 i Z definisani ranije u tekstu; ili (c) za dobijanje jedinjenja formule (I) u kojoj je X piperidin-4-il i gde je Q CH2-, koji reaguje sa jedinjenjem formule (V): u kojem su R, R9 i Z definisani gore, sa jedinjenjem formule HO-CH2-Y, u kojoj je Y definisan ranije ili (d) za dobijanje jedinjenja formule (I) u kojoj je R po slobodnom izboru supstituisana aril grupa, uz odgovarajuću supstituciju Br grupe ujedinjenju formule (VI) za pomenutu supstituisanu aril grupu:
u kojoj su Z, R9, X, Q i Y ranije definisani u tekstu;
i rekuperovanje rezultujućeg jedinjenja formule (I) u slobodnom obliku ili u obliku soli.
Postupak prema pronalasku se izvodi na uobičajeni način.
Varijanta (a) postupka predstavlja reakciju kondenzacije izmedju kiseline ili estra i amina. Ona se lako izvodi reakcijom kiseline sa aminom u prisustvu sredstva za sprezanje, kao što je na primer smeša rastvarača TBTU/DIEA u DMF-u, ili se vrši reakcija estra sa aminom u prisustvu sredstva za sprezanje kao što je HOBT/EDC.
Varijanta (b) postupka predstavlja reakciju kondenzacije koja se lako vrši korišćenjem reagensa kao što je cijanometil-trifenil fosfonijum jodide.iHunigove baza.
Varijanta (c) postupka predstavlja reakciju kondenzacije koja se lako vrši korišćenjem reagensa kao što je cijanometil-trifenil fosfonijum jodide.iHunigove baza.
Varijanta (d) postupka predstavlja reakciju supstitucije koja se lako vrši korišćenjem odgovarajuće aril-borne kiseline i trifeilfosfina u prisustvu olovo (II) acetata.
Jedinjenje iz pronalaska se može rekuperovati iz reakcione smeše i prečišćava se na uobičajeni način. Izomeri, poput enantiomera, može se dobiti na uobičajen način, na primer, frakcionom kristalizacijom ili asimetrčnom sintezom iz odgovarajućih asimetričnih supstituisanih, npr. optički aktivnih, polaznih materijala.
Polazni materijali i intermedijeri ili su poznati ili se mogu dobiti poznatim postupcima ili na analogan način kako je opisano u primerima
Prema šestom aspektu iz pronalaska dobij a se farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I) zajedno sa farmaceutski prihvatljivim diluentom ili nosačem.
Prema sedmom aspektu iz pronalaska predstavljena je upotreba jedinjenja formule (I) u proizvodnji leka za upotrebu u lečenju autoimunih ili inflamatornih oboljenja ili stanja ili za upotrebu u postupku inhibiranja hemokinskih receptora ili makrofaga (proteina) ili za smanjenje inflamacije kod subjekta za potrebe njegovog lečenja, gde postupak obuhvata davanje pomenutom subjektu efikasne količine jedinjenja formule (I) ili u
Postupku lečenja autoimunih ili inflamatornih oboljenja ili stanja, gde postupak obuhvata davanje pomenutom subjektu efikasne količine jedinjenja formule (I).
Sredstva prema pronalasku mogu da se dobiju prema dole opisanim postupcima:
EKSPERIMENTALNI DEO
Skraćenice:
BOC: t-Butiloksikarbonil Boc20: Di-t-butil dikarbonat DCC: Dicikloheksil-karbodiimid DCE: Dihloroetan
DCM: Dihlorometan
DEAD: Dietil azadikarboksilat DIEA: Etil-diizopropil-amin DMAP: Dimetil-piridin-4-il-amin DME: 1,2-Dimetoksi-etan DMF: N,N-Dimetil formamid EDC: (3-Dimetilamino-propil)-etil-karbodiimid hidrohlorid Etar: Etoksi-etan
EtOH: Etanol
EtOAc: Etil estar sirćetne kiseline HC1: Hlorovodonična kiselina HOBT: Benzotriazol-l-ol
LAH: Litijum aluminumhidrid LDA: Litijum diizopropilamin MeOH: Metanol
NaOH: Natrij um hidroksid NMP: 1 -Metil-pirolidin-2-on Pd/C: Paladium na ugljeniku TBAF: Tetrabutilamonium fluorid TBME: t-Butjl-metjl etar TBDMS: t-Butil-dimetil-silil TBTU 0-(lH-benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronium tetrafluoroborat t-BuOH 2-Metil-propan-2-ol
TFA: Trifluoro-sirćetna kiselina
THF: Tetrahidrofuran
'H-NMR spektri su snimljeni na Varian Gemini 400 MHz NMR spektrometru. Značajni pikovi predstavljeni su u vidu tabele sledećim redosledom: multiplicitet (s, singlet; d, dublet; t, triplet; q, kvartet; m, multiplet; br, širok) i brojevi protona. Maseni spektar dobijen postupkom ESI-MS snimljen na Hevvlett Packard 5989A masenom spektrometru. Rezultati za masenu spektrometriju prikazani su kao odnos mase prema naelektrisanju. Prečišćavanje preparativnom HPLC, vrši se na XTerraTM RP18 19x150mm koloni, korišćenjem smeše rastvarača acetonitril/ voda ili MeOH/voda kao sistema eluenata. Svi reagensi, polazni materijali i intermedijeri, koji se koriste u ovim primerima komercijalno su dostupni ili se lako mogu dobiti postupcima koju su dobro poznati stručnjacima.
Sinteza gradivnih blokova za amin
Amini 1, 5, 7, 10,12, 14,17, 20, 21, 24, 27, 30, 35, 41, 50, 56, 60, 61, 63, 67, 70 i 72 mogu da se dobiju prema reakcionim šemama koje su navedene niže.
Reakciona šema 1:
V
ReakcionaSema 2:
Reakciona Šema 3:
Reakciona Sema 4:
Reakciona Šema 5:
Reakciona Šema 6:
Reakciona Šema 7:
Reakciona Šema 8:
Reakciona Šema 9:
Reakciona Šema 10:
Reakciona Šema 11:
Sinteza l-( 2- Piperidin- l- il- etilVpiperidin- 4- ilamin tri- hidrohlorida ( 1) ( Reakciona Šema
JUi
(1) terc-butil estar (l-BenziI-piperidin-4-iI)-karbaminske kiseline (2)
1-Benzil-piperidin-4-ilamin (50 g, 262.76 mmol) se rastvara u smeši 200 ml vode, 145 ml 2 molarnog vodenog rastvora natrijum hidroksida i 350 ml t-BuOH na 0°C. Rastvor Boc20 (63.1 g, 1.1 ekvivalenata) u 150 ml t-BuOH dodaje se u kapima tokom jednog časa na 0°C. Formira se bela suspenzija koja se mesa tokom noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se razblažuje sa etrom i ispire sa vodom. Organski slojevi se suše preko anhidrovanog natrijum sulfata i iapravaju pod sniženim pritiskom.
Prinos: Dobija se 71.5 g čvrstog proizvoda bledožute boje (93%). MS (ESI): 291 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) 7.2-7.35 (m, 5H), 6.77 (br d, IH), 3.44 (s, 2H), 3.22 (br m, IH), 2.75 (m, 2H), 1.95 (dt, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.36 (dt 2H).
(2) terc-butil estar Piperidin-4-il-karbaminske kiseline (3)
Rastvor estra 2 iz predhodne faze (66 g, 227.27 mmol) u 1 1 etanola se hidrogenizuje pod normalnim pritiskom sa 10 g of Pd/C (10%) u vremenu od 16 h na sobnoj temperaturi. Smeša se filtrira preko celita i isparava pod sniženim pritiskom. Rekristalizacijom iz etra, dobija se 34.5 g (76%) belih kristala.
MS (ESI): 201 [M+H]<+>, 401 [2M+H]+, 1H-NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) 6.7 (br d, NH), 3.22 (br m, IH), 2.88 (dt, 2H), 2.39 (dt, 2H), 1.8 (br s, NH), 1.6 (dt, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.18 (dt, 2H).
(3) terc-butil estar l-(2-Piperidin-l-il-etil)-piperidin-4-il]-karbaminske kiseline (4)
Terc-butil estar Piperidin-4-il-karbaminske kiseline (3) (4.8 g, 23.72 mmol), l-(2-hloro-etil)-piperidin hidrohlorid (5.3 g, 26.09 mmol) i DIEA (8.9 ml, 52.18 mmol) se rastvaraju u 150 ml hloroforma i ostavljaju se da stoje na refluksu 18 sati. Nakon dodatka još l-(2-hloro-etil)-piperidin hidrohlorida (2.65 g, 13.05 mmol) i DIEA (4.4 ml, 26.09 mmol) , reakciona smeša se refluktuje naredna 4 časa. Nakon hladjenja na sobnoj temperaturi, smeša se rastvara u DCM-u i ispire sa vodom i 5%-tnim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata. Nakon ispravanja dobija se 7.3 g kristala braon boje koji se rekristalizuju iz smeše rastvarača etar/heksan.
Prinos: Dobija se 5.3 g (72%) kristala bež boje. MS (ESI): 312 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 8 (ppm) 6.75 (br d, NH), 3.18 (br m, IH), 2.8 (m, 2H), 2.3-2.4 (m, 8H), 1.92 (dt, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.48 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.3-1.4 (m, 4H).
(4) l-(2-Piperidin-l-il-etil)-piperidin-4-ilamin tri-hidrohlorid (1)
Estar 4 iz predhodne faze reakcije (5.2 g, 16.7 mmol) suspenduje se na 0°C u 60 ml 4M rastvora HC1 u dioksanu i meša 3 h na sobnoj temperaturi. Nakon uparavanja tečnosti pod sniženim pritiskom, sirovi proizvod se suši na povišenom vakuumu.
Prinos: Dobija se 5.3 g (99%) kristala svetio bež boje. MS (ESI): 212 [M+H]<+>, 1H-NMR (D20): 5 (ppm) 4.14 (m, 2H), 4.04 (br m, 5H), 3.8 (m, 4H), 3.65 (dt, 2H), 2.85 (d, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.35 (m, 4H), 2.15 (m, 2H).
Sinteza l-( 2- Azepan- l- il- etil)- piperidin- 4- ilamin tri- hidrohlorida ( 5) ( reakciona šema 1) :
(1) terc-butil estar [l-(2-Azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-karbaminske kiseline (6)
Pomenuto jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao i estar4,pri čemu se polazi od 2-(heksametilenimino)etil hlorida (13.8 g) i estra3 (12.4 g).
Prinos: 14 g bezbojnog čvrstog proizvoda (63%). MS (ESI): 326 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) 6.75 (br d, NH), 3.18 (br m, IH), 2.8 (m, 2H), 2.3-2.6 (m, 8H), 1.95 (dt, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.55 (m, 6H), 1.38 (s, 9H), 1.3-1.4 (m, 4H).
(2)l-(2-Azepan-l-il-etil)-piperidin-4-ilamin tri-hidrohlorid(5)
Ovo jedinjenje dobija se na analogan način kao i proizvod 1 polazeći od estra 6 (14 g). Prinos: 13 g (90%) bezbojnog čvrstog proizvoda. MS (ESI): 226 [M+H]<+>, 1H-NMR (120°C, DMSO-d6): 6 (ppm) 8.5 (br, NH3+), 3.5 (m, 5H), 3.4 (m, 2H), 3.3 (m, 4H), 2.97 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.9 (m, 4H), 1.7 (m, 4H).
Sinteza l-[ 2- f4- Metil- piperidin- l- il)- etill- piperidin- 4- ilamin tri- hidrohlorida( 7 )
( reakciona šema2) :
(1) terc-butil estar [l-(2-Hidroksi-etil)-piperidin-4-il]-karbaminske kiseline (8)
U rastvor terc-butil estra piperidin-4-il-karbaminske kiseline 3 (10 g, 50 mmol) u 100 ml metanola, dodaju se natrijum karbonat (21.2 g, 200 mmol) i 2-bromoetanol (7.1 ml, 100 mmol). Smeša se meša tokom noći. Rastvarači nakon toga isparavaju i ostatak se isitni u prah sa DCM-om, filtrira i nakon toga ponovo uparava. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom korišćenjem smeše rastvarača EtOAc/MeOH (koja je zasićen sa amonijakom) : 9/1.
Prinos: 8.07 g (66%). MS (ESI): 245.2 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 8 (ppm) 6.75 (br d, IH), 4.34 (t, IH), 3.46 (q, 2H), 3.19 (br m, IH), 2.8 (m, 2H), 2.35 (t, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.35 (m, 2H).
(2) terc-butil estar {l-[2-(4-Metil-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-karbaminske kiseline (9)
Smeša estra 8 (3 g, 12.28 mmol), 4-metil piperidina (1.46 ml, 12.28 mmol) i DIEA (2.7 ml, 15.96 mmol) u 30 ml propionitrila, obradjuje se sa čvrstim cijanometil-trimetil-fosfonijum jodidom (3.58 g, 14.74 mmol) i zagreva se na refluksu u vremenu od 3 h. Nakon hladjenja do sobne temperature, dodaje se 2M rastvor K2CO3sve dok smeša ne postane bazna i nakon toga se ekstrahuje dva puta sa DCM-om. Organski slojevi se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše preko anhidrovanog natrojum sulfata i nakon toga se ostave da isparavaju. Sirovi materijal se prečišćava hromatografijom korišćenjem smeše rastvarača EtOAc/MeOH (koji je zasićen sa amonijakom): 9/1.
Prinos: 2 g (50%). MS (ESI): 326.3 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 8 (ppm) 6.74 (br d, IH), 3.16 (m, IH), 2.78 (m, 4H), 2.33 (br s, 4H), 1.86 (m, 4H), 1.64 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.32 (m, 3H), 1.08 (m, 2H), 0.86 (d, 3H).
(3)l-[2-(4-Metil-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-ilamiii tri-hidrohlorid(7)
Terc-butil estar 9 (2 g, 6.14 mmol) se suspenduje u 10 ml dioksana. DCM se nakon toga dodaje sve dok se čvrsti proizvod ne rastvori. U ovu smešu, dodaje se 4M-HC1 u dioksanu (12.3 ml, 49.2 mmol). Nakon mešanja tokom noći, rastvarači se ostavljaju da isparavaju da bi nakon toga preostao čvrsti proizvod.
Primer: 2.06 g (100%). MS (ESI): 226.2 [M+H]<+>
Sintezal- f2-(( RS)- 2- Metil- Diperidin- l- in- etill- piperidin- 4- ilamin tri- hidrohlorida( 10)
( reakcionasmešašema 2) :
(1) terc-butil estar {l-[2-((S)-2-Metil-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-H}-
karbaminske kiseline (11)
Jedinjenje se dobija na analogan način kao i proizvod 9 pri čemu reakcija počinje od terc-butil estra 8 (2 g, 8.19 mmol), (S)-2-metil-piperidins (0.985 ml, 8.19 mmol), DIEA (1.8 ml, 10.65 mmol) i cijanometil-trimetil-fosfonijum jodida (2.39 g, 9.83 mmol).
Prinos: 1.35 g (51%). MS (ESI): 326.3 [M+H]<+>, 1H-NMR (CDC13): 5 (ppm) 4.42 (br d, IH), 3.47 (m, IH), 2.84 (m, 4H), 2.47 (m, 3H), 2.15-2.35 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.2-1.75 (m, 8H), 1.44 (s, 9H), 1.08 (d, 3H).
(2)l-[2-((RS)-2-Metil-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-ilamin tri-hidrohlorid (10)
Pomenuto jedinjenje se dobija BOC-cepanjem terc-butil estra11(1.3 g, 3.99 mmol) sa 4M-HC1 u dioksanu (8 ml, 32 mmol) kako je opisano za amin 7.
Prinos: 1.3 g (97%). MS (ESI): 226.2 [M+H]<+>
Sinteza ( R)- l-[ 2-( 4- Amino- piperidin- l- il)- etill- piperidin- 3- ol tri- hidrohlorida ( 12)
( reakciona šema2) :
(1) terc-butil estar l-[2-((R)-3-Hidroksi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-
karbaminske kiseline (13)
Pomenuto jedinjenje dobija se na analogan način kao i proizvod 9, polazeći od terc-butil estra 8 (3.52 g, 14.41 mmol), (R)-3-hidroksi-piperidin hidrohlorida (2.18 g, 15.85 mmol), DIEA (5.6 ml, 33.14 mmol) i cijanometil-trimetil-fosfonijum jodida (4.2 g, 17.29 mmol).
Prinos: 1.71 g (36%). MS (ESI): 328.2 [M+H]<+>, 1H-NMR (CDC13): 5 (ppm) 4.61 (br d, IH), 3.89 (m, 3H), 3.53 (m, IH), 3.03 (m, 2H), 2.55-2.73 (m, 6H), 2.44 (m, IH), 2.3 (m, 2H), 1.83-2.02 (m, 3H), 1.5-1.7 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).
(2) (R)-l-[2-(4-Amino-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-3-ol tri-hidrohlorid (12)
Dobija se BOC-cepanjem terc-butil estra13(1.7 g, 5.19 mmol) sa 4M-HC1 u dioksanu (10.4 ml, 41.52 mmol) kako je opisano za amin 7.
Prinos: 1.69 g (96%). MS (ESI): 228.3 [M+H]<+>
Sinteza ( 3S. 4S)- 1- f 2-( 4- Amino- piperidin- l- iH- etill - 3- metiI- piperidin- 4- ol tri- hidrohlorida
(3)(3S,4S)-l-[2-(4-terc-butoksikarbonilamino-piperidin-l-il)-etil]-3-metil-piperidin-4-il estar 2,2-Dimetil-propionske kiseline (15)
Rastvor terc-butil estra 8 (4.8 g, 19.65 mmol) i trietilamina (4.1 ml, 29.47 mmol) u 150 ml DCM-a, hladi se na -78°C. Anhidrid trifluorosirćetne kiseline (4.3 ml, 25.54 mmol) se lagano dodaje i mešanje se nastavlja narednih lh vremena. Smeša se nakon toga zagreva do 0°C i dodaje se na 0°C rastvor 3S-metil-piperidin-4S'-il estra 2,2-dimetil-propionske kiseline, 17, (dobijanje je prikazano niže), (3.72 g, 18.66 mmol) u 20 ml DCM-a. Mešanje se nastavlja narednih sat vremena na sobnoj temperaturi. Smeša se ispire dvaputa sa vodom, suši preko natrijum sulfata, filtrira i uparava.
Prinos: 9.3 g (>100%, sadrži nešto trietilamina). MS (ESI): 426.3 [M+H]<+>.
(4) terc-butil estar {l-[2-((3S,4S)-4-Hidroksi-3-metil-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-karbaminskekiseline (16)
Sirovi proizvod 15 (8.2 g, 19.27 mmol) se obradjuje sa NaOMe (0.5M u metanolu, 77 ml, 38.5 mmol) i zagreva na refluksu u vremenu od 24 časa. Rastvarač nakon toga isprava, ostatak se sipa u DCM i ekstrahuje sa lN-NaOH i koncentrovanim rastvorom soli. Sušenjem i isparavanjem rastvora dobija se braon ulje koje se prečišćava hromatografijom na silika gelu korišćenjem DCM (zasićenog sa amonijakom) i MeOH (od 1% do 5%).
Prinos: 3.07 g (46%). MS (ESI): 342.3 [M+H]<+>, 1H-NMR (CDC13): 8 (ppm) 4.51 (br d, IH), 3.5 (brm, IH), 3.17 (td, IH), 2.85-3.08 (m, 4H), 2.63 (m, 4H), 2.1-2.35 (m, 3H), 1.48-2.04 (m, 9H), 1.42 (s, 9H), 0.99 (d, 3H).
(5)(3S,4S)-l-[2-(4-Amino-piperidin-l-il)-etil]-3-metil-piperidin-4-ol tri-hidrohlorid (14)
Dobija se BOC-cepanjem sa terc-butil estrom 16 (3.07 g, 8.98 mmol) sa 4M-HC1 u dioksanu (11.2 ml, 44.8 mmol) kako je opisano za amin 7.
Prinos: 3.1 g (98%). MS (ESI): 328.2 [M+H]<+>, 1H-NMR (CDCh): 5 (ppm) 4.61 (br d, IH), 3.89 (m, 3H), 3.53 (m, IH), 3.03 (m, 2H), 2.55-2.73 (m, 6H), 2.44 (m, IH), 2.3 (m, 2H), 1.83-2.02 (m, 3H), 1.5-1.7 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).
Sinteza ( 3S. 4S)- 3- metil- piperidin- 4- il estar 2. 2- DimetiI- propionske kiseline ( 17)
( reakciona šema 2) :
(1)Faza A: l-benzil-3-metil-piperidin-4-il estar /ra/w-2,2-Dimetil-propionske kiseline (18)
U smešucis/ trans(izomera) l-benzil-3-metil-piperidin-4-ola (50 g, 243 mmol, koja je dobijena na način opisan uCan. J. Chem.(1972) 50, 803) u THF-u, dodaje se trietilamin (51 ml, 365 mmol) zajedno sa 2,2-dimetil-propionil hloridom (45 ml, 365 mmol). Reakcija je egzotermna i formira se precipitat. Smeša se zagreva na refluksu tokom 18 h, hladi, filtrira i ispire sa etrom. Organski slojevi se ispiraju sa lN-NaOH i koncentrovanim rastvorom soli, suše i uparavaju. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na silikagelu korišćenjem heksana i EtOAc (5%) da bi se dobio prečišćeni/rans-izomeru obliku bezbojnog ulja. Prinos: 38 g (54%). MS (ESI): 290.1 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) 7.3 (m, 5H), 4.29 (td, IH), 3.45 (d, 2H), 2.74 (d, 2H), 2.05 (td, IH), 1.8 (m, 3H), 1.46 (m, IH), 1.14 (s, 9H), 0.8 (d, 3H).
(2) Faza B: 3-metil-piperidin-4-il estar /ra/i5-2,2-dimetil-propionske kiseline (19)
7Va«s-estar18 (104 g, 359 mmol) se hidrogenuje u metanolu (1700 ml) sa Pd/C u prisustvu jednog ekvialenta HC1 (431 ml, 359 mmol, 1.25M in MeOH). Smeša se filtrira i isparava. Ostatak se ponovo rastvara u etru i ekstrahuje sa lN-NaOH i koncentrovanim rastvorom soli. Nakon isparavanja dobija se bezbojno ulje.
Prinos: 62.7 g (87%). MS (ESI): 200.2 [M+H]<+>, 1H-NMR (CDC13): 6 (ppm) 4.46 (td, IH), 3.06 (m, 2H), 2.68 (td, IH), 2.35 (m, IH), 1.94 (m, IH), 1.68 (m, 2H), 1.34-1.46 (m, IH), 1.2 (s, 9H), 0.96 (d, 3H). (3) Faza C:(3S,4S)-3-metil-piperidin-4-il estar 2,2-Dimetil-propionske kiseline (17)
Racemska smeša 19 (62.7 g, 314.4 mmol) rastvara se u EtOAc (300 ml) i dodaje se rastvor L-(-)-0,0'-Dibenzoil vinske kiseline (56.3 g, 157.2 mmol) u EtOAc (450 ml). Formirani čvrsti proizvod se otfiltrira, ispire sa hladnim EtOAc i suši, zatim se re-kristalizuje iz toplog metanola (400 ml). Kristali se sakupljaju i slobodna baza se oslobadja tretmanom sa 1N-NaOH i ekstrahuje sa etrom.
Prinos: 13 g (21%). MS i 1H-NMR su identični u odnosu na racemsku smešu 19. [ a] o = 65.1 (c=l in MeOH).
Sinteza( 3R. 4R)- 3- metil- piperidin- 4- iIestar2, 2- Dimetil- propionske kiseline ( 20) :
Matični rastvor17iz ranijeg primera, obradjuje se sa lN-NaOH da bi se dobila slobodna baza koja se onda kristalizuje sa D-(+)-0,0'-Dibenzoil vinskom kiselinom kako je opisano da bi se dobio antipod 20.
Prinos: 16 g (25%). MS ilH-NMR su identični u odnosu na racemsku smešu 19. [a]o- -64.7
(c=l in MeOH)
Sinteza l-[ 2-( 4- Amino- piperidin- l- il)- etill- piperidin- 4- ol tri- hidrohlorida ( 21) ( reakciona
šema 3) :
(1) l-(2-Hidroksi-etil)-piperidin-4-ol (22)
Piperidin-4-ol (5 g, 49.4 mmol) se rastvara u 200 ml etanola i dodaje se anhidrovani natrijum karbonat (21 g, 197.6 mmol). Dodaje se 2-Bromo-etanol u kapima (6.9 ml, 98.8 mmol) i reakciona smeša se refluktuje u vremenu od 16 časova. Nakon isparavanja pod sniženim pritiskom, smeša se meša sa 200 ml DCM-a i filtrira. Čisti filtrat se uparava pod sniženim pritiskom i suši na povišenom vakuumu.
Prinos: Dobija se 4.3 g (60%) bezbojnog ulja.
MS (ESI): 146 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d*): 5 (ppm) 4.52 (d, IH), 4.32 (t, IH), 3.48 (dt, 2H), 3.4 (m, IH), 2.7 (m, 2H), 2.35 (t, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 2H).
(2) terc-butil estar {l-[2-(4-Hidroksi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-
karbaminske kiseline(23)
Terc-butil estar piperidin-4-il-karbaminske kiseline 3 (5 g, 25 mmol), l-(2-Hidroksi-etil)-piperidin-4-ol22(4 g, 27.5 mmol) i DIEA (5.6 ml, 32.5 mmol) se suspenduju u 25 ml propionitrila. Dodaje se cijanometil-trimetil-fosfonijum jodid (4 g, 30 mmol) i reakciona smeša se refluktuje. Nakon 90 minuta i nakon 3 časa dodaju se dodatne količine cijanometil-trimetil-fosfonijum jodida (1.5 g, 11.25 mmol). Nakon hladjenja na sobnoj temperaturi, dodaje se rastvor kalijum karbonata (4 g) u 250 ml vode i proizvod se izoluje ekstrakcijom sa DCM. Uparavanjem na sniženom pritisku dobija se 6.9 g crvenog ulja koje kristalizuje iz etra.
Prinos: Dobija se 2.2 g (27%) obojenih kristala.
MS (ESI): 328 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d*): 5 (ppm) 6.72 (br d, IH), 4.5 (d, IH), 3.42 (m, IH), 3.2 (m, IH), 2.8 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.35 (m, 4H), 2.0 (dt, 2H), 1.9 (dt, 2H), 1.68 (m, 4H), 1.4 (s, 9H), 1.35 (m, 4H).
(3)l-[2-(4-Amino-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-ol tri-hidrohlorid (21)
Estar 23 (2.2 g, 6.72 mmol) se rastvara u 4M HC1 u dioksanu na 0°C i meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 3 časova. Nakon uparavanja rastvarača, proizvod se suši na povišenom vakuumu.
Prinos: Dobija se 2.3 g (100%) čvrstog proizvoda bele boje. MS (ESI): 228 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) 5 (m, IH), 3.4 (m, 4H), 2.7 (m, 4H), 2.4 (m, 2H), 1.85-2.0 (m, 4H), 1.65 (m, 4H), 1.35 (m, 4H), 1.2 (m, 2H).
Sinteza 8-[ 2-( 4- Amino- piperidin- l- il)- etill- 8- aza- biciklo[ 3. 2. 1Ioktan- 3- oI tri- hidrohlorida
( 24) ( reakciona šema 3) :
(1) 8-(2-Hidroksi-etil)-8-aza-bicikio[3.2.1]oktan-3-oI (25)
8-Aza-biciklo[3.2.1]oktan-3-ol hidrohlorid (5.1 g, 31.45 mmol)) i natrijum karbonat (13.3 g, 125.8 mmol) se suspenduju u 150 ml etanola na sobnoj temperaturi. 2-Bromo-etanol (4.4 ml, 62.9 mmol) se dodaje u kapima u vremenu od 20 minuta i reakciona smeša se refluktuje 15 časova. Nakon hladjenja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša isparava pod sniženim pritiskom. Smeša se meša sa 200 ml DCM i filtrira. Bistar filtrat se suši preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrira, isparava pod sniženim pritiskom i suši na povišenom vakuumu.
Prinos: Dobija se 5.4 g (100%) bezbojnog ulja.
MS (ESI): 172 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) 4.25 (d, 2H), 3.78 (t, IH), 3.42 (t, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.36 (t, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.55 (d, 2H).
(2) terc-butil estar {l-[2-(3-Hidroksi-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il)-etil]-piperidin-4-
il}-karbaminske kiseline (26)
Terc-butil estar piperidin-4-il-karbaminske kiseline 3(1 g, 5 mmol), 8-(2-hidroksi-etil)-8-aza-biciklo[3.2.1]oktan-3-ol 25 (1 g, 5.5 mmol) i DIEA (1.1 ml, 6.5 mmol) rastvaraju se u 5 ml propionitrila. Cijanometil-f imetil-fosfonijum jodid (792 mg, 6 mmol) se dodaje uz mešanje i reakciona smeša se refluktuje i nakon toga se podvrgava TLC (tankoslojnoj hromatografiji). Dodaje se dodatna količina cijanometil-trimetil-fosfonijum jodida (400 mg) nakon 2 h i smeša se refluktuje narednih sat vremena. Nakon hladjenja na sobnoj temperaturi, dodaje se DCM. Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše preko anhidrovanog rastvora kalij um karbonata (4 g) , dodaje se 250 ml vode i proizvod se izoluje ekstrakcijom sa natrijum sulfatom, filtrira i isparava pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod (1.9 g) kristalizuje iz etra.
Prinos: Dobija se 940 mg (53%) kristala svetio bež boje. MS (ESI): 354 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-dć): 5 (ppm) 6.73 (br d, IH), 4.25 (d, OH), 3.8 (m, 1H), 3.17 (m, IH), 3.08 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 2.35 (m, 4H), 2.0 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.85 (dt, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.33 (m, 2H).
(3) 8-[2-(4-Amino-piperidin-l-il)-etilJ-8-aza-biciklo[3.2.1]oktan-3-oItri-hidrohlorid (24)
Estar 26 (4.5 g, 12.73 mmol) se rastvara u 4M HC1 u dioksanu na 0°C i meša 3 časa na sobnoj temperaturi. Nakon isparavanja rastvarača, proizvod se suši na visokom vakuumu.
Prinos: Dobija se 4.6 g (100%) čvrstog proizvoda bele boje. MS (ESI): 254 [M+H]^.
Sinteza l-[ 2-(( 2S. 6R)- 2. 6- Dimetil- Diperidin- l- in- etill- piperidin- 4- ilamin tri- hidrohlorida
( 27) ( reakciona šema 3) :
(1) terc-butilestar {l-[2-(2,6-Dimetil-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-karbaminske kiseline (28)
Jedinjenje 28 se dobija na analogan način kao i proizvod 25 polazeći od cis-2,6-dimetilpiperidina (6.4 ml, 44.17 mmol) i brometanola (6.1 ml, 88.33 mmol).
Prinos: Dobija se 3.9 g (56%)ulja žute boje. MS (ESI): 158.1 [M+H]<+>]+, 1H-NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) 4.48 (br, IH), 3.4 (t, 2H), 2.6 (t, 2H), 2.4 (m, 2H), 1.1-1.6 (m, 6H), 1.03 (d, 6H).
(2) terc-butil estar {l-[2-(2,6-Dimetil-piperidin-l-il)-etilJ-piperidin-4-il}-
karbaminske kiseline (29)
Jedinjenje 29 se dobija na analogan način kao i proizvod 26 polazeći od jedinjenja 28 (3.85 g, 24.48 mmol) i terc-butil estra piperidin-4-il-karbaminske kiseline 3 (4.46 g, 22.25 mmol). Prinos: Dobija se 6.16 g (82%) ulja žute boje. MS (ESI): 340.4 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 8 (ppm) 6.73 (br d, IH), 3.18 (m, IH), 2.75 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.35 (m, 2H), 1.12 (m, 2H), 1.03 (d, 6H).
(3) l-[2-((2S,6R)-2,6-Dimetil-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-ilamin tri-hidrohlorid (27)
Jedinjenje27se dobija na analogan način kao i proizvod24polazeći od derivata 29 sa zaštićenom BOC grupom (6.16 g, 18.14 mmol).
Prinos: Dobija se 6.3 g (100%)čvrstig proizvoda bele boej. MS (ESI): 240.3 [M+H]<+.>
Sinteza ( R)- l-(( 3a, 7a)- 2, 2- Dimetil- tetrahidro- n. 3IdioksoIof4. 5- cIpiridin- 5- il)- propan- 2-ol ( 30) ( reakciona šema 4) :
(1) Benzil estar 3,6-dihidro-2H-piridin-l-karboksilnc kiseline (31)
1,2,3,6-Tetrahidro-piridin (3 g, 36.1 mmol) se obradjuje sa 10%-tnim vodenim rastvorom natrijum karbonata (2.1 ml) i rashladjuje na 0°C. Tokom lh, dodaje se u kapima benzilhloroformijat(Z-hlorid, 5.1 ml, 36 mmol). Nakon dodatnog mešanja u vremenu od 2h, smeša se obradjuje sa 30 ml koncentrovanog rastvora soli i ekstrahuje četiri puta sa dietil etrom. Organski slojevi se suše preko natrijum sulfata i nakon toga isparavaju. Sirovi proizvod koji čini 7 g bezbojnog ulja, prečišćava se Fleš-hromatografijom (silika gel, cikloheksan / etil acetat9:l).
Prinos: Dobija se 3.63 g (46%) bezbojnog ulja. MS (ESI): 218 [M+H]<+>, 1H-NMR (CDC13): 8 (ppm) 7.28-7.4 (m, 5H), 5.83 (m, IH), 5.66 (m, IH), 5.15 (s, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.58 (t, 2H), 2.15 (m, 2H).
(2)Benzil estar 3,4-dihidroksi-piperidin-l-karboksilne kiseline (32)
31 (3.63 g, 16.7 mmol) se rastvara u 16 ml smeše vode i acetona u odnosu 1:1. Nakon dodatka N-metil-morfolin-N-oksida (2.9 g, 24.8 mmol), dodaje se 1%-tni rastvor osmijum tetroksida u terc. butanolu (7.23 ml, 0.28 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 20h. Nakon toga se dodaje 70 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum bisulfita. Nakon 15 min mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski slojevi se suše na natrijum sulfatu i isparavaju . Sirovi proizvod koji Čini 4.7 g ulja žute boje, prečišćava se Fleš-hromatografijom (silika gel, etil acetat).
Prinos: 3.83 g (91%). MS (ESI): 252 [M+H]<+>, 1H-NMR (CDC13): 5 (ppm) 7.27-7.4 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 3.88 (m, IH), 3.79 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.5 (dd, IH), 3.34 (m, IH), 2.13 (m, 2H), 1.82 (m, IH), 1.7 (m, IH).
(3) Benzil estar 2,2-DimetiI-tetrahidro-[l,3]dioksolo[4,5-c]piridin-5-karboksilne kiseline (33)
Jedinjenje 32 iz predhodnog primera (3.72 g, 14.8 mmol) rastvara se u 20 ml dihlorometana. Po dodatku 2,2-dimetoksipropana (3.6 ml, 30 mmol) i p-toluen sulfonske kiseline (141 mg, 0.7 mmol), smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 4h. Nakon toga se smeša rastvara u 30 ml diclorometana, ispire sa IN NaOH i koncentrovanog rastvora soli, suši na natrijum sulfatu i isparava. Sirovi proizvod koji čini racemski proizvod, 4.32 g ulja žute boje, razdvaja se na njegove enantiomere pomoću hiralne HPLC (hiralcel, OJ, 20um, heksan / izopropanol 9:1).
Prinos: 810 mg pik 1 i 942 mg (pik 2) (40%) MS (ESI): 292.2 [M+H]<+>, 1H-NMR (CDC13): 5 (ppm) 7.25-7.4 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.18-4.4 (m, 2H), 3.7-3.82 (m, IH), 3.38-3.58 (m, 3H), 1.74-2.0 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.35 (s, 3H). (4) 2,2-DimetU-heksahidro-[l,3]dioksolo[4,5-c]piridin (34)(pojedinačni cis-enantiomer, apsolutna konfiguracija je nepoznata) 33 (pik 1 iz predhodne faze) (450 mg, 1.54 mmol) rastvara se u 10 ml metanola. Po dodatku 10% paladijuma na ugljeniku (45 mg) smeša se hidrogenizuje na sobnoj temperaturi tokom 20h, zatim se smeša filtrira kroz celit, pa se nakon isparavanja dobija 240 mg (99%) bezbojnog ulja.
MS (ESI): 158.2 [M+Hf, 1H-NMR (CDC13): 5 (ppm) 4.25 (m, IH), 4.12 (m, IH), 2.9-3.1 (m, 3H), 2.78 (m, IH), 1.85-2.40 (m, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.38 (s, 3H).(5) l-(2,2-DimetiI-tetrahidro-[l,3]diokso!o[4,5-c]piridin-5-il)-propan-2-ol (30)(pojedinačni enantiomer, absolutna konfiguracija dioksola je nepoznata) Jedinjenje 34(90 mg, 0.57 mmol), (R)-(+)-propilenoksid (166 mg, 2.8 mmol), i trietilamin (160 ul, 1.1 mmol) se rastvaraju u 2 ml etanola i meša na sobnoj temperaturi tokom 4h. Reakciona smeša se rastvara u 20 ml etil acetata, ispire sa IN NaOH i koncentrovanim rastvorom soli, suši preko natrijum sulfata i nakon toga isparava. Sirovi proizvod koji čini 100 mg ulja žute boje, prečišćava se Fleš-hromatografijom (silika gel, dihlorometan / metanol / amonijak 95:5:0.5).
Prinos: 70 mg (57%). MS (ESI): 216.2 [M+H]<+>, 1H-NMR (CDC13): 5 (ppm) 4.03-4.28 (m, 2H), 3.9 (m, IH), 2.2-3.08 (m, 6H), 1.36-2.13 (m, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.12-1.22 (dd, 3H).
Sinteza ( R)- 1-( 2. 2 J- trimetil- tetrahidro-[ 1. 31 dioksolo[ 4, 5- clpiridin- 5- il)- nropan- 2- ol ( 35)
( reakciona šema 5) :
(1) l-benzil-3-(R,S)-metil-l,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il estar trifluoro-
metansulfonska kiselina (36)
IM litijum-bis-(trimetilsilil)-amidni rastvor u THF-u (540 ul, 0.54mmol) rastvara se sa 1 ml THF-a i hladi na -78°C. Rastvor l-benzil-3-metil-4-piperidona (100 mg, 0.49 mmol) u 0.5 ml THF-a, dodaje se preko pipete u vremenu od 5 min. Nakon dvočasovnog mešanja na toj temperaturi, dodaje se tokom 10 min, rastvor N-fenil-trifluorometansulfonimida (188 mg, 0.52 mmol) u 1 ml THF-a. Suspenzija bež boje meša se tokom 4h na temperaturi od 0°C. Žuti rastvor se ohladi dodatkom zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida, rastvara u ledenoj vodi i ekstrahuje tri puta sa etil acetatom. Organski slojevi se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše preko natrijum sulfata i isparavaju. Sirovi proizvod, koji predstavlja 311 mg ulja žute boje, prečišćava se fleš-hromatografijom (silika gel, cikloheksan / etil acetat 4:1).
Prinos: Dobija se 127 mg (77%) bezbojnog ulja. MS (ESI): 336 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 8 (ppm) 7.22 - 7.36 (m, 5H), 5.89 (dd, IH), 3.54-3.65 (m, 2H), 3.05 (br s, 2H), 2.75 (m, 1 H), 2.59 (m, IH), 2.32 (m, IH), 1.06 (d, 3H).
(2) l-Benzil-3-(R,S)-metil-l,2,3,6-tetrahidro-piridin (37)
Jedinjenje 36 iz predhodne faze reakcije (100 mg, 0.3 mmol), paladijum-(II)-acetat (1.34 mg, 6 umol), trifenilfosfm (3.1 mg, 12 umol) i trietilamin (125 ul, 0.9 mmol) rastvaraju se u 1 ml DMF-a. Nakon dodatka mravlje kiseline (22.5 ul, 0.6 mmol), smeša se meša lh na 60°C. Reakciona smeša se rastvara sa etil acetatom, a zatim ispire sa IN NaOH i koncentrovanim rastvorom soli, suši preko natrijum sulfata i isparava. Sirovi proizvod koji čini 78 mg uljla žute boje, prečišćava se fleš-hromatografijom (silika gel, cikloheksan / etil acetat 3:1). Prinos: Dobija se 42 mg (75%) ulja žute boje. MS (ESI): 188.2 [M+H]<+>, 1H-NMR (CDCI3): 8 (ppm) 7.23-7.41 (m, 5H), 5.62 (s, 2H), 3.63 (br s, 2H), 3.12 (d, IH), 2.83 (m, 2H), 2.48 (m, IH), 2.02 (br s, IH), 0.96 (d, 3H).
(3) (3RS,4SR,5RS)-l-Benzil-5-metil-piperidin-3,4-diol (racemska smeša) (38)
Jedinjenje 37 (570 mg, 3 mmol) rastvara se u 10 ml smeše vode i acetona (1:1). Po dodatku N-metil-morfolin-N-oksida (529 mg, 4.5 mmol), dodaje se 2.5%-tni rastvor osmijum tetroksida u terc. butanolu (527 ul, 52 umol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 24h, nakon toga se dodaje 10 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum bisulfita. Nakon 15 min mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski slojevi se kasnije ispiraju sa IN NaOH i koncentrovanim rastvorom soli, suše preko natrijum sulfata i uparavaju. Sirovi proizvod koji čini 460 mg ulja tamnobraon boje, prečišćava se fleš-hromatografijom (silika gel, dihlorometan / metanol / amonijak 95:5:0.5).
Prinos: Dobija se 290 mg (43%) cis diola, trans sa metil grupom i 20mg (3%) svih-cis derivata. MS (ESI): 222 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) 7.17-7.32 (m, 5H), 4.21 (d, IH), 4.04 (br d, IH), 3.58 (m, IH), 3.41 (dd, 2H), 3.02 (m, IH), 2.62 (m, IH), 2.56 (br d, IH), 2.12 (br d, IH), 1.69-1.88 (m, 2H), 0.86 (d, 3H).
(4) (3aRS,7RS,7aSR)-5-Benzil-2,2,7-trimetil-heksahidro-[l,3]dioksolo[4,5-c]piridin (racemska smeša) (39)
Jedinjenje 38 iz predhodne faze reakcije (290 mg, 1.3 mmol) rastvara se u 4 ml dihlorometana. Nakon dodatka 2,2-dimetoksipropana (1.6 ml, 13 mmol) i p-toluen sulfonske kiseline (300 mg, 1.6 mmol), smeša se meša 16h na sobnoj temperaturi. Nakon toga, smeša se rastvara u dihlorometanu, ispire redom sa IN NaOH i koncentrovanim rastvorom soli, suši preko natrijum sulfata i uparava. Sirovi proizvod, koji čini 333 mg ulja žute boje, prečišćava se fleš hromatografijom (silika gel, cikloheksan / etil acetat 3:1).
Prinos: 303 mg (89%) MS (ESI): 262.2 [M+H]<+>, 1H-NMR (CDCI3): 8 (ppm) 7.20-7.40 (m, 5H), 4.19 (br s, IH), 3.69 (br s, IH), 3.43-3.63 (m, 2H), 2.89 (m, IH), 2.53 (m, 2H), 2.02 (m, IH), 1.88 (m, IH), 1.53 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.00 (d, 3H).
(5) (3aRS,7RS,7aSR)-5-Benzil-2,2,7-trimethil-heksahidro-[l,3]dioksoIo[4,5-c]piridin (racemska smeša) (40)
Jedinjenje 39 iz predhodne faze (250 mg, 0.96 mmol) rastvara se u 5 ml izopropanola. Po dodatku 10% paladijuma na ugljeniku (25 mg), smeša se hidrogenizuje 16h na sobnoj temperaturi, i nakon toga se smeša filtira preko celita. Nakon uparavanja dobija se 170 mg (100%) bezbojnog ulja.
MS (ESI): 172.2 [M+H]<+>, 1H-NMR (CDCI3): 8 (ppm) 4.05 (m, IH), 3.67 (dd, IH), 3.39 (d, IH), 2.98 (m, 2H), 2.21 (t, IH), 2.05 (m, IH), 1.73 (m, IH), 1.52 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 0.98 (d, 3H).
(6)l-(2,2,7-Trimetil-tetrahidro-[l,3]dioksolo[4,5-c]piridin-5-il)-propan-2-ol (35)
(smeša diastereomera)
Jedinjenje 40 (175 mg, 1 mmol), (R)-(+)-propilenoksid (297 mg, 5.1 mmol), i trietilamin (285 ul, 2 mmol) rastvaraju se u 3 ml etanola i meša 5h na sobnoj temperaturi. Nakon uparavanja, ostatak se rastvara u etil acetatu, redom ispire sa IN NaOH i koncentrovanim rastvorom soli, suši preko natrijum sulfata i uparava. Sirovi proizvod koji čini 214 mg ulja žute boje, prečišćava se fleš-hromatografijom (silika gel, đihlorometan / metanol / amonijak 95:5:0.5).
Prinos: 140 mg (60%). MS (ESI): 172.2 [M+H]<+>, 1H-NMR (CDC13): 5 (ppm) 4.05 (m, IH), 3.67 (dd, IH), 3.39 (d, IH), 2.98 (m, 2H), 2.21 (t, IH), 2.05 (m, IH), 1.73 (m, IH), 1.52 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 0.98 (d, 3H).
Sinteza ( 3R. 4R. 5S)- l- f2-( 4- Amino- piperidin- l- il)- etil]- 3, 5- dimetil- piperidin- 4- ol tri-hidrohlorid ( 41) ( reakciona šema 6) :
(1) N'-[l-Benzil-3-metil-piperidin-(4E)-iliden]-N,N-dimetil-hidrazin(42)
N,N-dimetilhidrazin (3 ml, 39.3 mmol) i l-benzil-3-metil-piperidin-4-on (4 g, 19.7 mmol) rastvaraju se u 50 ml etanola i ostavljaju na refluksu 18 h. Reakciona smeša se ostavlja da uparava na sniženom pritisku i suši na povišenom vakuumu.
Prinos: Dobija se 4.8g g ulja bele boje (99%). MS (ESI): 246 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) 7.29 (m, 4H), 7.23 (m, IH), 3.48 (m, 2H), 2.8 (m, IH), 2.65 (m, IH), 2.35 - 2.55 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.25 (m, IH), 1.9-2.1 (m, IH), 1.00 (d, 3H).
(2) N'-(l-Benzil-3,5-dimetil-piperidin-4-iliden)-N,N-dimetil-hidrazin (43) Diizopropilamin (3.3 ml, 23.5 mmol) se rastvara u 20 ml THF-a i hladi na -5°C. 1.6M rastvor n-butil litijuma u THF-u (14.7 ml, 23.5 mmol) dodaje se u kapima tokom 10 min. Nakon dodatnog vremena od 10 min na -5°C, rastvor jedinjenja 42 (4.8 g, 19.6 mmol) u 30 ml THF-a dodaje se 20 min (boja reakcione smeše se menja u crvenu). Sada se rastvor hladi na -78°C. Tokom 15 min, dodaje se metiljodid (1.33 ml, 21.5 mmol) u kapima i smeša se ostavlja da se zagreje tokom noći do sobne temperature. Dodaje se dihlorometan i rastvor se ispire sa vodom. Nakon uparavanja, dobija se 5 g bezbojnog ulja, koji se dalje prečišćava fleš-hromatografijom (silika gel, etil acetat / heksan 1:1)
Prinos: Dobija se 1.7g g čvrstog proizvoda bele boje (33%). MS (ESI): 260 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) 7.33 (m, 4H), 7.22 (m, IH), 3.48 (m, 2H), 3.37 (m, IH), 2.68 (m, IH), 2.59 (m, IH), 2.43 (m, IH), 2.43 (m, IH), 2.29 (s, 6H), 2.15 (m, IH), 2.0 (m, IH), 1.23 (d, 6H).
(3) l-Benzil-3,5-dimetil-piperidin-4-on (44)
Jedinjenje 43 (1.7 g, 6.5 mmol) se rastvara u 1.25M rastvoru HCl-a u metanolu (20 ml, 25 mmol) i refluktuje 1.5 h Reakciona smeša se ostavlja da isparava pod sniženim pritiskom i suši pod visokim vakuumom. Ostatak (1.7 g bezbojnog ulja) se rastvara u etil acetatu i obradjuje sa 5M NaOH. Organski slojevi se upare pod sniženim pritiskom.
Prinos: 1.4g g bezbojnog ulja (84%). MS (ESI): 218 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-de): 5 (ppm) 7.3 (m, 4H), 7.25 (m, IH), 3.58 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 1.97 (dd, 2H), 0.82 (d, 6H).
(4) l-Benzil-3,5-dimetil-piperidin-4-ol (45)
Natrijum boronhidrid (121 mg, 3.2 mmol) se dodaje u rastvor jedinjenja 44 (1.4 g, 6.4 mmol) u 15 ml metanola i smeša se meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 30 min. Smeša se uparava i ostatak se rastvara u etil acetatu i ispire sa vodom.
Prinos: Dobija se 1.4g g bezbojnog ulja (99%). MS (ESI): 220 [M+H]<+>.
(5) (3S,4R,5R)-l-benzil-3,5-dimetil-piperidin-4-il estar sirćetne kiseline (46) DMAP (40 mg, 0.3 mmol) se dodaje u rastvor jedinjenja 45 (1.4 g, 6.4 mmol) u 10 ml piridina. Po dodatku anhidrida sirćetne kiseline (0.9 ml, 9.5 mmol) smeša se meša 2h na 110°C. Smeša se ostavlja da se upari i ostatak se rastvara u dihlorometanu i ispire sa vodom. Nakon uparavanja se dobija 1.6 bezbojnog ulja, koji se dalje prečišćava fleš-hromatografijom
(silika gel, etil acetat / heksan 1:9)
Prinos: Dobija se 0.7 g bezbojnog ulja (42%, frakcija 1). MS (ESI): 262 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) 7.2 - 7.3 (m, 5H), 4.18 (dd, IH), 3.42 (s, 2H), 2. 8 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.7-1.8 (m, 4H), 0.72 (d, 6H).
(6) (3R,4R,5S)-3,5-dimetil-piperidin-4-il estar sirćetne kiseline (47)
Paladijum hidroksid na ugljeniku (20%, 300 mg) se stavlja u balon napunjen argonom i pažljivo se dodaje 25 ml metanola. Rastvor 46 (0.7 g, 2.7 mmol) u metanolu se dodaje u smešu i podvrgava hidrogenaciji tokom 15 h na sobnoj temperaturi. Nakon filtriranja preko celita, filtrat se uspari i vrši se sušenje na povišenom vakuumu.
Prinos: Dobija se 0.41 g bezbojnog ulja (89%). MS (ESI): 172 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-de): 5 (ppm) 4.22 (dd, IH), 2. 8 (dd, 2H), 2.15 (dd, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.5 (m, 2H), 0.7 (d, 6H).
(7)(3S,4R,5R)-1- [2-(4-terc-butoksikarbonilamino-piperidin-1 -il)-etil] -3,5-dimetil-
piperidin-4-ilestar sirćetne kiseline(48)
Jedinjenje 47 (2.3 g, 13.4 mmol) se rastvara u 5 ml propionitrila i nakon dodatka proizvoda 8 (3.3 g, 13.4 mmol), cijanometil-trimetil-fosfonijum jodida (4.4g, 33.6 mmol) i N-etildiizopropilamina (11.5 ml, 67.1 mmol) smeša se refluktuje 24 h (kontrola se vrši TLC). Nakon toga smeša se uparava pod sniženim pritiskom, ostatak se rastvara u etil acetatu, ispire sa 10% K2CO3- i sa rastvorom NaCl, i suši preko Na2S04.
Prinos: Dobija se 3.3 g ulja braon boje (62%). MS (ESI): 398 [M+H]<+.>
(8) terc-butil estar {l-[2-((3S,4R,5R)-4-Hidroksi-3,5-dimetil-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-karbaminske kiseline (49)
Jedinjenje 48 (3.3 g, 8.3 mmol) se rastvara u 100 ml metanola i po dodatku NaOMe u prahu (2.2g, 41.5 mmol) smeša se refluktuje 6 h (kontrola se vrši TLC). Nakon toga smeša se uparai na sniženom pritisku. Ostatak se rastvara u etil acetatu, ispire sa vodom i suši preko Na2SC»4, da bi se nakon isparavanja rastvarača dobilo 3.1 gulja braon boje. Sirovi proizvod se prečišćava rekristalizacijom iz etra.
Prinos: Dobija se 800 mg bezbojnog čvrstog proizvoda (27%). MS (ESI): 356 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-dć): 8 (ppm) 6.7 (br d, IH), 4.4 (d, IH), 3.15 (br m, IH), 2.75 (m, 4H), 2.4 (m, IH), 2.3 (m, 4H), 1.9 (m, 2H), 1.3 - 1.7 (m, 8H), 1.38 (s, 9H), 0.85 (d, 6H).
(9) 3R,4R,5S)-l-[2-(4-Amino-piperidin-l-iI)-etil]-3,5-dimetil-piperidin-4-ol tri-hidrohlorid (41)
Jedinjenje 49 se rastvara u 4M rastvoru HC1 u dioksanu (20 ml) i meša 4 h (kontrola se vrši TLC) na sobnoj temperaturi, nakon toga se smeša ohladi do temperature od 0°C i filtrira. Ostatak se ispire sa etrom i nakon isparavanja se dobija 510 mg (89%) sivih kristala.
MS (ESI): 256 [M+H]<+>.
Sinteza 1- KS)- 2-( 4- Amino- piperidin- 1 - il)- l - metil- etill - piperidin- 4- ol tri- hidrohlorida
( 50) ( reakciona šema 7) :
(1) l-benzil-piperidin-4-il estar 2,2-dimetil-propionske kiseline (51)
Rastvor l-benzil-piperidin-4-ol (25 g, 130.7 mmol) i trietilamina (36.1 ml, 261.4 mmol) u 250 ml THF-a, obradjuje se sa 2,2-dimetil-propionil hloridom (32.2 ml, 261.4 mmol). Suspenzija se tokom noći zagreva na refluksu, ostatak se sipa u DCM i ispire sa zasićenim rastvorom bikarbonata i koncentrovanim rastvorom soli. Nakon sušenja i uparavanja rastvora dobija se ulje narandžaste boje.
Prinos: 38.3 g (100% sirovi). MS (ESI): 276 [M+H]<+>, 1H-NMR (CDC13): 8 (ppm) 7.31 (m, 4H), 7.25 (m, IH), 4.79 (m, IH), 3.5 (s, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.18 (s, 9H).
(2) Piperidin-4-il estar 2,2-dimetil-propionska kiselina(52)
Rastvor piperidina 51 (35.99 g, 130.7 mmol) u metanolu se hidrogenuje sa Pd/C u prisustvu jednog ekvivalenta HC1 (104.5 ml, 130.7 mmol, 1.25M u MeOH). Nakon filtriranja i isparavanja, sirovi proizvod se sipa u etar i ispire sa lN-NaOH i koncentrovanim rastvorom soli. Nakon sušenja, uparavanja i destilacije (0.08 mbar, 75-90°C) dobija se bezbojno ulje. Prinos: 17.98 g (74%).
MS (ESI): 186 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 8 (ppm) 9.22 (br s, IH), 4.89 (m, IH), 3.08 (m, 4H), 1.99 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.15 (s, 9H). (3)l-((R)-2-hidroksi-propil)-piperidin-4-ilestar2,2-Dimetil-propionske kiseline(53)
Rastvor piperidina 52 (2 g, 10.8 mmol) i (R)-2-Metil-oksirana (3.78 ml, 54 mmol) u 2 ml etanola se meša 24 časa u zatvorenom balonu. Rastvarač isparava i ostatak se destiluje Kugelrohr-ovom aparaturom (0.08 mbar, 75-90°C).
Prinos: 2.58 g (98%).
MS (ESI): 244.2 [M+H]<+>, 1H-NMR (CDC13): 8 (ppm) 4.65 (m, IH), 4.1 (br s, IH), 3.72 (m, IH), 2.55 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.23 (m, IH), 2.14 (m, IH), 1.75 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.14 (s, 9H), 1.03 (d, 3H), [a]D= -23.1 (c=l in MeOH)
(4) l-[(S)-2-(4-terc-butoksikarbonilamino-piperidin-l-il)-l-metil-etil]-piperidin-4-
il estar 2,2-dimetiI-propionske kiseline (54)
Rastvor alkohola 53 (1.26 g, 5.16 mmol) i trietilamina (1.43 ml, 10.32 mmol) u 80 ml DCM-a se hladi na -78°C. Anhidrid trifluorosirćetne kiseline (0.85 ml, 5.16 mmol) se lagano dodaje i mešanje se nastavlja 1 h. Smeša se nakon toga ostavlja da se zagreje do 0°C i ponovo se hladi do -78°C posle 15 minuta. Rastvor terc-butil estar piperidin-4-il-karbaminske kiseline, 3, (1.03 g, 5.16 mmol) u 40 ml DCM lagano se dodaje na -78°C.Po završetku dodavanja, uklanja se kupatilo za hladjenje i tamni rastvor se ostavlja da se zagreje do sobne temperature. Smeša se ispire dva puta sa vodom, suši na natrijum sulfatu, filtrira i uparava. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na silikagelu korišćenjem DCM (zasićenog sa amonijakom) i MeOH (1%).
Prinos: 1.7 g (77%).
MS (ESI): 426.3 [M+H]<+>, 1H-NMR (CDC13): 5 (ppm) 4.74 (m, IH), 4.43 (m, IH), 3.43 (br m, IH), 2.89 (m, IH), 1.97-2.82 (m, 11H), 1.87 (m, 4H), 1.64 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.38 (m, IH), 1.19 (s, 9H), 1.0 (d, 3H). [a]D = -9.3 (c=l in MeOH)
(5) terc-butil estar {l-[(S)-2-(4-Hidroksi-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4-il}-karbaminske kiseline (55)
Ester 54 iz predhodne faze reakcije (1.7 g, 3.52 mmol) se obradjuje sa NaOMe (0.5M in metanolu, 21 ml, 10.5 mmol) i zagreva na refluksu tokom 24 h. Rastvarač se nakon toga uklanja uparavanjem, ostatak se sipa u DCM i ekstrahuje sa lN-NaOH i koncentrovanim rastvorom soli. Nakon sušenja i uparavanja, sirovi ostatak se prečišćava hromatografijom na silikagelu korišćenjem DCM-a (zasićenog sa amonijakom) i MeOH (od 1% do 3%) da bi se dobio beli prah.
Prinos: 0.77 g (56%). MS (ESI): 342.3 [M+H]<+>, 1H-NMR (CDC13): 8 (ppm) 4.43 (m, IH), 3.64 (m, IH), 3.43 (m, IH), 2.88 (m, IH), 2.75 (m, 4H), 1.8-2.45 (m, 10H), 1.3-1.65 (m, 5H), 1.44 (s, 9H), 0.99 (d, 3H). [cc]D = -15.3 (c=l in MeOH). (6) l-[(S)-2-(4-Amino-piperidin-l-il)-l-metil-etil]-piperidin-4-ol tri-hidrohlorid (50)
Ovo jedinjenje dobija se BOC-cepanjem terc-butil estra 55 (0.666 g, 1.95 mmol) sa 4M-HC1 u dioksanu (2.93 ml, 11.72 mmol) kako je opisano za amin 7.
Primer: 0.64 g (93%). MS (ESI): 242.3 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 8 (ppm) 10.5-10.85 (br m, 2H), 8.3-8.8 (br m, 3H), 2.75-4.15 (br m, 15H), 1.6-2.3 (br m, 7H), 1.39 (d, 3H). [ct]D = +13.2 (c=l in MeOH)
Sinteza ( 3S. 4S)- l-[( S)- 2-( 4- Amino- piperidin- l- il)- l- metil- etin- 3- metil- piperidin- 4- ol tri-
hidrohlorida ( 56) ( reakciona šema 7) :
(1) (3S,4S)-l-((R)-2-hidroksi-propil)-3-metil-piperidin-4-il estar 2,2-Dimetil-propionske kiseline (57)
Rastvor 17 (2 g, 10.8 mmol) i (R)-2-Metil-oksirana (3.78 ml, 54 mmol) u 2 ml etanola se meša 24 časa u zatvorenom balonu. Rastvarač se upari i ostatak se destiluje Kugelrohr-ovom aparaturom (0.08 mbar, 75-90°C).
Prinos: 2.58 g (98%). MS (ESI): 258.2 [M+H]<+>, 1H-NMR (CD3OD): 8 (ppm) 4.39 (td, IH), 3.82 (m, IH), 2.95 (m, IH), 2.76 (m, IH), 2.42 (td, IH), 2.17-2.33 (m, 2H), 1.96 (m, IH), 1.75-1.9 (m, 2H), 1.62 (m, IH), 1.2 (s, 9H), 1.13 (d, 3H), 0.89 (d, 3H). [a]D= -23.1 (c=l in MeOH)
(2) (3S,4S)-l-[(S)-2-(4-terc-butoksikarboniIamino-piperidin-l-iI)-l-metil-etil]-3-
metil-piperidin-4-ilestar 2,2-Dimetil-propionske kiseline (58)
Rastvor alkohola 57 (1.26 g, 5.16 mmol) i trietilamina (1.43 ml, 10.32 mmol) u 80 ml DCM-a hladi se na -78°C. Anhidrid trifluorosirćetne kiseline (0.85 ml, 5.16 mmol) se lagano dodaje i mešanje se nastavlja 1 h. Smeša se nakon toga ostavlja da se zagreje do 0°C i ponovo se hladi do -78°C posle 15 minuta. Rastvor terc-butil estar piperidin-4-il-karbaminske kiseline, 3, (1.03 g, 5.16 mmol) u 40 ml DCM lagano se dodaje na -78°C. Po završetku dodavanja, uklanja se kupatilo za hladjenje i tamni rastvor se ostavlja da se zagreje do sobne temperature. Smeša se ispire dva puta sa vodom, suši na natrijum sulfatu, filtrira i uparava. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na silika gelu korišćenjem DCM (zasićenog sa amonijakom) i MeOH (1%).
Prinos: 1.7 g (77%). MS (ESI): 440.3 [M+H]<+>, 1H-NMR (CD3OD): 8 (ppm) 4.3 (td, IH), 3.34 (m, IH), 3.01 (m, IH), 2.78-2.91 (m, 4H), 2.52 (dd, IH), 2.42 (td, IH), 2.02-2.3 (m, 4H), 1.94 (m, IH), 1.84 (m, 3H), 1.5 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.21 (s, 9H), 1.04 (d, 3H), 0.9 (d, 3H). [a]D= -9.3 (c=l in MeOH)
(3) terc-butilestar {l-[(S)-2-((3S,4S)-4-Hidroksi-3-metil-piperidin-l-iI)-propil]-piperidin-4-il}-karbaminske kiseline (59)
Estar 58 iz predhodne faze (1.7 g, 3.52 mmol) se obradjuje sa NaOMe (0.5M u metanolu, 21 ml, 10.5 mmol) i zagreva na refluksu u vremenu od 24 h. Rastvarač se nakon toga uklanja uparavanjem, ostatak se sipa u DCM i ekstrahuje sa lN-NaOH i koncentrovanim rastvorom soli. Nakon sušenja i uparavanja, sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na silika gelu upotrebom DCM-a (zasićenog sa amonijakom) i MeOH (od 1% do 3%) da bi se dobio beli prah.
Prinos: 0.77 g (56%). MS (ESI): 356.3 [M+H]<+>, 1H-NMR (CD3OD): 5 (ppm) 4.86 (s, IH), 3.32 (m, IH), 2.94-3.06 (m, 2H), 2.72-2.87 (m, 3H), 2.49 (dd, IH), 2.34 (td, IH), 2.14-2.28 (m, 2H), 1.97-2.1 (m, 2H), 1.75-1.93 (m, 3H), 1.53 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.04 (d, 3H), 0.97 (d, 3H). [a]D= -15.3 (c=l in MeOH)
(4) (3S,4S)-l-[(S)-2-(4-Amino-piperidin-l-il)-l-metil-etil]-3-metil-piperidin-4-ol tri-hidrohlorid (56)
Dobija se BOC-cepanjem terc-butil estra 59 (0.666 g, 1.95 mmol) sa 4M-HC1 u dioksanu (2.93 ml, 11.72 mmol) kako je opisano za amin 7.
Prinos: 0.64 g (93%). MS (ESI): 256.2 [M+H]<+>, 1H-NMR (CD3OD): 5 (ppm) 4.25 (br m, IH), 4.03 (br m, 3H), 3.05-3.9 (m, 9H), 1.95-2.55 (m, 7H), 1.54 (d, 3H), 1.1 (d, 3H). [<x]D = +13.2
(c=l in MeOH)
Sinteza ( 3S, 4S)- l-(( S)- 2- hidroksi- 3- tritiIoksi- propil)- 3- metil- piperidin- 4- il estra 2. 2-
dimetil- propionske kiseline ( 60) :
(S)-2-Tritiloksimetil-oksiran (636 mg, 2 mmol) i (3S,4S)-3-metil-piperidin-4-il estar 2,2-dimetil-propionske kiseline (17, 400 mg, 2 mmol) rastvaraju se u 7 ml etanola i mešaju na sobnoj temperaturi u vremenu od 23h. Bela suspenzija se zagreva do 40°C i meša dodatna 2h. Reakciona smeša se upari na sniženom pritisku i sirovi proizvod se prečišćava fleš-hromatografijom. (silika gel, 20 % etil acetat i cikloheksanu).
Prinos: Dobija se 681 mg (66%) u obliku pene bele boje. MS (ESI): 516.4 [M+H]<+>, 1H-NMR (CDC13): 5 (ppm) 7.4 (d, 6H), 7.31 (dd, 6H), 7.23 (dd, 3H), 4.62 (d, IH), 4.22 (m, IH), 3.74 (m, IH), 2.95 (d, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.22 - 2.41 (m, 2H), 2.07 (m, IH), 1.58 - 1.84 (m, 3H), 1.14 (s, 9H), 0.76 (d,3H).
Sinteza ( l- l( lS, 9aR)- l-( Oktahidro- hinolizin- l- il) metill- piperidin- 4- ilamin tri-
hidrohlorida ( 61) ( reakciona šema 8) :
(1) terc-butil estar {l-[(lS,9aR)-l-(Oktahidro-hinolizin-l-il)metil]-piperidin-4-il}-
karbaminske kiseline (62)
Jedinjenje 3 (3 g, 15 mmol) se rastvara u 150ml propionitrila, a zatim se dodaju etildiizopropilamin (10.2 ml, 60 mmol), (-)-lupinin (2.5 g, 15 mmol) i cijanometil-trimetil-fosfonijum jodid (tzv. Saragosa reagens, 7.3 g, 30 mmol). Reakciona smeša se zagreva na 120°C i meša tokom 22 h. Nakon toga smeša se ostavlja da se upari na sniženom pritisku. Ostatak se rastvara u etil acetatu, ispire sa 10%-tnim rastvorom K2CO3- i NaCl, i suši na Na2S04, a nakon uparavanja se dobija 5.7 g ulja braon boje. Sirovi proizvod se prečišćava fleš-hromatografijom (etil acetat, nakon toga sa smešom rastvarača metanol /etil acetat (4:6), silikagel).
Prinos: Dobija se 4.3 g (81.7%) ulja braon boje. MS (ESI): 352 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) 6.7 (br d, IH), 3.2 (m, IH), 2.7 - 2.75 (m, 4H), 2.4 (dd, IH), 2.2 (dd, IH), 1.38 (s, 9H), 1.15-2.0 (m,20H).
(2) l-[(lS,9aR)-l-(Oktahidro-hinolizin-l-il)metil]-piperidin-4-ilamin tri-hidrohlorid (61)
Estar62(3.8 g, 10.8 mmol) se rastvara u 15 ml dioksana i nakon dodatka 70 ml 4M rastvora HC1 u dioksanu, smeša se meša 4 h na sobnoj temperaturi. Proizvod se otfiltrira i koristi u sledećoj fazi reakcije bez daljeg prečišćavanja.
Prinos: 3.9g (100%). MS (ESI): 252 [M+H]<+>.
Sinteza ( 9R. 9aS)- l-( Oktahidro- piridof2. 1- clfl. 4Ioksazin- 9- il)- metanol ( racemat) ( 63)
( reakciona šema 9) :
(1) 4-(3-Bromo-propil)-morfolin-3,5-dion (64)
Suspenzija bledožute boje koju čine morfolin-3,5-dion (1.2 g, 10 mmol), 1,3-dibromopropan (3.4 ml, 33 mmol), i kalijum karbonat (2.7 g, 19 mmol) u 23 ml 2-butanona, refluktuje se u atmosferi argona u vremenu od 22 h. Nakon hladjenja, suspenzija se koncentruje na rotacionom uparivaču, sipa u smešu led/voda, i ekstrahuje dva puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše preko anhidrovanog natrijum sulfata, i uparavaju. Preostalo ulje žute boje (2.06 g) se prečišćava hromatografijom (Biotage 40Mi, 1= 15 cm, cikloheksan/etil acetat 3:1).
Prinos: Dobija se 1.24 g (52.5%) bezbojnog ulja. MS (EI): 235 [M]<+>, 1H-NMR (CDC13): 5 (ppm) 4.37 (s, 4H), 3.95 (t, 2H), 3.39 (t, 2H), 2.18 (m, 2H).
(2) Etil estar 4-Okso-l,3,4,6,7,8-heksahidro-pirido[2,l-cJ[l,4]oksazin-9-
karboksilne kiseline (65)
U suspenziju natrijum hidrida koja je hladjena ledom (150 mg, 60% in mineral oil3.75 mmol) u 26 ml anhidrovanog THF-a u argonu, dodaje se rastvor trietil fosfonoacetata (0.31 ml, 1.5 mmol) u 6 ml anhidrovanog THF-a. Suspenzija se meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 2 h, nakon toga se dodaje jedinjenje64(354 mg, 1.5) u 6 ml THF-a, i rezultujuća smeša se refluktuje 10 časova. Nakon hladjenja, suspenzija se koncentruje na rotacionom uparivaču, sipa u zasićeni rastvor amonijum hlorida na ledu, i ekstrahuje dva puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze se ispiru sa koncentrovanim rastvorom soli, suši na anhidrovanom natrijum sulfatu, i ostave da isparavaju. Preostalo ulje žute boje (339 mg) se prečišćava hromatografijom (Biotage 12Mi, 1= 15.5 cm, cikloheksan/etil acetat 3:1).
Prinos: Dobija se 60.3 mg (17.8%) bezbojnog ulja. MS (ESI): 226 [M+H]<+>, 1H-NMR (CDC13): 5 (ppm) 4.94 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.20 (q, 2H), 3.75 (dd, 2H), 2.45 (m, 2H), 1.88 (m, 2H),1.30(t, 3H)
(3) Etil estar (9RS,9aSR)-4-Okso-oktahidro-pirido[2,l-c][l,4]oksazin-9-karboksilne kiseline (racemat) (66)
Rastvor jedinjenja 65 (225 mg, 1.0 mmol) u 5 ml sirćetne kiseline se hidrogenizuje preko 225 mg platina dioksida na sobnoj temperaturi i normalnom pritisku tokom 18 h. Dodatna količina 225 mg platina dioksida se dodaje i hidrogenizacija se nastavlja naredna 24 h. Crna suspenzija se rastvara u 10 ml DCM-a i filtrira kroz sloj celita. Filtrat se nakon toga upari i onda se dobija 268 mg ulja žute boje koje se prečišćava hromatografijom (Biotage 12Si, 1= 7.5 cm, etil acetat/etanol 9:1).
Prinos: Dobija se 144 mg (63.3%) ulja žute boje. MS (ESI): 228 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) 4.45 (m, IH), 4.00 (m, 2H), 3.9 - 3.75 (m, 4H), 3.60 (m, IH), 2.65 (m, IH), 2.55 (m, IH), 1.90 (m, 2H), 1.75 (m, IH), 1.45 (m, IH), 1.16 (t, 3H). (4) (9RS,9aSR)-l-(Oktahidro-pirido[2,l-c][l,4]oksazin-9-il)-metanol (racemat) (63)
U rastvor jedinjenja 66 (114 mg, 0.5 mmol) u 5 ml anhidrovanog THF-a, dodaje se LAH (40 mg, 1.0 mmol) i smeša se refluktuje 9 časova. Smeša se hladi na 0°C i obradjuje redom sa 0.04 ml vode, 3N rastvorom natrijum hidroksida (0.04 ml, 0.12), i 0.12 ml vode. Smeša se meša 15 min. i onda ekstrahuje tri puta sa DCM. Kombinovane organske faze se suše preko anhidrovanog natrijum sulfata i uparavaju na sniženom pritisku. Preostalo ulje bledožute boje (75 mg) se prečišćava hromatografijom (Biotage 12Si, 1= 7.5 cm, DCM/MeOH/konc. Amonijak 95:4.5:0.5).
Prinos: Dobija se 35.1 mg (41.0%) ulja bledo žute boje. MS (ESI): 172 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 8 (ppm) 4.30 (br s, IH), 3.65-3.55 (m, 4H), 3.50 - 3.35 (m, 2H), 2.70 (br d, IH), 2.55 (br d, IH), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.85 - 1.60 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.35-1.20 (m, 2H).
Sinteza ( 8R. 8aS)- l-( heksahidro- pirolof2J- clfl. 41oksazin- 8- il)- metanola ( racemat) ( 67)
( reakciona šema 10) :
(1) Etilestar4-Okso-3,4,6,7-tetrahidro-lH-pirolo[2,l-c][l,4]oksazin-8-karboksilne
kiseline(68)
U suspenziju natrijum hidrida (480 mg, 60% u mineralnom ulju, 12 mmol) u 10 ml anhidrovanog THF-a, dodaje se morfolin-3,5-dion (1.2 g, 10 mmol) u 20 ml THF-a u atmosferi argona. Posle 10 min., dodaje se 1-karbetoksiciklopropiltrifenilfosfonijum tetrafluoroborat (Fuksov reagens, 6.8 g, 11 mmol)) u 20 ml THF-a i smeša se refluktuje 21 h. Nakon hladjenja, suspenzija se koncentruje na rotacionom uparivaču, sipa u zasićeni rastvor natrijum bikarbonata na ledu, i ekstrahuje tri puta sa etrom.
Kombinovane organske faze se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše preko anhidrovanog natrijum sulfata i nakon toga uparavaju. Preostalo ulje žute boje (3.04 g) se prečišćava hromatografijom (Silika gel 60, 0.063-0.2 meš, cikloheksan/etil acetat 1:1). Prinos: Dobija se 1.08 g (51.2%) bezbojnog čvrstog proizvoda. MS (EI): 211 [M]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 8 (ppm) 4.77 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.11 (q, 2H), 3.82 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 1.22 (t, 3H).
(2) Etil estar (8RS,8aSR)-4-Okso-heksahidro-piroIo[2,l-c][l,4]oksazin-8-karboksilne
kiseline (racemat) (69)
Rastvor jedinjenja 68 (1.056 g, 5.0 mmol) u 25 ml sirćetne kiseline se hidrogenizuje preko 1.056 g platine dioksida na sobnoj temperaturi i normalnom pritisku u vremenu od 18 h. Suspenzija crne boje se rastvara u 20 ml DCM-a i filtrira kroz sloj celita. Filtrat se uparava nakon čega se dobija 1.09 g ulja žute boje koje se prečišćava hromatografijom (Silika gel 60, 0.063-0.2 meš, etil acetat/etanol 9:1).
Prinos: Dobija se 809 mg (75.7%) ulja žute boje. MS (ESI): 214 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-dć): 8 (ppm) 4.15-3.80 (m, 6H), 3.70-3.05 (m, 4H), 2.70 - 1.90 (m, 2H), 1.18 (t, 3H). (3)(8RS,8aSR)-l-(Heksahidro-pirolo[2,l-c][l,4]oksazin-8-iI)-metanol (racemat)(67) U rastvor jedinjenja 69 (1.1 g, 5.0 mmol) u 50 ml anhidrovanog THF-a, dodaje se LAH (400 mg, 10 mmol) i smeša se refluktuje 18 časova. Smeša se hladi na 0°C i obradjuje redom sa 0.04 ml vode, 0.4 ml 3N vodenog rastvora natrijum hidroksida (0.04 ml, 0.12), i 1.12 ml vode. Smeša se meša 15 min. i zatim ekstrahuje tri puta sa DCM. Kombinovane organske faze se suše preko anhidrovanog natrijum sulfata i uparavaju. Preostalo ulje bledožute boje (880 mg) se prečišćava hromatografijom (Silika gel 60, 0.063-0.2 meš, DCM/MeOH/konc. amoniajak 90:9:1).
Prinos: Dobija se 552 mg (70.2%) ulja ljubičaste boje. MS (ESI): 158 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-de): 8 (ppm) 4.42 (br s, IH), 3.85 (m, IH), 3.65 (m, IH), 3.35 (m, 2H), 3.15 (m, IH), 2.95 (m, IH), 2.85 (m, IH), 2.15-1.90 (m, 5H), 1.75 (m, IH), 1.20 (m, IH).
Sinteza 4-( 2- Azepan- l- il- etil)- fenilamin di- hidrohlorid ( 70) :
(4) l-[2-(4-Nitro-fenil)-etil]-azepan(71)
l-(2-Bromo-etil)-4-nitro-benzen (10 g, 43.47 mmol) dodaje se u atmosferi argona u smešu azepana (4.9 ml, 43.47 mmol) i kalijum karbonata (6 g, 43.47 mmol) u 100 ml DMF-a. Nakon mešanja tokom noći na sobnoj temperaturi, smeša se filtrira i uparava na visokom vakuumu. Ostatak se rastvara u etil acetatu, ispire sa vodom i koncentrovanim rastvorom soli i suši na natrijum sulfatu. Nakon isparavanja dobija se 9.1 g (84%) žutog ulja.
MS (ESI): 247.2 [M+H]<+>, 1H-NMR (CDCI3): 5 (ppm) 8.15 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.73 (t, 2H), 2.65 (t, 4 H), 1.5-1.6 (m, 8H).
(5)4-(2-Azepan-l-il-etil)-fenilamin di-hidrohlorid(70)
Jedinjenje 71 (9.1 g, 36.65 mmol) se hidrogenizuje tokom 3h na sobnoj temperaturi sa paladijumu na ugljeniku sa 150 ml etanola i 18.3 ml 4M vodenog rastvora hlorovodonične kiseline. Smeša se filtrira preko celita i nakon toga uparava.
Prinos: Dobija se 10.7 g (100%) čvrstog proizvoda bež boje. MS (ESI): 219 [M+H]<+>, 1H-NMR (CDCI3): 8 (ppm) 10.85 (br, IH), 9.8 (br, 3H), 7.3 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.18 (m, 2 H), 3.08 (m, 2H), 1.85 (m, 4H), 1.68 (m, 2H), 1.58 (m, 2H).
Sinteza f( R)- l-( 4- Amino- fenil)- etill- metil-( tetrahidro- piran- 4- il)- amin di- hidrohlorida
( 72) ( reakciona šema 11) :
(1) Metil-[(R)-l-(4-nitro-fenil)-etil]-(tetrahidro-piran-4-il)-amin(73)
(R)-a-Metil-4-nitro-benzilamonijum hidrohlorid (Aldrich, 3 g, 15 mmol), tetrahidropiridon (1.5 g, 15 mmol), piridin (1.2 ml, 15 mmol) rastvaraju se u 100 ml DCE. Natrijum triacetoksiborohidrid (4 g, 19 mmol, 95%) se dodaje uz mešanje na sobnoj temperaturi; nakon 18 časova, dodaje se formaldehid (2.4 ml, 30% u vodi) zajedno sa natrijum triacetoksiborohidridom (3 g, 14 mmol, 95%) i smeša se ponovo meša 18 časova na sobnoj temperaturi. Nakon dodatka 2M HC1, proizvod se izoluje raspodelom izmedju rastvora amonijaka i EtOAc. Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriraju i uparavaju na sniženom pritisku. Sirovi proizvod (3.2 g, 82 %) se koristi bez daljeg prečišćavanja.
MS (ESI): 265 [M+H]<+>, 1H-NMR (CDC13): 8 (ppm) 8.20 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 4.0 (br m, 2H), 3.95 (brm, IH), 3.3 (br m, 2H), 2.7 (brm, IH), 2.20 (s, 3H), 1.7(brm,4H), 1.40 (d, 3H)(2) [(R)-l-(4-Amino-fenil)-etil]-metil-(tetrahidro-piran-4-il)-amiii di-hidrohlorid (72)
Metil-[(R)-l-(4-nitro-fenil)-etil]-(tetrahidro-piran-4-il)-arnin73iz predhodne faze (3.2 g, 12 mmol) meša se sa RaNi (1 g) u 100 ml MeOH. Hidrazin monohidrat (3.2 ml) se dodaje u kapima na sobnoj temperaturi i reakciona smeša se meša naredna 3 časa. Nakon filtriranja i uparavanja na sniženom pritisku, proizvod se izoluje raspodelom izmedju Et20 i koncentrovanog rastvora soli, organska faza se suši sa natrijum sulfatom, filtrira i nakon uparavanja se dobija ulje žute boje (2.6 g, 92 %).
MS (ESI): 235 [M+H]<+>, 1H-NMR (CDC13): 5 (ppm) 7.15 (d, 2H), 6.65 (d, 2H), 4.0 (br m, 2H), 3.7 (br m, IH), 3.6 (NH2), 3.3 (br m, 2H), 2.7 (br m, IH), 2.20 (s, 3H), 1.7 (br m, 4H), 1.30 (d, 3H)
Sinteza indol- 2- karboksamida
Indol - 2 - karboksamidi se generalno dobijaju reakcijom kuplovanja posredstvom TBTU
po godno supstituisanih indol - 2 - karboksilnih kiselina sa odgovarajućim aminima u prisustvu
Hiinigove baze ( Reakciona šema 12 ).
Reakcionašema 12:
Jedan ilustrativni primer prikazanje niže.
Primer 1
4-Metoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il]-amid
Rastvor koji čine 4-Metoksi-lH-indol-2-karboksilna kiselina (930 mg, 4.86 mmol), amin 5 (1.63 g, 4.86 mmol) i DIEA (2.5 ml, 14.58 mmol) u 20 ml DMF-a, obradjuje se sa čvrstim TBTU (1.56 g, 4.86 mmol). Smeša se meša tokom noći i nakon toga se uparava. Sirovi ostatak se rastvara u EtOAc i ispire dva puta sa natrijum bikarbonatom (10%). Vodeni slojevi se ponovo ekstrahuju sa DCM, kombinovani organski slojevi se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli i suše sa natrijum sulfatom. Sirovi proizvod se onda prečišćava hromatografijom na silikagelu korišćenjem DCM (zasićenog sa amonijakom) i MeOH (from 0% to 2%).
Prinos Dobija se 0.975 g (50%) praha bež boje.
MS (ESI): 399.3 [M+Hf, 1H-NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) 11.65 (s, IH), 8.24 (d, IH), 7.28 (s, IH), 7.09 (t, IH), 7.0 (d, IH), 6.5 (d, IH), 3.75-3.9 (m, 4H), 2.92-3.25 (m, 8H), 2.73 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.52-1.9 (m, 12H).
Formiranje dihidrohlorida može da se postigne obradjivanjem rastvora slobodne baze u DCM ili acetonu sa 2M HC1 u etru na 0°C.
Primer 2
4-Izopropoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il]-amid
Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao i jedinjenje iz primera 1 iz 4-Izopropoksi-lH-indol-2-karboksilne kiseline 74 (dobijanje videti niže) i amina 5.
MS (ESI): 427.3 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 8 (ppm) 8.24 (d, IH), 7.22 (d, IH), 7.06 (t, IH), 6.98 (d, IH), 6.51 (d, IH), 4.75 (m, IH), 3.75 (m, IH), 2.99 (m, 2H), 2.53-2.64 (m, 6H), 2.39 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.49-1.63 (m, 10H), 1.35 (d, 6H).
Sinteza4- Izopropoksi- lH- indoI- 2- lkarboksilne kiseline ( 74) :
(1) Faza A: Metil estar 4-Hidroksi-lH-indol-2-karboksilne kiseline (75)
U rastvor metil estra 4-Metiloksi-lH-indol-2-karboksilne kiseline (1 g, 4.87 mmol) u DCM-u (10 ml) rashladjen ledom, dodaje se BBr3(IM u DCM, 4.9 ml, 4.9 mmol). Rastvor se meša lh i dodaje se još jedan ekvivalent (4.9 ml) BBr3. Nakon narednih sat vremena, smeša se sipa na led i pH se podešava do 7 sa natrijum bikarbonatom. Ekstrakcijom smeše sa DCM dobija se prah žute boje.
Prinos: 0.82 g (88%). MS (ESI): 192.0 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) 11.78 (br s, IH), 9.73 (s, IH), 7.21 (d, IH), 7.05 (dd, IH), 6.89 (d, IH), 6.4 (d, IH), 3.86 (s, 3H). (2) Faza B: Metil estar 4-izopropoksi-lH-indol-2-karboksilne kiseline (76) DEAD (0.227 ml, 1.47 mmol) se lagano dodaje u rastvor metil estra 4-Hidroksi-1 H-indol-2-karboksilne kiseline 75 (200 mg, 1.05 mmol), trifenilfosfina (384 mg, 1.47 mmol) i izopropanola (0.108 ml, 1.43 mmol) u 2 ml THF-a. Mešanje se nastavlja narednih 20 minuta i rastvarač se nakon toga uklanja uparavanjem. Sirova smeša se prečišćava hromatografijom na silikagelu korišćenjem smeše cikloheksan/EtOAc (9/1).
Prinos: 89 mg (37%). MS (ESI): 234.0 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) 11.89 (s, IH), 7.26 (t, IH), 7.07 (s, IH), 6.98 (d, IH), 6.54 (d, IH), 4.72 (m, IH), 3.85 (s, 3H), 1.33 (d, 6H).
(3) Faza C: 4-Izopropoksi-lH-indol-2-karboksilna kiselina (74)
Metil estar 4-Izopropoksi-lH-indol-2-karboksilne kiseline 76 (114 mg, 0.49 mmol) rastvara se u 5 ml THF-a. Dodaje se 2M-rastvor LiOH u vodi (2.5 ml, 5 mmol) i smeša se meša 48 časova. Rastvarač nakon toga isparava i ostatak se razdvaja izmedju vode i EtOAc. Vodeni sloj se zakišeljava sa HC1 i ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriraju i uparavaju nakon čega se dobija prah žute boje.
Prinos: 95 mg (89%). MS (ESI): 219.9 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d*): 8 (ppm) 11.72 (br s, IH), 7.14 (dd, IH), 7.0 (m, 2H), 6.55 (d, IH), 4.72 (m, IH), 1.33 (d, 6H).
Primer 36b
4-Izopropoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1 - [2-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-etil] - piperidin-4-il}-amid
Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao i jedinjenje iz primera 1 iz 4-Izopropoksi-lH-indol-2-karboksilne kiseline 74 (za postupak dobijanja videti primer 2) i amina 21.
MS (ESI): 429.3 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 8 (ppm) 11.42 (s, IH), 8.2 (d, IH), 7.19 (s, IH), 7.02 (t, IH), 6.94 (d, IH), 6.48 (d, IH), 4.72 (m, IH), 4.5 (br. s, IH), 3.74 (m, IH), 3.25-3.45 (m, 3H), 2.86 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.37 (br. s, 4H), 2.0 (m, 4H), 1.73 (m, 4H), 1.54 (m, 2H), 1.33 (d, 6H).
Primer 4
4-Ciklopropilmetoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il]-amid
Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao i jedinjenje iz primera 1 iz 4-CikIopropilmetoksi-lH-indol-2-karboksilne kiseline 77 (postupak dobijanja je prikazan niže) i amina 5.
MS (ESI): 439.3 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-dć): 8 (ppm) 11.43 (s, IH), 8.2 (d, IH), 7.27 (s, IH), 7.01 (t, IH), 6.96 (d, IH), 6.42 (d, IH), 3.9 (d, 2H), 3.72 (m, IH), 2.87 (m, 2H), 2.52-2.62 (m, 6H), 2.37 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.76 (m, 2H) 1.47-1.63 (m, 10H), 1.3 (m, IH), 0.61 (m, 2H), 0.37 (m, 2H).
Sinteza 4- CikIopropiImetoksi- l H- indol- 2- karboksilne kiseline ( 77) :
(1) Faza A: 4-Ciklopropilmetoksi-lH-indol-2-karboksilna kiselina (78)
DEAD (2.1 ml, 13.65 mmol) se lagano dodaje u rastvor etil estra 4-hidroksi-lH-indol-2-karboksilne kiseline 79 (2 g, 9.75 mmol), trifenilfosfina (3.58 g, 13.65 mmol) i ciklopropil-metanola (1.05 ml, 12.26 mmol) u 20 ml THF-a, tako da temperatura uvek ostane ispod 30 °C. Mešanje se nastavlja 2 h i rastvarač se nakon toga uklanja uparavanjem. Sirovi ostatak se prečišćava hromatografijom (cikloheksan:EtOAc / 95:5). Prinos: 1.17 g (46%).
MS (ESI): 260.1 [M+H]<+>, 1H-NMR (CDC13): 8 (ppm) 8.85 (s, IH), 7.4 (s, IH), 7.19 (t, IH), 6.99 (d, IH), 6.45 (d, IH), 4.4 (q, 2H), 3.95 (d, 2H), 1.41 (t, 3H), 1.34 (m, IH), 0.66 (m, 2H), 0.4 (m, 2H).
(2) Faza B: 4-Ciklopropilmetoksi-lH-indol-2-karboksiIna kiselina (77)
Etil estar 4-ciklobutilmetoksi-lH-indol-2-karboksilne kiseline 78 koji je dobijen u predhodnoj fazi, meša se sa 2M-rastvorom KOH u EtOH (16.9 ml, 33.8 mmol) i meša 24 h. Rastvarač se nakon toga uklanja uparavanjem i ostatak se razdvaja izmedju vode i DCM. Vodeni sloj se zakišeljava sa HC1 i ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriraju i uparavaju da bi se dobio prah bele boje.
Prinos: 1.02 g (99%).
MS (ESI): 232.2 [M+H]<+>, 1H-NMR (CDC13): 8 (ppm) 8.84 (s, IH), 7.55 (s, IH), 7.26 (t, IH), 7.01 (d, IH), 6.48 (d, IH), 3.97 (d, 2H), 1.36 (m, IH), 0.66 (m, 2H), 0.41 (m, 2H).
Primer 5
4-Ciklopropilmetoksi-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il} -amid
Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao i jedinjenje iz primera 1 iz 4-Ciklopropilmetoksi-1 H-indol-2-karboksilne kiseline 77 (videti postupak dobijanja iz primera 4) iamina 21.
MS (ESI): 441.3 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 8 (ppm) 11.43 (s, IH), 8.2 (d, IH), 7.27 (s, IH), 7.01 (t, IH), 6.96 (d, IH), 6.42 (d, IH), 4.49 (d, IH), 3.91 (d, 2H), 3.72 (m, IH), 3.4 (m, IH), 2.86 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.38 (br. s, 4H) 1.99 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.22-1.42 (m, 3H), 0.61 (m, 2H), 0.37 (m, 2H).
Primer 6
4-Ciklopropilmetoksi-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4-il}-amid
Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao i jedinjenje iz primera 1 iz 4-Ciklopropilmetoksi-lH-indol-2-karboksilne kiseline 77 (videti primer 4) i amina 50.
MS (ESI): 455.4 [M+H]<+>, 1H-NMR (CD3OD): 8 (ppm) 7.14 (s, IH), 6.98 (t, IH), 6.89 (d, IH), 6.33 (d, IH), 3.83 (d, 2H), 3.75 (m, IH), 3.45 (m, IH), 2.93 (m, IH), 2.77 (m, IH), 2.68 (m, 3H), 2.39 (m, IH), 2.26 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.95 (m, IH), 1.79 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.55 (m, 2H) 1.42 (m, 2H), 1.21 (m, IH), 0.93 (d, 3H), 0.51 (m, 2H), 0.28 (m, 2H).
Primer 7
4-Ciklopropilmetoksi-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4-il}-amid
Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao i jedinjenje iz primera 1 iz 4-ciklopropilmetoksi-lH-indol-2-karboksilne kiseline 77 (videti primer 4) i amina 56.
MS (ESI): 469.2 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-dć): 5 (ppm) 11.44 (s, IH), 8.2 (d, IH), 7.27 (s, IH), 7.01 (t, IH), 6.95 (d, IH), 6.41 (d, IH), 4.44 (d, IH), 3.91 (d, 2H), 3.74 (m, IH), 2.61-2.95 (m, 6H), 2.04-2.38 (m, 4H), 1.85-1.97 (m, 2H), 1.66-1.81 (m, 3H), 1.45-1.63 (m, 2H), 1.2-1.43 (m, 3H), 0.91 (d, 3H), 0.87 (d, 3H), 0.61 (m, 2H), 0.37 (m, 2H).
Primer 8
4-Izobutoksi 1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il]-amid
Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao i jedinjenje iz primera 1 iz 4-izobutoksi - 1 H-indol-2-karboksilne kiseline80(postupak dobijanja je prikazan niže) i amina 6.
MS (ESI): 441.3 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d*): 5 (ppm) 11.45 (s, IH), 8.21 (d, IH), 7.23 (d, IH), 7.03 (t, IH), 6.97 (d, IH), 6.46 (d, IH), 3.84 (d, 2H), 3.75 (m, IH), 2.99 (m, IH), 2.53-2.67 (m, 6H), 2.41 (m, 2H), 2.1 (m, IH), 2.02 (m, 2H) 1.78 (m, 2H), 1.48-1.62 (m, 8H), 1.06 (d, 6H).
Sinteza 4- Izobutoksi- lH- indol- 2- karboksilna kiselina ( 80) :
(1) Faza A:Etil estar 4-Hidroksi-lH-indol-2-karboksilne kiseline(79)
U rastvor etil estra 4-Benizloksi-lH-indol-2-karboksilne kiseline (29 g, 98.2 mmol) u smeši MeOH (750 ml) i DCM (500 ml) dodaje se Igram Pd/C (10%). Pomenuta smeša se hidrogenizuje pod normalnim pritiskom u vremenu od 24 h. Nakon filtriranja i uparavanja, dobija se beli prah.
Prinos: 19.63 g (97%). MS (ESI): 206.0 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d*): 6 (ppm) 11.72 (br s, IH), 9.69 (s, IH), 7.2 (s, IH), 7.05 (t, IH), 6.98 (d, IH), 6.38 (d, IH), 4.33 (q, 2H), 1.32 (t, 3H).
(2)FazaB:Etil estar4-izobutoksi-lH-indol-2-karboksilne kiseline (81)
DEAD (10.2 ml, 65.28 mmol) se lagano dodaje u rastvor etil estra 4-Hidroksi-lH-indol-2-karboksilne kiseline 79 (9.57 g, 46.63 mmol), trifenilfosfina (17.12 g, 65.28 mmol) i izobutanola (5.9 ml, 63.42 mmol) u 100 ml THF-a, tako da temperatura uvek ostane ispod 30 °C. Mešanje se nastavlja naredna 3 h i rastvarač se nakon toga uklanja uparavanjem. Sirovi ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gelu korišćenjem prvog cikloheksana kao eluenta, a nakon toga se koriste povećane količine EtOAc (od 5% do 50%).
Prinos: 8 g (65%).
MS (ESI): 260.0 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) 8.86 (s, IH), 7.36 (s, IH), 7.22 (t, IH), 6.99 (d, IH), 6.48 (d, IH), 4.4 (q, 2H), 3.86 (d, 2H), 2.2 (m, IH), 1.42 (t, 3H), 1.09 (d, 6H).
(3) Faza C: 4-Izobutoksi-lH-indoI-2-karboksilna kiselina (80)
Etil estar 4-Izobutoksi-lH-indol-2-karboksilne kiseline 81 (5.2 g, 19.9 mmol) se pomeša sa lM-rastvorom KOH u EtOH (99.5 ml, 99.5 mmol) i meša 24 h. Rastvarač se nakon toga uklanja uparavanjem i ostatak se razdvaja izmedju vode i etra. Vodeni sloj se zakišeljava sa HC1 i ekstrahuje dva puta sa etrom. Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriraju i uparavaju da bi se nakon toga dobio čvrsti proizvod bež boje.
Prinos: 4.32 g (93%). MS (ESI): 234.2 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) 11.74 (br s, IH), 7.13 (dd, IH), 7.06 (s, IH), 7.0 (d, IH), 6.49 (d, IH), 3.85 (d, 2H), 3.35 (br s, IH), 2.1 (m, IH), 1.03 (d, 6H).
Primer 9
4-Izobutoksi-lH-indol-2-karboksilna kiselina [1-(2-piperidin-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amid
Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao i jedinjenje iz primera 1 iz 4-izobutoksi - lH-indol-2-karboksilne kiseline80(za dobijanje videti primer 8) i amina 1.
MS (ESI): 427.3 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) 11.45 (s, IH), 8.21 (d, IH), 7.23 (d, IH), 7.03 (t, IH), 6.96 (d, IH), 3.84 (d, 2H), 3.75 (m, IH), 2.88 (m, 2H), 2.38 (m, 8H), 2.1 (m, IH), 2.02 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.32-1.63 (m, 9H), 1.07 (d, 6H).
Primer10
4-Izobutoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1 -[2-(RS)-2-metil-piperidin-1 -il)-etil]-piperidin-4-il} -amid
Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao i jedinjenje iz primera 1 iz 4-izobutoksi - lH-indol-2-karboksilne kiseline 80 (za dobijanje videti primer 8) i amina 10.
MS (ESI): 441.3 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-do): 8 (ppm) 11.43 (s, IH), 8.19 (d, IH), 7.22 (d, IH), 7.03 (t, IH), 6.97 (d, IH), 6.45 (d, IH), 3.85 (d, 2H), 3.75 (m, IH), 2.65-2.93 (m, 7H), 2.05-2.43 (m, 5H), 2.01 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.1-1.62 (m, 6H), 1.06 (d, 6H), 1.01 (d, 3H).
Primer 11
4-Izobutoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1 -[2-(4-metil-piperidin-1 -il)-etil]-piperidin-4-il}-amid
Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao i jedinjenje iz primera 1 iz 4-izobutoksi - 1 H-indol-2-karboksilne kiseline 80 (za dobijanje videti primer 8) i amina 7.
MS (ESI): 441.3 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) 11.44 (s, IH), 8.2 (d, IH), 7.22 (d, IH), 7.02 (t, IH), 6.96 (d, IH), 6.46 (d, IH), 3.86 (d, 2H), 3.75 (m, IH), 2.86 (m, 4H), 2.4 (br s, 4H), 2.11 (m, IH), 2.02 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.55 (m, 4H), 1.3 (m, IH), 1.11 (m, 2H), 1.06 (d, 6H), 0.88 (d, 3H).
Primer 12
4-Izobutoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1 -[2-(2,6-dimetil-piperidin-1 -il)-etil]-piperidin-4-il} -amid
Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao i jedinjenje iz primera 1 iz 4-izobutoksi - lH-indol-2-karboksilne kiseline 80 (za dobijanje videti primer 8) i amina 27.
MS (ESI): 455.3 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-dg): 8 (ppm) 8.2 (d, IH), 7.22 (d, IH), 7.04 (t, IH), 6.96 (d, IH), 6.45 (d, IH), 3.85 (d, 2H), 3.75 (m, IH), 2.87 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.45-1.65 (m, 5H), 1.0-1.35 (m, 16H).
Primer 13
4-Izobutoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1 -[2-((R)-3-hidroksi-piperidin-1 -il)-etil]-piperidin-4-il} -amid
Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao i jedinjenje iz primera 1 iz 4-izobutoksi - lH-indol-2-karboksilne kiseline80(za dobijanje videti primer 8) i amina 12.
MS (ESI): 443.3 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 8 (ppm) 11.45 (s, IH), 8.21 (d, IH), 7.23 (s, IH), 7.04 (t, IH), 6.97 (d, IH), 6.45 (d, IH), 4.54 (d, IH), 3.84 (d, IH), 3.75 (m, IH), 3.42 (m, IH), 2.62-2.93 (m, 2H), 2.49 (br s, 4H), 2.1 (m, IH), 2.0 (m, 2H), 1.3-1.9 (m, 11H), 1.06 (d, 6H).
Primer 14
4-Izobutoksi-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-((S)-3-hidroksi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-1} -amid
Ovo jedinjenje se dobija preparativnim razdvajanjem racemskog materijala korišćenjem stacionarne faze hiralne HPLC (CHIRALCEL OJ-H 1170). Absolutna stereohemija je pripisana poredjenjem sa enantiomerno definisanim (R)-izomerom iz primera 13.
Primer 15
4-Izobutoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1 -[2-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-etil]-piperidin-4-il}-amid
Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao i jedinjenje iz primera 1 iz 4-izobutoksi - 1 H-indol-2-karboksilne kiseline80(za dobijanje videti primer 8) i amina21.
MS (ESI): 443.3 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 8 (ppm) 11.45 (s, IH), 8.2 (d, IH), 7.23 (d, IH), 7.04 (t, IH), 6.97 (d, IH), 6.45 (d, IH), 4.5 (d, IH), 3.85 (d, 2H) 3.74 (m, IH), 3.41 (m, IH), 2.88 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.38 (m, 4H), 2.1 (m, IH), 2.0 (m, 4H), 1.76 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 1.06 (d, 6H).
Primer 16
4-Izobutoksi-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(3-hidroksi-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il)-etil] -piperidin-4-il} -amid
Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao i jedinjenje iz primera 1 iz 4-izobutoksi - lH-indol-2-karboksilne kiseline80(za dobijanje videti primer 8) i amina 24.
MS (ESI): 469.3 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) 8.23 (d, IH), 7.72 (s, IH), 6.9-7.1 (m, 2H), 6.46 (d, IH), 4.57 (br s, IH), 3.85 (d, 2H), 3.77 (m, IH), 3.2-3.7 (br m, 4H), 2.94 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 1.5-2.25 (m, 15H), 1.06 (d, 6H).
Primer 17
4-Izobutoksi-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4-il}-amid
Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao i jedinjenje iz primera 1 iz 4-izobutoksi - 1 H-indol-2-karboksilne kiseline80(za dobijanje videti primer 8) i amina 50.
MS (ESI): 457.2 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d^): 5 (ppm) 11.43 (s, IH), 8.19 (d, IH), 7.22 (d, IH), 7.02 (t, IH), 6.96 (d, IH), 6.44 (d, IH), 4.47 (d, IH), 3.84 (d, 2H), 3.73 (m, IH), 3.37 (m, IH), 2.6-2.95 (m, 5H), 2.05-2.38 (m, 6H), 1.92 (m, IH), 1.76 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.2-1.65 (m, 4H), 1.05 (d, 6H), 0.92 (d, 3H).
Example18
4-Izobutoksi-IH-indol-2-karboksilna kiselina [4-(2-azepan-l-il-etil)-fenil]-amid
Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao i jedinjenje iz primera 1 iz 4-izobutoksi - 1 H-indol-2-karboksilne kiseline80(za dobijanje videti primer 8) i amina 70.
MS (ESI): 434.3 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) 11.65 (s, IH), 10.07 (s, IH), 7.67 (d, 2H), 7.48 (d, IH), 7.18 (d, 2H), 7.08 (t, IH), 7.01 (d, IH), 6.49 (d, IH), 3.88 (d, 2H), 2.57-2.62 (m, 8H), 2.13 (m, 2H), 1.48-1.63 (m, 8H), 1.08 (d, 6H).
Primer 19
4-Izobutoksi-1 H-inđoI-2-karboksilna kiselina (4- {[metil-(tetrahidro-piran-4-iI)-amino] - metil }-cikloheksil)-amid
Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao i jedinjenje iz primera 1 iz 4-izobutoksi - lH-indol-2-karboksilne kiseline80(za dobijanje videti primer 8) i trans-4-Amino-cikloheksilmetil)-metil-(tetrahidro-piran-4-il)-amina (WO2000068203)
MS (ESI): 442.3 [M+Hf, 1H-NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) 11.43 (s, IH), 8.18 (d, IH), 7.23 (s, IH), 7.03 (t, IH), 6.96 (d, IH), 6.45 (d, IH), 3.82-3.93 (m, 4H), 3.74 (m, IH), 3.22-3.31 (m, 2H), 2.7 (s, 3H), 2.45 (m, IH), 2.18 (m, 4H), 2.11 (m, IH), 1.85 (m, 4H), 1.6 (m, 2H), 1.2-1.48 (m, 5H), 1.06 (d, 6H).
Primer 20
4-Izobutoksi-lH-indol-2-karboksilna kiselina (4-{[metil-(tetrahidro-piran-4-il)-amino]-metil} -fenil)-amid
Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao i jedinjenje iz primera 1 iz 4-izobutoksi - lH-indol-2-karboksilne kiseline80(za dobijanje videti primer 8) i (4-Amino-benzil)-metil-(tetrahidro-piran-4-il)-amina(W09932468).
MS (ESI): 436.2 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) 11.65 (s, IH), 10.12 (s, IH), 7.74 (d, 2H), 7.5 (s, IH), 7.27 (d, 2H), 7.09 (t, IH), 7.02 (d IH), 6.5 (d, IH), 3.84-3.94 (m, 4H), 3.52 (s, 2H), 3.22-3.32 (m, 2H), 2.6 (m, IH), 2.08-2.2 (m, 4H), 1.72 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.07 (d, 6H).
Primer 21
4-Izobutoksi-lH-indol-2-karboksilna kiselina (4-{(R)-l-[metil-(tetrahidro-piran-4-il)-amino]-etil}-fenil)-amid
Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao i jedinjenje iz primera 1 iz 4-izobutoksi - lH-indol-2-karboksilne kiseline 80 (za dobijanje videti primer 8) i amina 72.
MS (ESI): 450.2 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 8 (ppm) 11.66 (s, IH), 10.12 (s, IH), 7.73 (d, 2H), 7.5 (d, IH), 7.3 (d, 2H), 7.09 (t, IH), 7.02 (d, IH), 6.5 (d, IH), 3.76-3.91 (m, 5H), 3.1-3.33 (m, 2H), 2.68 (m, IH), 2.04-2.2 (m, 4H), 1.36-1.68 (m, 4H), 1.28 (d, 3H), 1.08 (d, 6H).
Primer 22
4-Ciklobutilmetoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il]-amid
Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao i jedinjenje iz primera 1 iz 4-Ciklobutilmetoksi-lH-indol-2-karboksilne kiseline 82 (videti primer niže) i amina 5.
MS (ESI): 453.3 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 8 (ppm) 11.43 (s, IH), 8.21 (d, IH), 7.19 (s, IH), 7.03 (t, IH), 6.96 (d, IH), 6.47 (d, IH), 4.05 (d, 2H), 3.74 (m, IH), 2.86 (m, 2H), 2.78 (m, IH), 2.55-2.7 (m, 6H), 2.4 (m, 2H), 1.83-2.18 (m, 8H), 1.76 (m, 2H) 1.47-1.63 (m, 10H).
Sinteza 4- Ciklobutilmetoksi- lH- indol- 2- karboksilne kiseline ( 82) :
(1) Faza A: 4-Ciklobutilmetoksi-lH-indol-2-karboksilna kiselina (83)
DEAD (2.1 ml, 13.65 mmol) se lagano dodaje u rastvor etil estra 4-hidroksi-lH-indol-2-karboksilne kiseline 79 (2 g, 9.75 mmol), trifenilfosfina (3.58 g, 13.65 mmol) i ciklobutil-metanola (1.25 ml, 12.26 mmol) u 20 ml THF-a, tako da temperatura uvek ostane u intervalu ispod 30°C. Mešanje se nastavlja 2 h i rastvarač se nakon toga upari. Sirovi ostatak se prečišćava hromatografijom (cikloheksan: EtOAc / 95:5).
Prinos: 1.86 g (70%). MS (ESI): 274.2 [M+H]<+>, 1H-NMR (CDClj): 8 (ppm) 8.83 (s, IH), 7.35 (s, IH), 7.21 (t, IH), 6.98 (d, IH), 6.49 (d, IH), 4.4 (q, 2H), 4.07 (d, 2H), 2.85 (m, IH), 2.17 (m, 2H), 1.95 (m, 4H), 1.42 (t, 3H).
(2) Faza B: 4-CiklobutiImetoksi-lH-indol-2-karboksilna kiselina (82)
Etil estar 4-ciklobutilmetoksi-lH-indol-2-karboksilne kiseline 83 koji je dobijen u predhodnoj fazi, meša se sa 2M-rastvorom KOH u EtOH (16.9 ml, 33.8 mmol) i meša 24 h. Rastvarač nakon toga isparava i ostatak se razdvaja izmedju vode i DCM. Vodeni sloj se zakišeljava sa HC1 i ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se ispiru sa koncentrovanim rastvorom soli, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriraju i uparavaju da bi se dobio prah bele boje.
Prinos: 1.65 g (99%). MS (ESI): 246.3 [M+H]<+>, 1H-NMR (CDC13): 8 (ppm) 11.74 (br. s, IH), 7.14 (t, IH), 7.03 (s, IH), 6.99 (d, IH), 6.51 (d, IH), 4.05 (d, 2H), 2.8 (m, IH), 2.11 (m, 2H), 1.93 (m,4H).
Primer 23
4-CiklobutiImetoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1 -[2-(3-(R)-hidroksi-piperidin- 1-il)-etil] -piperidin-4-il} -amid
Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao i jedinjenje iz primera 1 iz 4-Ciklobutilmetoksi-lH-indol-2-karboksilne kiseline82(videti postupak dobijanja za primer 22) i amina 12.
MS (ESI): 455.4 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) 11.43 (s, IH), 8.22 (d, IH), 7.19 (s, IH), 7.03 (t, IH), 6.97 (d, IH), 6.47 (d, IH), 4.56 (br s, IH), 4.05 (d, 2H), 3.75 (m, IH), 3.43 (m, IH), 2.88 (m, 3H), 2.78 (m, IH), 2.68 (m, IH), 2.42 (br. s, 4H), 1.83-2.2 (m, 8H), 1.77 (m, 4H), 1.56 (m, 4H), 1.38 (m, 2H).
Primer24
4-Ciklobuilmetoksi-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amid
Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao i jedinjenje iz primera 1 iz 4-Ciklobutilmetoksi-lH-indol-2-karboksilne kiseline 82 (videti postupak dobijanja za primer 22) i amina 21.
MS (ESI): 455.4 [M+Hf, 1H-NMR (DMSO-d6): 8 (ppm) 11.43 (s, IH), 8.21 (d, IH), 7.19 (s, IH), 7.03 (t, IH), 6.96 (d, IH), 6.47 (d, IH), 4.49 (s, IH), 4.05 (d, 2H), 3.73 (m, IH), 3.41 (m, IH), 2.87 (m, 2H), 2.78 (m, IH), 2.7 (m, 2H), 2.38 (m, 4H) 2.14 (m, 2H), 1.83-2.07 (m, 8H), 1.76 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.35 (m, 2H).
Primer 25
4-Ciklobutilmetoksi- lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-1 -il)-etil] -piperidin-4-il} -amid
Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao i jedinjenje iz primera 1 iz 4-ciklobutilmetoksi-1 H-indol-2-karboksilne kiseline 82 (videti primer 22) i amina14.
MS (ESI): 469.2 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 8 (ppm) 11.44 (s, IH), 8.21 (d, IH), 7.19 (s, IH), 7.03 (t, IH), 6.96 (d, IH), 6.46 (d, IH), 4.48 (d, IH), 4.04 (d, 2H), 3.73 (br m, IH), 2.64-2.97 (m, 6H), 2.37 (m, 4H), 2.05-2.2 (m, 2H), 1.81-2.05 (m, 7H), 1.65-1.81 (m, 3H), 1.46-1.65 (m, 3H), 1.27-1.46 (m, 2H), 0.86 (d, 3H).
Primer26
4-Ciklobutilmetoksi-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(3-(R)-hidroksi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amid
Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao i jedinjenje iz primera 1 iz 4-ciklobutilmetoksi-lH-indol-2-karboksilne kiseline82(videti postupak dobijanja za primer 22) i amina 24.
MS (ESI): 481.3 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) 11.44 (s, IH), 8.21 (d, IH), 7.19 (s, IH), 7.03 (t, IH), 6.96 (d, IH), 6.47 (d, IH), 4.31 (br s, IH), 4.04 (d, 2H), 3.8 (br. S, IH), 3.74 (m, IH), 2.89 (m, 2H), 2.78 (m, IH), 2.42 (br. m, 6H), 1.7-2.2 (m, 16H), 1.56 (m, 4H).
Primer 27
4-Ciklobutilmetoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1 -[(S)-2-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-propil]-piperidin-4-il} -amid
Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao i jedinjenje iz primera 1 iz 4-ciklobutilmetoksi-lH-indol-2-karboksilne kiseline 82 (videti primer 22) i amina 50.
MS (ESI): 469.2 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) 11.45 (s, IH), 8.21 (d, IH), 7.18 (s, IH), 7.03 (t, IH), 6.96 (d, IH), 6.46 (d, IH), 4.46 (d, IH), 4.05 (d, 2H), 3.74 (m, IH), 3.36 (m, IH), 2.6-2.95 (m, 6H), 2.04-2.4 (m, 7H), 1.83-2.0 (m, 4H), 1.64-1.81 (m, 4H), 1.45-1.63 (m, 2H), 1.23-1.42 (m, 2H), 0.92 (d, 3H).
Primer 28
4-Ciklobutilmetoksi-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4-il}-amid
Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao i jedinjenje iz primera 1 iz 4-ciklobutilmetoksi-lH-indol-2-karboksilne kiseline 82 (videti primer 22) i amina 56.
MS (ESI): 483.2 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d*): 8 (ppm) 11.46 (s, IH), 8.22 (d, IH), 7.19 (s, IH), 7.03 (t, IH), 6.96 (d, IH), 6.46 (d, IH), 4.44 (d, IH), 4.04 (d, 2H), 3.74 (m, IH), 2.6-2.95 (m, 7H), 2.33 (m, IH), 2.24 (m, IH), 2.02-2.19 (m, 4H), 1.82-2.01 (m, 6H), 1.66-1.81 (m, 3H), 1.45-1.64 (m, 2H), 1.2-1.43 (m, 2H), 0.91 (d, 3H), 0.87 (d, 3H).
Primer 29
4-(3-MetiI-butiloksi)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1 -[2-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-etil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid
Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao i jedinjenje iz primera 1 iz 4-(3-metil-butoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline 84 (videti postupak dobijanja koji je poisan kasnije) i amina 21.
Prinos: 110 mg (43%). MS (ESI): 457 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 8 (ppm) 11.4 (s, IH), 10.5 - 10.8 (br, 2H), 8.58 (d, IH), 7.22 (s, IH), 7.05 (dd, IH), 6.95 (d, IH), 6.48 (d, IH), 4.1 (t, 2H), 3.4-3.75 (m, 9H), 2.9 - 3.2 (m, 4H), 1.65-2.1 (m, 11H), 0.95 (d, 6H).
Sinteza 4-( 3- metil- butiloksi)- lH- indol- 2- karboksiIna kiselina ( 84) :
Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao i (85) iz 3-metil-butan-l-ol.
Prinos: 0.54 g (100%). MS (ESI): 246 [M-H]\
Primer 30
4-Ciklopentilmetoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1 - [2-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-etil]-piperidin-4-il} -amid
Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao i jedinjenje iz primera 1 iz 4-ciklopentilmetoksi-lH-indol-2-karboksilne kiseline 86 (postupak dobijanja videti niže) i amina 21.
MS (ESI): 469.3 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 6 (ppm) 11.42 (s, IH), 8.19 (d, IH), 7.18 (s, IH), 7.01 (t, IH), 6.95 (d, IH), 6.45 (d, IH), 4.48 (br. s, IH), 3.93 (d, 2H), 3.72 (m, IH), 3.4 (m, IH), 3.15 (br.s, IH), 2.86 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.37 (m, 4H) 1.99 (m, 4H), 1.25-1.88 (m, 16H).
Sinteza4- Ciklonentilmetoksi- lH- indol- 2- karboksilna kiselina( 86) :
(1) FazaA:Etil estar -Ciklopentilmetoksi-lH-indol-2-karboksilne kiseline (87)
DEAD (5.3 ml, 34.1 mmol) se lagano dodaje u rastvor etil estra 4-hidroksi-lH-indol-2-karboksilne kiseline 79 (2 g, 24.36 mmol), trifenilfosfina (8.95 g, 34.1 mmol) i ciklopentil-metanola (3.58 ml, 33.13 mmol) u 30 ml THF-a, tako da temperatura uvek ostane u intervalu ispod 30°C. Mešanje se nastavlja naredna 2 h i rastvarač se nakon toga uparava. Sirovi ostatak se prečišćava hromatografijom (cikloheksan.EtOAc / 90:10).
Prinos: 3.88 g (55%). MS (ESI): 288.3 [M+H]<+>, 1H-NMR (CDC13): 5 (ppm) 8.86 (br. s, IH), 7.35 (s, IH), 7.21 (t, IH), 6.98 (d, IH), 6.48 (d, IH), 4.4 (q, 2H), 3.98 (d, 2H), 2.47 (m, IH), 1.89 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.42 (t, 3H i preklapanje m, 2H).
(2) FazaB: 4-Ciklopentilmetoksi-lH-indol-2-karboksilna kiselina (86)
Etil estar 4-ciklopentilmetoksi-lH-indol-2-karboksilne kiseline 87 koji je dobijen u predhodnoj fazi, meša se sa 2M-rastvorom KOH u EtOH (33.8 ml, 67.6 mmol) i meša 24 h. Rastvarač nakon toga isparava i ostatak se razdvaja izmedju vode i etra. Vodeni sloj se zakišeljava sa HC1 i ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriraju i uparavaju da bi se dobio prah bele boje.
Prinos: 2.55 g (73%). MS (ESI): 260.1 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-de): 5 (ppm) 11.73 (br. s, IH), 7.12 (t, IH), 7.02 (s, IH), 6.98 (d, IH), 6.5 (d, IH), 3.96 (d, 2H), 2.39 (m, IH), 1.82 (m, 2H), 1.6 (m, 4H), 1.4 (m, 2H).
Primer 31
4-( 1,2-Dimetil-propoksi)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il]-amid
Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao i jedinjenje iz primera 1 iz 4-(l ,2-Dimetil-propoksi)- lH-inđol-2-karboksilne kiseline 88 (postupak dobijanja videti niže) i amina 5.
MS (ESI): 455.2 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) 11.4 (s, IH), 8.2 (d, IH), 7.18 (d, IH), 7.02 (dd, IH), 6.93 (d, IH), 6.47 (d, IH), 4.37 (m, IH), 3.74 (m, IH), 2.88 (m, 2H), 2.52-2.62 (m, 6H), 2.37 (m, 2H), 1.89-2.06 (m, 3H), 1.75 (m, 2H), 1.46-1.62 (m, 10H), 1.24 (d, 3H), 1.0 (m, 6H).
Sinteza 4-( 1. 2- Dimetil- propoksi)- lH- indol- 2- karboksilna kiselina ( 88) :
(1)Faza A: Etil estar 4-(l,2-Dimetil-propoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline (89)
DEAD (5.3 ml, 34.1 mmol) se lagano dodaje u rastvor etil estra 4-hidroksi-lH-indol-2-karboksilne kiseline 79 (2 g, 24.36 mmol), trifenilfosfina (8.95 g, 34.1 mmol) i 3-Metil-butan-2-ol-a (3.58 ml, 33.13 mmol) u 50 ml THF-a, tako da temperatura uvek ostane u intervalu ispod 30°C. Mešanje se nastavlja naredna 3 dana i rastvarač se nakon toga uparava. Sirovi ostatak se prečišćava hromatografijom na silikagelu uz korišćenje cikloheksana kao eluenta, kao i povećanih količina EtOAc (od 5% do 50%).
Prinos: 2.4 g (36%). MS (ESI): 276.3 [M+H]<+>, 1H-NMR (CDC13): 8 (ppm) 8.9 (br s, IH), 7.35 (s, IH), 7.2 (dd, IH), 6.96 (d, IH), 6.5 (d, IH), 4.4 (q, 2H), 4.34 (t, IH), 2.03 (m, IH), 1.42 (t, 3H), 1.31 (d, 3H), 1.04 (m, 6H).
(2) Faza B: 4-(l,2-Dimetil-propoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina (88)
Etil estar 4-(l,2-Dimetil-propoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline 89 (2.4 g, 8.72 mmol) koji je dobijen u predhodnoj fazi, meša se sa lM-rastvorom KOH u EtOH (43.6 ml, 87.2 mmol) i meša 48 h. Rastvarač nakon toga isparava i ostatak se razdvaja izmedju vode i etra. Vodeni sloj se zakišeljava sa HC1 i ekstrahuje dva puta sa etrom. Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriraju i uparavaju da bi se dobio prah bež boje.
Prinos: 2.14 g (99%). MS (ESI): 248.1 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 8 (ppm) 8.92 (br s, IH), 7.52 (s, IH), 7.27 (m, IH), 6.99 (d, IH), 6.51 (d, IH), 4.34 (m, IH), 2.02 (m, IH), 1.33 (d, 3H), 1.04 (m, 6H).
Primer 32
4-(2,2-Dimetil-propoksi)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina f 1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il]-amid
Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao i jedinjenje iz primera 1 iz 4-(2,2-Dimetil-propoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline 85 (postupak dobijanja videti niže) i amina 5.
MS (ESI): 455.3 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) 11.47 (s, IH), 8.25 (d, IH), 7.25 (d, IH), 7.06 (t, IH), 6.99 (d, IH), 6.48 (d, IH), 3.72-3.84 (m, 3H), 2.92 (m, IH), 2.54-2.63 (m, 6H), 2.41 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.5-1.65 (m, 1 IH), 1.1 (s, 9H).
Sinteza 4-( 2. 2- Dimetil- propoksi)- lH- indol- 2- karboksilna kiselina ( 85) :
(1) FazaA:Metil estar 4-(2,2-Dimetil-propoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline(90)
DEAD (0.414 ml, 2.66 mmol) se lagano dodaje u rastvor metil estra 4-hidroksi-lH-tndol-2-karboksilne kiseline 75 (363 mg, 1.9 mmol), trifenilfosfina (698 mg, 2.66 mmol) i 2,2-Dimetil-propan-l-ol-a (228 mg, 2.58 mmol) u 8 ml THF-a, tako da temperatura uvek ostane u intervalu ispod 30°C. Mešanje se nastavlja narednih 20h i rastvarač se nakon toga uparava. Sirovi ostatak se prečišćava hromatografijom na silikagelu uz korišćenje smeše rastvarača cikloheksan/ EtOAc (9/1).
Prinos: 271 mg (55%). MS (ESI): 261.9 [M+H]<+>, IH-NMR (CDC13): 8 (ppm) 8.9 (br s, IH), 7.39 (s, IH), 7.23 (dd, IH), 7.0 (d, IH), 6.47 (d, IH), 3.95 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 1.0 (s, 9H).
(2)FazaB: 4-(2,2-Dimetil-propoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina (85)
Metil estar 4-(2,2-Dimetil-propoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline 90 (270 mg, 1.03 mmol) se rastvara u 20 ml THF-a. Dodaje se 2M-rastvor LiOH u vodi (5.2 ml, 11 mmol) i smeša se meša 48 h. Rastvarač nakon toga isparava i ostatak se razdvaja izmeđju vode i etra. Vodeni sloj se zakišeljava sa HCI i ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriraju i uparavaju da bi se dobilo jedinjenje u obliku praha žute boje.
Prinos: 230 mg (90%). MS (ESI): 248.0 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 6 (ppm) 11.75 (br s, IH), 7.13 (dd, IH), 7.08 (s, IH), 7.0 (d, IH), 6.49 (d, IH), 4.74 (s, 2H), 1.07 (s, 9H).
Primer 33
4-(4-Metil-pentiloksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-etiil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid
Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao i jedinjenje iz primera 1 iz 4-(4-metil-pentiloksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline (91) (postupak dobijanja je opisan kasnije u tekstu) i amina 21.
Prinos: 145 mg (70%). MS (ESI): 471 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) 11.5 (s, IH), 10.4 - 10.7 (br, 2H), 8.58 (d, IH), 7.25 (s, IH), 7.05 (dd, IH), 6.95 (d, IH), 6.45 (d, IH), 3.95 - 4.2 (m, 4H), 2.95 - 3.8 (m, 12H), 1.7-2.1 (m, 10H), 1.6 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 0.9 (d, 6H).
Sinteza 4-( 4- metil- pentiloksi)- lH- indol- 2- karboksilna kiselina( 91) :
Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao i jedinjenje iz primera (85) iz 4-metil-pentan-l-ol-a.
Prinos: 0.61 g (94%). MS (ESI): 260 [M-H]", 1H-NMR (DMSO-d6): 6 (ppm) 12.8 (s, IH), 11.65 (s, IH), 7.1 (dd, IH), 7.0 (s, IH), 6.98 (d, IH), 6.48 (d, IH), 4.05 (t, 2H), 1.77 (t, 2H), 1.63 (m, IH), 1.35 (m, 2H), 0.9 (d, 6H).
Primer 34
4-(3,3-Dimetil-butoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il} -amid dihidrohlorid
Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao i jedinjenje iz primera 1 iz 4-(3,3-dimetil-butoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline (92) (postupak dobijanja je opisan kasnije u tekstu) i amina 21.
Prinos: 60 mg (24%). MS (ESI): 471 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-de): 8 (ppm) 11.4 (s, IH), 10.5 (br, IH), 8.58 (d, IH), 7.17 (s, IH), 7.0 - 7.1 (m, 2H), 6.5 (d, IH), 4.2 (m, 2H), 4.15 (m, IH), 3.85 (m, IH), 3.65 (m, 4H), 3.1 - 3.5 (m, 8H), 2.0 - 2.2 (m, 6H), 1.75 - 1.85 (m, 4H), I. 03 (s, 9H).
Sinteza4-( 3. 3- Dimetil- butoksi)- lH- indol- 2- karboksilna kiselina( 92) :
Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao i jedinjenje iz primera (85) iz 3,3 -dimetil-butan-1 -ol-a.
Prinos: 1.1 g (100%). MS (ESI): 260 [M-H]", 1H-NMR (DMSO-d6): 8 (ppm) 12.8 (s, IH), II. 65 (s, IH), 7.12 (dd, IH), 6.98 (s, IH), 6.95 (d, IH), 6.52 (d, IH), 4.13 (t, 2H), 1.75 (t, 2H), 1.0 (s, 9H).
Primer 35
4-(Furan-2-ilmetoksi)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il]-amid
Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao i jedinjenje iz primera 1 iz 4-(furan-2-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline (93) (postupak dobijanja je opisan kasnije u tekstu) i amina 5.
MS (ESI): 465.3 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) 11.48 (s, IH), 8.13 (d, IH), 7.71 (s, IH), 7.23 (s, IH), 7.06 (t, IH), 7.0 (d, IH), 6.63 (m, 2H), 6.48 (s, IH), 5.13 (s, 2H), 3.72 (m, IH), 2.86 (m, 2H), 2.5-2.6 (m, 6H), 2.36 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.74 (m, 2H) 1.45-1.6 (m, 10H).
Sinteza 4-( furan- 2- ilmetoksi)- lH- indol- 2- karboksilne kiseline ( 93) :
(1) Faza A: Etil estar 4-(furan-2-iImetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline (94)
DEAD (2.1 ml, 13.65 mmol) se lagano dodaje u rastvor etil estra 4-hidroksi-lH-indol-2-karboksilne kiseline 79 (2 g, 9.75 mmol), trifenilfosfina (3.58 mg, 13.65 mmol) i furan-2-il-metanol (1.18 ml, 12.26 mmol) u 10 ml THF-a, tako da temperatura uvek ostane u intervalu ispod 30°C. Mešanje se nastavlja naredna 2h i rastvarač se nakon toga uklanja uparavanjem. Sirovi ostatak se prečišćava hromatografijom (cikloheksan/ EtOAc / 95: 5).
Prinos: 0.76 g (27%).
(2) Faza B: 4-(furan-2-iImetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina (93)
Etil estar 4-(furan-2-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline 94 koji je dobijen u predhodnoj fazi, pomeša se sa lM-rastvorom KOH u EtOH (13.3 ml, 13.3 mmol) i meša 24 h. Dodaje se 2M-rastvor LiOH u vodi (5.2 ml, 11 mmol) i smeša se meša 48 h. Rastvarač nakon toga isparava i ostatak se razdvaja izmedju vode i etra. Vodeni sloj se zakišeljava sa HC1 i ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriraju i isparavaju da bi se dobilo jedinjenje u obliku praha bele boje.
Prinos: 0.329 mg (48%). 1H-NMR (DMS0-d6): 8 (ppm) 12.79 (br s, IH), 11.73 (s, IH), 7.69 (s, IH), 7.14 (t, IH), 7.02 (d, IH), 6.98 (s, IH), 6.68 (d, IH), 6.61 (s, IH), 6.47 (s, IH), 5.16 (s, 2H).
Primer 36
4-(Furan-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksiIna kiselina [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amid
Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao i jedinjenje iz primera 1 iz 4-(furan-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline 95 (postupak dobijanja je opisan kasnije u tekstu) i amina 5.
MS (ESI): 465.3 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 8 (ppm) 11.46 (s, IH), 8.14 (d, IH), 7.82 (s, IH), 7.68 (s, IH), 7.22 (s, IH), 7.06 (t, IH), 6.99 (d, IH), 6.62 (s, IH), 6.6 (d, IH), 5.03 (s, 2H), 3.72 (m, IH), 2.87 (m, 2H), 2.52-2.62 (m, 6H), 2.37 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.75 (m, 2H) 1.45-1.62 (m, 10H).
Sinteza 4-( furan- 3- ilmetoksi)- lH- indol- 2- karboksilna kiselina ( 95) :
(1) Step A: Etil estar 4-(furan-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline (96)
DEAD (2.1 ml, 13.65 mmol) se lagano dodaje u rastvor etil estra 4-hidroksi-lH-indol-2-karboksilne kiseline 79 (2 g, 9.75 mmol), trifenilfosfina (3.58 mg, 13.65 mmol) i furan-3-il-metanol (1.18 ml, 12.26 mmol) u 10 ml THF-a, tako da temperatura uvek ostane u intervalu ispod 30°C. Mešanje se nastavlja naredna 2h i rastvarač nakon toga isparava. Sirovi ostatak se pretvara u prah tretmanom sa etrom i beli precipitat se otfiltrira. Nakon toga zaostaje glavni proizvod. Matični rastvor se prečišćava hromatografijom (cikloheksan/ EtOAc / 95: 5).
Prinos: 3 g(>100%).
(2) Faza B: 4-(furan-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina (95)
Etil estar 4-(furan-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline 96 koji je dobijen u predhodnoj fazi, pomeša se sa lM-rastvorom KOH u EtOH (35 ml, 35 mmol) i meša 24 h. Rastvarač nakon toga isparava i ostatak se razdvaja izmedju vode i etra. Vodeni sloj se zakišeljava sa HC1 i ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriraju i uparavaju da bi se dobilo jedinjenje u obliku praha bele boje.
Prinos: 1.63 g (65%). MS (ESI): 258.0 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 6 (ppm) 12.79 (br s, IH), 11.71 (s, IH), 7.81 (s, IH), 7.67 (s, IH), 7.13 (m, IH), 7.01 (m, 2H), 6.62 (m, 2H), 5.07 (s, 2H).
? Primer 37
4-(Furan-3-ilmetoksi)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1 -[2-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-etii]-piperidin-4-il}-amid
Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao i jedinjenje iz primera 1 iz 4-(furan-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline95(videti primer 36) i amina21.
MS (ESI): 467 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) 11.48 (s, IH), 8.13 (d, IH), 7.81 (s, IH), 7.68 (t, IH), 7.22 (d, IH), 7.06 (t, IH), 6.98 (d, IH), 6.62 (s, IH), 6.6 (d, IH), 5.03 (s, 2H), 4.48 (d, IH), 3.73 (m, IH), 3.4 (m, IH), 2.86 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.36 (br. s, 4H) 2.0 (m, 4H), 1.72 (m, 4H), 1.52 (m, 2H), 1.35 (m, 2H).
Primer 38
4-(Furan-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amid
Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao i jedinjenje iz primera 1 iz 4-(furan-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline 95 (videti primer 36) i amina 14.
MS (ESI): 481.2 [M+H]<+>, 1H-NMR (CD3OD): 8 (ppm) 7.63 (s, IH), 7.51 (s, IH), 7.23 (s, IH), 7.13 (t, IH), 7.04 (d, IH), 6.6 (d, IH), 6.57 (s, IH), 5.08 (s, 2H), 3.9 (m, IH), 2.83-3.12 (m, 5H), 2.55 (m, 4H), 2.21 (m, 2H), 2.11 (m, IH), 1.84-2.0 (m, 3H), 1.51-1.83 (m, 5H), 0.99 (d, 3H).
Primer 39
4-(Furan-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {1 -[(S)-2-(4-hidroksi-piperidin-l -il)-propil]-piperidin-4-il}-amid
Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao i jedinjenje iz primera 1 iz 4-(furan-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline 95 (videti primer 36) i amina 50.
MS (ESI): 481.2 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-d6): 8 (ppm) 11.47 (s, IH), 8.14 (d, IH), 7.82 (s, IH), 7.68 (s, IH), 7.22 (s, IH), 7.05 (t, IH), 6.99 (d, IH), 6.62 (s, IH), 6.60 (d, IH), 5.03 (d, 2H), 4.45 (d, IH), 3.73 (m, IH), 3.37 (m, IH), 2.9 (m, IH), 2.8 (m, IH), 2.6-2.75 (m, 3H), 2.05-2.37 (m, 5H), 1.9 (m, IH), 1.65-1.8 (m, 4H), 1.42-1.62 (m, 2H), 1.2-1.4 (m, 2H), 0.92 (d, 3H).
Example 40
4-(Furan-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4-il}-amid
Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao i jedinjenje iz primera 1 iz 4-(furan-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline 95 (videti primer 36) i amina 56.
MS (ESI): 495.2 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-o*): 8 (ppm) 11.46 (s, IH), 8.14 (d, IH), 7.82 (s, IH), 7.68 (s, IH), 7.23 (s, IH), 7.05 (t, IH), 6.99 (d, IH), 6.62 (s, IH), 6.6 (d, IH), 5.03 (s, 2H), 4.43 (d, IH), 3.72 (m, IH), 2.58-2.94 (m, 5H), 2.32 (m, IH), 2.24 (m, IH), 2.03-2.19 (m, 2H), 1.84-1.96 (m, 2H), 1.66-1.79 (m, 3H), 1.42-1.62 (m, 2H), 1.2-1.41 (m, 3H), 0.91 (d, 3H), 0.86 (d, 3H).
Primer 41
4-Benziloksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il]-amid
Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao i jedinjenje iz primera 1 iz 4-benziloksi-lH-indol-2-karboksilne kiseline95i amina 5.
MS (ESI): 475.3 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 8 (ppm) 11.5 (s, IH), 8.16 (d, IH), 7.3-7.54 (m, 5H), 7.26 (d, IH), 7.06 (t, IH), 7.0 (d, IH), 6.6 (d, IH), 5.18 (s, 2H), 3.74 (m, IH), 2.86 (m, 2H), 2.47-2.62 (m, 6H), 2.37 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.45-1.64 (m, 10H).
Primer 42
4-(5-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1 -[(1 S,9aR)~ 1 -
(oktahidro-hinolizin-l-il)metil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid
Ovo jedinjenje se sintetizuje iz 4-(5-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline (97) (postupak dobijanja je prikazan u daljem delu teksta) i amina 61 na analogan način kao i jedinjenje iz primera 1.
Prinos: 200 mg (59%). MS (ESI): 575 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-de): 5 (ppm) 11.5 (s, IH), 10.1 - 10.7 (m, 2H), 8.5 (t, IH), 8.24 (s, IH), 7.75 (d, IH), 7.68 (d, IH), 7.37 (dd, IH), 7.25 (m, IH), 7.1 (m, IH), 7.05 (d, IH), 6.7 (d, IH), 5.35 (s, 2H), 4.0 (m, IH), 2.8 - 3.6 (m, 14H), 1.3-2.1 (m, 12H).
Reakciona šema 13:
Sinteza 1- terc- butil estra 2- etil estra 4- Hidroksi- indol- 1. 2- dikarboksilne kiseline ( 102) :(1) Faza A: 1-terc-butil estar 2-etil estar 4-BenziIoksi-indol-l,2-dikarboksilne
kiseline (103)
Etil estar 4-Benziloksi-lH-indol-2-karboksilne kiseline (50 g, 169.3 mmol) se rastvara u 500 ml etil acetata i dodaje se DMAP (141 mg, 3.4 mmol). Nakon toga se smeša hladi na 0°C i dodaje se BOC2O (36.9 g, 169.3 mmol) u kapima, koji je rastvoren u 20 ml etil acetata. Po završetku, reakciona smeša se ostavlja da se meša tokom noći na sobnoj temperaturi. Smeša se ispire sa IM vinske kiseline i koncentrovanim rastvorom soli. Organski slojevi se suše preko natrijum sulfata i nakon toga se upravaju.
Prinos: Dobija se 72 g bezbojnog ulja, koje se koristi u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI): 396 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 8 (ppm) 7.51 (m, IH), 7.47 (m, 2H), 7.40 (m, IH), 7.38 (m, 2H), 7.31 (m, IH), 7.21 (s, IH), 6.92 (d, IH), 5.26 (s, 2H), 4.28 (q, 2H), 1.56 (s, 9H), 1.31 (t, 3H).
(2) Faza B: 1-terc-butil estar 2-etil estar 4-Hidroksi-indol-l,2-dikarboksilne
kiseline (102)
Jedinjenje 103 (46.2 g, 116.8 mmol) se rastvara u etanolu (300 ml) i nakon dodatka amonijum formijata (8.3 g, 128.5 mmol) i 10% Pd-C (5 g), smeša se meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 1 h, nakon toga se otfiltrira. Nakon uparavanja na sniženom pritisku dobija se 6.89 g čvrstog proizvoda bele boje, koji se dalje prečišćava rekristalizacijom iz smeše rastvarača etar / heksani.
Prinos: 27.75 g (78%). MS (ESI): 304 [M-H]\ 1H-NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) 10.1 (s, IH), 7.38 (d, IH), 7.25 (s, IH), 7.23 (dd, IH), 6.65 (d, IH), 4.3 (q, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.3 (t, 3H).
Sinteza 4-( 5- hloro- benzofuran- 3- ilmetoksi)- lH- indol- 2- karboksilne kiseline ( 97) :
(1) Faza A: 2-(Benzotriazol-l-ilmetoksi)-5-hloro-benzaldehid (98)
5-hloro-2-hidroksi-benzaldehid (8.45 g, 54 mmol) se rastvara u DMF-u (100 ml) i nakon dodatka l-(hlorometil)-lH-benzotriazola (9.96 g, 59.4 mmol) i K2C03(9.7 g, 70.2 mmol) smeša se meša na temperaturi od 45°C tokom 1 h (TLC kontrola). Nakon toga smeša se
ostavlja da se upari na visokom vakuumu. Ostatak se rastvara u etil acetatu, ispire sa koncentrovanim rastvorom soli i suši na Na2S04. Nakon uparavanja se dobija 3.9 g bezbojnog čvrstog proizvoda, koji se koristi u sledećoj fazi reakcije bez daljeg prečišćavanja.
Prinos: 17 g (100%) of a white solid. MS (ESI): 288 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) 10.01 (s, IH), 8.08 (d, IH), 7.97 (d, IH), 7.78 (dd, IH), 7.68 (d, IH), 7.62 (dd, IH), 7.55 (d, IH), 7.43 (dd, IH), 6.95 (s, 2H).
(2)Faza B: l-(4-hloro-2-oksiranil-fenoksimetiI)-lH-benzotriazol(99)
Jedinjenje 98(15.5 g, 54 mmol) se rastvara u 150 ml DCM-a i 150 ml 40%-tnog vodenog rastvora natrijum hidroksida. Nakon dodatka trimetilsulfonijum jodida (14.3 g, 70.2 mmol) i tetrabutilamonijumjodida (1.4 g, 3.8 mmol), smeša se refluktuje 18h. Reakciona smeša se rastvara u DCM, ispire sa vodom i organski slojevi se suše preko Na2S04. Nakon uparavanja se dobija 18.7 g ulja žute boje, koje se dalje prečišćava fleš-hromatografijom (silikagel, etil acetat / heksanei 3:7).
Prinos: Dobija se 11.7 g (72%) bezbojnog ulja. MS (ESI): 302 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) 8.08 (d, IH), 7.92 (d, IH), 7.62 (dd, IH), 7.5 (dd, IH), 7.45 (dd, IH), 7.4 (dd, IH), 6.92 (d, IH), 6.83 (dd, IH), 3.8 (m, IH), 2.8 (dd, 2H), 2.48 (dd, IH).
(3)FazaC:(5-hloro-benzofuran-3-il)-metanol (100)
Jedinjenje 99 (25.7 g, 85.1 mmol) se rastvara u 300 ml tetrahidrofurana i hladi se na -78°C. 2M rastvor LDA u THF-u (93.7 ml, 187.4 mmol) dodaj se u kapima tokom 45 min. Reakciona smeša se ostavlja da se zagreje do sobne temperature tokom 17 h. Nakon toga se reakciona smeša rashladjuje sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i isparava na sniženom pritisku. Ostatak se rastvara u etil acetatu, ispire sa vodom i koncentrovanim rastvorom soli i suši na natrijum sulfatu. Nakon uparavanja se dodaje 17.2 g smole braon boje, koja se dalje prečišćava fleš-hromatografijom (silikagel, etil acetat / heksani 2:8). Prinos: Dobija se 10.4g mg čvrstog proizvoda bele boje (67%). MS (ESI): 181 [M-H]", 1H-NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) 7.91 (d, IH), 7.72 (d, IH), 7.56 (d, IH), 7.32 (dd, IH), 5.18 (t, IH), 4.58 (d, 2H).
(4)FazaD: 1-terc-butil estar 2-etilestar4-(5-hIoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-indol-1,2-dikarboksilna kiselina (101)
Jedinjenje 100 (4 g, 21.9 mmol), 102 (6.7 g, 21.9 mmol), trifenilfosfin (17.3 g, 65.8 mmol) i 40%-tni rastvor dietil azadikarboksilata (31.8 ml, 65.8 mmol) rastvaraju se u THF-u i hlade na 0°C. Nakon toga dodaje se u kapima rastvor N-etildiizopropilamina (11.2 ml, 65.8 mmol) u THF-u. Nakon što je dodavanje završeno, smeša se meša 2 h na sobnoj temperaturi. Nakon toga se smeša ostavlja da se uparava na sniženom pritisku. Ostatak se rastvara u etil acetatu, ispire sa zasićenim rastvorom NaHC03i suši na Na2S04. Sirovi proizvod se prečišćava fleš-hromatografijom (etil acetat / heksani (3:7), silikagel).
Prinos: Dobija se 7.7 g (75%) blago obojenog ulja. MS (ESI): 469 [M]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) 8.27 (s, IH), 7.79 (d, IH), 7.63 (d, IH), 7.53 (d, IH), 7.40 (d, IH), 7.36 (dd, IH), 7.21 (s, IH), 7.04 (d, 1 H), 5.42 (s, 2 H), 4.29 (q, 2 H), 1.55 (s, 9 H), 1.29 (t, 3 H). (5) Faza E: 4-(5-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina (97)
Jedinjenje 101 (7.7 g, 16.3 mmol) se rastvara u 15 ml smeše rastvarača THF / voda / etanol (u odnosu 1:1:1) i po dodatku granula KOH (5.4 g, 81.9 mmol), smeša se meša 2 h na temperaturi od 85°C. Nakon toga, organska faza se ostavlja da isparava na sniženom pritisku. Ostatak se rastvara u etil acetatu, zatim zakišeljava sa 2M HC1 i nakon toga otfiltrira. Sirovi proizvod se prečišćava postupkom kristalizacije iz etil acetata.
Prinos: Dobija se 4.4 g (79%) belih kristala. MS (ESI): 340 [M-H]\ 1H-NMR (DMSO-ck): 5 (ppm) 12.8 (s, IH), 11.7 (s, IH), 8.25 (s, IH), 7.79 (d, IH), 7.62 (d, IH), 7.35 (dd, IH), 7.15 (dd, IH), 7.0 - 7.05 (m, 2H), 6.71 (d, IH), 5.39 (s, 2H).
Primer 43
4-(5-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina [ 1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il] -amid
Ovo jedinjenje se sintetizuje postupkom iz 4-(5-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline (97, videti primer 42) i amina 5 na analogan način kao što je opisano u primeru 1.
Prinos: 52 mg (16%). MS (ESI): 549 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) 10.98 (br s, IH), 8.12 (s, IH), 7.68 (d, IH), 7.53 (d, IH), 7.0 - 7.2 (m, 5H), 6.65 (d, IH), 5.43 (s, 2H), 3.75 (m, IH), 2.35-2.65 (m, 12H), 2.1 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.5-1.6 (m, 8H).
Primer 44
4-(5-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(4-hidroksi-piperidin-1 -il) -etil] -piperidin-4- il} -amid
Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način sa postupkom koji je opisan u primeru 1 iz 4-(5-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline (97, videti primer 42) i amina 21.
Prinos: 50 mg (24%). MS (ESI): 551 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 6 (ppm) 11.45 (s, IH), 8.22 (s, IH), 8.12 (d, IH), 7.78 (s, IH), 7.67 (d, IH), 7.37 (d, IH), 7.18 (s, IH), 7.08 (dd, IH), 7.02 (d, IH), 6.67 (m, IH), 5.33 (s, 2H), 4.49 (b, IH), 3.7 (m, IH), 3.4 (m, IH), 2.85 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 1.95 (m, 4H), 1.25 - 1.8 (m, 8H).
Primer 45
4-(5-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-((3S,4S)-4-hidroksi-3 -metil-piperidin-1 -il)-etiI]-piperidin-4-il} -amid
Ovo jedinjenje se sintetizuje iz 4-(5-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline (97, videti primer 42) i amina 14 na analogan način kao i prema postupku koji je opisan u primeru 1.
Primer: 85 mg (45%). MS (ESI): 565 [M+H]<+>, 1H-NMR (120°C, DMSO-d6): 5 (ppm) 11.29 (br s, IH), 8.2 (d, IH), 8.1 (s, IH), 7.74 (s, IH), 7.57 (d, IH), 7.34 (d, IH), 7.22 (s, IH), 7.09 (m, IH), 6.72 (d, IH), 5.39 (s, 2H), 2.6-4.1 (m, 15H), 1.75-2.2 (m, 8H), 1.00 (d, 3H).
Primer 46
4-(5-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-propil]-piperidin-4-il} -amid dihidrohlorid
Ovo jedinjenje se sintetizuje iz 4-(5-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline (97, videti primer42)i amina 50 na analogan način kao prema postupku koji je opisan u primeru 1.
Prinos: 125 mg (71%). MS (ESI): 565 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) 11.5 (s, IH), 10.3 - 10.7 (br, 2H), 8.52 (d, IH), 8.24 (s, IH), 7.75 (d, IH), 7.68 (d, IH), 7.35 (dd, IH), 7.23 (s, IH), 7.1 (dd, IH), 7.03 (d, IH), 6.7 (d, IH), 5.35 (s, 2H), 5.1 (br, IH), 4.05 (m, IH), 2.7 - 3.7 (m, 12H), 1.7-2.1 (m, 8H), 1.35/1.3 (d, 3H) (rotameri).
Primer 47
4-(5-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroksi-3 -metil-piperidin-1 -il)-propil] -piperidin-4-il} -amid dihidrohlorid
Ovo jedinjenje se sintetizuje iz 4-(5-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline (97, videti primer 42) i amina 56 na analogan način kao prema postupku koji je opisan u primeru 1
Prinos: 123 mg (64%). MS (ESI): 579 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) 11.5 (s, IH), 10.4 - 10.6 (br, 2H), 8.52 (d, IH), 8.26 (s, IH), 7.77 (d, IH), 7.68 (d, IH), 7.38 (dd, IH), 7.23 (s, IH), 7.12 (dd, IH), 7.03 (d, IH), 6.7 (d, IH), 5.35 (s, 2H), 5.1 (br, IH), 4.05 (m, IH), 2.8 - 3.9 (m, 13H), 1.9-2.1 (m, 6H), 1.31 (d, 3H), 0.94 (d, 3H).
Primer 48
4-(4-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(lS,9aR)-l-(oktahidro-hinolizin-l-il)metil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid
Ovo jedinjenje se sintetizuje iz 4-(5-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline(104,postupak dobijanja videti kasnije u tekstu ) i amina61na analogan način kao prema postupku koji je opisan u primeru 1.
Prinos: 49 mg (22.5%). MS (ESI): 559.3 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 6 (ppm) 11.5 (s, IH), 10.5 (br d, IH), 10.2 (br d, IH), 8.45 (m, IH), 8.25 (s, IH), 7.5 (d, IH), 7.38 (m, IH), 7.25 (m, IH), 7.1 (m, 2H), 7.03 (d, IH), 6.7 (d, IH), 5.3 (s, 2H), 4.0 (m, IH), 2.8 - 3.6 (m, 14H), 1.3-2.1 (m, 12H).
Sinteza 4-( 4- fluoro- benzofuran- 3- ilmetoksi)- lH- indol- 2- karboksilna kiselina ( 104) :
Ovo jedinjenje se sintetizuje iz 2-fluoro-6-hidroksi-benzaldehida na analogan način prema postupku koji je opisan u primeru97(videti primer42).
Prinos: Dobija se 220 mg (49%) proizvoda u obliku belih kristala. MS (ESI): 324.3 [M-H]\
Primer 49
4-(4-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1 -[2-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-etil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid
Ovo jedinjenje se sintetizuje iz 4-(4-fluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline (jedinjenje 104, videti primer 48) i amina 21 na analogan način prema postupku koji je opisan u primeru 1.
Primer: 100 mg (61%). MS (ESI): 535 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) 11.45 (s, IH), 10.5 (br, IH), 10.35 (br, IH), 8.48 (d, IH), 8.23 (m, 2H), 7.5 (d, IH), 7.35 (m, IH), 7.2 (s, IH), 7.1 (m, IH), 7.03 (d, IH), 6.7 (d, IH), 5.3 (s, 2H), 5.05 (br, IH), 4.05 (m, IH), 2.9-3.75 (m, 13H), 1.65-2.1 (m, 8H).
Primer 50
4-(Benzofuran-3-ilmetoksi)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1 -[(1 S,9aR)-1 -(oktahidro-hinolizin-1 -il)metil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid
Ovo jedinjenje se sintetizuje iz 4-(benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline
(105) (dobijanje videti u kasnijem delu teksta) i amina 61 na analogan način kao prema postupku koji je opisan u primeru 1.
Prinos: 68 mg (34%). MS (ESI): 541 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 8 (ppm) 11.56 (s, IH), 10.5 (br d, IH), 10.2 (br d, IH), 8.5 (t, IH), 8.18 (s, IH), 7.72 (d, IH), 7.6 (d, IH), 7.25 - 7.35 (m, 3H), 7.12 (d, IH), 7.03 (d, IH), 6.75 (d, IH), 5.57 (s, 2H), 4.01 (m, IH), 2.8 - 3.6 (m, 14H), 1.3-2.1 (m, 12H).
Sinteza 4-( benzofuran- 3- ilmetoksi)- lH- indol- 2- karboksilna kiselina ( 105) :
Ovo jedinjenje se sintetizuje iz 2-hidroksi-benzaldehida analogno sa postupkom koji je opisan za jedinjenje 97 (videti primer 42).
MS (ESI): 306 [M-H]\ 1H-NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) 12.8 (br s, IH), 11.7 (s, IH), 8.15 (s, IH), 7.73 (d, IH), 7.58 (d, 1 H), 7.33 (dd, IH), 7.29 (dd, IH), 7.15 (dd, IH), 7.05 (s, IH), 7.02 (d, IH), 6.73 (d, IH), 5.38 (s, 2H).
Primer 51
4-(Benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amid
Ovo jedinjenje se sintetizuje analogno postupku koji je prikazan u primeru 1 iz 4-(benzofuran-3- ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline,105(videti primer 50) i amina 21.
MS (ESI): 517.2 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) 11.48 (s, IH), 8.17 (s, IH), 8.1 (d, IH), 7.72 (d, IH), 7.61 (d, IH), 7.35 (t, IH), 7.28 (d, IH), 7.18 (s, IH), 7.09 (t, IH), 7.01 (d, IH), 6.71 (d, IH), 5.35 (s, 2H), 4.48 (d, IH), 3.71 (m, IH), 3.39 (m, IH), 2.84 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.35 (m, 4H) 1.98 (m, 4H), 1.69 (m, 4H), 1.48 (m, 2H), 1.34 (m, 2H).
Primer 52
4- (Benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amid
Ovo jedinjenje se sintetizuje analogno postupku koji je prikazan u primeru 1 iz 4-(benzofuran-3- ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline,105(videti primer 50) i amina 14.
MS (ESI): 531.2 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 8 (ppm) 11.48 (s, IH), 8.17 (s, IH), 8.11 (d, IH), 7.72 (d, IH), 7.61 (d, IH), 7.35 (t, IH), 7.29 (t, IH), 7.19 (s, IH), 7.09 (t, IH), 7.01 (d, IH), 6.71 (d, IH), 5.35 (d, 2H), 4.47 (d, IH), 3.7 (m, IH), 3.3 (m, IH), 2.65-2.91 (m, 5H), 2.34 (m, 4H), 1.83-2.04 (m, 3H), 1.65-1.77 (m, 3H), 1.27-1.63 (m, 5H), 0.85 (d, 3H).
Primer 53
4- (Benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-propil]-piperidin-4-il} -amid
Ovo jedinjenje se sintetizuje analogno postupku koji je prikazan u primeru 1 iz 4-(benzofuran-3- ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline,105(videti primer 50) i amina 50.
MS (ESI): 531.3 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 8 (ppm) 11.48 (s, IH), 8.17 (s, IH), 8.11 (d, IH), 7.72 (d, IH), 7.61 (d, IH), 7.35 (t, IH), 7.29 (t, IH), 7.19 (d, IH), 7.09 (t, IH), 7.01 (d, IH), 6.71 (d, IH), 5.35 (s, 2H), 4.44 (d, IH), 3.7 (br m, IH), 3.35 (m, IH), 2.97 (m, IH), 2.6-2.9 (m, 4H), 2.0-2.35 (m, 4H), 1.89 (m, IH), 1.63-1.77 (m, 3H), 1.4-1.6 (m, 3H), 1.2-1.38 (m, 3H), 0.90 (d, 3H).
Primer 54
4- (Benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4-il}-amid
Ovo jedinjenje se sintetizuje analogno postupku koji je prikazan u primeru 1 iz 4-(benzofuran-3- ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline,105(videti primer 50) i amina 56.
MS (ESI): 545.2 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 8 (ppm) 11.48 (s, IH), 8.17 (s, IH), 8.11 (d, IH), 7.72 (d, IH), 7.61 (d, IH), 7.35 (t, IH), 7.29 (t, IH), 7.19 (s, IH), 7.09 (t, IH), 7.01 (d, IH), 6.71 (d, IH), 5.35 (s, 2H), 4.43 (d, IH), 3.71(m, IH), 2.59-2.92 (m, 6H), 2.31 (m, IH), 2.22 (m, IH), 2.01-2.17 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.66-1.76 (m, 3H), 1.2-1.58 (m, 4H), 0.89 (d, 3H), 0.86 (d, 3H).
Primer 55
4- (6-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(lS,9aR)-l-(oktahidro-hinolizin-1 -il)metil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid
Ovo jedinjenje se sintetizuje iz 4-(6-fluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline,106(primer dobijanja naveden je u narednom delu teksta) i amina 61 analogno postupku koji je prikazan u primeru 1.
Prinos: 80 mg (41.2%). MS (ESI): 559 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 8 (ppm) 11.55 (s, IH), 10.63 (br d, IH), 10.35 (brd, IH), 8.5 (m, IH), 8.2 (s, IH), 7.72 (dd, IH), 7.58 (dd, IH), 7.25
(m, IH), 7.2 (m, IH), 7.1 (d, IH), 7.03 (d, IH), 6.7 (d, IH), 5.35 (s, 2H), 4.0 (m, IH), 2.6 - 3.6 (m, 14H), 1.3-2.1 (m, 12H).
Reakciona šema 14:
Sinteza4-( 6- fluoro- benzofuran- 3- ilmetoksi)- lH- indol- 2- karboksilna kiselina ( 106) :
(1) Faza A: Etil estar (3-Fluoro-fenoksi)-sirćetne kiseline (107)
3-Fluoro-fenol (100 g, 892 mmol) se rastvara u acetonu (250 ml) i nakon dodatka hloro-etil estra sirćetne kiseline (114 ml, 1.07 mol) i K2CO3(249 g, 1.78 mol) smeša se ostavlja da stoji na refluksu 24h. Nakon toga smeša se ohladi do temperature od 0°C i filtrira pa se filtrat uparava pod sniženim pritiskom. Prinos: Dobija se 198 g (100%) jedinjenja u obliku crvenog ulja.
(2) Faza B: Dietil estar 2-(3-Fluoro-fenoksi)-3-okso-ćilibarne kiseline (108)
60%-tni NaH u mineralnom ulju (19.5 g, 488.4 mmol) se prelije sa 600 ml suvog dietil etra. Etanol (28.1 ml, 444 mmol) se dodaje u kapima tokom 25 min. Nakon toga se dodaje dietil estar oksalne kiseline (66 ml, 488 mmol) u kapima tokom 20 min. Nakon 10 min mešanja na sobnoj temperaturi, smeša se zagreva na refluksu. Rastvor jedinjenja 107 (88g, 444 mmol) se tokom 30 min dodaje u kapima u 80 ml suvog dietil etra i smeša se ostavlja da refluksu 1 h. Nakon hladjenja do sobne temperature, reakciona smeša se sipa u 2M HC1 (400 ml) / na ledu
(400 g) i ekstrahuje sa dietil etrom. Organski slojevi se suše preko natrijum sulfata, filtriraju i uparavaju. Sirovi proizvod se prečišćava filtracijom na silika gelu (etil acetat / heksan 1:1). Nakon uparavanja se dobija 140 g jedinjenja u obliku ulja crvene boje. Mineralno ulje može da se ukloni korišćenjem levka za odvajanje. Prinos: 132 g (100%).
(3) Faza C: Dietil estar 6-Fluoro-benzofuran-2,3-dikarboksilne kiseline (109)
Jedinjenje 108 (66 g, 221.3 mmol) se rastvara u 245 ml konc. sumporne kiseline koja se hladi na -15°C i meša se 3 h, dok se reakciona smeša lagano zagreva do sobne temperature. Nakon toga, smeša se sipa u posudu sa 1 kg leda i ekstrahuje sa dietil etrom. Organski slojevi se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše preko natrijum sulfata, filtriraju i uparavaju. Sirovi proizvod se koristi u sledećoj fazi reakcije bez daljeg prečišćavanja.
Prinos: Dobija se 19.7 g (32%)ulja žute boje. MS (ESI): 281 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) 7.88 (dd, IH), 7.82 (dd, IH), 7.35 (ddd, IH), 4.38 (m, 4H), 1.33 (t, 3H), 1.32 (t, 6H). Nakon kristalizacije dobija se isključivo benzofuran supstituisan u položaju 6.
(4) Faza D: Etil estar 6-Fluoro-benzofuran-3-karboksilne kiseline (110)
Jedinjenje 109 (40 g, 142.7 mmol) rastvara se u 300 ml DMSO i nakon dodatka natrijum hlorida (16.7 g, 285.4 mmol) i vode (5.1 ml) smeša se meša 4h na 160°C (temperatura reakcione smeše). Nakon toga se smeša ohladi i uparava pod visokim vakuumom. Ostatak se rastvara u etil acetatu, ispire sa vodom i koncentrovanim rastvorom soli i suši preko natrijum sulfata. Nakon uparavanja se dobija 14.8 g ulja crvene boje, koje se dalje prečišćava filtriranjem na silika gelu (etil acetat / heksani 2:8).
Prinos: Dobija se 7.8 g (26%) čvrstog proizvoda žute boje. MS (ESI): 208 [M]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) 8.77 (s, IH), 7.92 (dd, IH), 7.68 (dd, IH), 7.29 (ddd, IH), 4.35 (q, 2H), 1.32 (t,3H).
(5) Faza E: (6-Fluoro-benzofuran-3-iI)-metanol (111)
IM LiAlHi-rastvora u THF-u (75.9 ml, 75.9 mmol) rastvara se u 100 ml THF-a i hladi na 0°C. Jedinjenje 110 (7.9 g, 37.9 mmol) se rastvara u 100 ml THF-a i dodaje se u kapima tokom 30 min. Nakon što je dodavanje završeno, smeša se ostavlja da se meša 2h na sobnoj temperaturi. Nakon toga se reakciona smeša ohladi do -15°C i dodaje se lagano 10 ml IM rastvora NaOH. Smeša se filtrira kroz celit i nakon toga se uparava na sniženom pritisku da bi se dobilo 5.3 g žutog ulja.
(6) Faza F: 1-terc-butil estar 2-etil estra 4-(6-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-indol-l,2-dikarboksilne kiseline (112)
Jedinjenje 111 (2 g, 12 mmol), 102 (3.7 g, 12 mmol), trifenilfosfin (9.4 g, 36.1 mmol) i DIPEA (6.2 ml, 36.1 mmol) se rastvaraju u 50 ml THF-a i onda hlade na 0°C. Nakon toga se dodaje u kapima 40%-tni rastvor etil azodikarboksilata u THF-u (15.7 ml, 36.1 mmol). Nakon što je dodavanje završeno, smeša se meša 16h (kontrola pomoću TLC-a) na sobnoj temperaturi, a zatim se vrši uparavanje na sniženom pritisku. Ostatak se rastvara u etil acetatu, ispire sa zasićenim rastvorom NaHC03- i rastvorom NaCl, i suši preko Na2S04. Sirovi proizvod se prečišćava fleš-hromatografijom (etil acetat / heksani (1:9), silika gel).
Prinos: Dobija se 1.2 g (22%) proizvoda u obliku ulja crvene boje. MS (ESI): 454 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 8 (ppm) 8.22 (s, IH), 7.73 (dd, IH), 7.58 (dd, IH), 7.53 (d, IH), 7.38 - 7.40 (m, 2H), 7.15 - 7.7.25 (m, IH), 7.05 (d, 1 H), 5.43 (s, 2 H), 4.05 (q, 2 H), 1.55 (s, 9 H), 1.29 (t, 3H).
(7)Faza G: 4-(6-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina
(106)Jedinjenje 112 (1.2 g, 2.6 mmol) se rastvara u 30 ml smeše rastvarača THF / voda / etanol (u odnosu 1:1:1) i po dodatku granula KOH (742 g, 13.2 mmol), smeša se meša 2h (kontrola pomoću TLC-a) na temperaturi od 85°C. Nakon toga, organski rastvarači se uklanjaju na sniženom pritisku. Ostatak se ohladi do 0°C i obradjuje sa 2M HC1. Sirovi proizvod se otfiltrira i suši na povišenom vakuumu. Sirovi proizvod (800mg) se rekristalizuje iz etil acetata. Prinos: Dobija se 520 mg (60%) bezbojnih kristala. MS (ESI): 324 [M-H]\ 1H-NMR (DMSO-de): 6 (ppm) 12.8 (br s, IH), 11.7 (s, IH), 8.18 (s, IH), 7.73 (dd, IH), 7.57 (dd, 1 H), 7.18 (dd, IH), 7.15 (d, IH), 7.05 (s, IH), 7.02 (d, IH), 6.72 (d, IH), 5.38 (s, 2H).
Primer 56
4-(6-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid
Ovo jedinjenje se sintetizuje iz 4-(6-fluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline(106,videti primer 55) i amina21analogno postupku koji je prikazan u primeru 1.
Prinos: 70 mg (38%). MS (ESI): 535 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 8 (ppm) 11.5 (s, IH), 10.55 (br, IH), 10.45 (br, IH), 8.5 (br d, IH), 8.2 (s, IH), 7.7 (dd, IH), 7.6 (dd, 2H), 7.15 - 7.25 (m, 2H), 7.1 (dd, IH), 7.03 (d, IH), 5.35 (s, 2H), 5.0 (br, IH), 4.05 (m, IH), 2.9 - 3.7 (m, 13H), 1.7-2.1 (m, 8H).
Primer 57
4-(6-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-((3S,4S)-4-hidroksi-3 -metil-piperidin-1 -il)-etil] -piperidin-4-il} -amid dihidrohlorid
Ovo jedinjenje se sintetizuje iz 4-(6-fluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline(106,videti primer 55) i amina14analogno postupku koji je prikazan u primeru 1. Prinos: 135 mg (71%). MS (ESI): 549 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) 11.5 (s, IH), 10.65 (br, 2H), 8.52 (d, IH), 8.2 (s, IH), 7.72 (dd, IH), 7.58 (dd, IH), 7.24 (s, IH), 7.2 (m, IH), 7.1 (dd, IH), 7.04 (d, IH), 6.72 (d, IH), 5.35 (s, 2H), 2.6 - 4.2 (m, 14H), 1.75 - 2.2 (m, 8H), 0.93 (d, 3H).
Primer 58
4-(6-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid
Ovo jedinjenje se sintetizuje iz 4-(6-fluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline(106,videti primer 55) i amina 50 analogno postupku koji je prikazan u primeru 1.
Prinos: 75 mg (39%). MS (ESI): 549 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 8 (ppm) 11.55 (s, IH), 10.3 - 10.7 (br, 2H), 8.53 (d, IH), 8.2 (s, IH), 7.72 (dd, IH), 7.58 (dd, IH), 7.24 (s, IH), 7.2 (m, IH), 7.1 (dd, IH), 7.03 (d, IH), 6.71 (d, IH), 5.33 (s, 2H), 5.1 (br, IH), 2.8 - 4.1 (m, 13H), 1.7 - 2.2 (m, 8H), 1.35 / 1.3 (d, 3H) (rotameri).
Primer 59
4-(6-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4-il}-amid
Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao u primeru 1 iz 4-(6-fluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline (106) (videti primer 55) i amina 56.
MS (ESI): 463.2 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-de): 8 (ppm) 11.48 (s, IH), 8.19 (s, IH), 8.11 (d, IH), 7.71 (dd, IH), 7.58 (dd, IH), 7.19 (m, 2H), 7.09 (t, IH), 7.01 (d, IH), 6.7 (d, IH), 5.34 (s, 2H), 4.43 (d, IH), 3.71 (m, IH), 2.58-2.92 (m, 6H), 2.31 (m, IH), 2.22 (m, IH), 2.02-2.18 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.64-1.78 (m, 3H), 1.42-1.59 (m, 2H), 1.2-1.4 (m, 2H), 0.9 (d, 3H), 0.86 (d, 3H).
Primer 60
4-(5-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2- karboksilna kiselina {l-[(lS,9aR)-l-(oktahidro-hinolizin-1 -il)metil]-piperidin-4-il} -amid
Ovo jedinjenje se sintetizuje iz 4-(5-fluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline (113) (postupak dobijanja videti u delu teksta koji sledi) i amina 61 analogno postupku koji je prikazan u primeru 1.
Prinos: 840 mg (72.5%). MS (ESI): 559 [M+Hf, 1H-NMR (DMSO-d6): 8 (ppm) 11.45 (s, IH), 8.23 (s, IH), 8.1 (d, IH), 7.64 (dd, IH), 7.48 (dd, IH), 7.17 (m, 2H), 7.08 (dd, IH), 7.0
(d, IH), 6.68 (d, IH), 5.35 (s, 2H), 3.75 (m, IH), 2.65 - 2.85 (m, 4H), 2.47 (m, IH), 2.25 (dd, IH), 1.2-2.05 (m, 20H).
Sinteza 4-( 5- fluoro- benzofuran- 3- ilmetoksi)- lH- indoI- 2- karboksilne kiseline ( 113) :Ovo jedinjenje se sintetizuje iz 4-fiuoro-fenola analogno postupku koji je opisan za jedinjenje106(videti primer 55).
MS (ESI): 324.2 [M-H]", 1H-NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) 12.81 (br s, IH), 11.7 (s, IH), 8.24 (s, IH), 7.64 (dd, IH), 7.51 (dd, 1 H), 7.15 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.7 (d, IH), 5.37 (s, 2H).
Primeri 61
4-(5-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-etil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid
Ovo jedinjenje se sintetizuje iz 4-(5-fluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline (113, videti primer 60) i amina21analogno postupku koji je prikazan u primeru 1.
Prinos: 160 mg (57%). MS (ESI): 535 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d*): 5 (ppm) 11.5 (s, IH), 10.65 (br, IH), 10.55 (br, IH), 8.51 (br d, IH), 8.25 (s, IH), 7.65 (m, IH), 7.45 (dd, 2H), 7.2 (s, IH), 7.05 - 7.15 (m, 3H), 6.7 (d, IH), 5.35 (s, 2H), 4.12 (m, IH), 3.84 (m, IH), 2.9 - 3.7 (m, 13H), 1.75-2.2 (m, 8H).
Primer 62
4-(5-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-((3R,4R,5S)-4-hidroksi-3,5-dimetil-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid
Ovo jedinjenje se sintetizuje iz 4-(5-fluoro-berizofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline (113, videti primer 60) i amina41analogno postupku koji je prikazan u primeru 1.
Prinos: 110 mg (56%). MS (ESI): 563 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-cfc): 5 (ppm) 11.5 (s, IH), 10.5 - 10.7 (br, 2H), 8.5 (d, IH), 8.22 (s, IH), 7.63 (dd, IH), 7.49 (dd, IH), 7.2 (m, 2H), 7.1 (d, IH), 7.02 (d, IH), 6.7 (d, IH), 5.32 (s, 2H), 5.05 (br, IH), 4.05 (m, IH), 2.6 - 3.8 (m, 13H), 1.8-2.1 (m, 6H), 0.93 (d, 6H).
Primer 63
4-(5-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-propil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid
Ovo jedinjenje se sintetizuje iz 4-(5-fluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline (113, videti primer 60) i amina 50 analogno postupku koji je prikazan u primeru 1.
Prinos: 85 mg (45%). MS (ESI): 549 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) 11.55 (s, IH), 10.2 - 10.6 (br, 2H), 8.5 (d, IH), 8.24 (s, IH), 7.65 (dd, IH), 7.5 (m, IH), 7.15 - 7.3 (m, 2H), 7.1 (dd, IH), 7.03 (d, IH), 6.71 (d, IH), 5.33 (s, 2H), 5.04 (br, IH), 2.8-4.1 (m, 13H), 1.7 - 2.2 (m, 8H), 1.35 / 1.3 (d, 3H) (rotameri).
Primer 64
4-(5-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-1 -il)-propil] -piperidin-4-il} -amid
Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao i u primeru 1 iz 4-(5-fluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline113(videti primer 60) i amina 56.
MS (ESI): 563.1 [M+H]<+>, 1H-NMR (CD3OD): 5 (ppm) 7.95 (s, IH), 7.48 (dd, IH), 7.43 (dd, IH), 7.21 (s, IH), 7.15 (t, IH), 7.02-7.12 (m, 2H), 6.69 (d, IH), 5.34 (s, 2H), 3.86 (m, IH), 2.72-3.12 (m, 6H), 2.51 (m, IH), 2.17-2.41 (m, 3H), 1.97-2.15 (m, 2H), 1.81-1.96 (m, 3H), 1.45-1.76 (m, 4H), 1.05 (d, 3H), 0.98 (d, 3H).
Primer 65
4-(7-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)- lH-indol-2-karboksilna kiselina {1-[(1 S,9aR)-1-(oktahidro-hinolizin-l-il)metil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid
Ovo jedinjenje se sintetizuje iz 4-(7-fluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline(114)(postupak dobijanja je prikazan u daljem delu teksta) i amina61analogno postupku koji je prikazan u primeru 1.
Prinos: 194 mg (40%). MS (ESI): 559 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) 11.5 (s, IH), 10.2 - 10.7 (br, 2H), 8.45 (dd, IH), 8.28 (s, IH), 7.58 (dd, IH), 7.2 - 7.3 (m, 3H), 7.1 (m, IH), 7.05 (d, IH), 6.72 (d, IH), 5.38 (s, 2H), 4.0 (m, IH), 2.65 - 2.85 (m, 6H), 1.2 - 2.05 (m, 20H).
Sinteza 4-( 7- fluoro- benzofuran- 3- ilmetoksi)- lH- indol- 2- karboksilne kiseline ( 114) :Ovo jedinjenje se sintetizuje iz 4-fluoro-fenola analogno postupku koji je opisan za jedinjenje106(videti primer 55).
MS (ESI): 324.2 [M-H]", 1H-NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) 12.85 (br s, IH), 11.75 (s, IH), 8.25 (s, IH), 7.58 (dd, IH), 7.2 - 7.3 (m, 2 H), 7.15 (dd, IH), 7.05 (s, IH), 7.02 (d, IH), 6.72 (d, IH), 5.4 (s, 2H).
Primer 66
4-(4,6-Difluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(lS,9aR)-l-(oktahidro-hinolizin-1 -il)metil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid
Ovo jedinjenje se sintetizuje iz 4-(4,6-difluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline (115) (postupak dobijanja je prikazan u daljem delu teksta) i amina 61 analogno postupku koji je prikazan u primeru 1.
Prinos: 155 mg (82%). MS (ESI): 577 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 6 (ppm) 11.5 (s, IH), 10.5 (br d, IH), 10.2 (br d, IH), 8.45 (br d, IH), 8.25 (s, IH), 7.55 (d, IH), 7.2 - 7.25 (m, 2H), 7.1 (m, IH), 7.05 (d, IH), 6.7 (d, IH), 5.3 (s, 2H), 4.0 (m, IH), 2.8 - 3.6 (m, 14H), 1.3 - 2.1 (m, 12H).
Sinteza 4-( 4. 6- Difluoro- benzofuran- 3- ilmetoksiVlH- indol- 2- karboksilne kiseline ( 115) :Ovo jedinjenje se sintetizuje iz 3,5-difluoro-fenola na analogan način prema postupku koji je opisan za jedinjenje106(videti primer 55).
MS (ESI): 342 [M-H]", 1H-NMR (DMSO-d6): 6 (ppm) 12.8 (br s, IH), 11.6 (s, IH), 8.24 (s, IH), 7.51 (dd, IH), 7.2 (ddd, 1 H), 7.15 (dd, IH), 7.04 (d, IH), 7.02 (s, IH), 6.7 (d, IH), 5.32 (s, 2H).
Primer 67
4-(4,6-Difluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(4-hidroksi-piperidin-1 -iI)-etil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid
Ovo jedinjenje se sintetizuje iz 4-(4,6-difluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline (115, videti primer 66) i amina21analogno postupku koji je prikazan u primeru 1.
Prinos: 90 mg (49%). MS (ESI): 553 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) 11.5 (s, IH), 10.5 (br, IH), 10.35 (br, IH), 8.48 (br d, IH), 8.25 (s, IH), 7.54 (d, IH), 7.2 (m, 2H), 7.12 (dd, IH), 7.03 (d, IH), 6.7 (d, IH), 5.3 (s, 2H), 5.05 (br, IH), 4.07 (m, IH), 2.9 - 3.75 (m, 13H), 1.65-2.1 (m, 8H).
Primer 68
4-(4,6-Difluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-1 -il)-etil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid
Ovo jedinjenje se sintetizuje iz 4-(4,6-difluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline (115, videti primer 66) i amina 14 analogno postupku koji je prikazan u primeru 1.
Prinos: 125 mg (67%). MS (ESI): 567 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-da): 5 (ppm) 11.5 (s, IH), 10.65 (br, 2H), 8.5 (d, IH), 8.25 (s, IH), 7.53 (dd, IH), 7.2 - 7.3 (m, 2H), 7.1 (dd, IH), 7.02 (d, IH), 6.7 (d, IH), 5.3 (s, 2H), 2.6-4.1 (m, 14H), 1.75-2.2 (m, 8H), 0.93 (d, 3H).
Primer 69
4-(4,6-Difluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-propil] -piperidin-4-il} -amid dihidrohlorid
Ovo jedinjenje se sintetizuje iz 4-(4,6-difluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline (115, videti primer 66) i amina 50 analogno postupku koji je prikazan u primeru 1.
Prinos: 105 mg (56%). MS (ESI): 567 [M+H]<+>, 1H-NMR (120°C, DMSO-d6): 8 (ppm) 11.5 (s, IH), 10.3 - 10.7 (br, 2H), 8.52 (d, IH), 8.26 (s, IH), 7.53 (d, IH), 7.2 (m, 2H), 7.1 (dd, IH), 7.02 (d, IH), 6.7 (d, IH), 5.3 (s, 2H), 5.05 (br, IH), 4.05 (m, IH), 2.9 - 3.9 (m, 12H), 1.7 -2.2(m, 8H), 1.34 (d, 3H).
Primer 70
4-(4,6-Difluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroksi-3 -metil-piperidin-1 -il)-propil]-piperidin-4-il} -amid dihidrohlorid
Ovo jedinjenje se sintetizuje iz 4-(4,6-difluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline(115,videti primer 66) i amina 56 analogno postupku koji je prikazan u primeru 1.
Prinos: 130 mg (68%). MS (ESI): 581 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) 11.5 (s, IH), 10.4 - 10.6 (br, 2H), 8.5 (d, IH), 8.27 (s, IH), 7.55 (d, IH), 7.2 (m, 2H), 7.1 (dd, IH), 7.03 (d, IH), 6.7 (d, IH), 5.3 (s, 2H), 5.1 (br, IH), 4.05 (m, IH), 2.8 - 3.9 (m, 13H), 1.9-2.1 (m, 6H), 1.3 (d, 3H), 0.93 (d, 3H).
Primer 71
4-(7-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-l H-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(lS,9aR)-l-(oktahidro-hinolizin-1 -il)metil]-piperidin-4-il} -amid dihidrohlorid
Ovo jedinjenje se sintetizuje iz 4-(7-fluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline(116)(postupak dobijanja je opisan u delu teksta koji sledi) i amina61analogno postupku koji je prikazan u primeru 1.
Prinos: 55 mg (29%). MS (ESI): 575 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d*): 5 (ppm) 11.5 (s, IH), 10.1 - 10.6 (br, 2H), 8.5 (dd, IH), 8.3 (s, IH), 7.7 (d, IH), 7.48 (d, IH), 7.32 (dd, IH), 7.25 (m, IH), 7.1 (m, IH), 7.05 (d, IH), 6.7 (d, IH), 5.38 (s, 2H), 4.0 (m, IH), 2.65 - 2.85 (m, 6H), 1.2-2.05 (m, 20H).
Sinteza 4- f7- hloro- benzofuran- 3- ilmetoksi)- lH- indoi- 2- karboksilna kiselina ( 116) :
Ovo jedinjenje se sintetizuje iz 2-hloro-fenola na analogan način prema postupku koji je opisan za jedinjenje106(videti primer 55).
MS (ESI): 340 [M-H]', 1H-NMR (DMSO-d6): 8 (ppm) 10.86 (s, IH), 8.25 (s, IH), 7.71 (d, IH), 7.42 (d, 1 H), 7.30 (dd, IH), 6.93 (m, 2H), 6.58 (d, IH), 6.34 (s, IH), 5.36 (s, 2H)
(kalijumova so).
Primer 72
4-(6-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {1-[(1 S,9aR)-l-(oktahidro-hinolizin-1 -il)metil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid
Ovo jedinjenje se sintetizuje iz 4-(6-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline (117) (postupak dobijanja je opisan u delu teksta koji sledi) i amina 61 analogno postupku koji je prikazan u primeru 1.
Prinos: 85 mg (49.8%). MS (ESI): 575 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d*): 8 (ppm) 11.5 (s, IH), 10.6 (br d, IH), 10.3 (br d, IH), 8.49 (br dd, IH), 8.22 (s, IH), 7.8 (d, IH), 7.72 (d, IH), 7.38
(dd, IH), 7.25 (m, IH), 7.1 (m, IH), 7.03 (d, IH), 6.7 (d, IH), 5.35 (s, 2H), 4.0 (m, IH), 2.8 - 3.8 (m, 14H), 1.3-2.1 (m, 12H).
Sinteza 4-( 6- hloro- benzofuran- 3- ilmetoksi)- lH- indol- 2- karboksilne kiseline ( 117) :
Ovo jedinjenje se sintetizuje iz 3-hloro-fenola na analogan način prema postupku koji je opisan za jedinjenje106(videti primer 55). Kristalizacijom sa koncentrovanom sumpornom kiselinom (faza C) dobija se smeša 4- i 6-supstituisanih benzofurana u odnosu 1:1, koja se može razdvojiti u fazi D. MS (ESI): 340 [M-H].
Primer 73
4-(6-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-etil]-piperidin-4-il} -amid
Ovo jedinjenje se sintetizuje iz 4-(6-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline(117,videti primer 72 ) i amina21analogno postupku koji je prikazan u primeru1.
Prinos: 63 mg (34%). MS (ESI): 551 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) 11.5 (s, IH), 8.22 (s, IH), 8.15 (br d, IH), 7.81 (s, IH), 7.75 (d, IH), 7.35 (dd, IH), 7.18 (s, IH), 7.1 (dd, IH), 7.02 (d, IH), 6.7 (d, IH), 5.35 (s, 2H), 4.75 (b, IH), 2.1 - 3.9 (m, 14H), 1.4 - 1.8 (m, 8H).
Primer 74
4-(6-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amid
Ovo jedinjenje se sintetizuje iz 4-(6-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline (117, videti primer 72 ) i amina 14 analogno postupku koji je prikazan u primeru 1.
Prinos: 55 mg (32%). MS (ESI): 565 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d«): 5 (ppm) 11.55 (s, IH), 10.5 (br, 2H), 8.48 (d, IH), 8.22 (s, IH), 7.80 (s, IH), 7.70 (d, IH), 7.37 (d, IH), 7.22 (s, IH), 7.1 (dd, IH), 7.02 (d, IH), 6.71 (d, IH), 5.34 (s, 2H), 2.6-4.2 (m, 14H), 1.75 - 2.2 (m, 8H), 0.93 (d, 3H).
Primer 75
4-(6-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-propil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid
Ovo jedinjenje se sintetizuje iz 4-(6-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline (117, videti primer 72 ) i amina 50 analogno postupku koji je prikazan u primeru 1.
Prinos: 85 mg (46%). MS (ESI): 565 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 8 (ppm) 11.5 (s, IH), 10.2 - 10.6 (br, 2H), 8.5 (d, IH), 8.21 (s, IH), 7.8 (d, IH), 7.7 (d, IH), 7.35 (dd, IH), 7.24 (s, IH), 7.1 (dd, IH), 7.03 (d, IH), 6.7 (d, IH), 5.35 (s, 2H), 5.0 (br, IH), 2.85 - 4.2 (m, 13H), 1.7-2.2 (m, 8H), 1.35 /1.3 (d, 3H) (rotameri).
Primer 76
4-(4-hloro-benzofin-an-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(lS,9aR)-l-(oktahidro-hinolizin-1 -il)metil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid
Ovo jedinjenje se sintetizuje iz 4-(4-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline(118)(postupak dobijanja prikazan je u daljem delu teksta) i amina 61 analogno postupku koji je prikazan u primeru 1.
Prinos: 230 mg (58.8%). MS (ESI): 575 [M+H]<+>, lH-NMR(DMSO-d6): 5 (ppm) 11.5 (s, IH), 10.6 (br d, IH), 10.3 (br d, IH), 8.45 (br dd, IH), 8.3 (s, IH), 7.65 (dd, IH), 7.3 - 7.4 (m, 2H), 7.25 (m, IH), 7.1 (m, IH), 7.03 (d, IH), 6.7 (d, IH), 5.35 (s, 2H), 4.0 (m, IH), 2.8 - 3.8 (m, 14H), 1.3-2.1 (m, 12H).
Sinteza 4-( 4- hloro- benzofuran- 3- ilmetoksi)- lH- indol- 2- karboksHne kiseline ( 118) :
Ovo jedinjenje se sintetizuje iz 3-hloro-fenola analogno postupku koj je opisan za jedinjenje106(videti primer 55). Ciklizacijom sa koncentrovanom sumpornom kiselinom (faza C) dobija se smeša 4- i 6-supstituisanih benzofurana u odnosu 1:1, koja se može razdvojiti u fazi
D.
MS (ESI): 340 [M-H]', 1H-NMR (DMSO-d*): 8 (ppm) 12.75 (br s, IH), 11.7 (s, IH), 8.31 (s, IH), 7.6 (dd, IH), 7.35 (m, 2 H), 7.15 (dd, IH), 7.02 (m, 2H), 6.75 (d, IH), 5.42 (s, 2H).
Primer 77
4-(4-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-l H-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-etil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid
Ovo jedinjenje se sintetizuje iz 4-(4-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline (118, videti primer 76 ) i amina21analogno postupku koji je prikazan u primeru 1.
Prinos: 160 mg (99%). MS (ESI): 551 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 8 (ppm) 11.52 (s, IH), 10.35 (br, IH), 10.2 (br, IH), 8.5 (br, IH), 8.31 (s, IH), 7.63 (d, IH), 7.36 (m, 2H), 7.22 (s, IH), 7.11 (dd, IH), 7.03 (d, IH), 6.71 (d, IH), 5.37 (s, 2H), 5.02 (br, IH), 4.05 (m, IH), 2.9 - 3.75 (m, 13H), 1.65-2.1 (m, 8H).
Primer 78
4-(4-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1 - [2- ((3 R,4R, 5 S)-4-hidroksi-3,5-dimetil-piperidin-1 -il)-etil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid
Ovo jedinjenje se sintetizuje iz 4-(4-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline (118, videti primer 76 ) i amina 41 analogno postupku koji je prikazan u primeru 1.
Prinos: 45 mg (39%). MS (ESI): 577 [M-H]", 1H-NMR (DMSO-de): 8 (ppm) 11.5 (s, IH), 10.45 - 10.7 (br, 2H), 8.47 (d, IH), 8.32 (s, IH), 7.65 (d, IH), 7.35 (m, 2H), 7.21 (s, IH), 7.1 (dd, IH), 7.02 (d, IH), 6.71 (d, IH), 5.35 (s, 2H), 5.0 (br, IH), 4.05 (m, IH), 2.6 - 3.8 (m, 13H), 1.8-2.1 (m, 6H), 0.93 (d, 6H).
Primer 79
4-(4-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4-il}-amid
Ovo jedinjenje se sintetizuje iz 4-(4-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline(118,videti primer 76 ) i amina 50 na analogan način kao i prema postupku koji je prikazan u primeru 1.
Prinos: 20 mg (13%). MS (ESI): 565 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-ck): 6 (ppm) 11.5 (s, IH), 8.3 (s, IH), 8.1 (d, IH), 7.62 (d, IH), 7.35 (m, 2H), 7.2 (s, IH), 7.1 (dd, IH), 7.0 (d, IH), 6.7 (d, IH), 5.4 (s, 2H), 4.5 (br, IH), 4.05 (m, IH), 3.7 (m, IH), 2.6 - 2.9 (m, 4H), 1.1 - 2.4 (m, 15H), 0.9 (d, 3H).
Primer 80
4-(7-Metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(lS,9aR)-l-(oktahidro-hinolizin-l-il)metil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid
Ovo jedinjenje se sintetizuje iz 4-(7-metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline (119) (postupak dobijanja prikazanje u daljem delu teksta) i amina 61 na analogan način kao i prema postupku koji je prikazan u primeru 1.
Prinos: 130 mg (68.1%). MS (ESI): 571 [M+H]<+>, 1H-NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) 11.55 (s, IH), 10.5 (br d, IH), 10.2 (br d, IH), 8.47 (dd, IH), 8.13 (s, IH), 7.25 (m, 2H), 7.2 (dd, IH), 7.09 (d, IH), 7.02 (d, IH), 6.95 (d, IH), 6.72 (d, IH), 5.32 (s, 2H), 4.0 (m, IH), 3.83 (s, 3H), 2.8-3.8 (m, 14H), 1.3-2.1 (m, 12H).
Sinteza 4- ( 7- metoksi- benzofuran- 3- ilmetoksi)- lH- indol- 2- karboksilne kiseline ( 119) :Ovo jedinjenje je sintetisano iz 2-metoksi-fenola analogno postupku opisanom za 106 (videti primer 55).
MS (ESI) : 336 [M-H]-, 1 H-NMR (DMSO-d6) : 5 (ppm) 12.8 (br s, 1 H), 11.54 (br s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.09 (m, 1 H), 7.0 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.92 m, 1 H), 6.70 (d, IH), 5.35 (s, 2H), 3.92 (s, 3H).
Primer 81
4-(7-Metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-l H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-piperidin-1 -il-etil)-piperidin-4-il] -amid
Ovo jedinjenje je sintetisano iz 4-(7-metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2- karboksilne kiseline(119,videti primer 80) i amina 1 analogno postupku opisanom u primeru 1.
Prinos: 162 mg (48%). MS (ESI) : 531 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d6) : 5 (ppm) 11.53 (s, IH), 10.55 (br, IH), 10.31 (br, IH), 8.49 (d, IH), 8.12 (s, IH), 7.25 (dd, IH), 7.22 (brs, IH), 7.19 (dd, IH), 7.1 (dd, IH), 7.02 (d, IH), 7.95 (d, IH), 6.7 (d, IH), 5.31 (s, 2H), 4.05 (m, IH), 3.93 (s, 3H), 3.5-3. 8 (m, 8H), 3.1 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 1.7-2. 1 (m, 8H), 1.4 (m, 2H).
Primer 82
4-(7-Metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-etil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid
Ovo jedinjenje je sintetisano iz 4- (7-metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-l H-indol-2-karboksilne kiseline (119, videti primer 80) i amina21analogno postupku opisanom u primeru 1.
Prinos : 135 mg (73%). MS (ESI) : 547 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d6) : 8 (ppm) 11.45 (s, 1 H), 10.5 (br, 1 H), 10.4 (br, IH), 8.5 (br, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.2-7. 3 (m, 3H), 7.1 (dd, 1 H), 7.0 (d, IH), 6.95 (d, IH), 6.7 (d, IH), 5.32 (s, 2H), 5.05 (br, IH), 4.05 (m, IH), 3.93 (s, 3H), 2.7- 3.7 (m, 13H), 1.6-2. 1 (m, 8H).
Primer 83
4- (7-Metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-l H-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-((3S, 4S) -4-hidroksi- 3 -metil-piperidin-1 -il)-etil] -piperidin-4-il} -amid dihidrohlorid
Ovo jedinjenje se sintetiše iz 4- (7-metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-l H-indol-2- karboksilne kiseline (119, videti primer 80) i amina 14 analogno postupku opisanom u primeru 1.
Prinos : 100 mg (53%). MS (ESI) : 561 [M+H], 1 H-NMR (DMSO-d6) : 8 (ppm) 11.5 (s, IH), 10.6 (br, 2H), 8.5 (d, IH), 8.13 (s, IH), 7.18-7. 3 (m, 3H), 7.1 (dd, IH), 7.03 (d, IH), 6.96 (d, IH), 6.71 (d, 1 H), 5.33 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.6-4. 2 (m, 14H), 1.75-2. 2 (m, 8H), 0.93 (d, 3H).
Primer 84
4- (7-Metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-l H-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-(4-hidroksi- piperidin-1 -il)-propil]-piperidin-4-il} -amid dihidrohlorid
Ovo jedinjenje se sintetiše iz 4- (7-metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-l H-indol-2- karboksilne kiseline (119, videti primer 80) i amina 50 analogno postupku opisanom u primeru 1.
Prinos : 166 mg (94%). MS (ESI) : 561 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-de) : 8 (ppm) 11.5 (s, IH), 10.2 - 10. 6 (br, 2H), 8.5 (d, IH), 8.14 (s, IH), 7.28 (d, IH), 7.23 (s, IH), 7.2 (dd, IH), 7.1 (dd, IH), 7.03 (d, IH), 6.95 (d, IH), 6.7 (d, IH), 5.33 (s, 2H), 5.05 (br, IH), 3.93 (s, 3H), 2.9-4. 1 (m, 13H), 1.7-2. 2 (m, 8H), 1.35/1. 3 (d, 3H) (rotameri).
Primer 85
4-(7-metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-((3S, 4S) -4-hidroksi-3-metil-piperidin-1 -il)-propil]-piperidin-4-il}-amid
Ovo jedinjenje je sintetisano analogno primeru 1 iz 4- (7-metoksi-benzofuran-3- ilmetoksi)-1 H-indol-2-karboksilne kiseline, 119 (videti primer 80) i amina 56.
MS (ESI) : 575.1 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-de) : 5 (ppm) 11.49 (s, IH), 8.15 (s, IH), 8.13 (d, IH), 7.26 (d, IH), 7.22 (t, IH), 7.2 (s, IH), 7.1 (t, IH), 7.02 (d, IH), 6.97 (d, IH), 6.71 (d, 1 H), 5.34 (s, 2H), 4.43 (d, 1 H), 3.95 (s, 3H), 3.72 (m, 1 H), 2.6-2. 93 (m, 6H), 2.31 (m, 1 H), 2. 23 (m, IH), 2.03-2. 17 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.66-1. 77 (m, 3H), 1.42-1. 58 (m, 2H), 1.2-1. 4 (m, 2H), 0. 89 (d, 3H), 0. 85 (d, 3H).
Primer 86
4-(6-metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-l H-indol-2-karboksilna kiselina (1- [(1 S, 9aR)-l-(oktahidro-hinolizin- 1-il) metil]-piperidin-4-il}-amid
Ovo jedinjenje je sintetisano iz 4-(6-metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-l H-indol-2-karboksilne kiseline(120)(dobijanje videti u daljem tekstu) i amina61analogno postupku opisanom u primeru 1.
Prinos : 108 mg (63,8%). MS (ESI) : 571 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d6) : 5 (ppm) 11.45 (s, IH), 8.1 (d, IH), 8.03 (s, IH), 7.55 (d, IH), 7.2 (m, 2H), 7.08 (dd, IH), 7.0 (d, IH), 6.93 (dd, IH), 6.7 (d, 1 H), 5.3 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.73 (m, 1 H), 2.65-2. 85 (m, 4H), 2.47 (m, 1 H), 2.25 (dd, 1 H), 1.2-2. 05 (m, 20H).
Sinteza 4-( 6- metoksi- benzofuran- 3- ilmetoksi)- lH- indol- 2- karboksilne kiseline ( 120) :Ovo jedinjenje je sintetisano iz 3-metoksi-fenola analogno postupku opisanom za106(videti primer 55). Ciklizacijom koncentrovanom sumpornom kiselinom (Korak C) dobijen je isključivo 6-supstituisani benzofuran.
MS (ESI) : 336 [M-H]", 1 H-NMR (DMSO-d6) : 8 (ppm) 12.81 (br s, 1 H), 11.71 (s, 1 H), 8.02 (s, IH), 7.56 (d, IH), 7.18 (s, IH), 7.13 (dd, IH), 7.01 (s, IH), 6.99 (m, IH), 6.9 (dd, IH), 6.71 (d, IH), 5.33 (s, 2H), 3.78 (s, 3H).
Primer 87
4-(6-metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina [1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il] -amid
Ovo jedinjenje je sintetisano iz 4-(6-metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline(120,videti primer 86) i amina 5 analogno postupku opisanom u primeru 1.
Prinos : 121 mg (50%). MS (ESI) : 545 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-de) : 8 (ppm) 11.5 (s, IH), 8.12 (d, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.2 (m, 2H), 7.08 (dd, 1 H), 7.0 (d, 1 H), 6.91
(dd, 1 H), 6.7 (d, 1 H), 5.3 (s, 2H), 3. 8 (s, 3H), 3.7 (m, 1 H), 2.85 (m, 2H), 2.5-2. 6 (m, 8H), 2.35 (dd, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.45-1. 6 (m, 8H).
Primer 88
4-(6-Metoksimetoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-l H-indol-2-karboksilna kiselina {1- [2- (4-hidroksi- piperidin-1 -il)-etil]-piperidin-4-il} -amid
Ovo jedinjenje je sintetisano iz 4-(6-metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline (120, videti primer 86) i amina21analogno postupku opisanom u primeru 1.
Prinos: 65 mg (27%). MS (ESI) : 547 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d6) : 5 (ppm) 11.45 (s, IH), 8. 1 (br d, IH), 8.03 (s, IH), 7.55 (d, IH), 7.18 (m, 2H), 7.08 (dd, IH), 7.0 (d, IH), 6.9 (dd, IH), 6.68 (d, IH), 5.3 (s, 2H), 4.5 (br, IH), 3.78 (s, 3H), 3.72 (m, IH), 3.4 (m, IH), 2.9 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.4 (m, 4H), 2.0 (m, 4H), 1.7 (m, 4H), 1.5 (m, 2H), 1.35 (m, 2H).
Primer 89
4-(6-metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1 -[2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-1 -il)-etil]-piperidin-4 il} -amid dihidrohlorid
Ovo jedinjenje je sintetisano iz 4-(6-metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline (120, videti primer 86) i amina 14 analogno postupku opisanom u primeru 1.
Prinos : 188 mg (89%). MS (ESI): 561 [M+H] 1 H-NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) 11.55 (s, IH), 10.6 (br, 2H), 8.5 (d, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.1-7. 3 (m, 3H), 7.0 (d, 1 H), 6.9 (dd, IH), 6.71 (d, IH), 5.34 (s, 2H), 2.6-4. 2 (m, 14H), 1.75-2. 2 (m, 8H), 0.93 (d, 3H).
Primer 90
4-(6-metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-l H-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4-il}-amid
Ovo jedinjenje je sintetisano iz 4-(6-metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline (120, videti primer 86) i amina 50 analogno postupku opisanom u primeru 1.
Prinos : 63 mg (38%). MS (ESI): 561 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d6): 8 (ppm) 11.5 (s, IH), 8.18 (d, IH), 8.04 (s, IH), 7.55 (d, IH), 7. 2 (m, 2H), 7.08 (dd, IH), 7.0 (d, IH), 6.9 (dd, IH), 6.7 (d, 1 H), 5.3 (s, 2H), 4.75 (br, 1 H), 2.6-4. 1 (m, 7H), 0.9-2. 4 (m, 20H).
Primer 91
4-(6-metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-1 -il)-propil]-piperidin-4-il} -amid
Ovo jedinjenje je sintetisano analogno primeru 1 iz 4-(6-metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-l H-indol-2- karboksilne kiseline(120,videti primer 86) i amina 56.
MS (ESI) : 575.1 [M+H] 1 H-NMR (DMSO-d6) : 5 (ppm) 11.47 (s, IH), 8.03 (s, IH), 7.56 (d, IH), 7.21 (d, IH), 7.19 (s, IH), 7.08 (t, IH), 7.01 (d, IH), 6.92 (d, IH), 6.69 (d, IH), 5.3 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.65-3. 8 (m, IH), 3.31 (m, 2H), 2.59-2. 92 (m, 6H), 2.01-2. 4 (m, 4H), 1.89 (m, 2H), 1.65-1. 78 (m, 3H), 1.19-1. 59 (m, 4H), 0.89 (d, 3H), 0.86 (d, 3H).
Primer92
4-(5-metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il]-amid
Ovo jedinjenje je sintetisano iz 4-(5-metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline(121),(dobijanje videti u daljem tekstu) i amina 5 analogno postupku opisanom u primeru 1.
Prinos : 77 mg (48%). MS (ESI) : 545 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d6) : 6 (ppm) 11.48 (s, IH), 8.13 (m, 2H), 7.48 (d, IH), 7.23 (s, IH), 7.2 (d, IH), 7.08 (dd, IH), 7.02 (d, IH), 6.92 (dd, IH), 6.71 (d, 1 H), 5.32 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.68 (m, 1 H), 2.83 (m, 2H), 2.5-2. 6 (m, 8H), 2.35 (dd, 2H), 1.98 (dd, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.45-1. 6 (m, 8H).
Sinteza 4- ( 5- metoksi- bePZofuran- 3- ilmetoksi)- lH- indoI- 2- karboksilne kiseline ( 121) :Ovo jedinjenje je sintetisano iz 4-metoksi-fenola analogno postupku opisanom za106(videti primer 55).
460 mg (86%). MS (ESI) : 336 [M-H]", 1 H-NMR (DMSO-de) : 8 (ppm) 12.79 (br s, 1 H), 11.73 (s, IH), 8.1 (s, IH), 7.46 (d, IH), 7.22 (d, IH), 7.15 (dd, IH), 7.06 (d, IH), 7.02 (d, IH), 6.91 (dd, IH), 6. 73 (d, IH), 5.37 (s, 2H), 3.75 (s, 3H).
Primer 93
4-(5-metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-etil] -piperidin-4-il} -amid
Ovo jedinjenje je sintetisano iz 4-(5-metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline (121, videti primer 92) i amina 21 analogno postupku opisanom u primeru 1.
Prinos : 105 mg (65%). MS (ESI) : 547 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-ck) : 8 (ppm) 11.5 (s, IH), 8.15 (d, IH), 8.11 (s, IH), 7.49 (d, IH), 7.24 (s, IH), 7.20 (d, IH), 7.09 (dd, IH), 7.02 (d, IH), 6.93 (dd, IH), 6.71 (d, IH), 5.33 (s, 2H), 4.51 (br, IH), 3.75 (s, 3H), 3.7 (m, IH), 3.41 (m, IH), 2.85 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.39 (m, 4H), 2.0 (m, 4H), 1.71 (m, 4H), 1.52 (m, 2H), 1.35 (m, 2H).
Primer 94
4-(4-metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {1-[(1S, 9aR)-l-(oktahidro-hinolizin-l-il) metil]-piperidin-4-il}-amid
Ovo jedinjenje je sintetisano analogno primeru 1 iz 4- (4-metoksi-benzofuran-3- ilmetoksi)-1 H-indol-2-karboksilne kiseline (122) (dobijanje videti u daljem tekstu) i 1- [(1S, 9aR)-l-(oktahidro-hinolizin-l-il) metil]-piperidin-4-ilamina, 61.
MS (ESI) : 571.2 [M+H]<+>, 1 H-NMR (CD30D) : 5 (ppm) 7.75 (s, IH), 7.27 (s, IH), 7.25 (t, IH), 7.18 (t, IH), 7.10 (d, IH), 7.07 (d, IH), 6.75 (d, IH), 6.67 (d, IH), 5.43 (s, 2H), 4.15 (br s, 1 H), 3.4-3. 8 (br m, 7H), 3.83 (s, 3H), 2.9-3. 25 (m, 4H), 2.53 (br m, 1 H), 1.5-2. 3 (m, 14H).
Sinteza 4- ( 4- metoksi- benzofuran- 3- ilmetoksi)- lH- indol- 2- karboksilne kiseline ( 122)
(1) 4-metoksi-benzofuran-3-karbaldehid, 123
Rastvoru 4-metoksi-3-metil-benzofurana (J. Chem. Res. Svnopses (1996), 132) (4 g, 24,66 mmol) u 40 ml dioksana dodaje se selen-dioksid (3,39 g, 29,59 mmol) i smesa se zagreva pod refluksom tokom 24 sata. Zatim se hladi i filtrira. Rastvarač se uparava i sirova čvrsta supstanca crvene boje se upotrebljava kao takva u sledećem koraku.
Prinos: 4,86 g (100%). MS (ESI) : 177.0 [M+H]<+.>
(2) (4-metoksi-benzofuran-3-il)-metanol, 124
Aldehid 123 iz gornjeg teksta (4,34 g, 24,63 mmol) rastvara se u 10 ml metanola i hladi u vodenom kupatilu sa ledom. Čvrsti natrijum-borhidrid (4,9 g, 123,2 mmol) dodaje se u porcijama i smesa se meša tokom 2 sata. Zatim se sipa u ledenu HC1, ekstrahuje tri puta DCM-om, suši i uparava. Sirovi material se prečišćava hromatografijom na silika gelu pomoću heksana i EtOAc (od 20% do 50%).
Prinos : 1,82 g (41%). MS (ESI): 196.1 [M+NH4]<+>.
(3) 1-terc- butil estar 2-etil estar 4- (4-metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-indol-l, 2-dikarboksilne kiseline,125
Indolni estar125se dobija iz alkohola124i102pod Mitsunobu uslovima (kako je opisano u primeru50za105).
MS (ESI): 410.2 [(M-CMe3) +H]<+>.
(4) 4- (4-metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-l H-indol-2-karboksilna kiselina,122Naslovno jedinjenje se dobija iz estra125sečenjem KOH/EtOH/THF (kako je opisano u Primeru50za105).
MS (ESI) : 338.2 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d6): 8 (ppm) 11.76 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.29 (t, IH), 7.21 (s, IH), 7.19 (t, IH), 7.1 (s, IH), 7.04 (d, IH), 6.83 (d, IH), 6.69 (d, IH), 5.39 (s, 2H), 3.84 (s, 3H).
Primer 95
4-(4-metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-etil] -piperidin-4-il} -amid
Ovo jedinjenje je sintetisano analogno primeru 1 iz 4- (4-metoksi-benzofuran-3- ilmetoksi)-l H-indol-2-karboksilne kiseline122(videti primer 94) i amina21.
MS (ESI) : 547.2 [M+H]<+>, 1 H-NMR (CD30D) : 8 (ppm) 7.63 (s, IH), 7.13 (s, IH), 7.12 (t, IH), 7.04 (t, IH), 6.98 (d, IH), 6.94 (d, IH), 6.62 (d, IH), 6.53 (d, IH), 5.3 (s, 2H), 3.76 (m, IH), 3.71 (s, 3H), 3.54 (m, 1 H), 2.85 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.42 (m, 4H), 2.07 (m, 4H), 1.81 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.45 (m, 2H).
Primer 96
4-(4-metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-((3S, 4S) -4-hidroksi- 3-metil-piperidin-1 -il)-etil]-piperidin-4-il} -amid
Ovo jedinjenje je sintetisano analogno primeru 1 iz 4- (4-metoksi-benzofuran-3- ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline122(videti primer 94) i amina 14.
MS (ESI) : 561.3 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d6) : 5 (ppm) 11.47 (s, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 8.01 (s, IH), 7.27 (t, IH), 7.23 (s, IH), 7.2 (t, IH), 7.09 (t, IH), 7.01 (d, IH), 6.81 (d, IH), 6.65 (d, IH), 5.34 (s, 2H), 4.47 (d, IH), 3.79 (s, 3H), 3.7 (m, IH), 2.64-2. 93 (m, 4H), 2.35 (m, 4H), 1.82-2. 05 (m, 3H), 1.63-1. 8 (m, 3H), 1.26-1. 63 (m, 6H), 0.85 (d, 3H).
Primer 97
4-(4-metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-propil]-piperidin-4-il} -amid
Ovo jedinjenje je sintetisano analogno primeru 1 iz 4-(4-metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline,122(videti primer 94) i amina 50.
MS (ESI) : 561.2 [M+H]<+>, 1 H-NMR (CD30D) : 5 (ppm) 7.62 (s, IH), 7.13 (s, IH), 7.12 (t, IH), 7.04 (t, IH), 6.97 (d, IH), 6.94 (d, IH), 6.62 (d, IH), 6.52 (d, IH), 5.3 (s, 2H), 3.74 (m, IH), 3.71 (s, 3H), 3.46 (br m, IH), 2.93 (m, IH), 2.77 (m, IH), 2.65-2. 75 (m, 3H), 2.4 (m, IH), 2.28 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.97 (m, IH) 1.75 (m, 4H), 1.35-1. 65 (m, 5H), 0.93 (d, 3H).
Primer 98
4-(4-metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-((3S, 4S) -4-hidroksi-3 -metil-piperidin-1 -il)-propil] -piperidin-4-il} -amid
Ovo jedinjenje je sintetisano analogno primeru 1 iz 4-(4-metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline, 122 (videti primer 94) i amina 56.
MS (ESI) : 575.1 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d6) : o (ppm) 11.45 (s, IH), 8.08 (m, IH), 8.0 (s, IH), 7.27 (t, IH), 7.22 (s, IH), 7.2 (t, IH), 7.09 (t, IH), 7.01 (d, IH), 6.81 (d, IH), 6.65 (d, IH), 5.34 (s, 2H), 4.42 (m, IH), 3.79 (s, 3H), 3.73 (m, IH), 2.58-2. 92 (m, 6H), 2.31 (m, IH), 2.22 (m, IH), 2.02-2. 17 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.66-1. 78 (m, 3H), 1.2-1. 6 (m, 4H), 0.9 (d, 3H), 0.86 (d, 3H).
Primer 99
4- (4,6-dimetoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina (l-[(lS,9aR)-l-(oktahidro-hinolizin-1 -il) metil] -piperidin-4-il} -amid dihidrohlorid
Ovo jedinjenje je sintetisano iz 4-(4,6-dimetoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline,126(dobijanje videti u daljem tekstu) i amina61analogno postupku opisanom u primeru 1.
Prinos : 146 mg (76,3%). MS (ESI) : 601 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d«) : 5 (ppm) 11.5 (s, IH), 10.1-10. 7 (br, 2H), 8.1-8. 5 (br, IH), 7.89 (s, IH), 7.3 (br s, IH), 7.1 (dd, IH), 7.0 (d, IH), 6.8 (s, IH), 6.62 (d, IH), 6.42 (s, IH), 5.28 (s, 2H), 4.0 (m, IH), 3.8 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.8 - 3. 8 (m, 14H), 1.3-2. 1 (m, 12H).
Sinteza 4-( 4, 6- dimethoxv- benzofuran- 3- ilmetoksi)- lH- indol- 2- karboksilne kiseline ( 126) :Ovo jedinjenje je sintetisano iz 3,5-dimetoksifenola analogno postupku opisanom za106(videti primer 55).
MS (ESI) : 366 [M-H]", 1 H-NMR (DMSO-d6) : 5 (ppm) 12.78 (br s, 1 H), 11.7 (s, 1 H), 7.89 (s, IH), 7.14 (dd, IH), 7.08 (d, IH), 7.02 (d, IH), 6.78 (d, IH), 6.65 (d, IH), 6.41 (d, IH), 5.31 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.31 (s, 3H).
Primer 100
4-(4,6-dimetoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-etil] -piperidin-4-il} -amid
Ovo jedinjenje je sintetisano analogno primeru 1 iz 4-(4,6-dimetoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline,126(videti primer 99) i amina21.
MS (ESI) : 577.2 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d6) : 8 (ppm) 11.46 (s, IH), 8.1 (d, IH), 7.87 (s, IH), 7.22 (s, IH), 7.08 (t, IH), 7.0 (d, IH), 6.81 (s, IH), 6.63 (d, IH), 6.42 (s, IH), 5.28 (s, 2H), 4.49 (m, IH), 3.8 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (m, IH), 3.16 (m, IH), 2.85 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.36 (m, 4H) 1.99 (m, 4H), 1.7 (m, 4H), 1.5 (m, 2H), 1.34 (m, 2H).
Primer 101
4- (4,6-dimetoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-l H-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-((3S, 4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid
Ovo jedinjenje sintetisano je iz 4-(4,6-dimetoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline (126, videti primer 99) i amina 14 analogno postupku opisanom u primeru 1.
Prinos : 85 mg (47%). MS (ESI) : 591 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d6) : 8 (ppm) 11.5 (s, IH), 10.6 (br, 2H), 8.5 (d, IH), 7.87 (s, IH), 7.25 (s, IH), 7.1 (dd, IH), 7.02 (d, IH), 6.8 (d, IH), 6.64 (d, IH), 6.4 (d, IH), 5.26 (s, 2H), 5.1 (br, IH), 4.05 (m, IH), 3.8 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.6- 3.8 (m, 12H), 1.75-2. 2 (m, 8H), 0.93 (d, 3H).
Primer 102
4-(4,6-dimetoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {1 -((S)-2-(4-hidroksi- piperidin-1 -il)-propil]-piperidin-4-il}-amid
Ovo jedinjenje sintetisano je analogno primeru 1 iz 4-(4,6-dimetoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline,126(videti primer 99) i amina 50.
MS (ESI) : 591.3 [M+H]<+>, 1 H-NMR (CD30D) : 8 (ppm) 7.63 (s, IH), 7.23 (s, IH), 7.14 (t, IH), 7.04 (d, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 6.62 (d, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 5.35 (d, 2H), 3.85 (m, 1 H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.57 (m, 1 H), 3.05 (m, IH), 2.89 (m, IH), 2.75-2. 87 (m, 3H), 2.35-2. 55 (m, 3H), 2.24 (m, 2H), 2.08 (m, IH), 1.8-1. 95 (m, 4H), 1.45-1. 75 (m, 4H), 1.04 (d, 3H).
Primer 103
4-(4,6-dimetoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-((3S, 4S)
-4-hidroksi-3-metil-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4-il}-amid
Ovo jedinjenje sintetisano je analogno primeru 1 iz4-(4,6-dimetoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-1 H-indol-2-karboksilne kiseline,126(videti primer 99) i amina 56.
MS (ESI) : 605.1 [M+H]<+>, 1 H-NMR (CD30D) : 8 (ppm) 7.64 (s, IH), 7.23 (s, IH), 7.15 (t, IH), 7.05 (d, IH), 6.69 (s, IH), 6.64 (d, IH), 6.38 (s, IH), 4.85 (s, 2H), 3.88 (m, IH), 3.84 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 2.78-3. 17 (m, 6H), 2.57 (m, IH), 2.23-2. 47 (m, 3H), 2.03-2. 21 (m, 2H), 1.87-1. 98 (m, 3H), 1.45-1. 8 (m, 4H), 1.08 (d, 3H), 0.99 (d, 3H).
Primer 104
4-(5,6-dimetil-benzofuran-3-ilmetoksi)- lH-indol-2-karboksilna kiselina {1-[(1 S,9aR)-1-(oktahidro-hinolizin-l-il) metil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid
Ovo jedinjenje sintetisano je iz 4-(5,6-dimetil-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline127(dobijanje videti u daljem tekstu) i amina61analogno postupku opisanom u primeru 1.
Prinos : 146 mg (76,3%). MS (ESI) : 569 [M+H], 1 H-NMR (DMSO-d6) : 5 (ppm) 11.45 (s, IH), 10.4-10. 4 (br, 2H), 8.5 (br, IH), 8.02 (s, IH), 7.45 (s, IH), 7.38 (s, IH), 7.27 (br s, IH), 7.1 (dd, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 6.7 (d, 1 H), 5.3 (s, 2H), 4.0 (m, 1 H), 2.8-3. 8 (m, 14H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.3-2. 1 (m, 12H).
Sinteza 4-( 5. 6- dimetil- benzofuran- 3- ilmetoksi)- lH- indol- 2- karboksilne kiseline ( 127): Ovo jedinjenje je sintetisano iz 3, 4-dimetilfenola analogno postupku opisanom za106(videti primer 55).
MS (ESI) : 334 [M-H]", 1 H-NMR (DMSO-d6) : 5 (ppm) 12.9 (brs, IH), 11.55 (s, IH), 8.02 (s, IH), 7.47 (s, IH), 7.38 (s, IH), 7.15 (dd, IH), 7.0 (m, 2H), 6.7 (d, IH), 5.3 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.3 (s, 3H).
Primer 105
4-(5,6-dimetil-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amid
Ovo jedinjenje je sintetisano iz 4-(5,6-dimetil-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline (127, videti primer 104) i amina21,analogno postupku opisanom u primeru 1.
Prinos: 96 mg (51 %). MS (ESI) : 545.5 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d*) : 5 (ppm) 11.5 (s, 1 H), 8.09 (d, IH), 8.05 (s, IH), 7.22 (s, IH), 7.18 (s, IH), 7.10 (dd, IH), 7.0 (d, IH), 6.88 (s, IH), 6.7 (d, IH), 5.28 (s, 2H), 4.45 (d, IH), 3.7 (m, IH), 3.38 (m, IH), 2.84 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.5 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.35 (m, 4H), 1.95 (m, 4H), 1.7 (m, 4H), 1.45 (m, 2H), 1.3 (m, 2H).
Primer 106
4- (5,6-dimetil-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-1 -il)-etil]-piperidin-4-il} -amid dihidrohlorid
Ovo jedinjenje je sintetisano iz 4-(5,6-dimetil-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline(127,videti primer104)i amina14analogno postupku opisanom u primeru 1.
Prinos : 105 mg (56%). MS (ESI) : 559 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d6) : 5 (ppm) 11.5 (s, IH), 10.6 (br, 2H), 8. 5 (d, IH), 8.02 (s, IH), 7.45 (s, IH), 7.4 (s, IH), 7.25 (d, IH), 7.1 (dd, IH), 7.02 (d, IH), 6.7 (d, 1 H), 5.29 (s, 2H), 4.05 (m, 1 H), 2.6-3. 8 (m, 13H), 2.33 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 1.75-2. 2 (m, 8H), 0.93 (d, 3H).
Primer 107
4-(5,6-dimetil-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-(4-hidroksi- piperidin- l-il)-propil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid
Ovo jedinjenje je sintetisano iz 4-(5,6-dimetil-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline(127,videti primer104)i amina 50, analogno postupku opisanom u primeru 1.
Prinos : 112 mg (56,8%). MS (ESI) : 559 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d6) : 6 (ppm) 11.5 (s, IH), 10.3-10. 6 (br, 2H), 8.5 (d, IH), 8.12 (s, IH), 7.45 (s, IH), 7.38 (s, IH), 7.25 (s, IH), 7.1 (dd, IH), 7.03 (d, IH), 6.7 (d, IH), 5.3 (s, 2H), 5.05 (br, IH), 2.9-4. 1 (m, 13H), 2.35 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.7-2. 2 (m, 8H), 1.35/1. 3 (d, 3H) (rotameri).
Primer 108
4-(5,6-dimetil-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-((3S,4S) - 4- hidroksi-3-metil-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid
Ovo jedinjenje sintetisano je iz 4-(5,6-dimetil-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline(127,videti primer104)i amina 56, analogno postupku opisanom u primeru 1.
Prinos : 130 mg (68%). MS (ESI) : 573 [M+H]<+>11H-NMR (DMSO-d6) : 8 (ppm) 11.5 (s, IH), 10.4 - 10. 6 (br, 2H), 8.52 (d, IH), 8.02 (s, IH), 7.45 (s, IH), 7.4 (s, IH), 7.25 (s, IH), 7.12 (dd, IH), 7.03 (d, IH), 6.7 (d, IH), 5.3 (s, 2H), 5.1 (br, IH), 4.05 (m, 1 H), 2.8-3. 9 (m, 13H), 2.32 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.9-2. 1 (m, 6H), 1.32 (d, 3H), 0.93 (d, 3H).
Primer 109
4-(4-etoksi-fenil)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4-il} -amid
Ovo jedinjenje je sintetisano analogno primeru 1 iz 4-(4-etoksi-fenil)-IH- indol-2-karboksilne kiseline, (dobijanje analogno128,videti primer141)i amina 50.
MS (ESI) : 505.2 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d*) : 8 (ppm) 11.6 (s, 1 H), 8.25 (d, IH), 7.56 (d, 2H), 7.36 (d, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.2 (t, 1 H), 7.05 (d, 2H), 7.02 (d, 1 H), 4.48 (m, 1 H), 4.09 (q, 2H), 3. 76 (m, IH), 3.37 (m, IH), 2.58-2. 96 (m, 5H), 1.85-2. 43 (m, 6H), 1. 42-1. 83 (m, 6H), 1.37 (t, 3H), 1.33 (m, 2), 0.93 (d, 3H).
Primer 110
4-(4-Metoksi-fenil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1 -[(S)-2-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-propil]- piperidin-4-il}-amid
Ovo jedinjenje je sintetisano analogno primeru 1 iz 4-(4-metoksi-fenil)-lH-indol-2-karboksilne kiseline,128,(videti primer141)i amina 50.
MS (ESI) : 491 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d6) : 5 (ppm) 11.59 (s, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 7.56 (d, 2H), 7.34 (d, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.2 (t, 1 H), 7.06 (d, 2H), 7.01 (d, 1 H), 4.44 (d, 1 H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (m, IH), 2.96 (m, IH), 2.6-2. 95 (m, 5H), 2.04-2. 4 (m, 5H), 1.92 (m, IH), 1.2-1.85 (m, 8H), 0.91 (d, 3H).
4 - ariloksi - indol - 2 - karboksamidi se generalno dobijaju kuplovanjem 4 - hidroksi - indol - 2 -
karboksamida sa odgovarajućim l - fluoro - 2 - nitro - benzenima ( Reakciona šema 15 ).
Reakciona šema 15:
Primer 111
4-Fenoksi-lH-indol-2-karboksilna kiselina [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amid
Ovo jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 1 iz 4-fenoksi-lH-indol-2-karboksilne kiseline 129 (dobijanje videti u daljem tekstu) i amina 5.
Prinos : 105 mg (41%) čvrste supstance bež boje ; MS (ESI) : 459.4 [M-H]", 1 H-NMR (DMSO-de) : 8 (ppm) 11.7 (s, IH), 8.22 (d, IH), 7.34 (dd, 2H), 7.24 (d, IH), 7. 04-7.15 (m, 3H), 6.95 (d, 2H), 6.55 (d, 1 H), 3.72 (m, 1 H), 2.85 (m, 2H), 2.52-2. 6 (m, 6H), 2.38 (m, 2H), 2.0 (t, 4H), 1. 72 (m, 2H), 1.48 (m, 8H).
Sinteza 4- fenoksi- lH- indol- 2- karboksilne kiseline ( 129) :
(1) Korak A: Etil estar 4-(2-nitro-fenoksi)-lH-indol-2- karboksilne kiseline (130) Etil estar 4-hidroksi-lH-indol-2-karboksilne kiseline (0,5 g, 2,436 mmol) i 2-fluoro-nitro-benzen (0,257 ml, 2,436 mmol) se rastvore u 10 ml dimetilformamida. Nakon dodavanja kalijum-karbonata (0,67 g, 4,87 mmol) smesa se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Zatim se reakciona smesa uparava pod smanjenim pritiskom, razblažuje etil-acetatom i ispira vodom. Organski slojevi se suše preko natrijum-sulfata i uparavaju. Sirovi proizvod se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Prinos: 0.72 g (91 %) čvrste supstance bež boje. MS (ESI) : 325.2 [M-H]", 1 H-NMR (DMSO-d6) : 8 (ppm) 12.15 (s, IH), 8.1 (d, IH), 7.6 (dd, IH), 7.32 (m, 2H), 7.25 (dd, IH), 7.03 (d, IH), 6.85 (m, IH), 6.7 (d, 1 H), 4.3 (q, 2H), 1.3 (t, 3H).
(2) Korak B: Etil 4-(2-amino-fenoksi)-lH-indoI-2-karboksilne kiseline (131)
130 (0,5 g, 1,532 mmol) se rastvara u 100 ml etanola i, nakon dodatka Pd-C (100 mg), smesa se hidrogenizuje na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Smesa se filtrira preko sloja celita da bi se uklonio katalizator i uparava.
Prinos: 390 mg (86%) čvrste supstance sive boje. MS (ESI) : 297 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d6) : 8 (ppm) 11.95 (s, IH), 7.13 (m, 2H), 7.0 (s, IH), 6.88 (m, IH), 6.8 (dd, IH), 6.75 (dd, IH), 6.5 (m, IH), 6.38 (m, IH), 4.9 (br, 2H), 4.3 (q, 2H), 1.3 (t, 3H).
(3) Korak C: Etil-estar 4-fenoksi-lH-indol-2-karboksilne kiseline (132) Terc-butil nitrit (0,2 ml, 1,687 mmol) se rastvara u 5 ml dimetilformamida i zagreva na 65°C. Rastvor 131 (0,5 g, 1,687 mmol) u 5 ml dimetilformamida se dodaje kap po kap i smesa se meša dodatnih 10 minuta. Rastvor braon boje se hladi na sobnu temperaturu, razblažuje dietil-etrom i ispira 2N HC1 i zasićenim rastvorom soli. Organski slojevi se suše preko natrijum-sulfata i uparavaju. Sirovi proizvod (370 mg ulja braon boje) se dalje prečišćava fleš hromatografijom (heksan/etil acetat 9: 1).
Prinos : 163 mg (34%) čvrste supstance žute boje ; MS (ESI) : 280.2 [M-H]", 1 H-NMR (DMSO-d6): 8 (ppm) 12.05 (s, IH), 7.37 (d, IH), 7.35 (d, IH), 7.23 (m, 2H), 7.1 (dd, IH), 7.0 (d, 2H), 6.82 (s, IH), 6.6 (d, 1 H), 4.3 (q, 2 H), 1.3 (t, 3H).
(4) Korak D : Fenoksi-lH-indol-2-karboksilna kiselina (129)
132 (160 mg, 0,569 mmol) se rastvara u 5 ml metanola i tretira rastvorom LiOH (27,2 mg, 1,138 mmol) u 3 ml vode. Smesa se meša na sobnoj temperature preko noći. S obzirom da reakcija nije potpuna (TLC), dodatna količina LiOH (30 mg, 1,25 mmol) se dodaje i mešanje se nastavlja tokom sledećih 18 sati. Nakon uparavanja, sirovi proizvod se zakiseljava 2M HC1 na 0°C i ekstrahuje etil-acetatom. Organski slojevi se suše preko natrijum-sulfata i uparavaju. Prinos : 146 mg (100%) čvrste supstance žute boje; MS (ESI) : 253 [M]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d6) : 8 (ppm) 12.9 (s, IH), 11.9 (s, IH), 7.38 (d, IH), 7.34 (d, IH), 7.2 (m, 2H), 7.12 (m, IH), 7.0 (d, 2H), 6.75 (s, IH), 6.58 (d, IH).
Primer 112
4-m-toliloksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il]-amid
Ovo jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 1 iz 4-m-toliloksi-IH-indol-2-karboksilne kiseline 133 (dobijanje videti u daljem tekstu) i amina 5.
Prinos : 12 mg (11,3%) čvrste supstance bele boje ; MS (ESI) : 473.3 [M-H]", 1 H-NMR (DMSO-d6) : 8 (ppm) 11.65 (s, IH), 8.2 (d, IH), 7.2 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 6.88 (d, IH), 6.78
(m, IH), 6.7 (m, IH), 6.54 (d, IH), 3.72 (m, 1 H), 2.85 (m, 2H), 2.48-2. 58 (m, 8H), 2.35 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.98 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.48-1. 55 (m, 8H).
Sinteza 4- m- toliloksi- lH- indol- 2- karboksilne kiseline ( 133) :
(1) Korak A: Etil estar 4-(5-metil-2-nitro-fenoksi)-lH-indol-2-karboksilne
kiseline (134)
Etil estar 4-hidroksi-lH-indol-2-karboksilne kiseline (1 g, 4,87 mmol) i 2-fluoro-4-metil-l-nitro-benzen (756 mg, 4,87 mmol) se rastvore u 20 ml dimetilformamida. Nakon dodavanja kalijum-karbonata (1,3 g, 9,74 mmol) smesa se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Zatim se reakciona smesa uparava pod smanjenim pritiskom, rastvara u etil-acetatu i ispira vodom. Organski slojevi se suše preko natrij um-sulfata i uparavaju. Sirovi proizvod se upotrebljava u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Prinos: 1,59 g (96%) čvrste supstance. MS (ESI) : 341 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d6) : 5 (ppm) 12.15 (s, IH), 7.98 (d, IH), 7.3 (d, IH), 7.25 (dd, IH), 7.15 (d, IH), 6.88 (d, IH), 6.63 (d, IH), 4.3 (q, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.3 (t, 3H).
(2) Korak B: Etil estar 4-(2-amino-5-metiI-fenoksi)-lH-indol-2-karboksilne
kiseline (135)
134(1,3 g, 3,82 mmol) se rastvara u 250 ml etil-acetata i, nakon dodavanja Pd-C (200 mg), smesa se hidrogenizuje na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Smesa se filtrira preko sloja celita da bi se uklonio katalizator i uparava.
Prinos : 1,12 g (95%) čvrste supstance sive boje. MS (ESI) : 311 [M+H]<+>] +, 1 H-NMR (DMSO-d6) : 6 (ppm) 11.95 (br, IH), 7.13 (m, 2H), 7.03 (s, IH), 6.72 (s, 2H), 6.58 (s, IH), 6.37 (m, IH), 4.68 (br, 2H), 4.3 (q, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.3 (t, 3H).
(3)Korak C: Etil estar 4-m-toliloksi-l H-indol-2-karboksilne kiseline (136)
Terc-butil nitrit (0,428 ml, 3,609 mmol) se rastvara u 5 ml dimetilformamida i zagreva na 65°C. Rastvor135(1,1 g, 3,609 mmol) u 5 ml dimetilformamida se dodaje kap po kap i smesa se meša dodatnih 10 minuta. Rastvor braon boje se hladi na sobnu temperaturu, razblažuje dietil-etrom i ispira 2N HC1 i zasićenim rastvorom soli. Organski slojevi se suše preko natrij um-sulfata i uparavaju. Sirovi proizvod (930 mg ulja braon boje) se dalje prečišćava fleš hromatografijom (heksan/etil acetat 7: 3).
Prinos : 520 mg (49%) čvrste supstance žute boje ; MS (ESI) : 294.2 [M-H]\ 1 H-NMR (DMSO-d6) : 5 (ppm) 12.0 (s, IH), 7.18-7. 24 (m, 3H), 6.92 (m, IH), 6.82 (m, 2H), 6.78 (dd, IH), 6.58 (dd, IH), 4.28 (q, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.3 (t, 3H).
(4) Korak D: 4-m-toliloksi-lH-indol-2-karboksilna kiselina (133)
136 (520 mg, 1,761 mmol) se rastvara u 10 ml metanola i tretira rastvorom LiOH (84,3 mg, 3,52 mmol) u 5 ml vode. Smesa se meša na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Nakon uparavanja, sirovi proizvod se zakiseljava 2M HC1 na 0°C i ekstrahuje etil-acetatom. Organski slojevi se suše preko natrij um-sulfata i uparavaju.
Prinos: 460 mg (98%) čvrste supstance bež boje ; MS (ESI) : 266.1 [M-H]", 1 H-NMR (DMSO-de) : 5 (ppm) 12.9 (s, IH), 11.9 (s, IH), 7.15-7. 25 (m, 3H), 6.9 (m, IH), 6.84 (m, IH), 6.78 (m, 2H), 6.57 (m, 1 H), 2.27 (s, 3H).
Primer 113
4-m-toliloksi- IH-indol-2-karboksilna kiselina (l-[2-(3-(RS)-hidroksi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il} -amid
Ovo jedinjenje se sintetiše analogno Primeru 1 iz 4-m-toliloksi-1 H-indol-2-karboksilne kiseline133(videti primer112)i racemata amina 12.
Prinos : 34 mg (21 %) čvrste supstance žute boje ; MS (ESI) : 477.3 [M+H]<+>, 1 H-NMR (80°C, DMSO-d6) : 8 (ppm) 11.2 (s, IH), 7.77 (d, IH), 7.24 (dd, IH), 7.2 (dd, IH), 7.1 (ss, IH), 7.04 (s, IH), 6.88 (d, IH), 6.8 (m, IH), 6.75 (m, IH), 6.54 (d, IH), 3.75 (m, IH), 3.5 (m, IH), 2.7-2. 9 (m, 4H), 2.6 (m, IH), 2.44 (m, 4H), 2.3 (s, 3H), 2.13 (m, 2H), 2.05 (m, IH), 1.95 (m, IH), 1.7-1. 85 (m, 3H), 1.55-1. 65 (m, 3H), 1.4 (m, IH), 1.15 (m, IH).
Primer 114
4-m-toliloksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1 - [2-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-etil]-piperidin-4- il}-amid
Ovo jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 1 iz 4-m-toliloksi-lH-indol-2-karboksilne kiseline133(videti primer 112) i amina21.
Prinos : 45 mg (28%) čvrste supstance bele boje ; MS (ESI) : 477 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d6) : 8 (ppm) 11.7 (s, IH), 8.2 (d, IH), 7.2 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 6.88 (d, IH), 6.78 (m, IH), 6.7 (m, IH), 6.54 (d, IH), 4.47 (m, IH), 3.72 (m, IH), 3.38 (m, IH), 2.85 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.38 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.98 (m, 4H), 1.63-1. 75 (m, 4H), 1.5 (m, 2H), 1.35 (m, 2H).
Primer 115
4-p-Toliloksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [l-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amid
Ovo jedinjeje je sintetisano analogno Primeru 1 iz 4-p-toliloksi-lH-indol-2-karboksilne kiseline137(dobijanje videti u daljem tekstu) i amina 5.
Prinos : 12 mg (11.3%) čvrste supstance bele boje; MS (ESI) : 473.3 [M-H]", 1 H-NMR (DMSO-d*): 8 (ppm) 11.65 (s, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 7.05-7. 2 (m, 5H), 6.85 (d, 2H), 6.47 (m, 1 H), 3.7 (m, 1 H), 2.85 (m, 2H), 2.47-2. 58 (m, 6H), 2.35 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.98 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.48- 1.55 (m, 10H).
Sinteza 4- p- toliloksi- lH- indol- 2- karboksilne kiseline ( 137) :
(1) Korak A: Etil estar 4-(3,5-difluoro-2-nitro-fenoksi)-lH-indol-2-karboksilne
kiseline (138)
Etil estar 4-hidroksi-lH-indol-2-karboksilne kiseline (lg, 4,87 mmol) i l-fluoro-4-metil-2-nitro-benzen (0,6 ml, 4,87 mmol) se rastvaraju u 10 ml dimetilformamida. Nakon dodavanja kalijum-karbonata (1,3 g, 9,74 mmol) smesa se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Zatim se reakciona smesa uparava pod smanjenim pritiskom, rastvara u etil-acetatu i ispira vodom. Organski slojevi se suše preko natrijum-sulfata i uparavaju. Sirovi proizvod (1,51 g ulja braon boje) se dalje prečišćava fleš hromatografijom (heksan/etil acetat 9: 1).
Prinos: 570 mg (34%) čvrste supstance bele boje. MS (ESI) : 341 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d6) : 8 (ppm) 12.1 (s, IH), 7.88 (d, IH), 7.45 (dd, IH), 7.27 (d, IH), 7.22 (dd, IH), 6.98 (d, IH), 6.87 (s, IH), 6.6 (d, IH), 4.3 (q, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.3 (t, 3H).
(2) Korak B: Etil estar 4-(2-amino-4-metil-fenoksi)-lH-indol-2-karboksilnekiseline(139)
138 (570 mg, 1,675 mmol) se rastvara u 150 ml etanola i, nakon dodavanja Pd-C (200 mg), smesa se hidrogenizuje na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Smesa se filtrira preko sloja celita da bi se uklonio katalizator i uparava.
Prinos : 3,08g (100%) ulja braon boje. MS (ESI): 311 [M+H]<+.>
(3)KorakC:Etil estar 4-p-toliloksi-lH-indol-2-karboksilne kiseline (140)
Terc-butil nitrit (0,176 ml, 1,48 mmol) se rastvara u 5 ml dimetilformamida i zagreva na 65°C. Rastvor139(460 mg, 1,48 mmol) u 5 ml dimetilformamida se dodaje kap po kap i smesa se meša dodatnih 10 minuta. Rastvor braon boje se hladi na sobnu temperaturu, razblažuje dietil-etrom i ispira 2N HCI i zasićenim rastvorom soli. Organski slojevi se suše preko natrij um-sulfata i uparavaju. Sirovi proizvod (420 mg ulja braon boje) se dalje prečišćava fleš hromatografijom (heksan/etil acetat 9: 1).
Prinos : 70 mg (16%) čvrste supstance žute boje ; MS (ESI) : 294.2 [M-H]", 1 H-NMR (DMSO-d6) : 5 (ppm) 12.0 (s, IH), 7.15-7. 24 (m, 4H), 7.4 (m, 2H), 6.85 (d, IH), 6.52 (dd, IH), 4.3 (q, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.3 (t, 3H).
(4) Korak D: 4-p-toliloksi-l H-indol-2-karboksilna kiselina (137)
140(70 mg, 0,237 mmol) se rastvara u 5 ml metanola i tretira rastvorom LiOH (11,4 mg, 0,474 mmol) u 3 ml vode. Smesa se meša na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Nakon uparavanja, sirovi proizvod se zakiseljava 2M HC1 na 0°C i ekstrahuje etil-acetatom. Organski slojevi se suše preko natrij um-sulfata i uparavaju.
Prinos : 60 mg (100%) čvrste supstance bež boje ; MS (ESI) : 266.2 [M-H]", 1 H-NMR (DMSO-do) : 5 (ppm) 12.9 (s, IH), 11.8 (s, IH), 7.13-7. 2 (m, 4H), 6.9 (m, 2H), 6.77 (d, IH), 6.52 (dd, IH), 2.29 (s, 3H).
Primer 116
4-p-toliloksi-l H-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(3-(RS)-hidroksi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin- 4-il}-amid
Ovo jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 1 iz 4-p-toliloksi-lH-indol-2-karboksilne kiseline 137 (videti primer 115) i racemata amina 12.
Prinos : 87 mg (49%) čvrste supstance bež boje ; MS (ESI) : 475.3 [M-H]", 1 H-NMR (DMSO-d6) : 5 (ppm) 11.65 (s, IH), 8.2 (d, 1 H), 7.08-7. 2 (m, 5H), 6.87 (d, 2H), 6.47 (d, IH), 4.53 (d, IH), 3.72 (m, IH), 3.4 (m, IH), 2.85 (m, 3H), 2.65 (m, IH), 2.37 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.98 (t, 2H), 1.7- 1.85 (m, 5H), 1.55 (m, 3H), 1.35 (m, 1 H), 1.05 (m, 1 H).
Primer 117
4-p-toliloksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1 - [2-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-etil]-piperidin-4-il}-amid
Ovo jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 1 iz 4-p-toliloksi-1 H-indol-2-karboksilne kiseline 137 (videti primer115)i amina21.
Prinos : 80 mg (45%) čvrste supstance bež boje ; MS (ESI) : 475.3 [M-H]\ 1 H-NMR (DMSO-d6) : 5 (ppm) 11.65 (s, 1 H), 8.2 (d, 1 H), 7.07-7. 2 (m, 5H), 6.85 (d, 2H), 6.47 (d, 1 H), 4.48 (br, 1 H), 3.72 (m, IH), 3.4 (m, IH), 2.85 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.35 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.95-2. 05 (m, 4H), 1.65-1. 75 (m, 4H), 1.5 (m, 2H), 1.35 (m, 2H).
Primer 118
4-(3-Fluoro-fenoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina [1 -(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amid
Ovo jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 1 iz 4-(3-fluoro-fenoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline141(dobijanje videti u daljem tekstu) i amina 5.
Prinos : 50 mg (28,3%) čvrstog jedinjenja bele boje; MS (ESI) : 479.3 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d6) : 5 (ppm) 11.75 (s, IH), 8.2 (d, IH), 7.35 (dd, IH), 7.28 (d, IH), 7.18 (dd, IH), 7.05 (s, IH), 6.9 (dd, IH), 6.73-6. 8 (m, 2H}, 6.68 (d, IH), 3.72 (m, IH), 2.85 (m, 2H), 2.5-2. 58 (m, 6H), 2.35 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.48-1. 55 (m, 10H).
Sinteza 4- p- toliloksi- lH- indol- 2- karboksilne kiseline ( 141) :
(1)Korak A: Etil estar 4-(3,5-difluoro-2-nitro-fenoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline (142)
Etil estar 4-hidroksi-lH-indol-2-karboksilne kiseline (1 g, 4,87 mmol) i 2,4-difluoro-l-nitro-benzen (0,534 mg, 4,87 mmol) se rastvore u 20 ml dimetilformamida. Nakon dodavanja kalijum-karbonata (1,3 g, 9,74 mmol) smesa se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Zatim se reakciona smesa uparava pod smanjenim pritiskom, rastvara u etil-acetatu i ispira vodom. Organski slojevi se suše preko natrij um-sulfata i uparavaju. Sirovi proizvod se upotrebljava u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Prinos : 1,63 g (97%) ostatka sive boje; MS (ESI) : 343.1 [M-H]".
(2) Korak B: Etil estar 4 4-(2-amino-5-fluoro-fenoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline (143)
142 (1,6 g, 4,734 mmol) se rastvara u 250 ml etil-acetata i, nakon dodavanja Pd-C (200 mg), smesa se hidrogenizuje na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Smesa se filtrira preko sloja celita da bi se uklonio katalizator i uparava.
Prinos: 1,41 g (95%) sive pene. MS (ESI) : 315.2 [M+H]<+>.
(3) Korak C: Etil estar 4-(3-fluoro-fenoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline (144) Terc-butil nitrit (0,46 ml, 4,45 mmol) se rastvori u 5 ml dimetilformamida i zagreje na 65°C. Rastvor 143 (1,4 g, 4,45 mmol) u 5 ml dimetilformamida se dodaje kap po kap i smesa se meša dodatnih 10 minuta. Braon rastvor se hladi na sobnu temperaturu, razblažuje dietil-etrom i ispira 2N HC1 i zasićenim rastvorom soli. Organski slojevi se suše preko natrijum-sulfata i uparavaju. Sirovi proizvod (1,0 g ulja braon boje) se dalje prečišćava fleš hromatografijom (heksan/etil acetat 7:3).
Prinos: 440 mg (33%) čvrste supstance žute boje ; MS (ESI) : 298.2 [M-H]", 1 H-NMR (DMSO-d6) : 5 (ppm) 12.1 (s, IH), 7.35 (dd, IH), 7.3 (d, IH), 7.25 (dd, IH), 6.92 (dd, IH), 6.77-6. 87 (m, 3H), 6.7 (d, 1 H), 4.3 (q, 2H), 1.3 (t, 3H).
(4) Korak D: 4- (3-fluoro-fenoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina (141)
144 (440 mg, 1,47 mmol) se rastvori u 10 ml metanola i tretira rastvorom LiOH (70 mg, 1,47 mmol) u 5 ml vode. Smesa se meša na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Nakon uparavanja,
sirovi proizvod se zakiseljava 2M HC1 na 0°C i ekstrahuje etil-acetatom. Organski slojevi se suše preko natrijum-sulfata i uparavaju.
Prinos : 420 mg (100%) žuto obojene čvrste supstance ; MS (ESI) : 270.1 [M-H]", 1 H-NMR (DMSO-d6) : 5 (ppm) 12.95 (s, IH), 11.9 (s, IH), 7.35 (dd, IH), 7.28 (d, IH), 7.18 (dd, IH), 6.9 (dd, IH), 6.77-6. 85 (m, 2H), 6.75 (s, IH), 6.7 (d, IH).
Primer 119
4-(3-Fluoro-fenoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il} -amid
Ovo jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 1 iz 4-(3-fluoro-fenoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline141(videti primer 118) i amina 21.
Prinos: 35 mg (20%) čvrste supstance bele boje ; MS (ESI) : 479 [M-H]", 1 H-NMR (DMSO-d6) : 5 (ppm) 11.75 (s, IH), 8.21 (d, IH), 7.35 (dd, IH), 7.29 (d, IH), 7.18 (dd, IH), 7.05 (s, IH), 6.9 (dd, IH), 6.73-6. 8 (m, 2H), 6.68 (d, IH), 4.49 (d, IH), 3.72 (m, IH), 3.4 (m, IH), 2.85 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.37 (m, 4H), 1.95 (m, 4H), 1.63-1. 77 (m, 4H), 1.5 (m, 2H), 1.35 (m, 2H).
Primer 120
4-(4-Fluoro-fenoksi)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il]-amid
Ovo jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 1 iz 4-(4-fluoro-fenoksi)-l H-indol-2 - karboksilne kiseline 145 (dobijanje videti u daljem tekstu) i amina 5.
Prinos: 86 mg (49%) čvrste supstance bele boje ; MS (ESI) : 477.3 [M-H]", 1 H-NMR (DMSO-d«) : 8 (ppm) 11.75 (s, IH), 8.2 (d, IH), 7.14-7. 24 (m, 5H), 7.0 (m, 2H), 6.5 (d, IH), 3.72 (m, IH), 2.85 (m, 2H), 2.5-2. 6 (m, 6H), 2.36 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.48-1. 57 (m, 10H).
Sinteza 4- p- toliloksi- lH- indol- 2- karboksilne kiseline ( 145) :
(1) Korak A: Etil estar 4-(4-fluoro-2-nitro-fenoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline (146)
Etil estar 4-hidroksi-lH-indol-2-karboksilne kiseline (0,92 g, 4,483 mmol) i 1,4-difluoro-2-nitro-benzen (0,486 ml, 4,483 mmol) se rastvaraju u 10 ml dimetilformamida. Nakon dodavanja kalijum-karbonata (1,2 g, 8,96 mmol), smesa se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Zatim se reakciona smesa uparava pod smanjenim pritiskom, rastvara u etil-acetatu i ispira vodom.Organski slojevi se suše preko natrijum-sulfata i uparavaju. Sirovi proizvod se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Prinos: 1,45 g (94%) sivog ostatka. MS (ESI) : 343.1 [M-H]"]-, 1 H-NMR (DMSO-d*) : 8 (ppm) 12.15 (s, IH), 8.08 (m, IH), 7.55 (m, IH), 7.3 (d, IH), 7.24 (dd, IH), 7.15 (dd, IH), 6.9 (s, IH), 6.62 (d, IH), 4.3 (q, 2H), 1.32 (t, 3H).
(2) Korak B: Etil estar 4-(2-amino-4-fluoro-fenoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline (147)
146 (1,5 g, 4,21 mmol) se rastvori u 200 ml etil acetata i, nakon dodavanja Pd-C (200 mg), smesa se hidrogenizuje na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Smesa se filtrira preko sloja celita da bi se uklonio katalizator i uparava.
Prinos : 1,31 g (99%) čvrste supstance bež boje. MS (ESI): 313.2 [M-H]", 1 H-NMR (DMSO-d6): 8 (ppm) 11.95 (s, IH), 7.12 (m, 2H), 7.05 (m, IH), 6.75 (dd, IH), 6.58 (dd, IH), 6.34 (m, IH), 6.28 (dt, 1 H), 5.25 (br, 2H), 4.3 (q, 2H), 1.32 (t, 3H).
(3) Korak C: Etil estar 4-(4-fluoro-fenoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline (148)
Terc-butil nitrit (0,46 mi, 4,45 mmol) se rastvori u 5 ml dimetilformamida i zagreje na 65°C. Rastvor147(1,4 g, 4,45 mmol) u 5 ml dimetilformamida se dodaje kap po kap i smesa se meša dodatnih 10 minuta. Braon rastvor se hladi na sobnu temperaturu, razblažuje dietil-etrom i ispira 2N HC1 i zasićenim rastvorom soli. Organski slojevi se suše preko natrijum-sulfata i uparavaju. Sirovi proizvod (1,0 g ulja braon boje) se dalje prečišćava fleš hromatografijom (heksan/etil acetat 7: 3).
Prinos : 440 mg (33%) čvrste supstance žute boje ; MS (ESI) : 298.2 [M-H]", 1 H-NMR (DMSO-d6) : 5 (ppm) 12.05 (s, IH), 7.2 (m, 4H), 7.05 (m, 2H), 6.85 (m, IH), 6.54 (d, IH), 4.3 (q, 2H), 1.3(t,3H).
(4) Korak D: 4-(4-fluoro-fenoksi)-l H-indol-2-karboksilna kiselina (145)
148(510 mg, 1,7 mmol) se rastvori u 10 ml metanola i tretira rastvorom LiOH (82 mg, 3,4 mmol) u 5 ml vode. Smesa se meša na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Nakon uparavanja, sirovi proizvod se zakiseljava 2M HC1 na 0°C i ekstrahuje etil-acetatom. Organski slojevi se suše preko natrijum-sulfata i uparavaju.
Prinos : 460 mg (100%) čvrste supstance žute boje ; MS (ESI) : 270.1 [M-H]", 1 H-NMR (DMSO-de) : 5 (ppm) 13.0 (s, IH), 11.9 (s, IH), 7.15-7. 22 (m, 4H), 7.05 (m, 2H), 6.78 (m, IH), 6.55 (d, IH).
Primer 121
4-(4-fluoro-fenoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amid
Ovo jedinjenje se sintetiše analogno Primeru 1 iz 4-(4-fluoro-fenoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline145(videti primer120)i amina21.
Prinos : 66 mg (37%) čvrste supstance bele boje ; MS (ESI): 479 [M-H]", 1 H-NMR (DMSO-d6) : 5 (ppm) 11.7 (s, IH}, 8.2 (d, IH), 7.1-7. 24 (m, 5H), 7.0 (m, 2H), 6.5 (d, IH), 4.46 (br, IH), 3.72 (m, IH), 3.42 (m, 1 H), 2.85 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.38 (m, 4H), 2.0 (m, 4H), 1.64-1. 77 (m, 4H), 1.53 (m, 2H), 1.35 (m, 2H).
Primer 122
4-(3,4-difluoro-fenoksi)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il]-amid
Ovo jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 1 iz 4-(3,4-difluoro-fenoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline149(dobijanje videti u daljem tekstu) i amina 5.
Prinos : 62 mg (36%) čvrste supstance bele boje ; MS (ESI) : 495.3 [M-H]", 1 H-NMR (DMSO-d*) : 5 (ppm) 11.75 (s, IH), 8.23 (d, IH), 7.44 (m, IH), 7.26 (d, IH), 7.14 (m, IH), 7.0 (m, IH), 6. 80 (m, IH), 6.56 (d, 2H), 3.72 (m, IH), 2.87 (m, 2H), 2.5-2. 6 (m, 6H), 2.38 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1. 47-1.55 (m, 10H).
Sinteza 4-( 3, 5- difluoro- fenoksi)- lH- indol- 2- karboksilne kiseline ( 149);
(1) KorakA:Etil estar 4-(3,5-difluoro-2-nitro-fenoksi)-lH-indol-2-karboksilne
kiseline (150)
Etil estar 4-hidroksi-lH-indol-2-karboksilne kiseline (1 g, 4,87 mmol) i 1,2,4-trifluoro-5-nitro-benzen (0,559 ml, 4,87 mmol) se rastvore u 10 ml dimetilformamida. Nakon dodavanja kalijum-karbonata (1,3 g, 9,74 mmol), smesa se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Zatim se reakciona smesa uparava pod smanjenim pritiskom, rastvara u etil-acetatu i ispira vodom. Organski slojevi se suše preko natrij um-sulfata i uparavaju. Sirovi proizvod se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Prinos: l,79g (100%) žute pene. MS (ESI): 361.1 [M-H]".
(2)Korak B: Etil estar 4-(2-amino-4, 5-difluoro-fenoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline (151)
150 (1,8 g, 4,87 mmol) se rastvori u 150 ml etil acetata i, nakon dodavanja Pd-C (500 mg), smesa se hidrogenizuje na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Smesa se filtrira preko sloja celita da bi se uklonio katalizator i uparava.
Prinos : 1,6lg (99%) braon pene. MS (ESI): 333.2 [M+H]<+>.
(3) Korak C: Etil estar 4-(3, 4-difluoro-fenoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline
(152) Terc-butil nitrit (0,575 ml, 4,85 mmol) se rastvori u 5 ml dimetilformamida i zagreje na 65°C. Rastvor 151 (1,6 g, 4,85 mmol) u 5 ml dimetilformamida se dodaje kap po kap i smesa se meša dodatnih 10 minuta. Braon rastvor se hladi na sobnu temperaturu, razblažuje dietil-etrom i ispira 2N HC1 i zasićenim rastvorom soli. Organski slojevi se suše preko natrijum-sulfata i uparavaju. Sirovi proizvod (1,78 g ulja braon boje) se dalje prečišćava fleš hromatografijom (heksan/etil acetat 9: 1). Prinos : 380 mg (25%) čvrste supstance bledožute boje; MS (ESI) : 316.2 [M-H]", 1 H-NMR (DMSO-d6) : 5 (ppm) 12.1 (s, IH), 7.45 (m, IH), 7.27 (d, IH), 7.2 (dd, IH), 7.05 (m, IH), 6.98 (m, IH), 6.95 (m, IH), 6.55 (d, IH), 4.3 (q, 2H), 1.34 (t, 3H).
(4) Korak D: 4- (3, 4-difluoro-fenoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina (149)
152 (380 mg, 1,2 mmol) se rastvori u 10 ml metanola i tretira rastvorom LiOH (57 mg, 2,4 mmol) u 5 ml vode. Smesa se meša na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Nakon uparavanja, sirovi proizvod se zakiseljava 2M HC1 na 0°C i ekstrahuje etil-acetatom. Organski slojevi se suše preko natrijum-sulfata i uparavaju.
Prinos: 310 mg (90%) čvrste supstance žute boje ; MS (ESI) : 288.1 [M-H]", 1 H-NMR (DMSO-d6) : 8 (ppm) 13.0 (s, IH), 12.0 (s, IH), 7.45 (m, IH), 7.25 (d, IH), 7.18 (dd, IH), 7.05 (m, IH), 6.98 (m, IH), 6.87 (s, IH), 6.55 (d, IH).
Primer 123
4-(3,5-difluoro-fenoksi)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il]- amid
Ovo jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 1 iz 4-(3,5-difluoro-fenoksi)-l H-indol-2 - karboksilne kiseline 153 (dobijanje videti u daljem tekstu) i amina 5.
Prinos : 180 mg (33,2%) čvrste supstance žute boje ; MS (ESI) : 495.3 [M-H]\ 1 H-NMR (DMSO-de) : 5 (ppm) 11.8 (s, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 6.94 (m, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 6.62 (m, 2H), 3.7 (m, IH), 2.85 (m, 2H), 2.47-2. 58 (m, 6H), 2.36 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.47-1. 55 (m, 10H).
Sinteza 4-( 3. 5- difluoro- fenoksi)- lH- indol- 2- karboksilne kiseline ( 153) :
(1) KorakA:Etilestar4-(3,5-difluoro-2-nitro-fenoksi)-lH-indol-2-karboksilne
kiseline (154)
Etil estar 4-hidroksi-l H-indol-2-karboksilne kiseline (1 g, 4,87 mmol) i l,3,5-trifluoro-2-nitro-benzen (0,57 ml, 4,87 mmol) se rastvore u 10 ml dimetilformamida. Nakon dodavanja kalij um-karbonata (1,3 g, 9,74 mmol), smesa se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Zatim se reakciona smesa uparava pod smanjenim pritiskom, rastvara u etil-acetatu i ispira vodom. Organski slojevi se suše preko natrij um-sulfata i uparavaju.
Prinos : l,8g (100%) žute pene. MS (ESI) : 361.2 [M-H]-.
(2) Korak B: Etil estar 4-(2-amino-3,5-difluoro-fenoksi)-lH-indol-2-karboksilne
kiseline (155)
154(1,8 g, 4,87mmol) se rastvori u 150 ml etil acetata i, nakon dodavanja Pd-C (500 mg), smesa se hidrogenizuje na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Smesa se filtrira preko sloja celita da bi se uklonio katalizator i uparava.
Prinos : l,53g (94%) braon pene. MS (ESI) : 333.2 [M+H]<+>.
(3)KorakC:Etil estar 4-(3, 5-difluoro-fenoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline
(156) Terc-butil nitrit (0,547 ml, 4,6 mmol) se rastvori u 5 ml dimetilformamida i zagreje na 65°C. Rastvor 155 (1,5 g, 4,6 mmol) u 5 ml dimetilformamida se dodaje kap po kap i smesa se meša dodatnih 10 minuta. Braon rastvor se hladi na sobnu temperaturu, razblažuje dietil-etrom i ispira 2N HC1 i zasićenim rastvorom soli. Organski slojevi se suše preko natrijum-sulfata i uparavaju. Sirovi proizvod (1,5 g ulja braon boje) se dalje prečišćava fleš hromatografijom (heksan/etil acetat 9: 1). Prinos: 260 mg (17,8%) žuto obojene čvrste supstance ; MS (ESI): 316.2 [M-H]", 1 H-NMR (DMSO-d«) : 8 (ppm) 12.2 (s, IH), 7.35 (d, IH), 7.28 (dd, IH), 6.95 (m, IH), 6.82 (d, IH), 6.79 (d, IH), 6.68 (dd, IH), 4.3 (q, 2H), 1.3 (t, 3H).
(4) Korak D: 4-(3, 5-difluoro-fenoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina (153)
156 (260 mg, 0,82 mmol) se rastvori u 10 ml metanola i tretira rastvorom LiOH (40 mg, 1,6 mmol) u 5 ml vode. Smesa se meša na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Nakon uparavanja, sirovi proizvod se zakiseljava 2M HC1 na 0°C i ekstrahuje etil-acetatom. Organski slojevi se suše preko natrij um-sulfata i uparavaju.
Prinos : 240 mg (100%) žuto obojene čvrste supstance;
Primer 124
4-(3,5-difluoro-fenoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(3-/?S-hidroksi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amid
Ovo jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 1 iz 4-(3,5-difluoro-fenoksi)-l H-indol-2 - karboksilne kiseline 153 (videti primer 123) i racemskog amina 12.
Prinos : 38 mg (32%) bele čvrste supstance ; MS (ESI): 499 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-dg) : 8 (ppm) 11.8 (s, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 6.92 (dd, 1 H), 6.76 (d, IH), 6.63 (d, 2H), 4.02 (d, IH), 3.72 (m, IH), 3.4 (m, IH), 2.8-2. 9 (m, 3H), 2.67 (m, 2H), 2.38 (m, 4H), 1.99 (m, 2H), 1.68-1. 88 (m, 5H), 1.47-1. 6 (m, 3H), 1.371 (m, IH), 1.05 (m, IH).
Primer 125
4-(3,5-difluoro-fenoksi)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1 - [2-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-etil] -piperidin-4-il }-amid
Ovo jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 1 iz 4-(3,5-difluoro-fenoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline153(videti primer 123) i amina 21.
Prinos : 23 mg (13%) bele čvrste supstance ; MS (ESI) : 497.2 [M-H]\ 1 H-NMR (DMSO-d6) : 8 (ppm) 11.79 (s, 1 H), 8.22 (br, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 6.9 (dd, 1 H), 6.75 (d, IH), 6.6 (d, 2H), 4.46 (s, IH), 3.72 (m, IH), 3.39 (m, IH), 2.83 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.35 (m, 4H), 1.98 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.35 (m, 2H).
Alternativno , 4 - alkoksi - indol - 2 - karboksamidi se dobiiaiu na način prikazan u reakcionoi šemi
1A
Reakciona šema 1116:
Primer 126
4-(6-hloro-piridin-2-iloksi)-l H-indol-2-karboksilna kiselina [1 -(2-azepan- l-il-etil)-piperidin-4- il]-amid
Ovo jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 1 iz 4-(6-hloro-piridin-2-iloksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline157(dobijanje videti u daljem tekstu) i amina 5.
Prinos : 85 mg (54%) žutih kristala ; MS (ESI) : 494.3 [M-H]', 1 H-NMR (DMSO-d6) : 6 (ppm) 11.8 (s, IH), 8.2 (d, IH), 7.85 (dd, IH), 7.3 (d, IH), 7.2 (m, 2H), 6.95 (s, IH), 6.9 (d, IH), 6.8 (d, 1 H), 3.7 (m, 1 H), 2.85 (m, 2H), 2.5-2. 6 (m, 6H), 2.35 (m, 2H), 2.0 (t, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.5 (m, 10H).
Sinteza 4-( 6- hloro- piridin- 2- iloksi)- lH- indol- 2- karboksilne kiseline ( 157) :
(1)KorakA:1-terc-butilestar 2-etil estar4-benziloksi-indol-l,2-dikarboksilne
kiseline (158)
Etil estar 4-benziloksi-lH-indol-2-karboksilne kiseline (10 g, 34 mmol) i DMAP (80 mg) se rastvore u 80 ml etil acetata. Dodaje se BOC20 (8,9 g, 41 mmol) rastvoren u maloj količini etil acetata, na sobnoj temperaturi. Smesa se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Zatim se reakciona smesa ispira 1 m vodenom tartarnom kiselinom, vodom i zasićenim rastvorom soli. Organski slojevi se suše preko natrijum-sulfata i uparavaju. Sirovi proizvod se upotrebljava u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Prinos : 13,8 g (100%) žutog ulja. 1 H-NMR (CDC13) : 5 (ppm) 7.7 (d, 1 H), 7.3-7. 5 (m, 7H), 6.75 (d, IH), 5.2 (s, 2H), 4.4 (q, 2H), 1.7 (s, 9H), 1.4 (t, 3H).
(2) Korak B: 1-terc-butil estar 2-etil estar 4-hidroksi-indol-l,2-dikarboksilne
kiseline (159)
158(8 g, 20 mmol) se rastvori u 80 ml etil acetata i, nakon dodavanja 5% Pd-C (700 mg), smesa se hidrogenizuje na sobnoj temperaturi tokom 7 sati. Smesa se filtrira preko sloja celita da bi se uklonio katalizator i uparava. Čvrsti ostatak se resuspenduje u etru/heksanu i filtrira. Prinos : 4,6 g (74%). 1 H-NMR (CDC13) : 8 (ppm) 7.7 (d, 1 H), 7.3 (m, 2H), 6.7 (d, 1 H), 5.5 (s, IH), 4.4 (q, 2H), 1.7 (s, 9H), 1.4 (t, 3H).
(3) Korak C: Etil estar 4-(6-hloro-piridin-2-iloksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline (160)
159 (500 mg, 1,6 mmol), 2, 6-dihloro-piridin (360 mg, 24 mmol) se rastvore u 15 ml dimetilformamida. Nakon dodavanja kalijum-karbonata (340 mg, 24 mmol) i katalitičke količine Cu-praha, smesa se zagreva na 160°C tokom 3 sata. Reakciona smesa se hladi na sobnu temperaturu, razblažuje etil acetatom i ispira vodom. Sirovi proizvod se rastvara u dihlormetanu i nakon uparavanja kristalizuje sa cikloheksanom.
Prinos: 300 mg (58%) čvrste supstance bež boje. MS (ESI) : 317.2 [M+H]<+>, 1 H-NMR (CDC13): 8 (ppm) 9.2 (br, IH), 7.7 (dd, IH), 7.3 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 6,95 (dd, IH), 6.75 (d, IH), 4.4 (q, 2H), 1.4(t,3H). (4) Korak D: 4-(6-hIoro-piridin-2-iloksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina (157) 160 (100 mg, 0,315 mmol) se rastvori u 4 ml metanola i tretira rastvorom NaOH (1 ml, 2N). Smesa se meša 1 sat na sobnoj temperaturi. Reakciona smesa se zakiseljava HC1 (1 ml, 2N) i uparava. Sirova smesa se upotrebljava u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Alternativno , 4 - alkoksi - indol - 2 - karboksamidi se dobijaju na način predstavljen u reakcionoj
šemi 17 .
Reakciona šema 17:
Primer 127
4-izobutoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [1-(oktahidro-hinolizin-l-ilmetil)-piperidin-4-il]- amid dihidrohlorid
161(dobijanje videti u daljem tekstu) (2,5 g, 7,1 mmol), oktahidro-2H-hinolizin-l-ilmetanol (Lupinin) (1,2 g, 7,1 mmol) i etildiizopropilamin (12,2 ml, 71 mmol) se rastvore u 10 ml propionitrila. Nakon dodavanja cijanometil-trimetil-fosfonijum jodida (4,1 g, 17 mmol) smesa se refluksuje tokom 3 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, mešavina se razblažuje etil-acetatom i ispira rastvorom kalijum-karbonata. Sirovi proizvod (3,9 g ulja braon boje) se kristalizuje iz metanola.
Prinos : 2 g (52%) bele čvrste supstance. MS (ESI) : 467 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d6) : 8 (ppm) 11.42 (s, NH), 8.16 (d, NH), 7.22 (d, IH), 7.02 (dd, IH), 6. 96 (d, IH), 6,45 (d, IH), 3.83 (d, 2H), 3.75 (m, IH), 3.49 (s, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.29 (m, IH), 2.15-2, 00 (m, 2H), 1,95-1, 73 (m, 7H), 1.72-1. 27 (m, 9H), 1.26-1, 10 (m, 2H), 1.05 (d, 6H).
Sinteza 4- izobutoksi- lH- indol- 2- karboksilna kiselina ( l- benzil- piperidin- 4- iD- amida
( 161) :(1) Korak A: 4-izobutoksi-lH-indol-2-karboksilna kiselina (l-benzil-piperidin-4-
il)-amid (161)
4-izobutoksi-lH-indol-2-karboksilna kiselina 80 (4,7g, 20,1 mmol, za dobijanje videti Primer 8) i l-benzil-piperidin-4-ilamin (4,2 ml, 20,1 mmol) se rastvore u 70 ml DMF-a i nakon dodatka TBTU (7,3 g, 22,1 mmol) i etildiizopropilamina (13,8 ml, 80,4 mmol) smesa se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Zatim se rastvarač uparava pod visokim vakuumom. Ostatak se rastvara u etil-acetatu, ispira zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata i zasićenim rastvorom soli. Organski slojevi se suše preko natrij um-sulfata i uparavaju pod smanjenim pritiskom.
Prinos: 8,96 g čvrste supstance bež boje. MS (ESI): 406.5 [M+H]<+>
(2) Korak B: 4-izobutoksi-lH-indol-2-karboksilna kiselina piperidin-4-ilamid
hidrohlorid (161)
161(8,1 g, 20 mmol) se rastvori u 200 ml etanola i, nakon dodavanja Pd-C (200 mg) i 10 ml 4M HC1, smesa se hidrogenizuje na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Smesa se filtrira preko sloja celita da bi se uklonio katalizator i uparava.
Prinos : 7,13 g (100%) čvrste supstance bele boje. MS (ESI) : 316 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d6) : 8 (ppm) 11.5 (s, IH), 8.42 (d, IH), 7.25 (s, 2H), 7.04 (dd, IH), 6.95 (d, IH), 6.45 (d, IH), 4.0 (m, IH), 3.83 (d, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.1 (m, IH), 1.9 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.05 (d, 6H).
Primer 128
4-izobutoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(1 -metil-piperidin-3-ilmetil)-piperidin-4-il]-amid
Ovo jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja161(videti primer 127) i (1-metil- piperidin-3-il)-metanola analogno postupku opisanom u Primeru 127.
Prinos: 60 mg (50%). MS (ESI) : 427 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d6) : 8 (ppm) 11.45 (s, NH), 8.18 (d, NH), 7.21 (s, IH), 7.02 (dd, IH), 6.95 (d, IH), 6.45 (d, IH), 3,85 (d, 2H), 3.75 (m, IH), 2.88 (m, IH), 2,78 (m, 2H), 2.62 (m, IH), 2.12 (s, 3H), 2.13-2. 05 (m, 3H), 2.00-1. 84 (m, 2H), 1.84-1. 40 (m, 10H), 1.05 (d, 6H), 0.82 (m, IH).
Primer 129
4-ciklobutilmetoksi-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(lS,9aR)-l-(oktahidro-hinolizin-l-il) metil] -piperidin-4-il} -amid
Ovo jedinjenje je sintetisano iz 4-ciklobutilmetoksi-lH-indol-2-karboksilna kiselina piperidin-4-ilamida,162(dobijanje videti u daljem tekstu) i (lR,9aR)-l-(oktahidro-hinolizin-l-il)-metanola, analogno postupku opisanom u primeru 127.
MS (ESI): 479.1 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) 11.44 (s, IH), 8.2 (d, IH), 7.2 (d, IH), 7.03 (t, IH), 6.96 (d, IH), 6. 47 (d, IH), 4.04 (d, 2H), 3.76 (m, IH), 2.6-2. 9 (m, 5H), 2.22-2. 54 (m, 2H), 1.08-2. 17 (m, 26H).
Sinteza 4- ciklobutiImetoksi- lH- indol- 2- karboksilna kiselina piperidin- 4- ilamida, 162.
(1) KorakA :Terc-butil estar 4-[(4-ciklobutiunetoksi-lH-indol-2-karboniI)-amino]-piperidin-l- karboksilnekiseline,163
Rastvoru 4-ciklobutilmetoksi-lH-indol-2-karboksilne kiseline (82) iz primera 34 (2,2 g, 8,97 mmol) u 20 ml DCM-a dodaju se terc-butil estar 4-amino-piperidin-1-karboksilne kiseline (1,98 g, 9,87 mmol), HOBT (1,37 g, 8,97 mmol), trietilamin (2,5 ml, 17,94 mmol) i EDC (1,72 g, 8,97 mmol). Smesa se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Zatim se ispira 2N-NaOH i zasićenim rastvorom soli, suši preko bezvodnog natrijum-sulfata i uparava da bi se dobio žuti prah. Sirovi material se prečišćava hromatografijom na silika gelu pomoću heksana i EtOAc (od 0% do 20%).
Prinos : 3,02 g (79%). MS (ESI) : 426.3 [M-H]', 1 H-NMR (CDC13) : 5 (ppm) 9.33 (s, IH), 7.17 (t, IH), 7.03 (d, IH), 6.97 (s, IH), 6.5 (d, IH), 6.12 (d, IH), 4.13 (m, 4H), 4.07 (d, 2H), 2.78- 2.97 (m, 4H), 1.88-2. 25 (m, 8H), 1.46 (s, 9H).
(2) Korak B: 4-ciklobutilmetoksi-lH-indol-2-karboksilna kiselina piperidin-4-
ilamid, 162
Terc-butil estar (163) iz gornjeg teksta (3,02 g, 7,05 mmol) se rastvori u 20 ml dioksana. 4M-rastvor HC1 u dioksanu (14,1 ml, 56,4 mmol) se dodaje i smesa se meša tokom 24 sata. Uparavanjem se dobija hidrohlorid u obliku belog praha.
Prinos : 2,93 g (>100%, ne potpuno suvog).
MS (ESI) : 328.2 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d6) : 5 (ppm) 11.59 (s, 1 H), 8.75 (br m, 2H), 8. 51 (d, IH), 7.25 (s, IH), 7.07 (t, IH), 6.99 (d, IH), 6.5 (d, IH), 4.1 (m, IH), 4.05 (d, 2H), 3.25- 3.45 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.78 (m, IH), 2.14 (m, 2H), 1.85-2. 04 (m, 5H), 1.76 (m, 2H).
Primer 130
4-ciklobutilmetoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1 -[(S)-2-((3R,4R)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-1 -il)-propil]-piperidin-4-il} -amid
Ovo jedinjenje je sintetisano iz 4-ciklobutilmetoksi- lH-indol-2-karboksilna kiselina piperidin-4-ilamida,162(videti primer129)i (3R, 4R)-1- ( (R)- 2-hidroksi-propil)-3-metil-piperidin-4-il estra 2,2-dimetil-propionske kiseline,164(dobijanje videti u daljem tekstu) analogno postupku opisanom u primeru 127, a zatim pivaloil-sečenjem kako je opisano za amin 55. MS (ESI) : 483.2 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d*) : 5 (ppm) 11.43 (s, 1 H), 8.2 (br s, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.03 (t, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 6.47 (d, 1 H), 4.44 (m, 1 H), 4.04 (d, 2H), 3.73 (m, 1 H), 2. 58- 2.96 (m, 7H), 2.04-2. 41 (m, 6H), 1.83-2. 02 (m, 6H), 1.66-1. 82 (m, 3H), 1.45-1. 65 (m, 2H), 1.2-1. 44 (m, 2H), 0.91 (d, 3H), 0.86 (d, 3H).(1) (3R, 4R)-l-((R)-2-hidroksi-propil)-3-metil-piperidin-4-il estar 2,2-dimetil-propionske kiseline (164)
Rastvor piperidina 20 (3 g, 15,05 mmol) i (R)-2-metil-oksirana (15,05 ml, 150,5 mmol) u 10 ml etanola se meša tokom 24 sata u zatvorenom erlenmajeru. Rastvarač se uparava a ostatak destiluje u Kugelrohr aparaturi (0,08 mbar, 80-90C).
Prinos: 3,82 g (99%). MS (ESI) : 258.2 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d6) : 5 (ppm) 4.34 (br s, IH), 4.24 (td, 1 H), 3.70 (sextett, 1 H), 2.79 (m, 2H), 2.03-2. 28 (m, 3H), 1.65-1. 9 (m, 3H), 1.45 (qd, IH), 1.14 (s, 9H), 1.02 (d, 3H), 0.81 (d, 3H), [0) 0 =-66. 1 (c=1.5 in MeOH)
Primer 131
4-Ciklobutilmetoksi-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-((3S,4R,5S)-3,4-dihidroksi-5-metil-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4-il}-amid
Ovo jedinjenje je sintetisano iz 4-ciklobutilmetoksi-lH-indol-2-karboksilna kiselina piperidin-4-ilamida,162(videti primer 129) i amina 35 analogno postupku opisanom u 54, a zatim skidanjem zaštitne grupe.
MS (ESI) : 499.4 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d6) : 5 (ppm) 11.47 (s, 1 H), 8.28 (br s, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.04 (t, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.49 (d, 1 H), 4.07 (m, 1 H), 4.06 (d, 2H), 4.02 (m, 1 H), 3.76 (m, IH), 3.55 (m, IH), 2.58-2. 96 (m, 6H), 2.25-2. 4 (m, 3H), 1.83-2. 15 (m, 11H), 1.66-1. 82 (m, 2H), 1.45-1. 65 (m, 2H), 0.91 (d, 3H), 0.86 (d, 3H).
Primer 132
4-ciklobutilmetoksi-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(R)-3-hidroksi-2-((3S,4S)-4-idroksi-3 -metil-piperidin-1 -il)-propil] -piperidin-4-il} -amid
Ovo jedinjenje je sintetisano iz 4-ciklobutilmetoksi-lH-indol-2-karboksilna kiselina piperidin-4-ilamida,162(videti primer129)i (3S, 4S)-1-((S)- 2-hidroksi-3-tritiloksi-propil)-3-metil-piperidin-4-il estra 2, 2-dimetil-propionske kiseline (60) analogno postupku opisanom u56,praćeno uklanjanjem zaštitne grupe natrijum- metilatom i 80% sirćetnom kiselinom.
MS (ESI) : 499.5 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d6) : 8 (ppm) 11.44 (s, 1 H), 8.22 (d, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7.03 (t, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 6.47 (d, 1 H), 4.45 (d, 1 H), 4.28-4. 45 (m, 1 H), 4.04 (d, 2H), 3.7-3. 8 (m, IH), 3.42 (d, 2H), 2.6-2. 98 (m, 7H), 2.25-2. 42 (m, 2H). 1.15-2. 18 (m, 16H), 0.86 (d,3H).
Primer 133
4-(furan-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {1-[(1S, 9aR)-l-(oktahidro-hinolizin-1-il) metil]-piperidin-4-il}-amid
Ovo jedinjenje je sintetisano iz 4-(furan-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina piperidin-4-ilamida,165(dobijanje videti u daljem tekstu) i (1R, 9aR)-l-(oktahidro-hinolizin-l-il)-metanola analogno postupku opisanom u primeru 127.
MS (ESI) : 491.1 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-de): 5 (ppm) 11.45 (s, IH), 8.13 (d, IH), 7. 82 (s, 1 H), 7.68 (t, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.05 (t, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 5.03 (s, 2H), 3.74 (m, IH), 2.8 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.43-2. 53 (m, IH), 2.27 (m, IH), 2.02 (m, IH), 1.07-1. 95 (m, 19H).
Sinteza 4-( furan- 3- ilmetoksi)- lH- indol- 2- karboksilna kiselina piperidin- 4- ilamida ( 165)
(1) Korak A: Terc-butil estar 4-{[4-(furan-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karbonil]-amino}-piperidin-l-karboksilne kiseline (166)
Rastvoru 4-(furan-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline (95) iz primera33(5 g, 19,44 mmol) u 10 ml DCM-a dodaju se terc-butil estar 4-amino-piperidin-l-karboksilne kiseline (3,89 g, 19,44 mmol), HOBT (2,98 g, 19,44 mmol), trietilamin (5,4 ml, 38,88 mmol) i EDC (3,73 g, 19,44 mmol). Smesa se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Zatim se ispira 2N-NaOH i zasićenim rastvorom soli, suši preko bezvodnog natrij um-sulfata i uparava da bi se dobio žuti prašak. Sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na silika gelu uz pomoć DCM-a i EtOAc (od 0% do 10%).
Prinos : 7,51 g (88%). MS (ESI) : 438.3 [M-H]", 1 H-NMR (CDC13) : 6 (ppm) 9.42 (s, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.21 (t, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 6.08 (d, 1 H), 5.07 (d, 2H), 4.04-4. 2 (overlapping m, 3H), 2.91 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.48 (s, 9H) 1.42 (m, 2H).
(2) Korak B: 4-(furan-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina piperidin-4-
ilamid (165)
Terc-butil estar (166) iz gornjeg teksta (695 mg, 1,58 mmol) se rastvara u 5 ml dioksana. 4M-rastvor HC1 u dioksanu (3,2 ml, 12,8 mmol) se dodaje i smesa se meša tokom 24 sata. Uparavanjem se dobija hidrohlorid u obliku belog praška.
Prinos : 595 mg (100%). MS (ESI) : 340.2 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d6) : 6 (ppm) 11.65 (s, IH), 9.0 (br m, 2H), 8.5 (d, 1 H), 7. 85 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.3 (s, 1 H), 7.09 (t, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 6.62 (d, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 5.05 (d, 2H), 4.07 (m, 1 H), 3.31 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1. 78 (m, 2H).
Primer 134
4-(furan-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-((3R, 4R)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4-il}-amid
Ovo jedinjenje je sintetisano iz 4-(furan-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina piperidin-4-ilamida,165(videti primer 133) i (3R, 4R)-l-((R)-2-hidroksi-propil)-3-metil-piperidin-4-il estra 2,2-dimetil-propionske kiseline164(za dobijanje videti primer 130) analogno postupku opisanom u primeru 127, a zatim pivaloil-sečenjem kako je opisano za amin 55.
MS (ESI) : 495.2 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d6) : 8 (ppm) 11.46 (s, IH), 8.14 (d, IH), 7.82 (s, 1 H), 7.68 (br s, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.05 (t, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 5.03 (s, 2H), 4.43 (d, IH), 3.72 (m, IH), 2.56-2. 95 (m, 5H), 2.32 (m, IH), 2.24 (m, IH), 2.04-2. 19 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.67-1. 79 (m, 3H), 1. 43-1. 61 (m, 2H), 1. 21-1.41 (m, 3H), 0.91 (d, 3H), 0.86 (d, 3H).
Primer 135
4-(2-metil-tiazol-4-ilmetoksi)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(oktahidro-hinolizin-1 - ilmetil)-piperidin-4-il]-amid
Ovo jedinjenje je sintetisano iz 4-(2-metil-tiazol-4-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina piperidin-4-ilamida, (167, dobijanje videti u daljem tekstu) i (lR,9aR)-l-(oktahidro-hinolizin-l-il)-metanol analogno postupku opisanom u primeru 127.
MS (ESI) : 522 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d*) : 5 (ppm) 11.5 (s, IH), 8.15 (d, IH), 7.57 (s, IH), 7.25 (s, IH), 7.05 (dd, IH), 6.98 (d, IH), 6.62 (s, IH), 5.18 (s, 2H), 3.74 (m, IH), 2.8 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.43-2. 53 (m, IH), 2.27 (m, IH), 2.02 (m, IH), 1.07-1. 95 (m, 19H).
Sinteza 4-( 2- metil- tiazoI- 4- iImetoksi)- lH- indol- 2- karboksilna kiselina piperidin- 4-
ilamida ( 167)
(1) Korak A: (2-metil-tiazol-4-il)-metanol (168)
Etil estar 2-metil-tiazol-4-karboksilne kiseline (966 mg, 5,64 mmol) se rastvara u 5 ml dietiletra i hladi na -78°C. 1 M rastvor litijum aluminijum hidrida u THF-u (16,9 ml, 16,9 mmol) se dodaje kap po kap i smesa se meša tokom 3,5 sata na -78°C. Smesa se gasi na ovoj temperaturi zasićenim rastvorom natrij um-sulfata i ostavi se da se zagreje do sobne temperature, a zatim sledi ekstrakcija etrom i uparavanje.
Prinos : 670 mg (92%). MS (ESI) : 130.0 [M-H]-, 1 H-NMR (CDC13) : 8 (ppm) 7.20 (s, IH), 5.27 (dd, IH), 4.50 (d, 2H), 2.62 (s, 3H).(2) Korak B: 1-terc-butil estar 2-etil estar 4-(2-metil-tiazol-4-ilmetoksi)-indol-l,
2-dikarboksilne kiseline (169)
(2-metil-tiazol-4-il)-metanol (168, 670 mg, 5,2 mmol) se rastvori u 12 ml suvog THF-a pod argonom, a zatim se dodaju 1-terc-butil estar 2-etil estar 4-hidroksi-indol-l, 2-dikarboksilna kiselina (102, videti primer 42, 1,58 g, 5,2 mmol), trifenilfosfin (1,63 g, 6,2 mmol) i rastvor se ohladi na 0°C. 40% rastvor etil azadikarboksilata u toluenu (2,7 ml, 6,2 mmol) se dodaje kap po kap i smesa se meša tokom 2,5 sata na 0°C. Rastvarači se uklanjaju pod smanjenim pritiskom i ostatak se rastvara u etil-acetatu i ispira rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata i zasićenim rastvorom soli. Organski slojevi se suše preko natrijum-sulfata, filtriraju i uparavaju. Sirovi proizvod se prečišćava fleš hromatografijom (silika gel, etil acetat/heksani 3: 7)
Prinos : 1,75 g (81%). MS (ESI) : 417.2 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-4) : 8 (ppm) 7.67 (s, IH), 7.55 (d, 1 H), 7.41 (dd, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 5.27 (s, 2H), 4.31 (q, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.57 (s, 9H), 1.32 (t, 3H).
(3) Korak C: 4-(2-mctil-tiazol-4-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina
(170)
1-terc-butil estar 2-etil estar 4-(2-metil-tiazol-4-ilmetoksi)-indol-l, 2-dikarboksilne kiseline
(169)(1,75 g, 4,2 mmol) se rastvori u 20 ml etanola. Nakon dodavanja 0,5M vodenog rastvora natrijum-hidroksida (33,6 ml, 16,8 mmol) rastvor se zagreva na 60°C i meša tokom 18 sati na toj temperaturi. Zatim se reakciona smesa uparava i ostatak se rastvara u etil-acetatu. Na 0°C dodaje se koncentrovana HC1 sve dok se ne dostigne pH od 1. Organska faza se ispira vodom i zasićenim rastvorom soli. Organski slojevi se suše preko natrij um-sulfata i filtriraju. Proizvod kristališe pri uparavanju i može se odvojiti filtracijom. Prinos : 1,21 g (100%). MS (ESI) : 289.0 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-ds) : 5 (ppm) 11. 76 (br s, IH), 7.62 (s, IH), 7.14 (dd, IH), 7.07 (s, IH), 7.02 (d, IH), 6.66 (d, IH), 5.22 (s, 2H), 2.68 (s, 3H).
(4) Korak D: Terc-butil estar 4-{[4-(2-metil-tiazol-4-ilmetoksi)-lH-indol-2-karbonil]-amino}- piperidin-l-karboksilne kiseline (171)
4-(2-metil-tiazol-4-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina (170) (1,21 g, 4,2 mmol) se rastvara u 10 ml DMF-a i rastvor se ohladi na 0°C. Nakon dodavanja Huenigs baze (2,16 ml, 12,6 mmol), terc-butil estra piperidin-4-il-karbaminske kiseline (3) (841 mg, 4,2 mmol) i PyBOP-a (2,4 g, 4,6 mmol) smesa se meša na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Dodaje se etil-acetat a zatim i koncentrovani natrijum-hidroksid sve dok se ne dostigne vrednost pH od 11. Organski sloj se ispira zasićenim rastvorom soli, suši preko natrij um-sulfata i uparava pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod se prečišćava fleš hromatografijom (silika gel, etil acetat/ cikloheksan 1:1).
Prinos: 1,58 g (80%). MS (ESI) : 471.2 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d*) : 8 (ppm) 11.58 (br s, 1 H), 8.25 (d, IH), 7.61 (s, IH), 7.27 (s, IH), 7.09 (dd, IH), 7.02 (d, IH), 6.63 (d, IH), 5.18 (s, 2H), 3.93 (m, 3H), 2.85 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.4 (s, 9H), 1.38 (m, 2H).
(5) Korak E: 4-(2-metiI-tiazol-4-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina piperidin-4-ilamid (167)
171 iz gornjeg teksta (1,58 g, 3,36 mmol) rastvori se u 4M rastvoru HC1 u dioksanu (32 ml, 128 mmol) i meša tokom 45 min na sobnoj temperaturi. Zatim se reakciona smesa uparava, rastvori u etil-acetatu i dodaje se koncentrovani natrijum-hidroksid sve dok se ne dostigne pH
rastvora 11. Organski sloj se ispira zasićenim rastvorom soli, suši preko natrijum-sulfata i uparava pod smanjenim pritiskom.
Prinos : 1,28 g (100%). %). MS (ESI): 371.2 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d6) : 5 (ppm) 11.56 (br, IH), 8.28 (d, IH), 7.61 (s, IH), 7.3 (s, IH), 7.09 (dd, IH), 7.02 (d, IH), 6.62 (d, IH), 5.19 (s, 2H), 3.90 (m, 1 H), 3.07 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.62-2. 75 (m, 2H), 1.72-1. 85 (m, 3H), 1.4-1.55 (m,2H).
Primer 136
4-(benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(3,4-dihidroksi-5-metil-piperidin-1 -il)-propil]-piperidin-4-il} -amid
Ovo jedinjenje je sintetisano iz 4-(benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina piperidin-4-ilamida, 172 (dobijanje videti u daljem tekstu) i amina 35 analogno postupku opisanom u 54, nakon čega sledi skidanje zaštitne grupe.
MS (ESI): 561 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) 11.48 (s, IH), 8.16 (s, IH), 8.15 (d, IH), 7.72 (d, IH), 7.61 (d, IH), 7.35 (dd, IH), 7.29 (dd, IH), 7.19 (s, IH), 7.09 (dd, IH), 7.01 (d, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 5.35 (s, 2H), 4.04 (d, 1 H), 3.98 (m, 1 H), 3.72 (m, 1 H), 3.53 (m, 1 H), 2.50-2. 90 (m, 7H), 2.24-2. 38 (m, 2H), 1. 88-2. 08 (m, 3H), 1.66-1. 78 (m, 3H), 1.45-1. 58 (m, 2H), 0.86 (d, 3H), 0.83 (d, 3H).
Sinteza 4-( benzofuran- 3- iimetoksi)- lH- indol- 2- karboksilna kiselina piperidin- 4- ilamida
om
(1) KorakA:Terc-butilestar4-{[4-(benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-
karbonil]-amino}- piperidin-l-karboksilne kiseline (173)
U ledeno hladan rastvor 4-(benzofuran-3ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline (105, videti primer50)(200 mg, 0,651 mmol) u 2 ml dimetilformamida se dodaje Huenigs baza (334 ml, 1,95 mmol). Nakon mešanja na 0°C tokom 10 min, dodaju se jedan za drugim terc-butil estar 4-amino-piperidin-l-karboksilne kiseline (130 mg, 0,651 mmol) i PyBOP (356 mg, 0,684 mmol). Smesa se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Zatim se razblaži etil-acetatom, ispira 1 N-NaOH i zasićenim rastvorom soli, suši preko bezvodnog natrij um-sulfata i uparava, da bi se dobilo 980 mg ulja svetlobraon boje. Sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na silika gelu pomoću cikloheksana i etil-acetata (1: 1).
Prinos: 318 mg (100%). MS (ESI) : 488.2 [M-H]', 1 H-NMR (CDC13) : 8 (ppm) 9.15 (s, IH), 7.77 (s, IH), 7.72 (d, IH), 7.55 (d, IH), 7.38 (dd, IH), 7.3 (dd, IH), 7.23 (d, IH), 7.08 (d, IH), 6.91 (s, IH), 6.7 (d, IH), 5.96 (d, IH), 5.34 (s, 2H), 4.04-4. 2 (preklapanje m, 3H), 2.91 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.40 (m, 2H).
(2) Korak B: 4-(benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina
piperidin-4- ilamid (172)
Terc-butil estar(173)iz gornjeg teksta (318 mg, 0,65 mmol) se rastvori u 4M rastvoru HC1 u dioksanu (6 ml, 1,2 mmol) i meša 1 sat na sobnoj temperaturi. Uparavanjem se dobija hidrohlorid u obliku belog praška, koji se rastvara u vodi, tretira koncentrovanim rastvorom NaOH na 0°C do pH 11 i ekstrahuje etil-acetatom. Organski slojevi se ispiraju zasićenim rastvorom soli, suše preko natrij um-sulfata i uparavaju.
Prinos: 248 mg (98%) čvrste supstance bledožute boje. MS (ESI): 390.2 [M+H]<+>.
Primer 137
4-(5-fluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-l H-indol-2-karboksilna kiselina {1- [2- (3, 4-dihidroksi-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4-il}-amid
Ovo jedinjenje se sintetiše iz 4-(5-fluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina piperidin-4-ilamida (174, dobijanje videti u daljem tekstu) i amina34analogno postupku opisanom za54,praćeno uklanjanjem zaštitne grupe.
MS (ESI) : 565 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d6) : 6 (ppm) 11.52 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 7.68 (dd, IH), 7.52 (d, IH), 7.23 (s, IH), 7.21 (dd, IH), 7.11 (dd, IH), 7.03 (d, IH), 6.72 (d, IH), 5. 35 (s, 2H), 4.19 (m, IH), 4.13 (d, IH), 3.73 (m, IH), 3.52 (br s, 1 H), 3.44 (br s, 1 H), 2.9 (m, 3H), 2.52 (m, 2H), 2.33 (m, 3H), 2.11 (m, IH), 2.03 (dd, IH), 1.84 (dd, IH), 1.75 (d, IH), 1.45- 1.65 (m, 5H), 0.9 (d, 3H).
Sinteza 4-( 5- fluoro- benzofuran- 3- ilmetoksi)- lH- indol- 2- karboksilna kiselina piperidin-4- ilamida ( 174)
(1) Korak A: Terc-butil estar 4-{[4-(5-fluoro-benzofuran-3-ihnetoksi)-lH-indol-2-karbonil]-amino}-piperidin-l-karboksilne kiseline (175)
Rastvor 4-(5-fluoro-benzofuran-3ilmetoksi)-l H-indol-2-karboksilne kiseline(113,videti primer 60,160 mg, 0,49 mmol) se rastvara u 1,5 ml DMF-a i ohladi na 0°C. Nakon dodavanja Huenigs baze (252 ul, 1,5 mmol) smesa se meša 15 minuta, zatim se dodaje terc-butil estar piperidin-4- il-karbaminske kiseline (3, 98,5 mg, 0,49 mmol), a zatim PyBOP (269 mg, 0,51 mmol). Smesa se meša na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Zatim se smesa razblažuje etil-acetatom, ispira rastvorom IN natrijum-hidroksida i zasićenim rastvorom soli. Organski slojevi se suše preko natrijum-sulfata i uparavaju pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod (581 mg) se prečišćava fleš hromatografijom (silika gel, cikloheksan/etil acetat 1 : 1)
Prinos : 250 mg (100%). MS (ESI) : 506.2 [M-H]".
(2)Korak B: 4-(5-fIuoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna
kiselina piperidin-4-ilamid (174)
Terc-butil estar (175) iz gornjeg teksta (250 mg, 0,49 mmol) rastvara se u 4M rastvoru HC1 u dioksanu (4 ml, 16 mmol) i smesa se meša 1 sat na sobnoj temperaturi. Uparavanjem se dobija hidrohlorid u obliku žute čvrste supstance, koja se rastvara u 5 ml vode i tretira koncentrovanim rastvorom NaOH do pH 11. Ekstrahuje se etil-acetatom, organski slojevi se ispiraju zasićenim rastvorom soli i suše preko natrijum-sulfata.
Uparavanjem je dobijeno 200 mg (100%) čvrste supstance bele boje.
MS (ESI): 408.2 [M+H]<+>.
Primer 138
4-(5-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(3,4-dihidroksi-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4-l}-amid
Ovo jedinjenje se sintetiše iz 4-(5-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina piperidin-4-ilamida, (176, dobijanje videti u daljem tekstu) i amina34analogno postupku opisanom za54,a zatim uklanjanjem zaštitne grupe.
MS (ESI) : 581 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d6) : 6 (ppm) 11.5 (br s, IH), 8. 28 (s, IH), 8.17 (d, IH), 7.79 (s, IH), 7. 68 (d, IH), 7.39 (d, IH), 7.22 (s, IH), 7.10 (dd, IH), 7.03 (d, IH), 6.7 (d, IH), 5.36 (s, 2H), 4.18 (m, IH), 4.12 (d, IH), 3.72 (m, IH), 3.52 (m, IH), 3.45 (m, IH), 2.45 - 2. 9 (m, 4H), 2.33 (m, 4H), 1.88-2. 14 (m, 3H), 1.73 (m, 2H), 1.42-1. 65 (m, 4H), 0.89 (d, 3H).
Sinteza 4- ( 5- hloro- benzofuran- 3- ilmetoksi)- lH- indol- 2- karboksiIna kiselina piperidin- 4-
ilamida ( 176)
(1) Korak A: Terc-butil estar 4-([4-(5-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-
karbonil]- amino}-piperidin-l-karboksilne kiseline (177)
Ovo jedinjenje se sintetiše iz 4-(5-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline (113, videti primer 60) i amina 3 analogno postupku opisanom za 175.
Prinos : 270 mg (60%). MS (ESI) : 522 [M-H]", 1 H-NMR (DMSO-de) : 5 (ppm) 11.58 (m, 1 H), 8.28 (s, IH), 8.20 (d, IH), 7.8 (s, IH), 7.69 (d, IH), 7.4 (d, IH), 7.2 (s, IH), 7.11 (dd, IH), 7.03 (d, 1 H), 6.72 (d, IH), 5.36 (s, 2H), 3.93 (m, 3H), 2.7-2. 9 (m, 2H), 1.76 (d, 2H), 1.4 (s, 9H), 1.29-1. 42 (m, 2H).
(2) Korak B: 4-(5-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna
kiselina piperidin-4-ilamid (176)
Ovo jedinjenje je sintetisano iz 177 analogno postupku opisanom za 175.
MS (ESI) : 424.2 [M+H], 1 H-NMR (DMSO-d6) : 8 (ppm) 11. 38 (s, IH), 8.14 (s, IH), 8.02 (d, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 6.98 (dd, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.59 (d, IH), 5.23 (s, 2H), 3.68 (m, IH), 2.8 (m, IH), 2.37 (m, 3H), 1.57 (m, IH), 1.25 (m, 3H).
Primer 139
4-(5-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-IH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(9S,9aS)-l-(oktahidro- pirido[2,l-c] [l,4]oksazin-9-il) metil]-piperidin-4-il}-amid
Ovo jedinjenje se sintetiše iz jedinjenja176(videti primer 138) i (9RS, 9aSR)-l- (oktahidro-pirido[2,l-c] [1,4] oksazin-9-il)-metanola (63) analogno postupku opisanom u primeru127.
Prinos : 7,7 mg (12%) čvrste supstance bele boje. MS (ESI) : 575/577 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-dć) : 8 (ppm) 11.5 (s, IH), 8.11 (d, IH), 7.78 (d, IH), 7.67 (d, IH), 7.38 (dd, IH), 7.18 (d, IH), 7.10 (m, IH), 7.03 (d, IH), 6.70 (d, IH), 5.36 (s, 2H), 3.75-3. 60 (m, 2H), 3.50-3. 30 (m, 4H), 2.80- 2.55 (m, 2H), 2.60-2. 50 (m, 2H), 2.32 (d, 2H), 2.10-1. 65 (m, 9H), 1.60-1. 40 (m, 3H), 1. 35- 1.20 (m, 2H).
Primer 140
4-(5-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(8S,8aS)-l-(heksahidro- pirolo [2,1-c] [1,4] oksazin-8-il) metil]-piperidin-4-il}-amid
Ovo jedinjenje se sintetiše iz jedinjenja176(videti primer 138) i (9RS, 9aSR)-l- (oktahidro-pirido [2,1-c] [1, 4] oksazin-9-il)-metanola (67) analogno postupku opisanom u primeru 127. Prinos: 82 mg (14,6%) supstance bele boje. MS (ESI): 563/565 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) 11.5 (s, IH), 8.25 (s, IH), 8.10 (d, IH), 7.78 (d, IH), 7.67 (d, IH), 7.38 (bd, IH), 7.19 (s, IH), 7.10-7. 00 (m, 2H), 6.70 (d, IH), 5.35 (s, 2H), 4.00 (m, IH), 3.90 (m, IH), 3.75-3. 60 (m, 2H), 3.40-3. 30 (m, 2H), 2.95-2. 70 (m, IH), 2.40-2. 20 (m, 2H), 2.10-1. 70 (m, 8H), 1.55- 1.25 (m,4H), 1.15 (t, IH), 1.07 (t, IH).
Primer 141
4- (4-metoksi-fenil)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {1-[(1S, 9aR)-l-(oktahidro-hinolizin-1-il) metil]-piperidin-4-il}-amid
Ovo jedinjenje se sintetiše iz jedinjenja178(dobijanje videti u daljem tekstu) i oktahidro-2H-hinolizin-l-ilmetanola analogno postupku opisanom u primeru127.
Prinos: 350 mg (33,7%). MS (ESI) : 501 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-dć) : 5 (ppm) 11.6 (s, IH), 8.22 (d, IH), 7.56 (d, 2H), 7.37 (d, IH), 7.31 (m, IH), 7.20 (dd, IH), 7.07 (d, 2H), 7.01 (d, IH), 3.81 (s, 3H), 3.75 (m, IH), 3.16 (d, IH), 2.80 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.46 (dd, IH), 2.28 (m, IH), 1.1-2. 1 (m, 19H).
Sinteza 4-( 4- metoksi- fenil)- lH- indol- 2- karboksilna kiselina piperidin- 4- ilamida ( 178) :(1)KorakA:4- (4-metoksi-fenil)-lH-indol-2-karboksilna kiselina (128)4-Bromo-lH-indol-2-karboksilna kiselina (5 g, 20,8 mmol) i 4-metoksi-fenil-boronska kiselina (3,2 g, 20,8 mmol) se rastvore u 1-propanolu (100 ml) i smesa se tretira argonom 30 min. Zatim se dodaju bis (trifenilfosfin) paladijum (II) hlorid (200 mg, 1 mmol) i Na2CC>3 (4,4 g, 40,2 mmol) i reakciona smesa se meša na 85°C tokom 3h. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, dodaju se etil acetat i 2M HC1. Organski slojevi se suše preko natrijum-sulfata. Uparavanjem se dobija 6 g čvrste supstance bež boje, koja se dalje prečišćava kristalizacijom iz etil-acetata.
Prinos : 4,7 g (84%). MS (ESI) : 266 [M-H]".
(2)Korak B: 4-(4-metoksi-fenil)-lH-indol-2-karboksilna kiselina (1-benzil-piperidin-4-il)-amid(179)
128(4,7 g, 17,6 mmol) i l-benzil-piperidin-4-ilamin (3,3 g, 17,6 mmol) se rastvaraju u DMF-u (70 ml) i nakon dodavanja TBTU (6,4 g, 19,4 mmol) i etildiizopropilamina (12 ml, 70,4 mmol) smesa se meša na sobnoj temperaturi tokom 2h. Zatim se rastvarač uparava pod visokim vakuumom. Ostatak se rastvara u etil-acetatu, ispira zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata i zasićenim rastvorom soli. Organski slojevi se suše preko natrijum-sulfata i uparavaju pod smanjenim pritiskom. Sirova smesa kristališe iz metanola.
Prinos: 4,1 g (53%). MS (ESI) : 440 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d6) : 5 (ppm) 11.6 (s, IH), 8.26 (d, 1 H), 7.56 (d, 2H), 7.38 (d, 1 H), 7.15-7. 35 (m, 7H), 7.08 (d, 2H), 7.01 (d 1 H), 4.07 (m, IH), 3.81 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 2.8 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.58 (m, 2H).
(3)KorakC:4-(4-metoksi-fenil)-lH-indol-2-karboksilna kiselina piperidin-4-
ilamid (178)
179(4 g, 9,1 mmol) se rastvara u 100 ml metanola, tretira argonom i, nakon dodavanja Pd-C (100 mg) i 2M HC1 (5,5 ml, 11 mmol), smesa se hidrogenizuje na sobnoj temperaturi tokom 3h. Smesa se filtrira preko sloja celita i uparava.
Prinos : 1 g bele čvrste supstance (29%).
MS (ESI): 350 [M+H]<+>.
Primer 142
4-(4-Etoksi-fenil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1 - [(1 S,9aR)-1 -(oktahidro-hinolizin-1-il)metil]-piperidin-4-il}-amid
Ovo jedinjenje se sintetiše iz jedinjenja180(dobijanje videti u daljem tekstu) i oktahidro-2H-hinolizin-l-ilmetanola analogno postupku opisanom u primeru127.
Prinos: 23 mg (16,2 %). MS (ESI) : 515 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d6) : 5 (ppm) 11.67 (s, IH), 8.28 (d, 1 H), 7.56 (d, 2H), 7.33 (d, 1 H), 7.3 (m, 1 H), 7.20 (dd, 1 H), 7.0-7. 07 (m, 3H), 4.08 (q, 2H), 3.77 (m, IH), 2.80 (dd, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.46 (dd, IH), 2.28 (dd, IH), 2.01 (dd, IH), 1.36 (t, 3H), 1.1-2. 1 (m, 19H).
Sinteza 4-( 4- etoksi- fenil>lH- indol- 2- karboksilna kiselina piperidin- 4- ilamida 180:
Ovo jedinjenje je sintetisano iz 4-etoksi-fenil-boronske kiseline analogno postupku opisanom u sintezi178(videti primer141).
MS (ESI) : 364 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d6) : 6 (ppm) 11.64 (s, 1 H), 8.28 (d, 1 H), 7.55 (d, 2H), 7.35 (d, IH), 7.31 (s, IH), 7.19 (dd, IH), 7.06 (d, 2H), 7.02 (d, IH), 4.09 (q, 2H), 3.81 (m, IH), 3.4 (m, IH), 2.92 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.4 (m, 2H), 1.37 (t, 3H).
Primer 143
4-(6-metoksi-piridin-3-il)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil- piperidin-1 -il)-propil]-piperidin-4-il} -amid
Ovo jedinjenje se sintetiše iz 4-(6-metoksi-piridin-3-il)-lH-indol-2-karboksilna kiselina piperidin-4-ilamida(181,dobijanje videti u daljem tekstu) i amina164analogno postupku opisanom za 54, praćeno uklanjanjem zaštitne grupe.
MS (ESI) : 504 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) 11.7 (s, 1 H), 8.48 (br s, 1 H), 8.28 (d, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 4.44 (d, 1 H), 3.93 (s, 3H), 3.68-3. 82 (m, 1 H), 2.61-2. 96 (m, 6H), 2.04-2. 39 (m, 4H), 1.85-1. 96 (m, 2H), 1.66-1. 82 (m, 3H), 1.45-1. 65 (m, 2H), 1.2-1. 44 (m, 2H), 0.91 (d, 3H), 0.86 (d, 3H).
Sinteza 4- ( 6- metoksi- piridin- 3- il)- lH- indol- 2- karboksilna kiselina piperidin- 4- ilamida
( 181)
(1) Korak A: Terc-butil estar 4-[(4-bromo-lH-indol-2-karbonil)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline (182)
4-Bromo-lH-indol-2-karboksilna kiselina (3 g, 12,5 mmol) se rastvori u 30 ml DMF-a i rastvor se hladi do 0°C. Nakon dodavanja Huenigs baze (6,4 ml, 37,5 mmol), smesa se meša 15 min. Zatim se dodaje terc-butil estar piperidin-4-il-karbaminske kiseline 3 (2,5 g, 12,5 mmol), a zatim PyBOP (7,2 g, 13,7 mmol). Reakciona smesa se meša 18 h na sobnoj temperaturi. Etil acetat se dodaje nakon toga, a potom koncentrovani natrijum hidroksid dok se ne dostigne pH 11. Organski slojevi se ispiraju zasićenim rastvorom soli, suše preko
natrijum-sulfata i uparavaju. Sirovi proizvod se dalje prečišćava fleš hromatografijom (silika gel, etil acetat/cikloheksan 1:1)
Prinos : 5,13 g (97%). MS (ESI) : 420,422 [M-H]", 1 H-NMR (DMSO-đ6) : 8 (ppm) 11.9 (m, IH), 8.48 (d, IH), 7.45 (d, IH), 7.27 (d, IH), 7.21 (s, IH), 7.11 (dd, IH), 2.86 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.42 (m, 2H).
(2)Korak B: Terc-butilestar4-{[4-(6-metoksi-piridin-3-il)-lH-indol-2-
karbonil]-amino}- piperidin-l-karboksilne kiseline (183)
Struja argona se propušta kroz rastvor182iz prethodnog teksta (500 mg, 1,2 mmol) i 2-metoksi-5-piridin boronske kiseline (181 mg, 1,2 mmol) u 4 ml 1-propanola tokom 15 min. Zatim se dodaju 2M vodeni rastvor natrijum-karbonata (1,2 ml, 2,4 mmol) i bis (trifenilfosfin) paladijum-(ll)-hlorid (50 mg, 0,07mmol) i reakciona smesa se meša 3 sata na 85°C. Zatim se smesa ohladi na 0°C i dodaju se etil-acetat i koncentrovani rastvor natrijum hidroksida sve dok se ne postigne pH od 11. Rastvor se ispira zasićenim rastvorom soli i organski slojevi se suše preko natrijum-sulfata i uparavaju. Sirovi proizvod se prečišćava fleš hromatografijom (silika gel, cikloheksan/ etil acetat 7: 3).
Prinos : 290 mg (69%). MS (ESI) : 451.2 [M+H]<+>, 1 H-NMR (CDC13): 8 (ppm) 9.3 (s, IH), 8.53 (s, IH), 7.96 (d, IH), 7.46 (d, IH), 7.38 (dd, IH), 7.17 (d, IH), 6.98 (s, IH), 6.86 (d, IH), 6.12 (d, IH), 4.13 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 2.91 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.48 (s, 9H) 1.42 (m, 2H), 1.27 (m, IH).
(3)KorakC:4-(6-metoksi-piridin-3-il)-lH-indol-2-karboksilna kiselina
piperidin-4- ilamid (181)
183 iz prethodnog teksta (370 mg, 0,82 mmol) se rastvara u 4M rastvoru HC1 u dioksanu (7,5 ml, 30 mmol) i meša lh na sobnoj temperaturi. Zatim se reakciona smesa uparava, rastvara u etil-acetatu i koncentrovani natrijum hidroksid se dodaje dok se ne dostigne pH od 11. Organski sloj se ispira zasićenim rastvorom soli, suši preko natrijum-sulfata i uparava pod smanjenim pritiskom.
Prinos : 300 mg (100%). MS (ESI) : 351.2 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-da) : 8 (ppm) 11.74 (m, IH), 8.51 (s, IH), 8.35 (d, IH), 8.00 (d, IH), 7.44 (d, IH), 7.41 (s, IH), 7.27 (dd, IH), 7.11 (d, 1 H), 7.00 (d, 1 H), 3.95 (s, 3H), 3.84 (m, 1 H), 2.96 (m, 2H), 2.31 (m, 1 H), 2.01 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.4 (m, 2H).
Primer 144
4-(6-Metoksi-piridin-3-il)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-((3S, 4S)-4-hidroksi-3-metil- piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amid
Ovo jedinjenje je sintetisano iz 4-(6-metoksi-piridin-3-il)-lH-indol-2-karboksilna kiselina [1-(2-hidroksi-etil)-piperidin-4-il]-amida(184,dobijanje videti u daljem tekstu) i (3S, 4S)-3-metil-piperidin-4-il estra 2, 2-dimetil- propionske kiseline (17) analogno postupku opisanom u primeru 150, a zatim skidanjem zaštitne grupe.
MS (ESI) : 492 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d«) : 5 (ppm) 11.70 (s, 1 H), 8.48 (br s, 1 H), 8.30 (d, IH), 7.97 (dd, IH), 7.42 (d, IH), 7.36 (s, IH), 7.24 (t, IH), 7.09 (d, IH), 6.97 (d, IH), 4.47 (d, 1 H), 3.92 (s, 3H), 3.75 (m, 1 H), 2.70-2. 90 (m, 5H), 2.31-2. 41 (m, 4H), 1.86-2. 04 (m, 3H), 1.66-1. 82 (m, 3H), 1.46-1. 62 (m, 3H), 1.3-1. 44 (m, 2H), 0.86 (d, 3H).
Sinteza 4-( 6- metoksi- piridin- 3- il)- lH- indol- 2- karboksilna kiselina fl-( 2- hidroksi- etill)-pjperidin- 4- ill- amida ( 184)
4-(6-Metoksi-piridin-3-il)-lH-indol-2-karboksilna kiselina piperidin-4-ilamid(181),150 mg, 0,43 mmol) se rastvara u 3 ml etanola u atmosferi argona. Nakon dodavanja natrijum-karbonata (182 mg, 1,7 mmol) i 2-bromo-etanola (61 ul, 0,85 mmol), reakciona smesa se meša 13h na 80°C. Smesa se razblaži metilen-hloridom, filtrira i filtrat se uparava. Uparavanje pod smanjenim pritiskom je dalo 128 mg sirovog proizvoda, koji se dalje prečišćava fleš hromatografijom (dihlorometan/metanol/25% amonijak (90: 9: 1).
Prinos : 90 mg (53%). MS (ESI): 395.2 [M+H].
Primer 145
4-p-toliloksi-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(lS,9aR)-l-(oktahidro-hinolizin-l-il)metil]-piperidin-4-il} -amid
Ovo jedinjenje se sintetiše iz jedinjenja185(dobijanje videti u daljem tekstu) i oktahidro-2H-hinolizin-l-ilmetanola analogno postupku opisanom u primeru 127.
Prinos : 86 mg (34,9%). MS (ESI) : 501 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d6) : 5 (ppm) 11.7 (s, 1 H), 8.2 (d, IH), 7.2 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.1 (s, IH), 6.85 (d, 2H), 6.47 (d, IH), 3.72 (m, IH), 2.8 (dd, 2H), 2.70 (d, 2H), 2.45 (m, IH), 2.3 (s, 3H), 2.28 (m, IH), 2.03 (dd, IH), 1.1-2. 1 (m, 19H).
Sinteza 4- p- toliloksi- lH- indol- 2- karboksilna kiselina piperidin- 4- ilamida ( 185) :
Reakciona šema18 :
(1) Korak A: 4-p-toliloksi-lH-indol-2-karboksilna kiselina (l-benzil-piperidin-4-
il)-amid (186)
4-p-toliloksi-lH-indol-2-karboksilna kiselina (137) (850 mg, 3,2 mmol) i 4-amino-N-benzilpiperidin (605 mg, 3,2 mmol) se rastvaraju u 5 ml DMF-a i nakon dodavanja TBTU (1,2 g, 3,5 mmol) i etildiizopropilamina (2,2 ml, 12,8 mmol) smesa se meša 2h na sobnoj temperaturi. Zatim se smesa uparava pod visokim vakuumom. Ostatak se rastvara u etil-
acetatu i ispira zasićenim rastvorom NaHC03 i zasićenim rastvorom soli. Organski slojevi se suše preko Na2S04, filtriraju i uparavaju pod smanjenim pritiskom.
Prinos : l,47g (100%) žute pene. MS (ESI) : 438 [M-H]".
(2) Korak B: 4-p-toliloksi-l H-indol-2-karboksilna kiselina piperidin-4-ilamid
(185)Pd-C (1 g) se stavi u sud napunjen argonom i prekrije metanolom.186(1,4 g, 3,2 mmol) se rastvori u 100 ml metanola i dodaje se 1,6 ml 2M HC1. Nakon hidrogenacije 5 sati na sobnoj temperaturi, smesa se filtrira preko sloja celita i uparava. Prinos: l,lg (96%) bele pene. MS (ESI) : 350 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d«) : 8 (ppm) 11.75 (s, IH), 8.43 (d, IH), 7.2 (d, IH), 7.1-7. 2 (m, 4H), 6.85 (d, 2H), 6.47 (d, IH), 4.05 (m, 1 H), 3.26 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.73 (s, 1 H), 2.28 (s, 3H), 1.9 (m, 2H), 1.7 (m, 2H).
Alternativno , razgranati indol - 2 - karboksamidi mogu se dobiti na način prikazan u reakcionoj
šemi 19 .
Reakcionašema 19:
Primer 146
4-izobutoksi-lH-indol-2-karboksilna kiselina [1- S-metil-etil)-piperidin-4-il]- amid(l)
KorakA:4-izobutoksi-lH-indol-2-karboksilna kiselina [l-(2R-hidroksi-propil)-piperidin-4-il]-amid (187)
Rastvor hidrohlorida 4-izobutoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina piperidin-4-ilamida(161)iz primera 127 (300 mg, 0,85 mmol) u 5 ml etanola i trietilamin (0,472 ml, 3,4 mmol) se tretiraju R (+)-propilen-oksidom (0,59 ml, 4,25 mmol) i mešaju na sobnoj temperaturi u zapečaćenom sudu tokom 14 sati. Sledeća količina R (+)-propilen-oksida (0,59 ml, 4,25 mmol) se dodaje i mešanje nastavlja u sledeća 24 sata. Rastvarači se zatim uparavaju. Sirovi proizvod se ponovo rastvara u DCM-u i ispira 2N-NaOH i zasićenim rastvorom soli. Organski sloj se suši preko bezvodnog natrijum-sulfata i uparava da bi se dobio beli prašak.
Prinos: 290 mg (91%). MS (ESI) : 374.1 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d6) : 8 (ppm) 11.45 (s, IH), 8.22 (d, IH), 7.22 (s, IH), 7.03 (t, IH), 6.97 (d, IH), 6.45 (d, 1 H), 4.25 (br s, 1 H), 3.84 (d, 2H), 3.75 (overlapping m, 2H), 2.87 (m, 2H), 1. 98-2. 39 (m, 5H), 1.76 (m, 2H) 1.58 (m, 2H), 1.05 (m, 9H).
(2) Korak B: 4-izobutoksi-lH-indol-2-karboksilna kiselina [l-(2-azepan-l-il-15<r->
metil- etil)-piperidin-4-il] -amid
Alkohol(187)iz gornjeg teksta (100 mg, 0,27 mmol) se meša sa azepanom (0,033 ml, 0,297 mmol), DIEA (0,227 ml, 1,35 mmol) i cijanometil-trifenil fosfonijum jodidom (156 mg, 0,648 mmol) u 2 ml propionitrila. Suspenzija se zagreva 3h na 90 °C. Dobijeni rastvor se ohladi, razblažuje EtOAc, ispira 2N-NaOH i zasićenim rastvorom soli, suši preko bezvodnog natrijum-sulfata i uparava. Sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na silikagelu pomoću DCM-a (zasićenog amonijakom) i MeOH (od 0% do 10%).
Prinos : 74 mg (61%). MS (ESI) : 455.4 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-df,) : 8 (ppm) 11.43 (s, 1 H), 8.2 (d, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.02 (t, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 6.44 (d, 1 H), 3.84 (d, 2H), 3.72 (br m, IH), 2.52-2. 95 (m, 8H), 2.15-2. 4 (m, 3H), 2.1 (m, IH), 1.77 (m, 2H), 1. 45-1. 67 (m, 10H) 1.05 (d, 6H), 0.95 (d, 3H).
Primer 147
4-Izobutoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-azepan-1 -il-1 i?-metil-etil)-piperidin-4-il]-amid
Naslovno jedinjenje se dobija na način opisan u Primeru83iz 4-izobutoksi-lH-indol-2-karboksilna kiselina piperidin-4-ilamida(161),S (-)-propilen-oksida i azepana.
Intermedijer 4-izobutoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [1- (2S-hidroksi-propil)-piperidin-4-il]- amid(188)i konačan proizvod su imali MS i NMR spektre identične kao kod (R) - enantiomera iz Primera146.
Primer 148
4-(Furan-3-ilmetoksi)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(25-azepan-1 -il-propil)-piperidin-4-il]- amid
S (-)-propilen-oksid (21,2 ml, 302,5 mmol) i azepam (3,41 ml, 30,25 mmol) se pomešaju u 10 ml etanola i mešaju 24 sata u zapečaćenom sudu. Rastvarači se zatim uparavaju i sirovo ulje l-azepan-l-il-propan-25'-ola(189)se upotrebljava kao takvo bez daljeg prečišćavanja. Prinos : 2,25 g (47%).
Alkohol(189)iz gornjeg teksta (63 mg, 0,405 mmol) se meša sa 4-(furan-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina piperidin-4-ilamidom(165,videti primer133)iz koraka B (100 mg, 0,27 mmol), DIEA (0, 227 ml, 1,35 mmol) i cijanometil-trifenil fosfonijum jodidom (193 mg, 0,81 mmol) u 2 ml propionitrila. Suspenzija se zagreva 3 sata na 90 °C. Dobijeni rastvor se ohladi, razblaži EtOAc, ispira 2N-NaOH i zasićenim rastvorom soli, suši preko bezvodnog natrijum-sulfata i uparava. Sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na silikagelu pomoću DCM-a (zasićenog amonijakom) i MeOH (od 0% do 10%).
Prinos : 45 mg (35%). MS (ESI) : 479.1 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d6) : 5 (ppm) 11.46 (s, IH), 8.14 (d, IH), 7.82 (s, IH), 7.68 (s, IH), 7.22 (s, IH), 7.05 (t, IH), 6.99 (d, IH), 6.62 (s, IH), 6.59 (d, 1 H), 5.03 (d, 2H), 3.72 (m, 1 H), 2.75-2. 95 (m, 3H), 2.58 (m, 4H), 2.33 (m, 1 H), 2.0- 2.2 (m, 2H), 1.92 (m, IH), 1.74 (m, 2H), 1.45-1. 6 (m, 10H), 0.91 (d, 3H).
Primer 149
4-(furan-3-ilmetoksi)-l H-indol-2-karboksilna kiselina [l-(2/?-azepan-l-il-propil)-piperidin-4-il]- amid
Naslovno jedinjenje se dobija iz 4-(furan-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina piperidin-4-ilamida (165) na način opisan u Primeru133pomoću R (+)-propilen- oksida umesto (S)-enantiomera.
MS i NMR spektri su identični njihovim enantiomernim iz primera148.
Alternativno . 4 - alkoksi - indol - 2 - karboksamidi se dobiiaju na način predstavljen u reakcionoj
šemi 20 .
Reakciona šema 20:
Primer 150
4-izobutoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1 -[2-(3,6-dihidro-2H-piridin- l-il)-etil]-piperidin-4- il}-amid
1,2,5,6-tetrahidropiridin (25,4 ul, 0,279 mmol), cijanometil-trifenil fosfonijum jodid (162,5 mg, 0,6686 mmol) i Hunigova baza (171 ul, 1 mmol) se zatim dodaju u suspenziju190(dobijanje videti u daljem tekstu) (100 mg, 0,279 mmol) u 4 ml propionitrila. Smesa se meša 2h na 100°C, zatim razblažuje etil-acetatom, ispira IN rastvorom natrijum hidroksida i zasićenim rastvorom soli i suši preko natrijum-sulfata. Uparavanjem se dobilo 138 mg sirovog proizvoda, koji se dalje prečišćava preparativnom HPLC (RP, acetonitril/voda).
Prinos: 55 mg (47%). MS (ESI) : 443.3 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d6) : 5 (ppm) 11.45 (s, 1 H), 8.2 (d, IH), 7.23 (d, IH), 7.04 (t, IH), 6.97 (d, IH), 6.45 (d, IH), 4.5 (d, IH), 3.85 (d, 2H) 3.74 (m, IH), 3.41 (m, IH), 2.88 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.38 (m, 4H), 2.1 (m, IH), 2.0 (m, 4H), 1.76 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 1.06 (d, 6H).
Sinteza 4- izobutoksi- lH- indol- 2- karboksilna kiselina fl-( 2- hidroksi- etil)- piperidin- 4- ill-
amida ( 190)
(1) Korak A: Terc-butil estar [l-(2-hidroksi-etil)-piperidin-4-il]-karbaminske kiseline (191)
Terc-butil estar piperidin-4-il-karbaminske kiseline (5 g, 25 mmol) se rastvori u 100 ml etanola. Nakon dodavanja natrijum-karbonata (10,6 g, 100 mmol), dodaje se 2-bromo-etanol (3,55 ml, 50 mmol) kap po kap. Reakciona smesa se refluktuje 16 sati a zatim uparava. Ostatak se rastvori u 100 ml of dihlormetana i filtrira. Ostatak se ispira DCM-om. Kombinovani filtrati se uparavaju, pri čemu se dobija 10,1 g žutog ulja, koje se dalje prečišćava fleš hromatografijom (silikagel, DCM/metanol/konc. amonijak 90: 9: 1).
Prinos : 4,02 g (66%) bele čvrste supstance. MS (ESI) : 443.3 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) 11.45 (s, IH), 8.2 (d, IH), 7.23 (d, IH), 7.04 (t, IH), 6.97 (d, IH), 6.45 (d, IH), 4.5 (d, IH), 3.85 (d, 2H) 3.74 (m, IH), 3.41 (m, IH), 2.88 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.38 (m, 4H), 2.1 (m, 1 H), 2.0 (m, 4H), 1.76 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 1.06 (d, 6H).
(2) Korak B: 2- (4-amino-piperidin-l -il)-etanol (192)
Jedinjenje 191 (4,02 g, 16,46 mmol) se tretira 4M HCI u dioksanu (60 ml, 240 mmol) i smesa se meša jedan sat na sobnoj temperaturi. Beli precipitat se odvoji filtracijom, ispira etrom i suši pod visokim vakuumom. Matična tečnost se koncentruje i tretira etrom. Bela čvrsta supstanca se odvoji filtracijom i suši pod visokim vakuumom.
Prinos: 3,42 g (95,9%). MS (ESI) : 443.3 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-de) : 8 (ppm) 11.45 (s, 1 H), 8.2 (d, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.04 (t, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 4.5 (d, 1 H), 3.85 (d, 2H) 3.74 (m, IH), 3.41 (m, IH), 2. 88 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2. 38 (m, 4H), 2.1 (m, IH), 2.0 (m, 4H), 1.76 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 1.06 (d, 6H).
(3) Korak C: 4-izobutoksi-lH-indol-2-karboksilna kiselina [l-(2-hidroksi-etil)-piperidin-4-il]-amid (190)
4-Izobutoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina 80 (dobijanje videti Primer 8, 1 g, 4,29 mmol) se suspenduje u 5ml DMF-a, hladi na 0°C i tretira Hunigovom bazom (1,46 ml, 8,58 mmol). Smesa se meša 15 min na 0°C. U posebnom reakcionom sudu, jedinjenje192(931 mg, 4,29 mmol) u 10 ml DMF-a se ohladi na 0°C, tretira 10M vodenim rastvorom natrijum hidroksida (0,858 ml, 8,58 mmol) i meša 15 min na ovoj temperaturi. Ovaj rastvor se dodaje u gorepomenutu smesu, a zatim se dodaje benzotriazol-l-il- oksitripirolidinfosfonijum heksafluorofosfat (PyBOP, 2,34 g, 4,5 mmol) i meša se 4 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smesa se razblažuje etil-acetatom i ispira 2N rastvorom natrijum hidroksida, vodom i zasićenim rastvorom soli. Uparavanjem se dobija polučvrst, žuti sirovi proizvod, koji se tretira etrom, odvaja filtracijom i ispira etrom.
Prinos : 657 mg (83%). MS (ESI) : 443.3 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-ck) : 5 (ppm) 11.45 (s, IH), 8.2 (d, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.04 (t, IH), 6.97 (d, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 4.5 (d, 1 H), 3.85 (d, 2H) 3.74 (m, IH), 3.41 (m, IH), 2.88 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.38 (m, 4H), 2.1 (m, IH), 2.0 (m, 4H), 1.76 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 1.06 (d, 6H).
Primer 151
4-izobutoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1 - [2-(4-hidroksi-azepan-1 -il)-etil] -piperidin-4-il}-amid
Ovo jedinjenje se sintetiše analogno primeru150iz 4-izobutoksi-lH-indol-2-karboksilna kiselina [1- (2-hidroksi-etil)-piperidin-4-il]-amida,190i azepan-4-ola.
Prinos : 36 mg (80%). MS (ESI) : 457 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d6) : 8 (ppm) 11.45 (s, 1 H), 8.19 (d, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.02 (t, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 6.44 (d, 1 H), 4.35 (d, 1 H), 3.84 (d, 2H) 3.80-3. 62 (m, 2H), 3.29 (s, IH), 2.88 (d, 2H), 2.68-2. 30 (m, 8H), , 2.14-2. 06 (m, IH), 2.0 (t, 2H), 1.83-1. 34 (m, 9H),, 1.05 (d, 6H).
Primer 152
4-izobutoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1 -[2-(3-amino-azepan-1 -il)-etil]-piperidin-4-il}-amid
Ovo jedinjenje se sintetiše analogno primeru150iz 4-izobutoksi-lH-indol-2-karboksilna kiselina [l-(2-hidroksi-etil)-piperidin-4-il]-amida,190i azepan-3-ilamina.
Prinos : 48 mg (38%). MS (ESI) : 456.3 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-de) : 5 (ppm) 11.5 (s, IH), 8. 27 (d, IH), 7.24 (s, IH), 7.05 (t, IH), 6.97 (d, IH), 6.46 (d, IH), 3.84 (d, 2H), 3.80-3. 70 (m, IH), 2.89 (m, 2H), 2.79 (m, IH), 2.68-2. 62 (m, IH), 2.60-2. 52 (m, 4H), 2.43-2. 27 (m, 3H), 2.15- 2.05 (m, IH), 2.05-1. 95 (m, 2H), 1.78-1. 72 (m, 2H), 1.70-1. 68 (m, 2H), 1.60-1. 50 (m, 6H), 1.43-1. 35 (m, IH), 1.32-1. 22 (m, IH), 1.05 (d, 6H).
Primer 153
4-izobutoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1 - [2-(3 -fluoro-piperidin-1 -il)-etil] -piperidin-4-il}-amid
Suspenziji190(videti primer150)(100 mg, 0,28 mmol), 3-fluoropiperidin hidrohlorida (43 mg, 0,208 mmol) i DIEA (0,189 ml, 1,12 mmol) u 0,5 ml propionitrila dodaje se cijanometil-trifenil fosfonijum jodid (81 mg, 0,336 mmol). Smesa se zagreva 14 sati na 90°C. Dobijeni rastvor se zatim razblaži EtOAc (20 ml) i dvaput ispira zasićenim natrijum-bikarbonatom, suši preko natrijum-sulfata i uparava.
Sirovi proizvod se dalje prečišćava preparativnom HPLC.
Prinos : 30 mg (24%). MS (ESI) : 445.3 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d*) : 8 (ppm) 11.43 (s, 1 H), 8.19 (d, IH), 7.22 (s, IH), 7.02 (t, IH), 6.96 (d, IH), 6.45 (d, IH), 4.45-4. 7 (m, IH), 3.84 (d, 2H), 3.74 (m, IH), 2.88 (m, 2H), 2.76 (m, IH), 2.18-2. 48 (m, 8H), 2.1 (m, IH), 2.0 (m, 2H), 1.34-1. 9 (m, 7H), 1.05 (d, 6H).
Primer 154
4- (5-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina [4-(2-piperidin-l-il-etil)-fenil]-amid
Ovo jedinjenje se sintetiše analogno primeru150iz 4-(5-hloro-benzofuran-3- ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina [4-(2-hidroksi-etil)-fenil]-amida (193, dobijanje videti u daljem tekstu) i piperidina.
Prinos : 140 mg (67%). MS (ESI) : 528/530 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-đ*) : 8 (ppm) 11.69 (s, IH), 10.00 (s, IH), 8.28 (s, IH), 7. 85-7. 35 (m, 6H), 7.25-7. 00 (m, 4H), 6.75 (d, IH), 5.40 (2, 2H), 2.70 (m, 4H), 2.60-2. 20 (m, 4H), 1.55-1. 40 (m, 6H).
Sinteza 4-( 5- hloro- benzofuran- 3- iImetoksi)- lH- indoI- 2- karboksilna kiselina \ 4-( 2-
hidroksi- etiD- fenil- amida ( 193)
Ovo jedinjenje se sintetiše analogno primeru42iz 4-(5-hloro-benzofuran-3- ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline (97) i 2-(4-amino-fenil)-etanola.
Prinos : 1,59 g (69%) bele čvrste supstance. MS (ESI) : 461/463 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d6) : 8 (ppm) 11.68 (s, IH), 9.99 (s, IH), 8.27 (s, IH), 7.80 (d, IH), 7.70-7. 60 (m, 3H), 7.46 (d, IH), 7.39 (dd, IH), 7.20-7. 10 (m, 3H), 7.06 (d, IH), 6.75 (d, IH), 5.37 (s, 2H) 4.59 (m, IH), 3.57 (m, 2H), 2.67 (t, 2H).
Primer 155
4-(5-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {4-[2-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-etil]-fenil} -amid
Ovo jedinjenje se sintetiše analogno primeru154iz 4- (5-hloro-benzofuran-3- ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina [4- (2-hidroksi-etil)-fenil]-amida (193) i piperidin-4-il estra 2,2-dimetil-propionske kiseline, praćeno uklanjanjem zaštitne grupe natrijum-metilatom.
Prinos : 38 mg (34.9%). MS (ESI): 528/530 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d6) : 6 (ppm) 11.68 (s, IH), 8.27 (s, IH), 7.63 (d, IH), 7.70-7. 60 (m, 3H), 7.45 (d, IH), 7.38 (dd, IH) (s, IH), 7.20- 7.00 (m, 4H), 6.75 (d, 1 H), 5.37 (s, 2H), 4.49 (d, 1 H), 3.42 (m, 1 H), 2.80-2. 60 (m, 4H), 2.45- 2.40 (m, IH), 2.10-1. 95 (m, 3H), 1.75-1. 65 (m, 2H), 1.45-1. 30 (m, 2H).
4 - aril - indol - 2 - karboksamidi se generalno dobiiaiu Suzuki kuplovaniem 4 - bromo - indol - 2 -
karboksamida sa odgovarajućim aril - bornim kiselinama ( Reakciona šema 15 ).
Reakciona šema 21:
Primer156
4-fenil-lH-indol-2-karboksilna kiselina [1- (2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amid
Bromindol194(dobijanje videti u daljem tekstu) 150 mg, 0,335 mmol), fenil-boronska kiselina (82 mg, 0,67 mmol) i trifenilfosfin (26,4 mg, 0,112 mmol) se rastvaraju u 10 ml toluene. Nakon dodavanja 1 ml etanola, kroz smesu se propušta argon 30 min. Zatim se dodaju Pd (II) acetat (3 mg, 13,4 umol) i 2M vodeni natrijum-karbonat (0,67 ml, 1,34 mmol). Smesa se meša 3 sata pod refluksom. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, smesa se tretira sa 30 ml etil-acetata i 5 % vodenog rastvora NaHC03 i filtrira preko sloja
celita. Uparavanje pod smanjenim pritiskom daje 170 mg sirovog proizvoda, koji se dalje prečišćava fleš hromatografijom (silika gel, etil acetat/ metanol konc. NH3 90: 10: 2) i kristalizacijom iz etil-acetata.
Prinos : 45 mg (30%) bele čvrste supstance ; MS (ESI) : 445.4 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-de) : 5 (ppm) 11.64 (s, IH), 8. 25 (d, IH), 7.63 (d, 2H), 7. 50 (dd, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.31 (s, IH), 7.23 (dd, IH), 7.08 (d, IH), 3.73 (m, IH), 2.85 (m, 2H), 2.57 (m, 6H), 2.36 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.52 (m, 10H).
(1) 4-Bromo-lH-indol-2-karboksilna kiselina [l-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-
ill-amid (194)
4-Bromo-l H-indol-2-karboksilna kiselina (1,5 g, 3,1 mmol), 1- (2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4- ilamin tri-hidrohlorid (5) (2,1 g, 3,1 mmol) i DIEA (4,3 ml, 12,4 mmol) se rastvore u DMF-u (25 ml) u atmosferi argona. TBTU (2,3 g, 3,4 mmol) se dodaje na sobnoj temperaturi. Reakciona smesa se meša 2 sata na sobnoj temperaturi, uparava pod visokim vakuumom, rastvara u etil-acetatu i ispira dva puta 5% vodenim rastvorom NaHC03. Organski slojevi se
suše preko natrijum-sulfata. Uparavanje pod smanjenim pritiskom je dalo 1,3 g (93%) čvrste supstance bež boje.
MS (ESI) : 447.1, 449.1 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d6) : 8 (ppm) 11.9 (s, IH), 8.4 (d, IH), 7.4 (d, IH), 7.25 (d, IH), 7.2 (s, IH), 7.08 (dd, IH), 3.76 (m, IH), 2.88 (m, 2H), 2.55-2. 68 (m, 6H), 2.4 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.5-1. 62 (m, 10H).
Primer 157
4-(4-trifluorometil-fenil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il]-amid
Ovo jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja194(videti primer 156) i 4-trifluorometil- fenil boronske kiseline analogno postupku opisanom u Primeru 156.
Prinos : 35 mg (20%) belih kristala ; MS (ESI) : 513 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d*) : 8 (ppm) 11.75 (s, IH), 8.25 (d, IH), 7.85 (s, 4H), 7.48 (d, IH), 7.32 (s, IH), 7.28 (dd, IH), 7.15 (d, IH), 3.75 (m, IH), 2.87 (m, 2H), 2.5-2. 6 (m, 6H), 2.38 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.48-1. 55 (m, 10H).
Primer 158
4-p-tolil-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il]-amid
Ovo jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja194(videti primer 156) i 4-p-tolil boronske kiseline analogno postupku opisanom u Primeru 156.
Prinos : 40 mg (26%) bele pene; MS (ESI) : 459 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d6) : 5 (ppm) 11.6 (s, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 7.53 (d, 2H), 7.48 (d, 1 H), 7.32 (d, 2H), 7.3 (s, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 3.75 (m, 1 H), 2.5-2. 6 (m, 8H), 2.38 (s, 3H), 2.33-2. 4 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.48-1. 55 (m, 10H).
Primer 159
4-(4-dimetilamino-fenil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il]-amid
Ovo jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja194(videti primer 156) i (4-dimetilamino-fenil)-boronske kiseline analogno postupku opisanom u Primeru 156.
Prinos : 45 mg (28%) of a white foam; MS (ESI): 488.2 [M+H] +, 1 H-NMR (DMSO-d6): 8 (ppm) 11.55 (s, IH), 8. 25 (d, IH), 7.3-7. 4 (m, 2H), 7.15-7. 25 (m, 3H), 7.07 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (m, IH), 2.88 (m, 2H), 2.57 (m, 6H), 2.38 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.5 (m, 4H), 1.75 (m, 10H).
Primer 160
4-Benzo[l,2,5]oksadiazol-5-il-lH-indol-2-karboksilna kiselina [1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amid
Ovo jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja194(videti primer 156) i benzo[l,2,5]oksadiazol-5-il- boronske kiseline analogno postupku opisanom u Primeru 156.
Prinos : 85 mg (39%) belih kristala ; MS (ESI) : 487.1 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d^) : 5 (ppm) 11.8 (s, IH), 8.3 (d, IH), 8.2 (s, IH), 8.18 (d, IH), 7.95 (d, IH), 7.52 (m, IH), 7.38 (s, IH), 7.3 (d, IH), 3.75 (m, IH), 2.87 (m, 2H), 2.5-2. 6 (m, 6H), 2.36 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.47-1. 58 (m, 10H).
Primer 161
4-(4-metoksi-fenil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il]-amid
Ovo jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja194(videti primer156)i (4-metoksi-fenil) boronske kiseline analogno postupku opisanom u Primeru156.
Prinos: 22 mg (38%) bele pene; MS (ESI) : 475.4 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d*) : 5 (ppm) 11.59 (s, IH), 8.23 (d, IH), 7.49 (d, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.18 (dd, IH), 7.0 (d, IH), 6.85 (d, 2H), 3.75 (m, IH), 2.97 (s, 6H), 2.87 (m, 2H), 2.56 (m, 6H), 2.48 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.52 (m, 10H).
Primer 162
4-(3-cijano-fenil)-l H-indol-2-karboksilna kiselina [1 -(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amid
Ovo jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja194(videti primer 156) i 3-cijano-fenilboronske kiseline analogno postupku opisanom u Primeru 156.
Prinos : 115 mg (55%) belih kristala; MS (ESI) : 470.1 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d*) : 8 (ppm) 11.75 (s, IH), 8.38 (d, IH), 8.05 (s, IH), 7.98 (dd, IH), 7.88 (m, IH), 7.72 (dd, IH), 7.47 (d, IH), 7.3 (d, IH), 7.25 (d, IH), 7.15 (d, IH), 3.75 (m, IH), 2.87 (m, 2H), 2.48-2. 6 (m, 6H), 2.37 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1. 47-1.58 (m, 10H).
Primer 163
4-(4-etoksi-fenil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il]- amid
Ovo jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja194(videti primer 156) i (4-etoksi-fenil)- boronske kiseline analogno postupku opisanom u Primeru 156.
Prinos : 40 mg (24%) kristala bež boje ; MS (ESI) : 487 [M-H]", 1 H-NMR (DMSO-de) : 8 (ppm) 11.6 (s, IH), 8.25 (d, IH), 7.57 (d, 2H), 7.38 (d, IH), 7.32 (s, IH), 7.2 (dd, IH), 7.05 (d, 2H), 7.02 (d, IH), 4.07 (q, 2H), 3.75 (m, IH), 2.85 (m, 2H), 2.50-2. 58 (m, 6H), 2.38 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.48-1. 58 (m, 8H), 1.38 (t, 3H).
Primer 164
4-[3 -(3-metoksi-propoksi)-fenil]-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin- 4-il] - amid
Ovo jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja194(videti primer 156) i [3-(3-metoksi- propoksi)-fenil]- boronske kiseline analogno postupku opisanom u Primeru 156.
Prinos : 160 mg (67%) bež pene; MS (ESI) : 533.2 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-dć) : 5 (ppm) 11.65 (s, 1 H), 8.28 (d, 1 H), 7.38-7. 43 (m, 2H), 7.32 (s, 1 H), 7.2-7. 25 (m, 2H), 7.15 (m, IH), 7.08 (d, IH), 6.95 (dd, IH), 4.1 (t, 2H), 3.75 (m, IH), 3.48 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 2.48-2. 58 (m, 8H), 2.35 (m, 2H), 1.95-2. 04 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 1.48-1. 6 (m, 10H).
Primer 165
4-(4-trifluorometoksi-fenil)-lH-indol-2-karboksilna kiselina [1- (2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amid
Ovo jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja194(videti primer 156) i 4-trifluorometoksi-fenilboronske kiseline analogno postupku opisanom u Primeru 156.
Prinos : 75 mg (42%) bele pene; MS (ESI) : 529 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d6) : 6 (ppm) 11.7 (s, 1 H), 8.28 (d, 1 H), 7.78 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.44 (d, 1 H), 7.3 (s, 1 H), 7.25 (dd, 1 H), 7.08 (d, IH), 3.75 (m, 1 H), 2.87 (m, 2H), 2.5-2. 6 (m, 6H), 2.38 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.48-1. 6 (m, 10H).
Primer 166
4-(2,4-dimetoksi-fenil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il]-amid
Ovo jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja194(videti primer 156) i (2,4-dimetoksi-fenii)-boronske kiseline analogno postupku opisanom u Primeru 156.
Prinos : 120 mg (53%) bež pene; MS (ESI) : 505.2 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d«) : 5 (ppm) 11.45 (s, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 6. 93 (d, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.7 (d, IH), 6.65 (dd, IH), 3.84 (s, 3H), 3.73 (m, IH), 3.68 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 2.47-2. 58 (m, 8H), 2.35 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.47-1. 58 (m, 8H).
Primer 167
4-(3,4-dimetoksi-fenil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il] - amid
Ovo jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja194(videti primer 156) i 3,4-dimetoksi-fenil)-boronske kiseline analogno postupku opisanom u Primeru 156.
Prinos : 65 mg (29%) belih kristala; MS (ESI) : 505.2 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d6) : 8 (ppm) 11.6 (s, IH}, 8.25 (d, IH), 7.3-7. 4 (m, 2H), 7.15-7. 25 (m, 3H), 7.07 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (m, IH), 2.88 (m, 2H), 2.57 (m, 6H), 2.38 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.5 (m, 4H), 1.75 (m, 10H).
Primer 168
4-Benzo[l,3]dioksol-5-il-lH-indol-2-karboksilna kiselina [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]- amid
Ovo jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja194(videti primer 156) i benzo[l,3]dioksol- 5-il-boronske kiseline analogno postupku opisanom u Primeru 156.
Prinos : 75 mg (34%) belih kristala; MS (ESI) : 489. 1 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d6) : 8 (ppm) 11.6 (s, IH), 8. 28 (d, IH), 7.38 (d, IH), 7.3 (m, IH), 7.2 (d, IH), 7.18 (m, IH), 7.1 (dd, IH), 7.04 (dd, IH), 6.08 (s, 2H), 3.75 (m, IH), 2.87 (m, 2H), 2.48-2. 6 (m, 6H), 2.37 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.47-1. 58 (m, 10H).
Primer 169
4-piridin-4-il-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il]-amid
Ovo jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja194(videti primer 156) i piridin-4-il-boronske kiseline analogno postupku opisanom u Primeru 156.
Prinos : 35 mg (53%) bež kristala; MS (ESI) : 446.2 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-de) : 8 (ppm) 11.8 (s, IH), 8.68 (d, 2H), 8.3 (d, IH), 7.68 (d, IH), 7.5 (d, IH), 7.38 (s, IH), 7.3 (m, IH), 7.2 (d, IH), 3.75 (m, IH), 2.88 (m, 2H), 2.45-2. 6 (m, 6H), 2.38 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.48-1. 6 (m, 10H}.
Primer 170
4-(6-metoksi-piridin-3-il)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 - (2-azepan-1 - i 1-etil)-p iperidin-4 - il]- amid
Ovo jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja194(videti primer 156) i (6-metoksi-piridin-3-ii)-boronske kiseline analogno postupku opisanom u Primeru 156.
Prinos: 125 mg (59%) belih kristala; MS (ESI) : 476.4 [M+H], 1 H-NMR (DMSO-d6) : 8 (ppm) 11.65 (s, 1 H), 8.48 (d, 1 H), 8.3 (d, 1 H), 7.98 (dd, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.24 (dd, IH), 7.08 (d, IH), 6.97 (d, IH), 3.93 (s, 3H), 3.75 (m, IH), 2.87 (m, 2H), 2. 48-2. 6 (m, 6H), 2.35 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.47-1. 58 (m, 10H).
Primer 171
4-(4-etoksi-fenil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-piperidin-1 -il-etil)-piperidin-4-il]-amid
Ovo jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja195(dobijanje videti u daljem tekstu) i (4-etoksi-fenil)-boronske kiseline analogno postupku opisanom u Primeru156.
Prinos : 100 mg (46%) žutih kristala; MS (ESI) : 475 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-de) : 8 (ppm) 11.6 (s, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 7.55 (d, 2H), 7.35 (d, 1 H), 7.3 (s, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7. 05
(d, 2H), 7.02 (d, IH), 4.08 (q, 2H), 3.73 (m, IH), 2.87 (m, 2H), 2.25-2. 4 (m, 8H), 2.0 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.3-1. 57 (m, 8H), 1.38 (t, 3H).
(1) 4-Bromo-lH-indol-2-karboksilna kiselina [l-(2-piperidin-l-il-etil)-piperidin-4- il]-amid (195)
Ovo jedinjenje je sintetisano iz 4-brom-l H-indol-2-karboksilne kiseline i amina 4 analogno postupku opisanom u gornjem tekstu za sintezu194(videti primer 156).
MS (ESI) : 433,435 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) 11.9 (s, 1 H), 8.4 (d, 1 H), 7.4 (d, IH), 7.23 (d, IH), 7.19 (s, IH), 7.08 (dd, IH), 3.76 (m, IH), 2.88 (m, 2H), 2.3-2.4 (m, 8H), 2.0 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.3-1.6 (m, 8H).
Primer 172
4-(4-metoksi-fenil)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il} -amid
Ovo jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja196(dobijanje videti u daljem tekstu) i (4-metoksi-fenil)-boronske kiseline analogno postupku opisanom u Primeru156.
Prinos : 55 mg (35%) bele pene; MS (ESI) : 477.2 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d6) : 5 (ppm) 11.6 (s, IH), 8.25 (d, IH), 7.58 (d, 2H), 7.36 (d, IH), 7.3 (s, IH), 7.2 (dd, IH), 7.05 (d, 2H), 7.02 (d, IH), 4.55 (br, IH), 3.85 (s, 3H), 3.78 (m, IH), 3.45 (m, IH), 2.9 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.45 (m, 4H), 2.15 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.3-1. 8 (m, 8H).
(1) 4-Bromo-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-etil]- piperidin-4-il}-amid (196)
Ovo jedinjenje je sintetisano iz 4-bromo-lH-indol-2-karboksilne kiseline i amina21analogno postupku opisanom za194(videti Primer156).
MS (ESI): 449,451. 2 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d6) : 5 (ppm) 11.9 (s, IH), 8.42 (d, IH), 7.4 (d, IH), 7.23 (d, IH), 7.2 (s, IH), 7.08 (dd, IH), 3.8 (m, IH), 3.5 (m, 1 H), 2.88 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.43 (m, 2H).
Primer 173
4-(4-etoksi-fenil)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il} -amid
Ovo jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja196(videti primer 172) i (4-etoksi-fenil)-boronske kiseline analogno postupku opisanom u Primeru 156.
Prinos : 45 mg (21 %) belih kristala; MS (ESI) : 491 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d6) : 5 (ppm) 11.6 (s, IH), 8.24 (d, IH), 7.54 (d, 2H), 7.34 (d, IH), 7.3 (s, IH), 7.19 (dd, IH), 7.06 (d, 2H), 7.0 (d, 1 H), 4.47 (d, 1 H), 4.08 (q, 2H), 3.73 (m, 1 H), 3.40 (m, 1 H), 2.85 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.36 (m, 4H), 1.98 (m, 4H), 1.74 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.37 (t, 3H), 1.32 (m, 2H).
Primer 174
4-(6-metoksi-piridin-3-il)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(4-hidroksi-piperidin- 1-il)-etil]- piperidin-4-il}-amid
Ovo jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja 196 (videti primer 172) i (6-metoki-piridil-3-il) - boronske kiseline analogno postupku opisanom u Primeru 156.
Prinos : 28 mg (18%) belih kristala; MS (ESI) : 478.1 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d6) : 8 (ppm) 11.68 (s, 1 H), 8.47 (d, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 7.95 (dd, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.23 (dd, IH), 7.09 (d, IH), 6.97 (d, IH), 4.48 (d, IH), 3.92 (s, 3H), 3.75 (m, IH), 3.39 (m, IH), 2.85 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.36 (m, 4H), 1.99 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.35 (m,2H).
Primer 175
4-(4-metoksi-fenil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1 -[2-(3-hidroksi-8-aza-biciklo[3.2.1] okt-8- il)-etil] -piperidin-4-il} -amid
Ovo jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja197(dobijanje videti u daljem tekstu) i (4-metoksi-fenil) -boronske kiseline analogno postupku opisanom u Primeru156.
Prinos : 90 mg (57%) bele pene; MS (ESI) : 503.2 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d6) : 8 (ppm) 11.6 (s, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 7.55 (d, 2H), 7.35 (d, 1 H), 7.3 (m, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.05 (d, 2H), 7.02 (d, IH), 4.25 (br s, IH), 3.82 (s, 3H), 3.78 (m, IH), 3.75 (m, IH), 3.1 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.38 (m, 4H), 2.0 (m, 4H), 1.85 (m, 2H), 1.77 (m, 4H), 1.55 (m, 4H).
(1) 4-Bromo-lH-indoI-2-karboksilna kiselina {l-[2-(3-hidroksi-8-aza-biciklo
[3.2.1] okt-8-il)-etil]-piperidin-4-il}-amid (197)
Ovo jedinjenje je sintetisano iz 4-bromo-1 H-indol-2-karboksilne kiseline i amina24analogno postupku opisanom za194(videti primer 156).
MS (ESI) : 475.3, 477 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d6, 150°C) : 5 (ppm) 11.7 (br s, IH), 8.28 (br s, IH), 7.49 (d, IH), 7.25 (d, IH), 7.15 (s, IH), 7.1 (dd, IH), 4.1 (br s, IH), 3.97 (m, 3H), 3.5 (m, 2 H), 3.0 (m, 2H), 2.5 (m, 6H), 1.9-2. 2 (m, 10H).
Primer 176
4-(6-metoksi-piridin-3-il)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1 -[2-(3-hidroksi-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il)-etil]-piperidin-4-il}-amid
Ovo jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja197(videti primer 175) i (6-metoksi-piridin-3-il) - boronske kiseline analogno postupku opisanom u Primeru 156.
Prinos: 90 mg (57%) bele pene; MS (ESI) : 504.2 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d6) : 5 (ppm) 11.6 (s, 1 H), 8.48 (d, 1 H), 8.28 (d, 1 H), 7.97 (dd, 1 H), 7.4 (d, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.23 (dd, 1 H), 7.08 (d, IH), 6.95 (d, IH), 4.23 (br, IH), 3.93 (s, 3H), 3.78 (m, IH), 3.75 (m, IH), 3.1 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.38 (m, 4H), 2.0 (m, 4H), 1.8 (m, 6H), 1.53 (m, 4H).
Alternativno . 4 - alkoksi - indol - 2 - karboksamidi se dobij aju na način predstavljen u reakcionoi
šemi 22 .
Reakciona šema 22:
Primer 177
4-Hidroksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il]-amid
Metoksi-derivat iz primera 1 (100 mg, 0,25 mmol) se rastvori u 5 ml DCM-a. Rastvor BBr3 (IM u DCM-u, 2,5 ml, 2,5 mmol) se dodaje i smesa se meša 18 sati. Zatim se smesa sipa na led i ispira EtOAc (30 ml). pH vrednost vodenog sloja se podešava na 9 i sloj se ekstrahuje dva puta EtOAc. Organski slojevi se spajaju, ispiraju zasićenim rastvorom soli, suše preko bezvodnog natrijum-sulfata i uparavaju.
Prinos : 24 mg (25%).
MS (ESI): 385. 3 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d6) : 5 (ppm) 9.62 (s, IH), 8.14 (d, IH), 7.2 (d, IH), 6.94 (t, IH), 6.86 (d, IH), 6.37 (d, IH), 3.75 (m, IH), 2.89 (m, 2H), 2.53-2. 65 (m, 6H), 2.39 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.47-1. 68 (m, 10H), 1.25 (m, IH).
Sinteza benztiofen- 2- karboksamida
4- alkoksi- benztiofen- 2- karboksilati su sintetisani iz 4- tiofen- 2- il- butirne kiseline kao početnog
jedinjenja ( reakciona šema 23).
Reakciona šema 2312:
(1) 6,7-dihidro-5H-benzo [b]tiofen-4-on (198)
Orto-fosforna kiselina (85%, 0,27 ml, 3,7 mmol) rastvara se u anhidridu sirćetne kiseline (13 ml) i nakon dodavanja 4-tiofen-2-il-butirne kiseline (9 g, 52,9 mmol) smesa se meša 2,5 sata na 120°C. Rastvor braon boje se ohladi pomoću ledenog kupatila, dodaje se voda i reakciona smesa se ekstrahuje dihlormetanom. Organski slojevi se ispiraju 2M rastvorom NaOH i dvaput vodom sve dok se ne dostigne neutralni pH. Rastvor se suši preko Na2S04 i uparava pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod se dobija u obliku ulja braon boje (7,84 g), koje se dalje prečišćava fleš hromatografijom (silika gel, etil acetat /heksan 9: 1).
Prinos : 5,83 g (72%) čvrste supstance žućkaste boje. MS (ESI) : 152 [M]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) 7.38 (d, IH), 7.25 (d, IH), 3.03 (t, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.12 (t, 2H).
(2) 5-Bromo-6,7-dihidro-5H-benzo[b]tiofen-4-on (199)
6,7-dihidro-5H-benzo[b]tiofen-4-on(198, 5,8g, 38,3 mmol) se rastvara u 200 ml suvog dietil-etra i ohladi na -10°C. Rastvor broma (6,1 g, 38,3 mmol) u 30 ml tetrahlorometana i 2-3 kapi dietil-etra se polako dodaju. Smesa se meša 15min na -10°C, 15min na 0°C i 18h na sobnoj
temperaturi. Zatim se polako dodaju voda i dietil-etar. Organski slojevi se ispiraju vodom, suše preko Na2S04 i uparavaju.
Prinos : 8,7 g čvrste supstance žute boje (koja sadrži 23% početnog materijala). MS (ESI): 230,232 [M]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d6) : 8 (ppm) 7.46 (d, IH), 7.3 (d, IH), 4.87 (dt, IH), 3.1 (m, 2H), 2.45 (m, 2H).
(3) Benzo[b]tiofen-4-ol (200)
5-Bromo-6,7-dihidro-5H-benzo[b]tiofen-4-on (199, 77% čist, 8,7g, 28,9 mmol), LiBr (5,7 g, 65,1 mmol) i Li2C03 (4,3 g, 57,8 mmol) se u atmosferi argona dodaju u 300 ml DMF-a i refluktuju 3 h. Reakciona smesa se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu i uparava pod visokim vakuumom. Nakon dodavanja ledeno hladne vode i hladnog vodenog rastvora 2M HC1, smesa se ekstrahuje dietil-etrom. Organski slojevi se ekstrahuju 2M NaOH i kombinovani vodeni slojevi zakisele koncentrovanom HC1. Proizvod se dvaput ekstrahuje etil-acetatom i organski slojevi ispiraju zasićenim rastvorom NaCl, suše preko Na2S04 i uparavaju pod sniženim pritiskom.
Prinos: 4,7 g čvrste supstance braon boje, koja se koristi bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI) : 149.0 [M- H]-, 1 H-NMR (DMSO-d6) : 8 (ppm) 9.95 (br s, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.15 (dd, IH), 6.72 (d, IH).
(4) 4-izobutoksi-benzo[b]tiofen (201)
Benzo[b]tiofen-4-ol (200, 4,3 g, 28,9 mmol) i izo-butanol (3,2 ml, 34,7 mmol) se rastvaraju u atmosferi argona u 150 ml toluena. Nakon dodavanja trifenilfosfina (9,1 g, 34,7 mmol) i 40% rastvora DEAD-a u toluenu (16,8 ml, 34,7 mmol), smesa se meša na 120°C preko noći. Nakon hlađenja, reakciona smesa se zatim ispira redom zasićenim vodenim rastvorom NaHC03 i rastvorom NaCl, suši preko Na2S04 i uparava pod smanjenim pritiskom. Trifenilfosfinoksid se uklanja kristalizacijom iz etil-acetata i heksana i sirovi proizvod se dalje prečišćava fleš hromatografijom (silika gel, heksan/etil acetat 9: 1).
Prinos: 5,4 g (91 %) žutog ulja. MS (ESI) : 206 [M]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d6) : 8 (ppm) 7.62 (d, IH), 7.5 (d, IH), 7.44 (d, IH), 7.27 (dd, IH), 6.85 (d, IH), 3.88 (d, 2H), 2.12 (m, IH), 1.05 (d, 6H).
(5) 4-izobutoksi-benzo[b]tiofen-2-karboksilna kiselina (202)
1,6 M rastvor n-butil litijuma u heksanu (18 ml, 28,8 mmol) rastvara se u atmosferi argona u 100 ml suvog dietil-etra, a zatim se kap po kap dodaje rastvor 4- izobutoksi-benzo[b]tiofena (201, 5,4 g, 26,1 mmol) u 40 ml dietil-etra. Reakciona smesa se refluktuje 45 min, zatim hladi i prenosi špricem u smesu suvog leda u višku (115g, 2,61 mol) u dietil-etru (pre toga se suvi led dvaput ispira dietil-etrom). Smesa se ostavi da se meša na sobnoj temperaturi preko noći, a zatim se podeli između dietil-etra i vode. Etarski slojevi se reekstrahuju vodom. Vodeni slojevi se zakisele vodenim rastvorom 2M HC1, a precipitat se odvoji filtracijom, ispere vodom i osuši pod visokim vakuumom.
Prinos: 3,72 g (57%) čvrste supstance bele boje. MS (ESI): 250 [M]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d*) : 5 (ppm) 13.4 (brs, IH), 7.98 (s, IH), 7.55 (d, IH), 7.43 (dd, IH), 6.9 (d, IH), 3.9 (d, 2H), 2.14 (m, IH), 1.05 (d, 6H).
Primer 178
4-metoksi-benzo[b]tiofen-2-karboksilna kiselina [1 -(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amid
Rastvor mešavine 4-i 6-metoksi-benzo[b]tiofen-2-karboksilne kiseline (C. R. Hebd. Seances Acad. Sci. 1965, 261, 705) (440 mg, 1,05 mmol), amina 5 (357 mg, 1,05 mmol) u 10 ml DMF-a se tretira EDC-om (178 mg, 1,05 mmol), HOBT hidratom (178 mg, 1,15 mmol) i trietilaminom (0,44 ml, 3,15 mmol). Smesa se meša preko noći a zatim uparava pod visokim vakuumom. Sirovi ostatak se rastvara u etil-acetatu i dvaput ispira natrijum-bikarbonatom (10%), zasićenim rastvorom soli i suši preko natrijum-sulfata. Sirovi proizvod se zatim prečišćava fleš hromatografijom (etil acetat/metanol/amonijak 90: 10: 1).
Prinos: 45 mg (10%) žute čvrste supstance (i 84 mg 6-supstituisanog izomera). MS (ESI) : 416.1 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-d6) : 5 (ppm) 8.53 (d, IH), 8.2 (s, IH), 7.5 (d, IH), 7.37 (dd, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 3.94 (s, 3H), 3.7 (br m, 1 H), 2.88 (m, 2H), 2.6 (m, 6H), 2.4 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.47-1. 6 (m, 10H).
Primer 179
4-izobutoksi-benzo[b]tiofen-2-karboksilna kiselina [1-(2-azepan-l-il-etii)-piperidin-4-il]-amid
Ovo jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja202i amina 5 analogno postupku opisanom u Primeru 178.
Prinos : 340 mg (53%) praha bež boje. MS (ESI) : 458.4 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-ds) : 5 (ppm) 8.58 (d, IH), 8.15 (s, IH), 7.5 (d, IH), 7.35 (dd, IH), 6.88 (d, IH), 3.9 (d, 2H), 3.7 (br m, IH), 2.9 (m, 2H), 2.6 (m, 6H), 2.4 (m, 2H), 2.15 (m, IH), 2.0 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.5-1.65 (m, 10H), 1.05 (d, 6H).
Primer 180
4-izobutoksi-benzo[b]tiofen-2-karboksilna kiselina [1-(2-piperidin-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amid
Ovo jedinjenje je sintetisano iz jedinjenja202i amina 1 analogno postupku opisanom u Primeru178.
Prinos : 93 mg (26%) praha bež boje. MS (ESI) : 444.3 [M+H], 1 H-NMR (DMSO-d*) : 5 (ppm) 8. 58 (d, IH), 8.15 (s, IH), 7.48 (d, IH), 7.35 (dd, IH), 6.88 (d, IH), 3.9 (d, 2H), 3.7 (br m, IH), 2.88 (m, 2H), 2.3-2. 4 (m, 8H), 2.15 (m, IH), 1.98 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.47 (m, 4H), 1.35 (m, 2H), 1.05 (d, 6H).
Sinteza benzofuran- 2- karboksamida
Primer 181
4-metoksi-benzofuran-2-karboksilna kiselina [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amid
Ovo jedinjenje je sintetisano analogno Primeru 1 iz 4-metoksi-benzofuran-2-karboksilne kiseline i amina 5.
MS (ESI) : 400.2 [M+H]<+>, 1 H-NMR (DMSO-ds) : 5 (ppm) 8.42 (d, 1 H), 7.5 (s, 1 H), 7.37 (t, 1 H), 7.21 (d, IH), 6.84 (d, IH), 3.92 (s, 3H), 3.72 (m, IH), 2. 88 (m, 2H), 2.35-2. 68 (m, 8H), 2.02 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.48-1. 67 (m, 10H).
Jedinjenja formule I u slobodnom obliku ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli ispoljavaju značajne farmakološke osobine, npr. kao CCR2 i CCR5 antagonisti kako je naznačeno u in vitro testu opisanom u daljem tekstu.
a) CCR2 test vezivanja za membrane
SPA ("Scintillation Proximity Assay") tehnologija se koristi da bi se pokazalo da test
jedinjenja sprečavaju MCP-1 da se veže na ćelijske membrane koje eksprimiraju CCR2 receptor. Transfektovane CHO-dukX ćelije koje stabilno eksprimiraju hCCR2b gen uzgajaju se u MEM alfa medijumu do konfluencije između 70 i 80 %. Nakon uklanjanja medijuma, 30 ml ledeno hladnog fiziološkog puferskog rastvora koji sadrži 1 mM EDTA se dodaje i ćelije se uklanjaju sa ploče pomoću skrejpera. Suspenzija ćelija se centrifugira na 800 g tokom 10' na 4 °C i ćelijski pelet se resuspenduje u puferu. Liza ćelija se vrši pomoću Poltron PTI300D instrumenta na 28 000 RPM 2 puta po 30 sekundi na ledu. Membrane se sakupljaju centrifugiranjem na 42 000 g tokom 20 minuta na 4 °C i podvrgavaju drugom krugu lize (Polvtron, 28 000 RPM, 2x30 sekundi na ledu). Nakon centrifugiranja na 42 000 g tokom 20 minuta na 4 °C, membrane se resuspenduju u puferu pri koncentraciji proteina od 2 mg/ml i
skladište na - 80 °C. Pripremaju se deset milimolarni matični rastvori test jedinjenja u 100% DMSO-u. Test jedinjenja se dalje razblažuju u puferu da bi se dobili četvorostruko koncentrovani rastvori za testove u kojima se testira opseg od 10-1° do 10-5 M. SPA test se izvodi u finalnoj zapremini od 200 ul po bunarčiću na pločama sa 96 bunarčića. Komponente se dodaju u svaki bunarčić pojedinačno po sledećem redosledu:
50 ul pufera (+/-test jedinjenje)
50 ul SPA kuglica sa aglutininom iz pšenice (1,25 mg/bunarčić) u puferu
50 ul CCR2B suspenzije membrana razblažene puferom na 0,04 mg/ml (2 ug/bunarčić), alternativno 50'000 ćelija po bunarčiću
50 ul [<125>I] MCP-1 u puferu (60 pM finalna koncentracija, 2,5 uCi/ploča).
Nakon dodavanja svih komponenata, ploča se zatvori plastičnom folijom i inkubira 90 minuta na sobnoj temperaturi uz konstantno mešanje na šejkeru. Nakon inkubiranja ploča se centrifugira na 1000 RPM u Sorvall RC3B centrifugi tokom 4 minuta na sobnoj temperaturi a zatim meri 3 minuta po bunarčiću u TOP COUNT instrumentu (Packard). Izmereni otkucaji korigovani za vrednosti gašenja se koriste u analizi vezivanja radioliganda.
Jedinjenja formule I imaju IC50između 0,0003 i 10 uM.
Na sličan način se kreiraju testovi vezivanja za CCR2 receptore pacova, miša i rezus majmuna. Zbog specifičnosti CCR2 antagonista u odnosu na vrstu organizma, jedinjenja formule I imaju IC50između 0,015 i 10 uM na mišjim CCR2 i između 0,020 i 10 uM na CCR2 kod pacova.
b) CCR2 funkcionalni test- mobilizaciia Ca2+
hCCR2b-CHO#84 ćelije :
CHOdukX ćelijska linija koja stabilno eksprimira hCCR2 gen se uzgaja u MEMa-u do konfluencije od 80%. Dan pre eksperimenta, ćelije se prikupe iz suda za ćelijsku kulturu tripsinizacijom, ispiraju, poseju na crnu ploču sa providnim dnom sa 96 bunarčića pri gustini od 5x10<4>ćelija po bunarčiću i gaje preko noći na 37°C u vlažnoj atmosferi obogaćenoj 5% C02. Sledećeg dana, ćelije se dvaput ispiraju a zatim preliju 2 uM Fluo-4 u puferu C i ostave 1 sat u mraku na sobnoj temperaturi. Nakon dva dalja ispiranja, ćelije se resuspenduju u puferu D. Serijska razblaženja jedinjenja, u puferu D, mešaju se sa ćelijama i inkubiraju pola sata na sobnoj temperaturi u mraku. Ćelije se zatim stimulišu injekcijom MCP-1 i kalcijumski fluks se meri u aparatu Flexstation™, stonom fluorimetru za skeniranje sa integrisanom radnom stanicom za transfer fluida.
hCCR2b-300.19 ćelije :
Pre-B ćelijska linija 300-19 koja stabilno eksprimira hCCR2 gen (Loetscher i sar., J. Biol. Chem.276 (5), 2986-91 (2001) ) se gaji u RPMI 1640 sa glutamaks-I u koji su dodati IX MEM neesencijalna amino-kiselina, 1 mM natrijum-piruvat, 5x10"<5>M B-merkaptoetanol i 10 % FCS. Za potrebe eksperimenta, koriste se ćelije u eksponencijalnoj fazi rasta, pri maksimalnoj koncentraciji od l,5xl0<6>ćelija po ml. Ćelije se ispiraju u puferu A i dodaju na oko 2x10<6>ćelija po ml u 2 uM fluo-4 u puferu B, inkubiraju 30 min. u mraku, na 37°C u vodenom kupatilu. Nakon dva ispiranja puferom A, ćelije se zasade na crnu ploču sa providnim dnom is a 96 bunarčića pri 2xl0<5>ćelija po bunarčiću u puferu B. Svi sledeći koraci, uključujući razblaženja jedinjenja i hemokina, odvijaju se kako je opisano u prethodnom tekstu za hCCR2b-CHO#84 ćelije, osim što se umesto pufera D koristi puffer B.
U ovom testu, jedinjenja formule I imaju IC50između 0,0005 i 10 uM.
c) CCR2 funkcionalni test- hemotaksa
In \ itroćelijski test migracije za CCR2-zavisnu hemotaksu, zasnovan na Transwell™ membranskim insertima koristi se za profilisanje jedinjenja. Test se izvodi sa humanom monocitnom THP-1 ćelijskom linijom i aktiviranim limfocitima iz periferne krvi (PBL). THP-1 ćelije se gaje u RPM11640 u koji je dodato 10 % FCS-a deaktiviranog toplotom. Aktivirani PBL se pripremaju iz humane krvi elutrijacijom a zatim aktiviraju gajenjem na pločama za ćelijsku kulturu obloženim anti-humanim CD3, a njihov broj se povećava daljim gajenjem u medijumu sa IL-2. Alikvoti aktiviranog PBL se zamrzavaju u tečnom azotu i koriste u migracionim eksperimentima nakon odmrzavanja i gajenja preko noći. Ćelije iz kultura pri gustini manjoj od 1,2 x IO<6>ćelija/ml se izbroje, ispiraju i resuspenduju pri odgovarajućoj gustini u RPM11640 koji sadrži 0,5 % BSA. Transwell™ membranski inserti prečnika 6,5 mm, veličine pora 3 ili 8 um i polikarbonatna membrana tretirana ćelijskom kulturom koriste se u migracionim testovima.
Transvvell inserti se prekriju ćelijama i jedinjenjima u finalnoj zapremini od 100 jal u RPM 11640/0,5 % BSA. Za THP-1 ćelije, koriste se inserti sa veličinom pora od 8 um. Za PBLs upotreba inserata veličine pore od 3 um je dovodila do nižeg broja nespecifičnih otkucaja. Inserti se stavljaju na ploču za ćelijsku kulturu sa 24 bunarčića koja sadrži rekombinantni humani MCP-1 i jedinjenja u finalnoj zapremini od 600 ul. Nakon migracije ćelija u donji odeljak, test ze zaustavlja uklanjanjem i odlaganjem transwell inserata. Ćelije u donjem odeljku se sakupljaju i mere u FACScan protočnom citometru tako što se skupljaju podaci za sve događaje tokom 30 s sa odgovarajućim podešavanjima ustanovljenim za svaku vrstu ćelija. Migracija se izražava kao apsolutni broj otkucaja uzorka ćelija/30 s u odnosu na ulazni broj ćelija meren pod istim uslovima.
U ovom testu, jedinjenja formule I imaju IC50između 0,0012 i 10 uM.
d) CCR5 test vezivanja za membrane
Humani CCR5 se koristi za generisanje stabilnih transfektanata u CHO Kl ćelijama.
Membrane dobijene iz ovih CCR5 transfektanata se koriste u testu radioaktivnog vezivanja gde se 125- I-MIP-la koristi kao ligand a jedinjenja formule I se testiraju na inhibitornu aktivnost. Rezultati se izražavaju u obliku IC50, tj. koncentracije jedinjenja potrebne za dostizanje 50% inhibicije vezivanja [1-125] MlP-la. U ovom testu, jedinjenja formule I imaju IC50između 0,004 i 10 uM.
Sredstva iz ovog pronalaska su efikasna kao dualni CCR-2 i CCR-5 antagonisti. Stoga su sredstva iz ovog pronalaska korisna u profilaksi i tretmanu oboljenja ili medicinskih stanja posredovanih CCR-2 i CCR-5. CCR-2 i CCR-5 igraju važnu ulogu u trafikingu leukocita, posebno kod migracije monocita do mesta zapaljenja i stoga se sredstva iz ovog pronalaska mogu upotrebiti za inhibiciju migracije monocita npr. u tretmanu inflamatornih stanja, alergija i alergijskih stanja, autoimunih oboljenja, hroničnog bola, odbacivanja grafita, kancera koji uključuju filtraciju leukocita, stenoze ili restenoze, ateroskleroze, reumatoidnog artritisa, osteoartritisa i hroničnog bola.
Oboljenja ili stanja koja se mogu tretirati sredstvima iz ovog pronalaska uključuju: inflamatorna ili alergijska stanja, uključujući respiratorna alergijska oboljenja kao što su astma, alergijski rinitis, COPD, oboljenja koja se odnose na hipersenzitivnost pluća, hipersenzitivni pneumonitis, intersticijalno plućno oboljenje (ILD), (npr. idiopatska plućna fibroza, ili pak ILD povezano sa autoimunim oboljenjima kao što su RA, SLE itd.); hronično opstruktivno oboljenje pluća, anafilaksu ili hipersenzitivne reakcije, alergije na lekove (npr. na peniciline ili na cefalosporine), i alergije na ujede insekata; zapaljenska oboljenja creva, kao što su Kronova bolest i ulcerozni kolitis; spondiloartropatije, sklerodome; psorijazu i zapaljenske dermatoze kao što su dermatitis, ekcem, atopijski dermatitis, alergijski kontaktni dermatitis, urikarija; vaskulitis; autoimuna oboljenja, posebno autoimuna oboljenja sa etiologijom koja uključuje zapaljensku komponentu kao što je artritis (na primer reumatoidni artritis, artritis chronica progrediente, psorijatični artritis i artritis deformans) i reumatska oboljenja, uključujući zapaljenska stanja i reumatska oboljenja koja obuhvataju gubitak koštane materije, zapaljenski bol, hipersenzitivnost (uključujući i hipersenzitivnost disajnih puteva i hipersenzitivnost kože) i alergije. Konkretna autoimuna oboljenja kod kojih se mogu primeniti antitela iz ovog pronalaska uključuju autoimmune hematološke poremećaje (uključujući npr. hemolitičku anemiju, plastičnu anemiju, anemiju čistih crvenih krvnih zrnaca i idiopatsku trombocitopeniju), sistemski lupus eritematozis, polihondritis, sklerodomu, Wegener-ovu granulomatozu, dermatomiozitis, hronični aktivni hepatitis, miasteniju gravis, psorijazu, Steven-Johnson-ov sindrom, idiopatski osip, autoimuno inflamatorno oboljenje creva (uključujući npr. ulcerozni kolitis, Kronovu bolest i sindrom iritabilnog creva), autoimuni tiroiditis, Behcet-ovo oboljenje, endokrinu oftalmopatiju, Graves-ovo oboljenje, sarkoidozu, multiplu sklerozu, primarnu bilijarnu cirozu, juvenilni dijabetes (dijabetes mellitus tipa I), uveitis (anteriorni i posteriorni), keratokonjuktivitis sika i vernalni konjuktivitis, intersticijalnu fibrozu pluća, i glomerulonefritis (sa i bez nefrotičnog sindroma, npr. uključujući idiopatski nefrotični sindrom ili nefropatiju sa minimalnom promenom); odbacivanje grafta (npr. u transplantaciji uključujući srce, pluća, kobinovane srčano-plućne, jetre, bubrega, pankreasne, kožne ili kornealne transplante) uključujući odbacivanje alografta ili ksenografta ili oboljenje grafta nasuprot domaćinu, i arteriosklerozu povezanu sa transplantiranim organom; aterosklerozu; kancer sa leukocitnom infiltracijom kože ili organa; kancer dojke; stenozu ili restenozu krvnih sudova, posebno arterija, npr. koronarne arterije, uključujući stenozu ili restenozu koja je rezultat vaskularne intervencije, kao i neointimnu hiperplaziju; moždani udar; i druga oboljenja ili stanja koja obuhvataju inflamatorni odgovor uključujući reperfuzionu povredu, hematološke malignitete, toksičnost indukovanu citokinima (npr. septični šok ili endotoksični šok), polimiozitis, dermatomiozitis i granulomatozna oboljenja uključujući sarkoidozu; infektivna oboljenja, uključujući HIV i
AIDS.
Termin "tretman" onako kako se ovde koristi, podrazumeva uključenost i terapijskih i profilaktičkih pristupa terapiji npr. u odnosu na tretman neoplazija, terapija za prevenciju izbijanja klinički ili pretklinički očiglednih neoplazija, ili za prevenciju začetka maligniteta ćelija ili za zaustavljanje ili reverziju progresije premalignih i malignih ćelija, kao i prevenciju ili inhibiciju neoplastičnog rasta ili metastaze. U ovom kontekstu, ovaj pronalazak treba, konkretno, razumeti kao prihvatanje upotrebe jedinjenja iz ovog pronalaska za inhibiciju ili prevenciju razvoja kancera kože, npr. skvamoznog ili bazalnog ćelijskog karcinoma kao posledice izlaganja UV zracima, npr. kao rezultat hronične izloženosti suncu.
Sredstva iz ovog pronalaska su posebno korisna u tretmanu oboljenja metabolizma kosti i hrskavice uključujući osteoartritis, osteoporozu i druge inflamatome artritide, npr. reumatoidni artritis, gubitak kosti u opštem smislu, uključujući gubitak kosti povezan sa starenjem, a posebno parodontalno oboljenje.
Sredstva iz ovog pronalaska mogu se takođe koristiti u aplikacijama u oko koje uključuju tretman poremećaja oka, posebno okularnih inflamatornih poremećaja, ili očnog bola uključujući bol povezan sa hirurgijom oka kao što je PRK ili hirurgija katarakte, alergije oka, fotofobija različite etiologije, povišenog intraokularnog pritiska (kod glaukoma) inhibicijom proizvodnje TIGR proteina (inducibilnog proteina glukokortikoidnog odgovora, indukovanog trabekularnom mrežom), i suvoće oka.
Za gorenavedene indikacije, pogodna doza će, naravno, zavisiti od, na primer, konkretnog sredstva iz ovog pronalaska koje je primenjeno, subjekta tretmana, načina primene, kao i od prirode i težine stanja koje se tretira. Međutim, kod profilaktičke upotrebe, pokazalo se da se zadovoljavajući rezultati generalno dobijaju pri dozama od oko 0,05 mg do oko 10 mg po kilogramu telesne težine, uobičajenije od oko 0,1 mg do oko 5 mg po kilogramu telesne težine. Učestalost doziranja kod profilaktičke upotrebe če se normalno kretati u opsegu od oko jednom nedeljno do oko jednom na svaka 3 meseca, uobičajenije u opsegu od oko jednom na svake dve nedelje do oko jednom na svakih 10 nedelja, npr. jednom na svakih 4 do 8 nedelja. Sredstvo iz ovog pronalaska je zgodno primeniti parenteralno, intravenski, npr. u antekubitalnu ili drugu perifernu venu, intramuskularno ili subkutano.
Na primer, profilaktički tretman tipično uključuje primenu sredstva iz ovog pronalaska jednom mesečno do jednom na svakih 2 do 3 meseca, ili rede.
Sredstva iz ovog pronalaska mogu se primeniti u kombinaciji sa drugim aktivnim sredstvom. Pogodne aktivne supstance uključuju antimetabolite (npr. metotreksat), anti-TNF sredstva (npr. Remicade<®>(infliksimab), Enbrel<®>(Etanercept), Humira<®>(adalumimab)), anti-IL-1 sredstva (npr. pralnakazan, ACZ885), nukleozidne i ne-nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze, inhibitore HIV proteaze, inhibitore fuzije i druga retroviralna sredstva. Aktivno sredstvo ili sredstva mogu se primeniti u isto vreme, odvojeno ili jedno za drugim sa sredstvom iz ovog pronalaska.
Farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska mogu se proizvesti na uobičajen način.
Najpoželjnije je da se kompozicija prema ovom pronalasku obezbedi u liofilizovanom obliku. Za primenu bez odlaganja, rastvara se u pogodnom vodenom nosaču, na primer sterilnoj vodi za injekcije ili u sterilnom puferovanom fiziološkom rastvoru. Ukoliko je potrebno da se napravi rastvor veće zapremine za primenu preko infuzije a ne kao bolus injekcija, korisno je da se u trenutku formulacije u fiziološki rastvor uključi humani serum albumin ili pacijentova sopstvena heparinizovana krv. Prisustvo viška ovakvog fiziološki inertnog proteina sprečava gubitak antitela adsorpcijom na zidove kontejnera i tubusa koji se koriste sa infuzionim rastvorom. Ukoliko se upotrebljava albumin, pogodna koncentracija je od 0,5 do 4,5% težinskih fiziološkog rastvora.
Sredstva iz ovog pronalaska mogu se primeniti bilo kojim od poznatih puteva, npr. oralno, na primer u obliku rastvora za pijenje, tableta ili kapsula ili parenteralno, na primer u obliku injektabilnih rastvora ili suspenzija. Normalno za sistemsku primenu poželjniji su oralni dozni oblici, iako za određene indikacije sredstva iz ovog pronalaska mogu se takođe primeniti lokalno ili na koži, npr. u obliku dermalnih krema ili gela ili sličnih pripravaka ili, za primenu u oku, u obliku okularnih krema, gela ili kapi za oči ili se mogu primeniti putem inhalacije, npr. za tretman astme.
Odgovarajući jedinični dozni oblici za oralnu primenu sadrže npr. od 25 do 250 mg sredstva iz ovog pronalaska po jediničnoj dozi.

Claims (10)

1. Jedinjenje formule (I), ili njena farmaceutski prihvatljiva so, estar ili prolek: u kojoj: Z može da bude CR|R2, NR3, O ili S ; gde je R odabran iz grupe koju čine hidroksi, po slobodnom izboru supstituisani C1-C7alkoksi, C2-C7alkenoksi, cikloalkiloksi, ariloksi, heteroariloksi, aril-Ci-C7alkoksi ili heteroaril- C1-C7 alkoksi, po slobodnom izboru supstituisani C1-C7alkil ili C2-C7alkenil, po slobodnom izboru supstituisani aril, heteroaril ili po slobodnom izboru supstituisana aril-Ci-C7alkil grupa; gde R<9>predstavlja jedan ili više supstituenata u prstenu odabranih iz grupe koju čine H, hidroksi, po slobodnom izboru supstituisani C1-C7alkoksi, C2-C7alkenoksi, cikloalkiloksi, ariloksi, heteroariloksi, aril-Ci-C7alkoksi ili heteroaril-Ci-C7alkoksi, po slobodnom izboru supstituisani C1-C7alkil ili C2-C7alkenil, po slobodnom izboru supstituisani aril, heteroaril ili po slobodnom izboru supstituisana aril- C1-C7alkil grupa; gde su Ri, R>, i R3svaki za sebe nezavisno odabrani iz grupe koju čine H i C1-C7alkil; gde X može da bude C3-C18cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril od kojih svaki po slobodnom izboru može da bude supstituisan; gde Q predstavlja linker koji može da ima od 1 do 3 atoma u dužini; gde Y je C3-C18cikloalkil, heterocikloalkil, premošćeni cikloalkil, premošćeni heterociloalkil, aril, heteroaril, spojeni aril-heterocikloalkil, gde su svi oni po slobodnom izboru nezavisno supstituisani jednom ili više puta; gde su izborni supstituent ili supstituenti na R i R<9>svaki za sebe odabrani iz grupe koju sačinjavaju halogen, hidroksi, C1-C7alkil, mono ili di-Ci-C7alkilamino, aminokarbonil, mono ili di-Ci-C7alkilaminokarbonil, amino, karboksi, C1-C7alkoksi, C3-Ci2cikloalkil, C3-C18heterocikloalkil, C1-C7alkilkarbonil, C1-C7alkoksikarbonil, nitril, aril; gde su svi oni, izuzev halogena, po slobodnom izboru supstituisani sa jednim ili više supstituenata, koji su odabrani iz grupe koju čine halogen, hidroksil, Ci-C7alkil, mono ili di-Ci-C7alkilamino, aminokarbonil, mono ili di-Ci-C7alkilaminokarbonil, amino, karboksi, C1-C7alkoksi, C3-C12cikloalkil, C3-Cisheterocikloalkil, C1-C7alkilkarbonil, C1-C7alkoksikarbonil, nitril, aril; gde su izborni supstituent ili supstituenti na X svaki za sebe su odabrani iz grupe koju čine halogen, hidroksil, C1-C7alkil, mono ili di- C1-C7alkilamino, aminokarbonil, mono ili di-Ci-C7alkilaminokarbonil, amino, karboksi, Ci-C7alkoksi, C3-Ci2cikloalkil, C3-C18heterocikloalkil, C3-C7alkilkarbonil, C|-C7alkoksikarbonil, nitril, aril; gde su svi oni, sa izuzetkom halogena, po slobodnom izboru supstituisani sa jednim ili više supstituenata, koji su odabrani iz grupe koju čine halogen, hidroksil, C1-C7alkil, mono ili di- C1-C7alkilamino, aminokarbonil, mono ili di-CrC7alkilaminokarbonil, amino, karboksi, C1-C7alkoksi, C3-C12cikloalkil, C3- Cisheterocikloalkil, C1-C7alkilkarbonil, C1-C7alkoksikarbonil, nitril, aril; gde su izborni supstituent ili supstituenti na Y svaki za sebe su odabrani iz grupe koju čine halogen, hidroksil, C1-C7alkil, mono ili di-Ci-C7alkilamino, aminokarbonil, mono ili di-Ci-C7alkilaminokarbonil, amino, karboksi, Ci-C7alkoksi, C3-Ci2cikloalkil, C3-C18heterocikloalkil, C3-C7alkilkarbonil, Ci-C7alkoksikarbonil, nitril, aril; gde su svi oni, sa izuzetkom halogena, po slobodnom izboru supstituisani sa jednim ili više supstituenata, koji su odabrani iz grupe koju čine halogen, hidroksil, C]-C7alkil, mono ili di- Ci-C7alkilamino, aminokarbonil, mono ili di-Ci-C7alkilaminokarbonil, amino, karboksi, C1-C7alkoksi, C3-C12cikloalkil, C3-C18heterocikloalkil, C1-C7alkilkarbonil, C1-C7alkoksikarbonil, nitril, aril.
2. Jedinjenje formule (II), ili njena farmaceutski prihvatljiva so, estar ili prolek:R' / ?,? O.Z' N—X'—Q'—V H(II) u kojoj je Z' NH, NCH3, CH2, S ili O. R' je hidroksi, po slobodnom izboru supstituisani C1-C7alkoksi, C2-C7alkenilksi, cikloalkil-Ci-C7alkiloksi, ariloksi, heteroariloksi, heteroaril-Ci-C7alkiloksi ili aril-Ci-C7alkiloksi, po slobodnom izboru supstituisani aril, heteroaril ili po slobodnom izboru supstituisani aril-Ci-C?alkil grupa; X' je odabran iz grupe koju čine: -KZ/+ -Kž>+- -KI>-. Q' je odabran iz grupe koju čine:-CH2-,-CH2-CH2-,-CH2-CH2-CH2-,-CH(CH3)-CH2-,-CH2-CH(CH2)-,-CH2-NH2-,-CH(CH3)-NH-,-CH2-N (CH3)-,-CH2-CH(CH2OH)- ili - CH(CH3)-NH(CH3)- ; Y' je odabran iz grupe koju čine C3-Cig cikloalkil, heterocikloalkil, premošćeni cikloalkil, premošćeni heterocikloalkil, aril, heteroaril, spojeni aril-heterocikloalkil, gde su sve one nezavisno svaki za sebe supstituisane najednom ili više (mesta); gde su izborni supstituent ili supstituenti na R svaki za sebe odabrani iz grupe koju čine halogen, hidroksi, C1-C7alkil, mono ili di-Ci-C7alkilamino, aminokarbonil, mono ili di-C]-C7alkilaminokarbonil, amino, karboksi, Ci-C7alkoksi, C3-Ci2cikloalkil, C3-C|8heterocikloalkil, C1-C7alkilkarbonil, C1-C7alkoksikarbonil, nitril, aril; gde su sve one sa izuzetkom halogena, po slobodnom izboru supstituisane sa jednim ili više supstituenata, odabranih iz grupe koju čine halogen, hidroksil, C1-C7alkil, mono ili di-Ci-C7alkilamino, aminokarbonil, mono ili di-niži alkilaminokarbonil, amino, karboksi, C1-C7alkoksi, C3-C|2cikloalkil, C3-C18heterocikloalkil, C1-C7alkilkarbonil, C1-C7alkoksikarbonil, nitril, aril; gde su izborni supstituent ili supstituenti na Y' svaki za sebe odabrani iz grupe koju čine halogen, hidroksil, C1-C7alkil, mono ili di-Ci-C?alkilamino, aminokarbonil, mono ili di-Ci-C7alkilaminokarbonil, amino, karboksi, Ci-C7alkoksi, C3-C12cikloalkil, C3-C18heterocikloalkil, C1-C7alkilkarbonil, C1-C7alkoksikarbonil, nitril, aril; gde su sve one sa izuzetkom halogena, po slobodnom izboru supstituisane sa jednim ili više supstituenata, odabranih iz grupe koju čine halogen, hidroksil, C1-C7alkil, mono ili di-Ci-C7alkilamino, aminokarbonil, mono ili di- Q^alkilaminokarbonil, amino, karboksi, C1-C7alkoksi, C3-Ci2cikloalkil, C3-C18heterocikloalkil, C1-C7alkilkarbonil, C1-C7alkoksikarbonil, nitril, aril.
3. Jedinjenje prema bilo kojem od predhodnih patentnih zahteva, naznačen time, što je odabran od: 4-Metoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il]-amid 4-lzopropoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il]-amid 4-Izopropoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amid 4-Ciklopropilmetoksi-lH-indol-2-karboksilna kiselina [l-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amid 4-Ciklopropilmetoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina l-[2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il} -amid 4-Ciklopropilmetoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina 1 - [(S)-2-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-propi 1] -piperidin-4-i 1} -amid 4-Ciklopropilmetoksi- lH-indol-2-karboksilina kiselina {l-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4-il}-amid 4-Izobutoksi-lH-indol-2-karboksilna kiselina [1 -(2-azepan- l-il-etil)-piperidin-4-il]-amid 4-lzobutoksi-lH-indol-2-karboksilna kiselina [1- (2-piperidin-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amid 4-Izobutoksi-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(RS)-2-metil-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-i 1} -amid 4-Izobutoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(4-metil-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amid 4-Izobutoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1 -[2-((2S,6R)-2,6-dimetil-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il} -amid 4-Izobutoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1 -[2-((R)-3-hidroksi-piperidin-1 -il)-etil]-piperidin-4-il }-amid 4-Izobutoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1- [2-((S)-3-hidroksi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il} -amid 4-Izobutoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1 -[2-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-etil]-piperidin-4-i 1} -amid 4-Izobutoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-((lR,3S,5S)-3-hidroksi-8-aza-biciklo [3.2.1]okt-8-il)-etil]-piperidin-4-il}-amid 4-Izobutoksi-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-propil]-piperidin- 4-il}-amid 4-Izobutoksi-lH-indol-2-karboksilna kiselina [4-(2-azepan-l-il-etil)-fenil]-amid 4-Izobutoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (4- {[metil-(tetrahidro-piran-4-il)-amino]-metil} -cikloheksil)-amid 4-Izobutoksi-lH-indol-2-karboksilna kiselina (4-{[metil-(tetrahidro-piran-4-il)-amino]-metil} -fenil)-amid 4-Izobutoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina (4-{(R)-1 -[metil-(tetrahidro-piran-4-il)-amino]-etil}-fenil)-amid 4-Ciklobutilmetoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il]-amid 4-Ciklobutilmetoksi-l H-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(3-(R)-hidroksi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amid 4-Ciklobutilmetoksi-lH-indol-2- karboksilna kiselina {l-[2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amid 4-Ciklobutilmetoksi-l H-indol-2- karboksilna kiselina {l-[2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-1 -il)-etil]-piperidin-4-il}-amid 4-Ciklobutilmetoksi-l H-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-((lR,3S,5S)-3-hidroksi-8-aza-biciklo [3.2.1] okt-8-il)-etil]-piperidin-4-il}-amid 4-Ciklobutilmetoksi-l H-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4-il} -amid 4-Ciklobutilmetoksi-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4-il}-amid
4- (3-Metil-butiloksi)-lH-indol-2- karboksilna kiselina {l-[2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid 4-Ciklopentilmetoksi-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amid
4-( 1,2-Dimetil-propoksi)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il]-amid 4-(2,2-Dimetil-propoksi)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il]- amid
4- (4-Metil-pentiloksi)-l H-indol-2- karboksilna kiselina {l-[2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-etil] -piperidin-4-il} -amid dihidrohlorid 4-(3,3-Dimetil-butoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-etil]- piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid 4-(Furan-2-ilmetoksi)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il]-amid 4-(Furan-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina [l-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amid 4-(Furan-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)etil]-piperidin-4-il} -amid 4-(Furan-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amid 4-(Furan-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-propil] -piperidin-4-il} -amid 4-(Furan-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4-il}-amid 4-Benziloksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il]-arnid 4-(5-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(lS,9aR)-l-(oktahidro-hinolizin-1 -il)metil]-piperidin-4-il} -amid dihidrohlorid 4-(5-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il] -amid 4-(5-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1 -[2-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amid 4-(5-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-((3S, 4S) -4-hidroksi-3-metil-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amid 4-(5-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-propil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid 4-(5-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid 4-(4-Fluoro-benzofxiran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(lS,9aR)-l-(oktahidro-hinolizin-1 -il)metil]-piperidin-4-il} -amid dihidrohlorid 4-(4-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-^-^-hidroksi-piperidin-l -il)-etil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid 4-(Benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {1-[(1 S,9aR)-l-(oktahidro-hinolizin-1 -il)metil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid 4-(Benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il} -amid 4-(Benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-1 -il)-etil]-piperidin-4-il} -amid 4-(Benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-(4-hidroksi-piperidin-1 -i l)-propy 1] -piperidin-4-il} -amid 4-(Benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-1 -il)-propil] -piperidin-4-il} -amid 4-(6-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {1-[(1 S,9aR)-l-(oktahidro-hinolizin-1 -il)metil]-piperidin-4-il} -amid dihidrohlorid 4-(6-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-etil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid 4-(6-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-((3S,4S) -4-hidroksi-3-metil-piperidin-1 -il)-etil]-piperidin-4-il} -amid dihidrohlorid 4-(6-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid 4-(6-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-((3S, 4S)-4-hidroksi-3 -metil-piperidin-1 -il)-propil] -piperidin-4-il} -amid 4-(5-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(lS,9aR)-l-(oktahidro- hinolizin-l-il) metil]-piperidin-4-il}-amid 4-(5-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-etil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid 4-(5-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-((3R, 4R, 5S)-4-hidroksi-3,5-dimetil-piperidin-1 -il)-etil] -piperidin-4-il} -amid dihidrohlorid 4-(5-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid 4-(5-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-((3S, 4S)-4-hidroksi-3 -metil-piperidin-1 -il)-propil] -piperidin-4-il} -amid 4-(7-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1 -[(1 S,9aR)-1 - (oktahidro-hinolizin-1 -il)metil]-piperidin-4-il} -amid dihidrohlorid 4-(4,6-Difluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1 -[(1 S,9aR)-1 - (oktahidro-hinolizin-1-il) metil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid 4-(4.6-Difluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid 4-(4,6-Difluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(lS,9aR)-l-(oktahidro-hinolizin-l-il)metil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid 4-(4,6-Difluoro-benzofviran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-etil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid 4-(4,6-Difluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid 4-(4,6-Difluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-propil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid 4-(4,6-Difluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-1 -il)-propil]-piperidin-4-il} -amid dihidrohlorid 4-(7-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1 - [(1 S,9aR)-1 - (oktahidro-hinolizin-l-il)metil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid 4-(6-Chloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(lS,9aR)-l-(oktahidro-hinolizin-l-il)metil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid 4-(6-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-etil]-piperidin-4-il}-amid 4-(6-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amid 4-(6-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1 -[(S)-2-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-propil] -piperidin-4-il} -amid dihidrohlorid 4-(4-Chloro-benzofuran-3 -ilmetoksi)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1 - [(1S ,9aR)-1 - (oktahidro-hinolizin-1 -il)metil]-piperidin-4-il} -amid dihidrohlorid 4-(4-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-etil] -piperidin-4-il} -amid dihidrohlorid 4-(4-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-((3R,4R,5S)-4-hidroksi-3,5-dimetil-piperidin-1 -il)-etil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid 4-(4-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4-il}-amid 4-(7-Metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(lS,9aR)-l-(oktahidro-hinolizin-1 -il)metil]-piperidin-4-il} -amid dihidrohlorid 4-(7-Metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-piperidin-1 -il-etil)-piperidin-4-i 1] -amid 4-(7-Metoksi-benzof\iran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-etil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid 4-(7-Metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid 4-(7-Methoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-l H-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4-il}-amidi dihidrohlorid 4-(7-Metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4-il}-amid 4-(6-Metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(lS,9aR)-l-(oktahidro-hinolizin-1 -il)metil]-piperidin-4-il} -amid 4-(6-Metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il]-amid 4-(6-Metoksi-benzofuran-3 -ilmetoksi)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1 - [2-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-etil]-piperidin-4-il}-amid 4-(6-Metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid 4-(6-Metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-propil] -piperidin-4-il} -amid 4-(6-Metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2- karboksilna kiselina {l-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4-il}-amid 4-(5-Metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il]-amid 4-(5-Metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amid 4-(4-Metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1 -[(1 S,9aR)-1 - (oktahidro-hinolizin-1 -il)metil]-piperidin-4-il} -amid 4-(4-Metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-etil] -piperidin-4-il} -amid 4-(4-Metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1 -[2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amid 4-(4-Metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1 -[(S)-2-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-propil] -piperidin-4-il} -amid 4-(4-Metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4-il}-amid 4-(4,6-dimetoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(lS,9aR)-l-(oktahidro-hinolizin-1 -il)metil]-piperidin-4-il} -amid dihidrohlorid 4-(4,6-Dimetoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-etil]-piperidin-4-il}-amid 4-(4,6-Dimetoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid 4-(4,6-Dimetoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)- lH-indol-2-karboksilna kiselina {1 -[(S)-2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4-il}-amid 4-(4,6-Dimetoksi-benzofuran-3 -ilmetoksi)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1 -[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4-il}-amid 4-(5,6-dimetil-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(lS,9aR)-l-(oktahidro-hinolizin-l-il)metil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid 4-(5,6-Dimetil-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {1-[2-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-etil] -piperidin-4-il} -amid 4-(5,6-Dimenl-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-m^ kiselina {l-[2-((3S,4S)-4-hidroksi-3 -metil-piperidin-1 -il)-etil] -piperidin-4-il} -amid dihidrohlorid 4-(5,6-Dimetil-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-propil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid 4-(5,6-Dimetil-benzofuran-3-ilmetoksi)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1 -[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4-il}-amid dihidrohlorid
4- (4-Etoksi-fenil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1 - [(S)-2-(4-hidroski-piperidin-1 -il)-propil]-piperidin-4-il}-amid 4-(4-Metoksi-fenil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1 -[(S)-2-(4-hidroksi-piperidin- 1-il)-propil] -piperidin-4-il} -amid 4-Fenoksi-lH-indol-2-karboksilna kiselina [l-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amid 4-m-Toliloksi-IH-indol-2-karboksilna kiselina [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amid 4-m-Toliloksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(3-(RS)-hidroksi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il} -amid 4-m-Toliloksi- lH-indol-2-karboksilna kiselina (l-[2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amid 4-p-Toliloksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il]-amid 4-p-Toliloksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1 -[2-(3-(RS)-hidroksi-piperidin-1 -il)-etil]-piperidin-4-il} -amid 4-p-Toliloksi- IH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il} -amid
4-(3 -Fluoro-fenoksi)- lH-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il]-amid 4-(3-Fluoro-fenoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il} -amid 4-(4-Fluoro-fenoksi)-lH-indol-2- karboksilna kiselina [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amid 4-(4-Fluoro-fenoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il} -amid 4-(3,4-Difluoro-fenoksi)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il]-amid 4-(3,5-Difluoro-fenoksi)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il]-amid 4-(3,5-Difluoro-fenoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(3-RS-hidroksi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il} -amid 4-(3,5-Difluoro-fenoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amid 4-(6-hloro-piridin-2-iloksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina [1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amid 4-Izobutoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(oktahidro-hinolizin-1 -ilmetil)-piperidin-4-il]-amid dihidrohlorid 4-Izobutoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(1 -metil-piperidin-3-ilmetil)-piperidin-4-il] - amid 4-Ciklobutilmetoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1 -[(1 S,9aR)-1 -(oktahidro-hinolizin-1 - il)metil]-piperidin-4-il}-amid 4-Ciklobutilmetoksi-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-((3R,4R)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-1 -il)-propil]-piperidin-4-il}-amid 4-Ciklobutilmetoksi-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-((3S,4R,5S)-3,4-dihidroksi-5-metil-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4-il}-amid 4-Ciklobutilmetoksi-l H-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(R)-3-hidroksi-2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4-ol}-amid 4-(Furan-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina (l-[(lS,9aR)-l-(oktahidro-hinolizin-l-il)metil]-piperidin-4-il}-amid 4-(Furan-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-((3R,4R)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-1 -il)-propil] -piperidin-4-il} -amid 4-(2-Metil-tiazol-4-ilmetoksi)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(oktahidro-hinolizin-1 - ilmetil)-piperidin-4-il]-amid 4-(Benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(3,4-dihidroksi-5-metil-piperidin-1 -il)-propil] -piperidin-4-il} -amid 4-(5-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-((3RS,4SR)-3,4-dihidroksi-piperidin-1 -il)-propil] -piperidin-4-il} -amid 4-(5-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-((3RS,4SR)-3,4-dihidroksi-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4-il}-amid 4-(5-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(9S,9aS)-l-(oktahidro-pirido[2,1 -c] [ 1,4]oksazin-9-il)metil]-piperidin-4-il }-amid 4-(5-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(8S,8aS)-l-(heksahidro-pirolo[2,l-c][l,4]oksazin-8-il)metil]-piperidin-4-il}-amid 4-(4-Metoksi-fenil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1 -[(1 S,9aR)-1 -(oktahidro-hinolizin-1 - il)metil]-piperidin-4-il} -amid 4-(4-Etoksi-fenil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1 -[(1 S,9aR)-1 -(oktahidro-hinolizin-1 - il)metil]-piperidin-4-il}-amid 4-(6-Metoksi-piridin-3-il)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-1 -il)-propil]-piperidin-4-il} -amid 4-(6-Metoksi-piridin-3-il)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amid 4-p-Toliloksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {l-[(lS,9aR)-l-(oktahidro-hinolizin-l-il)metil] -piperidin-4-il} -amid 4-Izobutoksi-1 H-indol-2- karboksilna kiselina [1 -(2-azepan-1 -il-1 S-metil-etil)-piperidin-4-il]-amid 4-Izobutoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-azepan-1 -il-1 J?-metil-etil)-piperidin-4-il]-amid 4-(Furan-3-ilmetoksi)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(25-azepan-1 -il-propil)-piperidin-4-il]-amid 4-(Furan-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina [l-(2/?-azepan-l-il-propil)-piperidin-4-il]-amid 4-Izobutoksi-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(3,6-dihidro-2H-piridin-l-il)-etil]-piperidin- 4-il} - amid 4-Izobutoksi-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(4-hidroksi-azepan-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amid 4-Izobutoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {1 - [2-(3-amino-azepan-1 -il)-etil] -piperidin-4-il}-amid 4-Izobutoksi-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(3-fluoro-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amid 4-(5-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina [4-(2-piperidin-1 -il-etil)-fenil]-amid 4-(5-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina {4-[2-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-etil] -fenil} -amid 4-Fenil-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il]-amid 4-(4-Trifluorometil-fenil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il]-amid 4-p-Tolil-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il]-amid 4-(4-Dimetilamino-fenil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il]-amid 4-Benzo[l,2,5]oksadiazol-5-il-lH-indol-2-karboksilna kiselina [1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amid 4-(4-Metoksi-fenil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il] - amid 4-(3-Cijano-fenil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il]-amid 4-(4-Etoksi-fenil)-lH-indol-2-karboksilna kiselina [ 1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amid
4- [3 -(3-Metoksi-propoksi)-fenil] -1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il] -amid 4-(4-Trifluorometoksi-fenil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il]-amid 4-(2,4-Dimetoksi-fenil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il]-amid 4-(3,4-Dimetoksi-fenil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il]-amid 4-Benzo[l,3]dioksol-5-il-lH-indol-2-karboksilna kiselina [1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amid 4-Piridin-4-il-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il]-amid 4-(6-Metoksi-piridin-3-il)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-azepan-1 -il-etil)-piperidin-4-il]-amid 4-(4-Etoksi-fenil)-1 H-indol-2-karboksilna kiselina [ 1 -(2-pipeirdin-1 -il-etil)-piperidin-4-il]-amid 4-(4-Metoksi-fenil)-lH-indol-2- karboksilna kiselina {l-[2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il} -amid 4-(4-Etoksi-fenil)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il} -amid 4-(6-Metoksi-piridin-3-il)-lH-indole-2-carboxylic acid (l-[2-(4-hidroksi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il} -amid 4-(4-Metoksi-fenil)-l H-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(3-hidroksi-8-aza-biciklo [3.2.1 ]okt-8-il)-etil] -piperidin-4-il} -amid 4-(6-Metoksi-piridin-3-il)-lH-indol-2-karboksilna kiselina {l-[2-(3-hidroksi-8-aza-biciklo [3.2.1] okt-8-il)-etil] -piperidin-4-il} -amid 4-Hidroksi-l H-indol-2- karboksilna kiselina [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amid 4-Metoksi-benzo[b]tiofen-2- karboksilna kiselina [l-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amid 4-Izobutoksi-benzo[b]tiofen-2- karboksilna kiselina [ 1 -(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amid 4-Izobutoksi-benzo[b]tiofen-2-karboksilna kiselina [1-(2-piperidin-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amid 4-Metoksi-benzofuran-2- karboksilna kiselina [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amid
4. Jedinjenje prema bilo kojem od predhodnih patentnih zahteva za upotrebu kao farmaceutskog sredstva za prevenciju, poboljšanje ili lečenje autoimunih ili inflamatornih oboljenja ili stanja.
5. Jedinjenje prema bilo kojem od predhodnih patentnih zahteva 1-3, za upotrebu kao farmaceutskog sredstva za prevenciju, poboljšanje ili lečenje HIV infekcije ili AIDS-a.
6. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) koji obuhvata: (a) reakciju jedinjenja formule (III): u kojoj je R" H ili niža alkil grupa, sa jedinjenjem formule NH2-X-Q-Y, gde su grupe R, R9, Z, X, Q i Y ranije definisane u patentnom zahtevu 1; ili (b) za dobijanje jedinjenja formule (I) u kojoj je X piperidin-4-il i Q je -CH2-CH2-, i Y predstavlja grupu koja ima formulu -NR7R8gde su N, R7i Rsvezane da bi bile definisane kao sastavni delovi grupa kao što su heterocikloalkil, premošćeni cikloalkil, premošćeni heterocikloalkil, heteroaril, ili spojeni (kondenzovani) aril-heterocikloalkil, koji reaguje sa jedinjenjem formule (IV): sa jedinjenjem formule NHR7R8, gde su R7i Rg definisani gore, i gde su R, R9 i Z definisani ranije u tekstu; ili (c) za dobijanje jedinjenja formule (I) u kojoj je X piperidin-4-il i gde je Q CH2-, koji reaguje sa jedinjenjem formule (V): u kojem su R, R9 i Z ranije definisani, sa jedinjenjem formule HO-CH2-Y, u kojoj je Y definisan ranije ili (d) za dobijanje jedinjenja formule (I) u kojoj je R po slobodnom izboru supstituisana aril grupa, uz odgovarajuću supstituciju Br grupe u jedinjenju formule (VI) za pomenutu supstituisanu aril grupu: u kojoj su Z, R9, X, Q i Y ranije definisani u tekstu; i rekuperovanje rezultujućeg jedinjenja formule (I) u slobodnom obliku ili u obliku soli.
7. Farmaceutska kompozicija naznačena time, što obuhvata jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 u vezi sa farmaceutski prihvatljivim diluentom ili nosačem.
8. Upotreba jedinjenja prema patentnom zahtevu 1 za proizvodnju leka za upotrebu u lečenju autoimunog ili inflamatornog oboljenja ili stanja.
9. Upotreba jedinjenja prema patentnom zahtevu 1 za proizvodnju leka za upotrebu u lečenju HIV infekcije ili AIDS-a.
10. Upotreba jedinjenja prema patentnom zahtevu 1 u kombinaciji sa jednim ili više sredstava izabranih od: metotreksata, anti-TNF sredstva, anti-IL-1 sredstva, nukleozidnog ili ne-nukleozidnog inhibitora reverzne transkriptaze, inhibitora HIV proteaze, fuzionog inhibitora i antiretroviralnog sredstva za tretman inflamatornog ili autoimunog oboljenja ili stanja ili HIV-a ili AIDS-a.
RSP-2010/0124A 2004-02-11 2005-02-10 Antagonisti hemokinskih receptora RS51203B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0403038.3A GB0403038D0 (en) 2004-02-11 2004-02-11 Organic compounds
PCT/EP2005/001362 WO2005077932A2 (en) 2004-02-11 2005-02-10 Chemokine receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS51203B true RS51203B (sr) 2010-12-31

Family

ID=32011733

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2010/0124A RS51203B (sr) 2004-02-11 2005-02-10 Antagonisti hemokinskih receptora

Country Status (33)

Country Link
US (2) US7858781B2 (sr)
EP (1) EP1720859B1 (sr)
JP (1) JP4550072B2 (sr)
KR (1) KR100883236B1 (sr)
CN (2) CN1946713A (sr)
AR (1) AR047545A1 (sr)
AT (1) ATE452886T1 (sr)
AU (1) AU2005212510B2 (sr)
BR (1) BRPI0507617A (sr)
CA (1) CA2554642C (sr)
CY (1) CY1109936T1 (sr)
DE (1) DE602005018456D1 (sr)
DK (1) DK1720859T3 (sr)
EC (1) ECSP066753A (sr)
ES (1) ES2338898T3 (sr)
GB (1) GB0403038D0 (sr)
HR (1) HRP20100153T1 (sr)
IL (1) IL177183A (sr)
MA (1) MA28432B1 (sr)
MY (1) MY142444A (sr)
NO (1) NO20064077L (sr)
NZ (1) NZ548741A (sr)
PE (1) PE20051169A1 (sr)
PL (1) PL1720859T3 (sr)
PT (1) PT1720859E (sr)
RS (1) RS51203B (sr)
RU (1) RU2395506C2 (sr)
SG (1) SG164288A1 (sr)
SI (1) SI1720859T1 (sr)
TN (1) TNSN06255A1 (sr)
TW (1) TWI346553B (sr)
WO (1) WO2005077932A2 (sr)
ZA (1) ZA200606180B (sr)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR065369A1 (es) * 2007-02-19 2009-06-03 Novartis Ag Derivados de ciclohexil - amida del acido aril- carboxilico
US20100035862A1 (en) * 2008-06-25 2010-02-11 Abbott Laboratories Novel aza-cyclic indole-2-carboxamides and methods of use thereof
US8273900B2 (en) * 2008-08-07 2012-09-25 Novartis Ag Organic compounds
KR101891834B1 (ko) 2009-12-18 2018-09-28 바실리어 파마슈티카 아게 트리시클릭 항생제
MA34957B1 (fr) 2011-02-23 2014-03-01 Lupin Ltd Derives heteroaryle a titre modulateurs des nachr alpha 7
WO2012125662A1 (en) * 2011-03-17 2012-09-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Indole derivatives useful as ccr2 antagonists
CN103635474B (zh) 2011-06-17 2016-04-27 巴斯利尔药物股份公司 三环抗生素
US8846656B2 (en) 2011-07-22 2014-09-30 Novartis Ag Tetrahydropyrido-pyridine and tetrahydropyrido-pyrimidine compounds and use thereof as C5a receptor modulators
CN102952062B (zh) * 2011-08-12 2016-06-08 中国医学科学院医药生物技术研究所 取代苯并杂环类化合物及其制备方法和应用
AP2014007805A0 (en) 2011-12-28 2014-07-31 Cytokinetics Inc The Regents Of The University Of California Substituted benzaldehyde compounds and methods fortheir use in increasing tissue oxygenation
WO2013102145A1 (en) 2011-12-28 2013-07-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
EP2822946A1 (en) 2012-03-06 2015-01-14 Lupin Limited Thiazole derivatives as alpha 7 nachr modulators
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
WO2014145040A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
ES2852054T3 (es) 2013-03-15 2021-09-10 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos y usos de los mismos para la modulación de hemoglobina
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
AP2015008718A0 (en) 2013-03-15 2015-09-30 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
PE20151900A1 (es) 2013-03-15 2016-01-20 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos y sus usos para modular la hemoglobina
US20140274961A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
WO2015120133A1 (en) 2014-02-07 2015-08-13 Global Blood Therapeutics, Inc. Crystalline polymorphs of the free base of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
CN104710347B (zh) * 2015-01-14 2018-01-16 杭州澳赛诺生物科技有限公司 (r)‑1‑苄基‑3‑甲基‑1,2,3,6‑四氢哌啶的合成方法
MA41841A (fr) 2015-03-30 2018-02-06 Global Blood Therapeutics Inc Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs
WO2017066705A1 (en) * 2015-10-14 2017-04-20 Aquinnah Pharmaceuticals, Inc. Compounds, compositions and methods of use against stress granules
SG10201912511WA (en) 2015-12-04 2020-02-27 Global Blood Therapeutics Inc Dosing regimens for 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
CN105820104B (zh) * 2016-03-10 2018-12-11 温州医科大学 一种具有抗炎作用的吲哚-2-酰胺类化合物及其在制备抗炎药物中的应用
TWI752307B (zh) 2016-05-12 2022-01-11 美商全球血液治療公司 新穎化合物及製造化合物之方法
TWI778983B (zh) 2016-10-12 2022-10-01 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
AU2018231120B2 (en) * 2017-03-10 2022-06-23 Rutgers, The State University Of New Jersey Indole derivatives as efflux pump inhibitors
US11014884B2 (en) 2018-10-01 2021-05-25 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin
CA3203612A1 (en) * 2020-12-22 2022-06-30 Luxembourg Institute Of Health (Lih) Conolidine analogues as selective ackr3 modulators for the treatment of cancer and cardiovascular diseases

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE903196A1 (en) 1989-09-05 1991-03-13 Searle & Co Substituted n-benzylpiperidine amides
JP3514490B2 (ja) * 1992-08-21 2004-03-31 杏林製薬株式会社 トリフルオロメチルピロロインドールカルボン酸エステル誘導体及びその製造方法
AR008331A1 (es) * 1997-01-23 1999-12-29 Smithkline Beecham Corp Compuestos antagonistas de un receptor de il-8, uso de los mismos para la fabricacion de medicamentos, procedimiento para su obtencion, composicionesfarmaceuticas que los contienen
HUP0001943A3 (en) 1997-01-23 2002-12-28 Smithkline Beecham Corp Benzimidazole and benzotriazole derivatives, their use, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2002501506A (ja) * 1997-05-03 2002-01-15 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ドーパミンｄ▲下３▼受容体のモジュレーターとしてのテトラヒドロイソキノリン誘導体
US20040043995A1 (en) 1997-05-13 2004-03-04 Eric Bignon Novel triazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2763337B1 (fr) * 1997-05-13 1999-08-20 Sanofi Sa Nouveaux derives du triazole, un procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US6166006A (en) 1997-12-19 2000-12-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Anilide derivative, production and use thereof
CN1282243A (zh) 1997-12-19 2001-01-31 武田药品工业株式会社 用于拮抗ccr5的含n－酰苯胺衍生物的药物组合物
WO2000037455A1 (en) * 1998-12-21 2000-06-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzothiepin-anilide derivatives, their production and their use for antagonizing ccr-5
JP2001058988A (ja) * 1998-12-21 2001-03-06 Takeda Chem Ind Ltd アニリド誘導体、その製造法および用途
US6627651B1 (en) 1999-05-07 2003-09-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cyclic compounds and uses thereof
GB0011838D0 (en) 2000-05-17 2000-07-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6838585B2 (en) * 2001-11-08 2005-01-04 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Palladium-catalyzed cross-coupling of aryldiazonium salts with arylsilanes
AU2002352126A1 (en) * 2001-12-04 2003-06-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted 2-amino-cycloalkanecarboxamides and their use as cysteine protease inhibitors
US7078419B2 (en) * 2003-03-10 2006-07-18 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cytokine inhibitors
NZ542711A (en) * 2003-08-20 2008-03-28 Pharmacyclics Inc Acetylene derivatives as inhibitors of histone deacetylase

Also Published As

Publication number Publication date
ATE452886T1 (de) 2010-01-15
KR20070027511A (ko) 2007-03-09
US8183366B2 (en) 2012-05-22
IL177183A0 (en) 2006-12-10
HK1098464A1 (en) 2007-07-20
JP2007522170A (ja) 2007-08-09
EP1720859B1 (en) 2009-12-23
US7858781B2 (en) 2010-12-28
MA28432B1 (fr) 2007-02-01
ECSP066753A (es) 2006-11-16
CA2554642A1 (en) 2005-08-25
ES2338898T3 (es) 2010-05-13
PL1720859T3 (pl) 2010-06-30
EP1720859A2 (en) 2006-11-15
AR047545A1 (es) 2006-01-25
CA2554642C (en) 2012-03-27
NZ548741A (en) 2010-06-25
BRPI0507617A (pt) 2007-07-03
SI1720859T1 (sl) 2010-04-30
NO20064077L (no) 2006-11-10
ZA200606180B (en) 2008-05-28
WO2005077932A3 (en) 2005-12-08
CN102391251A (zh) 2012-03-28
RU2395506C2 (ru) 2010-07-27
TNSN06255A1 (en) 2007-12-03
RU2006132463A (ru) 2008-03-20
AU2005212510A1 (en) 2005-08-25
CY1109936T1 (el) 2014-09-10
SG164288A1 (en) 2010-09-29
CN1946713A (zh) 2007-04-11
WO2005077932A2 (en) 2005-08-25
PT1720859E (pt) 2010-03-24
IL177183A (en) 2011-05-31
US20110015180A1 (en) 2011-01-20
PE20051169A1 (es) 2006-02-03
GB0403038D0 (en) 2004-03-17
DE602005018456D1 (de) 2010-02-04
DK1720859T3 (da) 2010-04-26
KR100883236B1 (ko) 2009-02-10
AU2005212510B2 (en) 2008-10-30
MY142444A (en) 2010-11-30
HRP20100153T1 (hr) 2010-06-30
US20070155721A1 (en) 2007-07-05
JP4550072B2 (ja) 2010-09-22
TWI346553B (en) 2011-08-11
TW200529824A (en) 2005-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS51203B (sr) Antagonisti hemokinskih receptora
ES2369955T3 (es) Pirrolidina-aril-éteres como antagonistas de receptores de nk3.
EP1546099B1 (en) 3,6-disubstituted azabicyclo 3.1.0 hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists
TW200825084A (en) New compounds 521
EA025841B1 (ru) Пиридин-2-амиды, пригодные в качестве агонистов каннабиноидного рецептора 2
CA3090598C (en) Tetrahydroisoquinoline compound, preparation method therefor, pharmaceutical composition containing same, and use thereof
WO2004035581A1 (ja) スピロ複素環誘導体化合物およびその化合物を有効成分とする薬剤
US20070179184A1 (en) Novel m3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists
CN105189497A (zh) 作为janus激酶抑制剂的n-(2-氰基杂环基)吡唑并吡啶酮
AU2009319238A1 (en) 3-(benzylamino)-pyrrolidine derivatives and their use as NK-3 receptor antagonists
US20030158222A1 (en) 2-3-dihydro-1H-isoindole derivatives useful as modulators of dopamine D3 receptors (an-tipsychotic agents)
KR101070984B1 (ko) 아릴 카르복실산 시클로헥실 아미드 유도체
MXPA06009160A (en) Chemokine receptor antagonists
HK1098464B (en) Chemokine receptor antagonists
EP1765809A1 (en) Xanthine derivatives useful as muscarinic receptor antagonists
US20070149600A1 (en) Substituted octahydroisoindoles
KR20050023401A (ko) 무스카린 수용체 길항제로서 사용가능한 3,6-이치환된아자비시클로 [3.1.0]헥산 유도체
HK1138836B (en) Aryl carboxylic acid cyclohexyl amide derivatives
MXPA01003645A (en) Tetrahydrobenzazepine derivatives useful as modulators of dopamine d3 receptors (antipsychotic agents)
HK1079783B (en) 3,6-disubstituted azabicyclo 3.1.0 hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists