RS51112B - Farmaceutske kompozicije koje sadrže zd6474 - Google Patents

Abstract

Farmaceutska kompozicija, naznačena time, da obuhvata ZD6474 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, krhki razredivač i drugi razredivač koji je praktički p nerastvoriv u vodi i poseduje karakteristike rastegljivosti kompresije.Prijava sadrži još 4 patentna zahteva.

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije, posebno na farmaceutske kompozicije koje sadrže ZD6474 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, na proces za pripremanje pomenutih farmaceutskih kompozicija, na pomenute farmaceutske kompozicije za upotrebu sa ciljem stvaranja antiangiogenog i/ili efekta koji smanjuje vaskularnu permeabilnost kod toplokrvnih životinja kao šta je čovek, na upotrebu pomenutih farmaceutskih kompozicija u proizvodnji leka za upotrebu u stvaranju antiangiogenog i/ili efekta smanjenja vaskularne permeabilnosti kod toplo-krvnih životinja kao šta je čovek i na metod za stvaranje antiangiogenog i/ili efekta smanjenja vaskularne permeabilnosti kod toplo-krvnih životinja kao šta je čovek koji obuhvata davanje pomenute farmaceutske kompozicije.

Normalna angiogeneza ima važnu ulogu u brojnim procesima uključujući embrioni razvoj, zarastanje rana i kod nekoliko komponenti u ženskim reproduktivnim funkcijama. Neželjena ili patološka angiogeneza se povezuje sa bolesnim stanjem uključujući dijabetsku retinopatiju, psorijazu, rak, reumatoidni artritis, aterom, Kapisijev sarkom i hemangiom (Fan et al, 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31). Promena vaskularne permeabilnosti se smatra da ima ulogu u normalnim i patološkim fiziološkim procesima (Cullinan-Bove et al, 1993, Endocrinologv 133: 829-837; Senger et al, 1993, Cancer and Metastasis Revievvs, 12: 303-324). Nekoliko polipeptida sain vitroaktivnošću promovisanja rasta endotelijalnih ćelija je identifikovano uključujući kisele i bazne faktore rasta fibroblasta (aFGF & bFGF) faktor rasta vaskularnog endotela (VEGF). Uz pomoć ograničene ekspresije njihovih receptora, aktivnost faktora rasta VEGF, suprotno od one kod FGF, je relativno specifična prema endotelijalnim ćelijama. Nedavni dokazi indiciraju da VEGF je važan stimulator normalne i patološke angiogeneze (Jakeman et al, 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al, 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36:139-155) i vaskularne permeabilnosti (Connollv et al, 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024). Antagonizam VEGF delovanja uz pomoć sekvestracije VEGF sa antitelima može da dovede do inhibicije rasta tumora (Kim et al, 1993, Nature 362: 841-844).

Receptori tirozin kinaze (RTK) su važni i transmisiji biohemijskih signala kroz plazma membranu ćelije. Ovi transmembranski molekuli karakteristično se sastoje od ekstra-ćelijske domene za vezanje liganda koja je spojena preko jednog segmenta, koji se nalazi u plazma membrani, na intra-ćelijski domen tirozin kinaze. Vezanje liganda na receptor dovodi do stimulacije tirozin kinaze koja je spojena na recetor i je aktiviše, a to dovodi do fosforilaciju ostataka tirozina na samom receptom i na drugim molekulima u ćeliji. Ova promena u fosforilaciji tirozina inicira signalnu kaskadu koja dovodi do brojne ćelijske odgovore. Do danas je identifikovano najmanje devetnaest posebnih RTK sub-familija, definisanih sa homologijom amino sekvence. Jedna od ovih sub-familija je momentalno sastavljena od receptora za tirozin kinazu koju sliči fms, Flt-1 (takođe nazvan i kao VEGFR-1), receptor koji sadrži insertnu domenu kinaze, KDR (takođe označen kao VEGFR-2 ili Flk-1) i drugi receptor za tirozin kinazu koji sliči fms, Flt-4. Dva od ovih sličnih RTK, Flt-1 i KDR, mogu da se vežu na VEGF sa velikim afinitetom (De Vries et al, 1992, Science 255: 989-991; Terman et al, 1992, Biochem.Biophys.Res.Comm. 1992, 187: 1579-1586). Vezanje VEGF na ove receptore, eksprimirane u heterolognim ćelijama je povezano sa promenama u statusu fosforilacije tirozina na ćelijskim belančevinama i sa protokom kalcijuma.

VEGF je ključni stimulus za vaskulogenezu i angiogenezu. Ovaj citokin indukuje fenotip vaskularnog nicanja uz pomoć indukovanja proliferacije endotelijalnih ćelija, ekspresijom belančevina i migracijom i uzastopnim organizovanjem ćelija sa ciljem formiranja kapilarne tube (Keck, P.J., Hauser, S.D., Krivi, G., Sanzo K., Warren, T., Feder, J., i Connollv, D.T., Science (Washington DC),246:1309-1312, 1989; Laumoreaux, W.J. Fitzgerald, M.E., Reiner, A. Hasty, K.A., i Charles, S.T., Microvasc. Res.,55:29-42, 1998; Pepper, M.S., Montesano, R., Mandroita, S.J., Orci, L. I Vassalli, J.D. Enzyme Protein,49:138-162, 1996). Dodatno, VEGF indukuje signifikantnu vaskularnu permeabilnost (Dvorak, H.F., Detmar, M., Claffey, K.P., Nagy, J.A., van de Water, L., and Senger, D.R., (Int. Arch. Allergy Immunol.,107:233-235, 1995; Bates, D.O., Heald, R.I., Curry, F.E. i Williams, B. J. Physiol, (Lond.),533:263-272, 2001), šta promoviše funkciju hiper-permeabilnosti, nezrele vaskularne mreže šta je karakteristika patološke angiogeneze.

Pokazano je daje aktivisanje samo KDR dovoljno da promoviše sve glavne fenotipske odgovore na VEGF, uključujući proliferaciju endotelijalnih ćelija, migracije i preživljavanje i indukovanje vaskularne permeabilnosti (Meyer, M., Clauss, M., Lepple-Wienhues, A., Waltenberger, J., Augustin, H.G., Ziche, M, Lanz, C, Biittner, M., Rziha, H-J., i Dehio, C, EMBO J.,18:363-374, 1999; Zeng, H., Sanyal, S. i Mukhopadhyay, D., J. Biol. Chem.,276:32714-32719, 2001; Gille, H., Kovvalski, J., Li, B., LeCouter, J., Moffat, B„ Zioncheck, T.F., Pelletier, N. i Ferrara, N., J.. Biol. Chem.,276:3222-3230, 2001).

Derivati kinazolina, koji su inhibitori VEGF receptora tirozin kinaze su opisani u Internacionalnim Patentnim Aplikacijama Br. WO 98/13354 i WO 01/32651. U WO 98/13354 i WO 01/32651 opisana su jedinjenja koja poseduju aktivnost protiv VEGF receptora tirozin kinaze (VEGF RTK) dok istovremeno poseduju nekakvu aktivnost protiv epidermalnog faktora rasta (EGF) receptora tirozin kinaze (EGF RTK).

ZD6474 je 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoksi-7-(l-metilpiperidin-4-ilmetoksi)kinazolin:

ZD6474 spada u široko opšte razotkrivanje opisano u WO 98/13354 i je naveden kao primer u WO 01/32651 (Primer 2). ZD6474 je potentan inhibitor VEGF RTK i takođe poseduje neku aktivnost protiv EGF RTK. ZD6474 je pokazano da izaziva široko-spektralnu anti-tumorsku aktivnost u rangu modela gde se primenjuje orana administracija jednom dnevno (Wedge S.R., Ogilvie D.J., Dukes M. et al, Proc. Am. Assoc. Canc. Res. 2001; 42: abstrakt3126).

U WO 98/13354, Primer 77 opisuje neke farmaceutske dozne forme jedinjenja sa formulom I. U WO 01/32651, Primer 11 opisuje slične farmaceutske dozne forme jedinjenja sa formulom I. WO 01/32651 takođe opisuje formulaciju jedinjenja koja su korištena za doziranje pacova u testu toksičnosti od 14 dana: „Jedinjenja su inicijalno formulisana uz pomoć suspenzije u 1% (v/v) rastvoru polioksietilen (20) sorban mono-oleatu u dejonizovanoj vodi, uz pomoć meljanja na 4° C preko noći (najmanje 15 časova). Jedinjenja su re-suspendovana uz mešanje pre samog doziranja."

Opšte uzeto, farmaceutske kompozicije jedinjenja sa formulom I u WO 01/32651 mogu da se pripreme na konvencionalan način uz korišćenje konvencionalnih ekscipijenata. Oralna dozna forma (na primer, tableta, kapsula, granule, pelet, pilula i si.) ZD6474 je u fazi traženja kliničkih testova i komercijalne upotrebe.

U razvoju oralne dozne forme, posebno tableta, moraju da se uzmu u obzir mehaničke karakteristike aktivnog farmaceutskog sastojka bilo kojeg predloženog ekscipijenta.

Mehaničke karakteristike materijala poput prahova može da se opiše uz pomoć sledećih karakteristika: (a) Tvrdoća ili rezistencija na deformaciju, koja može da se meri uz pomoć testa indentacije tvrdoće; (b) Pritisak popuštanja (označen kao Py i takođe poznat kao stres popuštanja), a to je tačka kod koje se pojavljuje plastična deformacija, koja može da se meri uz pomoć studija zbijanja; (c) Rata osetljivosti na stres (SRS), a to je procenat povećanja pritiska popuštanja od manje pa do veće brzine bušenja, šta može da se meri uz pomoć studija zbijanja; i (d) Module elastičnosti, a to je omer stresa i elongacije (deformacija), a koje može da se meri uz pomoć brojnih metoda koji su dobro poznati stručnjaku za formulacije.

Materijali mogu, opšte uzeto, da se klasifikuju uz pomoć načina na koji se isti deformišu pod snagom stezanja, ili preko krhkog slamanja ili preko plastične deformacije. Stepen deformacije krhkog materijala je nezavisan o rati i trajanju događaja stezanja (odnosno o primenjenom stezanju), šta daje vrednost od 0% (nula %) za ratu osetljivosti deformisanja za takve materijale. Deformisanje plastičnog materijala je zavisno o rati i trajanju događaja stezanja i ovo je opisano uz pomoć rate osjetljivosti deformisanja.

Kada se razvija oralna dozna forma, posebno tabletama formulacija, obično je da se koristi mešavina prahova: neki sa krhkim karakterom za da se minimizira rata osjetljivosti deformisanja, a neki sa blagim plastičnim karakterom za da se poveća površina koja je sposobna da formira veze tokom kompresije.

Pritisak za tabletu koji se koristi komercijalnoj proizvodnji, tipično deluje kod značajno veće brzine od onih brzina koje se koriste tokom istraživanja i razvoja. Kako se brzina pritiska povećava, trajanje kompresivnog događaja (odnosno perioda tokom kojeg traje kompresija; takođe poznat kao vreme trajanja) se smanjuje. Ovo nema impakt na kompresiju krhkog materijala sa SRS od na primer 0%, ali za plastični materijal, kod kojeg je deformacija zavisna o rati i trajanju kompresije, brža presa će tipično stvoriti mekše tablete. Zbog toga, višak plastičnog materijala u formulaciji može da dovede do poteškoća u povećavanju proizvodne skale kod bržih kompresivnih mašina koje se koriste kod proizvodnje na punoj skali.

ZD6474 je ekstremno plastičan materijal sa pritiskom popuštanja od 22 MPa i sa veoma visokom ratom osetljivosti na deformaciju od 197%. Ovo otežava proizvodnju formulacije tvrde oralne dozne forme sa ZD6474. Na primer u proizvodnji tableta, ove karakteristike mogu da dovedu do problema u postizanju zadovoljavajuće tvrdih tableta, posebno kada se podiže skala proizvodnje sa relativno sporih mašina za tablete (sa odgovarajuće dugim kompresivnim događajem), koje se koriste u istraživanju i razvoju manjeg broja tableta, ka bržih mašina za kompresiju (sa kraćim kompresivnim događajem), koje se koriste u komercijalnoj proizvodnji na punoj skali.

Sa ciljem da se suzbije plastičnost leka poput ZD6474, stručnjak u polju tipično nastoji da „razredi" materijal sa velikom količinom komplementarnih ekscipijenata poput krhkih ekscipijenata. Međutim, ovo može da ograniči punjenje leka koje može da se postigne u određenoj formulaciji, na primer postotak aktivnog sastojka i može da dovede do veoma velikih tableta koje su neprikladne za gutanje.

Standardni krhki filer, teški magnezijum karbonat, je korišćen u inicijalnoj testnoj formulaciji za ZD6474 sa ciljem da se prevaziđe plastičnost i visoka rata osjetljivosti deformacije za ZD6474. Testna formulacija obuhvata:

Nažalost formulacija sa magnezijum karbonatom ne poseduje željenu dezintegraciju i rastvorivost za tabletarne formulacije, zbog čega kod skladištenja ovakve formulacije u uslovima visoke vlage (75% relativne vlage) i visoke temperature (40° C) je pronađeno da tablete poseduju veoma duga vremena dezintegracije (veća od 30 min) pa je formulacija podbacila na testu rastvaranja.

ZD6474 se veoma slabo rastvara u vodi (0.033 mg/ml na 25° C) i prema sistemu klasifikovanja British Pharmacopoeia 2001-2002 (vidi Tabelu 1) može da se opiše kao „praktički nerastvorivo" ili „nerastvorivo" jedinjenje. Tipično, kada se formuliše praktički nerastvorivi lek, rastvori vi rastvarači su uključeni sa ciljem da se poveća rata rastvaranja. Sa ciljem da se poboljša rastvaranje ZD6474, pripremljena je dodatna formulacija sa slobodno rastvorivim rastvaračem laktoza monohidrata. Laktoza monohidrat je izabrana zbog toga šta je slobodno rastvoriva, ali takođe i zbog toga šta ima relativno nisku ratu osjetljivosti deformacije od 19.4% i prema tome je takođe relativno krhki filer. Ova testna formulacija obuhvata:

Kod testiranja proizvodnje i stabilnosti formulacije bilo je primećeno da dok se zadovoljavajuća dezintegracija i rastvaranje mogu da postignu, tablete su ipak bile mekane, posedovali su slabu pojavnost i iste su bile oštećene tokom procesiranja i rukovanja. Ovi problemi su se pojavljivali tokom upotrebe relativno sporih mašina za kompresiju tokom procesa razvijanja; pa zbog toga treba da se očekuje da će isti da se pogoršaju tokom podizanja skale kod bržih mašina za kompresuju. Dodatno, maksimalno punjenje lekom može da se postigne sa ovom formulacijom, ali ipak stvaraju tabletu sa punjenjem od 33%. Punjenje leka je potrebno da bude koliko je moguće veće sa ciljem da se minimizira veličina individualne tablete.

Sa ciljem da proba da se reše ovi problemi plastičnosti i rastvaranja u jednoj formulaciji, stvorena je dodatna formulacija koja obuhvata krhki filer sa ciljem da se poboljšaju karakteristike kompresije, a slobodno rastvorivi filer da poboljša karakteristike razgradnje i rastvaranja.

Za ovu formulaciju, kao krhki filer je korišćen dibazni kalcijum fosfat, a slobodno rastvorivi filer je bio laktoza monohidrat. Ova testa formulacija obuhvata:

Međutim, tokom skladištenja kod visoke vlage (75% relativna vlaga) i visoke temperature (70° C) ova formulacija takođe pokazuje produžena vremena dezintegracije i rastvaranja (vidi Sliku 1).

Objekt ovoga pronalaska je da se osiguraju farmaceutske kompozicije ZD6474 koje imaju željene dobre karakteristike kompresije, rekvizitnu tvrdoći, rezistenciju na mrvljenje i da poseduju željene dobre karakteristike dezintegracije i rastvaranja, koje omogućavaju povećano punjenje leka i da ne kapiraju kada su formirane kao tablete.

Preferirano, farmaceutske kompozicije ZD6474 su tvrde oralne dozne forme ZD6474, posebno tablete ZD6474.

Iznenađujuće, mi smo pronašli da formulacija ZD6474 sa krhkim filerom, kao osnovnim ekscipijentom, i drugim filerom, koji je praktički nerastvoriv i poseduje karakteristiku rastegljivosti kompresije, takođe poseduje posebne korisne karakteristike. Očekivano je da će posebno nerastvoriv filer dovesti do pojave produženih vremena dezintegracije i rastvaranja u uporedbi sa slobodno rastvorivim filerom (na primer, laktoza monohidrat), a takođe je očekivano da će dodavanje dodatnog rastegljivog materijala u formulaciju ZD6474 da bude štetno za karakteristike kompresije. Međutim, neočekivano i iznenađujuće, mi smo pronašli da dodavanje drugog rastegljivog filera sa relativno visokim SRS u ZD6474 formulaciju, uključujući krhkog filera poboljšava karakteristike kompresije u smislu tvrdoće i rezistencije na kapiranje.

Slika 1 pokazuje uporedbu profila rastvorivosti ZD6474 tableta za jedan primer iz ovoga pronalaska (koje sadrže dibazni kalcijum fosfat i mikrokristaličnu celulozu (mcc)) i formulaciju kalcijum fosfata/laktoze monohidrata, koja je ovde opisana, pre i posle skladištenja na 70° C/75% relativne vlage (RH) tokom 7 dana (prikazani primeri se odnose na varijante od 100 mg).

Podaci indiciraju da formulacija koja sadrži praktički nerastvorivu mikrokristaličnu celulozu dovodi do bržeg rastvaranja i je stabilnija posle skladištenja na visokim temperaturama i visokoj vlazi.

U skladu sa ovim pronalaskom, osigurana je farmaceutska kompozicija koja obuhvata ZD6474 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, krhki razređivač i drugi razređivač koji je praktički nerastvoriv i poseduje karakteristiku rastegljivosti kompresije.

Krhki rastvarač ili filer je preferirano anorgansko jedinjenje koje sadrži kalcijum ili magnezijum, poput dibaznog kalcijum fosfata, tribaznog kalcijum fosfata, bezvodnog kalcijum fosfata, kalcijum karbonata, kalcijum sulfata ili magnezijum oksida.

U jednom aspektu ovoga pronalaska, krhki razređivač je dibazni kalcijum fosfat.

U drugom aspektu ovoga pronalaska, krhki razređivač je tribazni kalcijum fosfat.

Praktički nerastvorivi razređivači ili fileri sa karakteristikama rastegljivosti kompresije uključuju mikrokristaličnu celulozu (mcc), škrob, etilcelulozu i karboksimetilcelulozu.

U drugom aspektu ovoga pronalaska, praktički nerastvorivi razređivač sa karakteristikama rastegljivosti kompresije je mikrokristalična celuloza.

Prikladno, omer težine za ZD6474 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli naspram krhkog filera je od 1:0.5 do 1:7, na primer od 1:1 do 1:6, preferirano od 1:1 do 1:4, još bolje od 1:1 do 1:2.

Prikladno, omer težine praktički nerastvorivog filera sa karakteristikama rastegljivosti kompresije naspram krhkog filera je od 1:3 do 1:12, na primer od 1:3.5 do 1:10, još preferiranije od 1:4 do 1:4.5.

Prikladno, bazirano na težini, farmaceutska kompozicija sadrži na primer, od 20 do 80%, posebno od 30 do 55%, još preferiranije od 40 do 50%, a posebno preferirano od 40 do 45% krhkog razredivača bazirano na totalnu težinu same kompozicije.

Prikladno, bazirano na težini, farmaceutska kompozicija sadrži naprimer, od 0.1 do 30%, preferirano od 2 do 15%, posebno od 3 do 12%, posebno preferirano od 4 do 11%, specijalno od 5 do 10% praktički nerastvorivog razređivača sa karakteristikama rastegljivosti kompresije, bazirano na totalnu težinu same kompresije.

Farmaceutske kompozicije iz ovoga pronalaska su preferirano predstavljene u pojedinačnoj doznoj formi. ZD6474 će normalno da bude administriran toplo-krvnoj životinji u pojedinačnim dozama u rasponu od 5-5000 mg po kvadratnom metru telesne površine same životinje, na primer približno 0.1-100 mg/kg. Pojedinačna doza u rasponu, na primer, 1-100 mg/kg, preferirano 1-50 mg/kg je predviđena i to normalno donosi dozu koja je terapeutski efektivna. Pojedinačna dozna forma poput tablete ili kapsule uobičajeno će da sadrži, na primer 1-500 mg aktivnog sastojaka, preferirano 40-400 mg.

Tako, kompozicija može da sadrži od 1 mg do 500 mg ZD6474 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Prikladne količine ZD6474 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli uključuju, na primer 1,10, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 ili 500 mg, u zavisnosti o dozi koja je potrebna i posebno o farmaceutskoj kompoziciji. U jednom aspektu ovoga pronalaska, farmaceutska kompozicija sadrži 50, 100, 150, 200, 300 ili 400 mg ZD6474 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

Tipično, ZD6474 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so će da bude prisutna u količini u razmeru od 1 do 99%, a prikladno od 1 do 70%, na primer od 5 do 65% i posebno od 10 do 60% bazirano na težini farmaceutske kompozicije.

U skladu sa drugim aspektom ovoga pronalaska, osigurana je farmaceutska kompozicija koja sadrži ZD6474 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, krhki razređivač, drugi razređivač koji je praktički nerastvoriv i poseduje karakteristike rastegljivosti kompresije i dezintegrant.

Prikladni dezintegranti uključuju one koji su poznati stanju tehnike, poput one koji su navedeni u The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4 izdanje, urednici Rowe, R.C. et al, Pharmaceutical Press, 2003. Preferirani dezintegranti uključuju glikolat natrijumovog škroba, krospovidon, natrijum kroskarmelozu i škrob.

Prikladan omer težine za ZD6474 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli naspram dazintegranta je od 2:1 do 20:1, posebno od 3:1 do 15:1, preferirano od 4:1 do 10:1, a posebno preferirano od 6:1 do 9:1.

Prikladna farmaceutska kompozicija će da sadrži od 0.01 do 10%, na primer od 1 do 8%, posebno od 2 do 7%, preferirano od 3 do 6% dezintegranta bazirano na težini.

Drugi dodatni ekscipijenti mogu ponekad da se uključe u farmaceutsku kompoziciju u skladu sa ovim pronalaskom. Dodatni ekscipijenti uključuju na primer, veznike, agense za vlaženje i lubrikante.

U skladu sa drugim aspektom ovoga pronalaska, osigurana je farmaceutska kompozicija koja sadrži ZD6474 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, krhki razređivač, drugi razređivač koji je praktički nerastvoriv i poseduje karakteristike rastegljivosti kompresije, dazintegranta i jednog ili više agenasa za vlaženje, veznika i lubrikanta.

U skladu sa drugim aspektom ovoga pronalaska, osigurana je tvrda farmaceutska kompozicija za oralnu administraciju koja sadrži ZD6474 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, krhki razređivač, drugi razređivač koji je praktički nerastvoriv i poseduje karakteristike rastegljivosti kompresije, dezintegranta i jednog ili više agenasa za vlaženje, veznika i lubrikanta.

Prikladno, jedan ili više veznika će da bude prisutno u količini od 0.5 do 50% bazirano na težini, na primer od 1 do 10% bazirano na težini.

Prikladno, jedan ili više agenasa za vlaženje će da bude prisutno u količini od 0.01 do 10%, na primer od 0.01 do 1% bazirano na težini.

Prikladno, jedan ili više lubrikanata će da bude prisutno u količini od 0.1 do 10% bazirano na težini, na primer od 0.5 do 1.5% bazirano na težini.

Dodatni ekscipijenti koji mogu da se dodaju uključuju prezervative, stabilizatore, anti-oksidanse, kondicionere za protok silike, anti-aderante ili glidante.

Pojedinačna farmaceutska kompozicija ovoga pronalaska obuhvata:

(a) od 1 do 70 (preferirano od 5 do 50) delova ZD6474 ili njihove farmaceutski prihvatljive soli; (b) od 1 do 96 (preferirano od 10 do 70) delova krhkog razređivača; i (c) od 0.1 do 20 (preferirano od 1 do 15) delova drugog razređivača koji je praktički nerastvoriv i poseduje karakteristike rastegljivosti kompresije;

gde su svi delovi bazirani na težini, a suma pomenutih delova je (a) + (b) + (c) = 100.

Druga posebna farmaceutska kompozicija iz ovoga pronalaska obuhvata:

(a) od 1 do 70 (preferirano od 5 do 50) delova ZD6474 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; (b) od 1 do 96 (preferirano od 10 do 70) delova krhkog razređivača; (c) od 0.1 do 20 (preferirano od 1 do 15) delova drugog razređivača koji je praktički nerastvoriv i poseduje karakteristike rastegljivosti kompresije; (d) od 0.1 do 12 (preferirano od 1 do 10) delova dazintegranta; (e) od 0 do 5 (preferirano od 0 do 2) delova agensa za vlaženje;

(f) od 0.01 do 8 (preferirano od 0.05 do 5) delova veznika; i

(g) od 0.01 do 8 (preferirano od 0.05 do 5) delova lubrikanta; gde svi delovi su bazirani na težini, a suma pomenutih delova je (a) + (b) + (c) + (d) + (e) + (f) + (g)=100.

Kada je farmaceutska kompozicija u skladu sa ovim pronalaskom tvrda dozna forma poput tablete, peleta ili granula, tvrda kompozicija ponekad obuhvata prikladan omot, na primer omot od tankog filma. Omot može da se koristi za da se osigura zaštita protiv, na primer, povećanja vlage ili degradacije uz pomoć svetla, za da se oboji formulacija ili za da se modifikuje ili kontroliše oslobađanje ZD6474 iz formulacije.

U skladu sa jednim aspektom ovoga pronalaska, osigurana je farmaceutska kompozicija koja obuhvata srčiku koja sa sastoji od ZD6474 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, krhkog razređivača i drugog razređivača koji je praktički nerastvoriv i poseduje karakteristike rastegljivosti kompresije i omot.

Termin „dobre karakteristike kompresije" se odnosi na mehaničke karakteristike materijala ili mešavine komponenti koje su u prahu. Materijal sa dobrim karakteristikama kompresije će da se konsolidira pod kompresivnom snagom za da se formira „kompakt", koji poseduje željenu tvrdoću, a pomenuti materijal nije sklon oštećenjima tokom mehaničkog mešanja, nije sklon kapiranju i može da se formira kod većih brzina procesiranja, gde su rata deformisanja i vreme potrebno za kompresiju kraći.

Termin „potrebna tvrdoća" označava dovoljnu mehaničku jačinu, koja može da spreči kompakt od oštećenja tokom procesiranja ili transporta. Ovo je povezano sa veličinom same

tablete, a kada se meri u kilopondima (kp) tipično iznosi najmanje 0.8 x dijametra tablete (mm), preferirano najmanje 1 x dijametra tablete, posebno najmanje 1.1 x dijametra tablete, još posebnije najmanje 1.2 x dijametra tablete, a specijalno najmanje 1.3 x dijametra tablete. Čim je veća tvrdoća, tableta je robusnija, ali kod većih nivoa tvrdoće, dezintegracijska vremena mogu da se produže.

Termin „kapiranje" označava kompletnu ili delomičnu separaciju diska, koji je u formi tacne, od površine vrha ili dna tablete tokom kompresije materijala za da se formira sama

tableta ili tokom procesiranja i/ili rukovanja. Kapiranje je opisano u Carstensen, J. T., Solid pharmaceutics: mechanical properties and rate phenomena., Academic press, New York

(1980) i u Sheth et al., Pharmaceutical dosage forms: Tablets. Vol 1. Ed Liebermann i Lachmann, Pub. Marcel Dekker, New York (1980).

Termin „frijabilnost" označava fenomen gde površine tableta su oštećene i/ili pokazuju znakove pukotina ili lomova kada su site podložne mehaničkom mešanju (na primer, tokom procesiranja, rukovanja ili transporta).

Termin „dezintegracija" označava proces gde se tableta raspada na čestice od koje se sastoji kada je u kontakt sa tečnostima.

Termin „odgovarajuće vreme dezintegracije" označava na primer vreme dezintegracije od manje od 12 min, posebno manje od 10 min, prikladno od manje od 9 min, preferirano od manje od 8 min, posebno preferirano od manje od 7 min, još posebnije od manje od 6 min, još posebnije od manje od 5 min i specijalno od manje od 4 min.

Termin „rastvaranje" označava proces uz pomoć kojeg se delovi leka rastvaraju. Sa ciljem da se lek apsorbira, isti prvo mora da se rastvori u tečnosti na mestu apsorpcije.

Termin „visoko punjenje leka" označava da tablete sa viskom dozom, na primer većom od 300 mg, mogu da se naprave u veličini koja može da se proguta. Na primer, punjenje leka od 40% ZD6474 stvara tabletu od 200 mg sa kompresionom težinom, na primer totalna težina tablete, od 500 mg koja poseduje dijametar od 11 mm.

Termin „krhak" kao u „krhki razređivač" označava da materijal ima pritisak popuštanja (Py) veći od 300 MPa i/ili ratu osetljivosti deformisanja od oko 0 do 10%.

Termin „rastegljiv" kao u „karakteristike rastegljivosti kompresije" označava da materijal poseduje pritisak popuštanja manji od 150 MPa, preferirano manji od 120 MPa, specijalno manji od 100 MPa i/ili poseduje ratu osjetljivosti deformisanja od 10 do 150%, preferirano od 10 do 100%, specijalno od 30 do 80%.

Termini „slobodno rastvoriv" i „praktički nerastvoriv" su opisani od strane British Pharmacopoeia 2001-2002 i se koriste za da se opiše količina rastvorene materije koja može da se rastvori u vodi na temperaturi među 15 i 25° C. Kompletan set definicija je prikazan u Tabeli 1.

Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije koja obuhvataju ZD6474 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

Soli ZD6474 za upotrebu u farmaceutskim kompozicijama moraju da budu farmaceutski prihvatljive soli, ali i druge soli mogu da budu korisne u proizvodnji ZD6474 i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli. Takve soli mogu da se formiraju sa anorganskim ili organskim bazama koje donose farmaceutski prihvatljivi katjon. Takve soli sa anorganskim ili organskim bazama uključuju na primer jednu alkalnu metalnu so, poput natrijumove ili kalijumove soli, so zemno alkalnih metala poput kalcijumovih ili magnezij urnovih soli, amonijumovu so ili na primer so sa metilaminom, dimetilaminom, trimetilaminom, piperidinom, morfolinom ili tris-(2-hidroksietil)aminom.

ZD6474 može da se sintetiše u skladu sa bilo kojim poznatim procesima za stvaranje ZD6474. Na primer ZD6474 može da se stvori u skladu sa bilo kojim od procesa koji su opisani u WO 01/32651; na primer onima opisanima u Primerima 2(a), 2(b) i 2(c) iz WO 01/32651.

Preferirano, ZD6474 bezvodna slobodna baza se koristi za pripremanje farmaceutskih kompozicija iz ovoga pronalaska.

Farmaceutske kompozicije iz ovoga pronalaska mogu da se pripreme uz pomoć konvencionalne vlažne granulacije ili suvog vezanja, kompresijom, a tada ponekad, ukoliko je potreban omot, sa procesom zamotanja sa filmom.

U skladu sa ovim pronalaskom, osiguran je proces za proizvodnju farmaceutske kompozicije koja obuhvata ZD6474 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, a koja kompozicija obuhvata: (a) mešanje ZD6474, krhkog razređivača, drugog razređivača koji je praktički nerastvoriv i poseduje karakteristike rastegljivosti kompresije, a ponekad i drugih ekscipijenata za da se stvori homogena mešavina; (b) dodavanje pogodne tečnosti u prahove uz mešanje sve dok se ne dobije

prikladna vlažna materija;

(c) sušenje mešavine.

U skladu sa ovim pronalaskom, osiguran je proces za proizvodnju farmaceutske kompozicije koja obuhvata ZD6474 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, a koja kompozicija obuhvata: (a) mešanje ZD6474, krhkog razređivača poput dibaznog kalcijum fosfata, drugog razređivača koji je praktički nerastvoriv i poseduje karakteristiku rastegljivosti kompresije, poput mikrokristalične celuloze, ponekad i drugih razređivača poput krospovidona i povidona, zajedno u prikladnom prenosniku, poput granulatora visoke makazama za da se stvori homogena mešavina;

(b) dodavanje prikladne tečnosti u prahove uz mešanje sve dok se ne

postigne prikladna vlažna masa;

(c) propuštanje vlažnih granula kroz prikladnog sita za da se odstrane veće

čestice; (d) sušenje mešavine; (e) propuštanje suvih granula, koje su nastale na opisani način, kroz dodatno sito i mešanje mešavine sa prikladnim lubrikantom poput magnezijum stearata.

Nastao prah može da se komprimira u tabletarne srčike, koje nakon toga mogu, ukoliko je to potrebno, da se zamotaju uz pomoć konvencionalne naprave za zamotanje. Omot od filma može da se nanese uz pomoć prskanja sa sprejom vodene suspenzije sastojaka omota na tabletarne srčike.

Osiguran je dodatni proces za proizvodnju farmaceutske kompozicije, koja obuhvata ZD6474 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, a koji proces obuhvata: mešanje ZD6474, krhkog razređivača, poput dibaznog kalcijum fosfata, drugog razređivača koji je praktički nerastvoriv i poseduje karakteristiku rastegljivosti kompresije, poput mikrokristalične celuloze, ponekad sa drugim razređivačima poput krospovidona i povidona, zajedno u jedan prikladan prenosnik za da se proizvede homogena mešavina.

Suvi prah, nastao na pomenuti način, može da bude komprimiran u tabletarne srčike.

Alternativno, prah može da se formira u granule uz pomoć tehnike suve granulacije, na primer uz pomoć valjanja, a nastale granule se tada komprimiraju u tabletarne srčike.

Formulisane farmaceutske kompozicije mogu da se proizvedu kao tablete ili granule ili kapsule i mogu da se testiraju uz pomoć metoda koji su opisani u daljnjem tekstu.

Metod testa rastvaranja

Rastvaranje ZD6474 tableta je testirano uz pomoć metoda koji je opisan u Tabeli 2. Primenjen je poseban evaluacijski kriterijum Q = 75% tokom 45 min, gde se oslobađa određeni procenat ZD6474 tokom datog vremena.

Priprema medijuma za rastvaranje

Dva litra 5% SLS medijuma je pripremljeno, na primer uz pomoć rastvaranja 100 g natrijum lauril sulfata (odnosno natrij um dodecil sulfat) u 2 litra vode, a sve je mešano kontinuirano tokom 30 min. Tada je pripremljena prikladna količina 0.5% SLS medijuma uz pomoć razređivanja 5% SLS medijuma za faktor 10, na primer 2 litra 5% SLS je razređeno u sa količinom vode do 20 litara za da nastane 20 litara 0.5% SLS medijuma.

Metod testa dezintegracije

Dezintegracijsko vreme 6 pojedinačnih tableta je određeno na način koji je opisan u Testu A, a prema European Pharmacopoeia (Ph Eur 2002) uz upotrebu vode kao imerzione tečnosti i uz izostavljanje diskova. Vreme (minute) kod kojeg 6 tableta se dezintegriše je zapisano.

Dezintegracija se smatra postignutom kada:

(i) nema ostataka na zaslonu, ili

(ii) ukoliko ima ostataka, isti sadrže meku masu koja ne poseduje čvrstu srčiku koja nije vlažna, ili

(iii) ostaju samo fragmenti zamotanja.

Tablete prolaze pomenuti test ukoliko svih šest se dezintegriše tokom 30 min.

Ukoliko bilo koja do tableta se ne dezintegriše tokom 30 min, test se ponavlja sa dodatnih šest tableta uz upotrebu 0.1 M HC1 kao medijum za dezintegraciju.

Metod testa pritiska postojanosti

Pritisak postojanosti materijala može da se determiniše uz pomoć komprimiranja istoga u simulatoru za kompaktnost uz pomoć upotrebe jednostavnog profila uniaksijalne pile zuba za zamenu/vreme i uz pomoć merenja odgovarajućih snaga. Simulator za kompaktnost se puni sa 10 mm udaraca sa ravnim površinama, a materijal se komprimira do poroznosti od nula kod specifične brzine udaraca. Nastali podaci snaga/zamena se manipulišu za da se proizvede grafikon po Heckelu, a pritisak popustljivosti je ekvivalentan recipročnoj vrednosti pravog dela grafikona po Heckelu. Ovaj test može da se provede kod različitih brzina udaraca za da se odredi efekat povećavanja skale na karakteristike deformisanja samoga materijala.

Heckelova jednačina

gde K i A su konstante dobivene iz nagiba i tačke preseka grafikona D je relativna gustina kod pritiska P.

(Ref: Roberts, R. J. i Rowe, R. C, The effect of punch velocitv on the compaction of a varietv of materials. J. Pharm. Pharmacol., 37 (1985) 377-384)

Rata osetljivosti na deformisanje (SRS)

Rata osetljivosti na deformisanje materijala može da se kalkuliše uz upotrebu srednjeg pritiska popuštanja( Py)koji je izračunat iz materijala kod brze (300 mm s-<1>) i spore (0.033 mm s-<1>) brzine udaraca.

(Ref: Rowe, R. C, Roberts, R.J., Poglavlje 1, str 34 u Advances in Pharmaceutical Sciences. Ur. Ganderton, Jones, McGinitv. Vol. 7 1995)

Procedura testa tvrdoće (300 mg tablete)

Tvrdoća 15 individualnih tableta, izabranih nasumično iz gomile, je bila testirana uz upotrebu Modela 6D testera za tvrdoću po Schleunigera ili nekog ekvivalenta. Tvrdoća svake

tablete je merena duž njenog dijametra. Prosečna „tvrdoća" je zabeležena u kilopondima (kP).

Metod testa frijabilnosti

Dvadeset tableta je izvagano precizno i ostavljeno u rotacionom bubnju (Coplev TA-10 ili neki ekvivalent). Bubanj je rotiran 100 puta, a posle toga tablete su odstranjene. Otpala prašina je odstranjena sa tableta, a posle toga tablete su ponovo vagane. Frijabilnost je izražena kao gubitak mase i je izračunata kao procenat inicijalne mase.

Farmaceutske kompozicije iz ovoga pronalaska su preferirano formulisane u tablete, ali takođe mogu da se prirede u nekoj drugoj formi: pogodnu za oralnu administraciju, (na primer pelet, granule, lozeng, tvrde ili meke kapsule, dizperzivni prahovi ili granule); ili za vaginalnu ili rektalnu administraciju (na primer kao pesarij ili čepić).

Kao šta je navedeno ranije, veličina doze ZD6474 potrebna za terapeutski ili profilaktički tretman pojedinačnog bolesnog stanja neophodno će varirati u zavisnosti o tretiranom domaćinu, rute administracije i složenosti bolesti koja se tretira. Preferirano se primenjuje dnevna doza u rasponu od 1-50 mg/kg. Međutim, dnevna doza će neophodno da varira u zavisnosti o tretiranom domaćinu, pojedinačnoj ruti administracije i složenosti bolesti koja se tretira. U skladu sa tim, optimalna doza može da se odredi od strane lekara koji posmatra tretman pojedinog pacijenta.

U skladu sa dodatnim aspektom ovoga pronalaska, osigurana je farmaceutska kompozicija koja obuhvata ZD6474 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u skladu sa ovim pronalaskom kao šta je ovde opisano, za upotrebu u metodu za tretman ljudskog ili životinjskog tela sa terapijom.

Farmaceutske kompozicije iz ovoga pronalaska inhibiraju aktivnost VEGF receptora tirozin kinaze pa su od interesa zbog svojih antiangiogenih efekata i/ili njihove sposobnosti da uzrokuju redukciju vaskularne permeabilnosti.

Dodatna karakteristika ovoga pronalaska je farmaceutska kompozicija koja obuhvata ZD6474 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u skladu sa ovim pronalaskom kao šta je opisano ovde, za upotrebu kao leka, konvencionalna farmaceutska kompozicija koja obuhvata ZD6474 ili njegovu prihvatljivu farmaceutsku so u skladu sa ovim pronalaskom kao šta je opisano ovde, za upotrebu kao leka za postizanje antiangiogenog efekta i/ih efekta smanjenja vaskularne permaebilnosti u toplokrvnim životinjama poput ljudskog bića.

Tako, u skladu sa dodatnim aspektom ovoga pronalaska, osigurana je upotreba farmaceutske kompozicije koja obuhvata ZD6474 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u skladu sa ovim pronalaskom kao šta je ovde opisano u proizvodnji leka namenjenog za upotrebu u proizvodnji antiangiogenog afekta i/ili efekta smanjenja vaskularne permeabilnosti u toplokrvnim životinjama poput ljudskog bića.

U skladu sa dodatnim karakteristikama ovoga pronalaska, osiguran je metod za produciranje antiangiogenog efekta i/ili efekta smanjenja vaskularne permeabilnosti u toplokrvnoj životinji, poput ljudskog bića, koje treba takav tretman koji obuhvata administriranje pomenutoj životinji efektivnu količinu farmaceutske kompozicije ZD6474 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u skladu sa ovim pronalaskom kao šta je ovde definisano.

Kao šta je navedeno ranije, farmaceutske kompozicije iz ovoga pronalaska kao šta je ovde definisano su od interesa zbog svojih antiangiogenih efekata i/ili efekata na vaskularnu permeabilnost. Angiogeneza i/ili povećanje vaskularne permeabilnosti je prisutna u širokom rasponu bolesnih stanja uključujući rak (uključujući leukemiju, multini mijelom i limfom), dijabetes, psorijazu, reumatoidni artritis, Kaposijev sarkom, hemangiom, akutne i hronične nefropatije, aterom, arterijalnu restenozu, autoimunu bolest, akutno zapaljenje, limfoedem, andometrioza, disfunkcionalno krvarenje iz uterusa i okularne bolesti sa retinalnom proliferacijom krvnih sudova uključujući makularnu degeneraciju zavisnu o starosti. Farmaceutske kompozicije iz ovoga pronalaska se očekuje da budu posebno korisne u profilaksi i tretmanu bolesti poput Kaposijevog sarkoma. Posebno, farmaceutske kompozicije iz ovoga pronalaska se očekuje da prvenstveno uspore rast primarnih i povratnih tvrdih tumora na, na primer, debelom crevu, pankreasu, bešici, dojki, prostati, pluća i koži. Još specifičnije, farmaceutske kompozicije iz ovoga pronalaska se očekuje da prvenstveno uspore rast tumora kod kolorektalnog raka i kod raka pluća, na primer mezoteliom i rak većih ćelija pluća (NSCLC). Još specifičnije, farmaceutske kompozicije iz ovoga pronalaska se očekuje da inhibiraju bilo koju formu raka koji je povezan sa VEGF, uključujući leukemiju, multipni mijelom i limfom i takođe, na primer, da inhibiraju rast onih tumora koji značajno zavise o VEGF za svoj rast i širenje, uključujući na primer, neke tumore debelog creva (uključujući i rektum), pankreasa, bešike, prostate, pluća, vulve, kože i posebno NSCLC.

U drugom aspektu ovoga pronalaska, farmaceutske kompozicije iz ovoga pronalaska kao šta je ovde definisano se očekuje da inhibiraju one primarne i povratne tvrde tumore koji su povezani sa VEGF posebno one tumore koji su značajno zavisni o VEGF za svoj rast i širenje.

U drugom aspektu ovoga pronalaska, farmaceutske kompozicije ovoga pronalaska kao šta je ovde definisano se očekuje da inhibiraju rast onih primarnih i povratnih tvrdih tumora koji su povezani sa VEGF i EGF posebno one tumore koju su značajno zavisni o VEGF i EGF za svoj rast i širenje.

Farmaceutske kompozicije iz ovoga pronalaska kao staje ovde definisano mogu da se administriraju kao pojedinačna terapija ili mogu da uključe, kao dodatak kompoziciji iz ovoga pronalaska, jednu ili više drugih materija i/ili tretmana. Takav kombinovani tretman može da se postigne uz pomoć simultane, pojedinačne i odvojene administracije individualnih komponenti samoga tretmana. U polju medicinske onkologije, normalno je da se praktikuje upotreba kombinacija različitih formi tretmana za da se leči svaki pacijent sa rakom. U medicinskoj onkologiji, ostale komponente takvog kombinovanog tretmana, kao dodatak tretmanu koji dovodi do antiangiogenog efekta i/ili smanjuje vaskularnu permeabilnost, kao šta je ovde definisano, mogu da budu: operacija, radioterapija ili hemoterapija.

Operacija može da obuhvati korak parcijalnog ili kompletnog odstranjivanja tumora, pre, tokom ili posle administracije farmaceutske kompozicije ovde defmisane.

Drugi hemoterapeutski agensi za eventualnu upotrebu sa farmaceutskom kompozicijom iz ovoga pronalaska, kao šta je ovde definisano, uključuju one agense koji su opisani u WO 01/32651, a koji su ovde uključeni sa referencom. Takva hemoterapija može da pokrije pet glavnih kategorija terapeutskog agensa: (i) drugi antiangiogeni agensi uključujući agense koji deluju vaskularno; (ii) citostatičke agense; (iii) modifikatore biološkog odgovora (na primer interferon);

(iv) antitela (na primer edrekolamab) i

(v) antiproliferativni/antinepolastični lekovi i njihove kombinacije, kao šta se koriste u medicinskoj onkologiji; a druge kategorije agenasa su: (vi) antisens terapije;

(vii) pristupi genske terapije; i

(ix) pristupi imunoterapije.

Pronalazak je ilustrovan uz pomoć sledećih primera:

Primer 1

ZD6474 300 mg formulacija tableta sa omotom (16 mm x 7.8 mm u formi

jastučića)

Formulacija opisana u Primeru 1 je pripremljena uz pomoć konvencionalnog načina vlažne granulacije, kompresije i procesa nanošenja filma. ZD6474, dibazni kalcijum fosfat, mikrokristalna celuloza, krospovidon i povidon su pomešani zajedno u granulatoru visokih makaza tokom 5 min za da se proizvede homogena mešavina. 34% w/w purificirane vode je tada dodano u prah uz dodatnih 6 min totalnog vremena mešanja za da se proizvede stabilna vlažna masa. Vlažne granule su propuštene kroz dodatni zaslon i pomešane sa 1 % w/w pre-samlevenog magnezijum stearata tokom 2.5 min. Nastale granule su kompresirane u tabletne srčike, koje su tada zamotane uz pomoć konvencionalnog suda za stvaranje omota. Omot od filma je nanesen uz pomoć spreja vodene suspenzije hidroksipropil metilceluloze, polietilen glikola 300 i titanij dioksida na same srčike tablete.

Tablete iz formulacije iz Primera 1 su bile kompresirane uz pomoć rotacione prese visoke brzine i testirane uz pomoć metoda koji su ranije opisani. Sledeći rezultati su dobiveni.

Srednja tvrdoća kompresiranih tableta je bila 37.2 kp, a srednja frijabilnost za 20

tableta je bila 0.13%. Nisu bili primećeni defekti na tabletama (uključujući kapiranje) tokom proizvodnje istih.

Srednje vreme dezintegracije tableta je bilo 6 min. Profili rastvaranja ZD6474 300 mg

tableta sa belim omotom od filma (WFC) u 0.5% natrijum lauril sulfata na 37° C, pre i posle skladištenja (u HDPE bocama) kod povišene temperature i vlage su prikazani na Slici 2.

Nije primećena značajna promena u profilima rastvaranja za tablete posle skladištenja u HDPE bocama tokom 6 meseci na 40° C/75% Relativne Vlage (RH).

Primer 2

Kompozicija ZD6474 400 mg tableta rnih srčika (Dibazni kalcijum

fosfat/mikrokristalna celuloza) (19 mm x 10 mm, elipsoidne)

Opisana formulacija u Primeru 2 je bila pripremljena uz pomoć konvencionalne vlažne granulacije, kompresije i procesa zamotanja sa filmom, slično onom procesu koji je ranije ovde opisan. Tvrdoća tableta, koje su komprimirane na 148 MPa je bila 29.9 kp. Vreme dezintegracije ovih tableta je bilo 5.4 min. Nisu bili primećeni defekti na tabletama (uključujući kapiranje) tokom proizvodnje istih.

Primer 3

Kompozicija ZD6474 400 mg tabletarnih srčika (Tribazni kalcijum

fosfat/mikrokristalna celuloza) (19 mm x 10 mm, elipsoidne)

Formulacija opisana u Primeru 3 je bila pripremljena uz pomoć konvencionalne vlažne granulacije, kompresije i procesa zamotanja filmom. Tablete su bile komprimirane uz pomoć rotacione prese visoke brzine koja je proizvodila 100000 tableta u jednom času, a tada su bile testirane uz pomoć ranije opisanih metoda.

Srednja tvrdoća tableta sa kompresionim pritiskom od 133 MPa je bila 7.3 kp. Nisu bili primećeni defekti na tabletama (uključujući kapiranje) tokom proizvodnje istih. Srednje vreme dezintegracije tableta komprimiranih na 133 MPa je bilo 4.4 min.

Primer 4

Kompozicija ZD6474 400 mg tabletarnih srčika (Dibazni kalcijum fosfat/pre-želatinizovani škrob) (19 mm x 10 mm, elipsoidne)

Formulacija opisana u Primeru 4 je bila pripremljena uz pomoć konvencionalne vlažne granulacije, kompresije i procesa zamotanja filmom, slično procesima koji su ovde ranije opisani. Tvrdoća tableta komprimiranih na 142 MPa je bila 24.5 kp. Vreme dezintegracije ovih tableta je bilo 4.9 min. Nisu bili primećeni nikakvi defekti (uključujući kapiranje) tokom proizvodnje istih.

Primer 5

Kompozicija ZD6474 200 mg tabletarnih srčika (Dibazni kalcijum

fosfat/mikrokristalnaceluloza)(11 mm, okrugle)

Formulacija opisana u Primeru 5 je bila pripremljena uz pomoć konvencionalne vlažne granulacije, kompresije i procesa zamotanja filmom, slično procesima koji su ovde ranije opisani. Tvrdoća tableta komprimiranih na 150 MPa je bila 17.4 kp. Vreme dezintegracije ovih tableta je bilo 4.0 min. Nisu bili primećeni nikakvi defekti (uključujući kapiranje) tokom proizvodnje istih kod kompresionog pritiska od 150 MPa. Određeno kapiranje je primećeno kod visokih kompresionih pritisaka (većih od 200 MPa).

Claims (5)

1. Farmaceutska kompozicija,naznačena time,da obuhvata ZD6474 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, krhki razređivač i drugi razređivač koji je praktički nerastvoriv u vodi i poseduje karakteristike rastegljivosti kompresije.

2. Farmaceutska kompozicija u skladu sa zahtevom 1,naznačena time,da krhki razređivač je dibazni kalcijum fosfat.

3. Farmaceutska kompozicija u skladu sa zahtevom 1 ili zahtevom 2,naznačena time,da je drugi razređivač praktički nerastvoriv u vodi i poseduje karakteristike rastegljivosti kompresije i predstavlja mikrokristalnu celulozu.

4. Farmaceutska kompozicija u skladu sa zahtevom 1,naznačena time,da obuhvata: (a) od 1 do 70 (posebno od 5 do 50) delova ZD6474 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (b) od 1 do 96 (posebno od 10 do 70) delova krhkog razređivača; i (c) od 0.1 do 20 (posebno od 1 do 15) delova drugog razređivača koji je praktički nerastvoriv u vodi i poseduje karakteristiku rastegljivosti kompresije; gde svi delovi se odnose na težinu, a suma delova je (a) + (b) + (c) = 100.

5. Farmaceutska kompozicija u skladu sa zahtevom 4,naznačena time,da krhki razređivač je dibazni kalcijum fosfat, a drugi razređivač, koji je praktički nerastvoriv u vodi i poseduje karakteristiku rastegljivosti kompresije, predstavlja mikrokristalnu celulozu.