RS51881B - Upotreba derivata fumarne kiseline za lečenje srčane insuficijencije i astme - Google Patents

Abstract

UPOTREBA DERIVATA FUMARNE KISELINE ZA LEČENJE SRČANE INSUFICIJENCIJE I ASTME. Upotreba derivata fumarne kiseline odabranih od grupe koja se sastoji od dialkil fumarata, monoalkil vodonik fumarata, soli monoalkil estra fumarne kiseline, monoamida fumarne kiseline, soli monoamido fumarne kiseline, diamida fumarne kiseline, monoalkil monoamido fumarata, karbocikličnih ili oksakarbocikličnih oligomera ovih jedinjenja i smeša prethodno pomenutog za pripremanje leka za lečenje ili prevenciju srčane insuficijencija, posebno leve ventrikularne insuficijencije, miokardijačkog infarkta i angine pektoris.Prijava sadrži još 16 patentnih zahteva.

Description

Sadašnji pronalazak se odnosi na upotrebu derivata fumarne kiseline za pripremanje leka za lečenje srčane insuficijencije i astme.

STANJE TEHNIKE

Dialkil estri fumarne kiseline monoalkil estri fumarne kiseline i njihove soli već dugo vremena se sa uspehom upotrebljavaju za lečenje psorijaze. Upotreba je opisana u brojnim patentima, n.pr., DE 25 30 372, DE 26 21 214 ili EP-B-0 312 697.

Opisana je takođe upotreba mono- i diestara fumarne kiseline za lečenje autoimunih bolesti kao što su, n.pr., poliartritis ili skleroza multipleks (cf. DE 197 21 099.6 i DE 198 53 487.6), ali takođe i upotreba u transplantacionoj medicini (cf. DE 198 53 487.6 i DE 198 39 566.3). Šta više, upotreba mono- i diestara fumarne kiseline za lečenje NFkapaB-posredovanih bolesti kao i lečenje mitohondričnih bolesti i/ili kao NFkapaB inhibitor je poznata iz DE 101 01 307.8 i DE 100 00 577.2. Sve pomenute publikacije opisuju mono- i diestre fumarne kiseline, opciono u obliku određenih soli.

Takođe je poznata upotreba mono- i diamida fumarne kiseline za lečenje navedenih indikacija iz DE 101 33 004.9. Ovi amidi se formiraju sa amino kiselinama i pretpostavljeno sa specifičnim peptidima. Konačno, oligomeri fumarne kiseline i njihova upotreba za lečenje navedenih bolesti su poznati iz DE 102 17 314.1.

Povremeni, primetni respiratorni bol se smatra astmom (bronhijalna astma) od koje otprilike 4 do 5% populacije industrijskih nacija pati, pri čemu postoji tendencija povećavanja ove pojave. Respiratorni bol se zasniva na promenjljivoj i reverzibilnoj opstrukciji respiratornog trakta usled hiperreaktivng bronhijalnog sistema, koji se pokreće egzogenim i endogenim stimulansima. Oni uključuju hemijske ili fizičke provokativne faktore, infekcije, fizički napor i/ili emocione faktore. Nakon dužeg trajanja bolesti, uobičajeno se pojavljuju sekundarne bolesti kao što su hronični bronhitis, pulmonalni emfizem, bronhiektaze, atelektaze ili pulmonalna bolest srca ili respiratorna srčana insuficijencija.

U zavisnosti od uzroka, diferencijacija se čini između sledećih varijanti astme, naime astma izazvana alergijama, infekcijama, analgeticima, uslovima rada ili fizičkim naporom, izmešani oblici astme ili astme cardiale (srčane astme), nazalne astme i astme uremicum. Tačnije srčana astma može da rezultira u respiratornom bolu usled povećane navale krvi pri manjoj cirkulaciji u slučaju leve netrikularne insuficijencije.

Trenutno, beta-2 simpatomimetici, kortikosteroidi, parasimpatolitici, teofilin, anti-inflamatorna sredstva i anti-alergijska sredstva se, na primer, daju u lekom lečenju i/ili olakšavanju astme, dodatno i dalje dokazanim sredstvoma kojima se samo izbegava pokretanje stimulansa.

Na molekularnom nivou, izgleda da se astma karaktense povećanom aktivnošću Th2 limfocita u plućima, koji, povratno, rezultiraju u povećanom oslobađanju nekih Th2 citokina koji, na kraju, daju podizanje do poznatih karakteristika astme kao što su skretanje IgE izotipa, proizvodnja mukusa i regrutovanje i aktiviranje eozinofila. Šta više, izgleda da Th2 citokini rezultiraju u diferencijaciji daljih Th2 ćelija kroz putanju signalne transdukcije poznatu kao JAK-STAT, od koje rezultira samo pojačavanje kruženja. Takođe je primećena povećana proliferacija mezenhimalnih ćelija, posebno bronhijalnih ćelija glatkog mišića.

Takozvana JAK-STAT putanja signalne transdukcije (JAnus Kinase

Signal Transducer and Activator of Transcription putanja) je putanja za emitovanje informacija kojse se imaju emitovati putem signalnih peptida kao što su, n.pr., citokini prema unutrašnjosti ćelije i/ili jezgru. Signalna transdukcija se odigrava preko STAT proteina koji su prisutni u citoplazmi i prvo su neaktivni; 7 različitih STAT proteina je poznato kod čoveka. Kao rezultat vezivanja receptor liganda na ćelijsku površinu, ovi STAT proteini se brzo aktiviraju putem sredstava fosforilizacije, n.pr., putem sredstava Janus kinaze. Fosforilizacija rezultira u homo- ili heterodimerizaciji STAT proteina, pri čemu se dimeri brzo transportuju u jezgro, gde se vezuju za ciljani promoter i drastično povećavaju brzinu transkripcije ovog promotera.

Akutna ili hronična nesposobnost srca da isporuči prinos krvi koji se zahteva za metabolizam i/ili primi venozni povraćaj pod naprezanjem (insuficijencija naprezanja) ili već u mirovanju (=insuficijencija pri mirovanju) se razumeju kao srčana insuficijencija. Insuficijencija može nastati kao čista leva ventrikularna ili desna ventrikularna insuficijencija, ali može takođe uticati na obe ventrikule.

Klinička slika srčane insuficijencije može se pripisati različitim razlozima u pogledu etiologije, pre svega inflamatornim ili degenerativnim promenama miokardijuma i endokardijuma, srčanim cirkulatornim poremećajima, miokardijalnom infarktu i povredama. Potom srčana insuficijencija rezultira u promenama u perifernoj cirkulaciji, poremećajima disanja, posebno srčanoj astmi, renalnoj insuficijenciji i poremećajima metabolizma elektrolita i edemima i smanjenom funkcionalnom kapacitetu skeletnih mišića.

Imajući u vidu indikaciju, pravi se razlika između akutne srčane insuficijencije, enegetske srčane insuficijencije, entegetične-dinamične srčane insuficijencije i hipodinamične srčane insuficijencije, koja se takođe naziva HEGGLIN sindrom II, ekscitomotorične srčane insuficijencije, srčane insuficijencije kao rezultatu srčanih aritimija, hipoksemične, latentne, primarne, kompenzovane, relativne ili insuficijencije naprezanja i/ili leve ventrikularne insuficijencije. Trenutno, supstance koje promovišu kontrakciju se upotrebljavaju za lečenje lekom srčane insuficijencije, pri čemu se i dalje glikozidi (pre svega digoksin i digitoksin) danas upotrebljavaju za lečenje hroničnih oblika. Ipak, tokom poslednjih nekoliko godina, vazodilatori (nitro-jedinjenja i dihidralazin, alfa blokatori, kalcijum antagonisti i pre svega ACE inhibitori) dobijaju na važnosti. ACE inhibitori su najvažniji za dugotrajno lečenje. Šta više upotrebljavaju se dijuretici. Akutni oblici se tretiraju sa kateholaminima, moguće takođe sa amrinonom.

Predmet je ovog pronalaska da se obezbedi dalje sredstvo za lečenje srčane insuficijencije i astme. Tačnije, predmet je pronalaska da se obezbedi terapeutsko sredstvo i za srčana astmu i levu ventrikularnu insuficijenciju u oblasti u kojima se preklapaju jedna sa drugom. Predmet je pronalaska da se obezbedi terapeutsko sredstvo za obe indikacije individualno ili u oblasti gde se preklapaju jedna sa drugom, koje je, usled svoje dobre tolerancije, pogodno za dugotrajnu terapiju.

Sadašnji pronalazak je postignut upotrebom derivata fumarne kiseline za pripremanje farmaceutskih sredstava i farmaceutskih preparata za lečenje astme i/ili srčane insuficijencije, posebno kod čoveka.

SUŠTINA PRONALASKA

Prema prvom aspektu pronalazak se odnosi na upotrebu derivata fumarne kiseline odabranih od grupe koja se sastoji od dialkil fumarata, monoalkil vodonik fumarata, soli monoalkil estra fumarne kiseline, monoamida fumarne kiseline, monoamido soli fumarne kiseline, diamida fumarne kiseline, monoalkil monoamido fumarata, karbocikličnih i oksakarbocikličnih oligomera ovih jedinjenja i njihovih smeša za pripremanje farmaceutskog preparata za lečenje ili prevenciju srčane insuficijencije, posebno leve ventrikularne insuficijencije, miokardijačkog infarkta i angine pektoris.

Prema drugom aspektu pronalazak se odnosi na upotrebu derivata fumarne kiseline odabranih od grupe koja se sastoji od dialkil fumarata, monoalkil vodonik fumarata, soli monoalkil estra fumarne kiseline, monoamida fumarne kiseline, monoamido soli fumarne kiseline, diamida fumarne kiseline, monoalkil monoamido fumarata, karbocikličnih i oksakarbocikličnih oligomera ovih jedinjenja i njihovih smeša za pripremanje farmaceutskog preparata za lečenje astme i hroničnih opstruktivnih pulmonalnih bolesti, posebno astme izazvane alergijama, infekcijama, analgeticima, uslovima rada ili fizičkim naporom, pomešanih oblika astme, ili srčane astme.

Sadašnji pronalazak se takođe tiče postupka inhibiranja primanja<3>H-timidina od strane bronhijalnih glatkih mišićnih ćelija, i postupka inhibiranja proliferacije ovih ćelija kao što je to u donjem teskstu opisano i u pridodatim zahtevima.

Sadašnji pronalazak se konačno tiče upotrebe gornjih derivata fumarne kiseline za inhibiranje PDGF izazvanog STAT1 aktiviranjem.

OPIS SLIKA

Slika 1 je grafikon koji pokazuje procenat infarkata nakon davanja DMF, ishemije i kontrola.

Slika 2 prikazuje procenat inhibicije sa PDGF-izazvane 3H-timidin inkorporacije u bronhijalnim glatkim mišićnim ćelijama, kada se doda

DMF.

Slika 3 je grafikon koji prikazuje procenat ćelijske proliferacije bronhijalnih glatkih mišićnih ćelija nakon PDGF stimulacije u odsustvu ili prisustvu DMF i/ili deksametazona.

Slika 4 je grafikon koji prikazuje leve ventrikularne krajnje diastolične prečnika na Dahl pacovima pre i nakon 8 nedelja velike slane dijete u odsustvu ili prisustvu DMF.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Prema jednom njegovom aspektu sadašnji pronalazak se odnosi na upotrebu derivata fumarne kiseline za pripremanje farmaceutskog

preparata za opšte lečenje astme i hroničnih opstruktivnih pulmonalnih bolesti. Pretpostavljeno, ova astma je izazvana alergijama, infekcijama, analgeticima, uslovima rada ili fizičkim naporom, posebno poželjno je u pitanju srčana astma.

Prema drugom njegovom aspektu pronalazak se takođe odnosi na upotrebu derivata fumarne kiseline za pripremanje farmaceutskog preparata za lečenje ili prevenciju srčane insuficijencije, miokardiačkog infarkta i angine pektoris. Srčana insuficijencija koja je u pitanju može biti bilo kog tipa srčane insuficijencije bez obzira na njen oblik i/ili etiologiju. Primeri srčane insuficijencije koja se ima lečiti prema pronalasku su akutna srčana insuficijencija, energetska srčana insuficijencija, energetska-dinamična srčana insuficijencija i hipodinamična srčana insuficijencija, koja se takođe naziva HEGGLIN sindrom II, ekscitomotorna srčana insuficijencija, srčana insuficijencija kao rezultat srčanih nepravilnosti, hipoksemična, latentna, primarna, kompenzovana, dekompenzovana, relativna ili insuficijencija naprezanja i/ili leva ventrikularna insuficijencija, najpoželjnije, leva ventrikularna insuficijencija. Sastavi su takođe efektivni u sprečavanju ovih bolesti i/ili miokardiačkog infarkta, uključujući prvi, drugi ili dalje infarkte.

Ove upotrebe se zasnivaju na nalazima da derivati fumarne kiseline inhibiraju sa PDGF-(iz trombocita izvedeni faktor rasta) izazvano STAT1 aktiviranje. Kao što je to gore opisano, uzima se da, kod astme, STAT aktiviranje rezultira u prelasku obrazca citokina i, na kraju, u bolesnom krugu sa povećanom aktivnošću Th2 ćelije i posledicama mukozne sekrecije, IgE proizvodnje i regrutovanja eozinofila (A.B. Pernis, Rothman, "JAK-STAT signalling in asthma" u: The J. of Clin. Investigation, vol. 10, No. 1, maj 2002 godine).

Prelazak obrazca citokina sa Th1 na Th2 koja je opisana u literaturi za supstance klase derivata fumarne kiseline (uporedi prethodno pomenute specifikacije) će radije dati podizanje do očekivanja intenziviranja ovog bolesnog kruga. U skladu sa tim, neće biti pogodni za lečenje astme. Na iznenađujući način, ispostavlja se da derivati fumarne kiseline mogu da inhibiraju proliferaciju glatkih mišićnih ćelija respiratornog trakta. Do ovoga izgleda dolazi kroz inhibiciju PDGF-izazovljive transkripcije faktora STAT1. Moguće je specifično pokazati da derivati fumarne kiseline mogu da inhibiraju sa PDGF-izazvano STAT1 aktiviranjei sa PDGF-stirr.ulisanu inkorporaciju timidina u BSM

(bronhijalnim glatkim mišićnim) ćelijama. Bez želje da se ovim bude vezano, ovo dejstvo inhibiranja proliferacije može biti uzročno za efikasnost derivata fumarne kiseline u lečenju astme.

Derivati fumarne kiseline koji se imaju upotrebiti prema pronalasku mogu biti jedan od nekoliko odabranih od grupe koja se sastoji od dialkil fumarata (dialkil estri fumarne kiseline, svaki posebno), monoalkil vodonik fumarata (monoalkil estri fumarne kiseline, svaki posebno), soli monoalkil estara fumarne kiseline (soli monoalkil estra fumarne kiseline, svaka posebno) fiziološki prihvatljivih katjona, posebno alkalnih ili alkalno zemnih metalnih katjona ili tranzicionih metalnih katjona kao što su Li<+>, Na<+>, K\ NH/,Mg<2+>,Ca<2>+,Fe<2+>, i Zn<2+>, monoamida fumarne kiseline i diamida fumarne kiseline i njihovih soli, karbocikličnih i oksakarbocikličnih oligomera ovih jedinjenja i njihovih smeša.

U pretpostavljenoj realizaciji derivat fumarne kiseline je odabran od grupe koja se sastoji od opciono supstituisanih dialkil estara fumarne kiseline i monoalkil estara fumarne kiseline u obliku slobodne kiselini ili njene soli i njihovim smešama.

U ovom slučaju je posebno pretpostavljena upotreba dialkil estar fumarne kiseline formule (I)

kao što su opisani u DE 198 53 487.6, pri čemu Rii R2koji mogu biti isti ili različiti nezavisno predstavljaju C-i_24alkil radikal ili C5.2oaril radikal i

ovi radikali su opciono supstituisani sa halogenom (F, Cl, Br, J), hidroksi, Ci_4alkoksi, nitro ili cijano. Specijalne je poželjno, da je dialkil fumarat dimetil fumarat, dietil fumarat i/ili metil etil fumarat.

Generalno, alkil grupa se ima razumeti kao zasiženi ili nezasićeni, s lancem u normalnom nizu, račvasta ili ciklična grupa ugljovodonika koja ima 1 do 24 atoma ugljenika prema pronalasku, koji mogu biti opsiono supstituisani sa jednim ili više supstituenata. Pretpostavljeno, alkil grupa je metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, sek-butil, t-butil, pentil, ciklopentil, 2-etilheksil, heksil, ciklohzeksil, heptil, cikloheptil, oktil, vinil, alil, 2-hidroksi etil, 2-hidroksi propil, 3-hidroksi propil, 2,3-dihidroksipropil, 2-metoksi etil, metoksi metil, 2-metoksi propil, 3-metoksi propil ili 2,3-dimetoksi propil, Metil ili etil su najpoželjniji.

Prema pronalasku aril grupa se ima razumeti kao opciono supstituisana aril, alkil supstituisani aril ili aralkil grupa koja ima 5 do 20 atoma ugljenika, pretpostavljeno aril, alkil supstituisani aril ili aralkil grupa koja ima 6 do 10 atoma ugljenika. Primerne grupe su fenil, benzil, fenetil, metil fenil, etil fenil, propil fenil i butil fenil, t-butil fenil, fenil i benzil koje su posebno pretpostavljene.

Supstituenti navedenih grupa su pretpostavljeno odabrane od grupe koja se sastoji od halogena (F, Cl, Br, J), hidroksi, C^alkoksi, C^ alkil, nitro i cijano.

Monoalkil estri fumarne kiseline formule (II)

kao što su opisani u DE 197 21 099.6 mogu biti korisno upotrebljeni, pri čemu je R1 kao što je gore definisano, A je vodonik, alkalni ili alkalno zemni metalni katjon ili fiziološki prihvatljivi tranzicioni metalni katjon, pretpostavljeno odabran od Li<+>, Na\ K\ Mg2\Ca<2>+,Zn<2>+, Fe2\ i Mn<2+>, i n je jednako 1 ili 2 i korespondira sa valencom A.

Primerna jedinjenja formula (I) i (II) su dimetil estar fumarne kiseline, dietil estar fumarne kiseline, metil etil estar fumarne kiseline, metil vodonik fumarat, etil vodonik fumarat, kalcijum metil fumarat, kalcijum etil fumarat, magnezijum metil fumarat, magnezijum etil fumarat, zink metil fumarat, zink etil fumarat, gvožđe metil fumarat i gvožđe etil fumarat. Oni mogu biti upotrebljeni individualno ili kao smeše.

. Pretpostavljeno, amidi fumarne kiseline koji še imaju upotrebiti prema pronalasu su oni opisani u DE 101 33 004.9. Oni korespondiraju za opštom formulom (III)

pri čemu

Rapredstavlja OR3 ili D- ili L-radikal amino kiseline -NH-CHR4-COOH vezan putem amidne veze, pri čemu je R3vodonik, lanac u normalnom nizu ili račvasti, opciono supstituisani €1.24alkil radikal, fenil radikal ili C6-ioari' ili aralkil radikal i R4 je bočni lanac prirodne ili sintetičke amino kiseline; i

Rbpredstavlja D- ili L-radikal amino kiseline -NH-CHR5-COOH

vezan putem amidne veze, pri čemu je R5bočni lanac prirodne ili sintetičke amino kiseline, ili peptid radikal sa 2 do 100 amino kiselina vezane putem amidne veze, pri čemu svaka amino kiselina može biti ista ili različita.

Bočni lanac prirodne ili sintetičke amino kiseline je tipično bočni lanac odabran od grupe koja se sastoji od bočnih lanaca Ala, Val, Leu, lle, Trp, Phe, Met, Tyr, Thr, Cys, Asn, Gln, Asp, Glu, Lys, Arg, His, Citrullin, Hcy, Hse, Hyp, Hyl, Orn, Sar, i Me-Gly. Pretpostavljeni su bočni lanci Gly, Ala, Val, lle, Leu i Me-Gly. Ukoliko je RaL radikal amino kiseline - NH-CHR4-COOH i Rb je L-radikal amino kiseline -NH-CHR5-COOH, R4i R5mogu biti isti ili različiti. Poželjnije, R4i R5su isti. Najpoželjnije Rai Rbsu svaki glicin.

Alternativno, Ramože biti radikal -OR3, i Rbmože biti L-radikal amino kiseline -NH-CHR5-COOH ili peptid radikal, R5ima značenje na koje je gore ukazano. U ovom slučaju, derivat fumarne kiseline je monoalkil monoamido fumarat.

Peptid radikal je vezan putem amidne veze i ima 2 do 100, pretpostavljeno 2 do 30, najpoželjnije 2 do 15 amino kiselina, koje mogu biti iste ili različite. Peptid radikal Rb je najpoželjnije odabran od grupe koja se sastoji od peptidnih hormona, faktora rasta, citokina, neurotransmitera, neuropeptida, fragmenata antitela, faktora koagulacije i ciklosporina i njihovih derivata ili fragmenata. Pretpostavljeno, Ra je metoksi ili etoksi i Rb je Gly, Ala, Val, lle, Leu i Me-Gly.

Amidi fumarne kiseline kao što su gore definisani mogu biti upotrebljeni individualno ili u smeša ili takože u smeši sa monoalkili ili dialkil estrima fumarne kiseline koji su gore definisani.

Konačno, karbociklični ili oksakarbociklični oligomeri fumarne kiseline mogu takođe biti upotrebljeni na način na koji su opisani u DE 102 17 314.1. Oni sadrže 2 do 10, pretpostavljeno 2 do 6 i najpoželjnije 2 do 3 jedinice izvedene iz fumarne kiseline i/ili njenih estara i/ili amida kao što je to gore definisano kao repetitivne jedinice.

Oligomeri fumarne kiseline se pretpostavljeno dobijaju sredstvima (olefmske) polimerizacije C-C dvogubih veza (za karbociklične oligomere) i/ili C-C dvogubih veza i karbonilnih kiseonika jedinica (za oksakarbociklične oligomere). Pretpostavljeno, jedinice izvedene iz fumarne kiseline su izvedene iz monomera odabranih od grupe koja se sastoji od fumarne kiseline i dialkil fumarata, monoalkil vodonik fumarata, monoamida fumarne kiseline, diamida fumarne kiseline, monoalkil monoamido fumarata i njihovih soli i njihove smeše, koji su gore definisani. Poželjnije, oligomer samo sadrži jedinice izvedene od jednog ili dva monomera. Najpoželjnije, oligomer ekskluzivno sadrži identične monomer jedinice.

Karbociklični oligomeri su sastavljeni od jedinica izvedenih iz fumarne kiseline na takav način da su jedinice vezane za atome ugljenika 2 i 3 kičme fumarne kiseline sredstvima kovalentnih C-C veza na takava način da se formira karbociklični oligomer. Kičma oligomera se sastoji od parnog broja atoma ugljenika i ne sadrži bilo koje druge monomere i/ili heteroatome. Ova kičma je supstituisana na svakom atomu ugljenika monomer jedinice(a) fumarne kiseline od kojih je izgrađena sa jednom od karbonske kiseline i/ili amid grupa karbonske kiseline.

Oksakarbociklični oligomeri su sastavljeni od monomera fumarne kiseline na takav način da su jedinice vezane jedna za drugu na atomima ugljenika 1 i 3 putem etar mostova. U isto vreme, etilenska nezasićenost atoma C2 i C3 je pomerena na d i C2. Tako, prsten sadrži polioksipropen jedinice u slučaju oksakarbocikličnih oligomera prema pronalasku.

Pojam "oligomer" koji se ovde koristi se odnosi na broj od bar dve monomer jedinice fumarne kiseline. Uobičajeno, oksakarbociklični i/ili karbociklični oligomer fumarne kiseline sadrži 2 do 10, pretpostavljeno 2 do 6 i najpoželjnije 2 do 3 jedinice izvedene iz fumarne kiseline. Pretpostavljeno, karbonska kiselina i/ili amid grupe karbonski kiseline kao supstituenti prstena su svi u transpoziciji jedan sa drugim.

U pretpostavljenoj realizaciji, upotrebjava se karbociklični oligomer fumarne kiseline koji korespondira sa sledećom formulom (IVa) pri čemu su radikali Rc i Rcisti ili različiti i odabrani su između amin radikala (-NR^), radikala amino kiseline -NH-C(COOH)-R5, peptid radikala koji imaju 2 do 100 amino kiselina, alkoksi radikala (-OR^ i hidroksi radikal, R,, R2i R5koji je kao što je to gore i n koji je ceo broj od 2 do 10, pretpostavljeno 2 do 6.

Pretpostavljeno, radikali Rci Rdsu svaki nezavisno alkoksil ili hidroksil radikal, u isto vreme Rci Rdnajpoželjnije ne znače hidroksil. Tako, monomer(i) je(su) pretpostavljeno jedan od nekoliko monoalkil vodonik fumarata. U sledećoj realizaciji oba radikala Rc i Rdmogu predstavljati alkoksi radikal ~ OR^ koji je, još poželjnije, identičan. U ovom slučaju, monomer(i) je(su) dialkil fumarat(i).

Vrlo poželjno, r-1,t-2,c-3,t-4- tetrakis(metoksi karbonil) ciklobutan ili r-1 ,t-2,c-3,t-4,c-5-t-6-heksa(alkoksi karbonil) cikloheksan, pretpostavljeno r-1,t-2,c3,t-4-tetrakis(metoksi karbonil) ciklobutan i/ili r-1 ,t-2,c-3,t-4,c-5,t-6-heksa(metoksi karbonil) cikloheksan se upotrebljava prema ovoj realizaciji.

Alternativno, upotrebljava se oksakarbociklični oligomer formule (Ivb):

pri čemu su Rci Rdkao stoje gore definisano i n je ceo broj od 2 do 10, poželjnije 2 do 6.

Derivati fumarne kiseline koji se imaju upotrebljavati prema pronalasku mogu biti pripremljeni prema poznatim postupcima koji su opisani u, n.pr., DE 197 21 099.6, DE 101 33 004.9 ili DE 102 17 314.1. Sadržaj ovih publikacija je ovde inkorporisan putem reference.

Farmaceutski sastav može biti prisutan u obliku pogodnom za oralnu, rektalnu, transdermalnu, dermalnu, oftalmološku, nazalnu, pulmonalnu ili parenteralnu primenu. Pretpostavljeno, farmaceutski sastav je podesan za oralno davanje. Može biti prisutan u obliku tableta, obloženih tableta, kapsula, granulata, rastvora za piće, lipozoma, nano-čestica, nano-kapsula, mikro-kapusla, mikro-tableta, pilula ili pudera i u obliku granulata napunjenog u kapsule ili kesice, pilula napunjenih u kapsule ili kesice, nano-čestica napunjenih u kapsule ili kesice ili pudera napunjenog u kapsule ili kesice. Pretpostavljeno, lekje prisutan u obliku nano-čestica, pilula ili mikro-tableta, koji mogu opciono biti napunjeni u kesice ili kapsule.

Pretpostavljeno, čvrsti oblici doze mogu biti obezbeđeni sa enteričnom oblogom. To može na primer biti primenjeno na tablete, mikro-tablete, pilule, itd., ali takođe može biti primenjeno na kapsulama koji ih sadrže.

Oralni farmaceutski oblici prema pronalasku mogu u osnovi biti pripremljeni prema klasičnim postupkom komprimovanja i takođe putem direktnog komprimovanja i kao čvrste disperzije prema postupku topljenja ili putem sredstava postupka sušenja sprejom. Ukoliko se to želi, enterična obloga može se sipati ili naprskati u delovima na jezgra tablete u klasičnom sudu za oblaganje ili primenjena sredstvima aparata sa fluidnom kolonom prema poznatim postupcima. Nakon toga, pošto je sušenje obavljeno, obloga od filma se može nanati u istom aparatu.

Pretpostavljeno, derivati fumarne kiseline za pripremanje farmaceutskih preparata prema pronalasku se upotrebljavaju u takvoj količini da ovaj farmaceutski preparat sadrži količinu jednog ili više derivata fumarne kiseline po jedinici doze koja korespondira i/ili je ekvivalentna količini od 1 do 500 mg, pretpostavljeno 10 do 300 mg, i najpoželjnije 10 do 200 mg fumarne kiseline.

U slučaju parenteralnog davanja putem ubrizgavanja (iv, im, sc, ip) preparat je prisutan u obliku podesnom za ovo davanje. Mogu se upotrebiti svi uobičajeni tečni nosači podesni za ubrizgavanje.

Prema pretpostavljenoj realizaciji lek koji se ima proizvesti prema pronalasku može sadržati sledeće individualno ili u primesi: 10 do 500 mg dialkil fumarata, posebn o dimetil fumarata i/ili dietil fumarata, 10 do 500 mg kalcijum alkil fumarata, posebno kalcijum metil fumarata i/ili kalcijum etil fumarata, 0 do 250 mg zink alkil fumarata, posebno zink metil fumarata i/ili zink etil fumarata, 0 do 250 mg alkil vodonik fumarata, posebno metil vodonik fumarata i/ili etil vodonik fumarata i 0 do 250 mg magnezijum alkil fumarata, posebno magnezijum metil fumarata i/ili magnezijum etil fumarata, a zbir navedenih količina korespondira sa ekvivalentom od 1 do 500 mg, pretpostavljeno 10 do 300 mg i najpoželjnije 10 do 200 mg fumarne kiseline.

Preparati prema pronalasku koji se upotrebljavaju sa specijalnim preferiranjem sadrže ekskluzivno dimetil fumarat u količini od 10 do 300 mg.

Prema specijalno pretpostavljenoj realizaciji farmaceutski preparat je prisutan u obliku mikro-tableta ili pilula. Imaju pretpostavljeno veličinu i/ili srednji prečnik od < 5000 mikrometara, pretpostavljeno 300 do 2500 mikrometara, posebno 300 do 1000 mikrometara za pilule i 1000 do 2500 mikrometara za mikro-tablete. Zbog davanja derivata fumarne kiseline u obliku mikro-tableta, što je pretpostavljeno prema pronalasku, gastrointestinalne iritacije i/ili sporedni efekti koji se ne mogu isključiti u davanju konvencionalne jedinične doze tableta može dalje biti smanjeno. Pretpostavlja se, da je ovo zasnovano na činjenici da su mikro-tablete, pretpostavljeno enterično obložene mikro-tablete, već distribuirane u stomak i tako stižu u creva u obliku pilule, gde se aktivne supstance oslobađaju u lokalno manjim dozama sa celokupnom dozom koja ostaje ista. Zbog toga, lokalna iritacija epitelnih ćelija intestine može biti izbegnute, bolja gastrointestinalna tolerancija mikro-tableta upoređeno sa konvencionalnim tableta rezultira iz ovoga.

PRIMERI PREPARATA

Da se objasni upotreba prema pronalasku, različiti primeri za pripremanje pretpostavljenih farmaceutskih preparata su dati u donjem tekstu. Primeri su samo u ilustrativne svrhe, ali ne ograničavaju pronalazak.

Primer 1

Pripremanje tableta sa filmom sa enteričnom oblogom koje sadrže 100.0 mg monometil fumarat-Ca so, što korespondira sa 78 mg fumarne kiseline.

Sprovodeći neophodnu predostrožnost (maska za disanje, rukavice, zaštitna odeća, itd.), 10 kg monometil fumarat-Ca soli se drobi, meša intenzivno i homogenizuje sredstvima sita 800. Onda se priprema smeša inertnog punioca sledećeg sastava: 21 kg derivata škroba (STA-RX 1500®), 2 kg mikro-kristalne celuloze (Avicel PH 101®), 0,6 kg polivinil pirolidona (PVP, Kollidon® 25), 4 kg Primogel®, 0,3 kg koloidne silicijumove kiseline (Aerosil®).

Dodaje se aktivni sastojak celokupnoj smeši pudera, meša, homogenizuje putem sredstava sita 200 i podvrgava procesu sa 2% vodenog rastvora polivinil pirolidna (PVP, Kollidon® 25) na uobičajeninačin u granule vezivnog sredstva, i onda meša sa spoljašnjom fazom u suvom stanju. Potonje se sastoji od 2 kg takozvanog FST kompleksa koji sadrži 80% talk, 10% silicijumovu kiselinu i 10% magnezijum stearat.

Nakon toga, smeša se presuje u konveksne tablete sa težinom od 400 mg i prečnikom od 10.0 m,m uobičajenim postupkom. Umesto ovih klasičnih postupaka komprimovanja, drugi postupci kao što je direktno komprimovanje ili čvrste disperzije prema postupku topljenja i postupak sušenja sprejom mogu takođe biti upotrebljeni za pripremanje tableta.

Enterična obloga:

Rastvor 2,250 kg hidroksi propil metil celuloza ftalata (HPMCP, Pharmacoat HP® 50) se rastvori u smeši rastvarača koja se sastoji od 2,50 L demineralizovane vode, 13 L acetona Ph. Helv. VII i 13 L etanola (94 mas%) i potom se dodaje rastvoru 0,240 kg ricinusovog ulja (Ph. Eur. II). Rastvor se sipa ili naprska u delove na jezgra tableta u sudu za oblaganje na konvencionalan način.

Nakon korespondirajućeg sušenja, na kraju se nanosi obloga od filma. Navedena obloga se sastoji od rastvora Eudragit® E 12,5% 4,8 kg, talka Ph. Eur. II 0,34 kg, titanijum(VI)oksida Cronus RN 56® 0,52 kg, obojenog laka ZLT-2 plavo (Siegle) 0,21 kg, i polietilen glikola 6000 Ph. Helv. VII 0,12 kg u smeši rastvarača od 8,2 gk 2-propanola Ph. Helv. VII, 0,06 kg glicerin triacetata (Triacetin®) i 0,2 kg demineralizovane vode. Homogena distribucija u sudu za oblaganje ili fluidnoj koloni, je praćena sušenjem i poliranjem na uobičajeni način.

Primer 2

Pripremanje enterično obloženih kapsula koje sadrže 86,5 mg monoetil fumarat-Ca so i 110,0 mg dimetil fumarata, koje korespondira sa ukupno 150 mg fumarne kiseline.

Sprovodeći neophodnu predostrožnost (maska za disanje, rukavice, zaštitna odeća, itd.), 8,65 kg monoetil fumarat-Ca soli i 11 kg dimetil fumarata se intenzivno meša sa smešom koja se sastoji od 15 kg škroba, 6 kg laktoze Ph. Helv. VII, 2 kg mikro-kristalne celuloze

(Avicel®), 1 kg polivinil pirolidona (Kollidon® 25) i 4 kg Primogel® i homogenizuje sredstvima sita 800.

Zajedno sa 2% vodenog rastvora polivinil pirolidona (Kollidon® 25) celokupna smeša pudera se podvrgava postupku na uobičajeni način u granulatu vezivnog sredstva imeša sa spoljašnjom fazom u suvom stanju. Navedena spoljašnja faza se sastoji d 0,35 kg kolodine silicijumove kiseline (Aerosil®), 0,5 kg magnezijum stearata i 1,5 kg talka Ph. Helv. VII. Homogena smeša se onda puni u porcije od 500,0 mg u odgovarajuće kapsule koje se onda obezbeđuju na uobičajeni način sa enteričnom oblogom (otporna na želudačnu kiselinu) koja se sastoji od hidroksi propil etil celuloza ftalata i ricinusovog ulja kao agenta za omekšavanje.

Primer 3

Pripremanje enteričnih mikro-tableta u kapsulama koje sadrže 87 mg monoetil fumarat-Ca so, 120 mg dimetil fumarat, 5,0 mg monoetil fumarat-Mg so i 3,0 mg monoetil fumarat-Zn so, što korespondira sa ukupno 164 mg fumarne kiseline(" forte"tablete).

Sprovodeći neophodnu predostrožnost (maska za disanje, rukavice, zaštitna odeća, itd.), 8,7 kg monoetil fumarat-Ca soli, 12 kg dimetil fumarata, 0,5 kg monoetil fumarat-Mg soli i 0,3 kg monoetil fumarat-Zn soli se drobi, intenzivno meša i homnogenizuje sredstvima sita 800. Priprema se smeša inertnog punioca sledećeg sastava: 18 kg derivata škroba (STA-RX 1500), 0,3 kg mikro-kristalne celuloze (Avicel PH 101), 0,75 kg PVP (Kollidon 120), 4 kg Primogela, 0,25 kg koloidne silicijumove kiseline (Aerosil). Celokupna puder smeša se dodaje smeši aktivnog sastojka, homogenizuje sredstvima sita 200, i podvrgava postupku na uobičajeni način sa 2% vodenog rastvora polivinil pirolidona (Kollidon K25) da se dobije granulat vezivnog sredstva i meša u suvom stanju sa spoljašnjom fazom koja se sastoji od 0,5 kg magnezijum stearata i 1,5 kg talka. Onda se puder smeša presuje konvencionalnim postupkom u konveksne mikro-tablete sa bruto masom od 10,0 mg i prečnikom od 2,0 mm.

Enterična (otporna na želudačnu kiselinu) obloga se nanozi u aparatu sa fluidnom kolonom. Da bi se postigla otpornost na želudačnu kiselinu, delovi rastvora od 2,250 kg hidroksi propil metil celuloza ftalata (HPMCP, Pharmacoat HP 50) se rastvori u smeši sledećih rastvarača: aceton 13 L, etanol 94 mas % denaturazivano sa 2% ketona 13,5 L i demineralizovana voda 2,5 L. 0,240 kg ricinusovog ulja se dodaje kao sredstvo za omekšavanje do konačnog rastvora i nanosi u delovima na jezgra tablete na uobičajeni način.

Obloga od filma: Nakon što je sušenje obavljeno, nanosi se suspenzija sledećeg sastava kao obloga od filma u istom aparatu: talk 0,340 kg, titanijum(VI)oksid Cronus RN 56 0,4 kg, obojeni lak L crveni lak 86837 0,324 kg, Eudragit E 12,5% 4,8 kg i polietilen glikol 6000 pH 11 XI 0,12 kg u smeši rastvarača sledećeg sastava: 2-propanol 8,17 kg, demineralizovana voda 0,2 kg i glicerin triacetat (Triacetin) 0,6 kg.

Mikro-tablete otporne na želudačnu kiselinu se analiziraju u pogledu njihovih sastojaka i onda se pune u tvrde želatinske kapsule pri korespondirajućoj neto težini i zapečate.

Primer 4

Pripremanje enteričnih mikro-tableta u kapsule koje sadrže 120,0 mg dimetil fumarata koji korespondira sa 96 mg fumarne kiseline.

Sprovodeći neophodnu predostrožnost (maska za disanje, rukavice, zaštitna odeća, itd.) 12 kg dimetil fumarata se drobi homogenizuje sredstvima sita 800. Priprema se smeša inertnog punioca sledećeg sastava: 17,5 kg derivata škroba (STA-RX® 1500), 0,30 kg mikro-kristalne celuloze (Avicel® PH 101), 0,75 kg PVP (Kollidon® 120), 4 kg Primogel®, 0,25 kg koloidne silicijumove kiseline (Aerosil®). Celokupna smeša pudera se dodaje smeši aktivnog sastojka, meša, homogenizuje sredstvima sita 200, podvrgava postupku na uobičajeni način sa 2% vodenog rastvora polivinil pirolidona (Kollidon® K25) da se dobije granulat vezivnog sredstva i smeša u suvom stanju sa spoljašnjom fazom koja se sastoji od 0,5 kg Mg stearata i 1,5 kg talka.

Onda se smeša pudera presuje konvencionalnim postupkom u konveksne mikro-tablete sa bruto masom od 10,0 mg i prečnikom od 2,0 mm.

Da se postigne otpornost na želudačnu kiselinu, delovi rastvora od 2,25 kg hidroksi propil metil celuloza ftalata (HPMCP, Pharmacoat® HP 50) se, n.pr., rastvori u smeši sledećih rastvarača: aceton 13 L, etanol (94 mas % denaturazivano sa 2% ketona) 13,5 L i demineralizovana voda 1,5 L. Ricinusovo ulje (0,24 kg) se dodaje kao sredstvo za omekšavanje do konačnog rastvora i nanosi u delovima na jezgra

tablete na uobičajeni način.

Nakon što je sušenje obavljeno, nanosi se suspenzija sledećeg sastava kao obloga od filma u istom aparatu: talk 0,34 kg, titanijum(VI)oksid Cronus RN 56 0,4 kg, obojeni lak L crveni lak 86837 0,324 kg, Eudragit E 12,5% 4,8 kg i polietilen glikol 6000 pH 11 XI 0,12 kg u smeši rastvarača sledećeg sastava: 2-propanol 8,17 kg, demineralizovana voda 0,2 kg i glicerin triacetat (Triacetin) 0,6 kg.

Mikro-tablete otporne na želudačnu kiselinu se analiziraju u pogledu njihovih sastojaka i onda se pune u tvrde želatinske kapsule pri korespondirajućoj neto težini i zapečate.

Primer 5

Pripremanje enteričnih mikro-tableta u kapsule koje sadrže 120 mg diglicin diamida fumarne kiseline, što korespondira sa 96 mg fumarne kiseline. 12 kg diglicin diamida fumarne kiseline se drogbi i homogenizuje kao što je gore naznačeno. Priprema se smeša inertnog punioca sledećeg sastava: 23,2 kg mikro-kristalne celuloze (Avicel® PH 200), 3 kg kroskarmeloza natrijuma (AC-Di-SOL-SD-711), 2,5 kg talka, 0,1 kg anhidrovane silicijumove kiseline (Aerosil® 200) i 1 kg Mg stearata. Celokupna smeša pudera se dodaje smeši aktivnog sastojka i homogeno meša. Onda se smeša pudera presuje direktnim komprimovanjem u konveksne mikro-tablete sa bruto masom od 10,0 mg i prečnikom od 2,0 mm.

Nakon toga, rastvor 0,94 kg Eudragit® u izopropanolu se priprema koji, dodatno, sadrži 0,07 kg dibutil ftalata. Ovaj rastvor se naprska za jezgra tableta. Onda se priprema disperzija od 17,32 kg Eudragit® L D-55 i smeša od 2,8 kg mikro-talka, 2 kg Macrogol 6000 i 0,07 kg Dimeticon u vodi i naprska na jezgra.

Potom se enterične mikro-tablete analiziraju u pogledu njihovih sastojaka i onda se pune u tvrde želatinske kapsule pri korespondirajućoj neto težini i zapečate.

Primer 6

Pripremanje enteričnih mikro-tableta u kapsulama koje sadrže 60,0 mg r-1,t-2,c-3,t-4-tetrakis(metoksi karbonil) ciklobutana i 30,0 mg r-1,t-2,c-3,t-4,c-5,t-6-heksa(metoksi karbonil) cikloheksana.

6,0 kg r-1,t-2,c-3,t-4-tetrakis(metoksi karbonil) ciklobutana i 3,0 kg r-1 ,t-2,c-3,t-4,c-5,t-6-heksa(metoksi karbonil) cikloheksana se drobi, intenzivno meša i homogenizuje sredstvima sita 800. Priprema se smeša inertnog punioca sledećeg sastava: 18 kg derivata škroba (STA-RX 1500®), 0,30 kg mikro-kristalne celuloze (Avicel PH 101), 0,75 kg PVP (Kollidon 120), 4,00 kg Primogel, 0,25 kg koloidne silicijumove kiseline (Aerosil). Aktivni sastojak se dodaje celokupnoj smeši pudera i homogenizuje sredstvima sita 200 i podvrgava postupku sa 2% vodenog rastvora polivinil pirolidona (Kollidon K25) na uobičajeni način u granule vezivnog sredstva, i potom meša sa spoljašnjom fazom u suvom stanju. Potonje se sastoji od 0,50 kg Mg stearata i 1,50 kg talka. Nakon toga, smeša pudera se presuje u konveksen mikro-tablete sa

bruto masom od 10,0 mg i prečnikom od 2,0 mm putem uobičajenog postupka.

Enterična (otporna na želudačnu kiselinu) obloga se sipa na jezgra

tableta i klasičnoj sudu za oblaganje. Da bi se postigla otpornost na želudačnu kiselinu, delovi rastvora od 2,250 kg hidroksi propil metil celuloza ftalata (HPMCP, Pharmacoat HP 50) se rastvore u smeši sledećih rastvarača: aceton 13,00 L, etanol 94 mas % denaturazivano sa 2% ketona 13,50 L i demineralizovana voda 2,50 L. 0,240 kg ricinusovog ulja se dodaje kao sredstvo za omekšavanje do konačnog rastvora i nanosi u delovima na jezgra tablete na uobičajeni način.

Obloga od filma: Nakon stoje sušenje obavljeno, nanosi se suspenzija sledećeg sastava kao obloga od filma u istom aparatu: talk 0,340 kg, titanijum(VI)oksid Cronus RN 56 0,400 kg, obojeni lak L crveni lak 86837 0,324 kg, Eudragit E 12,5% 4,800 kg i polietilen glikol 6000 pH 11 XI 0,120 kg u smeši rastvarača sledećeg sastava: 2-propanol 8,170 kg, demineralizovana voda 0,200 kg i glicerin triacetat (Triacetin) 0,600 kg-

Potom se enterične mikro-tablete analiziraju u pogledu njihovih aktivnih sastojaka i onda se pune u tvrde želatinske kapsule pri korespondirajućoj neto težini i zapečate.

Primer 7

Pripremanje suspenzije za parenteralnu primenu koja sadrži 60,0 mg r-1,t-2,c-3,t-4-tetrakis(metoksi karbonil) ciklobutana i 30,0 mg r-1,t-2,c-3,t-4,c-5,t-6-heksa(metoksi karbonil) cikloheksana.

Gore pomenuti sastojci se podvrgavaju postupku parenteralne suspenzije upotrebom standardnih tehnika.

PRIMERI PRIMENE

Primer A

In vivo podaci lečenja srčane insuficijenicje sa DMF upotrebom modela pacova.

Efekti dimetil fumarata se ispituju u sadašnjem eksperimentu upotrebom modela akutne ishemije i reperfuzije pacova. U ove svrhi, zdravi, pacovi mužjaci se dele u tri grupe sa 17 životinja u svakoj. U testovima, ishemija se izaziva 45 minuta kroz okluziju arterije sa srcem koje se izlaže i, potom se reperfuzija obavlja 120 minuta. Konačno, miokardijački infarkt se pokreće sredstvima reokluzije i oblast rizika se utvrđuje sredstvima bojenja sa ftalocijanin plavim.

Davanje test supstance se obavlja iv na početku prve okluzije. Kontrolna grupa prima 0,02% DMSO (0,5 mL/kg telesne težine), DMF grupa prima 10 mg dimetil fumarata u 0,02% DMSO (0,5 mL/kg telesne težine). U drugoj grupi životinje se prethodno dovode u stanje ishemije (2 puta 5 minuta svaka ishemija i reperfuzija).

Rezultati su predstavljeni na Slici 1. Evidentno, i dimetil fumarat (DMF) i prethodno dovođenje u stanje ishemije (IPC) limitiraju veličinu infarkta do statistički značajnog stepena u našim eksperimentima, pri čemu je oblast rizika slična u sve 3 grupe. Tako, podaci dokazuje da upotrebljeni dimetil fumarat može značajno da smanji veličinu infarkta i tako spreči srčanu insuficijenciju.

Primer B

Inhibicija sa PDGF-izazvane inkorporacija timidina

Uspešno lečenje astme uključuje tri različite putanje: (1) smanjeno oslobađanje inflamatornih medijatora kod alergijskih odgovora, (2) inhibiciju T-limfocit invazije, i (3) inhibiciju mezenhimalne ćelijske proliferacije. Glukokortikoidi, koji su izbor kod lečenja astme, pokazuju da inhibiraju mezenhimalnu ćelijsku proliferaciju. Ova test može tako biti upotrebljen da se pretraže druge moguće supstance za lečenje astme.

BSM (bronhijalne glatke mišićne) ćelije se kultivišu u RPMI, 0,3% albumin i 0,1% DMSO na 37°C u prisustvu 0, 1, 5, 10 i 20 ng/mL na PDGF sa ili bez 10"<5>M dimetil fumarata.

Nakon prethodno utvrđenog perioda vremena, dodaje 5 uCi na<3>H-timidin medijumu kulture i inkubacija se nastavlja narednih 24 sata. Inkorporacija se konačno zaustavlja sredstvima centrifugiranja, uklanjanjem površinskog sloja, pranjem i lizom ćelija. Inkorporacija na<3>H-timidin se meri utvrđivanjem radioaktivnosti u lizatima u tečnom scintilacionom uređaju u poređenju sa kontrolom (100%). Dodavanje PDGF evidentno povećava<3>H-timidin inkorporaciju i, tako, ćelijsku proliferaciju, dok se ovo povećanje značajno smanjuje nakon dodavanja dimetil fumarata.

Primer C

Bronhijalne glatke mišićne ćelijhe se uzgajaju na pločama sa 96 bazenčića dok ne postignu 60-70% sticanja. Ćelije se onda izgladnjuju 48h u bez seruma, RPMI medijumu sa 0,3% albumina. Jedan sat pre stimulacije ćelijske proliferacije sa 10 ng/mL PDGF, ćelije se tretiraju sa (a) 10"<5>M DMF, (b) 10"<8>M deksametazonom (deksa), ili (c) 10"<5>M DMF i 10"<8>M deksa. Kao kontrola upotrebljavaju se netretirane ćelije (samo pufer). Ćelije se tretiraju 36 h, nakon čega se 4u.Ci<3>H-timidina dodaje narednih 8 sati. Ćelije se lizuju, DNK-inkorporisani<3>H-timidin se vezuje za filter membrane, i inkorporisana cpm se meri u tečnom scintilacionom uređaju. Rezultatai su prikazani na Slici 3 u procentu kontrole (100%) uporećeno sa PDGF izazvanom proliferacijom.

Kada se tretiraju ćelija sa samo sa deksa (10~<8>M), koji je terapeutski relevantna doza ćelijska proliferacija se smanjuje od oko 116 ± 11%. Uporedivo smenjenje se vidi sa DMF na 10"<5>M (117 + 4%). Kombinovano davanje DMF i deksa u ovim koncentracijama u sinergiji smanjuje ćelijsku proliferaciju skoro do nivoa osnovnih vrednosti (95 ± 11%). Ovi rezultati pokazuju da DMF može biti koristan u lečenju astme, bilo samostalno, a takođe u kombinaciji sa deksametazonom ili sa glukokortikoidima uopšte.

U specifično pretpostavljenoj realizaciji za lečenje astme i hroničnih opstruktivnih bolesti pluća takav tretma je tako u kombinaciji sa glukokortikoidom. Davanje može biti u istoj jedinici doze ili u odvojenim jedinicama doze. Davanje takože može biti paralelno ili sekvencijalno. Pretpostavljeno glukokortikoid je odabran od grupe koja sadrži deksametazon, kortizon, hidrokortizon, prednisolon, prednison, metil-prednisolon, fluokortolon, triamcinolon, betametazon, beklometazon, budenozid, flunizonid, flutikazon, i njihove farmaceutski prihvatljive soli i derivate. Najpoželjnije glukokort'koid je deksametazon.

Primer D

Dahl-pacovima, koji su osetljivi na so, daju se različite doze DMF na dnevnoj osnovi i stavljaju se velku slanu dijetu. Nakon 8 nedelja tretmana levi ventrikularni krajnje diastolični prečnici se mera za test i kontrolne grupe putem ehokardiografske analize. Izmerene grupe su kontrola (0 DMF; n = 9); grupa 1 (2 x 5 mg DMF/kg/d; n=9) i grupa 2 (2 x 15 mg DMF/kg/d; n=11).

U analizi ehokardiografije, DMF sprečava dilataciju leve ventrikule nakon 8 nedelja velike slane dijete na dozno zavistan način. Specifično, u DMF grupama inutrašnji prečnik leve ventricule ostaje u istom rasponu sa osnovnom vrednošću (videti Sliku 4). Za razliku od toga, životinje u kontrolnoj grupi prikazuju uvećanu levu ventrikulu što ukazuje na dilatacijuj leve ventrikule. Važno je da dilatacija leve ventrikule obeležava prelazak sa kompenzovane hipertrofije na dekompenzovanog otkazivanja srca. Shodno tome, DMF odlaže prelazak na otkazivanje srca, i tako sprečava miokardijački infarkt.

Claims (17)

1. Upotreba derivata fumarne kiseline odabranih od grupe koja se sastoji od dialkil fumarata, monoalkil vodonik fumarata, soli monoalkil estra fumarne kiseline, monoamida fumarne kiseline, soli monoamido fumarne kiseline, diamida fumarne kiseline, monoalkil monoamido fumarata, karbocikličnih ili oksakarbocikličnih oligomera ovih jedinjenja i smeša prethodno pomenutog za pripremanje leka za lečenje ili prevenciju srčane insuficijencija, posebno leve ventrikularne insuficijencije, miokardijačkog infarkta i angine pektoris.

2. Upotreba derivata fumarne kiseline odabranih od grupe koja se sastoji od dialkil fumarata, monoalkil vodonik fumarata, soli monoalkil estra fumarne kiseline, monoamida fumarne kiseline, soli monoamido fumarne kiseline, diamida fumarne kiseline, monoalkil monoamido fumarata, karbocikličnih ili oksakarbocikličnih oligomera ovih jedinjenja i smeša prethodno pomenutog za pripremanje leka za lečenje astme i hroničnih opstruktivnih pulmonalnih bolesti uopšte, posebno astme izazvane alergijama, infekcijama, analgeticima, uslovima rada ili fizičkim naporom, pomešanih oblika astme, ili srčane astme.

3. Upotreba prema zahtevu 2 u kombinaciji sa glukokortikoidom, pretpostavljeno odabranim od grupe koja se sastoji od deksametazona, kortizona, hidrokortizona, prednisolona, prednisona, metilprednisolona, fluokortolona, triamcinolona, beklometazona, budenozida, flunizonida, flutikazona, betametazona, i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i derivata.

4. Upotreba prema zahtevu 1, 2 ili 3 pri čemu je derivat fumarne kiseline odabran od jednog ili više dialkil estara fumarne kiseline formule I pri čemu Fmi R2koji mogu biti isti ili različiti nezavisno predstavljaju s lancem u normalnom nizu, račvasti ili ciklični, zasićeni ili nezasićeni d.24 alkil radikal ili C5.2oaril radikal i gde ovi radikali mogu biti opciono supstituisani sa halogenom (F, Cl, Br, J), hidroksi, d_4alkoksi, d-4-alkil, nitro ili cijano.

5. Upotreba prema zahtevu 1, 2 ili 3 pri čemu su derivati fumarne kiseline odabrani od jednog ili više monoalkil estara fumarne kiseline formule II gde R-, predstavlja s lancem u normalnom nizu, račvasti ili ciklični, zasićeni ili nezasićeni C-i_24 alkil radikal ili C5.20aril radikal; A predstavlja vodonik, alkalni ili alkalno zemni metalni katjon ili fiziološki prihvatljivi tranzicioni metalni katjon, pretpostavljeno odabran od Li<+>, Na<+>, K<+>,Mg<2+>,Ca<2>+,Zn<2>+,Fe<2>+, i Mn<2+>, i n je jednako 1 ili 2 i korespondira sa valencom A.

6. Upotreba prema bilo kom od prethodnih zahteva pri čemu je derivat fumarne kiseline odabran od jednog ili više jedinjenja formula (I) i (II) i njihovih smeša.

7. Upotreba prema zahtevu 6 pri čemu je derivat fumarne kiseline odabran od grupe koja sadrži dimetil estar fumarne kiseline, dietil estar fumarne kiseline, metil etil estar fumarne kiseline, metil vodonik fumarat, etil vodonik fumarat, kalcijum metil fumarat, kalcijum etil fumarat, magnezijum metil fumarat, magnezijum etil fumarat, zink metil fumarat, zink etil fumarat, gvožđe metil fumarat i gvožđe etil fumarat i njihove smeše.

8. Upotreba prema zahtevu 1, 2 ili 3 prei čemu je derivat fumarne kiseline odabran od jednog ili više amida fumarne kiseline opšte formule III pri čemu Rapredstavlja OR3ili D- ili L-radikal amino kiseline -NH-CHR4- COOH vezan putem amidne veze, pri čemu je R3vodonik, lanac u normalnom nizu ili račvasti, opciono supstituisani Ci_24alkil radikal, fenil radikal ili C6.10aril ili aralkil radikal i R4je bočni lanac prirodne ili sintetičke amino kiseline; i Rbpredstavlja D- ili L-radikal amino kiseline -NH-CHR5-COOH vezan putem amidne veze, pri čemu je R5bočni lanac prirodne ili sintetičke amino kiseline koji može biti isti ili različit od R4, ili peptid radikal sa 2 do 100 amino kiselina vezane putem amidne veze, pri čemu svaka amino kiselina može biti ista ili različita.

9. Upotreba prema zahtevu 8, pri čemu je bočni lanac prirodne ili sintetičke amino kiseline odabran od grupe koja se sastoji od bočnih lanaca Ala, Val, Leu, lle, Trp, Phe, Met, Tyr, Thr, Cys, Asn, Gln, Asp, Glu, Lys, Arg, His, Citrullin, Hcy, Hse, Hyp, Hyl, Orn, Sar, i Me-Gly, pretpostavljeno Gly, Ala, Val, lle, Leu i Me-Gly.

10. Upotreba prema zahtevu 8 pri čemu je Raradikal -OR3, i Rbje L-radikal amino kiseline -NH-CHR5-COOH ili peptid radikal, R5 je kao što je definisano u zahtevu 8.

11. Upotreba prema zahtevu 1, 2 ili 3 pri čemu je derivat fumarne kiseline karbociklični oligomer koji se sastoji od 2 do 10 ostataka fumarne kiseline kao repetitivnih ostataka, pri čemu su ostatci fumarne kiseline izvedeni iz monomera odabrani od grupe koja se sastoji od fumarne kiseline, dialkil fumarata, monoalkil vodonik fumarata, monoamida fumarne kiseline, diamida fumarne kiseline, monoalkil monoamido fumarata i njihovih soli i smeša.

12. Upotreba prema bilo kom od prethodnih zahteva pri čemu su alkil radikali koji imaju 1 do 24 atoma ugljenika odabrani od grupe koja sadrži metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, sek-butil, t-butil, pentil, ciklopentil, 2-etilheksil, heksil, ciklohzeksil, heptil, cikloheptil, oktil, vinil, alil, 2-hidroksi etil, 2 ili 3-hidroksi propil, 2,3-dihidroksipropil, 2-metoksi etil, metoksi metil, 2-metoksi propil, 3-metoksi propil ili 2,3-dimetoksi propil, pretpostavljeno metil ili etil.

13. Upotreba prema prethodnim zahtevima pri čemu je lek obezbeđen u pogodnom obliku za oralnu, rektalnu, transdermalnu, dermalnu, oftalmološku, nazalnu, pulmonalnu ili parenetralnu primenu.

14. Upotreba prema zahtevu 13 pri čemu je lek obezbeđen u obliku tableta, obloženih tableta, kapsula, granulata, rastvora za piće, lipozoma, nano-čestica, nano-kapsula, mikro-kapusla, mikro-tableta, peleta ili pudera i u obliku granulata napunjenog u kapsule ili kesice, mikro-tebleta napunjenih u kapsule ili kesice, peleta napunjenih u kapsule ili kesice, nano-čestica napunjenih u kapsule ili kesice ili pudera napunjenog u kapsule ili kesice.

15. Upotreba prema zahtevu 14 pri čemu je lek prisutan u obliku nano-čestica, peleta ili mikro-tableta koja opciono mogu biti napunjene u kesice ili kapsule.

16. Upotreba prema zahtevima 14 do 15 pri čemu su čvrsti oralni oblici doze obezbeđeni sa enteričnom oblogom.

17. Upotreba prema bilo kom od prethodnih zahteva pri čemu lek sadrži količinu derivata fumarne kiseline koja korespondira sa 1 do 500 mg fumarne kiseline.