[go: up one dir, main page]

RS51865B - Supstituisani derivati metilen amida kao modulatori protein tirozin fosfataze (ptp) - Google Patents

Supstituisani derivati metilen amida kao modulatori protein tirozin fosfataze (ptp)

Info

Publication number
RS51865B
RS51865B YU65304A YUP65304A RS51865B RS 51865 B RS51865 B RS 51865B YU 65304 A YU65304 A YU 65304A YU P65304 A YUP65304 A YU P65304A RS 51865 B RS51865 B RS 51865B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
benzyl
amino
oxo
acetic acid
carbonyl
Prior art date
Application number
YU65304A
Other languages
English (en)
Inventor
Dominique Swinnen
Patrick Gerber
Agnès Bombrun
Jerôme GONZALEZ
Pierre-André PITTET
Original Assignee
Laboratoires Serono Sa.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoires Serono Sa. filed Critical Laboratoires Serono Sa.
Publication of RS65304A publication Critical patent/RS65304A/sr
Publication of RS51865B publication Critical patent/RS51865B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/56—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of carboxyl groups, e.g. oxamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/91—Dibenzofurans; Hydrogenated dibenzofurans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblast tehnike
Ovaj pronalazak se odnosi na supstituisane derivate metilen amida formule (I), posebno
za lečenje i/ili prevenciju metaboličkih poremećaja posredovanih insulinskom rezistencijom ili hiperglikemijom, obuhvatajući dijabetes tipa I i/ili II, neodgovarajuće tolerancije glukoze, insulinske rezistencije, hiperlipidemije, hipertrigliceridemije, hiperholesterolemije, gojaznosti, sindroma policističnih ovarijuma (PCOS). Jedinjenja ovog pronalaska su posebno korisna za lečenje tip II dijabetesa, gojaznosti ili regulisanje apetita. Specifično, ovaj pronalazak se odnosi na supstituisane derivate metilen amida za modulaciju, a posebno na inhibiciju aktivnosti PTPs, posebno of PTP1B.
Stanje tehnike
Prevalencija insulinske rezistencije kod ispitanika koji ne podnose glukozu je dobro poznata. Reaven et al( American Journal of Medicine,60, 80 (1976)) su koristili kontinuiranu infuziju glukoze i insulina (tehnika kleme insulin/glukoza) i oralni test tolerancije glukoze da pokažu da insulinska rezistencija postoji u različitim grupama ne-gojaznih, ne-ketotičnih ljudi. Kod tih ispitanika radilo se graničnoj toleranciji glukoze do manifestne hiperglikemije s gladovanjem. Grupe dijabetičara u ovim ispitivanjima uključile su i insulin-zavisne (IDDM) i insulin nezavisne (NIDDM) bolesnike.
Paralelno sa produženom insulinskom rezistencijom sada se daleko lakše dijagnostikuje i hiper-insulinemia, koja se može meriti tačnim određivanjem koncentracije insulina u cirkulišućoj plazmi ispitanika. Hiperinsulinemjia može biti prisutna kao rezultat insulinske rezistencije, kao što je to slučaj kod gojaznih i/ili dijabetičnih (NIDDM) ispitanika i/ili ispitanika koji ne podnose glukozu, ili kod IDDM ispitanika, kao posledica prekomertnog ubrizgavanja insulina u poređenju sa normalnim fiziološkim oslobađanjem ovog hormona od strane endokrinog pankreasa.
Povezanost hiperinsulinemije i insulinske rezistencije sa gojaznošću i sa ishemičnim bolestima velikih krvnih sudova (na pr. ateroskleroza) dobro je utvrđena brojnim eksperimentalnim, kliničkim i epidemiološpkim studijama (Stout,Metabolism,34, 7
(1985)). Statistički zanačajno povećanje insulina u plazmi 1 i 2 sata po oralnom opterećenju glukozom nalazi se u korelaciji sa povećanim rizikom od koronarne bolesti srca.
Budući da većina ovih ispitivanja zapravo isključuje diabetične ispitanike, podaci koji se odnose na rizik od aterosklerotičnih bolesti za dijabetična stanja nisu brojni, ali ukazuju na isti pravac kao i ne-dijabetični bolesnici. Međutim, incidencija aterosklerotičnih bolesti u statistici morbiditeta i mortaliteta dijabetične populacije pokazuje brojke veće nego kada se radi o ne-dijabetičarima (Pvorala et al; JarrettDiabetes/ Metabolism Reviews, 5,547(1989)).
Povezanost hiperinsulinemije i insulinske rezistencije sa Sindromom policističnih ovarijuma (PCOS) takođe je dobro utvrđena (Diamanti-Kandarakis et al.; Terapijska dejstva metformina na insulinsku rezistenciju i hiperandrogenizam u sindromu policističnih ovarijuma;European Journal of Endocrinology138, 269-274 (1998), Andrea Dunaif; Insulinska rezistencija i Sindrom policističnih ovarijuma : Mehanizam i implikacije za patogenezu;Endocrine Reviews18(6), 774-800 (1997)).
Nezavisni faktori rizika gojaznost i hipertenzija za aterosklerotične bolesti su takođe praćeni insulinskom rezistencijom. Korišćenjem kombinacije insulin/glukozne klamp tehnike, trejsera za influziju glukoze i indirektne kalorimetrije, pokazano je daje insulinska rezistencija esencijalne hipertenzija locirana u perifernom tkivu (prvenstveno mišićima) i daje u direktnoj korelaciji sa težinom hipertenzije (DeFronzo i Ferrannini,Diabetes Care,14, 173 (1991)). Kod hipertenzije gojaznih ljudi, insulinska rezistencija generiše hiperinsulinemiju, koja se pojavljuje kao mehanizam koji ograničava dodatni rast težine preko termogeneze, ali insulin takođe povećaca re-absorpciju natrijuma od strane bubrega i stimuliše simpatički nervni sistem u bubrezima, srcu i krvnim sudovima dovodeći do hipertenzije.
Pretpostavlja se daje insulinska rezistencija obično posledica defekta u signalnom sistemu insulinskih receptora, na mestu po vezivanju insulina za taj receptor. Sada već ozbiljni naučni dokazi koji pokazuju insulinsku rezistenciju u većim tkivima koja reaguju na insulin (mišići, jetra, masno tkivo), snažno govore da defekt u prenošenju insulinskih signala nastaje u ranoj fazi ove kaskade, specifično na aktivnosti kinaze insulinskih
receptora, koja je izgleda smanjena (Mounib Elcheblv, Alan Cheng, Michel L. Tremblav; Modulacija insulinske signalizacije protein tirozin fosfatazom;J. Mol. Med.78, 473-482
(2000)).
Protein-tirozin fosfataze (PTPs) igraju važnu ulogu u regulaciji fosforilacije u proteinima i predstavljaju deo aktivnosti kinaza. Među klasičnim PTPs, postoje dva tipa : (i) ne-receptorski ili intracelularni PTPs i (ii) receptoru slični PTPs. Većina intracelularnih PTPs sadrži samo jedan kataličtički domen, sok većina katalitički samo domen, gde receptoru sličnih enzima ima dva. Ovaj katalitički domen se sastoji od oko 250 amino kiselina (Niels Peter Hundahl Moller et al. Protein tirozin fosfataze (PTPs) kao ciljevi medikamenata: Inhibitori PTP-1B za lečenje dijabetesa;Current Opinion in Drug Discovery & Development3(5), 527-540 (2000)).
Interakcija insulina sa njegovim receptorima dovodi do fosforilacije nekih tirozinskih molekula u okviru receptorskog proteina, i tako se aktivira receptor kinaza. PTPs defosforilizuje aktivirani insulinski receptor, ublažavajući aktivnost tirozin kinaze. PTPs može i da modulira post-receptorsku signalizaciju katalizujući defosforilaciju celularnog supstrata kinaza insulinskih receptora. Ovi enzimi su izgleda u najtesnijoj vezi sa insulinskim receptorima pa je, prema tome, najverovatnije da regulišu aktivnost kinaza insulinskih receptora, i uključe PTP1B, LAR, PTP-alfa i SH-PTP2 (Lori Klaman etal;Povećana potrošnja energije, smanjena adipoznost i tkivno specifična insulinska senszitivnost kod miša sa defincijecijom protein-tirozin fosfataze 1B;Molecular i Cellular Biology,5479-5489 (2000)).
PTP1B je član porodice PTP. Ovaj 50 kDa protein sadrži očivan domen fosfataze na ostacima 30-278 i nalazi se na citoplazmičnom licu endoplazmatičnog retikuluma sa svojim C-terminalnim 35 ostacima. Njegove interakcije sa drugim proteinima su posredovane prolinom bogatim regionima i SH2 kompatiblnom sekvencom. Smatra se da PTP1B deluje kao negativni regulator u insulinskoj signalizaciji.
McGuire et al.( Diabetes,40, 939 (1991)) je pokazao da ne-dijabetični ispitanici koji ne podnose glukozu imaju značajno povišene nivoe of PTP aktivnost u mišićnim tkivima u poređenju sa normalnim ispitanicima, kao i da insulinska infuzija nije uspela da suprimira PTP aktivnost kao što je to uspela kod insulin sensitivnih ispitanika.
Meverovitch et al.( J. Clinical Invest.,84, 976 (1989)) su primetili značajno povišenu PTP aktivnost u jetrama dva modela glodara sa IDDM, genetski diabetičnog BB pacova, i STZ-indukovanog diabetičnog pacova. Sredy et al.{ Metabolism,44, 1074, (1995)) su primetili slično povećanje PTP aktivnost u jetrama gojaznih, diabetičnih ob/ob miševa, koji predstavljaju tipični glodarski model NIDDM.
Zhang etal ( Curr. Opin. Chem. Biol.,5(4), 416-23 (2001)) su utvrdili da su i PTPs implicirani u širokom spektru drugih poremećaja, uključujući i kancer. Bjorge, J.D. etal.
( J. Biol. Chem.,275(52), 41439-46 (2000)) su ukazali daje PTP1B primarna protein-tirozin fosfataza koja je ustanju da defosforilizuje c-Src u nekoliko ćelijskih linija raka dojki kod ljudi, što ukazuje na regulatornu ulogu PTP1B u kontroli aktivnosti c-Src kinaze.
Pathre et al( J. Neurosci. Res.,63(2), 143-150 (2001)) su opisali da PTP1B reguliše neuritnu ekstenziju posredovanih molekulima ćelijsko-ćelijske ili ćelijsko-matriksne adezije. Štaviše, Shock L. P etal.( Mol. Brain. Res.,28(1), 110-16 (1995)) su pokazali jasni skup preklapanja PTPs eksprimiran u mozgu u razvoju i retinalnoj Mueller gliji, uključujući 2 nova PTPs koji mogu da učestvuju u komunikaciji nervnih ćelija.
Insulinski receptor (IR) je prototipski receptor tirozin kinaze čiji se ligand vezuje i onda usledi dimerizacija u auto-fosforilaciji na multiplim tirozinima. Posle ovoga sledi
regrutovanje i fosforilacija IRS1-4 (zavisno od tkiva) i PI3K. Iako je još od devetnaestog veka poznato da jedinjenja sa sadržajem vanadijuma ublažavaju dijabetes, tek nedavno je utvrđeno da ovi inhibitori stimulišu insulinski signalni put tako što blokiraju dejstvo PTP. Dokazi o uključenosti IR (insulinski receptor) i IRS-1 u ovaj fenotip bili su da oba
proteina pokazuju povećanu tirozinsku fosforilaciju kod PTPlB-mutiranih miševa. Dostupni podaci snažno govore u prilog tome daje posebno PTP1B obećavajući cilj za razvoj lekova za tretman dijabetesa i gojaznosti (Brian P. Kennedv i Chidambaram Ramachandran; Protein Tirozin Fosfataza-IB kod Dijabetesa;Biochemical Pharmacology,Vol. 60, 877-883, (2000)).
Još jedan protein uključen u gojaznost jeste Leptin. Leptin je peptidni hormon koji igra centralnu ulogu u hranjeju i adipoznosti( Leptin. Annu. Rev. Physiol.62 p.413-437 (2000) by Ahima R. S. et al.). U skorije time se smatra da PTP1B negativno reguliše leptinsku signalizaciju, i obezbeđuje jedan mehanizam koji može da reguliše gojaznost. Štaviše, samtra se da farmakološki inhibitori PTP1B obećavaju kao alternativa ili suplement leptinu za lečenje gojaznost zbog leptinske rezistencije( Developmental Cell.,vol.2, p.497-503 (2002)).
Sugeriše se da su nekoliko malih molekula inhibitori PTPs, između ostalih
WO 02/18321.
Kratak prikaz pronalaska
Ovaj pronalazak se odnosi na supstituisane derivate metilen amida formule (I).
Ovakva jedinjenja su pogodna za lečenje i/ili prevenciju metaboličkih poremećaja posredovanih insulinskom rezistencijom ili hiperglikemijom, obuhvatajući dijabetes tipa 1 i/ili II, neodgovarajuću toleranciju glukoze, insulinsku rezistenciju, hiperlipidemiju, hipertrigliceridemiju, hiperholesterolemiju, gojaznost, sindrom policističnih ovarijuma (PCOS). Jedinjenja ovog pronalaska su inhibitori PTPs.
Detaljni opis pronalaska
U sledećim paragrafima dajemo definicije različitih hemijskih entiteta koji čine jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom i namera nam je da ih dosledno koristimo tokom cele specifikacije i zahteva osim ako se negde izričito ne navede da data definicija ima šire značenje.
"PTPs" su proteini tirozin fosfataze i uključuju na primer PTP1B, TC-PTP, PTP-D, DEP-1, LAR, SHP-1, SHP-2, GLEPP-1, PTP-D, PTP-u, VHR, hVH5, LMW-PTP, PTEN.
"Ci-Cn-alkil" ili "Ci-Cis-alkil" se odnosi na prave ili razgranate monovalentne alkilne grupe koje imaju 1 do 12 ili 1 do 15 ugljenikovih atoma. Ovaj izraz se ilustruje grupama kao što su metil, etil, n-propil, izopropil, n-aliil, izoaliil, tert-aliil, n-heksil, n-oktil, n-nonil, n-dodecil, tridecil, pentadecil, n-pentil i slično u pravim ili razgranatim njihovim oblicima.
"Aril" se odnosi na jednu nezasićenu, aromatičnu karbocikličnu grupu od 6 do 14 ugljenikovih atoma sa samo jednim prstenom (na pr. fenil) ili multiplim kondenzovanim prstenovima (na pr. naftil). Preporučeni aril uključuje fenil, nafti 1, fenantrenil i slično.
"Ci-Ci2-alkil aril" se odnosi na Ci-Ci2-alkilne grupe koje imaju jedan aril supstituent, uključujući benzil, fenetil i slično.
"Heteroaril" se odnosi na a monociklični heteromatik, ili bicikličnu ili tricikličnu heteroaromatičnu grupu sa spojenim prstenom. U posebne primere heteroaromatičnih grupa spadaju opciono supstituisani piridil, pirolil, furil, tienil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, pirazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadia-zoIil, 1,2,5-oksadiazoIil, 1,3,4-oksadiazolil; 1,3,4-triaziniI, 1,2,3-triazinil, benzofuril, [2,3-dihidro]benzofuril, izobenzofuril, benzotienil, benzotriazolil, izobenzotienil, indolil, izoindolil, 3H-indolil, benzimidazolil, imidazo[l,2-a]piridil, benzotiazolil, benzoksa-zolil, kvinolizinil, kvinazolinil, ptalazinil, kvinoksalinil, cinolinil, naftiridinil, pirido[3,4-b]piridil, pirido[3,2-b]piridil, pirido[4,3-b]piridil, kvinolil, izokvinolil, tetrazolil, 5,6,7,8-tetrahidrokvinolil, 5,6,7,8-tetrahidroizokvinolil, purinil, pteridinil, karbazolil, ksantenil ili benzokvinolil.
"Ci-Ci2-alkil heteroaril" se odnosi na Ci-Cu-alkilne grupe koje imaju jedan heteroarilni supstituent, uključujući 2-furilmetil, 2-tienilmetil, 2-(lH-indol-3-il)etil i slično.
"Alkenil" se odnosi na alkenil grupe po mogućstvu koje imaju od 2 do 6 ugljenikovih atoma i koje imaju najmanje 1 ili 2 mesta alkenilnei nezasićenost. Preporučene alkenil grupe uključuju etenil (-CH=CH2), n-2-propenil (alil, -CH2CH=CH2) i slično.
"Alkinil" se odnosi na alkinil grupe koje imaju od 2 do 18 ugljenikovih atoma i koje imaju najmanje
1-2 mesta alkinilne nezasićenosti, na pr. etinil (-OCH), propargil (-CH2OsCH), ili - C=CH-(C2-C,6)alkil.
"Acil" se odnosi na grupu -C(0)R ghe R uključuje "C,-Ci2-aIkil", "aril", "heteroaril", "CrCi2-alkil aril" ili "d-Cl2-alki! heteroaril".
"Aciloksi" se odnosi na grupu -OC(0)R gde R uključuje "C,-Ci2-alkil", "aril", "heteroaril", "C,-C|2-aIkil aril" ili "Ci-C^-alkil heteroaril".
"Alkoksi" se odnosi na grupu -O-R gde R uključuje "Ci-Ci2-alkil" ili "aril" ili "heteroaril" ili "Ci-Cu-alkiI aril" ili "Ci-Ci2-aIkil heteroaril". Preporučene alkoksi grupe uključuju kao primere, metoksi, etoksi, fenoksi i slično.
"Alkoksikarbonil" se odnosi na grupu -C(0)OR gde R uključuje "d-Cn-alkil" ili "aril" ili "heteroaril" ili "Ci-Cl2-alkil aril" ili "C,-Cj2-alkil heteroaril".
"Aminokarbonil" se odnosi na grupu -C(0)NRR' gde svaki R, R' uključuje nezavisno vodonik ili Ci-C,2-alkil ili aril ili heteroaril ili "CrC|2-alkil aril" ili "C|-C|2-alkil heteroaril".
"Acilamino" se odnosi na grupu -NR(CO)R' gde svaki R, R' je nezavisno vodonik ili "Ci-Cl2-alkil" ili "aril" ili "heteroaril" ili "Ci-Cl2-alkil aril" ili "C,-C,2-alkil heteroaril".
"Halogen" se odnosi na fluoro, hloro, bromo i jodo atoms.
"Supstituisani ili nesupstituisani": Osim ako nije drugačije odraničeno definicijom individualnog supstituenta, gore navedene grupe, kao "alkil", "alkenil", "alkinil", "aril" i "heteroaril" itd. grupe mogu opciono biti supstituisanvv sa od 1 do 5 supstituenata odabranih iz grupa koje se sastoje od "Ci-C6-alkil", "C2-C6-alkenil", "C2-C6-alkinil", "cikloalkil", "heterocikloalkil", "C,-C6-alkil aril", "Ci-C6-alkil heteroaril", "Ci-C6-alkil cikloalkil", "C,-C6-alkil heterocikloalkil", "amino", "amonijum", "acil", "aciloksi", "acilamino", "aminokarbonil", "alkoksikarbonil", "ureido", "aril", "karbamate", "heteroaril", "sulfinil", "sulfonil", "alkoksi", "sulfanil", "halogen", "karboksi", trihalometil, cijano, hidroksi, merkapto, nitro, i slično. Alternativeno, pomenute supstitucije bi mogle da obuhvate i situacije gde su susedni supstituenti pretrpeli zatvaranje prstena, a posebno kada su uključeni i vicinalni funkcionalni supstituenti, stvarajući tako,na pr.,laktame, laktone, ciklične anhidride, ali i acetale, tioacetale, aminale stoivrene zatvaranjem prstena na primer u naporu da se dobije protektivna grupaa.
"Sulfonil" se odnosi na grupu "-SO2-R" naznačeno time da se R odabira od H, "aril", "heteroaril", "Ci-Ci2-alkil", "Ci-Ci2-alkil" supstituisanih halogenima na pr. jedna-SO2-CF3grupa, "C,-Ci2-alkil aril" ili "CrCi2-alkil heteroaril".
"Sulfoksi" se odnosi na jednu grupu "-S(0)-R" naznačeno time da se R odabira od H, "C|-C]2-alkil", "Ci-Ci2-alkil" supstituisanih halogenima na pr. jedna -SO-CF3grupa, "aril", "heteroaril", "Ci-C,2-alkil aril" ili "Ci-Ci2-alkil heteroaril".
"Tioalkoksi" se odnosi na grupe -S-R gde R uključuje "C,-Ci2-alkil" ili "aril" ili "heteroaril" ili "Ci-C|2-alkiI aril" ili "Ci-Ci2-alkil heteroaril". Preporučene tioalkoksi grupe uključuju tiometoksi, tioetoksi, i slično.
"Farmaceutski prihvatljive soli ili kompleksi" se odnosi na soli ili komplekse dole navedenih jedinjenja formule (I). Primeri takvih soli uključuju, ali se ne ograničavaju na bazni dodatak solima koji se stvara reakcijom jedinjenja formule (I) sa organskim ili neorganskim bazama kao što su hidroksid, karbonat ili bikarbonat metalnog katjona kao što su oni odabrani iz grupe koja se sastoji od alkalnih metala (natrijum, kalijum ili litijum), alkalnih zemljanih metala (na pr. kalcijum ili magnesium), ili sa organskim
primarnim, sekundarnim ili tercijarnim alkil aminom. Amin soli obijene od metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, morfoline, N-Me-D-glukamin, N,N'-bis(fenilmetil)-l,2-etanediamina, trometamina, etanolamina, dietanolamina, etilenediamina, N-metilmorfolina, prokaina, piperidina, piperazina i slično se takođe razmatraju pošto su uobuhvaćeni obimom ovog pronalaska.
Obuhvaćene su i soli koje su stvorene od kiselinskog dodatka soli koja je napravljena sa neorganskim kiselinama (na pr. hlorovodonična kiselina, hidrobromična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, azotna kiselina, i slično), kao i soli formirane sa organskim kiselinama kao što su sirćetna kiselina, oksalična kiselina, vinska kiselina, sukcinilna kiselina, jabučna kiselina, mravlja kiselina, maleinska kiselina, askorbinska kiselina, benzoična kiselina, taninska kiselina, pamoična kiselina, algininska kiselina, poliglutaminska kiselina, naftalen sulfonilna kiselina, naftalen disulfonična kiselina, i poli-galakturonična kiselina.
"Farmaceutski aktivni derivat" se odnosi na svako jedinjenje koje je po davanju primaocu, u stanju da obezbedi direktno ili indirektno, aktivnost koja je ovde opisana. Izraz "indirektno" obuhvata i prolekove koji se mogu konvertovati u aktivni oblik leka preko endogenih enzima ili metabolički. Pomenuti prolekje obuhvaćen kao jedinjenje aktivnog leka i ijedna grupa za hemijsko maskiranje.
"Enantiomerni višak" (ee) se odnosi na proizvode koji se dobijaju asimetričnom sintezom, t.j. sintezom koja uključuje non-racemijske početne materijaB i/ili reagense ili sintezu obuhvatajući najmanje jedan enantioselektivni korak, naznačen time da se dobija višak jednog enantiomera reda od najmanje oko 52% ee. U odsustvu asimetrične sinteze, na pr. odgovarajući esteri supstituisanih metilen amida formule I, racemijski proizvodi se obično dobijaju, ali međutim imaju i PTP inhibitornu aktivnost.
Pomenuta formula obuhvata i njene tautomere, njene geometrijske izomere, njene optički aktivne forme kao enantiomere, diastereoizomere i njene racematne forme, kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Preporučene farmaceutski prihvatljive soli formule (I), su bazni dodatak soli formiran reakcijom jedinjenja formule (I) sa farmaceutski prihvatljivim bazama kao N-metil-D-glukamin, trometamin, natrijum, kalijum ili kalcijum soli karbonata, bikarbonata ili hidroksida.
Ovi supstituisani derivati metilen amida u skladu sa ovim pronalaskom su oni formule
(I):
Formula (I) obuhvata takođe geometrijske izomere, optički aktivne forme, uključujući enantiomere, diastereomere i njene racematne forme, kao i farmaceutski prihvatljive soli i njihove farmaceutski aktivne derivate.
SupstituentiR1,R2a, R<2b>i Cy iz Formule (I) definišu se na sledeći način :
R<1>odabira se iz grupe koja se sastoji od sledećeg: supstituisani ili nesupstituisani (Ci-Ci2)-alkil, po mogućstvu supstituisani ili nesupstituisani (Ci-C6)-alkil, supstituisani ili nesupstituisani (C2-Ci2)-alkenil, supstituisani ili nesupstituisani (C2-Ci2)-alkinil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani (3-8-člani) cikloalkil ili heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani (Ci-Ci2>-aIkiI-ari 1 ili supstituisani ili nesupstituisani (Ci-C|2)-alkil-heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani (C2-Cn)-alkenil-aril ili -heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani (C2-Ci2)-alkinil-aril ili -heteroaril.
U preporučenom obliku ovog pronalaska, R<1>je A naznačeno time da A bude supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani (3-8 -člani)heterocikloalkil ili (3-8 -člani)cikloalkil, posebno supstituisani ili nesupstituisani fenil.
U drugom preporučenom obliku, A je entitet formule-CH2-A ili -CH2-CH2-A, gde je A supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani (3-8-člani)heterocikloalkil ili supstituisani ili nesupstituisani (3-8-člani)cikloalkil. Posebno, A može da bude fenil, piridinil, benzo-1,3-dioksolenil, bifenil, naftil, kvinoksalinil, tiazolil, tienil, furanil ili piperidinil grupa, i da opciono bude supstituisana sa 1 ili 2 entiteta odabrana iz grupvv koja se sastoji od cijano, halogen, N02, (C)-C6)alkoksi, ariloksi ili heteroariloksi, (C|- C6)tioalkoksi, opciono halogenisani(Ci-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, aril, heteroaril, (3-8-člani)cikloalkil ili heterocikloalkil, (Ci-C6)alkil aril ili heteroaril, (C2-C6)alkenil aril ili heteroaril, (C2-C6)alkinil aril ili heteroaril, -COR<3>, -COOR<3>, -CO-NR<3>R<3>', -NHCOR<3>naznačeno time da R<3>bude (C)-C6)alkil ili (C2-C6)alkenil, -SOR<3>, -S02R3, - S02NR3R3 gde R<3>, R3 biva nezavisno jedan od drugoga odabran iz grupe koja sadrži H, prav ili razgranati (Ci-Cgjalkil, (C2-C6)alkenil, (C2- C6)alkinil, aril, heteroaril, (3-8-člani)cikloaIkil ili heterocikloalkil.
R<28>i R<2b>su svaki nezavisno jedan od drugoga odabrani iz grupe obuhvatajući ili sadržavajući H ili supstituisani ili nesupstituisani (Ci-C)2)alkil, po mogućstvu R2aiR<2b>su svaki H.
Cy jeste jedan supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani (3-8-člani)cikloalkil ili heterocikloalkil.
Takav aril ili heteroaril uključuju fenil, naftil, fenantrenil, pirolil, furil, tienil, imidazolil, piridil, oksazoiil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, pirazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,3-oksadiazolil, benzo(l,2,5)oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazoIil, 1,3,4-oksadiazolil, tetrazolil, 1,3,4-triazinil, 1,2,3-triazinil, benzopirimidinil, benzofuril, [2,3-dihidrojbenzofuril, izobenzofuril, benzotienil, benzotriazolil, izobenzotienil, indolil, izoindolil, 3#-indolil, benzimidazolil, benzotiazolil, benzoksazolil, piridazinil, pirimidil, kvinolizinil, kvinazolinil, ptalazinil, kvinoksalinil, cinolinil, naftiridinil, kvinolil, izokvinolil, tetrazolil, 5,6,7,8-tetrahidrokvinolil, 5,6,7,8-tetrahidroizokvinolil, purinil, pteridinil, ksantenil, benzokvinolil, oksolanil, pirolidinil, pirazolidinil, 2H-benzo[d]l,3-dioksolenil, indanil, imidazolidinil, 1,2,4-oksadiazolidinil, 1,2,5-oksadiazolidinil, 1,3,4-oksadiazolidinil ili izoksazolidinil.
Posebno, Cy je jedan supstituisani ili nesupstituisani tienil ili fenil, na pr. bifenil grop.a
Više specifično, Cy može da bude supstituisani ili nesupstituisani tienil, supstituisani ili nesupstituisani fenil što može da bude supstituisan koristeći supstituisani ili nesupstituisani aril ili supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, na pr. oksadiazol, ili supstituisani ili nesupstituisani cikloalkil entitet, ili Cyje supstituisani ili nesupstituisani tienil, supstituisani ili nesupstituisani fenil što može da bude supstituisan koristeći 1 ili 2 entiteta odabrani iz grupe koja se sastoji od NH-CO-R<3>, -S02-NR<3>R<3>' ili -CO-NR3R3*ukojima R , R jesu nezavisno odabrani od H, supstituisani ili nesupstituisani (Ci-Cis)alkil, supstituisani ili nesupstituisani (C2-C|2)alkenil, supstituisani ili nesupstituisani (C2-Ci2)alkinil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani (3-8-člani)cikloalkil ili supstituisani ili nesupstituisani heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani (Ci-Ci2)alkil aril ili heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani (C2-C|2)alkenil-aril ili -heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani (C2-Ci2)alkinil-aril ili -heteroaril.
U skladu sa jednim oblikom R3 jeste H<1>R<3>odabira se iz grupe koja se sastoji od sledećeg: difenil-etil, dodecil, oktil, 4-pentil-benzil, 4-fenoksi-fenetil, etil-tiophen-2-il, pentadecil, tridecil, heksiloksi-fenil, (2-etil)-heksil.
U skladu sa dodatnim oblikom Cy je supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani (3-8-člani)-cikloalkil ili -heterocikloalkil, koji je supstituisan koristeći supstituisani ili nesupstituisani (C2-Ci8)alkinil entitet.
U skladu sa još jednim oblikom Cy je supstituisani ili nesupstituisani fenil, supstituisani ili nesupstituisani piridinil, supstituisani ili nesupstituisani naftil ili supstituisani ili nesupstituisana benzofuranil grupa, supstituisan koristeći B-R<4>naznačeno time da B bude etinil grupa i R<4>bude supstituisani ili nesupstituisani (Q,-Ci6)alkil, supstituisani ili nesupstituisani (3-8 -člani) cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani (Ci-Ci2)alkil-(3-8 membered) cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani fenil ili supstituisani ili nesupstituisani (CrCi2)alkil fenil. Još specifičnije, Cyje fenil koji je supstituisan koristeći no time da B bude etinil grupa i R<4>bude supstituisani ili nesupstituisani( Ce-CI6)alkil.
U skladu sa dodatnim oblikom R<2a>i R<2b>su svaki H, R<1>je -CH2-A, ili -CH2-CH2-A gde je A fenil ili tienil, opciono supstituisani pomoću cijano, halogen, metoksi, hidroksi, fenoksi, -N02, trifluorometil dok je Cy tienil, fenil ili bifenil koji je supstituisan sa - S02R<3>, -CO-NR<3>R<3>' a gde R3 biva H a R3 je (C7-C,2)alkil, posebno (C8-C12)alkil i i još specifičnije docecil grupa.
Alternativno, R3 je (C7-Ci5)alkil, posebno (Cs-Cisjalkil i najbolje dodecil grupa.
Još preporučenija su jedinjenja formule (!')
naznačeno time da
R<1>se odabira iz grupe koja se sastoji od fenil, benzil, fenetil, 1-metilbenzil koji mogu da budu supstituisani pomoću (Ci-Cćjalkil grupe ili cikloalkil grupe;
Cy fenil ili bifenil grupa opciono supstituisana sa-NH-CO-R<3>,
-CO-NH-R<3>ili oksadiazol grupa supstituisana sa R<3>gde R<3>biva (C2-Ci2)alkil, (C7-Ci5)alkil, posebno (Cs-Ci5)alkil i još specifičnije dodecil grupa Samo mali broj jedinjenja koja spadaju u formula (1) opisana su u prethodnom stanju tehnike. Pomenuta su sledeća jedinjenja: a) Jedinjenja formule (1), naznačeno time da Cy bude amidinonaftil entitet, R<1>je fenil grupa koja je para-supstituisana pomoću -O-piperidin ili -O-pirolidin
entiteta.
Ovakva jedinjenja su otkrivena u WO 96/16940 (Yamanouchi Pharmaceutical Co.) i smatra se da deluju protiv agregacije trombocita. Oni navodno inhibišu aktivirani faktor koagulacije krvi X i smatra se da su korisni kao antitrombotični agensi.
b) Jedinjenje formule (I), naznačeno time da Cy bude fenil grupa, R<2a>i R2<b>su svaki H, R<1>je jedan indole entitet supstituisani na položaju 1 etil karboksilat grupom i
na položaju 2 tert.-aliil karboksilatnom grupom.
Gore navedeno pojedinačno jedinejnje otkriveno je u EP-483881 (Merrel Dow Pharmaceuticals) i smatra se daje korsno za tretman neurodegenerativnih stanja i bolesti.
c) Jedinjenje formule (I), naznačeno time da Cy bude jedna bifenil grupa, R<2a>i R<2b>su svaki H, R<1>je jedna fenil grupa orto-supstituisana sa tert-aliil 5-aminoizoindolin-2-karboksilatom.
Tis pojedinačno jedinjenje pomenuto je u WO 00/23428 (Takeda Chemical Industries Ldt.) ko intermediarno jedinjenje u sintezi i 1,5-benzodiazepinskih jedinjenja. Za ovo jedinjenje ne vezuje se nikakva medicinska upotreba.
d) Jedinjenje formule (I), naznačeno time da Cy bude fenil grupa, R<2a>i R<2b>su svaki H, R<1>je 2,3,4-trihidronaftalen-l-one.
Gorepomenuto jedinjenje je otkriveno uJ Chem.Soc, Perkin Trans1(10), p. 2126-33
(1980) bez ikakve biološke aktivnosti ili terapijske primene.
Intermediarna jedinjenja ili prolekovi that može biti transformed da se dobije rise to supstituisani derivati metilen amida formule (I) by hidrolizom su esteri i jedinjenja formule (1-1) i (1-2) i uključuju i sledeće :
benzil 4-({benzil[etoksi(okso)acetil]amino}metil)benzoat
etil (benzil{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}amino)(okso)acetat benzil 4-({[etoksi(okso)acetil][4-(trifluorometil)benzil]amino}metil)benzoat etil okso{{4-[(pentadecilamino)karbonil]benzil}[4-(trifluorometil)benzil]-amino}acetat etil {(4-{[dodecil(metil)amino]karbonil}benzil)[4-(trifluorometil)benzil]amino}-(okso)acetat
tert-aliil 4-{{4-[(benziloksi)karbonil]benzil}[etoksi(okso)acetil]amino}piperidin-l-karboksilat
tert-aliil 4-{{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}[etoksi(okso)acetil]amino}piperidine-l-karboksilat
etil {{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}[4-(trifIuorometil)benzil]amino}(okso)acetat etil {{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}[3-(trifluorometil)benzil]amino}(okso)acetat tert-aliil 4-({{4-[(dodecilarnino)karbonil]benzil}[etoksi(okso)-acetil]arnino}-metil)-piperidine-l-karboksilat
etil {{4-[(tert-alioksikarbonil)amino]benzil}[4-(trifluorornetil)benzil]amino}-(okso)-acetat
etil {(4-aminobenzil)[4-(trifluorometil)benzil]arnino}(okso)acetat etil okso{[4-(tridecanoiIamino)benzil][4-(trifluorornetil)benzil]amino}acetat etil [benzil(4-{[4-(heksiloksi)benzoil]amino}benzil)amino](okso)acetat etil (benzil{4-[(tert-alioksikarbonil)amino]benzil}amino)(okso)acetat etil [(4-aminobenzil)(benzil)amino](okso)acetat
etil okso{[4-(trifluorometil)benzil][4-(undec-10-enoilamino)benzil]amino}acetat eti 1 okso {{4-[(9E)-tetradec-9-enoi laminojbenzi 1} [4-(trilfuorometi l)benzi 1] am ino } -acetat etil {benzil[4-(tridecanoilaminojbenzil]amino}(okso)acetat
etil {{4-[(2-hidroksidodecil)amino]benzil}[4-(trifluorometil)benzil]amino}-(okso)-acetat etil okso{[4-(trifluorometil)benzil][4-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]-amino}-acetat
etil {({5-[(dodecilamino)sulfonil]tien-2-il}metil)[4-(trifluorometil)benzil]-amino}(okso)acetat
tert-aliil 4-({{4-[(benziloksi)karbonil]benzil}[etoksi(okso)acetil]amino}-metil)-piperidine-l-karboksilat
etil [{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}({l-[(4-rnetoksifenil)sulfonil]piperidin-4-il} meti l)am ino] (okso)acetat
etil {{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}[l-(l-naftil)etil]amino}(okso)acetat etil (benzil{3-[(dodecilamino)karbonil]benzil}amino)(okso)acetat etil [benzil({5-[(dodecilamino)sulfonil]tien-2-il}metil)amino](okso)acetat tert-aliil 4-({{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}[etoksi(okso)acetil]amino}metil)-piperidine-1 -karboksi lat
etil [{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}(piperidin-4-ilmetil)amino](okso)acetat etil [ciklopentil({5-[(dodecilamino)sulfonil]tien-2-il}metil)amino](okso)acetate.
Dodatni aspekt ovog pronalaska jeste upotreba jedinjenja formule (I) kao medikamenta.
Preporučeni supstituisani derivati metilen amida su oni naznačeni time da R<2a>i R<2b>bud<u>svaki H, R<1>je -CH2-A, gde je A fenil ili tienil, opciono supstituisani za cijano, halogen, metoksi, hidroksi, fenoksi, -NO2, trifluorometil, Cy je tienil, fenil ili bifenil koji su supstituisani za -S02R<3>, -CO-NR<3>R<3>'ko kojih R<3>' bude H i R3 je (C7-Ci5)alkil, specifično (Cg-Ci5)alkil i još specifičnije jedna dodecil grupa.
Specifično preporučeni supstituisani derivat metilen amida su oni naznačeni time da R<2a>i R<2b>su svaki H, R<1>se odabira iz grupe koja se sastoji od fenil, benzil, fenetil, 1-metilbenzil koji mogu da budu da bude supstituisani za (C|-C6)alkil grupu ili cikloalkil grupu, Cy je fenil ili jedna bifenil grupa supstituisana sa entitetom odabranim iz grupe koja se sastoji od -NH-CO-R<3>, -CO-NH-R<3>, ili jedna oksadiazole grupa supstituisana saR<3>, naznačeno time daR<3>bude
(C7-Ci5)alkil, specifično (Cg-Cis)alkil i još specifičnije a dodecil grupa.
Ova jedinjenja formule (I) su korisna za lečenje i/ili prevenciju metaboličkih poremećaja posredovanih insulinskom rezistencijom ili hiperglikemijom, obuhvatajući dijabetes tipa I i/ili II, neodgovarajuću toleranciju glukoze, insulinsku rezistenciju, hiperlipidemiju, hipertrigliceridemiju, hiperholesterolemiju, gojaznost ili sindrom policističnih ovarijuma
(PCOS).
U jednom obliku ova jedinjenja u skladu sa formulom (I) posebno su korisna za lečenje i/ili prevenciju dijabetesa tipe II, gojaznosti i za regulisanje apetita sisara.
Ova jedinjenja u skladu sa formulom (I) su pogodna za modulaciju aktivnosti PTPs, posebno PTP1B. Stoga se smatra da su jedinjenja ovog pronalazak korisna za lečenje i/ili prevenciju poremećaja posredovanih PTPs, posebno PTP1B. Pomenuta terapija obuhvata modulaciju - a posebno niskodnu regulaciju ili inhibiciju - PTPs, specifično PTP1B.
Dodatni aspekt ovog pronalaska odnosi se na farmaceutski sastav obuhvatajući jedan derivat metilen amida u sakldu sa Formulom (I) i najmanje još jedna lek (posebno anti-dijabetski agens). U jednom obliku, dodatni agensi za dijabetes su odabrani iz grupe koja obuhvata ili se sastoji od insulina (ili lekova koji podražavaju), inhibitora aldose reduktaze, inhibitora alfa-glukosidaze, agenasa sulfonil ureje, biguanida (na pr. metformin), tiazolidina (na pr. pioglitizon, rosiglitazon, cf. WO 02/100396) ili PPARs agonista, ili c-Jun Kinaza ili GSK-3 inhibitora .
Insulini korisni za metod ovog pronalaska uključuju insuline brzog dejstva, insuline srednje brzog dejstva, insuline dugog dejstva i ombinaciju brzih i srednje brzih insulina.
Inhibitori aldose reduktaze korisni u metodit ovog pronalaska uključuju one koji su poznati u struci. Oni uključuju sledeću listu koja nije konačna: a) jedinjenja spiro-izokvinolin-pirolidin tetrone otkrivena u U.S. Patent No. 4,927,831 (Malamas), čiji je sadržaj uključen u ovaj pronalazak samim citiranjem, koji uključuju ARI-509, takođe poznati kao minalrestat ili Spiro[izokvinolin-4(1H), 3'-pirolidin]-l,2',3,5'(2H)-tetron, i njihovi analozi, b) 2- [(4-bromo-2-fluorofenil)metiI]-6-fiuoro- (9CI); c) jedinjenja iz U.S. Patenta No. 4,439,617, čiji je sadržaj ovde uključen samim citiranjem, koja uključuju Tolrestat, takođe poznat i kao Glicin, N-[[6-metoksi-5-(trifluorometil)-l-naphtalenil]tioksometil]-N-metil-(9CI) ili AY-27773 i njegovi analozi; d) Sorbinil (Registarski br. 68367-52-2) takođe poznat kao Spiro[4H-l-benzopiran-4,4'-imidazoline]-2',5'-dione, 6-fluoro-2,3-dihidro-, (4S)-(9CI) ili CP 45634; e) Metosorbinil; f) Zopolrestat, koji je 1-ftalazinesirćetna kiselina, 3,44-dihidro-4-okso-3-[[5-(trifluorometil)-2-benzotiazolil]metil]-(9CI) (Registarski br.l 10703-94-1); g) Epalrestat, koji je 3-Tiazolidinesirćetna kiselina, 5-[(2E)-2-metil-3-fenil-2-propenilidene]-4-okso-2-tiokso-, (5Z)-(9CI) (Registarski br. 82150-09-9); h) Zenarestat (Registarski br. 112733-40-6) ili 3-[(4-bromo-2-fluorofenil)-metil]-7-hloro-3,4-dihidro-2,4-diokso-l(2H)-kvinazoline sirćetna kiselina; i) Imirestat, takođe poznat kao 2,7-difluorospiro(9H-fluorene-9,4'-imidazolidine)-2',5'-dione; j) Ponalrestat (Registarski br.72702-95-5), koji je 1-ftalazinesirćetna kiselina, 3-[(4-bromo-2-fluorofenil)metil]3,4-dihidro-4-okso-(9CI) i takođe poznat kao Stalil ili Statil; k) ONO-2235, koji je 3-Tiazolidinesirćetna kiselina, 5-[(2E)-2-metil-3-fenil-2-propenilidene-4-okso-2-tiokso-, (5Z)-(9CI); 1) GP-1447, koji je (3-[(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil]-5-metilfenilsirćetna kiselina};
m) CT-112, koji je 5-(3-etoksi-4-pentiIoksifenil)-2,4-tiazolidinedion;
n) BAL-ARI 8, koji je Glicin, N[(7-fluoro-9-okso-9H-ksanten-2-il)sulfonil]-N-metil-)9CI), Reg.No. 124066-40-6));
o) AD-5467, koji je 2,3-dihidro-2,8-bis(l-metiletil)-3-tioksoks-4H-l,4-benzoksazine-4-sirćetna kiselina oblika hloridne soli (4H-1,4-Benzoksazine-4-sirćetna kiselina, 2,3-dihidro-2,8-bis(l-metiletil)-3-tiokso-(9Cl);
p) ZD5522, koji je (3',5'-dimetil-4'-nitrometilsulfonil-2-(2-tolil)acetanilide);
q) 3,4-dihidro-2,8-diizopropil-3-tiokso-2H-l,4-benzoksazine-4-sirćetna kiselina;
r) 1 -[(3-bromo-2-benzofuranil)sulfonil]-2,4-imidazolidinedione (M-16209),
s) NZ-314, koji je 1-Imidazolidinesirćetna kiselina, 3-[(3-nitrofeniI)metiI]-2,4,5-triokso-9(CI) (Registarski br. 128043-99-2),
t) l-phtalazinesirćetna kiselina, 3,4-dihidro-4-okso-3-[(5-trifluorometil)-2-benzotiazol i l]-meti 1];
u) M-79175, koji je Spiro[4H-l-benzopiran-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione;
6-fluoro-2,3-dihidro-2-metil-, (2R, 4S)-(9CI);
v) SPR-2I0, koji je 2H-l,4-Benzotiazine-2-sirćetna kiselina, 3, 4-dihidro-3-okso-4-[(4,5,7-trifluoro-2-benzotiazolil)metiI]-(9CI);
w) Spiro[pirolidine-3,6'(5'H)-pirolo[l,2,3-de][l,4]benzoksazine]-2,5,5'-trione, 8'-hloro-2'-3'-dihidro-(9CI)(takođe poznat kao i 138 ili 8-hloro-2',3'-dihidrospiro[pirolizine-3,6'(5H)-pirolo-[l,2,3-de]-[l,4]benzoksazine]2,5,5'-trion);
x) 6-fluoro-2,3-dihidro-2',5'-diokso-(2S-cis)-spiro[4H-l-benzopiran-4,4'-imidazolidine]-2-karboksamide (takođe poznat kao SNK-860);
ili farmaceutski prihvatljivi oblik soli jednog ili više od ovih jedinjenja.
Među više preporučene inhibitore aldose reduktaze ovog pronalaska spadaju minalrestat, Tolrestat, Sorbinil, Metosorbinil, Zopolrestat, Epalrestat, Zenarestat, Imirestat i Ponalrestat ili farmaceutski prihvatljive oblike njihovih soli.
Inhibitori alfa-glucosidaze korisni za metodu ovog pronalaska uključuju miglitol ili akarboze, ili farmaceutski prihvatljive oblike njihovih soli.
Agensi Sulfonilureje korisni za metodu ovog pronalaska uključuju glipizide, Glvburide (Glibenclamide) Clorpropamide, Tolaliamide, Tolazamide i Glimepiride, ili farmaceutski prihvatljive oblike njihovih soli.
Po mogućstvu, pomenuti dodatni farmaceutski aktivni agens odabira se iz grupe koja se uključuje insuline brzog dejstva, insuline srednje brzog dejstva, insuline dugog dejstva,
kombinaciju insulina brzog dejstva i insulina srednje brzog dejstva, Inalrestat, Tolrestat, Sorbinil, Metosorbinil, Zopolrestat, Epalrestat, Zenarestat, Imirestat, Ponalrestat, ONO-2235, GP-1447, CT-112, BAL-ARI 8, AD-5467, ZD5522, M-16209, NZ-314, M-79175, SPR-210, ADN 138, ili SNK-860, Miglitol, Akarbose, Glipizide, Glyburide, Chlorpropamide, Tolaliamide, Tolazamide, ili Glimepriride.
Dodatni cilj ovog procesa jeste proces sa pripremu supstituisanih derivata metilen amida u skladu sa formulom I.
Ovi supstituisani derivati metilen amida iz ovog pronalaska mogu da se pripreme od govotih početnih materijala koristeći dole navedene opšte metode i procedure. Sasvim je jasno da tamo gde se navode tipični ili preporučeni eksperimentalni uslovi (t.j. temperatura reakcije, time, molovi reagenasa, rastvarači, itd.), mogu se koristiti i drugi eksperimentalni uslovi, osim ako nije drugačije navedeno. Optimualni uslovi reakcije mogu da se menjaju sa određenim reaktantima ili rastvaračima koji se koriste, ali takve uslove lako može da odredi stručnjak za ovu oblast rutinskim postupkom optimizacije.
Jedinjenja formule (Ia) su dobijena sledećim skupom opštih metoda i procedura:
Supstituenti (Ia) su kako su gore definisani, a R8 je H, (Ci-C6)alkil ili (3-8 -člani) cikloalkil grupa.
Generalno, supstituisani derivati metilen amida u skladu sa opštom formulom (I) mogu se dobiti pomoću nekoliko procesa, korišćenjem hemijske protokole za fazu rastvora i za čvrstu fazu. Zavisno od prirode Cy, R<1>, R<2a>, R<2b>i R<8>, neki procesi će biti više preporučene od drugih, a izbor najpogodnijeg procesa pravi sam strulčnjak za ovu oblast.
Priprema korišćenjem čvrste faze:
Generalno, supstituisani metilene amide derivat formule (I) mogu se dobiti pomoću initial sinteza of esters (Ia) i their subsequent hidrolysis da se dobije rise to supstituisani metilene amide derivat of general formula (I).
a) Karboksamidom i sulfonamidom supstituisani derivati metilen amida formule ( I)
U sledećoj opštoj pripremi karboksamidom i sulfonamidom supstituisanih derivata
metilen amida formule (I), naznačeno time da R<1>, R<2a>, R<2>biCy su kako je gore opisano, ilustrovače se dole (visi Crtež A dole).
Supstituisani derivati metilen amida formule (I) mogu da se pripremaju kupliranjem odgovarajućih derivata karboksilne kiseline (LG2-CO-CO-R<8>), naznačeno time da LG2bude odgovarajuća grupa koja odlazi - uključujući Cl, N-hidroksi sukcinimid ili benzotriazol-l-il - i primarni ili sekundarni amin Cy-CR<2a>R<2b->NHR'. Priprema pomenutih derivata amida obavlja se koristeći uslove i metode dobro poznate stručnjacima za ovu oblast da pripreme jednu amidnu vezu od jednog amina i karboksilne kiseline ili derivata karboksilne kiseline (na pr. kiseli hlorid), sa satandardnim agensima za kupliranje (udvajanje), kao što su na pr. DIC, EDC, TBTU, DECP, DCC, PyBOP<®>, Izoaliil hloroformat ili ostali u prusustvu ili bez prisustva baza kao što su TEA, DIEA, NMM u odgovarajuće rastvaraču kao što su DCM, THF ili DMF. Supstituisani metilen amidi formule (la) se onda podvrgavaju hidrolizi korišćenjem hidroksida (na pr. NaOH) i dovodeći do željenog jedinjenja formule (I).
Crtež A
Opšta priprema u skladu sa ovim pronalaskom takođe uključuje jedinjenja formule (I) kojima je Cy specifično supstituisan za bilo -CO-NR R , -NH-CO-R ili -SC»2-R<3>R<3>kao što je opisano na crtežima dole, naznačeno time da R<3>i R3 budu kako je gore opisano, i gde hemijska transformacija jedinjenja formule (Ia), takođe omogućava dobijanje jedinjenja formule (I).
b) Karboksamidom i sulfonamidom supstituisani derivati metilen amida formule ( 1- 1)
U sledećem opisu daje se opšta priprema karboksamidom i sulfonamidom supstituisanih
derivata metilen amida formulr (1-1) - t.j. jedinjenja formule (I), naznačeno time da Cy bude kako je gore definisano i da se supstituiše bilo -CO-NRJ3 RJ 3' (X = -CO-) ili -S02-
NR3R3
(X = -SO2-) - će biti ilustrovano (vidi Crtež 1 dole).
Supstituisani derivati metilen amida formule (1-1), naznačeno time da Cy bude supstituisano za
-CO-NR<3>R<3>' može da se priprema od odgovarajućih karboksilnih derivata (II-l), naznačeno time da LGibude pogodna grupa koja odlazi - uključujući OH, Cl, O-alkil ili O-alkilaril i iz primarnog ili sekundarnog amina -NHR<3>R<3>, naznačeno time daR<3>, R3 budu nezavisno jedan od drugoga odabrani iz grupe koja se sastoji od H, (Ci-Cis)alkil, (C2-Ci2)alkenil, (C2-Ci2)alkinil, aril, heteroaril, (3-8-člani)cikloalkil ili heterocikloalkil, (Ci-Ci2)alkil aril ili heteroaril, (C2-C|2)aIkenil-aril ili -heteroaril, (C2-Ci2)alkinil-aril ili - heteroaril. Jedan opšti protokol za takvu pripremu dat je dole u Primerima (vidi Metod A), korišćenjem uslova i metoda dobro poznatih stručnjacima za ovu oblast da pripreme amidnu vezu od jednog amina i karboksilne kiselina ili derivata karboksilne kiselina (na pr. kiseli hloride), sa standardnim agensima za kupliranje, kao što su na pr. DIC, EDC, TBTU, DECP, DCC, PyBOP<®>, Izoaliil hloroformat ili ostali u prisustvu ili odsustvu baza kao što su TEA, DIEA, NMM u odgovarajućem rastvaraču kao što su DCM, THF ili
DMF.
Supstituisani metilen amidei formule (1-1), naznačeno time da Cy bude supstituisan sa - S02-NR<3>R<3>' (X=-S02-) može takođe da se pripremi od odgovarajućih derivata sulfonske kiselina (II-1), naznačeno time da LGibude grupa koja odlazi kao što su na pr. OH, Cl, O-Alkilaril ili O-Alkil, i primarni ili sekundarni amin NHR3R3 (vidi Crtež 1; Metod A).
Crtež 1
Derivati karboksilne kiseline i sulfonske kiseline (II-1) (naznačeno time da X = -CO- ili - SOV) mogu da se dobiju od odgovarajućeg amin (III—1'), naznačeno time da P = H, kupliranjem sa esterom kako je navedeno u Koraku 1. Prema tome, LG2 je grupa koja odlazi (na pr. Cl, N-hidroksi sukcinimid, benzotriazol-l-il).
Pomenuti amini (HM') u kojima P biva H, mogui da se dobiju deprotekcijom od njihovih odgovarajućih zaštićenih formi, naznačeno time da P jeste protektivna grupa kao što su na pr. Boe ili Fmoc. Za sve metode protekcije, deprotekcije vidi Philip J. Kocienski, u" Protektivne grupe",Georg Tieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 i, Theodora W. Greene i Peter G. M. VVuts u" Protectivne grupe u organskoj sintezi",treće izdanje, John Wiley & Sons Inc., 1999 (NY).
U skladu sa daljim procesom, supstituisani metilen amidi formule (1-1), naznačeno time da Cy bude supstituisan sa -CO-NR<3>R<3>' ili -S02NR<3>R<3>' (X = -CO- ili -S02-) može da se priprema od odgovarajućih amina (III-1) kupliranjem sa ester LG2-CO-CO-OR<8>naznačeno time da R<8>bude jedna alkil grupa i LG2grupa koja odlazi kao što su na primer CI, N-hidroksi sukcinimide, ili benzotriazol-l-il, kao što su gore opisani na Crtežu 1 (Metod B).
Jedinjenja (III-1), naznačeno time da P bude H ili ma koje zaštitne grupe kao što su Boe ili Fmoc, mogu da se pripreme dodavanjem odgovarajućih derivata karboksilne ili sulfonične kiseline (III-1') (X=-CO-, X=-S02- istim redosledom), naznačeno time da LGibude grupa koja odlazi kao što su na pr. OH, Cl ili O-alkil, sa primarnim ili sekundarnim aminima NHR3R3 pratećihemijske protokole za fazu rastvora kao što su opisani u Primerima i pokazani na Crtežu 1 (Metod B).
c) Supstituisani derivati metilen amida formule ( 1- 2)
U skladu sa daljim procesom, supstituisani derivati metilen amida formule (1-2), t.j.
supstituisani derivati metilen amida formule (I), naznačeno time da Cy bude supstituisan sa -NR<3>COR<3>i R3 i R<3>su kako je gore opisano, može da se priprema od odgovarajućeg amina (II-2), naznačeno time da P' bude H, i LGi-CO-R3 (XI) (X- -CO-) prateći protokole opisane u Primerima i pokazano na Crtežu 2 (Metod C). LGije pogodna grupa koja odlazi kao što su na pr. Cl, OH ili O-alkil.
Crtež 2
Amini formule (II-2) naznačeno time da P' bude H, mogu se dobiti pomoću deprotekcije njihove odgovarajuće zaštićene forme, naznačeno time da P' bude protektivna grupa kao što su na pr. Boe ili Fmoc.
Amini formule (II-2) naznačeno time da P' bude H ili ma koje protektivne grupe kao što su Boe ili Fmoc, mogu se dobiti od odgovarajućeg amin (III-2'), naznačeno time da P bude H, kupliranjem sa esterom kao što je navedeno u Koraku 1. Prema tome, LG2 je grupa koja odlazi (napr. Cl, N-hidroksi sukcinimide, benzotriazol-l-il).
Pomenuti amini (III-2'), naznačeno time da P bude H, mogu se dobiti pomoću deprotekcije njhove odgovarajuće protektovane forme, naznačeno time da P bude protektivna grupa kao što su na pr. Boe ili Fmoc.
U skladu sa jednim oblikom, supstituisani derivati metilen amida formule (1-2), naznačeno time da Cy bude kako je gore opisano, mogu biti supstituisani sa -NR<3>COR<3>i može da se priprema od odgovarajućih amina (III-2), naznačeno time da P bude H, kupliranjem sa esterom LG2-CO-COOR<8>, naznačeno time da R<8>bude (Ci-Cćjalkil, po mogućstvu etil ili metil, i LG2 je grupa koja odlazi kako je gore opisano (vidi Crtež 2 (Metod D)).
Amini (III-2), naznačeno time da P bude H, mogu da se dobiju deprotekcijom njihovih odgovarajućih protektovanih formi, naznačeno time da P bude protektivna grupa kao što su na pr. Boe ili Fmoc.
Jedinjenja (III-2), naznačeno time da P bude H ili ma koje protektivne grupe kao što su Boe ili Fmoc, pripremaju se dodavanjem odgovarajućih amina (III-2'), naznačeno time da P' bude H, sa derivatima formule LG1-CO-R<3>(XI) (X= -CO-), naznačeno time da LGibude pogodna grupa koja odlazi kao što su na pr. Cl, OH ili O-alkil prateći protokole opisane u Primerima i kako je opisano gore pod Metod D.
Jedinjenja formule (1-2) naznačeno time da X bude različito od karbonilne funkcionalnosti mogu da se pripreme zamenom jedinjenja formule (XI) onima koji sadrže odgovarajuće funkcionalne grupe, na pr. sulfonil hloride, izocijanate, izotiocijanate, hloroformate, supstituisane alkil halide, epoksidr ili druge da se dobiju sulfonamid, urea, tiourea, karbamate supstituisani alkil derivati, supstituisani a, P-aminoalkoholi, ili drugo, istim redosledom.
d) Priprema prekursorskih jedinjenja formule ( 1- 3)
U skladu sa drugim procesom, supstituisani derivati metilen amida formule (1-3), t.j.
supstituisani derivati metilen amida formule (I), naznačeno time da Cy bude supstituisan za oksadiazol (kao primer za heteroaril) i R3 je kako je gore definisano, može da se priprema od odgovarajućih derivata kiselina formule (II-l), naznačeno time da LGibude pogodna grupa koja odlazi kao što su na pr. Cl, OH ili O-alkil i imid oksim formule (X) prateći protokole kao što su opisani u Primerima i pokazani na Crtežu 3 (Metod E). Prema tome, početni derivati kiselina formule (II-1) saguju sa imide oksimom formule (X) korišćenjem standardnih agenasa za kupliranje, kao što su. DIC, EDC, TBTU, DECP, DCC, PyBOP<®>, Izoaliil hloroformat ili ostali u odgovarajućem rastvaraču kao što su
DCM, praćeno izlaganjem bazu, kao što je piridin, da se pospeši cklizacija koja daje oksadiazol formule (1-3).
U skladu sa jednim alternativnim procesom, ovi supstituisani metilen amidi formule (1-3) mogu da se pripreme od odgovarajućih amina (III-3) kupliranjem sa esterom LG2-CO-CO-OR<8>naznačeno time da R<8>bude jedan alkil ili cikloalkil grupa i LG2bude grupa koja odlazi kao što su na primer Cl, N-hidroksi sukcinimide, ili benzotriazol-l-il, kao što su opisani na Crtežu 3 (Metod F).
Jedinjenja (IH-3), naznačeno time da P bude H, mogu se dobiti pomoću deprotekcije njihovih odgovarajućih protektovanih formi, naznačeno time da P bude protektivna grupa kao što su na pr. Boe ili Fmoc.
Jedinjenja (III-3), naznačeno time da P bude H ili ma koja protektivna grupa kao što su Boe ili Fmoc, može da se priprema od njihovih prekursora formule (III-l') i amid oksima formule (X) prateći protokole kao što su opisani u Primerima i pokazani na Crtežu 3 (Metod F).
Crtež 3
e) Priprema prekursora jedinjenja formule ( 1- 4)
U skladu sa drugim procesom, supstituisani derivati metilen amida formule (1-4), t.j. supstituisani derivati metilen amida formule (I), naznačeno time da Cy bude supstituisan za X, i X je halogen atom (na pr. Br, I, Cl) ili neka pogodna grupa koja odlazi kao što su - OSO2CF3, i može da se priprema od odgovarajućih derivata kiseline formule (II-4), prateći protokole kao što su opisani u Primerima i pokazani na Crtežu 4 (Metod G).
Tako, derivati formule (II-4) mogu da reaguju sa supstituisanim alkinom formule (XII) u prisustvu ili odsustvu aditiva, kao što su bakarne (I) soli u kombinaciji sa paladijumskim katalizatorima, (na pr. paladijum tetrakis (trifenilfosfine), i aminima (na pr. trietilamin). Preporučeni uslovi podrazumevaju korišćenje bakar (I) bromida, paladijum tetrakis(trifenil-fosfine) u trietilaminu na pr. 90°C.
U skladu sa daljim procesom, supstituisani metilen amidi formule (1-4) mogu da se pripreme od odgovarajućih amina (III-4) kupliranjem sa esterom LG2-CO-CO-OR<8>naznačeno time da R<8>bude jedna alkil grupa i LG2 je grupa koja odlazi kao što su Cl, N-hidroksi sukcinimid ili benzotriazol-l-il, kao što su opisani na Crtežu 4 (Metod H).
Jedinjenja (III-4), naznačena time da P bude H, mogu se dobiti pomoću deprotekcije njihovih odgovarajućih protektovanih formi, naznačeno time da P bude protektivna grupa (napr. Boe ili Fmoc).
Jedinjenja (III-4), naznačeno time da P bude H ili ma koja protektivna grupa (na pr. Boe ili Fmoc), može da se priprema od njihovih prekursora formule (III-4') i jednog alkina formule (XII) prateći protokole kao što su opisani u Primerima i pokazani na Crtežu 4 (Metod H).
Crtež 4
f) Priprema prekursora jedinjenja formule ( III)
Prekursorskajedinjenja formule (III), (uključujući III-l', III-1, III-2', III-2, III-3, III-4, ili
III-4'), ponemuta na Crtežima 1, 2, 3 i 4, naznačeno time da Cy može biti supstituisan jednim entitetom Q, kao supstituisani ili nesupstituisani aril ili supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, na pr. oksadiazol, a supstituisani ili nesupstituisani cikloalkil entitet, ili -CO-NR.V, -COOR3, -NP'R3, -NR<3>COR<3>', -CO-LG,, -S02-LGi, -S02NR<3>R<3>', -CsC-R<3>naznačeno time da R<3>i R3 može biti nezavisno jedan od drugoga, supstituisani ili nesupstituisani (Ci-Cis)alkil ili X naznačeno time da X bude kako je definisano pod e), može da se priprema od odgovarajućih prekursora formule (VII), (VIII) ili (IX), koristeći raznovrsne strategije za sintezu za šta su neki primeri navedeni dole na Crtežu 5. • Jedinjenja formule (III) - naznačeno time da R<2b>bude H - mogu na primer da se pripremaju alkilacijom amina (IV) - naznačeno time da R<1>bude kako je gore definisano i naznačeno time da P bude H ili odgovarajuća protektivna grupa kao što su na pr. Boe ili Fmoc - sa karbonilnim derivatima (IX), naznačeno time da R<2a>bude kako je gore definisano. Ova reakcija (vidi Crtež 5, Metod I) može biti obavljena u
prisustvu odgovarajućeg redukcionog agensa uključujući NaBH(OAc)3, NaBH3CN, NaBH4ili vodonik i odgovarajući katalizator kao što su Pd/C ili PtCh-• Alternativno, jedinjenja formule (III) mogu da se pripreme alkilacijom amina formule (IV) sa derivatima formule (VIII), naznačeno time da LG bude pogodna grupa koja odlazi uključujući Cl, Br, I, OH, OMs, OTs (vidi Metod J). R<2a>i R2bsu kako je gore definisano. • Takođe, jedinjenja formule (III) mogu da se pripreme alkilacijom amina formule (VII), sa alkilirajućim agensima formule (VI) naznačeno time da LG bude gore-pomenuta grupa koja odlazi (Crtež 5, Metod K). • Joj jedna alternative je prikazana na Crtežu 5, Metod L. Ovaj oblik ilustruje pripremu jedinjenja formule (III) alkilacijom amina formule (VII) karbonilnim derivatima (V) - naznačeno time da A bude kako je gore definisano - u prisustvu agensa redukcije kao što su na pr. NaBH(OAc)3, NaBH3CN, NaBH4ili vodonik sa odgovarajućim katalizatorom kao što je na pr. Pd/C ili Pt02, da bi se dobilo jedinjenje formule (III), naznačeno time da R<1>bude -CH-R<5->A u kome se R<5>odabira iz grupe koja se sastoji od sledećeg: (Ci-Ci2)alkil, po mogućstvu (Ci-C6)alkil, (C2-Ci2)alkenil, (C2-Ci2)alkinil, aril, heteroaril, (3-8-člani)cikloalkil ili heterocikloalkil, (Ci-Ci2)alkil-aril ili (Ci-Ci2)alkil-heteroaril, (C2-Ci2)alkenil-aril ili -heteroaril, (C2-Ci2)alkinil-aril ili - heteroaril. Crtež 5
Prekursori jedinjenja formule (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) ili (IX) su ili komercijalno dostupni ili se lako mogu dobiti iz početnih materijala kao što su oni odabrano od: (dl)-trans-2-benziloksiciklopentilamin, l-(l-naftil)etilamin, 1,2,3,4-tetrahidro-l-naftilamin, 1,2-dodecilen oksid, 1-aminoindan, l-deoksi-l-(metilamino)glucitol, 2-amino-2-hidroksimetil)-1,3-propanediol, 2-(2,4,6-trimetil-fenil)-etilamin, 2-(3-hlorofenil)etilamin, 2-(3-metoksifeniI)etilamin, 2-(4-bifenil)etilamin, 2-(4-metoksifenil)etilamin, 2,2-difeniletilamin, 2-amino-l-metoksipropan, 2-fluorobenzaldehid, 2-formiltiazol, 2-morfolino-l,3-tiazole-5-karbaldehid, 2-fenoksifenetilamin, 2-fenilglicin etil ester hidrohlorid, 2-piridinekarbox-aldehid, 2-kvinoksaloil hlorid, 2-tiophenekarboksaldehid, 3-(benziloksi)aniline, 3-(trifluorometil)benzaldehid, 3,3-difenilpropilamin, 3,5-dihlorobenzilamin, 3-aminofeniI trifluorometil sulfone, 3-karboksibenzaIdehid, 3-hIorobenzaldehid, 3-cijanobenzaldehid, 3- hidroksibenzaldehid, 3-jodobenzoil hlorid, 3-nitrobenzaldehid, 3-fenilbenzil amin hidrobromid, 3-fenilpropilamin, 3-piridinekarboksaldehid, 3-tiophenekarboksaldehid, 4-(l,2,3-tiadiazol-4-il), benzilamin hidrohlorid, 4-(aminometil)-l-N-Boc-aniline, 4-(dimetilamino)fenil izocijanate, 4-(metil-sulfonil)benzaIdehid, 4-(trifluorometil)benzilamin, 4-amino-l-benziIpiperidine, 4-benzamidobenzilamin, 4-bromoaniline, 4-hlorometilbenzoil hlorid, 4-hloro-benzaldehid, 4-cijanobenzaldehid, 4-dimetilaminobenzaldehid, 4-formil-benzoična kiselina, 4-formil-benzoična kiselina benzil ester, 4-hidroksibenzaIdehid, 4-metoksibenzen-sulfonil hlorid, 4-nitrobenzaldehid, 4- n-pentilbenzilamin hidrohlorid, 4-pentil-benzilamin hidrohlorid, 4-fenoksianilin, 4-fenoksibenzaldehid, 4-fenoksi-benzilamin, 4-fenoksifenetilamin, 4-fenilaliilamin, 4-piridinekarboksaldehid, 4-tolil boronska kiselina, 5-formil-2-tiophenekarboksilna kiselina, 6-(trifluorometil)piridin-3-karboksaldehid, anilin, benzaldehid, benzoilperoksid, benzilamin, hloro-okso-sirćetna kiselina etil ester, cis-delta 9-trans-tetradecenoil hlorid, cikloheksil izocijanat, cikloheksil izocijanat, ciklopentanon, dl-3-amino-3-fenilpropionska kiselina, dl-alfa-metil-benzil-amin, dodecilamin, Fmoc-(3-aminometil)-benzoična kiselina, Fmoc-(4-aminometil)-benzoična kiselina, heksanoil hlorid, izopropilamin, litijum hidroksid monohidrat, 1-fenilglicin t-aliil ester, metil 4-formilbenzoate, N-bromo-sukcinimid, oktilamin, p-anisaldehid, pentadecilamin, piperonal, piperonilamin, natrijum cijanoborohidrid, natrijum triacetoksiborohidrid, tetraaliilamonijum iodide, tetradec-9-enoil hlorid , tetrakis-trifenilfosfine paladium(O), tiophene-2-etilamin, trans-2-fenil-ciklopropilamin hidrohlorid, trans-3-(trifluorometil)cinamoil hlorid, tridekanoična kiselina, tridekanoil hlorid.
Preporučeni proces za pripremu jedinjenja formule (III) prikazanje gore na Crtežu 5, Metod I. Otuda, reduktivna aminacija karbonilnih jedinjenja formule (IX) naznačeno time da Q bude -COO-Bn obavlja se sa aminima formule (IV) i reduktivnim agensom kao što je NaBH(OAc)3u odgovarajućem rastvaraču kao što su DCE ili THF. Ovaj proces na taj način daje amin formule (III), naznačeno time da Q bude C(0)OBn.
U skladu sa metodama opisanim na u Crtežu 1 (Metod A), rezultujući amin (III) kuplira se sa esterom LG2-CO-COO-R<8>, naznačeno time da R<8>bude jedan (Ci-Cć)alkil ili cikloalkil, po mogućstvu etil ili metil, i LG2bude grupa koja odlazi kao stoje na pr. Cl, u prisustvu jedne baze kao što je DIEA u aprotičnom rastvaralu (kao što su na pr. DCM ili THF), dajući na taj način supstituisane derivate metilen amida formule (II-1). Naknadna benzilska deprotekcija korišćenjem standardnih IVPd metoda i praćena kupliranjem rezultujuće kiseline, naznačeno time da X bude CO i LGibude -OBn, sa aminima - NHR3R3, korišćenjem standardnog karbodiimida - ili standardnog mešanog anhidrida-posredovanom metodom daje željena jedinjenja formule (1-1), naznačeno time da R<8>bude etil ili metil (vidi Crtež 1). Ova druga jedinjenja mogu biti hidrolizovana da se dobiju jedinjenja formule (Ia) ovog pronalaska, naznačeno time da R<8>bude H, tretmanom sa with hidroksidom kao što su na pr. NaOH u odgovarajućem protičkom rastvaraču (kao što je na pr. EtOH), praćeno acidifikacijom reakcione mešavine.
U skladu sa dalje preporučenim procesom pripreme jedinjenja formule (Ia), karbonil derivata formule (IX) (vidi Crtež 5), naznačeno time da Q bude -CONR3R3 može da se priprema od njihovih komercijalno dostupnih oblika ili onih koji se lako mogu dobiti koristeći komercijalni početni materijal prekursora u kojima Q je -COOH i amini HNR3R3 korišćenjem standardog karbodiimida- ili standardne mešavine s podredovanim mešanim anhidridom. Reduktivna aminacija karbonilnih derivata formule (IX) naznačeno time da Q bude -CONR3R3 sa aminima formule (IV) i jedan reduktivni agens kao što je NaBH(OAc)3u odgovarajućem rastvaraču kao što su DCE ili THF daje amin formule (III) naznačeno time da Q bude -CONR3R3, prateći metode opisane u Metodi I, Crtež 5. Rezultujući amin (III) kuplira se sa esterom LG2-CO-COO-R<8>, naznačeno time da R<8>bude jedan (Ci-C6)alkil ili cikloalkil, po mogućstvu etil ili metil, i LG2 je grupa koja odlazi kao što je na pr. Cl, u prisustvu baze kao što je DIEA u aprotičnom rastvaraču (kao što su na pr. DCM ili THF) dajući ester (1-1). Ova druga jedinjenja mogu biti hidrolizovana do jedinjenja formule (Ia) ovog pronalaska, naznačeno time da R bude H, pomoću njihovog tretmana hidroksidom kao što je na pr. NaOH u odgovarajućem protičnom rastvaraču (kao što je na pr. EtOH), praćeno acidifikacijom reakcione mešavine
Bazne soli jedinjenja formule (I) pripremaju se na uobičajeni način kao što je poznato stručnjacima za ovu oblast. Posebno N-Me-D-glukamin i trometamin (t.j 2-amino-2-(hidroksimetil)-l,3-propanediol) soli ovog pronalaska daju akvasolubilne derivate i unapređuju biološku raspoloživost.
Metode pripreme supstituisanih metilen amida formule (I) ovog pronalaska u skladu sa gornjim protokolima imaju specifičnu prednost u tom smislu što su pogodni i ekonomični u tom smislu da uključuju samo nekoliko koraka.
g) Priprema korišćenjem čvrste faze i/ ili mešane čvrsto/ rastvorske faze:
U skladu sa još jednim opštim pristupom, supstituisani metilen amidi u skladu sa opštom
formulom (Ia), naznačeno time da supstituenti R<1>, R<2a>, R<2b>i Cy budu kako je gore opisano, mogu da se pripreme by protokolima za sintezu čvrste faze i/ili mešane čvrsto/rastvorske faze kao što su oni opisani u primerima i pokazani na Crtežima 1, 2, 3, 4,5 i 6 gore koristeći dobro poznate tehničke pristupe (kao što je IRORI<®>). Stručnjak za ovu oblast će lako shvatiti da u osnovi isti uslovi, metode i reagensi kao što su gore opisani u Crtežima 1, 2, 3 i 4 za sintezu rastvorske faze jedinjenja formule (Ia) mogu da se primene na sintezu čvrste faze i/ili mešane čvrsto/rastvorske faze pomenutih jedinjenja. U kontektstu takvog protokola za sintezu čvrste faze i/ili mešane čvrsto/rastvorske faze, R3 je kako je gore definisano. Cepanje iz smole se postiže u kiselim uslovima, dajući odgovarajuće supstituisane derivate metilen amida formule (Ia). Treba razumeti da uz tipove smola koji su pomenuti u Primerima kao što su na pr. Sasrin aldehid smole, drugi odgovarajući reagensi, a posebno smole, poznate stručnjacima za ovu oblast, mogu da se koriste za sintezu čvrste faze jedinjenja opšte formule (Ia).
Ispunjeni kružići na donjem Crtežu 6 ilustruju perle smole na koje se povezuju jedinjenja are linked tokom sinteze čvrste faze.
U jednom specifično preporučenom procesu, amini vezani za smole formule NHR<3>R<6>
(D), naznačeno time da R predstavlja ma koju pogodnu smolu (Crtež 6) i R bude gore-definisan u datom opisu, pripremaju se od komercijalnodostupnih perseili onih koji se
lako mogu pripremiti od smola kao što su na pr. Sasrin aldehid ili bromo-Wang smole i
amini, koristeći uslove standardne reduktivne aminacije ili alkilacije dobro poznate stručnjacima za ovu oblast. Za smolu vezani amini NHR<3>R<6>(D) onda mogu da aciliraju jedinjenja formule (VIII-1') naznačeno time da X bude -CO- i LGije Cl u prisustvu baze kao stoje na pr. DIEA, u odgovarajućem rastvarač kao što su NMP ili DCM; ili X može takođe takođe da bude -SO2- i LGije Cl koristeći standardne uslove koji uključuju bazu kao što je DIEA u aprotičnom rastvaraču kao što su DCM ili THF dajući jedinjenja formule (VIII-1) (Crtež 6, Metod N).
U skladu sa metodama iznetim na Crtežu 5 (Metod J), pomeranje grupe koja odlazi LG od potonjih za smolu vezanih intermedijata (VIII-1) njihovom reakcijom sa aminima NHPR<1>(IV) u prisustvu jodida kao što su TBAI ili Nal u odgovarajućem rastvaraču kao što su na pr. NMP na odgovarajućoj temperaturi kao što je 80°C može da proizvede za smolu vezana jedinjenja formule (III-l). Konačno, ovo jedinjenja se kuplira sa esterom LG2-CO-COO-R<8>, naznačeno time da R<8>bude po mogućstvu etil ili metil i LG2bude grupa koja odlazi kao što je na pr. Cl, u prisustvu baze kao što je DIEA u aprotičnom rastvaraču (kao što su na pr. DCM ili THF) dajući za smolu vezani ester (1-1). Ova potonja jedinjenja mogu da se hidrolizju u jedinjenja formule (Ia) ovog pronalaska, naznačeno time da R<8>bude H, pomoću tretaman hidroksidom kao stoje na pr. NaOH u odgovarajućem rastvaraču (kao stoje na pr. THF). Cepanje od smole se obavlja u kiselim uslovima (kao što je na pr. a DCM rastvor sa sadržajem 20 % TFA), dajući odgovarajući željeni supstituisani derivat metilen amida formule (Ia).
Crtež 6
U jednom drugom preporučenom pristupu sintezi ( Metod N), za smolu vezani amini formule NHR<6>R<3>(D), naznačeno time da R<6>predstavlja odgovarajuću smolu (Crtež 6) može se acilirati sa jedinjenjima formule (VII-T), naznačeno time da X bude -CO-, LGije OH,R1,R2a,R2b, R<3>i R<5>su kako je gore definisano i P je protektivna grupa kao što su Fmoc ili Pht, koristeći standardne uslove koji uključuju reagens za kupliranje kao što je na pr. PyBOP<®>, u odgovarajućem rastvaraču kao što su NMP ili DCM dajući za smolu vezana jedinjenja formule (VII-1). Isti smolu vezani amini formule NHR<6>R<3>mogu se sulfonilirati sa jedinjenjima formule (VII-1'), naznačeno time da X bude -SO2-, LGije Cl i P je protektivna grupa kao što su Fmoc ili Pht, koristeći standardne uslove koju uključuju bazu kao što je DIEA dajući za smolu vezana jedinjenja formule (VII-1). Ovi potonji intermedijati mogu da se deprotektuju prateći standardne uslove i onda da se alkiliraju prateći metode outlined in Crtež 5 (Metod H) da se dobiju jedinjenja formule (III-l). Konačno, ova jedinjenja se convertuju u željene supstituisane metilen amide formule (Ia), prateći metode opisane gore.
Kada se koriste kao farmaceutski agensi, supstituisani derivati metilen amida ovog pronalaska se tipično daju u obliku farmaceutskog preparata. Otuda, farmaceutski preparati koji obuhvataju jedinjenje formule (I) i farmaceutski prihvatljivi nosač, razblaživač ili ekscipijent su takođe obuhvaćeni obimom ovog pronalaska. Stručnjacima za ovu oblast je jasno da postoji čitav spektar ovih nosača , razblaživača ili ekscipijentnih jedinjenja pogodnih da se formuliše jedan farmaceutski preparat.
Jedinjenja ovog pronalaska, uz konvencionalno korišćeni adjuvant, nosač, diluent ili ekscipijent mogu da se pripreme kao farmaceutski preparati i njihove jedinice doziranja, i u takvim formulacijama se mogu koristiti u čvrstom stanju, kao što su tablete ili punjene kapsule, ili tečnosti kao što su rastvori, suspenzije, emulzije, eliksiri, ili kapsule punjene istima, sve za oralnu upotrebu, ili u obliku sterilnih injektabilnih rastvora za parenteralnu (uključujući supkutanu upotrebu). Ovakvi farmaceutski preparati i jedinice doziranja u njihovim oblicima mogu da obuhvate sastave u konvencionalnim proporcijama, sa ili bez dodatnih aktivnih jedinjenja ili principa, i takvi oblici jedinica doziranja mogu da sadrže svaku efikasnu odgovarajuću količinu aktivnog sastojka koja odgovara nameravanom rasponu dnevnih doza koje će se koristiti.
Kada se koriste kao farmaceutski agensi, supstituisani derivati metilen amida ovog pronalaska se tipično daju u obliku farmaceutskog preparata. Ovakvi sastavi se mogu pripremiti na način dobro poznat u farmaceutskoj struci i obuhvatiti najmanje jedno aktivno jedinjenje. Generalno, jedinjenja ovog pronalaska se daju u farmaceutski delotvornoj količini. Količinu ovog jedinjenja koja se zapravo daje tipično će odreditit lekar u svetlu relevantnih okolnosti, uključujući stanje koje treba tretirati, odabrani način davanja, konkretno jedinjenje koje se daje, starost, težinu, i odgovor individualnog pacijenta, težinu simptoma pacijenta, i slično.
Farmaceutski preparati ovih pronalazaka mogu se davati na čitav niz različitih načina uključujući oralni, rektalni, transdermalni, supkutani, intravenski, intramuskularni, i intranazalni. Sastavi za oralnu administraciju mogu imati oblik tečnih rastvora ili suspenzija, ili praha. Mnogo češće, međutim, ovi sastavi se daju ujedinicama doziranja kojima se olakšava precizno doziranje. Izraz "oblici jedinice doziranja" se odnosi na fizički razdvojene jedinice koje su pogodne za pojedinačno doziranje za ljudske ispitanike i druge sisare, svaka jedinica sa sadržajem prethodno utvrđene količine aktivne materije izračunate da se proizvede željeni terapijski efekat, u kombinaciji sa odgovarajućim farmaceutskim ekscipijentom. Tipični oblici jedinice doziranja uključuju prethodno punjene, prethodno merene ampule ili špriceve sa tečnim sastavom ili pilule, tablete, kapsule ili slično kada se radi o čvrstim sastavima. U takvim sastavima, supstituisani derivat metilen amida u skladu sa ovim pronalaskom je obično manja komponenta (od oko 0.1 do oko 50% težinski ili po mogućstvu od oko 1 do oko 40% težinski) gde su ostatak različiti nosači ili punioci koji pomažu da se formira željeni oblik doziranja.
Tečni oblici pogodni za oralnu administraciju mogu da uključuju odgovarajuće vodene ili nevodene nosače sa puferima, agense za suspenziju ili dispenziju, boje, arome, i slično. Čvrsti oblici mogu da uključuju, na primer, svaki od sledećih sastojaka, ili jedinjenja slične prirode: vezivo kao što su mikrokristalna celuloza, guma tragacanth ili želatin; ekscipijent kao što su škrob ili laktoza, agens za dezitegraciju kao što su alginična kiselina, Primogel, ili kukuruzni škrob; lubrikant kao što je magnezijum stearat; klizni agens kao što je koloidni silicijum dioksid; agens za zaslađivanje kao stoje saharoza ili saharin; ili sredstvo za poboljšavanje ukusa kao što su pepermint, metil salicilat, ili aroma pomorandže.
Sastavi za injekcije se tipično baziraju na injektabilnom sterilnom fiziološkom rastvoru ili fosfatom puferovanom slanom rastvoru ili drugim injektabilnim nosačima poznatim u struci. Kao stoje gore pomenuto, supstituisani derivati metilen amida formule (1) u takvom sastavu je tipično manja komponenta, često u rasponu od 0.05 do 10% težinski gde je ostatak injektabilni nosač ili slično.
Ove gore opisane komponente za sastave koji se daju oralno ili u vidu injekcija služe samo za svrhe ilustracije. Dodatni materijali kao i tehnike procesurianja i slično izneti us u Osmom delu knjigeRemington ' s Pharmaceutical Sciences,17. izdanje, 1985, Marck Publishing Companv, Easton, Pennsilvania, koji je uključen u ovaj pronalazak citiranjem.
Jedinjenja ovog pronalaska se takođe mogu davati i u oblicima sa kontrolisanim - usporenim oslobađanjem ili iz sistema za kontrolisano oslobađanje lekova. Opis reprezentativnih materijala za kontrolisano oslobađanje mogu se takođe naći u inkorporiusanim materijalima već citirane knjigeRemington ' s Pharmaceutical Sciences.U delu koji sledi ovaj pronalazak će biti ilustrovan uz pomoć nekih primera koji nisu dali da bi na ma koji način ograničili obim ovog pronalaska. Sledeće skraćeniceće se dalje koristiti u pratećim primerima: min (minut), h (čas), g (gram), mg (miligram), mmol (milimol), m.p. (tačka topljenja), eq (ekvuivalenti), mL (mililitar), u,L (mikrolitar), mL (mililitar), APCI (hemijska jonizacija atmu atmosferskom pritisku), ESI (Elektro-sprej jonizacija), L (litara), AcOEt (Etil acetat), Boe (tert-Alioksikarbonil), CH3CN (Acetonitril), DBU (Diazabiciklo [5.4.0]undec-7-en), DCC (Dicikloheksil karbodiimid), DCE (Dihloroetan), DIEA (Diizopropiletilamin), Fmoc (9-Fluorenilmetoksikarbonil), CDCI3(deuterated hloroform), c-Hex (Cikloheksani), DCM (Dihlorometanie), DIC (Diizopropil karbodiimid), DMAP (4- Dimetilaminopiridin), DMF (Dimetilformamid), DMSO (Dimetilsulfoksid), DMSO-d6(Deuterated dimetilsul-foksid), EDC (l-(3-Dimetilamino-propil)-3-etilkarbodiimid), EtOAc (Etil acetat), Et20 (Dietil ether), EtOH (Etanol), HOBt (1-Hidroksibenzotriazol), K2C03(Kalijum karbonat), MeOH (Metanol), CD3OD (Deuterisani metanol), MgS04(Magnezijum sulfat), NaH (Natrijum hidride), NaHC03(Natrijum bikarbonat), NaBH3CN (Natrijum cijanoborohidride), NaBH4(Natrijum borohidrid), NaBH(OAc)3(Natrijum triacetoksiborohidrid), NMM (N-metil-morfolin), NMP (N-Metilpirolidon), nBuLi (n-Aliil-litijum), Pd(PPh3)4(Tetrakis trifenilfosfin paladium), PetEther (Petroleum ether), Pht (Ftalimid), PyBOP<®>(Bentotriazole-l-il-oksi-tris-pirolidino-fosfonium heksafluorofosfat), rt (sobna temperatura), SPE (ekstrakcija čvrste faze), TEA (Trietilamin), TFA (Trifluoro-sirćetna kiselina), THF (Tetrahidrofuran), TBTU (2-(l-H-benzotriazole-1 -il)-1,1,3,3-tetrametiluromium tetrafluoroborat).
Podaci HPLC, MS i NMR dati u ovim primerima opisanim dole were dobijeni su na sledeći način. HPLC: VVaters Symmetry C8colona 50 mm x 4.6 mm; UV detekcija na 254 nm; protok: 2 mL/min; Uslovi A: 8 min gradijent od 0.1 % TFA u H20 do 0.07 % TFA u CH3CN; Uslovi B: 10 min gradijent od 0.1 % TFA u H20 do 0.07 % TFA u CH3CN. Semi-preparativni reverzno-fazni HPLC dobijen je na sledeći način: Supelcosil ABZ+Plus colona (25 cm x 21.2 mm, 12 p.m); UV detekcija na 254 nm i 220 nm; protok 20 mL/min; Uslov C: 10 min gradijent od 30 % CH3CN u 0.1 % TFA u CH3CN do 100 % CH3CN posle čega sledi 5 min elucije na 100 % CH3CN. MS podaci dati u primerima koji su opisani dole dobijeni su na sledeći način: Maseni spektar: PE sciex API 150 EX (APCI ili ESI) ili LC/MS VVaters ZMD (ESI). NMR podaci dobijeni u primerima koji su opisane dole dobijeni su na sledeći način: 'H-NMR: Bruker DPX-300MHz.
Primeri
Primer 1: ( benzil( 4- f( dodecilamino) karbonin benziUamino) ( okso) sirćetna kiselina
Korak a) Stvaranje sekundarnog amina formule ( III) prateći Metod I ( Vidi Crtež 5), na
pr. 4-( benzilamino- metil)- benzoična kiselina benzil ester
U rastvor 4-formil-benzoična kiselina benzil ester (5.00 g, 20.81 mmol) (jedinjenje opisano uBioorg. Med. Chem. ;5; 9; 1873-82 (1997)) i benzil amin (2.453 g, 22.89 mmol) u DCE (150 mL) dodaje se odjednom NaBH(OAc)3(6.175 g, 29.14 mmol) i rezultujuća mešavina mešana je preko noći na rt. 30 mL zasićenog vodenog rastvora NaHCC»3 dodaje se u reakcionu mešavinu, vodeni sloj se odvaja i ekstrahuje sa DCM (3x 200 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni nad MgSCU, filtrirani i koncentrovani da se dobiju žućkasto ulje. Ovaj sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom kolone nad silika gelom (AcOEt/c-Hex 4/1 do 1/1 za oko lh) da se dobije naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (4.780 g, 69 %). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 7.95 (m, 2H), 7.37-7.16 (m, 12H), 5.27 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.70 (s, 2H). M<+>(ESI): 332.2. HPLC (Uslov B), Rt: 4.26 min (HPLC čistoća: 98.5 %).
Korak b) Stvaranje oksamic ester formule ( II- l) prateći Metod A ( Vidi Crtež I), na pr. 4-[( benzil- etoksioksalil- amino)- metil]- benzoična kiselina benzil ester
U rastvor 4-(benzilamino-metil)-benzoična kiselina benzil ester (4.50 g, 13.58 mmol) i TEA (2.748 g, 27.16 mmol) u anhidrovanom THF (100 mL) na 0°C u inertnoj atmosferi, dodaje se kap po kap hloro-okso-sirćetna kiselina etil ester (2.781 g, 20.37 mmol) razblažena u THF (10 mL). Ova reakciona mešavina mešana je na 0°C tokom 2 h. Ovaj rastvarač je uparen i 100 mL of DCM je dodato. 20 mL zasićenog vodenog rastvora NaHC03 je dodato i vodeni sloj se odvaja i ekstrahuje sa DCM (3x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni nad MgS04, filtrirani i koncentrovani da se dobije žućkasto ulje. Ovaj sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom kolone nad silika gelom (AcOEt/c-Hex 4/1 to 2/1 za oko lh) da se dobije naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (5.810 g, 99 %). 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 7.95 (m, 2H), 7.37-7.11 (m, 12H), 5.30 (s, 2H), 4.44 (m, 2H), 4.31-4.22 (m, 4H), 1.22 (t, J=7.5 Hz, 3H). M<+>(APCI): 432.0. HPLC (Uslov B), Rt: 7.2 min (HPLC čistoća: 99.4 %).
Korake) Stvaranje oksamic ester formule ( II- 1), na pr. 4-[( benzil- etoksioksalil- amino)-metilj- benzoična kiselina
H2(1 atm) je u mehurićima polako unošeno kroz suspenziju 10 % Pd/C (300 mg) u EtOH (50 mL) tokom 15 min na rt. U ovu suspensziju se onda dodaje rastvor 4-[(benzil-etoksioksalil-amino)-metil]-benzoična kiselina benzil ester (5.500 g, 12.75 mmol) razblažen u 15 mL EtOH. Rezultujuća reakciona mešavina mešana je pod H2(1 atm) u trajanju od 5 h na rt. Ova reakciona mešavina filtrirana je nad celitnim jastučetom da se ukloni katalizator. Ovaj rastvarač je uparen da se dobije naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja koje se koristi u narednim koracima bez daljeg prečišćavanja (4.217 g, 97 %). 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 8.07 (m, 2H), 7.37-7.11 (m, 7H), 4.51 (m, 2H), 4.39-4.30 (m, 4H), 1.27 (m, 3H). M"(APCI): 340.0; M<+>(APCI): 342.0. HPLC (Uslov A), Rt: 4.31 min (HPLC čistoća: 99.1 %).
Korak d) Stvaranje oksamik ester formule ( 1- 1) prateći Metod A ( Vidi Crtež I), na pr. etil
( benzil{ 4-[( dodecilamino) karbonil] benzil} amino) ( okso) acetat, koristeći l- etil- 3-( 3-
dimetilaminopropil) karbodiimide hidrohlorid
U rastvor 4-[(benzil-etoksioksalil-amino)-metil]-benzoične kiseline (1500 mg, 4.39 mmol) u anhidrovanom THF (15 mL) na rt dodaje se EDC (1.261 g, 6.58 mmol) i dodecilamin (1.018 g, 5.49 mmol) u inertnoj atmosferi. Rezultujuća mešavina mešana je preko noći na rt. Ovaj rastvarač je uparen i ostatak je rastvoren u DCM (30 mL) i opran sa 1N vodenog rastvora HC1 (2 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni nad MgS04, filtrirani i koncentrovani da se dobije bezbojno ulje. Ovaj sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom kolone nad silika gelom (AcOEt/ c-Hex 3/1 to 1/1 za oko 15 min) da se dobije naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (500 mg, 22 %). 'HNMR (CDCI3, 300 MHz) 8 7.75 (m, 2H), 7.37-7.26 (m, 7H), 6.09 (br s, IH), 4.5 (m, 2H), 4.36-4.30 (m, 4H), 3.45 (m, 2H), 1.62 (m, 3H), 1.36-1.27 (m, 20H), 0.88 (m, 3H). M'(ESI): 507.2. HPLC (Uslov A), Rt: 6.98 min (HPLC čistoća: 99.9 %).
Korak e) Stvaranje oksamične kiseline formule ( I), na pr. ( benzil{ 4-[( dodecilamino)-karbonil] benzil} am ino) ( okso) sir četna kiselina
U rastvor etil (benzil{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}amino)(okso) acetata (690 mg, 1.36 mmol) u EtOH (4 mL) dodaje se 1N vodenog rastvora NaOH (1.36 mL, 1.36 mmol) i rezultujuća reakciona mešavina mešana je na rt u trajanju od 2 h. Ovi rastvarači su upareni i ostatak je rastvoren u EtOAc (20 mL) i opran sa 1N vodenog rastvora HC1 (5 mL). Vodeni sloj se odvaja i opere se sa EtOAc (2x lOmL). Kombinovani organski slojevi su sušeni nad MgS04, filtrirani i koncentrovani da se dobije naslovno jedinjenje u vidu bele čvrste supstance (603 mg, 93 %). 'H NMR (CD3OD, 300 MHz) 8 7.80 (m, 2H), 7.45-7.28 (m, 6H), 7.22 (m, IH), 4.54 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.38 (t, 2H, J=6.5 Hz), 1.64 (m, 2H), 1.38-1.21 (m, 18H), 0.88 (t, 3H, J=6.6 Hz). MXESI): 479.2
HPLC (Uslov A), Rt: 6.01 min (HPLC čistoća: 98.6 %). Analiza izračunata za C29H40N2O4: C, 72.47; H, 8.39 ; N, 5.83 %. Nađeno: C, 72.30; H, 8.36 ; N, 5.79 %
Primer 2: ( benzil{ 4-|"( dodecilamino) karbonil] benzil) amino)( okso) sirćetna kiselina,
trometamin ( t. j. 2- amino- 2- hidroksimetil)- 1. 3- propanediol) so
Mešavina (benzil{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}amino)(okso)sirćetna kiselina (1.842 g, 3.83 mmol), tris (hidroksimetil)amino metane (0.464 g, 3.83 mmol) i EtOH (38 mL) zagreva dok se ne dobije homogeni rastvor. Ovaj rastvarač se uklanjau vakuumui ostatak se rastvara u 9/1 mešavine H20/EtOH. Dobijeni rastvor zatim se liofilizuje da se dobije naslovno jedinjenje kao rastresiti beli prah (2.299 g, 99 %). M"(LC/MS(ESI)): 479.5; M<+>(LC/MS(ESI)): 481.3. HPLC (Uslov A), Rt: 6.0 min (HPLC čistoća: 98.6 %). Analiza izračunata za C29H4oN204.C4HiiN03: C, 65.86; H, 8.54; N, 6.98 %. Nađeno: C, 65.10; H, 8.78; N, 6.90 %
Primer 3: ( benzil( 4- r( dodecilamino) karbonil1 benzil} amino)( okso) sirćetna kiselina. N-metil- D- glukamin ( t. j. l- deoksi- l-( metilamino) glucitol) so
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primer a2 ali koristeći N-metil-D-glukamin dao je naslovno jedinjenje u vidu bele čvrste supstance (89 %). M"(LC/MS(ESI)): 479.3; M<+>(LC/MS(ESI)): 481.3. HPLC (Uslov A), Rt: 6.1 min (HPLC čistoća: 99.25 %).
Analiza izračunata za CaoH^CU.CTHnNCVl .2 H20: C, 61.99; H, 8.24; N, 6.02 %.
Nađeno: C, 61.84; H, 8.60; N, 5.99 %
Primer 4: okso({ 4- f( pentadecilamino) karbonil| benzill[ 4-( trifluorometil) benzil]
aminolsirćetna kiselina
Koraka) Stvaranje benzil 4-({[ 4-( trilfuorometil) benzil] amino} metil) benzoata.
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak a) ali koristeći 4-trifluorometil-benzilamin dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (74 %). M<+>(LC/MS(ESI)): 400.3. HPLC (Uslov A), Rt: 3.76 min (HPLC čistoća: 97.6 %).
Korak b) Stvaranje benzil 4-({[ etoksi( okso) acetil][ 4-( trifluorometil) benzil]
aminojmetiljbenzoate
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak b) ali koristeći benzil 4-({[4-(trifluorometil)benzil]amino}metil)benzoate dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (95 %). 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 7.95 (t, 2H, J=8.3 Hz), 7.48 (m, 2H), 7.37-7.13 (m, 9H), 5.25 (br s, 2H), 4.41 (br s, 2H), 4.27-4.18 (m, 4H), 1.20 (t, 3H, J=7.0 Hz). M-(LC/MS(ESI)): 498.1; M<+>(LC/MS(ESI)): 500.3. HPLC (Uslov A), Rt: 6.14 min (HPLC čistoća: 98.9 %).
Korak c) Stvaranje 4-({[ etoksi( okso) acetil][ 4-( trilfuorometil) benzil] amino} metil)-benzoične kiseline
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak c) ali koristeći benzil 4-({[etoksi(okso)acetil][4-(trifluorometil)benzil]amino}metil)benzoate dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojne pene (84 %). M"(LC/MS(ESI)): 408.2; M^LC/MStESI)): 410.1. HPLC (Uslov A), Rt: 4.43 min (HPLC čistoća: 98.9 %).
Korak d) Stvaranje etil okso{{ 4-[( pentadecilamino) karbonil] benzil}[ 4-( trifluoro-
metiljbenzil] amino} acetate
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak d) ali koristeći 4-({[etoksi(okso)acetil][4-(trifluorometil)benzil]amino}metil)benzoična kiselina dao je naslovno jedinjenje u vidu bele čvrste supstance (78 %). M'(ESI): 617.2. HPLC (Uslov A), Rt: 7.54 min (HPLC čistoća: 97.7 %).
Korake) Stvaranje okso{{ 4-[( pentadecilamino) karbonil] benzil}[ 4-( trifluorometil)- benzil]
aminojsirčetne kiseline
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil okso{(4-[(pentadecilamino)karbonil]benzil}[4-(trifluorometil)benzil]amino}-acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojne pene (84 %). 'H NMR (CD3OD, 300 MHz) 8 7.77 (m, 2H), 7.58 (m, 3H), 7.44 (d, IH, J=8.3 Hz), 7.38 (d, IH, J=8.3 Hz), 7.30 (d, IH, J=8.3 Hz), 4.56-4.50 (m, 4H), 3.37 (t, 2H, J=7.2 Hz), 1.64 (m, 2H), 3.30 (m, 24H), 0.91 (t, 3H, J=6.6 Hz). M-(LC/MS(ESI)): 589.1; M<+>(LC/MS(ESI)): 591.1. HPLC (Uslov A), Rt: 7.25 min (HPLC čistoća: 98.1 %).
Primer 5: ( benzil( 4-[( pentadecilamino) karbonill benzillamino) ( okso) sirćetna kiselina
Korak a) Stvaranje sekundarnog amina formule (III) prateći Metod I (Vidi Crtež 5), na pr.
4-(benzilamino-metiI)-benzoična kiselina benzil ester
U rastvor 4-formil-benzoične kiseline benzil ester (5.00 g, 20.81 mmol) i benzil amina (2.453 g, 22.89 mmol) u DCE (150 mL) dodaje se odjednom NaBH(OAc)3(6.175 g, 29.14 mmol) i rezultujuća mešavina mešana je preko noći na rt. 30 mL zasićenog vodenog rastvora NaHC03dodaje se u reakcionu mešavinu, vodeni sloj se odvaja i opere se sa DCM (3x 200 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni nad MgSCU, filtrirani i koncentrovani da se dobije žućkasto ulje. Ovaj sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom kolone nad silika gelom (AcOEt/c-Hex 4/1 to 1/1 za oko Ih) da se dobije naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (4.780 g, 69 %). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 5 7.95 (m, 2H), 7.37-7.16 (m, 12H), 5.27 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.70 (s, 2H) M<+>(ESI): 332.2. HPLC (Uslov B), Rt: 4.26 min (HPLC čistoća: 98.5 %).
Korak b) Stvaranje oksamic ester formule ( II- 1) prateći Metod A ( Vidi Crtež 1), na pr. od
4-[( benzil- etoksioksalil- amino)- metil]- benzoične kiseline benzil ester
U rastvor 4-(benzilamino-metil)-benzoične kiseline benzil ester (4.50 g, 13.58 mmol) i TEA (2.748 g, 27.16 mmol) u anhidrovanom THF (100 mL) na 0°C u inertnoj atmosferi, dodaje se kap po kap hloro-okso-sirćetna kiselina etil ester (2.781 g, 20.37 mmol). Ova reakciona mešavina mešana je na 0°C u trajanju od 2 h. Većina rastvarača su upareni i 100 mL of DCM je dodato. 20 mL zasićenog vodenog rastvora NaHC03dodaje se u reakcionu mešavinu, vodeni sloj se odvaja i ekstrahuje sa DCM (3x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni nad MgSO-t, filtrirani i koncentrovani da se dobije žućkasto ulje. Ovaj sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom kolone nad silika gelom (AcOEt/c-Hex 4/1 do 2/1 za oko lh) da se dobije 4-[(benzil-etoksioksalil-amino)-metilj-benzoična kiselina benzil ester u vidu bezbojnog ulja (5.810 g, 99 %).<*>H NMR (CDCb, 300 MHz) 8 7.95 (m, 2H), 7.37-7.11 (m, 12H), 5.30 (s, 2H), 4.44 (m, 2H), 4.31-4.22 (m, 4H), 1.22 (m, 3H). M<+>(APCI): 432.0. HPLC (Uslov B), Rt: 7.2 min (HPLC čistoća: 99.4).
Korak c) Stvaranje oksamik ester formule ( II- l), napr. 4-[( benzil- etoksioksalil- amino)-metilj- benzoična kiselina
H2(1 atm) je u mehurićima polako unošeno kroz suspenziju 10 % Pd/C (300 mg) u EtOH (50 mL) tokom 15 min na rt. U ovu suspensziju se onda dodaje rastvor 4-[(benzil-etoksi-oksalil-amino)-metil]-benzoična kiselina benzil ester (5.500 g, 12.75 mmol) razblažena u 15 mL EtOH. Rezultujuća reakciona mešavina mešana je pod 1 atm H2u trajanju od 5 h na rt. Ova reakciona mešavina filtrirana je nad celitnim jastučetom da se ukloni katalizator. EtOH je uparen da se dobije naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja koje se koristi u narednim koracima bez daljeg prečišćavanja (4.217 g, 97 %).<*>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 8.07 (m, 2H), 7.37-7.11 (m, 7H), 4.51 (m, 2H), 4.39-4.30 (m, 4H), 1.27 (m, 3H). MXAPCI): 340.0; M<+>(APCI): 342.0. HPLC (Uslov A), Rt: 4.31 min (HPLC čistoća: 99.1 %).
Korak d) Stvaranje oksamic ester formule ( 1- 1) prateći Metod A ( Vidi Crtež I), na pr. etil
( benzil{ 4-[( pentadecilamino) karbonil] benzil} aminoj( okso) acetat, koristeći podržani
cikloheksilkarbodiim id
U rastvor 4-[(benzil-etoksioksalil-amino)-metil]-benzoična kiselina (102 mg, 0.3 mmol) i pentadecilamin (39.9 mg, 0.2 mmol) u DCM (2 mL), N-cikloheksilkarbodiimid, N-metil polistiren HL (Novabiochem, 355 mg, 0.6 mmol, punjenje: 1.69 mmol/g) dodaje se odjednom i rezultujuća reakciona mešavina mešana je preko noći na rt. Ova smola je filtrirana i rastvarači su upareni pod vakuumom da se dobije bezbojno ulje. Ovaj sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom kolone nad silika gelom (EtOAc) da se dobije naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (39 mg, 35 %). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 5 7.75 (m, 2H), 7.37-7.26 (m, 7H), 6.13 (br s, IH), 4.5 (m, 2H), 4.36-4.30 (m, 4H), 3.45 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.36-1.27 (m, 26H), 0.88 (t, J= 8.0 Hz, 3H). M (APCI): 549.1; M+(APCI): 551.4
HPLC (Uslov A), Rt: 7.46 min (HPLC čistoća: 98.2 %).
Korake) Stvaranje oksamic kiselina formule ( I- 1), na pr. ( benzil{ 4-[( pentadecilamino)-karbonil] benzil} amino)( okso) sirćetna kiselina
U rastvor etil (benzil{4-[(pentadecilamino)karbonil]benzil}amino)(okso) acetat (28.0 mg, 0.051 mmol) u EtOH (1 mL) dodaje se NaOH (14.9 mg, 0.37 mmol) rastvoreno u H20 (0.37 mL) i rezultujuća reakciona mešavina mešana je na rt u trajanju od 2 h. Ovi rastvarači su upareni sa EtOAc (5 mL) i 1N vodenog rastvora HC1 (1 mL) je dodato u ostatak. Vodeni sloj se odvaja i ekstrahuje sa EtOAc (2x 5mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni nad MgS04, filtrirani i koncentrovani da se dobije čvrsta materija bele boje (27.5 mg, 96 %). 'H NMR (CD3OD, 300 MHz) 5 7.70 (m, 2H), 7.37 (d, IH, J=8.3 Hz), 7.30-7.10 (m, 6H), 4.39 (m, 4H), 3.26 (t, 2H, J=7.0 Hz), 1.54 (m, 2H), 1.26 (m, 24H), 0.90 (t, J=7.5 Hz, 3H). M'(APCI): 521.6. HPLC (Uslov A), Rt: 6.96 min (HPLC čistoća: 98.4 %).
Primer 6: ( benzil { 4-| Ytridecilamino) karbonil] benzil) amino)( okso) sirćetna kiselina
Koraka) Stvaranje etil ( benzil{ 4-[( tridecilamino) karbonil] benzil} amino)( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 5, korak d, ali koristeći tridecilamin dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (40 %). M'(APCI): 523.2; M<+>(APCI): 521.2. HPLC (Uslov A), Rt: 7.06 min (HPLC čistoća: 99.2 %).
Korak b) Stvaranje ( benzil{ 4-[( tridecilamino) karbonil] benzil} amino)( okso) sirćetna
kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 5, korak e, ali koristeći etil (benzil{4-[(tridecilamino)karbonil] benzil }amino)(okso) acetate dao je naslovno jedinjenje u vidu bele čvrste supstance (94 %). 'H NMR (CD3OD, 300 MHz) 5 7.73 (m, 2H), 7.40 (m, IH), 7.29-7.16 (m, 6H), 4.45-4.36 (m, 4H), 3.34 (t, 2H, J=7.2 Hz), 1.57 (m, 2H), 1.30-1.23 (m, 20H), 0.84 (t, 3H, J=6.6 Hz). M"(APCI): 493.2. HPLC (Uslov A), Rt: 6.47 min (HPLC čistoća: 99.6 %).
Primer 7: [ benzil( 4- Udodecil( metil) aminolkarbonil>benzil) amino1( okso) sirćetna kiselina
Koraka) Stvaranje etil ( benzil{ 4-[( tridecilamino) karbonil] benzil} amino)( okso) acetate
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 5, korak d, ali koristeći dodecil-metilamin dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (54 %). HPLC (Uslov A), Rt: 7.13 min (HPLC čistoća: 92.5 %).
Korak b) Stvaranje fbenzil( 4- ffdodecil( metil) aminokarbonil} benzil) amino]( oksosirčetna
kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 5, korak e, ali koristeći etil (benzil{4-[(tridecilamino)karbonilj benzil }amino)(okso) acetate dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (86 %). 'H NMR (CD3OD, 300 MHz) 8 7.46 (m, IH), 7.38-7.24 (m, 8H), 4.51-4.43 (m, 4H), 3.54 (m, IH), 3.30 (m, IH), 3.07 (s, 1.5H), 2.95 (d, 1.5H, J=4.1 Hz), 1.69-1.58 (2m , 2H), 1.40-1.18 (m, 18H), 0.89 (m, 3H). M_(LC/MS(ESI)): 493.5; M<+>(LC/MS(ESI)): 495.8. HPLC (Uslov A), Rt: 6.47 min (HPLC čistoća: 99.9 %).
Primer 8: {(4-{[dodecil(metil)amino]karbonil}benzil)[4-(trifluorometil)benzil] amino}(okso)sirćetna kiselina
Korak a) Stvaranje etil {( 4-{[ dodecil( metil) amino] karbonil} benzil)[ 4-( trifluorometil) benzil] amino}( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 5, korak d, ali koristeći 4-({[etoksi(okso)acetil][4-(trifluorometil)benzil]amino}metil)benzoična kiselina i dodecil-metil-amin dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (56 %). HPLC (Uslov A), Rt: 7.41 min (HPLC čistoća: 82 %).
Korak b) Stvaranje {( 4-{[ dodecil( metil) amino] karbonil} benzil)[ 4-( trifluorometil)- benzilj
amino}( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 5, korak e, ali koristeći etil {(4-{[dodecil(metil)amino]karbonil}benzil)[4-(trifluorometil)benzil]amino}-(okso)acetate dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (68 %). 'H NMR (CD3OD, 300 MHz) 8 7.7-7.52 (m, 3H), 7.50-7.30 (m, 5H), 4.62-4.5 (m, 3.5H), 3.85 (m, 0.5H), 3.54 (m, IH), 3.30 (m, IH), 3.07 (s, 1.5H),2.95 (m, 1.5H), 1.72-1.52 (2m, 2H), 1.50-1.10 (m, 18H), 0.95 (m, 3H). MXLC/MS(ESI)): 562.1; M<+>(LC/MS(ESI)): 563.8. HPLC (Uslov A), Rt: 6.81 min (HPLC čistoća: 90.5 %).
Primer 9: ([ l-( tert- alioksikarbonin- 4- piperidinil1( 4- r( dodecilamino) karbonill
benzil} amino)( okso) sirćetna kiselina
Korak a) Stvaranje tert- aliil 4-({ 4-[( benziloks\) karboniljbenziljamino) piperidine- l-karboksilata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 5, korak a, ali koristeći l-Boc-4-amino-piperidine dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (83 %). M<+>(LC/MS(ESI)): 425.5. HPLC (Uslov A), Rt: 3.52 min (HPLC čistoća: 97.8 %).
Korak b) Stvaranje tert- aliil 4-{{ 4-[( benziloksi) karbonil] benzil}[ etoksi( okso) acetil]-amino} piperidine- l - karboksilata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 5, korak b, ali polazeći od tert-aliil 4-({4-[(benziloksi)karbonil]benzil}amino)piperidine-l-karboksilate dao je naslovno jedinjenje u vidu žute pene (99 %). M'(APCI): 523.4. HPLC (Uslov A), Rt: 5.7 min (HPLC čistoća: 98.4 %).
Korak c) Stvaranje 4-({[ l-( tert- alioksikarbonil) piperidin- 4- il][ etoksi( okso) acetil]-aminojmetiljbenzoične kiseline
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 5, korak c, ali polazeći od tert-aliil 4-{{4-[(benziloksi)karbonil]benzil}[etoksi(okso)acetil]amino}piperidine-l-karboksilate dao je naslovno jedinjenje kao bela pena (99 %). HPLC (Uslov A), Rt: 4.1 min (HPLC čistoća: 95.7 %).
Korak d) Stvaranje tert- aliil 4-{{ 4-[( dodecilamino) karbonil] benzil}[ etoksi( okso)-acetil] amino} piperidine- l- karboksilate
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 5, korak d, ali polazeći od 4-({[l-(tert-alioksikarbonil)piperidin-4-il][etoksi(okso)acetil]amino}metil)benzoična kiselina dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (25 %). M"(LC/MS(ESI)): 600.8;<+>(LC/MS(ESI)): 602.5. HPLC (Uslov A), Rt: 6.75 min (HPLC čistoća: 99.1 %).
Korak e) Stvaranje ([ l-( tert- alioksikarbonil)- 4- piperidinil]{ 4-[( dodecilamino) karbonil
] benzil} amino)( okso) sir četna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 5, korak e, ali polazeći od tert-aliil 4-{{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil} [etoksi(okso)acetil]amino}piperidine-1 -karboksilate dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (55 %). 'H NMR (CD3OD, 300 MHz) 5 7.79(m, 2H), 7.47 (d, 0.5H, J=8.3 Hz), 7.24 (d, 1.5H, J=8.3 Hz), 4.64 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.90 (m, IH), 3.40 (t, 2H, J=7.2 Hz), 2.73 (m, 2H), 1.64 (m, IH), 1.50(m, 5H), 1.35-1.13 (m, 28H), 0.91 (t, J=7.9 Hz, 3H). M"(LC/MS(ESI)): 572.8; M<+>(LC/MS(ESI)): 574.5 HPLC (Uslov A), Rt: 6.18 min (HPLC čistoća: 99.2 %).
Primer 10: (( 4-[( dodecilamino) karbonillbenzil>[ 4-( trifluorometin benzillamino}
( okso) sirćetna kiselina
Korak a) Stvaranje amide formule ( IX) naznačeno time da Q is - CONR 3 R 3', na pr. N-dodecil- 4- formil- benzamide, koristeći izoaliil hloroformata
U rastvor 4-formil-benzoične kiseline (22.5 g, 149.9 mmol) i 4-metil morfolina (18.2 g, 180.0 mmol) u anhidrovanom THF (200 mL) na -15°C dodaje se kap po kap izoaliil hloroformat (22.5 g, 165.0 mmol) u inertnoj atmosferi. Posle 15 min, dodecilamin (30.56 g, 164.9 mmol) dodaje se odjednom, i rezultujuća mešavina mešana je 3 h na rt. rastvarač je uparen u vakuumu, i dobijeni ostatak rastvoren u DCM (200 mL) i opran sa 0.1N vodenog rastvor HCla (3x 30), slanim rastvorom (lx 30 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni nad MgS04, filtrirani i koncentrovani da se dobije beli prah (45 g). Ovaj sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom kolone nad silika gelom (EtOAc/c-Hex 4/1 to 1/1 za oko 1 h) da se dobije naslovno jedinjenje as rastresita bela čvrsta supstanca (38 g, 80 %). 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 10.06 (s, IH), 7.76 (m, 4H), 6.18 (m, IH), 3.44 (q, 2H, J=13 Hz, J=7.2 Hz), 1.61 (m, 2H), 1.4 to 1.2 (m, 18H), 0.86 (t, 3H, J=7.0 Hz). M"
(LC/MS(ESI)): 316.3; M<+>(LC/MS(ESI)): 318.3. HPLC (Uslov A), Rt: 5.9 min (HPLC čistoća: 98.7 %).
Korak b) Stvaranje sekundarnog amina formule ( III) prateći Metod I ( Vidi Crtež 5), na
pr. N- dodecil- 4-[( 4- trifluorometil- benzilamino)- metil]- benzamida
U rastvor N-dodecil-4-formil-benzamida (3 g, 9.45 mmol) i 4-trifluorometil-benzilamina (1.82 g, 10.4 mmol) u DCE (25 mL) dodaje se odjednom NaBH(OAc)3(2.80 g, 13.23 mmol) i rezultujuća mešavina mešana je preko noći na rt. 5 mL zasićenog vodenog rastvora NaHC03dodaje se u reakcionu mešavinu, vodeni sloj se odvaja i opere se sa DCM (3x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni nad MgS04, filtrirani i koncentrovani da se dobije žućkasto ulje. Ovaj sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom kolone nad silika gelom (EtOAc/c-Hex 15/85 do 75/25 za oko lh) da se dobije naslovno jedinjenje u vidu bele čvrste supstance (2.66 g, 59 %).<*>H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 7.76 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.61 (d, 2H, 8.1 Hz), 7.49 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.40 (d, 2H, J=8. 2 Hz), 6.12 (br s, IH), 3.86 (s, 4H), 3.43 (q, 2H, J=13.0 Hz, J=7.0 Hz), 1.63 (m, 2H), 1.6 to 1.2 (br s, 18H), 0.86 (t, 3H, J=7.0 Hz). M'(LC/MS(ESI)): 475.32; M^LC/MStESI)): 477.4
HPLC (Uslov A), Rt: 4.97 min (HPLC čistoća: 95.1 %).
Korak c) Stvaranje oksamic ester formule ( II- 1) prateći Metod A ( Vidi Crtež I), na pr.
etil {{ 4-[( dodecilamino) karbonil] benzil}[ 4-( trifluorometil) benzil]- amino}-( okso) acetat
U rastvor N-dodecil-4-[(4-trifluorometil-benzilamino)-metil]-benzamide (2.60 g, 5.46 mmol) i TEA (1.104 g, 10.91 mmol) u anhidrovanom THF (20 mL) na 0°C u inertnoj atmosferi, dodaje se kap po kap hloro-okso-sirćetna kiselina etil ester (1.117 g, 8.18 mmol). Ova reakciona mešavina mešana je na 0°C u trajanju od 1.25 h. rastvarači su upareni i 50 mL of DCM je dodato. 20 mL of H2O dodaje se u reakcionu mešavinu, vodeni sloj se odvaja i ekstrahuje sa DCM (3x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni nad MgSC»4, filtrirani i koncentrovani. Ovaj sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom kolone nad silika gelom (AcOEt/c-Hex 1/3 do 1/2 oko lh) da se dobije naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (2.770 g, 88 %). !H NMR (CDC13, 300 MHz) 5 7.73 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.37-7.23 (m, 4H), 6.09 (br s, IH), 4.5 (s, 2H), 4.37-4.32 (m, 4H), 3.43 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.36-1.20 (m, 2IH), 0.86 (m, 3H). M"
(LC/MS(ESI)): 575.5; M<+>(LC/MS(ESI)): 577.4. HPLC (Uslov A), Rt: 6.84 min (HPLC čistoća: 99.2 %).
Korak d) Stvaranje oksamic kiselina formule ( I), na pr. {{ 4-( dodecilamino) karbonil]-benzil} [ 4-( trifluorometil) benziljaminoj ( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1, korak e, ali polazeći od etil {{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}[4-(trifiuorometiI)benzil]amino}(okso)acetata dao je naslovno jedinjenje as beli prah (83 %). 'H NMR (CD3OD, 300 MHz) 5 7.79 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.51 (d, 1H,J=8.1 Hz), 7.41 (m, 2H), 7.30 (d, IH, J=8.1 Hz), 4.6 (m, 4H), 3.33 (t, 2H, J=7.1 Hz), 1.62 (m, 2H), 1.37-1.31 (m, 18H), 0.88 (t, 3H, J=6.5 Hz). M"
(LC/MS(ESI)): 547.3; M<+>(LC/MS(ESI)): 549.5. HPLC (Uslov A), Rt: 6.34 min (HPLC čistoća: 99.2 %). Analiza izračunata za C30H39F3N2O4: C, 65.68; H, 7.16 ; N, 5.11 %.
Nađeno: C, 65.65; H, 7.18 ; N, 5.08 %
Primer 11: {{ 4-[( dodecilamino) karboninbenzil}[ 4-( trifluorometil) benzil1amino}
( okso) sirćetna kiselina, N- metil- D- glukamin ( t. j. l- deoksi- l-( metilamino) glucitol) so
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 2 ali koristeći N-metil-D-glukamin i {{4-(dodecilamino)karbonil]benzil} [4-(trifluorometil) benzil]amino} (okso)sirćetna kiselina dao je naslovno jedinjenje as beli prah (81 %). M"(LC/MS(ESI)): 548.1; M<+>(LC/MS(ESI)): 550.2. HPLC (Uslov A), Rt: 6.3 min (HPLC čistoća: 99 %).
Analiza izračunata za C3oH39F3N204.C7Hi7N05-l.I H20: C, 58.19; H, 7.39 ; N, 5.50 %. Nađeno: C, 58.09; H, 7.66; N, 5.45 %
Primer 12: U4- f( dodecilamino) karboninbenzilU3-( trifluorometil) benzil] amino}-( okso) sirćetna kiselina
Korak a) Stvaranje N- dodecil- 4-({[ 3-( trifluorometil) benzil] amino} metil) benzamide
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 10, korak b, ali polazeći od 3-trifluorometil-benzilamin dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (55 %). 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 8.38 (t, IH, J=5.5 Hz), 7.78 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.71 (s, IH), 7.65-7.51 (m, 3H), 7.41 (d, 2H, J=8.1 Hz), 3.75 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.38-3.28 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.23 (br s, 18H), 0.84 (t, 3H, J=8.0 Hz). M<+>(LC/MS(ESI)): 477.5. HPLC (Uslov A), Rt: 4.90 min (HPLC čistoća: 95.3 %).
Korak b) Stvaranje etil {{ 4-[( dodecilatnino) karbonil] benzil}[ 3-( trifluorometil)-benzil] amino}( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 10, korak c, ali polazeći od N-dodecil-4-({[3-(trifluorometiI)benziI]amino}metil)benzamide dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (97 %). M<+>(LC/MS(ESI)): 577.6. HPLC (Uslov A), Rt: 6.98 min (HPLC čistoća: 97.4 %).
Korak c) Stvaranje {{ 4-[( dodecilamino) karbonil] benzil}[ 3-( trifluorometil) benzil]
aminoj( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 10, korak d, ali polazeći od etil {{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}[3-(trifluorometil)benzil]amino}(okso)acetate dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (82 %).<!>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 7.85-7.55 (m, 6H), 7.35 (d, IH, J=8.2 Hz), 7.23 (d, IH, J=8.2 Hz), 4.55 (d, J=6.0 Hz, 2H),4.50 (d, J=12.4 Hz, 2H), 3.22 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.58-1.39 (m, 2H), 1.37-1.11 (m, 18H), 0.85 (t, J=6.7 Hz, 3H). M(LC/MS(ESI)): 547.4; M<+>(LC/MS(ESI)): 549.4. HPLC (Uslov A), Rt: 6.69 min (HPLC čistoća: 97.9 %).
Primer 13: ({ 4-[( dodecilamino) karbonil] benzil} r3-( trifluorometil) benzill amino)-( okso) sirćetna kiselina, N- metil- D- glukamin ( t. j. l- deoksi- l-( metilamino) glucitor) so
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 2 ali koristeći N-metil-D-glukamin i {{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}[3-(trifluorometil)benzil] amino}(okso)sirćetna kiselina dao je naslovno jedinjenje kao beli rastresiti prah (82 %). M"(LC/MS(ESI)): 547.4; M<+>(LC/MS(ESI)): 549.4. HPLC (Uslov A), Rt: 6.69 min (HPLC čistoća: 99.1 %). Analiza izračunata za CsoHjgFBNzCvCTHnNOs: C 59.74; H 7.59; N 5.65 %. Nađeno: C 59.13; H 7.90; N 5.57%
Primer 14: ({ fl-(" tert- alioksikarbonil')- 4- piperidinil] metil}{ 4- f( dodecilamino)
karboninbenzil) amino)( okso) sirćetna kiselina
Koraka) Stvaranje tert- aliil 4-[({ 4-[( dodecilamino) karbonil] bemil} amino) metil]-piperidine- 1 - karboksilata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 10, korak b, ali polazeći od 4-(aminometil)-l-N-Boc-piperidine dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (31 %). M"(ESI): 514.2. HPLC (Uslov B), Rt: 6.2 min (HPLC čistoća: 96.2 %).
Korak b) Stvaranje tert- aliil 4-({{ 4-[( dodecilamino) karbonil] benzil}[ etoksi( okso)-acetil] amino} metil) piperidine- l- karboksilate
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 10, korak c, ali polazeći od tert-aliil 4-[({4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}amino)metil]piperidine-l-karboksilate dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (81 %). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 7.75 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 6.25 (br s, IH), 4.49-4.30 (m, 2H), 4.40-4.20 (m, 2H), 4.05 (br s, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.20-3.05 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.9-1.7 (m, IH), 1.55 (m, 4H), 1.40-1.0 (m, 3IH), 0.86 (m, 3H). M'(APCI): 614.2; M<+>(APCI): 616.4. HPLC (Uslov B), Rt: 8.8 min (HPLC čistoća: 97.8 %).
Korak c) Stvaranje ({[ l-( tert- alioksikarbonil)- 4- piperidinil] metil}{ 4-[( dodecilamino)
karboniljbenziljamino) ( okso) sir četna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 10, korak d, ali polazeći od tert-aliil 4-({{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}[etoksi(okso)acetil]amino}-metil)piperidine-l-karboksilata dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (97 %). 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 7.72 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 6.21 (m, IH), 4.84 (br s, IH), 4.69 (br s, IH), 4.10 (m, 2H), 3.45 (m, 3H), 3.20 (m, IH), 2.63 (m, 2H), 1.85 (m, IH), 1.61 (m, 4H), 1.45-1.05 (m, 30H), 0.88 (t, J=8.0 Hz, 3H). M(APCI): 586.2. HPLC (Uslov A), Rt: 8.15 min (HPLC čistoća: 91.6 %).
Primer 15: okso{| 4-( tridecanoilamino) benzil] f4-( trifluorometiDbenzillamino>sirćetna
kiselina
Korak a) Stvaranje sekundarni amin formule ( III) prateći Metod I ( Vidi Crtež 5), na pr.
tert- aliil 4-({[ 4-( trifluorometil) benzil] amino} metil) fenilkarbamata
U rastvor 4-(aminometil)-l-N-Boc-aniIine (1.778 g, 8.0 mmol) i 4-trifluoro-metil-benzaldehida (1.156 g, 6.64 mmol) u DCE (50 mL) dodaje se odjednom NaBH(OAc)3(2.374 g, 11.20 mmol) i rezultujuća mešavina mešana je preko noći na rt. 15 mL zasićenog vodenog rastvora NaHC03dodaje se u reakcionu mešavinu, vodeni sloj se odvaja i opere se sa DCM (3x 200 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni nad MgSCU, filtrirani i koncentrovani. Sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom kolone nad silika gelom (AcOEt/c-Hex 1/1 zatim 7/3) da se dobije naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (2.688 g, 88 %). 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 9.3 (s, IH), 7.66 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.56 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.37 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.20 (d, 2H, J=8.5 Hz), 3.73 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 1.47 (s, 9H). MXLC/MS(ESI)): 379.2; M<+>(LC/MS(ESI)): 381.4. HPLC (Uslov A), Rt: 3.38 min (HPLC čistoća: 99.1 %).
Korak b) Stvaranje oksamic ester formule ( II- 2) prateći Metod C ( Vidi Crtež 2), na pr.
etil {{ 4-[( tert- alioksikarbonil) aminoj benzil} [ 4-( trifluorometil-) benzil] amino}-( okso) acetata
U rastvor tert-aliil 4-({[4-(trifluorometil)benzil]amino}metil)fenilkarbamate (2.69 g, 7.07 mmol) i DIEA (1.83 g, 14.13 mmol) u anhidrovanom DCM (30 mL) na 0°C u inertnoj atmosferi, dodaje se kap po kap hloro-okso-sirćetna kiselina etil ester (1.06 g, 7.77 mmol). Ova reakciona mešavina mešana je 3h na 0°C, onda 1 h na rt. 1 N vodenog rastvora HC1 (5 mL) dodaje se i mešavina se ekstrahuje sa DCM (3x 30 mL). Kombinovani organski slojevi se opere se vodom (3x 20 mL), suše nad MgS04, filtrirani i koncentrovani da se dobiju žućkasto ulje. Ovaj sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom kolone nad silika gelom (AcOEt/c-Hex 1/4) da se dobije naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (2.980 g, 88 %). M"(LC/MS(ESI)): 479.3. HPLC (Uslov A), Rt: 5.65 min (HPLC čistoća: 99.9 %).
Korak c) Deprotekcija oksamic ester formule ( 11- 2) ( Vidi Crtež 2), Stvaranje na pr. etil
{( 4- aminobenzil)[ 4-( trifluorometil) benzil] amino}( okso) acetate
U rastvor etil {{4-[(tert-alioksikarbonil)amino]benzil}[4-(trifluorometil)-benzil]amino}(okso)acetate (2.980 g, 6.2 mmol) u DCM (40 mL) dodaje se TFA (10 mL) i rezultujuća reakciona mešavina mešana je for 4 h na rt. rastvarači su upareni pod vakuumom da se dobije an narandžasto ulje. Ovaj sirovi proizvod was rastvoreno u Et20, opran sa saturated vodeni rastvor NaHC03, vvater (2x 20 mL) i brine (lx 20 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni nad MgS04, filtrirani i koncentrovani da se dobije narandžasto ulje (2.245 g, 95 %). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 5 7.59 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 6.65 (m, 2H), 4.49 (s, IH), 4.40-4.28 (m, 4H), 4.20 (s, IH), 1.38-1.26 (m, 3H)
M-(LC/MS(ESI)): 379.1. HPLC (Uslov A), Rt: 3.3 min (HPLC čistoća: 92.4 %).
Korak d) Stvaranje oksamic ester formule ( 1- 2) prateći Metod C ( Vidi Crtež 2), na pr. etil
okso{[ 4-( tridecanoilamino) benzil][ 4-( trifluorometil) benzil] amino} acetat
U hladan (0°C) rastvor etil {(4-aminobenzil)[4-(trifluorometil)benzil] amino}-(okso)acetata (800 mg, 2.10 mmol) i DIEA (326 mg, 2.52 mmol) u DCM (10.0 mL) dodaje se tridekanoil hlorid (539 mg, 2.31 mmol) u inertnoj atmosferi. Rezultujuća reakciona mešavina mešana je 1 h na 0°C zatim 3.5 h na rt. 1 N vodenog rastvora HC1 (2 mL) dodaje se i mešavina se ekstrahuje sa DCM (3x 30 mL). Kombinovani organski slojevi operu se vodom (3x 20 mL), suše nad MgS04, filtrirani i koncentrovani da se dobije bezbojno ulje. Ovaj sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom kolone nad silika gelom (AcOEt/c-Hex 1/4) da se dobije naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (1.067 g, 88 %). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 7.59 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.38 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.29 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.18 (m, 2H), 4.47 (m, 2H), 4.37-4.28 (m, 4H), 2.34 (t, 2H, J=7.5 Hz), 1.71 (m, 2H), 1.38-1.26 (m, 21H), 0.87 (t, J=8.1 Hz, 3H) M'(LC/MS(ESI)): 575.2; M<+>(LC/MS(ESI)): 577.0. HPLC (Uslov A), Rt: 7.1 min (HPLC čistoća: 98.2 %).
Korake) Stvaranje oksamic ester formule ( 1- 2), na pr. okso{[ 4-( tridecanoilamino)-benziljf4-( trifluorometil) benzil] amino) sirčetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1, korak e, ali polazeći od etil okso{[4-(tridecanoilamino)benzil][4-(trifluorometil)benzil]amino}acetate dao je naslovno jedinjenje kao beli prah (99 %). 'H NMR (CD3OD, 300 MHz) 8 7.65-7.12 (m, 8H), 4.54 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 2.34 (t, J=6.9 Hz, 2H), 1.69-1.63 (m, 2H), 1.40-1.22 (m, 18H), 0.87 (t, J=8.6 Hz, 3H). M"(LC/MS(ESI)): 547.5; M<+>(LC/MS(ESI)): 549.3. HPLC (Uslov A), Rt: 6.56 min (HPLC čistoća: 99.6 %). Analiza izračunata za C3oH39F3N204.C7H17N05: C, 59.74; H, 7.59; N, 5.65 %. Nađeno: C, 59.54; H, 7.68; N, 5.53 %
Primer 16: okso(|" 4-( tridecanoilamino) benzil1[ 4-( trifluorometil) benzil1amino) sirćetna
kiselina, N- metil- D- glukamin ( t. j. l- deoksi- l-( metilamino) glucitol) so
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 2 ali koristeći N-metil-D-glukamin i okso{[4-(tridecanoilamino)benzil][4-(trifluorometil) benzil]amino}sirćetna kiselina dao je naslovno jedinjenje kao beli prah (83 %). MXLC/MS(ESI)): 547.5; M<+>(LC/MS(ESI)): 549.3. HPLC (Uslov A), Rt: 6.56 min (HPLC čistoća: 99.6 %).
Analiza izračunata za Cso^gFsNiCvdHnNOs: C, 59.74; H, 7.59; N, 5.65 %. Nađeno: C, 59.54; H, 7.68; N, 5.53 %
Primer 17: |" benzil( 4- l[ 4-( heksiloksi) benzoillamino} benzil) amino1( okso) sirćetna kiselina
Koraka) Stvaranje tert- aliil 4-[( benzilamino) metil] fenilkarbamata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 15, korak a, ali koristeći 4-(aminometil)-l-N-Boc-aniline i benzaldehid dao je naslovno jedinjenje u vidu bele čvrste supstance (61 %). M^ESI): 313.2. HPLC (Uslov A), Rt: 2.89 min (HPLC čistoća: 99.4<%>)<.>
Korak b) Stvaranje etil ( benzil{ 4-[( tert- alioksikarbonil) amino] benzil} amino)( okso)-acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 15, korak b, ali koristeći tert-aliil 4-[(benzilamino)metil]fenilkarbamate dao je naslovno jedinjenje u vidu smeđeg praha (89 %). M<->(APCI): 411.0; M<+>(APCI): 413.2. HPLC (Uslov A), Rt: 5.32 min (HPLC čistoća: 98.1 %).
Korake) Stvaranje etil [( 4- aminobenzil)( benzil) amino]'( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 15, korak c, ali koristeći etil (benzil{4-[(tert-alioksikarbonil)amino]benzil }amino)(okso)acetata dao je naslovno jedinjenje u vidu smeđeg ulja (99.9 %). HPLC (Uslov A), Rt: 2.69 min (HPLC čistoća: 91.5%).
Korak d) Stvaranje etil [ benzil( 4-{[ 4-( heksiloksi) benzoil] amino} benzil) amino]~
( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 15, korak d, ali koristeći 4-heksiloksi-benzoil hlorid i etil [(4-aminobenzil)(benzil)amino](okso)acetate dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (58 %). M'(ESI): 515.2. HPLC (Uslov A), Rt: 6.0 min (HPLC čistoća: 94.9 %).
Korak e) Stvaranje [ benzil( 4-{[ 4-( heksiloksi) benzoil] amino} benzil) amino]( okso) sirćetna
kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 15, korak e koristeći etil [benzil(4-{[4-(heksiloksi)benzoiI]amino}benzil)amino](okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu bele gume (99.9 %). 'H NMR (CD3OD, 300 MHz) 8 7.93 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.67 (m, 2H), 7.38-7.25 (m, 7H), 7.02 (d, 2H, J=9.0 Hz), 4.43 (m, 4H), 4.06 (t, 2H, J=6.4 Hz), 1.81 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.38 (m, 4H), 0.88 (t, J=7.9 Hz, 3H). M'(LC/MS(ESI)): 487.4; M<+>(LC/MS(ESI)): 489.4. HPLC (Uslov A), Rt: 5.42 min (HPLC čistoća: 96.4 %).
Primer 18: okso([ 4-( trifluorometi0benzil1[ 4-( 10- undecenoilamino) benziljamino}-
sirćetna kiselina
Koraka) Stvaranje etil okso{[ 4-( trifluorometil) benzil][ 4-( undec- 10- enoilamino)-benzil] amino} acetat a
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 15, korak d koristeći etil {(4-aminobenzil)[4-(trifluorometil)benzil]amino}(okso)acetat i undec-10-enoil hlorid dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (71 %). HPLC (Uslov A), Rt: 6.7 min (HPLC čistoća: 99 %).
Korak b) Stvaranje okso{[ 4-( trifluorometil) benzil][ 4-( l0- undecenoilamino) benzil]
amino} sir četne kiseline
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 15, korak e koristeći etil okso{[4-(trifluorometil)benzil][4-(undec-10-enoilamino)benzil]amino}acetate dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (89 %).<*>H NMR (CDC13, 300 MHz) 5 10.2 (s, IH), 8.03 (d, IH, J=8.0 Hz), 7.61-7.51 (m, 3H), 7.50-7.44 (t, IH, J=9.0 Hz), 7.38 (d, IH, J=7.9 Hz), 7.29 (d, IH, J=7.1 Hz), 7.17 (d, IH, J=7.7 Hz), 7.11 (d, IH, J=7.7 Hz), 5.84-5.75 (m, IH), 5.02-4.91 (m, 2H), 4.58-4.44 (m, 4H), 2.38 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.7 (br s, 2H), 1.29 (brs, 10H). M_(LC/MS(ESi)): 516.9; M<+>(LC/MS(ESI)): 519.2. HPLC (Uslov A), Rt: 5.7 min (HPLC čistoća: 99.4 %).
Primer 19: okso{ { 4- r( 9E)- 9- tetradecenoilaminolbenzil} f4-( trifluorometil) benzill
aminolsirćetna kiselina
Koraka) Stvaranje etil okso{{ 4-[( 9E)- tetradec- 9- enoilamino] benzil}[ 4-( trifluoro-
metiljbenzil] amino} acetate
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 15, korak d koristeći etil {(4-aminobenzil)[4-(trifluorometil)benzil]amino}(okso)acetat i tetradec-9-enoil hlorid dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (81 %). M"(LC/MS(ESI)): 588.0. HPLC (Uslov A), Rt: 7.3 min (HPLC čistoća: 96.9 %).
Korak b) Stvaranje okso{{ 4-[( 9E)- 9- tetradecenoilamino] benzil}[ 4-( trifluorometil)-benzil] amino} sirčetne kiseline
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 15, korak e koristeći etil okso{ {4-[(9E)-tetradec-9-enoilamino]benzil}[4-(trifluorometil)benzil]amino}acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (94 %). 'H NMR (CD3OD, 300 MHz) 6 7.58-7.00 (m, 8H), 5.30-5.19 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 2.26 (t, 2H, J=7.3 Hz), 1.98-1.88 (m, 4H), 1.66-1.53 (m, 2H), 1.32-1.16 (m, 12H), 0.80 (t, 3H). M7LC/MS(ESI)): 559.7; M<+>(LC/MS(ESI)): 561.2. HPLC (Uslov A), Rt: 6.72 min (HPLC čistoća: 98.9 %).
Primer 20: oksol( 4- r( 9E)- 9- tetradecenoilaminolbenzil) r4-( trifluorometil) benzill-
aminolsirćetna kiselina, N- metil- D- glukamin ( t. j. l- deoksi- l-( metilamino) glucitol) so
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 2 ali koristeći N-metil-D-glukamin i okso{{4-[(9E)-9-tetradecenoilamino]benzil}[4-(trifluorometil)benzil] amino}sirćetnu kiselinu dao je naslovno jedinjenje kao beli rastresiti prah (93.8 %). M"(LC/MS(ESI)): 559.7; M<+>(LC/MS(ESI)): 561.2. HPLC (Uslov A), Rt: 6.72 min (HPLC čistoća: 98.9 %).Analiza izračunata za C31H39F3N2O4.C7H17NO5: C, 60.38; H, 7.47; N, 5.56 %.
Nađeno: C, 60.19; H, 7.70; N, 5.36 %
Primer 21: ( benzil[ 4-( tridecanoilamino) benzil1amino>( okso) sirćetna kiselina
Koraka) Stvaranje etil { benzil[ 4-( tridecanoilamino) benzil] amino}( okso) acetate
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 5, korak d koristeći etil [(4-aminobenzil)(benzil)amino](okso)acetate i tridecanoic kiselina dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (39 %). M(ESI): 507.2. HPLC (Uslov A), Rt: 7 min (HPLC čistoća: 91.3 %).
Korak b) Stvaranje okso{{ 4-[( 9E)- 9- tetradecenoilamino] benzil} [ 4-( trifluorometil)-benzil] amino} sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 15, korak e koristeći etil {benzil[4-(tridecanoilamino)benzil]amino}(okso)acetata dao je naslovno jedinjenje u vidu bele gume (99 %). 'H NMR (CD3OD, 300 MHz) 6 7.54 (m, 2H), 7.38-7.15 (m, 7H), 4.43 (m, 4H), 2.38 (t, 2H, J=7.3 Hz), 1.69 (m, 2H), 1.27 (m, 18H), 0.90 (t, J=8.0 Hz, 3H). M'
(ESI): 479.2. HPLC (Uslov A), Rt: 6.19 min (HPLC čistoća: 94.9 %).
Primer 22: (| 4- r( 2- hidroksidodecil) amino] benzil} r4-( trifluorometil) benzill
aminoUokso) sirćetna kiselina
Koraka) Stvaranje etil {{ 4-[( 2- hidroksidodecil) amino] benzil}[ 4-( trifluorometil)-benzil] amino} ( okso) acetata
U rastvor etil {(4-aminobenzil)[4-(trifluorometil)benzil]amino}(okso)acetata (38 mg, 0.10 mmol) i 1,2-dodecilene oksid (22 mg, 0.12 mmol) u 1.0 mL CH3CN je dodato odjednom magnezijum perhlorata (27 mg, 0.12 mmol) u inertnoj atmosferi. Ova reakciona mešavina mešana je 24 na rt. 2 mL of H20 je dodato i rezultujuća mešavina ekstrahovana je sa EtOAc (2x 5mL), sušena nad MgS04, filtrirana i rastvarači su upareni pod vakuumom da se dobije neznatno žućkasto ulje (61 mg).
Prečišćavanje na Si02(AcOEt/c-Hex) dalo je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (15.3 mg, 27 %). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 7.61-7.46 (m, 2H), 7.36-7.21 (m, 2H), 7.05-6.88 (m, 2H), 6.61-6.47 (m, 2H), 4.43 (s, IH), 4.38-4.17 (m, 4H), 4.14 (s, IH), 3.17 (brs, IH), 3.25-3.13 (m, IH), 3.01-2.81 (m, IH), 1.55-1.05 (m, 23H), 0.81 (t,J=7.9Hz, 3H). M<+>(LC/MS(ESI)): 565.4. HPLC (Uslov A), Rt: 5.96 min (HPLC čistoća: 94.8 %).
Korak b) Stvaranje {{4-[(2-hidroksidodecil)amino]benzil}[4-(trifluorometil)benzil] amino}(okso)sirćetne kiseline
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1, korake koristeći etil {{4-[(2-hidroksidodecil)amino]benzil}[4-(trifluorometil)benzil]amino}(okso)acetatdaoje naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (90 %). *H NMR (CD3OD, 300 MHz) 8 7.57 (m, 2H), 7.46 (m, IH), 7.33 (m, IH), 7.18 (d, IH, J=7.5 Hz), 7.10 (d, IH, J=7.2 Hz), 6.83 (m, 2H), 4.69 (b rs, IH), 4.48 (br s, 2H), 4.38 (s, IH), 3.72 (br s, IH), 3.25-3.15 (m, IH), 3.13-2.98 (m, IH), 1.47 (brs, 2H), 1.26 (brs, 16H), 0.86 (br s, 3H). M'
(LC/MS(ESI)): 535.0; M<+>(LC/MS(ESI)): 537.1. HPLC (Uslov A), Rt: 5.11 min (HPLC čistoća: 88.5 %).
Primer 23: okso{ r4-( trifluorornetil) benzill[ 4-( 3- undecil- 1. 2. 4- oksadiazol- 5-
iObenzillaminolsirćetna kiselina
Korak a) Stvaranje N- hidroksidodecanimidamida
U rastvor undecil cijanida (1.810 g, 9.98 mmol) u EtOH (20 mL) dodaje se 50 % vodeni rastvor hidroksilamina (1 mL) i rezultujuća reakciona mešavina mešana je na 70°C u trajanju od 48h. rastvarači su upareni i dobijena bela čvrsta supstancaje bila rastvorena u EtOAc (100 mL) i oprana sa H20 (2x 20mL), sušena nad MgS04, filtrirana i rastvarači upareni pod vakuumom da se dobije naslovno jedinjenje u vidu bele čvrste supstance (2.001 g, 94 %). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 6.21-4.99 (br s, IH), 4.49 (br s, 2 H), 2.07 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.55-1.40 (m, 2H), 1.34-1.09 (m, 16H), 0.81 (t, J=7.0 Hz, 3H)
Korak b) Stvaranje benzil 4-({( tert- alioksikarbonil)[ 4-( trifluorometil) benzil]-amino} metil) benzoate
U rastvor benzil 4-({[4-(trifluorometil)benzil] amino}metil)benzoata (3.60 g, 9.01 mmol) i trietilamina (1.094 g, 10.82 mmol) u DCM (50 mL) dodaje se di-tert-aliil dikarbonat (2.164 g, 9.91 mmol) i rezultujuća reakciona mešavina mešana je na rt u trajanju od 5 h. H20 dodaje se (10 mL) i mešavina je ekstrahovana sa DCM (3x 50 mL). Kombinovani organski slojevi se operu sa l N vodenim rastvorom HC1 (10 mL), zasićenim vodenim rastvorom NaHC03, vodom (2x 20 mL) i slanim rastvorom (lx 20 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni nad MgS04, filtrirani i koncentrovani da se dobije bezbojno ulje. Ovaj sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom kolone nad silika gelom (AcOEt/c-Hex 5/95) da se dobije naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (4.303 g, 96 %). 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 8.12 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.60-7.22 (m, 9H), 5.46 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 1.56 (s, 9H). HPLC (Uslov A), Rt: 6.55 min (HPLC čistoća: 99.7 %).
Korak c) Stvaranje 4-({( tert- alioksikarbonil)[ 4-( trifluorometil) benzil] amino} metil)-benzoične kiseline
H2(1 atm) je u mehurićima polako unošeno kroz suspenziju 10 % Pd/C (917 mg) u EtOH (25 mL) tokom 15 min na rt. U ovu suspensziju se onda dodaje rastvor benzil 4-({(tert-alioksikarbonil)[4-(trifluorometil)benzil]amino}metil)benzoat (4.303 g, 8.61 mmol) razblažen u EtOH (5 mL). Rezultujuća reakciona mešavina mešana je pod 1 atm H2tokom 4.5 h na rt. Ova reakciona mešavina filtrirana je nad celitnim jastučetom da se ukloni katalizator. EtOH je uparen da se dobije naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja koje se koristi u narednim koracima bez daljeg prečišćavanja (3.520 g, 99 %). 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 8.11 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.45-7.21 (m, 4H), 5.54 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 1.50 (s, 9H). HPLC (Uslov A), Rt: 5.42 min (HPLC čistoća: 96.1 %).
Korak d) Stvaranje tert- aliil 4-{[( dodecanimidoilamino) oksi] karbonil} benzil[ 4-( trifluorometil) benzilJkarbamate
U rastvor 4-({(tert-alioksikarbonil)[4-(trifluorometil)benzil]amino}metil)-benzoične kiseline (102 mg, 0.25 mmol), N-hidroksidodecanimidamida (70 mg, 0.33 mmol) i DMAP (3 mg, 0.03 mmol) u anhidrovanom DCM (15 mL) dodaje se EDC (62 mg, 0.33 mmol) i rezultujuća reakciona mešavina mešana je na rt tokom 14 h. Evaporacija rastvarača dala je ulje. Ovaj sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom kolone nad silika gelom (AcOEt/c-Hex 80/20) da se dobije naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (36 mg, 24 %). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 5 8.01 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.40-7.20 (m, 4H), 4.88 (br s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.42(s, 2H), 2.36 (t, J=8.2 Hz, 2H), 1.75-1.59(m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.45-1.16 (m, 16H), 0.89 (t, J=7.0 Hz, 3H). HPLC (Uslov A), Rt: 5.42 min (HPLC čistoća: 96.1 %).
Korake) Stvaranje tert- aliil 4-( trijluorometil) benzil[ 4-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5-
il) benzil] karbamata
Rastvor tert-al i i 1 4- {[(dodecan i m i doi 1 am ino)oks i] karbon i 1} benzi 1 [4-(tr i fluoro-metil)benzil]karbamata u piridinu mešan je u inertnoj atmosferi nal20°C tokom 4 h. Dajući smeđi rastvor koji je uparen (pod visokim vakuumom) i dobijeno ulje prečišćeno je hromatografijom kolone nad silika gelom (AcOEt/c-Hex 20/80) da se dobije naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (50 mg, 71 %).<*>HNMR (CDC13, 300 MHz) 5 8.00 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.35-7.14 (m, 4H), 4.43 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 2.71 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.80-1.65 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.36-1.12 (m, 16H), 0.89 (t, J=7.0 Hz, 3H)
Korakf) Stvaranje N-[ 4-( trifluorometil) benzil]- N-[ 4-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5-
il) benzil] amin hidrohlorida
U hladan (0°C) rastvor tert-aliil 4-(trifluorometil)benzil[4-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]karbamata (43 mg, 0.07 mmol) u DCM (3 mL) dodaje se rastvor HCI (4N u dioksanu, 3 mL) i rezultujuća reakciona mešavina mešana je 3h na 0°C, zatim 14h na rt. Evaporacija rastvarača dala je naslovno jedinjenje kao beli prah koje se koristi u narednim koracima bez daljeg prečišćavanja (29 mg, 99 %). M'(APCI): 486.0; M^APCI): 488.2
HPLC (Uslov A), Rt: 5.4 min (HPLC čistoća: 82 %).
Korakg) Stvaranje etilokso{[ 4-( trilfuorometil) benzil] [ 4-( 3- undecil- l , 2, 4- oksadiazol- 5-
iljbenzil] amino} acetata
U hladan (0°C)rastvor N-[ 4-( trifluorometil) benzil]- N-[ 4-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5-iljbenziljamin hidrohlorida(45 mg, 0.09 mmol) i DIEA (24 mg, 0.19 mmol) u anhidrovanom DCM (1 mL) dodaje se kap po kap hloro-okso-sirćetna kiselina etil ester (24 mg, 0.19 mmol). Ova reakciona mešavina mešana je na 0°C tokom 3 h. Evaporacija rastvarača pod vakuumom dala je narandžasto ulje. Ovaj sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom kolone nad silika gelom (AcOEt/c-Hex 1/9) da se dobije naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (38 mg, 75 %). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 5 8.10 (d, J=8.3 Hz, IH), 8.02 (d, J=8.3 Hz, IH), 7.56 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.53 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.39-7.21 (m, 4H), 4.50 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.29 (dq, J 1=7.1 Hz, J2=2.3 Hz, 2H), 2.72 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.85-1.65 (m, 2H), 1.41-1.05 (m, 19H), 0.89 (t, J=7.0 Hz, 3H). HPLC (Uslov A), Rt: 7.5 min (HPLC čistoća: 88.8 %).
Korakh) Stvaranje okso{[ 4-( tržjluorometil) benzilJ[ 4-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5-
iljbenzil] amino} sir četne kiseline
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1, korak e koristeći etil okso{[4-(trifluorometil)benzil][4-(3-undecil-l ,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}acetat dao je naslovno jedinjenje kao beli prah (89 %).<*>H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 8.10-7.99 (m, 2H), 7.61-7.50 (m, 2H), 7.32 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.27 (d, J=7.9 Hz, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 2.74 (t, J=8.0 Hz, 2H), 1.81-1.66 (m, 2H), 1.42-1.04 (m, 16H), 0.81 (t, J=6.7 Hz, 3H). M-(APCI): 558.4. HPLC (Uslov A), Rt: 7.4 min (HPLC čistoća: 98.6 %).
Primer 24: ((( 5- r( dodecilamino) sulfonill- 2- tienil>metil)[ 4-( trifluorometil)-benzil"| aminol( okso) sirćetna kiselina
Korak a) Stvaranje 2-( tien- 2- ilmetil)- lH- izoindole- l, 3( 2H)- diona
Rastvor tiofen-2-metilamin (4.203 g, 37.13 mmol) i ftalic anhidrida (5.00 g, 33.76 mmol) u toluenu (100 mL) mešan je i zagrevan refluksom u trajanju od 3 h da se ukloni formirana voda by azeotropnom destilacijom (Dean-Stark). Rastvarač je zatim uparen pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u DCM (100 mL), opere se vodom (3x 30 mL), suši nad MgS04, filtrira i koncentruje da se dobiju naslovno jedinjenje u vidu bele čvrste supstance (7.78 g, 95 %). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 7.84 (d, IH. J=5.4 Hz), 7.83 (d, IH. J=5.4 Hz), 7.69 (d, IH, J=5.4 Hz), 7.68 (d, IH, J=5.4 Hz), 7.20 (d, 0.5H, J=5.2 Hz), 7.19 (d, 0.5H, J=5.2 Hz), 7.14 (m, IH), 6.92 (d, 0.5H, J=5.1 Hz), 6.91 (d, 0.5H, J=5.1 Hz), 5.01 (s, 2H). HPLC (Uslov A), Rt: 4.11 min (HPLC čistoća: 99.2 %).
Korak b) Stvaranje 5-[( l, 3- diokso- l, 3- dihidro- 2H- izoindol- 2- il) metilJtiophene- 2- sul/ onil
hlorida
U hladan (-78°C) rastvor 2-(tien-2-ilmetil)-lH-izoindole-l,3(2H)-dione (6.78 g, 27.87 mmol) u DCM (56 mL) dodaje se kap po kap (za oko 10 min) hlorosulfonična kiselina (16.237 g, 139.3 mmol, 9.33 mL, d: 1.74) razblažena u DCM (9.3 mL). Ova reakciona mešavina mešana je 2 h at -78°C, zatim 1 h at -40°C i preko noći na rt. Dobijeni smeđi rastvor sipanje na led. Mešavina se ekstrahuje sa DCM (3x 200 mL), i kombinovani organski slojevi se operu vodom (3x 200 mL), suše nad MgS04, filtrirani su i koncentrovani da se dobije žućkasto ulje. Ovaj sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom kolone nad silika gelom (AcOEt/c-Hex 1/4 do 1/3 do 1/2 za oko 1 h) da se dobije naslovno jedinjenje u vidu bele čvrste supstance (6.42 g, 67 %). *H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 7.89 (d, IH. J=5.5 Hz), 7.87 (d, IH. J=5.5 Hz), 7.76 (d, IH, J=5.5 Hz), 7.75 (d, IH, J=5.5 Hz), 7.71 (d, IH, J=4.0 Hz), 7.18 (d, IH, J=4.0 Hz), 5.05 (s, 2H). HPLC (Uslov A), Rt: 4.6 min (HPLC čistoća: 94.8 %).
Korake) Stvaranje 5-[( l, 3- diokso- l, 3- dihidro- 2H- izoindol- 2- il) metil]- N- dodeciltio- fene-2- sulfonamida
U rastvor 5-[(l,3-diokso-l,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)metil]tiophene-2-sulfonil hlorid (2.00 g, 5.85 mmol), DIEA (1.134 g, 8.78 mmol) u DCM (20 mL) dodaje se dodecil amin (1.41 g, 7.61 mmol) na rt i ova reakciona mešavina mešana je u trajanju od 2 h na rt. 1 M vodeni rastvor HC1 (10 mL) dodaje se i vodeni slojevi ekstrahuju se sa DCM (2x 30 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni nad MgSCM, filtrirani i koncentrovani da se dobije žućkasto ulje. Ovaj sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom kolone nad silika gelom (AcOEt/c-Hex 1/4 do 4/1 za oko 0.5 h) da se dobije naslovno jedinjenje u vidu bele čvrste supstance (2.10 g, 73 %).<!>H NMR (CD3OD, 300 MHz) 8 7.91 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 7.43 (d, IH, J=3.7 Hz), 7.17 (d, IH, J=3.7 Hz), 5.05 (s, 2H), 2.90 (t, 2H, J=6.9 Hz), 1.50-1.38 (m, 2H), 1.35-1.16 (m, 18H), 0.86 (t, J=7.9 Hz, 3H)
MXLC/MS): 489.3; M<+>(LC/MS): 491.2. HPLC (Uslov A), Rt: 6.64 min (HPLC čistoća: 95.9 %).
Korak d) Deprotekcija 5-[( l, 3- diokso- l , 3- dihidro- 2H- izoindol- 2- il) metil]- N- dodeciltiofene- 2- sulfonamide; Stvaranje 5-( aminometil)- N- dodeciltiofene- 2- sulfonamida
U rastvor 5-[(l ,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)metil]-N-dodeciltiofene-2-sulfonamide (2.069 g, 4.22 mmol) u EtOH (20 mL) dodaje se hidrazine hidrat (0.614 mL, 633 mg, d: 1.030, 12.65 mmol). Rezultujuća reakciona mešavina mešana je u refluksu tokom 3h i zatim ohlađena do rt. Beli talog se uklanja filtracijom i rastvarači su upareni pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u DCM (20mL) i precipitate removed by filtation. Prikupljeni rastvarači su koncentrovani da se dobije bezbojno ulje koje posle stajanja prelazi u čvrsto stanje (1.5 g, 99 %). 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 7.37 (m, IH), 6.94 (m, IH), 3.91 (s, 2H), 2.78 (m, 2H), 1.95-1.65 (m, 20H), 0.86 (t, J=7.6 Hz, 3H). M'
(LC/MS (ESI)): 359.2; M<+>(LC/MS (ESI)): 361.2, HPLC (Uslov A), Rt: 4.5 min (HPLC čistoća: 95 %).
Korak e) Stvaranje N- dodecil- 5-({[ 4-( trifluorometil) benzil] amino} metil) tiophene- 2-sulfonamide
U rastvor 5-(aminometil)-N-dodeciltiophene-2-sulfonamide (797 mg, 2.21 mmol) i 4-trifluorometil-benzaldehid (350 mg, 2.01 mmol) u DCE (50 mL) dodaje se odjednom NaBH(OAc)3(596 mg, 2.81 mmol) i rezultujuća mešavina mešana je preko noći na rt. 30 mL zasićenog vodenog rastvora NaHC03dodaje se u reakcionu mešavinu, vodeni sloj se odvaja i opere se sa DCM (3x 200 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni nad MgS04, filtrirani i koncentrovani da se dobije žućkasto ulje. Ovaj sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom kolone nad silika gelom (AcOEt/c-Hex 1/4 do 1/2 za oko lh) da se dobije naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (675 mg, 64 %). *H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 7.60 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.37 (d, 0.7H, J=8.0 Hz), 6.88 (d, IH, J=3.8 Hz), 4.00 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.02 (m, 2H), 1.85-1.55 (m, 2H), 1.5 (m, 2H), 1.22 (s, 18H), 0.87 (t, 3H, 6.6 Hz). MXLC/MS (ESI)): 517.2; M<+>(LC/MS (ESI)): 519.2 HPLC (Uslov A), Rt: 5.27 min (HPLC čistoća: 97.2 %).
Korakf) Stvaranje etil {({ 5-[( dodecilamino) sulfonil] tien- 2- il} metil)[ 4-( trifluoro-
metiljbenzil] amino} ( oksojacetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1, korak b ali koristeći N-dodecil-5-({[4-(trifluorometil)benzil]amino}metil)tiophene-2-sulfonamide dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (360 g, 45 %).
'H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 7.66 (t, 2H, J=9.0 Hz), 7.42 (m, 2H), 7.37 (d, 0.7H, J=8.0 Hz), 6.87 (d, 0.3H, J=3.8 Hz), 6.86 (d, 0.7H, J=3.8 Hz), 4.60 (m, 2H), 4.52 (m, 2H), 4.36 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 1.50 (m, 3H), 1.40-1.20 (m, 2IH), 0.86 (t, 3H, 6.6 Hz) M(APCI): 617.2; M<+>(APCI): 619.2
HPLC (Uslov A), Rt: 7.1 min (HPLC čistoća: 99.9 %).
Korak g) Stvaranje {({ 5-[( dodecilamino) sulfonil]- 2- tienil} metil)[ 4-( trifluorometil)-benzil] amino} ( okso) sirćetne kiseline
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1, korak e, ali koristeći etil {({5-[(dodecilamino)sulfonil]tien-2-il}metil)[4-(trifluorometil)benzil]amino}(okso)-acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojne pene (96 %).<*>H NMR (CD3OD, 300 MHz) 8 7.61 (m, 2H), 7.52 (m, IH), 7.40 (m, IH), 7.32 (m, IH), 7.08 (m, 0.5H), 6.85 (m, 0.5H), 4.71 (m, 4H), 2.88 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.27 (m, 18H), 0.87 (t, J=8.1 Hz, 3H). M"
(LC/MS(ESI)): 589.1; M<+>(LC/MS(ESI)): 591.3. HPLC (Uslov A), Rt: 6.58 min (HPLC čistoća: 99.9 %).
Primer 25: {({ 5-[( dodecilamino) sulfonill- 2- tienil>metil) r4-( trifluorometin benzil]-amino|( okso) sirćetna kiselina, N- metil- D- glukamin ( t. j. l- deoksi- l-( metilamino) glucitol)
so
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 2 ali koristeći N-metil-D-glukamin i {({5-[(dodecilamino)sulfonil]-2-tienil}metil)[4-(trifluorometil)-benzil]amino}(okso)sirćetna kiselina dao je naslovno jedinjenje kao beli prah (92 %). M'
(LC/MS(ESI)): 589.1; M<+>(LC/MS(ESI)): 591.3. HPLC (Uslov A), Rt: 6.58 min (HPLC čistoća: 99.9%). Analiza izračunata za C27H37F3N2OSS2.C7H17NOS: C, 51.96; H, 6.93; N, 5.35 %. Nađeno: C, 51.54; H, 6.96; N, 5.26 %
Primer 26: [ H- f( dodecilamino) karbonil] benzil}({ H( 4- metoksifenil) sulfonil]- 4-piperidiniUmetil) amino]( okso) sirćetna kiselina
Koraka) Stvaranje tert- aliil 4-[({ 4-[( dodecilamino) karbonil] benzil} amino) metil]-piperidine- l- karboksilat
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 10, korak b, ali polazeći od 4-(aminometil)-l-N-Boc-piperidina dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (74 %). 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 8.36 (t, IH, J=5.6 Hz), 7.76 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.37 (d, 2H, J=7.9 Hz), 3.90 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.33 (d, 2H, J=6.4 Hz), 1.67 (m, 2H), 1.49 (m, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.23 (br s, 18H), 1.02-0.80 (m, 5H)
MYLC/MS(ESI)): 514.4; M<+>(LC/MS(ESI)): 516.7. HPLC (Uslov A), Rt: 4.77 min (HPLC čistoća: 97.8 %).
Korak b) Stvaranje tert- aliil 4-({{ 4-[( dodecilamino) karbonil] benzil} [ etoksi( okso)-acetil] amino} metil) piperidine- l- karboksilata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 10, korak c, ali tert-aliil 4-[({4-[(dodecilamino)karboni 1]benzi 1}amino)metil]piperidine-1 -karboksilate dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (97 %). M (LC/MS(ESI)): 614.2; M<+>(LC/MS(ESI)): 616.3. HPLC (Uslov A), Rt: 6.86 min (HPLC čistoća: 98.6 %).
Korake) Stvaranje etil [{ 4-[( dodecilamino) karbonil] benzil}( piperidin- 4- ilmetil)-amino]( okso) acetate hidrohlorida
U hladan (0°C) rastvor tert-aliil 4-({{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}[etoksi (okso)acetil]amino}metil)piperidine-l-karboksilata (3.84 g, 6.24 mmol) u DCM (25 mL) dodaje se 4 N rastvor HC1 u dioksanu (31.1 mL) i rezultujuća reakciona mešavina je mešana 4 h na 0°C. Evaporacija rastvarača dala je amorfnu belu čvsrtu supstancu (73 %).
'H NMR (DMDO-d6, 300 MHz) 8 9.03 (m, 0.5H), 8.70 (m, 0.5H), 8.50 (m, IH), 7.85 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 4.56 (d, 2H, J=8.9 Hz), 4.40-4.20 (m, 2H), 3.35-3.10 (m, 7H), 2.80 (m,2H), 1.70 (m,2H), 1.52 (m,2H), 1.43-1.15 (m, 2IH), 0.86 (m, 3H). M"
(LC/MS(ESI)): 514.4; M<+>(LC/MS(ESI)): 516.4. HPLC (Uslov A), Rt: 4.68 min (HPLC čistoća: 99.4 %).
Korakd) Stvaranje etil[{ 4-[( dodecilamino) karbonil] benzil}({ l-[( 4- metoksifenil)-sulfonil] piperidin- 4- il} metil) amino] ( okso) acetata
U rastvor etil [{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}(piperidin-4-ilmetil)-amino](okso)acetat hidrohlorid (900 mg, 1.63 mmol), DIAE (527 mg, 4.07 mmol) i
DMAP (20 mg, 0.16 mmol) u anhidrovanom THF (50 mL) dodaje se 4-metoksibenzenesulfonil hlorid (404 mg, 1.96 mmol) rastvoreno u THF (2.0 mL). Ova reakciona mešavina mešana je 14 h na rt. rastvarač je uparen i dobijeni ostatak je rastvoren u DCM (100 mL), opere se vodom (20 mL) i vodeni sloj je esktrahovan sa DCM (3x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni nad MgS04, filtrirana i evaporisani pod vakuumom. Sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom kolone nad silika gelom (AcOEt/c-Hex 1/4 to 1/1 za oko 1 h) da se dobije naslovno jedinjenje kao bela pena (992 mg, 89 %). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 7.76 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.69 (d, 2H, J=9.2 Hz), 7.27 (t, 2H, J=7.9 Hz), 7.07 (m, 2H), 6.12 (m, IH), 4.60 (s, IH), 4.48 (s, IH), 3.89 (s, 3H), 3.76 (m, 2H), 3.13 (d, IH, J=6.8 Hz), 3.07 (d, IH, J=7.0 Hz), 2.32-2.12 (m, 2H), 1.80-1.55 (m, 6H), 1.45-1.20 (m, 24H), 0.89 (t, 3H, J=7.9 Hz). MTAPCI): 684.4. HPLC (Uslov A), Rt: 6.84 min (HPLC čistoća: 99.7 %).
Korake) Stvaranje [{ 4-[( dodecilamino) karbonil] benzil}({ l-[( 4- metoksifenil) sulfonil]- 4-piperidiniljmelil) amino] ( okso) sir četne kiseline
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1, korak e ali koristeći etil [{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}({l-[(4-metoksifenil)sulfonil] piperidin-4-il}metil)amino](okso)acetate dao je naslovno jedinjenje kao beli prah (94 %).<*>H NMR (CD3OD, 300 MHz) 8 7.76 (m, 2H), 7.66 (m, IH), 7.38 (d, IH, J=8.3 Hz), 7.32 (d, IH, J=7.9 Hz), 7.08 (m, 2H), 4.60 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.66 (m, 2H), 3.55 (m, IH), 3.36 (t, 2H, J=7.1 Hz), 3.16 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.61 (m, 5H), 1.35-1.18 (m, 2IH), 0.87 (t, 3H, J= 8.0 Hz). M(LC/MS(ESI)): 656.2; M<+>(LC/MS(ESI)): 658.3. HPLC (Uslov A), Rt: 6.04 min (HPLC čistoća: 99.9 %).
Primer 27: r( 4- r( dodecilamino) karbonil1benzil}(( l-[( 4- metoksifenil) sulfonin- 4-piperidinillmetil) amino1( okso) sirćetna kiselina. N- metil- D- glukamin ( t. j. 1- deoksi- l-( metilamino) glucitol) so
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 2 ali koristeći N-metil-D-glukamin i [{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}({l-[(4-metoksifenil)sulfonil]-4-piperidinil}metil)amino](okso)sirćetna kiselina dao je naslovno jedinjenje as white pellets (94.1 %). M"(LC/MS(ESI)): 656.2; M<+>(LC/MS(ESI)): 658.3. HPLC (Uslov A), Rt: 6.04 min (HPLC čistoća: 99.9 %). Analiza izračunata za CssHsiNsOvS^HnNOs: C, 59.13; H, 8.03; N, 6.57 %. Nađeno: C, 58.73; H, 8.10; N, 6.57 %
Primer 28: { j4-[( dodecilamino) karbonillbenzil} f l-( l- naftil) etil] amino>-( okso) sirćetna
kiselina
Korak a) Stvaranje za smolu vezanih amina formule ( D) ( Vidi Crtež 5), na pr. za smolu
vezani dodecilamin
Smola PS-MB-CHO HL (Argonaut Technologies Inc., 30 mg, 1.42 mmol/g, 0.0426 mmol, 100-200 mesh) nabujanaje 1 % HAc u DCE/TMOF (80/20) (1.0 mL) tokom 15 min na rt. Dodecilamin (24 mg, 0.128 mmol) i natrijum triacetoksiborohidride (27 mg, 0.128 mmol) su dodati i ova reakciona mešavina mućkana je na rt u trajanju od 14 h. smola prana je sukcesivno sa THF (lx 15 min), MeOH (lx 15 min), THF (lx 15 min), MeOH (3x 10 min), DMF (3x 10 min), MeOH (lx 5 min), THF (3x 10 min), MeOH (lx 5 min), DCM (3x 10 min) i sa Et20 (1x10 min). Ova smola je zatim sušena pod vakuumom da se dobije za smolu vezani dodecilamin koji je korišćen direktno u narednom koraku.
Korak b) Stvaranje za smolu vezanih amida formule ( VIII- 1) ( Vidi Crtež 5, Metod K), na
pr. za smolu vezana 4- hlorometil- N- dodecil- benzamid.
Za smolu vezani dodecilamin (opisan u korakuu a, 0.0426 mmol) nabujan je u DCM (1.0 mL) tokom 15 min na rt. DIEA (28 mg, 0.213 mmol) i 4-hlorometilbenzoil hlorid (40 mg, 0.213 mmol) je dodat, a ova reakciona mešavina mućkana je na 0°C tokom 2h zatim 14 h na rt. smola je prana sukcesivno sa THF (1x15 min), MeOH (1x15 min), THF (lx 15 min), MeOH (3x 10 min), DMF (3x 10 min), MeOH (1x5 min), THF (3x 10 min), MeOH (1x5 min), DCM (3x 10 min) i with Et20 (1x10 min). Ova smola je zatim sušena pod vakuumom da se dobije za smolu vezani 4-hlorometil-N-dodecil-benzamid koji je korišćen direktno u narednom koraku.
Korak c) Stvaranje za smolu vezani sekundarni amins formule ( III- l) ( Vidi Crtež 5), na
pr. za smolu vezana N- dodecil- 4-({[ l-( l- naftil) etil] amino} metil) benzamida
Za smolu vezani 4-hlorometil-N-dodecil-benzamid (opisan u koraku b, 0.0426 mmol) nabujan je u NMP (0.25 mL) tokom 15 min na rt. DIEA (33 mg, 0.256 mmol), tetraaliilamonijum iodide (94.4 mg, 0.256 mmol) i 1-naftalen-l-il-etilamin (44 mg, 0.256 mmol) rastvoreno u NMP (0.75 mL) je dodato i ova reakciona mešavina mućkana je 14 h na80°C. Smola je prana sukcesivno sa THF (1x15 min), MeOH (1x15 min), THF (1x15 min), MeOH (3x 10 min), DMF (3x 10 min), MeOH (1x5 min), THF (3x 10 min), MeOH (lx 5 min), DCM (3x 10 min) i vvith Et20 (lx 10 min). Smola je zatim sušena pod vakuumom da se dobije za smolu vezani N-dodecil-4-({[l-(l-naftil)etil]amino}-metil)benzamid koji je korišćen direktno u narednom koraku.
Korak d) Stvaranje za smolu vezane oksamic ester formule ( 1- 1) ( Vidi Crtež 1), na pr. za
smolu vezana etil {{ 4-[( dodecilamino) karbonil] benzil}[ l-( l- naftil) etil] amino}
( okso) acetate
Za smolu vezani N-dodecil-4-({[l-(l-naftil)etil]amino}metil)benzamide (opisan u koraku c, 0.0426 mmol) was swelled u DCM (1.0 mL) tokom 15 min na 0°C. DIEA (28 mg, 0.213 mmol) i hloro-okso-sirćetna kiselina etil ester (29 mg, 0.213 mmol) je dodato i ova reakciona mešavina mućkana je 3 h na 0°C zatim 14 h na rt. smola prana je sukcesivno sa THF (1x15 min), MeOH (1x15 min), THF (1x15 min), MeOH (3x 10 min), DMF (3x 10 min), MeOH (lx 5 min), THF (3x 10 min), MeOH (lx 5 min), DCM (3x 10 min) i vvith Et20 (lx 10 min), smola je zatim sušena pod vakuumom da se dobiju za smolu vezani etil {{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}[l-(l-naftil)etil]amino}-(okso)acetate koji je korišćen direktno u narednom koraku.
Korake) Stvaranje za smolu vezani oksamic kiselina formule ( l- l) ( Vidi Crtež 1), na pr .
za smolu vezana {{ 4-[( dodecilamino) karbonil] benzil} [ 1-( 1 - naftiljetil]
amino} ( okso) sir četna kiselina
Za smolu vezani etil {{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}[l-(l-naftil)etil]amino}-(okso)acetat (opisan u koraku d, 0.0426 mmol) nabujan je u THF (0.300 mL) tokom 15 min na rt. Litijum hidroksid monohidrat (36 mg, 0.852 mmol) razblažen u H20 (0.060 mL) dodaje se i rezultujuća reakciona mešavina mućkana je 14 h na rt. Smola je prana sukcesivno sa THF (1x15 min), H20 (1x15 min), MeOH (1x15 min), THF (1x15 min), MeOH (3x 10 min), DMF (3x 10 min), MeOH (lx 5 min), THF (3x 10 min), MeOH (lx 5 min), DCM (3x 10 min) i with Et20 (1x10 min). Smola je zatim sušena pod vakuumom da se dobije za smolu vezana {{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}[l-(l-naftil)-etil] amino} (okso)sirćetna kiselina koja je korišćena direktno u narednom koraku.
Korak f) Cepanje za smolu vezane oksamične kiseline formule ( l- l) ; stvaranje oksamične
kiseline formule ( 11) ( Vidi Crtež 1), na pr. {{ 4-[( dodecilamino) karbonil] benzil}[ l-( l-naftiljetil] amino} ( okso) sir četna kiselina
Za smolu vezana {{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}[l-(l-naftil)etil] amino}(okso)-sirćetna kiselina (opisana u koraku e, 0.0426 mmol) sipana je u TFA/DCM 20/80 (2 mL) tokoml h na rt. Smola je filtrirana i rastvarači su upareni pod vakuumom da se dobije bezbojno ulje. Sirovi proizvod prečišćen je na SPE koloni (Sorbent NH2, Izolute lg, 0.71 mmol/g) na sledeći način: kolona je ekvilibrisana sa DCM (2x 10 mL) i sirovi proizvod (razblažen u 1 mL DCM) sipanje na kolonu. Kolona se opere sa DCM (2x 5 mL) zatim sa dioksanom (2x 5 mL) i naslovno jedinjenje se finalno elura 2 N HC1 u dioksanu (2x 2 mL). Evaporacija HCl-sa sadržajem frakcija pod vakuumom dala je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (6.5 mg). M"(LC/MS(ESI)): 543.0; M<+>(LC/MS(ESI)): 545.8. HPLC (Uslov A), Rt: 6.67 min (HPLC čistoća: 99.1 %).
Primer 29: r{ 4-[( dodecilamino) karbonillbenzill( 2- karboksi- l- feniletin
aminol( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 28 ali koristeći 2-fenilglicin etil ester hidrohlorid u koraku c dao je naslovno jedinjenje kao beli prah (15 mg). M"
(LC/MS(ESI)): 523.1; M<+>(LC/MS(ESI)): 525.9. HPLC (Uslov A), Rt: 5.57 min (HPLC čistoća: 95.7 %).
Primer 30: r{ 4- Ifdodecilamino) karboninbenziU( 2- metoksi- l- metiletin
aminoKoksolsirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 28 ali koristeći 2-amino-l-metoksipropan u koraku c dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (3.7 mg). M"
(LC/MS(ESI)): 461.3; M<+>(LC/MS(ESI)): 463.3. HPLC (Uslov A), Rt: 5.9 min (HPLC čistoća: 98.1 %).
Primer 31: ( 4- bromo{ 4-[( dodeciIamino) karboninbenzil} anilino)( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 28 ali koristeći 4-bromoaniline u koraku c dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (2 mg). M<+>(LC/MS(ESI)): 548.3. HPLC (Uslov A), Rt: 6.44 min (HPLC čistoća: 90.5 %).
Primer 32: ({ 4-[ Ydodecilamino) karbonillbenzil} anilino)( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 28 ali koristeći aniline u koraku c dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (3.1 mg). M"(LC/MS(ESI)): 465.1; M<+>(LC/MS(ESI)): 467.2. HPLC (Uslov A), Rt: 6.1 min (HPLC čistoća: 91.9 %).
Primer 33: ( r2-( 3- hlorofeni0etil] H- f( dodecilamino) karbonil1benziU
amino)( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 28 ali koristeći 2-(3-hlorofenil)etilamin u koraku c dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (5 mg). M-(LC/MS(ESI)): 527.1; M<+>(LC/MS(ESI)): 530.6. HPLC (Uslov A), Rt: 6.66 min (HPLC čistoća: 96.1 %).
Primer 34: {( 44( dodecilamino) karbonil1benzilU2-( 3- metoksifenil) etill
amino Hokso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 28 ali koristeći 2-(3-metoksifenil)etilamin u koraku c dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (8.9 mg). M"(LC/MS(ESI)): 523.1; M<+>(LC/MS(ESI)): 525.3. HPLC (Uslov A), Rt: 6.35 min (HPLC čistoća: 97.2 %).
Primer 35: n4-[( dodecilamino) karboninbenzil}[(( d, l)- trans- 2- fenilciklopropil]
amino}( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 28 ali koristeći (d,l)-trans-2-fenilciklopropilamin hidrohlorid u koraku c dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (5.5 mg). M(LC/MS(ESI)): 505.3; M<+>(LC/MS(ESI)): 507.2. HPLC (Uslov A), Rt: 6.42 min (HPLC čistoća: 80.0 %).
Primer 36: ( f( d. n- trans- 2-( benziloksi) ciklopentil]{ 4-[( dodecilamino) karbonil] benzil}
amino)( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 28 ali koristeći (d,l)-2-benziloksiciklopentilamin u koraku c dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (12.3 mg). M-(LC/MS(ESI)): 563.3; M<+>(LC/MS(ESI)): 565.4. HPLC (Uslov A), Rt: 6.68 min (HPLC čistoća: 97.7 %).
Primer 37: (( 4-[( dodecilamino) karbonil1benziU- 4- fenoksianilino)( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 28 ali koristeći 4-fenoksianiline u koraku c dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (11.2 mg). M"(LC/MS(ESI)): 557.7; M<+>(LC/MS(ES1)): 559.4. HPLC (Uslov A), Rt: 6.64 min (HPLC čistoća: 94.3 %).
Primer 38: f{ 4- I( dodecilamino) karboninbenzil} f 1. 2. 3. 4- tetrahidro- l- naphthalenil)
aminol( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 28 ali koristeći 1,2,3,4-tetrahidro-l-naftilamin u koraku c dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (11.6 mg). M"
(LC/MS(ESI)): 519.0; M<+>(LC/MS(ESI)): 521.0. HPLC (Uslov A), Rt: 6.62 min (HPLC čistoća: 81.1 %).
Primer 39: (( l- benzil- 4- piperidinil)( 4- f( dodecilamino) karbonir| benzil| amino)( okso)-sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 28 ali koristeći 4-amino-l-benzilpiperidine u koraku c dao je naslovno jedinjenje kao beli prah (4.3 mg). M"
(LC/MS(ESI)): 562.0; M<+>(LC/MS(ESI)): 564.7. HPLC (Uslov A), Rt: 4.69 min (HPLC čistoća: 68.8 %).
Primer 40: {{ 44( dodecilamino) karbonillbenzilU2-( 4- fenoksifeniDetil]
amino }( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 28 ali koristeći 4-fenoksifenetilamin u koraku c dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (4 mg). M"(LC/MS(ESI)): 585.6; M<+>(LC/MS(ESI)): 587.3. HPLC (Uslov A), Rt: 6.91 min (HPLC čistoća: 97.1 %).
Primer 41: (( 4-[( dodecilamino) karbonil1benzilir2-( 2- fenoksifenil) etil]
amino Koksolsirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 28 ali koristeći 2-fenoksifenetilamin u koraku c dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (4.7 mg). M"(LC/MS(ESI)): 584.9; M<+>(LC/MS(ESI)): 586.9. HPLC (Uslov A), Rt: 6.93 min (HPLC čistoća: 97.9 %).
Primer 42: (( 2- f l. r- bifenill- 4- iletil)( 4- r( dodecilamino) karbonil1 benzil}-
amino)( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 28 ali koristeći 2-(4-bifenil)etilamin u koraku c dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (3.9 mg). M"(LC/MS(ESI)): 569.1; M<+>(LC/MS(ESI)): 571.2. HPLC (Uslov A), Rt: 6.92 min (HPLC čistoća: 96.5 %).
Primer 43: (( n. r- bifenill- 3- ilmetil)( 4-[( dodecilamino) karbonil] benziUamino)( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 28 ali koristeći 3-fenilbenzil amin u koraku c dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (6.2 mg). M"(LC/MS(ESI)): 555.7; M<+>(LC/MS(ESI)): 557.0. HPLC (Uslov A), Rt: 6.54 min (HPLC čistoća: 81 %).
Primer 44: ( 3-( benziloksi){ 4-[( dodecilamino) karbonillbenzilianilino)( okso) sirćetna
kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 28 ali koristeći 3-(benziloksi)aniline u koraku c dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (10.3 mg). M"(LC/MS(ESI)): 571.0; M<+>(LC/MS(ESI)): 573.4. HPLC (Uslov A), Rt: 6.35 min (HPLC čistoća: 94.5 %).
Primer 45: ([ 4-( benzoilamino) benzil]{ 4- r( dodecilamino) karbonil1 benzil)
amino)( okso") sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 28 ali koristeći 4-benzamidobenzilamin u koraku c dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (1.8 mg). MXLC/MS(ESI)): 598.8; M<+>(LC/MS(ESI)): 600.1. HPLC (Uslov A), Rt: 5.93 min (HPLC čistoća: 55.1 %).
Primer 46: N-( karboksikarbonin- N-{ 4-[( dodecilamino) karbonil] benziU- 3- fenil- beta-
alanine
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 28 ali koristeći dl-3-amino-3-fenilpropionic kiselina u koraku c dao je naslovno jedinjenje kao beli prah (7.5 mg). M"
(LC/MS(ESI)): 537.7; M<+>(LC/MS(ESI)): 539.0. HPLC (Uslov A), Rt: 5.57 min (HPLC čistoća: 57.3 %).
Primer 47: {( 4- f( dodecilamino) karboninbenzil) r4-( 1. 2. 3- tiadiazol- 4- inbenzil]-aminoUokso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 28 ali koristeći 4-(l,2,3-tiadiazol-4-iljbenzilamin hidrohlorid u koraku c dao je naslovno jedinjenje u vidu smeđeg praha (7.4 mg). M-(LC/MS(ESI)): 562.9; M<+>(LC/MS(ESI)): 565.7. HPLC (Uslov A), Rt: 6.02 min (HPLC čistoća: 94.2 %).
Primer 48: ri4- ffdodecilamino) karboninbenzilU4- pentilbenzinaminol( okso) sirćetna
kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 28 ali koristeći 4-pentil-benzilamin hidrohlorid u koraku c dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (9.3 mg). M"
(LC/MS(ESI)): 549.0; M<+>(LC/MS(ESI)): 551.1. HPLC (Uslov A), Rt: 7.04 min (HPLC čistoća: 97.1 %).
Primer 49: f{ 4-[( dodecilamino) karbonil1benzil)( l- feniletil) amino]( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 28 ali koristeći d,l-D-metiIbenzilamin u koraku c dao je naslovno jedinjenje kao beli prah (14.6 mg). M"(LC/MS(ESI)): 493.1; M<+>(LC/MS(ESI)): 495.0. HPLC (Uslov A), Rt: 6.11 min (HPLC čistoća: 92.1 %).
Primer 50: ( benzil( 3- f( dodecilamino) karboninbenzil) amino)( okso) sirćetna kiselina
Korak a) Stvaranje za smolu vezanih amina formule ( D) ( Vidi Crtež 5), na pr. za smolu
vezani dodecilamin
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 28, korak a, dao je naslovno jedinjenje.
Korak b) Stvaranje za smolu vezani protected amins formule ( VII- 1) ( Vidi Crtež 5), na pr.
za smolu vezani 9H- fluoren- 9- ilmetil 3-[( dodecilamino) karbonil] benzilkarbamate
Za smolu vezani dodecilamin (opisan u koraku a, 0.0426 mmol) nabujan je u NMP (0.25 mL) tokom 15 min na rt. DIEA (44 mg, 0.340 mmol), Fmoc-(3-aminometii)-benzoična kiselina (64 mg, 0.170 mmol) i PyBOP<®>(89 mg, 0.170 mmol) su rastvoreni u NMP (0.75 mL) i mućkani tokom 15 min na rt. Ovaj rastvor se dodaje u smolu i rezultujuća reakciona mešavina je mućkana 14 h na rt. Ova smola prana je sukcesivno sa NMP (lx 15 min), MeOH (lx 15 min), THF (lx 15 min), MeOH (3x 10 min), DMF (3x 10 min), MeOH (lx 5 min), THF (3x 10 min), MeOH (lx 5 min), DCM (3x 10 min) i sa Et20 (lx 10 min). Smola je zatim sušena pod vakuumom da se dobije naslovno jedinjenje koje je korišćeno direktno u narednom koraku.
Korak c) Fmoc- deprotekcija za smolu vezanih protektovanih amina formule ( VII- 1) ( Vidi
Crtež 5) ; na pr. stvaranje za smolu vezanog 3-( aminometil)- N- dodecilbenzamida
Za smolu vezani 9H-fluoren-9-ilmetil 3-[(dodecilamino)karbonil]benzilkarbamat (opisan u koraku b, 0.0426 mmol) tretiranje sa 20 % rastvorom (v/v) piperidina u DMF (4 mL, lx 5min, zatim ponovo 2x 15 min svežim rastvorom piperidina u DMF). Ova smola prana je sukcesivno sa DMF (lx 15 min), MeOH (lx 15 min), MeOH (3x 10 min), DMF (3x 10 min), MeOH (lx 5 min), THF (3x 10 min), MeOH (1x5 min), DCM (3x 10 min) i sa EtaO (1x10 min). Smola je zatim sušena pod vakuumom da se dobije naslovno jedinjenje koje je korišćeno direktno u narednom koraku.
Korak d) Stvaranje za smolu vezanih sekundarnih amina formule ( 111- 1) ( Vidi Crtež 5,
Metod L), na pr. za smolu vezani 3-[( benzilamino) metil]- N- dodecilbenzamid
Za smolu vezani 3-(aminometil)-N-dodecilbenzamid (opisan u koraku c, 0.0426 mmol)
nabujan je u THF/TMOF 80/20 (1.0 mL) tokom 15 min na rt. Benzaldehid (45 mg, 0.426 mmol) dodaje se i mešavina je mućkana 14 h na rt. Ova smola se opere sa 10 % TMOF u anhidrovanom THF (2x 15 min, zatim 2x 60 min), zatim anhidrovanim THF (lx 30 min), smola se zatim sipa u anhidrovani THF (1.0 mL) i natrijum triacetoksiboro-hidrid (27 mg, 0.128 mmol) dodaje se i mešavina mućkana 14 h na rt. Ova smola prana je sukcesivno sa THF (1 x 15 min), MeOH (1x15 min), MeOH (3x10 min), DMF (3x 10 min), MeOH (1x5 min), THF (3x 10 min), MeOH (1x5 min), DCM (3x 10 min) i sa EtjO (lx 10 min). Smola je zatim sušena pod vakuumom da se dobije naslovno jedinjenje koje je korišćeno direktno u narednom koraku.
Korak e) Stvaranje za smolu vezanog oksamičnog estera formule ( 1- 1) ( Vidi Crtež 1), na
pr. za smolu vezani etil ( benzil{ 3-[( dodecilamino) karbonil] benzil} amino)( okso) acetat
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 28, korak d, ali koristeći za smolu vezani 3-[(benzilamino)metil]-N-dodecilbenzamid (opisan u koraku d, 0.0426 mmol) dao je naslovno jedinjenje koje je korišćeno direktno u narednom koraku.
Korak f) Stvaranje za smolu vezanei oksamične kiseline formule ( l- l) ( Vidi Crtež 1), na
pr. za smolu vezana ( benzil{ 3-[( dodecilamino) karbonil] benzil} amino)( okso) sirčetna
kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 28, korak e, ali koristeći za smolu vezani etil (benzil{3-[(dodecilamino)karbonil]benzil}amino)(okso)acetat (opisan u koraku e, 0.0426 mmol) dao je naslovno jedinjenje koje je korišćeno direktno u narednom koraku.
Korak g) Cepanje za smolu vezane oksamične kiselina formule ( l- l) ; stvaranje oksamične
kiselina formule ( 1) ( Vidi Crtež 1), napr. ( benzil { 3-[( dodecilamino) karbonilJ
benzil} amino)-( okso) sirčetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 28, korak f, ali koristeći za smolu vezanu (benzil{3-[(dodecilamino)karbonil]benzil}amino)(okso)sirćetnu kiselinu (opisano u koraku f, 0.0426 mmol) dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (15.5 mg).<*>H NMR (CD3OD, 300 MHz) 8 7.70-7.08 (m, 9H), 4.43 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.34-3.20 (m, 2H), 1.61-1.45 (m, 2H), 1.37-1.10 (m, 18H), 0.80 (t, J=8.6 Hz, 3H). M"(LC7MS(ESI)): 479.4; M<+>(LC/MS(ESI)): 481.2. HPLC (Uslov A), Rt: 6.28 min (HPLC čistoća: 80.3 %).
Primer 51: {{ 3- f( dodecilamino) karboninbenzilK4-( metilsulfoninbenzillamino}-( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći dodecilamin u koraku a, Fmoc-(3-aminometil)-benzoična kiselina u koraku b i 4-(metilsulfonil)benzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (16.2 mg). 'H NMR (CD3OD, 300 MHz) 8 8.00-7.25 (m, 8H), 4.61-4.46 (m, 4H), 3.32-3.23 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.60-1.45 (m, 2H), 1.36-1.12 (m, 18H), 0.80 (t, J=8.7 Hz, 3H). M"(LC/MS(ESI)): 557.0; M<+>(LC/MS(ESI)): 559.1. HPLC (Uslov A), Rt: 5.71 min (HPLC čistoća: 86.5 %).
Primer 52: (( 3- ciianobenzil){ 3-[( dodecilamino) karbonil1benziUamino)( okso) sirćetna
kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći dodecilamin u koraku a, Fmoc-(3-aminometil)-benzoična kiselina u koraku b i 3-cijanobenzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M<+>(LC/MS(ESI)): 506.6
Primer 53:i ( 3-[( dodecilamino) karbonil] benzil>[ 4-( trifluorometinbenzil1amino)-( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći dodecilamin u koraku a, Fmoc-(3-aminometil)-benzoična kiselina u koraku b i 4-(trifluorometil)benzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M<+>(LC/MS(ESI)): 548.9
Primer 54: [ f4- hlorobenzil")( 3-([( 4- pentilbenzil) amino] karbonil>benzil)- aminol( okso)-sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći 4-n-pentilbenzil-amin hidrohlorid u koraku a, Fmoc-(3-aminometil)-benzoična kiselina u koraku b i 4-hloro-benzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M<+>(LC/MS(ESI)): 507.7
Primer 55: okso( r4-(([ 2- r2- tienil) etillamino) karboninbenzin[ 4-( trifluorometil)-benzil1amino) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći tiophene-2-etilamin u koraku a, Fmoc-(4-aminometil)-benzoična kiselina u koraku b i 4-(trifluorometil)benzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M<+>(LC/MS(ESI)): 491.6
Primer 56: { benzil[( 3'- U( 2. 2- difeniletinaminolkarboniUri. l'- bifenin- 4- in-
metilIaminoKokso) sirćetna kiselina
Koraka) Stvaranje tert- Aliil- 3- bromo benzoata
U mešavinu 3-bromo benzoična kiseline (lOOg, 0.5 mol), srebro karbonata (276g, lmol) i suvog molekulskog sita (100 g) uzetog u suvom CH2CI2(2 L),/ert-aliilbromid (115mL, lmol) dodaje se kap po kap na 0°C i ova reakciona mešavina mešana je preko noći na RT. Čvrsta materija filtrirana je i oprana sa dihlorometanom. Organski sloj se opere sa 10 % vodenog rastvora NaHC03(2x 500mL), vode (2x 500 mL), slanog rastvora i osuši se. Rastvarač se uklanja pod vakuumom da se dobije ter/-aliil-3-bromobenzoat (70g, 57 %).
Korak b) Stvaranje tert- aliil- 3-( 4- tolil) bromobenzoata
U mešavinu terr-aliil-3-bromobenzoata (65 g, 0.25 mol), 4-toIil boronične kiseline (41.3 g, 0.30 mol) i natrijum karbonata (150g) u mešavini toluena (500mL) i vode (50 mL), tetrakis-trifenilfosfine paladium(O) (14.5 g, 0.05 mol) se dodaje i ova reakciona mešavina se refluksuje preko noći. Ohlažen na RT, toluenski slojse odvaja. Organski sloj se opere vodom, slanim rastvcorom, osuši. Rastvarač se uklanja pod vakuumom da se dobijetert-aliil-3-(4-tolil)benzoat (62 g, 90 %).
Korak c) Stvaranje 4-( 3- tert- alioksi karbonil fenil) benzil bromida
U rastvorterr-Aliil-3-(4-tolil) benzoate (60 g, 0.22 mol) u CC14(800 mL) je dodato NBS (47.8 g, 0.268 mol) i benzoilperoksid (10 g) i ova reakciona mešavina se refluksuje preko noći. Ohlađen na RT i filtriran. Ovaj filtrat je koncentrovan da se dobije 4-(3-ter/-alioksi karbonil fenil) benzil bromid (65 g, 84 %).
Korak d) Stvaranje 4-( 3- Karboksifenil) benzilamin hidrohlorid
Amonijačni gas se propušta kroz ohlađeni rastvor 4-(3-terr-alioksikarbonilfenil) benzil bromida (65 g, 0.18 mol) in metanolu (2 L) tokom 6h. Zatim je ova reakciona mešavina mešana na rt preko noći. Metanol se uklanja pod vakuumom. U ostatak 6N vodenog rastvora HC1 (200 mL) dodaje se i meša preko noći. Koncentriše se potpuno da se dobije 4-(3-karboksifeniI) benzilamin kao hidrohloridna so (20 g, 41 %).
Korak e) Stvaranje N- Fmoc- 4-( 3- karboksifenil) benzilamina
Rastvor 4-(3-karboksifenil)benzilamin hidrohlorida (20 g, 0.075 mol) u 10 % Na2C03(350 mL) i dioksana (100 mL) ohlađen je na 0°C mešanjem. Rastvor Fmoc-OSu (30.7 g, 0.091 mol) u dioksanu (100 mL) dodaje se u jednoj porciji i ova reakciona mešavina mešana je na rt u trajanju od 3h. Acidifikovan je sa 1.5 N vodenog rastvora HC1 i ekstrahuje sa EtOAc (3x 400 mL). Organski sloj se opere vodom (3x 500 mL), slanim rastvorom i suši nad Na2S04i koncentriše, purifikacionom hromatografijom kolone koristeći dihlorometan/ metanol (9:1) da se dobije A^-Fmoc-4-(3-karboksifenil)benzilamin
(16 g). Ovo je dalje prečišćeno rekristalizacijom od THF/ PetEther dajući čist naslovni proizvod (8 g).
KorakJ) Stvaranje ( benzilf( 3'-{[( 2, 2- difeniletil) aminojkarbonil}[ 1, 1 '- bifenil]- 4-
iljmetil] amino} ( okso) sirćetne kiseline
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći 2,2-difenil-etilamin u koraku a, N-Fmoc-4-(3-karboksifenil)benzilamin u koraku b i benzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje.
M<+>(LC/MS(ESI)): 569.5
Primer 57: {( 3- ciianobenzinr( 3'-( f( 2. 2- difeniletinamino] karbonil>f 1, 1 '- bifenill- 4-
il) metil1amino)( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći 2,2-difenil-etilamin u koraku a, N-Fmoc-4-(3-karboksifenil)benzilamin u koraku b i 3-cijano-benzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M<+>(LC/MS(ESI)): 594.4
Primer 58: (( 4- hlorobenzin[( 3'- if( 2, 2- difeniletinaminolkarbonil) H, r- bifenin- 4-
il) metil] amino)( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći 2,2-difenil-etilamin u koraku a, N-Fmoc-4-(3-karboksifeniI)benzilamin u koraku b i 4-hIoro-benzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M<+>(LC/MS(ESI)): 605.3
Primer 59: ( f( 3'- ff( 2. 2^ ifeniIetinamino1karbonil} ri J'- bifenil1- 4- il) metilir4-( trifluorometil) benzinamino}( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći 2,2-difenil-etilamin u koraku a, N-Fmoc-4-(3-karboksifenil)benzilamin u koraku b i 4-(trifluorometil)benzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M<+>(LC/MS(ESI)): 637.4
Primer 60: (( 3- cijanobenzil')([ 3'-((|' 2-( 4- fenoksifenil) etil1amino} karbonin[ U'- bifenil1- 4-
il1metil) amino)( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći 4-fenoksi-fenetilamin u koraku a, N-Fmoc-4-(3-karboksifenil)benzilamin u koraku b i 3-cijanobenzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M<+>(LC/MS(ESI)): 610.4
Primer 61: oksol( r3'-(( f2-( 4- fenoksifenil) etil1amino) karboninf l. l'- bifenill- 4- inmetilU4-( trifluorometiObenziHaminolsirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći 4-fenoksi-fenetilamin u koraku a, N-Fmoc-4-(3-karboksifenil)benzilamin u koraku b i 4-(trifluorometil)benzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M<+>(LC/MS(ESI)): 653.4
Primer 62: [( 3- cijanobenzin(( 3'-[( oktilamino') karbonil][ l, r- bifenill- 4- il} metil')-amino1( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći oktilamin u koraku a, N-Fmoc-4-(3-karboksifenil)benzilamin u koraku b i 3-cijanobenzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M<+>(LC/MS(ESI)): 526.4
Primer 63: r( 4- hlorobenzin( n'- rfoktilamino) karbonilin. r- bifenill- 4- il>metin-
aminoKoksolsirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći oktilamin u koraku a, N-Fmoc-4-(3-karboksifenil)benzilamin u koraku b i 4-hlorobenzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M<+>(LC/MS(ESI)): 537.4
Primer 64: (( n'- r( oktilamino) karboniliri. r- bifenil1- 4- il} metil) r4-( trifluorometil)-benzillaminol( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći oktilamin u koraku a, N-Fmoc-4-(3-karboksifenil)benzilamin u koraku b i 4-(trifluorometil)-benzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M<+>(LC/MS(ESI)): 569.4
Primer 65: (( 3- ciianobenzil)| Y3'-( f( 3- fenilpropil) amino1karbonil)[ 1. 1 '- bifenil]- 4-i0metil1amino)( okso') sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći 3-fenilpropil-amin u koraku a, N-Fmoc-4-(3-karboksifenil)benzilamin u koraku b i 3-cijanobenz-aldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M<+>(LC/MS(ESI)): 532.4
Primer 66: [ O- ciianobenzilV0'- r( dodecilamino) karboniliri. r- bifenill- 4-
il) meti0amino1( okso') sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći dodecilamin u koraku a, N-Fmoc-4-(3-karboksifenil)benzilamin u koraku b i 3-cijanobenzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M<+>(LC/MS(ESI)): 582.5
Primer 67: r( 4- hlorobenzin({ 3'-[( dodecilamino) karboninn. r- bifenill- 4- il) metil)-amino"|( okso') sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći dodecilamin u koraku a, N-Fmoc-4-(3-karboksifenil)benzilamin u koraku b i 4-hIorobenzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M<+>(LC/MS(ESI)): 592.5
Primer 68: ((( 3'- r( dodecilamino') karboniliri. l'- bifenill- 4- il>metinr4- ftrifluoro-
metil) benzillamino}( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći dodecilamin u koraku a, N-Fmoc-4-(3-karboksifeniI)benzilamin u koraku b i 4-(trifluorometil)benzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M<+>(LC/MS(ESI)): 625.5
Primer 69: { benziir( 3'- Uf4- pentilbenzil) amino1karboninri. r- bifenil1- 4- inmetill-
aminoHokso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći 4-n-pentilbenzil-amin hidrohlorid u koraku a, N-Fmoc-4-(3-karboksifenil)benziIamin u koraku b i benzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M<+>(LC/MS(ESI)): 549.5
Primer 70: l( 3- ciianobenzil) r( 3'-( r( 4- pentilbenzil) amino1karbonilUl. r- bifenil1- 4-
il) metil1amino>( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći 4-n-pentil-benzilamin hidrohlorid u koraku a, N-Fmoc-4-(3-karboksifenil)benzilamin u koraku b i 3-cijanobenzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M<+>(LC/MS(ESI)): 574.5
Primer 71: (( 4- hlorobenzin[( 3'-| f( 4- pentilbenzinamino1karbonil)[ lJ'- bifenil]- 4-
il) metinaminoUokso') sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći 4-n-pentilbenzil-amin hidrohlorid u koraku a, N-Fmoc-4-(3-karboksifenil)benzilamin u koraku b i 4-hlorobenzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M<+>(LC/MS(ESI)): 584.3
Primer 72: okso( rG'- U(' 4- pentilbenzinaminolkarbonilUl. r- bifenil1- 4- inmetin[ 4-( trifluorometiObenzillaminolsirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći 4-n-pentil-benzilamin hidrohlorid u koraku a, N-Fmoc-4-(3-karboksifenil)benzilamin u koraku b i 4-(trifluorometil)benzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M<+>(LC/MS(ESI)): 617.5
Primer 73: okso( IY3'-(\( 4- fenilaliinaminolkarbonil}\\. 1 '- bifenilM- mmetillR-( trifluorometiObenzillamino} sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći 4-fenilaliil-amin u koraku a, N-Fmoc-4-(3-karboksifenil)benzilamin u koraku b i 4-(trifluorometil)benzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M<+>(LC/MS(ESI)): 589.5
Primer 74: I( 3- ciianobenzinr( 3'-( r( 2- mesitiletil) aminolkarbonil>n. r- bifenil1- 4-
iDmetillaminoUokso' teirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći 2-(2,4,6-trimetil-fenil)-etilamin u koraku a, N-Fmoc-4-(3-karboksifenil)benziIamin u koraku b i 3-cijanobenzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M<+>(LC/MS(ESI)): 560.5
Primer 75: (( 4- hlorobenzinif3'- 1r( 2- mesitiletinamino1karbonil} f 1. 1 '- bifenill- 4-
iOmetil] aminoHokso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći 2-(2,4,6-trimetil-fenil)-etilamin u koraku a, N-Fmoc-4-(3-karboksifeniI)benzilamin u koraku b i 4-hlorobenzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M<+>(LC/MS(ESI)): 570.4
Primer 76: ir( 3'- ir( 2- mesitiletinaminolkarboninfl. l'- bifenin- 4- il) metilll4-( trifluorometil) benzil1aminoHokso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći 2-(2,4,6-trimetil-fenii)-etilamin u koraku a, N-Fmoc-4-(3-karboksifenil)benziIamin u koraku b i 4-(trifluorometil)benzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M<+>(LC/MS(ESI)): 603.5
Primer 77: (( 4- hlorobenzin( r3'- f( r2-( 4- metoksifeninetinamino} karboninn. l'- bifenill- 4-
il] metiUarninoXokso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći 2-(4-metoksifenil)etilamin u koraku a, N-Fmoc-4-(3-karboksifenil)benzilamin u koraku b i 4-hlorobenzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M<+>(LC/MS(ESI)): 558.3
Primer 78: [{ 4- r( dodecilamino') karbonil] benzilU4- metoksibenzil1amino]( okso) sirćetna
kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći dodecilamin u koraku a, Fmoc-(4-aminometil)-benzoična kiselina u koraku b i p-anisaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (20.2 mg). M"(LC/MS(ESI)): 509.2; M<+>(LC/MS(ESI)): 511.3. HPLC (Uslov A), Rt: 6.19 min (HPLC čistoća: 80.2 %).
Primer 79: {{ 4-[( dodecilamino) karbonil] benzil)[ 4-( metilsulfoninbenzil] amino}-( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći dodecilamin u koraku a, Fmoc-(4-aminometil)-benzoična kiselina u koraku b i 4-(metilsulfonil)benzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (21.7 mg). M"(LC/MS(ESI)): 557.2; M<+>(LC/MS(ESI)): 559.1. HPLC (Uslov A), Rt: 5.71 min (HPLC čistoća: 92.3 %).
Primer 80: |" l3-| Ydodecilamino) karbonil] benzil}( 4- metoksibenzil) amino1( okso') sirćetna
kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći dodecilamin u koraku a, Fmoc-(3-aminometil)-benzoična kiselina u koraku b i p-anisaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (18.3 mg). M"(LC/MS(ESI)): 509.4; M<+>(LC/MS(ESI)): 511.2. HPLC (Uslov A), Rt: 6.22 min (HPLC čistoća: 76.1 %).
Primer 81: ( l3- r( dodecilamino) karbonil] benzil)[ 3-( trifluorometil) benzinamino>-( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći dodecilamin u koraku a, Fmoc-(3-aminometil)-benzoična kiselina u koraku b i 3-(trifluorometil)benzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (19.4 mg). M"(LC/MS(ESI)): 547.2; M<+>(LC/MS(ESI)): 549.3. HPLC (Uslov A), Rt: 6.58 min (HPLC čistoća: 91 %).
Primer 82: ({ 4-[ Ydodecilamino) karbonil"| benzil} ( f6-( trifluorometil)- 3- piridinin-
metiUarnino)( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći dodecilamin u koraku a, Fmoc-(3-aminometil)-benzoična kiselina u koraku b i 6-(trifluorometil)piridine-3-karboksaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje u vidu bledožutog ulja (33 mg). M'(LC/MS(ESI)): 548.3; M<+>(LC/MS(ESI)): 550.4. HPLC (Uslov A), Rt: 6.03 min (HPLC čistoća: 83.5%).
Primer 83: 4- f(( karboksikarbonil) f3- f( dodecilamino) karbonillbenzil) amino)- metill-
benzoična kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći dodecilamin u koraku a, Fmoc-(3-aminometil)-benzoična kiselina u koraku b i metil 4-formilbenzoate u koraku d dao je naslovno jedinjenje u vidu bele čvrste supstance (33 mg). M"(LC/MS(ESI)): 523.8; M<+>(LC/MS(ESI)): 525.3. HPLC (Uslov A), Rt: 5.45 min (HPLC čistoća: 92.6 %).
Primer 84: ({ 3-[( dodecilamino) karbonil1benzil)( 4-[ hidroksi( oksido) amino]- benzil}-
amino)( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći dodecilamin u koraku a, Fmoc-(3-aminometil)-benzoična kiselina u koraku b i 4-nitrobenzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje kao narandžasto ulje (28 mg). M"(LC/MS(ESI)): 524.2; M<+>(LC/MS(ESI)): 526.4. HPLC (Uslov A), Rt: 6.14 min (HPLC čistoća: 64.5 %).
Primer 85: [( 3- f( dodecilamino) karbonil1benzil}( 2- fluorobenzinamino]( okso) sirćetna
kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći dodecilamin u koraku a, Fmoc-(3-aminometil)-benzoična kiselina u koraku b i 2-fIuorobenzaIdehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (26 mg). M"(LC/MS(ESI)): 497.3; M<*>(LC/MS(ESI)): 499.4. HPLC (Uslov A), Rt: 6.19 min (HPLC čistoća: 78 %).
Primer 86: [( 3-[( dodecilamino) karboninbenzil}( 2- piridinilmetil) amino]( okso') sirćetna
kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći dodecilamin u koraku a, Fmoc-(3-aminometil)-benzoična kiselina u koraku b i 2-piridinekarboksaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje u vidu smeđeg ulja (29 mg). M"(LC/MS(ESI)): 480.3; M<+>(LC/MS(ESI)): 482.4. HPLC (Uslov A), Rt: 4.67 min (HPLC čistoća: 89 %).
Primer 87: [( 3-[( dodecilamino) karboninbenzilK3- tienilmetinamino]( okso) sirćetna
kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći dodecilamin u koraku a, Fmoc-(3-aminometil)-benzoična kiselina u koraku b i 3-tiofenekarboksaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje kao narandžasto ulje (24 mg). M"(LC/MS(ESI)): 485.2; M<+>(LC/MS(ESI)): 487.4. HPLC (Uslov A), Rt: 6.13 min (HPLC čistoća: 64 %).
Primer 88: f( 3- f( dodecilamino) karbonil] benzil}( 4- hidroksibenzil) amino1( okso) sirćetna
kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći dodecilamin u koraku a, Fmoc-(3-aminometil)-benzoična kiselina u koraku b i 4-hidroksibenzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje kao narandžasto ulje (29 mg). M'(LC/MS(ESI)): 495.3; M<+>(LC/MS(ESI)): 497.3. HPLC (Uslov A), Rt: 5.55 min (HPLC čistoća: 81.1 %).
Primer 89: [( 3- r( dodecilamino) karboninbenzil}( 4- fenoksibenzil) amino1( okso) sirćetna
kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći dodecilamin u koraku a, Fmoc-(3-aminometil)-benzoična kiselina u koraku b i 4-fenoksibenzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (30 mg). M'(LC/MS(ESI)): 571.5; M<+>(LC/MS(ESI)): 573.3. HPLC (Uslov A), Rt: 6.68 min (HPLC čistoća: 77.3 %).
Primer 90: ( l3- r( dodecilamino) karbonillbenzilH[ 6-( trilfuorometil)- 3-
piridinil1metiUamino')( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći dodecilamin u koraku a, Fmoc-(3-aminometil)-benzoična kiselina u koraku b i 6-(trifluorometil)piridine-3-karboksaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje u vidu bledožutog ulja (32 mg). M<+>(LC/MS(ESI)): 550.5. HPLC (Uslov A), Rt: 6.19 min (HPLC čistoća: 79.8 %).
Primer 91: 3-[(( karboksikarbonil){ 3- f( dodecilamino) karbonillbenzil) amino') metill-
benzoična kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći dodecilamin u koraku a, Fmoc-(3-aminometil)-benzoična kiselina u koraku b i 3-karboksibenzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje u vidu bledožutog ulja (33 mg). M<+>(LC/MS(ESI)): 525.3 HPLC (Uslov A), Rt: 5.53 min (HPLC čistoća: 76 %).
Primer 92: 5- f(( karboksikarbonil) n-[( dodecilamino) karboninbenziliamino) metil]- 2-
tiofenekarboksilic kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći dodecilamin u koraku a, Fmoc-(3-aminometil)-benzoična kiselina u koraku b i 5-formil-2-tiofenekarboksilic kiselina u koraku d dao je naslovno jedinjenje u vidu bledožutog ulja (31 mg). M"
(LC/MS(ESI)): 529.2; M<+>(LC/MS(ES1)): 531.2. HPLC (Uslov A), Rt: 5.32 min (HPLC čistoća: 54 %).
Primer 93: ({ 4-[( dodecilamino) karbonil] benzil}( 4- Fhidroksi( oksido) arnino"| benziUamino)( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći dodecilamin u koraku a, Fmoc-(4-aminometil)-benzoična kiselina u koraku b i 4-nitrobenzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje u vidu smeđeg ulja (28 mg). M"(LC/MS(ESI)): 524.2; M<+>(LC/MS(ESI)): 526.3. HPLC (Uslov A), Rt: 6 min (HPLC čistoća: 58.5 %).
Primer 94: (( L3- benzodioksol- 5- ilmetil){ 4- r( dodecilamino) karbonil]- benzil) amino)-( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći dodecilamin u koraku a, Fmoc-(4-aminometil)-benzoična kiselina u koraku b i piperonal u koraku d dao je naslovno jedinjenje kao narandžasto ulje (27 mg). M"(LC/MS(ESI)): 523.2; M<+>(LC/MS(ESI)): 526.4
HPLC (Uslov A), Rt: 6.08 min (HPLC čistoća: 59.8 %).
Primer 95: [{ 4-[( dodecilamino) karbonil1benzil}( 2- fluorobenzil) amino1( okso) sirćetna
kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći dodecilamin u koraku a, Fmoc-(4-aminometil)-benzoična kiselina u koraku b i 2-fluorobenzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (30 mg). M"(LC/MS(ESI)): 497.3; M<+>(LC/MS(ESI)): 499.5. HPLC (Uslov A), Rt: 6.2 min (HPLC čistoća: 79.1 %).
Primer 96: [{ 4-[( dodecilamino) karbonil] benzil}( 4- fenoksibenzinamino]( okso) sirćetna
kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći dodecilamin u koraku a, Fmoc-(4-aminometil)-benzoična kiselina u koraku b i 4-fenoksibenzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje u vidu bledožutog ulja (28 mg). M"(LC/MS(ESI)): 571.2; M<+>(LC/MS(ESI)): 573.4. HPLC (Uslov A), Rt: 6.67 min (HPLC čistoća: 64.5 %).
Primer 97: 4- f(( karboksikarbonil){ 4- f( dodecilamino) karboniHbcnzil) amino>m
benzoična kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći dodecilamin u koraku a, Fmoc-(4-aminometil)-benzoična kiselina u koraku b i metil 4-formilbenzoate u koraku d dao je naslovno jedinjenje u vidu bele čvrste supstance (28 mg). M"(LC/MS(ESI)): 523.2; M<+>(LC/MS(ESI)): 525.2. HPLC (Uslov A), Rt: 5.49 min (HPLC čistoća: 62.9 %).
Primer 98: 5-[(( karboksikarbonil)( 4- r( dodecilamino) karbonil1benzil) amino') metin- 2-
tiofenekarboksilic kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći dodecilamin u koraku a, Fmoc-(4-aminometil)-benzoična kiselina u koraku b i 5-formil-2-tiofenekarboksilic kiselina u koraku d dao je naslovno jedinjenje u vidu bledožutog ulja (28 mg).M~
(LC/MS(ESI)): 529.2; M<+>(LC/MS(ESI)): 531.7. HPLC (Uslov A), Rt: 5.37 min (HPLC čistoća: 58 %).
Primer 99: f( 3- r( dodecilamino) karbonillbenzil)( 2- tienilmetil) aminol( okso) sirćetna
kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći dodecilamin u koraku a, Fmoc-(3-aminometil)-benzoična kiselina u koraku b i 2-tiofenekarboksaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (6.8 mg). M"(LC/MS(ESI)): 485.4; M<+>(LC/MS(ESI)): 487.3. HPLC (Uslov A), Rt: 6.11 min (HPLC čistoća: 97.6 %).
Primer 100: f{ 4- r( dodecilamino) karbonil1benzil)( izopropil) amino1( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći dodecilamin u koraku a, 4-hlorometilbenzoil hlorid u koraku b i izopropilamin u koraku d dao je naslovno jedinjenje u vidu bledožutog ulja (21 mg). M"(LC/MS(ESI)): 431.3; M<+>(LC/MS(ESI)): 433.3
HPLC (Uslov A), Rt: 4.12 min (HPLC čistoća: 85.5 %).
Primer 101: (( 3. 5- dihlorobenzin{ 4-[( dodecilamino) karbonil1benziUamino)( okso) sirćetna
kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći dodecilamin u koraku a, 4-hlorometilbenzoil hlorid u koraku b i 3,5-dihlorobenzilamin u koraku d dao je naslovno jedinjenje u vidu bledožutog ulja (24 mg). M'(LC/MS(ESI)): 547.2; M<+>(LC/MS(ESI)): 551.1. HPLC (Uslov A), Rt: 6.61 min (HPLC čistoća: 82 %).
Primer 102: fO^- dihlorobenzil^- irO. S- difenilpropiDaminolkarbonil}-
benzil) amino]( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći 3,3-difenilpropilamin u koraku a, 4-hlorometilbenzoil hlorid u koraku b i 3,5-dihlorobenzilamin u koraku d dao je naslovno jedinjenje u vidu bledožutog ulja (22 mg). M"(LC/MS(ESI)): 573.0; M<+>(LC/MS(ESI)): 575.0. HPLC (Uslov A), Rt: 5.13 min (HPLC čistoća: 81.2 %).
Primer 103: r( 4-( r( 2- n. r- bifenin- 4- iletil) amino1karbonil} benzil)( 3. 5-
dihlorobenziOamino]( okso') sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći 2-(4-bifenil)etilamin u koraku a, 4-hlorometilbenzoil hlorid u koraku b i 3,5-dihlorobenzilamin u koraku d dao je naslovno jedinjenje u vidu bledožutog ulja (21 mg). M"(LC/MS(ESI)): 559.6. HPLC (Uslov A), Rt: 5.06 min (HPLC čistoća: 79.7 %).
Primer 104: f( 1. 3- benzodioksol- 5- ilmetin( 4-( f( 2- fl. l'- bifenill- 4- iletil) amino1-
karbonil} benzil) amino1( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći 2-(4-bifenil)-etilamin u koraku a, 4-hlorometilbenzoil hlorid u koraku b i piperonilamin u koraku d dao je naslovno jedinjenje u vidu bledožutog ulja (23 mg). M"(LC/MS(ESI)): 535.1; M<+>(LC/MS(ESI)): 537.0. HPLC (Uslov A), Rt: 4.46 min (HPLC čistoća: 79.1 %).
Primer 105: ( 2. 3- dihidro- lH- inden- l- il( 4-[( dodecilamino) karboninbenzil>- amino)-( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći dodecilamin u koraku a, 4-hlorometilbenzoil hlorid u koraku b i 1-aminoindane u koraku d dao je naslovno jedinjenje u vidu bledožutog ulja (23 mg). M"(LC/MS(ESI)): 505.2; M<+>(LC/MS(ESI)): 507.7
HPLC (Uslov A), Rt: 6.28 min (HPLC čistoća: 67.9 %).
Primer 106: ( 2, 3- dihidro- lH- inden- l- iir4-( U2-( 4- fenoksifeninetinamino}-
karboni0benzil1aminoHokso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći 4-fenoksi-fenetilamin u koraku a, 4-hlorometilbenzoil hlorid u koraku b i 1-aminoindane u koraku d dao je naslovno jedinjenje u vidu bledožutog ulja (21 mg). M"(LC/MS(ESI)): 533.3; M<+>(LC/MS(ESI)): 535.0. HPLC (Uslov A), Rt: 4.67 min (HPLC čistoća: 67.3 %).
Primer 107: [( 4-[( dodecilamino) karbonillbenzil}( 4- piridinilmetinamino1( okso) sirćetna
kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći dodecilamin u koraku a, Fmoc-(4-aminometil)-benzoična kiselina u koraku b i 4-piridinekarboksaldehid u koraku d dao je Sirovi proizvod koji je prečišćen HPLC hromatografijom sareverznom fazom (Uslov C) dajući naslovno jedinjenje u vidu bele čvrste supstance (5 mg). M"
(LC/MS(ESI)): 480.3; M<+>(LC/MS(ESI)): 482.3. HPLC (Uslov A), Rt: 4.35 min (HPLC čistoća: 93.7 %).
Primer 108: ( r4-( dimetilamino) benzil1( 4- r( dodecilamino) karbonillbenzil) amino)-( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći dodecilamin u koraku a, Fmoc-(4-aminometil)-benzoična kiselina u koraku b i 4-dimetilaminobenzaldehid u koraku d dao je sirovi proizvod koji je prečišćen HPLC hromatografijom sa reverznom fazom (Uslov C) dajući naslovno jedinjenje u vidu smeđeg ulja (2 mg). M<*>(LC/MS(ESI)): 522.3; M<+>(LC/MS(ESI)): 524.6. HPLC (Uslov A), Rt: 4.57 min (HPLC čistoća: 80.5 %).
Primer 109: [{ 4-[( dodecilamino) karbonillbenzil}( 3- piridinilmetil) amino1( okso') sirćetna
kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći dodecilamin u koraku a, Fmoc-(4-aminometil)-benzoična kiselina u koraku b i 3-piridinekarboksaldehid u koraku d dao je sirovi proizvod koji je prečišćen HPLC hromatografijom sa reverznom fazom (Uslov C) dajući naslovno jedinjenje u vidu bele čvrste supstance (6 mg). M"
(LC/MS(ESI)): 480.3; M<+>(LC/MS(ESI)): 482.5. HPLC (Uslov A), Rt: 4.41 min (HPLC čistoća: 86.8 %).
Primer 110: (( 4- ciianobenzil)| 4- r( dodecilamino) karbonil1benzil} amino)( okso) sirćetna
kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći dodecilamin u koraku a, Fmoc-(4-aminometil)-benzoična kiselina u koraku b i 4-cijanobenzaldehid u koraku d dao je sirovi proizvod koji je prečišćen HPLC hromatografijom sa reverznom fazom (Uslov C) dajući naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (6 mg). M"(LC/MS(ESI)): 504.4; M<+>(LC/MS(ESI)): 506.2. HPLC (Uslov A), Rt: 5.85 min (HPLC čistoća: 87.3 %).
Primer 111: r( 4-[( dodecilamino) karbonillbenzil}( 1. 3- tiazol- 2- ilmetil") amino]( okso)-sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći dodecilamin u koraku a, Fmoc-(4-aminometil)-benzoična kiselina u koraku b i 2-formiltiazole u koraku d dao je sirovi proizvod koji je prečišćen HPLC hromatografijom sa reverznom fazom (Uslov C) dajući naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (4 mg). M"(APCI): 486.2; M<+>(APCI): 488.2 HPLC (Uslov A), Rt: 5.48 min (HPLC čistoća: 85.4 %).
Primer 112: (( 4-[( dodecilamino) karbonil1benziU( r2-( 4- morfolinin- 1. 3- tiazol- 5-
il] metil) amino)( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći dodecilamin u koraku a, Fmoc-(4-aminometil)-benzoična kiselina u koraku b i 2-morfolino-l,3-tiazole-5-karbaldehid u koraku d dao je sirovi proizvod koji je prečišćen HPLC hromatografijom sa reverznom fazom (Uslov C) dajući naslovno jedinjenje kao narandžasto ulje (5 mg). M"
(LC/MS(ESI)): 571.3; M<+>(LC/MS(ESI)): 573.4. HPLC (Uslov A), Rt: 4.62 min (HPLC čistoća: 97.7 %).
Primer 113: [( 3-[( dodecilamino) karbonil1benzil}( 4- piridinilmetil) aminol( okso) sirćetna
kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći dodecilamin u koraku a, Fmoc-(3-aminometil)-benzoična kiselina u koraku b i 4-piridinekarboksaldehid u koraku d dao je sirovi proizvod koji je prečišćen HPLC hromatografijom sa reverznom fazom (Uslov C) dajući naslovno jedinjenje kao narandžasto ulje (5 mg). M"(LC/MS(ESI)): 480.5; M<+>(LC/MS(ESI)): 482.3. HPLC (Uslov A), Rt: 4.34 min (HPLC čistoća: 89.7 %).
Primer 114: [ n-[( dodecilamino) karbonil1benzil>( 3- piridinilmetil) amino1( okso) sirćetna
kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći dodecilamin u koraku a, Fmoc-(3-aminometil)-benzoična kiselina u koraku b i 3-piridinekarboksaldehid u koraku d dao je sirovi proizvod koji je prečišćen HPLC hromatografijom sa reverznom fazom (Uslov C) dajući naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (7 mg). M"(LC/MS(ESI)): 480.4; M<*>(LC/MS(ESI)): 482.3. HPLC (Uslov A), Rt: 4.36 min (HPLC čistoća: 89.7 %).
Primer 115: r{ 3- r( dodecilamino) karbonillbenzil)( 3- hidroksibenzil) aminol( okso) sirćetna
kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći dodecilamin u koraku a, Fmoc-(3-aminometil)-benzoičnu kiselinu u koraku b i 3-hidroksibenzaldehid u koraku d dao je sirovi proizvod koji je prečišćen HPLC hromatografijom sa reverznom fazom (Uslov C) dajući naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (4 mg). M"(LC/MS(ESI)): 495.4; M<+>(LC/MS(ESI)): 497.3. HPLC (Uslov A), Rt: 5.58 min (HPLC čistoća: 82.5 %).
Primer 116: (( 4- ciianobenzil){ 3- f( dodecilamino) karboninbenziUamino)( okso) sirćetna
kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći dodecilamin u koraku a, Fmoc-(3-aminometil)-benzoična kiselina u koraku b i 4-cijanobenzaldehid u koraku d dao je sirovi proizvod koji je prečišćen HPLC hromatografijom sa reverznom fazom
(Uslov C) dajući naslovno jedinjenje kao narandžasto ulje (5 mg). M"(LC/MS(ESI)): 504.3; M<+>(LC/MS(ESI)): 506.3. HPLC (Uslov A), Rt: 5.86 min (HPLC čistoća: 97.5 %).
Primer 117: [{ 3-[( dodecilamino) karbonillbenzilUL3- tiazol- 2- ilmetil) amino1-( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći dodecilamin u koraku a, Fmoc-(3-aminometil)-benzoična kiselina u koraku b i 2-formiltiazole u koraku d dao je sirovi proizvod koji je prečišćen HPLC hromatografijom sa reverznom fazom (Uslov C) dajući naslovno jedinjenje u vidu crvenog ulja (4 mg). M"(LC/MS(ESI)): 486; M<+>(LC/MS(ESI)): 488.5. HPLC (Uslov A), Rt: 5.49 min (HPLC čistoća: 68.3 %).
Primer 118: ({ 3- r( dodecilamino) karbonil] benziU([ 2-( 4- morfolinilVL3- tiazol- 5-
illmetil } amino)( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći dodecilamin u koraku a, Fmoc-(3-aminometil)-benzoična kiselina u koraku b i 2-morfolino-l,3-tiazole-5-karbaldehid u koraku d dao je sirovi proizvod koji je prečišćen HPLC hromatografijom sa reverznom fazom (Uslov C) dajući naslovno jedinjenje kao narandžasto ulje (4 mg). M"
(LC/MS(ESI)): 571.4; M<+>(LC/MS(ESI)): 573.0. HPLC (Uslov A), Rt: 4.59 min (HPLC čistoća: 96.3 %).
Primer 119: (( l, 3- benzodioksol- 5- ilmetin{ 3- r( dodecilamino) karbonil1benzil} amino)-( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći dodecilamin u koraku a, Fmoc-(3-aminometil)-benzoična kiselina u koraku b i piperonal u koraku d dao je sirovi proizvod koji je prečišćen HPLC hromatografijom sa reverznom fazom (Uslov C) dajući naslovno jedinjenje u vidu bele čvrste supstance (6.3 mg). M"(LC/MS(ESI)): 523.3; M<+>(LC/MS(ESI)): 525.4. HPLC (Uslov A), Rt: 6.07 min (HPLC čistoća: 97.4 %).
Primer 120: [( 4- f( dodecilamino) karbonillbenzil)( 2- tienilmetil) aminol( okso) sirćetna
kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći dodecilamin u koraku a, Fmoc-(4-aminometil)-benzoična kiselina u koraku b i 2-tiofenekarboksaldehid u koraku d dao je sirovi proizvod koji je prečišćen HPLC hromatografijom sa reverznom fazom (Uslov C) dajući naslovno jedinjenje kao beli prah (2.4 mg). M"(LC/MS(ESI)): 485.2; M<+>(LC/MS(ESI)): 487.4. HPLC (Uslov A), Rt: 5.9 min (HPLC čistoća: 90.4 %).
Primer 121: |"( 4-[( dodecilamino) karbonil1benzilK2- piridinilmetil) amino]( okso) sirćetna
kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći dodecilamin u koraku a, Fmoc-(4-aminometil)-benzoična kiselina u koraku b i 2-piridinekarboksaldehid u koraku d dao je sirovi proizvod koji je prečišćen HPLC hromatografijom sa reverznom fazom (Uslov C) dajući naslovno jedinjenje kao beli prah (5.0 mg). M"(LC/MS(ESI)): 480.5; M<+>(LC/MS(ESI)): 482.4. HPLC (Uslov A), Rt: 4.66 min (HPLC čistoća: 96.3 %).
Primer 122: [{ 4-[( dodecilamino) karbonil1benzilK3- tienilmetil) amino]( okso) sirćetna
kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći dodecilamin u koraku a, Fmoc-(4-aminometil)-benzoična kiselina u koraku b i 3-tiofenekarboksaldehid u koraku d dao je sirovi proizvod koji je prečišćen HPLC hromatografijom sa reverznom fazom (Uslov C) dajući naslovno jedinjenje u vidu belog praha (2.6 mg). M'(LC/MS(ESI)): 485.4; M<+>(LC/MS(ESI)): 487.4. HPLC (Uslov A), Rt: 5.9 min (HPLC čistoća: 95 %).
Primer 123: |"{ 4-[( dodecilamino") karbonillbenzil}( 4- hidroksibenzinamino1( okso) sirćetna
kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći dodecilamin u koraku a, Fmoc-(4-aminometil)-benzoična kiselina u koraku b i 4-hidroksibenzaldehid u koraku d dao je sirovi proizvod koji je prečišćen HPLC hromatografijom sa reverznom fazom (Uslov C) dajući naslovno jedinjenje u vidu belog praha (3.3 mg). M"(LC/MS(ESI)): 495.4; M<+>(LC/MS(ESI)): 497.3. HPLC (Uslov A), Rt: 5.47 min (HPLC čistoća: 95.3 %).
Primer 124: 3- rf( karboksikarboniQH- f( dodecilamino) karbonil] benzil} am
benzoična kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći dodecilamin u koraku a, Fmoc-(4-aminometil)-benzoična kiselina u koraku b i 3-karboksibenzaldehid u koraku d dao je sirovi proizvod koji je prečišćen HPLC hromatografijom sa reverznom fazom
(Uslov C) dajući naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (5.7 mg). M"(LC/MS(ESI)): 523.2; M<+>(LC/MS(ESI)): 525.4. HPLC (Uslov A), Rt: 5.43 min (HPLC čistoća: 95.5 %).
Primer 125: rbenzil(( 5- r( dodecilamino) sulfonil1- 2- tienil>metil) amino1( okso) sirćetna
kiselina
Koraka) Stvaranje za smolu vezani amini formule ( D) ( Vidi Crtež 5), na pr. za smolu
vezani dodecilamin
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 28, korak a, dao je naslovno jedinjenje koji je korišćen direktno u narednom koraku.
Korak b) Stvaranje za smolu vezanih protektovanih amina formule ( VIJ- 1) ( Vidi Crtež 5,
Metod L), napr. za smolu vezani 5-[( l, 3- diokso- l, 3- dihidro- 2H- izoindol- 2- il) metil]- N-dodecil- tiofene- 2- sulfonamid
Za smolu vezani dodecilamin (opisan u koraku a, 0.0426 mmol) nabujan je u DCM (1.0 mL) tokom 15 min na rt. DIEA (33 mg, 0.256 mmol) i 5-[(l,3-diokso-l,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)metil]tiofen-2-sulfonil hlorid (44 mg, 0.128 mmol) je dodato i rezultujuća reakciona mešavina je mućkana 14 h na rt. Smola je prana sukcesivno sa NMP (1x15 min), MeOH (1x15 min), THF (lx 15 min), MeOH (3x 10 min), DMF (3x 10 min), MeOH (1x5 min), THF (3x 10 min), MeOH (1x5 min), DCM (3x 10 min) i sa Et20 (lx 10 min). Smola je zatim sušena pod vakuumom da se dobije naslovno jedinjenje koje je korišćeno direktno u narednom koraku.
Korak c) Ftalimide- deprotekcija za smolu vezanih protektovanih amina formule ( VII- 1)
( Vidi Crtež 5) ; na pr. Stvaranje za smolu vezanih 5-( aminometil)- N- dodeciltiofene- 2-sulfonamid
Za smolu vezani 5-[(l,3-diokso-l,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)metil]-N-dodeciltiofene-2-sulfonamid (opisan u koraku b, 0.0426 mmol) tretiran je sa 60 % rastvorom (v/v) hidrazine monohidrata u DMF (1.15 mL) i mućkano 14 h na rt. Ova smola je prana sukcesivno sa DMF (lx 15 min), MeOH (1x15 min), MeOH (3x 10 min), DMF (3x 10 min), MeOH (lx 5 min), THF (3x 10 min), MeOH (lx 5 min), DCM (3x 10 min) i sa Et20 (lx 10 min). Smola je zatim sušena pod vakuumom da se dobije naslovno jedinjenje koje je korišćeno direktno u narednom koraku.
Korak d) Stvaranje za smolu vezanih sekundarnih amina formule ( III- l) ( Vidi Crtež 5,
Metod L), na pr. za smolu vezani 5-[( benzilamino) metil]- N- dodeciltiofene- 2- sulfon- amid
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50, korak d, koristeći benzaldehid i za smolu vezani 5-(aminometil)-N-dodeciltiofen-2-sulfonamid (opisan u koraku c, 0.0426 mmol) dao je naslovno jedinjenje koji je korišćeno direktno u narednom koraku.
Korak e) Stvaranje za smolu vezanog oksamik estera formule ( 1- 1) ( Vidi Crtež 1), na pr.
za smolu vezani etil [ benzil({ 5-[( dodecilamino) sulfonil] tien- 2- il} metil) amino]-( okso) acetat
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 28, korak d, ali koristeći za smolu vezani 5-[(benzilamino)metil]-N-dodeciItiofen-2-sulfonamid (opisan u koraku d, 0.0426 mmol) dao je naslovno jedinjenje koje je korišćeno direktno u narednom koraku.
Korak f) Stvaranje za smolu vezane oksamične kiseline formule ( 1- 1) ( Vidi Crtež 1), na
pr. za smolu vezana [ benzil({ 5-[( dodecilamino) sulfonil]- 2- tienil} metil) amino]( okso)
sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 28, korak e, ali koristeći za smolu vezani etil [benzil({5-[(dodecilamino)sulfonil]tien-2-il}metil)amino](okso)-acetat (opisan u koraku e, 0.0426 mmol) dao je naslovno jedinjenje koje je korišćeno direktno u narednom koraku.
Korak g) Cepanje za smolu vezane oksamične kiselina formule ( 1- 1) ; stvaranje oksamične
kiselina formule ( I) ( Vidi Crtež 1), napr. [ benzil({ 5-[( dodecilamino) sulfonil]- 2- tienil}-
metil) amino] ( okso) sir četna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 28, korak f, ali koristeći za smolu vezani [benzil({5-[(dodecilamino)sulfonil]-2-tienil}metil)amino](okso)sirćetna kiselina (opisan u koraku f, 0.0426 mmol) dao je naslovno jedinjenje u vidu bele gume (20m<g>).MflLC/ MSfESIfl:521. 2: M+ fLC/ MSfESI)) :523.0. HPLC (Uslov A), Rt: 6.17 min (HPLC čistoća: 86.2 %).
Primer 126: [ ciklopentil(( 5-[( dodecilamino) sulfonil]- 2- tienil} metil) amino] ( okso) sirćetna
kiselina
Korak a) Stvaranje za smolu vezanog 5-[( ciklopentilamino) metil]- N- dodeciltiofene- 2-sulfonamida
Za smolu vezani 5-(aminometiI)-N-dodeciltiofene-2-sulfonamid (Primer 125, korak c, 0.23 mmol) nabujan je u a 1 % HAc u DMF mešavini tokom 15 min na rt. Ciklopentanon (97 mg, 1.15 mmol) i natrijum cijanoborohidrid (144 mg, 2.3 mmol) zatim su dodati i ova reakciona mešavina je mućkana 14 h na rt. Ova smola prana je sukcesivno sa DMF (1x15 min), MeOH (1x15 min), THF (1x15 min), MeOH (3x 10 min), DMF (3x 10 min), MeOH (lx 5 min), THF (3x 10 min), MeOH (1x5 min), DCM (3x 10 min) i sa Et20 (1x10 min). Smola je zatim sušena pod vakuumom da se dobiju naslovno jedinjenje koje je korišćeno direktno u narednom koraku.
Korak b) Stvaranje za smolu vezanog etil [ ciklopentil({ 5-[( dodecilamino) sulfonil] tien- 2-
il} metil) amino]( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 28, korak d ali koristeći za smolu vezani 5-[(ciklopentilamino)metil]-N-dodeciltiofene-2-sulfonamid dao je naslovno jedinjenje koje je korišćeno direktno u narednom koraku.
Korak c) Cepanje za smolu vezanog etil [ ciklopentil({ 5-[( dodecilamino) sulfonil] tien- 2-
il} metil) amino]( okso) acetat; stvaranje etil [ ciklopentil({ 5-[( dodecilamino) sulfonil] tien- 2-
il} metil) amino]( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 28, korak f ali koristeći za smolu vezani etil [ciklopentil({5-[(dodecilamino)sulfonil]tien-2-il}metil)amino](okso)acetat dao je žuto ulje. Ovaj sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom kolone nad silika gelom da se dobije naslovno jedinjenje (11 mg, 10 %). M'(LC/MS(ESI)): 527.2; M<+>(LC/MS(ESI)): 529.4. HPLC (Uslov A), Rt: 6.94 min (HPLC čistoća: 91.0 %).
Korak d) Stvaranje [ ciklopentil({ 5-[( dodecilamino) sulfonil]- 2- tienil} metil) amino]
( okso) sir četne kiseline
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1, korak e ali koristeći etil [ciklopentil({5-[(dodecilamino)sulfonil]tien-2-il}metil)amino](okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojne pene (96 %). 'H NMR (CD3OD, 300 MHz) 8 7.25 (m, IH), 7.0 (m, IH), 4.64 (s, IH), 4.30 (m, IH), 2.76 (t, 2H, J=7.3Hz), 1.81 (m, 2H), 1.79-1.41 (m, 8H), 1.29 (m, 19H), 0.91 (t, 3H, J=6.8 Hz). M"(LC/MS(ESI)): 499.2; M<+>(LC/MS(ESI)): 501.2. HPLC (Uslov A), Rt: 6.09 min (HPLC čistoća: 78.7 %).
Primer 127: ((( 5-[( dodecilamino) sulfonil]- 2- tienillmetil)( 3-[ hidroksi( oksidoV
aminolbenzil>amino)( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 125 koristeći dodecilamin u koraku a i 3-nitrobenzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje kao narandžasto ulje (29 mg). M"(LC/MS(ESI)): 566.3; M<+>(LC/MS(ESI)): 568.2. HPLC (Uslov A), Rt: 6.23 min (HPLC čistoća: 61.7%).
Primer 128: \(( 5-[( dodecilamino) sulfonil]- 2- tienil} metil)( 4- metoksibenzil) aminol-( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 125 koristeći dodecilamin u koraku a
i p-anisaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (27 mg). M"
(LC/MS(ESI)): 551.2; M<+>(LC/MS(ESI)): 553.4. HPLC (Uslov A), Rt: 6.26 min (HPLC čistoća: 73.3 %).
Primer 129: \(( 5-[( dodecilamino) sulfonill- 2- tieniUmetil)( 2- fluorobenzinaminol-( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 125 koristeći dodecilamin u koraku a i 2-fluorobenzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (28 mg). M'(LC/MS(ESI)): 539.1; M<+>(LC/MS(ESI)): 541.2. HPLC (Uslov A), Rt: 6.33 min (HPLC čistoća: 70 %).
Primer 130: l( l5- f( dodecilamino) sulfonin- 2- tienil) metil)[ 4-( metilsulfonil)-benzillaminoHoksolsirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 125 koristeći dodecilamin u koraku a i 4-(metilsulfonil)benzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (36 mg). M_(LC/MS(ESI)): 599.2; M<+>(LC/MS(ESI)): 601.3. HPLC (Uslov A), Rt: 5.81 min (HPLC čistoća: 69.4 %).
Primer 131: | Y( 5- f( dodecilamino) sulfonill- 2- tienil} metil)( 4- fenoksibenzil) amino]-( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 125 koristeći dodecilamin u koraku a i 4-fenoksibenzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (33 mg). M"(LC/MS(ESI)): 613.2; M<+>(LC/MS(ESI)): 615.0. HPLC (Uslov A), Rt: 6.78 min (HPLC čistoća: 68.5 %).
Primer 132: 4-([( karboksikarbonil)({ 5- f( dodecilaminolsulfonil1- 2- tieniUmetin-
aminolmetillbenzoična kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 125 koristeći dodecilamin u koraku a i metil 4-formilbenzoate u koraku d dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (5 mg). M(LC/MS(ESI)): 565.3; M<+>(LC/MS(ESI)): 567.3. HPLC (Uslov A), Rt: 5.43 min (HPLC čistoća: 99.9 %).
Primer 133: ((^-[( dodecilamino^ sulfonill^- tienillmetinifć- afifluorometilVS-
piridinil] metiUamino)( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 125 koristeći dodecilamin u koraku a i 6-(trifluorometil)piridine-3-karboksaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje kao narandžasto ulje (30 mg). M (LOMS(ESI)): 590.3; M<+>(LC/MS(ESI)): 592.2. HPLC (Uslov A), Rt: 6.25 min (HPLC čistoća: 61.7 %).
Primer 134: (({ 5- i;( dodecilamino) sulfonin- 2- tieniUmetil)[ 3-( trifluorometil)-benzi Ijamino \ ( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 125 koristeći dodecilamin u koraku a i 3-(trifluorometil)benzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (19 mg). M"(LC/MS(ESI)): 589.3; M<+>(LC/MS(ESI)): 591.3. HPLC (Uslov A), Rt: 6.43 min (HPLC čistoća: 81.5 %).
Primer 135: r( 3- hlorobenzil)(( 5- r( dodecilamino) sulfonil]- 2- tienil>metil) amino1-( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 125 koristeći dodecilamin u koraku a i 3-hlorobenzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (21 mg). M"
(LC/MS(ESI)): 556; M<+>(LC/MS(ESI)): 558. HPLC (Uslov A), Rt: 6.32 min (HPLC čistoća: 81.9%).
Primer 136: { r( 5-{ f( 3, 3- difenilpropil) amino1sulfonil)- 2- tienil) metil][ 3-( trifluorometil) benzilfominol( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 125 koristeći 3,3-difenil-propilamin u koraku a i 3-(trifluorometil)benzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (17 mg). MXLC/MS(ESI)): 615.3; M<+>(LC/MS(ESI)): 617.3. HPLC (Uslov A), Rt: 5.12 min (HPLC čistoća: 75.7 %).
Primer 137: (( 3- hlorobenzinf( 5-( f( 3. 3- difenilpropil) aminolsulfonill- 2- tienil)-metil] aminoHokso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 125 koristeći 3,3-difenil-propilamin u koraku a i 3-hlorobenzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (15 mg). MXLC/MS(ESI)): 582.5; M<+>(LC/MS(ESI)): 585.1. HPLC (Uslov A), Rt: 5.01 min (HPLC čistoća: 72.1 %).
Primer 138: oksolU5-({ f2-( 4- fenoksifenil) etinamino} sulfonil)- 2- tienillmetinr3-( trifluorometiObenzillaminolsirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 125 koristeći 4-fenoksifenetilamin u koraku a i 3-(trifluorometil)benzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (22 mg). M-(LC/MS(ESI)): 617.0; M<+>(LC/MS(ESI)): 619.0. HPLC (Uslov A), Rt: 5.15 min (HPLC čistoća: 77.1 %).
Primer 139: (( 3- hlorobenzilUf5-( lf2-( 4- fenoksifeninetinamino>sulfonilV2-
tieni llmetil 1 am ino)( okso) sirćetna kisel ina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 125 koristeći 4-fenoksi-fenetilamin u koraku a i 3-hlorobenzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (20 mg). M"(LC/MS(ESI)): 584; M<+>(LC/MS(ESI)): 586. HPLC (Uslov A), Rt: 5.0 min (HPLC čistoća: 79 %).
Primer 140: ( I( 5-( f( 2- n. l'- bifenin- 4- iletinaminolsulfoniU- 2- tieninmetinr3-( trifluorometil) benzillamino>( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 125 koristeći 2-(4-bifenil)-etilamin u koraku a i 3-(trifluorometil)benzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (20 mg). M (LC/MS(ESI)): 601.2; M<+>(LC/MS(ESI)): 603.0. HPLC (Uslov A), Rt: 5.13 min (HPLC čistoća: 71.4 %).
Primer 141: (({ l- f( cikloheksilamino) karbonilj- 4- piperidinil} metil)( 4- f( dodecil-
aminolkarbonillbenzil } amino)( okso) sirćetna kiselina
Koraka) Stvaranje tert- aliil 4-[({ 4-[( benziloksi) karbonil] benzil} amino) metil]- piperidine-1- karboksilat
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1, korak a ali koristeći 4-(aminometil)-l-Boc-piperidine dao je naslovno jedinjenje u vidu bele čvrste supstance (8.045 g, 63 %). lH NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 8.02 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.45-7.30 (m, 7H), 5.35 (s, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.67 (t, 2H, J=12.3 Hz), 2.48 (d, 2H, J=6.5 Hz), 1.70 (d, 2H, J=13.4 Hz), 1.59 (m, IH), 1.43 (s, 9H), 1.16-1.02 (m, 2H). M<+>(LC/MS (ESI)): 439.6. HPLC (Uslov A), Rt: 3.66 min (HPLC čistoća: 91.9 %).
Korak b) Stvaranje tert- aliil 4-({{ 4-[( benziloksi) karbonil] benzil}[ etoksi( okso) acetil]-amino} metil) piperidine- l- karboksilata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera I, korak b ali koristeći tert-aliil 4-[({4-[(benziloksi)karbonil]benzil}amino)metil]piperidine-l-karboksilatadao je naslovno jedinjenje u vidu žute pene (8.50 g, 87 %). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 5 8.05 (m, 2H), 7.46-7.29 (m, 7H), 5.35 (br s, 2H), 4.67 (s, IH), 4.52 (s, IH), 4.39-4.25 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.08 (d, IH, J=7.1 Hz), 2.61 (m, 2H), 1.90-1.65 (m, IH), 1.57 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.36 (t, 2H, J=7.1 Hz), 1.20-1.02 (m, 2H). M (LC/MS (ESI)): 537.8; M<+>(LC/MS (ESI)): 539.5. HPLC (Uslov A), Rt: 5.68 min (HPLC čistoća: 98.4 %).
Korak c) Deprotekcija tert- aliil 4-({{ 4-[( benziloksi) karbonil] benzil}-[ etoksi( okso)-acetil] amino} metil) piperidine- l- karboksilate; Stvaranje 4-({{[ l-( tert- alioksikarbonil) piperidin- 4- il] metil}[ etoksi( okso) acetil]- amino} metil) benzoične kiseline
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1, korak c ali koristeći tert-aliil 4-({{4-[(benziloksi)karbonil]benzil}[etoksi(okso)acetil] amino}metil)piperidine-l-karboksilate dao je naslovno jedinjenje kao bela pena (6.80 g, 96 %). *H NMR (CDC13, 300 MHz) 5 8.10 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 4.70 (s, IH), 4.55 (s, IH), 4.40-4.20 (m, 2H), 4.09 (m,2H), 3.40-3.10 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 1.90-1.68 (m, IH), 1.59 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.30-1.00 (m, 5H). M (APCI): 447.0. HPLC (Uslov A), Rt: 4.31 min (HPLC čistoća: 98.4 %).
Korak d) Stvaranje 4-{[[ etoksi( okso) acetil]( piperidin- 4- ilmetil) amino] metil} benzoična
kiselina
U rastvor 4-({{[l-(tert-alioksikarbonil)piperidin-4-il]metil}[etoksi(okso)acetil]-amino}metil)benzoična kiselina (5.80 g, 12.93 mmol) u DCM (150 mL) dodaje se TFA (9.90 mL) i rezultujuća reakciona mešavina mešana je na rt tokom 3 h, uparena pod vakuumom da se dobije naslovno jedinjenje u vidu ružičastog ulja (7.93 g, 99.9 %). *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 8.7 (m, IH), 8.39 (m, IH), 7.96 (d, IH, J=8.3 Hz), 7.94 (d, IH, J=8.3 Hz), 7.39 (d, IH, J=8.3 Hz), 7.37 (d, IH, J=8.3 Hz), 4.64 (s, IH), 4.58 (s, IH), 4.33 (q, 0.9H, J=7.2 Hz), 4.23 (q, 1.1H, J=7.2 Hz), 3.33-3.22 (m , 2H), 3.18 (d, IH, J=7.6 Hz), 3.10 (d, IH, J=7.2 Hz), 2.90-2.69 (m, 2H), 1.98 (m, IH), 1.40-1.21 (m, 3H), 1.16 (t, 2H, J=7.1 Hz). HPLC (Uslov A), Rt: 1.87 min (HPLC čistoća: 98.9 %).
Korak e) Stvaranje 4-{[[ etoksi( okso) acetil]({ l-[( 9H- Jluoren- 9- ilmetoksi) karbonil]
piperidin- 4- il} metil) amino] metil} benzoičnea kiseline
U rastvor 4-{[[etoksi(okso)acetil](piperidin-4-ilmetil)amino]metil}benzoična kiselina (7.650g, 16.54 mmol) u dioksanu/H20 (1/1) (120 mL) dodaje se Fmoc-OSu (6.697 g,
19.85 mmol) i 1 M vodenog rastvora NaHC03(10 mL). Rezultujuća reakciona mešavina mešana je 1.25 h, zatim koncentrovana pod vakuumom. Uljni ostatak rastvoren je u DCM (120 mL) opran sa 1 N vodenog rastvora do f 1, sušen nad MgS04, filtriran i rastvarači su upareni pod vakuumom. Ovaj sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom kolone nad
silika gelom (AcOEt/c-Hex 1/4 to 1/1 za oko lh) da se dobije naslovno jedinjenje u vidu belog praha (3.755 g, 40 %).<!>H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 8.1 (m, 2H), 7.75 (d, 2H, J=7.6 Hz), 7.55 (d, 2H, J=7.2 Hz), 7.38 (m, 4H), 7.29 (t, 2H, J=7.3 Hz), 4.70 (s, IH), 4.56 (s, IH), 4.45-4.07 (m, 7H), 3.0 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 1.7-1.5 (m, IH), 1.40 (m, 2H), 1.38 (t, IH, J=7.0 Hz), 1.31-1.21 (m, 3H), 1.0-0.8 (m, 2H). M_(LC/MS (ESI)): 569.4; M<+>(LC/MS (ESI)): 571.8. HPLC (Uslov A), Rt: 4.83 min (HPLC čistoća: 99.3 %).
Korak f) Stvaranje za smolu vezanog dodecilamina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 28, korak a, dao je naslovno jedinjenje koji je korišćeno direktno u narednom koraku.
Korak g) Stvaranje za smolu vezanog 9H- fluoren- 9- ilmetil 4-({{ 4-[( dodecilaminoj-
karbonil] benzil}[ etoksi( ofoo) acetil] amino} metil) piperidine- l- karboksilata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50, korak b koristeći 4-{[[etoksi(okso)acetil]({l-[(9H-fluoren-9-ilmetoksi)karbonil]piperidin-4-il}metil)-amino]metil}benzoična kiselina i za smolu vezani dodecilamin
dao je naslovno jedinjenje.
Korak h) Stvaranje za smolu vezanog etil [{ 4-[( dodecilamino) karbonil] benzil}( piperidin
- 4- ilmetil) amino]( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50, korak c koristeći za smolu vezani 9H-fluoren-9-ilmetil 4-({{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}[etoksi(okso)-acetil]amino}metil)piperidine-l-karboksilat dao je naslovno jedinjenje koje je korišćeno direktno u narednom koraku.
Korak i) Stvaranje za smolu vezanog etil (({ l-[( cikloheksilamino) karbonil] piperidin- 4-
il} metil){ 4-[( dodecilamino) karbonil] benzil} amino)( okso) acetata
Za smolu vezani etil [{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}(piperidin-4-ilmetil)amino]-(okso)acetat (opisan u koraku h, 0.0426 mmol) nabujan je u THF (0.5 mL) tokom 15 min na rt. Cikloheksil izocijanat (18 mg, 0.143 mmol) rastvoren je u THF (0.9 mL) i TEA (29 mg, 0.282 mmol) dodaje se i ova reakciona mešavina mućkana je 14 h na rt. Ova smola prana je sukcesivno sa THF (1x15 min), MeOH (1x15 min), THF (1x15 min), MeOH (3x 10 min), DMF (3x 10 min), MeOH (lx 5 min), THF (3x 10 min), MeOH (1x5 min), DCM (3x 10 min) i sa Et20 (lx 10 min). Smola je zatim sušena pod vakuumom da se dobije naslovno jedinjenje koje je korišćeno direktno u narednom koraku.
Korak j) Stvaranje za smolu vezane (({ l-[( cikloheksilamino) karbonil]- 4- piperidinil}-
metil){ 4-[( dodecilamino) karbonil] benzil} amino)( okso) sirćetne kiseline
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 28, korak e, ali koristeći za smolu vezani etil (({l-[(cikloheksilamino)karbonil]piperidin-4-il}metil){4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}amino)(okso)acetat (opisan u koraku i, 0.0426 mmol) dao je naslovno jedinjenje koje je korišćeno direktno u narednom koraku.
Korak k) Stvaranje (({ l-[( cikloheksilamino) karbonil]- 4- piperidinil} metil){ 4-[( dodecilamino) karbonil] benzil} amino)( okso) sirćetne kiseline
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 28, korak f, ali koristeći za smolu vezanu (({l-[(cikIoheksilamino)karbonil]-4-piperidinil}metil){4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}amino)(okso)sirćetnu kiselinu (opisano u koraku j, 0.0426 mmol) dao je naslovno jedinjenje u vidu bele čvrste supstance (23 mg). M'(ESI): 611.4; M<+>(ESI): 613.4. HPLC (Uslov A), Rt: 5.9 min (HPLC čistoća: 93.1 %).
Primer 142: ( rn-{[ 4-( dimetilamino) anilinolkarbonil)- 4- piperidininmet»lH4-f( dodecilamino) karbonillbenzinamino)( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 141 koristeći dodecilamin u koraku f i 4-(dimetilamino)fenil izocijanate u koraku i dao je naslovno jedinjenje u vidu smeđeg ulja (17 mg). M'(ESI): 648.2; M<+>(ESI): 650.4. HPLC (Uslov A), Rt: 4.49 min (HPLC čistoća: 95.9 %).
Primer 143: (| 4- f( dodecilamino") karboninbenziUfn- heksanoil- 4- piperidinilV
metillaminoKoksojsirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 141 koristeći dodecilamin u koraku f i heksanoil hlorid u koraku i dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (17 mg). M"
(ESI): 584.4; M<+>(ESI): 586.4. HPLC (Uslov A), Rt: 6.06 min (HPLC čistoća: 83.3 %).
Primer 144: ({ 4-[( dodecilamino') karbonillbenzil} ( f l-( 3- jodobenzoilV4- piperidinin-
metillamino)( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 141 koristeći dodecilamin u koraku f i 3-jodobenzoil hlorid u koraku i dao je naslovno jedinjenje u vidu smeđe čvrste supstance (14 mg). M(ESI): 716.2. HPLC (Uslov A), Rt: 6.12 min (HPLC čistoća: 90.8<%>)<.>
Primer 145: (( 4- I( dodecilamino) karboninbenzil>l( l-(( 2E)- 3- I3-( trilfuorometin- fenin- 2-propenoiU- 4- piperidinil) metinaminoUokso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 141 koristeći dodecilamin u koraku f i trans-3-(trifluorometil)cinnamoil hlorid u koraku i dao je naslovno jedinjenje kao bela pena (19 mg). M'(ESI): 684.2; M<+>(ESI): 686.4. HPLC (Uslov A), Rt: 6.28 min (HPLC čistoća: 95 %).
Primer 146: (( 4- f( dodecilamino') karboninbenzil>( f 1 -( 2- kvinoksalinilkarbonil)- 4-piperidininmetiUamino)( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 141 koristeći dodecilamin u koraku f i 2-kvinoksaloil hlorid u koraku i dao je naslovno jedinjenje u vidu smeđeg ulja (18 mg).
M'(ESI): 642.4. HPLC (Uslov A), Rt: 5.74 min (HPLC čistoća: 88.1 %).
Primer 147: IY( l- f( 4- metoksifenil) sulfonill- 4- piperidinil} metiU( 4-{[( 4-
fenoksibenzinamino1karbonil} benzil) amino1( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 141 koristeći 4-fenoksibenzilamin u koraku f i 4-metoksibenzenesulfonil hlorid u koraku i dao je naslovno jedinjenje u vidu smeđeg praha (33 mg). MXLC/MS(ESI)): 670.8; M<+>(LC/MS(ESI)): 672.0. HPLC (Uslov A), Rt: 4.67 min (HPLC čistoća: 92.6 %).
Primer 148: [([ l-( 3- iodobenzoil)- 4- piperidinillmetiU( 4-([( 4- fenoksibenzinamino1karbonil} benzil) aminol( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 141 koristeći 4-fenoksibenzil-amin u koraku f i 3-jodobenzoil hlorid u koraku i dao je naslovno jedinjenje u vidu smeđeg ulja (35 mg). M-(LC/MS(ESI)): 730.7; M<+>(LC/MS(ESI)): 732.4. HPLC (Uslov A), Rt: 4.68 min (HPLC čistoća: 90.9 %).
Primer 149: oksol( 4-([( 4- fenoksibenzil) amino1karbonil} benzil)[( l-{( 2E')- 3- f3-( trifluorometil) fenil1- 2- propenoil|- 4- piperidininmetil] amino} sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 141 koristeći fenoksibenzilamin u koraku f i trans-3-(trifluorometil)cinnamoil hlorid u koraku i dao je naslovno jedinjenje u vidu smeđeg praha (33 mg). M (LC/MS(ESI)): 698; M<+>(LC/MS(ESI)): 700.0. HPLC (Uslov A), Rt: 4.95 min (HPLC čistoća: 89.3 %).
Primer 150: ({ 4- r( dodecilamino) karboniHfenil| f2-( metoksikarbonil) benzil]-amino}( okso) sirćetna kiselina
Korak a) Priprema N- dodecil- 4- nitrobenzamid
Na 0°C, u rastvor 4-nitro-benzoil hlorid (12.664 g, 68.25 mmol) i DIEA (9.7 g, 75.05 mmol) u anhidrovanom DCM (200 mL) dodaje se kap po kap rastvor dodecilamina (12.650 g, 68.25 mmol in 50 mL of DCM). Ova reakciona mešavina mešana je na 0°C for 30 min, zatim 1.5 h na rt. Rastvarači su upareni i ostatak je rastvoren u kipućoj AcOEt, opere se vodom, 10 % vodenim rastvorom HC1, vodom, suši nad MgS04i filtriran. Rastvarači su upareni da se dobije čvrsta supstanca žute boje (23.02 g). Ovaj ostatak je opran dva puta sa dietileterom (50 mL) da se dobije posle uparivanja rastvarača naslovno jedinjenje kao bledo žuti prah (20.31 g, 89 %). 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 8.77 (t, IH, J=5.5 Hz), 8.30 (d, 2H, J=9.0 Hz), 8.04 (d, 2H, J=9.0 Hz), 3.25 (q, 2H, J=6.3 Hz), 1.43-1.58 (m, 2H), 1.12-1.35 (m, 18H), 0.83 (t, 3H, J=6.7 Hz). HPLC (Uslov A), Rt: 6.55 min (HPLC čistoća: 93.2 %).
Korak b) Priprema 4- amino- N- dodecilbenzamid
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak c) koristeći N-dodecil-4-nitrobenzamid i vodonik pod pritiskom od 20 bar na 50°C dao je naslovno jedinjenje (98 %). 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 7.93 (t, IH, J=5.6 Hz), 7.53 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.50 (d, 2H, J=8.7 Hz), 8.30 (s, 2H), 3.16 (m, 2H), 1.36-1.52 (m, 2H), 1.12-1.33 (m, 18H), 0.83 (t, 3H, J=6.7 Hz). HPLC (Uslov A), Rt: 4.87 min (HPLC čistoća: 99.7 %).
Korak c) Priprema metil 2-[({ 4-[( dodecilamino) karbonil] fenil} amino) metil]- benzoate
U rastvor 4-amino-N-dodecilbenzamid (0.304 g, 1.0 mmol), sirćetna kiselina (0.060 g, 1.0 mmol) i metil 2-formilbenzoate (0.164 g, 1.0 mmol) u etanolu (2 mL) dodaje se odjednom NaBHsCN (0.075 g, 1.20 mmol). Rezultujuća mešavina mešana je preko noći na rt. Zasićeni rastvor NaHC03(10 mL) dodaje se u reakcionu mešavinu, vodeni sloj se odvaja i ekstrahuje sa DCM. Kombinovani organski slojevi su sušeni nad MgS04, filtrirani i koncentrovani da se dobije bezbojno ulje. Ovaj sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom kolone nad silika gelom da se dobije naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (0.212 g, 47 %). M<+>(LC/MS(ESI)): 453.6. HPLC (Uslov A), Rt: 6.64 min (HPLC čistoća: 100 %).
Korak d) Priprema metil 2-({{ 4-[( dodecilamino) karbonil] fenil}[ etoksi( okso) acetil] amino} metil) benzoata
Isti postupak koji je korišćen za pripremu Primer 1 (korak b) koristeći metil 2-[({4-[(dodecilamino)karbonil]fenil}amino)metil]benzoate amin dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (74 %). M<+>(LC/MS(ESI)): 553.3; M'(LC/MS(ESI)): 552.0. HPLC (Uslov A), Rt: 6.77 min (HPLC čistoća: 98.9 %).
Korak e) Priprema f{ 4- f( dodecilamino) karbonilJfenilj[ 2-( metoksikarbonil) benzilJamino} ( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) koristeći metil 2-({{4-[(dodecilamino)karbonil]fenil}[etoksi(okso)acetil]amino}metil)benzoate dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (91 %). M(LC/MS(ESI)): 527.0; M<+>(LC/MS(ESI)): 529.0. HPLC (Uslov A), Rt: 6.50 min (HPLC čistoća: 84.2 %).
Primer 151: fr4-( U2-( l. r- bifenil- 4- il) etinamino} karbonil)- 2- bromobenzin( 4-iodobenzil) amino]( okso) sirćetna kiselina
Korak a) Priprema metil- 3- bromo~ 4- metilbenzoate
Mešavina 3-bromo-4-metilbenzoična kiselina (40 g, 0.186 mol) i SOCh (88 g, 0.74 mol) u metanolu (600 mL) se refluksuje u trajanju od 12 h. Rastvarač destilisan i sirovi ostatak je razblažen etil acetatom (50 mL). Sloj etil acetata sloj se opere sa 10% NaHCChrastvorom, vodom, slanim rastvorom i osuši. Rastvarač se uklanja pod vakuumom da se dobije metiI-3-bromo-4-metilbenzoate (40 g, 95 %) u vidu čvrste supstance.
Korak b) Priprema 2- bromo- 4- metoksikarbonil benzilbromide
Mešavina metil-3-bromo-4-metilbenzoate (40 g, 0.17 mol), NBS (34 g, 0.19 mol) i benzoilperoksid (4.0 g) in CCU (500 mL) se refluksuje for 6 h. Ova reakciona mešavina was cooled i filtrirana off solid. filtrate je koncentrovana pod vakuumom da se dobije 2-bromo-4-metoksikarbonilbenzil bromide (50 g, 93%) u vidu čvrste supstance.
Korak c) Priprema 3- Bromo- 4- aminometilbenzamid
Mešavina 2-bromo-4-metoksikarbonil benzilbromide (50 g, 0.162 mol), metanol (500 mL) i tečnog amonijaka (2.5 L) mešana je na -10°C tokom 24 h. Ova reakciona mešavina je koncentrovana pod vakuumom i ostatak je razblažen vodom (750 mL). Čvrsti talog je dobijen i filtriran i sušen pod vakuumom da se dobije 3-bromo-4-aminomet.il benzamid (35 g, 94 %).
Korak d) Priprema 2- Bromo- 4- karboksibenzilamin
Mešavina 3-bromo-4-aminometilbenzamida (35 g, 0.15 mol), metanola (250 mL) i 20 % NaOH rastvora (185 mL) se refluksuje u trajanju od 30 h. Ova reakciona mešavina je koncentrovana, acidifikovana vodenim rastvorom HC1 (6N) da se dobije čvrsti talog. Ova čvrsta supstanca je filtrirana, opere se vodom i suši pod vakuumom da se dobije 2-bromo-4-karboksibenzilamin (26 g, 74 %).
Korak e) Priprema N-( Fmoc)- 2- Bromo- 4- karboksibenzilamin
U rastvor 2-bromo-4-karboksibenzilamin (20 g, 0.086 mol) u dioksanu (250 mL), dodaje se vodeni rastvor Na2COj(10%, 350 mL) mešanjem. Ova reakciona mešavina ohlađena je na 10°C, dodaje se Fmoc-OSu (32 g, 0.096 mol) u porcijama i meša se na rt tokom 8h. čvrsti talog se filtrira i opere se sa dietil eterom (2x 200 mL). Čvrsta supstanca je acidifikovana sa 3N HCI i filtrirana sukcijom. Sirova čvrsta supstanca je rekristalizovana iz metanol/dietil ethera da se dobije A^-(Fmoc)-2-bromo-4-karboksibenzilamin (26 g, 67 %) u vidu čvrste supstance.
Korakf) Priprema N-( Fmoc)- 2- bromo- 4-( hlorokarbonil) benzilkarbamate
Oksalil hlorid (635 mg, 5.0 mmol) dodaje se kap po kap u suspenziju 2-bromo-4-karboksibenzilamina (452 mg, 1.0 mmol) u DCM. Katalitička količina DMF dodaje se i zatim meša preko noći na rt. Rastvarač se zatim uklanja u vakuumu da se dobije naslovno jedinjenje.
Korak g) Priprema [[ 4-({[ 2-( lJ'- bifenil- 4- il) etil] amino} karbonil)- 2- bromobenzil]-( 4-
jodobenzil) amino]( okso) sirćetne kiseline
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći 2-(4-bifenil)etilamin u koraku a, N-(Fmoc)-2-bromo-4-(hlorokarbonil)benziIkarbamat i DIEA u koraku b i 4-jodo-benzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje.
M^LC/MStESI)): 697.2
Primer 152: r( 2- bromo- 44f( 4- pentilbenzil) amino1karboniBbenzil)( 4-iodobenzil) amino1( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći 4-pentil-benziIamin u koraku a, N-(Fmoc)-2-bromo-4-(hlorokarbonil)benzilkarbamate (Primer 151) i DIEA u koraku b i 4-jodo-benzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M<+>(LC/MS(ESI)): 677.2
Primer 153: r{ 2- bromo- 4- r( dodecilamino) karbonil] benzill( 4-iodobenzil) amino]( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći dodecilamin u koraku a, N-(Fmoc)-2-bromo-4-(hlorokarbonil)benzilkarbamate (Primer 151) i DIEA u koraku b i 4-jodo-benzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M^LC/MSfESI)): 685.2
Primer 154: [( 2, 6- dibromo- 4-{ r( 4- pentilbenzil) aminolkarbonil} benzil)( 4-iodobenziPamino]( okso) sirćetna kiselina
Korak a) Priprema metil- 3, 5- dibromo- 4- bromometil benzoate
Mešavina metil-3, 5-dibromo-4-metilbenzoate (50 g, 0.16 mol), NBS (31.7 g, 0.17 mol) i benzoil peroksida (5.0 g) u CCU (500 mL) se refluksuje tokom 4 h pod osvetljenjem jačine 200W. Ova reakciona mešavina je ohlađena i čvrsta supstanca je filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom da se dobije metil-3, 5-dibromo-4-bromometil benzoat (62 g, 98 %) u vidu čvrste supstance.
Korak b) Priprema 3, 5- dibromo- 4- aminometilbenzamida
U rastvor metil-3, 5-dibromo-4-bromometil benzoata (50 g, 0.129 mol) u metanolu (750 mL) na -40°C prikupljen je amonijak (approksimateli 1 L) propuštanjem gasovitog amonijaka. Posle mešanja ove reakcione mešavine na -40°C tokom 24 h, višak amonijaka se uklanja propuštanjem N2gasa na ambijentalnoj temperaturi. Ova reakciona mešavina je zatim koncentrovana i ostatak je razblažen vodom (1L). Čvrsti talog je filtrirana i sušen sukcijom. Čvrsta supstanca je dalje sušena pod vakuumom da se dobije 3,5-dibromo-4-aminometil benzamid (40 g, 98 %).
Korak c) Priprema 2, 6- dibromo- 4- karboksi benzilamina
Mešavina 3,5-dibromo-4-aminometil benzamida (40 g, 0.129 mol), metanola (500 mL) i vodeniog rastvora NaOH (10%, 310 mL) se refluksuje tokom 20 h. Ova reakciona mešavina je koncentrovana do 150 mL i ohlađena do 0°C. Dobijeni čvrsti talog se filtrira, opere se sa dietil etherom (500 mL). Dobijena čvrsta supstanca je acidifikovana vodenim rastvorom HCl (1.5 N, 100 mL) do f=6 da se dobije čvrsti talog. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana, opere se vodom i suši pod vakuumom da se dobije 2,6-dibromo-4-karboksi benzilamin (35 g, 87 %) u vidu čvrste supstance.
Korak d) Priprema N-( Fmoc)- 2, 6- dibromo- 4- karboksibenzilamin
U rastvor 2,6-dibromo-4-karboksibenzilamin (20 g, 0.064 mol) u dioksanu (500 mL), dodaje se vodeni rastvor Na2C03(10 %, 410 mL) rnešanjem. Posle mešanja na 26°C tokom 15 min dodaje se Fmoc-OSu (30.5 g, 0.09 mol) u porcijama u trajanju od 2 h i meša se na ambijentalnoj temperaturi tokom 24 h. Čvrsti talog se filtrira i opere se sa dietil etherom (3x 200 mL), a zatim metanolom (3x 200 mL). Čvrsta so je acidifikovana vodenim rastvorom HCl (3 N, 100 mL) do f=2. Precipitat je filtrirana sukcijom i sušen. Sirova čvrsta supstanca je rekristalizovana iz metanol / dietil ether da se dobijeN-(Fmoc)-2,6-dibromo-4-karboksibenzilamin (30 g, 87 %) u vidu čvrste supstance.
Korak e) Priprema [( 2, 6- dibromo- 4-{[( 4- pentilbenzil) amino] karbonil} benzil)( 4-
jodobenzil) amino)] ( okso) sir četne kiseline
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći 4-pentil-benzilamin u koraku a, N-(Fmoc)-2,6-dibromo-4-karboksibenzilamin u koraku b i 4-jodo-benzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M<+>(LC/MS(ESI)): 757.2
Primer 155: (( 4- iodobenzi 1) ( f 4'-( ( r2-( 4- fenoksifenil) etinamino \ karbonil)- 1. 1 '- bifenil- 4-
il1metiHaminoYokso) sirćetna kiselina
Koraka) Priprema tert- aliil- 4- bromo benzoata
Mešavina 4-bromobenzoične kiseline (100 g, 0.5 mol), trifluorometan sulfonične kiseline (2.6 mL, 0.03 mol) i izoaliilena (1.5 L) u dihlorometanu (1.5 L) mešana je na rt u zatvorenom autoklavu tokom 5 dana. Organski sloj je opran vodenim rastvorom NaHC03
(10 %), vodom, slanim rastvorom, sušen i koncentrovan da se dobije/erf-aliil-4-bromobenzoat (90 g, 71 %).
Korak b) Priprema tert- aliil- 4-( 4- tolil) benzoata
U mešavinu ferr-aliil-4-bromobenzoata (40 g, 0.15 mol), 4-tolilboronične kiseline (23.3 g, 0.17 mol) i natrijum karbonata (150 g) u toluenu (350 mL) i vodi (350 mL) dodaje se tetrakis(trifenilfosfine) paladijum(O) (8.7 g, 0.007 mol) i ova reakciona mešavina se refluksuje tokom 10 h u azotnoj atmosferi. Organski sloj je odvojen, opere se vodom, sušen i koncentrovan da se dobije terr-aliil-4-(4-toli!) benzoate (32 g, 77 %).
Korake) Priprema 4-( 4- tert- alioksikarbonilfenil) benzil bromida
U rastvorter/-aliil-4-(4-to!il)benzoate (32 g, 0.12 mol) ii karbontetrahloridu (500 mL) dodaje se jV-bromosukcinimid (23.3 g, 0.13 mol) i benzoil peroksid (4.0 g). Ova reakciona mešavina se refluksuje 10 h. Posle hlađenja na RT, ova reakciona mešavina je filtrirana. Filtrat je koncentrovan i sirovina je rekristalizovana iz petEther da se dobije 4-(4-tert-alioksikarbonilfenil) benzilbromid (26 g, 69 %).
Korak d) Priprema 4-( 4- Karboksifenil) benzilamin hidrohlorid
U rastvor 4-(4-/er/-AIioksikarbonil)benzilbromida (25 g, 0.071 mol) u metanolu (2 L), ohlađen do -20°C ova reakciona mešavina amonjaka propuštana je u trajanju od 5 h. Ova reakciona mešavina mešana je na rt for 30 h. Metanol se uklanja pod vakuumom. U ostatak vodenog rastvora HCl (6N, 200 mL) dodaje se i meša na rt preko noći. Rastvarači su upareni pod vakuumom i dobijeni ostatak se opere sa dietil etherom da se dobije 4-(4-karboksifenil)benzilamin hidrohlorid (10 g, 53 %).
Korak e) Priprema N- Fmoc- 4-( 4- karboksifenil) benzilamin
4-(4-Karboksifenil)benzilamin hidrocloride (10 g, 0.038 mol) je uzet u mešavini 10% Na2CO3(100 mL) i dioksana (25 mL). U ovo se dodaje rastvor Fmoc-OSu (15.4 g, 0.045 mol) u dioksanu (50 mL) na 10°C i reakcija je mešana na rt 4 h. Rastvarač se uklanja pod smanjenim pritiskom i ostatak je acidifikovan sa vodenim rastvorom HCl (1.5 N),
ekstrahovan sa EtOAc i sirovina je rekristalizovana iz EtOAc da se dobije A<r->Fmoc-4-(4-karboksifenil)benzilamin (8.5 g, 45 %).
Korakf) Priprema (( 4- jodobenzil){[ 4'-({[ 2-( 4- fenoksifenil) etil] amino} karbonil)- l, 1 '-
bifenil- 4- il] metil} amino)( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći 4-fenoksifenetilamin u koraku a, N-Fmoc-4-(4-karboksifenil)benzilamin u koraku b i 4-jodo-benzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje.
M+(LC/MS(ESI)): 711.3
Primer 156: ( f2- bromo- 4-({[ 2-( 4- fenoksifeninetil1aminolkarboninbenzinr( 4'- fluoro- l. r-bifenil- 3- iDmetil1aminoXokso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći 4-fenoksifenetilamin u koraku a, N-(Fmoc)-2-bromo-4-(hlorokarbonil)benzilkarbamate (Primer 151) i DIEA u koraku b i 3-(4-fluorofenil)benzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje.
M+(LC/MS(ESI)): 681.3
Primer 157: ( f4-((\ 2 -( 1. 1 '- bifenil- 4- inetillamino) karbonil)- 2- bromobenzinr( 4'- fluoro-1 J'- bifenil- 3- i0metiPamino)( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći 2-(4-bifenil)etilamin u koraku a, N-(Fmoc)-2-bromo-4-(hlorokarbonil)benzilkarbamate (Primer 151) i DIEA u koraku b i 3-(4-fluorofenil)benzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje.
M<+>(LC/MS(ESI)): 665.3
Primer 158: (( 2- bromo- 4-( r( 4- pentilbenzil) aminolkarbonil} benzil)[( 4'- fluoro- l, r-bifenil- 3- il) metillamino>( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći 4-pentil-benzilamin u koraku a, N-(Fmoc)-2-bromo-4-(hlorokarbonil)benzilkarbamate (Primer 151) i DIEA u koraku b i 3-(4-fluorofenil)benzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M<+>(LC/MS(ESI)): 645.3
Primer 159: ( f2, 6- dibromo- 4-(( f2-( 4- fenofa^
l. r- bifenil- 3- iQmetil] aminoHokso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći 4-fenoksifenetilamin u koraku a, N-(Fmoc)-2,6-dibromo-4-karboksibenziIamin (Primer 154) u koraku b i 3-(4-fluorofenil)benzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M<+>(LC/MS(ESI)): 761.3
Primer 160: U4-( fr2-( lJ'- bifenil- 4- inetinamino>karbonil)- 2. 6- dibromobenzilir( 4'-fluoro- 1. 1 '- bifenil- 3- iDmetillamino }( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći 2-(4-bifenil)etilamin u koraku a, N-(Fmoc)-2,6-dibromo-4-karboksibenzilamin (Primer 154) u koraku b i 3-(4-fluorofenil)benzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M<+>(LC/MS(ESI)): 745.2
Primer 161: (( 2. 6- dibromo- 4-{[( 4- pentilbenzil) amino1karbonil) benzil) f( 4'- lfuoro- l, r-bifenil- 3- il) metinamino}( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći 4-pentil-benzilamin u koraku a, N-(Fmoc)-2,6-dibromo-4-karboksibenzilamin (Primer 154) u koraku b i 3-(4-fluorofenil)benzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M<+>(LC/MS(ESI)): 725.3
Primer 162: {{ 2. 6- dibromo- 4- f( dodecilamino) karbonil] benzil>[( 4'- fluoro- l, r- bifenil- 3-
iQmetil] amino)( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći dodecilamin u koraku a, N-(Fmoc)-2,6-dibromo-4-karboksibenzilamin (Primer 154) u koraku b i 3-(4-fluorofenil)benzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M<+>(LC/MS(ESI)): 733.3
Primer 163: ( r( 4'- fjuoro- Ll'- bifenil- 3- inmetinir4'-(( r2-( 4- fenoksifeninetin-
amino} karbonil)- l. r- bifenil- 4- illmetiUamino)( okso' >sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći 4-fenoksifenetilamin u koraku a,N-Fmoc-4-(4-karboksifenil)benzilamin (Primer 155) u koraku b i 4-fluoro-bifenil-3-karbaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M<+>(LC/MS(ESI)): 679.4
Primer 164: ((( 4'- r( dodecilamino) karbonin- l, l'- bifenil- 4- il>metinr( 4'- fluoro- l, l'- bifenil-3- il) metil] aminoXokso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći dodecilamin u koraku a, N-Fmoc-4-(4-karboksifenil)benzilamin (Primer 155) u koraku b i 4'-fluoro-bifenil-3-karbaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M<+>(LC/MS(ESI)): 651.5
Primer 165: l( 2- bromo- 4-([( 4- pentilbenzil) amino1karbonil} benzil) f2-( trifluorometoksi) benzillamino)( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći 4-pentil-benzilamin u koraku a, N-(Fmoc)-2-bromo-4-(hlorokarbonil)benziIkarbamate (Primer 151) i DIEA u koraku b i 2-(trifluorometoksi)benzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje.
M<+>(LC/MS(ESI)): 635.3
Primer 166: {( 2. 6- dibromo- 4-([( 4- pentilbenzil) amino] karbonil} benzil) f2-( trifluorometoksi) benzillaminoUokso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći 4-pentil-benzilamin u koraku a, N-(Fmoc)-2,6-dibromo-4-karboksibenzilamin (Primer 154) u koraku b i 2-(trifluorometoksi)benzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M<+>(LC/MS(ESI)): 713.3
Primer 167: okso {( f 4'-( {[ 2-( 4- fenoksifenil) eti l] amino} karbonil)- 1. 1 '- bifenil- 4-
illmetil }[ 2-( trifluorometoksi) benzil] amino) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći 4-fenoksifenetilamin u koraku a, N-Fmoc-4-(4-karboksifenil)benziIamin (Primer 155) u koraku b i 2-(trifluorometoksi)benzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M<+>(LC/MS(ESI)): 669.3
Primer 168: (({ 4'- r( dodecilamino) karbonin- l. l'- bifenil- 4- illmetil) r2-( trifluoro-
metoksObenzil] amino}( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći dodecilamin u koraku a, N-Fmoc-4-(4-karboksifenil)benzilamin (Primer 155) u koraku b i 2-(trifluorometoksi)benzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M<+>(LC/MS(ESI)): 641.3
Primer 169: rf2- bromo- 4-({ r2-( 4- fenoksifenil) etinamino} karbonil) benzin( 3-
fenoksibenzil) amino1( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći 4-fenoksifenetilamin u koraku a, N-(Fmoc)-2-bromo-4-(hlorokarbonil)benzilkarbamate (Primer 151) i DIEA u koraku b i 3-fenoksi-benzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje.
M<+>(LC/MS(ESI)): 679.3
Primer 170: rr4-(( r2-( l. l'- bifenil- 4- il) etillamino} karbonil)- 2- bromobenzil1( 3-
fenoksibenzil) amino]( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći 2-(4-bifenil)etilamin u koraku a, N-(Fmoc)-2-bromo-4-(hlorokarbonil)benzilkarbamate (Primer 151) i DIEA u koraku b i 3-fenoksi-benzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje.
M<+>(LC/MS(ESI)): 663.3
Primer 171: [( 2- bromo- 4-{[( 4- pentilbenzil) aminolkarbonil>benzil)( 3-
fenoksibenzil) amino]( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći 4-pentil-benzilamin u koraku a, N-(Fmoc)-2-bromo-4-(hlorokarbonil)benzilkarbamate (Primer 151) i DIEA u koraku b i 3-fenoksi-benzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje.
M<+>(LC/MS(ESI)): 643.3
Primer 172: [[ 2. 6- dibromo- 4-(([ 2-( 4- fenoksifenil) etillamino>karboninbenzil1( 3-
fenoksibenzil) aminol( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći 4-fenoksifenetilamin u koraku a, N-(Fmoc)-2,6-dibromo-4-karboksibenzilamin (Primer 154) u koraku b i 3-fenoksi-benzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M<+>(LC/MS(ESI)): 759.2
Primer 173: ff4- f( r2-( l J'- bifenil- 4- inetillamino) karbonilV2. 6- dibromobenzill( 3-
fenoksibenzil) amino1( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći 2-(4-bifenil)etilamin u koraku a, N-(Fmoc)-2,6-dibromo-4-karboksibenzilamin (Primer 154) u koraku b i 3-fenoksi-benzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M<+>(LC/MS(ESI)): 743.3
Primer 174: [( 2. 6- dibromo- 4- U( 4- pentilbenzil) amino] karboniUbenzir)( 3-
fenoksibenziDaminol( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći 4-pentil-benzilamin u koraku a, N-(Fmoc)-2,6-dibromo-4-karboksibenzilamin (Primer 154) u koraku b i 3-fenoksi-benzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M<+>(LC/MS(ESI)): 723.3
Primer 175: [{ 2, 6- dibromo- 4- f( dodecilamino) karbonil] benzilK3- fenoksibenzil)-amino]( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći dodecilamin u koraku a, N-(Fmoc)-2,6-dibromo-4-karboksibenzilamin (Primer 154) u koraku b i 3-fenoksi-benzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M<+>(LC/MS(ESI)): 731.3
Primer 176: okso(( 3- fenoksibenzil){[ 4'-(([ 2-( 4- fenoksifenil) etillamino>karbonil)- l. r-bifenil- 4- il] metil>amino) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći 4-fenoksifenetilamin u koraku a, N-Fmoc-4-(4-karboksifenil)benzilamin (Primer 155) u koraku b i 3-fenoksi-benzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M<+>(LC/MS(ESI)): 677.4
Primer 177: oksof[( 4'-([( 4- pentilbenzil) amino1karbonil}- l, r- bifenil- 4- inmetin( 3-
fenoksibenziDaminolsirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći 4-pentil-benzilamin u koraku a, N-Fmoc-4-(4-karboksifenil)benzilamin (Primer 155) u koraku b i 3-fenoksi-benzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M<+>(LC/MS(ESI)): 641.5
Primer 178: [({ 4'- f( dodecilamino) karbonil1- l J'- bifenil- 4- il} rnetin( 3-
fenoksibenzil) amino]( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći dodecilamin u koraku a, N-Fmoc-4-(4-karboksifenil)benzilamin (Primer 155) u koraku b i 3-fenoksi-benzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M<+>(LC/MS(ESI)): 649.4
Primer 179: [[ 2- bromo- 4-(([ 2-( 4- fenoksifenil) etil] aminolkarbonil) benzill( 2-iodobenziDaminol( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći 4-fenoksifenetilamin u koraku a, N-(Fmoc)-2-bromo-4-(hlorokarbonil)benziIkarbamate (Primer 151) i DIEA u koraku b i 2-jodo-benzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M<+>(LC/MS(ESI)): 713.0
Primer 180: fr4-( ir2-( l, l'- bifenil- 4- il) etinamino>karbonin- 2- bromobenzin( 2-
jodobenziDamino1( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći 2-(4-bifenil)etilamin u koraku a, N-(Fmoc)-2-bromo-4-(hlorokarbonil)benzilkarbamate (Primer 151) i DIEA u koraku b i 2-jodo-benzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M<+>(LCVMS(ESI)): 697.0
Primer 181: [( 2- bromo- 4- ( f( 4- penti 1 benziDaminol karboni 1} benzi 1)( 2 -
jodobenzil) aminol( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći 4-pentil-benzilamin u koraku a, N-(Fmoc)-2-bromo-4-(hlorokarbonil)benzilkarbamate (Primer 151) i DIEA u koraku b i 2-jodo-benzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M<+>(LC/MS(ESI)): 677.0
Primer 182: r{ 2- bromo- 4- r( dodecilamino) karboninbenzil}( 2-
jodobenzil') amino1( okso') sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći dodecilamin u koraku a, N-(Fmoc)-2-bromo-4-(hlorokarbonil)benziIkarbamate (Primer 151) i DIEA u koraku b i 2-jodo-benzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M<+>(LC/MS(ESI)): 685.1
Primer 183: ( f2- bromo- 4-(([ 2-( 4- fenoksifenil) etil1amino) karbonil) benzill{[ 2'-( trifluorometilVU'- bifenil- 4- inmetil} amino)( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći 4-fenoksifenetilamin u koraku a, N-(Fmoc)-2-bromo-4-(hlorokarbonil)benzilkarbamate (Primer 151) i DIEA u koraku b i 2'-trifluorometil-bifenil-4-karbaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje.
M+(LC/MS(ESI)): 731.2
Primer 184: ( r4-( ir2-( l. l'- bifenil- 4- il) etinaminolkarbonin- 2- bromobenzil1( r2'-( trifluorometil)- l, r- bifenil- 4- illmetiUamino)( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći 2-(4-bifenil)etilamin u koraku a, N-(Fmoc)-2-bromo-4-(hlorokarbonil)benzilkarbamate (Primer 151) i DIEA u koraku b i 2'-trifluorometil-bifenil-4-karbaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje.
^(LC/MSCESI)): 715.2
Primer 185: (( 2- bromo- 4-( r( 4- pentilbenzil) aminolkarbonil} benzil){ r2'-( trifluorometil)-1 , r- bifenil- 4- il] metiUamino)( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći 4-pentil-benzilamin u koraku a, N-(Fmoc)-2-bromo-4-(hlorokarboniI)benziIkarbamate (Primer 151) i DIEA u koraku b i 2'-trifluorometil-bifenil-4-karbaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje.
M<+>(LC/MS(ESI)): 695.2
Primer 186: (| 2- bromo- 4-[( dodecilamino) karbonil] benziU([ 2'-( trifluorometil)- l. r-bifenil- 4- il] metil) amino)( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći dodecilamin u koraku a, N-(Fmoc)-2-bromo-4-(hlorokarboniI)benzilkarbamate (Primer 151) i DIEA u koraku b i 2'-tri fl uorom eti 1 -bi fen i 1 -4-karbaldeh id u koraku d dao je naslovno jedinjenje.
M<+>(LC/MS(ESI)): 703.3
Primer 187: ( T4-(( f2-( 1. 1 '- bifenil- 4- inetillamino\ karbonin- 2. 6- dibromobenzill ( T2'-( trifluorometin- l. r- bifenil^- illmetiDaminojrokso^ sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći 2-(4-bifenil)etilamin u koraku a, N-(Fmoc)-2,6-dibromo-4-karboksibenzilamin (Primer 154) u koraku b i 2'-trifluorometil-bifenil-4-karbaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje.
M<+>(LC/MS(ESI)): 793.1
Primer 188: (( 2. 6- dibromo- 4-{ f( 4- pentilbenzil) aminolkarbonil} benzil){[ 2'-( trifluorometil)- l. 1 '- bifenil- 4- il] metil } amino)( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći 4-pentil-benzilamin u koraku a, N-(Fmoc)-2,6-dibromo-4-karboksibenzilamin (Primer 154) u koraku b i 2'-trifluorometil-bifeniI-4-karbaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje.
M<+>(LC/MS(ESI)): 773.2
Primer 189: ({ 2t6- dibromo- 4-[( dodecilaminolkarbonil1benzil} f [ 2'-( trifluorometi0- l. 1'-
bifenil- 4- il] metil| amino)( oksolsirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći dodecilamin u koraku a, N-(Fmoc)-2,6-dibromo-4-karboksibenzilamin (Primer 154) u koraku b i 2'-trifluorometil-bifenil-4-karbaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M<+>(LC/MS(ESI)): 781.2
Primer 190: ( a4'- r( dodecilaminolkarbonin- l. l,- bifenil- 4- il} metil)( f2'-( trifluorometil)-l, r- bifenil- 4- illmetil) amino)( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći dodecilamin u koraku a, N-Fmoc-4-(4-karboksifenil)benzilamin (Primer 155) u koraku b i 2'-trifluorometil-bifenil-4-karbaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M<+>(LC/MS(ESI)): 701.5
Primer 191: f[ 4-(( I2-( 1. 1 '- bifenil- 4- inetinaminolkarbonil)- 2- bromobenzil1( 1. 1 '- bifenil- 2-
ilmetil) amino]( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći 2-(4-bifenil)etiIamin u koraku a, N-(Fmoc)-2-bromo-4-(hlorokarbonil)benzilkarbamate (Primer 151) i DIEA u koraku b i bifenil-2-karbaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M<+>(LC/MS(ESI)): 647.3
Primer 192: f( I. r- bifenil- 2- ilmetil)( 2- bromo- 4-( f( 4- pentilbenzil) aminolkarboniU-
benzil) aminol( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći 4-pentil-benzilamin u koraku a, N-(Fmoc)-2-bromo-4-(hlorokarbonil)benzilkarbamate (Primer 151) i DIEA u koraku b i bifenil-2-karbaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M<+>(LC/MS(ESI)): 627.3
Primer 193: (( l, r- bifenil- 2- ilmetil){ 2- bromo- 4-[( dodecilamino) karboniljbenzžl)-amino)( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći dodecilamin u koraku a, N-(Fmoc)-2-bromo-4-(hlorokarbonil)benzilkarbamate (Primer 151) i DIEA u koraku b i bifenil-2-karbaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M<+>(LC/MS(ESI)): 635.4
Primer 194: (( l, r- bifenil- 2- ilmetil)[ 2. 6- dibromo- 4-( U2-( 4- fenoksifeninetin-
amino} karbonil) benzil1aminoHokso') sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći 4-fenoksifenetilamin u koraku a, N-(Fmoc)-2,6-dibromo-4-karboksibenzilamin (Primer 154) u koraku b i bifenil-2-karbaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M<+>(LC/MS(ESI)): 741.2
Primer 195: ff4-(( f2-( 1. 1 '- bifenil- 4- inetinamino} karbonin- 2. 6- dibromobenzill( U '-
bifenil- 2- ilmetil) amino]( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći 2-(4-bifenil)etilamin u koraku a, N-(Fmoc)-2,6-dibromo-4-karboksibenzilamin (Primer 154) u koraku b i bifenil-2-karbaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M<+>(LC/MS(ESI)): 725.2
Primer 196: \(\ J'- bifenil- 2- ilmetilX2, 6- dibromo- 4-( r( 4- pentilbenzi0amino1-
karbon i I} benzi Dam inol ( okso) sirćetna ki sel ina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći 4-pentil-benzilamin u koraku a, N-(Fmoc)-2,6-dibromo-4-karboksibenzilamin (Primer 154) u koraku b i bifenil-2-karbaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. lvf"(LC/MS(ESI)): 705.3
Primer 197: (( l. r- bifenil- 2- ilmetil){ 2. 6- dibromo- 4-[( dodecilamino) karbonil1-benzi 1} amino)( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći dodecilamin u koraku a, N-(Fmoc)-2,6-dibromo-4-karboksibenzilamin (Primer 154) u koraku b i bifenil-2-karbaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M<+>(LC/MS(ESI)): 713.3
Primer 198: {( 2- bromo- 4-{ r( 4- pentilbenzinamino1karbonil>benzinr4-( trifluoro-
metoksi) benzillamino}( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći 4-pentil-benzilamin u koraku a, N-(Fmoc)-2-bromo-4-(hlorokarbonil)benzilkarbamate (Primer 151) i DIEA u koraku b i 4-(trifluorometoksi)benzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje.
M<+>(LC/MS(ESI)): 635.2
Primer 199: ( { 2- bromo- 4- f( dodecilamino) karbonillbenziU[ 4-( trifluorometoksi')-benzillaminoUokso') sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći dodecilamin u koraku a, N-(Fmoc)-2-bromo-4-(hlorokarbonil)benzilkarbamate (Primer 151) i DIEA u koraku b i 4-(trifluorometoksi)benzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M<+>(LC7MS(ESI)): 643.3
Primer 200: (( 2, 6- dibromo- 4-( f( 4- pentilbenzil) amino] karbonil) benzil)[ 4-( trifluorometoksi) benzillaminol( okso') sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći 4-pentil-benzilamin u koraku a, N-(Fmoc)-2,6-dibromo-4-karboksibenzilamin (Primer 154) u koraku b i 4-
(trifluorometoksi)benzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M<+>(LC/MS(ESI)): 714.3
Primer 201: {( 2- bromo- 4-{ r( 4- pentilbenzinamino1karbonil} benzinf3-( trifluorometoksi) benzil] aminoXokso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći 4-pentil-benzilamin u koraku a, N-(Fmoc)-2-bromo-4-(hlorokarbonil)benzilkarbamat (Primer 151) i DIEA u koraku b i 3-(trifluorometoksi)benzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje.
lvf(LC/MS(ESI)): 635.2
Primer 202:(( 2- bromo- 4- f( dodecilamino) karboninbenzil)\ 3 -
( trifluorometoksi) benzil] aminoHokso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći dodecilamin u koraku a, N-(Fmoc)-2-bromo-4-(hlorokarbonil)benzilkarbamate (Primer 151) i DIEA u koraku b i 3-(trifluorometoksi)benzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M<+>(LC/MS(ESI)): 634.3
Primer 203: {( 2, 6- dibromo- 4-{ r( 4- pentilbenzil) amino1karbonil} benzil) f3-( trifluorometoksi) benzinamino}( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći 4-pentil-benzilamin u koraku a, N-(Fmoc)-2,6-dibromo-4-karboksibenzilamin (Primer 154) u koraku b i 3-(trifluorometoksi)benzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M<+>(LC/MS(ESI)): 715.2
Primer 204: (( 2>6- dibromo- 4- f( dodecilamino) karboninbenzil>r3-( trifluorometoksi) benzil] amino>( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći dodecilamin u koraku a, N-(Fmoc)-2,6-dibromo-4-karboksibenzilamin (Primer 154) u koraku b i 3-(trifluorometoksi)benzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M<+>(LC/MS(ESI)): 723.3
Primer 205: (({ 4'- r( dodecilamino) karbonil1- ia'- bifenil- 4- il>rnetinr3-( trifluorometoksi) benzillamino}( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći dodecilamin u koraku a, N-Fmoc-4-(4-karboksifenil)benzilamin (Primer 155) u koraku b i 3-(trifluorometoksi)benzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M<+>(LC/MS(ESI)): 641.4
Primer 206: rf2- bromo- 4-({(" 2-( 4- fenoksifenil) etil] amino>karbonil) benzil1( 4-
fenoksibenziDaminol/ okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći 4-fenoksifenetilamin u koraku a, N-(Fmoc)-2-bromo-4-(hIorokarbonil)benzilkarbamate (Primer 151) i DIEA u koraku b i 4-fenoksi-benzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje.
M<+>(LC/MS(ESI)): 679.3
Primer 207: rf4-(([ 2-( l. r- bifenil- 4- il) etinamino} karbonil)- 2- bromobenzin( 4-
fenoksibenzil) aminol( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći 2-(4-bifenil)etilamin u koraku a, N-(Fmoc)-2-bromo-4-(hlorokarbonil)benzilkarbamate (Primer 151) i DIEA u koraku b i 4-fenoksi-benzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje.
M^LC/MSCESI)): 663.3
Primer 208: f( 2- bromo- 4-( f( 4- pentilbenzil) amino] karboniUbenzil)( 4-
fenoksibenziI) amino]( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći 4-pentil-benzilamin u koraku a, N-(Fmoc)-2-bromo-4-(hlorokarbonil)benzilkarbamate (Primer 151) i DIEA u koraku b i 4-fenoksi-benzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje.
M<+>(LC/MS(ESI)): 643.3
Primer 209: ({ 2- bromo- 4-[( dodecilamino) karbonil1benzil>( 4-
fenoksibenziQaminol( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći dodecilamin u koraku a, N-(Fmoc)-2-bromo-4-(hIorokarbonil)benzilkarbamate (Primer 151) i DIEA u koraku b i 4-fenoksi-benzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M<+>(LC/MS(ESI)): 651.3
Primer210: rr4-( f[ 2-( l. l'- bifenil- 4- il) etinamino) karboniI)- 2. 6- dibromobenzin( 4-
fenoksibenzil) aminol( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći 2-(4-bifenil)etilamin u koraku a, N-(Fmoc)-2,6-dibromo-4-karboksibenzilamin (Primer 154) u koraku b i 4-fenoksi-benzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M<+>(LC/MS(ESI)): 743.3
Primer 211: r( 2. 6- dibromo- 4-([( 4- pentilbenzil) aminolkarbonil) benzil)( 4-
fenoksibenzil) amino1( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći 4-pentil-benzilamin u koraku a, N-(Fmoc)-2,6-dibromo-4-karboksibenzilamin (Primer 154) u koraku b i 4-fenoksi-benzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M<+>(LC/MS(ESI)): 723.2
Primer 212: ( I4-(([ 2-( l. l'- bifenil- 4- il) etinamino>karbonil)- 2- bromobenzini4-( trifluorometil) benzillamino>( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći 2-(4-bifenil)etilamin u koraku a, N-(Fmoc)-2-bromo-4-(hlorokarbonil)benzilkarbamate (Primer 151) i DIEA u koraku b i 4-(trifluorometil)benzaIdehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje.
M<+>(LC/MS(ESI)): 639.2
Primer 213: (( 2- bromo- 4- { f ( 4- penti lbenzi Dam inol karbon i 1} benzi 1) 14-( trifluorometil) benzil1amino}( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći 4-pentil-benzilamin u koraku a, N-(Fmoc)-2-bromo-4-(hlorokarbonil)benzilkarbamate (Primer 151) i DIEA u koraku b i 4-(trifluorometil)benzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M<+>(LC/MS(ESI)): 619.3
Primer 214: ({ 2- bromo- 4-[( dodecilamino) karbonillbenzinr4-( trifluorometil) benzillaminoHokso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći dodecilamin u koraku a, N-(Fmoc)-2-bromo-4-(hlorokarbonil)benzilkarbamate (Primer 151) i DIEA u koraku b i 4-(trifluorometil)benzaIdehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M<+>(LC/MS(ESI)): 627.3
Primer 215: (( 2. 6- dibromo- 4-([( 4- pentilbenzil) aminolkarbonil} benzil)[ 4-( trifluorometiDbenzillaminoHokso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći 4-pentil-benzilamin u koraku a, N-(Fmoc)-2,6-dibromo-4-karboksibenzilamin (Primer 154) u koraku b i 4-(trifluorometil)benzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M<+>(LC/MS(ESI)): 699.2
Primer 216: ({ 2, 6- dibromo- 4-[( dodecilamino') karbonil1benzillf4-( trifluorometil) benzil1aminoKokso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći dodecilamin u koraku a, N-(Fmoc)-2,6-dibromo-4-karboksibenzilamin (Primer 154) u koraku b i 4-(trifluorometil)benzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M<+>(LC/MS(ESI)): 707.3
Primer 217: okso( f( 4'-( f( 4- pentilbenzil) amino1karbonil}- 1. 1 '- bifenil- 4- il) metin[4-( trifluorometil) benzillamino>sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći 4-pentil-benzilamin u koraku a, N-Fmoc-4-(4-karboksifenil)benzilamin (Primer 155) u koraku b i 4-(trifluorometil)benzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M<+>(LC/MS(ESI)): 617.4
Primer 218: ({ 2- bromo- 4- f( dodecilamino) karboninbenzilU3-( trifluorometil) benzi Ham ino} ( okso) sirćetna kisel i na
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći dodecilamin u koraku a, N-(Fmoc)-2-bromo-4-(hlorokarbonil)benzilkarbamate (Primer 151) i DIEA u koraku b i 3-(trifluorometil)benzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M<+>(LC/MS(ESI)): 627.3
Primer 219: (( 2, 6- dibromo- 4- f( dodecilamino) karboninbenzil)[ 3-( trifluorometiDbenzil] amino}( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći dodecilamin u koraku a, N-(Fmoc)-2,6-dibromo-4-karboksibenzilamin (Primer 154) u koraku b i 3-(trifluorometil)benzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M<+>(LC/MS(ESI)): 707.3
Primer 220: okso( f( 4'-([( 4- pentilbenzil) amino] karboniU- 1. 1 '- bifenil- 4- il) metinf3-( trifluorometiDbenzillaminolsirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 50 koristeći 4-pentil-benzilamin u koraku a, N-Fmoc-4-(4-karboksifeniI)benziIamin (Primer 155) u koraku b i 3-(trifluorometil)benzaldehid u koraku d dao je naslovno jedinjenje. M<+>(LC/MS(ESI)): 617.4
Primer 221: (( 4- dibenzol" b. dlfuran- 4- ilbenzinr4-( trifluorometil) benzillamino}( okso) sirćetna kiselina
Korak a) Priprema 4- dibenzo[ b, d] furan- 4- ilbenzonitrile
U mešavinu dibenzofuran-4-boronične kiseline (40 g, 0.19 mol), 4-bromobenzonitrila (34 g, 0.19 mol), natrijum karbonata (120 g) u toluenu (500 mL) i vodi (500 mL) dodaje se tetrakis (trifenilfosfine) paladijum (0) (11 g, 0.0095 mol) mešanjem u N2atmosferi. Ova reakciona mešavina se refluksuje 20 h. Toluenski sloj se odvaja, opere se vodom, suši i koncentrovan. Sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom kolone nad silika gelom (hloroform) da se dobije naslovno jedinjenje (40 g, 79 %).
Korak b) Priprema l-( 4- dibenzo[ b, d] furan- 4- ilfenil) metanamina
U rastvor 4-(4-cijanofenil) dibenzofuran (20 g, 0.074 mol) u izopropilalkoholu (1.5 L) dodaje se Ranei-Nickel (10 g) mešanjem. Ova reakciona mešavina se zagreva do refluksa, tretira hidrazine hidratom (100 mL) i refluksuje 6 h. Ova reakciona mešavina se hladi, filtrira kroz celit i opere se sa izopropilalkoholom. Filtrate je koncentrovan i sirovina se prečišćava hromatografijom kolone nad silika gelom (CHCb/MeOH; 9:1) da se dobije naslovno jedinjenje u vidu čvrste supstance (6.5 g, 32 %). 'H NMR (THF-d8, 300 MHz) 8 7.30-8.30 (m, 13H), 3.98 (s, 2H)
Korak c) Priprema N-( 4- dibenzo[ b, d] furan- 4- ilbenzil)- N-[ 4-( trifluorometil) benzil] amina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak a) koristeći l-(4-dibenzo[b,d]furan-4-iIfenil)metanamin i 4-(trifluorometil)benzaldehid dao je naslovno jedinjenje (51 %). M<+>(LC/MS(ESI)): 432.4
HPLC (Uslov A), Rt: 4.28 min (HPLC čistoća: 97.9 %). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 7.75-8.00 (m, 5H), 7.35-7.61 (m, 1 IH), 3.93 (s, 2H), 3.90 (s, 2H)
Korake) Priprema etil {( 4- dibenzo[ b, d] furan- 4- ilbenzil)[ 4-( trifluorometil) benzil]
amino} ( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak b) koristeći N-(4-dibenzo[b,d]furan-4-ilbenzil)-N-[4-(trifluorometil) benziljamin dao je naslovno jedinjenje (98 %). M<+>(LC/MS(ESI)): 531.6. HPLC (Uslov A), Rt: 6.38 min (HPLC čistoća: 100 %).<*>H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 7.85-8.05 (m, 4H), 7.55-7.72 (m, 4H), 7.55-7.30 (m, 7H), 4.30-4.67 (m, 6H), 1.25-1.45 (m, 3H)
Korak d) Priprema {( 4- dibenzo[ b, d] furan- 4- ilbenzil)[ 4-( trifluorometil) benzil] amino}
( okso) sirćetne kiseline
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) koristeći {(4-dibenzo[b,d]furan-4-ilbenzil)[4-(trifluorometil)benzil]amino}(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje (90 %). M" (LC/MS(ESI)): 502.0. HPLC (Uslov A), Rt: 5.95 min (HPLC čistoća: 98.5 %).<*>H NMR (CD3OD, 300 MHz) 8 7.90-8.05 (m, 2H), 7.75-7.90 (m, 2H), 7.25-7.90 (m, 1 IH), 4.59 (s, 2H), 4.56 (s, 2H)
Primer 222: {( 4- dibenzo[ b, dlfuran- 4- ilbenzil)[ 4-( trifluorometinbenzillaminol-( okso) sirćetna kiselina. N- metil- D- glukamin ( t. j. l- deoksi- l-( metilamino) glucitol) so
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 2 koristeći {(4-dibenzo[b,d]furan-4-ilbenzil)[4-(trifluorometil)benzil]amino}(okso)sirćetna kiselina i N-metil-D-glukamin dao je naslovno jedinjenje kao rastresitu čvrstu supstancu (95 %). M"(APCI): 562.6. HPLC (Uslov A), Rt: 5.98 min (HPLC čistoća: 98.3 %). Analiza izračunata za C29H,9F3N04.C7Hi8N05-l.l H20: C, 60.18; H, 5.50; N, 3.90%. Nađeno: C, 60.12; H, 5.56; N,3.82%
Primer 223: ({ 4-[( dodecilamino) karbonil] benzil}{ l-[ 4-( trifluorometil) fenil] etiU-
amino)( okso) sirćetna kiselina
Korak a) Stvaranje 4-( aminometil)- N- dodecilbenzamida
Na 0°C, u rastvor 4-{[(/er/-alioksikarbonil)amino]metil}benzoične kiseline (2.0 g) i NMM (1.02 g, 1.11 mL) u anhidrovanom THF (50 mL) dodaje se kap po kap izoaliil hloroformat (1.2 mL). Posle mešanja u trajanju od 20 min, dodecilamin (1.875 g) se dodaje kap po kap. Posle lh se uklanja vodeno kupatilo i mešavina mešana je 14 h na rt. 1N vodeni rastvor HCl (50 mL) dodaje se i mešavina se ekstrahuje sa AcOEt (2x 50 mL). Kombinovani organski slojevi se operu vodom (150 mL), suše nad MgSC»4 i uparavaju da se dobije an ulje (3.61 g). Ovaj sirovi proizvod prečišćen je bi fleš hromatografijom nad silika gelom (c-Hex/AcOEt 2/1) da se dobijeter/-aliil4-[(dodecilamino)karbonil] benzilkarbamate u vidu bezbojnog ulja (2.35 g, 70 %). M<+>(LC/MS(ESI)): 419.5; M"
(LC/MS(ESI)): 418.5. HPLC (Uslov A), Rt: 6.35 min (HPLC čistoća: 99.6 %).
U rastvor tert-aliil 4-[(dodecilamino)karbonil]benziIkarbamate (2.35 g) u DCM (30 mL) dodaje se a HCl rastvor (4N in dioksane, 30 mL). Rezultujuća mešavina mešana je na rt for lh. Evaporacija rastvarača dala je 4-(aminometiI)-N-dodecilbenzamid hidrohlorid jedinjenje u vidu belog praha (1.97 g, 98 %). M<+>(LC/MS(ESI)): 319.4; M"
(LC/MS(ESI)): 317.4. HPLC (Uslov A), Rt: 4.20 min (HPLC čistoća: 100 %). 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 8.52 (br s, 3H), 7.87 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.56 (d, J=7.5 Hz, 2H), 4.06 (br s, 2H), 3.25-3.30 (m, 2H), 1.45-1.55 (m, 2H), 1.30-1.56 (m, 18H), 0.84 (t, J=8.3 Hz, 3H).
Suspenzija 4-(aminometil)-N-dodecilbenzamid hidrohlorida (1.97 g) u AcOEt (100 mL) oprana je zasićenim vodenim rastvorom NaHC03(50 mL). Organski sloj je sušen nad MgS04i uparen da se dobije naslovno jedinjenje u vidu bele čvrste supstance (1.6 g).
Korak b) Stvaranje N- dodecil- 4-[({ l-[ 4-( trifluorometil) fenil] etil} amino) metil] benzamida
Na 0°C, u rastvor 4-(aminometil)-N-dodecilbenzamida (0.955 g) i 4-trifluoro acetofenona (0.564 g) u THF (20 mL) dodaje se titanium tetraizopropoksid (1.065 g). Rezultujuća mešavina mešana je 1 h na rt. Dodaje se MeOH (4 mL) i ova reakciona mešavina je ohlađena na 0°C. NaBH4(0.227 g) je zatim dodata u porcijama (brzi razvoj gasa). Posle 1 h na rt, 1N vodeni rastvor NaOH dodaje se i rezultujuća reakciona mešavina ekstrahovana je sa AcOEt (3x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni nad MgS04i upareni da se dobije čvrsta materija bele boje (1.523 g).
Purifikacija fleš hromatografijom na silika gelu (40/60 AcOEt/c-Hex) dala je naslovno jedinjenje u vidu bele čvrste supstance (1.001 g, 68 %). M'(APC1): 491.2. HPLC (Uslov A), Rt: 5.12 min (HPLC čistoća: 96.6 %). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 5 7.10-7.71 (m, 8H), 4.93 (br s, IH), 3.90-3.96 (m, IH), 3.70 (br s, IH), 3.42 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 1.42-1.55 (m, 2H), 1.10-1.43 (m, 2IH), 0.86 (m, 3H)
Korake) Stvaranje etil ({ 4-[( dodecilamino) karbonil] benzil}{ l-[ 4-( trijluorometil)
fenil] etil} amino) ( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen za pripremu Primera 1 (korak b) koristeći N-dodecil-4-[({l-[4-(trifluorometil)fenil]etil}amino)metil] benzamida dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (80 %). 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 7.55-7.64 (m, 4H), 7.38 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 5.81-6.00 (m, IH), 4.30-4.75 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 1.41-1.70 (m, 6H), 1.10-1.40 (m, 19H), 0.86 (m, 3H).
Korak d) Stvaranje ({ 4-[( dodecilamino) karbonil] benzil}{ l-[ 4-( trifluorometil)
fenil] etil} amino)( okso) sirćetne kiseline
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) koristeći etil ({4-[(dodecilamino)karbonil]benzil} {l-[4-(trifluorometil)fenil]etil}amino)(okso) acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (95 %).<*>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 8.24-8.41 (m, IH), 7.78-8.28 (m, 8H), 7.15 (q, 0.4H, J=5.5 Hz), 5.13 (q, 0.6H, 3=6. 9 Hz), 4.38-4.65 (m, 1.4H), 4.10-4.22 (m, 0.6H), 3.08-3.27 (m, 2H), 1.37-1.60 (m, 5H), 1.10-1.35 (m, 18H), 0.84 (t, 3H, J=6.7 Hz). MXLC/MS(ESI)): 560.9; M<+>(LC/MS(ESI)): 562.9 HPLC (Uslov A), Rt: 6.36 min (HPLC čistoća: 99.6 %).AnaIiza izračunata za C31H40F3N2CVO.I H20: C, 65.96; H, 7.36; N, 4.96%. Nađeno: C, 65.92; H, 7.41; N, 4.89%
Primer 224: (( 4- f( dodecilamino) karbonillbenzil} { l- I4-( trifluorometil) fenil] etil}- amino)-( okso) sirćetna kiselina, N- metil- D- glukamin ( t. j. l- deoksi- l-( metilamino) glucitol) so
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 2 koristeći ({4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}{l-[4-(trifluorometil)fenil]etil}amino)(okso)sirćetnu kiselinu i N-metil-D-glukamin dao je naslovno jedinjenje u vidu belog praha (95 %). M'
(LC/MS(ESI)): 560.9; M<+>(LC/MS(ESI)): 562.9. HPLC (Uslov A), Rt: 6.38 min (HPLC čistoća: 99.8 %). Analiza izračunata za C3iH4oF3N204.C7H18N05"0.7 H20: C, 59.24; H, 7.77; N, 5.45%. Nađeno: C, 59.36; H, 7.90; N, 5.43%
Primer 225: ((( 4'- r( oktilamino) karboniH- L 1 '- bifenil- 4- il } metil) f4-( trifluorometil) benzil] amino)( okso) sirćetna kiselina
Korak a) Priprema tert- aliil- 4- bromobenzoata
U mešani rastvor 4-bromobenzoične kiseline (100 g, 0.5 mol) u suvom CH2CI2(1.5 L) dodaje se srebro karbonat (275 g, 1 mol) i molekulska sita (4A, 100 g). Ova reakciona mešavina ohlađena je na 0°C i zatim se/er/-aliilbromid (115 mL) dodaje kap po kap tokom perioda od 45 min. Ova reakciona mešavina je mešana na rt tokom 20 h i filtrirana je čvrsta supsttanca. Ovaj filtrat je opran sa vodenim rastvorom NaHC03(10 %), vodom, slanim rastvorom i sušen. Rastvarač se uklanja pod vakuumom da se dobije naslovno jedinjenje (100 g, 79 %) kao bezbojna tečnost.
Korak b) Priprema tert- aliil 4'- me ti l- l, 1 '- bifenil- 4- karboksilate
U rastvorfer/-aliil-4-bromobenzoata (48 g, 0.186 mol), 4-tolil-benzeneboronične kiseline (25.3 g, 0.186 mol), Na2C03(200 g in 500 mL of water) u toluenu (750 mL) pod N2dodaje se Pd (PF3)4(10.7 g, 0.009 mol) i reakciona mešavina se refluksuje 10 h. Posle hlađenja na rt, organski sloj je odvojen i vodeni sloj ekstrahovan sa EtOAc (2x 200 mL). Kombinovani sloj se opere slanim rastvorom i koncentruje. Ova sirovina je prečišćena hromatografijom kolone nad silika gelom (pet. ether/etilacetat, 4:1) da se dobijefer/-aliil-4- (4-tolil) benzoat (40g, 80%) u vidu čvrste supstance.
Korake) Priprema tert- aliil 4'-( bromometil)- l, l'- bifenil- 4- karboksilata
Mešavinatert- a\\\\4'-metil-l,l'-bifenil-4-karboksilata (40.0 g, 0.15 mol), NBS (32.0 g, 0.18 mol) i benzoilperoksida (5.0 g) u CCU (600 mL) zagrevana je do refluksa tokom 6 h pod N2. Posle hlađenja do rt, čvrsta supstanca je filtrirana i koncentrovana pod vakuumom da se dobije sirovi proizvod. Čvrst sirovi proizvod se opere sa PetEther / hloroformom da se dobije naslovno jedinjenje kao čvrsta suspstanca (40 g, 78 %).
Korak d) Priprema tert- aliil 4'-( aminometil)- l, 1'- bifenil- 4- karboksilat
U rastvor tert-aliil 4'-(bromometil)-l,r-bifenil-4-karboksilata (35.0 g) u metanolu (1 L) na-30°C ubrizgavanje amonijačni u trajanju od 2 h. Ova reakciona mešavina je zatim mešana na 0°C for 30 h. Čvrsti talog je filtriran, opere se vodom (2x 1 L), suši sukcijom. Čvrsta suspstanca je rekristalizovana iz metanola da se dobije naslovno jedinjenje u vidu bele čvrste supstance (20 g, 71 %).
Korake) Stvaranje tert- aliil 4'-({[ 4-( trifluorometil) benzil] amino} metil)- l, l'- bifenil- 4-
karboksilata
U rastvorterf-aliil 4'-(aminometil)-l,r-bifenil-4-karboksilata(2.0 g) i 4-(trifluormetil)-benzaldehida (0.88 mL) u DCE (40 mL) dodaje se odjednom natrijum triacetoksiborohidrid (1.904 g). Rezultujuća mešavina mešana je 14 h na rt. Voda (50 mL) se dodaje i mešavina je ekstrahovana sa DCM (3x). Kombinovani organski slojevi se operu vodom (50 mL), zatim suše nad MgS04, uparavaju da se dobije žuto ulje. Ova sirovina je prečišćena fleš hromatografijom (c-Hex/AcOEt 4/1) da se dobije naslovno jedinjenje u vidu belog praha (1.30 g, 43 %). M<+>(LC/MS(ESI)): 442.02
HPLC (Uslov A), Rt: 4.25 min (HPLC čistoća : 93.7 %). 'H NMR (DMSO, 300 MHz): 5 7.97 (d, 2H, J=7.9 Hz), 7.80 (d, 2H, J=7.9 Hz), 7.69 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.60 (d, 2H, J=7.9 Hz), 7.48 (d, 2H, J=7.9 Hz), 3.79 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 1.56 (s, 9H).
Korakf) Stvaranje tert- aliil 4'-({[ etoksi( okso) acetil][ 4-( trifluorometil) benzil] amino}-
metil)- l, 1 '- bifenil- 4- karboksilata
U rastvor tert-aliil 4'-({[4-(trifluorometil)benzil]arnino}rnetil)-l,r-bifenil-4-karboksilata (1.29 g) i trietilamina (0.81 mL) u hladnom anhidrovanom DCM (40 mL) dodaje se kap po kap rastvor etil oksalil hlorida (0.49 mL, u anhidrovanom DCM (2 mL)). Rezultujuća mešavina mešana je 2h zatim se dodaje voda. Posle ekstrakcije sa DCM (3x 50 mL), kombinovani organski slojevi se operu vodom (3x 30 mL), suše na MgSCUi uparavaju da se dobije žuto ulje (1.44 g). Ovaj sirovi proizvod prečišćen je fleš hromatografijom nad silika gelom (c-Hex/AcOEt 6/1 zatim 4/1) da se dobije naslovno jedinjenje kao žuto ulje (1.38 g, 79 %). M<+>(LC/MS(ESI)): 542.0; M- (LC/MS(ESI)): 540.8. HPLC (Uslov A), Rt: 6.67 min (HPLC čistoća: 90.9 %)
Korak g) Stvaranje 4'-({[ etoksi( okso) acetil][ 4-( trifluorometil) benzil] amino} metil)- l, 1 '-
bifenil- 4- karboksilic kiselina
U rastvortert-aliil4'-({[etoksi(okso)acetil][4-(trifluorometil)benzil] amino}metil)-l,l'-bifenil-4-karboksilate (1.37 g) u DCM (15 mL) dodaje se TFA (15 mL). Rezultujuća mešavina mešana je 30 min. Evaporacija rastvarača dala je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (1.10 g, 67 %). M<+>(LC/MS(ESI)): 486.1; M" (LC/MS(ESI)): 484.6. HPLC (Uslov A), Rt: 4.13 min (HPLC čistoća: 91.7 %)
'H NMR (DMSO, 300 MHz) 6 7.94 (d, 2H, J=7.9 Hz), 7.72-7.61 (m, 6H), 7.42 (d, IH, J=7.9 Hz), 7.33 (t, 2H, J=7.5 Hz), 7.25 (d, IH, J=8.3 Hz), .4.49 (m, 4H), 4.20 (m, 2H), 1.10 (m, 3H).
Korakh) Stvaranje etil {({ 4'-[( oktilamino) karbonil]- lJ'- bifenil- 4- il} metil)[ 4-( trifluorometil) benzil] amino} ( okso) acetata
U rastvor 4'-({[etoksi(okso)acetil][4-(trifluorometil)benzil]amino}metil)-l,r-bifenil-4-karboksilne kiseline (100 mg), EDC (47 mg) i HOBt (28 mg) u DCM (4 mL) dodaje se oktilamin (0.041 mL). Rezultujuća reakciona mešavina mešana je 3h. DCM (15 mL) i dodaje se vodeni rastvor HCl (1N, 10 mL). Vodeni sloj je esktrahovan sa DCM (3x15 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani zasićenim rastvorom NaHC03(15 mL) i sušeni nad MgS04. Evaporacija rastvarača dala je ulje koje je prečišćeno fleš hromatografijom nad silika gelom (c-Hex/AcOEt 2/1) da se dobije naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (41 mg, 33 %). M<+>(LC/MS(ESI)): 597.8; M" (LC/MS(ESI)): 595.0.
HPLC (Uslov A), Rt: 6.61 min (HPLC čistoća: 99.87 %)
Korak i) Stvaranje {({ 4'-[( oktilamino) karbonil]- l, l'- bifenil- 4- il} metil)[ 4-( trifluorometiljbenzilj amino} ( okso) sir ćetne kiseline
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) koristeći etil {({4-[(oktilamino)karbonil]-l,r-bifenil-4-il}metil)[4-(trifluorometil)benzil] amino}(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (77 %).
M<+>(LC/MS(ESI)): 570.5; M' (LC/MS(ESI)): 567.5. HPLC (Uslov A), Rt: 5.70 min (HPLC čistoća: 97.7 %). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 7.72-7.17 (m, 12H), 6.45-6.26 (m, IH), 4.47 (s, 4H), 3.41 (s, 2H), 1.56-1.18 (m, 12H), 0.81 (m, 3H).
Primer 226: oksol( 4- tetradec- l- inilbenzil)[ 4-( trifluorometil) benzil] amino) sirćetna
kiselina
Koraka) Stvaranje N-( 4- bromobenzil)- N-[ 4-( trifluorometil) benzil] amin hidro- hlorida
Rastvor 4-bromobenzaldehida (5.81 g, 31.4 mmol) i 4-(trifluorometil)-benzilamina (5.00 g, 28.6 mmol) u toluenu (100 mL) je zagrevan refluksom u trajanju od 75 min sa azeotropnim uklanjanjem vode. Toluene je uparen pod smanjenim pritiskom. Ostatk je preuzet u metanolu (100 mL) i ohlađen do 0°C. NaBH4(2.16 g, 57.1 mmol) se dodaje u porcijama i ova reakciona mešavina je mešana na 0°C tokom 1.5h. Ova reakciona mešavina sipana je u vodu (200 mL)/slani rastvor (200 mL) i ekstrahuje sa Et20 (500 mL i 200 mL). Organski slojevi se operu se slanim rasvorom, kombinuju i suše nad MgS04. Rastvarač se uklanja pod smanjenim pritiskom. Ostatak je razblažen Et20 (200 mL) i HCl (1N u Et20, 40 mL) dodaje se. Čvrsta materija bele boje se taloži. Filtracija, pranje sa Et20 (3x20 mL) i sušenje pod vakuumom na 50°C u trajanju od 18 hrs dali su naslovno jedinjenje u vidu bele čvrste supstance (9.74 g, 89 %). 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 9.77 (s, 2H), 7.82 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.76 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.64 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.51 (d, 2H, J=8.3 Hz), 4.25 (s, 2H), 4.17 (s, 2H). M<+>(LC/MS(ESI)): 344.1. HPLC (Uslov A), Rt: 3.16 min (HPLC čistoća: 99.7 %).
Korak b) Stvaranje etil {( 4- bromobenzil)[ 4-( trifluorometil) benzil] amino}( okso) acetat
Isti postupak koji je korišćen za pripremu Primera 1 (korak b) koristeći N-(4-bromobenzil)-N-[4-(trifluorometil)benzil]amin dao je naslovno jedinjenje u vidu bele čvrste supstance (83 %). 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 7.63 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.40 (d, IH, J=7.9 Hz), 7.34 (d, IH, J=7.9 Hz), 7.16 (d, IH, J=8.3 Hz), 7.11 (d, IH, J=8.3 Hz), 4.55 (s, IH), 4.47 (s, IH), 4.41-4.32 (m, 4H), 1.36 (m, 3H). M<+>(LC/MS(ESI)): 444.0, MYLC/MS(ESI)): 442.1. HPLC (Uslov A), Rt: 5.99 min (HPLC čistoća: 99.1 %).
Korak c) Stvaranje etil okso{( 4- tetradec- l- inilbenzil)[ 4-( trifluorometil) benzil]
amino} acetata
Mešavina etil {(4-bromobenzil)[4-(trifluorometil)benzil]amino}(okso)acetata (100 mg, 0.23 mmol), 1-tetradecina (66 mg, 0.34 mmol), bakar (I) bromida (4.5 mg, 0.031 mmol) i paladijum tetrakis(trifenilfosfine) (11 mg, 0.0095 mmol) u Et3N (1 mL) zagrevana je na 90°C tokom 75 min. Posle hlađenja do rt, ova reakciona mešavina je razblažena vodenim rastvorom HCl (1N, 10 mL) i ekstrahuje sa Et20 (2x20 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni nad MgSC>4 i rastvarač se uklanja pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (cikIohex./Et20 4:1) da se dobije naslovno jedinjenje kao žuto ulje (63 mg, 50 %). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 7.61 (m, 2H), 7.33 (m, 4H), 7.14 (m, 2H), 4.51 (s, IH), 4.47 (s, IH), 4.34 (m, 4H), 2.40 (m, 2H), 1.58-1.26 (m, 23H), 0.88 (m, 3H). HPLC (Uslov A), Rt: 8.21 min (HPLC čistoća: 99.3 %).
Korak d) Stvaranje okso{( 4- tetradec- l- inilbenzil)[ 4-( trifluorometil) benzil]- amino}-
sirćetne kiseline
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) koristeći etil okso{(4-tetradec-l-inilbenzil)[4-(trifluorometil)benzil] aminojacetat dao je naslovno jedinjenje u vidu bledožutog ulja (77 %). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 7.60 (m, 2H), 7.34 (m, 4H), 7.12 (m, 2H), 5.01 (s, IH), 4.95 (s, IH), 4.57 (s, IH), 4.53 (s, IH), 2.38 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 1.24 (brs, 16H), 0.86 (m, 3H). M"(LC/MS(ESI)): 528.0. HPLC (Uslov A), Rt: 7.85 min (HPLC čistoća: 98 %).
Primer 227: {( 4- dodec- l- inilbenzil) r4- ftrifluorometinbenzil1arnino>fokso') sirćetna
kiselina
Korak a) Stvaranje etil {( 4- dodec- l- inilbenzil)[ 4-( trifluorometil) benzil] amino}
( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 226 (korak c) koristeći 1-dodecin dao je naslovno jedinjenje u vidu bledožutog ulja (21 %).<*>H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 7.58 (m, 2H), 7.32 (m, 4H), 7.13 (d, IH, J=8.2 Hz), 7.09 (d, IH, J=8.1 Hz), 4.48 (s, IH), 4.44 (s, IH), 4.31 (m, 4H), 2.38 (dt, 2H, J=7.0, 1.3 Hz), 1.57 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 1.33-1.24 (m, 15H), 0.85 (t, 3H, J=6.7 Hz). HPLC (Uslov A), Rt: 7.87 min (HPLC čistoća: 99.9 %).
Korak b) Priprema {( 4- dodec- l- inilbenzil)[ 4-( trijluorometil) benzil] amino} ( okso)-sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) koristeći etil {(4-dodec-l-inilbenzil)[4-(trifluorometil)benzil]amino} (okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu bledožutog ulja (95 %). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 8.78 (brs, IH), 7.53 (m, 2H), 7.28 (m, 4H), 7.08 (m, 2H), 4.81 (brs, IH), 4.74 (brs, IH), 4.47 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 1.25 (brs, 12H), 0.86 (t, 3H, J=7.0). M"(LC/MS(ESI)): 499.9. HPLC (Uslov A), Rt: 7.36 min (HPLC čistoća: 99.3 %).
Primer 228: ({ 4-[( dodecilamino) karbonil] benzil)[ 4-( trifluorometil) fenillamino}-( okso) sirćetna kiselina
Korak a) Priprema N- dodecil- 4-({[ 4-( trifluorometil) fenil] amino} metil) benzamida
U rastvor N-dodecil-4-formil-benzamida (Primer 10, korak a) (1.00 g, 3.115 mmol), sirćetne kiseline (0.227 g, 3.78 mmol) i 4-trifluorometil-fenilamina (0.609 g, 3.78 mmol) u DCE (25 mL) dodaje se odjednom NaBH(OAc)3(0.801 g, 3.78 mmol). Rezultujuća mešavina mešana je preko noći na 70°C. Zasićeni rastvor NaHC03(10 mL) dodaje se u reakcionu mešavinu, vodeni sloj se odvaja i ekstrahuje sa DCM (3x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni nad MgSC^, filtrirani i koncentrovani da se dobije bezbojno ulje. Ovaj sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom kolone nad silika gelom (4/1 c-Hex/AcOEt to 3/1 za oko 0.5h) da se dobije naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (0.824 g, 63 %). 'H NMR (CD3OD, 300 MHz) 8 7.74 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.43 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.29 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.63 (d, 2H, J=8.3 Hz), 4.42 (s, 2H), 3.35 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.27 (m, 18H), 0.88 (m, 3H). M^LC/MSCESI)): 463.0; M"
(LC/MS(ESI)): 461.3. HPLC (Uslov A), Rt: 6.84 min (HPLC čistoća: 98.5 %).
Korak b) Priprema etil {{ 4-[( dodecilamino) karbonil] benzil}[ 4-( trifluorometil)
fenil] amino} ( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen za pripremu Primera 1 (korak b) koristeći N-dodecil-4-({[4-(trifluorometil)fenil]amino}metil) benzamid dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (56 %).<*>H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 7.68 (m, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 6.04 (s, IH), 4.59 (s, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.24 (m, 18H), 1.00 (m, 3H), 0.87 (m, 3H). M<+>(APCI): 563.2 ; M (APCI): 561.2. HPLC (Uslov A), Rt: 6.74 min (HPLC čistoća: 98.7 %).
Korak c) Priprema {{ 4-[( dodecilamino) karbonil] benzil}[ 4-( trifluorometil) fenil]
amino}( okso) sirćetne kiseline
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak c) koristeći etil {{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}[4-(trifluorometil)fenil]amino}(okso)acetat i litijum hidroksid dihidrat dao je naslovno jedinjenje u vidu bele čvrste supstance (89 %). 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 8.39 (s, IH), 7.77 (m, 4H), 7.45 (d, 2H, J=7.9 Hz), 7.27 (d, 2H, J=7.5 Hz), 5.07 (s, 2H), 3.20 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.28 (m, 18H), 0.84 (t, 3H, J=5.9 Hz). M(APCI): 489.2 (M-C02). HPLC (Uslov A), Rt: 6.44 min (HPLC čistoća: 97.4 %).
Primer 229: [( 4-[( dodecilamino') karboniljbenzilU2- metoksifenil) amino1( okso) sirćetna
kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 28 koristeći dodecilamin u koraku a, 4-hlorometilbenzoil hlorid u koraku b i 2-metoksianiline u koraku c dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (1.9 mg). M (LC/MS(ESI)): 495.2; M<+>(LC/MS(ESI)): 497.2 HPLC (Uslov A), Rt: 6.00 min (HPLC čistoća: 90.2 %).
Primer 230: (( l, 2- difeniletil){ 4- r( dodecil^^
kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 28 koristeći dodecilamin u koraku a, 4-hlorometilbenzoil hlorid u koraku b i 1,2-difeniletilamin u koraku c dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (6.3 mg). M"(LC/MS(ES1)): 570.5; M<+>(LC/MS(ESI)): 571.0. HPLC (Uslov A), Rt: 6.60 min (HPLC čistoća: 94.4 %).
Primer 231: N-( karboksikarbonil)- N-( 4-[( dodecilamino) karbonil] benziU- L- fenilalanin
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 28 koristeći dodecilamin u koraku a, 4-hlorometilbenzoil hlorid u koraku b i L-fenilalanine t-aliil ester hidrohlorid u koraku c dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (8.0 mg). M'(LC/MS(ESI)): 537.0; M<+>(LC/MS(ESI)): 539.2. HPLC (Uslov A), Rt: 5.82 min (HPLC čistoća: 89.2 %).
Primer 232: [( 4- f( dodecilamino) karbonil] benzilK3- fenoksifenil) aminol( okso) sirćetna
kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 28 koristeći dodecilamin u koraku a, 4-hlorometilbenzoil hlorid u koraku b i 3-fenoksianiline u koraku c dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (2.4 mg). M<+>(LC/MS(ESI)): 559.2. HPLC (Uslov A), Rt: 6.50 min (HPLC čistoća: 89.9 %).
Primer 233: [( 4-[( dodecilamino) karboninbenzilK2- izopropoksifenil) aminoV
( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 28 koristeći dodecilamin u koraku a, 4-hlorometilbenzoil hlorid u koraku b i 2-izopropoksi aniline u koraku c dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (6.7 mg). M'(LC/MS(ESI)): 523.2; M<+>(LC/MS(ESI)): 524.2. HPLC (Uslov A), Rt: 6.33 min (HPLC čistoća: 91.7 %).
Primer 234: |'{ 4- f( dodecilamino) karboninbenziU( 4- iodofenil') amino1( okso) sirćetna
kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 28 koristeći dodecilamin u koraku a, 4-hlorometilbenzoil hlorid u koraku b i 4-jodoaniline u koraku c dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (7.2 mg). M<+>(LC/MS(ESI)): 592.7. HPLC (Uslov A), Rt: 6.34 min (HPLC čistoća: 81.9 %).
Primer 235: (( 4-[( dodecilamino) karbonil1benzil)[ 3- fluoro- 4-( trifluorometil)-benzillaminoKoksolsirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 28 koristeći dodecilamin u koraku a, 4-hlorometilbenzoil hlorid u koraku b i 3-fluoro-4-(trifluorometil)benzilamin u koraku c dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (2.7 mg). M"(LC/MS(ESI)): 564.9; M<+>(LC/MS(ESI)): 566.9. HPLC (Uslov A), Rt: 6.58 min (HPLC čistoća: 88.5 %).
Primer 236: (( 3- hloro- 2- metilfenil){ 4- r( dodecilamino) karboninbenzil)-amino)( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 28 koristeći dodecilamin u koraku a, 4-hlorometilbenzoil hlorid u koraku b i 3-hloro-2-metilanilin u koraku c dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (3.3 mg). M<+>(LC/MS(ESI)): 515.5. HPLC (Uslov A), Rt: 6.38 min (HPLC čistoća: 92.9 %).
Primer 237: 4'-(( karboksikarbonil)( 4-[( dodecilamino) karboninbenzil>amino)- l, r-bifenil- 2- karboksilna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 28 koristeći dodecilamin u koraku a, 4-hlorometilbenzoil hlorid u koraku b i 4-(2-metoksikarbonilfenil)anilin u koraku c dao je naslovno jedinjenje u vidu bele čvrste supstance (3.9 mg). M"(LC/MS(ESI)): 585.5; M<+>(LC/MS(ESI)): 586.9. HPLC (Uslov A), Rt: 5.96 min (HPLC čistoća: 67.6 %).
Primer 238: (( 2. 4- dihlorobenzil)( 4- r( dodecilamino) karboninbenzil| amino)( okso) sirćetna
kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 28 koristeći dodecilamin u koraku a, 4-hlorometilbenzoil hlorid u koraku b i 2,4-dihlorobenzilamin u koraku c dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (7.1 mg). M"(LC/MS(ESI)): 546.9; M<+>(LC/MS(ESI)): 549. HPLC (Uslov A), Rt: 6.70 min (HPLC čistoća: 92.1 %).
Primer 239: r( 4-[( dodecilamino) karbonillbenzilin- fenilpropil) amino1( okso) sirćetna
kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 28 koristeći dodecilamin u koraku a, 4-hlorometilbenzoil hlorid u koraku b i 1-fenil-propilamin u koraku c dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (3.6 mg). M"(LC/MS(ESI)): 507.1; M<+>(LC/MS(ESI)): 509.2. HPLC (Uslov A), Rt: 6.41 min (HPLC čistoća: 95.2 %).
Primer 240: ( r2-( 4- hlorofenil) propil] ( 4- r( dodecilamino) karbonillbenzil} amino)-( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 28 koristeći dodecilamin u koraku a, 4-hlorometilbenzoil hlorid u koraku b i 2-(4-hloro-fenil)-propiIamin hidrohlorid u koraku c dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (8.1 mg). M"(LC/MS(ESI)): 541.0; M<+>(LC/MS(ESI)): 543.0. HPLC (Uslov A), Rt: 6.67 min (HPLC čistoća: 86.2 %).
Primer 241: r( 4- f( dodecilamino) karboninbenzilH4- izopropoksifenil) amino]-( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 28 koristeći dodecilamin u koraku a, 4-hlorometilbenzoil hlorid u koraku b i 4-izopropoksianilin u koraku c dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (5.8 mg). M<+>(LC/MS(ESI)): 525.2. HPLC (Uslov A), Rt: 6.36 min (HPLC čistoća: 77.3 %).
Primer 242: ( r4-( benziloksi) fenil1 ( 4-[( dodecilamino) karbonil1benziUamino)-( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 28 koristeći dodecilamin u koraku a, 4-hlorometilbenzoil hlorid u koraku b i 4-benziloksianilin hidrohlorid u koraku c dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (4.8 mg). M"(LC/MS(ESI)): 571.0; M<+>(LC/MS(ESI)): 573.5. HPLC (Uslov A), Rt: 6.54 min (HPLC čistoća: 71.9 %).
Primer 243: U4-[( dodecilamino) karbonillbenzilU2-( trifluorometil) benzillamino}-( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 28 koristeći dodecilamin u koraku a, 4-hlorometilbenzoil hlorid u koraku b i 2-(trifluorometiI)benzilamin u koraku c dao je naslovno jedinjenje u vidu bele čvrste supstance (4.7 mg). M"(LC/MS(ESI)): 547.2; M<+>(LC/MS(ESI)): 549.2. HPLC (Uslov A), Rt: 6.52 min (HPLC čistoća: 94.8 %).
Primer 244: r( 4-[( dodecilamino) karboninbenzil)( 2- metoksibenzil) amino1( okso) sirćetna
kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 28 koristeći dodecilamin u koraku a, 4-hlorometilbenzoil hlorid u koraku b i 2-metoksibenzilamin u koraku c dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (3.9 mg). M'(LC/MS(ESI)): 509.1; M<+>(LC/MS(ESI)): 511.0. HPLC (Uslov A), Rt: 6.20 min (HPLC čistoća: 78.4 %).
Primer 245: ([( lR)- l-( 4- hlorofenil) etill( 4- r( dodecilamino) karbonil] benziUamino)( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 28 koristeći dodecilamin u koraku a, 4-hlorometilbenzoil hlorid u koraku b i (lR)-l-(4-hlorofenil)etanamin u koraku c dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (3.0 mg). M"(LC/MS(ESI)): 527.0; M<+>(LC/MS(ESI)): 529. HPLC (Uslov A), Rt: 6.50 min (HPLC čistoća: 93.4 %).
Primer 246: (( 3. 4- dihlorobenzil)( 4-[( dodecilamino) karbonillbenzil) amino¥okso) sirćetna
kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 28 koristeći dodecilamin u koraku a, 4-hlorometilbenzoil hlorid u koraku b i 3,4-dihlorobenzilamin u koraku c dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (8.6 mg). M_(LC/MS(ESI)): 546.9; M<+>(LC/MS(ESI)): 550.7. HPLC (Uslov A), Rt: 6.65 min (HPLC čistoća: 91.6 %).
Primer 247: ("( l- benzotien- 3- ilmetil){ 4-[( dodecilamino) karbonillbenzill-
amino)( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 28 koristeći dodecilamin u koraku a, 4-hlorometilbenzoil hlorid u koraku b i benzo[b]tiofen-3-ilmetilamin u koraku c dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (5.3 mg). M"(LC/MS(ESI)): 535.0; M<+>(LC/MS(ESI)): 536.9. HPLC (Uslov A), Rt: 6.48 min (HPLC čistoća: 87.9 %).
Primer 248: ( r2-( 2. 6- dihlorofeninetin( 4-[( dodecilamino) karbonin- benzil) amino)-( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 28 koristeći dodecilamin u koraku a, 4-hlorometilbenzoil hlorid u koraku b i 2,6-dihlorofenetilamin u koraku c dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (5.1 mg). M (LC/MS(ESI)): 560.9; M<+>(LC/MS(ESI)): 565.0. HPLC (Uslov A), Rt: 6.52 min (HPLC čistoća: 87.0 %).
Primer 249: (( 4-[( dodecilamino) karboninbenzil> 12-[ 3-( trifluorometil') fenil1-
eti 1 > amino)( okso) sirćetna ki sel i na
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 28 koristeći dodecilamin u koraku a, 4-hlorometilbenzoil hlorid u koraku b i 2-(3-trifluormetilfenil)-etilamin u koraku c dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (6.1 mg). M"(LC/MS(ESI)): 561.0; lv<f>(LC/MS(ESI)): 563.7. HPLC (Uslov A), Rt: 6.59 min (HPLC čistoća: 83.9 %).
Primer 250: ({ 4- f( dodecilamino) karbonillbenzil)[ 2-( 3- fluorofeninetil1amino}-( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 28 koristeći dodecilamin u koraku a, 4-hlorometilbenzoil hlorid u koraku b i 3-fluorofenetilamin u koraku c dao je naslovno jedinjenje u vidu bele čvrste supstance (4.1 mg). M"(LC/MS(ESI)): 511.0; M<+>(LC/MS(ESI)): 513. HPLC (Uslov A), Rt: 6.30 min (HPLC čistoća: 84.2 %).
Primer 251: ( r( lSVl-( 4- hlorofeninetill( 4- f( dodecilamino) karbonill- benzillamino)( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 28 koristeći dodecilamin u koraku a, 4-hlorometilbenzoil hlorid u koraku b i (lS)-l-(4-hlorofenil)etanamin u koraku c dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (12 mg). M"(LC/MS(ESI)): 527.0; M<+>(LC/MS(ESI)): 529. HPLC (Uslov A), Rt: 6.50 min (HPLC čistoća: 93.0 %).
Primer 252: (( 4-[ ( dodecilamino) karbonillbenziU \( 1 S)- l - feniletil1amino}( okso)- sirćetna
kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 28 koristeći dodecilamin u koraku a, 4-hlorometilbenzoil hlorid u koraku b i (lS)-l-feniletanamin u koraku c dao je naslovno jedinjenje kao bledožuti prah (96 mg). M (LC/MS(ESI)): 493.3; M<+>(LC/MS(ESI)): 495.2. HPLC (Uslov A), Rt: 6.25 min (HPLC čistoća: 92.2 %).
Primer 253: Il4- r( dodecilamino) karboninbenzil) f( lR)- l- feniletillaminoKokso)- sirćetna
kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 28 koristeći dodecilamin u koraku a, 4-hlorometilbenzoil hlorid u koraku b i (lR)-l-feniletanamin u koraku c dao je naslovno jedinjenje u vidu bledožutog ulja (43 mg). M"(LC/MS(ESI)): 493.0; M<+>(LC/MS(ESI)): 495.2. HPLC (Uslov A), Rt: 6.26 min (HPLC čistoća: 91.3 %).
Primer 254: ( r3-( benziloksi) fenill( 4- r( dodecilamino) karbonillbenzil}-
amino)( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 28 koristeći dodecilamin u koraku a, 4-hlorometilbenzoil hlorid u koraku b i 3-(benziloksi)aniline u koraku c dao je naslovno jedinjenje u vidu bele čvrste supstance (10.4 mg). M<+>(LC/MS(ESI)): 572.9. HPLC (Uslov A), Rt: 6.53 min (HPLC čistoća: 89.2 %).
Primer 255: N-( karboksikarbonil)- N-{ 4- r( dodecilamino) karboninbenziU- D- fenilalanine
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 28 koristeći dodecilamin u koraku a, 4-hlorometilbenzoil hlorid u koraku b i D-fenilalanine t-aliil ester hidrohlorid u koraku c dao je naslovno jedinjenje kao bezbojnu čvrstu supstancu (8.0 mg). M"(LC/MS(ESI)): 537.0; M^LC/MStESI)): 539.0. HPLC (Uslov A), Rt: 5.83 min (HPLC čistoća: 80.3 %).
Primer 256: {{ 4- r( dodecilamino) karbonil1fenil} r4-( trifluorometinbenzill-
aminoHokso) sirćetna kiselina
Korak a) Priprema N- dodecil- 4-{[ 4-( trifluorometil) benzil] amino} benzamida
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 228 (korak a) koristeći 4-amino-N-dodecilbenzamid (Primer 150, korak b) i 4-(trifluorometil)benzaldehid dao je naslovno jedinjenje kao bezbojno ulje (74 %). 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 7.68 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.47-7.60 (m, 4H), 6.53 (d, 2H, J=8.6 Hz), 4.41 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.14 (t, 2H, J=6.8 Hz), 1.35-1.51 (m, 2H), 1.11-1.32 (m, 18H), 0.83 (t, 3H, J=6.7 Hz). HPLC (Uslov A), Rt: 7.00 min (HPLC čistoća: 91.2 %).
Korak b) Priprema etil {{ 4-[( dodecilamino) karbonil] fenil}[ 4-( trifluorometil)
benzil] amino} ( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak b) koristeći N-dodecil-4-{[4-(trifluorometil)benzil]amino}benzamid dao je naslovno jedinjenje kao bezbojno ulje (93<%>)<.>
Korak c) Priprema {{ 4-[( dodecilamino) karbonil] fenil}[ 4-( trifluorometil) benzil]
amino} ( okso) sirtetne kiseline
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) koristeći etil {{4-[(dodecilamino)karbonil]fenil}[4-(trifluorometil)benzil]amino}(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje kao bezbojno ulje (96 %). 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 8.5 (br s, IH), 7.78 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.68 (d, 2H, J=7.9 Hz), 7.42 (d, 2H, J=7.9 Hz), 7.31 (d, 2H, J=8.3 Hz), 5.08 (s, 2H), 3.15-3.22 (m, 2H), 1.37-1.52 (m, 2H), 1.11-1.32 (m, 18H), 0.83 (t, 3H, J=6.7 Hz). M<+>(LC/MS(ESI)): 535.0. HPLC (Uslov A), Rt: 6.73 min (HPLC čistoća: 100 %).
Primer 257: {( 4-[( dodecilamino) karboninfenilU4-( trifluorometil) benzillamino}-( okso) sirćetna kiselina. N- metil- D- glukamin ( t. j. l- deoksi- l-( metilamino) glucitol) so
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 2 koristeći {{4-[(dodecilamino)karbonil]fenil}[4-(trifluorometil)benzil]amino}(okso)sirćetna kiselina i N-metil-D-glukamin dao je naslovno jedinjenje u vidu belog praha (97 %). M<+>(LC/MS(ESI)): 535.4. HPLC (Uslov A), Rt: 6.30 min (HPLC čistoća: 98.9 %). Analiza izračunata za CzgHsTFsNzCvCTHnNOs-l H20: C, 57.82; H, 7.55; N, 5.62%. Nađeno: C, 57.87; H, 7.58; N, 5.62%
Primer 258: okso 1( 1- l" 4-( trilfuorometiPfenilletiU \ 4 -( 3- undecil- 1. 2. 4- oksadiazol- 5-
il) benziHamino>sirćetna kiselina
Koraka) Priprema tert- aliil 4-({[( l- aminododecilidene) amino] oksi} karbonil)
benzilkarbamata
Na 0°C, u rastvor boc-(4-aminometil)-benzoična kiselina (5.000 g, 19.9 mmol), NMM (2.214 g, 21.89 mmol) u anhidrovanom THF (50 mL) dodaje se kap po kap izoaliil hloroformat (2.853 g, 20.89 mmol). Rezultujuća mešavina mešana je tokom 10 min, zatim se N-hidroksidodecanimidamid (Primer 23, korak a) (6.398 g, 29.85 mmol) dodaje odjednom. Posle lh ledeno kupatilo se uklanja i mešavina je mešana 14 h na rt. Vodeni rastvor HCl (1N, 50 mL) dodaje se i mešavina se ekstrahuje sa AcOEt (3x 70 mL). Kombinovani organski slojevi se operu vodom (150 mL), suše nad MgS04i upareni su da se dobije čvrsta materija bele boje (9.2 g). Ovaj sirovi proizvod prečišćen je fleš hromatografijom nad silika gelom (c-Hex/AcOEt 4/1) da se dobije naslovno jedinjenje u vidu bele čvrste supstance (7.91 g, 89 %). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 5 7.80 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.50 (t, IH, J=5.7 Hz) 7.32 (d, 2H, J=8.0 Hz), 6.42 (br s, IH), 6.27 (br s, IH), 4.20 (s, IH), 4.18 (s, IH), 1.91-2.15 (m, 2H), 1.08-1.66 (m, 27H), 0.86 (t, 3H, J=6.9 Hz). M<+>(LC/MS(ESI)): 448.4; M"(LC/MS(ES1)): 446.3. HPLC (Uslov A), Rt: 5.74 min (HPLC čistoća: 96.7 %).
Korak b) Priprema tert- aliil 4-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5- il) benzilkarbamata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 23 (korak e) koristeći tert-aliil 4-({[(l-aminododecilidene)amino]oksi}karbonil)benzilkarbamat dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (78 %). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) S 8.10 (d, 2H, J=7.9 Hz), 7.44 (d, 2H,J=7.9 Hz), 4.97 (brs, IH), 4.41 (s, 2H),2.81 (t, 2H, J=7.7 Hz), 1.71-1.91 (m, 27H), 0.89 (t, 3H, J=6.8 Hz). HPLC (Uslov A), Rt: 7.06 min (HPLC čistoća: 99.4 %).
Korakc) Priprema l-[ 4-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5- il) fenil] metanamina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 23 (korak f) koristeći tert-aliil 4-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzilkarbamat dao je hidrohloridnu so naslovnog jedinjenja u vidu bele čvrste supstance (98 %). Suspenzija ove čvrste supstance (2.085 g, 5.70 mmol) u AcOEt (100 mL) oprana je dva puta zasićenim vodenim rastvorom NaHC03(50 mL). Organski sloj je sušne nad MgS04i uparen da se dobije naslovno jedinjenje u vidu bele čvrste supstance (1.878 g).<*>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 8.00 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.56 (d, 2H, J=8.3 Hz), 3.79 (s, 2H), 2.72 (t, 2H, J=7.3 Hz), 1.60-1.76 (m, 2H), 1.10-1.40 (m, 18H), 0.83 (t, 3H, J=7.0 Hz). M<+>(LC/MS(ESI)): 330.3. HPLC (Uslov A), Rt: 4.55 min (HPLC čistoća: 99.8 %).
Korak d) Priprema N~{ l-[ 4-( trifluorometil) fenil] etil}- N-[ 4-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol-5- il) benzil] amina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 223 (korak b) koristeći l-[4-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)fenil]metanamin dao je naslovno jedinjenje u vidu bele čvrste supstance (84 %).<!>H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 8.08 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.63 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.41 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.46 (d, 2H, J=8.0 Hz), 3.90 (q, IH, J=6.7 Hz), 3.72 (s, IH), 3.70 (s, IH), 2.81 (t, 2H, J=7.7 Hz), 1.75-1.90 (m, 2H), 1.19-1.49 (m, 19H), 0.89 (t, 3H, J=6.8 Hz)
HPLC (Uslov A), Rt: 5.42 min (HPLC čistoća: 93.2 %).
Korak e) Priprema etil okso{{ l-[ 4-( trifluorometil) fenil] etil}[ 4-( 3- undecil- l, 2, 4-
oksadiazol- 5- il) benzil] amino} acetata
Isti postupak koji je korišćen za pripremu Primera 1 (korak b) koristeći N-{ l-[4-(trifluorometil)fenil]etil}-N-[4-(3-undecil-l ,2,4-oksadiazol-5-il)benzil] amin dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (93 %). HPLC (Uslov A), Rt: 7.84 min (HPLC čistoća: 99.9 %).
Korakfi Priprema okso{{ l-[ 4-( trifluorometil) fenil] etil}[ 4-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5-
il) benzil] amino} sirćetne kiseline
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) koristeći etil okso{{l-[4-(trifluorometil)fenil]etil}[4-(3-undecil-l ,2,4-oksadiazol-5-il)benzil] amino}acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu bele čvrste supstance (91 %). 'H NMR ((DMSO-dć, 300 MHz) 8 7.97-7.11 (m, 8H), 5.56 (q, 0.35H, J=7.1 Hz), 5.15 (q, 0.65H, J=6.8 Hz), 4.31-4.71 (m, 2H), 2.65-2.79 (m, 2H), 1.43-1.77 (m, 5H), 1.06-1.38 (m, 16H), 0.83 (t, 3H, J=6.8 Hz). M"(LC/MS(ESI)): 571.9. HPLC (Uslov A), Rt: 6.93 (HPLC čistoća: 99.9 %)
Primer 259: oksoln- f4-( trifluorornetil) fenilletilU4-( 3- undecil- 1. 2, 4- oksadiazol- 5-
iDbenzinaminolsirćetna kiselina. N- metil- D- glukamin ( t. j. 1- deoksi- l-( metilamino) glucitol) so
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 2 koristeći okso({ l-[4-(trifluorometil)fenil]etil}[4-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}sirćetna kiselina i N-metil-D-glukamin dao je naslovno jedinjenje u vidu belog praha (99 %). M"
(LC/MS(ESI)): 572.5. HPLC (Uslov A), Rt: 6.90 min (HPLC čistoća: 99.4 %).
Primer 260: ( f( 2- aliil- l- benzofuran- 3- il) metil1( 4- r( dodecilamino") karboninbenzil>-
amino)( okso) sirćetna kiselina
Koraka) Stvaranje 2- aliil- l- benzofuran- 3- karbaldehida
U rastvor DMF (59 g, 0.805 mol) u anhidrovanom DCM (300 mL) dodaje se polako na 0°C u N2atmosferi fosforni oksi-hlorid (123 g, 0.84 mol). Ova mešavina mešana je na rt u trajanju od 2 h. U ovo se dodaje polako 2-aIiil-l-benzofuran (35 g, 0.21 mol) u anhidrovanom DCM (100 mL). Ova reakciona mešavina se polako zagrevana do 60°C tokom 72 h, ohlađena do rt i sipaka na led i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj se opere vodom, slanim rastvorom i suši nad MgS04. Rastvarač se uklanja pod vakuumom i sirovi proizvod purifikuje hromatografijom kolone nad silika gelom (PetEther / EtOAc) da se dobije 2-aliil-l-benzofuran-3-karbaldehid (30 g, 74 %) kao svetlosmeđa tečnost.
Korak b) Stvaranje 2- aliil- l- benzofuran- 3- karbaldehid oksima
U mešavinu 2-aliil-l-benzofuran-3-karbaldehida (25 g, 0.124 mol) i natrijum acetata (12.2 g, 0.124 mol) u metanolu (100 mL) dodaje se hidroksilamin hidrohlorid (10.3 g, 0.149 mol) u vodi (25 mL) na 0°C. Ova mešavina mešana je na rt u trajanju od 2 h. Voda (300 mL) se dodaje u reakcionu mešavinu i proizvod se ekstrahovuje sa EtOAc. Organski sloj je sušen i koncentrovan pod vakuumom da se dobije sirovi 2-aliil-l-benzofuran-3-karbaldehid oksim (25 g, 93 %) kao svetlosmeđa tečnost.
Korake) Stvaranje ( 2- aliil- l- benzofuran- 3- il) metilamin hidrohlorida
U suspenziju LiAlH.4 (6.6 g, 0.173 mol) u anhidrovanom THF (400 mL) dodaje se a rastvor 2-aliil-l-benzofuran-3-karbaldehid oksima (25 g, 0.11 mol) u suvom THF (100
mL) kap po kap na 0°C pod N2. Ova reakciona mešavina mešana je na rt for 18 h i zatim gašena vodenim rastvorom NaOH (30 mL, 10 %) at -15°C. Čvrsta supstanca je filtrirana, opere se sa THF i filtrati su koncentrovani. Ostatak je rastvoren u DCM (100 mL), opere se vodom, slanim rastvorom i suši nad MgS04. Rastvarač se uklanja i dobijeni sirovi
proizvod je rastvoren u Et20. Zasićeni HCl rastvor ether dodaje se dok se čvrsta materija bele boje taloži. Ova čvrsta materija bele boje je Filtrirana, opere se sa EtOAc da se dobije naslovno jedinjenje u vidu bele čvrste supstance (15 g, 54 %). 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 8.45 (br s, 3H), 7.82 (m, IH), 7.52 (m, IH), 7.27 (m, 2H), 2.85 (t, 2H, J=7.5 Hz), 1.72-1.50 (m,2H), 1.81-1.51 (m, 2H), 1.43-1.29 (m, 2H), 0.83 (t, 3H, J=7.3 Hz)
Korak d) Stvaranje 4-({[( 2- aliil- l- benzofuran- 3- il) metil] amino} metil)- N-dodecilbenzamida
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak a) ali koristeći (2-aliil-l-benzofuran-3-iI)metilamin hidrohlorid, trietilamin i N-dodecil-4-formilbenzamid dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (59%). 'H NMR (CDCb, 300 MHz) 8 7.76 (m, 2H), 7.58 (m, IH), 7.42 (m, 3H), 7.29-7.18 (m, 2H), 6.23 (m, IH), 3.87 (m, 4H), 3.46 (m, 2H), 2.75 (t, 2H, J=7.5 Hz), 1.77-1.56 (m, 5H), 1.45-1.23 (m, 20H), 0.98-0.86 (m, 6H). HPLC (Uslov A), Rt: 5.49 min (HPLC čistoća: 97.4 %).
Korake) Stvaranje etil ([( 2- aliil- l- benzofuran- 3- il) metil]{ 4-[( dodecilamino) karbonil] benzil} amino)( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 15 (korak b) ali koristeći 4-({[(2-aliil-l-benzofuran-3-il)metil]amino}metil)-N-dodecilbenzamid dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (83%).<*>H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 7.71 (d, 1.3H, J= 8.1 Hz), 7.62 (d, 0.7H, J= 8.1 Hz), 7.48-7.30 (m, 2H), 7.24-7.07 (m, 4H), 6.18 (m, IH), 4.55 (s, 1.3H), 4.45 (s, 0.7H), 4.40-4.18 (m, 4H), 3.37 (m, 2H), 2.48-2.5 (m, 2H), 1.61-1.45 (m, 4H), 1.35-1.10 (m, 23H), 0.88-0.72 (m, 6H). HPLC (Uslov A), Rt: 7.34 min (HPLC čistoća: 99.7 %).
Korakf) Stvaranje ([( 2- aliil- l- benzofuran- 3- il) metil]{ 4-[( dodecilamino) karbonil]-benzil} amino) ( okso) sirćetne kiseline
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil ([(2-aliil-l-benzofuran-3-il)metil]{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}amino)(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu bele čvrste supstance (99%). 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 10.6 (m, IH), 7.58 (t, 2H, J=8.0 Hz), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.18-6.95 (m, 4H), 6.65 (m, 0.7H) , 6.50 (m, 0.3H), 4.60-4.46 (m, 2H), 4.38-4.21 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 1.54 (m, 4H), 1.17 (m, 20H), 0.80 (m, 6H)
M'(LC/MS(ESI)): 575.2. HPLC (Uslov A), Rt: 7.22 min (HPLC čistoća: 99.7 %).
Primer 261: (( l-( 4- r( dodecilamino) karbonil] fenil) etil) f4-( trifluorometil) benzil]-amino>( okso) sirćetna kiselina
Korak a) Stvaranje 4- acetil- N- dodecilbenzamidi
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 10 (korak a) ali koristeći 4-acetilbenzoičnu kiselinu i dodecilamin dao je naslovno jedinjenje u vidu bele čvrste supstance (54%). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 8.00-7.90 (m, 2H), 7.85-7.71 (m, 2H), 6.05 (brs, IH), 3.41-3.30 (m, 2H), 2.56 (s, 1.5H), 2.54 (s, 1.5H), 1.63-1.73 (m, 2H), 1.72-1.05 (m, 18H), 0.78 (m, 3H). MXLC/MS(ESI)): 330.4; M<+>(LC/MS(ESI)): 332.4. HPLC (Uslov A), Rt: 5.87 min (HPLC čistoća: 99.7 %).
Korak b) Stvaranje N- dodecil- 4-( l-{[ 4-( trifluorometil) benzil] amino} etil) benzamid
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 223 (korak b) ali koristeći 4-acetiI-N-dodecilbenzamid i 4-(trifluorometil)benzilamin dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (71%). MXLC/MS(ESI)): 489.1; M<+>(LC/MS(ESI)): 491.5. HPLC (Uslov A), Rt: 5.51 min (HPLC čistoća: 50.0 %).
Korake) Stvaranje etil {( l-{ 4-[( dodecilamino) karboml] fenil} etil)[ 4-( trijluorometiljbenziljamino} ( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 15 (korak b) ali koristeći N-dodecil-4-(l-{[4-(trifluorometil)benzil]amino}etil)benzamid dao je naslovno jedinjenje kao bela pena (54%). 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 7.70 (m, 2H), 7.64-7.41 (m, 2H), 7.39-7.30 (m, 2H), 7.28-7.12 (m, 2H), 6.09-5.90 (m, IH), 4.67-4.37 (m, 2H), 4.30-4.08 (m, 2H), 3.50-3.38 (m, 2H), 1.68-1.48 (m, 6H), 1.43-1.10 (m, 21H), 0.88 (m, 3H). M<+>(LC/MS(ESI)): 591.7. HPLC (Uslov A), Rt: 7.24 min (HPLC čistoća: 99.6 %).
Korak d) Stvaranje {( 1 -{ 4-[( dodecilamino) karbonil] fenil} etil) [ 4-( trifluorometil) benzil] amino} ( okso) sirćetne kiseline
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil {(l-{4-[(dodecilamino)karbonil]fenil}etil)[4-(trifluorometil)benzil]amino}(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu bele čvrste supstance (91%). 'H NMR (CD3OD, 300 MHz) 8 7.75 (t, 2H, J=7.5 Hz), 7.48-7.19 (m, 6H), 5.75 (m, 0.3H), 5.28 (m, 0.7H), 4.60-4.3 l(m, 2H), 3.38 (t, 2H, J=7.1 Hz), 1.66-1.56 (m, 5H), 1.36 (m, 18H), 0.90 (m, 3H). M"
(LC/MS(ESI)): 562.6; M<+>(LC/MS(ESI)): 563.7. HPLC (Uslov A), Rt: 6.68 min (HPLC čistoća: 98.7 %).
Primer 262: (( l-{ 4- r( dodecilamino) karboninfenil>etil) r4-( trifluorometinbenzil] aminol( okso) sirćetna kiselina. N- metil- D- glukamin ( t. j. 1- deoksi- l-( metilamino) glucitoO so
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 2 ali koristeći N-metil-D-glukamin i {(l-{4-[(dodecilamino)karbonil]fenil}etil)[4-(trifluorometil)benzil]amino}(okso)sirćetne kiseline dao je naslovno jedinjenje u vidu bele čvrste supstance (82%). M'(LC/MS(ESI)): 562.5; M<+>(LC/MS(ESI)): 564.1. HPLC (Uslov A), Rt: 6.27 min (HPLC čistoća: 99.0 %). Analiza izračunata za CsiH^Fs^CmAHitNOs-LO H20: C, 58.82; H, 7.79; N, 5.42%.
Nađeno: C, 58.92; H, 7.96; N, 5.35%
Primer 263: (( 4-( f( 4- oktilfenil) amino1karboniUbenzil)[ 4-( trifluorometil) benzillamino)( okso) sirćetna kiselina
Koraka) Stvaranje etil f( 4- f]( 4- oktilfenil) amino] karbonil} benzil)[ 4-( trifluorometil) benzil] amino} ( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 10 (korak a) ali koristeći 4-({[etoksi(okso)acetil][4-(trifluorometil)benzil]amino}metil)benzoična kiselina i 4-oktilanilin dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (22%).<*>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 7.89-6.60 (m, 12H), 4.48 (s, 2H), 4.44-4.21 (m, 4H), 2.65-2.36 (m, 2H), 1.68-1.40 (m, 3H), 1.38-1.08 (m, 13H), 0.81 (t, J=6.9 Hz, 3H). M<+>(LC/MS(ESI)): 597.7. HPLC (Uslov A), Rt: 6.75 min (HPLC čistoća: 98.9 %).
Korak b) Stvaranje {( 4-{[( 4- oktilfenil) amino] karbonil} benzil)[ 4-( trifluorometiljbenzilj amino} ( okso) sir četna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil {(4-{[(4-oktilfenil)amino]karbonil}benzil)[4-(trilfuorometil)benzil]amino}(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu smeđeg ulja (95%).<*>H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 8.30 (m, IH), 7.74 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.46 (m, 3H), 7.27-7.04 (m, 6H), 4.62-4.46 (m, 4H), 2.55 (t, 2H, J= 7.5 Hz), 1.56 (m, 2H), 1.25 (m, 10H), 0.86 (t, 3H, J=6.5 Hz). M"
(LC/MS(ESI)): 567.2; M<+>(LC/MS(ESI)): 569.6. HPLC (Uslov A), Rt: 6.24 min (HPLC čistoća: 97.0 %).
Primer 264: l( 3- hlorobenzil) f4-( 3- undecil- 1. 2. 4- oksadiazol- 5- il) benzillamino}-( okso) sirćetna kiselina
Korak a) Stvaranje N-( 3- hlorobenzil)- N-[ 4-( 3- undecil-], 2, 4- oksadiazol- 5- il) benzil] amina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 226 (korak a) ali koristeći l-[4-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)fenil]metanamin i 3-hlorobenzaldehid dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (86%). 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 8.03 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.43 (s, IH), 7.65-7.23 (m, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.70 (s, 2H),3.30(s, IH), 2.75 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.79-1.65 (m, 2H), 1.41-1.16 (m, 16H),0.84(t, J=7.0 Hz, 3H). HPLC (Uslov A), Rt: 5.19 min (HPLC čistoća: 98.4 %).
Korak b) Stvaranje etil {( 3- hlorobenzil)[ 4-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5-
il) benzilJamino} ( okso) ace tata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 15 (korak b) ali koristeći N-(3-hlorobenzil)-N-[4-(3-undecil-l ,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amin dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (95%). 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) S 8.07 (d, J=8.3 Hz, IH), 8.04 (d, J=8.3 Hz, IH), 7.55-7.13 (m, 6H), 4.60 (d, 2H), 4.51 (d, 2H), 4.34-4.21 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 1.79-1.62 (m, 2H), 1.41 -1.11 (m, 19H), 0.84 (t, J=6.8 Hz, 3H). HPLC (Uslov A), Rt: 7.72 min (HPLC čistoća: 99.9 %).
Korak c) Stvaranje {( 3- hlorobenzil)[ 4-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5-
il) benzil]' amino} ( okso) sir četna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil {(3-hlorobenziI)[4-(3-undecil-l ,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (91%). 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 7.91 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.87 (d, J=8.3 Hz, IH), 7.36 (d, J=8.3 Hz, IH), 7.29-6.97 (m, 4H), 4.48-4.23 (m, 4H), 2.60 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.64-1.47 (m, 2H), 1.25-0.95 (m, 16H), 0.67 (t, J=7.0 Hz, 3H). MYLC/MS(ESI)): 524.2. HPLC (Uslov A), Rt: 7.23 min (HPLC čistoća: 100%).
Primer 265: {( 3- hlorobenzil)[ 4-( 3- undecil- L2, 4- oksadiazol- 5- il) benzillaminoKokso)-sirćetna kiselina, N- metil- D- glukamin ( t. j. l- deoksi- l-( metilamino) glucitol) so
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 2 ali koristeći N-metil-D-glukamin i {(3-hlorobenzil)[4-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benziI]amino}(okso)sirćetna kiselina dao je naslovno jedinjenje u vidu belog praha (93%). M"(LC/MS(ESI)): 523.9. HPLC (Uslov A), Rt: 7.24 min (HPLC čistoća: 99.9 %). Analiza izračunata za C29H36ClN3O4.C7Hi7NO5-0.4 H20: C, 59.35; H, 7.44; N, 7.69%. Nađeno: C, 59.32; H, 7.37; N, 7.63%
Primer 266: {( ciklopentilf4-( trifluorometil) fenillmetil} r4-( tridecanoilamino)-benzil] aminol( okso) sirćetna kiselina
Korak a) Priprema N- metoksi- N- metil- 4-( trifluorometil) benzamida
U hladan (0°C) rastvor N.O-dimetilhidroksilamin hidrohlorid (2.5 g, 25.6 mmol) i 4-(trifluorometil)benzoil hlorid (pripremljen refluksijući rastvor 4-(trifluorometil)benzoična kiselina u SOCl2,4.86 g, 23.3 mmol) u DCM (50 mL) dodaje se kap po kap piridina (4.06 g, 51.26 mmol). Ova reakciona mešavina mešana je preko noći i uparena. Ostatak je rastvoren u mešavini DCM / Et20 (1/1) (45 mL) i dodaje se slani rastvor (45 mL). Vodeni sloj se odvaja i ekstrahuje dva puta sa DCM / Et20 (1/1) (45 mL). Kombinovani organski slojevi se operu slanim rastvorom (45 mL), suše nad MgS04, filtrirani su i koncentrovani pod vakuumom da se dobije naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (4.88 g, 90 %). 'H NMR (CDClj, 300 MHz) 8 7.90-7.70 (m, 2H), 7.76-7.60 (m, 2H), 3.65-3.45 (m, 3H), 3.43-3.33 (m, 3H). HPLC (Uslov A), Rt: 3.41 min (HPLC čistoća: 98.0 %).
Korak b) Priprema ciklopentil[ 4-( trijluorometil) fenil] metanona
U hladan (0°C) rastvor N-metoksi-N-metiI-4-(trifluorometil)benzamid (3.44 g, 14.75 mmol) u anhidrovanom THF (70 mL) dodaje se kap po kap tokom perioda od 30 minuta rastvor ciklopentilmagnezijum bromida (2 M u dietil etheru, 29.5 mmol, 14.75 mL) u inertnoj atmosferi of N2. Ova reakciona mešavina se polako zagreva do rt preko noći. Vodeni rastvor HCl (1N, 50 mL) se dodaje i rezultujuća mešavina ekstrahovana je sa dietil etherom (3x 50 mL). Kombinovani organski slojevi se operu slanim rasvorom (lx 50 mL), suše nad MgS04, filtrirani i upareni pod vakuumom da se dobije smeđe ulje (3.0 g). Purifikacija hromatografijom (Si02, DCM/c-Hex 1/3) dala je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (610 mg, 17 %). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 8.24 (d, J= 8.1 Hz,
2H), 7.90 (d, J=8.1 Hz, 2H), 3.96-3.79 (m, IH), 2.21-2.00 (m, 4H), 2.01-1.71 (m, 4H). HPLC (Uslov A), Rt: 5.22 min (HPLC čistoća: 98.6 %).
Korak c) Stvaranje N-{ ciklopentil[ 4-( trifluorometil) fenil] metil}- N-( 4- nitrobenzil)- amina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 223 (korak b) ali koristeći ciklopentil[4-(trifluorometil)fenil]metanone i 4-nitrobenzilamin dao je naslovno jedinjenje kao ulje (67%). M (LC/MS(ESI)): 377.2; M<+>(LC/MS(ESI)): 379.2
Korak d) Stvaranje etil [{ ciklopentil[ 4-( trifluorometil) fenil] metil}( 4-nitrobenzil) amino] ( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 15 (korak b) ali koristeći N-{ciklopentiI[4-(trifluorometil)fenil]metil}-N-(4-nitrobenzil)amin dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (68%). !H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 8.02-7.90 (m, 2H), 7.55-7.38 (m, 4H), 7.11-6.99 (m, 2H), 4.60-4.30 (m, 4H), 4.20-4.02 (m, IH), 2.78-2.61 (m, IH), 1.78-1.38 (m, 7H), 1.30-0.91 (m, 4H). MXLC/MS(ESI)): 477.8; M+(LC/MS(ESI)): 479.1
HPLC (Uslov A), Rt: 5.72 min (HPLC čistoća: 98.4 %).
Korake) Stvaranje etil (( 4- aminobenzil){ ciklopentil[ 4-( trifluorometil) fenil]-metiljamino) ( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak c) ali koristeći etil [{ciklopentil[4-(trifluorometil)fenil]metil}(4-nitrobenzil)amino](okso)acetat i dao je naslovno jedinjenje u vidu smeđeg ulja (36%). M<+>(LC/MS(ESI)): 449.1. HPLC (Uslov A), Rt: 4.0 min (HPLC čistoća: 88.2 %).
Korak j) Stvaranje etil {{ ciklopentil[ 4-( trifluorometil) fenil] metil}[ 4-( tridecanoil-
aminojbenzil] amino} ( okso) acetat
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 15 (korak d) ali koristeći etil ((4-aminobenzil){ciklopentil[4-(trifluorometil)fenil]metil}amino)(okso)acetat i tridecanoil hlorid dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (76%). *H NMR (CDC13,300 MHz) 5 7.52-7.21 (m, 6H), 6.95 (d, IH, J=8.5 Hz) 6.8 (d, IH, J=8.5 Hz), 5.30 (m, IH), 4.47-4.05 (m, 4H), 2.85-2.60 (m, IH), 2.45-2.26 (m, 2H), 1.80-1.10 (m, 31H), 1.05-0.86 (m, 4H). M\LC/MS(ESI)): 643.9; M<+>(LC/MS(ESI)): 645.2. HPLC (Uslov A), Rt: 6.85 min (HPLC čistoća: 98.0 %).
Korak g) Stvaranje {{ ciklopentil[ 4-( trifluorometil) fenil] metil}[ 4-( tridecanoilamino) benzil] amino}( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil {{ciklopentil[4-(trifluorometil)fenil]metil}[4-(tridecanoiIamino)benzil]amino} (okso) acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (94%). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 5 7.85-7.24 (m, 6H), 6.85 (m, 2H), 5.30 (m, 0.6H), 4.62-4.32 (m, 1.4H), 2.74-2.65 (m, 0.6H), 2.31-2.21 (m, 1.4H), 1.68-1.45 (m, 8H), 1.24 (m, 22H), 1.05-0.86 (m, 4H). M"
(LC/MS(ESI»: 615.1; M<+>(LC/MS(ESI)): 617.3. HPLC (Uslov A), Rt: 6.30 min (HPLC čistoća: 97.0 %).
Primer 267: okso( f4-( trifluorometil) benzil1( f4-( 3- undecil- 1. 2. 4- oksadiazol- 5- il)- l-naftillmetiUaminolsirćetna kiselina
Korak a) Priprema metil 4- metil- l- naftoata
U mešani rastvor 4-metil-l-naftoične kiseline (25 g, 0.13 mol) u metanolu (350 mL), dodaje se tionilhiorid (39g, 0.33 mol) i ova reakciona mešavina se refluksuje 15 h. Višak tionilhlorida i metanola je destilisan. Ostatak je preuzet u DCM (400 mL), opran vodenim rastvorom NaHC03(10%), vodom, slanim rasvorom i sušen nad MgS04. Rastvarač se uklanja pod vakuumom da se dobije 4-metil-l-naftoic kiselina metil ester (22.5 g, 83%) kao bledožuta čvrsta supstanca.
Korak b) Priprema metil 4-( bromometil)- l- naftoata
U mešani rastvor metil 4-metil-l-naftoata (22.5 g, 0.112 mol) in CC14(500 mL) dodaje se NBS (22 g, 0.123 mol) i benzoilperoksid (10% w/w). Ova reakciona mešavina se refluksuje na 80°C 7 h. Ova reakciona mešavina ohlađen je na rt i filtrirana. Čvrsta materija je koncentrovana pod vakuumom i dobijen je sirovi proizvod (30 g) koji je korišćen za dalju reakciju.
Korak c) Priprema metil 4-( azidometil)- l- naftoata
U rastvor metil 4-(bromometil)-l-naftoata (30 g, 0.107 mol) u anhidrovanom DMSO (300 mL) dodaje se NaN3u porcijama (14g, 0.215 mol) na 0°C i meša se na rt 16 h. Zatim je ova reakciona mešavina razblažena vodom (500 mL), ekstrahovana sa EtOAc (2x 250 mL), opere se vodom, slanim rastvotom i suši nad MgS04. Rastvarač se uklanja pod vakuumom da se dobije metil 4-(azidometil)-l-naftoate (20 g, 77%).
Korak d) Priprema metil 4-( aminometil)- l- naftoate hidrohlorida
U mešavinu metil 4-(azidometil)-l-naftoata (17 g, 0.078 mol) u THF (400 mL) i vodi (210 mL), dodaje se trifenilfosfin (31 g, 0.118 mol). Ova reakciona mešavina mešana je na rt 4 h zatim koncentrovana pod vakuumom, ekstrahovana sa EtOAc (350 mL). Kombinovani organski slojevi se operu slanim rastvorom, suše nad MgS04i rastvarač se uklanja pod vakuumom. Dobijeni ostatak se preuzima u vodeni rastvor HCl (75 mL, 2N), opere se sa dietiletherom (2x 150 mL). Vodeni sloj je tretiran vodenim rastvorom NaHC03(10%) do 7. Ova mešavina je zatim ekstrahovana sa etilacetatom (2x 150 mL), opere se slanim rastvorom, suši nad MgS04i koncentruje. Ovaj proizvod se polako dodaje u zasićeni rastvor HCl (g) u dietil etheru (75 mL) i filtrira se čvrsti hidrohloridni proizvod koji se zatim opere suvim etherom (2x 100 mL) da se dobije meti 1-4-(aminometil)-l-naftoat hidrohlorid (5.5 g). M<+>(LC/MS(ESI)): 216.2.<l>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 8.75 (m, IH), 8.25 (m, IH), 8.12 (d, IH, J=7.5 Hz), 7.74 (m, 3H), 4.60 (s, 2H), 3.93 (s, 3H).
Korake) Priprema metil 4-({[ 4-( trifluorometil) benzil] amino} metil)- l- naftoata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 226 (korak a) dao je naslovno jedinjenje (74%). 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 8.77 (m, IH), 8.24 (m, IH), 8.09 (d,
IH, J=7.5 Hz), 7.71-7.57 (m, 7H), 4.20 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s, 2H).
M<+>(LC/MS(ESI)): 374.2
Korakf) Priprema 4-({[ 4-( trifluorometil) benzil] amino} metil)- l- naftoične kiseline
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći 4-({[4-(trifluorometil)benzil]amino}metil)-l-naftoičnu kiselinu dao je naslovno jedinjenje (74%). M<+>(LC/MS(ESI)): 360.2; M_(LC7MS(ESI)): 358.3. lH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 13.3 (m, IH), 9.90 (m, IH), 8.91-8.84 (m, IH), 8.28-8.22 (m, IH), 8.12 (d, IH, J=7.5 Hz), 7.98-7.89 (m, 5H), 7.76-7.65 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.47 (s, 2H).
Korak g) Stvaranje 4-({( tert- alioksikarbonil)[ 4-( trifluorometil) benzil] amino} metil)- l-naftoične kiseline
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 23 (korak b) ali koristeći 4-({[4-(trifluorometil)benzil]amino}metil)-l-naftoičnu kiselinu dao je naslovno jedinjenje kao bela pena (55%). 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 8.89 (m, IH), 8.22-8.06 (m, 2H), 7.69-7.56 (m, 4H), 7.45-7.31 (m, 3H), 4.97 (s, 2H), 4.55-4.41 (m, 2H), 1.40-1.35 (m, 9H). M"(LC/MS(ESI)): 458.3. HPLC (Uslov A), Rt: 5.72 min (HPLC čistoća: 100 %).
Korak h) Stvaranje tert- aliil 4-( trifluorometil) benzil{[ 4-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5- il)-1 - naftil] metil} karbamata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 258 (korak a i b) ali koristeći 4-({(tert-alioksikarbonil)[4-(trifluorometil)benziI]amino}metil)-l-naftoičnu kiselinu i dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (76%).<!>H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 9.15 (d, IH, J=8.7 Hz), 8.30-7.76 (m, 2H), 7.70 (m, IH), 7.64-7.50 (m, 3H), 7.37 (d, IH, J= 8.7 Hz), 7.33-7.18 (m, 2H), 5.02-4.87 (m, 2H), 4.55-4.33 (m, 2H), 2.88 (t, 2H, J=7.5 Hz), 1.93-1.82 (m,2H), 1.50 (m, 9H), 1.46-1.22 (m, 16H), 0.86 (m, 3H). HPLC (Uslov A), Rt: 7.84 min (HPLC čistoća: 100 %).
Korak i) Stvaranje N-[ 4-( trifluorometil) benzil]- N-{[ 4-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5- il)- l-naftil] metil} amin hidrohlorid
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 23 (korak f) ali koristeći tert-aliil 4-(trifluorometil)benzil{[4-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-l-naftil]metil}karbamat dao je naslovno jedinjenje kao penu (98%). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 10.68 (m, IH), 9.07
(m, IH), 8.23 (d, IH, J=7.5 Hz), 7.84 (m, 2H), 7.69-7.51 (m, 6H), 4.31 (br s, 2H), 3.91 (br s, 2H), 2.82 (t, 2H, J=7.5 Hz), 1.82 (m, 2H), 1.47-1.17 (m, 18H), 0.88 (m, 3H). HPLC (Uslov A), Rt: 5.50 min (HPLC čistoća: 98.9 %).
Korakj) Stvaranje etil okso([ 4-( trifluorometil) benzil]{[ 4-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5-
il)- l- naftil] metil} amino) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 15 (korak b) ali koristeći N-[4-(trifluorometil)benzil]-N-{[4-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-l-naftil]metil}amin hidrohlorid dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (87%). 'H NMR (CDCh, 300 MHz) 8 9.17 (m, IH), 8.30 (d, 0.4H, J=7.5 Hz), 8.22 (d, 0.6H, J=7.5 Hz), 8.05 (m, 0.6H), 7.95 (m, 0.4H), 7.76-7.46 (m, 4H), 7.33-7.24 (m, 3H), 5.08 (s, 1.2H), 4.88 (s, 0.8H), 4.65 (s, 0.8H), 4.37 (s, 1.2H), 4.36-4.24 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.50-1.20 (m, 19H), 0.88 (m, 3H). HPLC (Uslov A), Rt: 7.17 min (HPLC čistoća: 100<%>)<.>
Korak k) Stvaranje okso([ 4-( trifluorometil) benzil] {[ 4-( 3- undecil- l , 2, 4- oksadiazol- 5- il)- l-naftil] metil} amino) sir četne kiseline
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil okso([4-(trifluorometil)benzil]{[4-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-l-natfil]metil}amino)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (35%).<l>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 9.03 (d, J=8.3 Hz, IH), 8.32-8.15 (m, 2H), 7.80-7.30 (m, 7H), 5.17 (s, IH), 5.07 (s, IH), 4.68 (s, IH), 4.62 (s, IH), 2.86 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.83-1.69 (m, 2H), 1.45-1.05 (m, 16H), 0.83 (t, J=7.0 Hz, 3H). M"(LC/MS(ESI)): 608.1. HPLC (Uslov A), Rt: 6.51 min (HPLC čistoća: 100%).
Primer 268: okso( r4-( trifluorometil) benzill{ f4-( 3- undecil- L2. 4- oksadiazol- 5- il)- l-naftil1metiUamino) sirćetna kiselina, N- metil- D- glukamin ( t. j. l- deoksi- l-( metilamino)-glucitoD so
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 2 ali koristeći N-metil-D-glukamin i okso([4-(trifluorometil)benzil]{[4-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-l-naftil]metil}amino)sirćetna kiselina dao je naslovno jedinjenje u vidu belog praha (87%). M-(LC/MS(ESI)): 608.1. HPLC (Uslov A), Rt: 6.45 min (HPLC čistoća: 98.5 %).
Analiza izračunata zaC34H38F3N304.C7Hi7N05: C, 61.18; H, 6.89; N, 6.96%. Nađeno: C, 57.94; H, 6.90; N, 6.58%
Primer 269: (( ciklopentiir4-( trifluorometil) fenillmetiUf4-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5-
il) benzinamino}( okso) sirćetna kiselina
Korak a) Stvaranje N-{ ciklopentil[ 4-( trifluorometil) fenil] metil}- N-[ 4-( 3- undecil- l, 2, 4-
oksadiazol- 5- il) benzil] amina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 223 (korak b) ali koristeći ciklopentil[4-(trifluorometil)fenil]metanone i 4-(3-undecil-l ,2,4-oksadiazol-5-il)benzilamin dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (55%).<*>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 8.00 (d, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.50 (m, 4H), 3.62-3.34 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.12-1.85 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.60-0.92 (m, 25H), 0.83 (m, 3H). HPLC (Uslov A), Rt: 5.42 min (HPLC čistoća: 98.3 %).
Korak b) Stvaranje etil {{ ciklopentil[ 4-( trifluorometil) fenil] metil}[ 4-( 3- undecil- l, 2, 4-
oksadiazol- 5- il) benzil] amino} ( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 15 (korak b) ali koristeći N-{ciklopentil[4-(trifluorometil)fenil]metil}-N-[4-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amin dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (86%). 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 7.89 (m, 2H), 7.62-7.41 (m, 5H), 7.15-7.04 (m, 2H), 4.57-4.31 (m, 5H), 2.81-2.63 (m, 3H), 1.83-1.13 (m, 28H), 0.88 (m, 3H). HPLC (Uslov A), Rt: 7.09 min (HPLC čistoća: 99.3 %).
Korak c) Stvaranje {{ ciklopentil[ 4-( trifluorometil) fenil] metil}[ 4-( 3- undecil- l, 2, 4-
oksadiazol- 5- il) benzil] amino} ( okso) sir četne kiseline
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil {{ciklopentil[4-(trifluorometil)fenil]metil}[4-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (92%).<*>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 7.87-7.68 (m, 2H), 7.63 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.3 Hz, 3H), 4.72-4.43 (m, 3H), 3.19-2.85 (m, 2H), 2.72 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.76-1.37 (m, 8H), 1.26-1.10 (m, 16H), 0.84 (t, J=6.9 Hz, 3H). M"(LC/MS(ESI)): 626.2. HPLC (Uslov A), Rt: 6.56 min (HPLC čistoća: 99.1 %).
Primer 270: {( ciklopentiir4-( trifluorom
il) benzil] amino}( okso) sirćetna kiselina. N- metil- D- glukamin ( t. j. 1- deoksi- l-( metilamino) glucitol) so
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 2 ali koristeći N-metil-D-glukamin i {{ciklopentil[4-(trifluorometil)fenil]metil}[4-(3-undeciI-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}(okso)sirćetna kiselina dao je naslovno jedinjenje u vidu belog praha (90%). M(LC/MS(ESI)): 626.9. HPLC (Uslov A), Rt: 6.52 min (HPLC čistoća: 99.1 %). Analiza izračunata za CssH^FsNjCmAHivNCV] .2 H20: C, 59.73; H, 7.57; N, 6.63%.
Nađeno: C, 59.67; H, 7.65; N, 6.59%
Primer 271: (( 4- dibenzorb. d1furan- 4- ilfenil) r4-( trifluorometinbenzinamino>-( okso)-sirćetna kiselina
Korak a) Stvaranje 4-( 4- nitrofenil) dibenzo[ b, d] furana
U mešavinu dibenzofuran-4-boronične kiseline (30 g, 0.14 mol), 4-bromonitrobenzena (25.7 g, 0.127 mol), natrijum karbonat (150 g) u toluenu / vodi (500 mL / 500 mL) dodaje se tetrakis(trifenilfosfine)paladijum(0) (8.2 g, 0.7 mol %) i rezultujuća reakciona mešavina se refluksuje 20h pod N2atmosferom. Toluenski sloj se odvaja i koncentrovan je do 200 mL. Koncentrovan rastvor je ohlađen na 0°C i filtriran. Dobijena čvrsta supstanca je sušena i rastvorena u hloroformu, a dobijeni rastvor filtriranje kroz celitnu podlogu da se uklone sve nerastvorljive materije. Filtrat je koncentrovana pod vakuumom da se dobije naslovno jedinjenje (23 g, 58%).
Korak b) Stvaranje 4- dibenzo[ b, d] furan- 4- ilanilina
Rastvor 4-(4-nitrofenil)dibenzo[b,d]furan (22 g) u EtOAc (800 mL) je hidrogenisan u prisustvu Pd/C (10%, 4.2 g) 12 h na rt pod pritiskom od 2Kg. Ova reakciona mešavina filtrirana je, i filtrati su koncentrovani. Ostatak je kristalizovan iz hloroforma/ PetEther (6/4) da se dobije naslovno jedinjenje (16 g, 84%) kao čvrsta materija bele boje.<*>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 8.15 (d, IH, J=7.6 Hz), 7.97 (d, IH, J=7.6 Hz), 7.72 (d, IH, J= 8.1 Hz), 7.65 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.57 (d, IH, J=8.6 Hz), 7.50 (m, IH), 7.38 (m, 2H), 6.72 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.35 (s, 2H). M<+>(LC/MS(ESI)): 260.2
Korak c) Stvaranje N-( 4- dibenzo[ b, d] furan- 4- ilfenil)- N-[ 4-( trifluorometil)- benzil] amina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 226 (korak a) ali koristeći 4-dibenzo[b,d]furan-4-ilaniline i 4-(trifluorometil)benzaldehid dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (78%). 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 8.15 (d, IH, J-7.1 Hz), 8.01 (m, IH), 7.75-48 (m, 9H), 7.44-7.37 (m, 2H), 6.74 (m, 3H), 4.47 (m, 2H). M"
(LC/MS(ESI)): 416.2; M<+>(LC/MS(ESI)): 418.2. HPLC (Uslov A), Rt: 5.72 min (HPLC čistoća: 99.3 %).
Korak d) Stvaranje etil {( 4- dibenzo[ b, d] furan- 4- ilfenil)[ 4-( triJluorometil)-benzil] amino} ( okso) acetat
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 15 (korak b) ali koristeći N-(4-dibenzo[b,d]furan-4-ilfenil)-N-[4-(trifluorometil)benzil]amin dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (89%).<!>H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 8.26-8.11 (m, 4H), 7.87-7.77 (m, 4H), 7.75-7.58 (m, 5H), 7.52-7.45 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.32 (q, 2H, J=7.2 Hz), 1.27 (t, 3H, J=7.2 Hz). M<+>(LC/MS(ESI)): 518.2. HPLC (Uslov A), Rt: 5.78 min (HPLC čistoća: 99.4 %).
Korak e) Stvaranje {( 4- dibenzo[ b, d] furan- 4- ilfenil)[ 4-( trifluorometil) benzil] amino}-( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil {(4-dibenzo[b,d]furan-4-ilfenil)[4-(trifluorometil)benzil]amino}(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (95%). 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 8.04 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.82 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.65-7.51 (m, 4H), 7.46-7.22 (m, 7H), 5.00 (s, 2H). M-(LC/MS(ESI)): 416.3 (M-CO-C02); M<+>(LC/MS(ESI)): 489.9. HPLC (Uslov A), Rt: 5.07 min (HPLC čistoća: 99.1 %).
Primer 272: (( 4- dibenzoIb. d1furan- 4- ilfeninf4-( trifluorometinbenzil] amino)( oksoV
sirćetna kiselina, N- metil- D- glukamin ( t. j. l- deoksi- l-( metilamino) glucitol) so
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 2 ali koristeći N-metil-D-glukamin i {(4-dibenzo[b,d]furan-4-ilfenil)[4-(trifluorometil)benzil]amino}(okso)sirćetna kiselina dao je naslovno jedinjenje u vidu belog praha (96%). M<+>(LC/MS(ESI)): 490.2. HPLC (Uslov A), Rt: 5.03 min (HPLC čistoća: 98.4 %). Analiza izračunata za
C28H,8F3N04.C7H17N05-1.5 H20: C, 59.07; H, 5.38; N, 3.94%. Nađeno: C, 59.26; H, 5.39; N,3.91%
Primer 273: U4-(' oktiloksi) benzill[ 4-( trifluorometil) benzil1amino)( rokso) sirćetna kiselina
Korak a) Stvaranje N-[ 4-( oktiloksi) benzil]- N-[ 4-( trifluorometil) benzil] amina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 226 (korak a) ali koristeći 4-(oktiloksi)benzaldehid i 4-(trifluorometil)benzilamin dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (86%). ]H NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 7.57 (d, 2H, J=7.9 Hz), 7.45 (d, 2H, J=7.9 Hz), 7.22(m, 2H), 6.85 (m, 2H), 3.93 (t, 2H, J=6.5 Hz), 3.84 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 1.82-1.70 (m, 2H), 1.50-1.23 (m, 10H), 0.89 (m, 3H). MXLC/MS(ESI)): 406.3
HPLC (Uslov A), Rt: 4.42 min (HPLC čistoća: 98.7 %).
Korak b) Stvaranje etil {[ 4-( oktiloksi) benzil] [ 4-( trifluorometil) benzil]- amino} ( okso)-acetat
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 15 (korak b) ali koristeći N-[4-(oktiloksi)benzil]-N-[4-(trifluorometil)benzil]amin dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (79%). 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 7.60 (m, 2H), 7.36 (d, IH, J=7.9 Hz), 7.31(d, IH, J=7.9 Hz), 7.17-7.07 (m, 2H), 6.89-6.81 (m, 2H), 4.50 (s, IH), 4.43 (s, IH), 4.41-4.24 (m, 4H), 3.93 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.51-1.24 (m, 13H), 0.89 (m, 3H). M<+>(LC/MS(ESI)): 494.2. HPLC (Uslov A), Rt: 6.22 min (HPLC čistoća: 99.4 %).
Korake) Stvaranje {[ 4-( oktiloksi) benzilj' [ 4-( trifluorometil) benzil]' amino}( okso) sir četna
kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil {[4-(oktiloksi)benzil][4-(trifluorometil)benzil]amino}(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu bele čvrste supstance (51%). 'H NMR (CD3OD, 300 MHz) 8 7.64 (m, 2H), 7.48 (d, 0.8H, J=8.3 Hz), 7.37 (d, 1.2H, J=8.3 Hz), 7.23 (d, 1.2H, J=8.3 Hz), 7.21 (d, 0.8H, J=8.5 Hz), 6.95-6.80 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.96 (t, 2H, J=6.4 Hz), 1.85-1.70 (m, 2H), 1.55-1.30 (m, 10H), 0.91 (m, 3H). M (LC/MS(ESI)): 464.3. HPLC (Uslov A), Rt: 5.57 min (HPLC čistoća: 96.8 %). Analiza izračunata za C25H30F3NCVO.9 H20: C, 62.33; H, 6.65; N, 2.91%. Nađeno: C, 62.09; H, 6.28; N, 2.78%
Primer 274: { r4-( oktiloksi) benzilir4-( trifluorometinbenzinamino}( okso) sirćetna kiselina,
N- metil- D- glukamin ( t. j. l- deoksi- l- OnetilaminolglucitoO so
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 2 ali koristeći N-metil-D-glukamin i {[4-(oktiloksi)benzil][4-(trifluorometil)benzil]amino}(okso)sirćetna kiselina dao je naslovno jedinjenje u vidu bele čvrste supstance (82%). M"(LC/MS(ESI)): 464.3. HPLC (Uslov A), Rt: 5.57 min (HPLC čistoća: 100 %). Analiza izračunata za C25H3oF3N04.C7H!7NOs-2.0 H20: C, 55.16; H, 7.38; N, 4.02%. Nađeno: C, 55.21; H, 7.18; N, 4.02%
Primer 275: f[ 2-( 3- hlorofenil) etill( 4- dec- l- inilbenzil) amino1( okso) sirćetna kiselina
Korak a) Stvaranje 4- dec- l- inilbenzaldehida
U rastvor 4-bromobenzaldehida (30.0 g, 162.2 mmol), 1-decin (26.9 g, 35 mL, 194.6 mmol), Cul (309 mg, 1.62 mmol) i Et3N (68 mL) u anhidrovanom THF (450 mL) je dodato PF3(1.7 g, 6.49 mmol) i Pd(OAc)2(728 mg). Ova reakciona mešavina se refluksuje pod argonom 1 hour. Posle hlađenja do rt, rastvor je koncentrovan pod reduced smanjenim pritiskom a rezidualno ulje je rastvoreno u heksanu (480 mL). Rastvor je opran vodenim rastvorom HCl (0.1N, lx), slanim rastvorom (2x), vodom (2x), sušen nad MgS04, filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da se dobije smeđe ulje. Purifikacija hromatografijom na silicagelu (c-Hex/EtOAc 20/1) dala je naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (34.7 g, 88%). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 9.97 (s, IH), 7.78 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.51 (d, 2H, J=8.3 Hz), 2.42 (t, 2H, J=7.0 Hz), 1.67-1.55 (m, 2H), 1.50-1.38 (m, 2H), 1.36-1.21 (m, 8H), 0.87 (m, 3H). HPLC (Uslov A), Rt: 5.50 min (HPLC čistoća: 93.2 %).
Korak b) Stvaranje N-[ 2-( 3- hlorofenil) etil]- N-( 4- dec- l- inilbenzil) amin i N-[ 2-( 3-
hlorofenil) etil]- N-{ 4-[( lZ)- dec- l- enil] benzil} amin u HPLC odnosu ( 74. 3/ 24. 3)
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 226 (korak a) ali koristeći 4-dec-l-inilbenzaldehid i [2-(3-hlorofenil)etil]amin dao je naslovna jedinjenja u vidu bezbojnog ulja (53%). M<+>(LC/MS(ESI)): 382.4. HPLC (Uslov A), Rt: 4.65 (alkin) i 4.73(alkene) min (HPLC čistoća: 74.3 (alkin) i 24.3 (akene) %).
Korake) Stvaranje etil[[ 2~( 3- hlorofenil) etil]( 4- dec- l- inilbenzil) amino]-( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 15 (korak b) ali koristeći N-[2-(3-hlorofenil)etil]-N-(4-dec-l-inilbenzil)amin i N-[2-(3-hlorofenil)etil]-N-{4-[(lZ)-dec-l-enil]benzil}amin in HPLC odnosu (74.3 / 24.3) dao je (posle hromatografije) naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (2%). 'H NMR (CDC13) 300 MHz) 8 7.37 (d, 2H, J=7.9 Hz), 7.24-6.91 (m, 6H), 4.57 (s, IH), 4.38-4.23 (m, 3H), 3.50-3.34 (m, 2H), 2.84-2.76 (m, 2H), 2.38 (t, 2H, J=6.9 Hz), 1.65-1.53 (m, 2H), 1.47-1.22 (m, I3H), 0.89 (m, 3H) M<+>(LC/MS(ESI)): 482.4. HPLC (Uslov A), Rt: 6.40 min (HPLC čistoća: 98.5 %).
Korak d) Stvaranje [[ 2-( 3- hlorofenil) etil]( 4- dec- l- inilbenzil) amino]( okso) sirćetna
kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil [[2-(3-hlorofenil)etil](4-dec-l-inilbenzil)amino](okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (32%).<]>H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 7.38 (m, 2H), 7.25-6.93 (m, 6H), 4.95 (s, 0.8H), 4.59 (s, 1.2H), 3.95 (m, IH), 3.53 (m, IH), 2.90-2.73 (m, 2H), 2.39 (t, 2H, J= 6.9 Hz), 1.65-1.52 (m, 2H), 1.48-1.37 (m, 2H), 1.34-1.20 (m, 8H), 0.85 (m, 3H). M"
(LC/MS(ESI)): 452.2; M<+>(LC/MS(ESI)): 455.3. HPLC (Uslov A), Rt: 5.85 min (HPLC čistoća: 97.4 %). Analiza izračunata za C27H32ClNO3-0.5 H20: C, 70.04; H, 7.18; N, 3.03%. Nađeno: C, 70.39; H, 7.12; N, 2.96%
Primer 276: ([ 2-( 3- hlorofenil) etil]( 4-[( lZ)- dec- l- enil] benzil) amino)( okso) sirćetna
kiselina
Koraka) Stvaranje etil ([ 2-( 3- hlorofenil) etil]{ 4-[( lZ)- dec- l- enil] benzil} amino)-( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 15 (korak b) ali koristeći N-[2-(3-hlorofenil)etil]-N-(4-dec-l-inilbenzil)amin i N-[2-(3-hlorofenil)etil]-N-{4-[(lZ)-dec-l-enil]benzil}amin u hple odnosu (74.3 / 24.3) dao je (posle hromatografije) naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (2%). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 7.32-6.96 (m, 8H), 6.39 (d, IH, J=l 1.7 Hz), 5.70 (m, IH), 4.61 (s, IH), 4.36 (q, 2H, J=7.1 Hz), 4.30 (s, IH), 3.54-3.38 (m, 2H), 2.90-2.76 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.52-1.22 (m, 13H), 0.89 (m, 3H) M<+>(LC/MS(ESI)): 484.3. HPLC (Uslov A), Rt: 6.55 min (HPLC čistoća: 96.6 %).
Korak b) Stvaranje ([ 2-( 3- hlorofenil) etil]{ 4-[( lZ)- dec- l- enil] benzil} amino)( okso)-sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil ([2-(3-hlorofenil)etil]{4-[(lZ)-dec-l-enil]benzil}amino)(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (69%). 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 7.29-6.99 (m, 8H), 6.37 (d, IH, J=6.7 Hz), 5.68 (m, IH), 4.93 (s, IH), 4.92 (s, IH), 3.92 (m, IH), 3.54 (m, IH), 2.88 (m, IH), 2.78 (m, IH), 2.29 (m, 2H), 1.49-1.37 (m, 2H), 1.33-1.18 (m, 10H), 0.86 (m, 3H) M-(LC/MS(ESI)): 454.2. HPLC (Uslov A), Rt: 5.96 min (HPLC čistoća: 95.9 %).
Primer277: ( r2-( 3- hlorofeninetinr4-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5- inbenzill-
amino)( okso) sirćetna kiselina
Korak a) Stvaranje 4-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5- il) benzaldehida
U rastvor 4-karboksibenzaldehid (20.0 g, 133.2 mmol) u anhidrovanom DCM (500 mL) dodaje se DIC (18.42g, 146.5 mmol). Ova mešavina mešana je na rt 30 min zatim se rastvor N-hidroksidodecanimidamid (31.41 g, 146.5 mmol) u anhidrovanom DCM (500 mL) dodaje u jednoj porciji. Rezultujuća reakciona mešavina mešana je preko noći na rt. Ova reakcija je filtrirana, dobijena čvrsta materija se opere sa DCM i rastvarač je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je zagrevan na 115°C u trajanju od 5 h u mešavini toluena (285 mL) i piridina (115 mL). Rastvarači su upareni i dobijeni ostatak prečišćen je na koloni (Si02, c-Hex/EtOAc 20/1) da se dobije naslovno jedinjenje u vidu bele čvrste supstance (24.0 g, 55%).<*>H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 10.1 (s, IH), 8.18 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.94 (d, 2H, J=8.3 Hz), 2.33 (t, 2H, J=7.4 Hz), 1.74-1.58 (m, 2H), 1.43-1.18 (m, 16H), 0.87 (m, 3H). HPLC (Uslov A), Rt: 5.83 min (HPLC čistoća: 99.6 %).
Korak b) Stvaranje N-[ 2-( 3- hlorofenil) etil]- N-[ 4-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5-
il) benzil] amina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 226 (korak a) ali koristeći 4-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzaldehid i [2-(3-hlorofenil)etil]amin dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (62%). 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 7.99 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.37 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.21-6.96 (m, 4H), 3.80 (s, 2H), 2.87-2.78 (m, 2H), 2.77-2.66 (m, 4H), 1.80-1.66 (m, 2H), 1.40-1.10 (m, 16H), 0.80 (t, J=7.2 Hz, 3H). M<+>(LC/MS(ESI)): 468.4. HPLC (Uslov A), Rt: 5.1 min (HPLC čistoća: 99.1 %).
Korake) Stvaranje etil {[ 2-( 3- hlorofenil) etil][ 4-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5-
il) benzil] amino} ( okso) acetaat
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 15 (korak b) ali koristeći N-[2-(3-hlorofenil)etil]-N-[4-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amin dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (99%).<*>H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 8.13 (dd, Jl=l .7 Hz, J2= 8.5 Hz, 2H), 7.46-7.37 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.18-6.95 (m, 2H), 4.67 (s, IH), 4.42-4.30 (m, 3H), 3.57-3.44 (m, 2H), 2.92-2.76 (m, 4H), 1.89-1.75 (m, 2H), 1.49-1.19 (m, 19H), 0.89 (t, J=7.0 Hz, 3H). M<+>(LC/MS(ESI)): 568.2. HPLC (Uslov A), Rt: 6.78 min (HPLC čistoća: 99.8 %).
Korakd) Stvaranje {[ 2-( 3- hlorofenil) etil][ 4-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5-
il) benzil] amino} ( okso) sirčetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil {[2-(3-hlorofenil)etil][4-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu belog praha (85%). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 8.08 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.94 (br s, IH), 7.36-7.26 (m, 2H), 7.20-6.91 (m, 4H), 4.86 (s, IH), 4.61 (s, IH), 3.84 (t, J=7.6 Hz, IH), 3.51 (t, J=7.6 Hz, IH), 2.91-2.67 (m, 4H), 1.80-1.65 (m, 2H), 1.41-1.09 (m, 16H), 0.80 (t, J=6.8 Hz, 3H). M"(LC/MS(ESI)): 538.0. HPLC (Uslov A), Rt: 6.21 min (HPLC čistoća: 98.4 %). Analiza izračunata za C30H38C1N3(V0.2 H20: C, 66.27; H, 7.12; N, 7.73%. Nađeno: C, 66.10; H, 7.16; N, 7.64%
Primer 278: ( r2-( 3- hlorofenil) etil1I4-( 3- undecil- 1. 2. 4- oksadiazol- 5- il) benzill-
aminoXokso) sirćetna kiselina, N- metil- D- glukamin ( t. j. l- deoksi- l-( metilamino) glucitol)
so
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 2 ali koristeći N-metil-D-glukamin i {[2-(3-hlorofenil)etil][4-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}(okso)sirćetna kiselina dao je naslovno jedinjenje u vidu bele čvrste supstance (84%). M"(LC/MS(ESI)): 538.4. HPLC (Uslov A), Rt: 6.17 min (HPLC čistoća: 99.8 %). Analiza izračunata za
C3oH3gClN304.C7Hi7N05-0.3 H20: C, 60.00; H, 7.57; N, 7.56%.Nađeno: C, 59.84; H, 7.70; N, 7.48%
Primer 279: okso I ( dR)- l- f4-( trifluorometil) fenilletil>r4-( 3- undecil- 1. 2. 4- oksadia2ol- 5-
iDbenzillaminolsirćetna kiselina
Korak a) Stvaranje N-{( lR)- l-[ 4-( trifluorometil) fenil] etil}- N-[ 4-( 3- undecil- l, 2, 4-
oksadiazoI- 5- il) benzil] amina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 226 (korak a) ali koristeći 4-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzaldehid i (lR)-l-[4-(trifluorometil)fenil]etilamin dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (71%). M<+>(LC/MS(ESI)): 502.4. HPLC (Uslov A), Rt: 5.04 min (HPLC čistoća: 99.6 %).
Korakb) Stvaranje etil okso{{( lR)- l-[ 4-( trifluorometil) fenil] etil}[ 4-( 3- undecil- l, 2, 4-
oksadiazol- 5- il) benzil] amino} acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 15 (korak b) ali koristeći N-{(1R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]etil}-N-[4-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amin dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (89%).<*>H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 8.04 (d, J=8.3 Hz, IH), 7.99 (d, J=8.3 Hz, IH), 7.64-7.55 (m, 2H), 7.50-7.38 (m, 2H), 7.30 (d, J=8.3 Hz, IH), 7.24 (d, J=8.3 Hz, IH), 5.94 (q, J=7.2 Hz, 0.5H), 5.12 (q, J=7.0 Hz, 0.5H), 4.80-4.06 (m, 4H), 2.86-2.73 (m, 2H), 1.86-1.73 (m, 2H), 1.60 (d, J=7.2 Hz, 1.5H), 1.54 (d, J=7.3 Hz, 1.5H), 1.49-1.13 (m, 19H), 0.89 (t, J-6.9 Hz, 3H). M"(LC/MS(ESI)): 600.1; M<+>(LC/MS(ESI)): 602.5. HPLC (Uslov A), Rt: 6.75 min (HPLC čistoća: 100 %).
Korak c) Stvaranje okso{{( IR)- l-[ 4-( trifluorometil) fenil] etil}[ 4-( 3- undecil- l, 2, 4-
oksadiazol- 5- il) benzU] amino} sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil okso{{(lR)-l-[4-(trifluorometil)fenil]etil}[4-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu belog praha (88%). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 7.94 (d, J=7.0 Hz, IH), 7.89 (d, J=8.1 Hz, IH), 7.56-7.44 (m, 2H), 7.37 (d,J=8.1 Hz, IH), 7.31 (d, J=8.1 Hz, IH), 7.18 (d, 8.1 Hz, IH), 7.10 (d, J=8.1 Hz, IH), 6.02 (q, J=6.5 Hz, 0.5H), 5.75 (q, J=6.5 Hz, 0.5H), 4.99 (d, J=17 Hz, 0.5H), 4.67-4.49 (m, IH), 4.14 (d, J=17 Hz, 0.5H), 2.78-2.64 (m, 2H), 1.81-1.63 (m, 2H), 1.55 (d,
J=6.4 Hz, 1.5H), 1.45 (d, J=6.5 Hz, 1.5H), 1.40-1.07 (m, 16H), 0.80 (t, J=6.8 Hz, 3H). M"
(LC/MS(ESI)): 572.3. HPLC (Uslov A), Rt: 6.21 min (HPLC čistoća: 97.9 %).
Primer 280: oksoi(( lRVl- f4-( trilfuorometinfeninetil>r4-( 3- undecil- 1. 2. 4- oksadiazol- 5-
iObenzil] amino} sirćetna kiselina.N- metil- D- glukamin ( t. j. 1- deoksi- l-( metiiamino') glucitoO so
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 2 ali koristeći N-metil-D-glukamin i okso{ {(1R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]etil} [4-(3-undecil-l ,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}sirćetna kiselina dao je naslovno jedinjenje u vidu belog praha (86%). M"
(LC/MS(ESI)): 572.4. HPLC (Uslov A), Rt: 6.18 min (HPLC čistoća: 99.2 %). Analiza izračunata za C3iH38F3N3O4.C7Hi7NO5-0.5 H20: C, 58.67; H, 7.26; N, 7.20%. Nađeno: C, 58.58; H, 7.31; N, 7.12%
Primer 281: okso([ 4-( trifluorometil) fenillf4-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5- il) benzill-
aminolsirćetna kiselina
Korak a) Stvaranje N-[ 4-( trifluorometil) fenil]- N-[ 4-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5-
il) benzil] amina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 226 (korak a) ali koristeći 4-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzaldehid i 4-(trifIuorometiI)aniline dao je naslovno
jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (76%).<!>H NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8.03 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.54 (d, J=8.3 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 2.71 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.80-1.65 (m, 2H), 1.40-1.07 (m, 16H), 0.80 (t, J=6.8 Hz, 3H). M"
(LC/MS(ESI)): 472.5; M<+>(LC/MS(ESI)): 474.2. HPLC (Uslov A), Rt: 6.78 min (HPLC čistoća: 97.5 %).
Korak b) Stvaranje etil okso{[ 4-( trifluorometil) fenil][ 4-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5-
iljbenzil] amino} acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 15 (korak b) ali koristeći N-[4-(trifluorometil)fenil]-N-[4-(3-undecil-l ,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amin dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (95%). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 8.09 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.4 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.08 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.80 (t, J=7.9 Hz, 2H), 1.88-1.72 (m, 2H), 1.51-1.17 (m, 16H), 1.04 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.89 (t, J=7.2 Hz, 3H). M"(LC/MS(ESI)): 572.3; M<+>(LC/MS(ESI)): 574.4. HPLC (Uslov A), Rt: 6.68 min (HPLC čistoća: 99.4 %).
Korak c) Stvaranje okso{[ 4-( trifluorometil) fenil] [ 4-( 3- undecil- l , 2, 4- oksadiazol- 5-
iljbenzil] amino} sir četna kisel ina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil okso{[4-(trifluorometil)fenil][4-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu belog praha (54%). 'H NMR (CDCI3,300 MHz) 8 7.98 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.0 Hz, 2H), 8.00 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J=8.0 Hz, 2H),
4.97 (s, 2H), 2.70 (t, J=7.53 Hz, 2H), 1.76-1.61 (m, 2H), 1.39-1.09 (m, 16H), 0.8 (t, J=7.0 Hz, 3H). M (LC/MS(ESI)): 472.5 (M-CO-C02); M<+>(LC/MS(ESI)): 546.4. HPLC (Uslov A), Rt: 6.12 min (HPLC čistoća: 97.5 %). Analiza izračunata za C29H34F3N3O4: C, 63.84; H, 6.28; N, 7.70%. Nađeno: C, 63.77; H, 6.32; N, 7.60%
Primer 282: okso( r4-( trifluorometinfenin[ 4-( 3- undecil- L2. 4- oksadiazol- 5-
il) benzil1amino} sžrćetna kiselina. N- metil- D- glukamin ( t. j. 1- deoksi- l-( metilamino) glucitoD so
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 2 ali koristeći N-metil-D-glukamin i okso{[4-(trifluorometil)fenil][4-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}sirćetna kiselina dao je naslovno jedinjenje u vidu belog praha (89%). M"(LC/MS(ESI)): 472.5 (M-CO-CO2). HPLC (Uslov A), Rt: 6.09 min (HPLC čistoća: 100 %). Analiza izračunata za C29H34F3N3O4.C7Hi7NO5'0.5 H20: C, 57.67; H, 6.99; N, 7.47%. Nađeno: C, 57.40; H, 7.13; N, 7.36%
Primer 283: okso({ nSVl- r4-( trifluorometil) feninetilU4-( 3- undecil- L2. 4- oksadiazol- S-il) benziI] amino} sirćetna kiselina
Koraka) Stvaranje benzil 4-[({( lS)- l-[ 4-( trilfuorometil) fenil] etil} amino)- metil] benzoata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 226 (korak a) ali koristeći benzil 4-formilbenzoate i (lS)-l-[4-(trifluorometil)fenil]etilamin dao je naslovno jedinjenje u vidu bledožutog ulja (83%). M<+>(LC/MS(ESI)): 414.3. HPLC (Uslov A), Rt: 3.77 min (HPLC čistoća: 99.1 %).
Korak b) Stvaranje benzil 4-[(( tert- alioksikarbonil){( lS)- l-[ 4-( trifluorometil) fenil]-etil} amino) metil] benzoata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 23 (korak b) ali koristeći benzil 4-[({(lS)-l-[4-(trifluorometil)fenil]etil}amino)metil]benzoate dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (90%). HPLC (Uslov A), Rt: 6.48 min (HPLC čistoća: 66.5 %).
Korake) Stvaranje tert- aliil ( lS)- l-[ 4-( trilfuorometil) fenil] etil[ 4-( 3- undecil- l, 2, 4-
oksadiazol- 5- il) benzilJkarbamata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 258 (korak a i b) ali koristeći benzil 4-[((tert-alioksikarbonil){(lS)-l-[4-(trifluorometil)fenil]etil}amino)metil]benzoat i N-hidroksidodecanimidamid dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (85%). 'H NMR (CDCb, 300 MHz) 5 8.02 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.34-7.17 (m, 4H), 4.47 (brs, IH), 4.35 (brs, IH), 2.75 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.83-1.69 (m, 2H), 1.60-1.14 (m, 29H), 0.90 (t, J=7.0 Hz, 3H). HPLC (Uslov A), Rt: 8.02 min (HPLC čistoća: 95.7 %).
Korakd) Stvaranje N-{( lS)- l-[ 4-( trijluorometil) fenil] etil}- N-[ 4-( 3- undecil- l, 2, 4-
oksadiazol- 5- il) benzil] amina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 23 (korak f) ali koristeći tert-aliil (1S)-1 -[4-(trifluorometil)feniI]etiI[4-(3-undecil-1,2,4-oksadiazoI-5-iI)benziI]karbamate i dao je hidrohloridnu so naslovnog jedinjenja. Ova soje sipana u DCM i dobijeni rastvor je opran vodenim rastvorom NaOH (1N). Rastvarač je sušen nad MgS04filtriran i uparen da se dobije naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (98%).<*>H NMR (DMSO-dć, 300 MHz) 5 10.18 (br s, 0.5H), 9.76 (br s, 0.5H), 8.1 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.90-7.79 (m, 4H), 7.75 (d, J=8.3 Hz, 2H), 4.63-4.48 (m, IH), 4.30-5.16 (m, IH), 4.04-3.90 (m, IH), 3.00 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.78-1.63 (m, 5H), 1.41-1.24 (m, 16H), 0.84 (t, J=7.3 Hz, 3H). HPLC (Uslov A), Rt: 5.59 min (HPLC čistoća: 99.5 %).
Korake) Stvaranje etilokso{{( lS)- l-[ 4-( trilfuorometil) fenil] etil}[ 4-( 3- undecil- l, 2, 4-
oksadiazol- S- iljbenzil] amino} acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 15 (korak b) ali koristeći N-{(1S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]etil}-N-[4-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amin dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (93%).
Korakf) Stvaranje okso{{( lS)- l-[ 4-( trifluorometil) fenil] etil}[ 4-( 3- undecil- l, 2, 4-
oksadiazol- 5- il) benzil] amino} sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil okso{{(lS)-l-[4-(trifluorometil)fenil]etiI}[4-(3-undecil-I,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (93%). *H NMR (DMSO-D6, 300 MHz) 5 7.80-7.60 (m, 2H), 7.45-7.16 (m, 6H), 7.02 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.36 (m, 0.3H), 4.95 (m, 0.7H), 4.55-4.23 (m, 2H), 2.59-2.48 (m, 2H), 1.40 (d, J=6.5 Hz, 2.IH), 1.35 (d, J=6.5 Hz, 0.9H), 1.19-0.90 (m, 16H), 0.65 (t, J=6.9 Hz, 3H).M(LC/MS(ESI)): 572.3; M<+>(LC/MS(ESI)): 573.9. HPLC (Uslov A), Rt: 7.29 min (HPLC čistoća: 100%).
Primer 284: okso! (( 1SV1 - r4-( trifluorometinfenilletiU f4-( 3- undecil- l , 2, 4- oksadiazol- 5-
iDbenzinaminolsirćetna kiselina. N- metil- D- glukamin ( t. i. 1- deoksi- l-( metilamino) glucitol') so
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 2 ali koristeći N-metil-D-glukamin i okso{ {(1S)-1 -[4-(trifluorometil)feni ljetil} [4-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}sirćetna kiselina dao je naslovno jedinjenje u vidu bele čvrste supstance (92%).
MXLC/MS(ESI)): 572.3; M<+>(LC/MS(ESI)): 574.3. HPLC (Uslov A), Rt: 7.32 min (HPLC čistoća: 98.7 %). Analiza izračunata za C3,H38F3N3O4.C7Hi7NO5'0.9 H20: C, 58.14; H, 7.29; N, 7.14%. Nađeno: C, 58.18; H, 7.27; N, 7.19%
Primer 285: r( 3- hlorobenzil)( 4- dec- l- inilbenzil) amino]( okso) sirćetna kiselina
Korak a) Stvaranje N-( 3- hlorobenzil)- N-( 4- dec- l- inilbenzil) amina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 226 (korak a) ali koristeći 4-dec-l-inilbenzaldehid i 3-hlorobenzilamin dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (60%). 'HNMR (CDC13, 300 MHz) 8 7.37-7.19 (m, 8H), 3.75 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.37 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.64-1.52 (m, 2H), 1.48-1.37 (m, 2H), 1.36-1.19 (m, 8H), 0.91-0.81 (m, 3H). M<+>(LC/MS(ESI)): 368.4. HPLC (Uslov A), Rt: 4.60 min (HPLC čistoća: 84.1 %).
Korak b) Stvaranje etil [( 3- hlorobenzil)( 4- dec- l- inilbenzil) amino]( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 15 (korak b) ali koristeći N-(3-hlorobenzil)-N-(4-dec-l-inilbenzil)amin dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (52%). 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 7.21-7.12 (m, 2H), 7.11-7.00 (m, 3H), 6.99-6.84 (m, 3H), 4.25 (s, IH), 4.22 (s, IH), 4.18-4.04 (m, 4H), 2.19 (t, 2H), 1.52-0.95 (m, 15H), 0.69 (t, J=6.9 Hz, 3H). HPLC (Uslov A), Rt: 6.35 min (HPLC čistoća: 95.4 %).
Korak c) Stvaranje [( 3- hlorobenzil)( 4- dec- l- inilbenzil) amino)'( okso) sir četna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil [(3-hlorobenzil)(4-dec-l-inilbenzil)amino](okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (92%). 'H NMR (CD3OD, 300 MHz) 8 7.49-7.04 (m, 8H), 4.50 (s, 4H), 2.43 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.71-1.25 (m, 12H), 0.94 (t, J=7.0 Hz, 3H). M'(LC/MS(ESI)): 438.1
HPLC (Uslov A), Rt: 5.73 min (HPLC čistoća: 96.1 %).Analiza izračunata za C26H3oClN03-0.3 H20: C, 70.12; H, 6.92; N, 3.14%. Nađeno: C, 69.95; H, 6.73; N, 3.01%
Primer286: [( 3- hlorobenzil)( 4- dec- l- inilbenzi0amino1( okso) sirćetna kiselina. N- metil-D- glukamin ( t. j. l- deoksi- l-( metilamino) glucitol) so
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 2 ali koristeći N-metil-D-glukamin i [(3-hlorobenzil)(4-dec-l-inilbenzil)amino](okso)sirćetna kiselina dao je naslovno jedinjenje u vidu belog praha (78%). M"(ESI): 438.0; M<+>(ESI): 440.2. HPLC (Uslov A), Rt: 5.70 min (HPLC čistoća: 98.3 %). Analiza izračunata za C26H3oClN03.C7Hi7N05-0.3 H20: C, 61.87; H, 7.49; N, 4.37%. Nađeno: C, 61.59; H, 7.48; N,4.29%
Primer 287: [[ 2-( 3- hlorofenil') etil1( 4- oct- l- inilbenzil') amino1( okso) sirćetna kiselina
Korak a) Stvaranje 4- oct- l- inilbenzaldehida
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 275 (korak a) ali koristeći 4-bromobenzaldehid i 1-octin dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (84%).<*>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 9.97 (s, IH), 7.78 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.51 (d, 2H, J=8.3 Hz), 2.42 (t, 2H, J=7.0 Hz), 1.67-1.54 (m, 2H), 1.50-1.24 (m, 6H), 0.89 (m, 3H). M<+>(LC/MS(ESI)): 215.4. HPLC (Uslov A), Rt: 5.17 min (HPLC čistoća: 78.6 %).
Korak b) Stvaranje N-[ 2-( 3- hlorofenil) etil]- N-( 4- oct- l- inilbenzil) amina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak a) ali koristeći 4-oct-l-inilbenzaldehid i [2-(3-hlorofenil)etil]amin dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (62%). 'HNMR (CDCl3, 300 MHz) 8 7.26 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.19-7.08 (m, 5H), 7.03-6.96 (m, IH), 3.71 (s, 2H), 2.83-2.67 (m, 2H), 2.32 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.63-1.44 (m, 2H), 1.44-1.31 (m, 2H), 1.31-1.15 (m, 6H), 0.83 (t, J=8.3 Hz, 3H). M<+>(LC/MS(ESI)): 354.4. HPLC (Uslov A), Rt: 4.31 min (HPLC čistoća: 97.5 %).
Korak c) Stvaranje etil [[ 2-( 3- hlorofenil) etil]( 4- oct- l- inilbenzil) amino]( okso)- acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 15 (korak b) ali koristeći N-[2-(3-hlorofenil)etiI]-N-(4-oct-l-inilbenzil)amin dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (81%). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 7.39 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.29-6.91 (m, 6H), 4.59 (s, IH), 4.41-4.25 (m, 3H), 3.53-3.35 (m, 2H), 2.82 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.41 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.69-1.55 (m, 2H), 1.54-1.25 (m, 9H), 0.90 (t, J=6.9 Hz, 3H). M<+>(LC/MS(ESI)): 454.3
HPLC (Uslov A), Rt: 5.92 min (HPLC čistoća: 99.8 %).
Korak d) Stvaranje [[ 2-( 3- hlorofenil) etil]( 4- oct- l- inilbenzil) amino]( okso) sirćetna
kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil [[2-(3-hlorofenil)etil](4-oct-l-inilbenzil)amino](okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (96%). 'H NMR (CD3OD, 300 MHz) 8 7.39-6.85 (m, 8H), 4.49 (s, IH), 4.32 (s, IH), 3.48-3.28 (m, 2H), 2.78 (t, J=7.6 Hz, IH), 2.66 (t, J=7.5 Hz, IH), 2.30 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.59-1.10 (m, 8H), 0.80 (t, J=6.9 Hz, 3H). M"(LC/MS(ESI)): 424.2 HPLC (Uslov A), Rt: 5.31 min (HPLC čistoća: 99.7 %). Analiza izračunata za C2SH28C1N03-O.l H20: C, 70.20; H, 6.64; N, 3.27%. Nađeno: C, 69.97; H, 6.76; N, 3.20%
Primer 288: [ r2-( 3- hlorofenil) etin( 4- oct- l- inilbenzil) amino]( okso) sirćetna kiselina, N-metil- D- glukamin ( t. j. l- deoksi- l-( metilamino) glucitoO so
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 2 ali koristeći N-metil-D-glukamin i [[2-(3-hlorofeniI)etil](4-oct-l-inilbenzil)amino](okso)sirćetna kiselina dao je naslovno jedinjenje u vidu bele čvrste supstance (92%). M"(LC/MS(ESI)): 424.3. HPLC (Uslov A),
Rt: 5.32 min (HPLC čistoća: 99.7 %). Analiza izračunata za C^H^CiNCb^HnNOs-O.S H20: C, 60.99; H, 7.36; N, 4.45%. Nađeno: C, 60.98; H, 7.46; N, 4.40%
Primer 289: i( 4- dec- l- inilbenzil) r4-( trifluorometil) fenillaminoKokso) sirćetna kiselina
Korak a) Stvaranje N-( 4- dec- l- inilbenzil)- N-[ 4-( trifluorometil) fenil] amina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 226 (korak a) ali koristeći 4-dec-l-inilbenzaldehid i 4-(trifluorometil)aniline dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (50%). 'H NMR (CDC13,300 MHz) 8 7.32 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.21-7.13 (m, 2H), 6.50 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H), 2.32 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.60-1.43 (m, 2H), 1.43-1.31 (m, 2H), 1.30-1.11 (m, 8H), 0.87-0.75 (m, 3H). M"(LC/MS(ESI)): 386.4. HPLC (Uslov A), Rt: 6.43 min (HPLC čistoća: 82.6 %).
Korak b) Stvaranje tert- aliil {( 4- dec- l- inilbenzil)[ 4-( trifluorometil) fenil] amino}-( okso) acetat
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 15 (korak b) ali koristeći N-(4-dec-l-inilbenzil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]amin i tert-aliil hloro(okso)acetat dao je naslovno
jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (27%). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 7.58 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.12 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.01 (s, 2H), 2.38 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.65-1.69 (m, 2H), 1.49-1.37 (m, 2H), 1.37-1.22 (m, 8H), 1.17 (s, 9H), 0.87 (t, J=6.8 Hz, 3H). M<+>(LC/MS(ESI)): 460.1 (M-r-Bu). HPLC (Uslov A), Rt: 6.52 min (HPLC čistoća: 97.1 %).
Korak c) Stvaranje {( 4- dec- l- inilbenzil)[ 4-( trifluorometil) fenil] amino}( okso) sirćetna
kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 15 (korak c) ali koristeći tert-aliil {(4-dec-l-inilbenzil)[4-(trifluorometil)fenil]amino}(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu žute pene (60%). 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 7.65 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 5.76 (s, IH), 4.96 (s, 2H), 2.38 (t, 2H), 1.59-1.45 (m, 2H), 1.44-1.15 (m, 12H), 0.84 (t, J=6.7 Hz, 3H). M'(ESI): 458. HPLC (Uslov A), Rt: 5.70 min (HPLC čistoća: 94.6<%>)<.>
Primer 290: (( 4- dec- l- inilbenzil){ l- r4-( trifluorometil) fenilletil) amino)( okso) sirćetna
kiselina
Korak a) Stvaranje N-( 4- dec- l- inilbenzil)- N-{ l-[ 4-( trifluorometil) fenil] etil} amina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 226 (korak a) ali koristeći 4-dec-l-inilbenzaldehid i l-[4-(trifluorometil)fenil]etanamin dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (54%). M<+>(ESI): 416.2. HPLC (Uslov A), Rt: 4.67 min (HPLC čistoća: 87.6 %).
Korak b) Stvaranje etil (( 4- dec- l- inilbenzil){ l-[ 4-( trifluorometil) fenil] etil}-
amino) ( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 15 (korak b) ali koristeći N-(4-dec-l-inilbenzil)-N-{l-[4-(trifluorometil)fenil]etil}amin dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (60%). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 7.63-7.52 (m, 2H), 7.43-7.34 (m, 2H), 7.32-7.20 (m, 2H), 7.07-6.95 (m, 2H), 5.81 (m, 0.5H), 5.03 (m, 0.5H), 4.77-3.86 (m, 4H), 2.38 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.66-1.21 (m, 18H), 0.88 (t, J=7.1 Hz, 3H). M<+>(ESI): 516.2. HPLC (Uslov A), Rt: 6.38 min (HPLC čistoća: 98.2 %).
Korak c) Stvaranje (( 4- dec- l- inilbenzil){ l-[ 4-( trifluorometil) fenil] etil} amino)-( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil ((4-dec-l-inilbenzil){ l-[4-(trifluorometil)fenil]etil}amino)(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (85%).<*>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 7.53-7.39 (m, 2H), 7.38-7.18 (m, 2H), 7.10-6.70 (m, 3H), 6.78 (d, J=8.3 Hz, IH), 5.24 (q, J=7.2 Hz, 0.4H), 4.93 (q, J=7.2 Hz, 0.6H), 4.39-4.15 (m, 1.4H), 4.00-3.89 (m, 0.6H), 2.20-2.13 (m, 2H), 1.41-0.96 (m, 15H), 0.66 (t, J=7.1 Hz, 3H). M (LC/MS(ESI)): 486.3. HPLC (Uslov A), Rt: 5.76 min (HPLC čistoća: 98.2 %). Analiza izračunata za C28H32F3NCVI.O H20: C, 66.52; H, 6.78; N, 2.77%. Nađeno: C, 66.73; H, 6.82; N, 2.72%
Primer 291: (( 4- dec- l- inilbenzil)( l-[ 4-( trifluorometil) fenil1etil>amino)( okso) sirćetna
kiselina, N- metil- D- glukamin ( t. j. l- deoksi- l-( metilamino) glucitol) so
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 2 ali koristeći N-metil-D-glukamin i ((4-dec-l-inilbenzil){l-[4-(trifluorometil)fenil]etil}amino)(okso)-sirćetna kiselina dao je naslovno jedinjenje u vidu bele čvrste supstance (84%). M"(LC/MS(ESI)): 486.1. HPLC (Uslov A), Rt: 5.79 min (HPLC čistoća: 98.3 %). Analiza izračunata za
C2gH32F3NO3.C7H,7NO5-1.0 H20: C, 59.99; H, 7.33; N, 4.00%. Nađeno: C, 60.22; H, 7.37; N, 3.96%
Primer 292: {( l- metil- l-[ 4-( trifluorometil) feninetil|[ 4-( 3- undecil- 1. 2. 4- oksadiazol- 5-
iObenzillaminoHokso) sirćetna kiselina
Korak a) Stvaranje N-{ 1- metil- l-[ 4-( trifluorometil) fenil] etil} acetamida
U hladan (0°C) rastvor H2S04(2.68 g, 27.3 mmol) in CH3CN (91 mL) dodaje se kap po kap rastvora 2-(4-(trifluorometil)-fenil)-2-propanol (1.86 g, 9.1 mmol) u CH3CN (9.1 mL). Rezultujuća reakciona mešavina mešana je na 0°C lh zatim na rt for 23 h. Rastvarač je uparen u vakuumu i dodaje se H20 (20 mL). Mešavina se ekstrahuje sa Et20 (2x 50mL) i kombinovani organski slojevi se operu sa H20 (2x 20 mL), vodenim rastvorom NaOH (1N) (2x 20 mL), suše nad MgS04, filtriraju i uparavaju da se dobije naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (2.00 g, 90%). 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 7.69 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.3 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.79 (s, 6H). HPLC (Uslov A), Rt: 3.18 min (HPLC čistoća: 97.2 %).
Korak b) Stvaranje 1 - metil- 1 -[ 4-( trifluorometil) fenil] etilamina
U rastvor N-{ 1 -metil-1 -[4-(trifluorometil)fenil]etil}acetamida (2.0 g, 8.16 mmol) etilen glikolu (5 mL) dodaje se KOH (3.66 g, 8.16 mmol) i rezultujuća mešavina se zagreva 48 h nal70°C. Posle hlađenja do rt, ova reakciona mešavina ekstrahovana je sa Et20 (3x 20 mL). Kombinovani organski slojevi se operu vodom (4x), suše nad MgS04, filtriraju i uparavaju da se dobije bezbojno ulje. Ovo ulje je rastvoreno u Et20 (30 mL) i dodaje se zasićeni rastvor HCl u Et20 (10 mL). Uzima se beli talog, opere se sa Et20 (3x 10 mL) i suši u vakuumu. Ova čvrsta supstanca se onda sipa u Et20 (50 mL) i dodaje se 1N vodeni rastvor NaOH (20 mL). Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa Et20. Kombinovani organski slojevi se operu vodom (2x 20 mL), suše nad MgS04, filtriraju i uparavaju da se dobije naslovno jedinjenje kao bezbojno ulje (1.2 g, 72 %). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 7.60-7.46 (m, 4H), 1.53 (br s, 2H), 1.43 (s, 6H). HPLC (Uslov A), Rt: 1.73 min (HPLC čistoća: 94.0 %).
Korak c) Stvaranje N-{ l- metil- l-[ 4-( trifluorometil) fenil] etil}- N-[ 4-( 3- undecil- l, 2, 4-
oksadiazol- 5- il) benzil]' amina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 226 (korak a) ali koristeći 4-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzaldehid i 1-metil-l-[4-(trifluorometil)fenil]etilamin dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (78%).<!>H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 8.07 (d,3=1. 9Hz, 2H), 7.73-7.59 (m, 4H), 7.49 (d, J=8.3 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.80 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.89-1.74 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.47-1.17 (m, 19H), 0.88 (t, J=7.0 Hz, 3H). M<+>(LC/MS(ESI)): 516.3. HPLC (Uslov A), Rt: 5.02 min (HPLC čistoća: 98.2 %).
Korak d) Stvaranje etil {{ l- metil- l-[ 4-( trifluorometil) fenil] etil}[ 4-( 3- undecil- l, 2, 4-
oksadiazol- 5- il) benzil] amino} ( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 15 (korak b) ali koristeći N-{l-metil-l-[4-(trifluorometil)fenil]etil}-N-[4-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benziI]amin dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (87%).<*>H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 8.15 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.70-7.50 (m, 4H), 7.42 (d, J=8.3 Hz, 2H), 4.92-4.75 (m, 2H), 4.31-4.18 (m, 1.3H), 3.65-3.52 (m, 0.7H), 2.79 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.91-1.75 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.48-1.00 (m, 19H), 0.87 (t, J=7.0 Hz, 3H). M"(LC/MS(ESI)): 614.2; M<+>(LC/MS(ESI)): 616.4. HPLC (Uslov A), Rt: 6.64 min (HPLC čistoća: 99.7 %).
Korake) Stvaranje {{ l- metil- l-[ 4-( trifluorometil) fenil] etil}[ 4-( 3- undecil- l, 2, 4-
oksadiazol- 5- il) benzil]' amino}( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil {{1-metil-l-[4-(trifluorometil)fenil]etiI}[4-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojne pene (94%).<*>H NMR (CD3OD, 300 MHz) 8 8.08 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 2.80 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.82-1.48 (m, 8H), 1.40-1.10 (m, 16H), 0.89 (t, J=7.0 Hz, 3H). M"(LC/MS(ESI)): 586.2. HPLC (Uslov A), Rt: 6.21 min (HPLC čistoća: 99.6 %). Analiza izračunata za C32H4oF3N304-0.2 H20: C, 65.00; H, 6.89; N, 7.11%. Nađeno: C, 64.64; H, 6.69; N, 6.84%
Primer 293: (( l- metil- l- r4-( trifluorometil) fenilletil) r4-( 3- undecil- 1. 2. 4- oksadiazol- 5-
inbenziHamino)( okso) sirćetna kiselina.N- metil- D- glukamin ( t. j. 1- deoksi- l-( metilamino) glucitoD so
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 2 ali koristeći N-metil-D-glukamin i {{l-metil-l-[4-(trifluorometil)fenil]etil}[4-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-iI)benzil]amino}(okso)sirćetna kiselina dao je naslovno jedinjenje u vidu belog praha (95%). M-(LC/MS(ESI)): 586.3. HPLC (Uslov A), Rt: 6.22 min (HPLC čistoća: 99.9 %). Analiza izračunata za CsiH^FsNsCM.CvHnNOs-l.S H20: C, 57.84; H, 7.47; N, 6.92%.
Nađeno: C, 57.79; H, 7.46; N, 6.88%
Primer 294: ( r2-( 3- hlorofenil) etillI, 4-( 3- oktil- 1. 2. 4- oksadiazol- 5- il) benzil1- amino>-( okso) sirćetna kiselina
Koraka) Stvaranje 4-( 3- oktil- l, 2, 4- oksadiazol- 5- il) benzaldehid
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 277 (korak a) ali koristeći 4-karboksibenzaldehid i N-hidroksinonanimidamid dao je naslovno jedinjenje kao čvrstu supstancu bež boje (34%). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 10.1 (s, IH), 8.29 (d, 2H, J=8.3 Hz), 8.03 (d, 2H, J=8.3 Hz), 2.81 (t, 2H, J=7.4 Hz), 1.86-1.75 (m, 2H), 1.46-1.21 (m, 10H), 0.87 (m, 3H). HPLC (Uslov A), Rt: 5.16 min (HPLC čistoća: 95.4 %).
Korak b) Stvaranje N-[ 2-( 3- hlorofenil) etil]- N-[ 4-( 3- oktil- l, 2, 4- oksadiazol- 5-
iljbenzil] amina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 226 (korak a) ali koristeći 4-(3-oktil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzaldehid i [2-(3-hlorofenil)etil]amin dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (76%). 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 8.06 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.23-7.00 (m, 4H), 3.88 (s, 2H), 2.95-2.68 (m, 6H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.41-1.20 (m, 10H), 0.87 (t, J=7.1 Hz, 3H). M<+>(LC/MS(ESI)): 426.4. HPLC (Uslov A), Rt: 4.35 min (HPLC čistoća: 99.6 %).
Korake) Stvaranje etil {[ 2-( 3- hlorofenil) etil][ 4-( 3- oktil- l, 2, 4- oksadiazol- 5-
iljbenzil] amino} ( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 15 (korak b) ali koristeći N-[2-(3-hlorofenil)etil]-N-[4-(3-oktil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amin dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (59%). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 8.05 (dd, J 1=8.3 Hz, J2=l .5 Hz, 2H), 7.37-7.39 (m, 2H), 7.18-7.12 (m, 2H), 7.09-6.87 (m, 2H), 4.59 (s, IH), 4.43-4.22 (m, 3H), 3.48-3.35 (m, 2H), 2.84-2.68 (m, 4H), 1.80-1.68 (m, 2H), 1.38-1.14 (m, 13H), 0.87 (t, J=7.0 Hz, 3H). M'(LC/MS(ESI)): 524.4; M<+>(LC/MS(ESI)): 526.4. HPLC (Uslov A), Rt: 6.06 min (HPLC čistoća: 99.8 %).
Korak d) Stvaranje {[ 2-( 3- hlorofenil) etil] [ 4-( 3- oktil- l, 2, 4- oksadiazol- 5- il) benzil]-amino}( okso) sirčetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil {[2-(3-hlorofenil)etil][4-(3-oktil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (79%).<*>H NMR (CD3OD, 300 MHz) 5 8.14 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.60-7.49 (m, 2H), 7.34-7.09 (m, 4H), 4.72 (s, 1.2H), 4.57 (s, 0.8H), 3.67-3.49 (m, 2H), 3.03-2.76 (m, 4H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.51-1.24 (m, 10H), 0.89 (t, J=7.0 Hz, 3H). M-(LC/MS(ESI)): 496.3. HPLC (Uslov A), Rt: 5.48 min (HPLC čistoća: 100 %). Analiza izračunata za C27H32CIN3CVO.5 H20: C, 63.96; H, 6.56; N, 8.29%.
Nađeno: C, 63.96; H, 6.59; N, 8.20%
Primer 295: ir2-( 3- hlorofeninetinr4-( 3- oktil- L2. 4- oksadiazol- 5- il) benzillaminol-( okso) sirćetna kiselina, N- metil- D- glukamin ( t. j. l- deoksi- l-( metilamino) glucitoO so
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 2 ali koristeći N-metil-D-glukamin i {[2-(3-hlorofenil)etil][4-(3-oktil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}(okso)sirćetna kiselina dao je naslovno jedinjenje u vidu bele čvrste supstance (68%). M'(LC/MS(ESI)): 496.2. HPLC (Uslov A), Rt: 5.51 min (HPLC čistoća: 99.4 %). Analiza izračunata za C27H32C1N304.C7H,7N05-1.5 H20: C, 56.70; H, 7.28; N, 7.78%. Nađeno: C, 56.83; H, 7.48; N, 7.77%
Primer 296: (|" 4-( 3- oktil- l, 2, 4- oksadiazol- 5- il) benzil][ 4-( trifluorometil) benzillaminoi-( okso) sirćetna kiselina
Korak a) Stvaranje N-[ 4-( 3- oktil- l, 2, 4- oksadiazol- 5- il) benzil]- N-[ 4-( trifluorometil)~
benzil] amina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 223 (korak b) ali koristeći 4-(3-oktil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzaIdehid i 4-(trifluorometil)benzilamin dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (49%). M<+>(LC/MS(ESI)): 446.4.
Korak b) Stvaranje etil {[ 4-( 3- oktil- l, 2, 4- oksadiazol- 5- il) benzil][ 4-( trifluorometil)-benzil] amino} ( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 15 (korak b) ali koristeći N-[4-(3-oktil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]-N-[4-(trifluorometil)benzil]amin dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (89%). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 8.05 (d, J=8.3 Hz, IH), 8.02 (d, J=8.3 Hz, IH), 7.60-7.49 (m, 2H), 7.39-7.22 (m, 4H), 4.50 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.34-4.23 (m, 2H), 2.78-2.67 (m, 2H), 1.82-1.66 (m, 2H), 1.42-1.11 (m, 13H), 0.81 (t, J=7.2 Hz, 3H). M"(LCVMS(ESI)): 544.3; M<+>(LC/MS(ESI)): 546.2. HPLC (Uslov A), Rt: 5.98 min (HPLC čistoća: 98.5 %).
Korak c) Stvaranje {[ 4-( 3- oktil- l, 2, 4- oksadiazol- 5- il) benzil][ 4-( trifluorometil) benzil]-amino}( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil {[4-(3-oktil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzil][4-(trifluorometil)benzil]amino}(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (90%).<*>H NMR (CD3OD, 300 MHz) 8 8.16-8.04 (m, 2H), 7.71-7.38 (m, 6H), 4.66 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 2.80 (m, 2H), 1.91-1.76 (m, 2H), 1.52-1.25 (m, 10H), 0.91 (t, J=7.0 Hz, 3H). M"(LC/MS(ESI)): 516.2. HPLC (Uslov A), Rt: 5.45 min (HPLC čistoća: 98.3 %). Analiza izračunata za C27H30F3N3O4'0.2 H20: C, 62.23; H, 5.88; N, 8.06%. Nađeno: C, 62.10; H, 6.04; N, 7.87%
Primer 297: ( f4-( 3- oktil- 1. 2. 4- oksadiazol- 5- il) benzinr4-( trifluorometil) benzil] amino>-( okso) sirćetna kiselina. N- metil- D- glukamin ( t. j. l- deoksi- l-( metilamino) glucitol) so
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 2 ali koristeći N-metil-D-glukamin i {[4-(3-oktil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benziI][4-(trifluorometil)benzil]-amino}(okso)sirćetna kiselina dao je naslovno jedinjenje u vidu bele čvrste supstance (82%). M"(LC/MS(ESI)): 516.3. HPLC (Uslov A), Rt: 5.43 min (HPLC čistoća: 98.6 %). Analiza izračunata za C27H3oF3N304.C7H,7N05'1.0 H20: C, 55.88; H, 6.76; N, 7.67%. Nađeno: C, 55.54; H, 6.79; N, 7.55%
Primer 298: (( r4-( dodeciloksi)- l- natfillmetil)[ 4-( trifluorometil) benzillaminol-( okso) sirćetna kiselina
Koraka) Stvaranje 4-( dodeciloksi)- l- naftaldehida
U rastvor 1-bromodecana (10.0 g, 40.12 mmol) i 4-hidroksi-l-naftaldehida (6.29 g, 36.5 mmol) u anhidrovanom DMF (150 mL) dodaje se NaOMe (2.38 g, 44.1 mmol). Ova mešavina mešana je na 50°C u trajanju od 5 h. Ova reakciona mešavina ohlađena je na rt i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je rastvoren u EtOAc i opere se slanim rastvorom (3x), suši nad MgS04, filtrira i koncentruje pod smanjenim pritiskom da se dobije narandžasta čvrsta supstanca. Prečišćavanje hromatografijom (Si02, c-Hex/EtOAc 9/1) daje naslovni proizvod u vidu praha bež boje (11.12 g, 81%).<*>H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 10.2 (s, IH), 9.29 (d, IH, J=8.7 Hz), 8.35 (d, IH, J=8.7 Hz), 7.90 (d, IH, J=8.3 Hz), 7.69 (m, IH), 7.57 (m, IH), 6.90 (d, IH, J=7.9 Hz), 4.23 (t, 2H, J=6.4 Hz), 2.01-1.79 (m, 2H),1.68-1.48 (m, 2H), 1.45-1.20 (m, 16H), 0.87 (m, 3H). HPLC (Uslov A), Rt: 6.61 min (HPLC čistoća: 85.8 %).
Korak b) Stvaranje N-{[ 4-( dodeciloksi)- l- naftil] metil}- N-[ 4-( trifluorometil)-benzil] amina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 226 (korak a) ali koristeći 4-(dodeciloksi)-l-naftaldehid i 4-(trifluorometil)benzilamin dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (66%). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 8.20 (d, J=7.9 Hz, IH), 7.91 (d, J=7.9 Hz, IH), 7.76-7.41 (m, 6H), 7.32 (d, J=7.5 Hz, IH), 6.72 (d, J=7.5 Hz, IH), 4.19-4.11 (m,4H),3.63 (s, 2H), 1.96-1.84 (m, 2H), 1.63-1.47 (m, 2H), 1.45-1.20 (m, 16H), 0.87 (t, J=6.8 Hz, 3H). HPLC (Uslov A), Rt: 5.41 min (HPLC čistoća: 100 %).
Korake) Stvaranje etil {{[ 4-( dodeciloksi)- l- naftil] metil}[ 4-( trifluorometil)-benzilj amino) ( okso) acetaa
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 15 (korak b) ali koristeći N-{[4-(dodeciloksi)-l -naftil]metil}-N-[4-(trifluorometil)benzil]amin dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (88%).<]>H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 8.20 (d, J=7.5 Hz, IH), 7.91 (d, J=8.0 Hz, 0.5H), 7.76 (m, 0.5H), 7.60-7.44 (m, 4H), 7.28 (m, 1.5H), 7.19 (t, J=8.3 Hz, IH), 7.02 (d, J=7.9 Hz, 0.5H), 6.72 (d, J=7.9 Hz, 0.5H), 6.68 (d, J=7.9 Hz, 0.5H), 4.93 (s, IH), 4.79 (s, IH), 4.52 (s, IH), 4.40-4.23 (m, 3H), 4.11 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.40-1.15 (m, 2IH), 0.87 (t, J=6.9 Hz, 3H). HPLC (Uslov A), Rt: 6.98 min (HPLC čistoća: 96.6 %).
Korak d) Stvaranje {{[ 4-( dodeciloksi)- l- naftil] metil}[ 4-( trifluorometil) benzil]-amino} ( okso) sir četna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil {{[4-(dodeciloksi)-l-naftil]metil}[4-(trifluorometil)benzil]amino}(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu belog praha (67%). 'H NMR (CD3OD, 300 MHz) 8 8.30-8.19 (m, IH), 8.00-7.91 (m, IH), 7.61-7.26 (m, 6H), 7.21-7.09 (s, IH), 4.98 (s, 2H), 4.54 (s, IH), 4.46 (s, IH), 4.17 (m, 2H), 2.05-1.88 (m, 2H), 1.71-1.55 (m, 2H), 1.55-1.21 (m, 16H), 0.91 (t, J=6.8 Hz, 3H). M"(LC/MS(ESI)): 570.2. HPLC (Uslov A), Rt: 6.44 min (HPLC čistoća: 100%).
Primer 299: ({[ 4-( dodeciloksi)- l- naftillmetil)[ 4-( trilfuorometil) benzil] amino)-( okso) sirćetna kiselina, N- metil- D- glukamin ( t. j. l- deoksi- l-( metilamino) glucitol) so
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 2 ali koristeći N-metil-D-glukamin i {{[4-(dodeciloksi)-l-naftil]metil}[4-(trifluorometil)benzil]amino}(okso)sirćetna kiselina dao je naslovno jedinjenje kao čvrstu supstancu ružičaste boje (68%). M"(LC/MS(ESI)): 570.3. HPLC (Uslov A), Rt: 6.45 min (HPLC čistoća: 99.7 %). Analiza izračunata za C33H40F3NO4.C7H17NO5-I.5 H20: C, 60.52; H, 7.62; N, 3.53%. Nađeno: C, 60.71; H, 7.50; N, 3.56%
Primer 300: [( 4- bromobenzil)( 4- oct- l- inilbenzil) amino1( okso) sirćetna kiselina
Korak a) Stvaranje N-( 4- bromobenzil)- N-( 4- oct- l- inilbenzil) amina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 226 (korak a) ali koristeći 4-oct-l-inilbenzaldehid i 4-bromobenzilamin dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (86%). 'HNMR (CDC13, 300 MHz) 8 7.47 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.30-7.19 (m, 4H), 3.78 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.42 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.69-1.55 (m, 2H), 1.54-1.42 (m, 2H), 1.42-1.27 (m, 4H), 0.93 (t, J=6.8 Hz, 3H). M<+>(LC/MS(ESI)): 384.4 HPLC (Uslov A), Rt: 4.18 min (HPLC čistoća: 97.6 %).
Korak b) Stvaranje etil [( 4- bromobenzil)( 4- oct- l- inilbenzil) amino)]( okso) acetat
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 15 (korak b) ali koristeći N-(4-bromobenzil)-N-(4-oct-l-inilbenzil)amin dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (93%). 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 7.56-7.44 (m, 2H), 7.45-7.34 (m, 2H), 7.22-7.06
(m, 4H), 4.51-4.23 (m, 6H), 2.49-2.37 (m, 2H), 1.75-1.56 (m, 2H), 1.54-1.24 (m, 9H), 0.92 (t, J=7.0 Hz, 3H). HPLC (Uslov A), Rt: 98.9 min (HPLC čistoća: 95.2 %).
Korake) Stvaranje [( 4- bromobenzil)( 4- oct- l- inilbenzil) amino]( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil [(4-bromobenzil)(4-oct-l-inilbenzil)amino](okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (87%).<!>H NMR (CD3OD, 300 MHz) 8 7.57-7.47 (m, 2H), 7.39-7.31 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 2H), 7.18-7.11 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 2.42 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.69-1.30 (m, 8H), 0.96 (t, J=7.0 Hz, 3H). M"(LC/MS(ESI)): 455.8. HPLC (Uslov A), Rt: 5.28 min (HPLC čistoća: 98.7 %).
Primer 301: [| 4- f( dodecilamino) karbonil1benzil}( 2- hidroksi- l- feniletil) aminol-( okso) sirćetna kiselina
Korak a) Stvaranje N- dodecil- 4-{[( 2- hidroksi- l- feniletil) amino] metil} benzamida
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 226 (korak a) ali koristeći N-dodecil-4-formilbenzamid i 2-amino-2-feniletanol dao je naslovno jedinjenje u vidu belog praha (83%). 'H NMR (CD3OD, 300 MHz) 8 7.79 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.44-7.26 (m, 7H), 3.85-3.56 (m, 5H), 3.39 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.71-1.58 (m, 2H), 1.47-1.25 (m, 18H), 0.92 (t, J=6.8 Hz, 3H) M7LC/MS(ESI)): 437.5; M<+>(LC/MS(ESI)): 439.6
HPLC (Uslov A), Rt: 4.26 min (HPLC čistoća: 98.8 %).
Korak b) Stvaranje 4-[( 2, 3- diokso- 5- fenilmorfolin- 4- il) metil]- N- dodecilbenzamida
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 15 (korak b) ali koristeći N-dodecil-4-([(2-hidroksi-l-feniletil)amino]metil}benzamid dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (39%). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 7.66 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.41-7.31 (m, 3H), 7.19 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.15-7.05 (m, 2H), 6.17 (t, J=6.0 Hz, IH), 5.43 (s, 0.5H), 5.38 (s, 0.5H), 4.64-4.47 (m, 2H), 4.41-4.31 (m, IH), 3.77 (s, 0.5H), 3.72 (s, 0.5H), 3.37 (m, 2H), 1.61-1.48 (m, 2H), 1.38-1.09 (m, 18H), 0.81 (t, J=7.1 Hz, 3H). M"
(LC/MS(ESI)): 491.4; M<+>(LC/MS(ESI)): 493.4. HPLC (Uslov A), Rt: 5.48 min (HPLC čistoća: 98.8 %).
Korak c) Stvaranje [{ 4-[( dodecilamino) karbonil] benzil}( 2- hidroksi- l- feniletil)-amino] ( okso) sir četna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći 4-[(2,3-diokso-5-fenilmorfolin-4-il)metil]-N-dodeciIbenzamid dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (87%). 'H NMR (CDCl3,300 MHz) 8 7.54 (m, 2H), 7.31-7.20 (m, 3H), 7.15-6.91 (m, 4H), 6.02 (br s, IH), 5.30 (d, J=14.6 Hz, IH), 4.56-4.20 (m, 3H), 3.63 (d, J=14.6 Hz, IH), 3.26 (m, 2H), 1.51-1.35 (m, 2H), 1.32-0.97 (m, 18H), 0.70 (t, J=6.9 Hz, 3H). M (LC/MS(ESI)): 509.4; M<+>(LC/MS(ESI)): 511.4. HPLC (Uslov A), Rt: 5.47 min (HPLC čistoća: 90.2 %).
Primer 302: (( 4- dec- l- inilbenzil)( 1- metil- l- r4-( trifluorometil) feninetiH-
amino)( okso) sirćetna kiselina
Korak a) Stvaranje N-( 4- dec- l- inilbenzil)- N-{ l- metil- l-[ 4-( trijluorometil) fenil]-etiljamina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 226 (korak a) ali koristeći 4-dec-l-inilbenzaldehid i l-metil-I-[4-(trifluorometil)fenil]etilamin dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (79%). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 7.74-7.57 (m, 4H), 7.36 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.3 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.41 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.73-1.22 (m, 18H), 0.91 (t, J=7.0 Hz, 3H). M<+>(LC/MS(ESI)): 430.4. HPLC (Uslov A), Rt: 4.69 min (HPLC čistoća: 99.8 %).
Korak b) Stvaranje etil (( 4- dec- l- inilbenzil){ l- metil- l-[ 4-( trifluorometil) fenil]-etil} amino) ( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 15 (korak b) ali koristeći N-(4-dec-l-inilbenzil)-N-{l-metil-l-[4-(trifluorometil)fenil]etil}amin dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (91%). 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 7.58 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.51-7.25 (m, 6H), 4.90-4.71 (m, 2H), 4.33-4.17 (m, 1.5H), 3.66-3.46 (m, 0.5H), 2.43 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.77-1.54 (m, 8H), 1.53-1.18 (m, 13H), 0.91 (t, J=7.0 Hz, 3H)
HPLC (Uslov A), Rt: 6.38 min (HPLC čistoća: 99.8 %).
Korak c) Stvaranje (( 4- dec- l- inilbenzil){ l- metil- l-[ 4-( trifluorometil) fenil] etil}-
amino)( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil ((4-dec-l-inilbenzil){ l-metil-l-[4-(trifluorometil)fenil]etil}amino)(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (95%).<!>H NMR (CD3OD, 300 MHz) 8 7.60-7.04 (m, 8H), 4.80 (s, 2H), 2.31 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.70-1.10 (m, 18H), 0.80 (t, J=6.9 Hz, 3H). M"
(LC/MS(ESI)): 500.2. HPLC (Uslov A), Rt: 5.84 min (HPLC čistoća: 99.8 %). Analiza izračunata za C^^FjNOj: C, 69.44; H, 6.83; N, 2.79%. Nađeno: C, 69.55; H, 7.07; N, 2.77%
Primer 303: (( 4- dec- l- inilbenzi0( l- metil- l- r4-( trifluorometil) fenilletil} amino)-( okso) sirćetna kiselina. N- metil- D- glukamin ( t. j. l- deoksi- l-( metilamino) glucitol) so
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 2 ali koristeći N-metil-D-glukamin i ((4-đec-l-inilbenzil){l-metil-l-[4-(trifluorometil)fenil]etil}-amino)(okso)sirćetna kiselina dao je naslovno jedinjenje u vidu bele čvrste supstance (80%). M"(LC/MS(ESI)): 500.2. HPLC (Uslov A), Rt: 5.89 min (HPLC čistoća: 98.6 %). Analiza izračunata za C29H34F3NO3.C7Hi7NO5-1.0 H20: C, 60.49; H, 7.47; N, 3.92%. Nađeno: C, 60.75; H, 7.76; N, 3.89%
Primer 304: okso( ( 4-[( 9Z)- tetradec- 9- enoilamino] benziUf4-( trifluorometil)-benzinaminolsirćetna kiselina
Koraka) Stvaranje etilokso{{ 4-[( 9Z)- tetradec- 9- enoilamino] benzil}[ 4-( trifluorometiljbenzil] amino} acetata
U hladan (0°C) rastvor etil ((4-aminobenzil)[4-(trifluorometil)benzil]amino}-(okso)acetata (140 mg, 0.37 mmol) u anhidrovanom piridine (2 mL) dodaje se (9Z)-tetradec-9-enoil hlorid (100 mg, 0.40 mmol) u inertnoj atmosferi. Rezultujuća reakciona mešavina mešana je 1 h na 0°C. 5 N vodeni rastvor HCl (10 mL) dodaje se i mešavina se ekstrahuje sa Et20 (3x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni nad MgSCu, filtrirani i koncentrovani da se dobije žuto ulje. Ovaj sirovi proizvod prečišćen je pomoću SPE (NH2Izolute kolona) da se dobije naslovno jedinjenje u vidu bledožutog ulja (191 mg, 88 %). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 7.62 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.39 (d, IH, J=8.0 Hz), 7.33 (d, IH, J=7.9 Hz), 7.20 (m, 3H), 5.36 (m, 2H), 4.52 (s, IH), 4.46 (s, IH), 4.42-4.30 (m, 4H), 2.37 (t, 2H, J=7.5 Hz), 2.03 (m, 4H), 1.74 (m, 2H), 1.39-1.29 (m, 15H), 0.90 (t, 3H, J=6.9 Hz). M (LC/MS(ESI)): 587; M<+>(LC/MS(ESI)): 589. HPLC (Uslov A), Rt: 7.24 min (HPLC čistoća: 97.3 %).
Korak b) Stvaranje okso{{ 4-[( 9Z)- tetradec- 9- enoilaminoj benzil} [ 4-( trifluorometil)-benzil] amino} sir četna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil okso{ {4-[(9Z)-tetradec-9-enoilamino]benzil} [4-(trifluorometil)benzil]amino}acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (84%). 'H NMR (CD3OD, 300 MHz) 8 7.64 (m, 2H), 7.50 (m, 3H), 7.36 (d, IH, J=8.18 Hz), 7.25 (d, IH, J=8.67 Hz), 7.15 (d, IH, J=8.67 Hz), 5.35 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 2.36 (t, 2H, J=7.2 Hz), 2.03 (m, 4H), 1.33 (m, 14H), 0.91 (m, 3H). M"(LC/MS(ESI)): 559; M<+>(LC/MS(ESI)): 561. HPLC (Uslov A), Rt: 6.25 min (HPLC čistoća: 99.1 %).
Primer 305: {( 4- dec- l- inilbenzil)[ 4-( trifluorometil) benzinamino}( okso) sirćetna kiselina
Koraka) Stvaranje etil {( 4- dec- l- inilbenzil)[ 4-( trifluorometil) benzil]- amino}-( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 226 (korak c) ali koristeći 1-decin dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (58%). 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 7.62 (m, 2H), 7.36 (m, 4H), 7.15 (m, 2H), 4.50 (m, 2H), 4.35 (m, 4H), 2.42 (dt, 2H, J=7.0, 1.5 Hz), 1.62 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.34 (m, 1 IH), 0.90 (t, 3H, J=6.7 Hz). HPLC (Uslov A), Rt: 7.16 min (HPLC čistoća: 99.5 %).
Korak b) Stvaranje {( 4- dec- l- inilbenzil)[ 4-( trifluorometil) benzil] amino} ( okso) sirčetna
kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil {(4-dec-l-inilbenzil)[4-(trifluorometil)benziI]amino}(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (91%). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 7.60 (m, 3H), 7.34 (m, 4H), 7.12 (m, 2H), 6.28 (br s, IH), 4.89 (s, IH), 4.82 (s, IH), 4.55 (s, IH), 4.52 (s, IH), 2.38 (t, 2H, J=6.7 Hz), 1.58 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 1.27 (br s, 8H), 0.87 (m, 3H)
M"(LC/MS(ESI)): 472. HPLC (Uslov A), Rt: 6.57 min (HPLC čistoća: 98.5 %).
Primer 306: okso([ 4-( trifluorometil) benzilir3-( 3- undecil- L2. 4- oksadiazol- 5- il) benzill-
aminolsirćetna kiselina
Koraka) Stvaranje 3-({[ 4-( trilfuorometil) benzil] amino} metil) benzoična kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 226 (korak a) ali koristeći 3-formilbenzoična kiselina dao je naslovno jedinjenje u vidu bele čvrste supstance (72%).
'H NMR (CD3OD, 300 MHz) 5 8.20 (br s, IH), 8.11 (d, IH, J=7.9 Hz), 7.80-7.70 (m, 4H), 7.59 (m, 2H), 4.38 (m, 4H). M (LC/MS(ESI)): 308; M<+>(LC/MS(ESI)): 310. HPLC (Uslov A), Rt: 2.60 min (HPLC čistoća: 78.7 %).
Korak b) Stvaranje 3-({( tert- alioksikarbonil)[ 4-( trilfuorometil) benzil] amino}- metil)-benzoična kiselina
U rastvor 3-({[4-(trifluorometil)benzil]amino}metiI)benzoična kiselina hidrohlorid (4.00 g, 11.6 mmol) i 1N vodeni rastvor NaOH (25 mL) u dioksanu (25 mL) na 0°C dodaje se di-tert-aliil dikarbonat (2.78 g, 12.7 mmol) i rezultujuća reakciona mešavina mešana je na 0°C for 30 min. Rastvarači su upareni. Ostatak je razblažen sa 1N vodenog rastvora HCl (35 mL) i ekstrahuje se sa EtOAc (3x30 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni nad MgS04i rastvarač se uklanja pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom nad silika gelom (DCM/MeOH 95/5) da se dobije naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (3.05 g, 64%). 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 8.03 (d, IH, J=7.1 Hz), 7.94 (br s, IH), 7.59 (d, 2H, J=7.9 Hz), 7.45 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 4.50 (br s, 2H), 4.42 (br s, 2H), 1.50 (s, 9H). M"(LC/MS(ESI)): 408
HPLC (Uslov A), Rt: 5.41 min (HPLC čistoća: 98.2 %).
Korake) Stvaranje tert- aliil 3-{[( dodecanimidoilamino) oksi] karbonil} benzil[ 4-( trifluorometiljbenzilJkarbamata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 10 (korak a) ali koristeći 3-({(tert-alioksikarbonil)[4-(trifluorometil)benzil]amino}metil)benzoična kiselina i N-hidroksidodecanimidamid dao je naslovno jedinjenje u vidu bledožutog ulja (99%). 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 7.91 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.36 (m, 4H), 4.78 (br s, 2H), 4.48 (br s, 2H), 4.41 (br s, 2H), 2.34 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.26 (br s, 16H), 0.88 (m, 3H). HPLC (Uslov A), Rt: 7.34 min (HPLC čistoća: 95.6 %).
Korak d) Stvaranje tert- aliil 4-( trifluorometil) benzil[ 3-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5-
iljbenziljkarbamata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 23 (korak e) ali koristeći tert-aliil 3-{[(dodecanimidoilamino)oksi]karboni 1} benzi 1 [4-(trifluorometil)benzil]karbamat dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (54%). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 5 8.04 (d, IH, J=7.1 Hz), 7.95 (br s, IH), 7.59 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.48 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 4.51 (br s, 2H), 4.44 (br s, 2H), 2.80 (t, 2H, J=7.5 Hz), 1.80 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.43-1.27 (m, 16H), 0.88 (m, 3H). HPLC (Uslov A), Rt: 8.35 min (HPLC čistoća: 96.4 %).
Korak e) Stvaranje N-[ 4-( trifluorometil) benzil]- N-[ 3-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5-
iljbenziljamin hidrohlorida
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 23 (korak f) ali koristeći tert-aliil 4-(trifluorometil)benziI[3-(3-undecil-l ,2,4-oksadiazol-5-il)benziI]karbamat dao je naslovno jedinjenje u vidu bele čvrste supstance (90%). 'H NMR (CD3OD, 300 MHz) 5 8.31 (br s, IH), 8.23 (d, IH, J=7.9 Hz), 7.80 (m, 3H), 7.71 (m, 3H), 4.43 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 2.80 (t, 2H, J=7.5 Hz), 1.80 (m, 2H), 1.33 (m, 16H), 0.89 (t, 3H, J=6.6 Hz). HPLC (Uslov A), Rt: 5.4 min (HPLC čistoća: 99.7 %).
Korakfi Stvaranje etil okso{[ 4-( trifluorometil) benzil][ 3-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5-
iljbenzil] amino} acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 15 (korak b) ali koristeći N-[4-(trifluorometi!)benzil]-N-[3-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amin hidrohlorid dao je naslovno jedinjenje u vidu bledožutog ulja (89%). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 8.08 (m, IH), 7.98 (br s, 0.5H), 7.88 (br s, 0.5H), 7.61 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.39 (d, IH, J=7.9 Hz), 7.34 (d, IH, J=7.9 Hz), 4.58 (m, 2H), 4.46 (m, 2H), 4.36 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.42-1.23 (m, 19H), 0.87 (t, 3H, J=6.6 Hz). HPLC (Uslov A), Rt: 7.43 min (HPLC čistoća: 99.4 %).
Korak g) Stvaranje okso{[ 4-( trifluorometil) benzil][ 3-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5-
iljbenzil] amino} sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil okso{[4-(trifluorometil)benzil][3-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (77%). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 8.08 (br s, IH), 7.96 (m, IH), 7.61-7.33 (m, 6H), 4.98 (m, 2H), 4.64 (br s, 2H), 2.80 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.25 (br s, 16H), 0.87 (m, 3H). M (LC/MS(ESI)): 558; M<+>(LC/MS(ESI)): 560. HPLC (Uslov A), Rt: 6.87 min (HPLC čistoća: 99.3 %). Analiza izračunata za
C30H36F3N3O4-O.2 H20: C, 63.98; H, 6.51; N, 7.46%. Nađeno: C, 63.90; H, 6.59; N, 7.46%
Primer 307: oksolf4-( trifluorometil) benzilir3-( 3- undecil- 1. 2. 4- oksadiazol- 5-
iDbenzillaminolsirćetna kiselina. N- metil- D- glukamin ( t. j. 1- deoksi- l-( metilamino) glucitoD so
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 2 ali koristeći okso {[4-(trifluorometil)benzil][3-(3-undeciI-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}sirćetna kiselina i N-metil-D-glukamin dao je naslovno jedinjenje u vidu belog praha (98%). M"
(LC/MS(ESI)): 558. HPLC (Uslov A), Rt: 6.85 min (HPLC čistoća: 99.2 %). Analiza izračunata za C3oH36F3N304.C7H,7N(V1.5 H20: C, 56.84; H, 7.22; N, 7.17%. Nađeno: C, 56.88; H, 7.13; N, 7.10%
Primer 308: i( 4- dodecilbenzil) r4-( trifluorometinbenzillamino>( okso) sirćetna kiselina
Koraka) Stvaranje etil {( 4- dodecilbenzil)[ 4-( trifluorometil) benzil] amino}-( okso)- acetat
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak c) ali koristeći etil {(4-dodec-l-inilbenzil)[4-(trifluorometil)benzil]amino}(okso)acetat u EtOAc dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (95%). 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 7.63 (d, 0.7H, J=8.2 Hz), 7.60 (d, 1.3H, J=8.1 Hz), 7.39 (d, 0.7H, J=8.2 Hz), 7.33 (d, 1.3H, J=8.1 Hz), 7.15 (m, 4H), 4.54 (s, 1.3H), 4.48 (s, 0.7H), 4.41-4.30 (m, 4H), 2.61 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.38-1.27 (m, 2IH), 0.89 (t, 3H, J=6.7 Hz). HPLC (Uslov A), Rt: 7.24 min (HPLC čistoća: 99.5 %).
Korak b) Stvaranje {( 4- dodecilbenzil)[ 4-( trijluorometil) benzil] amino}( okso) sirćetna
kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil {(4-dodecilbenzil)[4-(trifluorometil)benzil]amino}(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (95%). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 7.62 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.16 (m, 4H), 5.06 (s, IH), 4.97 (s, IH), 4.61 (s, IH), 4.56 (s, IH), 2.61 (t, 2H, J=7.7 Hz), 1.61 (m, 2H), 1.29 (m, 18H), 0.89 (t, 3H, J=6.6 Hz). M (LC/MS(ESI)): 504. HPLC (Uslov A), Rt: 6.64 min (HPLC čistoća: 99.6 %). Analiza izračunata za C29H38F3NO3: C, 68.89; H, 7.57; N, 2.77%. Nađeno: C,68.72; H,7.52; N,2.66%
Primer 309: l( 4- dodecilbenziO[ 4-( trifluorometil) benzil1aminoXokso) sirćetna kiselina, N-metil- D- glukamin ( t. j. l- deoksi- l-( metilamino) glucitoD so
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 2 ali koristeći {(4-dodecilbenziI)[4-(trifluorometil)benzil]amino}(okso)sirćetna kiselina i N-metil-D-glukamin dao je naslovno jedinjenje u vidu belog praha (94%). M"(LC/MS(ESI)): 504
HPLC (Uslov A), Rt: 6.58 min (HPLC čistoća: 99.9 %). Analiza izračunata za C29H38F3NO3.C7H17NO5: C, 61.70; H, 7.91; N, 4.00%. Nađeno: C.61.32; H,7.97; N,3.91%
Primer 310: l|" 4-( U( 2- aliil- l- benzofuran- 3- inmetil1amino) karboninbenzillf4-( trifluorometil) benzil] aminoKokso) sirćetna kiselina
Koraka) Stvaranje etil {[ 4-({[( 2- aliil- l- benzofuran- 3- il) metil] amino} karbonil)-benzil][ 4-( trifluorometil) benzil] amino} ( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak d) ali koristeći 4-({[etoksi(okso)acetil][4-(trifluorometil)benzil]amino}metil)benzoičnu kiselinu i [(2-aliil-l-benzofuran-3-il)metil]amin hidrohlorid, HOBT i TEA u DCM dao je naslovno jedinjenje u vidu bele čvrste supstance (33%).<*>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 7.66 (m, 2H), 7.51 (m, 3H), 7.35-7.18 (m, 7H), 6.05 (brs, IH), 4.64 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.29 (m, 4H), 2.78 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.24 (m, 3H), 0.88 (m, 3H). M"
(LOMS(ESI)): 593; M<+>(LC/MS(ESI)): 595. HPLC (Uslov A), Rt: 6.38 min (HPLC čistoća: 99.6 %).
Korak b) Stvaranje {[ 4-({[( 2- aliil- l- benzofuran- 3- il) metil] amino} karbonil) benzil][ 4-( trifluorometiljbenzil]' amino}( okso) sir četna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil {[4-({[(2-aliil-l-benzofuran-3-il)metil]amino}karbonil)benzil][4-(trifluorometil)-benzil]amino}(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu belog praha (93%).<*>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 7.71-7.26 (m, 12H), 6.22 (br s, IH), 4.89 (s, IH), 4.74 (br s, 3H), 4.55 (s, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.10-1.27 (m, 4H), 0.95 (m, 3H). M"(LC/MS(ESI)): 565; M<+>(LC/MS(ESI)): 567. HPLC (Uslov A), Rt: 5.71 min (HPLC čistoća: 99.8 %).
Primer 311: {( 4-{[ 4-( benziloksi) benzoinamino} benzinf4-( trifluorometil) benzillamino}( okso) sirćetna kiselina
Koraka) Stvaranje etil {( 4-{[ 4-( benziloksi) benzoil] amino} benzil)[ 4-( trifluorometil) benzil] amino} ( okso) acetata
U rastvor 4-(benziloksi)benzoična kiselina (180 mg, 0.79 mmol) u anhidrovanom piridinu (3 mL) na rt dodaje se kap po kap izoaliil hloroformat (0.100 mL, 0.79 mmol) u inertnoj atmosferi. Posle 30 min, a rastvor etil {(4-aminobenzil)[4-trifluorometil)benzil]amino}
(okso)acetata (100 mg, 0.26 mmol) u anhidrovanom piridine (1 mL) dodaje se kap po kap i rezultujuća mešavina se zagreva na 70°C 30 min. Ova reakciona mešavina je razblažena 5N vodenim rastvorom HCl (11 mL) i ekstrahuje se sa Et20 (2x5 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni nad MgS04 i rastvarač se uklanja pod smanjenim pritiskom. Ovaj ostatak prečišćen je fleš hromatografijom nad silika gelom (Et20/c-Hex 1/1 to Et20) da se dobije naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (125 mg, 79%). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 7.86 (m, 2H), 7.77 (br s, IH), 7.63 (m, 4H), 7.44-7.21 (m, 9H), 7.08 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.54-4.33 (m, 6H), 1.35 (m, 3H). M"(LC/MS(ESI)): 589; M<+>(LC/MS(ESI)): 591. HPLC (Uslov A), Rt: 6.04 min (HPLC čistoća: 99.7 %).
Korak b) Stvaranje {( 4-{[ 4-( benziloksi) benzoil] amino} benzil)[ 4-( trifluorometil)-benzil] amino} ( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil {(4-{[4-(benziloksi)benzoil]amino}benzil)[4-(trifluorometil)benzil]amino}(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje kao čvrstu supstancu bež boje (48%).<*>H NMR (CD30D, 300 MHz) 8 7.96 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.69 (m, 4H), 7.55-7.33 (m, 8H), 7.25 (d, IH, J=8.3 Hz), 7.16 (d, 2H, J=8.7 Hz), 5.22 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.54 (s, 2H). MXLC/MS(ESI)): 561; M<+>(LC/MS(ESI)): 563. HPLC (Uslov A), Rt: 5.35 min (HPLC čistoća: 97.0 %).
Primer 312: U3, 5- dihlorobenzil)[ 4-( trždecanoilamino) benzinamino}( okso) sirćetna
kiselina
Koraka) Stvaranje ( 3, 5- dihlorobenzil)( 4- nitrobenzil) amin hidrohlorida
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 226 (korak a) ali koristeći 3,5-dihlorobenzilamin i 4-nitrobenzaldehid dao je naslovno jedinjenje kao žuti prah (71%).
'H NMR (CD3OD, 300 MHz) 8 8.37 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.83 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.61 (br
s, 3H), 4.48 (s, 2H), 4.38 (s, 2H). M (LC/MS(ESI)): 309; M<+>(LC/MS(ESI)): 311
HPLC (Uslov A), Rt: 2.78 min (HPLC čistoća: 93.0 %).
Korak b) Stvaranje etil [( 3, 5- dihlorobenzil)( 4- nitrobenzil) amino]( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 15 (korak b) ali koristeći (3,5-dihlorobenzil)(4-nitrobenzil)amin hidrohlorid dao je naslovno jedinjenje kao žuti prah (77%). 'H NMR (CDC13,300 MHz) 5 8.22 (m, 2H), 7.46-7.30 (m, 3H), 7.13 (br s, IH), 7.06 (br s, IH), 4.60 (s, IH), 4.51 (s, IH), 4.45 (s, IH), 4.37 (m, 3H), 1.35 (m, 3H). M"
(LC/MS(ESI)): 409. HPLC (Uslov A), Rt: 5.57 min (HPLC čistoća: 97.7 %).
Korake) Stvaranje etil [( 4- aminobenzil)( 3, 5- dihlorobenzil) amino]( okso) acetat
Suspenzija PtC»2 (250 mg) u EtOAc (5 mL) dodaje se u rastvor etil [(3,5-dihlorobenzil)(4-nitrobenzil)amino](okso)acetata (2.00 g, 4.86 mmol) u EtOH/EtOAc (2/1, 90 mL) pod H2(1 atm). Ova reakciona mešavina mešana je žustro na rt 30 min. Ova reakciona mešavina filtrirana je nad celitnim jastučetom i silika gelom da se ukloni katalizator. Rastvarači su uklonjeni pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom nad silika gelom (c-Hex/EtOAc 2/1) da se dobije naslovno jedinjenje u vidu bledožutog ulja (1.21 g, 61%). 'HNMR (CDCb, 300 MHz) 8 7.31-7.05 (m, 5H), 6.71 (m, 2H), 4.39 (m, 4H), 4.25 (br s, 2H), 1.36 (m, 3H). HPLC (Uslov A), Rt: 3.4 min (HPLC čistoća: 94.1 %).
Korak d) Stvaranje etil {( 3, 5- dihlorobenzil)[ 4-( tridecanoilamino)- benzil] amino}-( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 15 (korak d) ali koristeći etil [(4-aminobenzil)(3,5-dihlorobenzil)amino](okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu bledožutog ulja (59%).<*>H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 7.52 (m, 2H), 7.32-7.05 (m, 6H), 4.47-4.27 (m, 6H), 2.37 (t, 2H, J=7.5 Hz), 1.73 (m, 2H), 1.38-1.26 (m, 2IH), 0.88 (t, 3H, J=6.6 Hz). HPLC (Uslov A), Rt: 7.52 min (HPLC čistoća: 99.0 %).
Korake) Stvaranje {( 3, 5- dihlorobenzil)[ 4-( tridecanoilamino) benzil] amino} ( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil {(3,5-dihlorobenzil)[4-(tridecanoilamino)benzil]amino}(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu belog praha (81%).<*>H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 7.50 (br s, 2H), 7.30-7.06 (m, 6H), 4.91 (s, 2H), 4.50 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.25 (br s, 18H), 0.88 (br s, 3H). M"(LC/MS(ESI)): 547; M<+>(LC/MS(ESI)): 549. HPLC (Uslov A), Rt: 6.46 min (HPLC čistoća: 99.5 %).
Primer 313: { f3. 5- dihlorobenzil) f4-( tridecanoilamino) benzinamino) tokso) sirćetna
kiselina. N- metil- D- glukamin ( t. j. l- deoksi- l-( metilamino) glucitol) so
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 2 ali koristeći {(3,5-dihlorobenzil)[4-(tridecanoilamino)benzil]amino}(okso)sirćetna kiselina i N-metil-D-glukamin dao je naslovno jedinjenje u vidu belog praha (88%). M (LC/MS(ESI)): 547; M<+>(LC/MS(ESI)): 549. HPLC (Uslov A), Rt: 6.48 min (HPLC čistoća: 99.5 %). Analiza izračunata za C29H38Cl2N204.C7H17NOs'l.l H20: C, 56.55; H, 7.54; N, 5.50%. Nađeno: C, 56.52; H, 7.50; N, 5.47%
Primer 314: {{ 4- r( 4- oktilfenil) etinil] benzil}[ 4-( trifluorometil) benzil] amino}-( okso) sirćetna kiselina
Koraka) Stvaranje etil {{ 4-[( 4- okilfenil) etinil] benzil}[ 4-( triJluorometil) benzil]-amino}( okso) acetaa
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 226 (korak c) ali koristeći l-etinil-4-oktilbenzene pod mikrotalasnim uslovima (300W, 120°C, 5 min) dao je naslovno jedinjenje u vidu bledožutog ulja (37%).<]>H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 7.63 (m, 2H), 7.54-7.33 (m, 6H), 7.21 (m, 4H), 4.55 (s, IH), 4.52 (s, IH), 4.36 (m, 4H), 2.62 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.32 (m, 13H), 0.89 (m, 3H). HPLC (Uslov A), Rt: 7.91 min (HPLC čistoća: 97.2 %).
Korak b) Stvaranje {{ 4-[( 4- oktilfenil) etinil] benzil}[ 4-( trifluorometil) benzil]-amino} ( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil {{4-[(4-oktilfenil)etinil]benzil}[4-(trifluorometil)benzil]amino}(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu bledožutog ulja (89%). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 7.64 (m, 2H), 7.50 (m, 4H), 7.36 (m, 2H), 7.19 (m, 4H), 5.04 (s, IH), 4.98 (s, IH), 4.62 (s, IH), 4.59 (s, IH), 2.62 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.27 (br s, 10H), 0.89 (m, 3H). M"(LC/MS(ESI)): 548. HPLC (Uslov A), Rt: 7.53 min (HPLC čistoća: 98.5 %).
Primer 315: okso{[ 4-( trilfuorometil^^
amino) sirćetna kiselina
Koraka) Stvaranje tert- aliil4-( trifluorometil) benzil[ 4-( 5- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 3-
iljbenzilJkarbamata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 23 (korak e) ali koristeći tert-aliil 4-[[(dodecanoiloksi)amino](imino)metil]benzil[4-(trifluorometil)benziI]karbamat dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (71%).<*>H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 8.05 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.60 (d, 2H, J=7.9 Hz), 7.31 (m, 4H), 4.45 (m, 4H), 2.95 (t, 2H, J=7.5 Hz), 1.88 (m,2H), 1.50 (s, 9H), 1.27 (brs, 16H), 0.88 (m, 3H). HPLC (Uslov A), Rt: 7.93 min (HPLC čistoća: 99.9 %).
Korak b) Stvaranje tert- aliil 4-[[( dodecanoiloksi) amino]( imino) metil] benzil[ 4-( trifluorometil) benzil] karbamata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 10 (korak a) ali koristeći tert-aliil 4-[(hidroksiamino)(imino)metil]benzil[4-(trifluorometil)benzil]karbamat i dodecanoičnu kiselinu dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (95%).<*>H NMR (CD3OD, 300 MHz) 8 7.68 (d, 2H, J=7.9 Hz), 7.59 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.27 (m, 4H), 5.08 (br s, 2H), 4.42 (m, 4H),2.49 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.27 (brs, 16H), 0.88 (m, 3H). HPLC (Uslov A), Rt: 7.06 min (HPLC čistoća: 86.0 %).
Korake) Stvaranje tert- aliil 4-[( hidroksiamino)( imino) metil] benzil[ 4-( trifluorometiljbenzilJkarbamata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 23 (korak a) ali koristeći tert-aliil 4-cijanobenzil[4-(trifluorometil)benzil]karbamat dao je naslovno jedinjenje kao bela pena (88%). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 7.60 (m, 4H), 7.28 (m, 4H), 5.05 (br s, 3H), 4.43 (m, 4H), 1.49 (s, 9H). M"(LC/MS(ESI)): 422; M<+>(LC/MS(ESI)): 424. HPLC (Uslov A), Rt: 3.67 min (HPLC čistoća: 96.1 %).
Korak d) Stvaranje tert- aliil 4- cijanobenzil[ 4-( trijluorometil) benzil] karbamata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 23 (korak b) ali koristeći 4-({[4-(trifluorometil)benzil]amino}metil)benzonitrile hidrohlorid i DIEA dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (92%).<]>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 7.62 (m, 4H), 7.30 (m, 4H), 4.44 (m, 4H), 1.48 (s, 9H). M (LC/MS(ESI)): 389. HPLC (Uslov A), Rt: 6.02 min (HPLC čistoća: 99.8 %).
Korake) Stvaranje 4-({[ 4-( trifluorometil) benzil] amino} metil) benzonitrile hidrohlorida
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 226 (korak a) ali koristeći 4-cijanobenzaldehid dao je naslovno jedinjenje u vidu bele čvrste supstance (83%). 'H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 10.01 (br s, 2H), 7.92 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.80 (s, 4H), 7.77 (d, 2H, J-8.4 Hz), 4.28 (s, 4H). HPLC (Uslov A), Rt: 2.59 min (HPLC čistoća: 98.3 %).
Korak j) Stvaranje N-[ 4-( trifluorometil) benzil]- N-[ 4-( 5- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 3-
il) benzil] amin hidrohlorida
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 23 (korak f) ali koristeći tert-aliil 4-(trifluorometil)benzil[4-(5-undecil-1,2,4-oksadiazol-3-il)benzil]karbamat dao je naslovno jedinjenje u vidu belog praha (94%). 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 9.64 (br s, 2H), 8.05 (m, 2H), 7.76 (m, 6H), 4.30 (br s, 4H), 2.99 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.23 (br s, 16H), 0.84 (m, 3H). HPLC (Uslov A), Rt: 5.35 min (HPLC čistoća: 99.9 %).
Korak g) Stvaranje etil okso{[ 4-( triftuorometil) benzil][ 4-( 5- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 3-
iljbenzil] amino} acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 15 (korak b) ali koristeći N-[4-(trifluorometil)benzil]-N-[4-(5-undecil-l,2,4-oksadiazol-3-il)benzil]amin hidrohlorid dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (96%). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 8.08 (m, 2H), 7.63 (m, 2H), 7.36 (m, 4H), 4.57 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.39 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.43-1.27 (m, 19H), 0.89 (m, 3H). HPLC (Uslov A), Rt: 7.36 min (HPLC čistoća: 99.9 %).
Korak h) Stvaranje okso{[ 4-( trifluorometil) benzil][ 4-( 5- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 3-
iljbenzil] amino} sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil okso{[4-(trifluorometil)benzil][4-(5-undecil-l,2,4-oksadiazol-3-il)benzil]amino}acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (90%). 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 8.08 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.35 (m, 4H), 5.04 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 2.96 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.50-1.15 (m, 16H), 0.88 (m, 3H). M"(LC/MS(ESI)): 558. HPLC (Uslov A), Rt: 6.85 min
(HPLC čistoća: 99.9 %). Analiza izračunata za C30H36F3N3CVO.2 H20: C, 63.98; H, 6.51; N, 7.46%. Nađeno: C,63.93; H,6.56; N,7.44%
Primer 316: okso( r4-( trifluorometil) benzillf4-( 5- undecil- 1. 2. 4- oksadiazol- 3-
iDbenzillaminolsirćetna kiselina. N- metil- D- glukamin ( t. j. 1- deoksi- l-( metilamino) glucitol) so
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 2 ali koristeći okso {[4-(trifluorometil)benzil][4-(5-undecil-l,2,4-oksadiazol-3-il)benzil]amino}sirćetna kiselina i N-metil-D-glukamin dao je naslovno jedinjenje u vidu belog praha (79%). M"
(LC/MS(ESI)): 558. HPLC (Uslov A), Rt: 6.85 min (HPLC čistoća: 99.9 %). Analiza izračunata za C3oH36F3N304.C7H17N05-0.8 H20: C, 57.77; H, 7.15; N, 7.28%. Nađeno: C57.76; H,7.16; N,7.29%
Primer 317: (( 4-[ 2-( 4- oktilfenil) etinbenzil>[ 4-( trifluorometil) benzinamino|-( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak c) ali koristeći {{4-[(4-oktilfenil)etinil]benzil}[4-(trifluorometil)benzil]amino}(okso)sirćetna kiselina u EtOAc dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (54%). 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 7.61 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.13 (m, 8H), 5.42 (br s, IH), 4.97 (s, IH), 4.87 (s, IH), 4.59 (s, IH), 4.55 (s, IH), 2.89 (br s, 4H), 2.57 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.27 (br s, 10H), 0.89 (m, 3H). M-(LC/MS(ESI)): 552; M<+>(LC/MS(ESI)): 554. HPLC (Uslov A), Rt: 7.13 min (HPLC čistoća: 98.5 %).
Primer 318: |( 4-( f4-( heptiloksi) fenilletinillbenzil)[ 4-( trifluorometinbenzil]-aminoHokso) sirćetna kiselina
Koraka) Stvaranje etil {( 4-{[ 4-( heptiloksi) fenil] etmil} benzil)[ 4-( trifluorometil)-benzil] amino} ( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 226 (korak c) ali koristeći l-etinil-4-(heptiloksi)benzen pod mikrotalasnim uslovima (300W, 120°C, 10 min) dao je naslovno jedinjenje u vidu bledožutog ulja (43%). HPLC (Uslov A), Rt: 7.57 min (HPLC čistoća: 94.2 %).
Korak b) Stvaranje {( 4-{[ 4-( heptiloksi) fenil] etinil} benzil)[ 4-( trifluorometil) benzil]-amino} ( okso) sir četna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil {(4-{[4-(heptiloksi)fenil]etinil}benzil)[4-(trifluorometil)benzil]amino}(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu bledožutog ulja (90%). M"(LC/MS(ESI)): 550. HPLC (Uslov A), Rt: 6.71 min (HPLC čistoća: 94.6 %).
Primer 319: I( 4- r( 4- aliilfenil) etinil] benzil} f4-( trifluorometil) benzil] amino}-( okso) sirćetna kiselina
Koraka) Stvaranje etil {{ 4-[( 4- aliilfenil) etinil] benzil}[ 4-( trifluorometil) benzil]-amino} ( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 226 (korak c) ali koristeći l-aliil-4-etinilbenzene pod mikrotalasnim uslovima (300W, 120°C, 10 min) dao je naslovno jedinjenje u vidu bledožutog ulja (50%). HPLC (Uslov A), Rt: 7.24 min (HPLC čistoća: 96.8 %).
Korak b) Stvaranje {{ 4-[( 4- aliilfenil) etinilJbenzil}[ 4-( trifluorometil) benziljamino} ( okso) sircetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil {{4-[(4-aliilfenil)etinil]benzil}[4-(trifluorometil)benzil]amino}(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu bledožutog ulja (92%). M'(LC/MS(ESI)): 492. HPLC (Uslov A), Rt: 6.25 min (HPLC čistoća: 96.2 %).
Primer 320: (( 4- r( 4- heksilfeniI) etinillbenzil}[ 4-( trifluorometil) benzil] amino>-( okso) sirćetna kiselina
Koraka) Stvaranje 4-[( 4- heksilfenil) etinil] benzaldehida
Mešavina 4-bromobenzaldehid (5.00 g, 27.0 mmol), l-etinil-4-heksilbenzene (6.29 g, 33.4 mmol), Et3N (4.70 mL, 33.4 mmol), bis(trifenilfosfine)paladijum hlorid (950 mg, 1.35 mmol) i trifenilfosfina (180 mg, 0.68 mmol) u anhidrovanom THF (100 mL) mešana je na rt for 30 min u inertnoj atmosferi. Zatim bakar(I) bromide (82 mg, 0.43 mmol) dodaje se i rezultujuća mešavina mešana je preko noći na rt. Rastvarač je uparen. Ostatak je rastvoren u Et20 (100 mL), opere se vodom (50 mL), suši nad MgS04i rastvarač se uklanja pod smanjenim pritiskom. Rezultujuća smeđa čvrsta supstanca se triturira u heksanu (25 mL), filtrira i opere se heksanom da se dobije naslovno jedinjenje kao čvrsta supstanca bež boje (7.73 g, 91 %). HPLC (Uslov A), Rt: 5.88 min (HPLC čistoća: 91.9<%>)<.>
Korak b) Stvaranje N-{ 4-[( 4- hekilfenil) etinil] benzil}- N-[ 4-( trifluorometil) benzil]- amin
hidrohlorida
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 226 (korak a) ali koristeći 4-(trifluorometil)benzilamin i 4-[(4-heksilfenil)etinil]benzaldehid dao je naslovno jedinjenje kao čvrsta supstanca bež boje (68%). *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 9.74 (br s, 2H), 7.83 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.77 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.59 (m, 4H), 7.46 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.25 (d, 2H, J=8.3 Hz), 4.28 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 2.59 (t, 2H, J=7.5 Hz), 1.56 (m, 2H), 1.27 (br s, 6H), 0.84 (t, 3H, J=6.7 Hz). M<+>(LC/MS(ESI)): 450. HPLC (Uslov A), Rt: 4.87 min (HPLC čistoća: 99.6 %).
Korake) Stvaranje etil {{ 4- f( 4- heksilfenil) etinil] benzil}[ 4-( trijluorometil) benzilJamino}( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 15 (korak b) ali koristeći N-{4-[(4-heksilfenil)etiniI]benzil}-N-[4-(trifluorometil)benzil]amin hidrohlorid dao je naslovno jedinjenje u vidu bledožutog ulja (96%). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 7.63 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.21 (m, 4H), 4.55 (s, IH), 4.52 (s, IH), 4.37 (m, 4H), 2.63 (t, 2H, J=7.7 Hz), 1.62 (m, 2H), 1.35 (m, 9H), 0.89 (t, 3H, J=6.7 Hz). HPLC (Uslov A), Rt: 6.50 min (HPLC čistoća: 99.2 %).
Korak d) Stvaranje {{ 4-[( 4- heksilfenil) etinil] benzil}[ 4-( trifluorometil) benziljamino} ( okso) sir četna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil {{4-[(4-heksilfenil)etinil]benzil}[4-(trifluorometil)benzil]amino}(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje kao beložutu gumastu čvrstu materiju (90%). *H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 7.64 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.21 (m, 4H), 6.12 (br s, IH), 4.95 (s, IH), 4.89 (s, IH), 4.61 (s, IH), 4.58 (s, IH), 2.63 (t, 2H, J=7.8 Hz), 1.63 (m, 2H), 1.32 (m, 6H), 0.90 (t, 3H, J=6.8 Hz). M"(LC/MS(ESI)): 520. HPLC (Uslov A), Rt: 5.94 min (HPLC čistoća: 99.1 %).
Primer 321: (( 4-[( 4- heksilfeninetinillbenziU[ 4-( trifluorometinbenzil1amino>-( okso) sirćetna kiselina. N- metil- D- glukamin ( t. j. l- deoksi- l-( metilamino) glucitol) so
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 2 ali koristeći {{4-[(4-heksilfenil)etinil]benzil}[4-(trifluorometil)benzil]amino}(okso)sirćetna kiselina i N-metil-D-glukamin dao je naslovno jedinjenje u vidu belog praha (94%). M"
(LC/MS(ESI)): 520. HPLC (Uslov A), Rt: 5.94 min (HPLC čistoća: 99.6 %). Analiza izračunata za CsiHsoFsNOs.CTHnNOs-U H20: C, 61.66; H, 6.75; N, 3.78%. Nađeno: C,61.63;H,6.63;N,3.70%
Primer 322: oksol( 4-{ r4-( pentiloksi) fenil] etinil} benzil")[ 4-( trifluorometil) benzil]-aminolsirćetna kiselina
Korak a) Stvaranje etil okso{( 4-{[ 4-( pentiloksi) fenil] etinil} benzil)[ 4-( trijluorometil) benzil] amino} acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 226 (korak c) ali koristeći l-etiniI-4-(pentiloksi)benzene pod mikrotalasnim uslovima (300W, 120°C, 10 min) dao je naslovno jedinjenje u vidu bledožutog ulja (33%). HPLC (Uslov A), Rt: 6.80 min (HPLC čistoća: 74.0 %).
Korak b) Stvaranje okso{( 4-{[ 4-( pentiloksi) fenil] etinil} benzil)[ 4-( triJluorometil)-benzil} amino} sir četna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil okso{(4-{[4-(pentiloksi)fenil]etinil}benzil)[4-(trifluorometil)benzil]amino}acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu bledožutog ulja (79%). M"(LC/MS(ESI)): 522. HPLC (Uslov A), Rt: 6.68 min (HPLC čistoća: 74.9 %).
Primer 323: oksol{ 4-[( 4- propilfenil) etinillbenzilU4-( trifluorometil) benzil1-aminolsirćetna kiselina
Koraka) Stvaranje etilokso{{ 4-[( 4- propilfenil) etinil] benzil}[ 4-( trifluorometil)-benzil] amino} acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 226 (korak c) ali koristeći I-etinil-4-propilbenzene pod mikrotalasnim uslovima (300W, 120°C, 10 min) dao je naslovno jedinjenje u vidu bledožutog ulja (45%). HPLC (Usiov A), Rt: 6.65 min (HPLC čistoća: 97.5 %).
Korak b) Stvaranje okso{{ 4-[( 4- propilfenil) etinil] benzil}[ 4-( trifluorometil) benzil]-amino} sir četna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil okso{{4-[(4-propilfenil)etinil]benziI}[4-(trifluorometil)benzil]amino}acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu bledožutog ulja (80%). M"(LC/MS(ESI)): 478. HPLC (Uslov A), Rt: 6.44 min (HPLC čistoća: 96.9 %).
Primer 324: [[ 2-( 3- hlorofenil) etil1( 4- dodec- l- inilbenzil) amino1( okso) sirćetna kiselina
Koraka) Stvaranje 4- dodec- l- inil benzaldehida
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 275 (korak a) ali koristeći 1-dodecin dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (77%). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 9.97 (s, IH), 7.78 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.51 (d, 2H, J=8.4 Hz), 2.43 (t, 2H, J=7.0 Hz), 1.66-1.55 (m, 2H), 1.50-1.38 (m, 2H), 1.36-1.21 (m, 12H), 0.87 (t, 3H, J=6.9 Hz). HPLC (Uslov A), Rt: 5.92 min (HPLC čistoća: 89.4 %).
Korak b) Stvaranje N-[ 2-( 3- hlorofenil) etil]- N-( 4- dodec- l- inilbenzil) amin hidrohlorida
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 226 (korak a) ali koristeći [2-(3-hlorofenil)etil]amin i 4-dodec-l-inilbenzaldehid dao je naslovno jedinjenje u vidu belog praha (50%). 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 9.27 (br s, 1H), 7.51-7.24 (m, 8H), 4.15 (brs, 2H), 3.14 (brs, 2H), 2.98 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.55-1.40 (m, 16H), 0.85 (t, 3H, J=6.6 Hz). M-(LC/MS(ESI)): 411. HPLC (Uslov A), Rt: 5.30 min (HPLC čistoća: 99.9<%>)<.>
Korake) Stvaranje etil [[ 2-( 3- hlorofenil) etil]( 4- dodec- l- inilbenzil) amino]-( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 15 (korak b) ali koristeći N-[2-(3-hlorofeniI)etil]-N-(4-dodec-l-inilbenzil)amin hidrohlorid dao je naslovno jedinjenje u vidu bledožutog ulja (80%). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 7.37-6.93(m, 8H), 4.30 (m, 2H), 4.43-4.07 (m, 4H), 3.40 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 1.53-1.30 (m, 16H), 0.87 (t, 3H, J=6.6 Hz). M<+>(LC/MS(ESI)): 511. HPLC (Uslov A), Rt: 7.04 min (HPLC čistoća: 99.6 %).
Korak d) Stvaranje [[ 2-( 3- hlorofenil) etil]( 4- dodec- l- inilbenzil) amino]( okso) sirćetna
kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil [[2-(3-hlorofenil)etil](4-dodec-l-inilbenzil)amino](okso)acetat dao je naslovno jedinjenje kao bela pena (87%). 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 7.39-7.22 (m, 6H), 7.11 (m, 2H), 4.56 (s, IH), 4.43 (s, IH), 3.32 (br s, 2H), 2.84 (m, IH), 2.72 (m, IH), 2.39 (m, 2H), 1.54-1.23 (m, 16H), 0.88 (t, 3H, J=6.6 Hz). M (LC/MS(ESI)): 480. HPLC (Uslov A), Rt: 6.44 min (HPLC čistoća: 99.8 %).
Primer 325: [[ 2-( 3- hlorofenil) etin( 4- dodec- l- inilbenzinamino]( okso) sirćetna kiselina. N-metil- D- glukamin ( t. j. l- deoksi- l-( metilamino) glucitol) so
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 2 ali koristeći [[2-(3-hIorofenil)etil]
(4-dodec-l-inilbenzil)amino](okso)sirćetna kiselina i N-metil-D-glukamin dao je naslovno jedinjenje u vidu belog praha (90%). M<+>(LC/MS(ESI)): 481. HPLC (Uslov A), Rt: 6.33 min (HPLC čistoća: 99.1 %).
Primer 326: |( 4- oct- l- inilbenzil) r4-( trifluorometil) benzil1amino)( okso) sirćetna kiselina
Koraka) Stvaranje etil {( 4- oct- l- inilbenzil)[ 4-( trifluorometil)- benzil] amino}-( oksojacetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 226 (korak c) ali koristeći 1-octine dao je naslovno jedinjenje u vidu bledožutog ulja (9%). 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 7.62 (m, 2H), 7.36 (m, 4H), 7.15 (m, 2H), 4.52 (s, IH), 4.48 (s, IH), 4.35 (m, 4H), 2.42 (dt, 2H, J=6.9, 1.4 Hz), 1.62 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.34 (m, 7H), 0.92 (t, 3H, J=6.7 Hz) M<+>(LC/MS(ESI)): 474. HPLC (Uslov A), Rt: 6.10 min (HPLC čistoća: 99.1 %).
Korak b) Stvaranje {( 4- oct- l- inilbenzil)[ 4-( trifluorometil) benzilj' amino}( okso) sir četna
kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil {(4-oct-l-inilbenzil)[4-(trifluorometil)benzil]amino}(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (92%). 'H NMR (CDClj, 300 MHz) 8 7.63 (m, 2H), 7.37 (m, 4H), 7.15 (m, 2H), 6.11 (br s, IH), 4.89 (s, IH), 4.82 (s, IH), 4.58 (s, IH), 4.54 (s, IH), 2.42 (t, 2H, J=7.0 Hz), 1.62 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.34 (m, 4H), 0.92 (t, 3H, J=6.8 Hz). M"
(LC/MS(ESI)): 444. HPLC (Uslov A), Rt: 5.43 min (HPLC čistoća: 94.8 %).
Primer 327: l|" 4-( l l- hidroksiundec- l- inil) benzillr4-( trifluorometil) benzil] amino}-( okso) sirćetna kiselina
Koraka) Stvaranje etil {[ 4-( ll- hidroksiundec- l- inil) benzil]' [ 4-( trifluorometil)-benzil] amino} ( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 226 (korak c) ali koristeći 10-undecin-l-ol dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (30%). 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 7.62 (m, 2H), 7.36 (m, 4H), 7.15 (m, 2H), 4.53 (s, IH), 4.48 (s, IH), 4.35 (m, 4H), 3.65 (t, 2H, J=6.6 Hz), 2.42 (dt, 2H, J=7.0, 1.4 Hz), 1.64-1.30 (m, 17H). M<+>(LC/MS(ESI)): 532. HPLC (Uslov A), Rt: 5.61 min (HPLC čistoća: 98.2 %).
Korak b) Stvaranje {[ 4-( l 1- hidroksiundec- l- iniljbenzilj[ 4-( trifluorometil) benzil]-amino} ( okso) sir četna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil {[4-(ll-hidroksiundec-l-inil)benzil][4-(trifluorometil)benzil]amino}(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (86%). 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 7.62 (m, 2H), 7.36 (m, 4H), 7.15 (m, 2H), 4.85 (s, IH), 4.75 (s, IH), 4.69 (br s, 2H), 4.58 (s, IH), 4.52 (s, IH), 3.66 (m, 2H), 2.42 (t, 2H, J=6.8 Hz), 1.64-1.24 (m, 14H). M (LC/MS(ESI)): 502; M<+>(LC/MS(ESI)): 504. HPLC (Uslov A), Rt: 4.93 min (HPLC čistoća: 91.7 %).
Primer 328: {[ 4- 01- metoksi- l l- oksoundec- l- inil) benzill[ 4-( trilfuorometi0benzinamino}( okso) sirćetna kiselina
Koraka) Stvaranje metil ll-[ 4-({[ etoksi( okso) acetil][ 4-( trijluorometil) benzil] amino-
} metil) fenil] undec- 10- inoata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 226 (korak c) ali koristeći metil 10-undecinoate dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (20%).<*>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 7.62 (m, 2H), 7.36 (m, 4H), 7.15 (m, 2H), 4.51 (m, 2H), 4.36 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 2.42 (dt, 2H, J=6.9, 1.4 Hz), 2.32 (t, 2H, J=7.5 Hz), 1.63 (m, 4H), 1.47-1.24 (m, 1 IH). MYLC/MS(ESI)): 558; M<+>(LC/MS(ESI)): 560. HPLC (Uslov A), Rt: 5.98 min (HPLC čistoća: 97.3 %).
Korak b) Stvaranje {[ 4-( l 1- metoksi- l l- oksoundec- l- inil) benzil] [ 4-( trifluorometil)-benzil} amino} ( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći metil 11-[4-({[etoksi(okso)acetil][4-(trifluorometil)benzil]amino}metil)fenil]undec-10-inoat i gašenje posle one minute dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (61%). M"
(LC/MS(ESI)): 530. HPLC (Uslov A), Rt: 5.35 min (HPLC čistoća: 83.6 %).
Primer 329: 1 l- r4-((( karboksikarbonil)[ 4-( trifluorometil) benzillamino}-
metil) fenil] undec- 10- inoična kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći metil 1l-[4-({[etoksi(okso)acetil][4-(trifluorometil)benzil]amino}metil)fenil]undec-10-inoate dao je naslovno jedinjenje u vidu bledožutog ulja (84%).<*>H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 8.60 (br s, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.35 (m, 4H), 7.14 (m, 2H), 4.77 (s, IH), 4.68 (s, IH), 4.57 (s, IH), 4.51 (s, IH), 2.39 (m, 4H), 1.64-1.24 (m, 12H). M"(LC/MS(ESI)): 516. HPLC (Uslov A), Rt: 4.78 min (HPLC čistoća: 95.7 %).
Primer 330: (( 4-( r4-( benziloksi) fenilletinil} benzil)[ 4-( trifluorometil) benzillamino}( okso) sirćetna kiselina
Koraka) Stvaranje etil {( 4-{[ 4-( benziloksi) feniljetinil} benzil)[ 4-( trifluorometil)-benzil] amino} ( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 226 (korak c) ali koristeći 1-(benziloksi)-4-etinilbenzene pod mikrotalasnim uslovima (300W, 120°C, 10 min) dao je naslovno jedinjenje kao bledožutu čvrstu supstancu (28%). HPLC (Uslov A), Rt: 6.36 min (HPLC čistoća: 95.9 %).
Korak b) Stvaranje {( 4-{[ 4-( benziloksi) fenil] etinil} benzil)[ 4-( trifluorometil)-benzil] amino} ( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil {(4-{[4-(benziloksi)fenil]etinil}benzil)[4-(trilfuorometil)benzil]amino}(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu bledožutog ulja (86%). M"(LC/MS(ESI)): 542. HPLC (Uslov A), Rt: 6.21 min (HPLC čistoća: 96.5 %).
Primer 331: (( 4-( 2- r4-( heptiloksi) fenilletillbenzil) r4-( trifluorometil) benzil1-aminoUokso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak c) ali koristeći {(4-{[4-(heptiloksi)feniI]etinil}benziI)[4-(trifluorometiI)benzil]amino}(okso)sirćetna kiselina u EtOAc dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (54%). M"(LC/MS(ESI)): 554. HPLC (Uslov A), Rt: 5.95 min (HPLC čistoća: 95.1 %).
Primer 332: U4-(" 2-( 4- aliilfenil) etil] benziUr4-( trifluorometil) benzil1- amino}-( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak c) ali koristeći {{4-[(4-aliilfenil)etinil]benzil}[4-(trifluorometil)benzil]amino}(okso)sirćetna kiselina u EtOAc dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (38%). M"(LC/MS(ESI)): 496. HPLC (Uslov A), Rt: 5.62 min (HPLC čistoća: 95.5 %).
Primer 333: (( 4- r2-( 4- heksilfenil) etil1benzil)[ 4-( trifluorometil) benzil1amino|-( okso) sirćetna kiselina
Koraka) Stvaranje etil {{ 4-[ 2-( 4- heksilfenil) etil] benzil}[ 4-( trifluorometil)-benzil] amino} ( okso) acetat
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak c) ali koristeći etil {{4-[(4-heksilfenil)etinil]benzil}[4-(trifluorometil)benzil]amino}(okso)acetat u EtOAc dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (94%). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 7.64 (d, 0.8H, J=8.1 Hz), 7.60 (d, 1.2H, J=8.1 Hz), 7.39 (d, 0.8H, J=8.1 Hz), 7.33 (d, 1.2H, J=8.1 Hz), 7.18 (m, 4H), 7.11 (s, 4H), 4.54 (s, 1.2H), 4.49 (s, 0.8H), 4.42-4.30 (m, 4H), 2.90 (m, 4H), 2.59 (t, 2H, J=7.8 Hz), 1.61 (m, 2H), 1.39-1.30 (m, 9H), 0.89 (t, 3H, J=6.8 Hz). M-(LC/MS(ESI)): 552; M<+>(LC/MS(ESI)): 554. HPLC (Uslov A), Rt: 6.46 min (HPLC čistoća: 99.2 %).
Korak b) Stvaranje {{ 4-[ 2-( 4- heksilfenil) etil] benzil}[ 4-( trifluorometil) benzil]-amino) ( okso) sir četna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil {{4-[2-(4-heksilfenil)etil]benzil} [4-(trifluorometil)benzil]amino}(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (95%).<*>H NMR (CDC13, 300 MHz) S 7.63 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.19 (m, 4H), 7.11 (s, 4H), 5.03 (s, IH), 4.93 (s, IH), 4.61 (s, IH), 4.56 (s, IH), 2.90 (m, 4H), 2.59 (t, 2H, J=7.8 Hz), 1.61 (m, 2H), 1.32 (m, 6H), 0.89 (t, 3H, J=6.8 Hz). M"(LC/MS(ESI)): 524; M<+>(LC/MS(ESI)): 526. HPLC (Uslov A), Rt: 5.95 min (HPLC čistoća: 99.5 %). Analiza izračunata za C31H34F3NCVO.2 H20: C, 70.36; H, 6.55; N, 2.65%. Nađeno: C,70.32; H,6.56; N,2.57%
Primer 334: U4- r2-( 4- heksilfenil) etil1benzil>r4-( trifluorometil') benzil1amino)-( okso) sirćetna kiselina. N- metil- D- glukamin ( t. j. l- deoksi- l-( metilamino) glucitol) so
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 2 ali koristeći {{4-[2-(4-heksilfenil)etil]benzil}[4-(trifluorometil)benzil]amino}(okso)sirćetna kiselina i N-metil-D-glukamin dao je naslovno jedinjenje u vidu belog praha (92%). M"(LC/MS(ESI)): 524; M<+>(LC/MS(ESI)): 526. HPLC (Uslov A), Rt: 5.90 min (HPLC čistoća: 99.5 %). Analiza izračunata za C3iH34F3NO3.C7H17NO5"0.4 H20: C, 62.69; H, 7.17; N, 3.85%. Nađeno: C,62.63; H,7.25; N,3.83%
Primer 335: okso(( 4-( 2-[ 4-( pentiloksi) fenilletiUbenzil)[ 4-( trifluorometil) benzill-
aminolsirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak c) ali koristeći okso{(4-{[4-(pentiloksi)fenil]etinil}benzil)[4-(trifluorometil)benzil]amino}sirćetna kiselina u EtOAc dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (49%). M"(LC/MS(ESI)): 526. HPLC (Uslov A), Rt: 5.62 min (HPLC čistoća: 74.1 %).
Primer 336: okso{ { 4- r2-( 4- propilfeninetillbenzil) f4-( trifluorometil) benzil1-aminolsirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak c) ali koristeći okso{{4-[(4-propilfenil)etinil]benzil}[4-(trilfuorometil)benzil]amino}sirćetna kiselina u EtOAc dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (51%). M(LC/MS(ESI)): 482. HPLC (Uslov A), Rt: 5.43 min (HPLC čistoća: 89.2 %).
Primer 337: 1 l-[ 4-({( karboksikarbonil) r4-( trilfuorometil) benzil] aminol- rnetin-
fenil] undecanoic kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak c) ali koristeći 11-[4-({(karboksikarbonil)[4-(trifluorometil)benzil]amino}metil)fenil]undec-10-inoičnu kiselinu u EtOAc dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (20%). M"
(LC/MS(ESI)): 520. HPLC (Uslov A), Rt: 5.03 min (HPLC čistoća: 96.1 %).
Primer 338: ( T4-( l l- hidroksiundecil) benzil1[ 4-( trifluorometil) benzinamino}-( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak c) ali koristeći {[4-(l 1-hidroksiundec-l-inil)benzil][4-(trifluorometil)benzil]amino}(okso)sirćetna kiselina dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (45%). M"(LC/MS(ESI)): 506; M<+>(LC/MS(ESI)): 508. HPLC (Uslov A), Rt: 5.19 min (HPLC čistoća: 86.3 %).
Primer 339: {( 4- dodec- l- inilbenzin[ 4-( trifluorometil) fenil] amino}( okso) sirćetna kiselina
Korak a) Stvaranje N-( 4- dodec- l- inilbenzil)- N-[ 4-( trifluorometil) fenil] amina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 226 (korak a) ali koristeći 4-(trifluorometil)aniline i 4-dodec-l-inilbenzaldehid dao je naslovno jedinjenje u vidu bledožutog ulja (42%). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 7.40-7.23 (m, 8H), 4.35 (s, 2H), 2.40 (m, 2H), 1.62-1.27 (m, 16H), 0.88 (t, 3H, J=6.8 Hz). HPLC (Uslov A), Rt: 7.0 min (HPLC čistoća: 99.4 %).
Korak b) Stvaranje etil {( 4- dodec- l- inilbenzil) [ 4-( trifluorometil) fenil] amino} -
( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 15 (korak b) ali koristeći N-(4-dodec-l-inilbenzil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]amin dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (81%). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 7.60 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.20 (m, 4H), 4.94 (s, 2H), 4.04 (q, 2H, J=7.14 Hz), 2.39 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 1.26 (m, 12H), 0.99 (m, 3H), 0.88 (t, 3H, J=6.8 Hz). M<+>(LC/MS(ESI)): 516. HPLC (Uslov A), Rt: 6.81 min (HPLC čistoća: 91.8 %).
Korak c) Stvaranje {( 4- dodec- l- inilbenzil)[ 4-( trifluorometil) fenil] amino}( okso) sirćetna
kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil {(4-dodec-l-inilbenzil)[4-(trifluorometil)fenil]amino}(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (95%). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 5 7.59 (d, 2H, J=8.31 Hz), 7.32 (d, 2H, J=8.28 Hz), 7.09 (m, 4H), 5.03 (s, IH), 4.93 (s, IH), 2.39 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.27 (br s, 12H), 0.87 (m, 3H). HPLC (Uslov A), Rt: 6.22 min (HPLC čistoća: 97.1 %).
Primer 340: (( 4- dodec- l- inilbenzil)[ 4-( trifluorometil) feninamino}( okso) sirćetna kiselina.
N- metil- D- glukamin ( t. j. l- deoksi- l-( metilamino) glucitol) so
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 2 ali koristeći {(4-dodec-l-iniIbenzil)[4-(trifluorometil)fenil]amino}(okso)sirćetna kiselina i N-metil-D-glukamin dao je naslovno jedinjenje u vidu belog praha (99%). HPLC (Uslov A), Rt: 6.07 min (HPLC čistoća: 96.7 %).
Primer 341: okso( r4-( trifluorometil) benzill( 4-[ 2-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5- il)-etillbenzillamino^ sirćetna kiselina
Koraka) Stvaranje tert- aliil 4-{ 3-[( dodecanimidoilamino) oksi]- 3-
oksopropiljbenzilkarbamata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 10 (korak a) ali koristeći 3-(4-{[(tert-alioksikarbonil)amino]metil}fenil)propanoic kiselina dao je naslovno jedinjenje kao bledožutu čvrstu supstancu (99%).<*>H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 7.21 (s, 4H), 5.03-4.58 (m, 3H), 4.27 (d, 2H, J-5.6 Hz), 3.01 (t, 2H, J=7.4 Hz), 2.75 (t, 2H, J=7.4 Hz), 2.23 (t, 2H, J=7.9 Hz), 1.57 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.25 (br s, 16H), 0.89 (t, 3H, J=6.6 Hz). M"
(LC/MS(ESI)): 474; M<+>(LC/MS(ESI)): 476. HPLC (Uslov A), Rt: 5.29 min (HPLC čistoća: 99.0 %).
Korak b) Stvaranje tert- aliil 4-[ 2-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5- il) etil]- benzil- karbamata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 23 (korak e) ali koristeći tert-aliil 4-{3-[(dodecanimidoilamino)oksi]-3-oksopropil}benziIkarbamate dao je naslovno jedinjenje kao bledožutu čvrstu supstancu (71%). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 7.22 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.16 (d, 2H, J=8.3 Hz), 4.80 (br s, IH), 4.27 (m, 2H), 3.13 (m, 4H), 2.70
(t, 2H, J=7.5 Hz), 1.73 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.29 (m, 16H), 0.88 (t, 3H, J=6.8 Hz). HPLC (Uslov A), Rt: 6.07 min (HPLC čistoća: 98.0 %).
Korak c) Stvaranje 4-[ 2-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5- il) etil] benzilamina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 23 (korak f) ali koristeći tert-aliil 4-[2-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)etil]benzilkarbamat dao je naslovno jedinjenje u vidu bele čvrste supstance (82%). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 7.25 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.17 (d, 2H, J=8.3 Hz), 3.85 (s, 2H), 3.13 (m, 4H), 2.70 (t, 2H, J=7.7 Hz), 1.97 (br s, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.30 (m, 16H), 0.88 (t, 3H, J=6.8 Hz). M<+>(LC/MS(ESI)): 358. HPLC (Uslov A), Rt: 4.17 min (HPLC čistoća: 98.0 %).
Korak d) Stvaranje N-[ 4-( trifluorometil) benzil]- N-{ 4-[ 2-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5-
iljetil] benzil} amin
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 226 (korak a) ali koristeći 4-[2-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)etil]benzilamin i 4-(trifluorometil)benzaldehid dao je naslovno jedinjenje u vidu bledožutog ulja (68%). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 7.60 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.53 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.33 (d, 2H, J=7.9 Hz), 7.19 (d, 2H, J=7.9 Hz), 3.86 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.13 (m, 4H), 2.70 (t, 2H, J=7.7 Hz), 1.72 (m, 2H), 1.29 (m, 16H), 0.88 (t, 3H, J=6.8 Hz). M<+>(LC/MS(ESI)): 516. HPLC (Uslov A), Rt: 4.83 min (HPLC čistoća: 93.5%).
Korake) Stvaranje etilokso([ 4-( trilfuorometil) benzil]{ 4-[ 2-( 3- undecil- I, 2, 4- oksa- diazol-5- il) etiljbenzil} amino) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 15 (korak b) ali koristeći N-[4-(trifluorometil)benzil]-N-{4-[2-(3-undecil-l ,2,4-oksadiazol-5-il)etil]benzil}amin dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (67%).<*>H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 7.60 (m, 2H), 7.37 (d, IH, J=8.3 Hz), 7.32 (d, IH, J=8.3 Hz), 7.17 (m, 4H), 4.52 (s, IH), 4.47 (s, IH), 4.35 (m, 4H), 3.15 (br s, 4H), 2.71 (t, 2H, J=7.7 Hz), 1.73 (m, 2H), 1.37-1.25 (m, 19H), 0.88 (t, 3H, J=6.8 Hz). M (LC/MS(ESI)): 614; M<+>(LC/MS(ESI)): 616. HPLC (Uslov A), Rt: 6.37 min (HPLC čistoća: 97.3 %).
Korakf) Stvaranje okso([ 4-( trifluorometil) benzil]{ 4-[ 2-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5-
iljetiljbenzil} amino) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil okso([4-(trifluorometil)benzil]{4-[2-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)etil]benzil}amino)acetatdao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (92%). 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 7.61 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.19 (m, 4H), 5.03 (s, IH), 4.91 (s, IH), 4.61 (s, IH), 4.55 (s, IH), 3.14 (br s, 4H), 2.70 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.32 (m, 16H), 0.88 (t, 3H, J=6.8 Hz). M"
(LC/MS(ESI)): 586. HPLC (Uslov A), Rt: 5.87 min (HPLC čistoća: 99.9 %). Analiza izračunata za C32H4oF3N304-0.5H20 C, 64.41; H, 6.93; N, 7.04%. Nađeno: C, 64.31; H, 6.93; N, 6.97%.
Primer 342: okso([ 4-( trifluorometil) benzil1( 4- r2-( 3- undecil- L2, 4- oksadiazol- 5-
il) etil1benzillamino) sirćetna kiselina, N- metil- D- glukamin ( t. j. l- deoksi- l-( metilamino)-glucitoO so
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 2 ali koristeći okso([4-(trifluorometiI)benzil]{4-[2-(3-undecil-l,2,4-o ksadiazol-5-il)etil]benzil}amino)sirćetna kiselina i N-metil-D-glukamin dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (97%). M-(LC/MS(ESI)): 586; M<+>(LC/MS(ESI)): 588. HPLC (Uslov A), Rt: 5.88 min (HPLC čistoća: 99.5 %).
Primer 343: ({ 4- f2-( 3- oktil- 1. 2. 4- oksadiazol- 5- inetinbenzil>r4-( trifluorometin-
benzillaminoUokso) sirćetna kiselina
Koraka) Stvaranje tert- aliil 4-{ 3-[( nonanimidoilamino) oksi]- 3- oksopropil}- benzilkarbamata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 10 (korak a) ali koristeći 3-(4-{[(tert-alioksikarbonil)amino]metil}fenil)propanoičnu kiselinu dao je naslovno jedinjenje kao bledožutu čvrstu supstancu (99%). 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 7.21 (s, 4H), 5.00-4.50 (m, 3H), 4.27 (d, 2H, J=5.6 Hz), 3.00 (t, 2H, J=7.3 Hz), 2.73 (t, 2H, J=7.3 Hz), 2.19 (t, 2H, J=7.5 Hz), 1.56 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.26 (br s, 10H), 0.88 (t, 3H, J=6.8 Hz). M"
(LC/MS(ESI)): 432; M<+>(LC/MS(ESI)): 434. HPLC (Uslov A), Rt: 4.70 min (HPLC čistoća: 97.8 %).
Korak b) Stvaranje tert- aliil 4-[ 2-( 3- oktil- l, 2, 4- oksadiazol- 5- il) etil] benzilkarbamata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 23 (korak e) ali koristeći tert-aliil 4-
{3-[(nonanimidoilamino)oksi]-3-oksopropil}benzilkarbamata dao je naslovno jedinjenje kao bledožutu čvrstu supstancu (76%).
Korak c) Stvaranje 4-[ 2-( 3- oktil- l, 2, 4- oksadiazol- 5- il) etil] benzilamina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 23 (korak f) ali koristeći 4-[2-(3-oktil-l^-oksadiazoI-S-iljetilJbenzilamin dao je naslovno jedinjenje u vidu bele čvrste supstance (87%).<!>H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 7.25 (d, 2H, J=7.7 Hz), 7.17 (d, 2H, J=7.7 Hz), 3.84 (s, 2H), 3.13 (m, 4H), 2.70 (t, 2H, J=7.7 Hz), 1.78 (br s, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.30 (m, 10H), 0.88 (t, 3H, J=6.8 Hz). M<+>(LC/MS(ESI)): 316. HPLC (Uslov A), Rt: 3.51 min (HPLC čistoća: 98.0 %).
Korak d) Stvaranje N-{ 4-[ 2-( 3- oktil- l, 2J- oksadiazol- 5- il) etiljbenzil}- N-[ 4-( trifluorometil) benzil] amin
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 226 (korak a) ali koristeći 4-[2-(3-oktil-l,2,4-oksadiazol-5-il)etil]benzilamin i 4-(trifluorometil)benzaldehid dao je naslovno jedinjenje u vidu bledožutog ulja (65%).<!>H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 7.60 (d, 2H,
J=8.3 Hz), 7.51 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.30 (d, 2H, J=7.9 Hz), 7.18 (d, 2H, J=7.9 Hz), 3.86 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.12 (m, 4H), 2.70 (t, 2H, J=7.7 Hz), 1.73 (m, 2H), 1.28 (m, 10H), 0.88 (t, 3H, J=6.6 Hz). M<+>(LC/MS(ESI)): 474. HPLC (Uslov A), Rt: 4.31 min (HPLC čistoća: 97.9 %).
Korake) Stvaranje etil {{ 4-[ 2-( 3- oktil- l , 2, 4- oksadiazol- 5- il) etil] benzil} [ 4-( trifluorometil) benzilJam inoj ( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 15 (korak b) ali koristeći N-{4-[2-(3-oktil-l,2,4-oksadiazol-5-il)etil]benzil}-N-[4-(trifluorometil)benzil]amin dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (74%). 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 7.61 (m, 2H), 7.37 (d, IH, J=7.9 Hz), 7.31 (d, IH, J=7.9 Hz), 7.17 (m, 4H), 4.52 (s, IH), 4.46 (s, IH), 4.35 (m, 4H),3.14(m, 4H),2.71 (t, 2H, J=7.5 Hz), 1.73 (m, 2H), 1.37-1.23 (m, 13H), 0.87 (t, 3H, J=6.8 Hz). MXLC/MS(ESI)): 572; M<+>(LC/MS(ESI)): 574. HPLC (Uslov A), Rt: 5.92 min (HPLC čistoća: 99.9 %).
Korak j) Stvaranje {{ 4-[ 2-( 3- oktil- l, 2, 4- oksadiazol- 5- il) etil] benzil}[ 4-( trifluorometil)-benzil] amino} ( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil {{4-[2-(3-oktil-l,2,4-oksadiazol-5-il)etiI]benzil}[4-(trifluorometil)benziI]amino}(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (91%).<!>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 7.64 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.19 (m, 4H), 5.04 (s, IH), 4.93 (s, IH), 4.63 (s, IH), 4.56 (s, IH), 3.17 (m, 4H), 2.73 (t, 2H, J=7.7 Hz), 1.75 (m, 2H), 1.31 (m, 10H), 0.89 (t, 3H, J=6.8 Hz). M-(LC/MS(ESI)): 544; M<+>(LC/MS(ESI)): 546
HPLC (Uslov A), Rt: 5.38 min (HPLC čistoća: 99.2 %).
Primer 344: (( 4- r2-( 3- oktil- 1. 2. 4- oksadiazol- S- inetillbenzilU4-( trifluorometil)-benzillamino}( okso) sirćetna kiselina, N- metil- D- glukamin ( t. j. 1- deoksi- l-( metilamino) glucitoP so
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 2 ali koristeći {{4-[2-(3-oktil-1,2,4-oksadiazol-5-il)etil]benzil}[4-(trifluorometil)benzil]amino}(okso)sirćetna kiselina i N-metil-D-glukamin dao je naslovno jedinjenje u vidu bele gumemi solid (96%). M"
(LC/MS(ESI)): 544; M<+>(LC/MS(ESI)): 546. HPLC (Uslov A), Rt: 5.37 min (HPLC čistoća: 99.0 %).
Primer 345: {{ 4-[( 4- oktilbenzoil) amino1benzil>[ 4-( trilfuorometinbenzil]- aminol-( okso) sirćetna kiselina
Koraka) Stvaranje etil {{ 4- f( 4- oktilbenzoil) amino] benzil} f4-( trifluorometil)-benzil] amino} ( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 311 (korak a) ali koristeći 4-oktilbenzoičnu kiselinu dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (93%).<l>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 7.81 (m, 3H), 7.63 (m, 4H), 7.42-7.21 (m, 6H), 4.54 (s, IH), 4.49 (s, IH), 4.37 (m, 4H), 2.68 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.28 (m, 13H), 0.89 (m, 3H). M"
(LC/MS(ESI)): 595; M<+>(LC/MS(ESI)): 597. HPLC (Uslov A), Rt: 7.19 min (HPLC čistoća: 99.2 %).
Korak b) Stvaranje {{ 4-[( 4- oktilbenzoil) amino] benzil}[ 4-( trifluorometil) benzil]-amino} ( okso) sir četna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil {{4-[(4-oktilbenzoil)amino]benziI}[4-(trifluorometil)benzil]amino}(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu bele čvrste supstance (93%). 'HNMR (CDC13, 300 MHz) 5 7.95 (m, IH), 7.80 (m, 2H), 7.61 (m, 4H), 7.39-7.23 (m, 6H), 5.13 (brs, IH), 4.91 (s, IH), 4.77 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 2.68 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.28 (br s, 1 OH), 0.89 (m, 3H). M-(LC/MS(ESI)): 567; M<+>(LC/MS(ESI)): 569. HPLC (Uslov A), Rt: 6.64 min (HPLC čistoća: 99.5 %). Analiza izračunata za C32H3SF3N2O4: C, 67.59; H, 6.20; N, 4.93%. Nađeno: C,67.32; H,6.21; N,4.86%
Primer 346: ( H- r( 4- oktilbenzoil) aminolbenzil>[ 4-( trifluorometinbenzil] amino>-
fokso) sirćetna kiselina, N- metil- D- glukamin ( t. j. l- deoksi- l-( metilamino) glucitol) so
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 2 ali koristeći {{4-[(4-oktilbenzoil)amino]benzil}[4-(trifluorometil)benzil]amino}(okso)sirćetna kiselina i N-metil-D-glukamin dao je naslovno jedinjenje u vidu belog praha (92%). M"
(LC/MS(ESI)): 567; M<+>(LC/MS(ESI)): 569. HPLC (Uslov A), Rt: 6.68 min (HPLC čistoća: 99.4 %). Analiza izračunata za C32H35F3N2O4.C7Hi7NO5-0.6 H20: C, 60.47; H, 6.92; N, 5.42%. Nađeno: C,60.48; H,7.11; N,5.41%
Primer 347: okso{[( l- tridecanoilpiperidin- 4- inmetinf4-( trifluorometil) benzill-
aminolsirćetna kiselina
Korak a) Stvaranje tert- aliil 4-( 2-{[ 4- trilfuorometilbenzil] amino} metil) piperidine- l-karboksilate hidrohlorida
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 226 (korak a) ali koristeći tert-aliil 4-(aminometil)piperiđine-l-karboksilat i 4-(trifiuorometil)benzaldehid dao je naslovno jedinjenje u vidu bele čvrste supstance (65 %). 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 9.16 (br s, IH), 7.84 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.77 (d, 2H, J=8.3 Hz), 4.25 (br s, 2H), 3.92 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.70 (br s, 2H), 1.89 (br s, IH), 1.72 (br s, 2H), 1.39 (br s, 9H), 1.05 (m, 2H).
Korak b) Stvaranje tert- aliil 4-( 2-{ etoksi( okso) acetil][ 4-( trifluorometil) benzil] amino}-
metiljpiperidine- 1 - karboksilata.
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 15 (korak b) ali koristeći tert-aliil 4-(2-{[4-trifluorometilbenzil]amino}metil)piperidine-l-karboksilat hidrohlorid dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (94 %). M-(LC/MS(ESI)): 471.
HPLC, Rt: 5.78 min (HPLC čistoća: 99.9 %). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 7.62 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 4.68 (s, IH), 4.54 (s, IH), 4.45-4.20 (m, 2H), 4.19-4.00 (m, 2H), 3.19 (d, IH, J=7.2 Hz), 3.12 (d, IH, J=7.2 Hz), 2.63 (m, 2H), 1.81 (m, IH), 1.59 (m, 2H), 1.48-0.95 (m, 14H).
Korak c) Stvaranje etil okso-{( 2- piperidin- 4- ilmetil)[ 4-( trifluorometilbenzil] amino}-
acetat hidrohlorida.
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 23 (korak f) ali koristeći tert-aliil 4-(2-{etoksi(okso)acetil][4-(trifluorometil)benzil]amino}-metil)piperidine-l-karboksilat dao je naslovno jedinjenje kao bezbojnu gumastu čvrstu materiju (99 %). HPLC, Rt: 3.12 min (HPLC čistoća: 99.5 %).
Korak d) Stvaranje etil okso{[( l- tridecanoilpiperidin- 4- il) metil] [ 4- trifluorometil)-benzil] amino} acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak d) ali koristeći etil okso-{(2-piperidin-4-ilmetil)[4-(trifluorometilbenzil]amino}acetat hidrohlorid, tridecanoičnu kiselinu, HOBT, i TEA u DCM dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (66 %). M"
(LC/MS(ESI)): 567; M<+>(LC/MS(ESI)): 569. HPLC (Uslov A), Rt: 7.24 min (HPLC čistoća: 99.4 %).
Korak e) Stvaranje okso{[( l- tridecanoilpiperidin- 4- il) metil][ 4-( trifluorometil) benzil]-amino} sir četna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil okso{[(l-tridecanoilpiperidin-4-il)metil][4-trifluorometil)benzil]amino}acetat dao je naslovno jedinjenje kao gumastu čvrstu suprtancu narandžaste boje (58%). 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 7.75 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 4.63 (m, 2H), 4.35 (br t, IH), 3.83 (br d, IH), 3.20-2.80 (m, 3H), 2.41 (br q, IH), 2.24 (t, 2H, J=7.4 Hz), 1.90 (br s, IH), 1.65-1.35 (m, 4H), 1.23 (br s, 18H), 1.15-0.70 (m, 5H). M"(LC/MS(ESI)): 539. HPLC (Uslov A), Rt: 6.68 min (HPLC čistoća: 98.3 %).
Primer 348: lin-( 4- oktilbenzoinpiperidin- 4- il1metil)[" 4-( trifluorometil) benzill-
aminol( okso) sirćetna kiselina
Koraka) Stvaranje etil {{[ l-( 4- oktilbenzoil) piperidin- 4- il] metil}[ 4- trifluorometil)-benzil] amino} ( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak d) ali koristeći etil okso-{(2-piperidin-4-ilmetil)[4-(trifluorometilbenzil]amino}acetat hidrohlorid, 4-n-oktilbenzoična kiselina, HOBT, i TEA u DCM dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (84 %).<l>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 7.63 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.32-7.17 (m, 4H), 4.70 (s, IH), 4.55 (s, IH), 4.40 (q, 2H, J=7.2 Hz), 4.20 (q, 2H, J=7.2 Hz), 3.4-3.1 (m, 2H), 2.85 (br s, 2H), 2.6 (m, 2H), 1.95 (br s, 1H), 1.6 (m, 4H), 1.47-1.1 (m, 17H), 0.88 (m, 3H). M (LC/MS(ESI)): 587. HPLC (Uslov A), Rt: 6.26 min (HPLC čistoća: 99.2 %).
Korak b) Stvaranje {{[ l-( 4- oktilbenzoil) piperidin- 4- il] metil}[ 4-( trifluorometil)-benzil] amino} ( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil {{[l-(4-oktilbenzoil)piperidin-4-il]metil}[4-(trifluorometil)benzil]amino}(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje kao bela pena (67%). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 6 7.61 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 4.80 (m, 3H), 3.86 (m, IH), 3.49 (br s, IH), 3.25 (brs, IH), 2.94 (m, 2H), 2.60 (t, 2H, J=7.5 Hz), 2.15-1.45 (m, 4H), 1.28 (m, 13H), 0.88 (t, 3H, J=6.6 Hz). M"(LC/MS(ESI)): 559; M<+>(LC/MS(ESI)): 561. HPLC (Uslov A), Rt: 5.68 min (HPLC čistoća: 99.5 %).
Primer 349: Ufl-( 4- oktilbenzoil) piperidin- 4- illmetil)[ 4-( trifluorometinbenzill-
amino}( okso) sirćetna kiselina. N- metil- D- glukamin ( t. j. l- deoksi- l-( metilamino) glucitol)
so
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 2 ali koristeći {{[l-(4-oktil-benzoiI)piperidin-4-il]metil}[4-(trifluorometiI)benzil]amino}(okso)sirćetna kiselina i N-metil-D-glukamin dao je naslovno jedinjenje u vidu belog praha (90%). M"
(LC/MS(ES1)): 559; M<+>(LC/MS(ESI)): 561. HPLC (Uslov A), Rt: 5.56 min (HPLC čistoća: 97.1 %). Analiza izračunata za C3iH39F3N204.C7Hi7NOs'3.5 H20: C, 55.73; H, 7.75; N, 5.13%. Nađeno: C,55.68; H,7.56; N,5.17%
Primer 350: ( f( 3- dec- l- inil- 1 - benzofuran- 5- il) metillf4-( trifluorometil) benzillamino|( okso) sirćetna kiselina
Koraka) Stvaranje 3- bromo- l- benzofuran- 5- karbaldehid
U rastvor 2,3-dibromo-2,3-dihidro-l-benzofuran-5-karbaldehid (10 g) u suvom etanolu (25 mL) dodaje se rastvor KOH u suvom etanolu (14 mL) i refluksuje na 70°C 2h. Ova reakciona mešavina se hladi, razblažuje vodom i ekstrahuje sa EtOAc (3x 50 mL). Organski sloj se opere vodom, slanim rastvorom i suši. Rastvarač se uklanja pod vakuumom i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (PetEther/EtOAc 99.5/0.5) da se dobije naslovno jedinjenje kao bledožutu čvrstu supstancu (3.3 g, 45%). 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 10.12 (s, IH), 8.47 (s, IH), 8.14 (d, IH, J=1.5 Hz), 7.97 (dd, IH, J=8.6, 1.5 Hz), 7.87 (d, IH, J=8.6 Hz).
Korak b) Stvaranje N-[( 3- bromo- l- benzofuran- 5- il) metil]- N-[ 4-( trifluorometil)-benziljamin hidrohlorida
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 226 (korak a) ali koristeći 3-bromo-l-benzofuran-5-karbaldehid dao je naslovno jedinjenje kao čvrsta supstanca bež boje (77%). 'HNMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 10.00 (br s, 2H), 8.35 (s, IH), 7.81-7.64 (m, 7H), 4.32 (s, 2H), 4.26 (s, 2H). M<+>(LC/MS(ESI)): 386.1. HPLC (Uslov A), Rt: 3.11 min (HPLC čistoća: 96.4 %).
Korak c) Stvaranje etil{[( 3- bromo- l- benzofuran- 5- il) metil] [ 4-( trifluorometil)-benzil] amino} ( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 15 (korak b) ali koristeći N-[(3-bromo-l-benzofuran-5-il)metil]-N-[4-(trifluorometil)benzil]amin hidrohlorid dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (84%). 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 7.71 (s, 0.5H), 7.69 (s, 0.5H), 7.65 (d, IH, J=8.I Hz), 7.61 (d, IH, J=8.1 Hz), 7.50 (d, 0.5H, J=8.4 Hz), 7.48 (d, 0.5H, J=8.5 Hz), 7.41-7.25 (m, 4H), 4.64 (s, IH), 4.56 (s, IH), 4.49 (s, IH), 4.43 (s, IH), 4.40 (q, IH, J=7.2 Hz), 4.35 (q, IH, J=7.2 Hz), 1.38 (t, 1.5H, J=7.2 Hz), 1.33 (t, 1.5H, J=7.2 Hz). M<+>(LC/MS(ESI)): 484.0. HPLC (Uslov A), Rt: 4.95 min (HPLC čistoća: 99.0 %).
Korak d) Stvaranje etil{[( 3- dec- l- inil- l- benzofuran- 5- il) metil][ 4-( trijluorometil)-benzil] amino} ( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 226 (korak c) ali koristeći etil{[(3-bromo-l-benzomran-5-il)metil][4-(trilfuorometil)benzil]amino}(okso)acetat i 1-decin dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (40%).<l>H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 7.78 (s, 0.5H), 7.76 (s, 0.5H), 7.65 (d, IH, J=7.9 Hz), 7.61 (d, IH, J=7.9 Hz), 7.52-7.33 (m, 4H), 7.22 (m, IH), 4.64 (s, IH), 4.56 (s, IH), 4.47 (s, IH), 4.41 (s, IH), 4.39 (q, IH, J=7.2 Hz), 4.34 (q, IH, J=7.2 Hz), 2.49 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.40-1.26 (m, 1 IH), 0.89 (t, 3H, J=6.8 Hz). M_(LC/MS(ESI)): 540.5; M<+>(LC/MS(ESI)): 542.7. HPLC (Uslov A), Rt: 6.07 min (HPLC čistoća: 98.0 %).
Korak e) Stvaranje {[( 3- dec- l- inil- l- benzofuran- 5- il) metil]'[ 4-( trifluorometil)-benzil] amino} ( okso) sirčetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil{[(3-dec-l-inil-l-benzofuran-5-il)metil][4-(trifluorometil)benzil]amino}-(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (91%). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 7.78 (s, 0.5H), 7.77 (s, 0.5H), 7.63 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.22 (m, IH), 5.07 (s, IH), 5.03 (s, IH), 4.71 (s, IH), 4.62 (s, IH), 2.49 (t, 2H, J=7.0 Hz), 1.67 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.30 (m, 8H), 0.89 (t, 3H, J=6.8 Hz). M"(LC/MS(ESI)): 512.4. HPLC (Uslov A), Rt: 5.54 min (HPLC čistoća: 92.4 %).
Primer 351: (|"( 3- dodec- l- inil- l- benzofuran- 5- il) metil][ 4-( trifluorometil) benzillamino}( okso) sirćetna kiselina
Koraka) Stvaranje etil{[( 3- dodec- l- inil- l- benzofuran- 5- il) metil][ 4-( trijluorometil) -
benzil] amino} ( oksojacetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 226 (korak c) ali koristeći etil{[(3-bromo-l-benzofuran-5-il)metil][4-(trifluorometiI)benzil]amino}(okso)acetat i 1-dodecin dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (34%). HPLC (Uslov A), Rt: 6.39 min (HPLC čistoća: 99.2 %).
Korak b) Stvaranje {[( 3- dodec- l- inil- l- benzofuran- 5- il) metil][ 4-( trifluorometil)-benzilj' amino} ( okso) sirčetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil{[(3-dodec-l-inil-l-benzofuran-5-il)metil][4-(trifluorometil)benziI]-amino}(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (86%). M"(LC/MS(ESI)): 540.4. HPLC (Uslov A), Rt: 5.91 min (HPLC čistoća: 96.3 %).
Primer 352: okso(({ 3- f( 4- propilfenil) etinill- l- benzofuran- 5- iUmetinf4-( trifluoro-
metiObenzillaminolsirćetna kiselina
Korak a) Stvaranje etilokso{({ 3-[( 4- propilfenil) etinil]- l- benzofuran- 5- il} metil)[ 4-( trifluorometil) benzil] amino) acetat
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 226 (korak c) ali koristeći etil{[(3-bromo-l-benzofuran-5-il)metil][4-(trifluorometil)benzil]amino}(okso)acetat i l-etinil-4-propilbenzene pod mikrotalasnim uslovima (300W, 120°C, 10 min) dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (5%). M'(LC/MS(ESI)): 545.8; M<+>(LC/MS(ESI)): 548.2 HPLC (Uslov A), Rt: 5.85 min (HPLC čistoća: 92.4 %).
Korak b) Stvaranje okso{({ 3-[( 4- propilfenil) etinil]- l- benzofuran- 5- il) metil)[ 4-( trifluorometil) henzil] amino) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etilokso{({3-[(4-propilfenil)etinil]-l-benzofuran-5-il}metil)[4-(trifluorometil)benzil]amino}acetat dao je naslovno jedinjenje kao bledožutu penu (75%). M"(LC/MS(ESI)): 518.2; M<+>(LC/MS(ESI)): 520.0. HPLC (Uslov A), Rt: 5.30 min (HPLC čistoća: 84.0 %).
Primer 353: r( 4- dodec- l- inilbenziQ( 4- lfuorobenzi0amino1( okso) sirćetna kiselina
Korak a) Stvaranje N-( 4- bromobenzil)- N-( 4- fluorobenzil) amin hidrohlorid
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 226 (korak a) ali koristeći 4-fluorobenzilamin dao je naslovno jedinjenje u vidu bele čvrste supstance (98%).<*>H NMR (CD3OD, 300 MHz) 8 7.65 (m, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.20 (s, 2H).
HPLC (Uslov A), Rt: 2.23 min (HPLC čistoća: 97.4 %).
Korak b) Stvaranje etil[( 4- bromobenzil) ( 4- fluorobenzil) aminoJ( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 15 (korak b) ali koristeći N-(4-bromobenzil)-N-(4-fluorobenzil)amin hidrohlorid dao je naslovno jedinjenje u vidu bledožutog ulja (87%).<*>H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 7.51 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.48 (d, IH, J=8.3 Hz), 7.24-7.00 (m, 6H), 4.45 (s, IH), 4.43 (s, IH), 4.37 (q, IH, J=7.2 Hz), 4.35 (q, IH, J=7.2 Hz), 4.30 (s, IH), 4.28 (s, IH), 1.36 (t, 1.5H, J=7.2 Hz), 1.35 (t, 1.5H, J=7.2 Hz). M<+>(LC/MS(ESI)): 394.0. HPLC (Uslov A), Rt: 4.58 min (HPLC čistoća: 95.3 %).
Korak c) Stvaranje etil[( 4- dodec- l- inilbenzil)( 4- lfuorobenzil) amino]( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 226 (korak c) ali koristeći etil[(4-bromobenzil)(4-fluorobenzil)amino](okso)acetat i 1-dodecin dao je naslovno jedinjenje u vidu bledožutog ulja (23%). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 7.39 (m, 2H), 7.25-7.00 (m, 6H), 4.45 (s, IH), 4.44 (s, IH), 4.36 (m, 2H), 4.30 (s, IH), 4.28 (s, IH), 2.42 (t, 2H, J=7.1 Hz), 1.62 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.37-1.25 (m, 15H), 0.89 (t, 3H, J=6.6 Hz). M<+>(LC/MS(ESI)): 480.3. HPLC (Uslov A), Rt: 6.28 min (HPLC čistoća: 99.8 %).
Korak d) Stvaranje [( 4- dodec- l- inilbenzil)( 4- fluorobenzil) amino]( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil[(4-dodec-l-inilbenzil)(4-fluorobenzil)amino](okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (87%).<*>H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 7.40 (m, 2H), 7.25-7.02 (m, 6H), 4.95 (s, IH), 4.93 (s, IH), 4.53 (s, IH), 4.51 (s, IH), 2.41 (t, 2H, J=6.8 Hz), 1.62 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.28 (br s, 12H), 0.89 (t, 3H, J=6.8 Hz). M (LC/MS(ESI)): 450.2. HPLC (Uslov A), Rt: 5.75 min (HPLC čistoća: 99.0 %).
Primer 354: [ bis( 4- oct- l- inilbenzil) aminol( okso) sirćetna kiselina
Korak a) Stvaranje etil[ bis( 4- oct- 1- inilbenzil) amino)' ( okso) acetat
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 226 (korak c) ali koristeći etil[(4-bromobenzil)(4-oct-l-inilbenzil)amino](okso)acetat i 1-octine dao je naslovno jedinjenje u vidu bledožutog ulja (32%). 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 7.38 (m, 4H), 7.16 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.12 (d, 2H, J=7.9 Hz), 4.45 (s, 2H), 4.35 (q, 2H, J=7.2 Hz), 4.28 (s, 2H), 2.42 (t, 4H, J=7.1 Hz), 1.62 (m, 4H), 1.47 (m, 4H), 1.33 (m, 1 IH), 0.92 (t, 6H, J=6.8 Hz). M<+>(LC/MS(ESI)): 514.0. HPLC (Uslov A), Rt: 6.54 min (HPLC čistoća: 99.3 %).
Korak b) Stvaranje [ bis( 4- oct- l- inilbenzil) amino]( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil[bis(4-oct-l-inilbenzil)amino](okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (94%). 'H
NMR (CDCb, 300 MHz) 5 7.39 (m, 4H), 7.14 (m, 4H), 4.93 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 2.42 (t, 4H, J=7.0 Hz), 1.62 (m, 4H), 1.47 (m, 4H), 1.34 (m, 8H), 0.92 (t, 6H, J=6.8 Hz). M'
(LC/MS(ESI)): 484.3. HPLC (Uslov A), Rt: 6.04 min (HPLC čistoća: 98.7 %).
Primer 355: ( l"( 6- dodec- l- inilpiridin- 3- il) metinr4-( trifluorometil) bcnzil]-amino)( okso) sirćetna kiselina
Korak a) Stvaranje 6- dodec- l- inilnicotinaldehida
Mešavina 6-bromonicotinaldehid (500 mg, 2.69 mmol), 1-dodecin (680 mg, 4.09 mmol), trifenilfosfine (23 mg, 0.09 mmol), trietilamin (470 ml, 3.38 mmol) i bis(trifenilfosfine) paladijum(II) hlorid (94 mg, 0.13 mmol) u THF (10 mL) mešana je pod argonom na rt 30 min. Bakar(I) jodide (21 mg, 0.11 mmol) dodaje se i mešavina je mešana 21 sat na rt. Rastvarač se uklanja pod smanjenim pritiskom. Ostatak je razblažen vvith zasićenim vodenim rastvorom NH4CI (20 mL) i ekstrahuje se sa Et20 (50 ml + 2x20 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni nad MgS04i rastvarač se uklanja pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (c-Hex/EtOAc 4/1) da se dobije naslovno jedinjenje kao žuto ulje (218 mg,
29%). 'HNMR (CDCI3, 300 MHz) 8 10.1 (s, IH), 9.00 (s, IH), 8.11 (d, IH, J=8.1 Hz), 7.52 (d, IH, J=8.1 Hz), 2.49 (t, 2H, J=7.1 Hz), 1.67 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.28 (m, 12H), 0.89 (t, 3H, J=6.8 Hz). M"(LC/MS(ESI)): 270.3; M<+>(LC/MS(ESI)): 272.4. HPLC (Uslov A), Rt: 5.23 min (HPLC čistoća: 98.3 %).
Korak b) Stvaranje N-[( 6- dodec- l- inilpiridin- 3- il) metil]- N-[ 4-( trijluorometil)-benzil] amina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 226 (korak a) ali koristeći 6-dodec-l-inilnicotinaldehid dao je naslovno jedinjenje kao bledožutu čvrstu supstancu (54%). M<+>(LC/MS(ESI)): 431.4. HPLC (Uslov A), Rt: 4.47 min (HPLC čistoća: 98.8 %).
Korak c) Stvaranje etil{[( 6- dodec- l- inilpiridin- 3- il) metil][ 4-( trifluorometil)-benzil] amino} ( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 15 (korak b) ali koristeći N-[(6-dodec-l-inilpiridin-3-il)metil]-N-[4-(trifluorometil)benzil]amin dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (93%). *H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 8.38 (d, 0.5H, J=2.0 Hz), 8.34 (d, 0.5H, J=2.0 Hz), 7.64 (m, 2.5H), 7.56 (dd, 0.5H, J=7.9, 2.0 Hz), 7.41-7.31 (m, 3H), 4.54 (s, IH), 4.49 (s, IH), 4.42-4.32 (m, 4H), 2.46 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.39-1.28 (m, 15H), 0.89 (t, 3H, J=6.8 Hz). M (LC/MS(ESI)): 529.3; M^LC/MSCESI)): 531.4. HPLC (Uslov A), Rt: 5.60 min (HPLC čistoća: 100 %).
Korak d) Stvaranje {[( 6- dodec- l- inilpiridin- 3- il) metil][ 4-( trifluorometil) benzil]-amino} ( okso) sir četna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil{[(6-dodec-l-inilpiridin-3-il)metil][4-(trifluorometil)benzil]amino}(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje kao bela pena (90%). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 8.65 (s, 0.5H),
8.58 (s, 0.5H), 7.84 (d, 0.5H, J=8.3 Hz), 7.69 (d, 0.5H, J=8.2 Hz), 7.58 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.35 (d, IH, J=7.9 Hz), 5.38 (br s, IH), 4.72 (s, IH), 4.70 (s, IH), 4.60 (s, IH), 4.50 (s, IH), 2.45 (t, 2H, J=7.0 Hz), 1.63 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.27 (br s, 12H), 0.88 (t, 3H, J=6.6 Hz). M-(LC/MS(ESI)): 501.2; M<+>(LC/MS(ESI)): 503.0. HPLC (Uslov A), Rt: 4.76 min (HPLC čistoća: 99.5 %).
Primer 356: (( 3- dodec- l- inilbenzil) f4-( trifluorometil) benzil] aminoKokso) sirćetna
kiselina
Koraka) Stvaranje 3- dodec- l- inilbenzaldehida
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 226 (korak c) ali koristeći 3-bromobenzaldehid dao je naslovno jedinjenje (59%).
Korak b) Stvaranje N~( 3- dodec- l- inilbenzil)- N-[ 4-( trifluorometil) benzilJamin
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 226 (korak a) ali koristeći 3-dodec-l-inilbenzaldehid i 4-(trifluorometil)benzilamin dao je naslovno jedinjenje (37%). M<+>(LC/MS(ESI)): 430.5. HPLC (Uslov A), Rt: 4.82 min (HPLC čistoća: 94.7 %).
Korak c) Stvaranje etil{( 3- dodec- l- inilbenzil)[ 4-( trifluorometil) benzil] amino}-( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 15 (korak b) ali koristeći N-(3-dodec-l-inilbenzil)-N-[4-(trilfuorometil)benzil]amin dao je naslovno jedinjenje (99%).
HPLC (Uslov A), Rt: 6.48 min (HPLC čistoća: 100 %).
Korak d) Stvaranje {( 3- dodec- l- inilbenzil)[ 4-( trifluorometil) benzil] amino}( okso) sirćetna
kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil{(3-dodec-l-inilbenzil)[4-(trifluorometiI)benzil]amino}(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (95%). 'H NMR (CD3OD, 300 MHz) 8 7.71-7.61 (m, 2H), 7.52 (d, IH, J=7.9 Hz), 7.41 (d, IH, J=8.3Hz), 7.34-7.14 (m, 4H), 4.62 (m, 2H), 4.54 (m, 2H), 2.45 (t, 2H, J= 6.8 Hz), 1.70-1.58 (m, 2H), 1.57-1.46 (m, 2H), 1.45-1.28 (m, 12H), 0.92 (m, 3H). M (LC/MS(ESI)): 500.4. HPLC (Uslov A), Rt: 5.94 min (HPLC čistoća: 98.4 %).
Primer 357: ([ 2-( 2- fluorofenil) etilir4-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5- il) benzil]-amino}( okso) sirćetna kiselina
Korak a) Stvaranje N-[ 2-( 2- fluorofenil) etil]- N-[ 4-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5-
il) benzil] amina
U rastvor 4-(3-undeciI-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzaldehid (32.8 mg, 0.1 mmol) u anhidrovanom THF (0.6 mL) dodaje se 2-(2-fluorofenil)etilamin (11.8 mg, 0.1 mmol) i Ti(iPrO)4(0.035 mL, 0.12 mmol). Ova mešavina mešana je 3 h na 60°C zatim se dodaje natrijum triacetoksiborohidride(53 mg, 0.25 mmol) i ova reakciona mešavina mešana je preko noći na rt. Potom se THF (0.75 mL) praćeno PS-DEAM smolom (Argonaut, 148 mg, 1.68 mmol/g), i ova reakciona mešavina mešana je na rt preko noći. Ova reakciona mešavina filtrirana je i filtrati su eluirani kroz SCX kolonu (Izolute, 1 g) sa DCM (6 mL), zatim NH3(2M in MeOH, 4 mL). Željene frakcije (TLC monitoring) su koncentrovane pod vakuumom da se dobije nalsovni proizvod.
Korak b) Stvaranje etil {[ 2-( 2- fluorofenil) etil] [ 4-( 3- undecil- l , 2, 4- oksadiazol- 5-
iljbenzil] amino} ( okso) acetata
U rastvor N-[2-(2-fluorofenil)etil]-N-[4-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amin (45.1 mg, 0.1 mmol) u anhidrovanom DCM (0.6 mL) dodaje se morfolinometil polistiren smola (Novabiochem, HL, 39.5 mg, 0.15 mmol, 3.8 mmol/g) i rezultujuća mešavina se hladi na 0°C. Dodaje se ttiloksalil hlorid (4.7 mg, 0.13 mmol) u anhidrovanom DCM (0.4 mL). Ova reakciona mešavina mešana je u trajanju od 2 h na rt, zatim PL-AMS-Smola se dodaje (Polimer Laboratories, 52 mg, 0.1 mmol, 1.93 mmol/g) i mešavina se meša 1.5 h. Smole su filtrirane, operu se sa DCM, i fiitrati su koncentrovani pod vakuumom da se dobiju naslovno jedinjenje kao ulje.
Korak c) Stvaranje {[ 2-( 2- fluorofenil) etilJ[ 4-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5-
iljbenzil] amino} ( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil {[2-(2-fluorofenil)etil][4-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (26% (ukupno dobijanje iz koraka a)). M'
(LOMS(ESI)): 522.3. HPLC (Uslov A), Rt: 5.76 min (HPLC čistoća: 98.9 %).
Primer 358: ( r2-( 2- fluorofeninetill[ 3-( 3- undecil- 1. 2. 4- oksadiazol- 5-
iDbenzillaminoHoksolsirćetna kiselina
Korak a) Stvaranje N-[ 2-( 2- fluorofenil) etil]- N-[ 3-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5-
il) benzil] amina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak a) ali koristeći 3-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzaldehid i 2-(2-fluorofenil)etilamin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja.
Korak b) Stvaranje etil {[ 2-( 2- fluorofenil) etil][ 3-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5-
il) benzil]' amino} ( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak b) ali koristeći N-[2-(2-fluorofenil)etil]-N-[3-(3-undeciI-1,2,4-oksadiazol-5-iI)benzil]amin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja. M<+>(LC/MS(ESI)): 552.5. HPLC (Uslov A), Rt: 6.31 min (HPLC čistoća: 91.2%).
Korak c) Stvaranje {[ 2-( 2- Jluorofenil) etil][ 3-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5-
iljbenzil] amino} ( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil {[2-(2-fluorofenil)etil][3-(3-undecil-l ,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (24% (ukupno dobijanje iz koraka a)). M"
(LC/MS(ESI)): 522.4; M<+>(LC/MS(ESI)): 524.2. HPLC (Uslov A), Rt: 5.76 min (HPLC čistoća: 98.5 %).
Primer 359: ( r2-( 2- fluorofeninetil^
( okso) sirćetna kiselina
Korak a) Stvaranje N-[ 2-( 2- fluorofenil) etil]- N-[ 4-( 3- oktil- l, 2, 4- oksadiazol- 5-
iljbenzil] amina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak a) ali koristeći 4-(3-oktil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzaldehid i 2-(2-fluorofenil)etilamin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja.
Korak b) Stvaranje etil {[ 2-( 2- fluorofenil) etil][ 4-( 3- oktil- l, 2, 4- oksadiazol- 5-
iljbenzil] amino} ( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak b) ali koristeći N-[2-(2-fluorofenil)etil]-N-[4-(3-oktil-l ,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulj<a.>
Korak c) Stvaranje {[ 2-( 2- fluorofenil) etil][ 4-( 3- oktil- l, 2, 4- oksadiazol- 5-
iljbenzilj' amino} ( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil {[2-(2-fluorofenil)eti 1][4-(3-oktil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino} (okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (29% (ukupno dobijanje iz koraka a)). M"
(LCVMS(ESI)): 480.2. HPLC (Uslov A), Rt: 5.21 min (HPLC čistoća: 98.4 %).
Primer 360: { r2-( 3. 4- dihlorofenil') etiH[ 4-( 3- undecil- L2. 4- oksadiazol- 5- il) benzillamino)( okso') sirćetna kiselina
Korak a) Stvaranje N-[ 2-( 3, 4- dihlorofenil) etil]- N-[ 4-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5-
il) benzil] amin
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak a) ali koristeći 4-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzaldehid i 2-(3,4-dihlorofenil)etilamin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja.
Korak b) Stvaranje etil {[ 2-( 3, 4- dihlorofenil) etil][ 4-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5-
il) benzil] amino} ( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak b) ali koristeći N-[2-(3,4-dihlorofeniI)etil]-N-[4-(3-undeci 1-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja.
Korak c) Stvaranje {[ 2-( 3, 4- dihlorofenil) etil] [ 4-( 3- undecil- l , 2, 4- oksadiazol- 5-
il) benzilJam ino} ( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil {[2-(3,4-dihIorofenil)etil][4-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (23% (ukupno dobijanje iz koraka a)). M"
(LC/MS(ESI)): 572.2. HPLC (Uslov A), Rt: 6.04 min (HPLC čistoća: 99.2 %).
Primer 361: ( f2-( 3. 4- dihlorofeninetinr3-( 3- undecil- 1. 2. 4- oksadiazol- 5- inbenzin-
aminoUoksolsirćetna kiselina
Koraka) StvaranjeN-[ 2-( 3, 4- dihlorofenil) etil]- N-[ 3-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5-
il) benzil]' amina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak a) ali koristeći 3-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzaldehid i 2-(3,4-dihlorofenil)etilamin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja.
Korak b) Stvaranje etil {[ 2-( 3, 4- dihlorofenil) etil] [ 3-( 3- undecil- l , 2, 4- oksadiazol- 5-
il) benzil] amino} ( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak b) ali koristeći N-[2-(3,4-dihlorofenil)etil]-N-[3-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja.
Korak c) Stvaranje {[ 2-( 3, 4- dihlorofenil) etil][ 3-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5-
iljbenzil] amino} ( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil {[2-(3,4-dihlorofeniI)etil][3-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (18% (ukupno dobijanje iz koraka a)). M"
(LC/MS(ESI)): 572.3; M<+>(LC/MS(ESI)): 574.0. HPLC (Uslov A), Rt: 6.04 min (HPLC čistoća: 97.9 %).
Primer 362: { r2- r3. 4- dihlorofenil) etinr4- f3- oktil- l, 2. 4- oksadiazol- 5- inbenzill-
aminoHoksolsirćetna kiselina
Korak a) Stvaranje N-[ 2-( 3, 4- dihlorofenil) etil]- N-[ 4-( 3- oktil- l, 2, 4- oksadiazol- 5-
il) benzil] amin
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak a) ali koristeći 4-(3-oktil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzaIdehid i 2-(3,4-dihlorofenil)etilamin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja.
Korak b) Stvaranje etil {[ 2-( 3, 4- dihlorofenil) etil] [ 4-( 3- oktil- l , 2, 4- oksadiazol- 5-
iljbenzil] amino) ( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak b) ali koristeći N-[2-(3,4-dihlorofenil)etil]-N-[4-(3-oktil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja. M (LC/MS(ESI)): 558.5; M<+>(LC/MS(ESI)): 560.1. HPLC (Uslov A), Rt: 6.07 min (HPLC čistoća: 78.5 %).
Korak c) Stvaranje {[ 2-( 3, 4- dihlorofenil) etil] [ 4-( 3- oktil- l , 2, 4- oksadiazol- 5-
il) benzil] amino} ( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil {[2-(3,4-dihlorofenil)etil][4-(3-oktil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (14% (ukupno dobijanje iz koraka a)). M"
(LC/MS(ESI)): 532.0. HPLC (Uslov A), Rt: 5.52 min (HPLC čistoća: 89.6 %).
Primer 363: ( r2-( l. l'- bifenil- 4- inetilir4-( 3- undecil- 1. 2. 4- oksadiazol- 5-
iObenzillaminoUokso' teirćetna kiselina
Korak a) Stvaranje N-[ 2-( l, 1 '- bifenil- 4- il) etil]- N-[ 4-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5-
iljbenzil] amina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak a) ali koristeći 4-(3-undecil-l,2,4-oksadiazoI-5-il)benzaldehid i 2-(l,l'-bifenil-4-iI)etilamin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja.
Korak b) Stvaranje etil {[ 2-( l, r- bifenil- 4- il) etilJ[ 4-( 3- undecil- I, 2, 4- oksadiazol- 5-
il) benzil] amino) ( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak b) ali koristeći N-[2-(l,l'-bifenil-4-il)etil]-N-[4-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja. M<+>(LC/MS(ESI)): 610.3. HPLC (Uslov A), Rt: 6.60 min (HPLC čistoća: 77.8 %).
Korak c) Stvaranje f[ 2-( l, J '- bifenil- 4- il) etil][ 4-( 3- undecil- l , 2, 4- oksadiazol- 5-
il) benzil] amino} ( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil {[2-(l,l'-bifenil-4-il)etil][4-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-iI)benzil]amino}(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (4% (ukupno dobijanje iz koraka a)). M"
(LC/MS(ESI)): 580.3. HPLC (Uslov A), Rt: 6.10 min (HPLC čistoća: 95.3 %).
Primer 364: (\ 2 -( 1. 1 '- bifenil- 4- inetilll3-( 3- undecil- l, 2. 4- oksadiazol- 5- inbenzin-
amino)( okso) sžrćetna kiselina
Korak a) Stvaranje N-[ 2-( l, 1 '- bifenil- 4- il) etil]- N-[ 3-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5-
iljbenzil] amina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak a) ali koristeći 3-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzaldehid i 2-(l,l'-bifenil-4-il)etilamin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja.
Korakb) Stvaranje etil {[ 2-( lJ'- bifenil- 4- il) etil][ 3-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5-
il) benzil] amino} ( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak b) ali koristeći N-[2-(l,l'-bifenil-4-il)etil]-N-[3-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja.
Korak c) Stvaranje {[ 2-( l, l '- bifenil- 4- il) etilj[ 3-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5-
iljbenzil] amino} ( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil {[2-(l,l'-bifenil-4-il)etil][3-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (24% (ukupno dobijanje iz koraka a)). M"
(LC/MS(ESI)): 580.1; M<+>(LC/MS(ESI)): 582.3. HPLC (Uslov A), Rt: 6.10 min (HPLC čistoća: 97.8 %).
Primer 365: { r2- a J'- bifenil- 4- inetinr4-( 3- oktil- 1. 2, 4- oksadiazol- 5- inbenzil1-amino}( okso) sirćetna kiselina
Korak a) Stvaranje N- f2-( l, l'- bifenil- 4- il) etilJ- N- f4-( 3- oktil- l, 2, 4- o/ csadiazol- 5-
iljbenzil] amina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak a) ali koristeći 4-(3-oktil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzaldehid i 2-(l,r-bifenil-4-il)etilamin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja.
Korakb) Stvaranje etil {[ 2-( lJ'- bifenil- 4- il) etil][ 4-( 3- oktil- l, 2, 4- oksadiazol- 5-
iljbenzil] amino} ( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak b) ali koristeći N-[2-(l,l'-bifeni 1-4-il)etiI]-N-[4-(3-oktil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja.
Korak c) Stvaranje {[ 2-( l, 1 '- bifenil- 4- il) etil][ 4-( 3- oktil- l, 2, 4- oksadiazol- 5-
il) benzil] amino}( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil {[2-(l,l-bifenil-4-il)etil][4-(3-oktil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (13% (ukupno dobijanje iz koraka a)). M"
(LCVMS(ESI)): 538.3. HPLC (Uslov A), Rt: 5.63 min (HPLC čistoća: 97.8 %).
Primer 366: okso( 5. 6. 7, 8- tetrahidronatfalen- l- il[ 4-( 3- undecil- l , 2, 4- oksadiazol- 5-
illbenzillamino} sirćetna kiselina
Koraka) Stvaranje N- 5, 6, 7, 8- tetrahidronaftalen- l- il- N-[ 4-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5-
il) benzil] amina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak a) ali koristeći 4-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzaldehid i 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-l-ilamin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja. M<+>(LC/MS(ESI)): 460.4. HPLC (Uslov A), Rt: 6.36 min (HPLC čistoća: 73.3 %).
Korak b) Stvaranje etil okso{ 5, 6, 7, 8- tetrahidronaftalen- l- il[ 4-( 3- undecil- l, 2, 4-
oksadiazol- 5- il) benzil] am ino} acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak b) ali koristeći N-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-l-il-N-[4-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja.
Korak c) Stvaranje okso{ 5, 6, 7, 8- tetrahidronaftalen- l- il[ 4-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5-
iljbenzil] amino} sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil okso{5,6,7,8-tetrahidronaftalen-l-il[4-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu belog praha (23% (ukupno dobijanje iz koraka a)). M"(LC/MS(ESI)): 530.3. HPLC (Uslov A), Rt: 5.95 min (HPLC čistoća: 94.7 %).
Primer 367: okso{ 5, 6, 7. 8- tetrahidronaftalen- l- il[ 3-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5-
iDbenzillaminojsirćetna kiselina
Korak a) Stvaranje N- 5, 6, 7, 8- tetrahidronaftalen- l- il- N-[ 3-( 3- undecil- l, 2, 4- oksa- diazol-5- il) benzil] amina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak a) ali koristeći 3-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzaldehid i 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-l-ilamin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja. M<+>(LC/MS(ESI)): 460.4. HPLC (Uslov A), Rt: 6.32 min (HPLC čistoća: 68.9 %).
Korakb) Stvaranje etil okso{ 5, 6, 7, 8- tetrahidronaftalen- l- il[ 3-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5- il) benzil] amino} acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak b) ali koristeći N-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-l-il-N-[3-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja. M<+>(LC/MS(ESI)): 560.4. HPLC (Uslov A), Rt: 6.52 min (HPLC čistoća: 73.3 %).
Korak c) Stvaranje okso{ 5, 6, 7, 8- tetrahidronaftalen- l- il[ 3-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5-
il) benzil] amino} sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil okso{5,6,7,8-tetrahidronatfalen-l-il[3-(3-undecil-I,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}acetat dao je naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (7% (ukupno dobijanje iz koraka a)). MXLC/MS(ESI)): 530.2; M<+>(LC/MS(ESI)): 532.3. HPLC (Uslov A), Rt: 5.94 min (HPLC čistoća: 90.3 %).
Primer 368: rr4-( 3- oktil- 1. 2. 4- oksadiazol- 5- inbenzil1( 5. 6. 7. 8- tetrahidronaftalen- l-iDamino]( okso') sirćetna kiselina
Korak a) Stvaranje N- 5, 6, 7, 8- tetrahidronaftalen- l- il- N-[ 4-( 3- oktil- l, 2, 4- oksadiazol- 5-
iljbenziljamin
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak a) ali koristeći 4-(3-oktil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzaldehid i 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-l-ilamin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja. M<+>(LC/MS(ESI)): 418.4. HPLC (Uslov A), Rt: 5.83 min (HPLC čistoća: 82.3 %).
Korakb) Stvaranje etilokso{ 5, 6, 7, 8- tetrahidronaftalen- l- il[ 4-( 3- oktil- l, 2, 4- oksadiazol-5- iljbenzil] amino} acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak b) ali koristeći N-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-l-il-N-[4-(3-oktil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja.
Korak c) Stvaranje [[ 4-( 3- oktil- l, 2, 4- oksadiazol- 5- il) benzil]( 5, 6, 7, 8- tetrahidronaftalen-l- il) amino]( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil okso{5,6,7,8-tetrahidronaftalen-l-il[4-(3-oktil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu bele čvrste supstance (11% (ukupno dobijanje iz koraka a)). M\LC/MS(ESI)): 488.2. HPLC (Uslov A), Rt: 5.43 min (HPLC čistoća: 95.6 %).
Primer 369: (( l. l'- bifenil- 3- ilmetinr4-( 3- undecil- 1. 2. 4- oksadiazol- 5-
iQbenzil| amino}( okso) sirćetna kiselina
Koraka) Stvaranje N-( l, r- bifenil- 3- ilmetil)- N-[ 4-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5-
iljbenzilj amina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak a) ali koristeći 4-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-iI)benzaldehid i l,l'-bifenil-3-ilmetilamin hidrobromide dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja. M<+>(LC/MS(ESI)): 496.5. HPLC (Uslov A), Rt: 4.99 min (HPLC čistoća: 90.9 %).
Korak b) Stvaranje etil {( l, r- bifenil- 3- ilmetil)[ 4-( 3- undecil- l, 214- oksadiazol- 5-
iljbenzil} amino} ( oksojacetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak b) ali koristeći N-(l,l'-bifenil-3-ilmetil)-N-[4-(3-undecil-l ,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja. M<+>(LC/MS(ESI)): 596.1. HPLC (Uslov A), Rt: 6.51 min (HPLC čistoća: 91.8%).
Korak c) Stvaranje {( l, l'- bifenil- 3- ilmetil)[ 4-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5-
il) benzil] amino} ( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil {(1,1-bifenil-3-ilmetil)[4-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (6% (ukupno dobijanje iz koraka a)). M"
(LC7MS(ESI)): 566.3. HPLC (Uslov A), Rt: 6.06 min (HPLC čistoća: 99.5 %).
Primer 370: (( 1. 1 '- bifenil- 3- ilmetin[ 3-( 3- undecil- 1. 2, 4- oksadiazol- 5-
il) benzinaminol( okso) sirćetna kiselina
Korak a) Stvaranje N-( l, 1 '- bifenil- 3- ilmetil)- N-] 3-( 3- undecil- l , 2, 4- oksadiazol- 5-
il) benzil] amin
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak a) ali koristeći 3-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzaldehid i l,l'-bifenil-3-ilmetilamin hidrobromide dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja. M<+>(LC/MS(ESI)): 496.5. HPLC (Uslov A), Rt: 4.99 min (HPLC čistoća: 87.7 %).
Korak b) Stvaranje etil {( l, r- bifenil- 3- ilmetil)[ 3-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5-
iljbenzil] amino} ( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak b) ali koristeći N-(l,l'-bifenil-3-ilmetil)-N-[3-(3-undecil-l ,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja.
Korak c) Stvaranje {( 1, 1 '- bifenil- 3- ilmetil)[ 3-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5-
iljbenzil] amino} ( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil {(1,1-bifenil-3-ilmetil)[3-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (17% (ukupno dobijanje iz koraka a)). M"
(LC/MS(ESI)): 566.1; M<+>(LC/MS(ESI)): 568.2. HPLC (Uslov A), Rt: 5.99 min (HPLC čistoća: 94.5 %).
Primer 371: 1( 1. 1 '- bifenil- 3- ilmetini4-( 3- oktil- l . 2. 4- oksadiazol- 5- inbenzin-
amino}( okso) sirćetna kiselina
Korak a) Stvaranje N-( l, 1 '- bifenil- 3- ilmetil)- N-[ 4-( 3- oktil- l, 2, 4- oksadiazol- 5-
il) benzilJam ina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak a) ali koristeći 4-(3-oktil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzaldehid i l,l'-bifenil-3-ilmetilamin hidrobromide dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja.
M<+>(LC/MS(ESI)): 454.6
HPLC (Uslov A), Rt: 4.52 min (HPLC čistoća: 81 %).
Korak b) Stvaranje etil {( l, l'- bifenil- 3- ilmetil) f4-( 3- oktil- l, 2, 4- oksadiazol- 5-
iljbenzil] amino} ( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak b) ali koristeći N-(l,l'-bifenil-3-ilmetil)-N-[4-(3-oktil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja.
Korak c) Stvaranje {( 1, 1 '- bifenil- 3- ilmetil)[ 4-( 3- oktil- l , 2, 4- oksadiazol- 5-
il) benzil] amino} ( okso) sir četna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil {(1,1'-bifenil-3-iImetil)[4-(3-oktil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (4% (ukupno dobijanje iz koraka a)). M"
(LC/MS(ESI)): 524.2. HPLC (Uslov A), Rt: 5.51 min (HPLC čistoća: 90.8 %).
Primer 372: (( l- benzotien- 3- ilmetil)[ 4-( 3- undecil- 1. 2. 4- oksadiazol- 5- il) benzill-
arnino}( okso') sirćetna kiselina
Korak a) Stvaranje N-( l- benzotien- 3- ilmetil)- N-[ 4-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5-
iljbenzil] amina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak a) ali koristeći 4-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzaldehid i l-benzotien-3-ilmetilamin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja. M<+>(LC/MS(ESI)): 476.4. HPLC (Uslov A), Rt: 4.82 min (HPLC čistoća: 77.5 %).
Korak b) Stvaranje etil {( l- benzotien- 3- ilmetil) [ 4-( 3- undecil- l , 2, 4- oksadiazol- 5- il)-benzil] amino} ( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak b) ali koristeći N-(l-benzotien-3-ilmetil)-N-[4-(3-undeciI-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja.
Korakc) Stvaranje {( l- benzotien- 3- ilmetil)[ 4-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5- il)-benzil] amino} ( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil {(1-benzotien-3-ilmetil)[4-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (15% (ukupno dobijanje iz koraka a)). M"
(LC/MS(ESI)): 546.2. HPLC (Uslov A), Rt: 5.88 min (HPLC čistoća: 98.3 %).
Primer 373: (( l- benzotien- 3- ilmetinr3-( 3- undecil- L2, 4- oksadiazol- 5- inbenzin-
aminoHokso) sirćetna kiselina
Korak a) Stvaranje N-( l- benzotien- 3- ilmetil)- N-[ 3-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5-
il) benzil] amin
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak a) ali koristeći 3-(3-undeciI-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzaldehid i l-benzotien-3-ilmetilamin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja. M<+>(LC/MS(ESI)): 476.3. HPLC (Uslov A), Rt: 4.79 min (HPLC čistoća: 86.7 %).
Korak b) Stvaranje etil {( l- benzotien- 3- ilmetil)[ 3-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5-
il) benzil] amino} ( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak b) ali koristeći N-(l-benzotien-3-ilmetil)-N-[3-(3-undecil-l ,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja. M<+>(LC/MS(ESI)): 576.7. HPLC (Uslov A), Rt: 6.37 min (HPLC čistoća: 87.9 %).
Korak c) Stvaranje {( l- benzotien- 3- ilmetil)[ 3-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5- il)-benzil] amino} ( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil {(1-benzotien-3-ilmetil)[3-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (23% (ukupno dobijanje iz koraka a)). M"
(LCVMS(ESI)): 546.1. HPLC (Uslov A), Rt: 5.84 min (HPLC čistoća: 98.0 %).
Primer 374: (( l- benzotien- 3- ilmetini4- f3- oktil- U2. 4- oksadiazol- 5- inbenzillamino}-( okso) sirćetna kiselina
Korak a) Stvaranje N-( l- benzotien- 3- ilmetil)- N-[ 4-( 3- oktil- l, 2, 4- oksadiazol- 5- il)-benzil] amina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak a) ali koristeći 4-(3-oktil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzaldehid i l-benzotien-3-ilmetilamin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja. M<+>(LC/MS(ESI)): 434.3. HPLC (Uslov A), Rt: 4.30 min (HPLC čistoća: 89.9<%>)<.>
Korak b) Stvaranje etil {( l- benzotien- 3- ilmetil)[ 4-( 3- oktil- l, 2, 4- oksadiazol- 5- il)-benzil] amino} ( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak b) ali koristeći N-(l-benzotien-3-ilmetil)-N-[4-(3-oktil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja.
Korak c) Stvaranje {( l- benzotien- 3- ilmetil)[ 4-( 3- oktil- l, 2, 4- oksadiazol- 5- il) benzil]-amino} ( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil {(1-benzotien-3-ilmetiI)[4-(3-oktiI-1,2,4-oksadiazoI-5-il)benziI]amino}(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (9% (ukupno dobijanje iz koraka a)). M"
(LC/MS(ESI)): 504.1. HPLC (Uslov A), Rt: 5.34 min (HPLC čistoća: 88.7 %).
Primer 375: okso {[ 2-( trifIuorometil;benziljf4-( 3- undeci 1- 1. 2, 4- oksadiazol- 5- iDbenzil]-aminolsirćetna kiselina
Korak a) Stvaranje N-[ 2-( trifluorometil) benzil]- N-[ 4-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5-
iljbenzil] amina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak a) ali koristeći 4-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzaldehid i 2-(trifluorometil)benzilamin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja. M<+>(LC/MS(ESI)): 488.5. HPLC (Uslov A), Rt: 4.78 min (HPLC čistoća: 95.4 %).
Korak b) Stvaranje etil okso{[ 2-( trifluorometil) benzil][ 4-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5-
iljbenzil] amino} acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak b) ali koristeći N-[2-(trifluorometil)benzil]-N-[4-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja.
Korak c) Stvaranje okso{[ 2-( trifluorometil) benzil][ 4-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5- il)-benzil] amino} sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil okso{[2-(trifluorometil)benziI][4-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (38% (ukupno dobijanje iz koraka a)). M"
(LC/MS(ESI»: 558.1. HPLC (Uslov A), Rt: 5.94 min (HPLC čistoća: 98.7 %).
Primer 376: okso( r2-( trifluorometil') benzill[ 3-( 3- undecil- L2>4- oksadiazol- 5-
iDbenzil] aminolsirćetna kiselina
Korak a) Stvaranje N-[ 2-( trifluorometil) benzil]- N-[ 3-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5-
iljbenzil] amin
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak a) ali koristeći 3-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzaldehid i 2-(trifluorometiI)benzilamin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja. M<+>(LC/MS(ESI)): 488.4. HPLC (Uslov A), Rt: 4.78 min (HPLC čistoća: 95.4 %).
Korak b) Stvaranje etil okso{[ 2-( trifluorometil) benzil][ 3-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5-
iljbenzilj amino} acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak b) ali koristeći N-[2-(trifluorometil)benzil]-N-[3-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja.
Korak c) Stvaranje okso{[ 2-( trifluorometil) benzil][ 3-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5-
il) benzil] amino} sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil okso{[2-(trifluorometil)benzil][3-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (13% (ukupno dobijanje iz koraka a)). M"
(LC/MS(ESI)): 558.2. HPLC (Uslov A), Rt: 5.87 min (HPLC čistoća: 97.8 %).
Primer 377: U4-( 3- oktil- L2<4- oksadiazol- 5- inbenzil1[ 2-( trifluorometinbenzillamino)-( okso) sirćetna kiselina
Korak a) Stvaranje N-[ 2-( trifluorometil) benzil]- N-[ 4-( 3- oktil- l, 2, 4- oksadiazol- 5-
il) benzil] amina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak a) ali koristeći 4-(3-oktil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzaldehid i 2-(trifiuorometil)benzilamin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja. M<+>(LC/MS(ESI)): 446.4. HPLC (Uslov A), Rt: 4.23 min (HPLC čistoća: 96.5 %).
Korak b) Stvaranje etil okso{[ 2-( trifluorometil) benzilj'[ 4-( 3- oktil- 1, 2, 4- oksadiazol- 5-
il) benzil] amino} acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak b) ali koristeći N-[2-(trifluorometil)benzil]-N-[4-(3-oktil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja. M"(LC/MS(ESI)): 544.2; M<+>(LC/MS(ESI)): 546.1. HPLC (Uslov A), Rt: 5.95 min (HPLC čistoća: 92.7 %).
Korak c) Stvaranje {[ 4-( 3- oktil- l, 2, 4- oksadiazol- 5- il) benzil][ 2-( trifluorometiljbenzilj amino} ( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil okso{[2-(trifluorometil)benzil][4-(3-oktil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (18% (ukupno dobijanje iz koraka a)). M"
(LC/MS(ESI)): 516.2. HPLC (Uslov A), Rt: 5.35 min (HPLC čistoća: 99.0 %).
Primer 378: okso( r3-( trifluorometiQbenziflF4-( 3- undecil- 1. 2, 4- oksadiazol- 5-
iObenzillamino} sirćetna kiselina
Korak a) Stvaranje N-[ 3-( trifluorometil) benzil]- N-[ 4-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5-
iljbenzil] amina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak a) ali koristeći 4-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzaldehid i 3-(trifluorometil)benzilamin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja. M<+>(LC/MS(ESI)): 488.4. HPLC (Uslov A), Rt: 4.84 min (HPLC čistoća: 64.4 %).
Korak b) Stvaranje etil okso{[ 3-( trifluorometil) benzil][ 4-( 3- undecil- l , 2, 4- oksadiazol- 5-
iljbenzil] amino} acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak b) ali koristeći N-[3-(trifluorometil)benzil]-N-[4-(3-undecil-l ,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja.
Korak c) Stvaranje okso{[ 3-( trifluorometil) benzil][ 4-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5-
il) benzil} amino} sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil okso{[3-(trifluorometil)benzil][4-(3-undecil-l ,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (14% (ukupno dobijanje iz koraka a)). M"
(LC/MS(ESI)): 558.3. HPLC (Uslov A), Rt: 5.85 min (HPLC čistoća: 97.8 %).
Primer 379: okso([ 3-( trifluorometil) benzill|" 3-( 3- undecil- l, 2. 4- oksadiazol- 5-
iDbenzillamino) sirćetna kiselina
Korak a) Stvaranje N-[ 3-( trifluorometil) benzil]- N-[ 3-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5-
iljbenziljamin
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak a) ali koristeći 3-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzaldehid i 3-(trifluorometil)benzilamin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja. M<+>(LC/MS(ESI)): 488.5. HPLC (Uslov A), Rt: 4.86 min (HPLC čistoća: 66.8 %).
Korak b) Stvaranje etil okso{[ 3-( trifluorometil) benzil][ 3-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5-
il) benzil] amino} acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak b) ali koristeći N-[3-
(trifluorometil)benzil]-N-[3-(3-undecil-l ^^-oksadiazol-S-iObenziljamin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja.
Korak c) Stvaranje okso{[ 3-( trifluorometil) benzil][ 3-( 3- undecil- 1, 2, 4- oksadiazol- 5-
iljbenzilJamino} sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil okso{[3-(trifluorometil)benzil][3-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-iI)benziI]amino}acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (44% (ukupno dobijanje iz koraka a)). M"
(LC/MS(ESI)): 558.1; M<*>(LC/MS(ESI)): 560.2. HPLC (Uslov A), Rt: 5.84 min (HPLC čistoća: 97.3 %).
Primer 380: lf4-( 3- oktil- L2, 4- oksadiazol- 5- inbenzil][ 3-( trifluorometil) benzillamino}( okso) sirćetna kiselina
Korak a) Stvaranje N-[ 3-( trifluorometil) benzil]- N-[ 4-( 3- oktil- l, 2, 4- oksadiazol- 5-
il) benzil] amina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak a) ali koristeći 4-(3-oktil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzaldehid i 3-(trifluorometil)benzilamin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja. M<+>(LC/MS(ESI)): 446.4. HPLC (Uslov A), Rt: 4.31 min (HPLC čistoća: 73.9 %).
Korak b) Stvaranje etil okso{[ 3-( trifluorometil) benzil][ 4-( 3- oktil- l, 2, 4- oksadiazol- 5-
il) benzil] amino} acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak b) ali koristeći N-[3-(trifluorometil)benzil]-N-[4-(3-oktil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja.
Korak c) Stvaranje {[ 4-( 3- oktil- l, 2, 4- oksadiazol- 5- il) benzil][ 3-( trifluorometil)-benzil] amino} ( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil okso{[3-(trifluorometil)benzil][4-(3-oktil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (20% (ukupno dobijanje iz koraka a)). M'
(LC/MS(ESI)): 516.1. HPLC (Uslov A), Rt: 97.9 min (HPLC čistoća: 97.9 %).
Primer 381: (( 2- metoksibenzil) r4-( 3- undecil- 1. 2. 4- oksadia2ol- 5- inbenzill- amino>-( okso) sirćetna kiselina
Korak a) Stvaranje N-( 2- metoksibenzil)- N-[ 4-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5-
il) benzilj' amina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak a) ali koristeći 4-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzaldehid i 2-metoksibenzilamin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja. M<+>(LC/MS(ESI)): 450.5. HPLC (Uslov A), Rt: 4.70 min (HPLC čistoća: 92.7 %).
Korak b) Stvaranje etil {( 2- metoksibenzil)[ 4-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5- il) benzilJamino] ( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak b) ali koristeći N-(2-metoksibenzil)-N-[4-(3-undecil-l ,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja.
Korak c) Stvaranje {( 2- metoksibenzil)[ 4-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5- il) benzil] amino}-( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil {(2-metoksibenzil)[4-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (43% (ukupno dobijanje iz koraka a)). M"
(LC/MS(ESI)): 520.3; M<+>(LC/MS(ESI)): 522.4. HPLC (Uslov A), Rt: 5.76 min (HPLC čistoća: 98.6 %).
Primer 382: (( 2- metoksibenzil) r3-( 3- undecil- L2, 4- oksadiazol- 5- i0benzinamino}-( okso) sirćetna kiselina
Korak a) Stvaranje N-( 2- metoksibenzil)- N-[ 3-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5-
il) benzil] amin
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak a) ali koristeći 3-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-iI)benzaldehid i 2-metoksibenzilamin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja. M<+>(LC/MS(ESI)): 450.5. HPLC (Uslov A), Rt: 4.72 min (HPLC čistoća: 92.6 %).
Korak b) Stvaranje etil {( 2- metoksibenzil) [ 3-( 3- undecil- l , 2, 4- oksadiazol- 5- il) benzil]-aminoj ( okso) acetat
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak b) ali koristeći N-(2-metoksibenzil)-N-[3-(3-unđecil-l ,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja.
Korakc) Stvaranje {( 2- metoksibenzil) [ 3-( 3- undecil- l , 2, 4- oksadiazol- 5-
il) benzil] amino}( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil {(2-metoksibenzil)[3-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu bele čvrste supstance (17% (ukupno dobijanje iz koraka a)). M"(LC/MS(ESI)): 520.3; M<+>(LC/MS(ESI)): 522.3. HPLC (Uslov A), Rt: 5.70 min (HPLC čistoća: 98.9 %).
Primer 383: (( 2- metoksibenzin[ 4-( 3- oktil- l, 2. 4- oksadiazol- 5- il') benzillamino}-( okso) sirćetna kiselina
Korak a) Stvaranje N-( 2- metoksibenzil)- N-[ 4-( 3- oktil- l, 2, 4- oksadiazol- 5- il) benzil] amin
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak a) ali koristeći 4-(3-oktil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzaldehid i 2-metoksibenzilamin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja. M<+>(LC/MS(ESI)): 408.4. HPLC (Uslov A), Rt: 4.12 min (HPLC čistoća: 91.9<%>)<.>
Korak b) Stvaranje etil {( 2- metoksibenzil)[ 4-( 3- oktil- l, 2, 4- oksadiazol- 5-
iljbenzil] amino} ( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak b) ali koristeći N-(2-metoksibenzil)-N-[4-(3-oktil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja.
Korak c) Stvaranje {( 2- metoksibenzil) [ 4-( 3- oktil- l , 2, 4- oksadiazol- 5-
il) benzil] amino} ( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil {(2-metoksibenzil)[4-(3-oktil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (33% (ukupno dobijanje iz koraka a)). M"
(LC/MS(ESI)): 478.2. HPLC (Uslov A), Rt: 5.15 min (HPLC čistoća: 98.0 %).
Primer 384: okso(( 4- r( trifluorometinsulfoninbenziUf4-( 3- undecil- 1. 2. 4- oksadiazol- 5-
iDbenzillamino) sirćetna kiselina
Korak a) Stvaranje N-{ 4-[( trifluorometil) sulfonil] benzil}- N-[ 4-( 3- undecil- l, 2, 4-
oksadiazol- 5- il) benzil]' amina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak a) ali koristeći 4-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzaldehid i 4-[(trifluorometiI)sulfonil]benziIamin hidrohlorid dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja. M+(LC/MS(ESI»: 552.7. HPLC (Uslov A), Rt: 4.85 min (HPLC čistoća: 36 %).
Korak b) Stvaranje etil okso{{ 4-[( trifluorometil) sulfonil] benzil}[ 4-( 3- undecil- l, 2, 4-
oksadiazol- 5- il) benzil] amino} acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak b) ali koristeći N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]benzil}-N-[4-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja.
Korak c) Stvaranje okso{{ 4- f( trifluorometil) sulfonil] benzil}[ 4-( 3- undecil- l, 2, 4-
oksadiazol- 5- il) benzil] amino} sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil okso{{4-[(trifluorometil)sulfonil]benzil}[4-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (15% (ukupno dobijanje iz koraka a)). M"
(LC/MS(ESI)): 622.1; M<+>(LC/MS(ESI)): 624.1. HPLC (Uslov A), Rt: 5.80 min (HPLC čistoća: 79.4 %).
Primer 385: okso(( 4- r( trifluorometil) sulfoninbenzil} r3-( 3- undecil- 1. 2. 4- oksadiazol- 5-
iDbenzil] amino} sirćetna kiselina
Korak a) Stvaranje N-{ 4-[( trifluorometil) sulfonil] benzil}- N-[ 3-( 3- undecil- l! 2, 4-
oksadiazol- 5- il) benzil] amina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak a) ali koristeći 3-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzaldehid i 4-[(trifluorometil)sulfonil]benzilamin hidrohlorid dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja. M+(LC/MS(ESI»: 552.5. HPLC (Uslov A), Rt: 4.85 min (HPLC čistoća: 62.0 %).
Korak b) Stvaranje etil okso{{ 4-[( trijluorometil) sulfonil] benzil}[ 3-( 3- undecil- l, 2, 4-
oksadiazol- 5- il) benzil] amino} acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak b) ali koristeći N-{4-[(trifluorometil)sulfonil]benzil}-N-[3-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja.
Korak c) Stvaranje okso{{ 4-[( trifluorometil) sulfonil] benzil}[ 3-( 3- undecil- 1, 2, 4-
oksadiazol- 5- il) benzil] amino} sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil okso{{4-[(trifluorometil)sulfonil]benzil}[3-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (37% (ukupno dobijanje iz koraka a)). M"
(LC/MS(ESI)): 622.1; M<+>(LC/MS(ESI)): 624.0. HPLC (Uslov A), Rt: 5.79 min (HPLC čistoća: 81.4%).
Primer 386: ( f4-( 3- oktil- 1. 2. 4- oksadiazol- 5- il) benzilU4- r( trilfuorometil) sulfoninbenzil > amino)( okso) sirćetna kiselina
Korak a) Stvaranje N-{ 4-[( trifluorometil) sulfonil] benzil}- N-[ 4-( 3- oktil- l, 2, 4- oksadiazol-5- il) benzil] amina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak a) ali koristeći 4-(3-oktil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzaldehid i 4-[(trifluorometil)sulfonil]benziIamin hidrohlorid dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja. HPLC (Uslov A), Rt: 4.36 min (HPLC čistoća: 43.4<%>)<.>
Korak b) Stvaranje etil okso{{ 4-[( trijluorometil) sulfonil] benzil}[ 4-( 3- oktil- l, 2, 4-
oksadiazol- 5- U) benzil] amino} acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak b) ali koristeći N-{4-[(trifluorometil)suIfonil]benzil}-N-[4-(3-oktil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja.
Korak c) Stvaranje ([ 4-( 3- oktil- l, 2, 4- oksadiazol- 5- il) benzil]{ 4-[( trijluorometil)-sulfonil] benzil} amino)( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil okso{{4-[(trifluorometil)sulfonil]benzil}[4-(3-oktil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (24% (ukupno dobijanje iz koraka a)). M"
(LC/MS(ESI)): 580.1; M<+>(LC/MS(ESI)): 582.1. HPLC (Uslov A), Rt: 5.26 min (HPLC čistoća: 81.1 %).
Primer 387: ( LS- benzodioksol- S- ilK- O- undecil- l^^- oksadiazol- S- iDbenziH-
aminoUokso) sirćetna kiselina
Korak a) Stvaranje N- l , 3- benzodioksol- 5- il- N-[ 4-( 3- undecil- l , 2, 4- oksadiazol- 5-
iljbenzil] amina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak a) ali koristeći 4-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzaldehid i l,3-benzodioksol-5-ilamin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja. HPLC (Uslov A), Rt: 5.15 min (HPLC čistoća: 97.2 %).
Korak b) Stvaranje etil { 1, 3- benzodioksol- 5- il[ 4-( 3- undecil- l , 2, 4- oksadiazol- 5-
iljbenzil] amino} ( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak b) ali koristeći N-l,3-benzodioksol-5-il-N-[4-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja.
Korak c) Stvaranje { l, 3- benzodioksol- 5- il[ 4-( 3- undecil-], 2, 4- oksadiazol- 5-
iljbenzil] amino} ( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil {1,3-benzodioksol-5-il[4-(3-undeciI-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu smeđeg ulja (46% (ukupno dobijanje iz koraka a)). M<+>(LC/MS(ESI)): 478.2 (-C02). HPLC (Uslov A), Rt: 5.55 min (HPLC čistoća: 96.4 %).
Primer 388: { 1. 3- benzodioksol- 5- iir3-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5- inbenzill- amino}-( oksolsirćetna kiselina
Korak a) Stvaranje N- l, 3- benzodioksol- 5- il- N-[ 3-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5-
iljbenzil] amina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak a) ali koristeći 3-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzaldehid i l,3-benzodioksol-5-ilamin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja. M<+>(LC/MS(ESI)): 450.4. HPLC (Uslov A), Rt: 5.12 min (HPLC čistoća: 95.4 %).
Korak b) Stvaranje etil { 1, 3- benzodioksol- 5- il[ 3-( 3- undecil- l , 2, 4- oksadiazol- 5-
il) benzil] amino} ( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak b) ali koristeći N-1,3-benzodioksol-5-il-N-[3-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja.
Korakc) Stvaranje { l, 3- benzodioksol- 5- il[ 3-( 3- undecil- l, 2, 4- oksadiazol- 5- il) benzil]-amino}( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil {1,3-benzodioksol-5-il[3-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu smeđeg ulja (56% (ukupno dobijanje iz koraka a)). M<+>(LC/MS(ESI)): 522.1. HPLC (Uslov A), Rt: 5.55 min (HPLC čistoća: 94.7 %).
Primer 389: { L3- benzodioksol- 5- iir4-( 3- oktil- 1. 2. 4- oksadiazol- 5- il) benzillamino>-( okso) sirćetna kiselina
Korak a) Stvaranje N- l , 3- benzodioksol- 5- il- N-[ 4-( 3- oktil- l , 2, 4- oksadiazol- 5-
iljbenzil] amina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak a) ali koristeći 4-(3-oktiI-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzaldehid i l,3-benzodioksol-5-ilamin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja. Ivf (LC/MS(ESI)): 408.4. HPLC (Uslov A), Rt: 4.54 min (HPLC čistoća: 85.5<%>)<.>
Korak b) Stvaranje etil { 1, 3- benzodioksol- 5- il[ 4-( 3- oktil- l, 2, 4- oksadiazol- 5-
iljbenzil] amino} ( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak b) ali koristeći N-l,3-benzodioksol-5-il-N-[4-(3-oktil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja.
Korak c) Stvaranje { 1, 3- benzodioksol- 5- il[ 4-( 3- oktil- l , 2, 4- oksadiazol- 5- il) benzil] amino}-( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil {1,3-benzodioksol-5-il[4-(3-oktil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu smeđeg ulja (48% (ukupno dobijanje iz koraka a)). M<+>(LC/MS(ESI)): 478.2 (-C02). HPLC (Uslov A), Rt: 4.91 min (HPLC čistoća: 97.5 %).
Primer 390: ( f( 4- dodec- l- inil- l- naftil) metinr4-( trifluorometil) benzinamino)-( okso) sirćetna kiselina
Koraka) Stvaranje ( 4- bromo- l- naftil) metilamin hidrohlorida
Mešavina l-bromo-4-metilnaftaline (25 g, 0.113 mol), NBS (22.2 g, 0.123 mol) i benzoilperoksida (5 g) u CCU (750 mL) se refluksuje u trajanju od 5 h. Ova reakciona mešavina je ohlađena, filtrirana sukcinimidom i koncentrovana da se dobije sirovi bromid (34 g) i iskorišćen za sledeću reakciju bez ikakvog prečišćavanja. U hladan (-40°C) rastvor tečnog amonijaka (2 L) dodaje se l-bromo-4-bromometil naftalin (sirovog 34 g) rastvoreno u 200mL CH2CI2tokom perioda od 45 min. Ova reakciona mešavina je zatim mešana —40°C u trajanju od 18h. Ova reakciona mešavina je zatim mešana na rt i koncentrovana pod vakuumom da se dobije žuti ostatak. Ovaj ostatak je zatim tretiran sa 3N HCl (250 mL), i dobijena filtrirana čvrsta materija se opere sa CH2Cl2(2x 250 mL). Ova čvrsta materija je sušena pod vakuumom da se dobije (4-bromo-1 -naftil) metilamin hidrohlorid (25 g, 80 %). HPLC čistoća: 96.6 %
Korak b) Stvaranje N-[( 4- bromo- l- naftil) metilj- N-[ 4-( trifluorometil) benzil] amin
hidrohlorida
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 226 (korak a) ali koristeći (4-bromo-l-naftil)metilamin i 4-(trifluorometil)benzaldehid dao je naslovno jedinjenje u vidu smeđeg ulja (58%). HPLC (Uslov A), Rt: 3.40 min (HPLC čistoća: 98.4 %).
Korak c) Stvaranje etil{[( 4- bromo- l- naftil) metil][ 4-( trifluorometil) benzil]-amino} ( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 15 (korak b) ali koristeći N-[(4-bromo-l-naftil)metil]-N-[4-(trifluorometil)benzil]amin hidrohlorid dao je naslovno jedinjenje (98%). M'(LC/MS(ESI)): 491.4; M<+>(LC/MS(ESI)): 496.1. HPLC (Uslov A), Rt: 5.25 min (HPLC čistoća: 97.9 %).
Korak d) Stvaranje etil {[( 4- dodec- l- inil- l- naftil) metil][ 4-( trifluorometil)-benzil] amino} ( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 226 (korak c) ali koristeći etil{[(4-bromo-l-naftil)metil][4-(trifluorometil)benzil]amino}(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (74%). HPLC (Uslov A), Rt: 6.64 min (HPLC čistoća: 100<%>)<.>
Korak e) Stvaranje {[( 4- dodec- l- inil- l- nqftil) metil][ 4-( trijluorometil) benzil]-amino} ( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil {[(4-dodec-l-inil-l-naftil)metil][4-(trifluorometil)benzil]amino}(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (48% (ukupno dobijanje iz koraka a)). M"(LC/MS(ESI)): 550.2. HPLC (Uslov A), Rt: 6.15 min (HPLC čistoća: 99.3 %). Analiza izračunata za C33H36F3NO3-O.5H2O: C, 70.70; H, 6.65; N, 2.50%. Nađeno: C, 70.44; H, 6.72; N, 2.29%
Primer 391: ( r( 4- dec- l- inil- l- naftinmetill[ 4-( trifluorometil) benzillamino}-( okso) sirćetna
kiselina
Korak a) Stvaranje N-[( 4- bromo- l- naftil) metil]- N-[ 4-( trifluorometil) benzil] amin
hidrohlorida
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 226 (korak a) ali koristeći (4-bromo-l-naftil)metilamin i 4-(trifluorometil)benzaldehid dao je naslovno jedinjenje u vidu smeđeg ulja (58%). HPLC (Uslov A), Rt: 3.40 min (HPLC čistoća: 98.4 %).
Korak b) Stvaranje etil{[( 4- bromo- 1- naftil) metil][ 4-( trifluorometil) benzil]-amino} ( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 15 (korak b) ali koristeći N-[(4-bromo-l-naftil)metil]-N-[4-(trifluorometil)benzil]amin hidrohlorid dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (98%).
Korake) Stvaranje etil {[( 4- dec- l- inil- l- nqttil) metilj[ 4-( trijluorometil) benzil]-amino}( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 226 (korak c) ali koristeći etil {[(4-bromo-l-naftil)metil][4-(trifluorometil)benzil]amino}(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (87%). M"(LC/MS(ESI)): 550.1; M<+>(LC/MS(ESI)): 552.5. HPLC (Uslov A), Rt: 6.36 min (HPLC čistoća: 96.4 %).
Korak d) Stvaranje {[( 4- dec- l- inil- l- naftil) metil][ 4-( trifluorometil) benzil]-amino}( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil {[(4-dec-l-inil-l-naftil)metiI][4-(trilfuorometil)benzil]amino}(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu smeđeg ulja (91%). 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 8.43-8.37 (m, IH), 7.90-7.76 (m, IH), 7.61-7.48 (m, 5H), 7.28-7.08 (m, 3H), 5.37 (s, 0.7H), 5.05 (s, 1.3H), 4.79 (s, 1.3H), 4.61 (s, 0.7H), 2.57 (t, 2H, J=7.0Hz), 1.77-1.65 (m, 2H), 1.59-1.48 (m, 2H), 1.42-1.25 (m, 8H), 0.89 (m, 3H). MXLC/MS(ESI)): 522.3. HPLC (Uslov A), Rt: 5.83 min (HPLC čistoća: 97.7 %).
Primer 392: ( ri-( 3- hlorofenin- l- metiletinM- r( 4- heksilfeninetinillbenzil>-
amino)( okso) sirćetna kiselina, N- metil- D- glukamin ( t. j. l- deoksi- l-( metilamino) glucitol)
so
Korak a) Stvaranje N-[ l-( 3- hlorofenil)- l- metiletil]- N-{ 4-[( 4- heksilfenil)-etinilj benzil)' amina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 226 (korak a) ali koristeći 4-[(4-heksilfenil)etinil]benzaldehid i l-(3-hlorofenil)-l-metiletilamin dao je naslovno jedinjenje u vidu smeđeg ulja (80%). HPLC (Uslov A), Rt: 4.73 min (HPLC čistoća: 98.7<%>)<.>
Korak b) Stvaranje etil([ l-( 3- hlorofenil)- l- metiletil]{ 4-[( 4- heksilfenil) etinil]-benzil) amino)( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 15 (korak b) ali koristeći N-[l-(3-hlorofenil)-l-metiletil]-N-{4-[(4-heksilfenil)etiniI]benzil}amin dao je naslovno jedinjenje u vidu smeđeg ulja (95%). HPLC (Uslov A), Rt: 6.26 min (HPLC čistoća: 99.3 %).
Korak c) Stvaranje ([ l-( 3- hlorofenil)- l- metiletil]{ 4-[( 4- heksilfenil) etinil]-benzil} amino) ( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil([l-(3-hIorofenil)-l-metiletil]{4-[(4-heksilfenil)etinil]benzil}-amino)(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje kao žuti prah (89%). M"(LC/MS(ESI)): 514.1. HPLC (Uslov A), Rt: 5.84 min (HPLC čistoća: 99.1 %).
Korak d) Stvaranje ([ l-( 3- hlorofenil)- l- metiletil]{ 4-[( 4- heksilfenil) etinil]-benzil) amino) ( okso) sirćetna kiselina, N- metil- D- glukamin ( t. j. l- deoksi- 1-( metilamino) glucitol) so
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 2 ali koristeći ([l-(3-hlorofenil)-l-metiletil]{4-[(4-heksilfenil)etinil]benzil}amino)(okso)sirćetna kiselina dao je naslovno jedinjenje u vidu belog praha (94%). M"(LC/MS(ESI)): 514.7. HPLC (Uslov A), Rt: 5.81 min (HPLC čistoća: 99.4 %). Analiza izračunata za C32H34CINO3.C7H17NO5-O.8H2O: C, 64.55; H, 7.31; N, 3.86%. Nađeno: C, 64.6; H, 7.43; N, 3.87%
Primer 393: okso{[ 4-( trifluorometil) benzillf4-( 4- undecil- 1. 3- tiazol- 2-
il) benzil] amino} sirćetna kiselina
Koraka) Stvaranje 4-( l, 3- dioksolan- 2- il) benzonitrila
U rastvor 4-cijanobenzaldehida (25 g, 0.190 mol) u suvom toluenu (300 mL) dodaje se etileneglikol (15 g, 0.228 mol) i PTSA (0.5 g) i pušta da se refluksuje na 130°C uz azeotropisko uklanjanje vode u trajanju od 12h. Ova reakciona mešavina se hladi, opere se sa 10% vodenog rastvora NaHCOs (100 mL), suši i koncentruje pod vakuumom. Sirova čvrsta supstanca je rekristalizovana iz PetEther/EtOAc da se dobije 4-(l,3-dioksolan-2il)benzonitrile (17 g, 51%) kao čvrsta materija bele boje. TLC (PetEther/EtOAc 4/1), Rf = 0.6
Korak b) Stvaranje 4-( l, 3- dioksolan- 2- il) benzenekarbotioamida
U rastvor 4-(l,3-dioksolan-2il)benzonitrila (2 g, 0.01 lmol) u suvom piridinu (50 mL) i TEA (5.75 g, 0.057 mol) propušta se H2S gas (sveže generisan) u trajanju od lh mešanjem na rt. Ova reakciona mešavina je razblažena vodom (100 mL), ekstrahovana sa dietil etherim (100 mL), i opere se slanim rastvorom (50 mL) i suši. Rastvarač se uklanja pod vakuumom i sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom kolone nad silika gelom (PetEther/EtOAc, 3/7) da se dobije 4-(l,3-dioksolan-2-il)benzenekarbotioamid (1.9 g, 86%) kao čvrsta materija žute boje. TLC (PetEther/EtOAc 3/7), Rf = 0.35
Korak c) Stvaranje l- bromotridecan- 2- ona
U rastvor laurične kiseline hlorida (10.0 g, 45.7 mmol) u anhidrovanom THF (91 mL) na 0°C dodaje se kap po kap rastvor trimetilsilildiazometana (2 M in eter, 45.7 mL, 91.4
mmol). Ova mešavina mešana je 1 h na 0°C zatim preko noći na rt. Rastvarači su upareni pod vakuumom da se dobije žuto ulje. Ovaj sirovi proizvod je rastvoren u DCM (50 mL) i mešan u prisustvu PL-AMS-Smola (Polimer Laboratories, 1.54 mmol/g, 5 g) u trajanju od 5 h na rt. Ova smola je filtrirana i opere se sa DCM. Kombinovani filtrati su upareni da se dobije žuto ulje. Ovaj sirovi proizvod je rastvoren u Et20, ohlađen na 0°C i dodaje se koncentrovan vodeni rastvor HBr (48 %, 10 mL) kap po kap pažljivo. Posle 1 h
reakcije, mešavina se dekantuje i organski sloj se suši nad MgS04, filtrira i uparavada se dobije naslovni proizvod kao čvrsta supstanca bež boje (8.32 g, 66%).<*>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 3.87 (s, 2H), 2.63 (t, 2H, J= 7.5Hz), 1.67-1.54 (m, 2H), 1.30-1.21 (m, 16H), 0.87 (m, 3H)
Korak d) Stvaranje 4-( 4- undecil- l, 3- tiazol- 2- il) benzaldehida
Rastvor l-bromotridecan-2-ona (5.54 g, 20 mmol) i 4-(l,3-dioksolan-2-il)benzenekarbotioamida (4.19 g, 20 mmol) u EtOH (50 mL) se refluksuje preko noći. Posle evaporacije rastvarača, ostatak se preuzima u eter, opere se vodom, slanim rastvorom, suši nad MgS04, filtrira. Rastvarači su upareni pod vakuumom da se dobije žuto ulje. Prečišćavanje na silicagelu daje naslovni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (4.05 g, 59%). 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 10.0 (s, IH), 8.11 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.93 (d, 2H, J=8.6 Hz), 6.98 (s, IH), 2.84 (t, 2H, J=7.2 Hz), 1.78-1.72 (m, 2H), 1.50-1.20 (m, 16H), 0.87 (t, 3H, J=6.8 Hz). M<+>(LC/MS(ESI)): 344.3
Korak e) Stvaranje N-[ 4-( trifluorometil) benzil]- N-[ 4-( 4- undecil- l, 3- tiazol- 2-
iljbenzil] amina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 226 (korak a) ali koristeći 4-(4-undecil-l,3-tiazol-2-il)benzaldehid i 4-(trifluorometil)benzilamin dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (90%).<!>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 7.78 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.45 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.35 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.25 (d, 2H, J=8.3 Hz), 6.72 (s, IH), 3.689 (s, 2H, J=7.3 Hz), 3.74 (s, 2H), 2.67 (t, J-2H, 7.7 Hz), 1.95-1.72 (m, IH), 1.62-1.55 (m, 2H), 1.37-1.05 (m, 16H), 0.74 (t, 3H, J=6.7 Hz). M<+>(LC/MS(ESI)): 503.4. HPLC (Uslov A), Rt: 4.99 min (HPLC čistoća: 91.2 %).
Korakf) Stvaranje etilokso{[ 4-( trifluorometil) benzil][ 4-( 4- undecil- l, 3- tiazol- 2-
iljbenzil] amino} acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 15 (korak b) ali koristeći 4-(4-undecil-l,3-tiazol-2-il)benzaldehid dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (93%). 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 7.98-7.88 (m, 2H), 7.65-7.56 (m, 2H), 7.40-7.23 (m, 4H), 6.89 (d, IH, J= 3.8Hz), 4.54 (d, 2H, J= 4.5Hz), 4.41-4.29 (m, 4H), 2.82 (t, 2H, J= 7.7 Hz), 1.81-1.70 (m, 2H), 1.40-1.21 (m, 19H), 0.87 (m, 3H). HPLC (Uslov A), Rt: 6.52 min (HPLC čistoća: 98.9 %).
Korak g) Stvaranje okso{[ 4-( trifluorometil) benzil][ 4-( 4- undecil- l, 3- tiazol- 2-
iljbenzil] amino} sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etilokso{[4-(trifluorometil)benzil][4-(4-undecil-1,3-tiazol-2-il)benziI]amino}acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (95%). M'(LC/MS(ESI)): 573.3; M<+>(LC/MS(ESI)): 575.1. HPLC (Uslov A), Rt: 5.98 min (HPLC čistoća: 98.6 %).
Korak h) Stvaranje okso{[ 4-( trifluorometil) benzil] [ 4-( 4- undecil- l , 3- tiazol- 2-
il) benzil] amino} sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći okso{[4-(trifluorometil)benzil][4-(4-undecil-l,3-tiazol-2-il)benzil]amino}sirćetna kiselina dao je naslovno jedinjenje u vidu belog praha (93%). M"(LC/MS(ESI)): 573.4; M<+>(LC/MS(ESI)): 575.3. HPLC (Uslov A), Rt: 5.99 min (HPLC čistoća: 99.3 %). Analiza izračunata za C31H37F3N2O3S.C7H17NO5-O.IH2O: C, 59.14; H, 7.08; N, 5.45%.
Nađeno: C, 58.87; H, 6.96; N, 5.38%
Primer 394: (( 4- dec- l- inilbenzil)[ 2-( 2- fluorofeninetillamino>( okso) sirćetna kiselina
Korak a) Stvaranje N-( 4- dec- l- inilbenzil)- N-[ 2-( 2- fluorofenil) etil] amina
U rastvor 4-dec-l-inilbenzaldehid (24.2 mg, 0.1 mmol) u anhidrovanom THF (0.6 mL) dodaje se 2-(2-fluorofenil)etilamin (13.9 mg, 0.1 mmol) i anhidrovani MgS04(50 mg). Ova mešavina mešana je preko noći na RT. Ova reakciona mešavina filtrirana je i uparena da se dobije uljni ostatak. Ovaj sirovi proizvod je preuzet u MeOH (0.5 mL) zatim se dodaje natrijum triacetoksiborohidrid (53 mg, 0.25 mmol) i ova reakciona mešavina mešana je preko noći na rt. Rastvarači su upareni pod vakuumom da se dobije čvrsta supstanca. Ova čvrsta supstanca je suspendovana u DCM (0.75 mL) i eluirana kroz SCX kolonu (Izolute, 1 g) sa DCM (6 mL), zatim NH3(2M in MeOH, 4 mL). Željene frakcije (TLC monitoring) su koncentrovane pod vakuumom da se dobije naslovni proizvod kao žuto ulje. M<+>(LC/MS(ESI)): 366.3. HPLC (Uslov A), Rt: 4.64 min (HPLC čistoća: 80.5 %).
Korak b) Stvaranje etil {( 4- dec- l- inilbenzil)[ 2-( 2- Jluorofenil) etil] amino}-( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak b) ali koristeći N-(4-dec-l-inilbenziI)-N-[2-(2-fluorofenil)etil]amin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja.
HPLC (Uslov A), Rt: 6.18 min (HPLC čistoća: 65.5 %).
Korak c) Stvaranje {( 4- dec- l- inilbenzil)[ 2-( 2- fluorofenil) etil] amino}( okso) sirćetna
kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil {(4-dec-l-inilbenzil)[2-(2-fluorofenil)etil]amino}(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje kao narandžasto ulje (5% (ukupno dobijanje iz koraka a)). M"(LC/MS(ESI)): 436.3. HPLC (Uslov A), Rt: 5.45 min (HPLC čistoća: 87.5 %).
Primer 395: (( 4- dodec- l- inilbenzil) r2-( 2- fluorofenil) etil1amino]( okso) sirćetna kiselina
Korak a) Stvaranje N-( 4- dodec- l- inilbenzil)- N-[ 2-( 2- fluorofenil) etil] amina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 394 (korak b) ali koristeći 4-dodec-l-inilbenzaldehid i 2-(2-fluorofenil)etilamin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja. M<+>(LC/MS(ESI)); 394.4. HPLC (Uslov A), Rt: 5.00 min (HPLC čistoća: 93.6 %).
Korak b) Stvaranje etil {( 4- dodec- l- inilbenzil) [ 2-( 2- fluorofenil) etil] amino}-( okso)-acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak b) ali koristeći N-(4-dodec-l-inilbenzil)-N-[2-(2-fluorofenil)etil]amin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja.
Korak c) Stvaranje {( 4- dodec- l- inilbenzil)[ 2-( 2- fluorofenil) etil] amino}( okso) sirćetna
kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil {(4-dodec-l-inilbenzil)[2-(2-fluorofenil)etil]amino}(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje kao narandžasto ulje (21% (ukupno dobijanje iz koraka a)). HPLC (Uslov A), Rt: 5.78 min (HPLC čistoća: 82.2 %).
Primer 396: ({ r4-( dodeciloksi)- l- naftil1metiUr2-( 2- fluorofenil) etinamino>-( oksolsirćetna kiselina
Korak a) Stvaranje N-{[ 4-( dodeciloksi)- l- naftil] metil}- N-[ 2-( 2- fluorofenil)- etil] amina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 394 (korak b) ali koristeći 4-(dodeciloksi)-l-naftaldehid i 2-(2-fluorofenil)etilamin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja. HPLC (Uslov A), Rt: 5.48 min (HPLC čistoća: 86.4 %).
Korak b) Stvaranje etil {{[ 4-( dodeciloksi)- l- naftil] metil} [ 2-( 2- fluorofenil) etil]-amino} ( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak b) ali koristeći N-{[4-(dodeciloksi)-l-naftil]metil}-N-[2-(2-fluorofenil)etil]amin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja.
Korak c) Stvaranje {{[ 4-( dodeciloksi)- l- naftil] metil}[ 2-( 2- fluorofenil) etil]-amino}( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil {{[4-(dodeciloksi)-1 -naftiljmetil} [2-(2-fluorofenil)etil]amino}(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje kao narandžasto ulje (7% (ukupno dobijanje iz koraka a)). M"(LC/MS(ESI)): 534.3. HPLC (Uslov A), Rt: 6.25 min (HPLC čistoća: 92.8 %).
Primer 397: ( f2-( 2- fluorofenil) etil] f4-( oktiloksi') benzil] amino}( okso) sirćetna kiselina
Korak a) Stvaranje N-[ 2-( 2- fluorofenil) etil]- N-[ 4-( oktiloksi) benzil] amina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 394 (korak b) ali koristeći 4-
(oktiloksi)benzaldehid i 2-(2-fluorofenil)etilamin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja. HPLC (Uslov A), Rt: 4.37 min (HPLC čistoća: 76.0 %).
Korak b) Stvaranje etil {[ 2-( 2- fluorofenil) etil]' [ 4-( oktiloksijbenzil] amino)-( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak b) ali koristeći N-[2-(2-fluorofenil)etil]-N-[4-(oktiloksi)benzil]amin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja.
Korak c) Stvaranje {[ 2-( 2- fluorofenil) etil][ 4-( oktiloksi) benzilJ' amino) ( okso) sirćetna
kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil {[2-(2-fluorofenil)etil][4-(oktiloksi)benzil]amino}(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu bele čvrste supstance (22% (ukupno dobijanje iz koraka a)). M"(LC/MS(ESI)): 428.3. HPLC (Uslov A), Rt: 5.19 min (HPLC čistoća: 64.2 %).
Primer 398: {( 4- dec- l- inilbenzil)[ 2-( trifluorometil) benzinamino}( okso) sirćetna kiselina
Korak a) Stvaranje N-( 4- dec- l- inilbenzil)- N-[ 2-( trijluorometil) benzil] amina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 394 (korak b) ali koristeći 4-dec-l-inilbenzaldehid i 2-(trifluorometil)benzilamin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja. M<+>(LC/MS(ESI)): 402.3. HPLC (Uslov A), Rt: 4.71 min (HPLC čistoća: 86.5 %).
Korak b) Stvaranje etil {( 4- dec- l- inilbenzil)[ 2-( trifluorometil) benzil]- amino)-( okso)-acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak b) ali koristeći N-(4-dec-l-inilbenzil)-N-[2-(trilfuorometil)benzil]amin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja. HPLC (Uslov A), Rt: 6.31 min (HPLC čistoća: 80.7 %).
Korak c) Stvaranje {( 4- dec- l- inilbenzil)[ 2-( trifluorometil) benzil] amino)( okso) sirćetna
kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil {(4-dec-l-inilbenzil)[2-(trifluorometil)benzil]amino}(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje kao narandžasto ulje (7% (ukupno dobijanje iz koraka a)). M"(LC/MS(ESI)): 472.1. HPLC (Uslov A), Rt: 5.58 min (HPLC čistoća: 94.0 %).
Primer 399: (( 4- dodec- l- inilbenzil) r2-( trifluorometil') benzinamino)( okso) sirćetna
kiselina
Korak a) Stvaranje N-( 4- dodec- l- inilbenzil)- N-[ 2-( trifluorometil) benzil] amin
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 394 (korak b) ali koristeći 4-dodec-l-inilbenzaldehid i 2-(trifluorometil)benzilamin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja. M<+>(LC/MS(ESI)): 430.4. HPLC (Uslov A), Rt: 5.05 min (HPLC čistoća: 96.9 %).
Korak b) Stvaranje etil {( 4- dodec- l- inilbenzil)[ 2-( trifluorometil) benzil]- amino)-( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak b) ali koristeći N-(4-dodec-l-inilbenzil)-N-[2-(trifluorometil)benzil]amin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja.
Korak c) Stvaranje {( 4- dodec- l- inilbenzil)[ 2-( trifluorometil) benzil] amino)( okso) sirćetna
kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil {(4-dodec-l-inilbenzil)[2-(trifluorometil)benzil]amino}(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje kao narandžasto ulje (17% (ukupno dobijanje iz koraka a)). M"(LC/MS(ESI)): 500.2. HPLC (Uslov A), Rt: 5.92 min (HPLC čistoća: 82.5 %).
Primer 400: (( f4-( dodeciloksi)- l- naftillmetillf2-( trilfuorometil) benzil] amino>-( okso^ sirćetna kiselina
Korak a) Stvaranje N-{[ 4-( dodeciloksi)- l- naftilJmetil}- N-[ 2-( trifluorometil)-benzil] amina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 394 (korak b) ali koristeći 4-(dodeciloksi)-l-naftaldehid i 2-(trifluorometil)benzilamin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja. HPLC (Uslov A), Rt: 5.54 min (HPLC čistoća: 98.0 %).
Korak b) Stvaranje etil {{[ 4-( dodeciloksi)- l- naftil] metil}[ 2-( trifluorometil)-benzil] amino) ( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak b) ali koristeći N-{[4-(dodeciloksi)-l -naftil]metil}-N-[2-(trifluorometil)benzil]amin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja.
Korak c) Stvaranje {{[ 4-( dodeciloksi)- l- naftil] metil}[ 2-( trifluorometil) benzil]-amino} ( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil {{[4-(dodeciloksi)-l-natfil]metil}[2-(trifluorometil)benzil]amino}(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje kao narandžasto ulje (8% (ukupno dobijanje iz koraka a)). M"(LC/MS(ESI)): 570.4. HPLC (Uslov A), Rt: 6.30 min (HPLC čistoća: 79.2 %).
Primer 401: ( f4-( oktiloksi) benzin[ 2-( trifluorometil) benzil1amino}( okso) sirćetna kiselina
Korak a) Stvaranje N-[ 4-( oktiloksi) benzil]- N-[ 2-( trifluorometil) benzil] amina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 394 (korak b) ali koristeći 4-(oktiloksi)benzaldehid i 2-(trifluorometil)benzilamin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja. HPLC (Uslov A), Rt: 4.24 min (HPLC čistoća: 91.0 %).
Korak b) Stvaranje etil {[ 4-( oktiloksi) benzil][ 2-( trifluorometil) benzil]-amino}( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak b) ali koristeći N-[4-(oktiloksi)benzil]-N-[2-(trifluoromettl)benzil]amin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja.
Korak c) Stvaranje {[ 4-( oktiloksi) benzil][ 2-( trifluorometil) benzil]' amino}( okso) sirćetna
kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil {[4-(oktiIoksi)benzil][2-(trifluorometil)benzil]amino}(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (13% (ukupno dobijanje iz koraka a)). M'(LC/MS(ESI)): 464.3. HPLC (Uslov A), Rt: 5.33 min (HPLC čistoća: 92.2 %).
Primer 402: K4- dec- l- inilbenzil) r2-( 3. 4- dihlorofeniDetillamino}( okso) sirćetna kiselina
Korak a) Stvaranje N-( 4- dec- l- inilbenzil)- N-[ 2-( 3, 4- dihlorofenil) etil] amina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 394 (korak b) ali koristeći 4-dec-l-inilbenzaldehid i 2-(3,4-dihlorofenil)etilamin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja. M<+>(LC/MS(ESI)): 416.3. HPLC (Uslov A), Rt: 4.91 min (HPLC čistoća: 72.4 %).
Korak b) Stvaranje etil {( 4- dec- l- inilbenzil)[ 2-( 3, 4- dihlorofenil) etil] amino}-( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak b) ali koristeći N-(4-dec-l-inilbenzil)-N-[2-(3,4-dihlorofenil)etil]amin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja. HPLC (Uslov A), Rt: 6.45 min (HPLC čistoća: 62.5 %).
Korak c) Stvaranje {( 4- dec- l- inilbenzil)[ 2-( 3, 4- dihlorofenil) etilj' amino}( okso) sirćetna
kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil {(4-dec-l-inilbenzil)[2-(3,4-dihlorofenil)etil]amino}(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje kao narandžasto ulje (11% (ukupno dobijanje iz koraka a)). M"(LC/MS(ESI)): 486.1. HPLC (Uslov A), Rt: 5.76 min (HPLC čistoća: 89.8 %).
Primer 403: rf2-( 3. 4- dihlorofenil) etin( 4- dodec- l- inilbenzil") amino1( okso") sirćetna kiselina
Korak a) Stvaranje N-[ 2-( 3, 4- dihlorofenil) etil]- N-( 4- dodec- l- inilbenzil) amina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 394 (korak b) ali koristeći 4-dodec-l - inilbenzaldehid i 2-(3,4-dihlorofenil)etilamin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja. M<+>(LC/MS(ESI)): 444.4. HPLC (Uslov A), Rt: 5.27 min (HPLC čistoća: 83.9 %).
Korak b) Stvaranje etil [[ 2-( 3, 4- dihlorofenil) etil] ( 4- dodec- l- inilbenzil) amino] -
( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak b) ali koristeći N-[2-(3,4-dihlorofeniI)etil]-N-(4-dodec-l-inilbenzil)amin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja.
Korak c) Stvaranje [[ 2-( 3, 4- dihlorofenil) etil] ( 4- dodec- l- inilbenzil) amino]-( okso) sirćetna
kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil [[2-(3,4-dihlorofenil)etil](4-dodec-l-inilbenzil)amino](okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (4% (ukupno dobijanje iz koraka a)). MXLC/MS(ESI)): 514.1. HPLC (Uslov A), Rt: 6.08 min (HPLC čistoća: 96.1 %).
Primer 404: ([ 2-( 3, 4- dihlorofenil) etill{ f4-( dodeciloksi)- l - natfillmetiUamino)-( okso) sirćetna kiselinaa
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 394 (korak b) ali koristeći 4-(dodeciloksi)-1-naftaldehid i 2-(3,4-dihlorofenil)etiIamin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja. HPLC (Uslov A), Rt: 5.72 min (HPLC čistoća: 82.0 %).
Korak b) Stvaranje etil ([ 2-( 3, 4- dihlorofenil) etil]{[ 4-( dodeciloksi)- l- naftil]-metil} amino)( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak b) ali koristeći N-[2-(3,4-dihlorofenil)etil]-N-{[4-(dodeciloksi)-l-natfil]metil}amin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja.
Korakc) Stvaranje ([ 2-( 3, 4- dihlorofenil) etil] {[ 4-( dodeciloksi)- l -
naftil] metil} amino) ( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil ([2-(3,4-dihlorofenil)etil]{[4-(dodeciloksi)-l-naftil]metil}amino)(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (6% (ukupno dobijanje iz koraka a)). M"(LC/MS(ESI)): 584.0. HPLC (Uslov A), Rt: 6.50 min (HPLC čistoća: 63.7 %).
Primer 405: {[ 2-( 3. 4- dihlorofenil') etill[ 4-( oktiloksi) benzillamino>( okso) sirćetnakiselina
Korak a) Stvaranje N-[ 2-( 3, 4- dihlorofenil) etil]- N-[ 4-( oktiloksi) benzil] amina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 394 (korak b) ali koristeći 4-(oktiloksi)benzaldehid i 2-(3,4-dihlorofenil)etilamin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja. HPLC (Uslov A), Rt: 4.69 min (HPLC čistoća: 71.8 %).
Korak b) Stvaranje etil {[ 2~( 3, 4- dihlorofenil) etil]' [ 4-( oktiloksi) benzil] amino} -
( okso) acetata
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 357 (korak b) ali koristeći N-[2-(3,4-dihlorofenil)etil]-N-[4-(oktiloksi)benzil]amin dao je naslovno jedinjenje u vidu ulja.
Korak c) Stvaranje {[ 2-( 3, 4- dihlorofenil) etil][ 4-( oktiloksi) benzil] amino}( okso) sirćetna
kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 1 (korak e) ali koristeći etil {[2-(3,4-dihlorofenil)etil][4-(oktiloksi)benzil]amino}(okso)acetat dao je naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (6% (ukupno dobijanje iz koraka a)). M"(LC/MS(ESI)): 478.1. HPLC (Uslov A), Rt: 5.47 min (HPLC čistoća: 65.4 %).
Primer 406: (( 4-| Y4- heksilfeniDetininbenziU ( 1 - metil- 1 -[ 4-( trifluorometiD-
fenilletillaminoVokso^ sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 392 ali koristeći 1-metil-1-[4-(trifluorometiI)fenil]etilamin i 4-[(4-heksilfenil)etinil]benzaldehid (u koraku a) dao je naslovno jedinjenje kao prah bele boje. M"(LC/MS(ESI)): 548.1. HPLC (Uslov A), Rt: 5.89 min (HPLC čistoća: 98.7 %).
Primer 407: ir4-( 5- cikloheksilpent- l- inil) benzil] r4-( trifluorometil) benzill-
aminoUoksolsirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 226 (korak c) ali koristeći pent-4-inilcikloheksan dao je naslovno jedinjenje kao a žuto ulje. M"(LC/MS(ESI)): 484.2. HPLC (Uslov A), Rt: 5.53 min (HPLC čistoća: 98.8 %).
Primer 408: (( 3- r( 4- heksilfeninetinillbenzillf4-( trifluorometinbenzil1-amino)( okso') sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 226 (korak c) ali koristeći l-etinil-4-heksilbenzen dao je naslovno jedinjenje kao prah bele boje. M"(LC/MS(ESI)): 520.0. HPLC (Uslov A), Rt: 5.68 min (HPLC čistoća: 99.9 %).
Primer 409: ([ 4-( 4- etil- 3- hidroksioct- l- inil) benzilir4-( trifluorometil) benzinamino}( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 226 (korak c) ali koristeći 4-etiloct-l-in-3-ol dao je naslovno jedinjenje kao žutu penu. M"(LC/MS(ESI)): 488.2. HPLC (Uslov A), Rt: 4.79 min (HPLC čistoća: 98.9 %).
Primer 410: (( 2- dec- l- inilbenzil') r4-( trifluorometinbenzil1amino>( okso) sirćetna kiselina
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 226 (korak c) ali koristeći etil {(2-bromobenzil)[4-(trifluorometil)benzil]amino}(okso)acetat i dec-l-ine dao je naslovno jedinjenje u vidu bledožutog ulja. M"(LC/MS(ESI)): 472.0. HPLC (Uslov A), Rt: 5.51 min (HPLC čistoća: 99.6 %).
Primer 411: (( 4- dec- l- inilbenzil) f4-( trifluorometil) benzillaminoKokso) sirćetna kiselina.
L- lisine so
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 2 ali koristeći {(4-dec-l-inilbenzil)[4-(trifluorometil)benzil]amino}(okso)sirćetna kiselina i L-lisine dao je naslovno jedinjenje kao prah bele boje. M'(LC/MS(ESI)): 472.3. HPLC (Uslov A), Rt: 5.59 min (HPLC čistoća: 99.4 %).
Primer 412: (( 4- dec- l- inilbenzil) r4-( trifluorometinbenzinamino>( okso) sirćetna kiselina,
trometamin ( t. j. ( 2- amino- 2- hidroksimetil)- l, 3- propanedio0 so
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 2 ali koristeći {(4-dec-l-inilbenzil)[4-(trifluorometil)benzil]amino}(okso)sirćetna kiselina i tris (hidroksimetil)amino metan dao je naslovno jedinjenje kao čvrstu supstancu bele boje. M'(LC/MS(ESI)): 472.3. HPLC (Uslov A), Rt: 5.58 min (HPLC čistoća: 99.5 %).
Primer 413: (( 4- dec- l- inilbenzinr4-( trifluorometiHbenzillamino>( okso) sirćetna kiselina
L- arginin so
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 2 ali koristeći {(4-dec-l-inilbenzil)[4-(trifluorometil)benzil]amino}(okso)sirćetna kiselina i L-arginine dao je naslovno jedinjenje kao prah bele boje. M'(LC/MS(ESI)): 472.4. HPLC (Uslov A), Rt: 5.55 min (HPLC čistoća: 99.6 %).
Primer 414: natrijum (( 4- dec- l- inilbenzil')|" 4-( trifluorometil) benzil]- aminol-( okso') acetat
Isti postupak koji je korišćen i za pripremu Primera 2 ali koristeći {(4-dec-l-inilbenzil)[4-(trifluorometil)benzil]amino}(okso)sirćetna kiselina i natrijum hidroksid dao je naslovno jedinjenje kao čvrstu supstancu bele boje. M"(LC/MS(ESI)): 472.2. HPLC (Uslov A), Rt: 5.54 min (HPLC čistoća: 99.6 %).
Primer 415: Priprema farmaceutske formulaci je
Farmaceutske formulacije koristeći jedinjenja formule (I) mogu da se pripreme u skladu sa standardnim procedurama poznatim stručnjacima za ovu oblast.
Sledeći primeri formulacija ilustruju reprezentativne farmaceutske preparate koristeći jedinjenja formule (I), dok se naglašava da ovaj pronalazak nije konstruisan tako da ga ograničavaju dole navedene formulacije.
Formulacija 1 - Tablete
Jedan supstituisani derivat metilen amida formule (I) umeša se kao suvi prah sa suvim želatinskim vezivom u približnom težinskom odnosu od 1:2. Manja količina magnezijum stearata se dodaje kao lubrikant. Ova mešavina se formira u tablete od 240-270 mg (80-90 mg aktivnog supstituisanog derivata metilen amida po tableti) u presi za tabletiranje.
Formulacija 2 - Kapsule
Supstituisani derivat metilen amida formule (I) se kao suvi prah sa sa škrobnim starch razblaživačem in u približnom težinskom odnosu od 1:1. Ova mešavina se puni u kapsule of 250 mg (125 mg supstituisanog derivata metilen amida po kapsuli).
Formulacija 3 - Tečnost
Supstituisani derivat metilen amida formule formule (I) (1250 mg), saharoza (1.75 g) i ksantanska guma (4 mg) se umešaju, propuste kroz sito br 10 standard U.S. sita, i zatim meša saprthodno pripremljenim rastvorom microkristalne celuloze i natrijum karboksimetil celuloze (11:89, 50 mg) u vodi. Natrijum benzoat (10 mg), aroma, i boja se razblažuju vodom i dodaju mešanjem. Zatim se dodaje dovoljna količina vode.
Formulacija 4 - Tablete
Jedan supstituisani derivat metilen amida formule (I) umeša se kao suvi prah sa suvim
želatinskim vezivom u približnom težinskom odnosu od 1:2. Manja količina magnezijum stearata se dodaje kao lubrikant. Ova mešavina se formira u tablete od 300-600 mg (150-300 mg aktivnog supstituisanog derivata metilen amida po tableti) u presi za tabletiranje.
Formulacija 5 - Injekcije
Jedan supstituisani derivat metilen amida formule (I), je rastvoreno u puferovani sterilni vodeni medijum fiziološkog rastvora za injekcije do koncentracije od približno 5 mg/ml.
Primer 416 : Biologiški eseji
Jedinjenja formule (I), mogu se podvrgavati sledećim određivanjima :
(1) PTP Enzimski esej
(2) in vivo esej kod db/db miševa
(1)PTP Enzimski Esej ( in vitro esej)
Eseji za određivanje PTP inhibitorne aktivnosti test jedinjenja su dobro poznati stručnjacima za ovu oblast. Jedan primer takvog eseja je opisan dole : PTP Enzimski Esej ima za cilj određivanje obima inhibicije PTPs, na pr. PTP1B, SHP-1, SHP-2 ili GLEPP-1 u prisustvu test jedinjenja formule (I). Ova inhibicija je ilustrovana pomoću vrednosti IC50koje određuju koncentraciju test jedinjenjs neophodnu da se postigne inhibicija od 50% pomenutog PTPa koristeći sledeću koncentraciju PTP substrata DiFMUP : - 5 uM DiFMUP za PTPlb; - 20 uM DiFMUP za SHP-1 i SHP-2;
- 30 uM DiFMUP za GLEPP-1.
a) Kloniranje PTPs
Kloniranje i ekspresija katalitičkog domena PTP1B, mogu biti urađeni kako je opisano u
J. Biol. Chem. 2000,275(13), pp 9792-9796.
b) Materijali i metode
DiFMUP esej omogućava da se prati defosforilacija DiFMUP (6,8-DiFluoro-4-MetilUmbelliferil Fosfata) - koji je PTP substrat - posredovanih PTP u njihove stabilne produkte hidrolize, t.j. DiFMU (6,8-difluoro-7-hidroksi kumarin). Zbog svog prilično niskog pKa i visokog kvantuma koji daje, DiFMU omogućava da se mere aktivnosti i kisele i alkalne fosfataze s velikom osetljivošću.
Eseji su obavljeni na ploči za mikrotitraciju sa 96 udubljenja, koristeći katalitičku srž humanog rekombinantnog PTP kao enzim i 6,8-DiFluoro-4-MetilUmbelliferil Fosfat (DiFMUP, Molecular Probes, D-6567) kao supstrate. Jedinjenja koja će se testirati su rastvorena u 100% DMSO u koncentraciji od 2 mM. Naredna razblaženja test jedinjenja (da se dobiju koncentracije od 100, 30, 10, 3, 1,0.3, 0.1, 0.03, 0.01, 0.001 uM) obavljena su u 100 % DMSO koristeći Tečan Štand Alone VVorkstation. 5 u.1 razblaženog jedinjenja ili nosača (100% DMSO = kontrola) preneto je na crnu Costar 96 ploču za mikrotitraciju sa 96 udubljenja. 25uJ DiFMUP razblaženo u puferu eseja (20mM Tris HCl pH 7.5, 0.01% IGEPAL CA-630, 0.1 mM etilenediamintetrsirćetna kiselina, ImM DL-Ditiothreitol) je dodato, a zatim praćeno sa 20p.I humanog rekombinantnog PTP enzima razblaženo u puferu eseja da bi se započela enzimska reakcija. Alternativno, 20u,l humanog rekombinantnog PTP enzima razblaženog u puferu eseja može da se doda u razblaženje jedinjenja ili vehikulum (preneto na ploču Costar 96), praćeno sa 25p.l DiFMUP razblaženo u puferu eseja. Ova reakcija se odvija 30 minuta na sobnoj temperaturi pre očitavanja intenzieta fluorescencije (integralne ili intensita) na Perkin-Elmer Victor 2 spectrofluorimetru (ekscitacija 6,8-difluoro-7-hidroksi kumarina je na 355nm, emisija na 460 nm, u trajanju od 0. ls). Procenat inhibicije se određuje merenjem relativne fluorescencije jonskog odsustva test jedinjenja (PTP inhibitor), t.j. samim rastvaračem (5% DMSO). Vrednosti IC50za inhibiciju određuju se u tri primerka.
Testirana jedinjenja u skladu sa formulom (1) pokazuju inhibitciju (ilustrovanu pomoću rednosti IC50) u vezi sa PTP po mogućstvu manje od 10 uM, a još bolje manje od 5 p.M.
Na primer, jedinjenje primera 10 pokazuje vrednost IC5ood 2.224 p,M u odnosu na PTP1B, vrednost IC50od 1.40 u odnosu na GLEPP-1, vrednost IC50od 2.40 i 2.70 u odnosu na SHP-1 i SHP-2.
Jedinjenje primera 4 pokazuje vrednost IC50od 0,916 u,M u odnosu na PTP1B i vrednost IC50od 0.50 u odnosu na GLEPP-1, vrednost IC50od 1 i 1.4 u odnosu na SHP-1 i SHP-2.
(2)Invivo eseikoddb/ db miševa
Sledeći esej ima za cilj određivanje anti-dijabetičkog dejstva test jedinjenja formule (I) u modelu postprandijalne glikemije kod db/db miševa,in vivo.
Ova esej je obavljen na sledeći način :
Ukupno 24 db/db miševa (starih oko 8-9 nedelja; dobijenih od IFFACREDO, l'Arbreste, France) izgladnjivani su u trajanju od 20 časova.
Oformljene su 4 grupe, svaka od po 6 životinja :
Grupa 1 : životinjama je davana( per os)doza od 10 mg/kg of vehicle.
Grupa 2 : životinjama je davana( per os)doza od 20 mg/kg ispitivanog jedinjenja u skladu sa formulom (I).
Grupa 3 : životinjama je davana( per os)doza od 100 mg/kg ispitivanog jedinjenja u skladu sa formulom (I).
Grupa 4 : životinjama je davana( per os)doza od 200 mg/kg ispitivanog jedinjenja u skladu sa formulom (I).
Posle oralne administracije jedinjenja formule (I) solubilizovanog ili sus-pendovanog in KarboksiMetilCelulozi (0.5%), Tween 20 (0.25%) i vodi kao vehikulumu, životinjama je omogućen pristup komercijalnoj hrani (D04, UAR, Villemoisson/Orge, France)ad libitum,Dijabetično stanje miševa je potvrđeno određivanjem glukoze u krvi pre davanja leka. Nivoi glukoze u krvi i insulina u serumu su were zatim određivani 4 hrs posle davanja leka.
Određivanje nivoa glukoze u krvi obavljeno je koristeći gluometar (Precision Q.I.D., Medisense, Abbot, ref. 212.62.31).
Određivanje nivoa Insulina obavljeno je koristeći koristeći ELISA komplet (Cristal CHEM, Ref. INSK R020).
Promene nivoa glukoze u krvi i insulina u serumu miševa tretiranih lekom izražene su kao procenat razlike u odnosu na kontrolu 1 (grupa 1: miševi tretirani vehikulumom).
Tretman( per os)životinja jedinjenjima supstituisanog metilen amida
formule (I), u dozi od 50 mg/kg, smanjio je nivo glukoze u kvri indukovan unošđenjem hrane za oko 20-40%.
Na primer, po korišćenju jedinjenja iz primera 10, t.j. {4-[(dodecilamino)karbonil]-benzil}[4-(trifluorometil) benzil]amino}(okso)sirćetne kiseline, utvrđeno je sledeće smanjenje nivoa glukoza u krvi kao i insulina:

Claims (19)

1.Supstituisani derivat metilen amida formule (I): kao i njegovi geometrijski izomeri, njegove optički aktivne forme kao enantiomeri, dijastereomeri i njegove racemat forme, kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde je: R1 odabrano iz grupe koja se sastoji od (Ci-Ci2)alkila, (C2-C12)alkenila, (C2-Ci2)alkinila, arila, heteroarila, (3-8-članog)-cikloalkila ili heterocikloalkila, (C-i-C12)alkil-arila ili (d-C12)alkil-heteroarila, (C2-Ci2)alkenil-arila ili -heteroarila, (C2-Ci2)alkinil-arila ili - heteroarila; R<2a>i R<2b>su svaki nezavisno jedan od drugog odabrani iz grupe koja sadrži ili se sastoji od H ili (d-d^alkila. Cyje: a) tienil ili fenil grupa supstituisana nečim od sledećeg: - fenil; - oksadiazol grupa; 1 ili 2 dela molekula odabrana iz grupe koja se sastoji od -NH-CO-R<3>, - S02-NR3R<3>', ili -CO-NR<3>R<3>' u kojoj su R<3>,R<3>pojedinačno odabrani od H i (d-C15)alkila; b) fenil supstituisan sa B-R<4>, gde je B etinil gupa, a R<4>je (Ci-C12)alkil fenil; c) kadaR2a i R<2b>svaki predstavlja H, a R<1>je -CH2-A s tim da A predstavlja fenil ili tienil, koji je, po izboru, supstituisan sa cijano, halogenim, metoksi, hidroksil, fenoksi, -N02, ili trifluorometilom; tienil, fenil ili bifenil koji su supstituisani sa -S02R<3>, -CO-NR<3>R<3>' gde R<3>predstavlja H, a R3 je ili (C7-C12) alkil ili (C7-C15)alkil; ili d) kadaR2a i R<2b>svaki predstavlja H, a R<1>je odabrano iz grupe koja se sastoji od fenila, benzila, fenetila, 1-metilbenzila koji mogu da budu supstituisani sa (CrC6) alkil grupom ili cikloalkil grupom; fenil ili bifenil grupa supstituisana sa delom molekula odabranim iz grupe koja se sastoji od -NH-CO-R<3>, -CO-NH-R<3>, ili oksadiazol grupa supstituisana sa R<3>, gde R<3>predstavlja (C7-Ci5)alkil.
2. Supstituisani derivati metilen amida prema zahtevu 1, gde R<2a>i R<2b>svaki predstavlja H.
3. Supstituisani derivat metilen amida prema zahtevu 1, gde R<3>predstavlja H, a R<3>je odabrano iz grupe koja se sastoji od dodecil, oktil, pentadecil, tridecil, ili (2-etil)-heksila.
4. Supstituisani derivat metilen amida prema bilo kojem zahtevu od 1 do 3, gde R<1>predstavlja A, s tim da A predstavlja aril, heteroaril, (3-8-člani)heterocikloalkil, ili (3-8-člani)cikloalkil.
5. Supstituisani derivat metilen amida prema bilo kojem od prethodnih zahteva odabran iz sledeće grupe: (benzil{4-[(dodecilamino)karbonil] benzil}amino)(okso) sirćetna kiselina okso{{4-[(pentadecilarnino)karbonil]benzil}[4-(trifluorornetil)benzil]amino} sirćetna kiselina (benzil{4-[(pentadecilamino)karbonil]benzil}amino)(okso) sirćetna kiselina (benzil{4-[(tridecilamino)karbonil]benzil}amino)(okso) sirćetna kiselina [benzil(4-{[dodecil(metil)amino]karbonil}benzil)amino](okso) sirćetna kiselina {{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}[4-(trifluorometil)benzil]amino}(okso) sirćetna kiselina {{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}[3-(trifluorometil)b sirćetna kiselina {benzil[4-(tridekanoilamino)benzil]amino}(okso) sirćetna kiselina ({4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}anilino)(okso) sirćetna kiselina [{4-[(dodecilamino)karbonilibenzil}[4-(pentilbenzil)amino](okso) sirćetna kiselina [{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}[l -(feniletil)amino](okso) sirćetna kiselina (benzil{3-[(dodecilamino)karbonil]benzil}amino)(okso) sirćetna kiselina ((3-cijanobenzil){3-[(dodecilamino)karbonil]benzil}amino)(okso) sirćetna kiselina {{3-[(dodecilamino)karbonil]benzil}[4-(trifluorornetil)benzil]amino}(okso) sirćetna kiselina [(3-cijanobenzil)({3'-[(oktilamino)karbonil][1,1 '-brfenil]-4-il}metil)aminoHokso) sirćetna kiselina [(4-hlorobenzil)({3'-[(oktilamino)karbonil][1,1 '-bifenil]-4-il}metil)amino]-(okso) sirćetna kiselina {({3'-[(oktilamino)karbonil][1,1'-bifenil]-4-il}metil)[4-(trifluorometil)-benzil]amino}(okso) sirćetna kiselina [(3-cijanobenzil)({3'-[(dodecilamino)karbonil][1,1 '-bifenil]-4-il}metil)-amino]-(okso) sirćetna kiselina [(4-hlorobenzil)({3'-[(dodecilamino)karbonil][1,1 '-bifenil]-4-il}metil)-amino]-(okso) sirćetna kiselina {({3'-[(dodecilamino)karbonil][1,1'-bifenil]-4-il}metil)[4-(trifluorometil)-benzil]amino}(okso) sirćetna kiselina [{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}{4-(metoksibenzil)amino](okso) sirćetna kiselina [{3-[(dodecilamino)karbonil]benzilK4-(metoksibenzil)amino](okso) sirćetna kiselina {{3-[(dodecilamino)karbonil]benzil}[3-(trrfluorometil)benzil]amino}(okso) sirćetna kiselina [{3-[(dodecilamino)karbonil]benzil}(2-fluorobenzil)amino](okso) sirćetna kiselina [{3-[(dodecilamino)karbonilibenzil}(2-piridinilrnetil)amino](okso) sirćetna kiselina i{3-[(dodecilamino)karbonilibenzil}(3-tienilmettl)arnino](okso) sirćetna kiselina [{3-[(dodecilamino)karbonil]benzil}(4-hidroksibenzil)amino](okso) sirćetna kiselina [{3-[(dodecilamino)karbonil]benzil}(4-fenoksibenzil)amino](okso) sirćetna kiselina ((1,3-benzodioksol-5-ilmetil){4-[(dodecilamino)karbonil]-benzil}amino)-(okso)-sirćetna kiselina [{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}(2-fluorobenzil)amino](okso) sirćetna kiselina [{4-[(dodecilamino)karboniljbenzil}(4-fenoksibenzil)amino](okso) sirćetna kiselina [{3-[(dodecilamino)karbonil]benzil}(2-tienilmetil)amino](okso) sirćetna kiselina [{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}(izopropil)amino](okso) sirćetna kiselina ({3,5-dihlorobenzil){4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}amino](okso) sirćetna kiselina (2,3-dihidro-1H-inden-1-il{4-[(dodecilarnino)karbonil]benzil}amino](okso) sirćetna kiselina [{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}(4-piridinilmetil)amino](okso) sirćetna kiselina [{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}(3-piridinilmetil)amino](okso) sirćetna kiselina ((4-cijanobenzil){4-[(dodecilarnino)karbonil]benzil}amino](okso) sirćetna kiselina [{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}(1,3-tiazol-2-ilmetil)amino](okso) sirćetna kiselina [{3-[(dodecilamino)karbonil]benzil}(4-piridinilmetil)amino](okso) sirćetna kiselina [{3-[(dodecilamino)karbonil]benzil}(3-piridinilmetil)amino](okso) sirćetna kiselina i{3-[(dodecilamino)karbonil]benzil}(3-hidroksibenzil)amino](okso) sirćetna kiselina ((4-cijanobenzil){3-[(dodecilamino)karbonil]benzil}amino](okso) sirćetna kiselina [{3-[(dodecilamino)karbonil]benzil}(1,3-tiazol-2-ilmetil)amino](okso) sirćetna kiselina ((1,3-benzodioksol-5-ilmetil){3-[(dodecilamino)karbonil]-benzil}amino)-(okso) sirćetna kiselina [{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}(2-tienilmetil)amino](okso) sirćetna kiselina [{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}(2-piridinilmetil)arnino](okso) sirćetna kiselina [{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}(3-tienilmetil)amino](okso) sirćetna kiselina [{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}(4-hidroksibenzil)amino](okso) sirćetna kiselina [ciklopentil({5-[(dodecilamino)sulfonil]-2-tienil}metil)amino](okso) sirćetna kiselina [benzil({5-[(dodecilarnino)sulfonil]-2-tienil}metil)amino](okso) sirćetna kiselina [({5-[(dodecilamino)sulfonil]-2-te kiselina i({5-[(dodecilamino)sulfonil]-2-tienil}metil)(2-fluorobenzil)amino](okso) sirćetna kiselina [({5-[(dodecilamino)sulfonil]-2-tienil}metil)(4-fenoksibenzil)ami^ kiselina [({5-[(dodecilamino)sulfonil]-2-tienil}metil)[3-(trrfluorom sirćetna kiselina [(3-hlorobenzil)({5-[(dodecilamino)sulfonil]-2-tienil}metil)amino](okso) sirćetna kiselina {({4'-[(dodecilamino)karbonil]-1,1 '-bifenil-4-il}metil)[2-(trifluorometoksi)-benzil]amino}(okso) sirćetna kiselina [({4'-[(dodecilamino)karbonil]-1,1 '-bifenil-4-il}metil)(3-fenoksibenzil)-amino](okso) sirćetna kiselina {({4'-[(dodecilamino)karbonil]-1,1 '-bifeniM-i^rnetiOIS-OrifluorometoksiJ-benzillarnino} (okso) sirćetna kiselina {({4'-[(oktilamino)karbonil]-1,1 '-bifenil-4-il}metil)[4-(trifluorornetil)benzil]-arnino}(okso) sirćetna kiselina {{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}[4-(trifluorometil)fenil]amino}(okso) sirćetna kiselina [{4-[(dodecilarnino)karbonil]benzil}[2-metoksifenil)arnino](okso) sirćetna kiselina N-(karboksikarbonil)-N-{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil)-L-fenilalanin [{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}(3-fenoksrfenil)amino](okso) sirćetna kiselina [{4-[(dodecilamino)karboniljbenzil}(4-jodofenil)amino](okso) sirćetna kiselina {{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}(3-fluoro-4-(trifluorometil)benzil]-amino}(okso) sirćetna kiselina ((2,4-dihlorobenzil){4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}amino)(okso) sirćetna kiselina [{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}(1 -fenilpropil)amino](okso) sirćetna kiselina {{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}[2-(trifluorornetil)benzil]amino}(okso) sirćetna kiselina [{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}(2-metoksibenzil)amino](okso) sirćetna kiselina ([(1R)-1-(4-hlorofenil)etil]{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}amino)-(okso) sirćetna kiselina ((3,4-dihlorobenzil){4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}amino)(okso) sirćetna kiselina ((1 -benzotien-3-ilmetil){4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}amino)(okso) sirćetna kiselina {{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}[(1S)-1-feniletil]amino)(okso) sirćetna kiselina {{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}[(1R)-1-feniletil]amino}(okso) sirćetna kiselina N-(karboksikarbonil)-N-{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}-D-fenilalanin {{4-[(dodecilarnino)karbonil]fenil}[4-(trifluorornetil)benzil]arnino}(okso) sirćetna kiselina {{4-[(dodecilamino)karbonil]fenil}[4-(trifluorometil)benzil]a sirćetna kiselina, N-metil-D-glukamin (tj. 1-deoksi-1-(metilamino)glucitol) so {(3,5-dihlorobenzil)[4-(tridekanoilamino)benzil]amino}(okso) sirćetna kiselina {(3,5-dihlorobenzil)[4-(tridekanoilamino)benziljarnino}(okso) sirćetna kiselina, N-metil-D-glukamin (tj. 1-deoksi-1-(metilamino)glucitol) so
6. Supstituisani derivat metilen amida odabran iz sledeće grupe: {(4-{[dodecil(metil)amino]karbonil}benzil)[4-(trifluorometil)benyil]amino}-(okso) sirćetna kiselina ([1-(terc-butoksikarbonil)-4-piperidinil]{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}-amino)-(okso) sirćetna kiselina ({[1-(terc-butoksikarbonil)-4-piperidinil]metil}{4-[(dodecilamino)karbonil]-benzil}amino) (okso) sirćetna kiselina okso{[4-(tridekanoilamino)benzil][4-(trifluorometil)benzil]amino} sirćetna kiselina [benzil(4-{[4-(heksiloksi)benzoil]amino}benzil)amino](okso) sirćetna kiselina okso{[4-(trifluorometil)benzil][4-(10-undecenoilamino)benzil]amino] sirćetna kiselina okso{{4-[(9E)-9-tetradecenoilamino]benzil}[4-(trifluorometil)benzil]amino} sirćetna kiselina {{4-[(2-hidroksidodecil)am kiselina okso{[4-(trifluorornetil)benzil][4-(3-undecil-1,2,4-oksadia2ol-5-il)benzil]-amino}(okso) sirćetna kiselina {({5-[(dodecilamino)surfonil]-2-tienil}metil)[4-(trifluorometil)benzil]amino}-(o kiselina [{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}({1-[(4-metoksifenil)sulfonill-4-piperidinil}metil)am (okso) sirćetna kiselina [{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}(2-karboksi-1 -feniletil)amino](okso) sirćetna kiselina [{4-[(dodecilamino)karboniljbenzii}(2-metoksi-1-metiletil)am sirćetna kiselina (4-bromo{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}anilino)(okso) sirćetna kiselina ([2-(3-hlorofenil)etil]{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}arnino)(okso) sirćetna kiselina {{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}[2-(3-rnetoksifenil)etil]amino}(okso) sirćetna kiselina {{4-[(dodecitamino)karbonil]benzil}[(d, 1 )-trans-2-fenilciklopropil]amino)-(okso) sirćetna kiselina ([(d,1)-trans-2-(benziloksi)ciklopentil]{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}-amino)-(okso) sirćetna kiselina {{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}-4-fenoksianilino)(okso) sirćetna kiselina {{4-[(dodecilamino)karboniljbenzil}(1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenil)amino]-(okso) sirćetna kiselina ((1-benzil-4-piperidinil){4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}amino)(okso) sirćetna kiselina {{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}[2-(4-fenoksifenil)etil]amino}(okso) sirćetna kiselina {{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}[2-(2-fenoksfe^ sirćetna kiselina ((2-[1,1 '-bifenil]-4-iletil){4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}amino)(okso) sirćetna kiselina (([1,1 '-bifenil]-3-ilmetil){4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}amino)(okso) sirćetna kiselina (3-(benziloksi){4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}anilino)(okso) sirćetna kiselina ([4-(benzoilamino)benzil]{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}amino)(okso) sirćetna kiselina N-(karboksikarbonil)-N-{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}-3-fenil-beta-alanin {{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}t4-(1,2I3-tiadiazol-4-il)benzil]amino}-(okso) sirćetna kiselina {{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}[1-(1-naftil)etil]amino}(okso) sirćetna kiselina {{3-[(dodecilamino)karbonil]benzil}[4-(metilsulfonil)benzil]amino}(okso) sirćetna kiselina {benzil[(3'-{[(2,2-difeniletil)amino]karbonil}[1,1 '-bifenil]-4-il)metil]-amino}(okso) sirćetna kiselina {(3-cijanobenzil)[(34[(2,2-difeniletil)amino]karbonil)[1,1'-bifenil]-4-il)metil]amino}(okso^ sirćetna kiselina {(4-hlorobenzil)[(3'-{[(2,2-difeniletil)arnino]karbonil}[1l1'-bifenil]-4-il)rnetil]amino}(okso) sirćetna kiselina {[(3'-{[(2,2-difeniletil)amino]karbonil}[1^^ (okso) sirćetna kiselina {(3-cijanobenzil)[(3'-({[2-(4-fenoksifenil)etil]amino)karbonil)[1,r-bifenil-4-il]metil}ami (okso) sirćetna kiselina okso{{[3'-({[2-(4-fenoksifenil)etil]amino)karbonil)[1,1 '-bifenil-4-il]metilH4-(trifluorometil) benziljamino) sirćetna kiselina {(3-cijanobenzil)[(3'-{[(3-fenilpropil)amino]karbonil[1,1 '-bifenil]-4-il)metil]amino}(okso) sirćetna kiselina {benzil[(3'-{[(4-pentilbenzil)amino]karbonil}[1,1 '-bifenil]-4-il)metil]amino}-(okso) sirćetna kiselina {(3-cijanobenzil)[(3'-{[(4-pentilbenzil)amino]karbonil}[1,1'-bifenil]-4-il)-metil]amino}(okso) sirćetna kiselina {(4-hlorobenzil)[(3'-{[(4-pentilbenzil)arnino]karbonil}[1,1'-bifenil]-4-il)-metil]amino}(okso) sirćetna kiselina okso{[(3'-{[(4-pentilbenzil)amino]karbonil}[1,1 '-bifenil]-4-il)metil][4-(trifluorometil)benzil] amino} sirćetna kiselina okso{[(3'-{[(4-fenilbutil)amino^ amino} sirćetna kiselina {(3-cijanobenzil)[(3'-{[(2-mezitiletil)amino]karbonil}[1,1'-bifenil]-4-il)-metil]amino}(okso) sirćetna kiselina {(4-hlorobenzil)[(3'-{[(2-mezitiletil)amino]karbonil}[1,1 -bifenil]-4-il)-metil]amino}(okso) sirćetna kiselina {[(3'-{[(2-mezitiletil)amino]karbonil}[1,1'-bifenil]-4-il)metil][4-(trifluorometil)benzil]amino} (okso) sirćetna kiselina {(4-hlorobenzil){[3'-({[2-(4-metoksifenil)etil]amino}karbonil)[1,1'-bifenil]-4-il]metil}amino) (okso) sirćetna kiselina {{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}[4-(metilsulfonil)benzil]amino}(okso) sirćetna kiselina {{4-[(dodecilamino)karboniljbenzil} {[6-(trifluorometil)-3-piridinil}metil}-amino)(okso) sirćetna kiselina 4- [((karboksikarbonil){3-[(dodecilamino)karbonil]benzil}amino)metil] benzojeva kiselina ({3-[(dodecilamino)karbonil]benzilK4-[hidroksi(oksido)amino]benzil}-amino)(okso) sirćetna kiselina ({3-[(dodecilamino)karbonil]benzil}{[6-(trifluorometil)-3-piridinil]metil}-amino)(okso) sirćetna kiselina 3- [((karboksikarbonil){3-[(dodecilamino)karbonil]benzil}amino)metil] benzojeva kiselina 5- [((karboksikarbonil){3-[(dodecilamino)karbonil]benzil}amino)metil]-2-tiofen karbonska kiselina ({4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}{4-[hidroksi(oksido)amino]-benzil}-amino)-(okso) sirćetna kiselina 4- [((karboksikarbonil){4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}amino)metil] benzojeva kiselina 5- [((karboksikarbonil){4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}amino)metil] -2-tiofen karbonska kiselina ([4-(dimetilamino)benzil]{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}amino)(okso) sirćetna kiselina ({4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}{2-(4-morfolinil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-amino)(okso) sirćetna kiselina ({3-[(dodecilamino)karbonil]benzil}{2-(4-morfolinil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-amino)(okso) sirćetna kiselina 3- [((karboksikarbonil){4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}amino)metil] benzojeva kiselina (({5-[(dodecilamino)sulfonil]-2-tienil}metil){3-[hidroksi(oksido)amino]-benzil}-amino)(okso) sirćetna kiselina {({5-[(dodecilamino)sulfonil]-2-tienil}metil)[4-(metilsulfonil)-benzil]-amino}(okso) sirćetna kiselina 4- {[(karboksikarbonil)({5-[(dodecilamino)sulfonil]-2-tienil}metil)-amino]-metil} benzojeva kiselina (({5-[(dodecilamino) sulfonil]-2-tienil}metil){[6-(trifluorometil)-3-piridinil]-metil}amino)(okso) sirćetna kiselina (({1-[(cikloheksilamino)karbonil]-4-piperidinil}metil){4-[(dodecilamino)-karbonil]benzil} amino)(okso) sirćetna kiselina (({1-{[4-(dimetilamino]karbonil}-4-piperidinil)metil]{4-[(dodecilamino)-karbonil]benzil} amino)(okso) sirćetna kiselina {{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}[(1-heksanoil-4-piperidinil)metil]-amino}-(okso) sirćetna kiselina ({4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}{(1-(3-jodobenzoil)-4-piperidinil]metil}-amino)(okso) sirćetna kiselina {{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}[(1-{(2E)-3-[3-(trifluorometil)fenil]-2-propenoil}-4-piperidinil)metil]amino}(okso) sirćetna kiselina ({4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}{[1-(2-hinoksalinilkarbonil)-4-piperidinil]-metil}amino) (okso) sirćetna kiselina {{4-[(dodecilamino)karbonil]fenil}[2-(metoksikarbonil)benzil]-amino}(okso) sirćetna kiselina ((4-jodobenzil){[4'-({[2-(4-fenoksifenil)etil3amino}karbonil)-1,1,-bifenil-4-il]metil}amino) (okso) sirćetna kiselina {({4'-[(dodecilamino)karbonil]-1,1 '-bifenil-4-il}metil)[4'-fluoro-1,1 '-bifenil-3-il)metil]amino} (okso) sirćetna kiselina okso[{(4'-{[(4-pentilbenzil)amino]karbonil}[1,1 '-bifenil-4-il)metil](3-fenoksibenzil)amino] sirćetna kiselina (({4'-[(dodecilamino)karbonil]-1,1 ,-bifenil-4-il}metil){[24trifluorometil)-1, 1 -bifenil-4-iljmetil}amino)(okso) sirćetna kiselina ({4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}{1-[4-(trifluorometil)fenil]etil}amino)-(okso) sirćetna kiselina ({4-[(dodecilamino)karbonil]benzilK1-[4-(trifluorometil)fenil]etil}amino)-(okso) sirćetna kiselina, N-metil-D-glukamin (tj. 1-deoksi-1-(metilamino)glucitol) so ((1,2-difeniletil){4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}amino)(okso) sirćetna kiselina [{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}(2-izopropoksifenil)amino](okso) sirćetna kiselina ((3-hloro-2-metilfenil){4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}amino)(okso) sirćetna kiselina 4'-((karboksikarbonil){4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}amino)-1,1 '-bifenil-2-karbonska kiselina ([2-(4-hlorofenil)propil]{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}amino)(okso) sirćetna kiselina [{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}(4-izopropoksifenil)amino](okso) sirćetna kiselina, ([4-(benziloksi)fenil]{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}amino)(okso) sirćetna kiselina ([2-(2,6-dihlorofenil)etil] {4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}amino)(okso) sirćetna kiselina ({4-[(dodecilamino)karbonil]benzil} {2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}-amino)-(okso) sirćetna kiselina ({4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}[2-(3-fluorofenil)etil]amino)(okso) sirćetna kiselina ([(1S)-1-(4-hlorofenil)etil]{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}amino)(okso) sirćetna kiselina ([3-(benziloksi)fenil]{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}amino)(okso) sirćetna kiselina ([(2-butil-1-benzofuran-3-il)metil]{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}-amino)(okso) sirćetna kiselina {(3-hlorobenzil)[4-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}(okso) sirćetna kiselina {(3-hlorobenzil)[4-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benziljamino}(okso) sirćetna kiselina, N-metil-D-glukamin (tj. 1-deoksi-1-(metilamino)glucitol) so {{ciklopentil[4-(trifluorometil)fenil]metil}[4-(tridekanoilamino)benzil]-amino}(okso) sirćetna kiselina {{ciklopentil[4-(trifluorometil)fenil]metil}[4-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino} (okso) sirćetna kiselina {{ciklopentil[4-(trifluorometil)fenil]metil}[4-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino} (okso) sirćetna kiselina, N-metil-D-glukamin (tj. 1-deoksi-1-(metil-amino)glucitol) so {[2-(3-hlorofenil)etil][4-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}(okso) sirćetna kiselina {[2-(3-hlorofenil)etil][4-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}(okso) sirćetna kiselina, N-metil-D-glukamin (tj. 1-deoksi-1-(metilamino)glucitol) so okso{{(1R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]etil [4-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino} sirćetna kiselina okso{{1R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]etil}[4-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino} sirćetna kiselina, N-metil-D-glukamin (tj. 1-deoksi-1-(metilamino)-glucitol) so okso{[4-(trifluorometil)fenil][4-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino} sirćetna kiselina okso{[4-(trifluorometil)fenil][4-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino} sirćetna kiselina, N-metil-D-glukamin (tj. 1-deoksi-1-(metilamino)-glucitol) so okso{{(S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]etil} [4-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino} sirćetna kiselina okso{{(1S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]etil}[4-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino} sirćetna kiselina, N-metil-D-glukamin (tj. 1-deoksi-1-(metilamino)-glucitol) so {{1-metil-1-[4-(trifluorometil)fenil]etil}[4-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino} (okso) sirćetna kiselina {{1-metil-1-[4-(trifluorometil)fenil]etil}[4-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino} (okso) sirćetna kiselina, N-metil-D-glukamin (tj. 1-deoksi-1-(metilamino)-glucitol) so {[2-(3-hlorofenil)etil] [4-(3-oktil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino} (okso) sirćetna kiselina {[2-(3-hlorofenil)etil][4-(3-oktil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}(okso) sirćetna kiselina, N-metil-D-glukamin (tj. 1-deoksi-1-(metilamino)-glucitol) so {[4-(3-oktil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil][4-(trifluorometil)benzil]amino}-(okso) sirćetna kiselina {[4-(3-oktil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil][4-(trifluorometil)benzil]amino}-(okso) sirćetna kiselina, N-metil-D-glukamin (tj. 1-deoksi-1-(metilamino)glucitol) so [{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}(2-hidroksi-1 -feniletil)amino](okso) sirćetna kiselina okso{{4-[(9Z)-tetradek-9-enoilamino]benzil}[4-(trifluorometil)benzil]amino} sirćetna kiselina okso{[4-(trifluorometil)benzil][3-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino} sirćetna kiselina okso{[4-(trifluorometil)benzil][3-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino} sirćetna kiselina, N-metil-D-glukamin (tj. 1-deoksi-1-(metilamino)glucitol) so okso{[4-(trifluorometil)benzil][4-(5-undecil-1,2,4-oksadiazol-3-il)benzil]amino} sirćetna kiselina okso{[4-(trifluorometil)benzil][4-(5-undecil-1,2,4-oksadiazol-3-il)benzil]amino} sirćetna kiselina, N-metil-D-glukamin (tj. 1-deoksi-1-(metilamino)-glucitol) so {{4-[(4-butilfenil)etinil]benzil}[4-(trifluorometil)benzil]amino}(okso) sirćetna kiselina {{4-[(4-butilfenil)etinil]benzil} [4-(trifluorometil)benzil]amino}(okso) sirćetna kiselina {{4-[(4-heksilfenil)etinil]benzil}[4-(trifluorometil)benzil]amino}(okso) sirćetna kiselina, N-metil-D-glukamin (tj. 1-deoksi-1-(metilamino)glucitol) so okso{{4-[(4-propilfenil)etinil]benzil}[4-(trifluorometil)benzil]amino} sirćetna kiselina {[2-(2-fluorofenil)etil][4-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}-(okso) sirćetna kiselina {[2-(2-fluorofenil)etil][3-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}-(okso) sirćetna kiselina {[2-(2-fluorofenil)etil][4-(3-oktil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}(okso) sirćetna kiselina {[2-(3,4-dihlorofenil)etil][4-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}-(okso) sirćetna kiselina {[2-(3,4-dihlorofenil)etil][3-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}-(okso) sirćetna kiselina {[2-(3,4-dihlorofenil)etil][4-(3-oktil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}(okso) sirćetna kiselina {[2-(1,1 '-bifenil-4-il)etil][4-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}-(okso) sirćetna kiselina {[2-(1,1'-bifenil-4-il)etil][3-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}-(okso) sirćetna kiselina {[2-(1,1 '-bifenil-4-il)etil][4-(3-oktil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}-(okso) sirćetna kiselina okso(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il[4-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino} sirćetna kiselina okso(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il[3-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino} sirćetna kiselina [[4-(3-oktil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil](5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)amino](okso) sirćetna kiselina {(1,1 '-bifenil-3-ilmetil)[4-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}-(okso) sirćetna kiselina {(1,1 '-bifenil-3-ilmetil)[3-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}-(okso) sirćetna kiselina {(1,1 '-bifenil-3-ilmetil)[4-(3-oktil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}-(okso) sirćetna kiselina {(1 -benzotien-3-ilmetil)[4-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}-(okso) sirćetna kiselina {(1-benzotien-3-ilmetil)[3-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}-(okso) sirćetna kiselina {(1 -benzotien-3-ilmeti!)[4-(3-oktil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}(okso) sirćetna kiselina okso{[2-(trifluorometil)benzil][4-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino} sirćetna kiselina okso{[2-(trifluorometil)benzil][3-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino} sirćetna kiselina {[4-(3-oktil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil][2-(trifluorometil)benzil]amino}(okso) sirćetna kiselina okso{[3-(trifluorornetil)benzil][4-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]-amino} sirćetna kiselina okso{[3-(trifluorometil)benzil][3-(3-undecil-1l2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino} sirćetna kiselina {[4-(3-oktil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil][3-(trifluorometil)benzil]amino}-(okso) sirćetna kiselina {(2-metoksibenzil)[4-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}(okso) sirćetna kiselina {^-metoksibenziOfS-^-undecil-l^^-oksadiazol-S-iObenziljaminoKokso) sirćetna kiselina {(2-metoksibenzil)[4-(3-oktil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}(okso) sirćetna kiselina okso{{4-[(trifluorometil)sulfonil]benzil}[4-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-benzil]amino} sirćetna kiselina okso{{4-[(tritluorometil)sulfonil]benzil}[3-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-benzil]amino} sirćetna kiselina ([4-(3-oktil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]{4-[(trifluorometil)-sulfonil]benzil}-amino}(okso) sirćetna kiselina (1,3-benzodioksol-5-il[4-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}(okso) sirćetna kiselina (1,3-benzodioksol-5-il[3-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}(okso) sirćetna kiselina (1,3-benzodioksol-5-il[4-(3-oktil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}(okso) sirćetna kiselina ({4-heksilfenil)etinil]benzil}{1-metil-1-[4-(trifluorometil)fenil]eti1}amino)(okso) sirćetna kiselina {{3-heksilfenil)etinil]benzil}[4-(trifluorometil)benzil]amino}(okso) sirćetna kiselina
7. Supstituisani derivat metilen amida formule (I): kao i njegovi geometrijski izomeri, njegove optički aktivne forme kao enantiomeri, dijastereomeri i njegove racemat forme, kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde je: R<1>je odabrano iz grupe koja se sastoji od (d-Ci2)alkila, (C2-C12)alkenila, (C2-C12) alkinila, arila, heteroarila, (3-8-članog)cikloalki!a ili heterocikloalkila, (C,-Ci2)alkil-arila ili (d-C^alkil-heteroarila, (C2-C12)alkenil-arila ili -heteroarila, (C2-Ci2)alkinil-arila ili -heteroarila; R<2a>i R<2b>su svaki nezavisno jedan od drugog odabrani iz grupe koja sadrži ili se sastoji od H ili (CrC-^alkila. Cyje: a) tienil ili fenil grupa supstituisana nečim od sledećeg: - fenil; - oksadiazol grupa; - 1 ili 2 dela molekula odabrana iz grupe koja se sastoji od -NH-CO-R<3>, -S02-NR<3>R<3>' ili -CO-NR<3>R<3>u kojoj su R<3>,R<3>' pojedinačno odabrani od H i (Ci-C15)alkila; b) fenil supstituisan sa B-R<4>, gde je B etinil gupa, a R4 je (CrC12)alkil fenil, c) kadaR2a i R<2b>svaki predstavlja H, a R<1>je -CH2-A s tim da A predstavlja fenil ili tienil, koji je, po izboru, supstituisan sa cijano, halogenim, metoksi, hidroksil, fenoksi, -N02, ili trifluorometilom; tienil, fenil ili bifenil koji su supstituisani sa -S02R<3>, -CO-NR<3>R<3>' gde R3 predstavlja H, a R<3>je ili (C7-C12) alkil ili (C7-C15)alkil; ili d) kada R<2a>i R<2b>svaki predstavlja H, a R<1>je odabrano iz grupe koja se sastoji od fenila, benzila, fenetila, 1-metilbenzila koji mogu da budu supstituisani sa (CrC6) alkil grupom ili cikloalkil grupom; fenil ili bifenil grupa supstituisana sa delom molekula odabranim iz grupe koja se sastoji od -NH-CO-R<3>, -CO-NH-R<3>, ili oksadiazol grupa supstituisana sa R<3>, gde R<3>predstavlja (C7-C15)alkil, često (C8-C15)alkil, a češće dodecil grupu; ili prema zahtevu 6, za upotrebu kao lek.
8. Upotreba supstituisanog derivata metilen amida prema formuli (I): kao i njegovih geometrijskih izomera, njegovih optički aktivnih formi kao enantiomera, dijastereomera i njegovih racemat formi, kao i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, gde je: R<1>je odabrano iz grupe koja se sastoji od H, (d-d2)alkila, (C2-C12)alkenila, (C2-C12)alkinila, arila, heteroarila, (3-8-članog)cikloalkila ili heterocikloalkila, (d-Ci2)alkil-arila ili (CrC12)alkil-heteroarila, (C2-C12)alkenil-arila ili -heteroarila, (C2-C12)alkinil-arila ili -heteroarila; R<2a>i R<2b>su svaki nezavisno jedan od drugog odabrani iz grupe koja sadrži ili se sastoji od H ili (d-C^alkila. Cyje: a) tienil ili fenil grupa supstituisana nečim od sledećeg: - fenil; - oksadiazol grupa; - 1 ili 2 dela molekula odabrana iz grupe koja se sastoji od -NH-CO-R<3>, -S02-NR<3>R<3>, ili -S02-NR<3>R<3>, u kojoj suR3, R<3>' pojedinačno odabrani od H i (d-C15) alkila; b) fenil supstituisan sa B-R<4>, gde je B etinil gupa, a R<4>predstavlja (d-C12)alkil fenil, c) kada R<2a>i R<2b>svaki predstavlja H, a R<1>je -CH2-A s tim da A predstavlja fenil ili tienil, koji je, po izboru, supstituisan sa cijano, halogenim, metoksi, hidroksil, fenoksi, -N02, ili trifluorometilom; tienil, fenil ili bifenil koji su supstituisani sa -S02R<3>, -CO-NR<3>R<3>gde R<3>predstavlja H, a R<3>je ili (C7-C12) alkil ili (C7-C15)alkil; ili d) kada R2a i R<2b>svaki predstavlja H, a R<1>je odabrano iz grupe koja se sastoji od fenila, benzila, fenetila, 1-metilbenzila koji mogu da budu supstituisani sa (CrC6) alkil grupom ili cikloalkil grupom; fenil ili bifenil grupa supstituisana sa delom molekula odabranim iz grupe koja se sastoji od -NH-CO-R<3>, -CO-NH-R<3>, ili oksadiazol grupa supstituisana sa R<3>, gde R<3>predstavlja (C7-Ci5)alkil, često (C8-C15)alkil i još češće dodecil grupu; ili prema zahtevu 6, za pripremu leka za lečenje odnosno preventivu metaboličkih poremećaja izazvanih insulinskom rezistencijom ili hiperglikemijom, uključujući dijabetes tip I odnosno II, neadekvatnu toleranciju na glukozu, insulinsku rezistenciju, hiperlipidemiju, hipertrigliceridemiju, hiperholesterolemiju, gojaznost, sindrom policističnih jajnika (PCOS), ili za regulaciju apetita.
9. Upotreba supstituisanog derivata metilen amida prema zahtevu 8 za pripremu farmaceutskog sastava za modulaciju aktivnosti PTP.
10. Upotreba prema zahtevu 9 gde PTP predstavlja PTP1B.
11. Upotreba prema zahtevu 9 gde se pomenuta modulacija sastoji od inhibicije PTP1B.
12. Upotreba prema zahtevu 11 za lečenje ili preventivu poremećaja izazvanih sa PTP1B.
13. Farmaceutski sastav koji sadrži najmanje jedan supstituisan derivat metilen amida prema bilo kojem zahtevu od 1 do 6 i njegov farmaceutski prihvatljiv nosač, rastvarač ili ekscipiens.
14. Farmaceutski sastav prema zahtevu 13 koji dalje sadrži bar jedan suplementarni lek odabran iz grupe koja se sastoji od insulina, inhibitora reduktaze aldoze, inhibitore alfa-glukozidaze, sulfonil urea agenasa, bigvanida (napr. metformin), tiazolidina, PPARs agonista, inhibitora c-Jun Kinaze ili inhibitora GSK-3.
15. Farmaceutski sastav prema zahtevu 14 gde je navedeni suplementarni lek odabran iz grupe koja se sastoji od kratkodelujućeg insulina, srednje-dugodelujućeg insulina, dugodelujućeg insulina, kombinacije srednje-dugodelujućeg i kratkodelujućeg insulina, Minalrestata, Tolrestat, Sorbinila, Metosorbinila, Zopolrestata, Epalrestata, Zenarestata, Imirestata, Ponalrestata, ONO-2235, GP-1447, CT-112, BAL-ARI 8, AD-5467, ZD5522, M-16209, NZ-314, M-79175, SPR-210, AND 138, ili SNK-860, Miglitola, Akarboze, Glipizida, Gliburida, Hlorpropamida, Tolbutamida, Tolazamida, ili Glimepirida.
16. Metod pripreme supstituisanog derivata metilen amida prema bilo kojem zahtevu od 1 do 5, koji obuhvata fazu kuplovanja između derivata amina formule (III—0) i estra formule LG2-CO-CO-OR<8>, praćenu hidrolizom: u kojoj su Cy,R1,R<2a>, R<2b>kao što je već definisano u prednjem tekstu, R8 je (C1-C6)a(kil ili cikloalkil, a LG2je odlazeća grupa odabrana od Cl, N-hidroksi sukcinimida ili benzotriazol-1-ila.
17.Metod pripreme supsituisanog derivata metilen amida prema bilo kojem zahtevu od 1 do 6, koji obuhvata fazu dobijanja odgovarajućeg estra formule (1-1): gde X predstavlja -CO- ili -S02-, LG, predstavlja Cl, OH, -Obn, O-alkil ili O-alkilaril, a LG2 je odabrana od Cl, N-hidroksi sukcinimida ili benzotriazol-1-ila, R8 je (CrCe)alkil ili cikloalkil, P je H ili zaštitna grupa odabrana od Boe ili Fmoc, R\ R<2a>, R<2b>, R<3>i R<3>' su kao što je definisano u prednjem tekstu; i naredna faza hidrolize čime se dobija derivat metilen amida formule (I).
18.Metod pripreme supsituisanog derivata metilen amida formule (I) prema bilo kojem zahtevu od 1 do 6, gde Cy ima definiciju kao tačka (a), (b), ili (d) zahteva 1, uključujući fazu dobijanja odgovarajućeg estra formule (I-2): gde LG, predstavlja Cl, OH, Obn, O-alkil ili O-alkilaril, a LG2je odabrana od Cl, N-hidroksi sukcinimida ili benzotriazol-1-ila, R<8>je (CrC8)alkil ili cikloalkil, P je H ili zaštitna grupa odabrana od Boe ili Fmoc, R<1>, R<2a>, R<2>b,R<3>i R<3>su kao što je definisano u prednjem tekstu; i naredna faza hidrolize čime se dobija derivat metilen amida formule (I).
19. Metod pripreme supsituisanog derivata metilen amida prema bilo kojem zahtevu od 1 do 6, gde Cy ima definiciju kao tačka (a) ili (b) zahteva 1, uključujući fazu dobijanja odgovarajućeg estra formule (I-4): gde X predstavlja halogeni atom odabran iz grupe koja se sastoji od Br, I Cl ili odlazeće grupe kao što je -OS02CF3, R<8>je alkil grupa, LG2je odabrana od Cl, N-hidroksi sukcinimida ili benzotriazol-1-ila, P je H ili zaštitna grupa odabrana od Boe ili Fmoc, R1, R<2a>, R<2b>iR<3>su kao što je definisano u prednjem tekstu; i naredna faza hidrolize čime se dobija derivat metilen amida formule (I).
YU65304A 2002-01-29 2003-01-27 Supstituisani derivati metilen amida kao modulatori protein tirozin fosfataze (ptp) RS51865B (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02100078 2002-01-29
EP02100410 2002-04-25
PCT/EP2003/000808 WO2003064376A1 (en) 2002-01-29 2003-01-27 Substituted methylene amide derivatives as modulators of protein tyrosine phosphatases (ptps)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS65304A RS65304A (sr) 2007-02-05
RS51865B true RS51865B (sr) 2012-02-29

Family

ID=27664997

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU65304A RS51865B (sr) 2002-01-29 2003-01-27 Supstituisani derivati metilen amida kao modulatori protein tirozin fosfataze (ptp)

Country Status (23)

Country Link
US (1) US7592477B2 (sr)
EP (1) EP1470102B1 (sr)
JP (2) JP4828793B2 (sr)
KR (1) KR100922041B1 (sr)
CN (1) CN100410236C (sr)
AT (1) ATE510817T1 (sr)
AU (1) AU2003239296B2 (sr)
BR (1) BR0307394A (sr)
CA (1) CA2472021C (sr)
CY (1) CY1111576T1 (sr)
DK (1) DK1470102T3 (sr)
EA (1) EA012260B1 (sr)
HR (1) HRP20040612A2 (sr)
IL (1) IL163144A (sr)
MX (1) MXPA04007253A (sr)
NO (1) NO329742B1 (sr)
PL (1) PL207295B1 (sr)
PT (1) PT1470102E (sr)
RS (1) RS51865B (sr)
SI (1) SI1470102T1 (sr)
UA (1) UA82661C2 (sr)
WO (1) WO2003064376A1 (sr)
ZA (1) ZA200405179B (sr)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL1656139T3 (pl) 2003-07-21 2012-03-30 Merck Serono Sa Arylodikarboksyamidy
ES2337150T3 (es) * 2003-07-21 2010-04-21 Merck Serono Sa Alquinilaril carboxamidas.
ES2295943T3 (es) 2003-10-13 2008-04-16 Laboratoires Serono Sa Metodo para preparar para-fenil alquinil benzaldehidos.
KR101188940B1 (ko) * 2004-02-27 2012-10-08 메르크 세로노 에스.에이. 메틸렌 아미드 유도체를 포함하는 심장혈관 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
CN1997638B (zh) * 2004-04-07 2011-07-06 默克雪兰诺有限公司 作为ptp1-b抑制剂的1,1'-(1,2-乙炔二基)双苯衍生物
AU2005233160B2 (en) 2004-04-13 2011-06-02 Merck Sharp & Dohme Corp. CETP inhibitors
US7517991B2 (en) * 2004-10-12 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
ATE534380T1 (de) * 2005-07-15 2011-12-15 Merck Serono Sa Glepp-1-hemmer bei der behandlung von autoimmun- und/oder entzündungskrankheiten
WO2007028145A2 (en) * 2005-09-02 2007-03-08 Dara Biosciences, Inc. Agents and methods for reducing protein tyrosine phosphatase 1b activity in the central nervous system
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
NZ569700A (en) 2006-02-09 2011-09-30 Merck Sharp & Dohme Polymer formulations of CETP inhibitors
WO2007093557A1 (en) * 2006-02-13 2007-08-23 Laboratoires Serono S.A. Sulfonamide derivatives for the treatment of bacterial infections
US7884234B2 (en) * 2006-10-12 2011-02-08 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. N-phenyloxamide derivatives
US8633245B2 (en) * 2008-04-11 2014-01-21 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. PAI-1 inhibitor
EP2602839A1 (en) * 2010-08-05 2013-06-12 Idemitsu Kosan Co., Ltd. Organic electroluminescent element
CN102512407B (zh) * 2011-11-23 2014-05-21 中山大学 一种β-苯丙氨酸类化合物作为醛糖还原酶抑制剂的应用
WO2014074365A1 (en) * 2012-11-06 2014-05-15 Eli Lilly And Company Novel benzyl sulfonamide compounds useful as mogat-2 inhibitors
JP6458270B2 (ja) * 2013-08-16 2019-01-30 デューク ユニバーシティ 置換されたヒドロキサム酸化合物
WO2020104635A1 (en) * 2018-11-23 2020-05-28 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of shp2 inhibitors for the treatment of insulin resistance
US11192850B2 (en) * 2020-04-06 2021-12-07 Purdue Research Foundation N-aryl oxamic acids
CN115403485A (zh) * 2021-05-27 2022-11-29 山东新时代药业有限公司 一种布替萘芬中间体化合物
CN114478522B (zh) * 2022-01-25 2023-07-28 山东大学 一种吡啶并咪唑类衍生物及其制备方法与应用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5217482A (en) * 1975-07-25 1977-02-09 Sumitomo Chem Co Ltd Preparation of quinazolinone derivatives
AU641052B2 (en) * 1990-11-02 1993-09-09 Aventisub Ii Inc. 3-amidoindolyl derivatives
KR100383161B1 (ko) 1994-12-02 2003-12-24 야마노우치세이야쿠 가부시키가이샤 신규한아미디노나프틸유도체또는이의염
JPH08295667A (ja) * 1995-04-27 1996-11-12 Takeda Chem Ind Ltd 複素環化合物、その製造法および剤
JP3283485B2 (ja) * 1998-04-10 2002-05-20 日本たばこ産業株式会社 アミジン化合物
US6488973B1 (en) * 1998-10-05 2002-12-03 Food Talk, Inc. Method of making a cooking pouch containing a raw protein portion, a raw or blanched vegetable portion and a sauce
CA2347938A1 (en) * 1998-10-20 2000-04-27 Takahiro Matsumoto 1,5-benzodiazepine compounds, their production and use
WO2001019830A1 (en) * 1999-09-10 2001-03-22 Novo Nordisk A/S MODULATORS OF PROTEIN TYROSINE PHOSPHATASES (PTPases)
WO2002018321A2 (en) 2000-08-29 2002-03-07 Abbott Laboratories Amino(oxo)acetic acid protein tyrosine phosphatase inhibitors
US6627767B2 (en) * 2000-08-29 2003-09-30 Abbott Laboratories Amino(oxo) acetic acid protein tyrosine phosphatase inhibitors
WO2002100396A1 (en) 2001-06-07 2002-12-19 Wyeth COMBINATION OF A PTPase INHIBITOR AND A THIAZOLIDINEDIONE AGENT
KR101188940B1 (ko) * 2004-02-27 2012-10-08 메르크 세로노 에스.에이. 메틸렌 아미드 유도체를 포함하는 심장혈관 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
PT1470102E (pt) 2011-06-06
NO329742B1 (no) 2010-12-13
HK1073649A1 (en) 2005-10-14
US7592477B2 (en) 2009-09-22
NO20043520L (no) 2004-10-05
IL163144A (en) 2012-07-31
CA2472021C (en) 2012-08-14
DK1470102T3 (da) 2011-06-20
KR100922041B1 (ko) 2009-10-19
UA82661C2 (uk) 2008-05-12
KR20040104953A (ko) 2004-12-13
RS65304A (sr) 2007-02-05
JP2005516061A (ja) 2005-06-02
PL207295B1 (pl) 2010-11-30
HRP20040612A2 (en) 2005-04-30
ATE510817T1 (de) 2011-06-15
CN100410236C (zh) 2008-08-13
CY1111576T1 (el) 2015-10-07
JP2011256174A (ja) 2011-12-22
CA2472021A1 (en) 2003-08-07
EA012260B1 (ru) 2009-08-28
JP4828793B2 (ja) 2011-11-30
EP1470102A1 (en) 2004-10-27
SI1470102T1 (sl) 2011-08-31
MXPA04007253A (es) 2004-10-29
ZA200405179B (en) 2005-08-31
EP1470102B1 (en) 2011-05-25
US20050124656A1 (en) 2005-06-09
AU2003239296B2 (en) 2008-10-23
WO2003064376A1 (en) 2003-08-07
PL371198A1 (en) 2005-06-13
EA200400882A1 (ru) 2005-04-28
CN1633410A (zh) 2005-06-29
BR0307394A (pt) 2004-11-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2472021C (en) Substituted methylene amide derivatives as modulators of protein tyrosine phosphatases (ptps)
AU2003239296A1 (en) Substituted methylene amide derivatives as Modulators of Protein Tyrosine Phosphatases (PTPs)
EP1654247B1 (en) Alkynyl aryl carboxamides
JP5043645B2 (ja) カルボン酸
EP1656139B1 (en) Aryl dicarboxamides
JP2006528157A5 (sr)
ES2366905T3 (es) Derivados de metilenamida sustituidos en calidad de moduladores de proteína tirosina fosfatasas (ptps).
HK1073649B (en) Substituted methylene amide derivatives as modulators of protein tyrosine phosphatases (ptps)