RS51736B - Supstituisani acetofenoni korisni kao inhibitori pde4 - Google Patents

Description

OBLAST PRONALASKA

[0001]Ovaj pronalazak se odnosi na nove supstituisane acetofenone i njihove derivate, postupke za njihovu pripremu, na navedena jedinjenja za primenu u terapiji, na farmaceutske kompozicije koje sadrže navedena jedinjenj a, na postupke za lečenje bolesti sa navedenim jedinjenj ima, i na primenu navedenih jedinjenj a u proizvodnji lekova.

OSNOVA PRONALASKA

[0002]Fosfodiesteraze su enzimi koji katalizuju hidrolizu cikličnog AMP-a i/ili cikličnog GMP-a u ćelijama do 5-AMP i 5-GMP, redom, i kao takvi oni su kritični za ćelijsku regulaciju nivoa cAMP-a ili cGMP-a. Od 11 fosfodiesteraza koje su do sada identifikovane, fosfodiesteraze (PDE) 4, PDE7 i PDE8 su selektivne za cAMP. PDE4 je najvažniji modulator cAMP-a eksprimiranog u imunim i inflamatornim ćelijama kao što su neutrofili, makrofage i T-limfociti (Z. Huang and J.A. Mancini, Current Med. Chem. 13, 2006, pp. 3253-3262). Kako je cAMP ključni drugi mesindžer u modulaciji inflamatornih odgovora, nađeno je da PDE4 reguliše inflamatorne odgovore inflamatornih ćelija modulacijom proinflamatornih citokina kao što su TNFa, IL-2, IFN-y, GM-CSF i LTB4. Inhibicija PDE4 je prema tome postala privlačno ciljno mesto za terapiju inflamatornih bolesti kao što su astma, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), reumatoidni artritis, atopijski dermatitis, Crohn-ova bolest itd. (M.D. Houslay et al., Drug Discoverv Today 10 (22), 2005, pp. 1503-1519). Kako pacijenti sa atopijskim dermatitisom (AD) imaju povećanu aktivnost PDE, izgleda da bi inhibicija PDE4 takođe bila mogući tretman AD (Journal of Investigative Dermatologv

(1986), 87(3), 372-6). Familija PDE4 gena sastoji se najmanje od četiri gena, A, B, C i D, koji imaju visok stepen homologije (V. Boswell Smith and D. Spina, Curr. Opinion Investig. Drugs 6(11), 2006, pp. 1136-1141). Četiri izoforme PDE4 različito su eksprimirane u različitim tipovima tkiva i ćelija. Prema tome, PDE4B je pretežno eksprimiran u monocitima i neutrofilima, ali ne u korteksu i epitelijalnim ćelijama, dok je PDE4D eksprimiran u plućima, korteksu, cerebelumu i T-ćelijama (C. Kroegel and M. Foerster, Exp. Opinion Investig. Drugs 16(1), 2007, pp. 109-124). Spekulisano je da je inhibicija PDE4D u mozgu povezana sa štetnim efektima nađenim kada se inhibitori PDE4 primenjuju klinički, prvenstveno mučnina i povraćanje, pri čemu je inhibicija PDE4B povezana sa anti-inflamatornim efektima (B. Lipworth, Lancet 365, 2005, pp. 167-175). Međutim, veruje se da inhibitori PDE koji su do sada razvijeni nisu specifični za bilo koju od četiri izoforme PDE4. Brojni inhibitori PDE4 ispitivani su za njihov terapeutski efekat na inflamatorne bolesti, prvenstveno astmu i COPD.

[0003]Prvi od njih, teofilin, je slab, neselektivan inhibitor fosfodiesteraze korišćen u lečenju respiratornih bolesti kao što su astma i COPD. Tretman teofilinom može, međutim, da ima za posledicu kako blage tako i teške štetne efekte, npr. aritmiju i konvulzije, što ograničava kliničku korist teofilina (Kroegel and Foerster,suprd).Kako je fosfodiesteraza ostala privlačno ciljno mesto za anti-inflamatornu terapiju, nekoliko drugih, selektivnijih inhibitora PDE4 je razvijeno i ispitivano u kliničkom okruženju. Klinički razvoj mnogih od prve generacije inhibitora PDE4 kao što je rolipram prekinut je zbog sporednih efekata koji ograničavaju dozu, prvenstveno mučnine i povraćanja. Druga generacija inhibitora PDE4 sa očigledno manje izraženim štetnim efektima je trenutno u fazi kliničkih ispitivanja (Houslav,suprd).Inhibitori PDE-4 su na primer opisani u EP 0771794 i EP 0943613. WO95/20578 i WO 96/31476 opisuju strukturno različite 4-supstituisane-3,5-dihloropiridine koji su inhibitori fosfodiesteraze cikličnog AMP. Postoji kontinuirana potreba za razvojem novih inhibitora PDE4 koji imaju povoljniji terapeutski prozor, tj. manje štetnih efekata, uz istovremeno održavanje njihovog terapeutskog anti-inflamatornog efekta. Prikaz prekliničkih i kliničkih ispitivanja sa selektivnim inhibitorima PDE4, uključujući takve inhibitore usmerene ka lečenju psorijaze, nedavno je dat u Inflammation & Allergv: Drug Targets, 2007, 6(1), 17-26.

REZIME PRONALASKA

[0004]Pronalazači su neočekivano našli da nova jedinjenj a prema predstavljenom pronalasku ispoljavaju selektivnu PDE4 inhibitornu aktivnost (imaju >10 puta redukovanu aktivnost na PDE 1, 2, 3, 5, 7, 8, 9, 10 ili 11), koja mogu biti korisna kao terapeutska sredstva za inflamatorne alergijske bolesti kao što su bronhijalna astma, alergijski rinitis i nefritis; autoimune bolesti kao što su reumatoidni artritis, multipla skleroza, inflamatorna bolest creva, Crohn-ova bolest i sistemski lupus eritematodes; bolesti centralnog nervnog sistema kao što su depresija, amnezija i demencija; organopatija povezana sa ishemičnim refluksom izazvanim srčanom insuficijencijom, šokom i cerebrovaskularnim bolestima, i slično; insulin-otporni dijabetes; rane; SIDA, i slično.

[0005]Jedinjenja prema predstavljenom pronalasku mogu takođe biti korisna u prevenciji, lečenju ili poboljšanju niza različitih bolesti, kao što su kožne bolesti ili stanja, kao što su proliferativni i inflamatorni poremećaji kože i naročito psorijaza, epidermalna inflamacija, alopecija, atrofija kože, atrofija kože indukovana steroidima, starenje kože, starenje kože uzrokovano sunčevim zračenjem, akne, dermatitis, atopijski dermatitis, seborejični dermatitis, kontaktni dermatitis, urtikarija, pruritis i ekcem. Jedinjenja prema predstavljenom pronalasku mogu takođe imati korisne osobine kao što su niska citotoksičnost, redukovana inhibicija HER.G, niska genotoksičnost, redukovana iritacija kože, poboljšane osobine metaboličke stabilnosti i osobine metaboličke eliminacije, osobine kožne primene, karakteristike sistemskog izlaganja posle kožne primene, što ih sve čini posebno pogodnim za upotrebu kao aktivnih farmaceutskih sastojaka u formulacijama leka za lečenje kožnih bolesti.

[0006]Prema tome, predstavljeni pronalazak se odnosi na jedinjenje prema formuli I

u kojoj, Xi, X2, X3, X4i X5međusobno nezavisno predstavljaju -CH- ili N;

ili X3,Xai Xs međusobno nezavisno predstavljaju -CH- ili N, i Xii X2međusobno nezavisno predstavljaju C i formiraju deo dodatnog 6-članog aromatičnog prstena;

gde, Ripredstavlja alkil, alkenil, alkinil, haloalkil, hidroksialkil ili alkilkarbonil, gde su svi oni izborno supstituisani sa jednim ili više, istih ili različitih supstituenata izabranih od R4, ili Ri predstavlja vodonik;

R2predstavlja alkil, cikloalkil, alkenil, cikloalkenil, alkinil, haloalkil, hidroksialkil, heterocikloalkenil, alkilaril, arilalkil, alkilalkoksikarbonil, alkilkarboniloksi, ili alkoksialkil, gde su svi oni izborno supstituisani sa jednim ili više, istih ili različitih supstituenata izabranih od R5; ili R2predstavlja vodonik ili -CH2-C(0)NR9-Ri2;

R3predstavlja alkil, cikloalkil, alkenil, cikloalkenil, alkinil, haloalkil, hidroksialkil, heterocikloalkenil, alkilaril, arilalkil, alkilalkoksikarbonil, alkilkarboniloksi, ili alkoksialkil, gde su svi oni izborno supstituisani sa jednim ili više, istih ili različitih supstituenata izabranih od Re; ili R3predstavlja vodonik, -CH2-C(0)-heterocikloalkil ili -CH2-C(0)NR9-Ri2;

R4predstavlja vodonik, alkil, alkenil, alkinil, halogen, okso, alkoksi, hidroksi, ili haloalkil;

R5predstavlja alkilaril, karboksi, alkil, alkenil, cikloalkenil, alkinil, haloalkil, cikloalkil, cikloalkenil, karbamoil, hidroksialkil, ariloksi, alkoksikarboniloksi, alkoksikarbonil, alkoksi, alkoksialkil, aril, heterocikličan prsten, aminokarbonil, alkiltio, alkilkarbonilamino, hidroksi, alkilkarbonil, arilkarbonil, alkilkarboniloksi ili amino, gde su svi oni izborno supstituisani sa jednim ili više, istih ili različitih supstituenata izabranih od R7;

ili R5predstavlja vodonik, okso, halogen, cijano ili nitro;

Rćpredstavlja alkilaril, karboksi, alkil, alkenil, cikloalkenil, alkinil, haloalkil, cikloalkil, cikloalkenil, karbamoil, hidroksialkil, ariloksi, alkoksikarboniloksi, alkoksikarbonil, alkoksi, alkoksialkil, aril, heterocikličan prsten, aminokarbonil, alkiltio, alkilkarbonilamino, arilkarbonil, hidroksi, alkilkarbonil, alkilkarboniloksi ili amino, gde su svi oni izborno supstituisani sa jednim ili više, istih ili različitih supstituenata izabranih od Rs;

ili Rćpredstavlja vodonik, okso, halogen, cijano ili nitro;

R7predstavlja alkil, alkenil, cikloalkil, cikloalkenil, alkinil, alkoksi, haloalkil, alkiltio, heterocikloalkenil, heterocikloalkil, aril, alkilkarbonil, heteroaril, ariloksi, alkoksikarbonil, hidroksialkil, amino, hidroksi ili karboksi; gde su svi oni izborno supstituisani sa jednim ili više, istih ili različitih supstituenata izabranih od Rio;

ili R7predstavlja vodonik, halogen, ili okso;

R8predstavlja alkil, alkenil, cikloalkil, cikloalkenil, alkinil, alkoksi, haloalkil, alkiltio, alkilsulfonil, alkilsulfinil, heterocikloalkenil, heterocikloalkil, aril, alkilkarbonil, heteroaril, ariloksi, alkoksikarbonil, hidroksialkil, amino, hidroksi ili karboksi; gde su svi oni izborno supstituisani sa jednim ili više, istih ili različitih supstituenata izabranih od Rio;

ili R«predstavlja vodonik, halogen ili okso;

R9predstavlja vodonik, alkil, haloalkil ili hidroksialkil;

Rio predstavlja vodonik, alkil, okso, hidroksi, halogen, karboksi, amino, alkoksi, haloalkil ili hidroksialkil;

R11predstavlja jedan ili više, istih ili različitih supstituenata izabranih iz grupe koju čine vodonik, halogen, cijano, amino, alkil, metilsulfinil, metilsulfonil, amino, cijano ili alkoksi; R12predstavlja alkilaril, arilalkil, karboksi, alkil, alkenil, alkinil, haloalkil, cikloalkil, cikloalkenil, karbamoil, hidroksialkil, ariloksi, alkoksikarboniloksi, alkoksikarbonil, alkoksi, alkoksialkil, aril, heterocikličan prsten, aminokarbonil, alkiltio, alkilkarbonilamino, hidroksi, alkilkarbonil, arilkarbonil, alkilkarboniloksi ili amino, gde su svi oni izborno supstituisani sa jednim ili više, istih ili različitih supstituenata izabranih od Rg,

ili R12predstavlja vodonik;

uz uslov da Ri, R2i R3ne mogu svi biti metil;

uz uslov da kada su R2i R3oba vodonik, Rine može biti metil ili vodonik;

uz uslov da kada je Rijednak metil ili vodonik, R2 je metil i R3je vodonik, tada prsten B ne može biti fenil;

i njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, N-okside ili solvate.

[0007]U sledećem aspektu, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje opšte formule I kao što je ovde definisano zajedno sa farmaceutski prihvatljivim prenosiocem, inertnim puniocem ili farmaceutski prihvatljivim nosačem (nosačima), izborno zajedno sa jednim ili više drugih terapeutski aktivnih jedinjenja.

[0008]U sledećem aspektu, pronalazak se odnosi na primenu jedinjenja prema formuli I kao što je ovde definisano, i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, hidrata, N-oksida ili solvata, u proizvodnji leka za prevenciju, lečenje ili poboljšanje kožnih bolesti ili stanja, ili akutnih ili hroničnih kožnih rana.

[0009]U sledećem aspektu, predstavljeni pronalazak se odnosi na postupak za pripremu ili proizvodnju jedinjenja opšte formule I koji sadrži postupak kao što je ovde na bilo kom mestu opisan, kao što je postupak a), b), c) d), ili kao što je bilo koji od opštih postupaka ili procedura opisanih u primerima ili pripremama ovde, i izborno dalju obradu dobijenog jedinjenja, da bi se dobilo jedinjenje opšte formule I kao što je ovde na bilo kom mestu definisano.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0010]Termin "ugljovodonični radikal" određenje tako da označava radikal koji sadrži samo atome vodonika i ugljenika, on može da sadrži jednu ili više dvogubih i/ili trogubih ugljenik-ugljenik veza, i on može da sadrži ciklične grupe u kombinaciji sa granatim ili linearnim grupama. Navedeni ugljovodonik sadrži 1-20 atoma ugljenika, i poželjno sadrži 1-12, npr. 1-6, npr. 1-4, npr. 1-3, npr. 1-2 atoma ugljenika. Ovaj termin obuhvata alkil, alkenil, cikloalkil, cikloalkenil, alkinil i aril, kao što je naznačeno u daljem tekstu.

[0011]Termin "aril" određen je tako da obuhvata radikal od aromatičnih karbocikličnih prstenova koji sadrži 6-20 atoma ugljenika, kao što je 6-14 atoma ugljenika, poželjno 6-10 atoma ugljenika, naročito 5- ili 6-člane prstenove, uključujući fuzionisane karbociklične prstenove sa najmanje jednim aromatičnim prstenom, kao što je fenil, naftil, indenil i indanil.

[0012]Termin "heteroaril" određen je tako da obuhvata radikale od heterocikličnih aromatičnih prstenova koji sadrže 1-6 heteroatoma (izabranih od O, S i N) i 1-20 atoma ugljenika, kao što je 1-5 heteroatoma i 1-10 atoma ugljenika, kao što je 1-5 heteroatoma i 1-6 atoma ugljenika, kao što je 1-5 heteroatoma i 1-3 atoma ugljenika, naročito 5- ili 6-člane prstenove sa 1-4 heteroatoma izabranih od O, S i N, uključujući fuzionisane biciklične prstenove sa 1-4 heteroatoma, i u kome je najmanje jedan prsten aromatičan, npr. piridil, hinolil, izohinolil, indolil, tiadiazolil, oksodiazolil, tetrazolil, furanil, piridil, tiazolil, benzooksazolil, imidazolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tienil, pirazinil, izotiazolil, benzimidazolil i benzofuranil.

[0013]U predstavljem kontekstu, termin "alkil" određen je tako da obuhvata radikal dobijen kada je jedan atom vodonika uklonjen iz ugljovodonika. Navedeni alkil sadrži 1-20, poželjno 1-12, kao što je 1-6, kao što je 1-4 ili kao što je 1-3 atoma ugljenika. Ovaj termin obuhvata podklase normalni alkil (n-alkil), sekundarni i tercijarni alkil, kao što je metil, etil, n-propil, izopropil,/j-butil, izobutil,sek.- butil, terc-butil,pentil, izopentil, heksil i izoheksil.

[0014]Termin "cikloalkil" određen je tako da obuhvata zasićeni cikloalkan radikal koji sadrži 3-20 atoma ugljenika, poželjno 3-10 atoma ugljenika, naročito 3-8 atoma ugljenika, kao što je 3-6 atoma ugljenika, uključujući fuzionisane biciklične prstenove, npr. ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil.

[0015]Termin "heterocikloalkil" određen je tako da obuhvata cikloalkan radikal kao što je opisano u prethodnom tekstu, gde su jedan ili više atoma ugljenika zamenjeni heteroatomima, koji sadrži 1-20 atoma ugljenika, npr. 2-5 ili 2-4 atoma ugljenika, dodatno sadrži 1-6 heteroatoma, poželjno 1, 2, ili 3 heteroatoma, izabranih od O, N, ili S, npr. piperidinil, pirolidin.il, morfolinil, [l,3]dioksolanil i [l,3]dioksoliI, ili uključujući fuzionisane biciklične prstenove sa 1-4 heteroatoma, pri čemu najmanje jedan prsten sadrži heteroatom, i pri čemu drugi prsten može na primer biti karbocikličan prsten, npr. izoindolil.

[0016]Termin "alkenil" određen je tako da obuhvata mono-, di-, tri-, tetra- ili penta-nezasićeni ugljovodonični radikal koji sadrži 2-10 atoma ugljenika, naročito 2-6 atoma ugljenika, kao što je 2-4 atoma ugljenika, npr. etenil, propenil (alil), metilbutenil, butenil, pentenil ili heksenil.

[0017]Termin "cikloalkenil" određen je tako da obuhvata mono-, di- tri- ili tetra-nezasićene ne-aromatične ciklične ugljovodonične radikale, koji sadrže 3-20 atoma ugljenika, uključujući fuzionisane biciklične prstenove, koji tipično sadrže 3-10 atoma ugljenika, kao što je 3, 4 ili 6 atoma ugljenika, npr. ciklopropenil, ciklobutenil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptcnil.

[0018]Termin "heterocikloalkenil" određen je tako da obuhvata cikloalken radikal kao što je opisano u prethodnom tekstu, pri čemu su jedan ili više atoma ugljenika zamenjeni heteroatomima, koji sadrže 1-20 atoma ugljenika, npr. 2-4 atoma ugljenika, dalje sadrži 1-6 heteroatoma, poželjno 1, 2, ili 3 heteroatoma, izabranih od O, N, ili S, uključujući fuzionisane biciklične prstenove sa 1-4 heteroatoma, pri čemu najmanje jedan prsten sadrži heteroatom i pri čemu drugi prsten može na primer biti karbocikličan prsten, npr. dihidrofuranil, ili 2,5-dihidro-1 H-pirolil.

[0019]Termin "alkinil" određenje tako da obuhvata ugljovodonični radikal koji sadrži 1-5 trogubih C-C veza i 2-20 atoma ugljenika, tipično sadrži 2-10 atoma ugljenika, naročito 2-6 atoma ugljenika, kao što je 2-4 atoma ugljenika, npr. etinil, propinil, butinil, pentinil ili heksinil.

[0020]Termin "halogen" određen je tako da obuhvata supstituent iz sedme glavne grupe periodnog sistema, kao što su fluoro, hloro i bromo.

[0021]Termin "haloalkil" određen je tako da obuhvata alkil grupu kao što je definisana u prethodnom tekstu supstituisanu sa jednim ili više atoma halogena kao što su definisani u prethodnom tekstu, npr. fluoro ili hloro, kao što je difluorometil ili trifluorometil.

[0022]Termin "alkoksi" određenje tako da obuhvata radikal formule -OR', gde je R' jednako alkil kao što je definisan u prethodnom tekstu, npr. metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, butoksi, itd.

[0023]Termin "hidroksialkil" određenje tako da obuhvata alkil grupu kao što je definisana u prethodnom tekstu supstituisanu sa jednim ili više hidroksi, npr. hidroksimetil, hidroksietil, hidroksipropil.

[0024]Termin "amino" određen je tako da obuhvata radikal formule -NR"2, gde svako R" nezavisno predstavlja vodonik, ili ugljovodonični radikal kao što je naznačen u prethodnom tekstu, npr. -NH2, dimetilamino, -NHMe, -NHEt, terc-butilamino. Termin "alkiltio" određen je tako da obuhvata radikal formule -S-R', gde je R' jednako alkil kao što je naznačeno u prethodnom tekstu, npr. -SMe.

[0025]Termin "alkoksikarbonil" određen je tako da obuhvata radikal formule -C(0)-0-R', gde je R' jednako alkil kao što je naznačeno u prethodnom tekstu, npr. metoksikarbonil, etoksikarbonil, n-propoksikarbonil, izopropoksikarbonil, terc-butoksikarbonil itd.

[0026]Termin "aminokarbonil" određenje tako da obuhvata radikal formule -C(0)-NR"2, gde je svako R" kao što je naznačeno u prethodnom tekstu.

[0027]Termin "alkilkarbonilamino" određenje tako da obuhvata radikal formule -NR"-C(0)-R', gde je R' jednako alkil kao što je naznačeno u prethodnom tekstu, i svako R" je kao što je naznačeno u prethodnom tekstu.

[0028]Termin "alkilkarbonil" određenje tako da obuhvata radikal formule -C(0)-R\ gde je R' jednako alkil kao što je naznačeno u prethodnom tekstu, npr. acetil.

[0029]Termin "alkilkarboniloksi" određen je tako da obuhvata radikal formule -0-C(0)-R', gde je R' jednako alkil kao što je naznačeno u prethodnom tekstu.

[0030]Termin "alkoksikarboniloksi" određen je tako da obuhvata radikal formule -O-C(O)-O-R', gde je R'jednako alkil kao što je naznačeno u prethodnom tekstu.

[0031]Termin "heterocikličan prsten" određen je tako da obuhvata definicije heteroaril, heterocikloalkil i heterocikloalkenil kao što je definisano u prethodnom tekstu, uključujući anelirane sisteme prstena i to međusobne ili sa cikličnim ugljovodonicima, npr. 2,5-dihidrobenzo(b)dioksocin, 2,3,5,8-tetrahidro-[l,4]dioksocin, 5,8-dihidro-[l,4]dioksocin, 2,3-dihidro-1 H-izoindol.

[0032]Termin "alkilaril" određen je tako da obuhvata aril radikale kao što su definisani u prethodnom tekstu, koji su supstituisani sa alkil radikalom kao što je definisan u prethodnom tekstu, npr. tolil (=toloil), etilbenzen, itd.

[0033]Termin "arilalkil" određen je tako da obuhvata alkil radikale kao što su definisani u prethodnom tekstu, koji je supstituisan sa aril radikalom kao što je definisan u prethodnom tekstu, npr. benzil, feniletil, naftilmetil, itd.

[0034]Termin "alkoksialkil" određenje tako da obuhvata alkil radikal kao što je deifhisan u prethodnom tekstu, koji je supstituisan sa alkoksi radikalom kao što je definisan u prethodnom tekstu, tj. -R'-O-R', pri čemu je svaki R' jednak alkilu, istom ili različitom, kao što je naznačeno u prethodnom tekstu, npr. metoksimetil, etoksimetil.

[0035]Termin "ariloksi" određenje tako da obuhvata -O-R'", gde je R'" jednako aril kao što je naznačeno u prethodnom tekstu, npr. fenoksi.

[0036]Termin "arilkarbonil" određenje tako da obuhvata -C(0)-R"", gde je R"" jednako aril radikalu kao što je definisan u prethodnom tekstu, npr. benzoil, naftilkarbonil.

[0037]Termin "alkilalkoksikarbonil" određen je tako da obuhvata -R'-C(0)-0-R', gde je svaki R' jednak alkilu, istom ili različitom, kao što je naznačeno u prethodnom tekstu, npr. terc-butoksikarbonilmetil, metoksikarbonilmetil.

[0038]Termin "farmaceutski prihvatljiva so" određen je tako da obuhvata soli pripremljene reakcijom jedinjenja formule I sa pogodnom neorganskom ili organskom kiselinom, kao što je hlorovodonična, bromovodonična, jodovodonična, sumporna, azotna, fosforna, mravlja, sirćetna, 2,2-dihlorsirćetna, adipinska, askorbinska, L-asparaginska, L-glutaminska, galaktarna, mlečna, maleinska, L-jabučna, ftalna, limunska, propionska, benzoeva, glutarna, glukonska, D-glukuronska, metansulfonska, salicilna, ćilibarna, malonska, vinska, benzensulfonska, etan-l,2-disulfonska, 2-hidroksi etansulfonska kiselina, toluensulfonska, sulfamino ili fumarna kiselina. Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule I mogu se takođe pripremiti reakcijom sa pogodnom bazom kao što je natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, magnezijum hidroksid, kalcijum hidroksid, srebro hidroksid, amonijak ili slično, ili pogodni ne-toksični amini, kao što su niži alkilamini, na primer trietilamin, hidroksi-niži alkilamini, na primer 2-hidroksietilamin, bis-(2-hidroksietil)-amin, cikloalkilamini, na primer dicikloheksilamin, ili benzilamini, na primer N,N'-dibenziletilendiamin, i dibenzilamin, ili L-arginin ili L-lizin. Soli dobijene reakcijom sa pogodnom bazom obuhvataju, ali bez ograničenja na soli natrijuma, soli holina, soli 2-(dimetilamino)-etanola, soli 4-(2-hidroksietil)-morfolina, soli L-lizina, soli N-(2-hidroksietil)-pirolidina, soli etanolamina, soli kalijuma, tetrabutilamonijum soli, benziltrimetilamonijum soli, cetiltrimetilamonijum soli, tetrametilamonijum soli, tetrapropilamonijum soli, soli tris(hidroksimetil)aminometana, soli N-metil-D-glukamina, soli srebra, soli benzetonijuma i soli trietanolamina.

[0039]Termin "solvat" određen je tako da obuhvata vrste formirane interakcijom između jedinjenja, npr. jedinjenja formule I, i rastvarača, npr. alkohola, glicerola ili vode, pri čemu su navedene vrste u čvrstom obliku. Kada je rastvarač voda, navedene vrste odnose se na hidrat.

[0040]Jedinjenja prema pronalasku koja sadrže slobodne hidroksil grupe ili slobodne karboksilne grupe mogu takođe da postoje u obliku farmaceutski prihvatljivih estara koji se fiziološki razlazu, i kao takvi su obuhvaćeni obimom predstavljenog pronalaska. Takvi farmaceutski prihvatljivi estri poželjno su derivati estra proleka, koji su prema tome takvi da se mogu prevoditi putem solvolize ili odvajanja pod fiziološkim uslovima do odgovarajućih jedinjenja prema pronalasku koja sadrže slobodne hidroksil grupe ili slobodne karboksilne grupe redom, npr. koje se moguin- vivohidrolizo vati.

Varijante predstavljenog pronalaska

[0041]U jednoj ili više varijanti prema predstavljenom pronalasku prsten B predstavlja piridil, pirazinil, hinolil, pirimidinil ili piridazinil izborno susptituisan sa jednim ili više istih ili različitih supstituenata izabranih od fluoro, hloro, bromo, cijano, metoksi, -NH2ili C|.4amino.

[0042]U jednoj ili više varijanti prema predstavljenom pronalasku prsten B, izborno supstituisan sa Rn, predstavlja 2-(6-hloro-pirazinil), 2-pirazinil, 4-(3-bromo-piridil), 4-(3,5-dibromo-piridil), 4-(6-hloro-pirimidinil), 2-(4-hloro-piridil), 3-(2-hloro-piridil), 4-(2-metoksi-piridil), 4-(2-cijano-piridil), 3-piridazinil, 4-(2-terc-butilamino-3,5-dihloro-piridil), 4-(2-amino-3,5-dihloro-piridil), 4-(3,5-dihloro-piridil), 2-(3-bromo-pirazinil), 4-piridil, 4-hinolil ili 4-(3,5-dihloro-l-oksi-piridil).

[0043]U jednoj ili više varijanti prema predstavljenom pronalasku formula I predstavlja opštu formulu Iz,

gde X3predstavlja -CH- ili N, i gde su Ri, R2i R3kao što su ovde na bilo kom mestu definisani.

[0044]U jednoj ili više poželjnih varijanti predstavljenog pronalaska Ripredstavlja alkil, alkenil, alkinil, haloalkil, hidroksialkil ili alkilkarbonil, gde su svi oni izborno supstituisani sa jednim ili više, istih ili različitih supstituenata izabranih od R4, i/ili R2predstavlja alkil, cikloalkil, alkenil, cikloalkenil, alkinil, haloalkil, hidroksialkil, heterocikloalkenil, alkilaril, alkilalkoksikarbonil, arilalkil, alkilkarboniloksi ili alkoksialkil, gde su svi oni izborno supstituisani sa jednim ili više, istih ili razlitih supstituenata izabranih od R5; ili R2predstavlja

-CH2-C(0)NR9-Ri2.

[0045]U jednoj ili više poželjnih varijanti predstavljenog pronalaska Ripredstavlja metil ili etil.

[0046]U jednoj ili više varijanti prema predstavljenom pronalasku R2predstavlja Ci-C6alkil, Ci-Cćalkenil, Ci-CealkoksiCi-Cćalkil, hidroksiCi-Cćalkil, haloCi-Cćalkil, Ci-C6alkinil, Ct-Cćcikloalkil, Ci-C6alkilC6-Cioaril, Ci-C6alkilCi-6alkoksikarbonil ili Ci-Cćalkilkarboniloksi, gde su svi oni izborno supstituisani sa jednim ili više, istih ili različitih supstituenata izabranih odR5.

[0047]U jednoj ili više varijanti prema predstavljenom pronalasku R2predstavlja metil, etil, propil, terc-butoksikarbonilmetil, alil, difluorometil, etilbenzen, metilbenzen, butenil, hidroksietil, etilfenil, tolil, pentenil, metoksietil, butinil, propinil, ciklopentil, gde su svi oni izborno supstituisani sa jednim ili više, istih ili različitih supstituenata izabranih od R5.

[0048]U jednoj ili više varijanti prema predstavljenom pronalasku R2predstavlja ciklopropil, metilciklopropil, ciklopentil, metil, etil, propil ili alil, gde su svi oni izborno supstituisani sa jednim ili više, istih ili različitih supstituenata izabranih od hidroksi, fluoro ili alkoksi.

[0049]U jednoj ili više varijanti prema predstavljenom pronalasku R3predstavlja metil, etil, propil, butil, pentil, hidroksietil, heksil, butenil, pentenil, alil, butinil, metilbenzen, etilbenzen, tolil, toluoil, propilbenzen, metilnaftil, etilnaftil, metilkarbonilmetoksi, metilkarboniletoksi, metoksietil, metoksipropil, gde su svi oni izborno supstituisani sa jednim ili više, istih ili različitih supstituenata izabranih od Rć, gde su svi oni izborno supstituisani sa jednim ili više, istih ili različitih supstituenata izabranih od Rs, ili R3predstavlja vodonik, -CH2-C(0)-heterocikloalkil ili -CH2-C(0)NR9-Ri2.

[0050]U jednoj ili više varijanti prema predstavljenom pronalasku R3predstavlja metil, etil, propil ili alil, gde su svi oni izborno supstituisani sa jednim ili više, istih ili različitih supstituenata izabranih od hidroksi, fluoro ili alkoksi.

[0051]U jednoj ili više varijanti prema predstavljenom pronalasku R5predstavlja metil, terc-butoksi, etenil, ciklopropil, propenil, fenil, butenil, propinil, etilhidroksi, etinil, alil, etil ili metoksi, gde su svi oni izborao supstituisani sa jednim ili više, istih ili različitih supstituenata izabranih od R7, ili R5predstavlja vodonik, okso, hloro, fluoro ili hidroksi.

[0052]U jednoj ili više varijanti prema predstavljenom pronalasku R<s predstavlja etenil, metil, terc-butoksi, izoksazolil, metoksi, propinil, butenil, fenil, piridil, benzoksazolil, tiazolil, [l,3,4]tiadiazolil, [l,2,4]oksadiazolil, 2,3-dihidro-lH-izoindolil, etoksi, tiofenil, propil, etil, butil, pentil, alil, izopropoksi, izopropil, naftil, cikloheksil, hidroksi, ciklopentil, fenoksi, tolil, toluoil, benzoil, karbonilnaftalen, etilbenzen, hinolinil, -NH2, etoksikarbonil, metoksikarbonil, karbamoil, izoindol, metilamin, pirolidil, morfolinil, metilsulfonil, metilsulfinil, butilamin, propilamin, etilamin, cikloheptil, hidroksietil, hidroksipropil, indanil ili etoksietil, gde su svi oni izborno supstituisani sa jednim ili više, istih ili različitih supstituenata izabranih od Rs, ili Rćpredstavlja vodonik, okso, fluoro, hloro ili cijano.

[0053]U jednoj ili više varijanti prema predstavljenom pronalasku Rg predstavlja metil, etil, propil, butil, fenil, ciklopropil, etoksi, metoksi, alil, etenil, etoksikarbonil, hidroksi, naftil, cikloheksil, metoksikarbonil, fenoksi, izopropoksi, -NH2, metilamin, pirolidinil, morfolinil, metilsulfonil, metilsulfinil, cikloheptil, ciklopentil, hidroksimetil, hidroksietil, dimetilamino, furanil, piridil, tolil, piperidinil, acetil, tiofenil, cikloheptil, gde su svi oni izborno supstituisani sa jednim ili više, istih ili različitih supstituenata izabranih od Rio, ili R«predstavlja vodonik, okso, hloro, bromo, fluoro, cijano ili trifluorometil.

[0054]U jednoj ili više varijanti prema predstavljenom pronalasku R9predstavlja vodonik, metil ili etil.

[0055]U jednoj ili više varijanti prema predstavljenom pronalasku Riopredstavlja vodonik, okso, metil, hidroksi, fluoro, cijano, hloro ili metoksi.

[0056]U jednoj ili više varijanti prema predstavljenom pronalasku R2predstavlja metil.

[0057]U jednoj ili više varijanti prema predstavljenom pronalasku Rii R2oba predstavljaju metil.

[0058]U jednoj ili više varijanti prema predstavljenom pronalasku Ri i R3predstavljaju metil i/ili difluorometil.

[0059]U jednoj ili više varijanti prema predstavljenom pronalasku R3predstavlja -CH2-C(0)NH-Ri2, -CH2-C(0)NH-heterocikloalkil, -CH2CH2-fenil-R6ili -CFb-fenil-Re.

[0060]U jednoj ili više varijanti prema predstavljenom pronalasku R2i/ili R3predstavlja - CH2COOH, metil, vodonik, alil, etil, terc-butoksikarbonilmetil, difluorometil, 3-metil-5-metilizoksazol, 2-metoksi-etan, 2-butin, 2-metil-2-buten, 2-feniletan, benzil, 2-metil-l,3-benzoksazol, 4-metil-2-metiltiazol, 2-metil-5-ciklopropil-[l,3,4]tiadiazol, 3-metil-[l,2,4]oksadiazol, etil acetat, 4-hlorobenzil, 5-hloro-2-metil-tiofen, fenoksietan, (4-metilfenil)etan, 3-fenilpropan, (3-metoksifenil)etan, (4-metoksifenil)etan, (3-bromofenil)etan, (2-metoksifenii)etan, (4-fluorofenil)etan, (2-fluorofenil)etan, (3,4-dimetoksifenil)etan, benzil acetat, izopropil acetat, metil estar 3-metil benzoeve kiseline, 3-metil-butan, 1-heksil, but-1-en, pent-l-en, 1-propil, 1-butil, 2-metil-propan, etil estar buterne kiseline, 4-metil-benzil, 3-hloro-benzil, propoksibenzen, l-(4-metoksi-fenil)-etanon, 4-metil-benzonitril, 2-metilnaftalen, 1-pentil, metil-cikloheksan, 3-metil-benzonitril, l-etoksi-4-hloro-benzen, 2-etil-butan, 2-hidroksi-etan, metil estar 4-metil benzoeve kiseline, l-naftalen-2-il-etanon, 2,5-dimetoksi-fenil-etanon, 1-p-tolil-etanon, 4-fluoro-benzil, 2-fluoro-benzil, 5-trifluorometil-benzil, 5-trifluorometoksi-benzil, 3-fluoro-5-trifluorometil-benzil, l-(2-metoksi-fenil)-etanon, l-(2,4-dimetil-fenil)-etanon, 4-hloro-benzil, 2-difluorometoksi-benzil, 4-izopropil-benzil, 2-fluoro-6-trifluorometil-benzil, 2,3-difluoro-4-metil-benzil, 2-metil-benzil, 3-metil-benzil, pent-2-en, 6-metil-2-metil-hinolin, 2-hloro-benzil, 3-metoksi-benzil, 4-metoksi-benzil, (3-hloro-fenil)-etan, 5-metil-heksan, etil-cikloheksan, etil estar valerijanske kiseline, (propoksimetil)-benzen, acetamid, 2-etil-izoindol-l,3-dion, 2-propil-izoindol-l,3-dion, N-metil-acetamid, metil-ciklopropan, but-l-en, 4-il-but-l-en, 2-metil-pent-2-en, etanol, benzil, pent-2-en, 2-metoksi-etan, but-2-in, propin, acetat, 1-pirolidin-l-il-etanon, N-benzilacetamid, l-morfolin-4-il-etanon, N-fenil-acetamid, N-metil-N-fenil-acetamid, N-(3-hidroksi-3-metil-butil)-acetamid, N-n-propil-acetamid, N-etil-acetamid, N-izopropil-acetamid, N-butil-acetamid, N-ciklopentil-acetamid, N-(3-metil-butil)-acetamid, N-(4-metoksi-benzil)-acetamid, N-(2,2-dimetilpropil)-acetamid, N-cikloheksilacetamid, N-(3-metoksi-benzil)-acetamid, Ncikloheptil-acetamid, N-(2-metoksi-benzil)-acetamid, N-cikloheksilmetil-acetamid, N-(2-hidroksi-etil)-acetamid, N-(l-feniletil)-acetamid, N-(3-hidroksi-propil)-acetamid, N-(2-metoksi-etil)-acetamid, N-(2-dimetilamino-etil)-acetamid, N-(3-dimetilamino-propil)-acetamid, N-(fenil-etil)-acetamid, N-(3-izopropoksi-propil)-acetamid, N-furan-2-ilmetil-acetamid, N-piridin-2-ilmetilacetamid, N-piridin-3-ilmetil-acetamid, N-(2-fenoksi-etil)-acetamid, N-piridin-4-ilmetil-acetamid, N-(4-etil-benzil)-acetamid, N-(3,5-difluoro-benzil)-acetamid, N-(2,3-difluoro-benzil)-acetamid, N-(2-piridin-2-iletil)-acetamid, N-(2-metil-benzil)-acetamid, N-(3-fluoro-benzil)-acetamid, N-(3-metil-benzil)-acetamid, -N-(4-metil-benzil)-acetamid, N-fenetil-acetamid, N-(2-piridin-4-il-etil)-acetamid, N-(3-fenil-propil)-acetamid, N-(2-hloro-benzil)-acetamid, N-(2-piperidin-l-il-etil)-acetamid, N-(3-hloro-benzil)-acetamid, N-(2-morfolin-4-il-etil)-acetamid, N-(4-hloro-benzil)-acetamid, N-(2-piridin-3-il-etil)-acetamid, N-(2-pirolidin-l-il-etil)-acetamid, N-(2-acetilamino-etil)-acetamid, (R)-N-(2-hidroksi-2-feniletil)-acetamid, (S)-N-(2-hidroksi-2-fenil-etil)-acetamid, N-tiofen-2-ilmetil-acetamid, N-[3-(2-okso-pirolidin-l-il)-propilJ-acetamid, N-(2-hidroksi-indan-l-il)-acetamid, N-cikloheptilmetil-acetamid, N- [2-(2-hidroksi-etoksi)-etil]-acetamid, N-(4-dimetilamino-butil)-acetamid, ciklopentan, ciklopropilmetil, etil, fenil-etan, benzil estar sirćetne kiseline, 2-metil-benzonitril, (l-oksi-piridin-4-il)etan, (4-piridil)etan, (3-piridil)etan, (2-piridil)etan, (4-benzonitril)etan, (4-metilsulfinil-fenil)etan, (4-metilsulfonil-fenil)etan, 1-fenil-propan, 2-fenil-propan ili l-metil-2-fenil-etan.

[0061]U jednoj ili više varijanti prema predstavljenom pronalasku R12predstavlja alkil, cikloalkil, hidroksialkil, aril, arilalkil, alkilkarbonilamino, gde su svi oni izborno supstituisani sa jednim ili više istih ili različitih supstituenata izabranih iz grupe koju čine alkil, cikloalkil, alkoksi, heterocikloalkil, heteroaril, ariloksi, amino, hidroksi, halogen, oksi, pri čemu su svi oni izborno supstituisani sa okso ili hidroksil, ili R12predstavlja vodonik;

[0062]U jednoj ili više varijanti prema predstavljenom pronalasku, R12predstavlja metil, etil, 1- propil ili 2-propil, izborno supstituisan sa jednim ili više, istih ili različitih supstituenata izabranih od fluoro, hloro, bromo ili metil; ili R12predstavlja vodonik.

[0063]U sledećoj varijanti, predstavljeni pronalazak se odnosi na jedinjenje opšte formule Iz, u kojoj X3predstavlja CH, Rii R2su oba metil, i R3je kao što je ovde na bilo kom mestu opisano.

[0064]U jednoj ili više varijanti prema predstavljenom pronalasku, Rii R2ne mogu oba biti vodonik.

[0065]U jednoj ili više varijanti prema predstavljenom pronalasku, R2i/ili R3su kao što su opisani na bilo kom mestu u sledećim ilustrovanim jedinjenima.

[0066]Predstavljeni pronalazak obuhvata sve varijante u kojima su Ri, R2, R3, R4, R5, R*, R7,R$,R9, Rio, R11i R12kombinovani u bilo kojoj kombinaciji kao što je ovde na bilo kom mestu opisano.

[0067]U jednoj ili više varijanti prema predstavljenom pronalasku, jedinjenja opšte strukture I imaju molekulsku težinu ispod 800 Daltona, kao što je ispod 750 Daltona, npr. ispod 700 Daltona, ili ispod 650, 600, 550 ili 500 Daltona.

[0068]Naročito, jedinjenja formule I mogu biti izabrana iz grupe koju čine

2- (3,5-Dihloro-piridin-4-il)-1 -(2-hidroksi-3,4-dimetoksi-fenil)-etanon (j edinj enj e 101), 2-(3,5-DiUoro-piridin-4-il)-l-(3-hidroksi-2,4-dimetoksi-fenil)-etanon (jedinjenje 102), 1- (2-Aliloksi-3-hidroksi-4-metoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon (jedinjenje 103), 2- (3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-(2,3-dietoksi-4-metoksi-fenil)-etanon (jedinjenje 104), terc-Butil estar {2-terc-butoksikarbonilmetoksi-6-[2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-acetil]-3-metoksi-fenoksi}-sirćetne kiseline (jedinjenje 105),

l-(2,3-Bis-aliloksi-4-metoksi-ferul)-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon (jedinjenje 106), 1- (2,3-Bis-difluorometoksi-4-metoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon (jedinjenje 107), 2- (3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-[3,4-dm (jedinjenje 108), 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-1 - [3,4-dimetoksi-2-(2-metoksi-etoksi)-fenil] -etanon (jedinj enj e 109), 1- (2-But-2-iniloksi-3,4-dimetoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon (jedinjenje 110), 2- (3,5-Dihloro-piridin-4-i 1)-1 - [3,4-dimetoksi-2-(3 -metil-but-2-eniloksi)-fenil] -etanon (jedinjenje 111), 2-(3,5-Dihloro-piirdin-4-il)-l-(3,4-dimetoksi-2-fenetiloksi-fenil)-etanon (jedinjenje 112), l-(2-Benziloksi-3,4-dimetoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-piirdin-4-il)-etanon (jedinjenje 113), l-(2-Aliloksi-3,4-dimetoksi-fenil)-2-(3, 5-dihloro-piridin-4-il)-etanon (jedinjenje 114), 1- [2-(Benzooksazol-2-ilmetoksi)-3,4-dimetoksi-fenil]-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon (jedinjenje 115), 2- (3,5-Dihloro-piridin-4-il)-1 - [3,4-dimetoksi-2-(2-metil-tiazol-4-ilmetoksi)-fenil] -etanon (jedinjenje 116), 1- [2-(5-CiWopropil-[l,3,4]tiadiazol-2-ilmetoksi)-3,4-dimetoksi-fenil]-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon (jedinjenje 117), 2- (3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-[3,4-dimetoksi-2-([l,2,4](oksadiazol-3-ilmetoksi)-fenil]-etanon (jedinjenje 118), Etil estar {6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-sirćetne kiseline (jedinjenje 119), l-{2-[2-(4-Uoro-fenil)-etoksi]-3,4-dimetoksi-fenil}-2-(3,5-diUoro-piridin-4-il)-etanon (jedinjenje 120),

1- [2-(5-hloro-tiofen-2-ilmetoksi)-3,4-dimetoksi-fenil]-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon (jedinjenje 121),

2- (3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-[3,4-dimetoksi-2-(2-fenoksi-etoksi)-fenil]-etanon (jedinjenje 122) ,

2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-[3,4-dimetoksi-2-(2-p-tolil-etoksi)-fenil]-etanon (jedinjenje 123) ,

2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-[3,4-dimetoksi-2-(3-fenil-propoksi)-fenil]-etanon (jedinjenje 124) ,

2-(3,5-DiMoro-piridin-4-il)-l-{3,4-dimetoksi^

(jedinjenje 125),

2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-1 - {3,4-dimetoksi-2-[2-(4-metoksi-feni l)-etoksi] -fenil} -etanon (jedinjenje 126),

1- {2-[2-(3-Bromo-fenil)-etoksi]-3,4-dimetoksi-fenil}-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon (jedinjenje 127),

2- (3,5-DiMoro-piridin-4-il)-l-{3,4-dimetoksi-2-[2-(2-metoksi-fenil)-etoksi]-fenil}-etanon (jedinjenje 128),

2-(3,5-DiMoro-piridin-4-il)-l-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-etoksi]-3,4-dimetoksi-fenil}-etanon (jedinjenje 129),

2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-1 - {2-[2-(2-fluoro-fenil)-etoksi] -3,4-dimetoksi-fenil} -etanon (jedinjenje 130),

2-(3,5-Dihloro-pMdm-4-il)-l-{2-[2-(3,4-dm (jedinjenje 131),

Benzil estar {6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-sirćetne kiseline (jedinjenje 132),

Izopropil estar { 6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil] -2,3 -dimetoksi-fenoksi} -sirćetne kiseline (jedinjenje 133),

Metil estar 3- {6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil] -2,3 -dimetoksi-fenoksimetil} -benzoeve kiseline (jedinjenje 134),

2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-1 - [3,4-dimetoksi-2-(3 -metil-butoksi)-fenil] -etanon (j edinj enj e 135),

2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-(2-heksiloksi-3,4-dimetoksi-fenil)-etanon (jedinjenje 136), 1- (2-But-3-eniloksi-3,4-dimetoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon (jedinjenje 137), 2- (3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-(3,4-dimetoksi-2-pent-4-eniloksi-fenil)-etanon (jedinjenje 138), 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-1 -(3,4-dimetoksi-2-propoksi-fenil)-etanon (jedinjenje 139), 1- (2-Butoksi-3,4-dimetoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon etanon (jedinjenje 140), 2- (3, 5-Dihloro-piridin-4-il)-l-(2-izobutoksi-3,4-di metoksi-fenil)-etanon (jedinjenje 141), Etil estar 4-{6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-buterne kiseline Gedinj enje 142),

2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-[3,4-dimetoksi-2-(4-metil-benziloksi)-fenil]-etanon (jedinjenje 143) , l-[2-(3-hloro-benziloksi)-3,4-dimetoksi-fenil]-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon (jedinjenje 144) ,

2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-1 -[3,4-dimetoksi-2-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-etanon (j edinjenj e 145),

2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-{3,4-dimetoksi-2-[2-(4-metoksi-fenil)-2-okso-etoksi]-fenil}-etanon (jedinjenje 146),

2-{6-[2-(3,5-DiMoro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksimetil}-benzonitril (jedinjenje 147) ,

4- {6- [2-(3,5 -Dihloro-piridin-4-il)-acetil] -2,3 -dimetoksi-fenoksimetil} -benzonitril (j edinj enj e 148) ,

2-(3,5 -Dihloro-piridin-4-il)-1 - [3,4-dimetoksi-2-(naftalen-2-ilmetoksi)-fenil] -etanon (jedinjenje 149),

2- (3,5 -Dihloro-piirdin-4-il)-1 -(3,4-dimetoksi-2-pentiloksi-fenil)-etanon (j edinj enj e 150), 1 -(2-Cikloheksilmetoksi-3,4-dimetoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon (j edinj enj e 151) ,

3- { 6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil] -2,3 -dimetoksi-fenoksimetil} -benzonitril (j edinjenj e 152) ,

1- (2-[2-(4-hloro-fenoksi)-etoksi]-3,4-dimetoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon (jedinjenje 153),

2- (3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-[2-(2-etil-butoksi)-3,4-dimetoksi-fenil]-etanon (jedinjenje 154), 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-[2-(2-hidroksi-etoksi)-3,4-dimetoksi-fenil]-etanon (jedinjenje 155),

Metil estar 4-{6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksimetil}-benzoeve kiseline (jedinjenje 156),

2-(3,5-DiUoro-piridin-4-il)-l-[3,4-dimetoksi-2-(2-naftalen-2-il-2-okso-etoksi)-fenil]-etanon (jedinjenje 157),

2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-{2-[2-(2,5-dimetoksi-fenil)-2-okso-etoksi]-3,4-dimetoksi-fenil}-etanon (jedinjenje 158),

2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-[3,4-dimetoksi-2-(2-okso-2-p-tolil-etoksi)-fenil]-etanon (jedinjenje 159),

2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-[2-(4-fluoro-benziloksi)-3,4-dimetoksi-fenil]-etanon (jedinjenje 160) ,

2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-[2-(2-fluoro-benziloksi)-3,4-dimetoksi-fenil]-etanon (jedinjenje 161) ,

2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-1 - [3,4-dimetoksi-2-(3 -trifluorometil-benziloksi)-fenil] -etanon (jedinjenje 162),

2-(3,5-DiMoro-piridin-4-il)-l-[3,4-dimetoksi-2-(3-trifluorometoksi-benziloks (jedinjenje 163),

2-(3,5-DiMoro-piridin-4-il)-l-[2-(3-fm^ etanon (jedinjenje 164),

2-(3,5-DiWoro-piridm-4-il)-l-{3,4-dimetoksi-2-[2-(2-metoksi-fenil)-2-okso-etoksi]-fenil}-etanon (jedinjenje 165),

2-(3,5-DiWoro-piridin-4-il)-l-{2-[2-(2,4-dimetil-fenil)-2-okso-etoksi]-3,4-dimetoksi-fenil}-etanon (jedinjenje 166),

1 -[2-(4-hloro-benziloksi)-3,4-dimetoksi-fenil] -2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon (j edinj enj e 167), 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-[2-(2-difluorometoksi-benziloksi)-3,4-dimetoksi-fenil]-etanon (jedinjenje 168), 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-1 - [2-(4-izopropil-benziloksi)-3,4-dimetoksi-fenil] -etanon (jedinjenje 169), 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-[2-(2-fluoro-6-tirfluorometil-benziloksi)-3,4-dimetoksi-fenil]-etanon (jedinjenje 170), 2-(3,5-DiMoro-piridin-4-il)-l-[2-(2,3-difiuoro-4-metil-benziloksi)-3,4-dimetoksi-fenil]-etanon (jedinjenje 171), 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-1 -[3,4-dimetoksi-2-(2-metil-benziloksi)-fenil] -etanon (j edinj enj e 172) , 2-(3,5-DiUoro-piridin-4-il)-l-[3,4-dimetoksi-2-(3-metil-benziloksi)-fenil]-etanon (jedinjenje 173) , 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-(3,4-dimetoksi-2-pent-2-eniloksi-fenil)-etanon (jedinjenje 174), 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-[3,4-dimetoksi-2-(2-metil-hinolin-6-ilmetoksi)-fenil]-etanon (jedinjenje 175), 1- [2-(2-hloro-benziloksi)-3,4-dimetoksi-fenil]-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon (jedinjenje 176), 2- (3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-[3,4-dimetoksi-2-(3-metoksi-benziloksi)-fenil]-etanon (jedi<n>jenje 177), 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-1 -[3,4-dimetoksi-2-(4-metoksi-benziloksi)-fenil] -etanon (jedi<n>jenje 178), l-{2-[2-(3-hloro-fenil)-etoksi]-3,4-dimetoksi-fenil}-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon (jedinjenje 179), 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-[3,4-dim (jedinjenje 180) , l-[2-(2-Cikloheksil-etoksi)-3,4-dimetoksi-fenil]-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon (jedinjenje 181) , Etil estar 5-{6-[2-(3,5-DiUoro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-valerijanske kiseline (jedinjenje 182), 1- [2-(3-Benziloksi-propoksi)-3,4-dimetoksi-fenil]-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon (jedinjenje 183), 2- {6-[2-(3,5-DiUoro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-acetamid (jedinjenje 184), 2-(2-{6-[2-(3,5-DMoro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-etil)-izoindol-l,3-dion (jedinjenje 185), 2-(3-{642-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-propil)-izoindol-l,3-dion (jedinjenje 186), 2- { 6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil] -2,3 -dimetoksi-fenoksi} -N-metil-acetamid (j edinj enj e 187), 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-(3-etoksi-2,4-dimetoksi-fenil)-etanon (jedinjenje 188), 1 -(3-Ciklopropilmetoksi-2,4-dimetoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon (jedinjenje 189) , 1 -(2-Aliloksi-3-but-3-eniloksi-4-metoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon (jedinjenje 190) , 1 -(3-But-3-eniloksi-2,4-dimetoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon (j edinj enj e 191), 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-(2,4-dimetoksi-3-propoksi-fenil)-etanon (jedinjenje 192), 1- (3-Aliloksi-2,4-dimetoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon (jedinjenje 193), 2- (3,5-Dihloro-piridin-4-il)-1 -[2,4-dimetoksi-3 -(4-metil-pent-3 -eniloksi)-fenil] -etanon (jedinjenje 194), 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-[3-(2-hidroksi-etoksi)-2,4-dimetoksi-fenil]-etanon (jedinjenje 195), 2-(3,5-DiWoro-piridin-4-il)-l-(2,4-dimetoksi-3-fenetiloksi-fenil)-etanon (jedinjenje 196), 1 -(3-Benziloksi-2,4-dimetoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon (jedinjenje 197), 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-(2,4-dimetoksi-3-pent-2-eniloksi-fenil)-etanon (jedinjenje 198), 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-1 - [2,4-dimetoksi-3 -(2-metoksi-etoksi)-fenil] -etanon (j edinj enj e 199), 1 -(3-But-2-iniloksi-2,4-dimetoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon (jedinjenje 200), 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-(2,4-dimetoksi-3-prop-2-iniloksi-fenil)-etanon (jedinjenje 201), 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-^

(jedinjenje 202),

N-Benzil-2-{6-[2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-acetil] -2,3 -dimetoksi-fenoksi} -acetamid (jedinjenje 203),

2-(3,5 -Dihloro-piridin-4-il)-1 - [3,4-dimetoksi-2-(2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)-fenil] -etanon (jedinjenje 204),

2-(6- [2-(3,5 -Dihloro-piridin-4-il)-acetil] -2,3 -dimetoksi-fenoksi)-N-fenil-acetamid (j edinj enj e 205),

2-{6-[2-(3,5-DiUoro-piirdin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-metil-N-fenil-acetamid (jedinjenje 206),

2-{6-[2-(3,5-DiUoro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-(3-hidroksi-3-metil-butil)-acetamid (jedinjenje 207),

2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-propil-acetamid (jedinjenje 208),

2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-izopropil-acetamid (jedinjenje 209),

N-Butil-2-{6-[2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-acetamid (jedinjenje 210),

N-Ciklopentil-2- {6- [2-(3,5 -dihloro-piridin-4-il)-acetil] -2,3 -dimetoksi-fenoksi} -acetamid (jedinjenje 211),

2-(6-[2-(3,5-Dihloro-piirdin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi)-N-(3-metil-butil)-acetamid (jedinjenje 212),

2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-(4-metoksi-benzil)-acetamid (jedinjenje 213),

2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-(2,2-dimetil-propil)-acetamid (jedinjenje 214),

N-Cikloheksil-2-{6-[2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksil-acetamid (jedinjenje 215),

2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-(3-metoksi-benzil)-acetamid (jedinjenje 216),

N-Cikloheptil-2-{6-[2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-acetamid (jedinjenje 217),

2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-(2-metoksi-benzil)-acetamid (jedinjenje 218),

N-Cikloheksilmetil-2-{6-[2-(3,5-di^

(jedinjenje 219),

2-{6-[2-(3,5-DiUoro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-(2-hidroksi-etil)-acetamid (jedinjenje 220),

(R)-2- {6- [2-(3,5 -Dihloro -piridin-4-il)-acetil] -2,3 -dimetoksi-fenoksi} -N-( 1 -fenil-etil)-acetamid (jedinjenje 221),

2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-(3-hidroksi-propil)-acetamid (jedinjenje 222),

2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piirdin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-(2-metoksi-etil)-acetamid (jedinjenje 223),

2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-(2-dimetilamino-etil)-acetamid (jedinjenje 224),

2- { 6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3 -dimetoksi-fenoksi} -N-(3 -dimetilamino-propil)-acetamid (jedinjenje 225),

(S)-2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piridm-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-(l-fenil-etil)-acet^

(jedinjenje 226),

2- { 6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3 -dimetoksi-fenoksi} -N-(3 -izopropoksi-propil)-acetamid (jedinjenje 227),

2-{6-[2-(3,5-DiMoro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-furan-2-ilmetil-acetamid (jedinjenje 228),

2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piirdin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-piirdin-2-ilmetil-acetamid O'edinjenje 229),

2- {6-[2-(3,5-Dihloro-piirdin-4-il)-acetil] -2,3 -dimetoksi-fenoksi} -N-piirdin-3 -ilmetil-acetamid (jedinjenje 230),

2- { 6-[2-(3,5-Dihloro-piirdin-4-il)-acetil] -2,3 -dimetoksi-fenoksi} -N-(2-fenoksi-etil)-acetamid (jedinjenje 231),

2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piirdin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-piirdin-4-ilmetil-acetamid (jedinjenje 232),

2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piirdin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-(4-etil-benzil)-acetamid (jedinjenje 233),

2- { 6-[2-(3,5 -Dihloro-piridin-4-il)-acetil] -2,3 -dimetoksi-fenoksi} -N-(3,5 -difluoro-benzil)-acetamid (jedinjenje 234),

2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-(2,3-difluoro-benzil)-acetamid (jedinjenje 235),

2-{ 6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-^ acetamid (jedinjenje 236),

2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piirdin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-(2-metil-benzil)-acetamid (jedinjenje 237),

2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-(3-fluoro-benzil)-acetamid (jedinjenje 238),

2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piirdin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-(3-metil-benzil)-acetamid (jedinjenje 239),

2-(6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi)-N-(4-metil-benzil)-acetamid (jedinjenje 240),

2-{6-[2-(3,5-Dihloro-pixidin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-fenetil-acetamid (jedinjenje 241),

2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-(2-piridin-4-il-etil)-acetamid (jedinjenje 242),

2-(6-[2-(3,5-Dihloro-piirdin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi)-N-(3-fenil-propil)-acetamid (jedinjenje 243),

N-(2-Moro-benzil)-2-{6-[2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-acetamid (jedinjenje 244),

2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piirdin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-(2-piperidin-l-il-etil)-acetamid (jedinjenje 245),

N-(3-Woro-benzil)-2-{6-[2-(3,5-dMoro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-acetamid (jedinjenje 246),

2-{6-[2-(3,5-DiMoro-piirdin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-(2-morfolin-4-il-etil)-acetamid (jedinjenje 247),

N-(4-hloro-benzil)-2-6-[2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-acetamid (jedinjenje 248),

2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-(2-piridin-3-il-etil)-acetamid (jedinjenje 249),

2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piirdin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-(2-pirolidin-l-il-etil)-acetamid (jedinjenje 250),

N-(2-Acetilamino-etil)-2-{6-[2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksil-acetamid (jedinjenje 251),

(R)-2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-(2-hidroksi-2-feniletil)-acetamid (jedinjenje 252),

(S)-2-{642-(3,5-DiWoro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-(2-^ etil)-acetamid (jedinjenje 253),

2-{6-[2-(3,5-DiWoro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dm (jedinjenje 254),

2-{6-[2-(3,5-DiUoro-piirdin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-[3-(2-okso-pirolidin-l-il)-propil]-acetamid (jedinjenje 255),

(2R)-2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-(2-hidroksi-indan-l-il)-acetamid (jedinjenje 256),

N-Cikloheptilmetil-2-{6-[2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-acetamid (jedinjenje 257),

2-{6-[2-(3,5-DiUoro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-[2-(2-hidroksi-etoksi)-etil]-acetamid (jedinjenje 258),

2-{6-[2-(3,5-DiWoro-piirdin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-(4-dimetilamino-butil)-acetamid (jedinjenje 259),

l-(3-Ciklopentiloksi-2-hidroksi-4-metoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon (jedinjenje 260), 1- (3-Ciklopropilmetoksi-2-hidroksi-4-metoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon (jedinjenje 261), 2- (3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-(3-etoksi-2-hidroksi-4-metoksi-fenil)-etanon (jedinjenje 262), 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-(3-etoksi-4-metoksi-2-fenetiloksi-fenil)-etanon (jedinjenje 263), 1 - [2-(5 -Ciklopropil- [1,3,4] tiadiazol-2-ilmetoksi)-3 -etoksi-4-metoksi-fenil] -2-(3,5 -dihloro-piridin-4-il)-etanon (jedinjenje 264), Benzil estar {6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2-etoksi-3-metoksi-fenoksi}-sirćetne kiseline (jedinjenje 265), 1 -(3-Aliloksi-2-hidroksi-4-metoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon (jedinjenje 266), 2- {2-Aliloksi-6-[2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-acetil]-3-metoksi-fenoksimetil} -benzonitril (jedinjenje 267), 1 -(3-Aliloksi-4-metoksi-2-fenetiloksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon (jedinjenje 268), l-{3-Aliloksi-2-[2-(4-fluoro-fenil)-etoksi]-4-metoksi-ferul}-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon (jedinjenje 269),

N-Benzil-2-{6-[2-(3,5-dihloro-l-oksi-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksil-acetamid (jedinjenje 270), 2-(3,5-Dihloro-l-oksi-piridin-4-il)-l-(3,4-dirnetoksi-2-fenetiloksi-fenil)-etanon (jedinjenje 271),

2-(3,5 -Dihloro-1 -oksi-piridin-4-il)-1 - {2-[2-(4-fluoro-fenil)-etoksi] -3,4-dimetoksi-fenil} - etanon (jedinjenje 272),

2-(3,5-Dihloro-1 -oksi-piridin-4-il)-1 - {3,4-dimetoksi-2-[2-( 1 -oksi-piridin-4-il)-etoksi] -fenil} - etanon (jedinjenje 274),

2-(3,5-Dihloro-1 -oksi-piridin-4-il)-1 -(2-hidroksi-3,4-dimetoksi-fenil)-etanon (j edinj enj e 275), 4-(2-{6-[2-(3,5-Dihloro-l-oksi-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-etil)-berizonitril (jedinjenje 276),

2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-[3,4-dimetoksi-2-(2-piridin-4-il-etoksi)-fenil]-etanon (jedinjenje 277),

4-(2-{6-[2-(3,5-DiUoro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-etil)-benzonitril (jedinjenje 278),

2-(3,5-DiUoro-piridin-4-il)-l-[3,4-dimetoksi-2-(2-piirdin-2-il-etoksi)-fenil]-etanon (jedinjenje 279) ,

2-(3,5 -Dihloro-piridin-4-il)-1 -[3,4-dimetoksi-2-(2-piridin-3 -il-etoksi)-f enil] -etanon (j edinj enj e 280) ,

2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-1 - { 2- [2-(4-metansulfinil-fenil)-etoksi] -3,4-dimetoksi-fenil} - etanon (jedinjenje 281),

2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-1 - {2-[2-(4-metansulfonil-fenil)-etoksi] -3,4-dimetoksi-fenil} - etanon (jedinjenje 282),

2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-[3,4-dimetoksi-2-(l-fenil-propoksi)-fenil]-etanon (jedinjenje 283) ,

2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-[3,4-dimetoksi-2-(2-fenil-propoksi)-fenil]-etanon (jedinjenje 284) ,

2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-[3,4-dimetoksi-2-(l-metil-2-fenil-etoksi)-fenil]-etanon (jedinjenje 285),

2-{6-[2-(6-hloro-pirazin-2-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-propil-acetamid (jedinjenje 286) ,

2-{6-[2-(3-Bromo-pirazin-2-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-propil-acetamid (jedinjenje 287) ,

2-{6-[2-(2,6-Dihloro-fenil)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-propil-acetamid (jedinjenje 288) ,

2-[2,3-Dimetoksi-6-(2-piridin-4-il-acetil)-fenoksi]-N-propil-acetamid (jedinjenje 289),

2-[2,3-Dimetoksi-6-(2-hinolin-4-il-acetil)-fenoksi]-N-propil-acetamid (jedinjenje 290), 2-[2,3-Dimetoksi-6-(2-pirazin-2-il-acetil)-fenoksi]-N-propil-acetamid (jedinjenje 291), 2-{6-[2-(3-Bromo-piirdin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-propil-acetarnid (jedinjenje 292),

2-{6-[2-(3,5-Dibromo-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-propil-acetamid (jedinjenje 293),

2-{6-[2-(6-hloro-piirmidin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-propil-acetamid (jedinjenje 294) ,

2- {6- [2-(4-hloro-piirdin-2-il)-acetil] -2,3 -dimetoksi-fenoksi} -N-propil-acetamid (j edinj enj e 295) ,

2- {6- [2-(2-hloro-piridin-3 -il)-acetil] -2,3 -dimetoksi-fenoksi} -N-propil-acetamid (j edinjenje 296) ,

2-{2,3-Dimetoksi-6-[2-(2-metoksi-piridin-4-il)-acetil]-fenoksi}-N-propil-acetamid (jedinjenje 297) ,

2-{6-[2-(2-Cijano-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-propil-acetamid (jedinjenje 298) ,

2-[2,3-Dimetoksi-6-(2-piridazin-3-il-acetil)-fenoksi]-N-propil-acetamid (jedinjenje 299), 2-(2-terc-Butilamino-3,5-diUoro-pMdin-4-il)-l-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-etoksi]-3,4-dimetoksi-fenil}-etanon (jedinjenje 300),

2-(2-amino-3,5-dihloro-piridin-4-il)-l-{2-[2-(4-fluoro-fernl)-etoksi]-3,4-dimetoksi-feml}-etanon (jedinjenje 301),

2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-(4-etoksi-3-metoksi-2-fenetiloksi-fenil)-etanon (jedinjenje 302), {6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-sirćetna kiselina (jedinjenje 504),

Metil estar 2-terc-butoksikarbonilmetoksi-3,4-dimetoksi-benzoeve kiseline (jedinjenje 506a), Metil estar 2-karboksimetoksi-3,4-dimetoksi-benzoeve kiseline (jedinjenje 506b), metil estar 3,4-Dimetoksi-2-propilkarbamoilmetoksi-benzoeve kiseline (jedinjenje 506c) ili 2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-etil-acetamid (jedinjenje 305),

i njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, N-oksidi ili solvati.

[0069]U jednoj poželjnoj varijanti predstavljenog pronalaska X3predstavlja N, i Xi, X2, X4i X5predstavljaju -CH-. U sledećoj varijanti Xi predstavlja N, i X2, X3, X4i X5predstavljaju - CH-. U sledećoj varijanti X2predstavlja N, i Xi, X3, X4i X5predstavljaju -CH-. U sledećoj varijanti X*predstavlja N, i Xi, X2, X3 i Xs predstavljaju -CH-, ili Xspredstavlja N, i Xi, X2, X3i Xipredstavljaju -CH-. U sledećoj poželjnoj varijanti Xi, X2, X3, X4i X5predstavljaju -CH-. U sledećoj varijanti Xi i X4predstavljaju N, i X2, X3i Xspredstavljaju -CH-, ili X2i X5predstavljaju N i Xj, X3i X» predstavljaju - CH-, ili X3i Xs predstavljaju N i Xi, X2iXapredstavljaju -CH-. U sledećoj varijanti Xi i X2predstavljaju N, i X3, X4i Xspredstavljaju -CH-, ili X4i Xs predstavljaju N i Xi, X2i X3predstavljaju -CH-.

[0070]Pogodni supstituenti Ri i prstena B sadrže halogene kao što su hloro, bromo ili fluoro, cijano, metoksi, etoksi, propoksi ili alkilamine kao što je terc-butilamin.

[0071]Supstituenti Rnprstena B mogu poželjno biti vezani u orto (2 i 6 položaju) i/ili meta (3 i 5 položaju) položaju odakle je prsten B vezan za acetofenon.

[0072]U sledećoj varijanti kada je R3 jednako vodonik, tada je jedan od Xi, X2, X3, X4ili Xsazot.

[0073]U jednoj ili više varijanti prema predstavljenom pronalasku, jedinjenja formule I kao što su definisana u prethodnom tekstu korisna su u terapiji i naročito su korisna za lečenje kožnih bolesti.

[0074]U jednoj ili više varijanti prema predstavljenom pronalasku, kožna bolest ili stanje je izabrano iz grupe koju čine proliferativni i inflamatorni poremećaji kože, psorijaza, kancer, epidermalna inflamacija, alopecija, atrofija kože, atrofija kože indukovana steroidima, starenje kože, starenje kože uzrokovano sunčevim zračenjem, akne, dermatitis, atopijski dermatitis, seborejični dermatitis, kontaktni dermatitis, urtikarija, pruritis i ekcem.

[0075]Jedinjenja formule I mogu biti dobijena u kristalnom obliku bilo direktno koncentrovanjem iz organskog rastvarača, ili kristalizacijom ili rekristalizacijom iz organskog rastvarača ili smeše navedenog rastvarača i korastvarača koji može biti organski ili neorganski, kao što je voda. Kristali mogu biti izolovani uglavnom u obliku bez rastvarača ili kao solvat, kao što je hidrat. Pronalazak pokriva sve kristalne oblike, kao što su polimorfi i pseudopolimorfi, i takođe njihove smeše.

[0076]Jedinjenja formule I mogu ili ne moraju da sadrže asimetrično supstituisani (hiralni) atom ugljenika koji omogućava postojanje izomernih oblika, npr. enantiomera i moguće diastereomera. Predstavljeni pronalazak se odnosi na sve takve izomere, bilo u čistom obliku ili kao njihove smeše (npr. racemati). Čisti stereoizomerni oblici jedinjenja i intermedijeri ovog pronalaska mogu se dobiti primenom postupaka poznatih u tehnici. Različiti izomerni oblici mogu biti odvojeni pomoću postupaka fizičkog odvajanja kao što su selektivna kristalizacija i hromatografske tehnike, npr. tečna hromatografija primenom hiralnih nepokretnih faza. Enantiomeri mogu biti međusobno odvojeni selektivnom kristalizacijom njihovih diastereomernih soli sa optički aktivnim aminima, kao što je I-efedrin. Alternativno, enantiomeri mogu biti odvojeni hromatografskim tehnikama primenom hiralnih nepokretnih faza. Navedeni čisti stereoizomemi oblici takođe mogu biti izvedeni od odgovarajućih čistih stereoizomernih oblika odgovarajućih početnih materijala, uz uslov da se reakcija odvija stereoselektivno ili stereospecifično. Poželjno, ako je poželjan određeni stereoizomer, navedeno jedinjenje biće sintetisano pomoću stereoselektivnih ili stereospecifičnih postupaka za pripremu. Ovi postupci će povoljno koristiti hiralne čiste početne materijale.

[0077]Jedinjenja predstavljenog pronalaska, izborno u kombinaciji sa drugim aktivnim jedinjenjima, bila bi korisna za lečenje kožnih bolesti ili stanja, ili akutnih ili hroničnih kožnih rana, naročito za lečenje proliferativnih i inflamatornih kožnih bolesti, psorijaze, kancera, epidermalne inflamacije, alopecije, atrofije kože, atrofije kože indukovane steroidima, starenja kože, starenja kože uzrokovanog sunčevim zračenjem, akni, dermatitisa, atopijskog dermatitisa, seborejičnog dermatitisa, kontaktnog dermatitisa, urtikarije, pruritisa i ekcema.

[0078]Pored toga što su korisna za lečenje ljudi, jedinjenja prema predstavljenom pronalasku mogu takođe biti korisna za veterinarski tretman životinja uključujući sisare kao što su konji, stoka, ovce, svinje, psi i mačke.

[0079]Za primenu u terapiji, jedinjenja prema predstavljenom pronalasku tipično su u obliku farmaceutske kompozicije. Pronalazak se prema tome odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule I, izborno zajedno sa jednim ili više drugih terapeutski aktivnih jedinjenja, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim inertnim puniocem, prenosiocem ili nosačem (nosačima). Inertni punilac mora biti "prihvatljiv" u smislu da je kompatibilan sa drugim sastojcima kompozicije i da ne bude opasan za primaoca.

[0080]Pogodno, aktivni sastojak čini od 0.05-99.9% po težini formulacije.

[0081]U obliku jedinične doze, jedinjenje se može primenj i vati jednom ili više puta na dan u odgovarajućim intervalima, ipak uvek u zavisnosti od stanja pacijenta, i u skladu sa receptom koji je dao lekar. Pogodno, jedinična doza formulacije sadrži između 0.1 mg i 1000 mg, poželjno između 1 mg i 100 mg, kao što je 5-50 mg jedinjenja formule I. Pogodna doza jedinjenja prema pronalasku zavisiće, pored ostalog, od starosti i stanja pacijenta, težine bolesti koja se leči i drugih faktora koji su dobro poznati nadležnom lekaru. Jedinjenje se može primenjivati bilo oralno, parenteralno ili topikalno u skladu sa različitim režimima doziranja, npr. dnevno ili sa nedeljnim intervalima. Uopšteno, jedna doza će biti u opsegu od 0.01 do 400 mg/kg telesne težine. Jedinjenje može biti primenjivano kao bolus (tj. cela dnevna doza se primenjuje odjednom) ili u podeljenim dozama dva ili više puta na dan.

[0082]U kontekstu topikalnog tretmana može biti pogodnije koristiti "jedinica upotrebe", koja označava jednu dozu koja može da se primenjuje na pacijenta, i kojom se jednostavno može rukovati i koja se lako može pakovati, koja ostaje kao fizički i hemijski stabilna jedinična doza koja sadrži ili aktivni materijal kao takav ili njegovu smešu sa čvrstim ili tečnim farmaceutskim razblaživačima ili nosačima.

[0083]Termin "jedinica upotrebe" u vezi sa topikalnom primenom označava jediničnu, tj. jednu dozu, koja može da se primenjuje topikalno na pacijenta u primeni po kvadratnom centimetru inficirane površine od 0.1 mg do 10 mg i poželjno od 0.2 mg do 1 mg dotičnog aktivnog sastojka.

[0084]Takođe je predviđeno da u određenim režimima tretmana, primena sa dužim intervalima, npr. svakog drugog dana, svake nedeljc ili čak sa dužim intervalima, može biti korisna.

[0085]Ako tretman obuhvata primenu drugog terapeutski aktivnog jedinjenja preporučuje se konsultovanje Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Ed., J.G. Hardman and L.E. Limbird (Eds.), McGraw-Hill 1995, za korisne doze navedenih jedinjenja.

[0086]Primena jedinjenja prema predstavljenom pronalasku sa jednim ili više drugih aktivnih jedinjenja može biti ili istovremena ili uzastopna.

[0087]Formulacija obuhvata npr. one u obliku pogodnom za oralnu (uključujući produženo ili vremenski usklađeno oslobađanje), rektalnu, parenteralnu (uključujući subkutanu, intraperitonealnu, intramuskularnu, intraartikularnu i intravensku), transdermalnu, oftalmičku, topikalnu, nazalnu ili bukalnu primenu.

[0088]Formulacije mogu pogodno biti prisutne u obliku jedinične doze i mogu biti pripremljene pomoću bilo kojih od postupaka koji su dobro poznati u farmaceutskoj tehnici, npr. kao što je navedeno u Remington, The Science and Practice of Pharmacv, 2led ed., 2005.

[0089]Svi postupci obuhvataju korak dovođenja aktivnog sastojka u vezu sa nosačem, koji čini jedan ili više pomoćnih sastojaka. Uopšteno, formulacije se pripremaju ujednačenim i bliskim dovođenjem aktivnog sastojka u vezu sa tečnim nosačem ili fino podeljenim čvrstim nosačem ili oba, i zatim, ako je neophodno, oblikovanjem proizvoda u željenu formulaciju.

[0090]Formulacije predstavljenog pronalaska pogodne za oralnu primenu mogu biti u obliku posebnih jedinica kao što su kapsule, kesice, tablete ili lozenge, pri čemu svaka od njih sadrži unapred određenu količinu aktivnog sastojka; u obliku praška ili granula; u obliku rastvora ili suspenzije u vodenoj tečnosti ili ne-vodenoj točnosti, kao što je etanol ili glicerol; ili u obliku emulzije -ulje-u-vodi ili voda-u-ulju. Takva ulja mogu biti jestiva ulja, kao što su npr. ulje od semena pamuka, susamovo ulje, kokosovo ulje ili ulje od kikirikija. Pogodna sredstva raspršivanje ili suspendovanje za vodene suspenzije obuhvataju sintetičke ili prirodne gume kao što su tragakant, alginat, akacija, dekstran, natrij um karboksimetilceluloza, želatin, metilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, hidroksipropilceluloza, karbomeri i polivinilpirolidon. Aktivni sastojci mogu takođe da se primenjuju u obliku bolusa, elektuarijuma ili paste.

[0091]Tableta može biti napravljena presovanjem ili kalupljenjem aktivnog sastojka izborno sa jednim ili više pomoćnih sastojaka. Presovane tablete mogu biti pripremljene presovanjem, u pogodnoj mašini, aktivnog sastojka (sastojaka) u lako-raspršivom obliku kao što je prašak ili granule, izborno pomešan sa vezujućim sredstvom, kao što je npr. laktoza, glukoza, škrob, želatin, guma akacija, tragantova guma, natrijum alginat, karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, polietilen glikol, voskovi ili slično; lubrikantom kao što je npr. natrijum oleat, natrijum stearat, magnezijum stearat, natrijum benzoat, natrijum acetat, natrijum hlorid ili slično; sredstvom za raspadanje kao što je npr. škrob, metilceluloza, agar, bentonite, kroskarmeloza natrijum, natrijum škrob glikolat, krospovidon ili slično ili sredstvom za raspršivanje, kao što je polisorbat 80. Kalupljene tablete mogu biti napravljene kalupljenjem, u pogodnoj mašini, smeše aktivnog sastojka i pogodnog nosača u prahu ovlaženih inertnim tečnim razblaživačem.

[0092]Formulacije za rektalnu primenu mogu biti u obliku supozitorija u kojima je jedinjenje prema predstavljenom pronalasku pomešano sa čvrstim supstancama sa niskom tačkom topljenja koje su rastvorljive ili nerastvorljive kao što su kakao puter, hidrogenisana biljna ulja, polietilen glikol ili estri masnih kiselina i polietilen glikola, dok eliksiri mogu biti pripremljeni primenom miri stil palmitata.

[0093]Formulacije pogodne za parenteralnu primenu pogodno sadrže sterilni uljani ili vodeni preparat aktivnih sastojaka, koji je poželjno izotoničan sa krvi primaoca, npr. izotoničan slani rastvor, izotoničan rastvor glukoze ili puferski rastvor. Formulacija može biti pogodno sterilizovana na primer filtracijom kroz filter koji zadržava bakterije, dodavanjem sterilizujućeg sredstva u formulaciju, zračenjem formulacije ili zagrevanjem formulacije. Lipozomalne formulacije kao što su navedene unpr.Encvclopedia of Pharmaceutical Technologv, vol. 9, 1994, takođe su pogodne za parenteralnu primenu.

[0094]Alternativno, jedinjenja formule I mogu biti u obliku sterilnog, čvrstog preparata, npr. praška osušenog zamrzavanjem, koji se lako rastvara u sterilnom rastvaraču neposredno pre primene.

[0095]Transdermalne formulacije mogu biti u obliku flastera.

[0096]Formulacije pogodne za oftalmičku primenu mogu biti u obliku sterilnog vodenog preparata aktivnih sastojaka, koji mogu biti u mikrokristalnom obliku, na primer, u obliku vodene mikrokristalne suspenzije. Lipozomalne formulacije ili biorazgradivi polimerni sistemi npr. kao što je navedeno u Encvclopedia of Pharmaceutical Technologv, vol. 2, 1989, takođe se mogu koristiti za predstavljanje aktivnog sastojka za oftalmičku primenu.

[0097]Formulacije pogodne za topikalnu ili oftalmičku primenu obuhvataju tečne ili polu-tečne preparate kao što su tečne masti, losioni, gelovi, aplikatori, emulzije ulje-u-vodi ili voda-u-ulju kao što su kreme, masti ili paste; ili rastvori ili suspenzije kao što su kapi. Kompozicije za oftalmički tretman mogu poželjno dodatno da sadrže ciklodekstrin.

[0098]Za topikalnu primenu, jedinjenje formule I može tipično biti prisutno u količini od 0.01 do 20% po težini kompozicije, kao što je 0.1% do oko 10%, ali može takođe biti prisutno u količini do oko 50% kompozicije.

[0099]Formulacije pogodne za nazalnu ili bukalnu primenu obuhvataju formulacije u prahu, samoraspršive formulacije i formulacije spreja, kao što su aerosolovi i atomizeri. Takve formulacije su detaljnije opisane u npr. Modern Pharmaceutics, 2nd ed., G.S. Banker and C.T. Rhodes (Eds.), page 427-432, Marcel Dekker, New York; Modern Pharmaceutics, 3th ed., G.S. Banker and C.T. Rhodes (Eds.), page 618-619 and 718-721, Marcel Dekker, New York and Encvclopedia of Pharmaceutical Technologv, vol. 10, J. Swarbrick and J.C. Bovlan (Eds), page 191-221, Marcel Dekker, New York.

[0100]Pored prethodno navedenih sastojaka, formulacije jedinjenja formule I mogu da obuhvataju jedan ili više dodatnih sastojaka kao što su razblaživači, puferi, sredstva za poboljšanje ukusa, boje, površinski aktivna sredstva, sredstva za zgušnjavanje, konzervansi, npr. metil hidroksibenzoat (uključujući anti-oksidante), emulgatori i slično.

[0101]Kada se aktivni sastojak primenjuje u obliku soli sa farmaceutski prihvatljivim ne-toksičnim kiselinama ili bazama, poželjne soli su na primer lako rastvorljive u vodi ili neznatno rastvorljive u vodi, u cilju dobijanja određene i odgovarajuće stope apsorpcije.

[0102]Farmaceutska kompozicija može dodatno da sadrži jedan ili više drugih aktivnih komponenti uobičajeno korišćenih u lečenju kožnih bolesti ili stanja, npr. izabranih iz grupe koju čine proliferativni i inflamatorni poremećaji kože, psorijaza, kancer, epidermalna inflamacija, alopecija, atrofija kože, atrofija kože indukovana steroidima, starenje kože, starenje kože uzrokovano sunčevim zračenjem, akne, dermatitis, atopijski dermatitis, seborejični dermatitis, kontakti dermatitis, urlikanja, pruritis i ekcem.

[0103]Primeri takvih dodatnih aktivnih komponenti mogu na primer biti izabrani iz grupe koju čine glukokortikoidi, vitamin D i analozi vitamina D, antihistamini, antagonisti faktora aktivacije trombocita (PAF), antiholinergična sredstva, metilksantini, (3-adrenergična sredstva, inhibitori COX-2, salicilati, indometacin, fiufenamat, naproksen, timegadin, soli zlata, penicilamin, sredstva za snižavanje nivoa holesterola u serumu, retinoidi, soli cinka i salicilazosulfapiridin.

POSTUPCI ZA PRIPREMU

[0104] Jedinjenja prema predstavljenom pronalasku mogu biti pripremljena na određeni broj načina koji su dobro poznati stručnjacima iz oblasti tehnike sinteze. Jedinjenja formule I mogu na primer biti pripremljena primenom reakcija i tehnika navedenih u daljem tekstu zajedno sa postupcima koji su poznati u tehnici sintetičke organske hernije, ili njihovih varijacija kao što je jasno stručnjacima iz date oblasti tehnike. Poželjni postupci obuhvataju, ali bez ograničenja na, one koji su opisani u daljem tekstu. Reakcije se izvode u rastvaračima koji su odgovarajući za korišćene reagense i materijale i pogodni za transformacije koje se postižu. Takođe, u sintetičkim postupcima opisanim u daljem tekstu, potrebno je takođe razumeti da su svi predloženi reakcioni uslovi, uključujući izbor rastvarača, reakcionu atmosferu, reakcionu temperaturu, trajanje eksperimenta i postupke obrade, izabrani tako da budu standardni za tu reakciju, što bi trebalo lako da razumeju stručnjaci iz date oblasti tehnike. Ne moraju sva jedinjenja koja spadaju u datu klasu da budu kompatibilna sa nekim od reakcionih uslova potrebnih u nekim od opisanih postupaka. Takva ograničenja supstituenata koji su kompatibilni sa reakcionim uslovima biće jasna stručnjacima iz date oblasti tehnike i moguće je koristiti alternativne postupke. Jedinjenja prema predstavljenom pronalasku ili bilo koji intermedijer mogu biti prečišćeni prema potrebi primenom standardnih postupaka koji su dobro poznati organskom hemičaru koji se bavi oblašću sinteze, npr. postupci opisani u "Purification of Laboratorv Chemicals", 5th ed. 2003. Početni materijali su poznata jedinjenja, komercijalno dostupna ili mogu biti pripremljena pomoću rutinskih sintetičkih postupaka dobro poznatih stručnjacima iz date oblasti tehnike.

OPŠTI POSTUPCI, PRIPREME IPRIMERI

[0105] 'H spektri nuklearne magnetne rezonance (NMR) obično su beleženi na 300 MHz. Vrednosti hemijskog pomeranja (5, u ppm) navedene su u određenom rastvaraču prema internim standardima, tetrametilsilanu (5 = 0.00) ili hloroformu (8 = 7.25). Vrednost multiplet, bilo određena (dublet (d), triplet (t), kvartet (q)) ili ne (m) na približnoj srednjoj tački je data, osim ukoliko nije naveden opseg, (bs) označava široki singlet. Korišćeni organski rastvarači obično su bili anhidrovani. Hromatografija je izvođena na Merck silika gelu 60 (0.040 - 0-063 mm). Naznačeni odnosi rastvarača odnose se na zapr.:zapr., osim ukoliko nije drugačije naznačeno.

[0106]Korišćene su sledeće skraćenice:

ADDP 1,1' -(Azodikarbonil)dipiperidin

AIBN Azobisizobutironitril

Ar-Me aril-metil

DCE dihloroetan

DCM dihlorometan

DMF N,N'-Dimetilfoirnamid

DMSO dimetil sulfoksid

Et etil

h čas(ovi)

HATU 0-(7-Azabenzotriazol-l -il)-l ,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat HetAr-Me heteroaril-metil

L litar

LDA litijum diizopropilamid

LiHMDS litijum heksametildisilazid

m mili

MCPBA m-hloroperoksibenzoeva kiselina

Me metil

NBS N-bromosukcinimid

NMP l-metil-2-pirolidinon

NMR nuklearna magnetna rezonaca

rt sobna temperatura

RT vreme zadržavanja

TBAD di-terc-butil-azodikarboksilat

TFA trifluorosirćetna kiselina

THF tetrahidrofuran

TIS trietilsilan

v zapremina

Preparativna HPLC/ MS

[0107]Preparativna HPLC/MS izvedena je na Dionex APS-sistemu sa dve Shimadzu PP150 prep. pumpe i Thermo MSQ Plus masenim spektrometrom. Kolona: Waters XTerra C-18, 150 mm x 19 mm, 5 mm; sistem rastvarača: A = voda (0.1% mravlja kiselina) i B = acetonitril (0.1% mravlja kiselina); stopa protoka = 18 mL/min; postupak (10 min): postupak linearnog gradijenta od 10 % B do 100 % B za 6 minuta i ostaje na 100 % B još 2 minuta. Frakcije su sakupljene na bazi jonskih tragova relevantnih jona i PDA signala (240-400 nm).

Analitički HPLC/ MS Postupak A:

[0108]Analitička HPLC/MS izvedena je na Dionex APS-sistemu sa P680A analitičkom pumpom i Thermo MSQ Plus masenim spektrometrom. Kolona: Waters XTerra C-18, 150 mm x 4.6 mm, 5 mm; sistem rastvarača: A = voda (0.1 % mravlja kiselina) i B = acetonitril (0.1 % mravlja kiselina); stopa protoka= 1.0 mL/min; postupak (10 min): postupak linearnog gradijenta od 10 % B do 100 % B za 6.6 minuta i ostaje na 100 % B još 1.5 minuta.

Postupak B:

[0109]Analitička HPLC/MS izvedena je na sistemu koji se sastoji od Waters 2795 HPLC, Micromass ZQ masenog spektrometra, Waters 996 PDA. Kolona: Waters XTerra C-18, 50 mm x 3.0 mm, 5 mm; sistem rastvarača: A = voda: acetonitril 95:5 (0.05 % mravlja kiselina) i B = acetonitril (0.05 % mravlja kiselina); stopa protoka =1.0 mL/min; postupak (8 min): postupak linearnog gradijenta od 10 % B do 100 % B za 6.0 minuta i ostaje na 100 % B 1 minut.

Opšti postupci i primeri:

[0110]Jedinjenja prema pronalasku mogu na primer biti pripremljena prema sledećim neograničavajućim opštim postupcima i primerima:

Postupak a)

[0111]Mono ili dialkilacija jedinjenja sa formulom Ia u kojoj, Ri je kao što je ovde opisan, sa pogodnim alkil ili alkenil hloridima, bromidima, jodidima, mezilatima ili tozilatima pod baznim uslovima (Protective Groups in Organic Chemistrv, John Wiley & sons, Ed: T. Greene and P. G. Wuts, 3rd edition (1999), p 249-72), ili pomoću pogodnih alkohola, npr. alkil alkohola, primenom Mitsunobu uslova (videti Svnthesis (1981), 1; Tet. Lett. (1993), 34, 1639-42 i Eur. J. Org. Chem. (2004), 2763-72), u pogodnom rastvaraču kao što je THF, benzen ili DMF. Reakcija može biti ili u jednoj posudi ili u dva uzastopna koraka.

Postupak b)

[0112]Alkilacija jedinjenja sa formulom Ic, u kojoj, Ri i R3(R34-H) su kao što su ovde opisani, sa alkil, alkenil ili alkinil hloridima, bromidima, jodidima, mezilatima ili tozilatima pod baznim uslovima ili sa alkil alkoholima primenom Mitsunobu uslova u pogodnom rastvaraču kao što je THF, aceton, benzen, toluen ili DMF.

Postupak c)

[0113] Alkilacija jedinjenja sa formulom Id (I gde je R3= vodonik), u kojoj, Ri i R2(R2^H) su kao što su ovde deinisani, sa alkil, alkenil ili alkinil hloridima, bromidima, jodidima, mezilatima ili tozilatima pod baznim uslovima ili sa alkil alkoholima primenom Mitsunobu uslova u pogodnom rastvaraču kao što je THF, aceton, benzen, toluen ili DMF.

Postupak d)

[0114]Formiranje amida od jedinjenja sa formulom Ie,

u kojoj, Ri i R2su kao što su ovde opisani, sa primarnim ili sekundarnim aminima primenom na primer kuplujućeg reagensa kao što je HATU (Carpino, L. A. J. Am. Chem. Soc. (1993), 115, 4397), ili bilo kojih drugih standardnih peptidnih kuplujućih reagenasa (Larry Yet, Albanv Molecular Research, Technical Reports Vol 4, number 1, p 1-7).

[0115]Početni materijali formule Ia-Ie mogu biti pripremljeni prema standardnim postupcima dobro poznatim stručnjacima iz date oblasti tehnike. Npr. komercijalno dostupna 2,3,4-metoksi benzoeva kiselina (Aldrich) esterifikovana je sa Mel u prisustvu pogodne baze, kao što je K2CO3ili Et3N u pogodnom rastvaraču kao što je DMF, THF ili DCM na temperaturama od sobne temperature do 100°C. Dobijeni estar je zatim kondenzovan sa 3,5-dihloro-4-metilpiridinom (npr. pripremljen prema J. Org. Chem. (1961), 26, 789-92, Heterocvcles (2001), 55, 2075-84 ili PCT9414742) u prisustvu pogodne baze, kao stoje LDA ili LiHMDS, u pogodnom rastvaraču kao što je THF, na temperaturama od minus 78°C do sobne temperature. Izvršena je deprotekcija dobijenog ketona: A) ili u prisustvu pogodne kiseline, kao što je HI ili HBr, u pogodnom rastvaraču kao što je AcOH, na temperaturama od 50°C do 120°C, da bi se dobila jedinjenja formule Ia. B) ili u prisustvu pogodne Lewis-ove kiseline, kao što je BCI3, BBr3ili AICI3, u pogodnom rastvaraču, kao što je dihlorometan, na temperaturama od 0° do sobne temperature, da bi se dobila jedinjenja formule Id.

[0116]Dialkilacija jedinjenja sa formulom Ia sa alkenil hloridima, bromidima, jodidima, mezilatima ili tozilatima u prisustvu pogodne baze, kao što je K2CO3ili Et3N, u pogodnom rastvaraču kao što je DMF, NMP, THF ili DCM, na temperaturama od sobne temperature do 100°C daje jedinjenja formule lb. Kasnija deprotekcija jedinjenja sa formulom lb, u prisustvu pogodne Lewis-ove kiseline, kao što je BCI3, BBr3ili AICI3, u pogodnom rastvaraču, kao što je dihlorometan, na temperaturama od 0° do sobne temperature, nakon čega sledi realkilacija sa alkenil hloridima, bromidima, jodidima, mezilatima ili tozilatima u prisustvu pogodne baze, kao što je K2CO3ili Et/jN, u pogodnom rastvaraču kao što je DMF, NMP, THF ili DCM, na temperaturama od sobne temperature do 100°C, daje nesimetrična jedinjenja formule lb.

[0117]Selektivna monoalkilacija jedinjenja sa formulom Ia sa alkil, alkenil ili alkinil bromidima ili jodidima, u prisustvu pogodne baze, kao što je K2CO3, u pogodnom rastvaraču kao što je DMF ili NMP, na temperaturama od sobne temperature do 100°C daje jedinjenja formule Ic ili Id.

[0118]Alkilacija jedinjenja sa formulom Id sa alkil hloro ili bromoacetatom u prisustvu pogodne baze, kao što je K2CO3, u pogodnom rastvaraču kao što je DMF ili NMP, na temperaturama od sobne temperature do 100°C, nakon čega sledi hidroliza estra karbonske kiseline pod standardnim uslovima (Protective Groups in Organic Chemistrv, John Wiley & sons, Ed: T. Greene and P. G. Wuts, 3rd edition (1999), p 384-86) daje jedinjenja formule Ie.

Priprema 1 ( jedinjenje 501)

Metil 2,3,4-trimetoksibenzoat

[0119]

2,3,4-Trimetoksibenzoeva kiselina (Aldrich) (20 g, 94 mmol) rastvorena je u suvom DMF (250 mL). Dodati su K2CO3(13g, 94 mmol) i Mel (6.5 mL, 103.4 mmol) i reakciona smeša je zagrevana do 50°C u trajanju od 5 časova. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i dodata je voda (250 mL). Dodat je EtOAc (1L) i organska faza je isprana vodom (3x 500 mL) i konačno sa NaCl (zasićen). Organska faza je isprana, sušena preko MgS04, filtrirana i koncentrovanain vacuo.Ponovo je rastvorena u toluenu i isparavana. Dobijen je metil 2,3,4-trimetoksibenzoat kao neznatno žuto ulje.<*>H NMR (CDC13) 8 = 7.60 (IH, d), 6.70 (IH, d), 3.99 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.88 (3H, s). Prinos 21 g (99%).

Priprema 2 ( jedinjenje 502)

2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-(2,3,4-trimetoksi-fenil)-etanon

[0120]

[0121]Metil 2,3,4-trimetoksibenzoat iz pripreme 1 (2.7g, 10 mmol) i 3,5-dihloro-4-metilpiridin (pripremljen prema postupcima iz literature) rastvoreni su u THF (40 mL). Reakcija je hlađena na ledu i tretirana ukapavanjem (tokom 5 minuta) IM litijum bis(trimetilsilil)amida (12 mL, 12 mmol). Posle 1.5 čas na 0°C reakcija je ugašena sa NH4CI (zasićen, 100 mL). Organski proizvodi su ekstrahovani sa EtOAc (2x100 mL), i spojene organske faze su isprane sa NaCl (zasićen, 100 mL). Organska faza je sušena preko Na2S04, isparavanain vacuoi prečišćena „flash" hromatografijom primenom gradijenta od EtOAc u heptanu kao eluenta. 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-(2,3,4-trimetoksi-fenil)-etanon je dobijen kao bela čvrsta supstanca.<!>H NMR (CDC13) 8 = 8.43 (2H, s), 7.55 (IH, d), 6.69 (IH, d), 4.61 (2H, s), 4.02 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.84 (3H, s). Prinos 2.3g (65%).

Primer 1 ( jedinjenje 101)

2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-1 -(2-hidroksi-3,4-dimetoksi-fenil)-etanon

[0122]

[0123]2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-(2,3,4-trimetoksi-fenil)-etanon iz pripreme 2 (20 g, 56 mmol) rastvoren je u DCM (75 mL) pod argonom. BCI3(95 mL od IM rastvora u DCM) lagano je dodavan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Lagano je dodavana voda (50 mL), a zatim EtOH (200 mL). Beli talog je filtriran i rekristalizovan iz EtOH. 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-(2-hidroksi-3,4-dimetoksi-fenil)-etanon je dobijen kao bela čvrsta supstanca.

'H NMR (CDCI3) 8 = 11.92 (IH, s), 8.54 (2H, s), 7.68 (IH, d), 6.60 (IH, d), 4.67 (2H, s), 3.98 (3H, s), 3.90 (3H, s). Prinos 14.2 g (74%)

Priprema 3 ( jedinjenje 503)

2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-(2,3-dihidroksi-4-metoksi-fenil)-etanon

[0124]

[0125]2-(3,5-DiWoro-piridin-4-il)-l-(2,3,4-trimetoksi-fenil)-etanon iz pripreme 2 (1.25 g, 3.5 mmol) rastvoren je u AcOH (100%, 9.25 mL) pod argonom. Dodat je HI (55-58%, 4.55 mL) i reakciona smeša je zagrevana na 80°C u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i isparavanain vacuo.Lagano je dodavan NaHCCb(zasićen, 150 mL), a zatim NaCl (zasićen, 50 mL). Organski proizvodi su ekstrahovani sa EtOAc (4x100 mL). Spojene organske faze su isprane dva puta sa NaCl (zasićen, 100 mL), Na2S203(10%, 100 mL), sušene preko Na2S04i isparavanein vacuo.2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-(2,3-dihidroksi-4-metoksi-fenil)-etanon je dobijen kao braon čvrsta supstanca. }H NMR (CDCI3) 5 = 11.88 (IH, s), 8.54 (2H, s), 7.51 (IH, d), 6.60 (IH, d), 5.62 (IH, bs), 4.67 (2H, s), 4.00 (3H, s). Prinos 0.935 g (81%)

Opšti postupak za pripremu jedinjenja sa formulom If. u kojoj je R3 kao što ie ovde definisan

fR3±vodonik^ :

[0126]

[0127]2-(3,5-DiMoro-piridin-4-il)-l-(2,3-dihidroksi-4-m^ (0.1 mmol) iz pripreme 3 rastvoren je u suvom DMF (0.75 mL). Dodat je K2CO3(0.1 mmol), a zatim 0.1 mmol alkil bromida ili jodida. Reakciona smeša je zagrevana do 70°C u trajanju od 18 časova. Posle sušenja do sobne temperature, dodata je voda (1 mL) i organski proizvodi su ekstrahovani sa EtOAc (3x1 mL). Spojene organske faze su isprane sa NaCl (zasićen, 1 mL) i zatim sušene preko Na2S04. Cista jedinjenja su dobijena ponovnim rastvaranjem reakcione smeše u DMSO, nakon čega sledi prečišćavanje pomoću standardne preparativne HPLC.

[0128]Primenom ovog postupka dobijena su sledeća jedinjenja: Primer 2 ( jedinjenje 102)

2-(3,5-Dihloro-piirdin-4-il)-l-(3-hidroksi-2,4-dimetoksi-fenil)-etanon

[0129]LC/MS (POSTUPAK B): (m/z) 342.1 (MH+); RT = 3.34 min; čistoća (UV) = 100% Alkil halogenid: Metil jodid

Primer 3 ( jedinjenje 103)

[0130]1 -(2-Aliloksi-3-hidroksi-4-metoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon LC/MS (POSTUPAK B): (m/z) 368.2 (MH+); RT = 3.81 min ; čistoća (UV) = 100%

Alkil halogenid: Alil bromid

Opšti postupak za pripremu jedinjenja sa formulom Ig. u kojoj su R2 = R3 i kao što su ovde

definisani ( R3i -vodonik) :

[0131]

[0132]2-(3,5-Dihloro-piirdin-4-il)-l-(2,3-dihidroksi-4-metoksi-fenil)-etanon (0.1 mmol) iz pripreme 3 rastvoren je u suvom DMF (0.75 mL). Dodat je K2C03(0.2 mmol), a zatim 0.2 mmol alkil hlorida, bromida ili jodida. U slučaju alkil hlorida, dodato je još Kl (0.05 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 70°C u trajanju od 18 časova. Posle hlađenja do sobne temperature, dodata je voda (1 mL) i organski proizvodi su ekstrahovani sa EtOAc (3x1 mL). Spojene organske faze su isprane sa NaCl (zasićeni, 1 mL) i zatim sušene preko Na2S04. Čista jedinjenja su dobijena ponovnim rastvaranjem reakcione smeše u DMSO, nakon čega sledi prečišćavanje pomoću standardne preparativne HPLC.

[0133]Primenom ovog postupka dobijena su sledeća jedinjenja:

Primer 4 ( jedinjenje 104)

[0134]2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-(2,3-dietoksi-4-metoksi-fenil)-etanon LC/MS (POSTUPAK B): (m/z) 384.1 (MH+); RT = 4.69 min; čistoća (UV) = 100%

Alkil halogenid: Etil jodid

Primer 5 ( jedinjenje 105)

[0135]terc-butil estar {2-terc-butoksikarbonilmetoksi-6-[2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-acetil]-3-metoksi-fenoksi}-sirćetne kiseline

LC/MS (POSTUPAK B): (m/z) 554.3 (MH-); RT = 5.39 min; čistoća (UV) = 100%

Alkil halogenid: Terc-butil bromoacetat

Primer 6 ( jedinjenje 106)

[0136] -l-(2,3-Bis-aliloksi-4-metoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon LC/MS (POSTUPAK B): (m/z) 408.2 (MH+); RT = 4.94 min; čistoća (UV) = 100%

Alkil halogenid: Alil bromid

Primer 107 ( jedinjenje 107)

[0137]l-(2,3-Bis-difluorometoksi-4-mctoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon LC/MS (POSTUPAK B): (m/z) 428.1 (MH+); RT = 4.23 min; čistoća (UV) = 100%

Alkil halogenid: natrijum hlorodifluoroacetat. Zagrevan do 100°C u trajanju od 30 minuta.

Opšti postupak za pripremu jedinjenja sa formulom Ih. u kojoj je R3 ( R3^vodonik) kao što

je definisan u prethodnom tekstu:

[0138]

[0139]2-(3,5-Dihloro-piirdin-4-il)-l-(2-hidroksi-3,4-metoksi-fenil)-etanon (0.035 mmol) iz Primera 1 rastvoren je u suvom DMSO (0.25 mL). Dodat je vodeni rastvor K2CO3(0.025 mL od 2M), a zatim 0.053 mmol alkil hlorida, bromida ili jodida rastvorenog u 0.025 mL DMSO. Reakciona smeša je ostavljena na sobnoj temperaturi u trajanju od 48 časova. Cista jedinjenja su dobijena prečišćavanjem pomoću standardne preparativne HPLC.

[0140]Primenom ovog postupka dobijena su sledeća jedinjenja:

Primer 108 ( iedinienie 108)

[0141]2-(3,5-DiMoro-piridin-4-il)-l-[3,4-dimetoksi-2-(5-metil-izoksazol-3-ilmetoksi)-feml]-etanon

LC/MS (POSTUPAK B): (m/z) 437.1 (MH+); RT = 4.01 min; čistoća (UV) = 100%

Alkil halogenid: 3-hlorometil-5-metilizoksazol

Primer 109 ( jedinjenje 109)

[0142]2-(3,5-DiWoro-piridin-4-il)-l-[3,4-dimetoksi-2-(2-metoksi-etoksi)-fenil]-etanon LC/MS (POSTUPAK B): (m/z) 400.1 (MH+); RT = 3.90 min; čistoća (UV) = 100%

Alkil halogenid: l-Bromo-2-metoksi-etan

Primer 110 ( jedinjenje 110)

[0143]l-(2-But-2-iniloksi-3,4-dimetoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon LC/MS (POSTUPAK B): (m/z) 394.1 (MH+); RT = 4.30 min; čistoća (UV) = 100%

Alkil halogenid: l-Bromo-2-butin

Primer 111 ( jedinjenje 111)

[0144] 2-(3,5-DMoro-piridin-4-il)-l-[3,4-dimetoksi-2-(3-metil-but-2-eniloksi)-fenil]-etanon

LC/MS (POSTUPAK B): (m/z) 410.1 (MH+); RT = 4.83 min; čistoća (UV) = 100%

Alkil halogenid: l-Bromo-2-metil-2-buten

Primer 112 ( jedinjenje 112)

[0145] 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-(3,4-dimetoksi-2-fenetiloksi-fenil)-etanon

<!>H NMR (CDC13) 8 = 8.48 (2H, s), 7.61 (IH, d), 7.31-7.08 (5H, m), 6.75 (IH, d), 4.50-4.46 (4H, m), 3.92 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.18 (2H, t).

Alkil halogenid: l-Bromo-2-fenil-etan

Primer 113 ( j edinj enje 113)

[0146]l-(2-Benziloksi-3,4-dimetoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-piirdin-4-il)-etanon LC/MS (POSTUPAK B): (m/z) 432.1 (MH+); RT = 4.70 min; čistoća (UV) = 100%

Alkil halogenid: Benzil bromid

Primer 114 ( jedinjenje 114)

[0147]l-(2-Aliloksi-3,4-dimetoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-piirdin-4-il)-etanon LC/MS (POSTUPAK B): (m/z) 382 (MH+); RT = 4.34 min; čistoća (UV) = 100%

Alkil halogenid: Alil bromid

Primer 115 ( jedinjenje 115)

[0148]l-[2-(Benzooksazol-2-ilmetoksi)-3,4-dimetoksi-fenil]-2-(3,5-dihloro-piirdin-4-il)-etanon

LC/MS (POSTUPAK B): (m/z) 473 (MH+); RT = 4.36 min; čistoća (UV) = 100%

Alkil halogenid: 2-(hlorometil)-l,3-benzoksazol

Primer 116 ( jedinjenje 116)

[0149]2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-[3,4-dimetoksi-2-(2-metil-tiazol-4-ilmetoksi)-fenil]-etanon

LC/MS (POSTUPAK B): (m/z) 453 (MH+); RT = 4.02 min; čistoća (UV) = 100%

Alkil halogenid: 4-(hlorometil)-2-metiltiazol

Primer 117 ( jedinjenje 117)

[0150]l-[2-(5- Ciklopropil-[l,3,4] tiadiazol-2-ilmetoksi)-3,4-dimetoksi-fenil]-2-(3,5- dihloro-piridin-4-il)-etanon

LC/MS (POSTUPAK B): (m/z) 480.1 (MH+); RT = 3.86 min; čistoća (UV) = 100%

Alkil halogenid: 2-(hlorometil)-5-ciklopropil-[l,3,4]tiadiazol

Primer 118 ( jedinjenje 118)

[0151]2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-[3,4-dimetoksi-2-[l,2,4](oksadiazol-3-ilmetoksi)-fenil]-etanon

LC/MS (POSTUPAK B): (m/z) 424 (MH+); RT = 3.65 min; čistoća (UV) = 100%

Alkil halogenid: 3-(Hlorometil)-[l,2,4]oksadiazol

Primer 119 ( jedinjenje 119)

[0152]Etil estar {6-[2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-sirćetne kiseline

'H NMR (CDC13) 8 = 8.48 (2H, s), 7.61 (IH, d), 6.76 (IH, d), 4.92 (IH, s), 4.79 (2H, s), 4.25 (2H, q), 3.93 (3H, s), 3.88 (3H, s), 1.27 (3H, t).

Alkil halogenid: Etil bromoacetat

Primer 120 ( jedinjenje 120)

[0153]l-{2-[2-(4-Moro-fenil)-etoksi]-3,4-dimetoksi-fenil}-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon

'H NMR (CDCI3) 8 = 8.49 (2H, s), 7.61 (IH, d), 7.23-7.18 (4H, m), 6.75 (IH, d), 4.45 (2H, t), 4.37 (2H, s), 3.93 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.14 (2H, t).

Alkil halogenid: 4-hlorobenzil hlorid

Primer 121 ( jedinjenje 121)

[0154]l-[2-(5-hloro-tiofen-2-ilmetoksi)-3,4-dimetoksi-fenil]-2-(3,5-dihloro-piirdin-4-il)-etanon

LC/MS (POSTUPAK B): (m/z) 474 (MH+); RT = 5.01 min; čistoća (UV) = 100%

Alkil halogenid: 5-hloro-2-(hlorometil)-tiofen

Primer 122 ( jedinjenja 122)

[0155]2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-[3,4-dimetoksi-2-(2-fenoksi-etoksi)-fenil]-etanon

<*>H NMR (CDCI3) 8 = 8.48 (2H, s), 7.65 (IH, d), 7.23 (2H, t), 6.92 (IH, t), 6.85 (2H, d), 6.76 (IH, d), 4.78 (2H, s), 4.69-4.63 (2H, m), 4.39-4.33 (2H, m), 3.94 (3H, s), 3.92 (3H, s).

Alkil halogenid: l-Bromo-2-fenoksi-etan

Primer 123 ( jedinjenje 123)

[0156]2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-[3,4-dimetoksi-2-(2-p-tolil-etoksi)-fenilJ-etanon LC/MS (POSTUPAK B): (m/z) 460 (MH+); RT = 5.29 min; čistoća (UV) = 100%

Alkil halogenid: l-Bromo-2-(4-metilfenil)-etan

Primer 124 ( jedinjenje 124)

[0157]2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-1 - [3,4-dimetoksi-2-(3-fenil-propoksi)-fenil] -etanon

<!>H NMR (CDC13) 5 = 8.49 (2H, s), 7.59 (IH, d), 7.22 (5H, m), 6.75 (IH, d), 4.69 (2H, s), 4.28 (2H, t), 3.93 (3H, s), 3.88 (3H, s), 2.85 (2H, t), 2.21 (2H, m).

Alkil halogenid: l-Bromo-3-fenil-propan

Primer 125 ( jedinjenje 125)

[0158]2-(3,5-DMoro-piridin-4-il)-l-{3,4-dimetoksi-2-[2-(3-metoksi-fenil)-etoksi]-fenil}-etanon

LC/MS (POSTUPAK B): (m/z) 476.2 (MH+); RT = 4.86 min; čistoća (UV) = 100%

Alkil halogenid: l-Bromo-2-(3-metoksifenil)-etan

Primer 126 ( jedinjenje 126)

[0159]2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-{3,4-dimetoksi-2-[2-(4-metoksi-fenil)-etoksi]-fenil}-etanon

LC/MS (POSTUPAK B): (m/z) 476.2 (MH+); RT = 4.84 min; čistoća (UV) = 100%

Alkil halogenid: l-Bromo-2-(4-metoksifenil)-etan

Primer 127 ( jedinjenje 127)

[0160]1 - {2- [2-(3-Bromo-fenil)-etoksi] -3,4-dimetoksi-fenil} -2-(3,5 -dihloro-piridin-4-il)-etanon "H NMR (DMSO-de) 5 = 8.62 (2H, s), 7.54 (2H, m), 7.26 (3H, m), 6.97 (IH, d), 4.43 (2H, t), 4.36 (2H, s), 3.88 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.14 (2H, t).

Alkil halogenid: l-Bromo-2-(3-bromofenil)-etan

Primer 128 ( jedinjenje 128)

[0161]2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-{3,4-dimetoksi-2-[2-(2-metoksi-fenil)-etoksi]-fenil}-etanon

LC/MS (POSTUPAK B): (m/z) 476.2 (MH+); RT = 5.08 min; čistoća (UV) = 100%

Alkil halogenid: l-Bromo-2-(2-metoksifenil)-etan

Primer 129 ( jedinjenje 129)

[0162]2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-{242-(4-fluoro-fenil)-etoksi]-3,4-dimetoksi-fenil}-etanon

LC/MS (POSTUPAK B): (m/z) 464.3 (MH+); RT = 4.83 min; čistoća (UV) = 100%

Alkil halogenid: l-Bromo-2-(4-fluorofenil)-etan

Primer 130 ( jedinjenje 130)

[0163]2-(3,5-DiWoro-piridin-4-il)-l-{2-[2-(2-fluoro-fenil)-etoksi]-3,4-dimetoksi-fenil}-etanon

LC/MS (POSTUPAK B): (m/z) 464.2 (MH+); RT = 4.99 min; čistoća (UV) = 100%

Alkil halogenid: l-Bromo-2-(2-fluorofenil)-etan

Primer 131 ( jedinjenje 131)

[0164]2-(3,5-DiWoro-piridin-4-il)-l-{242-(3,4-dimetoksi-fenil)-etoksi]-3,4-dimetoksi-fenil}-etanon

<!>H NMR (DMSO-de) 8 = 8.60 (2H, s), 7.52 (IH, d), 6.95 (IH, d), 6.89 (IH, d), 6.81 (IH, d), 6.73 (IH, d), 4.43 (2H, t), 4.26 (2H, s), 3.88 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.68 (3H, s), 3.55 (3H, s), 3.06 (2H, t).

Alkil halogenid: l-Bromo-2-(3,4-dimetoksifenil)-etan

Primer 132 ( jedinjenje 132)

[0165]Benzil estar {6-[2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-sirćetne kiseline

LC/MS (POSTUPAK B): (m/z) 490.2 (MH+); RT = 4.66 min; čistoća (UV) = 100%

Alkil halogenid: Benzil bromoacetat

Primer 133 ( jedinjenje 133)

[0166]Izopropil estar {6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-sirćetne kiseline

LC/MS (POSTUPAK B): (m/z) 442.2 (MH+); RT = 4.44 min; čistoća (UV) = 100%

Alkil halogenid: Izopropil bromoacetat

Primer 134 ( jedinjenje 134)

[0167]Metil estar 3-{6-[2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksimetil}-benzoeve kiseline

LC/MS (POSTUPAKA): (m/z) 489.9 (MH+); RT = 8.14 min; čistoća (UV) - 100%

Alkil halogenid: metil estar 3-hlorometil benzoeve kiseline

Primer 135 ( jedinjenje 135)

[0168]2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-1 -[3,4-dimetoksi-2-(3-metil-butoksi)-fenil]-etanon LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 412 (MH+); RT = 8.99 min; čistoća (UV) = 100%

Alkil halogenid: l-Bromo-3-metil-butan

Primer 136 ( jedinjenje 136)

[0169]2-(3,5-Dihloro-piirdin-4-il)-1 -(2-heksiloksi-3,4-dimetoksi-fenil)-etanon LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 395.9 (MH+); RT = 9.42 min; čistoća (UV) = 100% Alkil halogenid: 1 -Bromo-heksan

Primer 137 ( jedinjenje 137)

[0170]l-(2-But-3-eniloksi-3,4-dimetoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 395.9 (MH+); RT = 8.27 min; čistoća (UV) = 100%

Alkil halogenid: 4-Bromo-but-l-en

Primer 138 ( jedinjenje 138)

[0171]2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-(3,4-dimetoksi-2-pent-4-eniloksi-fenil)-etanon LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 410 (MH+); RT = 8.62 min; čistoća (UV) = 100%

Alkil halogenid: 5-Bromo-pent-l-en

Primer 139 ( jedinjenje 139)

[0172]2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-(3,4-dimetoksi-2-propoksi-fenil)-etanon LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 383.9 (MH+); RT = 8.34 min; čistoća (UV) = 100% Alkil halogenid: 1-jodo-propan

Primer 140 ( jedinjenje 140)

[0173]l-(2-Butoksi-3,4-dimetoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-piirdin-4-il)-etanon LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 397.9 (MH+); RT = 8.72 min; čistoća (UV) = 100% Alkil halogenid: 1-jodo-butan

Primer 141 ( jedinjenje 141)

[0174]2-(3,5 -Dihloro-piridin-4-il)-1 -(2-izobutoksi-3,4-dimetoksi-fenil)-etanon LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 397.9 (MH+); RT = 8.72 min; čistoća (UV) = 100%

Alkil halogenid: l-jodo-2-metil-propan

Primer 142 ( jedinjenje 142)

[0175]Etil estar 4-{6-[2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-buterne kiseline

LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 456 (MH+); RT = 7.89 min; čistoća (UV) = 100%

Alkil halogenid: etil estar 4-bromo-buterne kiseline

Primer 143 ( jedinjenje 143)

[0176]2-(3,5-DMoro-piridin-4-il)-l-[3,4-dimetoksi-2-(4-metil-benziloksi)-fenil]-etanon LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 445.9 (MH+); RT = 8.69 min; čistoća (UV) = 97.1%

Alkil halogenid: 4-Metil-benzilhlorid

Primer 144 ( jedinjenje 144)

[0177]l-[2-(3-hloro-benziloksi)-3,4-dimetoksi-fenil]-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon LC/MS (POSTUPAKA): (m/z) 465.9 (MH+); RT = 8.69 min; čistoća (UV) = 100%

Alkil halogenid: 3-hloro-benzilhlorid

Primer 145 ( jedinjenje 145)

[0178]2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-[3,4-dimetoksi-2-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-etanon LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 476 (MH+); RT = 8.59 min; čistoća (UV) = 98.2%

Alkil halogenid: (3-Bromo-propoksi)-benzen

Primer 146 ( jedinjenje 146)

[0179]2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-1 - { 3,4-dimetoksi-2- [2-(4-metoksi-fenil)-2-okso-etoksi] - fenil}-etanon

LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 490 (MH+); RT = 7.74 min; čistoća (UV) = 97.1% Alkil halogenid: 2-Bromo-1 -(4-metoksi-fenil)-etanon

Primer 147 ( jedinjenje 147)

[0180]2- {6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil] -2,3 -dimetoksi-fenoksimetil} -benzonitril LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 456.9 (MH+); RT = 7.81 min; čistoća (UV) = 97.1%. 'H NMR (DMSO-d6) 5 = 8.60 (2H, s), 7.91 (IH, d), 7.81 (IH, d), 7.78 (IH, t), 7.59 (IH, t), 7.55 (IH, d), 7.02 (IH, d), 5.43 (2H, s), 4.50 (2H, s), 3.92 (3H, s), 3.81 (3H, s).

Alkil halogenid: 2-Hlorometil-benzonitril

Primer 148 ( jedinjenje 148)

[0181]4-{6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksimetil}-benzonitril LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 456.9 (MH+); RT = 7.82 min; čistoća (UV) = 98.5%

Alkil halogenid: 4-Hlorometil-benzonitril

Primer 149 ( jedinjenje 149)

[0182]2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-[3,4-dimetoksi-2-(naftalen-2-ilmetoksi)-fenil]-etanon LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 481.9 (MH+); RT = 8.86 min; čistoća (UV) = 77.3%

Alkil halogenid: 2-Bromometil-naftalen

Primer 150 ( jedinjenje 150)

[0183] 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-(3,4-dimetoksi-2-pentiloksi-fenil)-etanon

LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 411.9 (MH+); RT = 9.06 min; čistoća (UV) = 100%

Alkil halogenid: 1-Jodo-pentan

Primer 151 ( jedinjenje 151)

[0184]l-(2-Cikloheksilmetoksi-3,4-dimetoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 438 (MH+); RT = 9.59 min ; čistoća (UV) = 100%

Alkil halogenid: Bromometil-cikloheksan

Primer 152 ( jedinjenje 152)

[0185]3-{6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksimetil}-benzonitril LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 456.9 (MH+); RT = 7.81 min; čistoća (UV) = 96.5%

Alkil halogenid: 3-Hlorometil-benzonitril

Primer 153 ( jedinjenje 153)

[0186]l-{2-[2-(4-hloro-fenoksi)-etoksi]-3,4-dimetoksi-feml}-2-(3,5-dmloro-piirdin-4-il)-etanon

LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 495.9 (MH+); RT = 8.56 min; čistoća (UV) = 100%

Alkil halogenid: l-(2-Bromo-etoksi)-4-hloro-benzen

Primer 154 ( jedinjenje 154)

[0187]2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-[2-(2-etil-butoksi)-3,4-dimetoksi-fenil]-etanon LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 426 (MH+); RT = 9.39 min; čistoća (UV) = 92.5%

Alkil halogenid: l-Jodo-2-etil-butan

Primer 155 ( jedinjenje 155)

[0188]2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-[2-(2-hidroksi-etoksi)-3,4-dimetoksi-fenil]-etanon LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 385.9 (MH+); RT = 6.22 min; čistoća (UV) = 88.0%

Alkil halogenid: l-jodo-2-hidroksi-etan

Primer 156 ( jedinjenje 156)

[0189]Metil estar 4-{6-[2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksimetil}-benzoeve kiseline

LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 489.9 (MH+); RT = 8.17 min; čistoća (UV) = 89.6%

Alkil halogenid: metil estar 4-hlorometil benzoeve kiseline

Primer 157 ( jedinjenje 157)

[0190]2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-1 -[3,4-dimetoksi-2-(2-natfalen-2-il-2-okso-etoksi)-fenil]-etanon

LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 509.9 (MH+); RT = 8.41 min; čistoća (UV) = 89.9%

Alkil halogenid: 2-Bromo-l-naftalen-2-il-etanon

Primer 158 ( jedinjenje 158)

[0191]2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-{2-[2-(2,5-dimetoksi-fenil)-2-okso-etoksi]-3,4-dimetoksi-fenil} -etanon

LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 519.9 (MH+); RT = 7.99 min; čistoća (UV) = 95.7%

Alkil halogenid: 2-Bromo-2,5-dimetoksi-fenil-etanon

Primer 159 ( jedinjenje 159)

[0192] 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-[3,4-dimetoksi-2-(2-okso-2-p-tolil-etoksi)-fenil]-etanon

LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 473.9 (MH+); RT = 8.11 min; čistoća (UV) = 88.1%

Alkil halogenid: 2-Bromo-l-p-tolil-etanon

Primer 160 ( jedinjenje 160)

[0193]2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-[2-(4-fluoro-benziloksi)-3,4-dimetoksi-fenil]-etanon LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 449.9 (MH+); RT = 8.32 min; čistoća (UV) = 100%

Alkil halogenid: 4-Fluoro-benzilhlorid

Primer 161 ( jedinjenje 161)

[0194] 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-[2-(2-fluoro-benziloksi)-3,4-dimetoksi-fenil]-etanon

LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 449.9 (MH+); RT = 8.34 min; čistoća (UV) = 95.7%

Alkil halogenid: 2-Fluoro-benzilhlorid

Primer 162 ( jedinjenje 162)

[0195]2-(3,5-Dihloro-piridin-4-i^ etanon

LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 499.9 (MH+); RT = 8.61 min; čistoća (UV) = 98.9%

Alkil halogenid: 5-Trifluorometil-benzilhlorid

Primer 163 ( jedinjenje 163)

[0196]2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-[3,4-dimetoksi-2-(3-trifluorometoksi-benziloksi)-fenil]-etanon

LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 515.9 (MH+); RT = 8.72 min; čistoća (UV) = 98.9%

Alkil halogenid: 5-Trifluorometoksi-benzilhlorida

Primer 164 ( jedinjenje 164)

[0197]2-(3,5-DiUoro-piridin-4-il)-l-^ fenil]-etanon

LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 558.9 (MH+); RT = 8.71 min; čistoća (UV) = 98.9%

Alkil halogenid: 3-Fluoro-5-trifluorometil-benzilhlorid

Primer 165 ( jedinjenje 165)

[0198]2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-{3,4-dimetoksi-2-[2-(2-metoksi-fenil)-2-okso-etoksi]-fenil}-etanon

LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 490 (MH+); RT = 7.96 min; čistoća (UV) = 95.8%

Alkil halogenid: 2-Bromo-l-(2-metoksi-fenil)-etanon

Primer 166 ( jedinjenje 166)

[0199]2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-{2-[2-(2,4-dimetil-fenil)-2-okso-etoksi]-3,4-dimetoksi-fenil}-etanon

LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 487.9 (MH+); RT = 8.49 min; čistoća (UV) = 99.1%

Alkil halogenid: 2-Bromo-l-(2,4-dimetil-fenil)-etanon

Primer 167 ( jedinjenje 167)

[0200]l-[2-(4-hloro-benziloksi)-3,4-dimetoksi-fenil]-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 465.9 (MH+); RT = 8.72 min; čistoća (UV) = 98.5%

Alkil halogenid: 4-hloro-benzilhlorid

Primer 168 ( jedinjenje 168)

[0201 ]2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l -[2-(2-difluorometoksi-benziloksi)-3,4-dimetoksi-fenil]-etanon

LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 497.8 (MH+); RT = 8.19 min; čistoća (UV) = 98.5%

Alkil halogenid: 2-Difluorometoksi-benzilhlorid

Primer 169 ( jedinjenje 169)

[0202]2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-[2-(4-izopropil-benziloksi)-3,4-dimetoksi-fenil]-etanon LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 474 (MH+); RT = 9.21 min; čistoća (UV) = 100%

Alkil halogenid: 4-Izopropil-benzilhlorid

Primer 170 ( jedinjenje 170)

[0203]2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-[2-(2-fluoro-6-trifluorometil-benziloksi)-3,4-dimetoksi-fenil]-etanon

LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 517.9 (MH+); RT = 8.52 min; čistoća (UV) = 98.9%

Alkil halogenid: 2-Fluoro-6-trifluorometil-benzilhlorid

Primer 171 ( jedinjenje 171)

[0204]2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-[2-(2,3-dilfuoro-4-metil-benziloksi)-3,4-dimetoksi-fenil]-etanon

LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 481.9 (MH+); RT = 8.71 min; čistoća (UV) = 98.6%

Alkil halogenid: 2,3-Difluoro-4-metil-benzilhlorid

Primer 172 ( jedinjenje 172)

[0205] 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-[3,4-dimetoksi-2-(2-metil-benziloksi)-fenil]-etanon

LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 445.9 (MH+); RT = 8.67 min; čistoća (UV) = 98.5%

Alkil halogenid: 2-Metil-benzilhlorid

Primer 173 ( jedinjenje 173)

[0206]2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-[3,4-dimetoksi-2-(3-metil-benziloksi)-fenil]-etanon LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 446 (MH+); RT = 8.69 min; čistoća (UV) = 98.4%

Alkil halogenid: 3-Metil-benzilhlorid

Primer 174 ( jedinjenje 174)

[0207] 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-(3,4-dimetoksi-2-pent-2-eniloksi-fenil)-etanon

LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 409.9 (MH+); RT = 8.67 min; čistoća (UV) = 98.3% Alkil halogenid: l-Bromo-pent-2-en

Primer 175 ( jedinjenje 175)

[0208]2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-1 -[3,4-dimetoksi-2-(2-metil-hinolin-6-ilmetoksi)-fenil] - etanon

LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 497 (MH+); RT = 5.27 min; čistoća (UV) = 98.1%

Alkil halogenid: 6-Bromometil-2-metil-hinolin

Primer 176 ( jedinjenje 176)

[0209]l-[2-(2-hloro-benziloksi)-3,4-dimetoksi-fenil]-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 465.9 (MH+); RT = 8.71 min; čistoća (UV) = 96.3%

Alkil halogenid: 2-hloro-benzilhlorid

Primer 177 ( jedinjenje 177)

[0210] 2-(3,5-DiMoro-piridin-441)-l-[3,4-dimetoksi-2-(3-metoksi-benziloksi)-fenil]-etanon

LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 461.9 (MH+); RT = 8.26 min; čistoća (UV) = 96.3%

Alkil halogenid: 3-Metoksi-benzilhlorid

Primer 178 ( jedinjenje 178)

[0211]2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-[3,4-dimetoksi-2-(4-metoksi-benziloksi)-fenil]-etanon LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 461.9 (MH+); RT = 8.22 min; čistoća (UV) = 77.9%

Alkil halogenid: 4-Metoksi-benzilhlorid

Primer 179 ( jedinjenje 179)

[0212]l-{242-(3-moro-fenil)-etoksi]-3,4-dimetoksi-fenil}-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 479.9 (MH+); RT = 8.81 min; čistoća (UV) = 98.6%

Alkil halogenid: l-Bromo-2-(3-hloro-fenil)-etan

Primer 180 ( iedinienie 180)

[0213] 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-[3,4-dimetoksi-2-(5-metil-heksiloksi)-fenil]-etanon

LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 440 (MH+); RT = 9.69 min; čistoća (UV) = 100%

Alkil halogenid: l-Bromo-5-metil-heksan

Primer 181 ( j edinj enj e 181)

[0214]-1 -[2-(2-Cikloheksil-etoksi)-3,4-dimetoksi-fenil]-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 452 (MH+); RT = 9.92 min; čistoća (UV) = 97.7%

Alkil halogenid: (2-Bromo-etil)-cikloheksan

Primer 182 ( jedinjenje 182)

[0215]Etil estar 5-{6-[2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-valerijanske kiseline

LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 470 (MH+); RT = 8.11 min; čistoća (UV) = 100%

Alkil halogenid: etil estar 4-bromo-valerijanske kiseline

Primer 183 ( jedinjenje 183)

[0216]l-[2-(3-Benziloksi-propoksi)-3,4-dimetoksi-fenil]-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 490 (MH+); RT = 8.64 min; čistoća (UV) = 97.5%

Alkil halogenid: (3-Bromo-propoksimetil)-benzen

Primer 184 ( jedinjenje 184)

[0217] 2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piirdin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-acetamid

'H NMR (DMSO-d6) 5 = 8.64 (2H, s), 7.67-7.58 (2H, m), 7.37 (IH, bs), 6.98 (IH, d), 4.79 (2H, s), 4.62 (2H, s), 3.90 (3H, s), 3.80 (3H, s).

Alkil halogenid: 2-hloro-acetamid

Primer 185 ( jedinjenje 185)

[0218]2-(2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-etil)-izoindol-l,3-dion

<:>H NMR (CDC13) 5 = 8.36 (2H, s), 7.74 (2H, m), 7.60 (3H, m), 6.75 (IH, d), 4.52 (2H, t), 4.48 (2H, s), 4.21 (2H, t), 3.91 (3H, s), 3.83 (3H, s).

Alkil halogenid: 2-(2-Bromo-etil)-izoindol-l,3-dion

Primer 186 ( jedinjenje 186)

[0219]2-(3-{6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-propil)-izoindol-1,3-dion

'H NMR (CDCI3) 5 = 8.48 (2H, s), 7.81 (2H, m), 7.70 (2H, m), 7.59 (IH, d), 6.75 (IH, d), 4.67 (2H, s), 4.31 (2H, t), 3.96 (2H, t), 3.93 (3H, s), 3.89 (3H, s), 2.30 (2H, m).

Alkil halogenid: 2-(3-Bromo-propil)-izoindol-l,3-dion

Primer 187 ( jedinjenje 187)

[0220] 2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-metil-acetamid

lU NMR (CDCI3) 8 = 8.52 (2H, s), 7.75-7.64 (2H, m), 6.79 (IH, d), 4.67 (2H, s), 4.60 (2H, s), 3.96 (3H, s), 3.87 (3H, s), 2.86 (3H, d).

Alkil halogenid: 2-hloro-N-metil-acetamid

Primer 305 ( jedinjenje 305)

[0221]2- { 6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil] -2,3 -dimetoksi-fenoksi} -N-etil-acetamid

<!>H NMR (DMSO-d6) 8 = 8.64 (2H, s), 8.18 (IH, bs), 7.61 (IH, d), 6.99 (IH, d), 4.77 (2H, s), 4.62 (2H, s), 3.91 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.15 (2H, m), 1.01 (3H, t).

Alkil halogenid: 2-hloro-N-etil-acetamid

Opšti postupak za pripremu jedinjenja sa formulom li ili Ij, u kojima je R2 kao što je

definisan u prethodnom tekstu:

[0222]

[0223]2-(3,5-Dihloro-piridin-4-iO^ (0.035 mmol) iz Primera 2 (li) ili l-(2-aliloksi-3-hidroksi-4-metoksi-ferul)-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon (0.035 mmol) iz Primera 3 (Ij) rastvoren je u suvom 3-pentanonu (0.4 mL). Dodat je čvrsti K2CO3(0.052 mmol), a zatim 0.052 mmol alkil bromida ili jodida rastvornog u 3-pentanonu (0.1 mL). U slučaju alkil bromida, dodaje se još Kl (0.5 ekv.). Reakciona smeša je zagrevana do 70°C u trajanju od 18 časova. Uzorci su filtrirani i rastvarač je uklonjenin vacuo.Cista jedinjenja su dobijena ponovnim rastvaranjem reakcione smeše u DMSO, nakon čega sledi prečišćavanje pomoću standardne preparativne HPLC.

[0224]Primenom ovog postupka dobijena su sledeća jedinjenja:

Primer 188 ( jedinjenje 188)

[0225]2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-1 -(3-etoksi-2,4-dimetoksi-fenil)-etanon LC/MS (POSTUPAK B): (m/z) 370 (MH+); RT = 4.45 min; čistoća (UV) = 100%

Alkil halogenid: Jodoetan

Primer 189( iedinienie 189)

[0226]1 -(3 -Ciklopropilmetoksi-2,4-dimetoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon LC/MS (POSTUPAK B): (m/z) 396.1 (MH+); RT = 4.78 min; čistoća (UV) = 100%

Alkil halogenid: Bromometil-ciklopropan

Primer 190 ( jedinjenje 190)

[0227]1 -(2-Aliloksi-3-but-3-eniloksi-4-metoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon LC/MS (METHOD B: (m/z) 422.1 (MH+); RT = 5.27 min; čistoća (UV) = 100%

Alkil halogenid: 4-Bromo-but-l-en

Primer 191 ( jedinjenje 191)

[0228]1 -(3-But-3-eniloksi-2,4-dimetoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 396.3 (MH+); RT = 8.39 min; čistoća (UV) = 94.0%

Alkil halogenid: 4-Bromo-but-l-en

Primer 192 ( jedinjenje 192)

[0229]2-(3,5-Dihloro-piirdin-4-il)-1 -(2,4-dimetoksi-3-propoksi-fenil)-etanon LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 384.3 (MH+); RT = 8.42 min; čistoća (UV) = 100% Alkil halogenid: 1-Jodoetan

Primer 193 ( jedinjenje 193)

[0230]l-(3-Aliloksi-2,4-dimetoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-piirdin-4-il)-etanon LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 382.3 (MH+); RT = 8.01 min; čistoća (UV) = 100%

Alkil halogenid: Alil bromid

Primer 194 ( jedinjenje 194)

[0231] 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-1 - [2,4-dimetoksi-3-(4-metil-pent-3 -eniloksi)-fenil] -etanon

LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 424.3 (MH+); RT = 8.99 min; čistoća (UV) = 100%

Alkil halogenid: 5-Bromo-2-metil-pent-2-en

Primer 195 ( jedinjenje 195)

[0232]2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-1 -[3-(2-hidroksi-etoksi)-2,4-dimetoksi-fenil]-etanon LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 386.3 (MH+); RT = 6.21 min; čistoća (UV) = 70.5%

Alkil halogenid: 2-jodo-etanol

Primer 196 ( jedinjenje 196)

[0233]2-(3,5-Dihloro-piirdin-4-il)-l-(2,4-dimetoksi-3-fenetiloksi-fenil)-etanon LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 446.2 (MH+); RT = 8.71 min ; čistoća (UV) =82.0%

Alkil halogenid: 2-Fenil-l-bromo-etan

Primer 197 ( jedinjenje 197)

[0234]l-(3-Benziloksi-2,4-dimetoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 432.2 (MH+); RT = 8.49 min; čistoća (UV) = 96.3%

Alkil halogenid: Benzil bromid

Primer 198 ( jedinjenje 198)

[0235]2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-(2,4-dimetoksi-3-pent-2-eniloksi-fenil)-etanon LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 410.3 (MH+); RT = 8.67 min ; čistoća (UV) = 91.9%

Alkil halogenid: l-Bromo-pent-2-en

Primer 199 ( jedinjenje 199)

[0236]2-(3,5-DiUoro-piridin-4-il)-l-[2,4-dimetoksi-3-(2-metoksi-etoksi)-fenil]-etanon LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 400.3 (MH+); RT = 7.34 min; čistoća (UV) = 91.6%

Alkil halogenid: l-Bromo-2-metoksi-etan

Primer 200 ( jedinjenje 200)

[0237]l-(3-But-2-iniloksi-2,4-dimetoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 394.3 (MH+); RT = 7.81 min; čistoća (UV) = 100%

Alkil halogenid: l-Bromo-but-2-in

Primer 201 ( jedinjenje 201)

[0238]2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-(2,4-dimetoksi-3-prop-2-iniloksi-fenil)-etanon LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 380.2 (MH+); RT = 7.44 min; čistoća (UV) = 100%

Alkil halogenid: 3-Bromo-propin

Priprema 4 / Primer 273 ( jedinjenje 504)

{6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-sirćetna kiselina

[0239]

[0240]2-(3,5-DiMoro-piridin-4-^ g, 4.1 mmol) iz Primera 1 rastvoren je u suvom NMP (50 mL). Dodat je etil bromoacetat (660 mL, 6.1 mmol), a zatim K2CO3(830 mg, 6.1 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dodata je voda (500 mL) i proizvod je ekstrahovan sa EtOAc (2x250 mL). Spojene organske faze su isprane vodom (250 mL), fiziološkim rastvorom (250 mL) i sušene preko MgS04. Rastvarač je uklonjenin vacuoi čist proizvod je dobijen pomoću standardne hromatografije na silika gelu da bi se dobio etil estar {6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-sirćetne kiseline kao bela čvrsta supstanca. Prinos 990 mg (78%). Jedinjenje je zagrevanjem ponovo rastvoreno u MeOH-vodi (1:1, 200 mL). Dodat je LiOH (490 mg, 12 mmol, 5 ekv.) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je zakišeljena do pH =1 dodavanjem IN HC1 (15 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2x250 mL). Spojene organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (250 mL) i sušene preko MgS04. Rastvarač je uklonjenin vacuoda bi se dobila {6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-sirćetna kiselina kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (CDC13) 5 = 8.52 (2H, s), 7.76 (IH, d), 6.81 (IH, d), 4.85 (2H, s), 4.66 (2H, s), 3.99 (3H, s), 3.88 (3H, s). Prinos 0.85 g (92%).

Opšti postupak za pripremu jedinjenja sa formulom Ik. u kojoj su R9 i R12 kao što su ovde

definisani:

[0241]

[0242]{6-[2-(3,5-DiUoro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-sirćetna kiselina (0.037 mmol) iz pripreme 4 rastvorena je u suvom DMF (0.25 mL). Dodat je primarni ili sekundarni amin (0.045 mmol) rastvoren u DMF (0.05 mL), a zatim HATU (0.045 mmol) rastvoren u DMF (0.050 mL). Reakciona smeša je ostavljena na sobnoj temperaturi u trajanju od 48 časova. Čista jedinjenja su dobijena prečišćavanjem pomoću standardne preperativne HPLC.

[0243]Primenom ovog postupka dobijena su sledeća jedinjenja:

Primer 202 ( iedinienie 202)

[0244]2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-[3,4-dimetoksi-2-(2-okso-2-pirolidin-l-il-etoksi)-fenil]-etanon

'H NMR (CDC13) 8 = 8.47 (2H, s), 7.64 (IH, d), 6.76 (IH, d), 4.92 (2H, s), 4.88 (2H, s), 3.94 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.53 (2H, t), 3.39 (2H, t), 1.98 (2H, m), 1.86 (2H, m).

Amin: Pirolidin

Primer 203 ( jedinjenje 203)

[0245]N-Benzil-2-{6-[2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-acetamid

'H NMR (CDCI3) 5 = 8.49 (2H, s), 8.12 (IH, bs), 7.66 (IH, d), 7.29-7.20 (5H, m), 6.77 (IH, d), 4.72 (2H, s), 4.55 (2H, s), 4.50 (2H, d), 3.95 (3H, s), 3.81 (3H, s).

Amin: Benzilamin

Primer 204 ( jedinjenje 204)

[0246]2-(3,5-DiMoro-piridin-4-il)-l-[3,4-dimetoksi-2-(2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)-fenil]-etanon

<l>H NMR (CDC13) 8 = 8.48 (2H, s), 7.63 (IH, d), 6.78 (IH, d), 4.96 (2H, s), 4.80 (2H, s), 3.94 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.72-3.61 (6H, m), 3.54-3.45 (2H, m).

Amin: Morfolin

Primer 205 ( jedinienie 205)

[0247]2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-fenil-acetamid

<!>H NMR (CDCI3) 8 = 9.97 (IH, bs), 8.50 (2H, s), 7.75 (IH, d), 7.59 (2H, d), 7.25 (2H, t), 7.07 (IH, t), 6.81 (IH, d), 4.80 (2H, s), 4.65 (2H, s), 3.99 (3H, s), 3.89 (3H, s).

Amin: Anilin

Primer 206 ( jedinjenje 206)

[0248]2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-metil-N-fcnil-acetamid

<*>H NMR (CDCI3) 8 = 8.48 (2H, s), 7.59 (IH, d), 7.45-7.32 (3H, m), 7.25-7.19 (2H, m), 6.70 (IH, d), 4.83 (2H, s), 4.68 (2H, s), 3.90 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.32 (3H, s).

Amin: N-Metil anilin

Primer 207 ( jedinienie 207)

[0249]2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-(3-hidroksi-3-metil-butil)-acetamid

LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 485 (MH+); RT = 5.89 min; čistoća (UV) = 100%

Amin: 3-Hidroksi-3-metil-butilamin

Primer 208 ( jedinjenje 208)

[0250]2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-propil-acetamid LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 441 (MH+); RT = 6.71 min; čistoća (UV) = 89.3%<*>H NMR (CDCI3) 8 = 8.51 (2H, s), 7.79 (IH, bs), 7.67 (IH, d), 6.78 (IH, d), 4.67 (2H, s), 4.60 (2H, s), 3.97 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.27 (2H, q), 1.50 (2H, m), 0.87 (3H, t).

Amin: n-Propilamin

Primer 209 ( jedinjenje 209)

[0251]2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-izopropil-acetamid LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 441 (MH+); RT = 6.72 min; čistoća (UV) = 87.7%<*>H NMR (DMSO-de) 8 = 8.64 (2H, s), 8.01 (IH, d), 7.65 (IH, d), 6.99 (IH, d), 4.77 (2H, s), 4.61 (2H, s), 3.91 (4H, m), 3.80 (3H, s), 1.04 (6H, d)

Amin: Izopropilamin

Primer 210 ( jedinjenje 210)

[0252]N-Butil-2-{6-[2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-acetamid LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 455 (MH+); RT = 7.09 min; čistoća (UV) = 100%

Amin: Butilamin

Primer 211 ( j edinj enje 211)

[0253]N-Ciklopentil-2-{6-[2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-acetamid

LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 466.9 (MH+); RT = 7.19 min; čistoća (UV) = 100%

Amin: Ciklopentilamin

Primer 212 ( jedinjenje 212)

[0254]2-{6-[2-(3,5-DiWoro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-(3-metil-butil)-acetamid

LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 469 (MH+); RT = 7.42 min; čistoća (UV) = 100%

Amin: 3-Metil-butilamin

Primer 213 ( jedinjenje 213)

[0255]2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-(4-metoksi-benzil)-acetamid

'H NMR (DMSO-d6) 8 = 8.67 (IH, t), 8.64 (2H, s), 7.61 (IH, d), 7.15 (2H, d), 6.99 (IH, d), 6.75 (2H, d), 4.75 (2H, s), 4.70 (2H, s), 4.26 (2H, d), 3.90 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.70 (3H, s) Amin: 4-Metoksi-benzilamin

Primer 214 ( j edinj enj e 214)

[0256]2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-(2,2-dimetil-propil)-acetamid

LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 469 (MH+); RT = 7.44 min; čistoća (UV) = 100%

Amin: 2,2-Dimetil-propilamin

Primer 215 ( jedinjenje 215)

[0257]N-Cildoheksil-2-{6-[2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-acetamid

LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 481 (MH+); RT = 7.52 min; čistoća (UV) = 100%

Amin: Cikloheksilamin

Primer 216 ( jedinienie 216)

[0258]2- { 6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil] -2,3 -dimetoksi-fenoksi} -N-(3 -metoksi-benzil)-acetamid

<!>H NMR (DMSO-de) 8 = 8.72 (IH, t), 8.63 (2H, s), 7.60 (IH, d), 7.12 (IH, t), 6.99 (IH, d), 6.83-6.74 (3H, m), 4.75 (2H, s), 4.73 (2H, s), 4.30 (2H, d), 3.90 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.69 (3H, s).

Amin: 3-Metoksi-benzilamin

Primer 217 ( jedinjenje 217)

[0259]N-Cikloheptil-2-{6-[2-(3,5-dihloro-piirdin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fen^ acetamid

LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 495 (MH+); RT = 7.84 min; čistoća (UV) = 92.2%

Amin: Cikloheptilamin

Primer 218 ( j edinj enj e 218)

[0260]2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-(2-metoksi-benzil)-acetamid

<!>H NMR (DMSO-d6) 5 = 8.64 (2H, s), 8.50 (IH, t), 7.62 (IH, d), 7.19 (IH, t), 7.12 (IH, d), 6.99 (IH, d), 6.93 (IH, d), 6.76 (IH, t), 4.78 (2H, s), 4.74 (2H, s), 4.31 (2H, d), 3.91 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.76 (3H, s).

Amin: 2-Metoksi-benzilamin

Primer 219 ( jedinjenje 219)

[0261]N-Cikloheksilmetil-2- { 6- [2-(3,5-dihloro-piirdin-4-il)-acetil] -2,3 -dimetoksi-fenoksi} - acetamid

LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 495 (MH+); RT = 7.86 min; čistoća (UV) = 100%

Amin: Cikloheksilmetilamin

Primer 220 ( jedinienie 220)

[0262]2- { 6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil] -2,3 -dimetoksi-fenoksi} -N-(2-hidroksi-etil)-acetamid

LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 442.9 (MH+); RT = 5.41 min; čistoća (UV) = 100%

Amin: 2-Hidroksi-etilamin

Primer 221 ( jedinienie 221)

[0263](R)-2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-(l-fenil-etil)-acetamid

LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 502.9 (MH+); RT = 7.37 min; čistoća (UV) = 100%

Amin: (R)-l-Fenil-etilamin

Primer 222 ( jedinj enje 222)

[0264]2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-(3-hidroksipropil)-acetamid

LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 457 (MH+); RT = 5.51 min; čistoća (UV) = 100%

Amin: 3-Hidroksi-propilamin

Primer 223 ( jedinienie 223)

[0265]2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-(2-metoksi-etil)-acetamid

LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 457 (MH+); RT = 6.12 min; čistoća (UV) = 100%

Amin: 2-Metoksi-etilamin

Primer 224 ( jedinjenje 224)

[0266]2- { 6- [2-(3,5 -Dihloro-piridin-4-il)-acetil] -2,3 -dimetoksi-fenoksi} -N-(2-dimetilamino-etil)-acetamid

LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 470 (MH+); RT = 4.26 min; čistoća (UV) = 100%

Amin: 2-Dimetilamino-etilamin

Primer 225 ( jedinjenje 225)

[0267]2- {6- [2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3 -dimetoksi-fenoksi} -N-(3 -dimetilamino-propil)-acetamid

LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 484 (MH+); RT = 4.29 min; čistoća (UV) = 100%

Amin: 3-Dimetilamino-propilamin

Primer 226 ( jedinjenje 226)

[0268](S)-2- { 6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil] -2,3 -dimetoksi-fenoksi} -N-( 1 -fenil-etil)-acetamid

LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 503 (MH+); RT = 7.39 min; čistoća (UV) - 100%

Amin: (S)-l-Fenil-etilamin

Primer 227 ( jedinjenje 227)

[0269]2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-(3-izopropoksi-propil)-acetamid

LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 498.9 (MH+); RT = 6.89 min; čistoća (UV) = 100%

Amin: 3-Izopropoksi-propilamin

Primer 228 ( jedinjenje 228)

[0270]2- {6-[2-(3,5 -Dihloro-piridin-4-il)-acetil] -2,3 -dimetoksi-fenoksi} -N-furan-2-ilmetil-acetamid

LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 478.9 (MH+); RT = 6.74 min; čistoća (UV) = 100%

Amin: Furan-2-il-metilamin

Primer 229 ( jedinjenje 229)

[0271]2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-piridin-2-ilmetil-acetamid

LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 490 (MH+); RT = 5.17 min; čistoća (UV) = 100%

Amin: Piridin-2-il-metilamin

Primer 230 ( jedinjenje 230)

[0272]2- { 6- [2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3 -dimetoksi-fenoksi} -N-piridin-3-ilmetil-acetamid

LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 490 (MH+); RT = 4.62 min; čistoća (UV) = 100%

Amin: Piridin-3-il-metilamin

Primer 231 ( jedinjenje 231)

[0273]2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-(2-fenoksi-etil)-acetamid

LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 518.9 (MH+); RT = 7.19 min; čistoća (UV) = 98.3%

Amin: 2-Fenoksi-etilamin

Primer 232 ( jedinjenje 232)

[0274]2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-piridin-4-ilmetil-acetamid

LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 490 (MH+); RT = 4.46 min; čistoća (UV) = 100%

Amin: Piridin-4-il-metilamin

Primer 233 ( jedinjenje 233)

[0275]2-{642-(3,5-DiUoro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-(4-etil-benzil)-acetamid

LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 517 (MH+); RT = 7.71 min; čistoća (UV) = 96.8%

Amin: 4-Etil-benzilamin

Primer 234 ( jedinjenje 234)

[0276]2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-(3,5-difluoro-benzil)-acetamid

LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 524.9 (MH+); RT = 7.27 min; čistoća (UV) = 95.3%

Amin: 3,5-Difluoro-benzilamin

Primer 235 ( jedinjenje 235)

[0277]2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-(2,3-difluoro-benzil)-acetamid

LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 524.9 (MH+); RT = 7.22 min; čistoća (UV) = 100%

Amin: 2,3-Difluoro-benzilamin

Primer 236 ( jedinjenje 236)

[0278]2- {6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil] -2,3 -dimetoksi-fenoksi} -N-(2-piirdin-2-il-etil)-acetamid

LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 503.9 (MH+); RT = 4.54 min; čistoća (UV) = 100%

Amin: 2-Piridin-2-il-etilamin

Primer 237 ( jedinjenje 237)

[0279]2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-(2-metil-benzil)-acetamid

LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 503 (MH+); RT = 7.37 min; čistoća (UV) = 100%

Amin: 2-Metil-benzilamin

Primer 238 ( jedinjenje 238)

[0280]2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-(3-fluoro-benzil)-acetamid

LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 506.9 (mH+); RT = 7.14 min; čistoća (UV) = 100%

Amin: 3-Fluoro-benzilamin

Primer 239 ( jedinjenje 239)

[0281]2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-(3-metil-benzil)-acetamid

LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 503 (MH+); RT = 7.39 min; čistoća (UV) = 100%

Amin: 3-Metil-benzilamin

Primer 240 ( jedinjenje 240)

[0282]2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-(4-metil-benzil)-acetamid

LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 502.9 (MH+); RT = 7.39 min; čistoća (UV) = 100%

Amin: 4-Metil-benzilamin

Primer 241 ( jedinjenje 241)

[0283]2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-fenetil-acetamid LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 503 (MH+); RT = 7.29 min; čistoća (UV) = 100%

Amin: 2-Fenil-etilamin

Primer 242 ( jedinjenje 242)

[0284]2-{6-[2-(3,5-DiWoro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-(2-piirdin-4-il-etil)-acetamid

'H NMR (DMSO-dć) 5 = 8.65 (2H, s), 8.44 (2H, d), 8.33 (IH, t), 7.60 (IH, d), 7.30 (2H, d), 6.99 (IH, d), 4.74 (2H, s), 4.62 (2H, s), 3.90 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.44 (2H, q), 2.81 (2H, t).

Amin: 2-Piridin-4-il-etilamin

Primer 243 ( jedinjenje 243)

[0285]2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-(3-fenil-propil)-acetamid

LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 517 (MH+); RT = 7.56 min; čistoća (UV) = 100%

Amin: 3-Fenil-propilamin

Primer 244 ( jedinjenje 244)

[0286]N-(2-hloro-benzil)-2-{6-[2-(3,5-dihloro-piirdin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-acetamid

LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 522.9 (MH+); RT = 7.46 min; čistoća (UV) = 100%

Amin: 2-hloro-benzilamin

Primer 245 ( jedinienie 245)

[0287]2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-(2-piperidin-l-il-etil)-acetamid

LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 510 (MH+); RT = 4.46 min; čistoća (UV) = 92.5%

Amin: 2-Piperidin-l-il-etilamin

Primer 246 ( jedinjenje 246)

[0288]N-(3-Woro-benzil)-2-{642-(3,5-dimoro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-acetamid

LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 522.8 (MH+); RT = 7.46 min; čistoća (UV) = 100%

Amin: 3-hloro-benzilamin

Primer 247 ( jedinjenje 247)

[0289]2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-(2-morfolin-4-il-etil)-acetamid

LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 512 (MH+); RT = 4.31 min; čistoća (UV) = 98.1%

Amin: 2-Morfolin-4-il-etilamin

Primer 248 ( jedinienie 248)

[0290]N-(4-Woro-benzil)-2-{642-(3,5-dihloro-piirdin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-acetamid

LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 522.9 (MH+); RT = 7.49 min; čistoća (UV) = 98.7%

Amin: 4-hloro-benzilamin

Primer 249 ( jedinjenje 249)

[0291]2-{6-[2-(3,5-Dimoro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-(2-piridin-3-il-etil)-acetamid

LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 504 (MH+); RT = 4.47 min; čistoća (UV) = 100%

Amin: 2-Piridin-3-il-etilamin

Primer 250 ( jedinjenje 250)

[0292]2- { 6- [2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil] -2,3-dimetoksi-fenoksi} -N-(2-pirolidin-1 -il-etil)-acetamid

LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 496 (MH+); RT = 4.37 min; čistoća (UV) = 100%

Amin: 2-Pirolidin-l-il-etilamin

Primer 251 ( jedinjenje 251)

[0293]N-(2-Acetilamino-etil)-2-{6-[2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi} -acetamid

LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 484 (MH+); RT = 5.31 min; čistoća (UV) = 100%

Amin: 2-Acetilamino-etilamin

Primer 252 ( jedinjenje 252)

[0294](R)-2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-(2-hidroksi-2-fenil-etil)-acetamid

LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 518.9 (MH+); RT = 6.47 min; čistoća (UV) = 73.4%

Amin: (R)-2-Hidroksi-2-fenil-etilamin

Primer 253 ( jedinjenje 253)

[0295](S)-2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-(2-hidroksi-2-fenil-etil)-acetamid

LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 519 (MH+); RT = 6.47 min; čistoća (UV) = 73.8%

Amin: (S)-2-Hidroksi-2-fenil-etilamin

Primer 254 ( jedinjenje 254)

[0296]2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-tiofen-2-ilmetil-acetamid

LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 494.9 (MH+); RT = 6.97 min; čistoća (UV) = 100%

Amin: Tiofen-2-il-metilamin

Primer 255 ( jedinjenje 255)

[0297]2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-[3-(2-okso-pirolidin-1-il)-propil]-acetamid

LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 524 (MH+); RT = 5.66 min; čistoća (UV) = 95.7%

Amin: 3-(2-Okso-pirolidin-l -il)-propilamin

Primer 256 ( jedinjenje 256)

[0298](2R)-2-{6-[2-(3,5-DiWoro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-(2-hidroksi-indan-1 -il)-acetamid

LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 530.8 (MH+); RT = 6.62 min; čistoća (UV) = 90.4%

Amin: (2R)-2-Hidroksi-indan-1 -il-amin

Primer 257 ( jedinjenje 257)

[0299]N-Cikloheptilmetil-2-{642-(3,5-dirJoro-piirdin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-acetamid

LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 509 (MH+); RT = 8.19 min; čistoća (UV) = 100%

Amin: Cikloheptilmetilamin

Primer 258 ( jedinienie 258)

[0300]2-{642-(3,5-DiMoro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-[2-(2-hidroksi-etoksi)-etil] -acetamid

LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 487 (MH+); RT = 5.41 min; čistoća (UV) = 100%

Amin: 2-(2-Hidroksi-etoksi)-etilamin

Primer 259 ( jedinjenje 259)

[0301]2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-(4-dimetilamino-butil)-acetamid

LC/MS (POSTUPAK A): (m/z) 497.9 (MH+); RT = 4.36 min; čistoća (UV) = 100%

Amin: 4-Dimetilamino-butilamin

Priprema 5 ( jedinienie 505)

Za smolu vezani 2-(3,5-dihloro-piirdin-4-il)-l-(2,3-dihidroksi-4-metoksi-femT)-etanon

[0302]

[0303]2-(3,5-Dihloro-piirdin-4-il)-l-(2,3-diWdroksi-4-metoksi-feml)-etarion (530 mg, 1.6 mmol) iz pripreme 3 rastvoren je u suvom NMP (5 mL), dodat je K2CO3(210 mg, 1.5 mmol), a zatim bromometil-Wang smola (560 mg, L = 1.45 mmol/g, 0.81 mmol). Reakciona smeša je vorteksovana na sobnoj temperaturi preko noći. Smola je filtrirana i isprana sa MeOH:vodom (4:1, 3x10 mL), NMP (3x25 mL), MeOH (3x25mL), suvim THF (5x25 mL) i sušenain vacuoda bi se dobilo 760 mg za smolu vezanog 2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-l-(2,3-dihidroksi-4-metoksi-fenil)-etanona.

[0304]Opšti postupak za pripremu jedinjenja sa formulom Im, u kojoj je R2 kao što je definisan u prethodnom tekstu:

[0305]Za smolu vezani 2-(3,5-dihloro-piirdin-4-il)-l-(2,3-diMdroksi-4-metoksi-fenil)-etanon (90 mg, L = 1.07 mmol/g, 0.1 mmol) iz pripreme 5 tretiranje sa 1 mL osnovnog rastvora R2-OH (0.5 mmol) i PBU3(0.5 mmol) ohlađenog do 0°C i zatim tretiran sa 0.5 mL osnovnog rastvora TBAD (0.5 mmol). Posle 3 časa na sobnoj temperaturi reakciona smeša je filtrirana i dodat je 1 mL osnovnog rastvora R2-OH (0.5 mmol) i PBU3(0.5 mmol). Posle hlađenja do 0°C dodato je 0.5 mL osnovnog rastvora TBAD (0.5 mmol). Reakciona smeša je vorteksovana na sobnoj temperaturi preko noći. Smola je isprana sa THF (5x3 mL) i DCE (5x3 mL). Odvajanje proizvoda izvedeno je dodavanjem osnovnog rastvora DCE-TFA-TIS (90:10:1, 1 mL). Posle 30 min rastvor za odvajanje zamenjen je sa 1 mL svežeg rastvora za odvajanje. Posle dodatnih 30 min, spojeni rastvori za odvajanje isparavam suin vacuo.Cista jedinjenja su dobijena ponovnim rastvaranjem reakcione smeše u DMSO, nakon čega sledi prečišćavanje pomoću standardne preparativne HPLC.

[0306]Primenom ovog postupka dobijena su sledeća jedinjenja:

Primer 260 ( jedinjenje 260)

[0307]l-(3-Ciklopentiloksi-2-hidroksi-4-metoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon LC/MS (POSTUPAK B): (m/z) 396 (MH+); RT = 4.84 min; čistoća (UV) = 100%

Alkohol: Ciklopentanol

Primer 261 ( jedinjenje 261)

[0308]l-(3-Ciklopropilmetoksi-2-hidroksi-4-metoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-piirdin-4-il)-etanon

LC/MS (POSTUPAK B): (m/z) 382.1 (MH+); RT = 4.36 min; čistoća (UV) = 100% Alcohol: Ciklopropilmetilalkohol

Primer 262 ( jedinjenje 262)

[0309]2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-1 -(3-etoksi-2-hidroksi-4-metoksi-fenil)-etanon

[0310]2-(3,5-DiWoro-piridin-4-il)-l-(2,3-dihidroksi^ (450 mg, 1.4 mmol) iz pripreme 3 rastvoren je u suvom DMF (10 mL). Dodat je K2CO3(566 mg, 4.1 mmol), a zatim etil jodid (442 mL, 5.5 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dodata je voda (10 mL) i organski proizvodi su ekstrahovani sa EtOAc (2x25 mL). Spojene organske faze su isprane vodom (10 mL) i fiziološkim rastvorom (10 mL) i zatim sušene preko MgSO.4. Rastvarač je uklonjenin vacuoi čist proizvod je dobijen pomoću standardne hromatografije na silika gelu da bi se dobio 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-(2,3-dietoksi-4-metoksi-fenil)-etanon kao bela čvrsta supstanca. Prinos 220 mg (42%). Jedinjenje je rastvoreno u DCM (1 mL) pod argonom. Lagano je dodavan BCI3(0.97 mL IM rastvora u DCM) na sobnoj temperaturi. Posle 2 časa lagano je dodavan EtOH (2 mL). Rastvarač je uklonjenin vacuoi čist proizvod je dobijen pomoću standardne hromatografije na silika gelu da bi se dobio 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-(3-etoksi-2-hidroksi-4-metoksifenil)-etanon kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (DMSO-dć) 5 = 11.36 (IH, s), 8.67 (2H, s), 7.88 (IH, d), 6.77 (IH, d), 4.80 (2H, s), 3.96 (2H, q), 3.91 (3H, s), 1.26 (3H, t). Prinos 100 mg (49%)

Opšti postupak za pripremu jedinjenja sa formulom In. u kojoj je R3 ( R3žvodonik) kao što

je definisan u prethodnom tekstu:

[0311]

[0312]2-(3,5-DiWoro-piridin-4-il)-l-(3-etoksi-2-hidroksi-4-metoksi-ferul)-etanon iz Primera 263 (12 mg, 0.034 mmol) rastvoren je u suvom DMSO (0.25 mL). Dodat je vodeni rastvor K2CO3(0.025 mL od 2M), a zatim 1.5 ekv. alkil bromida ili jodida rastvorenog u 0.025 mL DMSO. Reakciona smeša je ostavljena na sobnoj temperaturi 48 časova. Cista jedinjenja su dobijena prečišćavanjem pomoću standardne preperativne HPLC.

[0313]Primenom ovog postupka dobijena su sledeća jedinjenja:

Primer 263 ( jedinjenje 263)

[0314]2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-(3-etoksi-4-metoksi-2-fenetiloksi-fenil)-etanon 'H NMR (CDCI3) 5 =8.47 (2H, s), 7.61 (IH, d), 7.26 (4H, m), 7.10 (IH, t), 6.75 (IH, d), 4.49 (2H, t), 4.43 (2H, s), 4.01 (2H, q), 3.91 (3H, s), 3.17 (2H, t), 1.35 (3H, t).

Alkil halogenid: 2-Bromo-l-fenil-etan

Primer 264 ( jedinjenje 264)

[0315]l-[2-(5-Ciklopropil-[l,3,4]tiadiazol-2-ilmetoksi)-3-etoksi-4-metoksi-fenil]-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon

'H NMR (CDCI3) 5 = 8.47 (2H, s), 7.61 (IH, d), 6.81 (IH, d), 5.64 (2H, s), 4.56 (2H, s), 4.15 (2H, q), 3.95 (3H, s), 2.39 (IH, m), 1.41 (3H, t), 1.56-1.11 (4H, m).

Alkil halogenid: 2-Hlorometil-5-ciklopropil-[l,3,4]tiadiazol

Primer 265 ( jedinjenje 265)

[0316]Benzil estar {6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2-etoksi-3-metoksi-fenoksi}-sirćetne kiseline

'H NMR (DMSO-de) 5 = 8.62 (2H, s), 7.51 (IH, d), 7.32 (5H, m), 6.96 (IH, d), 5.19 (2H, s), 4.74 (2H, s), 3.98 (2H, q), 3.88 (3H, s), 1.27 (3H, t).

Alkil halogenid: benzil estar 2-bromo-sirćetne kiseline

Primer 266 ( jedinjenje 266)

[0317]l-(3-Aliloksi-2-hidroksi-4-metoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon

[0318]l-(2,3-Bis-aliloksi-4-metoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-piirdin-4-il)-etanon iz Primera 6 (3.9 g, 9.55 mmol) rastvoren je u MeOH (96 mL) i hlađen do 0°C pod argonom. Dodat je Pd(PPh3)4(110 mg, 0.0955 mmol), a zatim K2C03(1.3g, 9.55 mmol). Kupatilo za hlađenje je uklonjeno i reakciona smeša je mešana 3 časa i zatim isparavanain vacuo.Sirovi materijal je ponovo rastvoren u EtOAc (100 mL) i ispran dva puta sa NH4CI (zasićeni, 50 mL). Organska faza je sušena preko Na2S04, isparavanain vacuoi prečišćena pomoću „flash" hromatografije primenom gradijenta toluena i 2% EtOAc kao eluenta. l-(3-Aliloksi-2-hidroksi-4-metoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon je dobijen kao bela čvrsta supstanca.<]>H NMR (CDCI3) 5 = 11.90 (IH, s), 8.53 (2H, s), 7.68 (IH, d), 6.58 (IH, d), 6.10 (IH, m), 5.26 (2H, m), 4.66 (2H, s), 4.59 (2H, d), 3.96 (3H, s). Prinos 2.2 g (64%)

Opšti postupak za pripremu jedinjenja sa fonrmlom Io. u kojoj je R3 ( R3žvodonik) kao što

ie definisan u prethodnom tekstu:

[0319]

[0320]2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-(3-etoksi-2-hidroksi-4-metoksi-fenil)-etanon iz Primera 263 (12 mg, 0.034 mmol) rastvoren je u suvom DMSO (0.25 mL). Dodat je vodeni rastvor K2CO3(0.025 mL od 2M), a zatim 1.5 ekv. alkil bromida ili jodida rastvorenog u 0.025 mL DMSO. Reakciona smeša je ostavljena na sobnoj temperaturi 48 časova. Čista jedinjenja su dobijena prečišćavanjem pomoću standardne preperativne HPLC.

[0321]Primenom ovog postupka dobijena su sledeća jedinjenja:

Primer 267 ( jedinjenje 267)

[0322]2- {2-Aliloksi-6- [2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-acetil]-3 -metoksi-fenoksimetil} - benzonitril

LC/MS (POSTUPAK B): (m/z) 383.2 (MH+); RT = 4.72 min; čistoća (UV) = 100%

Alkil halogenid: 2-Hlorometil-benzonitril

Primer 268 ( jedinjenje 268)

[0323]1 -(3 - Aliloksi-4-metoksi-2-fenetiloksi-fenil)-2-(3,5 -dihloro-piridin-4-il)-etanon LC/MS (POSTUPAK B): (m/z) 472.3 (MH+); RT = 5.32 min; čistoća (UV) = 100% Alkil halogenid: l-Bromo-2-fenil-etan

Primer 269 ( jedinjenje 269)

[0324]l-{3-Amoksi-2-[2-(4-fluoro-fenil)-etoksi]-4-metoksi-feml}-2-(3,5-dihloro-pirid il)-etanon

LC/MS (POSTUPAK B): (m/z) 490.2 (MH+); RT = 5.26 min; čistoća (UV) = 100%

Alkil halogenid: 1 -Bromo-2-(4-fluoro-fenil)-etan

Opšti postupak za pripremu jedinjenja sa formulom lp. u kojoj je R3 kao što je definisan u

prethodnom tekstu:

[0325]

[0326]l-(2-Alkoksi-3,4-dimetoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-piirdin-4-il)-etanon iz prethodnih primera (0.021 mmol) rastvoren je u suvom DCM (0.25 mL). Dodat je metiltrioksorenijum (0.105 mmol), a zatim vodonik peroksid (0.042 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dodat je Mn02(0.063 mmol). Posle 2 minuta reakciona smeša je filtrirana i reakciona smeša je isparavanain vacuo.Sirovi materijal je ponovo rastvoren u DMSO (0.4 mL). Čista jedinjenja su dobijena prečišćavanjem pomoću standardne preperativne HPLC.

[0327]Primenom ovog postupka dobijena su sledeća jedinjenja:

Primer 270 ( jedinjenje 270)

[0328]N-Berizil-2-{6-[2-(3,5-dihloro-l-oksi-piirdin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-acetamid

'H NMR (CDC13) 8 = 8.15 (2H, s), 8.10 (lH,-bs), 7.62 (IH, d), 7.30 (5H, m), 6.76 (IH, d), 4.72 (2H, s), 4.50 (2H, d), 4.46 (2H, s), 3.95 (3H, s), 3.80 (3H, s). Primenom N-benzil-2-{6-[2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-acetamida iz Primera 203 kao početnog materijala.

Primer 271 ( jedinjenje 271)

[0329]2-(3,5-Dihloro-l-oksi-piridin-4-il)-l-(3,4-dimetoksi-2-fenetiloksi-fenil)-etanon

'H NMR (CDCI3) 8 = 8.13 (2H, s), 7.61 (IH, d), 7.26 (5H, m), 6.75 (IH, d), 4.40 (2H, t), 4.30 (2H, s), 3.93 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.17 (2H, t).

Primenom 2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-1 -(3,4-dimetoksi-2-fenetiloksi-fenil)-etanona iz Primera 112 kao početnog materijala.

Primer 272 ( jedinjenje 272)

[0330]2-(3,5-Dihloro-1 -oksi-piridin-4-il)-1 - {2-[2-(4-fluoro-feml)-etoksi] -3,4-dimetoksi-fenil}-etanon

'H NMR (CDCI3) 8 = 8.19 (2H, s), 7.61 (IH, d), 7.26 (2H, t), 6.95 (2H, t), 6.75 (IH, d), 4.44 (2H, t), 4.34 (2H, s), 3.93 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.14 (2H, t). Primenom 2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-l-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-etoksi]-3,4-dimetoksifenil}-etanona iz Primera 129 kao početnog materijala.

Primer 274 ( jedinjenje 274)

[0331]2-(3,5-Dihloro-1 -oksi-piridin-4-il)-1 -{3,4-dimetoksi-2-[2-( 1 -oksi-piridin-4-il)-etoksi]-fenil}-etanon

<*>H NMR (DMSO-de) 8 = 8.62 (2H, s), 8.11 (2H, d), 7.54 (IH, d), 7.39 (2H, d), 6.97 (IH, d), 4.41 (4H, m), 3.88 (3H, s), 3.67 (3H, s), 3.11 (2H, t).

Primenom jedinjenja iz Primera 100 kao početnog materijala.

Primer 275 ( jedinjenje 275)

[0332]2-(3,5-Dihloro-l-oksi-piridin-4-il)-l-(2-hidroksi-3,4-dimetoksi-fenil)-etanon

'H NMR (DMSO-de) 5 = 11.20 (IH, bs), 8.64 (2H, s), 7.84 (IH, d), 6.77 (IH, d), 4.70 (2H, bs), 3.91 (3H, s), 3.72 (3H, s).

Primenom 2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-l-(2-hidroksi-3,4-dimetoksi-fenil)-etanona iz Primera 1 kao početnog materijala.

Primer 276 ( jedinjenje 276)

[0333]4-(2-{6-[2-(3,5-DiMoro-l-oksi-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-etil)-benzonitril

<*>H NMR (DMSO-de) 5 = 8.61 (2H, s), 7.73 (2H, d), 7.55 (3H, m), 6.96 (IH, d), 4.45 (2H, t), 4.20 (2H, s), 3.88 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.22 (2H, t).

Primenom jedinjenja iz Primera 100 kao početnog materijala.

Opšti postupak za pripremu jedinjenja sa formulom Ig. u kojoj je R3 ( R3 ^ vodonik) kao što

je definisan u prethodnom tekstu:

[0334]

[0335]2-(3,5-Dihloro-piirdin-4-il)-l-(2-hidroksi-3,4-dimetoksi-fenil)-etanon iz Primera 1 (1.5 mmol) ili 2-(3,5-Dihloro-l-oksi-piridin-4-il)-l-(2-hidroksi-3,4-dimetoksi-fenil)-etanon iz Primera 274 (1.5 mmol), PBU3(1.5 mmol) i R3-OH (1.0 mmol) rastvoreni su u suvom benzenu (10 mL) pod argonom. Reakciona smeša je hlađena do 0°C i zatim tretirana sa ADDP (1.5 mmol). Posle 0.5 časova reakciona smeša je dovedena do sobne temperature i mešana preko noći. Dodat je dekalit i reakciona smeša je isparavanain vacuoi prečišćena pomoću „flash" hromatografije primenom gradijenta petroletra i EtOAc kao eluenta.

[0336] Primenom ovog postupka dobijena su sledeća jedinjenja: Primer 277 ( jedinjenje 277)

[0337] 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-[3,4-dimetoksi-2-(2-piridin-4-il-etoksi)-fenil]-etanon

'H NMR (DMSO-de) 5 = 8.63 (2H, s), 8.44 (2H, d), 7.53 (IH, d), 7.37 (2H, d), 6.97 (IH, d), 4.46 (4H, m), 3.88 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.15 (2H, t).

R3-OH: 2-Piridin-4-il-etanol

Primer 278 ( jedinjenje 278)

[0338] 4-(2-{6-[2-(3,5-DiWoro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-etil)-benzonitril

'H NMR (DMSO-d6) 8 = 8.63 (2H, s), 7.70 (2H, d), 7.55 (3H, m), 6.97 (IH, d), 4.47 (2H, t), 4.30 (2H, s), 3.89 (3H, s), 3.68 (3H, s), 3.23 (2H, t).

R3-OH: 4-(2-Hidroksi-etil)-benzonitril pripremljen od 2-(4-bromo-fenil)-etanola

Primer 279 ( jedinjenje 279)

[0339] 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-[3,4-dimetoksi-2-(2-piridin-2-il-etoksi)-fenil]-etanon

'H NMR (DMSO-ds) 8 = 8.62 (2H, s), 8.41 (IH, t), 7.65 (IH, t), 7.50 (IH, d), 7.38 (IH, d), 7.10 (IH, m), 6.95 (IH, d), 4.61 (2H, t), 4.38 (211, s), 3.88 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.28 (2H, t).

R3-OH: 2-Piridin-2-il-etanol

Primer 280 ( jedinienie 280)

[0340] 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-[3,4-dimetoksi-2-(2-piridin-3-il-etoksi)-fenil]-etanon

<*>H NMR (DMSO-d6) 8 = 8.64 (2H, s), 8.55 (IH, s), 8.34 (IH, d), 7.77 (IH, d), 7.53 (IH, d), 7.28 (IH, m), 6.97 (IH, d), 4.47 (2H, s), 4.43 (2H, t), 3.88 (3H, s), 3.64 (3H, s), 3.15 (2H, t). R3-OH: 2-Piridin-3-il-etanol

Primer 281 ( jedinjenje 281)

[0341]2-(3,5-DiMoro-piridin-4-il)-l-{2-[2-(4-met^^ fenil}-etanon

'H NMR (CDC13) 6 = 8.50 (2H, s), 7.59 (3H, m), 7.49 (2H, d), 6.78 (IH, d), 4.48 (4H, m), 3.93 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.24 (2H, t), 2.63 (3H, s).

R3-OH: 2-(4-Metansulfinil-fenil)-etanol, pripremljen oksidovanjem 2-(4-metilsulfaniI-fenil)-etanola sa 1.5 ekv. MCPBA u DCM na sobnoj temperaturi preko noći.<*>H NMR (CDCI3) 8 = 7.88 (2H, d), 7.45 (2H, d), 3.92 (2H, t), 3.04 (3H, s), 2.97 (2H, t), 1.70 (IH, bs). LC/MS (POSTUPAK B): (m/z) 185 (MH+); RT = 1.27 min

Primer 282 ( jedinjenje 282)

[0342]2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-{2-[2-(4-metansulfonil-fenil)-etoksi]-3,4-dimetoksi-fenil} -etanon

'H NMR (CDCI3) 8 = 8.50 (2H, s), 7.88 (2H, d), 7.59 (IH, d), 7.53 (2H, d), 6.77 - (IH, d), 4.51 (2H, s), 4.49 (2H, t), 3.93 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.27 (2H, t), 2.98 (3H, s).

R3-OH: 2-(4-MetansuIfonil-fenil)-etanol, pripremljen oksidovanjem 2-(4-metilsulfanil-fenil)-etanola sa 1.5 ekv. MCPBA u DCM na sobnoj temperaturi preko noći.<1>H NMR (CDCI3) 8 = 7.59 (2H, d), 7.40 (2H, d), 3.90 (2H, t), 2.94 (2H, t), 2.72 (3H, s), 1.85 (IH, bs). LC/MS (POSTUPAK B): (m/z) 201 (MH+); RT = 1.48 min

Primer 283 ( jedinjenje 283)

[0343]2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-[3,4-dimetoksi-2-(l-fenil-propoksi)-fenil]-etanon

<l>HNMR (DMSO-d6) 8 = 8.65 (2H, s), 7.34 (6H, m), 6.85 (IH, d), 5.48 (IH, t), 4.63 (2H, s), 3.85 (3H, s), 3.72. (3H, s), 2.14 (IH, m), 1.95 (IH, m), 0.88 (3H, t).

R3-OH: 1-Fenil-propan-l-ol

Primer 284 ( jedinienie 284)

[0344]2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-1 -[3,4-dimetoksi-2-(2-fenil-propoksi)-fenil]-etanon 'H NMR (DMSO-de) 5 = 8.62 (2H, s), 7.51 (IH, d), 7.35 (2H, d), 7.23 (2H, t), 7.06 (IH, t), 6.95 (IH, d), 4.33 (4H, m), 3.88 (3H, s), 3.69 (3H, s), 3.33 (IH, m), 1.37 (3H, d).

R3-OH: 2-Fenil-propan-l-ol

Primer 285 ( jedinjenje 2851

[0345]2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-[3,4-dimetoksi-2-(l-metil-2-fenil-etoksi)-fenil]-etanon

'H NMR (DMSO-d6) 5 = 8.66 (2H, s), 7.46 (IH, d), 7.28 (4H, d), 7.17 (IH, m), 6.93 (IH, d), 4.94 (IH, m), 4.60 (2H, m), 3.88 (3H, s), 3.58 (3H, s), 3.02 (2H, m), 1.18 (3H, d).

R3-OH: l-Fenil-propan-2-ol

Priprema 6 ( jedinjenje 506) :

[0346]

[0347]Metil 2,3,4-trimetoksibenzoeva kiselina (25.7g, 114 mmol) rastvorena je u DCM (25 mL) pod argonom. Ukapavanjem je dodavan BCI3(133 mL od IM rastvora u DCM, 133 mmol) i reakciona smeša je ostavljena na sobnoj temperaturi 2 časa. Dodat je EtOH (200 mL) i reakciona smeša je mešana 2 časa. Talog je filtriran i izvršena je rekristalizacija iz EtOAc:petroletra da bi se dobilo 6 g (25%) metil estra 2-hidroksi-3,4-dimetoksi-benzoeve kiseline kao bela čvrsta supstanca.<*>H NMR (CDCI3) 5 = 10.90 (IH, s), 7.59 (IH, d), 6.48 (IH, d), 3.93 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.89 (3H, s). Metil estar 2-hidroksi-3,4-dimetoksi-benzoeve kiseline (6 g, 28.2 mmol) ponovo je rastvoren u NMP (35 mL) i tretiran sa /erobutil bromoacetatom (42.4 mmol) i K2CO3(42.4 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 50°C preko noći. Reakciona smeša je sipana u vodu (300 mL). Organski proizvodi su ekstrahovani sa EtOAc (2x100 mL), i spojene organske faze su isprane sa NaCl (zasićeni, 100 mL). Organska faza je sušena preko Na2S04, isparavanain vacuoi prečišćena pomoću „flash" hromatografije primenom gradijenta od EtOAc u heptanu kao eluenta da bi se dobio metil estar 2-terc-butoksikarbonilmetoksi-3,4-dimetoksibenzoeve kiseline (jedinjenje 506a) kao bezbojno ulje.<!>H NMR (CDC13) 5 = 7.58 (IH, d), 6.71 (IH, d), 4.56 (2H, s), 3.90 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.86 (3H, s), 1.50 (9H, s). Prinos 8.19g (89%). Metil estar 2-terc-butoksikarbonilmetoksi-3,4-dimetoksi-benzoeve kiseline (8.19 g, 25.1 mmol) rastvoren je u DCM (50 mL) i tretiran sa trietilsilanom (4 mL, 25.1 mmol) i TFA (9.66 mL, 125.5 mmol). Reakciona smeša je ostavljena preko noći. Reakciona smeša je isparavanain vacuo,ponovo rastvorena u toluenu (200 mL) i isparavana do sušenja. Ovaj postupak je ponovljen tri puta da bi se dobio metil estar 2-karboksimetoksi-3,4-dimetoksi-benzoeve kiseline (jedinjenje 506b) kao bela čvrsta supstanca.<J>H NMR (CDCI3) 5 = 12.6 (IH, bs), 7.75 (IH, d), 6.73 (IH, d), 4.84 (2H, s), 3.95 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.85 (3H, s). Prinos 6.71g (99%). Metil estar 2-karboksimetoksi-3,4-dimetoksi-benzoeve kiseline (6.71 g, 24.8 mmol) rastvoren je u suvom DMF (130 mL) pod argonom. Dodat je propilamin (4.1 mL, 49.8 mmol), a zatim HATU (11.32 g, 29.8 mmol) i reakciona smeša je ostavljena preko noći. Rastvarač je isparavanin vacuoi sirova smeša je ponovo rastvorena u EtOAc (150 mL). Organska faza je isprana vodenim rastvorom CaCb (2x50 mL), vodom (2x50 mL) i fiziološkim rastvorom (50 mL). Organska faza je sušena preko Na2SO/t, isparavanain vacuoi prečišćena pomoću „flash" hromatografije primenom gradijenta od EtOAc u heptanu kao eluenta. Metil estar 3,4-dimetoksi-2-propilkarbamoilmetoksi-benzoeve kiseline (jedinjenje 506c) je dobijen kao bela čvrsta supstanca.<*>H NMR (CDCI3) 5 = 8.47 (IH, bs), 7.71 (IH, d), 6.70 (IH, d), 4.69 (2H, s), 3.93 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.33 (2H, q), 1.64 (2H, m), 0.99 (3H, t). Prinos 6.67g (86%).

Opšti postupak za pripremu jedinjenja sa formulom Ir. u kojoj su Ar i HetAr kao što su

definisani u prethodnom tekstu:

[0348]

[0349]Metil estar 3,4-dimetoksi-2-propilkarbamoilmetoksi-benzoeve kiseline (28 mg, 0.09 mmol) dobijen iz pripreme 6 i Ar-Me ili HetAr-Me jedinjenje (1.2 ekv., videti u daljem tekstu) rastvoreni su u suvom THF (1 mL) pod argonom. Smeša je hlađena do 0° i tretirana ukapavanjem LiHMDS (0.273 mL od IM rastvora). Reakciona smeša je dovedena do sobne temperature i ostavljena preko noći. Reakcija je ugašena sa NH4CI (zasićen, 2 mL) i organski proizvodi su ekstrahovani sa EtOAc (2x2 mL). Spojene organske faze su isprane sa NaCl (zasićen, 2 mL). Organska faza je sušena preko Na2S04, isparavanain vacuoi ponovo rastvorena u MeOH (0.350 mL), nakon čega sledi prečišćavanje pomoću standardne HPLC.

[0350]Primenom ovog postupka dobijena su sledeća jedinjenja:

Primer 286 ( jedinjenje 286)

[0351]2-{6-[2-(6-hloro-pirazin-2-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-propil-acetamid LC/MS (POSTUPAK B): (m/z) 408.4 (MH+); RT = 3.33 min; čistoća (UV) = 91% HetAr-Me: 2-hloro-6-metil-pirazin

Primer 287 ( jedinjenje 287)

[0352]2-{6-[2-(3-Bromo-pirazin-2-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-propil-acetamid LC/MS (POSTUPAK B): (m/z) 454.3 (MH+); RT = 3.26 min; čistoća (UV) = 86% HetAr-Me: 2-Bromo-3-metil-pirazin

Primer 288 ( jedinjenje 288)

[0353]2-{6-[2-(2,6-Dihloro-fenil)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-propil-acetamid

'li NMR (CDCb) 8 = 7.84 (IH, bs), 7.68 (IH, d), 7.34 (2H, d), 7.19 (IH, t), 6.77 (IH, d), 4.66 (2H, s), 4.60 (2H, s), 3.95 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.25 (2H, q), 1.48 (2H, m), 0.86 (3H, t).

Ar-Me: l,3-Dihloro-2-metil-benzen

Primer 289 ( jedinienie 289)

[0354]2-[2,3-Dimetoksi-6-(2-piirdin-4-il-acetil)-fenoksi]-N-propil-acetamid

'H NMR (DMSO-d6) 5 = 8.49 (2H, bs), 8.15 (IH, t), 7.55 (IH, d), 7.24 (2H, d), 6.95 (IH, d), 4.56 (2H, s), 4.44 (2H, s), 3.88 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.09 (2H, q), 1.42 (2H, m), 0.81 (3H, t).

HetAr-Me: 4-Metil-piridin

Primer 290 ( jedinienie 290)

[0355]2-[2,3-Dimetoksi-6-(2-hinolin-4-il-acetil)-fenoksi]-N-propil-acetamid LC/MS (POSTUPAK B): (m/z) 423.4 (MH+); RT = 2.45 min; čistoća (UV) = 100% HetAr-Me: 4-Metil-hinolin

Primer 291 ( jedinjenje 291)

[0356]2-[2,3-Dimetoksi-6-(2-pirazin-2-il-acetil)-fenoksi]-N-propil-acetamid LC/MS (POSTUPAK B): (m/z) 374.1 (MH+); RT = 2.58 min; čistoća (UV) = 81% HetAr-Me: 2-Metil-pirazin

Primer 292 ( jedinjenje 292)

[0357]2-{6-[2-(3-Bromo-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-propil-acetamid LC/MS (POSTUPAK B): (m/z) 453.07 (MH+); RT = 3.13 min; čistoća (UV) = 100% HetAr-Me: 3-Bromo-4-metil-piridin

Primer 293 ( jedinjenje 293)

[0358]2-{6-[2-(3,5-Dibromo-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-propil-acetamid LC/MS (POSTUPAK B): (m/z) 531.0 (MH+); RT = 3.68 min; čistoća (UV) = 100% HetAr-Me: 3,5-Dibromo-4-metil-piridin

Primer 294 ( jedinjenje 294)

[0359]2- {6-[2-(6-hloro-pirimidin-4-il)-acetil] -2,3 -dimetoksi-fenoksi} -N-propil-acetamid LC/MS (POSTUPAK B): (m/z) 408.3 (MH+); RT = 3.19 i 3.79 min (verovatno keton i enol izomer); čistoća (UV) = 100%

HetAr-Me: 4-hloro-6-metil-pirimidin

Primer 295 ( jedinjenje 295)

[0360]2-{6-[2-(4-hloro-piirdin-2-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-propil-acetamid LC/MS (POSTUPAK B): (m/z) 407.4 (MH+); RT = 3.50 min; čistoća (UV) = 100% HetAr-Me: 4-hloro-2-metil-piridin

Primer 296 ( jedinjenje 296)

[0361]2-{6-[2-(2-hloro-piirdin-3-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-propil-acetamid LC/MS (POSTUPAK B): (m/z) 407.4 (MH+); RT = 3.26 min; čistoća (UV) = 100% HetAr-Me: 2-hloro-3-metil-piridin

Primer 297 ( jedinjenje 297)

[0362]2-{2,3-Dimetoksi-6-[2-(2-metoksi-piridin-4-il)-acetil]-fenoksi}-N-propil-acetamid LC/MS (POSTUPAK B): (m/z) 403.3 (MH+); RT = 3.24 min; čistoća (UV) = 100% HetAr-Me: 2-Metoksi-4-metil-piridin

Primer 298 ( jedinjenje 298)

[0363]2-{6-[2-(2-Cijano-piirdin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-propil-acetamid LC/MS (POSTUPAK B): (m/z) 398.4 (MH+); RT = 3.23 min; čistoća (UV) = 94% HetAr-Me: 4-Metil-piridin-2-karbonitril

Primer 299 ( iedinienie 299)

[0364]2-[2,3-Dimetoksi-6-(2-piridazin-3-il-acetil)-fenoksi]-N-propil-acetamid LC/MS (POSTUPAK B): (m/z) 374.2 (MH+); RT = 2.39 min; čistoća (UV) = 90% HetAr-Me: 3-Metil-piridazin

Primer 300 ( jedinjenje 300)

[0365]2-(2-terc-Butilamino-3,5-dihloro-piridin-4-il)-l-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-etoksi]-3,4-dimetoksi-fenil}-etanon

[0366]2-(3,5-Dihloro-l-oksi-piridin-4-il)-l-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-etoksi]-3,4 fenil}-etanon dobijen iz Primera 272 preveden je u 2-(2-terc-Butilamino-3,5-dihloro-piridin-4-il)-l-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-etoksi]-3,4-dimetoksi-fenil}-etanon prema postupku koji je opisan u J. Org. Chem.(2007), 72, 4554-57. Čist 2-(2-terc-butilamino-3,5-dihloro-piridin-4-il)-l-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-etoksi]-3,4-dimetoksi-fenil}-etanon dobijen je prečišćavanjem pomoću standardne HPLC.

[0367] LC/MS (POSTUPAK B): (m/z) 535.2 (MH+); RT = 6.21 min; čistoća (UV) = 100%

Primer 301 ( jedinjenje 301)

[0368] 2-(2-amino-3,5-dildoro-piridin-4-il)-l-{2-[2-(4-fluoro-feriil)-etoksi]-3,4-dimetoksi-fenil}-etanon

[0369]2-(2-terc-Butilamino-3,5-dihloro-piridin-4-il)-l-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-etoksi]-3,4-dimetoksi-fenil}-etanon dobijen iz Primera 300 (16.5 mg, 0.0308 mmol), trietilsilan (2 ekv.) i TFA (0.1 mL) u dihloroetanu (0.2 mL) zagrevani su do 50°C u trajanju od 24 časa. Sirova smeša je isparavanain vacuo,ponovo rastvorena u dihloroetanu (1 mL) i isprana sa NaHC03

(zasićen, 2x0.5 mL). Organska faza je sušena preko Na2S04i rastvarač je isparavanin vacuo.Čist 2-(2-amino-3,5-dihloro-piridin-4-il)-1 - {2- [2-(4-fluoro-fenil)-etoksi] -3,4-dimetoksi-fenil}-etanon dobijen je pomoću „flash" hromatografije primenom gradijenta od MeOH u dihlorometanu kao eluenta.

[0370]LC/MS (POSTUPAK B): (m/z) 479.3 (MH+); RT = 4.53 min; čistoća (UV) = 100%

Primer 302 ( jedinjenje 302)

[0371]2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-(4-etoksi-3-metoksi-2-fenetiloksi-fenil)-etanon

[0372]2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-(3,4-dimetoksi-2-fenetiloksi-fenil)-etanon dobijen iz Primera 112 (89.3 mg, 0.1 mmol) tretiranje piperidinom (0.8 mL) i vodom (0.32 mL). Žuta suspenzija je zagrevana do 90°C u trajanju od 54 časa. Rastvarač je isparavanin vacuo.Sirova smeša je tretirana sa NH4CI (zasićen, 1 mL) i organski proizvodi su ekstrahovani sa EtOAc (3x2 mL). Spojene organske faze su sušene preko Na2S04i isparavanein vacuo.Prečišćavanje pomoću „flash" hromatografije primenom gradijenta od EtOAc u toluenu kao eluenta dalo je 2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-l-(4-hidroksi-3-metoksi-2-fenetiloksi-fenil)-etanon kao belu čvrstu supstancu. Prinos 8.6 mg (20%). 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-(4-hidroksi-3-metoksi-2-fenetiloksi-fenil)-etanon (5.5 mg, 0.013 mmol) rastvoren je u DMSO (0.45 mL) i tretiran sa K2C03(0.019 mL od IM vodenog rastvora), a zatim sa etil jodidom (0.019 mL od IM rastvora u DMSO). Reakciona smeša je ostavljena na sobnoj temperaturi 48 časova i prečišćena pomoću standardne HPLC. 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-(4-etoksi-3-metoksi-2-fenetiloksi-fenil)-etanon je dobijen kao bezbojna čvrsta supstanca. Prinos 3.2 mg (36%).

[0373]'H NMR (CDCI3) 8 = 8.48 (2H, s), 7.59 (IH, d), 7.27 (4H, m), 7.11 (IH, t), 6.73 (IH, d), 4.48 (4H, m), 4.14 (2H, oj, 3.78 (3H, s), 3.18 (2H, t), 1.49 (3H, t).

Primer 303

PDE4 test

[0374]Humani rekombinantni PDE4 (pristupni broj Banke gena NM 006203) inkubirani su 1 čas, redom, sa test jedinjenjem u koncentracijama do 10 uM, sa cAMP (lxlO"<5>M), i sa malom količinom (0.021 MBq) radioaktivno obeleženog cAMP. Na kraju inkubacije, odvajanje supstrata procenjivano je vezivanjem AMP proizvoda za SPA kuglice, koje stvaraju hemiluminiscenciju kada se vežu za radioaktivni indikator. AMP proizvod inhibira vezivanje radioaktivnog indikatora za kuglice, i luminescentni signal je nadjačan. Rezultati su izračunati kao molarne koncentracije koje imaju za rezultat 50% inhibiciju odvajanja supstrata u poređenju sa kontrolnim uzorcima, i izraženi su kao -log IC50(M). Pokazano je da su jedinjenja 101, 103, 104, 106-148, 150-155, 157-206, 208-234, 236-241, 243, 244, 246, 248, 249, 251,-258, 260-272, 274-5, 277-285, 287-290, 292-293, 296, 301 i 302 efikasni inhibitori sa -log IC50(M) iznad 6. -

Primer 304

Oslobađanje TNFalfa

[0375]Humane mononuklearne ćelije periferne krvi (PBMC) izolovane su od ,,buffy coat"-a. Krv je pomešana sa slanim rastvorom u odnosu od 1:1, i PBMC su izolovane primenom Lvmphoprep tubesTM (Nvcomed, Norway). PBMC su suspendovane u RPMI1640 sa 2 % fetusnim goveđim serumom (FCS), pen/strep i 2 mM L-glutamina u koncentraciji od 5 x IO<5>c/ml. Ćelije su pre-inkubirane u trajanju od 30 minuta sa test jedinjenj ima u 96-komornim pločama za kulturu tkiva i stimulisane 18 časova sa lipopolisaharidom 1 mg/ml (Sigma). Nivo TNF-a meren je u supernatantu kulture pomoću enzimskih imuno testova primenom primarno i sekundarno biotinilovanih antitela iz R&D svstems. Rezultati su izraženi kao pIC50 vrednosti izračunate iz inhibitornih kriva primenom pozitivnih kontrola izlučivanja u LPS stimulisanim komoricama i kao negativnih kontrola izlučivanja u nestimulisanim ćelijama. Pokazano je da su jedinjenja 101, 104, 106-138, 140-148, 150-153, 155, 157,161-164, 168, 170, 171, 176, 177, 182-186, 188-190, 193, 202-206, 208-241, 243, 244, 246, 248, 249, 251-258, 260-275, 277-282, 284, 285, 288-290, 292 i 293 efikasni inhibitori sa -log IC50(M) iznad 6.

Claims (25)

1.Jedinjenje prema formuli I u kojoj, Xi, X2, X3, X* i Xs međusobno nezavisno predstavljaju -CH- ili N; ili X3, Xti X5međusobno nezavisno predstavljaju -CH- ili N, i Xii X2međusobno nezavisno predstavljaju C i formiraju deo dodatnog 6-članog aromatičnog prstena; gde, Ripredstavlja alkil, alkenil, alkinil, haloalkil, hidroksialkil, ili alkilkarbonil, gde su svi oni izborno supstituisani sa jednim ili više, istih ili različitih supstituenata izabranih od R4, ili Ri predstavlja vodonik; R2predstavlja alkil, cikloalkil, alkenil, cikloalkenil, alkinil, haloalkil, hidroksialkil, heterocikloalkenil, alkilaril, arilalkil, alkilalkoksikarbonil, alkilkarboniloksi, ili alkoksialkil, gde su svi oni izborno supstituisani sa jednim ili više, istih ili različitih supstituenata izabranih od Rs; ili R2predstavlja vodonik ili -CH2-C(0)NR9-Ri2; R3predstavlja alkil, cikloalkil, alkenil, cikloalkenil, alkinil, haloalkil, hidroksialkil, heterocikloalkenil, alkilaril, arilalkil, alkilalkoksikarbonil, alkilkarboniloksi, ili alkoksialkil, gde su svi oni izborno supstituisani sa jednim ili više, istih ili različitih supstituenata izabranih od Re; ili R3predstavlja vodonik, -CH2-C(0)-heterocikloalkil ili -CH2-C(0)NR9-Ri2; R4predstavlja vodonik, alkil, alkenil, alkinil, halogen, okso, alkoksi, hidroksi, ili haloalkil; R5predstavlja alkilaril, karboksi, alkil, alkenil, cikloalkenil, alkinil, haloalkil, cikloalkil, cikloalkenil, karbamoil, hidroksialkil, ariloksi, alkoksikarboniloksi, alkoksikarbonil, alkoksi, alkoksialkil, aril, heterocikličan prsten, aminokarbonil, alkiltio, alkilkarbonilamino, hidroksi, alkilkarbonil, arilkarbonil, alkilkarboniloksi ili amino, gde su svi oni izborno supstituisani sa jednim ili više, istih ili različitih supstituenata izabranih od R7; ili R5predstavlja vodonik, okso, halogen, cijano ili nitro; Repredstavlja alkilaril, karboksi, alkil, alkenil, cikloalkenil, alkinil, haloalkil, cikloalkil, cikloalkenil, karbamoil, hidroksialkil, ariloksi, alkoksikarboniloksi, alkoksikarbonil, alkoksi, alkoksialkil, aril, heterocikličan prsten, aminokarbonil, alkiltio, alkilkarbonilamino, arilkarbonil, hidroksi, alkilkarbonil, alkilkarboniloksi ili amino, gde su svi oni izborno supstituisani sa jednim ili više, istih ili različitih supstituenata izabranih od Rg; ili Rćpredstavlja vodonik, okso, halogen, cijano ili nitro; R7predstavlja alkil, alkenil, cikloalkil, cikloalkenil, alkinil, alkoksi, haloalkil, alkiltio, heterocikloalkenil, heterocikloalkil, aril, alkilkarbonil, heteroaril, ariloksi, alkoksikarbonil, hidroksialkil, amino, hidroksi ili karboksi; gde su svi oni izborno supstituisani sa jednim ili više, istih ili različitih supstituenata izabranih od Rio; ili R7predstavlja vodonik, halogen, ili okso; Rg predstavlja alkil, alkenil, cikloalkil, cikloalkenil, alkinil, alkoksi, haloalkil, alkiltio, alkilsulfonil, alkilsulfinil, heterocikloalkenil, heterocikloalkil, aril, alkilkarbonil, heteroaril, ariloksi, alkoksikarbonil, hidroksialkil, amino, hidroksi ili karboksi; gde su svi oni izborno supstituisani sa jednim ili više, istih ili različitih supstituenata izabranih od Rio; ili Rg predstavlja vodonik, halogen ili okso; R9predstavlja vodonik, alkil, haloalkil ili hidroksialkil; Riopredstavlja vodonik, alkil, okso, hidroksi, halogen, karboksi, amino, alkoksi, haloalkil ili hidroksialkil; R11predstavlja jedan ili više, istih ili različitih supstituenata izabranih iz grupe koju čine vodonik, halogen, cijano, amino, alkil, metilsulfinil, metilsulfonil, amino, cijano ili alkoksi; R12predstavlja alkilaril, arilalkil, karboksi, alkil, alkenil, alkinil, haloalkil, cikloalkil, cikloalkenil, karbamoil, hidroksialkil, ariloksi, alkoksikarboniloksi, alkoksikarbonil, alkoksi, alkoksialkil, aril, heterocikličan prsten, aminokarbonil, alkiltio, alkilkarbonilamino, hidroksi, alkilkarbonil, arilkarbonil, alkilkarboniloksi ili amino, gde su svi oni izborno supstituisani sa jednim ili više, istih ili različitih supstituenata izabranih od Rg, ili R12predstavlja vodonik; uz uslov da Ri, R2i R3ne mogu svi biti metil; uz uslov da kada su R2i R3oba vodonik, R( ne može biti metil ili vodonik; uz uslov da kada je Rijednak metil ili vodonik, R2 je metil i R3je vodonik, tada prsten B ne može biti fenil; i njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, N-oksidi ili solvati.

2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što prsten B predstavlja piridil, pirazinil, hinolil, pirimidinil ili piridazinil izborno supstituisan sa jednim ili više istih ili različitih supstituenata izabranih od fluoro, hloro, bromo, cijano, metoksi, -NH2ili Ci^amino.

3. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-2, naznačeno time što prsten B, izborno supstituisan sa Rn, predstavlja 2-(6-hloro-pirazinil), 2-pirazinil, 4-(3-bromo-piridil), 4-(3,5-dibromo-piridil), 4-(6-hloro-pirimidinil), 2-(4-hloro-piridil), 3-(2-hloro-piridil) , 4-(2-metoksi-piridil), 4-(2-cijano-piridil), 3-piridazinil, 4-(2-terc-butilamino-3,5-dihloro-piridil), 4-(2-amino-3,5-dihloro-piridil), 4-(3,5-dihloro-piridil), 2-(3-bromo-pirazinil), 4-piridil, 4-hinolil ili 4-(3,5-dihloro-l -oksi-piridil).

4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što formula I predstavlja opštu formulu Iz, u kojoj, X3predstavlja -CH- ili N.

5. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, naznačeno time što Ripredstavlja metil ili etil.

6. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što R2predstavlja Ci-Cćalkil, Ci-Cćalkenil, Ci-C<g>alkoksiCi-Cćalkil, hidroksiCi-Cćalkil, haloCi-Cealkil, Ci-Cealkinil, Ci-Cćcikloalkil, Ci-CealkilCć-Cioaril, Ci-CćalkilCi-ćalkoksikarbonil ili Ci-C6alkilkarboniloksi, gde su svi oni izborno supstituisani sa jednim ili više, istih ili različitih supstituenata izabranih od R5.

7. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što R2predstavlja metil, etil, propil, terc-butoksikarbonilmetil, alil, difluorometil, etilbenzen, metilbenzen, butenil, hidroksietil, tolil, pentenil, metoksietil, butinil, propinil, ciklopentil, gde su svi oni izborno supstituisani sa jednim ili više, istih ili različitih supstituenata izabranih od R5.

8. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što R3predstavlja metil, etil, propil, butil, pentil, heksil, hidroksietil, butenil, pentenil, alil, butinil, benzil, metilbenzen, etilbenzen, etilpiridin, tolil, toluoil, propilbenzen, metilnaftil, etilnaftil, metilkarbonilmetoksi, metilkarboniletoksi, metoksietil, metoksipropil, gde su svi oni izborno supstituisani sa jednim ili više, istih ili različitih supstituenata izabranih od Rć, pri čemu je navedeni R$supstituent izborno supstituisan sa jednim ili više, istih ili različitih supstituenata izabranih od Rg, ili R3predstavlja vodonik, -CH2-C(0)-heterocikloalkil ili -CH2-C(0)NRc>-R12.

9. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, nazačeno time što R5predstavlja metil, terc-butoksi, etenil, ciklopropil, propenil, fenil, butenil, propinil, metilhidroksi, etinil, alil, etil ili metoksi, gde su svi oni izborno supstituisani sa jednim ili više, istih ili različitih supstituenata izaranih od R7, ili R5predstavlja vodonik, okso, hloro, fluoro ili hidroksi.

10. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što Rćpredstavlja etenil, metil, terc-butoksi, izoksazolil, metoksi, propinil, butenil, fenil, piridil, benzoksazolil, tiazolil, [l,3,4]tiadiazolil, [l,2,4]oksadiazolil, 2,3-dihidro-lH-izoindolil, etoksi, tiofenil, propil, etil, butil, pentil, alil, izopropoksi, izopropil, naftil, cikloheksil, hidroksi, ciklopentil, fenoksi, tolil, toluoil, benzoil, karbonilnaftalen, etilbenzen, hinolinil, -NH2, etoksikarbonil, metoksikarbonil, karbamoil, izoindol, metilamin, pirolidil, morfolinil, metilsulfonil, metilsulfinil, butilamin, propilamin, etilamin, cikloheptil, hidroksietil, hidroksipropil, indanil ili etoksietil, gde su svi oni izborno supstituisani sa jednim ili više, istih ili različitih supstituenata izabranih od Rg, ili R$predstavlja vodonik, okso, fluoro, hloro ili cijano.

11. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što Rg predstavlja, metil, etil, propil, butil, fenil, ciklopropil, etoksi, metoksi, alil, etenil, etoksikarbonil, hidroksi, naftil, cikloheksil, metoksikarbonil, fenoksi, izopropoksi, -NH2, metilamin, pirolidinil, morfolinil, metilsulfonil, metilsulfinil, cikloheptil, ciklopentil, hidroksimetil, hidroksietil, dimetilamino, furanil, piridil, tolil, piperidinil, acetil, tiofenil, cikloheptil, gde su svi oni izborno supstituisani sa jednim ili više, istih ili različitih supstituenata izabranih od Rio, ili Rg predstavlja vodonik, okso, hloro, bromo, fluoro, cijano ili trifluorometil.

12. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što R9predstavlja vodonik, metil ili etil.

13. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što Riopredstavlja vodonik, okso, metil, hidroksi, fluoro, cijano, hloro ili metoksi.

14. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što R3predstavlja -CH2-C(0)NH-Ri2, -CH2-C(0)-heterocikloalkil, -CH2CH2-fenil-R6ili -CH2-fenil-Rć.

15. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što R2i/ili R3predstavljaju -CH2COOH, metil, vodonik, alil, etil, terc-butoksikarbonilmetil, difluorometil, 3-metil-5-metilizoksazol, 2-metoksi-etan, 2-butin, 2-metil-2-buten, 2-feniletan, benzil, 2-metil-l,3-benzoksazol, 4-metil-2-metiltiazol, 2-metil-5-ciklopropil-[l,3,4]tiadiazol, 3-metil-[l,2,4]oksadiazol, etil acetat, (4-hlorofenil)etan, 5-hloro-2-metil-tiofen, fenoksietan, (4-metilfenil)etan, 3-fenilpropan, (3-metoksifenil)etan, (4-metoksifenil)etan, (3-bromofenil)etan, (2-metoksifenil)etan, (4-fluorofenil)etan, (2-fluorofeniI)etan, (3,4-dimetoksifenil)etan, benzil acetat, izopropil acetat, metil estar 3-metil benzoeve kiseline, 3-metil-butan, 1-heksil, but-1-en, pent-l-en, 1-propil, 1-butil, 2-metil-propan, etil estar buterne kiseline, 4-metil-benzil, 3-hloro-benzil, propoksibenzen, l-(4-metoksi-fenil)-etanon, 4-metil-benzonitril, 2-metilnaftalen, 1-pentil, metil-cikloheksan, 3-metil-benzonitril, 1 -etoksi-4-hloro-benzen, 2-etil-butan, 2-hidroksi-etan, metil estar 4-metil benzoeve kiseline, 1-naftalen-2-il-etanon, 2,5-dimetoksi-fenil-etanon, 1-p-tolil-etanon, 4-fluoro-benzil, 2-fluoro-benzil, 5-trifluorometil-benzil, 5-trifluorometoksibenzil, 3-fluoro-5-trifluorometil-benzil, l-(2-metoksi-fenil)-etanon, l-(2,4-dimetil-fenil)-etanon, 4-hloro-benzil, 2-difluorometoksi-benzil, 4-izopropil-benzil, 2-fluoro-6-trifluorometil-benzil, 2,3-difluoro-4-metil-benzil, 2-metilbenzil, 3-metil-benzil, pent-2-en, 6-metil-2-metil-hinolin, 2-hloro-benzil, 3-metoksi-benzil, 4-metoksibenzil, (3-hlorofenil)-etan, 5-metil-heksan, etil-cikloheksan, etil estar valerijanske kiseline, (propoksimetil)-benzen, acetamid, 2-etil-izoindol-l,3-dion, 2-propilizoindol-l,3-dion, N-metil-acetamid, metilciklopropan, but-l-en, 4-ilbut-l-en, 2-metil-pent-2-en, etanol, 2-metoksi-etan, but-2-in, propin, acetat, 1-pirolidin-l-il-etanon, N-benzilacetamid, l-morfolin-4-il-etanon, N-fenil-acetamid, N-metil-N-fenil-acetamid, N-(3-hidroksi-3-metil-butil)-acetamid, N-n-propil-acetamid, N-etil-acetamid, N-izopropil-acetamid, N-butil-acetamid, N-ciklopentil-acetamid,

N-(3 -metil-butil)-acetamid, N-(4-metoksi-benzil)-acetamid, N-(2,2-dimetilpropil)-acetamid, N-cikloheksil-acetamid, N-(3-metoksi-benzil)-acetamid, Ncikloheptil-acetamid, N-(2-metoksi-benzil)-acetamid, N-cikloheksilmetil-acetamid, N-(2-hidroksietil)-acetamid, N-(l-feniletil)-acetamid, N-(3-hidroksi-propil)-acetamid, N-(2-metoksi-etil)-acetamid, N-(2-dimetilamino-etil)-acetamid, N-(3-dimetilamino-propil)-acetamid, N-(l -fenil-etil)-acetamid, N-(3-izopropoksi-propil)-acetamid, N-furan-2-ilmetil-acetamid, N-piridin-2-ilmetil-acetamid, N-piridin-3-ilmetil-acetamid, N-(2-fenoksi-etil)-acetamid, N-piridin-4-ilmetilacetamid, N-(4-etil-benzil)-acetamid, N-(3,5-difluoro-benzil)-acetamid, N-(2,3-difluoro-benzil)-acetamid, N-(2-piridin-2-il-etil)-acetamid, N-(2-metil-benzil)-acetamid, N-(3-fluoro-benzil)-acetamid, N-(3-metil-benzil)-acetamid, N-(4-metil-benzil)-acetamid, N-fenetil-acetamid, N-(2-piridin-4-il-etil)-acetamid, N-(3-fenil-propil)-acctamid, N-(2-hlorobenzil)-acetamid, N-(2-piperidin-l-il-etil)-acetamid, N-(3-hloro-benzil)-acetamid, N-(2-morfolin-4-iletil)-acetamid, N-(4-hloro-benzil)-acetamid, N-(2-piridin-3-il-etil)-acetamid, N-(2-pirolidin-l-iletil)-acetamid, N-(2-acetilamino-etil)-acetamid, (R)-N-(2-hidroksi-2-feniIetil)-acetamid, (S)-N-(2-hidroksi-2-feniletil)-acetamid, N-tiofen-2-ilmetil-acetamid, N-[3-(2-okso-pirolidin-l-il)-propil]-acetamid, N-(2-hidroksi-indan-l -il)-acetamid, N-cikloheptilmetil-acetamid, N-[2-(2-hidroksi-etoksi)-etil]-acetamid, N-(4-dimetilamino-butil)-acetamid, ciklopentan, ciklopropilmetil, fenil-etan, benzil estar sirćetne kiseline, 2-metil-benzonitril, 2-(l-oksi-piridin-4-il)etan, (4-piridil)etan, (3-piridil)etan, (2-piridil)etan, (4-benzonitril)etan, (4-metilsulfinilfenil)etan, (4-metilsulfonil-fenil)etan, 1-fenil-propan, 2-fenilpropan ili l-metil-2-fenil-etan.

16. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što R2predstavlja metil.

17.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 16, naznačeno time što R12predstavlja alkil, cikloalkil, hidroksialkil, aril, arilalkil, alkilkarbonilamino, pri čemu su svi oni izborno supstituisani sa jednim ili više istih ili različitih supstituenata izabranih iz grupe koju čine alkil, cikloalkil, alkoksi, heterocikloalkil, heteroaril, ariloksi, amino, hidroksi, halogen, oksi, pri čemu su svi oni izborno supstituisani sa okso ili hidroksil, ili R12predstavlja vodonik.

18.Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva sa molekulskom težinom ispod 800 Daltona.

19. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 izabrano od sledećih 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-(2-hidroksi-3,4-dimetoksi-fenil)-etanon (jedinjenje 101), 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-(3-hidroksi-2,4-dimetoksi-fenil)-etanon (jedinjenje 102),

1 -(2-Aliloksi-3-hidroksi-4-metoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-ctanon (jedinjenje 103), 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-(2,3-dietoksi-4-metoksi-fenil)-etanon (jedinjenje 104), terc-Butil estar {2-terc-Butoksikarbonilmetoksi-6-[2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-acetil]-3-metoksi-fenoksi}-sirćetne kiseline (jedinjenje 105), l-(2,3-Bis-aliloksi-4-metoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon (jedinjenje 106),

1- (2,3-Bis-difluorometoksi-4-metoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon (jedinjenje 107),

2- (3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-[3,4-dimetoksi-2-(5-metil-izoksazol-3-ilmetoksi)-fenil]-etanon (jedinjenje 108), 2-(3,5-DiUoro-piridin-4-il)-l-[3,4-dimetoksi-2-(2-metoksi-etoksi)-fenil]-etanon (jedinjenje 109), l-(2-But-2-iniloksi-3,4-dimetoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon (jedinjenje 110), 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-[3,4-dimeto^ (jedinjenje 111), 2-(3,5-Dihloro-piirdin-4-il)-l-(3,4-dimetoksi-2-fenetiloksi-fenil)-etanon (jedinjenje 112), l-(2-Benziloksi-3,4-dimetoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon (jedinjenje 113), l-(2-Aliloksi-3,4-dimetoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-piirdin-4-il)-etanon (jedinjenje 114),

1- [2-(Benzooksazol-2-ilrnetoksi)-3,4-dimetoksi-fenil]-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon (jedinjenje 115),

2- (3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-[3,4-dimetoksi-2-(2-metil-tiazol-4-ilmetoksi)-fenil]-etanon (jedinjenje 116),

1- [2-(5-Ciklopropil-[l,3,4]tiadiazol-2-ilmetoksi)-3,4-dimetoksi-fenil]-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon (jedinjenje 117),

2- (3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-[3,4-dimetoksi-2-([l,2,4](oksadiazol-3-ilmetoksi)-fenil]-etenon (jedinjenje 118), Etil estar {6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-sirćetne kiseline (jedinjenje 119), l-{2-[2-(4-hloro-fernl)-etoksi]-3,4-dimetoksi-fenil}-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon (jedinjenje 120),

1- [2-(5-hloro-tiofen-2-ilmetoksi)-3,4-dimetoksi-fenil]-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon (jedinjenje 121),

2- (3,5-DiUoro-piridin-4-il)-l-[3,4-dimetoksi-2-(2-fenoksi-etoksi)-fenil]-etanon (jedinjenje 122) , 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-[3,4-dimetoksi-2-(2-p-tolil-etoksi)-fenil]-etanon (jedinjenje 123) , 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-[3,4-dimetoksi-2-(3-fenil-propoksi)-fenil]-etanon (jedinjenje 124) , 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-{3,4-dimetoksi-2-[2-(3-metoksi-fenil)-etoksi]-fenil}-etanon (jedinjenje 125), 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-1 - {3,4-dimetoksi-2-[2-(4-metoksi-fenil)-etoksi]-fenil} -etanon (jedinjenje 126),

1- {2-[2-(3-Bromo-fenil)-etoksi]-3,4-dimetoksi-fenil}-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon (jedinjenje 127),

2- (3,5 -Dihloro-piridin-4-il)-1 - {3,4-dimetoksi-2- [2-(2-metoksi-fenil)-etoksi] -fenil} -etanon (jedinjenje 128), 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-etoksi]-3,4-dimetoksi-fem (jedinjenje 129), 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-1 - {2-[2-(2-fluoro-fenil)-etoksi] -3,4-dimetoksi-fenil} -etanon (jedinjenje 130), 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-{2-[2-(3,4-dimetoksi-fenil)-etoksi]-3,4-dimetoksi-fenil}-etanon (jedinjenje 131), Benzil estar {6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-sirćetne kiseline (jedinjenje 132), Izopropil estar {6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-sirćetne kiseline (jedinjenje 133), Metil estar 3-{6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksimetil}-benzoeve kiseline (jedinjenje 134), 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-1 - [3,4-dimetoksi-2-(3 -metil-butoksi)-fenil]-etanon (jedinjenj e 135), 2-(3,5-DiMoro-pMdm-4-il)-l-(2-heksiloxy-3,4-dimetoksi-fenil)-etanon (jedinjenje 136),

1 -(2-But-3-eniloksi-3,4-dimetoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon (jedinjenje 137), 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-1 -(3,4-dimetoksi-2-pent-4-eniloksi-fenil)-etanon (j edinj enje 138), 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-(3,4-dimetoksi-2-propoksi-fenil)-etanon (jedinjenje 139),

1- (2-Butoksi-3,4-dimetoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon etanon (jedinjenje 140),

2- (3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-(2-izobutoksi-3,4-dimetoksi-fenil)-etanon (jedinjenje 141), Etil estar 4-{6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-buterne kiseline (jedinjenje 142), 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-[3,4-dimetoksi-2-(4-metil-benziloksi)-fenil]-etanon (jedinjenje 143) ,

1- [2-(3-hloro-benziloksi)-3,4-dimetoksi-fenilJ-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon (jedinjenje 144) ,

2- (3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-[3,4-dimetoksi-2-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-etanon (jedinjenje 145) , 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-{3,4-dimetoksi-2-[2-(4-metoksi-fenil)-2-okso-etoksi]-fenil}-etanon (jedinjenje 146),

2- { 6- [2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil] -2,3-dimetoksi-fenoksimetil} -benzonitril (j edinj enj e 147) ,

4- { 6- [2-(3,5 -Dihloro-piridin-4-il)-acetil] -2,3-dimetoksi-fenoksimetil} -benzonitril (j edinj enj e 148) , 2-(3,5-Dirđoro-piridin-4-il)-l-[3,4-dimetoksi-2-(naftalen-2-ilm (jedinjenje 149),

2- (3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-(3,4-dimetoksi-2-pentiloksi-fenil)-etanon (jedinjenje 150), l-(2-Cikloheksilmetoksi-3,4-dimetoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon (jedinjenje 151) ,

3- {6-[2-(3,5-DiMoro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksimetil}-benzonitril (jedinjenje 152) ,

1- {2-[2-(4-hloro-fenoksi)-etoksi]-3,4-dimetoksi-fenil}-2-(3,5-diUoro-piridin-4-il)-etanon (jedinjenje 153),

2- (3,5-Dihloro-piridin-4-il)-1 -[2-(2-etil-butoksi)-3,4-dimetoksi-fenil] -etanon (j edinj enj e 154), 2-(3,5-DiWoro-piridin-4-il)-l-[2-(2-hidroksi-etoksi)-3,4-dimetoksi-fenil]-etanon (jedinjenje 155), Metil estar 4-{6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksimetil}-benzoeve kiseline (jedinjenje 156),

2-(3,5 -Dihloro-piridin-4-il)-1 - [3,4-dimetoksi-2-(2-natfalen-2-i 1 -2-okso-etoksi)-feni 1 ] -etanon (jedinjenje 157), 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-{2-[2-(2,5-dimetoksi-fenil)-2-okso-etoksi]-3,4-dimetoksi-fenil}-etanon (jedinjenje 158), 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-[3,4-dimetoksi-2-(2-okso-2-p-tolil-etoksi)-fenil]-etanon (jedinjenje 159),

2-(3,5 -Dihloro-piridin-4-il)-1 - [2-(4-fluoro-benziloksi)-3,4-dimetoksi-fenil] -etanon (j edinj enj e 160) , 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-1 -[2-(2-fluoro-benziloksi)-3,4-dimetoksi-fenil] -etanon (j edinj enj e 161) , 2-(3,5-DiWoro-piridin-4-il)-l-[3,4-dimetoksi-2-(3-trifluorometil-benziloksi)-fenil]-etanon (jedinjenje 162), 2-(3,5-DiMoro-piridin-4-il)-l-[3,4-dimetoksi-2-(3-trifluorometoksi-benziloksi)-fenil]-etanon (jedinjenje 163), 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-1 - [2-(3 -fluoro-5-trifluorometil-benziloksi)-3,4-dimetoksi-fenil] - etanon (jedinjenje 164), 2-(3,5-DiUoro-piridin-4-il)-l-{3,4-dimetoksi-2-[2-(2-metoksi-fenil)-2-okso-etoksi]-fenil}-etanon (jedinjenje 165), 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-{2-[2-(2,4-dimetil-fenil)-2-okso-etoksi]-3,4-dimetoksi-fenil}-etanon (jedinjenje 166),

1- [2-(4-hloro-benziloksi)-3,4-dimetoksi-fenil]-2-(3,5-dihloro-piirdin-4-il^ (jedinjenje 167),

2- (3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-[2-(2-difluorometoksi-benziloksi)-3,4-dimetoksi-fenil]-etanon (jedinjenje 168), 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-[2-(4-izopropil-benziloksi)-3,4-dimetoksi-fenil]-etanon (jedinjenje 169), 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-[2-(2-fluoro-6-tirfluorometil-benziloksi)-3,4-dimetoksi-fenil]-etanon (jedinjenje 170), 2-(3,5-Dihloro-piridm-4-il)-l-[2-(2,3-difluoro-4-metil-benziloksi)-3,4-dimetoksi-fenil]-etanon (jedinjenje 171), 2-(3,5-DiUoro-piridin-4-il)-l-[3,4-dimetoksi-2-(2-metil-benziloksi)-fenil]-etanon (jedinjenje 172) , 2-(3,5-DiMoro-piridin-4-il)-l-[3,4-dimetoksi-2-(3-metil-benziloksi)-fenil]-etanon (jedinjenje 173) , 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-1 -(3,4-dimetoksi-2-pent-2-eniloksi-fenil)-etanon (jedinjenje 174), 2-(3,5-DiUoro-piridin-4-il)-l-[3,4-dimetoksi-2-(2-metil-Wnolin-6-ilmetoksi)-fenil]-etanon (jedinjenje 175),

1- [2-(2-hloro-benziloksi)-3,4-dimetoksi-fenil]-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon (jedinjenje 176),

2- (3,5-Dihloro-piridin-4-il)-1 -[3,4-dimetoksi-2-(3-metoksi-benziloksi)-fenil]-etanon (jedinjenje 177), 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-[3,4-dimetoksi-2-(4-metoksi-benziloksi)-fenil]-etanon (jedinjenje 178),

1- {2-[2-(3-Uoro-fenil)-etoksi]-3,4-dimetoksi-fenil}-2-(3,5-diMoro-piridin-4-il)-etan (jedinjenje 179),

2- (3,5-Dihloro-piridin-4-il)-1 -[3,4-dimetoksi-2-(5-metil-heksiloksi)-fenil]-etanon (jedinjenje 180) , l-[2-(2-Cikloheksil-etoksi)-3,4-dimetoksi-fenil]-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon (jedinjenje 181) , Etil estar 5-{6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-valerijanske kiseline (jedinjenje 182),

1- [2-(3-Benziloksi-propoksi)-3,4-dimetoksi-fenil]-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon (jedinjenje 183),

2- {6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-acetamid (jedinjenje 184), 2-(2- {6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil] -2,3 -dimetoksi-fenoksi} -etil)-izoindol-1,3 -dion (jedinjenje 185),

2-(3- { 6- [2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil] -2,3 -dimetoksi-fenoksi} -propil)-izoindol-1,3-dion (jedinjenje 186), 2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-metil-acetamid (jedinjenje 187), 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-1 -(3-etoksi-2,4-dimetoksi-fenil)-etanon (j edinj enj e 188), l-(3-Ciklopropilmetoksi-2,4-dimetoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon (jedinjenje 189) ,

1- (2-Aliloksi-3-but-3-eniloksi-4-metoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon (jedinjenje 190) ,

1 -(3 -But-3-eniloksi-2,4-dimetoksi-fenil)-2-(3,5 -dihloro-piridin-4-il)-etanon (j edinj enj e 191), 2- (3,5-Dihloro-piridin-4-il)-1 -(2,4-dimetoksi-3 -propoksi-fenil)-etanon (j edinj enj e 192), 1 -(3-Aliloksi-2,4-dimetoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon (jedinjenje 193), 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-[2,4-dimetoksi-3-(4-metil-pent-3-eniloksi)-fenil]-etanon (jedinjenje 194), 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-[3-(2-hidroksi-etoksi)-2,4-dimetoksi-fenil]-etanon (jedinjenje 195), 2-(3,5-Dihloro-piirdin-4-il)-1 -(2,4-dimetoksi-3-fenetiloksi-fenil)-etanon (j edinj enj e 196),

1 -(3-Benziloksi-2,4-dimetoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-piirdin-4-il)-etanon (jedinjenje 197), 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-(2,4-dimetoksi-3-pent-2-eniloksi-fenil)-etanon (jedinjenje 198), 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-1 - [2,4-dimetoksi-3 -(2-metoksi-etoksi)-fenil] -etanon (j edinj enj e 199),

1- (3-But-2-iniloksi-2,4-dimetoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon (jedinjenje 200),

2- (3,5-DiMoro-piridin-4-il)-l-(2,4-dimetoksi-3-prop-2-iniloksi-fenil)-etanon (jedinjenje 201), 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-1 -[3,4-dimetoksi-2-(2-okso-2-pirolidin-1 -il-etoksi)-fenil] -etanon (jedinjenje 202), N-Benzil-2- { 6- [2-(3,5 -dihloro-piridin-4-il)-acetil] -2,3 -dimetoksi-fenoksi} -acetamid (jedinjenje 203), 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-[3,4-dimetoksi-2-(2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)-fenil]-etanon (jedinjenje 204), 2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-fenil-acetamid (jedinjenje 205), 2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piirdin-4-il)-acetil]-2,3-dm (jedinjenje 206), 2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piirdin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-(3-hidroksi-3-metil-butn acetamid (jedinjenje 207), 2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-propil-acetamid (jedinjenje 208),

2- {6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3 -dimetoksi-fenoksi} -N-izopropil-acetamid (jedinjenje 209), N-Butil-2-{6-[2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-acetamid (jedinjenje 210), N-Ciklopentil-2-{6-[2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-acetamid (jedinjenje 211), 2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piirdin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-(3-metil-butil)-acetamid (jedinjenje 212), 2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-(4-metoksi-benzil)-acetamid (jedinjenje 213), 2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-(2,2-dimetil-propil)-acetamid (jedinjenje 214), N-Cikloheksil-2-{6-[2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-acetamid (jedinjenje 215),

2- { 6- [2-(3,5 -Dihloro-piridin-4-il)-acetil] -2,3 -dimetoksi-fenoksi} -N-(3 -metoksi-benzil)-acetamid (jedinjenje 216), N-Cikloheptil-2- { 6- [2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-acetil] -2,3 -dimetoksi-fenoksi} -acetamid (jedinjenje 217),

2- {6- [2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil] -2,3 -dimetoksi-fenoksi} -N-(2-metoksi-benzil)-acetamid (jedinjenje 218), N-Cikloheksilmetil-2-{6-[2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-acetamid (jedinjenje 219), 2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piirdin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-(2-hidroksi-etil)-acetamid (jedinjenje 220),

(R)-2- {6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3 -dimetoksi-fenoksi} -N-( 1 -fenil-etil)-acetamid (jedinjenje 221),

2- {6- [2-(3,5 -Dihloro-piridin-4-il)-acetil] -2,3 -dimetoksi-fenoksi} -N-(3 -hidroksi-propil)-acetamid (jedinjenje 222), 2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piirdin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-(2 -metoksi-etil)-acetamid (jedinjenje 223), 2-{6-[2-(3,5-DiUoro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-(2-dimetilamino-etil)-acetamid (jedinjenje 224), 2-(6-[2-(3,5-Dihloro-piirdin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi)-N-(3-dimetilamino-propil)-acetamid (jedinjenje 225), (S)-2-{6-[2-(3,5-DMoro-piridin-4-il)-acetil]^ (jedinjenje 226),

2- {6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil] -2,3-dimetoksi-fenoksi} -N-(3 -izopropoksi-propil)-acetamid (jedinjenje 227), 2-{6-[2-(3,5-DMoro-piirdin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-furan-2-ilmetil-acetamid (jedinjenje 228), 2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piirdin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-piirdin-2-ilmetil-acetamid O'edinjenje 229),

2- { 6- [2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3 -dimetoksi-fenoksi} -N-piridin-3 -ilmetil-acetamid (jedinjenje 230), 2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piirdin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-(2-fenoksi-etil)-acetamid (jedinjenje 231), 2-{6-[2-(3,5-DiMoro-piirdin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-piirdin-4-ilmetil-acetamid (jedinjenje 232), 2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piirdin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-(4-etil-benzil)-acetamid (jedinjenje 233), 2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-(3,5-difluoro-benzil)-acetamid (jedinjenje 234), 2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-(2,3-difluoro-benzil)-acetamid (jedinjenje 235), 2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-(2-piridin-2-il-etil)-acetamid (jedinjenje 236),

2- {6-[2-(3,5-Dihloro-piirdin-4-il)-acetil] -2,3-dimetoksi-fenoksi} -N-(2-metil-benzil)-acetamid (jedinjenje 237),

2- {6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3 -dimetoksi-fenoksi} -N-(3 -fluoro-benzil)-acetamid (jedinjenje 238), 2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piirdin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-(3-metil-benzil)-acetamid (jedinjenje 239), 2-{6-[2-(3,5-DihIoro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-(4-metil-be (jedinjenje 240), 2-{6-[2-(3,5-DiMoro-piridin-4-il)-acetilJ-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-fenetil-acetamid (jedinjenje 241), 2-{6-[2-(3,5-DiUoro-piirdin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-(2-piridin-4-il-etil)-acetamid (jedinjenje 242), 2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-(3-fenil-propil)-acetamid (jedinjenje 243), N-(2-hloro-benzil)-2-{6-[2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-acetamid (jedinjenje 244), 2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piirdin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-(2-piperidin-l-il-etil)-acetamid (jedinjenje 245), N-(3-Woro-benzil)-2-{6-[2-(3,5-diMoro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-acetamid (jedinjenje 246), 2-{6-[2-(3,5-DiMoro-piirdin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-(2-morfolin-4-il-etil) acetamid (jedinjenje 247), N-(4-hloro-benzil)-2- {6- [2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3 -dimetoksi-fenoksi} -acetamid (jedinjenje 248), 2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-(2-piridin-3-il-etil)-acetamid (jedinjenje 249), 2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piirdin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-(2-pirolidin-l-il-etil)-acetamid (jedinjenje 250), N-(2-Acetilamino-etil)-2- { 6- [2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-acetil] -2,3-dimetoksi-fenoksi} - acetamid (jedinjenje 251), (R)-2-{6-[2-(3,5-DiWoro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-(2-hidroksi-2-feniletil)-acetamid (jedinjenje 252),

(S)-2- {6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]- 2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-(2-hidroksi-2-feniletil)-acetamid (jedinjenje 253), 2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piirdin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-tiofen-2-ilmetil-acetamid (jedinjenje 254), 2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piirdin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-[3-(2-okso-pirolidin-l-il)-propil]-acetamid (jedinjenje 255), (2R)-2- {6-[2-(3,5 -Dihloro-piridin-4-il)-acetil] -2,3 -dimetoksi-fenoksi} -N-(2-hidroksi-indan-1 - il)-acetamid (jedinjenje 256), N-Cikloheptilmetil-2-{6-[2-(3,5-dihloro-pm^ (jedinjenje 257), 2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-[2-(2-hidroksi-etoksi)-etil]-acetamid (jedinjenje 258), 2-{6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-(4-dimetilamino-butil)-acetamid (jedinjenje 259), l-(3-Ciklopentiloksi-2-hidroksi-4-metoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon (jedinjenje 260),

1- (3-Ciklopropilmetoksi-2-hidroksi-4-metoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon (jedinjenje 261),

2- (3,5-Dihloro-piirdin-4-il)-l-(3-etoksi-2-hidroksi-4-metoksi-fenil)-etanon (jedinjenje 262), 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-(3-etoksi-4-metoksi-2-fenetiloksi-fenil)-etanon (jedinjenje 263), 1- [2-(5-Ciklopropil-[l,3,4]tiadiazol-2-ilmetoksi)-3-etoksi-4-metoksi-fenil]-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon (jedinjenje 264), Benzil estar {6-[2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2-etoksi-3-metoksi-fenoksi}-sirćetne kiseline (jedinjenje 265),

1 -(3-Aliloksi-2-hidroksi-4-metoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon (jedinjenje 266), 2- {2-Aliloksi-6-[2-(3,5-diUoro-piirdin-4-il)-acetil)]-3-metoksi-fenoksimetil}-benzonitril (jedinjenje 267), l-(3-Aliloksi-4-metoksi-2-fenetiloksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etanon (jedinjenje 268),

1- {3-Aliloksi-2-[2-(4-fluoro-fenil)-etoksi]-4-metoksi-fenil}-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-ctanon (jedinjenje 269), N-Benzil-2-{6-[2-(3,5-dililoro-l-oksi-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-acetamid (jedinjenje 270),

2- (3,5-Dihloro-l-oksi-piridin-4-il)-l-(3,4-dimetoksi-2-fenetiloksi-fenil)-etanon (jedinjenje 271), 2-(3,5-Dihloro-l-oksi-piridin-4-il)-l-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-etoksi]-3,4-dimetoksi-fenil}-etanon (jedinjenje 272), 2-(3,5-Dihloro-1 -oksi-piridin-4-il)-1 - { 3,4-dimetoksi-2-[2-( 1 -oksi-piridin-4-il)-etoksi]-fenil} - etanon (jedinjenje 274), 2-(3,5-Dihloro-1 -oksi-piridin-4-il)-1 -(2-hidroksi-3,4-dimetoksi-fenil)-etanon (jedinjenje 275),

4-(2- {6-[2-(3,5-Dihloro-1 -oksi-piridin-4-il)-acetil] -2,3 -dimetoksi-fenoksi} -etil)-benzonitril (jedinjenje 276), 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-[3,4-dimetoksi-2-(2-piridin-4-il-etoksi)-fenil]-eta^ (jedinjenje 277), 4-(2-(6-[2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi)-etil)-benzonitril (jedinjenje 278),

2-(3,5 -Dihloro-piridin-4-il)-1 -[3,4-dimetoksi-2-(2-piridin-2-il-etoksi)-fenil] -etanon (j edinj enj e 279) , 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-[3,4-dimetoksi-2-(2-piridin-3-il-etoksi)-fenil]-etanon (jedinjenje 280) , 2-(3,5-DiWoro-piridin-4-il)-l-{2-[2-(4-me etanon (jedinjenje 281), 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-{2-[2-(4-metansulfonil-fenil)-etoksi]-3,4-dimetoksi-fenil}-etanon (jedinjenje 282), 2-(3,5-DiWoro-piridin-4-il)-l-[3,4-dimetoksi-2-(l-fenil-propoksi)-fenil]-etanon (jedinjenje 283) , 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l-[3,4-dimetoksi-2-(2-fenil-propoksi)-fenil]-etanon (jedinjenje 284) , 2-(3,5-DiUoro-piridin-4-il)-l-[3,4-dimetoksi-2-(l-metil-2-fenil-etoksi)-fenil]-etanon (jedinjenje 285), 2-{6-[2-(6-Uoro-pirazin-2-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-propil-acetamid (jedinjenje 286) , 2-{6-[2-(3-Bromo-pirazin-2-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-propil-acetamid (jedinjenje 287) , 2-{6-[2-(2,6-Dihloro-fenil)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-propil-acetamid (jedinjenje 288) , 2-[2,3-Dimetoksi-6-(2-piridin-4-il-acetil)-fenoksi]-N-propil-acetamid (jedinjenje 289), 2-[2,3-Dimetoksi-6-(2-hinolin-4-il-acetil)-fenoksi]-N-propil-acetamid (jedinjenje 290), 2-[2,3-Dimetoksi-6-(2-pirazin-2-il-acetil)-fenoksi]-N-propil-acetamid (jedinjenje 291),

2- {6-[2-(3 -Bromo-piirdin-4-il)-acetil] -2,3 -dimetoksi-fenoksi} -N-propil-acetamid (jedinjenj e 292), 2-{6-[2-(3,5-Dibromo-piridin-4-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-propil-acetamid (jedinjenje 293),

2- {6- [2-(6-hloro-pirimidin-4-il)-acetil] -2,3 -dimetoksi-fenoksi} -N-propil-acetamid (j edinj enj e 294),

2- { 6-[2-(4-hloro-piridin-2-i l)-acetil]-2,3 -dimetoksi-fenoksi} -N-propi l-acetamid (j edinj enj e 295) , 2-{6-[2-(2-hloro-piridin-3-il)-acetil]-2,3-dimetoksi-fenoksi}-N-propil-acetamid (jedinjenje 296) ,

2- {2,3-Dimetoksi-6-[2-(2-metoksi-piridin-4-il)-acetil] -fenoksi} -N-propil-acetamid (] edinj enj e 297) ,

2- { 6- [2-(2-Cij ano-piridin-4-il)-acetil] -2,3 -dimetoksi-fenoksi} -N-propil-acetamid (j edinj enj e 298) ,

2-[2,3 -Dimetoksi-6-(2-piridazin-3 -il-acetil)-fenoksi]-N-propil-acetamid (j edinj enj e 299), 2-(2-terc-Butilamino-3,5-dihloro-piirdin-4-il)-l-{2-[2-(4-lfuoro-fenil)-etoksi]-3,4-dimetoksi-fenilj-etanon (jedinjenje 300), 2-(2-amino-3,5-dihloro-piridin-4-il)-1 - {2- [2-(4-fluoro-fenil)-etoksi] -3,4-dimetoksi-fenil} - etanon (jedinjenje 301), 2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-l -(4-etoksi-3-metoksi-2-fenetiloksi-fenil)-etanon (jedinjenje 302), { 6-[2-(3,5 -Dihloro-piridin-4-il)-acetil] -2,3 -dimetoksi-fenoksi} -sirćetna kisel ina (j edinj enj e 504), Metil estar 2-terc-butoksikarbonilmetoksi-3,4-dimetoksi-benzoeve kiseline (jedinjenje 506a), Metil estar 2-karboksimetoksi-3,4-dimetoksi-benzoeve kiseline (jedinjenje 506b), Metil estar 3,4-Dimetoksi-2-propilkarbamoilmetoksi-benzoeve kiseline (jedinjenje 506c) ili 2- { 6- [2-(3,5-Dihloro-piridin-4-il)-acetil] -2,3 -dimetoksi-fenoksi} -N-etil-acetamid (j edinj enj e 305), i njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, N-oksidi ili solvati.

20.Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-19 za primenu u terapiji.

21.Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-19 za primenu u lečenju kožnih bolesti.

22. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-19 zajedno sa farmaceutski prihvatljivim prenosiocem, inertnim puniocem ili farmaceutski prihvatljivim nosačem (nosačima).

23.Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 22 zajedno sa jednim ili više drugih terapeutski aktivnih jedinjenja.

24.Primena jedinjenja prema formuli I u kojoj, Xi, X2, X3, X4i X5međusobno nezavisno predstavljaju -CH- ili N; ili X3, Xti X5međusobno nezavisno predstavljaju -CH- ili N, i Xii X2međusobno nezavisno predstavljaju C i formiraju deo dodatnog 6-članog aromatičnog prstena; gde, Ripredstavlja alkil, alkenil, alkinil, haloalkil, hidroksialkil, ili alkilkarbonil, gde su svi oni izborno supstituisani sa jednim ili više, istih ili različitih supstituenata izabranih od R4, ili Ri predstavlja vodonik; R2predstavlja alkil, cikloalkil, alkenil, cikloalkenil, alkinil, haloalkil, hidroksialkil, heterocikloalkenil, alkilaril, arilalkil, alkilalkoksikarbonil, alkilkarboniloksi, ili alkoksialkil, gde su svi oni izborno supstituisani sa jednim ili više, istih ili različitih supstituenata izabranih od R5; ili R2predstavlja vodonik ili -CH2-C(0)NR9-Ri2; R3predstavlja alkil, cikloalkil, alkenil, cikloalkenil, alkinil, haloalkil, hidroksialkil, heterocikloalkenil, alkilaril, arilalkil, alkilalkoksikarbonil, alkilkarboniloksi, ili alkoksialkil, gde su svi oni izborno supstituisani sa jednim ili više, istih ili različitih supstituenata izabranih od R6; ili R3predstavlja vodonik, -CH2-C(0)-heterocikloalkil ili -CH2-C(0)NR9-Ri2; Rtpredstavlja vodonik, alkil, alkenil, alkinil, halogen, okso, alkoksi, hidroksi, ili haloalkil; Rspredstavlja alkilaril, karboksi, alkil, alkenil, cikloalkenil, alkinil, haloalkil, cikloalkil, cikloalkenil, karbamoil, hidroksialkil, ariloksi, alkoksikarboniloksi, alkoksikarbonil, alkoksi, alkoksialkil, aril, heterocikličan prsten, aminokarbonil, alkiltio, alkilkarbonilamino, hidroksi, alkilkarbonil, arilkarbonil, alkilkarboniloksi ili amino, gde su svi oni izborno supstituisani sa jednim ili više, istih ili različitih supstituenata izabranih od R7; ili R5predstavlja vodonik, okso, halogen, cijano ili nitro; Rćpredstavlja alkilaril, karboksi, alkil, alkenil, cikloalkenil, alkinil, haloalkil, cikloalkil, cikloalkenil, karbamoil, hidroksialkil, ariloksi, alkoksikarboniloksi, alkoksikarbonil, alkoksi, alkoksialkil, aril, heterocikličan prsten, aminokarbonil, alkiltio, alkilkarbonilamino, arilkarbonil, hidroksi, alkilkarbonil, alkilkarboniloksi ili amino, gde su svi oni izborno supstituisani sa jednim ili više, istih ili različitih supstituenata izabranih od Rg; ili R<3predstavlja vodonik, okso, halogen, cijano ili nitro; R7predstavlja alkil, alkenil, cikloalkil, cikloalkenil, alkinil, alkoksi, haloalkil, alkiltio, heterocikloalkenil, heterocikloalkil, aril, alkilkarbonil, heteroaril, ariloksi, alkoksikarbonil, hidroksialkil, amino, hidroksi ili karboksi; gde su svi oni izborno supstituisani sa jednim ili više, istih ili različitih supstituenata izabranih od Rio; ili R7predstavlja vodonik, halogen, ili okso; R«predstavlja alkil, alkenil, cikloalkil, cikloalkenil, alkinil, alkoksi, haloalkil, alkiltio, alkilsulfonil, alkilsulfinil, heterocikloalkenil, heterocikloalkil, aril, alkilkarbonil, heteroaril, ariloksi, alkoksikarbonil, hidroksialkil, amino, hidroksi ili karboksi; gde su svi oni izborno supstituisani sa jednim ili više, istih ili različitih supstituenata izabranih od Rio; ili Rspredstavlja vodonik, halogen ili okso; R9predstavlja vodonik, alkil, haloalkil ili hidroksialkil; Riopredstavlja vodonik, alkil, okso, hidroksi, halogen, karboksi, amino, alkoksi, haloalkil ili hidroksialkil; Ri 1 predstavlja jedan ili više, istih ili različitih supstituenata izabranih iz grupe koju čine vodonik, halogen, cijano, amino, alkil, metilsulfinil, metilsulfonil, amino, cijano ili alkoksi; R12predstavlja alkilaril, arilalkil, karboksi, alkil, alkenil, alkinil, haloalkil, cikloalkil, cikloalkenil, karbamoil, hidroksialkil, ariloksi, alkoksikarboniloksi, alkoksikarbonil, alkoksi, alkoksialkil, aril, heterocikličan prsten, aminokarbonil, alkiltio, alkilkarbonilamino, hidroksi, alkilkarbonil, arilkarbonil, alkilkarboniloksi ili amino, gde su svi oni izborno supstituisani sa jednim ili više, istih ili različitih supstituenata izabranih od Rg, ili R12predstavlja vodonik; uz uslov da Ri, R2i R3ne mogu svi biti metil; uz uslov da kada su R2i R3oba vodonik, Rine može biti metil ili vodonik; uz uslov da kada je Ri jednak metil ili vodonik, R2je metil i R3je vodonik, tada prsten B nc može biti fenil; i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, hidrata, N-oksida ili solvata u proizvodnji leka za prevenciju, lečenje ili poboljšanje kožnih bolesti ili stanja, ili akutnih ili hroničnih rana na koži.

25. Primena prema patentnom zahtevu 24, naznačena time što je kožna bolest ili stanje izabrano iz grupe koju čine proliferativni i inflamatorni poremećaji kože, psorijaza, kancer, epidermalna inflamacija, alopecija, atrofija kože, atrofija kože indukovana steroidima, starenje kože, starenje kože uzrokovano sunčevim zračenjem, akne, dermatitis, atopijski dermatitis, seborejični dermatitis, kontaktni dermatitis, urtikarija, pruritis i ekcem.