RS51707B - Kombinacija leka sastavljena od r, r - formoterola i ciklezonida - Google Patents

Abstract

Lek za lečenje obolenja disajnih puteva, koji sadrži aktivno jedinjenje ciklezonida i R,R-formoterola u vezanoj kombinaciji zajedno sa uobičajenim ekscipijentima ili nosačima u primenjenom obliku pogodnom za inhalativnu primenu posredstvom praškastog inhalatora i gde je aktivno jedinjenje R,R- formoterola u obliku soli sa kiselinom i gde je kiselina fumarna kiselina ili tartarna kiselina.Prijava sadrži još 1 nezavisni i 8 zavisnih patentnih zahteva.

Description

Oblast tehnike

Pronalazak se odnosi na novu kombinovanu pripremu za lečenje obolenja disajnih puteva.

Stanje tehnike

U DE-A 41 29 535 su opisani razni novi glukokortikoidi, kao i aktivno jedinjenje ciklesonida. U raznim patentnim prijavama opisana je kombinacija izabranih glukokortikoida sa specifičnim p2-simpatomimeticima (na primer, EP 0 416 950, EP 0 416 951, W093/11773 ili DE-A 19541689). WO01/89492 se odnosi na stabilnu formulaciju praha koja uključuje formoterol, glukokortikosteroid i nosač ili rastvarač za upotrebu u lečenju respiratornih obolenja.

Opis pronalaska

Predmet ovog pronalaska je da se obezbedi antiasmatik za lokalnu primenu, koji ispunjava sledeće uslove:

dobro lokalno (aktuelan) dejstvo

nedostatak sistemskih (sporednih) efekata

niska oralna biodostupnost

brza rastvorljivost bronhospazme

dobro antiinflamatorno dejstvo

dobra podesnost za dugotrajnu terapiju

pogodan utucaj na bronhijalnu hiperaktivnost.

Sada je pronađeno da lek koji sadrži aktivno jedinjenje ciklezonida i R,R-formoterola u vezanoj kombinaciji i zajedno sa uobičajenim ekscipijentima ili nosačima u primenjenom obliku pogodnom za inhalativnu primenu posredstvom praškastog inhalatora i gde je aktivno jedinjenje R,R-formoterol prisutno u obliku soli sa kiselinom i gde je kiselina fumarna kiselina ili tartarna kiselina na istaknut način ispunjava gore navedene uslove.

Ciklezonid je 1NN (industrijski naziv) za aktivno jedinjenje koje ima hemijski naziv [11 (3,16a-(R)]-16,17-[(cikloheksilmetilen)bis(oksi)]-l l-hidroksi-21-(2-metil-l-oksopropoksi)pregna-l,4-dien-3,20-dion. Ciklezonid i njegovo pripremanje je opisano u DE-A 4129535. Prema pronalasku, naziv ciklezonid takođe uključuje rastvore ciklezonida. Prema pornalasku, naziv "ciklezonid" je shvaćeno kao značenje ne samo čistog R epimera jedinjenja [ U (3,16a]-16,17-[(cikloheksilmetilen)bis(oksi)]-l 1 -hidroksi-21 -(2-metil-1 - oksopropoksi)pregna-l,4-dien-3,20-dion nego i R/S mešavinc epimera u bilo kom željenom mešajućem odnosu (to su jedinjenja [11 p, 16<x(R)]-16,17-[(cikloheksilmetilen)bis(oksi)]-l 1 -hidroksi-21 -(2-metil-l - oksopropoksi)pregna-l,4-dien-3,20-dion i [1 Ip,16a(S)]-16,17-[(cikloheksilmetilen)bis(oksi)]-l 1-hidroksi-21-(2-metil-l-oksopropoksi)pregna-l,4-dien-3,20-dion), poželjnaje ona koja bitno sadrži R epimere. Prema pronalasku, bitni sastojak R epimera znači daje proporcija S epimera u smeši manja ili jednaka 5%, poželjno manje ili jednako 1%.

R,R-formoterol je prisutan u leku prema pronalsku kao so sa kiselinom odabranom od fumarne kiseline i tartarne kiseline.

Prvenstveno, fumarat R,R-formoterola može biti naveden, pogotovo u obliku dihidrata.

Formoterol je hemijsko jedinjenje N-[2-hidroksi-5-1 -(1 -hidroksi-2-((2-(4-metoksifenil)-1 - metiletil)amino)etil)fenil] formamid. Formoterol može da postoji u raznim oblicima stereoizomera. Prema pronalasku, aktivno jedinjenje pod nazivom R,R-formoterol može takođe da uključi smešu raznih izomera formoterola. Takva smeša se bitno sastoji od R,R-formoteroIa. Prema pronalasku, bitni sastojak R,R-formoterol znači daje proporcija R,R-formoterola u smeši veća ili jednaka 95%, poželjno veća ili jednako 99%. Stereoizomeri formoterola su opisani, na primer, u W098/21175, W099/17754, US 6068833 i US 5795564. US 6268533, US 6472563 i WO 00/21487 su povezani sa specifičnom soli R,R-formoterola, soli L-tartarata formoterola. WO01/89491 je povezan sa novim postupkom mikronizacije za proizvodnju stabilne formulacije formoterola i nosač/rastvarač koji obuhvata ugljovodonik kao stoje Iaktoza. W098/31351 je povezan sa suvom kompoziciom praha koja obuhvata formoterol i rastvarač, pri čemu formulacija ima zapreminsku gustinu od 0.28 do 0.38 g/ml. WO01/39745 je povezan sa suvom kompoziciom praha koja obuhvata formoterol i naročito farmaceutski prihvatljiv rastvarač ili nosač u iznosu od 400ug do 5000ug po ug formoterola.

Obolenja disajnih puteva koje se mogu pomenuti su posebno alergijsko- ili inflamatomo-indukovana bronhijalna obolenja [bronhitis, opstruktivni bronhitis (posebno COPD = hronično opstruktivno plućno obolenja), spazmatični bronhitis, alergijski bronhitis, alergijska astma, bronhijalna astma], koja se mogu lečiti kombinaciom prema pronalasku takođe u cilju dugotrajnog lečenja (ako se želi sa određenim podešavanjem doze individualnih jedinjenja navedenog stanja, na primer stanja podložna varijacijama koja su srodna periodu tokom godine).

Sa značenjem navedenog pronalaska, "upotreba" prvenstveno podrazumeva značenje koje se pre svega odnosi na primenu u inhalatornom obliku. Za ovaj oblik , aktivna jedinjenja se poželjno primenjuju inhalaciono u obliku aerosola, areosola sa čvrstim česticama koja poželjno imaju prečnik od 0.5 do 10 um, pogodno od 2 do 6 um. Aerosol se može generisati na način koji je poznat stručnjaku iz te oblasti, na primer slobodnom-propelantnom primenom mikronizovanih aktivnih jedinjenja iz inhalacionih kapsula. Kombinovana upotreba u skladu sa ovim pronalaskom podrazumeva da se supstance istovremeno primenjuju inhalaciono iz aparature pogodne za ovu primenu. Poželjne aparature, koje se ovde mogu pomenuti su praškasti inhalatori (suvi aerosolni generatori).

Prema pronalasku, kombinovana upotreba ili kombinacija osobito označava da aktivna jedinjenja ciklezonida i R,R-formoterola deluju na sinergistički način (odnosno superaditivni način).

Aktivna jedinjenja se primenjuju u cilju uvećanja uobičajeno za individualnu dozu, moguće na račun međusobnog pozitivnog uticaja i pojačanja pojedinačnih dejstava da smanji osobite doze u kombinovanoj primeni aktivnih jedinjenja u poređenju sa normom. Uobičajeno, ciklezonid se primenjuje, ako je poželjno u obliku pojedinačne, duple ili trostuke doze na dan, u dozi od 0.05 do 1 mg na dan. R,R-formoterol se primenjuje u dozi od 10 do 50 ug na dan kao pojedinačna, dupla ili trostuka doza na dan.

Predmetni pronalazak se dalje odnosi na upotrebu aktivnog jedinjenja ciklezonida u vezanoj kombinaciji sa R,R-formoterolom i zajedno sa uobičajenim ekscipijentima ili nosačima za proizvodnju leka koji je pogodan za inhalativnu primenu posredstvom praškastog inhalatora za lečenje obolenja disajnih puteva, gde je aktivno jedinjenje R,R-formoterola prisutno u obliku soli sa kiselinom i gde je kiselina fumarna kiselina ili tartarna kiselina. Poželjno obolenje disajnih puteva je alergijsko- ili inflamatorno-izazvano bronhijalno obolenje kao što je bronhitis, opstruktivni bronhitis, COPD (hronično opstruktivno plućno obolenje), spazmatični bronhitis, alergijski bronhitis, alergijska astma i bronhijalna astma.

U poželjnom rešenju prema navedenom pronalasku ciklezonid je primenjen u dozi od 0.05 do 1 mg na dan i R,R-formoterol je primenjen u dozi od 10 do 50 ug na dan u postupku lečenja. U posebno poželjnom rešenju prema navedenom pronalasku postupak lečenja predstavlja jednodnevnu primenjenu.

Pored aktivnih jedinjenja, primenjeni oblici prema pronalasku ako se želi dodatno sadrže ekscipijente i/ili nosače ili opcionalno druga aktivna jedinjenja. Prema pronalasku, ovo su oni ekscipijenti i ili nosači koji su potrebni za primenjene oblike koji su primenjeni posredstvom praškastog inhalatora. Mnogobrojnim primerima, ovde se mogu pomenuti sredstva za punjenje praškastih inhalatora kao što je na primer, laktoza.

Za svrhe inhalacije, dostupan je veliki broj uređaja u slučaju praškastih inhalatora (na primer, Diskhaler<®>, Rotadisk<®>, Turbohaler<®>ili inhalacioni sistemi opisani u Evropskim patentnim prijavama EP 0 505 321, EP 407028, EP 650410, EP 691865 ili EP 725725), postignuta je upotreba optimalne primene aktivnog jedinjenja.

Primeri

Inhalaciona kapsula

U Turbularnom mikseru, su izmešani u dva dela 400 mg mikronizovanog ciklozonida, 119 mg mikronizovanog dihidrata formoterol fumarata (= 93 mg formoterola) i 36.1 g laktoze monohidrata Ph. Eur. II. Granulisana smeša kroz 0.71 mm granulat je prenesena u mešajuću posudu miksera. Posle dodavanja uz mešanje novih 63.0 g laktoze monohidrata Ph. Eur. II, sipano je 25 mg praskaste smeše u kapsule veličine 3, koje se mogu primeniti upotrebom komercialno dostupnog praškastog inhalatora. Jedno ispuštanje spreja sadrži 100 ug ciklezonida i 24 ug R,R-formoterola.

Multidozni praškasti inhalator

Kroz granularni mlin je dodato 1000 g laktoze monohidrata (Ph. Eur. 4). U Turbolarnom mikseru, 300 mg mikronizozovanog dihidrata R,R-formoterol fumarata, granulisanih kroz 0.5 mm granulata, i 97.2 g deaglomerovane laktoze monohidrata su mešani. 250 g deaglomerovane laktoze monohidrata je sipano u mešalicu/mikser i mešano sa 2.5 g mikronizovanog ciklezonida granulisanog kroz 0.5 mm granulata. Mešavina formoterola-laktoze je dodata kroz 0.5 mm granulat u mešajuću posudu mešalice/miksera i kratko pomešana. Nakon mešanja praškasti rezervoar multidoznog praškastog inhalatora je punjen dalje sa 650 g deaglomerovane laktoze monohidrata, 1.5 g praškaste smeše korišćenjem mašine za punjenje. Posle zatvaranja komore rezervoara sa zapušačem, spoj piska i/ili zaštitnog poklopca, praškasti inhalator je zatvoren odgovarajućim zaštitnim slojem usled zaštite od atmosferske vlažnosti. Praškasti inhalator sadrži najmanje 60 pojedinačnih doza (20.0 mg praha) za svakih 50 ug ciklezonida i 6 ug R,R-formoterol fumarat dihidrata.

Multidozni praškasti inhalator

60 mg mikronizovanog dihidrata formoterol fumarata i 7.27 g laktoze monohidrata Ph. Eur. 4 su granulisani kroz 0.5 mm granulata i mešana u Turbularnom mikseru. Mešavina formoterola-laktoze je ponovo granulisana kroz 0.5 mm granulat i dodata sa 2.67 g granulisanim mikrozinovanim ciklezonidom i 90 g granulisanom laktoza monohidratom Ph. Eur. 4 u nerđajuću čeličnu posudu i mešana u Turbularnom mikseru. Praškasti rezervoar multidoznog praškastog inhalatora je punjen sa 1.2 g praškaste smeše korišćenjem pogodne mašine za punjenje. Posle zatvaranja komore rezervoara sa zapušačem, spoj piska i/ili zaštitnog poklopca, praškasti inhalator je zatvoren odgovarajućim zaštitnim slojem usled zaštite od atmosferske vlažnosti.

Praškasti inhalator sadrži najmanje 120 pojedinačnih doza (7.5 mg praha) za svakih 200 ug ciklezonida i 4.5 ug dihidrata R,R-formoterol fumarata.

Claims (10)

1. Lek za lečenje obolenja disajnih puteva, koji sadrži aktivno jedinjenje ciklezonida i R,R-fbrmoterola u vezanoj kombinaciji zajedno sa uobičajenim ekscipijentima ili nosačima u primenjenom obliku pogodnom za inhalativnu primenu posredstvom praškastog inhalatora i gde je aktivno jedinjenje R,R-formoterola u obliku soli sa kiselinom i gde je kiselina fumarna kiselina ili tartarna kiselina.

2. Lek prema zahtevu 1, naznačen time, stoje aktivno jedinjenje ciklezonida i R,R-formoterola izmešano u vezanoj kombinaciji.

3. Lek prema zahtevu 1, naznačen time, što je laktoza kao ekscipijent ili nosač.

4. Lek prema zahtevu I, naznačen time, što je aktivno jedinjenje ciklezonida više od 95% u obliku njegovih R epimera.

5. Lek prema zahtevu 1, naznačen time, što je aktivno jedinjenje ciklezonida više od 95% u obliku njegovih R epimera i aktivno jedinjenje R,R-formoterola je so i/ili hidrat ovog aktivnog jedinjenja.

6. Upotreba aktivnog jedinjenja ciklezonida u vezanoj kombinaciji sa R,R-formoterolom i zajedno sa uobičajenim ekscipijentima ili nosačima za proizvodnju leka pogodnog za inhalativnu primenu posredstvom praškastog inhalatora za lečenje obolenja disajnih puteva, gde je aktivno jedinjenje R,R-formoterol u obliku soli sa kiselinom i gde je kiselina fumarna kiselina ili tartarna kiselina.

7. Upotreba prema zahtevu 6, naznačena time, stoje aktivno jedinjenje ciklezonida više od 95% u obliku njegovih R epimera.

8. Upotreba prema zahtevu 6, gde je obolenje disajnih puteva alergijsko- i inflamatorno-indukovano bronhijalno obolenje kao što je bronhitis, opstruktivni bronhitis, COPD (hronično opstruktivno plućno obolenje), spazmični bronhitis, alergijski bronhitis, alergijska astma i bronhijalna astma.

9. Upotreba prema zahtevu 6, gde je ciklezonid primenjen u dozi od 0.05 do 1 mg na dan i R,R-formoterol je primenjen u dozi od 10 do 50 ug na dan.

10. Upotreba prema zahtevu 6, za jednodnevnu primenu.