[go: up one dir, main page]

RS51497B - w-KARBOKSIARIL SUPSTITUISANI DIFENIL KARBAMIDI KAO INHIBITORI RAF KINAZE - Google Patents

w-KARBOKSIARIL SUPSTITUISANI DIFENIL KARBAMIDI KAO INHIBITORI RAF KINAZE

Info

Publication number
RS51497B
RS51497B YUP-491/01A YUP49101A RS51497B RS 51497 B RS51497 B RS 51497B YU P49101 A YUP49101 A YU P49101A RS 51497 B RS51497 B RS 51497B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
phenyl
trifluoromethyl
urea
chloro
pyridyloxy
Prior art date
Application number
YUP-491/01A
Other languages
English (en)
Inventor
Jacques Dumas
Bernd Riedl
Uday Khire
Timothy B. Lowinger
Roger A. Smith
Jill E. Wood
Mary-Katherine Monahan
Robert N. Sibley
William J. Scott
Reina Natero
Joel Renick
Original Assignee
Bayer Healthcare Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27381740&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS51497(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bayer Healthcare Llc filed Critical Bayer Healthcare Llc
Publication of YU49101A publication Critical patent/YU49101A/sh
Publication of RS51497B publication Critical patent/RS51497B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A01N43/42—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/28—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N<
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C275/36—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with at least one of the oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. N-aryloxyphenylureas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/50—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen and nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Jedinjenje, naznačeno time, stoje odabrano od grupe koja se sastoji od4-hloro-3-(trifluorometil)fenil urea:N-(4-hloro-3-(trifluorornetil)fenil)-N'-(3-(2-karbamoil-4-piridiloksi)fenil) urea,N-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(3-(2-(N-metilkarbamoil)piridiloksi) fenil) urea,N-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-karbamoil-4-piridiloksi)fenil) urea,N-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilkarbamoil)piridiloksi) fenil) urea, i N-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(2-hloro-4-(2-(N-metilkarbamoil)(4-piridiloksi))fenil) urea,4-bromo-3-(trifluorometil)fenil urea:N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(3-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)fenil urea,N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilkarbamoil)-4-pirdiloksi)fenil) urea,N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(3-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiltio)fenil) urea,N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(2-hloro-4-(2-(N-metilkarbamoil)(4-piridiloksi))fenil) urea, i N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(3-hloro-4-(2-(N-metilkarbamoil)(4-piridiloksi))fenil) urea,2-metoksi-4-hloro-5-(trifluorometil)fenil urea:N-(2-metoksi-4-hloro-5-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)fenil) urea,N-(2-metoksi-4-hloro-5-(trifluorometil)fenil)-N'-(2-hloro-4-(2-(N-metilkarbamoil)(4-piridiloksi))fenil urea,ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.Prijava sadrži još 17 patentnih zahteva.

Description

Oblast pronalaska
Ovaj pronalazak odnosi se na upotrebu grupe aril urea u tretiranju raf posredovanih oboljenja, i farmaceutske kompozicije za proizvodnju medikamenta u takvoj terapiji.
Stanje tehnike
Onkogen p21ras je osnovni potpomagač za razvoj i napredovanja humanih čvrstih kancera i mutiran je u 30% svih humanih kancera (Bolton et al. Ann. Rep. Med. Chem. 1994, 29, 165-74; Bos. Cancer Res. 1989, 99, 4682-9). U svom normalnom, nemutiranom obliku, ras protein je ključni element signala transdukcione kaskade koji vode receptori faktora rasta u skoro svim tkivima (Avruch et al., Trends Biochem. Sci. 19, 279-83). Biohemijski, raf je gvanin nukleotidni vezujući protein i njegovo oscilovanje između GTP-veze aktiviranja i GDP veze koja je reaktivna je strogo kontrolisana pomoću aktivnosti ras endogena GTP-azne aktivnosti i drugih regulatorskih proteina. Kod ras mutanata u kanceroznim ćelijama, endogena GTP-azna aktivnost je olakšana i prema tome, protein daje konstitutivne signale rasta na opadajuće efektore kao što je enzim raf kinaza. Ovo vodi ka kancerogenom rastu ćelija koje nose ove mutante (Magnuson et al. Semin. Cancer Biol. 1994, 5, 247-53). Pokazano je da inhibiranje efekta aktivnog ras pomoću inhibiranja raf kinaze signalizirajuće putanje davanjem deaktivirajućih antitela raf kinaze ili ko-eksprimovanjem dominantne negativne raf kinaze ili dominantne MEK supstrata raf kinaze, vodi reverziji transformisanih ćelija u normalni fenotip rasta (videti: Daum et al. Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 474-80; Fridman et al. J. Biol. Chem. 1994, 269, 30105-8. Kolch et al. (Nature 1991, 349, 426-28) su dalje naznačili da inhibicija raf eksprimovanja pomoću proliferacije antisensnih RNK ćelijskih blokova u onkogenima koji su pridruženi mombranama. Slično, inhibicija raf kinaze (pomoću antisensnih oligodeoksinukleotida) je dovedena u vezuin vitroiin vivosa inhibicijom rasta različitih tipova humanih tumora (Monia et al., Nat. Med. 1996, 2, 668-75).
OPIS PRONALASKA
Sadašnji pronalazak obezbeđuje jedinjenja koja su inhibitori enzima raf kinaze. Pošto je enzim opadajući efektor za p21ras, inhibitori se koriste u farmaceutskim kompozicijama za upotrebu kod ljudi ili upotrebu u veterini gde je naznačena inhibicija putanje kinaze, na pr., u lečenju tumora i/ili kanceroznog rasta ćelija posredstvom raf kinaze. Posebno, jedinjenja se koriste u lečenju čvrstih kancera kod ljudi ili životinja, na pr., mišjeg kancera, pošto napredovanje ovih kancera zavisi od ras proteina kao ključnog elementa za signale transdukcione kaskade i prema tome su odgovorne za tretiranje sa prekidanjem kaskade, t.j., inhibiranjem raf kinaze. Shodno tome, jedinjenja iz pronalaska su korisna za tretiranje kancera, uključujući čvrste kancere, kao što su na primer, karcinomi (na pr., pluća, pankreasa, štitnjače, žučne kesice ili debelog creva) mijeloidnih oštećenja (na pr., mijeloidne leukemije) ili adenoma (na pr., vilozni adenom debelog creva).
Suština pronalaska
Sadašnji pronalazak prema tome obezbeđuje upotrebu jedinjenja koja su inhibitori enzima raf kinaza. Pošto je enzim opadajući efektor za p21<ras>, inhibitori su korisni u farmaceutskim kompozicijama za upotrebu kod ljudi ili u veterini gde je naznačena inhibicija putanje raf kinaze, n.pr., u lečenju tumora i/ili kanceroznog rasta ćelija posredstvom raf kinaze. Posebno, jedinjenja su korisna u proizvodnji medikamenata za lečenje čvrstih kancera kod ljudi i životinja, n.pr., mišjeg kancera, pošto je napredovanje ovih kancera zavisno od ras proteina kao ključnog elementa za signale transdukcione kaskade i prema tome su odgovorna za tretiranje sa prekidanjem kaskade, odnosno, inhibiranjem raf kinaze. Shodno tome, jedinjenja pronalaska su korisna za pripremanje medikamenata za tretiranje kancera, uključujući čvrste kancere, kao što su, na primer, karcinomi (n.pr., pluća, pankreasa, štitnjače, žučne kesice, žučne kesice ili debelog creva), mijeloidnih poremećaja (n.pr., mijeloidna leukemija) ili adenoma (n.pr., vilozni adenom debelog creva).
Sadašnji pronalazak prema tome obezbeđuje jedinjenja generalno opisana kao aril uree, uključujući oba aril i heteroaril analoge, koja inhibiraju putanju raf kinaze. Tako, pronalazak je usmeren na jedinjenja koja inhibiraju enzim raf kinaze i takođe jedinjenja, kompozicije i postupke za tretiranje kanceroznog rasta ćelija posredovanog raf kinazom pri čemu je jedinjenje pronalaska prihvatljivo i kao njegova so.
Jedinjenja pronalaska su odabrana od grupe koja se sastoji od 4-hloro-3-(trifluorometil)fenil urea: N-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(3-(2-karbamoil-4-piridiloksi)fenil) urea, N-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(3-(2-(N-metilkarbamoil)piridiloksi) fenil) urea, N-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-karbamoil-4-piridiloksi)fenil) urea, N-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-met<;>lkarbamoil)piridiloksi) fenil) urea, i N-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)-N,-(2-hloro-4-(2-(N-metilkarbamoil)(4-piridiloksi))fenil) urea, 4-bromo-3-(trifluorometil)fenil urea: N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(3-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)fenil urea, N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilkarbamoil)-4-pirdiloksi)fenil) urea, N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(3-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiltio)fenil) urea,
N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(2-hloro-4-(2-(N-metilkarbamoil)(4-piridiloksi))fenil) urea, i
N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(3-hloro-4-(2-(N-metilkarbamoil)(4-piridiloksi))fenil) urea, 2-metoksi-4-hloro-5-(trifluorometil)fenil urea: N-(2-metoksi-4-hloro-5-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)fenil) urea, N-(2-metoksi-4-hloro-5-(trifluorometil)fenil)-N'-(2-hloro-4-(2-(N-metilkarbamoil)(4-piridiloksi))fenil urea,
Ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
Sadašnji pronalazak je takođe usmeren na farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja pronalaska.
Odgovarajuće farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznate stručnjacima iz ove oblasti nauke i uključuju bazne soli neorganskih i organskih kiselina, kao što je hlorovodonična kiselina, bromvodonična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, metansulfonska kiselina, trifluorometansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, 1-naftalensulfonska kiselina, 2-naftalensulfonska kiselina, sirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina, jabučna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, mlečna kiselina, oksalna kiselina, ćilibarna kiselina, fumarna kiselina, benzoeva kiselina, salicilna kiselina, fenilsirćetna kiselina i bademova kiselina. Dodatno tome, farmaceutski prihvatljive soli uključuju kisele soli neorganskih baza, kao što su soli koje sadrže katjone alkalnih metala (n.pr., Li<+>, Na<+>ili K<+>), katjone zemno-alkalnih metala (na pr., Mg<+2>, Ca<+2>ili Ba<+2>), amonijum katjone, kao i kisele soli organskih baza, uključujući alifatične i aromatične supstituisane amonijum, i kvaternarne amonojum katjone, kao što su oni koji potiču od protonacije ili per-alkilovanja trietilamina, N,N-dietilamina, N,N-dicikloheksilamina, lizina, piridina, N,N-dimetilaminopiridina (DMAP), 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktana (DABCO), 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-ena (DBN) i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-ena (DBU).
Brojna jedinjenja formule I poseduju asimetrične ugljenike i mogu da egzistiraju u recemskim i optički aktivnim oblicima. Postupci za odvajanje enantiomernih i diastereomernih smeša su dobro poznate stručnjacima iz ove oblasti nauke. Sadašnji pronalazak obuhvata svaki izolovan racemski ili optički aktivan oblik za jedinjenja opisana u formuli I koja poseduju raf inhibitornu aktivnost.
OPŠTI PREPARATIVNI POSTUPCI
Jedinjenja pronalaska se mogu dobiti upotrebom poznatih hemijskih reakcija i postupaka, naka od polaznih materijala koji su komercijalno raspoloživi. Međutim, opšti preparativni postupci su niže obezbeđeni kao pomoć stručnjaku iz ove oblasti nauke u sintetizovanju ovih jedinjenja, sa više detaljnih primera koji su izneti u eksperimentalnom delu koji sledi.
Supstituisani anilini se mogu dobiti upotebom standardnih postupaka (March. Advances Organic Chemistrv, 3rd Ed; John Wiley; New York
(1985). Larock Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers; New York (1989)). Kao što je prikazano u šerni I, aril amini su obično sintetizovani pomoću redukcije nitroarila upotrebom metala kao katalizatora, kao na primer Ni, Pd, ili Pt i H2ili hidridno transfer sredstvo, kao što je formijat, cikloheksadien, ili borohidrid (Rvlander, Hvdrogenation Methods, Academic Press; London, UK (1985)). Nitroarili mogu takođe biti direktno redukovani upotrebom jakog hidridnog izvora kao što je LiAIH4
(Seyden-Penne, Reductions by the Alumino- and Borohvdrides in Organic Synthesis; VCH Publishers; New York (1991)), ili upotrebom nulto valentnog metala kao što je Fe, Sn ili Ca, često u u kiseloj sredini. Postoje mnogi postupci za sintez nitroarila (March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed.; John Wiley, New York (1985). Larock, Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers; New York (1989)).
Nitroarili se obično obrazuju pomoću elektrofilne aromatične nitracije upotrebom HN03, ili alternativnog N02 izvora. Nitroarili mogu biti dalje elaborirani pre redukcije. Tako, nitroarili supstituisani sa potencijalnim odlazećim grupama (na pr., F, Cl, Br, itd.) mogu da se podvrgnu reakcijama supstitucije po tretiranju sa nukleofilima, kao što je tiolat (primer u šemi II) ili fenoksid. Nitroarili mogu takođe da se podvrgnu reakcijama sparivanja Ullman-tipa (Šema II).
Nitroarili se takođe mogu podvrgnuti ukrštenim reakcijama sparivanja posredovanjem tranzicionog metala. Na primer, nitroarilni elektrofili, kao što su nitroaril bromidi, jodidi ili triflati, podvrgavaju se ukrštenim reakcijama sparivanja posredstvom paladijuma sa aril nukleofilima, kao što su arilborne kiseline (Suzuki reakcije, kao u primeru niže), kalaj arilima (Stille reakcije) ili cink arilima (Negishi reakcija), i tako se dobija biaril (5). Bilo nitroarili ili anilini se mogu pretvoriti u odgovarajući arensulfonil hlorid (7) posle tretiranja sa hlorsulfonskom kiselinom. Reakcija sulfonil hlorida sa fluoridinim izvorom, kao što je KF tada daje sulfonil fluorid (8). Reakcija sulfonil fluorida 8 sa trimetilsilil trifluorometanom u prisustvu fluoridnog izvora, kao što je tris(dimetilamino)sulfonijum difluorotrimetilsilikonat (TASF) vodi do odgovarajućeg trifluorometilsulfona (9). Alternativno, sulfonil hlorid 7 može biti redukovan do arentiola(10),na primer sa cink amalgamom. Reakcija tiola10sa CHCIF2u prisustvu baze daje difluorometil merkaptam(11),koji može biti oksidovan u sulfon(12)sa bilo kojim od različitih oksidanata, uključujući Cr03-anhidrid sirćetne kiseline (Sedova et al. Zh. Org. Khim. 1970, 6, (568)). Kao što je prikazano u šemi IV, obrazovanje nesimetričnog karbamia može obuhvatiti reakciju aril izocijanata (14) sa aril aminom (13). Heteroaril izocijanat se može sintetizovati iz heteroaril amina tretiranjem sa fosgenom ili ekvivalentom fozgena, kao što su trihlorometil hloroformat (difosgen), bis(trihlorometil)karbonat (trifosgen), ili N,N-carbnildiimidazol (CDI). Izocijant može takođe biti izveden iz derivata heterociklične karboksilne kiseline, kao što je estar, halogenid kiseline ili anhidrid putem premeštanja Curtius-tipa. Tako, reakcija derivata kiseline 16 sa azid izvorom, praćeno premeštanjem daje izocijanat. Korespondirajuća karboksilna kiselina (17) može takođe biti podvrgnuta premeštanju Curtius-tipa upotrebom difenilfosforil azida (DPPA) ili sličnog reagensa.
Konačno, sa ureama se može dalje manipulisati upotrebom postupaka poznatih stručnjacima iz ove oblasti nauke.
Pronalazak takođe uključuje farmaceutske kompozicije uključujući jedinjenje formule I, i fiziološki prihvatljiv nosač. Za upotrebu kako je gore naznačeno.
Jedinjenja se mogu dati oralno, mesno, parenteralno, inhalacijom ili sprejom ili rektalno u formulacijama jedinice doze. Izraz "davanje ubrizgavanjem" uključuje intravenozno, intramuskularno, potkožno i parenteralno ubrizgavanje, kao i upotrebu tehnika infuzije. Jedno ili više jedinjenja mogu biti prisutni zajedno sa jednim ili više ne-toksičnim farmaceutski prihvatljivim nosačem i ukoliko se to želi drugim aktivnim sastojcima.
Kompozicije namenjene za oralnu upotrebu mogu biti pripremljene prema bilo kom odgovarajućem postupku poznatom stručnjaku iz ove oblasti nauke za proizvodnju farmaceutskih kompozicija. Takve kompozicije mogu da sadrže jedno ili više sredstava odabranih od grupe koja se sastoji od razblaživača, sredstava za zaslađivanje, sredstava za davanje mirisa, sredstava za davanje boje i zaštitnih sredstava da bi se obezbedili prijatni preparati. Tablete sadrže aktivni sastojak u mešavini sa ne-toksičnim farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima koji su pogodni za proizvodnju tableta. Ovi ekscipijenti mogu biti, na primer, inertni razblaživači, kao što je kalcijum karbonat, natrijum karbonat, laktoza, kalcijum fosfat ili natrijum fosfat; sredstva za granuliranje ili dezintegraciju, na primer, kukuruzni škrob, ili alginska kiselina; i sredstva za vezivanje, na primer magnezijum stearat, stearinska kiselina ili talk. Tablete mogu biti neobložene ili mogu biti obložene poznatim tehnikama radi odlaganja dezintegracije i adsorpcije u gastrointestinalni trakt čime se obezbeđuje odloženo dejstvo tokom dužeg perioda. Na primer, materijal za odlaganje vremena kao što su gliceril monostearat ili gliceril distearat može biti uposlen. Ova jedinjenja mogu se takođe pripremiti u čvrstom, brzo oslobađajućem obliku.
Formulacije za oralnu upotrebu se mogu takođe pripremiti u obliku čvrstih kapsula želatina, pri čemu se aktivni sastojak meša sa inertnim čvrstim razblaživačem, kao što je na primer, kalciju karbonat, kalcijum fosfata ili kaolin, ili u obliku mekanih želatinskih kapsula, gde je aktivni sastojak pomešan sa vodom ili uljem, kao što je na primer kikiriki ulje, tečni parafin ili maslinovo ulje.
Vodene suspenzije sadrže aktivne materijale u mešavini sa ekscipijentima podesnim za podešavanje vodenih suspenzija. Takvi ekscipijenti su sredstva za suspendovanje, na primer, natrijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksipropil metilceluloza, natrijum alginat, polivinilpirolidon, tragakant guma i guma akacija; sredstva za dispergovanje i sredstva za kvašenje mogu biti prirodnog porekla fosfatid, na primer lecitin, ili kondenzacioni proizvodi ili alkilne oksid sa masnim kiselinama, na primer polioksietilen stearat, ili kondenzacioni proizvodi etilen oksida sa alifatičnim alkoholima dugačkog niza, na primer, heptadekaetilen oksicetanol, ili kondenzacioni proizvodi etilen oksida sa parcijalnim estrima izvedeni iz masnih kiselina i heksitola, kao što je polioksietilen sorbitol monooleat, ili kondenzacioni proizvodi etilen oksida sa parcijalnim estrima izvedeni iz masnih kiselina i anhidrida heksitola, na primer, polietilen sorbitan monooleat. Vodene suspenzije mogu takođe da sadrže jedan ili više prezervativa, na primer, etil, ili n-propil p-hidroksibenzoat, ili jedno ili više sredstava za bojenje, jedno ili više sredstava za odavanje mirisa, i jedno ili više sredstava za zaslađivanje, kao što je sukroza ili saharin.
Disperzibilni praškovi i granule podesni za pripremanje vodene suspenzije mogu sadržavati vodu radi obezbeđenja aktivnog sastojka u mešavini sa sredstvom za suspendovanje i jedan ili više zaštitnih sredstava. Pogodna sredstva za dispergovanje ili sredstva za kvašenje i sredstva za suspendovanje data su kao primer i već su gore pomenuta. Mogu takođe biti prisutni dodatni ekscipijenti, na primer, sredstva za zaslađivanje, sredstva za odavanje mirisa i sredstva za bojenje.
Jedinjenja mogu takođe biti obliku navedenih tečnih formulacija, na primer, uljane suspenzije koje mogu biti formulisane suspendovanjem aktivnih sastojaka u biljnom ulju, na primer u arašidnom ulju, maslinovom ulju, sezamovom ulju ili kikiriki ulju, ili u miniralnom ulju kao što je tečni parafin. Uljane suspenzije mogu sadržavati sredstvo za zgušnjavanje, na primer, pčelinji vosak, tvrdi parafin ili cetil alkohol. Sredstva za zaslađivanje, ona gore pomenuta, u sredstva za odavanje mirisa se mogu dodati u cilju obezbeđenja palatabilnih oralnih preparata. Takve kompozicije mogu biti zaštićenje dodatkom anti-oksidansa kao što askorbinska kiselina.
Farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu takođe biti u obliku emulzija ulje-u-vodi. Uljana faza može biti biljno ulje, na primer maslinovo ulje ili arašidovo ulje, ili mineralno ulje, na primer tečni parafin ili smese pomenutih. Pogodna sredstva za emulgovanje mogu biti prirodne gume, na primer akacija guma ili tragakant guma, prirodni fosfatidi, na primer soja ulje, lecitin, i estri ili parcijalni estri izvedeni iz masnih kiselina i heksitol anhidrida, na primer sorbitan monooleat, i kondenzacioni proizvodi pomenuth parcijalnih estara sa etilen oksidom, na primer, polioksietilen sorbitan monooleat. Emulzije mogu takođe da sadrže sredstva za zaslađivanje i sredstva za odavanje mirisa.
Sirupi ili eliksiri mogu se formulisati sa sredstvima za zaslađivanje, na primer kao što je glicerol, propilen glikol, sorbitol ili sukroza. Takve formulacije mogu da sadrže sredstvo za ublažavanje nadražaja, zaštitno sredstvo i sredstva za odavanje mirisa i sredstva za bojenje.
Jedinjenja se mogu takođe davati u obliku supozitorija za rektalno davanje leka. Ove kompozicije se mogu pripremiti mešanjem leka sa pogodnim ne-iritirajućim ekscipijenotom koji je čvrst na običnoj temperaturi, ali je tačan na rektalnoj temperaturi i prema tome se topi u rektumu radi oslobađanja leka. Takvi matrijali su kakao maslac i polietilen glikoli.
Za sve propisane režime upotrebe ovde iznete za jedinjenja formule I, dnevna oralna doza je poželjno da bude od 0,01 do 200 mg/kg ukupne telesne težine. Dnevna doza za davanje pomoću injekcije, uključujući intravenozne, intramuskularne, potkožne i parenteralne injekcije, kao i upotrebe infuzije će poželjno da bude od 0,01 do 200 mg/kg ukupne telesne težine. Dnevna rektalna doza je poželjna da bude od 0,01 do 200 mg/kg ukupne telesne težine. Dnevna mesna doza je poželjno da bude od 0,1 do 200 mg/kg dato između jednog i četiri puta dnevno. Dnevna inhalaciona doza je poželjno da bude od 0,01 do 10 mg/kg ukupne telesne težine.
Stručnjacima koji rade u ovoj oblasti nauke će biti jasno da će poseban način davanja zavisiti od različitih faktora od kojih su svi uzeti u obzir kada se rutinski daju terapeutici. Takođe se podrazumeva za one koji rade u ovoj oblasti da će specifični dozni novo kod pacijenta u pitanju zavisiti od različitih faktora, uključujući specifičnu aktivnost datog jedinjenja, starosti, telesne težine, zdravlja, pola, vremena i načina davanja, brzine izlučivanja, itd. Dalje će se ceniti od strane stručnjaka iz ove oblasti nauke da će optimalan tok tretmana, odnosno, način tretmana i dnevni broj doza jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli dat za definisan broj dana, moći biti određen od strane stručanjak iz ove oblasti upotrebom konvencionalnih testova tretmana.
Međutim, podrazumeva se da će specifični dozni nivo za bilo kog posebnog pacijenta zavisiti od različitih faktora, uključujući aktivnost specifično upotrebljenog jedinjenja, starost, telesnu težinu, opšte zdravstveno stanje, pol, ishranu, vreme davanja, način davanja, i brzinu izlučivanja, kombinacije leka i ozbiljnost stanja zbog koga se podvrgava terapiji.
Jedinjenja mogu biti proizvedena iz poznatih jedinjenja (ili iz polaznih materijala koji se mogu dobiti iz poznatih jedinjenja), na primer, pomoću opštih preparativnih postupaka koji su dole prikazani. Aktivnost jedinjenja u pitanju koje inhibira raf kinazu se može rutinski ispitivati ogledom, na primer, prema postupcima koji su dole dati. Primeri koji slede su samo u ilustrativne svrhe i nisu namenjeni niti ih treba tumačiti kao ograničenje pronalaska na bilo koji način.
PRIMERI
Sve reakcije su vršene u staklenim sudovima osušenim na plamenu ili u sušnici pri pozitivnom pritisku suvog argona ili suvog azota, a mešanje je vršeno magnetnom mešalicom ukoliko drugačije nije naznačeno. Osetljive tečnosti i rastvori se prebacuju pomoću šprica ili kanile u reakcione sudove preko gumene pregrade. Ukoliko drugačije nije naznačeno, izraz "koncentracija pod sniženim pritiskom" upućuje na Buchi rotacioni uparivač na oko 15-1.332-10<2>Pa (mmHg). Ukoliko drugačije nije naznačeno, pojam "u visokom vakuumu" upućuje na vakum od 0,4-1.0-1.332-102 Pa (mmHg).
Sve temperature su saopštene nekorigovane u stepenima po Celzijusu (°C). Ukoliko nije drugačije naznačeno, svi delovi i procenti su težinski.
Komercijalne čistoće reagensi i rastvarači su upotrebljeni bez daljeg prečišćavanja. N-cikloheksil-N'-(metilpolistiren)karbodiimid je kupljen od Calbiochem-Novabiochem Corp. 3-terc-Butil-anilin, 5-terc-butil-2-metoksianilin, 4-bromo-3-(trifluorometil)-anilin, 4-hloro-3-(trifluorometil)anilin, 2-metoksi-5-(trifluorometil)anilin, 4-terc-butil-2-nitroanilin, 3-amino-2-naftol, etil 4-izocijanatobenzoat, N-acetil-4-hloro-2-metoksi-5-(trifluorometil)anilin i 4-hloro-3-(trifluorometil)fenil izocijanat su kupljeni i upotrebljeni bez daljeg prečišćavanja. Sinteze 3-amino-2-metoksihinolina (E. Cho et al. WO 98/00402; A. Cordi et al. EP 542,609; IBID Bioorg. Med. Chem. 3, 1995, 129), 4-(3-karbamoilfenoksi)-1-nitrobenzen (K. Ikawa Yakugaku Zasshi 79, 1959, 760; Chem. Abstr. 53, 1959, 12761b), 3-terc-butilfenil izocijanat (O. Rohr et al. DE 2,436,108) i 2-metoksi-5-(trifluorometil)fenil izocijanat (K. Inukai et al. JP 42,025,067; IBID Kogyo Zasshi 70, 1967, 491) su ranije opisani.
Tanko slojna hromatografija (TLC) se obavlja upotrebom VVhatman prethodno obloženih staklenih ploča silika gelom 60A F-254 250|am. Očitavanje ploča se vrši jednom ili sa više tehnika: (a) ultravioletnom iluminacijom, (b) izlaganjem parama joda, (c) uranjanjem ploče u 10%-ni rastvor fosfomolibdenske kiseline u etanolu posle čega se ploča zagreva, (d) uranjanjem ploče u rastvor cerijum sulfata, posle čega se ploča zagreva-suši, i/ili (e) uranjenjem ploče u kiseo rastvor 2,4-dinitrofenilhidrazina a zatim se ploča zagreva. Hromatografija na kolini ("flash" hromatografija) se vrši upotrebljavajući 230-240 meša EM Science<®>silika gel.
Tačke topljenja (t.t.) su određivane upotrebom aparata za merenje tačke topljenja po Thomas-Hover-u, ili na Metter FP66 automatskoj aparaturi za merenje tačke topljenja i nisu korigovane. Fourier-ovi tranformovani infra crveni spektri su dobijeni upotrebom Mattson 4020 Galaxy Series spektrofotometra. Spektri proton (<1>H) nuklearno magnetne rezonancije (NMR) mereni su sa General Electric GN-Omega 300 (300 MHz) spektrometrom sa ili Me4Si (5 0,00) ili rezidualnim protonizovanim rastvaračem (CHCI35 7,26, MeOH 8 3,30, DMSO 5 2,49) kao standard. Ugljenik (<13>C) NMR spektri su mereni sa General Electric GN-Omega 300 (75 MHz) spektrometrom sa rastvaračem (CDCI38 77,0; MeOD-d38 49,0; DMSO-d68 39,5) kao standardom. Maseni spektri niske rezolucije (MS) i maseni spektri visoke rezolucije (HRMS) su dobijeni ili kao maseni spektri vibracije elektrona (El) ili kao maseni spektri dobijeni masenom spektrometrijom bombardovanjem brzim atomima (FAB). Maseni spektri vibracije elektrona (EI-MS) su dobijeni sa Hevvlitt Packard 5989A masenim spektrometorm sa Vacumetrics Desorption Chemical lonization Probe za uvođenje uzorka. Jonski izvor je održavan na 250°C. Jačina elektronske jonizacije se vrši sa energijom elektrona od 70 eV sa strujnim trapom od300 [\ A.Tečnost-cezijum sekundarni jonski maseni spektri (FAB-MS), adaptirana verzija za bombardovanje sa brzim atomima je dobijena upotrebljavajući Kratos Concept 1-H spektrometar. Maseni spektir hemijske jonizacije (CI-MS) su dobijeni upotrebljavajući Hevvlett Packard MS-Engine (5989A) sa metanom ili amonijakom kao reagensni gas (1x10^ tora do 2,5x10"4 tora). Proba za direktno umetanje desorpcije hemijske jonizacije (DCI) (Vaccumterics, Inc.) je rampovana od 0-1,5 amps u 10 sekundi i održavana sve do iščezavanja tragova uzorka (oko 1-2 min.). Spektri su skenirani od 50-800 amu na 2 sekunde po skeniranju. HPLC-elektrosprej maseni spektri (HPLC ES-MS) su dobijeni upotrebljavajući promenjljivo jonsko vreme prema broju jona u izvoru. Gasna hromatografija - jon selektivni maseni spektri (GC-MS) su dobijeni sa Hevvlett Packard 5890 gasnim hromatografom snabdevenimm sa HP-1 metil silikonskom kolonom (0,33 mM sloj; 25 m x 0,2 mm) i Hevvlet Packard 5971 masenim selektivnim detektorom (energija jonizacije 70 eV). Elementarne analize su vršene prema Robertson Microlit Labs, Madison
NJ.
Sva jedinjenja prikazana NMR spektrom LRMS i ili elementarnom analizom ili HRMS su usklađenje sa određenim strukturama.
Lista skraćenica i početnih slova:
AcOH sirćetna kiselina
anh anhidrovan
atm atmosfera
BOC ferc-butoksikarbonil
CDI 1,1 '-karbonil diimidazol
konc koncentrovan
dek razlaganje
DMAC N.N-dimetilacetamid
DMPU 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1 H)-pirimidinon DMF N,N-dimetilformamid
DMSO dimetilsulfoksid
DPPA difenilfosforil azid
EDCI 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid EtOAc etil acetat
EtOH etanol(100%)
Et20 dietil etar
Et3N trietilamin
h sat(i)
HOBT 1-hidroksibenzotriazol
m-CPBA 3-hloroperoksibenzoeva kiselina MeOH metanol
pet. etar petrol etar (opseg ključanja 30-60°C)
temp. temperatura
THF tetrahidrofuran
TFA trifluoroAcOH
Tf trifluorometansulfonil
A. Opšti postupci sinteze supstituisanih anilina A1. Opšti postupci za obrazovanje aril amina preko obrazovanja etra
Praćeno saponifikacijom estra, Curtius-ovim premeštanjem i uklanjanjem zaštite karbamata. Sinteza 2-amino-3-metoksinaftalena
Korak1. Metil 3-metoksi-2-naftoat
Suspenzija metil 3-hidroksi-2-naftoata (10,1 g, 50,1 mmol.) i K2C03(7,96 g, 57,6 mmol.) u 200 ml_ DMF meša se na sobnoj temperaturi 15 minuta, zatim tretira sa jodometanom (3,43 ml_, 55,1 mmol.). Smeša se ostavi da meša na sobnoj temperaturi preko noći, zatim tretira sa 200 ml_ vode. Dobijena smeša se ekstrahuje sa EtOAc (2 x 200 ml_). Spojeni organski slojevi se isperu sa zasićenim rastvorom NaCI (100 mL), osuše (MgS04) koncentruju pod smanjenim pritiskom (oko 0,4 mmHg preko noći), pa se dobija metil 3-metoksi-2-naftoat kao ulje boje ćilibara (10,30 g):
<1>H-NMR (DMSO-d6) 5 2,70 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 7,38 (appt, J=8,09Hz, 1H, 7,44 (s, 1H), 7,53 (appt, J=8,09Hz, 1H), 7,84 (d, J=8,09Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,21 (s, 1H).
Korak 2. 3-metoksi-2-naftalinkarbonska kiselina
Rastvor metil-3-metoksi-2-naftoata (6,28 g, 29,10 mmol.) i 10 ml_ vode u 100 ml_ MeOH na sobnoj temperaturi se tretira sa 1 N NaOH rastvorom (33,4 mL, 33,4 mmol). Smeša se zagreva da refluksuje 3 sata, ohladi na sobnu temperaturu, i zakiselin sa 10%-nim rastvorom limunske kiseline. Dobijeni rastvor se ekstrahuje sa EtOAc (2 x 100 mL). Spojeni organski slojevi se isperu sa zasićenim rastvorom NaCI, osuše (MgS04) koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se pretvara u prašak sa heksanom, zatim ispere nekoliko puta sa heksanom, pa se dobija 3-metoksi-2-naftalinkarbonska kiselina u obliku čvrste materije bele boje (5,40 g, 92%):<1>H-NMR (DMSO-d6) 5 3,88 (s, 3H), 7,34-7,41 (m, 2H), 7,42-7,54 (m, 1H), 7,83 (d, J=8,09Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 12,83 (širok s, 1H).
Korak3. 2-(N-(Karbobenziloksi)amino-3-metoksinaftalen
Rastvor 3-metoksi-2-naftalinkarbonske kiseline (3,36 g, 16,6 mmol.) i Et3N (2,59 mL, 18,6 mmol.) u anhidrovanom toluenu (70 mL) meša se na sobnoj temperaturi 15 minuta, zatim tretira sa rastvorom DPPA (5,12 g, 18,6 mmol.) u 10 mL toluena pomoću pipeta. Dobijena smeša se zagreva na 80°C dva sata. Posle hlađenja smeše do sobne temperature, benzil alkohol (2,06 mL, 20 mmol.) doda se pomoću šprica. Smeša se zatim zagreva na 80°C preko noći. Dobjena smeša se ohladi do sobne temperature, zakiseli sa 10%-nim rastvorom limunske kiseline, i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 100 mL). Spojeni organski slojevi se isperu sa zasićenim rastvorom NaCI, osuše preko MgS04i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (14% EtOAc/86% heksan), pa se dobija 2-(N-(karbobenziloksi)amino-3-metoksinaftalen u obliku svetio žutog ulja (5,1 g, 100%):
<1>H-NMR (DMSO-d6) 5 3,89 (s, 3H), 5,17 (s, 2H), 7,27-7,44 (m, 8H), 7,72-7,75 (m, 2H), 8,20 (s, 1H), 8,76 (s, 1H).
Korak 4. 2-Amino-3-metoksinaftalen
Suspenzija 2-(/V-(karbobenziloksi)amino-3-metoksinaftalena (5,0 g, 16,3 mmol.) i 10%-nog Pd/C (0,5 g) u 70 mL EtOAc se održava u atmosferi H2(balon) na sobnoj temperaturi preko noći. Dobijena smeša se filtruje preko Celita i koncentruje pod redukovanim pritiskom, pa se dobija 2-amino-3-metoksinaftalen u obliku praha svetio ružičaste boje (2,40 g, 85%):<1>H-NMR (DMSO-d6) 5 3,86 (s, 3H), 6,86 (s, 2H), 7,04-7,16 (m, 2H), 7,43 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J=8,0 Hz, 1H); EI-MS m/z 173 (M<+>).
A2. Sinteza co-karbamil anilina putem formiranja karbamilpiridina praćeno nukleofilnim sparivanjem sa aril aminom. Sinteza 4-(2-N-metilkarbamil-4-piridiloksi)aniiina
Korak1a. Sinteza 4-hloro-N-metil-2-piridinkarboksam«da preko Menisci reakcije
Oprez: ovo je veoma opasna, potencijalno eksplozivna reakcija. U rastvor 4-hloropiridina (10,0 g) u N-metilformamidu (250 mL) na sobnoj temperaturi pri mešanju se doda koncentrovana H2S04(3,55 mL) da se generiše egzoterm. Ovoj smeši se doda H202(30%-ni u H20, 17 mL) praćeno sa FeS04«7H20 (0,56 g) da se generiše sledeći egzoterm. Rezuitirajuća smeša se meša u mraku na sobnoj temperaturi 1 sat, zatim se lagano zagreva u toku 4 sata na 45°C. Kada se razvijanje mehurova smiri, reakciona smeša se zagreva na 60°C u toku 16 sati. Dobijen neprovidan mrke boje rastvor se razblaži sa 700 mL H20, zatim sa 10%-nim rastvorom NaOH (250 mL). Rezuitirajuća smeša se ekstrakuje sa EtOAc (3 x 500 mL). Organske faze se isperu odvojeno u zasićenom rastvoru NaCI (2 x 150 mL), zatim se spoje, osuše (MgS04) i filtrira kroz sloj silika gela sa EtOAc. Dobijeno ulje mrke boje se prečisti hromatografijom na koloni (gradijent od 50% EtOAc/50% heksana do 80% EtOAc/20% heksana). Dobijeno žuto ulje se kristališe na 0°C u toku 72 sata, pa se dobija 4-hloro-N-metil-2-piridinkarboksamid (0,61 g, 5,3%):
TLC (50% EtOAc/50% heksana) Rf 0,50;<1>H-NMR (CDCL3) 5 3,04 (d, J=5,1 Hz, 3H), 7,43 (dd, J=5,4 Hz, 1H), 7,96 (široki s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,44 (d, J=5,1 Hz, 1H); CI-MS m/z 171 ((M+H)<+>).
Korak 1b. Sinteza 4-hloropiridin-2-karbonil hlorida HCI so preko pikolinske kiseline
Anhidrovan DMF (6,0 mL) se lagano doda u S02CI2(180 mL) na temperaturi između 40° i 50°C. Rastvor se meša u opsegu na toj temperaturi 10 minuta, a zatim se doda pikolinska kiselina (60,0 g, 487 mmol.) u porcijama u toku 30 minuta. Dobijen rastvor se zagreva na 72°C (snažno razvijanje S02) u toku 16 časova, pa se stvara čvrst talog žute boje. Dobijena smeša se ohladi do sobne temperature, razblaži sa toluenom (500 mL) i koncentruje do 200 mL. Postupak dodavanja/koncentrovanja se ponovi dva puta. Dobijen skoro suv ostatak se filtrira i čvrste materije se isperu sa toluenom (2 x 200 mL) i osuše pod visokim vakuumom u toku 4 sata, pa se dobije 4-hloropiridin-2-karobnil hlorid u obliku HCI soli kao čvrsta žuto-oranž materija (92,0 g, 89%).
Korak 2. Sinteza metil 4-hloropiridin-2-karboksilat HCI soli
Anhidrovan DMF (10,0 mL) se lagano doda u S02CI2(180 mL) na temperaturi između 40° i 50°C. Rastvor se meša u opsegu na toj temperaturi 10 minuta, a zatim se doda pikolinska kiselina (100,0 g, 812 mmol.) u toku 30 minuta. Dobijen rastvor se zagreva na 72°C (snažno razvijanje S02) u toku 16 časova, pa se stvara čvrst materija žute boje. Dobijena smeša se ohladi do sobne temperature, razblaži sa toluenom (500 mL) i koncentruje do 200 mL. Postupak dodavanja/koncentrovanja se ponovi dva puta. Dobijen skoro suv ostatak se filtrira i čvrste materije se isperu sa toluenom (50 mL) i osuše pod visokim vakuumom u toku 4 sata, pa se dobije 4-hloropiridin-2-karobnil hlorid u obliku HCI soli kao bezbojna čvrsta materija (27,2 g, 16%). Ovaj materijal se stavi u stranu.
Filtrat crvene boje doda se u 200 mL MeOH, takvom brzinom da se održava unutrašnja temperatura ispod 55°C. Sadržaji se mešaju na sobnoj temperaturi 45 minuta, ohlade na 5°C i tretiraju sa Et20 (200 mL) ukapavanjem. Dobijene čvrste materije se filtriraju , isperu sa Et20 (200 mL) i osuše pod smanjenim pritiskom na 35°C, pa se dobija metil 4-hloropiridin-2-karboksilat kao HCI so, u obliku čvrste materije bele boje (110 g, 65%): t.t. 108-112°C; 1H-NMR (DMSO-d6) 6 3,88 (s, 3H), 7,82 (dd, J=5,5, 2,2 Hz, 1H); 8,08 (d, J=2,2Hz, 1H); 8,68 (d, J=5,5 Hz, 1H); 10,68 (š.s, 1H); HPLC ES-MSm/ z172 ((M+H)<+>).
Korak 3a:Sinteza 4-hloro-N-metil-2-piridinkarboksamida iz 4-hloropiridin-2-karboksilata
Suspenzija metil-4-hloropiridin-2-karboksilat HCI soli (89,0 g, 428 mmol) u MeOH (75 mL) na 0°C tretira se sa 2,0 M rastvorom metilamina u THF (1 L) takvom brzinom da se unutrašnja temperatura održava ispod 5°C. Dobijena smeša se drži na 3°C tokom 5 časova, zatim se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Dobijene čvrste materije se suspenduju u EtOAc (1 L) i filtriraju, a filtrat se ispere zasićenim rastvorom NaCI (500 mL), i posle sušenja preko Na2S04koncentruje pod smanjenim pritiskom, pa se dobije 4-hloro-N-meti!-2-piridinkarboksamid u obliku kristala svetio žute boje
(71,2g, 97%): t.t. 41-43°C; 1H-NMR (DMSO-d6) 5 2,81 (s, 3H), 7,74 (dd, J=5,1, 2,2 Hz, 1H), 8,00 (d, J=2,2, 1H), 8,61 (d, J=5,1 Hz, 1H), 8,85 (š.d, 1H); CI-MS/77/Z171 ((M+H)<+>).
Korak 3b: Sinteza 4-hloro-N-metil-2-piridinkarboksamida iz 4-hloropiridin-2-karbonii hlorida 4-Hloropiridin-2-karbonil hlorid HCI so (7,0 g, 32,95 mmol) doda se u porcijama u smešu 2,0 M rastvora metilamina u 100 mL THF i MeOH (20 mL) na 0°C. Dobijena smeša se drži na 3°C tokom 4 sata, zatim se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Dobijena skoro suva čvrsta materija se suspenduje u EtOAc (100 mL) i filtrira. Filtrat se ispere sa zasićenim rastvorom NaCI (2 x 100 mL), osuši (Na2S04) i koncentriše pod smanjenim pritiskom, pa se dobija 4-hloro-N-metil-2-piridinkarboksamid kao čvrsta materija u obliku kristala žute boje (4,95 g, 88%): t.t. 37-40°C.
Korak 4. Sinteza 4-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)anilina
Rastvor 4-aminofenola (9,60g, 88,0 mmol) u anhidrovanom DMF (150 mL) se tretira sa kalijum terc-butoksidom (10,29 g, 91,7 mmol) pa se crvenkasto-mrka smeša meša na sobnoj temperaturi 2 sata. Sadržaj se tretira sa 4-hloro-N-metil-2-piridinkarboksamidom (15,0 g, 87,9 mmol) i K2C03(6,50 g, 47,0 mmol) i zatim zagreva na 80°C u toku 8 časova. Smeša se ohladi do sobne temperature i odvoji između EtOAc (500 mL) i zasićenog rastvora NaCI (500 mL). Vodena faza se ponovo ekstrakuje sa EtOAc (300 mL). Spojeni organski slojevi se isperu sa zasićenim rastvorom NaCI (4 x 1000 mL), osuše (Na2S04) i koncentrišu pod smanjenim pritiskom na 35°C tokom 3 sata, pa se dobija 4-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)anilin u obliku svetlo-mrke boje kao čvrsta supstanca (17,9 g, 84%): 1H-NMR (DMSO-d6) 5 2,77 (d, J=4,8Hz, 3H), 5,17 (š.s, 2H), 6,64, 6,86 (AA'BB' kvartet, J=8,4 Hz, 4H), 7,06 (dd, J=5,5, 2,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,44 (d, J=5,5 Hz, 1H); 8,73 (š.d, 1H); HPLC ES-MSm/ z244 ((M+H)<+>).
A3. Opšti postupak za sintez anilina nukleofilnom aromatičnom adicijom praćenu redukcijom nitroarenom. Sinteza 5-(4-aminofenoksi)izoindolin-1,3-diona
Korak 1. Sinteza 5-hidroksiizoindolin-1,3-diona
U smešu amonijum karbonata (5,28 g, 54,9 mmol) u koncentrovanoj AcOH (25 mL) lagano se dodaje 4-hidroksiftalna kiselina (5,0 g, 27,45 mmol). Dobjena smeša se zagreva na 120°C u toku 45 minuta, zatim se bistra, svetio žuta smeša zagreva 160°C 2 sata. Dobijena smeša se održava na 160°C i koncentruje do oko 15 mL, zatim se ohladi do sobne temperature i pH podesi na 190 sa 1N rastvorom HCI. Dobijeni talog se sakupi filtriranjem, i osuši pod smanjenim pritiskom, pa se dobija 5-hidroksiizoindolin-1,3-dion kao proizvod svetio žute boje u obliku praha (3,24 g, 72%);<1>H-NMR (DMSO-d6) 8 7,00-7,03 (m, 2H), 7,56 (d, J=9,3 Hz, 1H).
Korak 2. Sinteza 5-(4-nitrofenoksi)izoindolin-1,3-diona
U suspenziju NaH koja se meša (1,1 g, 44,9 mmol) u DMF (40 mL) na 0°C doda se rastvor 5-hidroksiizoindolin-1,3-diona (3,2 g, 19,6 mmol) u DMF (40 mL) ukapanjem. Svetio žuto-zelena smeša se ostavi da zauzme sobnu temperaturu i meša se 1 sat, zatim se doda pomoću šprica 1-fluoro-4-nitrobenzen (2,67 g, 18,7 mmol) u 3-4 porcije. Dobjena smeša se zagreva na 70°C preko noći, zatim ohladi do sobne temperature i razblaži lagano sa vodom (150 mL), i ekstrakuje sa EtOAc (2 x 100 mL). Spojeni organski slojevi se osuše preko (MgS04) i koncentrišu pod smanjenim pritiskom, pa se dobija 4-(4-nitrofenoksi)izoindolin-1,3-dion kao čvrsta materija žute boje (3,3 g, 62%): TLC (30%, EtOAc/70% heksana) R,0,28:<1>H-NMR (DMSO-d6) 8 7,32 (d, J=12Hz, 2H), 7,52-7,57 (m, 2H), 7,89 (d, J=7,8 Hz, 1H), 8,29 (d, J=9 Hz, 2H), 11,43 (š.s, 1H); CI-MSm/ z285 ((M+H)<+>, 100%).
Korak 3. Sinteza 5-(4-aminofenoksi)izoindolin-1,3-diona
Rastvor 5-(4-nitrofenoksi)izoindolin-1,3-diona (0,6 g, 2,11 mmol) u koncentrovanoj AcOH (12 mL) i vodi (0,1 mL) meša se u struji argona dok se lagano dodaje gvožđe u prahu (0,59 g, 55,9 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi 72 sata, zatim se razblaži sa vodom (25 mL) i ekstrakuje sa EtOAc (3 x 50 mL9. Spojeni organski slojevi se osuše (MgS04) i koncentrišu pod smanjenim pritiskom, pa se dobija 5-(4-aminofenoksi)izoindolin-1,3-dion kao čvrsta materija smeđe boje (0,4 g, 75%): TLC (50% EtOAc/50% heksana) R, 0,27;<1>H-NMR (DMSO-d6) 5 5,14 (š.s, 2H), 6,62 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,84 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,03 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,75 (d, J=8,4 Hz, 1H), 11,02 (s, 1H); HPLC ES-MSm/ z 255((M+H)<+>, 100%).
A4. Opšti postupak za sintezu pirolilanilina. Sinteza 5-ferc-butil-2-(2,5-dimetilpirolil)anilina
Korak 1. Sinteza 1-(4-ferc-butil-2-nitrofenil)-2,5-dimetilpirola
Pri mešanju rastvora 2-nitro-4-terc-butilanilina (0,6 g, 2,57 mmol) u cikloheksanu (10 mL) doda se AcOH (0,1 mL) i acetonilaceton (0,299 g, 2,63 mmol) pomoću šprica. Reakciona smeša se zagreva na 120°C u toku
72 sata uz azeotropsko uklanjanje isparljivih sastojaka. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, razblaži sa CH2CI2(10 mL) i redom se ispere sa 1 N rastrom HCI (15 mL), 1 N rastvorom NaOH (15 mL) i zasićenim rastvorom NaCI (15 mL), osuši (MgS04) i koncentriše pod smanjenim pritiskom. Dobijena čvrsta materija oranž-mrke boje se prečisti hromatografijom na kolini (60g, Si02; gradijent od 6% EtOAc/94% heksana do 25% EtOAc/75% heksana), pa se dobija 1-(terc-butil-2-nitrofenil)-2,5-dimetilpirol u obliku oranž-žute čvrste materije (0,34 g, 49%): TLC (15% EtOAc/85% heksana) Rf 0,67;<1>H-NMR (CDCI3) 5 1,34 (s, 9H), 1,89 (s, 6H), 5,84 (s, 2H), 7,19-7,24 (m, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,88 (d, J=2,4 Hz, 1H); CI-MSm/ z273 ((M+H)<+>, 50%).
Korak 2. Sinteza 5-ferc-butil-2-(2,5-dimetilpirolil)anilina
Suspenzija 1-(4-terc-butil-2-nitrofenil)-2,5-dimetilpirola (0,341 g, 1,25 mmol), 10%Pd/C (0,056 g) i EtOAc (50 mL) pod atmosferom H2 (balon) meša se 72 sata, zatim filtrira preko sloja Celite<®.>Filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom, pa se dobija 5-terc-btuil-2-(2,5-dimetilpirolil)anilin u obliku žućkaste čvrste materije (0,30 g, 99%); TLC (10% EtOAc/90% heksana) Rf0,43; 1H-NMR (CDCI3) 5 1,28 (s, 9H), 1,87-1,91 (m, 8H), 5,85 (š.s, 2H), 6,73-6,96 (m, 3H), 7,28 (š.s, 1H).
A5. Opšti postupak za sintezu anilina iz anilina pomoću nukleofilne
aromatične supstitucije. Sinteza 4-(2-(N-metilkarbamoil)-4-
piridiloksi)-2-metilanilin HCI soli
Rastvor 4-amino-3-metilfenola (5,45 g, 44,25 mmol) u suvom dimetilacetamidu (75 mL) tretira se sa kalijum terc-butoksidom (10,86 g, 96,77 mmol) i smeša tamne boje se meša na sobnoj temperaturi sve do postizanja sobne temperature u balonu. Sadržaji iz balona se tretiraju sa 4-hloro-N-metil-2-piridinkarboksamidom (postupak A2, korak 3b; 7,52 g, 44,2 mmol) i vrši se zagrevanje na 110°C u toku 8 časova. Smeša se ohladi do sobne temperature i razblaži sa vodom (75 mL). Organski sloj se ekstrakuje sa EtOAc (5 x 100 mL). Spojeni organski slojevi se isperu sa zasićenim rastvorom NaCI (200 mL), osuše (MgS04) i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Zaostalo tamno ulje se tretira sa Et20 (50 mL) i sonikuje. Rastvor se zatim tretira sa HCI (1 M u Et20, 100 mL) i meša se na sobnoj temperaturi 5 minuta. Dobijena tamno ružičasta čvrsta materija (7,04 g, 24,1 mmol) se odvoji filtriranjem iz rastvora i čuva pod aerobnim uslivima na 0°C pre upotrebe.<1>H-NMR (DMSO-d6) 5 2,41 (s, 3H), 2,78 (d, J=4,4Hz, 3H), 4,93 (š.s, 2H), 7,19 (dd, J=8,5, 2,6 Hz, 1H), 7,23 (dd, J)5,5,
2,6 Hz, 1H), 7,26 (d, J=2,6Hz, 1H), 7,55 (d, J=2,6Hz, 1H), 7,64 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,55 (d, J=5,9 Hz, 1H), 8,99 (q, J=4,8 Hz, 1H).
A6. Opšti postupak za sintezu anilina iz hidroksianilinaputemN-zaštite, nukleofilne aromatične supstitucije i uklanjanja zaštite.
Sinteza 4-(2-N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)-2-hloroanilina
Korak1:Sinteza 3-Hloro-4-(2,2,2-trifluoroacetilamino)fenola
Gvožđe (3,24 g, 58,00 mmol) se doda u TFA (200 mL) pri mešanju. U ovu suspenziju se doda 2-hloro-4-nitrofenol (10,0 g, 58,0 mmol) i anhidrid trifluorosirćetne kiseline (20 mL). Ova obojena suspenzija se meša na sobnoj temperaturi 6 časova. Gvožđe se odfiltrira iz rastvora i preostali materijal se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Dobijena obojena čvrsta materija se rastvori u vodi (20 mL). U dobijen rastvor žute boje se doda zasićeni rastvor NaHC03(50 mL). Čvrsta materija istaložena iz rastvora se odvoji. Filtrat se lagano tretira sa rastvorom natrijum bikarbonata sve do vidljivog izdvajanja proizvoda iz rastvora (određivanje se vrši upotrebljavajući u maloj ampuli). Neznatno mutan rastvor žute boje se ekstrakuje sa EtOAc (3 x 125 mL). Spojeni organski slojevi se isperu zasićenim rastvorom NaCI (125 mL), osuše (MgS04) i koncentruju pod smanjenim pritiskom.<1>H-NMR (DMSO-d6) ukazuje na 1:1 odnos nitrofenol polaznog materijala i željenog proizvoda 3-hloro-4-(2,2,2-trifluoroacetilamino)-fenola. Sirov materijal se upotrebljava u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak 2: Sinteza 4-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)-2-hlorofenil-(2,2,2-trifluoro)acetamida Rastvor sirovog 3-hloro-4-(2,2,2-trifluoroacetiiamino)fenola (5,62 g, 23,46 mmol) u suvom dimetilacetamidu (50 mL) tretira se sa kalijum terc-butoksidom (5,16 g, 45,98 mmol) i zagasita smeša se meša na sobnoj temperaturi sve do postizanja sobne temperature u balonu. Dobijena smeša se tretira sa 4-hloro-N-metil-2-piridinkarboksamidom (postupak A2, korak 3b; 1,99 g, 11,7 mmol) i zagreva na 100°C pod atmosferom argona u toku 4 časa. Tamna reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i zatim saspe u 100 mL hladne vode. Smeša se ekstrakuje sa EtOAc (3 x 75 mL) i spojeni organski slojevi se koncentruju pod smanjenim pritiskom. Zaostalo sivkasto smeđe ulje se prečisti hromatografijom na koloni (gradijent od 20% EtOAc/petrol etar do 40% EtOAc/petrol etar), pa se dobija 4-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)-2-hlorofenil-(2,2,2-trifluoro)acetamid u obliku čvrste materije žute boje (8,59 g, 23,0 mmol).
Korak3. Sinteza 4-(2-(N-metilkarbamoiI)-4-piridiloksi)-2-hloroanilina
Rastvor sirovog 4-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)-2-hlorofenil-(2,2,2-trifluoro)acetamida (8,59 g, 23,00 mmol) u suvom 4-dioksanu (20 mL) se tretira sa 1N rastvorom NaOH (20 mL). Ovaj rastvor mrke boje se ostavi da se meša 8 časova. ? U ovaj rastvor se doda EtOAc (40 mL). Organski sloj zelene boje se ekstrakuje sa EtOAc (3 x 40 mL) i rastvarač se koncentriše, pa se dobija 4-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)-2-hloroanilin kao ulje zelene boje koje se očvršćava nakon stajanja (2,86 g, 10,30 mmol):<1>H-NMR (DMSO-d6) 5 2,77 8d, J=4,8 Hz, 3H), 5,51 (s, 2H), 6,60 (dd, J=8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,76 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,07 (dd, J=5,5, 2,6 Hz, 1H), 7,27 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,46 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,75 (q, J=4,8, 1H).
A7. Opšti postupak za uklanjanje zaštite sa acilovanog anilina. Sinteza 4-hloro-2-metoksi-5-(trifluorometil)anilina
Suspenzija 3-hioro-6-(N-acetil)-4-(trifluorometil)anizola (4,00 g, 14,95 mmol) u 6M rastvoru HCI (24 mL) se zagreva da refluksuje u toku 1 časa. Dobijen rastvor se ostavi da ohladi do sobne temperature za koje vreme lagano očvršćava. Dobijena smeša se razblaži sa vodom (20 mL), zatim tretira sa kombinacijom čvrstog NaOH i zasićenog rastvora NaHC03pri čemu rastvor postje bazan. Organski sloj se ekstrakuje sa CH2CI2(3 x 50 mL). Spojeni organski slojevi se osuše (MgS04) i koncentrišu pod smanjenim pritiskom, pa se dobija 4-hloro-2-metoksi-5-(trifluorometil)anilin kao mrko ulje (3,20 g, 14,2 mmol):<1>H-NMR (DMSO-d6) 5 3,84 (s, 3H), 5,30 (s, 2H), 7,01 (s, 2H).
A8. Opšti postupak za sintezu aj-alkoksi-oj-karboksifenil anilina.
Sinteza 4-(3-(N-metilkarbamoil)-4-metoksifenoksi)anilina.
Korak 1. 4-(3-Metoksikarbonil-4-metoksifenoksi)-1-nitrobenzen:
U rastvor 4-(3-karboksi-4-hidroksifenoksi)-1-nitrobenzena (koji je dobijen iz 2,5-dihidroksibenzoeve kiseline na način analogan opisanom u postupku A13, korak 1,12 mmol) u acetonu (50 mL) doda se K2C03(5 g) i dimetil sulfat (3,5 mL). Dobijena smeša se zagreva da refluksuje preko noći, zatim ohladi do sobne temperature i filtrira preko sloja Celite<®.>Dobijeni rastvor se koncentruje pod smanjenim pritiskom, apsorbuje na Si02, i prečisti hromatografijom na koloni (50% EtOAc/50% heksana), pa se dobija 4-(3-rnetoksikarbonil-4-metoksifenoksi)-1-nitrobenzen u obliku praha žute boje (3 g): t.t. 115-118°C.
Korak2. 4-(3-Karboksi-4-metoksifenoksi)-1-nitrobenzen:
Srneš?. 4-(3-metoksikarbonil-4-metoksifenoksi)-1-nitrobenzena (1,2 g), KOH (0,33 g) i vode (5 mL) u MeOH (45 mL) se meša na sobnoj temperaturi preko noći i zatim zagreva da refluksuje 4 časa. Dobijena smeša se ohladi do sobne temperature i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rastvori u vodi (50 mL), i vodena smeša se učini kiselom sa 1N rastvorom HCI. Dobijena smeša se ekstrakuje sa EtOAc (50 mL). Organski sloj se osuši (MgS04) i koncentruje pod smanjenim pritiskom, pa se dobija 4-(3-karboksi-4-metoksifenoksi)-1-nitrobenzen (1.04g).
Korak 3. 4-(3-(N-Metilkarbamoil)-4-metoksifenoksi)-1 -nitrobenzen: U rastvor 4-(3-karboksi-4-metoksifenoksi)-1-nitrobenzena (0,50 g, 1,75 mmol) u CH2CI2(12 mL) doda se SOCI2(0,64 mL, 8,77 mmol) u porcijama. Dobijen rastvor se zagreva da refluksuje 18 časova, ohladi se do sobne temperature i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Dobijene čvrste materije žute boje se rastvore u CH2CI2(3 mL), zatim se dobijeni rastvor tretira sa rastvorom metilamina (2,0 M u THF, 3,5 mL, 7,02 mmol) u porcijama (OPREZ: razvijanje gasa), i meša na sobnoj temperaturi 4 časa. Dobijena smeša se tretira sa 1N rastvorom NaOh, zatim ekstrakuje sa CH2CI2(25 mL).
Organski sloj se osuši (Na2S04) i koncentruje pod smanjenim prit<i>skom, pa se dobija 4-(3-(N-metilkarbamoil)-4-metoksifenoksi)-1-nitrobenzen kao čvrsta materija žute boje (0,50 g, 95%).
Korak 4. 4-(3-(N-metilkarbamoil)-4-metoksifenoksi)anilin:
Suspenzija 4-(3-(N-metilkarbamoil)-4-metoksifenoksi)-1 -nitrobenzena (0,78 g, 2,60 mmol) i 10%-nog Pd/C (0,20 g) u EtOH (55 mL) se meša pod pritiskom H2od 1 atmosfere (balon) 2,5 dana, zatim se filtrira preko sloja Celite<®>. Dobijeni rastvor se koncentruje pod smanjenim pritiskom, pa se dobija 4-3-(N-metilkarbamoil)-4-metoksifenoksi)anilin u obliku bezbojne čvrste materije (0,68 g, 96%): TLC (0,1% Et3N/99,9% EtOAc) R,0,36. A9. Opšti postupak za pripremanje a)-alkilftalimid-sadržavajućeg anilina. Sinteza 5-(4-aminofenoksi)-2-metilizoindolin-1,3-diona
Korak1.Sinteza 5-(4-nitrofenoksi)-2-metilizoindolin-1,3-diona: Suspenzija 5-(4-nitrofenoksi)izoindolin-1,3-diona (A3 korak 2; 1,0 g, 3,52 mmol) i NaH (0,13 g, 5,27 mmol) u DMF (15 mL) se meša na sobnoj temperaturi 1 čas, zatim tretira sa metil jodidom (0,3 mL, 4,57 mmol). Dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći, zatim se ohladi na 0°C i tretira sa vodom (10 mL). Dobijene čvrste materije se sakupe i osuše pod smanjenim pritiskom, pa se dobija 5-(4-nitrofenksi)-2-meti!izoindolin-1,3-dion u obliku čvrste materije svetio žute boje (0,87 g, 83%): TLC (35% EtOAc/65% heksana)Rf 0,61.
Korak 2. Sinteza 5-(4-aminofenoksi)-2-metilizoindolin-1,3-diona:
Suspenzija 5-(4-nitrofenoksi)-2-metilizoindolin-1,3-diona (0,87 g, 2,78 mmol) i 10%-nog Pd/C (0,10 g) u MeOH se meša pod pritiskom H2od 1 atmosfere (balon) preko noći. Dobijena smeša se filtrira kroz sloj Celite<®>i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Dobijena žuta čvrsta materija se rastvori u EtOAc (3 mL) i filtrira kroz sloj Si02 (60% EtOAc/40% heksana), pa se dobija 5-(4-aminofenoksi)-2-metilizoindolin-1,3-diona u obliku čvrste materije žute boje (0,67 g, 86%): TLC (40% EtOAc/60% heksana)Rf 0,27.A10. Opšti postupak za sintezulo-karbamoilaril anilina preko reakcije cu-Alkoksikarbonilaril prekursora sa aminima. Sinteza 4-(2-(N-(2-morfolin-4-iletil)karbamoil)piridiloksi)anilina
Korak1. Sinteza 4-hloro-2-(N-(2-morfolin-4-iletil)karbamoil)piridina
U rastvor metil 4-hloropiridin-2-karboksilata kao HCI soli (Postupak A2, korak 2, 1,01 g, 4,86 mmol) u 20 mL THF doda se 4-(2-aminoetil)morfolin (2,55 mL, 19,4 mmol) ukapavanjem i dobijen rastvor se zagreva da refluksuje u toku 20 časova, zatim ohladi do sobne temperature i tretira sa vodom (50 mL). Dobijena smeša se ekstrakuje sa EtOAc (50 mL). Organski sloj se osuši (MgS04) i koncentruje pod smanjenim pritiskom, pa se dobija 4-hloro-2-(N-(2-morfolin-4-iletil)karbamoil)piridin u obliku ulja žute boje (1,25 g, 95%): TLC (10% MeOH/90% EtOAc) R,0,50.
Korak2. Sinteza 4-(2-(N-(2-morfolin-4-iletil)karbamoil)piridiloksi) anilina.
Rastvor 4-aminofenola (0,49 g, 4,52 mmol) i kalijum terc-butoksida (0,53g, 4,75 mol) u DMF (8 mL) se meša na sobnoj temperaturi 2 sata, zatim se redno tretira sa 4-hloro-2-(N-(2-morfolin-4-iletil)karbamoil)piridinom (1,22 g, 4,52 mmoL) i K2C03(0,31 g, 2,26 mmol).Dobijena smeša se zagreva na 75°C preko noći, ohladi do sobne temperature, i raspodeli između EtOAc (25 mL) i zasićenog rastvora NaCI (25 mL). Vodeni sloj se ponovo ekstrakuje sa EtOAc (25 mL). Spojeni organski slojevi se isperu sa zasićenim rastvorom NaCI (3 x 25 mL) i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Dobijena čvrsta materija mrke boje se prečisti hromatografijom na koloni (58 g, gradijent od 100% EtOAc do 25% MeOH/75% EtOAc), pa se dobija 4-(2-(N-(2-morfolin-4-iletil)karbamoil)piridiloksi)anilin (1,0 g, 65%: TLC (10% MeOH/90% EtOAc) R, 0,32.
A11. Opšti postupak za redukciju nitroarena u arilamine. Sinteza 4-(3-karboksifenoksi)anilina.
Suspenzija 4-(3-karboksifenoksi)-1-nitrobenzena (5,38 g, 20,7 mmol) i 105 Pd/C (0,50 g) u MeOH (120 mL) se meša u atmosferi H2u toku 2 dana. Dobijena smeša se filtrira preko sloja Celite<®>, onda koncentruje pod smanjenim pritiskom, pa se dobija 4-(3-karboksifenoksi)anilin kao čvrsta materija mrke boje (2,26 g, 48%). TLC (10% MeOH/90% CH2CI2) R,0,44 (prugasta).
A12. Opšti postupak za sintezu inoznodlinon-sadržavajućihanilina.
Sinteza 4-(1 -oksoizoindolin-5-iloksi)anilina.
Korak 1. Sinteza 5-hidroksiizoindolin-1 -ona
U rastvor 5-hidroksiftalimida (19,8 g, 121 mmol) u AcOH (500 mL) se lagano dodaje cink u prahu (47,6 g, 729 mmol) u porcijama, zatim se smeša zagreva da refluksuje u toku 40 minuta, filtrira topla, i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Reakcija se ponovi na isti način i spojeni uljani ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (1,1 kg Si02; gradijent od 60% EtOAc/40% heksana do 25% MeOH/75% EtOAc), pa se dobija 5-hidroksiizoindolin-1-on (3,77 g): TLC (100T EtOAc) R,0,17; HPLC-ES-MS m/z 150 ((M+H)+).
Korak2. Sinteza 4-(1-izoindolinon-5-iloksi)-1-nitrobenzen
U kašu NaH (0,39 g, 16,1 mmol) u DMF na 0°C se doda 5-hidroksiizoindolin-1-on (2,0 g, 13,4 mmol) u porcijama. Dobijena suspenzija se ostavi da zauzme sobnu temperaturu i meša se 45 minuta, zatim se doda 4-fluoro-1-nitrobenzen i potom se smeša zagreva na 70°C 3 sata. Smeša se ohladi na 0°C i tretira ukapavanjem vode do obrazovanja taloga. Dobijena čvrsta materija se sakupi, pa se dobije 4-(1-izoindolinon-5-iloksi)-1-nitrobenzen u obliku tamno žute čvrste materije (3,23 g, 89%): TLC (100% EtOAc) Rf 0,35.
Korak 3. Sinteza 4-(1-oksoizoindolin-5-iloksi)anilina
Suspenzija 4-(1-izoindolinon-5-iloksi)-1-nitorbenzena (2,12 g, 7,8 mmol) i 10%-nog Pd/C (0,20 g) u EtOH (50 mL) meša se u atmosferi H2(balon) 4 sata, zatim filtrira preko sloja Celite<®>. Filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom, pa se dobija 4-(1-(oksoizoindolin-5-iloksi)anilin kao čvrsta materija tamno žute boje. TLC (100% EtOAc) R,0,15.
A13. Opšti postupak za sintezu to-karbamoil anilina preko EDCI-
posredovanog amidnog obrazovanja praćeno redukcijom nitroarena.
Sinteza 4-(3-/V-Metilkarbamoilfenoksi)anilina.
Korak 1. Sinteza 4-(3-etoksikarbonilfenoksi)-1-nitrobenzena
Smeša 4-fluoro-1-nitrobenzena (16 mL, 150 mmol), etil 3-hidroksibenzoata (25 g, 150 mmol) i K2C03(41 g, 300 mmol) u DMF (125 mL) se zagreva na temperaturi refluksovanja preko noći, ogladi se do sobne temperature i tretira sa vodom (250 mL). Dobijena smeša se ekstrakuje sa EtOAc (3 x 150 mL). Spojeni organski slojevi se redom isperu sa vodom (3 x 100 mL) i zasićenim rastvorom NaCI (2 x 100 mL), osuše (Na2S04) i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (10% EtOAc/90% heksan), pa se dobija 4-(3-etoksikarbonilfenoksi)-1-nitrobenzen kao ulje (38 g).
Korak2. Sinteza 4-(3-karboksifenoksi)-1-nitrobenzena
U smešu koja se energično meša 4-(3-etoksikarbonilfenoksi)-1-nitrobenzena (5,14 g, 17,9 mmol) u 3:1 THF/vodeni rastvor (75 mL) doda se rastvor LiOH-H20 (1,50 g, 35,8 mmol) u vodi (36 mL). Dobijena smeša se zagreva preko noći, zatim ohladi do sobne temperature, koncentruje pod smanjenim pritiskom i pH se podesi na 2 sa 1 M HCI rastvorom. Dobijena materija svetio žute boje se sakupi filtriranjem i ispere sa heksanom, pa se dobija 4-(3-kraboksifenoksi)-1-nitrobenzen (4,40 g, 95%).
Korak 3. Sinteza 4-(3-(N-metilkarbamoil)fenoksi)-1-nitrobenzen
Smeša 4-(3-karboksifenoksi)-1-nitrobenzena (3,72 g, 14,4 mmol), EDCkHCI (3,63 g, 18,6 mmol), N-metilmorfolina (1,6 mL, 14,5 mmol) i metilamina (2,0 M u THF; 8 mL, 16 mmol) u CH2CI2(45 mL) se meša na sobnoj temperaturi 3 dana, zatim koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rastvori u EtOAc (50 mL) i dobijena smeša se ekstrakuje sa 1 M rastvorom HCI (50 mL). Vodeni sloj se ponovo ekstrakuje sa EtOAc (2 x
50 mL). Spojene organske faze se isperu sa zasićenim rastvorom NaCI (50 mL), osuše (N2S04) i koncentruju pod smanjenim pritiskom, pa se dobija 4-(3-(N-metil-karbamoil)fenoksi)-1-nitrobenzen kao ulje (1,89 g).
Korak4. Sinteza 4-(3-(N-metilkarbamoil)fenoski)anilina
Suspenzija 4-(3-(N-metilkarbamoil)fenoksi)-1-nitrobenzena (1,89 g, 6,95 mmol) i 5%-nog Pd/C (0,24 g) u EtOAc (20 mL) se meša u atmosferi H2(balon) preko noći. Dobijena smeša se filtrira preko sloja Celite<®>i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (5% MeOH/95% CH2CI2). Dobijeno ulje se očvršćava u toku noći pod vakumom, pa se dobija 4-(3-(N-metilkarbamoil)fenoksi)anilin kao čvrsta žuta materija (0,95 g, 56%).
A14. Opšti postupak za sintezu a)-karbamoil anilina preko EDCI-posredovanog obrazovanja amida praćenu redukcijom nitroarena. Sinteza 4-3-(5-Metilkarbamoil)piridiloksi)anilina
Korak 1. Sinteza 4-(3-(5-metoksikarbonil)piridiloksi)-1-nitrobenzena U suspenziju NaH (0,63 g, 26,1 mmol) u DMF (20 mL) doda se rastvor metil 5-hidroksinikotinata (2,0 g, 13,1 mmol) u DMF (10 mL). Dobijena smeša doda se u rastvor 4-fluoronitrobenzena (1,4 mL, 13,1 mmol) u DMF (10 mL) i dobijena smeša se zagreva na 70°C preko noći, ohladi do sobne temperature i tretira sa MeOH (5 mL) a zatim se doda voda (50 mL). Dobijena smeša se ekstrakuje sa EtOAc (100 mL). Organska faza se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (30% EtOAc/70% heksan) pa se dobija 4-(3-(5-metoksikarbonil)piridiloksi)-1-nitrobenzen (0,60 g)
Korak 2. Sinteza 4-(3-(5-metoksikarbonil)piridiloksi)anilina
Suspenzija 4-(3-(5-metoksikarbonil)piridiloksi)-1-nitrobenzena (0,60 g, 2,20 mmol) i 10%-nog Pd/C u MeOH/EtOAc se meša u atmosferi H2(balon) u toku 72 sata. Dobijena smeša se filtrira i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (gradijent od 10% EtOAc/90% heksan do 30% EtOAc/70% heksan do 50% EtOAc/50% heksan) pa se dobija 4-(3-(5-metoksikarbonil)piridiloksi)anilin (0,28 g, 60%):<1>H NMR (CDCI3) 5 3,92 (s, 3H), 6,71 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 7,73 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,87 (d, 1H).
A15. Sinteza anilina preko elektrofilnog nitrovanja praćeno redukcijom. Sinteza 4-(3-metilsulfamoilfenoksi)anilina.
Korak1. Sinteza N-metil-3-bromobenzensulfonamida
U rastvor 3-bromobenzensulfonil hlorida (2,5 g, 11,2 mmol) u THF (15 mL) na 0°C doda se metilamin (2,0 M u THF; 28 mL, 56 mmol). Dobijen rastvor se ostavi da se zagreje do sobne temperature i meša se na sobnoj temperaturi preko noći. Dobijena smeša se raspodeli između EtOAc (25 mL) i 1 M rastvora HCI (25 mL). Vodena faza se ponovo ekstrakuje sa EtOAc (2 x 2.5 mL). Spojene organske faze se redom isperu sa vodom (2 x 25 mL) i zasićenim rastovorm NaCI (25 mL), osuše (MgS04) i koncentruju pod smanjenim pritiskom, pa se dobija N-metil-3-bromobenzensulfonamid kao bela čvrsta materija (2,8 g, 99%).
Korak 2. Sinteza 4-(3-(N-metilsulfamoil)feniloksi)benzena
U kašu koja sadrži fenol (1,9 g, 20 mmol), K2C03(6,0 g, 40 mmol) i CuJ (4 g, 20 mmol) u DMF (25 mL) doda se N-metil-3-bromobenzensulfonamid (2,5 g, 10 mmol) i dobijena smeša se meša na temperaturi refluksovanja preko noći, ohladi se do sobne temperature i raspodeli između EtOAc (50 mL) i 1 N rastvora HCI (50 mL). Vodeni sloj se ponovo ekstrakuje sa EtOAc (2 x 50 mL). Spojene organske faze se sekvencijalno isperu sa vodom (2 x 50 mL) i zasićenim rastvorom NaCI (50 mL), osuše (MgS04) i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Zaostalo ulje se prečisti hromatografijom na koloni (30% EtOAc/70% heksan), pa se dobija 4-(3-(N-metilsulfamoi!)feniloksi)benzen (0,30 g).
Korak 3. Sinteza 4-(3-(N-metilsulfamoil)feniloksi)-1-nitrobenzena
U rastvor 4-(3-(N-metilsulfamoil)feniloksi)benzena (0,30 g, 1,14 mmol) u TFA (6 mL) na -10°C doda se NaN02(0,097 g, 1,14 mmol) u porcijama u toku 5 minuta. Dobijeni rastvor se meša na -10°C tokom 1 sata, a onda se dopušta da dostigne sobnu temperaturu i koncentruje se pod smanjenim pritiskom. Ostatak se raspodeli izmešu EtOAc (10 mL) i vode (10 mL). Organska faza se sekvencijalno ispere sa vodom (10 mL) i zasićenim rastvorom NaCI (10 mL), osuši (MgS04) i koncentruje pod smanjenim pritiskom, pa se dobija 4-(3-(N-metilsulfamoil)feniloski)-1-nitrobenzen (0,20
g). Ovaj materijal se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak 4. Sinteza 4-(3-(N-metilsulfamoil)feniloksi)anilina
Suspenzija 4-(3-(N-metilsulfamoil)feniloksi)-1-nitrobenzena (0,30 g) i 10%-nog Pd/C (0,030 g) u EtOAc (20 mL) se meša u atmosferi H2(balon) preko noći. Dobijena smeša se filtrira kroz sloj Celite®. Filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (30% EtOAc/70%) heksan) pa se dobija 4-(3-(N-metilsulfamoil)feniloksi) anilin (0,070 g).
A16. Modifikacija w-ketona. Sinteza 4-(4-(1-(N-metoksi)iminoetil)
fenoksianilin HCI soli
U suspenziju 4-(4-acetilfenoksi)anilin HCI soli (dobijeno na analogan način sa postupkom A13, korak 4; 1,0 g, 3,89 mmol) u smeši EtOH (10 mL) i piridina (1,0 mL) doda se O-metilhidroksilamin HCI so (0,65 g, 7,78 mmol, 2,0 ekvivalenta). Dobijeni rastvor se zagreva na temperaturi refluksovanja tokom 30 minuta, ohladi do sobne temperature i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Dobijena čvrsta materija se trituriše sa vodom (10 mL) i ispere sa vodom, pa se dobija 4-(4-(1-N-metoksi)iminoetil) fenoksianilin HCI so kao čvrsta žuta materija (0,85 g): TLC (50% EtOAc/50% petrol etra)Rf 0,78;<1>H NMR (DMSO-d6) 5 3,90 (s, 3H), 5,70 (s, 3H); HPLC-MSm/ z257 ((M+H)<+>).
A17. Sinteza N-(co-sililoksialkil)amida. Sinteza 4-(4-(2-(N-(2-triizopropilsililoksi)etilkarbamoil)piridiloksianilina.
Korak 1. 4-Hloro-N-(2-triizopropilsililoksi)etilpiridin-2-karboksamida
U rastvor 4-hloro-N-(2-hidroksietil)piridin-2-karboksamida (pripremljen na analogan način sa postupkom A2, korak 3b; 1,5 g, 7,4 mmol) u anhidrovanom DMF (7 mL) doda se triizopropilsilil hlorid (1,59 g, 8,2 mmol, 1,1 ekvivalent) i imidazol (1,12 g, 16,4 mmol, 2,2 ekvivalenta). Dobijeni rastvor žute boje se meša 3 sata na sobnoj temperaturi, zatim se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se raspodeli između vode (10 mL) i EtOAc (10 mL). Vodeni sloj se ekstrakuje sa EtOAc (3x10 mL). Spojene organske faze se osuše (MgS04), i koncentruju pod smanjenim pritiskom pa se dobija 4-hloro-2-(N-(2-triizopropilsililoksi)etil) piridinkarboksamid kao oranž ulje (2,32 g, 88%). Ovaj materijal se upotrebljava u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak2. 4-(4-(2-(N-(2-Triizopropilsililoksi)etilkarbamoiI) piridiloksianilin
U rastvor 4-hidroksianilina (0,70 g, 6,0 mmol) u anhidrovanom DMF (8 mL) se doda kalijum terc-butoksid (0,67 g, 6,0 mmol, 1,0 ekvivalent) u jednoj porciji izazivajući egzotermnu reakciju. Kada se ova smeša ohladi do sobne temperature, rastvor 4-hloro-2-(N-(2-tritizopropilsililoksi)etil) piridinkarboksamida (2,32 g, 6 mmol, 1 ekvivalent) u DMF (4 mL) se doda praćeno sa K2C03(0,42 g, 3,0 mmol, 0,50 ekvivalenta). Dobijena smeša se zagreva na 80°C preko noći. Zatim se doda dodatna porcija kalijum terc-butoksida (0,34 g, 3 mmol, 0,5 ekvivalenta) i smeša se meša na 80°C još 4 sata. Smeša se ohladi do 0°C u kupatilu sa led/voda, pa se zatim voda (oko 1 mL) polako doda ukapanjem. Organski sloj se ekstrakuje sa EtOAc (3x10 mL). Spojeni organski slojevi se isperu sa zasićenim rastvorom NaCI (20 mL), osuše (MgS04) i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Uljani ostatak mrke boje se prečisti hromatografijom na koloni (Si02, 30% EtOAc/70% petrol etar) pa se dobija 4-(4-(2-(N-(2-triizopropilsililoksi)etilkarbamoil)piridiloksianilin kao bistro ulje svetio mrke boje (0,99 g, 38%).
A18. Sinteza 2-piridinkarboksilat estara oksidacijom 2-metilpiridina. Sinteza 4-(5-(2-metoksikarbonil)piridiloksi)anilina.
Korak 1.4-(5-(2-Metil)piridiloksi)-1-nitrobenzen.
Smeša 5-hidroksi-2-metilpiridina (10,0 g, 91,6 mmol), 1-fluoro-4-nitrobenzena (9,8 mL, 91,6 mmol, 1,0 ekvivalent), K2C03(25 g, 183 mmol, 2 ekvivalenta) u DMF (100 mL) se zagreva na temperaturi refluksovanja preko noći. Dobijena smeša se ohladi do sobne temperature, tretira sa vodom (200 mL), i ekstrakuje sa EtOAc (2 x 100 mL). Spojeni organski slojevi se sekvencijalno isperu sa vodom (2 x 100 mL) i zasićenim rastvorom NaCI (100 mL), osuše (MgS04) i koncentruju pod smanjenim pritiskom, pa se dobija 4-(5-(2-metil)piridiloksi)-1-nitrobenzen kao čvrsta materija mrke boje (12,3 g).
Korak 2. Sinteza 4-(5-(2-metoksikarbonil)piridiloksi)-1-nitrobenzena.
Smeša 4-(5-(2-metil)piridiloksi)-1-nitrobenzena (1,70 g, 7,39 mmol) i selen dioksida (2,50 g, 22,2 mmol, 3,0 ekvivalenta) u piridinu (20 mL) se zagreva na temperaturi refluksovanja 5 sati, onda ohladi do sobne temperature. Dobijena suspenzija se filtrira, zatim koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rastvori MeOH (100 mL). Rastvor se tretira sa koncentrovanim rastvorom HCI (7 mL), onda zagreva na temperaturi refluksovanja tokom 3 sata, ohladi do sobne temperature i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rasporedi između EtOAc (50 mL) i 1 N NaOH rastvora (50 mL). Vodeni sloj se ekstrakuje sa EtOAc (2 x 50 mL). Spojeni organski slojevi se sekvencijalno isperu sa vodom (2 x 50 mL) i zasićenim rastvorom NaCI (50 mL), osuše (MgS04) i koncentruju od smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (Si02; 50% EtOAc/50% heksan), pa se dobija 4-(5-(2-metoksikarbonil)piridiloksi)-1 -nitrobenzen (0,70 g).
Korak 3. Sinteza 4-(5-(2-metoksikarbonil)piridiloksi)anilina.
Suspenzija 4-(5-(2-metoksikrabonil)piridiloksi)-1-nitrobenzena (0,50 g) i 10%-nog Pd/C (0,050 g) u smeši EtOAc (20 mL) i MeOH (5 mL) se izloži atmosferi H2(balon) preko noći. Dobijena smeša se filtrira kor sloj Celite<®>, i filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (Si02; 70% EtOAc/30% heksan), pa se dobija 4-(5-(2-metoksikarbonil)piridiloksi)anilin (0,40 g).
A19. Sinteza oj-sulfonilfenil anilina. Sinteza 4-(4-metilsulfonilfenoksi) anilina.
Korak1. 4-(4-Metilsulfonilfenoksi)-1-nitrobenzen:
U rastvor 4-(4-metiltiofenoksi)-1-nitrobenzena (2,0 g, 7,7 mmol) u CH2CI2(75 mL) na 0°C se lagano doda m-CPBA (57-86%, 4,0 g), i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. Reakciona smeša se tretira sa 1 N rastvorom NaOH (25 mL). Organski sloj se sekvencijalno ispere sa 1 N rastvorom NaOH (25 mL), vodom (25 mL) i zasićenim rastvorom NaCI (25 mL), osuši (MgS04), i koncentriše pod smanjenim pritiskom, pa se dobija 4-(4-metilsulfonilfenoksi)-1-nitrobenzen kao čvrsta materija (2,1 g).
Korak 2. 4-(4-Metilsulfonilfenoksi)1-anilin: 4-(4-Metilsuflonilfenoksi)-1-nitrobenzen se redukuje u anilin na analogan način onom opisanom u postupku A18, korak 3.
B. Sinteza urea prekursora
B1. Opšti postupak za sintezu izocijanata iz anilina upotebom CDI. Sinteza 4-Bromo-3-(trifluorometil)fenil izocijanata.
Korak 1. Sinteza 4-bromo-3-(trifluorometi)anilinHCIsoli
U rastvor 4-bromo-3-(trifluorometil)anilina (64 g, 267 mmol) u Et20 (500 mL) doda se rastvor HCI (1 M u Et20; 300 mL) ukapanjem i dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Dobijeni ružičasto-beli talog se uklanja filtriranjem i ispere sa Et20 (50 mL), pa se dobija 4-bromo-3-(trifluorometil)anilin HCI so (73 g, 98%).
Korak 2. Sinteza 4-bromo-3-(trifluorometil)fenil izocijanata
Suspenzija 4-bromo-3-(trifluorometil)anilin HCI soli (36,8 g, 133 mmol) u toluenu (278 mL) se tretira sa trihlorometil horoformijatom ukapanjem i dobijena smeša se zagreva da refluksuje 18 sati. Dobijena smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se tretira sa toluenom (500 mL), onda se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se tretira sa CH2CI2(500 mL), onda koncentruje pod smanjenim pritiskom. CH2CI2tretman/koncentrovanje protokol se ponavlja i dobijeno ulje boje ćilibara se čuva na -20°C tokom 16 sati, pa se dobija 4-bromo-3-(triluforometil)fenil izocijanat kao čvrsta materija tamno-smeđe boje (35,1 g, 86%): GC-MSm/ z265 (M<+>).
C. Postupci obrazovanja uree
C1a. Opšti postupak za sintezu urea reakcijom izocijanat sa anilinom. Sinteza N-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil-N'-(4-(2-(N-meti!karbamoil)-4-piridiloksi)fenil)uree
Rastvor 4-hloro-3-(trifluorometil)fenil izocijanata (14,60 g, 65,90 mmol) u CH2CI2(35 mL) doda se ukapanjem u suspenziju 4-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)anilina (Postupak A2, korak 4; 16,0 g, 65,77 mmol) u CH2CI2(35 mL) na 0°C. Dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 22 sata. Dobijena čvrsta materija žute boje se ukloni filtriranjem, onda ispere sa CH2CI2(2 x 30 mL) i osuši pod smanjenim pritiskom (1-1,332-102 Pa (mmHg)) pa se dobija N-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)fenil) urea kao bezbojna čvrsta materija (28,5 g, 93%): t.t. 207-209°C; 1H NMR (DMSO-d6) 5 2,77 (d, J=4,8 Hz, 3H), 7,16 (m, 3H), 7,37 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,62 (m, 4H), 8,11 (d, J=2,5Hz, 1H), 8,49 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,77 (š.d„ 1H), 8,99 (s, 1H), 9,21 (s, 1H); HPLC-MSm/ z465 ((M+H)<+>).
C1b. Opšti postupak za sintezu urea reakcijom izocijanata sa anilinom. Sinteza N-(4-Bromo-3-(trifluorometil)fenil-N'-(4-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)fenil) uree
Rastvor 4-bromo-3-(trifluorometil)fenil izocijanata (postupak B1, korak 2;
8,0 g, 30,1 mmol) u CH2CI2(80 mL) se doda ukapanjem rastvoru 4-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)anilina (postupak A2, korak 3; 7,0 g, 28,8
mmol) u CH2CI2(40 mL) na 0°C. Dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Dobijena čvrsta materija žute boje se uklanja filtriranjem, onda ispere sa CH2CI2 (2 x 50 mL) i osuši pod smanjenim .... pritiskom (1-1,332-102 Pa (mmHg)) na 40°C, pa se dobija N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)fenil) urea kao čvrsta materija bledo žute boje (13,2 g, 90%): t.t. 203-205°C;<1>H NMR (DMSO-d6) 8 2,77 (d, J=4,8 Hz, 3H), 7,16 (m, 3H), 7,37 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,77 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,49 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,77 (š.d, 1H), 8,99 (s, 1H), 9,21 (s, 1H); HPLC ES-MSm/ z509
((M+H)<+>).
C1c. Opšti postupak za sintezu urea reakcijom izocijanata sa anilinom. Sinteza N-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(2-metil-4-(N-metilkarbamoil)(4-piridiloksi))fenil) uree
Rastvor 2-metil-4-(2-(N-metilkarbamoil)(4-piricliloksi))anilina (postupak A5; 0,11 g, 0,45 mmol) u CH2CI2(1 mL) se tretira sa Et3N (0,16 mL) i 4-hloro-3-(trifluorometil)fenil izocijanatom (0,10 g, 0,45 mmol). Dobijeni mrki rastvor se meša na sobnoj temperaturi 6 dana, onda se tretira sa vodom (5 mL). Vodeni sloj se ponovo ekstrakuje sa EtOAc (3x5 mL). Spojeni organski slojevi se osuše (MgS04) i koncentruju pod smanjenim pritiskom da se dobije prinos N-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(2-metil-4-(2-(N-metilkarbamoil)(4-piridiloksi))fenil) urea kao ulje mrke boje (0,11 g, 0,22 mmol)<1>H NMR (DMSO-d6) 5 2,27 (s, 3H), 2,77 (d, J=4,8 Hz, 3H), 7,03 (dd, J=8,5, 2,6 Hz, 1H), 7,11 (d, J=2,9 Hz, 1H), 7,15 (dd, J=5,5, 2,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,62 (app d, J=2,6 Hz, 2H), 7,84 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,17 (s, 1H); 8,50 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,78 (q, J=5,2, 1H), 9,52 (s, 1H); HPLC ES-MSm/ z 479((M+H)<+>).
C1d. Opšti postupak za sintezu urea reakcijom izocijanata sa nilinom. Sinteza N-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-aminofenil) uree
U rastvor 4-hloro-3-(trifluorometil)fenil izocijanata (2,27 g, 10,3 mmol) u CH2CI2(308 mL) se doda p-fenilendiamin (3,32 g, 30,7 mmol) u jednom delu. Dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi 1 sat, tretira sa CH2CI2(100 mL), i koncentriše pod smanjenim pritiskom. Dobijena čvrsta materija ružičaste boje se rastvori u smeši EtOAc (110 mL) i MeOH (15 mL), i bistri rastvor se ispere sa 0,05 N rastvora HCI. Organski sloj se koncentruje pod smanjenim pritiskom, pa se dobija nečista N-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-aminofenil) urea (3,3 g): TLC (100% EtOAc)Rf0,72.
C1e. Opšti postupak za sintezu urea reakcijom izocijanata sa anilinom. Sinteza N-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-etoksikarbonilfenil) uree
U rastvor etil 4-izocijanatobenzoata (3,14 g, 16,4 mmol) u CH2CI2(30 mL) doda se 4-hloro-3-(trifluorometil)anilin (3,21 g, 16,4 mmol), i rastvor se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Dobijena suspenzija se razblaži sa CH2CI2(50 mL) i filtrira, pa se dobija N-(4-hloro-3-(trilfuorometil)fenil)-N'-(4-etoksikarbonilfenil) urea kao čvrsta materija bele boje (5,93 g, 97%): TLC (40% EtOAc/60% heksan) R,0,44.
C1f. Opšti postupak za sintezu urea reakcijom izocijanata sa anilinom. Sinteza N-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(3-karboksifenil) uree.
U rastvor 4-hloro-3-(trifluorometil)fenil izocijanata (1,21 g, 5,46 mmol) u CH2CI2(8 mL) doda se 4-(3-karboksifenoksi)anilin (postupak A11; 0,81 g, 5,76 mmol) i dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći, onda tretira sa MeOH (8 mL), i meša se dodatnih 2 sata. Dobijena smeša se koncentriše pod smanjenim pritiskom. Dobijena čvrsta materija mrke boje se trituriše sa 1:1 EtOAc/heksan rastvorom, pa se dobija N-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(3-karboksifenil) urea kao čvrsta bezbojna materija (1,21 g, 76%).
C2a. Opšti postupak za sintezu uree reakcijom anilina sa N,N'-karbonil diimidazol praćeno dodavanjem drugog anilina. Sinteza N-(2-Metoksi-5-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)fenil) uree
U rastvor 2-metoksi-5-(trifluorometil)anilina (0,15 g) u anhidrovanom CH2CI2(15 mL) na 0°C se doda CDI (0,13 g). Dobijenom rastvoru se dopušta da se zagreje do sobne temperature tokom 1 sata, meša se na sobnoj temperaturi 16 sati, onda se tretira sa 4-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)anilinom (0,18 g). Dobijeni rastvor žute boje se meša na sobnoj temperaturi 72 sata, onda se tretira sa H20 (125 mL). Dobijena vodena smeša se ekstrakuje sa EtOAc (2 x 150 mL). Spojeni organski slojevi se isperu sa zasićenim rastvorom NaCI (100 mL), osuše (MgS04), i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se trituriše (90% EtOAc/10% heksan). Dobjena čvrsta materija bele boje se sakupi filtriranjem i ispere sa EtOAc. Filtrat se koncentriše pod smanjenim pritiskom i preostalo ulje prečisti hromatografijom na koloni (gradijent od 33% EcOAc/67% heksan do 50% EtOAc/50% heksan do 100% EtOAc) pa se dobija N-(2-metoksi-5-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilkarbamoii)-4-piridiloksi)fenil urea kao čvrsta materija svetio mrke boje (0,098 g, 30%): TLC (100% EtOAc) R/0,62; 1H NMR (DMSO-d6) 8 2,76 (d, J=4,8Hz, 3H), 3,96 (s, 3H), 7,1-7,6 i 8,4-8,6 (m, 11H), 8,75 (d, J=4,8Hz, 1H), 9,55 (s, 1H); FAB-MSm/ z 461((M+H)<+>).
C2b. Opšti postupak za sintezu uree reakcijom anilina sa N,N'-karbonil diimidazolom praćeno dodavanjem drugog anilina. Simetrične uree kao bočni proizvodi N,N'-karbonil diimidazol procedure reakcije. Sinteza Bis(4-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)venil) uree
Pri mešanju u rastvor 3-amino-2-metoksihinolina (0,14 g) u anhidrovanom CH2CI2(15 mL) na 0°C doda se Cdi (0,13 g). Dobijenom rastvoru se dopusti da se zagreje do sobne temperature tokom 1 sata a onda se meša na sobnoj temperaturi 16 sati. Dobijena smeša se tretira sa 4-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)anilinom (0,18 g). Dobijeni rastvor žute boje se meša na sobnoj temperaturi tokom 72 sata, onda se tretira sa vodom (125 mL). Dobijena vodena smeša se ekstrakuje sa EtOAc (2 x150 mL). Spojene organske faze se operu sa zasićenim rastvorom NaCI (100 mL), osuše (MgS04) i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se trituriše (90% EtOAc/10% heksan). Dobjena čvrsta materija se sakuplja filtriranjem i ispere sa EtOAc, pa se dobija bis(4-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)fenil) urea (0,081 g, 44%): TLC (100% EtOAc) R, 0,50;<1>H NMR (DMSO-d6) 8 2,76 (d, J=5,1 Hz, 6H), 7,1-7,6 (m, 12H), 8,48 (d, J=5,4Hz, 1H), 8,75 (d, J=4,8 Hz, 2H), 8,86 (s, 2H); HPLC ES-MSm/ z513 ((M+H)<+>).
C2c. Opšti postupak za sintezu urea reakcijom izocijanata sa anilinom. Sinteza N-(2-metoksi-5-(trifluorometil)fenil-N'-(4-(1,3-dioksoizoindolin-5-iloksi)fenil) uree
Pri mešanju u rastvor 2-metoksi-5-(trifluorometil)fenil izocijanata (0,10 g, 0,47 mmol) u CH2CI2(1,5 mL) se doda 5-(4-aminofenoksi)izoindolin-1,3-dion (postupak A3, korak 3; 0,12 g, 0,47 mmol) u jednoj porciji. Dobijena smeša se meša 12 sati, onda se tretira sa CH2CI2(10 mL) i MeOH (5 mL). Dobijena smeša se sekvencijalno ispere sa 1 N rastvorom HCI (15 mL) i zasićenim rastvorom NaCI (15 mL), osuši (MgS04) i koncentruje pod smanjenim pritiskom, pa se dobija N-(2-metoksi-5-(trifluorometil)fenil-N'-(4-(1,3-dioksoizoindolin-5-iloksi)fenil) urea kao čvrsta materija bele boje (0,2 g, 96%): TLC (70% EtOAc/30% heksan) Rf 0,50;<1>H NMR (DMSO-d6) 5 3,95 (s, 3H), 7,31-7,10 (m, 6H), 7,57 (d, J=9,3 Hz, 2H), 7,80 (d, J=8,7 Hz, 1H), 8,53 (š.s, 2H), 9,57 (s, 1H), 11,27 (š.s, 1H); HPLC ES-MS 472,0 ((M+H)<+>, 100%).
C2d. Opšti postupak za sintezu uree reakcijom anilina sa N,N'-karbonil diimidazola praćeno dodavanjem drugog anilina. Sinteza N-(5-(terc-butil)-2-(2,5-dimetilpirolil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)fenil) uree
Pri mešanju u rastvor CDI (0,21 g, 1,30 mmol) u CH2CI2(2 mL) se doda 5-(terc-butil)-2-(2,4-dimetilpirolil)anilin (postupak A4, korak 2; 0,30 g, 1,24 mmol) u jednoj porciji. Dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi 4 sata, onda se doda 4-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)anilin (0,065 g, 0,267 mmol) u jednoj porciji. Dobijena smeša se zagreva na 36°C preko noći, onda ohladi do sobne temperature i razblaži sa EtOAc (5 mL). Dobijena smeša se sekvencijalno ispere sa vodom (15 mL) i 1N rastvora HCI (15 mL), osuši (MgS04), i filtrira kroz sloj silika gela (50 g), pa se dobija N-(5-(terc-butil)-2-(2,5-dimetilpirolil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)fenil) urea kao žućkasta čvrsta materija (0,033 g, 24%): TLC (40% EtOAc/60% heksan)Rf 0,24;<1>H NMR (aceton-d6) 8 1,37 (s, 9H), 1,89 (s, 6H), 2,89 (d, J=4,8 Hz, 3H), 5,83 (s, 2H), 6,87-7,20 (m, 6H), 7,17 (dd, 1H), 7,51-7,58 (m, 3H), 8,43 (d, J=5,4 Hz, 1H), 8,57 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,80 (š.s, 1H); HPLC ES-MS 512 ((M+H)<+>, 100%).
C3.Kombinacioni postupak za sintezu difenil urea upotrebom
trifozgena
Jedan od anilina koji se ima kuplovati rastvori se u dihloroetanu (0,10 M). Ovaj rastvor se doda u bočicu od 8 mL (0,5 mL) koja sadrži dihloroetan (1 mL). Ovome se doda bis(trihlorometil)karbonat rastvor (0,12 M u dihloroetanu, 0,2 mL, 0,4 ekvivalenta), praćeno diizopropiletilaminom (0,35 M u dihloroetanu, 0,2 mL, 1,2 ekvivalenta). Bočica se zaptiva i zagreva na 80°C tokom 5 sati, a onda se dopušta da se ohladi do sobne temperature tokom 10 sati. Drugi anilin se dodaje (0,10 M u dihloroetanu, 0,5 mL, 1,0 ekvivalent), praćeno diizopropiletilaminom (0,35 M u dihloroetanu, 0,2 mL, 1,2 ekvivalenta). Dobijena smeša se zagreva na 80°C tokom 4 sata, ohladi se do sobne temperature i tretira sa MeOH (0,5 mL). Dobijena smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom i proizvodi se prečiste pomoću reverzne faze HPLC.
C4. Opšti postupak za sintezu uree reakcijom anilina sa fozgenom praćeno dodavanjem drugog anilina. Sinteza N-(2-metoksi-5-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)fenil) uree
U rastvor pri mešanju se doda fozgen (1,9 M u toluenu; 2,07 mL, 0,21 g, 1,30 mmol) u CH2CI2(20 mL) na 0°C doda se anhidrovani piridin (0,32 mL) praćeno sa 2-metoksi-5-(trifluorometil)anilinom (0,75 g). Žutom rastvoru se dopušta da se zagreje do sobne temperature za koje vreme se obrazuje talog. Žuta smeša se meša 1 sat, onda koncentruje pod smanjenim pritiskom. Rezultirajuće čvrste materije se tretiraju sa anhidrovanim toluenom (20 mL) praćeno sa 4-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)anilinom (pripremljen kao što je opisano u postupku A2; 0,30 g) i dobijena suspenzija se zagreva na 80°C tokom 20 sati, a zatim se ohladi do sobne temperature. Dobijena smeša se razblaži sa EtOAc (2 x 250 mL). Organski slojevi se odvojeno isperu sa zasićenim rastvorom NaCI, spoje, osuše (MgS04), i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ružičasto-mrki ostatak se rastvori u MeOH i absorbuje na Si02(100 g). Hromatografija na koloni (300 g Si02; gradijent od 1% Et3N/33% EtOAc/66% heksan do 1% Et3N/99% EtOAc do 1% Et3N/20% MeOH/79% EtOAc) praćeno koncentrovanjem pod smanjenim pritiskom na 45°C daje topao koncentrovan rastvor EtOAc, koji se tretira sa heksanom (10 mL) da lagano formira kristale N-(2-metoksi-5-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)fenil) urea (0,44 g): TLC (1% Et3N/99% EcOAc) Rf0,40.
D. Interkonverzija urea
D1a. Konverzija cj-aminofenil urea u uj-(aroilamino)fenil uree. Sinteza N-(4-(hloro-3-((trifluorometil)fenil)-N'-(4-(3-metoksikarbonilfrenil) karboksiaminofenil) uree
U rastvor N-(4-hloro-3-((trifluorometil)fenil)-N'-(4-aminofenil) uree (postupak C1d; 0,050 g, 1,52 mmol), mono-metil izoftalata (0,25 g, 1,38 mmol), HOBT H20 (0,41 g, 3,03 mmol) i N-metilmorfolin (0,33 mL, 3,03 mmol) u DMF (8 mL) doda se EDCI HCI (0,29 g, 1,52 mmol). Dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći; razblaži sa EtOAc (25 mL) i sekvencijalno ispira sa vodom (25 mL) i zasićenim rastvorom NaHC03(25 mL). Organski sloj se osuši (Na2S04) i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Dobijena čvrsta materija se trituriše sa EtOAc rastvorom (80% EtOAc/20% heksan), pa se dobija N-(4-hloro-3-((trifluorometil)fenil)-N'-(4-(3-metoksikarbonilfenil)karboksiaminofenil) urea (0,27 g, 43%): t.t. 121-122; TLC (80% EtOAc/20% heksan) R, 0,75.
D1b. Konverzija uj-karboksifenil urea u u>(arilkarbamoil)fenil uree. Sinteza N-(4-hloro-3-((trifluorometil)fenil)-N'-(4-(3-metilkarbamoilfenil) karbamoilfenii) uree.
U rastvor N-(4-hloro-3-((trifluorometil)fenil)-N'-(4-(3-metilkarbamoilfenil) karboksiaminofenil) uree (0,14 g, 0,48 mL), 3-metilkarbamoilanilina (0,080 g, 0,53 mmol), HOBTH20 (0,14 g, 1,07 mmol) i N-metilmorfolina (0,5 mL, 1,07 mmol) u DMF (3 mL) na 0°C se doda EDCI HCI (0,10 g, 0,53 mmol). Dobijenoj smeši se dopušta da se zagreje do sobne temperature i onda se meša preko noći. Dobijena smeša se tretira sa vodom (10 mL), i ekstrakuje sa EtOAc (25 mL). Organska faza se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Dobijena čvrsta materija žute boje se rastvori u EtOAc (3 mL) zatim filtrira kroz sloj silika gela (17 g, gradijent od 70% EtOAc/30% heksan do 10% MeOH/90% EtOAc), pa se dobija N-(4-hloro-3-((trifluorometil)fenil)-N'-(4-(3-metiokarbamoilfenil)karbamoilfenil) urea kao čvrsta materija bele boje (0,097 g, 41%): t.t. 225-229; TLC (100%. EtOAc) Pv0,23.
D1c. Kombinatorni pristup za konverziju uj-karboksifenil urea u uj-(arilkarbamoil)fenil uree. Sinteza N-(4-hloro-3-((trifluorometil)fenil)-N'(4-(N-(3-(N-(3-piridil)karbamoil)fenil)karbamoil)fenil) uree
Smeša N-(4-hloro-3-((trifluorometil)fenil)-N'-(3-karboksifenil) uree (postupak C1f; 0,030 g, 0,067 mmol) i N-cikloheksil-N'-(metilpolistiren)karbodiimida (55 mg) u 1,2-dihloroetanu (1 mL) se tretira sa rastvorom 3-aminopiridina u CH2CI2(1 M; 0,074 mL, 0,074 mmol). (U slučajevima nerastvorljivosti ili turbulentnosti, mala količina DMSO se takođe dodaje). Dobijena smeša se zagreva na 36°C preko noći. Turbulentne reakcije se onda tretiraju sa THF (1 mL) i zagrevanje se nastavlja narednih 18 sati. Dobijene smeše se tretiraju sa poli(4-(izocijanatometil)stiren) (0,040 g) i dobijena smeša se meša na 36°C tokom 72 sata, zatim se ohladi do sobne temperature i filtrira. Dobijeni rastvor se filtrira preko sloja silika gela (1 g). Koncentrovanje pod smanjenim pritiskom daje N-(4-hloro-3-((trifluorometil)fenil)-N'-(4-(N-(3-(N-(3-piridil)karbamoil)fenil)karbamoil)fenil) ureu (0,024 g, 59%): TLC (70% EtOAc/30% heksan)Rf 0,12.
D2. Konverzija cj-karboksi urea u uj-karbamoilaril uree. Sinteza N-(4-hloro-3-((trifluorometil)fenil)-N'-(4-(3-metilkarbamoilfenil) karboksiaminofenil) uree
U uzorak N-(4-hloro-3-((trifluorometil)fenil)-N'-(4-(3-karbometoksifenil) karboksiaminofenil)uree (0,17 g, 0,34 mmol) doda se metilamin (2M u THF; 1 mL, 1,7 mmol) i dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći, onda se koncentruje pod smanjenim pritiskom, pa se dobija N-(4-hloro-3-((trifluorometil)fenil)-N'-(4-(3-metilkarbamoilfenil) karboksiaminofenil) urea kao čvrsta materija bele boje: t.t. 247; TLC (100% EtOAc) Pv0,35.
D3. Konverzija uj-karboalkoksiaril urea u aj-karboksiaril uree. Sinteza N-(4-hloro-3-((trifluorometil)fenil)-N'-(4-karboksifenil) uree
U suspenziju N-(4-hloro-3-((trifluorometil)fenil)-N'-(4-etoksikarbonilfenil) uree (postupak C1e; 5,93 g, 15,3 mmol) u MeOH (75 mL) se doda vodeni rastvor KOH (2,5 N, 10 mL, 23 mmol). Dobijena smeša se zagreva na temperaturu refluksovanja tokom 12 sati, ohladi se do sobne temperature i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se razblaži sa vodom (50 mL), zatim tretira sa 1 N HCI rastvorom da se podesi pH na 2 do 3. Dobijena čvrsta materija se sakupi i osuši pod smanjenim pritiskom, pa se dobija N-(4-hloro-3-((triflouorometil)fenil)-N'-(4-karboksifenil) urea kao čvrsta materija bele boje (5,05 g, 92%).
D4. Opšti postupak za konverziju aj-alkoksi estara u uj-alkil amide. Sinteza N-(4-hloro-3-((triflouorometil)fenil)-N'-((4-(3-(5-(2-dimetilaminoetil)karbamoil)piridil)oksifenil) uree
Korak1. Sinteza N-(4-hloro-3-((trifluorometil)fenil)-N'-((4-(3-5-karboksipiridil) oksifenil) uree
N-(4-hloro-3-((trifluorometil)fenil)-N'-((4-(3-(5-metoksikarbonilpiridil) oksifenil)urea se sintetizuje iz 4-hloro-3-(trifluorometil)fenil izocijanata i 4-(3-(5-metoksikarbonilpiridil)oksianilina (postupak A14, korak 2) na način analogan postupku C1a. Suspenzija N-(4-hloro-3-((trifluorometil)fenil)-N'-((4-(3-(5-metoksikarbonilpiridil)oksifenil) uree (0,26 g, 0,56 mmol) u MeOH (10 mL) se tretira sa rastvorom KOH (0,14 g, 2,5 mmol) u vodi (1 mL) i meša se na sobnoj temperaturi 1 sat. Dobijena smeša se podesi do pH 5 sa 1 N rastvorom HCI. Dobijeni talog se uklanja filtriranjem i ispere sa vodom. Dobijena čvrsta materija se rastvori u EtOH (10 mL) i dobijeni rastvor se koncentruje pod smanjenim pritiskom. EtOH/procedura koncentrovanja se ponovi dva puta, pa se dobija N-(4-hloro-3-((trifluorometil)fenil)-N'-((4-(3-(5-karboksipiridil) oksifenii) urea (0,18 g, 71%).
Korak 2.Sinteza N-(4-hloro-3-((trifluorometil)fenil)-N'-((4-(3-(5-(2-dimetilaminoetil)karbamoil)piridil)oksifenil) uree
Smeša N-(4-hloro-3-((trifluorometii)fenil)-N'-((4-(3-(5-karboksipiridil) oksifenii) uree (0,050 g, 0,011 mmol), N,N-dimetiletilendiamina (0,22 mg, 0,17 mmol), HOBT (0,028 g, 0,17 mmol), N-metilmorfolina (0,035 g, 0,28 mmol) i EDCIHCI (0,032 g, 0,17 mmol) u DMF (2,5 mL) se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Dobijeni rastvor se raspodeli između EtOAc (50 mL) i vode (50 mL). Organska faza se ispere sa vodom (35 mL), osuši (MgS04) i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rastvori u minimalnoj količini CH2CI2(otprilike 2 mL). Dobijeni rastvor se tretira sa Et20 ukapanjem pa se dobija N-(4-hloro-3-((trifluorometil)fenil)-N'-((4-(3-(5-(2-dimetilaminoetil)karbamoil)piridil)oksifenil) urea kao talog bele boje (0,48 g, 84%): 1H NMR (DMSO-d6) 8 2,10 (s, 6H), 3,26 (s, H), 7,03 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,60 (m, 3H), 8,05 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,58 (t, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,14 (s, 1H); HPLC ES-MSm/ z522
((M+H)<+>).
D5. Opšti postupak uklanjanja zaštite N-(io-siiiloksialkil)amida. Sinteza N-(4-hloro-3-((trifluorometil)fenil)-N'-(4-(4-(2-(N-(2-hidroksi) etilkarbamoil)piridiloksifenil) uree
Rastvor N-(4-hloro-3-((trifluorometil)fenil)-N'-(4-(4-(2-(N-(2-triizopropilsililoksi)etilkarbamoil)piridiloksifenil uree (pripremljena na način analogan postupku C1a; 0,25 g, 0,37 mmol) u anhidrovanom THF (2 mL) tretira se sa tetrabutilamonijum fluoridom (1,0 M u THF; 2 mL). Smeša se meša na sobnoj temperaturi 5 minuta, onda se tretira sa vodom (10 mL). Vodena smeša se ekstrakuje sa EtOAc (3x10 mL). Spojeni organski slojevi se osuše (MgS04) i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (Si02; gradijent od 100% heksan do 40 EtOAc/60% heksan) pa se dobija N-(4-hloro-3-((trifluorometil)fenil)-N'-(4-(4-(2-(N-(2-hidroksi)etilkarbamoil)piridiloksifenil) urea kao čvrsta materija bele boje (0,019 g, 10%).
U nastavku su data jedinjenjenja navedena u donjim tabelama koja su sintetizovana prema Detaljnim eksperimentalnim postupcima koji su dati u gornjem tekstu. Ovde, jedinjenja kod Ulazak 42-45, 49, 85-87, 89, 93, 95 i 96 se odnose na jedinjenja prema sadašnjem pronalasku. Preostal jedinjenja se odnose na referentna jedinjenja.
Sinteza jedinjenja za navedene primere (videti Tabele za karakterizaciju jedinjenja)
Ulaz 1: 4-(3-N-Metilkarbamoilfenoksi)anilin se priprema prema postupku A13. Prema postupku C3, 3-terc-butilanilin reaguje sa bis(tihlorometil) karbonatom praćeno sa 4-(3-N-metilkarbamoilfenoksi)anilinom pa se dobija urea.
Ulaz 2: 4-Fluoro-1-nitrobenzen i p-hidroksiacetofenon reaguju prema postupku A13, korak 1 pa se dobija 4-(4-acetilfenoksi)-1-nitrobenzen. 4-(4-Acetilfenoksi)-1-nitrobenzen se redukuje prema postupku A13, korak 4 pa se dobija 4-(4-acetilfenoksi)anilin. Prema postupku C3, 3-terc-butilanilin reaguje sa bis(trihlorometil) karbonatom praćeno sa 4-(4-acetilfenoksi)anilinom pa se dobija urea.
Ulaz 3: Prema postupku C2d, 3-terc-butilanilin se tretira sa Cdi, praćeno sa 4-(3-N-metilkarbamoil)-4-metoksifenoksi)anilinom, koji se priprema prema postupku A8, pa se dobija urea.
Ulaz 4: 5-terc-Butil-2-metoksianilin se konvertuje u 5-terc-butil-2-metoksifenii izocijanat prema postupku B1. 4-(3-N-Metilkarbamoilfenoksi) anilin, pripremljen prema postupku A13, reaguje sa izocijanatom prema postupku C1, pa se dobija urea.
Ulaz 5: Prmea postupku C2d, 5-terc-butil-2-metoksianilin reaguje sa Cdi praćeno sa 4-(3-N-metilkarbamoil)-4-metoksifenoksi)anilinom, koji se prirpema prema postupku A8, pa se dobija urea.
Ulaz 6: 5-(4-Aminofenoksi)izoindolin-1,3-dion se priprema prema postupku A3. Prema postupku 2d, 5-terc-buti-2-metoksianilin reaguje sa CDI praćeno sa 5-(4-aminofenoksi)izoindolin-1,3-dionom, pa se dobija urea.
Ulaz 7: 4-(1-Oksoizoindolin-5-iloksi)anilin se sintetizuje prema postupku A12. Prema postupku 2d, 5-terc-butil-2-metoksianilin reaguje sa CDI praćeno sa 4-(1-oksoizoindolin-5-iloksi)anilinom, pa se dobija urea.
Ulaz 8: 4-(3-Metilkarbamoilfenoksi)anilin se sintetizuje prema postupku A13. Prema postupku C2a, 2-metoksi-5-(trifluorometil)anilin reaguje sa CDI praćeno sa 4-(3-N-metilkarbamoilfenoksi)anilinom, pa se dobija urea.
Ulaz 9: 4-Hidroksiacetofenon reaguje sa 2-hloro-5-nitropiridinom pa se dobija 4-(4-acetilfenoksi)-5-nitropiridin prema postupku A3, korak 2.
Prema postupku A8, korak 4, 4-(4-acetilfenoksi)-5-nitropiridin se redukuje od 4-(4-acetilfenoksi)-5-aminopiridina. 2-Metoksi-5-(trifluorometil)anilin se konvertuje u 2-metoksi-5-(trifluorometil)fenil izocijanatom prema postupku B1. Izocijanat reaguje sa 4-(4-acetilfenoksi)-5-aminopiridin prema
postupku C1a, pa se dobija urea.
Ulaz 10: 4-Fluoro-1 -nitrobenzen i p-hidroksiacetofenon reaguju prema postupku A13, korak 1, pa se dobija 4-(4-acetilfenoksi)-1-nitrobenzen. 4-(4-Acetlfenoksi)-1-nitrobenzen se redukuje prema postupku A13, korak 4, pa se dobija 4-(4-acetilfenoksi)anilin. Prema postupku C3, 5-(trifluorometil)-2-metoksi-butilanilin reaguje sa bis(trihlorometil)karbonatom praćeno sa 4-(4-acetlfenoksi)anilinom, pa se dobija urea.
Ulaz 11: 4-Hloro-N-metil-2-piridinkarboksamid, koji je sintetizovan prema postupku A2, korak 3a, reaguje sa 3-aminofenolom prema postupku A2, korak 4 upotrebom DMAC umesto DMF pa se dobija 3-(2-(n-metil-karbamoil)-4-piridiloksi)anilin. Prema postupku C4, 2-metoksi-5-(trifluorometil)anilin reaguje sa fozgenom praćeno sa 3-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)anilinom, pa se dobija urea.
Ulaz 12: 4-Hloropiridin-2-karbonil hlorid HCI so reaguje sa amonijakom
prema postupku A2, korak 3b da se formira 4-hloro-2-piridinkarboksamid. 4-Hloro-2-piridinkarboksamid reaguje sa 3-aminofenolom prema postupku A2, korak 4 upotrebom DMAC umesto DMF pa se dobija 3-(2-karbamoil-4-piridiloksi)anilin. Prema postupku C2a, 2-metoks-5-(trifluorometil)anilin reaguje sa fozgenom praćeno sa 3-(2-karbamoil-4-piridiloksi)anilinom, pa se dobija urea.
Ulaz 13: 4-Hloro-N-metil-2-piridinkarboksamid se sintetizuje prema postupku A2, korak 3b. 4-Hloro-N-metil-2-piridinkarboksamid reaguje sa 4-aminofenolom prema postupku A2, korak 4 upotrebom DMAC umesto DMF pa se dobija 4-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)anilin. Prema postupku C2a, 2-metoksi-5-(trifluorometil)anilin reaguje sa CDI praćeno sa 4-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)anilinom, pa se dobija urea.
Ulaz 14: 4-Hloropiridin-2-karbonil hlorid HCI so reaguje sa amonijakom prema postupku A2, korak 3b pa se formira 4-hloro-2-piridinkarboksamid.
4-Hloro-2-piridinkarboksamid reaguje sa 4-aminofenolom prema postupku A2, korak 4, upotrebom DMAC umesto DMF pa se dobija 4-(2-karbamoil-4- piridiloksi)anilin. Prema postupku C4, 2-metoksi-5-(trifluorometii)anilin reaguje sa fozgenom praćeno sa 4-(2-karbamoil-4-piridiloksi)anilinom, pa se dobija urea.
Ulaz 15: Prema postupku C2d, 5-(trifluorometil)-2-metoksianilin reaguje sa CDI praćeno sa 4-(3-N-metilkarbamoil)-4-metoksifenoksi)anilinom, koji se priprema prema postupku A8, pa se dobija urea.
Ulaz 16: 4-(2-(N-Metilkarbamoil)-4-piridiloksi)-4-piridiloksi)-2-metilanilin se sintetizuje prema postupku A5. 5-(Trifluorometil)-2-metoksianilin se konvertuje u 5-(trifluorometil)-2-metoksifenil izocijanat prema postupku B1. Izocijanat reaguje sa 4-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)-2-metilanilinom prema postupku C1c, pa se dobija urea.
Ulaz 17: 4-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)-2-hloroanilin se sintetizuje prema postupku A6. 5-(Trifluorometil)-2-metoksianilin se konvertuje u 5-(trifluorometil)-2-metoksifenil izocijanat prema postupku B1. 5-(Trifluorometil)-2-metoksifenil izocijanat reaguje sa 4-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)-2-hloroanilinom prema postupku C1, pa se dobija urea.
Ulaz 18: Prema postupku A2, korak 4, 5-amino-2-metilfenol reaguje sa 4-hloro-N-metil-2-piridinkarboksamid, koji je sintetizovan prema postupku A2, korak 3b, pa se dobija 3-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)-4-metilanilin. 5- (Trifluorometil)-2-metoksianilin se konvertuje u 5-(trifluorometil)-2-metoksifenil izocijanat prema postupku B1. 5-(Trifluorometil)-2-metoksifenil izocijanat reaguje sa 3-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)-4-metilanilinom prema postupku C1, pa se dobija urea.
Ulaz 19: 4-Hloropiridin-2-karbonil hlorid reaguje sa etilaminom prema postupku A2, korak 3b. Dobijeni 4-hloro-N-etil-2-piridinkarboksamid reaguje sa 4-aminofenolom prema postupku A2, korak 4 pa se dobija 4-(2-(N-etilkarbamoil)-4-piridiloksi)anilin. 5-(Trifluorometil)-2-metoksianilin se konvertuje u 5-(trifluorometil)-2-metoksifenili izocijanat prema postupku B1. 5-(Trifluorometil)-2-metoksifenil izocijanat reaguje sa 4-(2-(N-etilakarbamoil)-4-piridiloksi)anilinom prema postupku C1a, pa se dobija urea.
Ulaz 2.0: Prema postupku A2, korak 4, 4-amino-2-hlorofenol reaguje sa 4-hloro-N-metil-2-piridin-karboksamidom, koji je sintetizovan prema postupku A2, korak 3b, pa se dobija 4-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)-3-hloroanilin. 5-(Trifluorometil)-2-metoksianilin se konvertuje u 5-(trifluorometil)-2-meotksi-fenil izocijanat prema postupku B1. 5-(Trifluorometil)-2-metoksifenil izocijanat reaguje sa 4-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)-3-hloroanilinom prema postupku C1a, pa se dobija urea.
Ulaz 21: 4-(4-Metiltiofenoksi)-1-nitrobenzen oksiduje prema postupku A19, korak 1 pa se dobija 4-(4-metilsulfonilfenoksi)-1 -nitrobenzen. Nitrobenzen se redukuje prema postupku A19, korak 2 pa se dobija 4-(4-metilsulfonilfenoksi)-1 -anilin. Prema postupku C1a, 5-(trifluorometil)-2-metoksifenil izocijanat reaguje sa 4-(4-metilsulfonilfenoksi)-1-anilinom, pa se dobija urea.
Ulaz 22: 4-(3-karbamoilfenoksi)-1 -nitrobenzen se redukuje do 4-(3-karbamoilfenoksi)anilina prema postupku A15, korak 4. Prema postupku C1a, 5-(trifluorometil)-2-metoksifenil izocijanat reaguje sa 4-(3-karbamoilfenoksi)anilinom, pa se dobija urea.
Ulaz 23: 5-(4-Aminofenoksi)izoindolin-1,3-dion se sintetizuje prema postupku A3. 5-(Trifluorometil)-2-metoksianilin se konvertuje u 5-(trifluorometil)-2-metoksifenil izocijanat prema postupku B1. 5-(Trifluorometil)-2-metoksifenil izocijanat reaguje sa 5-(4-aminofenoksi)izoindolin-1,3-dionom prema postupku C1, pa se dobija urea.
Ulaz 24: 4-Hloropiridin-2-karbonil hlorid reaguje sa dimetilaminom prema postupku A2, korak 3b. Dobijeni 4-hloro-N,N-dimetil-2-piridinkarboksamid reaguje sa 4-aminofenolom prema postupku A2, korak 4, pa se dobija 4-(2-(N,N-dimetilkarbamoil)-4-piridiloksi)anilin. 5-(Trifluorometil)-2-metoksianilin se konvertuje u 5-(trifluorometil)-2-metoksifenil izocijanat prema postupku B1. 5-(Trifluorometil)-2-metoksifenil izocijanat reaguje sa 4-(2-(N,N-dimetilkarbamoil)-4-piridiloksi)anilinom prema postupku C1a, pa se dobija urea.
Ulaz 25: 4-(1-Oksoizoindolin-5-iloksi)anilin se sintetizuje prema postupku A12. 5-(Trifluorometil)-2-metoksianilin se tretira sa CDI, praćeno sa 4-(1-oksoizoindolin-5-iloksi)anilinom prema postupku C2d, pa se dobija urea.
Ulaz 26: 4-Hidroksiacetofenon reaguje sa 4-fluoronitrobenzenom prema postupku A13, korak 1 pa se dobija 4-(4-acetilfenoksi)nitrobenzen. Nitrobenzen se redukuje prema postupku A13, korak 4 pa se dobija 4-(4-acetilfenoksi)anilin, koji se konvertuje u 4-(4-(1-(N-metoksi)iminoetil)fenoksianilin HCI so prema postupku A16. 5-(Trifluorometil)-2-metoksianilin se konvertuje u 5-(trifluorometil)-2-metoksifenil izocijanat prema postupku B1. 5-(Trifluorometil)-2-metoksifenil izocijanat reaguje sa 4-(4-(1-(N-metoksi)iminoetil)fenoksianilin HCI soli prema postupku C1a, pa se dobija urea.
Ulaz 27: 4-Hloro-N-metilpiridinkarboksamid se sintetizuje kako je to opisano u postupku A2, korak 3b. Hloropiridin reaguje sa 4-aminotiofenolom prema postupku A2, korak 4 pa se dobija 4-(4-(2-(N-metilkarbamoil)feniltio)anilin. 5-(Trifluorometil)-2-metoksianilin se konvertuje u 5-(trifluorometil)-2-metoksifenil izocijanat prema postupku B1. 5-(Trifluorometil)-2-metoksifenil izocijanat reaguje sa 4-(4-(2-(N-metilkarbamoil)feniltio)anilinom prema postupku C1a, pa se dobija urea.
Ulaz 28: 5-(4-Aminofenoksi)-2-metilizoindolin-1,3-dion se sintetizuje prema postupku A9. 5-(Trifluorometil)-2-metoksianilin se konvertuje u 5-(trifluorometil)-2-metoksifenil izocijanat prema postupku B1. 5-(Trifluorometil)-2-metoksifenil izocijanat reaguje sa 4-(4-(2-(N-metilkarbamoil)feniltio)anilinom prema postupku C1a, pa se dobija urea.
Ulaz 29: 4-Hloro-N-metilpiridinkarboksamid se sintetizuje kao što je opisano u postupku A2, korak 3b. Hloropiridin reaguje sa 3-aminotiofenolom prema postupku A2, korak 4 pa se dobija 3-(4-(2-(N-metilkarbamoil)feniltio)anilin. 5-(Trifluorometil)-2-metoksianilin se konvertuje u 5-(trifluorometil)-2-metoksifenil izocijanat prema postupku B1. 5-(Trifluorometil)-2-metoksifenil izocijanat reaguje sa 3-(4-(2-(N-metilkarbamoil)feniltio)anilinom prema postupku C1a, pa se dobija urea. Ulaz 30: 4-Hloropiridin-2-karbonil hlorid reaguje sa izopropilaminom prema postupku A2, korak 3b. Dobijeni 4-hloro-N-izopropil-2-piridinkarboksamid reaguje sa 4-aminofenolom prema postupku A2, korak 4 pa se dobija 4-(2-(N-izopropilkarbamoil)-4-piridiloksi)anilin. 5-(Trifluorometil)-2-metoksianilin se konvertuje u 5-(trifluorometil)-2-metoksifenil izocijanat prema postupku B1. 5-(Trifluorometil)-2-metoksifenil izocijanat reaguje sa 4-(2-(N-izopropilkarbamoil)-4-piridiloksi)anilinom prema postupku C1a, pa se dobija urea.
Ulaz 31: 4-(3-(5-Metoksikarbonil)piridiloksi)anilin se sintetizuje prema postupku A14. 5-(Trifluorometil)-2-metoksianilin se konvertuje u 5-(trifluorometil)-2-metoksifenil izocijanat prema postupku B1. 5-(Trifluorometil)-2-metoksifenil izocijanat reaguje sa 4-(3-(5-metoksikarbonil)piridiloksi)anilinom prema postupku C1a pa se dobija urea. N-(5-(Trifluorometil)-2-metoksifenil)-N'-(4-(3-(5-metoksikarbonilpiridil)oksi)fenil) urea se saponifikuje prema postupku D4, korak 1, i odgovarajuća kiselina se kupluje sa 4-(2-aminetil)morfolinom pa se dobija amid prema postupku D4, korak 2.
Ulaz 32: 4-(3-(5-Metoksikarbonil)piridiloksi)anilin se sintetizuje prema postupku A14. 5-(Trifluorometil)-2-metoksianilin se konvertuje u 5-(trifluorometil)-2-metoksifenil izocijanat prema postupku B1. 5-(Trifluorometil)-2-metoksifenil izocijanat reaguje sa 4-(3-(5-metoksikarbonil)piridiloksi)anilinom prema postupku C1 pa se dobija urea. N-(5-(Trifluorometil)-2-metoksifenil)-N'-(4-(3-(5-metoksikarbonilpiridil)oksi)fenil) urea se saponifikuje prema postupku D4, korak 1, i odgovarajuća kiselina se kupluje sa 4-(2-aminetil)morfolinom pa se dobija amid prema postupku D4, korak 2, pa se dobija amid.
Ulaz 33: 4-(3-(5-Metoksikarbonil)piridiloksi)anilin se sintetizuje prema postupku A14. 5-(Trifluorometil)-2-metoksianilin se konvertuje u 5-(trifluorometil)-2-metoksifenil izocijanat prema postupku B1. 5-(Trifluorometil)-2-metoksifenil izocijanat reaguje sa 4-(3-(5-metoksikarbonil)piridiloksi)anilinom prema postupku C1a pa se dobija urea. N-(5-(Trifluorometil)-2-metoksifenil)-N'-(4-(3-(5-metoksikarbonilpiridil)oksi)fenil) urea se saponifikuje prema postupku D4, korak 1, i odgovarajuća kiselina se kupluje sa N,N-dimetiletilendiaminom prema postupku D4, korak 2, pa se dobija amid.
Ulaz 34: 4-(3-Karboksifenoksi)anilin se sintetizuje prema postupku A11. 5-(Trifluorometil)-2-metoksianilin se konvertuje u 5-(trifluorometil)-2-metoksifenil izocijanat prema postupku B1. 4-(3-Karboksi-fenoksi)anilin reaguje sa 5-(trifluorometil)-2-metoksifenil izocijanatom prema postupku C1f pa se dobija N-(5-(trifluorometil)-2-metoksifenil)-N'-(3-karboksifenil) urea, koja se kupluje sa 3-aminopiridinom prema postupku D1c.
Ulaz 35: 4-(3-Karboksifenoksi)anilin se sintetizuje prema postupku A11. 5-(Trifluorometil)-2-metoksianilin se konvertuje u 5-(trifluorometil)-2-metoksifenil izocijanat prema postupku B1. 4-(3-Karboksi-fenoksi)anilin reaguje sa 5-(trifIuorometil)-2-metoksifenil izocijanatom prema postupku C1f pa se dobija N-(5-(trifluorometil)-2-metoksifenil)-N'-(3-karboksifenil) urea, koja se kupluje sa N-(4-fluorofenil)piperazinom prema postupku D1c. Ulaz 36: 4-(3-Karboksifenoksi)anilin se sintetizuje prema postupku A11. 5-(Trifluorometil)-2-metoksianilin se konvertuje u 5-(trifluorometil)-2-metoksifenil izocijanat prema postupku B1. 4-(3-Karboksi-fenoksi)anilin reaguje sa 5-(trifluorometil)-2-metoksifenil izocijanatom prema postupku C1f pa se dobija N-(5-(trifluorometil)-2-metoksifenil)-N'-(3-karboksifenil) urea, koja se kupluje sa 4-fluoroanilinom prema postupku D1c.
Ulaz 37: 4-(3-Karboksifenoksi)anilin se sintetizuje prema postupku A11. 5-(Trifluorometil)-2-metoksianilin se konvertuje u 5-(trifluorometil)-2-metoksifenil izocijanat prema postupku B1. 4-(3-Karboksi-fenoksi)anilin reaguje sa 5-(trifluorometil)-2-metoksifenil izocijanatom prema postupku C1f pa se dobija N-(5-(trifluorometii)-2-metoksifenil)-N'-(3-karboksifenil) urea, koja se kupluje sa 4-(dimetilamino)anilinom prema postupku D1c.
Ulaz 38: 4-(3-Karboksifenoksi)anilin se sintetizuje prema postupku A11. 5-(Trifluorometil)-2-metoksianilin se konvertuje u 5-(trifluorometil)-2-metoksifenil izocijanat prema postupku B1. 4-(3-Karboksi-fenoksi)anilin reaguje sa 5-(trifluorometil)-2-metoksifenil izocijanatom prema postupku C1f pa se dobija N-(5-(trifluorometil)-2-metoksifenil)-N'-(3-karboksifenil) urea, koja se kupluje sa sa 5-amino-2-metoksipiridionom prema postupku D1c.
Ulaz 39: 4-(3-Karboksifenoksi)anilin se sintetizuje prema postupku A11. 5-(Trifluorometil)-2-metoksianilin se konvertuje u 5-(trifluorometil)-2-metoksifenil izocijanat prema postupku B1. 4-(3-Karboksi-fenoksi)anilin reaguje sa 5-(trifluorometil)-2-metoksifenii izocijanatom prema postupku C1f pa se dobija N-(5-(trifluorometil)-2-metoksifenil)-N'-(3-karboksifenil) urea, koja se kupluje sa 4-morfolinoanilinom prema postupku D1c.
Ulaz 40: 4-(3-Karboksifenoksi)anilin se sintetizuje prema postupku A11. 5-(Trifluorometil)-2-metoksianilin se konvertuje u 5-(trifluorometil)-2-metoksifenil izocijanat prema postupku B1. 4-(3-Karboksi-fenoksi)anilin reaguje sa 5-(tritluorometil)-2-metoksifenil izocijanatom prema postupku C1f pa se dobija N-(5-(trifluorometil)-2-metoksifenil)-N'-(3-karboksifenil) urea, koja se kupluje sa N-(2-piridil)piperazinom prema postupku D1c.
Ulaz 41: 4-(3-(N-Metilkarbamoil)fenoksi)anilin se sintetizuje prema postupku A13. Prema postupku C3, 4-hloro-3-(trifluorometil)anilin se konvertuje u izocijanat, onda reaguje sa 4-(3-(N-metilkarbamoil)fenoksi) anilinom, pa se dobija urea.
Ulaz 42: 4-(2-N-Metilkarbamil-4-piridiloksi)anilin se sintetizuje prema postupku A2. 4-Hloro-3-(trifluorometil)fenil izocijanat reaguje sa 4-(2-N-metilkarbamil-4-piridiloksi)anilinom prema Postupku C1a, pa se dobija urea.
Ulaz 43: 4-Hloropiridin-2-karbonil hlorid HCI so reaguje sa amonijakom prema postupku A2, korak 3b pa se formira 4-hloro-2-piridinkarboksamid. 4-Hloro-2-piridinkarboksamid reaguje sa 4-aminofenolom prema postupku A2, korak 4 pa se formira 4-(2-karbamoil-4-piridiloksi)anilin. Prema postupku C1a, 4-hloro-3-(trifluorometil)fenil izocijanat reaguje sa 4-(2-karbamoil-4-piridiloksi)anilinom, pa se dobija urea.
Ulaz 44: 4-Hloropiridin-2-karbonil hlorid HCI so reaguje sa amonijakom prema postupku A2, korak 3b pa se formira 4-hloro-2-piridinkarboksamid. 4-Hloro-2-piridinkarboksamid reaguje sa 3-aminofenolom prema postupku A2, korak 4 pa se formira 3-(2-karbamoil-4-piridiloksi)anilin. Prema postupku C1a, 4-hloro-3-(trifluorometil)fenil izocijanat reaguje sa 3-(2-(N-metilkarbamoil-4-piridiloksi)anilinom, pa se dobija urea.
Ulaz 45: 4-Hloro-N-metil-2-piridinkarboksamid, koji je sintetizovan prema postupku A2, korak 3a, reaguje sa 3-aminofenolom prema postupku A2, korak 4 pa se formira 3-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)anilin. Prema postupku C1a, 4-hloro-3-(trifIuorometil)fenil izocijanat reaguje sa 3-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)anilinom, pa se dobija urea.
Ulaz 46: 5-(4-Aminofenoksi)izoindolin-1,3-dion se sintetizuje prema postupku A3. Prema postupku C1a, 4-hloro-3-(trifIuorometil)fenil izocijanat reaguje sa 5-(4-aminofenoksi)izoindolin-1,3-dionom, pa se dobija urea.
Ulaz 47: 4-(2-(N-Metilkarbamoil)-4-piridiloksi)-2-metilanilin se sintetizuje prema postupku A5. Pream postupku C1c, 4-hloro-3-(trifluorometil)fenil izocijanat reaguje sa 5-(4-aminofenoksi)izoindolin-1,3-dionom, pa se dobija urea.
Ulaz 48: 4-(3-N-Metilsulfamoil)feniloksi)anilin se sintetizuje prema postupku A15. Prema postupku C1a, 4-hloro-3-(trifluorometil)fenil izocijanat reaguje sa 4-(3-N-metilsulfamoil)feniloksi)anilinom, pa se dobija urea.
Ulaz 49: 4-(2-(N-Metilkarbamoil)-4-piridiloksi)-2-hloroanilin se sintetizuje prema postupku A6. Prema postupku C1a, 4-hloro-3-(trifluorometil)fenil izocijanat reaguje sa 4-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)-2-hloroanilinom, pa se dobija urea.
Ulaz 50: Prema postupku A2, korak 4, 5-amino-2-metilfenil reaguje sa 4-hloro-N-metil-2-piridinkarboksamidom, koji je sintetizovan prema postupku A2, korak 3b, pa se dobije 3-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)-4-metilanilin. Prema postupku C1a, 4-hloro-3-(trifluorometil)fenil izocijanat reaguje sa 3-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)-4-metilanilinom, pa se dobija urea.
Ulaz 51: 4-Hloropiridin-2-karbonil hlorid reaguje sa etilaminom prema postupku A2, korak 3b. Dobijeni 4-hloro-N-etil-2-piridinkarboksamid reaguje sa 4-aminofenolom prema postupku A2, korak 4 pa se dobija 4-(2-(N-etilkarbamoil)-4-piridiloksi)anilin. Prema postupku C1a, 4-hloro-3-(trifluorometil)fenil izocijanat reaguje sa 4-(2-(N-etilkarbamoil)-4-piridiloksi)anilinom, pa se dobija urea.
Ulaz 52: Prema postupku A2, korak 4, 4-amino-2-hlorofenol reaguje sa 4-hloro-N-metil-2-piridin-karboksamidom, koji je sintetizovan prema postupku A2, korak 3b, pa se dobija 4-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)-3-hloroanilin. Prema postupku C1a, 4-hloro-3-(trifluorometil)fenil izocijanat reaguje sa 4-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)-3-hloroanilinom, pa se dobija urea.
Ulaz 53: 4-(4-Metiltiofenoksi)-1 -nitrobenzen oksidira prema postupku A19, korak 1 pa se dobija 4-(4-metilsulfonilfenoksi)-1-nitrobenzen. Nitrobenzen redukuje prema postupku A19, korak 2 pa se dobija 4-(4-metilsulfonilfenoksi)-1 -anilin. Prema postupku C1a, 4-hloro-3-(trifluorometil)fenil izocijanat reaguje sa 4-(4-metilsuflonilfenoksi)-1-anilinom, pa se dobija urea.
Ulaz 54: 4-Bromobenzensulfonil hlorid reaguje sa metilaminom prema postupku A15, korak 1 pa se dobija N-metil-4-bromobenzensulfonamid. N-Metil-4-bromobenzensulfonamid se kupluje sa fenolom prema postupku A15, korak 2 pa se dobija 4-(4-(N-metilsulfamoil)fenoksi)benzen. 4-(4-Metilsulfamoil)fenoksi)benzen se konvertuje u 4-(4-(N-metilsulfamoil)fenoksi-1-nitrobenzen prema postupku A15, korak 3. 4-(4-(N-Metilsulfamoil)fenoksi)-1-nitrobenzen se redukuje do 4-(4-N-metilsulfamoil)fenoksioksi)anilina prema postupku A15, korak 4. Prema postupku C1a, 4-hloro-3-(trifluorometil)fenil izocijanat reaguje sa 4-(3-N-metilsufamoil)feniloksi)anilinom, pa se dobija urea.
Ulaz 55: 5-Hidroksi-2-metilpiridin se kupluje sa 1-fluoro-4-nitrobenzenom prema postupku A18, korak 1, pa se dobija 4-(5-(2-metil)piridiloksi)-1-nitrobenzen. Metilpiridin oksidira prema karbonskoj kiselini, onda se esterifikuje prema postupku A18, korak 2 pa se dobija 4-(5-(2-metoksikarbonil)piridiloksi)-1-nitrobenzen. Nitrobenzen se redukuje prema postupku A18, korak 3, pa se dobija 4-(5-(2-metoksikarbonil)piridiloksi)anilin. Anilin reaguje sa 4-hloro-3-(trifluorometil)fenil izocijanatom prema postupku C1a, pa se dobija urea.
Ulaz 56: 5-Hidroksi-2-metilpiridin se kupluje sa 1-fluoro-4-nitrobenzenom prema postupku A18, korak 1, pa se dobija 4-(5-(2-metil)piridiloksi)-1-nitrobenzen. Metilpiridin oksidira prema karbonskoj kiselini, onda se esterifikuje prema postupku A18, korak 2 pa se dobija 4-(5-(2-metoksikarbonil)piridiloksi)-1-nitrobenzen. Nitrobenzen se redukuje prema postupku A18, korak 3, pa se dobija 4-(5-(2-metoksikarbonil)piridiloksi)anilin. Anilin reaguje sa 4-hloro-3-
(trifluorometil)fenil izocijanatom prema postupku C1a pa se dobija N-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(metoksikarbonil)-5-piridiloksi)fenil urea. Metil estar reaguje sa metilaminom prema postupku D2, pa se dobija N-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilkarbamoil)-5-piridiloksi)fenil) urea.
Ulaz 57: N-(4-Hloro-3-(trifluorometil)fenil-N'-(4-aminofenil) urea se prirpema prema postupku C1d. N-(4-Hloro-3-(trifluorometil)fenil-N'-(4-aminofenil) urea se kupluje sa mono-metil izoftalatom prema postupku D1a, pa se dobija urea.
Ulaz 58: N-(4-Hloro-3-(trifluorometil)fenil-N'-(4-aminofenil) urea se priprema prema postupku C1d. N-(4-Hloro-3-(trifluorometil)fenil-N'-(4-aminofenil) urea se kupluje sa mono-metil izoftalatom prema postupku D1a, pa se dobija N-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil-N'-(4-(3-metoksikrabonilfenil)karboksiaminofenil) urea. Prema postupku D2, N-(4-hloro-3-(trifIuorometil)fenil-N'-(4-(3-metoksikarbonilfenil)karboksiaminofenil) urea reaguje sa metilaminom pa se dobija odgovarajući metil amid.
Ulaz 59: 4-Hloropiridin-2-karbonil hlorid reaguje sa dimetilaminom prema postupku A2, korak 3b. Dobijeni 4-hloro-N,N-dimetil-2-piridinkarboksamid reaguje sa 4-aminofenolom prema postupku A2, korak 4, pa se dobija 4-(2-(N,N-dimetilkarbamoil)-4-piridiloksi)anilin. Prema postupku C1a, 4-hloro-3-(trifluorometil)fenil izocijanat reaguje sa 4-(2-(N,N-dimetilkarbamoil)-4-piridiloksi)anilinom, pa se dobija urea.
Ulaz 60: 4-Hidroksiacetofenon reaguje sa 4-fluorobenzenom prema postupku A13, korak 1 pa se dobija 4-(4-acetilfenoksi)nitrobenzen. Nitrobenzen se redukuje prema postupku 13, korak 4, pa se dobija 4-(4-acetilfenoksi)anilin, koji se konvertuje do 4-(4-(1-(N-metoksi)iminoetil) fenoksianilin HCI soli prema postupku A16. Prema postupku C1a, 4-hloro-3- (trifluorometil)fenil izocijanat reaguje sa 4-(4-acetilfenoksi)anilinom, pa se dobija urea.
Ulaz 61: 4-(3-Karboksifenoksi)-1 -nitrobenzen se sintetizuje prema
postupku A13, korak 2. 4-(3-Karboksifenoksi)-1-nitrobenzen se kupluje sa 4- (2-aminoetil)morfolinom prema postupku A13, korak 3, pa se dobija 4-(3-(N-(2-morfolinetil)karbamoil)fenoksi)-1-nitrobenzen. Prema postupku A13, korak 4,4-(3-(N-(2-morfolinetil)karbamoil)fenoksi)-1-nitrobenzen se
redukuje do 4-(3-(N-(2-moroflinetil)karbamoil)fenoksi)anilina. Prema postupku C1a, 4-hloro-3-(trifluorometil)fenil izocijanat reaguje sa 4-(3-(N-(2-morfolinetil)karbamoil)fenoksi)anilinom, pa se dobija urea.
Ulaz 62: 4-(3-Karboksifenoksi)-1-nitrobenzen se sintetizuje prema postupku A13, korak 2. 4-(3-Karboksifenoksi)-1-nitrobenzen se kupluje sa 1-(2-aminoetil)piperidinom prema postupku A13, korak 3, pa se dobija 4-(3-(N-(2-piperidiletil)karbamoil)fenoksi)-1 -nitrobenzen. Prema postupku A13, korak 4, 4-(3-(N-(2-piperidiletil)karbamoil)fenoksi)-1-nitrobenzen se redukuje do 4-(3-(N-(2-piperidiletil)karbamoil)fenoksi)anilina. Prema postupku C1a, 4-hloro-3-(trifluorometil)fenil izocijanat reaguje sa 4-(3-(N-(2-piperidiletil)karbamoil)fenoksi)anilinom, pa se dobija urea.
Ulaz 63: 4-(3-Karboksifenoksi)-1-nitrobenzen se sintetizuje prema postupku A13, korak 2. 4-(3-Karboksifenoksi)-1-nitrobenzen se kupluje sa tetrahidrofurilaminom prema postupku A13, korak 3, pa se dobija 4-(3-(N-(tetrahidrofurilmetil)karbamoil)fenoksi)-1 -nitrobenzen. Prema postupkuA13, korak 4, 4-(3-(N-(tetrahidrofurilmetil)karbamoil)fenoksi)-1 -nitrobenzen se redukuje do 4-(3-(N-(tetrahidrofurilmetil)karbamoil)fenoksi)anilina. Prema postupku C1a, 4-hloro-3-(trilfuorometil)fenil izocijanat reaguje sa 4-(3-(N-(tetrahidrofurilmetil)karbamoil)fenoksi)anilinom, pa se dobija urea.
Ulaz 64: 4-(3-Karboksifenoksi)-1-nitrobenzen se sintetizuje prema postupku A13, korak 2. 4-(3-Karboksifenoksi)-1 -nitrobenzen se kupluje sa 2-aminometil-1-etilpirolidinom prema postupku A13, korak 3, pa se dobija 4-(3-(N-((1 -metilpirolidinil)metil)karbamoil)fenoksi)-1 -nitrobenzen. Prema postupku A13, korak 4,4-(3-(N-((1-metilpirolidinil)metil)karbamoil)fenoksi)-1-nitrobenzen se redukuje do 4-(3-(N-((1-metilpirolidinil)metil) karbamoil)fenoksi)anilina. Prema postupku C1a, 4-hloro-3-(trifluorometil) fenil izocijanat reguje sa 4-(3-(N-((1-metilpirolidinil)metil)karbamoil)fenoksi) anilinom, pa se dobija urea.
Ulaz65: 4-Hloro-N-metilpiridinkarboksamid se sintetizuje kao stoje opisano u postupku A2, korak 3b. Hloropiridin reaguje sa 4-aminotiofenolom prema postupku A2, korak 4, pa se dobija 4-(4-(2-(N-metilkarbamoil)feniltio)anilin. Prema postupku C1a, 4-hloro-3-(trifluorometil)fenil izocijanat reaguje sa 4-(4-(2-(N-metilkarbamoil)feniltio) anilinom, pa se dobija urea.
Ulaz 66: 4-Hloropiridin-2-karbonil hlorid reaguje sa izopropilaminom prema postupku A2, korak 3b. Dobijeni 4-hloro-N-izopropil-2-piridinkarboksamid reaguje sa 4-aminofenolom prema postupku A2, korak 4, pa se dobija 4-(2-(N-izopropilkarbamoil)-4-piridiloksi)anilin. Prema postupku C1a, 4-hloro-3-(trifluorometil)fenil izocijanat reaguje sa 4-(2-(N-izopropilkarbamoil)-4-piridiloksi)anilinom, pa se dobija urea.
Ulaz 67: N-(4-Hloro-(3-(trifluorometil)fenil-N'-(4-etoksikarbonilfenil) urea se sintetizuje prema postupku C1e. N-(4-Hloro-3-(triflorometil)fenil-N'-(4-etoskikarbonilfenil) urea se saponifikuje prema postupku D3 pa se dobija N-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil-N'-(4-karboksifenil) urea. N-(4-Hloro-3-(trifluorometil)fenil-N'-(4-karboksifenil) urea se kupluje sa 3-metilkarbamoilanilinom prema postupkuk D1b, pa se dobija N-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil-N'-(4-(3-metilkarbamoilfenil)karbamoilfenil) urea.
Ulaz 68: 4-(4-Aminofenoksi)-2-metilizoindolin-1,3-dion se sintetizuje prema postupku A9. Prema postupku C1a, 4-hloro-3-(trifluorometil)fenil izocijanat reguje sa 5-(4-aminofenoksi)-2-metilizoindolin-1,3-dionom, pa se dobija urea.
Ulaz 69: 4-Hloro-N-metilpiridinkarboksamid se sintetizuje kao što je opisano u postupku A2, korak 3b. Hloropiridin reaguje sa 3-aminotiofenolom prema postupku A2, korak 4, pa se dobija 3-(4-(2-(N-metilkarbamoil)feniltio)anilin. Prema postupku C1a, 4-hloro-3-(trifluorometil)fenil izocijanat reaguje sa 3-(4-(2-(N-metilkarbamoil)feniltio) anilinom, pa se dobija urea.
Ulaz 70: 4-(2-(N-(2-Morfolin-4-iletil)karbamoil)piridiloksi)anilin se sintetizuje prema postupku A10. Prema postupku C1a, 4-hloro-3-(trifluorometil)fenil izocijanat reaguje sa 4-(2-(N-(2-morfolin-4-iletil)karbamoil)piridiloksi)anilinom, pa se dobija urea.
Ulaz 71: 4-(3-(5-Metoksikarbonil)piridiloksi)anilin se sintetizuje prema postupku A14. 4-Hloro-3-(trifluorometil)-2-metoksifenil izocijanat reaguje sa 4-(3-(5-metoksikarbonil)piridiloksi)anilinom prema postupku C1a, pa se dobija urea. N-(4-Hloro-3-(trifluorometil)fenil-N'-(4-(3-(5-metoksikarboniipiridil) oksi)fenil) urea se saponifikuje prema postupku D4, korak 1, i odgovarajuća kiselina se kupluje sa 4-(2-aminoetil)morfolinom, pa se dobija amid.
Ulaz 72: 4-(3-(5-Metoksikarbonil)piridiloksi)anilin se sintetizuje prema postupku A14. 4-Hloro-3-(trifluorometil)fenil izocijanat reguje sa 4-(3-(5-metoksikarbonil)piridiloksi)anilinom prema postupku C1a, pa se dobija urea. N-(5-(trifluorometil)-2-metoksifenil-N'-(4-(3-(5-metoksikarbonilpiridil) oksi)fenil) urea se saponifikuje prema postupku D4, korak 1, i odgovarajuća kiselina se kupluje sa metilaminom prema postupku D4, korak 2, pa se dobija amid.
Ulaz 73: 4-(3-(5-Metoksikarbonil)piridiloksi)anilin se sintetizuje prema postupku A14. 4-Hloro-3-(trifluorometil)fenil izocijanat reaguje sa 4-(3-(5-metoksikarbonil)piridiloksi)anilinom prema postupku C1a, pa se dobija urea. N-(5-(trifluorometil)-2-metoksifenil-N'-(4-(3-(5-metoksikarbonilpiridil) oksi)fenil) urea se saponifikuje prema postupku D4, korak 1, i odgovarajuća kiselina se kupluje sa N.N-dimetiletilendiaminom prema postupku D4, korak 2, pa se dobija amid.
Ulaz 74: 4-Hloropiridin-2-karbonil-hlorid HCI so reaguje sa 2-hidroksietilaminom prema postupku A1, korak 3b da se formira 4-hloro-N-(2-triizopropilsililoksi)etilpiridin-2-karboksamid. 4-Hloro-N-(2-triizopropilsililoksi)etilpiridin-2-karboksamid reaguje sa triizopropilsilil hloridom, praćeno sa 4-aminofenolom prema postupku A17 da se formira 4-(4-(2-(N-(2-triizopropilsililoksi)etilkarbamoil)piridiloksianilin. Prema postupku C1a, 4-hloro-3-(trifluorometil)fenil izocijanat reguje sa 4-(4-(2-(N-(2-triizopropilsuliloksi)etilkarbamoil)piridiloksianilinom, pa se dobija N-(4-hloro-3-((trifluorometil)fenil)-N'-(4-(4-(2-N-(2-triizopropilsililoksi) etilkarbamoil)piridiloksifenil) urea.
Ulaz 75: 4-(3-Karboksifenoksi)anilin se sintetizuje prema postupku A11. 4-Hloro-3-(trifluorometil)fenil izocijanat reaguje sa 4-(3-(5-metoksikarbonil)piridiloksi)anilinom prema postupku C1f, a se dobija urea, koja se kupluje sa 3-aminopiridinom prema postupku D1c.
Ulaz 76: 4-(3-Karboksifenoksi)anilin se sintetizuje prema postupku A11. 4-Hloro-3-(trifluorometil)fenil izocijanat reaguje sa 4-(3-karboksifenoksi)anilinom prema postupku C1f, a se dobija urea, koja se kupluje sa N-(4-acetilfenil)piperazinom prema postupku D1c.
Ulaz 77: 4-(3-Karboksifenoksi)anilin se sintetizuje prema postupku A11. 4-Hloro-3-(trifluorometil)fenil izocijanat reaguje sa 4-(3-karboksifenoksi)anilinom prema postupku C1f, a se dobija urea, koja se kupluje sa 4-fluoroanilinom prema postupku D1c.
Ulaz 78: 4-(3-Karboksifenoksi)anilin se sintetizuje prema postupku A11. 4-Hloro-3-(trifluorometil)fenil izocijanat reaguje sa 4-(3-karboksifenoksi)anilinom prema postupku C1f, a se dobija urea, koja se kupluje sa 4-(dimetilamino)anilinom prema postupku D1c.
Ulaz 79: 4-(3-Karboksifenoksi)anilin se sintetizuje prema postupku A11. 4-Hloro-3-(trifluorometil)fenil izocijanat reaguje sa 4-(3-karboksifenoksi)aniiinom prema postupku C1f, a se dobija urea, koja se kupluje sa N-feniletilendiaminom prema postupku D1c.
Ulaz 80: 4-(3-Karboksifenoksi)anilin se sintetizuje prema postupku A11. 4-Hloro-3-(trifluorometil)fenil izocijanat reaguje sa 4-(3-karboksifenoksi)anilinom prema postupku C1f, a se dobija urea, koja se kupluje sa 2-metoksietilaminom prema postupku D1c.
Ulaz 81: 4-(3-Karboksifenoksi)anilin se sintetizuje prema postupku A11. 4-Hloro-3-(trifluorometil)fenil izocijanat reaguje sa 4-(3-karboksifenoksi)anilinom prema postupku C1f, a se dobija urea, koja se kupluje sa 5-amino-2-metoksipiridinom prema postupku D1c.
Ulaz 82: 4-(3-Karboksifenoksi)anilin se sintetizuje prema postupku A11. 4-Hloro-3-(trifluorometil)fenil izocijanat reaguje sa 4-(3-karboksifenoksi)anilinom prema postupku C1f, a se dobija urea, koja se kupluje sa 4-morfolinoanilinom prema postupku D1c.
Ulaz 83: 4-(3-Karboksifenoksi)anilin se sintetizuje prema postupku A11. 4-Hloro-3-(trifluorometil)fenil izocijanat reaguje sa 4-(3-karboksifenoksi)anilinom prema postupku C1f, a se dobija urea, koja se kupluje sa N-(2-piridil)piperazinom prema postupku D1c.
Ulaz 84: 4-Hloropiridin-2-karbonil hlorid HCI so reaguje sa 2-hidroksietilaminom prema postupku A2, korak 3b da se formira 4-hloro-N-(2-triizopropilsililoksi)etilpiridin-2-karboksamid. 4-Hloro-N-(2-triizopropilsililoksi)etilpiridin-2-karboksamid reaguje sa triizopropilsilil hloridom, praćeno sa 4-aminofenolom prema postupku A17 da se formira 4-(4-(2-(N-(2-triizopropilsililoksi)etilkarbamoil)piridiloksianilin. Prema postupku C1a, 4-hloro-3-(trifluorometil)fenil izocijanat reaguje sa 4-(4-(2-(N-(2-triizopropilsililoksi)etilkarbamoil)piridiloksianilinom, pa se dobija N-(4-hloro-3-((trifluorometil)fenil)-N'-(4-(4-(2-(N-(2-triizopropilsililoksi) etilkarbamoil)piridiloksifenil) urea. Urei se ukloni zaštita prema postupku D5, pa se dobija N-(4-hloro-(3-((trifluorometil)fenil)-N'-(4-(4-(2-(N-(2-hidroksi)etilkarbamoil)piridiloksifenil) urea.
Ulaz 85: 4-(2-(N-Metilkarbamoil)-4-piridiloksi)anilin se sintetizuje prema postupku A2. 4-Bromo-3-(trifluorometil)anili se konvertuje u 4-bromo-3-(trifluorometil)fenil izocijanat prema postupku B1. Prema postupku C1a, 4-bromo-3-(trifluorometil)fenil izocijanat reaguje sa 4-(2-(N-metilkarbamoil)4-piridiloksi)anilinom, pa se dobija urea.
Ulaz 86: 4-(2-(N-Metilkarbamoil)-4-piridiloksi)-2-hloroanilin se sintetizuje prema postupku A6. 4-Bromo-3-(trifluorometil)anilin se konvertuje u 4-bromo-3-(trifluorometil)fenil izocijanat prema postupku B1. Prema postupku C1a, 4-bromo-3-(trifluorometil)fenil izocijanat reaguje sa 4-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)-2-hloroanilinom, pa se dobija urea.
Ulaz 87: Prema postupku A2, korak 4, 4-amino-2-hlorofenol reaguje sa 4-hloro-N-metil-2-piridin-karboksamidom, koji je sintetizova prema postupku A2, korak 3b, pa se dobija 4-(2-(N-metilakrabmoil)-4-piridiloksi)-3-hloroanilin.. 4-Bromo-3-(trifluorometil)anilin se konvertuje u 4-bromo-3-(trifluorometil)fenil izocijanat prema postupku B1. Prema postupku C1a, 4-bromo-3-(trifluorometil)fenil izocijanat reaguje sa 4-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)-3-hloroanilinom, pa se dobija urea.
Ulaz 88: 4-Hloropiridin-2-karbonil hlorid reaguje sa etilaminom prema postupku A2, korak 3b. Dobijeni 4-hloro-N-etil-2-piridinkarboksamid reaguje sa 4-aminofenolom prema postupku A2, korak 4, pa se dobija 4-(2-(N-etilkarbamoil)-4-piridiloksi)anilin. 4-Bromo-3-(tritluorometil)anilin se konvertuje u 4-bromo-3-(trifluorometil)fenil izocijanat prema postupku B1. Prema postupku C1a, 4-bromo-3-(trifluorometil)fenil izocijanat reaguje sa 4-(2-(N-etilkarbamoil)-4-piridiloksi)anilinom, pa se dobija urea.
Ulaz 89: 4-Hloro-N-metil-2-piridinkarboksamid, koji se sintetizuje prema postupku A2, korak 3a, reaguje sa 3-aminofenolom prema postupku A2, korak 4 da se formira 3-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)anilin. 4-Bromo-3-(trifluorometil)anilin se konvertuje u 4-bromo-3-(trifluorometil)fenil izocijanat prema postupku B1. Prema postupku C1a, 4-bromo-3-(trifluorometil)fenil izocijanat reaguje sa 3-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)anilinom, pa se dobija urea.
Ulaz 90: Prema postupku A2, korak 4, 5-amino-2-metilfenol reaguje sa 4-hloro-N-metil-2-piridinkarboksamidom, koji je sintetizovan prema postupku A2, korak 3b, pa se dobija 3-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)-4-metilanilin. 4-Bromo-3-(trifluorometil)anilin se konvertuje u 4-bromo-3-(trifluorometil)fenil izocijanat prema postupku B1. Prema postupku C1a, 4-bromo-3-(trifluorometil)fenil izocijanat reaguje sa 3-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)-4-metilanilinom, pa se dobija urea.
Ulaz 91: 4-Hloropiridin-2-karbonil hlorid reaguje sa dimetilaminom prema postupku A2, korak 3b. Dobijeni 4-hloro-N,N-dimetil-2-piridinkarboksamid reaguje sa 4-aminofenolom prema postupku A2, korak 4 pa se dobija 4-(2-(N,N-dimetilkarbamoil)-4-piridiloksi)anilin. 4-Bromo-3-(trifluorometil)anilin se konvertuje u 4-bromo-3-(trilfuorometil)fenil izocijanat prema postupku B1. Prema postupku C1a, 4-bromo-3-(trifluorometil)fenil izocijanat reaguje sa 4-(2-(N,N-dimetilkarbamoil)-4-piridiloksi)anilinom, pa se dobija urea.
Ulaz 92: 4-Hloro-N-metilpiridinkarboksamid se sintetizuje kao što je opisano u postupku A2, korak 3b. Hloropiridin reaguje sa 4-aminotiofenolom prema postupku A2, korak 4, pa se dobija 4-(4-(2-(N-metilkarbamoil)feniltio)anilin. 4-Bromo-3-(trifluorometil)anilin se konvertuje u 4-bromo-3-(trifluorometil)fenil izocijanat prema postupku B1. Prema postupku C1a, 4-bromo-3-(trifluorometil)fenil izocijanat reaguje sa 4-(4-(2-(N-metilkarbamoil)feniltio)anilinom, pa se dobija urea.
Ulaz 93: 4-Hloro-N-metilpiridinkarboksamid se sintetizuje kao što je opisano u postupku A2, korak 3b. Hloropiridin reaguje sa 3-aminotiofenolom prema postupku A2, korak 4, pa se dobija 3-(4-(2-(N-metilkarbamoil)feniltio)anilin. 4-Bromo-3-(trifluorometil)anilin se konvertuje u 4-bromo-3-(trifluorometil)fenil izocijanat prema postupku B1. Prema postupku C1a, 4-bromo-3-(trifluorometil)fenil izocijanat reaguje sa 3-(4-(2-(N-metilkarbamoil)feniltio)anilinom, pa se dobija urea.
Ulaz 94: 4-(2-(N-(2-Morfolin-4-iletil)karbamoil)piridiloksi)anilin se sintetizuje prema postupku A10. 4-Bromo-3-(trifluorometiI)anilin se konvertuje u 4-bromo-3-(trifluorometil)fenil izocijanat prema postupku B1. Prema postupku C1a, 4-bromo-3-(trifluorometil)fenil izocijanat reaguje sa 4-(2-(N-(2-morfolin-4-iletil)karbamoil)piridiloksi)anilinom, pa se dobija urea.
Ulaz 95: 4-(2-(N-Metilkarbamoil)-4-piridiloksi)anilin se sintetizuje prema postupku A2. 4-Hloro-2-metoksi-5-(trifluorometil)anilin se sintetizuje prema postupku A7. 4-Hloro-2-metoks-4-(trifluorometil)anilin se konvertuje u 4-hloro-2-metoksi-5-(trifluorometil)fenil izocijanat prema postupku B1. Prema postupku C1a, 4-hloro-2-metoksi-5-(trifluorometil)fenil izocijanat reaguje sa 4-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)-2-hloroanilinom, pa se dobija urea.
Ulaz 96: 4-(2-(N-Metilkarbamoil)-4-piridiloksi)anilin se sintetizuje prema postupku A6. 4-Hloro-2-metoksi-5-(trifluorometil)anilin se sintetizuje prema postupku A7. 4-Hloro-2-metoks-5-(trifluorometil)anilin se konvertuje u 4-hloro-2-metoksi-5-(trifluorometil)fenil izocijanat prema postupku B1. Prema postupku C1a, 4-hloro-2-metoksi-5-(trifluorometil)fenil izocijanat reaguje sa 4-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)-2-hloroanilinom, pa se dobija urea.
Ulaz 97: Prema postupku A2, korak 4, 4-amino-2-hlorofenol reaguje sa 4-hloro-N-metil-2-piridin-karboksamidom, koji je sintetizovan prema postupku A2, korak 3b, pa se dobija 4-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)-3-hloroanilin. 4-Hloro-2-metoksi-5-(trifluorometil)anilin se sintetizuje prema postupku A7. 4-Hloro-2-metoksi-5-(trifluorometil)anilin se konvertuje u 4-hloro-2-metoksi-5-(trifluorometil)fenil izocijanat prema postupku B1. Prema postupku C1a, 4-hloro-2-metoksi-5-(trifluorometil)fenil izocijanat reaguje sa 4-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)-3-hloroanilinom, pa se dobija urea.
Ulaz 98: 4-Hloro-N-metil-2-piridinkarboksamid, koji se sintetizuje prema postupku A2, korak 3a, reaguje sa 3-aminofenolom prema postupku A2, korak 4 da se formira 3-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)anilin. 4-Hloro-2-metoksi-5-(trifluorometil)anilin se konvertuje u 4-hloro-2-metoksi-5-(trifluorometil)fenil izocijanat prema postupku B1. Prema postupku C1a, 4-hloro-2-metoksi-5-(trifluorometil)fenil izocijanat reaguje sa 3-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)anilinom, pa se dobija urea.
Ulaz 99: 4-Hloropiridin-2-karbonil hlorid reaguje sa etilaminom prema postupku A2, korak 3b. Dobijeni 4-hloro-N-etil-2-piridinkarboksamid reaguje sa 4-aminofenolom prema postupku A2, korak 4, pa se dobija 4-(2-(N-etilkarbamoil)-4-piridiloksi)anilin. 4-Hloro-2-metoksi-5-(trifluorometil)anilin se sintetizuje prema postupku A7. 4-Hloro-2-metoksi-5-(trifluorometil)anilin se konvertuje u 4-hloro-2-metoksi-5-(trifluorometil)fenil izocijanat prema postupku B1. Prema postupku C1a, 4-hloro-2-metoksi-5-(trifluorometil)fenil izocijanat reaguje sa 4-(2-(N-etilkarbamoil)-4-piridiloksi)anilinom, pa se dobija urea.
Ulaz 100: 4-Hloropiridin-2-karbonil hlorid reaguje sa dimetilaminom prema postupku A2, korak 3b. Dobijeni 4-hloro-N,N-dimetil-2-piridinkarboksamid reaguje sa 4-aminofenolom prema postupku A2, korak 4, pa se dobija 4-(2-(N,N-dimetilkarbamoil)-4-piridiloksi)anilin. 4-Hloro-2-metoksi-5-(trifluorometil)anilin se sintetizuje prema postupku A7. 4-Hloro-2-metoksi-5-(trifluorometil)anilin se konvertuje u 4-hloro-2-metoksi-5-(trifluorometil)fenil izocijanat prema postupku B1. Prema postupku C1a, 4-hloro-2-metoksi-5-(trifluorometil)fenil izocijanat reaguje sa 4-(2-(N,N-dimetilkarbamoil)-4-piridiloksi)anilinom, pa se dobija urea.
Ulaz 101: 4-Hloro-N-metil-2-piridinkarboksamid, koji se sintetizuje prema postupku A2, korak 3A, reaguje sa 3-aminofenolom prema postupku A2, korak 4 da se formira 3-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)anilin. 2-Amino-3-metoksinaftalen se sintetizuje kao što je opisano u postupku A1. Prema postupku C3, 2-amino-3-metoksinaftalen reaguje sa bis(trihlorometil) karbonatom praćeno sa 3-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)anilinom da se formira urea.
Ulaz 102: 4-(2-(N-Metilkarbamoil)-4-piridiloksi)anilin se sintetizuje prema postupku A2. 5-rerc-Butil-2-(2,5-dimetilpirolil)anilin se sintetizuje prema postupku A4. 5-terc-Butil-2-(2,5-dimetilpirolil)anilin reaguje sa CDI praćeno sa 4-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)anilinom prema postupku C2d, pa se dobija urea.
Ulaz 103: 4-Hloro-N-metil-2-piridinkarboksamid se sintetizuje prema postupku A2, korak 3b. 4-Hloro-N-metil-2-piridinkarboksamid reaguje sa 4-aminofenolom prema postupku A2, korak 4 upotrebom DMAC umesti DMF pa se dobija 4-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)anilin. Prema postupku C2b, reakcija 3-amino-2-metoksihinoina sa CDI praćeno sa 4-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)anilinom daje bis(4-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)fenil) ureu.
U Tabelama koje slede data su jedinejnej koja seu sintetizovana prema Detaljnim eksperimetnalnim procedurama koje su gore opisane:
Tabele
Jedinjenja navedena u donjim Tabelama 1-6 se sintetizuju prema opštim postupcima koji su prikazani u gornjem tekstu, a detaljnije primerne procedure su u gornjoj lišit ulazaka a karakterizacija je naznačena u tabelama.
Prethodni primeri mogu biti ponovljeni sa sličnim uspehom supstitucijom generalno ili specifično opisanih reaktanata i/ili radnih uslova iz ovog pronalaska za one upotrebljene u prethodnim primerima

Claims (18)

1. Jedinjenje,naznačeno time,što je odabrano od grupe koja se sastoji od 4-hloro-3-(trifluorometil)fenil urea: N-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(3-(2-karbamoil-4-piridiloksi)fenil) urea, N-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(3-(2-(N- metilkarbamoil)piridiloksi) fenil) urea, N-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-karbamoil-4-piridiloksi)fenil) urea, N-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N- metilkarbamoil)piridiloksi) fenil) urea, i N-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(2-hloro-4-(2-(N-metilkarbamoil)(4-piridiloksi))fenil) urea, 4-bromo-3-(trifluorometil)fenil urea: N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(3-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)fenil urea, N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilkarbamoil)-4-pirdiloksi)fenil) urea, N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(3-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiltio)fenil) urea, N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(2-hloro-4-(2-(N-metilkarbamoil)(4-piridiloksi))fenil) urea, i N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(3-hloro-4-(2-(N-metilkarbamoil)(4-piridiloksi))fenil) urea, 2-metoksi-4-hloro-5-(trifluorometil)fenil urea: N-(2-metoksi-4-hloro-5-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)fenil) urea, N-(2-metoksi-4-hloro-5-(trifluorometil)fenil)-N,-(2-hloro-4-(2-(N-metilkarbamoil)(4-piridiloksi))fenil urea, Ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1,naznačeno time,što je njegova farmaceutski prihvatljiva so odabran od grupe koja se sastoji od a) Baznih soli organskih kiselina i neorganskih kiselina odabranih od grupe koja se sastoji od hlorovodonične kiseline, bromvodonične kiselina, sumporne kiseline, fosforne kiseline, metansulfonske kiseline, trifluorosulfonske kiseline, benzensulfonske kiseline, p-toluen sulfonske kiseline (tozilat so), 1-naftalen sulfonske kiseline, 2-naftalen sulfonske kiseline, sirćetne kiseline, trifluorosirćetne kiseline, jabučne kiseline, vinske kiseline, limunske kiseline, mlečne kiseline, oksalne kiseline, ćilibarne kiseline, fumarne kiseline, maleinske kiseline, benzoeve kiseline, salicilne kiseline, fenilsirćetne kiseline i bademove kiseline; i b) Kiselih soli organskih i neorganskih baza koje sadrže katjone odabrane od grupe koja se sastoji alkalnih katjona, zemno-alkalnih katjona, amonijum katjona, alifatično supstituisanih amonijum katjona i aromatično supstituisanih amonijum katjona.
3. Farmaceutska kompozicija,naznačena time,što se sastoji od jedinjenja 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i fiziološki prihvatljivog nosača.
4. Jedinjenje prema zahtevu 1,naznačeno time,stoje odabrano od grupe koja se sastoji od N-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilkarbamoil)piridiloksi) fenil) uree, N-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-karbamoil-4-piridiloksi)fenil) uree, N-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(2-hloro-4-(2-(N-metilkarbamoil)(4-piridiloksi))fenil) uree, N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)fenil) uree, N-(2-metoksi-4-hloro-5-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)fenil) uree, N-(2-metoksi-4-hloro-5-(trifluorometil)fenil)-N'-(2-hloro-4-(2-N-metilkarbamoil)(4-piridiloksi))fenil) uree, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
5. Jedinjenje prema zahtevu 4,naznačeno time,što je njegova farmaceutski prihvatljiva so odabrana od grupe koja se sastoji od a) Baznih soli organskih kiselina i neorganskih kiselina odabranih od grupe koja se sastoji od hlorovodonične kiseline, bromvodonične kiselina, sumporne kiseline, fosforne kiseline, metansulfonske kiseline, trifluorosulfonske kiseline, benzensulfonske kiseline, p-toluen sulfonske kiseline (tozilat so), 1-naftalen sulfonske kiseline, 2-naftalen sulfonske kiseline, sirćetne kiseline, trifluorosirćetne kiseline, jabučne kiseline, vinske kiseline, limunske kiseline, mlečne kiseline, oksalne kiseline, ćilibarne kiseline, fumarne kiseline, maleinske kiseline, benzoeve kiseline, salicilne kiseline, fenilsirćetne kiseline i bademove kiseline; i b) Kiselih soli organskih i neorganskih baza koje sadrže katjone odabrane od grupe koja se sastoji alkalnih katjona, zemno-alkalnih katjona, amonijum katjona, alifatično supstituisanih amonijum katjona i aromatično supstituisanih amonijum katjona.
6. Farmaceutska kompozicija,naznačena time,što se sastoji od jedinjenja prema zahtevu 4 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i fiziološki prihvatljivog nosača.
7. Upotreba jedinjenja prema zahtevu 1,naznačena time,što je odabrano od grupe koja se sastoji od 4-hloro-3-(trifluorometil)fenil urea: N-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(3-(2-karbamoil-4-piridiloksi)fenil) urea, N-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(3-(2-(N- metilkarbamoil)piridiloksi) fenil) urea, N-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-karbamoil-4-piridiloksi)fenil) urea, N-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N- metilkarbamoil)piridiloksi) fenil) urea, i N-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(2-hloro-4-(2-(N-metilkarbamoil)(4-piridiloksi))fenil) urea, 4-bromo-3-(trifluorometil)fenil urea: N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(3-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)fenil urea, N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilkarbamoil)-4-pirdiloksi)fenil) urea, N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(3-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiltio)fenil) urea, N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(2-hloro-4-(2-(N-metilkarbamoil)(4-piridiloksi))fenil) urea, i N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(3-hloro-4-(2-(N-metilkarbamoil)(4-piridiloksi))fenil) urea, 2-metoksi-4-hloro-5-(trifluorometil)fenii urea: N-(2-metoksi-4-hloro-5-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)fenil) urea, N-(2-metoksi-4-hloro-5-(trifluorometil)fenil)-N'-(2-hloro-4-(2-(N-metilkarbamoil)(4-piridiloksi))fenil urea, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju medikamenta za lečenje kanceroznog ćelijskog rasta posredovanog raf kinazom.
8. Upotreba jedinjenja prema zahtevu 1,naznačena time,što je odabrano od grupe koja se sastoji od 4-hloro-3-(trifluorometil)fenil urea: N-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(3-(2-karbamoil-4-piridiloksi)fenil) urea, N-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(3-(2-(N- metilkarbamoil)piridiloksi) fenil) urea, N-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-karbamoil-4-piridiloksi)fenil) urea, N-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N- metilkarbamoil)piridiloksi) fenil) urea, i N-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(2-hloro-4-(2-(N-metilkarbamoil)(4-piridiloksi))fenil) urea, 4-bromo-3-(trifluorometil)fenil urea: N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(3-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)fenil urea, N-(4-bromo-3-(trifIuorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilkarbamoil)-4-pirdiloksi)fenil) urea, N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(3-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiltio)fenil) urea, N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(2-hloro-4-(2-(N-metilkarbamoil)(4-piridiloksi))fenil) urea, i N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(3-hloro-4-(2-(N-metilkarbamoil)(4-piridiloksi))fenil) urea, 2-metoksi-4-hloro-5-(trifluorometil)fenil urea: N-(2-metoksi-4-hloro-5-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)fenil) urea, N-(2-metoksi-4-hloro-5-(trifIuorometil)fenil)-N'-(2-hloro-4-(2-(N-metilkarbamoil)(4-piridiloksi))fenil urea, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju medikamenta za lečenje i) Karcinoma pluća, pankreasa, štitnjače, žučne kesice, debelog creva, ii) Mijeloidne leukemije ili iii) Viloznog adnoma debelog creva
9. Upotreba jedinjenja prema zahtevu 1,naznačena time,što je odabrano od grupe koja se sastoji od 4-hloro-3-(trifluorometil)fenil urea: N-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(3-(2-karbamoil-4-piridiloksi)fenil) urea, N-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(3-(2-(N- metilkarbamoil)piridiloksi) fenil) urea, N-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-karbamoil-4-piridiloksi)fenil) urea, N-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N- metilkarbamoil)piridiloksi) fenil) urea, i N-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(2-hloro-4-(2-(N-metilkarbamoil)(4-piridiloksi))fenil) urea, 4-bromo-3-(trifluorometil)fenil urea: N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(3-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)fenil urea, N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilkarbamoil)-4-pirdiloksi)fenil) urea, N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(3-(2-(N-metilkarbarnoil)-4-piridiltio)fenil) urea, N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(2-hloro-4-(2-(N-metilkarbamoil)(4-piridiloksi))fenil) urea, i N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(3-hloro-4-(2-(N-metilkarbamoil)(4-piridiloksi))fenil) urea, 2-metoksi-4-hloro-5-(trifluorometil)fenil urea: N-(2-metoksi-4-hloro-5-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)fenil) urea, N-(2-metoksi-4-hloro-5-(trifluorometil)fenil)-N,-(2-hloro-4-(2-(N-metilkarbamoil)(4-piridiloksi))fenil urea, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju medikamenta za lečenje tumora.
10. Upotreba jedinjenja prema zahtevu 4,naznačena time,što je odabrano od grupe koja se sastoji od N-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilkarbamoil)piridiloksi) fenil) uree, N-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-karbamoil-4-piridiloksi)fenil) uree, N-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(2-hloro-4-(2-(N-metilkarbamoil)(4-piridiloksi))fenil) uree, N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-rnetilkarbamoil)-4-piridiloksi)fenil) uree, N-(2-metoksi-4-hloro-5-(trilfuorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)fenil) uree, N-(2-metoksi-4-hloro-5-(tritluorometil)fenil)-N'-(2-hloro-4-(2-N-metilkarbamoil)(4-piridiloksi))fenil) uree, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju medikamenta za lečenje kanceroznog ćelijskog rasta posredovanog raf kinazom.
11. Upoteba jedinjenja prema zahtevu 4,naznačena time,što je odabrano od grupe koja se sastoji od N-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilkarbamoil)piridiloksi) fenil) uree, N-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-karbamoil-4-piridiloksi)fenil) uree, N-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(2-hloro-4-(2-(N-metilkarbamoil)(4-piridiloksi))fenil) uree, N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)fenil) uree, N-(2-metoksi-4-hloro-5-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)fenil) uree, N-(2-metoksi-4-hloro-5-(trifluorometil)fenil)-N'-(2-hloro-4-(2-N-metilkarbamoil)(4-piridiloksi))fenil) uree, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju medikament za lečenje i) Karcinoma pluća, pankreasa, štitnjače, žučne kesice, debelog creva, ii) Mijeloidne leukemije ili iii) Viloznog adenoma debelog creva.
12. Upotreba jedinjenja prema zahtevu 4,naznačena time,što je odabrano od grupe koja se sastoji od N-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilkarbamoil)piridiloksi) fenil) uree, N-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-karbamoil-4-piridiloksi)fenil) uree, N-(4-hioro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(2-hloro-4-(2-(N-metilkarbamoil)(4-piridiloksi))fenil) uree, N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)fenil) uree, N-(2-metoksi-4-hloro-5-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)fenil) uree, N-(2-metoksi-4-hloro-5-(trifluorometil)fenil)-N'-(2-hloro-4-(2-N-metilkarbamoil)(4-piridiloksi))fenil) uree, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju medikamenta za lečenje tumora.
13. Jedinjenje prema zahtevu 1,naznačeno time,što je N-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenii)-N'-(4-(2-karbamoil-4-piridiloksi)fenil urea.
14. Jedinjenje prema zahtevu 1,naznačeno time,što je N-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)fenii) urea.
15. Farmaceutska kompozicija,naznačena time,što se sastoji od N-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-karbamoil-4-piridiloksi)fenil) uree ili njene farmaceutski prihvatljive soli i fiziološki prihvatljivog nosača.
16. Farmaceutska kompozicija,naznačena time,što se sastoji od N-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)fenil) uree ili njenje farmaceutski prihvatljive soli i fiziološki prihvatljivog nosača.
17. Upotreba N-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-karbamoil-4-piridiloksi)fenil) uree ili njene farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju medikamenta za lečenje kanceroznog ćelijskog rasta posredovanog raf kinazom.
18. Upotreba N-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilkarbamoil-4-piridiloksi)fenil) uree ili njene farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju medikamenta za lečenje kanceroznog ćelijskog rasta posredovanog raf kinazom.
YUP-491/01A 1999-01-13 2000-01-12 w-KARBOKSIARIL SUPSTITUISANI DIFENIL KARBAMIDI KAO INHIBITORI RAF KINAZE RS51497B (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11587799P 1999-01-13 1999-01-13
US25726699A 1999-02-25 1999-02-25
US42522899A 1999-10-22 1999-10-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU49101A YU49101A (sh) 2004-05-12
RS51497B true RS51497B (sr) 2011-04-30

Family

ID=27381740

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-491/01A RS51497B (sr) 1999-01-13 2000-01-12 w-KARBOKSIARIL SUPSTITUISANI DIFENIL KARBAMIDI KAO INHIBITORI RAF KINAZE

Country Status (40)

Country Link
JP (2) JP3845792B2 (sr)
KR (3) KR100719166B1 (sr)
CN (2) CN100522934C (sr)
AR (1) AR035310A1 (sr)
AT (2) ATE460398T1 (sr)
AU (1) AU2501600A (sr)
BG (1) BG65945B1 (sr)
BR (2) BRPI0007487B8 (sr)
CA (1) CA2359510C (sr)
CU (1) CU23213A3 (sr)
CY (2) CY2200149T2 (sr)
CZ (2) CZ302846B6 (sr)
DE (4) DE60026822T2 (sr)
DK (1) DK1140840T3 (sr)
DZ (1) DZ3004A1 (sr)
EE (1) EE04913B1 (sr)
EG (1) EG24407A (sr)
ES (2) ES2255971T3 (sr)
GT (2) GT200000002AA (sr)
HK (1) HK1045504B (sr)
HR (1) HRP20010580B1 (sr)
HU (2) HU230863B1 (sr)
IL (2) IL144030A0 (sr)
JO (1) JO2373B1 (sr)
LU (1) LU91280I2 (sr)
MA (1) MA26038A1 (sr)
ME (1) MEP36908A (sr)
MY (1) MY138897A (sr)
NL (1) NL300242I2 (sr)
NO (3) NO321059B1 (sr)
NZ (1) NZ556598A (sr)
PA (1) PA8489701A1 (sr)
PL (1) PL215029B1 (sr)
PT (2) PT1690853E (sr)
RS (1) RS51497B (sr)
SK (2) SK287419B6 (sr)
SV (1) SV2001000004A (sr)
TN (1) TNSN00010A1 (sr)
TR (1) TR200102020T2 (sr)
TW (1) TWI269791B (sr)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE529406T1 (de) 2002-02-11 2011-11-15 Bayer Healthcare Llc Aryl-harnstoffe als kinase inhibitoren
PE20040522A1 (es) * 2002-05-29 2004-09-28 Novartis Ag Derivados de diarilurea dependientes de la cinasa de proteina
KR20060132882A (ko) * 2004-01-30 2006-12-22 메르크 파텐트 게엠베하 비스아릴우레아 유도체
TW200530236A (en) * 2004-02-23 2005-09-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Heteroaryl phenylurea
MY191349A (en) * 2004-08-27 2022-06-17 Bayer Pharmaceuticals Corp New pharmaceutical compositions for the treatment of hyper-proliferative disorders
BRPI0515944B1 (pt) * 2004-09-29 2021-11-09 Bayer Healthcare Llc Processo para a preparação de 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fe-nil]amino}carbonil) amino]fenóxi}nmetilpiridina-2-carboxamida
DE102005015253A1 (de) * 2005-04-04 2006-10-05 Merck Patent Gmbh Pyrazolderivate
EP1973897B1 (en) * 2005-12-21 2014-05-21 Bayer Intellectual Property GmbH Substituted pyrimidine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
WO2008044688A1 (en) * 2006-10-11 2008-04-17 Daiichi Sankyo Company, Limited Urea derivative
JP2010522163A (ja) * 2007-03-20 2010-07-01 キュリス，インコーポレイテッド 亜鉛結合部位を含むＲａｆキナーゼインヒビター
NZ583790A (en) * 2007-09-10 2012-04-27 Cipla Ltd Process for the preparation the raf kinase inhibitor sorafenib and intermediates for use in the process
CN101372475B (zh) * 2008-03-19 2012-01-04 南京工业大学 芳杂环取代的二苯脲类衍生物及其用途
CN101298427B (zh) * 2008-06-26 2012-03-21 中国科学院广州生物医药与健康研究院 二芳基脲类化合物及其应用
TW201012467A (en) 2008-09-16 2010-04-01 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Antitumor agent containing 4-[[3,5-bis(trimethylsilyl)benzoyl]amino]benzoic acid
CN103254126A (zh) * 2008-09-19 2013-08-21 苏州泽璟生物制药有限公司 氘代的ω-二苯基脲及衍生物以及包含该化合物的药物组合物
CN101362717B (zh) * 2008-09-28 2013-02-06 四川大学 4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶及其衍生物和它们的制备方法、用途
JO3101B1 (ar) * 2008-12-02 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مشتقات بنزوثيازول كعوامل مضادة للسرطان
CN102216280B (zh) * 2009-01-22 2014-06-18 沈阳药科大学 双芳基脲类衍生物及用途
EP2531498B1 (en) * 2010-02-05 2016-07-13 Novartis AG Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
CN102219733A (zh) * 2010-04-14 2011-10-19 上海医药工业研究院 索拉非尼的制备方法
CN101830847B (zh) * 2010-05-18 2012-10-10 张南 抗癌用化合物及制备方法
CN102617458A (zh) * 2010-05-18 2012-08-01 张南 抗癌用化合物的制备方法
AU2011310532B2 (en) 2010-10-01 2016-01-14 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted N-(2-arylamino)aryl sulfonamide-containing combinations
EP2661434A4 (en) * 2011-01-06 2014-07-09 Beta Pharma Canada Inc NEW URGES FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CANCER
CN102875460A (zh) * 2012-05-17 2013-01-16 上海奥博生物医药技术有限公司 一种制备索拉非尼的方法
CN103508961B (zh) * 2012-06-26 2015-07-22 中美冠科生物技术（太仓）有限公司 抗肿瘤药物
CN103408488A (zh) * 2013-08-13 2013-11-27 张家港威胜生物医药有限公司 一种索拉非尼的优化合成方法
CN103435553A (zh) * 2013-09-16 2013-12-11 中国药科大学 基于哌嗪结构的芳甲酰胺类Raf激酶抑制剂及其制备方法和用途
CN104672129B (zh) * 2013-11-26 2019-06-25 广东东阳光药业有限公司 一种脲类化合物的制备方法
CN104974132B (zh) * 2014-04-08 2017-05-17 北大方正集团有限公司 多取代的吡啶化合物、制备方法、用途及药物组合物
CN104177292A (zh) * 2014-08-08 2014-12-03 亿腾药业（泰州）有限公司 一种工业化生产甲苯磺酸索拉非尼多晶型ⅰ的方法
CA2998647A1 (en) * 2014-10-03 2016-04-07 The Royal Institution For The Advancement Of Learning/Mcgill University Urea and bis-urea based compounds and analogues thereof useful in the treatment of androgen receptor mediated diseases or disorders
CN105348186B (zh) * 2015-10-15 2018-05-22 青岛海洋生物医药研究院股份有限公司 氘代双芳基脲类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤的药物中的应用
CN105753841B (zh) * 2016-01-18 2018-01-05 西安交通大学 一种n‑吲唑取代硫脲类衍生物及其制备方法和应用
CN105924390B (zh) * 2016-05-19 2018-07-10 广州南新制药有限公司 一种美他非尼的合成方法
CN106699652B (zh) * 2016-11-07 2020-11-13 天津大学 一种索拉非尼α-氨基丁酸盐及其制备方法
CN108264510A (zh) 2017-01-02 2018-07-10 上海喆邺生物科技有限公司 一种选择性抑制激酶化合物及其用途
CN107417604A (zh) * 2017-07-25 2017-12-01 新发药业有限公司 4‑取代吡啶‑2‑甲酰胺化合物及其制备方法与应用
US20220213064A1 (en) * 2019-04-12 2022-07-07 National Health Research Institutes Heterocyclic compounds as kinase inhibitors for therapeutic uses
CN113831491B (zh) * 2021-09-30 2023-03-24 南昌大学 一种嘧啶唑共价有机框架的制备方法及吸附应用
CN120112529A (zh) * 2023-09-28 2025-06-06 四川大学华西医院 一种含吡啶的化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4973675A (en) * 1989-04-13 1990-11-27 University Of Tennessee Research Center Hybrid nitrosoureidoanthracyclines having antitumor activity
US5447987A (en) * 1993-12-24 1995-09-05 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Organopolysiloxane compositions
WO1995033458A1 (en) * 1994-06-02 1995-12-14 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory compounds
US5447957A (en) * 1994-06-02 1995-09-05 Smithkline Beecham Corp. Anti-inflammatory compounds
EP0986382B1 (en) * 1997-05-23 2008-06-25 Bayer Pharmaceuticals Corporation Raf kinase inhibitors
DE1019040T1 (de) * 1997-05-23 2001-02-08 Bayer Corp., West Haven Hemmung von p38 kinase aktivität durch arylharnstoff
WO1999020617A1 (en) * 1997-10-21 1999-04-29 Active Biotech Ab Antiinflammatory thiadiazolyl ureas which act as lfa-1 and mac-1 inhibitors
HU227711B1 (en) * 1997-12-22 2011-12-28 Bayer Healthcare Llc Inhibition of raf kinase using symmetrical and unsymmetrical substituted diphenyl ureas and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
PA8489701A1 (es) 2002-11-18
MA26038A1 (fr) 2004-04-01
DE122006000059I1 (de) 2007-02-15
CN100522934C (zh) 2009-08-05
HUP0300866A2 (hu) 2003-07-28
BRPI0017535B8 (pt) 2021-09-14
KR20110063595A (ko) 2011-06-10
ES2255971T3 (es) 2006-07-16
NO20013463D0 (no) 2001-07-12
ATE321027T1 (de) 2006-04-15
KR100719166B1 (ko) 2007-05-17
IL144030A (en) 2010-06-30
CZ20012489A3 (cs) 2002-01-16
PT1690853E (pt) 2010-04-23
CA2359510C (en) 2007-02-13
BRPI0017535B1 (pt) 2018-02-14
SV2001000004A (es) 2001-01-10
GT200000002A (es) 2002-01-09
NZ556598A (en) 2008-11-28
SK285532B6 (sk) 2007-03-01
KR20010103738A (ko) 2001-11-23
EG24407A (en) 2009-05-20
JP2006328075A (ja) 2006-12-07
PL360085A1 (en) 2004-09-06
HU0600871D0 (en) 2007-01-29
BG65945B1 (bg) 2010-06-30
CU23213A3 (es) 2007-06-20
HRP20010580B1 (en) 2010-07-31
BG109688A (bg) 2007-05-31
NO2007002I2 (no) 2009-10-05
CN1341098A (zh) 2002-03-20
HU230863B1 (hu) 2018-10-29
CZ299125B6 (cs) 2008-04-30
SK9882001A3 (en) 2002-04-04
MY138897A (en) 2009-08-28
ES2272203T3 (es) 2010-07-13
YU49101A (sh) 2004-05-12
NL300242I1 (nl) 2006-12-01
CZ302846B6 (cs) 2011-12-14
EE200100368A (et) 2003-04-15
DZ3004A1 (fr) 2004-03-27
DE60026822T2 (de) 2006-08-24
SK287419B6 (sk) 2010-09-07
EE04913B1 (et) 2007-10-15
NO2007002I1 (no) 2007-01-05
DE60044004D1 (de) 2010-04-22
JO2373B1 (en) 2006-12-12
BR0007487A (pt) 2003-09-23
PL215029B1 (pl) 2013-10-31
IL144030A0 (en) 2002-04-21
HUP0300866A3 (en) 2006-04-28
CN1721397A (zh) 2006-01-18
NO321059B1 (no) 2006-03-06
LU91280I2 (fr) 2006-12-13
NO20013463L (no) 2001-09-12
TNSN00010A1 (fr) 2002-05-30
JP3845792B2 (ja) 2006-11-15
KR101091101B1 (ko) 2011-12-09
ES2272203T1 (es) 2007-05-01
CY1110177T1 (el) 2015-01-14
DE60026822D1 (en) 2006-05-11
JP2003526613A (ja) 2003-09-09
AU2501600A (en) 2000-08-01
BRPI0007487B8 (pt) 2021-05-25
DK1140840T3 (da) 2006-07-31
PT1140840E (pt) 2006-05-31
HU225780B1 (en) 2007-08-28
NL300242I2 (nl) 2007-04-02
CY2200149T2 (el) 2010-07-28
DE05028442T1 (de) 2007-02-22
AR035310A1 (es) 2004-05-12
TWI269791B (en) 2007-01-01
CN1219764C (zh) 2005-09-21
CA2359510A1 (en) 2000-07-20
HRP20010580A2 (en) 2002-08-31
JP4472669B2 (ja) 2010-06-02
TR200102020T2 (tr) 2003-01-21
ATE460398T1 (de) 2010-03-15
KR20070020158A (ko) 2007-02-16
BRPI0007487B1 (pt) 2015-07-07
HK1045504A1 (en) 2002-11-29
NO20055863L (no) 2001-09-12
GT200000002AA (es) 2007-06-15
MEP36908A (en) 2011-02-10
HK1087689A1 (en) 2006-10-20
LU91280I9 (sr) 2019-01-02
HK1045504B (zh) 2006-04-07
NO337326B1 (no) 2016-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS51497B (sr) w-KARBOKSIARIL SUPSTITUISANI DIFENIL KARBAMIDI KAO INHIBITORI RAF KINAZE
EP1140840B1 (en) -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7235576B1 (en) Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US8124630B2 (en) ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US20020137774A1 (en) Carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US20030207872A1 (en) Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US20120040986A1 (en) Omega carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
EP1690853B1 (en) Use of omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
AU2004200722B2 (en) Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
PL203687B1 (pl) Zwi azki z grupy difenylomoczników, kompozycje farmaceutyczne je zawieraj ace oraz ich zastosowanie
BG65158B1 (bg) Омега-карбоксиарил заместени дифенил уреи като инхибитори на raf киназа
HK1087689B (en) ω-CARBOXYARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS RAF KINASE INHIBITORS