RS51495B - Indolizini kao inhibitori protein kinaza - Google Patents

Description

Predmetni pronalazak se odnosi na indolizine, njihovo dobijanje, na farmaceutske preparate koji sadrže ova jedinjenja i na njihovu farmaceutsku upotrebu u tlečenju stanja bolesti koja se mogu modulisati inhibicijom aktivnosti JNK. Ova stanja bolesti su inflamatorni i proliferativni poremećaji, kao i oni kod kojih dolazi do degeneracije tkiva, kao posledica povećanog oslobađanja metaloproteinaza, i/ili apoptoze.

Ovaj pronalazak se odnosi posebno na nove derivate indolizina sa inhibitorskim efektima prema proteinima kinaza. Ovi proteini kinaza posebno pripadaju sledećoj grupi: EGFR, Fak, FLK-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, flt-1, IGF-1R, KDR, PDGFR, tie2, VEGFR. Stoga se, indolizini iz ove patentne prijave mogu naročito koristiti za prevenciju ili tretman bolesti koje se mogu modulisati inhibicijom ovih proteina kinaze, a naročito čvrstih tumora.

Mnogi proteini, uključujući citokine, adhezione molekule i proteolitičke enzime, doprinose patologiji hroničnih inflamatornih poremećaja. Tokom inflamacije, povećava se transkripcija i sinteza inflamatornih proteina. Ovo se postiže aktiviranjem nekoliko familija proteina, nazvanih faktorima transkripcije, koji se vezuju u specifičnim regionima DNK, naporedo sa genom, da indukuju transkripciju i posle toga sintezu tog proteina.

Familija faktora transkripcije Jun učestvuje u kontrolisanju transkripcije važnih pro-inflamatomih proteina, uključujući faktor nekroze tumora (TNF), interleukin (IL)-2,Y-interferon i E-selektin.

Članovi familije Jun formiraju homodimere sa drugim faktorima transkripcije, istaknutim članovima familije fos, formirajući vezujući kompleks AP-1. Nedavni izveštaji pokazuju da c-Jun takođe formira heterodimere sa ATF-2 i da može da stupa u interakciju sa sub-jedinkama p50/p65 NF-kB. Ovi kompleksi se vezuju za konsenzusne sekvencije uzlazno od promotera gena pro-inflamatornih proteina, da bi upravljali transkripcijom.

Fosforilovanje dva serinska ostatka (Ser<63>i Ser<73>sa N-kraja c-Jun), uveliko pojačava sposobnost indukovanja transkripcije pro-inflamatornih proteina, proces koji je poznat kao transaktivacija. Nakon izlaganja ćelija raznim stresnim (toplota, U.V. svetlost, osmotski stres, itd.) i inflamatornim stimulansima, povećava se fosforilovanje c-Jun. Mesto AP-1 leži u promotoskoj regiji unutarćelijskih nivoa ovog faktora transkripcije. Za uzvrat, ovo indukuje izlučivanje pro-inflamatornih citokina, koji na njihovim uzlaznim promotorima poseduju mesta koja vezuju homo- i hetero-dimere c-Jun i srodnih proteina.

Fosforilovanje N-kraja i transaktivacija c-Jun posledica su aktivacije JNK (c-Jun-N-kraja kinaze), jedinog poznatog enzima koji poseduje ovakvu aktivnost. Nakon izlaganja ćelija raznim inflamatornim stimulansima, aktivira se JNK i migrira ka jezgru, gde fosforiluje c-Jun i indukuje izlučivanje pro-inflamatornih gena. Isto tako kao i inflamatorni agensi, JNK aktiviraju i brojni ćelijski stresovi (toplota, U.V. svelost, osmotski stres, itd.), pa je stoga alternativno ime ovog enzima stresom aktivirana protein kinaza (SAPK). JNK se fosforiluje i aktivira nakon startovanja kaskade kinaze (kaskada stresom aktivirane protein kinaze), stimulisanog inflamacijom, gde je poslednji korak katalizovan uzlaznim kinazama MAP kinaze (MKK)4 i/ili 7. Postoje tri različita JNK gena, JNK-1, JNK-2 i JNK-3. Postoje četiri mesta spajanja varijanata za svaku ili obe JNK-1 i JNK-2 i dva za JNK-3. JNK-1 i JNK-2 su široko rasprostranjeni, dok je JNK-3 lokalizovana prvenstveno u mozgu.

Eksprimiranje važnih pro-inflamatornih citokina, uključujući TNF, kao i proteolitičkih enzima i adhezionih molekula, reguliasno je mestima AP-1 ili drugoim konsezusnim sekvencijama za koje se vezuje c-Jun, koji je prisutan u uzlaznom promotoru ovih gena. Liposaharid (LPS), koji stimuliše oslobađanje TNF i drugih pro-inflamatornih proteina, povećava aktivnost JNK, isto kao i fosforilovanje i izlučivanje c-Jun. Pored toga, LPS povećava vezivanje c-Jun za AP-1 i druga mesta, koja su bitna za potpuno izlučivanje pro-inflamatornih proteina. Fosforilovanje c-Jun takođe igra važnu ulogu u signalizaciji pomoću TNF i drugih pro-inflamatornih citokina. Aktivacija JNK, fosforilovanje c-Jun, vezivanje c-Jun za mesto AP-1 u promotoru ili ciljanim genima i transkripciona aktivnost zavisna od AP-1, takođe se indukuju samim TNF u nekim tipovima ćelija, kao što su fibroplasti. JNK je takođe važan u regulisanju sinteze metaloproteinaza, koje doprinose patologiji bolesti, kao što je reumatoidni artritis. Nokautirani miševi, kojima nedostaje JNK-3, pokazuju umanjenu apoptozu hipokampalnih neurona i umanjenu pojavu ožiljaka izazvanih kaininskom kiselinom, agonistom receptora glutamata. Pored toga, nokautirani miševi, kojima nedostaju mesta za fosforilovanje sa N-kraja c-Jun, su slično rezistentni prema apoptozi hipokampalnih neurona i ožiljaka izazvanih kaininskom kiselinom. Prema tome, JNK-3 i fosforilovanje c-Jun predstavljaju značajan predmet medicinskog interesovanja kod poremećaja u kojima se dešava oštećenje neurona, kao što je moždani udar. Pored toga, inhibitori JNK takođe imaju vrednost u drugim bolestima i poremećajima, gde dolazi do oštećenja neurona, kao posledica aktivacije JNK, koja se događa kao posledica aberantne signalizacije, abnormalnog procesovanja proteina, ugrožavanja faktora rasta, osmotskih promena i generisanja slobodnih radikala. To su Alzheimer-ova bolest, Parkinson-ova bolest i Huntington-ova bolest, kao i traume mozga i oštećenje neurona usled kardio-hirurgije ili srčanog aresta.

Dakle, inhibicija JNK i suzbijanje fosforilovanja c-Jun je vrlo privlačan cilj za inhibiranje oslobađanja i odgovore na pro-inflamatorne citokine, kao što je TNF, na stvaranje metaloproteinaza i apoptozu neurona. Jedinjenja koja inhibiraju JNK su korisna za tretman inflamatornih bolesti u kojima TNF igra glavnu patološku ulogu, kao i kod bolesti u kojima dolazi do destrukcije tkiva, kao posledica povećanog oslobađanja metaloproteinaza, i apoptoze.

TNF je važan pro-inflamatorni citokin koji izaziva hemoragičnu nekrozu tumora, a poseduje i druge važne biološke aktivnosti. TNF oslobađaju, između ostalih ćelija, aktivirane makrofage, aktivirani T-limfociti, prirodne ćelije ubice, mast ćelije i bazofili, fibroplasti, ćelije endotelijuma i astrociti iz mozga.

Glavnain vivodelovanja TNF se mogu široko klasifikovati kao inflamatorna i katabolička. Implicirana su kao medijator kod endotoksičnog šoka, zapaljenja zglobova i vazdušnih puteva, kod stanja deficitarnog imuniteta, odbacivanja alografta i kod kaheksije, povezane sa malignom bolešću, kao i kod nekih parazitskih infekcija. U vezi povezivanja visokih sadržaja TNF u serumu, kod sepse sa slabom prognozom, bolesti grafta protiv domaćina i respiratornog distres sindroma odraslih, i njihove uloge u mnogim drugim imunološkim procesima, ovaj faktor se smatra važnim medijatorom opšte inflamacije.

TNF primuje ili aktivira neutrofile, eozinofile i ćelije endotelijuma da oslobode medijatore koji dovode do oštećenja tkiva, kao što su adhezioni molekuli. Kod fibroplasta, THF stimuliše stvaranje kolagenaze, enzima koji je impliciran u destrukciji zglobova kod reumatoidnog artritisa. TNF takođe aktivira monocite, makrofage i T-limfocite, izazivajući stvaranje faktora za stimulisanje kolonija i drugih proinflamatornih citokina, kao što su IL-1, IL-6, IL-8 i GM-CSF, koji u nekim slučajevima posreduju u krajnjim efektima TNF. Sposobnost TNF da aktivira T-limfocite, monocite, makrofage i srodne ćelije, implicirano je kod napredovanja infekcija sa virusom humane imunodeficijencije (HIV). Da bi ove ćelije postale inficirane HIV -om i da se odigra replikacija HlV-a, ove ćelije se moraju držati u aktiviranom stanju. Pokazano je da citokini, kao što je TNF, aktiviraju replikaciju HIV kod monocita i makrofaga. Karakteristike endotoksičnog šoka, kao što su groznica, metabolička acidoza, hipotenzija i intravaskularna koagulacija, smatra se da su posredovane delovanjem TNF na hipotalamus i umajenjem anti-koagulantnog delovanja ćelija vaskularnog endotelijuma. Kaheksija, povezana sa nekim stanjima bolesti, posredovana je indirektnim efektima na katabolizam proteina. TNF takođe promoviše resorpciju kosti i akutnu fazu sinteze proteina.

TNF-alfa infibira transkripciju C gena proteina surfaktanta, koji može da doprinosi abnormalnostima u homeostazi surfaktanta, povezanoj sa pulmonarnom povredom i infekcijom, indukuje hiperosetljivost mucina i posreduje kod angažovanja neutrofila i eozinofila prilikom inflamacije vazdušnih puteva. Mada TNF-alfa inhibira sintezu kolagena u fibroplastima, brojna ispitivanja pokazuju da je pro-fibrotičanin vivo.Dakle, inhibiranjem stvaranja TNF-alfa, jedinjenja iz ovog pronalaska poseduju potencijal za suzbijanje remodelovanja vazdušnih puteva, koje se dešava kod astme.

Apoptoza miocita se dešava kod infarkta miokarda i srčanih smetnji. Lokalno nastali citokini, kao što je Fas ili TNFa, mogu da doprinose apoptozi miocita i nadregulisani su kod slabosti miokarda. Pored toga, TNFa može da igra ulogu kod srčane insuficijencije, preko njegovog svojstva da stimuliše remodelovanje i inhibira kontraktibilnost. Strategije inhibiranja TNF mogu biti terapeutski korisne kod srčane insuficijencije i infarkta miokarda. Dakle, jedinjenja iz ovog pronalaska, inhibiranjem oslobađanja TNFa i apotoze, poseduju potencijal za tretman infarkta miokarda i srčane insuficijencije.

Diskusija se ovde odnosi na bolesna stanja povezana sa TNF, uključujući ona bolesna stanja koja su povezana sa stvaranjem samog TNF, i bolesna stanja povezana sa drugim citokinima, kao što su, ali bez ograničavanja, IL-1 ili IL-6, koji su modulisani vezama sa TNF. Na primer, bolesno stanje koje je povezano sa IL-1, gde je stvaranje ili delovanje IL-1 pogoršano ili izlučeno, kao odgovor na TNF, pa će se stoga smatrati stanjem bolesti povezane sa TNF. Ovde se TNF-alfa i TNF-beta takođe navode skupno kao "TNF", ukoliko se drugačine ne naglasi, zato što postoji bliska strukturna homologija između TNF-alfa (katehin) i TNF-beta (kimfotoksin), a svaki od njih poseduje kapacitet za indukovanje sličnih bioloških odgovora i za vezivanje za isti ćelijski receptor.

Mi smo sada pronašli novu grupu indolizina koja ima vredna farmaceutska svojstva, a naročito sposobnosti inhibiranja JNK, fosforilovanja cJun, i posledični efekat u suzbijanju izlučivanja proteina (na primer, TNF) uključenog u održavanje inflamatornih i proliferativnih poremećaja.

Ovaj pronalazak se zatim odnosi naročito na jedinjenja koja su u stanju da inhibiraju protein kinaze.

Protein kinaze učestvuju u događajima signalizacije, koji kontrolišu aktiviranje, rast i diferencijaciju ćelija, kao odgovor na vanćelijske medijatore i na promene okoline. Obično, ove kinaze pripadaju nekolikim grupama; one koje preferentno fosforiluju serin i/ili treonin ostatke, i one koji preferentno fosforiluju tirozinske ostatke [S.K. Hanks i T. Hunter,FASEB J.,1995, 9, 576-596]. Serin/treonin kinaze, uključuju, na primer, izoforme protein kinaze C [A.C. Nevvton,J. Biol. Chem.1995, 270, 28495-28498], i grupu kinaza zavisnih od ciklina, kao što je cdc2 [J. Pines,Trends in Biochem. Sciences,1995, 18, 195-197). Tirozin kinaze su receptori faktora rasta šireće membrane, kao što je receptor faktora rasta epiderma [S. Ivvashita i M. Kobavashi,Cellular Signalling,1992, 4, 123-132) i ne-receptorskih citosoličnih kinaza, kao što su p56tck, p59fYn, ZAP-70 i csk kinaze [C. Chan etal.,Ann. Rev. Immunol.,1994, 12, 555-592].

Neodgovarajuće visoka aktivnost protein kinaze je implicirana kod mnogih bolesti, što ima za rezultat abnormalnu ćelijsku funkciju. Ovo može da dovede, direktno ili indirektno, na primer, do otkazivanja odgovarajućih mehanizama kontrole kinaze, srodnih na primer mutaciji, pojačanog izlučivanja ili neodgovarajuće aktivacije enzima; ili prevlikoj ili smanjenoj proizvodnji citokina ili faktora rasta, takođe participirajući u transdukciji signala uzlazno ili silazno od kinaze. U svim ovim primerima, može da se očekuje da selektivna inhibicija delovanja kinaze ima povoljan efekat.

Tip 1 receptora faktora rasta, nalik insulinu (IGF-I-R) je transmembranski receptor tirozin kinaze koji se vezuje prvenstveno za IGF-I, ali takođe i za IGF-II i insulin, sa nižim afinitetom. Vezivanje IGF-I za njegov receptor dovodi do oligomerizacije receptora, aktiviranja tirozin kinaze, intarmolekulskog autofosforilovanja receptora i fosforilovanja ćelijskih substrata (glavni substrati su IRS1 i Shc). IGF-I-R aktiviran ligandom indukuje mitogenu aktivnost u normalnim ćelijama. U međuvremenu, IGF-I-R igra takođe značajnu ulogu kod abnormalnog rasta.

Nekoliko kliničkih izveštaja podvlače važnu ulogu puta IGF-I u razvoju humanog tumora: - prekomerno eksprimiranje IGF-I-R često se sreće kod raznih tumora (dojke, debelog creva, pluća, sarkoma,...) i često je povezano sa agresivnim fenotipom. - visoke koncentracije IGF1 u cirkulaciji (krvotoku) su u uskoj korelaciji sa rizikom od kancera prostate, pluća i dojke.

Pored toga, zahtev za IGF-I-R, pri uspostavljanju i održavanju transformisanog fenotipain vitroiin vivo,bogato je dokumentovan [Baserga R.,£xp. Cell. Res.

1999, 253, 1-6]. Aktivnost kinaze IGF-I-R je bitna za transformacionu aktivnost nekoliko onkogena: EGFR, PDGFR, SV40 T antigen, aktivirani Ras, Raf i v-Src. Izlučivanje IGF-I-R u normalnim fibroplastima indukuje fenotipe neoplazije, koji zatim moguin vivoda stvore tumor. Izlučivanje IGF-I-R igra važnu ulogu u rastu nezavisnom od uporišta. Pokazano je takođe da IGF-I-R štiti ćelije od apoptoze izazvane hemoterapijom, zračenjem i citokinom. Nasuprot, inhibicija endogenog IGF-I-R, sa dominantno negativnim IGF-I-R, pokazano je da stvara trostruku spiralu, ili antisensno izlučivanje vektora suzbija transformacionu aktivnost,in vitro,i rast tumora na modelu životinja.

Kinaza fokalne adhezije (FAK) je ne-receptorska tirozin kinaza koja učestvuje u putevima transdukcije signala posredovanih integrinom. Fak se ko-lokalizuje sa integrinima na mestima fokalnog kontakta, a pokazano je da aktiviranje FAK i njime fosforilovanje tirozina kod mnogih vrsta ćelija zavisi od vezivanja integrina za njihove vanćelijske ligande. Rezultati iz nekoliko ispitivanja potvrđuju hipotezu da bi inhibitori FAK mogli biti korisni u tretmanu kancera. Na primer, ćelije deficitarne sa FAK slabo migriraju, u odgovoru na hemotaktičke signale i pojačano izlučivanje FAK dominantno negativnih konstrukt blokova sa C-kraja, šireći se isto tako kao hemotaktička migracija (Sieg et al.,J. Cell. Science,1999, 112. 2677-2691; Richardson A. i Parsons, T.,Cell,1997, 97, 221-231); pored toga, ćelije tumora tretirane sa FAK antisensnim nukleotidima gube njihov spoj i podležu apoptozi (Xu et al.,Cell Growth Differ.1996, 4, 413-418). Objavljeno je da se FAK pojačano izlučuje u mnogim vrstama tumora, kao što su kancer prostate, dojke, tiroide, debelog creva, pluća, mozga i melanoma. Pored toga, nivo izlučivanja FAK je direktno povezan sa tumorima koji pokazuju najagresivniji fenotip.

Jedan predmet ovog pronalaska su stoga novi derivati indazolina sa inhibitorskim efektima prema proteinima kinaza. Stoga se primena indazolina iz ovog patenta može naročito koristiti za prevenciju ili tretman bolesti koje mogu biti modulisane inhibicijom proteina kinaze. Ti proteini kinaze naročito pripadaju sledećoj grupi: EGFR, Fak, FLK-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, flt-1, IGF-1R, KDR, PDGFR, tie 2, VEGFR. Naročito treba pomenuti protein kinaze IGF-1-R. Naročito treba pomenuti protein kinaze FAK. Inhibicija ili regulacija tih proteina kinaze pruža snažan novi mehanizam delovanja u tretmanu velikog broja čvrstih tumora.

Prema tome, ova patentna prijava se odnosi naročito na nove inhibitore receptora IGF-1R, koji se mogu koristiti posebno u tretmanima u onkologiji. Prema tome, ova patentna prijava se odnosi naročito na nove inhibitore receptora FAK, koji se mogu koristiti posebno u tretmanima u onkologiji.

Proizvodi iz ove patentne prijave, kao što su inhibitori IGF-1R, mogu se koristiti posebno u tretmanu ili prevenciji bolesti koje se biraju iz sledeće grupe: kanceri, a naročito kancer dojke, debelog creva, pluća i prostate. Proizvodi iz ove patentne prijave, kao što su inhibitori FAK, mogu se koristiti posebno u tretmanu ili prevenciji bolesti koje se biraju iz sledeće grupe: kanceri, a naročito kancer dojke, debelog creva, pluća i prostate.

Dakle, u skladu sa jednim aspektom ovog pronalaska, dajemo jedinjenja opšte formule (I):

opciono još supstituisana na zasićenom prstenu sa jednim ili više alkil supstituenata, gde su:R<1>predstavlja vodonik,R<4>,-C(=Y)-NHR<4>, -S02NHR<4>,-C(=Z<1>)-R<4>, -S02-R<4>ili -C(=Z<1>)-OR<4>;

R<2>predstavlja vodonik, cijano, halogen ili -C=C-R<5;>

R<3>predstavlja vodonik, acil, alkoksikarbonil, alkil, aroil, aril, ariloksikarbonil, karboksi, cikloalkenil, cikloalkil, heteroaroil, heteroaril, heterocikloalkil ili -C(=0)-NY<1>Y<2>; R<4>predstavlja alkil, cikloalkil, cikloalkenil ili hetrocikloalkil, svaki opciono supstituisan sa jednom ili više grupa koje se biraju između: aril, cikloalkenil, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, -C(=0)-OR<8>,-C(=0)-R<9>, -C(=0)-NY<3>Y<4>, -NY<1>Y<2>, -N(R<10>)-C(=O)-R<9>, -N(R<10>)-C(=O)-OR<9>,

-N(R<10>)-SO2-R<9>ili Z<2>R<8>;ili

R<4>predstavlja aril ili heteroaril, opciono supstituisan sa jednom ili više grupa koje se biraju između alkilendioksi, alkenil, alkeniloksi, alkinil, aril, cijano, halo, hidroksi, heteroaril, heterocikloalkil, nitro, R<7>, -C(=0)-NY<3>Y<4>,

-C(=0)-OR<8>, -C(=0)-R<11>, -NYV, -N(R<10>)-C(=O)-R<9>, -N(R<10>)-C(=0)-NY<5>Y<6>, -N(R<10>)-C(=0)-OR<9>, -N(R<10>)-SO2-R<9>, -N(R<10>)-SO2-NYV, -S02-NY3Y4 i-Z2R12; R<5>predstavlja vodonik ili alkil; R<6>predstavlja alkil, acil, alkoksikarbonil, alkilsulfonil, aril, arilsulfonil, aroil, cikloalkil, cikloalkenil, heteroaril, heteroarilsulfonil, heteroaroil i heterocikloalkil; R<7>predstavlja alkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil, svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između aril, cikloalkil, cijano, halo, heteroaril, heterocikloalkil, hidroksi, -CHO (ili njegov derivat 5-, 6- ili 7-članog cikličnog acetala), -C(=0)-NY<1>Y<2>, -C(=0)-OR<8>, -NY<3>Y<4>, -N(R<10>)-C(=O)-R<9>, -N(R<10>)-C(=O)-NY<3>Y<4>, -N(R<10>)-SO2-R<9>, -N(R<10>)-SO2NY<3>Y<4>i -OR<9>;

R<8>predstavlja vodonik, alkil, alkenil, aril, arilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil; R<9>predstavlja alkil, aril, arilalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heteroaril,

hateroarialkil, heterocikloalkil ili heterocikloalkilalkil;

R<10>predstavlja vodonik ili niži alkil;

R<11>predstavlja alkil, aril, arilalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heteroaril,

heteroarilalkil, heterocikloalkil ili heterocikloalkilalkil; ili alkil, opciono

supstituisan sa -NY<1>Y<2>;

R<12>predstavlja aril ili heteroaril; ili alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heterocikloalkil

R<12>predstavlja aril ili heteroaril; ili alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heterocikloalkil ili heterocikloalkilalkil, svaki po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između aril, cikloalkil, cijano, halo, heteroaril, heterocikloalkil, hidroksi, -CHO (ili njegov derivat 5-, 6- ili 7-članog cikličnog acetala), -C(=0)-NY<1>Y<2>, -C(=0)-OR<8>, -NY<1>Y2,-N(R<10>)-C(=O)-R<9>, -N(R<10>)-C(=O)-NY<3>Y<4>, -N(R10)-SO2-R<9>, -N(R<10>)-SO2-NY<3>Y<4>i -OR<9>; Y predstavlja O, S ili NCN; Y<1>i Y<2>su nezavisno, vodonik, alkil, aril, cikloalkil, cikloalkenil, heteroaril ili heterocikloalkil; ili grupa -NY<1>Y<2>može da formira 5- do 7-člani prsten koji po izboru sadrži dodatni heteroatom, koji se bira između O, S ili NR<6>; Y<3>i Y<4>su nezavisno, vodonik, alkenil, aril, cikloalkil, heteroaril ili alkil, po izboru supstituisan sa jednom ili više grupa koje se biraju između aril, halo, heteroaril, hidroksi, -C(=0)-NY<5>Y<6>, -C(=0)-OR<8>, -NY<5>Y<6>, -N(R<6>)-C(=0)-R<9>, -N(R<6>)-C(=0)-NY5Y<6>, -N(R<6>)-S02-R<9>, -N(R<6>)-S02-NY<5>Y€ i -OR<9>; ili grupa -NY<3>Y<4>može da formira ciklični amin;

Y<5>i Y<6>su nezavisno, vodonik, alkenil, alkil, aril, arilalkil, cikloalkil,

heteroaril ili heteroarilalkil; ili grupa -NY<5>Y<6>može da formira ciklični amin; Z predstavlja O ili S;

Z<1>predstavlja O ili S;

Z<2>predstavlja O ili S(0)p;

n je nula ili ceo broj 1 ili 2;

m je 1 ili 2;

<p>je 1 ili 2;

i njihovi odgovarajući N-oksidi; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) datih jedinjenja i njihovih N-oksida; zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili dodataka.

Kao što je korišćeno gore, a i kroz ceo opis ovog pronalaska, termini koji slede, ukoliko se drugačije na naglasi, podrazumevaće se da imaju sledeća značenja: "Acil" označava H-CO- ili alkil-CO- ili cikloalkenil-CO- ili cikloalkil-CO- ili heteroacikloalkil-CO grupu, u kojoj su alkil, cikloalkil, cikloalkenil i heterocikloalkil ostaci opisani u nastavku.

"Acilamino" je acil-NH- grupa gde je acil definisan gore.

"Alkenil" označava alifatičnu ugljovodoničnu grupu koja sadrži dvogubu vezu ugljenik-ugljenik, a koja može biti ravna ili račvasta i da ima 2 do 15 atoma ugljenika u lancu. Poželjne alkenil grupe imaju 2 do 12 atoma ugljenika u lancu; poželjnije 2 do oko 6 atoma ugljenika (npr. 2 do 4 atoma ugljenika) u lancu. Naziv "račvast", upotrebljen ovde i kroz ceo tekst, označava da je jedna ili više alkil grupa, kao što su metil, etil ili propil, pripojene linearnom lancu; ovde to jelinearni alkenil lanac. "Niži alkenil" označava da su 2 do 4 atoma ugljenika u lancu, koji može biti ravan ili račvast. Primeri alkenil grupa su etenil, propenil, n-butenil, i-butenil, 3-metil-2-enil, n-pentenil, heptenil, oktenil, cikloheksilbutenil i decenil.

"Alkoksi" označava alkil-O- grupu, u kojoj je alkil grupa opisana niže. Primeri alkoksi grupa su difluorometoksi, metoksi, trifluorometoksi, etoksi, n-propoksi, i-propoksi, n-butoksi i heptoksi.

"Alkoksikarbonil" označava alkil-O-CO- grupu, u kojoj je alkil grupa opisana niže. Primeri alkoksikarbonil grupa su metoksi- i etoksikarbonil.

"Alkil" označava, ukoliko se drugačije ne imenuje, alifatičnu ugljovodoničnu grupu koja može biti ravnog ili račvastog lanca, a ima 1 do 15 atoma ugljenika u lancu, opciono supstituisana sa jednim ili više atoma halogena. Posebne alkil grupe imaju od 1 do 6 atoma ugljenika. "Niži alkil" kao grupa je deo niže alkoksi, niže alkiltio, niže alkilsulfinil ili niže alkilsulfonil grupe, i ako se drugačije ne imenuje, označava alifatičnu ugljovodoničnu grupu koja može biti ravnog ili račvastog lanca, i ima 1 do 4 atoma ugljenika u lancu. Primeri alkil grupa su metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, s-butil, t-butil, n-pentil, 3-pentil, heptil, oktil, nonil, decil i

dodecil. Primeri alkil grupa, supstituisanih sa jednim ili više atoma halogena, su trifluorometil.

"Alkilendioksi" označava -O-alkilen-O- grupu, u kojoj je alkilen definisan gore. Primeri alkilendioksi grupa su metilendioksi i etilendioksi.

"Alkilsulfinil" označava alkil-SO- grupu u kojoj je alkil grupa ranije opisana. Poželjne alkilsulfinil grupe su one u kojima je alkil grupa Ci^alkil.

"Alkilsulfonil" označava alkil-SOr grupu u kojoj je alkil grupa ranije opisana. Poželjne alkilsulfonil grupe su one u kojima je alkil grupa C^alkil.

"Alkilsulfonilkarbamoil" označava alkil-S02-NH-C(=0)- grupu, u kojoj je alkil grupa ranije opisana. Poželjne alkilsulfonilkarbamoil grupe su one u kojima je alkil grupa d^alkil.

"Alkiltio" označava alkil-S- grupu u kojoj je alkil grupa ranije opisana. Primeri alkiltio grupa su metiltio, etiltio, izopropiltio i heptiltio.

"Alkinil" označava alifatičnu ugljovodoničnu grupu koja sadrži trogubu vezu ugljenik-ugljenik, grupa koja može biti ravna ili račvasta i da ima od oko2 do oko 15 atoma ugljenika u lancu. Poželjne alkinil grupe imaju 2 do 12 atoma ugljenika u lancu; poželjnije 2 do oko 6 atoma ugljenika (npr. 2 do 4 atoma ugljenika) u lancu. Primeri alkinil grupa su etinil, propinil, n-butinil, i-butinil, 3-metilbut-2-inil i n-pentinil.

"Aroil" označava aril-CO- grupu, u kojoj je aril grupa opisana niže. Primeri aroil grupa su benzoil i 1 - i 2-naftoil.

"Aril" je grupa ili deo grupe koja označava: (i) opciono supstituisani monociklični ili višeciklični aromatični karbociklični ostatak sa 6 do 14 atoma

ugljenika, kao što je fenil ili naftil; ili (ii) opciono supstituisani delimično zasićen višeciklični aromatični karbociklični ostatak u kome su aril i cikloalkil, ili cikloalkenil grupe zajedno spojene, formirajući cikličnu strukturu, kao što su tetrahidronaftil, indenil ili indanil prsten. Izuzev ako se drugačije ne definiše, aril grupa može biti supstituisana sa jednim ili više supstituenata aril grupe, koji mogu biti isti ili različiti, gde je "supstituent aril grupe", na primer, acil, acilamino, alkoksi, alkoksikarbonil, alkilendioksi, alkilsulfinil, alkilsulfonil, alkiltio, aroil, aroilamino, aril, arilalkiloksi, arilalkiloksikarbonil, arilalkiltio, ariloksi, ariloksikarbonil, arilsulfinil, arilsulfonil, ariltio, karboksi, cijano, halo, heteroaroil, heteroaril, heteroarilalkiloksi, heteroaroilamino, heteroariloksi, hidroksi, nitro, trifluorometil, -NVV3, -CONKV<5>, -SOaNVV<5>, -NY<5->C(<=>0)alkil, -N^-SOaalkil ili alkil opciono supstituisan sa aril, heteroaril, hidroksi ili -NY5Y6

"Arilalkil" označava aril-alkil- grupu, gde su aril i alkil ostaci opisani ranije. Poželjne arilalkil grupe sadrže Ci^alkil ostatak. Primeri arilalkil grupa su benzil, 2-fenetil i naftalinmetil.

"Arilalkiloksi" označava arilalkil-O- grupu, gde je arilalkil grupa opisana ranije. Primeri arilalkoksi grupa su benziloksi i 1- ili 2-naftalinmetoksi.

"Arilalkiloksikarbonil" označava arilalkil-O-CO- grupu, gde je arilalkil grupa opisana ranije. Primer arilalkiloksikarbonil grupe je benziloksikarbonil.

"Arilalkiltio" označava arilalkil-S- grupu, gde je arilalkil grupa definisana ranije. Primer arilalkiltio grupe je benziltio.

"Ariloksi" označava aril-O- grupu, gde je aril grupa opisana ranije. Primeri ariloksi grupa su fenoksi i naftoksi, svaka opciono supstituisana.

"Ariloksikarbonil" označava aril-O-CO- grupu, gde je aril grupa opisana ranije. Primeri ariloksikarbonil grupa su fenoksikarbonil i naftoksikarbonil.

"Arilsulfinil" označava aril-SO- gnjpu, gde je aril grupa opisana ranije.

"Arilsulfonil" označava aril-SCV grupu, gde je aril grupa opisana ranije.

"Arilsulfonilkarbamoil" označava aril-S02-NH-C(=0)- grupu, gde je aril grupa opisana ranije.

"Ariltio" označava aril-S- grupu, gde je aril grupa opisana ranije. Primeri ariltio grupa sufeniltio i naftiltio.

"Azaheteroaril" označava aromatični karbociklični ostatak sa oko 5 do oko 10 članova u prstenu, opciono supstituisan sa jednim ili više "supstituenata aril grupe" koji su definisani gore, i u kojima je jedan od članova prstena azot, a drugi članovi prstena se biraju između: ugljenik, kiseonik, sumpor ili azot. Primeri opciono supstituisanih azaheteroaril grupa su opciono supstituisani benzimidazolil, imidazolil, izohinolinil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, pirazinil, pirazolil, piridazinil, piridl, pirimidinil, pirolil, hinazolinil, hinolinil, tiadiazolil, tiazolil i triazolil. Poželjne azaheteroaril grupe, unutar R<3>, su opciono supstituisani piridil.

"Ciklični amin" označava 3- do 8-člani monociklični cikloalkil prstenasti sistem (gde je cikloalkil grupa opisana ranije) u kome je jedan od atoma ugljenika zamenjen azotom, i koji (i) može takođe da ima još i grupu koja sadrži heteroatom, koji se bira između 0, S, S02ili NY<7>(gde je Y<7>alkil, aril, arilalkil, - C(=0)-OR<9>ili -SO2R9); i (ii) može biti pripojen uz dodatni aril (npr. fenil), heteroaril (npr. piridil), heterocikloalkil ili cikloalkil prsten, formirajući biciklični ili triciklični prstenasti sistem. Primeri cikličnih amina su pirolidin, piperidin, piperazinil, morfolin, piperazin, indolin, pirindolin, tetrahidrohinolin i slične grupe.

"Cikloalkenil" označava opciono supstituisani, ne-aromatični monociklični ili višeciklični prstenasti sistem, koji sadrži najmanje jednu dvogubu vezu ugljenik-ugljenik i ima od oko 3 do oko 10 atoma ugljenika- Primeri monocikličnih

cikooalkenil prstenova su C3^cikloalkenil prstenovi, kao što su ciklobutenil, ciklopentenil ili cikloheksenil.

"Cikloalkil" označava zasićeni, monociklični ili biciklični prstenasti sistem, sa od oko 3 do oko 10 atoma ugljenika. Primeri monocikličnih cikloalkil prstenova su C3-8Cikloalkilprstenovi, kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil.

"Cikloalkilalkil" označava cikloalkil-alkil- grupu, gde su cikloalkil i alkil ostaci opisani ranije. Primeri monocikličnih cikloalkilalkil grupa su ciklopropilmetil, ciklopentilmetil, cikloheksilmetil i cikloheptilmetil.

"Halo" ili "halogen" označava fluoro, hloro, bromo ili jodo. Poželjni su fluoro i hloro.

"Heteroaril" označava heteroaril-CO grupu u kojoj je heteroaril grupa opisana ranije. Primer grupe je piridilkarbonil.

"Heteroarilamino" označava heteroaril-NH- grupu u kojoj je heteroaril ostatak opisan u nastavku.

"Heteroaril" je grupa ili deo grupe, koji označava: (i) opciono supstituisan aromatični monociklični ili višeciklični organski ostatak, sa oko 5 do oko 10 članova u prstenu, u kome je jedan ili više članova prstena element ili elementi koji se razlikuju od ugljenika, na primer, azot, kiseonik ili sumpor (primeri takvih grupa su benzimidazolil, benztiazolil, furil imidazolil, indolil, indolizinil, izoksazolil, izohinolil, izotiazolil, oksadiazolil, pirazinil, piridazinil, pirazolil, piridil, pirimidinil, pirolil, hinazolinil, hinolinil, 1,3,4-tiadiazolil, tiazolil, tienil i triazolil grupa, opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata aril grupe, definisanih gore, izuzuzev gde je drugačije definisano; (ii) opciono zasićen, supstituisani delimično zasićen višeciklični heterokarbociklični ostatak, u kome su heteroaril i cikloalkil ili cikloalkenil grupa spojene zajedno, formirajući cikličnu strukturu

(primeri takvih grupa su piridinil grupe, opciono supstituisane sa jednim ili više "supstituenata aril grupe" definisanih gore, izuzev gde je drugačije definisano). Opcioni supstituenti su jedan ili više "supstituenata aril grupe", definisanih gore, izuzev gde je drugačije definisano. Ukoliko R<1>sadrži opciono supstituisanu heteroaril grupu, ova može naročito da predstavlja opciono supstituisanu "azaheteroaril" grupu, definisanu gore.

"Heteroarilalkiloksi" označava heteroarilalkil-O- grupu, gde je heteroarilalkil grupa opisana ranije. Primeri heteroariloksi grupa su opciono supstituisani piridilmetoksi.

"Heteroariloksi" označava heteroaril-O- grupu, gde je heteroaril grupa opisana ranije. Primeri heteroariloksi grupa su supstituisani piridiloksi.

"Heteroarilsulfinil" označava heteroaril-SO- grupu, gde je heteroaril grupa opisana ranije.

"Heteroarilsulfonil" označava heteroaril-SCV grupu, gde je aril grupa opisana ranije.

"Heteroarilsulfonilkarbamoir označava heteroaril-S02-NH-C(=0)- grupu, gde je heteroaril grupa opisana ranije.

"Heteroariltio" označava heteroaril-S- grupu, gde je aril grupa opisana ranije.

"Heterocikloalkil" označava: (i) cikloalkil grupu sa od oko 3 do oko 7 članova prstena, koji sadrže jednu ili više grupa koje sadrže heteroatom, koji se bira između 0, S i NY<7>(gde je Y<7>vodonik, alkil, aril, arilalkil, -C(=0)-R<9>, -C(=0)-OR<9>,

-C(=0)-NY5Y6 ili -S02R<9>) i može biti opciono supstituisana sa okso; (ii) delimično zasićen višeciklični heterokarbociklični ostatak, u kome je aril (ili heteroaril) prsten, svaki opciono, supstituisan sa jednim ili više "supstituenata aril

grupe", a cikloalkil grupa ima od oko 3 do 7 članova prstena, koji sadrži jedan ili više heteroatoma ili grupa koje sadrže heteroatom, a koji se bira između O, S i NY, a može opciono biti supstituisana sa okso, spojene su zajedno formirajući cikličnu strukturu. Heterocikloalkil grupa može biti spojena sa ostatakom molekula preko ugljenikovog atoma u prstenu, ukoliko je prisutno jedan ili više atoma azota, preko atoma ugljenika ili atoma azota. Primeri heterocikloalkil grupa su hromanil, dihidrobenzofuranil, indolinil, morfolinil, piperidnil, piperazinil, perhidropiranil, pirindolinil, tetrahidrohinolinil i tetrahidroizohinolinil.

"Heterocikloalkilalkil" označava heterocikloalkil-alkil- grupu, gde su heterocikloalkil i alkil ostaci opisani ranije.

"Pacijent" obuhvata i humana bića i ostale sisare.

"Prolek" označava jedinjenje koje se konvertuje metaboličkim putemin vivo(npr. hidrolizom) u jedinjenje formule (I). Na primer, estar jedinjenja formule (I) koje sadrži hidroksi grupu, može da se konvertuje hidrolizomin vivou polazni molekul. Alternativno, estar jedinjenja formule (I), koje sadrži karboksi grupu, može se hidrolizom konvertovatiin vivou polazno jedinjenje.

Pogodni estri jedinjenja formule (I) koja sadrže hidroksi grupu, su na primer acetati, cifrati, laktati, tartarati, malonati, oksalati, salicilati, propionati, sukcinati, fumarati, maleati, metilen-bis-b-hidroksinaftoati, gentisati, izetionati, di-p-toluentartarati, metansulfonati, etansulfonati, benzensulfonati, p-toluensulfonati, cikloheksilsulfamati i kinati.

Posebno korisna klasa estara jedinjenja formule (I) koja sadrže hidroksi grupu, može se formirati iz ostataka kiselina koje se biraju između onih koje su opisali Bundgaard et al. uJ. Med. Chem.1989, 32, 2503-2507, a to su supstituisani(aminometil)-benzoati, na primer dialkilamino-metilbenzoati, gde dve alkil grupe mogu biti zajedno spojene i/ili odvojene atomom kiseonika, ili opciono supstituisanim atomom azota, npr. alkilovanim atomom azota, preciznije (morfolino-metil)benzoati, npr. 3- ili 4-(morfolinometil)-benzoati i (4-alkilpiperazin-1-il)benzoati, npr. 3- ili 4-(4-alkilpiperazin-1-il)benzoati.

Neka od jedinjenja iz ovog pronalaska su bazna, pa su takva jedinjenja korisna u obliku slobodne baze ili u obliku njene farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli.

Kisele adicione soli su pogodnije za upotrebu; u praksi, upotreba oblika soli prevazilazi upotrebu oblika slobodne baze. Kiseline koje se mogu upotrebiti za dobijanje kiselih adicionih soli, poželjno je da su one koje, kada se kombinuju sa slobodnom bazom, stvaraju farmaceutski prihvatljive soli, tj. soli čiji anjoni nisu toksični za pacijenta u farmaceutskim dozama tih soli, tako da se blagotvorni inhibitorski efekti primereni slobodnoj bazi ne ugrožavaju sporednim efektima, koji se mogu pripisati tim anjonima. Mada su poželjne farmaceutski prihvatljive soli pomenutih baznih jedinjenja, sve kisele adicione soli su korisne kao izvor slobodne baze, čak i kada je određena so, sama po sebi, poželjna samo kao intermedijami proizvod, na primer, kada se takva so formira samo u svrhu prečišćavanja i identifikacije, ili kada se koristi kao intermedijar u dobijanju farmaceutski prihvatljive soli, procedurama jonske izmene. Farmaceutski prihvatljive soli unutar obima ovog pronalaska su one koje se izvode iz mineralnih kiselina i organskih kiselina, a to su hidrohalidi, npr. hidrohloridi i hidrobromidi, sulfati, fosfati, nitrati, sulfamati, acetati, citrati, laktati, tartarati, malonati, oksalati, salicilati, propionati, sukcinati, tumarati, maleati, metilen-bis-b-hidroksinaftoati, gentisati, izetionati, di-p-toluentartarti, metan-sulfonati, etansulfonati, benzensutfonati, p-toluensulfonati, cikloheksilsulfamati i kinati, i slično.

Ukoliko je jedinjenje iz ovog pronalaska supstituisano sa ostatkom kiseline, mogu se formirati bazne adicione soli, i one su jednostavno pogodniji oblik za upotrebu, i u praksi oblik soli prevazilazi upotrebu oblika slobodne kiseline. Baze koje se mogu koristiti za dobijanje baznih adicionih soli, poželjno je da su one koje, kada se kombinuju sa slobodnom kiselinom, daju farmaceutski prihvatljive soli, tj. soli čiji katjoni nisu toksični za pacijenta u farmaceutskim dozama tih soli, tako da se blagotvorni inhibitorski efekti koji se pripisuju slobodnoj bazi, ne ugrožavaju sporednim efektima koji se pripisuju ovim katjonima. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju one koje se izvode iz soli alkalnih i zemnoalkalnih metala, pa se unutar obima ovog pronalaska obuhvataju one koje se izvode iz sledećih baza: natrijum-hidrid, natrijum-hidroksid, kaljum-hidroksid, kalcijum-hidroksid, aluminijum-hidroksid, litijum-hidroksid, magnezijum-hidroksid, cink-hidroksid, amonijak, etilendiamin, N-metilglukamin, lizin, arginin, omitin, holin, N,N'-dibenziletilendiamin, hloroprokain, dietanolamin, prokain, N-benzilfeniletilamin, dietilamin, piperazin, tris(hidroksimetil)aminometan, tetrametilamonijum-hidroksid i slično.

Kao što su korisne same po sebi kao aktivna jedinjenja, soli jedinjenja iz ovog pronalaska su korisne u svrhu prečišćavanja ovih jedinjenja, na primer korišćenjem razlika u rastvorljivosti između soli i polaznog jedinjenja, sporednih proizvoda i/ili polaznih materijala, koristeći tehnike koje su dobro poznate onima koji su verzirani u stanje tehnike.

Pozivajući se na formulu (I) gore, sledeće grupacije su naročito poželjne:

R<1>naročito, kada predstavlja vodonik.

R<1>naročito kada predstavlja R<4>, posebno heteroaril, još bolje benzotiazolil ili benzooksazolil.

R<1>naročito, takođe može da predstavlja -C(=Y)-NH-R<4>, gde R<4>predstavlja alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, arilalkil, cikloalkilalkil, heteroarilalkil, heterocikloalkilalkil, aril ili heteroaril, svaki još opciono supstituisan.

R<1>naročito, može takođe da predstavlja -C(=Y)-NH-R<4>, gde je R<4>opciono supstituisani aril, još bolje (i) indanil, ili (ii) fenil, opciono supstituisan sa jednom ili više grupa koje se biraju zmeđu halo, cijano, -C(=0)-OR<8>, -C(=0)-R<11>, -Z<2>R12,R<7>,

-NY<3>Y<4>i -C(=0)-NY3Y4

R<1>naročito, može takođe da predstavlja -C(=X)-NH-R<4>, gde je R<4>opciono supstituisani heteroaril. Primeri opciono supstituisanih heteroarila su benztiazolil, furanil, piridil, hinolinil, tiazolil i tienil. Opcioni supstituenti su heteroail i R<7>.

R<1>naročito, može da predstavlja -C(=Y)-NH-R<4>, gde je R<4>opciono supstituisani alkil. Opcioni supstituenti su aril, heteroaril, -C(=0)-OR<8>i R7

R<1>naročito, može takođe da predstavlja -C(=X)-NH-R<4>, gde je R<4>opciono supstituisani heterocikloalkil, još više tetrahidropiranil, ili opciono supstituisani piperidinil. Opcioni supstituenti suR<7>,-C(=0)-R<9>, -C(=0)-OR<8>i -Z2R12

R<1>naročito, može takođe da predstavlja -SO2-NHR<4>, gde je R<4>opciono supstituisani aril, još bolje, opciono supstituisani fenil. Opcioni supstituenti su halo, R<7>i -Z2R12.

R<1>naročito, može takođe da predstavlja -C(=Z<1>)-R<4>, gde je Z<1>0, a R<4>je opciono supstituisani alkil. Opcioni supstituenti su aril, cikloalkil, heteroaril, Z<2>R<8>,

-C(=0)-R<9>i -C(=0)-NY<3>Y<4.>

R<1>naročito, može takođe da predstavlja -C(=Z<1>)-R4, gde je Z<1>O, a R<4>je opciono supstituisani aril, još bolje, opciono supstituisani fenil. Opcioni supstituenti su jedna ili više grupa koje se biraju između halo, cijano, -C(=0)-OR<8>, -C(=0)-R<11>, -Z<2>R<12>, R<7>, -NYV i -C(=0)-NYV.

R<1>naročito, može takođe da predstavlja -C(=Z<1>)-R4, gde je Z<1>O, aR<4>jeopciono supstituisani heteroaril. Primeri opciono supstituisanih heteroarila su imidazolil, furanil, piridil i tienil. Opcioni supstituenti su heteroaril i R<7>.

R<1>naročito, može takođe da predstavlja -S02R<4>, gde je R<4>opciono supstituisani aril, još bolje opciono supstituisani fenil. Opcioni supstituenti su cijano, halo, heteroaril, nitro, R<7>i -Z<2>R<12>,

R<1>naročito, može takođe da predstavlja -S02R<4>, gde je R<4>opciono supstituisani heteroaril. Primeri opciono siptituisanih heteroarila su imidazolil, furanil, piridil i tienil. Opcioni supstituenti su heteroaril i R<7>.

R<1>naročito, može takođe da predstavlja -C(=Z<1>)-OR<4>, gde je Z<1>O, a R4 je alkil, naročito ferc-butil.

R<2>naročito, može takođe da predstavlja hloro.

R<2>naročito, može takođe da predstavlja cijano.

R<3>naročito, može takođe da predstavlja vodonik.

R<3>naročito, može takođe da predstavlja alkil, a posebno metil ili trifluorometil. R<3>naročito, može takođe da predstavlja aril, posebno fenil.

R<3>naročito, može takođe da predstavlja heteroaril, posebno opciono supstituisani piridil, još bolje opciono supstituisani pirid-3-il.

R<3>naročito, može takođe da predstavlja cikloalkil, posebno ciklopropil.

R<3>naročito, može takođe da predstavlja heterocikloalkil, posebno tetrahidropiranil, još bolje tetrahidropiran-4-il, ili supstituisani piperidnil, još bolje metansulfonilpiperidin-4-il.

Y naročito, može da predstavlja 0.

Z naročito, može da predstavlja 0.

n naročito, može da predstavlja 1.

m naročito, može da predstavlja 1.

Podrazumeva se da ovaj pronalazak pokriva sve odgovarajuće kombinacije naročitih i posebnih grupacija, koje su ovde navedene.

Naročito poželjna grupa jedinjenja iz ovog pronalaska su jedinjenja formule (la):

gde suR2, R<3>,R<4>i Y definisani ranije; i njihovi odgovarajući N-oksidi; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) jedinjenja formule (la), njihovih N-oksida.

Poželjna su jedinjenja formule (la) u kojima R<2>predstavlja hloro ili cijano.

Poželjna su jedinjenja formule (la) u kojima R<3>predstavlja vodonik, metil, trifluorometil, po izboru supstituisani fenil (još bolje fenil), ciklopropil, tetrahidropiran-4-il, po izboru supstituisani piridinil (još bolje pirid-3-il ili 4-metil-pirid-3-il) ili 1-metansulfonilpiperidin-4-il.

Poželjna su jedinjenja formule (la) u kojima R<4>predstavlja:

(i) po izboru supstituisani aril, posebno indanil, fenil, ili fenil supstituisan sa jednom ili više grupa koje se biraju između halo, cijano, -C(=0)-OR<8>, -C(=0)-R<11>,

-Z2R12, R<7>, -NY<3>Y<4>i -C(=0)-NY<3>Y4 [npr. 4-acetilfenil, 4-(3-amino-pirolidin-1-il)fenil, 3-(3-amino-pirolidin-1-il)-fenil, 4-benziloksifenil, 4-karboksimetilfenil, 4-karboksimetiloksifenil, 4-karboksifenil, 3-karboksifenil, 4-hlorfenil, 3-hlorfenil, 3-hlor-4-fluorofenil, 4-hlor-3-trifluorometilfenil, 4-cijanfofenil, 3-cijanofenil, 3,4-dihlorofenil, 2,5-difluorofenil, 3,4-difluorofenil, 4-(3-dimetilaminopropoksi)fenil, di-(2-metoksietil)aminometilfenil, 4-(3,5-difluorometil)fenil, 4-etoksifenil, 4-etoksikarbonilfenil, 3-etilfenil, 3-etoksikarbonilfenil, 4-etoksikarbonilmetilfenil, 4-fluorofenil, 3-fluorofenil, 2-fluorofenil, 4-(4-fluorofenoksi)fenil, 4-hidroksifenil, 3-hidroksifenil, 4-jodofenil, 4-izopropilfenil, 4-(4-izopropilpiperazin-1-karbonil)fenil, 4-metansulfonamidofenil, 4-metansulfonilfenil, 4-metoksifenil, 3-metoksifenil, 4-metilfenil, 3-metilfenil, 4-(4-metilpiperazinil)fenil, 3-(4-metilpiperazinil)fenil, 4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil, 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenil, 4-(4-izopropil[1,4]diazepan-1-karbonil)fenil, 4-(4-metil[1,4]diazepan-1-karbonil)fenil, 3-(4-metil[1,4]diazepan-1-karbonil)fenil, 3-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil, 3-metil-4-(piperazin-1-il)fenil, 4-(N-metilpiperidin-4-ilmetil)fenil, 4-(N-metilpiperidin-4-

ilmetil)fenil, 4-nitrofenil, 4-(piperazin-1-karbonil)fenil, 4-fenoksifenil, 4-tiometilfenil, 4-(3,4,5-tirmetilpiperazin-1 -karbonil)fenil, 2,3,4-trifluorofenil, 4-trifluorometilfenil, 3-trifluorometilfenil i 4-trifluorometoksifenil]; (ii) Opciono supstituisani heteroaril [npr. furan-2-il, 5-metil-tien-2-il, pirid-2-il, pirid-3-il, pirid-4-il, 5-(pirid-2-il)-tien-2-il), hinolin-6-il, tiazol-2-il i 6-trifluorometilpiridin-3-il]; (iii) opciono supstituisani Ci^atkil [npr. etil, izopropil, 1 -feniletil, fenetil, benzil, CH2-C02Et, -CH2CH2C02Et, (iv) opciono supsTiiuisani cikloalkil [npr. cikloheksil, ciklopentil, ciklopropil, 4-hidroksicikloheks-1-il, norbomil, 4-fenilcikloheks-1-il ili 2-fenil-ciklopropil]; ili (v) opciono suptituisani heterocikloalkil [npr. 1-benzoilpiperidin-4-il, 1-(1-etoksikarbonilpiperazin-4-karboniI)piperidin-4-il, 3-(4-fluorofenil)ciklobutil, 1 - izopropoksikarbonil-piperidin-4-il, 1 -metansulfonilpiperidin-4-il, 1 -(2-metilfenil)-sulfonilpiperidin-4-il, 1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il, 1-(morfolin-4-karbonil)piperidin-4-il, l-fenilsulfonilpiperidin-4-il, piperidin-4-il, 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-6-il i tetrahidropiran-4-il]. Jedinjenja formule (la) ukojima R<4>predstavlja 4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil,

naročito su poželjna.

Poželjna su jedinjenja formule (la) u kojima Y predstavlja 0.

Poželjna grupa jedinjenja iz ovog pronalaska su jedinjenja formule (la) u kojima su: R<2>je hloro ili cijano; R<3>je vodonik, metil, trifluorometil, opciono supstituisani fenil (posebno fenil), ciklopropil, tetrahidropiran-4-il, opciono supstituisani piridinil (posebno pirid-3-il ili 4-metil-pirid-3-il) ili 1-metansulfonilpiperidin-4-il; R<4>je (i) opciono supstituisani aril, posebno indanil, fenil ili fenil supstituisan sa jednom ili više grupa koje se biraju između halo, cijano, -C(=0)-OR<8>, -C(=0)-R<11>,-Z2R12,R<7>, -NYV i -C(=0)-NY3Y<4>(posebno 4-acetilfenil, 4-(3-amino-pirolidin-1-il)fenil, 3-(3-aminopirolidin-1-il)fenil, 4-benziloksifenil, 4-karboksimetilfenil, 4-karboksimetiloksifenil, 4-karboksifenil, 3-karboksifenil, 4-hlorofenil, 3-hlorofenil, 3-hloro-4-fluorofenil, 4-hloro-3-trifluorometilfenil, 4-cijanfenil, 3-cijanofenil, 3,4-dihlorofenil, 2,5-difluorofenil, 3,4-difluorofenil, 4-(3-dimetilaminopropoksi)fenil, di-(2-metoksietil)aminometitfenil, 4-(3,5-ditrifluorometil)fenil, 4-etoksifenil, 4-etoksikarbonilfenil, 3-etoksikarbonilfenil, 4-etoksikarbonilmetilfenil, 3-etilfenil, 4-fluorofenil, 3-fluorofenil, 2-fluorofenil, 4-(4-fluorofenoksi)fenil, 4-hidroksifenil, 3-hidroksifenil, 4-jodofenil, 4-izopropilfenil, 4-(4-izopropilpiperazin-1-karbonil)fenil, 4-metansulfonamidofenil, 4-metansulfonilfenil, 4-metoksifenil, 3-metoksifenil, 4-metilfenil, 3-metilfenil, 4-(4-metilpiperazinil)fenil, 3-(4-metilpiperazinil)fenil, 4-(4-metilpiperazin-1 -karbonil)fenil, 4-(4-metilpiperazin-1 -ilmetil)fenil, 4-(4-izopropil[1,4]diazepan-1 -karbonil)fenil, 4-(4-metil[1,4]diazepan-1 -karbonil)fenil, 3-(4-metil[1,4]diazepan-1 -karbonil)fenil, 3-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil, 3-(metil-4-(piperazin-1 -il)fenil, 4-(N-metilpiperidin-4-ilmetil)fenil, 4-(N-metilpiperidin-4-karbonil)fenil, 4-(morfolin-4-karbonil)fenil, 4-(2-(morfolin-4-il)etiloksi)fenil, 4-(morfolin-4-ilmetil)fenil, 4-(morofolin-4-etilaminokarbonil)fenil, 3-(morfolin-4-ilmetil)fenil, 4-nitrofenil, 4-(piperazin-1-karbonil)fenil, 4-fenoksifenil, 4-tiometilfenil, 4-(3,4,5-trimetilpiperazin-1 -karbonil)fenil, 2,3,4-trifluorofenil-4-trifluorometilfenil, 3-trifluorometilfenil i 4-(trifluorometoksifenil); 4-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-karbonil)fenil, 2,3,4-trifluorofenil-4-trifluorometilfenil, 3-trifluorometilfenil i 4-(trifluorometoksifenil); (ii) po izboru supstituisani heteroaril [npr. furan-2-il, 5-metil-tien-2-il, pirid-2-il, pirid-3-il, pirid-4-il, 5-(pirid-2-il)-tien-2-il), hinolin-6-il, tiazol-2-il i 6-trifluorometilpiridin-3-il]; (iii) po izboru supstituisan C^alkil [npr. etil, izopropil, 1-feniletil, fenetil, benzil,

CH2-C02Et, -CH2CH2C02Et, -CH2, -CH2CH2- i

-CH2CH2- ]j

(iv) po izboru supstituisani cikloalkil [npr. cikloheksil, ciklopentil, ciklopropil, 4-hidroksicikloheks-1-il, norbornil, 4-fenilcikloheks-1-il ili 2-fenil-ciklopropil]; ili (v) po izboru suptituisani heterocikloalkil [npr. 1 -benzoilpiperidin-4-il, 1-(1-etoksikarbonilpiperazin-4-karbonil)piperidin-4-il, 3-(4-fluorofenil)ciklobutil, 1-izopropoksikarbonil-piperidin-4-il, 1-metansulfonilpiperidin-4-il, 1-(2-metilfenil)-sulfonilpiperidin-4-il, 1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il, 1-(morfolin-4-karbonil)piperidin-4-il, 1-fenilsulfonilpiperidin-4-il, piperidin-4-il, 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-6-il i tetrahidropiran-4-il]; i

Y je O;

i odgovarajući N-oksidi; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) tih jedinjenja i njihovih N-oksida.

Posebno poželjna grupa jedinjenja iz ovog pronalaska su jedinjenja formule (la) u kojima su: R<2>je hloro ili cijano;

R<3>je vodonik, metil, trifluorometil, po izboru supstituisani fenil (posebno fenil), ciklopropil, tetrahidropiran-4-il, po izboru supstituisani piridinil (posebno pirid-3-il ili 4-metil-3-pirid-3-il) ili 1-metansulfonilpiperidin-4-il;

R<4>je 4-(4-metilpiperazin1-karbonil)fenil

4-(4-izopropilpiperazin-1-karbonil)fenil

4-metansulfonilfenil, ili

4-trifluorometilfenil i Y je O; i

i odgovarajući N-oksidi; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) tih jedinjenja i njihovih N-oksida.

Sledeća naročita grupa jedinjenja iz ovog pronalaska su jedinjenja formule (lb): gde suR<2>,R3 i R<4>definisani ranije;

i njihovi odgovarajući N-oksidi; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) tih jedinjenja formule (lb) i njihovih N-oksida

Poželjna su jedinjenja formule (lb) u kojima R<2>predstavlja hloro ili cijano.

Poželjna su jedinjenja formule (lb) u kojima R<3>predstavlja vodonik, metil, trifluorometil, po izboru supstituisani fenil (još bolje fenil), ciklopropil, tetrahidropiran-4-il, po izboru supstituisani piridinil (još bolje pirid-3-il ili 4-metil-pirid-3-il) ili 1-metansulfonilpiperidin-4-il.

Poželjna su jedinjenja formule (lb) u kojima R<4>predstavlja po izboru supstituisani aril, posebno po izboru supstituisani fenil [npr. fenil, 4-trifluorometilfenil, 4-fluorofenil i 4-metoksifenil].

Poželjna grupa jedinjenja iz ovog pronalaska sujedinjenja formule (lb) u kojima su: R<2>je hloro ili cijano;

R<3>je vodonik, metil, trifluorometil, po izboru supstituisani fenil (još bolje fenil), ciklopropil, tetrahidropiran-4-il, po izboru supstituisani piridinil (još bolje pirid-3-il ili 4-metil-pirid-3-il) ili 1-metansulfonilpiperidin-4-il.

R<4>je po izboru supstituisani fenil (posebno fenil, 4-trifluorometilfenil, 4-fluorometil i 4-metoksifenil);

i njihovi odgovarajući N-oksidi; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) tih jedinjenja i njihovih N-oksida.

Sledeća naročita grupa jedinjenja iz ovog pronalaska su jedinjenja formule (Ic): gde suR<2>,R3 i R<4>defmisani ranije;

i njihovi odgovarajući N-oksidi; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) tih jedinjenja formule (Ic) i njihovih N-oksida.

Poželjna su jedinjenja formule (Ic) u kojima R<2>predstavlja hloro ili cijano.

Poželjna su jedinjenja formule (Ic) u kojima R<3>predstavlja vodonik, metil, trifluorometil, po izboru supstituisani fenil ( još bolje fenil), ciklopropil, tetrahidropiran-4-il, po izboru supstituisani piridinil (još bolje pirid-3-il ili 4-metil-pirid-3-il) ili 1-metansulfonilpiperidin-4-il.

Poželjna su jedinjenja formule (Ic) ukojima R<4>predstavlja:

(i) po izboru supstituisani aril, posebno po izboru supstituisani fenil [npr. 4-trifluorometilfenil]; ili

(ii) po izboru supstituisani heteroaril [npr. 5-(pirid-2-il)tien-2-il].

Poželjna grupa jedinjenja iz ovog propnalaska su jedinjenja formule (Ic) u kojima su: R<2>je hloro ili cijano;

R<3>je vodonik, metil, trifluorometil, po izboru supstituisani fenil (posebno fenil), ciklopropil, tetrahidropiran-4-il, po izboru supstituisani piridinil (posebno pirid-3-il ili 4-metil-pirid-3-il) ili 1-metansulfonilpiperidin-4-il.

R<4>je (i) po izboru supstituisani fenil [posebno fenil, 4-trifluorometilfenil] ili (ii) po izboru supstituisani heteroaril [posebno 5-(pirid-2-il)tien-2-il]; i njihovi odgovarajući N-oksidi; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) tih jedinjenja i njihovih N-oksida.

Ovaj pronalazak se tiče naročito jedinjenja opšte formule (I), definisanih gore, koja predstavljaju jedinjenja formule (ICC): gde R<2>, R<3>i R<4C>predstavljaju NHR<4>, gde je R<4>definisano ranije; i njihovi odgovarajući N-oksidi; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) tih jedinjenja formule (ICC) i njihovih N-oksida.

Ovaj pronalazak se odnosi naročito na jedinjenja formule (ICC), definisana gore, u kojima R<3>predstavlja vodonik, metil, trifluorometil, opciono supstituisani aril, ciklopropil, tetrahidropiran-4-il, opciono supstituisani piridinil Goš bolje pirid-3-il ili 4-metil-pirid-3-il) ili 1-metansulfonilpiperidin-4-il.

Ovaj pronalazak se odnosi naročito na jedinjenja formule (ICC), definisana gore, u kojima R<3>predstavlja opciono supstituisani aril.

Ovaj pronalazak se odnosi naročito na jedinjenja formule (ICC), definisana gore, u kojima R<3>predstavlja fenil.

Ovaj pronalazak se odnosi naročito na jedinjenja formule (ICC), definisana gore, u kojima R<40>predstavlja NHR<4>, gde R<4>predstavlja alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, arilalkil, cikloalkilalkil, heteroarilalkil, heterocikloalkilalkil, aril ili heteroaril, svaki opciono supstituisan.

Ovaj pronalazak se odnosi naročito na jedinjenja formule (ICC), definisana gore, u kojima R<4C>predstavlja NHR<4>, gde R<4>predstavlja alkil, aril ili cikloalkil, svaki opciono supstituisan.

Ovaj pronalazak se odnosi naročito na jedinjenja formule (ICC), definisana ranije, u kojima su: R<2>je halogeno ili cijano;

R<3>je opciono supstituisani aril (posebno fenil), i

R<4C>predstavlja NHR<4>, gde R<4>predstavlja alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, arilalkil, cikloalkilalkil, heteroarilalkil, heterocikloalkilalkil, aril ili heteroaril, svaki opciono supstituisan, i

njihovi odgovarajući N-oksidi i njihovi prolekovi; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) tih jedinjenja i njihovih N-oksida i njihovih prolekova.

njihovi odgovarajući N-oksidi; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) tih jedinjenja i njihovih N-oksida.

Ovaj pronalazak se odnosi naročito na jedinjenja formule (ICC), definisana ranije, u kojima su: R<2>je hloro ili cijano;

R<3>je fenil, i

R<4C>predstavlja NHR<4>, gdeR<4>predstavlja alkil, cikloalkil, heterocikloalkil (posebno heksahidropiran), fenilalkil, cikloalkilalkil, heteroarilalkil, heterocikloalkilalkil, fenil ili heteroaril (posebno tetrahidrohinolein), svaki po izboru supstituisan, i

njihovi odgovarajući N-oksidi; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) tih jedinjenja i njihovih N-oksida.

Ovaj pronalazak se odnosi naročito na jedinjenja formule (ICC), definisana ranije, u kojima su: R<2>je hloro ili cijano;

R<3>je fenil, i

R4C predstavlja NHR<4>, gdeR<4>predstavlja po izboru supstituisani alkil, cikloalkil po izboru supstituisan sa fenil, koji je i sam po izboru supstituisan, heterocikloalkil, fenilalkil, cikloalkilalkil, heteroarilalkil, heterocikloalkilalkil, heteroaril; ili fenil po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između: po izboru supstituisani alkil, po izboru supstituisani piperidil i morfolino; halogen; bez karboksi u obliku soli ili esterifikovan; po izboru supstituisani alkoksi; po izboru supstituisani karbonil; i

njihovi odgovarajući N-oksidi; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) tih jedinjenja i njihovih N-oksida.

Ovaj pronalazak se odnosi naročito na jedinjenja formule (ICC), definisana ranije, u kojima su: R<2>je hloro ili cijano;

R<3>je fenil, i

R<4C>predstavlja NHR<4>, gde R<4>predstavlja alkil po izboru supstituisan bez karboksi u obliku soli ili esterifikovan sa alkil C1-4, cikloalkil (posebno ciklopentil ili ciklopropil po izboru supstituisan sa fenil, koji je i sam po izboru supstituisan); heterocikloalkil (posebno tetrahidropiran), fenilalkil, cikloalkilalki (posebno, ciklopentilalkil); heteroarilalkil, heterocikloalkilalkil, heteroaril (posebno furil, dihidroizohinoleinil, po izboru o supstituisan sa alkil ili hidroksialkil); ili fenil po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između alkil koji je sam po izboru supstituisan sa piperidil, alkilpiperidil i morfolino; halogen; bez karboksi u obliku soli ili esterifikovan; alkoksi sam po izboru supstituisan bez karboksi u obliku soli ili esterifikovan ili morfolino; alkilpiperazinilkarbonil; alkilpiperidilkarbonil; alkildiazepankarbonil; i

njihovi odgovarajući N-oksidi; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) tih jedinjenja i njihovih N-oksida.

Sledeća naročita grupa jedinjenja iz ovogpronalaska su jedinjenja formule (Id):

gde suR<2>,R3 i R<4>definisani ranije; i

njihovi odgovarajući N-oksidi; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) jedinjenja formule (Id) i njihovih N-oksida.

Poželjna su jedinjenja formule (Id) ukojima R<2>predstavlja hloro ili cijano.

Poželjna su jedinjenja formule (Id) ukojima R<3>predstavlja vodonik, metil, trifluorometil, po izboru supstituisani fenil (još bolje fenil), ciklopropil, tetrahidropiran-4-il, po izboru supstituisani piridinil (još bolje pirid-3-il ili 4-metil-pirid-3-il) ili 1-metansulfonilpiperidin-4-il.

Poželjna su jedinjenja formule (Id) u kojima R<4>predstavlja:

(i) po izboru supstituisani aril, posbno po izboru supstituisani fenil npr. 4-hlorfenil, 4-cijanofenil, 4-fluorofenil, 4-metansulfonilfenil, 4-metoksifenil, 4-metilfenil, 4-nitrofenil, 4-trifluorometilfenil); ili (ii) po izboru supstituisani heteroaril (npr. 5-(oksazol-3-il)-tien-2-il, pirid-4-il i 5-pirid-2-iltien-5-il).

Poželjna grupa jedinjenja iz ovog pronalaska su jedinjenja formule (Id) u kojima su: R<2>je hloro ili cijano; R<3>je vodonik, metil, trifluorometil, po izboru supstituisani fenil (posebno fenil), ciklopropil, tetrahidropiran-4-il, po izboru supstituisani piridinil (posebno pirid-3-il ili 4-metil-pirid-3-il) ili 1-metansulfonilpiperidin-4-il; i R<4>je (i) po izboru supstituisani fenil (naročito 4-hlorfenil, 4-cijanofenil, 4-fluorofenil, 4-metansulfonilfenil, 4-metoksifenil, 4-metilfenil, 4-nitrofenii, 4-trifluorometilfenil); ili (ii) po izboru supstituisani heteroaril (npr. 5-(oksazol-3-il)-tien-2-il, pirid-4-il i 5-pirid-2-iltien-5-il); i

njihovi odgovarajući N-oksidi; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) tih jedinjenja i njihovih N-oksida.

Sledeća naročita grupa jedinjenja iz ovog propnalaska su jedinjenja formule (le):

gde su R<2>i R<3>definisani ranije; i

njihovi odgovarajući N-oksidi; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) jedinjenja formule (le) i njihovih N-oksida.

Poželjna su jedinjenja formule (le) u kojima R<2>predstavlja hloro ili cijano.

Poželjna su jedinjenja formule (le) ukojima R<3>predstavlja ciklopropil.

Poželjna grupa jedinjenja iz ovog pronalaska su jedinjenja formule (le) ukojima su: R<2>je hloro ili cijano;

R<3>je ciklopropil; i

njihovi odgovarajući N-oksidi; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) tih jedinjenja i njihovih N-oksida.

Sledeća naročita grupa jedinjenja iz ovog pronalaska su jedinjenja formule (If):

gde suR<2>,R3 i R<4>definisani ranije, i

njihovi odgovarajući N-oksidi; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) jedinjenja formule (If) i njihovih N-oksida.

Poželjna grupa jedinjenja iz ovog pronalaska su jedinjenja formule (If) u kojima R<2>predstavlja hloro ili cijano.

Poželjna grupa jedinjenja iz ovog pronalaska su jedinjenja formule (If) u kojima

R<3>predstavlja vodonik, metil, trifluorometil, po izboru supstituisani fenil (još bolje fenil), ciklopropil, tetrahidropiran-4-il, po izboru supstituisani piridinil (još bolje pirid-3-il ili 4-metil-pirid-3-il) ili 1-metansulfonilpiperidin-4-il; i

Poželjna grupa jedinjenja iz ovog pronalaska su jedinjenja formule (If) u kojima R<4>predstavlja po izboru supstituisani heteroaril (npr. benzotiaz-2-il i benzooksazol-2-il).

Poželjna grupa jedinjenja iz ovog pronalaska su jedinjenja formule (If) u kojima su: R<2>je hloro ili cijano;

R<3>je vodonik, metil, trifluorometil, po izboru supstituisani fenil (posebno fenil), ciklopropil, tetrahidropiran-4-il, po izboru supstituisani piridinil (posebno pirid-3-il ili 4-metil-pirid-3-il) ili 1-metansulfonilpiperidin-4-il; i

R<4>je po izboru supstituisani heteroaril (npr. benzotiaz-2-il i benzooksazol-2-il); i njihovi odgovarajući N-oksidi; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) tih jedinjenja i njihovih N-oksida.

Naročita jedinjenja formule (I) iz ovog pronalaska biraju se između jedinjenja formiranih spajanjem (i) atoma ugljenika (C<*>) na jednom od fragmenata A1 do A118; (ii) atoma sumpora (S<*>) na jednom od fragmenata A119 do A128; ili (iii) atoma vodonika (<*>H) fragmenta A129 pokazanog u Tabeli 1 sa atomom azota (<*>N) u dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazinskom prstenu jednog od fragmenata (B1 do B2) pokazanih u Tabeli 2, i spajanjem atoma ugljenika (C<*>) u dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]prazinskom prstenu jednog od fragmenata (B1 ili B2) pokazanih u Tabeli 2, sa atomom ugljenika (<*>C) u jednom od fragmenata (C1 do C10) ili sa atomom vodonika (<*>H, fragment C11), prikazanim u Tabeli 3.

Naročita jedinjenja formule (I) iz ovog pronalaska, označena kao proizvod kombinacije jednog od fragmenata A1 do A129 u Tabeli 1 i jednog od fragmenata B1 do B2 u Tabeli 2 i jednog od fagmenata C1 do C11 u Tabeli 3, ilustrovana su u nastavku:

Tako na primer, u gornjoj listi, jedinjenje označeno sa A1-B1-C1 je proizvod kombinacije grupe A1 iz Tabele 1 i B1 iz Tabele 2 i C1 iz Tabele 3, naime a to je Primer 2(1) opisan u nastavku.

Naročita jedinjenja iz ovog pronalaska su:

7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(4-metoksifenil)amid], Primeri (a);

7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-p-tolilamid, Primer 1(b);

7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-fenilamid, Primer 1(c);

7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(4-tirfluorometoksifenil)amid], Primer 1(d); 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(3-fluorofenil)amid], Primer 1 (e);

7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(3-etilfenil)amid], Primer 1(0;

7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(3-metoksifenil)amid], Primer 1 (g);

7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(3-trifluorometilfenil)amid], Primer 1(h); (±)frans-7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna

kiselina 8-amid 2-[(2-fenilciklopropil)amid], Primer 1 (i); 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-furan-2-ilamid, Primer 10);

7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(4-izopropilfenil)amid], Primer 1(k);

7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(2-fluorofenil)amid], Primer 1(1);

7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(2-hlorofenil)amid], Primer 1 (m);

7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

2-[(4-acetilfenil)amid] 8-amid, Primer 1 (n);

7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-<p>irolo[1,2-a]<p>irazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(4-fluorofenil)amid], Primer 1(o);

7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(2,6-drfluorofenil)amid], Primer 1(p); 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(3-hlorofenil)amid], Primer 1(q);

7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-benzilamid, Primer 1 (r);

7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

2-[(3-acetilfenil)amid] 8-amid, Primer 1 (s);

7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-cikloheksilamid, Primer 1(t);

7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(3-cijanofenil)amid], Primer 1(u);

3-[(8-karbamoil-7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karbonil)amino]propionska kiselina etilestar, Primer 1(v); 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-etilamid, Primer 1 (w);

7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-m-tolilamid, Primer 1 (x);

7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-izopropilamid, Primer 1(y);

7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(3,4-dihlorofenil)amid], Primer 1(z); 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-ciklopentilmetilamid, Primer 1 (aa);

7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(4-fenoksifenil)amid], Primer 1(ab); 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(4-hlorofenil)amid], Primer 1(ac);

7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(4-hloro-3-trifluorometilfenil)amid], Primer 1(ad); 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(2-tiofen-2-iletil)amid], Primer 1(ae); 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(2-metoksifenil)amid], Primer 1(af); 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[)3,5-bis-trifluorometilfenil)amid], Primer 1(ag); 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(2,4-drfluorofenil)amid], Primer 1(ah); 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(2,5-drfluorofenil)amid], Primer 1(ai); 4-[(8-karbamoil-7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karbonil)amino]benzoeva kiselina etilestar, Primer 1 (aj); 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(4-benziloksifenil)amid], Primer 1 (ak); 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(tetrahidropiran-4-il)amid], Primer 1 (al); 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(4-metansulfonilfenil)amid], Primer 1 (am); 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-naftalin-1-ilamid, Primer 1(an);

[(8-karbamoil-7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karbonil)aminoJsirćetna kiselina etilestar, Primer 1(ao); 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-{[4-(6-metilbenzotiazol-2-il)fenil]amid}, Primer 1 (ap);

7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikart)oksilna kiselina

8-amid 2-tiofen-2-ilamid, Primer 1 (aq);

7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[4-(trifluorometilfenil)amid], Primer 1 (ar); 3-[(8-karbamoil-7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karbonil)amino]benzoeva kiselina etilestar, Primer 1 (as); 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(3-hloro-4-fluorofenil)amid], Primer 1(at); 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-piridin-3-ilamid, Primer 2(a);

7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(2,4,6-trifluorofenil)amid], Primer 2(b); 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(3,4-d'rfluorofenil)amid], Primer 2(c); 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-piridin-4-ilamid, Primer 2(d);

7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-piroio[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(2,3,4-trifluorofenil)amid], Primer 2(e); 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(4-cijanofenil)amid], Primer 2(f);

7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-ciklopentilamid, Primer 2(g);

7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-tiazol-2-ilamid, Primer 2(h);

7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(4-morfolin-4-ilmetilfenil)amid], Primer 2(i); 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(3-mofolin-4-ilmetilfenil)amid], Primer 2(j); 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amid], Primer 2(k); 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-{[4-(4-metilpiperazin-1 -karbonil)fenil]amid}, Primer 2(l); 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-{[3(4-metilpipera2in-1-karbonil)fenil]amid}, Primer 2(m); 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-{[4-(4-metil[1,4]diazepan-1-karbonil)fenil]amid}, Primer 2(n); 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-{[3-(4-metil[1,4]diazepan-1-karbonil)fenil]amid}, Primer 2(o); 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-{[4-(fluorofenoksi)fenil]amid}, Primer 2(p); 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-{[4-(4-izopropilpiperazin-1 -karbonil)fenil]amid}, Primer 2(q); 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-{[4-(4-izopropil[1,4]diazepan-1 -karbonil)fenil]amid}, Primer 2(r); 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-{[4-(3-dimetilaminopropoksi)fenil]amid}, Primer 2(s); 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-indan-2-ilamid, Primer 2(t);

7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-hinolin-6-ilamid, Primer 2(u);

7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-{[1-(morfolin-4-karbonil)fenil]amid}, Primer 2(v); 4-[(8-karbamoil-7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-karbonil)amino]pipeirdin-1-karboksilna kiselina izopropilestar, Primer 2(w); 7-hloro-6-(tetrahidropiran-4-il)-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(4-fluorofenil)amid], Primer 3; 7-hloro-6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(4-metansurfonilfenil)amidj, Primer 4(a);

7-hloro-6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(4-fluorofenil)amid], Primer 4(b);

7-hloro-6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(tetrahidropiran-4-il)amid], Primer 4(c);

4-[(8-kart>amoil-7-hloro-€-piridin-3-il-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karbonil)amino]benzoeva kiselina etilestar, Primer 4(d); 7-hloro-6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(3-cijanofenil)amid], Primer 4(e);

7-hloro-6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1 H-<p>irolo[1,2-a]<p>irazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(3-trifluorometilfenil)amid], Primer 4(f);

7-hloro-6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(4-trifluorometilfenil)amid], Primer 4(g);

7-hloro-6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(4-cijanofenil)amid], Primer 5;

7-hloro-6-metil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(3-fluorofenil)amid], Primer 6;

7-cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(3-fluorofenil)amid], Primer 7(a);

7-cijano -6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(4-metoksifenil)amid], Primer 7(b);

7-cijano -6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(4-fluorofenil)amid], Primer 7(c);

4-[(8-karbamoil-7-cijano -6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karbonil)amino]benzoeva kiselina etilestar, Primer 7(d); 7-cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(4-metansulfonilfenil)amid], Primer 7(e);

7-cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(tetrahidropiran-4-il)amid], Primer 7(f);

7-cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-terc-butilamid, Primer 7(g);

7-cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(3-cijanofenil)amid], Primer 7(h);

7-cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(4-trifluorometilfenil)amid], Primer 7(i);

7-cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(3-trifluorometitfenil)amid], Primer 7(j);

(±)-frans-7-cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna

kiselina 8-amid 2-[(2-fenilciklopropil)amid], Primer 7(k); 7-cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-piridin-3-ilamid, Primer 8(a);

7-cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-ciklopropilamid, Primer 8(b);

7-cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-ciklopentilamid, Primer 8(c);

(±) 7-cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-egzo-biciklo[2.2.1]hept-2-ilamid, Primer 8(d);

(±) 7-cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-enc/o-biciklo[2.2.1]hept-2-ilamid, Primer 8(e); 7-cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(4-morfolin-4-ilmetilfenil)amid], Primer 8(f); 7-cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-{[4-(4-metilpiperazin-1 -ilmetil)fenil]amid}, Primer 8(g); 7-cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-{[4-(2-morfolin-4-iletoksi)fenil]amid}, Primer 8(h); 7-cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-{[4-(morfolin-4-il-acetil)fenil]amid}, Primer 8(i); 7-cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(4-cijanofenil)amid], Primer 8(j);

7-cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-piridin-4-ilamid, Primer 8(k);

7-cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-indan-2-ilamid, Primer 8(l);

7-cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-hinolin-6-ilamid, Primer 8(m);

7-cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(4-hlorofenil)amid], Primer 8(n);

7-cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pira2in-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-{[1-(morfolin-4-karbonil)piperidin-4-il]amid}, Primer 8(0); 4-t(8-karbamoil-7-cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karbonil)amino]pipeirdin-1-karboksilna kiselina izopropilestar, Primer 8(p); 7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(4-fluorofenil)amid], Primer 9(a);

7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(tetrahidrofuran-4-il)amid], Primer 9(b);

4-[(8-karbamoil-7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karbonil)amino]benzoeva kiselina etilestar, Primer 9(c); 7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(4-hlorofenil)amid], Primer 9(d);

7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(4-metansulfonirfenil)amid], Primer 9(e);

(±) f/ans-7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(2-fenilciklopropil)amid], Primer 9(f); 7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(3-hloro-4-fluorofenil)amid], Primer 9(g);

7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(4-trifluorometirfenil)amid], Primer 9(h);

7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(3-trifluorometilfenil)amid], Primer 9(i);

7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-cikloheksilamid, Primer 9(j);

7-cijano-6-ciklopropil-3I4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(5-metiltiofen-2-il)amid], Primer 9(k);

7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-{[4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil]amid}, Primer 10(a); 7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]piraztn-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(4-morfolin-4-ilmetilfenil)amid], Primer 10(b); 7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-{[4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenil]amid}, Primer 10(c); 7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-{[4-(2-morfolin-4-iletoksi)fenil]amid}, Primer 10(d); 7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-{[4-(morfolin-4-karbonil)fenil]amid}, Primer 10(e); 7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(4-cijanofenil)amid), Primer 10(f);

7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-l H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(3,4-difluorofenil)amid], Primer 10(g);

7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-{[4-(4-fluorofenoksi)fenil]amid}, Primer 10(h); 7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-hinolin-6-ilamid, Primer 10(i);

7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(4-metilsulfanilfenil)amid], Primer 10Q);

7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(3-cijanofenil)amid], Primer 10(k);

{4-[(8-karbamoil-7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karbonil)amino]fenil}sirćetna kiselina etilestar, Primer 10(l); 7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-piridin-3-ilamid, Primer 10(m);

7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

2-[(4-acetilfenil)amid] 8-amid, Primer 10(n);

7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-indan-2-ilamid, Primer 10(o);

7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(4-trifluorometoksifenil)amid], Primer 10(p); 7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-piridin-4-ilamid, Primer 10(q);

7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-{[4-(4-izopropilpiperazin-1-karbonil)fenil]amid}, Primer 10(r);

4-[(8-karDamoil-7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2

kart)onil)amino]piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar,

Primer 10(s);

7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(1-benzoilpipeirdin-4-il)amid], Primer 10(t); 7-cijano-6-(2-metilpiirdin-3-il)-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna

kiselina 8-amid 2-[(4-fluorofenil)amid], Primer 11 (a); 7-cijano-6-(2-metilpiirdin-3-il)-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna

kiselina 8-amid 2-[(tetrahidropiran-4-il)amid], Primer 11 (b); 4-[(8-karbamoil-7-cijano-6-(2-metilp^

2-karbonil)amino]benzoeva kiselina etilestar, Primer 11 (c); 7-cijano-6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna

kiselina 8-amid 2-[(4-fluorofenil)amid], Primer 12(a); 7-cijano-6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna

kiselina 8-amid 2-[(4-metansulfonilfenil)amid], Primer 12(b); 7-cijano-6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna

kiselina 8-amid 2-[(3-trifluorometilfenil)amid], Primer 12(c); 7-cijano-6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna

kiselina 8-amid 2-[(4-trifluorometilfenil)amid], Primer 12(d); 7-cijano-6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna

kiselina 8-amid 2-[(4-cijanofenil)amid], Primer 13;

7-cijano-6-(1 -metansulfonilpiperidin-4-il)-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(4-fluorofenil)amid], Primer 14(a); 7-cijano-6-(1 -metansulfonilpiperidin-4-il)-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(tetrahidrofuran-4-il)amid], Primer 14(b); 4-[(8-karbamoil-7-cijano-6-(1-metansulfonilpiperidin-4-il)-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karbonil)amino]benzoeva kiselina etilestar,

Primer 14(c);

7-cijano-6-(1 -metansulfonilpiperidin-4-il)-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(4-cijanofenil)amid], Primer 15; 7-hloro-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(4-fluorofenil)amid], Primer 16(a);

7-hloro-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(4-trifluorometilfenil)amid], Primer 16(b);

(±)-f/ar?s-7-hloro-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(2-fenilciklopropil)amid], Primer 16(c); 7-hloro-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(3-trifluorometilfenil)amid], Primer 16(d);

7-hloro-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(4-cijanofenil)amid], Primer 17(a);

7-hloro-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-hinolin-6-ilamid, Primer 17(b);

7-hloro-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-indan-2-ilamid, Primer 17(c);

7-hloro-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-{[4-(4-izopropilpiperazin-1-karbonil)fenil]amid}, Primer 17(d); 7-hloro-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(4-fluorofenil)amid], Primer 18(a);

7-hloro-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(4-trifluorometilfenil)amid], Primer 18(b);

7-hloro-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(3-trifluorometilfenil)amid], Primer 18(c);

(±)-frans-7-hloro-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(2-fenilciklopropil)amid], Primer 18(d);

7-hloro-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-f[4-(4-izopropilpiperazin)fenil]amid}, Primer 19(a); 7-hloro-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-indan-2-ilamid, Primer 19(b);

7-hloro-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(4-cijanofenil)amid], Primer 19(c);

7-hloro-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(5-piirdin-2-iltiofen-2-il)amid], Primer 20;

7-hloro-6-(4-metilpiirdin-3-il)-3,4-d'M^

kiselina 8-amid 2-[(4-fluorofenil)amid], Primer 21 (a); 7-hloro-6-(4-metilpiirdin-3-il)-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna

kiselina 8-amid 2-[(3-trifluorometilfenil)amid], Primer 21 (b); (±)-rrans-7-hloro^-(4-metilpiirdin-3-il)-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(2-fenilciklopropil)amid], Primer 21 (c); 7-hloro-6-(4-metilpiridin-3-il)-3,4^

kiselina 8-amid 2-hinolin-6-ilamid, Primer 22(a);

7-hloro^-(4-metilpiirdin-3-il)-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikar^^

kiselina 8-amid 2-[(4-cijanofenil)amid], Primer 22(b); 7-hloro-6-(4-metilpiirdin-3-il)-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna

kiselina 8-amid 2-indan-2-ilamid, Primer 22(c);

4-{[6-karbamoil-7-hloor-6-(4-metilpiridin-3-il)-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karbonil]amino}piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar,

Primer 22(d);

7-cijano-6-(4-metilpiirdin-3-il)-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna

kiselina 8-amid 2-[(4-trifluorometilfenil)amid])Primer 23; 7-cijano-6-(tetrahidropiran-4-il)-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(3-trifluorometilfenil)amid], Primer 24(a); 7-cijano-6-(tetrahidropiran-4-il)-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(4-trifluorometilfenil)amid], Primer 24(b); 7-cijano-6-(tetrahidropiran-4-il)-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(4-fluorofenil)amid], Primer 24(c); (±)-f/ans-7-cijano-6-(tetrahidropiran-4-il)-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(2-fenilciklopropil)amid], Primer 24(d); 7-cijano-6-(tetrahidropiran-4-il)-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(5-metiltiofen-2-il)amid], Primer 24(e); 7-cijano-6-(tetrahidropiran-4-il)-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-hinolin-6-ilamid, Primer 25(a); 7-cijano-6-(tetrahidropiran-4-il)-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-indan-2-ilamid, Primer 25(b);

7-cijano-6-(tetrahidropiran^4-il)-3,4-đihiđro-1 H-pirolo[1,2-ajpirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(4-cijanofenil)amid], Primer 25(c); 4-{[8-karbamoil-7-cijano-6-(tetrahidropiran-4-il)-3,4-<jihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-kabronil]amino}piperidin-1 -karboksilna kiselina

izopropilestar, Primer 25(d);

7-cijano-6-trifluorometil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna

kiselina 8-amid 2-[(4-trifluorometilfenil)amid], Primer 26; 7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna

kiselina 8-amid 2-[(6-trifluorometilpiridin-3-il)amid], Primer 27(a); 7-hloro-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna

kiselina 8-amid 2-[(6-trifluorometilpiridin-3-il)amid], Primer 27(b); 7-hloro-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(6-trifluorometilpiridin-3-il)amid]1Primer 27(c); 7-cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna

kiselina 8-amid 2-[(6-trifluorometilpiridin-3-il)amid], Primer 27(d); 7-cijano-6-(tetrahidropiran-4-il)-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(6-trifluorometilpiridin-3-il)amid],

Primer 27(e);

7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna

kiselina 8-amid 2-[(6-trifluorometilpiridin-3-il)amid], Primer 27(f); 4-[(8-karbamoil-7-cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karbonil)amino]benzoeva kiselina, Primer 28(a);

4-[(8-karbamoil-7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karbonil)amino]benzoeva kiselina, Primer 28(b);

4-[(8-karbamoil-7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karbonil)amino]benzoeva kiselina, Primer 28(c);

4-[(8-karbamoil-7-hloro-6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karbonil)amino]benzoeva kiselina, Primer 28(d);

4-[(8-karbamoil-7-cijano-6-(2-metilpiridin-3-il)-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karbonil)amino]benzoeva kiselina, Primer 28(e); 4-[(8-karbamoil-7-cijano-6-(1-metansulfonilpiperidin-4-il)-3,4-dihidro-1H-

pirolo[1,2-a]pirazin-2-karbonil)amino]benzoeva kiselina, Primer 28(f); 3-[(8-karbamoil-7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karbonil)amino]benzoeva kiselina, Primer 28(g);

7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(2-hidroksifenil)amid], Primer 29(a);

7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(4-hidroksifenil)amid], Primer 29(b);

7-hloro-2-(3-cikloheksilpropionil)-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid, Primer 30(a);

7-hloro-2-(3-ciklopentilpropionil)-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid, Primer 30(b);

7-hloro-2-fenoksiacetil-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid, Primer 30(c);

7-hloro-2-(morfolin-4-karbonil)-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a)pirazin-8-karboksilna kiselina amid, Primer 30(d);

7-hloro-6-fenil-2-(tiofen-2-ilacetil)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid, Primer 30(e);

7-hloro-2-[(4-metoksifenil)acetil]-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid, Primer 30(f);

7-hloro-2-(furan-2-karbonil)-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid, Primer 30(g);

7-hloro-6-fenil-2-(tiofen-2-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid, Primer 30(h);

7-hloro-6-fenil2-(5-piridin-2-iltiofen-2-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid, Primer 30(i); 7-hloro-6-fenil-2-(tiofen-2-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid, Primer 31 (a);

7-hloro-6-fenil-2-(toluen-4-sulfonil)-1,2,3,4-tetarhidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid, Primer 31 (b);

2-benzensulfonil-7-hloro-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid, Primer 31 (c);

7-hloro-2-(4-hlorobenzensulfonil)-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]p

karboksilna kiselina amid, Primer 31(d);

7-hloro-2-(3-cijanobenzensulfonil)-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid, Primer 31 (e);

7-hloro-2-(4-cijanobenzensulfonil)-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid, Primer 31 (f);

7-hloro-2-(2-fluorobenzensurfonil)-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid, Primer 31 (g);

7-hloro-6-fenil-2-(3-trifluorometilbenzensulfonil)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid, Primer 31 (h);

7-hloro-2-(4-fluorobenzensulfonil)-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid, Primer 31(i);

7-hloro-2-<4-nitrobenzensulfonil)-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid, Primer 31 (j);

7-hloro-2-(4-metansulfonilbenzensulfonil)-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid, Primer 31 (k);

7-hloro-2-[5-(1-metil-5-trifluorometil-1 H-pirazol-3-il)tiofen-2-sulfonil]-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid,

Primer 31 (I);

7-hloro-2-(1-metil-1 H-imidazol-4-sulfonil)-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid, Primer 31 (m); 7-hloro-2-(5-izoksazol-3-iltiofen-2-sulfonil)-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid, Primer 31 (n);

7-hloro-6-fenil-2-(4-trifluorometil-benzensulfonil)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid, Primer 31 (o);

7-hloro-2-(3,4-dihlorobenzensulfonil)-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid, Primer 31 (p);

7-hloro-6-fenil-2-(toluen-3-sufonil)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid, Primer 31 (q);

7-hloro-6-fenil-2-(piridin-4-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid, Primer 31 (r);

7-hlorch2-(4-metoksibenzensulfonil)-6-fenil-1,2,3,4-tetrah

8-karboksilna kiselina amid, Primer 31 (s);

7-hloro-6-fenil-2-(5-piridin-2-iltiofen-2-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid, Primer 31 (t);

7-cijano-6-ciklopropil-2-(4-trifluorometilbenzensulfonil)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid, Primer 32; 7-hloro-6-piridin-3-il-2-(4-trifluorometilbenzensulfonil)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid, Primer 33; 7-hloro-2-(5-piridin-2-iltiofen-2-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidropirolot1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid, Primer 34(a);

7-hloro-2-(4-trifluorometilbenzensulfonil)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid, Primer 34(b);

7-hloro-6-fenil-2-fenilsurfamoil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid, Primer 35(a);

7-hloro-2-(4-metoksifenilsulfamoil)-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid, Primer 35(b);

7-hloro-2-(4-trifluorometilfenilsulfamoil)-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid, Primer 35(c); 7-hloro-2-(4-trifluorofenilsulfamoil)-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid, Primer 35(d);

7- hloro-2-metilsulfamoil-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid, Primer 35(e),

8- karbamoil-7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karboksilna

kiselina fenilestar, Primer 37;

7-hloro-2-(4-metoksifeniltiokarbamoil)-6-fenil-1,2,3l4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid, Primer 38;

2-[(cijanoimino)(4-metoksifenilamino)metil-7-hloro-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid, Primer 39; 6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(4-metoksifenil)amid], Primer 40;

7- hloro-6-piridin-3-il-8-tiokarbamoil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-

amid so trifluorosirćetne kiseline, Primer 44(a);

7-cijano-6-ciklopropil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina

amid so trifluorosirćetne kiseline, Primer 44(b);

2-benzooksazol-2-il-7-hlor-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid, Primer 45(a);

2-benzotiazol-2-il-7-hlor-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid, Primer 45(b);

i odgovarajući N-oksidi; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) tih jedinjenja i njihovih N-oksida.

Poželjna jedinjenja formule (la) iz ovog pronalaska, za inhibiciju JNK, su: 7-hlor-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(4-metoksifenil)amid], (jedinjenje označeno kao A38-B-C1),

Primer 1(a);

7- hlor-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-p-tolilamid, (jedinjenje označeno kao A16-B1-C1), Primer 1(b); 7- hlor-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-fenilamid, (jedinjenje označeno sa A57-B1-C1), Primer 1(c); 7- hlor-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-[(4-trifluorometoksifenil)amid], (jedinjenje označeno sa A37-B1-C1), Primer 1(d);

7- hlor-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-[(3-fluorofenil)amid], Oedinjenje označeno sa A50-B1-C1), Primer 1(e); 7- hlor-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-[(3-etilfenil)amid], Oedinjenje označeno sa A18-B1-C1), Primer 1(f); 7- hlor-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-[(3-metoksifenil)amid], Oedinjenje označeno sa A39-B1-C1),

Primer 1(g);

7- hlor-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-[(3-trifluorometilfenil)amid], Oedinjenje označeno sa A21-B1-C1), Primer 1(h);

7- hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-[(3-etilfenil)amid], Oedinjenje označeno sa A18-B1-C1), Primer 1(f); 7- hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-[(3-metoksifenil)amid], Oedinjenje označeno sa A39-B1-C1), Primer 1(g);

7- hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-[(3-trifluorometirfenil)amid], Oedinjenje označeno sa A21-B1-C1), Primer 1(h);

(±)(rans-7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(2-fenilciklopropil)amid], Oedinjenje označeno sa A77-B1-C1), Primer 1(i);

7- hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-furan-2-ilamid, Oedinjenje označeno sa A64-B1-C1),Primer 10); 7- hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-[(4-izopropilfenil)amid], Oedinjenje označeno sa A19-B1-C1), Primer 1(k);

7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 2-[(4-acetilfenil)amid] 8-amid, Oedinjenje označeno sa A12-B1-C1), Primer 1(n); 7- hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-[(4-fluorofenil)amid], Oedinjenje označeno sa A47-B1-C1), Primer 1(o); 7- hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-[(3-hlorofenil)amid], Primer 1 (q);

7- hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-cikloheksilamid, Oedinjenje označeno sa A76-B1-C1), Primer 1(t); 7- hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-[(3-cijanofenil)amid], Oedinjenje označeno sa A30-B1-C1),Primer 1(u); 7- hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-m-tolilamid, Oedinjenje označeno sa A17-B1-C1), Primer 1(x); 7- hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-[(3,4-dihlorofenil)amid], Oedinjenje označeno sa A74-B1-C1), Primer 1(z);

7- hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-clikart)oksilna kiselina 8- amid 2-[(4-fenoksrfenil)amid], (jedinjenje označeno sa A34-B1-C1),

Primer 1 (ab);

7- hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-[(4-hlorofenil)amid], (jedinjenje označeno sa A48-B1-C1), Primer 1(ac), 7- hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[l ,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-[(4-hloro-3-trifluorometilfenil)amid], (jedinjenje označeno sa A72-B1-C1), Primer 1(ad);

7- hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-[(2,5-difluorofenil)amid], (jedinjenje označeno sa A75-B1-C1),

Primer 1 (ai);

4-[(8-karbamoil-7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karbonil)amino]benzoeva kiselina etilestar, Primer 1(aj);

7- hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-[(4-benziloksifenil)amid], (jedinjenje označeno sa A43-B1-C1), Primer 1 (ak);

7- hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-[(4-metansulfonilfenil)amid], (jedinjenje označeno sa A55-B1-C1), Primer 1(am);

7- hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-tiofen-2-ilamid, (jedinjenje označeno sa A65-B1-C1), Primer 1(aq); 7- hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo{1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-[4-(trifluorometilfenil)amid], (jedinjenje označeno sa A20-B1-C1), Primer 1(ar);

3-[(8-karbamoil-7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karbonil)amino]benzoeva kiselina etilestar, (jedinjenje označeno sa A32-B1-C1),Primer 1(as);

7- hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-[(3-hloro-4-fluorofenil)amid], (jedinjenje označeno sa A73-B1-C1), Primer 1 (at);

7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-piridin-3-ilamid, Oedinjenje označeno sa A62-B1-C1), Primer 2(a); 7- hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-[(3,4-difluorofenil)amid], Oedinjenje označeno sa A71-B1-C1),

Primer 2(c);

7- hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-[(4-cijanofenil)amid], Oedinjenje označeno sa A29-B1-C1),Primer 2(f); 7- hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-tiazol-2-ilamid, Oedinjenje označeno sa A63-B1-C1), Primer 2(h); 7- hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-[(4-morfolin-4-ilmetilfenil)amid], Oedinjenje označeno sa A22-B1-C1), Primer 2(i);

7- hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-[(3-mofolin-4-ilmetilfenil)amid], Oedinjenje označeno sa A23-B1-C1), Primer 20);

7- hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amid], Oedinjenje označeno sa A83-B1-C1),

Primer 2(k);

7- hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-{[4-(4-metilpiperazin-1 -karbonil)fenil]amid}, Oedinjenje označeno sa A1-B1-C1), Primer 20);

7- hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-{[3(4-metilpiperazin-1-karbonil)fnil]amid}, Oedinjenje označeno sa A6-B1-C1), Pirmer 2(m);

7- hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-{[4-(4-metil[1)4]diazepan-1-karbonil)fenil]amid},0edinjenje označeno sa A9-B1-C1), Primer 2(n);

7- hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-f[3-(4-metil[1,4]diazepan-1-karbonil)fenil]amid}, Oedinjenje označeno sa A8-B1-C1), Primer 2(o);

7- hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-{[4-(4-fluorofenoksi)fenil]amid}, Oedinjenje označeno sa A35-B1-C1),

Primer 2(p);

7- hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-[[4-(4-izopropilpiperazin-1-karbonil)fenil]amid}, (jedinjenje označeno sa A2-B1-C1), Primer 2(q);

7- hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-{[4-(4-izopropil[1,4]diazepan-1-karbonil)fenil]amid}, (jedinjenje označeno sa A10-B1-C1), Primer 2(r);

7- hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-{[4-(3-dimetilaminopropoksi)fenil]amid}, Oedinjenje označeno sa A44-B1-C1), Primer 2(3);

7- hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-indan-2-ilamid, Oedinjenje označeno sa A58-B1-C1), Primer 2(t); 7- hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-hinolin-6-ilamid, Oedinjenje označeno sa A60-B1-C1), Primer 2(u); 7- hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-{[1-(morfolin-4-karbonil)fenil]amid}, Oedinjenje označeno sa A79-B1-C1), Primer 2(v);

4-[(8-karbamoil-7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-karbonil)amino]pipeirdtn-1-karboksilna kiselina izopropilestar, Oedinjenje označeno sa A78-B1-C1), Primer 2(w);

7-hloro-6-(tetrahidropiran-4-il)-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(4-fluorofenil)amid], Oedinjenje označeno sa A47-B1-C3), Primer 3;

7- hloro-6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-[(4-metansuffonilfenil)amid], Oedinjenje označeno sa A55-B1-C6), Primer 4(a);

4-[(8-karbamoil-7-hloro-6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karbonil)amino]benzoeva kiselina etilestar, Primer 4(d);

7- hloro-6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-[(3-cijanofenil)amid], Oedinjenje označeno sa A30-B1-C6), Primer 4(e); 7-hloro-6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikatr>oksilna kiselina

8-amid 2-[(3-trrfluorometilfenil)amid], (jedinjenje označeno sa A21-B1-C6), Primer 4(f);

7- hloro-6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-[(4-trifluorometilfenil)amid], (jedinjenje označeno sa A20-B1-C6), Primer 4(g);

7- hloro-6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-[(4-cijanofenil)amid], (jedinjenje označeno sa A29-B1-C6), Primer 5; 7- hloro-6-metil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-[(3-fluorofenil)amid], (jedinjenje označeno sa A50-B1-C7), Primer 6; 7- cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-[(3-fluorofenil)amid], (jedinjenje označeno sa A50-B2-C1), Primer 7(a); 7- cijano -6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-[(4-metoksifenil)amid], (jedinjenje označeno sa A38-B2-C1),

Primer 7(b);

4-[(8-karbamoil-7-cijano -6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karbonil)amino]benzoeva kiselina etilestar, Primer 7(d);

7- cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-[(4-metansulfonilfenil)amid], Oedinjenje označeno sa A55-B2-C1), Primer 7(e);

7- cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-[(3-cijanofenil)amidl, Oedinjenje označeno sa A30-B2-C1), Primer 7(h); 7- cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-[(4-trifluorometilfenil)amid], Oedinjenje označeno sa A20-B2-C1), Primer 7(i);

7- cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-piridin-3-ilamid, Oedinjenje označeno sa A61-B2-C1), Primer 8(a); 7- cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-[(4-morfolin-4-ilmetilfenil)amid], Oedinjenje označeno sa A22-B2-C1), Primer 8(f);

7- cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-{[4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenil]amid>, Oedinjenje označeno sa A25-

B2-C1), Pirmer 8(g);

7- cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-[[4-(2-morfolin-4Hletoksi)fenil]amid}, (jedinjenje označeno sa A46-B2-C1), Primer 8(h);

7- cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-{[4-(morfolin-4-il-acetil)fenil]amid}, (jedinjenje označeno sa A15-B2-C1), Primer 8(i);

7- cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-[(4-cijanofenil)amid], (jedinjenje označeno sa A29-B2-C1), Primer 80); 7- cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-piridin-4-ilamid, Oedinjenje označeno sa A61-B2-C1), Primer 8(k); 7- cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-indan-2-ilamid, Oedinjenje označeno sa A58-B2-C1), Primer 8(l); 7- cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-hinolin-6-ilamid, Oedinjenje označeno sa A60-B2-C1), Primer 8(m); 7- cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-[(4-hlorofenil)amid], Oedinjenje označeno sa A48-B2-C1), Primer 8(n); 4-[(8-karbamoil-7-cijano-6-fenil-3,4-clihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karbonil)amino]pipeirdin-1-karboksilna kiselina izopropilestar, Oedinjenje označeno sa A78-B2-C1), Primer 8(p);

4-[(8-karbamoil-7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karbonil)amino]benzoeva kiselina etilestar, Primer 9(c);

7- cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-[(4-hlorofenil)amid], Oedinjenje označeno sa A48-B2-C2), Primer 9(d); (±) frans-7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(2-fenilciklopropil)amid], Oedinjenje označeno sa A77-B2-C2), Primer 9(f);

7- cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-[(3-hloro-4-fluorofenil)amid], Oedinjenje označeno sa A73-B2-C2), Primer 9(g);

7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(4-trifluorometilfenil)amid], (jedinjenje označeno sa A20-B2-C2), Primer 9(h);

7- cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-[(3-trifluorometilfenil)amid], (jedinjenje označeno sa A21-B2-C2), Primer 9(i);

7- cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-{[4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil]amid}, (jedinjenje označeno sa A1-B2-C2), Primer 10(a);

7- cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-[(4-morfolin-4-ilmetilfenil)amid], Oedinjenje označeno sa A22-B2-C2), Primer 10(b);

7- cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-{[4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenil]amid}, Oedinjenje označeno sa A25-B2-C2), Primer 10(c);

7- cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-{[4-(2-morfolin-4-iletoksi)fenil]amid}, Oedinjenje označeno sa A46-B2-C2), Primer 10(d);

7- cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-{[4-(morfolin-4-katr)onil)fenil]amid}, Oedinjenje označeno sa A4-B2-C2), Primer 10(e);

7- cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-[(4-cijanofenil)amid], Oedinjenje označeno sa A29-B2-C2), Primer 10(f); 7- cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-[(3,4-drfluorofenil)amid], Oedinjenje označeno sa A71-B2-C2), Primer 10(g);

7- cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolofl,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-{[4-(4-fluorofenoksi)fenil]amid}, Oedinjenje označeno sa A35-B2-C2), Primer 10(h);

7- cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-hinolin-6-ilamid, Oedinjenje označeno sa A60-B2-C2), Primer 10(i); 7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(4-metilsulfanilfenil)amid], (jedinjenje označeno sa A56-B2-C2), Primer 10(j);

7- cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-[(3-cijanofenil)amid], Oedinjenje označeno sa A30-B2-C2), Primer 10(k); {4-[(8-karbamoil-7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karbonil)amino]fenil}sirćetna kiselina etilestar, Primer 10(l);

7- cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-piridin-3-ilamid, Oedinjenje označeno sa A62-B2-C2), Primer 10(m);

7-cijano-6-ciklopropil-3,4-<Jihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 2-[(4-acetilfenil)amid] 8-amid, Oedinjenje označeno sa A12-B2-C2), Primer 10(n); 7- cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin~2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-indan-2-ilamid, Oedinjenje označeno sa A58-B2-C2), Primer 10(o); 7- cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-piridin-4-ilamid, Oedinjenje označeno sa A61-B2-C2), Primer 10(q); 4-[(8-karbamoil-7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karbonil)amino]pipeirdin-1-karboksilna kiselina izopropilestar, Oedinjenje označeno sa A78-B2-C2), Primer 10(s);

7- cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amiđ 2-[(1-benzoilpiperidin-4-il)amidj, Oedinjenje označeno sa A84-B2-C2), Primer 10(t);

7-cijano-6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(4-metansulfonilfenil)amidl, Oedinjenje označeno sa A55-B2-C6), Primer 12(b);

7-cijano-6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(4-trifluorometilfenil)amid], Oedinjenje označeno sa A20-B2-C6), Primer 12(d);

7-cijano-6-(1 -metansulfonilpiperidin-4-il)-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(4-fluorofenil)amid], Oedinjenje označeno sa A47-B2-C9), Pirmer 14(a);

7-cijano-6-(1 -metansulfonilpiperidin-4-il)-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(4-cijanofenil)amid], Oedinjenje označeno sa

A29-B2-C6), Primer 15;

7- hloro-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-[(4-fluorofenil)amid], Oedinjenje označeno sa A47-B1-C2), Primer 16(a); 7- hloro-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-[(4-trifluorometilfenil)amid], Oedinjenje označeno sa A20-B1-C2), Primer 16(b);

(±)-rrafls-7-hloro-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(2-fenilciklopropil)amid], Oedinjenje označeno sa A77-B1-C2), Primer 16(c);

7- hloro-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-[(4-cijanofenil)amid], Oedinjenje označeno sa A29-B1-C2), Primer 17(a); 7- hloro-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-hinolin-6-ilamid, Oedinjenje označeno sa A60-B1-C2), Primer 17(b); 7- hloro-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-indan-2-ilamid, Oedinjenje označeno sa A58-B1-C2), Primer 17(c); 7- hloro-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-{[4-(4-izopropilpiperazin-1 -karbonil)fenil]amid}, Oedinjenje označeno sa A2-B1-C2), Pirmer 17(d);

7- hloro-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-[(4-trifluorometilfenil)amid], Oedinjenje označeno sa A20-B1-C11), Primer 18(b);

7- hloro-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-{[4-(4-izopropilpiperazin)fenil]amid}, Oedinjenje označeno sa A2-B1-C11), Primer 19(a);

7-hloro-6-(4-metilpiirdin-3-il)-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(4-fluorofenil)amid], Oedinjenje označeno sa A47-B1-C4), Primer 21 (a);

7-hloro-6-(4-metilpiirdin-3-il)-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(3-trifluorometilfenil)amid], Oedinjenje označeno sa A21-B1-C4), Primer 21(b);

(±)-^r7S-7-hloro-6-(4-metilpiirdin-3-il)-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-

dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(2-fenilciklopropil)amid), (jedinjenje označeno sa A77-B1-C4), Primer 21 (c);

7-hloro-6-(4-metilpiirdin-3-il)-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-hinolin-6-ilamid, (jedinjenje označeno sa A60-B1-C4),

Primer 22(a);

7-hloro-6-(4-metilpiirdin-3-il)-3,4<lihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2l8-dikart)oksilna kiselina 8-amid 2-[(4-cijanofenil)amid], (jedinjenje označeno sa A29-B1-C4), Primer 22(b);

7-hloro-6-(4-metilpiridin-3-il)-3,4-di^ kiselina 8-amid 2-indan-2-ilamid, (jedinjenje označeno sa A58-B1-C4),

Primer 22(c);

7-cijano-6-(tetrahidropiran-4-il)-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(3-trifluorometilfenil)amid], (jedinjenje označeno sa A21-B2-C3), Primer 24(a);

7-cijano-6-(tetrahidropiran-4-il)-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(4-trifluorometilfenil)amid], Oedinjenje označeno sa A20-B2-C3), Primer 24(b);

7-cijano-6-(tetrahidropiran^-il)-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(4-fluorofenil)amid], Oedinjenje označeno sa A47-B2-C3), Primer 24(c);

(±)-frans-7-cijano-6-(tetrahidropiran-4-il)-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(2-fenilciklopropil)amid], Oedinjenje označeno sa A77-B2-C3), Primer 24(d);

7-cijano-6-(tetrahidropiran-4-il)-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(5-metiltiofen-2-il)amid], Oedinjenje označeno sa A66-B2-C3), Primer 24(e);

7-cijano-6-(tetrahidropiran-4-il)-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-hinolin-6-ilamid, Oedinjenje označeno sa A60-B2-C3), Primer 25(a);

7-cijano-6-(tetrahidropiran-4-il)-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-indan-2-ilamiđ, Oedinjenje označeno sa A58-B2-

C3), Primer 25(b);

7-cijano-6-(tetrahidropiran^-il)-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-^ dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(4-cijanofenil)amid], (jedinjenje označeno sa A29-B2-C3), Primer 25(c);

4-{[8-karbamoil-7-cijano-6-(tetrahidropiran-4-il)-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-kabronil]amino}piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar, (jedinjenje označeno sa A78-B2-C3), Primer 25(d); 7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(6-trilfuorometilpiridin-3-il)amid], (jedinjenje označeno sa A59-B2-C2), Primer 27(a);

7-hloro-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(6-trifluorometilpiridin-3-il)amid], (jedinjenje označeno sa A59-B1-C2), Pirmer 27(b);

7- hloro-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-[(6-trifluorometilpiridin-3-il)amid], (jedinjenje označeno sa A59-B1-C11), Primer 27(c);

7-cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(6-trifluorometilpiridin-3-il)amid], (jedinjenje označeno sa A59-B2-C1), Primer 27(d);

7-djano-6-(tetrahidropiran^-il)-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(6-trifluorometilpiridin-3-il)amid], (jedinjenje označeno sa A59-B2-C4), Primer 27(e);

7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(6-trifluorometilpiridin-3-il)amid], (jedinjenje označeno sa A59-B1-C1), Primer 27(f);

4-[(8-karbamoil-7-cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karbonil)amino]benzoeva kiselina, (jedinjenje označeno sa A31-B2-C1),

Primer 28(a);

4-[(8-karbamoil-7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karbonil)amino]benzoeva kiselina, (jedinjenje označeno sa A31-B1-C2),

Primer 28(b);

A31-B2-C9), Primer 28(0;

3-[(8-karbamoil-7-hlor-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karboniOamino]benzoeva kiselina, (jedinjenje označeno sa A31-B1-C1),

Primer 28(g);

7- hlor-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-[(4-hidroksifenil)amid], Oedinjenje označeno sa A42-B1-C1),

Primer 29(b);

7- hlor-2-(4-metoksibenzensulfonil)-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8- karboksilna kiselina amid, Oedinjenje označeno sa A123-B1-C1), Primer 31(s); 7- hlor-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-{[4-(morfolin-4-karbonil)fenil]amid}, Oedinjenje označeno sa A4-B1-C1), Primer 42;

7- cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8- amid 2-{[4-(2-morfolin-4-iletil)fenil]amid}, Oedinjenje označeno sa A11-B1-C1), Primer 43;

7-hlor-6-ciklopropil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid so trifluorosirćetne kiseline, Oedinjenje označeno sa A129-B1-C2),

Primer 44(a);

7-cijano-6-ciklopropil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid so trifluorosirćetne kiseline, Oedinjenje označeno sa A129-B2-C2),

Primer 44(b);

i odgovarajući N-oksidi; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) tih jedinjenja i njihovih N-oksida.

Naročito poželjna jedinjenja formule (la) iz ovog pronalaska, za inhibiciju JNK, su: 7-hlor-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(4-metansulfonilfenil)amid], Primer 1(a);

7-hlor-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-{[4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil]amid}, Primer 2(l);

i odgovarajući N-oksidi; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) tih jedinjenja i njihovih N-oksida.

Naročito poželjna jedinjenja formule (la) iz ovog pronalaska, za inhibiciju JNK, su: 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(4-metansulfonilfenil)amid], Primer 1 (a);

7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-{[4-(4-metilpiperazin-1 -karbonil)fenil]amid}, Primer 2(l);

i odgovarajući N-oksidi i njihovi prolekovi; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) tih jedinjenja i njihovih N-oksida i njihovih prolekova.

Ovaj pronalazak se odnosi naročito na sledeća jedinjenja formule (ICC):

Primer Kaa)

7- hloro- 6- fenil- 3, 4- dihidro- 1 H- pirolo[ 1, 2- a] pirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina 8-amid 2- ciklopentilmetilamid

Primer Kah) 7- hloro- 6- fenil- 3, 4- dihidro- 1H- pirolof1, 2- alpirazin- 2, 8- dikarboksilna kiselina 8-amid 2- f( 2. 4- difluorofeni0amidl Primer 1( i) 7- hloro- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof1, 2- alpirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina 8-amid 2- furan- 2- ilamid

Primer Kp)

7- hloro- 6- fenil- 3, 4- dihiclro- 1 H- pirolofl , 2- alpirazin- 2, 8- dikarboksilna kiselina 8-amid 2- r( 2. 6- difluorofenil) amidl

Primer Kao)

r( 8- karbamoil- 7- hloro- 6- fenil- 3, 4- dihidro- 1H- pirolof1, 2- alpirazin- 2-

karboniDaminolsirćetna kiselina etilestar

Primer 8( c)

7- ciiano- 6- fenil- 3, 4- dihidro- 1 H- piroloH , 2- alpirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina 8-amid 2- ciklopentilamid

Primer 7( c)

7- ciiano- 6- fenil- 3, 4- dihidro- 1 H- piroloM ^- ajpirazin-^. S- dikarboksilna kiselina 8-amid 24( 4- fluorofenil) amid1

Primer 2( g) 7- hloro- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1H- pirolof1. 2- alpirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina 8-amid 2- ciklopentilamid

Primer 64

( 4- ff8- kair3amoil- 7- hloro- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1H- pirolori. 2- alpirazin- 2-

karboniOaminolfenoksilsirćetna kiselina

Primer 8( h)

7- ciiano- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof1. 2- a1pirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina 8-amid 24r4-( 2- morfolin^ 4- iletoksnfeninamid>

Primer8 ( 1 )

7- ciiano- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1, 2- a] pirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina 8-amid 2- f( 4- morfolin- 4- ilmetilfenil) amid1

Primer 2( 0

7- hloro- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1 . 2- a1pirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina 8-amid 2- f( 3- morfolin- 4- ilmetilfenil) amid1

Primer 2( n)

7- hloro- 6- fenil- 3, 4- dihidro- 1 H- pirolof 1, 2- alpirazin- 2, 8- dikarboksilna kiselina 8-amid 2- ff4-( 4- meti( f1. 4] diazepan- 1- karponil) fenil] amid)

Primer 65

7- hloro- 6- fenil- 3, 4- dihidro- 1 H- pirolof 1, 2- alpirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina 8-amid 2-{ f3-( 1 - metil- Diperidin- 4- karbonihfeninamid)

Primer 66

7- hloro- 6- fenil- 3, 4- dihidro- 1 H- pirolof1, 2- alpirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina 8-amid 2- ff4-( 1 - metil- piperid- 4- il- mtil) feninamid>

Primer 7( k)

( ±)- trans- 7- ciiano- 6- fenil- 3. 4- clihidro- 1H- pirolof1, 2- alpirazin- 2. 8- dikarboksilna

kiselina 8- amid 2- f( 2- fenilciklopropiflamid1

Primer 1( x)

7- hloro- 6- fenil- 3, 4- clihidro- 1 H- pirolof 1. 2- alpirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina 8-amid 2- m- tolilamid

Primer Kg) 7- hloro- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1H- Dirolof1. 2- alpirazin- 2, 8- dikarboksilna kiselina 8-amid 2- f( 3- hlorofenil) amid1

Primer Kg)

7- hloro- 6- fenil- 3, 4- dihidro- 1 H- pirolof 1, 2- a| pirazin- 2, 8- dikarboksilna kiselina 8-amid 2- f( 3- metoksifenil) amid1

Primer 1 ( e)

7- hloro- 6- fenil- 3, 4- dihidro- 1 H- pirolof 1. 2- a] pirazin- 2, 8- dikarboksilna kiselina 8-amid 2- f( 3- fluorofenil) amid]

Primer 1( 1) ( 67)

7- hloro- 6- fenil- 3, 4- dihidro- 1 H- pirolof 1. 2- alpirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina 8-amid 2- f( 2- hlorofenil) amid]

Primer 28( b)

4- f ( 8- karbamoil- 7- hloro- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1 2- alpirazin- 2-

karboniDaminolbenzoeva kiselina

Primer Kal)

7- hloro- 6- fenil- 3, 4- dihidro- 1 H- pirolof 1, 2- alpirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina 8-amid 2- f( tetrahidropiran- 4- il) amidT

Primer 2( m)

7- hloro- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof1. 2- a] pirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina 8-amid 2-{ f 3-( 4- metilpiperazin- 1 - karboniDfeninamid)

Primer 68

7- hloro- 6- fenil- 3, 4- dihidro- 1 H- pirolof1, 2- alpirazin- 2, 8- dikart>oksilna kiselina 8-amid 24f2-( 2- hidroksi- etih- 1. 2. 3. 4- tetrahidro- izohinolin- 7- il1amid)

Primer 69

7- hloro- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1. 2- a] pirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina 8-amid 2~ fr3-( 1 - morfolin- 4- il- etil) fenil1amid}

Ovaj pronalazak se odnosi naročito na sledeća jedinjenja formule (ICC): 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-ciklopentilmetilamid

7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(2,4-difluorofenil)amid]

7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-furan-2-ilamid

7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(2,6-difluorofenil)amid]

[(8-karbamoil-7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karbonil)amino]sirćetna kiselina etilestar

7-cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-ciklopentilamid

7-cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-alpirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(4-fluorofenil)amid]

7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-<iikarboksilna kiselina

8-amid 2-ciklopentilamid

{4-[(8-karbamoil-7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karbonil)amino]fenoksi}sirćetna kiselina

7-cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-{[4-(2-morfolin-4-iletoksi)fenil]amid}

7-cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(4-morfolin-4-ilmetilfenil)amid]

7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(3-morfolin-4-ilmetilfenil)amid]

7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-{[4-(4-metil[1,4]diazepan-1 -karbonil)fenil]amid} 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-<p>irolo[1,2-a]<p>irazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-{[3-(1 -metil-piperidin-4-karbonil)fenil]amid} 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-{[4-(1 -metil-piperid-4-il-metil)fenil]amid}

(±HAans-7-cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna

kiselina 8-amid 2-[(2-fenilciklopropil)amid}

7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-m-tolilamid

7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(3-hlorofenil)amid]

7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(3-metoksifenil)amid]

7-hloro-€-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(3-fluorofenil)amid]

7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina

8-amid 2-[(2-hlorofenil)amid]

4-[(8-karbamoil-7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-

8-amid 2-{[3-(1-morfolin-4-il-etil)fenil]amid}

i odgovarajući N-oksidi; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) tih jedinjenja i njihovih N-oksida.

Naročito poželjna jedinjenja iz ovog pronalaska za inhibiciju GF1R su gornja jedinjenja formule (ICC).

Jedinjenja iz ovog pronalaska pokazuju korisnu farmakološku aktivnost, pa se prema tome, ugrađena u farmaceutske preparate i koriste se za tretman pacijenata koji pate od nekih medicinskih poremećaja. Prema tome, ovaj pronalazak , u skladu sa sledećim aspektom, daje jedinjenja iz ovog pronalaska i preparate koji sadrže jedinjenja iz ovog pronalaska, za upotrebu u terapiji.

Jedinjenja unutar obima ovog pronalaska su inhibitori generisanja faktora nekroze tumora (TNF), a naročito TNF-a, u skladu sa testovim koji su opisani u literaturi i procedurain vitroiin vivoopisanih u nastavku, a smatra se da rezultati tih testova su u korelaciji sa farmakolškim dejstvom kod humanih bića i drugih sisara. Dakle, u sledećoj realizaciji, ovaj pronalazak daje iedinjenja iz ovog pronalaska za upotrebu u tretmanu pacijenta koji pati od, ili je u stanju koje se može ublažiti, ordiniranjem inhibitora TNF, a naročito TNF-a. Na primer, jedinjenja iz ovog pronalaska su korisna u tretmanu zapaljenja zglobova, uključujući artritis, reumatoidni artritis i druga artritisna stanja, kao što su reumatoidni spondilitis, gihtični artritis, traumatski artritis, rubelni artritis, psorijatički artritis i osteoartritis. Pored toga, ova jedinjenja su korisna u tretmanu akutnog sinovitisa, tuberkluoze, ateroskleroze, degeneracije mišića, kaheksije, Reiter-ovog sindroma, endotaksemije, sepse, septičkog šoka, endotoksičnog šoka, gram-negativne sepse, gihta, sindroma toksičnog šoka, hroničnih inflamatornih pulmonarnih bolesti, uključujući astmu i respiratorni disteres sindrom kod odraslih, silikozu, pulmonarnu sarkoidozu, bolesti resorpcije kosti, povrede sa krvarenjem, reakcije graft-domaćin, odbijanje alografta i leprozu. Pored toga, ova jedinjenja su korisna u tretmanu infekcija, kao što su virusne psorijatički artritis i osteoartritis. Pored toga, ova jedinjenja su korisna u tretmanu akutnog sinovitisa, tuberkluoze, ateroskleroze, degeneracije mišića, kaheksije, Reiter-ovog sindroma, endotaksemije, sepse, septičkog šoka, endotoksičnog šoka, gram-negativne sepse, gihta, sindroma toksičnog šoka, hroničnih inflamatornih pulmonamih bolesti, uključujući astmu i respiratorni disteres sindrom kod odraslih, silikozu, pulmonamu sarkoidozu, bolesti resorpcije kosti, povrede sa krvarenjem, reakcije graft-domaćin, odbijanje alografta i leprozu. Pored toga, ova jedinjenja su korisna u tretmanu infekcija, kao što su virusne infekcie, na primer HIV, citomegalovirus (CMV), influenca, adenovirus i grupa virusa herpesa, parazitske infekcije, na primer malarija, kao što je cerebralna malarija i infekcije kvascima i gljivicama, na primer fungicidni meningitis; groznice i mijalgije, usled infekcija; AIDS; kompleks povezan sa AIDS (ARC)); kaheksija na sekundarne infekcije ili malignitet; kaheksija kao sekundama posledica sindroma imuno deficijencije (AIDS) ili od kancera; stvaranje keloidnog i ožiljačnog tkiva; pireza; dijabetes; i inflamatome bolesti utrobe, kao što je Crohn-ova bolest ili ulcerativni kolitis. Jedinjenja iz ovog pronalaska su takođe korisna u tretmanu bolesti ili povreda mozga, gde je implicirano pojačano izlučivanje TNFa, kao što su multipla skleroza, meningitis i traume glave.

Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu takođe biti korisna za inhibiciju bolesti povezanih sa pojačanim stvaranjem drugih pro-inflamatornih citokina, IL-1, IL-2, IL-6 i IL-8, i pojačanog izlučivanja adhezionih molekula, kao što je E-selektin. Inhibitori fosforilovanja c-Jun mogu takođe biti korisni kod bolesti gde programirana smrt ćelija (apoptoza) vodi gubitku ćelija i disfunkciji tkiva. Na primer, put JNK igra važnu ulogu u degradaciji neurona, koja je indukovana ekscitatomim aminokiselinama, nestajanjem faktora rasta, aberantnim procesuiranjem proteina, osmotskim stresom i povredama sa slobodnim radikalima. Stoga, su inhibitori korisni u tretmanu neuroloških poremećaja koji proističu iz akutne ishemije (npr, šloga) i hroničnih neurodegenerativnih bolesti, uključujući Alzheimer-ovu bolest, Huntington-ovu bolest, kompleks demencije AIDS-a, sindrom neuropatskog bola, olivopontocerebralnu atrofiju, parkinsonizam, amiotrofnu lateralnu sklerozu, multiplu sklerozu. Pored toga, inhibitori JNK su korisni u tretmanu neurološkog ishoda hirurgije srca i srčanog aresta, poveda mozga i kičme, traume perifernih nerava, dijabetske neuropatije i neuronskog oštećenja izazvanog neurotoksinima.

AP-1 je impliciran u ćelijsku proliferaciju i u mehanizam po kome onkogeni transformišu ćelije, pa su stoga jedinjenja iz ovogo pronalaska korisna za tretman kancera i drugih proliferativnih poremećaja, uključujući aterosklerozu. Zaista, puta JNK visoko je aktiviran kod nekih leukemija i kolorektalnih kancera.

JNK, pojčavajući fosforilovanje c-Jun i aktivnost AP-1, važan je za regulaciju oslobađanja metaloproteinaza (MMP), koje se pojačano stvaraju, kod velkog broja inflamatornih i proliferativnih bolesti. Povećano stvaranje MMP igra važnu ulogu u rastu i širenju malignih tumora, uključujući kolorektalni kancer i kancere dojke, cervikalni i prostate. Povećano oslobađanje MMP doprinosi destrukciji tkiva i remodeliranju, koje se događa kod bolesti kao što su artritis, inflamatorna bolest utrobe, periodontalne bolesti, reakcija graft-domaćin i bolesti inflamatornih puteva, kao što je hronična opstruktivna pulmonama bolest (COPD). Dakle, inhibitori JNK su korisni u tretmanu inflamatronih i proliferativnih bolesti, povezanih sa povećanim oslobađanjem MMP.

U specijalnoj realizaciji terapeutskih postupaka iz ovog pronalaska, tretira se astma. Putanja JNK se aktivira sa anti-CD40 stimulacijom B-limfocita i implicirana je u proliferaciju ove vrste ćelija i oslobađanje antitela, a naročito IgE. Jedinjenja iz ovog pronalaska inhibiraju anti-CD40 i oslobađanje EgE izazvano sa IL-4, iz humanih B-limfocita krajnika. Dakle, ona su korisna u tretmanu alergijskih poremećaja, uključujući astmu, ekcem (atopični dermatitis) i rinitis.

Sledeća specijalna realizacija terapeutskih postupaka iz ovog pronalaska je tretiranje zapaljenja zglobova.

U skladu sa sledećom karakteristikom ovog pronalaska, daje se postupak za tretman humanog ili animalnog pacijenta koji pati od, ili je podlegao stanju koje se može ublažiti ordiniranjem inhibitora TNF, a naročito TNFa, na primer stanja koje je ranije opisano, a postupak se sastoji u ordiniranju tom pacijentu efikasne količine jedinjenja iz ovog pronalaska, ili preparata koji sadrži jedinjenje iz ovog pronalaska. "Efiksana količina" treba da označi količinu jedinjenja iz ovog pronalaska koje efikasno inhibira TNF, dajući tako željeni terapeutski efekat.

Pozivanje na tretman treba shvatiti da obuhvata profilaktičku terapiju, kao i tretman već ustanovljenog stanja.

Proizvodi formule (I), definisani gore, a takođe i njihove adicione soli sa kiselinama, imaju pogodna farmakološka svojstva, naročito u pogledu njihovih svojstava inhibiranja kinaze, kao što je pokazano gore. Može se pokazati da, pošto neke kinaze proteina igraju centralnu ulogu u započinjanju, razvoju i završetku događaja u ćeliji, da su molekuli koji inhibiraju te kinaze u stanju da ograniče neželjene proliferacije ćelija, kao što su one koje se opažaju kod kancera.

Proizvodi iz ovog pronalaska naročito su korisni u terapiji tumora. Proizvodi iz ovog pronalaska mogu da pojačaju terapeutske efekte anti-tumorskih agenasa koji se uobičajeno koriste. Ova svojstva opravdavaju njihovu terapeutsku upotrebu, pa su predmet ovog pronalaska, naročito, medicinski proizvodi, proizvodi formule (I) definisani gore, a pomenuti proizvodi formule (I) su u bilo kome mogućem racemskom, enantiomernom ili dijastereomemom izomernom obliku, a takođe i kao adicione soli pomenutih proizvoda formule (I) sa farmaceutskih prihvatljivim mineralnim i organskim kiselinama ili sa farmaceutski prihvatljivim mineralnim i organskim bazama.

Jedan predmet ovog pronalaska, određenije medicinski proizvod, su proizvodi definisani formulama (la), (lb), (Ic), (ICC), (Id), (le) ili (If), a pomenuti proizvodi mogućem racemskom, enantiomernom ili dijastereomemom izomernom boliku, a takođe su pomenuti proizvodi formule (ICC) u obliku adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivim minearlnim i organskim kiselinama, ili sa farmaceutski prihvatljivim mineralnim ili organskim bazama.

Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske preparate koji sadrže kao aktivni sastojak najmanje jedan od proizvoda formule (I), definisane gore, ili farmaceutski prihvatljivu so tog proizvoda, a prema potrebi i farmaceutski prihvatljiv nosač.

Ovaj pronalazak obuhvata unutar njegovog obima farmaceutske preparate koji sadrže najmanje jedno od jedinjenja iz ovog pronalaska, zajedno sa farmaeutski prihvatljivim nosačem ili dodatkom.

Dakle, ovaj pronalazak pokriva farmaceutske preparate koji kao aktivni sastojak sadrže najmanje jedan od medicinskih proizvoda definisanih gore. Ti farmaceutski preparati iz ovog pronalaska mogu takođe, ako je potrebno, da sadrže aktivni sastojak drugog antimitotičkog medicinskog proizvoda, kao što je naročito, onaj koji je zasnovan na taxol-u, cis-platin-u, interkalacionim agensima DNK i slično.

Ovaj pronalazak pokriva farmaceutske preparate definisane gore, koji sadrže više aktivnih sastojaka, drugih anti-kancernih hemoterapeutskih medicinskih proizvoda, kao što su, naročito, oni koji su zasnovani na anti-mikrotubularnim agensima, kao što su taksoidi, vinka-alkaloidi, na agensima za alkilovanje, kao što je ciklofosfamid, na interkalacionim DNK agensima, kao što je cis-platina, na interaktivnim agensima topomeraze, kao što su derivati kaptotecina, antracilinima, kao što je adriamicin, na antimetabolitima, kao što su 5-fluorouracil i derivati, i slično.

proizvoda, kao što su, naročito, oni koji su zasnovani na anti-mikrotubulamim agensima, kao što su taksoidi, vinka-alkaloidi, na agensima za alkilovanje, kao što je ciklofosfamid, na interkalacionim DNK agensima, kao što je cis-platina, na interaktivnim agensima topomeraze, kao što su derivati kaptotecina, antracilinima, kao što je adriamicin, na antimetabolitima, kao što su 5-fluorouracil i derivati, i slično.

Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu ordinirati bilo kojim poogodnim načinom. U praksi, jedinjenja iz ovog pronalaska se obično mogu ordinirati parenteralno, površinski, rektalno, oralno ili inhalacijom, a naročito oralnim putem.

Preparati u skladu sa ovim pronalaskom se mogu dobiti uobičajenim metodama, koristeći jedan ili više farmaceutski prihvatljivih adjuvanata ili dodataka. Adjuvanti sadrže, između ostalih, razblaživače, sterilne vodene medijume i razne netoksične organske rastvarače. Preparati se mogu dati u obliku tableta, pilula, granula, prahova, rastvora ili suspenzija u vodi, rastvora za injekcije, eliksira ili sirupa i mogu da sadrže jedan ili više agenasa koji se biraju iz grupe koju čine zaslađivači, agensi za aromatizovanje, sredstva za bojenje, ili stabilizatori, kako bi se dobili farmaceutski prihvatljivi preparati. Izbor tečnog nosača i aktivne supstance u tom tečnom nosaču, se obično određuju u skladu sa rastvorljivošću i hemijskim svojstvima aktivnog jedinjenja, posebnim načinom ordiniranja i odredbama na koje se obraća pažnja u farmaceutskoj praksi. Na primer, dodaci, kao što je laktoza, natrijum-citrat, kalcijum-karbonat, dikalcijum-fosfat i dezintegracioni agensi, kao što je škrob, alginska kiselina i neki kompleksni silikati, kombinuju se sa lubrikantima, kao što je magnezijum-stearat, natrijum-laurilsulfat i talk, i mogu se koristiti za pripremanje taleta. Da bi se pripremila kapsula, pogodno je da se koriste laktoza i polietilenglikoli visoke molame mase. Kada se koriste suspenzije u vodi, one mogu da sadrže agense za emulgovanje ili agense koji olakšavaju suspendovanje. Razblaživači, kao što je saharoza, etanol, polietilenglikol, propilenglikol, glicerin i hloroform, ili njihove smeše, mogu takođe da se koriste.

Za parenteralno ordiniranje koriste se emulzije, suspenzije ili rastvori proizvoda u skladu sa ovim pronalaskom, u biljnom ulju, na primer susamovom ulju, kikirikijevom ulju, ili maslinovom ulju, ili u rastvorima vode i organskog rastvarača, kao što su voda i propilenglikol, organski estri koji mogu da služe za injekcije, kao što je etiloleat, kao i sterilni rastvori u vodi farmaceutski prihvatljivih soli. Rastvori soli proizvoda u skladu sa ovim pronalaskom, naročito su korisni za ordiniranje intramuskulamim ili subkutanim injekcijama. Vodeni rastvori, takođe sadrže rastvore ovih soli u čistoj destilovanoj vodi, a mogu se koristiti za intravensko ordiniranje, uz uslov da je njihovo pH pogodno podešeno, da su brižljivo puferovani i učinjeni izotoničnim sa dovoljnom količinom glukoze ili natrijum-hlorida, i da su sterilizovani zagrevanjem ozračivanjem ili mikrofiltirranjem.

Za površinsko ordiniranje, mogu se koristiti gelovi (na bazi vode ili alkohola), kreme ili masti, koji sadrže jedinjenja iz ovog pronalaska. Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu takođe ugraditi u gel i matricu baze za primenu u flasterima, koji dozvoljavaju kontrolisano oslobađanje jedinjenja kroz transdermalnu barijeru.

Za ordiniranje inhalacijom, jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu rastvoriti ili suspendovati u pogodnom nosaču za upotrebu u nebulizatoru, ili kao suspenzija, ili rastvor aerosola, ili se mogu adsorbovati na pogodnom čvrstom nosaču, za upotrebu u inhalatorima suvog praha.

Čvrsti preparati za reaktalno ordiniranje su supozitorije, formulisane u skladu sa dobro poznatim metodama, i sadrže najmanje jedno jedinjenje iz ovog pronalaska.

Prisustvo aktivnog sastojka u preparatima iz ovog pronalaska može se varirati, ali je potrebno da bude u takvoj proporciji da se dobije pogodna doza. Očigledno, može se ordinirati nekoliko jediničnih oblika za doziranje približno u isto vreme. Dozu koja će se koristiti određuje lekar, a ona zavisi od željenog terapeutskog efekta, puta ordiniranja i trajanja tretmana, kao i od zdravstvenog stanja pacijenta. Kod odraslih, doze su obično od oko 0,001 do oko 50, poželjno od oko 0. 001 do oko 5 mg/kg telesne mase na dan, inhalacijom, a od oko 0,01 do oko 100, poželjno od 0,1 do 70 mg, poželjnije od 0,5 do 10 mg/kg telesne mase na dan, kod oralnog ordiniranja i od oko 0,001 do oko 10, poželjno 0,01 do 1 mg/kg telesne mase na dan, kod intravenoznog ordiniranja. U svakom posebnom slučaju, doza se određuje u skladu sa faktorima koji razlikuju subjekte koji treba da se tretiraju, kao što su starost, masa, opšte stanje zdravlja i druge karakteristike koje mogu da utiču na efikasnost medicinskog proizvoda.

Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu ordinirati onoliko često koliko je potrebno da bi se dobio željeni terapeutski efekt. Neki pacijenti mogu brzo da odgovore na više ili niže doze, pa se može naći da su adekvatne i slabije doze. Za druge pacijente može biti potreban dugotrajniji tretman sa 1 do 4 doze na dan, u skladu sa fiziološkim zahtevima za svakog pojedinačnog pacijenta. Obično, aktivni proizvod se može ordinirati oralno 1 do 4 puta na dan. Naravno, za neke pacijente je potrebno da se prepiše više od jedne ili dve doze na dan.

Predmet ovog pronalaska je upotreba proizvoda formule (I), definisanih gore, ili farmaceutski prihvatljivih soli tih proizvoda, za dobijanje medicinskog proizvoda namenjenog inhibiranju aktivnosti protein kinaza.

Predmet ovog pronalaska je takođe upotreba proizvoda formule (I), definisanih gore, za dobijanje medicinskog proizvoda za tretman ili prevenciju bolesti koje karakteriše deregulacija aktivnosti protein kinaza. Takav medicinski proizvod može naročito biti namenjen tretiranju ili prevenciji bolesti sisara.

Predmet ovog pronalaska je takođe upotreba definisana gore, u kojoj je protein kinaze protein tirozin kinaze. Predmet ovog pronalaska je takođe upotreba, definisana gore, u kojoj se protein kinaza bira iz sledeće grupe: EGFR, Fak, FLK-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, flt-1, IGF-1R, KDR, PDGFR, tie2, VEGFR. Predmet ovog pronalaska je upotreba, definisana gore, u kojoj je protein kinaza FAK. Predmet ovog pronalaska je upotreba, definisana gore, u kojoj je protein kinaza IGF-1R. Predmet ovog pronalaska je upotreba, definisana gore, u kojoj je protein kinaza u kulturi ćelija. Predmet ovog pronalaska je upotreba, definisana gore, u kojoj je protein kinaza u sisaru.

Predmet ovog pronalaska je upotreba proizvoda formule (I), definisana gore, za dobijanje medicinskog proizvoda za tretiranje ili prevenciju bolesti koja se bira iz grupe: poremećaja ili proliferacije krvnih sudova, fibrotičkih poremećaja, poremećaja proliferacije "mezangijalnih" ćelija, metaboličkih poremećaja, alergija, astme, tromboze, bolesti nervnog sistema, retinopatije, psorijaze, reumatoidnog artritisa, dijabetesa, degeneracije mišića i kancera.

Predmet ovog pronalaska je upotreba proizvoda formule (I), definisana gore, za dobijanje medicinskog proizvoda za tretiranje onkoloških bolesti, a posebno je namenjena tretmanu kancera. Između kancera, od interesa je tretman čvrstih tumora i tretman kancera rezistentnih na citotoksične agense. Između ovih kancera od interesa su kancer dojke, kancer stomaka, kancer jajnika, kancer debelog creva, kancer pluća, kancer mozga, kancer larinksa, kancer limfnog sistema, kancer genitourinarnog trakta, uključujući bešiku i prostatu, kancer kosti i kancer pankreasa, a najpoželjniji je tretman kancera dojke, kancera debelog creva ili kancera pluća.

Predmet ovog pronalaska je upotreba proizvoda formule (I), definisana gore, za dobijanje medicinskog proizvoda za hemoterapiju kancera. Ti medicinski proizvodi za hemoterapiju kancera mogu da se koriste sami ili u kombinaciji. Proizvodi iz ove patentne prijave se posebno mogu ordinirati sami ili u kombinaciji sa hemoterapijom, radiološkom terapijom, ili alternativno u kombinaciji, na primer, sa drugim terapeutskim agensima. Ti terapeutski agensi mogu biti oni koji se uobičajeno koriste kao anti-tumorski agensi.

Kao primeri poznatih inhibitora kinaze mogu se pomenuti butirolakton, flavopiridol i 2-(2-hidroksietilamino)-6-benzilamino-9-metilpurin, poznat takođe kao olomucin.

Ovaj pronalazak se zatim odnosi na proizvode formule (I), definisane gore, kao inhibitore kinaze, a pomenuti proizvodi formule (I) mogu biti u bilo kome mogućem racemskom, enantiomernom ili dijastereomemom izomernom obliku, a takođe pomenuti proizvodi formule (I) i kao adicione soli sa farmaceutski prihvatljivim mineralnim i organskim kiselinama ili sa farmaceutski prihvatljivim mineralnim ili organskim bazama.

Ovaj pronalazak se zatim odnosi na proizvode formule (I), definisane gore, kao inhibitore FAK.

Ovaj pronalazak se zatim odnosi na proizvode formule (I), definisane gore, kao inhibitore IGF1R.

Ovaj pronalazak se zatim odnosi na proizvode formule (I), definisane gore, kao inhibitore FAK.

Ovaj pronalazak se zatim odnosi na proizvode formule (ICC), definisane gore, kao inhibitore IGF1R.

Poželjna grupa jedinjenja za inhibiciju IGF1R su jedinjenja formule (ICC), a među njima naročito su poželjna jedinjenja iz ovog pronalaska koja su data u tabeli koja sledi. Dobijanje jedinjenja iz tabele koja sledi je opisano niže, u eksperimentalnom delu ovog pronalaska, a njihovi respektivni brojevi odgovaraju brojevima primera, naznačenim u tabeli koja sledi.

Primeri koji slede, koji su proizvodi formule (I), ilustruju ovaj pronalazak, ali ga ne ograničavaju.

Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu dobiti primenom ili prilagođavanjem poznatih metoda, pod kojima se podrazumevaju metode koje su ranije korišćene ili opisane u literaturi, na primer one koje su opisane u R.C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", izdavač VCH, 1989.

U reakcijama koje se opisuju u nastavku, može biti potrebno da se zaštite reaktive funkcionalne grupe, na primer hidroksi, amino, imino, tio ili karboksi grupe, tamo gde su one poželjne u konačnom proizvodu, kako bi se izbeglo njihovo neželjeno učestvovanje u reakcijama. Mogu se koristiti konvencionalne zaštitne grupe, u skladu sa standardnom praksom, na primer videti T.W. Greene i P.G.M. VVutts, "Protective Groups in Organic Chemistrv", John Wiley and Sons, 1991.

Jedinjenja formule (I), u kojima su R<2>, R<3>, Z, n i m definisani ranije, a R<1>je R<4->NH-C(=0), mogu se dobiti reakcijom jedinjenja formule (I), u kojima su R<2>, R3 Z , n i m definisani ranije, a R<1>je vodonik, sa izocijantima formule (II):

gde je R<4>definisano ranije. Pogodno je da se ova reakcija obavlja u inertnom rastvaraču, kao što je dihlorometan, i na temperaturi oko sobne temperature.

Jedinjenja formule (I), u kojima su R<2>, R<3>, Z, n i m definisani ranije, a R<1>je R<4->NH-C(=0), mogu se takođe dobiti reakcijom jedinjenja formule (III):

gde je R4 definisano ranije, sa trifozgenom, u dihlorometanu, na temperaturi oko -70°C, pa naknadnim tretmanom reakcione smeše sa jedinjenjima formule (I) u kojima su R<2>, R<3>, Z, n i m definisani ranije, a R<1>je vodonik.

Jedinjenja formule (I), u kojima suR<2>,R<3>,Z, n i m definisani ranije, a R<1>je R<4->NH-C(=0), mogu se takođe dobiti reakcijom jedinjenja formule (I), u kojima su R<2>, R<3>, Z , n i m definisani ranije, a R<1>je vodonik, sa kiselim azidima formule

(IV):

gde je R<4>definisano ranije, u inertnom rastvaraču, kao što je toluen i na temperaturi oko 120°C. Ova procedura je naročito pogodna za dobijanje jedinjenja formule (I) u kojima R<1>predstavlja R<4->NH-C(=0), gde je R<4>heteroaril.

Jedinjenja formule (I), u kojima suR<2>,R<3>,Z, n i m definisani ranije, a R<1>je R<4->NH-C(=S), mogu se dobiti reakcijom jedinjenja formule (I), u kojima su R<2>, R<3>, Z , n i m definisani ranije, a R<1>je vodonik, sa izotiocijanatima formule (V):

gde je R<4>definisano ranije. Pogodno je da se ova reakcija obavlja uinertnom rastvaraču, kao što je dihlorometan i na temperaturi oko sobne temperature.

Jedinjenja formule (I), u kojima suR2,R<3>,Z, n i m definisani ranije, aR<1>je

R<4->NH-C(=NCN)-, mogu se dobiti reakcijom jedinjenja formule (I), u kojima su R<2>, R<3>, Z , n i m definisani ranije, a R<1>je vodonik, sa trimetilaluminijumom, u inertnom rastvaraču, kao što je toluen i na sobnoj temperaturi, posle čega sledi reakcija sa jedinjenjima formule (VI):

gde je R<4>definisano ranije, na temperaturi od oko sobne temperature, pa do oko 50°C.

Jedinjenja formule (I), u kojima su R<2>, R<3>, Z, n i m definisani ranije, a R<1>je R<4->C(=0), mogu se dobiti reakcijom jedinjenja formule (I), u kojima su R<2>, R<3>, Z , n i m definisani ranije, a R<1>je vodonik, sa jedinjenjima formule (VII):

gde je R<4>definisano ranije, a X<1>je hidroksi grupa ili halogen, poželjno atom hlora, sa jedinjenjima formule (I), u kojima su R<2>, R<3>, Z , n i m definisani ranije, a R<1>je vodonik. Kada X<1>predstavlja hidroksi grupa, reakcija se može oobaviti korišćenjem standardnih procedura kuplovanja peptida, na primer kuplovanja u prisustvu 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfata i diizopropiletilamina (ili trietilamin), u dimetilformamidu (ili tetrahidrofuranu), na

sobnoj temperaturi. Kada X<1>predstavlja atom halogena, reakcija acilovanja se može obaviti uz pomoć baze, kao što je trietilamin, u inertnom rastvaraču, kao što je dihlorometan i na temperaturi oko sobne temperature.

Jedinjenja formule (I), u kojima su R<2>, R<3>, Z , n i m definisani ranije, a R<1>je R<4->S02, mogu se dobiti reakcijom jedinjenja formule (I), u kojima su R<2>, R<3>, Z , n i m definisani ranije, a R<1>je vodonik, sa jedinjenjima formule (VIII):

gde je R<4>definisano ranije, u prisustvu pogodne baze, kao što je trietilamin, u inertnom rastvaraču, kao što je acetonitril, i na temperaturi od oko sobne temperature do oko 60°C.

Jedinjenja formule (I), u kojima su R<2>, R<3>, Z, n i m definisani ranije, a R<1>je R<4->NH-S02, mogu se dobiti reakcijom jedinjenja formule (I), u kojima su R<2>, R<3>, Z, n i m definisani ranije, a R<1>je vodonik, sa sulfamoilhloridima formule (IX):

gde je R<4>definisano ranije, u prisustvu pogodne baze, kao što je trietilamin, u inertnom rastvaraču, kao što je acetonitril, i na temperaturi oko sobne temperature.

Jedinjenja formule (I), u kojima su R<2>, R<3>, Z , n i m definisani ranije, a R<1>je

R<4>, mogu se dobiti alkilovanjem jedinjenja formule (I), u kojima su R<2>, R<3>, Z , n i m definisani ranije, a R<1>je vodonik, sa jedinjenjima formule R<4->X, ge je X<2>halogen, poželjno atom broma ili hlora. Pogodno je da se ovo alkilovanje obavlja u prisustvu baze, kao što je karbonat alkalnog metala (npr. kalijum-karbonat) ili hidrogenkarbonat alkalnog metala (npr. natrijum-bikarbonat), u inertnom rastvaraču, kao što je smeša alkohola (npr. izopropanol) i vode i na temperaturi od oko sobne temperature do oko 80°C. Ova reakcija je naročito pogodna za dobijanje jedinjenja u kojima je R<4>benzooksazol-2-il i benzotiazol-2-il. Alkilovanje jedinjenja formule (I), u kojima su R<2>, R<3>, Z , n i m definisani ranije, aR<1>jevodonik, sa jedinjenjima formule R<4->X, gde je X<2>halogen, može se takođe obaviti u prisustvu hidrida alkalnog metala (npr. natrijum-hidrid), u inertnom rastvaraču, kao što je dimetilformamid, i na temperaturi od oko sobne temperature do oko 100°C.

Jedinjenja formule (I), u kojima su R<2>, R<3>, Z, n i m definisani ranije, a R<1>je vodonik, mogu se dobiti reakcijom jedinjenja formule (I), u kojima su R<2>, R<3>, Z , n i m definisani ranije, a R<1>je R<4>0-C(=0)- (gde je R<4>terc-butil), sa trifluorosirćetnom kiselinom, u inertnom rastvaraču, kao što je dihlorometan i na temperaturi oko sobne temperature.

Jedinjenja formule (I), u kojima su R<3>, Z , n i m definisani ranije, aR<1>jeR<4>0-C(=0), (gde je R<4>ferc-butil), a R<2>je hloro, mogu se dobiti reakcijom jedinjenja formule (I), u kojima su R<3>, Z , n i m definisani ranije, a R<1>je R<4>0-C(=0) (gde je R<4>ferc-butil), a R<2>je vodonik, sa N-hlorosukcinimidom, u inertnom rastvaraču, kao što je dihlorometan, i na temperaturi oko sobne temperature.

Jedinjenja formule (I), u kojima su R<3>, Z , n i m definisani ranije, a R<1>je R<4>0-C(=0), (gde je R<4>ferc-butil), a R<2>je hloro, mogu se dobiti reakcijom jedinjenja formule (X):

u kojima su R<3>, n i m definisani ranije, sa vodonik-peroksidom, u prisustvu natrijum-hidroksida, u metanolu, na temperaturi oko 55°C.

Jedinjenja formule (I), u kojima su R<3>, Z , n i m definisani ranije, aR<1>jeR<4>0-C(=0), (gde je R<4>ferc-butil), a R<2>je vodonik, mogu se dobiti slično, reakcijom jedinjenja formule (XI):

u kojima su R<3>, n i m definisani ranije, sa vodonik-peroksidom.

Jedinjenja formule (I), u kojimasuR<3>, Z , n i m definisani ranije, aR<1>jeR<4>0-C(=0), (gde je R<4>ferc-butil),a R<2>je cijano, mogu se dobiti slično, reakcijom jedinjenja formule (XII):

u kojima su R<3>, n i m definisani ranije, sa vodonik-peroksidom, u prisustvu natrijum-hidroksida.

Jedinjenja formule (I), u kojima su R<1>, R<2>, R<3>, n i m definisani ranije, a Z je O, mogu se dobiti rakcijom jedinjenja formule (XIII):

u kojima su R<1>, R<2>, R<3>, n i m definisani ranije, sa amonijum-hloridom, u prisustvu trietilamina, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorida i 1-hidroksibenzotriazol hidrata. Reakcija se obično vodi u inertnom rastvaraču, kao što je dimetilformamid, i na temperaturi oko 80°C.

Jedinjenja formule (I), u kojima su R<1>jeR40-C(=0), (gde je R<4>ferc-butil),R<2>je cijano, R<3>je alkil, aril, cikloalkil ili heteroaril, Z je 0, a n i m su oba 1, predstavljena su formulom (If), a mogu se dobiti kao što je prikazano u Shemi 1.

Na primer, piperazin-2-karboksilna kiselina dihidrohlorid (XIV) može da se tretira, u 1. koraku sa anhidridom kiseline formule R<3->C(=0)-0-C(=0)-R<3>(gde je R<3>alkil, aril, cikloalkil ili heteroaril), u prisustvu pogodne baze, kao što je trietilamin, a zatim reakcijom sa hlorofumaronitrilom. Dobijem' pirolo[1,2-a]pirazini (XV) mogu se zatim u 2. koraku tretirati sa kalijum-karbonatom, u metanolu, pa reakcijom sa di-te/c-butilkarbonatom, u dimetilformamidu. Dobijena jedinjenja formule (XVI) mogu se zatim u 3- koraku tretirati sa vodonik-peroksidom, u prisustvu natrijum-hidroksida, kao što je ranije opisano. Ova procedura je naročito pogodna za dobijanje jedinjenja formule (If) u kojima R<3>predstavlja trifluorometil.

Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se takođe dobijati interkonverzijom drugih jedinjenja iz ovog pronalaska.

Tako, na primer, jedinjenja formule (I) u kojima R<1>sadrži karboksi grupu, mogu da se dobiju hidrolizom odgovarajućih estara. Ova hidroliza se pogodno obavlja alkalnom hidrolizom, koristeći bazu, kao što je hidroksid alkalnog metala, npr. litijum-hidroksid, ili karbonat alkalnog metala, npr. kalijum-hidroksid, u prisustvu smeše voda/organski rastvarač, koristeći organske rastvarače, kao što su dioksan, tetrahidrofuran ili metanol, na temperaturi od oko temperature okoline pa do temperature refluksa. Ova hidroliza estara se može takođe obaviti kiselom hidrolizom, koristeći neorgansku kiselinu, kao što je hlorovodonična kiselina, u prisustvu smeše voda/inertni organski rastvarač, koristeći organske rastvarače, kao što su dioksan ili tetrahidrofuran, na temperaturi od oko 50°C do oko 80°C.

Kao drugi primer, jedinjenja formule (I), u kojima R<1>sadrži karboksi grupu, mogu se dobiti uklanjanjem ferc-butil grupe katalizovanom kiselinom, iz odgovarajućih ferc-butil estara, korišćenjem standardnih reakcionih uslova, na primer, reakcijom sa trifluorosirćetnom kiselinom, na temperaturi oko sobne temperature.

Kao sledeći primer, jedinjenja formule (I), u kojima R<1>sadrži karboksi grupu, mogu se dobiti hidrogenovanjem odgovarajućih benzilestara. Ova reakcija se može obaviti u prisustvu amonijum-formijata i pogodnog metalnog katalizatora, npr. paladijuma, nanetog na inertni nosač, kao što je ugljenik, poželjno u rastvaraču, kao što je metanol ili etanol, i na temperaturi oko temperature refluksa. Alternativno, ova reakcija se može obaviti u prisustvu pogodnog metalnog katalizatora, npr. platine ili paladijuma, opciono nanetog na inertni nosač, kao što je ugljenik, poželjno u rastvaraču kao što je metanol ili etanol.

Kao sledeći primer procesa interkonverzije, jedinjenja formule (I), u kojima Z predstavlja S, mogu se dobiti reagovanjem odgovarajućih jedinjenja formule (I), u kojima Z predstavlja 0, sa 4-metoksifeniltionofosfin-sulfidnim dimerom, u inertnom rastvaraču, kao što je toluen, i na temperaturi oko 80°C.

Kao sledeći primer procesa interkonverzije, jedinjenja formule (I), u kojima R<1>sadrži aril ili heteroaril grupu, supstituisanu sa hidroksi, mogu se dobiti reakcijom odgovarajućih jedinjenja formule (I), ukojima R<1>sadrži aril ili heteroaril grupu, supstituisanu sa metoksi, sa Lewis-ovom kiselinom, kao što je bor-tribromid, u inertnom rastvaraču, kao što je dihlorometan, i na temperaturi od oko -70°C pa do sobne temperature.

Kao sledeći primer procesa interkonverzije, jedinjenja formule (I), u kojima R<1>sadrži -C(=0)NY<3>X<4>grupu, mogu se dobiti reakcijom jedinjenja formule (I), u kojima R<1>sadrži karboksi grupu, sa jedinjenjima formule (XVII):

gde su Y<3>i Y<4>definisani ranije. Pogodno je da se ova reakcija obavlja u prisustvu 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorida i 1-hidroksibenzotriazola, u inertnom rastvaraču, kao što je dimetilformamid i na temperaturi od oko sobne temperature do oko 60°C. Alternativno, reakcija kuplovanja se može obaviti u prisustvu 0-(7-azabenzotriazol-1il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafuorofosfata i diizopropiletilamina (ili trietilamina), u dimetirfromamidu (ili tetrahidrofuranu), na sobnoj temperaturi.

Podrazumeva se da jedinjenja iz ovog pronalska mogu da sadrže i asimetrične centre. Ovi asimetrični centri mogu nezavisno biti ili R ili S konfiguracije. Onima koji su verzirani u stanje tehnike, jasno je da neka jedinjenja iz ovog pronalaska mogu takođe da ispoljavaju geometrijsku izomeriju. Podrazumeva se da ovaj pronalazak obuhvata pojedinačne geometrijske izomere i stereoizomere, kao i njihove smeše, uključujući racemske smeše, gornjih jedinjenja formule (I). Ovi izomeri se mogu izdvojiti iz njihovih smeša, primenom ili prilagođavanjem poznatih metoda, na primer, tehnika hromatografije i tehnika rekristalizacije, ili se mogi dobijati izdvojeno iz odgovarajućih izomera i njihovih intermedijara.

U skladu sa sledećom karakteristikom ovog pronalaska, kisele adicione soli jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se dobiti reakcijom slobodne baze sa odgovarajućom kiselinom, primenom ili prilagođavanjem poznatih metoda. Na primer, kisele adicione soli jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu dobiti ili rastvaranjem slobodne baze u vodi ili rastvoru alkohola u vodi, ili u drugim pogodnim rastvaraćima koji sadrže odgovarajuću kiselinu, pa izolovanjem soli isparavanjem rastvora ili reagovanjem slobodne baze u kiselini i organskom rastvaraču, u kome slučaju se so direktno izdvaja, ili se može dobiti koncentrisanjem rastvora.

Jedinjebja iz ovog pronalaska se mogu regenerisati iz njihovih kiselih adicionih soli, primenom ili prilagođavanjem poznatih metoda. Na primer, polazno jedinjenje iz ovog pronalaska se može regenerisati iz njegovih kiselih adicionih soli sa alkalijom, na primer, rastvorom natrijum-bikarbonata u vodi, ili rastvorom amonijaka u vodi.

Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu regenerisati iz baznih adicionih soli primenom ili prilagođavanjem metoda koje su poznate. Na primer, polazno jedinjenje iz ovog pronalaska se može regenerisati iz njegovih baznih adicionih soli tretmanom sa kiselinom, npr. hlorovodoničnom kiselinom.

Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se pogodno dobiti, ili formirati tokom postupka iz ovog pronalaska, kao solvati (npr. hidrati). Hidrati jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se pogodno dobiti rekristalizacijom iz smeše voda/organski rastvarač, koristeći organske rastvarače, kao što su dioksan, tetrahidrofuran ili metanol.

U skladu sa sledećom karakteristikom ovog pronalaska, bazne adicione soli jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se dobiti reakcijom slobodne kiseline sa odgovarajućom bazom, primenjivanjem ili prilagođavanjem poznatih metoda. Na primer, bazne adicione soli jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu dobiti ili rastvaranjem slobodne kiseline u vodi ili rastvoru alkohola u vodi, ili u drugom pogodnom rastvaraču, koji sadrži odgovarajuću bazu, pa izolovanjem soli isparavanjem rastvora, ili reagovanjem slobodne kiseline i baze u organskom rastvaraču, u kom slučaju se so direktno izdvaja, ili se može dobiti koncentrisanjem tog rastvora.

Polazni materijali i intermedijari se mogu dobiti primenjivanjem ili prilagođavanjem poznatih metoda, na primer, metoda koje su opisane u Referentnim primerima, ili njihovim očiglednim hemijskim ekvivalentima.

Intermedijari formule (X), gde su R<3>, n i m definisani ranije, mogu se dobiti:

(i) reakcijom jedinjenja formule (1):

gde su R<3>, n i m definisani ranije, a R<13>je niži alkil, sa natrijum-hidroksidom, u etanolu, na sobnoj temperaturi; a zatim

(ii) tretmanom dobijene natrijumove soli formule (2):

gde su R<3>, n i m definisani ranije, sa p-toluensulfonilhloridom, pa zatim reakcijom sa 2,3-dihloroaktilonitrilom, u prisustvu trietilamina, u inertnom rastvaraču, kao što je dihlorometan, i na temperaturi oko sobne temperature.

Intermedijari formule (XI), gde su R<3>, n i m definisani ranije, mogu se dobiti slično, reakcijom natrijumove soli formule (2), gde su R<3>, n i m definisani ranije, sa p-toluensulfonilhloridom, a zatim reakcijom sa 2-hloroakrilonitrilom, u prisustvu trietilamina.

Intermedijari formule (XII), gde su R<3>, n i m definisani ranije, mogu se dobiti slično, reakcijom natrijumove soli formule (2), gde su R<3>, n i m definisani ranije, sa p-toluensulfonilhloridom, a zatim reakcijom sa hlorofumaronitrilom, u prisustvu trietilamina.

Jedinjenja formule (I), gde su n i m definisani ranije, a R<3>je alkil, aril, cikloalkil, heteroaril ili heterocikloalkil, a R<13>je niži alkil, mogu se dobiti reakcijom jedinjenja formule (3): gde su n i m definisani ranije, a R13 je niži alkil, sa jedinjenjem formule (4):

gde je R<3>alkil, aril, cikloalkil, heteroaril ili heterocikloalkil, a X<2>je hidroksi grupa, ili -0-C(=0)-R<3>grupa, ili halogen, poželjno atom hllora. Kada je X<2>hidroksi grupa, reakcija se može obaviti korišćenjem standardne procedure kuplovanja peptida, na primer kuplovanjem u prisustvu 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimida i 4-dimetilaminopiridina, u inertnom rastvaraču, kao što je dihlorometan, na sobnoj temperaturi. Kada je X<2>atom halogena, reakcija acilovanja se može obaviti uz pomoć baze, kao što je trietilamin, u inertom rastvaraču, kao što je dihlorometan i na temperaturi oko sobne temperature.

Jedinjenja formule (5), gde su R<13>, n i m definisani ranije, mogu se dobiti reakcijom jedinjenja formule (5):

gde su R<13>, n i m definisani ranije, sa di-ferc-butildikarbonatom, u prisustvu pogodne baze, kao što je trietilamin, u inertnom rastvaraču, kao što je dimetilformamid i na temperaturi oko sobne temperature. Jedinjenje formule (3), u kome R<13>predstavlja etil, a n i m su definisani ranije, može se dobiti kao što je opisano u koraku B, na str. 94, u International Patent Application Number WO 96/31478.

Jedinjenja formule (1), ukojima su n i m definisani ranije, R<3>je vodonik,a R<13>je niži alkil, mogu se dobiti reakcijom jedinjenja formule (3), gde su R<13>, n i m definisani ranije, sa pentafluorofenilformijatom, a zatim sa N,N-dimetiletilen-diaminom. Pogodno je da se ova reakcija obavlja u inertnom rastvaraču, kao što je dihlorometan i na temperaturi oko temperature okoline.

Intermedijari formule (XII), gde su R<3>, n i m definisani ranije, mogu se dobiti reakcijom smeše intermedijara formule (XI), gde su R<3>, n i m definisani ranije, i odgovarajućih 7-cijano izomera, sa hlorosulfonil-izocijanatom, u inertnom rastvaraču, kao što je dihlorometan i na temperaturi oko 0°C.

Intermedijari formule (XII), gde su R<3>, n i m definisani ranije, mogu se takođe dobiti reakcijom kiselina formule (6):

gde su R<3>, n i m definisani ranije, sa 2-hloro-but-2-endinitrilom, u prisustvu trietilamina i anhidrida sirćetne kiseline, u inertnom rastvaraču, kao što je toluen, i na temperaturi oko 60° C.

Kiseline formule (6), gde su n i m definisani ranije, a R<3>je alkil, aril, cikloalkil, heteroaril ili heterocikloalkil, mogu se dobiti reakcijom jedinjenja formule (7):

sa jedinjenjima formule (4), gde je R<3>alkil, aril, cikloalkil, heteroaril ili heterocikloalkil, a X<2>je halogen, poželjno atom hlora. Reakcija acilovanja se može obaviti uz pomoć baze, kao što je trietilamin, u inertnom rastvaraču, kao što je dihlorometan, i na temperaturi oko sobne temperature.

Intermedijari formule (XIII), gde su R<1>, R<3>, n i m definisani ranije, a R<2>je cijano, mogu se dobiti reakcijom jedinjenja formule (8):

I

R<3>

gde su R<1>, R<3>, n i m definisani ranije, sa ugljen-monoksidom, u prisustvu katalizatora, kao što je bis(trifenilfosfin)paladijum(ll)hlorid, trifenilfosfin i poli(etilenglikol) (Prosečna Mnje oko 4600, 850 g). Pogodno je da se reakcija kuplovanja obavlja u inertnom rastvaraču, kao što je 4-metilanizol, na temperaturi oko 80°C.

Jedinjenja formule (8), gde su R<1>, R<3>, n i m definisani ranije, mogu se dobiti reakcijom jedinjenja formule (9):

gde su R1, R<3>, n i m definisani ranije, sa N-jodosukcinamidom, u inertnom rastvaraču, kao što je dimetiformamid i na temperaturi oko sobne temperature.

Jedinjenja formule (9), gde su R<1>, R<3>, n i m definisani ranije, mogu se dobiti (zajedno sa odgovarajućim 8-cijano izomerima) reakcijom jedinjenja formule (10):

gde su R1, R<3>, n i m definisani ranije, sa natrijum-hidroksidom, u etanolu na sobnoj temperaturi, pa naknadnim tretmanom dobijenih kiselina sa p-toluensulfonil hloridom, a zatim sa 2-hloroakrilonitrilom i najzad trietilaminom, u inertnom rastvaraču, kao što je dihlorometan, i na temperaturi oko sobne temperature. Ova reakcija je naročito pogodna za jedinjenja formule (9) u kojimaR<1>predstavlja 'BuOC(=0)-.

Ovaj pronalazak je dalje prikazan kroz sledeće ilustrativne primere i referentne primere.

Primer 1

( a) 7- hloro- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1. 2- alpirazin- 2. 8- dikrboksilna kiselina

8- amid 2- f( 4- metoksifenihamidj

Mešana suspenzija 7-hloro-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid soli trifluorosirćetne kiseline (70 mg, Referentni primer 1) u suvom dihlorometanu (7 mL), tretira se suvim trietilaminom (70 uL), a zatim rastvorom 4-metoksifenilizocijanata (55 mg) u suvom dihlorometanu (3 mL). Posle još 4 h mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se tretira metanolom (0,5 mL), pa zatim ispari. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silicijum-dioksidom, uz eluiranje, prvo sa smešom dihlorometana i etilacetata (1:1,V/ V),a zatim etilacetatom, dajući 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(4-metoksifenil)amid] (44 mg), kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 246-248°C. [Elementarna analiza: C, 59,13; H, 5,21; N, 12,43. Izračunato za C22H2iCIN403-1,2H20: C, 59,18; H, 5,28; N, 12,55%].

( b) 7- hloro- 6- fenil- 3, 4- dihidro- 1 H- pirolof 1. 2- alpirazin- 2, 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- p- tolilamid

Postupajući na sličan način gornjem primeru 1(a), ali koristeći p-tolilizocijanat, dobije se 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-p-tolilamid, kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 244-246°C. MS: 411 [MH+], 409 [MH*].

( c) 7- hloro- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1. 2- a] pirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- fenilamid

Postupajući na sličan način gornjem primeru 1(a), ali koristeći fenilizocijanat dobije se 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-fenilamid kao belačvrsta supstanca, temp. toplj. 257-259°C.

[Elementarna analiza: C, 63,50; H, 4,45; N, 13,79%. Izračunato za C2iH19CIN402: C, 63,88; H, 4,85; N, 14,19%].

( d) 7- hloro- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1. 2- alPirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- f( 4- trrfluorometoksifenil) amid]

Postupajući na sličan način gornjem primeru 1(a), ali koristeći 4-(trifluorometoksi)fenilizocijanat, dobije se 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(4-trifluorometoksifenil)amid] kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 244-246°C. [Elementarna analiza: C, 55,27; H, 3,86; N, 11,35%. Izračunato za C22Hi8CIF3N403: C, 55,18; H, 3,79; N, 11,70%].

( e) 7- hloro- 6- fenil- 3, 4- dihidro- 1 H- pirolof1, 2- alpirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- f( 3- fluorofenil) amid1

Postupajući na sličan način gornjem primeru 1(a), ali koristeći 3-fluorofenilizocijanat, dobije se 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(3-fluorofenil)amid] kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 248-250°C. [Elementarna analiza: C, 60,91; H, 3,97; N, 13,59%. Izračunato za C2iHi8CIFN402: C, 61,10; H, 4,39; N, 13,57%].

ff) 7- hloro- 6- fenil- 3, 4- dihidro- 1 H- piroloH . 2- alPirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- f( 3- etilfenil) amid1

Postupajući na sličan način gornjem primeru 1 (a), ali koristeći 3-etilfenilizocijanat, dobije se 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(3-etilfenil)amid] kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 256-258°C. [Elementarna analiza: C, 65,02; H, 5,50; N, 13,50%. Izračunato za C23H23CIN4O2: C, 65,32; H, 5,48; N, 13,25%].

( g) 7- hloro- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolo[ 1. 2- alpirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- f( 3- metoksifenil) amid1

Postupajući na sličan način gornjem primeru 1(a), ali koristeći 3-metoksifenilizocijanat, dobije se 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(3-metoksifenil)amid] kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 217-219°C. [Elementarna analiza: C, 61,22; H, 5,01; N, 12,75%. Izračunato za C22H2iCIN4O3 0,5H2O: C, 60,90; H, 5,11; N, 12,91%].

( m 7- hloro- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1. 2- alpirazin- 2, 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- f( 3- trifluorometilfenil) amid1

Postupajući na sličan način gornjem primeru 1(a), ali koristeći 3-trilfuorometilfenilizocijanat, dobije se 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(3-trifuorometilfenil)amid] kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 245-246°C. [Elementarna analiza: C, 54,80; H, 3,98; N, 11,39%. Izračunato za C22H18CIF3N4O2 H2O: C, 54,95; H, 4,19; N, 11,65%].

( i) ( ±)- trans- 7- hloro- 6- fenil- 3, 4- dihidro- 1 H- pirolof1. 2- a] pirazin- 2. 8- dikarboksilna

kiselina 8- amid 2- f( 2- fenilciklopropil) amid1

Postupajući na sličan način gornjem primeru 1 (a), ali koristeći (±)-trans-7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(2-fenilciklopropil)amid] kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 219-221 °C.

[Elementarna analiza: C, 65,94; H, 5,12; N, 12,62. Izračunato za C24H23CIN402: C, 66,28; H, 5,33; N, 12,88%].

( j) 7- hloro- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof1, 2- alpirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- furan- 2- ilamid

Postupajući na sličan način gornjem primeru 1(a), ali koristeći 2-furilizocijanat (dobijen u skladu sa procedurom koju su dali Singleton i Edwards, uJ. Am. Chem. Soc,1938,60, 540) dobije se 7-hloro-6-fenil-3,4-<lihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-furan-2-ilamid, kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 237-238°C. [Elementarna analiza: C, 57,70; H, 4,45; N, 13,87%. Izračunato za C19HUCIN4O3 H2O: C, 57,95; H, 4,61; N, 14,23% ].

( k )7- hloro- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1H- pirolon . 2- alPirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2-[( 4- izopropilfenil) amid1

Postupajući na sličan način gornjem primeru 1(a), ali koristeći 4-izopropilfenilizocijanat, dobije se 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(4-izopropilfenil)amid] kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. >250°C. MS: 439 [MH]<+>, 437 [MH]<+>.

( I) 7- hloro- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1. 2- alpirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- f( 2- fluorofeniDamid1

Postupajući na sličan način gornjem primeru 1(a), ali koristeći 2-fluorofenilizocijanat, dobije se 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(2-fluorofenil)amid] kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 199-200°C. [Elementarna analiza: C, 60,99; H, 4,00; N, 13,21%. Izračunato za C2iH18CIFN402: C, 61,10; H, 4,39; N, 13,57%].

( m )7- hloro- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1. 2- a] pirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- f( 2- hlorofenil) amid1

Postupajući na sličan način gornjem primeru 1(a), ali koristeći 2-hlorofenilizocijanat, dobije se 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(2-hlorofenil)amid] kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 223-224°C. [Elementarna analiza: C, 58,96; H, 4,13; N, 12,85%. Izračunato za C2iH18Cl2N402: C, 58,75; H, 4,23; N, 13,05%].

( n )7- hloro- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1. 2- alPirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina

2- f( 4- acetilfenil) amid] 8- amid

Postupajući na sličan način gornjem primeru 1(a), ali koristeći 4-acetilfenilizocijanat, dobije se 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina [(2-acetilfenil)amid] 8-amid kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 250-252°C. [Elementarna analiza: C, 62,92; H, 5,14; N, 12,55%. Izračunato za C23H2iCIN403: C, 63,23; H, 4,84; N, 12,82%].

( o) 7- hloro- 6- fenil- 3, 4- dihidro- 1H- pirolori , 2- alPirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- r( 4- fluorofenil) amid1

Postupajući na sličan način gornjem primeru 1(a), ali koristeći 4-fluorofenilizocijanat, dobije se 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(4-fluorofenil)amid] kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 258-262°C. MS: 415 [MH]<+>, 413 [MH]<+>.

( p) 7- hloro- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolo[ 1, 2- a] pirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- r( 2, 6- difluorofeni0amid1

Postupajući na sličan način gornjem primeru 1(a), ali koristeći 2,6-difluorofenilizocijanat, dobije se 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(2,6-difluorofenil)amid] kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 196-198°C. MS: 433 [MH<+>], 431 [MH]<+>.

( q) 7- hloro- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1H- pirolon . 2- alpirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- K3- hlorofeniflamid]

Postupajući na sličan način gornjem primeru 1(a), ali koristeći 3-hlorofenilizocijanat, dobije se 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(3-hlorofenil)amid] kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 208-212°C. [Elementarna analiza: C, 58,43; H, 3,84; N, 12,75%. Izračunato za C21Hi8CI2N402: C, 58,75; H, 4,23; N, 13,05%].

( r) 7- hloro- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof1, 2- alDirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- benzilamid

Postupajući na sličan način gornjem primeru 1(a), ali koristeći benzilizocijanat, dobije se 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-benzilamid kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 191-192°C.

[Elementarna analiza: C, 64,86; H, 4,91; N, 13,55%. Izračunato za C22H21CIN402: C, 64,42; H, 5,18; N, 13,70%].

( s) 7- hloro- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1. 2- a] pirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina

2- f( 3- acetilfenil) amidl 8- amid

Postupajući na sličan način gornjem primeru 1(a), ali koristeći 3-acetilizocijanat, dobije se 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 2-[(3-acetilfenil)amid] 8-amid kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 215-217°C. MS: 439 [MHf, 437 [MH]<+.>

( t) 7- hloro- 6- fenil- 3, 4- dihidro- 1 H- piroloM , 2- alpirazin- 2, 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- cikloheksilamid

Postupajući na sličan način gornjem primeru 1(a), ali koristeći cikloheksilizocijanat, dobije se 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-cikloheksilamid kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 121-125°C. [Elementarna analiza: C, 60,72; H, 6,22; N, 13,13%. Izračunato za C2iH25CIN4O2 0,75H2O: C, 60,86; H, 6,45; N, 13,52%].

( u) 7- hloro- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1. 2- alpirazin- 2, 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- f( ciianofenil) amid]

Postupajući na sličan način gornjem primeru 1(a), ali koristeći 3-cijanofenilizocijanat, dobije se 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(cijanofenil)amid] kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 246-248°C. MS: 422 [MH]<+>, 420 [MHf.

( v) 3- f( 8- karbamoil- 7- hloro- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1 H- piroloM. 2- alpirazin- 2-

karboniOaminolpropionska kiselina etilestar

Postupajući na sličan način gornjem primeru 1(a), ali koristeći etil 3-izocijanatopropionat, dobije se 3-[(8-karbamoil-7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karbonil)amino]propionska kiselina etilestar kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 50-60°C.<1>H NMR [(CD3)2SO)]: 6 7,53-7,35 (m, 5H), 7,32-7,18 (bs, 1H), 6,82 (t, 1H), 6,79-6,69 (bs, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,02 (q, 2H), 3,72 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,24 (q, 2H), 2,42 (t, 2H) i 1,13 (t, 3H).

( w) 7- hloro- 6- fenil- 3, 4- dihidro- 1 H- pirolof 1, 2- alpirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- etilamid

Postupajući na sličan način gornjem primeru 1(a), ali koristeći etilizocijanat, dobije se 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-etilamid kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 115-120°C. MS: 349 [MHf, 347 [MH]<+>.

( x) 7- hloro- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1. 2- a] pirazin- 2, 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- m- tolilamid

Postupajući na sličan način gornjem primeru 1(a), ali koristeći m-tolilizocijanat, dobije se 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-m-tolilamid kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 216-219°C.

[Elementarna analiza: C, 64,30; H, 5,18; N, 13,56%. Izračunato za C22H21CIN4O2: C, 64,62; H, 5,18; N, 13,70%].

( v)7- hloro- 6- fenil- 3, 4- dihidro- 1 H- pirolof 1 , 2- a] pirazin- 2, 8- dikarboksilnakiselina

8- amid 2- izopropilamid

Postupajući na sličan način gornjem primeru 1(a), ali koristeći izopropilizocijanat, dobije se 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-izopropilamid kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 214-217°C. [Elementarna analiza: C, 59,77; H, 5,94; N, 15,15%. Izračunato za Ci8H2iCIN402: C, 59,91; H, 5,87; N, 15,53%].

( z) 7- hloro- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1 . 2- a] pirazin- 2, 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- f( 3, 4- dihlorofenil) amid1

Postupajući na sličan način gornjem primeru 1(a), ali koristeći 3,4-dihlorofenilizocijanat, dobije se 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(3,4-dihlorofenil)amid] kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 233-234°C. [Elementarna analiza: C, 54,48; H, 3,46; N, 11,83%. Izračunato za C2iH17Cl3N402: C, 54,39; H, 3,69; N, 12,08%].

( aa) 7- hloro- 6- fenil- 3, 4- dihidro- 1 H- pirolof 1. 2- a] pirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- ciklopentilmetilamid

Postupajući na sličan način gornjem primeru 1(a), ali koristeći ciklopentilmetil-izocijanat, dobije se 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-ciklopentilmetilamid kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 151-153°C. MS: 403 [MH]<+>, 401 [MH]<+.>

( ab) 7- hloro- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1 H- piroloH. 2- alpirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- r( 4- fenoksifeninamidl

Postupajući na sličan način gornjem primeru 1(a), ali koristeći 4-fenoksifenil-izocijanat, dobije se 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(4-fenoksifenil)amid] kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 221-222°C. MS: 489 [MH]<+>, 487 [MH]<+>.

( ac) 7- hloro- 6- fenil- 3, 4- dihidro- 1 H- piroloM , 2- alpirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- f( 4- hlorofenil) amidl

Postupajući na sličan način gornjem primeru 1(a), ali koristeći 4-hlorofenilizocijanat, dobije se 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(4-hlorofenil)amid] kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 234-238°C. MS: 431 [MH]<+>, 429 [MH]<+.>

( ad) 7- hloro- 6- fenil- 3, 4- dihidro- 1 H- pirolof 1, 2- a] pirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- f( 4- hloro- 3- trifluorometilfenil) amid1

Postupajući na sličan način gornjem primeru 1(a), ali koristeći 4-hloro-3-(trifluorometil)fenilizocijanat, dobije se 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(4-hloro-3-trifluorometilfenil)amid] ka bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 237-238°C. [Elementarna analiza: C, 53,12; H, 3,66; N, 11,25%. Izračunato za C22H17CI2F3N4O2: C, 53,14; H, 3,45; N, 11,27%].

fae) 7- hloro- 6- fenil- 3, 4- dihidro- 1 H- pirolof 1. 2- a1pirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- f( 2- tiofen- 2- ileti)) amid]

Postupajući na sličan način gornjem primeru 1(a), ali koristeći 2-(tien-2-il)etilizocijanat, dobije se 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(2-tiofen-2-iletil)amid] kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 165-168°C.<1>H NMR [(CD3)2SO]: 5 7,53-7,20 (m, 7H), 6,92 (t, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,80-6,67 (bs, 1H), 4,75 (s, 2H), 3,72 (t, 2H), 3,61 (t, 2H), 3,24 (q, 3H) i 2,91 (t, 2H).

( af) 7- hloro- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1H- pirolon . 2- alpirazin- 2, 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- f( 2- metoksifenil) amid1

Postupajući na sličan način gornjem primeru 1(a), ali koristeći 2-metoksifenil-izocijanat, dobije se 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(metoksifenil)amid] kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 203-204°C. [Elementarna analiza: C, 62,50; H, 5,03; N, 13,13%. Izračunato za C22H21CIN4O3: C, 62,19; H, 4,98; N, 13,19%].

( aq) 7- hloro- 6- fenil- 3, 4- dihidro- 1 H- pirolo[ 1, 2- a] pirazin- 2, 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- f( 3, 5- bis- trifluorometilfenil) amid]

Postupajući na sličan način gornjem primeru 1(a), ali koristeći 3,5-bis(trifluorometil)fenilizocijanat, dobije se 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(3,5-bistrifluorometilfenil)amid] kao belačvrsta supstanca temp. toplj. 256-257°C. [Elementarna analiza: C, 51,76; H, 3,07; N, 10,61%. Izračunato za C23H17CIF6N4O2: C, 52,04; H, 3,23; N, 10,55%].

( ah) 7- hloro- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolon , 2- alPirazin- 2, 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- f( 2, 4- difluorofenil) amid]

Postupajući na sličan način gornjem primeru 1(a), ali koristeći 2,4-difluorofenil-izocijanat, dobije se 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(2,4-difluorofenil)amid] kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 208-210°C. [Elementarna analiza: C, 58,58; H, 3,63; N, 12,57%. Izračunato za C2iH17CIF2N402: C, 58,54; H, 3,98; N, 13,00%].

( ai) 7- hloro-€- fenil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1. 2- a) pirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- f( 2. 5- difluorofenil) amid]

Postupajući na sličan način gornjem primeru 1(a), ali koristeći 2,5-difluorofenil-izocijanat, dobije se 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(2,5-difluorofenil)amid] kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj.204-205°C. MS: 433 [MHf, 431 [MH]<+>.

( a \)4- f( 8- karbamoil- 7- hloro- 6- fenil- 3, 4- dihidro- 1 H- pirolof1. 2- a] pirazin- 2-

karboniDaminolbenzoeva kiselina etilestar

Postupajući na sličan način gornjem primeru 1(a), ali koristeći etil-4-izocijanatobenzoat, dobije se 4-[(8-karbamoil-7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karbonil)amino]benzoeva kiselina etilestar kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 260-262°C. [Elementarna analiza: C, 61,58; H, 4,74; N, 11,68%. Izračunato za C24H23CIN4O4: C, 61,74; H, 4,97; N, 12,00%].

fak) 7- hloro- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof1. 2- a] pirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- f ( 4- benziloksifenil) amid1

Postupajući na sličan način gornjem primeru 1(a), ali koristeći 4-benziloksifenil-izocijanat, dobije se 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(4-benziloksifenil)amid] kao belačvrsta supstanca, temp. toplj.224-226°C. [Elementarna analiza: C, 67,55; H, 5,03; N, 11,15%. Izračunato za C28H25CIN403: C, 67,13; H, 5,03; N, 11,18%].

( ah 7- hloro- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1, 2- a] pirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- f( tetrahidropiran- 4- inamidl

Postupajući na sličan način gornjem primeru 1(a), ali koristeći 4-tetrahidropiranil-izocijanat (dobijen u skladu sa procedurom koja je opisana u WO 96/27588, Intermedijar 26), dobije se 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(tetrahidropiran-4-il)amid] kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 184-186°C. [Elementarna analiza: C, 58,91; H, 6,10; N, 13,62%. Izračunato za C2oH23CIN403-0,3H20: C, 58,84; H, 5,83; N, 13,72%].

( am) 7- hloro- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1. 2- alPirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- f( 4- metansulfonilfenil) amid1

Postupajući na sličan način gornjem primeru 1(a), ali koristeći 4-metansulfonilfenilizocijanat (dobijen u skladu sa procedurom koju su dali Rasmussen et al. uJ. Med. Chem,1978, 21,1044), dobije se 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(4-metansulfonirfenil)amid] kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 270-272°C.<1>H NMR [(CD3)2SO]: 5 9,32 (s, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,56-7,40 (m, 5H), 7,40-7,30 (bs, 1H), 6,92-6,76 (bs, 1H), 4,98 (s, 2H), 3,88 (t, 2H), 3,82 (t, 2H) i 3,16 (s, 3H).

( an) 7- hloro- 6- fenil- 3, 4- dihidro- 1 H- pirolof 1, 2- alPirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- naftalin- 1 - ilamid

Postupajući na sličan način gornjem primeru 1(a), ali koristeći 1-naftalinizocijanat dobije se 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-naftalin-1-ilamid kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 237-238°C. [Elementarna analiza: C, 67,18; H, 4,41; N, 12,56%. Izračunato za C25H21CIN4O2: C, 67,49; H, 4,76; N, 12,59%].

( ao) f( 8- karbamoil- 7- hloro- 6- fenil- 3, 4- dihidro- 1 H- pirolof 1. 2- ate>irazin- 2-

karboninaminolsirćetna kiselina etilestar

Postupajući na sličan način gornjem primeru 1(a), ali koristeći etilizocijanatoacetat, dobije se [(8-karbamoil-7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karbonil)amino]sirćetna kiselina etilestar kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 94-97°C.<1>H NMR [(CD3)2SO]: 6 7,56-7,39 (m, 5H), 7,38-7,27 (bs, 1H), 7,26 (t, 1H), 6,88-6,73 (bs, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,08 (q, 2H), 3,80 (t, 2H), 3,76 (d, 2H), 3,68 (t, 2H) i 1,18 (t, 3H).

( ap) 7- hloro- 6- fenil- 3, 4- dihidro- 1 H- pirolof 1, 2- a] pirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 24f4-( 6- metilbenzotiazol- 2- il) feninamid)

Postupajući na sličan način gornjem primeru 1(a), ali koristeći 4-(6-metil-2-benzotiazolil)fenilizocijanat, dobije se 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-([4-(6-metilbenzotiazol-2il)fenil]amid} kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 272-273°C. MS: 544 [MH]<+>,542 [MH]<+>.

( aq) 7- hloro- 6- fenil- 3, 4- dihidro- 1 H- pirolof 1. 2- afpirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- tiofen- 2- ilamid

Postupajući na sličan način gornjem primeru 1(a), ali koristeći 2-tienilizocijanat, (dobijen u skladu sa proceduroom opisanom u VVO 95/18143, Preparat JJ), dobije se 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-tiofen-2-ilamid kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 257-259°C. MS:403 [MH]<+>, 401 [MHf.

( ar ) 7- hloro- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1, 2- alpirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- f4-( trrfluorometitfenil)- amidl

Postupajući na sličan način gornjem primeru 1 (a), ali koristeći 4-trifluorometilfenil-izocijanat, dobije se 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolof 1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[4-(trifluorometilfenil)amid] kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 249-252°C. MS: 465 [MH]\ 463[MH]<+>.

( as) 3- f( 8- karbamoil- 7- hloro- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1, 2- alpirazin- 2-

karboniDaminolbenzoeva kiselina etilestar

Postupajući na sličan način gornjem primeru 1(a), ali koristeći etil-3-izocijanatobenzoat, dobije se 3-[(8-karbamoil-7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karbonil)amino]benzoeva kiselina etilestar kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 126-128°C. [Elementarna analiza: C, 60,19; H, 5,02; N, 11,41%. Izračunato za C24H23CIN4O4 0,70H2O: C, 60,11; H, 5,13; N, 11,68%].

( at) 7- hloro- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1H- PiroloM . 2- alPirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2-[( 3- hloro- 4- flurofenil) amid1

Postupajući na sličan način gornjem primeru 1(a), ali koristeći 3-hloro-4-fluorofenilizocijanat, dobije se 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(3-hloro-4-fluorofenil)amid] kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 238-20°C. MS: 449 [MH]<+>, 447 [MHf.

Primer 2

( a) 7- hloro- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1. 2- a1pirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- piridin- 3- ilamid

Tretira se mešani rastvor trifozgena (40 mg) u suvom dihlorometanu (3 mL), u atmosferi azota, na -70°C, ukapavanjem rastvora 3-aminopiridina (34 mg) i trietilamina (25 uL) u suvom dihlorometanu (3 mL), tokom 1 h, uz održavanje temperature ispod -65°C. Dobijena reakciona smeša se još 45 min meša na -70°C, a zatim tretira u kapima sa rastvorom 7-hloro-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-kart)oksilna kiselina amid trifluoroacetatne soli (100 mg, Referentni primer 1) i trietilamina (72 uL) u suvom dihlorometanu (3 mL), uz održavanje temperature ispod -65°C. Dobijena reakciona smeša se ostavi da se tokom 2 h zagreje na sobnu temperaturu, a zatim tretira vodom. Odvoji se organska faza, zatim osuši iznad magnezijum-sulfata, pa ispari. Dobijeni ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silicijum-dioksidom, uz eluiranje sa smešom metanola i dihlorometana (1:19,V/ V),dajući 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-piridin-3-ilamid (45 mg) kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 261-263°C. [Elementarna analiza: C, 60,39; H, 4,58; N, 17,32. Izračunato za C20H18CIN5O2: C, 60,69; H, 4,58; N, 17,69%].

( b) 7- hloro- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1, 2- a] pirazin- 2, 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- f( 2. 4. 6- trifluorofenil) amid]

Postupajući na sličan način gornjem primeru 2(a), ali koristeći 2,4,6-trifluoroanilin, dobije se 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(2,4,6-trifluorofenil)amid] kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 225-226°C. MS: 451 [MHf, 449 [MH]<+.>

( c) 7- hloro- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1. 2- alpirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2-[ C3. 4- difluorofeninamid1

Postupajući na sličan način gornjem primeru 2(a), ali koristeći 3,4-difluoroanilin, dobije se 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(3,4-difluorofenil)amid] kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 255-257°C. [Elementarna analiza: C, 58,57; H, 3,78; N, 12,76. Izračunato za C2iH17CIF2N402: C, 58,54; H, 3,98; N, 13,00%].

( d) 7- hloro- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1, 2- alpirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- piridin^ 4- ilamid

Postupajući na sličan način gornjem primeru 2(a), ali koristeći 4-aminopiridin, dobije se 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-piridin-4-ilamid kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 145-150°C. MS: 398 [MHf, 396 [MHf.

( e) 7- hloro- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1H- pirolQf1, 2- alpirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- f( 2. 3. 4- tirfluorofenil) amid1

Postupajući na sličan način gornjem primeru 2(a), ali koristeći 2,3,4-trifluoroanilin dobije se 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(2,3,4-trifluorofenil)amid] kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 235-236°C. [Elementarna analiza: C, 56,25; H, 3,26; N, 12,17%. Izračunato za C2iHi6CIF3N402: C, 56,20; H, 3,59; N, 12,48%].

( f) 7- hloro- 6- fenil- 3, 4- dihidro- l H- piroloM , 2- a] pirazin- 2, 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2-[( 4- ciianofenil) amid]

Postupajući na sličan način gornjem primeru 2(a), ali koristeći 4-cijanoanilin, dobije se 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(4-cijanofenil)amid] kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 241-243°C. [Elementarna analiza: C, 58,78; H, 4,70; N, 15,82%. Izračunato za C22Hi8CIN502-1,6H20: 58,89; H, 4,76; N, 15,60%].

( g) 7- hloro- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1, 2- a] pirazin- 2, 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- ciklopentilamid

Postupajući na sličan način gornjem primeru 2(a), ali koristeći ciklopentilamin, dobije se 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-ciklopentilamid kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 207-209°C. [Elementarna analiza: C, 60,80; H, 5,99; N, 13,89%. Izračunato za C2oH23CIN402 0,5H20: C, 60,68; H, 6,11; N, 14,15%].

( h) 7- hloro- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1, 2- alpirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- tiazol- 2- ilamid

Postupajući na sličan način gornjem primeru 2(a), ali koristeći 2-aminotiazol, dobije se 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-tiazol-2-ilamid kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 188-190°C. MS: 404 [MH]<+>, 402 [MH]<+>.

( i) 7- hloro- 6- fenil- 3, 4- dihidro- 1 H- pirolon , 2- alpirazin- 2, 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- f( 4- mofrolin- 4- ilmetilfenil) amidl

Postupajući na sličan način gornjem primeru 2(a), ali koristeći 4-morfolin-4-ilmetilfenilamin (Referentni primer 47), obavljajući reakciju na 0°C, pa tretirajući reakciju sa 0,5 M rastvorom natrijum-karbonata u vodi do pH 9, dobije se 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(4-morfolin-4-ilmetilfenil)amid] kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 208-210°C.<1>H NMR [(CD3)2SO]: 5 8,81 (s, 1H), 7,55-7,37 (m, 7H), 7,36-7,28 (bs, 1H), 7,17 (d, 2H), 6,90-6,75 (bs, 1H), 4,94 (s, 2H), 3,87 (t, 2H), 3,79 (t, 2H), 3,56 (t, 4H), 3,37 (s, 2H) i 2,40-2,24 (br s, 4H).

( i) 7- hloro- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1. 2- alpirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- r( 3- morfolin- 4- ilmetilfenil) amid]

Postupajući na sličan način gornjem primeru 2(a), ali koristeći 3-morfolin-4-ilmetilfenilamin (Referentni primer 52) i tretirajući reakciju sa 0,5 M rastvorom natrijum-karbonata u vodi do pH 9, dobije se 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(3-morfolin-4-ilmetilfeniOamid] kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 126-128°C.

[Elementarna analiza: C, 62,11; H, 5,58; N, 13,81%. Izračunato za C26H28CIN5O3-0,5H2O: C, 62,08; H, 5,81; N, 13,92%].

( k) 7- hloro- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1. 2- alpirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- r( 4- morfolin- 4- ilfeniDamid1

Postupajući na sličan način gornjem primeru 2(a), ali koristeći 4-mofolinanilin, dobije se 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amid] kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 248-250°C. [Elementarna analiza: C, 60,10; H, 5,45; N, 13,85%. Izračunato za C^H^CINsOa-^O: C, 60,30; H, 5,67; N, 14,06%].

( I) 7- hloro- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof1, 2- alpirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2-{[ 4-( 4- metilpiperazin- 1 - karbonil) fenil] amid>

Postupajući na sličan način gornjem primeru 2(a), ali koristeći 1-(4-aminobenzoil)-4-metilpiperazin (Referentni primer 48) i tretirajući reakciju sa zasićenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata u vodi, dobije se 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-{[4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil]amid} kao bela čvrsa supstanca, temp. toplj. 218-220°C. [Elementarna analiza: C, 59,28; H, 5,58; N, 14,98%. Izračunato za C27H29CIN603-1,5H20: C, 59,17; H, 5,89; N, 15,33].

( m) 7- hloro- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1. 2- a] pirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2~( T3-( 4- metilpiperazin- 1 - karboniOfenillamid)

Postupajući na sličan način gornjem primeru 2(a), ali koristeći 1-(3-aminobenzoil)-4-metilpiperazin (Referentni primer 52c) i tretirajući reakciju sa zasićenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata u vodi, dobije se 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-{[3-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil]amid} kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 250-252°C.<1>H NMR [(CD3)2SO]: 6 8,96 (s, 1H), 7,56-7,39 (m, 7H), 7,38-7,28 (preklopljeni bs i t, 2H), 6,95 (d, 1H), 6,89-6,77 (bs, 1H), 4,95 (s, 2H), 3,88 (t, 2H), 3,80 (t, 2H), 3,69-3,25 (preklpljena 2 bs, 4H) i 2,44-2,15 (preklopljena 2 bs, 7H).

( n) 7- hloro- 6- fenil- 3, 4- dihidro- 1 H- piroloM . 2- alpirazin- 2, 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- ff4-( 4- metilf1, 41diazepan- 1 - karboniPfenillamid}

Postupajući na sličan način gornjem primeru 2(a), ali koristeći 1-(4-aminobenzoil)-4-metil-[1,4]diazepan (Referentni primer 52d), obavljajući reakciju na 0°C i tretirajući reakciju sa zasićenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata u vodi, dobije se 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-([4-(4-metil[1,4]diazepan-1-karbonil)fenil]amid} kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 145-155°C. MS: 535 [MHf, 537 [MHf.

( o) 7- hloro- 6- fenil- 3, 4- dihidro- 1 H- pirolof 1. 2- alpirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 24f3-( 4- metilf 1. 4ldiazepan- 1- karbonil) fenil1amid)

Postupajući na sličan način gornjem primeru 2(a), ali koristeći 1-(3-aminobenzoil)-4-metil[1,4]diazepan (referentni primer 52e), obavljajući rakciju na 0°C i tretirajući reakciju sa zasićenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata u vodi, dobije se 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-{[3-(4-metil[1,4]diazepan-1-karboniL)fenil]amid} kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 145-150°C. [Elementarna analiza: C, 62,36; H, 6,00; N, 15,22%. Izračunato za C28H3iCIN6O3 0,2H2O: C, 62,44; H, 5,88; N, 15,60%].

( p) 7- hloro- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1. 2- a] pirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2-{ f4-( 4- fluorofenoksi) fenil1amid>

Postupajući na sličan način gornjem primeru 2(a), ali koristeći 4-(4-fluorofenoksi)-fenilamin (Referentni primer 52g), dobije se 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-{[4-(4-fluorofenoksi)-feniljamid} kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 194°C.<1>H NMR [(CD3)2SO]: 8 8,84 (s, 1H), 7,55-7,41 (m, 7H), 7,39-7,27 (bs, 1H), 7,20 (t, 2H), 7,00 (dd, 2H), 6,93 (d, 2H), 6,89-6,77 (bs, 1H), 4,95 (s, 2H), 3,87 (t, 2H) i 3,80 (t, 2H).

( q) 7- hloro- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1. 2- alpirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- ff4-( 4- izopropilpiperazin- 1 - karboniOfenillamid)

Postupajući na sličan način gornjem primeru 2(a), ali koristeći 1-(4-aminobenzoil)-4-izopropilpiperazin (Referentni primer 52h), dobije se 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-{[4-(4-izopropilpiperazin-1-karbonil)fenil]amid} kao beličasta čvrsta supstanca, temp. toplj. 206-207°C. MS: 551 [MH]<+>, 449 [MH]<+>.

( r )7- hloro- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1 . 2- alPirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- ff4-( 4- izopropilH . 41diazepan- 1- karboniOfenillamid)

Postupajući na sličan način gornjem primeru 2(a), ali koristeći 1-(4-aminobenzoil)-4-izopropil[1,4]diazepan (Referentni primer 52i) dobije se 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-{[4-(4-izopropil[1,4]diazepn-1-karbonil)fenil]amid} kao beličasta čvrsta supstanca, temp. toplj. 136-138°C. MS: 565 [MHf, 563 [MHf.

( s) 7- hloro- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1. 2- a| pirazin- 2. 8- d»karboksilna kiselina

8- amid 24[ 4-( 3- dimetilaminopropoksi) fenillamid>

Postupajući na sličan način gornjem primeru 2(a), ali koristeći 4-(3-dimetilaminopropoksi)-fenilamin (dobije u skladu sa procedurom koju su dali Wyatt et al., uJ. Med. Chem.1995, 38, 1657), dobije se 7-hloro-6-feni!-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-{[4-(3-dimetilaminopropoksi)fenil]amid} kao beličasta čvrsta supstanca, temp. toplj. 143-145°C. MS: 498 [MHf, 496 [MHf.

( t) 7- hloro- 6- fenil- 3, 4- dihidro- 1 H- pirolof1. 2- alpirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- indan- 2- ilamid

Postupajući na sličan način gornjem primeru 2(a), ali koristeći 2-indanamin hidrohlorid, dobije se 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-indan-2-ilamid kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 241-243°C. 'H NMR [(CD3)2SO]: 5 7,54-7,40 (m, 5H), 7,35-7,23 (bs, 1H), 7,22-7,08 (m, 4H), 6,94 (d, 1H), 6,86-6,70 (bs, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,50-4,37 (m, 1H), 3,78 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,13 (dd, 2H) i 2,84 (dd, 2H).

( u) 7- hloro- 6- fenil- 3, 4- dihidro- 1 H- pirolofl , 2- alpirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- hinolin- 6- ilamid

Postupajući na sličan način gornjem primeru 2(a), ali koristeći 6-aminohinolin, dobije se 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-hinolin-6-ilamid kao beličasta čvrsta supstanca, temp. toplj. 236-238'C.<1>H NMR [(CD3)2SO]: 5 9,20 (s, 1H), 8,74 (dd, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,56-7,77 (preklopljeni m i bs, 7H), 6,93-6,76 (bs, 1H), 5,01 (s, 2H), 3,92 (t, 2H) i 3,87 (t, 2H).

( v) 7- hloro- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1. 2- alpirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2-{ f 1 -( morfolin- 4- karbonil) piperidin- 4- illamid>

Postupajući na sličan način gornjem primeru 2(a), ali koristeći (4-amino-piridin-1-il)-morfolin-4-ilmetanon so trifluorosirćetne kiseline (Referentni primer 59), dobije se 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-{[1-(morfolin-4-karbonil)piperidin-4-il]amid} kao beličasta čvrsta supstanca, temp. toplj. 135-138°C. MS:539 [MH]\ 537 [MH]<+>.

( w) 4- f( 8- karbamoil- 7- hloro- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolofl , 2- alpirazin- 2-

kait>onil) aminolpiperidin- 1- karboksilna kiselina izopropilestar

Postupajući na sličan način gornjem primeru 2(a), ali koristeći 4-amino-piperidin-1-karboksilna kiselina so trifluorosirćetne kiseline (Referenti primer 60), dobije se 4-[(8-karbamoil-7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karbonil)-amino]piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 166-167°C. MS: 512 [MH]<+>, 510 [MHf.

Primer 3

7- hloro- 6-( tetrahidropiran- 4- il)- 3, 4- dihidro- 1 H- pirolof 1. 2- ajpirazin- 2. 8-

dikarboksilna kiselina 8- amid 2- f( 4- fluorofenil) amid1

Tretira se mešani rastvor 7-hloro-6-(tetrahidropiran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksila kiselina amid soli trifluorosirćetne kiseline (36 mg, Referentni primer 1 a), u suvom dihlorometanu (3 mL), sa suvim trietilaminom (40 uL), a zatim rastvorom 4-fluorofenilizocijanata (14 mg) u suvom dihlorometanu (1 mL). Posle još 4 h mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se tretira metanolom (0,5 mL), pa se zatim rastvarač ukloni pod sniženim pritiskom. Ostatak se triturira dietiletrom i metanolom, dajući 7-hloro-6-(tetrahidropiran-4-il)-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(4-fluorofenil)amid] (23 mg), kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 266-267°C. 1H NMR [(CD3)2SO]: 6 8,87 (s, 1H), 7,44 (dd, 2H), 7,30-7,16 (bs, 1H), 7,09 (t, 2H), 6,79-6,68 (bs, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,00 (t, 2H), 3,93 (dd, 2H), 3,84 (t, 2H), 3,39 (t, 2H), 3,07-2,97 (m, 1H), 2,19-2,05 (m, 2H) i 1,56 (d, 2H).

Primer 4

( a) 7- hloro- 6- piridin- 3- il- 3, 4- dihidro- 1 H- pirolof 1. 2- alpirazin- 2. 8- dikarboksilna

kiselina 8- amid 2- f( 4- metansulfonirfeni0amid1

Tretira se mešani rastvor 7-hloro-6-piridin-3-il-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karbokslina kiselina amid soli bis-trifluorosirćetne kiseline (110 mg, Referentni primer 1b) u suvom dihlorometanu (11 mL), sa suvim trietilaminom (0,89 mL), a zatim rastvorom 4-metansulfonilfenilizocijanata (43 mg, dobijen u skladu sa procedurom koju su dali Rasmussen et al., uJ. Med. Chem.1978, 21, 1044) u suvom dihlorometanu (1 mL). Posle još 1 h mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se filtrira, Sakupljeni talog se opere dihlorometanom, dajući 7-hloro-6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(4-metansulfonilfenil)amid] kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 268-270°C.<1>H NMR [(CD3)2SO]: 5 9,30 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,50 (dd, 1H), 7,42-7,28 (bs, 1H), 6,92-6,74 (bs, 1H), 4,96 (s, 2H), 3,90 (t, 2H), 3,80 (t, 2H) i 3,12 (s, 3H).

( b) 7- hloro- 6- piridin- 3- il- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1. 2- a| pirazin- 2. 8- dikarboksilna

kiselina 8- amid 2- f( 4- fluorofenil) amid1

Postupajući na sličan način gornjem primeru 4(a), ali koristeći 4-fluorofenilizocijanat, dobije se 7-hloro-6-piridn-3-il-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(4-fluorofenil)amid] kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 253-255°C. [Elementarna analiza: C, 57,90; H, 3,85; N, 16,90%. Izračunato za C20H17CIFN5O2: C, 58,05; H, 4,14; N, 16,92%].

( c) 7- hloro- 6- piridn- 3- il- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolo[ 1, 2- a1pirazin- 2. 8- dikarboksilna

kiselina 8- amid 2- f( tetrahidropiran- 4- il) amid1

Postupajući na sličan način gornjem primeru 4(a), ali koristeći 4-tetrahidropiranil-izocijanat (dobijen u skladu sa procedurom opisanom u vVO 96/27588, Intermedijar 26), dobije se 7-hloro-6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]-pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(tetrahidropiran-4-il)amid] kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 253-255°C. [Elementarna analiza: C, 56,04; H, 5,54; N, 16,98%. Izračunato za C19H22CIN5O3: C, 56,51; H, 5,49; N, 17,34%].

( d) 4-[( 8- karbamoil- 7- hloro- 6- piridin- 3- il- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolofl . 2- alpirazin- 2-

karboniDaminolbenzoeva kiselina etilestar

Postupajući na sličan način gornjem primeru 4(a), ali koristeći etil-4-izocijanatobenzoat, dobije se 4-[(8-karbamoil-7-hloro-6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karbonil)amino]benzoeva kiselina etilestar kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 252-256°C.<1>H NMR [(CD3)2SO]: 5 9,23 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,54 (dd, 1H), 7,44-7,31 (bs, 1H), 6,93-6,79 (bs, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,27 (q, 2H), 3,93 (t, 2H), 3,84 (t, 2H) i 1,31 (t, 3H).

( e) 7- hloro- 6- piridin- 3- il- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof1, 2- alpirazin- 2, 8- dikarboksilna

kiselina 8- amid 2- f( 3- ciianofenil) amid1

Postupajući na sličan način gornjem primeru 4(a), ali koristeći 3-cijanofenil-izocijanat, dobije se 7-hloro-6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(3-cijanofenil)amid] kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 242-246°C. [Elementarna analiza: C, 57,34; H, 4,21; N, 18,70%. Izračunato za C2iH17CIN602-1,1 H20: C,57,24; H, 4,39; N, 19,07%].

( f) 7- hloro- 6- piridin- 3- il- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolofl , 2- alpirazin- 2, 8- dikarboksilna

kiselina 8- amid 2- f( 3- trilfuorometilfenil) amidl

Postupajući na sličan način gornjem primeru 4(a), ali koristeći 3-trifluorometilfenil-izocijanat, dobije se 7-hloro-6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(3-trifluorometilfenil)amid] kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 207-209°C. MS: 466 [MH]+, 464 [MH]<+>.

( g) 7- hloro- 6- piridin- 3- il- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolofl , 2- alPirazin- 2. 8- dikarboksilna

kiselina 8- amid 2- f( 4- trifluorometilfenil) amidl

Postupajući na sličan način gornjem primeru 4(a), ali koristeći 4-trifluorometilfenil-izocijanat, dobije se 7-hloro-6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(4-trifluorometilfenil)amid] kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 273-274°C. MS: 466 [MH]<+>, 464 [MH]+.

Primer 5

7- hloro- 6- piridin- 3- il- 3, 4- dihidro- 1 H- pirolof1, 2- a] pirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- K4- ciianofeni0amidl

Tretira se rastvor trifozgena (90 mg) u suvom dihlorometanu (5 mL), u azotu, na -70°C, ukapavanjem rastvora 4-cijanoanilina (107 mg) i trietilamina (0,14 mL) u suvom dihlorometanu (10 mL), tokom 1 h, uz održavanje temperature ispod -65°C. Posle još 3 h mešanja na -70°C, reakciona smeša se tretira suspenzijom 7-hloro-6~piridin-3-il-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid soli bis-trifluorosirćetne kiseline (355 mg, Referentni primer 1b) i trietilamina (0,28 mL) u suvom dihlorometanu (20 mL), uz održavanje temperature ispod -65°C. Reakciona smeša se zatim ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu, gde stoji preko noći. Reakciona smeša se filtrira, a sakupljeni talog opere vodom i dietiletrom, dajući 7-hloro-6-piridin-3il-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(4-cijanofenil)amid] kao belu čvrstu supstancu (103 mg), temp. toplj. 271-274°C. [Elementarna analiza: C, 59,24; H, 4,04; N, 19,60%. Izračunato za C2iH17CIN6O2 0,25H2O: C, 59,30; H,4,15; N, 19,76%].

Primer 6

7- hloro- 6- metii- 3, 4- dihiclro- 1 H- pirolof 1, 2- a] pirazin- 2, 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2-[( 3- fluorofenihamid1

Tretira se suspenzija 7-hloro-6-metil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid soli trifluorosirćetne kiseline (87 mg, Referentni primer 1c) u suvom dihlorometanu (5 mL), sa suvim trietilaminom (0,10 mL). Posle još 10 min mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se tretira rastvorom 3-fluorofenilizocijanata (34 mg) u suvom dihlorometanu (1 mL), pa se sa mešanjem nastavi još 2 h. Reakciona smeša se filtrira, a sakupljeni talog opere dihlorometanom, zatim triturira vodom i opere vodom, dajući 7-hloro-6-metil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(3-fluorofenil)amid] kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 229-231 °C. [Elementarna analiza: C, 52,09; H, 4,41; N, 14,95%. izračunato za C16H16CIFN4O2 H2O: C, 52,11; H, 4,92; N, 15,19%].

Primer 7

( a) 7- ciiano- 6- fenil- 3, 4- dihidro- l H- pirolof 1, 2- alpirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- f( 3- fluorofenil) amid1

Tretira se suspenzija 7-cijano-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid soli trifluorosirćetne kiseline (217 mg, Referentni primer 17) u suvom dihlorometanu (15 ml), sa suvim trietilaminom (0,24 mL). Posle još 10 min mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se tretira rastvorom 3-fluorofenilizocijanata (78 mg) u suvom dihlorometanu (2 mL), pa se sa mešanjem nastavi još 2 h. Reakciona smeša se ispari, a ostatak tretira vodom. Sakupi se nerastvorni materijal, opere dietiletrom i etilacetatom, zatim rekristališe iz industrijskog metilovanog špiritusa, dajući 7-cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1H-piroIo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(3-fluorofenil)amid] kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 219-220°C. [Elementarna analiza: C, 64,86; H, 4,32; N, 17,07; F, 4,61%. Izračunato za CaHieFNsOrO^SMeOH: C, 64,94; H, 4,66; N, 17,01; F, 4,62%].

( b) 7- ciiano- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1H- pirolof1. 2- alpirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- f( 4- metoksifenil) amid]

Postupajući na sličan način gornjem primeru 7(a), ali koristeći 4-metoksifenil-izocijanat, dobije se 7-cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(4-metoksifenil)amid] kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 229-231 °C.<1>H NMR [(CD3)2SO]: 5 8,66 (s, 1H), 7,62-7,50 (m, 5H), 7,50-7,40 (bs, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,10-6,92 (bs, 1H), 6,84 (d, 2H), 4,94 (s, 2H), 4,00 (t, 2H), 3,80 (t, 2H) i 3,71 (s, 3H).

( c )7- ciiano- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1H- pirolo[ 1, 2- alpirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2-[( 4- fluorofenil) amid1

Postupajući na sličan način gornjem primeru 7(a), ali koristeći 4-fluorofenil-izocijanat, dobije se 7-cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(4-fluorofenil)amid] kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 222-223°C. [Elementarna analiza: C, 65,10; H, 4,46; N, 17,38%. Izračunato za C22H18FN5O2: C, 65,50; H, 4,50; N, 17,36%].

( d) 4-[( 8- karbamoil- 7- cijano- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolofl . 2- alpirazin- 2-

karbonil) amino] benzoeva kiselina etilestar

Postupajući na sličan način gornjem primeru 7(a), ali koristeći etil-4-izocijanato-benzoat, dobije se 4-[(8-karbamoil-7-cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karbonil)amino]benzoeva kiselina etilestar kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj.265-267°C. 1H NMR [(CD3)2SO]: 5 9,21 (s, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,70-7,37 (m, 8H), 7,17-6,95 (bs, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,27 (q, 2H), 4,04 (t, 2H), 3,85 (t, 2H) i 1,31 (t, 3H).

( e) 7- ciiano- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1, 2- a] pirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- f( 4- metansulfonilfenil) amid]

Postupajući na sličan način gornjem primeru 7(a), ali koristeći 4-metansulfonil-fenilizocijanat (dobijen po proceduri koju su dali Rasmussen et al., uJ. Med. Chem.1978, 2J, 1044), dobije se 7-cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(4-metansulfonilfenil)amid] kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 260-262°C.<1>H NMR [(CD3)2SO]: 5 9,31 (s, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,62-7,50 (m, 5H), 7,42-7,50 (bs, 1H), 7,15-6,96 (bs, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,05 (t, 2H), 3,84 (t, 2H) i 3,14 (s, 3H).

( f) 7- ciiano- 6- fenil- 3, 4- dihidro- 1 H- pirolor 1. 2- alpirazin- 2, 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2-[( tetrahidropiran- 4- il) amid1

Postupajući na sličan način gornjem primeru 7(a), ali koristeći 4-tetrahidropiranil-izocijanat (dobijen u skladu sa procedurom opisanom u International Patent Application Number WO 96/27588, Intermedijar 26), dobije se 7-cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(tetrahidropiran-4-il)amid] kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 219-221 °C.

[Elementarna analiza: C, 62,40; H, 6,12; N, 17,41%. Izračunato za C2iH23N503-0,5H2O: C, 62,67; H, 6,01; N, 17,40%].

( q) 7- ciiano- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1H- Pirolof1, 2- a| pirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- terc- butilamid

Postupajući na sličan način gornjem primeru 7(a), ali koristeći fe/c-butilizocijanat, dobije se 7-cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-terc-butilamid, kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 204-206°C.<1>H NMR [(CD3)2SO]:67,56-7,42 (m, 5H), 7,42-7,26 (bs, 1H), 7,06-6,86 (bs, 1H), 6,06 (s, 1H), 4,72 (s, 2H), 3,86 (t, 2H), 3,60 (t, 2H) i 1,24 (s, 9H).

fh) 7- ciiano- 6- fenil- 3, 4- dihidro- 1H- piroloH , 2- a] pirazin- 2, 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- f( 3- ciianofenil) amid]

Postupajući na sličan način gornjem primeru 7(a), ali koristeći 3-cijanofenil-izocijanat, dobije se 7-cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(3-cijanofenil)amid] kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 253-255°C. [Elementarna analiza: C, 66,57; H, 4,60; N, 9,96%. Izračunato za C23Hi8N6O2 0,3H2O: C, 66,43; H, 4,51; N, 20,21%].

( i) 7- ciiano- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1, 2- a] pirazin- 2, 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2-[( 4- trifluorometilfenil) amid]

Postupajući na sličan način gornjem primeru 7(a), ali koristeći 4-trifluorometilfenil-izocijanat, dobije se 7-cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(4-trifluorometilfenil)amid] kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 254-256°C.<1>H NMR [(CD3)2SO]: 8 9,21 (s, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,67-7,34 (m, 8H), 7,19-6,98 (bs, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,04 (t, 2H) i 3,84 (t, 2H).

( i) 7- ciiano- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1. 2- alPirazin- 2, 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- f( 3- trrfluorometilfeninamid1

Postupajući na sličan način gornjem primeru 7(a), ali koristeći 3-trifluorometilfenil-izocijanat, dobije se 7-cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(3-trifluorometilfenil)amid] kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 216-218°C.<1>H NMR [(CD3)2SO]: 8 9,16 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,62-7,37 (m, 7H), 7,31 (d, 1H), 7,23-6,95 (bs, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,04 (t, 2H) i 3,84 (t, 2H).

( k) ( ±Hrans- 7- ciiano- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolofl , 2- alpirazin- 2. 8- dikarboksilna

kiselina 8- amid 2- r( 2- fenilciklopropil) amid1

Postupajući na sličan način gornjem primeru 7(a), ali koristeći (±)-trans-2-fenilciklopropilizocijanat, dobije se (±)-trans-7-cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(2-fenilciklopropil)amid] kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 168-170°C. MS: 448 [MNa]<+>,

Primer 8

( a) 7- ciiano- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolon . 2- alpirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- piridin- 3- ilamid

Tretira se mešani rastvor trifozgena (60 mg) u suvom dihlorometanu (4 mL), u azotu, na -70°C, ukapavanjem rastvora 3-aminopiridina (51 mg) i trietilamina (38 uL) u suvom dihlorometanu (4 ml), tokom 1 h, uz održavanje temperature ispod

-65°C. Posle još 1 h mešanja na -70°C, reakciona smeša se u porcijama tretira suspenzijom 7-cijano-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1.2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid soli trifluorosirćetne kiseline (147 mg, Referentni primer 7) i

trietilamina (0,11 mL), u suvom dihlorometanu (4 mL), uz održavanje temperature ispod -65°C. Reakciona smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu i zatim ostavi da stoji preko noći. Reakciona smeša se tretira metanolom (3 mL), pa zatim ispari. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silicijum-dioksidom, uz eluiranje smešom metanola i dihlorometana (1:19,V/ V),Dobijena vosku nalik čvrsta supstanca se rekristalše iz metanola u vodi, dajući 7-cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-piridin-3-ilamid (72 mg) kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 264-266°C.

[Elementarna analiza: C, 60,70; H, 5,15; N, 20,19%. Izračunato za C21H18N6O2UH2O: C, 60,48; H, 5,16; N, 20,15%].

( b) 7- ciiano- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1H- pirolo[ 1. 2- a] pirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- ciklopropilamid

Postupajući na sličan način gornjem primeru 8(a), ali koristeći ciklopropilamin i vodeći reakciju na 0°C, dobije se 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-cikloamid, kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 144-146°C. [Elementarna analiza: C, 61,00; H, 5,90; N, 18,48%. Izračunato za Ci9Hi9N5O5-1,3H20: C.61,21; H, 5,84; N, 18,87%].

( c) 7- tiiano- 6- fenil- 3, 4- dihidfo- 1 H- pirolof 1, 2- alpirazin- 2, 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- ciklopentilamid

Postupajući na sličan način gornjem primeru 8(a), ali koristeći ciklopentilamin i vodeći reakciju na 0°C, dobije se 7-cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-ciklopentilamid kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 158-160°C.<1>H NMR [(CD3)2SO]: 8 7,55-7,45 (m, 5H), 7,45-7,28 (bs, 1H), 7,10-6,80 (bs, 1H), 6,53 (d, 1H), 4,79 (s, 2H), 3,99-3,87 (m, 3H), 3,66 (t, 2H), 1,87-1,75 (m, 2H), 1,71-1,58 (m, 2H) i 1,54-1,35 (m, 4H).

( d) ( ±)- 7- ciiano- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1. 2- alpirazin- 2. 8- dikarboksilna

kiselina 8- amid 2- eazo- biciklor2. 2. 1lhept- 2- ilamid

Postupajući na sličan način gornjem primeru 8(a), ali koristeći (±)-egzo-2-aminonorbornan i vodeći reakciju na 0<P>C, dobije se 7-cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-egzo-biciklo [2.2.1]hept-2-ilamid kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 158-160°C. 1H NMR [(CD3)2SO]: 5 7,55-7,45 (m, 5H), 7,30-7,43 (bs, 1H), 7,00-6,90 (bs, 1H), 6,30 (d, 1H), 4,74 (q, 2H), 3,86 (t, 2H), 3,64-3,58 (m, 2H), 3,43-3,36 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 2,05 (m, 1H) i 1,55-0,97 (m, 8H).

( e) ( ±) 7- ciiano- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1H- pirolof1. 2- alpirazin- 2. 8- dikarboksilna

kiselina 8- amid 2- endo- biciklof2. 2. 11hept- 2- ilamid

Postupajući na sličan način gornjem primeru 8(a), ali koristeći (±)-endo-2-amino-norbornan i vodeći reakciju na 0°C, dobije se (±) 7-cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-endo-biciklo[2.2.1]hept-2-ilamid kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 191-192°C.<1>H NMR [(CD3)2SO]: 5 7,56-7,43 (m, 5H), 7,43-7,27 (bs, 1H), 7,05-6,86 (bs, 1H), 6,45 (d, 1H), 4,76 (s, 2H), 3,87 (t, 2H), 3,79 (m, 1H), 3,64 (t, 2H), 2,23 (m, 1H), 2,08 (m, 1H) i 1,83-1,73 (m, 1H), 1,59-1,50 (m, 1H), 1,46-1,15 (m, 5H) i 0,99-0,91 (m, 1H).

( f) 7- ciiano- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof1, 2- alpirazin- 2, 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- f( 4- morfolin- 4- ilmetilfenil) amid1

Postupajući na sličan način gornjem primeru 8(a), ali koristeći 4-morfolin-4-ilmetil-fenilamin (Referentni primer 47), vodeći reakciju na 0°C i tretirajući reakciju sa 0,5 M rastvorom natrijum-karbonata u vodi do pH 9, dobije se 7-cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(4-morfolin-4-ilmetilfenil)amid] kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 145-160°C.<1>H NMR [(CDsfcSO]: 8 8,78 (s, 1H), 7,62-7,30 (m, 8H), 7,23-7,10 (bd, 2H), 7,09-6,94 (bs, 1H), 4,92 (s, 2H), 3,98 (t, 2H), 3,77 (t, 2H), 3,61-3,52 (bs, 4H), 3,34 (s, 2H) i 2,39-2,18 (bs, 4H).

( a) 7- ciiano- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolofl , 2- alPirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2-{ f4-( 4- metilpiperazin- 1 - ilmetil) fenil] amid)

Postupajući na sličan način gornjem primeru 8(a), ali koristeći 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenilamin (Referentni primer 50), vodeći reakciju na 0°C i tretirajući reakciju sa 0,5 M rastvorom natrijum-karbonata u vodi do pH 9, dobije se 7-cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksiina kiselina 8-amid 2-{[4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenil]amid} kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. >200°C (razlag.). MS: 498 [MH]<+>.

( h) 7- ciiano- 6- fenil- 3, 4- dihidro- 1H- pirolon . 2- alpirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- ff4-( 2- morfolin- 4- iletoksiWenil1amid)

Postupajući na sličan način gornjem primeru 8(a), ali koristeći 4-(2-morfolin-4-iletoksi)fenilamin (Referentni primer 52a), vodeći reakciju na 0°C i tretirajući reakciju sa 1M rastvorom natrijum-karbonata do pH 9, dobije se 7-cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-{[4-(2-morfolin-4-iletoksi)fenil]amid} kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 169-171°C. MS: 515[MH]+.

( i) 7- ciiano- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolon . 2- alPirazin- 2, 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- ff4-( morfolin- 4- ilacetiQfenil1amid)

Postupajući na sličan način gornjem primeru 8(a), ali koristeći 1-(4-aminofenil)-2-morfolin-4-iletanon (Referentni primer 52f), obavljajući reakciju na 0°C i tretirajući reakciju sa 0,5 M rastvorom natrijum-karbonata u vodi do pH 9, dobije se 7-cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-{[4-(morfolin-4-ilcetil)fenil]amid} kao žuta čvrsta supstanca, temp. toplj. 150-170°C. [Elementarna analiza: C, 63,80; H, 5,89; N, 16,30%. Izračunato za C28H28N6CV0,7H2O: C, 64,04; H, 5,64; N, 16,00%].

( i) 7- ciiano- 6- fenil- 3, 4- dihidro- 1 H- pirolof 1, 2- alpirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- f( 4- cilanofenil) amid]

Postupajući na sličan način gornjem primeru 8(a), ali koristeći 4-cijanoanilin, dobije se 7-cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(4-cijanofenil)amid] kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 168-170°C. 1H NMR [(CD3)2SO]: 8 9,31 (s, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,62-7,41 (m, 6H), 7,18-6,96 (bs, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,04 (t, 2H) i 3,84 (t, 2H).

( k) 7- ciiano- 6- fenil- 3, 4- dihidro- 1 H- pirolof 1, 2- a] pirazin- 2, 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- piridin- 4- ilamid

Postupajući na sličan način gornjem primeru 8(a), ali koristeći 4-aminopiridin, dobije se 7-cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-piridin-4-ilamid kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 245-247°C. MS: 387 [MH]<+>.

( I) 7- cijano- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolo[ 1. 2- a] pirazin- 2, 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- indan- 2- ilamid

Postupajući na sličan način gornjem primeru 8(a), ali koristeći 2-indanamin hidrohlorid, dobije se 7-cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-indan-2-ilamid kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 273-275°C. [Elementarna analiza: C, 69,34; H, 5,36; N, 16,29%. Izračunato za C25H23N5O4 0,5H2O: C, 69,11; H, 5,57; N, 16,12%].

( m) 7- ciiano- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1 H- piroloH , 2- alpirazin- 2, 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- hinolin- 6- ilamid

Postupajući na sličan način gornjem primeru 8(a), ali koristeći 6-aminohinolin, dobije se 7-cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-hinolin-6-ilamid kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 269-270°C. MS: 437 [MHf.

( n) 7- ciiano- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1H- pirolon , 2- a] pirazin- 2, 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2-[( 4- hlorofenil) amidl

Postupajući na sličan način gornjem primeru 8(a), ali koristeći 4-hloroanilin, dobije se 7-cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(4-hlorofenil)amid] kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 252-254°C.<1>H NMR [(CD3)2SO]: 5 8,95 (s, 1H), 7,62-7,39 (m,8H), 7,31 (d, 2H), 7,17-6,96 (bs, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,01 (t, 2H) i 3,81 (t, 2H).

( o) 7- ciiano- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1H- pirolof1. 2- alpirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2-{ f 1 -( morfolin- 4- karbonil) piperidin- 4- il1amid>

Postupajući na sličan način gornjem primeru 8(a), ali koristeći (4-amino-piperidin-1-il)-morfolin-4-il-metanon so trifluorosirćetne kiseline (Referentni primer 59), dobije se 7-cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-{[1-(morfolin-4-karbonil)piperidin-4-il]amid} kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 170°C (razlag.). MS: 528 [MNa].

( p) 4- f( 8- karbamoil- 7- cijano- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1, 2- a] pirazin- 2-

karbonil) aminolpipeirdin- 1- karboksilna kiselina izopropilestar

Postupajući na sličan način gornjem primeru 8(a), ali koristeći 4-amino-piperidin-1- karboksilnakiselina izopropilestar so trifluorosirćetne kiseline (Referentni primer 60), dobije se 4-[(8-karbamoil-7-cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2- karbonil)amino]piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 172-174°C. MS: 479 [MH]<+.>

Primer 9

( a) 7- ciiano- 6- ciklopropil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1. 2- alpirazin- 2. 8- dikarboksilna

kiselina 8- amid 2- f( 4- fluorofenil) amid]

Tretira se suspenzija 7-cijano-6-ciklopropil-1,2,3,4-tetrahidropirol[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid soli trifluorosirćetne kiseline [200 mg, Primer 44(b)] u suvom dihlorometanu (15 mL), sa suvim trietilaminom (0,24 mL), a zatim rastvorom 4-fluorofenilizocijanata (80 mg) u suvom dihlorometanu (2 mL). Posle još 5 h mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se ostavi da stoji preko noći, pa se zatim ispari. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silicijum-dioksidom, uz eluiranje sa smešom dihlorometan-metanol (9:1,VA/),dajući 7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(4-fluorofenil)amid] (130 mg), kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 232-234°C. [Elementarna analiza: C, 61,85; H, 4,61; N, 18,87%. Izračunato za Ci9HieFN502: C, 62,11; H, 4,94; N, 19,07%].

( b) 7- ciiano- 6- ciklopropil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolofl . 2- alpirazin- 2. 8- dikarboksilna

kiselina 8- amid 2- f( tetrahidrofuran- 4- il) amid]

Postupajući na sličan način gornjem primeru 9(a), ali koristeći 4-tetrahidropiranil-izocijanat (dobijen po proceduri opisanoj u International Patent Application Number WO 96/27588, Intermedijar 26), dobije se 7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(tetrahidropiran-4-il)amid] kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 151-153°C. MS: 358

[MH]<+.>

( c) 4- f( 8- karbamoil- 7- ciklopropil- 6- fenil- 3, 4- dihidro- 1 H- pirolof1. 2- a] pirazin- 2-

karboniPaminolbenzoeva kiselina etilestar

Postupajući na sličan način gornjem primeru 9(a), ali koristeći etil-4-izocijanato-benzoat, dobije se 4-[(8-karbamoil-7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karbonil)amino]benzoeva kiselina etilestar kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 262-264°C. [Elementarna analiza: C, 62,91; H, 5,90; N, 16,75%. Izračunato za C22H23N5O4: C, 62,79; H, 5,50, N, 16,62%].

( d) 7- ciiano- 6- ciklopropil- 3, 4- dihidro- 1 H- pirolo[ 1, 2- a] pirazin- 2, 8- dikarboksilna

kiselina 8- amid 2- f( 4- hlorofenil) amid]

Postupajući na sličan način gornjem primeru 9(a), ali koristeći 4-hlorofenil-izocijanat, dobije se 7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(hlorefnil)amid] kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 254-257°C.<1>H NMR [(CD3)2SO]: 6 8,97 (s, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,40-7,20 (preklopljeni d i bs, 3H), 6,90-6,72 (bs, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,08 (t, 2H), 3,89 (t, 2H), 1,93-1,84 (m, 1H), 1,03-0,96 (m, 2H) i 0,88-0,78 (m, 2H).

( e) 7- ciiano- 6- ciklopropil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolo[ 1, 2- a] pirazin- 2. 8- dikarboksilna

kiselina 8- amid 2- r( 4- metansulfonilfenil) amid1

Postupajući na sličan način gornjem primeru 9(a), ali koristeći 4-metansulfonil-fenilizocijanat, dobije se 7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(4-metansulfonilfenil)amid], kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj.272-274°C.<1>H NMR [(CD3)2SO]: 5 9,33 (s, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,45-7,15 (bs, 1H), 7,02-6,71 (bs, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,10 (t, 2H), 3,92 (t, 2H), 3,15 (s, 3H), 1,94-1,84 (m, 1H), 1,05-0,92 (m, 2H) i 0,91-0,77 (m, 2H).

( f) ( ±)- trans- 7- ciiano- 6- ciklorpopil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1, 2- alpirazin- 2, 8-

dikarboksilna kiselina 8- amid 2- f( 2- fenilciklopropil) amid1

Postupajući na sličan način gornjem primeru 9(a), ali koristeći (±)-trans-2-fenilciklopropil-izocijanat, dobije se (±)-trans-7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(2-feni!ciklopropi!)amid], kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 136-138°C. MS: 390 [MH]<+>.

( q) 7- ciiano- 6- ciklopropil- 3, 4- dihidro- 1 H- pirolof 1. 2- alpirazin- 2. 8- dikarboksilna

kiselina 8- amid 2- f( 3- hloro- 4- lfuorofeniltemid1

Postupajući na sličan način gornjem primeru 9(a), ali koristeći 3-hloro-4-fluorofenilizocijanat, dobije se 7-djano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(3-hloro-4-fluorofenil)amid], kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 210-211X.<1>H NMR [(CD3)2SO]: 5 9,03 (s, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,44-7,37 (m, 1H), 7,36-7,17 (preklopljeni bs i t, 2H), 6,99-6,70 (bs, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,09 (t, 2H), 3,89 (t, 2H), 1,93-1,84 (m, 1H), 1,05-0,93 (m, 2H) i 0,91-0,79 (m, 2H).

( h) 7- ciiano- 6- ciklopropil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1. 2- alpirazin- 2. 8- dikarboksilna

kiselina 8- amid 2- f( 4- trifluorometilfeni0amidl

Postupajući na sličan način gornjem primeru 9(a), ali koristeći 4-trifluorometilfenil-izocijanat, dobije se 7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(4-trifluorometilfenil)amid], kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 247-248°C. [Elementarna analiza: C, 57,98; H, 4,17; N, 16,96%. Izračunato za C20H18F3N5O2: C, 57,55; H, 4,35; N, 16,78%].

( D 7- ciiano- 6- ciklopropil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolofl , 2- alPirazin- 2. 8- dikarboksilna

kiselina 8- amid 2- f( 3- trifluorometilfenil) amid]

Postupajući na sličan način gornjem primeru 9(a), ali koristeći 3-trifluorometilfenil-izocijanat, dobije se 7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(3-triflluorometilfenil)amid], kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 244-246°C. [Elementarna analiza: C, 57,46; H, 4,44; N, 16,76%. Izračunato za C20H18F3N5O2: C, 57,55; H, 4,35; N, 16,78%].

( i) 7- ciiano- 6- ciklopropil- 3, 4- dihidro- 1 H- pirolof 1. 2- alpirazin- 2. 8- dikarboksilna

kiselina 8- amid 2- cikloheksilamid

Postupajući na sličan način gornjem primeru 9(a), ali koristeći cikloheksilizocijanat, dobije se 7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-cikloheksilamid, kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 215-217°C. MS: 356 [MH]<+.>

( k) 7- ciiano- 6- ciklopropil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof1. 2- alpirazin- 2. 8- dikarboksilna

kiselina 8- amid 2- f( 5- metiltiofen- 2- il) amidl

Postupajući na sličan način gornjem primeru 9(a), ali koristeći 0,3 M rastvor 2-izocijanato-5-metiltiofena u toluenu (Referentni primer 57), dobije se 7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(5-metiltiofen-2-il)amid], kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 238-244°C (razlag.). MS: 392 [MNa]+

Primer 10

( b) 7- ciiano- 6- ciklopropil- 3, 4- dihidro- 1 H- pirolof 1. 2- a] pirazin- 2, 8- dikarboksilna

kiselina 8- amid 2- ff4-( 4- metilPiperazin- 1- karboninfeninamid>

Tretira se mešani rastvor trifozgena (59 mg) u suvom dihlorometanu (10 mL), u azotu, na 0°C, ukapavanjem rastvora 1-(4-aminobenzoil)-4-metilpiperazina (121 mg, Referentni primer 48) i trietilamina (0,29 mL) u dihlorometanu (12 mL), tokom 5 min, uz održavanje temperature ispod 5°C. Posle još 5 min mešanja na 0°C, smeša se u porcijama tretira sa 7-cijano-6-ciklopropil-1,2,3-tetrahidropirolo[1,2a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid solju trifluorosirćetne kiseline [172 mg, Primer 44(b)], uz održavanje temperature ispod 5°C. Dobijena reakciona smeša se ostavi da se tokom 3 h zagreje na sobnu temperaturu, i zatim ostavi da stoji preko noći. Reakciona smeša se tretira zasićenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata u vodi (20 mL), pa se razdvoje slojevi, a vodeni sloj još 2x ekstrahuje dihlorometanom (25 mL). Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše iznad magnezijum-sulfata, pa ispare. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silicijum-dioksidom, uz eluiranje sa smešom metanol-dihlorometan (1:19,V/ V),a zatim smešom metanol-dihlorometan (1:9,V/ V),dajući 7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-{[4-(4.metilpiperazin-1-karbonil)fenil]amid} (170 mg), kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 150-156°C.<1>H NMR [(CD3)2SO]: 5 9,05 (s, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,39-7,23 (preklopljeni d i bs, 3H), 6,92-6,72 (bs, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,10 (t, 2H), 3,90 (t, 2H), 3,64-3,28 (bs, 4H), 2,38-2,20 (bs, 4H), 2,19 (s, 3H), 1,92-1,85 (m, 1H), 1,03-0,97 (m, 2H) i 0,88-0,82 (m, 2H).

( b) 7- ciiano- 6- ciklopropil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1. 2- a1pirazin- 2. 8- dikarboksilna

kiselina 8- amid 2- l( 4- morfolin- 4- ilmetilfeniltemid1

Postupajući na sličan način gornjem primeru 10(a), ali koristeći 4-morfolin-4-ilmetilfenilamin (Referentni primer 47), dobije se 7-cijano-6-ciklorpopil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(4-morfolin-4-ilmetilfenil)amid], kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 195-197°C.

[Elementarna analiza: C, 63,54; H, 6,32; N, 18,20%, Izračunato za C24H28N6O3 •0,4H2O: C, 63,25; H, 6,37; N, 18,44%].

( c) 7- ciiano- 6- ciklopropil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1, 2- a] pirazin- 2. 8- dikarboksilna

kiselina 8- amid 2- ff4-( 4- metilpiperazin- 1- ilmetil) feninamid)

Postupajući na sličan način gornjem primeru 10(a), ali koristeći 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenilamin (Referentni primer 50), dobije se 7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-{[4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)feni]amid}, kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj.

>200°C (razl.). MS: 462 [MH]<+>.

( d) 7- ciiano- 6- ciklopropil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1, 2- alpirazin- 2. 8- dikarboksilna

kiselina 8- amid 24f4-( 2- morfolin- 4- iletoksi) feninamid)

Postupajući na sličan način gornjem primeru 10(a), ali koristeći 4-(2-morfolin-4-iletoksi)fenilamin (Referentni primer 52a), dobije se 7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-{[4-(2-morfolin-4-iletoksi)fenil]amid}, kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 186-187"C.

[Elementarna analiza: C, 61,80; H, 6,25; N, 17,20%. Izračunato za C25H30N6O4 •0,5H2O: C, 61,59; H, 6,41; N, 17,24%].

( e) 7- ciiano- 6- ciklopropil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1. 2- alpirazin- 2. 8- dikarboksilna

kiselina 8- amid 2- f[ 4-( morfolin- 4- karboninfeninamid}

Postupajući na sličan način gornjem primeru 10(a), ali koristeći (4-aminofenil)-morfolin-4-ilmetanon (Referentni primer 52b), dobije se 7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-{[4-(morfolin-4-karbonil)fenil]amid}, kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 230-232°C.<1>H NMR [(CD3)2SO]: 5 9,01 (s, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,38-7,12 (prklopljeni d i bs, 3H), 6,86-6,68 (bs, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,06 (t, 2H), 3,87 (t, 2H), 3,69-3,30 (preklopljeni 2*bs, 8H), 1,90-1,80 (m, 1H), 1,01-0,93 (m, 2H) i 0,86-0,78 (m, 2H).

( D 7- cijano- 6- ciklopropil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolo[ 1. 2- a] pirazin- 2. 8- dikarboksilna

kiselina 8- amid 2- f( 4- cijanofenil) amid]

Postupajući na sličan način gornjem primeru 10(a), ali koristeći 4-cijanoanilin, dobije se 7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(4-cijanofenil)amid], kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 262-263°C. [Elementarna analiza: C, 63,30; H, 4,91; N, 22,05%. Izračunato za C2oHi8N602 0,2H20: C, 63,5; H, 4,91; N, 22,23%].

( q) 7- ciiano- 6- ciklopropil- 3, 4- dihidro- 1 H- pirolof 1, 2- alpirazin- 2. 8- dikarboksilna

kiselina 8- amid 2- f( 3, 4- difluorofenil) amidl

Postupajući na sličan način gornjem primeru 10(a), ali koristeći 3,4-difluoroanilin, dobije se 7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(3,4-difluorofenil)amid], kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 208-210°C.<1>H NMR [(CD3)2SO]: 6 9,05 (s, 1H), 7,63-7,17 (m, 4H), 6,99-6,71 (bs, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,09 (t, 2H), 3,89 (t, 2H), 1,92-1,84 (m, 1H), 1,04-0,92 (m, 2H) i 0,90-0,79 (m, 2H).

( h) 7- ciiano- 6- ciklopropil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1. 2- alPirazin- 2. 8- dikarboksilna

kiselina 8- amid 2- fl4-( 4- fluorofenoksi) feninamid}

Postupajući na sličan način gornjem primeru 10(a), ali koristeći 4-(4-fluorofenoksi)fenilamin (Referentni primer 52g), dobije se 7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-{[4-(4-fluorofenoksi)fenil]amin}, kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 191-193°C.<1>H NMR [(CD3)2SO]: 5 8,87 (s, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,38-7,24 (bs, 1H), 7,20 (t, 2H), 7,00 (dd, 2H), 6,94 (d, 2H), 6,90-6,73 (bs, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,08 (t, 2H), 3,89 (t, 2H), 1,94-1,84 (m, 1H), 1,04-0,95 (m, 2H) i 0,89-0,81 (m, 2H).

( i )7- ciiano- 6- ciklopropil- 3, 4- dihidro- 1 H- pirolof 1, 2- alpirazin- 2. 8- dikarboksilna

kiselina 8- amid 2- hinolin- 6- ilamid

Postupajući na sličan način gornjem primeru 10(a), ali koristeći 6-aminohinolin, dobije se 7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-hinolin-6-ilamid, kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 269-279°C.<1>H NMR t(CD3)2SO]: 8 9,23 (s, 1H), 8,75 (dd, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,41-7,15 (bs, 1H), 6,95-6,75 (bs, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,13 (t, 2H), 3,95 (t, 2H), 1,95-1,85 (m, 1H), 1,06-0,96 (m, 2H) i 0,92-0,78 (m, 2H).

( i) 7- ciiano- 6- ciklopropil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1, 2- alpirazin- 2. 8- dikarboksilna

kiselina 8- amid 2- f( 4- metilsulfanilfenil) amid1

Postupajući na sličan način gornjem primeru 10(a), ali koristeći 4-(metimerkapto)-anilin, dobije se 7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(4-metilsulfanilfenil)amid], kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 215-217°C. MS: 396 [MH]+

( k) 7- ciiano- 6- ciklopropil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1. 2- alPirazin- 2. 8- dikarboksilna

kiselina 8- amid 2- f( 3- ciianofenil) amid)

Postupajući na sličan način gornjem primeru 10(a), ali koristeći 3-cijanoanilin, dobije se 7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(3-cijanofenil)amid], kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 285-287°C. MS: 375 [MH]<+.>

( I) ( 4- f( 8- karbamoil- 7- ciiano- 6- ciklopropil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof1, 2- alpirazin- 2-

karbonihaminolfenilteirćetna kiselina etilestar

Postupajući na sličan način gornjem primeru 10(a), ali koristeći 4-aminofenilsirćetna kiselina etilestar, dobije se {4-[(8-karbamoil-7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karbonil)fenil]sirćetna kiselina etilestar, kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 263-264°C. MS: 436 [MHf.

( m) 7- ciiano- 6- ciklopropil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1, 2- alpirazin- 2, 8- dikarboksilna

kiselina 8- amid 2- piridin- 3- ilamid

Postupajući na sličan način gornjem primeru 10(a), ali koristeći 3-aminopiridin, dobije se 7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-piridin-3-ilamid, kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 256-260°C. MS: 351 [MH]<+>.

( n) 7- ciiano- 6- ciklopropil- 3, 4- dihidro- 1 H- pirolof 1. 2- alpirazin- 2, 8- dikarboksilna

kiselina 2- f( 4- acetilfeniltemidl 8- amid

Postupajući na sličan način gornjem primeru 10(a), ali koristeći 4-aminoacetofenon, dobije se 7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 2-[(4-acetilfenil)amid 8-amid, kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 266-268°C.<1>H NMR [(CD3)2SO]: 5 9,23 (s, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,47-7,12 (bs, 1H), 6,99-6,69 (bs, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,10 (t, 2H), 3,91 (t, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,93-1,84 (m, 1H), 1,06-0,93 (m, 2H) i 0,91-0,79 (m, 2H).

( o) 7- ciiano- 6- ciklopropil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1. 2- alpirazin- 2. 8- dikarboksilna

kiselina 8- amid 2- indan- 2- ilamid

Postupajući na sličan način gornjem primeru 10(a), ali koristeći 2-indanamin hidrohlorid, dobije se 7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-indan-2-ilamid, kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 219-221°C. [Elementarna analiza: C, 67,50; H, 5,94; N, 17,92%. Izračunato za C22H23N5O2: C, 67,85; H, 5,95; N, 17,98%].

( p) 7- ciiano- 6- ciklopropil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolofl . 2- alpirazin- 2. 8- dikarboksilna

kiselina 8- amid 2- f( 4- trifluorometoksifenir) amid1

Postupajući na sličan način gomjem primeru 10(a), ali koristeći 4-(trifluorometoksi)anilin, dobije se 7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(4-tirfluorometoksifenil)amid], kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 234-236°C. MS: 434 [MH]<+.>

fo) 7- ciiano- 6- ciklopropil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1, 2- alpirazin- 2, 8- dikarboksilna

kiselina 8- amid 2- piridin- 4- ilamid

Postupajući na sličan način gornjem primeru 10(a), ali koristeći 4-aminopiridin, dobije se 7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-piridin-4-ilamid, kao beličasta čvrsta supstanca. MS: 351 [MH]<+>.

( r) 7- ciiano- 6- ciklopropil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolon , 2- alpirazin- 2. 8- dikarboksilna

kiselina 8- amid 2-{ f4-( 4- izopropilpiperazin- 1 - karboniPfenillamid}

Postupajući na sličan način gomjem primeru 10(a), ali koristeći 1-(4-aminobenzoil)~4-izopropilpiperazin (Referentni primer 52h), dobije se 7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-{[4-(4-izopropilpiperazin-1-karbonil)fenil]amid}, kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 174-179°C (razl.). MS: 504 [MH]<+>.

( s) 4- f( 8- karbamoil- 7- ciiano- 6- ciklopropil- 3, 4- dihidro- 1 H- pirolof1, 2- alpirazin- 2-

karboninaminolpipeirdin- 1- karboksilna kiselina izopropilestar

Postupajući na sličan način gomjem primeru 10(a), ali koristeći 4-amino-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar so trifluorosirćetne kiseline (Referentni primer 60), dobije se 4-[(8-kart>amoil-7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karbonil)amino]pipeirdin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar, kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 181-182°C. MS: 466 [MNa]<+>.

( t )7- ciiano- 6- ciklopropil- 3. 4- dihidro- 1 H- piroloH . 2- alPirazin- 2. 8- dikarboksilna

kiselina 8- amid 2- f( 1- benzoilpiperidin- 4- inamid1

Postupajući na sličan način gomjem primeru 10(a), ali koristeći (4-amino-piperidin-1-il)-fenilmetanon so trifluorosirćetne kiseline (Referentni primer 61), dobije se 7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(1-benzoilpipeirdin-4-il)amid], kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 227-228°C. MS: 461 [MH]<+>.

Primer 11

( a) 7- ciiano- 6-( 2- metilpiirdin- 3- in- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolofl . 2- alpirazin- 2. 8-

dikarboksilna kiselina 8- amid 2- f( 4- fluorofeniDamidl

Tretira se suspenzija 7-cijano-6-(2-metilpiridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid soli bis-trifluorosirćetne kiseline (200 mg, Referentni primer 6a), u suvom dihlorometanu (10 mL), sa suvim trietilaminom

(0,22 mL), a zatim rastvorom 4-fluorofenilizocijanata (44 mg) u suvom dihlorometanu (10 mL). Posle mešanja prko noći na sobnj temperaturi, reakciona smeša se ispari. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni od silicijum-dioksida, uz eluiranje sa smešom etilacetat-metanol (99:1,V/ V),dajući, posle trituriranja sa dietiletrom, 7-cijano-6-(2-metilpiridin-3-il)-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(4-fluorofenil)amid] (78 mg), kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 210-214°C. MS: 419 [MH]<+.>

lb ) 7- ciiano- 6-( 2- metilpiridin- 3- il)- 3. 4- dihidro- 1 H- piroloM . 2- alpirazin- 2. 8-

dikarboksilna kiselina 8- amid 2- r( tetrahidropiran- 4- il) amid1

Postupajući na sličan način gomjem primeru 11 (a), ali koristeći 4-tetrahidropiranil izocijanat (dobijen po proceduri opisanoj u WO 96/27588, Intermedijar 26), dobije se 7-cijano-6-(2-metilpiridin-3-il)-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(tetrahidropiran-4-il)amid], kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 136-146°C. MS: 409 [MH]<+.>

( c) 4- f( 8- karbamoil- 7- ciiano- 6-( 2- metilpiirdin- 3- il)- 3, 4- dihidro- 1H-pirolo[ 1. 2- a] pirazin- 2- karboninamino| benzoeva kiselina etilestar

Postupajući na sličan način gomjem primeru 11 (a), ali koristeći etil-4-izocijanato-benzoat, dobije se 4-{(8-karbamolil-7-cijano-6-(2-metilpiridin-3-il)-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karbonil)amino]benzoeva kiselina etilestar, kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 265-266°C. MS: 473 [MH]<+>.

Primer 12

( a) 7- cijano- 6- piridin- 3- il- 3, 4- dihidro- 1 H- pirolon . 2- ajpirazin- 2, 8- dikarboksilna

kiselina 8- amid 2- f( 4- fluorofenil) amidl

Tretira se suspenzija T-cijano-e-piridin-a-il-I^.S^-tetrahidropirolofl^-ajpirazin-S-karboksilna kiselina amid soli bis-trifluorosirćetne kiseline (244 mg, Referentni primer 6b) u suvom dihlorometanu (30 mL), sa suvim trietilaminom (0,34 mL), a zatim rastvorom 4-fluorofenilizocijanata (92 mg) u suvom dihlorometanu (2 mL). Posle 5 h mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se filtrira. Sakupljeni talog se opere metanolom, zatim dietiletrom, pa vodom i zatim ponovo dietiletrom, dajući 7-cijano-6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(4-fluorofenil)amid] (105 mg), kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 275-279°C. [Elementarna analiza: C, 61,03; H, 4,20; N, 20,01%. Izračunato za C2iHi7FN6O2-0)5H2O: C, 61,01; H, 4,39, N, 20,33%].

( b) 7- cijano- 6- piridin- 3- il- 3, 4- dihidro- 1 H- pirolof 1. 2- a] pirazin- 2. 8- dikarboksilna

kiselina 8- amid 2- f( 4- metansulfonilfenil) amid]

Postupajući na sličan način gomjem primeru 12(a), ali koristeći 4-metansulfonilfenil-izocijanat (dobijen u skladu sa procedurom koju su dali Rasmussen et al. uJ. Med. Chem.1978, 21, 1044), dobije se 7-cijano-6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(-metansulfonirfenil)amid], kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 289-294°C.

[Elementarna analiza: C, 55,00; H, 4,15; N, 17,42%. Izračunato za C22H2oN604-0,75H20: C, 55,28, H, 4,53; N, 17,58%].

( c) 7- ciiano- 6- piridin- 3- il- 3, 4- dihidro- 1 H- pirolofl , 2- alpirazin- 2, 8- dikarboksilna

kiselina 8- amid 2- r( 3- trifluorometilfeni0amid1

Postupajući na sličan način gomjem primeru 12(a), ali koristeći 3-trifluorometilfenil-izocijanat, dobije se 7-cijano-6-piridn-3-il-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-f(3-trifluorometilfenil)amid] kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 233-235°C. MS:455 [MH]<+.>

( d) 7- cijano- 6- piridin- 3Hl- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1. 2- alpirazin- 2. 8- dikarboksilna

kiselina 8- amid 2- f( 4- trifiuorometilfenil) amidl

Postupajući na sličan način gomjem primeru 12(a), ali koristeći 4-trifluorometilfenil-izocijanat, dobije se 7-cijano-6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]ptrazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(4-trifluorometilfenil)amid], kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 290-292°C. [Elementarna analiza: C, 57,01; H, 3,86; N, 18,06%. Izračunato za C22Hi7F3N6O2 0,50H2O: C,57,02; H, 3,91; N, 18,13%].

Primer 13

7- cijano- 6- piridin- 3- il- 3, 4- dihidro- 1 H- pirolo[ 1. 2- alpirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- f( ciianofenil) amid]

Tretira se mešani rastvor trifozgena (92 mg) u suvom dihlorometanu (5 mL), u azotu, na -70°C, ukapavanjem rastvora 4-cijanoanilina (110 mg) i trietilamina (0,14 mL) u suvom dihlorometanu (10 mL), tokom 1 h, uz održavanje temperature ispod -65°C. Posle još 3,5 h mešanja na -70°C, smeša se tretira suspenzijom 7-cijano-6-piridin-3-il-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid soli bis-trifluorosirćetne kiseline (355 mg, Referentni primer 6b) i trietilamina (0,28 mL) u suvom dihlorometanu (20 mL), uz održavanje temperature ispod -65°C. Reakciona smeša se zatim ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu, pa se ostavi preko noći. Reakciona smeša se filtrira, a sakupljeni talog se opere vodom, zatim dietiletrom, dajući 7-cijano-6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(4-cijanofenil)amid], kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 292-296°C.<1>H NMR [(CD3)2SO]: 8 9,28 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,70-7,62 (m, 4H), 7,58 (dd, 1H), 7,54-7,32 (bs, 1H), 7,15-7,00 (bs, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,03 (t, 2H) i 3,82 (t, 2H).

Primer 14

( a) 7- ciiano- 6-( 1 - metansurfonilpiperidin- 4- ilV3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1, 2- a] pirazin-2. 8- dikarboksilna kiselina 8- amid 2- f( 4- fluorofeninamid1

Tretira se suspenzija 7-cijano-6-(1-metansulfonilpiperidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid soli trifluorosirćetne kiseline (130 mg, Referentni primer 11) u suvom dihlorometanu (10 mL), sa suvim trietilaminom (0,11 mL), a zatim rastvorom 4-fluorofenilizocijanata (35 mg) u suvom dihlorometanu (1 mL). Posle još 3 h mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se filtrira. Sakupljeni talog se opere diizopropiletrom, pa zatim osuši na 50°C, dajući 7-cijano-6-(1-metansulfonilpiperidin-4-il)-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(4-fluorofenil)amid] (109 mg), kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 177-180°C.<1>H NMR [(CD3)2SO]: 8 8,88 (s, 1H), 7,44 (q, 2H), 7,42-7,25 (bs, 1H), 7,09 (t, 2H), 7,03-6,83 (bs, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,06 (t, 2H), 3,87 (t, 2H), 3,69 (d, 2H), 3,03-2,94 (m, 1H), 2,91 (s, 3H), 2,87-2,76 (m, 2H) i 2,02-1,89 (m, 4H).

( b) 7- ciiano- 6-( 1 - metansulfonilpiperidin- 4- il)- 3, 4- dihidro- 1 H- pirolof 1, 2- alpirazin-2. 8- dikarboksilna kiselina 8- amid 2- f( tetrahidropiran- 4- il) amidl

Postupajući na sličan način gomjem primeru 14(a), ali koristeći 4-tetrahidropiranil izocijanat (dobijen po proceduri opisanoj u WO 96/27588, Intermedijar 26), dobije se 7-cijano-6-(1 -metansulfonilpiperidin-4-il)-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(tetrahidropiran-4-il)amid], kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 183-185°C. MS: 479 [MHf.

( c) 4- f ( 8- karbamoil- 7- ciiano- 6-( 1 - metansulfonilpiperidin- 4- in- 3. 4- dihidro- 1 H-piroloM . 2- alpirazin- 2- karbonil) amino1benzoeva kiselina etilestar

Postupajući na sličan način gomjem primeru 14(a), ali koristeći etil-4-izocijanato-benzoat, dobije se 4-[(8-karbamoil-7-cijano-6-(1 -metansulfonilpipeirdin-4-il)-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karbonil)amino]benzoeva kiselina etilestar, kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 227-240°C.<1>H NMR [(CD3)2SO]: 8 9,23 (s, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,46-7,21 (bs, 1H), 7,07-6,82 (bs, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,27 (q, 2H), 4,08 (t, 2H), 3,90 (t, 2H), 3,69 (d, 2H), 3,03-2,94 (m, 1H), 2,91 (s, 3H), 2,85-2,75 (m, 2H), 2,02-1,88 (m, 4H) i 1,31 (t, 3H).

Primer 15

7- ciiano- 6-( 1 - metansulfonilpiperidin- 4- in- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolo[ 1, 2- alpirazin- 2. 8-

dikarboksilna kiselina 8- amid 2- f( 4- ciianofenil) amid]

Tretira se mešani rastvor trifozgena (350 mg) u suvom dihlorometanu (30 mL), u azotu, na -70°C, ukapavanjem rastvora 4-cijanoanilina (367 mg) i trietilamina (0,5 mL) u suvom dihlorometanu (30 mL), tokom 1 h, održavajući temperaturu ispod

-65°C. Posle još 2 h mešanja na -70°C, rakciona smeša se tretira suspenzijom 7-cijano-6-(1 -metansulfonilpipeirdin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid soli trifluorosirćetne kiseline (1,00 g, Referentni primer 11) i trietilamina (0,75 mL) u suvom dihlorometanu (30 mL), uz održavanje temperature ispod -65°C. Posle još 5 h mešanja na -70°C, reakciona smeša se

ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu, pa ostavi preko noći. Reakciona smeša se filtrira, a sakupljeni talog daje 7-cijano-6-(1-metansulfonil-4-il)-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(4-cijanofenil)amid] (150 mg), kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 218-221 °C. MS: 518[MNa]+.

Primer 16

( a) 7- hloro- 6- ciklopropil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolofl , 2- alpirazin- 2, 8- dikarboksilna

kiselina 8- amid 2- f( 4- fluorofenil) amid1

Tretira se suspenzija 7-hloro-6-ciklopropil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid soli trifluorosirćetne kiseline [54 mg, Primer 44(a)] u suvom dihlorometanu (8 mL), sa suvim trietilaminom (64 uL), a zatim rastvorom 4-fluorofenil-izocijanata (21 mg) u suvom dihlorometanu (4 mL). Posle još 7 h mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se ostavi da stoji preko noći. Zatim se reakciona smeša filtrira, a sakupljeni talog opere dihlorometanom, dajući 7-hloro-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(4-fluorofenil)amid] (43 mg), kao beličastu čvrstu supstancu, temp. toplj. 230-231 °C.<1>H NMR [(CD3)2SO]: 5 8,85 (s, 1H), 7,44 (dd, 2H), 7,27-7,12 (bs, 1H), 7,08 (t, 2H), 6,76-6,55 (bs, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,02 (t, 2H), 3,86 (t, 2H), 1,67-1,58 (m, 1H), 0,98-0,84 (m, 2H) i 0,78-0,63 (m, 2H).

( b )7- hloro- 6- ciklODropil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1, 2- afpirazžn- 2. 8- dikarboksilna

kiselina 8- amid 2- f( 4- trifluorometilfenil) amid1

Postupajući na sličan način gornjem primeru 16(a), ali koristeći 4-trifluorometilfenil-izocijanat, dobije se 7-hloro-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(4-trifluorometilfenil)amid], kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj.247-250°C. MS: 429 [MH]<+>, 427 [MH]<+>.

( c) ( ±)- trans- 7- hloro- 6- ciklopropil- 3, 4- dihidro- 1 H- pirolof 1, 2- a1pirazin- 2, 8-

dikarboksilna kiselina 8- amid 2- f( 2- fenilciklopropir) amid1

Postupajući na sličan način gornjem primeru 16(a), ali koristeći (±)-trans-2-fenilciklopropil-izocijanat, dobije se (±)-trans-7-hloro-6-cikloproptl-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(2-fenilciklopropil)amid], kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 230-232°C. MS: 401 [MH]<+>, 399 [MH]<+.>

( d) 7- hloro- 6- ciklopropil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1, 2- alpirazin- 2. 8- dikarboksilna

kiselina 8- amid 2- f( 3- trifluorometilfenil) amid1

Postupajući na sličan način gornjem primeru 16(a), ali koristeći 3-trifluorometilfenil-izocijanat, dobije se 7-hloro-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(3-trifluorometilfenil)amid] kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 245°C (razlag.). MS: 429 [MH]<+>, 427[MHf.

Primer 17

( a) 7- hloro- 6- ciklopropil- 3. 4- dihidro- 1 H- Dirolof1, 2- alpirazin- 2. 8- dikart3oksilna

kiselina 8- amid 2-[( ciianofenil) amid1

Tretira se mešani rastvor trifozgena (92 mg) u suvom dihlorometanu (2 mL), u azotu, na -70°C, ukapavanjem rastvora 4-cijanoanilina (103 mg) i trietilamina (0,13 mL) u suvom dihlorometanu (3 mL), tokom 30 min, održavajući temperaturu ispod -65°C. Posle još 20 min mešanja na -70°C, smeša se tretira suspenzijom 7-hloro-6-ciklopropil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid soli trifluorosirćetne kiseline [220 mg, Primer 44(a)] i trietilamina (0,17 mL) u suvom dihlorometanu (5 mL), uz održavanje temperature ispod -65°C. Reakciona smeša se ostavi da stoji preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se filtrira, a sakupljeni talog opere dva puta dihlorometanom (10 mL), zatim vodom (3 mL), pa pentanom (5 mL), dajući 7-hloro-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(4-cijanofenil)amid] (110 mg), kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 196-198°C.<1>H NMR [(CD3)2SO]: 5 9,31 (s, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,29-7,13 (bs, 1H), 6,74-6,59 (bs, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,04 (t, 2H), 3,89 (t, 2H), 1,67-1,58 (m, 1H), 0,97-0,85 (m, 2H) i 0,76-0,64 (m, 2H).

( b) 7- hloro- 6- ciklopropil- 3. 4- clihidro- 1 H- pirolo[ 1, 2- a] pirazin- 2. 8- dikarboksilna

kiselina 8- amid 2- hinolin- 6- ilamid

Postupajući na sličan način gornjem primeru 17(a), ali koristeći 6-aminohinolin, dobije se 7-hloro-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-hinolin-6-ilamid, kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 248°C (razlag.). MS: 412 [MH]<+>, 410 [MH]<+>.

( c) 7- hloro- 6- ciklopropil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1, 2- alpirazin- 2. 8- dikarboksilna

kiselina 8- amid 2- indan- 2- ilamid

Postupajući na sličan način gornjem primeru 17(a), ali koristeći 2-indanamin hidrohlorid, dobije se 7-hloro-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-indan-2-ilamid, kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 246-248°C. MS: 399 [MH]<+>, 401 [MH]<+>.

( d) 7- hloro- 6- ciklopropil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1, 2- alpirazin- 2. 8- dikarboksilna

kiselina 8- amid 2-{ f4-( 4- izopropilpiperazin- 1 - karboninfenillamid)

Postupajući na sličan način, ali koristeći 1-(4-aminobenzoil)-4-izopropilpiperazin (158 mg, Referentni primer 52h), dobije se 7-hloro-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-{[4-(4-izopropilpiperazin-1 - karbonil)fenil]amid}, kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 245-247°C (razlag.). MS: 515[MH]+, 513[MH]+.

Primer 18

( a) 7- hloro- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1. 2- ajpirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- f( 4- f) uorofenil) amid1

Tretira se suspenzija Z-hloro-I^.S^-tetrahidropirolotl.Ž-ajpirazin-S-karboksilna kiselina amid soli trifluorosirćetne kiseline (100 mg, Referentni primer 24) u suvom dihlorometanu (10 mL), sa suvim trietilaminom (92 uL), a zatim rastvorom 4-fluorofenil-izocijanata (42 mg) u suvom dihlorometanu (1 mL). Posle još 4 h mešanja na sobnj temperaturi, reakciona smeša se ostavi da stoji preko noći. Reakciona smeša se zatim filtrira, a sakupljeni talog opere diizopropiletrom, dajući 7-hloro-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(4-fluorofenil)amid] (64 mg), kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 229-231°C.<1>H NMR [(CD3)2SO]: 5 8,86 (s, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,33-7,18 (bs, 1H), 7,08 (t, 2H), 6,97 (s, 1H), 6,75-6,58 (bs, 1H), 4,83 (s, 2H), 3,98 (t, 2H) i 3,82 (t, 2H).

( b) 7- hloro- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1, 2- alpirazin- 2, 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- f( 4- trrfluorometilfenil) amidl

Postupajući na sličan način gornjem primeru 18(a), ali koristeći 4-trifluorometil-izocijanat, dobije se 7-hloro-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(4-trifluorometirfenil)amid], kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 247°C. MS: 389 [MHf, 387 [MHf.

( c) 7- hloro- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1. 2- alpirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2-[( 3- trif1uorometilfenil) amid]

Postupajući na sličan način gomjem primeru 18(a), ali koristeći 3-trifluorometilfenil-izocijanat, dobije se 7-hloro-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(3-trifluorometilfenil)amid], kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 228-230°C. MS:389 [MH]<+>, 387 [MH]<+>.

( d) ( ±)- trans- 7- hloro- 3, 4- dihidro- 1 H- pirolon , 2- alpirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- r( 2- fenilciklopropil) amid1

Postupajući na sličan način gornjem primeru 18(a), ali koristeći (±)-trans-2-fenilciklopropil-izocijanat, dobije se (±)-trans-7-hloro-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(2-fenilciklopropil)amid], kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 141 (razlag.)°C. MS:361 [MH]<+>, 359 [MH]<+.>

Primer 19

( a) 7- hloro- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1, 2- alpirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- ff4-( 4- izopropilpiperazin- 1 - karboniOfenillamid)

Tretira se mešani rastvor trifozgena (65 mg) u suvom dihlorometanu (2 mL), u azotu, na -70°C, ukapavanjem rastvora 1-(4-aminobenzoil)-4-izopropilpiperazina (158 mg, Referentni primer 52h) i trietilamina (0,18 mL) u suvom dihlorometanu

(2 mL), tokom 1 h, održavajući temperaturu ispod -65°C. Posle još 45 min mešanja na -70°C, smeša se tretira suspenzijom 7-hloro-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid soli trifluorosirćetne kiseline (200 mg, Referentni primer 24) i trietilamina (0,27 mL) u suvom dihlorometanu (10 mL), uz održavanje temperature ispod -65°C. Posle još 2 h mešanja na -70° C, reakciona smeša se zagreje na sobnu temperaturu i ostavi da stoji preko noći. Reakciona smeša se filtrira, a talog sakupi dajući 7-hloro-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-{[4-(4-izopropilpiperazin-1-karbonil)fenil]amid} (171 mg), kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 249-256'C. MS: 475 [MH]<+>, 473 [MH]<+>.

( b) 7- hloro- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolo[ 1, 2- alpirazin- 2, 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- indan- 2- ilamid

Postupajući na sličan način gornjem primeru 19(a), ali koristeći 2-indanamin hidrohlorid, dobije se 7-hloro-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-indan-2-ilamid, kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 223-224°C.<1>H NMR [(CD3)2SO]: 5 7,30-7,08 (m, 5H), 6,94 (d, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,75-6,52 (brs, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,45^,34 (m, 1H), 3,88 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,12 (dd, 2H)i2,82 (dd, 2H).

( c) 7- hloro- 3. 4- dihidro- 1 H- piroloM . 2- alpirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- f( 4- ciianofenil) amidl

Postupajući na sličan način gornjem primeru 19(a), ali koristeći 4-cijanoanilin, dobije se 7-hloro-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(cijanofenil)amid], kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 256-258°C.<1>H NMR [(CD3)2SO]: 5 9,31 (s, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,64 (d, 2H), 7,34-7,17 (bs, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,75-6,57 (bs, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,00 (t, 2H) i 3,85 (t, 2H).

Primer 20

7- hloro- 3. 4- dihidro- 1 H- piroloM . 2- alpirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2-[( 5- piridin- 2- iltiofen- 2- il) amidl

Tretira se suspenzija 7-hloro-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid soli trifluorosirćetne kiseline (275 mg, Referentni primer 24) u toluenu (10 mL) sa trietilaminom (0,26 mL), a zatim sa 5-(piridi-2-il)tiofen-2-karbonilazidom (201 mg, Referentni primer 58). Posle 1,5 h mešanja na 120°C, reakciona smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu i ostavi da stoji 48 h. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, a ostatak tretira vodom i etilacetatom. Odvoji se organska faza, zatim osuši iznad natrijum-sulfata, pa ispari. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silicijum-dioksidom, uz eluiranje etilacetatom, a zatim smešom etilacetata i metanola (9:1,V/ V),dajući mrku čvrstu supstancu. Ova mrka supstanca se triturira dietiletrom, dajući 7-hloro-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(5-piridin-2-iltiofen-2-il)amid] (80 mg), kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 249-250°C. MS: 426 [MNa]<+>, 424 [MNa]<+>.

Primer 21

( a) 7- hloro- 6-( 4- metilpiridin- 3- il)- 3, 4- dihidro- 1 H- pirolof 1. 2- alpirazin- 2. 8-

dikarboksilna kiselina 8- amid 2-[( 4- fluorofenihamid1

Tretira se suspenzija 7-hloro-6-(4-metilpiridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahiclropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid soli trifluorosirćetne kiseline (239 mg, Referentni primer 28) u suvom dihlorometanu (5 mL) sa suvim trietilaminom (0,52 mL), a zatim rastvorom 4-fluorofenil-izocijanata (71 mg) u suvom dihlorometanu (1 mL). Posle još 3 h mešanja na sobnoj temperaturi, smeša se ostavi da stoji preko noći. Reakciona smeša se zatim filtrira, a sakupljeni talog opere dihlorometanom, dajući 7-hloro-6-(4-metilpiridin-3-il)-3,4-dihidro-lH-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(4-fluorofenil)amid] (114 mg), kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 235-238°C (razlag.). MS: 430 [MH]<+>, 428 [MH]<+>.

( b) 7- hloro- 6-( 4- metilpiridin- 3- il)- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolofl. 2- alpirazin- 2. 8-

dikarboksilna kiselina 8- amid 2- f( 3- trifluorometilfenil) amid1

Postupajući na sličan način gomjem primeru 21 (a), ali koristeći 3-triflurormetilfenil-izocijanat, dobije se 7-hloro-6-(4-metilpiridin-3-il)-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(3-trifluorometilfenil)amid], kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 227-230°C (razlag.). MS: 480 [MHf, 478 [MHf.

( c) ( ±Hrans- 7- hloro- 6-( 4- metilpiridin- 3- in- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof1. 2- alpirazin- 2. 8-

dikarboksilna kiselina 8- amid 2- r( 2- fenilciklopropil) amid1

Postupajući na sličan način gornjem primeru 21 (a), ali koristeći (±)-trans-2-fenlciklopropil-izocijanat, dobije se (±)-trans-7-hloro-6-(4-metilpiridin-3-il)-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(fenilciklopropil)amid], kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 188°C (razlag ). MS: 452 [MH]<+>, 450 [MH]<+>.

Primer 22

( a) 7- hloro- 6-( 4- metilpiridin- 3- il)- 3. 4- dihidro- 1 H- piroloM , 2- alpirazin- 2. 8-

dikarboksilna kiselina 8- amid 2- hinolin- 6- ilamid

Tretira se mešani rastvor trifozgena (78 mg) u suvom dihlorometanu (2 mL), u azotu, na -70°C, ukapavanjem rastvora 6-aminohinolina (83 mg) i trietilamina (0,10 mL) u suvom dihlorometanu (2 mL), tokom 30 min, održavajući temperaturu ispod -65°C. Posle još 15 min mešanja na -70°C, smeša se tretira suspenzijom 7-hloro-6-(4-metilpiridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid soli bis-trifluorosirćetne kiseline (210 mg, Referentni primer 28) i trietilamina (0,35 mL) u suvom dihlorometanu (4 mL), uz održavanje temperature ispod -65°C. Reakciona smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu i ostavi da stoji preko noći. Reakciona smeša se filtrira, a sakupljeni talog opere dihlorometanom, zatim pentanom, dajući 7-hloro-6-(4-metilpiridin-3-il)-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-hinolin-6-ilamid

(23 mg), kao žutu čvrstu supstancu, temp. toplj. 221-222°C. MS: 463 [MH]<+>, 461

[MH]<+>.

( b) 7- hloro- 6-( 4- metilpiridin- 3- il)- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1, 2- alpirazin- 2, 8-

dikarboksilna kiselina 8- amid 2- f( 4- ciianofenil) amid1

Postupajući na sličan način gomjem primeru 22(a), ali koristeći 4-cijanoanilin, dobije se 7-hloro-6-(4-metilpiridin-3-il)-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(cijanofenil)amid], kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 253-254°C (razlag.). MS: 437 [MH]<+>, 435 [MH]+

( c) 7- hloro- 6-( 4- metilpiridin- 3- il)- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1, 2- alpirazin- 2. 8-

dikarboksilna kiselina 8- amid 2- indan- 2- ilamid

Postupajući na sličan način gornjem primeru 22(a), ali koristeći 2-indanamin hidrohlorid, dobije se 7-hloro-6-(4-metilpiridin-3-il)-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-indan-6-ilamid, kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 150-153°C (razlag.). MS: 452 [MH]<+>, 450 [MH]<+>.

( d) 4- ff8- karbamoil- 7- hloro- 6- f4- metilpiridin- 3- in- 3. 4- dihidro-

1 H- pirolof 1, 2- alpirazin- 2- karbonil1amino>piperidin- 1 - karboksilna kiselina

izopropilestar

Postupajući na sličan način gomjem primeru 22(a), ali koristeći 4-amino-piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar so trifluorosirćetne kiseline (Referentni primer 60), dobije se 4-{[8-karbamoil7-hloro-6-(4-metilpiridin-3-il)-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karbonil]amino}pipeirdin-1-karboksilna kiselina izopropilestar, kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 222-223°C. MS: 505 [MH]<+>, 503 [MH]<+>.

Primer 23

7- cijano- 6-( 4- metilpiriidin- 3- il)- 3, 4- dihidro- 1 H- pirolon , 2- alpirazin- 2, 8-

dikarboksilna kiselina 8- amid 2- f( 4- trifluorometilfenil) amid1

Tretira se suspenzija 7-cijano-6-(4-metilpiridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid soli trifluorosirćetne kiseline (340 mg, Referentni primer 33) u suvom dihlorometanu (90 mL) sa suvim trietilaminom (0,3 mL), a zatim rastvorom 4-trifluorometirfenil-izocijanata (124 mg) u suvom dihlorometanu. Posle još 2 h mešanja na sobnoj temperaturi, smeša se ostavi da stoji preko noći. Reakciona smeša se zatim ispari, a ostatak tretira dihlorometanom (200 mL) i opere tri puta vodom (5 mL). Organska faza se zatim osuši iznad magnezijum-sulfata, pa ispari. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silicijum-dioksidom, uz eluiranje sa smešom etilacetata i metanola (9:1,V/ V),dajući 7-cijano-6-(4-metilpiridin-3-il)-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(4-rifluorometilfenil)amid] (40 mg), kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 285°286C.<1>H NMR [(CD3)2SO]: 5 9,30 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,65-7,00 (preklopljeni 2bs i d, 3H), 5,04 (s, 2H), 4,11 (t, 2H), 3,92 (t, 2H) i 2,63 (s, 3H).

Primer 24

( a) 7- ciiano- 6-( tetrahidropiran- 4- in- 3. 4- dihidro- 1 H- piroloH . 2- alpirazin- 2. 8-

dikarboksilna kiselina 8-amid 2-f(3-trifluorometilfenil)amid]

Tretira se suspenzija 7-cijano-6-(tetrahidrofuran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirolo

[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid soli trifluorosirćetne kiseline (180 mg, Referentni primer 36) u suvom dihlorometanu (5 mL), sa suvim trietilaminom (0,19 mL), a zatim rastvorom 3-trifluorometilfenil-izocijanata (90 mg) u suvom dihlorometanu (1 mL). Posle još 1 h mešanja na sobnoj temperaturi reakciona smeša se ostavi da stoji 48 h. Reakciona smeša se zatim tretira rastvorom 3-trifluorometilfenil-izocijanata (90 mg) u suvom dihlorometanu (1 mL). Posle još 15 min mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se ispari. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silicijum-dioksidom, uz eluiranje sa smešom dihlorometana i metanola (19:1,V/ V),dajući 7-cijano-6-(tetrahidropiran-4-il)-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(3-trifIuorometilfenil)amid], kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 200-202°C (razlag.). MS: 462 [MHf.

( b) 7- ciiano- 6-( tetrahidropiran- 4- il)- 3, 4- dihidro- 1 H- pirolof1, 2- alpirazin- 2. 8-

dikarboksilna kiselina 8- amid 2- r( 4- trifluorometilfenil) amidl

Postupajući na sličan način gomjem primeru 24(a), ali koristeći 4-trifluorometilfenil-izocijanat, dobije se 7-cijano-6-(tetrahidropiran-4-il)-3,4-dihidro-1 H-<p>irolo[1,2-a]<p>irazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(4-trifluorometilfenil)amid], kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 287-291 °C (razlag.). MS:462 [MH]<+>.

( c) 7- ciiano- 6-( tetrahidropiran- 4- il)- 3. 4- dihidro- 1 H- piroloH, 2- alpirazin- 2. 8-

dikarboksilna kiselina 8- amid 2- f( 4- fluorofeni0amid]

Postupajući na sličan način gornjem primeru 24(a), ali koristeći 4-fluorofenil-izocijanat, dobije se 7-cijano-6-(tetrahidropiran^-il)-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(4-fluorofenil)amid], kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 267-268°C (razlag.).<1>H NMR [(CD3)2SO]: 5 8,87 (s, 1H), 7,51-7,20 (preklopljeni bs i dd, 3H), 7,09 (t, 2H), 7,04-6,80 (bs, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,07 (t, 2H), 3,96 (dd, 2H) 3,86 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,16-3,04 (m, 1H), 2,05-1,90 (m, 2H) i 1,80-1,65 (d, 2H).

( d) f±)- trans- 7- ciiano- 6-( tetrahidropiran- 4- il)- 3. 4- dihidro- 1 H- piroloM . 2- alpirazin-2, 8- dikarboksilna kiselina 8- amid 2- f( 2- fenilciklopropil) amid1

Postupajući na sličan način gornjem primeru 24(a), ali koristeći (±)-trans-2-fenilciklopropil-izocijanat, dobije se (±)-trans-7-cijano-6-(tetrahidropiran-4-il)-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(2-fenilciklopropil)amid], kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 150°C (razlag.). MS: 456 [MNa]<+>.

( e) 7- cijano- 6- ftetrahidropiran- 4- il)- 3. 4<iihidro- 1 H- pirolofl . 2- alpirazin- 2. 8-

dikarboksilna kiselina 8- amid 2- f( 5- metiltiofen- 2- iDamidl

Postupajući na sličan način gomjem primeru 24(a), ali koristeći 0,3 M rastvor 2-izocijanato-5-metiltiofena u toluenu (Referentni primer 57), dobije se 7-cijano-6-(tetrahidropiran-4-il)-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(5-metiltiofen-2-il)amidj, kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 159-161°C. MS:414[MH]<+>.

Primer 25

( a) 7- ciiano- 6-( tetrahidropiran- 4- il)- 3, 4- dihidro- 1 H- pirolofl , 2- alpirazin- 2, 8-

dikarboksilna kiselina 8- amid 2- hinolin- 6- ilamid

Tretira se mešani rastvor trifozgena (80 mg) u suvom dihlorometanu (11 mL), u azotu, na -70°C, ukapavanjem rastvora 6-aminohinolina (100 mg) i trietilamina (0,5 mL) u suvom dihlorometanu (11 mL), tokom 1 h, održavajući temperaturu ispod -65°C. Posle još 1 h mešanja na -70°C, smeša se tretira suspenzijom 7-cijano-e-ttetrahidropiran^-iO-I^.S^-tetrahidropirototl ,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid soli trifluorosirćetne kiseline (200 mg, Referentni primer 36) i trietilamina (0,16 mL) u suvom dihlorometanu (11 mL), uz održavanje temperature ispod -65°C. Reakciona smeša se zatim ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu, pa se ostavi da stoji preko noći. Reakciona smeša se filtrira, a sakupljeni talog opere dihlorometanom. Talog se podvrgne hromatografiji na koloni sa silicijum-dioksidom, uz eliranje sa smešom dihlorometana i metanola (9:1, V7V), dajući 7-cijano-6-(tetrahiropiran-4-il)-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a] pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-hinolin-6-ilamid (161 mg), kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 296-298°C (razlag.). MS:445 [MH]<+.>

( b) 7- ciiano- 6-( tetrahidropiran- 4- il)- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1. 2- alpirazin- 2. 8-

dikarboksilna kiselina 8- amid 2- indan- 2- ilamid

Postupajući na sličan način gornjem primeru 25(a), ali koristeći 2-indanamin hidrohlorid, dobije se 7-cijano-6-(tetrahidropiran-4-il)-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-indan-2-ilamid, kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 262-264°C (razlag.). MS: 434 [MHf.

( c) 7- ciiano- 6-( tetrahidropiran- 4- il)- 3, 4- dihidro- 1 H- pirolof 1, 2- alpirazin- 2. 8-

dikarboksilna kiselina 8- amid 2- f( 4- ciianofenil) amid1

Postupajući na sličan način gomjem primeru 25(a), ali koristeći 4-cijanoanilin, dobije se 7-cijano-6-(tetrahidropiran-4-il)-3,4-dihidro-1 H-pirolofl ,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(4-cijanofenil)amid], kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 289-293°C (razlag.).<1>H NMR [(CD3)2SO]: 8 9,30 (s, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,67 (d, 2H), 7,50-7,20 (bs, 1H), 7,10-6,80 (bs, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,10 (t, 2H), 3,95 (dd, 2H), 3,90 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,16-3,03 (m, 1H), 2,04-1,90 (m, 2H) i 1,80-1,65 (d, 2H).

fd) 44f8- karbamoil- 7- ciiano- 6-( tetrahidropiran- 4- in- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1. 2-a] pirazin- 2- karboninamino} piperidin- 1 - karboksilna kiselina izopropilestar

Postupajući na sličan način gomjem primeru 25(a), ali koristeći 4-amino-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar so trifluorosirćetne kiseline (Referentni primer 60), dobije se 4-{[8-karbonil-7-cijano-6-(tetrahidropiran-4-il)-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karbonil]amino}piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar, kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 124-126°C. MS: 509 [MNa]<+.>

Primer 26

7- diano^- trifluorometil- 3. 4- dihidro- 1H- pirolof1. 2- alpirazin- 2, 8- dikarboksilna

kiselina 8- amid 2- f( 4- trifluorometilfenihamid1

Tretira se suspenzija 7-cijano-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid soli trifluorosirćetne kiseline (289 mg, Referentni primer 39) u suvom dihlorometanu (5 mL), sa suvim trietilaminom (0,47 mL), a zatim rastvorom 4-trifluorometilfenil-izocijaata (138 mg) u suvom dihlorometanu (1 mL). Posle još 5 h mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se filtrira. Sakupljeni talog se opere dihlorometanom, dajući 7-cijano-6-trifluorometil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(4-trilfuorometilfenil9amid] (106 mg), kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 243-246°C (razlag ). MS: 446 [MH]<+>.

Primer 27

( a) 7- ciiano- 6- ciklopropil- 3, 4- dihidro- 1 H- pirolof 1. 2- alPirazin- 2, 8- dikarboksilna

kiselina 8- amid 2- f( 6- trifluorometilpiridin- 3- ihamidl

Tretira se suspenzija 7-cijano-6-ciklopropil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid soli trifluorosirćetne kiseline [224 mg, Primer 44(b)] u toluenu (15 mL), sa trietilaminom (0,20 mL), a zatim sa 0,3 M rastvorom 2-trifluorometilpiridin-4-karbonilazida u toluenu (7,00 mL, Referentni primer 56). Posle još 4,5 h mešanja na 120°C, reakciona smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, pa se ispari. Ostatak se tretira vodom i etilacetatom. Odvoji se organska faza, osuši iznad magnezijum-sulfata i ispari. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silicijum-dioksidom, uz eluiranje sa smešom etilacetata i pentana (2:1,V/ V),zatim etilacetatom, dajući 7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(6-trifluorometilpiridin-3-il)amid], kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 149-153°C. MS: 419[MH]+.

( b) 7- hloro- 6- ciklopropil- 3, 4- dihidro- 1 H- pirolof 1, 2- alpira2in- 2. 8- dikarboksilna

kiselina 8- amid 2- f( 6- trifluorometilpiridin- 3- il) amid1

Postupajući na sličan način gomjem primeru 27(a), ali koristeći 7-hloro-6-ciklopropil-I^.S^-tetrahidropirolofl^-ajpirazin-S-karboksilna kiselina amid so trifluorosirćetne kiseline [Primer 44(a)], dobije se 7-hloro-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(6-trifluorometilpiridin-3-il)amid], kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 265-267°C. MS: 430 [MH]<+>, 428 [MH]<+.>

( c) 7- hloro- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolo[ 1, 2- alpirazin- 2, 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- f( 6- trifluorometilpiridin- 3- il) amidl

Postupajući na sličan način gornjem primeru 27(a), ali koristeći 7-hloro-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid so trifluorosirćetne kiseline (referentni primer 24), dobije se 7-hloro-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(6-trifluorometilpiridin-3-il)amid] (62 mg), kao beličasta čvrsta supstanca, temp. toplj. 279-281 °C. MS: 390 [MH]\ 388

( d) 7- ciiano- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1H- pirolo[ 1. 2- ajpirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- f( 6- trifluorometilpiridin- 3- il) amidl

Postupajući na sličan način gornjem primeru 27(a), ali koristeći 7-cijano-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid so trifluoro-sirćetne kiseline (Referentni primer 17), dobije se 7-cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(6-trifluorometilpiridin-3-il)amid] kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 162-165°C. MS: 455 [MH]<+>.

( e) 7- ciiano- 6-( tetrahidropiran- 4- ilV3. 4- dihidro- 1 H- pirolofl , 2- alPirazin- 2. 8-

dikarboksilna kiselina 8- amid 2- f( 6- trifluorometilPiridin- 3- il) amid1

Postupajući na sličan način gornjem primeru 27(a), ali koristeći 7-cijano-6-(tetrahidrofuran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid so trifluorosirćetne kiseline (Referentni primer 36), dobije se 7-cijano-6-(tetrahidropiran-4-il)-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(6-trilfuorometilpiridin-3-il)amid], kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 277-279°C. MS: 463 [MH]<+>.

If )7- hloro- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolofl . 2- alpirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- f( 6- trifluorometilpiridin- 3- il) amid1

Postupajući na sličan način gornjem primeru 27(a), ali koristeći 7-hloro-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid so trifluoro-sirćetne kiseline (Referentni primer 1), dobije se 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(6-trifluorometilpiridin-3-il)amid], kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 263-265°C. [Elementarna analiza: C, 53,99; H, 3,61; N, 14,77%. Izračunato za C2iHi7CIF3N502: C, 54,38; H, 3,69; N, 15,10%].

Primer 28

( a) 4-[( 8- karbamoil- 7- ciiano- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolo[ 1. 2- ajpirazin- 2-

karbonil) amino] benzoeva kiselina

Tretira se mešani rastvor 4-[(8-karbamoil-7-cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karbonil)amino]benzoeva kiselina etilestra (202 mg, Primer 7(d)) u etanolu (14 mL), sa 1M rastvorom natrijum-hidroksida u vodi (14 mL). Posle 4 h mešanja na 60°C, reakciona smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, a zatim se glavnina etanola odstrani pod sniženim pritiskom. Vodeni ostatak se opere etilacetatom, zatim zakiseli do pH 2 tretmanom sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom, pa se filtrira. Sakupljeni talog se opere vodom, dajući 4-[(8-karbamoil-7-cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karbonil)amid]benzoevu kiselinu (148 mg), kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 286-288°C. [Elementarna analiza: C, 63,09; H, 4,29; N, 15,54%. Izračunato za C23H19N5O4 0,5H2O: C, 63,00; H, 4,60; N, 15,98%].

( b) 4- r( 8- karbamoil- 7- hloro- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolo[ 1. 2- aloirazin- 2-

karboninaminolbenzoeva kiselina

Postupajući na sličan način gornjem primeru 28(a), ali koristeći 4-[(8-karbamoil-7-hloro-€-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karbonil)amino]benzoeva kiselina etilestar (Primer 1(aj)), dobije se 4-[(8-karbamoil-7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karbonil)amino] benzoeva kiselina, kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 281-283°C. [Elementarna analiza: C, 60,00; H, 4,41; N, 12,55%. Izračunato za C22H19CIN4O4: C, 60,21; H, 4,36; N, 12,77%].

( c) 4- f( 8- karbamoil- 7- cijano- 6- ciklopropil- 3, 4- dihidro- 1 H- pirolon . 2- alpirazin- 2-

karboniOaminolbenzoeva kiselina

Postupajući na sličan način gornjem primeru 28(a), ali koristeći 4-[(8-karbamoil-7-cijano-6-cilopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karbonil)amino]benzoeva kiselina etilestar (Primer 9(c)), dobije se 4-[(8-karbamoil-7-cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karbonil)amino]benzoeva kiselina kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 279-280°C. [Elementarna analiza: C, 59,05; H, 4,87; N, 16,80%. Izračunato za C2oHi9N5Cv0,75H2O: C, 58,99; H, 5,14; N, 17,20%].

( d) 4-[( 8- karbamoil- 7- hloro- 6- piridin- 3- il- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1, 2- alpirazin- 2-

karboniDaminolbenzoeva kiselina

Postupajući na sličan način gornjem primeru 28(a), ali koristeći 4-[(8-karbamoil-7-hloro-6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karbonil)amino]benzoeva kiselina etilestar (Primer 4(d)), i zakišeljavanjem sa rastvorom natrijum-hidrogenfosfata u vodi, dobije se 4-[(8-karbamoil-7-hloro-6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karbonil)amino]benzoeva kiselina kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 222-223C.<1>H NMR [(CD3)2SO]: 5 9,18 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,66 (dd, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,43-7,26 (bs, 1H) 6,93-6,74 (bs, 1H), 4,94 (s, 2H), 3,91 (t, 2H) i 3,80 (t, 2H).

( e) 4- r( 8- karbamoil- 7- ciiano- 6-( 2- metilpiridin- 3- ilV3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1. 2-

alpirazin- 2- karbonil) amino1benzoeva kiselina

Postupajući na sličan način gornjem primeru 28(a), ali koristeći 4-[(8-karbamoil-7-cijano-6-(2-metilpiridin-3-il)-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karbonil)amino]benzoeva kiselina etilestar (Primer 11(c)), dobije se 4-[(8-karbamoil-7-cijano-6-(2-metilpiridin-3-il)-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karbonil)amino]benzoeva kiselina kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 295-298°C.<1>H NMR f(CD3)2SO]: 5 9,12 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,80 (preklopljeni d i d, 3H), 7,54 (d, 2H), 7,49-7,30 (preklopljeni bs i dd, 2H), 7,21-6,95 (bs, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,85 (d, 1H), 3,94-3,58 (m, 4H) i 2,35 (s, 3H).

( f) 4- r( 8- karbamoil- 7- ciiano- 6-( 1 - metansulfonilpiperidin- 4- iO- 3, 4- dihidro- 1 H-pirolof 1, 2- alpirazin- 2- karbonil) amino1benzoeva kiselina

Postupajući na sličan način gornjem primeru 28(a), ali koristeći 4-[(8-karbamoil-7-cijano-6-(1-metansulfonilpiperidin-4nl)-3,4<lihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karbonil)amino]benzoeva kiselina etilestar (Primer 14(c)), dobije se 4-[(8-karbamoil-7-cijano-6-(1 -metansulfonilpiperidin-4-il)-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a] pirazin-2-karbonil)amino]benzoeva kiselina, kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 285°C. {Elementarna analiza: C, 53,37; H, 5,14; N, 15,90%. Izračunato za C23H26N606S: C, 53,69; H, 5,09; N, 16,33%].

( q) 4- r( 8- karbamoil- 7- hloro- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolon . 2- alpirazin- 2

karboniOaminolbenzoeva kiselina

Postupajući na sličan način gornjem primeru 28(a), ali koristeći 3-[(8-karbamoil-7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karbonil)amino]benzoeva kiselina etilestar (Primer 1(as)), dobije se 3-[(8-karbamoil-7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karbonil)amino]benzoeva kiselina, kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 263-265°C.<1>H NMR [(CD3)2SO]: 5 9,03 (s, 1H), 8,09 (t, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,56-7,41 (m, 6H), 7,39-7,27 (preklopljeni t i bs, 2H), 6,89-6,75 (bs, 1H), 4,97 (s, 2H), 3,88 (t, 2H) i 3,82 (t, 2H).

Primer 29

( a) 7- hloro- 6- fenil- 3, 4- dihiclro- 1 H- pirolon . 2- alpirazin- 2, 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- r( 2- hidroksifenil) amid1

Tretira se mešani rastvor 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(2-metoksifenil)amida] (21 mg, Primer 1(af)) u suvom dihlorometanu (1 mL), u atmosferi azota, na -70°C, ukapavanjem 1M rastvora bor-tribromida u dihlorometanu (0,17 mL). Reakciona smeša se ostavi da se tokom 1,5 h zagreje na sobnu temperaturu, a zatim se tretira vodom (5 mL) i 1M hlorovodoničnom kiselinom (2 mL), pa etilacetatom (15 mL). Odvoji se organska faza, a vodena faza se još dva puta ekstrahuje etilacetatom (15 mL). Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše iznad magnezijum-sulfata, i zatim ispare, dajući 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(2-hidroksifenil)amid], kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 176-180°C.<1>H NMR [(CD3)2SO]: 8 9,54 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,50-7,36 (m, 6H), 7,31-7,24 (bs, 1H), 6,87 (t, 1H), 6,82-6,75 (preklopljeni d i bs, 2H), 6,72 (t, 1H), 4,91 (s, 2H), 3,85 (t, 2H) i 3,77 (t, 2H).

( b) 7- hloro- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolofl . 2- alpirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- f( 4- hidroksifenil) amid1

Postupajući na sličan način gornjem primeru 29(a), ali koristeći 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(4-metoksifenil)amid] (Primer 1(a)), dobije se 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(4-hidroksifenil)amid], kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 193-195°C. MS: 413 [MH]<+>, 411 [MH]<+.>

Primer 30

( a) 7- hloro- 2-( 3- cikloheksilpropioni0- 6- fenil- 1. 2. 3. 4- tetrahidropirolof1. 2- alpirazin-8- karboksilna kiselina amid

Tretira se rastvor 7-hloro-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid soli trifluorosirćetne kiseline (100 mg, Referentni primer 1) u suvom dihlorometanu (10 mL), sa suvim trietilaminom (0,11 mL), a zatim rastvorom 3-cikloheksilpropionilhlorida (45 mg) u suvom dihlorometanu (5 mL). Posle mešanja preko noći na sobnoj temperaturi, reakciona smeše se opere vodom, pa se organska faza osuši iznad magnezijum-sulfata i ispari. Ostatak se podvrgne hromatografij na koloni sa silicijum-dioksidom, uz eluiranje sa smešom metanola i dihlorometana (1:19,V/ V),dajući 7-hloro2-(3-cikloheksilpropionil)-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid (80 mg), kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 181-182°C. MS: 416 [MH]<+>, 414 [MH]<+>.

( b) 7- hloro- 2-( 3- ciklopentilpropionil)- 6- fenil- 1, 2, 3. 4- tetrahidropirolof 1, 2- alpirazin-8- karboksilna kiselina amid

Postupajući na sličan način gornjem primeru 30(a), ali koristeći ciklopentilpropionilhlorid, dobije se 7-hloro-2-(3-ciklopentilpropionil)-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid, kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 172-174°C. [Elementarna analiza: C, 66,11; H, 6,69; N, 10,47%. Izračunato za C22H26CIN3O2: C, 66,07; H, 6,55; N, 10,51%].

( c) 7- hloro- 2- fenoksiacetil- 6- fenil- 1. 2, 3. 4- tetrahidropirolof 1. 2- alpirazin- 8-

karboksilna kiselina amid

Postupajući na sličan način gomjem primeru 30(a), ali koristeći fenoksiacetilhlorid, dobije se 7-hloro-2-fenoksiacetil-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid, kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 169-170°C. MS: 412 [MH]<+>, 410 [MH]<+>.

( d) 7- hloro- 2-( morfolin- 4- karbonil)- 6- fenil- 1. 2, 3, 4- tetrahidropirolo[ 1, 2- a] pirazin- 8-

karboksilna kiselina amid

Postupajući na sličan način gomjem primeru 30(a), ali koristeći 4-morfolinkarbonilhlorid, dobije se 7-hloro-2-(morfolin-4-karbonil)-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid, kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 219-220°C. MS: 391 [MH]<+>, 389 [MHf.

( e) 7- hloro- 6- fenil- 2-( tiofen- 2- ilacetil)- 1. 2. 3. 4- tetrahidropirolon , 2- alpirazin- 8-

karboksilna kiselina amid

Postupajući na sličan način gornjem primeru 30(a), ali koristeći 2-tiofenilacetil-hlorid, dobije se 7-hloro-6-fenil-2-(tiofen-2-ilacetil)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-ajpirazin-8-karboksilna kiselina amid, kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj.225-229°C. MS:402 [MHf, 400 [MHf.

( f) 7- hloro- 2- f( 4- metoksifeninacetin- 6- fenil- 1. 2, 3. 4- tetrahidropirolof1, 2- alpirazin-8- karboksilna kiselina amid

Postupajući na sličan način gomjem primeru 30(a), ali koristeći 4-metoksifenilacetilhlorid, dobije se 7-hloro-2-[(4-metoksifenil)acetil]-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid, kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 146-148°C. MS: 426 [MH]<+>, 424 [MHf.

( q) 7- hloro- 2-( furan- 2- karbonil)- 6- fenil- 1, 2. 3, 4- tetrahidropirolof 1, 2- alpirazin- 8-

karboksilna kiselina amid

Postupajući na sličan način gomjem primeru 30(a), ali koristeći 2-furoilhlorid, dobije se 7-hloro-(2-(furan-2-karbonil)-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid, kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 238-239°C. MS: 372 [MH]<+>, 370 [MH]<+>.

( h) 7- hloro- 6- fenil- 2-( tiofen- 2- karbonin- 1, 2. 3. 4- tetrahidropirolof 1, 2- a] pirazin- 8-

karboksilna kiselina amid

Postupajući na sličan način gornjem primeru 30(a), ali koristeći 2-tiofenkarbonil-hlorid, dobije se 7-hloro-6-fenil-2-(tiofen-2-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid, kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 236-238°C. [Elementarna analiza: C, 59,18; H, 3,82; N, 10,81%. Izračunato za Ci9H16CIN302S: C, 59,14; H, 4,18; N, 10,89%].

( i) 7- hloro- 6- fenil- 2-( 5- piridin- 2- iltiofen- 2- karbonin- 1, 2. 3. 4- tetrahidropirolon . 2- al

pirazin- 8- karboksilna kiselina amid

Postupajući na sličan način gomjem primeru 30(a), ali koristeći 5-(pirid-2-il)tiofen-2-karbonilhlorid (Referentni primer 43), dobije se 7-hloro-6-fenil-2-(5-piridin-2-iltiofen-2-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid, kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 232°C. MS: 465 [MH]<+>, 463 [MH]<+>.

Primer 31

( a) 7- hloro- 6- fenil- 2-( tiofen- 2- sulfonil)- 1. 2, 3. 4- tetrahidropirolof 1, 2- a] pirazin- 8-

karboksilna kiselina amid

Tretira se suspenzija 7-hloro-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid soli trifluorosirćetne kiseline (100 mg, Referentni primer 1) u suvom acetonitrilu (15 mL), sa suvim trietilaminom (0,11 mL), a zatim sa 2-tiofensulfonilhloridom (52 mg). Posle 7 h mešanja na 60°C, reakciona smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, i stoji preko noći. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, a ostatak tretira vodom i dihlorometanom. Odvoji se organska faza, zatim osuši iznad magnezijum-sulfata i ispari. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silicijum-dioksidom, uz eluiranje sa smešom metanola i dihlorometana (1:19,V/ V),dajući 7-hloro-6-fenil-2-(tiofen-2-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid (100 mg), kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 240-242°C. [Elementarna analiza: C, 50,95; H, 4,06; N, 9,98%. Izračunato za Ci8Hi6CIN303S2: C, 51,24; H, 3,82; N, 9,96%].

( b) 7- hloro- 6- fenil- 2-( toluen- 4- sulfonil)- 1, 2, 3. 4- tetrahidropiroloH , 2- a| pirazin- 8-

karboksilna kiselina amid

Postupajući na sličan način gomjem primeru 31 (a), ali koristeći 4-toluensulfonil-hlorid, dobije se 7-hloro-6-fenil-2-(toluen-4-surfonil)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid, kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 188-190°C. MS: 432 [MHf, 430 [MH]<+>.

( c) 2- benzensulfonil- 7- hloro- 6- fenil- 1. 2, 3. 4- tetrahidropirolof1. 2- a] pirazin- 8-

karboksilna kiselina amid

Postupajući na sličan način gornjem primeru 31 (a), ali koristeći benzensulfonil-hlorid, dobije se 2-benzensulfonil-7-hloro-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid, kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 250-252°C. [Elementarna analiza: C, 57,37; H, 4,22; N, 9,93%. Izračunato za C2oH18CIN303S: C, 57,76; H, 4,36; N, 10,10%].

( d) 7- hloro- 2-( 4- hlorobenzensulfonil)- 6- fenil- 1. 2. 3, 4- tetrahidropirolo[ 1, 2- a] pirazin-8- karboksilna kiselina amid

Postupajući na sličan način gornjem primeru 31 (a), ali koristeći 4-hlorobenzen-surfonilhlorid, dobije se 7-hloro-2-(4-hlorobenzensulfonil)-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid, kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 123-125°C. [Elementarna analiza: C, 53,17; H, 3,57; N, 8,91%. Izračunato za C2oHi7CI2N303S: C, 53,34; H, 3,80; N, 9,33%].

( e) 7- hloro- 2-( 3- ciianobenzensulfoni0- 6- fenil- 1. 2. 3. 4-tetrahidropirolo[ 1, 2- alpirazin- 8- kart) Oksilna kiselina amid

Postupajući na sličan način gornjem primeru 31 (a), ali koristeći 3-cijanobenzen-sulfonilhlorid, dobije se 7-hloro-2-(3-cijanobenzensulfonil)-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid, kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 243-245°C. MS: 443 [MHf, 441 [MHf.

( f) 7- hloro- 2-( 4- ciianobenzensulfonil)- 6- fenil- 1, 2, 3, 4- tetrahidropirolo[ 1, 2- ajpirazin-8- karboksilna kiselina amid

Postupajući na sličan način gornjem primeru 31 (a), ali koristeći 4-cijanobenzen-surfonilhlorid, dobije se 7-hloro-2-(4-cijanobenzensulfonil)-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid, kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 205-206°C. MS:443 [MHf, 441 [MHf.

( q) 7- hloro- 2-( 2- flurobenzensulfonil)- 6- fenil- 1. 2. 3. 4- tetrahidropirolon . 2- alpirazin-8- karboksilna kiselina amid

Postupajući na sličan način gornjem primeru 31 (a), ali koristeći 2-fluorobenzen-sulfonilhlorid, dobije se 7-hloro-2-(2-fluorobenuensulfonil)-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid, kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 239-240°C. MS: 436 [MH]<+>, 434 [MH]<+.>

( h) 7- hloro- 6- fenil- 2-( 3- tirfluorometilbenzensulfonil)- 1, 2. 3. 4- tetrahidropirolo[ 1, 2-

alpirazin- 8- karboksilna kiselina amid

Postupajući na sličan način gomjem primeru 31 (a), ali koristeći 3-trifluorometil-benzensulfonilhlorid, dobije se 7-hloro-6-fenil-2-(3-trifluorometilbenzensulfonil)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid, kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 158-159°C. [Elementarna analiza: C, 50,58; H, 3,70; N, 8,38%. Izračunato za C2iHi7CIF3N3O3S 0,75H2O: C, 50,71; H, 3,75; N, 8,45%].

( i) 7- hloro- 2-( 4- fluorobenzensulfoni0- 6- fenil- 1, 2, 3, 4- tetrahidropirolon , 2- alpirazin-8- karboksilna kiselina amid

Postupajući na sličan način gornjem primeru 31 (a), ali koristeći 4-fluorobenzen-sulfonilhlorid, dobije se 7-hloro-2-(4-fluorobenzensulfonil)-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid, kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 177-178°C. MS: 436 [MH]<+>, 434 [MHf.

( i) 7- hloro- 2-( 4- nitrobenzensulfonil)- 6- fenil- 1, 2. 3. 4- tetrahidropirolon . 2- alpirazin-

8- karboksilna kiselina amid

Postupajući na sličan način gornjem primeru 31 (a), ali koristeći 4-nitrobenzen-sulfonilhlorid, dobije se 7-hloro-2-(4-nitrobenzensulfonil)-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid, kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 203-205°C. [Elementarna analiza: C, 51,97; H, 3,66; N, 11,84%. Izračunato za C20H17CIN4O5S: C, 52,12; H, 3,72; N, 12,16%].

( k) 7- hloro- 2-( 4- metansulfonilbenzensulfonil)- 6- fenil- 1. 2. 3. 4- tetrahidropirolo

[ 1. 2- alpirazin- 8- karboksilna kiselina amid

Postupajući na sličan način gornjem primeru 31 (a), ali koristeći 4-metilsulfonil-benzensulfonilhlorid, dobije se 7-hloro-2-(4-metansulfonilbenzensulfonil)-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid, kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 258-259°C. MS: 496 [MH]<+>, 494 [MH]<+>.

( I) 7- hloro- 2-[ 5-( 1 - metil- 5- trilfuorometil)- 1 H- pirazol- 3- il) tiofen- 2- sulfonil]- 6- fenil-1. 2. 3. 4- tetrahidropirolo[ 1, 2- alPirazin- 8- karboksilna kiselina amid

Postupajući na sličan način gornjem primeru 31 (a), ali koristeći 2-[1-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]tiofen-5-sulfonilhlorid, dobije se 7-hloro-2-[5-(1-metil-5-trifluorometil-1 H-pirazol-3-il)tiofen-2-sulfonil]-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a] pirazin-8-karboksilna kiselina amid, kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 159-161°C. [Elementarna analiza: C, 47,57; H, 3,83; N, 11,52%. Izračunato za C23Hi9CIF3N5O3S20,75 H20: C, 47,34; H, 3,54; N, 12,00%].

( m) 7- hloro- 2- d - metil- 1 H- imidazol- 4- sulfonin- 6- fenil- 1. 2. 3. 4- tetrahidropirolof 1. 2-a] pirazin- 8- karboksilna kiselina amid

Postupajući na sličan način gomjem primeru 31 (a), ali koristeći 1 -metilimidazol-4-surfonilhlorid, dobije se 7-hloro-2-(1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonil)-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid, kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 260-263°C. MS: 422 [MH]<+>, 420 [MH]<+>.

( n) 7- hloro- 2-( 5- izoksazol- 3- iltiofen- 2- surfonih- 6- fenil- 1. 2. 3. 4- tetrahidropirolon . 2-

alpirazin- 8- karboksilna kiselina amid

Postupajući na sličan način gornjem primeru 31 (a), ali koristeći 5-(izoksazol-3-il)tiofen-2-sulfonilhlorid, dobije se 7-hloro-2-(5-izoksazol-3-iltiofen-2-sulfonil)-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid, kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 186-190°C. MS: 491 [MH]<1>, 489[MH]<+>.

( o) 7- hloro- 6- fenil- 2-( 4- trifluorometil- benzensulfonil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidropirolori, 2-

alpirazin- 8- karboksilna kiselina amid

Postupajući na sličan način gornjem primeru 31 (a), ali koristeći 4-trifluorometil-benzensulfonilhlorid, dobije se 7-hloro-6-fenil-2-(4-trifluorometil-benzensulfonil)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid, kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 202-203°C. MS: 486 [MH]<+>,484 [MH]<+.>

( p) 7- hloro- 2-( 3. 4- dihlorobenzensulfonin- 6- fenil- 1. 2. 3. 4- tetrahidropirolof1, 2-a] pirazin- 8- karboksilna kiselina amid

Postupajući na sličan način gornjem primeru 31 (a), ali koristeći 3,4-dihloro-benzensulfonilhlorid, dobije se 7-hloro-2-(3,4-dihlorobenzensulfonil)-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid, kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 192-193°C. [Elementarna analiza: C, 49,37; H, 3,31; N, 8,49%. Izračunato za C20H16CI3N3O3S: C, 49,55; H, 3,33; N, 8,67%].

( o ) 7- hloro- 6- fenil- 2-( toluen- 3- sulfonin- 1, 2. 3. 4- tetrahidropirolof 1, 2- alpirazin- 8-

karboksilna kiselina amid

Postupajući na sličan način gomjem primeru 31 (a), ali koristeći 3-toluensulfonilhlorid, dobije se 7-hloro-6-fenil-2-(toluen-3-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid, kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 165-167'C.<1>H NMR [(CD3)2SO]: 5 7,57-7,26 (m, 10H), 6,82-6,72 (bs, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,71 (t, 2H), 3,47 (t, 2H) i 2,35 (s, 3H).

( r) 7- hloro- 6- fenil- 2-( piridin- 4- sulfonil)- 1. 2. 3. 4- tetrahidropiroloM , 2- a1pirazin- 8-

karboksilna kiselina amid

Postupajući na sličan način gornjem primeru 31 (a), ali koristeći 4-piridilsulfonil-hlorid (dobijen u skladu sa procedurom koju su dali Talik i Plazek,Acta Pol. Pharm.1955, 12, 5), dobije se 7-hloro-6-fenil-2-(piridin-4-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 202-204°C. [Elementarna analiza: C, 53,19; H, 3,84; N, 12,90%. Izračunato za Ci9Hi7CIN4O3S 0,5H2O: C, 53,58; H, 4,23; N, 13,16%].

( s) 7- hloro- 2-( 4- metoksibenzensulfonin- 6- fenil- 1. 2. 3. 4- tetrahidropirolof 1. 2-

alpirazin- 8- karboksilna kiselina amid

Postupajući na sličan način gornjem primeru 31 (a), ali koristeći 4-metoksibenzen-sulfonilhlorid, dobije se 7-hloro-2-(4-metoksibenzensulfonil)-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid, kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 194-195°C. MS: 448 [MH]<+>, 446 [MH]<+.>

ft) 7- hloro- 6- fenil- 2-( 5- piridin- 2- iltiofen- 2- sulfonil)- 1, 2, 3. 4- tetrahidropirolon , 2-

alPirazin- 8- karboksilna kiselina amid

Postupajući na sličan način gornjem primeru 31 (a), ali koristeći 5-(pirid-2-il)tiofen-2-sulfonilhlorid, dobije se 7-hloro-2-(5-piirdin-2-iltiofen-2-sulfonil)-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid, kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 222-224°C. [Elementarna analiza: C, 54,47; H, 3,64; N, 10,85%. Izračunato za C23Hi9CIN4O3S2-0,5H2O: C, 54,38; H, 3,97; N, 11,03%].

Primer 32

7- ciiano- 6- ciklopropil- 2-( 4- trifluorometilbenzensulfonil)- 1, 2. 3, 4-tetrahidropirolo[ 1, 2- a] pirazin- 8- karboksilna kiselina amid

Tretira se suspenzija 7-cijano-6-ciklopropil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid soli trifluorosirćetne kiseline [200 mg, Primer 44(b)] u suvom acetonitrilu (50 mL), suvim trietilaminom (0,16 mL), a zatim sa 4-(triflorometil)benzensulfonil-hloridom (142 mg). Posle 2,5 h mešanja na 60°C, reakciona smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, pa se ispari. Ostatak se tretira etilacetatom (40 mL) i vodom (40 mL). Odvoji se organska faza, osuši iznad natrijum-sulfata i ispari. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silicijum-dioksidom, uz eluiranje sa smešom etilacetata i pentana (1:1,V/ V),dajući 7-cijano-6-ciklopropil-2-(4-trifluorometilbenzensulfonil)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid, kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 253-256°C.<1>H NMR [(CD3)2SO]: 5 8,00 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 6,50-6,17 (bs, 1H), 5,71-5,29 (bs, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,13 (t, 2H), 3,62 (t, 2H), 1,72-1,60 (m, 1H), 1,15-1,01 (m, 2H) i 0,98-0,85 (m, 2H).

Primer 33

7- hloro- 6- piridin- 3- il- 2-( 4- trifluorometilbenzensulfonil)- 1. 2. 3. 4- tetrahidropirolo[ 1. 2-a] pirazin- 8- karboksilna kiselina amid

Tretira se suspenzija 7-hloro-6-piridin-3-il-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid soli bis-trifluorosirćetne kiseline (162 mg, Referentni primer 1b) u suvom acetonitrilu (50 mL), sa suvim trietilaminom (0,19 mL), a zatim sa 4-trifluorometilbenzensulfonil-hloridom (82 mg). Posle 2,5 h mešanja na 60°C, reakciona smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, pa se ispari. Ostatak se tretira etilacetatom (40 mL) i vodom (40 mL). Odvoji se organska faza, osuši iznad natrijum-sulfata i ispari. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silicijum-dioksidom, uz eluiranje sa smešom etilacetata i etana (4:1,V/ V),dajući 7-hloro-6-piridin-3-il-2-(4-trifluorometilbenzensulfonil)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid, kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 205-206°C. [Elementarna analiza: C, 47,90; H, 3,22; N, 10,96%. Izračunato za CMHieCIFs^OaS-O.<g>hfeO: C, 47,94; H, 3,58; N, 11,18%].

Primer 34

( a) 7- hloro- 2-( 5- piridin- 2- iltiofen- 2- sulfonin- 6- fenil- 1. 2. 3, 4- tetrahidropirolof1. 2-

a lpirazin- 8- karboksilna kiselina amid

Tretira se suspenzija 7-hloro-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid soli trifluorosirćetne kiseline (156 mg, Referentni primer 24) u suvom acetonitrilu (13 mL), sa suvim trietilaminom (0,28 mL), a zatim sa 5-(pirid-2-il)tiofen-2-sulfonil-hloridom (127 mg). Posle 4 h mešanja na 60°C, reakciona smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, pa se ispari. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silicijum-dioksidom, uz eluiranje sa etilacetatom, dajući 7-hloro-2-(5-piridin-2-iltiofen-2-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid, kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 213-214°C. [Elementarna analiza: C, 47,99; H, 3,44; N, 12,97%. Izračunato za C17H15CIN4O3S2: C, 48,28; H, 3,58; N, 13,25%].

( b) 7- hloro- 2-( 4- trif1uorometilbenzensulfoni0- 1. 2, 3, 4- tetrahidropirolof 1, 2-

alpirazin- 8- karboksilna kiselina amid

Postupajući na sličan način gornjem primeru 34(a), ali koristeći 4-trifluorometilbenzensulfonil-hlorid, dobije se 7-hloro-2-(4-trrfluorometil-benzensulfonil)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid, kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 159-160°C.<1>H NMR [(CD3)2SO]: 5 8,09-7,98 (m, 4H), 7,39-7,18 (bs, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,76-6,57 (bs, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,97 (s, 2H) i 3,60 (t, 2H).

Primer 35

( a) 7- hloro- 6- fenil- 2- fenilsulfamoil- 1. 2, 3, 4- tetrahidropirolofl , 2- alPirazin- 8-

karboksilna kiselina amid

Tretira se suspenzija Z-hloro-S-fenil-l^.a^-tetrahidropirolotl^-ajpirazin-S-karboksilna kiselina amid soli trifluorosirćetne kiseline (100 mg, Referentni primer 1) u suvom acetonitrilu (5 mL) sa suvim trietilaminom (0,20 mL), a zatim sa fenilsulfamoil-hloridom (100 mg, Referentni primer 44). Posle još 1 h mešanja na sobnoj temperaturi reakciona smeša se ispari, a ostatak tretira vodom i dihlorometanom. Odvoji se organska faza, zatim osuši iznad magenizijum-sulfata i ispari. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silicijum-dioksidom, uz eluiranje sa smešom etilacetata i dihlorometana (1:1,V/ V),dajući 7-hloro-6-fenil-2-fenilsulfamoil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid (85 mg), kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 207-208°C. [Elementarna analiza: C, 55,44; H, 4,34; N, 12,78%. Izračunato za C2oHi9CIN403S: C, 55,75; H, 4,44; N, 13,00%].

( b) 7- hloro- 2-( 4- metoksifenilsulfamoil)- 6- fenil- 1. 2. 3, 4- tetrahidropiroloH , 2-

alpirazin- 8- karboksilna kiselina amid

Postupajući na sličan način gomjem primeru 35(a), ali koristeći 4-metoksifenil-sulfamoil-hlorid (Referentni primer 44a), dobije se 7-hloro-2-(4-metoksifenil-sulfamoil)-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid, kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 152-154°C. MS: 463 [MH]<+>, 461

[MH]<+>.

( c) 7- hloro- 2-( 4- trifluorometilfenilsulfamoil)- 6- fenil- 1, 2, 3, 4- tetrahidropirolof 1, 2-

alpirazin- 8- karboksilna kiselina amid

Postupajući na sličan način gornjem primeru 35(a), ali koristeći 4-trifluorometil-fenilsulfamoil-hlorid (Referentni primer 44b), dobije se 7-hloro-2-(4-trifluorometilfenilsulfamoil)-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid, kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 209-211°C.<1>H NMR [(CD3)2SO]: 5 10.74 (s, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,50-7,22 (m, 8H), 6,68 (s, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,71 (t, 2H) i 3,58 (t, 2H).

( d) 7- hloro- 2-( 4- fluorofenilsulfamoil)- 6- fenil- 1, 2, 3, 4- tetrahidropiroloH , 2- alpirazin-8- karboksilna kiselina amid

Postupajući na sličan način gornjem primeru 35(a), ali koristeći 4-fluorofenil-sulfamoil-hlorid (Referentni primer 44c), dobije se 7-hloro-2-(4-fluorofenilsulfamoil)-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid, kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 183-185°C.<1>H NMR [(CD3)2SO]: 5 10,21 (s, 1H), 7,53-7,28 (m, 6H), 7,22-7,08 (m, 4H), 6,77 (s, 1H), 4,67 (s, 2H), 3,69 (t, 2H) i 3,53 (t, 2H).

( e) 7- hloro- 2- metilsulfamoil- 6- fenil- 1, 2, 3, 4- tetrahidropirolofl . 2- alpirazin- 8-

karboksilna kiselina amid

Postupajući na sličan način gornjem primeru 35(a), ali koristeći metilsulfamoil-hlorid (dobijen u skladu sa procedurom koju su dali, Matier et al., uJ. Med. Chem.1972, 15, 538), dobije se 7-hloro-2-metilsulfamoil-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid, kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 193-196°C. MS: 371 [MH]<+>, 369 [MH]<+>.

Primer 37

8- karbamoil- 7- hloro- 6- fenil- 3, 4- dihidro- 1 H- pirolof 1. 2- a1oirazin- 2-

karboksilna kiselina fenilestar

Tretira se suspenzija 7-hloro-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirolofl ,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid soli trifluorosirćetne kiselina (100 mg, Referentni primer 1) u suvom dihlorometanu (5 mL), sa suvim trietilaminom (0,11 mL). Dobijeni rastvor se zatim ohladi na -40°C, pa tretira rastvorom fenilhloroformijata (32 uL, redestilisan) u suvom dihlorometanu (5 mL), uz održavanje temperature na

-40°C. Posle još 30 min mešanja na -40°C, reakciona smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu, pa se tri puta opere vodom (20 mL). Organska faza se osuši iznad magnezijum-sulfata, a rastvarač ispari pod sniženim pritiskom. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silicijum-dioksidom, uz eluiranje sa smešom pentana i etilacetata (9:11,V/ V),dajući 8-karbamoil-7-hloro-

6- fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina fenilestar (40 mg), kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 196-198°C. [Elementarna analiza: C, 63,52; H, 4,45; N, 10,31%. Izračunato za C2iH18CIN303: C, 63,72; H, 4,58; N, 10,62%].

Primer 38

7- hloro- 2-( 4- metoksifeniltiokarbamoil)- 6- fenil- 1. 2. 3. 4- tetrahidropirolof1. 2-

alpirazin- 8- karboksilna kiselina amid

Tretira se suspenzija 7-hloro-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid soli trifluorosirćetne kiseline (50 mg, Referentni primer 1) u suvom dihlorometanu (5 mL), sa trietilaminom (5 mL). Posle još 3 h mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se dalje tretira dihlorometanom (10 mL) i zatim opere tri puta vodom (5 mL). Organska faza se osuši iznad magnezijum-sulfata, pa ispari. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silicijum-dioksidom, uz eluiranje sa smešom penatana i etilacetata (1:1,V/ V),dajući 7-hloro-2-(4-metoksifeniltiokarbamoil)-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid (40 mg), kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 176-178°C. MS: 443 [MHf, 441 [MHf.

Primer 39

2- r( ciianoimino)( 4- metoksifenilamino) metil]- 7- hloro- 6- fenil- 1. 2. 3, 4-tetrahidropirolof1. 2- a] pirazin- 8- karboksilna kiselina amid

Tretira se suspenzija 7-hloro-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid soli trifluorosirćetne kiseline (100 mg, Referenti primer 1) u suvom dihlorometanu (2 mL), u azoto, sa suvim trietilaminom (35 uL), a zatim u kapima sa 2M rastvorom trimetilaluminijuma u toluenu (0,30 mL). Posle još 30 min mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se tretira sa N-4-metoksifenil-N'-cijano-O-fenilizoureom (64 mg, Referentni primer 46), a zatim se još 3 h meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se zatim preko noći zagreva na 50°C, pa ostavi da se ohladi na sobnu temperatuuru. Reakciona smeša se dalje tretira dihlorometanom, pa opere sa 0,5 M rastvorom natrijum-karbonata u vodi. Organska faza se osuši iznad magnezijum-sulfata, pa ispari. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silicijum-dioksidom, uz euilranje sa smešom pentana i etilacetata (1:1, V/V), a zatim etilacetatom, dajući 2-[(cijanoimino)(4-metoksifenilamino)metil]-7-hloro-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid (10 mg), kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 170°C. MS: 451 [MH]\ 449 [MH]<+>.

Primer 40

6- fenil3. 4- dihidro- 1 H- pirolofl . 2- alpirazin- 2, 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- f( 4- metoksifenil) amid1

Tretira se suspenzija 6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid soli trifluorosirćetne kiseline (107 mg, Referentni primer 21) u suvom dihlorometanu (7 mL), sa suvim trietilaminom (0,13 mL), a zatim rastvorom 4-metoksifenilizocijanata (49 mg) u suvom dihlorometanu (3 mL). Posle još 4 h mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se ostavi da preko noći stoji, pa se zatim ispari. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silicijum-dioksidom, uz eluiranje sa smešom etilacetata i pentana (1:1,V/V),dajući 6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-[(4-metoksifenil)amid] (40 mg), kao svetložutu čvrstu supstancu, temp. toplj. 170-173°C. MS: 391 [MH]<+>.

Primer 41

7- hloro- 6- Diridin- 3- il- 8- tiokarbamoil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1. 2- a] pirazin- 2-

karboksilna kiselina ( 4- fluorofeniltemid

Tretira se suspenzija 7-hloro-6-pirid-3-il-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-tiokarboksilna kiselina amid soli trilfuorosirćetne kiseline (283 mg, Referentni primer 22) u suvom dihlorometanu (25 mL), sa suvim trietilaminom (0,32 mL), a zatim rastvorom 4-fluorofenilizocijanata (67 mg) u suvom dihlorometanu (3 mL). Posle mešanja preko noći na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se tretira koncentrovanim amonijakom (5 kapi), pa zatim ispari. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silicijum-dioksidom, uz eluiranje sa etilacetatom, dajući, posle trituriranja dietiletrom, 7-hloro-6-piridin-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a] pirazin-2-karboksilna kiselina (4-fluorofenil)amid (15 mg), kao beličastu čvrstu supstancu, temp. toplj. 214-216°C.<1>H NMR [(CD3)2SO]: 5 9,69 (s, 1H), 8,84 (s, 2H), 8,68 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,10 (t, 2H), 4,96 (S, 2H), 3,93 (t, 2H) i 3,82 (t, 2H).

Primer 42

7- hloro- 6- fenil- 3, 4- dihidro- 1 H- pirolof 1. 2- alpirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2-{ f4-( morfolin- 4- karbonil) feninamid)

Snažno mešani rastvor 4-[(8-karbamoil-7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karbonil)amino]benzoeve kiseline (59 mg, Primer 28(b)) u suvom dimetilformamidu (4 mL), tretira se suvim trietilaminom (37 uL), a zatim sa 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohloridom (26 mg) i 1-hidroksibenzotriazol hidratom (18 mg). Posle još 15 min mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se tretira morfolinom (12 uL). Reakciona smeša se zatim 3 h zagreva na 60°C, ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, i zatim ispari. Ostatak se tretira etilacetatom (20 mL) i vodom (5 mL). Odvoji se organska faza, pa opere rastvorom natrijum-hidroksida u vodi (10 mL, 1M), a zatim tri puta vodom (5 mL), pa rastvorom soli (5 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata, pa ispari. Ostatak se triturira pentanom, dajući 7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid 2-{[4-(morfolin-4-karbonil)fenil]amid}, kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 180-182 °C.<1>H NMR [(CD3)2SO]: 6 9,00 (s, 1H), 7,55-7,22 (m, 10H), 6,89-6,71 (bs, 1H), 4,93 (s, 2H), 3,85 (t, 2H), 3,77 (t, 2H) i 3,67-3,30 (m, 8H).

Primer 43

7- ciiano- 6- ciklopropil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1, 2- alpirazin- 2, 8- dikarboksilna kiselina

8- amid 2- ff4-( 2- morfolin- 4- iletilkarbamoil) feninamid>

Snažno mešani rastvor 4-[(8-karbamoil-7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karbonil)amino]benzoeve kiseline (131 mg, Primer 28(c)) u suvom dimetilformamidu (15 mL) tretira se suvim trietilaminom (93 uL), a zatim sa 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohloridom (64 mg) i 1-hidroksibenzotriazol hidratom (45 mg). Posle još 15 min mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se tretira sa 4-(2-aminoetil)morfolinom (44 uL). Reakciona smeša se zatim 2 h zageva na 50°C, ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu i zatim ispari. Ostatak se triturira zasićenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata u vodi. Nerastvomi materijal se rekristališe iz acetonitrila, dajući 7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 8-amid {[4-(2-morfolin-4-iletilkarbamoil)fenil]amid}, kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 197-199°C. [Elementarna analiza: C, 60,09; H, 5,99; N, 18,91%. Izračunato za C26H3iN7O4 0,75H2O: C.60,16; H, 6,31; N, 18,89%].

Primer 44

( a) 7- hloro- 6- ciklopropil- 1. 2. 3, 4- tetrahidropirolof1. 2- alpirazin- 8- karboksilna

kiselina amid so trifluorosirćetne kiseline

Mešani rastvor 8-karbamoil-7-hloro-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karboksilna kiselina ferc-butilestra (100 mg, Referentni primer 25) u suvom dihlorometanu (2 mL), tretira se trifluorosirćetnom kiselinom (1 mL). Posle 18 h mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se ispari, dajući ulje, koje se azeotropira sa toluenom, pa triturira dietiletrom, dajući 7-hloro-6-ciklopropil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid so trifluorosirćetne kiseline (42 mg), kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 237-239°C MS: 242 [MH]<+>,240 [MH]<+>.

( b) 7- ciiano- 6- ciklopropil- 1. 2. 3. 4- tetrahidropiroloH , 2- alpirazin- 8-

karboksilna kiselina amid so trifluorosirćetne kiseline

Postupajući na sličan način gornjem primeru 44(a), ali koristeći 8-karbamoil-7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karboksilna kiselinaterv-butilestar (3,73 g, Referentni primer 7), dobije se 7-cijano-6-ciklopropil-1,2,3,4-tetrahidropirolofl, 2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid so trifluorosirćetne kiseline (3,52 g), kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 195-197°C.<1>H NMR [(CD3)2SO]: 5 9,65-9,37 (bs, 2H), 7,56-7,26 (bs, 1H), 7,16-6,84 (bs, 1H), 4,48 (s, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 1,97-1,88 (m, 1 H),1,08-1,01 (m, 2H) i 0,84-0,79 (m, 2H).

Primer 45

( a) 2- benzooksazol- 2- il- 7- hloro- 6- fenil- 1. 2. 3. 4- tetrahidropirolo[ 1, 2- alpirazin- 8-

karboksilna kiselina amid

Smeša natrijum-bikarbonata (76 mg) i 7-hloro-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-kart)oksilna kiselina amid soli trifluorosirćetne kiseline (117 mg, Referentni primer 1) u izopropanolu (1,75 mL) i vodi (0,25 mL), zagreva se pod refluksom 30 min, a zatim tretira rastvorom 2-hlorobenzooksazola (47 mg) u izopropanolu (0,125 mL). Posle još 5 h zagrevanja na temperaturi refluksa, reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu i zatim tretira vodom (2,5 mL). Dobijeni talog se filtrira, pa osuši, dajući 2-benzooksazol-2-il-7-hloro-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid (94 mg), kao beličastu čvrstu supstancu. MS: 393 [MH]<+.>

( b) 3- benzotiazol- 2- il- 7- hloro- 6- fenil- 1. 2. 3. 4- tetrahidropirolon , 2- alpirazin- 8-

karboksilna kiselina amid

Postupajući na sličan način gornjem primeru 45(a), ali koristeći 2-hlorobenzotiazol i rekristališući sirovi proizvod iz metanola, dobije se 2-benzotiazol-2-il-7-hloro-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirolofl ,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid (40 mg), kao bela čvrsta supstanca. MS.409 [MHf.

Referentni primer 1

7- hloro- 6- fenil- 1, 2. 3, 4- tetrahidropirolof 1, 2- a] pirazin- 8- karboksilna kiselina amid

so trifluorosirćetne kiseline

Rastvor 8-karbamoil-7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karboksilna kiselina terc-butilestra (2,75 g, Referentni primer 2) u dihlorometanu (60 mL) tretira se trifluorosirćetnom kiselinom (5,64 mL). Posle još 3 h mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se tretira sa još trifluorosirćetne kiseline (0,5 mL) i zatim meša još 1 h. Reakciona smeša se ispari, dajući ulje, koje se azeotropira sa toluenom, a zatim triturira dietiletrom, dajući naslovljeno jedinjenje (2,61 g), kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 205-208°C. [Elementarna analiza: C, 49,32; H, 3,88; N, 10,78%. Izračunato za C16H15CIF3N3O3: C, 49,30; H, 3,88; N, 10,78%].

Na sličan način se dobiju:

Referentni primer 1 a

7- hloro- 6-( tetrahidropiran- 4- il)- 1. 2. 3. 4- tetrahidropirolof1, 2- alpirazin- 8-

karboksilna kiselina amid so trifluorosirćetne kiseline (36 mg), kao bela čvrsta supstanca.

Koristi se 8-karbamoil-7-hloro-6-(tetrahidropiran-4-il)-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karboksilna kiselina terc-butilestar (44 mg, Referentni primer 2a).

Referentni primer 1 b

7- hloro- 6- piridin- 3- il- 1. 2. 3. 4- tetrahidropirolof1. 2- alpirazin- 8-

karboksilna kiselina amid so bis- trifluorosirćetne kiseline (299 mg), kao bela čvrsta supstanca temp. toplj. 194-196°C.<1>H NMR [(CD3)2SOj: 5 9,44-9,24 (bs, 2H), 8,66 (d, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,53-7,48 (bs, 1H), 7,00-6,82 (bs, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,00 (t, 2H) i 3,51 (t, 2H).

Koristi se 8-karbamoil-7-hloro-6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karboksilna kiselina ferc-butilestar (214 mg, Referentni primer 2b).

Referentni<p>rimer 1c

7- hloro- 6- metil- 1, 2. 3. 4- tetrahidropirolof1. 2- alpirazin- 8- karboksilna kiselina amid

so trifluorosirćetne kiseline (87 mg), kao bela čvrsta supstanca.

Koristi se 8-karbamoil-7-hloro-6-metil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karboksilna kiselina terc-butilestar (78 mg, Referentni primer 2c).

Referentni primer 2

8- karbamoil- 7- hloro- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1H- piroiri. 2- alpirazin- 2- karboksilna

kiselina terc- butilestar

Tretira se rastvor 8-karbamoil-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karboksilna kiselina terc-butilestra (8,0 g, Referentni primer 3) u dihlorometanu (300 mL), sa N-hlorosukcinimidom (3,12 g). Posle još 16 h mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se tri puta opere vodom (50 mL), a zatim 1* ratvorom soli (50 mL). Organska faza se zatim osuši iznad magnezijum-sulfata, pa ispari. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silicijum-dioksidom, uz eluiranje sa smešom etilacetata i pentana (3:7,V/ V),dajući naslovljeno jedinjenje (4,3 g), kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 183-185°C.<1>H NMR [(CD3)2SOJ: 6 7,52-7,40 (m, 5H), 7,30 (bs, 1H), 6,80 (bs, 1H), 4,81 (s, 2H), 3,82 (t, 2H), 3,66 (t, 2H), 1,43 (s, 9H).

Na sličan način se dobiju:

Referentni primer 2a

8- karbamoil- 7- hloro- 6-( tetrahidropiran- 4- il)- 3, 4- dihidro- 1H- pirolon. 2- alpirazin- 2-

karboksilna kiselina terc- butilestar (55 mg), kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 229-230°C.<1>H NMR (CDCb): 5 6,80-6,62 (bs, 1H), 5,50-5,34 (bs, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,09 (dd, 2H), 3,91 (t, 2H), 3,83 (t, 2H), 3,47 (t, 2H), 3,02-2,93 (m, 1H), 2,35-2,22 (m, 2H), 1,50 (s, 9H), a 2H je maskirano sa absorpcijom vode.

Koristi se 8-karbamoil-6-(tetrahidropiran-4-il)-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karboksilna kiselina terc-butilestar (620 mg, Referentni primer 3a), u acetonitrilu (25 mL), na 50°C.

Referentni primer 2b

8- karbamoil- 7- hloro- 6- piridin- 3- il- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolofl. 2- ajpirazin- 2-

karboksilna kiselina terc- butilestar (247 mg), kao bela čvrsta supstanca, MS: 379 [MH]<+>, 377 [MH]<+>.<1>H NMR [(CD3)2SOj: 5 8,68 (s, 1H), 8,64 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,40-726 (bs, 1H), 6,88-6,76 (bs, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,84 (t, 2H), 3,68 (t, 2H) i 1,44 (s, 9H).

Koristi se 8-karbamoil-6piridin-3-il-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karboksilna kiselina te/c-butilestar (962 mg, Referentni primer 3b), u acetonirilu (36 mL), na 50°C.

Referentni primer 2c

8- karbamoil- 7- hloro- 6- metil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1. 2- alpirazin- 2-

karboksilna kiselina te/ c- butilestar (83 mg), kao bela čvrsta supstanca, Rf 0,08 (cikloheksan:etilacetat 2:1).<1>H NMR (CDCb): 5 6,75-6-65 (bs, 1H), 5,59-5,49 (bs, 1H), 4,91 (s, 2H), 3,86-3,78 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 1,49 (s, 9H).

Koristi se 8-karbamoil-7-hloro-6-metil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karboksilna kiselina terc-butilestar (550 mg, Referentni primer 3c).

Referenti primer 3

8- karbamoil- 6- feriil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolon , 2- atoirazin- 2- karboksilna kiselina

terc- butilestar

Tretira se rastvor 8-ctjano-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karboksilna kiselina terc-butilestra (3,87 g, Referentni primer 4(a)) u metanolu (200 mL), sa 10 M rastvorom natrijum-hidroksida u vodi (10,45 mL), a zatim sa 27,5 mas% rastvorom vodonik-peroksida u vodi (0,74 mL). Posle 0,75 h mešanja na 50°C, reakciona smeša se tretira sa još 27,5 mas% rastvora vodonik-perksida u vodi (0,74 mL). Posle još 2 h mešanja na 50°C, reakciona smeša se tretira sa još 27,5 mas% rastvora vodonik-peroksida u vodi (0,74 mL). Posle još 1,5 h mešanja na 50°C reakciona smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, pa se tretira zasićenim rastvorom natrijum-tiosulfata u vodi (20 mL). Posle još 15 min mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se ispari, pa tretira etilacetatom (650 mL) i vodom (150 mL). Odvoji se organska faza, pa ispari, dajući naslovljeno jedinjenje (4,06 g), kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 208-210°C. MS.342 [MHf.

Na slčan način se dobiju:

Referentni primer 3a

8- karbamoil- 6-( tetrahidropiran- 4- iO- 3. 4- dihidro- 1H- pirolof1. 2- a] pirazin- 2-

karboksilna kiselina terc- butilestar (2,30 g), kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 247-248°C. [Elementarna analiza: C, 62,06; H, 7,87; N, 11,92%. Izračunato za Ci8H27N304: C, 61,87; H, 7,79; N, 12,02%].

Koristi se 8-cijano-6-(tetrahidropiran-4-il)-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karboksilna kiselina terc-butilestar (3,00 g, Referentni primer 4a).

Referentni primer 3b

8- karbamoil- 6- piridin- 3- il- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolo[ 1. 2- alpirazin- 2-

karboksilna kiselina terc- butilestar (4,60), kao bela čvrsta supstanca, MS: 343 [MHf.<1>H NMR [(CD3)2SO]: 5 8,68 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,46 (dd,

1H), 7,40-7,32 (bs, 1H), 6,86-6,76 (bs, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,02 (t, 2H), 3,68 (t, 2H) i 1,44 (s, 9H).

Koristi se 8-cijano-6-piridin-3-il-3,4-đihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karboksilna kiselina terc-butilestar (6,64, Referentni primer 4b(a)).

Referentni primer 3c

8- karbamoil- 6- metil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1. 2- alPirazin- 2-

karboksilna kiselina terc- butilestar (570 mg), kao bela čvrsta supstanca, MS: 280 [MHf.<1>H NMR (CDCb): 8 6,01 (s, 1H), 5,62 (bs, 2H), 4,90 (s, 2H), 3,85-3,78 (m, 4H),2,18(s, 3H), 1,48 (s, 9H).

Koristi se 8-cijano-6-metil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karboksilna kiselina terc-butilestar (820 mg, Referentni primer 4c).

Referentni primer 4

( a) 8- ciiano- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolo[ 1. 2- alpirazin- 2- karboksilna kiselina

terc- butilestar

Tretira se rastvor 4-benzoilpiperazin-1,3-dikarboksilna kiselina 1-terc-butilestar 3-etilestra (22,35 g, Referentni primer 5) u etanolu, sa 10M rastvorom natrijum-hidroksida u vodi (6,71 mL). Posle još 5 h mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se ispari, a ostatak azeotropira sa toluenom, dajući svetložutu čvrstu supstancu (21,95 g), koja se zatim rastvori u dihloroemtanu (350 mL), pa tretira sa p-toluensulfonilhloridom (12,79 g). Posle još 10 min mešanja, reakciona smeša se tretira sa 2-hloroakirlonitrilom (4,87 mL), pa trietilaminom (8,5 mL). Posle 45 min mešanja, reakciona smeša se tretira sa još trietilamina (8,5 mL), a sa mešanjem se nastavi još 60 h. Zatim se reakciona smeša tretira vodom (160 mL), slojevi razdvoje, a vodena faza još tri puta ekstrahuje dihlorometanom (160 mL). Sjedinjeni organski slojevi se osuše iznad magnezijum-sulfata, pa ispare. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silicijum-doksidom, uz eluiranje sa smešom etilactata i pentana (1:9,V/ V).Sakupi se prvi eluirani proizvod, dajući naslovljeno jedinjenje (5,30 g), kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 124-126°C. [Elementarna analiza: C, 70,65; H, 6,63; N, 12,81%. Izračunato za C19H21N3O2: C, 70,57; H, 6,55; N, 12,99%].

Drugi proizvod eluiranja je bio:

( b) 7- ciiano- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolo[ 1, 2- alpirazin- 2- karboksilna kiselina

butilestar (5,94 g), kao žuta čvrsta supstanca, temp. toplj. 109-111°C. MS:324

[MH]<+.>

Na sličan način se dobiju:

Referentni primer 4a

8- ciiano- 6-( tetrahidropiran- 4- il)- 3, 4- dihidro- 1H- pirolo[ 1, 2- a] pirazin- 2-

karboksilna kiselina terc- butilestar (8,72 g), kao žuta čvrsta supstanca, temp.

toplj. 144-146°C. MS: 322 [MH<]+>

Koristi se 4-(tetrahidropiran-4-karbonil)-1,3-dikarboksilna kiselina 1-terc-butilestar 3-etilestar (19,05 g, Referentni primer 5a).

Referentni primer 4b

( a) 8- ciiano- 6- piridin- 3- il- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolo[ 1, 2- alpirazin- 2-

karboksilna kiselina te/ c- butilestar (1,75 g), kao bela čvrsta supstanca, Rf 0,16 (etilacetat).<1>H NMR (CDCI3): 5 8,68-8,60 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,84 (s, 2H), 3,96 (t, 2H), 3,80 (t, 2H), 1,52 (s, 9H);

i

( b) 7- ciiano- 6- Piridin- 3- il- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1, 2- a1oirazin- 2-

karboksilna kiselina terc- butilestar (994 mg), kao mrka čvrsta supstanca, Rf 0,23 (etilacetat).<1>H NMR (CDCI3): 8 8,76-8,64 (m, 2H), 7,84 (d, 2H), 7,46 (dd, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,96 (t, 2H), 3,78 (t, 2H) i 1,50 (s, 9H).

Koristi se 4-(piridin-4-karbonil)piperazin-1,3-dikarboksilna kiselina1-terc-butilestar 3-etilestar (8,17 g, Referentni primer 5b).

Referentni primer 4c

8- ciiano- 6- metil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof1. 2- alPirazin- 2- karboksilna kiselina

terc- butilestar (850 mg), kao guma boje ćilibara, Rf 0,14 (ckloheksan:etilacetat, 3:1). 1H NMR (CDCb): 8 6,12 (s, 1H), 4,70 (s, 2H); 3,85-3,78 (m, 4H), 2,17 (s, 3H) i 1,51 (s, 9H).

Koristi se 4-acetilpiperazin-1,3-dikarboksilna kiselina 1-terc-butilestar 3-etilestar (2,77 g, Referentni primer 5c).

Referentni primer 5

4- benzoi[ piperazin- 1. 3- dikarboksiina kiselina 1- terc- butilestar 3- etilestar

Rastvor piperazin-1,3-dikarboksilna kiselina 1-terc-butilestar 3-etilestra (1,84 g, dobijen u skladu sa procedurom opisanom u WO 96/31478, korak B, str. 94) u suvom dihlorometanu (50 mL), tretira se tiretilaminom (1,1 mL), a zatim benzoilhloridom (0,9 mL). Posle još 5 h mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se tretira sa još dihlorometana (150 mL), a zatim opere dva puta sa zasićenim rastvorom natrijum-hidrogen-karbonata u vodi (50 mL) i dva puta sa rastvorom soli (50 mL). Organska faza se zatim osuši iznad magnezijum-sulfata, pa ispari, dajući naslovljeno jedinjenje (2,58 g) kao oranž ulje, MS: 363 [MH]<+>.<1>H NMR [(CD3)2SOJ: 8 7,50-7,34 (m, 5H), 5,20-5,00 (s, 1H), 4,44-4,36 (m, 1H), 4,21-4,13 (m, 2H), 3,87-3,78 (m, 1H), 3,73-3,69 (bs, 1H), 3,30-3,20 (m, 2H), 3,89-2,90 (m, 1H), 1,45-1,38 (s, 9H) i 1,27-1,20 (m, 3H).

Na sličan način se dobiju:

Referentni primer 5a

4-( tetrahidropiran- 4- karbonil) piperazin- 1, 3- dikarboksilna kiselina 1- terc- butilestar

3- etilestar (3,71 g), kao oranž ulje, MS: 371 [MH]<+>.<1>H NMR (CDCb): 8 5,20-5,16 (m, 1H), 4,61 (d, 1H), 4,29-4,09 (m, 4H), 4,08-3,97 (m, 2H), 3,79-3,70 (m, 1H), 3,62-3,36 (m, 3H), 3,03 (dd, 1H), 2,84-2,78 (m, 1H), 2,04-1,54 (m, 4H), 1,45 (s, 9H)i 1,28 (t, 3H).

Koristi se tetrahidrofuran-4-karbonilhlorid (3,18 g, dobijen u skladu sa procedurom koju su dali Gibson i Johnson, uJ. Chem. Soc.1930, 2525).

Referentni primer 5b

4-( piridin- 4- karbonil)- 1. 3- dikarboksilna kiselina 1- terc- butiestar 3- etilestar

(65,5 g), ka oranž ulje, Rf 0,20 (etilacetat).<1>H NMR (CDCb): 8 8,74-8,64 (m, 2H), 7,82-7,72 (m, 1H), 7,42-7,28 (m, 1H), 4,80-2,64 (m, 8H), 1,44 (s, 9H) i 1,26 (t 3H).

Koristi se piridin-3-karbonilhlorid hidrohlorid (53,8 g).

Referentni primer 5c

4- acetilpiperazin- 1. 3- dikarboksilna kiselina 1 - terc- butilestar 3- etilestar

(2,97 g), kao žuto ulje, Rf 0,05 (metilenhlorid:metanol, 99:1), MS: 301 [MH]<+>. Koristi se acetilhlorid (1,88 g).

Referenti primer 6a

7- ciiano- 6-( 2- metilpiridin- 3- il)- 1. 2, 3. 4- tetrahidropirolof1, 2- alpirazin- 8-

karboksilna kiselina amid so bis- trifluorosirćetne kiseline

Postupajući na sličan način opisan u Referentnom primeru 1, ali koristeći 8-karbamoil-7-cijano-6-(2-metilpiridin-3-il)-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karboksilna kiselina terc-butilestar (327 mg, Referentni primer 7a), dobije se 7-cijano-6-(2-metilpiirdin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksilna kiselina amid bis-trifluorosirćetne kiseline (438 mg), kao bela čvrsta supstanca, MS: 282 [MH]<+>.<1>H NMR [(CD3)2SO]: 8 9,50-9,27 (bs, 2H), 8,69 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,62-7,42 (bs, 1H), 7,48 (dd,1H), 7,35-7,11(bs, 1H), 4,63 (d, 1H), 4,56 (d, 1H), 3,95-3,86 (m, 1H), 3,85-3,77 (m, 1H), 3,63-3,47 (m, 2H) i 2,39 (s, 3H).

Na sličan način se dobije:

Referentni primer 6b

7- ciiano- 6- piridin- 3- il- 1, 2. 3, 4- tetrahidropirolof1, 2- alpirazin- 8- karboksilna kiselina

amid so bis- trifluorosirćetna kiselina (438 mg), kao bela čvrsta supstanca, MS: 268 [MH]<+>.<1>H NMR [(CD3)2SO]: 8 9,74-9,40 (bs, 2H), 8,95-8,65 (bs, 2H), 8,04

(d, 1H), 7,80-7,15 (preklopljeni 2xbs i dd, 3H), 4,61 (s, 2H), 4,17 (t, 2H) i 3,55 (t, 2H).

Koristi se 8-karbamoil-7-cijano-6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karboksilna kiselina terc-butilestar (1,0 g, Referentni primer 7b).

Referentni primer 7

8- karbamoil- 7- ciiano- 6- ciklopropil- 3. 4- dihidro- 1H- Dirolon. 2- alpirazin- 2-

karboksilna kiselina terc- butilestar

Postupajući na sličan način Referentnom primeru 3, ali koristeći 7,8-dicijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karboksilna kiselina terc-butilestar (4,97 g, Referentni primer 8), i obavljajući reakciju na sobnoj temperaturi, dobije se 8-karbamoil-7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karboksilna kiselina terc-butilestar (3,22 g), kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 221-222°C. 1H NMR [(CD3)2SO]: 6 7,35-7,15 (bs, 1H), 6,95-6,65 (bs, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,02 (t, 2H), 3,74 (t, 2H), 1,90-1,82 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,02-0,96 (m, 2H) i 0,85-0,80 (m, 2H).

Referentni primer 7a

8- karbamoil- 7- ciiano- 6- f2- metilpiridin- 3- il)- 3. 4- dihidro- 1H- pirolon. 2- alpirazin- 2-

karboksilna kiselina terc- butilestar

Postupajući na sličan način opisan u Referentnom primeru 3, ali koristeći 7,8-dicijano-6-(2-metilpiridin)-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karboksilna kiselina terc-butilestar (2,00 g, Referentni primer 8a), dobije se naslovljeno jedinjenje (987 mg) kao bela čvrsta supstanca, MS: 382 [MHf.<1>H NMR (CDCI3): 5 8,65 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H), 6,50-6,19 (bs, 1H), 5,70-5,32 (bs, 1H), 5,01 (s, 2H), 3,77 (t, 2H), 3,69-3,55 (m, 2H), 2,43 (s, 3H) i 1,47 (s, 9H).

Na sličan način se dobije:

Referentni primer 7b

8- karbamoil- 7- ciiano- 6- piridin- 3- il- 3. 4- dihidro- 1H- pirolo[ 1. 2- alpirazin- 2-

karboksilna kiselina terc- butilestar

(790 mg) kao bela čvrsta supstanca, temp-toplj. 196-200°C. [Elementarna analiza: C, 62,44; H, 5,92; N, 18,68%. Izračunato za C19H21N5O3: C, 62,11; H, 5,76; N, 19,06%].

Koristi se 7,8-dicijano-6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1 H-prol[1,2-a]pirazin-2-karboksilna kiselina terc-butilestar (2,43 g, Referentni primer 8b).

Referentni primer 8

7. 8- diciiano- 6- ciklopropil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1, 2- alpirazin- 2- karboksilna kiselina

terc- butilestar

Mešani rastvor smeše 8-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karboksilna kiselina terc-butilestra i 7-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karboksilna kiselina terc-butilestra (6,67 g, Referentni primer 9), u suvom acetonitrilu (370 mL), pod azotom, na 0°C, tretira se u kapima sa hlorosulfonilizocijanatom (2,75 mL), uz održavanje temperatur ispod 5°C. Posle još 2,5 h mešanja ispod 5°C, reakciona smeša se tretira dimetirformamidom (18,5 mL), ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu i zatim još 1 h meša. Reakciona smeša se zatim tretira sa trietilaminom (21,7 mL), meša još 1 h, pa zatim ostavi da stoji preko noći. Reakciona smeša se ispari, a ostatak tretira dihlorometanom (200 mL) i vodom (80 mL). Odvoji se organska faza, opere sa još vode (80 mL) i osuši iznad magnezijum-sulfata, pa ispari. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silicijum-dioksidom, uz eluiranje sa smešom etilacetata i pentana (2:3,V/ V),dajući naslovljeno jedinjenje (4,97 g), kao žuto ulje, Rf 0,29 (etilacetat:pentan, 2:3).<1>H NMR (CDCI3): 8 4,70 (s, 2H), 4,03 (t, 2H), 3,87 (t, 2H), 1,73-1,65 (m, 1H), 1,51 (s, 9H), 1,14-1,07 (m, 2H) i 0,99-0,93 (m, 2H).

Na sličan način se dobiju:

Referentni primer 8a

7. 8- diciiano- 6-( 2- metilPiridin- 3- ih- 3. 4- dihidro- 1H- pirolof1. 2- alpirazin- 2- karboksilna kiselina ferc- butilestar (2,00 g) kao bela čvrsta supstanca, MS: 364 [MHf.<1>H NMR (CDCb: 5 8,67 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,27 (dd, 1H), 4,79 (s, 2H), 3,78 (t, 2H), 3,71-3,58 (m, 2H), 2,42 (s, 3H) i 1,48 (s, 9H).

Koristi se smeša 8-cijano-6-(2-metilpiridin-3-il)-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karboksilna kiselina terc-butilestra i 7-cijano-6-(2-metilpiridin-3-il)-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karboksilna kiselina terc-butilestra (9,29 g, Referentni primer 9a).

Referentni primer 8b

7. 8- diciiano- 6- piridin- 3- il- 3. 4- dihidro- 1 H- piroloM . 2- alpirazin- 2- karboksilna kiselina

terc- butilestar (4,89 g), kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 195-197°C.

[Elementarna analiza: C, 65,37; H, 5,54; N, 20,06%. Izračunato za Ci9Hi9N502: C, 65,32; H, 5,48; N, 20,04%].

Koristi se smeša 8-cijano-6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karboksilna kiselina terc-butilestra i 7-cijano-6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karboksilna kiselina terc-butilestra (18,1 g, Referentni primer 4b).

Referentni primer 9

8- ciiano- 6- ciklopropil- 3. 4- dihidro- 1 H- piroloM . 2- a] pirazin- 2- karboksilna kiselina

terc- butilestar i 7- hloro- 6- ciklopropil- 3, 4- dihidro- 1 H- pirolof 1, 2- alpirazin- 2-

karboksilna kiselina terc- butilestar

Postupajući na sličan način opisanom u Referentnom primeru 4, ali koristeći 4-ciklopropankarbonilpiperazin-1,3-dikarboksilna kiselina 1-terc-butilestar 3-etilestar (33,17 g, Referentni primer 10), dobije se 10,4:1 smeša naslovljenih jedinjenja, kao žuto ulje (5,29 g).

Na sličan način se dobije:

Referentni primer 9a 8- ciiano^-( 2- metilpiirdin- 3- il)- 3. 4- dihiclro- 1 H- pirolon . 2- alptrazin- 2- karboksitna

kiselina terc- butil estar i 7- ciiano- 6-( 2- metilDiridin- 3- il)- 3. 4- dihidro- 1H- pirolori. 2-a] pirazin- 2- karboksilna kiselina terc- butilestar kao žuto ulje (10,52 g) u odnosu 5:4.

Koristi se 4-(2-metilpiridin-3-karbonil)piperazin-1,3-dikarboksilna kiselina1-terc-butilestar 3-etilestar (17,93 g, Referentni primer 10a).

Referentni primer 10

4- ciklopropankarbonilpiperazin- 1, 3- dikarboksilna kiselina

1 - terc- butilestar 3- etilestar

Postupajući na sličan način opisanom u Referentnom primeru 5, ali koristeći ciklopropankarbonilhlorid (24,44 g) dobije se naslovljeno jedinjenje (68,1 g), kao žuto ulje, Rf 0,73 (Et20). MS: 327 [MH]<+>.

Na sličan način se dobije:

Referentni primer 10a

4-( 2- metilpiridin- 3- karbonil) piperazin- 1, 3- dikarboksilna kiselina

1 - terc- butilestar 3- etilestar

Koristi se 2-metilnikotinoiihlorid (36,50 g).

Referentni primer 11

7- ciiano- 6-( 1 - metansulfonilpipeirdin- 4- il)- 1. 2. 3. 4- tetrahidropirolof 1. 2- a1pirazin- 8-

karboksilna kiselina amid so trifluorosirćetne kiseline

Postupajući na sličan način opisanom u Referentnom primeru 1, ali koristeći 8-kart>amoil-7-cijano-6-(1 -metansulfonilpiperidin-4-il)-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karboksilna kiselina terc-butilestar (317 mg, Referentni primer 12),dobije se naslovljeno jedinjenje (352 mg) kao kao beličasta čvrsta supstanca, temp. toplj. 208-210°C. MS: 352 [MHf.

Referentni primer 12 8- karbamoil- 7- ciiano- 6- n^ H- pirolof 1, 2-

alpirazin- 2- karboksilna kiselina terc- butilestar

Tretira se mešani rastvor 6-(1-benziloksikarbonilpiperidin-4-il)-8-karbamoil-7-cijano-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karboksilna kiselina terc-butilestra (600 mg, Referentni primer 13) u industrijskom metilovanom špiritusu (100 mL) sa 5% Pd/C (100 mg), pa se stavi u atmosferu vodonika. Posle 7 h mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se ostavi da stoji preko noći. Reakciona smeša se filtrira kroz Celite, pa ispari, dajući staklo (411 mg). Malo ovog stakla (268 mg) se suspenduje u suvom acetonitrilu (20 mL), pod azotom, pa se tretira trietilaminom (200 uL), a zatim rastvorom metansulfonilhlorida (58 uL) u acetonitrilu (1 mL). Posle 3 h mešanja na 40°C, reakciona smeša se tretira sa još rastvora metansulfonilhlorida (10 uL) u acetonitrilu (1 mL), pa se sa mešanjem na 40°C nastavi još 1 h. Reakciona smeša se zatim ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, pa ispari. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silicijum-dioksidom, uz eluiranje sa smešom etilacetata i metanola (19:1,V/ V),dajući naslovljeno jedinjenje (260 mg), kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 220°C.

[Elementarna analiza: C, 53,16; H, 6,90; N, 15,22%. Izračunato za CaoHz<g>NsOsS: C, 53,20; H, 6,47; N, 15,51%].

Referentni primer 13

6-( 1- benziloksikarbonilpipeirdin- 4- il)- 8- karbamoil- 7- ciiano- 3. 4- dihidro- 1H-pirolof 1. 2- alPirazin- 2- karboksilna kiselina terc- butilestar

Postupajući na sličan način opisanom u Referentnom primeru 3, ali koristeći 6-(1-benziloksikarbonilpiperidin-4-il)-7,8-dicijano-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karboksilna kiselina terc-butil estar (4,71 g, Referentni primer 14), dobije se naslovljeno jedinjenje (1,23 g), kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 90°C.<1>H NMR (CDCb): 5 7,41-7,30 (m, 5H), 6,52-6,34 (bs, 1H), 5,60-5,40 (bs, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,93 (s, 2H), 4,50-4,28 (bs, 2H), 3,91 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 2,96-2,72 (m, 3H), 2,17-1,96 (bs, 2H), 1,82 (d, 2H) i 1,49 (s, 9H).

Referentni primer 14 6-( 1- benziloksikarbonilpiperidin- 4Hl)- 7, 8- diciiano- 3. 4- dihidro- 1H-pirolof 1, 2- alpirazin- 2- karboksilna kiselina terc- butilestar

Postupajući na sličan način opisanom u Referentnom primeru 8, ali koristeći 6-(1 - benziloksikarbonilpiperidin-4-il)-8-cijano-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karboksilna kiselina terc-butilestar i 6-(1-benziloksikarbonilpiperidin-4-il)-7-cijano-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karboksilna kiselina terc-butilestar (5,00 g, Referentni primer 15), dobije se naslovljeno jedinjenje (4,71 g), kao žuto ulje. MS: 490 [MH]+. 1H NMR (CDCI3): 8 7,42-7,30 (m, 5H), 5,15 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 4,50-4,28 (bs, 2H), 3,92 (t, 2H), 3,86 (t, 2H), 2,93-2,72 (m, 3H), 2,20-1,93 (bs, 2H), 1,80 (d, 2H) i 1,51 (s, 9H).

Referentni primer 15

6-( 1 - benziloksikarbonilpiperidin- 4- il)- 8- ciiano- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolo[ 1, 2- alpirazin-2- karboksilna kiselina terc- butil estar i 6-( 1- benziloksikarbonilpiperidin- 4- il)- 7-

ciiano- 3, 4- dihidro- 1 H- pirolof 1. 2- alpirazin- 2- karboksilna kiselina terc- butilestar

Postupajući na sličan način opisanom u Referentnom primeru 4, ali koristeći 4-[(1-benziloksikarbonilpipeirdin-4-karbonil)piperazin-1,3-dikarboksilna kiselina 1 - terc-butilestar 3-etilestar (25,02 g, Referentni primer 16), dobije se 3:2 smeša naslovljenih jedinjenja, kao žuto ulje (14,44 g).

Referentni primer 16

4- f( 1 - benziloksikarbonilpiperidin- 4- karbonil) piperazin- 1. 3- dikarboksilna kiselina 1 -

terc- butilestar 3- etilestar

Postupajući na sličan način opisanom u Referentnom primeru 5, ali koristeći [1-(karbobenzoksi)-4-piperidin]karbonilhlorid (12,31 g, dobijen u skladu sa procedurom koju su dali Gueremv e t al., uJ. Med. Chem.1980, 23, 1306), dobije se naslovljeno jedinjenje (14,85 g), kao žuto ulje, Rf 0,54 (etilacetat).<1>H NMR (CDCI3): 5 7,39-7,28 (m, 5H), 5,17 (d, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,61 (d, 1H), 4,29-4,06 (m, 5H), 3,72 (d, 1H), 3,60-3,45 (bs, 1H), 3,04 (d, 1H), 2,97-2,67 (m, 4H), 1,88-1,59 (m, 4H), 1,46 (s, 9H) i 1,27 (t, 3H).

Referentni primer 17

7- hloro- 6- fenil- 1. 23. 4- tetrahidropirolof1. 2- alpirazin- 8- karboksilna kiselina amid

so trifluorosirćetne kiseline

Postupajući na sličan način opisanom u Referentnom primeru 1, ali koristeći 8-karbamoil-7-cijano-6-fenil-3,4-dihidro

kiselina ferc-butilestar (1,80 g, Referentni primer 18), dobije se naslovljeno jedinjenje (1,80 g) kao kao krem boje čvrsta supstanca, temp. toplj. 171-176"C.<1>H NMR [(CD3)2SOJ: 5 9,70-9,40 (bs, 2H), 7,77-7,46 (m, 6H), 7,27-7,06 (bs, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,07 (t, 2H) i 3,50 (t, 2H).

Referentni primer 18

8- karbamoil- 7- ciiano- 6- fenil- 3. 4- dihidor- 1H- pirolori. 2- alpirazin- 24<arboksilna

kiselina ferc- butilestar

Tretira se mešani rastvor trietilamina (3,34 mL), 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorida (2,30 g) i 1-hidroksibenzotriazol hidrata (1,62 g) u suvom dimetilformamidu (120 mL), sa 7-cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilna kiselina 2-ferc-butilestrom (4,40 g, Referentni primer 19). Posle još 15 min mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se tretira amonijm-hloridom (1,28 g), a zatim 5 h zagreva na 80°C. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, pa se ispari. Ostatak se tretira vodom i etilacetatom. Odvoji se organska faza, opere sa 1M rastvorom natrijum-hidroksida u vodi (20 mL), a zatim vodom (20 mL). Organska faza se zatim osuši iznad magnezijum-sulfata, pa ispari, dajući mrku gumu. Ova guma se triturira dietiletrom, dajući naslovljeno jedinjenje (3,80 g) kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 214-215°C. 1H NMR [(CD3)2SO]: 8 7,59-7,50 (m, 5H), 7,41-7,27 (bs, 1H), 7,08-6,93 (bs, 1H), 4,75 (s, 2H), 3,92 (t, 2H), 3,62 (t, 2H) i 1,40 (s, 9H).

Referentni primer 19

7- ciiano- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1, 2- alPirazin- 2. 8- dikarboksilna kiselina

2- ferc- butilestar

Mehanički mešana smeša bis(trifenilfosfin)paladijum(ll)hlorida (425 mg), trifenilfosfina (425 mg), 4-metilanizola (125 mg) i poli(etilenglikol)-a (prosečna Mnoko 4600, 850 g), tretira se sa 7-cijano-8-jodo-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karboksilna kiselina 2-terc-butilestrom (7,5 g, Referentni primer 20), a zatim stavi pod atmosferu ugljen-monoksida. Reakciona smeša se zagreje na 80°C, pa se tokom 30 min tretira ukapavanjem zasićenog rastvora natrijum-hidroksida (10,6 g) u vodi (125 mL), uz održavanje temperature na 80°C. Posle snažnog mešanja na 80°C tokom sledećih 6 h, reakciona smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu i odstoji preko noći. Reakciona smeša se tretira dietiletrom, slojevi razdvoje, a bazna vodena frakcija se filtrira kroz Celite. Filtrat se zakiseli na pH 1 sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom, pa se ekstrahuje etilacetatom. Organski ekstrakt se osuši iznad magnezijum-sulfata, pa ispari. Ostatak se triturira dietiletrom, dajući naslovljeno jedinjenje (4,40 g) kao kao beličastu čvrstu supstancu, temp. toplj. 212-215°C.<1>H NMR [(CD3)2SO]: 8 7,62-7,50 (m, 5H), 4,83 (s, 2H), 3,95 (t, 2H), 3,68 (t, 2H) i 1,45 (s, 9H).

Referentni primer 20

7- ciiano- 8- iodo- 6- fenil- 3. 4- dihidro- 1 H- piroloM , 2- alpirazin- 2- karboksilna kiselina

2- terc- butilestar

Tretira se rastvor 7-cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karboksilna kiselina terc-butilestra (8,6 g, Referentni primer 4(b)) u suvom dimetilformamidu 880 mL), sa N-jodosukcinamidom (6,07 g), tokom 10 min. Posle još 4 h mešanja na sobnoj temperaturi, tretira se smeša sa vodom i etilacetatom. Odvoji se organska faza , opere sa još vode, zatim osuši iznad magnezijum-sulfata i ispari. Ostatak se triturira dietiletrom, dajući naslovljeno jedinjenje (7,50 g) kao oker čvrstu supstancu, temp. toplj. 174-178°C.<1>H NMR [(CD3)2SO]: 8 7,58-7,48 (m, 5H), 4,43 (s, 2H), 3,97 (t, 2H), 3,65 (t, 2H) i 1,46 (s, 9H).

Referentni primer 21

6- fenil- 1. 2. 3. 4- tetrahidropirolof1, 2- alpirazin- 8- karboksilna kiselina amid

so trifluorosirćetne kiseline

Postupajući na sličan način opisanom u Referentnom primeru 1, ali koristeći 8-karbamoil-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karboksilna kiselinaferc-butilestar (400 mg, Referentni primer 3), dobije se naslovljeno jedinjenje (390 mg), kao svetložuta čvrsta supstanca, temp. toplj. 206-209°C. MS:242 [MH]<+>.

Referentni primer 22

7- hloro- 6- pirid- 3- il- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1. 2- alPirazin- 8- karbotionska kiselina

amid so triflurosirćetne kiseline

Postupajući na sličan način opisanom u Referentnom primeru 1, ali koristeći 7-hloro-6-piirdin-3-il-8-tiokarbamoil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karboksilna kiselina ferc-butilestar (112 mg, Referentni primer 23), dobije se naslovljeno jedinjenje (175 mg) kao svetložuta čvrsta supstanca.<1>H NMR [(CD3)2SOj: 8 9,84 (s, 1H), 9,42-9,20 (bs, 2H), 8,94 (s, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,66 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,02 (t, 2H) i 3,56 (t, 2H).

ReferentniPrimer 23

7- hloro- 6- piridin- 3- il- 8- tiokarbamoil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolon . 2- alpirazin- 2-

karboksilna kiselina ferc- butilestar

Tretira se mešana suspenzija 8-karbamoil-7-hloro-6-piirdin-3-il-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karboksilna kiselina ferc-butilestra (486 mg, Referentni primer 2b) u toluenu (25 mL), sa dimerom 4-metoksifeniitionofosfin-sulfida (513 mg). Posle 2 h mešanja na 80°C, reakciona smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, pa se ispari. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silicijumdioksidom, uz eluiranje sa dihlorometanom, a zatim smešom metanola i dihlorometana (1:99,V/ V),i najzad smešom metanola i dihlorometana (1:49,V/ V),dajući naslovljeno jedinjenje (129 mg) kao beličastu čvrstu supstancu, temp. toplj. 220-221°C. [Elementarna analiza: C, 54,79; H, 5,10; N, 13,86%. Izračunato za C18H21CIN4O2S: C, 55,03; H, 5,39; N, 14,26%].

Referentni primer 24

7- hloro- 1. 2. 3. 4- tetrahidropirolof 1, 2- alPirazin- 8- karboksilna kiselina amid

so trifluorosirćetne kiseline

Postupajući na sličan način opisanom u Referentnom primeru 1, ali koristeći 8-karbamoil-7-hloro-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karboksilna kiselina terc-butilestar (3,96 g, Referentni primer 25a), dobije se naslovljeno jedinjenje (3,31 g), kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 227-228°C. MS: 202 [MH]<+>, 200

[MH]<+>.

Referentni primer 25

8- karbamoil- 7- hloro- 6- ciklopropil- 3, 4- dihidro- 1 H- pirolon , 2- alpirazin- 2- karboksilna

kiselina terc- butilestar

Postupajući na sličan način opisanom u Referentnom primeru 3, ali koristeći 7-hloro-8-cijano-6-ciklopropil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karboksilna kiselina terc-butilestar (5,39 g, Referentni primer 26), dobije se naslovljeno jedinjenje (4,91 g), kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 102-104°C. MS: 342 [MH]<+>, 340 [MH]<+>.

Na sličan način se dobije:

Referentni primer 25a

8- karbamoil- 7- hloro- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1. 2- alpirazin- 2- karboksilna kiselina

terc- butilestar (4,74 g), kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 168-170°C.<1>H NMR (CDCb): 5 6,85-6,54 (preklopljeni bs i s, 2H), 5,90-5,50 (bs, 1H), 4,91 (s, 2H), 3,90 (t, 2H), 3,81 (t, 2H) i 1,38 (s, 9H).

Koristi se 7-hloro-8-cijano-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karboksilna kiselina terc-butilestar (5,02 g, Referentni primer 26a).

Referentni primer 26

7- hloro- 8- ciiano- 6- ciklopropil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof1, 2- alpirazin- 2- karboksilna

kiselina terc- butilestar

Postupajući na sličan način opisanom u Referentnom primeru 4, ali koristeći 4-ciklopropankarbonilpiperazin-1,3-dikarboksilna kiselina 1-terc-butilestar 3-etilestar (142 g, Referentni primer 10) i zamenjujući 2-hloroakrilonitril sa 2,3-dihloroakrilonitrilom, dobije se naslovljeno jedinjenje (7,65 g), kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 132-134°C. 1H NMR (CDCb): 8 4,66 (s, 2H), 3,97 (t, 2H), 3,82 (t, 2H), 1,58-1,44 (preklopljeni m i s, 10H), 1,05-0,90 (m, 2H), i 0,85-0,70 (m, 2H).

Na sličan način se dobije:

Referentni primer 26a

7- hloro- 8- cijano- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolo[ 1. 2- a] pirazin- 2- karboksilna kiselina

terc- butilestar (6,28 g), kao beličasta čvrsta supstanca, temp. toplj. 118-120°C.<1>H NMR (CDCb): 8 6,57 (S, 1H), 4,67 (s, 2H), 3,91 (t, 2H), 3,82 (t, 2H) i 1,49 (s, 9H).

Koristi se 4-formilpiperazin-1,3-dikarboksilna kiselina 1-terc-butilestar 3-etilestar (13,50 g, Referentni primer 27).

Referentni primer 27

4- formilpiperazin- 1. 3- dikarboksilna kiselina 1- terc- butilestar 3- etilestar

Tretira se rastvor piperazin-1,3-dikarboksilna kiselina 1-terc-butilestar 3-etilestra (38,22 g, dobijenog u skladu sa procedurom opisanom u WO 96/31478, korak B, str. 94) u suvom dihlorometanu (400 mL), sa pentafluorofenilformijatom (43,32 g, dobijenimu skladu sa procedurom koju su dali Kisfaludv i Otvos, uSyntesis,1987, 510). Posle mešanja preko noći na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se tretira sa N,N-dimetilendiaminom (32,5 mL), pa se sa mešanjem nastavi još 1,5 h. Reakciona smeša se zatim opere sa 1M hlorovodoničnom kiselinom (400 mL), pa zasićenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata (400 mL) i vodom (400 mL), osuši iznad natrijum-sulfata i zatim ispari. Ostatak se triturira smešom dietiletra i pentana, dajući naslovljeno jedinjenje (27,21 g) kao beličastu čvrstu supstancu. MS: 309 [MNa]<+>.

Referentni primer 28 7- hloro- 6-( 4- metilpiri^

kiselina amid so bis- trifluorosirćetne kiseline

Postupajući na sličan način opisanom u Referentnom primeru 1, ali koristeći 8-karbamoil-7-hloro-6-(4-metilpiirdin-3-il)-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karboksilna kiselina ferc-butilestar (1,60 g, Referentni primer 29), dobije se naslovljeno jedinjenje (1,99 g), kao beličasta čvrsta supstanca, MS: 293 [MH]<+>, 291 [MHf.<1>H NMR [(CD3)2SO]: 8 9,66-9,28 (bs, 2H), 8,64 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,60-7,40 (bs, 1H), 7,08-6,82 (bs, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,01 (t, 2H), 3,56 (t, 2H) i 2,62 (s, 3H).

Referentni primer 29

8- karbamolil- 7- hloro- 6-( 4- metilpiridin- 3- il)- 3, 4- dihidro- 1 H- pirolof 1, 2- alpirazin- 2-

karboksilna kiselina ferc- butilestar

Postupajući na sličan način opisanom u Referentnom primeru 2, ali koristeći 8-karbamoil-6-(4-metilpiridin-3-il)-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karboksilna

kiselina ferc-butilestar (3,47 g, Referentni primer 30(a)) i obavljajući reakciju u acetonitrilu (400 mL), na 50°C, dobije se naslovljeno jedinjenje (1,60 g), kao beličasta čvrsta supstanca, Rf 0,29 (etilacetat).<1>H NMR [(CD3)2SO]: 8 8,52 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,37-7,25 (bs, 1H), 6,91-6,74 (bs, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,82 (t, 2H), 3,66 (t, 2H), 2,52 (s, 3H) i 1,43 (s, 9H).

Referentni primer 30

( a) 8- karbamoil- 6-( 4- metiPiirdin- 3- il)- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolofl , 2- alpirazin- 2-

karboksilna kiselina ferc- butilestar

Rastvor smeše 2:3 8-cijano-6-(4-metilpiridin-3Hl)-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karboksilna kiselina ferc-butilestra i 7-cijano-6-(4-metilpiridin-3-il)-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karboksilna kiselina ferc-butilestra (18,30 g, Referentni primer 31) u metanolu (538 mL), na 10°C, tretira se ukapavanjem rastvora natrijum-hidroksida (21,35 g) u vodi (4 mL). Reakciona smeša se zatim tretira sa 27,5 mas% rastvorom vodonik-peroksida u vodi (9 mL). Posle 2 h mešanja na 50°C, reakciona smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu. Sakupi se nerastvomi materijal i opere etilacetatom, dajući naslovljeno jedinjenje (3,47 g) kao belu čvrstu supstancu, Rf 0,09 (etilacetat).<1>H NMR f(CD3)2SO]: 5 8,51 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,40-7,25 (preklopljen bs i d, 2H), 6,85-6,74 (preklopljeni bs i d, 2H), 4,83 (s, 2H), 3,98 (t, 2H), 3,66 (t, 2H), 2,50 (s, 3H)i 1,44 (s, 9H).

Filtrat se zatim četiri puta ekstrahuje etilacetatom (100 mL), sjedinjeni ekstrakti osuše iznad magnezijum-sulfata i zatim ispare. Ostatak se pdovrgne hromatografiji na koloni sa silicijum-dioksidom, uz eluiranje sa etilacetatom.

Prvo se eluira:

( b) 7- ciiano- 6-( 4- metilPiridn- 3- il)- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolofl . 2- alpirazin- 2- karboksilna

kiselina ferc- butilestar (3,43 g), kao bela čvrsta supstanca, Rf 0,39 (etilacetat).<1>H NMR [(CD3)2SO]: 5 8,60 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,00 (t, 2H), 3,66 (t, 2H), 2,54 (s, 3H) i 1,44 (s, 9H).

Kao drugo, eluira se dodatna količina naslovljenog jedinjenja (1,73 g).

Referentni primer 31

8- djano- 6-( 4- metilpiirdin- 3- il)- 3, 4- dihidro- 1 H- pirolof 1. 2- a] pirazin- 2- karboksilna

kiselina ferc- butilestar i 7- ciiano- 6-( 4- metilpiridin- 3- in- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1. 2-

alpirazin- 2- karboksilna kiselina ferc- butilestar

Postupajući na sličan način opisanom u Referentnom primeru 4, ali koristeći 4-(4-metilpiridin-3-karbonil)piperazin-1,3-dikarboksilna kiselina 1-ferc-butilestar 2-etilestar (41,0 g, Referentni primer 32), dobije se smeša 2:3 naslovljenih jedinjenja, kao svetložuta guma (19,30 g).

Referentni primer 32

4-( 4- metilpiridin- 3- ihpiperazin- 1. 3- dikarboksilnakiselina

1 - ferc- butilestar 3- etilestar

Tretira se mešana suspenzija 6-metilnikotinske kiseline (29 g) u suvom dihlorometanu (400 mL) sa piperazin-1,3-dikarboksilna kiselina 1-ferc-butilestar 3-etilestrom (57,58 g, dobijenim u skladu sa procedurom opisanom u WO 96/31478, korak B, str. 94), a zatim sa 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohloridom (40,7 g). Posle još 1 h mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se tretira sa 4-dimetilaminopiridinom (3,00 g), pa se sa mešanjem nastavi preko noći. Reakciona smeša se tretira sa još dimetilaminopiridina (1,00 g). Posle još 7 h mešanja, reakciona smeša se opere zasićenim rastvorom natriijum-hidrogenkarbonata u vodi, i zatim vodom. Organska faza se osuši iznad magnezijum-sulfata, pa ispari. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silicijum-doksidom, uz eluiranje sa smešom etilacetata i pentana (2:1,V/ V),dajući naslovljeno jedinjenje (54,0 g) kao žuto ulje, Rf 0,31 (etilacetat).

Referentni primer 33

7- ciiano- 6-( 4- metipiirdin- 3- il)- 1, 2. 3, 4- tetrahidropirolori. 2- alpirazin- 8- karboksilna

kiselina amid so bis- trifluorosirćetne kiseline

Postupajući na sličan način opisanom u Referentnom primeru 1, ali koristeći 8-karbamoil-7-cijano-6-(4-metilpiridin-3-il)-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karboksilna kiselina te/c-butilestar (310 mg, Referentni primer 34), dobije se naslovljeno jedinjenje (340 mg) kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR [(CD3)2SO]: 5 9,72-9,23 (bs, 2H), 8,63 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,62-7,15 (preklopljeni dva bs i d, 3H), 4,60 (s, 2H), 4,14 (t, 2H), 3,52 (t, 2H) i 2,60 (s, 3H).

Referentni primer 34

8- karbamoil- 7- ciiano- 6-( 4- metilpiridin- 3- il)- 3. 4- dihidro- 1H- pirolof1, 2- alpirazin- 2-

karboksilna kiselina terc- butilestar

Postupajući na sličan način opisanom u Referentnom primeru 3 , ali koristeći 7,8-dicijano-6-(4-metilpiridin-3-il)-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karboksilna

kiselina te/c-butilestar (1,60 g, Referentni primer 35), i obavljajući reakciju na sobnoj temperaturi, dobije se naslovljeno jedinjenje (310 mg) kao beličasta čvrsta supstanca, Rf 0,22 (etilacetat).<1>H NMR [(CD3)2SO]: 8 8,62 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,52-7,32 (preklopljeni bs i d, 2H), 7,18-7,00 (bs, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,98 (t, 2H), 3,67 (t, 2H), 2,55 (s, 3H) i 1,44 (s, 9H).

Referentni primer 35 7, 8- diciiano^-( 4- metilpiridin- 3- in- 3, 4- dihidro- 1 H- pirolon . 2- alPirazin- 2- karboksilna

kiselina terc- butilestar

Postupajući na sličan način opisanom u Referentnom primeru 8, ali koristeći 7-cijano-6-(4-metilpiirdin-3-il)-3,4-dihiclro-1H-pirolo[1)2-a]pirazin-2-karboksilna

kiselina terc-butilestar (3,40 g, Referentni primer 30(b)), dobije se naslovljeno jedinjenje (1,60 g), kao beličasta čvrsta supstanca, MS: 364 [MH]<+>.<1>H NMR [(CD3)2SO]: 5 8,64 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,00 (t, 2H), 3,69 (t, 2H), 2,56 (s, 3H) i 1,44 (s, 9H).

Referentni primer 36

7- ciiano- 6-( tetrahidropiran- 4- il)- 1, 2, 3. 4- tetrahidropirolof 1, 2- alpirazin- 8- karboksilna

kiselina amid so trifluorosirćetne kiseline

Postupajući na sličan način opisanom u Referentnom primeru 1, ali koristeći 8-karbamoil-7-cijano-6-(tetrahidropiran-4Hl)-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karboksilna kiselina terc-butilestar (1,43 g, Referentni primer 37),dobije se naslovljeno jedinjenje (1,46 g), kao beličsata čvrsta supstanca, temp. toplj. 237-242°C. MS: 275 [MH]<+>.

Referentni primer 37

8- karbamoil- 7- ciiano- 6-( tetrahidropiran- 4- in- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1. 2- a] pirazin- 2-

karboksilna kiselina terc- butilestar

Postupajući na sličan način opisanom u Referentnom primeru 3, ali koristeći 7,8-dicijano-6-tetrahidropiran-4-il-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karboksilna

kiselina terc-butilestar (1,91 g, Referentni primer 38) i obavljajući reakciju na sobnoj temperaturi, dobije se naslovljeno jedinjenje (1,45 g), kao beličasta čvrsta supstanca, temp. toplj. 212-221°C.<1>H NMR [(CD3)2SO]: 5 7,45-7,16 (bs, 1H), 7,07-6,78 (bs, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,01 (t, 2H), 3,94 (dd, 2H), 3,71 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,14-3,01 (m, 1H), 2,03-1,88 (m, 2H), 1,71 (d, 2H) i 1,42 (s, 9H).

Referentni primer 38 7, 8- diciiano- 6-( tetra^

karboksilna kiselina terc- butilestar

Postupak A:Postupajući na sličan način opisanom u Referentnom primeru 4, ali koristeći 4-(tetrahidropiran-4-karbonil)piperazin-1,3-dikarboksilna kiselina1-terc-butilestar 3-etilestar (28,51 g, Referentni primer 5a) i zamenjujući 2-hloroakirlonitril sa dinitrilom hloromaleinske kiseline (10,22 g, dobijen u skladu sa procedurom koju su dali Morgan et al, uEur. J. Med. Chem.1997, 32, 21), dobije se naslovljeno jedinjenje (2,80 g) kao mrka guma, Rf 0,60 (dihlorometan.metanol, 19:1).<1>H NMR [(CD3)2SO]: 5 4,64 (s, 2H) 4,08 (t, 2H), 3,94 (dd, 2H), 3,75 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,20-3,05 (m, 1H), 1,93-1,67 (m, 4H) i 1,32 (s, 9H).

Postupak B:Smeša 4-(tetrahidropiran-4-karbonil)-piperazin-1,3-dikarboksilna kiselina 1-terc-butilestra (31,2 g, Referentni primer 62), trietilamina (46 g) i anhidrida sirćetne kiseline (14 g) u toluenu (200 mL), zagreva se 15 min na 60°C, pa se tokom 1 h tretira rastvorom 2-hlorobut-2-en-dinitrila (23 g) u toluenu (100 mL), kroz špric-pumpu, uz održavanje temperature na 55-60°C. Reakciona smeša se meša još 15 min, zatim ohladi na sobnu temperaturu, pa raspodeli između natrijum-bikarbonata u vodi (100 mL), vode (700 mL) i etilacetata (700 mL). Odvoji se organska faza, zatim opere vodom, pa ispari pod sniženim pritiskom. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silicijum-dioksidom, uz eluiranje sa smešom dihlorometana i metanola (98,5:1,5,VA/),dajući naslovljeno jedinjenje (25,8 g) kao smeđu čvrstu supstancu.

Referentni primer 39

7- ciiano- 6- trifluorometil- 1. 2. 3. 4- tetrahidropirolon. 2- alPirazin- 8- karboksilna

kiselina amid so trifluorosirćetne kiseline

Postupajući na sličan način opisanom u Referentnom primeru 1, ali koristeći 8-karbamoil-7-cijano-6-trifluorometil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karboksilna kiselina terc-butilestar (240 mg, Referentni primer 40), dobije se naslovljeno jedinjenje (249 mg) kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR

[(CD3)2SO]: 5 9,63-9,07 (bs, 2H), 7,74-7,40 (preklopljena 2bs, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,27 (t, 2H) i 3,60 (t, 2H).

Referentni primer 40

8- karbamoil- 7- ciiano- 6- trifluorometil- 3. 4- dihidro- 1H- pirolori, 2- alpirazin- 2-

karboksilna kiselina terc- butilestar

Postupajući na sličan način opisanom u Referentnom primeru 3, ali koristeći 7,8-dicijano-6-trifluorometil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karboksilna kiselina terc-butilestar (376 mg, Referentni primer 41) i obavljajući reakciju na sobnoj temperaturi, dobije se naslovljeno jedinjenje (200 mg) kao beličasta čvrsta supstanca, Rf 0,32 (etilacetat:pentan, 1:1). MS: 359 [MHf.

Referentni primer 41

7. 8- diciiano- 6- trifluorometil- 3. 4- dihidro- 1 H- pirolof 1. 2- alpirazin- 2- karboksilna

kiselina terc- butilestar

Tretira se suspenzija piperazin-2-karboksilna kiselina dihidrohlorida (12,03 g) u N-metil-pirolidinonu (150 mL), sa trietilameinom (16,45 mL) i anhidridom trifluorosirćetne kiseline (41,70 mL). Posle 1 h mešanja na sobnoj temperaturi reakciona smeša se tretira sa dinitrilom hloromaleinske kiseline (7,38 g, dobijenim po proceduri koju su dali Morgan et al., uEur. J. Med. Chem.1997, 32, 21), pa se 19 h zagreva na 70°C. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, pa se ispari. Ostatak se tretira dihlorometanom (100 mL) i vodom (100 mL). Odvoji se organska faza, pa još dva puta ekstrahuje dihlorometanom (100 mL). Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše iznad magnezijum-sulfata i ispare. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silicijum-dioksidom, uz eluiranje sa smešom etilacetata i pentana (1:4,VA/),a zatim smešom etilacetata i pentana (1:1,V/ V),dajući beličastu čvrstu supstancu (7,93 g). Rastvor ove supstance (7,93 g) u metanolu (200 mL) tretira se zatim rastvorom kalijum-karbonata (6,50 g) u vodi (20 mL). Posle 1 h mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se filtrira, a filtrat ispari. Ostatak se tretira vodom (50 mL) i dihlorometanom (100 mL). Organska faza se odvoji, a vodena faza ekstrahuje još pet puta dihlorometanom (100 mL). Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše iznad magnezijum-sulfata i ispare. Ostatak u dimetilformamidu (120 mL) se zatim tretira sa di-terc-butildikarbonatom (4,70 g) i trietilaminom (2,78 mL). Posle 4 h mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se ostavi da stoji 48 h, pa se ispari. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silicijum-dioksidom, uz eluiranje sa smešom etilacetata i pentana (1:4,VA/),dajući beličastu čvrstu supstancu, koja se triturira smešom dietiletra i pentana, dajući naslovljeno jedinjenje (376 mg) kao beličastu čvrstu supstancu.<1>H NMR (CDCb): 6 4,80 (s, 2H), 4,14 (t, 2H), 3,92 (t, 2H) i 1,50 (s, 9H).

Referentni primer 42

Ciklopentilmetil- izociianat

Tretira se rastvor ciklopentilacetilhlorida (1,00 g) u suvom acetonitrilu (10 mL), pod azotom, sa natrijum-azidom (488 mg). Posle 1,5 h mešanja pod refluksom reakciona smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperauru, i tako ostavi preko noći. Reakciona smeša se zatim filtrira, a filtrat ispari na sobnoj temperaturi, dajući naslovljeno jedinjenje (0,50 g) kao svetložuto ulje, koje se koristi bez daljeg prečišćavanja.

Referentni primer 43

5-( pirid- 2- il) tiofen- 2- karbonilhlorid

Tretira se suspenzija 5-(pirid-2-iL)tiofen-2-karboksilne kiseline (48 mg) u suvom toluenu, sa tionilhloridom (269 uL). Posle 2,5 h mešanja na 100°C, reakciona smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, i zatim ispari. Ostatak se azeotropira sa toluenom, dajući naslovljeno jedinjenje (61 mg), koje se koristi bez daljeg prečišćavanja.

Referentni primer 44

Fenilsulfamoilhlorid

Tretira se suspenzija natrijum-fenilsulfamata (200 mg, dobijen u skladu sa procedurom koju su dali Audrieth i Šveda, uJ. Org. Chem.1944, 9, 89) u suvom toluenu (5 mL), pod azotom, sa PCI5(267 mg). Posle 20 h mešanja na 80°C, reakciona smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, pa se zatim ispari, dajući naslovljeno jedinjenje (100 mg), kao mrko ulje, koje se koristi bez daljeg prečišćavanja.

Na sličan način se dobiju:

Referentni primer 44a

4- metoksffenilsulfamoilhlorid (47 mg), kao žuto ulje.

Koristi se natrijum-4-metoksifenilsulfamat (72 mg, Referentni primer 45).

Referentni primer 44b

4-( trifluorometinfenisulfamoilhlorid (200 mg), kao žuto ulje.

Koristi se natrijum-4-(trifluorometil)fenilsulfamat (260 mg, Referentni primer 45a).

Referentni primer 44c

4- fluorofenilsulfamoilhlorid (26 mg), kao žuto ulje.

Koristi se natrijum-4-fluorofenilsulfamat (82 mg, Referentni primer 45 b).

Referentni primer 45

Natriium- 4- metoksifenilsulfamat

Tretira se u kapima mešani rastvor 4-metoksianilina (13,95 g) u suvom dihlorometanu (100 mL) sa hlorosulfonskom kiselinom (3,33 mL). Posle još 1 h mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se filtrira. Nerastvomi materijal se tretira rastvorom natrijum-karbonata (7,95 g) u vodi (250 mL). Vodeni rastvor se opere dietiletrom (50 mL), pa ispari. Ostatak se triturira etanolom, a nerastvomi materijal rekristališe iz smeše etanol/voda (95:5), dajući naslovljeno jedinjenje (3,30 g).

Na sličan način se dobiju:

Referentni primer 45a

natriium- 4-( trifluorometil) fenilsulfamat (260 mg), kao belačvrsta supstanca. Koristi se 4-(trifluorometil)anilin (2 mL).

Referentni primer 45b

natriium- 4- fluorofenilsulfamat (82 mg) kao bela čvrsta supstanca.

Koristi se 4-fluoroanilin (14 mL).

Referentni primer 46

N- 4- metoksifenil- N'- ci) ano- Q- fenilizourea

Gusta suspenzija difenil-cijankarbonimidata (1 g) u izopropanolu (10 mL) tretira se sa 4-metoksianilinom (517 mg). Posle 2,5 h mešanja na sobnoj temperaturi reakciona smeša se filtrira. Nerastvomi materijal se opere izopropanolom, dajući naslovljeno jedinjenje (778 mg) kao belu čvstu supstancu, koja se koristi bez daljeg prečišćavanja.

Referentni primer 47

4- morfolin- 4- ilmetilfenilamin

Tretira se mešana suspenzija 4-(4-nitrobenzil)morfolina (500 mg) (dobijen u skladu sa modifikovanom procedurom koju su opisali Leffler i Vofvviler uJ. Am. Chem. Soc.1938, 60, 896) u vodi (4,15 mL), sa glacijalnom sirćetnom kiselinom (0,5 mL). Reakcona smeša se zagreva pod blagim refluksom, a zatim, tokom 10 min, tretira prahom gvožđa (500 mg). Posle još 10 min mešanja pod refluksom, reakciona smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu. Reakciona smeša se tretira vodom (10 mL), zatim učini baznom do pH 12 sa 4 M rastvorom natrijum-hidroksida u vodi. Vodena faza se ekstrahuje tri puta dietiletrom (1 x40 mL, 2x10mL). Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše iznad magnezijum-sulfata i zatim ispare, dajući naslovljeno jedinjenje (370 mg), kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 96-97°C. MS: 193 [MH]<+>.

Referentni primer 48

1-( 4- aminobenzoil)- 4- metilpiperazin

Smeša praha gvožđa (30,0 g) i koncentrovane hlorovodonične kiseline (1,5 mL) se 1 h mućka i suši na 70°C, pod visokim vakuumom. Ovako aktivirani prah gvožđa se zatim ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu. Rastvor 1-metil-4-(4-nitrobenzoil)piperazina (15,0 g, Referentni primer 49) u toluenu (75 mL) tretira se sa ovim aktiviranim prahom gvožđa. Reakciona smeša se zagreje na 125°C, pa tretira) tokom 1,25 h, ukapavanjem vode (7,5 mL. Sa mešanjem se nastavi još 45 min. Posle hlađenja na 60°C reakciona smeša se još tretira toluenom (75 mL) i dihlorometanom (75 mL), pa zatim ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu. Reakciona smeša se tretira kalijum-karbonatom (5,0 g), osuši iznad magnezijum-sulfata, zatim ispari na malu zapreminu, i tretira pentanom (120 mL). Sakupi se nerastvomi materijal i opere pentanom, dajući naslovljeno jedinjenje (11,9 g) kao svetlokrem boje kristalnu supstancu, temp. toplj. 149-150°C.<1>H NMR (CDCI3): 5 7,26 (d, 2H), 6,65 (d, 2H), 3,99-3,82 (bs, 2H), 3,81-3,54 (bs, 4H), 2,52-2,37 (bs, 4H) i 2,33 (s, 3H).

Referentni primer 49

1- metil- 4-( 4- nitrobenzoil) piperazin

Tretira se u porcijama mešani rastvor 1-metilpiperazina (14,6 mL) i trietilamina (19,2 mL) u suvom dihlorometanu (132 mL), na 10°C, sa 4-nitrobenzoilhloridom (23,2 g), uz održavanje temperature ispod 15°C. Posle još 1 h mešanja na 15°C, reakciona smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu, pa se tretira vodom (100 mL). Zatim se odvoji organska faza, pa se vodena faza ekstrahuje dihlorometanom (50 mL). Sjedinjeni organski ekstrakti se operu 0,5 M rastvorom natrijum-karbonata u vodi (100 mL), zatim rastvorom soli (100 mL), pa upare do male zapremine i tretiraju petroletrom (80-100°C) (100 mL). Posle uklanjanja ovog rastvaraća i trituriranja, sakupi se nerastvomi materijal i opere petroletrom (40-60°C), dajući naslovljeno jedinjenje (30,4 g) kao svetlooranž kristalnu supstancu, temp. toplj. 100-101°C.<1>H NMR (CDCb): 5 8,29 (d, 2H), 7,59 (d, 2H), 3,94-3,71 (bs, 2H), 3,52-3,29 (bs, 2H) i 2,58-2,30 (preklopljeni 2*bs i s, 7H).

Na sličan način se dobiju:

Referentni primer 49a

morfolin- 4- il( 4- nitrofenil) metanon (3,84 g), kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 101-103'C.<1>H NMR [(CD3)2SO]: 6 8,24 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 3,72-3,39 (preklopljeni 2><bs, 6H) i 3,35-3,14 (bs, 2H).

Koristi se morfolin (1,74 mL).

Referentni primer 49b

1- metil- 4-( 3- nitrobenzoil) piperazin (860 mg), kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR [CDCI3): 5 8,34-8,27 (preklopljeni s i d, 2H), 7,76 (d, 1H), 7,64 (t, 1H), 4,15-3,30 (preklopljeni 2*bs, 4H) i 2,84-2,37 (preklopljeni 2*bs i s, 7H).

Koristi se 3-nitrobenzoilhlorid (1,0 g).

Referenti primer 49c

1- izopropil- 4-( 4- nitrobenzoinpiperazin (1,00 g), kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR [(CD3)2SO]: 6 8,28 (d, 2H), 7,66 (d, 2H), 3,67-3,57 (bs, 2H), 3,28-3,18 (bs, 2H), 2,75-2,65 (m, 1H), 2,56-2,47 (bs, 2H), 2,45-2,35 (bs, 2H) i 0,97 (d, 6H). MS: 278 [MH]<+>.

Koristi se 1-izopropilpiperazin (800 mg, dobijen u skladu sa procedurom koju su dali Renau et al., uJ. Med. Chem.1996, 39, 729).

Referentni primer 49d

1 - izopropil- 4-( 4- nitrobenzoiM1, 41diazepan (1,00 g), kao svetložuto ulje, Rf 0,25 (metanol:etilacetat, 1:9). MS: 292 [MHf.

Koristi se 1-izopropil[1,4]diazepan (1,00 g, dobijen prilagođavanjem metode koju su opisali Renau et al.,J. Med. Chem.1996, 39, 729).

Referentni primer 50

4-( 4- metilpiperazin- 1- ilmetil) fenilamin

Smeša 6M hlorovodonične kiseline (38,0 mL) i N-(4-metilpiperazin-1-ilmetilfenil)acetamida (3,80 g, Referentni primer 51) se zageva 2 h na 95°C, a zatim ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, i tako stoji preko noći. Reakciona smeša se ispari, a ostatak tretira sa 4M rastvorom natrijum-hidroksida u vodi (15 mL) i dietiletrom (200 mL). Odvoji se organska faza , a vodena faza se još dva puta ekstrahuje dietiletrom (50 mL). Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše iznad magnezijum-sulfata, pa ispare, dajući naslovljeno jedinjenje (3,01 g) kao svetložutu kristalnu supstancu, temp. toplj. 97-99°C.<1>H NMR (CDCI3): 6 7,05 (d, 2H), 6,60 (d, 2H), 3,68-3,50 (bs, 2H), 3,37 (s, 2H), 2,63-2,29 (bs, 8H) i 2,26 (s, 3H).

Referentni primer 51

N-( 4- metilpiperazin- 1- ilmetilfenil) acetamid

Tretira se u kapima, na -10°C, mešani rastvor mravlje kiseline (3,77 mL), sa 1-metiipiperazinom (11,10 mL), uz održavanje temperature na -10°C. Reakciona smeša se zatim ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu, pa tretira sa 4-acetamidobenzaldehidom (4,08 g). Posle 15 min mešanja na 130°C temperatura se povisi na 155°C, pa se sa mešanjem nastavi još 2,5 h. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, pa tretira diizopropiletrom (50 mL). Nerastvomi materijal se opere dietiletrom, dajući naslovljeno jedinjenje (3,98 g), kao oker kristalnu supstancu, temp. toplj. 106-108°C. MS 248 [MH]<+>.

Referentni primer 52

3- morfolin- 4- ilmetirfenilamin

Tretira se mešani rastvor 4-(3-nitrobenzil)morfolina (1,0 g, Referentni primer 33) u etanolu (25 mL), sa 5% Pd/C (15 mg), pa se stavi pod atmosferu vodonika. Posle još 2 h mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se filtrira kroz Celite, pa zatim ispari. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silicijum-dioksidom, uz eluiranje sa etilacetatom, dajući naslovljeno jedinjenje (700 mg) kao svetlomrko ulje, Rf 0,08 (etilacetat).<1>H NMR (CDCI3): 8 7,09 (t, 1H), 6,73-6,67 (m, 2H), 6,58 (m, 2H), 3,84-3,45 (preklopljeni t i bs, 6H), 3,41 (s, 2H) i 2,45 (t, 4H).

Na sličan način se dobiju:

Referentni primer 52a

4-( 2- mofrolin- 4- iletoksi) fenilamin (610 mg) kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 55-56°C. MS: 223 [MH]<+.>

Koristi se 4-(2-(4-nitrofenil)etil)morfolin (1,13 g, dobijen u skladu sa modifikovanom procedurom koju su opisali Kaye et al., uJ. Org. Chem.,1951, 16, 1421).

Referentni primer 52b

( 4- aminofenil) morfolin- 4- ilmetanon (0,99 g), kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 133-136°C. MS: 207 [MH]\

Koristi se morfolin-4-il(4-nitrofenil)metanon (1,18 g, Referentni primer 49a).

Referentni primer 52c

1-( 3- aminobenzoil)- 4- metilpiperazin (625 mg), kao beličasta čvrsta supstanca, temp. toplj. 112-114°C.<1>H NMR (CDCb): 5 7,16 (t, 1H), 6,75-6,68 (m, 3H), 3,96-3,37 (peklopljeni 2*bs, 6H) i 2,66-2,25 (preklopljeni 2*bs, 7H).

Koristi se 1-metil-4-(3-nitrobenzoil)piperazin (800 mg, Referentni primer 49b).

Referentni primer 52d

1 -( 4- aminobenzoil)- 4- metilf 1, 41diazepan (1,01 g), kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 153-156°C. MS: 234 [MH]<+>.

Koristi se 1-metil-4-(4-nitrobenzoil)[1,4]diazepan (1,26 g, Referentni primer 54).

Referentni primer 52e

1 -( 3- aminobenzolilM- metilf 1. 4] diazepan (1,15 g), kao bela čvrsta supstanca, temp. toplj. 91-93°C. MS: 234 [MH]<+>.

Koristi se 1-metil-4-(3-nitrobenzoil)[1,4]diazepan (1,5 g, Referentni primer 54a).

ReferentniPrimer 52f

1-( 4- aminofenil)- 2- morfolin- 4- iletanon (462 mg), kao žuta čvrsta supstanca, temp. toplj. 78-80°C. MS: 221 [MH]<+>.

Koristi se 2-morfolin-4-il-1-(4-nitrofenil)etanon (700 mg, Referentni primer 55).

Referentni primer 52q

4-( 4- fluorofenoksi) fenilamin (727 mg), kao beličasta čvrsta supstanca, temp. toplj. 62-64°C. MS: 204 [MH]<+>.

Koristi se 4-fluoro-4'-nitrodifeniletar (1,00 g, dobijen u skladu sa procedurom koju su dali Rarick et al., uJ. Am. Chem. Soc.1933, 55, 1289).

Referentni primer 52h

a-( 4- aminobenzoil)- 4- izopropilpiperazin (320 mg), kao žuto ulje.<1>H NMR [(CD3)2SO]: 8 7,10 (d, 2H), 6,53 (d, 2H), 5,50 (s, 2H), 3,45 (t, 4H), 2,72-2,60 (m, 1H), 2,41 (t, 4H) i 0,96 (d, 6H). MS: 248 [MH]<+.>

Koristi se 1-izopropil-4-(4-nitrobenzoil)piperazin (500 mg, Referentni primer 49c).

Referentni primer 52i

1 -( 4- aminobenzoil)- 4- izopropilf1. 41diazepan (250 mg), kao svetložuto ulje, Rf 0,11 (metanol:etilacetat, 1:9). MS: 262 [MHf.

Koristi se 1-izopropil-4-(4-nitrobenzoil)[1,4]diazepan (1,00 g, Referentni primer 49d).

Referentni primer 53

4-( 3- nitrobenzil) morfolin

Tretira se rastvor morfolina (4,57 mL) u toluenu (10 mL), na 5°C, sa rastvorom 3-nitrobenzilhlorida (4,29 g) u toluenu (10 mL). Posle 2 h mešanja na 85°C reakciona smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu i ostavi da stoji preko noći. Rakciona smeša se tretitra dietiletrom (100 mL), zatim tri puta opere vođom (50 mL) i tri puta rastvorom soli (50 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata i zatim ispari. Ostatak se podvrgne hromatografiji na koloni sa silicijum-dioksidom, uz eluiranje sa etilacetatom, dajući naslovljeno jedinjenje (2,86 g), kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 48-50°C.<1>H NMR [(CDCb): 6 8,24 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 3,74 (t, 4H), 3,60 (s, 2H) i 2,48 (s, 4H).

Referentni primer 54

1 - metil- 4-( 4- nitrobenzoil) f 1, 4ldiazepan

Tretira se, tokom 10 min, ukapavanjem, mešani rastvor 1-metil[1,4]diazepana (2,19 mL) u suvom dihlorometanu (30 mL), sa rastvorom 4-nitrobenzoilhlorida (3,6 g) u suvom dihlorometanu (30 mL). Posle još 10 min mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se tretira trietilaminom (2,8 mL), pa meša još 3 h. Reakciona smeša se zatim tretira vodom (10 mL), odvoji organska faza i još dva puta opere sa 2M rastvorom natrijum-hidroksida u vodi 820 mL), a zatim četiri puta vodom (15 mL). Organska faza se zatim osuši iznad magnezijum-sulfata i ispari, dajući naslovljeno jedinjenje (4,4 g) kao mrko ulje, Rf 0,64 (dihlorometan:metanol, 4:1). MS: 264 [MH]<+.>

Na sličan način se dobije:

Referentni primer 54a

1 - metil- 4-( 3- nitrobenzoil) f 1, 41diazepan (4,2 g), oranž ulje, posle prečišćavanja hromatografijom na koloni sa silicijum-dioksidom, uz eluiranje sa smešom etilacetat:metanol:trietilamin (43:4:2,V/ V),Rf 0,52 (dihlorometan:metanol: trietilamin, 40:10:1). MS: 264 [MHf.

Koristi se 3-nitrobenzoilhlorid (3,5 g).

Referentni primer 55

2- morfolin- 4- il- 1( 4- nitrofeni0etanon

Tretira se mešani rastvor 2-bromo~4'-nitroacetofenona (4,0 g) u suvom tetrahidofuranu (60 mL) sa morfolinom (2,84 mL). Posle još 30 min mešanja na sobnoj temperaturi, smeša se tretira vodom (100 mL) i etilacetatom (100 mL). Odvoji se organska faza, opere rastvorom soli (100 mL), zatim osuši iznad magnezijum-sulfata i ispari. Ostatak se triturira dietiletrom, dajući naslovljeno jedinjenje (2,72 g), kao žutu čvrstu supstancu, Rf 0,60 (dihlorometan.metanol: trietilamin, 85:10:5).<1>H NMR [(CD3)2SO]: 5 8,32 (d, 2H), 8,20 (d, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,58 (t, 4H) i 2,48 (t, 4H).

Referentni primer 56

2- trifluorometilPiirdin- 4- karbonilazid

Tretira se suspenzija 6-trifluorometilnikotinske kiseline (2,90 g) u toluenu (130 mL) sa difenilfosforilazidom (3,30 mL), a zatim trietilaminom (2,30 mL). Posle 3,5 h mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se tretira vodom (80 mL). Odvoji se organska faza, a vodena faza tri puta ekstrahuje etilacetatom (40 mL). Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše iznad magnezijum-sulfata i zatim ispare pod sniženim pritiskom, na sobnoj temperaturi, tako da daju naslovljeno jedinjenje kao 0,3 M rastvor u toluenu, koji se koristi bez daljeg prečišćavanja.

Referentni primer 57

2- izociianoto- 5- metiltiofen

Rastvor 5-metiltiofen-2-karbonilazida (167 mg, dobijen u skladu sa procedurom koju su dali Binder et al., uSynthesis,1977, 225) u toluenu (3 mL), zagreva se 1 h na 100°C u struji azota. Reakciona smeša se zatim ostavi da se ohladi na sobnu teperaturu, dajući naslovljeno jedinjenje kao 0,3 M rastvor u toluenu, koji se koristi bez daljeg prečišćavanja.

Referentni primer 58

5- fpiridi- 2HlUiofen- 3- karbonilazid

Tretira se rastvor 5-(pirid-2-il)tiofen-2-karbonilhlorida (254 mg, Referentni primer 43) u acetonu (3 mL), sa rastvorom natrijum-azida (128 mg) u smeši vode i acetona (3,5 mL,1:6, V/ V).Posle još 75 min mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se tretira vodom (4 mL). Sakupi se nerastvomi materijal i opere vodom, dajući naslovljeno jedinjenje (217 mg) kao belu čvrstu supstancu, koja se koristi bez daljeg prečišćavanja.

Referentni primer 59

( 4- amino- piperidin- 1- il) morfolin- 4- il- metanon, so trifluorosirćetne kiseline

Tretira se u kapima rastvor difozgena (0,99 g) u suvom dihlorometanu (20 mL), pod azotom, na 0°C, sa morfolinom (0,87 mL), a zatim trietilaminom (3,48 mL), uz održavanje temperature na 0°C. Dobijena reakciona smeša se još 30 minm meša na 0°C, a zatim tretira ukapavanjem rastvora 4-ferc-butoksikarbonilaminopiperidina (2,0 g, dobijen u skladu sa modifikovanom procedurom opisanom u WO 94/10146, korak j, str. 27) u suvom dihlorometanu (20 mL), uz održavanje temperature na 0°C. Posle još 1 h mešanja na 0°C, reakciona smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu i ostavi da stoji preko noći. Reakciona smeša se zatim tretira vodom (50 mL), a organska faza odvoji. Vodena faza se zatim dva puta ekstrahuje dihlorometanom (75 mL). Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše iznad magnezijum-sulfata i ispare. Rastvor ostatka u dihlorometanu (170 mL) se zatim tretira trifluorosirćetnom kiselinom (10,37 mL). Posle još 7 h mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se ostavi da stoji preko noći, pa se ispari, dajući naslovljeno jedinjenje (2,99 g) kao mrko ulje, koje se koristi bez daljeg prečišćavanja.

Referentni primer 60

4- amino- piperidin- 1 - karboksilna kiselina izopropilestar

so trifluorosirćetne kiseline

Rastvor 4-terc-butoksikarbonilaminopiperidina (5,0 g, dobijen u skladu sa modrfikovanom procedurom, opisanom u WO 94/10146, korak j, str. 27) u suvom dihlorometanu (150 mL), tretira se trietilaminom (6,46 mL), a zatim izopropilhloroformijatom (24,9 mL). Posle još 6 h mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se ostavi da stoji 48 h. Reakciona smeša se zatim tri puta opere zasićenim rastvorom natrijum-bikarbonata u vodi (50 mL), pa tri puta vodom (50 mL) i zatim osuši iznad magnezijum-sulfata i ispari. Rastvor ostatka u dihlorometanu (30 mL) se zatim tretira trifluorosirćetnom kiselinom (10,8 mL). Posle još 5 h mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se ispari, dajući naslovljeno jedinjenje (5,36 g) kao bezbojno ulje, koje se koristi bez daljeg prečišćavanja.

Referentni primer 61

( 4- amino- piperidin- 1 - il)- fenil- metanon so trifluorosirćetne kiseline

Rastvor 4-terc-butoksikarbonilaminopiperidina (2,0 g, dobijen u skladu sa modifikovanom procedurom, opisanom u WO 94/10146, korak j, str. 27) u suvom dihlorometanu (150 mL), tretira se trietilaminom (2,78 mL), a zatim benzoilhloridom (1,48 mL). Posle 3,5 h mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se 1*t opere vodom (50 mL), zatim 1* zasićenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata u vodi (30 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata i zatim ispari. Ostatak se triturira dietiletrom, a nerastvomi beli talog se rastvori u dihlorometanu (50 mL). Ovaj rastvor se zatim tretira trifluorosirćetnom kiselinom (5,9 mL), pa se, nakon 2 h mešanja na sobnoj temperaturi i stajanja preko noći na sobnoj temperaturi, ispari, dajući naslovljeno jedinjenje (2,00 g), kao bezbojno ulje, koje se koristi bez daljeg prečišćavanja.

Referentni primer 62

4-( tetrahidropiran- 4- karbonil) piperazin- 1, 3- dikarboksilna kiselina 1- terc- butilestar

Ukapava se tetrahidropiran-4-karbonilhlorid u smešu piperazin-1,3-dikarboksilna kiselina 1-terc-butilestra (123 g, Referentni primer 63) i trietilamina (150 g), u dihlorometanu (2000 mL), tokom 0,45 h. Posle 3 dana mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se tretira vodom (1500 mL), pa zakiseli do pH 2 dodavanjem hlorovodonične kiseline (37%). Odvoji se organska faza, zatim opere rastvorom natrijum-hlorida u vodi (1%), pa ispari pod sniženim pritiskom, dajući žutu penu (157 g), koja se rekristališe iz dietiletra, a zatim iz etilacetata, dajući naslovljeno jedinjenje (67,9 g), kao belu čvrstu supstancu.

Referentni primer 63

piperazin- 1, 3- dikarboksilna kiselina 1- ferc- butilestar

Smeša piperazin-2-karboksilna kiselina dihidrohlorida u dioksanu (1000 mL) i vodi (500 mL), na 10-15°C, tretira se tokom 15 min sa rastvorom natrijum-hidroksida u vodi (50%), dok se pH ne podesi na 9,1. Ova smeša se zatim u porcijama tretira (porcije od 0,1 ekvivalenta) ferc-butildikarbonatom (114,6 g), tokom 1 h, uz održavanje temperature na 5°C, a pH oko 8,8. Posle mešanja preko noći na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se ohladi na 10°C, pH smeše podesi na 2 dodavanjem hlorovodonične kiseline (37%), pa se zatim smeša koncentriše na 40°C, pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca se tretira metanolom (1500 mL), a ta smeša zagreva pod refluksom i zatim filtrira, da se ukloni nerastvomi neorganski materijal. Filtrat se ispari, dajući naslovljeno jedinjenje (126 mg) kao beličastu čvrstu supstancu. MS: 231 [MH]<+>.

Jedinjenja iz Primera 64, 65, 66, 67, 68 i 69 su dobijena kao što je gore pokazano u primerima iz ove prijave, koristeći odgovarajuće supstituente.

PROCEDURE TESTOVAIN VITROIIN VIVO

I. PROCEDURE TESTAIN VITRO ZAIGF 1R

1. Inhibitorski efekti jedinjenja na IGF1R

Inhibitorski efekti jedinjanja na IGF1R - aktivnost autofosforilovanja - određeni su fluorescentnim testom sa razdvajanjem u vremenu.

Klonira se citoplazmički domen humanog IGF1R pripajanjem glutation S-transferaze (GST) vektoru izlučivanja pFastBac-GST obeleženog bakulovirusa. Ovaj protein se izlučuje u ćelijama SF21, pa prečisti do homogenosti od oko 80%.

Aktivnost kinaze se određuje u 50 mM Hepes, pH 7,5, koji sadrži 5 mM MnCb, 50 mM NaCI, 3% glicerin, 0,025% Tween 20, 120 uM adenozintirfosfat. Reakcije enzima se završavaju dodavanjem 100 mM pufera Hepes, pH 7,0, koji sadrži 0,4 M KF, 133mM EDTA, 0,1% BSA koji sadrži anti-GST antitelo, obeleženo sa XL665, i antifosfotirozinsko antitelo konjugovano sa europijum-kriptatom (Eu-K). Karakteristike ova dva fluorofora, XL-665 i Eu-K, dali su G. Matis et al., uAnticancer Research,1977,17,3011-3014. Specifičan dugotrajni signal XL-665, se proizvodi samo ako je IGF1R enzim autofosforilovan, kada se merenje obavlja na instrumentu Victor analvses (Perkin-EImer). Inhibicija aktivnosti IGF1R kinaze sa jedinjenjima iz ovog pronalaska se iskazuje kao procenat inhibicije od kontrolne aktivnosti, koja se pokazuje u odsistvu testiranih jedinjenja.

2. Proliferacija/ vitalnost ćelija MCF- 7 humanog karcinoma dojke, merena preko

absorpcije f14C1- timidina

2. 1. Kultira ćelija, obeležavanje ćelija MCF- 7 i performanse testa

Antiproliferativni efekt molekula na ćelije MCF-7 ocenjuje se pomoću absorpcije [<14>C]-timidina, 72 h nakon proliferacije ćelija izazvane sa IGF1.

Zaseju se ćelije MCF-1, sa 25.000 ćelija po ležištu u ploče sa 96 ležišta Cvtostar (Amersham), na 37°C, 5% CO2, na dan označen sa 1, pa ostave preko noći u medijumu EMEM, sa dodatkom10% FCS, kako bi se dozvolilo spajanje ćelija. Na dan označen sa 2, promeni se medijum kulture na EMEM/HamF12, 50/50, kako bi se lišavale ćelije 24 h. 3. dana, medijum ćelija se zameni svežim EMEM, sa 1% natrijum-piruvata, penicilinom, streptomicinom i 50 ng/mL u konačnoj koncentraciji IGF1. Zatim se dodaju 0,1 pCi [<14>C]-timidina i 3 uL jedinjenja u konačnoj zapremini od 213 uL. Ćelije se inkubiraju 72 h na 37°C, 5% C02. Absorpcija [<14>C]-timidina određuje se kvantitativno brojanjem radioaktivnosti 72 posle proliferacija izazvane sa IGF1. (Micobeta trilux counter, Perkin-EImer). Određuvanja IC50su obavljena u duplikatu, sa 10 rastućih koncentracija.

2.2. Izračunavanje rezultata

(i) Izračunava se srednja vrednost ± s.e.m., za svaki set duplikata ležišta.

(ii) Izračunava se vrednost maksimalnog odgovora signala iz ležišta pozitivne kontrole, koji sadrže ćelije stimulisane sa IGF1, ali ne i jedinjenje. (iii) Izračunava se vrednost minimalnog odgovora signala iz ležišta kontrole, koji sadrže ćelije koje nisu stimulisane sa IGF1, i bez jedinjenja. (iv) Koristeći ove vrednosti kao maksimalne (100%) i minimalne (0%) vrednosti, respektivno, podaci se normalizuju i daju kao procenat maksimalnog odgovora. (v) Crta se kriva doza-odgovor sa 10 tačaka, pa se izračunava IC50(koncentracija leka koja izaziva 50% smanjenje specifičnog signala) za jedinjenje, koristeći ne-linearnu regresionu analizu.

3. Autofosforilovanie IGF1R u soju ćelija MCF7 , posle stimulacije sa IGF1

3. 1. Kultura ćelija i performanse testa

Autofosforilovanje IGF1R u ćelijama, izazvano sa IGF1, vrednuje se testom ELISA. Zaseju se ćelije MCF-7, sa 60.000 ćelija po ležištu, na pločama sa 6-multiležišta, i ostave preko noći u 10% serumu, pa se zatim 24 h izgladnjuju bez seruma. Jedinjenja se dodaju u medijum 1 h pre stimulacije sa IGF1. Posle 10 min, nakon stimulacije sa IGF1, ćelije se lizuju sa Hepes 50 mM, pH 7,6, 1% Triton X100, 2 mM ortovanadatom, inhibitorima proteaze. Lizati ćelija se inkubiraju na pločama sa 96 multi-ležišta, prethodno obložeih sa anti-IGF1R antitelom, posle čega sledi inkubacija sa antifosfotirozinskim antitelom, kuplovanim sa enzimom peroksidazom. Nivo aktivnosti peroksidaze (meren kao OD, sa luminiscentnim substratom) odražava stanje receptora fosforilovanja.

3. 2. izračunavanje rezultata

(i) Izračunava se srednja vrednost ± s.e.m., za svaki set duplikata ležišta.

(ii) Izračunava se vrednost maksimalnog odgovora signala iz ležišta pozitivne kontrole, koji sadrže ćelije stimulisane sa IGF1, ali ne i jedinjenje. (iii) Izračunava se vrednost minimalnog odgovora signala iz ležišta kontrole, koji sadrže lizate nestimulisanih ćelija, ali bez jedinjenja. (iv) Koristeći ove vrednosti kao maksimalne (100%) i minimalne (0%) vrednosti, respektivno, podaci se normalizuju i daju kao procenat maksimalnog odgovora. (v) Crta se kriva doza-odgovor, pa se izračunava IC50(koncentracija leka koja izaziva 50% smanjenje mere OD) za jedinjenje.

II. PROCEDURE TESTAIN VITROZA FAK

1. Inhibitorski efekti jedinjenja na Fak

Inhibitorski efekti jedinjenja na enzim Fak - test autofosforilovanja - određuje se fluorescentnim testom sa razdvajanjem u vremenu.

Celokupna dužina cDNK humanog enzima se klonira na vektor ekspresije pFastBac HTc bakulovirusa. Ovaj protein se izluči i prečisti do homogenosti od oko 70%.

Aktivnost kinaze se određuje u 50 mM Hepes, pH 7,2, koji sadrži 10 mM MgCI2, 100 pM Na3V04, 15 uM adenozintrifosfat. Reakcije enzima se prekidaju dodavanjem pufera Hepes, pH 7,0, koji sadrži 0,4 M KF, 133 mM EDTA, 0,1% BSA koji sadrži anti-6His antiteio,obeleženo sa XL665 (Fak je obeležen sa His) i monoklonalno tirozin fosfospecifično antitelo, konjugovano na europijum-kriptat (Eu-K). Karakteristike dva fluorofora, XL-665 i Eu-K su date u G. Matis et al.,Anticancer Research,1977,17, 3011-3014. Specifičan dugotrajni signal XL-665 se proizvodi samo ako je Fak enzim autofosforilovan, što se meri na instrumentu Packard Discoverv Micropalte analvzer. Inhibicija aktivnosti Fak jedinjenjima iz ovog pronalaska iskazuje sa kao procenat inhibicje kontrolne aktivnosti, u odsustvu testiranih jedinjenja.

2. Migracija humanih cervikalnih ćelija Hela na Fibronektinsku matricu

2. 1. Kultura ćelija i peformanse testa.

Boje se 2 h Hela (100.000 ćelija) sa DilCi2(Interchim, broj kataloga D-383), na 37°C i 5% C02, prethodno tretiranih 30 min sa rastućim koncentracijama jedinjenja, na 37°C i 5% C02. One se zatim stave, u prisustvu jedinjenja, u gornju stranu Boyden-ovih komora sa 24-multiležišta za hemotaksiju, od 8 pm (Becton Dickinson Falcon HTS FluoroBlock insert svstems, broj kataloga 351158), pa se ostave da migriraju u donju komoru, koja sadrži fibronektin (10 ug/mL) kao hemoatraktant, u medijumu bazalne kulture DMEM, tokom 24 h, na 37°C i 5% C02. Migracija ćelija određuje se kvantitativno merenjem fluorescencije. Testovi se obavljaju u tri replike ležišta.

2. 2. Izračunavanje rezultata

(i) Izračunava se srednja vrednost ± s.e.m., za svaki set triplikata ležišta.

(ii) Izračunava se vrednost maksimalnog odgovora signala iz ležišta pozitivne kontrole, koji sadrže ćelije, ali ne i jedinjenje, kome se dopušta migracija ka fibronektinu. (iii) Izračunava se vrednost minimalnog odgovora signala iz ležišta kontrole, koji sadrže ćelije, ali ne jedinjenje, a dozvoljeno im je da migriraju u bazalni medijum kulture sa hemoatraktantom. (iv) Koristeći ove vrednosti kao maksimalne (100%) i minimalne (0%) vrednosti, respektivno, podaci se normalizuju i daju kao procenat maksimalnog odgovora. (v) Crta se kriva doza-odgovor, pa se izračunava IC5o(koncentracija leka koja izaziva 50% smanjenje migracije ćelija) za jedinjenje.

III. 1. ENZIMSKITESTOVI IN VITRO

1. 1. Testovi enzima JNK

1. 1. 1. Metoda [ 33P]- ATP

Jedinjenja se testiraju u pogledu njihove sposobnosti da suzbiju aktivnost JNK1 u testu filtriranja, u kome se meri ugrađivanje y-fosfata iz [y-<33>P]-ATP u substrat GST-c-Jun. Inkubiraju se 30 min jedinjenja (0,001 pM do 30 pM) sa GST-c-Jun (0,5 uM), JNK1 (0,1 uM) i [y-<33>P]-ATP (6 pM), na mikrotitarskim pločama od fosfoceluloze sa 96 ležišta (Millipore, MAPH NOB 10), pre dodavanja fosforne kiselin (1%), da se zaustavi inkubacija. Ove ploče se inkubiraju još 5 min na sobnoj temperaturi, pre nego što se stave pod vakuum, da se usisa testirana mešavina kroz filter. Ovi filteri se zatim operu pet puta sa 100 pL fosforne kiseline (1%), upiju do suva na papirnom ubrusu, pa poptpuno osuše u kaseti Millipore adapter-a. U svako ležište se doda 25 pL Microscint scintilanta (Packard), pa se ploče zatvorepoklopcem za ploče. Ugradnja [<33>P]-ATP u c-Jun, meri se na instrumentu Packard Topcount.

1. 1. 2. Homogeni fluorescentni metod razdvajanja vremena

Ovaj test se zasniva na tehnologiji razdvajanja vremena homogene fluorescencije (HTRF), koji se zasniva na ne-radioaktivnom prenosu energije između europijum-kriptata kao donora i XL665 kao akceptora. Substrat GST-ATF2 se inkubira sa enzimom JNK3, a dodatak ATP inicira enzimsku reakciju. Doda se smeša anti-GST antitela obeleženog sa XL665 i anti-fosfo-ATF2 antitela, obeleženog kriptatom, da bi se odredio domašaj fosforilovanja substrata. Interakcija između anti-GST antitela, obeleženog sa XL665/fosforilovani kompleks GST-ATF2, i anti-fosfo-ATF2 antitela, obeleženog kriptatom, izaziva prenos rezonantne energije sa kriptata na XL665, koji je proporcionalan fosforilovanju substrata. Fluorescentne emisije se očitavaju na instrumentu LJL Acquest, na 665 nm i 620 nm, i saopštava se odnos ove dve vrednosti. Aktivna jedinjenja inhibiraju aktivnost enzima JNK3, koja se odražava na smanjenje odnosa 665 nm/620 nm. Enzimatska reakcija se obavlja u konačnoj zapremini od 15 uL u formatu od 384-ležišta. Svako ležište sadrži 1,75 pg/mL JNK3, 25 mM Hepes (pH 7,4), 100 pM magnezijum-hlorid, 0,05% Triton-X-100, 10 mM DTT, 5% glicerin, 18,2 mM ATP i 96 nM GST-ATF2 substrat. Koristi se humani enzim (His)6-JNK3a2, proizveden iz kvasca u firmi Aventis Ćore Biotech, Vitry, Francuska (šarža #HUM414, 0,685 mg(mL). Enzim ima prividnu molamu masu od 56.600 Da. Posle 30 min inkubacije na 37°C, dodaju se antitela, 24 pL 2,5 ug/mL anti-GST-XL i 0,10 pg/mL anti-fosfo-ATF2-kriptata, pa se ploče inkubiraju još 2 h na sobnoj temperaturi. GST-ATF2 se dobija izE. coli(molarna masa 38,867 Da), iz firme Aventis Ćore Biotech, Vitry, Francuska, šarža #JCE3224, 1,1 mg/mL). Antitela se dobijaju iz CIS Bio, kao što sledi: antitelo anti-fosfo-ATF2-kriptat, partija #004, 310 pg/mL; antitelo anti-GST-XL665, partija #012, 250 pg/mL.

Očitavanja HTRF se obavljaju na instrumentu LJL Acquest reader. U slučajevima kada se mere inhibitorne aktivnosti jedinjenja, željene koncentracije testiranih jedinjenja su uključene u enzimsku reakciju (obično 10"<4>do 10"<9>M). Snaga testiranog jedinjenja se predstavlja njihovim IC50vrednostima, koje su određene ne-linearnom regresionom analizom, korišćenjem softvera Activitv Base Softvvare (IDBS Ltd).

2. TEST FOSFORILOVANJA cJun

Testiraju se jedinjenja u pogledu njihove sposobnosti da suzbiju fosforilovanje transkripcionog faktora c-Jun, koristeći ranije objavljenu metodologiju (Hazzalin et al., 1966). Fosforilovanje dva serinska ostatka (Ser<63>i Ser<73>) dovodi do smanjenja elektroforetske pokretljivosti poliakrilnih gelova. Dakle, ne-fosforilovane i fosforilovane vrste c-Jun različito migriraju i to se može ustanoviti praćenjem elektroforeze poliakrilnog gela pomoću bojenja VVester blotting i sa anti-cJun specifičnim antitelom.

Jedinjenja se testiraju na fibroplaste miša C3H10T1/2, koji su gajeni u medijumu Eagle (DMEM), modifikovanom sa Dulbecco, sa 10 vol% seruma telećeg fetusa (FCS). Konfluentne ćelije se učine neaktivnim inkubacijom od 18 do 24 h u DMEM, koji sadrži 0,5%. Ćelije CsH10T1/2 koje su izgladnjivane serumom, prethodno se tretiraju 30 min sa jedinjenjima (0,01-10 pM) ili tečnim nosačem (dimetilksulfoksid, pre stimulacije sa anizomicinom (50 ng/mL) tokom sledećih 30 min. Pripreme se celokupni ekstrakti, pa razdvoje na 15% polialkrilamidne gelove (bez SDS). Ne-fosforilovana i fosforilovana c-Jun se detektuje pomoću bojenja VVestern blotting, a hemoluminisciencija je pojačana sa antitelom anti-fosfo c-Jun (Santa Cruz).

3. MERENJE ĆELIJSKE INHIBICIJE JNK U FIBROBLASTIMA 3T3

Soj ćelija fibroblasta (ćelije 3T3) se dobija iz American Type Tissue Collection, i gaji se kao monoslojna kultura, prema uputstvu dobavljača, Na dan eksperimenta, aktivira se put JNK izlaganjem ćelija koncentraciji od 15 ng/mL anizomicina, tokom 2 h, u inkubatoru za kulturu ćelija. Testirana jedinjenja se ocenjuju u naznačenim koncentracijama (1 nM do 20 uM) preinkubacijom, 1 h pre dodavanja anizomicina. Reakcija se završava usisavanjem medijuma kulture, posle čega dolazi solubilizacija ćelijskog monosloja u uzorku pufera za elektroforezu. Deo svakog uzorka (7,5-15 pL) se šaržira u Novex-ov poliakrilamidni gel sa gradijentom Tris-glicin-a 4-12% (#EC69355). Gelovi se koriste pri 150-200 V, tokom 1-1,5 h, sve dok marker najmanje molarne mase ne napusti gel. Protein za koji postoji interesovanje (c-Jun) migrira kod približno 39 kDa. Ovi proteini se prebace na PVDF membranu (Imobilon P, Fisher Scientific, broj kataloga 1PVH15150), koristeći Hoeffer-ov protokol polu-suvog transfera, tokom 1 h, sa naponom na maksimumu, a strujom podešenom na 200 mA. Posle transfera, membrane se peru 5' u Tris-puferovanom slanom rastvoru (TBS), koji sadrži 1% Tween. Ove membrane se 1 h blokiraju, na sobnoj temperaturi, u puferu za blokiranje (5% mleko (Carnation's non-fat dry milk) - 1% Tvveen 20 - TBS). Pufer za blokiranje se ukloni, a mrlje se inkubiraju sa primarnim antitelom (Santa Cruz Biotechnologv, #sc-822) u razblaženju 1:2000 (razblaženo puferom za blokiranje), preko noći, na 4°C. Ovo je mišji monoklonalni primar, usmeren direktno protiv peptida koji odgovara aminokiselinama 56-69 u c-Jun humanog porekla. Posle inkubacije antitela primara, membrane se dva puta operu u TBS, koji sadrži 1% Tvveen, na sobnoj temperaturi, u trajanju 30 min. Ove membrane se zatim inkubiraju 1 h sa sekundarnim antitelom (Cell Signaling, kozji anti-mišji IgG #7076) u razblaženju 1:10.000, u puferu za blokiranje. Ove membrane se dva puta peru po 30 min, svaki put, u TBS koji sadrži 1% Tvveen. Mrlje se razviju korišćenjem rastvora Pierce Super Signal West Femto lumino/enhancer (Pierce # 1856189 i # 1856190) u razblaženju 1:1, tokom 5 min. Ukloni se višak rastvora, membrane se stave između dve transparencije, prenesu na film i razviju.

4. INHIBITORSKI EFEKTI NA TNF-aIN VITROPOMOĆU HUMANIH

MONOCITA

Efekti jedinjenja na stvaranje TNF-a u humanim monocitima periferne krvi (PBM) ispitivani su kao što sledi.

4. 1. Pobijanje humanih monocita iz periferne krvi

Sveže uzeta krv od normalnih, zdravih davalaca, pomeša se (4:1,V/ V)sa natrijum-citratom (3,8%,m/ V).Mononuklearne ćelije se dobiju centrifugiranjem krvi u Histopaque-1077 (Sigma Diagnostics), u skladu sa uputstvima proizvođača. Frakcija koja je obogaćena mononuklearnim ćelijama, opere se i resuspenduje u Hank-ovom rastvoru uravnotženih soli (HBSS), sa dodatkom deoksiribonukleaze (37,5 jed/mL) i humanog seruma albumina (0,3%). Broj impulsa diferencijalnih ćelija (citospin) ukazuje da frakcija mononuklearnih ćelija rutinski sadrži 70-80% monocita.

Ćelije iz frakcije mononuklearnih leukocita se centrifugi raj u (200g, 10 min, 20°C), resuspenduju sa gustinom od 10<6>ćelija/mL u RPMI 1640, koji sadrži 1% serumA telećeg fetusa (FCS), penicilin (50 jed/mL) i streptomicin (50 pg/mL), pa se ostavi da adherira na pločama sa 96 ležišta. Posle 90 min inkubacije (5% CO2, 37°C), ukloni se medijum koji sadrži ne-adherirane ćelije, a ćelije se operu jedan put sa svežim medijumom.

4. 2. Merenje oslobađanja TNF- a iz monocita

Adherirane ćelije u medijumu kulture se inkubiraju 1 h (5% C02, 37°C) u sVežem medijumu, koji sadrži jedinjenja ili tečni nosač (0,1% dimetilsulfoksid). Jedinjenja se testiraju unutar opsega koncentracije od 3><10'9 M do 3x10"<6>M. Zatim se ćelijama doda LPS (10 ng/mL), pa se sa inkubacijom nastavi još 18 h. Prebace se bistri slojevi iznad ćelija u 96 ležišta, sa filtrima od 0,22 pm, za čuvanje na -20°C.

Koncentracije TNF-a u bistrim slojevima iznad ćelija se kvantitatvno određuju pomoću sendvič testa ELISA. Ukratko, ELISA ploče se preko noći oblažu sa 2 pg/mL mišjim anti-humanim TNF-a antitelom u bikarbonatnom puferu (pH 9,9). Posle ispiranja ležišta svežim puferom za ispiranje (0,05% ( V/ V) Tvveen u PBS), i blokiranjem nezauzetih mesta (1% BSA), filtriraju se pod vakuumom uzorci monocitnih bistrih slojeva iznad ćelija ili humani rekombinantni TNF-a standardi, u odgovarajućaležišta ELISA ploča. Kao drugo antitelo koristi se biotinilovano zečje poliklonalno anti-humano TNF-a antitelo (3 pg/mL), a streptavidin-peroksidaza iz rena se koristi kao antitelo za detekciju. Substrat peroksidaze je 3,3,5',5'-tetrametilbenzidin (TMB), u prisustvu vodonik-peroksida.

Koncentracije TNF-a u sloju iznad ćelija iz kontrolne i monocitne (stimulisane sa LPS) inkubacije, izračunavaju se interpolacijom iz standardne (log/log) krive (0,125-16 ng/mL), fitovane linearnom regresijom, koristeći softverski program Multicalc (VVallac, U.K., Ltd.).

5. INHIBITORSKI EFEKTI JEDINJENJA NA SADRŽAJE TNF-a U SERUMU

KOD MIŠEVA ZARAŽENIH SA LPS

5. 1. Tretman životinja i merenie mišjeg TNF- a

Ženke miševa Balb/c (Stare 6-8 nedelja, mase 20-22 g, iz Charles River, U.K.) u grupama od pet ili više životinja, dozirane su p.o. sa jedinjenjima (1 do 100 mg/kg), suspendovanim u 1,5%( m/ V)kabroksimetilcelulozi, zatim zaražene, posle perioda od najmanje 30 min, sa 30 mg LPS i.p. Posle 90 min životinje su žrtvovane gušenjem u ugljen-dioksidu, i uzeta im je krv kroz srčanu punkturu. Krv je ostavljena da se zgruša na 4°C, pa se centrifugira (12.000 g, 5 min), a serum se uzme za analizu TNF-a. Sadržaji TNF-a se mere korišćenjem komercijalno dostupnog kompleta TNF-a ELISA za glodare, u skladu sa uputstvima proizvođača, poručen iz firme Genzvme (broj kataloga 1509.00). Vrednosti za TNF-a se izračunavaju iz standardne krive za rekombinantni glodarski THF-a.

6. INHIBITORSKI EFEKTI NA SLOBAĐANJE IgE IZ B-LIMFOCITA HUMANIH

KRAJNIKA

6. 1. Izolovanie humanih B- limfocita

Humani krajnici su dobijeni od pacijenata koji su imali rutinsko vađenje krajnika u lokalnoj bolnici. Krajnici se zatim iseku, a mononuklearne ćelije se izoluju centrifugiranjem lebdeće gustine, u Histopaque. Izolovane ćelije bile su 70-80% B-limfociti, 20-30% T-limfociti i <2% NK ćelije. T-limfociti se uklone okruživanjem sa crvenim krvnim zrncima ovce, tako da je u preostaloj populaciji ćelija bilo

>98% čistih B-ćelija.

6. 2. Inkubacije B- limfocita i merenie IgE

B-limfociti se kultivišu sa 1*10<5>ćelija/ležištu, a resuspenduju se u 200 pL IMDM/10% FCS, zajedno sa interleukinom (IL-4) (200 jed/mL) i anti-CD40 (0,5 pg/mL), tokom 7 dana na 37°C. Uzmu se uzorci iz inkubacija, otpaci ćelija uklone centrifugiranjem (1000g, 5 min), a IgE u bistrom sloju tečnosti iznad se meri pomoću sendvič testa ELISA.

6. 3. Detekcija IgE

Mikrotitarske ploče (Costar, EIA/RIA) se preko noć oblažu, na 4°C, sa 5 pg/mL anti-lgE (klon 577 C1), u karbonatnom puferu (pH 9,6). Ploče se zatim operu (PBS/0,1% Tvveen), pa zatim, na sobnoj temperaturi, 30 min blokiraju sa PBS/3% BSA (200<p>L/bazančić). Posle ispiranja, dodaju se IgE standardi (0-1000 int. jed./mL: 1 int. jed. je ekvivalentna 2,4 ng/mL IgE) ibistri slojevi kulture iznad ćelija (razblaženi 1:10), (100 pL/ležištu; 1,5 h, na 37°C). Zatim se doda sekundarno antitelo (alkalna fosfataza konjugovana na kozji anti-humani IgE) (1:500), pa se inkubira 1 h na 37°C (100 pL/ležištu). Posle završnog pranja, doda se rastvor substrata (p-nitrofenilfosfat) (100 pL/ležištu: 1 mg/mL), pa se inkubira 30 min na sobnoj temperaturi. Konačno, reakcija se zaustavi dodavanjem 3M NaOH, pa se čita absorbancija na 405 nm, koristeći čitač ploča Labsvstems Multiskan MCC/340.

7. EFEKT INHIBITORA JNK NA CITOTOKSIČNOST U ZRNASTIM ĆELIJAMA MALOG MOZGA

Nedavni rezultati( Dev. Br. Res.1999, 1J2, 245-253) ukazuju da aktiviranje puta sinalizacije PI3K-Akt sprečava neuronsku smrt u zrnastim ćelijama malog mozga, inhibiranjem aktiviranja JNK i izlučivanja c-Jun. LY294002 je reversibilni inhibitor PI3K i aktivira JNK sa naknadnom smrti ćelija. Mi smo ispitivali sposobnost inhibitora JNK da zaštite od smrti ćelije, indukovane sa LY294002, u preparatu zrnastih ćelija malog mozga.

Primarne kulture ćelija malog mozga se dobijaju od pacova Sprague-Dawley, starih 7 dana. Sakupi se pažljivo mali mozak, očisti od meningi i iseče na 5-7 delova. Tkiva se blago mehanički razdvoje, posle digestije sa VERSENE (5 min, 37°C). Zaseju se ćelije na ploče sa 96 ležišta, prethodno obložene sa poli-D-lizinom (Becton-Dickinson), sa konačnom gustinom od 10<5>ćelija po ležištu. Kulture se drže na 37°C u vlažnoj atmosferi, sa 5% CO2, i koriste se posle 9. dana kulture u DMEM medijumu, sa dodatkom 5% seruma telećeg fetusa , 5% konjskog seruma i 30 mM kalijum-hlorida, u prisustvu anti-mitotika (10 pM citozinarabinozid). Ovi lekovi se direktno dodaju kulturi u naznačenim koncentracijama za 24 h. Vitalnost neurona se ocenjuje kvantitativno kolorimetrijskim merenjem u Mosmann-ovom ili MTT testu( J. Immunol. Methods,1983, 65, 55-63). Svaki uslov se testira šestostruko ili trostruko, a dobijene srednje vrednosti se analiziraju statistički, pomoći jednosmerne ANOVA, koju sledi Dunnett-ov test višestrukog poređenja.

LY294002, inhibitor PI3K, izaziva smrt neurona kada su neuroni zrnastih ćelija malog mozga pacova kultivisani u medijumu koji ima visok sadržaj kalijuma (Slika 1). Smrt ćelija izazvana sa LY294002 je reproduktibilnija u ćelijama koje su održavane u kulturi 8 ili više dana. Doza-odgovor za toksičnost izazvanu sa LY294002, ispitivana je dodavanjem kultivisanim zrnastim ćelijama malog mozga 3-100 pM LY294002 (Slika 1). Da bi se opazio neurozaštitni efekat, koristeći Primer 9(a), zrnaste ćelije malog mozga se moraju koristiti posle 9. dana u kulturi. Ovo je saglasno sa pojačanim izlučivanjem JNK, tokom postnatalnog razvoja. Primer 9(a) izaziva zaštitu koja zavisi od doze, od toksičnosti izazvane sa LY294002 (30 pM), sa vrednošću IC50od 7 pM (Slika 2).

8. MERENJE INHIBICIJE JNKIN VIVO

Mužjaci pacova VVistar, koji se čuvaju pojedinačno do početka eksperimenta, posle koga se životinje smeštaju u grupe od 5, po shemi 12 h svetio/mrak. Voda i hrana su slobodno dostupne. Sve eksperimentalne procedure su obavljane po proverenim protokolima ispitivanja životinja u institutima. Lekovi ili tečni nosač se mogu ordinirati s.c, i.p. ili i.v., u različitim vremenima, pre, posle ili i pre i posle ordiniranja kainske kiseline (10 mg/kg u sterilnoj vodi, i.p.). U nekim slučajevima lekovi se administriraju direktno u mozak, pomoću kanile implantirane u levu lateralnu šupljinu. Životinje se posmatraju, vrednuju u pogledu ozbiljnosti povrede i zatim eutanizuju u raznim vremenima, zbog vrednovanja količine ukupne i fosforilovane c-Jun.

Ova metoda se može obaviti takođe i na miševima. Mužjaci miševa C57BL/6 (20-25 g) su naručeni iz Charles River Laboratories. Svi miševi su smešteni u grupe od po 5, po shemi 12 h svetio/mrak. Voda i hrana su bili slobodno dostupni, sve do dana eksperimenta. Sve eksperimentalne procedure su obavljene po proverenim protokolima ispitivanja životinja po institutima. Kainska kiselina se rastvori u vodi, pa injektira i.p., sa 30 mg/kg. Jedinjenje ili tečni nosač se može ordinirati s.c, i.p., i.v. ili i.c.v., pre, posle ili i pre i posle ordiniranja kainske kiseline. Životinje se vrednuju u pogledu ozbilnosti povrede, a zatim se eutanizuju u različitim vremenima, posle ordiniranja kainske kiseline, kako bi se ocenila količina ukupne i fosforilovane c-Jun.

Posle eutanazije, brzo se izvade hipokampusi, izmeri im se masa, pa se brzo smrznu u svom ledu. Hipokampusi se zatim raskinu sonikacijom, pri koncentraciji tkiva od 120 mg suve mase na mL, za pacove, a 60 mg/mL za miševe, koristeći 50 mM Tris, pH 7,4, 1% Tvveen 20 i koktel inhibitora proteaze (Boehringer). Uzorci se zatim inkubiraju 30 min na ledu, a zatim centrifugiraju sa 13.500 o/min,

30 min, na 4°C. Sakupe se uzorci (60 mg za pacove, 30 mg za miševe) do ukupne zapremine od 500 pL po uzorku. Ukupni c-Jun se imuno-taloži preko noći, sa 5 pg mišjeg anti c-Jun (Becton-Dickinson) i proteinom A Sefaroze (Amersham). Slično, fosforilovani c-Jun se imuno-taloži peko noći, sa 5 pg mišjeg anti-fosfono(serin 63) c-Jun (Santa Cruz) i proteinom A Sefaroze (Amersham). Sledećeg jutra, uzorci se operu 3x sa 20 mM HEPES, pH 7,4, 2 mM magnezijum-hloridom, 1 mM EDTA. Uzorci se zatim denaturišu u 4X NuPAGE LDS uzorku pufera (Invitrogen), zagrevanjem tokom 10 min, na 70°C. Uzorci se zatim razdvoje elektroforezom na 10% Tris-Bis NuPAGE gelovima u MOPS puferu, sa 200 volti, tokom 1 h. Proteini se zatim prebace na PVDF membrane u Tris-glici-metanolu, tokom 1,5 h. Ove membrane se tokom 1 h blokiraju u 5% mleku u PBS, 0,5% Tween-20, a zatim preko noći inkubiraju na 4°C, sa 1:1000 anti-c-Jun antitelom (Cell Signaling Technologies). Mrlje se isperu 3* sa PBS-Tvveen, pa inkubiraju 1 h sa 1:10.000 antizečjim HPR. Konačno, mrlje se operu 3x sa PBS-Tween, a likovi se razviju krišćenjem reagensa West Femto Maximum Luminol. Likovi se izoluju i analiziraju na instrumentu Kodak Image Station

(NEN).

9. MODELI FOKALNE CEREBRALNE ISHEMIJE

Pacovi (Charles River) su smešteni po 3 u kavezu, sa slobodnim pristupom vodi i hrani, do 3 dana pre upotrebe. Sve hirurške procedure se obavljaju korišćenjem aseptičkih uslova i sterilizovanih instrumenata. Pacovi, mase 250-350 g, prvo se anesteziraju sa 6 vol% izoflurana, 30 vol% kiseonika i 70 vol% azotsuboksida, uz održavanje 1-2% izoflurana, pomoću nosne kupe. Temperatura tela se drži na 37°C, zagrevanjem prostirke smeštene ispod životinje, a temperatura se prati tokom trajanja hirurgije, sa rektalnom probom za temperaturu (BAT-10 termmetar, Phvsitemp. Clifton, USA). 9. 1 Permanentna okluziia koagulacijom srednje cerebralne arterije ( MCAo). Ovaj model permanentne MCAo je zasnovan na modifikovanoj tehnici koju su opisali Temura et al., 1981. Pacovi se stave u lateralni položaj, pod operacioni mikroskop. Napravi se zakrivljeni vertikalni rez, dužine približno 3 mm, između desne očne duplje i spoljašnjeg slušnog kanala. Savije se temporalni mišić, da se dozvoli pristup kraniotomiji, koja se napravi 3 mm ispred i 1 mm lateralno u odnosu na ovalni otvor, pomoću zubarske bušilice. Dura se proseče, a desna srednja serebralna arterija (MCA) se otvori i koaguliše, približno 2 mm do mirisnog trakta, pomoću bipolarne elektrokoagulacije, sa finom pincetom (Vetroso, V-10 Bi-polar electrosurgical unit, Summit Hill Laboratories, Navesink, NJ. USA). Posle koagulacije, arterija se preseče kako bi se izbeglo re-kanuliranje. Kraniotomija se prekrije voštanim voskom, mišićima se dozvoli da se vrate na mesto, i rana se zašije. 9. 2 Model prolazne fokalne cerebralne ishemije, pomoću intraluminalnog vlakna. Prolazni model MCAo je zasnovan na tehnici koju su opisali Belavev et al., 1996. Pacovi se anesteziraju kao što je opisano gore. Desna, interna i eksterna karotidna arterija se izoluju sa svilenim koncem za šivenje 5-0 (deknatel, Fali River, MA, 02720, USA). Tokom hirurgije, oslobodi se pritisak na desnoj arteriji, kako bi se omogućila reperfuzija svakih 2-4-min. Desna gornja tiroidna arterija se izoluje i kauterizuje, dok se spoljašnja karotida distallno veže svilenim koncem 5-0. Sledeći svileni konac 5-0 se labavo veže oko baze spoljašnje karotidne arterije. Zatim se izoluje okcipitalna arterija, vezivanjem sa dva svilena konca 5-0 i kauterizuje. Zatim se izoluju interna karotida i pterigopalatinalne arterije, a pterigopalatinalna arterija se oko 1 mm ispod razdvajanja interne karotidne arterije veže sa svilenim koncem 5-0. Kada su obična i spoljašnja karotidna arterija imobilisane, stavi se koagulaciona klema na internu karotidnu arteriju. Napravi se mali rez sa distalnog kraja spoljašnje karotide, pa se najlonski konac za šavove 3-0 ili 4-0, približne dužine 30 mm, obložen poli-L-lizinom (Sigma, St. Louis, MO. 63178, USA) umetne u spoljašnju karotidnu arteriju i produži do obične karotidne arterije. Labavo vezani svileni konac za šavove 5-0 oko spoljašnje karotide, sada se blago pritegne oko monovlakna. Preostali deo spoljašnje karotidne arterije sa vlaknom, rotira se tako da se mono-vlakno umetne u šupljinu interne karotidne arterije. Posle umetanja 18 do 22 mm ovog monovlakna u šupljinu interne karotidne arterije (zavisno od mase životinje), blokira se dovod krvi u MCA: Rez na vratu se zatim zatvori s svilenim koncem 5-0, koristeći isprekidani šav. Posle uklanjanja probe za temperaturu i prekida anestezije, dozvoli se da se životinja probudi. Dva sata posle MCAo pacov se re-anestezira istom anestetičkom kombinacijom koja je prvo korišćena, i stavi mu se nazad nosna kupa. Rez na vratu se ponovo otvori, da se izlože unutrašnja i obična karotidna arterija, kao što je opisano gore. Ponovno uspostavljanje proticanja krvi se obavlja potpunim izvlačenjem intraluminalnog monovlakna iz spoljašnje karotidne arterije i zatezanjem šava oko spoljašnje karotidne arterije. Rez se zatim zatvori s svilenim koncem 5-0, isprekidanim šavom, kao i ranije. Pacov se ostavi da se probudi iz anestezije, pa se vratiu kavez.

9. 3. Model permanentne fokalne cerebralne ishemije, korišćenjem

intraluminalnog filamenta

Ovaj model permanentne MCAo, prvobitno opisan od strane Longa et al., 1989, modifikovali su Belavev et al., 1996, sličan je po tehnici sa prethodno opisanim, za model prelaznog MCAo. Razlika je u tome, da kada se monofilament unese u internu karotidnu arteriju da okluduje MCA, životinja je zašivena i omogućeno joj je da se probudi. Vlakno se više ne uklanja, a životinje se uspavaju 24 h posle MCAo.

ODREĐIVANJE ZAPREMINE TKIVA ZAHVAĆENOG INFARKTOM

Životinje su uspavane anestezijom izofluranom (5% u 70% N20 i 30% 02), tokom 5 min. Nakon odsecanja glave, mozgovi su brzo izvađeni, isečeni u sedam koronalnih sekcija od 2 mm, pomoću matriksa mozga pacova (RBM, 4000C, ASI Instruments), obojeni sa 2,3,5-trifeniltetrazoliumhloridom, i zatim fiksirani u puferovanom formalinu. Ovi režnjevi su pojedinačno elektronski snimani, kao digitalizovane slike, pomoću MCID Imaging softvvare (MCID M<5+>, Imaging Research, Inc.), Oblasti zahvaćene infarktom sa digitalizovanih slika se izračunavaju korišćenjem softvera AIS (Analvtic Imaging Softvvare, Imaging Resarch Inc. Površine 7 režnjeva po mozgu su sumirane za volumetrijske analize, kao i direktna zapremina zahvaćena infarktom (mm<3>) ili indirektna zapremina (% infarkta), sa kompenzacijom za stvaranje edema u ipsilateralnoj hemisferi (Svvanson et al., 1990)

Claims (95)

1. Jedinjenja opšte formule (I): po izboru supstituisana na zasićenom prstenu sa jednim ili više alkil supstituenata, naznačena time, što:R<1>predstavlja vodonik, R<4>, -C(=Y)-NHR<4>, -S02NHR<4>,-C(=Z<1>)-R<4>, -S02-R<4>ili -C(=Z<1>)-OR<4>; R<2>predstavlja vodonik, cijano, halogen ili -CsC-R<5;>R<3>predstavlja vodonik, acil, alkoksikarbonil, alkil, aroil, aril, ariloksikarbonil, karboksi, cikloalkenil, cikloalkil, heteroaroil, heteroaril, heterocikloalkil ili -C(=0)-NY<1>Y<2>; R<4>predstavlja alkil, cikloalkil, cikloalkenil ili hetrocikloalkil, svaki po izboru supstituisan jednom ili više grupa odabranih od: aril, cikloalkenil, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, -C(=0)-OR<8>,-C(=0)-R<9>, -C(=0)-NY<3>Y<4>, -NY<1>Y<2>, -N(R<10>)-C(=O)-R<9>, -N(R<10>)-C(=O)-OR<9>, -N(R<10>)-SO2-R<9>ili Z<2>R<8>; ili R<4>predstavlja aril ili heteroaril, po izboru supstituisan jednom ili više grupa odabranih od alkilendioksi, alkenil, alkeniloksi, alkinil, aril, cijano, halo, hidroksi, heteroaril, heterocikloalkil, nitro, R<7>, -C(=0)-NY<3>Y<4>, -C(=0)-OR<8>, -C(=0)-R<11>, -<NY3>Y<4>, -N(R<10>)-C(=O)-R<9>, -N(R<10>)-C(=O)-NY<5>Y<6>, -N(R<10>)-C(=O)-OR<9>, -N(R<10>)-SO2-R<9>, -N(R<10>)-SO2-NY<5>Y<6>, -S02-NY<3>Y<4>i -Z<2>R<12>;R<5>predstavlja vodonik ili alkil; R<6>predstavlja alkil, acil, alkoksikarbonil, alkilsulfonil, aril, arilsulfonil, aroil, cikloalkil, cikloalkenil, heteroaril, heteroarilsulfonil, heteroaroil i heterocikloalkil; R<7>predstavlja alkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil, svaki po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od aril, cikloalkil, cijano, halo, heteroaril, heterocikloalkil, hidroksi, -CHO (ili njegov derivat 5-, 6- ili 7-članog cikličnog acetala), -C(=0)-NY<1>Y<2>, -C(=0)-OR<8>, -NY<3>Y4,-N(R<10>)-C(=O)-R<9>, -N(R<10>)-C(=O)-N<Y3>Y<4>, -N(R<10>)-SO2-R<9>, -N(R<10>)-SO2NY<3>Y<4>i -OR<9>; R<8>predstavlja vodonik, alkil, alkenil, aril, arilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil; R<9>predstavlja alkil, aril, arilalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heteroaril, hateroarialkil, heterocikloalkil ili heterocikloalkilalkil;R<10>predstavlja vodonik ili niži alkil; R<11>predstavlja alkil, aril, arilalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterocikloalkil ili heterocikloalkilalkil; ili alkil, po izboru supstituisan sa -NY<1>Y<2>;R<12>predstavlja aril ili heteroaril; ili alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heterocikloalkil ili heterocikloalkilalkil, svaki po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od aril, cikloalkil, cijano, halo, heteroaril, heterocikloalkil, hidroksi, - CHO (ili njegov derivat 5-, 6- ili 7-članog cikličnog acetala), -C(=0)-NY<1>Y<2>, - C(=0)-OR<8>, -NY<1>Y<2>, -N(R<10>)-C(=O)-<R9,>-N(R<10>)-C(=O)-NY<3>Y<4>, -N(R<10>)-SO2-R<9,>- N(R<10>)-SO2-NY<3>Y<4>i -OR<9>; Y predstavlja O, S ili NCN; Y<1>i Y<2>su nezavisno, vodonik, alkil, aril, cikloalkil, cikloalkenil, heteroaril ili heterocikloalkil; ili -NY<1>Y<2>grupa može da formira 5- do 7-člani prsten koji po izboru sadrži dodatni heteroatom, odabran od O, S ili NR<6>; Y<3>i Y<4>su nezavisno, vodonik, alkenil, aril, cikloalkil, heteroaril ili alkil, po izboru supstituisan jednom ili više grupa odabranih od aril, halo, heteroaril, hidroksi, -C(=0)-NY<5>Y6,-C(=0)-OR<8>, -NY<5>Y6,-N(R<6>)-C(=0)-R<9>, -N(R<6>)-C(=0)-NY5Y<6>, -N(R<6>)-S02-R<9>, -N(R<6>)-S02-NY<5>Y<6>i -OR<9>;ili -NY<3>Y<4>grupa može da formira ciklični amin; Y5 i Y6 su nezavisno, vodonik, alkenil, alkil, aril, arilalkil, cikloalkil, heteroaril ili heteroarilalkil; ili -NY<5>Y<6>grupa može da formira ciklični amin; Z predstavlja O ili S;Z<1>predstavlja O ili S; Z<2>predstavlja O ili S(0)p; n je nula ili broj 1 ili 2; m je 1 ili 2;<p>je 1 ili 2; pri čemu, sledeći izrazi, osim kad je drugačije naznačeno, imaju sledeća značenja,: "Alkil" označava, osim ako je drugačije naznačeno, alifatičnu ugljovodoničnu grupa sa pravim ili razgranatim lancem, sa od 1 do oko 15 atoma ugljenika u lancu ; "Alkoksi" označava alkil-O- grupu gde je alkil grupa kao stoje ovde opisano ; "Niži alkil" kao grupa ili deo niže alkoksi, niže alkiltio, niže alkilsulfinil ili niže alkilsulfonil grupe označava, osim ako je drugačije naznačeno, alifatičnu ugljovodoničnu grupu koja može biti pravog ili razgranatog lance sa 1 do oko 4 atoma ugljenika u lancu ; "Alkenil" označava alifatičnu ugljovodoničnu grupu koja ima dvostruku vezu ugljenik-ugljenik i koja može biti prva ili razgranata sa od oko 2 do oko 15 atoma ugljenika u lancu ; "Alkinil" označava alifatičnu ugljovodoničnu grupu koja sadrži trostruku vezu ugljenik-ugljenik i grupa može da bude sa pravim ili razgranatim lancem sa 2 do oko 15 atoma ugljenika u lancu ; "Aroil" označava aril-CO- grupa u kojoj je aril gupa kao što je ovde opisano, "Aril" kao grupa ili deo grupa označava po izboru substituisan monociklični ili multiciklični aromatični karbociklični ostatak od oko 6 do oko 14 atoma ugljenika, kao što je fenil ili naftil; "Acil" označava H-CO- ili alkil-CO- ili cikloalkenil-CO- ili cikloalkil-CO- ili heterocikloalkil-CO- grupu su kojoj alkil, cikloalkil, cikloalkenil and heterocikloalkil grupe kao što je ovde opisano, "Cikloalkil" označava zasićeni monociklični ili biciklični prstenasti sistem od oko 3 do oko 10 atoma ugljenika. "Cikloalkenil" označava po izboru supstituisan, ne-aromatičan monociklični ili multiciklični prstenasti sistem koji sadrži najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik i ima od 3 do oko 10 atoma ugljenika. "Heterocikloalkil" označava cikloalkil grupu od oko 3 do 7 članova u prstenu koji sadrži jedan ili više heteroatoma ili grupa koje sadrže heteroatom, odabran od O, S i N: heterocikloalkil grupa se može vezati za ostatak molekula preko atoma ugljenika u prstenu ili, kada je prisutan jedan ili više atoma azota, preko atoma ugljenika ili atoma azota ; "Heteroaril" kao grupa ili ili deo grupe označava po izboru supstituisanu aromatičnu monocikličnu ili multicikličnu organsku grupu od oko 5 do oko 10 atoma u prstenu u kojem jedan ili više članova u prstenu je/su elementi koji nisu ugljenik, na primer azot, kiseonik ili sumpor; i njihovi odgovarajući N-oksidi i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) jedinjenja i njihovih N-oksida.

2. Jedinjenja opšte formule (I), prema Zahtevu 1, naznačena time, što R<1>predstavlja vodonik, R8 je vodonik, alkil, alkenil, aril, arilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil; R9 je alkil, aril, arilalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterocikloalkil ili heterocikloalkilalkil; R10 je vodonik ili niži alkil; R<11>je alkil, aril, arilalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterocikloalkil ili heterocikloalkilalkil; ili alkil po izboru supstituisan sa -NY<1>Y<2>; R12 je aril ili heteroaril; ili alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heterocikloalkil ili heterocikloalkilalkil svaki po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od aril, cikloalkil, cijano, halo, heteroaril, heterocikloalkil, hidroksi, -CHO (ili njihov 5-, 6- ili 7-član ciklični acetal derivat), - C(=0)-NY<1>Y<2>, -C(=0)-OR<8>, -NY<1>Y<2>, -N(R<10>)-C(=O)-R<9>, -N(R<10>)-C(=O)-NY<3>Y<4>, N(R<10>)-SO2-R<9>, -N(R<10>)-SO2-NY<3>Y<4>i -OR<9>; Yje O, Sili NCN; Y<1>i Y<2>su nezavisno vodonik, alkil, aril, cikloalkil, cikloalkenil, heteroaril ili heterocikloalkil; ili -NY<1>Y<2>grupa može da formira 5-7 člani prsten koji po izboru sadrži dodatni heteroatom odabran od O, S ili NR<6>; Y<3>i V su nezavisno vodonik, alkenil, aril, cikloalkil, heteroaril ili alkil po izboru supstituisan jednom ili više grupa odabranih od aril, halo, heteroaril, hidroksi, -C(=0)-NY<5>Y<6>, -C(=0)-OR<8>, -NY<5>Y<6>, -N(R<6>)-C(=0)-R<9>, -N(R<6>)-C(=0)-NY<5>Y<6>; -N(R<6>)-S02-R<9>, -N(R<6>)-S02-NY5Y<6>i -OR<9>; ili -NY<3>Y<4>grupa može da formira ciklični amin; Y<5>i Y<6>su nezavisno vodonik, alkenil, alkil, aril, arilalkil, cikloalkil, heteroaril ili heteroarilalkil; Hi -NY<5>Y<6>grupa može da formira ciklični amin; Zje O ili S; Z1 je O ili S; Z<2>je O ili S(0)p; n je nula ili broj 1 ili 2; m je 1 ili 2; pje 1 ili 2; i njihovi odgovarajući N-oksidi,; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) ovih jedinjenja i njihovih N-oksida.

3. Jedinjenja opšte formule (I), prema zahtevu 1, naznačena time, što R<1>predstavlja R<4>, posebno heteroaril, još bolje benzotiazolil ili benzoksazolil.

4. Jedinjenja opšte formule (I) prema zahtevu 1, naznačena time, što R<1>predstavlja -C(=Y)-NH-R<4>, gde R<4>je alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, arilalkil, cikloalkilalkil, heteroarilalkil, heterocikloalkilalkil, aril ili heteroaril, svaki po izboru supstituisan kao što je dato u zahtevu 1, i Y je 0.

5. Jedinjenja opšte formule (I), prema zahtevu 1, naznačena time, što R<1>predstavlja -C(=Y)-NH-R<4>, gde R<4>je po izboru supstituisani aril, odnosno (i) indanil, ili (ii) fenil, po izboru supstituisan jednom ili više grupa odabranih od halo, cijano, -C(=0)-OR<8>, -C(=0)-R<11>, -Z<2>R12,R<7>, -NY<3>Y<4>i C(=0)-NY3Y4

6. Jedinjenja opšte formule (I) prema zahtevu 1, naznačena time, što R<1>predstavlja -C(=Y)-NH-R<4>, gde R<4>predstavlja po izboru supstituisani heteroaril, odnosno benztiazolil, furanil, piridil, hinolinil, tiazolil i tienil, pri čemu supstituenti po izboru su: heteroaril i R<7>.

7. Jedinjenja opšte formule (I), definisana u prethodnim zahtevima, naznačena time, što R<1>predstavlja -C(=Y)-NH-R<4>, gde R<4>je po izboru supstituisani alkil, pri čemu supstituenti po izboru su: aril, heteroaril, -C(=0)-OR<8>iR<7>.

8. Jedinjenja opšte formule (I), definisana u prethodnim zahtevima, naznačena time, što R<1>predstavlja -C(=Y)-NH-R<4>, gde R<4>predstavlja po izboru supstituisani cikloalkil, odnosno ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i norbornil, pri čemu supstituenti po izboru su: aril, -C(=0)-OR<8>i -Z2R<12>.

9. Jedinjenja opšte formule (I), definisana u prethodnim zahtevima, naznačena time, što R<1>predstavlja -C(=Y)-NH-R<4>, gde R<4>je po izboru supstituisani heterocikloalkil, odnosno tetrahidropiranil, ili po izboru supstituisani piperidinil, pri čemu supstituenti po izboru su: R<7>, -C(=0)-R<9>, -C(=0)-OR<8>i -Z2R12.

10. Jedinjenja opšte formule (I), definisana u prethodnim zahtevima, naznačena time, što R<1>predstavlja -S02-NHR<4>, gde R<4>je po izboru supstituisani aril, odnosno supstituisani fenil, pri čemu supstituenti po izboru su: halo, R<7>i -Z2R12.

11. Jedinjenja opšte formule (I), definisana u prethodnim zahtevima, naznačena time, štoR<1>predstavlja -C(=Z<1>)-R4, gde Z<1>je O, i R<4>je po izboru supstituisani alkil, gde supstituenti po izboru: su aril, cikloalkil, heteroaril, -Z<2>R<8>, - C(=0)-R<9>i -C(=0)-NY<3>Y<4.>

12. Jedinjenja opšte formule (I), definisana u prethodnim zahtevima, naznačena time, što R<1>predstavlja -C(=Z<1>)-R4, gde Z<1>je O, i R<4>je po izboru supstituisani aril, odnosno po izboru supstituisani fenil, pri čemu supstituenti po izboru su: jedna ili više grupa odabrana od: halo, cijano, -C(=0)-OR<8>, -C(=0)-R11,-Z2R1<2>, R<7>, -NY<3>Y<4>i -C(=0)-NY<3>Y<4.>

13. Jedinjenja opšte formule (I), definisana u prethodnim zahtevima, naznačena time, što R<1>predstavlja -C(=Z<1>)-R<4>, gde Z<1>je O, i R<4>je po izboru supstituisani heteroaril, tačnije imidazolil, furanil, piridil i tienil, pri čemu supstituenti po izboru su: heteroaril i R<7>.

14. Jedinjenja opšte formule (I), definisana u prethodnim zahtevima, naznačena time, što R<1>predstavlja -SO2-R<4>, gde je R<4>je po izboru supstituisani aril, odnosno po izboru supstituisani fenil, pri čemu supstituenti po izboru su: cijano, halo, heteroaril, nitro, R<7>i -Z<2>R<12.>

15. Jedinjenja opšte formule (I), definisana u prethodnim zahtevima, naznačena time, što R<1>predstavlja -SO2-R<4>, gde je R<4>je po izboru supstituisani heteroaril, odnosno imidazolil, furanil, piridil i tienil, pri čemu supstituenti po izboru su: heteroaril i R<7>.

16. Jedinjenja opšte formule (I), definisana u prethodnim zahtevima, naznačena time, što R<1>je -C(=Z<1>)-OR<4>, gde Z<1>je O i R<4>je alkil, odnosnoterc-butil.

17. Jedinjenja opšte formule (I), definisana u prethodnim zahtevima, naznačena time, što R<2>je hloro.

18. Jedinjenja opšte formule (I), definisana u prethodnim zahtevima, naznačena time, što R<2>je cijano.

19. Jedinjenja opšte formule (I), definisana u prethodnim zahtevima, naznačena time, što R<3>je vodonik.

20. Jedinjenja opšte formule (I), definisana u prethodnim zahtevima, naznačena time, što R3 je alkil, odnosno metil ili trifluorometil.

21. Jedinjenja opšte formule (I), definisana u prethodnim zahtevima, naznačena time, što R3 je aril, naročito fenil.

22. Jedinjenja opšte formule (I), definisana u prethodnim zahtevima, naznačena time, što R<3>je heteroaril, odnosno po izboru supstituisani piridil, odnosno supstituisani piridil-3-il.

23. Jedinjenja opšte formule (I), definisana u prethodnim zahtevima, naznačena time, što R3 je cikloalkil, odnodno ciklopropil.

24. Jedinjenja opšte formule (I), definisana u prethodnim zahtevima, naznačena time, što R<3>predstavlja heterocikloalkil, naročito tetrahidropiranii, odnosno tetrahidropiran-4-il, ili supstituisani piperidinil, odnosno metansulfonilpiperidin-4-il.

25. Jedinjenja opšte formule (I), definisana u prethodnim zahtevima, naznačena time, što Y je O.

26. Jedinjenja opšte formule (I), definisana u prethodnim zahtevima, naznačena time, što Z je O.

27. Jedinjenja opšte formule (I), definisana u prethodnim zahtevima, naznačena time, što n je 1.

28. Jedinjenja opšte formule (I), definisana u prethodnim zahtevima, naznačena time, što m je 1.

29. Jedinjenja prema zahtevu 1, naznačena time, što su predstavljena formulom (la): gdeR<2>,R3, R<4>i Y su kao što je prethodno definisano; i njihovi odgovarajući N-oksidi; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) jedinjenja formule (la) i njihovih N-oksida.

30. Jedinjenja opšte formule (la), definisana u prethodnom zahtevu, naznačena time, što R<2>je hloro ili cijano.

31. Jedinjenja opšte formule (la), definisana u prethodnim zahtevima, naznačena time, što R<3>je vodonik, metil, trifluorometil, po izboru supstituisani fenil (odnosno fenil), ciklopropil, tetrahidropiran-4-il, po izboru supstituisani piridinil (odnosno pirid-3-il ili 4-metil-pirid-3-il) ili 1-metansulfonilpiperidin-4-il.

32. Jedinjenja opšte formule (la), definisana u prethodnim zahtevima, naznačena time, što R<4>je: (i) po izboru supstituisani aril, posebno indanil, fenil, ili fenil supstituisan jednom ili više grupa odabranih od halo, cijano, -C(=0)-OR<8>, -C(=0)-R11, -Z<2>R<12>,R<7>, -NY<3>Y<4>i -C(=0)-NY<3>Y<4>[npr. 4-acetilfenil, 4-(3-amino-pirolidin-1-il)fenil, 3-(3-amino-pirolidin-1-il)-fenil, 4-benziloksifenil, 4-karboksimetilfenil, 4-karboksimetiloksifenil, 4-karboksifenil, 3-karboksifenil, 4-hlorfenil, 3-hlorfenil, 3-hlor-4-fluorofenil, 4-hlor-3-trifluorometilfenil, 4-cijanfofenil, 3-cijanofenil, 3,4-dihlorofenil, 2,5-difluorofenil, 3,4-difluorofenil, 4-(3-dimetilaminopropoksi)fenil, di-(2-metoksietil)aminometilfenil, 4-(3,5-difluorometil)fenil, 4-etoksifenil, 4-etoksikarbonilfenil, 3-etilfenil, 3-etoksikarbonilfenil, 4-etoksikarbonilmetilfenil, 4-fluorofenil, 3-fluorofenil, 2-fluorofenil, 4-(4-fluorofenoksi)fenil, 4-hidroksifenil, 3-hidroksifenil, 4-jodofenil, 4-izopropilfenil, 4-(4-izopropilpiperazin-1-karbonil)fenil, 4-metansulfonamidofenil, 4-metansulfonilfenil, 4-metoksifenil, 3-metoksifenil, 4-metilfenil, 3-metilfenil, 4-(4-metilpiperazinil)fenil, 3-(4-metilpiperazinil)fenil, 4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil, 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenil, 4-(4-izopropil[1,4]diazepan-1-karbonil)fenil, 4-(4-metil[1,4]diazepan-1-karbonil)fenil, 3-(4-metil[1,4]diazepan-1-karbonil)fenil, 3-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil, 3-metil-4-(piperazin-1-il)fenil, 4-(N-metilpiperidin-4-ilmetil)fenil, 4-(N-metilpiperidin-4-karbonil)fenil, 4-(morfolin-4-karbonil)fenil, 4-(2-(morfolin-4-il)etiloksi)fenil, 4-(morfolin-4-ilmetil)fenil, 4-(morfolin-4-etilaminokarbonil)fenil, 3-(morfolin-4-ilmetil)fenil, 4-nitrofenil, 4-(piperazin-1-karbonil)fenil, 4-fenoksifenil, 4-tiometilfenil, 4-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-karbonil)fenil, 2,3,4-trifluorofenil, 4-trifluorometilfenil, 3-trifluorometilfenil i 4-trifluorometoksifenil]; (ii) po izboru supstituisani heteroaril [npr. furan-2-il, 5-metil-tien-2-il, pirid-2-il, pirid-3-il, pirid-4-il, 5-(pirid-2-il)-tien-2-il), hinolin-6-il, tiazol-2-il i 6-trifIuorometilpiridin-3-il]; (iii) po izboru supstituisani Ci-4alkil [npr. etil, izopropil, 1-feniletil, fenetil, benzil, CH2-C02Et, -CH2CH2C02Et, (iv) po izboru supstituisani cikloalkil [npr. cikloheksil, ciklopentil, ciklopropil, 4-hidroksicikloheks-1-il, norbornil, 4-fenilcikloheks-1-il ili 2-fenil-cikiopropil]; ili (v) po izboru suptituisani heterocikloalkil [npr. 1-benzoilpiperidin-4-il, 1-(1-etoksikarbonilpiperazin-4-karbonil)piperidin-4-il, 3-(4-fl uorofenil )ciklobuti 1, 1 - izopropoksikarbonil-piperidin-4-il, 1-metansulfonilpiperidin-4-il, 1-(2-metilfenil)-sulfonilpiperidin-4-il, 1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il, 1-(morfolin-4-karbonil)piperidin-4-il, 1 -fenilsuifonilplperidin-4-il, piperidin-4-il, 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-6-il i tetrahidropiran-4-il].

33. Jedinjenja formule (la), definisana u prethodnim zahtevima, naznačena time, što R<4>predstavlja 4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil, 4-(4-izopropilpiperazin-1-karbonil)fenil, 4-metansulfonilfenil, 4-trifluorometilfenil

34. Jedinjenja formule (la), definisana u prethodnim zahtevima, naznačena time, što Y je O.

35. Jedinjenja formule (la), definisana u prethodnim Zahtevima, naznačena time, što: R<2>je hloro ili cijano; R<3>je vodonik, metil, trifluorometil, po izboru supstituisani fenil (posebno fenil), ciklopropil, tetrahidropiran-4-il, po izboru supstituisani piridinil (posebno pirid-3-il ili 4-metil-pirid-3-il) ili 1-metansulfonilpiperidin-4-il; R4 je (i) po izboru supstituisani aril, posebno indanil, fenil ili fenil supstituisan sa jednom ili više grupa koje se biraju između halo, cijano, -C(=0)-OR<8>, -C(=0)-R<11>, -Z2R12, R<7>, -NY<3>Y<4>i -C(=0)-NY<3>Y<4>(posebno 4-acetilfenil, 4-(3-amino-pirolidin-1-il)fenil, 3-(3-aminopirolidin-1-il)fenil, 4-benziloksifenil, 4-karboksimetilfenil, 4-karboksimetiloksifenil, 4-karboksifenil, 3-karboksifenil, 4-hlorfenil, 3-hlorfenil, 3-hlor-4-fluorofenil, 4-hlor-3-trifluorometilfenil, 4-cijanfenil, 3-cijanofenil, 3,4-dihlorofenil, 2,5-difluorofenil, 3,4-difluorofenil, 4-(3-dimetilaminopropoksi)fenil, di-(2-metoksietil)aminometilfenil, 4-(3,5-ditrifluorometil)fenil, 4-etoksifenil, 4-etoksikarbonilfenil, 3-etoksikarbonilfenil, 4-etoksikarbonilmetilfenil, 3-etilfenil, 4-fluorofenil, 3-fluorofenil, 2-fluorofenil, 4-(4-fluorofenoksi)fenil, 4-hidroksifenil, 3-hidroksifenil, 4-jodofenil, 4-izopropilfenil, 4-(4-izopropilpiperazin-1-karbonil)fenil, 4-metansulfonamidofenil, 4-metansulfonilfenil, 4-metoksifenil, 3-metoksifenil, 4-metilfenil, 3-metilfenil, 4-(4-metilpiperazinil)fenil, 3-(4-metilpiperazinil)fenil, 4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil, 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenil, 4-(4-izopropil[1,4]diazepan-1-karbonil)fenil, 4-(4-metil[1,4]diazepan-1-karbonil)fenil, 3-(4-metil[1,4]diazepan-1-karbonil)fenil, 3-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil, 3-(metil-4-(piperazin-1-il)fenil, 4-(N-metilpiperidin-4-ilmetil)fenil, 4-(N-metilpiperidin-4-karbonil)fenil, 4-(morfolin-4-karbonil)fenil, 4-(2-(morfolin-4-il)etiloksi)fenil, 4-(morfolin-4-ilmetil)fenil, 4-(morofolin-4-etilaminokarbonil)fenil, 3-(morfolin-4-ilmetil)fenil, 4-nitrofenil, 4-(piperazin-1-karbonil)fenil, 4-fenoksifenil, 4-tiometilfenil, 4-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-karbonil)fenil, 2,3,4-trifluorofenil-4-trifluorometilfenil, 3-trifluorometilfenil i 4-(trifluorometoksifenil); (ii) po izboru supstituisani heteroaril [npr. furan-2-il, 5-metil-tien-2-il, pirid-2-il, pirid-3-il, pirid-4-il, 5-(pirid-2-il)-tien-2-il), hinolin-6-il, tiazol-2-il i 6-trifluorometilpiridin-3-il]; (iii) po izboru supstituisan Ci-4alkil [npr. etil, izopropil, 1-feniletil, fenetil, benzil, (iv) po izboru supstituisani cikloalkil [npr. cikloheksil, ciklopentil, ciklopropil, 4-hidroksicikloheks-1-il, norbornil, 4-fenilcikloheks-1-il ili 2-fenil-ciklopropil]; ili (v) po izboru suptituisani heterocikloalkil [npr. 1-benzoilpiperidin-4-il, 1-(1-etoksikarbonilpiperazin-4-karbonil)piperidin-4-il, 3-(4-fluorofenil)ciklobutil, 1-izopropoksikarbonil-piperidin-4-il, 1-metansulfonilpiperidin-4-il, 1-(2-metilfenil)-sulfonilpiperidin-4-il, 1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il, 1-(morfolin-4-karbonil)piperidin-4-il, 1-fenilsulfonilpiperidin-4-il, piperidin-4-il, 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-6-il i tetrahidropiran-4-il]; i Y jeO; i odgovarajući N-oksidi; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) tih jedinjenja i njihovih N-oksida.

36. Jedinjenja formule (la), definisana u prethodnim zahtevima, naznačena time, što: R<2>je hloro ili cijano; R<3>je vodonik, metil, trifluorometil, po izboru supstituisani fenil (posebno fenil), ciklopropil, tetrahidropiran-4-il, po izboru supstituisani piridinil (posebno pirid-3-il ili 4-metil-pirid-3-il) ili 1-metansulfonilpiperidin-4-il; R<4>je 4-(4-metilpiperazin1-karbonil)fenil 4-(4-izopropilpiperazin-1-karbonil)fenil 4-metansulfonilfenil, ili ; i Y jeO; i odgovarajući N-oksidi; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) tih jedinjenja i njihovih N-oksida.

37. Jedinjenja prema zahtevu 1, naznačena time, što su predstavljena formulom (lb): gde:R<2>,R<3>i R<4>su kao što je prethodno definisano; i njihovi odgovarajući N-oksidi; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) datih jedinjenja formule (lb) i njihovih N-oksida.

38. Jedinjenja formule (lb), prema prethodnom zahtevu, naznačena time, što R2 je hloro ili cijano.

39. Jedinjenja formule (lb), prema prethodnom zahtevu, naznačena time, što R<3>je vodonik, metil, trifluorometil, po izboru supstituisani fenil (odnosno fenil), ciklopropil, tetrahidropiran-4-il, po izboru supstituisani piridinil (odnosno pirid-3-il ili 4-metil-pirid-3-il) ili 1-metansulfonilpiperidin-4-il.

40. Jedinjenja formule (lb), prema prethodnom zahtevu, naznačena time, što R4 je po izboru supstituisani aril, posebno po izboru supstituisani fenil [npr. fenil, 4-trifluorometilfenil, 4-fluorofenil i 4-metoksifenil].

41. Jedinjenja formule (lb), prema prethodnom zahtevu, naznačena time, što R<2>je hloro ili cijano; R<3>je vodonik, metil, trifluorometil, po izboru supstituisani fenil (odnosno fenil), ciklopropil, tetrahidropiran-4-il, po izboru supstituisani piridinil (odnosno pirid-3-il ili 4-metil-pirid-3-il) ili 1-metansulfonilpiperidin-4-il. R<4>je po izboru supstituisani fenil (posebno fenil, 4-trifluorometilfenil, 4-fluorometil i 4-metoksifenil); i njihovi odgovarajući N-oksidi; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) datih jedinjenja i njihovih N-oksida.

42. Jedinjenja prema zahtevu 1, naznačena time, što su predstavljena formulom (Ic): gdeR<2>,R<3>iR<4>su kao što je prethodno definisano; i njihovi odgovarajući N-oksidi i njihovi; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) jedinjenja formule (Ic) i njihovih N-oksida.

43. Jedinjenja formule (Ic), prema prethodnom zahtevu, naznačena time, što R<2>je hloro ili cijano.

44. Jedinjenja formule (Ic), prema prethodnim zahtevima, naznačena time, što R<3>je vodonik, metil, trifluorometil, po izboru supstituisani fenil (odnosno fenil), ciklopropil, tetrahidropiran-4-il, po izboru supstituisani piridinil (odnosno pirid-3-il ili 4-metil-pirid-3-il) ili 1-metansulfonilpiperidin-4-il.

45. Jedinjenja formule (Ic), prema prethodnim zahtevima, naznačena time, što R<4>je (i) po izboru supstituisani aril, posebno po izboru supstituisani fenil [npr. fenil, 4-trifluorometilfenil]; ili (ii) po izboru supstituisani heteroaril [npr. 5-(pirid-2-il)-tien-2-il].

46. Jedinjenja formule (Ic), prema prethodnim zahtevima, naznačena time, što R<2>je hloro ili cijano; R<3>je vodonik, metil, trifluorometil, po izboru supstituisani fenil (još bolje fenil), ciklopropil, tetrahidropiran-4-il, po izboru supstituisani piridinil (još bolje pirid-3-il ili 4-metil-pirid-3-il) ili 1-metansulfonilpiperidin-4-il. R<4>je (i) po izboru supstituisani fenil [posebno fenil, 4-trifluorometilfenil], ili (ii) po izboru supstituisani heteroaril [posebno 5-(piridi-2-il)tien-2-il]; i njihovi odgovarajući N-oksidi; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) tih jedinjenja i njihovih N-oksida.

47. Jedinjenja prema zahtevu 1, naznačena time, što su predstavljena formulom (ICC): gde R<2>,R<3>i R<4>su kao stoje prethodno definisano, a R<4C>predstavlja NHR<4>; i njihovi odgovarajući N-oksidi; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) jedinjenja formule (ICC) i njihovih N-oksida.

48. Jedinjenja formule (ICC), definisana u prethodnim zahtevima, naznačena time, što R<2>predstavlja halogeno (Br, C, I ili F) ili cijano.

49. Jedinjenja formule (ICC), definisana u prethodnim zahtevima, naznačena time, što R<3>predstavlja vodonik, metil, trifluorometil, po izboru supstituisani aril, ciklopropil, tetrahidropiran-4-il, po izboru supstituisani piridinil (odnosno pirid-3-il ili 4-metil-pirid-3-il) ili 1-metansulfonilpiperidin-4-il.

50. Jedinjenja formule (ICC), definisana u prethodnim zahtevima, naznačena time, što R<3>je po izboru supstituisani aril.

51. Jedinjenja formule (ICC), definisana u prethodnim Zahtevima, naznačena time, što R3 je fenil.

52. Jedinjenja formule (ICC), definisana u prethodnim zahtevima, naznačena time, što R<4C>je NH-R<4>, gde R<4>predstavlja alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, arilalkil, cikloalkilalkil, heteroarilalkil, heterocikloalkilalkil, aril ili heteroaril, svaki po izboru supstituisan.

53. Jedinjenja formule (ICC), definisana u prethodnim zahtevima, naznačena time, što R<4C>je NH-R<4>, gde R<4>predstavlja alkil, aril ili cikloalkil, svi po izboru supstituisani.

54. Jedinjenja formule (ICC), definisana u prethodnim zahtevima, naznačena time, što: R<2>je halogeno ili cijano; R<3>je po izboru supstituisani aril (posebno fenil), i R<4C>je NHR<4>, gde R<4>predstavlja alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, arilalkil, cikloalkilalkil, heteroarilalkil, heterocikloalkilalkil, aril ili heteroaril, svaki po izboru supstituisan, i njihovi odgovarajući N-oksidi; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) tih jedinjenja i njihovih N-oksida.

55. Jedinjenja formule (ICC), definisana u prethodnim zahtevima, naznačena time, što: R<2>je hloro ili cijano; R<3>je fenil, i R<4C>je NHR<4>, gde R<4>predstavlja alkil, cikloalkil, heterocikloalkil (posebno heksahidropiran), fenilalkil, cikloalkilalkil, heteroarilalkil, heterocikloalkilalkil, fenil ili heteroaril (posebno tetrahidrohinolein), svaki po izboru supstituisan, i njihovi odgovarajući N-oksidi; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) tih jedinjenja i njihovih N-oksida.

56. Jedinjenja formule (ICC), definisana u prethodnim zahtevima, naznačena time, što: R<2>je hloro ili cijano; R<3>je fenil, i R<4C>je NHR<4>, gde R<4>predstavlja po izboru supstituisani alkil, cikloalkil po izboru supstituisan sa fenil, koji je i sam po izboru supstituisan, heterocikloalkil, fenilalkil, cikloalkilalkil, heteroarilalkil, heterocikloalkilalkil, heteroaril; ili fenil po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između: po izboru supstituisani alkil, po izboru supstituisani piperidil i morfolino; halogen; bez karboksi u obliku soli ili esterifikovan; po izboru supstituisani alkoksi; po izboru supstituisani karbonil; i njihovi odgovarajući N-oksidi; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) tih jedinjenja i njihovih N-oksida.

57. Jedinjenja formule (ICC), definisana u prethodnim zahtevima, naznačena time, što: R<2>je hloro ili cijano; R<3>je fenil, i R<4C>je NHR<4>, gde R<4>predstavlja alkil po izboru supstituisan bez karboksi, u obliku soli ili esterifikovan sa Ci.4alkil, cikloalkil (posebno ciklopentil ili ciklopropil po izboru supstituisan sa fenil, koji je i sam po izboru supstituisan); heterocikloalkil (odnosno tetrahidropiran), fenilalkil, cikloalkilalkil (odnosno, ciklopentilalkil); heteroarilalkil, heterocikloalkilalkil, heteroaril (posebno furil, dihidroizohinoleinil, po izboru supstituisan sa alkil ili hidroksialkil); ili fenil po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između alkil, koji je sam po izboru supstituisan sa piperidil, alkilpiperidil i morfolino; halogen; bez karboksi u obliku soli ili esterifikovan; alkoksi sam po izboru supstituisan bez karboksi, u obliku soli ili esterifikovan ili morfolino; alkilpiperazinilkarbonil; alkilpiperidil-karbonil; alkildiazepankarbonil; i njihovi odgovarajući N-oksidi; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) tih jedinjenja i njihovih N-oksida.

58. Jedinjenja prema zahtevu 1, naznačena time, što su predstavljena formulom (Id): gde R<2>,R<3>iR<4>su kao što je prethodno definisano; i njihovi odgovarajući N-oksidi; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) jedinjenja formule (Id) i njihovih N-oksida.

59. Jedinjenja formule (Id), prema prethodnom zahtevu, naznačena time, što R<2>je hloro ili cijano.

60. Jedinjenja formule (Id), definisana u prethodnim zahtevima, naznačena time, što R3 je vodonik, metil, trifluorometil, po izboru supstituisani fenil (odnosno fenil), ciklopropil, tetrahidropiran-4-il, po izboru supstituisani piridinil (odnosno pirid-3-il ili 4-metil-pirid-3-il) ili 1-metansulfonilpiperidin-4-il.

61. Jedinjenja formule (Id), definisana u prethodnim zahtevima, naznačena time, što R<4>predstavlja (i) po izboru supstituisani aril, posebno po izboru supstituisani fenil (npr. 4-hlorfenil, 4-cijanofenil, 4-fluorofenil, 4-metansulfonilfenil, 4-metoksifenil, 4-metilfenil, 4-nitrofenil, 4-trifluorometilfenil); ili (ii) po izboru supstituisani heteroaril (npr. 5-(oksazol-3-il)-tien-2-il, pirid-4-il i 5-pirid-2-iltien-5-il).

62. Jedinjenja formule (Id), definisana u prethodnim zahtevima, naznačena time, što: R<2>je hloro ili cijano; R<3>je vodonik, metil, trifluorometil, po izboru supstituisani fenil (još bolje fenil), ciklopropil, tetrahidropiran-4-il, po izboru supstituisani piridinil (još bolje pirid-3-il ili 4-metil-pirid-3-il) ili 1-metansulfonilpiperidin-4-il; i R<4>je (i) po izboru supstituisani fenil (posebno 4-hlorfenil, 4-cijanofenil, 4-fluorofenil, 4-metansulfonilfenil, 4-metoksifenil, 4-metilfenil, 4-nitrofenil, 4-trifluorometilfenil), ili (ii) po izboru supstituisani heteroaril (posebno 5-(oksazol-3-il)-tien-2-ii, pirid-4-il i 5-pirid-2-iltien-5-il); i njihovi odgovarajući N-oksidi; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) tih jedinjenja i njihovih N-oksida.

63. Jedinjenja prema zahtevu 1, naznačena time, što su predstavljena formulom (le): gdeR<2>i R<3>su kao što je prethodno definisano; i njihovi odgovarajući N-oksidi; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) jedinjenja formule (le) i njihovih N-oksida.

64. Jedinjenja formule (le), prema prethodnom zahtevu, naznačena time, što R<2>je hloro ili cijano.

65. Jedinjenja formule (le), definisana u prethodnim zahtevima, naznačena time, što R3 je ciklopropil.

66. Jedinjenja formule (le), definisana u prethodnim zahtevima, naznačena time, što: R<2>je hloro ili cijano; R<3>je ciklopropil; i njihovi odgovarajući N-oksidi; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) tih jedinjenja i njihovih N-oksida.

67. Jedinjenja prema zahtevu 1, naznačena time, što su predstvljena formulom (If): gde R<2>,R<3>iR<4>su kao što je prethodno definisano; i njihovi odgovarajući N-oksidi; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) jedinjenja formule (If) i njihovih N-oksida.

68. Jedinjenja formule (If), definisana u prethodnom zahtevu, naznačena time, što R<2>je hloro ili cijano.

69. Jedinjenja formule (If), definisana u prethodnim zahtevima, naznačena time, što R<3>je vodonik, metil, trifluorometil, po izboru supstituisani fenil (odnosno fenil), ciklopropil, tetrahidropiran-4-il, po izboru supstituisani piridinil (odnosno pirid-3-il ili 4-metil-pirid-3-il) ili 1-metansulfonilpiperidin-4-il.

70. Jedinjenja formule (If), definisana u prethodnim zahtevima, naznačena time, što R<4>predstavlja po izboru supstituisani heteroaril (npr. poželjni su benzotiaz-2-il i benzooksazol-2-il).

71. Jedinjenja formule (If), definisana u prethodnim zahtevima, naznačena time, što: R<2>je hloro ili cijano; R<3>je vodonik, metil, trifluorometil, po izboru supstituisani fenil (posebno fenil), ciklopropil, tetrahidropiran-4-il, po izboru supstituisani piridinil (posebno pirid-3-il ili 4-metil-pirid-3-il) ili 1-metansulfonilpiperidin-4-il; i R<4>je po izboru supstituisani heteroaril (posebno benzotiaz-2-il i benzooksazol-2-il); i njihovi odgovarajući N-oksidi; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) tih jedinjenja i njihovih N-oksida.

72. Jedinjenja formule (ICC), definisana u prethodnim zahtevima, naznačena time, što su : 8-amid 2-ciklopentilmetilamid 7-hlor-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilne kiseline 8-amid 2-[(2,4-difluorofenil)amid] 7-hlor-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilne kiseline 8-amid 2-furan-2-ilamid 7-hlor-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilne kiseline 8-amid 2-[(2,6-difluorofenil)amid] 7-hlor-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilne kiseline etilestar [(8-karbamoil-7-hlor-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karbonil)amino]sirćetne kiseline 8-amid 2-ciklopentilamid 7-cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilne kiseline 8-amid 2-[(4-fluorofenil)amid] 7-cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilne kiseline 8-amid 2-ciklopentilamid 7-hlor-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilne kiseline {4-[(8-karbamoil-7-hlor-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karbonil)amino]fenoksi}sirćetna kiselina 8-amid 2-{[4-(2-morfolin-4-iletoksi)fenil]amid}7-cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilne kiseline 8-amid 2-[(4-morfolin-4-ilmetilfenil)amid]7-cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilne kiseline 8-amid 2-[(3-morfolin-4-ilmetilfenil)amid]7-hlor-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilne kiseline 8-amid 2-{[4-(4-metil[1,4]diazepan-1-karbonil)fenil]amid} 7-hlor-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilne kiseline 8-amid 2-{[3-(1 -metil-piperidin-4-karbonil)fenil]amid} 7-hlor-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilne kiseline 8-amid 2-{[4-(1 -metil-piperid-4-il-metil)fenil]amid} 7-hlor-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilne kiseline 8-amid 2-[(2-fenilciklopropil)amid} (±)-rrans-7-cijano-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilne kiseline 8-amid 2-m-tolilamid 7-hlor-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilne kiseline 8-amid 2-[(3-hlorfenil)amid] 7-hlor-6-feni!-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilne kiseline 8-amid 2-[(3-metoksifenil)amid] 7-hlor-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilne kiseline 8-amid 2-[(3-fluorofenil)amid] 7-hlor-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilne kiseline 8-amid 2-[(2-hlorfenil)amid] 7-hlor-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilne kiseline 4-[(8-karbamoil-7-hlor-6-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-2-karbonil)amino]benzoeva kiselina 8-amid 2-[(tetrahidropiran-4-il)amid] 7-hlor-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilne kiseline 8-amid 2-{[3-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil]amid} 7-hlor-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilne kiseline 8-amid 2-{[2-(2-hidroksi-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-7-il]amid} 7-hlor-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilne kiseline 8-amid 2-{[3-(1 -morfolin-4-il-etil)fenil]amid} 7-hlor-6-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirolo[1,2-a]pirazin-2,8-dikarboksilne kiseline i odgovarajući N-oksidi; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) tih jedinjenja i njihovih N-oksida.

73. Kao medicinski proizvod koji sadrži jedinjenje formule (I), naznačen time, što je u bilo kom mogućem racemskom, enantiomernom ili dijastereomemom izomernom obliku, i adicione soli jedinjenja formule (I) sa farmaceutski prihvatljivim mineralnim i organskim kiselinama, ili sa farmaceutski prihvatljivim mineralnim ili organskim bazama.

74. Kao medicinski proizvod koji sadrži jedinjenje formule (I), definisano formulama (la), (lb), (Ic), (ICC), (Id), (le) ili (If), prema jednom od prethodnih zahteva, naznačen time, što je u bilo kom mogućem racemskom, enantiomernom ili dijastereomemom izomernom obliku, i adicione soli jedinjenja formule (la), (lb), (Ic), (ICC), (Id), (le) ili (If) sa farmaceutski prihvatljivim mineralnim i organskim kiselinama, ili sa farmaceutski prihvatljivim mineralnim ili organskim bazama.

75. Farmaceutske kompozicije, naznačene time, što sadrže kao aktivni sastojak najmanje jedan od proizvoda formule (I), definisan u prethodnim zahtevima, i po potrebi, farmaceutski prihvatljiv nosač.

76. Farmaceutske kompozicije, prema zahtevu 75, naznačene time, što sadrže i aktivne sastojke drugih hemoterapeutskih anti-kancer proizvoda.

77 Farmaceutske kompozicije prema zahtevu 76, naznačene time, što su aktivni sastojci oni zasnovani na antimikrotubularnim agensima, kao što su taksoidi, vinka-alkaloidi, na agensima za alkilovanje, kao što je ciklofosfamid, na DNK-interkalacionim agensima, kao što je cis-platina, na interaktivnim agensima sa topomerazom, kao što su derivati kamptotecina, na antracilinima, kao što je adriamicin, na antimetabolitima, kao što su 5-fluorouracil i derivati, i slično.

78. Upotreba jedinjenja formule (I), ili farmaceutski prihvatljivih soli datih jedinjenja, za dobijanje leka za inhibiranje aktivnosti protein kinaze.

79. Upotreba, prema prethodnom zahtevu, gde protein kinaza je protein tirozin kinaza.

80. Upotreba jedinjenja formule (I), prema prethodnim zahtevima, gde je protein kinaza bira iz sledeće grupe: EGFR, Fak, FLK-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, flt-1, IGF-1R, KDR, PDGFR, tie2, VEGFR.

81. Upotreba, prema jednom od prethodnih zahteva, gde protein kinaza je u ćelijskoj kuturi.

82. Upotreba, prema jednom od prethodnih zahteva, gde je protein kinaza u sisaru.

83. Upotreba jedinjenja formule (I), prema prethodnim zahtevima, za dobijanje leka za lečenje kancera.

84. Upotreba jedinjenja formule (I), prema prethodnim zahtevima, za dobijanje leka za lečenje čvrstih tumora.

85. Upotreba proizvoda formule (I), prema prethodnim zahtevima, za dobijanje leka za lečenje kancera rezistentnog na citotoksične agense.

86. Upotreba jedinjenja formule (I), prema prethodnim zahtevima, za dobijanje leka za lečenje kancera dojke, kancera stomaka, kancera jajnika, kancera debelog creva, kancera pluća, kancera mozga, kancera larinksa, kancera limfnog sistema, kancera genito-urinarnog trakta, uklučujući bešiku i prostatu, kancera kostiju i kancera pankreasa.

87. Upotreba jedinjenja formule (I), prema prethodnim zahtevima, za dobijanje leka za lečenje kancera dojke, kancera debelog creva ili kancera pluća.

88. Upotreba jedinjenja formule (I), prema prethodnim zahtevima, za dobijanje leka za hemoterapiju kancera.

89. Upotreba jedinjenja formule (I), prema prethodnim zahtevima, za dobijanje leka za hemoterapiju kancera, koji se koriste sami ili u kombinaciji.

90. Upotreba jedinjenja formule (i), prema prethodnim zahtevima, za dobijanje leka za administriraciju individualno ili u kombinaciji sa hemoterapijom ili radijacionom terapijom, ili alternativno, u kombinaciji sa drugim terapeutskim agensima.

91. Upotreba jedinjenja formule (I), prema prethodnim zahtevima, gde su terapeutski agensi, anti-tumorski agensi.

92. Proizvodi koji sadrže jedinjenje formule (I), prema jednom od prethodnih zahteva kao inhibitori kinaza, naznačeni time, što su u bilo kom mogućem racemskom, enantiomernom ili dijastereomemom izomernom obliku.

93. Proizvodi prema prethodnom zahtevu, kao inhibitori IGF1R.

94. Proizvodi, prema prethodnim zahtevima, kao inhibitori FAK.

95. Proizvodi koji sadrži jedinjenj formule (ICC), prema prethodnim zahtevima, kao inhibitori IGF1R. Nastavak sa strane 1. heterocikloalkil, hidroksi, -CHO (ili njegov derivat 5-, 6- ili 7-članog cikličnog acetala), -C(=-=0)-NY'<y2>, - C(=0)-OR<8>, -NY'Y<2>, -N(R<10>)-C(=O)-R<9>, -N(R<10>)-C(=O)-NY<3>Y<4>, -N(R<10>)-SO2-R<9>, -N(R<i0>)-SO2NY<3>Y<4>i -OR<9>; R<8>predstavlja vodonik, alkil, alkenil, aril, arilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil; R<9>predstavlja alkil, aril, arilalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heteroaril, hateroarialkil, heterocikloalkil ili heterocikloalkilalkil; R<10>predstavlja vodonik ili niži alkil; R11 predstavlja alkil, aril, arilalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterocikloalkil ili heterocikloalkilalkil; ili alkil, po izboru supstituisan sa -NY'Y<2>; R<12>predstavlja aril ili heteroaril; ili alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heterocikloalkil ili heterocikloalkilalkil, svaki po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između aril, cikloalkil, cijano, halo, heteroaril, heterocikloalkil, hidroksi, -CHO (ili njegov derivat 5-, 6- ili 7-članog cikličnog acetala), -C(=0)-NY'<y2>, -C(=0)-OR<8>, -NVV, - N(R<l0>)-C(=O)-R<9>, -N(R<10>)-C(=O)-NY<3>Y<4>, -N(R'<0>)-SO2-R<9>, -N(R<l0>)-SO2-NY<3>Y4 i -OR<9>; Y je O, S ili NCN; Y<*>i Y<2>su nezavisno, vodonik, alkil, aril, cikloalkil, cikloalkenil, heteroaril ili heterocikloalkil; ili grupa -NY'Y" može da formira 5- do 7-člani prsten koji po izboru sadrži dodatni heteroatom, koji se bira između O, S ili NR<6>; Y<3>i Y<4>su nezavisno, vodonik, alkenil, aril, cikloalkil, heteroaril ili alkil, po izboru supstituisan sa jednom ili više grupa koje se biraju između aril, halo, heteroaril, hidroksi, -C(=0)-NY<5>Y<6>, -C(=0)-OR<8>, -NYV, -N(R<6>)-C(=0)-R<9>,-N(R<6>)-C(=0)-NY<5>Y<6>, -N(R<6>)-S02-R<9>, -N(R<6>)-S02-NY<5>Y<6>i -OR<9>; ili grupa -NY<3>Y<4>može da formira ciklični amin; Y<5>i Y<6>su nezavisno, vodonik, alkenil, alkil, aril, arilalkil, cikloalkil, heteroaril ili heteroarilalkil; ili grupa -NY<5>Y<6>može da formira ciklični amin; Z predstavlja O ili S; Z<1>predstavlja O ili S; Z2 predstavlja O ili S(0)p; n je nula ili ceo broj 1 ili 2; m je 1 ili 2; p je 1 ili 2; i njihovi odgovarajući N-oksidi; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) tih jedinjenja i njihovih N-oksida; zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili dodataka, kao što su novi derivati indolizina sa inhibitorskim efektima prema protein kanazama, a naročito za prevenciju ili tretiranje bolesti, koje se mogu modulisati inhibicijom tih protein kinaza, a naročito čvrstih tumora.