[go: up one dir, main page]

RS51438B - Derivati formamida kao korisni adrenoceptori - Google Patents

Derivati formamida kao korisni adrenoceptori

Info

Publication number
RS51438B
RS51438B RSP-2010/0339A RSP20100339A RS51438B RS 51438 B RS51438 B RS 51438B RS P20100339 A RSP20100339 A RS P20100339A RS 51438 B RS51438 B RS 51438B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
formylamino
hydroxyphenyl
phenyl
hydroxyethylamino
methylpropyl
Prior art date
Application number
RSP-2010/0339A
Other languages
English (en)
Inventor
Kim James
Alan Daniel Brown
Mark Edward Bunnage
Charlotte Alice Louise Lane
Russell Andrew Lewthwaite
David Anthony Price
Paul Alan Glossop
Original Assignee
Pfizer Inc.
Pfizer Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc., Pfizer Limited filed Critical Pfizer Inc.
Publication of RS51438B publication Critical patent/RS51438B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/42—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C07D221/24—Camphidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Jedinjenje opšte formule (1), gde (CH2)n-C(=O)Q1 grupa je u meta ili para položaju,- R1 i R2 su nezavino odabrani od H i C1-C4 alkil;- n je 0, 1 ili 2;- Q1 je grupa odabrana od,Gde p je 1 ili 2 i q je 1 ili 2, data grupa je po izboru premošćena jednim atomom ugljenika, i grupa *-NR8-Q2-A gde Q2 je C1-C4 alkilen, R8 je H ili C1-C4 alkil i A je piridil, C3-C10 cikloalkil, dati cikloalkil je po izboru premošćen jednim ili više atoma ugljenika, tetrahidropiranil, piperidinil, tetrahidrotiopiranil ili grupa- R3, R4, R5, R6 i R7 su isti ili različiti i odabrani od H, C1-C4 alkil, OR9, SR9, SOR9, SO2R9, halo, CO2R9 CF3, CN, OCF3, SO2NR9R10, CONR9R10, NR9R10 , NHCOR10 i fenil po izboru supstituisan sa 1 to 3 grupe odabrane od OR9, halo i C1-C4 alkil;- R9 i R10 su isti ili različiti i odabrani od H ili C1-C4 alkil i * predstavlja mesto vezivanja karbonil grupe;ili, po potrebi, njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili izomeri, tautomeri, solvati ili njihove izotopske varijante.Prijava sadrži još 23 zavisna patentna zahteva.

Description

[0001]Predmetni pronalazak se odnosi na 32 agoniste opšte formule:
gdeR1,R<2>, n i Q<1>imaju značenja data u daljem tekstu, i na procese za njihovo dobijanje.na kompozicije koje ih sadrže i upotrebu ovih derivata.
[0002]Adrenoceptori su članovi super familije receptora vezanih membrane velikog G-proteina. Podgrupa adrenoceptora je sama podeljena u a i p podgrupe gde je p pod-grupa sastavljena od bar 3 podvrste receptora: p1, (32 i p3. Ovi receptors ispoljavaju ratličite nodele eksprimiranja u tkivima različitih sistema i organima životinja. 02 adrenergički (02) receptori se pretežno eksprimiraju u ćelijama glatkih mišića (npr. vaskularni, bronhialni glatki mišići, glatki mišići uterusa ili creva), dok adrenergički P3 receptori su pretežno eksprimirani u masnim tkivima (shodno tome 33 agonisti mogu potencijalno biti korisni u lečenju kliničke gojaznosti i dijabetesa) i 31 adrenergički receptori su pretežon eksprimirani u srčanim tkivima (shodno tome p1 agonisti se pretežno koriste kao srčani stimulanti).
[0003]Patofiziologija i tretmani bolesti disajnih puteva su detaljno opisani u literaturi (kao referencu videti: Barnes, P.J. Chest, 1997, 111:2, pp 17S-26S i Bryan, S.A. et al, Ekspert Opinion on investigational drugs, 2000, 9:1, pp25-42) i prema tome daćemo samo kratki prikaz stanja tehnike.
[0004]Glukokortikoosteroidi, anti-leukotrieni, teopfilini, kromoni, antiholinergici ai 02 agonists čine kasu lekova koji se trenutno koriste za lečenje alergijskih i nealergijskih bolesti disajnih puteva kao stoje astma i hronična opstruktivna bolest pluća (COPD). Uputstva za lečenje vih boelsti obuhvataju i kratkotrajno i dugotrajno inhaliranje p2 agonista. Kratkotrajna terpaij, odnosno nagli nastup 32 agonista je upotrebljen za "spašavanje" broncodilatacije, dok, dugotrajana terapija obezveđuje kontinulano olakšanje i koristi se kao terapija za očuvanje stanja.
[0005]Bronhodilacija je psredovana preko agonizma P2 adrenoceptora eksprimiranih na glatkim mišićima disajnih puteva, što dovodi do relaksacije i shodno tome bronhodilacije. Tako, funkcionalni antagonisti, P2 agonisti mogu de spreče i povratne efekte svih bronhokonstriktornih supstanci, uključujući leukotrien D4 (LTD4), acetilholin, bradikinin, prostaglandin, histamin i endoteline. Zbog toga što su P2 receptori tako šitoko ditribuirani (rasprostanjeni) u disanim putevima, p2 agonisti takođe mogu da utiču druge vrste ćelija koje imaju ulogu u astmi. Na primer, objavljeno je da P2 agonisti mogu da stabilizuju mastocite. Inhibicija oslobođenih bronhokonstriktorskih supstanci može da bude kako 32 agonisti blokiraju bronhokonstrikciju indukovanu alergenima, vežbanjem i hladnim vazduhom. Dalje, p2 agonisti inhibiraju holinergičku neurotransmisiju u disajnim putevima kod ljudi, koji mogu da dovedi do smanjenog holinergičke-refleks bronhokonstrikcije.
[0006]Pored disajnih puteva, ustanovljeno je da su P2 adrenoceptori takođe eksprimirani u drugim organima i tkivima i tako 32 agonisti, kao oni koji su opisani u predmetnoj prijavi, mogu da imaju primenu u lečenju drugih bolesti, kao što su, ali nisu ograničene na bolesti nervnog sistema, prevremenog porođaja, kongestivne srčane insuficijencije, depresije, inflamatomih i alergijskih bolesti kože, psonjaze, proliferativne bolesti kože, glaukom i stanja kod kojih postoji perdnost u smanjenju gastričke kiselosti, posebno kod gastričke i peptičke ulceracije.
[0007]Međutim, brojni 32 agonisti su ograničene upotrebe zbog njihove loše selektivnosti ili štetne sporedne efekte upravljane visokim sismteskim izlaganjem i pretežno posredovanih dejstvom P2 adrenoreceptora eksprimiranih izvan disajnih puteva (mišićni tremor, tahikardija, palpitatacije, uznemirenost). Shodno ovom, postoji potreba za poboljšanim agensima u ovoj klasi.
[0008]Shotno tome, postoji potreba za novim p2agonistima koji bi imali odgovarajući farmakološki profil, na primer, u smislu jačine, selektivnosti, farmakokinetike ili trajanja djstva. U tom smilsu, predmetni pronalazak se odnosi na nove P2 agoniste.
[0009]Ranije su opisani različiti derivati formamida.na primer, U52004/0006102 opisuje jedinjenja koja su aktivni kao P2 agonisti, formule:
[0010]US2003/0229058 opisuje selektivne p2 agoniste formule:
[0011]EP-A-1235787 opisuje p2 agonists formule (I):
[0012] CH686 869 A opisuje p2agoniste koji sadrže sledeće strukture fragmente :
[0013]ES-A-2 005 492 opisuje proces za dobijanje
[0014]Međutim, ni jedan od ovih derivata formamida ne pokazuje farmakološki profil koji omogućava njihovu upotrebu kao efiksanih lekova za lečenje P2-posredovanih bolesti i/ili stanja, kao što su alergijske i nelalergijeske bolesti dijsanih puteva; posebno inhaliranjem.
[0015]Pronalazak se odnosi na jedinjenja opšte formule (1):
gde je (CH2)n-C(=0)Q<1>grupa u meta ili para položaju; • R<1>i R2 sunezavisno odabrani od H i C,-C4alkil; • n je 0, 1 ili 2;
• Q<1>je grupa odabrana od,
gde p je 1 ili 2 i q je 1 ili 2, data grupa je po izboru premoštena jednim atomom ugljenika, i<*->NR<8->Q<2->A grupa, gde Q2 je 0,-0, alkilen, R8 je H ili CrC4alkil i A je piridil, C3-C10cikloalkil, dati cikloalkil je po izboru premošten jednim ili više, poželjno 1, 2, 3 ili 4, atoma ugljenika, tetrahidropiranil, piperidinil, tetrahidrotiopiranil ili grupa • R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>su isti ili različiti i odabrani od H, CrC4 alkil, OR<9>,SR<9>, SOR<9>, S02R<9>, halo, CN, C02R9 CF3, OCF3, S02NR<9>R<10>, CONR<9>R<10>, NR9R10 NHCOR<10>i fenil po izboru supstituisan sa 1 do 3 grupe odabrane od OR<9>, halo i CrC4alkil • R<9>i R<10>su isti ili različiti i odabrani od H ili Ci-C4alkila i<*>predstavlja mesto vezivanja karbonil grupa ;
ili, odgovarajuće, njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili izomeri, tautomeri, solvati ili izotopske varijante.
[0016]Jedinjenja formule (1) su agonisti receptora p2, koja su posebno korisna u lečenju bolesti posredovanih P2 i/ili stanja, pri čemu pokazuju izuzetnu jačinu, posebno kada su admisnitrirani inhalacijom.
[0017]U prethodno datoj opštoj formuli (1), C1-C4alkil i CrC4alkilen označavaju grupe sa pravim ili razgranatim lancem, koje sadrže 1, 2, 3 ili 4 atoma ugljenika. Ovo takođe važi ako imaju i supstituente ili su sami supstitueni drugih radikala, na primer u 0-(C1-C4)alkil radicalima, S-(C-rC4)alkil radicalima itd. Primeri odgovarajućih (C1-C4)alkil radicala su metil, etil, n-propil,/zo-propil, n-butil,/zo-butil, se/c-butil, ferc-butil.... Primerif odgovarajućih 0-(CrC4)alkil radicala su metoksi, etoksi, n-propiloksi, /so-propiloksi, n-butiloksi, /zo-butiloksi, se/c-butiloksi i ferc-butiloksi.
[0018]C3-C10cikloalkil gde su 2 atoma ugljenika ili su po izboru premošteni jednim ili više atoma ugljenika su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil, adamantil, biciklo[3.1.1]heptan, biciklo[2.2.1]heptan, biciklo[2.2.2]oktan. Poželjne cikloalkil grupe su cikloheksil i adamantil.
[0019]Konačno, halo označava atom halogena odabran iz grupe koju čine fluor, hlor, brom i joda, posebno fluor ili hlor.
[0020]Dalje, slobodna veza fenil grupe kao što je dato u strukturi,
označava da fenil može da buide supstituisan u meta ili para položaju.
[0021]Jedinjenja formule (1)
se mogu dobiti prema konvencionalnim procedurama kao što su ove date one date u ilustrativnim metodama u tekstu koji sledi, gde Q1, Q', R1, R<2>, A i n su kao što je prethodno definisano za jedinjenja formule (1) osim ako je dugačije naznačeno.
[0022]Deriati amida formule (1) mogu se dobiti kuplovanjem kiseline formule (2): sa aminom formule NHR8-Q2-A (3),
Kuplovanje se generalno izvodi u višku datog amina kao receptora kiseline, sa uobičajenim agensima za kuplovanje (npr. 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid ,N, N"-dicikloheksilarbodiimid ili 0-(1H-benzotiazol-1-il)-A/,A/,W,AT-tetrametiluronium heksafluorofosfat), po izboru u prisustvu katalizatora (npr. 1-hidroksibenzotriazol hidrat ili 1-hidroksi-7-azabenzotriazol), i po izboru u prisustvu terccijerne baze amina (npr. A/-metilmorfolin, trietilamin ili diizopropiletilamin). Reakcija se može izvesti u odgovarajućem rastvaraču kao što je piridin, dimetilformamid, tetrahidrofuran, dimetilsulfoksid, dihlormetan ili etil acetat, i na temperaturi između 10°C i 40°C (sobna temperatura) u trajanju od 1-24 h.
[0023]Dati amin (3), (3'), (3") ili (3"') je komercijalno dostupan ili se može pripremiti konvencioonalnim metodama koje su dobro poznate prosečnom stručnjaku (npr. redukcijom, oskidacijom, alkilacijom, kuplovanje posredovano prelaznim metalom, zaštita, uklanjanje zaštite itd...) od komercijalno dostupnih materijala.
[0024]Kiselina formule (2) može se dobiti od odgovarajućeg estra formule (4):
gde Ra je odgovarajuća zaštitna grupa kiseline, poželjno benzil grupa ili (CrC4) alkil grupa , koja uključuje, ali nije ograničena na, metil i etil, prema jednoj od metoda koje su pozante prosečnom stručnjaku za dobijanje kiseline od estra, bez modifikovanja ostatka molekula.na primer, estar se može hidrolizovati reakcijom sa vodenim rastvorom kiseline ili baze (npr. hlorovodonik, kalijum hidroksid, natrijum hidroksid ili litijum hiđroksid), po izboru u prisustvu rastvarača ili smeše rastvarača (npr. voda, 1,4-dioksan, tetrahidrofuran/voda), na temperaturi između 20°C i 100°C, u trajnju od 1 do 40 h. Alternativno, ako estar je benzil grupa , estar može da bude hidrogenizovan u prisustvu odgovarajućeg katalizatora (npr. paladijuma-na -ugljeniku, ili paladijum hidroksida-na - ugljeniku) u odgovarajućem rastvaraču kao stoje (metanol, etanol, 2M amonijak u metanolu) na temperaturi između 20 °C i 50 °C tokom 1-48 h npri pritisku vodonika od 1-4 atmosfere.
[0025]Estar formule (4) može se dobiti reakcijom sa aminom formule (5): gde Ra i n su kao što je prethodno definisano, sa bromidom formule (6) :
[0026]U tipičnoj proceduri, amin formule (5) je reagovao sa bromidom formule (6) po izboru u prisustvu rastvarača ili smeše rastvarača (npr. dimetilsulfoksid, toluen,N,A/-dimetilformamid, acetonitril), po izboru u prisustvu odgovarajuće baze (npr. trietilamin, diizopropiletilamin, kalijum karbonat) ne temperaturi između 80°C i 120°C, tokom 12 do 48 h.
[0027]Bromid formule (6) može se dobiti prema metodi opisanoj u "Organic Process Research i Development 1998, 2, 96-99".
[0028]Amin formule (5), gde R<1>je Me i R<2>je H, mogu se dobiti kao( R)ili( S)enantiomeri od odgovarajućih zaštićenih amina formule (7):
gde Ra i n su kao što je prethodno definisano i Rb i Rc prdstavaljaju odgovarajuće supstituente tako da HNRbRc je hiralni amin (na primer, Rb može da bude vodonik i Rc može da bude a-metilbenzil), pod uslovom da veze između N i Rb i N i Rc mogu da budu lako raskinute dajući tako slobodan amin formule (5) prema standardnoj metodologiji za otcepljenje zaštitnih grupa azota, kao što su one opisane u knjizi: Protective Grupa s in Organic Svnthesis Third Edition by T. W. Greene i P. G. M. Wuts, John Wiley i Sons Inc., 1999.
[0029]Amin formule (7) može se pripremiti kao pojedinačni dijastereomer reackijom amina formule HNRbRc sa ketonom formule (8):
gde Ra, Rb, Rc i n su kao što je prethodno definisano.
[0030]U uobičajenoj proceduri, reakcijom ketona formule (8) sa aminom formule HNRbRc dobija se hiralni intermedijer koji je zatim redukovan odgovarajućim reduukućim agensom (npr. natrijum cijanoborohidrid formule NaCNBH3ili natrijum triacetoksiborohidrid formule Na(OAc)3BH) po izboru u prisustvu agensa za sušenje (npr. molekulska sita, magnezijum sulfat) i po izboru u prisustvu kiseline kao katalizatora (npr. sirćetna kiselina)pri čemu se dobija amin formule (7) kao smeša dijastereomera. Reakcija se generalno izvodi u rastvaraču, kao što je tetrahidrofuran ili dihlormetan na temperaturi između 20°C i 80°C tokom 3 do 72 h. Dobijeni proizvod je zatim konvertovan u hidrohloridnu ili nitratnu so i selektivno kristalisan iz odgovarajućeg rastvarača ili smeše rastvarača (npr. izopropanol, etil acetat, etanol, metanol, diizopropil etar ili diizopropil etar/metanol) pri čemus e dobija (7) ka pojedinačni dijastereomer.
[0031]Keton formule (8) gde n=1 može se dobiti kuplovanjem, posredstvom paladijuma,
aril halida formule (9):
gde Ra je kao što je prethodno definisano i Hal prdstavlja atom halogena, koji obuhvata, ali nije odbraničen na brom o jod, sa enolatom ili ekvivalentom enolata.
[0032]U uobičajenoj preceduri, aril halid formule (9) reaguje sa enoaltom kalaja koji je in-situ dobijen reakcijom izopropenil acetata sa tri-n-butiltin metoksidom formule Bu3SnOMe u prisustvu odgovarajućeg paladijum katalizatora (paladijum acetat/ tri-orto-tolilfosfin formule Pd(OAc)2/P(o-Tol)3) u nepolarnom rastvaraču (npr. toluen, benzen, heksan). POželjno, reakcija se izvodi na temperaturi između 80°C i 110°C tokom 6 do 16 sati.
[0033]Aril halid formule (9) može se dobiti estarifikacijom odgovarajuće kiseline formule (10):
gde Hal je kao stoje prethodno definisano , prema jednoj od metoda koje su poznate prosečnom stručnjaku za dobijanje estra od kiseline, bez modifikovanja ostatka molekula.
[0034]U tipičnoj proceduri, kiselina formule (10) reaguje sa alkoholnim rastvaračem formule RaOH, gde Ra je kao što je prethodno definisano , u prisustvu kiseline kao što je hlorovodonik na temperature između 10°C i 40°C (sobna temperatura) tokom 8 do 16 sati. Alternativno, kiselina formule (10) reaguje sa bazom ( na primer cezijum ili kalijum karbonatom) i tretiran alkil halidom ( na primer metil jodid, benzil bromid) u odgovarajućem rastvaraču kao što jeN, N-diemthilformamid na temperaturi između 10°C i 40 °C (sobna temperature) toko 1 do 20 h.
[0035]Kiselina formule (10) je je komercijalni proizvod.
[0036]Amin formule (5), gde R' i R<2>su oba CVC4 alkil, mogu se dobiti prema sledećoj šemi:
gde R<1>, R<2>i Ra su kao što je prethodno definisano.
[0037]U tipičnoj proceduri, estar formule (11) reaguje sa aktiviranim " alkilom (organometalni alkil kao što je R<2>MgBr, R<2>MgCI ili R<2>Li) pri čemu se dobija odgovarajući terceijrni alkohol formule (12) prema prethodno opisanoj metodi.
[0038]Dati tercijerni alkohol formule (12) raguje zatim sa alkil nitridom (npr. acetonitril, hloracetonitril) u prisustvu kiseline (npr. sumporne kiselin, sirćetne kiselin) pri čemu se dobija zaštićeni intermedijer sa kojeg je zatim otcepljena zaštita, prema standardnoj metodologiji za otcepljivanje zaštitnih grupa za azot, kao što su one navedene u tekstu. Dobijena amino kiselina je zatim estarifimovana prema metodama koje su ovde opisane dajući pri tom amin formule (5).
[0039]Alternativno, amin formule (5), gde R i R' su C1- C4 alkil i n=0, može se dobiti prema sledećoj šemi:
gde R<1>, R2 i Ra su kao što je prethodno definisano.
[0040]U uobičajenoj proceduri , estar formule (13) reaguje sa "aktiviranim " alkilom (organometalni alkil kao što je R<2>MgBr, R<2>MgC, ili R<2>Li) pri čemu se dobija odgovarajući tercijerni alkohol formule (14) prema metodama koje su prethodno opisane.
[0041]Dati tercijerni alkohol formule (14) reaguje zatim sa alkil nitrilom (npr. acetonitril, hloracetonitril) u prisustvu kiseline (npr. sumporna kiselina, sirćetna kiselina) pri čemu se dovija zaštićeni intermedijer sa kojeg je uklonjena zaštita prema standardnoj metodologiji za uklanjanje zaštitnih grupa azota kao što su one naveden u daljem tekstupri čemu se dobija bromo amin (15).
[0042]Dobijeni bromo amin (15) reaguje zatim sa odgovarajućim paladijum katalizatorom (npr.
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocene]dihlorpaladijum(ll), paladijum(ll) acetat 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen], tris(dibenzilideneaceton)dipaladijum(0), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftildihlorpaladijum(ll)) u atmosferi ugljen monoksida koristeći RaOH kao rastvarač (npr. MeOH, EtOH, benzil alkohol ), ili alternativno koristeći ko-rastvarač kao što je DMF, na povišenoj temperaturi (100°C) i pritisku (1 OOpsi) pri čemu se dobija estar formule (5).
[0043]Keton formule (8) gde n=2 mooe se dobiti redukcijom alkena formule (16) :
[0044]U uobičajenoj proceduri , rastvor olefina formule (16) u odgovarajućem rastvaraču (npr. metanol, etanol, etil acetat) je tretriran paladijum ktalaizaotrom (npr. 10% paladijum na ugljeniku) i mešan u atmosferi vodonika, po izboru na povišenom pritisku (npr. 60 psi), na temperaturi između sobne temperature i 60°C tokom 8-24 sata.
[0045]Alken formule (16) može se dobiti reakcijom kuplovanja, posredstvom paladijuma, aktiviranog olefina sa aril halidom formule (17):
[0046]U uobičajenoj proceduri , aril halid (17) je kuplovan sa vinil estrrom (npr. metil akrilat) u prisustvu odgovarajućeg paladijum katalizatora (npr. tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) formule Pd(PPh3)4, paladijum acetat /tri-orfo-tolilfosfin formule Pd(OAc)2/P(o-Tol)3 ili (difenilfosfino)ferocenil paladijum hlorid formule dppfPdCI2) u odgovarajućem rastvaraču (npr. acetonitril, W,/V-dimetilformamid, toluen), po izboru u prisustvu baze kao što je trietilamin na
temperaturi između 40°C i 110°C tokom 8 do 24 h.
[0047]Keton formule (17) je komercijalni proizvod.
Alternativno jedinjenje formule (1) može se dobiti rakcijom bromida formule (6) i amina formule (18):
gde R<1>, R<2>, Q<1>i n su kao što je<p>rethodno definisano za jedinjenja formule (1) osim ako je drugačije naznačeno.
[0048]U uobičajenoj proceduri , amin formule (18) reaguje sa bromidom formule (6) po izboru u prisustvu rastvarača ili smeše rastvarača (npr. dimetilsulfoksid, toluen,N,/V-dimetilformamid, acetonitril), po izboru u prisustvu odgovarajuće baze (npr. trietilamin, diizopropiletilamin, kalijum karbonat) na temperaturi između 80°C i 120°C, tokom 12 do 48 h.
[0049]Amid formule (18) može se dobiti kuplovanjem kiseline formule (19) u sa inkoporiranom odgovarajućom zaštitnom grupom za amin, P1: sa aminomformuleNHR<8->Q<2->A (3),
[0050]Kupovanje se generalno izvodi u višku amina kao receptora kiseline, sa uobičajenim agesnima za kuplovanje (npr. 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid ili /V,W-dicikloheksilkarbodiimid), po izboru u prisustvu katalizatora (npr. 1-hidroksibenzotriazol hidrata ili 1-hidroksi-7-azabenzotriazola), i po izboru u prisustvu tercijerne baze amina (npr. N-metilmorfolin, trietilamin ili diizopropiletilamin). Reakcija s emože izvesti u odgovarajućem rastvaraču kao što je piridin, A/,/V-dimetilformamid, tetrahidrofuran, dimetilsulfoksid, dihlormetan ili etil acetat, i na temperaturi između 10°C i 40°C (sobna temperatura) u periodu od 1-24 h.
[0051]Dati amin (3), (3'), (3") i (3"') je ili komercijalno dostupan ili se može dobiti konvencionalnim metodama koje su poznate prosečnom stručnjaku (npr. redukcija, oskidacija, alkilacija, kupolovanej posredstvom prelaznog metala, zaštita, uklanjanje zešitte itd...) od komercijalno dostupnog materijala.
[0052]Kiselina formule (19) može se dobiti od odgovarajućeg estra formule (5).
[0053]Kiselina formule (19), gde su R<1>i R<2>oba C1-C4alkil, može s edobiti od estra (5) inkorporidanjem odgovarajuće zaštitne grupe za amin, P1 biko pre, bilo posle stvaranja kiseline:
gde Ra je odgovarajuća zaštitna grupa kiseline, poželjno (Ct-C4)alkil grupa , koja obuhvata, ali nije ograničena na, metil i etil, prema bilo koojoj metodi koja je poznata prosečnom stručnjaku pri
čemu se dobija kiselina iz estra, a da se pri tome ne modufikuje ostatak molekula.na primer, estar može da se hidrolizuje reakcijom sa vodenim rastrorom kiseline ili baze (npr. hlorovodonik, kalijum hidroksid, natrijum hidroksid ili litijum hidroksid), po izboru u prisustvu rastvarača ili smeše rastvarača (npr. voda, 1,4-dioksan, tetrahiđrofuran/voda), na temperaturi između 20°C i 100°C, u trajanju od 1 do 40 h.
[0054] Amin formule (5), gde su R<1>i R<2>oba H, može s edobiti prema sledećoj šemi:
gdeR1,R<2>id Ra su kao što je prethodno definisano.
[0055] U uobičajenoj proceduri , kiselina formule (20) je preferentno redukovana u odgovarajući alkohol (21) u prisustvu estra. Ovo se može izvesti formiranjem acil imidazola ili smeše anhidrida i nakandnom redukcijom sa natrijum borohidridom ili durgim odgovarajućim regukcionim agensom.
[0056] Dati primarni alkohol formule (21) je zatim konvertovan u odlazeću grupu kao što je mezilat, tozilat, bromid ili jodid i istisnut odgovarajućim nukleofilnim aminom. Požljni nukelofil je azidni jon koji se zatim može redukovati u primarni amin hidrogenizacijom ili trifenilfosfinom. Alternativni nukleofili uključuju amonijak ili aikilamin kao što je benzilamin ili allilamin i naknadnim otcepljenjem alkil grupe pri čemu se dobija
[0057] Alternativno, amid formule 22, može se dobiti kao što je prethodno naznačeno pomoću standardnih reakcija formrianja amidne veze. Jedinjenje formule 22 mogu zatim da reaguju sa zaštićenim vinilaminom (npr. A/-vinilftalimidom) u prisustvu odgovarajućeg katalizatora (npr. paladijum(ll)acetat) i fosfin (npr. trifenilfosfin, tri-o/-fo-tolilfosfin) u prisustvu baze (npr. N, N-diisopropiletilamin) u rastvaraču (npr. N,N-dimetilformamid, acetonitril) na temperaturi između 20 °C i 120 °C i u trajanju od 1 do 48 h. Alken formule 23 može da bude redukovan u alkan formule 24 prema standardnim uslovima hidrogenizacije i zaštićena ftalimidna grupa je uklonjena primenom standadnih tehnika za uklanjanje zaštitnih grupa. Amin formule 25 može da reaguje sa bromidom formule 6 dajući tako jedinjenje formule 1 prema uslovima koji ranije naznačeni.
[0058] Za neke od ovde opisanih procesa za dobijanje jedinjenja formule (1), može biti neophodno zaštiti potencijalno reaktivne funkcionalne grupe koje ne bi trebalo da reaguju, i shodno tome, otcepiti naznačenu zaštitne grupe. U tom slučaju, može se upotrebiti bilo koji zaštitni radikal. Datim metodama zaštite i uklanjanja zaštite kao što su one koje je opisao T. W. Greene i P. G. M. VVuts (Protective Grupa s in Organic Svnthesis, John Wiley i Sons Inc., 1999) ili by P. J. Kocienski (Protecting grupa s, Georg Thieme Verlag, 1994), can be used.
[0059] Sve navedene reakcije i dobijanja novih polaznih matedijala koji su upotrebljeni u metodama su uobičajene i procečnm stručnjakusu poznate odgovarajući reagensi i uslovi za izvođenje reakcija ili dobijanja kao i procedura za izolovanje željenih proizvoda pozivajući se na prethodno navedenu literaturu i primere kao i primere i dobijanja.
[0060] Takođe, jedinjenja formule (1) kao i ntermedijeri za njihovo dobijanje mogu se prečistiti prema reazličitim pozantim metodama, kao na primer ckristalizacijom ili hromatografijom.
[0061] Poželjene su sledeće odgrupe jedinjenja formule (1) koje sadrže sledeće susptituente:
[0062] Poželjno Q<1>je a grupa<*->NH-Q -A.gde A je cikloheksil ili adamantil.
[0063] Poželjno, Q<1>je
[0065]Poželjno, Q<1>je a grupa * -NH-Q2-A, gde A je grupa
gdeR3,R<4>,R<5>,R<6>i R<7>su isti ili različiti i odabrani od H, C,-C4alkil, OR<9>, SR<9>, SOR<9>, S02R<9>, halo, CN, C02R<9>, CF3, OCF3, S02NR<9>R'°, CONR<9>R<10>,NR<9>R<10>, NHCOR<10>i fenil po izboru supstituisan sa 1 do 3 grupe odabrane od OR<9>, halo i CrC4 alkil pod uslovom da bar 2 od R<3>do R<7>je jednako H; gde R<9>i R<10>su isti ili različiti i odabrani od H ili CrC4alkil. [0066] Bolje, Q<1>je grupa<*->NH-Q<2->A, gde A je grupa pri čemu R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>su isti ili različiti i odabrani od H, OH, CH3, OCH3, OCF3, OCH2-CH3, SCH3, N(CH3)2, N(C=0)CH3, C(=0)NH2, COOCH3, S02CH3, S02NH2, halo, CN, CF3i fenil po izboru supstituisan sa OH pod uslovom da bar 2 od R<3>do R<7>je jednako H. [0067] U poželjnoj realizaciji, A je grupa gde jedan od R<3>do R<7>je OH ili fenil supstituisan sa OH. [0068] U poželjnoj realizaciji, A je grupa
gde jedan od R<3>do R7 je OH ili fenil supstituisan sa OH i drugi su odabrani od H, Cl ili CH3pod uslovom da bar 2 od R do R<7>je H.
[0069] Poželjno A je naftil po izboru supstituisan sa OH.
[0070] Poželjno, A je naftil supstituisan sa OH.
[0071]U prethodno navedenim grupama jedinjenja, posebno su poželjni sledeći susptituenti:
Q2 je -CH2-, -(CH,)2-, -(CH2)3-, -CH2-C(CH3)2- ili -C(CH3)r, poželjno -CH2- ili - (CH2)2.
R<1>je H ili C,-C4alkil i R2 je CrC4alkil. More poželjno, R<!>je H ili CH3and
R2je H ili CH3.
n je 0 ili 1.
R1 je H i R2je CH3 i n je 0 ili 1.
R1 je CH3, R2 je CH3 i nje 0 ili 1.
[0072]Posebno su poželjna jedinjenja formule (1) kao što je opisno u Primerima datim u dlajem tekstu, tj. : W-Benzil-2-(3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]-2-metilpropil}fenil)acetamid; N-(3,4-Dimetilbenzil)-2-(3-{2-[(2/<:>?)-2-(3-formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]-2-metilpropi)}fenil)acetamid; W-[2-(4-Hlorfenil)etil]-3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]-2-metilpropiljbenzamid; W-[2-(2-Hlorfenil)etil]-3-{2-[(2/<:>?)-2-(3-formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]-2-metilpropiljbenzamid;
3-{2-[(2R)-2-(3-FormilaminO"4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]-2-metilpropil}-A/-(2-naftalen-1-iletil)benzamid;
3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]-2-metilpropil}-/V-[2-(4-metilfenil)etil]benzamid;
W-[2-(2,6-Dimetilfenil)etil]-3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]-2-metilpropiljbenzamid;
A/-[2-(2,3-Dimetilfenil)etil]-3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]-2-metilpropilbenzamid;
3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]-2-metilpropil}-A/-[2-(4-hidroksi-2,3-dimetilfenil)etil]benzamid;
3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]-2-metilpropil}-A/-[2-(4-metoksifenil)etil]benzamid;
3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]-2-metilpropil}-W-fenetil-benzamid;
A/-Cikloheksilmetil-3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]-2-metilpropil}benzamid; A/-[5-((1R)-2-{1,1-Dimetil-2-[3-(piperiđine-1-karbonil)fenil]etilamino}-1-hidroksietil)-2-hidroksifenil]formamid;
3-{2-[{2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]-2-metilpropil}-^ trifluorometilfenil)etil]benzamid;
3-{24(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]-2-metilpropil}^ fenilpropil)benzamid;
3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4~hidroksifenil)-2-N^ ilbenzamid;
3-{24(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]-2-metilpropil}-N-( iletil)benzamid;
3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietHamino]-2-metilpropil}-A/-^ sulfamoilfenil)etil]benzamid;
W-(4-Dimetilaminobenzil)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]propil}fenil)acetamid;
A/-[5-(2-{( 1 R)-2-[3-(3,4-Dihidro-1 H-izohinoline-2-karbonil)-fenil]-1,1 -dimetil-etilamino}-1 - hidroksietil)-2-hidroksifenil]formamid;
3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]-2-metilpropil}-A/-(4'-hidroksibifenil-3-ilmetil)benzamid
3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroksifenil)-2-hi^^ 2,5-dimetilfenil)etil]benzamid;
3- {24(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]-2-metilpropil}-^ metilfenil)etil]benzamid;
,V-(4-Acetilaminobenzil)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-form!lamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]propil}fenil)acetamid;
4- {[2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]propil}fenil)acetilamino]metil}benzamid;
W-Adamantan-1-il-3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilam metilpropiljbenzamid;
3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroksifenil)-2-N^ naftalen-1-ilmetil)benzamid;
3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]-2-metilpropil}-A/-(4-h dimetilbenzil)benzamid;
3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroksifenil)-2-H^ nafta le/V-2-ilmetil)benzamid;
W-(3,6-Dihlor-2-hidroksibenzil)-3^ metilpropil}benzamid;
N-(3,4-Dimetilbenzil)-2-(3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilaminoJetil}fenil)acetamid;
3-{2-t(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]-2-metilpropil}-^ hidroksifenil)-2-metilpropil]benzamid;
3-{2-f(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]-2-metilpropil} hidroksibifenil-4-ilmetil)benzamid;
/V-Adamantan-1-il-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]propil}fenil)acetamid;
W-[5-(2-{2-[3-(10-Aza-triciklot6.3.1.0<*>2,7<*>]dodeca-2(7),3,5-triene-10-karbonil)fenil]-1(1-dimetiletilamino}-1-hidroksietil)-2-hidroksifenil]-formamid;
2-(3-{(2R)-24(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]propil}fen hidroksibifenil-3-ilmetil)acetamid;
metil estar 4-{[2-(3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]-2-metilpropil}fenil)-acetilamino]metil}benzojeve kiseline;
2-(3-{(2R)-2-t(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]-2-metilpropil}fenil)-N-(4-trifluorometoksi-benzil)acetamid;
W-(2-Hlor-4-hidroksibenzil)-A/-etil-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]-2-metilpropil}fenil)-cetamid;
/V-(2-Hlor-4-hidroksibenzil)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]-2-metilpropil}-fenil)acetamid;
2-(3-{(2R}-2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]propil}fenil)-W-(4-hidroksi-3,5-dimetilbenzil)acetamid;
2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]propil}fenil)-A/-(2-hidroksinaftalen-1-i!metil)acetamid;
A/-(5-Hlor-2-hidroksibenzil)-2-(3-{(2R)-2-f(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]propi!}fenil)acetamid;
N-(3,5-Dihlor-2-hidroksibenzil)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]propil}fenil)acetamid;
2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]propil}fenil)-/V-(6-hidroksinaftalen-2-ilmetil)acetamid;
2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]propil}fenil)-N-(4'-hidroksibifenil-4-ilmetil)acetamid;
W-(4-Cijano-benzil)-2-(3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidro metilpropil}-fenil)-acetamid;
2-(3-{2-[(2R)2-(3-Formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]-2-metilpropil}-fen metansu)fonil-benzil)-acetamid;
2-(3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidrok^^^ metilsulfanil-benzil)-acetamid;
2-(3-{24(2R)-2-(3-Formilamino-4-hiđroksifenil)-2-^^^ trifluorometil-benzil)-acetamid;
2-(3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]-2-metilpro hidroksi-bifenil-4-ilmetil)acetamid;
W-[2-(5-Hlor-2-hidroksifenil)-etil]-3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroksifenil^ 2-metilpropil}-benzamid;
2- (3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroksifenil)-2-W hidroksibifenii-3-ilmetil)-acetamid;
3- {2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]-propil}-A/-[2-(4-h metilpropil]-benzamid;
W-(2-Hlor-4-hidroksibenzil)-2-(3-{(2R)-24(2R)-^ hidroksietilamino]propil}fenil)acetamid;
/V-[2-(5-Hlor-2-hidroksifenil)-etii]-3-{24J2R)-2-(3^ 2- metilpropil}benzamid;
3- {2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidro^ metilpropil]benzamid;
2-(3-{2-[(2R)-2-(3-Fomlilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]-2-metilpropil}fen^
(tetrahidro-tiopiran-4-il)acetamid;
A/-(5-Hlor-2-hidroksibenzil)-2-(3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidro metilpropil}fenil)acetamid; and,
A/-{5-[(1R)-2-((1R)-2-{3-[3-(3,4-Dihidro-1H-izohinolin-2-il)-3-oksopropil]fenil}-1-metiletite hidroksietil]-2-hidroksifenil}formamid.
[0073]Prema jednom od aspekata predmetnog pronalaska, jedinjenja formule (1) gde (CH2)n-C(=0)Q<1>grupa je u meta položaju su generalno poželjne.
[0074]Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (1) uključuju adicione soli kiseline i soli baza.
[0075] Odgovarajuće adicione soli kiselina su dobijene sa kiselinama koje obrazuju netoksične soli. Primeri uključuju acetat, adipat, aspartat, benzoat, bezilat, bikarbonat/karbonat, bisulfat/sulfat, borat, kamsilat, citrat, ciklamat, edisilat, esilat, format, fumarat, gluceptat, glukonat, glukuronat, heksafluorofosfat, hibenzat, hidrohlorid/hlorid, hidrobromid/bromid, hidrojodid/jodid, hidrogen fosfat, izetionat, D-i L-laktat, malat, maleat, malonat, mezilat, metilsulfat, 2-napsilat, nikotinat, nitrat, orotat, oksalat, palmitat, pamoat, fosfat/hidrogen fosfat, fosfat/fosfat dihihidrogen, piroglutamat, saharat, stearat, sukcinat, tanat, D- i L-tartrat, 1-hidroksi-2-naftoat tozilat i ksinafoat
soli.
[0076]Odgovarajuće bazne soli su dobijene od baza koje formiraju netoksične soli. Primeri uključuju aluminijum, arginin, benzatin, kacijum, holin, dietilamin, diolamin, glicin, lizin, magnezijum, meglumin, olamin, kalijum , natrijum, trometamin i soli cinka.
[0077]Hemisoli kiselina i baza se takođe mogu dobiti,na primer, hemisulfatne hemikacijum soli.
[0078]Za pregled odgovarajućih soli, videti "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, i Use" by Stani i VVermuth (Wiley-VCH, VVeinheim, Germany, 2002).
[0079]Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (1) mogu se dobiti prema jednoj ili više od sledeće tri metode : 1. (i) reakcijom jedinjenja formule (1) sa željenom kiselinom ili bazom; 2. (ii) uklanjanjem kisele- ili bazne- labilne zaštitne grupe sa odgvoarajućih prekursora suitable jedinjenja formule (1) ili otvaranjem prstena odgovarajućeg cikličnog prekursora,na primer, lakton ili laktam, primenom željene kiseline ili baze; ili 3. (iii) konvertovanjem jedne soli jedinjenja formule (1) u drugu reakcijom sa odgovarajućom kiselinom ili bazom ili pomoću odgovarajuće jono-izmenjivačke kolone.
[0080]Sve tri reakcije su obično izvedene u rasttvoru. Dobijena so može da se staloži i profiltrira ili se može regenerisati uparavanjem rastvarača. Stepen jonizacije dobijene soli može da varira od potpuno jonizovane do skoro nejonizovane.
[0081]Jedinjenja pronalaska mogu da budu i u nesolvatisanom i solvatisanom oslbiku. Izraz 'solvat'je ovde upotrebljen tako da opiše molekulski kompleks koji sadrži jedinjenje pronalaska u stehiometrjskoj količini jednog ili više farmaceutski prihvatljivih molekula rastvarača , na primer, etanol. Izraz 'hiđrat' se upotrebljava kada je rastvarač, voda.
[0082]U obim pronalaska uključeni su kompleksi kao što su klatrati, lek-domaćin inkluzioni kompleksi, gde suprotno prethodno navedenim solvatima, lek i domaćin suprisutni u stehiometrijskim ili nestehiometrijskim količinama. Takođe su uključeni kompleksi leka koji sadrži dve ili više organskih i/ili neorgansih komponenti koje mogu da budu ustehiometrijskim ili nestehiometrijskim količinama. Dobijeni komplksi mogu da budu jonizovani, delimično jonizovani, ili nejonizovani. Za pregled ovakvih kompleksa, videti J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975).
[0083]U daljem tekstu sve reference na jedinjenja formule (1) uključuju reference na soli, solvate i njihove komplekse i na solvate i komplekse soli.
[0084]Jedinjenja pronalaska obuhvataju jedinjenja formule (1) kao što je prethodno definisano, uključujući sve polimorfe i njihov kristalne forme, prolekove i njihove izomere (uključujući optičke, geometrijske i tautomerne izomere) kao što j e definisnao u daljem tekstu i izotpno - obeležena jedinjenja formule (1).
[0085]Kao što je naznačeno, tzv. 'pro-lekovi' jedinjenja formule (1) su takođe obuhvaćena predmetnim pronalaskom. Ovi određeni derivati jedinjenja formule (1) koji sami mogu da imaju malu farmakološku akitvnosti ili da su bez farmakološke aktivnosti, kad ase adminsitriraju u ili na telo, mogu se konvertovati u jedinjenja formule (1) koja imaju željenu aktivnost.na primer, hidrolitičkim cepanjem. Ovi derivati su označeni kao 'prolekovi'. Dodatne informacije o upotrebi prolekova mogu se naći u 'Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi i W. Stella) i 'Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ed. E. B Roche, American Pharmaceutical Association).
[0086]Prolekovi u skladu sa pronalaskom mogu ,na primer, da se dobiju zamenom odgovarajućih funkcionalnih grupa prisutnih u jedinjenju formule (1) sa određenim grupama koje su poznate prosečnom stručnjaku kao 'pro-grupe' kao što je opisano,na primer, u "Design of Prodrugs" by H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
[0087]Neki primeri prolekova u skladu sa pronalaskom uključuju: (i) slučaj kada jedinjenje formule (1) sadrži funkiocnalnu grupu karboksilne kiseline (-COOH), njen estar.na primer, jedinjenje gde je vodonik karboksilne grupe u jedinjenju formule (1) zamenjen sa (CrC6)alkil; (ii) slučaj kada jedinjenje formule (1) sadrži alkoholnu funkcionalnu grupu (-OH), njen etar.na primer, jedinjenje gde je vodonik alkoholne funkcionalne grupe u jedinjenju formule (1) zamenjen sa (CrCgjalkanoiloksImetilom; i (iii) slučaj kada jedinjenje formule (1) sadrži primarnu ili sekundarnu amino funkcionlanu grupu (-NH2ili -NHR gde R J'H), njen amid.na primer, jedinjenje gde je, kao što može da bude jedan od slučajeva, jedan ili su oba vodonika amino funkcionalne grupe jedinjenja formule (1) zemenjen(o) (CrC10)alkanoilom.
[0088]Dalji primeri grupa koje se mogu zameniti u skladu saiznetim u primeri i primerima frugih tipova proleka mogu se naći u prethodno navedenim referencama.
[0089]Daljeodređena jedinjenja formule (1) mogu sama da deluju kao prolekovi drugih jedinjenja formule (1).
[0090]Takođe su obuhvaćeni predmetnim pronalaskom i metaboliti jedinjenja formule (1), koja predstavlajaju jedinjenja formiranain vivoposle admisnitracije leka. Neki primeri metabolita u skladu sa pronalaskom su: 1. (i) slučaj kada jedinjenje formule (1) sadrži metil grupu, njegov hidroksimetil (-CH3-> -
CH2OH):
2. (ii) slučaj kada jedinjenje formule (1) sadrži alkoksi grupu , njegov hidroksi derivat (-OR —> -OH); 3. (iii) slučaj kada jedinjenje formule (1) sadrži terciiernu amino grupu , njegov sekundarni amino derivat (-NR<1>R<2>—-NHR1 ili -NHR<2>); 4. (iv) slučaj kada jedinjenje formule (1) sadrži sekundarnu amino grupa , nejgov primarni derivat (-NHR1 -> -NH2); 5. (v) slučaj kada jedinjenje formule (1) sadrži fenil sotatak, njegov fenol derivat (-Ph —> -
PhOH); i
6. (vi) slučaj kada jedinjenje formule (1) sadrži amidnu grupu, njegov derivat karboksilne kiseline (-CONH2-> COOH).
[0091]Jedinjenja formule (1) koja sadrže jedan ili više asimetričnih atoma mogu da postoje u dva ili više steroizomera. Kada jedinjenje formule (1) sadrži alkenil ili alkenilen grupu, mogući su geometrijskicis/ trans(ili 27E) izomeri. Kada su strukturni izomeri interkonvertiblni preko niskoenergetkse barijere, može doći do tautomernog izomerizma ('tautomerizam'). Ovo može biti oblik protonskog tautomerizma u jedinjenjima formule (1) koja sadrže, na primer, imino, keto, ili oksim grupu, ili takozvano valentni tautomerizam u jedinjenjima koja sadrže atomatičnu grupu. Sledi da jedno jedinjenje može da ispolji više od jedne vrste izomerizma.
[0092]Obuhvaćeni predmetnim pronalaskom su svi stereoizomeri, geometrijski izomeri i tautomemi oblici jedinjenja formule (1), uključujući jedinjenja koja ispoljavaju više od jedne vrste izomerizma, i smeše jednog iii više izomera. Takođe su obuhvaćene i adicione soli sa kiselinom ili bazne soli čiji je kontrajona optički aktivan,na primer, d-laktat ili /-lizin, ili racemski.na primer,o7-tartrat ili d/-arginin.
[0093]Cis/ transizomeri mogu da budu razdvojeni uobičajenim tehnikama, koje su dobro pozante prosečnom stručnjaku,na primer, hromatografijom i frakcionom kristalizacijom.
[0094]Uobičajene tehnike za dobijanje/izolovanje pojedinačnih izomera uključuju hiralnu sintezu od odgovarajućih optički čistih prekursora ili razdvajanem racemata (ili racemata soli ili derivata) primenom.na primer, hiralne hromatografije pod viskom pritiskom (HPLC).
[0095]Alternativno, racemat (ili racemski prekursor) može da reaguje sa odgovarajućim optički aktivnim jedinjenjem.na primer, alkoholom, ili , u slučaju kada jedinjenje compound formule (1) sadrži kiselnsku ili baznu grupu, sa kiselinom ili bazom kao što je vinska kiselina ili 1-feniletilamin. Dobijena dijastereomerns smeša se može razdvojiti hromatograijom i/ili frakcionom kristalizacijom i jedan ili oba dijastereoizomera se mogu konvertovani u odgovarajući čisti enantiomer (enantionere) na načine koji su poznati prosečnom stručnjaku.
[0096]Hiralna jedinjenja pronalaska (i njihovi hirali prekursori) mogus e dobiti u enantiomemo-obogaćenom obliku primenom hromatografije, obično HPLC, na asimetričnoj smoli sa mobilnom fazom koju čini uljogovonik, obično heptan ili heksan, sa 0 do 50% zapreminom izopropanol, obično 2% do 20%, i od 0 do 5% odnos zapremina alkilamina, obično 0.1% dietilamina. Koncentrovanjem eluata dobija se oboga'ena sme[a.
[0097]Stereoizomerni konglomerati mogu se razdvojiti konvencionalnim tehnikama koej su poznate prosečnom stručnjaku- videti,na primer, "Stereochemistrv of Organic Jedinjenja " by E. L. Eliel (Wiley, New York, 1994).
[0098]Prema jednom aspktu predmetog, (R,R)-stereoizomer formule u daljem tekstu, gde R<1>je vodonik i R<2>je C-,- C4 alkil, poželjno metil, i n i Q<1>su kao što je prethodno definisano, je generalnoDoželian:
Predmetni pronalazak obuhvata sve farmaceutski prihvatljiva izotopski obeležena jedinjenja formule (1) gde je jedan ili više atoma zamenjeno atomima koji imaju isti atomski broj, ali im je atomsska masa ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji preovlađuje u prirodi.
[0099]Primeri izotopa koji su pogodni za inkluziju u jedinjenja pronalaska obuhvataju izotope vodonika, kao što je 2H i H, ugljenik, kao što je 11C, 13C i 14C, hlor, kao što je 36CI, fluor, kao što je 18F, jod, kao što je 123l i 125l, azot, kao što je !3N i *5N, kiseonik, kao što je O, 170 i 1sO, fosfor, kao što je<32>P, i sumpor, kao što je<35>S.
[0100]Određena izotopno obeležena jedinjenja formule (1),na primer, ona koja imaju inkorporiran radioaktivni izotop, su korsina u ispitivaniim distribucije ieka i/ili supstrata u tkivima. Radioaktivni izotopi tricijum,tj.<3>H, i ugljenik -14,?..<1>C, su posebno korisni u ove svrhe zbog lekoće njihobe inkorporacije i načina detekcije.
[0101]Supstitucija težim izootopima, kao što je deuterijum,tj.<2>H, može da da određene terapeutske prednosti nastele od njihove velike metaboličke stabilnosti, na primer, povećanjemin vivopolu-života ili redukovanih doznih potreba, i tako u nekim slučajevima mogu da budu preferentni.
[0102] Supstitucija sa izotopima koji emituju pozitron (pozitron emitujući izotopi), kao što je<11>C, 8F, 150 i 13N, mogu da budu korisni u ispitivanjima pomoću Poiztom emitsione topografije (engl. PositronEmission Topography )(PET) za ispitivanje zauzetosti recetoptora supstratom.
[0103]Izotopski obeležena jedinjenja formule (1) generalno se mogu dobiti prema uobičajenim tehnikama koje su poznate prosečnom stručnjaku ili procesima analognim onim koji su opisani u pratećim Primerima i Pripremama primenom odgovarajućih izotopski-obeleženih reagenasa umesto neobeleženih reagenasa koji su prethodno upotrebljeni.
[0104]Farmaceutski prihvatljivi solvati u skladu sa pronalaskom uključuju one gde rastvor za kristalizaciju može da bude izotopski supstituisan,npr.D20, d6-aceton, d6-DMSO.
[0105]Jedinjenja formule (1), njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili derivatii, su važna farmaceutski aktivna jedinjenja , koja su pogodna za terapiju i profilaksu brojnih poremećaja u kojima je uključen receptor B2 ili u kojima agonizam ovog receptora može da indukuje benefit. posebno za alergijske i nealergijske boelsti ali takođe u obliku tretiranja drugih bolesti kao što su, ali nisu ograničene na bolesti nervnog sistema, prevremeni porođaj, kongestivnu srčanu insuficijenciju, depresiju, inflamatorne i alergisjke bolesti kože, psorijazu, proliferativne bolesti kože, glaukom i stanja u kojima je povoljno sniziti kiselost želudačnog soka (gastričku kiselost), posebno gastrićka i peptička ulceracija.
[0106]Jedinjenja pronalaska namenjena za farmaceutsku primenu se mogu administrirati kao kristalni ili amorfni proizvodi. Mogu se dobiti, na primer, kao čvrsti čepići, praškovi ili filmovi pomoću postupaka poput taloženja, kristalizacije, sušenja zamrzavanjem, sušenja raspršivanjem, ili sušenje uparavanjem. Sušenje mikrotalasima ili radio frekvenctnim talasima se takođe može koristiti u ovu svrhu.
[0107]Mogu se administrirati sama ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih jedinjenja pronalaska ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih lekova (ili kao njihova kombinacija). Generalno, mogu se administrirati kao formulacija u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih eksipijenasa. Izraz "ekscipijens" je korišćen radi opisivanja bilo kojeg sastojka pored jedinjenja pronalaska. Izbor eksipijensa će u velikoj meri zavisiti od faktora poput specifičnom načinu administracije, uticaja eksipijensa na rastvorljivost i stabilnost i prirode doznog oblika.
[0108]Farmaceutske kompozicije odgovarajućih jedinjenja predemtnog pronalaska.za unos i postupke za njihovo dobijanje će biti očigledni za prosečnog stručnjaka. Ovakve kompozicije i postupci za dobijanje mogu se naći na primer u 'Remington's Pharmaceutical Sciences', 19th Edition (Mack Publishing Companv, 1995).
[0109]Jedinjenja pronalaska mogu se adminsitrirati oralno. Oralna administracija može da uključi gutanje, tako da jedinjenje ulazi u gastrointestinal trakt, ili se mogu primeniti bukalna ili sublingvalna administracija kojima jedinjenje ulazi u krvotok direktno iz usta.
[0110]Formulacije koje su pogodne za oralnu admisnitraciju uključuju čvrste formulacije
kao što su tabletu, kapsule koje sadrže čestice, tečnosti ili prah, lozengete (uključujući one ispunjene tečnošću), bombone, multi- i nano-partikulate, gelove, čvrsti rastvor, lipozom, filmove, ovule, sprejeve i tečne formulacije.
[0111]Tečne formulacije obuhvataju suspenzije, rastvore, sirupe i eliksire. Ove formulacije mogu se upotrebiti kao punjenjna u mekim ili tvrdim kapsulama, i obično sadrže nosač.na primer, vodu, etanol, polietilen glikol, propilen glikol, metilcelulozu, ili odgovarajuće ulje, i jedan ili više emulgatora i/ili agensa za suspendovanje. Tečne formulacije se takođe mogu dobiti rekonstitucijom čvrstih oblik,na primer, iz vrećice.
[0112]Jeidnjenja pronalaska takođe s emogu uptotrebiti u brzo-rastvarajućim, brzo-dezintegrišućim doznim oblicima, kao što je opisano u Ekspert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, by Liang i Chen (2001).
[0113]Za dozni oblik tableta, u zavisnosti od doze, lek može da čini od 1 težinski % do 80 težinskih % doznog oblika, a bolje 5 težinskih % do 60 težinskih % doznog oblika. Pored lekova,
tablete generalno sadrže dezintegrant. Primeri dezintegranata su škrobni natrijum glikolat, natrijum karboksimetil celuloza, kalcijum karboksimetil celuloza, natrijum kroskarmelloza, krospovidon, polivinilpirolidon, metil celuloza, mikrocristalna celuloza, hiđroksipropil celuloza supstituisana nižim alkiiom, škrob, preželatinizirani škrob i natrijum alginat. Generalno, dezintegrnat sadrži od oko 1 tež. % do 25 tež. %, poželjno od 5 tež. % do 20 tež. % doznog oblika.
[0114]Vezvina sredtva generalno se koriste da bi se dodelile kohezivni kvaliteti formulaciji
tablete. Odgovarajuća vezivna sredstva uključuju mikrokristalnu celulozu, želatin, šećere, polietiln glikol, prirodne i sintetičke gume, polivinilpirolidon, preželetainizovan škrob, hiđroksipropil celulozu i hiđroksipropil metilcelulozu. Tablete mogu da sadrže i razblaživače (dileunte), kao što je laktoza (monohidrat, monohidrat osušen sprejem, anhidrovani i si.), manitol, ksilitol, dekstroza, sukroza, sorbitol, mikrokristalna celuloza, škrob i dvobazni kalcijium fosfat dihidrat.
[0115]Tablete, takođe mogu po izboru da sadrže površinski aktivne agense, kao što je natrijum lauril sulfat i polisorbat 80, i glidante kao što je silicijum dioksid i talk.
[0116]kada su prisutni, površinski aktivni agensi mogu da čine od 0.2 tež. % do 5 tež. %
tablete, i glidanti mogu da čine od 0.2 tež. % do 1 tež. % tablete.
[0117]Tablete takođe sadrže lubrikante, kao što je magnezijum stearat, kalcijum stearat, cink stearat, natrijum stearil fumarat, i smeše magnezijum stearata sa natrijum lauril suldatom. Lubrikanti generalno čine od 0.25 tež. % do 10 tež. %, poželjno od 0.5 tež. % do 3 tež. %
tablete.
[0118]Drugi mogući sastojci su anti-oksidansi, boje, aromati, koncervansi agensi za maskiranje ukusa.
[0119]Tablete date kao primer, sadrže oko 80% leka od oko 10 tež. % do oko 90 tež. % vezivnog sredstva, od oko 0 tež. % do oko 85 tež. % diluenta, od oko 2 tež. % do oko 10 tež. % dezintegranta, i od oko 0.25 tež. % do oko 10 tež. % lubrikanta.
[0120]Smeše za pravljenje tableta mogu se direktno komprimovati ili valjkom pri čemu se dobijaju tablete. Smeše za tabletiranje ili porcije ove smeše mogu alternativno da budu granulisane mokrom granulacijom, suvom granulacijom ili granulacijom topljenjem, ili ekstrudirane pre tabletiranja. Finalna formulacija može da obuhvati jedan ili više slojeva i i može da budeobložena ili neobložena; pa čak i da bude kapsulirana.
[0121]Formulacije tableta su diskutovane u Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, by H. Lieberman i L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980).
[0122]Orlani filmovi za humanu ili veterinarsku upotrebu su uobičajeni saviljivi dozni oblici rastvorni u vodi ili filmovi koji bubre u vodi koji se mogu biti kao brzo rastvorni ili mukoadhezivni i obično sadrže jedinjenje formule (1), polimer koji formria film, vezivno sredstvo, rastvarač, ovlaživač, palstifikator, stabilizator ili emulgator, agens za modifikaciju viskoznosti i rastvarač. Neke komponente formulacije mogu da imaju više funkcija.
[0123]Jedinjenje formule (1) može da bude rastvorno ili nerastvorno u vodi. Jedinjenje koje je rastvorno u vodi, obično sadrži od 1 tež. % do 80 tež. %, a bolje 20 tež. % do 50 tež. %, rastvorene suptance. Manje rastvorna jedinjenja mogu da sadrže više, obično 88 tež. % rastvorene suptance. Alternativno, jedinjenje formule (1) može da bude u obliku multipartikulatnih zrna.
[0124]Polimer koji formira film može da bude odabran od prirodnih polisaharida, proteina, ili sintetičkih hidrokoloida i obično je prisutan u količini od 0.01 do 99 tež. %, a volej u opsegu od 30 do 80 tež. %.
[0125]Drugi mogući sastojci uključuju anti-oksidanse, boje, arome i pojaćivače arome, konzervanse, agensi koji stimulišu lučenje pljuvačke, reagensi za hlađenje, ko-solvente (uključujući ulja), sredstva za omekšavanje, punioce, agense protiv penušanja, površinski aktivna sredstva (surfaktante) i agense za maskiranje ukusa.
[0126]Filmovi u skladu sa pronalaskom su obično primrepljeni sušenje uapravanjem tankoslojnih vodenih filmova koji su obloženi na papir ili podlogu koja se može oljuštiti. Ovo se može izvesti u sušnici ili tunelu za sušenje, obično kombinovanim sušačem, ili sušenjem zamrzavanjem ili u vakuumu.
[0127]Čvrste formulacije za oralnu administraciju mogu se formulisati tako da budu sa trenutnim i/ili modifikovanim oslobađanjem. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem obuhvataju odloženo-, kontinualno-, pulsno-, kontrolisano-, ciljano i programirano oslobađanje.
[0128]Odgovarajuće formulacije sa modifikovanim oslobađanjem za potrebe pronalaska, opisane su u US Patent No. 6,106,864. Detalji drugih odgovaraućih tehnika kao što je disperzija visoke energije i osmotske i obložene parfikule mogu se naći u Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, by Verma et al (2001). Upotreba gume za žvakanje u cilju dostizanja kontrolisanog oslobađanja, opisana je u WO 00/35298.
[0129]Jedinjenja pronalaska se mogu administrirati diretno u krvotok, u mišiće ili u untrašnji organ. Odgovarajući načini za parenteralnu administraciju podrazumeva intravenoznu, intraarterijsku, intraperitonealnu, intratekalnu, intraventrikularnu, intrauretralnu, intrasternalnu, intrakranialnu, intramuskularnu i subkutalnu administraciju. Odgovarajući uređaji za parenteralnu administraciju su igle (uključujući mikroigle) injektori, injektori bez igle i infuzione tehnike.
[0130]Parenteralne formulacije su obično vodeni rastvori koji mogu da sadrže eksipijense poput soli, ugljenih hidrata i pufera (preferentno do pH od 3 do 9), ali za neke aplikacije, mogu se formulisati i kao sterilni nevodeni rastvori ili kao osušeni oblici za sjedinjavanje sa odgovarajućim nosačem poput sterilne vode bez pirogena.
[0131]Dobijanja parenteralnih formulacija pod sterilnim uslovima, na primer, liofilizacijom, lako se mogu izvesti prema standardnim farmaceutskim tehnikama koje su dobro poznate prosečnom stručnjaku.
[0132]Rastvorljivost jedinjenja formule (1) korišćenih za dobijanje parenteralnih rastvora može se povećati upotrebom odgovarajućih tehnika formulisanja, poput inkorporacije agensa koji posepešuju rastvorljivost.
[0133]Formulacije za parenteralnu administraciju mogu se formulisati tako da budu formulacije sa trenutnim i/ili modifikovanim oslobađanjem. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem su formulacije sa odloženim-, kontinuiranim-, pulsnim-, kontrolisanim-, ciljnim i programiranim oslobađanjem. Tako jedinjenja pronalaska se mogu formulisati kao čvrsti, polu-čvrsti ili kao tiksotropne tečnosti za administraciju kao implantirani depo koji obezbeđuje modifikovano oslobađanje aktivnog jedinjenja. Primeri ovih formulacija su stentovi obloženi (presvučeni) lekom i mikrosfere poli(dHaktik-koglikolna)kiseline (PGLA).
[0134]Jedinjenja pronalaska se takođe mogu administrirati topikalno na kožu ili mukozu i to dermalno ili transdermalno. Uobičajene formulacije koje se koriste u ove svrhe su gelovi, hidrogelovi, losioni, rastvori, kreme, pomade, praškovi, zavoji, pene, filmovi, flasteri, sunđeri, implantati, kapsule, vlakna, povezi i mikroemulzije. Takođe se mogu koristi lipozomi. Tipično nosači su alkohol, voda, mineralno ulje, tečni vazelin, beli vazelin, glicerin, polietilen glikol i propilen glikol. Mogu se dodati i pospešivači penetracije -videti, na primer, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 , Finnin i Morgan (October 1999).
[0135]Drugi načini topikalne administracije obuhvataju unos elektrooortacijom, jonoforezom, fonoforezom, sonoforezom i mikroiglom ili bez igle{ npr.,Povvderject', Bioject , itd.)injekcija.
[0136]Formulacije za topikalnu administraciju mogu se formulisani tako da budu za trenutno i/ili modifikovano oslobađanje. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem su formulacije sa odloženim-, kontinuiranim-, pulsnim-, kontrolisanim-, ciljnim i programiranim oslobađanjem.
[0137]Jedinjenja pronalaska se takođe se mogu administrirati intranazalno ili inhalacijom, obično u obliku suvog praška (bilo sama, kao u smeši, na primer, u suvoj smeši sa laktozom ili kao pomešana sa komponentama, na primer, pomešana sa fosfolipidima, poput fosfatidilholina) iz inhalatora za suvi prah ili kao aerosolni sprej iz kontejnera pod pritiskom, pumpi, spreja, atomizatora (preferentno kao atomizator koji elektrohidrodinamički proizvodi finu maglu) ili raspršivač, sa ili bez upotrebe odgovarajućeg propelanta, poput 1,1,1,2-tetrafluoretana ili 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropana. Za unutrašnju upotrebu, prah može da sadrži bioadhezivni agens, na primer, hitozan ili ciklodekstrin.
[0138]Kontejner pod pritiskom, pumpa, sprej, atomizator, ili raspršivač sadrže rastvor ili suspenziju jedinjenja pronalaska kao na primer, etanol, vodeni rastvor etanola ili odgovarajuće sredstvo za dispergovnje, rastvaranje ili produženo oslobađanje aktivne komponente, propelant(e) kao rastvarač i po potrebi površinski aktivne supstance poput sorbitan trioleata, oleinske kiseline ili oligomiečne kiseline.
[0139]Pre primene u formulaciji suvog praha ili suspenzije, lek kao proizvod je mikronizovan do veličine koja je odgovarajuća za unos inhalacijom (obično manje od 5 mikrona). Ovo se može postići odgovarajućim postupkom drobljenja, poput mlevenja u spiralnom mlazu, mlevenja u fluidnom sloju, procesiranje superkritične tečnosti u cilju dobijanja nanopartikula, homogenizacija pod visokim pritiskom ili sušenje raspršivanjem.
[0140]Kapsule (napravljene, na primer, od želatina ili hidroksipropilmetilcelulose), blisteri i kartridži za primenu u inhalatoru ili insuflatoru može se formulisati tako da sadrži praškastu smešu jedinjenja pronalaska, odgovarajuću praškastu bazu poput laktoze ili škroba i modifikator performance poput /-leucina, manitola ili magnezijum stearata. Laktoza može da bude anhidrovana ili u obliku monohidrata, preferentno ovo drugo. Drugi odgovarajući eksipijensi su dekstran, glukoza, maltoza, sorbitol, ksilitol, fruktoza, sukroza i trehaloza.
[0141]Odgovarajući rastvor formulacije za primenu u atomizeru sa elektrohidrodinamičkim stvaranjem fine magle može da sadrži od 1ug do 20mg jedinjenja pronalaska posle aktiviranja i zapremina može da varira od 1ul do 100ul. Tipična formulacija može da sadrži jedinjenje formule (1), propilen glikol, sterilnu vodu, etanol i natrijum hlorid. Alternativni rastvarači koji se mogu upotrebiti umesto propilen glikola su glicerol i polietilen glikol.
[0142]Odgovarajući aromati, poput mentola i levomentola ili zaslađivači, poput saharina ili natrijum saharina, se mogu dodati u one formulacije pronalaska namenjene za inhaliranje/intranazalnu administraciju.
[0143]Formulacije za inhaliranje/intranazalnu administraciju se mogu formulisati za trenutno i/ili modifikovano oslobađanje uz pomoć, na primer, PGLA. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem su formulacije sa odloženim-, kontinuiranim-, pulsnim-, kontrolisanim-, ciljnim i programiranim oslobađanjem.
[0144]U slučaju inhalatora za suvi prah i aerosola, dozna jedinica je određena pomoću ventila koji otpušta ođmerenu količinu Jedinica prema pronalasku, a obično je tako postavljena da administrira odmerenu dozu ili "dah" koji sadrži od 0.001 mg do 10mg jedinjenja formule (1). Ukupna dnevna doza kreće se u opsegu od 0.001 mg do 40mg, a koja se može administrirati u jediničnoj dozi ili češće kao više podeljnih doza tokom dana.
[0145]Jedinjenja formule (1) su posebno pogodna za administraciju inhalacijom.
[0146]Jedinjenja pronalaska se mogu administerirati rektalno ili vaginalno, na primer, u obliku supozitorija, pesara ili klisitra. Kakao puter je tradicionalna baza sa izradu supozitorija, ali se mogu po potrebi upotrebiti i različite alternative.
[0147]Formulacije za rektalnu/vaginalnu administraciju mogu se formulisati za trenutno i/ili modifikovano oslobađanje. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem su formulacije sa odloženim-, kontinuiranim-, pulsnim-, kontrolisanim-, ciljnim i programiranim oslobađanjem.
[0148]Jedinjenja pronalaska se takođe mogu administrirati direktno u oko ili uho, obično u obliku kapi mikronizovane suspenzije ili rastvor u izotoničnom rastvoru soli sa podešenim pH. Druge formulacije pogodne za okularnu i auralnu administraciju su pomade, biorazgradivi (npr., absorbirajući gel sunđeri, kolagen) i ne-biorazgradivi (bionerazgradivi)( npr.,silikonski) implanti, sunđeri, sočiva i partikularni ili vezikularni sistemi, poput niozoma ili lipozoma. Polimer poput umrežene poliakrilne kiseline, polivinilalkohola, hijaluronske kiseline, celuloznog polimer, na primer, hidroksipropilmetilceluloza, hidroksietilceluloza, ili metil celuloza, ili heteropolisaharidnog polimera, na primer, gelan guma, može se dodati zajedno sa konzervansom, poput benzalkonium hlorida. Ove formulacije se mogu uneti jontoforezom.
[0149]Formulacije za okulanu /auralnu administraciju, mogu se formulisati kao formulacije sa trenutnim i/ili modifikovanim oslobađanjem. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem su formulacije sa odloženim-, kontinuiranim-, pulsnim-, kontrolisanim-, ciljnim i programiranim oslobađanjem.
[0150]Jedinjenja pronalaska se mogu kombinovati sa rastvornim makromolekularnim entitima, poput ciklodekstrina i njegovih odgovarajućih derivata ili polimera koji sadrže polietilen glikol, u cilju poboljšanja rastvorljivosti, brzine rastvaranja, maskiranja ukusa, bioraspoloživosti i/ili stabilnosti za primenu u jednom od gorenavedenih načina administracije.
[0151]Nađeno je da su kompleksi lek-ciklodekstrin, na primer, generalno korisni za najveći broj doznih oblika i načina administracije. Mogu se upotrebiti inkluzioni i ne-inkluzioni kompleksi. Kao alternativa direktnom kompleksiranju sa lekom, ciklodekstrin se može upotrebiti kao pomoćni aditiv,f/.kaonosač, diluent ili rastvarač. U ovu svrhu najčešće se koriste alfa-, beta- i gama-ciklodekstrini, čiji se primeri mogu naću u međunarodim patentnim prijavama br. WO 91/11172, WO 94/02518 i WO 98/55148.
[0152]Ukoliko je poželjno administrirati kombinaciju aktivnog jedinjenja, na primer, u cilju lečenja određene bolesti ili stanja, obuhvaćeno je predmetnim pronalaskom da se dve ili više farmaceutske kompozicije, od kojih bar jedna sadrži jedinjenje prema pronalasku, mogu kombinovatiukomplet pogodan za ko-administraciju kompozicije .
[0153]Tako, komplet pronalaska sadrži dve ili više odvojene farmaceutske kompozicije, od kojih najmanje jedna sadrži jedinjenje formule (1) prema pronalasku, i sredstvo za odvojeno držanje datih kompozicija, poput kontejnera, podeljene boce ili podeljenu kutiju od folije. Kao primer ovakvog kompleta je blister pakovanje koje se koristi za pakovanje tableta, kapsula i slično.
[0154]Komplet pronalaska je posebno pogodan za administriranje doznih oblika, na primer, parenteralni dozni oblik za administraciju odvojenih kompozicija u različitim doznim intervalima ili za titratciju odvojenih kompozicija jednu protiv druge. Kao dopunu, komplet obično sadrži uputstva za administraciju uz priloženo memorijsko pomagalo.
[0155]Za administraciju humanim pacijentima, ukupna dnevna doza jedinjenja pronalaska se obično kreće u opsegu od 0.001 mg do 5000mg u zavisnosti od načina administracije. Na primer, intravenozna dnevna doza može da zahteva samo od 0.001 mg do 40mg. Ukupna dnevna doza se može administrirati kao jedna ili više odvojenih doza i može, prema uputstvima lekara, da pređe okvire uobičajenog opsega datog u ovom tekstu.
[0156]Doze su zasnovane na prosečnom humanom subjektu težine od oko 65 kg do 70 kg. Lekari će biti u mogućnosti da lako odrede doze za subjekte čija težina pada ovog opsega, poput dece i starijih lica.
[0157]Da bi se izbegle bilo kakve nedoumice, izraz "lečenje" (tretman) uključuje kurativno, paliativno i profilaktičko lečenje.
[0158]Prema drugoj realizaciji, predmetnog pronalaska, jedinjenja formule (1) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, izvedeni oblici ili kompozicije, takođe se mogu koristiti u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih agenasa, koji se mogu ko-administrirati pacijentu u cilju dobijana određenih posebno željenih rezultujućih terapeutskih efekata poput lečenja patofiziološki
- relevantnih procesa bolesti uključujući, ali ne i ograničavajući se na (i) bronhokonstrikciju, (ii)
inflamaciju, (iii) alergiju, (iv) razaranje tkiva, (v) znake i simptome poput zadihanosti, kašlja. Drugi i ostali dodatni terapeutski agens takođe može da bude jedinjenje formule (1) ili njegova farmaceutski prihvatljiva si, izvedeni oblici ili kompozicije, ili jedan ili više (32 agonista koji su poznati u tehnici. Češće, drugi i ostali dodatni terapeutski agensi će biti odabrani iz različitih klasa terapeutskih agenasa.
[0159]Kao što je ovde korišćeno, izrazi "koadministracija ", "koadministriran" i "u kombinaciji sa ", odnose se na jedinjenja formule (1) i jedan ili više drugih terapeutskih agenasa, i imaju sledeća značenja i odnose se na: • simultanu administraciju date kombinacije jedinjenja formule (1) i terapeutskog agensa (terapeutskih agenasa) pacijentu kojem je potrebno lečenje, pri čemu su komponente zajedno formulisane u jedinični dozni oblik iz kojeg dolazi do oslobađanja ovih komponenata u telu pacijenata, u suštini isto vreme, • suštinski simultanu administraciju date kombinacije jedinjenja formule (1) i terapeutskih agenasa pacijentu kojem je potrebno lečenje, gde su komponente formulisane odvojeno jedna od druge u odvojene dozne oblike koje pacijent unosi u gotovo isto vreme, nakon čega su date komponente oslobođene u telu pacijenta gotovo u isto vreme, • uzastopnu administraciju datih kombinacija jedinjenja formule (1) i terapeutskih agenasa pacijentu kojem je potrebno lečenje, pri čemu su komponente formulisane odovojeno jedna od druge u odvojene dozne oblike, koji su uneti u jedan za drugim u telo pacijenta u značajnim vremenskim intervalima između svake administracije, zbog čega su date komponente oslobađane u telu pacijenta u različito vreme; i • uzastopnu administraciju kombinacije jedinjenja formule (1) i terapeutskog agensa (terapeutskih agenasa) pacijentu kojem je potrebno lečenje, gde su date komponente zajedno formulisane u jedinični dozni oblik iz kojeg dolazi do oslobađanja pojedinačnih komponenti na kontrolisan način zbog čega su ove komponente istovremeno, uzastopno i/ili preklapajući administrirane u isto i/ili različito vreme u telo datog pacijenta.
pri čemu se svaki deo može administrirati bilo na isti ili na različite načine.
[0160]Odgovarajući primeri drugih terapeutskih agenasa koji se mogu upotrebitiukombinaciji sa jedinjenjem (jedinjenjima) formule (1) ili njihovim farmaceutski prihvatljivim solima, izvedenim oblicima ili kompozicijama, su, ali nisu i ograničeni na: (a) inhibitore 5-lipoksigenaze (5-LO) ili antagoniste 5-lipoksigenaza aktivirajućeg proteina (FLAP), (b) antagoniste leukotriena (LTRAs) uključujući antagoniste LTB4, LTC4, LTD4, i LTE4,
(c) antagoniste histamin receptora uključujući H1 i H3 antagoniste,
(d) ar i a2-adrenoreceptor agonist vazokonstriktor simpatomimetičke agense za primenu kao dekongestant,
(e) muskarinske M3 receptor antagoniste ili antiholinergičke agense,
(f) PDE inhibitore. npr., PDE3, PDE4 i PDE5 inhibitore,
(g) Teofilin,
(h) Natrijum kromoglikat
(i) COX inhibitore i neseletivne i selektivne COX-1 iii COX-2 inhibitore (NSAlDs),
(j) oralne i inhalirane glukokortikosteroide,
(k) monoklonalna antitela koja poseduju aktivnost na endogene inflamatorne (upalne) entitiete,
(I) agense anti-tumor nekrozis faktora (anti-TNF-a),
(m) inhibitore adhezionih molekula uključujući VLA-4 antagoniste,
(n) Kinin-Br i B2-receptor antagoniste,
(o) imunosupresivne agense,
(p) inhibitore matriks metaloproteaze (MMPs),
(q) Tahikinin NKi, NK2i NK3receptor antagoniste,
(r) inhibitore elastaze,
(s) adenozin A2a receptor agoniste,
(t) inhibitori urokinaze,
(u) jedinjenja koja deluju na receptore dopamina, npr., D2 agoniste,
(v) modulatore NFkB puta, npr., IKK inhibitori,
(w) modulatore citokin signalizirajućih puteva poput p38 MAP kinaze, syk kinaze ili inhibitor JAK kinaza
(x) agense koji se mogu klasifikovati kao mukolitici ili anti-tusici, i
(y) antibiotike.
(z) inhibitore HDAC i
(aa) inhibitore kinaze P13.
[0161]Prema predmetnom pronalasku, preferentne su kombinacije jedinjenja formule (1) sa:
• H3 antagonistima,
• muskarinskinsim M3 receptor antagonistima,
• PDE4 inhibitorima,
• glukokortikosteroidima,
• adenozin A2a receptor agonistima,
• modulatorima citokin signalizirajućih puteva pooput p38 MAP kinaze ili syk kinaze, ili
• leukotrien antagonistima (LTRAs) uključujući antagoniste LTB4, LTC4, LTD4, i LTE4.
[0162]Prema predmetnom pronalasku, takođe su preferentne kombinacije jedinjenja formule (1) sa: • glukokortikosteroidima, naročito inhaliranim glukokortikosteroidima se smanjenim sistemskim sporednim efektima, uključujući prednizon, prednizolon, flunizolid, triamcinolon acetonid, beklometazon dipropionat, budezonid, flutikazone propionat, ciklezonid i mometazon furoat, • muskarinskim M3 receptor antagonistima iii antiholinergički agensima uključujući posebno ipratropijum soli, odnosno bromid, tiotropijum sali, tačnije bromid, oksitropijum soli, tačnije bromid, perenzepin, i telenzepin,
[0163]Treba napomenuti da sve ovde navedene reference koje upućuju na lečenje uključuju kurativno, paliativno i profilaktičko lečenje. Opis, koji sledi razmatra moguće terapeutske aplikacije jedinjenja formule (1).
[0164]Jedinjenja formule (1) pokazuju sposobnost interakcije sa 62 receptorom i tako poseduju šiorok spekatrterapeutskih aplikacija, kao stoje opisano u dajem tekstu, zbog važne uloge koju (32 receptor ima u fiziologiji svih sisara.
[0165]Shodno tome, dalji aspekti predmetnog pronalaska se odnose na jedinjenja formule (1), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, izvedene oblike ili kompozicije, za primenu u lečenju bolesti, poremećaja i stanja u kojima učestvuje (32 receptor. Detaljnije, predmetni pronalazak se takođe odnosi na also jedinjenja formule (1), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, izvedene oblike ili kompozicije, za primenu u lečenju bolesti, poremećaja i stanja odabranih iz grupe koju čine: • astma bilo kojeg tipa, etiologije ili patogeneze, posebno astme koja pripada grupi koju čine atopična astma, neatopijska astma, aiergijska astma, atopična bronhijalna IgE-posredovana astma, bronhijalna astma, esencijalna astma, prava astma, unutrašnja astma izazvana patofiziološkim poremećajima, spoljašnja astma izazvana faktorima sredine, esencijalna astma nepoznatog ili neočekivanog uzroka, ne-atopična astma, broncitična astma, empfizematozna astma, astma indukovana vežbanjem, alergenom indukovana astma, astma indukovana hladnim vazduhom, profesionalna astma, infektivna astma izazvana bakterijskom, gljivičnom, protozoalnom, ili virusnom infekcijom, ne-alergijska astma, početna astma, vizing sindrom kode dece i bronhiolitis, • hronična ili akutna bronhokonstrikcija, hronični bronhitis, opstrukicija malih disajnih puteva i emfizem, • opstruktivne ili upalne bolesti disajnih puteva bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, posebno opstruktivne ili upalne bolesti disajnih puteva koje pripadaju grupi koju čine hronična eozinofilna pneumonija, hronična opstruktivna bolesti pluća (COPD), COPD koja obuhvata hronični bronhitis, plućni emfizem ili dispneu koja je povezana ili nije sa
COPD, COPD koji je okarakterisan ireversiblnom, progresivnom opstrukcijom disajnih puteva, respiratorni distres sindrom odraslih (ARDS), egzacerbacija disajnih puteva kao posledica hiper-reaktivnosti na terapiju drugim lekom i bolesti disajnih puteva koje su povezane sa pulmonarnom hipertenzijom. • bronhitis bilo kojeg tipa, etiologije ili patogeneze, posebno bronhitis koji pripada grupi koju čine: akutni bronhitis, akutni laringotrahealni bronhitis, arašidni bronhitis, catani bronhitis, krupozan bronhitis, suvi bronhitis, infektivni astmatični bronhitis, produktivni bronhitis, stafilokokni ili streptokokni bronhitis i vezikularni bronhitis,
• akutna povreda pluća,
• bronhiektazija bilo kojeg tipa, etiologije ili patogeneze, posebno bronhiektazija koja pripada grupi koju čine cilindrična bronhiektazija, sakularna bronhiektazija, vretenasta bronhiektazija, kapilarna bronhiektazija, cistična bronhiektazija, suva bronhiektazija i folikularna bronhiektazija.
[0166]Dalji aspekt predmetnog pronalaska se odnosi i na primenu jedinjenja formule (1) ili
njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, izvedenih oblika ili kompozicija, za proizvodnju leka sa (32 agonističkom aktivnošću. Tačnije, predmetni pronalazak se odnosi na primenu jedinjenja formule (1) ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, izvedenih oblika ili kompozicija, u proizvodnji leka za lečenje (32-posrednovanih bolesti i/ili stanja, posebno prethodno navedenih bolesti i/ili stanja.
[0167]Kao posledica, predmetni pronalazak obezbeđuje posebno interesantne postupke za lečenje sisara, uključujući i ljude, pomoću efikasne količine jedinjenja formule (1) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, izvedenih oblika ili kompozicije. Tačnije, predmetni pronalazak obezbeđuje posebno interesantne postupke lečenja p2-posredovanih bolesti i/ili stanja kod sisara, uključujući čoveka, posebno gore navedene bolesti i/ili stanja, a obuhvata administriranje datom sisaru efikasnu količinu jedinjenja formule (1), njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i/ili izvedenih oblika.
Sledeći primeri ilustruju dobijanje jedinjenja formule (1):
[0168]Sledeći primeri ilustruju dobijanje jedinjenja formule (1):
Preparat1 : etilestar(3-Etoksikarbonilmetilfenil)sirćetnekiseiine
[0169]
[0170]2,2'-(1,3-Fenilene)disirćetna kiselina (10.0 g, 51 mmoljje rastvoren u etanolu (100 mL) i rastvor je tretiran acetil hloridom u kapima (2.5 mL). Reakciona smeša je mešana na refluksu
tokom 18 h pre nego što je ostavljena da se ohladi i koncentrovana u vakuumu. Ostatku je dodat etil acetat (100 mL) i ekstrahovan sa rastvorom natrijum bikarbonata (3x 50 mL) i rastvorom soli (3x 50 mL). Organska faza je osušena (MgS04), koncentrovana u vakuumu i ostatak je triturisan dodakom pentana dajući proizvod (11.8 g).
<1>HNMR (CDCI3, 400 MHz) 5: 1.31 (6H, t), 3.65 (4H, s), 4.20 (4H, q), 7.24-7.36. (4H, m); LRMS ESI m/z251 [M+H]+
Preparat2 :(3-Etoksikarbonilmetilfenil)sirćetna kiselina
[0171]
[0172]Rastvor preparata 1 (44.3 g, 177 mmol) i 2,2'-(1,3-fenilene)disirćetna kiselina (59.2 g, 308 mmol) u etanolu (24 mL) i dioksanu (290 mL) je tretiran u kapima hlorovodoničnom kiselinom (12 M, 4.9 mL, 58.8 mmol). Reakciona smeša je mešana na refluksu tokom 18 h pre nego što je ostavljena da se ohladi i koncentrovana na mali zapreminu. Reakciona smeša je razblažena toluenom (125 mL) i dobijena gusta smeša je profiltrirana. Filtrat je koncentrovan u vakuumu i ostatku je dodata voda i povećana je baznost dodatkom natrijum bikarbonata do pH neutralnog. Smeša je razblažena sa etil acetatom (200 mL) i organsli sloj je odvojen i ispran sa rastvorom natrijum bikarbonata (5x 30 ml) i rastvorom soli (50 mL). Kombinovani vodeni ekstrakti su zakišeljeni do pH 3 dodakom 6M hlorovodonične kiseline i ekstrahovani sa dietiletrom (3x 30 mL). Organske faze su kombinovane, osušene (MgS04) i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je triturisan dodakom pentana dajući tako bezbojnu čvrstu suptancu (10.8 g).
<1>HNMR (CD3OD, 400 MHz) 6: 1.25 (3H, t), 3.60 (2H, m), 3.63 (2H, m), 4.15 (2H, q), 7.18-7.32 (4H, m); LRMS ESI m/z 245 [M+Naf
Preparat3 :[3-(2-Hidroksi-2-metilpropil)fenil] sirćetna kiselina
[01731
[0174]Metil magnezijum hlorid (51 mL 3M rastvora u tetrahidrofuranu, 153 mmol) u kapima je dodat u mešani rastvor preparata 2 (11.6 g, 51 mmol) (International Journal of Peptide i Protein Research, 1987, 29(3), 331) u tetrahidrofuranu (300 mL) na 0 °C pod azotom. Reakciona smeša je ostavljena da se ugreje do sobne temperature preko noći pri čemu se dobija gusti beli talog i zatim su pažljivo dodati voda (50 mL) i 2N hlorovodonična kiselina (80 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (2x 300 mL) i kombinovane organske faze su isprane rastvorom soli (50 mL), osušene (natrijum sulfate), i rastvarač je uklonjen u vakuumu dajući tako traženi proizvod u obliku ulja zlatne boje (11.2 g).
<1>HNMR (CDCI3, 400 MHz) 5: 1.22 (6H, s), 2.75 (2H, s), 3.63 (2H, s), 7.12-7.30 (4H, m); LRMS ESI m/z 209 [M+H]4
Preparat 4: (3-{2-[(Hloracetil)amino]-2-rneri!propšl}fenil) sirćetna kiselina
[0175]
[0176]2-Hloracetonitril (8.8 mL, 140 mmol) je dodat u rastvor preparata 3 (16.0 g, 70 mmol) u sirćetnoj kiselini (33 mL) i su ohlađeni na 0 °C. Dobijeni rastvor je tretiran koncentrovanom
sumpornom kiselinom (33 mL) i ostavljen da se postepeno ugreje do sobne temperature. Posle 4 h reakciona smeša sipana u led i povećana joj je baznost dodatkom natrijum karbonata. Rastvor je ekstrahovan etil acetatom (2x 500 mL) i kombinovnai organski ekstrakti su osušeni (MgS04) i koncentrovani u vakuumu dajući traženi proizvod u obličku bezbojne čvrste supstance (19.0 g).<1>HNMR (CDCI3, 400 MHz) 5: 1.36 (6H, s), 3.02 (2H, s), 3.62 (2H, s), 3.95 (2H, s), 6.19 (1H, m), 7.06-7.31 (4H, m);
LRMS ESI m/z 282 [M-H]~
Preparat5 :metil estar [3-(2-Amino-2-metiipropil)fenil] sirćetne kiseline
[0177]
[0178]Rastvor proizvoda iz preparata 4 (5.1 g, 18 mmol), tiourea (1.6 g, 21 mmol) i sirćetna kiselina (18 mL) u etanolu (80 mL) je zagrevan da refulksuje u atmosferi azota u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i profiltrirana i filtrat koncentrovan u vakuumu. Ostatak je rastvoren u etanolu (150 mL), zasićen sa ganim hlorovodonikom, i dobijem' rastvor je zagrevan da refulksuje tokom 16 h. Smeša was koncentrovana u vakuumu i etil acetat (200 mL) i 5% vodeni rastvor natrijum karbonata (200 mL). Organska faza je isprana rastvorom soli (100 mL), osušena (MgS04) i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen jakom katjonskom izmenjivačkom smolom (metanol i zatim 2M rastvor amonijaka u metanolu) pri čemu se dobija žuto ulje (2.68 g).
<1>HNMR (CDCI3, 400 MHz) S: 1.14 (6H, s), 2.68 (2H, s), 3.62 (2H, s), 3.69 (3H, s), 7.08-7.16 (3H, m), 7.23-7.27 (1H, m); LRMS ESI m/z 222 [M+Hf
Preparat6 :metil estar [3-(2-ferc-Butoksikarbonilamino-2-metilpropil)fenil] sirćetne
kiseline
[0179]
[0180]Rastvor di-ferc-butildikarboksilata (8.19 g, 38.0 mmol) u dihlormetanu (40 mL) je doadt u rastvor proizvoda iz preparata 5 (8.4 g, 38.0 mmol) i trietilamina (5.2 mL, 38.0 mmol) u dihlormetanu (60 mL) at 0-5 °C. Smeša je ostavljena da se ugreje do RT i mešana preko noći. Rastvarač je uklonjen i ostatak tretiran rastvorom natrijum karbonata i ekstrahovan etil acetatom (3 * 30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (3x 20 mL) i osušeni (Na2S04). Proizvod je prečišćen hromatografijom (0-80 % etil acetat u heksanu) dajući bazbojno ulje, koje je rastvorenu dietiletru (x3) i upareno (10.1 g) <1>HNMR (CDCI3, 400 MHz) č: 1.26 (6H, s), 1.46 (9H, s), 2.97 (2H, s), 3.60 (2H, s), 3.68 (3H, s), 4.26 (1H, bs), 7.05-7.07 (2H, m), 7.13-7.17 (1H, m), 7.22-7.26 (1H, m); LRMS ESI m/z 344[M+Naf
Dobijanje7 : [3-(2-ferc-Butoksikarbonilamino-2-metilpropil)fenii] sirćetna kiselina
[0181]
[0182]Proizvod iz preparata 6 (7.45 g, 23.0 mmol), rastvor natrijum hidroksida (5M, 4.6 mL, 115 mmol), dioksan (30 mL) i voda (8 mL) su mešani na RT tokom 18 h. Rastvarač je uklonjen i materijal je rastvoren u vodi, ohlađen i zakišeljen do pH 3 dodatkom hlorovodonične kiseline (2M). Proizvod je ekstrahovan etil acetatom (3 x 30 mL), i organska faza je isprana rastvorom soli (3x 30 mL) i osušena (Na2S04). Dobijeno ulje je rastvoreno u dietiletru i upareno dajući bezbojnu gumu (7.0 g). HNMR (CD3OD, 400 MHz) 6: 1.23 (6H, s), 1.48 (9H, s), 2.96 (2H, s), 3.57 (2H, s), 7.04-7.06 (2H, m), 7.11-7.13 (1H, m), 7.18-7.22 (1H, m);
LRMS APCI m/z 308 [M+H]<*>
Preparat8 :ferc-butil estar (2-{3-[(3,4-Dihlorbenzilkarbamoii)metil]fenil}-1,1-dimetil-
etiljkarbaminske kiseline
[0183]
[0184]3, 4-Dihlorbenzilamin (1.30 mL, 9.76 mmol) je dodat u rastvor proizvoda iz preparata 7 (3.00 g, 9.76 mmol), hidroksibenzotriazol hidrata (1.50 g, 9.76 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorida (1.87 g, 9.76 mmol) i trietilamina (4.07 mL, 11:2 mmol) i dobijeni rastvor je mešan na RT tokom 18 h. Rastvarač je uklonjen i sirovom materijalu je dodat etil acetat (50 mL) i ispran vodom (30 mL), rastvorom natrijum karbonata (2x 30 mL), rastvorom soli (30 ml), hlorovodoničnom kiselinom (0.5 M, 2x 30 ml) i rastvorom soli (30 mL) i zatim osušen (Na2S04). Dobijena bela čvrsta supstanca je triturisana dietiletrom (3.1 g). <1>HNMR (CDCI3, 400 MHz) 5: 1.25 (6H, s), 1.45 (9H, s), 2.97 (2H, s), 3.62 (2H, s), 4.22 (1H, bs), 4.34 (2H, d), 5.78 (1H, bs), 6.99-7.01 (1H, dd), 7.04 (1H, s), 7.07-7.09 (1H, d), 7.12-7.14 (1H, d), 7.22 (1H, d), 7.27 (1H, d), 7.32 (1H, d);
LRMS APCI m/z 465 [M+H]<+>
Preparat 9:fere-butil estar (2-{3-[(3,4-Dimetilbenzilkarbamoil)metil]fenil}-1,1 dimetil-
etil)karbaminske kiseline
[0185]
[0186]Pripremljen pomoću kiseline iz Preparata 7 i metode opisane za Preparat 8 i 3,4-dirnetilbenzilamina.
'HNMR (CDCI3, 400 MHz) 5: 1.19 (6H, s), 1.46 (9H, s), 2.20 (6H, d), 2.95 (2H, s), 3.59 (2H, s), 4.15 (1H, bs), 4.32 (2H, d), 5.59 (1H, bs), 6.86-6.93 (2H, m), 7.02-7.06 (3H, m), 7.13-7.15 (1H, d), 7.23-7.27 (1H, m);
LRMS APCI m/z 425 [M+H]"
Preparat10:2-[3-(2-Amino-2-metitpropil)fenil]-W-(3,4-dihlor- benziljacetamid
[0187]
[0188]Preparat 8 (3.0 g, 6.50 mmol) u dioksanu (5 mL) je tretiran hlorovodonikom (4M u dioksanu, 20 mL) i dobijeni rastvor je ostavljen da se meša na RT tokom 18 h. Rastvarač je uklonjen i jedinjenje je ponovo rastvoreno u metanolu (x2) i uapren, dobijena guma je zatim suspendovana u dietiletru (x2) i uparen dajući tako belu čvrstu suptancu (2.7 g). mp (etil acetat-metanol) 214-216. (dec) °C. 1HNMR (CD3OD, 400 MHz) 5: 1.33 (6H, s), 2.90 (2H, s), 3.59 (2H, s), 4.35 (2H, s), 7.13-7.19 (3H, m), 7.24-7.27 (1H, m), 7.31-7.38 (2H, m), 7.42 (IH, d);
LRMS ESI m/z 365 [M+H]<+>
Preparat 11: 2-[3-(2-Amino-2-metilpropil)fenii]-W-(3,4-dimetil benzil)acetamid
[0189]
[0190]Pripremljen pomoćua iz Preparata 9 i metode opisane za Preparat10.
<1>HNMR (CD3OD, 400 MHz) 5: 1.32 (6H, s), 2.21 (6H, s), 2.89 (2H, s), 3.56 (2H, s), 4.29 (2H, s), 6.95-7.05 (3H, m), 7.14-7.16 (2H, m), 7.24-7.26 (1H, m), 7.31-7.35 (1H, m); .
LRMS ESI m/z 325 [M+H]<+>
Preparat 12: /V-{2-Benziloksi-5-[(1/?)-2-bromo-1-(ferc-butildimetil
silaniloksi)etil]fenil}formamid
[0191]
[0192]U rastvor /V-[2-benziloksi-5-(2-bromo-1-hidroksietil)fenil]formamida (Organic Process
Research i Development 1998, 2, 96-99) (4.12 g, 11.8 mmol) u /V,A/-dimetilformamidu (25 mL) na RT pod N2dodat je fercbutildimetilsilil hlorid (3.50 g, 23.2 mmol), imidazol (1.90 g, 27.9 mmol) i 4-(dimetilamino)piridin (40 mg, 330 umol). Dobijeni rastvor je mešan na RT preko noći, rastvarač je uklonjen i proizvodu je dodat etil acetat (70 mL). Organske faze su isprane vodom (100 mL), i vodeni sloj ekstrahovan etil om (20 ml). Kombinovane organske faze su isprane hlorovodoničnom elinom (2M, 50 ml), rastvorom soli (100 mL) i osušene (MgS04). Sirov materijal je prečišćen hromatografijom (5-25 % etil acetat u pentanu) dajući bezbojno ulje (5.7 g).
<1>HNMR (CDCI3, 400 MHz) 5 : -0.08 do -0.05 (3H, m), 0.09-0.11 (3H, s), 0.89-0.90 (9H, m), 3.38-3.55 (2H, m), 3.78-3.84 (1H, m), 5.06-5.11 (2H, m), 6.90-6.97 (1H, m), 7.03-7.12 (1H, m), 7.24 (m), 7.36-7.43 (5H, - m), - 7.67-7.78 (m), 7.88 (d), 8.74 (d);
LRMS APCI m/z 464/466 [M+H]<*>
Preparat 13 : 2-(3-{2-[(2/?)-2-(4-Benziloksi-3-formilaminofenil)-2-(ferc-butil-dimetilsilaniloksi)etilamino]-2-metilpropil}fenil)-A/-(3,4. dihlorbenzil)acetamid
[0193]
[0194]Preparat12(500 mg, 1.08 mmol) i preparat 10 (780 mg, 216 mmol) su zagrevani i mešani na 90 °C tokom 24 h. Posle hlađenja, materijal je rastvoren u metanolu i uparen, materijal je suspenđovan u dietiletru i talog profiltriran. Filtrat je uparen i materijal prečišćen hromatografijom (0-5 % metanol u dihlormetanu) i zatim suspenđovan u dietiletru (x3) i uparen dajući penu (425 mg). HNMR (CD3OD, 400 MHz) 5: -0.20 do -0.18 (3H, m), -0.04 do 0.00 (3H, m), 0.78-0.81 (9H, m), 1.01-1.03 (3H, m), 1.05 (3H, bs). 2.62-2.74 (3H, m), 2.83-2.88 (1H, m), 3.52 (2H, d), 4.31 (2H, s), 4.68-4.71 (1H, m), 5.17-5.19 (2H, m), 7.00-7.23 (7H, m), 7.29-7.41 (5H. m), 7.44-7.49 (2H, m), 8.57 (s); LRMS ESI m/z 748 [M+H]+;
HRMS C41H5,CI2N304Si 748.3099 [M+H]<+>found 748.3066.
Preparat 14:2-(3-{2-[(2/?)-2-(4-Benziloksi-3-formilaminofenil)-2-(ferc-butil-
dimetilsilaniloksi)etilamino]-2-metilpropil}fenil)-A/-(3,4-dimetilbenzil)acetamid
[0195]
[0196]Pripremljen pomoću amida iz Preparata 13, bromida iz Preparata 12 i metode opisane za Preparat 11.
<1>HNMR (CDCI3, 400 MHz) č: -0.17, -0.16 (3H, 2x s), -0.05 do -0.01 (3H, m), 0.78-0.82 (9H, m), 0.97-1.01 (6H, m), 2.19 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.56-2.90 (4H, m), 3.54-3.63J2H, m), 4.28-4.35 (2H, m), 4,67-4.74 (1H, m), 5.06-5.09 (2H, m), 5.58-5.62 i 5.99-6.03 (1H, m), 6.87-7.25 (9H, m), 7.35-7.44 (5H, m), 7.68-7.79 (1H, m), 8.30 (d), 8.43 (d), 8.71 (s), 8.74 (s); LRMS ESI m/z 748[M+Hf;
HRMS C43H57N304Si 708.4191 [M+H]<+>found 708.4156.
Preparat 15 : N-Benzil-2-(3-{2-[{2R)-2-(ferc-butiidimetilsilaniloksi)-2-(3-formilamino-4-hidroksifenil)etilamino]-2-metilpropil}fenii)acetamid
[0197]
[0198]Preparat13(100 mg, 134 umol) i paladijum-na ugljeniku (10 %, 20 mg) u metanolu (10 mL) su hidrogenzivani na 50 psi/RT tokom 6 h. Smeša was profiltrirana kroz' filter- aid' irastvarač je uparen. Materijal je suspenđovan u rastvoru natrijum bikarbonata i ekstrahovan etil acetatom (30 mL). Organski sloj je ispran rastvorom natrijum bikarbonata, rastvorom soli (2x mL) i osušen (Na2S04). Dobijeni materijal je suspendeovan u dietiletru (x3) i uparen dajući film (24 mg).
'HNMR (CD3OD, 400 MHz) 5: -0.19 (3H, s), -0.02 (3H, s), 0.79 (9H, s), 1.04. (3H, s), 1.07 (3H, s),
2.62-2.89 (4H, m), 3.48-3.56 (2H, dd), 4.35 (2H, s), 4.61 (1H, bs), 4.69-4.72 (1H, m), 5.17-5.19 (2H, m), 6.79-6.85 (1H, m), 6.91-6.94 (IH, m), 7.04-7.06 (1H, m), 7.11-7.28 (7H, m), 8.12 (1H, d), 8.27, 8.59 (1H, 2x s); .
LRMS ESI m/z 590 [M+Hf;
HRMS C^/NjCvSi 590.3402 [M+H]<+>found 590.3409.
Preparat 16 : 2-(3-{2-[(2R)-2-(terc-Butildimetilsilaniloksi)-2-(3-formilamino-4-
hidroksifenil)etilamino]-2-metilpropil}fenil)-N-(3,4-dimetilbenzil)acetamid
[0199]
[0200]Pripremljen pomoću amida iz Preparata14i metode opisane za Preparat 15. Proizvod je prečišćen hromatografijom (0-3.5 % metanol u dihlormetanu + 0.3 % amonijak) dajući tako penu (85 mg).
HNMR (CD3OD, 400 MHz) 5: -0.20 do -18 (3H, m), -0.03-0.00 (3H, m), 0.79-0.81 (9H, m), 1.02-1.05 (6H, m), 2.19 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.61-2.73 (3H, m), 2.83-2.88 (1H, m), 3.46 (2H, dd), 4.27 (2H, s), 4.65 (1H, dd), 6.78-7.22 (8H, m), 8.12 (d), 8.27 (s), 8.59 (s);.
LRMS ESI m/z 618 [M+H]+;
<1>HRMS C36H51N304Si 618.3722 [M+H]+ found 618.3701.
Preparat 17: Metil (3-bromofenil)acetat
[0201]
[0202]Acetil hlorid (0.7 mL, 9.3 mmol) je pažljivo dodat u do rastvor (3-bromofenil)sirćetne kiseline (20.0 g, 93 mmol) u metanolu (500 mL) na 0 °C pod azotom i rakciona smeša je ostavljena da se posetepno ugreje do sobne temperature tokom 5 h. Rastvarač je uklonjenu vacuumui zaostlo ulje je ponovo rastvoreno u dihlormetanu, osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovana u vakuumu dajući traženo jedinjenje kao bezbojno ulje (20.6 g).
<1>H NMR (400MHz, CDCI3): 5: 3.59 (2H, s), 3.70 (3H, s), 7.17-7.24 (2H, m), 7.37-7.45 (2H, m); LRMS ESI m/z 253 [M+Na]<+>
Preparat 18: Metil [3-(2-oksopropil)fenil]acetat
[0203]
[0204]Tributiltin metoksid (28.3 mL, 98 mmol), proizvod iz preparata 17 (15.0 g, 65mmol), izopropenil acetat (10.8 mL, 98 mmol), paladijum(ll)acetat (750 mg, 3.30 mmol) i tri-orfo-tolilfosfin (2.0 g, 6.5 mmol) su zajedno mešani u toluenu (75 mL) na 100 °C tokom 5 h. Posle halđenja, reakciona smeša je razblažena etil acetatom (150 mL) i 4M vodenim rastvorom kalijum fluorida
(90 mL), i mešana 15 minuta. Smeša je profiltrirana kroz Arbocel<®>i organska faza je odvojena i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je zatim prečišćen hromatografijom na silika gel koloni eluiranjem sa dietil etrom:pentan, 0:100 do 25:75, pa zatim dihlormetanom pri čemu se dobija traženo jedinjenje kao bfedo žuto ulje u prinosu od 94% (12.6 g).
'H NMR (400MHz, CDCI3): 5: 2.15 (3H, s), 3.61 (2H, s), 3.69 (5H, s), 7.10-7.13 (2H, m), 7.19 (1H,
d), 7.30 (1H, t); LRMS ESI: m/z 229 [M+Naj+
Preparat 19: Metil [3-((2f?)-2-{[(1/?)-1-feniietil]amino}propil)-fenil]acetat hidrohiorid
[0205]
[0206]Rastvor preparata 18 (8.5 g, 41.2 mmol), (R)-a-metil benzilamina (4.8 mL, 37.2 mmol), natrijum triacetoksiborohidrida (11.6 g, 56 mmol) i sirćetne kiseline (2.2 mL, 38 mmol) u dihlormetanu (400 mL) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 48 h. Reakciona smeša je razblažena dodatkom zasićenog rastvora natrijum bikarbonata (200 mL) i ostavljena na mešalici do prestanka efervescencije. Vodena faza je odvojena i ekstrahovana dihlormetanom (100 mL). Kombinovani organski rastvor je zatim osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan u vakuumu. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem sa dihlormetan.metanol: amonijak, 99:1:0.1 do 95:5:0.5, dobijena je smeša 4:1 dijastereomera( R, Rmajor) kao bledo žutog ulja (8.71 g). Tretiranjem sa hlorovodonikom (40 mL 1M rastvora u metanolu, 40 mmol) nakon čega su izvedene tri uzastopne kristalizacije (diizopropiletar/metanol) dobijenoje traženo jedinjenje kao bela kristalna supstanca u prinosu od 50%, 5.68 g. 1H NMR (400MHz, CD3OD): 5: 1.18 (3H, d), 1.68 (3H, d), 2.60-2.66 (1H, m), 3.15-3.26 (1H, m), 3.25-3.30 (1H, m), 3.31 (3H, s), 3.62 (2H, s), 4.59 (1H, q), 6.99-7.02 (2H, m), 7.17 (1H, m), 7.25-7.28 (1H, m), 7.48-7.52 (5H, m) LRMS
ESI m/z 312 [M+H]<+>
Preparat 20: Metil {3-[(2R)-2-aminopropil]fenil}acetat
[0207]
[0208]Rastvor proizvoda iz preparata 19 (7.69 g, 22 mmol) i amonijum formata (6.94 g, 110 mmol) je zagrevan do 75 °C u prisustvu 20% paladijum hidroksida-na ugljeniku (2.00 g). POsle 90 minuta reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, profiltrirana kroz Arbocel® i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je particionisan između dihlormetana (100 mL) i 0.88 amonijaka (100 mL) i faze su razdvojene. Vodena faza je ekstrahovana dihlormetanom (100 mL) i kombinovani organski rastvor je osušen izand magnezijum sulfata i koncentrovan u vakuumu dajući tako traženo jedinjenje kao bezbojno ulje u kvantitativnom prinosu (4.78 g).
<1>H NMR (400MHz, CD3OD): 5: 1.06 (3H, d), 2.57-2.67 (2H, m), 3.05-3.12 (1H, m), 3.63 (2H, s), 3.67 (3H, s), 7.09-7.13 (3H, m), 7.23-7.27 (1H, t); LRMS ESI m/z 208 [M+H]<+>
Preparat 21: Metil {3-{(2/?)-2-[(ferc-butoksikarbonii)amino]propii} fenif)acetat
[0209]
[0210]Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz preparata 20 i di-fercbutil dikarboksilata, prema metodi sličnoj onoj opisanoj u preparatu 6, kao žuto ulje u prinosu od 97%.
<1>H NMR (400MHz, CD3CI3): 5: 1.07 (3H, d), 1.43 (9H, s), 2.61 (1H, dd), 2.81 (1H, dd), 3.60 (2H, s), 3.69 (3H, s), 3.89 (1H, bs), 4.36 (1H, bs), 7.06-7.19 (3H, m), 7.22-7.27 (1H, m); LRMS APCI m/z 306 [M-H]"
Preparat 22: (3-{(2r)-2-[(ferc-butoksikarbonil)amino]propil} fenil)sirćetna kiselina
[0211]
[0212]Smeša preparata 21 (8.31 g, 27.1 mmol) i rastvora litijum hidroksida (1 M u vodi, 54 mL, 54 mmol) u tetrahidrofuranu (100 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 h. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakuumu i vodeni ostatak je zakišeljen do pH 2 dodatkom 2M hlorovodonične kiseline. Smeša je zatim ekstrahovana etil acetatom (3x 75 mL) i kombinovani organski rastvor je ispran rastvorom soli (100 mL), osušena iznad magnezijum sulfata i koncentrovana u vakuumu dajući traženo jedinjenje kao žuto ulje u prinosu od 82% (6.50 g)
<1>H NMR (400MHz), CD3C!3): 6: 1.07 (3H, d), 1.40 (9H, s), 2.61 (1H, dd), 2.77-2.88 (1H, bs), 3.62 (2H, s), 3.89 (1H, bs), 4.39 (1H, bs), 7.07-7.16 (3H, m), 7.22-7.27 (1 H, m); LRMS APCI m/z 292
[M-H]
Preparat 23: Benzil (3-{(2/?)-2-[(ferc-butoksikarbonii)amino]propil} fenii)acetat
[0213]
[0214]Proizvod preparata 22 (6.30 g, 21.5 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (4.14 g, 21.5 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrat (3.30 g, 21.5 mmol) i trietilamin (4.85 mL, 43 mmol) su zajedno mešani u dihlormetanu (100 mL) tokom 10 minuta na sobnoj temperaturi. Benzil alkohol (2.2 mL, 21.5 mmol) je zatim dodati i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Reakciona smeša je zatim razblažena dodatkom dihlormetana (50 mL), isprana rastvorom natrijum bikarbonata (100 mL) i rastvorom soli (100 mL), osušena iznad magnezijum sulfata i koncentrovana u vakuumu dajući traženo jedinjenje ka bistro ulje u prinosu od 50%, 4.16 g. <1>H NMR (400MHz, CD3CI3): 6: 1.04 (3H, d), 1.44 (9H, s), 2.59 (1H, dd), 2.81 (1H, dd), 3.64 (2H, s), 3.87 (1H, bs), 4.34 (1H, bs), 5.13 (2H, s), 7.07-7.11 (2H, m), 7.13 (1H, bd), 7.22-7.27 (1H, m), 7.29-7.38 (5H, m); LRMS APCI m/z 382 [M-H]"
Preparat 24: Benzil {3-[(2/?)-2-aminopropil]fenil}acetat
[0215]
[0216]Hlorovodonik (4M u dioksanu, 5.43 mL, 21.72 mmol) je dodat u rastvor proizvoda preparata 23 (4.16 g, 10.86 mmol) u dioksanu (50 mL) i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 72 h. Rastvarač je uklonjenu vakuumui ostatak je rastvoren u dihlormetanu i ispran rastvorom natrijum bikarbonata (50mL) i rastvorom soli (50mL). Organski rastvor je zatim osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan u vakuumu dajući traženo jedinjenje kao žuto ulje u prinosu od 93% (2.85 g). <1>H NMR (400MHz, CD3CI3): S: 1.09 (3H, d), 1.55 (2H, bs), 2.48 (1H, dd), 2.66 (1H, dd), 3.10-3.18 (1H, m), 3.65 (2H, s), 5.17 (2H, s), 7.09-7.13 (2H, m), 7.14-7.18 (1H, bd), 7.24-7.38 (6H, m); LRMS APCI m/z 284 [M-H]"
Preparat 25: Benzil (3-{(2R)-2-[((2R)-2-[4-(benziloksi)-3-(formilamino)fenil]-2-{[fe/-c-butil(dimetil)silil]oksi}etil)amino]-propil}fenil)acetat
[0217]
[0218]Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz preparata 12 i preparata 24, prema metosi sličnoj onoj opisanoj u preparatu 13, kao braon ulje u prinosu od 25%
LRMS APCI m/z 667 [M+H]<+>
Preparat 26: {3-[(2/?)-2-({(2ff)-2-{[ferc-ButiI(dimetii)silil]oksi}-2-[3-(formilamino)-4-
hidroksifenil]etil}amino)propil]fenil} sirćetna kiselina
[0219]
[0220]Proizvod iz preparata 25 (851 mg, 1.27 mmol) i 10% Pd/C (50 mg) je suspendovano u metanolu i smeša je mešana pod pritiskom gasa vodonika od 60psi, na sobnoj temperaturi for 72 h. Reakciona smeša je zatim profiltriran kroz Filter aid<®>i filtrat je koncentrovan u vakuumu dajući traženi proizvod u obliku braon pene u prinosu od 94%, 580mg. <1>H NMR (400MHz, CDCI3): 5: -0.09 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.88 (9H, s), 1.12,1.24 (3H, 2xd), 2.07-2.82 (2H, m), 2.99 (1H, dd), 3.18 (1H, dd), 3.60 (2H, s), 4.16-4.22 (1H, m), 4.97-5.07 (1H, m), 6.87 (1H, d), 6.99-7.32 (6H, m), 7.93 (s), 8.17. (d), 8.33 (s); LRMS APCI m/z 487 [M+H]"
Preparat 27: 2-{3-[(2/?)-2-({(2f?)-2-{[rerc-Butil(dimetil)silil]oksi}-2-[3-(formilamino)-4-hidroksifenil]etil}amino)propil]fenil}-W-[4-(dimetil amino)benzil]acetamid
[0221]
[0222]Smeša proizvoda iz preparata 26 (100 mg, 206 umol), hidroksibenzotriazol hidrata (32 mg, 206 pmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorida (40 mg, 206 umol) i trietilamina (58 uL, 412 umol) u N,N-dimetilformamidu (2 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. 4-(Dimetilamino)benzilamin (31 mg, 206 umol) je zatim dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi for 20 h. Rastvarač je zatim uparenu vakuumui ostatak je razblažen sa dihlormetanom, ispran rastvorom natrijum bikarbonata (20 mL) i rastvorom soli (20 mL), osušen izand magnezijum sulfat i koncentrovan u vakuumu dajući traženo jedinjenje kao braon gumu u prinosu od 10%, 131 mg. <1>H NMR (400MHz, CD3CI3): 0.17 (3H, s), 0.00 (3H, s), 0.83 (9H, s), 1.08 (3H, m), 2.80-3.00 (10H, m), 3.47 (1H, m), 3.66 (2H, m), 4.23 (2H, m). 5.48 (1H, m), 6.66 (1H, d), 6.70-7.23 (10H, m), 7.97 (m), 8.27 (s); LRMS APCI m/z 504 [M+H]"
Preparat s 28 do 29
[0223] Sledeća jedinjenja , opšte formule date u daljem tekstu su pripremljena od proizvoda preparata 26 i odgovarajućeg amina, prema metodi sličnoj onoj opisanoj za preparat 27. Praćen je tok reakcije tlc. analizom i mešane su na sobnoj temperaturi u trajanju od 18-72h.
[0224]Preparat 28: N-[4-(aminometil)fenil]acetamid može se pripremiti kao što je opisano u J. Med. Chem, 46, 3116; 2003
[0225]Preparat 29: 4-(aminometil)benzamid može se pripremiti kao što je opisano u WO 02085860 p239
Preparat 30: [3-((2/?)-2-{[(1r?)-1-Fenileti!]amino}propi!)fenil] sirćetna kiselina
[0226]
[0227]Litijum hidroksid rastvor (1M u vodi, 90 mL, 90 mmol) je dodat u rastvor proizvoda iz preparata 19 (13.50 g, 43.5 mmol) u metanolu (200 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Zatim je dodata 1 M Hlorovodonične kiseline (90 mL) u reakcionu smešu i metanol je uparenu vakuumu .Dobijeni talog je profiltriran off i ispran vodom (20 mL) i smršom etanol/dietil etar, 20:80, dajući tako traženo jedinjenje kao čvrstu suptancu u prinosu od 91 %, 11.8 g <1>H NMR (400MHz, CD3OD) 5: 1.16 (3H, d), 1.62 (3H, d), 2.66-2.62 (1H, m), 3.13- 3.26 (2H, m), 3.46 (2H, s), 4.48-4.56 (1H, q), 6.92 (1H, d), 7.19 (1H. s), 7.18-7.22 (2H, m), 7.45-7.52 (5H, m); LRMS ESI m/z 298 [M+H]'
Preparat 31: A/-1-Adamantil-2-[3-((2R)-2-{[(1R)-1-feniletil]amino} propil)fenil]acetamid
[0228]
[0229]1-Adamantilamin (5.44 g, 36.0 mmol) i trietilamin (15 mL, 108 mmol) su dodati uo rastvor proizvoda preparata 30 (10.7 g, 36.0 mmol) u dihlormetanu (200 mL). 2-Hlor-1,3-dimetilimidazolidinum heksafluorofosfat (10.0 g, 36.0 mmol) je zatim dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona smeša je isprana vodom i organiski rastvor je osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan u vakuumu. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na silika gel koloni , eluiranjem sa dihlormetan:metanol:0.88 amonijak, 95:5:0.5, dobijen je proizvod u obliku pene u kvatitativnom prionosu od, 17.6g. 'H NMR (400MHz, CD3OD) 5: 0.89 (3H, d), 1.35 (3H, d), 1.65-1.75 (6H, m), 1.98 (6H, m), 2.04 (3H, m), 2.37-2.42 (1H, dd), 2.65-2.74 (1H, m), 2.95-3,00 (1H, dd), 3.36 (2H, s), 3.98 (1H, q), 6.89 (1H, d), 6.98 (1H, s), 7.09 (1H, d). 7.17 (1H, t), 7.22-7.27 (1H, m), 7.30-7.38 (4H, m); LRMS ESI m/z 431 [M+H]<+>
Preparat 32: Af-1-Adamantil-2-{3-[(2/?)-2-aminopropil]fenil}-acetamid
[0230]
[0231] Traženo jedinjenje je dobijeno od preparata 31, prema metodi sličnoj onoj opisanoj za preparat 20, kao čvrstu supstancu u prinosu od 92%.
<1>H NMR (400MHz, CD3OD) 5: 1.09 (3H, d), 1.66-1.72 (6H; m); 2.00 (6H, m), 2.03 (3H, m), 2.58-2.70 (2H, m), 3.10-3.16 (1H, q), 3.40 (2H, s), 7.05-7.28 (4H, m); LRMS ESI m/z 327 [M+Hf
Preparat 33: 2-(3-{(2R)-2-[((2/?)-2-[3-(Acetilamino)-4-(benziloksi)fenil]-2-{[rerc-butil(dimetil)silil]oksi}etil)amino]propil}-fenil)-A/-1-adamantilacetamid
[0232]
[0233]Smeša proizvoda preparata 12 (696 mg, 1.5 mmol) i preparata 32 (978 mg, 3.0 mmol) u dihlormetanu (0.5 mL) je zagrevana na 90 °C tokom 5 minuta omogućavajući tako dihlormetanu da upari. Reakciona smeša je zatim heated kao rastvop na 90 °C tokom 18 h pre nego što je ohlađena do sobne temperature. Sirov proizvod je zatim prečišćen hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem sa dihlormetan:metanol:0.88 amonijak, 98:2:0.2, dajući tako traženo jedinjenje kao bledo žutu penu u prinosu od 59%, 630 mg. 'H NMR (400MHz, CD3OD) 5: -0.18 (3H, s), 0.00 (3H, s), 0.83 (9H, s), 1.05-1.08 (d, 3H), 1.66-1.72 (6H, m), 2.00 (6H, m), 2.02 (3H, m), 2.52-2.71 (3H, m), 2.84-2.96 (2H, m), 3.36-3.41 (2H, m), 4.68-4.72 (1H, m), 5.20 (2H, s), 6.92-7.18 (6H, m), 7.30-7.50 (5H, m), 8.22 (m), 8.36 (s), 8.54 (s); LRMS ESI m/z 710 [M+H]+
Preparat 34: W-Adamantan-1-il-2-(3-{2-[(2f?)-2-({(2R)-2-(*erc-butildimetilsilaniioksi)-2-(3-formilamino-4-hidroksifenil)etilarnino]propi!}fenil)acetarnid
[0234]
[0235]Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda 33, prema metodi sličnoj onoj opisanoj za preparat 20, u obliku bistre pene u kvantitativnom prinosu.
<1>NMR (400MHz, CD30) 5-0.17 (3H, s), 0.00 (3H, s), 0.83 (9H, s), 1.04-1.06 (d, 3H), 1.69-1.70 (6H, m), 2.00 (6H, m), 2.03 (3H, m), 2.52-2.70 (3H, m), 2.88-2.94 (2H, m), 3.37-3.38 (2H, m), 4.64-4.69 (1H, m), 6.92-7.18 (6H, m), 8.00 (1H, d), 8.30 (s), 8.56 (s); LRMS ESI m/z 620 [M+H]<+>
Preparat 35:1-(3-Bromofenil)-2-metilpropan-2-ol)
[0236]
[0237] Metilmagnezijum bromid (3M rastvor u dietii etru, 51.6 mL, 155 mmol) je polako oddat u rastvor 1-(3-bromo-fenil)propan-2-ona (15.0 g, 70 mmol) u suvom dietii etru (200 mL) na 0 °C i smeša je mešana tokom 3 h. Reakciona smeša je zatim ponovo ohlađena na 0 °C i postepeno je dodat rastvor amonijum hlorida. Organski rastvor je ispran rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan u vakuumu. Presotalo žuto ulje je zatim prečišćeno hromatografijom na silika gel koloni eluiranjem sa dihlormetan:pentane:metanol, 90:5:5, dajući tako bleo žuto ulje u prinosu od 83%, 13.26 g.
<1>NMR (400MHz, CDCI3) 5 1.22 (6H, s), 1.42 (1H, bs), 2.74 (2H, s), 7.15 (2H, m), 7.40 (2H, m)
Preparat36:A/-[2-(3-Bromofenil)-1,1-dimetiletil]-2-hloracetamid
[0238]
[0239] Hloracetonitril (6.63 mL, 105 mmol) je dodat u mešani rastvor proizvoda preparata 35 (12.0 g, 52.0 mmol) u sirćetnoj kiselini (25 mL) na sobnoj temperaturi . Dobijeni rastvor je ohlađen na 0 °C i dodata je koncentrovana sumporna kiselina (25 mL) dok je temperatura održavana ispod 10 °C. Dobijeni rastvor je ostavljen da se meša 1 h i je zatim sipan u led i povećana mu je baznost dodatkom čvrstog kalijum karbonata. Proizvod je ekstrahovan etil acetatom (2* 500 mL) i kombinovani organski rastvor je ispran vodom (50mL), osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan u vakuumu dajući tako traženo jedinjenje kao narandžastu čvrstu suptancu u kvantitativnom prinosu, 16.08 g.
<1>H NMR (400MHz, CDCI3) 5: 1.37 (6H, s), 3.02 (2H, s), 3.94 (2H, s), 6.17 (1H, bs), 7.08-7.03 (1H,
d), 7.10-7.13 (1H, t), 7.26 (1H, s), 7.39-7.32 (1H d,); LRMS ESI m/z 306 [M+H]<+>; Mikroanaliza: C12H15BrCINO zahteva: C 47.32; H 4.96; N 4.60; nađeno C 47.26; H 4.87; N 4.65
Preparat37: 2-(3-Bromofenil)-1,1-dimetiietilamin
[0240]
[0241]Rastvor proizvoda preparata 36 (32.0 g, 105 mmol), tiouree (9.60 g, 126 mmol) i sirćetne kiseline (50 mL) u etanolu (250 mL) je zagrevan da refulksuje preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i profiltrirana. Filtrat je koncentrovan u vakuumu, povećana mu je baznost dodatkom vodenog rastvora natrijum hidroksida (1M, 450 mL) i ekstrahovana dihlormetanom (2x 500 mL). Kombinovani organski rastvor je ispran rastvorom soli (50 mL), osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan u vakuumu dajući tako traženo jedinjenje kao crno ulje u prinosu od 96%, 23 g.
<1>H NMR (400MHz, CDCI,) 5: 1.12 (6H, s), 1.84 (2H, bs), 2.62 (2H, s), 7.16-7.08 (2H, m), 7.36-7.32 (2H, m); LRMS ESI m/z 228 [M+H]+
Preparat 38: ferc-butil estar [2-(3-Bromofenil)-1,1-dimetiletil]karbaminske kiseline
[0242]
[0243]Proizvod preparata 37 (5.0g, 22mmol) je tretiran sa di-ferc-butil dikarbonatom (5.26g, 24mmol) u dihlormetanu (50mL) i mešan 20 h. Reakciona smeša je isprana vodom (50mL) i kombinovani organski rastvor je osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan u vakuumu. Sirov materijal je prečišćen primenom katjonske izmenjivačke kolone (metanol pa zatim 2M amonijak u metanolu), pa zatim prečišćavanje brzomflashhroamtografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa dihlormetan dajući tako traženo jedinjenje kao braon ulje u kvantitativnom prinosu, 7.23g.
<1>H NMR (400MHz, CDCi3) 5: 1.27 (6H, s) 1.50 (9H, s), 2.97 (2H, s), 4.24 (1H, bs), 7.05 (1H, d), 7.15-7.11 (1H, t), 7.30 (1H, s), 7.35 (1H, d); LRMS ESI m/z 350 [M+NH4]+
Preparat 39: Benzil 3-{2-[(ferc-butoksikarbonil)amino]-2-metilpropii}bezoat
[0244]
[0245]Rastvor proizvoda preparata 38 (3.9 g, 12 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlor-paladijuma(ll) (1.00 g, 1.3 mmol) i trietilamina (3.3 mL, 24 mmol) u benzil alkoholu (60 mL) je zagrevan na 100 °C pod pritiskom ugljen monoksida od 100psi tokom 5 h. Ohlađea reakciona smeša je zatim profiltrirana kroz Arbocel<®>i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je rastvoren u etil acetatu i ispran rastvorom natrijum hidrogen karbonata (50 mL) i rastvorom soli (2x 50 mL). Organski rastvor je zatim osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan u vakuumu dajući tako tamno ulje. Ovo ulje je prečišćeno hromatografijom na silika gel koloni , eluiranjem sa heksan :etil acetat 100:0 do 84:16, dajući tako traženo jedinjenje kao bledo žuto ulje u prinosu od 61%, 2.81
TH NMR (400MHz, CDCI3) 5: 1.25 (6H, s), 1.45 (9H, s), 3.05.(2H, s), 4.22 (1H, bs), 5.35 (2H, s), 7.32-7.48 (7H, m), 7.86 (1H, s), 7.93-7.97 (1H, m)
Preparat 40: Benzil 3-(2-amino-2-metilpropi!)bezoat hidrohlorid
[0246]
[0247]Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda preparata 39, prema metodi sličnoj onoj opisanoj u preparatu 24, kao bela čvrsta suptanca u prinosu od 91%.
<1>H NMR (400MHz, CD3OD) 5: 1.33 (6H, s), 2.98 (2H, s), 5.37 (2H, s), 7.31-7.53 (7H, m), 7.93 (1H, s), 8.00-8.04 (1H, m); LRMS APCI m/z 284 [M+H]<+>
Preparat 41: Benzil 3-{2-[((2r?)-2-[4-(benziloksi)-3-(formilamino)fenil]-2-{[terc-butil(dimetil)silii]oksi}etil)amino]-2-metiipropii}benzoat
[0248]
[0249]Smeša proizvoda preparata 40 (1.81 g, 6.38 mmol), preparata 12 (2.96 g, 6.38 mmol) i kalijum karbonata (1.76 g, 12.8 mmol) u dimetilsulfoksidu (10 mL) je zagrevana na 95 °C tokom 40 h. Ohlađena reakciona smeša je zatim razblažena vodom (250 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3x 50 mL.). Kombinovani organski rastvor je ispran rastvorom natrijum hidrogen karbonata (50 mL) i rastvorom soli (2x 50 mL), osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan u vakuumu dajući narandžasto ulje. Dobijeno ulje je prečišćeno hromatografijom na silika gel koloni , eluiranjem sa dihlormetamheksan, 50:50, pa zatim dihlormetammetanol, 100:0 do 98:2. Odgvoarajuće frakcije su uparene pod sniženim pritiskom i ostatak je dalje prečišćen hromatografijom na silika gel koloni , eluiranjem sa dihlormetammetanol, 100:0 do 98:2, u prinosu od dajući tako žutu gumu. Guma je azeotropirana sa dietii etar (x3) dajući traženo jedinjenje kao žutu gumu u prinosu od 20%, 0.83 g. <1>H NMR (400MHz, CDCI3): 5: -0.15 do -0.17 (3H, m), -0.03 (3H, s), 0.79-0.82 (9H, s), 1.01 (3H, s), 1.04 (3H, s), 2.62-2.86 (4H, m), 4.66-4.74 (1H, m), 5.06-5.07 (2H, m), 5.36 (2H, s), 6.88 (1H,
d), 7.01-7.05 (1H, m), 7.27-7.50 (12H, m), 7.74 (1H, m), 7.87-7.96 (2H, m), 8.39 (s), 8.40 (s), 8.76 (s), 8.78 (s); LRMS APCI m/z 667 [M+HV
Preparat 42: 3-[2-({(2/?)-2-{[etrc-Butil(dimetil)silil]oksi}-2-[3-(formilamino)-4-hidroksifenil]etil}amino)-2-metilpropil] benzojeva kiselina
[0250]
[0251]Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda preparata 41, prema metodi sličnoj onoj opisanoj za 26. Sirov proizvod je zatim azeotropiran sa dietii etrom (x3) dajući tako traženo jedinjenje kao bledo žutu čvrstu supstancu u prinosu od 97% . <1>H NMR (400MHz, CD3OD) 5: -0.12 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.81 (9H, s), 1.24 (6H, s), 2.98 (2H, dd), 3.26-3.30 (2H, m), 4.91 (1H, t), 6.89 (1H, d), 7.02 (1H, m), 7.37-7.49 (2H, m), 7.85 (1H, bs), 7.93-7.96 (1H, d), 8.11 (s, 1H), 8.32 (s). 8.61 (s); LRMS ESi m/z 4.87 [M+H]"
Preparat 43: (4-Hidroksi-2,5-dimetilfenil)acetonitril
[0252]
[0253]Rastvor (4-metoksi-2,5-dimetilfenil)acetonitrila (0.5 g, 2.9 mmol) u dihlormetanu (10 mL) je ohlađen na -80 °C i tretiran borontribromidom (1M u dihlormetanu, 14.3 mL, 14.3 mmol). Reakciona smeša je mešana na -80 °C još 30 minuta i zatim je ostavljena da se ugreje do sobne temperature tokom 2 h. Reakciona smeša je razblažena dodatkom zasićenog rastvora natrijum hidrogen karbonata (20 mL) i organski sloj je odvojen. Organski rastvor was je ispran rastvorom soli (20mL), osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan u vakuumu dajući tako svetio braon čvrstu supstancu. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem sa etil acetat:pentan 20:80 do 33:67, dobijeno je traženo jedinjenje kao bezbojnu čvrstu suptancu u 60% disperzije u mineralsnom ulju u prinosu od, 0.28 g.
<1>H NMR (400MHz, CD3OD) 5: 2.13 (3H, s), 2.23 (3H, s), 3.66 (2H, s), 6.60 (1H, s), 6.98 (1H, s); LRMS ESI m/z 160 [M-H]"
Preparat 44: (4-Hidroksi-2,3-dimetil-fenil)acetonitril
[0254]
[0255]Traženo jedinjenje je dobijeno od (4-metoksi-2,3-dimetilfenil)acetonitrila prema metodi sličnoj onoj opisanoj za preparat 43, kao bezbojna čvrsta supstanca u prinosu od 94% .
<1>H NMR (400MHz, CDCI3) č: 2.20 (3H, s), 2.24 (3H, s), 3.62 (2H, s), 6.64 (1H, d), 7.03 (1H, d); LRMS APCI m/z 160 [M-H]"
Preparat 45: (4-Hidroksi-3-metilfenil)acetonitril
[0256]
[0257] Traženo jedinjenje je dobijeno od (4-metoksi-3-metilfenil)acetonitrila prema metodi sličnoj onoj opisanoj za preparat 43, kao svetio žutu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (400MHz, CDCI3) 5: 2.25 (3H, s), 3.65 (2H, s), 4.98 (1H, bs), 6.76 (1H, d), 7.01 (1H, d), 7.07 (1H, s); LRMS ESI m/z 146 [M-H]"
Preparat 46: 4-(2-Ammoetil)-2,5-dimetilfenoi
[0258]
[0259]Rastvor proizvoda preparat 43 (0.28 g, 1.74 mmol) u etanolu (15 mL) je hidrogenizovan na 60psi iznad Raney Nickel*' (0.1 g, 50% w/w) tokom 16 h. Reakciona smeša je zatim profiltrirana i rastvarač je uklonjenu vakuumu .Ostatak ja prečišćen na katjonskoj izmenjivačkoj smoli, eluiranjem sa metanolom i zatim 1 M amonijakom u metanolu dajući tako traženo jedinjenje kao bezbojn u ulje.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 2.11 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.63-2.67 (2H, m), 2.72-2.76 (2H, m), 6.54 (1H, s), 6.81 (1H, s); LRMS ESI m/z 166 [M+H]<f>
Preparat 47: 4-(2-Amino-etii)-2,3-dimetil-fenol
[0260]
[0261]Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda preparata 44 prema metodi sličnoj onoj opisanoj za preparat 46, kao bezbojna čvrsta supstanca u prinosu od 95% .
1H NMR (400MHz, CDCI3) 5: 6.78 (1H, d), 6.55 (1H, d), 2.75-2.68 (4H, m), 2.19 (3H, s), 2.12 (3H, s); LRMS APCI m/z 166 [M+Hf
Preparat 48: 4-(2-Aminoetil)-2-metilfenol
[0262]
[0263]Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda preparata 45, prema metodi sličnoj onoj opisanoj za preparat 46, kao bezbojno ulje.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 2.15 (3H, s), 2.60-2.64 (2H, m), 2.79-2.83 (2H, m), 6.66 (d, 1H), 6.82 (1H, d), 6.90 (1H, s); LRMS ESI m/z 152 [M+Hf
Preparat 49: terc-Butil (3-iodobenzil)karbamat
[0264]
[0265]Suspenzija 3-jod-benzilamin hidrohlorida (4.95 g, 18.4 mmol) u dihlormetanu (100 mL) je tretirana trietilaminom (3.1 mL, 22 mmol) i di-ferc-butil dikarbonatom (4.40 g, 20 mmol) i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1.5 h. Reakciona smeša s je zatim isprana 2M hlorovodoničnom kiselinom (30 mL), vodom (30 mL), osušena iznad natrijum sulfata i koncentrovana u vakuumu dajući tako traženo jedinjenje kao bezbojnu čvrstu suptancu u kvantitativnom prinosu od 6.43 g.
<1>HNMR (400MHz, CDCI3) 5: 1.46 (9H, s), 4.21-4.30 (2H, m), 4.79-4.89 (1H, bs), 7.06 (1H, dd), 7.25 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.63 (1H, s); LRMS ESI m/z 332 [M-H]"
Preparat 50: ferc-Butil [(4'-hidroksibifenil-3-il)metil]karbamat
f02661
[0267]Rastvor proizvoda preparata 49 (0.75 g, 2.25 mmol), 4-hidroksi fenilboronske kiseline (0.62 g, 4.50 mmol) i 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocenii paladijum(ll)hlorida (0.11 g, 0.14 mmol) u W,/V-dimetilformamidu (14 mL) je tretiran 2M vodenim rastvorom natrijum karbonata (4 mL) i dobijena smeša je zagrevana na 80 °C tokom 16 h. Rastvarač je uparenu vakuumui ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni , eluiranjem sa etil acetat: pentan, 25:75, dajući tako traženo jedinjenje kao bledo ružičast kristlni čvrsti proizvod prečišćen od, 0.73 g.
<1>H NMR (400MHz, CDCI3) 5: 1.47 (9H, s), 4.33-4.41 (2H, m), 4.87-4.94 (1H, bs), 6.89 (2H, d), 7.21 (1H, d), 7.37 (1H, dd), 7.43-7.45 (4H, m); LRMS ESI m/z 298 [M-H]"
Preparat51:3'-(Aminometil)bifenii-4-ol.hidrohlorid
[0268]
[0269]Proizvoda preparat 50 (0.73 g, 2.43 mmol) je tretiran 4M hlorovodoničnom kiselinom u dioksanu (6.1 mL, 24.3 mmol) i dobijeni rastvor je ostavlje da se meša na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakuumu dajući tako traženo jedinjenje kao bezbojnu čvrstu suptancu.
<1>H NMR (400MHz, CD3OD 5: 4.17 (2H, s), 6.87 (2H, d), 7.34 (1H, d), 7.45-7.50 (3H, m), 7.61 (1H,
d), 7.65 (1h, s); LRMS ESI m/z 198 [M-H]"
Preparat 52: 2-Hidroksi-1-naftamid
[0270]
[0271] Rastvor 2-hidroksi-1-naftoeve kiseline (5.0 g, 26.6 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorida (5.6 g, 29.2 mmol), i 1-hidroksibenzotriazola (3.95 g, 29.2 mmol) u tetrahidrofuranu (70 mL) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta pre nego što je dodat 0.88 amonijak (6 mL). Dobijena suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona smeša je zatim profiltrirana, i filtrat je razblažen dodatkom vode (80mL) i ekstrahovan etil acetatom (4x 80 mL). Kombinovani roganski ekstrakti su isprani vodom (2x 50mL) i rastvorom soli (50 mL), osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani u vakuumu dajući tako narandžasto ulje. Prečišćavanjem ulja hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem sa dihlormetan:metanol:0.880 amonijak, 95:5:0.5, dobijeno je traženo jedinjenje kao ružišasta čvrsta supstanca u prunosu od 37%, 1.83 g.
'HNMR (400MHz, CDCI3) 5: 6.11-6.35 (2H, bs), 7.17 (1H, d), 7.36 (1H, dd), 7.54 (1H, dd), 7.79 (1H, d), 7.84 (1H, d), 8.22 (1H, d), 11.70-11.88 (1H, bs); LRMS ESI m/z 186 [M-H]"
Preparat 53: 3,5-Dihlor-W-etil-2-hidroksibenzamid.
[0272]
[0273]Traženo jedinjenje je dobijeno od 3,5-dihlor-2-hidroksibenzojeve kiselne i etilamina, prema metodi sličnoj onoj opisanoj za preparat 52, dajući tako traženo jedinjenje kao svetio žutu čvrstu supstancu.
<1>HNMR (400MHz, CDCI3) 6: 1.28 (3H, t), 3.47-3.54 (2H, m), 6.29-6.36 (1H, bs), 7.27 (1H, d), 7.48 (1H, d); LRMS ESI m/z 232 [M-H]
Preparat54:4-(Aminometil)-2,6-dimetilfenolhidrohlorid
[0274]
[0275]Rastvor borana u tetrahidrofuranu (1M u tetrahidrofuranu, 27.1 mL, 27.1 mmol) u kapima je dodat u rastvor 3,5-dimetil-4-hidroksibenzonitrila (1.0 g, 6.79 mmol) u tetrahidrofuranu (70 mL) i dobijeni rastvor je zagrevan pod refulksom tokom 16 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, tretirana 6N hlorovodoničnom kiselinom (20mL) i zagrevana pod refluksom još 30 minuta. Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature i rastvarač je uklonjenu vakuumu .Ostatak je prečišćen na jakoj katjonskoj izmenjivačkoj smoli, eluiranjem sa metanolom, pa zatim 2M amonijakom u metanolu, dajući tako narandžasto ulje. Ovo ulje je zatim tretirano sa 1 M hlorovodonikom u metanolu (20mL) i reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu dajući tako traženo jedinjenje kao bledo žutu čvrstu suptancu u kavantitativnom prinosu od , 1.12g.
<1>HNMR (400MHz, CDCI3) 5: 2.22 (6H, s), 3.75 (2H, s), 6.90 (2H, s).
Preparat 55: 2-(Aminometil)-4-hlorfenol hidrohlorid
[0276]
[0277]Traženo jedinjenje je dobijeno od 5-hlor-2-hidroksibenzonitrila, prema metodi sličnoj onoj opisanoj za preparat 54.
<1>HNMR (400MHz, CDCI3) 6: 4.08 (2H, s), 6.87 (1H, d), 7.27 (1H, d), 7.35 (1H, s); LRMS APCI m/z 156 [M-H]"
Preparat 56: 4'-(Aminometii)bifenil-4-ol hidrohlorid
[0278]
[0279]Traženo jedinjenje je dobijeno od 4'-hidroksibifenil-4-karbonitrila, prema metodi sličnoj onoj opisanoj u preparatu 54.
<1>HNMR (400MHz, CD3OD) 6: 4.10 (s, 2H), 6.83 (d, 2H), 7.44-7.46 (m, 4H), 7.60 (d, 2H).
Preparat 57: 1-(Aminometil)-2-naftol
T02801
[0281]Rastvor borana u tetrahidrofuranu (19 23 mL 1M rastvra, 19.23 mmol) dodat je u kapima u rastvor amida iz preparata 52 (0.90 g, 4.81 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) i reakcija je zatim zagrevana pod refluksom 2 h. Rastvor je ohlađen, tretirana sa 6M hlorovodonične kiseline (10 mL) i zagrevan pod refluksom još 2 h. Dobijena suspenzija je ohlađena do sobne temperature i podešeno je pH na pH 9 dodatkom 0.88 amonijaka i ekstrahovana etil acetatom (3x 50 mL). Kombinovani organski rastvor je ispran rastvorom soli (20 mL), osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani u vakuumu. Prečišćavanje ostatka hromatografijom na silika gel koloni , eluiranjem sa dihlormetan:metanol:0.88 amonijak, 95:5:0.5 do 90:10:1, dobijeno je traženo jedinjenje kao ružičasta čvrsta supstanca u prinosu od 23%, 0.19 g.
<1>H NMR (400MHz, CD3OD) 5: 4.41 (2H, s), 7.07 (1H, d), 7.23 (dd, 1H), 7.43 (1H, dd), 7.66 (1H,
d), 7.72 (1H, d), 7.87 (1H, d); LRMS ESI m/z 174 [M+H]<+>
Preparat 58: 2,4-Dihlor-6-[(etilamino)metil]fenol
[0282]
[0283]Rastvor proizvoda preparata 53 (0.77 g, 3.29 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) je ohlađen na 0 °C i tretiran borantetrahidrofuran kompleksom (1M u tetrahidrofuranu, 9.9 mL, 9.9 mmol). Dobijeni rastvor je ostavljen da se ugreje do sobne temperature tokom 20 minuta i je zatim zagrevan pod refluksom 16 h. Reakciona smeša je ohlađena na 0 °C i dodat je metanol. Dobijeni rastvor je ostavljen da se ugreje do sobne temperature tokom 2 h i je zatim koncentrovan u vakuumu. Ostatak je rastvoren u dihlormetanu (40 mL) i ispran vodom (2x 10 mL), rastvorom soli (10 mL), osušen iznad natrijum sulfata i uparenu vakuumudajući bezbojno ulje. Prečišćavanjem ulja hromatografijom na silika gel koloni , eluiranjem sa metanol:dihlormetan, 2:98 do 5:95 dobijeno je traženo jedinjenje bezbojna čvrsta suptanca u prinosu od 74%, 0.53 g.
HNMR (400MHz, CDCI3) 6: 1.17 (3H, t), 2.72 (2H, q), 3.98 (2H, s), 6.86 (1H, d), 7.23 (1H, d).
Preparati 59 do 68
[0284]Sledeća jedinjenja , opšte formule date u daljem tekstu, dobijene su od proizvoda preparata 42 i odgovarajućeg amina, prema metodi sličnoj onoj opisanoj za preparat 27. Tok reakcija praćen je TLC analizom i mešane su na sobnoj temperaturi tokom 18-72 h.
[0285] Preparat. 60:Prečišćen hromatografijom na koloni korišćenjem 12g Redisep<®>kartridža, eluiranjem sa dihlormetan:metanol:0.88 amonijak, 96:4:0.3
Preparat 62:je dalje azeotropiran dietii etrom (x3) dajući tako željeni proizvod
Preparat 68:6-(aminometil)-2-naftalenol može se pripremiti kao što je opisano u US20040204455, str. 19
Preparat 69: 3-[2-({(2R)-2-{[fe/-c-Butil(dimetil)silil]oksi}-2-[3-(formil amino)-4-
hidroksifenil]etil}amino)-2-metilpropil]-W-[2-(4-hidroksifenii)-2-metilpropil]benzamid
[0286]
[0287]4-(2-Amino-1,1-dimetiletil)fenol hidrohlorid (Acta Chem. Scand. 8, 1203, 1207; 1954), (41 mg, 0.21 mmol) je dodat u smešu proizvoda preparata 42 (100 mg, 0.21 mmol), 0-(1H-benzotriazol-1-il)-A/,A/,A/,<W->tetrametiluronium heksafluorofosfata (78 mg, 0.21 mmol) i trietilamina (35 pL, 0.4 mmol) u N,N-dimetilformamidu (3 mL) i smeša je mešana 18 h na sobnoj temperaturi . Rastvarač je zatim uaprenu vakuumui ostatku je dodat etil acetat i ispran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (3x 20 mL) i rastvorom soli (3x 20 mL). Organski rastvor je zatim osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan u vakuumu dajući tako traženo jedinjenje kao braon penu u prinosu od 54%.
LRMS APCI m/z 634 [M+H]<+>
Preparats70do76
[0288] Sledeća jedinjenja , opšte formule date u tekstu koji sledi, pripremljena su od proizvoda preparat 42 i odgovarajućeg amina, prema metodi sličnoj onoj opisanoj za preparat 69. Reakcije su praćene TLC analiziom i mešane na sobnoj temperaturi tokom 18-72h.
Preparat 77: Dietii 2,2'-(1,3-fenilen)diacetat
[0289]
[0290]Acetil hlorid (12.5 mL, 175 mmol) je dodat u suspenziju 2,2'-(1,3-fenilene)disirćetne kiseline (50.0 g, 260 mmol) u etanolu (500 mL) i dobijeni rastvor je zagrevan opd refluksom od 16 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature i rastvarač je uklonjenu vakuumu .Ostatak je particionisan između zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata (300 mL) i etil acetata (500 mL). Organska faza je odvojena i isprana vodom (200 mL) i rastvorom soli (300 mL), osušena iznad natrijum sulfata i koncentrovana u vakuumu dajući tako traženo jedinjenje kao svetio žuto ulje u kavantitativnom prinosu od, 63.5 g.
<1>HNMR (CDCI3, 400MHz) 5: 1.31 (6H, t), 3.65 (4H, s), 4.20 (4H, q), 7.24-7.36 (4H, m); LRMS ESI m/z 251 [M+H]<+>
Preparat 78: etil estar [3-(2-Okso-propil)-fenilJ- sirćetne kiseline
[0291]
[0292]Rastvor diestra iz preparata 77 (44.3 g, 177 mmol) i 2,2'-(1,3-fenilene)disirćetne kiseline (59.2 g, 308 mmol) u etanolu (24 mL) i dioksanu (290mL) je tretiran u kapima sa 12M hlorovodoničnom kiselinom (4.9 mL, 58.8 mmol). Reakciona smeša je mešana pod refluksom 18 h, ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrovana u vakuumu. Reakciona smeša je zatim diluted toluenom (125 mL) i dobijena gusta smeša je profiltrirana. Filtrat je koncentrovan u vakuumu i ostatku je dodata voda i povećana joj je baznost ddoatkom natrijum bikarbonata do neutralnog I pH . Smeša je razblažena etil acetatom (200 mL) i organski sloj je odvojen i ispran rastvorom natrijum bikarbonata (5x 30 mL) i rastvorom soli (50 mL). Kombinovani vodeni ekstrakti su zakišeljeni do pH 3 dodatkom 6M hlorovodonične kiseline i ekstrahovani dietii etrom (3x 30 mL). Kombinovani organski rastvor je osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan u vakuumu. Trituracijom ostatka pentanom dobijeno je traženo jedinjenje kao bbezbojna čvrsta suptanca u prinosu od 27%, 10.8 g.
<1>HNMR (CD3OD, 400MHz) 6: 1.25 (3H, t), 3.60 (2H, m), 3.63 (2H, m), 4.15 (2H, q), 7.18-7.32 (4H, m); LRMS ESI: m/z 245 [M+Na]+
Preparat 79: [3-(2-Hidroksi-2-metii-propil)-fenil]- sirćetna kiselina
[0293]
[0294]Metil magnezijum hlorid (51 mL 3M rastvora u tetrahidrofuranu, 153 mmol) je u kapima dodat u mešani rastvor proizvoda preparata 78 (11.6 g, 51 mmol) (International Journal of Peptide i Protein Research, 1987, 29(3), 331) u tetrahidrofuranu (300 mL) na 0 °C. Reakcija je zatim ostavljena da se ugreje do sobne temperature preko noći uz stvaranje gustog belog taloga i zatim je pažljivo dodata voda (50 mL) i 2N hlorovodonična kiselina (80mL). Vodeni sloj je dovjen i ekstrahovan etil acetatom (2x 300 mL). Kombinovani organski rastvor je ispran rastvorom soli (50 mL), osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan u vakuumu dajući tako traženo jedinjenje
zlatno ulje u kavantitativnom prinosu od, 11.2 g.
'HNMR (CDCI3, 400 MHz) 5: 1.22 (6H, s), 2.75 (2H, s), 3.63 (2H, s), 7.12-7.30 (4H, m); LRMS ESI m/z 209 [M+H]<+>
Preparat 80: {3-[2-(2-Hlor-acetilamino)-2-metil-propil]-fenil}- sirćetna kiselina
[0295]
[0296]2-Hloracetonitril (8.8.mL, 140 mmol) je dodat u rastvor proizvoda preparata 79 (16.0 g, 70 mmol) u sirćetnoj kiselini (33 mL). Dobijeni rastvor je ohlađen na 0 °C, tretiran koncentrovanom sumpornom kiselinom (33 mL), i reakciona smeša je ostavljena da se polako ugreje do sobne temperature. Posle 4 h, reakciona smeša je sipana u led i povećana joj je baznost dodatkom čvrstog natrijum karbonata. Rastvor je ekstrahovan etil acetatom (2x 500 mL) i rastvor kombinovanih organskih ekstrakta je osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan u vakuumu dajući tako traženi proizvod kao bezbojnu čvrstu suptancu u prinosu od 96% 19.0 g.
<1>HNMR (CDCI3, 400MHz) 5: 1.36 (6H, s), 3.02 (2H, s), 3.62 (2H, s), 3.95 (2H, s), 6.19 (1H, m), 7.06-7.31 (4H, m); LRMS ESI m/z 282 [M-H]"
Preparat 81: metil estar [3-(2-Amino-2-metii-propil)-fenil)- sirćetne kiseline
[0297]
[0298]Rastvor proizvoda preparata 80 (5.1 g, 18 mmol), tiouree (1.6 g, 21 mmol) i sirćetne kiseline (18 mL) u etanolu (80 mL) je zagrevan pod refluksom 16 h. Reakciona smeša je zatim ostavljena da se ohladi do sobne temperature i profiltrirana. Filtrat je koncentrovan u vakuumu i ostatak je rastvoren u metanolu (150 mL) i zasićen sa gasnim hlorovodonikom. Dobijeni rastvor je zagrevan da refulksuje 16 h. Smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak raspoređen između etil acetata (200 mL) i 5% vodenog rastvora natrijum karbonata (200 mL). Organska faza je siprana rastvorom soli (100mL), osušena iznad magnezijum sulfata i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen jakom katjonskom izmenjivačkom smolom , eluiranjem sa metanolom pa zatim 2M rastvorom amonijaka u metanolu dajući traženo jedinjenje kao žuto ulje u prinosu od 67%, 2.68 g.
<1>HNMR (CDCI3, 400MHz) 5: 1.14 (6H, s), 2.68 (2H, s), 3.62 (2H, s), 3.69 (3H, s), 7.08-7.16 (3H, m), 7.23-7.27 (1H, m); LRMS ESI m/z 222 [M+Hf
Preparat82:Metil (3-{2-[(rerc-butoksikarbonil)amino]-2-metil propii}fenil) acetat
[0299]
[0300]Traženo jedinjenje je pripremljeno od proizvoda preparata 81, prema metodi sličnoj onoj opisanoj u preparatu 49, dajući tako traženo jedinjenje kao bezbojno ulje u prinosu od 81%. 1HNMR (CDCI3, 400MHz) 5: 1.25 (6H, s), 1.45 (9H, s), 2.95 (2H, s), 3.60 (2H, s), 3.70 (3H, s), 4.25 (1H, bs), 7.02-7.06 (2H, m), 7.15 (1H, d), 7.25 (1H, m); LRMS ESI m/z 344 [M+Naf Preparat 83: (3-{2-[(ferc-Butoksikarbonil)amino]-2-metilpropil} fenil)sirćetna kiselina
[0301]
[0302]5M rastvor natrijum hidroksida (4.6 mL 23 mmol) je dodat u rastvor proizvoda preparata 82 (7.45 g, 23 mmol) u dioksanu (30 mL) i vodi (8 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakuumu i ostatak je rastvoren u vodi i zakišeljen do pH3 dodatkom 2M hlorovodonične kiseline. Smeša je zatim ekstrahovana etil acetatom (3x 30 mL) i kombinovani organski rastvor je ispran rastvorom soli (3x 30 mL), osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan u vakuumu dajući ulje. Ovo ulje je zatim azeotropirano sa dietii etrom dajući tako traženo jedinjenje kaop bezbojnu gumu u prinosu od 99%, 7.0 g.<1>HNMR (CDCI3, 400MHz) 5: 1.25 (6H, s), 1.50 (9H, s), 2.95 (2H, s), 3.55 (2H, s), 3.65 (s, 1H), 7.05 (2H, m), 7.10 (1H, d), 7.20 (1H, m), 7.25 (1H, m)
Preparat 84: Benzil (3-{2-[(ferc-Butoksikarbonii)amino]-2-metilpropil}fenil)acetat
[0303]
[0304]Cezijum karbonat (6.03 g, 18.6 mmol) je dodat u rastvor proizvoda preparata 83 (5.7 g, 18.6 mmol) u N,N-dimetilformamidu (40 mL) i smeša je mešana tokom 1 h na sobnoj temperaturi . Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakuumu i ostatak je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (80 mL), tretiran benzilbromidom (3.18 g, 18.6 mmol) i mešan 3 h na sobnoj temperaturi. Smeša je zatim profiltriran i koncentrovana u vakuumu i ostatak je rastvoren u etil acetatu (60 mL), ispran rastvorom soli (60 mL), osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan u vakuumu dajući tako traženo jedinjenje kao biedo žuto ulje u prinosu od 76%, 5.6 g.
<1>HNMR (CDCI3. 400MHz) 5: 1.25 (6H, s), 1.49 (9H, s), 2.98 (2H, s), 3.65 (2H, s), 4.30 (s, 1H). 5.14 (2H, s), 7.06 -7.10 (2H, d), 7.15-7.20 (1H, m), 7.22-7.39 (6H, m); LRMS ESI m/z 396 [M-H]"
Preparat 85: Benzil [3-(2-amino-2-metilpropil)fenil]acetat
[0305]
[0306]Trifluorosirćetna kiselina (30 mL) je dodata u proizvod preparata 84 (5.6 g, 14.1 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakuumu i ostatak je razblažen dodatkom dihlormetana (100 mL) i povećana joj je baznost dodatkom zasićenog rastvora natrijum hbikarbonata (300 mL). Organski sloj je odvojen, ispran rastvorom soli, osušen izand magnezijum sulfata i koncentrovan u vakuumu dajući tako traženo jedinjenje kao žuto ulje u prinosu od 76%.
1HNMR (CDCI3, 400MHz)5: 1.10 (6H, s), 1.50 (9H, s), 2.64 (2H, s), 3.66 (2H, s), 5.13 (2H, s), 7.07 -7.12 (2H, d), 7.14-7.18 (1H, m), 7.22-7.38 (6H, m); LRMS ESI m/z 298 [M+H]<+>
Preparat 86: Benzil (3-{2-[((2/?)-2-[4-(benziloksi)-3-(formilamino)fenil]-2-{[ferc-
butil(dimetil)silil]oksi}etil)amino]-2-metilpropil}fenii) acetat
[0307]
[0308]Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda preparata 12 i preparata 85, prema metodi sličnoj onoj opisanoj za preparat 13, u prinosu od 55%.
1H NMR (400MHz, CDCI3) 5: -0.20 (3H, m), -0.06 (3H, s), 0.78 (9H, s), 0.92 (3H, s), 0.95 (3H, s), 2.53-2.77 (4H, m), 3.57 (2H, s), 4.61-4.68 (1H, m), 5.01-5.02 (2H, m), 5.06 (2H, s), 6.84-6.87 (1H,
m), 6.97-7.36 (14H, m), 7.62-7.70 (1H, m), 8.33-8.35 (1H, m), 8.34 (s), 8.67 (s), 8.70 (s); LRMS ESI m/z 681 [M+H]"
Preparat 87: {3-[2-({(2r?)-2-{[terc-Butil(dimetil)silil]oksi}-2-[3-(formilamino)-4-
hidroksifenil]etil}amino)-2-metilpropil]fenil}sirćetna kiselina
[0309]
[0310]Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda preparata 86, prema metodi sličnoj onoj opisanoj za preparat 26, u prinosu od 93%.
<1>H NMR (400MHz, CDCI3) 5: -0.06 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.88 (9H, s), 1.00 (3H, s), 1.04 (3H, s), 2.58-2.88 (4H, m), 3.58 (2H, s), 4.64-4.67 (1H, m), 6.88-6.90 (1H, m), 6.95-6.98 (1H, m), 7.07-7.27 (5H, m), 8.04-8.05 (d), 8.25 (s), 9.55 (bs); LRMS ESI m/z 501 [M+H]"
Preparat 88: 2-Hlor-A/-etil-5-hidroksibenzarnid
[0311]
[0312]Traženo jedinjenje je dobijeno od etilamina 2-hlor-5-hidroksibenzojeve kiseline, prema metodi sličnoj onoj opisanoj za preparat 52, kao bezbojna čvrsta suptanca.
<1>HNMR (400MHz, CDCI3) 5: 1.22 (3H, t), 3.42-3.49 (2H, m), 6.48-6.52 (1H, m), 6.80 (1H, dd), 7.13 (1H, d), 7.38 (1H, d); LRMS ESI m/z 200 [M+Hf
Preparat 89: 4-Hlor-3-[(etilamino)metil]fenol
[0313]
[0314]Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda preparata 88 prema metodi sličnoj onoj opisanoj za preparat 57, kao bezbojna čvrsta supstanca.
'HNMR (400MHz, CD3OD) 6: 1.15 (3H, t), 2.68 (2H, q), 3.79 (2H, s), 6.67-6.70 (1H, m), 6.84 (1H, d), 7.16 (1H, d).
Preparat 90: 4-{[ferc-Butil(dimetil)silil]oksi}-2-hiorbenzaidehid
[0315]
[0316]Rastvor 2-hlor-4-hidroksibenzaldehida (5.0 g, 32 mmol), ferc-butil(dimetil)silil hlorida (5.3 g, 35 mmol), imidazola (2.9 g, 45 mmol) i A/,A/-dimetilaminopiridina (10 mg) uN, N-dimetilformamidu (40 mL) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Rastvarač je uklonjenu vakuumui ostatak was raspoređen između etil acetata (100mL) i vode (100 mL). Organska faza je odvojena, isprana rastvorom soli (50mL), osušena iznad natrijum sulfata i koncentrovana u vakuumu. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem sa pentan :etil acetat, 75:25 do 67:33, dajući tako traženo jedinjenje kao bezbojno ulje u prinosu od 75%, 6.50 g.<1>HNMR (400MHz, CDCI3) 5: 0.25 (6H, s), 0.97 (9H, s), 6.80 (1H, dd), 6.87 (1H, d), 7.84 (1H, d), 10.32 (1H, s)
Preparat 91: /V-(4-{[ferc-Butil(dimetil)siIil]oksi}-2-hiorbenzil) prop-2-en-1-amin
[0317]
[0318]Rastvor aldehida iz preparata 90 (6.50 g, 24.0 mmol) i alilamina (1.51 g, 26.4 mmol) u dihlormetanu (60 mL) je tretiran natrijum triacetoksiborohidridom (7.6 g, 35.6 mmol) i dobijena suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Zasićeni rastvor natrijum bikarbonata (50 mL) je dodat i organski sloj je odvojen. Organski rastvor je ispranrastvorom soli (50 mL), osušen (natrijum sulfate) I koncentrovan u vakuumu do žutog ulja. Prečišaćvanjem ovog ulja hromatografijom na silika gel koloni , eluiranjem sa pentane:etil acetat 75:25 do 67:33, dobijeno je traženo jedinjenje kao bezbojno ulje u prinosu od 38%, 2.80 g. <1>HNMR (400MHz, CDCI3) 5: 0.19 (6H. s), 0.97 (9H, s), 1.84 (1H, bs), 3.26 (2H, d), 3.81 (2H, s), 5.12 (1H, dd), 5.20 (1H, dd), 5.88-5.98 (1H, m), 6.71 (1H, dd), 6.85-6.86 (1H, d), 7.24 (1H, d); LRMS ESI m/z 312 [M+H]+
Preparat 92: (4-{[ferc-Butil(dimetii)silil]oksi}-2-hiorbenzil)amin
[0319]
[0320]Rastvor proizvoda preparat 91 (2.8 g, 9.0 mmol), dimetilbarbiturne kiseline (7.0 g, 45 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0) (0.10 g, 0.08mmol) u dihlormetanu (80 mL) je zagrevan pod refluksom 4 h. Ohlađeni rastvor je zatim koncentrovan u vakuumu i ostatak je particionisan između etil acetata (50 mL) i 1N vodenog rastvora natrijum hidroksida (50 mL). Organski sloj je odvojen, ispranrastvorom soli (50mL), osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan u vakuumu. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na silika gel koloni , eluiranjem sa dihlormetan:metanol:0.880 amonijak, 98:2:0 do 95:5:0.5, dobijeno je traženo jedinjenje kao bezbojno ulje u prinosu od 70%, 1.70 g.
<1>HNMR (400MHz, CDCI3) 5:0.19 (6H, s), 0.97 (9H, s), 1.89 (2H, s), 3.85 (2H, s), 6.70 (1H, dd), 6.85-6.86 (1H, dd), 7.21 (1H, d)
Preparati 93 do 95
[0321]Sledeća jedinjenja , opšte formule date u tekstu koji sledi, pripremljena su od proizvoda preparata 87 i odgovarajućeg amina, uprema metodi sličnoj onoj opisanoj za preparat 27. reakcije su praćene TLC analizom i mešane na sobnoi temperaturi tokom 18-72 h.
Preparat 96: 2-{3-[2-({(2/?)-2-{[terc-Butil(dimetil)silil]oksi}-2-[3-(formilamino)-4-hidroksifenil]etil}amino)-2-metilpropil]fenil}-A/-(2-hlor-4-hidroksibenzil) acetamid
[0322]
[0323]Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda preparata 87 i 92 prema metodi sličnoj onoj opisanoj u preparatu 27, kao braon pena u prinosu od 62%.
<1>H NMR (400MHz, CD3OD 5: -0.19 (3H, s), -0.03 (3H, s), 0.79 (9H, s), 1.01-1.10 (6H, m), 2.62-2.76 (3H, m), 2.85 (1H, m), 3.37-3.92 (2H, m), 4.34 (2H, s), 4.66 (1H, m), 6.62 (1H, m), 6.78-6.82 (2H, m), 6.91 (1H, m); 7.02-7.23 (5H, m), 8.09-8.11 (1H, m), 8.27 (s), 8.59 (s); LRMS APCI m/z 640 [M+H]+
Preparat97:2-(3-Bromofenil)-/V-(3,4-dimetilbenzil)acetamid
[0324]
[0325]Traženo jedinjenje je dobijeno od 3,4-dimetilbenzilamina i 3-bromofenilsirćetne kiseline, prema metodi sličnoj onoj opisanoj u preparatu 27, kao bela čvrsta supstanca u prinosu od 93%.<1>H NMR (400MHz, CDCI3) 5: 2.20 (6H, s), 3.50 (2H, s), 4.30 (2H, d), 5.80 (1H, brs), 7.60-7.80 (7H, m); LRMS ESI 332 [M]<+>
Preparat 98: /V-(3,4-Dimetilbenzil)-2-{3-[(£)-2-(1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)vinil]fenil}acetamid
[0326]
[0327] Proizvod preparata 97 (5.0 g, 15 mmol), N-vinilftalimid (2.62 g, 15.1 mmol), tri-orfo-tolilfosfin (473 mg, 1.55 mmol), paladijum(ll)acetat (98 mg, 0.4 mmol) i N,N-diisopropiletilamin (30 mL, 172 mmol) u acetonitrilu (35 mL) su zagrevani pod refluksom tokom 16 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature i talog je profiltriran. Čvrsti ostatak je zatim rastvoren u dihlormetanu, dodat je aktivni ugalj, i rastvor je profiltriran kroz Celite<®.>Filtrat je koncentrovan u vakuumu i ostatak je rekristalisan iz vrućeg dihlormetan/metanola dajući takotraženo jedinjenje kao žutu čvrstu suptancu u prinosu od 55%, 3.5 g.
<1>H NMR (400MHz, CDCI3) 5: 2.20 (6H, s), 3.80 (2H, s), 4.30 (2H, d), 6.0 (1H, brs), 6.90 (2H, m), 7.01 (1H, m), 7.18 (1H, m), 7.26-7.40 (4H, m), 7.56-7.61 (1H, m), 7.75 (2H, m), 7.88 (2H, m)
Preparat 99: /V-(3,4-Dimetilbenzil)-2-{3-[2-(1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]fenil}acetamid
[0328]
[0329]Proizvod preparata 98 (3.3 g, 7.7 mmol) i 10% paladijum-na ugljeniku (1 g) su suspendovani u etanolu i smeša je mešana pod pritiskom od 50 psi gasnog vodonika, na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Reakciona smeša je zatim profiltriran kroz Arbocel<®>, detaljno isprana etanolom, i filtrat je koncentrovan u vakuumu dajući takotraženo jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu u prinosu od 52%, 1.7 g.
<1>H NMR (400MHz, CDCI3) 5: 2.20 (6H, s), 2.95 (2H, t), 3.60 (2H, s), 3.90 (2H, t), 4.39 (2H, d), 5.95 (1H, brs), 6.90-7.20 (8H, m), 7.60-7.70 (3H, m)
Preparat 100: 2-[3-(2-Aminoetil)fenil]-W-(3,4-dimetilbenzil)-acetamid
[0330]
[0331] Hhidrazin monohidrat (6 mL, 123.6 mmol) je dodat u suspenziju proizvoda preparata 99 (3.5 g, 8.2 mmol) u etanolu (125 mL) i smeša je zagrevana pod refluksom 4 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature i profiltriran. Filtrat je koncentrovan u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni , eluiranjem sa dihlormetan:metanol:0.88 amonijak, 95:5:1 dajući tako traženo jedinjenje u prinosu od 57%, 1.4 g.
<1>H NMR (400MHz, CD3OD) 5: 2.18 (6H, s), 2.73 (2H, m), 2.86 (2H, m), 3.50 (2H, s), 4.25 (2H, s), 6.87-7.25 (7H, m); LRMS ESI 297 [M+Hf
Preparat 101: 2-(3-{2-[((2/?)-2-[4-(Benksi!oksi)-3-(formilamino)fenii]-2-{[ferc-butil(dimetil)silil]oksi}etil)amino]etil}fenil)-A/-(3,4-dimetilbenzil)acetamid
[0332]
[0333]Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda preparata 12 i preparata 100, prema metodi sličnoj onoj opisanoj u preparatu 33, kao žuto ulje u prinosu od 37%.
<1>H NMR (400MHz, CD3OD) 6: -0.18 (3H, s), -0.03 (3H, s), 0.80 (9H, s), 2.20 (6H, m), 2.80 (4H, m), 3.40 (2H, m), 3.50 (2H, s), 4.25 (2H, s), 4.76 (1H, m), 5.18 (2H, s), 6.85-7.45 (15H, m), 8.23 (s), 8.30 (s); LRMS ESI 680 [M+H]+
Preparat 102: 2-{3-[2-({(2r?)-2-{[ferc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-[3-(formilamino)-4-hidroksifenil]etil}amino)etil]fenil}-A/-(3,4-dimetilbenzil)acetamid
[0334]
[0335]Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda preparata 101, prema metodi sličnoj onoj opisanoj u preparatu 20, kao bela pena u prinosu od 83%.
<1>H NMR (400MHz, CD3OD) 5: -0.18 (3H, s), -0.05 (3H, s), 0.81 (9H, s), 2.18 (6H, m), 2.80 (4H, m), 3.29 (2H, m), 3.51 (2H, s), 4.25 (2H, s), 4.70 (1H, m), 6.80 (1H, d), 6.91-7.20 (9H, m), 8.03 (s), 8.25 (s); LRMS ESI 590 [M+H]<+>
Preparati 103 do 110
[0336]Sledeća jedinjenja , opšte formule date u tekstu koji sledi, pripremljena su od proizvoda preparata 87 i odgovaarjućeg amina, prema metodi sličnoj onoj opisanoj za preparat 27. reakciej su praćene tic anlizom i mešane na sobnoj temperaturi 18-72 h.
Preparati 111 do 119
[0337]1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (40 mg, 205 umol) je dodat u rastvor proizvoda iz preparata 42 (100 mg, 206 pmol), hidroksibenzotriazol hidrata (32 mg, 205 umol) i trietilamina (0.55 ul_, 412 pmol) u dihlormetanu (2 mL) zatim je dodat amin (205 pmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 h. Rastvarač je zatim uparenu vakuumui ostatak je razblažen etil acetatom, ispran rastvorom natrijum hidrogenkarbonata (20 mL) i rastvorom soli (20 mL), osušen (Na2S04) i koncentrovan u vakuumu ostavljajući film koji je suspenđovan u dietiletru (x3) dajući penu.
Preparat 122:W-{5-|(2R)-2-{2-[3-(10-Aza-triciklo[6.3.1.0*2,7*]dodeca-2(7),3,5-triene-10-
karbonM)fenil]-1,1-dimetHetilamino}-1-(terc-butildimetilsilaniloksi)etil]-2-
hidroksifenil}formamid
[03381
[0339]Traženo jedinjenje je pripremljeno sa 10-aza-triciklo[6.3.1.0<*>2,7<*>]dodeka -2(7),3,5-triena, prema metodi sličnoj onoj opisanoj u preparatu 69.
LRMS APCI m/z 628 [M+H]+
Preparat 123: 3-{2-[(2/?)-2-(ferc-Butildimetilsilaniloksi)-2-(3-formilamino-4-hidroksifenil)etHamino]-2-metilpropil}-A/-[2-(5-hlor-2-hidroksifenM)etil]benzamid
[0340]
[0341]Traženo jedinjenje je pripremljeno sa 2-(2-aminoetil)-4-hlorfenolom, prema metodi sličnoj onoj opisanoj u preparatu 69.
LRMS APCI m/z 640 [M+Hf
Preparati 124 do 128
[0342]Amin (412 pmol) je dodat u smešu preparata 42 (200 mg, 412 pmol), hidroksibenzotriazol hidrata (63 mg, 412 pmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorida (79 mg, 412 pmol) i trietilamina (0.11 mL, 824 pmol) u dihlormetanu (2 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 h. Rastvarač je zatim uaprenu vakuumui ostatak je razblažen dodatkom etil acetata, ispran rastvorom natrijum hidrogenkarbonata (3x 20 mL) i rastvorom soli (3x 20 mL), osušen (MgS04). Sirov materijal je prečišćen hromatografijom on silika gelu, eluiranjem sa dihlormetan:0.88 amonijak, 99.7:0.3. Odgovarajuće frakcije su uparene pod sniženim pritiskom i ostatak i koncentrovan u vakuumu, dobijena bela pena je suspendovana u dietiletru (x3) i uparena.
Preparat 129 : metil estar 3-(2-Okso-propil) benzojeve kiseline
[0343]
[0344]Tributiltin metoksid (80.3 mL, 279 mmol), metil 3-bromobezoat (53.5 g, 249 mmol), izopropenil acetat (39.4 ml, 358 mmol), paladijum(!l)acetat (2.6 g, 11.6 mmol) i tri-orto-tolilfosfin
(7.1 g, 23.2 mmol) su zajedno mešani u toluenu (350 mL) na 100 °C pod zaotom tokom 18 h. Posle hlađenja, reakciona smeša je tretirana rastvorom kalijum fluorida (4M, 560 ml)imešana 2 h. Dobijena smeša je razblažena toluenom (200 mL) i profiltrirana kroz Celite ®, uz ispriranje sa etil acetatom. Organska faza je odvojena, osušena (natrijum sulfat) i redukovanau vakuumu .Ostatak je prečišćen hromatografijom eluiranjem sa etilacetat:pentan 10:90 do 20:80 pri čemu se dobija traženo jedinjenje (45.3 g) kao narandžasto ulje.
<1>H NMR (400MHz, CDCI3) 5: 2.18 (3H, s), 3.75 (2H, s), 3.91 (3H, s), 7.43-7.37 (2H, m), 7.87 (1H, s), 7.95-7.93 (1H, d); LRMS ESI m/z 215 [M+Naf, 191 [M-H]".
Preparat 130 : hidrohlorid metil estar 3-[(2R)-2-((1R)-1-Feniletilamino)propil] benzojeve
kiseline
[0345]
[0346]Traženo jedinjenje pripremljeno od preparata 129, prema metodi sličnoj onoj opisanoj u preparatu 19, pri čemu se dobija traženo jedinjenje (27.3 g) kao bezbojna kristalna čvrsta suptanca. 1H NMR (400MHz, CD3OD) 6: 1.17-1.16, (3H, d), 1.71-1.69 (3H, d), 2.71-2.65 (1H, dd), 3.25-3.19 (1H, m), 3.43-3.38 (1H, dd), 3.90 (3H, s), 4.68-4.63 (1H, q), 7.35-7.33 (1H, d), 7.45-7.42 (1H, dd), 7.55-7.49 (5H, m), 7.75 (1H, s), 7.92-7.90 (IH, d).
Preparat 131 : Metil {3-[(2/?)-2-aminopropil]fenil}acetat
[0347]
[0348]Traženo jedinjenje je pripremljeno od preparata 130, prema metodi sličnoj onoj opisanoj u preparatu 20, pri čemu se dobija traženo jedinjenje (8.48g) kao bledo žuto ulje.<1>H NMR (400MHz, CDCI3)5: 1.14-1.12 (3H, d), 2.64-2.59 (1H, dd), 2.78-2.73 (1H, dd), 3.26-3.17 (1H, m), 3.90 (3H, s), 7.38-7.34 (2H, m), 7.90-7.87 (2H, m); LRMS ESI m/z 194 [M+H]<+>.
Preparat 132 : metil estar 3-((2R)-2-ferc-Butoksikarbonilaminopropil) benzojeve kiseline
[0349]
[0350]Smeša preparata 131 (5.00 g, 26.0 mmol), di-ferc-butildikarboksilata (6.22 g, 28.5 mmol) i natrijum hidrogenkarbonata (4.35 g, 52 mmol) je mešana u smeši 1,4-dioksana (100 mL) i vode (10 mL) tokom 20 h. Rastvarač je uklonjen i materijal particionisan između etil acetata (200 mL) i hlorovodonične kiseline (2M, 100 mL), organske frakcije su isprane rastvorom soli (100 mL) i osušene (MgS04). Uparavanjem rastvarač dobijena je bela čvrsta suptanca (7.12 g, 93%).
<1>H NMR (400MHz, CD3OD) 5: 1.09 (3H, d), 1.35 (9H, s), 2.73-2.79 (2H, m), 3.76-3.83 (1H, m),
3.89 (3H, s), 6.54 (1H, d), 7.26-7.46 (2H, m), 7.84-7.87 (2H, m); LCMS Rt 4.53 min m/z 294
[M+H]<+>
Preparat 133 : 3-((2R)-2-ferc-Butoksikarbonilaminopropil) benzojeva kiselina
[0351]
[0352]Smeša preparata 132 (7.10 g, 24.3 mmoi) i litijum hidroksida (1.00 M, 50.0 mL, 50.0 mmol) u tetrahidrofuranu (100 mL) je mešana 20 h. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom (250 mL) i zakišeljena do pH 2 dodatkom hlorovodonične kiseline (2M). Vodeni sloj je re-ekstrahovan etil acetatom (150 mL) i kombinovane organske frakcije su isprane rastvorom soli (300 mL) i osušene (MgS04). Filtracijom i uparavanjem rastvarača dobijeno je 5.53 g (82 %) traženog jedinjenja.
<1>H NMR (400MHz, CD3OD) 5: 1.10 (3H, d), 1.36 (9H, s), 2.82-2.81 (2H, m), 3.77-3.84 (1H, m), 7.35-7.45 (2H, m), 7.84-7.89 (2H, m); LRMS APCI m/z 278 [M-H]"
Preparat 134 : benzil estar 3-((2R)-2-ferc-Butoksikarbonilaminopropil) benzojeve kiseline
[0353]
[0354]Cezijum karbonat (6.50 g, 19.8 mmol) u vodi (10 mL) je dodat u rastvor proizvoda iz preparata 133 (5.50 g, 19.8 mmol) u N,N-dimetilformamidu (50 mL) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Zatim je dodat benzilbromid (3.42 g, 19.8 mmol) i smeša je mešana 20 h. Etil acetat (50 mL) je dodat i suspenzija je profiltrirana, filtrat je ispran zasićenim rastvorom soli (100 mL) i osušen (MgS04). Filtracijom i uparavanjem rastvarača ostalo je 7.20 g traženog jedinjenja. <1>H NMR (400MHz, CD3OD) 5: 1.09 (3H, d), 1.32 (9H, s), 2.74 (2H, d), 2.75-2.83 (1H, m), 5.34 (2H, s), 7.29-7.40 (4H, m), 7.43-7.47 (3H, m), 7.85-7.90 (2H, m); LRMS APCI m/z 270 [M-BOCf Preparat 135 : benzil estar 3-((2R)-2-Aminopropil) benzojeve kiseline
[0355]
[0356]Preparat 134 (7.20 g, 19.0 mmol) je tretiran trifiuorosirćetnom kiselinom (35 mL) i smeša je mešana 20 h. Trifluorosirćetna kiselina je uparenau vakuumui dodat je dihlormetan (175 mL) . Smeši je povećana baznost dodatkom zasićenog natrijum hidrogenkarbonata (150 mL) i isprana sa natrijum hidroksidom (1M, 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (150 mL) i osušeni (MgS04) dajući braon ulje (3.70 g, 72 %).
<1>H NMR (400MHz, CD3OD) 5: 1.04 (3H, d), 2.66 (2H, d), 3.05 (1H, dt), 5.33 (2H, s), 7.28-7.44 (7H, m), 7.86-7.90 (2H, m); LRMS APCI m/z 270 [M+H]<+>
Preparat 136:benzil estar 3-{(2R)-2-[(2/:^)-2-(4-Benziloksi-3-formilaminofenil)-2-(^efc-
butildimetilsilaniloksi)etilamino]propil}benzojeve kiseline
[0357]
[0358]Preparat 135 (3.70 g, 13.8 mmol) i preparat 12 (3.20 g, 6.9 mmol) su zagrevani na 90 °C tokom 26 h. Smeša je ostavljena da se ohaldi i razblažena je dihlormetanom (100 mL). Organski deoje ispran zasićenim natrijum hidrogenkarbonatom (200 mL) i koncentrovan u vakuumu. Sirov materijal je prečišćen hromatografijom (x2), eluiranjem sa etil acetat:heptan 0:100 do 40:60 dajući tako 2.0 g (52 %) traženog jedinjenja.
LRMS APCI m/z 270 [M+H]<+>
Preparat 137 : 3-{(2/?)-2-[(2R)-2-(ferc-Butildimetilsilaniloksi)-2-(3-formilamino-4-
hidroksifenil)etilamino]propil}benzojeva kiselina
[0359]
[0360]Preparat 136 (2.0 g, 3.1 mmol) i paladijum-na ugljeniku (10 %, 205 mg) u metanolu (100 mL) su hidrogenizovani na 60 psi/RT tokom 20 h. Rastvor amonijaka u metanolu (2M, 50 mL) je dodat i smeša je mešana 2 min. Smeša je zatim profiltriran krozfilter- aid,koji je zatim ispran rastvorom amonijaka u metanolu (2M, 250 mL), i dobijeni organski deoje koncentrovan dajući tako zelenu čvrstu suptancu. Sirov materijal je prečišćen hromatografijom , eluiranjem sa dihlormetan:metanol:0.88 amonijak 100:0:0 do 75:20:5 dajući tako traženo jedinjenje kao tamno zelenu čvrstu supstancu (131 mg). <1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) 5: -0.18 (3H, s), -0.06 (3H, s), 0.77 (9H, s), 0.89 (3H, d), 2.61-2.68 (2H, m), 2.65-2.73 (2H, m), 2.80-2.86 (1H, m), 4.56-4.60 (1H, m), 6.75 (1H, d), 6.81 (1H, dd), 7.83 (2H, d), 7.70-7.75 (2H, m), 8.00 (d), 8.25 (s), 9.53 (s); LRMS APCI m/z 473 [M+H]<+>
Preparat 138:3-{(2r?)-2-[(2r?)-2-(ferc-Butildimetiisilaniloksi)-2-(3-formilamino-4-
hidroksifenil)etilamino]propil}-/V-[2-(4-hidroksifenil)-2-metilpropii]benzamid
[0361]
[0362]Traženo jedinjenje pripremljeno sa 4-(2-amino-1,1-dimetiletil)fenol hidrohloridom (Acta Chem. Scand. 8, 1203, 1207; 1954), prema metodi sličnoj onoj opisanoj u preparatu 27.
<1>H NMR (400MHz, CD3OD) 5: -0.24 (3H, s), -0.08 (3H, s); 0.76 (9H, s), 0.99 (3H, d), 1.28 (6H, s), 2.54-2.92 (5H, m), 3.46 (2H, s), 4.60-4.63 (1H. m), 6.66-6.70 (3H, m), 6.77-6.80 (1H, dd), 7.20-7.34 (4H, m), 7.45 (1H, s), 7.50 (1H, d), 7.92-7.93 (1H, d), 8.21 (s), 8.55 (s);LRMSAPCI m/z 620
[M+H]+
Preparat 139:Metil (2£)-3-[3-{2-oksopropil)fenil]akrilat
[0363]
[0364]Rastvor 3-bromofeniiacetona (50.0 g, 235 mmol), metil akrilata (40.4 g, 469 mmol), paladijum(ll)acetata (7.9 g, 35.2 mmol), tri-orto-tolilfosfina (21.4 g, 70.4 mmol) i trietilamina (82 mL) u acetonitrilu (900 mL) je zagrevan pri refoluksu u atmosferi azota u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i rastvarač je uparenu vakuumu .Prečišćavanjem brzomflashhromatografijom na koloni i eluiranjem sa pentan :etil acetat 90:10 do 70:30 dobijeno je traženo jedinjenje kao narandžasto ulje (54.3 g). <1>H NMR (400MHz, CD3OD) 5: 2.15 (3H, s), 3.70 (2H, s), 3.77 (3H, s), 6.43-6.39 (1H. d), 7.20-7.18 (1H, d), 7.34-7.31 (2H, t), 7.41-7.39 (1H, d), 7.66-7.62 (1H. d); LRMS ESI : m/z 241 [M+Na]<+>, 217 [M-H]\
Preparat 140 : Metil3-[3-(2-oksopropil)fenii]propanoat
[0365]
[0366]Pripremljen je prema proceduri opisanoj u preparatu 26 od preparata 139 pri čemu se dobija traženo jedinjenje kao narandžasto ulje.
<1>H NMR (400MHz, CD3OD) č: 2.14 (3H, s), 2.64-2.60 (2H, t), 2.96-2.92 (2H, t), 3.66 (5H, s), 7.05-7.04 (2H, d), 7.11-7.09 (1H, d), 7.27-7 23 (1H. q); LRMS ESI m/z 243 [M+Na]+, 219 [M-H]\
Preparat 141: Metil [3-((2/?)-2-{[(1R)-1-fenil-etil]amino}propil)fenil]propanoat hidrohlorid
[0367]
[0368]Pripremljen je prema proceduri opisanoj u preparatu 19, od preparata 140 pri čemu se dobija traženo jedinjenje kao bela kristalna suptanca.
<1>H NMR (400MHz, CD3OD) 5: 1.18-1.16 (3H, d), 1.71-1.69 (3H, d), 2.62-2.56 (3H, m), 2.89-2.85 (2H, t), 3.20-3.12 (1H. m), 3.34-3.29 (1H, m), 3.61 (3H, s), 4.64-4.59 (1H. q), 6.92-6.91 (2H, d), 7.12-7.10 (1H, d), 7.23-7.19 (1H, t), 7.54-7.47 (5H, m); LRMS ESI m/z 326 [M+H]*.
Preparat 142 : 3-{3-[(2/?)-2-((1/?)-1-Feniletilamino)propil]fenii}-propionska kiselina
[0369]
[0370]Preparat 141 (3.25 g, 8.98 mmol) i natrijum hidroksid (5M, 9.0 mL, 45.0 mmol) su mešani u 1,4-dioksanu (40 mL) i vodi (40 mL) tokom 18 h. Rastvarač je uklonjenu vakuumui materijal rastvoren u vodi, zakišeljen do pH 6 dodatkom hlorovodonične kiseline (2M) koji očvrsne tokom 18 h. Čvrsti ostatak je profiltiran i osušenu vakuumu(1.0 g, 36 %). Filtrat je koncentrovan i dodat tetrahidrofuran i smeša je profiltrirana. Filtrat je paren pri čemu se dobija pena koja je suspendovana u dietiletru (x3) dajući tako bezbojnu penu (1.96 g, 70%). <1>H NMR (400MHz, CD3OD) 5: 1.13 (3H, d), 1.62 (3H, d), 2.42 (2H, t), 2.55-2.64 (1H, m), 2.84 (2H, t), 3.08-3.42 (2H, m), 4.46-4.52 (1H. m), 6.86 (1H, d), 6.98 (1H, s), 7.11-7.22 (2H, m), 7.45-7.52 (5H, m); LCMS APCI m/z 312 [M+H]<+>
Preparat 143: 1-(3,4-Dihidro-1H-izohinolin-2-il)-3-{3-[(2R)-2-((1«)-1-feniletilamino)propil]fenil}propan-1-on
[0371]
[0372]Preparat 142 (1.95 g, 6.27 mmol), trietilamin (2.62 mL, 19.0 mmol) u dihlormetanu (80 mLO su tretirani sa 2-hlor-1,3-dimetilimidazolin heksafluorofosfatom (1.75 g, 6.27 mmol) i dobijeni rastvor je istavljen da se meša 3 h. Rastvarač je uklonjen i ostatku je dodat etil acetat i ispran zasićenim natrijum hidrogenkarbonatom (3x 20 mL), rastvorom soli (3x 20 mL) i osušen (Na2S04). Posle filtracije i uklanjanja rastvarača, materijal je prečišćen hromatografijom , eluiranjem sa dihlormetan:metanol:0.88 amonijak 99.7:0:0.3 do 96.7:3:0.3. Proizvod je uparen iz dietiletra (x3) dajući tako polu-čvrstu suptancu (2.3 g, 86 %). <1>H NMR (400MHz, CDCI3) 5: 0.88 (3H, d}, 1.30 (3H, d), 2.42-2.50 (1H. m), 2.64-2.98 (8H, m), 3.55-3.62 (1H. m), 3.78-3.96 (2H, m), 4.51 (1H, s), 4.72 (1H, s), 6.88-7.38 (13H, m); LCMS APCI m/z 427 [M+H]<+>.
Preparat 144: 3-[3-((2/?)-2-Aminopropil)fenil]-1-(3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-il)propan-1-on
[0373]
[0374]Preparat 143 (2.20 g, 5.16 mmol), amonijum format (1.63 g, 26.0 mmol) i paladijum hidroksid (500 mg) u etanolu (40 mL) su zgrevani i mešani na 70°C tokom 4h. Smeša je profiltrirana krozfilter- aid irastvarač je uparen. Materijal je prečišćen hromatogrfijom, eluiranjem sa dihlormetan:metanol:0.88 amonijak 99.7:0:0.3 do 94.7:5:0.3 dajući tako bezbojno ulje koje je upareno iz dietiletra (x3) (1.26 g, 76 %). <1>H NMR (400MHz, CDCI3) 5: rotameri 1. 10/1.11 (3H, 2x d), 2.43-2.48 (1H, m), 2.62-2.76 (3H, m), 2.78-2.86 (2H, m), 2.96-3.02 (2H, m), 3.08-3.18 (1H, m), 3.58 (1H, t), 3.81 (1H, t), 4.53/4.73 (2H, 2x s), 6.98-7.24 (8H, m); LCMS APCI m/z 323 [M<+>H]<+>
Preparat 145 : W-{2-Benziloksi-5-[(1r?)-1-(fecr-butildimetilsilaniloksi}-2-((1/?)-2-{3-[3-(3,4-
dihidro-1W-izohinolin-2-il)-3-okso-propil]fenil}-1-metiletilamino)etil]fenil}formamid
[0375]
[0376]Traženo jedinjenje pripermljeno od preparata 144 i preparata 12, prema metodi sličnoj onoj opisanoj u preparatu 136 (216 mg, 67 %).
<1>H NMR (400MHz, CD3OD) 6: rotameri -0.19 (3H, s), -0.01 (3H, s), 0.82 (9H, s), 0.98-1.04 (3H, s), 2.48-2.96 (11H, m), 3.57-3.62/3.72-3.76 (2H, m), 4.53-4.70 (3H, m), 5.18 (2H, m), 6.87-6.97 (3H, m), 6.99-7.18 (7H, m), 7.28-7.39 (3H, m), 7.45-7.60 (2H, m), 8.20 (d), 8.31 (d); LCMS APCI m/z 707 [M+H]+
Preparat 146 : /V-{5-[(1/?)-1-(rerc-Butildimetiisiianiloksi)-2-((1/?)-2-(3-[3-(3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-il)-3-okso-propil]fenil}-1-metiletilamino)etil]-2-hidroksifenil}formam
[0377]
[0378]Pripremljen pomoću amida iz preparata 145 i prema metodi opisanoj za preparat15dajući tako braon penu (280 mg, 100 %).
<1>H NMR (400MHz, CD3OD) 5: rotameris -0.14 (3H, s), -0.03 (3H, s), 0.84 (9H, s), 1.08-1.12 (3H, m), 2.54-3.20 (11H. m), 3.60-3.65/3.74-3.77 (2H, 2x t), 4.56-4.66 (2H, 2x s), 4.78-4.84 (1H, m), 6.80-7.24 (1H, m), 8.10 (s), 8.31 (s); LCMS APCI m/z 617 [M+Hf
Primer 1:A/-Benzii-2-(3-{2-[(2f?)-2-(3-formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietiiamino]-2-
metiipropil}fenii)acetamid
[03791
[0380]Preparat15(24 mg, 40 pmol), mravlja kiselina (0.5 mL), tetrahidrofuran (5 mL) i voda (0.5 mL) su zagrevani na 90°C tokom 18 h. Zatim su dodati alikvoti mravlje kiseline (0.5 mL) i tetrahidrofurana (5 mL) i zagrevanje je nastavljeno još 18 h. Rastvarač je uklonjen i proizvod e prečišćen hromatografijom (0-10 % metanol u dihlormetanu + 0.3 % amonijak). Proizvod je rastvoren u metanolu (x3) i uparen (10 mg).
'HNMR (CD3OD, 400 MHz) 5: 1.05-1.09 (6H, m), 2.69-2.78 (2H, m), 2.78-2.83 (1H, m), 2.87-2.93 (1H, m), 3.53 (2H, s), 4.35 (2H, s), 4.65 (1H, dd), 6.82-6.86 (1H, m), 6.99 (1H, dd), 7.03-7.06 (1H, m), 7.13-7.28 (7H, m), 8.08 (d), 8.28 (s), 8.55 (s), 8.61 (s); MS (APCI) m/z 476 [M+H]<+>; HRMS C2aH33N304476.2544 [M+H]+ found 476.2533.
Primer 2:/V-(3,4-Dimetilbenzil)-2-(3-{2-[(2/?)-2-(3-formilamino-4-hidroksi-fenil)-2-
hidroksietilaminol-2-metilpropil}fenil)acetamid
[0381]
[0382]Pripremljen pomoću amida iz Preparat a16 i prema metodi opisanoj za primer 1.
'HNMR (CD3OD, 400 MHz) 5 : 1.05-1.08 (6H, m), 2.18 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.67-2.94 (4H, m), 3.52 (2H, s), 4.27 (2H, s), 4.62 (1H, dd), 4.65 (1H, dd), 6.81-7.06 (6H, m), 7.12-7.24 (3H, m), 8.07 (d), 8.27 (s), 8.55 (s), 8.61 (s).
MS (APCI) M/Z 504 [M+H]'; HRMS C3oH37N304504.2857 [M+H]<+>FOUND 504.2842.
Primer 3: W-[4-(dimetilamino)benzil]-2-{3-[(2R)-2-({(2/?)-2-[3-(formilamino)-4-hidroksifenil]-2-
hidroksietil}amino)propil]fenil} acetamid
r03831
[0384]Smeša proizvoda preparata 27, (131 mg, 0.21 mmol) i trietilamin trihidrofluorida (16 uL, 0.10 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 dana. Smeša je zatim koncentrovana u vakuumu i ostatak was prečišćen hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem sa dihlormetan:metanol:0.88 amonijak, 100:0:0 do 90:10:1 dajući tako traženo jedinjenje kao braon penu u prinosu od 36%, 18 mg. <1>H NMR (400MHz, CD3CI3) 5: 1.07 (3H, m), 2.57 (1H, dd), 2.67-2.76 (2H, m), 2.85-2.99 (2H, m), 2.87 (6H, s), 3.47 (1H, m), 4.23 (2H, s), 4.68 (1H, dd), 6.67-6.71 (2H, m), 6.77-6.79 (2H, d), 6.90 (1H, m), 6.97-7.70 (m, 6H), 7.97 (d), 8.27 (s), 8.35 (s); LRMS APCI m/z 619 [M+H]"
Primeri 4 do 12
[0385]Sledeća jedinjenja , opšte formule prikazane u daljem tekstu su dobijena prema metodi sličnoj onoj opisanoj za primer 3. Odgovarajući polazni materijal je tretiran sa 1-1.1ekv.
trietilamin trihidrofluorida na sobnoj temperaturi tokom 18-72h.
Primeri 13 do 23
[0386]Siedeća jedinjenja , opšte formule prikazane u daljem tekstu su dobijena prema metodi sličnoj onoj opisanoj za primer 3. The appropriate starting material je tretiran 1-1.1 ekv. trietilamin trihidrofluorida na sobnoj temperaturi for 18-72h.
[0387]Primer 14: je azeotrpiran sa 2M metanolnim rastvorom amonijaka pre prečišćavanja.<*>sirova jedinjenja su azeotropisana sa 2M metanolnim rastvorom amonijaka pre prečišćavanja hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem sa dihlormetan:metanol:0.88 amonijak 90:10:1. Nakon toga sledi dodatno azeotropiranje u metanolu (x3) i dietii etru (x3) dajući tako željeni proizvod kao belu čvrstu supstancu.
Primeri 24 do 27
[0388]Sledeća jedinjenja , opšte formule prikazane u daljem tekstu su dobijena prema metodi sličnoj onoj opisanoj za primer 3. Odgovarajući polazni materijal je tretiran sa 1-1.1ekv. trietilamin trihidrofluorida na sobnoj temperaturi tokom 18-72 h.
Primer 28: A/-1-Adamantil-2-{3-[(2/?)-2-({(2R)-2-[3-{formilamino)fenil]-2-hidroksietil}amino)propil]fenil}acetamid
[0389]
[0390]Smeša proizvoda preparata 34 (500 mg, 0.81 mmol) i amonijum fluorida (200 mg, 5.4 mmol) u metanolu (5 mL) i vode (1.5 mL) je zagrevana na 40°C tokom 18 h. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni , eluiranjem sa dihlormetan:metanol:0.88 amonijak, 90:10:0.1, dajući tako traženo jedinjenje kao penu u prinosu od 84%, 347 mg. <1>H NMR (400MHz, CD3OD) 6: 1.05-1.10 (m, 3H), 1.64-1.74 (6H, m), 1.98-2.03 (9H, m), 2.36-2.98 (5H, m), 3.36 (2H, s), 4.46-4.60 (1H, m), 6.46-7.20 (6H, m), 7.96 (1H, s), 8.28 (s), 8.56 (s); LRMS ESI m/z 506 [M+H]*
Primer 29: A/-(3,4-Dimetilbenzil)-2-{3-[2-({(2/?)-2-[3-(formilamino)-4-hidroksi fenil]-2-
hidroksietil}amino)etil]fenil}acetamid
[0391]
[0392]Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda preparata 102, prema metodi sličnoj onoj opisanoj za primere 4-12, kao čvrsta suptanca.
'H NMR (400MHz, CD3OD) 2.20 (6H, m), 3.00 (2H, m), 3.18 (2H, m), 3.28 (2H, m), 3.56 (2H, s), 4.28 (2H, s), 4.81 (1H, m), 6.81 (1H, d), 6.98(2H, m), 7.05 (2H, m), 7.20 (4H, m), 7.30 (1H, t), 8.10 (s), 8.30 (s); LRMS ESI 476 [M+H]<+>
Primeri30do 37
[0393]Sledeća jedinjenja , opšte formule prikazane u daljem tekstu su dobijena prema metodi sličnoj onoj opisanoj za primer 3. Odgovarajući polazni materijal je tretiran sa 1-1.1ekv trietilamin trihidrofluorid na sobnoj temperaturi tokom 18-72h.
Primeri 38 do 46
[0394]Odgovarajući amidi, trietilamin trihidrofluorid (1 ekvivalent) u tetrahidrofuranu (5 mL) je mešan na sobnoj temperaturi for 2 dana. Smeša je zatim koncentrovana u vakuumu i ostatak tretiran metanolnim rastvorom amonijaka i uparen (x3) pri čemu se dobija pena kojoj je dodat dihlormetan:metanol:0.88 amonijak, 90:10:1 profiltriran, zatim prečišćen hromatografijom na silika gel koloni , eluiranjem sa dihlormetan:metanol:0.88 amonijak, 90:10:1 dajući tako traženo jedinjenje kao film koji je rastvoren u metanolu i uparen (x3), zatim suspenđovan u dietiletru i
Primeri 51 do 55
[0395]Sledeća jedinjenja , opšte formule prikazane u daljem tekstu su dobijena prema metodi sličnoj onoj opisanoj za primer 3. Odgovarajući polazni materijal je tretiran sa 1-1.1ekv. trietilamin trihidrofluoridom na sobnoj temperaturi tokom 18-72h.
Primer 56: 3-{(2/?)-2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]propil}-W-[2-(4-hidroksifenil)-2-meti!propil]benzamid
[0396]
[0397]Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda preparat 138, prema metodi sličnoj onoj opisanoj za primere 38-50, kao braon staklo (35 mg, 31 %)
<1>H NMR (400MHz, CD3OD) 5: 1.03 (3H, d), 1.27 (6H, s), 2.56-2.90 (4H, m), 3.45 (2H, s), 4.55-4.58 (1H, m), 6.67-6.72 (3H, m), 6.85-6.87 (1H, m), 7.19-7.26 (5H, m), 7.38 (1H, s), 7.43 (1H. d), 7.91 (d), 8.21 (s), 8.51 (s); LRMS APCI m/z 506 [M+H]<+>
Primer 57: W-{5-[(1R)-2-((1R)-2-{3-[3-(3,4-Dihidro-1W-izohinolin-2-il)-3-oksopropil]fenil}-1-metiletilamino)-1-hidroksietil]-2-hidroksifenil}formamid
[0398]
[0399]Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda preparat 138, prema metodi sličnoj onoj opisanoj za primere 38-50, kao braon staklo (35 mg, 31 %)
1H NMR (400MHz, CD3OD) 5: 1.00-1.05 (3H, m), 2.48-2.92 (11H, m), 3.59 (1H, t), 3.73 (1H, t), 4.54-4.65 (3H, m), 6.75-7.18 (10H, m), 7.97 (s), 8.28 (d), 8.56 (d); LRMS APCI m/z 502 [M+H]<*>
[0400]Sposobnost jedinjenja formule (1) da deluju kao snažni agonisti B2 tako posredujući tako u relaksaciji glatkih mišća, može se odrediti merenjem efekta stimulacije beta-2 adrenergičkog receptora na kontrakciju traka traheje (dušnika) zamorca stimulisanu električnim poljem.
Traheja ( dušnik) zamorca
[0401]Mužjaci, Dunkin-Hartlev zamoraca (475-525g) su ubijeni asfiksacijom pomoću COzi ostavljeni da iskrvare iz femoralne arterije, pa su izolovane traheje. Od svake životinje je dobijeno po četiri preparata, pri čemu je disekcija rađena neposredno ispod larinksa i uzeto je po 2.5 cm traheje. Komad traheje otvoren je isecanjem hrskavice koja se nalazi nasuprot mišićatrachealis,zatim je poprečno isečen deo od 3-4 hrskavičava prstena. Dobijeni trakasti preparati su suspendovani u 5 ml kupatila za organe pomoću pamučnih vlakana provučenih kroz gornje i donje delove traka hrskavice. Trake su ekvilibrisane, bez opterećenja, u trajanju od 20 minuta u modifikovanom Krebs Ringer-ovom puferu (Sigma K0507) koji sadrži 3uM indometacina (Sigma 17378), 10uM Guanetidina (Sigma G8520) i 10uM Atenolola (Sigma A7655), zagrevan na 37°C i uz produvavanje gasa koji sadrži 95% 02/5% C02, pre primene početnog opterećenja od 1g. Preparati su ekvilibrisani još 30-45 minuta, kada su ponovo podvrgnuti dva puta opterećenju (do 1 g) u intervalima od 15-minuta. Promene u opterećenju su beležene i praćenje strandardnim izometrijskim transformatorom povezanim sa sistemom za prikupljanje podataka (prilagođeno potrebama Pfizer-a). Posle ekvilibracije opterećenja, tkiva su izložena stimulaciji električnom polju (EFS) prema sledećim parametrima : impuls 10s svaka 2 minuta, 0.1ms širina pulsa, 10Hz i skoro-maksimalni napon (25 Volti) kontinualno tokom eksperimenta. EFS post-ganglionskih holinergičkih nerava u traheji rezultuje u monofaznim kontrakcijama glatkih mišića i zabeleženo je trzanje. Kupatilo za organe je konstantno nalivano sa prethodno opisanim Krebs Ringer-ovim puferom uz pomoć sistema peristaltične pumpe (brzina protoka: 7.5 ml / minuti) u toku trajanja eksperimenta uz izuzetak kada je dodat beta-2 agonist prema predmetnog pronalasku, pumpa je zaustavljena u trajanju ukupnog vremena doziranja u kupatilo i ponovo puštena u rad posle postizanja maksimalnog odgovora za period ispiranja.
Eksperimentalni protokol za procenu iaćine i efikasnosti ( delotvornosti)
[0402]Posle ekvilibracije sa EFS, peristaltična pumpa je zaustavljena i preparat 'ispran' jednom dozom 300 nM izoprenalina (Sigma 15627) u cilju ostavarivanja maksimalnog odgovora u pogledu inhibicije kontraktilnog EFS odgovora. Izoprenalin je zatim ispiran tokom 40 minuta. Posle ispiranja i regeneracije posle ispiranja, na svim tkivima je urađena standardna kriva izoprenalina (kriva 1 izoprenalina) pomoću ukupnog, bolus dodavanja u kupatilo sa 'polu-log' povećanjima koncentracije. Opseg koncentracija se kreće od 1<e>"<9>do 1<e>/3<e>" M. Na kraju krive izoprenalina, preparati su ponovo ispirani 40 minuta pre početka druge krive, ili u odnosu na izoprenalin (kao unutrašnju kontrolu) ili beta-2 agonist prema predmetnom pronalasku. Odgovori beta-2 agonista su prikazani kao procenat inhibicije EFS odgovora. Podaci za beta-2 agonist su normalizovani prikazivanjem inhibicije kao procenat od maksimalne inhibicije indukovane izoprenalinom u krivi 1. Vrednosti EC50za beta-2 agonist prema predmetnom pronalasku odnosi se na koncentraciju jedinjenja potrebnog za izazivanje polovine maksimalnog efekta. Podaci za beta-2 agonista prema predmetnom pronalasku su izraženi u odnosu na relativnu jačinu u odnosu na izoprenaline definisanu odnosom (EC50beta-2 agonist)/(EC50izoprenalin).
Dokaz beta- 2 posredovane funkcionalne aktivnosti
[0403]Aktivnost beta-2 agonista ispitivanog jedinjenja je potvrđena prema prethodno opisanom protokolu, međutim, pre konstruisana krive beta-2 agonist prema predmetnom pronalasku, preparati su pre-inkubirani (najmanje 45 minuta) sa 300 nM ICI 118551 (selektivni (32antagonist) koji za rezultat, u slučaju beta-2 posredovanog efekta, ima pomeranje u desno krive ispitivanog jedinjenja.
[0404]Prema drugoj alternativi, jačina agonista za (32 receptora jedinjenja formule (1) se takođe može odrediti merenjem koncentracije jedinjenja prema predmetnom pronalasku potrebnog da izazove polovinu maksimalnog efekta (EC5o) za 82 receptor.
Pripremanje jedinjenja
[0405]Osnovni rastvor jedinjenja od 10 mM/100% DMSO (dimetilsulfoksid) je razblažen do
željene gornje doze u 4 % DMSO. Ova doza je upotrebljena za konstruisanje krive razblaženja sa 10-tačaka semi-log, sve u 4 % DMSO. Izoprenalin (Sigma, I-5627) je upotrebljen kao standard u svakom eksperimentu i za kontrolne ćelije (udubljenja) na svakoj ploči. Podaci su izraženi kao % odgovora izoprenalina.
Ćeliiska kultura
[0406]CHO (Chinese Hamster Ovary) ćelije koje rekombinantno eksprimuju humani (32 adrenergički receptor (od Kobilka et al., PNAS 84: 46-50, 1987 i Bouvier et al., Mol Pharmacol 33:133-139 1988 CHOh(32) su gajene u Dulbeccos MEM/NUT MIX F12 (Gibco, 29331-020) kojem je dodat 10 % embrionalni goveđi serum (Sigma, F4135, Lot 90K8404 Exp 09/04), 2 mM glutamin (Sigma, G7513), 500 ug/ml geneticin (Sigma, G7034) i 10 pg/ml puromicin (Sigma. P8833). Ćelije su zasejane dajući oko 90 % konfluenosti za testiranje.
Metoda ispitivanja
[0407]25ul svake doze jedinjenja je prebačeno na cAMP- Flashplate® (NEN, SMP004B), sa 1% DMSO kao bazalnim kontrolama i 100 nM izoprenalina kao maksimalnim kontrolama. Razblažene su 1:2 dodatkom 25 ul / ležištu PBS-a. Ćelije su podvrgnute tripsinizaciji (0.25% Sigma, T4049), isprane sa PBS (Gibco, 14040-174) i resuspendovane u puferu za stimulaciju (NEN, SMP004B) dajući 1x10<6>ćelija /ml CHOhB2. Jedinjenja su inkubirana sa 50ul ćelija/udubljenju u trajanju od 1 sata. Ćelije su lizirane dodatkom 100 pl/udubljenju pufera za detekciju (NEN, SMP004B) koji sadrži 0.18 uCi / ml 125l-cAMP (NEN, NEX-130) i ploče su inkubirane na sobnoj temperaturi još 2 sata. Količina '^<5>l-cAMP vezanog za Flashplate4® je kvantitativno određena pomoću Topcount NXT (Packard), normalna efikasnost brojanja u trajanju od 1 minuta. Rezultati doza-odgovor su izraženi kao % aktivnosti izoprenalina i fitovani pomoću sigmoidalnog fitovanja četiri parametra.
[0408]Nađeno je da jedinjenja formule (1) prema predmetnom pronalasku koja su ilustrovana u primerima 1 do 57 pokazuju p2 cAMP EC50ispod 5 nM.

Claims (24)

1.Jedinjenje opšte formule (1), gde (CH2)n-C(=0)Q<1>grupa je u meta ili para položaju, - R<1>i R<2>sunezavino odabrani od H i C^- C4 alkil; - n je 0, 1 ili 2; - Q<1>je grupa odabrana od, Gde p je 1 ili 2 i q je 1 ili 2, data grupa je po izboru premošćena jednim atomom ugljenika, i grupa<*->NR<8->Q<2->A gde Q<2>je C,-C4alkilen, R8 je H ili d-C4 alkil i A je piridil, C3-C10cikloalkil, dati cikloalkil je po izboru premošćen jednim ili više atoma ugljenika, tetrahidropiranil, piperidinil, tetrahidrotiopiranil ili grupa -R<3>,R<4>, R<5>, R<6>i R<7>su isti ili različiti i odabrani od H, CrC4alkil, OR<9>,SR<9>, SOR<9>, S02R<9>, halo, COzR<9>CF3, CN, OCF3, S02NR<9>R<1Q>, CONR9R10, NR<9>R<10>, NHCOR<10>i fenil po izboru supstituisan sa 1 to 3 grupe odabrane od OR<9>, halo i C,-C4alkil; - R<9>i R<10>su isti ili različiti i odabrani od H ili C1-C4alkil i<*>predstavlja mesto vezivanja karbonil grupe ; ili, po potrebi, njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili izomeri, tautomeri, solvati ili njihove izotopske varijante.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što G<1>je<*->NH-Q<2->A grupa, gde A je cikloheksil ili adamantil.
3. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što Q<1>je<*->NH-Q<2->A grupa, gde A je grupa gdeR3, R<4>, R<5>,R<6>i R7 su isti ili različiti i odabrani od H, C,-C4alkil, OR<9>, SR<9>, SOR<9>, S02R<9>, halo, CN, C02R<9>, CF3, OCF3>S02NR9R10 CONR<9>R<10>,NR<9>R<10>, NHCOR<10>i fenil po izboru supstituisan sa 1 do 3 grupe odabrane od OR<9>, halo i CrC4 alkil pod uslovom da najmanje 2 od R<3>do R7 je H; gde R<9>i R<10>su isti ili različiti i odabrani od H ili C,-C4alkil.
4. Jedinjenje prema zahtevu 3, naznačeno time, što Q<1>je<*->NH-Q<2->A grupa, gde A je grupa gde R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>su isti ili različiti i odabrani od H, OH, CH3, OCH3, OCF3, OCH2-CH3, SCH3, N(CH3)2, N(C=0)CH3, C(=0)NH2, COOCH3, S02CH3S02NH2, CN, halo, CF3, i fenil po izboru supstituisan sa OH.
5. Jedinjenje prema zahtevu 1 , naznačeno time, šio A je grupa gde jedan od R<3>do R7 je OH ili fenil supstituisan sa OH.
6. Jedinjenje prema zahtevu 1 , naznačeno time, što A je naftil po izboru suspstituisan sa OH.
7. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 6, naznačeno time, što Q2 je -CH2-, - (CH2)2-, - (CH2)3-, -CH2-C(CH3)2- ili -C(CH3)2-.
8. Jedinjenje prema zahtevu 7, naznačeno time, što Q2 je -CH2-.
9. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što Q<1>je gde R3, R4, R5i R6su H.
10. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 9, naznačeno time, što R<1>je H ili CrC4alkil i R<2>je CrC4 alkil.
11. Jedinjenje prema zahtevu 10 , naznačeno time, što R<1>je H ili CH3i R<2>je H ili CH3.
12. Jedinjenje prema zahtevu 1 do 11, naznačeno time, što n je 0 ili 1.
13. (R,R)-stereoizomer jedinjenaj prema jednom od zahteva 1 do 12.
14. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 13 , naznačeno time, što (CH2)n-C(=0)Q<1>grupa je u meta položaju.
15. Jedinjenje prema zahtevu 1 odabrano iz grupe koju čine: W-Benzil-2-(3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]-2-metilpropil}fenil)acetamid; /V-(3,4-Dimetilbenzil)-2-(3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]-2-metilpropil}fenil)acetamid; W-[2-(4-Hlorfenil)etil]-3-{2-[(2f?)-2-(3-formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]-2-metilpropil}benzamid; /V-[2-(2-Hlorfenil)etil]-3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino] metilpropil}benzamid; 3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]-2-metilpropil}-A/-(2-naftalen-1-iletiljbenzamid; 3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]-2-metilpropil}-W-[2-(4-metilfeniljetiljbenzamid ; W-[2-(2,6-Dimetilfenil)etil]-3-{2-[(2/?)-2-(3-formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]-2-metilpropirjbenzamid; W-(2-(2,3-Dimetilfenil)etil]-3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]-2-metilpropilbenzamid; 3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]-2-m 2,3-dimetilfenil)etil]benzamid; 3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]-2-meti metoksifenil)etil]benzamid; 3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]-2-metilpropil}-N-fenetil-benzam N-Cikloheksilmetil-3-{2-[(2R)-2-(3-fo^ metilpropil}benzamid; W-[5-((1R)-2-{1,1-Dimetil-2-[3-(piperidine-1-karbonil)fenil]etilamino}-1-hidroksieti hidroksifeni!]formamid; 3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroksif^ trifluorometilfenil)etil]benzamid; 3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]-2-metilpropil}-A/-(3-fenilpropil)benzamid; 3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]-2-metilpropil}-W-ilbenzamid; 3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidro iletil)benzamid; 3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidro^ sulfamoilfenil)etil]benzamid; /V-(4-Dimetilaminobenzil)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]propil}fenil)acetamid;
A/-[5-(2-{( 1 R)-2-[3-(3,4-Dihidro-1 H-izohinoline-2-karbonil)-fenil]-1,1 -dimetil-etilamino}-1 - hidroksietil)-2-hidroksifenil]formamid; 3-{2-[(2R)-2-{3-Formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]-2-metilpropil}-W-(4 hidroksibifenil-3-ilmetil)benzamid 3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroksifeni!)-2-hidroksietilamino]-2-metilpropil}-^ 2,5-dimetilfenil)etil]benzamid;
3- {24(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]-2-metilpropil}-W-[2-(4-^ metilfenil)etil]benzarnid; W-(4-Acetilaminobenzil)-2-(3-{(2R)-24(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroksifenii)-2-hidroksietilamino]propil}fenil)acetamid;
4- {[2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]propil}fenil)acetilamino]metil}benzarnid; A/-AdamantaN-1-il-3-{2-[(2R)-2-(3-formi!amino-4-hidroksifenil)-2-hidroksieti metilpropiljbenzamid; 3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]-2-metilprop naftaleN-1 -ilmetil)benzamid; 3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hi^ dimetilbenzil)benzamid; 3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroksifen^ naftaleN-2-ilmetil)benzamid; /V-(3,6-Dihlor-2-hidroksibenzil)-3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-h metilpropil}benzamid; N-(3,4-Dimetilbenzil)-2-(3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]etil}fenil)acetamid; 3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroksfe^ hidroksifenil)-2-metilpropil]benzamid; 3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidrok hidroksibifenil-4-ilmetil)benzamid; W-Adamantan-1-il-2-{3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]propil}fenil)acetamid; /V-[5-(2-{2-[3-(10-Aza-triciklo[6.3 1.0*2,7*]dodeca-2(7),3,5-triene-10-karbonil)feni)]-1,1-dimetiletilamino}-1-hidroksietil)-2-hidroksifenil]-formamid; 2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]propil}fen hidroksibifenil-3-ilmetil)acetamid; metil estar;4-{[2-(3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]-2-metilpropil}fenil)-acetilamino]metil}benzojeve kiseline 2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]-2-metilpropil}fenil)-A/-(4-trifluorometoksi-benzil)acetamid; A/-(2-Hlor-4-hidroksibenzil)-/V-etil-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]-2-metilpropil}fenil)-cetamid; W-(2-Hlor-4-hidroksibenzil)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]-2-metilpropil}fenil)acetamid; 2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]propil}fenil)-A/--(4-hidroksi-3,5-dimetilbenzil)acetamid; 2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{3-Formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]propil}fenil)-A/-(2-hidroksinaftalen-l - ilmetil)acetamid; W-(5-Hlor-2-hidroksibenzil)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]propil}fenil)acetamid; N-(3,5-Dihlor-2-hidroksibenzil)-2-(3-{^ hidroksietiiamino]propil}fenil)acetamid; 2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidro^ hidroksinaftalen-2-ilmetil)acetamid; 2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidro^ hidroksibifenil-4-ilmetil)acetamid; W-(4-Cijano-benzil)-2-(3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksie^ metilpropil}-fenil)-acetamid; 2-(3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroksif^ metansulfonil-benzil)-acetamid; 2-(3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidro metilsulfanil-benzil)-acetamid; 2-(3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]-2-metilpropi!}-fenil)-^ trifluorometil-benzil)-acetamid; 2-(3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]-2-metilpropil}fenil)-W-(4-hidroksi-bifenil-4-ilmetil)acetamid; W-[2-(5-Hlor-2-hidroksifenil)-etil]-3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroksifenil)-2-hid 2-metilpropil}-benzamid;
2- (3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamirio-4-hidroksifen!l)-2-hidroksietilamino]-2-metilpropil}fenil)-A/-(4'-hidroksibifenil-3-ilmetil)-acetamid;
3- {2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidro metilpropil]-benzamid; W-(2-Hlor-4-hidroksibenzi!)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]propil}fenil)acetamid; A/-[2-(5-Hlor-2-hidroksifenil)-etil]-3-^ 2- metilpropil}benzamid;
3- {2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]-propil}-A/-[2-(4-h metilpropil]-benzamid; 2-(3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]-2-metilprop (tetrahidro-tiopiran-4-il)acetamid; W-(5-Hlor-2-hidroksibenzil)-2-(3-{2-P metilpropil}fenil)acetamid; and, W-{5-[(1R)-2-((lR)-2-{3-[3-(3,4-Dihidro-1HHZohinolin-2-il)-3-oksopropil]fenil}-1-metiletilam hidroksietil]-2-hidroksifeni!}formamid.
16. N-(5-Hlor-2-hidroksibenzil)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroksi fenil)-2-hidroksietilamino]propil}fenil)acetamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
17. 2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]propil}fenil)-N-(4-hidroksi-3,5-dimetilbenzil)acetamid ili ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
18. 2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino] propil}fenil)-N-(6-hidroksinaftalen-2-ilmetil)acetamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
19. 2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino] propil}fenil)-N-(4'-hidroksibifenil-4-ilmetil)acetamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
20. N-[2-(4-Hlorfenil)etil]-3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroksifenil)-2-hidroksietilamino]-2-metilpropil}benzamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
21. Faramceutska kompozicija koja sadrži najmanje delotvornu količinu jedinjenja formule (1) kao što je opisano u jednom od zahteva 1 do 20 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili oblik derivata.
22. Jedinjenje formule (1) kao što je opisano u jednom od zahteva 1 do 20 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, oblik derivata ili kompozicija, za upotrebu kao lek.
23. Upotreba jedinjenja formula (1) kao što je opisano u jednom od zahteva 1 do ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, oblik derivata ili kompozicija, za proizovdnju leka za lečenje bolesti, poremećaja, i stanja odabranih iz grupa koje čine: • astma bilo kojeg tipa, etiologije ili patogeneze, posebno astme koja pripada grupi koju čine atopična astma, neatopijska astma, alergijska astma, atopična bronhijalna IgE-posredovana astma, bronhijalna astma, esencijalna astma, prava astma, unutrašnja astma izazvana patofiziološkim poremećajima, spoljašnja astma zazvana faktorima sredine, esencijalna astma nepoznatog ili neočekivanog uzroka, ne-atopična astma, broncitična astma, empfizematozna astma, astma indukovana vežbanjem, alergenom indukovana astma, astma indukovana hladnim vazduhom, profesionalna astma, infektivna astma izazvana bakterijskom, gljivičnom, protozoalnom, ili virusnom infekcijom, ne-alergijska astma, početna astma, vizing sindrom kode dece i bronhiolitis, • hronična ili akutna bronhokonstrikcija, hronični bronhitis, opstrukicija malih disajnih puteva i emfizem, • opstruktivne ili upalne bolesti disajnih puteva bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, posebno opstruktivne ili upalne bolesti disajnih puteva koje pripadaju grupi koju čine hronična eozinofilna pneumonija, hronična opstruktivna bolesti pluća (COPD), COPD koja obuhvata hronični bronhitis, plućni emfizem ili dispneu koja je povezana ili nije sa COPD, COPD koji je okarakterisan ireversiblnom, progresivnom opstrukcijom disajnih puteva, respiratorni distres sindrom odraslih (ARDS), egzacerbacija disajnih puteva kao posledica hiper-reaktivnosti na terapiju drugim lekom i bolesti disajnih puteva koje su povezane sa pulmonarnom hipertenzijom. • bronhitis bilo kojeg tipa, etiologije ili patogeneze, posebno bronhitis koji pripada grupi koju čine: akutni bronhitis, akutni laringotrahealni bronhitis, arašidni bronhitis, catani bronhitis, krupozan bronhitis, suvi bronhitis, infektivni astmatični bronhitis, produktivni bronhitis, stafilokokni ili streptokokni bronhitis i vezikularni bronhitis, • akutna povreda pluća, • bronhiektazija bilo kojeg tipa, etiologije ili patogeneze, posebno bronhiektazija koja pripada grupi koju čine cilindrična bronhiektazija, sakularna bronhiektazija, vretenasta bronhiektazija, kapilarna bronhiektazija, cistična bronhiektazija, suva bronhiektazija i folikularna bronhiektazija.
24.Kombinacija jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 20 sa drugim terapeutskim agensom (agensima) dabranim od: ((a) inhibitore 5-lipoksigenaze (5-LO) ili antagoniste 5-lipoksigenaza aktivirajućeg proteina (FLAP), (b) antagoniste leukotriena (LTRAs) uključujući antagoniste LTB4, LTC4, LTD4, i LTE4, (c) antagoniste histamin receptora uključujući H1 i H3 antagoniste, (d) ari a2-adrenoreceptor agonist vazokonstriktor simpatomimetičke agense za primenu kao dekongestant, (e) muskarinske M3 receptor antagoniste ili antiholinergičke agense, (f) PDE inhibitore. npr., PDE3, PDE4 i PDE5 inhibitore, (g) Teofilin, (h) Natrijum kromoglikat (i) COX inhibitore i neseletivne i selektivne COX-1 ili COX-2 inhibitore (NSAlDs), (j) oralne i inhalirane glukokortikosteroide, (k) monoklonalna antitela koja poseduju aktivnost na endogene infiamatorne (upalne) entitiete, (I) agense anti-tumor nekrozis faktora (anti-TNF-u), (m) inhibitore adhezionih molekula uključujući VLA-4 antagoniste, (n) Kinin-B,- i B2-receptor antagoniste, (o) imunosupresivne agense, (p) inhibitore matriks metaloproteaze (MMPs), (q) Tahikinin NK^ NK2i NK3receptor antagoniste, (r) inhibitore elastaze, (s) adenozin A2a receptor agoniste, (t) inhibitori urokinaze, (u) jedinjenja koja deluju na receptore dopamina, npr., D2 agoniste, (v) modulatore NFk6 puta, npr., IKK inhibitori, (w) modulatore citokin signalizirajućih puteva poput p38 MAP kinaze, syk kinaze ili inhibitor JAK kinaza (x) agense koji se mogu klasifikovati kao mukolitici ili anti-tusici, i (y) antibiotike. (z) inhibitore HDAC i (aa) inhibitore kinaze P13.
RSP-2010/0339A 2004-03-23 2005-03-10 Derivati formamida kao korisni adrenoceptori RS51438B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04290767 2004-03-23
GB0425054A GB0425054D0 (en) 2004-03-23 2004-11-12 Formamide derivatives for the treatment of diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS51438B true RS51438B (sr) 2011-04-30

Family

ID=35432183

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2010/0339A RS51438B (sr) 2004-03-23 2005-03-10 Derivati formamida kao korisni adrenoceptori

Country Status (30)

Country Link
JP (2) JP4033892B2 (sr)
KR (1) KR100806478B1 (sr)
AR (1) AR050236A1 (sr)
AT (1) ATE469121T1 (sr)
CA (1) CA2560547C (sr)
CY (1) CY1112549T1 (sr)
DE (1) DE602005021472D1 (sr)
DK (1) DK1730103T3 (sr)
DO (1) DOP2005000045A (sr)
EA (1) EA010133B1 (sr)
ES (1) ES2343808T3 (sr)
GB (1) GB0425054D0 (sr)
GE (1) GEP20084455B (sr)
HN (1) HN2005000118A (sr)
HR (1) HRP20100402T1 (sr)
IL (1) IL178102A (sr)
IS (1) IS8552A (sr)
MA (1) MA28480B1 (sr)
MX (1) MXPA06011019A (sr)
MY (1) MY144103A (sr)
NL (1) NL1028597C2 (sr)
NO (1) NO20064806L (sr)
NZ (1) NZ549839A (sr)
PE (1) PE20060264A1 (sr)
PT (1) PT1730103E (sr)
RS (1) RS51438B (sr)
SI (1) SI1730103T1 (sr)
SV (1) SV2005002056A (sr)
TW (1) TWI335312B (sr)
UY (1) UY28819A1 (sr)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8481569B2 (en) 2008-04-23 2013-07-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Iminopyridine derivatives and use thereof

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2005492A6 (es) * 1987-12-23 1989-03-01 Lasa Lab Procedimiento de obtencion de n-(2-hidroxi-5-(1-hidroxi-2((2- (4-metoxifenil)-1metiletil)amino)etil)fenil)foramida (i).
CH686869A5 (de) * 1991-04-05 1996-07-31 Sepracor Inc Beta (2) -bronchienerweiternde Arzneistoffe in Form ihrer Bronchienerweiternden Enantiomeren zur Verwendung fuer die Herstellung eines Mittels zur verbesserten Therapie.
OA11558A (en) * 1999-12-08 2004-06-03 Advanced Medicine Inc Beta 2-adrenergic receptor agonists.
UA73965C2 (en) * 1999-12-08 2005-10-17 Theravance Inc b2 ADRENERGIC RECEPTOR ANTAGONISTS
TWI249515B (en) * 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
US6653323B2 (en) * 2001-11-13 2003-11-25 Theravance, Inc. Aryl aniline β2 adrenergic receptor agonists
AU2003239880A1 (en) * 2002-05-28 2003-12-12 Theravance, Inc. ALKOXY ARYL Beta2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS
US7317102B2 (en) * 2003-04-01 2008-01-08 Theravance, Inc. Diarylmethyl and related compounds
US7268147B2 (en) * 2003-05-15 2007-09-11 Pfizer Inc Compounds useful for the treatment of diseases
DK1708991T3 (da) * 2004-01-22 2008-01-14 Pfizer Sulfonamid derivater til behandling af sygdomme
WO2005092861A1 (en) * 2004-03-11 2005-10-06 Pfizer Limited Quinolinone derivatives pharmaceutical compositions containing them and their use
BRPI0508927A (pt) * 2004-03-17 2007-08-14 Pfizer compostos úteis para o tratamento de doenças
WO2005092841A1 (en) * 2004-03-23 2005-10-06 Pfizer Limited Compounds having beta-agonist activity
CA2560368A1 (en) * 2004-03-23 2005-10-06 Pfizer Inc. Compounds for the treatment of diseases

Also Published As

Publication number Publication date
EA200601544A1 (ru) 2007-02-27
HN2005000118A (es) 2011-02-25
DE602005021472D1 (de) 2010-07-08
IL178102A (en) 2011-08-31
DOP2005000045A (es) 2005-11-15
UY28819A1 (es) 2005-10-31
GEP20084455B (en) 2008-08-10
KR100806478B1 (ko) 2008-02-21
NZ549839A (en) 2010-01-29
NO20064806L (no) 2006-12-21
GB0425054D0 (en) 2004-12-15
EA010133B1 (ru) 2008-06-30
MY144103A (en) 2011-08-15
SI1730103T1 (sl) 2010-09-30
CA2560547A1 (en) 2005-10-06
IL178102A0 (en) 2006-12-31
HRP20100402T1 (hr) 2010-09-30
JP4033892B2 (ja) 2008-01-16
TW200531959A (en) 2005-10-01
NL1028597C2 (nl) 2006-03-06
MA28480B1 (fr) 2007-03-01
CY1112549T1 (el) 2015-12-09
CA2560547C (en) 2011-02-01
ATE469121T1 (de) 2010-06-15
JP4819770B2 (ja) 2011-11-24
ES2343808T3 (es) 2010-08-10
NL1028597A1 (nl) 2005-09-26
PT1730103E (pt) 2010-07-21
JP2008056680A (ja) 2008-03-13
MXPA06011019A (es) 2007-03-21
TWI335312B (en) 2011-01-01
IS8552A (is) 2006-10-10
PE20060264A1 (es) 2006-04-01
KR20060122969A (ko) 2006-11-30
JP2007530524A (ja) 2007-11-01
DK1730103T3 (da) 2010-08-16
AR050236A1 (es) 2006-10-11
SV2005002056A (es) 2005-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2005225632B2 (en) Formamide derivatives useful as adrenoceptor
RS50538B (sr) Sulfonamidni derivati namenjeni lečenju bolesti
US20040229904A1 (en) Compounds useful for the treatment of diseases
EP1624868B9 (en) &#34;(2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydoxymethylphenyl)-ethylamino)- propyl]phenyl derivatives as beta2 agonists
RS50561B (sr) Derivati sulfonamida za lečenje bolesti
US7482487B2 (en) Phenylaminoethanol derivatives as β2 receptor agonists
WO2005092861A1 (en) Quinolinone derivatives pharmaceutical compositions containing them and their use
EP1730141B1 (en) Compounds for the treatment of diseases
WO2005092860A1 (en) Compounds for the treatment of diseases
EP1577291A1 (en) Phenylethanolamine derivatives as beta-2 agonists
CA2559203A1 (en) Phenylethanolamine derivatives as beta-2 agonists
US20050222128A1 (en) Compounds for the treatment of diseases
RS51438B (sr) Derivati formamida kao korisni adrenoceptori
US7629358B2 (en) Compounds useful for the treatment of diseases
NL1028559C2 (nl) Verbindingen die bruikbaar zijn voor de behandeling van ziekten
MXPA06010629A (en) Phenylaminoethanol derivates as beta2 receptor agonists
MXPA06010257A (en) Compounds useful for the treatment of diseases
MXPA06009533A (en) Compounds for the treatment of diseases
HK1096083B (en) Sulfonamide derivatives for the treatment of diseases
JP2008174555A (ja) 疾患を処置するための化合物