[go: up one dir, main page]

RS50397B - Farmaceutska smeša - Google Patents

Farmaceutska smeša

Info

Publication number
RS50397B
RS50397B YUP-50/03A YUP5003A RS50397B RS 50397 B RS50397 B RS 50397B YU P5003 A YUP5003 A YU P5003A RS 50397 B RS50397 B RS 50397B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
mixture according
bile acid
orlistat
starch
acid sequestrant
Prior art date
Application number
YUP-50/03A
Other languages
English (en)
Inventor
Hans Lengsfeld
Pierre BARBIER
Paul Hadvary
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8169384&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS50397(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag., filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag.,
Publication of YU5003A publication Critical patent/YU5003A/sh
Publication of RS50397B publication Critical patent/RS50397B/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/721—Dextrans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/717—Celluloses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/785—Polymers containing nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Farmaceutska smeša koja sadrži orlistat i farmaceutski prihvatljiv sekvestrant žučnih kiselina odabran iz grupe koja se sastoji od holestiramina, kolestipola, kolesvelama, kolestimida, sevelamera, derivata celuloze i derivata dekstrana, skroba i derivata skroba i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. Prijava sadrži 3 nezavisnih i 28 zavisnih zahteva

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske kombinacije i smeše. Specifično se ovaj pronalazak odnosi na kombinaciju ili smešu koja sadrži inhibitor lipaza, pogodno jedinjenje formule I (orlistat),
farmaceutski prihvatljiv sekvestrant žučnih kiselina i opciono jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, npr., razblaživač ili nosač.
Žučne kiseline se sintetizuju u jetri i ulaze u žuč kao konjugati glicina i taurina. One se oslobađaju u obliku soli za vreme varenja i deluju kao deterdženti da rastvore i konsekventno tome pomognu u varenju hranijivih masti. Nakon varenja, soli žučnih kiselina se najvećim delom reapsorbuju u ileumu, kompleksiraju sa proteinima i vraćaju u jetru preko jetrene vratnične (portalne) žile
(vene). Mala količina soli žučnih kiselina koje nisu reapsorbovane pomoću aktivnog transporta se sekretuje (izlučuje) preko distalnog ileuma i debelog creva kao deo fekalnog materijala. Smanjenje reapsorpcije žučnih kiselina unutar crevnog trakta može da snizi nivoe (koncentracije) žučnih kiselina koje cirkulišu u enterohepatičkom (crevnojetrenom) sistemu čime se snažno smanjuje emulgovanje hranijive masti u gornjem crevnom traktu i smanjuje crevna apsoprpcija lekova koji su rastvorni u masti. Jedan postupak za smanjivanje količine žučnih kiselina koje se reapsorbuju, sastoji se u oralnom davanju jedinjenja koja sekvestruju (uzapćuju) žučne kiseline unutar crevnog trakta a sama se ne mogu apsorbovati.
Orlistat (XENICAL®, tetrahidrolipstatin) je snažni inhibitor gastrointestinalnih lipaza, tj., lipaza koje su odgovorne za razlaganje (cepanje) masti unetih u stomak (želudačna lipaza, karboksilestarska lipaza, pankreasna lipaza). Kao posledica toga, neapsorbovana mast se sekretuje (izlučuje) u izmetu. Pankreasna lipaza je ključni enzim za hidrolizu triglicerida iz dnevnog obroka. Trigliceridi, koji su izbegli hidrolizu se ne apsorbuju u crevima. U farmakološkim proučavanjima sa ljudima su pokazani snažna inhibicija apsorpcije masti i medicinski relevantno smanjenje telesne težine. Međutim, u jednoj podgrupi ovih pacijenata su primećeni neprijatni gastrointestinalni sporedni efekti kao što su uljasta pegavost (umrljanost), masne/uljaste stolice, fekalna urgentnost, povećana defekacija i nezadržavanje izmeta.
Ovaj pronalazak daje farmaceutske kombinacije i smeše koje mogu da minimiziraju ili suzbiju gore pomenute sporedne efekte koje su prouzrokovali inhibitori digestivnih lipaza. Ove smeše ili kombinacije sadrže inhibitor lipaza, prvenstveno orlistat, farmaceutski prihvatljiv sekvestrant žučnih kiselina, opciono u sprezi sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom, npr., razblaživačem ili nosačem. Ovaj pronalazak takođe obuhvata postupak za terapiju gojaznosti i pridruženih bolesnih stanja i drugih bolesti koje se mogu lečiti pomoću inhibitora lipaza koji obuhvata davanje terapeutski efikasne količine inhibitora lipaza, prvenstveno orlistata, i terapeutski efikasne količine sekvestranta žučnih kiselina.
Neočekivano je nađeno da farmaceutski prihvatljivi sekvestranti žučnih kiselina, kada su uneti u stomak zajedno sa inhibitorom lipaza, mogu da suzbiju neprijatne gastrointestinalne događaje. Smanjenje neprijatnih gastrointestinalnih sporednih efekata poboljšava kvalitet života kod osetljivih pacijenata za vreme terapije sa inhibitorom lipaza kao što je npr., orlistat i, dalje, pojačava saglasnost (pristajanje) pacijenata sa primanjem leka i otuda pojačava terapeutske dobrobiti.
Detaljnije rečeno, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku smešu ili kombinaciju koja sadrži inhibitor lipaza, prvenstveno jedinjenje formule I (orlistat) i farmaceutski prihvatljiv sekvestrant žučnih kiselina, opciono u sprezi sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom, npr., razblaživačem ili nosačem. Farmaceutski prihvatljiv sekvestrant žučnih kiselina može se odabrati iz grupe koja se sastoji od holestiramina, kolestipola, dietilaminoetilceluloze (DEAE-celuloze) i derivata škroba kao što su p-ciklodekstrin i y-ciklodekstrin, pogodnije iz grupe koja se sastoji od holestiramina, kolestipola, dietilaminoetilceluloze, p-ciklodekstrina i v-ciklodekstrina, i još pogodnije iz grupe koja se sastoji od holestiramina i kolestipola, i najpogodnije sekvestrant žučnih kiselina je holestiramin. Ovaj pronalazak takođe daje primenu gore date kombinacije jedinjenja u proizvodnji leka za terapiju i sprečavanje gojaznosti. Pored toga, on daje kombinaciju za primenu u terapiji i sprečavanju gojaznosti.
Ukoliko nije drugačije ukazano sledeće definicije su izložene da ilustruju i definišu značenje i opseg različitih termina koji su primenjeni da opišu ovde dati pronalazak.
Kao što se ovde upotrebljava termin "farmaceutski prihvatljiv" označava da su odgovarajuća jedinjenja prihvatljiva sa gledišta toksičnosti.
Kao što se ovde upotrebljava termin "farmaceutski prihvatljive soli" označava soli inhibitora lipaza ili sekvestranata žučnih kiselina sa neorganskim ili organskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, fosforna
kiselina, limunska kiselina, mravlja kiselina, maleinska kiselina, sirćetna kiselina, ćilibarna kiselina, vinska kiselina, metansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina i slično, koje su netoksične prema živim organizmima. U slučaju sekvestranata žučnih kiselina koji imaju kvaternerne amonijum-grupe, farmaceutski prihvatljive soli označavaju odgovarajuće hloride, bromide, sulfate, fosfate, citrate, formijate, maleate, acetate, sukcinate, tartarate, metansulfonate,p-toluensulfonate i slično.
Termin "inhibitor lipaza" se odnosi na jedinjenja koja mogu da inhibiraju dejstvo lipaza, na primer, želudačnih i pankreasnih lipaza. Na primer, orlistat i lipstatin kao što je opisano u SAD patentu br. 4.598.089 su snažni inhibitori lipaza. Lipstatin je prirodni proizvod mikrobnog porekla a orlistat je rezultat hidrogenovanja lipstatina. Drugi inhibitori lipaza uključuju jednu klasu jedinjenja koja se uobičajeno referišu kao panklicini. Panklicini su analozi orlistata (Mutoh etal,1994). Termin "inhibitor lipaza" se takođe odnosi na inhibitore lipaza koji su vezani za polimer i koji su opisani, na primer, u međunarodnoj patentnoj prijavi WO 99/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.). Ovi polimeri su okarakterisani time što su supstituisani sa jednom ili više grupa koje inhibiraju lipaze. Termin "inhibitor lipaza" takođe obuhvata farmaceutski prihvatljive soli ovih jedinjenja. Termin "inhibitor lipaza" takođe se odnosi na 2-oksi-4H-3,l-benzoksazin-4-one koji su opisani u međunarodnoj patentnoj prijavi W0 00/40569 (Alizyme Therapeutics Ltd.), npr., 2-deciloksi-6-metil-4H-3,l-benzoksazin-4-on, 6-metil-2-tetradecil-oksi-4H-3,l-benzoksazin-4-on i 2-heksadeciloksi-6-metil-4H-3,l-benzoksazin-4-on. Najpogodnije se termin
"inhibitor lipaza" odnosi na orlistat.
Orlistat je poznato jedinjenje koje je prikladno za kontrolu ili sprečavanje gojaznosti i hiperlipidemije.Viđeti,SAD patent br. 4.5^98.089, izdat 1. jula 1986. godine, koji takođe otkriva postupke za proizvodnju orlistata i SAD patent br. 6.004.996 koji otkriva odgovarajuće farmaceutske smeše. Dalje pogodne farmaceutske smeše se opisuju, na primer, u međunarodnim patentnim prijavama WO 00/09122 i WO 00/09123. Dodatni postupci za dobivanje orlistata se obelodanjuju u Evropskim patentnim prijavama publikovanim pod brojevima 185.359, 189.577, 443.449 i 524.495.
Orlistat se pogodno oralno daje u količini od 60 do 720 mg na dan u podeljenim dozama dva do tri puta na dan. Pri tome je pogodno da se nekoj osobi daje od 180 do 360 mg, najpogodnije 360 mg na dan inhibitora lipaza, pogodno u podeljenim dozama dva puta ili, naročito pogodno, tri puta na dan. Osoba je prvenstveno gojazno ljudsko biće ili ljudsko biće prekomerne težine, tj., ljudsko biće sa indeksom telesne mase od 25 ili većim indeksom. Uopšte je pogodno da se inhibitor lipaza daje u opsegu oko jedan ili dva sata od momenta uzimanja u stomak nekog jela koje sadrži mast. Uopšte uzevši, za davanje inhibitora lipaza kao što je gore definisan pogodno je da se terapija (tretman) daje ljudskom biću koje ima jaku porodičnu istoriju gojaznosti i koje je dobilo indeks telesne mase od 25 ili veći.
Orlistat se može davati ljudskim bićima (ljudima) u pogodnim (uobičajenim) oralnim smešama, kao što su
tablete, prevučene tablete, kapsule sa tvrdim i mekim želatinom, emulzije ili suspenzije. Primeri nosača koji se mogu primeniti za tablete, prevučene tablete, dražeje i kapsule sa tvrdim želatinom su laktoza, drugi šećeri i šećerni alkoholi kao što su sorbitol, manitol, maltodekstrin, ili druga punila; zatim površinski aktivne materije kao što su natrijum-lauril-sulfat, Brij 96 ili Tween 80; sredstva za dezintegraciju kao što su natrijum-skrobni-glikolat, kukuruzni škrob ili njegovi derivati; polimeri kao povidon, krospovidon; talk; stearinska kiselina ili njene soli i slično. Pogodni nosači za kapsule sa mekim želatinom su, na primer, biljna ulja, voskovi, masti, polučvrsti i tečni polioli i slično.
Pored toga, ovi•farmaceutski preparati mogu sadržati sredstva za očuvanje (konzervanse) , rastvarače, sredstva za stabilizovanje, sredstva za kvašenje, emulgatore, zaslađivače, sredstva za bojenje, sredstva za ukus i miris, soli sa variranje osmotskog pritiska, pufere, sredstva za prevlačenje i antioksidanse. Takođe ove smeše mogu sadržati još i druge terapeutski dragocene supstance. Ove formulacije pogodno mogu biti prisutne u obliku jedinične doze i mogu se napraviti pomoću bilo kojeg postupka koji je poznat u farmaceutskoj tehnici. Pogodno se orlistat daje prema formulaciji koja je prikazana u primerima odnosno u SAD patentu br. 6.004.996.
Termin "sekvestrant žučnih kiselina" se odnosi na klase jedinjenja koje mogu da vežu žučne kiseline ili soli žučnih kiselina pomoću različitih principa, npr., pomoću anjonskih izmenjivačkih polimera koji sadrže amino-grupe, kvaternerne amonijumove grupe, itd. (pomoću polimera koji sadrže amin). Detaljnije, ovaj termin se odnosi na oligomere ili polimere različite arhitekture (kalemljene (graft-), blok-, multiblok-, homo-, kopolimere), dendrimere ili hiperračvaste strukture koje sadrže bilo kvaternerne amonijum-grupe, supstituisane ili nesupstituisane piridinijum-grupe, supstituisane ili nesupstituisane primarne, sekundarne ili tercijarne alkil- ili arilaminske grupe, ili bilo koju njihovu statističku ili nestatisticku kombinaciju koji mogu da formiraju komplekse sa fiziološki aktivnim žučnim kiselinama i/ili solima žučnih kiselina preko nekovalentnih Van der Waals-ovih, hidrofobnih i/ili jonskih interakcija. Na primer, ove strukture mogu da uključuju, npr-, poli(aminokiseline) kao što su poli(lizin), poli(mlečna kiselina-ko-lizin) (PLAL), zatim poli(vinil-amin), poli(alil-amin), poli(N-alkilvinil-amin), poli( N,N-dialkil-amin), poli(N-alkil-alil-amin), poli(etilen-imin) i druge mono- ili disupstituisane poli(amine). Dalji polimeri uključuju poli(vinil-piridinil), poli(amid-enamine), PAMAM dendrimere, polimere koji sadrže azo-grupe, poli(dialkil-siloksane) , poli(fosfazene), poli(akrilate), poli(metakrilate), poli(stiren), poli(araide), poli(etre), poli(estre). Pogodni bočni nizovi (lanci) mogu uključivati katjonske ili neutralne grupe, supstituisane i nesupstituisane alkil- ili aril-grupe, zasićene ili nezasićene alkil-grupe, aminokiseline ili funkcionalne grupe kao što su aminski ili amonijumovi delovi molekula, na primer (Uhrichet ai.rChem. Rev.99 (1999) 3181-3198). Pored toga, od naročitog interesa su takođe polimeri koji se nalaze u prirodi i koji su zatim sintetički modifikovani kao što su poli(amino-saharidi) (hitosan) ili derivati celuloze (npr., dietilaminoetilceluloza, guanidinoetil-celuloza). Dalja značajna klasa sekvestranata žučnih kiselina su jedinjenja koja mogu da formiraju inkluzione komplekse tipa domaćin-gost, kao što su p- iy-ciklodekstrini.
Sekvestranti žučnih kiselina i postupci za njihovo dobivanje su opisani, na primer, u međunarodnim patentnim prijavama W0 95/34585 (Geltex Pharmaceuticals, Inc.; koja se odnosi na sekvestrante sa poliaminskim hidrofobnim
solima), W0 94/27620 (Geltex Pharmaceuticals, Inc.; koja se odnosi na dobivanje polimernih sekvestranata za žučne kiseline) i WO 94/04596 (DuPont; koja se odnosi na umrežene polimerne amonijumove soli).
Na primer, polimeri koji sadrže amin, kao što su ovde definisani, mogu obuhvatati jedinjenja koja su opisana u međunarodnoj patentnoj prijavi W0 94/27620. Ovi polimeri su okarakterisani ponavljajućom monomernom jedinicom koja ima formulu ili njenim kopolimerom, pri čemu je n ceo broj, R<1>označava H ili alkil-grupu (koja može biti pravolančana ili račvasta, supstituisana ili nesupstituisana, npr., Ci~Cs-alkil, kao što je metil), M označava -C(0)-R<2>ili -Z-R<2>, Z označava 0, NR<3>, S ili -(CH2)m-, m = 0-10, R<3>označava H ili alkil-grupu (koja može biti pravolančana ili račvasta, supstituisana ili nesupstituisana, npr., Ci-Ca-alkil, kao što je metil) i R<2>označava
pri čemu je p = 0-10 i svaki R<4>, R<5>iR<6>,nezavisno jedan od drugog, označava H, alkil-grupu (koja može biti pravo-lančana ili račvasta, supstituisana ili nesupstituisana, npr., Ci-Cs-alkil, kao što je metil) ili aril-grupu (npr., koja ima jedan ili više prstenova i koja može biti supstituisana ili nesupstituisana, npr., fenil, naftil, imidazolil ili piridil) . U" pogodnim oličenjima, ovaj polimer je unakrsno umrežen pomoću multifunkcionalnog umrežavajućeg ko-monomera, pri čemu je ovaj ko-monomer prisutan u količini od oko 0,5-25 tež. % (pogodnije oko 2,5-20 tež. % (ili oko 1-10 tež. %) u odnosu na ukupnu težinu monomera. Ove smeše su netoksične i stabilne kada se uzimaju u stomak u terapeutski efikasnim količinama.
Dobivanje ovih jedinjenja se opisuje u međunarodnoj patentnoj prijavi W0 94/27620 (Geltex Pharmaceuticals Inc.).
Termin "sekvestranti žučnih kiselina" se takođe odnosi na jedinjenja koja se mogu dobiti molekulskim otiskivanjem (utiskivanjem). Molekulsko otiskivanje (utiskivanje) se zasniva na templatnoj polimerizaciji u kojoj se polimeri dobivaju u prisustvu templatnog molekula koji treba otisnuti (utisnuti). Rezultujući polimeri beleže oblike i hemijske osobine ovih templata u njiihovim matricama i pokazuju specifične vezujuće karakteristike za templatni molekul. Najznačajnija prednost ove tehnike je da obezbedi jednostavan postupak za dobivanje sintetičkih polimera koji mogu da vrše molekulsko pripoznavanje: komplementarna mesta za ciljne molekule (mete) za koje se očekuje da će biti specifična vezujuća mesta mogu se konstruisati pomoću molekulskog samo-sastavljanja (samo-sklapanja) i nije potrebna komplikovana sinteza. Molekulski otisnuti polimeri su opisani i efikasnost molekulski otisnutih polimera je pokazana (Ansellet al., Curr. Opin. Biotechnol.7(1)
(1996) 89-94) . Otisnuti polimeri su primenjeni za hromatografsko razdvajanje aminokiselina, šećera, lekova i nukleotida. Lekovi su mereni uz primenu otisnutih polimera kao zamena antitela u probama vezivanja radioaktivnog liganda (Sheaetet al., Trends Polym. Sci.2(5) (1994) 166-173; Takeuchi etal. , Chromatography18(2)(1997) 102-103; Nicholls,J. Molecular Recognition11(1-6) (1988) 79-82). Termin "sekvestranti žučnih kiselina" takođe obuhvata farmaceutski prihvatljive soli ovih jedinjenja.
Pogodnije se ovaj pronalazak odnosi na smeše ili kombinacije u kojima je farmaceutski prihvatljiv sekvestrant žučnih kiselina odabran iz grupe koja se sastoji od holestiramina, kolestipola, kolesevelama, kolestimida, sevelamera, derivata celuloze i dekstrana, škroba i derivata škroba i njihovih farmacetuski prihvatljivih soli.
Holestiramin (Quantalan®, Bristol-Myers Squibb) je poznato jedinjenje i opisano je, na primer, u SAD patentu br. 4.902.501 i u njemu navedenim referencama. To je jaka katjonska smola koja sadrži kvaternerne amonijumove funkcionalne grupe vezane za polimernu stiren-divinil-benzensku strukturu:
On je uveden u terapiju 1959. godine i preovlađujuće se primenjivao u upravljanju hiperholesterolemičnim stanjima. Terapeutska aktivnost (dejstvo) holestiramina je u vezi sa sposobnošću ove smole da sekvestrira (uzapti) žučne kiseline creva, povećavajući do 7-8 puta njihovu fekalnu eliminaciju. Primena holestiraminske smole kao dodatne terapije"* ishrani u rukovođenju pacijentima sa povišenim nivoima holesterola je zabeležena u knjiziRemington' s Pharmaceutical Sciences,15th Ed. Mack Publishing Co. (1975) str. 733-734. Postupci za dobivanje holestiramina i odgovarajuće smeše su poznati u ovoj oblasti tehnike (npr., DE-A-38 08 191, EP-A-347 014, SAD 5.695.749, SAD 4.172.120 i EP-A-492 235) .
Kolestipol (Cholestabvl®, Pharmacia & Upjohn) je poznato jedinjenje i opisano je, na primer, u SAD patentima br. 3.692.895, 3.803.237 i 5.807.582 i u njima navedenim referencama. To je bazna anjonska izmenjivačka smola koja je opisana kao kopolimer (velike molekulske težine) dietilentriamina i l-hlor-2,3-epoksipropana (epihlorhidrina) sa protonovanim približno jednim od 5 aminskih azota, tj., on je kopolimer dietilentriamina i epihlorhidrina sa protonovanim približno jednim od 5 aminskih azota:
On je svetložuta smola koja je higroskopna i bubri kada se stavi u vodu ili vodene tečnosti (fluide). Videti Merck-ov indeks (deseto izdanje) #2440, strana 2438. Kolestipol-hidrohlorid je komercijalno raspoloživ u obliku granula kao Colestid® Granules. Videti Phvsicians Desk Reference (PDR) 42nd Ed., str. 2119 (1988). Colestid® Granules se prodaju na tržištu kao hiperlipidemijsko sredstvo za oralnu primenu. Kolestipol vezuje žučne kiseline u crevu formirajući kompleks koji se sekretuje (izlučuje) u izmetu. Ovo nesistemsko dejstvo
?
rezultuje u delimičnom uklanjanju žučnih kiselina iz crevnojetrene (enterohepatičke) cirkulacije, sprečavajući njihovu reapsorpciju.
Kolesevelam i kolesevelam-hidrohlorid (Cholestagel® ili WelChol®) su sredstva za sniženje nivoa holesterola
( Polym. Prepr.41(2000) 735-736). Kolesevelam je poliaminski kopolimer dole pomenuta tri amina, koji su umreženi (polimerizovani) sa epihlorhidrinom. Druga imena su 1-heksanaminijum-, W,W,W-trimetil-6-(2-propenil-amino)-, hlorid, polimer sa (hlormetil)oksiranom, 2-propen-l-aminom i N-2-propenil-l-dekanaminom, hidrohlorid (9C1); ili 1-dekanamin, N-2-propenil-, polimer sa (hlor-metil) oksiranom, 2-propen-l-aminom i N,N,N-trimetil-6-(2-propenilamino)-1-heksanaminijum-hloridom, hidrohlorid (9C1); 2-propen-l-amin, polimer sa (hlormetil)oksiranom, W-2-propenil-l-dekanaminom i A7,N,.W-trimetil-6-(2-propenilamino)-1-heksanaminijum-hloridom, hidrohlorid (9C1); oksiran, (hlormetil)-, polimer sa 2-propen-l-aminom, N-2-propenil-l-dekanaminom i N,W,W-trimetil-6-(2-propenilamino)-1-heksanaminijum-hloridom, hidrohlorid (9C1); Cholestagel; kolesevelam-hidrohlorid; GT 31-104 ili GT 31-104HB (videti takođe S. Holmes-Farlev etal., Polym. Prepr.(Am. Chem. Soc, Div. Polym. Chem.) 41(1)
(2000) 735-736). Ova tri relevantna amina imaju formule
Epihlorhidrin ima sledeću formulu
Kolesevelam i kolesevelam-hidrohlorid su opisani u SAD patentima br. 5.607.669, 5.624.963, 5.679.717, 5.693.675, 5.917.007 i 5.919.832:
Sevelamer i njegov hidrohlorid (Renagel®, GelTex) je polimerno fosfatno vezivo namenjeno za oralno davanje. Sevelamer-hidrohlorid je poli(alilamin-hidrohlorid) koji je umrežen (polimerizovan) sa epihlorhidrinom i u kojem je 40% amina protonovano:
On je hemijski poznat kao 'poli (alilamin-Aro-N, AT-dialil-1,3-diamino-2-hidroksipropan)-hidrohlorid. Sevelamer-hidrohlorid je hidrofilan, ali nerastvoran u vodi. Ovo jedinjenje, njegovo dobivanje i primena su opisani u SADpatentima br. 5.4 96.545 i 5.667.775 i u međunarodnoj patentnoj prijavi WO 95/05184.
Kolestimid (Cholebine®; Mitsubishi-Tokoyo Pharmaceuticals) je polimer 2-metilimidazola sa l-hlor-2,3-epoksipropanom:
Vezivanje žučnih kiselina je opisano, npr., u Mitsuka etal., Japanese Pharmacology & Therapeutics24(Suppl. 4)
(1996) 103, Mitsuka etaJ., Japanese Pharmacology&Therapeutics24(Suppl. 4) (1996) 111 i Mitsuka etal., Japanese Pharmacology&Therapeutics24(Suppl. 4) (1996) 127.
Različiti celulozni i dekstranski anjonski izmenji-vači vezuju žučne kiselinein vitropod uslovima pH i jonske jačine koji su slični onima u lumenu (šupljini) tankog creva (Parkinson, M. Thomas,J. Lipid Res. 8(1)
(1967) 24-29; Nichifor etal., Pharma Sci.4(6) (1994) 447-452). Od ovih supstanci, DEAE-celuloza, guanidino-etilceluloza i DEAE-sefadeks smanjuju hiperholesterol-emiju kada su dodati dnevnom obroku mladih petlića koji su hranjeni holesterolom. Pored toga, DEAE-sefadeks je smanjio serumske sterole u normoholesterolemičnim mladim petlićima i psima, snizio serumske fosfolipide i trigliceride u hiperholesterolemičnim mladim petlićima koji su hranjeni holesterolom i u normoholesterolemičnim psima i povećao fekalnu sekreciju (izlučivanje) žučnih kiselina u hiperholesterolemičnim mladim petlićima. Ovi nerastvorni katjonski polimeri evidentno ispoljavaju njihove hiperholesterolemične efekte prekidanjem enterohepatičke (crevnojetrene) cirkulacije žučnih kiselina. DEAE-celuloze su jedinjenja u kojima su dietilaminoetil-grupe kovalentno vezane za hidroksilne grupe celuloze. DEAE-celuloze su poznate i komercijalno raspoložive supstance (npr., Sigma-Aldrich). Guanidinoetilceluloze su jedinjenja u kojima su guanidinoetil-grupe kovalentno vezane za hidroksilne grupe celuloze. Guanidinoetilceluloze su poznate i komercijalno raspolo-žive supstance. DEAE-sefadeks je umrežen (polimerizovan) dekstranski derivat u kojem su dietilaminoetil-grupe kovalentno vezane za dekstran. Smeše DEAE-sefadeksa su komercijalno raspoložive (npr., Pharmacia Fince Chemicals). DEAE-celuloza, guanidinoetil-celuloza i DEAE-sefadeks su naročito prikladni kao agens sekvestrant žučnih kiselina, naročito DEAE-celuloza.
Termin "škrob i njegovi derivati" obuhvata jedinjenja koja mogu da formiraju inkluzione komplekse sa slobodnim i konjugovanim žučnim solima i žučnim kiselinama. Primeri su (3- i y-ciklodekstrin, koji sadrže sedam odnosno osam anhidroglukoznih (C6H10O5) jedinica. Ovi molekuli su prstenovi oblika krofne koji imaju šupljinu (šuplju pećinu) specifične zapremine. Polarne hidroksilne grupe su orijentisane prema spoljašnjosti ovih prstenova, dajući spoljašnjoj površini hidrofilnu prirodu. Nasuprot tome, unutrašnja šupljina ima hidrofobnu (lipofilnu) prirodu. Zbog ove jedinstvene strukture, ciklodekstrini, kao molekuli "domaćini" mogu da drže molekule "goste" pogodne veličine (uopšte molekulske težine između 80 i 250), oblika i hidrofobnosti unutar njihove šupljine.
("Production and Potential Food Application of Cyclodextrins",Food Technology,januar 1988, str. 96-100). p- i y-ciklodekstrin su komercijalno raspoloživa jedinjenja (npr., Sigma-Aldrich). Drugi primeri škroba i njegovih derivata su retrogradirani i/ili degradirani škrob, npr., maltodekstrin, hidrofobni škrob, amiloza, i
derivati škroba, npr., skrob-dietilaminoetiletar, skrob-2-hidroksietiletar i slično ("Lexikon der Hilfsstoffe fiir Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", H.P. Fiedler, Editio Cantor Aulendorf, Bd. 2, 3. Auflage, 1989, str. 1147-1154). Pogodno su derivati škroba odabrani iz grupe koja se sastoji od p- ili y-ciklodekstrina, retrogradiranog i/ili degradiranog škroba, npr., maltodekstrina, hidrofobnog škroba, amiloze, skrob-dietilaminoetiletra, skrob-2-hidroksi-etiletra, pogodno od (3- ili y-ciklodekstrina (VJacker Chemie; Gattfosee) .
U jednom pogodnom oličenju sekvestrant žučnih kiselina je derivat celuloze ili dekstrana, npr., DEAE-celuloza, guanidinetilceluloza i DEAE-sefadeks, pogodno DEAE-celuloza.
U drugom pogodnom oličenju ovog pronalaska, škrob ili derivat škroba je odabran iz grupe koja se sastoji od P- ili y-ciklodekstrina, retrogradiranog i/ili degradiranog škroba, hidrofobnog škroba, amiloze, skrob-dietilaminoetiletra i skrob-2-hidroksietiletra, prvenstveno od p- ili y-ciklodekstrina.
U jednom daljem oličenju ovog pronalaska, sekvestrant žučnih kiselina je odabran iz grupe koja se sastoji od holestiramina, Jcolestipola, kolesevelama, kolestimida, sevelamera, celuloze, DEAE-celuloze, guanidinoetilceluloze i DEAE-sefadeksa, škroba, p- ili y-ciklodekstrina, pogodno holestiramina, kolestipola, kolesevelama, kolestimida, sevelamera, DEAE-celuloze i p- ili y-ciklodekstrina, pogodnije holestiramina, kolestipola, sevelamera, DEAE-celuloze i p- ili y-ciklodekstrina, najpogodnije holestiramina, kolestipola i sevelamera.
U jednom pogodnom oličenju ovog pronalaska, sekvestrant žučnih kiselina je holestiramin. U jednom daljem pogodnom oličenju ovog pronalaska, sekvestrant žučnih kiselina je kolestipol. U jednom dodatnom oličenju ovog pronalaska, sekvestrant žučnih kiselina je sevelamer.
Farmaceutske smeše koje inkorporiraju kako jedinjenje inhibitora lipaza tako i sekvestrant žučnih kiselina su značajna oličenja ovog pronalaska. Takve farmaceutske smeše sadrže terapeutski efikasnu količinu svakog od ovih jedinjenja. Svaka jedinica doziranja može dobiti dnevne doze oba ova jedinjenja ili može sadržati frakciju ove dnevne doze, kao što je trećina ovih doza. Alternativno tome, svaka jedinica doziranja može sadržati celokupnu dozu jednog od ovih jedinjenja i frakciju doze drugog jedinjenja. U takvom slučaju pacijent bi dnevno uzimao jednu od ovih kombinacija jedinica doziranja i jednu ili više jedinica koje sadrže samo ovo drugo jedinjenje.
Specifično se gornja smeša odnosi na smeše koje sadrže a) oko 5 do oko 1000 mg inhibitora lipaza i b) oko 0,1 do oko 20 g sekvestranta žučnih kiselina. Ove smeše mogu sadržati farmaceutski1 prihvatljiv ekscipijent, npr. razblaživač ili nosač. Ovaj farmaceutski prihvatljiv ekscipijent može biti odabran iz grupe koja se sastoji od punila, npr., šećera i /ili šećernih alkohola, npr., laktoze, sorbitola, manitola, maltodekstrina, itd.; površinski aktivnih materija, npr., natrijum-lauril-sulfata, Brij-a 96 ili Tween-a 80; sredstava za dezintegraciju, npr., natrijum-škrobnog glikolata, kukuruznog škroba ili njegovih derivata; sredstava za vezivanje, npr., povidona, krospovidona, polivinilalkohola, hidroksipropilmetilceluloze; maziva, npr., stearinske kiseline ili njenih soli; sredstava za pojačavanje sposobnosti tečenja, npr, silicijum-dioksida; zaslađivača, npr., aspartama, i/ili boja, npr., p-karotena.
Pogodna smeša može sadržati a) oko 5 do oko 1000 mg inhibitora lipaza; b) oko 0,1 do oko 20 g skvestranta žučnih kiselina; i opciono farmaceutski prihvatljive ekscipijente odabrane iz grupe od oko 0,1 do oko 10 g punila, oko 0,05 do oko 3,0 g površinski aktivne materije, oko 0,05 do oko 2,0 g sredstva za dezintegraciju, oko 0,02 do oko 2,0 g sredstva za vezivanje, oko 0,001 do oko 1,0 g maziva, oko 0,1 do oko 5,0 g sredstva za pojačavanje sposobnosti tečenja, oko 0,01 do oko 4,0 g zaslađivača i oko 0,001 do oko 0,5 g boje. Pogodan inhibitor lipaza je orlistat.
Naročito se ovaj pronalazak odnosi na farmaceutske smeše koje sadrže orlistat, farmaceutski prihvatljiv sekvestrant žučnih kiselina u sprezi sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom, npr., razblaživačem ili nosačem, pogodno na smeše u kojima je farmaceutski prihvatljiv sekvestrant žučnih kiselina odabran kao što
?'
je gore definisano. Pogodnije ove smeše koje sadrže kako inhibitor lipaza, npr., orlistat tako i sekvestrant žučnih kiselina kao što je gore opisano mogu sadržati 5 do 1000 mg inhibitora lipaza, pogodno oko 10 do oko 500 mg inhibitora lipaza, pogodnije oko 20 do oko 100 mg inhibitora lipaza, npr., orlistata. Pogodne količine za
orlistat su oko 10 do oko 360 mg, pogodno oko 30 do oko 120 mg i najpogodnije oko 40 do oko 80 mg.
Ove farmaceutske smeše mogu sadržati oko 0,1 do oko 20 g sekvestranta žučnih kiselina, pogodno oko 0,5 do oko
10 g i najpogodnije oko 1 do oko 5 g.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak za proizvodnju smeše kao što je gore opisana, koji obuhvata mešanje inhibitora lipaza ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa sekvestrantom žučnih kiselina ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli i sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, npr., razblaživača i/ili nosača.
Oralni oblici doziranja su pogodne smeše za primenu u ovom pronalasku i ovi su poznati farmaceutski oblici za takvo davanje, na primer, tablete, kapsule, štapići, kesice sa lekom u prahu, granule, sirupi i vodene ili uljne emulzije. Ovi farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti (razblaživači i nosači) su poznati u tehnici farmaceuta. Tablete se mogu formirati od smeše aktivnih
jedinjenja sa punilima, na primer, kalcijum-fosfatom; sredstvima za dezintegraciju, na primer, kukuruznim škrobom; mazivima (sredstvima za podmazivanje), na primer, magnezijum-stearatom; vezivima (sredstvima za vezivanje), na primer, mikrokristalnom celulozom ili polivinilpirolidonom i drugim opcionim sastojcima koji su poznati u ovoj oblasti tehnike koji omogućuju
tabletiranje ove smeše pomoću poznatih postupaka. Slično tome, kapsule, na primer, kapsule sa tvrdim ili mekim želatinom, koje sadrže aktivno jedinjenje sa ili bez dodatih ekscipijenata, mogu se proizvesti pomoću poznatih postupaka. Sadržaji ove kapsule mogu se formulisati uz primenu poznatih postupaka tako kao što je davanje sposobnosti neprekidnog oslobađanja aktivnog jedinjenja. Na primer, svaka tableta i kapsula uobičajeno može sadržati količine inhibitora lipaza i sekvestranta žučnih kiselina kao što je gore opisano.
Drugi oblici doziranja za oralno davanje uključuju, na primer, vodene suspenzije koje sadrže aktivna jedinjenja u vodenoj sredini u prisustvu netoksičnog sredstva za suspendovanje kao što je natrijum-karboksimetilceluloza, i uljne suspenzije koje sadrže aktivna jedinjenja u pogodnom biljnom ulju, na primer, arahisovom ulju (od kikirikija). Aktivna jedinjenja mogu se formulisati u granule sa ili bez dodatnih ekscipijenata. Ove granule pacijent može direktno uzimati u stomak ili se one mogu dodati pogodnom tečnom nosaču (npr., vodi) pre uzimanja u stomak. Ove granule mogu sadržati sredstva za dezintegraciju, npr., par sredstava za penušanje koji je formiran od kiseline i karbonatne ili bikarbonatne soli da se olakša disperzija u tečnoj sredini.
U smešama ovog pronalaska aktivna jedinjenja mogu biti, ako se to želi, udružena sa drugim kompatibilnim farmakološki aktivnim sastojcima. Opciono se sa jedinjenjima ovog pronalaska mogu davati vitaminski dodaci.
Oba jedinjenja, inhibitor lipaza i sekvestrant žučnih kiselina mogu biti dati simultano, odvojeno ili sledora (uzastopno). Pogodno se ova jedinjenja ili smeše daju za vreme jela (obroka) ili 1-2 sata pre ili posle jela (obroka). Količina sekvestranta žučnih kiselina koju treba dati će zavisiti od više faktora uključujući starost pacijenta, ozbiljnost stanja i prošlu medicinsku istoriju ovog pacijenta i nalazi se u nadležnosti odgovarajućeg lekara koji prepisuje lek. Na primer, p- i y-ciklodekstrin (derivati škroba), holestiramin, kolestipol (polimer koji sadrži amin) i dietilaminoetilceluloza (derivat celuloze ili dekstrana) mogu se davati u količini od 0,1-20 g na dan, pogodno 1-10 g na dan, škrob, amiloza i drugi sekvestranti žučnih kiselina koji su gore opisani mogu se davati u količini od 1-20 g na dan.
Ovaj pronalazak takođe daje primenu gornje kombinacije jedinjenja u proizvodnji leka za terapiju i sprečavanje gojaznosti. Pored toga, ovaj pronalazak daje kombinaciju i gornje smeše za primenu u terapiji i sprečavanju gojaznosti.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na komplet (skup) za terapiju gojaznosti, pri čemu pomenuti komplet (skup) sadrži a) prvu komponentu koja je inhibitor lipaza i b) drugu komponentu koja je sekvestrant žučnih kiselina, npr., u oralnim oblicima jediničnih doza, pogodno sadrži a) od 1 do 100 doznih jedinica orlistata i b) od 1 do 100 doznih jedinica sekvestranta žučnih kiselina.
Dalje, ovaj pronalazak se odnosi na primenu gore opisane smeše u proizvodnji lekova koji su prikladni za terapiju i sprečavanje gojaznosti, npr., na primenu inhibitora lipaza u proizvodnji leka za terapiju i sprečavanje gojaznosti kod pacijenta koji takođe prima terapiju sa sekvestrantom žučnih kiselina ili nekom njegovom farmaceutski prihvatljivom soli.
Pored toga, ovaj pronalazak se odnosi na postupak lečenja gojaznosti kod ljudskog bića koje treba takvu terapiju koji obuhvata davanje ljudskom biću terapeutski efikasne količine inhibitora lipaza i terapeutski efikasne količine sekvestranta žučnih kiselina. Oba ova jedinjenja, inhibitor lipaza i sekvestrant žučnih kiselina mogu se davati simultano, odvojeno i sledom (uzastopno).
Prema tome, ovaj pronalazak se takođe odnosi na inhibitor lipaza i sekvestrant žučnih kiselina kao što su gore definisani za simultanu, odvojenu i slednu (uzastopnu) primenu za terapiju i sprečavanje gojaznosti i na kombinovani preparat za simultanu, odvojenu i slednu (uzastopnu) primenu za terapiju i sprečavanje gojaznosti.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na primenu
sekvestranta žučnih kiselina kao što je gore definisano u proizvodnji lekova koji su prikladni za terapiju i sprečavanje gastrointestinalnih sporednih efekata koji su odabrani iz grupe koja se sastoji od uljne umrljanosti (pegavosti), masnih/uljastih stolica, fekalne urgentnosti, povećane defekacije i fekalnog nezadržavanja. Dalje, ovaj pronalazak se takođe odnosi na
postupak za terapiju ili sprečavanje gastrointestinalnih sporednih efekata koji su odabrani iz grupe koja se sastoji od uljne umrljanosti (pegavosti), masnih/uljastih stolica, fekalne urgentnosti, povećane defekacije i fekalnog nezadržavanja kod ljudskog bića koje treba takvu terapiju koji obuhvata daVanje ovom ljudskom biću terapeutski efikasne količine sekvestranta žučnih kiselina kao što je gore definisan.
Ovaj pronalazak će se bolje razumeti ukazivanjem na sledeće primere koji ilustruju ali ni u kojem slučaju ne ograničavaju ovde opisani pronalazak.
PRIMERI
Primer1: Studija A
Ksenikal (xenical) su t.i.d. uzimali u stomak dva sredovečna zdrava muška dobrovoljca koji se nalaze na normalnoj prosečno mešovitoj ishrani. Obe ove osobe su često iskusile jedan ili više gore pomenutih neprijatnih gastrointestinalnih sporednih efekata. Posle terapije ksenikalom u toku 4 nedelje, oni su počeli da pored ksenikala uzimaju u stomak b.i.d. kesice koje sadrže holestiramin (4 g/obrok) koji je ispražnjen u oko 100 ml vode, izmešan i popijen za vreme jela. Sporedni efekti su odmah smanjeni u učestanosti i potpuno nestali. Posle 2-4 nedelje kombinovanog uzimanja zajedno sa ksenikalom, prekinuto je davanje holestiramina. Kada je nastavljena terapija samo sa ksenikalom, ponovo su se pojavili gore pomenuti gastrointestinalni nepovoljni događaji.
Primer 2: Studija B
Potencijal sekvestranata žučnih soli protiv gastrointestinalnih sporednih efekata je dalje proširen u kratkovremenskim studijama kod humanih volontera. Da se prekine težnja za sporednim efektima u ovom modelu su tri jela (obroka) (ručak, večera, doručlak) uzimana u stomak zajedno sa ksenikalom i 120 mg orlistata u 10 g putera. Ovaj model se zasniva na ideji da se gastrointestinalni sporedni efekti koji prate uzimanje orlistata prekidaju formiranjem slobodnog ulja. Slobodno ulje je ulje koje će se sjediniti u emulziji masti iz hrane koja prolazi niz gastrointestinalni trakt i odvaja se od matrice stolice. U ovom modelu, količina ulja koja se odvaja od matrice stolice je određena posle produkcije stolica.
Mi smo pokazali na humanim dobrovoljcima, da je posle ko-davanja holestiramina odnosno kolestipola, formiranje slobodnog ulja bilo dramatično smanjeno (holestiramin:: 44% od respektivnog kontrolnog eksperimenta bez dodavanja holestiramina) ili skoro potpuno suzbijeno (kolestipol: 6% od respektivnog kontrolnog eksperimenta bez dodavanja kolestipola). Ukupna sekrecija (izlučivanje) masti je ostala nepromenjena. Primer 3: Farmaceutske smeše orlistata
Postupak:
1. Pomešati orlistat, mikrokristalnu celulozu i natrijum-skrobni glikolat u pogodnoj mešalici. 2. Granulovati sa rastvorom polivinilpirolidona i natrijum-lauril-sulfata u prečišćenoj vodi. 3. Propustiti granulat kroz ekstruder i propustiti ekstrudat kroz sferonizer da se formiraju granule.
4. Sušiti granule na 30°C.
5. Dodati talk i izmešati.
6. Puniti u kapsule od tvrdog želatina.
Postupak:
1. Pomešati orlistat, mikrokristalnu celulozu i natrijum-skrobni glikolat u pogodnoj mešalici. 2. Granulovati sa rastvorom polivinilpirolidona i natrijum-lauril-sulfata u prečišćenoj vodi. 3. Propustiti granulat kroz ekstruder i propustiti ekstrudat kroz sferonizer da se formiraju granule.
4. Sušiti granule na 30°C.
5. Dodati talk i izmešati.
6. Puniti u kapsule od tvrdog želatina.
Postupak:
1. Pomešati orlistat, laktozu, mikrokristalnu celulozu i natrijum-skrobni glikolat u pogodnoj mešalici. 2. Granulovati sa rastvorom polivinilpirolidona i natrijum-lauril-sulfata u prečišćenoj vodi. 3. Propustiti granulat kroz ekstruder i propustiti ekstrudat kroz sferonizer da se formiraju granule.
4. Sušiti granule na 30°C.
5. Dodati talk i mešati.
6. Puniti u kapsule od tvrdog želatina.
Primer 4: Farmaceutske smeše sekvestranta žučnih kiselina
Postupak:
1. Pomešati holestiramin i silicijum-dioksid u pogodnoj mešalici. 2. Granulovati sa rastvorom/koloidnom suspenzijom aspartama i J3-karotena u prečišćenoj vodi.
3. Propustiti granulat kroz sito.
4. Sušiti granule na 60°C.
5. Propustiti suv granulat kroz sito.
6. Puniti u kesice za lek u prahu.
Primer 5: Farmaceutske smeše sekvestranta žučnih kiselina
Postupak:
1. Pomešati holestiramin, silicijum-đioksid i saharozu u pogodnoj mešalici. 2. Granulovati sa rastvorom/koloidnom suspenzijom aspartama i p-karotena u prečišćenoj vodi.
3. Propustiti granulat kroz sito.
4. Sušiti granule na 60°C.
5. Propustiti suv granulat kroz sito.
6. Puniti u kesice za lek u prahu.
Primer 6: Farmaceutske smeše sekvestranta žučnih kiselina
Postupak:
1. Puniti holestiramin u pogodnu mešalicu. 2. Granulovati sa rastvorom/koloidnom suspenzijom aspartama i p-karotena u prečišćenoj vodi.
3. Propustiti granulat kroz sito.
4. Sušiti granule na 60°C.
5. Propustiti suv granulat kroz sito.
6. Puniti u kesice za lek u prahu.
Primer 7: Farmaceutske smeše orlistat/sekvestrant žučnih
kiselina
Postupak:
1. Istopiti orlistat u mešalici i dodati maltodekstrin. 2. Mešati do očvršćavanja na sobnoj temperaturi (prvi deo) .
3. Dodati holestiramin i mešati.
4. Granulovati sa rastvorom/koloidnom suspenzijom aspartama u prečišćenoj vodi.
5. Propustiti granulat kroz sito.
6. Sušiti granule na 60°C.
7. Propustiti suv granulat kroz sito (drugi deo).
8. Izmešati oba dela u mešalici.
9. Puniti u kesice za lek u prahu.
Primer 8: Farmaceutske smeše orlistat/sekvestrant žučnih
kiselina
Postupak:
1. Izmešati holestiramin, orlistat, mikrokristalnu celulozu (Avicel), natrijum-skrobni glikolat i
krospovidon u pogodnoj mešalici.
2. Granulovati sa rastvorom/koloidnom suspenzijom natrijum-lauril-sulfata, aspartama u prečišćenoj vodi.
3. Propustiti granulat kroz sito.
4. Sušiti granule na 30°C.
5. Propustiti suv granulat kroz sito.
6. Puniti u kesice za lek u prahu.
Primer 9: Farmaceutske smeše orlistat/sekvestrant žučnih
kiselina
Postupak:
1. Istopiti orlistat u mešalici i dodati maltodekstrin. 2. Mešati do očvršćavanja na sobnoj temperaturi (prvi deo) .
3. Dodati kolestipol i mešati.
4. Granulovati sa rastvorom/koloidnom suspenzijom aspartama u prečišćenoj vodi.
5. Propustiti granulat kroz sito.
6. Sušiti granule na 60°C.
7. Propustiti suv granulat kroz sito (drugi deo).
8. Izmešati oba dela u mešalici.
9. Puniti u kesice za lek u prahu.
Primer 10: Farmaceutske smeše orlistat/sekvestrant žučnih
kiselina
Postupak:
1. Izmešati kolestipol, orlistat, mikrokristalnu celulozu (Avicel), natrijum-skrobni glikolat i krospovidon u pogodnoj mešalici. 2. Granulovati sa rastvorom/koloidnom suspenzijom natrijum-lauril-sulfata, aspartama u prečišćenoj vodi.
3. Propustiti granulat kroz sito.
4. Sušiti granule na 30°C.
5. Propustiti suv granulat kroz sito.
6. Puniti u kesice za lek u prahu.

Claims (32)

1. Farmaceutska smeša koja sadrži orlistat i farmaceutski prihvatljiv sekvestrant žučnih kiselina odabran iz grupe koja se sastoji od holestiramina, kolestipola, kolesevelama, kolestimida, sevelamera, derivata celuloze i derivata dekstrana, škroba i derivata škroba i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
2. Farmaceutska smeša prema zahtevu 1, naznačena time, što sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.
3. Smeša prema zahtevima 1 ili 2, naznačena time, što je sekvestrant žučnih kiselina derivat celuloze ili derivat dekstrana.
4. Smeša prema bilo kojem od zahteva 1 do 3, naznačena time, što je derivat celuloze ili derivat dekstrana odabran iz grupe koja se sastoji od DEAE-celuloze, guanidinoetilceluloze i DEAE-Sefadeksa.
5. Smeša prema zahtevima 1 ili 2, naznačena time, što je škrob ili derivat škroba odabran iz grupe koja se sastoji od 0- ili y-ciklodekstrina, retrogradiranog i/ili degradiranog škroba, hidrofobnog škroba, amiloze, skrob-dietilaminoetiletra i skrob-2-hidroksietiletra.
6. Smeša prema zahtevu 5, naznačena time, što je derivat škroba odabran od (i- ili y-ciklodekstrina.
7. Smeša prema zahtevima 1 ili 2, naznačena time, što je sekvestrant žučnih kiselina odabran iz grupe koja se sastoji od holestiramina, kolestipola, kolesevelama, kolestimida, sevelamera, DEAE-celuloze, guanidinoetilceluloze i DEAE-Sefadeksa, škroba, p- ili y-ciklodekstrina.
8. Smeša prema zahtevu 7, naznačena time, što je sekvestrant žučnih kiselina odabran iz grupe koja se sastoji od holestiramina, kolestipola, kolestimida, kolesevelama, sevelamera, DEAE-celuloze i p- ili v-ciklodekstrina.
9. Smeša prema zahtevima 7 ili 8, naznačena time, što je sekvestrant žučnih kiselina odabran iz grupe koja se sastoji od holestiramina, kolestipola, sevelamera, DEAE-celuloze i p- ili y-ciklodekstrina.
10. Smeša prema bilo kojem od zahteva 7 do 9, naznačena time, što je sekvestrant žučnih kiselina odabran iz grupe koja se sastoji od holestiramina, kolestipola i sevelamera.
11. Smeša prema bilo kojem od zahteva 7 do 9, naznačena time, što je sekvestrant žučnih kiselina holestiramin.
12. Smeša prema bilo kojem od zahteva 7 do 9, naznačena time, što je sekvestrant žučnih kiselina kolestipol.
13. Smeša prema bilo kojem od zahteva 7 do 9, naznačena time, što je sekvestrant žučnih kiselina sevelamer.
14. Smeša prema bilo kojem od zahteva 1 do 13, naznačena time, što sadrži a) 5 do 1000 mg orlistata i b) 0,1 do 20 g sekvestranta žučnih kiselina.
15. Smeša prema bilo kojem od zahteva 1 do 14, naznačena time, što je farmaceutski prihvatljivi ekscipijent odabran iz grupe koja se sastoji od punila, površinski aktivnih materija, sredstava za dezintegraciju, veziva, maziva, pojačavača tečenja, zaslađivača i boja.
16. Smeša prema bilo kojem od zahteva 1 do 15, naznačena time, što sadrži a) 5 do 1000 mg orlistata; b) 0,1 do 20 g sekvestranta žučnih kiselina kao što je definisan u zahtevu 1; i opciono farmaceutski prihvatljive ekscipijente koji su odabrani iz grupe od 0,1 do 10 g punila, 0,05 do 3,0 g površinski aktivnih materija, 0,05 do 2,0 g sredstava za dezintegraciju, 0,02 do 2,0 g veziva, 0,001 do 1,0 g maziva, 0,1 do 5,0 g pojačavača tečenja, 0,01 do 4,0 g zaslađivača i 0,001 do 0, 5 g boja.
17. Smeše prema bilo kojem od zahteva 1 do 16, naznačene time, što sadrže 10 do 500 mg orlistata.
18.Smeše prema bilo kojem od zahteva 1 do 17, naznačene time, što sadrže 20 do 100 mg orlistata.
19. Smeša prema bilo kojem od zahteva 1 do 17, naznačena time, što sadrži 10 do 360 mg orlistata.
20. Smeša prema bilo kojem od zahteva 1 do 17, naznačena time, što sadrži 30 do 120 mg orlistata.
21. Smeša prema bilo kojem od zahteva 1 do 17, naznačena time, što sadrži 4 0 do 8 0 mg orlistata.
22. Smeša prema bilo kojem od zahteva 1 do 21, naznačena time, što sadrži 0,5 do 10 g sekvestranta žučnih kiselina kao što je definisan u zahtevu 1.
23. Smeša prema bilo kojem od zahteva 1 do 22, naznačena time, što sadrži 1 do 5 g sekvestranta žučnih kiselina kao što je definisan u zahtevu 1.
24. Smeše prema bilo kojem od zahteva 1 do 23, naznačene time, što se primenjuju u terapiji i sprečavanju gojaznosti.
25. Postupak za proizvodnju smeše prema bilo kojem od zahteva 1 do 23, naznačen time, što obuhvata mešanje inhibitora lipaza sa sekvestrantom žučnih kiselina i opciono sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.
26. Komplet za terapiju gojaznosti, naznačen time, što obuhvata prvu komponentu koja je orlistat i drugu komponentu koja je sekvestrant žučnih kiselina kao što je definisan u zahtevu 1 u oralnim oblicima jediničnog doziranja.
27. Primena smeše prema bilo kojem od zahteva 1 do 23 u proizvodnji lekova koji su prikladni za terapiju i sprečavanje gojaznosti.
28. Primena orlistata u proizvodnji leka za terapiju i sprečavanje gojaznosti kod pacijenta koji takođe prima terapiju sa sekvestrantom žučnih kiselina kao što je definisan u bilo kojem od zahteva 1 do 23.
29. Primena prema zahtevu 28 za simultanu, odvojenu ili uzastopnu primenu za terapiju i sprečavanje gojaznosti.
30. Orlistat zajedno sa sekvestrantom žučnih kiselina kao što je definisan u zahtevima 1 do 16 za simultanu, odvojenu ili uzastopnu primenu za terapiju i sprečavanje gojaznosti.
31. Orlistat zajedno sa sekvestrantom žučnih kiselina kao što je definisan u zahtevima 1 do 16 kao kombinovani preparat za simultanu, odvojenu ili uzastopnu primenu za terapiju i sprečavanje gojaznosti.
32. Primena sekvestranta žučnih kiselina kao što je definisan u bilo kojem od zahteva 1 do 16 u proizvodnji lekova koji su prikladni za terapiju i sprečavanje gastrointestinalnih sporednih efekata odabranih iz grupe koja se sastoji od uljne umrljanosti (pegavosti), masnih/uljastih stolica, fekalne urgentnosti, povećane defekacije i fekalnog nezadržavanja.
YUP-50/03A 2000-07-28 2001-07-19 Farmaceutska smeša RS50397B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00116393 2000-07-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU5003A YU5003A (sh) 2006-01-16
RS50397B true RS50397B (sr) 2009-12-31

Family

ID=8169384

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-50/03A RS50397B (sr) 2000-07-28 2001-07-19 Farmaceutska smeša

Country Status (37)

Country Link
US (5) US6756364B2 (sr)
EP (1) EP1307264B1 (sr)
JP (2) JP4265911B2 (sr)
KR (1) KR100572785B1 (sr)
CN (1) CN100423715C (sr)
AR (1) AR033548A1 (sr)
AT (1) ATE279961T1 (sr)
AU (2) AU8969901A (sr)
BR (1) BR0112799B1 (sr)
CA (1) CA2416901C (sr)
CZ (1) CZ302087B6 (sr)
DE (1) DE60106623T2 (sr)
EC (1) ECSP034450A (sr)
EG (1) EG24357A (sr)
ES (1) ES2230362T3 (sr)
GT (1) GT200100152A (sr)
HR (1) HRP20030029B1 (sr)
HU (1) HU229292B1 (sr)
IL (2) IL154008A0 (sr)
JO (1) JO2320B1 (sr)
MA (1) MA26937A1 (sr)
ME (1) ME00671B (sr)
MX (1) MXPA03000771A (sr)
MY (1) MY127247A (sr)
NO (1) NO330546B1 (sr)
NZ (1) NZ523684A (sr)
PA (1) PA8523201A1 (sr)
PE (1) PE20020336A1 (sr)
PL (1) PL204443B1 (sr)
PT (1) PT1307264E (sr)
RS (1) RS50397B (sr)
RU (1) RU2241462C2 (sr)
SI (1) SI1307264T1 (sr)
TW (1) TWI275395B (sr)
UY (1) UY26860A1 (sr)
WO (1) WO2002009815A2 (sr)
ZA (1) ZA200300456B (sr)

Families Citing this family (107)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2240516T3 (es) * 2000-07-28 2005-10-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Nuevo uso de los inhibidores de lipasa.
RU2241462C2 (ru) * 2000-07-28 2004-12-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Новая фармацевтическая композиция
US7033373B2 (en) 2000-11-03 2006-04-25 Satiety, Inc. Method and device for use in minimally invasive placement of space-occupying intragastric devices
US7083629B2 (en) 2001-05-30 2006-08-01 Satiety, Inc. Overtube apparatus for insertion into a body
US6558400B2 (en) 2001-05-30 2003-05-06 Satiety, Inc. Obesity treatment tools and methods
RU2297221C2 (ru) * 2002-04-26 2007-04-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Фармацевтическая композиция, включающая ингибитор липазы и глюкоманнан
US6746460B2 (en) 2002-08-07 2004-06-08 Satiety, Inc. Intra-gastric fastening devices
US7214233B2 (en) 2002-08-30 2007-05-08 Satiety, Inc. Methods and devices for maintaining a space occupying device in a relatively fixed location within a stomach
US7033384B2 (en) 2002-08-30 2006-04-25 Satiety, Inc. Stented anchoring of gastric space-occupying devices
ATE323499T1 (de) * 2002-09-09 2006-05-15 Tno Verzweigte alpha-glucane für das gewichtsmanagement
US7229428B2 (en) 2002-10-23 2007-06-12 Satiety, Inc. Method and device for use in endoscopic organ procedures
US7220237B2 (en) 2002-10-23 2007-05-22 Satiety, Inc. Method and device for use in endoscopic organ procedures
US6656194B1 (en) 2002-11-05 2003-12-02 Satiety, Inc. Magnetic anchoring devices
BRPI0409133B8 (pt) 2003-04-08 2021-05-25 Progenics Pharm Inc preparações farmacêuticas estavéis compreendendo metilnaltrexona
US7175638B2 (en) 2003-04-16 2007-02-13 Satiety, Inc. Method and devices for modifying the function of a body organ
US7097650B2 (en) 2003-10-14 2006-08-29 Satiety, Inc. System for tissue approximation and fixation
US7914543B2 (en) 2003-10-14 2011-03-29 Satiety, Inc. Single fold device for tissue fixation
US8070937B2 (en) * 2003-12-19 2011-12-06 Shell Oil Company Systems, methods, and catalysts for producing a crude product
US20050177176A1 (en) 2004-02-05 2005-08-11 Craig Gerbi Single-fold system for tissue approximation and fixation
EP1713402B1 (en) 2004-02-13 2018-07-04 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Device for reducing stomach volume
WO2006004574A2 (en) * 2004-02-19 2006-01-12 Abbott Laboratories Method for using gamma cyclodextrin to control blood glucose and insulin secretion
WO2005084592A2 (en) 2004-02-27 2005-09-15 Satiety, Inc. Methods and devices for reducing hollow organ volume
US9028511B2 (en) 2004-03-09 2015-05-12 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Devices and methods for placement of partitions within a hollow body organ
US8252009B2 (en) 2004-03-09 2012-08-28 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Devices and methods for placement of partitions within a hollow body organ
US8628547B2 (en) 2004-03-09 2014-01-14 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Devices and methods for placement of partitions within a hollow body organ
US8449560B2 (en) 2004-03-09 2013-05-28 Satiety, Inc. Devices and methods for placement of partitions within a hollow body organ
EP1750627B1 (en) 2004-03-26 2018-10-10 Ethicon Endo-Surgery, Inc. System for reducing stomach volume
US20050276781A1 (en) * 2004-06-09 2005-12-15 Ross Edward A Molecularly imprinted phosphate binders for therapeutic use
WO2006035296A1 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of an orlistat derivative useful as reference standard in the determination of the purity of orlistat and process for the preparation of orlistat
US20060106288A1 (en) 2004-11-17 2006-05-18 Roth Alex T Remote tissue retraction device
BRPI0608818A2 (pt) * 2005-03-07 2010-01-26 Univ Chicago uso de antagonista opióides para atenuação de proliferação e migração de células endoteliais
US8518962B2 (en) 2005-03-07 2013-08-27 The University Of Chicago Use of opioid antagonists
US9662325B2 (en) 2005-03-07 2017-05-30 The University Of Chicago Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration
US8524731B2 (en) 2005-03-07 2013-09-03 The University Of Chicago Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration
AR057035A1 (es) 2005-05-25 2007-11-14 Progenics Pharm Inc SíNTESIS DE (R)-N-METILNALTREXONA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y USOS
AR057325A1 (es) 2005-05-25 2007-11-28 Progenics Pharm Inc Sintesis de (s)-n-metilnaltrexona, composiciones farmaceuticas y usos
RU2283114C1 (ru) * 2005-06-07 2006-09-10 Открытое акционерное общество "Нижегородский химико-фармацевтический завод" Композиция, обладающая гепатопротекторной активностью и нормализующая обменные процессы
PL1897558T3 (pl) * 2005-06-09 2014-01-31 Norgine Bv Stały preparat 2-heksadecyloksy-6-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-onu
US20090209613A1 (en) * 2005-06-13 2009-08-20 Yeda Researc And Development Co. Ltd. At The Weizmann Institute Of Science Use of allymercaptocaptopril for treating or preventing obesity and obesity related diseases
AR056499A1 (es) * 2005-09-06 2007-10-10 Serapis Farmaceuticals Ltd Compuestos
WO2007056405A2 (en) * 2005-11-08 2007-05-18 Genzyme Corporation Magnesium-containing polymers for the treatment of hyperphosphatemia
US8067402B2 (en) * 2005-12-12 2011-11-29 Allaccem, Inc. Methods and systems for coating an oral surface
EP1803714A1 (en) * 2005-12-27 2007-07-04 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Process for preparing crystalline forms of orlistat
CA2637950A1 (en) * 2006-01-25 2007-08-02 Yeda Research And Development Co. Ltd. A process for preparing allylmercaptocaptopril (cpssa) and related asymmetrical disulfides
EP1818048B1 (en) * 2006-02-14 2009-01-07 Teva Pharmaceutical Industries, Inc. Pharmaceutical formulations of aliphatic amine polymers and methods for their manufacture
WO2007094779A1 (en) * 2006-02-14 2007-08-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical formulations of aliphatic amine polymers and methods for their manufacture
TWI489984B (zh) 2006-08-04 2015-07-01 Wyeth Corp 用於非經腸道傳輸化合物之配方及其用途
BRPI0717008A2 (pt) 2006-09-01 2014-01-21 Usv Ltd Processo para o preparo de cloridrato de sevelamer e formulação do mesmo
US7964182B2 (en) * 2006-09-01 2011-06-21 USV, Ltd Pharmaceutical compositions comprising phosphate-binding polymer
US7662373B2 (en) * 2006-09-18 2010-02-16 Thompson Ronald J Method and composition of a medicament to decrease the adverse events of Olistat, an oral lipase inhibitor
US20080069906A1 (en) * 2006-09-18 2008-03-20 Thompson Ronald J Method and composition of a carminative herb or natural supplement to decrease the adverse effects of orlistat, and oral lipase inhibitor
GB0618725D0 (en) * 2006-09-23 2006-11-01 Jagotec Ag Composition containing inhibitors of gastro-intestinal lipase
WO2008070308A2 (en) * 2006-10-24 2008-06-12 Thompson Md Ronald J Method and composition of a carminative herb or natural supplement to decrease the adverse effects of orlistat, an oral lipase inhibitor, and a method with formulations to concurrently reduce fracture risk and insure appropriate fatsoluble vitamin supplementation when using orlistat, an oral lipase inhibitor, and a method o
SI2124884T1 (sl) * 2006-12-22 2019-09-30 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Pripravki, ki obsegajo sekvestrante žolčnih kislin, za zdravljenje motenj požiralnika
EP1944025A1 (en) * 2007-01-09 2008-07-16 Ranbaxy Laboratories Limited Stable pharmaceutical compositions of orlistat
ES2522908T3 (es) 2007-02-21 2014-11-19 Allaccem, Inc. Composiciones a base de compuestos policíclicos con puente para la inhibición y el alivio de enfermedades
EP2134718A2 (en) 2007-03-29 2009-12-23 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Crystal forms of (r)-n-methylnaltrexone bromide and uses thereof
PT2139890E (pt) 2007-03-29 2014-09-03 Wyeth Llc Antagonistas do receptor opióide periférico e respectivas utilizações
CA2682125C (en) 2007-03-29 2015-06-16 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof
US20090023682A1 (en) * 2007-07-19 2009-01-22 Joseph Artiss Composition Comprising Dietary Fat Complexer and Methods of Using Same
US8188068B2 (en) * 2007-08-10 2012-05-29 Allaccem, Inc. Bridged polycyclic compound based compositions for coating oral surfaces in pets
US8153617B2 (en) * 2007-08-10 2012-04-10 Allaccem, Inc. Bridged polycyclic compound based compositions for coating oral surfaces in humans
US8153618B2 (en) * 2007-08-10 2012-04-10 Allaccem, Inc. Bridged polycyclic compound based compositions for topical applications for pets
US20090074833A1 (en) * 2007-08-17 2009-03-19 Whiteford Jeffery A Bridged polycyclic compound based compositions for controlling bone resorption
WO2009050720A1 (en) * 2007-10-15 2009-04-23 Inventis Dds Pvt Limited Pharmaceutical composition of orlistat
CA2713568C (en) 2008-02-06 2016-09-20 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Preparation and use of (r),(r)-2,2'-bis-methylnaltrexone
PL216542B1 (pl) 2008-03-20 2014-04-30 Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna Sposób wytwarzania stabilnej kompozycji orlistatu w postaci kapsułkowanego proszku
AU2009225434B2 (en) 2008-03-21 2014-05-22 The University Of Chicago Treatment with opioid antagonists and mTOR inhibitors
US20100016270A1 (en) * 2008-06-20 2010-01-21 Whiteford Jeffery A Bridged polycyclic compound based compositions for controlling cholesterol levels
US20100004218A1 (en) * 2008-06-20 2010-01-07 Whiteford Jeffery A Bridged polycyclic compound based compositions for renal therapy
KR20110059750A (ko) * 2008-09-02 2011-06-03 유에스브이 리미티드 가교 폴리머
CA2676881C (en) 2008-09-30 2017-04-25 Wyeth Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof
CN102316872B (zh) 2008-11-26 2016-12-21 萨蒂奥根制药公司 治疗肥胖症和糖尿病的胆汁酸再循环抑制剂
GB0900350D0 (en) * 2009-01-09 2009-02-11 Cambridge Entpr Ltd Formulations of viable bacteria for oral delivery
US20120053172A1 (en) 2009-02-12 2012-03-01 Cooperatieve Mirzorg U.A. Use of a combination of diazoxide and metformin for treating obesity or obesity related disorders
US20100330175A1 (en) * 2009-06-24 2010-12-30 Jobdevairakkam Christopher N Cross-linked polyallylamine tablet core
US20110152204A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Treatment of Obesity or Diabetes with Bile Acid Sequestrants
EP3593802A3 (en) 2010-05-26 2020-03-25 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions
KR101890959B1 (ko) 2010-11-04 2018-08-22 알비레오 에이비 간질환 치료를 위한 ｉｂａｔ 억제제
US11154559B2 (en) 2011-09-29 2021-10-26 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Methods and compositions of bile acids
EA030839B1 (ru) 2011-10-28 2018-10-31 ЛУМЕНА ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЭлЭлСи Ингибиторы рециклинга желчных кислот при лечении холестатических заболеваний печени у детей
WO2013063526A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of hypercholemia and cholestatic liver disease
EP2591768B1 (en) * 2011-11-14 2014-07-16 Deva Holding Anonim Sirketi Single unit dosage formulations of sevelamer and fat soluble vitamins and surface active agents
JP2013147488A (ja) * 2011-12-21 2013-08-01 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 固形製剤
GB201122213D0 (en) * 2011-12-23 2012-02-01 Norgine Bv Compositions
US8252312B1 (en) * 2011-12-27 2012-08-28 David Wong Oral solid composition comprising a lipid absorption inhibitor
AU2013343565B2 (en) 2012-11-06 2018-07-26 Sigrid Therapeutics Ab A porous silica material for use as a pharmaceutical or dietary active ingredient
TWI614017B (zh) 2012-12-21 2018-02-11 財團法人國家衛生研究院 包含中孔洞矽奈米粒子之組成物的用途
RU2552926C1 (ru) * 2014-06-23 2015-06-10 Общество с ограниченной ответственностью "ПРОМОМЕД" Фармацевтическая комбинация для лечения и/или предупреждения нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, и способ лечения на ее основе
CN106659726A (zh) 2014-06-25 2017-05-10 Ea制药株式会社 固体制剂及其着色防止或着色减少方法
US10743813B2 (en) 2014-09-11 2020-08-18 Rattan Nath Diabetes control using postprandial feedback
EP3012252A1 (en) 2014-10-24 2016-04-27 Ferring BV Crystal modifications of elobixibat
US10441605B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
CA3011595C (en) * 2016-02-09 2024-01-02 Albireo Ab Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof
US10786529B2 (en) 2016-02-09 2020-09-29 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10441604B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof
CA3071285A1 (en) * 2017-08-09 2019-02-14 Albireo Ab Cholestyramine granules, oral cholestyramine formulations and use thereof
US11389545B2 (en) * 2018-01-09 2022-07-19 Aqua Regenerative Therapies Llc Bioactive nanoparticles and methods for making same
US10793534B2 (en) 2018-06-05 2020-10-06 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
SG11202012151XA (en) 2018-06-20 2021-01-28 Albireo Ab Crystal modifications of odevixibat
US11549878B2 (en) 2018-08-09 2023-01-10 Albireo Ab In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant
US11007142B2 (en) 2018-08-09 2021-05-18 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10722457B2 (en) 2018-08-09 2020-07-28 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
CN108685848B (zh) * 2018-08-13 2020-09-01 中山万汉制药有限公司 一种奥利司他口服乳剂及其制备方法
NL2022615B1 (en) 2019-02-21 2020-08-31 Patrick Alexander Unger Pharmaceutical composition comprising tetrahydrocannabivarin for the prevention and treatment of overweight
CN111297826B (zh) * 2020-04-20 2021-08-03 鲁南制药集团股份有限公司 一种稳定的奥利司他胶囊及其制备方法
WO2025207711A1 (en) * 2024-03-27 2025-10-02 Mayo Foundation For Medical Education And Research Lipase inhibitor compositions and methods for treating diseases

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3692895A (en) * 1970-09-08 1972-09-19 Norman A Nelson Method of reducing hypercholesteremia in humans employing a copolymer of polyethylenepolyamine and a bifunctional substance, such as epichlorohydria
IT1052819B (it) * 1975-12-12 1981-07-20 Fargal Pharmasint Lab Biochim Preparato inibitore dell assorbimento dei lipidi a base di dietilamminoetildestrano
CA1247547A (en) 1983-06-22 1988-12-28 Paul Hadvary Leucine derivatives
DE3414609C1 (de) * 1984-04-18 1985-06-20 Daimler-Benz Ag, 7000 Stuttgart Vorrichtung zur Beeinflussung eines Kuehlluftstromes
US4632925A (en) * 1985-10-07 1986-12-30 Hoffmann-La Roche Inc. N-substituted diphenylpiperidines and antiobesity use thereof
IT1190349B (it) * 1986-06-16 1988-02-16 Prodotti Formenti Srl Composizioni farmaceutiche ad attivita' sequestrante degli acidi biliari contenenti colestiramina quale principio attivo,e procedimento per prepararle
SU1697823A1 (ru) * 1988-08-01 1991-12-15 Киевский государственный институт усовершенствования врачей Способ лечени алиментарно-конституционального ожирени
US5063210A (en) 1989-04-20 1991-11-05 Lange Iii Louis G Use of sulfated polysaccharides to decrease cholesterol and fatty acid absorption
US5344453A (en) * 1991-05-30 1994-09-06 Boston Medical Products, Inc. Thyroplasty implant
US5616570A (en) * 1991-10-18 1997-04-01 Lange, Iii; Louis G. Use of non-absorbable synthetic sulfated polysaccharides to decrease cholesterol absorbtion
CA2098167C (en) * 1992-06-24 2006-12-19 Dorothea Isler Foodstuffs and feedstuffs containing a lipase inhibitor
US5607669A (en) * 1994-06-10 1997-03-04 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Amine polymer sequestrant and method of cholesterol depletion
TW381025B (en) * 1993-08-05 2000-02-01 Hoffmann La Roche Pharmaceutical composition containing a glucosidase inhibitor and a lipase inhibitor
US5667775A (en) * 1993-08-11 1997-09-16 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Phosphate-binding polymers for oral administration
US5569452A (en) * 1993-08-31 1996-10-29 Tsrl, Inc. Pharmaceutical formulation having enhanced bile acid binding affinity
TW474813B (en) * 1994-06-10 2002-02-01 Geltex Pharma Inc Alkylated composition for removing bile salts from a patient
US5545414A (en) * 1995-03-22 1996-08-13 Abbott Laboratories Cholesterol lowering food product
JP3832871B2 (ja) * 1995-04-03 2006-10-11 日本製粉株式会社 リパーゼ阻害剤
ES2230573T3 (es) 1995-12-26 2005-05-01 Suntory Limited Agente anti-obesidad cuyo principio activo es la procianidina.
US5612026A (en) * 1996-01-25 1997-03-18 The Procter & Gamble Company Cholesterol lowering drink mix compositons
US5883109A (en) * 1996-07-24 1999-03-16 Bristol-Myers Squibb Company Method for lowering serum lipid levels employing an MTP inhibitor in combination with another cholesterol lowering drug
US6066653A (en) 1997-01-17 2000-05-23 Bristol-Myers Squibb Co. Method of treating acid lipase deficiency diseases with an MTP inhibitor and cholesterol lowering drugs
US6004996A (en) * 1997-02-05 1999-12-21 Hoffman-La Roche Inc. Tetrahydrolipstatin containing compositions
JP3807464B2 (ja) 1997-11-17 2006-08-09 康二 嘉島 肥満防止剤
GB9727131D0 (en) 1997-12-24 1998-02-25 Knoll Ag Therapeutic agents
US6267952B1 (en) 1998-01-09 2001-07-31 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Lipase inhibiting polymers
RU2222335C2 (ru) 1998-01-09 2004-01-27 Джензайм Корпорейшн Жиросвязывающие полимеры
FI113356B (fi) 1998-05-20 2004-04-15 Upm Kymmene Corp Pakkauksenmuodostuslaite
AU759388B2 (en) * 1998-08-14 2003-04-10 Cheplapharm Arzneimittel Gmbh Pharmaceutical compositions containing lipase inhibitors and chitosan
TR200100471T2 (tr) * 1998-08-14 2001-07-23 F.Hoffmann-La Roche Ag Lipaz inhibitörleri içeren farmasötik bileşimler
US6607749B1 (en) 1998-09-08 2003-08-19 Smithkline Beecham Corporation Lipstatin derivative-soluble fiber tablets
GB9900416D0 (en) 1999-01-08 1999-02-24 Alizyme Therapeutics Ltd Inhibitors
JP2002535288A (ja) 1999-01-22 2002-10-22 ウンツァ ディ マリア カルメラ マラッツィータ エッセ．ア．エッセ． リポタンパク質複合体およびそれらを含む組成物
AR025609A1 (es) * 1999-09-13 2002-12-04 Hoffmann La Roche Formulaciones lipidas solidas
AR025587A1 (es) * 1999-09-13 2002-12-04 Hoffmann La Roche Formulaciones en dispersion que contienen inhibidores de lipasa
RU2241462C2 (ru) * 2000-07-28 2004-12-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Новая фармацевтическая композиция

Also Published As

Publication number Publication date
CN100423715C (zh) 2008-10-08
KR100572785B1 (ko) 2006-04-19
MXPA03000771A (es) 2003-06-04
ATE279961T1 (de) 2004-11-15
HUP0301281A2 (hu) 2003-08-28
HK1058636A1 (zh) 2004-05-28
US20020035089A1 (en) 2002-03-21
JO2320B1 (en) 2005-09-12
DE60106623T2 (de) 2006-02-02
AU8969901A (en) 2002-02-13
BR0112799B1 (pt) 2017-10-24
SI1307264T1 (en) 2005-02-28
IL154008A (en) 2011-12-29
US20060269510A1 (en) 2006-11-30
AR033548A1 (es) 2003-12-26
JP2004505067A (ja) 2004-02-19
PT1307264E (pt) 2005-02-28
CA2416901C (en) 2007-07-03
NO20030418D0 (no) 2003-01-27
BR0112799A (pt) 2003-07-01
ES2230362T3 (es) 2005-05-01
PE20020336A1 (es) 2002-05-08
JP2009073833A (ja) 2009-04-09
YU5003A (sh) 2006-01-16
CN1444495A (zh) 2003-09-24
MA26937A1 (fr) 2004-12-20
AU2001289699B2 (en) 2006-06-01
MEP90508A (en) 2011-12-20
ME00671B (me) 2011-12-20
HU229292B1 (en) 2013-10-28
HRP20030029B1 (en) 2005-06-30
PL204443B1 (pl) 2010-01-29
US20050136030A1 (en) 2005-06-23
KR20030029796A (ko) 2003-04-16
US20100203032A1 (en) 2010-08-12
JP4265911B2 (ja) 2009-05-20
PL366105A1 (en) 2005-01-24
US8071571B2 (en) 2011-12-06
CA2416901A1 (en) 2002-02-07
TWI275395B (en) 2007-03-11
NZ523684A (en) 2005-04-29
US6756364B2 (en) 2004-06-29
EG24357A (en) 2009-03-04
HUP0301281A3 (en) 2005-05-30
EP1307264B1 (en) 2004-10-20
DE60106623D1 (de) 2004-11-25
US20040105838A1 (en) 2004-06-03
EP1307264A2 (en) 2003-05-07
HRP20030029A2 (en) 2004-02-29
ECSP034450A (es) 2003-03-10
WO2002009815A3 (en) 2002-04-18
MY127247A (en) 2006-11-30
CZ302087B6 (cs) 2010-10-06
NO20030418L (no) 2003-01-27
RU2241462C2 (ru) 2004-12-10
WO2002009815A2 (en) 2002-02-07
GT200100152A (es) 2002-05-16
PA8523201A1 (es) 2002-10-24
IL154008A0 (en) 2003-07-31
UY26860A1 (es) 2002-01-31
NO330546B1 (no) 2011-05-16
CZ2003582A3 (cs) 2004-02-18
ZA200300456B (en) 2004-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS50397B (sr) Farmaceutska smeša
JP4772264B2 (ja) リパーゼ阻害物質の新規用途
AU2001289699A1 (en) New pharmaceutical composition
AU2001289696A1 (en) New use of lipase inhibitors
HK1058636B (en) New pharmaceutical composition