RS50300B

RS50300B - Derivati arilmetil-karbonil-amino-tiazola za upotrebu kao antitumorna sredstva

Info

Publication number: RS50300B
Application number: YUP-97/02A
Authority: RS
Inventors: Paolo Pevarello; Raffaella Amici; Barbara Salom; Anna Vulpetti; Manuela Villa; Mario Varasi
Original assignee: Pharmacia Italia S.P.A.,
Priority date: 1999-08-12
Filing date: 2000-08-11
Publication date: 2009-09-08
Also published as: KR100827563B1; HK1054233B; OA12047A; MA25433A1; DE60036803D1; JP4864260B2; AP2002002441A0; NO323576B1; CZ303138B6; NO20020683D0; US6114365A; EA200200247A1; ATE375987T1; CN100410245C; EA005375B1; SK1802002A3; AP1853A; BG106481A; EE200200064A; KR100773709B1

Description

OSNOVA PRONALASKA

Oblast pronalaska

Ovaj pronalazak se odnosi na derivate arilmetil-karbonllarninotiazola i, preciznije, odnosi se na derivate 2-(arilmeitl-karbomlamino)-l,3-tiazola, na postupak za njihovo dobijanje, na farmaceutske preparate koje ih sadrže i na njihovo korišćenje kao terapeutskih agenasa, posebno u lečenju raka i ćelijskih proliferativnih poremećaja.

Osnova pronalaska

Nekoliko citotoksičnih lekova kao što sue.g. fluorouracil (5-FU), doksorubicin i kamtotecins, dovode do oštećenja DNK ili utiču na ćelijske metaboličke putanje tako izazivajući, u mnogim slučajevima, indirektno blokiranje ćelijskog ciklusa. Shodno tome, proizvodeći nepovratnu štetu na i normalne i ćelije tumora, ovi agensi rezultuju u značajnoj toksičnosti i sporednim efektima.

Prema ovome, jedinjenja sa sposobnošću da budu vrlo precizni anti tumorni agensi time što selektivno dovode do zastoja i apoptoze ćelija tumora, sa sličnom efikasnošću ali redukovanom toksičnošcu u odnosu na trenutno dostupne lekove, su vrlo poželjna.

Dobro je poznato daje napredovanje kroz ćelijski ciklus upravljano pomoću niza kontrolnih tačaka, koje se na drugi način navode kao tačke ograničenja, a koje su regulisane pomoću familije enzima poznatih kao ciklin-zavisne kinaze (cdk).

Sa svoje strane, same cdk-e su regulisane na mnogo nivoa kao što je, na primer, vezivanje za cikline.

Koordinisana aktivacija ili deaktivacija različitih ciklin/cdk kompleksa je neophodno za normalno napredovanje kroz ćelijski ciklus. Obe kritične Gl-S i G2-M promene su kontrolisane pomoću aktivacije različitih ciklin/cdk aktivnosti. U Gl, i za ciklin D/cdk4 i za ciklin E/cdk2 se misli da posreduju u počinjanju S-faze. Napredovanje kroz S-fazu zahteva aktivnost ciklina A/cdk2 s obzirom da su aktivacije ciklina A/cdc2 (cdkl) i ciklina B/cdc2 potrebne za počinjanje metafaze. Za opšte reference o ciklinima i ciklin-zavisnim kinazama vidi, na primer, Kevin R. VVebster et al. u Exp. Opin. Invest. Drugs, 1998, Vol. 7(6), 865-887.

Kontrolne tačke su nepotpune kod ćelija tumora zahvaljujući, delimično, neregulisanju aktivnosti cdk. Na primer, izmenjen oblik ciklina E i cdk je zapažen u ćelijama tumora, a uklanjanje genskog inhibitora p27 KIP cdk kod miševa je kao rezultat dalo povišen broj slučajeva raka.Povećan broj dokaza podržava ideju da su cdk enzimi koji limitiraju brzinu u napredovanju ćelijskog ciklusa i, kao takvi, predstavljaju molekularne mete za terapeutsku intervenciju. Posebno, direktna inhibicija aktivnosti cdk/ciklin kinaze bi trebala da bude korisna u ograničavanju neregulisane proliferacije ćelija tumora.

IZVOD IZ PRONALASKA

Cilj ovog pronalaska je da obezbedi jedinjenja koja su korisna za tretiranje proliferativnih poremećaja povezanih sa izmenjenom aktivnošću kinaze od koje zavisi ćelija. Drugi cilj je obezbeđivanje jedinjenja koja imaju inhibitomi aktivnost na cdk/ciklin kinazu.

Sledeći cilj ovog pronalaska da obezbedi jedinjenja koja su korisna u terapiji kao agensi protiv tumora i kojima nedostaju, i to po pitanju i toksičnosti i sporeruh efekata, nazadovanja povezana sa trenutno dostupnim Jekovima protiv tumora o kojima je gore diskutovano.

Ovaj pronalazak je otkrio da su derivati 2-amino-l,3,-tiazola sposobni sa aktivnošću inhibicije cdk/ciklin kinaze i zbog toga su korisni u terapiji kao agensi protiv tumora i kojima nedostaje, i to po pitanju i toksičnosti i sporenih efekata, gore pomenutih nazadovanja povezanih sa trenutno dostupnim Iekovima protiv tumora.

Određenije, jedinjenja iz ovog pronalaska su korisna u lečenju različitih vrsta karcinoma uključujući, ali se ne ograničavajući na : karcinom bešike, dojke, debelog creva, bubrega, jetre, pluća, uključujući karcinom bronha, jednjaka, žučne kese, jajnika, pankreasa, želuca, cerviksa, štitne žlezde, prostate i kože, uključujući kancer skvamoznih ćelija; hematopoetske tumore limfnih žlezda, uključujući leukemiju, akutnu limfocitnu leukemiju, akutnu limfoblasnu leukemiju, litnfomu B ćelija, limfomu T ćelija, Hodginsovu limfomu, ne-Hodginsovu limfomu, limfomu ćelija dlake i Burketovu limfomu; hematopoetske mijelodne tumore, uključujući akutne i hromČne mielođne leukemije, mielodni displastični sindrom i promielotičnu leukemiju; tumore mezenhijalnog porekla, uključujući fibrosarkom, rabdomiosarkom; tumore centralnog i perifernog nervnog sistema, uključujući astrocitom, neuroblastom, gliom i shvanom; ostale tumore, uključujući melanom, seminom, teratokarcinom, osteo sarkom, ksenoderma pigmetosum, keratokantom, folikulami karcinom štitne žlezde i Kaposijev sarkom.

Zbog ključne uloge cdk u regulaciji ćelijske proliferacije, derivati 2-amino-1,3-tiazoIa su takođe korisni u lečenju niza poremećaja proliferacije ćelije kao što su, na primer, benigna hiperplazija prostate, familalna adenomatozna polipozija, neuro fibromatoze, psoriaze, proliferacija glatkih vaskularnih ćelija asociranih sa aterosklerozom, plućnom fibrozom, artritisom glomeruralnim nefritisom i post operativnim stenozom i re stenozom.

Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu biti korisna u lečenju Alzhajmerove bolesti, kao stoje sugerisano činjenicom daje cdk5 uključena u fosforilaciju tau proteina{ J. Biochem.,117, 741-749, 1995).

Jedinjenja iz ovog pronalaska, kao modulatori apoptoze, mogu biti korisni u lečenju raka, viralnih infekcija, sprečavanja razvoja SIDA-e kod HIV inficiranih pojedinaca, auto imunih bolesti I neuro degenerativnog poremećaja.

Jedinjenja iz ovog pronalaska takođe mogu biti korisna za inhibiciju tumornih angiogeneza i metastaza.

Jedinjenja iz ovog pronalaska takođe mogu da se ponašaju kao inhibitori drugih protein kinaza, e.g. protein kinaze C, her2, rafl, MEKI, MAP kinaze, EGF receptora, PDGF receptora, IGF receptora, PI3 kinaze, vil kinaze, Src, Abl i tako budu efektivna u lečenju obolenja asociranih sa drugim protein kinazama.

Shodno ovome, ovaj pronalazak daje postupak za tretiranje poremećaja proliferative ćelije asociranih sa izmenjenom aktivnošću kinaze od koje zavisi ćelija, pomoću davanja sisarima kojima je to potrebno delotvornu količinu 2-amino-l,3-ttazola koji je predstavljen formulama (I) ili (II):

gdeje

L fenil grupa ili petočlani ili šestočlani aromatski heterocikl sa jednim ili više heteroatoma odabranih iz grupe koju čine azot, kiseonik, ili sumpor;

R (i) halogeni atom, nitro grupa, ili je odabran iz grupe koju čine pirolidino, morfolino, piperazino, N-alkil piperazino, N-aril-piperazino, N-arilalkil-piperazino, piperidino i azabiciklo[3.2.2]nonan; ili

(ii) amino grupa opciono dalje supstituisana sa jednom ili više grupa, koje mogu biti iste ili različite, odabranih iz grupe koju čine alkil, aril, arilalkil, alkilsulfonil, arilsulfonil, arilalkilsulfonil, alkilkarboml, arilkarbonil, i arilalkilkarbonil, u kojima su alkilni delovi opciono dalje supstituisani sa jednom ili više hidroksi ili amino grupama; ili

(ni) Q-C6cikloalkil opciono supstituisan Ct-Csalkil grupom ravnog ili račvastog niza; ili (iv) d-C6 alkil grupa ravnog ili račvastog niza ili aril grupa koja je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, karboksi, hidroksi, nitro, alkiltio, alkoksi, d-C«alkil ravnog ili račvastog niza, ariltio, ariloksi, amino, alkilamino, dialkilamino, arilamino, arilalkilamino, hidroksiaminokarbonil, alkoksiaminokarbonil, C2-C4alkenil, QrC4alkinil, C3-C6cikloalkil, alkil-C3-C6cikloalkil, alkilkarbonil, arilkarboml, arilalkilkarbonil, alkilsulfonil, arilsulfonil, arilalkilsulfonil, aminosulfonil, alkilaminosulfonil, dialkilaminosulfonil, alkilkarbonilamino, arilalkilkarbonilamino, arilaminosulfonil, arilalkilaminosulfonil, arilkarbonilamino, alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, arilalkilsulfonilamtno, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, arilaminokarbonil, đialkilaminokarbonil, arilalkilaminokarbonil, pirolidin, morfolin, piperazino, N-alkil piperazino, N-aril-piperazino, N-arilalkil-piperazino, piperidino i azabiciklo[3.2.2]nonan; ili (v) aril grupa koja je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, karboksi, hidroksi, nitro, alkiltio, alkoksi, Cj-C;alkil ravnog ili račvastog niza, ariltio, ariloksi, amino, alkilamino, dialkilamino, arilamino, arilalkilamino, hidroksiaminokarbonil, alkoksiaminokarbonil, C2-C4alkenil, C2-C4alkinil, C3-C6cikloalkil, alkil-C3-Q cikloalkil, alkilkarbonil, arilkarboml, arilalkilkarbonil, alkilsulfonil, arilsulfonil, arilalkilsulfonil, aminosulfonil, alkilaminosulfonil, dialkilaminosulfonil, alkilkarbonilamino, arilalkilkarbonilamino, arilaminosulfonil, arilalkilaminosulfonil, arilkarbonilamino, alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, arilalkilsulfonilamino, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, arilaminokarbonil, đialkilaminokarbonil, arilalkilaminokarbonil, pirolidin, morfolin, piperazino, N-alkil piperazino, N-aril-piperazino, N-arilalkil-piperazino, piperidino i azabiciklo [3.2.2] nonan;

R]je vodonikov atom ili CrQ alkil grupa ravnog ili račvastog niza koja je opciono supstituisana sa jednom ili više hidroksi, alkoksi, amino, alkilamino ili dialkilamino grupa;

R2i R3, koji su isti ili različiti, mogu biti vodonikov atom, cikloalkil grupa, CrC6alkil grupa ravnog ili račvastog niza ili aril grupa, od kojih svaka može biti opciono supstituisana kao stoje gore opisano za R; ili

R2i R3, zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani, formiraju 4-morfolinil, 1-piperazinil, N-alkil-piperazinil, N-aril-piperazinil, N-arilalkil-piperazinil, piperidinil, pirolidinil, 2-okso-l-pirolidinil, amidazolil ili 3-azabiciklo[3.2.2]nonil prsten;

Pm je karboksi, perfluorirana alkil grupa, C2-C4alkinil grupa, 2-okso-piroliđinil, piperidinil ili d-C«alkil grupa ravnog ili račvastog niza ili aril grupa, od kojih svaka može biti opciono supstituisana kao stoje gore opisano za R;

ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.

U poželjnom ostvarenju prema ovom pronalasku, poremećaj ćelijske proliferative je selektovan iz grupe koju čine, rak, Alzhajmerova bolest, viralne infekcije, auto-imune bolesti ili neurodegenarivni poremećaji.

Specifične vrste raka koje bogu biti lečene uključuju karcinom, karcinom skvamoznih ćelija, mieloidne ili limfne hematopoetske tumore, tumore mezenhijalnog porekla, tumore centralnog i perifernog nervnog sistema, melanom, seminom, teratokarcinom, osteosarkom, pigmentna ksenođerma, keraktotantom, folikularni karcinom tiroidene žlezde i Kaposijev sarkom.

U drugom poželjnom ostvarenju gore pomentutog metoda, poremećaj ćelijske proliferative je selektovan iz grupe koju čine benigna hiperplazija prostate, familijarna adenomatozna polipoza, neuro-fibromatoza, psorijaza, proliferacija glatkih vaskularnih ćelija asociranih sa aterosklerozom, plućna fibroza, artritis glomeruralni nefritis i post operativna stenoza i restenoza.

Dodatno, pronađeni postupak može da posluži za inhibiciju angiogeneze I metastaze tumora. Pronađeni postupak takođe može da posluži za inhibiciju ćelijskog ciklusa ili za cdk/ciklin zavisnu inhibiciju.

Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje 2-amino-l ,3-tiazol prikazan formulom (I) ili (II):

u kojoj

L je fenil grupa ili petočlani ili šestočlani aromalski heterocikl sa jednim ili više heteroatoma odabranih iz grupe koju čine azot, kiseonik, ili sumpor;

R je (i) halogeni atom, nitro grupa, ili je odabran iz grupe koju čine pirolidino, morfolino, piperazino, N-alkil piperazino, N-aril-piperazino, N-arilalkil-piperazino, piperidino i azabiciklo[3.2.2]nonan; ili

(ii) amino grupa opciono dalje supstituisana sa jednom ili više grupa, koje mogu biti iste ili različite, odabranih iz grupe koju čine alkil, aril, arilalkil, alkilsulfonil, arilsulfonil, arilalkilsulfonil, alkilkarbonil, arilkarbonil, i arilalkilkarbonil, u kojima su alkilni delovi opciono dalje supstituisani sa jednom ili više hidroksi ili amino grupama; ili (iii) C3-C6cikloalkil opciono supstituisan C,-C6alkil grupom ravnog ili račvastog niza; ili (iv) Ct-C6alkil grupa ravnog ili račvastog niza ili aril grupa koja je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, karboksi, hidroksi, nitro, alkiltio, alkoksi, CrC6 alkil ravnog ili račvastog niza, ariltio, ariloksi, amino, alkilamino, dialkilamino, arilamino, arilalkilamino, hidroksiaminokarbonil, alkoksiaminokarbonil, C2-C4alkenil, C2-C4alkinil, C3-C6cikloalkil, alkil-C3-C6cikloalkil, alkilkarbonil, arilkarbonil, arilalkilkarbonil, alkilsulfonil, arilsulfonil, arilalkilsulfonil, aminosulfonil, alkilaminosulfonil,arilaminosulfonil, dialkilaminosulfonil, alkilkarbonilamino, arilalkilaminosulfonil, arilkarbonilamino, arilalkilkarbonilamino, alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, arilalkilsulfonilamino, alkoksikaronil, ariloksikarbonil, aminokarbonil, alkolaminokarbonil, đialkilaminokarbonil, arilaminokarbonil, arilalkilaminokarbonil, pirolidin, morfolin, piperazin, N-alkil piperazin, N-arilpiperazin, N-arilalkil-piperazin, piperidin i azabicikl[3.2.2]nonan supstituenti; ili (v) aril grupa koja je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, karboksi, hidroksi, nitro, alkiltio, alkoksi, C,-C6alkil ravnog ili račvastog niza, ariltio, ariloksi, amino, alkilamino, dialkilamino, arilamino, arilalkilamino, hidroksiaminokarbonil, alkoksiaminokarbonil, C2-C4alkenil, C2-C4alkinil, C3-Cćcikloalkil, alkil-C3-C6cikloalkil, alkilkarbonil, arilkarbonil, arilalkilkarbonil, alkilsulfonil, arilsulfonil, arilalkilsulfonil, aminosulfonil, aIkilaminosulfonil,aril-aminosulfonil, dialkilaminosulfonil, alkilkarbonilamino,arilaIkilaminosulfonil, arilkarbonilamino, arilalkilkarbonilamino, alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, arilalkilsulfonilamino, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, đialkilaminokarbonil, arilaminokarbonil, arilalkilaminokarbonil, pirolidin, morfolin, piperazin, N-alkilpiperazin, N-arilpiperazin, N-arilalkil-piperazin, piperadin i azabicikl[3.2.2]nonan

R!je vodonikov atom ili Ci-C4alkil grupa ravnog ili račvastog niza koja je opciono supstituisana sa jednom ili više hidroksi, alkoksi, amino, alkilamino ili dialkilamino grupa;

R2i R3, koji su isti ili različiti, mogu biti vodonikov atom, cikloalkil grupa, C,-C6alkil grupa ravnog ili račvastog niza ili aril grupa, od kojih svaka može biti opciono supstituisana kao što je gore opisano za R; ili

R2i R3, zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani, formiraju 4-morfolinil, 1-piperazinil, N-alkil-piperazinil, N-aril-piperazinil, N-arilalkil-piperazinil, piperidinil, pirolidinil, 2-okso-l-piroIidiniI, amidazolil ili 3-azabiciklo[3.2.2]nonil prsten;

Rj je karboksi, perfluorirana alkil grupa, C2-C4alkinil grupa, 2-okso-pirolidinil, piperidinil ili CrC6alkil grupa ravnog ili račvastog niza ili aril grupa, od kojih svaka može biti opciono supstituisana kao što je gore opisano za R;

ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.

Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje i postupak za pravljenje gore opisanih derivata 2-amino-l,3-tiazola,mnjihovih farmaceutski prihvatljivih soli:

Rekacijom jedinjenja prikazanog formulom (III):

sa jeđinjenjem prikazanim formulom (IV):

u kojima su

R, L,RuR2kao što je napred definisano, i

Z je hidroksi ili druga pogodna lako odlazeća grupa,

Dobija se derivat 2-amino-l,3-tiazola prikazanog formulom (I), u kojoj su R, L, R,, R2,i R3kao što je napred definisano.

Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje postupak za dobijanje gore opisanih derivata 2-amino-l,3-tiazola, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli:

Rekcijom jedinjenja prikazanog formulom (I):

sa jedinjenjem prikazanim formulom (V):

u kojima su

R, L, Ku R4 kao što je napred definisano, i

X je hidroksi ili druga pogodna lako odlazeća grupa,kao što su hlor ili brom Dobija se derivat 2-amino-l,3-tiazola prikazanog formulom (II), u kojoj su R, L, Rt,i RaIh& o što je napred definisano.

Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje postupak za dobijanje gore opisanih derivata 2-arnino-l,3-tiazola, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli:

Rekcijom derivata 2-amino-l,3-tiazola prikazanog formulom (I), u kojoj su oba ili najmanje jedan od R2ili R3, vodonikov atom, sa jedninjenjem prikazanim formulom (VI):

gde

R' ima značenje R2ili R3ali nije vodonik, i

Y je pogodna lako odlazeća grupa,

Dobija se derivat 2-amino-l,3-tiazola prikazanog formulom (I), u kojoj najmanje jedan i to ili R2,ili R3nije vodonik; i opciono, pretvaranjem derivata 2-amino-l,3-tiazola prikazanog formulama (I) ili (II) u drugi derivat 2-amino-l,3-tiazola prikazanog formulama (I) ili (II) i/tli u njihovu so.

Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju, koja sadrži derivat 2-amino-I,3-tiazola napred opisan i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač i/ili diluent.

Potpunije razumevanje ovog pronalaska i mnoge njegove posledične prednosti će se lakše ostvariti kada se iste bolje razumeju u odnosu na detaljni opis koji sledi.

DETALJNI OPIS PRONALASKA

Nekoliko 2-amino-l,3-tiazola su ponati kao herbiciđi, sintetički intermedijari pa čak i kao terapeutski agensi. Među njima su, kao primer, 2-benzamido-l,3-tiazoli poznati kao anrialergijski agensi (EP-A-261503, Valeas S.P.A.); 5-alkil-2-fenilalkilkarboniIamino-l,3-tiazoli poznati kao inhibitori protein kinaze C (WO 98/04536, Otsuka Pharmaceutical Co.); 5-ariltio-2-acilamino-l,3-tiazoli poznati kao anti tumor agensi (EP-A-412404, Fujisawa Pharm. Co.); 4-amino-2-karbonilamino-1,3-tiazoli poznati kao inhibitori ciklin zavisne kinaze (WO 99/21845, Aguoron Pharmaceuticals Inc.).

Ovde korišćen termin halogeru , osim ako je drugačije naznačeno, specificira atom floura, hlora, broma ili joda.

Ovde korišćeni termini alkil i alkoksi, osim ako nije drugačije naznačeno, uključuju Ci-C6 alkil i C,-C6 alkoksi grupe. Termin ravan ili račvasti niz obuhvata C,-C6alkil i Ci-C6alkoksi grupu odabranu od metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek. butil, terc. butil, n-pentil, n-heksil, metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi i slično.

Slično tome, termin N-alkil-piperazinil, alkilsulfonil, alkilkarbonil, alkiltio, dialkilamino, alkoksiamino, arilalkil, alkilamino, alkil-cikloalkil, alkoksikarbonil, alkoksikarbonilamino i slično uključuje gore pomenute grupe u kojima alkil i alkoksi delovi imaju, na primer, C,-C alkil ili alkoksi grupu.

Ako nije drugačije naznačeno, termin cikloalkil se odnosi na C3-C6cikloalkil grupu, kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil kao i na cikloalkil i premošćene cikloalkil grupe sa do 10 ugljenikovih atoma kao što je, na primer, adamantanska grupa.

Termin aril obuhvata mono-, bi-, ili poli- karbociklične ili heterociklične ugljovodoniike sa 1 do 4 prstenastih delova, u kojima je najmanje jedan prsten aromatski, bilo kondenzovani ili povezani jedan sa drugim jednostrukim vezama. Tako, ove grupe mogu imati od 5 do 20 ugljenikovih atoma, poželjno od 6 do 20 ugljenikovih atoma.

Termin heterocikl, ovde označavajući heteroaromatične prstenove, uključuje 5-to ili 6-to člane prstene zasićenih ili nezasićenih karmocikla u kojima je jedan ili više ugljanikovih atoma zamenjen sa jednim ili više atoma odabranih između azota, kiseonika ili sumpora.

Primeri poželjnih aril grupa su fenil, 1-naftil, 2-naftil, indanil, indenil, bifenil, benzocikloalkil,, e.g. biciklo[4.2.0]octa-l,3,5,-trien, benzoheterocikl, e.g. benzodioksilol, kinoksalil, indolil, opciono benzo kondenzovani pirolil, furil, tienil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, oksazolil, izokzazolil, tetrazolil, pirisil, pirazinil, pirimidil, i slično.

Termin C2-C4alkenil ili alkinil obuhvata grupu odabranu od vinil, alil, 1-propenil, izopropenil, 1-butanol, 2-butenil, 3-butenil, etinil, propinil, butinil i slično.

Termin perfluorisana alkil ili alkoksi grupa se odnosi na C[-C4alkil ili alkoksi grupu dalje supstituisanu sa više od jednim atomom fluora kao što su, na primer, trifluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, 1,1,2,2,2-pentafluoroetil, trifluorometoksi i slično.

Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja sa formulama (I) ili (II) uključuju soli sa organskim ili ncorganskim kiselinama, e.g. azotnom, hlorovodoničnom, bromovodoničnom, sumpornom, perhlornom, fosfornom, sirćetnom, trifluorosirćetnom, propionskom, glikolnom, mlečnom, oksalnom, malonskom, jabučnom, maleinskom, vinskom, limunskom, benzoevom, cimetnom, bademovom, metansulfonskom, izetionskom i salicilnom kiselinom, kao i soli sa neorganskim ili organskim bazama, e.g. soli sa alkalnm ili zemno alkalnm metalima, posebno sa hiđroksidima, karbonatima ili bikarbonatima natrijuma, kalijuma, kalcijuma ili magnezijuma, acikličnim ili cikličnim aminima, poželjno metilaminom, etilaminom, dietilaminom, trietilaminom ili piperidinom.

Jedinjenja sa formulama (I) ili (11) mogu imati asimetrične ugljenikove atome

tako da mogu da postoje ili kao racemske smese ili kao posebni optički izomeri.

Prema ovome, upotreba svih mogućih izomera i njihovih smesa, kao i metaboličkih i farmaceutski prihvatljivih bioprekurzora (drugačije označenih kao pre-lekovi) jedinjenja sa formulama (I) ili (II) kao agensa protiv tumora su takođe obuhvaćena ovim pronalaskom.

Poželjna jedinjenja iz ovog pronalaska sa formulama (I) ili (IT) su ona u kojima je L fenil, tiazol, imidazol, oksazol, pirazol, izoksazol, tiofen, piridin ili pirimidin; R je (i) atom halogena, (ii) je grupa odabrana od arilamino, alkilamino ili dialkilamino u kojima alkilni deo može biti dalje supstituisan sa jednim ili više hidroksi ili amino grupa, (iii) je Cj-C«cikloalkilgrupa opciono supstituisana alkil

grupom, (iv) Ci-C<alkil ili aril grupa ravnog ili račvastog niza, svaka opciono supstituisana kao što je gore naznačeno, (v) je opciono supstituisana aril grupa; R, je vodonik ili C,-C4alkil grupa opciono supstituisana hidroksi ili amino.

Još poželjnija jedinjenja, u ovoj klasi, su jedinjenja sa formulama (I) ili (II) gde je L fenil ili tiazol; R je odabrana iz grupe koju čine alkilamino ili dialkilamino, u kojima alkilni deo može dalje biti supstituisan sa jednom ili više hidroksi ili amino grupom, C3-C6cikloalkil, CrC4alkil grupa ravnog ili račvastog niza opciono supstituisana sa jednim ili više hidroksi, amino, alkilamino, dialkilamino, pirolidino, morfolino, N-alkilpiperazino, azabiciklo[3.2.2]nonanom; R, je vodonik; R2i R3su, isti ili različiti, vodonik, adamantil, C,-C6alkil ravnog ili račvastog niza opciono supstituisana sa jednim ili više hidroksi, alkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, pirolidino, morfolino, N-alkil-piperazino, iraidazol, azabiciklo[3.2.2]nonan, aminokarbonil, đialkilaminokarbonil; ili uzeti zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani, R2i Rjformiraju 4-morfolinil, N-alkil-piperazinil, pirolidinil, 2-okso-l-pirolidinil, imidazol ili 3-azabiciklo[3.2.2]nonilni prsten; i R4 je karboksi, perfluorisani alkil, C2-C4alkenil, C2-C4alkinil, 2-oksopirolidinil, piperidinil, aril opciono supstituisan sa halogenom, dialkilamino, aminosulfonil, aminokarbonil, alkoksi, hidroksialkilakrbonilamino, amino, pirolidino, N-alkil-piperazino, morfolino; ili R4 je CrC6alkil grupa ravnog ili račvastog niza opciono supstituisana sa jednim ili više halogen, hidroksi, alkoksi, alkitio, ariltio, C3-C6cikloalkil, cijano, karboksi, amino, alkilamino, dialkilamino, pirolidino, morfolino, N-alkilpiperazino, azabiciklo[3.2.2]nonan, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, đialkilaminokarbonil, aril opciono supstituisan sa halogenom, dialkilamino, aminosulfonil, aminokarbonil, alkoksi, hidroksi, alkilkarbonialamino, pirolidino, N-alkil-piperazino ili morfolino.

Primeri poželjnih jedinjenja sa formulama (I) ili (II) prema ovom pronalasku, koja mogu biti u obliku farmaceutski prihvatljive soli, e.g. hidrobromid ili hidrohlorid, obuhvataju slcdeća: N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)akrilamid;

N-(4- {2-[(5-izopropil-1,3-tiazoI-2-il)amino]-2-oksoetil} -1,3-tiazol-2-il)metilpropanamid;

N-(4- {2-[(5-izopropiI-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil} -1,3-tiazol-2-il)naftamid;

N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-iI)amino]-2-oksoetiI}-l,3-tiazol-2-il)benzamid;

N-(4-{2-[(5-izopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil} -1,3-tiazol-2-il)-2-fenilacetamid;

N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)-2-(3-piridinil)acetamid;

2,2,3,3,3-pentafluoro-N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-1,3-tiazol-2-il)propanamid;

2-[(4- {2-[(5-izopropil-1,3 -tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil} -1,3-tiazol-2-il)arnino]-2-oksoacetna kiselina;

2-fluoro-N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazoI-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)acetamid;

2-hloro-N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)acetamid;

2-cijano-N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)acetamid;

N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l ,3-tiazoI-2-il)-3-okso-beta-alanin;

N'l'-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)malonamid;

4-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)-4-okso-buterna kiselina;

2- [2-(glikoilamino)-l)3-tiazol-4-il]-N-;(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)acetamid;

3- hidroksi-N-(4- (2-[(5-izopropil-1,3-tiazo]-2-il)amino]-2-oksoetil} -1,3-tiazol-2-il)propanamid;

3- amino-N-(4- {2-[(5-izopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil} -1,3-tiazol-2-il)propanamid;

2-amino-N-(4- {2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil} -1,3-tiazol-2-il)acetamid;

4- hidroksi-N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)butanamid;

4-amino-N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)butanamid;

N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)-2-(4-metil-l-piperazinil)acetamid;

2-(4-benzil-1 -piperazinil)- N-(4- {2-[(5 -izopropil-1,3 -tiazol-2-il)amino j-2-oksoetil} -1,3-tiazol-2-il)acetamid;

N-(4- (2-[(5-izopropil-1,3-tiazol-2-iI)amino]-2-oksoetil} -1,3-tiazol-2-il)-2-( 1 - piperidiml)acetarnid;

N-(5-izopropil-1,3 -tiazoI-2-il)-2-[2-(2-okso-l -pirodinil)-1,3-tiazol-4-iljacetamid;

2- [4-(dimetilamino)fenil-^ oksoetil} -1,3-tiazol-2-il)acetamid;

N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-l-il)acetamid;

N-(4-{2-[(5-izopropi[-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)-5-okso-2-pirolidinkarboksamid;

N'r-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)sukcinamid;

3- (lH-benzimidazol-2-il)-N-(4-{2-[(5-izopropiI-l,3-tiazol-2-il)amirto]-2-oksoetil} -1,3-tiazol-2-il)propanamid;

1- acetil-N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)-4-piperidinkarboksamid;

2- [2-(acetilamino)-1,3-ti^

4- hloro-N-(4- {2-[(5-izopropil-1,3-tiazoI-2-il)amino]-2-oksoetil}-1,3-tiazol-2-il)butanamid;

N-(4-{2-[(5-izopropiI-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)-2-metoksiacetamid;

3,3,3-trifluoro-N-(4-{24(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)arnino]-2-oksoetil}-l,3-tiazoI-2-il)propanamid;

2-(dimetilarnino)-N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-1,3-tiazol-2-il)acetamid;

N-(5-izopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(2- {[2-(4-metil-1 -piperazinil)etil]amino} - 1,3-tiazol-4-il)acetamid;

N-(5-izopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(2- {metil[2-(4-metil-1 - piperazinil)etil]amino} -1,3-tiazol-4-il)acetamid;

N-(5-izoporpil -13-itazol-2-il)-2-(2 - { ^ 4-il)acetamid;

N-(5-izopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(2- {metil[2-(4-rnorfolinil)etil]amino} -1,3-tiazol-4-il)acetamid;

2- {2[(2,3-dihidroksipropil)amino]-1,3-tiazol-4-il} -N-(5-izopropil-l ,3-tiazol-2-iI)acetamid;

2-{2[(2,3-dihidroksipropil)(metil)amino]-l,3-tiazol-4-il}-N-(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)acetamid;

2-(2-{[3-(dimetilamino)-2-hicto izopropil-l,3-tiazol-2-il)acetamid;

2-{2[(2-amino-2-oksoetil)aminG]-l,3-tiazol-4-tl}-N-(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)acetamid,

2-(2- {[(2-dimetilamino)-2-oksoetil]amino} -1,3-tiazol-4-il)-N-(5-izopropil-1,3 -tiazol-2 -il)acetamid;

2-[2-(adamanhlamino)-1,3-tiazol-4-il]-N-(5-izopropi 1-1,3-tiazol-2-il)acetamid;

2-[4-(dimetilamino)feiuI]-N-(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)acetamid;

N-(5-izopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-[4-(4-metil-l -piperazinil)fenil]acetamid;

N-(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)-2-[4-(4-morfolinil)femI]acetamid;

N-(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)-2-[4-(l-pirolidinil)fenil]acetarnid;

N-(5-izopropil-l,3-tiazoI-2-iI)-2-(4-{[2-(4-metil-l-piperazini 1 )etil]amino} fenil)acetarnid;

N-(5-izopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(4- {metil[2-(4-metil-l - piperazini l)etil]amino} fenil)acetamid;

N-(5-izopropiI-l,3-tiazol-2-il)-2-(4-{[2-(4-morfolinil)etil]arnino}feriil)acetarnid;

N-(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)-2-(4-{metil[2-<4-rnoifoIinil)etil]amino}fenil)acetarnid;

2- {4-[(2,3 -dihidroksipropil)arriino] fenil} -N-(5 -izopropil-1,3 -tiazol-2 - il)acetamid;

2-{4-[(2,3-dirudroksipropiI^ il)acetamid;

2-(4- {[3<dirnetilamino)-2-hidroksipropil]amino} feniI)-N-(5-izopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamid;

2-[4-(l-adamantilamino)feniI)-N-(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)acetamid;

2-{4-[(2-amino-2-oksoetiI)amino]fenil}-N-(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)acetamid;

2-(4-{[2-(dimetiIamino>2K>ksoetil]amino}ferul)-N-(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)acetamid;

2-[4-(acetilamino)fenil]-N-(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)acetamid;

N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}fenil)rukotiimmid,

N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-n)amino]-2-oksoetil}fenil)-5-metil-2-tiofenkarboksamid;

N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}fenil)-5-metil-2-pirazinkarboksamid;

N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}fenil)-5-metil-4-izoksazolkarboksamid,

N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-n)amino]-2-ok3oetil}feniI)-3,5-dimetil^-izoksazolkarboksamid;

(di inetilamino )-N-(4 - { 2-[( 5-izopropil-1,3 -tiazol-2 -i l)amino]-2-oksoetil}fenil)benzamid;

4-(acetilamino)-N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}fenil)benzamid;

4-(dimetilamino)-N-(4- {2-[(5-izopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil} fenil)benzamid;

N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}fenil)-l,3-benzodioksol-5-karboksamid;

4-(aminosulfonil)-N-(4-{2-[(5-izopropil-1,3-tiazoI-2-il)amino]-2-oksoetil} fenil)benzamid;

2-Woro-2,2-difluoro-N<H oksoetil} fenil)acetamid;

2-cijano-N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-

oksoetil} fenil )acetamid;

1- acetil-N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}fenil)-4-piperidinkarboksamid;

N' 1 '-(4- {2-[(5 -izopropil-1,3 -tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil} fenil)sukcinam id;

N-(4- {2-[(5-izopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil} fenil)-2-metoksiacetamid; 3)3,3-trifluoro-N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}fenil)propanamid;

N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}fenil)-2-fenilacetamid;

N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}feniI)-2-metoksi-2-fenilacetamid;

2- [4-(dimetilamino)fenil]-N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil} fenil)acetamid;

N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}fenil)-2-(3-piridinil)acetamid;

N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}fenil)-2-(3-tienil)acetamid;

N-(4- {2-[(5-izopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil} fenil)-2-[5-( 1 - pirolidinil)-2H-1,2,3,4-tetrazol-2-il]acetamid;

2-ciklopropil-N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)aniino]-2-oksoetil}-l,3-tiazoI-2-il)acetamid;

N-(4-{2-[(5-izopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil} -1,3-tiazol-2-il)-5-metil-2-pirazikarboksiamid;

N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)-2-propinamid;

N-(4-{24(5-izopropil-13-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,34iazol-2-il)-5-metil-1,3-oksazol-4-karboksamid;

N-(4-{2-[(5-izopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil} -1,3-tiazol-2-il)-3,3-dimetilbutanamid;

N^4-{2-[(5-izopropil4,34iazol-2-iI)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)-3-metil-2-butenamid;

3-cikIopentil-N<4-{2-[(5-izoroil-l,3-tiazol-2-il)arnino]-2-oksoetil}-l,3-ti azol-2-i 1 )propanamid;

N-{4- {2-[(5 -izopropil-1,3 -tiazol-2-il)amino]-2-oksoeti 1} -1,3-tiazol-2-il)-2-(3 - tienil)acetamid;

N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,34iazoI-2-il)-2-(3-piridinil )acetamid;

2,2,2-trifluoro-N-(4-{2-[(5-izo^ tiazol-2-il)acetamid;

N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)-3-(2-uenil)propanamid;

N-(4-{2-[(5-izopropiI-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetiI}-l,3-tiazol-2-il)-2-{4-piridinilsulfanil)acetamid;

N-(4-{2-[(5-izopropiI-l,3-tiazoI-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)-2-(3-piriditiil)-1,3-tiazol-4-karboksamid;

2-[2-(acetiIamino)-l,3-tiazoI-4-il]-N-(5-ciklopropil-l,3-tiazol-2-il)acetamid;

2-[2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-iI]-N- {5-[(3-hidroksipropil)(metil)amino]-l,3-tiazol-2-il} acetamid;

242-(acetilamino>l,3-tiazoM-iI]-N-{5-[(2-hidroksietilXmetil)amin^ ti azol-2-il} acetamid;

2-[4-(dimetilamino)fenil]-N-{5-[(2-hidroksietiIXmetil)amino]-l,3-tiazol-2-il} acetamid;

2-[4<dimetilamino)femI3-N-{5-[(3-hidroksipropil)(metil)amino]-l,3-tiazol-2-il} acetamid; i

N-(5-cikIopropil-l,3-tiazol-2-il)-2-[4-(dimetiIamino)feml]acetamid.

Jedinjenja sa formulama (I) ili (II), i njihove soli, mogu da se dobiju, na primer, postupkom koji podrazumeva:

(a) reakciju jedinjenja formule (III):

sa jedinjenjem formule (IV):

u kojima su R, L,RuR2i R3kao stoje gore definisano, i Z je hidroksi ili pogodna lako odlazeća grupa, tako da se dobije jedninjenje formule (I) u kojoj su R, L, R,, R2i R3kao stoje gore definisano;

ili

(b) reakcijom jedinjenja formule (I):

sa jedinjenjem formule (V): u kojoj su R, Rl5L i R4 kao Stoje gore definisano, i X je hidroksi ili pogodna lako odlazeća grupa kao šio je hlor ili brom, iako dajući jedinjenje formule (II), u kojoj su R, L, R,, i R4kao što je gore definisano; ili (e) Rekcijom jedinjenja sa gore navedenom formulom (I), u kojoj su oba ili barem jedan ođ R2i R3vodonikov atom, sa jedinjenjem formule (VI):

o kojoj R' ima značenja R2i R3ali nije vodonik, i Y je pogodna lako odlazeća grupa kao što je brom, hlor, metilsulfonil, tozilsulfonii, hidroksi, ili formi! (CHO), tako da se dobije jedinjenje formule (I) u kojoj najmanje jedan od R2i R3nije vodonik; i opciono, pretvaranjem jedinjenja sa formulama (I) ili (II) u drugo jedinjenje sa formulama (I) ili (II), i/ili u njegovu so.

Kao što će stručnjaci iz ove oblasti lako razumeti, ako se jedinjenje sa forrmulama (I) ili (II), napravi prema gore opisanom procesu dobije kao mešavina izomera, njihovo razdvajanje u pojedinačne izomere sa formulama (I) ili (II) prema uobičajenim tehnikama je u opsegu ovog pronalaska. Slično lome, pretvaranje u slobodno jedinjenje (I) ili (II) njegove odgovarajuće soli, prema u nauci dobro poznatim postupcima, je0opsegu ovog pronalaska.

Gore pomenuti postupci (a), (b), (c) su analogni procesi koji mogu da se ostvare prema metodama dobro poznatim u nauci.

Reakcija jedinjenja formule (III) sa jedinjenjem formule (IV) gde je Z hidroksi grupa, prema procesu (a), ili reakcijom jedinjenja formule (I) u kojoj oba i R2i R3predstavljaju vođonikove atome sa karboksilnom kiselinom formule (V) u kojoj je X hidroksi grupa, prema procesu (b) može da se izvrši u prisustvu spojnog agensa, kao Stoje na primer, karbodiimiđ, t.j., 1,3-dicikloheksilkarbodiimid, 1,3— diizopropilkarbodiimid, ili l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid, ili upotrebom karbodiimida suportovanog polimerom, kao što je N-cikloheksilkarbodiimid, N<1->metil polistiren, u pogodnom rastvaraču kao što je na primer, dihlor metan, hloroform, tetrahidrofuran, dietil etar, 1,4-dioksan, acetonitril, toluen, ili N,N-dimetil formamid na temperaturi u rasponu od -10°C do refluksa tokom pogodnog vremena, t.j. od oko 30 minuta do oko 8 dana.

Reakcija između jedinjenja formule (III) i jedinjenja formule (IV) gde je Z hidroksi, ili jedinjenja formule (I) gde su R2i R3vodonikovi atomi sa jedinjenjem formule (V) gde je X hidroksi, takođe može da se izvrši, na primer, postupkom mešovitog anhidrida, korišćenjem alkil hloroformijata, kao što je etil, izobutil, ili izo propil hloroformijat, u prisustvu tercijerne baze, kao što je trietilamin, N,N-diizopropiletilamin ili piridin, u pogodnom rastvaraču, kao što su, na primer, toluen, dihlormetan, hloroform, tetrahidrofuran, acetonitril, dietil etar, 1,4-dioksan, ili N,N-dimetil formamiđ, na temperaturi u opsegu od -30°C do sobne temperature.

Reakcija jedinjenja formule (III) sa derivatom karboksilne kiseline formule (IV) gde je Z pogodna lako odlazeća grupa, prema procesu (a), ili reakcija jedinjenja formule (I) gde su i R2i R3vodonikovi atomi sa derivatom karboksilne kiseline formule (V) gde je X pogodna Iako odlazeća grupa, prema procesu (b), može da se izvrši u prisustvu tercijarne baze, kao što su trietilamin, N,N-diizopropiletilamin ili piridin, u pogodnom rastvaraču, kao što su toluen, dihlor metan, hloroform, dietil etar, tetrahidrofuran, acetonitril, ili N,N dimetil formamiđ, na temperaturi u rasponu od -10°C do temperature refluksa.

Reakcija jedinjenja formule (I) i jedinjenja formule (VI) gde je Y pogodna lako odlazeća grupa, prema procesu (c) može da se izvrši u prisustvu pogodne baze, kao što su kalijum karbonat, trietilamin, N,N-điizopropiIetilamin il piridin, u pogodnom rastvaraču, kao što su etanol, acetonitril, N,N-dimetilformamid, 1,4-dioksan, ili tetrahidrofuran, na temperaturi u rasponu od sobne temperature do temperature refluksa.

Reakcija jedinjenja formule (I) i jedinjenja formule (VI) gde je X hidroksi, prema procesu (c), može da se izvrši pod Mitsunobunovim uslovima, u prisustvu trifenilfosfina i dietilazidođikarboksilata, u pogodnom rastvaraču, kao što je tetrahidrofuran, na temperaturi u rasponu od 0°C do sobne temperature.

Reakcija jedinjenja formule (I) i jedinjenja formule (VI) gde je Y CHO, prema procesu (c), može da se izvrši u prisustvu uobičajenih redukcionih agenasa kao Što su, na primer, natrijum borohidrid, natrijum cijanoborohidrid, ili natrijum triacetoksiborohidrid, u pogodnom rastvaraču, na primer metanolu ili etanolu, na temperaturi u rasponu od oko 0°C do temperature refluksa.

Takođe opciono pretvaranje jedinjenja formule (1) ili (II) u drugo jedinjenje formule (1) ili (U) može biti ostvareno prema poznatim postupcima.

Kao primer, proces (c) gore pomenut, može da se smatra kao moguće pretvaranje jedinjenja iz ovog pronalaska u drugo jedinjenje iz ovog pronalaska.

Opciona salifikacija jedinjenja sa formulom (I) ili (II) ili konverzija soli u slobodno jedinjenje kao i razdvajanje mešavine izomera u pojedinačne izomere može da se ostvari konvencionalnim postupcima.

Jedinjenja formule (III), (IV), (V) i (VI) prema ovom pronalasku su poznata jedinjenja ili se mogu dobiti po poznatima metodama

Jedinjenje formule (IV) ili formule (V) gde su Z ili X lako odlazeće grupe kao što je prethodno opisano može se dobiti prema konvencionalnim tehnikama iz odgovarajućih karboksilnih kiselina formule (IV) ili (V) gde je Z ili X hidroksi.

Jedinjenje formule (III) gde je R kao što je gore opisano, može da se dobije, na primer, reakcijom jedinjenja formule (VII):

gde je R kao što je gore definisano i Wje brom ili hlor, sa karbamidom, u pogodnom rastvaraču, kao što su metanol, etanol, terahidrofuran, 1,4-dioksan, ili toluen, na temperaturi koja varira između sobne temperature i temperature refluksa, tokom dovoljnog perioda, u opsegu od 1 sat do oko 24 sata.

Jedinjenja sa formulom (IV) ili (VII) su, u nekim slučajevima, komercijalno dostupni produkti, ili mogu da se naprave postupcima dobro poznatim u nauci.

Tokom pravljenja jedinjenja formule (I) prema procesu koji je predmet ovog pronalaska, opcione funkcionalne grupe i u polaznim supstancama i u njihovim intermedijarima, koji mogu da dovedu do neželjenih reakcija, moraju đa budu zaštićene u skladu sa konvencionalnim tehnikama.

S tim u skladu, konverzija navedenih u slobodna nezaštićena jedinjenja mogu da se izvedu prema poznatim procedurama.

Farmakologija

Jedinjena sa formulama (I) ili (II), su aktivna kao cdk/ciklin inhibitori zbog toga što daju pozitivne rezultate kada se testiraju po sledećoj proceduri. Inhibiciona aktivnost mogućih cdk/ciklin inhibitora i potencija odabranih jedinjenja je određena pomoću ogledne metode zasnovanoj na upotrebi MultiScreen PH 96 sita sa oknima (Millipore), u kome je fosfocelulozni papir postavljen na dno svakog okna dozvoljavajući vezivanje pozitivno naelektrisanog supstrata posle koraka ispiranj e/i fItracija.

Kada je radioaktivno markiran fosfatni deo pretvoren pomoću ser/threo kinaze u histon vezan za filter, emitovana svetlost je merena u scintilatorskom brojaču.

Inhibicioni ogled aktivnosti cdk2/ciklin A je izvršena prema sledećem protokolu: Reakcija kinaze: 1,5 M histon HI supstrata, 25 M ATP (0,5 uCi P33g-ATP), 100 ng ciklin a/cdk2 kompleksa, 10 M inhibitora u ukupnoj3apremini od 100 ul pufera (TRIS HC1 10 mM, pH 7,5 , MgCl210 mM, 7,5 mM DTT) je dodato u svako okno sita sa oknima 96 sa U dnom. Posle 10 minuta inkubacije na 37°C, rekacija je zaustavljena pomoću 20 p.1 EDTA 120 mM.

Dobijanje: 100 1 je prebačeno iz svakog okna u MultiScreen ploču, radi vezivanja supstrata za fosfocelulozni papir. Ploče su zatim, oprane 3 puta sa 150 pi/oknu PBS bez Ca++/Mg++ I filtrirane MultriScreen filtracionim sistemom

Detekcija: filteri su ostavljeni da se osuše na 37°C, zatim je 100 l/oknu scintilanta dodato i histon Hl označen kao 33P, je detektovan radioaktivnim brojanjem u Top-Count instrumentu.

Rezultati: podaci su analizirani kao % inhibicije u odnosu na ukupnu aktivnost enzima (=100%)

Sva jedinjenja koja su pokazala inhibiciju > 50% su dalje ispitivana u cilju proučavanja i definisanja kinetičkog profila inhibitora kroz Ki kalkulaciju.

Protokol koji je korišćen je isti kao stoje gore opisano, izuzev za ATP i koncentraciju supstrata. I koncentracija ATP-a i histon Hl supstrata su menjane: 4,8, 12, 24, 48 AM za ATP (koji sadrži proporcionalno razblažen P33g-ATP) i 0,4; 0,8; 1,2; 2,4; 4,8 AM za histon.su korišćene u prisustvu i odsustvu dve različite, pravilno odabrane koncentracije inhibitora.

Eksperimentalni podaci su analizirani pomoću kompjuterskog programa "SigmaPlot" za određivanje Ki, korišćenjem slučajne sistemske jednačine za dva reaktanta:

Gde je A=ATP i B=histon Hl

Kao primer, ovim je data inhibitorna aktivnost prema kompleksu cdk2/ciklin, izražena kao vrednost IC50, jedinjenja prema ovom pronalasku sa nazivom, 2-[2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il]-N-(5-izopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamid [0,5 (M)].

Dodatno, u Tabeli 1 koja sledi data je biološka aktivnost za 8 reprezentativnih jedinjenja sadašnjeg pronalaska:

Dodatno, inhibiciona aktivnost mogućih cdk/ciklin inhibitora i potencijal jedinjenja je određena pomoću ogledne metode zasnovane na upotrebi SPA (scintilacionog ogleda brzine) ogleda sa pločom sa oknima 96. Ogled je zasnovan na mogućnosti SPA okana presvučenih atreptavidinom da zadrže bio tinicilani peptid dobijen iz fosforilacionog mesta histona. Kada je radioaktivno obeležen fosfatni deo pretvoren pomoću ser/threo kinaze u biotinilisani histonski peptid, emitovana svetlost je merana u scintilacionom brojaču.

Ogled o inhibicionoj aktivnosti cdk5/p25 je izveden u skladu sa sledećim protokolom: Reakcija kinaze: 1,0 M biotmilianog supstrata histonskog peptida, 0,25 uCi P33g-ATP, 4 nM cdk2/p25 kompleksa, 0-100 M inhibitora u ukupnoj zapremini od 100 1 pufer (Hepes 20 mM pH 7,5 , MgCl215 mM, ImM DTT) je dodato u svako okno sita sa oknima 96 sa U dnom. Posle 20 minuta inkubacije na 37 °C, reakcija je zaustavljena dodavanjem 500 ug SPA granula u fosfat-puferisanom slanom rastvoru koji sadrži 0,1% Triton X-100, 50uM ATP I 5 mM EDTA. Granule su puštene da se smeste, i radioaktivnost ugrađena u 33P označeni peptid je detektovana u Top Count scintilacionom brojaču.

Rezultati: Podaci su analizirani i izraženi kao % inhibicije korišćenjem formule:

IC50 vrednosti su izračunate korišćenjem četvoroparametarske logističke jednačine:

Jedinjenja sa formulama (I) ili (II) su prema tome upotrebljivi za

ograničavanje nekontrolisane proliferacije ćelija tumora, kao i u tretiranju raznih tumora kao što su, na primer, karcinomi, e.g. rak dojke, rak pluća, rak beŠike, rak debelog creva, rak jajnika I endometrijalni tumori, sarkomi, e.g. sarkomi mekog tkiva i kostiju, i hematološki malogni poremećaju kao što su, e.g. leukemije.

Dodatno, jedinjenja sa formulama (I) ili (II) su takođe upotrebljiva u tretiranju drugih poremećaja ćelijske proliferative kao što su psorijaza, proliferacija glatkih vaskulamih ćelija povezana sa aterosklerozom i post hirurške stenoze i restenoze kao i u tretiranju Alzhajmerove bolesti.

Jedinjenja sa formulama (I) ili (II) iz ovog pronalaska, pogodna za davanje sisarime, e.g. ljudima, mogu da se daju na uobičajene načine i jačina doze zavisi od starosti, težine fizičkog stanja pacijenta i načina davanja.

Na primer, pogodna doza usvojena za oralno davanje jedinjenja sa formulama (I) ili (II) može da varira od oko 10 do oko 500 mg po dozi, od 1 do 5 puta dnevno.

Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se daju bilo kao pojedinačni agensi ili, alternativno, u kombinaciji sa poznatim anti kancerogenim terapijama kao što su radijaciona terapija ili hemoterapijski način lečenja u kombinaciji sa citostatičnim ili citotoksičnim agensima, antibiotskim tipom agensa, alkilacionim agensima, anti metaboličkim agensima, hormonalnim agensima, imunološkim agensima, agensima interferon tipa, inhibitorima ciklooksigenaze ( e.g. COX-2 inhibitori), inhibitorima metalomatriksproteaze, inhibitorima telometraze, inhibitorima tirozin kinaze, agensima faktor receptora protiv rasta, anti-HER agensima, anti-EGFR agensima, anti-angiogeneznim agensima, inhibitorima farnesil transferaze, inhibitorima ras-raf signalne transdukcione putanje, inhibitorima ćelijskog ciklusa, drugim cdk inhibitorima, tubulin vezujućim agensima, inhibitorima topoizomeraze I, inhibitorima topoizomeraze DL, i slično.

Kao primer, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se daju u kombinaciji sa jednim ili više hemoterapijskih agenasa, kao što su, na primer, taksan derivati taksana, inkasulirani taksani, CPT-11, drivati kamtotecina, antraciklin glikozidi, e.g., doksorubicin, idarubicin, epirubicin, etopozid, navelbin, vinblastin, karboplatin, cisplatin, estramustin, celekoksib, Sugen SU-5416, Sugen Su-6668, Herceptin, i slični, opciono sa njihovim liposomalnim formulacijama.

Ako su formulisani kao fiksna doza, takvi kombinovani proizvodi uključuju jedinjenja iz ovog pronalaska u okviru raspona doza prethodno opisanim i drugi farmaceutski aktivni agensi u dozvoljenom opsegu doze.

Jedinjenja formule (I) mogu da se koriste sledujući posle poznatih anti kancerogenih agenasa kada je kombinovana formulacija neogovarajuća.

Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se daju u različitim oblizima doza,

e.g., oralno, u obliku tableta, kapsula, tableta presvučenih filmom ili šećerom, tečnim rastvorima ili suspenzijama; rektalno u obliku supozitorija; parentalno, e.g., intramuskularno, ili pomoću intravenozne i/ili intratekalne i/ili intraspinalne inekcije ili infuzije.

Ovaj pronalazak takođe obuhvata farmaceutske kompozicije

podrazumevajući jedinjenje sa formulama (I) ili (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so udruženog sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom (koji može biti nosač ili razređivač).

Parmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja iz ovog pronalaska su

obično napravljena poštujući konvencionalne metode i daju se u farmaceutski prihvatljivom obliku.

Na primer, čvrsti oralni oblici mogu da sadrže, zajedno sa aktivnim jedinjenjem, razblaživače, e.g. laktozu, dekstrozu, saharozu, sukrozu, celulozu, kukuruzni ili kormpirov škrob; lubrikante, e.g. silicijum dioksid, talk, stearinsku kiselinu, magnezijum ili kalcijum stearat, i/ili polietilen glikole; vezujuće agense, e.g. škrobove, arabičnu gumu, želatin, metil celulozu, karboksimetilcelulozu ili polivinil pirolidon, dezagregacione agense, e.g. škrob, alginsku kiselinu, alginat ili natrijum škrob glikolat; penušajuće mešavine; boje; zasladivače;

ovlaživačke agense kao što su lecitin, polisorbati, laurilsulfati,; i generalno, ne toksične i farmakološki neaktivne supstance koji se koriste u farmaceutskim formulacijama. Farmaceutski preparati mogu se napraviti po poznatim primerima, pomoću postupaka mešanja, granulisanja, presvlačenja šećerom, prevlačenja filmom. Tečne disperzije za način oralnog davanja, za tabletiranje, mogu biti e.g. sirupi, emulzije i suspenzije.

Sirupi mogu da sadrže kao nosač, na primer, saharozu ili saharozu sa glicerinom i/ili manitol i/ili sorbitol.

Suspenzije i emulzije mogu da sadrže kao nosač, na primer, prirodnu gumu, natrijum alginat, pektin, metilcelulozu, karboksimetilcelulozu ili polivinil alkohol.

Suspenzije ili rastvori za intramuskulame inekcije mogu da sadrže, zajedno sa aktivnim jedinjenjem, farmaceutski aktivni nosač, e.g. sterilnu vodu, maslinovo ulje, etil oleat, glikole, e.g. propilen glikol, i ako se želi, pogodnu količinu lidokain hidrohlorida. Rastvori za intravenske inekcije ili infuzije mogu da sadrže kao nosač, na primer, sterilnu vodu ili poželjno će to biti u sterilnom obliku, vodeni, izotoni slani rastvor ili će da kao nosač sadrži propilen glikol.

Supozitoriji mogu da sadrže zajedno sa aktivnim jedinjenjem farmaceutski prihvatljivi nosač, e.g. kakao puter, polietilen glikol, površinski aktivni estar polioksietilen sorbitan masne kiseline ili lecitin.

Sledeći primeri ilustruju ali ne ograničavaju ovaj pronalazak.

PRI VI ERI

Pošto je ovaj pronalazak uopšteno opisan, dalje razumevanje može da se ostvari u odnosu na određene specifične primere koji su ovde dati u samo cilju ilustracije I nemaju za svrhu da ograničavaju osim ako nije drugačije specificirano.

Primer 1

Pripremanje 2-amino-5-izopropil-l,3-tiazola

2 ml (18,6 mmola) 3-metilbutiraldehida se rastvore u 15 ml 1,4-doksana. 40,4 ml (18,6 mmola) rastvora 2% v/v broma u 1,4-dioksanu se dodaju ukapavanjem u rastvor na 0°C. Smesa se održava na sobnoj temperaturi pri mešanju u toku od 2 časa, zatim se dodaju 2,83 g (37,2 mmola) tiokarbamida i 5 ml etanola.

Posle 6 časova na sobnoj temperaturi rastvor se upari do suva, ostatak se rastvori u CH2C12 i proizvod ekstrahuje sa lMhlorovodoničnom kiselinom, vodeni sloj se učini baznim upotrebljavajući 30%-ni amonijum hidroksid i ponovo ekstrahuje sa metilen hloridom. Organska faza se osuši preko natrijum sulfata i upari u vakumu. Ostatak se hromatografiše na koloni sa silikagelom, eluiranjem sa cikloheksan-etil acetatom, pa se dobija 1,1 g (42%-ni prinos) naslovnog jedinjenja.

1H-NMR (DMS0-đ6) ppm: 6,6(s,2H,NH2); 6,58 (s,lH, tiazol CH); 2,9 (m,lH,CHMe2); 1,18 (s,3H,MeCHMe); 1,17 (s,3H,MeCHMe).

Na sličan način, polazeći od odgovarajućeg aldebida, moze se dobiti: 2-amino-5-ciklopropil-1,3-tiazol.

Primer 2

Pripremanje terc-butil-4- {2-{5-izopropil-l,3-tiazol-2-il) amino-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-ilkarbamata

EDCI (20,6 g, 107 mmola) se dodaju u rastvor 2-{2[(terc-butoksikarbonil)amino]-l,3-tiazol-4-il}sirćetne kiseline (25g, 97 mmola) u CHC13 (200 ml) pri hlađenju u ledu.

Posle mešanja u toku 1 časa, rastvor 2-amino-5-izopropii-l,3-tiazola (13,7 g, 97 mmola) u CHC13 (150 ml) doda se kap po kap, i čitava smesa se drzi na 0°C u toku 1 časa, a zatim na sobnoj temperaturi u toku noći.

Rastvor se ispere sa vodom, 5%-nom limunskom kiselinom, vodom, zasićenim natrijum bikarbonatom, i slanim rastvorom.

Sušenjem preko natrijum sulfata i uparavanjem dobija se čvrst proizvod koji se hromatografiše na koloni sa silika gelom upotrebljavajući CH2Cl2:MeOH kao eluent, pa se dobija naslovno jedinjenje u obliku bezbojnog čvrstog proizvoda (22 g, 59%)

T.t. 196-197°C

lH-NMR(DMSO-d6)ppm: I2(s,širok,lH, NH); 11,4 (s,širok,lH, NHBoc); 7,14 (s,lH,H4-tiazol); 3,7(s,2H,CH2); 3,08 (m,lH,CHMe2); 1,42 (s,9H,t-Bu); 1,22 (d,6H,CHMe2).

Na sličan način, polazeći od odgovarajuće karboksilne kiseline, dobijen je sledeći proizvod: terc-butil-4-{2-[(5-izopropil-l,34iazol-2-il)amino3-2^ksoetil}fenilkarbamat, t.t. 179-180°C

1H-NMR (DMSO-d6) ppm: 12,1 (s,širok-lH,NH); 9,22 (s,širok,lH,NHBoc); 7,35(d,2H,Ph); 7,19(s,lH, H4-tiazol); 7,15(d,2H,Ph); 3,6(s,2H,CH2); 3,08(m,lH,CHMe2); l,43(s,9H,t-Bu); l,ll(d,6H,CHMe2).

Primer 3

Pripremanje 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-N-(5-izopropil-l,3-tia2ol-2-il)acetamida

Trfluorosirćetna kiselina (168 ml) doda se u rastvor terc-butil-4-{2-[(5-izpropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-1,3-tiazol-2-ilkarbamata(22 g, 57,51 mmola) u CH2012 (750 ml) i anizola (9,33 ml, 86,27 mmola) pri hlađenju u ledu.

Posle mešanja u toku od 2 časa na 0°C, rastvor se drzi na sobnoj temperaturi preko noći i zatim upari. Ostatak se rastvori u CH2C12 i rastvarač se upari (500 ml x 3).

Ostatak se raspodeli između CH2C2 i vode. Organski sloj se ispari sa vodom, zasićenim natrijum bikarbonatom i slanim rastvorom.

Sušenje preko natrijum sulfata i uparavanje daju čvrst poizvod koji se trituriše sa izopopil etar/cikloheksanom, pa se dobija naslovno jedinjenje kao čvrst proizvod žutosive boje (13 g; 81%), t.t. 201-203 °C.

1H-NMR (DMSO-d6) ppm: ll,98(s,širok,lH,NH); 7,13(s,širok,lH,NHBoc); 7-6,6(m,4,Ph); 5,9(s,širok-2H,NH2); 3,55(s,2H,CH2); 3,08(m,lH,CHMe2); l,12(d,6H,CHMe2).

Na sličan način, dobijeni su sledeći proizvodi

2-(4-aminofenil)-N-(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)acetamid

t.t. 165-166°C

lH-NMR(DMSO-d6) ppm: l,98(s,Širok,lH,NH); 7,13(s,lH,H4-tiazol); 7-6,6(m,4H,Ph); 5,9(s,širok,2H,NH2); 3,55(s,2H,CH2); 3,08(m,lH,CHMe2); l,12(d,6H,CHMe2);

4-amino-N-(4- {2-[(5-izopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetiI} -1,3 -tiazol-2-il)butanamid: 3-amino-N-(4-{2-[(5-izopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoeti!} -1,3 -tiazol-2-il)propanamiđ; I

2-amino-N-(4-{2-[(5-izoprop il)acetamid.

Primer 4

Pripremanje 2-hloro-N-(4- {2-[(5-izopropil-1,3-tiazol-2-)-amino]-2-oksoetiI} -1,3-tiazol-2-i 1 )acetamida

EDCI (0,49 g, 2,54 mmola) doda se rastvor 2-hlorosirćetne kiseline (0,24 g, 2,54 mmola) u 10 ml CHC13 pri hlađenju u ledu.

Posle mešanja u toku od 1 časa na 0°C, rastvor 2-(2-amino-l,3tiazol-4-ii)-N-(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)acetamida (0,6 g, 2,12 mmola) u 10 ml CHC13 doda se kap po kap, i celokupna smesa se drži na 0°C u toku od 1 časa, zatim na sobnoj temperaturi preko noći.

Sušenje preko natrijum sulfata i uparavanje daju čvrst proizvod koji se hromatografiše na koloni sa silika gelom upotrebljavajući CH2C12 i zatim CH2C12:MeOH 99:1 kao eluent, pa se dobija naslovno jedinjenje kao bezbojni čvrst proizvod (0,49 g; 65%).

t.t. 176-178°C.

1H-NMR (CDC13) ppm: 1 l(s,šicok,2H,2NH); 7,01(s,lH,H4-riazol); 6,83(s,lH,H5-tiazol); 4,23(s,2H,CH2Cl); 3,83(s,2H,CH2CO); 3,l(m,lH,CHMe2); l,35(d,6H,CHMe2)

Na sličan način mogu se dobiti sledeći proizvodi:

2-[2-(acetiIamino>l,3-tiazol-4-il]-N-(5-izopropil-l,3-tiazol)-2.il)acetamid

t.t. 174-176°C

1H-NMR (DMS0-d6) ppm: 12,l(2s,širok,2H,2NH); 7,15(s,lH,H4-tiazol);

6,93(s,lriH5-tiazol); 3,77(s,2H,CH2); 3,3(s,3H,CH3); 3,l(m,lH,CHMe2);

l,22(d,6H,CHMe2);

4-hloro-N-(4- {2-[(5-izopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil} -1,3-tiazol-2-il)butanamid

t.t. 170-172°C

IH-NMR (DMSO-d6) ppm: 12,15(s.širok,tH,NH); 12,05(s,širok,lH,NH);

7,12(s,lH,H4-tiazol); 6,95(s,lH,H5-tiazot); 3,76(s,2H,CH2CO); 3,62(t,2H,CH2CH2CH2Cl); 3,08(m,lH,CHMe2); 2,55 (t,2H, CH2CH2CH2CI);

2(tt,2H,CH2CH2CH2Cl); 1, l(d,6H,CHMe2).

N-(4-{2-[(5-izopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetiI} -1,3-tiazol-2-il)-2-metoksiacetamid

t.t. 147-149°C

IH-NMR (DMSO-d6) ppm: 12,03(s,širok,lH,NH); 7,1 l(s,lHJH4-tiazol);

6,98(s,lH,H5-tiazol); 4,09 (s,3H,Ome); 3,79(s,2H,CH2); 3,l(m, lH,CHMe2);

l,21(d,6H,CHMe2);

3,3J3-trifluoro-N-(4-{2-[(5-izpropil-l,3-tiazol-2-iI)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)propanamid

t.t. 214-216°C

lH-NMR(DMSO-d6)ppm: 12,5(s,širok,lH,NH); 12,l(s,širok,lH,NH);

7,15(s,lH,H4-tiazol); 7,02(s,lH,H5-tiazol); 3,79(s,2H,CH2); 3,6(q,2H,CH2CF3);

3,l(m,lH,CHMe2); l,ll(d,6H,CHMe2);

2-[4-(dimetilamino)fenil]-N-(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)-acetamiđ

t.t. 136-137°C

lH-NMR(DMSO-d6) ppm: 12(s,širok,lH,NH); 7,ll(s,lH,H4-tiazol); 7,l(d,2H,Ph);

6,65(d,2H,Ph); 3,55(s,2H,CH2); 3,l(m,lH,CHMe2); 2,82(s,6H,NMe2);

l,21(d,6H,CHMe2);

2-[4-(acetilamino)fenil]-N-(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il>acetamid

t.t. 186-187°C

lH-NMR(DMS0-d6) ppm: 12,09(s,širok,lH,NH); 9,9(s,širok,lH,NH); 7,6-7,2(m,4H,Ph); 7,15(s,lH,H4-tiazol); 3,62(s,2H,CH2); 3,08(m,lH,CHMe2); 2 (s,3H,CH3); l,21(d,6H,CHMe2);

terc-butil-2-[(4-{2-[(5-izoropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetilkabamat;

terc-butil-3-[(4- {2-[(5-izopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil} -1,3-tiazol-2-il)amino]-3-oksopropilkarbamat; i

terc-butil-4-[(4{2-[(5-izopropil-l,3-ttazol-2-il)amino-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-i l)amino]-4-oksobutilkarbamat;

2-[4-(dimetilamino)fem'l]-N-(5-mtro-l,3-tiazol-2-il)acetamid; 2-[2-{acetilamino)-l,3-tiazol-4-il]-N-(5-nitTO-l,3-uazol-2-il)-acetamid; i N-(5-ciklopropil-l,3-tiazol-2-il)-2-[4-(dimetilamino)fenil]-acetamid.

Primer 5

Pripremanje N-(4-{2-[(izopropiI-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetiI}-1,3-tiazol-2-il> 2-metilpropanamida

U rastvor izobuterne kiseline (49 ml, 053 mmola) u CH2C12 (1,5 ml), N-cikloheksilkarbodimid, N,-metil polistiren (0,4 g, šarza 2 mmol/g, 0,798 mmola), N-hidroksibenzotriazola (0,072 g, 0,53 mmola) i rastvor 2-(2-amino-l,3-triazola-4-il)-N-(5-izopropil-l,3-tiazola-2-il)acetamida (0,075 g, 0,266 mmola) u CH2C12/DMF (0,4 ml/0,6 ml) se dodaju. Reakciona smesa se održava pri mešanju na sobnoj temperaturi u toku od oko 6 časova. Posle ovog vremena, PS-Trisamin (0,44 g, Šarza 3,62 mmola/g, 1,596 mmola) se doda, sa mešanjem se nastavi za oko 6 časova i zatim se smesa filtrira. Smola se ispere sa CH2C12 (1 ml x 5), organski slojevi se spoje i upare do suva, pa se dobija, posle triturisanja sa diizopropil etrom naslovno jedi<n>jenje.

Na sličan način, polazeći od odgovarajuih karboksilnih kiselina, dobijaju se sledeća jedinjenja: N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)akrilamid; N-(4- {2-[(5-izopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil} -1,3-tiazol-2-il)naftamid; N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazoI-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)benzamid; N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)-2-fenilacetamid; N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)-2-(3-piridiml)acetamid; 2,2,3,3,3 -pentafluoro-N-(4- {2-[(5-izopropil-1,3 -tiazol-2 -i 1 )amino]-2-oksoetil} -1,3-tiazol-2-il)propanamid; 2-fluoro-N-(4- {2-[(5-izopropil-l ,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil} -1,3-tiazol-2-il)acetamid; 2-cijano-N-(4-(2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-ok3oetil)-l,3-tiazol-2-il)acetamid; N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil)-l,3-tiazol-2-il)-2-(4-metil-l-piperazinil)acetamid; 2-(4-benziI-1 -piperazinil)- N-(4- {2-[(5-izopropil-l ,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-1,3-tiazol-2-il)acetamid; N-(4- {2-[(5-izopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoeti!} -1,3-tiazc!-2-il)-2-( 1 - piperidinil)acetamid; 2-{4-(dimetilamino)fenil-N-(4-{2-[(5-izopropiI-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)acetamid; N-(4- {2-[(5-izopropil-l 33-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil} -1,3-tiazol-2-il)-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol- l-il)acetamid; N-(4-{2-[(5-izopropil-l,34iazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)-5-okso-2-pirolidinkarboksamid; N'r-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)malonamid; N' 1 '-(4-{2-[(5-izopropiI-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l ,3-tiazol-2-il)sukcinamid; 3-( 1 H-benzimidazol-2-il)-N-(4-{2-[(5-izopropil-l ,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)propanamid; 1 -acetil-N-(4- (2-[(5-izopropil- l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil} -1,3-tiazol-2-il)-4-piperidinkarboksamid;

2- ciklopropil-N-(4-{2-[(5-izopropiI-l ,3-tiazol-2-iI)amino]-2-oksoetil}-1,3-tiazol-2-il)acetamid;

N-(4-{2-{(5-izopropiI-l,3-tiazoI-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-iI)-5-metil-2-pirazinkarboksamid;

N-(4-{24(5-izoroil-l)3-tiazol-2-il)arnino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)-2-propinamid;

N-(4- {2-[(5-tzopropil-1,3 -tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil} -1,3-tiazol-2-il)-5-metil-1,3-oksazol-4-karboksamid;

N-(4-{24(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-uazol-2-il)-3,3-dimeti lbutanamid;

N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)-3-metil-2-butenamid;

3- ciklopentil-N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il>rriino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)propanamid;

N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)-2-(3-tienil)acetamid;

N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2^ piridinil)acetarnid;

2,2,2-trifluoro-N-(4- {2-[(5-izopropil-l ,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil} -1,3-tiazol-2-il)acetamid;

N-(4-(2-[(5-izopropil4,34iazol-2-iI)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiaz^ tienil)propanamid;

N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2^^ niriđinilsulfanil)acetamid;

N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-i1)amino]-2-oksoehl}-l,3-tiazol-2-i pi riđinil)-1,3-ti azol -4-karboksamid;

2-[2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il]-N-(5-ciklopropil-1,3-tiazol-2-iI)acetamid;

Primer 6

Pripremanje etil 2-[(4-{2-[(5-izopropiI-1,3-tiazoi-2-il)amino]2-oksoetil}-1,3-tiazoI-2-il)amino]-2-oksoacetata

Rastvor etil oksalil hlorida (1,2 ml, 10,6 mmola u 3 mlCHC13 doda se kap po kap u rastvor 2-(2-amino-l,3.tiazol-4-il)-N-(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)acetamida (2,5 g, 8,85 mmola) i trietilamina (1,85 ml, 13,28 mmola) u CHC13/DMF (50 ml/15 ml) u toku hladjenja na 0°C. Reakciona smesa se mesa za oko 1 Čas na0°Ci na sobnoj temperaturi preko noći, zatim se ispere sa vodom, 5%-nom limunskom kiselinom, zasićenim natrijum bikarbonatom, slanim rastvorom, osuši preko natrijum sulfata i upari do suva, pa se dobija naslovno jedinjenje koje se upotrebljava bez bilo kakvog daljeg prečišćavanja (1,2 g)

Na sličan način, polazeći od odgovarajućeg hlorida kiseline, dobijaju se sledeća jedinjenja i upotrebljavaju se kao sirovi materijali: Etil 3-[(4-{2-[(5-izopropiI-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)amino]-3- oksopropanoat; i

Etil 4-[(4- {2-[(5-izopropiI-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoeti!} -1,3-tiazol-2-il)aminoJ-4- oksobutanoat.

Primer 7

Pripremanje 2-[(4-{2-[(5-izopropiI-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l73-tiazol-2-il)amino]-2-oksosirćetne kiseline

Sirov materijal dobijen u primeru 6 (0,5 g; 1,31 mmola) rastvori se u 1,4-dioksan/metanolu (10 ml/5 ml) i tretira sa 1N NaOH (1,5 ml, 1,5 mmola), na temperaturi tokom oko 48 časova. U toku hlađenja doda se 1 N HC1 (kupatilo sa ledom), i posle filtrovanja, proizvod se ispere sa metanolom, osuši, pa se dobija bezbojni čvrst proizvod (0,25 g, 54%)

t.t.214-215°C

lH-NMR(DMSO-d6)ppm: 12,65(s,širok,lH,NH); 12,l(s,širok,lH,NH); 7,15(s,lH,H4-tiazol); 7,l(s,lH,H5-tiazol); 4,8(s,2H,CH2); 3,l(m,lH,CHMe2); l,21(d,6H,CHMe2).

Na sličan način dobijena su sledeća jedinjenja: N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)aminoj-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)-3-okso-betaalanin

t.t. 186-188°C

IH-NMR (DMSO-d6) ppm. 12,77(s,Širok,lH,COOH); 12,22(s,širok,lH,NH); 12,05 (s,širok,lH,NH); 7,25 (s,lH,H4-tiazol); 6,98(s.lHJ15-tiazol); 3,8 (s,2H,CH2COOH); 3,42 (s,2H,CH2); 3,2(m,lH,CHMe2); l,22(d,6H,CHMe2); i

4-[(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-iI)amino]-4-oksobuterna kiselina.

Primer 8

Pripremanje 2-[2-(glikoloilamino)-l,3-tiazol-4-il]-N-(5-izopropil-l)3-tiazol-2-il)acetamida

Sirov materijal dobijen u primeru 6 (0,7 g, 1,8 mmola) se delimično rastvori u dietil etar/tetrahidrofuranu (65 ml/30 ml) i tretira se metanolom (0,13 ml, 3,15 mmola) i sa LiBH4 (0,07 g, 3,15 mmola). Reakciona smesa se mesa na 45°C u toku ođ oko 20 minuta, doda se tetrahidrohuran (20 ml) posle više od 1 Časa, dodatna količina metanola (0,03 ml) i LiBH4 (0,018 g) se dodaju. Sa mešanjem se nastavi u toku od 1 časa, suspenzija se tretira sa 1N HC1, razblazi sa vodom i ekstrahuje sa CH2C12. Organski sloj se ispere sa 1 N HC1, slanim rastvorom i upari. Ostatak se trituriše sa diizopropil etrom i zatim hromatografie na silika gelu, upotrebljavajući CHC13:MeOH:30%-ni NH40H 97:3:0,3 kao eluent, pa se dobija naslovno jedinjenje u obliku bezbojnog Čvrstog proizvoda (0,154 g, 28%).

t.t. 173-175°C

IH-NMR (CDC13) ppm: 6,95(s,lH,Htiazol); 6,7(s,lH,H5-tiazol); 4,26(s,2H,CH20H); 3,8(s,2H,CH2); 3,l(,lH,CHMe2); 1,21 (d,6H,CHMe2);

Na sličan način, polazeći od odgovarajućih estarskih derivata, dobijena su sledeća jedinjenja: 3- hidroksi-N-(4- (2-[(5-izopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil} -1,3-tiazol-2-il)propanamid, i

4- hidroksi-N-((4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)butanamid.

Primer 9

Prpremanje2<dimetilarriino>N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil} -1,3-tiazol-2-il)acetamida

Smesa 2-hIoro-N-(4- {2-[(5-izopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil} -1,3-tiazol-2-il)acetamida (0,5 g, 1,4 mmola), 2M dimetilamina u metanolu (3,5 ml, 7

mmola) i kalijum jodida (0,116 g, 0,7 mmola) refluksuju se u toku od oko 6 časova. Posle hlađenja, rastvor se razblaži sa vodom, zakiseli sa 1N HC1 i ekstrahuje sa dietil etrom radi uklanjanja neizreagovanih proizoda. Vodeni rastvor se zatim zaalkališe sa LN NaOH i ekstrahuje sadkti]etrom. Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i upari. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu, upotrebljavajući CH2C12:MeOH 97.3 i zatim 95:5 kao eluentom. Naslovno jedinjenje je dobijeno u 20%-nom prinosu (0,1 g) kao čvrsta materija svetio žute boje.

t.t. 70-71°C

lH-NMR(DMS0-d6)ppm: 12,l(s,širok,lH,NH); ll,8<s,širok,lH,NH); 7,17(s,lH,H4-tiazol); 6,95(s,lH,H5-tiazol); 3,75(s,2H,CH2Nme2); 3,17(s,2H,CH2); 3,l(m,lH,CHMe2); 2,12(s,6H,Nme2); l,22(d,6H,CHMe2).

Primer 10

Pripremanje 2-(2-{(2-<limetilamino)-2-osoetilamino}-l,3-tiazol-4-il)-N-(5-izopropil-1,3,tiazol-2-il)acetamiđa

Smesa 2-(2-amino-l ,3-tiazol-4-il)-N-(5-izoprpil-1,3-tiazol-2-il)acetamida (0,6 g, 2,12 mmola), 2-hloro-N,N-dimetilacetamida (0,27 ml, 1,96 mmola) i suvog kalijum karbonata (0,54 g, 3,92 mmola) u suvom DMF (5 ml) meša se na 60°C u toku od oko 4 časa. Posle hlađenja, rastvor se razblaži sa vodom, ekstrahuje sa CHC13. Organski sloj se ispere sa slanim rastvorom, osuši i upari. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu, upotebljavajući CH2C12 i zatim CH2C12:MeOH 95:5 kao eluentom. Naslovno jedinjenje se dobija u 62%-nom prinosu (0,5 g) u obliku bezbojnog čvrstog proizvoda, t.t. 211-213°C

lH_NMR(DMSO-d6)ppm: 7,02(s,lH,H4-tiazol); 6,75(s,lH,H5-tiazol); 5(s,lH,CHMe2); 3,43(s,2H,NHCOCH2), 3,55(s,2H,CH2); 3,l(s,3H,NMe); 2,98(m,lH,CHMe2); 2,82(s,3H,Nme); l,2(d,6H,CHMe2);

Na sličan način sledeći proizvodi se mogu dobiti polazeći od odgovarajućih alkil halida: 2-{2-[2-amino-2-oksoetil)amino]-l,3-tiazol-4-il}-N-(5-izopropil-l,3-triazol-2-il)acetamid;

t.t. 172-174°C

IH-NMR (DMSO-d6) ppm: 7,6(s,širok,lH,NHCO); 7,2(s,širok,lH,NH); 7,09(s,lH,H4-tiazol); 6,72(s,lH,H5-tiazol); 4,7(s,2H,NHCH2); 3,45(s,2H,NHCOCH2); 2,95(m,lH,CHMe2); l,2(d,6H,CHMe2);

N-(5-izopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(2-{ [2<4-morfolinil)etil]amino} -1,3-tiazol-4-il)acetamid;

2-{2[(2,3-dmidroksipropil)armno]-l,3-ti^^il)acetamid;

2-[2-(l-adamantilamino)-l,3-tiazol-4-il]-N-(5-^ N-(5-izopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(2- {[2-(4-metil-1 -piperazinil)etil]amino} -1,3-tiazol-4-il)acetamid;

2-(2-{[3 -(dimetilamino )-2-hidroksipropil]amino} -1,3-tiazol-4-il )-N-(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)acetamid;

N-{5-izopropil-1,3-itazol-2-il)-2-[4-(4-^ N-(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)-2-[4-(4-morfolinil)fenil]acetarnid; N-{5-izopropil-l,3-tiazol-2-U)-2-[4-(l-pirolidinil)feni[]acetarnid; N-(5-izopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(4- {[2-(4-metil-1 -

piperaziniI)etiI]amino } fenil)acetamid;

N-(5-izopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(4- {[2-(4-morfoliniI)etil]amino} fenil )acetaTnid; 2-{4-[(2,3-dimdroksipropil)amino]feni^^ 2-(4- {[3-(dimetilamino)-2-hidroksipropil]amino} fenil)-N-(5-izopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamid;

2-(4-{[3-(dimetilamino)-2-Mdroksipropil]amino}fenil)-N-(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)acetamid;

2-[4-( 1 -adamantilamino)fenil)-N-(5-izopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamid; 2-{4-[(2-amino-2-oksoetil)ammo]fenil}-NK5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)acetam 2-(4-{[2-(dimetilamino)-2K)ksoetil]amm^ il)acetamid;

Primer 11

Pripremanje N-(5-izopropil- l,3-tiazol-2-iI)-2-(2-{metii[2-(4-metil-1 - piperazinil)etil]amino} -1,3-tiazol-4-il)acetamida

N-(5-izopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-(2-{[2-(4-metil-1 piperazinil)eti l]amino}-l,3-tiazol-4-il)acetamid (1 g, 2,45 mmol i 40% formaldehid u vodi (0,17 ml, 2,45 mmol) mešaju se u CHC13 (10 ml) I zatim tretiraju sa natrijumtriacetoksiborohidridom (0,727g, 3,43 mmol). Smesa se meša na sobnoj temperaturi u atmosferi azota tokom 5 minuta. Reakciona smesa se tretira dodatkom vodenog zasićenog natrijum bikarbonata i proizvod se ekstrahuje sa CHC13. Organski sloj se ispere sa slanim rastvorom, osuši i upari. Naslovno jedinjenje je dobijeno posle prečišćavanja hromatografijom u 75%-nom prinosu.

Na sličan način dobijeni su sledeći proizvodi: 2-{2{(2,3-dihidroksipropilXmetil)amino]-l,3-tiazol-4-il}-N-(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)acetamid; N<5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)-2-(2-{metil[2-(4-morfolinil)etil]amino}-l,3-tiazoI-4-il)acetamid; N-(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)-2-(4-{metiI[2-(4-morfolinil)etil]amino}fenil)acetamid; N-(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)-2-(4-metil-l-piperazinil)etiljamino}fenil)acetamid; 2- {4-[(2,3-dihiđroksipropilXmetil)amino]fenil} -N-(5-izopropil-1,3-tiazoI-2-il)acetamid;

3- [[2-({2-[4-(dimetilamino)fenil]acetil}amino)-I,3-tiazol-5-il](metil)amino]propilacetat;

2-[[2-( {2-[4-(dimetilamino)fenil]acetiI} amino)-1,3-tiazol-5-il](metil)amino]etilacetat;

2- [[2-({2-[2-(acetilamino>l,3-tiazol-4-il]acetil}amino)-l,3-tiazol-5-il](metil)amino]etilacetat;

3- [[2-({2-[2-(acetilamino)-l,3-tiazol^-il]acetil}amino)-l,3-tiazol-5-il](metil)aminojpropil acetat;

Primer 12

Pripremanje N-(4- {2-[(5-izopropil-1,3-tiazol-2-it)amino]-2-oksoetil} fenil)-2-metoksiacetamida

U rastvor 2-metoksisirćetne kiseline (41yl,0,53 mmola) u CH2CI2 (1,5 ml), N-cikloheksilkarbodiimida, N,-metil polistirena, šarža (2 mmol/g, 1,064 mmola), prethodno ispran sa CH2C12 (5 mlx3), doda se 4-DMAP (0,032 g, 0,266 mmola) i rastvor 2<4-aminofenil)-N-(5-izopropiI-l,3-tiazol-2-il)acetamida (0,076 g, 0,266 mmola) u CH2C12/DMF (0,4 ml/0,6 ml). Reakciona smesa se održava pri mešanju na sobnoj temperaturi u toku od oko 72 časa, smola se odvoji filtrovanjem, ispere sa CH2C12 (10,1 x 3), filtrati spoje, isperu sa vodom, 5%-nom hlorovodoničnom kiselinom, vodom, zasićenim natrijum bikarbonatom I vodom, osuše I upare.

Na sličan način, polazeći od odgovarajućih karboksilnih kiselina, sledeća jedinjenja su dobijena: N-(4- {2-[(5-izopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil} fenil)nikotinamid; N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}fenil)-5-metil-2-tiofenkarboksamid; N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}fenil)-5-metil-2-pirazinkarboksamid; N-(4- {2-[(5-izopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetiI} fenil)-5-metil-4-izoksazolkarboksiamid; N<4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-ii)amino]-2-oksoetil}fenil)-3,5-dimetil-4-izoksazolkarboksiamid;

(dimetilamino)-N-(4- {2-[(5-izopropil-l ,3-tiazol-2-il)amino]-2-

oksoetil} fenil)benzamid;

4-(acetilamino)-N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-

oksoetil} fenil )benzamid;

4<dimetilamino)-N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil} fenil)benzamid;

N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il^ karboksiamid;

4-(aminosulfoniI)-N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}fenil)benzamid,

2-hloro-2,2-difluoro-N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-

oksoetil} fenil)acetamid;

2-cijano-N-(4-{2-[(5-izopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetiI} fenil)acetamid; 1 -acetil-N-(4- {2-[(5-izopropil-l ,3-tiazoI-2-il)amino]-2-oksoetil} fenil>4-piperidinkarboksiamid;

NT<4-{24(5-izopropiM,3-tiazol-2-il)amino]-2 3,3,3-trifluoro-N-(4- {2-[(5-izopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-

oksoetil} fenil )propanamiđ;

N-(4-{2-[(5-izopropiI-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}fenil)-2-feniIacete N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}fenil)-2-metoksi-2-fenilacetamid;

2-[4-(dimetilamino)fenil]-N-(4- {2-{(5-izopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil} fenil)acetamid;

N-(4-{2-[(5-izopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil} feniI)-2-(3 - piridinil)acetamid;

N-(4-{2-[(5-rzopropil-l,3-tiazol-2-iI)amino]-2-oksoetil}fenil)-2-(3-tienil)acetamid; N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-uazol-2-il)amino]-2-oksoetil}fenil)-2-[5-(l-pirolidinil)-2H-1,2,3,4-tetrazol-2-il]acetamid;

Primer 13

Pripremanje N-(5-izopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-[2-(2-okso-1 -pirolidinil)-1,3-tiazol-4-iljacetamida

Smesa 2,8 g (0,01 mola) 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il>N-(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)acetamida, 4,84 g (0,02 mola) etil jodobutirata i 2,76 g (0,02 mola) kalijum karbonata u 50 ml apsolutnog etanola se meša pod refluksom u toku od 5

časova. Smesa se ohladi i filtruje, i so se ispere sa dve 20 ml porcije etanola Etanol se udalji pod smanjenim pritiskom i ostatak se rastvori u 100 ml CH2C12. Rastvor se ispere sa 30 ml vode, osuši, i rastvarač upari. Ostatak se prečisti liromatografijom na silika gelu, upotrebljavajući CH2C12:MeOH 95:5 kao eluent, pa se dobija naslovno jedinjenje u 30%-nom prinosu (l,05g).

Primer 14

Pripremanje 1 -(2,2-dietoksietiI)ciklopropana

Diazometan (6,17 g, 147 mmola) doda se kap po kap u 3,02 g (21 mmola) 3-butenal dietil acetata u 10 ml suvog etra pri intenzivnom mešanju na 0°C. Zatim 70 mg (0,312 mmola) paladijum (II) acetata u 50 ml suvog etra se dodaju svi odjednom. Sa mešanjem se nastavi na 0°C sve do prestanka razvijanja N2 (10 minuta). Etar se odestiluje do smanjene zapremine reakcione smese ca 10 ml. Talog se odvoji filtrovanjem na levku od porozog stakla i filtrat upari. Sirov proizvod (2,57 g) sadržaja od 95% naslovnog jedinjenja (GC) upotrebljen je bez daljeg prečišćavanja.

Primer 15 Pripremanjem 2-ciklopropilacetaldebida

1- (2,2-dietoksietil)ciklopropana (2,57 g, 16 mmola) je suspendovan u aq. HC1 (0,1 M, 120 ml) i mešan je na sobnoj temperaturi u toku od 30 časova, posle čega TLC (tanko slojna hromatografija) ukazuje na potpuno pretvaranje u proizvod dajući zamućen rastvor. Reakciona smesa se zatim ekstrahuje sa etrom. Etarski rastvor se ispere sa vodom, osuši, i rastvarač upari. Ostatak se prečisti pomoću riromatografije na silika gelu, upotrebljavajući petrol etar :etil acetat 95:5 kao eluent, pa se dobija jedinjenje u obliku ulja (1,07 g, 80%).

Primer 16

Pripremanje 2-[2-(acetilamino)-l,3-tiazol-3-il]-N-(5-amino.l,3-tiazoI-2-il)acetamida

Rastvor 2-[-(acetiamino)-l,3-tiazol-4-il]-N-(5-nitro-l,3-tiazol-2-il)acetamida (1 g, 3,23 mmola) u 150 ml etanola se hidrogenizuje u prisustvu 10%-nog Pd/C (0,1 g, 10% tež.Vtež.) na sobnoj temperaturi u toku od oko 5 Časova. Reakciona smesa se filtruje i upari. Ostatak se trituriše sa diizopropil etrom, pa se dobija naslovno jedinjenje u 89%-nom prinosu (0,8 g).

Na sličan način, mogu se dobiti sledeće jedinjenje, polazeći od odgovarajućeg nitro derivata:

2- [4-(dimetilamino)fenil]-N-(5-amino-1,3-tiazol-2-il)-acetamid.

Primer 17

Pripremanje 3- {[2-[2-(acetiIamino)-1,3-tiazol-4-il]acetil amino)-1,3-tiazol-5-il]amino}propil acetata

Rastvor 2-[2-(acetilamino> 1,3-tiazol-4-il]-N-(5-amino-l ,3-tiazoI-2-il)acetamida (0,5 g, 1,79 mmola), 3-bromopropil acetata (0,4 g, 2,15 mmola), 2,6-lutidina (0,25 ml, 2,15 mmola) u DMF (10 ml) zagreva se na 70°C u toku od oko 72 časa. Reakciona smesa se razblaži sa vodom, zakiseli sa 0,5N HC1 i ekstrahuje sa CH2C12. Vodeni sloj se podesi na pH 7/8 sa 0,5 N NaOH i ekstrahuje sa CH2C12. Organski sloj se ispere sa slanim rastvoro, osuši i upari. Ostatak se hromatografiše na silika gelu, upotrebljavajući CH2C12:MeOH 95:5 kao eluent, pa se dobija naslovno jedinjenje u 45%-nom prinosu.

Na sličan način, sledeća jedinjenja se mogu dobiti: 2-{[2-( {2-[2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il]acetil} amino)-1.3-tiazol-5-5-il jamino} etil acetat;

2- {[2-({2-[4^dimetilaimno)fenil]acetil}amino)-l,3-tiazol-5-il]amino}etil acetata; i 3- {[2-({2-[4-(dimetilamino)fenil]acetil}amino)-l,3-tiazol-5-il]-amino propil} acetat.

Primer 18

Pripremanje 2-[2-(acehlamino)-l,3-tiazol-4-il]-N-{5-[3-WdroksipropilXmetil)amino]-1,3-tiazol-2-il}acetamida

3-[[2-( {2-[2-(acetilamino-l ,3-tiazol-4-il]acetil} amino)-1,3-tiazol-5-ilXmetil)amino]propil}acetata (0,5 g, 1,27 mmola) rastvori se u 50 ml etanola i tretira sa 1N NaOH (1,4 ml, 1,4 mmola) na 0°C u toku od oko 24 časa. Rastvarač se upari i ostatak rastvori u CH2C12/vođa. Organski sloj se ispere sa vodom, slanim rastvorom, osuši i upari. Ostatak se hromatografiše na silika gelu, upotrebljavajući CH2C12:MeOH 95:5 kao eluent, pa se dobija naslovno jedinjenje u 40%-nom prinosa

Na sličan način, dobijaju se sledeća jedinjenja: 2-[2-(acetilamino)-1,3-tiazoI-4-il]-N- {5-[(3-hidroksipropil)amino]-1,3-tiazol-2-il} acetamid;

2-[2-(acetilamino> 1,3-tiazoM-il]-N-{5-[(2-Wdroksietil)(metil)amino]-1,3-tiazol-2-il} acetamid;

2-[2-(acetilamino> 1,3-tiazol-4-il}-N- {5-[(2-bidroksietil)amino]-1 >3-tiazol-2-il} acetamid;

2-[4-(dimeitlamino)fenil]-N- {5-[(2-hidroksietiI)amino]-1,3-tiazoI-2-il} acetamid; 2-[4-(dimetilamino)fenil]-N-{5-[(2-hidroksietil)(metil)amino]-l,3-tiazol-2-il} acetamid;

2-[4-(dimetilamino)fem'l]-N-{5-[(3-hidroksipropilXnienl)amino]-l>3-tiazol-2-il} acetamid; 2-(4-(dimetilamino)feriil]-N-{5-[(3-hidroksipropil)amino]-l,3-tiazol-2-il}acetamid;

Očigledno, moguće su brojne modifikacije i varijacije ovog pronalaska u svetlu gore navedenih tehnika. Stoga, se mora smatrati, da u obuhvatu priključenih patentnih zahteva, ovaj pronalazak, se može iskoristiti u praksi i na druge načine u odnosu na ovde specificirane.

Claims

1. Upotreba, za proizvodnju medikamenta za lečenje ćelijskih proliferativnih poremećaja povezanih sa izmenjenom aktivnošću kinaze koja zavisi od ćelije, putem davanja sisaru kome je to potrebno efektivne količine jedinjenja predstavljenog formulom (I) ili (II):. naznačena time, što je L fenil grupa ili 5-to ili 6-to člani aromatski heterociklil sa jednim ili više hetero atoma odabranih iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika ili sumpora; R (i) C3-C6cikloalkil opciono supstituisan sa ravnim ili račvastim nizom Cj-Cćalkil grupom; ili (ii) sa ravnim ili račvastim nizom Ci-Cćalkil grupa ili arilalkil grupa koja je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata odabranih od grupe koja sadrži halogen, cijano, karboksi, hidroksi, nitro, alkiltio, alkoksi, sa ravnim ili račvastim nizom C1-C6alkil, ariltio, ariloksi, amino, alkilamino, dialkilamino, arilamino, arilalkilamino, hidroksiaminokarbonil, alkoksiaminokarbonil, C2-C4alkenil, C2-C4alkinil, C3-C6cikloalkil, alkil-CrCć cikloalkil, alkilkarbonil, arilkarbonil, arilalkilkarbonil, alkilsulfonil, arilsulfonil, arilalkilsulfonil, aminosulfonil, alkilaminosulfonil, dialkilaminosulfonil, alkilkarbonilamino, arilalkilkarbonilamino, arilaminosulfonil, arilaklilaminosulfonil, arilkarbonilamino, alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, arilalkilsulfonilamino, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, arilaminokarbonil, đialkilaminokarbonil, arilalkilaminokarbonil, pirolidino, morfolino, piperazino, N-alkilpiperazino, N-aril-piperazino, N-arilalkil-piperazino, piperidino i azabiciklo[3.2.2]nonan; R.! je vodonikov atom ili C|-C4alkilgrupa ravnog ili račvastog niza koja je opciono supstituisana sa jednim ili više hidroksi, alkoksi, amino, alkilamino ili dialkilamino grupa; R2i R3koji su isti ili različiti, su vodonikov atom, cikloalkil grupa, Cj-Cćalkil grupa ravnog ili račvastog niza ili aril grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana kao što je gore opisano za R; ili R2i R3zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani, formiraju 4-morfolinil, 1-piperazinil, N-alkil-piperazinil, N-aril-piperazinil, N-aralkil-piperazinil, piperidinil, pirolidinil, 2-oksi-l-pirolidinil, amidazolil ili 3-azabiciklo[3.2.2]nonil prsten; R4 je karboksi, perfluorirana alkil grupa, C2-C4alkenil grupa, C2-C4alkinil grupa, 2-okso-pirolidinil, piperidinil ili Ci-Cg alkil grupa ravnog ili račvastog niza ili aril grupa, koja je opciono supstituisana kao što je gore opisano za R; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, po uslovom da navedeno jedinjenje nije 2-(4-aminofenil)-N-(5-izopropil-l ,3-tiazol-2-il)acetamid, 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-iil)-N-(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)acetamid, 2-[4-(dimetilamino)-fenil]-N-(5-izobutil-l,3-tiazol-2-il)acetamid, N-(5-benzil-l ,3-ti azol-2-il)-2-[4-(di meti lamino) fen i ljacetamid, N-(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)-2-(4-dimetiIaminofenil)acetamid, ili 2-Hloro-N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazoI-2-il) acetamid.

2. Upotreba prema Zahtevu 1, naznačena time, što je ćelijski proliferativni poremećaj odabran iz grupe koja obuhvata kancer, Alzhajmerovu bolest, viralnu infekciju, auto-imune bolesti i neurodegenerativne poremećaje.

3. Upotreba prema Zahtevu 2, naznačena time, što je kancer odabran iz grupe koja obuhvata karcinom, karcinom skvamoznih ćelija, mijeloidne ili limfne hematopoetske tumore, tumore mezenhijalnog porekla, tumore centralnog i perifernog nervnog sistema, melanom, seminom, teratokarcinom, osteosarkom, pogmentne ksenoderme, karatoktantom, flolikolarni karcinom tiroidne žlezde i Kaposijev sarkom.

4. Upotreba prema Zahtevu 1, naznačena time, što je ćelijski proliferativni poremećaj odabran od grupe koja obuhvata benignu hiperplaziju prostate, porodične adenotomazne polipoze, neuro-fibromatozu, psorijazu, proliferaciju glatkih vaskularnih ćelija asociranih sa aterosklerozom, pulmonatnu fibrozu, artritis glomerulonefritis i postoperativnih stenoza i restenoza.

5. Upotreba prema Zahtevu 1, naznačena time, što navedeno lečenje obezbeđuje inhibiciju angiogeneze tumora i metastaze.

6. Upotreba prema Zahtevu 1, naznačena time, što navedeno lečenje obezbeđuje inhibiciju ćelijskog ciklusa ili inhibiciju zavisnu od cdk/ciklina.

7. Upotreba prema Zahtevu 1, naznačena time, što se navedeno lečenje dalje sastoji od podvrgavanja sisara kome je to potrebno režimu radijacione terapije ili hemoterapije u kombinaciji sa najmanje jednim citostatičnim ili citotokstčnim agensom.

8. Upotreba prema Zahtevu 1, naznačena time, što je jedinjenje predstavljeno formulom (I).

9. Upotreba prema Zahtevu 1, naznačena time, što je jedinjenje predstavljeno formulom (II).

10. Upotreba prema Zahtevu 1, naznačena time, što je . L odabran od grupe koja sadrži fenil, tiazol, imidazol, oksazol, pirazol, izoksazol, tiofen, piridin i pirimidin; Rje (i) C3-C6cikloalkil grupa opciono supstituisana sa alkil grupom, ili (ii) Ci-C4alkil ili aralkil grupa ravnog ili račvastog niza koja je opciono supstituisan kao što je gore opisano, Rl je vodonik ili C1-C4alkil grupa opciono supstituisana sa hidroksi ili amino grupom; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.

11. Upotreba prema Zahtevu 1, naznačena time, što je jedinjenje odabrano od grupe koja se sastoji od N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)akrilamid; N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)-2-metilpropanamid; N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)-2-naftamid; N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)benzamid; N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)ainir.o]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)-2-fenilacetamid; N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)-2-(3-piridinil)acetamid; 2,2,3,3,3-pentafIuoro-N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetiI}-1,3-tiazol-2-il)propanamid; 2-[(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-iI)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-iI)amino]-2-oksoacetna kiselina; 2-fluoro-N-(4-{2-[(5-izopropil-],3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-iljacetamid; 2-hloro-N<4-{2-[(5-izoroil-l,3-tiazol-2-il)arnino]-2-oksoetil}-l,3-tiazo!-2-i!)acetamid; 2-cijano-N-(4-{2-[(5-izopropil-13-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)acetamid; N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazoI-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)-3-okso-beta-alanil; N' 1 '-(4-{2-[(5-izopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-1,3-tiazol-2-il)malonamid; 4-(4-{2-[(5-izopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil} -1,3-tiazol-2-il)-4-okso-buterna kiselina; 2- [2-(glikoloilamino)-l>3-tiazol-4-il]-N-(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)acetamid; 3- hidroksi-N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)propanamid; 3- amino-N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)propanamid; 2-amino-N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)acetamid; 4- hidroksi-N-(4-{2-[(5-izopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil} -1,3-tiazol-2-il)butanamid; 4-amino-N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)butanamid; N^4-{2-[(5-izopropil-13-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)-2-(4-metil-1 -piperazinil)acetamid; 2-(4-benzil-l-piperazinil)-N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l ,3-tiazol-2-iI)acetamid; N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)-2-(l-piperadin i l)acetam id; N-(5-izopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-[2-(2-okso-1 -pirolidinil)-1,3-tiazol-4-il jacetamid; 2- [4-(dimetilamino)fenil-N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-1,3-tiazol-2-il)acetamid; N-(4-{2-[(5-izopropil-13-tiazol-2-il)arnino]-2-oksoetiI}-l,3-tiazoi-2-il)-2-(lH-1,2,3,4-tetrazol-l -il)acetamid; N-(4-{2-[(5-izopropii-],3-tiazol-2-ii)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazoI-2-il)-5-okso-2-pirolidinkarboksamid; NM'-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)sukcinamid; 3- ( 1 H-benzimidazol-2-il)-N-(4-{2-[(5-izopropil-1,3-tiazol-2-i l)amino]-2-oksoetil}-1,3-tiazol-2-il)propanarnid; 1 -acetil-N-(4- {2-[(5-izopropil-l ,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetiI} -1,3-tiazol-2-il)-4- piperidinkarboksamid; 2-[2-(acetilamino)-13-tiazol-4-il]-N-(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)acetarnid; 4-hloro-N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazoI-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)butanamid; N-(4-{2-[(5-izopropH-134iazol-2-il)arnino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-iI)-2-metoksiacetamid; 33,3-trifluoro-N-(4-{2-[(5-izopropil-13-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetiI}-l,3-tiazol-2-il)propanamid; 2-(dimetilamino)-N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazoi-2-il)arnino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)acetamid; N-(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)-2-(2-{[2-(4-metil-l-piperazinil)etil]amino}-tiazol-4-il)acetamid; N-(5-izopropiI-l,3-tiazol-2-il)-2-(2-{metil[2-(4-metil-l-piperazinil)etil]am 1,3-tiazol-4-il)acetamid; N-(5-izopropil-13-tiazol-2-il)-2-(2-{[2-(4-morfolinil)etiM]amino}-l,3-tiazo!-4-il)acetamid; N-(5-izopropil-l,3-tiazol-2-i])-2-(2-{metil[2-(4-morfoIinil)etil]amino}-l,3-tiazol-4-il)acetamid; 2-{2-[(2,3-dihidroksipropil)amino]-l,3-tiazol-4-iI}-N-(5-izopropil-lJ3-tiazol-2-il)acetamid; 2-{2-[(2,3-dihidroksipropil)(metiI)arnino]-l,3-tiazol-4-il}-N-(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)acetamid; 2-(2-{[3-(dimetilamino)-2-hidroksipropiI]amino}-l,3-tiazol-4-ii)-N-(5-izopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamid; 2-{2-[(2-amino-2-oksoetil)amino]-l,3-tiazol-4-il}-N-(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)acetamid; 2-(2-{[2-(dimetilamino)-2-oksoetil]amino}-l,3-tiazol-4-il)-N-(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)acetamid; 2-[2-adamantilamino)-1,3-tiazol-4-il]-N-(5-izopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamid; 2-[4-(dimetilamino)fenil]-N-(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)acetamid; N-(5-izopropil-13-tiazol-2-il)-2-[4-(4-metil-l-pierazinil)fenil]acetarnid; N-(5-izopropil-13-tiazol-2-il)-2-[4-(4-morfoUnil)fenii]acetemid; N-(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)-2-[4-(l-pirolidiniI)fenil]acetamid; N-(5-izopropil-l ,3-tiazol-2-il)-2-(4-{[2-(4-metiI-l -piperazinil)etil]amino} fenil) acetamid; N-(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)-2-(4-{metil[2-(4-metil-l-piperazinil)etiI]amino} . fenil)acetamid; N-(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)-2-(4-{[2-(4-morfolinil)etil]amino}fenil)acetamid; N-(5-izopropil-l>3-tiazol-2-il)-2-(4-{metil[2-(4-morfolinil)etil]amino}fenil) acetamid; 2-{4-[(2,3-dihidroksipropil)amino]fenil}-N-(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)acetamid; 2-{4-[(2,3-dihidroksipropil)(metil)amino]fenil}-N-(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)acetamid; 2-(4-{[3-(dimetilamino)-2-hidroksipropil]amino}fenil)-N-(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)acetamid;

2-[4-( 1 -adamanti lam ino)fen i l)-N-(5-izopropi I-1,3-tiazo 1-2- i l)acetam id; 2-{4-[(2-amino-2-oksoetil)amino]fenil}-N-(5-izopropil-l,3-tiazoI-2-il)acetamid; 2-(4-{[2-(dimetilamino)-2-oksoetil]amino}fenil)-N-(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)acetamid; 2-[4-(acetilamino)fenil]-N-(5-izopropiI-l,3-tiazol-2-il)acetarnid; N-(4-{2-[(5-izopropil-13-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}fenil)nikotinamid; N-(4-{2-[(5-izopropil-l,34iazol-2-il)arnino]-2-oksoetil}fenil)-5-metil-2-tiofenkarboksamid; N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazoI-2-i!)amino]-2-oksoetil}fenil)-5-rnetil-2-pirazinkarboksamid; N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}fenil)-5-rnetil-4-izoksazolkarboksamid; N-(4-{2-[(5-izopropil-13-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetiI}fenil)-3,5-dimetil-4-izoksazolkarboksamid; (dimeti lamino)-N-(4- {2-[(5-izopropi I-1,3-tiazol-2-i l)amino ]-2-oksoeti 1} feni 1) benzamid; 4-(acetilamino)-N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-iI)amino]-2-oksoetil}fen benzamid; 4- (dimetilamino)-N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}fenil) benzamid; N-(4-{2-[(5-izopropiI-l,3-tiazoI-2-il)amino]-2-oksoetil}fenil)-l,3-benzodioksol-5- karboksamid; 4-(aminosulfonil)-N-(4-{2-[(5-izopropiI-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}fenil) benzamid; 2-hloro-2,2-difluoro-N-(4-{2-[(5-izopropiI-l,3-tiazol-2-iI)amino]-2-oksoetil} fenil)acetamid; 2-cijano-N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}feniI)acetamid; l-acetil-N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}feniI)-4-piperidinkarboksamid; N'r-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}fenil)sukcinamid; N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}feniI)-2-metoksiacetamid; 33^-trifluoro-N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}fenil) propanamiđ; N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}fenil)-2-fenilacetam N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}feniI)-2-metoksi-2-fenilacetamid; 2-[4-(dimetilamino)fenil]-N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-ii)arnino]-2-oksoetil} fenil)acetamid; N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}feniI)-2-(3-piridinil) acetamid; N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}fenil)-2-(3-tienil) acetamid; N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}fenil)-2-[5-(l-pirolidinil)-2H-1,2,3,4-tetrazol-2-il]acetamid; 2-ciklopropil-N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)acetamid; N-(4-{2-[(5-izopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetiI} -1,3-tiazol-2-il)-5-metil-2-pirazinkarboksamid; N-(4-{2-[(5-izopropil-1,3-tiazol-2-i l)amino]-2-oksoetil} -1,3-tiazoI-2-i l)-2-propinamid; ? N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazoi-2-i])amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)-5-metil-1,3-oksazol-4-karboksamid; N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)-3,3-dimetilbutanamid; N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-iI)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)-3-metil-2- butenamid;

3- ciklopentil-N-(4-{2-[(5-izopropiI-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-ii)propanamid; N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)-2-(3-tienil)acetamid; N-(4-{2-[(5-izopropil-1,3-fiazol-2-il)amino]-2-oksoeti I} -1,3-tiazol-2-il)-2-(3-piridinil)acetamid; 2,2,2-trifluorc-N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-iI)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)acetamid; N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)-3-(2-tienil)propanamid; N-(4-{2-[(5-izopropi]-13-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)-2-(4-piridinilsulfanil)acetamid; ?* N-(4-{2-[(5-izopropi]-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)-2-(3-piridinil)-1,3-tiazol-44jarboksamid; 2-[2<acetilamino)-],3-tiazol-4-iI]-N-(5-cik]oroiI-l,3-tiazol-2-il)acetarnid; N-(5-cildopropil-13-tiazol-2-iI)-2-[4-(dimetilarnino)fenil]acetamid; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

12. Upotreba prema Zahtevu 1, naznačena time, što je sisar čovek.

13. Derivat 2-amino-l,3-tiazola predstavljen formulom (I) ili (II): naznačen time, što je L fenil grupa ili 5-to ili 6-to člani aromatski heterociklil sa jednim ili više hetero atoma odabranih iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika ili sumpora; R (i) C3-C6cikloalkil opciono supstituisan sa ravnim ili račvastim nizom Ci-Csalkil grupom; ili (ii) sa ravnim ili račvastim nizom Ci-Cćalkil grupa ili arilalkil grupa koja je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata odabranih od grupe koja sadrži halogen, cijano, karboksi, hidroksi, nitro, alkiltio, alkoksi, sa ravnim ili račvastim nizom Ci-Cćalkil, ariltio, ariloksi, amino, alkilamino, dialkilamino, arilamino, arilalkilamino, hidroksiaminokarbonil, alkoksiaminokarbonil, C2-C4alkenil, C2-C4alkinil, C3-C6 cikloalkil, alkil-C3-C6cikloalkil, alkilkarbonil, arilkarbonil, arilalkilkarbonil, alkilsulfonil, arilsulfonil, arilalkilsulfonil, aminosulfonil, alkilaminosulfonil, dialkilaminosulfonil, alkilkarbonilamino, arilalkilkarbonilamino, arilaminosulfonil, arilaklilaminosulfonil, arilkarbonilamino, alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, arilalkilsulfonilamino, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, arilaminokarbonil, đialkilaminokarbonil, arilalkilaminokarbonil, pirolidino, morfolino, piperazino, N-alkilpiperazino, N-aril-piperazino, N-arilalkil-piperazino, piperidino i azabiciklo[3.2.2]nonan; Rije vodonikov atom ili C1-C4alkilgrupa ravnog ili račvastog niza koja je opciono supstituisana sa jednim ili više hidroksi, alkoksi, amino, alkilamino ili dialkilamino grupa; R2i R3koji su isti ili različiti, su vodonikov atom, cikloalkil grupa, Ci-C6alkil grupa ravnog ili račvastog niza ili aril grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana kao što je gore opisano za R; ili Rzi R3zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani, formiraju 4-morfolinil, 1-piperazinil, N-alkil-piperazinil, N-aril-piperazinil, N-aralkil-piperazinil, piperidinil, pirolidinil, 2-oksi-1 -pirol idi ni I, amidazolil ili 3-azabiciklo[3.2.2]noniI prsten; R4 je karboksi, perfluorirana alkil grupa, C2-C4alkenil grupa, C2-C4alkinil grupa, 2-okso-pirolidinil, piperidinil ili Ct-Cćalkil grupa ravnog ili račvastog niza ili aril grupa, koja je opciono supstituisana kao što je gore opisano za R; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, po uslovom da navedeno jedinjenje nije 2-(4-aminofenil)-N-(5-izopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamid, 2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-N-(5-izopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamid, 2-[4-(dimetilarnino)-fenil]-N-(5-izobutil-1,3-tiazol-2-il)acetamid, N-(5-benzil-],3-tiazoI-2-il)-2-[4-(dimetilamino)fenil]acetarnid, N-(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)-2-(4-dimetilarninofeniI)acetamid, ili 2-Hloro-N-(4-{2-[(5-izopropil-l ,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-1,3-tiazol-2-il) acetamid.

14. Derivat 2-amino-l ,3-tiazola prema Zahtevu 13, naznačen time, što je predstavljen formulom (I).

15. Derivat 2-amino-l ,3-tiazola prema Zahtevu 13, naznačen time, što je predstavljen formulom (II).

16. Derivat 2-amino-l,3-tiazolaprema Zahtevu 13, naznačen time, što je L odabran od grupe koja sadrži fenil, tiazol, imidazol, oksazol, pirazol, izoksazol, tiofen, piridin i pirimidin; Rje (i) C3-C6cikloalkil grupa opciono supstituisana sa alkil grupom, ili (ii) Ci - C4alkil ili aralkil grupa ravnog ili račvastog niza koja je opciono supstituisan kao što je gore opisano, Rl je vodonik ili C1-C4alkil grupa opciono supstituisana sa hidroksi ili amino grupom; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.

17. Derivat 2-amino-l,3-tiazola prema Zahtevu 13, naznačen time, što je odabran od grupe koja se sastoji od N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)akrilamid; N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)-2-metilpropanamid; N-(4-{2-[(5-izopropil-I,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)-2-naftamid; N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-iI)benzamid; N-(4-{2-[(5-izopropiI-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)-2-fenilacetamid; N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)-2-(3-piridinil)acetamid; 2,2,333-pentafluoro-N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)arnino]-2-oksoetil}-1,3-tiazoI-2-iI)propanamid; 2-[(4-{2-[(5-izopropil-13-tiazol-2-il)am oksoacetna kiselina; 2-fluoro-N-(4- {2-[(5-izopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil} -1,3-tiazol-2-il)acetamid; 2-hloro-N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazoI-2-il)acetamid; 2-cijano-N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)acetamid; N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)-3-okso-beta-alanil; N' 1 '-(4-{2-[(5-izopropil-l ,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l ,3-tiazol-2-il)malonamid; 4-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)-4-okso-buterna kiselina; 2- [2-(glikoloilamino)-l,3-tiazol-4-il]-N-(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)acetamid; 3- hidroksi-N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)propanamid; 3-amino-N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)propanamid; 2-amino-N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)acetamid; 4-hidroksi-N-(4-{2-[(5-izopropiI-l,3-tiazoi-2-il)amino]-2-oksoetn}-l,3-tiazol-2-il)butanamid; 4-amino-N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)arnino]-2-oksoetiI}-l,3-tiazol-2-il)butanamid; N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-iI)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)-2-(4-metil-1 -piperazinil)acetamid; 2-(4-benzil-l-piperazinil)- N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-1,3-tiazo!-2-il)acetamid; N-(4-{2-[(5-izopropil- l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetiI}-1,3-tiazol-2-il)-2-(l - piperadinil)acetamid; N-(5-izopropil-13-tiazol-2-il)-2-[2-(2-okso-l-pirolidinil)-l,3-tiazol-4-il]acetamid; 2- [4-(dimetilamino)fenil-N-(4-{2-[(5-izopropiI-l,34iazol-2-il)amin 1,3-tiazol-2-il)acetamid; N-(4-{2-[(5-izopropil-13-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)-2-(lH-1,2,3,4-tetrazol-1 -il)acetamid; N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2^^ •pirolidinkarboksamid; N' 1 '-(4-{2-[(5-izopropiI-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l ,3-tiazol-2-il)sukcinamid; 3- (lH-benzimidazol-2-il)-N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)arnino]-2-oksoetil} -1,3-tiazol-2-i l)propanam id; 1- acetil-N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)arnino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)-4- piperidinkarboksamid; 2- [2-(acetilamino)-13-tiazoI-4-il]-N-(5-izopropil-l,3-tiazoI-2-il)acetamid; 4-hloro-N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)butanamid; N-(4-{2-[(5-izoporpil-1,3-tiazo^ metoksiacetamid; 3,3,3-trifluoro-N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazoI-2-il)propanamid; 2-(dirnetilarriino)-N-(4-{2-[(5-izopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-1,3-tiazol-2-il)acetamid; N-(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)-2-(2-{[2-(4-metil-l-piperazinil)etil]am tiazol-4-il)acetamid; N-(5-izopropi 1-1,3-tiazol-2-il)-2-(2-{meti l[2-(4-meti 1-1 -piperazin i l)eti ljamino}-1,3-tiazol-4-il)acetamid; N-(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)-2-(2-{[2-(4-morfolinil)etil]amino}-l,3-tiazol-4-il)acetamid; N-(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)-2-(2-{metil[2-(4-morfolinil)etil]amino}-l,3-tiazol-4-il)acetamid; 2-{2-[(2,3-dihidroksipropil)amino]-l,3-tiazol-4-jl}-N-(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)acetamid; 2-{2-[(2,3-dihidroksipropil)(metil)amino]-l,3-tiazol-4-il}-N-(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)acetamid; 2-(2-{ [3-(dimetilamino)-2-hidroksipropil]amino} -1,3-tiazol-4-iI)-N-(5-izopropil-1,3-tiazol-2-il)acetamid; 2-{2-[(2-amino-2-oksoetil)amino]-l,3-tiazol-4-il}-N-(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)acetamid; 2-(2-{[2-(dimetilamino)-2-oksoetil]amino}-l,3-tiazol-4-il)-N-(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)acetamid; 2-[2-adamantilamino)-l,3-tiazol-4-il]-N-(5-izopropii-l,3-tiazol-2-il)acetamid; 2-[4-(dimetilamino)fenil]-N-(5-izoprdpil-l,3-tiazol-2-il)acetamid; N-(5-izopropi 1-1,3-tiazol-2-i l)-2-[4-(4-meti 1-1 -piperazini l)fen i ljacetam id; N-(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)-2-[4-(4-morfolinil)fenil]acetamid; N-(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)-2-[4-(l-pirolidinil)fenil]acetamid; N-(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)-2-(4-{[2-(4-metil-l-piperazinil)etil]arnino}fenil) acetamid; N-(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)-2-(4-{metil[2-(4-metiI-l-piperazinil)etil]amino} fenil)acetamid; N-(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)-2-(4-{[2-(4-morfolinil)etil]amino}fenil)acetamid; N-(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)-2-(4-{metil[2-(4-morfolinil)etil]amino}fenil) acetamid; 2-{4-[(2,3-dihidroksipropi])amino]fenil}-N-(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)acetamiaT 2-{4-[(2,3-dihidroksipropil)(metil)amino]fenil}-N-(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)acetamid; 2-(4-{[3-(dimetilamino)-2-hidroksipropil]amino}fenil)-N-(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)acetamid; 2-[4-( 1 -adamantilamino)fenil)-N-(5-izopropil-1,3-tiazol-2-il)acetam id; 2-{4-[(2-amino-2-oksoetil)amino]fenil}-N-(5-izopropil-l,3-tiazoI-2-il)acetamid; 2-(4-{[2-(dimetiIamino)-2-oksoetiI]amino}fenil)-N-(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)acetamid; 2-[4-(acetilamino)fenil]-N-(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)acetamid; N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}fenil)nikotinamid; N-(4-{2-[(5-izopropil-153-tiazol-2-ii)amino]-2-oksoetil} fenil)-5-metil-2-tiofenkarboksamid; N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetiI}feniI)-5-metil-2-pirazinkarboksamid; N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetiI}fenil)-5-metil-4-izoksazolkarboksamid; N-(4-{2-[(5-izopropiI-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}fenil)-3,5-dimetii-4-izoksazolkarboksamid; (dimetilamino)-N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil} fenil) benzamid; 4-(acetiiamino)-N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)arnino]-2-oksoetil}fenil) benzamid;

4- (dimetilamino)-N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}fenil) benzamid; N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}fenil)-I,3-benzodioksol-5- karboksamid; 4-(aminosulfonil)-N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetii}fenil) benzamid; 2-hloro-2,2-difluoro-N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoeti]} fenil)acetamid; 2-cijano-N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}fenil)acetamid;

1- acetil-N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}fenil)-4-piperidinkarboksamid; N'r-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}fenil)sukcinamid; N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}fenil)-2-metoksiacetamid; 3,3,3-trifluoro-N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}fenil) propanamid; N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}fenii)-2-fenilacetamid; N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-ii)amino]-2-oksoetiI}fenil)-2-metoksi-2-fenilacetamid;

2- [4-(dimetiiamino)fenil]-N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil} fenil)acetamid; N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}fenil)-2-(3-piridinil) acetamid;

N-(4- {2-[(5 -izopropi 1-1,3-tiazol-2-i l)am ino]-2-oksoeti 1} fen i l)-2-(3 -tien i 1) acetamid; N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}fenil)-2-[5-(l-pirolidinil)-2H-l,2,3,4-tetrazol-2-il]acetamid; 2-ciklopropi]-N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)acetamid; N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetiI}-l)3-tiazol-2-il)-5-rnetil-2-pirazinkarboksamid; N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)-2-propinamid; N-(4-{2-[(5-izopropil-l>3-tiazol-2-il)arnino]-2-oksoetil}-l)3-tiazol-2-il)-5-metil-1,3-oksazol-4-karboksamid; N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetiI}-l,3-tiazol-2-il)-3,3-dimetilbutanamid; N-(4-{2-[(5-izopropiI-13-tiazol-2-iI)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)-3-rnetil-2- butenamid; 3- ciklopentil-N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazoI-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)propanamid; N-(4-{2-[(5-izopropi!-l,3-tiazoi-2-il)amino]-2-oksoeti)}-l,3-tiazoI-2-il)-2-(3-tienil)acetamid; N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazoI-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)-2-(3-piridinil)acetamid; 2,2,2-trilfuoro-N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazci-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)acetamid; N-(4-{2-[(5-izopropil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-1,3-tiazoI-2-il)-3-(2-tienil)propanamid; N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-iI)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il>2-(4-piridinilsulfanil)acetamid; N-(4-{2-[(5-izopropil-l,3-tiazol-2-il)amino]-2-oksoetil}-l,3-tiazol-2-il)-2-(3-piridinil)-1,3-tiazol-4-karboksamid; 2-[2-(acetilarnino)-l>3-tiazol-4-i]]-N-(5-ciklopropil-l,3-tiazol-2-il)acetarnid; N-(5-ciklopropil-l,3-tiazol-2-il)-2-[4-(dimetilamino)fenil]acetamid; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

18. Postupak pripremanja derivata 2-amino-1,3-tiazola prema Zahtevu 13, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačen time, što se sastoji od: reagovanja jedinjenja predstavljenog formulom (111): sa jedinjenjem predstavljenim formulom (IV): pri čemu su R, L, Ri, R2i R3kao što je definisano u Zahtevu 13, i Z je hidroksi ili pogodno lako odlazeća grupa, radi dobijanja derivata 2-amino-1,3-tiazoIa predstavljenog formulom (I), u kojoj su R, L, Ri, R2i R3kao što je definisano u Zahtevu 13.

19. Postupak pripremanja derivata 2-amino-1,3-tiazola prema Zahtevu 13, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačen time, što se sastoji od: reagovanja jedinjenaj predstavljenog formulom (I): sa jedinjenjem predstavljenim formulom (V): pri čemu su R, R|, L i R4kao što je definisano u Zahtevu 13, i X je hidroksi ili pogodno lako odlazeća grupa, radi dobijanja derivata 2-amino-1,3-tiazola predstavljenog formulom (II), u kojoj su R, L, Rii R4kao što je definisano u Zahtevu 13.

20. Postupak pripremanja derivata 2-amino-1,3-tiazola prema Zahtevu 13, naznačen time, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačen time, što se sastoji od : reagovanja derivata 2-amino-l,3-tiazola predstavljenog formulom (I), pri čemu su oba ili bar jedan od R2i R3atom vodonika, sa jedinjenjem predstavljenim formulom (VI): pri čemu R' ima značenje R2 ili R3 ali nije vodonik, i Y je pogodno lako odlazeća grupa, radi dobijanja derivata 2-amino-1,3-tiazola formule (I) pri čemu oba ili bar jedan od R2i R3nije vodonik; i, opciono, pretvaranja derivata 2-amino-1,3-tiazola predstavljenog formulom (I) ili (II) u drugi derivat 2-amino-1,3-tiazola predstavljenog formulom (I) ili (II), i/ili u njegovu so.

21. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što se sastoji od derivata 2-amino-1,3-tiazol derivata prema Zahtevu 13 i bar jednog farmaceutski prihvatljivog nosača ili razređivača.

22. Upotreba prema bilo kom od Zahteva 1-10, naznačena time, što je R nesupstituisani alkil, cikloalkil ili arilalkil.

23. Upotreba prema bilo kom od Zahteva 1-10 ili 22, naznačena time, što je R izopropil ili ciklopropil.

24. Upotreba prema Zahtevima 22 ili 23, naznačena time, što je R izopropil.

25. Derivat 2-amino-l,3-tiazola prema bilo kom od Zahteva 13-16, naznačen time, što je R nesupstituisani alkil, cikloalkil ili arilalkil.

26. Derivat 2-amino-l ,3-tiazola prema bilo kom od Zahteva 13-16, naznačen time, što je R izopropil ili ciklopropil.

27. Derivat 2-amino-1,3-tiazola prema Zahtevima 25 ili 26, naznačen time, što je R izopropil.