RS50297B - Fenilfenantridini sa dejstvom inhibicije pde-iv - Google Patents
Fenilfenantridini sa dejstvom inhibicije pde-ivInfo
- Publication number
- RS50297B RS50297B YUP-487/01A YUP48701A RS50297B RS 50297 B RS50297 B RS 50297B YU P48701 A YUP48701 A YU P48701A RS 50297 B RS50297 B RS 50297B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- cis
- hydrogen
- alkyl
- compounds
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/08—Antiseborrheics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/06—Ring systems of three rings
- C07D221/10—Aza-phenanthrenes
- C07D221/12—Phenanthridines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
Abstract
Jedinjenje formule u kojima R1 je metoksi, R2 je metoksi, R3, R31, R4, R5 i R51 su vodonici, R6 je 3-ciklopropilmetoksi, R13 je vodonik, R20 je 4-ciklopropilmetoksi, i soli, N-oksidi i soli N-oksida tih jedinjenja koji se koriste kao njihovi solvati. Prijava sadrži 6 zavisnih patenata
Description
Područje primene pronalaska
Pronalazak se odnosi na nove 6-fenilfenantridine, koji se koriste u farmaceutskoj industriji za proizvodnju lekova.
Poznato stanje tehnike
Chem. Ber. 1939, 72, 675-677, J. Chem. Soc, 1956, 4280-4283 i J. Chem. Soc.(C), 1971, 1805 opisuju sintezu 6-fenilfenantridina. Međunarodne prijave WO 97/28131 i WO 97/35854 opisuju 6-fenil-
i 6-piridilfenantridine kao inhibitore PDE4.
Opis pronalaska
Sada je pronađeno da se novi 6-fenilfenantridini koji su detaljnije opisani u daljem razlikuju od prethodno poznatih 6-fenilfenantridina prema različitoj šemi supstitucije na 6-fenil prstenu i da imaju iznenađujuće i naročito prednosne osobine.
Pronalazak se tako odnosi na jedinjenja formule I,
u kojima
R1 je hidroksil, 1-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi ili potpuno ili pretežno fluorom supstituisan 1-4C-alkoksi,
R2 je hidroksil, 1-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi ili potpuno ili pretežno
fluorom supstituisan 1-4C-alkoksi,
ili u kojima
R1 i R2 zajedno su 1-2C-alkilendioksi grupa,
R3 je vodonik ili 1-4C-alkil,
R31 je vodonik ili 1-4C-alkil,
ili u kojima
R3 i R31 zajedno su 1-4C-alkilen grupa,
R4 je vodonik ili 1-4C-alkil,
R5 je vodonik,
R51 je vodonik,
ili u kojima
R5 i R51 zajedno predstavljaju dodatnu vezu,
R6 je 0-R7, S-R8, C(0)-R9, CH2-R10, S(0)2-aril, 0-S(0)2-R11, pirolidin-1-il, pirolidin-1-il-2-on,
pirolidin-1-il-2,5-dion, piperidin-1-il, piperidin-1 -il-2-on ili piperidin-1-il-2,6-dion, gde
R7 je 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, aril ili fenil-1-4C-alkil,
R8 je vodonik, 1-4C-alkil, 1-4C-alkilkarbonil, arilkarbonil, trifluorometil, difluorometil, trihlorometil ili
fenil,
R9 je 1-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, 1-pirolidinil, 1-piperidinil, 1-piperazinil, 4-metilpiperazinil, 4-morfolinil ili aril,
R10 je hidroksil, halogen, cijano, karboksil, 1-4C-alkoksi, fenoksi, 1-4C-alkoksikarbonil,
aminokarbonil, mono- ili di-1-4C-alkilaminokarbonil, N(R15)R16 ili 1-4C-alkilkarbonilamino, i R11 je 1-4C-alkil, amino, mono- ili di-1-4C-alkilamino ili aril,
aril je fenil, piridil ili R12-supstituisan fenil, gde
R12 je hidroksil, halogen, karboksil, nitro, amino, cijano, 1-4C-alkil, trifluorometil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonil, 1-4C-alkilkarbonilamino, 1-4C-alkilkarboniloksi ili aminokarbonil,
R13 je vodonik, hidroksil, halogen, cijano, nitro, amino, 1-4C-alkil, trifluorometil, 1-4C-alkoksi,
potpuno ili pretežno fluorom supstituisan 1-4C-alkoksi, fenil, fenil-1-4C-alkil, C(0)-OR14, C(O)-N(R15)R16, N(R17)R18, S(0)2-R19, S(0)2-N(R15)R16 ili ima jedno od značenja R6, gde
R14 je vodonik, 1-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili 3-7C-cikloalkilmetil,
R15 je vodonik, 1-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili 3-7C-cikloalkilmetil,
R16 je vodonik, 1-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil ili aril,
ili gde R15 i R16, zajedno i uključujući atom azota na koji su oba vezani, predstavljaju 1-pirolidinil, 1-piperidinil, 1-piperazinil, 4-metilpiperazin-1-il, 1-hexahydroazepinil ili 4-morfolinil radikal, R17 je vodonik, 1-4C-alkil, S(0)2-R19 ili S(0)2-aril,
R18 je 1-4C-alkil, 1-4C-alkilkarbonil, 3-7C-cikloalkilkarbonil, 3-7C-cikloalkilmetilkarbonii, S(0)2-R19 ili
S(0)2-aril, i
R19 je 1-4C-alkil,
R20 je vodonik, hidroksil, halogen, nitro, amino, 1-4C-alkil, trifluorometil, 1-4C-alkoksi, potpuno ili pretežno fluorom supstituisan 1-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, CH2-R10,
karboksil, 1-4C-alkoksikarbonil, 1-4C-alkilkarboniloksi, 1-4C-alkilkarbonilamino ili aminokarbonil, i soli, N-oksidi i soli N-oksida tih jedinjenja.
1-4C-alkil predstavlja alkil radikal sa pravim ili razgranatim lancem koji ima 1 do 4 atoma ugljenika.
Primeri koji mogu biti pomenuti su butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, propil, izopropil i poželjno etil i metil radikali.
1-4C-alkoksi predstavlja radikale koji, pored atoma kiseonika, sadrže alkil radikal sa pravim ili razgranatim lancem koji ima 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri koji mogu da se pomenu su butoksi, izobutoksi, sek-butoksi, terc-butoksi, propoksi, izopropoksi i poželjno etoksi i metoksi radikali.
3-7C-cikloalkoksi predstavlja ciklopropiloksi, ciklobutiloksi, ciklopentiloksi, cikloheksiloksi i ciklo-heptiloksi, od kojih su poželjni ciklopropiloksi, ciklobutiloksi i ciklopentiloksi.
3-7C-cikloalkilmetoksi predstavlja ciklopropilmetoksi, ciklobutilmetoksi, ciklopentilmetoksi, cikloheksil-metoksi i cikloheptilmetoksi, od kojih su poželjni ciklopropilmetoksi, ciklobutilmetoksi i ciklopentilmetoksi.
Kao potpuno ili pretežno fluorom supstituisan 1-4C-alkoksi, mogu da se pomenu na primer, 2,2,3,3,3-pentafluoropropoksi, perfluoroetoksi, 1,2,2-trifluoroetoksi, naročito 1,1,2,2-tetrafluoroetoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi, trifluorometoksi i poželjno difluorometoksi radikali. "Pretežno" u tom kontekstu znači da je više od polovine atoma vodonika zamenjeno atomima fluora.
1-2C-Alkilendioksi predstavlja, na primer, metilendioksi (-0-CH2-0-] i etilendioksi
[-0-CH2-CHrO-] radikale.
Ako R3 i R31 zajedno imaju značenje 1-4C-alkilen, pozicije 1 i 4 u jedinjenjima formule I povezane su jedna sa drugom 1-4C-alkilenskim mostom, gde 1-4C-alkilen predstavlja prave ili razgranate alkilenske radikale koji imaju 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri koji se mogu pomenuti su radikali metilen [-CH2-], etilen [-CH2-CH2-], trimetilen [-CH2-CH2-CH2-], 1,2-dimetiletilen [-CH(CH3)--CH(CH3)-] i izopropiliden [-C(CH3)2-].
Ako R5 i R51 su zajedno dodatna veza, tada su atomi ugljenika na mestima 2 i 3 u jedinjenjima formule I povezani jedan sa drugim preko duple veze.
U ovom pronalasku halogen je brom, hlor ili fluor.
3-7C-Cikloalkil predstavlja ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil, od kojih su poželjni ciklopropil, ciklobutil i ciklopentil.
3-7C-Cikloalkilmetil predstavlja metil radikal koji je supstituisan jednim od gore pomenutih 3-7C-cikloalkil radikala. Poželjno, mogu se pomenuti 3-5C-cikloalkilmetil radikali ciklopropilmetil, ciklobutil-metil i ciklopentilmetil.
1-4C-Alkoksi-1-4C-alkil predstavlja jedan od gore pomenutih 1-4C-alkil radikala, koji je supstituisan sa jednim od gore pomenutih 1-4C-alkoksi radikala. Primeri koji se mogu pomenuti su metoksimetil, metoksietil i izopropoksietil radikali.
Fenil-1-4C-alkil predstavlja jednog od gore pomenutih, fenilom supstituisanih 1-4C-alkil radikala. Primeri koji se mogu pomenuti su fenetil i benzil radikali.
1-4C-Alkilkarbonil predstavlja radikal, koji, sem karbonil grupe sadrži jednog od gore pomenutih 1-4C-alkil radikala. Primer koji se može pomenuti je acetil radikal.
3-7C-Cikloalkilkarbonil predstavlja radikal, koji, sem karbonil grupe sadrži jednog od gore pomenutih 3-7C-cikloalkil radikala. Primer koji se može pomenuti je ciklopentilkarbonil radikal.
3-7C-Cikloalkilmetilkarbonil predstavlja radikal, koji, sem karbonil grupe sadrži jednog od gore pomenutih 3-7C-cikloalkilmetil radikala. Primer koji se može pomenuti je ciklopropilmetilkarbonil radikal.
1-4C-Alkoksikarbonil predstavlja karbonil grupu na koju je povezan jedan od gore pomenutih 1-4C-alkoksi radikala. Primeri koji se mogu pomenuti su metoksikarbonil [CH30-C(0)-] i etoksikarbonil [CH3CH20-C(0)-] radikali.
1-4C-Alkilkarboniloksi predstavlja karboniloksi grupu na koju je povezan jedan od gore pomenutih 1-4C-alkil radikala. Primer koji se može pomenuti je acetoksi radikal [CH3C(0)-0-].
Pored karbonil grupe, mono- ili di-1-4C-alkilamokarboni! radikali sadrže jednog od gore pomenutih mono- ili di-1-4C-alkilamino radikala. Primeri koji se mogu pomenuti su N-metil-, N,N-dimetii-, N-etil-, N-propil-, N,N-dietil- i N-izopropilaminokarbonil radikali.
Pored atoma azota, mono- ili di-1-4C-alkilamino radikali sadrže jednog ili dva od gore pomenutih 1-4C-alkil radikala. Poželjan je di-1-4C-alkilamino, i ovde, naročito, dimetil-, dietil- ili diizopropilamino.
Kao 1-4C-alkilkarbonilamino radikal, mogu se pomenuti na primer, propionilamino [C3H7C(0)NH-] i acetilamino [CH3C(0)NH-] radikali.
Primeri fenil radikala supstituisanih sa R6, R13 i R20 koji se mogu pomenuti su 3-fenoksifenil, 4-fenoksifenil, 3-benziloksifenil, 4-benziloksifenil, 3-fenetoksifenil, 4-fenetoksifenil, 3-benziloksi-4-metoksifenil, 4-benziloksi-3-metoksifenil, 3-benziloksi-5-metoksifenil, 4-benziloksi-3-ciklopropilmetoksifenil, 3-ciklopentiloksifenil, 4-ciklopentiloksifenil, 4-cikloheksiloksifenil, 3-cikloheksiloksifenil, 3-ciklopropilmetoksifenil, 4-ciklopropilmetoksifenil, 3-ciklopropilmetoksi-4-metoksifenil, 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil, 3-ciklopropilmetoksi-4-etoksifenil, 4-ciklopropilmetoksi-3-metoksifenil, 3- ciklopropilmetoksi-5-metoksifenil, bis-3,4-ciklopropilmetoksifenil, bis-3,5-ciklopropilmetoksifenil, 3,4-diciklopentiloksifenil, 3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil, 4-ciklopentiloksi-3-metoksifenil, 3-ciklopropilmetoksi-4-ciklopentiloksifenil, 3-ciklopentiloksi-5-metoksifenil, 4-ciklopropilmetoksi-3-ciklopentiloksifenil, 3-ciklobutiloksi-4-metoksifenil, 4-(3-hidroksifenoksi)fenil, 4-(4-hidroksifenoksi)fenil, 3-metoksietoksi-4-metoksifenil, 3-ciklopropilmetoksi-4-acetilaminofenil, 4-merkaptofenil, 4-etiltiofenil, 2-metiltiofenil, 4-metiltiofenil, 4-trifluorometiltiofenil, 4-metiltio-3-nitrofenil, 4-feniltiofenil, 3-feniltiofenil, 2-metoksi-4- metiltiofenil, 4-[(4-hlorofenil)tio]-3-nitrofenil, 3-metilsulfoniloksifenil, 4-metilsulfoniloksifenil, 3-(p-toluensulfoniloksi)fenil, 4-(p-toluensulfoniloksi)fenil, 4-[(4-fluorofenil)sulfoniloksi]fenil, 3-[(4-fluoro-fenil)sulfoniloksi]-4-nitrofenil, 3-[(4-hlorofenil)sulfoniloksi]-4-nitrofenil, 4-[(4-hlorofenil)sulfoniloksi]fenil, 4-[(4-bromofenil)sulfoniloksi]fenil, 4-(pirid-4-ilkarbonil)fenil, 4-(4-karboksibenzoil)fenil, 4-(2-karboksi-benzoil)fenil, 4-(2-bromobenzoil)feniI, 4-(3-bromobenzoil)fenil, 4-(3-metoksibenzoil)fenil, 4-(4-metoksi-benzoil)fenil- 2-benzoilfenil, 3-benzoilfenil, 4-benzoilfenil, 4-(4-hlorobenzoil)fenil, 4-(3-hlorobenzoil-fenil, 4-(4-cijanobenzoil)fenil, 4-(4-nitrobenzoil)fenil, 4-(4-metilbenzoil)fenil, 3-acetilfenil, 4-acetilfenil, 4-etilkarbonilfenil, 4-izobutilkarbonilfenil, 4-ciklopropilmetilkarbonilfenil, 3,4-diacetilfenil, 3,5-diacetilfenil, 5-acetil-2-hidroksifenil, 3-(piperidin-1-ilkarbonil)-fenil, 4-(piperidin-1-il-karbonil)fenil, 4-metoksikarbonil-metilfenil, 4-(morfolin-4-ilmetil)fenii, 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenil, 3-dimetilsulfamoiloksifenil, 4-dimetilsulfamoiloksifenil, 3-hloro-4-dimetilsulfamoiloksifenil, 3-metilsulfoniIoksi-4-nitrofenil, 4-hlorometil-fenil, 3-hlorometilfenil, 3-(fenilsulfonil)fenil, 4-(fenilsulfonil)fenil, 3-(4-metoksifenoksi)fenil, 3-(pirid-4-iloksi)fenil, 4-(pirid-4-iloksi)fenil, 3-pirolidinil-4-metoksifenil, 3-(pirolidin-2-on-1-il)fenil i 3-(pirolidin-2,5-dion-1-il)fenil.
Moguće soli za jedinjenja formule I -zavisno od supstitucije - su sve kisele adicione soli ili sve soli sa bazama. Naročito se mogu pomenuti farmakološki podnošljive soli neorganskih i organskih kiselina i baza koje se uobičajeno koriste u farmaciji. One pogodne su, sjedne strane, u vodi rastvorljive i u vodi nerastvorljive kisele adicione soli sa kiselinama kao što su, na primer, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, sirćetna kiselina, limunska kiselina, D-glukonska kiselina, benzojeva kiselina, 2-(4-hidroksibenzoil)benzojeva kiselina, butirna kiselina, sulfosalicilna kiselina, maleinska kiselina, laurinska kiselina, jabučna kiselina, fumarna kiselina, sukcinska kiselina, oksalna kiselina, vinska kiselina, embonska kiselina, stearinska kiselina, toluenesulfonska kiselina, metansulfonska kiselina ili 3-hidroksi-2-naftalen karboksilna kiselina, kad je moguće da se koriste kiseline u dobijanju soli - zavisno da li se radi o mono- ili polibaznoj kiselini i zavisno od toga koja so se želi - u ekvimolarnom kvantitativnom odnosu ili nekom koji se od njega razlikuje.
S druge strane, soli sa bazama su takođe pogodne. Primeri soli sa bazama koji se mogu pomenuti su soli alkalnih metala (litijuma, natrijuma, kalijuma) ili kalcijuma, aluminijuma, magnezijuma, titana, amonijuma, meglumina ili gvamdinijuma, gde se ovde baze takođe koriste u dobijanju u ekvimolarnom kvantitativnom odnosu ili nekom koji se od njega razlikuje.
Farmakološki nepodnošljive soli koje se mogu na početku dobiti, na primer, kao produkti procesa u dobijanju jedinjenja prema pronalasku u industrijskim razmerama pretvaraju se u farmakološki podnošljive soli procesima koji su poznati osobi stručnoj u oblasti.
Osobi stručnoj u oblasti poznato je đa jedinjenja prema pronalasku i njihove soli, kad su izolovani, na primer, u kristalnom obliku, mogu da sadrže različite količine rastvarača. Pronalazak stoga takođe obuhvata sve solvate i naročito sve hidrate jedinjenja formule I, i takođe sve solvate i naročito sve hidrate soli jedinjenja formule I.
Jedno otelotvorenje (otelotvorenje a) pronalaska su jedinjenja formule I, u kojima
R1 je 1-2C-alkoksi, 3-5C-cikloalkoksi, 3-5C-cikloalkilmetoksi ili potpuno ili pretežno fluorom supstituisan 1-2C-alkoksi,
R2 je 1-2C-alkoksi, 3-5C-cikloalkoksi, 3-5C-cikloalkilmetoksi ili potpuno ili pretežno fluorom
supstituisan 1-2C-alkoksi,
R3 je vodonik,
R31 je vodonik,
R4 je vodonik ili 1-2C-alkil,
R5 je vodonik,
R51 je vodonik,
ili u kojima
R5 i R51 zajedno predstavljaju dodatnu vezu
R6 je 0-R7, S-R8, C(0)-R9, CH2-R10, S02-aril, 0-S(0)2-R11, pirolidin-1-il, pirolidin-1-il-2-on ili
pirolidin-1-il-2,5-dion, gde
R7 je 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, aril ili fenil-1-4C-alkil,
R8 je vodonik, 1-4C-alkil, acetil, fenilkarbonil, trifluorometil ili fenil,
R9 je 1-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, 1-piperidinil, 1-piperazinil, 4-metilpiperazinil, 4-morfolinil ili aril,
R10 je halogen, karboksil, 1-4C-alkoksi, fenoksi, 1-4C-alkoksikarbonil, aminokarbonil, mono- ili đi-1-4C-alkilaminokarbonil, N(R15)R16 ili 1-4C-alki!karbonilamino, i
R11 je 1-4C-alkil, mono- ili di-1-4C-alkilamino ili aril,
aril je fenil, piridil ili R12-supstituisan fenil, gde
R12 je halogen, karboksil, nitro, amino, cijano, 1-4C-alkil, trifluorometil ili 1-4C-alkoksi,
R13 je vodonik, hidroksil, halogen, cijano, nitro, amino, 1-4C-alkil, trifluorometil, 1-4C-alkoksi,
potpuno ili pretežno fluorom supstituisan 1-4C-alkoksi, fenil, fenil-1-4C-alkil, C(0)-OR14, C(O)-N(R15)R16, N(R17)R18, S(0)2-R19, S(0)2-N(R15)R16 ili ima jedno od značenja R6, gde
R14 je vodonik ili 1-4C-alkil,
R15 je vodonik ili 1-4C-alkil,
R16 je vodonik, 1-4C-alkil ili aril,
ili gde R15 i R16, zajedno i uključujući atom azota na koji su oba vezani su 1-piperidil, 1-piperazinil, 1-metilpiperazin-4-il ili 4-morfolinil radikal,
R17 je vodonik, 1-4C-alkil, S(0)2-R19 ili S(0)2-aril,
R18 je 1-4C-alkil, 1-4C-alkilkarbonil, 3-7C-cikloalkilkarbonil, 3-7C-cikloalkilmetilkarbonil, S(0)2-R19 ili
S(0)2-aril, i
R19 je 1-4C-alkil,
R20 je vodonik, hidroksil, halogen, nitro, amino, 1-4C-alkil, trifluorometil, 1-4C-alkoksi, potpuno ili pretežno fluorom supstituisan 1-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkil-metoksi, karboksil,
1-4C-alkoksikarbonil ili 1-4C-alkilkarboniloksi,
i soli, N-oksidi i soli N-oksida tih jedinjenja.
Jedinjenja formule I otelotvorenja a koja treba naglasiti su ona u kojima
R1 je 1-2C-alkoksi,
R2 je 1-2C-alkoksi,
R3, R31, R4, R5 i R51 su vodonik,
R6 je 0-R7, S-R8, C(0)-R9, CH2-R10, S(0)2-fenil, 0-S(0)2-R11, pirolidin-1-il, pirolidin-1-il-2-on ili
pirolidin-1-il-2,5-dion, gde
R7 je 3-5C-cikloalkil, 3-5C-cikIoalkilmetil, 1-2C-alkoksi-1-2C-alkil, aril ili fenil-1-2C-alkil, R8 je fenil,
R9 je 1-4C-alkil, 3-5C-cikloalkilmetil, 1-piperidinil ili aril,
R10 je halogen, 1-4C-alkoksikarbonil ili N(R15)R16, i
R11 je metil ili 4-metilfenil,
aril je fenil, piridil ili R12-supstituisan fenil, gde
R12 je 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, halogen, nitro ili cijano,
R15 je 1-4C-alkil, i
R16 je 1-4C-alkil, ili gde
R15 i R16, zajedno i uključujući atom azota na koji su oba vezani, su 1-piperidinil, 1-piperazinil, 1-metilpiperazin-4-il ili 4-morfolinil radikal,
i u kojima bilo
R13 je vodonik, 1-4C-alkoksi, potpuno ili pretežno fluorom supstituisan 1-2C-alkoksi, ili 1-4C-alkilkarbonilamino i
R20 je vodonik,
ili
R13 je vodonik i
R20 je 3-5C-cikloalkoksi ili 3-5C-cikloalkilmetoksi,
i soli, N-oksidi i soli N-oksida tih jedinjenja.
Jedinjenja formule I otelotvorenja a koja treba naročito naglasiti su ona u kojima
R1 je 1-2C-alkoksi,
R2 je 1-2C-alkoksi,
R3, R31, R4, R5 i R51 su vodonik,
R6 je 0-R7, S-R8, C(0)-R9, CH2-R10, S(0)2-fenil, 0-S(0)2-R11, pirolidin-1-il ili pirolidin-1-il-2-on,
gde
R7 je ciklobutil, ciklopentil, ciklopropilmetil, 2-metoksietil, fenil, 4-metoksifenil, benzil, fenetil ili piridil, R8 je fenil,
R9 je metil, etil, izobutil, ciklopropilmetil, 1-piperidinil ili aril,
R10 je metoksikarbonil, morfolin-4-il ili 1-metilpiperazin-4-il, i
R11 je metil ili 4-metilfenil,
aril je fenil, piridil ili R12-supstituisan fenil, u kojima
R12 je metoksi, halogen, nitro ili cijano,
i u kojima bilo
R13 je vodonik, metoksi, etoksi, difluorometoksi ili acetilamino i
R20 je vodonik,
ili
R13 je vodonik i
R20 je ciklopropilmetoksi,
i soli, N-oksidi i soli N-oksida tih jedinjenja.
Drugo otelotvorenje (otelotvorenje b) pronalaska su jedinjenja formule I u kojima
R1 je hidroksil, 1-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi ili potpuno ili pretežno
fluorom supstituisan 1-4C-alkoksi,
R2 je hidroksil, 1-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi ili potpuno ili pretežno
fluorom supstituisan 1-4C-alkoksi,
ili u kojima
R1 i R2 zajedno su 1-2C-alkilendioksi grupa,
R3 je vodonik ili 1-4C-alkil,
R31 je vodonik ili 1-4C-alkil,
ili u kojima
R3 i R31 zajedno su 1-4C-alkilen grupa,
R4 je vodonik ili 1-4C-alkil,
R5 je vodonik,
R51 je vodonik,
ili u kojima
R5 i R51 zajedno su dodatna veza,
R6 je 0-R7, S-R8, C(0)-R9, CH2-R10 ili 0-S(0)2-R11, gde
R7 je 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, aril ili fenil-1-4C-alkil,
R8 je vodonik, 1-4C-alkil, 1-4C-alkilkarbonil, trifluorometil, difluorometil, trihlorometil ili fenil,
R9 je 1-4C-alkil, 1-pirolidinil, 1-piperidinil, 1-piperazinil, 4-metilpiperazinil, 4-morfolinil ili aril,
R10 je hidroksil, halogen, cijano, karboksil, 1-4C-alkoksi, fenoksi, 1-4C-alkoksikarbonil,
aminokarbonil, mono- ili di-1-4C-alkilaminokarbonil, N(R15)R16 ili 1-4C-alkilkarbonilamino, i R11 je 1-4C-alkil, amino, mono- ili di-1-4C-alkilamino ili aril,
aril je fenil, piridil ili R12-supstituisan fenil, gde
R12 je hidroksil, halogen, karboksil, nitro, amino, cijano, 1-4C-alkil, trifluorometil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonil, 1-4C-alkilkarbonilamino, 1-4C-alkilkarboniloksi ili aminokarbonil,
R13 je vodonik, hidroksil, halogen, cijano, nitro, amino, 1-4C-alkil, trifluorometil, 1-4C-alkoksi,
potpuno ili pretežno fluorom supstituisan 1-4C-alkoksi, fenil, fenil-1-4C-alkil, C(0)-OR14, C(O)-N(R15)R16, N(R17)R18, S(0)2-R19, S(0)2-N(R15)R16 ili ima jedno od značenja R6, gde
R14 je vodonik, 1-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili 3-7C-cikloalkilmetil,
R15 je vodonik, 1-4C-alk.il, 3-7C-cikloalkil ili 3-7C-cikloalkilmetil,
R16 je vodonik, 1-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil ili aril,
ili gde R15 i R16, zajedno i uključujući atom azota na koji su oba vezani, su 1-pirolidinil, 1-piperidinil,
1-piperazinil, 4-metilpiperazin-1-il, 1-heksahidroazepinil ili 4-morfolinil radikal,
R17 je vodonik, 1-4C-alkil, S(0)2-R19 ili S(0)2-aril,
R18 je 1-4C-alkil, 1-4C-alkilkarbonil ili S(0)2-R19 ili S(0)2-aril, i
R19 je 1-4C-alkil,
R20 je vodonik, hidroksil, halogen, nitro, amino, 1-4C-alkil, trifluormetil, 1-4C-alkoksi, potpuno ili pretežno fluorom supstituisan 1-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, CH2-R10,
karboksil, 1-4C-alkoksikarbonil, 1-4C-alkilkarboniloksi, 1-4C-alkilkarbonilamino ili aminokarbonil, i soli, N-oksidi i soli N-oksida tih jedinjenja.
Jedinjenja formule I otelotvorenja b koje treba naglasiti su ona u kojima
R1 je 1-2C-alkoksi, 3-5C-cikloalkoksi, 3-5C-cikloalkilmetoksi ili potpuno ili pretežno fluorom
supstituisan 1-2C-alkoksi,
R2 je 1-2C-alkoksi, 3-5C-cikloalkoksi, 3-5C-cikloalkilmetoksi ili potpuno ili pretežno fluorom
supstituisan 1-2C-alkoksi,
R3 je vodonik,
R31 je vodonik,
R4 je vodonik ili 1-2C-alkil,
R5 je vodonik,
R51 je vodonik,
ili u kojima
R5 i R51 zajedno predstavljaju dodatnu vezu,
R6 je 0-R7, S-R8, C(0)-R9, CH2-R10 ili 0-S(0)2-R11, gde
R7 je 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, aril ili fenil-1-4C-alkil,
R8 je vodonik, 1-4C-alkil, acetil, trifluorometil ili fenil,
R9 je 1-4C-alkil, 1-piperidinil, 1-piperazinil, 4-metilpiperazinil, 4-morfolinil ili aril,
R10 je halogen, karboksil, 1-4C-alkoksi, fenoksi, 1-4C-alkoksikarbonil, aminokarbonil, mono- ili di-1-4C-alkilaminokarbonil, N(R15)R16 ili 1-4C-alkilkarbonilamino, i
R11 je 1-4C-alkil, mono- ili di-1-4C-alkilamino ili aril,
aril je fenil, piridil ili R12-supstituisan fenil, gde
R12 je halogen, karboksil, nitro, amino, cijano, 1-4C-alkil, trifluorometil ili 1-4C-alkoksi,
R13 je vodonik, hidroksil, halogen, cijano, nitro, amino, 1-4C-alk.il, trifluorometil, 1-4C-alkoksi,
potpuno ili pretežno fluorom supstituisan 1-4C-alkoksi, fenil, fenil-1-4C-alkil, C(0)-OR14,
C(0)-N(R15)R16, N(R17)R18, S(0)2-R19, S(0)2-N(R15)R16 ili ima jedno od značenja R6, gde R14 je vodonik ili 1-4C-alkil,
R15 je vodonik ili 1-4C-alkil,
R16 je vodonik, 1-4C-alkil ili aril,
ili gde R15 i R16, zajedno i uključujući atom azota na koji su oba vezani, su 1-piperidil, 1-piperazinil, 4-metilpiperazin-1-il ili 4-morfolinil radikal,
R17 je vodonik, 1-4C-alkil, S(0)2-R19 ili S(0)2-aril,
R18 je 1-4C-alkil, 1-4C-alkilkarbonil, S(0)2-R19 ili S(0)2-aril, i
R19 je 1-4C-alkil,
R20 je vodonik, hidroksil, halogen, nitro, amino, 1-4C-alkil, trifluorometil, 1-4C-alkoksi, potpuno ili pretežno fluorom supstituisan 1-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, karboksil,
1-4C-alkoksikarbonil ili 1-4C-alkilkarboniloksi,
i soli, N-oksidi i soli N-oksida tih jedinjenja.
Jedinjenja formule I otelotvorenja b koje treba naročito naglasiti su ona u kojima
R1 je 1-2C-alkoksi,
R2 je 1-2C-alkoksi,
R3, R31, R4, R5 i R51 su vodonik,
R6 je 0-R7, S-R8, C(0)-R9, CH2-R10 ili 0-S(0)2-R11, gde
R7 je 3-5C-cikloalkil, 3-5C-cikloalkilmetil, fenil ili fenil-1-2C-alkil,
R8 je fenil,
R9 je metil, 1-piperidinil ili fenil,
R10 je halogen, 1-4C-alkoksikarbonil ili N(R15)R16 i
R11 je metil ili 4-metilfenil,
R15 je 1-4C-alkil i
R16 je 1-4C-alkil, ili gde
R15 i R16, zajedno i uključujući atom azota na koji su oba vezani, su 1-piperidinil, 1-piperazinil, 1-metilpiperazin-4-il ili 4-metilfenil radikal,
i u kojima bilo
R13 je vodonik ili metoksi i
R20 je vodonik,
ili
R13 je vodonik i
R20 je 3-5C-cikloalkoksi ili 3-5C-cikloalkilmetoksi,
i soli, N-oksidi i soli N-oksida tih jedinjenja.
Poželjna jedinjenja formule I otelotvorenja b su ona u kojima
R1 je 1-2C-alkoksi,
R2 je 1-2C-alkoksi,
R3, R31, R4, R5 i R51 su vodonik,
R6 je 0-R7, S-R8, C(0)-R9, CH2-R10 ili 0-S(0)2-R11, gde
R7 je ciklopentil, ciklopropilmetil, fenil, benzil ili fenetil,
R8 je fenil,
R9 je metil, 1-piperidinil ili fenil,
R10 je halogen, metoksikarbonil, morfolin-4-il ili 1-metilpiperazin-4-il i
R11 je metil ili 4-metilfenil,
i u kojima bilo
R13 je vodonik ili metoksi i
R20 je vodonik,
ili
R13 je vodonik i
R20 je ciklopropilmetoksi
i soli, N-oksidi i soli N-oksida tih jedinjenja.
Dalje otelotvorenje (otelotvorenje c) pronalaska su jedinjenja formule I u kojima R1 je 1-2C-alkoksi, 3-5C-cikloalkoksi, 3-5C-cikloalkilmetoksi ili potpuno ili pretežno fluorom
supstituisan 1-2C-alkoksi,
R2 je 1-2C-alkoksi, 3-5C-cikloalkoksi, 3-5C-cikloalkilmetoksi ili potpuno ili pretežno fluorom
supstituisan 1-2C-alkoksi,
R3 je vodonik,
R31 je vodonik,
R4 je vodonik ili 1-2C-alkil,
R5 je vodonik,
R51 je vodonik,
ili gde
R5 i R51 zajedno predstavljaju dodatnu vezu
R6 je 0-R7, S-R8, C(0)-R9, CH2-R10, S(0)2-fenil ili 0-S(0)2-R11, gde R7 je 3-5C-cikloalkil, 3-5C-cikloalkilmetil, 1-2C-alkoksi-1-2C-alkil, aril ili fenil-1-2C-alkil, R8 je fenil,
R9 je 1-4C-alkil, 3-5C-cikloalkilmetil, 1-piperidinil ili aril,
R10 je halogen i
R11 je 1-4C-alkil ili aril,
aril je fenil ili R12-supstituisan fenil, gde
R12 je halogen, nitro, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi,
R13 je vodonik, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkilkarbonilamino ili potpuno ili pretežno fluorom supstituisan
1-2C-alkoksi, i
R20 je vodonik, 3-5C-cikloalkoksi ili 3-5C-cikloalkilmetoksi,
i soli, N-oksidi i soli N-oksida tih jedinjenja.
Jedinjenja formule I otelotvorenja c koja treba naglasiti su ona u kojima
R1 je 1-2C-alkoksi,
R2 je 1-2C-alkoksi,
R3, R31, R4, R5 i R51 su vodonik,
R6 je 0-R7, S-R8, C(0)-R9, CH2-R10, S(0)2fenil ili 0-S(0)2-R11, gde
R7 je 3-5C-cikloalkil, 3-5C-cikloalkilmetil, 1-2C-alkoksi-1-2C-alkil, aril ili fenil-1-2C-alkil,
R8 je fenil,
R9 je 1-4C-alkil, 3-5C-cikloalkilmetil, 1-piperidinil ili aril,
R10 je halogen,
R11 je 1-4C-alkil ili aril,
aril je fenil ili R12-supstituisan fenil, gde
R13 je vodonik, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkilkarbonilamino ili potpuno ili pretežno fluorom supstituisan
1-2C-alkoksi, i
R20 je vodonik, 3-5C-cikloalkoksi ili 3-5C-cikloalkilmetoksi,
i soli, N-oksidi i soli N-oksida tih jedinjenja.
Poželjna jedinjenja formule I otelotvorenja c su ona u kojima
R1 je 1-2C-alkoksi,
R2 je 1-2C-alkoksi,
R3, R31, R4, R5 i R51 su vodonik,
R6 je acetil, etilkarbonil, izobutilkarbonil, ciklopropilmetilkarbonil, benzoil, 4-metoksifenilkarbonil,
4-hlorofenilkarbonil, 3-hlorofenilkarbonil, 4-nitrofenilkarbonil, tio-fenoksi, fenoksi, 4-metoksi-feniloksi, benziloksi, fenetiloksi, metilsulfoniloksi, 4-metilfenilsulfoniloksi, fenilsulfonil, 4-hloro-metil ili piperid-1-ilkarbonil,
R13 je vodonik i
R20 je vodonik,
i soli, N-oksidi i soli N-oksida tih jedinjenja.
Dalja poželjna jedinjenja formule I otelotvorenja c su ona u kojima
R1 je 1-2C-alkoksi,
R2 je 1-2C-alkoksi,
R3, R31, R4, R5 i R51 su vodonik,
R6 je benziloksi, metoksietoksi, ciklopropilmetoksi ili ciklobutoksi,
i u kojma bilo
R13 je metoksi, etoksi ili acetilamino i
R20 je vodonik,
ili
R13 je vodonik i
R20 je ciklopropilmetoksi,
i soli, N-oksidi i soli N-oksida tih jedinjenja.
Naročito poželjna jedinjenja formule I otelotvorenja c su ona u kojima
R1 je metoksi,
R2 je metoksi ili etoksi,
R3, R31, R4, R5 i R51 su vodonik,
R6 je acetil, benzoil, fenoksi ili piperid-1-ilkarbonil,
R13 je vodonik i
R20 je vodonik,
i soli, N-oksidi i soli N-oksida tih jedinjenja.
Dalja naročito poželjna jedinjenja formule I otelotvorenja c su ona u kojima
R1 je metoksi,
R2 je metoksi ili etoksi,
R3, R31, R4, R5 i R51 su vodonik,
R6 je ciklopropilmetoksi ili ciklobutoksi,
i u kojima bilo
R13 je metoksi ili etoksi i
R20 je vodonik,
ili
R13 je vodonik i
R20 je ciklopropilmetoksi,
i soli, N-oksidi i soli N-oksida tih jedinjenja.
Jedinjenja formule I su hiralna jedinjenja koja imaju hiralne centre na mestima 4a i 10b i, zavisno od značenja supstituenata R3, R31, R4, R5 i R51, dalje hiralne centre na mestima 1, 2, 3 i 4.
Označavanje:
Pronalazak stoga uključuje sve moguće čiste diastereomere i čiste enantiomere i njihove smeše u bilo kojem odnosu mešanja, uključujući racemate. Jedinjenja formule I su poželjna u kojima su atomi vodonika na mestima 4a i 10b u cis položaju jedan prema drugom. Čisti cis enantiomeri su naročito poželjni.
S tim u vezi, naročito poželjna jedinjenja formule I su ona u kojima mesta 4a i 10b imaju istu apsolutnu konfiguraciju kao jedinjenje (-)-cis-1,2-dimetoksi-4-(2-aminocikloheksil)benzen koje se može koristiti kao polazno jedinjenje i koje ima optičku rotaciju [a]^° =-58.5° (c= 1, etanol).
Enantiomeri se mogu separisati na način poznat po sebi (na primer dobijanjem i separacijom odgovarajućih diastereoizomernih jedinjenja). Poželjno, enantiomerna separacija se izvodi u stanju polaznih jedinjenja formule IV
na primer pomoću obrazovanja soli racemskih jedinjenja formule IV sa optički aktivnim karboksilnim kiselinama. Primeri koji se s tim u vezi mogu pomenuti su enantiomerni oblici bademove kiseline, vinske kiseline, O,0'-dibenzoilvinske kiseline, kamforne kiseline, kininske kiseline, glutaminske kiseline, jabučne kiseline, kamforsulfonske kiseline, 3-bromokamforsulfonske kiseline, a-metoksi-fenilsirćetne kiseline, a-metoksi-a -trifluorometilfenilsirćetne kiseline i 2-fenilpropionske kiseline.
Alternativno, enantiomerno čista polazna jedinjenja formule IV mogu se dobiti takođe preko asimetričnih sinteza.
Dobijanja jedinjenja formule I u kojima R1, R2, R3, R31, R4, R5, R51, R6, R13 i R20 imaju značenja pokazana gore i njihove soli, mogu biti izvedena, na primer, pomoću procesa koji je niže detaljnije izložen.
Proces uključuje ciklokondenzujuća jedinjenja formule II
u kojima R1, R2, R3, R31, R4, R5, R51, R6, R13 i R20 imaju značenja pokazana gore, i po želji, tada pretvarajući dobijena jedinjenja formule I u njihove soli, ili, po želji, tada pretvarajući dobijene soli jedinjenja formule I u slobodna jedinjenja.
Dobijena jedinjenja formule I mogu da se pretvore, po želji, u dalja jedinjenja formule I derivatizacijom.
Na primer, iz jedinjenja formule I u kojima
a) R12 i/ ili R13 i/ ili R20 su estar grupa, odgovarajuće kiseline mogu da se dobiju kiselinskom ili alkalnom hidrolizom, ili odgovarajući amidi mogu da se dobiju reakcijom sa pogodnim
supstituisanim aminima; b) R12 i/ ili R20 su 1-4C-alkilkarboniloksi grupa, odgovarajuća hidroksilna jedinjenja mogu da se dobiju kiselinskom ili alkalnom hidrolizom; c) jedan ili više radikala R10, R12, R13 i R20 su nitro grupa, tada odgovarajuća amino jedinjenja, koja sa svoje strane mogu ponovo biti dalje derivatizovana, mogu da se dobiju selektivnom
katalitičkom hidrogenacijom.
Metode pomenute pod a), b) i c) se pogodno izvode analogno sa metodama poznatim osobi stručnoj u oblasti.
Sem toga, jedinjenja formule I mogu da se pretvore, po želji, u njihove N-okside, na primer pomoću vodonik peroksida u metanolu ili pomoću m-hloroperoksibenzojeve kiseline u dihlorometanu. Na osnovi njegovog/ njenog ekspertnog znanja, osoba stručna u oblasti je dobro upoznata sa uslovima odvijanja reakcije koji su specifično potrebni za izvršenje N-oksidacije.
Ciklokondenzacija se vrši na način poznat po sebi osobi stručnoj u oblasti, prema Bischler-Napieralski (na pr. kao što je opisano u J. Chem. Soc,1956,4280-4282) u prisustvu pogodnog kondenzujućeg agensa, kao što je, na primer, polifosforna kiselina, fosfor pentahlorid, fosfor pentoksid ili poželjno fosfor oksihlorid, u pogodnom inertnom rastvaraču, na pr. u hlorovanom ugljovodoniku kao što je hloroform, ili u cikličnom ugljovodoniku kao što je toluen ili ksilen, ili drugom inertnom rastvaraču kao što je acetonltril, ili bez daljeg rastvarača upotrebljavajući višak kondenzujućeg agensa, poželjno na povišenoj temperaturi, naročito na temperaturi ključanja rastvarača ili kondenzujućeg agensa koji se koristi.
Jedinjenja formule II u kojima R1, R2, R3, R31, R4, R5, R51, R6, R13 i R20 imaju značenja pokazana gore mogu se dobiti od odgovarajućih jedinjenja formule IV, u kojima R1, R2, R3, R31, R4, R5 i R51 imaju značenja pokazana gore, reakcijom sa jedinjenjima formule III,
u kojima, R6, R13 i R20 imaju značenja pokazana gore a X predstavlja pogodnu odlazeću grupu, poželjno atom hlora. Na primer, acilovanje ili benzoilovanje se vrši kao što je opisano u sledećim primerima ili u J. Chem. Soc. (C),1971, 1805-1808.
Jedinjenja formule III i jedinjenja formule IV su bilo poznata ili mogu da se dobiju na poznat način.
Jedinjenja formule IV mogu da se dobiju, na primer, iz jedinjenja formule V,
u kojima R1, R2, R3, R31, R4, R5 i R51 imaju gore pomenuta značenja, redukcijom nitro grupe.
Redukcija se vrši na način poznat osobi stručnoj u oblasti, na primer kao što je opisano u J. Org. Chem.1962, 27, 4426ili kao što je opisano u sledećim primerima.
Redukcija može da se izvrši, na primer, katalitičkom hidrogenacijom, na pr. u prisusvu Raney nikla, u nižem alkoholu kao što je metanol ili etanol na sobnoj temperaturi i pod normalnim ili povišenim pritiskom. Po želji, rastvaraču može da se doda katalitička količina kiseline, kao što je, na primer, hlorovodonična kiselina. Poželjno je međutim, da se redukcija vrši koristeći metale kao što su cink ili gvožđe, sa organskim kiselinama kao što je sirćetna kiselina, ili mineralnim kiselinama kao što je hlorovodonična kiselina.
Jedinjenja formule IV u kojima R1, R2, R3, R31 i R4 imaju značenja pokazana gore i R5 i R51 zajedno predstavljaju dodatnu vezu, mogu da se dobiju iz odgovarajućih jedinjenja formule V selektivnom redukcijom nitro grupe na način poznat osobi stručnoj u oblasti, na primer u prisusvu Raney nikla u nižem alkoholu kao rastvaraču koristeći hidrazin hidrat kao donor vodonika.
Jedinjenja formule V, u kojima R1, R2, R3, R31 i R4 imaju značenja pokazana gore i R5 i R51 su vodonik, ili su poznata ili mogu da se dobiju iz odgovarajućih jedinjenja formule V u kojima R5 i R51 zajedno su dodatna veza. Reakcija može da se izvrši na način poznat osobi stručnoj u oblasti, poželjno hidrogenovanjem u prisustvu katalizatora, kao što je na primer, paladijum na aktivnom uglju, na primer kao što je opisano u J. Chem. Soc. (C),1971,1805-1808.
Jedinjenja formule V, u kojima R5 i R51 su zajedno dodatna veza, ili su poznata ili mogu da se dobiju reakcijom jedinjenja formule VI,
u kojima R1 i R2 imaju gore pomenuta značenja, sa jedinjenjima formule VII,
u kojima R3, R31 i R4 imaju gore pomenuta značenja.
Jedinjenja formule V u kojima R5 i R51 su zajedno dodatna veza i R3 i R31 zajedno su 1-4C-alkilen grupa, mogu da se dobiju, na primer, reakcijom cikličkih jedinjenja formule VII, u kojima R4 ima gore pokazana značenja i R3 i R31 zajedno su 1-4C-alkilen grupa [na pr. cikloheksa-1,3-dien, 2,3-dimetilcikloheksa-l,3-dien, ciklohepta-1,3-dien, 2,3-dimetilciklohepta-1,3-dien ili cikloocta-1,3-dien] sa jedinjenjima formule VI u kojima R1 i R2 imaju gore pomenuta značenja.
Cikloadicija se u ovom slučaju vrši na način poznat osobi stručnoj u oblasti prema Diels-Alder, na pr. kao što je opisano u J. Amer. Chem. Soc.1957,79, 6559 ili u J. Org. Chem.1952,17, 581 ili kao što je opisano u sledećim primerima.
Jedinjenja formule V dobijena u cikloadiciji, u kojoj su fenilni prsten i nitro grupa u trans položaju jedan prema drugom, mogu da se konvertuju u odgovarajuća cis jedinjenja na način poznat osobi stručnoj u oblasti, na pr. kao što je opisano u J. Amer. Chem. Soc.1957,79, 6559, ili kao što je opisano u sledećim primerima.
Jedinjenja formula VI i VII su ili poznata ili mogu da se dobiju na poznat način. Jedinjenja formule VI mogu da se dobiju, na primer, na način poznat osobi stručnoj u oblasti iz odgovarajućih jedinjenja formule VIII kao što je opisano, na primer, u J. Chem. Soc.1951, 2524ili u J. Org. Chem.1944, 9,170ili kao što je opisano u sledećim primerima.
Jedinjenja formule VIII,
u kojima R1 i R2 imaju gore pokazana značenja, ili su poznata ili mogu da se dobiju na način poznat osobi stručnoj u oblasti, kao stoje opisano, na primer, u Ber. Dtsch. Chem. Ges.1925,58, 203.
Šta više, osobi stručnoj u oblasti poznato je da ako postoji više reaktivnih centara na polaznom ili intermedijarnom jedinjenju, da može biti potrebno da se privremeno blokira jedan ili više reaktivnih centara zaštitnim grupama, kako bi se omogućilo da se reakcija odvija specifično na željenom reakcionom centru. Detaljni opis za korišćenje velikog broja proverenih zaštitnih grupa nalazi se, na primer, u T.W. Greene, Protective Groups in Organic Svnthesis, John Wiley & Sons, 1991.
Izolovanje i prečišćavanje supstancija prema pronalasku vrši se na način poznat po sebi, na pr. uklanjanjem rastvarača destilovanjem u vakuumu i rekristalisanjem rezultujućeg ostatka iz pogodnog rastvarača, ili njegovim izlaganjem jednoj od uobičajenih metoda prečišćavanja, kao što je, na primer, hromatografija na koloni na pogodnom materijalu podloge.
Soli se dobijaju rastvaranjem slobodnih jedinjenja u pogodnom rastvaraču (na pr. ketonu, kao što je aceton, metil etil keton ili metil izobutil keton, etru, kao što je dietil etar, tetrahidrofuranu ili dioksanu, hlorovanom ugljovodoniku, kao što je metilen hlorid ili hloroform, ili alifatični alkohol male molekularne težine kao što je etanol ili izopropanol) koji sadrži željenu kiselinu ili bazu, ili kojoj željenoj kiselini ili bazi je tada dodat. Soli se dobijaju filtriranjem, ponovnim taloženjem, taloženjem sa nerastvaračem za adicionu so ili isparavanjem rastvarača. Dobijene soli mogu da se alkalizacijom ili zakišeljenjem pretvaraju u slobodna jedinjenja, koja se opet mogu pretvarati u soli. Na taj se način farmakološki nepodnošljive soli mogu pretvarati u farmakološki podnošljive soli.
Sledeći primeri služe da dalje ilustruju pronalazak bez da ga ograničavaju. Slično, dalja jedinjenja formule I, čije dobijanje nije eksplicitno opisano, mogu da se dobiju na analogan način, ili koristeći uobičajene procesne tehnike, na način koji je blizak po sebi stručnjaku u oblasti.
U primerima, t.t. označava tačku topljenja, h sat(e), ST sobnu temperaturu, EF empirijsku formulu, MT molekularnu težinu, izr. izračunato, nađ. nađeno. Jedinjenja pomenuta u primerima i njihove soli su poželjni predmet pronalaska.
Primeri
Krajnji proizvodi
1.(-)- cis- 8, 9- Pimetoksi- 6-( 4- benzoilfenil)- 1. 2. 3. 4. 4a. 10b- heksahidrofenantridin
7.1 g (-)-cis-N-[2-(3,4-dimetoksifenil)cikloheksil]-4-benzoilbenzamida (jedinjenje A1) rastvoreno je u 100 ml acetonitrila i 5.0 ml fosforil hlorida i mešano preko noći na 80 °C. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom a ostatak je ekstrahovan sa rastvorom zasićenog natrijum hidrogen karbonata i etil acetatom. Posle hromatografije na silika gelu koristeći petroleum etar (niži)/ etil acetat/ trietilamin u odnosu 6/3/1 i koncentrovanja proizvoda frakcija, dobijeno je 5.3 g naslovnog jedinjenja.
Polazeći od polaznih jedinjenja opisanih niže, sledeća su dobijena prema proceduri kao u Primeru 1 :
2.(-)- cis- 8. 9- Dimetoksi- 6- r4- acetofenil)- 1. 2. 3. 4. 4a, 10b- heksahidrofenantridin
3-f-) <is- 8. 9- Dimetoksi- 6- f3- benzoitfeni!)- 1. 2. 3. 4. 4a. 10b- heksahidrofenantridin
4-(-)-cis-8.9-D imetoksi- 6-( 4- fenoksifenil)- 1. 2. 3. 4. 4a, 10b- heksahidrofenantridin
EF: C27H27N 03; MT: 413.52; t.t. 110-115°C
5.(-^- cis- S. g- Dimetoksi- S- tS- fenoksifenin- l^^^.da.lOb-heksariidrofenantridin 6.(- >- cis- 8. 9- Dimetoksi- 6- r3-( feniltio) fenin- 1. 2. 3. 4. 4a.10b-heksahidrofenantridin 7.(-)- cis- 8. 9- Dimetoksi- 6- <3- benziloksifeniH- 1. 2. 3. 4. 4a. 10b- heksahidrofenantridin 8.(-)- cis- 8. 9- Dimetoksi- 6-( 3- feneti»oksifenin- 1. 2. 3. 4. 4a. 10b- heksahidrofenantridin 9.(-)- cis- 6-( 3- Ciklopentiloksi- 4- metoksifenil)- 8. 9- dimetoksi- 1. 2. 3. 4. 4a, 10b- heksahidrofenantridin 10. (-)- cis- 6-( 4- Benziloksi- 3- ciklopropilmeto^ fenantridin 11.(+)- cis- 6-( 3- Benziloksi^ 4- metoksifenil)- 8. 9- džmetoksi- 1. 2. 3. 4. 4a. 10b- heksahidrofenantridin 13. (-)- cis- 8. 9- Dimetoksi- 6-( 3- metansulfoniloksifenin- 1. 2. 3. 4. 4a. 10b- heksahidrofenantridin 14.<.^. cis- 8. 9- Dimetoksi- 643-( p- toluensulfoniioksltfenilM.2.3.4.4a.10b-hek8ahidrofenan-tridin 15.(- >- cis- 8. 9- Dimetoksi- 6- r3. 4- bis- <ciklopropilmetoksiftenin-1.2.3.4.4a,10b-heksahidrofenantridin 16.(-)- cis- 8. 9- Dimetoksi- r4-( piperidin- 1- ilkarboninfenin- 1. 2. 3. 4. 4a.10b-heksahidrofenantridin 17.f- >- cis- 8. 9- Dimetoksi- r3-( piperidin- 1- ilkarboniltfenin- 1. 2. 3. 4. 4a. 10b- heksahidrofenantridin
18.(-)- cis- 8. 9- Dimetoksi- 6-( 4- metoksikarbonilmetilfenil)- 1, 2. 3. 4. 4a. 10b- heksahidro-
fenanthridin
19. cis- 6-( 4- Hlorometilfenin- 9^ toksi- 8- rnetoksi- 1. 2. 3. 4. 4a. 10b- heksahidrofenantridin
20.fO- cis- S^- Hlorometilfenin- S. g- dimetoksi- l^. a^^^ Ob- heksahidrofenantridin
EF: C22H24CIN02; MT: 369.9
Rf= 0.6 (neutralni silika gel, toluen : dioksan = 2:1
Optička rotacija:fcg = _2473.(c=0 2 etano|)
21.(-)- cis- 8. 9- Dimetoksi^- r4- 4morfolin-^
tridin
3.0 g (-)-cis-6-(4-hlorometilfenil)-8,9-dimetoksi-1,2,3,4,4a,10b-heksahidrofenantridina (jedinjenje 20) i 2.2 g kalijum karbonata suspendovano je u 150 ml dimetilfonmamida, tretirano sa 1.1 g morfolina i mešano na 50 °C tokom 3 h. Suspenzija je tretirana sa vodom i ekstrahovana sa dietil etrom. Organska faza je osušena pomoću natrijum sulfata i koncentrovana. Ostatak je hromatografisan na silika gelu koristeći petroleum etar (niži)/ etil acetat/trietilamin u odnosu 6/3/1.
22.(-)- cis- 8. 9- Dimetoksi- 6- r4-( 4- metilpiperazin- 1 - ilmetiHfenin- 1, 2. 3. 4. 4a. 1 Ob- heksahidrofenantridin
Dobijen je analogno dobijanju u primeru 21 polazeći takođe od (+)-cis-6-(4-hlorometilfenil)-8,9-dimetoksi-1,2,3,4,4a, 10b-heksahidrofenantridina (jedinjenje 20).
EF: C27H35N302; MT: 433.60<1>H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 1.1-1.95 ppm (m, 7H), 2.02-2.2 ppm (m, 1H), 2.15 ppm (s, 3H), 2.2-2.55 ppm (m, 8H), 2.57-2.78 ppm (m, 1H), 3.45-3.59 ppm (m, 1H), 3.52 ppm (s, 2H), 3.6 ppm (s, 3H), 3.84 ppm (s, 3H), 6.72 ppm (s, 1H), 6.98 ppm (s, 1H), 7.35-7.54 ppm (m, 4H)
Optička rotacija: [ag = -66° (c=0.2, etano!)
23.(- >- cis- 8. 9- Dimetoksi- 644^ 3- metilbutirilftenin- 1. 2. 3.4.4a.10b-heksahidrofenantridin
24. (-)- cis- 8. 9- Dimetoksi- 6- r4- cikiopropilmetilkarbonilfenin- 1, 2. 3. 4. 4a. 10b-heksahidrofenantridin 25.(-)- cis- 9- Etoksi- 8- metoksi- 6-( 4- benzoilfeniM- 1. 2. 3. 4. 4a. 10b- heksahidrofenantridin 26.(-)- cis- 8. 9- Dlmetoksi- 6- r4-( 4- metoksibenzoinfenin- 1. 2, 3, 4, 4a, 10b- heksahidrofenantridin 27. (-)- cis- 8, 9- Dimetoksi- 6-( 444- hlorbenzoil) fen8n- 1. 2, 3. 4. 4a. 10b- heksahidrofenantridin 28.(-)- cis- 8, 9- Dimetoksi- 6- f4-( 3- hlorbenzoil) fenil1- 1. 2. 3. 4, 4a, 10b- heksahidrofenantridin 29- M<is- 8, 9- Dimetoksi- 6- r4-( 4- nitro^ 30-(-)<is-8.9-Di metoksi- 6- r4-( 3- rnetoksibenzoinfenin- 1. 2, 3. 4. 4a. 10b- heksahidrofenantridin 31. (- Wcis- 8. 9- Dimetoksi- 644-( 4- ciianobenzoiltfenin- 1. 2. 3.4.4a.10b-heksahidrofenantri 32. ( l- cis- 8. 9- Dimetoksi- 6- r4- fpiirdil- 4- karboninfenin- 1.2.3.4.4a.10b-heksahidrofenari-tridin 33. ^\- cis- 8■ 9- Dimetoks8- 6- f3- <fen^ lsulforli^ tfenil^- 1. 2■ 3■ 4. 4a■ 10b- heksah^drofenant^idirl 34.f-)- cis- 8. 9- Dimetoksi- 6-( 4- <feniisulfonilftenin- 1. 2. 3. 4, 4a. 10b- heksahidrofenantridin
35.(-)- cis- 8, 9- Dimetoksi- 6-( 3- ciklopropilmetoksifenil)- 1. 2. 3, 4. 4a, 10b- heksahidrofenantridin
T.t. 54-61 °C
EF: C25H29N 03; MT: 391.51
36.(-)- cis- 8, 9- Dimetoksi- 6- f34*- metoksi^tridin 37.(-)- cis- 8. 9- Dimetoksi- 6- r3-( pirid- 4- iloksi) fenin- 1. 2 3 4. 4a. 10b- heksahidrofenantridin 38.(-)- cis- 8, 9- Dimetoksi- 6-( 3- ciklopropilmetoksi- 4- etoksifenil)- 1. 2. 3. 4. 4a. 10b- heksahidrofenantridin 39. (-)-cis-9-Eto ksi- 8HTietoksi- 6- rf3- ciklopropi[ rnetoksi- 4- etoksnfenin- 1. 2. 3. 4. 4a. 10b- heksahidrofenantridin 40. M- cis- 9- Etoksi- 8- metoks8- 6- r3. 4- b^ fenantridin 41. (-)- cis- 8. 9- Dimetoksi- 643. S- bis( ciklopropilmetoksi) fenin- 1, 2, 3. 4. 4a. 10b- heksahidrofenantridin 42.(-)- cis- 8. 9- Dimetoksi- 6-( 3- ciklopropilmetoksi- 4- difluorometoksifenil)- 1. 2. 3. 4, 4a, 10b- heksahidrofenantridin 43. (-)- cis- 8. 9- Dimetoksi- 6. r342- metoksietoksi)- 4- rnetoksifenill- 1. 2. 3. 4. 4a, 10b- heksahidrofenantridin 44- ^) <is- 8. 943imetoksi^-^( 3K:iklobutoksM- metoksi) feni^^- 1, 2, 3, 4. 4a. 10b- heksahidrofenantridin 45.(-)- cis- 8. 9- Dimetoksi^ 4( 3K:iklopropilmetoksi- 4- acetarriido) fenin-1.2.3.4.4a.10b-heksahidrofenantridin 46.M- cis- 8. 9- Dimetoksi- 6- r( 4- metoksi- 3- pirolidirt- 1 - mfenill- l. 2. 3. 4. 4a. 1 Ob- heksahidrofenantridin 47.(-)- cis- 8, 9- Dimetoksi- 6- r4- metoksi- 3-( 2- oksopirolidin- 1- infenil1- 1. 2. 3. 4. 4a. 10b- heksahidrofenantridin 48.^)- cis- 8. 9- Dimetoksi- 6- ff3-( 2. 5- dioksopirolidin- 1- ilM- metoksnfenil)- 1. 2. 3, 4. 4a. 10b- heksahidrofenantridin2.5 g (-)-cis-8,9-dimetoksi-6-[(3-amino-4-metoksi)fenil]-1,2,3,4,4a, 10b-heksahidrofenantridina i 680 mg anhidrida sukcinske kiseline grejano je 14 h u vodenom kupatilu. Rastvor je isparen pod sniženim pritiskom i ostatak je hromatografisan na silika gelu sa toluen/dioksan/trietilaminom u odnosu 10/1/1. Posle isparavanja proizvoda koji je sadržavao frakcije dobijeno je 0.28 g naslovnog jedinjenja sa t.t. 168-177 °C. 49.(-)- cis- 8. 9- Pimetoksi- 6-( 3- acetilfenil)- 1. 2. 3. 4, 4a. 10b- heksahidrofenantridin 50.(-)- cis- 8, 9- Dimetoksi- 6- r4- propioni>fenin- 1. 2, 3, 4. 4a. 10b- heksahidrofenantridin
Polazna jedinjenja:
A1.(-)- cis- N- r2-( 3. 4- Dimetoksifenil) cikloheksin- 4- benzoilbenzamid
4.0 g (-)-cis-1,2-dimetoksi-4-(2-aminocikloheksil)-benzena (jedinjenje B4) rastvoreno je u 40 ml metilen hlorida i 10.0 ml trietilamina. Rastvor 4.9 g benzofenon-4-karbonil hlorida u 100 ml metilen hlorida dodat je na sobnoj temperaturi i smeša je ekstrahovana, posle mešanja preko noći sa po 50 ml zaredom vode, 2N hlorovodonične kiseline, zasićenog rastvora natrijum hidrogen karbonata i ponovo vode. Organska faza je osušena pomoću natrijum sulfata i koncentrovana. Dobijeno je 7.78 g naslovnog jedinjenja kao ulje koje kristališe. T.t. 119-122.5°C
Optička rotacija:[ a^ =-151.7° (c=0.2, etanol)
Polazeći od polaznog jedinjenja opisanog ispod, dobijeno je sledeće prema proceduri kao u
Primeru A1:
A2. (-)- cis- N- r2-( 3. 4- Dimetoksifeni»ciktoheksin- 4- acetobenzamid A3.(-)- cis- N- r2-( 3. 4- Dimetoksifenil) cikloheksin- 3- benzoilbenzamid A4. (-)- cis- IM- f2-( 3. 4- Dimetoksifenil) cikloheksin- 4- fenoksibenzamid A5. (-)- cis- N- f2-( 3. 4- Dimetoksifenil) cikloheksin- 3- fenoksibenzamid A6. (-)- cis- N- f2-( 3, 4- Dimetoksifenil) cikloheksin- 3- feniltiobenzamid A7.(-)- cis- N- i2-( 3. 4- Dimetoksifenincikloheksin- 3- benziloksibenzamid
A8. (-)- cis- N- r2-( 3. 4- Dimetoksifenil) cikloheksin- 3- f2- feniletiloksi) benzamid
A9. M- cis- N- r243. 4- Dimetoksifenin A10.r-)- cis- N- r2- <3. 4- Dimetoksifenil) cikloheksin43- ciklopropilmetoksi- 4- benziloksi)benzamid A11. (-)- cis- N- r2-( 3. 4- Pimetoksifenil) cikloheksin-( 3- benziloksi- 4- fnetoksi) benzamid A12.(-) <is- N- r2-( 3. 4- Dimetoksifenil) cikloheksin43<iklopropilmetoksi- 4- metoksnbenzamid A13. (-)- cis- N- f2-( 3. 4- Dimetoksifenincikloheksin- 3- metansulfonjloksibenzamid A14. (-)- cis- N- f2-( 3, 4- Dimetoksifenil) cikloheksin- 3-( p- toluensulfoniloksi) benzamid
A15.(-)- cis- N- f2-( 3. 4- Ditrietoksifenil) cikloheksin-( 3, 4- bis- ciklopropilmetoksi) berizamid
A16. <- Wis- N- r2-( 3. 4- DimetoksifenmciM^ A17. (-)- cis- N- r2-( 3. 4- Dimetoksifenllto^ A18.(-)- cis- N- r2-( 3. 4- Dimetoksifenil) cikloheksin- 4- metoksikarbonilmetilbenzamid A19. cis- N- f2-( 3- Etoksi- 4- metoks8fenil) cikloheksin- 4- hlorometilbenzamidt.t. 220-228 °CA20.(-)- cis- N- r2-( 3. 4- DirnetoksifenincikloheksilM- hlororrietilbenzarriid
A21-(-)- cis- 6-( 4- HlorometHfenin- 8. 9- dimetoksi- 1. 2. 34, 4a. 10b- heksahidrofenantrid8n
Uporediti sa primerom 20.
A22.(-)- cis- 6-( 4- Hlorornetilfenin- 8. 9- dimetoksi- 1, 2. 3, 4. 4a. 10b- heksahidrofenantridin
Uporediti sa primerom 20.
A23.(- >- cis- N42-( 3. 4- Dimetoksifenil) cikloheksin^-( 3- metilbutiril) bertzamid
A24. N)- cis^ 2- Ciklopropnmetilkarbonin- >SI4243. 4- dimetoksifenH)cikloheksinbenzamid A25: (-)- cis- N- 2- f3- Etoksi- 4- metoksifenin- cikloheksin- 4- benzoilbenzarriid A26. (- His- N- r243. 4- Dimetoksifenil) cikloheksin- 4^ 4- metoksibenzoil)benzarriid A27. (-)- cis- 4- r4- Hlorbenzoin- N- r2-( 3. 4- dimetoksifenil) cikloheksinbenzamid A28.t-)- cis^ 4- r3- Hlorbenzoin- N- r2-( 3, 4- dimetoksifen8l) cikloheksinbenzamid A29. (-)- cis- N- r2-( 3 4- Dimetoksifenil) cikloheksill- 4- r4- nitrobenzo>nbenzamid
A30. (-) <is- N- f2-( 3. 4- Dimetoksifenincikloheksin- 4- f3- metoksibenzoinbenzarriid
A31. (-^ cis- 444- CUanobenzoin- N42^ 3. 4- dimetoksifenincikloheksinbenzarrtid A32. (-)- cis- N- 2-( 3. 4- Dimetoksifenil) cikloheksin- 4-( pirid- 4- ilkarbon} l) benzamid A33. (-)- cis- N- r2-( 3. 4- Dimetoksifenincikloheksill- 3- fenilsulfonilbenzamid A34. (-)- cis- N- r2-( 3. 4- Dimetoksifenil) cikcloheksin- 4- fenilsulfonilbenzamid A35.(-)- cis- 3- Ciklopropilmetoksi- N- r2^ 3, 4- dimetoksiferiincikloheksinbenzamid A36.(-)- cis- N42-( 3, 4^ irnetoksifenil) cik»oheksill- 3-( 4- fTietoksifenoksi) benzamid
A37. (-)- cis- N- f2-( 3, 4- Dimetoksifenil) cikloheksin- 3- fpirid- 4- iloksi) benzamid
A38.(-)- cis- 3- Ciklopropilmetoksi- N- r2-( 3. 4- dimetoksifenincikloheksin-4-etoksibenzarnid A39.f- i- cis- 3- Ciklopropilmetoksi- 4^ toksi- N- r- 2- f3- etoksi-4-metoksifenil)cikloheksinbenzamid A40. (-)- cis- 3. 4- Bis-( ciklopropilmetoksi)- N- r2-( 3- etoksi- 4- metoksifenil)cikloheksinbenzamid A41. <-)- cis- 3. 5- Bis-( cik»opropilmetoksn- N- r2-( 3. 4- dimetoksifenil) cikloheksinbenzamid
A42. M- cis- 3- Ciklopropilmetoksi- 4- difluorm^^
benzamid
A43. (-)- cis- N42-( 3. 4- Dimetoksifenil) cikloheksilM^ etoksi- 342- rnetoksietoksi) benzamid
A44. (-)- cis- 3- Ciklobutoksi- N- r2-( 3, 4- dimetoksifenil) cikloheksin- 4- metoksibenzamid
A45. f- l- cis- 4- Acetamido- 3- cžklopropilme^
benzamid
A46.( 4- cis- N- r2- f3. 4- Dimetoksifenincikloheksin- 4- metoksi-3-pirolidin-1-ilbenzamid A47.f- Wcis- N42-( 3. 4- Dimetoksifenil>cikloheksin^- metoksi-3^2-oksop»rolidin-1-U)-benzamid
A48. (-)- cis- 8. 9- Dimetoksi- 6- r( 3^ mino^- metoksitfenin- 1. 2. 3. 4. 4a.10b-heksahidrofenantridin
Dobijeno je iz (-)-cis-N-[2-(3,4-Dimetoksifenil)cikloheksil]-4-metoksi-3-nitro-benzamida [optička rotacija[aB>=-119-1°(c=0.2, etanol)] kao što je opisano za jedinjenje 1. A49.(-)- cis- 3- Acetil- N- r2-( 3. 4- dimetoksifenincikloheksinbenzamid
A50.(-)- cis- N- r2-( 3, 4- Dimetoksifenil) cikloheksin- 4- propionilbenzamid
B1.(+/-)^ is- 2- Etoksi- 1- metoksi^-( 2- arninocikloheksil) benzen
40.0 g (+/-)-cis-2-etoksi-1-metoksi-4-(2-nitrocikloheks-4-enil)benzena (jedinjenje C1) rastvoreno je u 1000 ml etanola i 500 ml tetrahidrofurana, tretirano sa 10 g Raney nikla i hidrogenovano u autoklavu 4 dana u vodoniku pod pritiskom od 100 bara. Posle filtracije i uklanjanja rastvarača u vakuumu, dobijeno je 35.9 g naslovnog jedinjenja u obliku ulja koje očvršćava.
B2.(-)- cis- 1- Metoksi- 2- etokst- 4-( 2- aminocikloheksil) benzen
65.0 g (+/-)-cis-1-metoksi-2-etoksi-4-(2-aminocikloheksil)benzena i 100.0 g (+)-0,0'-dibenzoilvinske kiseline rastvoreno je u 900 ml dioksana i 900 ml metil izobutil ketona i rastvor je mešan preko noći na ST. Čvrsta materija je odfiltrirana uz sukciju, isprana sa mešavinom 500 ml acetona i 1000 ml etil acetata, ponovo odfiltrirana uz sukciju i osušena. Proizvod je tretiran sa 600 ml 2N rastvora natrijum hidroksida i ekstrahovan sa etil acetatom. Organska faza je isprana sa vodom, osušena koristeći natrijum sulfat i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeno je 15.3 g naslovnog jedinjenja u obliku bledo žutog ulja.
Optička rotacija:[ af^ =-47.5° (c=0.2, etanol).
B3.(+/-)- cis- 1, 2- Dimetoksi- 4-( 2- aminocikloheksinbenzen
125 g (+/-)-cis-1,2-dimetoksi-4-(2-nitrocikloheksil)benzena i 120 g cinka u prahu ili granulama suspendovano je u 1300 ml etanola. 220 ml sirćetne kiseline je dodato u obliku kapi na temperaturi ključanja. Talog je odfiltriran uz sukciju i ispran sa etanolom, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je preuzet u hlorovodoničnoj kiselini i ekstrahovan sa toluenom. Vodena faza je učinjena alkalnom koristeći rastvor natrijum hidroksida 50%-ne jačine, talog je odfiltriran uz sukciju i filtrat je ekstrahovan sa toluenom. Organska faza je osušena pomoću natrijum sulfata i koncentrovana. Dobijeno je 98 g naslovnog jedinjenja u obliku ulja koje kristališe.
Alternativno:
8.5 g (+/-)-cis-1,2-dimetoksi-4-(2-nitrocikloheksil)benzena rastvoreno je u 400 ml metanola i tretirano na ST sa 7 ml hidrazin hidrata i 2.5 g Raney nikla u porcijama u toku 8 h. Posle mešanja preko noći na ST, reakciona smeša je filtrirana, filtrat je koncentrovan i ostatak je hromatografisan na silika gelu koristeći smešu toluen/ etil acetat/ trietilamin = 4/2/0.5. Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku ulja.
B4. (-)- cis- 1. 2- Dimetoksi- 4-( 2- aminocikloheksil) benzen
12.0 g (+/-)-cis-1,2-đimetoksi-4-(2-aminocikloheksil)benzena i 6.2 g (-)-bademove kiseline rastvoreno je u 420 ml dioksana i 60 ml f tetrahidrofurana i rastvor je mešan preko noći na ST. Čvrsta materija je odfiltrirana uz usisavanje, osušena, tretirana sa 100 ml zasićenog rastvora natrijum hidrokarbonata i ekstrahovana sa etil acetatom. Organska faza je osušena pomoću natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeno je 4.8 g naslovnog jedinjenja sa t.t.: 80-81.5 °C.
Specifična rotacija:[a]?- -58.5°C (c = 1, etanol).
C1.(+/-)- cis- 2- Etoksi- 1- metoksi- 4-( 2- nitrocikloheks- 4- enil>benzen
89.25 g (+/-)-trans-2-etoksi-1-metoksi-4-(2-nitrocikloheks-4-enil)benzena (jedinjenje D1) i 37 g kalijum hidroksida rastvoreno je u 500 ml apsolutnog etanola. Tada je dodavan u obliku kapi rastvor 23.5 ml konc. sumporne kiseline u 120 ml apsolutnog etanola tako da unutrašnja temperatura nije prelazila -2 °C. Posle mešanja u toku 1 h, smeši je dodato 4 I ledene vode, i talog je odfiltriran uz usisavanje, ispran sa vodom i osušen. T.t. 66-67 °C.
C2.(+/-)- cis- 1, 2- Dimetoks»- 4-( 2- nitrocikloheks- 4- enil) benzen
10.0 g (+/-)-trans-1,2-dimetoksi-4-(2-nitrocikloheks-4-enil)benzena i 20.0 g kalijum hidroksida rastvoreno je u 150 ml etanola i 35 ml dimetilformamida.. Tada je dodavan u obliku kapi rastvor 17.5 ml konc. sumporne kiseline u 60 ml etanola tako da unutrašnja temperatura nije prelazila 4 °C. Posle mešanja u toku 1 h, smeši je dodato do 1 I ledene vode, talog je odfiltriran uz usisavanje, ispran sa vodom i osušen, a sirovi proizvod je rekristalisan iz etanola. Dobijeno je 8.6 g naslovnog jedinjenja sa t.t. 82.5-84 °C.
C3.(+/-)- cis- 1, 2- Dimetoksi- 4-( 2- nitrocikloheksil) benzen
8.4 g (+/-)-cis-1,2-dimetoksi-4-(2-nitrocikloheks-4-enil)benzena rastvoreno je u 450 ml metanola, tretirano sa 2 ml konc. hlorovodonične kiseline i hidrogenovano posle dodavanja 500 mg Pd/C jačine 10%. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan. T.t.: 84-86.5 °C.
D1.(+/-)- trans- 2- Etoksi- 1- metoksi- 4-( 2- nitrocikloheks- 4- eninbenzen
110 g 3-etoksi-2-metoksi-w-nitrostirena (jedinjenja E1) i 360 mg hidrokinona suspendovano je u 360 ml apsolutnog toluena i tretirano sa 180 ml tečnog 1,3-butadiena na -70 °C. Smeša je mešana na 160-180 °C u toku 6 dana u autoklavu i tada ohlađena. Proizvod je ispran mešanjem sa etanolom, odfiltriran uz usisavanje i osušen. T.t.: 130-131 °C.
D2.(+/-)- trans- 1. 2- Dimetoksi- 4-( 2- nitrocikloheks- 4Heninbenzen
50.0 g 3,4-dimetoksi-cj-nitrostirena i 1.0 g (9.1 mmoi) hidrokinona suspendovano je u 200 mi aps. toluena i tretirano na -70 °C sa 55.0 g (1.02 mol) tečnog 1,3-butadiena. Smeša je mešana na 160 °C u toku 6 dana u autoklavu i tada ohlađena. Nešto od rastvarača je uklonjeno na rotacionom evaporatoru, i resultujući talog je odfiltriran uz usisavanje i rekristalisan u etanolu. T.t.: 113.5-115.5 °C.
E1-3- Etoksi- 2- metokslHO- nitrost8ren
236 g 3-etoksi-2-metoksibenzaldehida, 101 g amonium acetata i 320 ml nitrometana grejano je na 100 °C u toku 4 h u 655 ml ledene sirćetne kiseline. Rastvor je dodat u 5 I ledene vode, i talog je odfiltriran uz usisavanje, ispran sa vodom i osušen. T.t. 132-133 °C.
E2.3, 4- Dimetoksi- m- rtitrostiren
207.0 g 3,4-dimetoksibenzaldehida, 100.0 g amonium acetata i 125 ml nitrometana grejano je do klučanja u toku 3 do 4 h u 1.0 I ledene sirćetne kiseline. Posle hlađenja u ledenom kupatilu, talog je odfiltriran uz usisavanje, ispran sa ledenom sirćetnom kiselinom i petroleum etrom i osušen. T.t.: 140-141 °C. Dobitak: 179.0 g.
Komercijalna primenljivost
Jedinjenja prema pronalasku imaju vredne farmakološke osobine koje ih čine komercijalno upotrebljivim. Kao selektivni inhibitori ciklčne nukleotidne fosfodiestaraze (PDE) (odnosno tipa 4), ona su pogodna s jedne strane kao bronhialni terapeutici (za lečenje obstrukcija disajnih puteva zbog efekta dilatacije ali takođe i zbog njihovog dejstva na broj respiracija u minuti - ili dejstva na pojačanje respiratorne aktivnosti) i za eliminaciju erektilne disfunkcije zbog vazodilatornog dejstva, ali s druge strane naročito za lečenje poremećaja, naročito inflamatorne prirode, na pr. u disajnim putevima (profilaksa astme), kože, centralnog nervnog sistema, creva, očiju i zglobova, na koje su posredovane mediatorima kao što su histamin, PAF (trombocitni aktivirajući faktor), derivatima arašidne kiseline kao što su leukotrieni i prostaglandini, citokini, interleukini, hemokini, alfa-, beta- i gama-interferon, tumor nekrozis faktor (TNF) ili kiseonični radikali i proteaze. Jedinjenja prema pronalasku se ovde odlikuju niskom toksičnošću, dobrom crevnom apsorpcijom (visoka bioraspoloživost), velikom terapijskom širinom iodsutnošću značajnih neželjenih dejstava.
Zbog njihovih PDE-inhibirajućih osobina, jedinjenja prema pronalasku mogu da se koriste u humanoj i veterinarskoj medicini i terapijskim intervencijama, gde oni mogu da se koriste, na primer, za lečenje i profilaksu sledećih bolesti: akutnih i hroničnih (naročito inflamatornih i alergenima izazvanih) oboljenja disajnih puteva različitog porekla (bronhitis, alergijski bronhitis, bronhialna astma, emfizema, COPD); dermatoza (naročito proliferativnog, inflamatornog i alergijskog tipa) kao što je, na primer, psoriaza (vulgaris), toksični i alergijski kontaktni ekcem, atopijski ekcem, seborojični ekcem, lichen simplex, opekotine od sunca, pruritus anogenitalne regije, alopecia areata, keloidi, diskoidni lupus eritematozus, piodermije folikularne i difuzne, endogene i egzogene akne, akne rozacea i druga proliferativna, inflamatorna i alergijska oboljenja kože; oboljenja koja su zasnovana na suvišnom lučenju TNF i leukotriena, na pr. oboljenja tipa artritisa (reumatoidni artritis, reumatoidni spondilitis, osteoartritis i druga artritična stanja), oboljenja imunog sistema (AIDS, multipla skleroza), graft-versus-host reakcije, reakcije odbacivanja transplanta, simptomi šoka [septički šok, endotoksični šok, gram-negativna sepsa, sindrom toksičnog šoka i ARDS (adultni respiratorni distres sindrom)], i generalizovani upalni procesi u gastrointestinalnom traktu (Crohn-ova bolest i ulcerozni kolitis); oboljenja koja su zasnovana na alergijskim i/ ili hroničnim, pogrešnim imunološkim reakcijama u oblasti gornjih disajnih puteva (farinks, nos) i susednim područjima (paranazalni sinusi, oči), kao što su, na primer, allergijski rinitis/ sinuzitis, hronični rinitis/ sinuzitis, alergijski konjunktivitis i polipi nosa; ali takođe oboljenja srca koji mogu da se leče PDE inhibitorima, kao što su, na primer, srčana insuficijencija, ili oboljenja koja mogu da se leče usled tkivnog-relaksirajućeg dejstva PDE inhibitora, kao što su, na primer, erektilna disfunkcija ili kolike bubrega i uretera povezane sa kamenjem u bubregu. Sem toga, jedinjenja prema pronalasku mogu da se koriste za lečenje insipidnog diabeta i oboljenja u vezi sa poremećajima metabolizma mozga, kao što su, na primer, cerebralna senilnost, senilna demencija (Alzheimer-ova demencija), multiinfarktna demencija ili alternativna oboljenja CNS, kao što su, na primer, depresije ili arteriosklerotička demencija.
Dalji predmet pronalaska je proces za lečenje sisara, uključujući čoveka, koji boluju od jedne od gore pomenutih bolesti. Proces uključuje davanje bolesnom sisaru terapeutski efikasne i farmakološki podnošljive količine jednog ili više jedinjenja prema pronalasku.
Pronalazak se dalje odnosi na jedinjenja prema pronalasku za korišćenje u lečenju sisara, uključujući čoveka, koji pate od jedne od gore pomenutih bolesti. Proces uključuje davanje bolesnom sisaru terapeutski efikasne i farmakološki podnošljive količine jednog ili više jedinjenja prema pronalasku.
Pronalazak se dalje odnosi na jedinjenja prema pronalasku za korišćenje u lečenju i/ili profilaksi bolesti, naročito pomenutih bolesti.
Pronalazak se slično odnosi na korišćenje jedinjenja prema pronalasku za proizvodnju lekova koji se koriste u lečenju i/ ili profilaksi pomenutih bolesti.
Lekovi za lečenje i/ ili profilaksu pomenutih bolesti, koji sadrže jedno ili više jedinjenja prema pronalasku su osim toga predmet pronalaska.
Dalji predmet pronalaska je komercijalni proizvod, koji se sastoji od uobičajenog sekundarnog pakovanja, primarnog pakovanja u kojem se nalazi lek (na primer ampula ili blister pakovanje) i po želji, uputstvo za upotrebu, lek koji pokazuje antagonističko dejstvo prema cikličnim nukleotidnim fosfodiestarazama tipa 4 (PDE4) i koji vodi ka smanjenju simptoma bolesti koji su povezani sa cikličnim nukleotidnim fosfodiestarazama tipa 4, i pogodnosti leka za profilaksu ili lečenje bolesti koje su povezane sa cikličnim nukleotidnim fosfodiestarazama tipa 4 na koje je ukazano na sekundarnom pakovanju i/ ili u uputstvu za upotrebu komercijalnog proizvoda, i lek koji sadrži jedno ili više jedinjenja formule I prema pronalasku. Sekundarno pakovanje, primarno pakovanje u kojem se nalazi lek i uputstvo za upotrebu inače odgovaraju onom što bi se smatralo kao standardno za lekove ovog tipa stručnjaku u oblasti.
Lekovi se dobijaju procesima koji su poznati po sebi i dobro poznati stručnjaku u oblasti. Kao lekovi, jedinjenja prema pronalasku (= aktivna jedinjenja) se bilo koriste kao takva, ili poželjno u kombinaciji sa pogodnim farmaceutskim ekscipijentima, na pr. u obliku tableta, presvučenih tableta, kapsula, suposzitorija, flastera, emulzija, suspenzija, gelova ili rastvora, gde ima prednost da je sadržaj aktivnog jedinjenja između 0.1 i 95%.
Stručnjak u oblasti je na osnovu svog/ njenog ekspertnog znanja dobro upoznat/a sa ekscipijentima koji su pogodni za željene farmaceutske formulacije. Pored rastvarača, agenasa za obrazovanje gelova, baza za masti i drugih nosača aktivnih jedinjenja, moguće je da se koriste, na primer, antioksi-danti, disperzanti, emulgatori, prezervanti, sredstva za održavanje u rastvorenom stanju ili promoteri prodornosti.
Za lečenje oboljenja respiratornog trakta, poželjno je takođe da se jedinjenja prema pronalasku daju inhalacijom. Za to se ona daju bilo direktno kao prašak (poželjno u mikronizovanom obliku) ili raspršivanjem rastvora ili suspenzija koji ih sadrže. U odnosu na oblike preparata i davanja, poziva se, na primer, na detalje iz Evropskog Patenta 163 965.
Za lečenje dermatoza, jedinjenja prema pronalasku se koriste naročito u onom obliku lekova koji je pogodan za primenu na tom mestu. Za proizvodnju lekova, jedinjenja prema pronalasku (= aktivna jedinjenja) se poželjno mešaju sa pogodnim farmaceutskim ekscipijentima i dalje obrađuju da daju pogodne farmaceutske formulacije. Pogodne farmaceutske formulacije koje se mogu pomenuti su, na primer, praškovi, emulzije, suspenzije, sprejovi, ulja, masti, masne masti, kremovi, paste, gelovi ili rastvori.
Lekovi prema pronalasku se dobijaju pomoću metoda poznatih po sebi. Doziranje aktivnog jedinjenja se vrši u redu veličine koji je uobičajen za PDE inhibitore. Tako oblici lokalne primene (kao što su na primer masti) za lečenje dermatoza sadrže aktivna jedinjenja u koncentraciji od, na primer, 0.1-99%. Doza za davanje inhalacijom je obično između 0.1 i 3 mg dnevno. Uobičajena doza u slučaju sistemske terapije (p.o. ili i.v.) je između 0.03 i 3 mg po kilogramu po danu.
Biološka istraživanja
U istraživanju PDE4 inhibicije na ćelijskom nivou aktivacija inflamatornih ćelija ima naročit značaj. Kao primer, može se pomenuti FMLP (N-formil-metionil-leucil-fenilalanin) indukovana proizvodnja super-oksida neutrofilnih granulocita, koja se može meriti kao luminolom potencirana hemoluminescencija [McPhail LC, Strum SL, Leone PA i Sozzani S, Mehanizam neutrofilnog respiratornog bursta. U "immunologv Series"1992,57, 47-76; editor Coffey RG (Marcel Decker, Inc. New York-Basle-Hong Kong)J.
Supstancije koje inhibiraju hemoluminescenciju i sekreciju citokina i sekreciju inflamatornih mediatora inflamatornih ćelija, naročito neutrofilnih i eozinofilnih granulocita, T limfocita, monocita i makrofaga, su one koje su inhibitori PDE4. Ova izoenzimska familija fosfodiestaraza je naročito predstavljena u granulocitima. Ova inhibicija dovodi do povećanja koncentracije intracelulamog cikličnog AMP i na taj način inhibicije ćelijske aktivacije. InhibicijaPDE4supstancijama prema pronalasku je prema tome centralni indikator suzbijanja inflamatornih procesa(Glembycz MA,Mogu li izoenzim-selektivni inhibitori fosfodiestaraze učiniti bronhodilatornu terapiju suvišnom u lečenju bronhialne astme?. Biochem Pharmacol1992,43, 2041-2051;Torphy TJi drugi, Inhibitori fosfodiestaraze: nove mogućnosti za lečenje astme. Thorax1991,46, 512-523;Scbudt Ci drugi., Zardaverine: ciklički AMP PDE 3/4 inhibitor. u "New Drugs for Asthma Therapy", 379-402, Birkhauser Verlag Basle 1991;SchudtC i drugi, Uticaj selektivnih inhibitora fosfodiestaraze na humane neutrofilne funkcije i nivoe cAMP-a i Ca; Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol1991,344, 682-690;Tenor HiSchudt C,Analiza PDE izoenzimskih profila u ćelijama i tkivima farmakolškim metodama. U "Inhibitori fosfodiestaraze", 21-40, "Handbook of lmmunopharmacology", Academic Press, 1996;Hatzelmanni drugi, Enzimatski i funkcionalni aspekti dual-selektivnih PDE3/4-inhibitora. U "Inhibitori fosfodiestaraze", 147-160." Handbook of lmmunopharmacology", Academic Press, 1996).
Inhibicija PDE4 aktivnosti
Metodologija
Test aktivnosti je izveden prema metodi Bauer i Schwabe, koja je adaptirana za mikrotitracione ploče (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol.1980,311, 193-198). Ovde PDE reakcija predstavlja prvi korak. U drugom koraku, rezultujući 5'-nukleotid se dobija cepanjem nejonizovanog nukleozida delovanjem 5'-nukleotidaze iz zmijskog otrova Crotalus atrox-a. U trećem koraku, nukleozid se izdvaja iz preostale jonizovane podloge na jonsko-izmenjivačkim kolonama. Kolone se direktno eluiraju u mini-fijale, u koje je naknadno dodato 2 ml scintilacionog fluida radi brojanja, koristeći 2 ml 30 mM amonium formijata (pH 6.0).
Inhibicione vrednosti određene za jedinjenja prema pronalasku [inhibitorska koncentracija kao -log IC50(mol/l)] slede iz sledeće Tabele A, u kojoj brojevi jedinjenja odgovaraju brojevima primera.
Claims (7)
1. Jedinjenje formule I,
u kojima
R1 je metoksi,
R2 je metoksi,
R3, R31, R4, R5 i R51 su vodonici,
R6 je 3-ciklopropilmetoksi,
R13 je vodonik,
R20 je 4-ciklopropilmetoksi,
i soli, N-oksidi i soli N-oksida tih jedinjenja koji se koriste kao njihovi solvati.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje ima istu apsolutnu konfiguraciju na položajima 4a i 10b kao jedinjenje (-)-cis-1,2-dimetoksi-4-(2-aminocikloheksil)-benzen koje ima optičku rotaciju [«]o=-58.5° (c = 1, etanol), koje može da se koristi kao polazni materijal.
3. cis-8,9-dimetoksi-6-[3,4-bis-(ciklopropilmetoksi)fenil]-1,2,3,4,4a,10b-heksahidrofenantridin i soli ovog jedinjenja.
4. cis-8,9-dimetoksi-6-[3,4-bis-(ciklopropilmetoksi)fenil]-1,2,3,4,4a,10b-heksahidrofenantridin.
5. Jedinjenje prema bilo kom zahtevu 1, 2, 3 ili 4 za upotrebu u lečenju bolesti.
6. Lek koji sadrži bar jedno jedinjenje prema bilo kom zahtevu 1, 2, 3 ili 4 zajedno sa farmaceutskim ekscipijentima i/ ili nosačima.
7. Upotreba jedinjenja prema bilo kom zahtevu 1, 2, 3 ili 4 za proizvodnju lekova za lečenje oboljenja disajnih organa.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99100694 | 1999-01-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| YU48701A YU48701A (sh) | 2004-05-12 |
| RS50297B true RS50297B (sr) | 2009-09-08 |
Family
ID=8237351
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-487/01A RS50297B (sr) | 1999-01-15 | 2000-01-12 | Fenilfenantridini sa dejstvom inhibicije pde-iv |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6476025B1 (sr) |
| EP (2) | EP1650193A3 (sr) |
| JP (1) | JP4653314B2 (sr) |
| KR (1) | KR100720906B1 (sr) |
| CN (1) | CN1152864C (sr) |
| AT (1) | ATE312081T1 (sr) |
| AU (1) | AU774868B2 (sr) |
| BG (1) | BG65126B1 (sr) |
| BR (1) | BR0007527B1 (sr) |
| CA (1) | CA2359440C (sr) |
| CY (1) | CY1106436T1 (sr) |
| CZ (1) | CZ300366B6 (sr) |
| DE (1) | DE60024581T2 (sr) |
| DK (1) | DK1147089T3 (sr) |
| EA (1) | EA003780B1 (sr) |
| EE (1) | EE05105B1 (sr) |
| ES (1) | ES2254132T3 (sr) |
| HK (1) | HK1040997B (sr) |
| HR (1) | HRP20010578A2 (sr) |
| HU (1) | HU227624B1 (sr) |
| ID (1) | ID29070A (sr) |
| IL (2) | IL144026A0 (sr) |
| NO (1) | NO320182B1 (sr) |
| NZ (1) | NZ512872A (sr) |
| PL (1) | PL205670B1 (sr) |
| RS (1) | RS50297B (sr) |
| SI (1) | SI1147089T1 (sr) |
| SK (1) | SK286946B6 (sr) |
| TR (2) | TR200501553T2 (sr) |
| UA (1) | UA69436C2 (sr) |
| WO (1) | WO2000042020A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA200104864B (sr) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2001267589A1 (en) * | 2000-07-14 | 2002-01-30 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik G.M.B.H. | Cycloalkyl - or cycloalkylmethyl-substituted 6-phenylphenanthridines |
| AU2003253408A1 (en) * | 2002-08-17 | 2004-03-11 | Nycomed Gmbh | Novel phenanthridines |
| US7423046B2 (en) | 2002-08-29 | 2008-09-09 | Nycomed Gmbh | 3-hydroxy-6-phenylphenanthridines as pde-4 inhibitors |
| AU2003255493B8 (en) | 2002-08-29 | 2009-03-26 | Takeda Gmbh | 2-hydroxy-6-phenylphenanthridines as PDE-4 inhibitors |
| US6894061B2 (en) | 2002-12-04 | 2005-05-17 | Wyeth | Substituted dihydrophenanthridinesulfonamides |
| CA2533636A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-10 | Altana Pharma Ag | Novel 6-phenylphenanthridines |
| CA2533635A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-10 | Altana Pharma Ag | Novel 6-phenylphenantridines |
| JP2007504201A (ja) * | 2003-09-05 | 2007-03-01 | アルタナ ファルマ アクチエンゲゼルシャフト | 真性糖尿病の治療のためのｐｄｅ４阻害剤の使用 |
| ES2400823T3 (es) | 2004-02-18 | 2013-04-12 | Takeda Gmbh | Nuevas hidroxi-6-fenilfenantridinas sustituidas con guanidinilo como inhibidores eficaces de fosfodiesterasa (PDE) 4 |
| EP2589599B1 (en) | 2004-03-03 | 2014-06-25 | Takeda GmbH | Novel hydroxy-6-heteroarylphenanthridines and their use as PDE4 inhibitors |
| AR049419A1 (es) * | 2004-03-03 | 2006-08-02 | Altana Pharma Ag | Hidroxi-6-fenilfenantridinas sustituidas con heterociclilo |
| AU2005220034A1 (en) * | 2004-03-09 | 2005-09-15 | Nycomed Gmbh | Novel isoamido-substituted hydroxy-6-phenylphenanthridines and their use as PDE4 inhibitors |
| US20080161339A1 (en) * | 2004-03-10 | 2008-07-03 | Altana Pharma Ag | Novel Thio-Containing Hydroxy-6-Phenylphenanthridines and their Use as Pde4 Inhibitors |
| CA2558391A1 (en) * | 2004-03-10 | 2005-09-22 | Altana Pharma Ag | Novel amido-substituted hydroxy-6-phenylphenanthridines and their use as pde4 inhibitors |
| KR20070011349A (ko) * | 2004-03-10 | 2007-01-24 | 알타나 파마 아게 | 신규한 디플루오로에톡시-치환 히드록시-6-페닐페난트리딘및 ｐｄｅ4 억제제로서의 이의 용도 |
| EP1791847A2 (en) | 2004-09-08 | 2007-06-06 | Altana Pharma AG | Novel 3-thia-10-aza-phenanthrene derivatives |
| US7411093B2 (en) * | 2004-12-20 | 2008-08-12 | Hoffman-La Roche Inc. | Aminocycloalkanes as DPP-IV inhibitors |
| EP2295423B1 (en) | 2005-03-02 | 2013-10-02 | Takeda GmbH | Novel salts of 6-heterocyclyl substituted hexahydrophenanthridine derivatives |
| US8017633B2 (en) | 2005-03-08 | 2011-09-13 | Nycomed Gmbh | Roflumilast for the treatment of diabetes mellitus |
| JP2008532980A (ja) * | 2005-03-09 | 2008-08-21 | ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | アミド置換された６−フェニルフェナントリジン |
| WO2009043784A1 (en) | 2007-10-04 | 2009-04-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Cyclopropyl aryl amide derivatives and uses thereof |
| EA026368B1 (ru) | 2011-12-21 | 2017-03-31 | Новира Терапьютикс, Инк. | Противовирусные агенты против гепатита в |
| AU2013307337B2 (en) | 2012-08-28 | 2018-07-19 | Janssen Sciences Ireland Uc | Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of Hepatitis B |
| CN105189453B (zh) | 2013-02-28 | 2018-04-10 | 爱尔兰詹森科学公司 | 氨磺酰基‑芳基酰胺及其作为用于乙型肝炎治疗的药物的用途 |
| WO2014161888A1 (en) | 2013-04-03 | 2014-10-09 | Janssen R&D Ireland | N-phenyl-carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b |
| JO3603B1 (ar) | 2013-05-17 | 2020-07-05 | Janssen Sciences Ireland Uc | مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي |
| BR112015028538A2 (pt) | 2013-05-17 | 2017-07-25 | Janssen Sciences Ireland Uc | derivados de sulfamoiltiofenamida e o uso dos mesmos como medicamentos para o tratamento da hepatite b |
| CA2935719C (en) | 2013-07-25 | 2021-11-02 | Janssen Sciences Ireland Uc | Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b |
| AU2014338947B2 (en) | 2013-10-23 | 2018-02-22 | Janssen Sciences Ireland Uc | Carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B |
| US9169212B2 (en) | 2014-01-16 | 2015-10-27 | Novira Therapeutics, Inc. | Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
| US10392349B2 (en) | 2014-01-16 | 2019-08-27 | Novira Therapeutics, Inc. | Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
| KR20160128305A (ko) | 2014-02-05 | 2016-11-07 | 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | Hbv 감염의 치료를 위한 병용 요법 |
| JP6495929B2 (ja) | 2014-02-06 | 2019-04-03 | ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー | スルファモイルピロールアミド誘導体およびｂ型肝炎の治療のための医薬としてのその使用 |
| AU2016232801A1 (en) | 2015-03-19 | 2017-10-12 | Novira Therapeutics, Inc. | Azocane and azonane derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
| US10875876B2 (en) | 2015-07-02 | 2020-12-29 | Janssen Sciences Ireland Uc | Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B |
| TW201718496A (zh) | 2015-09-29 | 2017-06-01 | 諾維拉治療公司 | B型肝炎抗病毒劑之晶型 |
| BR112018071048A2 (pt) | 2016-04-15 | 2019-05-07 | Janssen Sciences Ireland Uc | combinações e métodos que compreendem um inibidor da montagem de capsídeos |
| MA52019A (fr) | 2018-03-14 | 2021-01-20 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Co | Schéma posologique de modulateur d'assemblage de capside |
| CA3127152A1 (en) | 2019-02-22 | 2020-08-27 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Amide derivatives useful in the treatment of hbv infection or hbv-induced diseases |
| US11491148B2 (en) | 2019-05-06 | 2022-11-08 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Amide derivatives useful in the treatment of HBV infection or HBV-induced diseases |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3899494A (en) * | 1970-05-13 | 1975-08-12 | Sandoz Ltd | Substituted 6-phenyl benzo-naphthyridines |
| KR100454781B1 (ko) * | 1996-01-31 | 2005-04-08 | 알타나 파마 아게 | 신규한페난트리딘 |
| EP0889886B1 (de) * | 1996-03-26 | 2002-09-18 | ALTANA Pharma AG | Neue in 6-position substituierte phenanthridine |
| US6127378A (en) | 1996-03-26 | 2000-10-03 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Phenanthridines substituted in the 6 position |
| EE03829B1 (et) | 1996-11-11 | 2002-08-15 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Bensonaftüridiinid, nende kasutamine bronhiaalravimi valmistamiseks ning neid sisaldav ravim |
| JP2001514640A (ja) | 1997-03-07 | 2001-09-11 | ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング | 新規のテトラゾール |
| DE69811492T2 (de) | 1997-06-03 | 2004-02-05 | Altana Pharma Ag | Benzonaphthyridine |
| US6121279A (en) | 1997-07-25 | 2000-09-19 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Substituted 6-phenylphenanthridines |
| CZ293725B6 (cs) * | 1997-07-25 | 2004-07-14 | Altana Pharma Ag | Tetrazolové deriváty |
| ES2255483T3 (es) * | 1999-01-15 | 2006-07-01 | Altana Pharma Ag | 6-arilfenantridinas con actividad inhibidora de pde-iv. |
| EP1147087B1 (en) * | 1999-01-15 | 2005-05-11 | ALTANA Pharma AG | Phenanthridine-n-oxides with pde-iv inhibiting activity |
| ES2241571T3 (es) * | 1999-01-15 | 2005-11-01 | Altana Pharma Ag | N-oxidos de fenantrinida con actividad inhividora de pde-iv. |
-
2000
- 2000-01-12 AU AU22896/00A patent/AU774868B2/en not_active Ceased
- 2000-01-12 TR TR2005/01553T patent/TR200501553T2/xx unknown
- 2000-01-12 ES ES00901534T patent/ES2254132T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-12 CZ CZ20012248A patent/CZ300366B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-01-12 EP EP05108689A patent/EP1650193A3/en not_active Withdrawn
- 2000-01-12 CN CNB008027951A patent/CN1152864C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-12 SK SK980-2001A patent/SK286946B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-01-12 JP JP2000593588A patent/JP4653314B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-12 EA EA200100731A patent/EA003780B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-01-12 PL PL348925A patent/PL205670B1/pl unknown
- 2000-01-12 BR BRPI0007527-2A patent/BR0007527B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-01-12 US US09/889,144 patent/US6476025B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-12 RS YUP-487/01A patent/RS50297B/sr unknown
- 2000-01-12 HK HK02102714.9A patent/HK1040997B/en not_active IP Right Cessation
- 2000-01-12 WO PCT/EP2000/000172 patent/WO2000042020A1/en not_active Ceased
- 2000-01-12 DK DK00901534T patent/DK1147089T3/da active
- 2000-01-12 NZ NZ512872A patent/NZ512872A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-01-12 IL IL14402600A patent/IL144026A0/xx active IP Right Grant
- 2000-01-12 EP EP00901534A patent/EP1147089B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-12 ID IDW00200101411A patent/ID29070A/id unknown
- 2000-01-12 AT AT00901534T patent/ATE312081T1/de active
- 2000-01-12 TR TR2001/01938T patent/TR200101938T2/xx unknown
- 2000-01-12 HU HU0105001A patent/HU227624B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-01-12 SI SI200030806T patent/SI1147089T1/sl unknown
- 2000-01-12 DE DE60024581T patent/DE60024581T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-12 CA CA002359440A patent/CA2359440C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-12 EE EEP200100350A patent/EE05105B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-01-12 KR KR1020017008670A patent/KR100720906B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-12 HR HR20010578A patent/HRP20010578A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-12-01 UA UA2001085778A patent/UA69436C2/uk unknown
-
2001
- 2001-06-04 BG BG105561A patent/BG65126B1/bg unknown
- 2001-06-14 ZA ZA200104864A patent/ZA200104864B/en unknown
- 2001-06-27 IL IL144026A patent/IL144026A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-05 NO NO20013341A patent/NO320182B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-02-14 CY CY20061100209T patent/CY1106436T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS50297B (sr) | Fenilfenantridini sa dejstvom inhibicije pde-iv | |
| US6410551B1 (en) | Tetrazole derivatives | |
| US6534518B1 (en) | Polysubstituted 6-phenylphenanthridines with PDE-IV inhibiting activity | |
| US6534519B1 (en) | Phenanthridine-N-oxides with PDE-IV inhibiting activity | |
| CZ20002218A3 (cs) | Dihydrobenzofuranové deriváty | |
| US6538005B2 (en) | Phenanthridine-N-oxides with PDE-IV inhibiting activity | |
| US6630483B2 (en) | Phenanthridine-N-oxides | |
| US20060189641A1 (en) | Novel 6-phenlyphenanthridines | |
| WO2002006238A1 (en) | Cycloalkyl - or cycloalkylmethyl-substituted 6-phenylphenanthridines | |
| WO2002006239A1 (en) | Phenanthridine n-oxides | |
| MXPA01007146A (en) | Phenylphenanthridines with pde-iv inhibiting activity |