[go: up one dir, main page]

RS50194B - Derivati 4-fenil-piridina i njihova primena kao antagonista nk-1 receptora - Google Patents

Derivati 4-fenil-piridina i njihova primena kao antagonista nk-1 receptora

Info

Publication number
RS50194B
RS50194B YUP-95/00A YUP9500A RS50194B RS 50194 B RS50194 B RS 50194B YU P9500 A YUP9500 A YU P9500A RS 50194 B RS50194 B RS 50194B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
phenyl
methyl
trifluoromethyl
bis
pyridin
Prior art date
Application number
YUP-95/00A
Other languages
English (en)
Inventor
Guido Galley
Torsten Hoffmann
Walter Hunkeler
Heinz Stadler
Thierry Godel
Patrick Schnider
Michael Bös
Quirico Branca
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag., filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag.,
Publication of YU9500A publication Critical patent/YU9500A/sh
Publication of RS50194B publication Critical patent/RS50194B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Jedinjenja opšte formuleu kojoj označavaju R vodonik, C1-7-alkil, C1-7-alkoksi, halogen ili trifluormetil, R1 vodonik ili halogen, ili R i R1 mogu zajedno formirati -CH=CH-CH=CH-, R2 i R2' nezavisno jedan od drugog označavaju vodonik, halogen, trifluormetil, C1-7-alkoksi ili cijan-grupu, ili R2 i R2' mogu zajedno formirati grupu -CH=CH-CH=CH-, koja je opciono supstituisana sa jednim ili dva supstituenta odabrana između C1-7-alkila ili C1-7-alkoksi-grupe, R3 vodonik, C1-7-alkil ili formira c3-6-cikloalkil-grupu, R4 vodonik, -N(R5)2, -N(R5)(CH2)nOH, -N(R5)S(O)2-C,.7-alkil, -N(R5)S(O)2-fenil, -N=CH-N(R5)2, -N(R5)C(O)R5 ili ciklični tercijarni amin grupe pri čemu je ciklični tercijarni amin odabran iz grupe koja se sastoji od pirol-l-ila, imidazol-l-ila, piperidin-l-ila, piperazin-l-ila, morfolin-4-ila, tiomorfolin-4-ila, l-okso-tiomorfolin-4-ila ili 1,1-diokso-tiomorfolin-4-ila, R5 nezavisno jedan od drugog označava vodonik, c3-6-cikloalkil, benzil ili C1-7-alkil, R6 vodonik. hidroksi, C1-7-alkil, -(CH2)nCOO-C1-7-alkil, -N(R5)CO-C1-7-alkil, hidroksi-C1-7-alkil, cijan, -(CH2)nO(CH2)nOH, -CHO ili petočlanu ili šestočlanu heterocikličnu grupu koja je odabrana iz grupe koja se sastoji od piridinila, pirimidinila, oksadiazolila, triazolila, tetrazolila, tiazolila, tienila, furila, piranila, pirolila, imidazolila, pirazolila, izotiazolila, piperazinila, ili piperidila, koji su opciono vezani preko alkilenske grupe, X -(CH2)mO-, -(CH2)mN(R5)-, -N(R5)C(O)- ili -N(R5)(CH2)m-, n 0 -4 i m 1 ili 2, i njihove farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli. Prijava sadrži još 6 patentnih zahteva.

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja opšte formule
u kojoj označavaju
R vodonik, niži alkil, niži alkoksi, halogen ili trifluormetil,
R<1>vodonik ili halogen, ili
R i R<1>mogu zajedno formirati -CH=CH-CH=CH-,
R<2>i R2 nezavisno jedan od drugog označavaju vodonik, halogen, trifluormetil,
niži alkoksi ili cijan-grupu, ili
R<2>i R<2>' mogu zajedno formirati grupu -CH=CH-CH=CH- kojaje opciono supstituisana sa jednim ili dva supstituenta odabrana između nižeg
alkila ili niže alkoksi-grupe,
R<3>vodonik, niži alkil ili formira cikloalkil-grupu,
R<4>vodonik, -N(R<5>)2, -N(R<5>)(CH2)nOH, -N(R<5>)S(0)2-niži alkil,
-N(R<5>)S(0)2-fenil, -N=CH-N(R<S>)2, -N(R<5>)C(0)R<5>ili ciklični tercijarni amin grupe
ili grupe
R<5>nezavisno jedan od drugog označava vodonik, C3-6-cikloalkil, benzil ili
niži alkil,
R<6>vodonik, hidroksi, niži alkil, -(CH2)nCOO-niži alkil, -N(R<5>)CO-niži alkil, hidroksi-niži alkil, cijan, -(CH2)nO(CH2)nOH, -CHO ili petočlanu ili šestočlanu heterocikličnu grupu koja je opciono vezana preko
alkilenske grupe,
X -(CH2)mO-, -(CH2)mN(R<5>)-, -N(R<5>)C(0)- ili -N(R<5>)(CH2)m-,
n 0 - 4 i
m 1 ili 2,
i na njihove farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli.
Jedinjenja ovog pronalaska su nova. Najbliže prethodno stanje tehnike je obelodanjeno u EP 0235 663, u kojem su opisani derivati piperidina, koji se koriste kao intermedijeri za dobivanje jedinjenja koja su korisna za lečenje bolesti povezanih sa muskarinskim receptorom.
Jedinjenja formule I i njihove soli su okarakterisani dragocenim terapijskim osobinama. Neočekivano je nađeno da su jedinjenja ovog pronalaska antagonisti receptora Neurokinina 1 (NK-1, supstance P). Supstanca P je undekapeptid koji se javlja u prirodi i pripada tačikininskoj porodici peptida, pri čemu su ovi poslednji tako nazvani zbog njihovog brzog kontraktivnog dejstva na tkivo ekstravaskularnih glatkih mišića. Receptor za supstancu P je član superporodice receptora koji su kuplovani sa G proteinom.
Neuropeptidni receptori za supstancu P (NK-1) su široko raspodeljeni kroz sisarski nervni sistem (naročito mozak i spinalne ganglije), cirkulatorni sistem i periferna tkiva (naročito duodenum i jejunum (tašte crevo)) i uključeni su u regulisanje više različitih bioloških procesa.
Centralna i periferna dejstva sisarske tačikininske supstance P bila su u vezi sa brojnim zapaljivim stanjima uključujući migrenu, reumatoidni artritis, astmu i zapaljivu bolest creva (utrobe) kao i posredovanje (mediaciju) emetičnog refleksa (koji izaziva povraćanje) i modulovanje poremećaja centralnog nervnog sistema (CNS) kao što su Parkinsonova bolest (Neurosci. Res. 7 (1996) 187-214), brižnost (uznemirenost) (Can. J. Phys. 75 (1997) 612-621) i depresija (Science 281 (1998) 1640-1645).
Evidencija za primenijivost (korisnost) antagonista tačikininskih receptora u bolu, glavobolji, naročito migreni, Alchajmerovoj bolesti, multipla-sklerozi, umanjenju povlačenja morfina, kardiovaskularnim promenama, edemima, kao što su edemi prouzrokovani termalnom povredom, hroničnim zapaljivim bolestima, kao što su reumatoidni artritis, astmatična/bronhijalna hiperreaktivnost i druge respiratorne bolesti uključujući alergijski rinitis (kijavicu), inflamatorne bolesti creva (utrobe) uključujući ulcerativni kolitis i Kronovu bolest, povrede oka i zapaljive očne bolesti pregledno je saopštena u radu »Tachvkinin Receptor and Tachvkinin Receptor Antagonists«, J. Auton. Pharmacol. 13 (1993) 23-93.
Dalje su antagonisti receptora Neurokinina 1 razvijeni za lečenje više fizioloških poremećaja povezanih sa viškom ili neravnotežom tačikinina, naročito supstance P. Primeri bolesnih stanja u kojima je implicirana supstanca P uključuju poremećaje centralnog nervnog sistema kao što su brižnost (uznemirenost), depresija i psihoze (WO 95/16679, WO 95/18124 i WO 95/23798).
Dalje su antagonisti receptora neurokinina-1 korisni za lečenje bolesti (mučnine) pri kretanju i za lečenje indukovanog povraćanja.
Pored toga, u The New England Journal of Medicine, vol. 340, br. 3, 190-195, 1999 opisano je smanjenje cisplatinom indukovanog emezisa (povraćanja) pomoću selektivnog antagonista receptora neurokinina-1.
Dalje, SAD 5,972,938 opisuje postupak za lečenje psihoimunološkog ili psihosomatskog poremećaja davanjem antagonista tačikininskog receptora, kao što je antagonist NK-1 receptora.
Predmeti ovog pronalaska su jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli, dobivanje gore pomenutih jedinjenja, lekovi koji ih sadrže i njihova proizvodnja kao i primena gore pomenutih jedinjenja u suzbijanju ili sprečavanju bolesti, naročito bolesti i poremećaja gore referisane vrste (tipa) ili u proizvodnji odgovarajućih Jekova.
Najpogodnije indikacije prema ovom pronalasku su one koje uključuju poremećaje centralnog nervnog sistema, na primer, lečenje ili sprečavanje nekih depresivnih poremećaja ili emezisa (povraćanja) davanjem antagonista NK-1 receptora. Glavna depresivna epizoda je bila definisana kao period od najmanje dve nedelje u toku kojih, u većini dana ili skoro svaki dan, postoji depresivno raspoloženje ili gubitak interesovanja ili zadovoljstva u svim ili skoro svim aktivnostima.
Sledeće definicije opštih termina koji se koriste u ovom opisu primenjuju se bez obzira da li se ovi termini pojavljuju sami ili u kombinaciji. Kao što se ovde upotrebljava, termin »niži alkil« označava pravolančanu ili račvastu alkil-grupu koja sadrži 1-7 atoma ugljenika, na primer, metil, etil, propil, izopropil, n-butil, izobutil, terc-butil i slično. Pogodne niže alkil grupe su grupe sa 1-4 atoma ugljenika.
Termin »niži alkoksi« označava grupu u kojoj su alkil-ostaci definisani kao što je gore dato i koji su vezani preko atoma kiseonika.
Termin »halogen« označava hlor, jod, fluor i brom.
Termin »cikloalkil« označava zasićenu karbocikličnu grupu koja sadrži 3-6 atoma ugljenika.
Termin »ciklični tercijarni amin« označava, na primer, pirol-l-il, imidazol-1-il, piperidin-l-il, piperazin-l-il, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, 1 -okso-tiomorfolin-4-ili l,l-diokso-tiomorfolin-4-il.
Termin »petočlana ili šestočlana heterociklična grupa« označava, na primer, piridinil, pirimidinil, oksadiazolil, triazolil, tetrazolil, tiazolil, tienil, furil, piranil, pirolil, imidazotil, pirazolil, izotiazolil, piperazinil ili piperidil.
Termin »farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli« obuhvata soli sa neorganskim i organskim kiselinama, kao što su hlorovodonična kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, limunska kiselina, mravlja kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, sirćetna kiselina, ćilibarna kiselina, vinska kiselina, metansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina i slično.
Pogodna su jedinjenja u kojima X označava-N(R<5>)-CO-, pri čemu R<5>označava vodonik ili metil.
Primeri takvih jedinjenja su: 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-metil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-izobutiramid,
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[4-(2-hlor-fenil)-6-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-izobutiramid,
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[4-(4-fluor-2-metil-fenil)-6-(4-metil-piperazin-l-il)-piriđin-3-il]-N-metil-izobutiramid,
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[4-(2-hlor-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-izobutiramid,
2-(3,5-bis-trifluormetiI-fenil)-N-metil-N-(4-o-toIil-piridin-3-il)-izobutiramid, 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-izobutiramid, 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-acetamid, 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-propionamid)
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metii-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-izobutiramid,
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[4-(2-hlor-fenil)- 6-morfolin-4-il-piridin-3-iI]-N-metil-izobutiramid,
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-{6-[metil-(2-morfolin-4-il-etil)-amino]-4-o-tolil-piridin-3-il}-izobutiramid,
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-izobutiramid,
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-izobutiramid,
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[4-(2-hlor-fenil)-6-dimetilamino-piridin-3-il]-izobutiramid,
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-(6-piperazin-1-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-izobutiramid,
2-(3,5-bis-trifluormetil-feni])-N-(4-hidroksi-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[l,2']bipiridinil-5'-il)-N-metil-izobutiramid,
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-{6-[(2-hidroksi-etil)-metiI-amino]-4-o-tolil-piridin-3-il}-N-metil-izobutiramid,
(R)-2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(3-hidroksi-pirolidin-l-il)-4-o-toliI-piridin-3-il]-N-metil-izobutiramid ili
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-to]il-piridin-3-il)-acetamid.
Ova jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se dobiti pomoću metoda poznatih u ovoj oblasti tehnike, na primer, pomoću dole opisanih postupaka, pri čemu ovaj postupak obuhvata
a) reagovanje jedinjenja formule
sajedinjenjem formule do jedinjenja formule u kojoj R<1>- R<5>, R i n imaju gore data značenja, ili b) redukciju jedinjenja formule do jedinjenja formule pri čemu je definicija supstituenata data gore, ili c) reagovanje jedinjenja formule sa jedinjenjem formule do jedinjenja formule
pri čemu Z označava Cl, Br, J ili -OS(0)2C6H4CHja druge definicije supstituenata su gore date, ili
d) redukciju jedinjenja formule
do jedinjenja
pri čemu je definicija supstituenata data gore,
ili
e) modifikovanje jednog ili više supstituenata R'-R<6>ili R u okviru gore datih definicija,
ako se to želi, pretvaranje dobivenog jedinjenja u farmaceutski prihvatljivu kiselinsku adicionu so.
Prema varijanti a) ovog postupka DIPEA (N-etil-diizopropil-amin) se dodaje u smešu jedinjenja formule II, na primer, metil-[6-(4-metil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]amina, i jedinjenja formule III, na primer, 2-(3,5-bis-trifluormetil-feniI)-2-metil-propionilhlorida u dihlormetanu i smeša se meša na temperaturama između 35-40°C. Željeno jedinjenje formule 1-1 se izoluje u dobrim prinosima posle prečišćavanja.
Prema varijanti b) ovog postupka jedinjenje formule 1-2 se redukuje do jedinjenja formule 1-4. Ova reakcija se vrši sa redukcionim sredstvom, kao što je LiAIH4ili BH3»THF, na uobičajen način.
Prema varijanti c) ovog postupka dobija se jedinjenje formule 1-5. Ova reakcija se vrši deprotonovanjem jedinjenja formule VIII sa NaH i narednim dodavanjem (adicijom) jedinjenja formule VII. Ova reakcija se vrši na uobičajen način.
Dalja metoda za dobivanje jedinjenja formule I je opisana u varijanti d) ovog postupka. Jedinjenje formule 1-1 se redukuje do jedinjenja formule 1-3 na uobičajen način, na primer, sa LiAlH4ili BH3»THF.
Formiranje soli se vrši na sobnoj temperaturi prema po sebi poznatim metodama i koje su bliske bilo kojoj osobi verziranoj u ovoj oblasti tehnike. U obzir dolaze ne samo soli sa neorganskim kiselinama, već takođe i soli sa organskim kiselinama. Primeri takvih soli su hidrohloridi, hidrobromidi, sulfati, nitrati, citrati, acetati, maleati, sukcinati, metansulfonati, p-toluen-sulfonati i slično.
Sledeće sheme 1-5 detaljnije opisuju postupke za dobivanje jedinjenja formule I. Polazne materije formula V, IX, XII, XV, XVI, XXII, XXV i XXVIII su poznata jedinjenja i mogu se dobiti prema metodama poznatim u ovoj oblasti tehnike.
U shemama su upotrebljene sledeće skraćenice:
PivCl pivaloil-hlorid
THF tetrahidrofuran
TMEDA N,N,N',N'-tetrametiIetilen-diamin
DIPEA N-etildiizopropil-amin
KHMDS kalijum-heksametildisilazid.
Definicija supstituenata je gore data.
Definicija supstituenata je gore data.
Z = Cl, Br, J ili -OS(0)2C6H4CH3i definicija drugih supstituenata je gore data.
Definicija supstituenata je gore data.
Z označava CI, Br, J ili -OS(0)2CeH4CH3i definicija drugih supstituenata je gore data.
Kao što je ranije pomenuto jedinjenja formule I i njihove farmaceutski primenljive kiselinske adicione soli imaju dragocene farmakološke osobine. Nađeno je da su jedinjenja data ovim pronalaskom antagonisti receptora Neurokinina 1 (NK-1, supstance P).
Ova jedinjenja su ispitivana prema dole datim testovima.
Afinitet testiranih jedinjenja za NK]receptor je određen na humanim NK| receptorima u CHO ćelijama inficiranim sa humanim NK| receptorom (primenjujući Semlikijev sistem za ekspresiju virusa) i radioaktivno obeleženim sa [<3>H] supstancom P (finalne koncentracije 0,6 nM). Probe vezivanja su izvršene u HEPES puferu (50 mM, pH 7,4) koji sadrži BSA (0,04%) leupeptin (8 ug/ml), MnCI2(3 mM) i fosforamidon (2 uM). Probe vezivanja su se sastojale od 250 ul suspenzije membrana (l,25xI0<5>ćelija/kiveta za probu), 0,125 ul pufera sredstva za zamenjivanje
(istiskivanje) i 125 pl [<3>H] radioaktivno obeležene supstance P. Krive istiskivanja su određene sa najmanje sedam koncentracija ovog jedinjenja. Kivete za probu su inkubirane 60 minuta na sobnoj temperaturi posle kojeg vremena su sadržaji proba brzo filtrirani pod vakuumom kroz GF/C filtre koji su 60 minuta ranije namočeni sa PEI (0,3%) sa 2 x 2 ml ispirotina HEPES pufera (50 mM, pH 7,4). Radioaktivnost zadržana na filtrima je merena brojanjem scintilacija. Sve probe su izvršene u triplikatu u najmanje dva odvojena eksperimenta.
Afinitet prema NK-1 receptoru, dat kao pKi, nalazi se u opsegu od 8,00-9,80 za pogodna jedinjenja data ovim pronalaskom. Primeri takvih jedinjen ja su:
Jedinjenja formule I kao i njihove farmaceutski primenljive kiselinske adicione soli mogu se koristiti kao lekovi, npr., u obliku farmaceutskih preparata. Ovi farmaceutski preparati mogu se davati oralno, npr., u obliku tableta, prevučenih tableta, dražeja, kapsula sa tvrdim i mekim želatinom, rastvora, emulzija ili suspenzija. Međutim, ovo davanje takođe se može vršiti i rektalno, npr., u obliku supozitorija, ili parenteralno, npr., u obliku injekcionih rastvora.
Jedinjenja formule I i njihove farmaceutski primenljive kiselinske adicione soli mogu se preraditi sa farmaceutski inertnim, neorganskim ili organskim ekscipijentima (pomoćnim sredstvima) radi proizvodnje tableta, prevučenih tableta, dražeja i kapsula sa tvrdim želatinom. Laktoza, kukuruzni škrob ili njegovi derivati, talk, stearinska kiselina ili njene soli, itd. mogu se koristiti kao takvi ekscipijenti, npr., za tablete, dražeje i kapsule sa tvrdim želatinom.
Pogodni ekscipijenti za kapsule sa mekim želatinom su, npr., biljna ulja, voskovi, masti, polučvrsti i tečni polioli, itd.
Pogodni ekscipijenti za proizvodnju rastvora i sirupa su, npr., voda, polioli, saharoza, invertni šećer, glukoza, itd.
Pogodni ekscipijenti za injekcione rastore su, npr.. voda, alkoholi, polioli. glicerol, biljna ulja, itd.
Pogodni ekscipijenti za supozitorije su, npr., biljna ili očvrsnuta (hidrogenizovana) ulja, voskovi, masti, polutečni ili tečni polioli, itd.
Pored toga, ovi farmaceutski preparati mogu sadržati prezervative (sredstva za čuvanje), rastvarače, stabilizatore, sredstva za kvašenje, emulgatore, zaslađivače, boje, sredstva za ukus i miris, soli za variranje osmotskog pritiska, pufere, sredstva za maskiranje ili antioksidanse. Oni takođe mogu sadržati još i druge terapijski dragocene supstance.
Doziranje može varirati unutar širokih granica i biće, naravno, podešeno prema individualnim zahtevima u svakom posebnom slučaju. Uopšte rečeno, u slučaju oralnog davanja odgovarajuće dnevno doziranje bi bilo od oko 10 do 1000 mg jedinjenja opšte formule I po osobi, iako se gornja granica može preći kada je to potrebno.
Sledeći primeri ilustruju ovaj pronalazak a da ga pri tome ni u kojem slučaju ne ograničavaju. Sve temperature su date u stepenima celzijusa.
Primer 1
2-(3,5-Bis-trifIuormetil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-metil-piperazin-l-il)-4-o-toIiI-piridin-3-il]-izobutiramid-hidrohlorid (1:2)
a) I - Metil- 4-( 5- nitro- piridin- 2- il)- pi perazin
U rastvor od 20 g (126 mmol) 2-hlor-5-nitropiridina u 200 ml tetrahidrofurana ukapavanjem u toku 10 minuta dodatoje 35 ml (315 mmol) 1-metilpiperazina. Reakciona smeša je refluksovana u toku još 1,5 sat. Posle hlađenja na sobnu temperaturu rastvarač je udaljen destilacijom u vakuumu i dobiveni ostatak je ponovo rastvoren u 200 ml etilacetata. Organska faza je ispirana sa 200 ml 1N vodenog rastvora natrijum-bikarbonata, osušena iznad magnezijum-sulfata i uparena dajući 27.9 g (kvantitativni prinos) naslovnog jedinjenja u obliku žute čvrste materije.
MSm/e (%): 223 (M+H\ 100).
b) 2. 2- Dimetil- N- f6-( 4- metil- piperazin- l- il)-piridin-3-il1-propionami.d
U rastvor od 27,9 g (125,5 mmol) l-metil-4-(5-nitro-piridin-2-il)-piperazina u
400 ml metanola dodatoje 2,6 g 10%-nog paladijuma na aktiviranom uglju. Reakciona smeša je hidrogenizovana (od sobne temperature do oko 45°C, 1 bar) sve do apsorbovanja teorijske količine vodonika (oko 2 sata). Katalizator je odfilttriran i dva puta ispiran sa po 100 ml metanola. Filtratje uparen u vakuumu dajući 28 g purpurnog ulja koje se sastojalo od oko 90% željenog derivata anilina prema analizi izvršenoj tankoslojnom hromatografijom.
Sirov produkt je rastvoren u smeši od 400 ml tetrahidrofurana i 1000 ml dietiletra. Posle hlađenja na 0°C, u jednoj porciji je dodato 30 ml (215 mmol) trietilamina. Uz nastavljeno mešanje, ukapavanjem u toku perioda od 10 minuta dodatoje 26 g (215 mmol) pivaloil-hlorida. Ledeno kupatilo je uklonjeno i reakciona smeša je mešana u toku 1 sat pri sobnoj temperaturi. Zatim je rastvarač udaljen u vakuumu i ostatak je suspendovan u 200 ml 1N vodenog rastvora natrijum-bikarbonata. Produkt je tri puta ekstrahovan sa porcijama od po 200 ml dihlormetana, osušen iznad natrijum-sulfata i prečišćen fleš hromatografijom dajući 30 g (86%) naslovnog jedinjenja u obliku ružičastih kristala.
MSm/c (%): 277 (M+H+, 100).
c) N-[ 4- Jod- 6-( 4- metil- piperazin- l- il)- piridin- 3- ill- 2, 2- dimetil- propionamid
Rastvor od 30 g (108 mmol) 2,2-dimetil-N-[6-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-propionamida i 58 ml (380 mmol) N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina u 650 ml tetrahidrofurana pod argonom je ohlađen u kupatilu sa suvim ledom (čvrstim ugljendioksidom) na-78°C. U toku 1 sat ukapavanjem je dodato 239 ml (380 mmol) 1,6 N rastvora n-butillitijuma u heksanu. Reakciona smeša je ostavljena da se preko noći zagreje na -30°C. Posle hlađenja ponovo na -78°C, ukapavanjem u toku 15 minuta dodatoje 43,6 g (170 mmol) joda rastvorenog u 60 ml tetrahidrofurana. Kupatilo sa suvim ledom je zamenjeno ledenim kupatilom i kada je temperatura reakcione smeše dostigla 0°C, u toku 10 minuta dodat je rastvor od 90 g (363 mmol) natrijum-tiosulfat-pentahidrata u 250 ml vode. Zatim je dodato 1000 ml dietiletra i organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je dva puta ekstrahovan sa po 500 ml dihlormetana i spojeni organski slojevi su osušeni iznad magnezijum-sulfata i upareni. Fleš hromatografija je dala 18,5 g (42%) naslovnog jedinjenja u obliku svetlosmeđeg ulja koje je kristalisalo nakon stajanja na sobnoj temperaturi.
MS m/e (%): 403 (M+H+, 100).
d) 2. 2- Dimetil- N-[ 6-( 4- metil- piperazin- l- in- 4- o- tolil- piridin- 3- in- propionamid
Smeša od 54 g (134 mmol) N-[4-jod-6-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-2,2-dimetil-propionamida, 420 ml toluena, 150 ml 2N vodenog rastvora natrijum-karbonata, 4,63 g (3,9 mmol) tetrakis(trifenilfosfin)-paladijuma(0) i 20,16 (147 mmol) o-tolilborne kiseline zagrevana je pod argonom pri 80°C u toku 12 sati. Posle hlađenja na sobnu temperaturu vodena faza je odvojena i dva puta ispirana toluenom. Spojeni organski slojevi su ispirani sa 50 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum-hlorida, osušeni iznad natrijum-sulfata, upareni i osušeni u vakuumu dajući 49 g (kvantitativni prinos) naslovnog jedinjenja u obliku smeđeg ulja.
MS m/e (%): 367 (M+H\ 100).
e) 6-( 4- Metil- piperazin- l- ilM- o- tolil- piridin- 3- ilamin
Suspenzija od 56 g (152 mmol) 2,2-dimetil-N-[6-(4-metil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-propionamida u 1300 ml 3N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline zagrevana je preko noći pri 90-95°C. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, ispirana sa tri porcije od po 500 ml dietiletra i filtrirana preko celita. Filtrat je razblažen sa 500 ml vode i podešen na vrednost pH 7-8 dodavanjem 28%-nog vodenog rastvora natrijum-hidroksida uz hlađenje ledom. Produkt je ekstrahovan sa četiri porcije od po 1000 ml dihlormetana. Spojeni organski slojevi su ispirani sa 500 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum-hlorida, osušeni iznad magnezijum-sulfata i upareni dajući 35 g (82%) naslovnog jedinjenja u obliku svetlosmeđeg ulja.
MS m/e (%): 283 (M+H<+>, 100).
f) Metil-[ 6-( 4- metil- piperazin- l- il)- 4- o- toliI- piridin- 3- il1- amin
Rastvor od 35 g (124 mmol) 6-(4-metiI-piperazin-l-il)-4-o-toIil-piridin-3-ilamina u 270 ml trimetil-ortoformata i 8 kapi trifluorsirćetne kiseline zagrevan je 3 sata na 130°C. Reakciona smeša je uparena i osušena u vakuumu u toku 30 minuta. Preostalo ulje je rastvoreno u 100 ml tetrahidrofurana i ukapavanjem uz hlađenje ledom dodato u 9,4 g (248 mmol) litijum-aluminijum-hidrida u 300 ml tetrahidrofurana. Reakciona smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi, ponovo ohlađena na 0°C i zatim zakiseljena (pH 1-2) dodavanjem 28%-nog vodenog rastvora hlorovodonične kiseline. Posle mešanja u toku 5 minuta dodavanje 28%-ni vodeni rastvor natrijum-hidroksida do postizanja pH 10. Ovaj rastvor je filtriran preko celita, uparen i prečišćen fleš hromatografijom dajući 23,6 g (64%) naslovnog jedinjenja u obliku svetlosmeđeg ulja.
MS m/e (%): 297 (M+H<+>, 100).
g) 2-( 3. 5- Bis- trifluormetil- fenil)- N- metil- N- f6-( 4- metil- piperazin- l- il)- 4- o- tolil-
piridin- 3- ill- izobutiramid
Rastvor od 20 g (67,5 mmol) metil-[6-(4-metil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-amina i 17,5 ml (101 mmol) N-etildiizopropilamina u 200 ml dihlormetana ohlađen je u ledenom kupatilu i u to je ukapavanjem dodat rastvor od 24 g (75 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-2-metil-propionil-hlorida u 50 ml dihlormetana. Reakciona smeša je zagrevana na 35-40°C u toku 3 sata, zatim je ponovo ohlađena na sobnu temperaturu i mešana sa 250 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata. Organski sloj je odvojen i vodena faza je ekstrahovana dihlormetanom. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad magnezijum-sulfata i potom upareni. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom dajući 31,6 g (81%) naslovnog jedinjenja u obliku belih kristala. T.t. 155-157°C.
MS m/e (%): 579 (M+H<+>, 100).
h) 2-( 3. 5- Bis- trifluormetil- fenil)- N- metil- N- f6-( 4- metil- piperazin- l- il)- 4- o- tolil-
piridin- 3- ill- izobutiramid- hidrohlorid ( 1:2)
U rastvor od 31,6 g (54,6 mmol) 2-(3,5-bis-trifluor-metil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-metil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-izobutiramida u 250 ml dietiletra uz hlađenje ledom dodatoje 60 ml 3 N rastvora hlorovodonika u dietiletru. Posle mešanja u toku 15 minuta pri 0°C, suspenzija je uparena do suva, dobiveni ostatak je ponovo suspendovan u 100 ml dietiletra, dobivena suspenzija fdtrirana i osušena u vakuumu dajući 34,8 g (98%) naslovnog jedinjenja u obliku belih kristala. T.t. 235-238°C.
MS m/e (%): 579 (M+H<+>, 100).
Primer 2
2- (3,S-Bis-trifluormetiI-feniI)-N-[4-(2-hIorfenil)-6-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-3- iI]-N-metil-izobutiramid-hiđrohlorid (1:2)
Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku belih kristala u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobivanje primera 1 ali upotrebljavajući o-hlorfenilbornu kiselinu umesto o-tolilborne kiseline u stupnju d).
MS m/e (%): 599 (M+H<+>, 100), 601 (M+H\ 43).
Primer 3
2-(3,5-Bis-trifluormetil-fenil)-N-[4-(4-fluor-2-metil-fenil)-6-(4-metiI-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-mctiI-izobutiramid-hidrohlorid (1:2)
Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku belih kristala u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobivanje primera 1 ali upotrebljavajući 4-f!uor-2-metilfenilbornu kiselinu umesto o-tolilborne kiseline u stupnju d).
MS m/e (%): 597 (M+rT, 100).
Primer 4
2-(3,5-Bis-trifluormetil-fenil)-N-[4-(2-hlor-fenil)-piridiii-3-il]-N-metil-izobutiramid-hidrohlorid (1:1)
a) 2. 2- Dimetil- N-( 4- iod- piridin- 3- iD- acetamid
Rastvor od 91 g (510 mmol) N-3-piridilpivalamida i 230 ml (1,53 mol)
N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina u 2000 ml tetrahidrofurana pod argonom je ohlađen u kupatilu sa suvim ledom (čvrstim ugljendioksidom) na -78°C. U toku 1 sat ukapavanjem je dodato 153 ml (1,53 mol) 10N rastvora n-butillitijuma u heksanu. Reakciona smeša je ostavljena da se meša na 0°C još 2 sata. Posle ponovnog hlađenja na-78°C, ukapavanjem u toku 1,5 sat dodatoje 380 g (1,5 mol) joda rastvorenog u 300 ml tetrahidrofurana. Kupatilo sa suvim ledom je uklonjeno i reakciona smeša je ostavljena preko noći da se zagreje na sobnu temperaturu. Uz nastavljeno mešanje dodatoje 1000 ml vode i 1000 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum-tiosulfat-pentahidrata. Vodeni sloj je odvojen i dva puta ekstrahovan sa po 800 ml etilacetata. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad magnezijum-sulfata i upareni. Hromatografsko filtriranje je dalo 75 g (48%) naslovnog jedinjenja u obliku smeđih kristala.
MS m/e (%): 305 (M+H<+>, 100).
b) N-( 4- f2- Hlor- fenilVpiridin- 3- in- 2, 2- dimetil- propionamid
Smeša od 35 g (115 mmol) 2,2-dimetil-N-(4-jod-piridin-3-il)-acetamida, 400
ml toluena, 120 ml 2N vodenog rastvora natrijum-karbonata, 4,0 g (3,5 mmol) tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) i 20,0 (128 mmol) o-hlorfenilborne kiseline zagrevana je pod argonom pri 80°C u toku 12 sati. Posle hlađenja na sobnu temperaturu vodena faza je odvojena i dva puta ispirana toluenom. Spojeni organski slojevi su ispirani sa 50 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum-hlorida, osušeni iznad magnezijum-sulfata i upareni. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom dajući 21,6 g (65%) naslovnog jedinjenja u obliku belih kristala.
MS m/e (%): 289 (M+H<*>, 100), 291 (M+H<4>,40).
c) 4-(" 2- Hlor- fenil)- piridin- 3- ilamin
Suspenzija od 22,2 g (77 mmol) N-[4-(2-hlorfeniI)-piridin-3-il]-2,2-dimetil-propionamida u 730 ml 3N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline zagrevana je preko noći pri 90-95°C. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, ispirana sa tri porcije od po 130 ml dietiletra i dodatoje 500 ml etilacetata. Vodena faza je podešena na vrednost pH 7-8 dodavanjem 28%-nog vodenog rastvora natrijum-hidroksida uz hlađenje ledom. Organska faza je odvojena i produkt je ekstrahovan sa tri porcije od po 200 ml etilacetata. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad magnezijum-sulfata i upareni dajući 14,9 g (95%) naslovnog jedinjenja u obliku belih kristala.
MS m/e (%): 205 (M+H<+>, 100), 207 (M+H", 39).
d) f4-( 2- Hlor- fenil)- piridin- 3- ill- metil- amin
Rastvor od 14,9 g (72,8 mmol) 4-(2-hlor-fenil)-piriđin-3-ilamina u 80 ml trimetil-ortoformata i 5 kapi trifluorsirćetne kiseline zagrevan je 2,5 sata na 130°C. Reakciona smeša je uparena i osušena u vakuumu u toku 30 minuta. Preostalo ulje je rastvoreno u 130 ml tetrahidrofurana i ukapavanjem uz hlađenje ledom u to je dodato 220 ml (220 mmol) 1 M rastvora kompleksa boran-tetrahidrofuran. Posle mešanja preko noći pri sobnoj temperaturi reakciona smeša je uparena, ostatak je ohlađen na 0°C i u njega je pažljivo dodato 130 ml 5 N rastvora hlorovodonika u etanolu. Rastvor je refluksovan u toku 1 sat, potom ponovo ohlađen na sobnu temperaturu i u njega je dodat samleven led. Vodena faza je ispirana sa tri porcije od po 100 ml dietiletra i organski slojevi su potom ekstrahovani sa 100 ml 1 N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline. Spojeni vodeni slojevi su podešeni na pH 8-9 dodavanjem koncentrovanog vodenog rastvora natrijum-hidroksida i zatim ekstrahovani sa tri porcije od po 500 ml etilacetata. Spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad magnezijum-sulfata, upareni i dobiveni čvrst ostatak je prekristalisan iz smeše heksan/etilacetat dajući 12,3 g (77%) naslovnog jedinjenja u obliku belih kristala.
MS m/e (%): 219 (M+H<+>, 100), 221 (M+H+, 42).
e) 2-( 3, 5- Bis- trifluormetil- fenil)- N-[ 4-( 2- hlor- fenin- piridin- 3- il1- N- metil- izobutiramid
Rastvor od 12,2 g (55,8 mmol) [4-(2-hlor-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina i
15,3 ml (89 mmol) N-etildiizopropilamina u 130 ml dihlormetana ohlađen je u ledenom kupatilu i ukapavanjem je dodat rastvor od 19 g (59,6 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-2-metil-propionil-hlorida u 30 ml dihlormetana. Reakciona smeša je zagrevana na 35-40°C u toku 20 sati, zatim je ohlađena na sobnu temperaturu i mešana sa 250 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata. Organski sloj je odvojen i vodena faza je ekstrahovana dihlormetanom. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad magnezijum-sulfata i upareni. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom dajući 24,7 g (88%) naslovnog jedinjenja u obliku belih kristala.
MS m/e (%): 501 (M+H<+>, 100), 503 (M+r<T>, 36).
f) 2-( 3J- Bis- trifluormetil- fenin- N- r4- f2- hlor- fenilVpiridin- 3- ill- N- metil-izobutiramid- hidrohlorid ( 1:0
U rastvor od 24,7 g (54,6 mmol) 2-(3,5-bis-trifluor-metil-fenil)-N-[4-(2-hlor-fenil)-piridin-3-iI]-N-metil-izobutiramida u 100 ml dietiletra uz hlađenje ledom dodatoje 60 m! 3 N rastvora hlorovodonika u dietiletru. Posle mešanja u toku 20 minuta pri 0°C, suspenzija je uparena do suva, dobiveni ostatak je ponovo suspendovan u 100 ml dietiletra, dobivena suspenzija je filtrirana i osušena u vakuumu dajući 26,3 g (99%) naslovnog jedinjenja u obliku belih kristala. T.t. 186-188°C.
MS m/e (%): 501 (M+H<+>, 100), 503 (M+H<+>, 36).
Primer5
2-(3,5-Bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-H)-izobutiramid-
hidrohlorid (1:1)
Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku belih kristala u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobivanje primera 4 ali upotrebljavajući o-tolilbornu kiselinu umesto o-hlorfenilborne kiseline u stupnju b).
MS m/e (%): 480 (M<+>, 5), 255 (25), 225 (100).
Primer6
2-(3,5-Bis-trifluormetil-fenil)-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-izobutiramid
Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku smeđeg ulja u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobivanje primera 4 ali upotrebljavajući o-tolilbornu kiselinu umesto o-hlorfenilborne kiseline u stupnju b). Stupanj d) je izostavljen i nije napravljena hidrohloridna so.
MSm/e (%): 467 (M+H+, 100).
Primer 7
2-(3,5-Bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-acetamid-hidrohlorid (1:1)
Naslovno jedinjenje je dobijeno u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobivanje primera 4 ali upotrebljavajući o-tolilbornu kiselinu umesto o-hlorfenilborne kiseline u stupnju b). Stupanj e) je izvršen na sledeći način: U rastvor od 511 mg (1,88 mmol) 3,5-bis-(trifluor-metil)-fenilsirćetne kiseline u 8 ml tetrahidrofurana pri 0°C dodatoje u jednoj porciji 305 mg (1,88 mmol) 1,1'-karbonildiimidazola. Reakciona smeša je mešana2 sata na sobnoj temperaturi i potom je dodato 310 mg (1,56 mmol) metil-(4-o-toliI-piridin-3-il)-amina. Mešanje je nastavljeno preko noći na 55°C. Reakciona smeša je uparena i dobiveni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom. Formiranje hidrohloridne soli je izvršeno na način kao što je opisano u stupnju f) i dobiveno je 290 mg (38%) naslovnog jedinjenja u obliku žutih kristala.
MS m/e (%): 453 (M+H<+>, 100).
Primer8
2-(3,5-Bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-propionamid-
hidrohlorid (1:1)
Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku belih kristala u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobivanje primera 4 ali upotrebljavajući o-tolilbornu kiselinu umesto o-hlorfenilborne kiseline u stupnju b) i upotrebljavajući 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-propionil-hlorid umesto 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-2-metil-propionil-hlorida u stupnju e).
MS m/e (%): 466 (M<+>, 5), 241 (12), 225 (100).
Primer 9
Hidrohlorid [4-(2-hlor-fenil)-piridin-3-il]-metil-amida l-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-ciklopropankarboksilne kiseline
a) r4-( 2- Hlorfenil)- piridin- 3- in- metil- amid l-( 3, 5- bis- trifluorrnetil- fenil)-ciklopropankarboksilne kiseline
U rastvor od 88 mg (0,4 mmol) [4-(2-hlorfenil)-piridin-3-il]-metil-amina i 0,11 ml (0,6 mmol) N-etil-diizopropilamina u 4 ml dihlormetana dodat je rastvor od 174 mg (0,3 mmol) hlorida l-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-ciklopropankarboksilne kiseline u 1 ml dihlor-metana. Posle refluksovanja u toku 72 sata reakciona smeša je dva puta ispirana vodom, osušena iznad magnezijum-sulfata i uparena. Hromatografija ostatka na silikagelu (uz primenu smeše etilacetat/heksan 7:3 kao eluensa) dala je 132 mg (66%) naslovnog jedinjenja u obliku žutog ulja.
MS m/e (%): 499 (M+H<+>, 100).
b) Hidrohlorid r4-( 2- hlor- fenil)- piridin- 3- il]- metil- amida 1 -( 3, 5- bis- trifluormetil-
feniD- ciklopropankarboksilne kiseline
U 125 mg [4-(2-hlorfenil)-piridin-3-il]-metil-amida l-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-ciklopropankarboksilne kiseline dodatoje 1,5 ml 3 N rastvora hlorovodonika u metanolu. Posle uparavanja rastvora dodatoje 3 ml etra i suspenzija je mešana 1 sat na 0°C. Filtriranje je dalo 100 mg (755) naslovnog jedinjenja u obliku belih kristala. T.t. 194-196°C.
Primer 10 2-(3,5-Bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-izobutiramid-hidrohlorid (1:1,45)
a) 4-( 5- Nitro- 2- piridil)- morfolin
U rastvor od 20 g (126 mmol) 2-hlor-5-nitropiridina u 150 ml tetrahidrofurana
ukapavanjem u toku 10 minuta dodatoje 27 ml (315 mmol) morfolina. Reakciona smeša je refluksovana u toku još 2 sata. Posle hlađenja na sobnu temperaturu rastvarač je udaljen u vakuumu i dobiveni ostatakje ponovo rastvoren u 200 ml etilacetata. Organska faza je ispirana sa 200 ml 1 N vodenog rastvora natrijum-bikarbonata, osušena iznad magnezijum-sulfata i uparena dajući 27,3 g (kvantitativni prinos) naslovnog jedinjenja u obliku žute čvrste materije. T.t. 142-143°C.
b) 2. 2- Dimetil- N-( 6- morfolin- 4- il- piridin- 3- il)- propionamid
U rastvor od 27,3 g (126 mmol) 4-(5-nitro-2-piridil)-morfolina u 600 ml
metanola dodatoje 2,5 g 10%-nog paladijuma na aktiviranom uglju. Reakciona smeša je hidrogenizovana (od sobne temperature do oko 45°C, 1 bar) sve do apsorbovanja teorijske količine vodonika (oko 3 sata). Katalizator je odfdtriran i dva puta ispiran sa dve porcije od po 100 ml metanola. Filtrat je uparen u vakuumu dajući 22,6 g purpurnog ulja koje se sastojalo od oko 95% željenog derivata anilina prema analizi izvršenoj tankoslojnom hromatografijom.
Sirov produkt je rastvoren u smeši od 240 ml tetrahidrofurana i 60 ml dietiletra. Posle hlađenja na 0°C, u jednoj porciji je dodato 26 ml (189 mmol) trietilamina. Uz nastavljeno mešanje, ukapavanjem u toku perioda od 10 minuta, dodatoje 23 g (189 mmol) pivaloil-hlorida. Ledeno kupatilo je uklonjeno i reakciona smeša je mešana u toku 1 sat pri sobnoj temperaturi. Zatim je rastvarač udaljen u vakuumu i ostatakje suspendovan u 200 ml 1 N vodenog rastvora natrijum-bikarbonata. Produkt je tri puta ekstrahovan sa porcijama od po 200 ml dihlormetana, dobiveni rastvor je osušen iznad natrijum-sulfata i uparen. Prekristalizacija čvrstog ostatka iz smeše etilacetat/heksan 1:8 dala je 28,6 g (86%) naslovnog jedinjenja u obliku belih kristala.
MS m/e (%): 264 (M+H<+>, 100).
c) N-( 4- Jod- 6- morfolin- 4- il- piridin- 3- in- 2. 2- dimetil- propionamid
Rastvor od 28,4 g (108 mmol) 2,2-dimetil-N-(6-morfolin-4-ii-piridin-3-il)-propionamida i 49 ml (324 mmol) N,N,N',N'-tetrarnetiletilendiamina u 600 ml tetrahidrofurana pod argonom je ohlađen u kupatilu sa suvim ledom (čvrstim ugljendioksidom) na -78°C. U toku 1 sat ukapavanjem je dodato 202 ml (324 mmol) 1,6 N rastvora n-butillitijuma u heksanu. Reakciona smeša je ostavljena da se preko noći zagreje na -35°C. Posle ponovnog hlađenja na -78°C, ukapavanjem u toku 15 minuta dodatoje 37 g (146 mmol) joda rastvorenog u 60 ml tetrahidrofurana. Kupatilo sa suvim ledom je zamenjeno ledenim kupatilom i kada je temperatura reakcione smeše dostigla 0°C, u toku 10 minuta, dodat je rastvor od 90 g (363 mmol) natrijum-tiosulfat-pentahidrata u 250 ml vode. Zatim je dodato 1000 ml dietiletra i organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je dva puta ekstrahovan sa po 500 ml dihlormetana i spojeni organski slojevi su osušeni iznad magnezijum-sulfata i upareni. Fleš hromatografija je dala 15,6 g (37%) naslovnog jedinjenja u obliku svetlosmeđeg ulja koje je kristalisalo nakon stajanja na sobnoj temperaturi.
MS m/e (%): 389 (N<f>\71), 358 (25), 304 (43), 57 (100).
d) 2, 2- Dimetil- N-( 6- morfolin- 4- il- 4- o- tolil- piridin- 3- il)- propionamid
Smeša od 3,50 g (9,0 mmol) N-(4-jod-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-2,2-dimetil-propionamida, 35 ml toluena, 18 ml 2 N vodenog rastvora natrijum-karbonata, 312 mg (0,27 mmol) tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) i 1,34 (9,9 mmol) o-tolilborne kiseline zagrevana je pod argonom pri 80°C u toku 12 sati. Posle hlađenja na sobnu temperaturu vodena faza je odvojena i dva puta ispirana etilacetatom. Spojeni organski slojevi su ispirani sa 50 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum-hlorida, osušeni iznad natrijum-sulfata i upareni. Prečišćavanje fleš hromatografijom je dalo 3,23 g (kvantitativni prinos) naslovnog jedinjenja u obliku bele pene.
MS m/e (%): 354 (M+H<+>, 100).
e) 6- Morfolin- 4- il- 4- o- toiil- piridin- 3- ilamiri
Suspenzija od 2,93 g (8,28 mmol) 2,2-dimetil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-toIil-piridin-3-ii)-propionamida u 80 ml 3 N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline i 5 ml 1-propanola zagrevana jc preko noći pri 90-95°C. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, ispirana sa tri porcije od po 20 ml dietiletra i filtrirana preko celita. Filtrat je razblažen sa 20 ml vode i podešen na vrednost pH 7-8 dodavanjem 28%-nog vodenog rastvora natrijum-hidroksida uz hlađenje ledom. Produkt je ekstrahovan sa četiri porcije od po 100 ml dihlormetana. Spojeni organski slojevi su ispirani sa 50 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum-hlorida, osušeni iznad magnezijum-sulfata i upareni dajući 2,31 g (kvantitativni prinos) naslovnog jedinjenja u obliku bele pene.
MS m/e (%): 269 (M+H<+>, 100).
f) Metil-( 6- morfolin- 4- il- 4- o- tolil- piridin- 3- il)- amin
Rastvor od 2,24 g (8,3 mmol) 6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-ilamina u 17
ml trimetil-ortoformata i 3 kapi trifluorsirćetne kiseline zagrevan je 2 sata na 130°C. Reakciona smeša je uparena i osušena u vakuumu u toku 30 minuta. Preostalo ulje je rastvoreno u 5 ml tetrahidrofurana i uz hlađenje ledom ukapavanjem dodato u 630 mg (16,6 mmol) litijum-aluminijum-hidrida u 20 ml tetrahidrofurana. Reakciona smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi, ponovo ohlađena na 0°C i zakiseljena (pH 1-2) dodavanjem 28%-nog vodenog rastvora hlorovodonične kiseline. Posle mešanja u toku 5 minuta, dodavanje 28%-ni vodeni rastvor natrijum-hidroksida do postizanja vrednosti pH 10. Rastvor je filtriran preko celita, uparen i ostatak prečišćen fleš hromatografijom dajući 1,56 g (66%) naslovnog jedinjenja u obliku bele pene.
MS m/e(%): 283 (M*, 100).
g) 2-( 3, 5- Bis- trifluormetil- fenil)- N- metil- N-( 6- morfolin- 4- il- 4- o- tolil- piridin- 3- il)-izobutiramid
Rastvor od 1,46 g (5,15 mmol) metiI-(6-morfolin-4-iI-4-o-tolil-piridin-3-il)-amina i 1,32 ml (7,73 mmol) N-etildiizopropilamina u 15 ml dihlormetana ohlađen je u ledenom kupatilu i ukapavanjem je dodato 1,8 g (5,67 mmol) 2-(3,5-bis-trinuonnetil-fenil)-2-metil-propionil-hlorida. Reakciona smeša je zagrevana na 35-40°C u toku 3 sata, ponovo ohlađena na sobnu temperaturu i mešana sa 25 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata. Organski sloj je odvojen i vodena faza je ekstrahovana dihlormetanom. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad magnezijum-sulfata i upareni. Ostatakje prečišćen fleš hromatografijom dajući 2,9 g (kvantitativni prinos) naslovnog jedinjenja u obliku belih kristala. T.t. 131-132°C.
h) 2-( 3, 5- Bis- trifluormetil- fenil)- N- metil- N-( 6- morfolin- 4- il- 4- o- tolil- piridin- 3- in-
izobutiramid- hidrohlorid ( 1:1, 45)
U rastvor od 2,9 g (5,13 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-izobutiramida u 50 ml dietiletra uz hlađenje ledom dodatoje 2,8 ml 3N rastvora hlorovodonika u dietiletru. Posle mešanja u toku 15 minuta pri 0°C, suspenzija je uparena do suva, ostatakje ponovo suspendovan u 100 ml dietiletra, dobivena suspenzija je filtrirana i osušena u vakuumu dajući 2,82 g (89%) naslovnog jedinjenja u obliku belih kristala.
MS m/e (%): 566 (M+H<+>, 100), 588 (M+Na<+>, 11) .
Primer 11
2-(3,5-Bis-trifluormetil-fenil)-N-[4-(2-hlorfenil)-6-morfolin-4-il-piridin-3-il]-N-metil-izobutiramid-hidrohlorid (1:1)
Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku belih kristala u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobivanje primera 10 ali upotrebljavajući 2-hlorfenilbornu kiselinu umesto o-tolilborne kiseline u stupnju d).
MS m/e (%): 586 (M+H<+>, 100).
Primer12
2-(3,5-Bis-trifluormetil-feniI)-N-metil-N-{6-[metil-(2-morfoIin-4-il-etil)-amino]-4-o-tolil-piridin-3-iI}-izobutiramid
Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku svetlo-smeđeg ulja u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobivanje primera 10 ali upotrebljavajući 4-[2-(metilamino)etil]-morfolin umesto morfolina u stupnju a). Nije napravljena hidrohloridna so.
MS m/e (%): 623 (M+H<+>, 100).
Primer 13
2-(3,5-Bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il)-4-o-toliI-piridin-3-ir]-izobutiramid
Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku bezbojnog ulja u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobivanje primera 10 ali upotrebljavajući 2-(I-piperazinil)pirimidin umesto morfolina u stupnju a). Nije napravljena hidrohloridna so.
MS m/e (%): 643 (M+H<+>, 100).
Primer 14
2-(3,5-Bis-trifluormetil-fenil)-N-(6-morfolin-4-il-4-o-toIil-piridin-3-iI)-izobutiramid
Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku belog praha u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobivanje primera 10 ali je stupanj f) izostavljen i nije napravljena hidrohloridna so.
MS m/e (%): 552 (M+H<+>, 100).
Primer 15
2-(3,5-Bis-trinuormetil-feniI)-N-[4'-(2-hIor-feniI)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[l^'Jbipiridinil-S'-UJ-N-metil-izobutiraniid-hidrohlorid (1:1)
Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku belog praha u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobivanje primera 10 ali upotrebljavajući piperidin umesto morfolina u stupnju a) i upotrebljava-jući 2-hlorfenilbornu kiselinu umesto o-tolilborne kiseline u stupnju d).
MS m/e (%): 583 (M<+>, 20), 296 (78), 255 (100).
Primer 16
2-(3,5-Bis-trifluormetiI-feniI)-N-(6-dimetilamino-4-o-tolil-piridin-3-iI)-N-metil-izobutiramid
Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku bele čvrste materije u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobivanje primera 10 ali upotrebljavajući dimetilamin-hidrohlorid umesto morfolina u stupnju a). Nije napravljena hidrohloridna so. T.t. 174-175°C.
MS m/e (%): 524 (M+H<*>, 100).
Primer 17
2-(3,5-Bis-trifluormetil-fenil)-N-[4-(2-hlor-fenil)-6-dimetiIamino-piridin-3-iI]-izobutiramid
Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku bele čvrste materije u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobivanje primera 10 ali upotrebljavajući dimetilamin-hidrohlorid umesto morfolina u stupnju a) i upotrebljavajući 2-hlor-fenilbornu kiselinu umesto o-tolilborne kiseline u stupnju d). Nije napravljena hidrohloridna so. T.t. 162-163°C.
MS m/e (%): 544 (M+H<+>, 100).
Primer 18
2-(3,5-Bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-(6-piperazin-l-il-4-o-tolil-piridin-3-iI)-izobutiramid
U rastvor od 100 mg (0,173 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-metil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-izobutiramida(primer 14g)) i 7 mg (0,035 mmol) l,8-bis(dimetilamino)naftaIena u 1 ml 1,2-dihloretana pri 0°C dodatoje 26 mg (0,181 mmol) 1 -hloretil-hlorformata. Posle zagrevanja reakcione smeše u toku 1 sat na 80°C rastvarač je udaljen u vakuumu i intermedijer je prečišćen fleš hromatografijom, ponovo rastvoren u 1 ml metanola i dobiveni rastvor je refluksovan u toku 3 sata. Fleš hromatografija je dala 56 mg (57%) naslovnog jedinjenja u obliku bele pene.
MS m/e (%): 565 ( M+ H", 100).
Primer 19
2-(3,5-Bis-trifluormetii-fenil)-N-(4-hidroksi-4'-o-toliI-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[l,2']bipiridinil-5'-il)-N-metii-izobutiramid
Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku bele pene u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobivanje primera 10 upotrebljavajući 4-hidroksipiperidin umesto morfolina u stupnju a). Nije napravljen hidrohloridna so.
MS m/e (%): 580 (M+H<+>, 100).
Primer 20
2- (3,5-Bis-trifluormetil-fenil)-N-{6-[(2-hidroksietil)-metiIamino]-4-o-tolil-piridin-3- il} -N-mctil-izobutiramid
Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku bele pene u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobivanje primera 10 ali upotrebljavajući N-metiletanolamin umesto morfolina u stupnju a). Nije napravljena hidrohloridna so.
MS m/e (%): 554 (M+H<+>, 100).
Primer 21
(R)-2-(3,5-Bis-trilfuormetil-feniI)-N-[6-(3-hidroksi-piroIidin-l-iI)-4-o-toIil-
piridin-3-il]-N-metiI-izobutiramid
Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku bele pene u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobivanje primera 10 ali upotrebljavajući (R)-(3-hidroksi-pirolidin umesto morfolina u stupnju a). Nije napravljena hidrohloridna so.
MS m/e (%): 566 (M+H<+>, 100).
Primer22
2-(3,5-Bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-acetamid
U rastvor od 300 mg (1,1 mmol) 3,5-bis-(trifluormetil)-fenilsirćetne kiseline u 7 ml N,N-dimetiIformamida dodato je 185 mg (1,14 mmol) l.l'-karbonil-diimidazola i rastvor je mešan 30 minuta na sobnoj temperaturi. Posle dodavanja 283 mg (1 mmol) metil-(6-morfoIin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-amina (kao što je opisano u stupnju f) za dobivanje primera 10), reakciona smeša je zagrevana preko noći pri 90°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, rastvarač je udaljen u vakuumu i ostatak je ponovo rastvoren u 30 ml etilacetata. Organska faza je ispirana vodom (2 x 30 ml), zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušena iznad magnezijum-sulfata i uparena. Fleš hromatografijaje dala 506 mg (94%) naslovnog jedinjenja u obliku svetlosmeđe pene.
MS m/e (%): 538 (M+H<+>, 100).
Primer 23
2-(3,5-Dimetoksi-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-toIil-piridin-3-iI)-acetamid
U rastvor od 226 mg (1,15 mmol) 3,5-dimetoksi-fenilsirćetne kiseline u 7 ml N,N-dimetilformamida dodatoje 244 mg (1,5 mmol) l,l'-karbonil-diimidazola i
rastvor je mešan 30 minuta na sobnoj temperaturi. Posle dodavanja 283 mg (1 mmol) metil-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-amina (kao što je opisano u stupnju f) za dobivanje primera 10), reakciona smeša je zagrevana 7 sati pri 70°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, rastvarač je udaljen u vakuumu i ostatakje ponovo rastvoren u 30 ml etilacetata. Organska faza je ispirana vodom (2 x 30 ml), zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušena iznad magnezijum-sulfata i uparena. Fleš hromatografijaje dala 347 mg (75%) naslovnog jedinjenja u obliku bele pene.
MS m/e (%): 462 (M+H<+>, 100).
Primer 24
2-(3-Fluor-5-trifluormetil-fenil)-N-metiI-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-iI)-acetamid
U rastvor od 266 mg (1,2 mmol) 3-fluor-5-trifluor-metiI-fenilsirćetne kiseline u 7 ml N,N-dimetilformamida dodatoje 195 mg (1,14 mmol) 1,1'-karboni 1-diimidazola i rastvor je mešan 30 minuta na sobnoj temperaturi. Posle dodavanja 283 mg (1 mmol) metil-(6-morfolin-4-il-4-o-tolii-piridin-3-il)-amina (kao što je opisano u stupnju f) za dobivanje primera 10), reakciona smeša je zagrevana 6 sati pri 90°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, rastvarač je udaljen u vakuumu i ostatakje ponovo rastvoren u 30 ml etilacetata. Organska faza je ispirana vodom (2 x 30 ml), zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušena iznad magnezijum-sulfata i uparena. Fleš hromatografijaje dala 432 mg (88%) naslovnog jedinjenja u obliku svetložute pene.
MS m/e (%): 488 (M+H<+>, 100).
Primer 25
[2-(3,5-Bis-trifluormetil-fenil)-2-metil-propiI]-[4-(4-fluor-2-metil-feniI)-6-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-metiIamin-hidrohlorid (1:3)
U smešu od 400 mg (0,60 mmol) 2-(3,5-bis-trifluor-metil-fenil)-N-[4-(4-fluor-2-metil-fenil)-6-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-3-il j-N-metil-izobutiramid-hidrohlorida (1:2) (primer 3) i 50 ml dihlormetana dodatoje 20 ml 1 N vodenog rastvora natrijum-hidroksida. Posle mućkanja u toku jedan minut, organska faza je odvojena i uparena do suva. Ostatakje ponovo rastvoren u 5 ml tetrahidrofurana i dodatoje 4 ml 1 M rastvora kompleksa boran-tetrahidrofurana. Posle zagrevanja pri 60°C u toku 3 dana dodatoje 10 ml 3 N rastvora hlorovodonika u dietiletru i reakciona smeša je refluksovana 4 sata. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, ispirana sa 10 ml 1 N vodenog rastvora natrijum-hidroksida, osušena iznad natrijum-sulfata i prečišćena fleš hromatografijom dajući 279 mg bledožutog ulja koje je transformisano u hidrohloridnu so na način koji je opisan u stupnju h) za dobivanje primera 10 dajući 153 mg (37%) naslovnog jedinjenja u obliku bledožutih kristala.
MS m/e (%): 583 (M+H<+>, 100).
(3,5-Bis-trifluormetn-benzil)-metiI-(4-o-tolil-piridin-3-ilmetil)-arnin
Litijum-aluminijum-hidrid (107 mg, 2,82 mmol, 3 ekvivalenta) je suspendovan u 7 ml tetrahidrofurana pod argonom pri 0°C. U suspenziju je pri oko 5°C polako dodavan N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-4-o-tolil-nikotinamid (primer 1, 425 mg, 0,94 mmol), rastvoren u 4 ml tetrahidrofurana. Smeša je mešana 5 minuta pri sobnoj temperaturi i 1 sat uz refiuksovanje. Dodat je etilacetat (1 ml), zatim je smeša ohlađena na sobnu temperaturu i ukapavanjem je dodat zasićen vodeni rastvor natrijum-sulfata. Smeša je osušena iznad natrijum-sulfata, filtrirana, koncentrovana i prečišćena fleš hromatografijom dajući 93 mg (23%) naslovnog jedinjenja u obliku bezbojnog ulja.
MS m/e (%): 439 (M+H<+>, 100).
Primer 27
3-(3,5-Bis-trifluormetil-benziloksimetil)-4-o-tolil-piridin
a) ( 4- o- Tolil- piridin- 3- il)- metanol
Litijum-aluminijum-hidrid (439 mg, 11,6 mmol, 1 ekvivalent) je pod argonom
pri 0°C suspendovan u 23 ml tetrahidrofurana. U suspenziju je pri oko 5°C polako dodavan metil-estar 4-o-tolil-nikotinske kiseline (2,63 g, 11,6 mmol) rastvoren u 12 ml tetrahidrofurana. Smeša je mešana 5 minuta pri sobnoj temperaturi i 1 sat uz refiuksovanje. Dodat je etilacetat (1 ml), zatim je smeša ohlađena na sobnu temperaturu i ukapavanjem je dodat zasićen vodeni rastvor natrijum-sulfata. Smeša je osušena iznad natrijum-sulfata, filtrirana, koncentrovana i prečišćena fleš hromatografijom dajući 0,77 g (33%) naslovnog jedinjenja u obliku bledožute tečnosti.
Polazna materija je povraćena (izdvojena) (1,60 g, 61%).
MS m/e (%): 199 (M+H<+>, 3), 180 (100).
b) 3-( 3. 5- Bis- trifluormetil- benziloksimetil)- 4- o- tolil- piridin
Natrijum-hidrid (89,1 mg, 2,04 mmol, 1,1 ekvivalent) je dva puta ispiran n-heksanom pod argonom i potom suspendovan u 1 ml dimetilformamida.
Ukapavanjem je dodat (4-o-tolil-piridin-3-il)-metanol (370 mg, 1,86 mmol) rastvoren u 4 ml dimetilformamida i smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi. Dodat je 3,5-bis-(trifluor-metil)-benzil-bromid (627 mg, 2,04 mmol, 1 ekvivalent) rastvoren u 2 ml dimetilformamida i smeša je mešana 2,5 sata na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana i ostatakje raspodeljen između vode i dihlormetana. Organski ekstrakt je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen iznad natrijum-sulfata, filtriran, koncentrovan i prečišćen fleš hromatografijom dajući 196 mg (25%) naslovnog jedinjenja u obliku žutog ulja.
Polazna materija je povraćena (izdvojena) (0,24 g, 65%).
MS m/e (%): 426 (M+H<+>, 100).
Primer 28
(3,5-Bis-trifluormetiI-benzil)-[4-(2-hlor-fenil)-6-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-3-ilmetifj-metilamin-liidrohloriđ (1:3)
U rastvor od 260 mg (0,455 mmol) N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-4-(2-hlor-fenil)-N-metil-6-(4-metil-piperazin-l-iI)-nikotinamida (primer 13) u 6,3 ml anhidrovanog tetrahidrofurana dodatoje 2,73 ml (2,73 mmol) 1 M rastvora borana u tetrahidrofuranu. Smeša je zagrevana uz refiuksovanje u toku 16 sati. Posle hlađenja na sobnu temperaturu dodatoje 12,6 ml 3 N rastvora hlorovodonika u dietiletru i reakciona smeša je zagrevana uz refiuksovanje u toku 40 minuta. Posle hlađenja na sobnu temperaturu dodat je 1 N vodeni rastvor natrijum-hidroksida. Ekstrakcija etilacetatom, sušenje natrijum-sulfatom i koncentrovanje su praćeni fleš hjromatografijom dajući 165 mg bezbojnog ulja. U rastvor ovog ulja u 2 ml dietiletra dodatoje 3 ml 3 N rastvora hlorovodonika u dietiletru. Posle mešanja smeše u toku 45 minuta formirao se talog koji je sakupljen filtriranjem. Sušenje u vakuumu je dalo 144 mg (47,5%) naslovnog jedinjenja u obliku bele čvrste materije.
MS m/e (%): 557 (M+H<+>, 100).
Primer 29
N-(6-Benzilamino-4-o-toliI-piridin-3-il)-2-(3,5-bis-trifluormetiI-fenil)-N-metil-izobutiramid
a) 2- Benzil- N5- metil- 4- o- tolil- piridin- 2. 5- diamin
Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći prema postupcima koji su gore opisani
za sintezu metil-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-amina (primer 10, stupanj f)).
MS m/e (%): 304 (M+H<+>, 100).
b) Benzil- estar benzil-( 5- metilamino- 4- o- toliI- piridin- 2- iO- karbaminske kiseline
U rastvor od 2,03 g (6,7 mmol) N2-benzil-N5-metil-4-o-tolil-piridin-2,5-diamina
u 100 ml dihlormetana i 40 ml N-etildiizopropilamina ukapavanjem pri 0°C dodat je rastvor od 2,1 ml (14,09 mmol) benzil-hlorformijata u 50 ml dihlormetana. Posle mešanja u toku 2 sata na sobnoj temperaturi reakciona smeša je ispirana vodom (2 x 50 ml), zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (50 ml), osušena magnezijum-sulfatom i uparena. Hromatografija ostatka je dala 2,36 g (80%) naslovnog jedinjenja u obliku svetlosmeđih kristala. T.t. 110-112°C.
MS m/e (%): 438 (M+H<+>, 100).
c) Benzil- estar benzil-( 5-( f2-( 3, 5- bis- trifluormetil- fenil)- 2- metilpropionin-
metilaminoM- o- tolil- piridin- 2- ih- karbaminske kiseline
U rastvor od 1,075 g (2,5 mmol) benzil-estrabenzil-(5-metilamino-4-o-tolil-piridin-2-il)-karbaminske kiseline u 10 ml dihlormetana i 1 ml N-etildiizopropilamina ukapavanjem pri 0°C dodat je rastvor od 1,15 g (3,5 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-2-metilpropioniI-hlorida u 2 ml dihlormetana i smeša je mešana 3 sata na sobnoj temperaturi. Rastvor je ispiran vodom (20 ml), zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (20 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (20 ml), osušen magnezijum-sulfatom i uparen. Hromatografija ostatka je dala 1,15 g (62%) naslovnog jedinjenja u obliku žutog ulja.
MS m/e (%): 720 (M+H<+>, 100).
d) N-( 6- Benzilamino- 4- o- tolil- piridin- 3- il)- 2-( 3, 5- bis- trifluormetil- fenil)- N- metil-izobutiramid
U rastvor od 973 mg (1,35 mmol) benzil-estra benzil-(5-{[2-(3,5-bis-trifluormetiI-fenil)-2-metilpropionil]-medlamino}-4-o-tolil-piridin-2-il)-karbaminske kiseline u 13 ml metanola i 1 ml N,N-dimetilformamida dodatoje 40 mg 10%-nog paladijuma na aktiviranom uglju i smeša je hidrogenizovana (sobna temperatura, 1 bar) u toku 1 sat. Filtriranje katalizatora i uparavanje filtrata dali su 795 mg (kvantitativni prinos) naslovnog jedinjenja u obliku žutog ulja.
MS m/e (%): 586 (M+H<+>, 100).
Primer 30
N-(6-Amino-4-o-toIil-piridin-3-il)-2-(3,5-bis-trifluor-metil-fenil)-N-metil-izoburiramid
Rastvor od 750 mg (1,28 mmol) N-(6-benzilamino-4-o-tolil-piridin-3-il)-2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-izobutiramida (primer 29, stupanj d)) u 25 ml 5 N rastvora hlorovodonika u etanolu uparen je do suva i dobiveni ostatakje rastvoren u 30 ml metanola i potom hidrogenizovan u prisustvu 60 mg 10%-nog paladijuma na aktiviranom uglju (sobna temperatura, 10 bara) u toku 20 sati. Posle filtriranja katalizatora i isparavanja rastvarača dobiveni ostatakje rastvoren u 30 ml etilacetata, dobiveni rastvor dva puta ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarobnata i potom osušen magnezijum-sulfatom. Uparavanje rastvora dalo je 514 mg (81%) naslovnog jedinjenja u obliku svetlosmeđih kristala.
MS m/e (%): 496 (M+H<+>, 100).
Primer 31
2-(3,5-Bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(dimetilamino-metilenamino)-4-o-toliI-piridin-3-iI]-N-metil-izobutiramid
U rastvor od 100 mg (0,2 mmol) N-(6-amino-4-o-tolil-piridin-3-il)-2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-izobutiramida (primer 30) u 4 ml N,N-dimetilformamida pri 0°C dodatoje 11 mg (0,252 mmol) natrijum-hidrida u obliku 60%-ne disperzije u ulju i smeša je mešana 30 minuta bez hlađenja. Zatim je pri 0°C dodato 28 pl (0,218 mmol) benzensulfonil-hlorida i rastvor je mešan preko noći pri sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je dodata u vodu i ekstrahovana etilacetatom (3x10 ml). Spojeni ekstrakti su ispirani vodom (3 x 20 ml), zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (20 ml), osušeni iznad magnezijum-sulfata i upareni. Hromatografija ostatka je dala 51 mg (46%) naslovnog jedinjenja u obliku bele pene.
MS m/e (%): 551 (M+H<+>, 100).
Primer 32
2-(3,5-Bis-trifluormctil-fenil)-N-(6-metansulfonilamino-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-izobutiramid
U rastvor od 100 mg (0,2 mmol) N-(6-amino-4-o-tolil-piridin-3-il)-2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-izobutiramida (primer30) u 2 ml piridina dodatoje 27 pf (0,35 mmol) metansulfonil-hlorida i smeša je mešana preko noći pri sobnoj temperaturi. Posle isparavanja rastvarača dobiveni ostatakje rastvoren u etilacetatu, dobiveni rastvor je dva puta ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata, zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida i potom osušen magnezijum-sulfatom. Hromatografija ostatka je dala 24 mg (42%) naslovnog jedinjenja u obliku bele pene.
MS m/e (%): 574 (M+H<+>, 100).
Primer 33
N-(6-Benzensulfonilamino-4-o-tolil-piridin-3-il)-2-(3,5-bis-trifluormetiI-fenil)-N-metil-izobutiramid
U rastvor od 100 mg (0,2 mmol) N-(6-amino-4-o-toliI-piridin-3-il)-2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-izobutiramida u 4 ml dihlormetana i 85 p.1 N-etil-diizopropilamina dodatoje 56 pl (0,436 mmol) benzensulfonil-hlorida i smeša je mešana preko noći pri sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je dva puta ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata i potom osušena magnezijum-sulfatom. Hromatografija ostatka je dala 26 mg (28%) naslovnog jedinjenja u obliku bele pene.
MS m/e (%): 634 (M-H<+>, 100).
Primer A
Na uobičajen način su proizvedene tablete sledećeg sastava:
Primer B
Proizvedene su kapsule sledećeg sastava:
Aktivna supstanca, laktoza i kukuruzni škrob su prvo mešani u mikseru a zatim u mašini za sitnjenje. Smeša je vraćena u mikser, u nju je dodat talk i zatim je pažljivo mešana. Smeša je punjena u kapsule sa tvrdim želatinom pomoću mašine za punjenje.
Primer C
Proizvedene su supozitorije sledećeg sastava:
Masa supozitorije je istopljena u staklenom ili čeličnom sudu, pažljivo izmešana i ohlađena na 45°C. Nakon toga je u nju dodata fino sprašena aktivna supstanca i mešana dok se nije potpuno dispergovala. Smeša je sipana u kalupe za supozitorije pogodne veličine, ostavljena da se ohladi, supozitorije su zatim uklonjene iz kalupa i pojedinačno pakovane u voštanom papiru ili metalnoj foliji.

Claims (7)

  1. t. Jedinjenja opšte formule
    u kojoj označavaju
    R vodonik, Ci-7-alkil, Ci_7-alkoksi, halogen ili trifluormetil,
    R<1>vodonik ili halogen, ili
    R i R' mogu zajedno formirati -CH=CH-CH=CH-,
    R<2>i R2 nezavisno jedan od drugog označavaju vodonik, halogen, trifluormetil,
    Ci.7-alkoksi ili cijan-grupu, ili
    R<2>iR<2>mogu zajedno formirati grupu-CH=CH-CH=CH-, koja je opciono
    supstituisana sa jednim ili dva supstituenta odabrana između C|_7-alkila ili Ci-7-alkoksi-grupe,
    R<1>vodonik, Ci-7-aIkil ili formira C3.6-cikloalkil-grupu,
    R4vodonik, -N(R<5>)2, -N(R<5>)(CH2)nOH, -N(R<5>)S(0)2-Ci-7-alkiI, -N(R<5>)S(0)2-fenil, -N=CH-N(R<5>)2, -N(R<5>)C(0)R<5>ili ciklični tercijarni amin grupe
    pri čemu je ciklični tercijarni amin odabran iz grupe koja se sastoji od pirol-l-iia, imidazol-l-ila, piperidin-l-ila, piperazin-l-ila, morfolin-4-ila, tiomorfolin-4-ila, l-okso-tiomorfolin-4-ila ili 1,1-diokso-tiomorfolin-4-ila,
    R<5>nezavisno jedan od drugog označava vodonik, C3^-cikIoa!kil, benzil
    ili C|-7-alkil,
    R<6>vodonik, hidroksi, C,.7-alkil, -(CH2)„COO-C,.7-alkil, -N(R<5>)CO-C|..7-
    alkil, hidroksi-Ci-7-alkil, cijan, -(CH2)nO(CH2)„OH, -CHO ili petočlanu ili šestočlanu heterocikličnu grupu koja je odabrana iz grupe koja sc sastoji od piridinila, pirimidinila, oksadiazolila, triazolila, tetrazolila, tiazolila, tienila, furila, piranila, pirolila, imidazolila, pirazolila, izotiazolila, piperazinila, ili piperidila, koji su opciono vezani preko alkilenske grupe,
    X -(CH2)mO-, -(CH2)mN(R<5>)-, -N(R<5>)C(0)- ili -N(R<5>)(CH2)m-,
    n 0 -4 i
    m 1 ili 2,
    i njihove farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što X označava -N(R3)C(0)- i R<5>označava vodonik ili metil.
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 2, naznačeno time, što je: 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-inetil-N-[6-(4-metil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-izobutiramid, 2-(3,5-bis-trifluormetiI-fenil)-N-[4-(2-hlor-fenil)-6-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-izobutiramid, 2-(3,5-bis-trifluormetil-fcnil)-N-[4-(4-fluor-2-metil-fenil)-6-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-izobutiramid, 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[4-(2-hlor-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-izobutiramid, 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-meti!-N-(4-o-toliI-piridin-3-il)-izobutiraniid, 2-(3,5-bis-trifluormetil-feni])-N-(4-o-toliI-piridin-3-il)-izobutiramid, 2-(3,5-bis-trifluonnetil-fenil)-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-acetamid, 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-(4-o-toliI-piridin-3-il)-propionamid, 2-(3,5-bis-tirfluormetil-f^ N-metil-izobutiramid,
    2-(3,5-bis-trifluonnetil-feml)-N-raetil-N-{6-[metil-(2-morfo amino]-4-o4olil-piridin-3-il}-izobutirarriid,
    2-(3,5-bis-tirfluormetil-fenil)-N-metil^ 1 -il)-4-o-tolil-piirdin-3-il]- izobutiramid,
    2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piri izobutiramid,
    2-(3,5-bis-trifluormetil-feml>N-[4-(2-hlor-fenil)-6-dimetilamino-pm izobutiramid,
    2-(3,5-bis-uifluormetiI-fenil)-N-metil-N-(6-piperazin-I-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-izobutiramid,
    2-(3,5-bis-tTifluormetil-fenil)-N<4-Mdroksi-4'-o-toiil-3,4,5,6-tetrahid
    [ 1,2']bipiridinil-5'-il)-N-metil-izobutiramid,
    2-(3,5-bis-trifluormetil-fcnil)-N-{6-[(2-hidroksi-etil)-metilamino]-4-o-tolil-piridin-3-il} -N-metil-izobutiramid,
    (R)-2-(3,5-bis-trifluomietil-fenil)-N-[6-(3-hidroksi-pirolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-izobutiramid ili
    2-(3,5-bis-trifluormetil-femT)-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-pmdin-3-il)-acetamid.
  4. 4. Lek koji sadrži jedno ili više jedinjenja kao što je zahtevano u bilo kojem od zahteva 1-3 i farmaceutski prihvatljive ekscipijense.
  5. 5. Lek prema zahtevu 4 za lečenje bolesti koje su u vezi za antagonistima NK-1 receptora.
  6. 6. Postupak za dobivanje jedinjenja formule I kao stoje definisano u zahtevu 1, naznačen time, što obuhvata a) reagovapje jedinjenja formule
    sa jedinjenjem formule do jedinjenja formule
    pri čemu R<1>- R<5>, R i n imaju značenja data u zahtevu 1, ili do jedinjenja formule
    pri čemu je definicija supstituenata data u zahtevu 1, ili
    sa jedinjenjem formule do jedinjenja formule
    pri čemu Z označava Cl, Br, J ili -OS(0)2C6H4CH3a definicija drugih supstituenata je data u zahtevu 1, ili d) redukciju jedinjenja formule
    do jedinjenja
    pri čemu je definicija supstituenata data u zahtrevu 1, ili e) modifikovanje jednog ili više supstituenata R<1>- R<6>ili R u okviru definicija
    datih u zahtevu 1, i
    ako se to želi, pretvaranje dobivenog jedinjenja u farmaceutski prihvatljivu kiselinsku adicionu so.
  7. 7. Primena jedinjenja prema bilo kojem od zahteva 1-3 za proizvodnju lekova koji sadrže jedno ili više jedinjenja formule I za lečenje bolesti koje su u vezi sa antagonistima NK-1 receptora.
YUP-95/00A 1999-02-24 2000-02-22 Derivati 4-fenil-piridina i njihova primena kao antagonista nk-1 receptora RS50194B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99103504 1999-02-24
EP99123689 1999-11-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU9500A YU9500A (sh) 2002-11-15
RS50194B true RS50194B (sr) 2009-05-06

Family

ID=26152908

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-95/00A RS50194B (sr) 1999-02-24 2000-02-22 Derivati 4-fenil-piridina i njihova primena kao antagonista nk-1 receptora
RSP-2008/0562A RS20080562A (sr) 1999-02-24 2000-02-22 Derivati 4-fenil-piridina
RS20080562A RS53869B1 (sr) 1999-02-24 2000-02-22 Derivati 4-fenil-piridina

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2008/0562A RS20080562A (sr) 1999-02-24 2000-02-22 Derivati 4-fenil-piridina
RS20080562A RS53869B1 (sr) 1999-02-24 2000-02-22 Derivati 4-fenil-piridina

Country Status (54)

Country Link
US (2) US6297375B1 (sr)
EP (2) EP1394150B1 (sr)
JP (1) JP3399900B2 (sr)
KR (1) KR100384904B1 (sr)
CN (1) CN1142144C (sr)
AR (2) AR029614A1 (sr)
AT (2) ATE496032T1 (sr)
AU (1) AU767048B2 (sr)
BE (1) BE2015C057I2 (sr)
BG (1) BG64554B1 (sr)
BR (1) BRPI0000908B8 (sr)
CA (1) CA2299139C (sr)
CY (3) CY1111317T1 (sr)
CZ (1) CZ300596B6 (sr)
DE (3) DE60014216T2 (sr)
DK (2) DK1035115T3 (sr)
EA (1) EA003673B1 (sr)
EG (1) EG23817A (sr)
ES (3) ES2226622T3 (sr)
FR (2) FR2790473B1 (sr)
GB (1) GB2347422A (sr)
GE (1) GEP20022676B (sr)
GT (1) GT200000017A (sr)
HR (2) HRP20000097B1 (sr)
HU (1) HU227629B1 (sr)
IL (1) IL134654A (sr)
IS (1) IS2116B (sr)
IT (1) IT1320763B1 (sr)
JO (1) JO2294B1 (sr)
LT (1) LTC1035115I2 (sr)
LU (1) LU92745I2 (sr)
MA (1) MA26722A1 (sr)
ME (1) ME00593B (sr)
MY (2) MY147451A (sr)
NL (1) NL300758I2 (sr)
NO (1) NO315554B1 (sr)
NZ (1) NZ502948A (sr)
OA (1) OA11680A (sr)
PA (1) PA8491101A1 (sr)
PE (1) PE20001467A1 (sr)
PL (1) PL217311B1 (sr)
PT (2) PT1394150E (sr)
RS (3) RS50194B (sr)
SE (1) SE1035115T5 (sr)
SG (1) SG91856A1 (sr)
SI (1) SI1035115T1 (sr)
SK (2) SK287912B6 (sr)
SV (1) SV2002000024A (sr)
TN (1) TNSN00032A1 (sr)
TR (1) TR200000520A2 (sr)
TW (1) TWI288746B (sr)
UA (1) UA71547C2 (sr)
UY (1) UY32314A (sr)
ZA (1) ZA200000894B (sr)

Families Citing this family (112)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999058640A2 (en) * 1998-05-11 1999-11-18 Philadelphia Health And Education Corporation Mct-1, a human oncogene
BR0008489A (pt) 1999-02-24 2002-02-05 Hoffmann La Roche Derivados de fenil- e piridinila
US6291465B1 (en) * 1999-03-09 2001-09-18 Hoffmann-La Roche Inc. Biphenyl derivatives
DK1103545T3 (da) * 1999-11-29 2004-03-15 Hoffmann La Roche 2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramide
US6303790B1 (en) * 1999-11-29 2001-10-16 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of pyridine derivatives
AUPQ514600A0 (en) * 2000-01-18 2000-02-10 James Cook University Brain injury treatment
JP3938651B2 (ja) * 2000-04-13 2007-06-27 セントラル硝子株式会社 光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンの製造方法
IL153834A0 (en) * 2000-07-14 2003-07-31 Hoffmann La Roche N-oxides as nk1 receptor antagonist prodrugs of 4-phenyl-pyridine derivatives
TWI287003B (en) 2000-07-24 2007-09-21 Hoffmann La Roche 4-phenyl-pyridine derivatives
TWI259180B (en) * 2000-08-08 2006-08-01 Hoffmann La Roche 4-Phenyl-pyridine derivatives
DK1349541T3 (da) 2000-12-14 2007-01-08 Hoffmann La Roche Selvemulgerende lipidmatrix (SELM)
US6531597B2 (en) * 2001-02-13 2003-03-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for preparation of 2-phenyl acetic acid derivatives
US7112593B2 (en) 2001-03-27 2006-09-26 Eisai Co., Ltd. N-aryl-substituted cyclic amine derivative and medicine containing the same as active ingredient
BR0209151A (pt) * 2001-04-23 2004-07-13 Hoffmann La Roche Uso de antagonistas de receptor nk-1 contra hiperplasia prostática benigna
ATE491474T1 (de) * 2001-06-07 2011-01-15 Sang Christine Dr Behandlung von neuropathischen schmerzen mittels eines n-methyl-d-aspartate (nmda)-rezeptor- antagonists
US20030083345A1 (en) * 2001-07-10 2003-05-01 Torsten Hoffmann Method of treatment and/or prevention of brain, spinal or nerve injury
US6849624B2 (en) * 2001-07-31 2005-02-01 Hoffmann-La Roche Inc. Aromatic and heteroaromatic substituted amides
WO2003022254A1 (en) * 2001-09-10 2003-03-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Oily thixotropic formulations
US7390813B1 (en) 2001-12-21 2008-06-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridylpiperazines and aminonicotinamides and their use as therapeutic agents
MXPA05003054A (es) 2002-09-20 2005-05-27 Pfizer Prod Inc Ligandos de amida y sulfonamida para el receptor de estrogenos.
US8729107B2 (en) * 2002-12-06 2014-05-20 Purdue Research Foundation Pyridines for treating injured mammalian nerve tissue
AU2003298034B2 (en) 2002-12-06 2011-04-21 Purdue Research Foundation Pyridines for treating injured mammalian nerve tissue
JP5026702B2 (ja) 2003-01-31 2012-09-19 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミドの新規な結晶変形
CN1852712B (zh) 2003-07-03 2010-06-09 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于治疗精神分裂症的双重nk1/nk3拮抗剂
TWI280239B (en) 2003-07-15 2007-05-01 Hoffmann La Roche Process for preparation of pyridine derivatives
TWI345974B (en) 2003-07-30 2011-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Pyridazine derivatives and their use in the inhibition of stearoyl-coa desaturase
KR100881240B1 (ko) * 2004-07-06 2009-02-05 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｎｋ-1 수용체 길항제의 합성에 있어서 중간체로서사용되는 카르복스아미드 피리딘 유도체의 제조 방법
AU2004321997A1 (en) * 2004-07-06 2006-02-09 Xenon Pharmaceuticals Inc. Nicotinamide derivatives and their use as therapeutic agents
WO2006002860A1 (en) * 2004-07-06 2006-01-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for preparing carboxamide pyridine derivatives used as intermediates in the synthesis of nk-1 receptor antagonists
WO2006013205A1 (en) * 2004-08-04 2006-02-09 Solvay Pharmaceuticals B.V. Neurokinin-1 receptor antagonists for the treatment of conditions responsive to testosterone elevation
US20060030556A1 (en) * 2004-08-04 2006-02-09 Solvay Pharmaceuticals B.V. Neurokinin-1 receptor antagonists for the treatment of conditions responsive to testosterone elevation, including testosterone deficiency
US20060030600A1 (en) * 2004-08-06 2006-02-09 Patrick Schnider Dual NK1/NK3 receptor antagonists for the treatment of schizophrenia
WO2006034441A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
CA2580855A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
BRPI0515483A (pt) 2004-09-20 2008-07-22 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos para o tratamento de doenças mediadas por enzimas estearoil-coa desaturase
TW200626155A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
JP4958785B2 (ja) 2004-09-20 2012-06-20 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環誘導体およびステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼインヒビターとしてのそれらの使用
AU2005286728A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-CoA desaturase
CN101084211A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其作为治疗剂的用途
US7569725B2 (en) * 2004-10-21 2009-08-04 Britsol-Myers Squibb Company Anthranilic acid derivatives as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
US20060135636A1 (en) * 2004-11-15 2006-06-22 Honeywell International Inc. Isocyanate-based polymer foams with nano-scale materials
JP4767973B2 (ja) * 2005-02-22 2011-09-07 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｎｋ１アンタゴニスト
US7671065B2 (en) * 2005-02-24 2010-03-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine derivatives as potassium ion channel openers
RU2007129642A (ru) 2005-02-25 2009-03-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Таблетки с улучшенным распределением лекарственного вещества
WO2006099968A1 (en) * 2005-03-23 2006-09-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Metabolites for nk-i antagonists for emesis
WO2007130075A1 (en) 2005-06-03 2007-11-15 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors
ATE512145T1 (de) * 2005-08-11 2011-06-15 Vertex Pharma Modulatoren des cystic fibrosis transmembrane conductance regulators
JO2722B1 (en) 2005-09-09 2013-09-15 سميث كلاين بيتشام كوربوريشن New vehicles
CA2623237C (en) 2005-09-23 2013-07-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel dosage formulation
EP2395002B1 (en) 2005-11-08 2014-06-18 Vertex Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical composition containing a heterocyclic modulator of atp-binding cassette transporters.
US7671221B2 (en) * 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
US7872022B2 (en) * 2006-04-03 2011-01-18 Hoffmann-La Roche Inc. Serotonin transporter (SERT) inhibitors for the treatment of depression and anxiety
PT2674428T (pt) 2006-04-07 2016-07-14 Vertex Pharma Modeladores de transportadores de cassetes de ligação de atp
USRE50453E1 (en) 2006-04-07 2025-06-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
US7754739B2 (en) * 2007-05-09 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
NZ581259A (en) 2007-05-09 2012-07-27 Vertex Pharma Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
LT2639223T (lt) 2007-12-07 2017-06-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Cikloalkilkarboksiamido-piridino benzenkarboksirūgščių gamybos būdas
UA102534C2 (xx) 2007-12-07 2013-07-25 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед ТВЕРДА ФОРМА 3-(6-(1-(2,2-ДИФТОРБЕНЗО$d]$1,3]-ДІОКСОЛ-5-ІЛ)-ЦИКЛОПРОПАНКАРБОКСАМІДО)-3-МЕТИЛПІРИДИН-2-ІЛ)БЕНЗОЙНОЇ КИСЛОТИ (ВАРІАНТИ)$ТВЕРДАЯ ФОРМА 3-(6-(1-(2,2-ДИФТОРБЕНЗО$d]$1,3]-ДИОКСОЛ-5-ИЛ)-ЦИКЛОПРОПАНКАРБОКСАМИДО)-3-МЕТИЛПИРИДИН-2-ИЛ)БЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ (ВАРИАНТЫ)
WO2009105498A1 (en) * 2008-02-19 2009-08-27 Smithkline Beecham Corporation Anilinopyridines as inhibitors of fak
NZ602030A (en) 2008-02-28 2014-02-28 Vertex Pharma Heteroaryl derivatives as cftr modulators
GB0808747D0 (en) 2008-05-14 2008-06-18 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Novel compounds
GB0814340D0 (en) * 2008-08-05 2008-09-10 Smithkline Beecham Corp Anhydrous crystol form fo a pyridine derivative
CA2772168C (en) * 2009-08-27 2019-01-08 Glaxosmithkline Llc Anhydrate forms of a pyridine derivative
RS55206B1 (sr) 2009-11-18 2017-01-31 Helsinn Healthcare Sa Kompozicije za lečenje centralno posredovane mučnine i povraćanja
EP2722045B1 (en) 2009-11-18 2016-07-06 Helsinn Healthcare SA Compositions for treating centrally mediated nausea and vomiting
TW201143768A (en) * 2009-12-15 2011-12-16 Lundbeck & Co As H Pyridone derivatives as NK3 antagonists
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
NZ602795A (en) 2010-04-07 2015-01-30 Vertex Pharma Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
CN102917692A (zh) 2010-04-07 2013-02-06 弗特克斯药品有限公司 3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的药物组合物和其给药方法
CA2797118C (en) 2010-04-22 2021-03-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of producing cycloalkylcarboxamido-indole compounds
EP2560488B1 (en) * 2010-04-23 2015-10-28 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
US8987307B2 (en) 2011-03-03 2015-03-24 Hoffmann-La Roche Inc. 3-amino-pyridines as GPBAR1 agonists
WO2013019635A1 (en) * 2011-07-29 2013-02-07 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods
EP2736329A4 (en) * 2011-07-29 2015-03-25 Tempero Pharmaceuticals Inc COMPOUNDS AND METHODS
ES2579616T3 (es) 2011-10-18 2016-08-12 Helsinn Healthcare Sa Combinaciones terapéuticas de netupitant y palonosetrón
AU2012335714B2 (en) 2011-11-08 2017-04-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US8426450B1 (en) * 2011-11-29 2013-04-23 Helsinn Healthcare Sa Substituted 4-phenyl pyridines having anti-emetic effect
AU2013290444B2 (en) 2012-07-16 2018-04-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (R)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
PL3067349T3 (pl) * 2013-11-08 2018-06-29 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Pochodna karboksymetylopiperydyny
BR112016010403A2 (pt) 2013-11-12 2017-08-08 Vertex Pharma Processo de preparação de composições farmacêuticas para o tratamento de doenças mediadas por cftr
CA2944140C (en) 2014-04-15 2022-10-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for the treatment of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mediated diseases
EP3140007A1 (en) * 2014-05-05 2017-03-15 Apicore US LLC Methods of making netupitant and intermediates thereof
TWI649307B (zh) * 2014-05-07 2019-02-01 日商橘生藥品工業股份有限公司 Cyclohexylpyridine derivative
TW201613888A (en) 2014-09-26 2016-04-16 Helsinn Healthcare Sa Crystalline forms of an NK-1 antagonist
US10302602B2 (en) 2014-11-18 2019-05-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of conducting high throughput testing high performance liquid chromatography
PT3265087T (pt) 2015-03-04 2020-10-15 Vanda Pharmaceuticals Inc Método de tratamento com tradipitant
CN105061303A (zh) * 2015-08-03 2015-11-18 成都欣捷高新技术开发有限公司 一种制备奈妥吡坦关键中间体n-甲基-4-(2-甲基苯基)-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶胺的新方法
US20180250270A1 (en) 2015-09-11 2018-09-06 Chase Pharmaceuticals Corporation Muscarinic combination and its use for combating hypocholinergic disorders of the central nervous system
JPWO2017099049A1 (ja) * 2015-12-07 2018-09-27 キッセイ薬品工業株式会社 Ｎｋ１受容体拮抗剤
US12084472B2 (en) 2015-12-18 2024-09-10 Ardelyx, Inc. Substituted 4-phenyl pyridine compounds as non-systemic TGR5 agonists
TWI773657B (zh) 2015-12-18 2022-08-11 美商亞德利克斯公司 作爲非全身ｔｇｒ５促效劑之經取代之4-苯基吡啶化合物
CN106892864A (zh) * 2015-12-21 2017-06-27 上海科胜药物研发有限公司 一种奈妥皮坦游离碱的晶型a及其制备方法
CN115531553A (zh) 2015-12-22 2022-12-30 武田药品工业株式会社 内体g蛋白-偶联的受体的三部分调节剂
IL312486B2 (en) 2017-04-10 2025-05-01 Chase Therapeutics Corp NK1 antagonist combination and method for treating synucleinopathies
BR112019028034A2 (pt) 2017-06-30 2020-07-07 Chase Therapeutics Corporation composições de antagonista de nk-1 e métodos para uso no tratamento da depressão
CN109384712B (zh) * 2017-08-14 2021-05-07 北京宽厚医药科技有限公司 靶向nk1受体拮抗剂及其在化疗所致恶心、呕吐治疗中的应用
EP3672964A4 (en) 2017-08-21 2021-05-26 Leiutis Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Novel triple combination formulations for antiemetic therapy
US10821099B2 (en) 2018-09-28 2020-11-03 Vanda Pharmaceuticals Inc. Use of tradipitant in motion sickness
HRP20250097T1 (hr) * 2018-09-28 2025-03-28 Vanda Pharmaceuticals Inc. Primjena tradipitanta kod bolesti kretanja
AU2019414285B2 (en) * 2018-12-24 2024-11-14 Eustralis Pharmaceuticals Limited (Trading As Pressura Neuro) Chemical compound manufacture, new salt form, and therapeutic uses thereof
CN112174881B (zh) * 2019-07-04 2022-06-21 上海森辉医药有限公司 一种奈妥匹坦的衍生物及其制备方法
CA3149980A1 (en) * 2019-08-23 2021-03-04 Pierre Vankan Therapeutic methods and uses thereof
KR20220165251A (ko) 2020-04-03 2022-12-14 네르 쎄라퓨틱스 리미티드 패혈증, 패혈성 쇼크, 급성 호흡 곤란 증후군 (ards) 또는 다발성 기관 기능장애 증후군 (mods)으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 nk-1 수용체 길항제
IL298589A (en) 2020-06-02 2023-01-01 Nerre Therapeutics Ltd Neurokinin (nk)-1 receptor antagonists for use in the treatment of pulmonary fibrosis conditions promoted by mechanical injury to the lungs
US12097197B2 (en) 2021-12-21 2024-09-24 Slayback Pharma Llc Stable liquid compositions of netupitant and palonosetron
EP4385500A1 (en) 2022-12-12 2024-06-19 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Fixed dose combination comprising netupitant and palonosetron
AU2023393578A1 (en) 2022-12-12 2025-07-03 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Fixed dose combination comprising netupitant and palonosetron
EP4385497A1 (en) 2022-12-12 2024-06-19 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Antioxidant-free fixed dose combination of netupitant and palonosetron
EP4633608A1 (en) 2022-12-12 2025-10-22 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Antioxidant-free fixed dose combination of netupitant and palonosetron

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1557420A (en) 1977-03-10 1979-12-12 Soc D Etudes Prod Chimique Preparation of isobutyramide derivatives
KR810001320B1 (ko) 1977-03-17 1981-10-14 삐에르 위브 신규한 이소부티라미드류의 제조방법
KR810001697B1 (ko) 1978-02-06 1981-10-27 삐에르 위브 이소부티라미드 유도체의 신규한 제조방법
EP0089153B1 (en) 1982-03-17 1986-09-24 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyridine derivatives
US4745123A (en) * 1986-02-18 1988-05-17 Warner-Lambert Company Substituted tetrahydro-3-pyridine-carboxylic acid, ester, and amide cholinergic agents
GB8607312D0 (en) 1986-03-25 1986-04-30 Ici Plc Therapeutic agents
GB8607313D0 (en) 1986-03-25 1986-04-30 Ici Plc Pharmaceutical compositions
CA1339423C (en) 1988-09-14 1997-09-02 Yuji Ono Pyridine compounds and pharmaceutical use thereof
US4994456A (en) 1989-03-01 1991-02-19 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Pyridinecarboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US4973597A (en) 1989-06-30 1990-11-27 Eli Lilly And Company Anticonvulsant agents
HU207047B (en) 1989-11-07 1993-03-01 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new pyridine derivatives and pharmaceutical copositions comprising same
US5364943A (en) 1991-11-27 1994-11-15 Pfizer Inc. Preparation of substituted piperidines
GB9021056D0 (en) 1990-09-27 1990-11-07 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
GB9214120D0 (en) 1991-07-25 1992-08-12 Ici Plc Therapeutic amides
US5719147A (en) * 1992-06-29 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
AU4718093A (en) 1992-07-31 1994-03-03 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted amines as tachykinin receptor antagonists
US5387595A (en) 1992-08-26 1995-02-07 Merck & Co., Inc. Alicyclic compounds as tachykinin receptor antagonists
GB9305672D0 (en) 1993-03-19 1993-05-05 Wyeth John & Brother Ltd Amide derivatives
NZ264063A (en) 1993-08-13 1995-11-27 Nihon Nohyaku Co Ltd N-(2-phenylpyrid-3-yl)- and n-(4-phenylpyrimidin-5-yl)-n'-phenylurea derivatives and pharmaceutical compositions
IL111960A (en) 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2178219C (en) 1993-12-29 2005-03-22 Raymond Baker Substituted morpholine derivatives and their use as therapeutic agents
TW385308B (en) 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
CA2187531A1 (en) 1994-06-06 1995-12-14 David Christopher Horwell Tachykinin (nk1) receptor antagonists
US6294537B1 (en) 1995-03-17 2001-09-25 Sanofi-Synthelabo Compounds which are specific antagonists of the human NK3 receptor and their use as medicinal products and diagnostic tools
DE69628484T2 (de) * 1995-03-24 2004-05-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Zyklische Verbindungen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Tachykininrezeptorantagonisten
AR004735A1 (es) * 1995-11-24 1999-03-10 Smithkline Beecham Spa Quinoleina 4-amido sustituida, un procedimiento para su preparacion, una composicion farmaceutica que los contiene y el uso de los mismos para lapreparacion de un medicamento.
SK113998A3 (en) 1996-03-29 2001-05-10 Pfizer 6-phenylpyridyl-2-amine derivatives
WO1998021185A1 (en) 1996-11-08 1998-05-22 Sankyo Company, Limited Arylureas or arylmethylcarbamoyl derivatives
US5972938A (en) 1997-12-01 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Method for treating or preventing psychoimmunological disorders
BR0008489A (pt) * 1999-02-24 2002-02-05 Hoffmann La Roche Derivados de fenil- e piridinila
US6303790B1 (en) * 1999-11-29 2001-10-16 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of pyridine derivatives
DK1103545T3 (da) * 1999-11-29 2004-03-15 Hoffmann La Roche 2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramide

Also Published As

Publication number Publication date
FR2790473A1 (fr) 2000-09-08
NO20000885D0 (no) 2000-02-23
NL300758I1 (sr) 2015-12-22
ITMI20000328A1 (it) 2001-08-23
EA003673B1 (ru) 2003-08-28
CZ2000609A3 (cs) 2001-01-17
HK1031223A1 (en) 2001-06-08
IT1320763B1 (it) 2003-12-10
JP3399900B2 (ja) 2003-04-21
SI1035115T1 (en) 2005-02-28
IL134654A (en) 2011-03-31
ZA200000894B (en) 2000-08-24
RS20080562A (sr) 2009-09-08
CZ300596B6 (cs) 2009-06-24
AR029614A1 (es) 2003-07-10
SK287911B6 (sk) 2012-03-02
PL217311B1 (pl) 2014-07-31
TR200000520A3 (tr) 2001-06-21
SG91856A1 (en) 2002-10-15
HRP20080306B1 (hr) 2015-01-30
IS2116B (is) 2006-06-15
GEP20022676B (en) 2002-04-25
HRP20000097B1 (en) 2008-12-31
HU227629B1 (en) 2011-10-28
FR15C0049I2 (fr) 2016-02-12
CA2299139A1 (en) 2000-08-24
EA200000155A3 (ru) 2000-12-25
KR100384904B1 (ko) 2003-05-22
AR062949A2 (es) 2008-12-17
HUP0000748A3 (en) 2003-12-29
BRPI0000908B8 (pt) 2021-05-25
HUP0000748A2 (en) 2001-03-28
BE2015C057I2 (sr) 2019-03-06
LU92745I2 (fr) 2015-08-17
HU0000748D0 (en) 2000-04-28
HRP20000097A2 (en) 2001-10-31
ES2226622T3 (es) 2005-04-01
MA26722A1 (fr) 2004-12-20
BR0000908A (pt) 2000-09-12
SV2002000024A (es) 2002-01-23
ES2359235T3 (es) 2011-05-19
EA200000155A2 (ru) 2000-08-28
DE10008042A1 (de) 2000-08-31
UY32314A (es) 2010-02-26
EP1035115A1 (en) 2000-09-13
AU767048B2 (en) 2003-10-30
UA71547C2 (uk) 2004-12-15
NZ502948A (en) 2001-09-28
ATE496032T1 (de) 2011-02-15
US6479483B2 (en) 2002-11-12
AU1946800A (en) 2000-08-31
PL338598A1 (en) 2000-08-28
OA11680A (fr) 2005-01-12
EP1394150B1 (en) 2011-01-19
TR200000520A2 (tr) 2001-06-21
DE60014216D1 (de) 2004-11-04
CY2015041I2 (el) 2016-06-22
SE1035115T3 (sv) 2005-01-18
PT1035115E (pt) 2005-01-31
ME00593B (me) 2015-08-31
MY147451A (en) 2012-12-14
CY2015042I1 (el) 2016-06-22
CY2015041I1 (el) 2016-06-22
CY1111317T1 (el) 2015-08-05
LTPA2015036I1 (lt) 2015-11-25
RS53869B1 (sr) 2015-08-31
FR15C0049I1 (fr) 2015-08-28
PA8491101A1 (es) 2001-04-30
NL300758I2 (sr) 2015-12-22
CN1142144C (zh) 2004-03-17
ES2171109B2 (es) 2003-09-16
JO2294B1 (en) 2005-09-12
DE60045564D1 (de) 2011-03-03
GB0003908D0 (en) 2000-04-05
DK1394150T3 (da) 2011-03-21
EP1035115B1 (en) 2004-09-29
CN1270959A (zh) 2000-10-25
US20020091265A1 (en) 2002-07-11
BR0000908B1 (pt) 2013-09-24
YU9500A (sh) 2002-11-15
ATE277905T1 (de) 2004-10-15
FR2790473B1 (fr) 2004-04-02
JP2000247957A (ja) 2000-09-12
KR20000062599A (ko) 2000-10-25
BG64554B1 (bg) 2005-07-29
BG104187A (en) 2000-11-30
DE60014216T2 (de) 2006-03-02
NO315554B1 (no) 2003-09-22
NO20000885L (no) 2000-08-25
MY123648A (en) 2006-05-31
SE1035115T5 (sv) 2015-08-04
HRP20080306A2 (en) 2008-11-30
TWI288746B (en) 2007-10-21
GT200000017A (es) 2001-08-15
CA2299139C (en) 2011-03-29
EG23817A (en) 2007-09-19
DK1035115T3 (da) 2005-01-24
IS5381A (is) 2000-08-25
LTC1035115I2 (lt) 2017-04-10
TNSN00032A1 (fr) 2005-11-10
PT1394150E (pt) 2011-02-17
IL134654A0 (en) 2001-04-30
ES2171109A1 (es) 2002-08-16
GB2347422A (en) 2000-09-06
PE20001467A1 (es) 2000-12-20
SK2352000A3 (en) 2000-09-12
SK287912B6 (sk) 2012-03-02
ITMI20000328A0 (it) 2000-02-23
MEP5709A (en) 2011-12-20
US6297375B1 (en) 2001-10-02
EP1394150A1 (en) 2004-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS50194B (sr) Derivati 4-fenil-piridina i njihova primena kao antagonista nk-1 receptora
JP4068305B2 (ja) ３−フェニルピリジン誘導体、およびそのｎｋ−１受容体拮抗薬としての用途
CA2416874C (en) 4-phenyl-pyridine derivatives as neurokinin-1 receptor antagonists
RS59901B1 (sr) Proizvodnja fosfatnih jedinjenja iz materijala koji sadrže fosfor i najmanje jedno od gvožđa i aluminijuma
CA2326529C (en) 2-(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl)-n-methyl-n-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramide
AU2001282005A1 (en) 4-phenyl-pyridine derivatives as neurokinin-1 receptor antagonists
MXPA00001849A (en) 4-phenylpyridine derivatives and their use as nk-1 receptor antagonists