RS50173B - Upotreba epinastina za lečenje alergijskog rinitisa/konjuktivitisa - Google Patents

Abstract

Primena rastvora koji se sastoji od: a) epinastina kao aktivna supstanca, opciono u obliku svog racemata, svojih enantiomera, i opciono u obliku svojih farmakološki prihvatljivih adicionih soli, u koncentraciji od 0.0005 do 0.1 mas.%, b) vode ili fiziološki slanog rasvora kao rastvarača, c) pufera za podešavanje pH na vrednost od 6.5 do 7.2, opciono dodavanjem natrijum hidroksida, d) konzervansa, i opciono e) helatnog agensa, f) viskoznog agensa, g) pojačivača penetracije h) antioksidanasa i) i/ili fiziološki prihvatljivih agenasa za podešavanje toničnosti rastvora, za pripremu medikamenta za topičnu primenu na vežnjači oka ili sluzokoži nosa za lečenje zakasnele fazne reakcije kod alergijskog rinitisa ili konjuktivitisa. Prijava sadrži još 11 zavisnih patentnih zahteva.

Description

OPIS PRONALASKA

Pronalazak se odnosi na vodene rastvore koji se primenjuju topično (lokalno), koji sadrže epinastin, u datom slučaju, u obliku svojih racemata, svojih enantiomera, kao i, u datom slučaju, u obliku svojih farmakološki neškodljivih adicionih soli sa kiselinom.

Osnovni podaci u vezi sa pronalaskom

Pod alergijskim reakcijama oka (u daljem, okularne alergijske reakcije) podrazu-meva se niz različito defmisanih slika bolesti. Kao okularne alergijske reakcije mogu se na primer pomenuti: sezonski alergijski konjunktivitis, stalan (perenijalni) alergijski konjunktivitis, konjunktivitis džinovskih ćelija, prolećni (vemalni) keratokonjunktivitis, ili takođe i atopičan keratokonjunktivitis. Kao primeri za alergijske reakcije nosa (u daljem, nazalne alergijske reakcije), mogu se na primer pomenuti sezonski alergijski rinitis, kao i stalan (perenijalni) alergijski rinitis.

Imunološki mehanizam, okularnih i nazalnih alergijskih reakcija o kojima je reč, obuhvata, između ostalog, zapaljive procese uslovljene histaminom. Alergijske reakcije uslovljene oslobađanjem histamina javljaju se već u ranom stadijumu pethodno pomenutih okularnih i nazalnih alergijskih reakcija.

Osim toga, okularne i nazalne alergijske reakcije mogu uzročno da potiču od oslobađanja drugih medijatora mast-ćelija, kao i toksičnih eoz'mofilnih granula-pro-teina i enzima. Priticanje neutrofila i eozinofila u tldvo vežnjače oka, kao i nosne sluzokože, dovodi pritom do kasnije reakcije (Late-Phase-Reaction, u daljem LRP), LRP započinje obično u toku od 3 -6 sati posle početne alergijske reakcije, u kojoj je histamin medijator. Za LRP je između ostalog karakteristična pojava vazodila-tacije i hemoze, kao i oticanja konjunktivita (vežnjača oka), kao i nosne sluzokože.

Prilikom primene antihistaminika, za alergijske reakcije uslovljene histaminom, može doći do suprotnog clejstva, da je davanje čistog antihistaminika bez uticaja na priticanje neutrofila i eozinofila u tkivo vežnjače oka, kao i nosne sluzokože.

Zadatak pronalaska

Zbog toga je zadatak ovog pronalaska pripremanje rastvora koji mogu topično da se primenjuju, koji inhibiraju priticanje neutrofila i eozinofila u tkivo vežnjače oka kao i nosne sluzokože, čime smanjuju ili otklanjaju pojavu LRP-a, pa je prema tome za njih karakteristično duže trajanje dejstva.

Detaljan opis pronalaska

Neočekivano je utvrđeno da vodeni rastvori, koji se topički mogu primeniti, koji sadrže epinastin, u datom slučaju, u obliku svoga racemata, svojih enantiomera, kao i, u datom slučaju, u obliku svojih farmakološki neškodljivih adicionih soli sa kiselinom, mogu da se upotrebe za rešavanje postavljenog zadatka, pošto oni inhibiraju priticanje neutrofila i eozinofila u tkivo vežnjače oka kao i nosne sluzokože, čime smanjuju ili sprečavaju pojavu LRP-a, pa je prema tome za njih karakteristično duže trajanje dejstva.

Jedinjenje epinastin (3-armno-9,13b-dihidro-lH-dibenz-[c,f|imidazol[l,5-a]azepin), kao i njegove adicione soli sa kiselinom prvi put su opisani u nemačkoj patentnoj prijeviP3008 944.2.

Dejstvo rastvora koji sadrže epinastin, koji se topički mogu primeniti, kao inhibi-tori priticanja eozinofila i neutrofila demonstrirano je na pacovima, na osnovu tzv. modela "Pasivna-okularna-anaiflaksija".

Opis ogleda

72 sata posle senzibilizovanja pacova, putem injekcije antiseruma u kapke test-živo-tinja, u njima je putem i.v. davanja ovalbumina indukovana ponovljena provokacija. Jedan deo opitnih životinja je, 15 minuta pre davanja ovalbumina, predtretiran aplikacijom u kesicu vežnjače, rastvora, prema pronalasku, koji sadrži epinastin. Dva sata posle davanja ovalbumina opitne životinje su usmrćivane, pa je u vežnjači utvrđivan sadržaj eozinofila i neutrofila, kao i granulacija mast-ćelija.

Rezultati:

Životinje koje su predtretirane sa rastvorom epinastina (0,05 - 0,5%), prema pronalasku, imale su u vežnjaci primetno nizi sadržaj eozinofila. Žvivotinj<e>koje su predtretirane rastvorom epinastina, prema pronalasku, imale su u vežnjači primetno niži sadržaj limfocita (p < 0,01).

Kod životinja koje su predtretirane sa rastvorom epinastina, prema pronalasku, utvrđena je oko 35%-na inhibicija degranulacije mast-ćelija (p < 0,01).

Pronalazak se dakle odnosi na vodene rastvore koji se mogu topično primeniti, koji sadrže epinastin, u datom slučaju u obliku svoga racemata, svojih enantiomera, kao i, u datom slučaju, u obliku svojih farmakološki neškodljivih adicionih soli sa kiselinom, u koncentraciji od 0,005 do 0,5, prvenstveno 0,02 do 0,1, a naročito je povoljno od 0,03 do 0,07 mg/ml rastvora.

Na osnovu pronalaska, prednost imaju prethodno pomenuti vodeni rastvori, koji se mogu topično primeniti, koji sadrže epinastin-hidrohlorid.

Pogodni rastvarači na bazi vode jesu fiziološki podnošljivi rastvarači na bazi vode, a naročito su pogodni fiziološki podnošljivi rastvori kuhinjske soli.

Na osnovu pronalaska, prvenstveno se pripremaju rastvori koji se mogu topički primeniti, koji tipično sadrže 0,005 do 0,5, povoljno je 0,02 do 0,1, a naročito je povoljno 0,03 do 0,07 mg/ml epinastina, u datom slučaju, u obliku svoga racemata, svojih enantiomera, kao i, u datom slučaju, u obliku svojih farmakološki neškod-ljivih adicionih soli sa kiselinom, kao i fiziološke rastvore kuhinjske soli kao osnov-nog nosača. Vrednost pH, rastvora prema pronalasku, trebalo bi da se pomoću pogodnog puferskog sistema održava prvenstveno u opsegu od 6,5 -7,2. Osim toga, preparati mogu da sadrže uobičajene, farmaceutski podnošljive pomoćne supstance, sredstva za konzerviranje, stabilizatore i/ili pojačivač penetracije.

Nosač koji se može upotrebni u rastvorima, prema pronalasku, a koji ima prednost, jeste prečišćena voda, prvenstveno fiziološki rastvor kuhinjske soli.

U pomoćne supstance koje se na osnovu pronalaska mogu upotrebiti, a da se predmet pronalaska njima ne ograničava, spadaju sredstva koja utiču na viskoznost kao polivinilalkohol, povidon, hidroksipropilmetilceluloza, poloksameri, karboksimetil-celuloza, karbomer i hidroksieitlceluloza.

U sredstva za konzerviranje koja imaju prednost, koja se u rastvorima na osnovu pronalaska mogu primeniti, a da se predmet pronalaska njima ne ograničava, spadaju benzalkonijumhloriđ, hlorbutanol, timerozal, acetat fenil-žive i nitrat fenil-žive. Kada su u pitanju pojačivači penetracije, može na primer da se radi, o površinski--aktivnim sredstvima, o određenim organskim rastvaračima, kao dimetilsulfoksid i drugi sulfoksidi, dimetilacetamid i pirolidon, o određenim amidima heterocikličnih amina, o glikolima kao propilenglikol, o propilenkarbonatima, o oleinskoj kiselini, o aMlaminima i njhovim derivatima, o različitim katjonskim, anjonskim, ne-jono-genim i amfoternim površinski-aktivnim sredstvima i o sličnim.

Sredstva za podešavanje toničnih svojstava mogu da se dodaju, već prema potrebi ili korisnosti. Tu spadaju, a da se predmet pronalaska njima ne ograničava, soli a naročito natrijum-hlorid, kalijum-hlorid, manit i glicerin, ili druga, fiziološki podnošljiva sredstva za podešavanje toničnosti.

Različiti puferi i sredstva za podešavanje pH-vrednosti, mogu da se primene, ukoliko je proizvedeni preparat fiziološki podnošljiv. U odgovarajuće pufere spadaju acetatni pufer, citratni pufer, fosfatni pufer i boratni pufer.

Na sličan način, u fiziološki podnošljiva antioksidaciona sredstva, za upotrebu na osnovu pronalaska, spadaju, a da se predmet pronalaska njima ne ograničava, natrijum-metabisulfit, natrijum-tiosulfat, acetilcistein, butilovan hidroksianizol i butilovani hidroksitoluol.

Druge komponente koje služe kao nosač, koje mogu da se unesu u rastvore prema pronalasku, jesu sredstva koja grade helate. Kao sredstvo koje gradi helate prven-stvo ima dinatrijumedetat (Na-EDTA), mada mogu takođe da se upotrebe i druga sredstva koja grade helate, umesto ili zajedno, sa dinatrijumedetatom.

Prethodno pomenuti vodeni rastvori, prema pronalasku, koji se mogu upotrebiti topično, mogu da se nanose ili na vežnjaču ili na sluzokožu nosa. Rastvori za oftalmološku primenu su pritom, za ovaj pronalazak, od istog značaja kao i rastvori koji se nazalno primenjuju.

Ovaj pronalazak se odnosi, kako na prethodno pomenute rastvore, prema pronalasku, još i na upotrebu prethodno pomenutih vodenih rastvora koji se mogu topično primeniti, za inhibiranje priticanja

neutrofila i eozinofila u tkivo vežnjače oka ili u tkivo nosne sluzokože.

Ovaj pronalazak se dalje odnosi na upotrebu epinastina, u datom slučaju, u obliku svoga racemata, svojih enantiomera, kao i u datom slučaju, u obliku svojih fizio-loški neškodljivih adicionih soli sa kiselinom, za pripremanje vodenih rastvora, prema pronalasku, koji se mogu topično primeniti, za tretiranje smetnji na vežnjači oka ili sluzokoži nosa, pri kojima je inhibiranje priticanja neutrofila i eozinofila u vežnjaču oka ili sluzokožu nosa, usled alergijskih reakcija terapeutski neophodno.

Prethodno pomenuta primena ima prednost u inhibiranju LRP-a, a naročito je pogodna za tretiranje oboljenja pomenutih na početku.

Primeri nevedeni u tabeli 1, objašnjavaju pronalazak, a njima se on ne ograničava.

Claims (12)

1) Primena rastvora koji se sastoji od: a) epinastina kao aktivna supstanca, opciono u obliku svog racemata, svojih enantiomera, i opciono u obliku svojih farmakološki prihvatljivih adicionih soli, u koncentraciji od 0.0005 do 0.1 mas.%, b) vode ili fiziološki slanog rasvora kao rastvarača, c) pufera za podešavanje pH na vrednost od 6.5 do 7.2, opciono dodavanjem natrijum hidroksida, d) konzervansa, i opciono e) helatnog agensa, f) viskoznog agensa, g) pojačivača penetracije h) antioksidanasa i) i/ili fiziološki prihvatljivih agenasa za podešavanje toničnosti rastvora, za pripremu medikamenta za topičnu primenu na vežnjači oka ili sluzokoži nosa za lečenje zakasnele fazne reakcije kod alergijskog rinitisa ili konjuktivitisa.

2) Primena prema zahtevu 1, naznačena time, što je aktivna supstanca epinastin hidrohlorid.

3) Primena prema zahtevu 1 ili 2, naznačena time, što je viskozni agens odabran iz grupe koja se sastoji od polivinil alkohola, povidona, hidroksipropilmetil celuloze, poloksamera, karboksimeitlceluloze, karbomera i hidroksietil celuloze.

4) Primena prema jednom ili više zahteva 1 do 3, naznačena time, što je konzervans odabran iz grupe koja se sastoji od benzalkonijum hlorida, hlorobutanola, timerozala, acetata fenil-žive i nitrata fenil-žive.

5) Primena prema jednom ili više zahteva 1 do 4, naznačena time, što je pojačivać penetracije odabran iz grupe koja se sastoji od dimetilsulfoksida, dimetilacetamida, pirolidona, propilenglikola, propilen karbonata i oleinske kiseline.

6) Primena prema jednom ili više zahteva 1 do 5, naznačena time, što je agens za podešavanje toničnosti odabran iz grupe koja se sastoji od natrijum hlorida, kalijum hlorida, menitola i glicerola.

7) Primena prema jednom ili više zahteva 1 do 6, naznačena time, što je pufer odabran iz grupe koja se sastoji od acetatnog pufera, citratnog pufera, fosfatnog pufera i boratnog pufera.

8) Primena prema jednom ili više zahteva 1 do 7, naznačena time, što je antioksidans odabran iz grupe koja se sastoji od natrijum metabisulfita, natrijum tiosulfata, acetilcisteina, butilovanog hidroksianizola i butilovanog hidroksitoluena.

9) Primena prema jednom ili više zahteva 1 do 8, naznačena time, što je helatni agens dinatrijum edentat.

10) Primena prema jednom ili više zahteva 1 do 9, naznačen time, što je epinastin hidrohlorid korišćen kao aktivna supstanca u količini od 0.05 do 0.1 mas.%.

11) Primena prema jednom ili više zahteva 1 do 9, naznačena time, što je epinastin hidrohlorid korišćen kao aktivna supstanca u količini od 0.005 do 0.5 mas.%.

12) Primena prema jednom ili više zahteva 1 do 11, naznačena time, što se rastvor sastoji od vode kao rastvarača, epinastina hidrohlorida, natrijum hlorida, natrijum hidrogen fosfat dihidrata, benzalkonijum hlorida, hidroksi-etilceluloze i opciono natrijum-EDTA i natrijum hidroksida.