RS50116B

RS50116B - Lokalne farmaceutske kompozicije koje sadrže nimesulid

Info

Publication number: RS50116B
Application number: YUP-114/01A
Authority: RS
Inventors: Koral Embil; Ray Figueroa
Original assignee: Edko Trading And Representation Company Limited,
Priority date: 1998-08-12
Filing date: 1999-08-12
Publication date: 2009-03-25
Also published as: PL202852B1; EA002694B1; US20050020688A1; DE69908375T9; ZA200101689B; ATE241348T1; GB9817573D0; IL141365A0; HUP0103202A3; GB2340751B; TR200100455T2; CZ2001543A3; MXPA01001606A; JP4653308B2; JP2002522488A; EP1105114B1; CN1322131A; CA2340224C; PL346019A1; HUP0103202A2

Abstract

Kompozicija koja sadrži nimesulid u glicerin monoolein-rastvarač fazi koja sadrži glicerin monoolein u količini od 17-59% maseno od kompozicije. Prijava sadrži još 17 patentnih zahteva.

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na kompozicije nimesulida

za lokalnu primenu.

Nimesuliđ je nesteroidni anti-inflamatorni agens ((NSAID), koji ima malu rastvorljivost, naročito u vodi. Formulisan je pri različitim koncentracijama kao suspenzija

u prenosnicima koji sadrže farmaceutski prihvatljive ekscipijente. Ovi prenosioci se tipično sastoje od vodenih gelova koji sadrže oko 1% nimesulida. Nimesuliđ u suspen-ziji može da ima ograničenu terapeutsku aktivnost, pošto se absorpcija kroz kožu smanjuje teškoćom da se realizuju slobodni molekuli leka iz suspendovanog leka (suspensoiđ) Rastvoreni nimesuliđ, s druge strane, može da ponudi pred-nost neposredne raspoloživosti slobodnih molekula leka receptprskom položaju, i gelovi kojisadrže rastvoreni nimesuliđ se đohijaju koristeći različite farmaceutske rastvarače. Medjutimfkada se gel proizvodi koji sadrže rastvoren nimesuliđ koriste lokalno^oni proizvode neprijatne žućkaste mrlje na koži i/ili odeći.

Učinjeni su mnogi pokušaji da se obezbede kompozicije nimesulida različitih vrsta. One uključuju one opisane u EP-A-0782855 i EP-A-0812587.UEP-A-0782855, čestice nimesulida se dlsperguju (ne rastvaraju) u osnovnoj komponenti.

UEP-A-0812587, nimesuliđ se inkorporira u međijumu koji je neođredjeno opisan kao "osnova prenosnika koji poveđava absorpciju kroz kožu" ("percutaneous absorption enhancing vehicle base"), koji sadrži vodu kao bitnu komponentu i površinski aktivno sredstvo kao što je glicerin monoolein u količini od do 12% mas/mas.

Prema tome, predmet ovog pronalaska je đa se obezbede kompozicije nimesulida, koje su i terapeutski efikasne i koje ne ostavljaju mrlje ili koje bitno ne ostavljaju mrlje kada se primenjuju lokalno. Nadjeno je da se ova poželjna kombinacija osobina postiže u kompozicijama prema ovom pronalasku. Kompozicije prema ovom pronalasku mogu da omoguće da nimesuliđ penetrira u gornji sloj kože (.stratum corneum) brzo. Jednom kada je u stratum corneum-mu, nimesuliđ može da se oslobodi u dublje slojeve kože s<p>orije, što je pogodno u tretiranju stanja za koja se upotrebljava nimesuliđ.

Pronalazak obezbedjuje kompoziciju za lokalnu primenu koja sadrži nimesuliđ u glicerin monoolein-rastvarač fazi koja obuhvata glicerin monoolein u količini od 17-5 9% maseno od kompozicije.

Pronalazak dalje obezbedjuje kompoziciju za lokalnu primenu koja sadrži nimesuliđ u glicerin monoolein-rastvarač fazi, gde glicerin monoolein-rastvarač faza može da ima strukturu tečnog kristala.

Pronalazak dalje obezbedjuje kompoziciju za lokalnu primenu koja sadrži nimesuliđ, glicerin monoolein i ne-vodeni rastvarao. Opciono kompozicija može takodje da sadrži sredstvo za želatiniranje, vodu i druge aditive.

Nimesuliđ se prvenstveno upotrebljava u kompozi-

ciji u količini od 0.1-5% maseno, pogodnije u količini od 0.1-3% maseno, najpogodnije u količini od oko 1% maseno

od kompozicije.

Glicerin monoolein (.ili monooleat) može da bude upotrebljen u količini toliko niskoj kao što je 10-45% maseno, prvenstveno u količini od 17-45% maseno, pogodnije u koli-čini od 17-59% maseno od kompozicije. Glicerin monoolein je dostupan komercijalno kao destilisana smeša monoglice-riđa sa visokim sadržajem monooleina (na primer "GMOrphic" firme Eastan Chemicals, USA, ili "Glicerin Monooleat" od alternativnog proizvodjača).

Ne-vodeni rastvarač se prvenstveno upotrebljava u količini od 40-82% maseno, pogodnije 60-82% maseno od kompozicije. Rastvarač treba da bude farmaceutski prihvat-ljiv i može da bude na primer C^_^alkohol, N-metilpiroli-don, glikol ili etar glikola (na pr, C2_g jedinjenje kao što je propilen glikol, 1,3-butilen glikol, dipropilen glikol ili dietilen glikol), etar (na pr. C2_g etar kao što je đietil etar ili dietilen glikol monoetil etar (DGME), ili Cg_22gliceridi ili etoksilirani gliceridi (na pr. kaprinski, kaprilni, arahinski i behenski gliceridi i njihovi etoksilirani derivati, naročito kaprilni/kaprinski trigliceridi ili derivati koji sadrže na primer 6 polioksi-etilen jedinica). Takodje se mogu upotrebiti smeše ovih rastvarača. Prvenstveno se upotrebljava sistem rastvarača koji sadrži DGME i C^_g alkohol kao što je etanol, prvenstveno sa DGME u količini od 35-45% maseno i alkohol u količini od 25-35% maseno od kompozicije. Još pogodnije DGME se upotrebljava sam po sebi kao rastvarač, prvenstveno u

količini od 40-82% maseno, pogodnije u količini od 60-

82% maseno od kompozicije.

Kompozicija može takodje opciono da obuhvata sredstvo za želatiniranje kao što je hiđroksipropil*-celuloza ili dimljeni silicijum dioksid Cna pr.

Cab-O-Sil). Prvenstveno se upotrebljava hidroksipropilceluloza. rako sredstva za želiranje nisu zahtevana, ona mogu da učestvuju u održavanju strukturnog integriteta i mogu da utiću na stabilnost veka trajanja finalnog proizvoda. Sredstva za želatiniranje mogu dodatno da pruže veću fleksibilnost formulatoru u dizajniranju finalnih proizvoda sa različitom konzistencijom i nivoima debljine. Prvenstveno se sredstva za želatiniranje upotrebljavaju

u količini od 0.1-10% maseno, pogodnije u količini od 0.5-3% maseno od kompozicije.

Kompozicija ne mora da sarži uopšte vodu, Medjutim, ona može opciono da obuhvata vodu, prvenstveno u količini od do 15% maseno Cna primer 5-15% maseno), još pogodnije u količini od do 10.% maseno od kompozicije.

Druge komponente mogu takodje da budu opctono obuhvaćene u kompoziciji, na primer ekstrahovano etarsko ulje iz paprike, kapsaicin, nikotinati, kamfor^, mentol, terpentinsko ulje, konzervansi ('na pr. propilparaben) , antioksiđansi Cna pr. RH.T iliBHA) finhibitori (na pr.

EDTA) ili hoje Cna pr. PD&C Plavo 1 ili 2uto~5), Prvenstveno takvi opcioni aditivi su obuhvaćeni u količini do 0.25% maseno, na primer 0.00.1-0.25% maseno od kompozicije.

Prvenstveno, kompozicija je u obliku gela, rastvora, masti ili spreja. Najpogodnija, kompozicija je u obliku gela. Gel se lako primenjuje- on ne kaplje kao što može rastvor, i doziranje gela se obično lakše kontroliše nego kod spreja. Gel može da bude želatinozan materijal, na primer obrazovan od rastvora nimesulida dodatkom sredstva za želatiniranje. Nimesuliđ sprej može da bude rastvor nimesulida u uredjaju za raspršivanje.

Kom<p>ozicije nimesulida mogu da se upotrehe za različite indikacije koje se karakterišu Bolom i inflama-cijom, ili ukočenošću. Takve indikacije su: osteoartritis superficijalnih zglobova, kao što su koleno, nožni članak, ručni zglob i lakat; reumatizam; akutne muskuloskeletal-ne povrede i/ili modrice; mišićni grc; iščašenja;; peri-artritis} epikondilitis; tendinitis; bursitis; tenosino-vitisfteniski lakat; istegnuđe leđja; lumbago; išijas; neuralgije; i fibrozitis.

Kompozicije mogu da se dobiju prvo rastvaranjem nimesulida u ne—vodenom rastvaraču (.cima) da bi se ohrazovao rastvor. Ovaj rastvor može da se zagreva do 30-90°C i pomeša sa glicerin monooleinom, koji može biti prethodno zagrejan do 35-55°C Ovaj stupanj mešanja može da bude praćen mešanjem i hladjenjem do sobne temperature da hi se obrazovao bistar rastvor nimesulida.

Ovaj bistar rastvor nimesulida može alternativno da se dobije prvo rastvaranjem glicerin monooleina u ne-vodenom rastvaraču( čima) da bi se dobio rastvor. Ovaj rastvor može da se zagreva đo 3Q-90°C i da se pomeša sa nimesuliđom, prafieno mešanjem i hladjenjem do sobne temperature, da bi se obrazovao bistar rastvor nimesulida.

Opciono, sredstvo za želatiniranje može da se pomeša u rastvor nimesulida, ili samo po sebi ili kao gel dobijen sa ne-vodenim rastvaračem (čima), Ako su voda i drugi opcioni aditivi obuhvaćeni u kompoziciji, oni mogu da budu pomešani u kompoziciju kao finalni stupanj.

Ovaj pronalazak omogućava da se obezbede kompozicije, koje imaju preimućstvo da ne ostavljaju žute mrlje na koži i ođeći posle primene. Veruje se da kompozicije nimesulida prema ovom pronalasku mogu da budu u obliku strukture tečnog kristala.

Kompozicije se primenjuju lokalno na kožu, koja treba da bude čista i prvenstveno je da bude očišćena pre upotrebe. Čišćenje obezbedjuje bolju površinu za penetra-ciju kompozicije, time pomažući u izbegavanju mrljanja,

i sprečava materijale površine kao što je so ili prljavš^tina da se kompleksiraju sa bilo kojim prisutnim sredstvom za želatiniranje i koaguliranje kompozicije,

Sledeći primeri ilustruju pronalazak.

Nimesuliđ se rastvara u DGME i etanolu da bi se obrazovao rastvor, koji se zagreva do 45°C. Ovaj zagrejani rastvor se dodaje u glicerin monoolein, ko^i je prethodno bio zagrejan do 45°C, Smeša se meša i hladi do sobne temperature pri čemu se dohija bistar rastvor, u koji se dodaje voda.

PRIMER 2

Nimesuliđ se rastvara u DGME i etanolu da bi se obrazovao rastvor, koji se zagreva do 45°C. Ovaj zagrejani rastvor se dodaje u glicerin monoolein, koji je prethodno bio zagrejan do 45°C. Smeša se meša i hladi do sobne temperature pri čemu se dobija bistar rastvor. Sredstvo za Želatiniranje (&ilicijum dioksid) se pomeša u rastvor do željene konzistencije da bi se obezbedio histar gel. Finalno,voda se pomeša u gel,

Alternativno, nimesuliđ se dodaje sporo u DGMEna 48-5Q°C da bi se obrazovao rastvor. Glicerin monooleinsezagreva do 48-50°C i dodaje polako u rastvor nimesulida uz mešanje da bi se dobio bistar rastvor nimesulida, koji se hladi do sobne temperature. Etanol i sredstvo za želati-niranje se temeljno mešaju tako da obrazuju alkoholni gelfkoji se pomeša lagano u rastvor nimesulida na sobnoj tem-peraturi, pri čemu se đohi/ja bistar rastvor.Finalno t vodase pomeša u gel.

PRIMER 3

Bistar gel se dobija kao što je opisano u Primeru 1. Kapsaicin se tada dodaje u finalnom stupnju i meša se u gelu sve dok se ne rastvori i postane homogeno.

PRIMER 4

Nimesuliđ se rastvara u DGME da bi se ohrazovao bistar rastvor, koji se zagreva do 43-47°C. Glicerin moo-monoolein se zagreva do 43-47°C i pomeša se u rastvor da bi se obrazovao bistar rastvor, koji se meša i hladi do sobne temperature. Brzina mešanja se povećava dovoljno da se dobije vrtložno mešanje, i dodaje se hidroksipropilceluloza. Mešanje se nastavlja sve dok se ne dobije bistar gel.

PRIMER 5

Gel se dobija koristeđi postupak opisan u Primeru<5>-

PRIMER 6

Nimesuliđ se rastvara u DGME da bi se obrazovao bistar rastvor, koji se zagreva do 43-47°C. Glicerin monoolein se zagreva do 43-47°C i pomeša se u rastvor da bi se obrazovao bistar rastvor, koji se meša i hladi do sobne temperature.

Posle vizuelne kontrole, uočava se bistar provi-dan međijum, a nisu uočeni kristali nimesulida. Takodje je nadjeno da su kompozicije prema Primerima fizički stabilne, na primer moguđe je da se one drže na 40°C 6 0 dana ili više.

Claims

1. Kompozicija koja sadrži nimesuliđ u glicerin monoolein-rastvarač fazi koja sadrži glicerin monoolein u količini od 17-59% maseno od kompozicije.

2. Kompozicija koja sadrži nimesuliđ u glicerin monoolein-rastvarač fazi, gde glicerin monoolein-rastvarač faza ima strukturu tečnog kristala.

3. Kompozicija koja sadrži nimesuliđ u količini od 0,1-5% masenih od kompozicije, glicerin monooleat u količini od 17-59% maseno od kompozicije i ne-vodeni rastvarač u količini od 40-82% od kompozicije.

4. Kompozicija prema zahtevu 3, gde se nimesuliđ upotrebljava u količini od 0,1-3% maseno, prvenstveno u količini od oko 1% maseno od kompozicije.

5. Kompozicija prema zahtevu 3 ili 4, gđe je ne-vodeni rastvarač, sistem rastvarača koji sadrži DGME u količini od 35-45% maseno i etanol u količini od 25-35% maseno od kompozicije.

6. Kompozicija prema bilo kojem od zahteva 3 ili 4, gde se ne-vodeni rastvarač DGME upotrebljava u količini od 40-82% maseno, prvenstveno u količini od 60-82% maseno od kompozicije.

7. Kompozicija prema bilo kojem od zahteva 3 do 6, koja dalje sadrži sredstvo za geliranje u količini od 0,5-3% maseno od kompozicije.

8. Kompozicija prema zahtevu 7, gde je sredstvo za geliranje hidroksipropilceluloza.

9. Kompozicija prema bilo kojem od zahteva 3 do 8, koja dalje sadrži vodu u količini od 0-15% maseno od kompozicije

10. Kompozicija prema zahtevu 9, gde se voda upotrebljava u količini od 0-10% maseno od kompozicije.

11. Kompozicija prema zahtevu 9 ili 10, gde kompozicija ne sadrži vodu.

12. Kompozicija prema bilo kojem od zahteva 3 do 11, koja dalje sadrži najmanje jedan drugi aditiv u količini od do 0.25% maseno, prvenstveno 0,001-0,25% maseno od kompozicij e.

13. Kompozicija prema zahtevu 12, gde je najmanje jedan od aditiva odabran iz grupe koja se sastoji od ekstrahovanog etarskog ulja iz paprike, kapsaicina, nikotinata, kamfora, mentola, terpentinskog ulja, konzervanasa kao što je propilparaban, antioksidanasa kao što je BHT ili BHA, sekvestranta kao što je EDTA ili boja kao što su FD&C Plavo 1 ili Žuto #5.

14. Kompozicija prema bilo kojem od prethodnih zahteva, gde je kompozicija u obliku gela, rastvora, masti ili spreja; prvenstveno gela.

15. Postupak za dobijanje kompozicije prema bilo kojem od prethodnih zahteva koji obuhvata sledeće stupnjeve: (i) rastvaranje nimesulida u ne-vodenom rastvara-ču (ima) da bi se obrazovao rastvor, koji se zagreva do 30-90 C; (ii) mešanje ovog rastvora sa glicerin monooleinom, koji je prethodno bio zagrejan do 35-55 C; (iii) praćeno mešanjem i hlađenjem do sobne temperature da bi se obrazovao bistar rastvor nimesulida.

16. Postupak za dobijanje kompozicije prema bilo kojem od prethodnih zahteva koji obuhvata sledeće stupnjeve: (i) rastvaranje glicerin monooleina u ne-vodenom rastvaraču(ima) da bi se obrazovao rastvor, koji se zagreva do 30-90 C; (ii) mešanje ovog rastvora sa nimesulidom; (iii) praćeno mešanjem i hlađenjem do sobne temperature da bi se obrazovao bistar rastvor nimesulida.

17. Postupak prema zahtevu 15 ili 16, koji dalje obuhvata stupanj: (iv) mešanje sredstva za geliranje u rastvor nimesulida, ili samog za sebe ili kao gela dobijenog sa ne-vodenim rastvaračem(ima).

18. Postupak prema bilo kojem od zahteva 15 do 17, koji dalje obuhvata stupanj: (v) mešanje vode u rastvor ili gel.