[go: up one dir, main page]

RS50069B - Aril kondenzovana azapoliciklična jedinjenja - Google Patents

Aril kondenzovana azapoliciklična jedinjenja

Info

Publication number
RS50069B
RS50069B YUP-403/00A YU40300A RS50069B RS 50069 B RS50069 B RS 50069B YU 40300 A YU40300 A YU 40300A RS 50069 B RS50069 B RS 50069B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
formula
mmol
compound
aza
Prior art date
Application number
YUP-403/00A
Other languages
English (en)
Inventor
Jotham Wadsworth Coe
Paige Roanne Palmer Brooks
Original Assignee
Pfizer Products Inc.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22094096&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS50069(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Products Inc., filed Critical Pfizer Products Inc.,
Publication of YU40300A publication Critical patent/YU40300A/sh
Publication of RS50069B publication Critical patent/RS50069B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C07D221/24—Camphidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/08—Bridged systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Stanje tehnike
Predmetni pronalazak se odnosi na aril kondenzovana azapoliciklična jedinjenja, kao što je detaljno definisano formulom 1 u daljem tesktu. Jedinjenja formule I vezuju se na neuronalna nikotinska acetilholinska specifična receptorska mesta i primenljiva su modulaciji holinergične funkcije. Takva jedinjenja su korisna za tretiranje (lečenje) inflamatornog obolenja creva (uključujući ali ne ograničavajući se na ulcerativni kolitis, pioderma gangrenoza i Crohn-ovo obolenje), sindroma nadraženih creva, spastičnu distonija, hronični bol, akutni bol, celijakija, inflamacije ielalne divertikule, vazokonstrukcije, anksioznost, panični poremećaj, depresija, bipolarni poremećaj, autizma, poremećaja spavanja, poremećaja posle preletanja više vremenskih zona( Jet lag),amilotropne lateralne skleroza (ALS), kognitivne disfunkcije, hipertenzije, buiimije, anoreksije, gojaznosti, srčana aritmija, hipersekrecije stomaene kiseline, čireva, feohromocitom, progresivne supramuksularne paralize, hemijske zavisnosti i zloupotrebe (na primer, zavisnosti od ili zloupotreba nikotina (i/ili duvanskih proizvoda), alkohola, benzodiazepina, barbiturata, opoida ili kokaina), glavobolje, sloga, traumatske povrede mozga (TBI), opsesivno-kompulsivnog poremećaja (OCD)psihoze, Huntington-ovo obolenje, tardivne diskinezije, hiperkinezije, disleksije, šizofrenija, multi-infarktne demencije, kongentivnog slabljenja zbog starenja, epilepsija, senilne demencije Alzheime-ovog tipa (AD), Parkinson-ovog obolenja (PD), poremećaja hiperaktivnog deficita pažnje (ADHD) i Tourette'ovog sindroma.
Jedinjenja ovog pronalaska mogu takođe da budu korišćena u kombinaciji sa antidepresantom, takvim kao što je, na primer, triciklični antidepresant ili inhibirajući antidepresant za resorpciju serotonina (SRI) u cilju lečenja kako kognitivnog pada tako i depresije koji su vezani sa AD, PD, slogom, Huntington-ovim obolenjem ili traumatskom povredom mozga (TBI); u kombinaciji sa muskarinskim agonistima u cilju stimulisanja centralnih muskarinskih i nikotinskih receptora za tretiranje, na primer, ALS-a, kognitivne disfunkcije, kongitivnog pada koji je izazvan sa staroŠću, AD, PD, slogom, Huntingon-ovim obolenjem i TBI; u kombinaciji sa neurotrofnim faktorima, takvim kao što su NGF u cilju maksimiranja holinergičnog pojačanja za lečenje, na primer, ALS, kognitivne disfunkcije, kognitivnog pada izazvanog sa starošću, AD, PD, Šlogom, Huntingon-ovim obolenjem i TBI, ili u kombinaciji sa agonistima koji usporavaju ili zaustavljaju AD, takvim kao što su pojačivači kognicije, amiloidni agregacioni inhibitori, seketaza inhibitori, tau kinaza inhibitori, neuronalni anti-infiamatorni agensi i estrogenski slične terapije.
Druga jedinjenja koja se vezuju na neuronalna nikotinska receptorska mesta su referisana u US Patent Application 08/963 852 od 4. novembra 1997.
Kratak opis pronalaska
Predmetni pronalazak se odnosi na aril azapoliciklična jedinjenja formule:
R<1>je vodonik, (d-C6)alkil, nekonjugovan (C3-C6)alkenil, benzil, XC(=0)R<13>ili -CH2CH2-0-(CrC4)alkil;
R<2>i R<3>se biraju nezavisno iz od vodonika, (C2-C6)alkenila, (C2-C6)alkinila, hidroksi, nitro, amino, halo, cijano, -SOq(C|-C6)alkil gde q je nula, jedan ili dva, (CrC6)alkilamino-, [(C,-C6)alkil]2amino-, -C02R<4>,-CONR<5>R<6>, -S02NR<7>R<8>,-C(K))R<13>,
-XC(=0)R<13>, aril-(C0-C3)alkil- ili aril-(C0-C3)alkil-O-, gde se naznačeni aril bira od fenila i naftila, heteroaril-(Co-C3)alkil- ili heteroaril-(Co-C3)alkil-0-, gde dati heteroaril je odabran od peto- do sedmo-članih aromatičnih prstena koji sadrže od jedan do četiri heteroatoma koji se biraju između kiseonika, azota i sumpora i X<2>(Co-C6)alkoksi-Co-C6)alkil-, gde X<2>je odsutan ili X2 je (Ci-C6)alkilamino- ili [(C|-C6)alkil]2amino-, i gde (Co-C6)alkoksi-(Co-C6>alkil- deo datog X<2>(Co-C6)aIkoksi-(Co-C6)alkila- sadrži bar jedan atom ugljenika, i gde od jedan do tri atoma ugljenika grupe (Co-C6)alkoksi-(Co-C6)alkiI- može po izboru da bude zamenjeno sa atomom kiseonika, azota ili sumpora, pod uslovom da neka dva takva heteroatoma mora da budu razdvojena sa bar dva atoma ugljenika, i gde neka od alkil grupa datog (Co-C6)alkoksi-(C0-C6)alkila- može po izboru da bude supstituisan sa od dva do sedam atoma fluora, i gde jedan od atoma ugljenika svake od alkil grupa datog aril-(Co-C3)alkila- i heteroaril-(Co-C3) alkila- može po izboru da bude zamenjen sa atomom kiseonika, azota ili sumpora, i gde svaka od gore navedenih aril i heteroaril grupa može po izboru da bude supstituisana jednim ili više supstituenata, poželjno sa od nijednog do dva supstituenta koji su odabrani, nezavisno, od (C]-C6)alkila koji su po izboru supstituisani sa od jedan do sedam atoma fluora, (Ci-C6)alkoksi koji je po izboru supstituisan sa od dva do sedam atoma fluora, halo (na primer, hloro, fluoro, bromo ili jodo), (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, hidroksi, nitro, cijano, amino, (Ci-C5)alkilamino, [(C,-C6)alkil]2amino-, -C02R<4>, -CONR<5>R<6>, -S02NR<7>R<8>, -C(0)R<13>i -XC(=0)R<13>; ili
R<2>i R<3>zajedno sa atomima ugljenika na koji su vezane grade četvoro- do sedmo-člani monociklični ili deseto- do 14-člani biciklični, karbociklični prsten koji može da bude zasićen ili nezasićen, gde jedan do tri nekondenzovana atoma ugljenika datih monocikličnih prstena i od jedan do pet atoma ugljenika datih bicikličnih prstena koji nisu deo benzo prstena prikazanog u formuli I može da bude po izboru i nezavisno zamenjen(o) sa atomom azota, kiseonika ili sumpora i gde dati monociklični i biciklični prstenovi mogu po izboru da budu supstituisani sa jednim ili više supstituenata, poželjno od nijednog do dva supstituenta za monociklične prstenove i od nula do tri supstituenata za biciklične prstenove, koji su odabrani, nezavisno od (C|-C6)alkila po izboru supstitisanog sa jedan do sedam atoma fluora, (C|-C6)alkoksi; nitro, cijano, halo, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, hidroksi, amino, (CrC6)alkilamino, [(C,-C6)alkil]2amino-, -C02R<4>, -CONR<5>R<6>, - S02NR<7>R<8>, -C(=0)R<13>i -XC(=0)R<13>;
svaki R<4>, R<5>, R<6>,R7,R8 i R13 je odabran od halogena i (C,-C6)alkila ili R<5>i R<6>ili R<7>i R<8>zajedno sa azotom na koji su vezani, grade pirolidin, piperidin, morfolin, azetidin,
piperazin, -N-(Ci-C6)alkilpiperazin ili tiomorfolinski prsten ili tiomorfolinski prsten gde sumpor iz prstena je zamnjen sa sulfoksidom ili sulfonom; i
svaki X je nezavisno (CrC6)alkilen;
pod uslovom da: (a) bar jedan od R<1>, R<2>i R<3>ne može da bude vodonik i (b) gdeR<2>i R<3>su vodonik, R<1>ne može da bude vodonik, metil, fenetil, ciklopropilretil, propil, alil ili 3-metil-2-butenil.
i farmaceutski prihvatljive soli takvih jedinjenja.
Primeri heteroaril grupa koja svaka može da bude R<2>i R<3>mogu da budu kao što sledi: tienil, oksazolil, izooksazolil, piridil, pirimidil, tiazolil, tetrazolil, izotiazolil, triazolil,
imidazolil, tetrazolil, pirol i sledeće grupe:
gde jedan od R<9>i R10 je vodonik ili (Ci-C6)alkil, a drugi je vezan na benzo prsten formule
I.
Primeri jedinjenja ovog pronalaska su jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde R<2>i R<3>, zajedno sa benzo prstenom formule I, grade biciklični sistem prstena koji je odabran od sledećih:
gde R<10>i R<17>se biraju nezavisno iz grupe koju čine (Co-C6)alkil i (Co-C6)alkoksi-(Co-GOalkil- gde ukupan broj atoma ugljenika ne prelazi šest i gde neka alkil grupa po izboru može da bude supstituisana sa od jednim do sedam atoma fluora; nitro, cijano, halo, cijano, halo, amino, (C,-C6)alkilamino, [(CrC6)alkil]2amino-, -C02R4, -CONR*R6, -S02NR7R8, - ;C(=0)R<13>i -XC(=0)R<13>, fenil i monociklični heteraoaril gde dati heteroaril je definisan kao R<2>i R<3>koji su prethodno definisani ujedinjenjima formule I. ;Druge realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja formule I, i na njihove farmaceutski prihvtaljive soli, gde R<2>i R<3>, zajedno sa benzo prstenom formule I, grade sistem bicikličnog ili tricikličnog prstena koji se bira od sledećih: ;gde R10 i R<17>su kao što je definisano napred i m je nula, jedan ili dva, i gde jedan od atoma ugljenika prstena A može po izboru da bude zamenjen sa kiseonikom ili -N(Ci-C6)alkilom. ;Druge realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja formule I, i na njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde ni R<2>ni R<3>nije spojen na benzo prsten formule I preko atoma kiseonika. ;Druge realizacije predmetnog pronalaska se odnose na jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde R<2>i R<3>ne formiraju zajedno sa benzo prstenom formule I, biciklični ili triciklilčni prstenasti sistem. ;Druge realizacije predmetnog pronalaska se odnose na jedienja formule I i gde jedan ili obaR<2>i R<3>su -C(=0)R<13>, gde je R<13>, Dru<g>e realizacije predemtnog pronalaska se odnose na jedinjenja formule 1, gde je jedan ili su obaR<2>i R<3>, -C(=0)R<13>, pri čemu je R13,(C|-Cć)alkil ili (C]-C3)alkil po izboru supstitusian sa jedan do sedam atoma fluora. Druge realizacije se odnose najedinjenaj formule I, gde je jedan od R<2>i R3 je CF3, fluoro, cijano ili C2F5. ;Druge realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja formule I, gde R<1>nije metil. ;Primeri specifičnih jedinjenja I su ona koja slede: 6-metil-5,7-diokso-6,13-diazatetraciklo[9.3.1.0<2l0>0<48>]pentadeka-2(10),3,8-trien hidrohlorid; ;6-metil-5-okso-6,13-diazatetraciklo[9.3.1.0210.04 8]pentadeka-2(10),3,8-trien hidrohlorid; ;5,7-dimetil-6-okso-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.0<2>,<0>.0<48>]pentadeka-2(10),3,8-trien hidrohlorid; ;5,7-diokso-6,13-diazatetraciklo[9.3.1.0210.0<48>]pentadeka-2(10),3,8-trien hidrohlorid; ;5- okso-6,l 3-diazatetraciklo[9.3.1.0210.04 8]pentadeka-2(l 0),3,8-trien hidrohlorid; ;6- okso-5,7,13-triazatetraciklo[9.3.1.02 ,0.04 8]pentadeka-2(10),3,8-trien hidrohlorid; ;4,5-difluoro-10-aza-triciklo[6.3.1.02 7]dodeka-2(7),3,5-trien hidrohlorid; ;5-fluoro-10-aza-triciklo[6.3.1.02 7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-karbonitril hidrohlorid; ;4- etinil-5-fluoro-10-aza-triciklo[6.3.1.02 7]dodeka-2(7),3,5-trien hidrohlorid; ;5- etinil-10-aza-triciklo[6.3.1.02 ]dodeka-2(7),3,5-trien-4-karbonitril hidrohlorid; ;5-hloro-10-aza-triciklo[6.3.1.027]dodeka-2(7),3,5-trien-4-karbonitril hidrohlorid; ;4- etinil-5-hloro-10-aza-triciklo[6.3.1.027]dodeka-2(7),3,5-trien hidrohlorid; ;5- oksa-7-metil-6-okso-7,13-diazatetraciklo[9.3.1.02l0.048]pentadeka-2(10),3,8-trien hidrohlorid; ;4-fluoro-5-trifluorometil-l 0-aza-triciklo[6.3.1.02 7]dodeka-2(7),3,5-trien hidrohlorid; ;4- hloro-5-trifluorometil-10-aza-tricikIo[6.3.1.027]dodeka-2(7),3,5-trien hidrohlorid; ;5- trifluorometil-10-aza-triciklo[6.3.1.027]dodeka-2(7),3,5-trien-4-karbonitril hidrohlorid; ;4-etinil-trifluorometil-10-aza-triciklo[6.3.1.027]dodeka-2(7),3,5-trien hidrohlorid; ;6- metil-5-tia-5-dioksa-6,13-diazatetraciklo[9.3.1.0210.048]pentadeka-2(10),3,8-trien hidrohlorid; ;7- dimetilamino-5-tia-5-dioksa-6,13-diazatetraciklo[9.3.1.02lo.048]pentadeka-2(10),3,8-trien hidrohlorid; ;6.7- dioksa-5,8,14-triazatetraciklo[10.3.1.021l.049]heksadeka-2(ll),3,9-trien hidrohlorid; i ;5.8- dimeti l-6,7-dioksa-5,8,14-triazatetracikIo[ 10.3.1.0211.04 9]heksadeka-2( 11 ),3,9-trien hidrohlorid. ;Predmetni pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja formule: ; ;gde P' je COOR<16>pri čemu je R<16>, alil, 2,2,2-trihloretil ili (C,-C6)alkil, -C(=0)NR5R6 gdesu R<5>iR<6>kao Stoje prethodno definisano u formuli I, -C(=0)H, -C(=0)(Ci-C6) alkil gde alkil ostatak može po izboru da bude supstutiuisan sa l do 3 halo atoma, preferentno sa 1 do 3 atoma fluora ili hlora; benzil ili t-butoksikarbonil (t-Boc); i R<2>i R<3>kao što je prethodno definsiano u formuli I. Ova jedinejnja su korisna kao intermedijeri u sintezu jedinjenja formule 1. ;Predmetni pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja formule: ; ;gde su R<2>i R<3>odabrana, nezavisno, od vodonika, (d-C6)alkil po izboru supstituisan sa jedan do sedam atoma fluora; -C(=:0)(CrC6)alkil, cijano, hidroksi, nitro, amino, -0(O-C6)alkil i halo; i P je COOR<16>gde R<16>je alil, 2,2,2-trihloroetil ili (C,-Cć)alkil; - C(=0)NR<5>R<6>gdeR5i R<6>su definisani kao što je prethodno dato; -C(=0)H, -C(=0)(Cr Cć)alkil gde alkil grupa može po izboru da bude supstituisana sa od 1 do 3 halo atoma, poželjno sa od 1 do 3 atoma fluora ili hlora; benzil ili t-butoksikarbonil (t-Boc), i ;Ako nije drugačije naznačeno, termin "halo" kako je korišćeno ovde uključuje fluoro, hloro, bromo i jodo. ;Ako nije drugačije naznačeno, termin "alkil", kako je korišćeno ovde, uključuje normalne, račvaste ili ciklične i može da uključi normalne i ciklične alkil grupe kao i račvaste i ciklične grupe. ;Termin "alkoksi", kako je korišćeno ovde označava "alkil-O-", gde "alkil" je definisan kao ovde napred. ;Termin "alkilen", kako je korišćeno ovde, označava alkil radikal koji ima dva raspoloživa vezujuća mesta (t.j., -alkil-), gde "alkil" je definisan kao ovde napred. ;Ako nije drugačije naznačeno, termin "jedan ili više supstituenata", kako je korišćeno ovde označava od jedan do maksimalnog broja mogućih supstituenata bazirano na broju raspoloživih vezujućih mesta. ;Termin "tretman" kako je korišćeno ovde se odnosi na obrtanje, ublaživanje, inhibiranje napredovanja ili prevenciju poremećaja ili stanja na koji se takav termin primenjuje, ili na jedan ili više simptoma ili takvog stanja ili poremećaja. Tretman "tretman", kako je korišćeno ovde se odnosi na akt tretiranja, kako "tretiranje" je definisano neposredno ovde napred. ;Jedinjenja formule I mogu da imaju optičke centre i stoga mogu da se jave u različitim enantiomernim konfiguracijama. Pronalazak uključuje sve enantiomere, diastereomere i druge stereoizomere jedinjenja formule I kao i njihove racemske i druge smeše. ;Predmetni pronalazak se takođe odnosi na sve radiobeležene oblike jedinjenja formule I. Poželjno radio-obeležena jedinjenja formule I su ona gde radio-obeleživači se biraju iz grupe koju čine<3>H,<U>C,<I4>C,<18>F,l23I i,<25>I. Takva radio-obeležena jedinjenja su primenljiva kao istraživačka i dijagnostička sredstva u farmokinetičkim proučavanjima metabolizma i u ispitivanjima vezivanja kod životinja ali i kod čoveka. ;Predmetni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski preparat za primenu za smanjenje nikotinske zavisnosti ili kao pomoć za prestanak ili smanjenje upotrebe duvana kod sisara, uključujući čoveka, koji obuhvata količinu jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koja je efikasna za smanjenje nikotinske zavisnosti ili kao pomoć za prestanak ili smanjenje upotrebe duvana i farmaceutski prihvatljiv nosač. ;Predmetni pronalazak se takođe odnosi na upotrebu jedinjenja formule 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju leka za smanjenje nikotinske zavisnosti ili kao pomoć za prestanak ili smanjenje upotrebe duvana kod sisara. ;Predmetni pronalazak se takođe odnosi na upotrebu jedinjenja formule 1 ili njegove ;farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju leka za lečenje poremećaja ili stanja koje se bira iz grupe koju čine inflamatorno obolenje creva (uključujući ali ne ograničavajući se na ulcerativni kolitis, pioderma gangrenoza i Crohn-ovo obolenje), sindrom nadraženih creva, spastična distonija, hronični bol, akutni bol, celijakija, inflamacije ielalne divertikule, vazokonstrukcije, anksioznost, panični poremećaj, depresija, bipolarni poremećaj, autizam, poremećaj spavanja, poremećaj posle preletanja više vremenskih zona (Jet lag), amilotropna lateralne skleroza (ALS), kognitivna disfunkcija, hipertenzije, bulimija, anoreksija, gojaznost, srčana aritmija, hipersekrecija stomačne kiseline, čirevi, feohromocitom, progresivna supramuksularna paraliza, hemijska zavisnosti i zloupotrebe (na primer, zavisnosti od ili zloupotreba nikotina (i/ili duvanskih proizvoda), alkohola, benzodiazepina, barbiturata, opoida ili kokaina), glavobolja, šlog, traumatske povrede mozga (TBI), opsesivno-kompulsivni poremećaj (OCD), psihoze, Huntington-ovo obolenje, tardivna diskinezija, hiperkinezija, disleksija, šizofrenija, multi-infarktna demencija, kongentivno slabljenje zbog starenja, epilepsija, senilna demencija Alzheime-ovog tipa (AD), Parkinson-ovo obolenje (PD), poremećaj hiperaktivnog deficita pažnje (ADHD) i Tourette'ov sindrom kod sisara. ;Predmetni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski preparat sa tretiranje poremećaja ili stanja koje se bira iz grupe koju čine inflamatorno obolenje creva (uključujući ali ne ograničavajući se na ulcerativni kolitis, pioderma gangrenoza i Crohn-ovo obolenje), sindrom nadraženih creva, spastična distonija, hronični bol, akutni bol, celijakija, inflamacije ielalne divertikule, vazokonstrukcije, anksioznost, panični poremećaj, depresija, bipolarni poremećaj, autizam, poremećaj spavanja, poremećaj posle preletanja više vremenskih zona (Jet lag), amilotropna lateralne skleroza (ALS), kognitivna disfunkcija, hipertenzije, bulimija, anoreksija, gojaznost, srčana aritmija, hipersekrecija stomačne kiseline, čirevi, feohromocitom, progresivna supramuksularna paraliza, hemijska zavisnosti i zloupotrebe (na primer, zavisnosti od ili zloupotreba nikotina (i/ili duvanskih proizvoda), alkohola, benzodiazepina, barbiturata, opoida ili kokaina), glavobolja, slog, traumatske povrede mozga (TBI), opsesivno-kompulsivni poremećaj (OCD), psihoze, Huntington-ovo obolenje, tardivna diskinezija, hiperkinezija, disleksija, šizofrenija, multi-infarktna demencija, kongentivno slabljenje zbog starenja, epilepsija, senilna demencija Alzheime-ovog tipa (AD), Parkinson-ovo obolenje (PD), poremećaj hiperaktivnog deficita pažnje (ADHD) i Tourette'ov sindrom kod sisara, koji sadrži količinu jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljiv nosač. ;Predmetni pronalazak se takođe odnosi na upotrebu jedinjenja formule ; ;ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju leka za smanjenje nikotinske zavisnosti ili kao pomoć za prestanak ili smanjenje upotrebe duvana kod sisara. ;Predmetni pronalazak se takođe odnosi na upotrebu jedinjenja formule ; ;ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju leka za za lečenje poremećaja ili stanja odabranog iz grupe koju čine inflamatorno obolenje creva (uključujući ali ne ograničavaj ući se na ulcerativni kolitis, pioderma gangrenoza i Crohn-ovo obolenje), sindrom nadraženih creva, spastična distonija, hronični bol, akutni bol, celijakija, inflamacije ielalne divertikule, vazokonstrukcije, anksioznost, panični poremećaj, depresija, bipolarni poremećaj, autizam, poremećaj spavanja, poremećaj posle preletanja više vremenskih zona (Jet lag), amilotropna lateralne skleroza (ALS), kognitivna disfunkcija, hipertenzije, bulimija, anoreksija, gojaznost, srčana aritmija, hipersekrecija stomačne kiseline, čirevi, feohromocitom, progresivna supramuksularna paraliza, hemijska zavisnosti i zloupotrebe (na primer, zavisnosti od ili zloupotreba nikotina (i/ili duvanskih proizvoda), alkohola, benzodiazepina, barbiturata, opoida ili kokaina), glavobolja, slog, traumatske povrede mozga (TBI), opsesivno-kompulsivni poremećaj (OCD), psihoze, Huntington-ovo obolenje, tardivna diskinezija, hiperkinezija, disleksija, šizofrenija, multi-infarktna demencija, kongentivno slabljenje zbog starenja, epilepsija, senilna demencija Alzheime-ovog tipa (AD), Parkinson-ovo obolenje (PD), poremećaj hiperaktivnog deficita pažnje (ADHD) i Tourette'ov sindrom kod sisara. ;Predmetni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski prihavtljive adicione soli jedinjenja formule I. Primeri farmaceutski prihvatljivih adicionih soli kiselina jedinjenja formule I su soli hlorovodonične kiseline, p-toluensulfonske kisleine, fumarne kiesline, limunske kiseline, ćilibarne kiseline, salicilne kiseline, oksalne kiseline, bromovodonične kiseline, fosforne kiseline, metansulfonske kiseline, vinske kiseline, malatne, di-p-toluoil vinske kiseline i bademove kiseline. ;Detaljan opis pronalaska ;Izuzev ako je to drugačije naznačeno, R « do R 1 o, m i P i strukturna formula I u reakcionim šemama i diskusiji koja sledi su kao što je to definisano ovde napred. ; ;Šeme 1-10 ilustruju postupke za sintezu jedinjenja formule I. ;Prema šemi 1, polazna materija formule III reaguje sa anhidridom trifluorosirćetne kiseline, u prisustvu piridina radi građenja jedinjenja formule IV. Ova reakcija se obično izvodi u metilen hloridu na temperaturi od oko 0°C do približno sobne temperature. ;Jedinjenja formule IV se tada prevodi u dinitro derivat formule IIA pomoću sledećeg postupka. Jedinjenja formule IV se doda u smešu 4 ili više ekvivalenata trifluorometansulfonske kiseline (CF3SO2OH) i 2 do 3 ekvivalenta azotne kiseline, u hlorinovanom ugljovodoničnom rastvaraču, takvom kao što je hloroform, dihloroetan (DCE) ili metilen hlorid. Dobivena smeša se ostavi da reaguje tokom 5 do 24 Časa. Obe gornje reakcije se obično izvode na temperaturi koja ide od oko -78°C tokom oko dva Časa i tada se ostave da se zagreju do sobne temperature tokom preostalog vremena. ;Redukcija jedinjenja formule IIA uz korišćenje postupaka koji su dobro poznati stručnjaku u ovoj oblasti daje jedinjenje formule IIB. Ova reakcija može da bude izvedena, na primer, uz korišćenje vodonika i paladijumskog katalizatora takvog kao što je paiadijum hidroksid i uz izvođenje reakcije u metanolu na sobnoj temperaturi. ;Prema šemi 2, jedinjenje formule IIA se prevodi u odgovarajuće jedinjenje gde trifluoroacetil zaštitna grupa se zamenjuje sa t-Boc zaštitnom grupom (VIA) pomoću reagovanja prvo sa hiđroksidom ili karbonatom alkalnog metala ili zemno alkalnog metala (ili amonijuma), i tada reagovanjem izolovanog proizvoda iz gornje reakcije sa di-ti-butilkarbonatom. Reakcija sa hiđroksidom ili karbonatom alkalnog ili zemno alkalnog metala (ili amonijuma) se obično izvodi u vodenom alkoholu, dioksanu ili tetrahidrofuranu (THF) na temperaturi od približno sobne temperature do oko 70°C, poželjno na oko 70°C, tokom približno jednog do 24 časa. Reakcija izolovanog, nezaštićenog amina ili kiselisnke adicione soli takvog amina, iz gornje reakcije sa di-t-butildikarbonatom se poželjno izvodi u rastvaraču takvom kao stoje THF, dioksanu ili metilen hloridu, na temperaturi od oko 0°C do oko sobne temperature. Reakcija može ali ne mora da se izvede u prisustvu baze. Kada reaktant je so amina, korišćenje baze je poželjno. Dobiveno jedinjenje formule VIA može da bude prevedeno u odgovarajući diamino derivat formule VIB uz korišćenje procedure koja je opisana napred za konvertovanje dinitro jedinjenja formule IIA u odgovarajuće diamino jedinjenje formule IIB. ;Konverzija jedinjenja formule VIB u željeno jedinjenje formule VII može da bude izvedena pomoću reagovanja jedinjenja formule VIB sa jedinjenjem formule: ;gde R10 je vodonik, (Ci-Cć)alkil koji je po izboru supstituisan sa jednim do sedam atoma fluora, aril-(Co-C3)alkil gde dati aril je odabran od fenila i naftila ili heteroariI-(Co-C3)alkil gde dati heteroaril je odabran od peto do sedmo članih aromatičnih prstena koji sadrži od jedan do Četiri heteroatoma koji se biraju između atoma kiseonika, azota i sumpora i gde svaka od gore navedenih aril i heteroaril grupa može po izboru da budu supstituisana sa ;jednim ili više supstituenata, poželjno od nula do dva supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine (Ci-Cć)alkil koja je po izboru supstituisana sa od jednim do sedam atoma fluora, (Ci-C6)alkoksi koja je po izboru supstituisana sa od jednim do sedam atoma fluora i cijano. Poželjni rastvarač za ovu reakciju je 10:1 smeša etanol : sirćetna kiselina. Reakciona temperatura može da ide od oko 40°C do oko 100°C. Poželjno je to oko 60°C. Drugi odgovarajući rastvarači uključuju sirćetnu kiselinu, etanol i izopropanol. ;Alternativni postupci za dobivanje jedinjenja formule VII, jedinjenja formule VIB su opisani od strane Segelstein et al.,Teirahedron Lett.,1993, 34, 1897. ;Uklanjanje t-Boc zaštitne grupe iz jedinjenja formule VII daje odgovarajuće jedinjenje formule IA. Zaštitna grupa može da bude uklonjena uz korišćenje postupaka koji su dobro poznati stručnjaku u ovoj oblasti tehnike. Na primer, jedinjenje formule VII može da bude tretirano sa anhidridom kiseline, takve kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, metansuifonska kiselina ili trifluorosirćetna kiselina, poželjno hbolorovodonična kiselina u etil acetatu, na temperaturi od oko 0°C do oko 100°C, poželjno od približno sobne temperature do oko 70°C, tokom približno jednog do 24 časa. ;Jedinjenje formule VII može da bude prevedeno u odgovarajuće jedinjenje formule IB pomoću njegovog reagovanja sa jedinjenjem formule R,<7>Z, gde R17 je definisano kao što je R<10>definisano ovde napred i Z je odlazeća grupa takva kao halo ili sulfonat (na primer, hloro, bromo, mezilat ili tozilat), u prisustvu baze takve kao što je karbonat ili hidroksid alkalnog metala, poželjno kalijum hidroksid, u polarnom rastvaraču takvom kao što je voda, dimetilsulfoksid (DMSO), THF ili DMF, poželjno smeša DMSO i voda, i tada pomoću uklanjanja zaštitne grupe kao što je opisano ovde napred. Reakcija sa R<17>Z se obično izvodi na temperaturi od približno sobne temperature do oko 100°C, poželjno na oko 50°C, tokom pet časova. ;Šema 3 ilustruje alternativni postupak za dobivanje jedinjenja formule IB iz jedinjenja formule VIA. Ovaj postupak je poželjan postupak za dobivanje jedinjenja formule IB gde R<17>je masivna grupa takva kao grupa koja sadrži aril ili heteroaril, ili kada R<17>ne može da bude pripojen, kao što je ilustrovano u Šemi 2, pomoću postupaka alkilacije ili supstitucije. Što se tiče šeme 3, jedinjenje formule VIA reaguje sa odgovarajućim jedinjenjem formule R<I7>NH2u polarnom rastvaraču takvom kao što je THF, DMF ili DMSO, poželjno THF, na temperaturi od približno sobne temperature do približno 100°C, poželjno na temperaturi refluksa, tokom približno četiri do osamnaest časova. Dobiveno jedinjenje formule XXIII se tada prevodi u odgovarajuće jedinjenje formule XXIV pomoću redukovanja nitro grupe u amino grupu uz koišćenje postupaka koji su dobro poznati stručnjaku u ovoj oblasti tehnike. Takvi postupci su navedeni napred za konverziju jedinjenja formule IIA u jedinjenje formule IIB u šemi 1, i dati su radi primera u eksperimentalnim Primerima 12B i I8B. Zatvaranje imidazolskog prstena radi građenja odgovarajućeg jedinjenja formule XXV može tada da bude izvedeno pomoću reagovanja jedinjenja formule XXIV iz gornje reakcije sa jedinjenjem formule: ; ;gde R<10>je kao što je definisano ovde napred, kao što je opisano napred za konverziju jedinjenja formule VIB u jedinejnja formule VII. ;Uklanjanje zaštitne grupe iz jedinjenja formule XXV daje odgovarajuće jedinjenje formule IB. Ovo može da bude izvedeno uz korišćenje postupaka koji su dobro poznati stručnjaku u ovoj oblasti, kao što je opisano napred za građenje jedinjenja formule 1A iz odgovarajućih jedinjenja formule VII. ;Šema 4 ilustruje postupak za dobivanje jedinjenja formule IC, gde R<10>i R1<7>su kao što je definisano napred. Prema šemi 4, jedinjenje formule VIB reaguje sa jedinjenjem formule: ; ;(natrijum bisulfit etan dion adicioni adukt) u vodi ili drugom polarnom rastvaraču, takvom kao što je THF, DMF ili DMSO, poželjno smeša vode i rastvarača koji je mešljiv sa vodom, takav kao što je THF, tokom približno jednog časa. Reakciona temperatura može da ide od oko 40°C do oko 100°C, i poželjno je temperatura refluksa. ;Alternativno jedinjenje formule VIB može da reaguje sa jedinjenjem formule: ; ;(dvostruka kondenzaciona reakcija) u polarnom rastvaraču, takvom kao što je THF, voda ili sirćetna kiselina, poželjno smeša vode i THF. Reakcija se obično izvodi na temperaturi od oko 40°C do oko 100°C, poželjno na temperaturi refluksa, tokom približno dva do četiri časa. ;Željeni hinoksolin formule IC može tada da bude nagrađen pomoću uklanjanja zaštite jedinjenje koje je formirano u gronjim reakcijama, uz korišćenje postupka koji je opisan ovde napred za konverziju jedinjenja formule VII ujedinjenje formule IA. ;Šema 5 ilustruje postupak za dobivanje jedinjenja formule I gde R<2>i R<3>zajedno sa benzo prstenom na koji su vezani, grade sistem benzoksazolskog prstena. Takvo jedinjenje, gde R<1>je vodonik, je dato u šemi 5 u obliku hemijske formule IE. Prema šemi 5, jedinjenje formule XXII, gde Y je nitro, halo, trifluorometansulfonat ili diazonijum so, reaguje sa ;kalijum acetatom ili sa drugim karboksilatom alkalnog ili zemno alkalnog metala u rastvaraču, takvom kao što je dimetilsulfoksid (DMSO), DMF ili acetonitril, poželjno DMSO. Ova reakcija se ostavi obično da se odvija tokom približno 12-24 časova. Odgovarajuća reakciona temepratura ide od približno 70°C do oko 140°C. Približno 100°C je poželjna reakciona temperatura. ;Gornja reakcija daje jedinjenje formule VIII, koje može tada da bude konvertovano u željeno jedinjenje koje ima formulu IE pomoću sledeće procedure. Prvo, jedinjenje formule VIII se redukuje pomoću reakcije sa vodonikom i paladijumskim ili platinskim katalizatorom takvim kao Što je paladijum hidroksid u metanolu na temperaturi od oko 0°C do približno 70°C, poželjno na približno sobnoj temperaturi, radi građenja odgovarajućeg amino derivata. Proizvod ove reakcije tada reaguje sa kiselinskim hloridom formule R<10>COC1 ili anhidridom kiseline formule (R<10>CO)2O, gde R<!0>je (C|-C6)alkil ili sa jedinjenjem formule R<10>C(OC2H5)3, u odgovarajućem inertnom rastvaraču, takvom kao što je dekalin, hlorobenzen ili ksileni. Smeša ksilenaje poželjna. Ova reakcija se obično izvodi na temperaturi od oko 120-150°C, poželjno na oko 140°C. Kada R<IO>COC1 se koristi kao reaktant, poželjno je dodavanje stehiometrijske količine trietilamina (TEA) ili druge tercijarno aminske organske baze i katalitičke količine piridinijum p-toluensulfonske kiseline ili piridinijum p-toleunsulfonata (PPTs) u reakcionu smešu. Kada R<10>C(OC2H5)3se koristi kao reaktant, poželjno je da se doda katalitička količina PPTs u reakcionu smešu. ;Uklanjanje trifluoroacetil azot zaštitne grupe daje žel jeno jedinjenje formule IE. Ovo može da bude izvedeno uz korišćenje postupaka koji su dobro poznati stručnjaku u ovoj oblasti tehnike, na primer, reagovanjem zaštićenog jedinjenja sa nižim alkanolom i vodenim hiđroksidom ili karbonatom alkalnog ili zemno alkalnog metala (ili amonijuma), vodenim natrijum karbonatom, na temperaturi od oko 50°C do oko 100°C, poželjno na oko 70°C, tokom oko dva do šest časova. ;Šema 6 ilustruje dobivanje jedinjenja formule I gde R<1>je vodonik i R<2>i R<3>, zajedno sa benzo grupom na koji su vezani, grade sistem benzotiazolskog prstena. Prema šemi 6, jedinjenje formule III reaguje sa anhidridom trifluorosirćetne kiseline radi građenja odgovarajućeg jedinjenja gde azot prstena je zaštićen pomoću trifluoroacetil grupe, dobiveno jedinjenje sa zaštićenim azotom tada reaguje sa dva ekvivalenta anhdriđa trifluorometansulfonske kiseline i sa jednim ekvivalentom azotne kiseline radi građenja odgovarajućeg jedinjenja formule IX, gde postoji jedan nitro supstituent na benzo prstenu. Reakcija sa trifluorosirćetnom kiselinom se obično izvodi u prisustvu piridina. Obe gornje reakcije se obično izvode u reakciono inertnom rastvaraču, takvom kao što je hlorinovan ugljovodonični rastvarač, poželjno metilen hlorid, na temperaturi od oko 0°C do približno sobne temperature, poželjno na približno sobnoj temperaturi. ;Gornja transformacija može takođe da bude izvedena uz korišćenje drugih postupaka nitriranja koji su poznati stručnjaku u ovoj oblasti tehnike. ;Redukcija nitro grupe u amino grupu može da bude izvedena kao što je opisano ovde napred za dobivanje jedinjenja formule IX'. ;Jedinjenje formule IX' može tada da reaguje sa halidom ili anhidridom karboksilne kiseline formule R,<0>COX ili (R1<0>CO)2O, gde X je halo i R10 je vodonik ili (C,-C6)alkil, i piridinom, TEA ili sa drugom tercijarno aminskom bazom, radi dobivanja jedinjenja formule X, koje može da bude tada konvertovano u željeno jedinjenje koje ima formulu XI pomoću reagovanja sa Lavvesson-ovim reagensom, koji je opisan ovde niže. ;Reakcija sa R<10>COX, gde X je halo ili (R<l0>CO)2O se obično izvodi na temperaturi od približno 0°C do približno sobne temperature, poželjno na približno sobnoj temperaturi. Reakcija sa Lavvesson-ovim reagensom se obično izvodi u reakciono inertnom rastvaraču takvom kao što je benzen ili toluen, poželjno toluen, na temperaturi od približno sobne temperature do približno temperature refluksa reakcione smeše, poželjno na približno temperaturi refluksa. ;Zatvaranje benzotiazolskog prstena i oslobađanje zaštite azota radi dobivanja željenog jedinjenja formule IF može da se izvede pomoću reagovanja jedinjenja formule XI sa kalij um fericijanidom i natrij um hiđroksidom u smeši vode i metanola (NaOH/H20/CH30H) na sobnoj temperaturi od približno 50°C do približno 70°C, poželjno na približno 60°C tokom približno 1,5 časa. ;Šema 7 ilustruje postupak za dobivanje jedinjenja formule III, koje se koristi kao polazni materijal za postupak iz šeme 1, ili jedinjenja formule IG, gde R<2>i R<3>grade prsten (koji je obeležen "A" u šemi), kao što je definisano ovde napred u definiciji jedinjenja formule I. Prema šemi 7, jedinjenje formule XII, gde X<1>i X<2>se biraju svaki nezavisno između hloro, fluoro, bromo ili jodo, ali gde bar jedan od X1 i X<2>je Br" ili I", reaguje sa ciklopentadienom, u prisustvu metalnog magnezijuma, u THF, dioksanu ili drugim eteralnom rastavraču, na temperaturi od oko 40°C do oko 100°C, poželjno približno na temperaturi refluksa, radi građenja jedinjenja formule XIII. Reakcija dobivenog jedinjenja formule XIII sa N-metilmorfolin-N-oksidom (NMO) i osmijum tetroksidom u acetonu na približno sobnoj temperaturi daje odgovarajuće jedinjenje formule XII1A. ;Jedinjenje koje ima formulu XIIIA se tada prevodi u odgovarajuće jedinjenje formule XIV uz korišćenje sledeće procedure. Prvo, jedinjenje formule XIIIA reaguje sa natrijum perjodatom u smeši hlorinovanog ugljovodonika, poželjno dihloroetan (DCE) i voda ili sa olovo tetracetatom u hlorinovanom ugljovodoničnom rastvaraču, na tmperaturi od oko 0°C do približno sobne temperature, radi građenja dialdehida ili glikalnog intermedijera. Proizvod ove reakcije tada reaguje sa benzilaminom i natrijum triacetoksiborohidridom u hlorovanom ugljovodoničnom rastvaraču na temperaturi od približno 0°C do sobne temperature, poželjno na približno sobnoj temperaturi, radi dobivanja željenog jedinjenja formule XIV. Uklanjanje benzil grupe iz jedinjenja formule XIV daje jedinjenje formule III (kada prsten A je odsutan) ili IG (kada prsten A je prisutan). Ovo može da se izvede uz korišćenje postupaka koji su dobro poznati stručnjaku u ovoj oblasti tehnike, na primer, po izboru pomoću reagovanja slobodne baze sa jednim ekvivalentom kiseline, npr. hlorovodonična kiselina (radi građenja odgovarajuće kiselinske adicione soli) što je praćeno sa hidrogenizacijom u prisutva paladijum hidroksida u metanolu na približno sobnoj temperaturi. ;U stupnju reduktivne aminacije koji je opisan ovde napred i kroz ovaj dokument, alternative za benzil amin, takve kao što su amonijak, hidroksilamin, alkoksi amini, metil amin, alil amin i supstituisani benzil amini (npr. difenilmetil amin i 2- i 4-alkoksi supstituisani benzil amini) takođe mogu da budu korišćeni. Ovi mogu takođe da budu korišćeni kao slobodne baze, ili kao njihove soli, poželjno njihove acetatne soli, i zatim mogu da budu uklonjeni pomoću postupaka koji su svaki opisan od strane T. W. Greene i G. M. Wuts," Protective Groups in Organic Synthesis",1991, Jonh Wiley & Sons, New York, NY. ;Procedura iz šeme 7, može takođe da bude korišćena za dobivanje jedinjenja formule I gde R<2>i R<3>ne grade prsten i oba nisu vodonici, pomoću zamene polazne materije formule XII sa odgovarajućim jedinjenjem koje ima formulu: ;Šeme 8,9 i 10 ilutruju postupke za dobivanje jedinjenja formule I gde R<1>je vodonik, i R<2>i R<3>predstavljaju varijetet različitih supstituenata, kao što je definisano napred, ali ne grade prsten. ;Šema 8 ilustruje varijantu postupka koji je prikazan u šemi 7, koja može da bude korišćen za dobivanje jedinjenja koje je identično sa jedinjenjem formule III sa izuzetkom što benzo prstenje supstituisan sa fluoro grupom ili sa alkoksi grupom (R<18>u šemi 8). Ovo jedinjenje je dato u šemi 8 kao hemijska struktura IH. Prema šemi 8, gde, na primer, R18 je F, 1,3-difluorobenzen reaguje sa jakom bazom, takvom kao što je dialkilamin alkalnog metala ili alkil alkalnog metala (ili aril) u eteralnom rastvaraču takvom kao što je etar ili THF, na temperaturi ispod -50°C, što je praćeno tretiranjem sa jodom ili N-jodosukcinamidom radi dobivanja l,3-difluoro-2-jodobenzena. Jedinjenje, l,3-difluoro-2-jodobenzen (strukturne formule XVI u šemi 8) se tada prevodi u jedinjenje formule IH pomoću serija reakcija (koje su prikazane u šemi 8 kao XVI -> XVII -> XVIII —> XIX -> IH) koje su analogne sa serijama reakcija koje su opisane ovde napred i ilustrovane u šemi 7 za prevođenje jedinjenja formule XIII u ona formule IG ili III. Prevođenje jedinjenja formule XVI u jedinjenje formule XVII može takođe da se izvede pomoću tretiranja smeše jedinjenja formule XVI i ciklopetandiena sa alkil litijum reagensom, poželjno n-litijum, u inertnom ugljovodoničnom rastvaraču, takvom kao što je petroleum etar ili metil cikloheksan, na temperaturi od približno -20°C do približno sobne temperature, poželjno na približno 20°C. ;Jedinjenje formule IH može tada da bude prevedeno u odgovarajuće zaštićen derivat formule XX, uz korišćenje postupaka koji su opisani ovde napred za sintezu jedinjenja formule IV u šemi 1. Nitracija jedinjenja formule XX uz korišćenje postupka koji je opisan ovde napred za dobivanje jedinjenja formule IX u šemi 6, daje jedinjenje formule XXI gde benzo prsten je supstituisan sa fluoro i sa nitro grupom ili sa alkoksi grupom i sa nitro grupom. Jedinjenje formule XXI može da bude korišćeno za dobivanje raznih jedinjenja formule I gde jedan od R<2>i R<3>je fluoro, uz korišćenje postupaka koji su dobro poznati stručnjaku u ovoj oblasti tehnike, na primer, prvo pomoću konverzije nitro grupe u amino grupu, konverzije amino grupe u varijtete drugih supstituenata, kao što je ilustrovano u šemi 10, i tada pomoću uklanjanja azot zaštitne grupe. ;Jedinjenje formule XXI deluje kao regioizomerni funkcionalni ekvivalenat jedinjenja koja imaju formule IIA, VIA i XXII, time što fluor atom iz jedinjenja formule XXI reaguje slično nitro i Y grupama jedinjenja formula IIA, VIA i XXII i tako može da bude podvrgnuto istim serijama reakcija kao one koje su opisane za tri zadnja jedinjenja čime se obezbeđuje alternativni način za dobivanje proizvoda takvih reakcija, Slično, alkoksi grupa jeddinjenja formule XXI (R<18>= alkoksi) može da bude prevedena u hidroksilnu grupu pre ili posle uvođenja nitro grupe i tada može da bude prevedena u izomerne proizvode kao što je oisano ovde napred. Takođe, trifluorometansulfonatna so takvog hidroksi derivata može da deluje kao Y-grupa kako je opsiano. ;Dobivanje jedinjenja formule I gde R<2>= -0(Ci-C6)alkil, (C1-C6)alkil ili aril, gde aril je kao što je definisano ovde napred u definiciji formule I, i R<3>je vodonik ili jedan od drugih supstituenata koji su opsiani ovde napred u definiciji formule I, može da se izvrši kao što je opisano ovde napred i kao što je ilustrovano u šemi 8 pomoću zamene jednog od atoma fluora jedinjenja formule XV sa -0(Ci-C6)alkil, (C,-C6)alkil ili aril, po istom redosledu. ;Šema 9 ilustruje postupke za dobivanje jedinjenja formule I gde: (a) R<1>je vodonik i R2 je R<7>R<8>N02S-; (b) R<1>i R su oba cijano; i (c) R<1>je vodonik i R2 je R<13>C(0)-. Ova jedinjenja su referisana u šemi 9, po istom redosledu, kao jedinjenja formula U, IK i IL. ;Prema šemi 9, jedinjenja formule IJ mogu da se dobiju pomoću reagovanja jedinjenja formule IV sa dva ili više ekvivalenata halosulfonske kiseline, poželjno hlorosulfonske kiseline, na temperaturi od oko 0°C do približno sobne temperature. Reakcija derivata hlorosulfonske kiseline tako nagrađenog sa aminom koji ima formulu R<7>R<8>NH, gde R<7>i R<8>su kao što je definisano ovde napred, koja je praćena sa uklanjanjem azot zaštitne grupe, daje željeno jedinjenje koje ima formulu IJ. ;Jedinjenja formule IK mogu da budu dobivena pomoću reagovanja jedinjenja formule IV sa jod trihloridom u hlorinovanom ugljovodoničnom rastvaraču, čto je praćeno sa uklanjanjem azot zaštitne grupe. Reakcija sa jod trihloridom se obično izvodi na temperaturi od oko 0°C do približno sobne temperature, i poeželjno se izvodi na sobnoj temperaturi. Na sličan način, analogna mono- ili dibrominovana ili mono- ili dijodovana jedinjenja mogu da budu dobivena pomoću reagovanja jedinjenja IV sa N-jodosukcinamidom ili N-bromosukcinamidom u trifluorometansulfonskoj kiselini kao rastvaraču što je praćeno sa uklanjanjem azot zaštitne grupe kao što je opisano ovde napred. ;Reakcija jedinjenja IV sa kiselinskim haliđom formule R<l3>COCl ili sa anhidridom kiseline (R<13>CO)20 sa ili bez reakciono inertnog rastvarača, takvog kao što je hlorinovan ugljovodonični rastvarač, poželjno metilen hlorid, u prisustvu Lewis-ove kiseline, takve kao stoje aluminijum hlorid, na temperaturi od oko 0°C do oko 100°C, koja je praćena sa uklanjanjem zaštite azota, daje jedinjenje formule IL. Reakcija sa kiselinskim halidom ili anhidridom kiseline se izvodi uz korišćenje poznatih Lewis-ovih kiselina ili Friedel-Crafts-acilacionih postupaka koji su poznati u tehnici. ;Reakcije koje su opisane ovde gde N02, -S02NR<7R8,>-COR<13>, 1, Br ili Cl se uvode u jedinjenje formule IV, kao što je dato u šemi 9 i opisano ovde napred, mogu da se izvedu na neki analogan način gde R2 je vodonik, (Ci-C6)alkoksi ili -NHCONR<7>R<8>, uz dobivanje jedinjenja formule I gde R<2>i R<3>su defmisani kao u definiciji jedinjenja formule i ovde napred. ;Jedinjenja koja su identična sa onima formule IL, ali koja zadržavaju azot zaštitnu grupu, mogu da budu prevedena u odgovarajuća O-acil supstituisana jedinjenja, t.j. ona gde-C(=0)R<13>grupa formule IL je zamenjena sa -0-C(=0)R<i3>grupom uz korišćenje Baever-Villiger postupaka koji su dobro poznati stručnjaku u ovoj oblasti. Dobivena jedinjenja mogu da budu delimično hidrolizovana, kao što je opisano u primeru 35, radi dobivanja odgovarajućih hidroksi supstituisanih jedinjenja i tada alkilovana radi dobivanja odgovarajućih alkoksi supstituisanih jedinjenja. Takođe, kako je opisano u primeru 36, takva O-acil supstituisana jedinjenja mogu da budu korišćena radi dobivanja različito supstituisanih benzisoksazola. ;Šema 10 ilustruje postupke za dobivanje jedinjenja formule I gde (a) R<1>je vodonik i R2 je hloro, (b) R<1>je vodonik i R2 je cijano; (c) R<1>je vodonik i R2 je amino; i (d) R<1>je vodonik i R<2>je R<13>C(=0)N(H)-. Ova jedinjenja su referisana u šemi 10, po istom redosledu, kao jedinjenja formule IM, IN, IP i IQ. ;Jedinjenja formule IM mogu da budu dobivena iz jedinjenja IX' pomoću građenja diazonijum soli sa, na primer, nitrilom alkalnog metala i jakom mineralnom kiselinom (na primer, hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, bromovodonična kiselina) u vodi što je dalje praćeno sa reakcijom sa bakar halidnom solju, takvom kao stoje bakar(I) hlorid. Oslobađanje azotne zaštite pomoću postupaka koji su opisani ovde napred daje željeno jedinjenje formule IM. Alternativni postupci za stvaranje diazonijum soli, kao što je poznato i kao što primenjuju stručnjaci u ovoj oblasti, mogu takođe da budu korišćeni. Gornja reakcija se obično izvodi pomoću temperatura koje idu od približno 0°C do oko 60°C, poželjno oko 60°C tokom približno 15 minuta do jednog časa. ;Reakcija diazodijum soli, koja je dobivena kao što je opisano ovde napred, sa kalijum jodidom u vodenoj sredini daje analogan jodni derivat. Reakcija se obično izvodi na temperaturi od oko 0°C do približno sobne temperature, poželjno na približno sobnoj temperaturi. Dobivenao jedinjenje, ili njegov analogan N-terc-butilkarbonantni oblik, može da bude korišćeno za dobivanje odgovarajućeg cijano derivata pomoću reakcije sa bakar(I) cijanidom i natrijum cijanidom u DMF, N,N-dimetilpropilurei (DMPU) ili DMSO, poželjno DMF, na temperaturi od oko 50°C do oko I80°C, poželjno oko 150°C. Oslobađanje azotne zaštite kao što je opisano ovde napred daje željeno jedinjenje formule ;IM. ;Napred opisan jodidni derivat može takođe da bude korišćen radi raspolaganja sa raznim supstiutentima, takvim kao što su aril, acetilen i vinil supstituenti, isto kao odgovarajući karbonil estri i amidi pomoću postupaka koji su katalizovani sa paladijumom i niklom koji su poznali stručnjaku u ovoj oblasti, takvim kao što su Heck, Suzuki i Stille kuplovanje i Heck karbonilacije. ;Uklanjanje azotne zaštite jedinjenje formule IX' daje jedinjenje formule IP. ;Jedinjenje formule IX' može da reaguje sa acil grupom koja ima formulu R<13>COCl ili (R<I3>CO)20 uz korišćenje postupaka koji su opisani ovde napred, što je praćeno sa uklanjanjem azotne zaštite radi dobivanja jedinjenja formule IQ. Na sličan način, tretiranje zaštićenog amina sa jedinjenjem koji ima formulu RI3SC>2X, gde X je hloro ili bromo, koje je praćeno sa uklanjanjem azotne zaštite, daje dogovarajući sulfonamidni derivat. ;Druge podesne aminske zaštitne grupe koje mogu da budu korišćene, alternativno, u procedurama koje su opisane kroz ovoj dokument uključuju -COCF3, -COCCI3, - COOCH2CCI3, -COO(C,-C6)alkil i~COOCH2C6H5. Ove grupe su stabilne pod uslovima koji su opisani ovde, i mogu da budu uklonjene pomoću postupaka koji su opisani za svaki postupak u Green" Protective Groups in Organic Chemistry"kao što je referisano ovde napred. ;U svakoj od reakcija koje su diskutovane napred, ili su ilustrovane u šemama 1-10, napred, pritisak nije kritičan ako nije drugačije naznačeno. Pritisci od oko 0,5 atmosfera do oko 5 atmosfera su obično prihvatljivi, gde je pritisak okoline, na primer, pritisak od jedne atmosfere poželjan kao pedmet konvencije. ;Jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli (ovde kasnije označeni kao "aktivna jedinjenja") mogu da budu primenjna bilo oralno, transdermalno (na primer, preko primene frlastera), intranazalno, sublingualno, parenteralno bilo topikalno. Transdermalna i oralna primena su poželjni načini primene. Ova jedinjenja se najpoželjnije, primenjuju u dozama koje idu od oko 0,25 mg do oko 1500 mg na dan, poželjno od oko 0,25 do oko 300 mg na dan u jednoj ili izdeljenim dozama, mada varijacije po poterbi će da se odvijaju zavisno od mase i stanja subjekta koji se tretira i određenog načina primene koji je odabran. Međutim, dozni nivo koji je u oblasti od oko 0,01 mg do oko 10 mg po kg telesne mase na dan se najpoželjnije koristi. Varijacije mogu uvek da se odvijaju zavisno od mase i stanja osoba koje se tretiraju i njihovih individualnih odgovora na dati medikament, kao i na tip odabrane farmaceutske formulacije i vremenskog perioda i intervala tokom koga takva primena se vrši. U nekim slučajevima, dozni nivoi ispod donje granice date oblasti mogu da budu više nego adekvantni, mada u drugim slučajevima veće doze mogu da budu korišćene bez da dođe do izazivanja štetnih sporednih efekata pod uslovom da takve veće doze su prvo izdeljene u više manjih doza za primenu tokom dana. ;Aktivna jedinjenja mogu da budu primenjena sama ili u kombinaciji sa farmaecutski prihvatljivim nosačima ili razblaživačima pomoću nekog od više prehodno datih načina. Još određenije, aktivna jedinjenja mogu da budu primenjena u širokom varijetetu raznih doznih odlika, na primer, mogu da budu sjedinjena sa raznim farmaceutski prihvatljivim nosačima u obliku tableta, kapsula, transdermalnih flastera, lozengi, troheja, tvrdih bombona, praha, sprejeva, kremova, melema, supozitorija, jelea, gelova, pasti, losiona, masti, vodeih suspenzija, injektibilnih rastvora, eliksira, sirupa i slično. Takvi nosači uključuju čvrste razblaživače ili punila, sterilne vodene sredine i razne ne-toksične organske rastvarače. Dodatno ovome, oralni farmaceutski preparati mogu da budu podesno zaslađeni i-ili aromatizirani. Uopšteno, aktivna jedinjenja su prisutna u takvim doznim oblicima pri koncentracionim nivoima koji idu od oko 5,0% do oko 70% mase. ;Za oralnu primenu, tablete koje sadrže razne ekscipijente, takve kao što su mikrokristalna celuloza, natrijum citrat, kalcijum akrbonat, dikalcijum fosfat i glicin mogu da budu korišćene zajedno sa raznim dizintegrantima, takvim kao što su škrob (poželjno škrob kukuruza, krompira ili tapioke), algininska kiselina i izvesni kompleksni silikati, zajedno sa granulacionim vezivima koji su slični polivinilpirolidonu, saharozi, želatinu i akaciji. Dodatno, mazivi agensi takvi kao što su magnezijum stearat, natrijum lauril sulfat i talk mogu da budu korišćeni za svrhe tabletiranje. Čvrsti preparati sličnog tipa mogu takođe da se koriste kao punila u želatinskim kapsulama; poželjni materijali u vezi sa ovim takođe uključuju laktozu ili mlečni šećer kao i polietilenski glikoli visoke molekulske mase. Kada su poželjne vodene suspenzije i/ili eliksiri za oralnu primenu aktivni sastojak može da bude kombinovan sa raznim agensima za zasladivanje i aromatiziranje, sa bojivim materijama i, ako se tako želi, sa emulgujućim i/ili suspendujućim agensima, zajedno sa takvim razblaživačima kao što su voda, etanol, propolen glikol, glicerol i razne njihove kombinacije. ;Za parenteralnu primenu, rastvor aktivnog jedinjenja bilo u ulju sezama bilo u ulju kikirikija ili u vodenom propilen glikolu može da bude korišćen. Vodeni rastvori treba da budu podesno puferisani (poželjno pH je veće od 8), ako je potrebno, i tečni razblaživač prvo obezbeđuje izotoničnost. Ovi vodeni rasvtori su podesni za svrhe intravenskog injektiranja. Uljani rastvori su podesni za svrhe intraartikularne, intramuskulrane i subkatanozne injekcije. Dobivanje svih ovih rastvora pod sterilnim uslovima se iako vrši pomoću standardnih faramaceutskih tehnika koje su dobro poznate stručnjaku u ovoj oblasti tehnike. ;Takođe je moguća primena aktivnih jedinjenja topikalno i ovo može da bude izvedeno pomoću kremova, flastera, želea, gelova, pasti, masti i slično, prema standardnoj farmaceutskoj praksi. ;Biološka ispitivanja ;Efikasnost aktivnih jedinjenja u suzbijanju nikotinskog vezivanja na specifična receptorska mesta je određivana pomoću sledeće procedure koja je modifikacija metoda Lippiello P. M i Fernandes K.G ( uThe Binding of L-[ 3H} Nicotine to a Single Class of High- Affinity Sites in Rat Brain Membrane, Molecular Phann, m 29,448/54 (1986)) i Anderson D. J i Arneric S. P. (uNicotinic Receptor Binding of 3H- Cystisine, 3H- Nicotine i<3>H-Methylcarmbamylcholine in Rat Brain, EuropeanJ. Pharm, 253,261/67 (1994)). ;Procedura ;Mužjaci Sprague-Dawley pacova (200 - 300 g) iz Charles River su smešteni u grupe u vešajuće kaveze od nerđajuće čelične žice i održavani su na ciklusu 12 časova svetio/tamno (od 7 do 19 časova perriod svetla). Pacovi su dobijali standardnu hranuPurina Rat Chowi voduad libitum.;Pacovi su ubijani pomoću odsecanja glave. Mozgovi su uklanjani odmah posle odsecanja glave. Membrane su dobivane iz moždanog tkiva prema postupcima Lippiello i Fernandez ( Molec Pharmacol, 29, 448-454 (1986) sa modifikacijama. Čitavi mozgovi su uklonjani, ispirani su sa ledeno-ohlađenim pufrom i homogenizirani su na 0°C u 10 zapremina pufera uz korišćenje Brinkmann Polvtron™, koji je postavljen na 6, tokom 30 sekundi. Pufer je sastavljen od 50 mM Tris HCI na pH 7,5 na sobnoj temperaturi. Sedimentacija homogenata se vrši pomoću centrifugiranja (10 minuta; 50000 x g na 0 do 4°C. Supernatant se isipa i membrane se pažljivo resuspenduju sa Polytron-om i ponovo se centrifugiraju (10 minuta; ;50000 x g na 0 do 4°C. Posle drugog centrifugiranja, membrane se resuspenduju u pufer za ispitivanje pri koncentraciji od l,0g/100 ml. Sastav standardnog pufera za ispitivanje je 50 mM Tris HCI, 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM MgCl2, 2 mM CaCl2i ima pH na sobnoj temperaturi. ;Rutinska ispitivanja se vrše u borosilikatnim staklenim epruvetama za ispitivanje. Smeša za ispitivanje se obično sastoji od 0,9 mg proteina membrane u konačnoj zapremini za inkubaciju od 1,0 ml. Tri seta epruveta je pripremljeno gde epruvete u svakom setu sadrže 50 (il nosača, referentni rastvor ili jedinjenje koje se testira, po istom redosledu. U svaku epuvetu se doda 200 ul [ H]-nikotinskog pufera za ispitivanje a zatim se doda 750 ul suspenzije membrane. Konačna koncentracija nikotina u svakoj epruveti je 0,9 nM. Konačna koncentracija citisina u referentnom rastvoru je 1 uM. Nosač se sastojao od dejonizovane vode koja sadrži 30 ul IN sirćetne kiseline u 50 ml vode. Jedinjenja za testiranje i citisin se rastvore u nosaču. Ispitivanja odpočinju sa jakim vrtloženjem posle dodavanja membranske suspenzije u epruvetu. Uzorci se inkubiraju na 0 do 4°C u ledeno ohlađenom mešajućem vodenom kupatilu. Inkubacije se završava brzim filtriranjem pod vakumom kroz Whatman GF/B™ filter od staklenih vlakana uz korišćenje Brandel<1M>multi-maniputilnog ubirača tkiva. Posle početnog filtriranja smeše za ispitivanje, filteri se isperu dva puta sa ledeno-ohlađenim puferom za ispitivanje (sa 5 ml svaki put). Filteri se tada stave u ampule za odborjavanje i mešaju se snažno sa 20 ml Ready Safe<M>(Beckman) pre kvantifikacije radioaktivnosti. Uzorci su odbrojavani u LKB VVallach Rackbeta™ tečnom scintilacionim brojaču pri 40-50% efikasnosti. Sva određivanja se vrše u triplikatu. ;Izračunavanja;Specifično vezivanje (C) na membranu je razlika između ukupnog vezivanja u uzorcima koji sadrže samo nosač i membranu (A) a ne-specifično vezivanje u uzorcima koji sadrže membranu i citisin (B), t.j. ;Specifično vezivanje u prisustvu jedinjenja koje se testira (E) je razlika između ukupnog vezivanja u prisustvu jedinjenja za testiranje (D) i ne-specifičnog vezivanja (B), t.j. ;Jedinjenja pronalaska koja su testirana u gornjem ispitivanju su pokazala ID50vrednosti manje od 10 uM. ;Sledeći eksperimentalni primeri ilustruju, ali ne ogranišavaju obim ovog pronalaska. ;Primer 1 ;I0- Aza- triciklor6. 3. 1. 0271dodeka- 2( 7). 3. 5- trien ;A) 1, 4- Dihidro- 1, 4- metano- naftalen ;(Bazirano savim ili delimično na a) Wiittig G., Knauss E.,E. Echem. Ber. 1958, 91, 895;;b)Muir D. J., Stothers J. B.J. Can. Chem.1993, 71, 1290). ;Opiljci magnezijuma (36,5 g, 1,5 M) se mešaju u anhidrovanom THF (250 ml) u suvoj ;boci od dva litara sa tri grla sa okruglim dnom koja je snabdevena sa ne-uravntežavajućem levkom za dodavanje od 250 ml, sa adapterom za protok azota, sa mehaničkom mešalicom i sa efikasnim kondenzatorom koji je snabdeven sa adapterom za protok azota. Boca se meša i zagreje do refluksa pomoću obloge za zagrevanje koja može da se ukloni. Doda se 2-fluorobromobenzen (2 g) a zatim i lml 3N etilmagnezijum bromida (EtMgBr u THF). Levak za dodavanje se šaržira sa smešom ciklopentadiena (94,4 g 1,43 M, koji je dobiven prema postupku koji je opisan uOrg. Syn. Col. vol. V, 414- 418)i boromobenzena (250 g, 1,43 M) koji se održava na 0°C u posebnoj boci pomoću ledenog kupatila i prenese se u levak za dodavanje pomoću kamile. Male porcije (približno 1 ml) smeše se uvode radi iniciranja reakcije (~4 x). Posle oko 15 minuta, reakcija odpočinje (egzotermno i sa kondenzovanjem pare), obloga za zagrevanje se ukloni i sadržaj iz levka za dodavanje se dodaje pomoću ukapavanja pri takvoj brzini da se održava refluks (1.5 časova). Obloga za zagrevanje se ponovo primeni i refluks se održava tokom 1,5 časa. (TLC 100% heksan Rf 0,67). ;Reakcija se ohladi do sobne temperature i tretira se sa vodom (500 ml) i pažljivo sa IN HCI (200 ml, nastaje razvijanje H2iz nepotrešenog Mg). U ovo se doda oko 50 ml koncentrovane HCI radi rastvaranja čvrstih supstanci. Ukupno vreme dodavanja/tretiranja je oko 1 čas. Doda se zasićen vodeni rastvor natrijum hlorida (NaCl) i heksanski proizvod se ekstrahuje do uklnajnaja kalijum permanganat (KMnO<t) aktivnog proizvoda (4 x oko 250 ml). Sjedinjeni organski sloj se ispere sa zasićenim rastvorom NaHC03(250 ml), natrijum bikarbonata Na2S04i koncentruje se do ulja (oko 200 g). Proizvod se odestiluje na 78-83°C @ 15 mm (131 g, 64%). (Alterantivni tretman je opisan na str. 419 Fieser i Fieser, vol. 1,Reagents for Organic Synthesis,Wiley, NZ., NZ. 1967). ;B) 1, 2, 3, 4- Tetrahidro- 1, 4- metano- naftalen- 2, 3- diol ;(Sa izuzetkom za postupak obrade i količine Os04, postupak je baziran na VanRheenen V., Cha D. Z., Hartlev, W. M.Org. Syn.1988,6, 342). ;U bocu od dva litara sa tri grla sa okruglim dnom koja je snabdevena sa adapterom za protok N2, sa mehaničkom mešalicom unesu se l,4-dihidro-l,4-metano-naftalen (79,5 g, 560 mmola) izmešan u acetonu (800 ml), voda (100 ml) i N-metil morfolin N-oksid (67,5 g, 576 mmola). U ovo se doda osmijum tetroksid (OSO4) (15 ml 15 mol% rastvora t-BuOH, 1,48 mmola, 0,26 mol %) i smeša se snažno meša. Posle 60 časova, reakcija se profiltrira i beli proizvod se ispere sa acetonom i osuši se na vazduhu (60,9 g). Matični rastvor se koncentruje do uljane Čvrste supstance: aceton se spraši, profiltrira se i aceton se ispere radi dodbivanja proizvoda (27,4 g, ukupno 88,3 g, 89%). (TLC 50% EtOAc/heksan Rf oko 0,5). T.t. 176- 177.5°C. ;Cl 10- Benzil- 10- aza- triciklo[ 6. 3. 1. 0271dodeka- 2( 7'), 3, 5- trien ;(Bazirano na Abdel-Magid A. F., Carson K. G., Harris B. D.;Maryanoff C. A., Shah R. D.J. Org. Chem.1996, 61, 3849, i Mazzocchi P. H., Stahly B. C.,J. Med. Chem.,1979, 22, 455). ;l,2,3,4-tetrahidro-l,4-metano-naftalen-2,3-diol (40 g, 227,3 mmola) se meša u vodi (1050 ml) i 1,2-dihloroetanu (DCE) (420 ml) u boci sa okruglim dnom od dva litra pod azotom i hlađenjem sa kupatilom hladne vode (oko 10°C). U ovo se dodaju natrijum perjodat (NaI04) (51 g, 239 mmola) i trietilbenzil amonijum hlorid (Et3BnNCl) (50 mg). Dobivena smeša se meša tokom jednog časa (mala početna egzotermnost), tada se slojevi razdvoje i vodeni sloj se ekstrahuje sa DCE (200 ml). Organski sloj se ispere sa vodom (4 x 200 ml, ili dok se ne opaža reakcija škroba i joda u vodi od ispiranja), tada se osuši kroz pamučni čep. U ovo se doda benzil amin (25,5 g, 238,6 mmola) i smeša se meša tokom dva minuta i tada se odmah prenese u natrijum triacetoksiborohidrid NaHB(OAc)3/DCE (vidi niže) tokom 10 minuta. ;U posebnoj boci sa okruglim dnom od 2 litra pod azotom se meša pomoću magnetne mešalice NaHB(OAc)3(154 g, 0,727 mmola) u DCE (800 ml) na 0°C (ledeno kupatilo). U ovo se doda gornja smeša tokom 10 minuta, bez odlaganja pošto se dialdehid i amin izmešaju. Dobivena oranž smeša se ostavi da se zagreje do sobne temperature i meša se tokom 30 do 60 minuta. ;Reakcija se tretira sa pomoću dodavanja zasićenog rastvora natrijum karbonata (Na2C03) ;(oko 300 ml) prvo pažljivo i smeša se meša tokom jednog časa (pH 9). Slojevi se razdvoje i vodeni sloj se ekstrahuje sa CH2CI2(2 x 300 ml). Organski sloj se ispere sa zasićenim vodenim NaCl rastvorom (200 ml), osuši se preko pamučnog čepa, tada se upari do crvenog ulja. Ovo se rastvori u minimalnoj količini Et20 i filtrira se kroz Silika sloj (3x4 inča) koji se eluira sa 15% etil acetata (EtOAcVHeksan + 1% 37% rastvora amonijum hidroksida (NH4OH) radi uklanjanja osnovne crvene boje. Koncentrovanje daje žuto ulje (48,5 g, 194,8 mmola, 85,7%). ;(TLC 10%EtOAc/heksan Rf0,75). ;'H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.16 (m, 7H), 6.89 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.80 (d,J = 9.5 Hz, 2H),2.42 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 2.27 (m, IH), 1.67 (d, J = 10.0 Hz, IH). APCIMS m/e 250.3 (M+l)<+>. ;D) 10- Aza- triciklor6. 3. 1. 0271dodeka- 2( 7). 3, 5- trien ;(Za alternativnu sintezu, vidi Mazzocchi, P. H., Stahly B. C,J. Med. Chem.1979, 22, 455) ;10-Benzil-10-aza-triciklo[6.3.1.0<27>]dodeka-2(7),3,5-trien (70,65 g, 284 mmola) se meša u EtOAc (250 ml) i tretira se sa 3N HCI EtOAc (1,03 ekv.) lagano uz hlađenje (ledeno kupatilo). Čvrste supstance se rastvore u MeOH (250 ml) u Parr boci. U ovo se doda Pd(OH)2(7 g 20%) m/C) i smeša se mućka pod pritiskom od 50-40 psiga vodonika tokom 24 časa ili prema TLC. Reakcija se profiltrira kroz Celite sloj i koncentruje se do uljaste čvrste supstance. Ova se azeotropira sa metanolom (MeOH) (3 x), tada se spraši sa acetonom, tretira se sa etil etrom (Et20) radi taloženja proizvoda koji se profiltrira. Koncentrovanje matičnog rastvora i drugo tretiranje daju belu čvrstu supstancu (48,95 g, 251 mmola, 88%). ;(TLC 10% MeOH/CH2CI2(NH3) Rf 0,2). ;'H NMR (400 MHz, CDCb) 5 7.18 (m, 7H), 2.97 (m, 4H), 2.68 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.41 (m, IH), 1.95 (d, J= 11.0 Hz, IH). ;APCI MS m/e 160.2 (M + 1)<+>. ;Primer 2 ;4- Fluoro- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 027ldodeka- 2( 7). 3. 5- trien hidrohlorid ;A) 6- Fiuoro- l, 4- dihidro- l, 4- metano- naftalen ;(Eisch J. J., Burlinson N. E.,J. Amer. Chem. Soc.1976, 98, 753-761. Paquette L. A., Cottrell D. M., Snow R. A.,J. Amer. Chem. Soc.1977, 99, 3723-3733) ;Opiljci magnezijuma (0,66 g, 27,2 mmola) se mešaju u anhidrovanom THF (10 ml) u plameno osušenoj boci od 75 ml sa tri grla sa okruglim dnom koja je snabdevena sa ne-uravntežavajućem levkom za dodavanje sa adapterom za protok azota, sa mehaničkom mešalicom i sa efikasnim kondenzatorom koji je snabdeven sa adapterom za protok azota. Boca je mešana i zagrejana do refluksa pomoću obloge za zagrevanje koje se može ukloniti. Doda se 2,5-difluorobromobenzen (0,1 g) a zatim i 3N EtMgBr u THF (0,1 ml). Levak za dodavanje se šaržira sa smešom ciklopentadiena (1,71 g 2,5,9 mmola) i 2,5-difluoro- boromobenzena (5,0 g, 25,9 mmola). Male porcije (približno 0,2 ml) smeše se uvode radi iniciranja reakcije (~4 x). Posle oko 15 minuta, reakcija odpočinje (egzotermno i sa kondenzovanjem pare) i zagrevanje se nastavlja kako je potrebno tokom dodavanja sadržaja iz levka za dodavanje. Reakcija se tada održava na refluksu tokom jednog časa. ;Reakcija se ohladi do sobne temperature i tretira se sa vodom (20 ml) i pažljivo sa IN HCI (20 ml) radi rastvaranja čvrstih supstanci. Doda se zasićen vodeni rastvor natrijum hlorida (30 ml) i proizvod se ekstrahuje sa heksanom (4 x 25 ml). Sjedinjeni organski sloj se ispere sa zasićenim rastvorom NaHCO^(25 ml), osuši se (Na2S04) profiltrira se kroz silika sloj sa heksanskim ispiranjem i koncentruje se do ulja. Hromatografija na Silika gelu uz eluiranje sa heksanom daje ulje (780 mg, 19%). ;(TLC heksan Rf0,38). ;'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.10 (m, IH), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, I H), 6.80 (br s, 1H), 6.78 (br s, IH), 6,59 (m, IH), 3.87 (br s, 2H), 2.32 (d, J = 7.0 Hz, IH), 2.25 (d, J = 7.0 Hz, IH). ;B) 6- fluoro- l, 2, 3, 4- tetrahidro- l, 4- metano- natfalen- 2, 3- diol ;6-fluoro-l,4-dihidro-l,4-metano-naftalen (680 mg, 4,22 mmola) i N-metil morfolin N-oksid (599 mg, 4,43 mmola) se mešaju u acetonu (50 ml) i vodi (5 ml). U ovo se doda rastvor Os04(0,2 ml, 2,5 % rastvor u t-BuOH, 0,02 mmola). Posle 72 časa, dodaju se florisil (5 g) i zasićen vodeni rastvor NaHS03(3 ml) i meša se tokom jedan čas. Florisil se odfiltrira i filtrat se koncentruje radi dobivanja kristalnog proizvoda koji se spraši sa acetonom i profiltrira se (524 mg, 64%). ;'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.10 (dd, J = 8.0, 5.0 Hz, IH), 6.75 (ddd,i =8.0, 8.0, 2.3 Hz, IH), 3.72 (s, 2H), 3.18 (d, J - 1.5 Hz, 2H), 2.22 (d, J = 10.0 Hz, IH), 1.92 (d, J = 10.0, 1.5 Hz, IH). ;GC MS m/e 194 (M<+>). ;O 10- Benzil- 4- fluoro- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 027ldodeka- 2( 7), 3. 5- trien 6-fluoro-l,2,3,4-tetrahiđro-l,4-metatio-naftalen-2,3-diol (524 mg, 2,68 mmola) i Et3NBnCl (10 mg) se snažno izmešaju u vodi (45 ml) i dihloroetanu (15 ml) i tada se tretiraju sa natrijum perjodatom (0,603 mg, 2,82 mmola). posle 1,5 časa, slojevi razdvoje i vodeni sloj se esktrahuje sa DCE (2 x 20 ml). Sjedinjeni organski sloj se ispere sa vodom (4 x 20 ml) dok se ne opaža reakcija škroba i joda , tada sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl (20 ml). Organski sloj se osuši kroz pamučni čep i tretira se sa benzil aminom (0,308 ml, 2,82 mmola) i meša se tokom dva minuta i tada se prenese u levak za dodavanje. Ovaj rastvor se tokom približno 10 minuta doda u snažno mešanu, ohlađenu (0°) smešu NaHB(OAc)3(1,82 g, 8,58 mmola) u DCE (50 ml). Pošto se završi ovo dodavanje, smeša se meša bez hlađenja tokom dva časa. Smeša se tretira sa zasićenim vodenim rastvorom Na2C03(100 ml) i meša se tokom jednog časa, tada se slojevi razdvoje i vodeni sloj se ekstrahuje sa CH2CI2(3 x 30 ml). Sjedinjen organski sloj se ispere sa zasićenim vodenim NaCl rastvorom (50 ml), osuši se preko pamučnog čepa i koncentruje se. Hromatografija na Silika gelu daje ulje (520 mg, 80%). ;(TLC 2% aceton/CH2Cl2Rf 0,40). ;'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.18 (m, 7H), 6.88 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.27 (m, IH), 1.69 (d, J - 10.5 Hz, IH). ;D) 4- Fluoro- 10- Aza- triciklo[ 6. 3. 1. 02 7ldodeka- 2( 7). 3, 5- trien hidrohlorid ;10-Benzil-4-nuoro-10-aza-triciklo[6.3.1.02 7]dodeka-2(7),3,5-trien (390 mg, 1,461 mmola), amonijum format (3,04, 48,2 mmola) i 10% Pd(OH)2/C (30 mg) se sjedne u MeOH (50 ml) i dovedu se na refluks pod N2tokom 1,5 časa. Doda se amonijum format (1,0 g) i refluksiranje se nastavi tokom 0,5 časa. Reakciona smeša se profiltrira kroz Celite sloj i ispere se sa MeOH. Filtrat se koncentruje. Ostatak se tretira sa zasićenim vodenim Na2C03rastvorom (30 ml) i proizvod se ekstrahuje sa metilen hloridom (CH2CI2) (3 x 25 ml). Organski sloj se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl (50 ml), osuši se kroz pamučni čep i koncentruje se. Ostatak se tretira sa 2N HCI MeOH (5 ml) i koncentruje se a tada se uzme u minimalnu količinu MeOH i zasiti se sa Et20. Posle mešanja tokom 18 časova, beli kristali se prikupe pomoću filtriranja (86 mg, 28%). ;(TLC 5% MeOH/CH2CI2(NH3) Rf 0,27) (podaci za slobodnu bazu). ;'H NMR (400 MHz, CDC13) 6 7.06 (m, IH), 6.83 (m, 2H), 2.89 (m, 4H), 2.61 (dd, J = 12.0 Hz, 2H), 2.37 (m, IH), 1.87 (d, J = 11.5 Hz, IH). ;APCI MS m/e 178.2 (M + 1)<+>HCI so, t.l. 260 - 262°C. ;Primer 3 ;4- Metil- 10- aza- triciklo[ 6. 3. 1. 02 71dodeka- 2( 7), 3, 5- trien hidrohlorid ;Jedinjenje iz naslova se dobiva prema postupcima koji su opisani u primerima 1 i 2 polazeći od 2-fluoro-5-metilbromobenzena (podaci za slobodnu bazu). ;'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7.04 (d, J = 7.5 Hz, IH), 6.99(s, IH), 6.98 (d, J = 7.5, IH), 2.98 - 2.90 (m, 4H), 2.63 (m, 2H), 2.35 (m, IH), 2.32 (s, 311), 1.87 (d, J = 11.5 Hz, IH). APCI MS m/e 174.2 (M + 1)<+>HCI so, t.t. 254 -255°C. ;Izračunato za C12H12F3N HCI 0,33 H20: C, 53,44; H, 5,11; N, 5.19 Nađeno: C, 53,73; 11,4,82; N, 5,15. ;Primer 4 ;4- Trifluorometil- 10- aza- triciklof6. 3. 1. 0271dodeka- 2( 7). 3. 5- trien hidrohlorid ;(Vidi Grunevvald G. L., Paradker V. M, Pazhenchevskv B., Pleiss M. A., Sali D. J., Seibel W. L., Reitz T. J.,J. Org. Chem.1983, 48, 2321-2327. Grunevvald G. L„ Markovich K. ;M., Sali D. J../.Med. Chem.1987, 30, 2191 - 2208). ;Jedinjenje iz naslova se dobiva prema postupcima koji su opisani u primerima 1 i 2 polazeći od 2-fluoro-5-trifluorometilbromobenzena. ;'H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.71 (s, IH), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, IH), 3.46 (m, 4H), 3.21 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.41(m, IH), 2.16 (d, J - 11.5, IH). ;APCI MS m/e 228.2 (M + 1)<+>HCI so, t.t. 244 - 246°C. ;Izračunato za C12H12F3N HCI • 0,33 H20: C, 53,44; H, 5,11; N,5.19 Nađeno: C, 53,77; H, 4,82; N,5,18. ;Primer 5 ;3- Trifluorometil- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 027ldodeka- 2( 7), 3, 5- trien hidrohlorid ;(Grunevvald G. 1., Markovich K. M., Sali D. J„J. Med Chem.1987, 30, 2191 - 2208) ;Jedinjenje iz naslova se dobiva prema postupcima koji su opisani u primerima 1 i 2 polazeći od 2-fluoro-6-trifluorometilbromobenzena. ;'H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.65 (s, 2H), 7.52 (m, IH), 3.65 (br s, IH), 3.49 - 3.43(m, 3H), 3.49-3.43 (m, 3H), 3.20 (m, 2H), 2.42 (m, IH), 2.18 (d, J = 11.5 Hz, IH). ;APCI MS m/e 228.2 (M + 1)' HCI so, t.t. 275 - 277°C. ;Primer 6 ;3- Fluoro- 10- aza- tricikior6. 3. 1. 02 71dodeka- 2f 7), 3. 5- trien hidrohlorid ;A) 2, 6- difluorojodobenzen ;(Roe, A. M., Burton R. A., Willey G. L., Baines M. W., Rasmussen A. C.J. Med. Chem.1968, 11, 814 - 819, Tamborski G., Soloski E.,J. Org. Chem.1966, 31, 746 - 749, Grunevvald G. L., Arrington H. S., Bartlett W. J., Reitz T. J. Sali D. J.,J. Med. Chem.1986, 29, 1972- 1982). ;1,3-difluorobenzen (57,05 g, 0,5 M) u THF (75 ml) se doda na -78°C u mešani rastvor n-butillitijuma (n-BuLi) (200 ml, 2,5 M/heksan, 0,5 M) i THF (500 ml) pod azotom. Pomoću kontrolisanja brzine dodavanja unutrašnja temperatura se održava na ispod -70°C. Ukupno vreme dodavanja je oko 0,5 časa. Dobivena suspenzija se meša dodatnih 0,5 časa, tada se disperzija tretira sa rastvrom joda (126,9 g, 0,5 M) u THF (300 ml) pri takvoj brzini da se održava unutrašnja temperatura na ispod -70°C. Posle završavaja dodavanja smeša se ostavi da se zagreje do sobne temperature i tretira se sa vodom (100 ml) i sa 10% vodenim rastvorom Na2S203(100 ml) i meša se. Slojevi se razdvoje i vodeni sloj se ekstrahuje sa heksanom (2 x 250 ml). Sjedinjen organski sloj se ispere sa 10% vodenim Na2S203rastvorom (100 ml), sa vodom (100 ml), sa zasićenim vodenim NaCl rastvorom (100 ml), osuši se (Na2SC>4), profiltrira se i koncentruje se radi dobivanja žutog ulja (106,5 g). ;Destilacija na približno 1-5 mm na oko 80°C daje blago žuto obojeno ulje (89,5 g, 75%). ;'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.30 (m, IH), 6.87 (m, 2H). ;GC MS m/e 240 (M<+>). ;B) 5- Fluoro- 1, 4- dihidro- 1, 4- metano- naftalen ;Rastvor 2,6-difluorojodobenzena (5,0 g, 20,8 mmola) i ciklopentadiena (2,7 g, 31,3 mmola) se meša na 0°C u P. etru (70 ml, 40 - 60°C) pod azotom i tretira se sa n-BuLi (8,74 ml, 2,5 M u heksanu, 21,8 mmola) ukapavanjem tokom 10 minuta. Reakcija se tretira posle 15 minuta sa dodavanjem vodenog IN HCI rastvora i proizvod se ekstrahuje sa heksanom (3 x 50 ml). Sjedinjen organski sloj se ispere sa vodom (50 ml), sa zasićenim vodenim NaCl rastvorom (50 ml), osuši se (MgSC^), profiltrira se i upari. Hromatografija na Silika gelu daje proizvod u obliku ulja (1,5 g, 45%). (TLC heksan Rf 0,55). ;'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.08 (ddd, J = 7.0, 1.0, 0.8 Hz), 6.96 (ddd, J = 8.5, 8.3, 7.0 Hz, IH), 6.86 (br s, 2H), 6.72 (ddd, J = 8.5, 8.3, 0.8 Hz, IH), 4.25 (br s, IH), 3.98 (br s, IH), 2.36 (ddd, J = 7.2, 7.1, 1.7 Hz, IH), 2.30 (ddd, J = 7.2, 1.7, 1.5 Hz). CGMSm/e 160 (M)+. ;C) 3- Fluoro- 10- aza- triciklof6. 3. 1. 0271dodeka- 2( 7), 3, 5- trien hidrohlorid ;Jedinjenje iz naslova se dobiva prema postupcima koji su opisani u primeru 2B, C, D polazeći sa 5-fluoro-l,4-dihidro-l,4-metano-naftalenom. ;<l>HNMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.36 (ddd, J = 8.3, 7.3, 5.0 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 7.3 Hz, IH), 7.07 (t, J = 8.3 Hz, IH), 3.62 (br s, IH), 3.42 - 3.30 (m, 3H), 3.21 (m, 2H), 2.38 (m, IH), 2.12 (d,J = 11.5 Hz, IH). ;APCI MS m/e 178.4 (M + 1), t.t. 269 - 271°C. ;Primer 7 ;4- Nitro- 10- aza- triciklo[ 6. 3. 1. 02 71dodeka- 2( 7), 3, 5- trien hidrohlorid ;A) l-( 10- aza- triciklor6. 3. 1. 0271dodeka- 2( 7). 3. 5- trien- 10- il)- 2. 2. 2- trifluoro- etanon ;10-aza-triciklo[6.3.1.0<27>]dodeka-2(7),3,5-trien hidrohloridna so (12,4 g, 63,9 mmola) se meša u CH2CI2(200 ml). Ovo se ohladi (ledeno kupatilo) i tretira se sa piridinom (12,65 g, 160 mmola) a zatim sa anhidridom trifluorosirćetne kiseline (TFAA) (16.8 g, 11,3 ml, 80 mmola) iz levka za dodavanje tokom 10 minuta. Posle oko 3 časa, rastvor se sipa u 0,5 N vodenu HCI (250 ml) i slojevi se razdvoje. Vodeni sloj se ekstrahuje sa CH2CI2(3 x 50 ml) i sjedinjen organski sloj se ispere sa 0,5 N vodenom HCI (50 ml), sa vodom (2 x 50 ml), sa zasićenim vodenim rastvorom NaHC03(50 ml). Rastvor se osuši kroz pamučni čep, tada se razblaži sa približno 3% EtOAc i profiltrira se kroz Silka sloj od dva inča i eluira se sa približno 3% smešom EtOAc/CH2Cl2. Koncentrovanje daje bistro ulje koje kristitališe tako da daje bele iglice (15,35 g, 60,2 mmola, 94%). (TLC 30% EtOAc/heksan Rf 0,53). ;'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.18 (m, 4H), 4.29 (br d, J = 12.6 Hz, IH), 3.84 (br d, J = 12.6 Hz, IH), 3.51 (dd, J= 12.6, 1.5 Hz, IH), 3.21 (br s, IH), 3.10 (br s, IH), 3.10 (br d, J = 12.6 Hz, IH), 2.37 (m, 1H),1.91 (d,J= 10.8 Hz, IH). ;GC MS m/e 255 (M)<+>, t.t. 67 - 68°C. ;B) l-( 4- Nitro- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 0271dodeka- 2( 7), 3, 5- trien- 10- il)- trifluoro- etanon (Bazirano na postupku koji su opisali Coon C. L., Blucher W. G., Hill M. E.,/. Org. Chem.1973, 25, 4243). ;U rastvor trifluorometansulfonske kiseline (2,4 ml, 13,7 mmola) u CH2Cb (10 ml) koji se meša se doda na 0°C lagano azotna kiselina (0,58 ml, 27,4 mmola) uz građenje belog taloga. Posle 10 minuta, dobivena smeša se ohladi na -78°C i tretira se sa l-(10-aza-triciklo[6.3.1.0<27>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanon hidrohloridnom solju (3,5 g, 13,7 mmola u CH2CI2(15 ml) pomoću ukapavanja iz levka za dodavanje tokom pet minuta. Reakcija se meša na -78° tokom 30 minuta i tada se zagreje do 0°C tokom jednog časa. Reakciona smeša se sipa u snažno mešani led (100 g). Slojevi se razdvoje i vodeni sloj se ekstrahuje sa CH2CI2(3 x 30 ml). Organski sloj se sjedini i ispere se sa vodom (3 x 30 ml). Sjedinjeni organski sloj se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom NaHC03(20 ml) i sa vodom (20 ml), tada se osuši kroz pamučni čep radi dobivanja oranž ulja koje očvršćava pri stajanju (4,2 g). Hromatografija daje čist proizvod u obliku kristalne čvrste supstance (3,2 g, 78%). (TLC 30% EtOAc/heksan Rf 0,23). ;'H NMR (400 MHz, CDC13) 6 8.12 (br d, J = 8.0 Hz, IH), 8.08 (br s, IH), 7.37 (br d, J = 8.0 Hz, IH), 4.38(brd,J= 12.6 Hz, IH), 3.94 (br d, J = 12.6 Hz, IH), 3.59 (brd, J= 12.6 Hz, IH), 3.43-3.35 (m, 2H), 3.18 (br d, J = 12.6 Hz, IH), 2.48 (m, IH), 2.07 (d, J = 10.8 Hz, IH). ;GC MS m/e 300 (M )<+.>;C) 4- Nitro- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 02 7ldodeka- 2( 7), 3, 5- trien hidrohlorid l-(4-nitro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<27>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanon (182 mg, 0,61 mmola) se meša sa Na2C03(160 mg, 1,21 mmola) u MeOH (3 ml) i sa vodom (1 ml) na 70°C tokom 18 časova. Smeša se koncentruje, doda se voda i proizvod se ekstrahuje sa CH2C12. Organski sloj se ekstrahuje sa IN vodenim rastvorom HCI (3 x 20 ml) i kiseli sloj se ispere sa CH2CI2(2 x 20 ml). Vodeni sloj se zakiseli do pH od približno 10 sa Na2C03(č) i proizvod se ekstrahuje sa CH2CI2(3 x 30 ml). Organski sloj se osuši kroz pamučni čep i koncentruje se do ulja. Ovo se rastvori u MeOH i tretira se sa IB HCI MeOH, koncentruje se do čvrste supstance koja se rekristališe iz smeše MeOH/Et20 radi dobivanja proizvoda u obliku bele čvrste supstance (73 mg, 50%). (TLC 5% MeOH/CH2Cl2(NH3) Rf 0,38). ;'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.21 (s, IH), 8.18 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, IH), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, IH), 3.43 (br s, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.07 (dd, J = 13.0, 13.0 Hz, 2H), 2.24 (m, IH), 2.08 (d,J= 11.5 Hz, IH). ;APCI MS m/e 205.1 (M+l )\ t.t. 265 - 270°C. ;Primer 8 ;4- Amino- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 0271dodeka- 2( 7' >, 3, 5- trien hidrohlorid ;4-Nitro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<27>]dodeka-2(7),3,5-trien (500 mg, 2,08 mmola) se meša u 1,4-dioksanu (40 ml) i tretira se sa zasićenim vodenim Na2C03rastvorom (15 ml). U ovo se doda di-t-butildikarbonat (1,8 g, 8,31 mmla). Posle mešanja tokom 18 časova reakcija se tretira sa vodom (50 ml), ekstrahuje se sa CH2Cl2(4 x 30 ml), osuši se kroz pamučni Čep i koncentruje se radi dobivanja ulja (500 mg, 91%). ;Ovo ulje (500 mg, 1,64 mmola) se rastvori u MeOH (30 ml), tretira se sa 10%Pd/C (približno 50 mg) i hidrogenizuje se pod atmosferom vodonika (45 psiga) tokom jednog časa. Smeša se profiltrira kroz Celite sloj i koncentruje se do bistrog ulja (397 mg, 88%). ;Ovo ulje (50 mg, 0,18 mmola) se meša u 3N HCI EtOAc (3 ml) tokom dva časa, tada se koncentruje do bele čvrste supstance (25 mg, 56%). ;'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.38 - 7.10 (311). 3.60 (br s. 2H), 3.25 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.18 (m, IH), 1.98 (d, J = 11.5 Hz, IH). ;APCI MS m/e 175 (M+l )<+>, t.t. 189 - 192°C. ;Primer 9 ;N1- n0- Aza- triciklo[ 6. 3. 1. 0271dodeka- 2( 7), 3, 5- trien- 4- inacetamid hidrohlorid ;A) 1 -( 4- Amino- 10- aza- tricikloF6. 3. 1, 0271dodeka- 2( 7). 3, 5- trien- 10- il)- 2, 2, 2/ trifluoro- ;etanon ;Hidrogenizacija l-(4-nitro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<27>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluro-etanona (2,0 g, 6,66 mmola) pod atomosferom vodonika (40 psiga) i 10% Pd/C (200 mg) u MeOH tokom 1,5 časa, filtriranje kroz Celite i koncentrovanje daju žuto ulje (1,7 g). (TLC 50%EtOAc/heksanRf 0,27). ;'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 6.99 (m, IH), 6.64 (br s, IH), 6.57 (m, IH), 4.25 (m, IH), 3.82 (m, IH), 3.50 (m, IH), 3.17 - 3.07 (m, 3H), 2.35 (m, IH), 1.90 (br d, J = 10.8 Hz, ;IH). ;GC MS m/e 270 (M )<+.>;B) N-( 10- trifluoroacetil- 10- aza- triciklof6. 3. 1. 0271 dodeka- 2( 7), 3. 5- trien- 4- il)- acetamid ;l-(4-amino-10-aza4riciklo[6.3.1.027]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluro-etanon ;(850 mg, 3,14 mmola) se meša u CH2C12(5 ml) i tretira se sa trietil aminom (0,53 ml. 3,76 mmola) i acetil hloridom (0,23 ml, 3,2 mmola) i tada se meša tokom 18 časova. Standardna NaHC03obrada daje ulje koje se hromatografiše radi dobivanja bistrog ulja (850 mg, 87%). (TLC 50% EtOAc/heksan Rf 0,28). ;C) N1- H0- Aza- triciklor6. 3. 1. 02 71dodeka- 2( 7), 3, 5- trien- 4- inacetamid hidrohlorid ;N-(10-trifluoroacetil-10-aza-triciklo[6.3.1.0<27>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-iI)-acedamid (100 mg, 0,32 mmola) se meša sa Na2CD3(70 mg, 0,64 mmola) u MeOH (10 ml) i vodi (2 ml) na 70°C tokom 18 časova. Smeša se koncentruje, doda se voda i proizvod se ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se ekstrahuje sa IN vodenom HCI (3 x 20 ml) i kiseli sloj se ispere sa EtOAc (2 x 20 ml). Vodeni sloj se dotera na pH približno 10 sa Na2C03(č) i proizvod se ekstrahuje sa EtOAc (3 x 20 ml). Organski sloj se osuši (natrijum sulfata (Na2SO,0) i koncentruje se do ulja. Ovaj materijal se rastvori u MeOH i tretira se sa 3N HCI EtOAc (3 ml), koncentruje se i rekristališe se iz smeše MeOH/Et20 radi dobivanja čvrste supstance (40 mg, 50%). ;'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,98 (s. IH), 9.02 (br m, NH), 7.65 (s, IH), 7.55 (br s, NH), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, IH), 3.33 (m, 4H), 2.96 (m, 2H), 2.13 (m, IH), 2.00 (s, 3H), 1.96 (d, J = 10.5 Hz, IH). ;APCI MS m/e 217.2 (M +1)<+>, t.t. 225 -230°C. ;Primer 10 ;6- Metil- 5- tia- 7J3- diazatetraiciklor9^^ A) ( lO- Trifluoroacetil- lO- aza^ riciklofej. l. O^^ dodeka^ rTlJ. S- trien-^ in- tioacetamid ;N-(104rilfuoroacetil-10-aza4riciklo[6.3J.027]dodeka-2(7)3,5-trien-4il)-acetamid (850 mg, 2,72 mmola) i 2,4-bis(4-metoksifenil)-l,3-difosetan-2,4-disulfid (Lawesson-ov reagens) (1,1 g, 2,72 mmola) se sjedine u toluenu (10 ml) i dovedu se do refluksa tokom 1,5 časa. Posle hlađenja reakcija se tretira sa smešom EtOAc/zasićen vodeni rastvor NaHCC)3. Organski sloj se osuši (Na2S04), profiltrira se, koncetruje se i hromatografiše se na silika gelu radi dobivanja proizvoda (410 mg, 44%). (50% EtOAc/heksan Rf 0,38). ;B) 6- metil- 5- tia- 7, 13- diazatetraciklof9. 3. 1. 021V 8) pentadeka- 2f 10). 3. 6. 8- tetraen ;hidrohlorid ;Gornje ulje, 2,2,2-trifluoro-N-(10-trifluoroacetiI)-10-aza-triciklo[6.3.1.02 7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-il)-tioacetamid (360 mg, 1,05 mmola) se rastvori u MeOH (10 ml) i IN NaOH (5 ml) i doda se u kalijum fericijanid (K.3Fe(CN)6) (1,72 g, 5,23 mmola) u vodi (10 ml). Ova smeša se zagreje do 60°C tokom 1.5 časa, ohladi se, koncentruje se i tretira se sa smešom EtOAc/voda. Materijal se meša u dioksanu (20 ml) i tretira se sa vodom (50 ml) i sa Na2C03radi dostizanja pH 10. U ovo se doda di-t.butildikarbonat (436 mg, 2,0 mmola) i smeša se meša tokom 18 časova. Reakcija se koncentruje, tretira se sa vodom i ekstrahuje se sa CH2CI2. Proizvod se hromatografiše (Silika 30% EtOAc/heksan Rf 0,41) radi dobivanja ulja (100 mg). ;Gornji proizvod se tretira sa 3N HCl/EtOAc (3 ml) i zagreje se do skoro refluksa tokom 15 minuta, tada se koncentruje do čvrste supstance koja se azeotropira sa CH2CI2(2 x). Ova čvrsta supstanca se rastvori u minimalnoj količini MeOH i tada se zasiti sa Et20 i meša se. Dobiveni beli kristalni prah se prikupi pomoću filtriranja (40 mg, 14%). ;'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 9.46 (s, NH), 7.65 (s, IH), 7.82 (s, IH), 7.65 (br m, NH), 3.36 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.76 )s, 3H), 2.23 (m, IH), 2.06 (d, J = 10.8 Hz, IH). ;APCI MS m/e 231.1 (M+1 )<+>, t.t. 183 - 184°C. ;Primer 11 ;4, 5- Dinitro- 10- aza- triciklof6. 3. 1. 027ldodeka- 2( 7). 3. 5- trien hidrohlorid ;A) l-( 4. 5- Dinitro- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 027ldodeka- 2( 7), 3. 5- trien- 10- in- 2. 2. 2-trifluoro- etanon ;(Bazirano na postupku koji je opisan u Coon C. L., Blucher W. G., Hill M. E.,J. Org. Chem.,1973, 25, 4243. Za dodatan sličano primer dinitracije vidi Tanida H., Ishitobi H., Irie T., Tsushima T.,J.km.Chem. Soc.1969, 91, 4512). ;U rastvor triflurometansulfonske kiseline (79,8 ml, 902,1 mmola) u CR2CI2 (550 ml) koji je mešan na 0°C se lagano dodaje azotna kiselina (19,1 ml, 450,9 mmola) uz građenje belog taloga. Posle 10 minuta doda se l-(10-aza-triciklo[6.3.1.0<27>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanon (50 mg, 196 mmola) u CH2C12(300 ml) pomoću ukapavanja iz levka za dodavanje tokom 30 minuta. Reakcija se meša na 0°C tokom 2,5 časa i tada se meša na sobnoj temperaturi tokom 24 časa. Reakciona smeša se sipa u snažno mešanu smešu vode (500 ml ) i leda (400 g). Slojevi se razdvoje i vodeni sloj se ekstrahuje sa CH2C12(3 x 300 ml). Organski sloj se sjedini i ispere se sa vodom (3 x 300 ml). Sjedinjeni vodeni slojevi se ponovo ekstrahuju sa CH2C12(2 x 100 ml). Organski sloj se sjedini i ispere se sa zasićenim vodenim rastvorom NaHC03(200 ml) i sa vodom (200 ml) i tada se osuši kroz pamučni čep i koncentruje se do čvrste supstance. Sprašivanje sa smešom EtOAc/heksan daje bezbojnu čvrstu supstancu koja se profiltrira i osuši (52 g, 151 mmola, 77%). Matični rastvor se hromatografiše radi dobivanja dodatna 4 g tako da se dobiva ukpuno 56,0 g (82,8 %). TLC 50% EtOAc/heksan Rf 0,29). ;'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.77 (s, IH), 7.75 (s, IH), 4.39 (br d, J = 13.0 Hz, IH), 3.65 (d, J = 13,0 Hz, IH), 3.49 (br s, IH), 3.44 (br s, IH), 3.24 (br d, J = 12.6 Hz, IH), 2.53 (m, IH), 2.14 (d, J= 11.5 Hz, IH). ;GC MS m/e 345 (M )<+>. ;B) 4, 5- Džnitro- l 0- aza- triciklor6. 3. 1, 02 71dodeka- 2( 71, 3, 5- trien l-(4,5-dinitro-10-aza4riciklo[6.3.1.0<27>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,24rifluoro-etanon (3,7 g, 10,7 mmola) i Na2C03(2,3 g, 21,4 mmola) se sjedine u MeOH (50 ml) i vodi (20 ml) i tada sve se zagreva na refluksu tokom 18 časova. Reakcija se ohladi, koncentruje se, tretira se sa vodom i ekstrahuje se sa CH2C12(3 x 50 ml) i tada se osuši kroz pamučni čep. Posle koncentrovanja, ostatak se hromatografiše radi dobivanja braon čvrste supstance (1,9 g, 71%). (TLC 5% MeOH/CH2Cl2(NH3) Rf 0,36). ;<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.69 (s, 2H), 3.17 (br s, 2H), 3.11 (d, J = 12.6 Hz, 2H),2.53(m, IH), 2.07 (d, J = 11.0 Hz, IH). ;GC MS m/e 249 (M)<+>. ;Primer 12 ;6- Metil- 7- propil- 5. 7J34riazatetraiciklol9. 3. 1. 02' V8lpentadeka- 2fl01, 3. 5. 8- tetraen ;hidrohlorid ;A) 4. 5- Dinitro- 10- aza- triciklor6. 3. 1, 0271dodeka- 2( 7). 3, 5- trien- IO- karboksilne kiseline terc-butil estar ;4,5-Dinitro-10-aza-triciklo[6.3.1.02 7]dodeka-2(7),3,5-trien (1,9 g, 7,6 mmola) se izmeša u 1,4-dioksanu (75 ml) i tretira se sa zasićenim vodenim rastvorom Na2C03(10 ml). U ovo se doda di-t-butildikarbonat (3,31 g, 15,2 mmola). Posle mešanja tokom 6 časova reakcija se tretira sa vodom (50 ml) i ekstrahuje se sa EtOAc (4 x 25 ml), osuši se (Na2S04), profiltrira se, koncentruje se i hromatografiše se radi dobivanja proizvoda (1,9 g, 71%). ;(TLC 30% EtOAc/heksan (NH3) Rf 0,58). ;'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7.77 (br s, IH), 7.72 (br s, IH), 4.08 (m, IH), 3.92 (m, IH), 3.39 (br s, IH), 3.27 (br s, IH), 3.25 (m, IH), 3.18 (m, IH), 2.46 (m, IH), 2.02 (d, J = 11.0 Hz, IH). ;B) 4, 5- Diamino- 10- aza- triciklo[ 6. 3. 1. 02 7ldodeka- 2( 7), 3, 5- trien- 10- karboksilne kisline ;terc- butil estar 4)5-Dinitro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<27>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboksilne kiseline terc-butil estar (1,9 g, 5,44 mola) se hidrogenizuje u MeOH pod atmosferom vodonika (45 psiga) iznad 10% Pd/C (100 mg) tokom 1,5 časa i tada se profiltrira kroz Celite sloj i koncentruje se radi dobivanja bele čvrste supstance (1,57 g, 100%): (TLC 5% MeOH/CH2Cl2(NH3). ;C) 6- Metil- 5, 7, 13- triazatetraiciklor9. 3. 1. 02 ' V s| pentadeka- 2( 10) 3. 5. 8- tertaen- 13- ;karboksilne kiseline terc- butil estar ;(Za uslove vidi Segelstein B. E., Chenard B. L., Macor J. E., Post R. J.,Tetrahedron Lett.1993, 34, 1897) ;4,5-Diamino-10-aza-triciklo[6.3.1.0<27>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboksilne kiseline terc-butil estar (700 mg, 2,42 mmola) se rastvori u EtOH (10 ml) i sirćetnoj kiselini (HOAc) (1 ml) i tretira se sa 1-etoksietilenmalonitrilom (329 mg, 2,42 mmola). Dobivena smeša se zagreje do 60°C i meša se tokom 18 časova. Reakcija se ohladi, koncentruje se i tretira se sa vodom i sa zasićenim vodenim rastvorom Na2C03i ekstrahuje se sa EtOAc (3 x 50 ml), tada se osuši (Na2S04). Posle filtriranja i koncentrovanja, ostatak se hromatografiše radi dobivanja braon čvrste supstance (247 mg, 36%). (TLC 5% MeOH/CH2Cl2(NH3) Rf 0,28). ;D) 6- Metil- 7- Dropil- 5. 7. 13- triazatetraiciklor9. 3. 1. 02 ' °048lpentadeka- 2( 10), 3. 5, 8- tetraen-13- karboksilne kiseline terc- butil estar ;(Za uslove vidi Pilarski B.,Liebigs Ann. Chem.1983, 1078) ;6-Metil-5,7,13-triazatetraiciklo[9.3.1.02<10>0<48>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-13-karboksilne kiseline terc-butil estar (80 mg, 0,267 mmola) se izmeša u 50% vodenom rastvoru NaOH (3 ml) i DMSO (1 ml) i tretira se sa 1-jodopropanom (0,03 ml, 0,321 mmola). Ova smeša se zagreje na 40°C tokom dva časa i tada se ohladi, tretira se sa vodom i ekstrahuje se sa EtOAc. Organski sloj se ispere sa vodom (3 x), tada sa osuši (Na2S04), profiltrira se i koncentruje se do ulja (90 mg, 0,253 mmola). (TLC 5% MeOH/CH2Cl2(NH3) Rf 0,15). ;E) 6- Metil- 7- propil- 5. 7. 13- triazatetraiciklof9. 3. 1. 02100481pentadeka- 2( 10). 3. 5. 8- tetraen- ;hidrohlorid ;6-Metil-7-propil-5,7,13-triazatetraiciklo[9.3.1.0<2i0>0<48>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-13-kar-bo-ksilne kiseline terc-butil estar (90 mg, 0,253 mmola) se rastvori u 3N HCI EtOAc (5 ml) i zagreva se na 100°C tokom 30 minuta. Smeša se ohladi, koncentruje se, suspenduje se u EtOAc i profiltrira se radi dobivanja bele čvrste supstance (25 mg, 34%). ;'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 9.56 (s, NH), 7.91 (s, IH), 7.83 (br m, NH), 7.74 (s, IH), 4.38 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.28 (m, IH), 2.15 (d, J = 11.0 Hz, IH), 1.85 (m, 2H), 0.97 (m, 3H). t.t. 147- 150°C. ;Primer 13 ;5. 7. 13- triazatetraiciklor9. 3. 1. 021V 8lpentadeka- 2( l 0), 3. 5. 8- tetraen hidrohlorid ;A) 5. 7. 13- triazatetraiciklor9. 3. 1. 02 l0048lpentadeka- 2( 10). 3. 5. 8- tertaen- 13- karboksilne ;kiseline terc- butil estar ;(Za uslove vidi Segelstein B. E., Chenard B. L., Macor J. E., Post R. J.,Tetrahedron Lett.1993,34,1897) ;4,5-Diamino-10-aza-triciklo[6.3.1.0<27>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboksiIne kiseline terc-butil estar (1,0 g, 3,45 mmola) se rastvori u EtOH (10 ml) i HOAc (1 ml) i tretira se sa etoksietilenmalonitrilom (421 mg, 3,45 mmola). Dobivena smeša se zagreje do 60°C i meša se tokom 18 časova. Reakcija se ohladi, koncentruje se i tretira se sa vodom i sa zasićenim vodenim rastvorom Na2C03i ekstrahuje se sa EtOAc (3 x 50 ml), tada se osuši (Na2S04). Posle filtriranja i koncentrovanja, ostatak se hromatografiše radi dobivanja braon čvrste supstance (580 mg, 56%). (TLC 5% Me0H/CH2Cl2(NH3) Rf 0,28). ;B) 5. 7. 13- triazatetraiciklof9. 3. 1. 02 l004 8lpentadeka- 2( 10). 3. 5, 8- tetraen hidrohlorid ;5,7,13-triazatetraiciklo[9.3.1.021004 8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-13-karboksilne kiseline terc-butil estar se prevodi u jedinjenje iz naslova pomoću postupaka koji su opisani u Primeru 12E. ;'H NMR (400 MHz, D20 ) 5 8.95 (s, IH), 7.67 (s, 2H), 3.45 (br s, 2H), 3.31 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.13 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.30 (m, IH), 1.99 (d, J = 11.5 Hz, IH). ;APCI MS m/e 200 (M + 1)<+>, t.t. iznad 250°C. ;Primer 14 ;7- Metil- 5JJ3- triazatetraiciklor9. 3. 1. 021004 81pentadeka- 2riO), 3, 5, 8- tetraen hidrohlorid ;Uz korišćenje postupaka koji su opisani u Primeru 12D. 5,7,13-triazatetraiciklo[9.3.1.021 V8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-13-karboksilne kiseline terc-butil estar se prevodi ujedinjenje iz naslova pomoću postupaka koji su opisani u Primeru 12E. ;'H NMR (400 MHz, D20 ) 8 8.97 (s, IH), 7.71 (s, IH), 3.94 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 3.33 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.14 (d, J = 12.2 Hz, 211), 2.34 (m, IH), 2.02 (d, J = 11.5 Hz, IH). APCI MS m/e 214.2 (M+ 1)+. ;Primer 15 ;6- Metil- 5. 7. 13- triazatetraiciklof9. 3. 1. 02 ' °04 8lpentadeka- 2n0'). 3. 5. 8- tetraen hidrohlorid ;6-Metil-5,7,13-triazatetraiciklo[9.3.1.0<2l0>04<8>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-13-karboksilne kiseline terc-butil estar se prevodi u jedinjenje iz naslova pomoću postupaka koji su opisani u Primeru 12E. ;'H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) 6 9.40 (br m, NH), 7.77 (br m, NH), 7.70 (s, IH), 3.44 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.05 (br d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.23 (m, I H), 2.10 (d, J = 10.5 Hz, IH). ;CG MS m/e 213.5 (M )+. ;Primer 16 ;6. 7- Dimetil- 5. 7, 13- triazatetraiciklof9. 3. 1. 02 ' °04 8lpentadeka- 2( 10), 3, 5, 8- tetraen hidrohlorid ;Uz korišćenje postupaka koji su opisani u Primeru 12D. 6-metil-5,7,13-triazatetraiciklo[9.3.1.02100<48>]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-13-karboksilne kiseline terc-butil estar se prevodi ujedinjenje iz naslova pomoću postupaka koji su opisani u Primeru 12E. ;'H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 9.52 (s, NH), 7.84 (s, IH), 7.82 (br s, NH), 7.72 (s, IH), 3.90 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.23 (m, IH), 2.12 (d, J = 11.0 Hz, IH). ;APCI MS m/e 228.2 (M + 1)<+>, t.t. 225 - 230°C. ;Primer 17 ;7- Propil- 5J, 13- triazatetraiciklof9. 3. 1. 02 l() 048] pentadeka- 2( 10), 3. 5, 8- tetraen hidrohlorid ;Uz korišćenje postupaka koji su opisani u Primeru 12D. 5,7,13-triazatetraiciklo[9.3.1.0210048]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-13-karboksilne kiseline terc-butil estar se prevodi ujedinjenje iz naslova pomoću postupaka koji su opisani u Primeru 12E. ;'H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 9.52 (s, IH), 9.45 )br s, NH), 7.97 (s, IH), 7.85 (s, IH), 7.83 (br m, NH), 4.43 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.28 (m, IH), 2.15 (d, J = 11.0 Hz, IH), 1.92 (m, 2H), 0.93 (m, 3H). ;APCI MS m/e 242.2 (M + 1)<+>, t.t. 170- 171°C (subl.). ;Primer 18 ;7- Butil- 5. 7, 13- triazatetraiciklof9. 3. 1. 02 ' °0481pentadeka- 2( 10), 3, 5. 8- tetraen hidrohlorid ;A) 4- Butilamino- 5- nitro- 10- aza- triciklof6. 3. 1. 027ldodeka- 2( 7), 3. 5- trien- 10- karboksilne ;kiseline terc- butil estar ;( Za uslove vidi; Senskev M. D., Bradshaw J. D., Tessier C. A. Youngs W.]., Tetrahedron Lett.1995,36,6217) ;4,5-Dinitro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<27>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboksilne kiseline terc-butil estar (500 mg, 1,43 mmola) i 1-butilamin (1,42 ml, 14,3 mmola) se sjedine u THF (5 ml) i meša se tokom 4 časa. Smeša se razblaži sa EtOAc (50 ml) i ispere se sa vodom (30 x 30 ml), tada se osuši (Na2S04), profiltrira se i koncentruje se do ulja. Ovo ulje se provodi kroz silika gel filtersku kolonu radi uklanjanja osnovnih nečistoća uz eluiranje sa 30% smešom EtOAc/heksan (510 mg, 1,41 mmola, 99%). ;B) 4- Butilamino- 5- amino- 10- aza- triciklo| 6. 3. 1. 0271dodeka- 2( 7). 3, 5- trien- 10- karboksilne ;kisline terc- butil estar ;4-butilamino-5-nitro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<27>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboksilne ;kiseline terc-butil estar (460 mg, 1,27 mmola) se tretira sa amonijum formatom (850 mg, 12,7 mmola) i 10% Pd(OH)2/C (50 mg) u MeOH (20 ml) i dovede se do refluksa tokom 1 časa, tada se profiltrira kroz Celite sloj i koncentruje. Čvrsta supstanca se tretira sa zasićenim vodenim rastvorom Na2C03, ekstrahuje se sa CH2C12(3 x 30 ml) i osuši se pomoću filtriranja kroz pamučni čep radi dobivanja ulja (440 mg, 100%). ;C) 7- Butil- 57J3- triazatetraiciklor9J. 1. 02 ' °04 81pentadeka- 2( 10) J. 5. 8- tertaen- 13- ;karboksilne kiseline terc- butil estar ;4-Butilamino-5-amino-10-aza-triciklo[6.3.1.02 7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboksilne ;kiseline terc-butil estra (440 mg, 1,27 mmola) se rastvori u EtOH (20 ml) i sirćetnoj kiselini (HOAc) (2 ml) i tretira se sa etoksietilenmalonitrilom (186 mg, 1,52 mmola). Dobivena smeša se zagreje do 60°C i meša se tokom 18 časova. Reakcija se ohladi, koncentruje se i tretira se sa vodom i sa zasićenim vodenim rastvorom Na2CC>3 i ekstrahuje se sa EtOAc (3 x 50 ml), tada se osuši (Na2S04). Posle filtriranja i koncentrovanja, ostatak se hromatografiše radi dobivanja braon čvrste supstance (400 mg, 89%). (TLC 5% MeOH/CH2Cl2(NH3) Rf 0,70). ;D) 7- Butil- 5, 7, 13- triazatetraiciklor9. 3. 1. 02 lV8jpentadeka- 2( 10), 3, 5, 8- tetraen- hidrohlorid ;7-Butil-5,7,13-triazatetraiciklo[9.3.1.021V8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-13-karboks^ kiseline terc-butil estar (80 mg, 0,267 mmola) se prevodi u jedinjenje iz naslova pomoću postupaka koji su opisani u primeru 12E. ;'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 9.93 (br s NH), 9.68 (s, IH), 7.99 (s, IH), 7.92 (br m, NH), 7.87 (s, IH), 4.50 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.26 (m, IH), 2.15 (d, J = 11.0 Hz, IH), 1.88 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.0 Hz, 3H). ;APCI MS m/e 256.2 (M + 1)<+>, t.t. 204 - 208°C. ;Primer 19 ;7- Izobutil- 5. 7. 13- triazatetraiciklof9. 3. 1. 02' °048lpentadeka- 2( 101. 3. 5. 8- tetraen ;hidrohlorid ;4,5-Diamino-10-aza-tricikIo[6.3.1.0<27>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboksilne kiseline terc-butil estar i izobutilamin se prevode u jedinjenje iz naslova pomoću postupaka koji su opisani u Primerima 18A - D. ;'H NMR (400 MHz, CDC13 ) 8 7.74 (s, IH), 7.52 (s, IH), 7.52 (s, IH), 7.14 (s, IH), 3.90 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 2H), 3.04 - 2.97 (m, 4H), 2.70 (dd, J = 12.8, 2.3 Hz, 2H), 2.42 (m, IH), 2.19 (m, IH), 1.98 (d, J = 10.5 Hz, IH), 0.93 (m, 6H). ;APCI MS m/e 256.2 (M + 1)<+>, t.t. 147- 150°C (subl.). ;Primer 20 ;6- Metil- 7- izobutil- 5, 7, 13- triazatetraiciklor9. 3. 1. 02' °Q48lpentadeka- 2( 10), 3, 5, 8- tetraen ;hidrohlorid ;A) 6- Metil- 7- izobutill- 5, 7. 13- triazatetraiciklor9. 3. 1. 021004 8] pentadeka- 2( 10U. 5. 8-tertaen- 13- karboksilne kiseline terc- butil estar ;4-amino-5-izobutilamino-10-aza-triciklo[6.3.1.0<27>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboksilne kiseline terc-butil estar (250 mg, 0,74 mmola) iz Primera 19B se rastvori u EtOH (10 ml) i sirćetnoj kiselini (HOAc) (2 ml) i tretira se sa 1-etoksietilenmalonitrilom (118 mg, 0,87 mmola). Reakcija se tretira kao u Primeru 18C (18 časova) i slično se obrađuje radi dobivanja proizvoda. (TLC 3% MeOH/CH2Cl2(NH3) Rf 0,57). ;B) 6- Metil- 7- izobutil- 5. 7. 13- triazatetraiciklor9. 3. 1. 021004 81pentadeka- 2f 10). 3. 5. 8- ;tctraen- hidrohlorid ;6- Metil-7-izobutil-5,7,13-triazatetraiciklot93.1.02I0048]pentadeka-2(10)3,5,8-tetraen-13-karboksilne kiseline terc-butil estar se prevodi u jedinjenje iz naslova pomoću postupaka koji su opisani u primeru 12E. ;APCI MS m/e 270.3 (M + 1)<+>, t.t. 129 - 130°C (subl.). ;Primer 21 ;7- Fenill- 5. 7. 13- triazatetraiciklor9. 3. 1. 02 l0048Ipentadeka- 2n0), 3, 5, 8- tetraen hidrohlorid ;Uz korišćenje postupaka koji su opisani u Primeru 18A. 4,5-dinitro-10-aza-tricikIo[6.3.1.02 7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboksilne kiseline terc-butil estar se prevodi u 4-fenilamino-5-nitro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<27>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboksilne kiseline terc-butil estar na 75°C tokom 4 časa u stupnju kuplovanja. Ovo jedinjenje se tada prevodi ujedinjenje iz naslova pomoću postupaka koji su opisani u Primeru 18B, C, D. ;'H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 9.08 (IH), 7.78 - 7.57 (m, 7H), 3.47 - 3.00 (m, 6H), 2.23 (m, 1H), 2.09 (d, J = 11.5 Hz, 1H). ;APCI MS m/e 276.2 (M + 1)<+>, t.t. 210 - 213°C. ;Primer 22 ;6- Metil- 7- fenill- 5. 7. 13- triazatetraiciklor9. 3. 1. 02' V8Ipentadeka- 2n0). 3. 5. 8- tetraen ;hidrohlorid ;Uz korišćenje postupaka koji su opisani u Primeru 21 i Primeru 20, 4,5-dinitro-lO-aza-triciklo[6.3.1.0 7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboksilne kiseline terc-butil estar i anilin se prevode u jedinjenje iz naslova. ;'H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 7.79 (s, IH), 7.73 - 7.56 (m, 5H), 7.32 (s, IH), 3.46 - 2.99 (m, 6H), 2.66 (s, 3H), 2.23 (m, IH), 2.08 (d, J - 11.0 Hz, IH). ;APCI MS m/e 290.2 (M + 1)<+>, t.t. iznad 250 °C. ;Primer 23 ;7- Neopentil- 5. 7, 13- triazatetraiciklof9. 3. 1. 02' °0481pentadeka- 2( I0), 3, 5. 8- tetraen ;hidrohlorid ;Uz korišćenje postupaka koji su opisani u Primeru 18A - D, 4,5-dinitro-10-aza-triciklo-[6.3.1.02 7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboksilne kiseline terc-butil estar i neopentilamin se prevode ujedinjenje iz naslova. ;t-Boc prekursor GCMS MS m/e 369 (M)<+>(HCI so), t.t. je iznad 250°C. ;Primer 24 ;6- metil- 7- neopentil- 5, 7, 13- triazatetraiciklor9. 3. 1, 021004 8jpentadeka- 2( 10). 3. 5. 8- tetraen ;hidrohlorid ;Uz korišćenje postupaka koji su opisani u Primeru 21 i 20, 4,5-dinitro-10-aza-triciklo-[6.3.1.0<27>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboksilne kiseline terc-butil estar i neopentilamin se prevode ujedinjenje iz naslova. ;'H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) 6 7.31 (s, IH), 7.27 (s, IH), 7.02 (br s, NH), 4.41 (t, J = 13.0 hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.47 - 3.26 (m, 6H), 2.20 (m, IH), 2.00 (d, J = 11.5 Hz, IH), 0.90 (s, 9H). ;t-Boc prekursor APCI MS m/e 384.2 (M + 1)<+>, t.t. je iznad 250°C. ;Primer 25 ;6, 7- Dimetil- 5, 8. 14- triazatetraiciklori0. 3. 1. 02" 049] heksadeka- 2( 110), 3, 5, 7. 9- pentaen ;hidrohlorid ;(Bazirano na sledećoj proceduri; Jones R. G., McLaughlin K. C.Org. Syn.1963, 4, 824, Ehrlich J., Bobert M.T.,/. Org. Chem.1947, 522) ;4,5-diamino-10-aza-triciklo[6.3.1.0<27>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboksilne kiseline terc-butil estar i neopentilamin (100 mg, 0,35 mmola) se zagreju na 80°C u H20 (5 ml). U ovo se doda 2,3-dion (0,034 ml, 0,38 mmola) pod azotom tokom dva časa. Reakcija se ohladi do sobne temperature i ekstrahuje se sa EtOAc (3 x 40 ml). Sjedinjeni organski sloj se ispere sa vodom (2 x 30 ml), osuši se (Na2S04), profiltrira se, koncentruje se i hromatografiše se na Silika gelu radi dobiovanja ulja (120 mg, 100%). Ulje se rastvori u 2N HCI MeOH (5 ml) i zagreva se na refluksu tokom 30 minuta, tada se koncentruje. Rekristalizacija iz smeše MeOH/Et20 daje beli prah (50 mg, 43 %). (TLC EtOAc Rf 0,14). ;'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 7.85 (s, IH), 3.50 (br s 2H), 3.32 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.10 (d, J = 12.5, 2H), 2.64(s, 6H), 2.24 (m, IH), 2.13 (d, J = 11.0 Hz, IH). ;t-Boc prekursor APCI MS m/e 340.3 (M + 1)<+>. ;Primer 26 ;5. 8. 14- triazatetraiciklol l 0. 3. 1. 0211049] heksadeka- 2(, 110). 3, 5. 7. 9- pentaen hidrohlorid ;A) l-( 4, 5- diamino- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 0271dodeka- 2( 7), 3. 5- trien- 10- il)- 2. 2. 2- ;trifuoro- etanon ;l-(4,5-dinitro-10-aza-tricikIo[6.3.1.0<27>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2.2.2-trifluoro-etanon ;(3,0 g, 8,70 mmola) se hidrogenizuje u MeOH (30 ml) pod vodonikom (45 psiga) preko Pd(OH)2(300 mg 20 %/C, 10%). Posle 2,5 časa reakcija se profiltrira kroz Celite sloj i ispere se sa MeOH (30 ml). Rastvor se koncentruje do svetio braon ulje koje kristališe (2,42 g, 96%). (TLC 10% MeOH/CH2Cl2Rf 0,56). ;APCI MS m/e 286.2 (M + 1)<+>, t.t. 129 - 131°C ;B) l-( 5, 8. 14- triazatetraciklori0. 3. 1. 02" 049lheksadeka- 2nn. 3. 5. 7, 9- pentaenV2. 2. 2- ;trifuoro- etanon ;l-(4,5-diamino-10-aza-triciklo[6.3.1.0<27>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2.2.2-triiluoro-etanon (500 mg, 1,75 mmola) se meša u THF (2 ml). Ova smeša se tretira sa vodom (2 ml) i sa dodavanjem glioksal natrijum bisulfit hidrata (931 mg, 3,50 mmola) i tada se meša na 55°C tokom 2,5 časa. Reakcija se ohladi do sobne temperature i ekstrahuje se sa EtOAc (3 x 40 ml). Sjedinjen organski sloj se ispere sa vodom (2 x 30 ml), osuši se (Na2S04), profiltrira ;se, koncentruje se i hromatografiše se na Silika gelu radi dobivanja belog praha (329 mg, 60 %). (TLC 25% EtOAc/heksan Rf 0,40). t.t. 164 - 166°C. Q 5. 8. 14- tirazatetraiciklon0. 3. 1. 02" 049lheksadeka- 2fl 10). 3. 5. 7. 9- pentaen hidrohlorid 1 -(5,8,14-triazatetraiciklo[l 0.3.1.02 n04 9]heksadeka-2( 110),3,5,7,9-pentaen)-2.2.2-trifluoro-etanon (320 mg, 1.04 mmola) se meša u MeOH (2,0 ml) i tretira se sa Na2C03(221 mg, 2.08 mmola) u vodi (2,0 ml). Smeša se zagreva na 70°C tokom dva časa, tada se koncentruje, tretira se sa vodom (20 ml) i ekstrahuje se sa CH2C12(3x10 ml). Organski sloj se osuši kroz pamučni čep i koncentruje se radi dobivanja svetio žutog ulja (183 mg, 83 %) koje očvršćuje posle stajanja (t.t. 138 - 140°C). Ovaj materijal se rastvori u MeOH (10 ml), tretira se sa 3M HCl/EtOAc (3 ml), koncentruje se i azeotropira se sa MeOH (2 x 20 ml) radi dobivanja čvrste supstance koja kristališe iz MeOH/Et20 radi dobivanja proizvoda u obliku bele čvrste supstance (208 mg, 97%). (TLC 5% MeOH/CH2CL2) (NH3) Rf0,26). ;<*>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 8.94 (s, 2H), 8.12 (s, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.54 (d. J = 12.5 Hz, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.08 (d, J = 11.0 Hz, IH)
GC MS m/e 211 (M)<+>, t.t. 225 - 230°C.
Primer 27
14- Metil- 5. 8. 14- triazatetraicikloll0. 3. 1. 02" 0491heksadeka- 2( l 11, 3. 5. 7, 9- pentaen
hidrohlorid
5,8,14-triazatetraiciklo[10.3.1.021,049]heksadeka-2(110),3,5,7,9-pentaen (207 mg, 0.98 mmola) se tretira sa 37% vodenim rastvorom formalina (1 ml) i sa mravljom kiselinom (1 ml) tada se zagreva na 80°C tokom jedan čas. Reakcija se sipa u vodu, učini se baznom (NaOH, pH oko 11) i ekstrahuje se sa EtOAc. Organski sloj se osuši (Na2S04), koncentruje se i hromatografiše se na Silika gelu radi dobivanja žute čvrste supstance. Ova se umeša u MeOH (2 ml) i tretira se sa 3N HCI EtOAc (2 ml). Posle koncentrovanja čvrsta supstanca se rekristališe iz smeše MeOH/Et20 radi dobivanja proizvoda u obliku belle čvrste supstance (70 mg, 27%). (TLC 2% MeOH/CH2CL2) (NH3) Rf 0,47).
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8.71 (s, 2H), 7.80 (s, 2H), 3.37 (br s, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 2.32 (m, IH), 2.18 (br s, 3H), 1.84 (d, J = 11.0 Hz, IH).
APCI MS m/e 226.2 (M + 1)<+>, t.t. je iznad 250°C.
Primer 28
5- Oksa- 7, 13- diazatetraiciklof9. 3. 1. 02 l004 8lpentadeka- 2( 10), 3, 6, 8- tetraen hidrohlorid
A) 2. 2. 2- Trinuoro- l-( 4- hidroksi^
10- il) etanon
l-(4,5-dinitro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<27>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-iI)-2.2.2-trifluoro-etanon (900 mg, 2,61 mmola) i kalijum acetat (KOAc) (2,6 g, 26,1 mmola) se rastvore u DMSO (10 ml) i zagrevaju se uz mešanje na 100°C tokom 16 časova. Smeša se ohladi i razblaži se sa vodom (50 ml), tada se ekstrahuje sa 80% EtOAc/heksan (6 x 25 ml). Organski sloj se ispere sa vodom (3 x 20 ml), osuši se (Na2S04), profiltrira se i koncentruje se i prečišćava se pomoću hromatografije radi dobivanja ulja (575 mg, 70% EtOAc/heksan (NH3) Rf 0,56).
B) 2. 2. 2- Trilfuoro- l-( 4- hidroksi- 5- amino- 10- aza- triciklof6. 3. 1. 0271dodeka- 2( 7). 3, 5- trien-10- il) etanon
2.2.2.-Trifluoro-l-(4-hidroksi-5-ni^
il)- etanon (575 mg, 1,82 mmola) se hidrogenizuje u MeOH pod atmosferom vodonika na 45 psiga preko 10 % Pd/C (80 mg) tokom 1,5 časa, tada se profiltrira kroz Celite sloj i koncentruje se do bele čvrste supstance (450 mg, 86 %). (TLC mg, 5% MeOH/CH2Cl2(NH3) Rf0,6).
'H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 6.67-6.59 (m, 2H), 4.12 (m, IH), 3.73 (m, IH), 3.51 (m, IH), 3.07 (m, 2H), 2.24 (m, IH), 1.94 (d, J = 10.5 Hz, IH).
GC MS m/e 286 (M)<+>.
C) 2. 2. 2- Trifluoro- l-( 5- oksa- 7, 13- diazatetracik) of9. 3. 1. 02l004g1pentadeka- 2( 10U. 6- 8-tetraen) etanon
(Goldstein S. W., Dambek P.J., J. Het. Chem.1990, 27, 335)
2.2.2.-Trifluoro-l-(4-hidroksi-5-am^ il)- etanon (150 mg, 0,524 mmola), trimetil ortoformat (0,19 ml, 1,73 mmola), piridinijum-p-toluensulfonska kiselina (PPTS, 18 mg, 0,07 mmola) i ksilen (10 ml) se sjedine pod azotom i mešaju se na 135°C tokom 18 časova. Smeša se ohladi, tretira se sa vodom i ekstrahuje se sa EtOAc. Ekstrakti se osuše (Na2SO,t), profiltriraju, koncentruju se i prečišćavaju se pomoću hromatografije radi dobivanja ulja (110 mg). (TLC, 20% EtOAc/heksan Rf 0,40).
D) 5- Oksa- 7, 13- diazatetraciklor9. 3. 1. 0210048lpentadeka- 2( l0). 3. 6- 8- tetraen) hidrohlorid
2.2.2.-Trifluoro-l-(5-oksa-7,13-diazatetraciklo[9.3.1.021004<8>]pentadeka-2(10),3,6-8-tetraen)-etanon (110 mg, 0,37 mmola) se umeša u MeOH (5 ml) i tretira se sa Na2C03(78 mg, 0,74 mmola) u vodi (2 ml). Mešana smeša se zagreva na 80°C tokom dva časa, koncentruje se do čvrste supstance, razblaži se sa vodom i ekstrahuje se sa EtOAc (3 x 40 ml). Proizvod se ekstrahuje u IN vodenom rastvoru HCI (2 x 40 ml) koji je ispran sa EtOAc, tada se neutrališe sa zasićenim vodenim rastvorom Na2C03na pH oko 10. Proizvod se ekstrahuje sa EtOAc (3 x 40 ml), osuši se (Na2S04), koncentruje se i hromatografiše se na Silika gelu radi dobivanja ulja. (TLC 5%MeOH/CH2Cl2(NH3) Rf 0,19).
Ulje se rastvori u MeOH i tretira se sa 3N HCI EtOAc (4 ml), tada se koncentruje, meša se u minimalnoj količini CH2C12i zasiti se sa heksanom. Posle 18časova, proizvod se prikupi pomoću filtriranja (55 mg, 63%).
'H NMR (400 MHz, CD3OD) 6 8.47 (s, IH), 7.70 (s, IH), 7.65 (s, IH), 3.41 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.10 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.47 (m, IH), 2.15(d, J= 11.0 Hz, IH).
APCI MS m/e 201.03 (M+l)<+.>
Primer 29
6- Metil- 5- oksa- 7J3- diazatetraiciklor9. 3. 1. 02l0048lpentadeka- 2fl0), 3. 6. 8- tetraen
hidrohlorid
A) 2. 2. 2- Trifluoro- l-( 6- metil- 5- oksa- 7. l3- diazatetraciklol9. 3. 1. 021004" ipentadeka-2( 10), 3, 6- 8- tetraen) etanon
2.2.2.-Trilfuoro-l-(4-hidroksi-5-amino-10-aza^ il)- etanon (150 mg, 0,524 mmola), trietil ortoformat (0,34 ml, 1,83 mmola), piridinijum-p-toluensulfonska kiselina (PPTS, 20 mg, 0,08 mmola) i ksilen (10 ml) se sjedine pod azotom i mešaju se na 135°C tokom 18 časova. Obrada, izolovanje i prečišćavanje kao u Primeru 28C daju jedinjenje iz naslova (90 mg, 55%).
B) 6- Metil- 5- oksa- 7, 13- diazatetraciklol9. 3. 1. 02 l00 4 8jpentadeka- 2( 10). 3. 6- 8- tetraen
hidrohlorid
2.2.2.-Trilfuoro-l-(6-metil-5-oksa-7,13-diazatetraciklo[9.3.1.0<2l0>0<48>]pentadeka-2(10),3,6-8-tetraen)-etanon (90 mg, 0,30 mmola) se umeša u MeOH (5 ml) i tretira se sa Na2C03(61 mg, 0,58 mmola) u vodi (2 ml). Mešana smeša se zagreva na 80°C tokom dva časa, koncentruje se do čvrste supstance, razblaži se sa vodom i ekstrahuje se sa EtOAc (3 x 40 ml). Rastvor se osuši (Na2S04), koncentruje se i hromatografiče se na Silika gelu radi dobivanja ulja. (TLC 10 %MeOH/CH2CI2(NH3) Rf 0,18)
'H NMR (slobodna baza) (400 MHz, CDC13) 8 7.40 (s, IH), 7.26 (s, IH), 3.05 - 2.98 (m, 4H), 2.72 (d, J = 12.z Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.46(m, IH), 1.98 (d, J = 10.5 Hz, IH).
Ulje se rastvori u MeOH i tretira se sa 3N HCI EtOAc (4 ml), tada se koncentruje, meša se u minimalnoj količini CH2C12i zasiti se sa heksanom. Posle 18 časova, proizvod se prikupi pomoću filtriranja (10 mg, 13%).
APCI MS m/e 215.2 (M + 1)<+>, t.t. je iznad 250°C.
Primer 30
2- Fluoro- N-( 5- hidroksi- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 027] dodeka- 2( 7), 3, 5- trien- 4- il)- benzamid
hidrohlorid
2.2.2-trinuoro-l-(4-hidroksi-5-amino-10-aza-triciklo[6.3.1.0<27>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-etanon (150 mg, 0,524 mmola), 2-fluorobenzil hlorid (0,07 ml, 0,576 mmola), piridinijum-p-toluensulfonska kiselina (PPTS, 20 mg, 0,08 mmola), piridin (0,046 ml, 0,576 mmola) i ksilen (5 ml) se sjedine pod azotom i mešaju se na 135°C tokom 18 časova. Posle 24 časa doda se dodatna količina PPTS (50 mg) i materijal se meša na 135°C tokom dodatnih 24 časa. Obrada kao napred daje sirovi proizvod (145 mg, 0,375 mmola) koji se sjedini sa Na2C03(č) (80 mg, 0,75 mmola) u MeOH (5 ml) i vodi (2 ml) i zagreje se na refluks. Posle tri časa, reakcija se ohladi i razblaži se sa vodom, tada se ekstrahuje sa CH2C12(4 x 40 ml), osuši se kroz pamučni čep, tada se hromatografiše radi uklanjanja osnovnih nečistoća (5% MeOH/CH2CL2(NH3)). Sirovi matreijal se tretira sa viškom 3N HCI EtOAc i koncentruje se, tada se rastvori u minimalnoj količini MeOH i rastvor se zasiti sa Et20 i meša se. Posle 4 časa, proizvod se prikupi pomoću filtriranja (85 mg, 68%).
'H NMR (400 MHz, CD3OD ) 8 7.99 (m, 2H), 7.59 (m, IH), 7.36 - 7.23 (m, 2H), 6.82 (s, IH), 2.99 (m, 4H), 2.78 (m, 2H), 2.35 (m, IH), 1.96 (d, J = 10.5 Hz, IH).
APCI MS m/e 313.1 (M+l )+, t.t. 125 - 130°C (subl.).
Primer 31
4- Hloro- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 02Jldodeka- 2( 71. 3, 5- trien hidrohlorid
A) l-( 4- Hloro- 10- aza4riciklo[ 6. 3. 1. 0271dodeka- 2( 7) 3. 5- trien- 10- in- 2. 2. 24rifluoro- etanon
Bakar (I) hlorid (CuCl) se dobiva kao što sledi: CuS04(4,3 g) i NaCl (1,2 g) se rastvori u toploj vodi (14 ml). Natrijum bisulfit (NaHS03) (1 g) i natrijum hidroksid (NaOH) (690 mg) se rastvore u vodi (7 ml) i dodaju se u topli kiseli rastvor tokom pet minuta. Staložena bela supstanca se profiltrira i ispere se sa vodom.
H4-amino -10-aza4riciklo[6.3.1.0<27>]dodeka-2(7)53,54rien-10-il)-2.2.24rifluoro-etanon (460 mg, 1,7 mmola) se rastvori u vodi (2 ml) i koncentrovanoj HCI (1 ml), tada se ohladi na 0°C i tretira se sa natrijum nitritom (NaN02) (275 mg) u vodi (1 ml) pomoću ukapavanja. U dobiveni rastvor se dodaje CuCl (202 mg, koji je dobiven kao što je opisano ovde napred, 2,04 mmola) u rastvoru koncentrovane HCI (2 ml) tokom 10 minut (opaža se razvijanje gasa). Dobiveni rastvor se zagreva na 60°C tokom 15 minuta, tada se ohladi do sobne temperature i ekstrahuje se sa EtOAc (4 x 30 ml). Posle sušenja iznad Na2S04, rastvor se profiltrira i koncentruje se do ulja koje se profiltrira kroz Silika sloj radi uklanjanja osnovnih nečistoća sa 50% EtOAc/heksan radi dobivanja ulja (470 mg, 95%).
B) 4- Hloro- l0- aza4riciklor6. 3. 1. 02 7ldodeka- 2( 7). 3, 54rien hidrohlorid
l-(4-amino -I0-aza4riciklo[6.3.1.0<27>]dodeka-2(7),3,54rien-10-il)-2.2.24rifluoro-etanon (470 mg, 1,62 mmola) i Na2C03(344 mg, 3,24 mmola) u MeOH (30 ml) i voda (10 ml) se zagrevaju na refluksu. Posle dva časa, reakcija se ohladi i razblaži se sa vodom, tada se ekstrahuje sa EtOAc (4 x 40 ml), osuši se (Na2S04), profiltrira se i koncentruje se do žutog ulja. Sirovi materijal se tretira sa viškom 3N HCI EtOAc i koncentruje se, tada se rastvori u minimalnoj količini CH2C12i rastvor se zasiti sa heksanom i meša se. Posle 4 časa, proizvod se prikupi pomoću filtriranja (155 mg, 42 %).
'H NMR (slobodna baza) (400 MHz, CD3OD ) 5 7.15 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, IH), 3.00- 2.94 (m, 4H), 2.68 (m, 2H), 2.38 (m, IH), 1.92 (d, J = 10.5 Hz, IH).
'H NMR (HCI so) (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 7.30 - 7.20 (m, 2H), 3.30 - 3.15 (m, 6H), 2.37 (m, IH), 1.89 (d, J = 11.0 Hz, IH).
APCI MS m/e 194.1 (M+l )<+>.
Primer 32
10- aza4riciklof6. 3. 1. 02 71dodeka- 2( 7), 3, 54rien- 4- il cijanid hidrohlorid
A) 144- Jodo- 10- aza4riciklof6. 3. 1. 0271dodeka- 2( 7), 3, 54rien- 10- in- 2. 2. 24rifluoro- etanon l-(4-amino -10-aza4riciklo[6.3.1.0<27>]dodeka-2(7),3,54rien-10-il)-2.2.24rifluoro- etanon (500 mg, 1,85 mmola) se rastvori u vodi (5 ml) i koncentrovanoj sumpornoj kiselini (10,5ml), tada se ohladi na 0°C i tretira se sa natrijum nitritom (NaN02) (140 mg, 2.04 mmola) u vodi (2 ml) pomoću ukapavanja. Kalijum jodid (460 mg, 2,78 mmola) kao rastvor u IN sumpornoj kiselini (H2S04) se doda tokom 10 minuta (reakcija postaje tamno crvena). Dobiveni rastvor se zagreje do sobne temperature i meša se tokom 18 časova.
Reakcija se tretira sa NaHS03i sa vodom (pH 2,5) tada se ekstrahuje sa EtOAc (4 x 30 ml). Posle sušenja (Na2S04), rastvor se profiltrira i koncentruje do žutog ulja koje se hromatografiše na Silika gelu tako da se dobiva žuto ulje (260 mg, 37%). (TLC 30% EtOAc/heksan Rf 0,70). (Kada se vrši na nivou od 5,4 g kao napred dobiva se 5 g 67%).
B) 4- Jodo- 10- aza- triciklo[ 6. 3. 1. 02 7'| dodeka- 2( 7), 3, 5- trien- karboksilne kiseline terc- butil
estar l-(4-Jodo-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>7<]>dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2.2.2-trifluoro-etanon (5 g, 13,1 mmola) i 37% vodeni rastvor NH4OH (50 ml) se meša u MeOH (250 ml) tokom dva časa, tada se koncentruje i azeotropira sa MeOH (2 x 50 ml). Dobiveni proizvod se meša u l,4.dioksanu (75 ml) i tretira se sa zasićenim rastvorom Na2C03(15 ml). U ovo se doda di-t-butildikarbonat (5,71 g, 26,2 mmola). Posle mešanja tokom 18 časova, reakcija se tretira sa vodom (50 ml) i ekstrahuje se sa CH2CI2(4 x 30 ml), osuši se (Na2S04), profiltrira se, koncentruje se i hromatografiše na Silika gelu (TLC 20% EtOAc/heksan) radi dobivanja proizvoda u obliku ulja (4,9 g, 98%).
C) 4- Ciiano- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 027] dodeka- 2( 7), 3, 5- trien- l0- karboksilne kiseline terc-butil estar
(Uz korišćenje postupaka koji su opisani u House H. O., Fischer W. F.,J. Org. Chem.
1969, 3626)
CuCN (108 mg, 1,21 mmola) i NaCN (59 mg, 1,21 mmola) se sjedine u suvom DMF (6 ml) i zagreju se na 150°C pod azotom, Rastvaranje se odvija tokom 20 minuta. U ovaj rastvor se doda l-(4-jodo-10-aza-triciklo[6.3.1.0 ]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboksilne kiseline terc-butil estar (232 mg, 0,6 mmola) u DMF (3,5 ml) i smeša se meša tokom 18 časova na 150°C.
Reakcija se ohladi i razblaži se sa 50% rastvorom natrijum hlorida i ekstrahuje se sa 50% EtOAc/heksan (3 x 30 ml). Posle sušenja (Na2S04), filtraranja i koncentrovanja proizvod se izoluje pomoću hromatografije (86 mg, 50%). (TLC 20% EtOAc/heksan Rf 0,28).
Dl 10- Aza- triciklor6. 3. 1. 02 71dodeka- 2(' 7), 3. 5- trien- 4- il ciianid hidrohlorid
4-Cijano-10-aza-triciklo[6.3.1.0<27>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboksilne kiseline terc-butil estar se tretira sa 3N HCI EtOAc (6 ml) i zagreva se na refluksu tokom dva časa, tada se koncentruje, rastvori se u minimalnoj količini MeOH koja je zasićena sa Et20 i meša se tokom 18 časova. Proizvod se prikupi pomoću filtriranja (49 mg, 73%).
'H NMR (HCI so) (400 MHz, DMSO-d6 ) 6 9.66 (br s, NH), 7.86 (br s, NH), 7.74 - 7.70 (m, 2H). 7.49 (d, J = 7.5 Hz, IH), 3.33 - 2.97 (m, 6H), 2.17 (m, IH), 2.01 (d, J = 11.0 Hz,
IH).
GC MS m/e 184 (M )<+>, t.t. 268 - 273°C.
Primer 33
3- ( 10- aza- triciklor6. 3. 1. 02 71dodeka- 2( 7), 3, 5- trien- 4- il)- 5- metil- l , 2, 4- oksadiazol
hidrohlorid
4- Cijano-10-aza-triciklo[6.3.1.027]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboksilne kiseline terc butil estar (300 mg, 1,1 mmola) se meša u EtOH (10 ml). U ovaj rastvor se dodaju hidroksil
amin hidrohlorid (382 mg, 5,5 mmola) i smeša se zagreje do refluksa. Posle 45 minuta, reakcija se ohladi, razblaži se sa vodom i ekstrahuje se sa EtOAc. Organski sloj se osuši (Na2S04) i koncentruje se radi dobivanja žute čvrste supstance (110 mg, 0,35 mmola). Ovaj rastvor se rastvori u piridinu (1 ml) i tretira se sa acetil hloridom (0,03 ml, 0,415 mmola) i zagreva se na 100°C tokom 18 časova. Reakcija se ohladi, tretira se sa vodom i ekstrahuje se sa EtOAc. Organski ekstrakti se isperu sa vodom i sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuše se (Na2S04) i koncentruju se. Hromatografija na Silika gelu daje proizvod (50 mg, 0,15 mmola). (25% EtOAc/heksan Rf 0,18). Ovaj proizvod se tretira sa 2N HCI MeOH (10 ml), zagreje se do 70°C, ohladi se, konecntruje se i rekristališe iz MeOH/Et20 radi dobivanja proizvoda (15 mg).
APCI MS m/e 242.2 (M+l )+.
Primer 34
l-( 10- aza- triciklof6. 3. 1. 027ldodeka- 2( 7). 3, 5- trien- 4- il)- l- etanon hidrohlorid
A) l- r4- acetil- 10- aza4ržciklor6. 3. 1. 0271dodeka- 2m, 3. 5- trien- 10- in- 2. 2. 2- trifluoro-
etanon
1-(10-aza-triciklo[6.3.1.02 7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2.2.2-trifluoro-etanon (253 mg, 1,0 mmola) i AcCI (0,68 ml, 10 mmola) se rastvore u DCE (3 ml) i tretiraju se sa aluminijum hloridom (AICI3) (667 mg, 5,0 mmola). Dobivena žuta smeša se meša tokom 30 minuta, tada se sipa u led i zasićen vodeni rastvor NaHC03. Posle mešanja tokom 20 minuta, smeša se ekstrahuje sa CH2C12(3 x 30 ml). Organski sloj se osuši kroz pamučni Čep, tada se koncentruje do oranž-ulja (255 mg, 86 %).
B) 4- Acetil- 10- aza- triciklo[ 6. 3. 1. 02 7ldodeka- 2( 71, 3, 5- trien- 10- karboksilne kiseline butil
estar 1 -(4-acetil-10-aza-triciklo[6.3.1.02 7]dodeka-2(7),3,5-trien-l 0-il)-2.2.2-trifluoro-etanon (1,3 g, 4,37 mmola) i 37% vodeni rastvor NH4OH (10 ml) se mešaju u MeOH (30 ml) tokom 3 Časa, smeša se tada koncentruje i azeotropira se sa MeOH (2 x 50 ml). (Ovaj proizvod može da bude preveden u HCI so direktno; vidi sledeći primer). Dobiveni proizvod se meša u 1,4-dioksanu (20 ml) i tretira se sa zasićenim vodenim rastvorom Na2C03(5 ml). U ovaj rastvor se doda di-t-butildikarbonat (1,91 g, 8,74 mmola). Posle mešanja tokom dva sata, reakcija se tretira sa vodom (50 ml), ekstrahuje se sa CH2CI2(4 x 30 ml), osuši se (Na2S04), profiltrira se, koncentruje se i hromatografiše se radi dobivanja ulja (1,3 g, 100 %). (TLC 40% EtOAc/heksan Rf 0,56).
Cl l- d0- Aza- triciklof6. 3. 1. 027ldodeka- 2( 7), 3. 5- trien- 4- il)- l- etanonhidrohlorid
4-Acetil-10-aza-triciklo[6.3.1.0<2>'<7>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboksilne kiseline terc-butil estar (190 g, 0,63 mmola) se tretira sa viškom 3N HCI EtOAc i se zagreva se na 70°C tokom 1 časa, tada se koncentruje i rastvori se u minimalnoj količini MeOH. Dobiveni rastvor se zasiti sa Et20 i meša se. Posle 18 Časova beli kristalni proizvod se prikupi pmoću filtriranja (81 mg, 54%).
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 9.75 (br s, NH), 7.89 (s, IH), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.74 (br s, NH), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, IH). 3.33 (br s, 2H), 3.22 (br s, 2H). 3.00 (br m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.17 (m, IH), 2.02 (d, J = 11.0 Hz, IH).
GC MS m/e 201 (M )<+>, t.t. 198 - 202°C.
Primer 35
10- aza- triciklor6. 3. 1. 027ldodeka- 2( 7). 3. 5- trieri- 4- ol hidrohlorid
A) Sirćetne kiseline 10- trifluoroacetil- 10- aza- triciklor6. 3. 1 ■ 027ldodeka- 2( 7). 3, 5- trien- 4- il)-estar
lH4-Acetil-10-aza4riciklo[63.L027]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2.2.24rifluoro-etanon
(2,5 g, 8,41 mmola) i 3-hloroperoksibenzoeva kiselina (m-CPBA) (7,5 g, 42 mmola) se mešaju u CH2C12(20 ml) i zgrevaju se na 40°C tokom 18 časova. Smeša se ohladi sobne temperature i tada se tretira sa dimetilsulfidom (Me2S) (3 ml, 40,8 mmola) i meša se tokom 24 časa. Dobivena smeša se sipa u led i zasićen vodeni rastvor NaCC>3 (100 ml) i tada se ekstrahuje sa Et20 (4 x 40 ml). Organski sloj se ispere sa zasićenim vodenim rastvorm Na2C03(3 x 40 ml), tada se osuši (Na2S04), profiltrira se i koncentruje se radi dobivanja ulja (1,83 g, 69 %). (TLC EtOAc Rf 0,80).
B) 2. 2. 2- Trifluoro- l-( 4- hidroksil- 10- a^^
etanon
Sirćetne kiseline 10-trifluoroacetil-10-aza-triciklo[6.3.1.0<27>]d9deka-2(7),3,5-trien-4-il estar (900 mg, 2,87 mmola) se meša u MeOH (20 ml) i zasićenom vodenom rastvoru NaHCO;, (15 ml) tokom 48 časova. Smeša se koncentruje, razblaži se sa vodom i ekstrahuje se sa CH2C12(3 x 20 ml) i tada se osuši kroz pamučni čep. Hromatografisanje na Silika gelu daje čisti proizvod (420 mg, 54 %). (TLC 5 % MeOH/CH2CI2Rf 0,44).
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7.05 (m, IH), 6.70 (m, IH), 6.62 (m, IH), 4.32 (m, IH), 3.84 (m, IH), 3.48 (m, IH), 3.21 (br s, IH), 3.16 (br s, IH), 3.09 (m, IH), 2.38 (m, IH), 1.97 (d, J = 11.0 Hz, IH).
C) 10- Aza- triciklof6. 3. 1. 0271dodeka- 2( 7), 3, 5- trien- 4- ol hidrohlorid
2.2.2-Trifluoro-l -(4-hidroksi-10-aza-tricikio[6.3.1.02 7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-etanon (50 mg, 0,184 mmola) se rastvori u smeši MeOH/H20 (3/1, 5 ml), tretira se sa Na2C03(č)
(40 mg, 0,369 mmola) i zagreva se tokom dva časa. Smeša se koncentruje, razblaži se sa vodom i ekstrahuje se sa CH2C12(3 x 20 ml). Tada se osuši kroz pamučni čep. Filtriranje kroz Silika gelni čep daje ulje (10 % MeOH/CH2Cl2) koje se tretira sa 3N HCI EtOAc (3 ml), tada se koncentruje i rastvori se u minimalnoj količini MeOH koja je zasićena sa Et20 i meša se. Posle 18 časova beli kristalni proizvod se prikupi pmoću filtriranja (10 mg, 26<%>)<.>
'H NMR (400 MHz, CDOD3 ) 8 7.16 (d, J = 8.0 Hz, IH), 6.80 (d, J = 2.0 Hz, IH), 6.72 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, IH), 3.32 - 3.28 (4H), 3.09 (dd, J = 14.5, 12.0 Hz, 2H), 2.32 (m, IH), 2.03 (d, J = 11.0 Hz, IH).
APCI MS m/e 176.2 (M )<+>, t.t. 308°C (razlaže se).
Primer 36
7- Metil - 5 - oksa - 6 . 13 - diazatetraiciklor9 . 3 . 1 . 02 ' V8lpentadeka - 2 , 4 ( 8 ), 6 , 9 - tetraen hidrohlorid A) l -( 4 - Acetil - 5 - hidroksi - 10 - aza4riiciklor6 . 3 . 1 . 027ldodeka - 2 ( 7 ), 3 , 54rien - 10 - il )- 2 . 2 . 2 - trifluoro- etanon
Sirćetna kiselina 10-trifluoroacetil-10-aza-triciklo[6.3.l.O2 7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-ilestar(800 mg, 2,55 mmola) se sjedini sa AICI3(1,0 g, 7,65 mmola) zagreva se na 170°C tokom dva Časa. Smeša se ohladi i tretira se sa IN vodenim rastvorom HCI (20 ml), ekstrahuje se sa EtOAc i osuši se (Na2S04). Hromatografisanje daje ulje (190 mg, 24 %). (TLC EtOAc Rf0,75).
'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 12.58 (s, 0,5 H), 12.52 (s, 0,5 H), 7.53 (s, 0,5 H), 7.53 (s, IH), 6.86 (s, IH), 4.33 (m, IH), 3.91 (m, IH), 3.56 (m, IH), 3.28 (br s, IH), 3.24 (br s, lH),3.14(m, IH), 2.35 (m, IH), 1.97 (d, J= 11.2 Hz, IH).
B) 2. 2. 2- Trifluoro- l- f4- hidroksi- 5-( l- hidroksiamino- etil)- 10- aza- triciklor6. 3. I. 0271-
dodeka- 2 ( 7), 3, 5- trien- 10- i 0- etanon l-(4-Acetil-5-hidroksi-10-aza-triciklo[6.3.1.0<27>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2.2.2-trifluoro- etanon (190 mg, 0,605 mmola), hidroksilamin HCI (99 mg, 1,21 mmola) i NaOAc (118 mg, 1,21 mmola) se sjedine u MeOH (4 ml) i vodi (1 ml) i zagrevaju se na 65°C tokom 18 časova. Smeša se ohladi, razblaži se sa vodom i ekstrahuje se sa EtOAc koji je osušen (Na2S04), profiltrira se i koncentruje se radi dobivanja žutog ulja (177 mg, 93 %).
Cl 2. 2. 2- Trilfuoro- 7- metil- 5- oksa- 6, 13- diazatetraciklor9. 3. 1. 02 ' 004g1pentadeka- 2. 4( 8) 6. 9-tetraen- etanon
Gornje ulje, 2.2.2.-trifluoro-l-[4-hidroksi-5-(l-hidroksiamino-etil)-10-aza-triciklo[6.3.1.0<27>]-dodeka-2(7),3,5-trien-10-iI]-etanon (177 mg, 0,54 mmola) se meša u DCE (3 ml), tretira se sa trietilaminom (0,4 ml, 2,8 mmola) i sa anhidridom sirćetne kiseline (Ac20) (0,3 ml, 2,8 mmola) i tada se meša tokom 18 časova. Reakcija se tretira sa vodom i ekstrahuje se sa EtOAc. Ekstrakti se osuše (Na2S04), profiltriraju se i koncentruju se do ulja koje se rastvori u anhidrovanom DMF (3 ml) i tretira se sa 60 % NaH u ulju (32 mg, 1,08 mmola). Posle mešanjatokom 18 časova dodatna količina 60 % NaH se uvede (33 mg) i smeša se meša tokom dva časa. Reakcija se tretira sa vodom (0,5 ml) i ekstrahuje se sa sme[om 80 % EtOAc/heksan (3 x 30 ml). Organski sloj se ispere sa vodom (3 x 20 ml), osuši se (Na2S04), profiltrira se i koncentruje se a zatim se hromatografiše radi dobivanja ulja (40 % EtOAc/heksan Rf 0,56).
C) 7- Metil- 5- oksa- 6, 13- diazatetraciklor9. 3. 1. 02' °0481pentadeka- 2, 4( 8), 6, 9- tetraen
hidrohlorid
Uz korišćenje postupaka koji su opisani u Primeru 9C, 2.2.2.-trifluoro-7-/ne///-5-oksa-6,13-diazatetraciklo[9.3.1.02100<48>]pentadeka-2,4(8),6,9-tetraen-etanon se prevodi ujedinjenje iz naslova. Ovaj se tretira sa 3N HCI EtOAc (3 ml), koncentruje se i rastvori se u minimalnoj količini CH2C12koja je zasićena sa heksanom i meša se. Posle 18 Časova beli kristalni proizvod se prikupi pomoću filtriranja (18 mg, 13% sveukupno).
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.72 (s, IH), 7.63 (s, IH), 3.42- 2.98 (m, 6H), 2.50 (s, 3H), 2.23 (m, IH), 2.08 (d, J = 10.5 Hz, IH).
APCI MS m/e 215.2 (M+l )<+.>
Primer 37
4-( 2- Metil- 2H- pirazol- 3- iiyi0- aza- triciklor6. 3. 1. 0" hidrohlorid
i
4-( l- Metil- 2H- pirazol- 3- in- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 02 71dodeka- 2( 7). 3, 5- trien hidrohlorid
l-(4-Acetil-10-aza4riciklo[6.3.t.027]dodeka^
(1,0 g, 3,3 mmola) i dimetilformamid dimetilacetal (DMF - DMA) (4,0 g, 33,6 mmola) se zgrevaju na 40°C tokom 18 časova. Posle hlađenja, kristalni talog se profiltrira i ispere se sa EtOAc (690 mg, 58 %).
Gornji čvrst 3-dimetilamino-l-(10-trifluoroacetil-10-aza-triciklo[6.3.1.0<27>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-il)-propenon (200 mg, 0,56 mmola) se rastvori u EtOH (2 ml) i tretira se sa 5N HCI EtOH (0,1 ml) a zatim sa metil hidrazinom (0,6 mmola). Dobivena smeša se zagreva na 70°C tokom 4 časa. Smeša se ohladi, razblaži se sa vodom i ekstrahuje se sa EtOAc, osuši se (Na2S04) i koncentruje se. Hromatografisanje na Silika gelu daje 3/1 smešu regioizomernih proizvoda (130 mg, 68 %). (TLC 50 % EtOAc/heksan Rf 0,40).
Gornje ulje (130 mg, 0,388 mmola) i Na2CO.-s (82 mg, 0,775 mmola) se mešaju u MeOH (10 ml) i H20 (5 ml) tokom 18 časova. Posle hlađenja reakcija se razblaži sa vodom, ekstrahuje se sa CH2C12, osuši se kroz pamučni čep i koncentruje. Proizvod se prečišćava pomoću hromatografije na Silika gelu i koncentruje se do ulja. So se gradi sa 2N HCI MeOH, koncentruje se i rekristališe se iz smeše MeOH/EtOAc radi dobivanja 3/1 smeše regioizomernih pirazola (85 mg, 58 %). (5 % MeOH/CH2Cl2(NH3) Rf 0,25 ). TFA - prekursor APCI MS m/e 336.2 (M + 1)<+>.
Primer 38
4. 5- Dihloro- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 02 7ldodeka- 2( 7), 3, 5- trien hidrohlorid
A) l-( 4, 5- Dihloro- 10- aza- triciklo[ 6. 3. 1. 027) dodeka- 2( 7), 3. 5- trien- 10- in- 2. 2. 2-trifluoroetanon
(Bazirano na Campaigne E., Thompson W.,. /.Org. Chem., 1950, 72, 629).1 -(10-aza-triciklo[6.3.1.02 7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-2.2.2-trifluoro-etanon (539 mg, 2,1 mmola) se meša u CH2C12(5 ml) i tretira se sa ICb (č) (982 mg, 4,21 mmola). Dobiveni oranž rastvor se meša tokom 0,5 časa, sipa se u zasićen vodeni rastvor NaHS03(25 ml), ekstrahuje se sa CH2CI2(3 x 25 ml), osuši se kroz pamučni čep i koncentruje se do ulja (570 mg, 84 %). (TLC EtOAc/heksan Rf 0,62).
B) 4. 5- Dihloro- 10- aza- triciklol6. 3. 1. 02 7ldodeka- 2( 71. 3, 5- trien hidrohlorid
1-(4,5-Dihloro-10-aza-triciklo[6.3.1 (570 mg, 1,75 mmola) se meša u MeOH (25 ml) i tretira se sa Na2C03(5 g, 47 mmola) u H20 (5 ml). Mešana smeša se zagreva na 70°C tokom 4 časa, koncentruje se do čvrste supstance, razblaži se sa vodom i ekstrahuje se sa EtOAc (3 x 40 ml). Proizvod se ekstrahuje u IN vodenom HCI rastvoru (2 x 40 ml) koja je isparana sa EtOAc i tada se neutrališe sa zasićenim vodenim rastvorom Na2C03do pH približno 10. Proizvod se
ekstrahuje sa CH2C12(3 x 40 ml), profiltrira se kroz pamučni čep i koncentruje se do ulja (400 mg, 100%).
Ulje se rastvori u MeOH i tretira se sa 3N HCI EtOAc (4 ml) i koncentruje se, tada se rastvori u minimalnoj količini MeOH koja je zasićena sa Et20 i meša se tokom 18 časova. Proizvod se prikupi pomoću filtriranja (210 mg, 45%). (TLC 50 % EtOAc/heksan (NH3) Rf0,08).
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) 5 7.58 (s, 2H), 3.33 -2.97 (m, 6H), 2.18 (m, IH), 1.99 (d, J = 10.5 Hz, IH).
I3C NMR (100 MHz, DMSO-d6)8 141.02, 130.60, 126.58, 45.54, 40.55,38.30.
GC MS m/e 227, 229 (M<+>), t.t. 283 - 291°C.
Primer 39
N4, N4- Dimetil- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 02 7ldodeka- 2( 7). 3, 5- trien- 4- sulfonamid hidrohlorid
A) 10- Trifluoroacetil- 10- aza- triciklof6. 3. 1. 027ldodeka- 2( 7). 3, 5- trien- 4- sulfonil hlorid l-(10-aza4riciklo[6.3.1.0<27>]dodeka-2(7),3,5-trien-1041)-2.2.2-trifluoro-etanon (530 mg, 2,1 mmola) se doda u hlorosulfonsku kiselinu (2 ml, 30 mmola) i meša se tokom pet minuta. Smeša se tretira radi zaustavljanja reakcije sa ledom, ekstrahuje se sa EtOAc, osuši se (Na2S04), profiltrira se i koncentruje se radi dobivanja ulja (640 mg, 87 %). (TLC EtOAc/heksan Rf0,15).
B) N4. N4- Dimetil- 10- aza- triciklor6. 3. L027ldodeka- 2( 7). 3. 5- trien- 4- sulfonamid
hidrohlorid
10-Trifluoroacetil-10-aza-triciklo[6.3.1.02 7]dodeka-2(7),3,5-trien-4-suIfonil hlorid (320 mg, 0,9 mmola) se meša u THF (10 ml) i tretira se sa 40% Me2NH/H20(l,5 ml). Posle 10 minuta, smeša se koncentruje i hromatografiše se na Silika gelu (TLC 30 % EtOAc/heksan Rf 0,31) radi dobivanja ulja (256 mg, 78%). Materijal se rastvori u MeOH (6 ml) i NH4OH (2 ml) i meša se tokom 18 časova. Smeša se koncentruje i azeotropira se iz MeOH (3 x). Dobiveno ulje se rastvori u MeOH i tretira se sa 3N HCI EtOAc (4 ml), koncentruje se, rastvori se u minimalnoj količini MeOH koja je zasićena sa Et20 i meša se tokom 18 časova. Proizvod se prikupi pomoću filtriranja u obliku belog praha (163 mg, 59 %). (TLC 10 %Me0H/CH2Cl2(NH3) Rf 0,54).
'H NMR (podaci za slobodnu bazu) (400 MHz, CDC13) 8 7.64 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, IH), 3.30 (m, 2H), 3.20 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.07 (dd, J = 12.5, 2.2 Hz, 2H), 2.69 (s, 6H), 2.45 (m, IH), 2.00 (d, J = 11.0 Hz, IH).
,<3>C NMR (100 MHz, CDC13 ) 8 128.43, 124.16, 122.75, 46.55, 42.11, 39.44, 37.81.
GC MS m/e 266 (M<+>)
'H NMR (podaci za HCI so) (400 MHz, CDCl3) 8 7.68 - 7.52 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.58 (s, 6H), 2.22 (m, IH), 2.04 (d, J - 11.0 Hz, IH).
<I3>CNMR (100 MHz, CDC13) 8 128.43, 124.16, 122.75, 46.55, 42.11, 39.44, 37.81.
GC MS m/e 266 (M<+>)
Analiza. Izračunato za C|3HisN202 HCI: C, 51,56; H, 6,32; N, 9.52 Nađeno: C, 51,36; H, 6,09; N, 9.09.
Primer 40
4-( l- Pirolidinilsulfonin- 10- aza- triciklo[ 6. 3. 1. 02 71dodeka- 2(' 713. 5- trien hidrohlorid
Pirolidinski analog se dobiva iz 10-trifluoroacetil-10-aza-triciklo[6.3.1.0<27>]dodeka-2(7),3,5-trien-4-sulfonil hlorida (320 mg, 0,9 mmola) tako Što se vrši supstitucija pirolina u stupnju kuplovanja koji je opisan u Primeru 39B. TFA proizvod se izoluje u obliku ulja (314 mg, 89%). Oslobađanje zaštite i koncertrovanje u so kao u Primeru 39 B daje beli prah (189 mg, 63 %): (TLC 10 %MeOH/CH2Cl2(NH3) Rf 0,60). )TLC 50% EtOAc/heksan Rf 0,65).
'H NMR (400 MHz, CDC13 ) 5 7.66 (d, J = 8.0 Hz), 7.64 (s, IH), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, IH), 3.30 (m, 2H), 3.30 -3.15 (m, 8H), 3.00 (m, 2H), 2.39 (m, IH). 1.98 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.72 )m, 4H):<i3>C NMR (100 MHz, CDC13) 8 146.08, 136.65, 127.90, 124.18, 122.36, 50.43, 47.87, 46.80,46.63,42.11,39.63,25.10.
APCI MS m/e 293 (M + 1)<+>
"H NMR (podaci za HCI so) (400 MHz, CDC13 ) 8 9.78 (br s, NH), 8.1 (br s, NH), 7.73 (d, J = 1.5 Hz, IH), 7.66 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, IH), 7.53 (d. J = 8.0 Hz, IH), 3.39-3.01 (10 H), 2.21 (m, 1H), 2.04 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.66 (m, 4H).
GC MS m/e 292 (M<+>)
Analiza. Izračunato za Ci3Hi8N202'/2MeOH: C, 54.07; H, 6,47; N, 8.51 Nađeno: C, 53,98; H, 6,72; N, 8.12.
Primer 41
5. 13- Diazatetraiciklor9. 3. 1. 02' Y 8lpentadeka- 2, 4( 8), 9- trien- 6- on hidrohlorid
(Jedinjenje iz naslova se dobiva uz praćenje procedura koje su opisane u Quallich G. J., Morrissev P. M.,Synthesis1993, 51-53, uz tretiranje 4,5-dinitro-10-aza-triciklo[6.3.1.0<27>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboksilne kiseline terc-butil estra kao ekvivalenta orto fluoro fenil grupe).
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 10.42 (s, NH), 9.88 (br s, NH), 7.52 (br s, III), 7.15 (s, IH), 6.79 (s, IH), 3.41 (d, J = 5.0 Hz, 211), 3.35 - 3.13 (m, 4H), 2.93 (m, 2H), 2.12 (m, I H), 1.94 (d, J- 11.5 Hz, IH).
APCI MS215.2 (M + l)+.
Primer 42
6- Okso- 5- oksa- 7. 13- diazatetraiciklor9. 3. 1. 02 ' V 81pentadeka- 2( 10), 3, 6, 8- tetraen
hidrohlorid
(Za refernce vidi Nachman R. J.,J. Het. chem.,1982, 1545)
2.2.2-Trifluoro-l-(4-hidroksi-5-amino-10-aza-triciklo[6.3.1.0<27>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-etanon (317 mg, 1,11 mmola) se meša u THF (10 ml), tretira se sa karbonildiimidazolom (269 mg, 1,66 mmola) i zagreva se na 60°C tokom 18 časova. Smeša se koncentruje, razblaži se sa CH2C12(50 ml) i ispere se sa IN vodenim rastvorom IIC1 (3x10 ml). Organski sloj se osuši kroz pamučni čep, koncentruje se i hrimatografiše se na Silika gelu (50 % EtOAc/heksan) radi dobivanja ulja (130 mg). Ovaj materijal se prevodi u jedinjenje iz naslova pomoću postupaka koji su opisani u Primeru 9C.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 11.78 (s, NH), 9.56 (br s, NH), 7.63 (br s, NH), 7.24 (s, IH), 7.07 (s, IH), 3.26 (br s, 2H), 3.16 (br t, J = 9.5 Hz, IH), 2.93 (br s, IH), 2.18 (m, IH), 1.97 (d, J = 11.0 Hz, IH).
APCI MS 217.2 (M+ 1)+.
Primer 43
3- Trifluorometil- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 02 71dodeka- 2( 7). 5- trien hidrohlorid
(Vidi Grunevvald G. L., Paradker V. M., Pazhenchevsky B., Pleiss M. A., Sali D. J., Seibel W. L., Reitz T.J., J. Org. Chem.1983, 48, 2321 - 2327. Grunewald G. L., Markovich K.
M., Sali D.J.,J. Med. Chem., 1987, 30, 2191- 2208).
Jedinjenje iz naslova se dobiva pomoću postupaka koji su opisani u Primeru 1 i 2 polazeći sa 6-fluoro-6-trifluorometilbromobenzena.
'H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7.67 - 7.50 (3H), 3.65 (br s, IH), 3.49 - 3.42 (m, 2H), 3..29(s, IH), 3.28 - 3.16 (m, 2H),2.42 (m, IH), 2.18 (d, J = 11.5 Hz, IH).
APCI MS 228.2 (M + 1)<+>(HC1 so) t.t. 275 - 277°C.
Analiza. Izračunato za Ci2Hi2F3N HCI 1/3 H20: C, 53.44; H, 5.11; N, 5.19 Nađeno: C, 53,73; H,4.83; N, 5.16.
Primer 44
3- Fenil- 10- aza- triciklol6. 3. 1. 02 7ldodeka- 2( 7), 3, 5- trien hidrohlorid
A) 5- Fluoro- l, 4- dihidro- l, 4- metano- naftalen i 5- iodo- l, 4- džhidro- metano- naftalen
(Eisch J. J., Burlinson N. E.,J. Amer. Chem. Soc.1976, 98, 753-761. Paquette L. A., Cottrell D. M., Snovv R. A.,J. Amer. Chem. Soc.1977, 99, 3723-3733)
Opiljci magnezijuma (9,37 g, 385 mmola) se mešaju u anhidrovanom THF (1000 ml) u plameno osušenoj boci od 2 litra sa tri grla sa okruglim dnom koja je snabdevena sa ne-uravntežavajućem levkom za dodavanje sa adapterom za protok azota, sa mehaničkom mešalicom i sa efikasnim kondenzatorom koji je snabdeven sa adapterom za protok azota. Boca je mešana i zagrejana do refluksa pomoću obloge za zagrevanje koja se može ukloniti. Doda se 2,6-difluoro-jodobenzen (0,3 g) a zatim i 3N EtMgBr u THF (0,3 ml). Levak za dodavanje se šaržira sa smešom ciklopentadiena (24,24 g 367 mmola) i sa 2,6-difluoro- jodobenzenom (88,0 g, 367 mmola). Male porcije (približno 1 ml) smeše se uvodi radi iniciranja reakcije (~4 x). Posle oko 15 minuta, reakcija odpočinje (egzotermno i sa kondenzovanjem pare) i zagrevanje se nastavlja kako je potrebno tokom dodavanja sadržaja iz levka za dodavanje. Reakcija se tada održava na refluksu tokom jednog časa (nema SM prema GC MS).
Reakcija se ohladi do sobne temperature i tretira se sa vodom (200 ml) i pažljivo sa IN HCI (200 ml) radi rastvaranja čvrstih supstanci. Proizvod se ekstrahuje sa heksanom (4 x 150 ml). Sjedinjeni organski sloj se ispere sa zasićenim rastvorom NaHC03(150 ml), osuši se (Na2SC»4) profiltrira se kroz silika sloj sa heksanskim ispiranjem i koncentruje se do ulja (70 g). Hromatografija na Silika gelu uz eluiranje sa heksanom daje dve količine (9,0 i 21,0
g) koje sadrže uglavnom 5-jodo-l,4-dihidro-metano-naftalen. (TLC heksan Rf 0,63).
B) 5- jodo- 1, 2, 3, 4- tetrahidro- 1, 4- metano- naftalen- 2, 3- diol
5-Jodo-l,4-dihidro-l,4-metano-naftalen (20 g) i N-metil morfolin N-oksid (17,61 g, 130 mmola) se mešaju u acetonu (90 ml) i vodi (13 ml). U ovo se doda rastvor 0sO4(0,2 ml, 2,5 % rastvor u t-BuOH, 0,02 mmola). Posle 144 časa, dodaju se florisil (5 g) i zasićen vodeni rastvor NaHSC>3 (3 ml) i meša se tokom pola časa. Smeša se profiltrira kroz Celite sloj i filtrat se koncentruje radi dobivanja ulja koje se prečišćava pomoću hromatografije na Silika gelu uz eluiranje sa gradijentom heksana do 100% EtOAc radi dobivanja žute čvrste supstance.
APCI MS m/e 301.1 (M + 1)<+.>
C) 10- Benzil- 3- iodo- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 0271dodeka- 2( 7), 3. 5- trien
5-Jodo-l,2,3,4-tetrahidro-l,4-metano-nattaIen-2,3-diol (8,33 g, 27,6 mmola) i Et3NBnCl (10 mg) se snažno izmešaju u dihloroetanu (25 ml) i vodi (75 ml) i tada se tretiraju sa natrijum perjodatom (6,17 g, 29,0 mmola). Posle 1,5 časa, slojevi razdvoje i vodeni sloj se ekstrahuje sa DCE (2 x 40 ml). Sjedinjeni organski sloj se ispere sa vodom (4 x 30 ml) dok se ne opaža reakcija škroba i joda , tada sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl (30 ml). Organski sloj se osuši kroz pamučni čep i tretira se sa benzil aminom (3,16 ml, 29,0 mmola) i meša se tokom dva minuta i tada se prenese u levak za dodavanje. Ovaj rastvor se tokom približno 10 minuta doda u snažno mešanu, ohlađenu (0°) smešu NaHB(OAc)3(18,72 g, 88 mmola) u DCE (150 ml). Pošto se završi ovo dodavanje, smeša se meša bez hlađenja tokom dva časa. Smeša se tretira sa zasićenim vodenim rastvorom Na2C03(100 ml) i meša se tokom jednog časa, tada se slojevi razdvoje i vodeni sloj se ekstrahuje sa CH2CI2(3 x 50 ml). Sjedinjen organski sloj se ispere sa zasićenim vodenim NaCl rastvorom (50 ml), osuši se preko pamučnog čepa i koncentruje se. Hromatografija na Silika gelu daje ulje (6,3 g, 61%).
(TLC 5% EtOAc/heksan Rf 0,40).
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7.61 (d, J = 8.0 Hz, III), 7.28 - 7.22 (m, 3H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, IH), 6.98-6.94 (m, 3H), 3.58 (AB dd, J = 14.2 Hz, 2H), 3.26 (br s, IH), 3.21 (br s, IH), 3.04 (brd, J= 10.2 Hz, IH), 2.83 (brd, J = 10.2 Hz, IH), 2.47 (d, J = 10.0 Hz, IH), 2.39 (d, J = 10.0 Hz, IH), 2.34 (m, IH), 1.72 (d, J = 10.5 Hz, IH).
APCI MS m/e 376.0 (M + 1)+.
D) 10- Benzil- 3- fenil- 10- aza- triciklo| 6. 3. 1. 0271dodeka- 2( 7), 3, 5- trien
(Za diskusiju, vidi Mivaura N., Suzuki A.,Chem. Rev.1995, 95, 2457 - 2483).
10-BenziI-4-jodo-10-aza-triciklo[6.3.1.0<27>]dodeka-2(7),3,5-trien (375,3 mg, 1,0 mmola), kalijum acetat (785 mg, 8,0 mmola) i fenil borna kiselina (183 mg, 1,5 mmola) se sjedine u 10/1 EtOH/H20 (5 ml). Smeša se degazira (3 cikulusa vakum/N2), tretira se sa tetrakis(trifenilfosfm)paladijumom(0) (57,5 mg, 0,05 mmola) i zagreva se na 90°C tokom 18 časova. Reakcija se ohladi, razblaži se sa vodom i ekstrahuje se sa Et20 (3 x 50 ml). Organski sloj se ispere sa slanim rastvorom (50 ml), osuši se (MgS04), profiltrira se i koncentruje se radi dobivanja ulja (180 mg, 55%).
(TLC 4% EtOAc/heksan Rf 0,18)
CG MS m/e 325 (M)<+>.
E13- Fenil- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 027ldodeka- 2( 7). 3. 5- trien hidrohlorid 10-Benzil-4-jodo-10-aza-triciklo[6.3.1.0<27>]dodeka-2(7),3,5-trien se prevodi ujedinjenjeiznaslova uz korišćenje uslova koji su opisani u Primeru 2D (TLC 10% MeOH/CH2Cl2(NH3) Rf 0,30) (podaci za slobodnu bazu),
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7.46 - 7.15 (8H), 3.17 (br s, IH), 3.01 (m, 2H), 2.93 (d, J = 13.0 Hz, IH), 2.72 (dd, J = 10.5, 2.5 Hz, 1H)„ 2.63 (dd, J = 10.5, 2.5 Hz, IH), 2.41 (m, IH), 1.91 (d, J= 10.5 Hz, IH).
APCI MS m/e 336.2 (M + l)+.
(HCI so) t.t. 262 - 265°C.
Analiza. Izračunato za C17H17F3N HCI 1/3 H20: C, 73.26; H, 6.86; N, 5.19 Nađeno: C, 73,50; H, 6.77; N, 5.04.
Primer 45
3- Hidroksi- 10- aza- triciklof6. 3. 1. 027jdodeka- 2( 7), 3, 5- tržen hidrohlorid
A) 10- BenziI- 3- borna kiselina- 10- aza- triciklof6. 3. 1. 02 7| dodeka- 2( 7), 3, 5- trien
10-Benzil-4-jodo-10-aza-triciklo[6.3.1.0<27>]dodeka-2(7),3,5-trien (3,0 g, 7,99 mmola) se meša u anhidrovanom THF (40 ml) na -78°C pod azotom i tretira se pomoću ukapavanja n-BuLi (3,48 ml, 2,5 M rastv. u heksanu, 9,59 mmola). Posle 10 minuta, tri-izopropilborat se doda pomoću ukapavanja (4,61 ml, 20,0 mmola). Posle približno pola časa, reakcija se sipa u zasićen vodeni rastvor NaHCC>3, meša se pet minuta i ekstrahuje se sa EtOAc (3 x 50 ml) i koncentruje se. Ostatak se rastvori u smeši 30% Et20/heksan i ekstrahuje se sa IN NaOH vodenim rastvorom (4 x 50 ml). Sjedinjeni vodeni bazni sloj se tretira sa koncentrovanom HCI radi dostizanja pH 8 i ekstrahuje se sa EtOAc (4 x 25 ml), osuši se (Na2S04) i prikupi se proizvod. Hromatografisanje na Silika gelu koji se eluira prvo sa smešom 3% EtOAc/heksan radi uklanjanja ne-polarnih komponenti, tada sa smešom 5% MeOH/CH2Cl2daje jedinjenje iz naslova (TLC 25% EtOAc/heksan Rf 0,60).
B) 10- Benzil- 3- hidroksi- 10- aza- triciklor6. 3. 1. 027ldodeka- 2( 71. 3. 5- trien
10-Benzil-3-borna kiselina-10-aza-triciklo[6.3.1.0<27>]dodeka-2(7),3,5-trien (140 mg, 0,48 mmola) koji je rastvoren u THF (5 ml) se tretira sa N-metilmorofin-N-oksidom (64,5 mg, 0,48 mmola) i drži se na refluksu tokom jednog časa. Reakcija se koncentruje i hromatografiše se na Silika gelu radi dobivanja proizvoda. (TLC 25% EtOAc/heksan Rf 0,18).
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7.18 - 7.15 (3H), 7.04 (dd, J = 8.0, 7.0 Hz, IH), 6,95 (m, 2H), 6.75 (d, J = 7.0 Hz, IH), 6.59 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, IH), 3.53 (br s, OH), 3.51 (AB d, J = 14.0 Hz, 2H), 3.28 (br s, IH), 3.06 (br s, IH), 2.91 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, IH), 2.79 (ddd, J = 8.5, 1.5, 1.5 Hz, IH), 2.42 (d, J = 11.0 Hz, IH), 2.39 (d, J = 11.0 Hz, IH), 2.23 (m, IH), 1.65 (d, J = 10.5 Hz, IH).
APCI MS m/e 266.5 (M+ 1)+.
C) 3- Hidroksi- l0- aza- triciklo[ 6. 3. 1. 02?1dodeka- 2( 7), 3, 5- trien hidrohlorid
10-Benzil-3-hidroksi-10-aza-triciklo[6.3.1.0<27>]dodeka-2(7),3,5-trien (160 mg, 0,60 mmola) se prevodi ujedinjenje iz naslova pomoću postupaka koji se opisani u Primeru 1D.<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7.15 (d, J = 8.0, 7.5 Hz, IH), 6,84 (d, J = 7.5 Hz, IH), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, IH), 3.53 (br s, IH), 3.33 - 3.25 (3H), 3.16 (d, J = 12.0, IH), 3.09 (d, J = 12.0 Hz, IH), 2.29 (m, IH), 2.02 (d, J = 11.0 Hz, IH)
APCI MS m/e 175.8 (M + 1)<+>(HC1 so), t.t. 253 -255°C.
Primer 46
4, 5- Difluoro- lQ- aza- triciklor6. 3. 1. 027ldodeka- 2( 7). 3. 5- trien hidrohlorid
Jedinjenje iz naslova se dobiva prema postupcima koji su opisani u Primerima 1 i 2 polazeći od 2,4,5-trifluorobromobenzena.
'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.31(t, J = 8.5, Hz, 2H). 3.48 - 3.13 (6H), 2.38 (m, IH), 2.11 (d, J= 11.5 Hz, IH)
APCI MS m/e 196.2 (M + 1)<+>. (HCI so), t.t. 301 - 303°C.
Analiza. Izračunato za CuHnF2N HCI 1/6 H20: C, 56.30; H, 5.30; N, 5.97 Nađeno: C, 56.66; H, 5.41; N, 5.96.
Primer 47
6- Etil- 5- oksa- 17. 13- diazatetraciklo[ 9. 3. 1. 02") 04 81pentadeka- 2fl0\ 3. 6. 8- tetraen hidrohlorid
2.2.2-Trifluoro-l-(4-hidroLsi-5-am^ il)-etanon i propionil hlorid se prevode ujedinjenje iz naslova uz korišćenje procedura koje su opisane u Primeru 30 i Goldstein S. W., Dabmek P. J.,Het. Chem.1990, 27, 335.
'H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.64 (s, IH), 7.62 (s, IH), 3.48 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 3.41 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.20 (2H), 3.01 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.45 (m, IH), 2.17 (d, J = 11.5, Hz, IH), 1.42 (t, J = 7.5Hz, 3H).
APCI MS m/e 229.2 (M + 1)<+>.
Primer 48
6- Izopropil- 5- oksa- 17, 13- diazatetracikloI9. 3. 1. 02' °04' 81pent adeka- 2( 10), 3, 6, 8- tetraen
hidrohlorid
2.2.2-Trifluoro-l-(4-hidroksi-5-amino-10-aza-triciklo[6.3.I.0<27>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-etanon i izobutil hlorid se prevode u jedinjenje iz naslova uz korišćenje procedura koje su opisane u Primeru 47. (TLC 25 % EtOAc/heksan Rf 0,14).
'H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.65 (2H), 3.49 (br s, 2H), 3.41 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 3.33-3.19 (3H), 2,45 (m, IH), 2.18(d, J = 11.5 Hz, IH), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
APCI MS m/e 243.2 (M + l)<1>(HCI so). t.t. 249 - 251°C.
Primer 49
6- Benzil- 5- oksa- 17. 13- diazatetraciklor9. 3. 1. 021Q04- 8lpentadeka- 2( 10). 3, 6, 8- tetraen
hidrohlorid
2.2.2-Trifluoro-l-(4-hidroksi-5-amino-10-aza-triciklo[6.3.1.0<27>]dodeka-2(7),3,5-trien-10-il)-etanon i fenil-acetil hlorid se prevode u jedinjenje iz naslova uz korišćenje procedura koje su opisane u Primeru 47. (TLC 25 % EtOAc/heksan Rf 0,14).
'H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.63 (s, IH), 7.58 (s, IH), 7.36 - 7.24 (5H), 4.29 (s, 2H), 3.46 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 3.39 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.18 (2H),2,42 (m, lH),2.15(d, J = 11.5 Hz, IH), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
APCI MS m/e 291

Claims (15)

1. Jedinjenje formule: R<1>je vodonik, (Ci-Cejalkil, nekonjugovan (C3-C6)alkenil, benzil, XC(=0)R<13>ili -CH2CH2-0-(CrC4)alkil; R<2>i R<3>su odabrani nezavisno od vodonika, (C2-C6)alkenila, (C2-Ce)alkinila, hidroksi, nitro, amino, halo, cijano, -SOq(Ci-C6)alkila gde q je nula, jedan ili dva, (d-C6)alkilamino-, [(C,-C6)alkil]2amino-, -C02R<4>, -CONR<5>R<6>, -S02NR<7>R<8>, -C(=0)R<13>, -XC(=0)R<13>, aril-(C0-C3)alkil- ili aril-(C0-C3)alkil-O-, gde je dati aril odabran od fenila i naftila, heteroaril-(Co-C3)alkil- ili heteroaril-(Co-C3)alkil-0-, gde dati je heteroaril odabran od peto- do sedmo-članih aromatičnih prstenova koji sadrže od jedan do četiri heteroatoma odabranih od kiseonika, azota i sumpora i X (Co-C6)alkoksi-(Co-Cć)alkil-, gde X2 je odsutan ili X2 je (Ci-C6)alkilamino- ili [(Ci-C6)alkil]2amino-, i gde (Co-C6)alkoksi-(Co-C6)alkil- deo datog X<2>(Co-C6)alkoksi-(Co-C6)alkila- sadrži bar jedan atom ugljenika, i gde od jedan do tri atoma ugljenika grupe (Co-C6)alkoksi-(Co-Cć)alkil- može po izboru da bude zamenjen(o) atomom kiseonika, azota ili sumpora, pod uslovom da bilo koja dva takva heteroatoma moraju da budu razdvojena sa najmanje dva atoma ugljenika, i gde neka od alkil grupa datog (Co-Cć)alkoksi-(C0-C6)alkila- može po izboru da bude supstituisan sa od dva do sedam atoma fluora, i gde jedan od atoma ugljenika svake od alkil grupa datog aril-(Co-C3)alkila- i heteroaril-(Co-C3) alkila- može po izboru da bude zamenjen atomom kiseonika, azota ili sumpora, i gde svaka od gorenavedenih aril i heteroaril grupa može po izboru da bude supstituisana sa jednim ili više supstituenata, preferentno od nijednog do dva supstituenta koji su nezavisno odabrani od (Ci-C6)alkila koji su po izboru supstituisani sa od jedan do sedam atoma fluora, (Ci-C6)alkoksi koji je po izboru supstituisan sa od dva do sedam atoma fluora, halo, (C2-Cć)alkenil, (C2-C6)alkinil, hidroksi, nitro, cijano, amino, (CrC6)alkilamino, [(CrC6)alkil]2amino-, -C02R<4>, - CONR<5>R<6>, -SQ2NR<7>R<8>, -C(=0)R<13>i -XC(=0)R<13>; ili R<2>i R<3>zajedno sa atomima ugljenika na koji su vezane grade četvoro- do sedmo-člani monociklični ili deseto- do 14-člani biciklični, karbociklični prsten koji može da bude zasićen ili nezasićen, gde jedan do tri nekondenzovana atoma ugljenika datih ') monocikličnih prstena i od jedan do pet atoma ugljenika datih bicikličnih prstena koji nisu deo benzo prstenova prikazanog u formuli I, može da bude po izboru i nezavisno zamenjeno atomom azota, kiseonika ili sumpora i gde dati monociklični i biciklični prstenovi mogu po izboru da budu supstituisani sa jednim ili više supstituenata, preferentno od nijednog do dva supstituenta za monociklične prstenove i od nijednog do tri supstituenata za biciklične prstenove, koji su odabrani, nezavisno od (Cj-C6)alkila po izboru supstitisanog sa jedan do sedam atoma fluora, (Ci-C6)alkoksi; nitro, cijano, halo, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, hidroksi, amino, (Ct-C6)alkilamino, [(Ci-C6)alkil]2amino-, - C02R<4>, -CONR<5>R<6>, -S02NR<7>R<8>, -C(=0)R<13>i -XC(=0)R<n>; svaki R<4>, R<5>, R<6>,R7,R8iR<13>su odabrani, nezavisno od vodonika i (Ci-C6)alkila ili R<5>i R<6>ili R<7>i R<8>zajedno sa azotom na koji su vezani, grade pirolidin, piperidin, morfolin, azetidin, piperazin, -N-(Ci-C6)alkilpiperazin ili tiomorfolinski prsten ili tiomorfolinski prsten gde sumpor iz prstena je zamnjen sa sulfoksidom ili sulfonom; i svaki X je nezavisno (Ci-C6)alkilen; pod uslovom da: (a) bar jedan od R<1>, R<2>i R<3>ne može da bude vodonik i (b) gde R2 i R<3>su vodonik, R<1>ne može da bude vodonik, metil, fenetil, ciklopropilmetil, n-propil, alkil ili 3-metil-2-butenil; i njegova farmaceutski prihvatljiva so.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što R<2>i R<3>, zajedno sa benzo prstenom formule I, grade biciklični prstenasti sistem koji je odabran od sledećih: gdeR10i R<17>su odabrani nezavisno od (C0-C6)alkoksi-(Co-C6)alkila gde ukupan broj atoma ugljenika ne prelazi šest i gde bilo koja alkil grupa po izboru može da bude supstituisana sa od jednim do sedam atoma fluora; nitro, cijano, halo, cijano, halo, amino, (CrC6)alkilamino, [(C,-C6)alkil]2amino-, -C02R<4>, -CONR<s>R<6>, -S02NR<7>R<8>, -C(=0)R<13>i - XC(=0)R , fenil i monociklični heteraoaril, gde dati heteroaril je odabran od peto do sedmo članih aromatičnih prstena koji sadrže od jedan do četiri heteroatoma odabranih od kiseonika, azota i sumpora i gde su R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>i R<13>kao što je definisano u zahtevu 1.
3. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što R<2>i R<3>, ne formiraju zajedno sa benzo prstenom formule I, biciklični ili triciklilčni prstenasti sistem..
4. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što jedan ili oba R<2>i R<3>su -C(=0)R<13>gde R<l3>je (C,-C6)alkil.
5. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što jedan od R<2>iR3 je -COR<13>gde R<13>je (Ci-C6)alkil ili (CrC3)alkil koji je po izboru supstituisan sa od jedan do sedam atoma fluora.
6. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što jedan od R<2>i R<3>je CF3, fluoro, cijano ili C2F5.
7. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, stoje to 5,8,14-triazatetraciklo[10.3.1.02,".04,9]heksadeka-2(l l),3,5,7,9-pentaen; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
8. Farmaceutski preparat za upotrebu u smanjenju nikotinske zavisnosti ili smanjenju upotrebe duvana kod sisara, koji obuhvata količinu jedinjenja prema zahtevu 1 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
9. Upotreba jedinjenja zahtevu 1 za dobijanje leka za smanjenje nikotinske zavisnosti ili kao pomoć za prestanak ili smanjenje upotrebe duvana kod sisara.
10. Upotreba jedinjenja zahtevu 1 za dobijanje leka za lečenje poremećaja ili stanja odabranog od inflamatornog obolenja creva (uključujući ali ne ograničavajući se na ulcerativni kolitis, pioderma gangrenoza i Crohn-ovo obolenje), sindrom nadraženih creva, spastična distonija, hronični bol, akutni bol, celijakija, inflamacije ielalne divertikule, vazokonstrukcije, anksioznosti, paničnog poremećaja, depresije, bipolarnog poremećaja, autizam, poremećaji spavanja, poremećaja posle preletanja više vremenskih zona( Jet lag),amilotropne lateralne skleroze (ALS), kognitivne disfunkcije, hipertenzijae, bulimije, anoreksije, gojaznosti, srčane aritmije, hipersekrecije stomačne kiseline, čireva, feohromocitoma, progresivne supramuksularne paralize, hemijske zavisnosti i zloupotrebe (na primer, zavisnosti od ili zloupotreba nikotina (i/ili duvanskih proizvoda), alkohola, benzodiazepina, barbiturata, opoida ili kokaina), glavobolje, šloga, traumatske povrede mozga (TBI), opsesivno-kompulsivni poremećaj (OCD), psihoze, Huntington-ovog obolenja, tardivne diskinezije, hiperkinezije, disleksije, šizofrenije, multi-infarktne demencije, kongentivno slabljenje zbog starenja, epilepsije, senilne demencije Alzheime-ovog tipa (AD), Parkinson-ovog obolenja (PD), poremećaj hiperaktivnog deficita pažnje (ADHD) i Tourette'ov sindrom kod sisara.
11. Jedinjenje formule naznačeno time, štoR<2>iR<3>su kao stoje definisano u zahtevu 1; P' je COOR16gde R16 je alil, 2.2.2-trifluoroetil ili (CrC6)alkil; -C(=0)NR<5>R<6>gde R<5>i R6su kao što je definisano u zahtevu 2; -C(=0)H, -C(=0)(Ci-C6)alkil gde alkil grupa može po izboru da bude supstituisana sa od 1 do 3 halo atoma, benzil ili t-butoksikarbonil (t-Boc).
12. Jedinjenje prema zahtevu 11, naznačeno time, što je formule R<2>i R<3>su nezavisno odabrani od vodonika, (C1-C6)alkila po izboru supstituisan sa jedan do sedam atoma fluora; -C(=0)(Ci-C6)alkil, cijano, hidroksi, nitro, amino -0(Ci-C6)alkil i halo.
13. Upotreba jedinjenja formule Ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju leka za smanjenje nikotinske zavisnosti ili kao pomoć za prestanak ili smanjenje upotrebe duvana.
14. Upotreba jedinejna formule ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju leka za lečenje poremećaja ili stanja odabranog od od inflamatornog obolenja creva (uključujući ali ne ograničavajući se na ulcerativni kolitis, pioderma gangrenoza i Crohn-ovo obolenje), sindrom nadraženih creva, spastična distonija, hronični bol, akutni bol, celijakija, inflamacije ielalne divertikule, vazokonstrukcije, anksioznosti, paničnog poremećaja, depresije, bipolarnog poremećaja, autizam, poremećaji spavanja, poremećaja posle preletanja više vremenskih zona{ Jet lag),amilotropne lateralne skleroze (ALS), kognitivne disfunkcije, hipertenzijae, bulimije, anoreksije, gojaznosti, srčane aritmije, hipersekrecije stomačne kiseline, čireva, feohromocitoma, progresivne supramuksularne paralize, hemijske zavisnosti i zloupotrebe (na primer, zavisnosti od ili zloupotreba nikotina (i/ili duvanskih proizvoda), alkohola, benzodiazepina, barbiturata, opoida ili kokaina), glavobolje, sloga, traumatske povrede mozga (TBI), opsesivno-kompulsivni poremećaj (OCD), psihoze, Huntington-ovog obolenja, tardivne diskinezije, hiperkinezije, disleksije, šizofrenije, multi-infarktne demencije, kongentivno slabljenje zbog starenja, epilepsije, senilne demencije Alzheime-ovog tipa (AD), Parkinson-ovog obolenja (PD), poremećaj hiperaktivnog deficita pažnje (ADHD) i Tourette'ov sindrom kod sisara.
15. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kao stoje definisano u jednom od zahteva 1 do 7 za upotrebu u medicini.
YUP-403/00A 1997-12-31 1998-11-13 Aril kondenzovana azapoliciklična jedinjenja RS50069B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7024597P 1997-12-31 1997-12-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU40300A YU40300A (sh) 2003-10-31
RS50069B true RS50069B (sr) 2009-01-22

Family

ID=22094096

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-403/00A RS50069B (sr) 1997-12-31 1998-11-13 Aril kondenzovana azapoliciklična jedinjenja

Country Status (51)

Country Link
US (6) US6410550B1 (sr)
EP (2) EP1659114A3 (sr)
JP (1) JP3550359B2 (sr)
KR (1) KR100408138B1 (sr)
CN (2) CN1715280A (sr)
AP (1) AP1170A (sr)
AR (1) AR017967A1 (sr)
AT (1) ATE386024T1 (sr)
AU (1) AU753389C (sr)
BG (1) BG65058B1 (sr)
BR (2) BR9816186B1 (sr)
CA (1) CA2316921C (sr)
CO (1) CO4810373A1 (sr)
CY (2) CY1107391T1 (sr)
CZ (1) CZ301925B6 (sr)
DE (2) DE69839131T3 (sr)
DK (1) DK1044189T4 (sr)
DZ (1) DZ2697A1 (sr)
EA (1) EA003190B1 (sr)
EG (1) EG23816A (sr)
ES (1) ES2301210T5 (sr)
FR (1) FR08C0039I2 (sr)
GT (2) GT199800200AA (sr)
HN (1) HN1998000177A (sr)
HR (2) HRP20000445B1 (sr)
HU (2) HU230297B1 (sr)
IL (2) IL136727A0 (sr)
IS (1) IS5514A (sr)
LU (1) LU91442I2 (sr)
MA (1) MA26589A1 (sr)
ME (1) ME00459B (sr)
MY (1) MY118163A (sr)
NL (1) NL300355I2 (sr)
NO (2) NO319115B1 (sr)
NZ (1) NZ504482A (sr)
OA (1) OA11428A (sr)
PA (1) PA8463901A1 (sr)
PE (1) PE20000053A1 (sr)
PL (1) PL209404B1 (sr)
PT (1) PT1044189E (sr)
RS (1) RS50069B (sr)
SA (1) SA99191123B1 (sr)
SG (1) SG102686A1 (sr)
SI (1) SI1044189T2 (sr)
SK (1) SK286886B6 (sr)
TN (1) TNSN98237A1 (sr)
TR (1) TR200001840T2 (sr)
TW (1) TW513412B (sr)
UA (1) UA66825C2 (sr)
WO (1) WO1999035131A1 (sr)
ZA (1) ZA9811911B (sr)

Families Citing this family (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ME00459B (me) * 1997-12-31 2011-10-10 Pfizer Prod Inc Aril fuzirana azapoliciklična jedinjenja
US6605610B1 (en) * 1997-12-31 2003-08-12 Pfizer Inc Aryl fused azapolycyclic compounds
DE60040293D1 (de) 1999-07-28 2008-10-30 Univ R Verwendung von nikotin in der angiogenese und der vaskulogenese
US8188043B2 (en) 1999-07-28 2012-05-29 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Jr. University Nicotine in therapeutic angiogenesis and vasculogenesis
IL137937A0 (en) * 1999-08-27 2001-10-31 Pfizer Prod Inc A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of nicotine addiction in a mammal
US20020010192A1 (en) * 2000-06-02 2002-01-24 Coe Jotham Wadsworth Pharmaceutical composition for the treatment of obesity or to facilitate or promote weight loss
US20020016334A1 (en) * 2000-07-31 2002-02-07 Coe Jotham Wadsworth Pharmaceutical composition for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD)
YU78303A (sh) * 2001-04-20 2006-05-25 Pfizer Products Inc. Postupak za dobijanje 1,3-supstituisanih indena i azapolicikličnih jedinjenja sa pripojenim arilom
PT1392307E (pt) * 2001-05-14 2005-11-30 Pfizer Prod Inc Sais tartarato de 5,8,14-triazatetraciclo-[10.3.1.02,11.04,9]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno
NZ528209A (en) 2001-05-14 2004-09-24 Pfizer Prod Inc The citrate salt of 5, 8, 14-triazatetracyclo (10.3.1.02,11.04.9)-hexadeca-2.(11),3,5,7,9-pentaene
DE60209929T2 (de) 2001-11-29 2006-11-16 Pfizer Products Inc., Groton Succinatsalze von 58;8;14-triatetracyclo[10.3.1.0 2,11 .0 4,9]-hexadeca-2,11,3,5,7,9,-pentaen und pharmazeutische zusammensetzungen
PT1448235E (pt) * 2001-11-30 2007-05-31 Pfizer Prod Inc Composições farmacêuticas orais de libertação controlada de 5,8,14-triazatetraciclo ( 10.3.1.0(2,11).0(4,9) ) - hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno.
RU2004116320A (ru) 2001-11-30 2005-10-10 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Арилконденсированные азаполициклические соединения
EP1572127B2 (en) * 2002-02-14 2014-10-29 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Enzyme treatment of foodstuffs for celiac sprue
US7320788B2 (en) * 2002-02-14 2008-01-22 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Enzyme treatment of foodstuffs for Celiac Sprue
US8143210B2 (en) * 2002-02-14 2012-03-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Enzyme treatment of foodstuffs for celiac sprue
US7462688B2 (en) * 2002-05-14 2008-12-09 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Peptides for diagnostic and therapeutic methods for celiac sprue
US7202216B2 (en) * 2002-05-14 2007-04-10 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Drug therapy for celiac sprue
US7265093B2 (en) * 2002-05-14 2007-09-04 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Drug therapy for Celiac Sprue
AU2003234634A1 (en) * 2002-05-14 2003-12-02 Felix Hausch Drug therapy for celiac sprue
WO2004046077A1 (en) 2002-11-20 2004-06-03 Pfizer Products Inc. A method for preparing indan-1,3-dicarboxylic acid
AU2003294473A1 (en) * 2002-11-20 2004-06-15 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Diagnostic method for celiac sprue
AU2003278510B8 (en) * 2002-11-25 2008-07-10 Pfizer Products Inc. Improved process for the preparation of 1,3-substituted indenes
EP1587794A1 (en) * 2003-01-15 2005-10-26 Pfizer Products Inc. Process for the preparation of aryl fused polycyclic lactams
US20040224963A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-11 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of nicotine addiction in a mammal
US20040224962A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-11 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the treatment of obesity or to facilitate or promote weight loss
JP2006528237A (ja) * 2003-05-20 2006-12-14 ファイザー・プロダクツ・インク バレニクリンの医薬組成物
DK1638971T3 (da) * 2003-06-04 2008-10-27 Pfizer Prod Inc Fremstilling af substitueret Quinoxaliner fra dianilinen med 2,3-dihydroxy-1,4-dioxan
EP1648893B1 (en) * 2003-07-21 2009-09-23 Pfizer Products Inc. Nicotine addiction reducing heteroaryl fused azapolycyclic compounds
JP2006528170A (ja) * 2003-07-21 2006-12-14 ファイザー・プロダクツ・インク アリール縮合型アザ多環式化合物
US20050043407A1 (en) * 2003-08-22 2005-02-24 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of addiction in a mammal
US20050043406A1 (en) * 2003-08-22 2005-02-24 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the treatment of obesity or to facilitate or promote weight loss
US7579313B2 (en) * 2003-11-18 2009-08-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Transglutaminase inhibitors and methods of use thereof
US7563864B2 (en) * 2004-04-26 2009-07-21 Celiac Sprue Research Foundation Prolyl endopeptidase mediated destruction of T cell epitopes in whole gluten
US7534426B2 (en) * 2004-04-26 2009-05-19 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Glutenase enzyme assays
US7628985B2 (en) * 2004-04-26 2009-12-08 The Board Of Regents Of The Leland Stanford Junior University Therapeutic enzyme formulations and uses thereof in celiac sprue and/or dermatitis herpetoformis
WO2006006071A1 (en) * 2004-07-07 2006-01-19 Pfizer Products Inc. Resolution of an aryl-fused azapolycyclic compound
US7766018B2 (en) * 2004-09-30 2010-08-03 Smoke-Break, Inc. Device and composition for reducing the incidence of tobacco smoking
ES2313625T3 (es) * 2005-02-24 2009-03-01 Pfizer Products Incorporated Preparacion de una quinoxalina sustituida de alta pureza.
US20060211649A1 (en) * 2005-03-21 2006-09-21 Eric Marchewitz Use of cytisine for enhancing physical performance
EP1976495A2 (en) * 2006-01-06 2008-10-08 Aarhus Universitet Compounds acting on the serotonin transporter
CA2644448A1 (en) * 2006-03-27 2007-10-04 Pfizer Products Inc. Varenicline standards and impurity controls
MX2008013606A (es) * 2006-04-24 2008-10-30 Pfizer Prod Inc Membranas asimetricas para dispositivos de administracion de farmacos.
EP2255848A3 (en) 2006-09-04 2011-04-06 NeuroSearch AS Pharmaceutical combinations of a nicotine receptor modulator and a cognitive enhancer
JP2010527907A (ja) * 2006-11-09 2010-08-19 ファイザー・プロダクツ・インク ニコチン様中間体の多形体
AU2008229448B2 (en) * 2007-03-16 2013-01-24 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Combination enzyme therapy for digestion of dietary gluten
WO2009034431A2 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Pfizer Inc. Controlled-release dosage forms for varenicline
EP2260037A2 (en) * 2008-02-15 2010-12-15 Medichem, S.A. A polymorphic form of a pyrazino [2,3-h] [3] benzazepine derivative
US20090215787A1 (en) * 2008-02-22 2009-08-27 Mai De Ltd. Preparations of new polymorphic forms of varenicline tartrate
JP2011516489A (ja) * 2008-03-31 2011-05-26 ユニバーシティ・オブ・サウス・フロリダ 疾患誘発性運動失調症および非運動失調性平衡異常の治療法
EP2268639A2 (en) * 2008-05-22 2011-01-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Varenicline tosylate, an intermediate in the preparation process of varenicline l-tartrate
US20090318460A1 (en) * 2008-05-26 2009-12-24 Glenmark Amorphous varenicline tartrate and process for the preparation thereof
US20090318695A1 (en) * 2008-06-19 2009-12-24 Vinod Kumar Kansal Processes for the preparation of varenicline and intermediates thereof
US20100010221A1 (en) * 2008-07-10 2010-01-14 Revital Lifshitz-Liron Processes for purifying varenicline l-tartrate salt and preparing crystalline forms of varenicline l-tartrate salt
EP2334679A1 (en) * 2008-09-01 2011-06-22 Actavis Group PTC EHF Process for preparing varenicline, varenicline intermediates, and pharmaceutically acceptable salts thereof
EP2204369A1 (en) 2008-12-22 2010-07-07 Medichem, S.A. Process for preparing varenicline and intermediates for use therein
KR20110132564A (ko) * 2009-02-11 2011-12-08 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 히스타민 ｈ3 역 작용제 및 길항제, 및 이의 사용 방법
WO2010143070A2 (en) 2009-06-10 2010-12-16 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous varenicline tartrate co-precipitates
EP2438054A1 (en) 2009-06-22 2012-04-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid states forms of varenicline salts and processes for preparation thereof
EP2475664A2 (en) * 2009-09-11 2012-07-18 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Histamine h3 inverse agonists and antagonists and methods of use thereof
EP2545054A1 (en) 2010-03-09 2013-01-16 Actavis Group Ptc Ehf Highly pure varenicline or a pharmaceutically acceptable salt thereof substantially free of methylvarenicline impurity
KR101109389B1 (ko) * 2010-04-30 2012-01-30 삼성전기주식회사 인쇄회로기판 및 그 제조방법
WO2011140431A1 (en) 2010-05-06 2011-11-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Varenicline salts and crystal forms thereof
US20120004239A1 (en) 2010-06-11 2012-01-05 Medichem, S.A. Process for Preparing Quinoxaline Derivatives
RU2014103098A (ru) 2011-06-30 2015-08-10 Торэй Индастриз, Инк. Противозудный агент
ITMI20111413A1 (it) * 2011-07-28 2013-01-29 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di vareniclina
ES2426838B1 (es) 2012-04-20 2014-05-07 Genetracer Biotech S.L Método para predecir el éxito en el abandono del consumo de tabaco en respuesta a un tratamiento farmacológico
ES2426517B1 (es) 2012-04-20 2014-05-14 Genetracer Biotech S.L Método para predecir la seguridad de un tratamiento farmacológico
CN103570502A (zh) * 2012-07-18 2014-02-12 上海科胜药物研发有限公司 一种伐伦克林中间体的制备方法
US9636340B2 (en) 2013-11-12 2017-05-02 Ayyappan K. Rajasekaran Kinase inhibitors
CN103992272B (zh) * 2014-06-09 2016-05-11 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 一种盐酸喷他佐辛酯、其制备方法及其用途
KR20160126697A (ko) 2015-04-24 2016-11-02 한미정밀화학주식회사 신규 결정형의 바레니클린 옥살산 염 수화물, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 약학 조성물
KR20160143407A (ko) 2015-06-05 2016-12-14 한미정밀화학주식회사 신규한 바레니클린 뮤케이트 염, 이의 결정형 및 이의 제조방법
KR101724301B1 (ko) 2016-11-22 2017-04-10 주식회사 한서켐 바레니클린 살리실산염의 i형 결정 및 그 제조방법
CN106674194B (zh) * 2016-12-14 2019-03-05 山东省联合农药工业有限公司 一种结构新颖的烟碱类杀虫剂及其制备方法和用途
WO2018160043A1 (ko) 2017-03-03 2018-09-07 주식회사 씨티씨바이오 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 포접 복합체를 포함하는 구강 투여용 제제
KR102463733B1 (ko) 2017-06-30 2022-11-04 한미약품 주식회사 함량 균일성 및 안정성이 향상된 바레니클린 옥살산염이 포함된 약제학적 조성물
WO2018154395A2 (en) 2018-06-11 2018-08-30 Alvogen Malta Operations (Row) Ltd Controlled release pharmaceutical composition of varenicline
KR20200034293A (ko) 2018-09-21 2020-03-31 한미약품 주식회사 제어 방출용 바레니클린 제제
EP4142734B1 (en) 2020-04-28 2025-08-20 Oyster Point Pharma, Inc. Local administration of nicotinic acetylcholine receptor agonists for the inhibition of coronavirus infections
CN113956255A (zh) * 2020-07-20 2022-01-21 威智医药有限公司 一种伐尼克兰中间体、伐尼克兰及其盐的制备方法
US11040983B1 (en) 2020-08-14 2021-06-22 Almatica Pharma Llc Cocrystal of varenicline and oxalic acid, pharmaceutical composition thereof, and methods of use thereof
WO2022035434A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Almatica Pharma Llc Cocrystal of varenicline and oxalic acid, pharmaceutical composition thereof, and methods of use thereof
WO2022147189A1 (en) * 2020-12-30 2022-07-07 Antares Pharma, Inc. Varenicline prodrugs
WO2022222019A1 (en) * 2021-04-20 2022-10-27 Suzhou Fude Zhaofeng Biochemical Technology Co., Ltd Total synthesis of varenicline
CN113277993B (zh) * 2021-06-06 2023-07-21 湖南第一师范学院 一种Tafamidis及其衍生物的合成方法
WO2023275413A2 (en) 2021-12-23 2023-01-05 Medichem, S.A. Solid pharmaceutical formulations of varenicline
US11602537B2 (en) 2022-03-11 2023-03-14 Par Pharmaceutical, Inc. Varenicline compound and process of manufacture thereof
EP4241775A1 (en) 2022-03-11 2023-09-13 Par Pharmaceutical, Inc. Tablet comprising varenicline and process of preparation thereof
WO2023244574A1 (en) 2022-06-14 2023-12-21 Amygdala Neurosciences, Inc. Aldh-2 inhibitor compounds and methods of use
WO2024095172A1 (en) 2022-11-04 2024-05-10 Pfizer Inc. Prodrugs of varenicline and compounds containing vulnerable amines
IT202300003888A1 (it) 2023-03-03 2024-09-03 Dipharma Francis Srl Processo di preparazione di un farmaco usato per trattare la dipendenza da nicotina
WO2024224270A1 (en) 2023-04-24 2024-10-31 Pfizer Inc. Varenicline formulations

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3471503A (en) * 1967-05-05 1969-10-07 Mcneilab Inc 1,2,3,5,6,7-hexahydro-4-phenethyl-2,6-methano-4h-4- benzazonin-12-ols
CH644116A5 (de) * 1980-08-21 1984-07-13 Hoffmann La Roche Imidazolderivate.
EP0853621A1 (en) * 1995-09-22 1998-07-22 Novo Nordisk A/S Novel substituted azacyclic or azabicyclic compounds
US6605610B1 (en) * 1997-12-31 2003-08-12 Pfizer Inc Aryl fused azapolycyclic compounds
ME00459B (me) * 1997-12-31 2011-10-10 Pfizer Prod Inc Aril fuzirana azapoliciklična jedinjenja
AU1918299A (en) * 1998-02-23 1999-09-06 Warner-Lambert Company Substituted quinoxaline derivatives as interleukin-8 receptor antagonists
EP0955301A3 (en) * 1998-04-27 2001-04-18 Pfizer Products Inc. 7-aza-bicyclo[2.2.1]-heptane derivatives, their preparation and use according to their affinity for neuronal nicotinic acetylcholine receptors
US6462035B1 (en) * 1998-04-29 2002-10-08 Pfizer Inc. Aryl fused azapolycyclic compounds
NZ512884A (en) * 1999-01-29 2004-03-26 Abbott Lab Diazabicyclic derivatives as nicotinic acetylcholine receptor ligands
FR2788982B1 (fr) * 1999-02-02 2002-08-02 Synthelabo Compositions pharmaceutiques contenant de la nicotine et leur application dans le sevrage tabagique
IL137937A0 (en) * 1999-08-27 2001-10-31 Pfizer Prod Inc A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of nicotine addiction in a mammal
NZ528209A (en) * 2001-05-14 2004-09-24 Pfizer Prod Inc The citrate salt of 5, 8, 14-triazatetracyclo (10.3.1.02,11.04.9)-hexadeca-2.(11),3,5,7,9-pentaene
PT1392307E (pt) * 2001-05-14 2005-11-30 Pfizer Prod Inc Sais tartarato de 5,8,14-triazatetraciclo-[10.3.1.02,11.04,9]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno
DE60209929T2 (de) * 2001-11-29 2006-11-16 Pfizer Products Inc., Groton Succinatsalze von 58;8;14-triatetracyclo[10.3.1.0 2,11 .0 4,9]-hexadeca-2,11,3,5,7,9,-pentaen und pharmazeutische zusammensetzungen
RU2004116320A (ru) * 2001-11-30 2005-10-10 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Арилконденсированные азаполициклические соединения
PT1448235E (pt) * 2001-11-30 2007-05-31 Pfizer Prod Inc Composições farmacêuticas orais de libertação controlada de 5,8,14-triazatetraciclo ( 10.3.1.0(2,11).0(4,9) ) - hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno.
JP2006528170A (ja) * 2003-07-21 2006-12-14 ファイザー・プロダクツ・インク アリール縮合型アザ多環式化合物

Also Published As

Publication number Publication date
AP1170A (en) 2003-06-30
KR20010033823A (ko) 2001-04-25
HRP20050506A2 (en) 2006-03-31
GT199800200A (es) 2000-06-07
PA8463901A1 (es) 2000-09-29
DK1044189T3 (da) 2008-05-13
PE20000053A1 (es) 2000-02-07
US6951938B2 (en) 2005-10-04
CA2316921A1 (en) 1999-07-15
IS5514A (is) 2000-05-26
DE122008000038I1 (de) 2008-11-13
AU753389C (en) 2007-08-09
PL209404B1 (pl) 2011-08-31
OA11428A (en) 2004-05-03
BG104561A (en) 2001-01-31
NL300355I1 (nl) 2008-08-01
NO20003422L (no) 2000-08-29
US6410550B1 (en) 2002-06-25
US20020111350A1 (en) 2002-08-15
ES2301210T3 (es) 2008-06-16
ES2301210T5 (es) 2015-05-07
IL136727A (en) 2006-06-11
DK1044189T4 (en) 2015-03-30
AR017967A1 (es) 2001-10-24
DE69839131T3 (de) 2015-05-07
PL341824A1 (en) 2001-05-07
NO319115B1 (no) 2005-06-20
CN1715280A (zh) 2006-01-04
EA200000592A1 (ru) 2000-12-25
EP1044189B1 (en) 2008-02-13
FR08C0039I1 (sr) 2008-11-14
EA003190B1 (ru) 2003-02-27
NO2006016I2 (sr) 2008-10-20
AU9641698A (en) 1999-07-26
HUP0100949A3 (en) 2002-12-28
EP1044189A1 (en) 2000-10-18
CY1107391T1 (el) 2010-07-28
US6887884B2 (en) 2005-05-03
NZ504482A (en) 2003-01-31
YU40300A (sh) 2003-10-31
FR08C0039I2 (fr) 2009-12-18
SI1044189T2 (sl) 2015-05-29
CN1324013C (zh) 2007-07-04
HU230297B1 (hu) 2015-12-28
SI1044189T1 (sl) 2008-06-30
JP3550359B2 (ja) 2004-08-04
US6897310B2 (en) 2005-05-24
NL300355I2 (nl) 2008-11-03
CO4810373A1 (es) 1999-06-30
TW513412B (en) 2002-12-11
HN1998000177A (es) 1999-02-09
CY2008013I2 (el) 2009-11-04
PT1044189E (pt) 2008-04-22
GT199800200AA (es) 2000-06-07
AP9801422A0 (en) 1998-12-31
EG23816A (en) 2007-09-19
LU91442I2 (fr) 2008-07-21
UA66825C2 (uk) 2004-06-15
HK1031878A1 (en) 2001-06-29
ATE386024T1 (de) 2008-03-15
EP1044189B2 (en) 2015-02-25
DZ2697A1 (fr) 2003-03-29
BR9814592B1 (pt) 2010-06-01
SA99191123B1 (ar) 2006-10-02
MY118163A (en) 2004-09-30
CZ20002438A3 (cs) 2002-11-13
HRP20000445A2 (en) 2001-04-30
HUP0100949A2 (hu) 2001-08-28
IL136727A0 (en) 2001-06-14
ZA9811911B (en) 2000-06-29
KR100408138B1 (ko) 2003-12-01
DE69839131T2 (de) 2009-02-05
BG65058B1 (bg) 2007-01-31
ME00459B (me) 2011-10-10
AU753389B2 (en) 2002-10-17
US20020072524A1 (en) 2002-06-13
CN1285821A (zh) 2001-02-28
HUS1600018I1 (hu) 2018-05-02
CA2316921C (en) 2004-12-07
TNSN98237A1 (fr) 2005-03-15
LU91442I9 (sr) 2018-12-31
MA26589A1 (fr) 2004-12-20
WO1999035131A1 (en) 1999-07-15
HRP20000445B1 (hr) 2009-04-30
CY2008013I1 (el) 2009-11-04
TR200001840T2 (tr) 2000-12-21
JP2002500218A (ja) 2002-01-08
US20020132824A1 (en) 2002-09-19
BR9816186B1 (pt) 2009-01-13
NO2006016I1 (no) 2006-11-27
SK9712000A3 (en) 2002-03-05
EP1659114A3 (en) 2007-01-17
DE69839131D1 (de) 2008-03-27
CZ301925B6 (cs) 2010-08-04
NO20003422D0 (no) 2000-06-30
SK286886B6 (sk) 2009-07-06
EP1659114A2 (en) 2006-05-24
US20070275973A1 (en) 2007-11-29
US20020072525A1 (en) 2002-06-13
BR9814592A (pt) 2000-10-17
SG102686A1 (en) 2004-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS50069B (sr) Aril kondenzovana azapoliciklična jedinjenja
US6605610B1 (en) Aryl fused azapolycyclic compounds
US20030060624A1 (en) Process for the preparation of 1,3-substituted indenes and aryl-fused azapolycyclic componunds
RS59602B1 (sr) Postupak za proizvodnju alata za rezanje i/ili prosecanje i/ili bigovanje
US20050020616A1 (en) Aryl fused azapolycyclic compounds
MXPA00006575A (en) Aryl fused azapolycyclic compounds