[go: up one dir, main page]

RS50833B - Medikamenti za lečenje ili prevenciju fibroznih oboljenja - Google Patents

Medikamenti za lečenje ili prevenciju fibroznih oboljenja

Info

Publication number
RS50833B
RS50833B RSP-2009/0245A RSP20090245A RS50833B RS 50833 B RS50833 B RS 50833B RS P20090245 A RSP20090245 A RS P20090245A RS 50833 B RS50833 B RS 50833B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
phenyl
indolinone
amino
methylene
Prior art date
Application number
RSP-2009/0245A
Other languages
English (en)
Inventor
John Edward Park
Nveed Chaudhary
Gerald Jürgen ROTH
Armin Heckel
Thorsten Lehmann-Lintz
Jörg Kley
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International Gmbh.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International Gmbh. filed Critical Boehringer Ingelheim International Gmbh.
Publication of RS50833B publication Critical patent/RS50833B/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

[0001]Navedeni pronalazak se odnosi na novu primenu indolinona opšte formule
supstituisane na 6 položaja, tautomere, diastereomere, enantiomere, njihove smeše i njihove soli, naročito njihove fiziološki prihvatljive soli.
STANJE TEHNIKE
[0002]Jedinjenja gore navedene formule I, tautomeri, diastereomeri, enantiomeri, njihove smeše i njihove soli, naročito njihove fiziološki prihvatljive soli, su opisani u WO 04/009547
kao oni koji imaju vredne farmakološke osobine, naročito inhibitorni efekat na razne kinaze, pogotovo tirozin kinaze receptore kao što su VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, PDGFRa, PDGFRp, FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2, c-Kit, IGF1R i HGFR, Flt-3, i na proliferacije kultivisanih ljudskih ćelija, prvenstveno endotelijalnih ćelija, npr. u angiogenezama, ali takođe na proliferaciji drugih ćelija, naročito tumornih ćelija.
[0003]Međutim, ni jedno ovo jedinjenje nije opisano za primenu u lečenju ili prevenciji fibroznih obolenja na koje se odnosi predmetni pronalazak.
[0004]Prepravljanje je normalni odgovor na povredu tkiva i upalu koja se opaža kod mnogih
tkiva širom tela. Posle otklanjanja upale i popravke oštećenog tkiva, tkivo se uopšteno vraća na njegovo orginalno stanje. Preterana nekontrolisana opravka tkiva ili neuspeh da se zaustavi prepravljanje kada više nije potrebno vodi do stanja koje je poznato kao fibroza. Fibroza je okarakterisana sa preteranim uklanjanjem ekstracelularnih matričnih komponenti i preteranim rastom fibroblasta. Fibroza se može desiti u svim tkivima ali je naročito rasprostranjena u organima koja su često izložena hemikalijama i biološkim napadima uključujući pluća, kožu, digestivni trakt, bubreg, i jetru (Eddy, 1996, J Am Soc Nephrol, 7(12):2495-503; Dacic i saradnici, 2003, Am J Respir Cell Mol Biol, 29S: S5-9; Wynn, 2004,
Nat Rev Immunol, 4 (8):583-94). Često fibroza teško dovodi u pitanje normalnu funkciju organa i mnoga fibrozna obolenja su, pogotovo, opasna po život ili teško deformitativna, kao stoje idiopatska pulmonarna fibroza (IPF), ciroza jetre, skleroderm, ili renalna fibroza. Opcije lečenja ovih obolenja su često ograničene na transplataciju organa, veoma rizičnu i skupu proceduru.
[0005]Veliki broj literatura obuhvata trombocitno izvedeni faktor rasta (PDGF), fibroblastni faktor rasta (FGF), vaskularni endotelialni faktor rasta (VEGF), epidermalni faktor rasta (EGF), i transformšući faktor rasta beta (TGFb) porodice faktora rasta u indukovanim ili trajnim fibrozama (Levitzki, Cvtokine Growth Factor Rev, 2004, 15(4): 229-35; Strutz et al., Kidnev Intl, 2000, 57:1521-38; Strutz i saradnici, 2003, Springer Semin Immunopathol, 24:459-76; Rice i saradnici, 1999, Amer J Pathol, 155 (1) :213-221; Broekelmann i saradnici, 1991, Proc Nat Acad Sci, 88:6642-6; Wynn, 2004, Nat Rev Immunol, 4(8):583-94).
[0006]PDGF, EGF i FGF članovi familije su snažni mitogeni za mesenhimalne ćelije kao što su glatke mišićne ćelije, miofibroblasti i fibroblasti (Benito i saradnici, 1993, Growth Regul 3 (3): 172-9; Simm i saradnici, 1998, Basic Res Cardiol, 93(S3) :40-3; Klagsburn, Prog Grovvth Factor Res, 1989, 1(4):207-35; Kirkland i saradnici, 1998, J Am Soc Nephrol, 9(8) : 1464-73), iste ćelije koje zamenjuju normalno tkivo u fibrozi i veruje se da igraju važnu ulogu u prepravljanju tkiva (Abboud, 1995, Annu Rev Phvsiol., 57-:297-309; Jinnin i saradnici, 2004, J Cell Phvsiol, online; Martinet i saradnici, 1996, Arch Toxicol 18:127-39; Desmouliere, Cell Biology International, 1995, 19:471-6; Jelaska i saradnici, SphngerSeminlmmunopathol, 2000, 21:385-95).
[0007]Inhibicija PDGF oslabljene jetrene fibroze i plućne fibroze u eksperimentalnim modelima, koji predlažu fibrozu u različitim organima može imati zajedničko poreklo (Borkham-Kamphorst i saradnici, 2004, Biochem Biophys Res Commun; Rice i saradnici, 1999, Amer J Pathol, 155(1 ):213-221). EGF receptor inhibitora kinaze je takođe aktivan u modelu plućne fibroze. Tri-siožena izraza EGF članova familije, HB-EGF, uotocimapankreasa kod miša je bilo dovoljno da izazove povećanje fibroze u eksokrinim i endokrinim pregradama (Means i saradnici, 2003, Gastroenterology, 124 (4) : 1020-36).
[0008]Slično, FGF1/FGF2- defektni miševi pokazuju dramatično sniženje fibroze jetre posle hroničnog izlaganja ugljen tetrahloridu (CCI4) (Yu i saradnici, 2003, Am J Pathol, 163(4):1653-62). FGF izraz je povećan u ljudskoj renalnoj međuprostornoj fibrozi gde je snažno povezan sa međuprostornim zarastanjem (Strutz i saradnici, 2000, Kidney Intl, 57:1521-38) kao i u eksperimentalnom modelu plućne fibroze (Barrios i sardanici, 1997, Am J Phvsiol, 273 (2 Pt 1):L451-8), ponovo dajući pouzdanost ideji da fibroze u raznim tkivima imaju istu osnovu.
[0009]Dalje, su u nekoliko studija proučavani podignuti nivoi VEGF kod osoba sa astmom (Hoshino i saradnici, 2001, J Allergv Clin Immunol 107:1034-39; Hoshino i saradnici, 2001, J Allergv Clin Immunol 107:295-301; Kanazavva i saradnici, 2002, Thorax 57:885-8; Asai i saradnici, J Allergv Clin Immunol 110:571-5, 2002; Kanazavva i saradnici, 2004, Am J Respir Crit Care Med, 169:1125-30). Indukovani izrazi VEGF kod modela transgenskog miša izazivaju fenotip sličan astmi, edem, angiogenezu i glatku mišićnu hiperplaziju (Lee i saradnici, 2004, Nature Med 10:1095-1103).
[0010]Konačno, TGFb stimuliše proizvodnju ekstracelularnih matriks proteina koji obuhvataju fibronektin i kolagene i veruje se da igraju važnu ulogu kod fibroza u mnogim tkivima (Leask i saradnici, 2004, FASEB J 18(7):816-27; Bartram i saradnici, 2004, Chest 125(2):754-65; Strutz i saradnici, 2003, Springer Semin Immunopathol, 24:459-76; Wynn, 2004, NatRevImmunol, 4(8):583-94). Inhibitori TGFb proizvodnje i koji signalizuju prelaz su aktivni u brojnim fibrozama životinjskih modela (Wang i saradnici, 2002, Exp Lung Res, 28:405-17; Laping, 2003, Curr Opin Pharmacol, 3(2):204-8).
[0011]Kao što je sumirano gore, nekoliko faktora rastaje podešeno u fibrozama a inhibicija pojedinačnog faktora izgleda da smanjuje jačinu fibroze u fibroznim modelima.
KRATAK OPIS PRONALAKSA
[0012]Iznenađujuće, pronađeno je da su jedinjenja gore navedene opšte formule I efikasna u lečenju ili prevenciji određenih fibroznih obolenja.
[0013]Predmetni pronalazak se prema tome odnosi na primenu jedinjenja gore navedene opšte formule I za dobijanje medikamenta za lečenje ili prevenciju određenih fibroznih obolenja.
[0014]Predmetni pronalazak se takođe odnosi na postupak lečenja ili prevenciju određenih fibroznih obolenja, primenom, na pacijenta kome je potrebno, farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje gore navedene opšte formule I, zajedno sa farmaceutskim pogodnim nosačem. Termin "pacijent" znači da obuhvati sisare, prvenstveno ljude.
[0015]Predmetni pronalazak se dalje odnosi na farmaceutsku kompoziciju za lećenje ili prevenciju određenih fibroznih obolenja koje sadrže gore navedenu opštu formulu I, same ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih terapeutskih agenasa.
Deataljan opis pronalaska
[0016]U vezi sa predmetnim pronalaskom, jedinjenja opšte formule I su jedinjenja
gde
I. U gornjoj formuli I,
X je atom kiseonika,
R<1>je atom vodonika,
R2 je atom fluora, hlora ili broma ili cijano grupa,
R<3>je fenil grupa ili fenil grupa koja je monosupstituisana sa atomom fluora, hlora, broma ili joda ili sa Ci.3-alkoksi grupom, gde gore navedene ne supstituisane i monosupstituisane fenil grupe mogu dodatno biti supstituisane u 3- ili 4-položaju sa atomom fluora, hlora ili broma,
sa cijano grupom,
sa C^-alkoksi ili Ci.2-alkil-karbonil-amino grupom
sa cijano-C^-alkil, karboksi-Ci_3-alkil, karboksi-C^-alkoksi, karboksi-C^-alkilamino, karboksi-C1.3-alkil-N-(Ci.3-alkil)-amino, C^-alkoksi-karbonil-C^-alkil, C^-alkoksi-karbonil-C-i.3-alkoksi, C^-alkoksi-karbonil-C^-alkilamino, C^-alkoksikarbonil-d.a-alkil-N-(C1.3-alkil) -amino, amino-Ci.3-alkil, aminokarbonil-d-3-alkil, (C1.2-alkilamino)-karbonil-d-3-alkil, di-(Ci.2-alkil)-amino-karbonil-C1.3-alkil, (C^-alkil-karbonil) -amino-d-3-alkil, (d-4-alkoksi-karbonil) -amino-d-3-alkil, (C3_s-alkil-karbonil)-amino-d-3-alkil, (fenil-karbonil) - amino-C^-alkil, (C3.6-cikloalkilkarbonil) -amino-d-3-alkil, (C3.6-cikloalkil-C1.3-alkil-karbonil) -amino-d-3-alkil, (tiofen-2-il-karbonil)-amino-C1.3-alkil, (furan-2-il-karbonil) - amino-C1.3-alkil, (fenil-C^3-alkil-karbonil) -amino-Ci.3-alkil, (2- (d-4-alkoksi) -benzoil-karbonil)-amino-Ci.3-alkil, (piridin-2-il-karbonil)-amino-d-3-a'kil, (piridin-3-il-karbonil)-amino-d-3-alkil-, (piridin-4-il-karbonil)-amino-d-3-alkil- ili d-3-alkil-piperazin-1 -il-karbonil-C13-alkil grupom,
sa karboksi-C2-3-alkenil, aminokarbonil-C2-3-alkenil, (Ci.3-alkilamino) -karbonil-C2_3-alkenil, di-(d-3-alkil)-amino-karbonil-d-3-alkenil ili d^-alkoksi-karbonil-C^-alkenil grupom,
gde supstituenti mogu biti identični ili različiti,
R<4>je fenil grupa ili fenil grupa koja je monosupstituisana
sa C^-alkn grupom koja je na kraju supstituisana sa amino, guanidino, mono- ili di-(d.2-alkil)-amino-, N-[w-di-(d_3-alkil)-amino-C2-3-alkil)-N- (d.3-alkil) -amino, N-metil-(C3.4-alkil)-amino, N-(Ci.3-alkil)-N-benzilamino, N- (d-4-alkoksikarbonil) -amino, N- (d_4-alkoksikarbonil)-C1_4-alkilamino, 4-(C1.3-alkil)-piperazin-1-il, imidazol-1-il, pirolidin-1-il, azetidin-1-il, morfolin-4-il, piperazin-1-il, tiomorfolin-4-il grupom,
sa di-(d.3-alkil)-amino-(d_3-alkil)-sulfonil, 2- [di-(d-3-alkil) -aminoj-etoksi, 4- (d-a-alkil)-piperazin-1-ilkarbonil, {(o[di-(C1.3-alkil) - amino]- (C2.3-alkil)}-N- (d-3-alkil)-amino-karbonil, 1- (d.3-alkil) imidazol-2-il, (d-3-alkil)-sulfoniI grupa, ili
sa grupom formule
gde
R7 je d-2-alkil, d.2-alkil-karbonil, di-(C1.2-alkil) -amino-karbonil-Ci_3-alkil ili d.3-alkilsulfonil grupa i
R8 je d_3-alkil, u)-[di-(C12-alkil)-amino]-C2 3-alkil, uj-[mono- (C12-alkil) -amino] -C2-3-alkil grupa, ili
(C^s-alkiO-karbonil, (d-e-alkil)-karbonil ili karbonil- (d.3-alkil ) grupa koja je na kraju supstituisana sa di-(d.2-alkil)-amino, piperazin-1-il ili 4- (d.3-alkil) - piperazin-1-il grupom,
gde svi dialkilamino grupe prisutne u radikal u R<4>mogu takođe biti prisutne u kvaternizovanom obliku, na primer kao N-metil-(N,N-dialkil)-amonijum grupa, gde je protiv jon prvenstveno odabran iz grupe koja se sastoji od jodida, hlorida, bromida, metilsulfonat, para-toluenesulfonat i trifluoroacetat,
R<5>je atom vodonika i
R<6>je atom vodonika,
gde gore navedene alkil grupe uključuju linerane i razgranate alkil grupe gde dodatno jedan do 3 atoma vodonika mogu biti zamenjeni sa atomima fluora, gde dodatno karboksilna, amino ili imino grupa može biti supstituisana sa in vivo razdvojenim radikalom ili može biti prisutan u obliku prolek radikala, na primer u obliku grupe koja
može biti konvertovana in vivo u karboksilnu grupu ili u obliku grupe koja može biti konvertovana in vivo u imino ili amino grupu,
njihovi tautomeri, enantiomeri, diastereomeri, njihove smeše i njihove soli.
II. Naročito poželjnja jedinjenja gore navedene formule I su ona jedinjenja gde X, R<1>, R<5>i R<6>su definisani kao pod I. a.
II.i. R2 i R<4>su definisana kao pod I. a
R<3>je fenil grupa ili fenil grup koja je monosupstituisana sa atomom fluora, hlora, broma ili joda ili sa d.3-alkoksi grupom, gde gore navedene ne supstituisane i monosupstituisane fenil grupe mogu dodatno biti supstituisane u 3- ili 4-položajui sa atomom fluora, hlora ili broma,
sa cijano grupom,
sa -C^-alkoksi ili C1.2-alkil-karbonil-amino grupom,
sa cijano-d.3-alkil, karboksi-d_3-alkil, karboksi-d.4-alkoksi, karboksi-d-3-alkilamino, karboksi-Ci.3-alkil-N-(C1.3-alkil)-amino, d-4-alkoksi-karbonil-d-3-alkil, Cl4-alkoksi-karbonil-Ci-3-alkoksi, d-4alkoksi-karbonil-d_3-alkilamino, Ci_4-alkoksikarbonil-d.3-alkil-N- (d.3-alkil) -amino, amino-d_3-alkil, aminokarbonil-d-3-alkil, (d^-alkilaminoj-karbonil-d.a-alkil, di- (d-2-alkil)-amino-karbonil-d-3-alkil, (d-2-alkil-karbonil)-amino-d.3-alkil, (Ci.4-alkoksi-karbonil) -amino-d.3-alkil, (C3.6-alkil-karbonil) -amino-Ci-3-alkil, (fenilkarbonil)-amino-d.3-alkil, (C3.6-cikloalkilkarbonil)-amino-CT-3-alkil, (C3.6-cikloalkil-C1.3-alkil-karbonil)-amino-Ci.3-alkil, (tiofen-2-ilkarbonil)-amino-Ci.3-alkil, (furan-2-il-karbonil)-amino-d-3-alkil, (fenil-d-3-alkil-karbonil) - amino-d_3-alkil, (2-(Ci.4-alkoksi)-benzoil-karbonil)-amino-C1.3-alkil, (piridin-2-il-karbonil)-amino-C1.3-alkil, (piridin-3-il-karbonil)-amino-d-3-alkil, (piridin-4-il-karbonil)-amino-C1.3-alkil ili d-3-alkil-piperazin-1-il-karbonil-d-3-alkil grupom, sa karboksi-C2.3-alkenil, aminokarbonil-C2 3-alkenil-, (C13-alkilamino)-karbonil-C2 3-alkenil-,di-(C1_3-alkil)-amino-karbonil-C23-alkenil ili d.4-alkoksi-karbonil-C2_3-alkenil grupom,
gde supstituenti mogu biti identični ili različiti;
II.ii. R<2>i R<4>su definisana kao pod I. a
R<3>je fenil grupa koja je supstituisana
sa d-2-alkil-karbonil-amino grupom,
sa karboksi-d„3-alkil, karboksi-d.4-alkoksi, d-4-alkoksi-karbonii-d-3-alkil, d-4-alkoksi-karbonil-Ci-3-alkoksi, aminokarbonil-d_3-alkil, (C1.2-alkilamino)-karbonil-C1.3-alkil, di- (d-2-alkil)-amino-karbonil-d-3-alkil, (d.2-alkil-karbonil) -amino-d-3-alkil, (Ci.4-alkoksi-karbonil) -amino-d-3-alkil, (fenil-karbonil)-amino-d.3-alkil, (C3.6-
cikloalkil-karbonil) -amino-Cn.3-alkil, (d-6-cikloalkil-d-3-alkil-karbonil)-amino-d-3-alkil, (tiofen-2-il-karbonil)-amino-C1.3-alkil, (furan-2-il-karbonil)-amino-C1.3-alkil, (fenil-d-3-alkil-karbonil)-amino-d-3-alkil, (2-(C1.4-alkoksi)-benzoil-karbonil)-amino-C1.3-alkil, (piridin-2-il-karbonil)-amino-d-3-alkil, (piridin-3-il-karbonil)-amino-d-3-alkil, (piridin-4-il-karbonil) -amino-d-3-alkil ili d-3-alkil-piperazin-1-il-karbonil-d-3-alkil grupom,
sa aminokarbonil-C2-3-alkenil, (d-3-alkilamino) -karbonil-C2.3-alkenil, di- (d 3-a(kil) - amino-karbonil-C2-3-alkenil ili d-4-alkoksikarbonil-d-3-alkenil grupom;
II.ni.R2i R<4>su definisana kao pod I. a
R3 je fenil grupa supstituisana sa karboksi-d-3-alkil ili d-4-alkoksi-karbonil-d-3-alkil grupom;
II.iv. R<3>i R<4>su kao što je definisano pod I. a
R2 je atom fluora ili hlora;
II. v. R2 i R<3>su kao što je definisano pod I. a
R<4>je fenil grup ili fenil grupa koja je monosupstituisana
sa d_3-alkil grupom koja je na kraju supstituisana sa amino, guanidino, mono- ili di-(d.2-alkil)-amino-,N- [w-di- (d-3-alkil) -amino-d-3-alkil]-N- (d-3-alkil) -amino, N-metil- (d-4-alkil)-amino, N-(d.3-alkil)-N-benzilamino, N- (d-4-alkoksikarbonil) - amino, N- (d.4-alkoksikarbonil) -d-4-alkilamino, 4-(Ci.3-alkil)-piperazin-1-il, imidazol-1-il, pirolidin-1-il, azetidin-1-il, morfolin-4-il, piperazin-1-il, tiomorfolin-4-il grupom,
sa di-(d.3-alkil)-amino-(Ci.3-alkil)-sulfonil, 2- [di-(d.3-alkil) -amino] -etoksi, 4- (d_3-alkil) - piperazin-1-il-karbonil, { uj- [di- (d3-alkil) - amino]- (C2 3-alkil) }-N- (C13-alkil) - amino-karbonil, 1- (d_3-alkil) imidazol-2-il, (d-3-alkil)-sulfonil grupom, ili sa grupom formule
gde
R7 je d.2-alkil, d-2-alkil-karbonil, đi-(d„2-alkil)-amino-karbonil-d.3-alkil ili d-3-alkilsulfonil grupa a
R8 je d.3-alkil, co-[di-(C1.2-alkil)-amino]-C2.3-alkil, 00- [mono- (d.2-alkil) -amino] -C2.3-alkil grupa, ili
(C13-alkil)-karbonil, (C4-s-alkii)-karbonil ili karboniKd.s-alkil) grupa koja je na kraju supstituisana sa di-(C1_2-alkil)-amino, piperazin-1-il ili 4-(C1_3-alkil)-piperazin-1-il grupom,
gde sve dialkilamino grupe prisutne u radikalu R<4>mogu takođe biti prisutne u kvaternizovanom obliku, na primer kao N-metil-(N,N-dialkil)-amonijum grupa, gde je protiv jon prvenstveno odabran iz grupe koja se sastoji od jodida, hlorida, bromida, metilsulfonata, para-toluenesulfonata i trifluoroacetata.
III. Podgrupe naročito poželjnih jedinjenja gore navedene formule I koje će biti navedene su naročito one gde: III.i. X,R<1>,R<2>, R5 i R<5>su definisana kao pod I., R3 je definisan kao pod II.i., a R4 je definisan kao pod ll.v.; III. ii.X,R1,R<2>,R<5>iR<6>su definisana kao pod I., R<3>je definisan kao pod II.ii., a R<4>je definisan kao pod ll.v.;
Ill.iii. X,R<1>,R<2>,R<5>i R<6>su definisana kao pod I., R<3>je definisan kao pod ll.iii., a R4 je definisan kao pod ll.v.;
Ill.iv. X, R<1>,R<5>iR<6>sudefinisana kao pod I., R<2>je definisan kao pod II.iv.,R<3>jedefinisan kao pod II.i., II.ii. ili ll.iii., a R4 je definisan kao pod ll.v.
[0017]Dalje poželjne grupe jedinjenja gore navedene formule I su one gde X je atom kiseonika,
R<1>je atom vodonika,
R<2>je atom fluora, hlora ili broma ili cijano grupa,
R3 je fenil grupa ili fenil grupa koja je monosupstituisana sa atomom fluora, hlora, broma ili joda ili sa Ci_3-alkoksi grupom, gde gore navedene ne supstituisane i monosupstituisane fenil grupe mogu dodatno biti susptituisane na 3- ili 4-položaju
sa atomom fluora, hlora ili broma,
sa C-i_3-alkoksi ili C1.2-a!kil-karbonil-amino grupom, sa karboksi-Ci_3-alkil, aminokarbonil-d.3-alkil, (C1.2-alkilamino)-karbonil-C1_3-alkil, di-(Ci.2-alkil)-amino-karbonil-C^3-alkil, (C^-alkil-karbonil) -amino-C^-alkil ili (fenil-karbonil)-amino-Ci_3-alkil grupom,
gde supstituenti mogu biti identični ili različiti,
R<4>je fenil grupa koja je supstituisana
sa C^-alkil grupom na kraju supstituisan sa dKC^-alkiO-amino grupom, ili
sa grupom formule
gde
R7 je d-2-alkil, d-2-alkil-karbonil, di- (d-2-alkil)-amino-karbonil-d-3-alkil ili d_3-alkilsulfonil grupa a
R<8>je d-3-alkil ili u)-[di-(d_2-alkil) -amino] -C2-3-alkil grupa, ili
d.3-alkil-karbonil grupa na kraju supstituisana sa di-(d_2-alkil)-amino, piperazino ili 4-(d.3-alkil)-piperazin-1-il grupom,
R<5>je atom vodonika a
R6 je atom vodonika,
gde gore avedene alkil grupe obuhvataju linearne i razgranate alikl grupe gde dodatno jedan do 3 atoma vodonika može biti zamenjen sa atomima fluora,
gde dodatno karboksil, amino ili imino grupa koja je prisutna može biti supstituisana sa in vivo razdvojenim radikalom,
njihovi tautomeri, enantiomeri, diastereomeri, njihove smeše i njihove soli.
[0018]Sledeća jedinjenja formule I su naročito poželjna: (a) 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilino)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (b) 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilino)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon (c) 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilino)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon (d) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-metilpiperazin-1 -ilmetilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil) fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon (e) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilsulfonilamino)anilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon (f) 3-Z-[1-(4-(N-(3-dimetilaminopropil)-N-acetilamino) anilino)-1- (4- (2-karboksietil) fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon (g) 3-Z-[1-(4-(1-metilimidazol-2-il)anilino)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon (h) 3-Z-[1 -(4-(N-(dimetilaminometilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil) fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(i) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1-(4-(2- karboksietil) fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(j) 3-Z-[1-(4-(pirolidin-1-ilmetil) anilino)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(k) 3-Z-[1-(4-(dietilaminometil) anilino)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon.
(I) 3-Z-[1-(4-(2-dimetilaminoetil)anilino)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon
(m) 3-Z-[1 -(4-dimetilaminometilanilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon
(n) 3-Z-[1-(4-(pirolidin-1-ilmetil) anilino)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon
(o) 3-Z-[1-(4-(pirolidin-1-ilmetil)anilino)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(p) 3-Z-[1-(4-(dimetilaminometil)anilino)-1-(4-{2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(q) 3-Z-[1-(4-(dietiiaminometil) anilino) -1- (4-(2-karboksietil)-metilen]-6-bromo-2-indolinon
gde dodatno karboksil, amino ili imino grupa koja je prisutna može biti supstituisana sa in vivo razdvojenim radikalom ili može biti prisutna u obliku prolek radikala, na primer u vidu grupe koja se može konvertovati in vivo u karboksilnu grupu ili u vidu grupe koja se može konvertovati in vivo u imino ili amino grupu,
njihovi tautomeri, enantiomeri, diastereomeri, njihove smeše i njihove soli.
[0019]Grupa koja može biti konvertovana in vivo u karboksilnu grupu treba razumeti kao značenje za, na primer, hidroksimetil grupu, karboksilnu grupu koja je esterifikovana sa alkoholom gde je alkoholni deo poželjno Ci_6-alkanol, fenil-Ci„3-alkanol, C3-9-cikloalkanol, gde C5_8-cikloalkanol može dodatno biti supstituisan sa jednom ili dve d^-alkil grupe, C5.8-cikloalkanol gde je jedna metilen grupa u 3- ili 4-položaju zamenjena sa atomom kiseonika ili sa imino grupom opciono supstituisana sa d-3-alkil, fenil-d-3-alkil. fenil-d-3-alkoksi-karbonil ili d.6-alkil-karbonil grupom i gde cikloalkanol deo može biti supstituisan sa jednom ili dve d.3-alkil grupe, d-7-cikloalkenolom, C3-5-alkenolom, fenil-C3.5-alkenolom, C3.5-alkinolom ili fenil-C3.5-alkinolom, pod uslovom da ni jedna veza sa atomom kiseonika ne potiče iz atoma ugljenika koji nosi dvostruku ili trostruku vezu, C3„8-cikloalkil-C1-3-alkanolom, bicikloalkanolom koji ima ukupno 8 do 10 atoma ugljenika koji mogu dodatno da budu supstituisani u bicikloalik delu sa jednom ili dve d_3-alkil grupe, 1,3-dihidro-3-okso-1-izobenzofuranolom ili akoholom formule
Ra-CO-0- (RbCRc) -OH,
gde
Raje d-8-alkil, C5.7-cikloalkil, fenil ili fenil-d-3-alkil grupa,
Rbje atom vodonika, d_3-alkil, Cs.7-cikloalkil ili fenil grupa, a
Rc je atom vodonika ili d-3-alkil grupa,
a razdvojeni radikal in vivo iz imino ili amino grupe treba razumeti kao značenje za, na primer, hidroksilnu grupu, acil grupu, kao što je benzoil ili piridinoil grupa, ili d_16-alkilkarbonil grupu, kao što je formil, acetil, propionil, butanoil, pentanoil ili heksanoil grupa,
aliloksikarbonil grupa, d.16-alkoksikarbonil grupu, kao što je metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksi karbonil, izopropoksikarbonil, butoksikarboni, terc-butoksikarbonil, pentoksikarbonil, heksiloksikarbonil, oktiloksikarbonil, noniloksikarbonil, deciloksikarbonil, undeciloksikarbonil, dodeciloksikarbonil ili heksadeciloksikarbonil grupa, fenil-d.6-alkoksi-karbonil grupu, kao što je benziloksikarbonil, feniletoksikarbonil ili fenilpropoksikarbonil grupa, d_3-alkilsulfonil-Ci,4-alkoksi-karbonil, d.3-alkoksi-C2-4-alkoksi-C2-4-alkoksi-karbonil ili RaCO-0- (RfaCRc) -O-CO-grupu, gde
Raje d-8-alkil, C5.7-cikloalkil, fenil ili fenil-d-3-alkil grupa,
Rbje atom vodonika, d-3-alkil, C5.7-cikloalkil ili fenil grupa a
Rc je atom vodonika, d-3-alkil ili RaCO-0- (RbCRc) -O-grupa, gde Rado Rcsu kao što je definisano gore,
i dodatno, za amino grupu, ftalimido grupa, gde radikal estra koji je naveden gore može takođe biti upotrebljen kao grupa koja se može konvertovati in vivo u karboksilnu grupu.
[0020] Poželjno prolek radikali za karboksilnu grupu su d.6-alkoksi-karbonil grupa, kao što je metoksikarbonil, etoksikarbonil, n-propiloksikarbonil, izopropiloksikarbonil, n-butiloksi karbonil, n-pentiloksikarbonil, n-heksiloksikarbonil ili cikloheksiloksikarbonil grupa, ili fenil-d-3-alkoksikarbonil grupa, kao što je benziloksikarbonil grupa, i za imino ili amino grupu, d-9-alkoksi-karbonil grupa, kao što je metoksikarbonil, etoksikarbonil, n-propiloksikarbonil, izopropiloksikarbonil, n-butiloksikarbonil, n-pentiloksikarbonil, n-heksiloksikarbonil, ciklo heksiloksikarbonil, n-heptiloksikarbonil, n-octiloksikarbonil ili n-noniloksikarbonil grupa, fenil-Ci.3-alkoksi-karbonil grupa, kao što je benziloksikarbonil grupa, fenilkarbonil grupa opciono supstituisana sa d^-alki! grupom, kao što je benzoil ili 4-etil-benzoil grupa, piridinoil grupa, kao što je nikotinoil grupa, Ci.3-alkilsulfonil-n-C2-3-alkoksi-karbonil ili d.s-alkoksi-C^-alkoksi-d-4-alkoksi-karbonil grupa, kao što je 2-metilsulfonil-etoksikarbonil ili 2-(2-etoksi)-etoksikarbonil grupa.
[0021]Primerna jedinjenja koja su gore navedena, njihovi tautomeri, njihovi stereoizomeri ili njihove fiziološki prihvatljive soli, kao i njihovi proizvodni postupci, su opisani u VVO 04/009547, čiji sadržaj je ovde obuhvaćen referencama.
[0022]Sledeća lista određenih jedinjenja predstavlja ilustraciju predmetnog pronalaska, bez ograničavanja njegovog obima: (1) 3-Z-[1-(4-(N-metil-N-metilsulfonilamino)anilino)-1-(3-iodofenil)-metilen]-6-hloro-2-indolinon
(2) 3-Z-[1 -(4-(dimetilaminometil)anilino)-1 -(3-iodofenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon
(3) 3-Z-[1 -(4-(N-(dimetilaminometilkarbonil)-N-metilamino)anilin)-1 -(4-hlorofenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon (4) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-acetilamino)anilino)-1-(4-hlorofenil)metilenj-6-hloro-2-indolinon (5) 3-Z-[1-(4-(N-(4-metilpiperazin-1-ilmetilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1-(4-hlorofenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon (6) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-dimetilaminopropil)-N-acetilamino)anilino)-1 -(4-hlorofenil)- metilen]-6-hloro-2-indolinon
(7) 3-Z-[1 -(4-(dimetilaminometil)anilino)-1 -(4-hlorofenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon
(8) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-acetilamino) anilino)-1 -(3,4-dimetoksifenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon (9) 3-Z-[1-(4-(N-(4-metilpiperazin-1-ilmetilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1-(3,4-dimetoksi fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon (10) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilsulfonilamino)anilino)-1-(3,4-dimetoksi-fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon (11) 3-Z-[1-(4-(dimetilaminometil)anilino)-1-(3,4-dimetoksifenil)-metilen]-6-hloro-2-indolinon (12) 3~Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilkarbamoil)anili^^ metilen]-6-hloro-2-indolinon (13) 3-Z-[1-(4-(dimetilaminometil)anilino)-1-(4-cijanofenil)-metilen]-6-hloro-2-in
(14) 3-Z-[1-(4-(dimetilaminometil)anilino)-1-(4-iodofenil)metilen]-6-fluoro-2-indolino
(15) 3-Z-[1-(4-(dimetilaminometil)ani!ino)-1-(3-fluorofenil)metilen]-6-fluoro-2-indolino
(16) 3-Z-[1-(4-(N-(3-dimetilaminopropil)-N-ac fluoro-2-indolinon (17) 3-Z-[1-(4-(N-(4-metilpiperazin-1-ilmetilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1-(3-fluorofenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon (18) 3-Z-[1-(4-(dimetilaminometil)anilino^ indolinon (19) 3-Z-[1-(4-(N-(3-dimetilaminopropil)-N-acetilamino)anilino)-1-(4-(2-acetilaminoetil)fen metilen]-6-fluoro-2-indolinon (20) 3-Z-[1-(4-(N-(4-metilpiperazin-1-ilmetilkarbonil)-N-metilamino) anilino)-1-(4-(2-acetil aminoetil) fenil) metilen]-6-f!uoro-2-indolinon (21) 3-Z-[1-(4-(dimetilaminometil)anilino)-1-(4-metoksikarbonilmetilfenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(22) 3-Z-[1-(4-(dimetilaminometil)anilino)-1-(3-iodofenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(23) 3-Z-[1-(4-(dimetilaminometil)anilino)-1-(3-metoksikarbonilmetilfenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon (24) 3-Z-[1 -(4-(dimetilaminometil)anilino)-1 -(3-(N-terc-butoksikarbonil-aminometil)-fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon (25) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilsulfonilamino)anilino)-1 -(4-metoksi-karbonil metilfenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon (26) 3-Z-[1-(4-(N-(4-metilpiperazin-1-ilmetilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1-(4-metoksi karbonilmetilfenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon (27) 3-Z-[1-(4-(dimetilaminometil)anilino)-1-(3-cijanometilfenil)-metilen]-6-fluoro-2-indolinon (28) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-metilpiperazin-1 -ilmetilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1 -(4-(N-terc-butoksikarbonilaminomet.il) fenil) metilen)-6-fluoro-2-indolinon (29) 3-Z-[1 -(4-(dimetilaminometil)anilino)-1 -(4-(N-terc-butoksikarbonil-aminometil)-fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon (30) 3-Z-[1 -(4-(dimetilaminometil) anilino)-1 -(3-(N-terc-butoksikarbonil-2-aminoetil)-fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon (31) 3-Z-[1 -(4-(N-Acetil-N-metilamino) anilino)-1 -(4-(2-metoksikarboniletil)fenil)-metilen]-6-fluoro-2-indolinon (32) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-metilpiperazin-1 -ilmetilkarbonil)-N-metilamino) anilino)-1 -(4-(2-metoksi karboniletil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon (33) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-dimetilaminoetil) -N-metilsulfonilamino)anilino)-1 -(4-metoksikarbonilmetilfenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon (34) 3-Z-[1-(4-(N-(3-dimetilaminopropil)-N-acetilamino)anilino)-1-(4-(2-metoksikarboniletil) fenil)-metilen]-6-fluoro-2-indolinon (35) 3-Z-[1-(4-(N-terc-butoksikarbonilmetilaminometil)anilino)-1-(4-(2-metoksikarboniletil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon (36) 3-Z-[1-(4-(4-metilpiperazin-1-il-karbonil)anilino)-1-(4-(2-metoksikarbonil-etil)fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon (37) 3-Z-[1-(4-(1-metilimidazol-2-il)anilino)-1-(4-(2-metoksikarboniletil)fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon (38) 3-Z-[1-(4-metilsulfonilanilino)-1-(4-(2-metoksikarboniletil)fenil)rnetilen]-6-fluoro-2-indolinon (39) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-metilpiperazin-1 -ilmetilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1 -(3-metoksikarbonil-metilfenil) metilen)-6-fluoro-2-indolinon (40) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilsulfonilamino)anilino)-1 -(3-metoksi-karbonil metilfenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon (41) 3-Z-[1-(4-(4-metilpiperazin-1-il-karbonil)anilino)-1-(3-metoksikarbonilmetilfenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon (42) 3-Z-[1-(4-(N-(dimetilaminometilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1-(3-metoksi-karbonil-metilfenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon (43) 3-Z-[1-(4-(N-(3-dimetilaminopropil)-N-acetilarnino)anilino)-1-(3-metoksikarbonil-rnetil-fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon (44) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-acetilamino) anilino)-1-(3-metoksikarbonil-metilfenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon (45) 3-Z-[1-(4-(N-(4-dimetilamino-butilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1 -(3-metoksi-karbonil metilfenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(46) 3-Z-[1 -Anilino-1 -(4-metoksikarbonilmetilfenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(47) 3-Z-[1-(4-(1-metilimidazol-2-il) anilino)-1-(4-metoksikarbonilmetilfenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon (48) 3-Z-[1 -(4-(4-metilpiperazin-1 -ilkarbonil) anilino)-1 -(4-metoksikarbonilmetilfenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon (49) 3-Z-[1 -(4-(N-(dimetilaminokarbonilmetil)-N-metilsulfonilamino)anilino)-1 -(4-metoksi karbonilmetilfenil)-metilen]-6-fluoro-2-indolinon (50) 3-Z-[1 -(4-(N-(dimetilaminometilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1 -(4-metoksi-karbonil metilfenil) metilen]-6-f!uoro-2-indolinon (51) 3-Z-[1-(4-(N-metil-N-acetilamino) anilino)-1-(4-metoksikarbonilmetilfenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon (52) 3- Z-[1-(4-(N-(2- dimetilaminoetilkarbonil)-N- metilamino) anilino)-1-(4-metoksikarbonil metilfenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon (53) 3-Z-[1-(4-metilsulfonilanilino)-1-(4-metoksikarbonilmetilfenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon (54) 3- Z-[1-(4-(N-(3- dimetilaminopropilkarbonil)-N- metilamino) anilino)-1 -(4-metoksi karbonil-metilfenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon (55) 3-Z-[1-(4-(N-(3-dimetilaminopropil)-N-acetilamino) anilino) -1- (4-metoksikarbonil-metil fenil)metilene]-6-fluoro-2-indolinon
(56) 3-Z-[1 -Anilino-1 -(3-metoksikarbonilmetilfenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(57) 3-Z-[1 -(4-metilsulfonilanilino)-1 -(3-metoksikarbonilmetilfenil)-metilen]-6-fluoro-2-indolinon (58) 3-Z-[1-(4-(1-metilimidazol-2-il)anilino)-1-(3-metoksikarbonilmetilfenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon (59) 3-Z-[1-(4-(N-(dimetilaminokarbonilmetil)-N-metilsulfonilamino)anilino)-1-(3-metoksi karbonilmetilfenil)-metilen]-6-fluoro-2-indolinon (60) 3- Z-[1-(4-(N-(3- dimetilaminopropilkarbonil)-N-metilamino) anilino)-1-(3-metoksi karbonilmetilfenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon (61) 3- Z-[1-(4-(N-(2- dimetilaminoetilkarbonil)-N- metilamino) anilino)-1-(3- metoksikarbonil metilfenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon (62) 3-Z-[1-(4-(N-(4-metilpiperazin-1-ilmetilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1-(3-(2-metoksi karboniletil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon (63) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-metiisulfonilamino)anilino)-1-(3-(2-metoks etil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon (64) 3- Z-[1-(4-(N-(dimetilaminometilkarbonil)-N-metilamino) anilino)-1-(3-(2-metoksikarbonil etil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon (65) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-dimetilaminopropil)-N-acetilamino) anilino)-1 -(3- (2-metoksi-karboniletil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon (66) 3-Z-[1-(4-(N-(4-metilpiperazin-1-ilmetilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1-(3-(N-terc-butoksikarbonilaminometil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon (67) 3-Z-[1 -(4-(N-metil-N-acetilamino) anilino)-1 -(3-acetilaminometilfenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (68) 3- Z-[1-(4-(N-(3- dimetilaminopropil)-N- acetilamino) anilino)-1-(3- acetilamino-metilfenil) metilen]- 6-hloro-2-indolinon (69) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilsulfonilamino)anilino)-1 -(3-acetilamino-metil fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (70) 3-Z-[1 -(4-(N-(dimetilaminometilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1 -(3-acetilamino-metil fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon (71) 3-Z-[1-(4-(2-dimetilaminoetil) anilino)-1- (4- (2-metoksikarboniletil)fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon (72) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetilkarbonil) -N-metilamino)anilino)-1-(4-(2-metoksikarbonil etil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon (73) 3- Z-[1-(4-(N-(dimetilaminometilkarbonil)-N- metilamino) anilino)-1-(4-(2-metoksi karboniletil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon (74) 3-Z-[1-(4-(2-dimetilaminoetil)anilino)-1-(3-(2-etoksikarboniletil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon (75) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetil) -N-acetilamino) anilino)-1-(4- (2-metoksi-karboniletil) fenil) metilen]-6-fluoro~2-indolinon (76) 3- Z-[1-(4-(N-(3- dimetilaminopropilkarbonil)-N- metilamino) anilino)- 1-(3-(2-etoksi karboniletil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon (77) 3- Z-[1-(4-(N-(4- dimetilaminobutilkarbonil)-N-metilamino) anilino)-1-(3-(2-etoksi karbonil etil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon (78) 3-Z-[1-(4-(1-metilimidazol-2-il)anilino)-1-(3-(2-etoksikarboniletil)fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon (79) 3- Z-[1-(4-(N-(4- dimetilaminobutilkarbonil)-N- metilamino) anilino)- 1-(4-(2- metoksi karboniletil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(80) 3-Z-[lanilino-1-(4-(2-metoksikarboniletil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(81) 3- Z-[1-(4-(pirolidin- 1- ilmetil) anilino)- 1-(4-(2- metoksikarboniletil) fenil) metilen]- 6-fluoro- 2- indolinon (82) 3-Z-[1 -(4-(dietilaminometil)anilino)-1 -(4-(2-metoksikarboniletil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon (83) 3-Z-[1 -(4-(N-terc-butoksikarbonilaminometil) anilino)-1 -(4-(2-metoksikarboniletil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon (84) 3-Z-[1-(4-(2-dimetilaminoetil) anilino) -1- (3-metoksikarbonilmetilfenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon (85) 3-Z-[1-(4-(2-dimetilaminoetil) anilino) -1- (4-metoksikarbonilmetilfenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon (86) 3-Z-[1 -(4-(dimetilaminometil) anilino)-1 -(3-(2-etoksikarboniletil)fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon (87) 3-Z-[1-(4-(2-dimetilaminoetil) anilino)-1-(4- (2-metoksikarboniletil)fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon (88) 3-Z-[1-(4-(1-metilimidazol-2-il)anilino)-1-(4- (2-etoksikarboniletil)fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon (89) 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilino)-1-(4- (2-metoksikarboniletil)fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon (90) 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilino)-1-(4-(2-etoksikarboniletil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon (91) 3-Z-[1-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)anilino)-1-(3-(2-metoksikarboniletil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon (92) 3-Z-[1-(4-(imidazol-1-ilmetil) anilino)-1-(3-(2-metoksikarboniletil)fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon (93) 3-Z-[1-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil) anilino) -1-(4-(2-metoksikarboniletil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon (94) 3-Z-[1-(4-(imidazol-1-ilmetil) anilino)-1- (4- (2-metoksikarboniletil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon (95) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetil) -N-metilaminometil)anilino)-1-(4-(2-metoksikarboniletil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon (96) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetil) -N-metilaminometil)anilino)-1-(3-(2-etoksikarboniletil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon (97) 3-Z-[1-(4-(pirolidin-1-ilmetil)anilino)-1-(4-(2-metoksikarboniletil)fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(98) 3-Z-[lanilino-1-(3-(2-etoksikarboniletil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(99) 3-Z-[1-(4-(N-terc-butoksikarbonilaminometil) anilino)-1-(3-(2-etoksikarboniletil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(100) 3-Z-[1 -(4-(N-terc-butoksikarbonilmetilaminometil)anilino)-1 -(3-(2-etoksikarboniletil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(101) 3-Z- [1- (4-dimetilaminometilanilino) -1- (3-metoksikarbonilmetoksi-fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(102) 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilino)-1-(4-metoksikarbonilmetoksi-fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(103) 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilino)-1-(3-(2-etoksikarbonil-etoksi)fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(104) 3-Z-[1 -(4-(pirolidin-1 -ilmetil)anilino)-1 -(4-(2-metoksikarboniletil)fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(105) 3-Z-[1-(4-(dimetilaminometil) anilino)-1-(4-(2-metoksikarboniletil)fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(106) 3-Z-[1-(4-(dietilaminometil)anilino)-1-(4-(2-metoksikarboniletil)fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(107) 3-Z-[1-(3-dimetilaminometilanilino)-1-(4- (2-metoksikarboniletil)fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(108) 3-Z-[1-(3-dimetilaminometilanilino)-1-(3-(2-etoksikarboniletil)fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(109) 3-Z-[1-(3-dimetilaminometilanilino)-1-(4-(2-metoksikarboniletil)fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(110) 3-Z-[1-(4-(dimetilaminometil)anilino)-1-(3,4-dimetoksifenil)-metilen]-6-cijano-2-indolinon
(111) 3-Z-[1 -(4-(N-metil-N-metilsulfonilamino)anilino)-1 -(3-(2-metoksikarbonil-vinil)fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(112) 3-Z-[1-(4-(dimetilaminometil) anilino)-1-(4- (2-metoksikarbonil-vinil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(113) 3-Z-[1-(4-(dimetilaminometil) anilino)-1- (4- (2-karbamoil-vinil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(114) 3- Z-[1-(4-(dimetilaminometil) anilino)- 1-(4-(2- metoksikarbonil- vinil) fenil) metilen]- 6-fluoro- 2- indolinon
(115) 3-Z-[1-(4-(dimetilaminometil) anilino)-1-(3-(2-metoksikarbonil-vinil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(116) 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilino)-1-(3-(2-metoksikarboniletil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(117) 3-Z-[1-(4-(N-metil-N-metilsulfonilamino)anilino)-1-(3-(2-metoksikarboniletil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(118) 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilino)-1-(4-(2-karbamoil-etil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(119) 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilino)-1-(4-(2-metoksikarboniletil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(120) 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilino)-1-(3-(2-metoksikarboniletil)fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(121) 3-Z-[1 -(4-dimetilaminometilanilino)-1 -(4-aminometilfenil)-metilen]-6-hloro-2-indolinon
(122) 3-Z-[1-(4-(N-((4- metilpiperazin- 1- il) metilkarbonil)-N- metilamino) anilino)- 1-(4-aminometilfenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(123) 3-Z-[1-(4-(dimetilaminometil)anilino)-1-(3-aminometilfenil)-metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(124) 3-Z-[1-(4-(dimetilaminometil)anilino)-1-(3-(2-aminoetil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(125) 3-Z-[1-(4-(dimetiiaminometil)anilino)-1-(4-aminometilfenil)-metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(126) 3-Z-[1-(4-(N-(4-metilpiperazin-1-ilmetilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1-(4-aminometil fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(127) 3-Z-[1-(4-(metilaminometil) anilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(128) 3- Z-[1-(4-(metilaminometil)anilino)-1-(4-(2- metilkarbamoil- etil) fenil) metilen]- 6-fluoro- 2- indolinon
(129) 3-Z-[1-(4-(N-(4-metilpiperazin-1-ilmetilkarbonil)-N-metilamino) anilino)-1-(3-aminometil fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(130) 3-Z-[1-(4-(aminometil)anilino)-1-(4-(2-metoksikarboniletil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(131) 3-Z-[1-(4-(aminometil)anilino)-1-(3-(2-etoksikarboniletil) fenil) metilen]-6-f!uoro-2-indolinon
(132) 3-Z-[1-(4-(metilaminometil) anilino)-1-(3-(2-etoksikarboniletil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(133) 3-Z-[1-(4-dimetilanninometilanilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(134) 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(135) 3-Z41-(4-dimetilaminometilanilino)-1-(3-karboksimetilfenil)-metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(136) 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilino)-1-(3- (2-karboksietil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(137) 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilino)-1-(4-karboksinnetilfenil)-rnetilen]-6-fluoro-2-indolinon
(138) 3-Z-[1-(4-(N-(4- metilpiperazin-1- ilmetilkarbonil)-N- metilamino) anilino)-1-(4-karboksi metilfenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(139) 3- Z-[1-(4-(N-(2- dimetilaminoetil)-N- metilsulfonilamino) anilino)- 1-(4- karboksimetil fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(140) 3-Z-[1-(4-(N-metil-N-acetilamino)anilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(141) 3- Z-[1-(4-(N-(4- metilpiperazin-1- ilmetilkarbonil)-N-metilamino) anilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(142) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilsulfonilamino)anilino)-1-(4-(2-karboksietil)fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(143) 3-Z-[1-(4-(N-(3-dimetilaminopropil)-N-acetilamino) anilino) -1- (4- (2-karboksietil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(144) 3- Z-[1-(4-(N- terc- butoksikarbonilmetilaminometil) anilino)- 1-(4-(2- karboksieti!) fenil) metilen]- 6-fluoro-2-indolinon
(145) 3-Z-[1-(4-(4- metilpiperazin- 1- ilkarbonil) anilino)- 1-(4-(2- karboksietil) fenil) metilen]-6- fluoro- 2- indolinon
(146) 3-Z-[1-(4-(1-metilimidazol-2-il)anilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(147) 3-Z-[1-(4-metilsulfonilanilino)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(148) 3- Z-[1-(4-(4- metilpiperazin-1- ilkarbonil) anilino)- 1-(3- karboksimetilfenil) metilen]- 6-fluoro- 2- indolinon
(149) 3- Z-[1-(4-(N-(4- metilpiperazin- 1- ilmetilkarbonil)-N- metilamino) anilino)- 1-(3-karboksimetilfenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(150) 3-Z-[1-(4-(N-(dimetilaminometilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1-(3-karboksi-metil fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(151) 3-Z-[1-(4-(N-(4-dimetilaminobutilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1-(3-karboksi-metil fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(152) 3-Z-[1-Anilino-1-(3-karboksimetilfenil)-metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(153) 3-Z-[1-(4-metilsulfonilani!ino)-1-(3-karboksimetilfenil)-metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(154) 3-Z-[1-(4-(1-metilimidazol-2-il)anilino)-1-(3-karboksimetilfenil)-metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(155) 3- Z-[1-(4-(N-(dimetilaminokarbonilmetil)-N- metilsulfonilamino) anilino)-1-(3-karboksimetilfenil)-metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(156) 3-Z-[lanilino-1-(4-karboksimetilfenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(157) 3-Z-[1-(4-(1-metilimidazol-2-il)anilino)-1-(4-karboksimetilfenil)-metilen]-6-
(158) fluoro-2-indolinon
(159) 3- Z-[1-(4-(N-(3- dimetilaminopropilkarbonil)-N- metilamino) anilin)-1-(4-karboksimetilfenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(160) 3-Z-[1-(4-(N-(dimetilaminometilkarbonil)-N-metilamino)anilin)-1-(4-karboksi-metilfenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(161) 3- Z-[1-(4-(4- metilpiperazin-1- il- karbonil) anilin)-1-(4- karboksimetilfenil) metilen]- 6-fluoro- 2- indolinon
(162) 3-Z-[1-(4-metilsulfonilanilino)-1-(4-karboksimetilfenil)-metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(163) 3-Z-[1-(4-(N-metil-N-acetilamino)anilino)-1-(4-karboksimetilfenil)-metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(164) 3-Z-[1-(4-(N-(dimetilaminokarbonilmetil)-N-metilsulfonilamino)anilino)-1-(4-karboksi metilfenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(165) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetilkarbonil)-N-metilamino)a^^ metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(166) 3- Z-[1-(4-(N-(3- dimetilaminopropilkarbonil)-N- metilamino) anilino)-1-(4- karboksi metilfenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(167) 3- Z-[1-(4-(N-(4- metilpiperazin-1-ilmetilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(168) 3- Z-[1-(4-(N-(2- dimetilaminoetil)-N- metilsulfonilamino) anilino)-1-(3- karboksimetil fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(169) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilsulfonilamino)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(170) 3- Z-[1-(4-(N-(dimetilaminometilkarbonil)-N- metilamino) anilino)-1-(3-(2- karboksietil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(171) 3- Z-[1-(4-(N-(3- dimetilaminopropil)-N- acetilamino) anilino)-1-(3-(2- karboksietil) fenil) metilen]- 6-fluoro-2-indolinon
(172) 3- Z-[1-(4-(N-(dimetilaminometilkarbonil)-N- metilamino) anilino)-1-(4-(2- karboksietil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(173) 3-Z-[1-(4-(2-dimetilaminoetil)anilino)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(174) 3- Z-[1-(4-(N-(2- dimetilaminoetilkarbonil)-N- metilamino) anilino)- 1-(4-(2- karboksietil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(175) 3-Z-[1-(4-(2-dimetilaminoetil)anilino)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(176) 3- Z-[1-(4-(N-(2- dimetilaminoetil)-N- acetilamino) anilino)-1-(4-(2- karboksietil) fenil) metilen]- 6-fluoro-2-indolinon
(177) 3-Z-[1-(4-(N-(3-dimetilaminopropilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(178) 3-Z-[1-(4-(N-(4-dimetilamino-butilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(179) 3-Z-[1-(4-(1-metilimidazol-2-il)anilino)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(180) 3-Z-[1-(4-(N-(4- dimetilaminobutilkarbonil)-N- metilamino) anilino)- 1-(4-(2-karboksi etil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(181) 3-Z-[lanilino-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(182) 3-Z-[1 -(4-(pirolidin-1 -ilmetil)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(183) 3-Z-[1 -(4-(dietilaminometil)artilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indoiinon
(184) 3-Z-[1-(4-aminometilanilino)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(185) 3-Z-[1-(4-(2-dimetilaminoetil)anilino)-1-(3-karboksimetilfenil)-metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(186) 3-Z-[1-(4-(2-dimetilaminoetil)anilino)-1-(4-karboksimetilfenil)-metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(187) 3-Z-[1-(4-(2-dimetilaminoetil)anilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(188) 3-Z-[1-(4-(1-metilimidazol-2-il)anilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(189) 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(190) 3-Z-[1-(4-((4- metilpiperazin- 1- il) metil) anilino)-1-(3-(2- karboksietil) fenil) metilen]- 6-fluoro- 2- indolinon
(191) 3-Z-[1-(4-(imidazol-1-ilmetil)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(192) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilaminometil)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(193) 3- Z-[1-(4-((4- metilpiperazin- 1- il) metil) anilino)-1-(4-(2- karboksietil) fenil) metilen]-6- fluoro- 2- indolinon
(194) 3-Z-[1-(4-(imidazol-1 -ilmetil) anilino)-1- (4- (2-karboksietil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(195) 3-Z-[1-(4-(pirolidin-1-ilmetil)anilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(196) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilaminometil) anilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(197) 3-Z-[lanilino-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(198) 3-Z-[1-(4-aminometilanilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(199) 3-Z-[1-(4-metilaminometilanilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(200) 3-Z-[1-(4-dimetilarninometilanilino)-1-(3-karboksimetoksi-fenil)-metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(201) 3- Z-[1-(4- dimetilaminometilanilino)-1-(4- karboksimetoksi- fenil) fenil) metilen]- 6-fluoro- 2- indolinon
(202) 3-Z-[1-(4-(pirolidin-1-ilmetil)anilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(203) 3-Z-[1-(4-(dimetilaminometil) anilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(204) 3-Z-[1-(4-(dietilaminometil)anilino)-1-(4-(2-karboksietil)-metilen]-6-bromo-2-indolinon
(205) 3-Z-[1-(3-dimetilaminometilanilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(206) 3-Z-[1-(3-dimetilaminometilanilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(207) 3-Z-[1-(3-dimetilaminometiIanilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(208) 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilino)-1-(3-(2-karbamoil-etil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(209) 3- Z-[1-(4- dimetilaminometilaniIino)-1-(3-(2- metilkarbamoil- etil) fenil) metilen]- 6-hloro- 2- indolinon
(210) 3- Z-[1-(4- dimetilaminometilanilino)-1-(4-(2- metilkarbamoil- etil) fenil) metilen]- 6-fluoro- 2- indolinon
(211) 3- Z-[1-(4- dimetilaminometilanilino)-1-(3- dimetilkarbamoilmetilfenil) metilen]- 6- fluoro-2- indolinon
(212) 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilino)-1-(3-(2-karbamoil-etil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(213) 3- Z-[1-(4- dimetilaminometilanilino)-1-(3-(2- metilkarbamoil- etil) fenil) metilen]- 6-fluoro- 2- indolinon
(214) 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilino)-1-(3-(2-dimetilkarbamoil-etil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(215) 3-Z-[1 -(4-dimetilaminometilanilino)-1 -(3-karbamoilmetilfenil)-metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(216) 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanili^ indolinon
(217) 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilino)-1-(4-karbamoilmetilfenil)-metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(218) 3- Z-[1-(4- dimetilaminometilanilino)- 1-(4-(2- dimetilkarbamoil- etil) fenil) metilen]- 6-fluoro- 2- indolinon
(219) 3-Z-f1-(4-dimetilaminometilanilino)-1-(4-(2-(4-metilpiperazin-1-il-karbonil) etil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(220) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-metilpiperazin-1 -ilmetilkarbonil)-N-metilamino) anilino)-1 -(4-karbamoil metilfenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(221) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilsulfonilamino)anilino)-1-(4-karbamoilmetilfenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(222) 3- Z-[1-(4- dimetilaminometilanilino)- 1-(4- dimetilkarbamoilmetilfenil) metilen]- 6-fluoro- 2- indolinon
(223) 3-Z-[1 -(4-dimetilaminometilanilino)-1 -(4-metilkarbamoilmetilfenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(224) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilsulfonilamino)anilino)-1 -(4-metilkarbamoil metilfenil) metiien]-6-fluoro-2-indolinon
(225) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilsulfonilamino)anilino)-1-(4-dimetilkarbamoil metilfenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(226) 3-Z-[1-(4-(N-(4-metilpiperazin-1-ilmetilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1-(4-metil karbamoilmetilfenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(227) 3-Z-[1-(4-(N-metil-N-acetilamino)anilino)-1-(4-(2-metilkarbamoil-etil) fenil) metilen]-6-fiuoro-2-indolinon
(228) 3-Z-[1-(4-(N-(4-metilpiperazin-1-ilmetilkarbonil)-N-metilamino) anilino)-1-(4-(2-metil karbamoil-etil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(229) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilsulfonilamino)anilino)-1-(4-(2-metilkarbamoil etil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(230) 3-Z-[1-(4-(N-terc-butoksikarbonilmetilaminometil)anilino)-1-(4-(2-metilkarbamoiletil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(231) 3-Z-[1-(4-(1-metilimidazol-2-il)anilino)-1-(4-(2-metilkarbamoil-etil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(232) 3-Z-[1-(4-metilsulfonilanilino)-1-(4-(2-metilkarbamoil-etil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(233) 3-Z-[1-(4-(4-metilpiperazin-1-ilkarbonil)anilino)-1-(4-(2-metilkarbamoiletil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(234) 3-Z-[1-(4-(4-metilpiperazin-1-ilkarbonil)ani[ino)-1-(3-metilkarbamoilmetilfenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(235) 3-Z-[1-(4-(N-(4-metilpiperazin-1-ilmetilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1-(3-metil karbamoilmetilfenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(236) 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilino)-1-(4-acetilaminometilfenil)-metilen]-6-hloro-2-indolinon
(237) 3-Z41-(4-(N-(4-metilpiperazin-1-ilmetilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1-(4-acetilam metilfenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(238) 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilino)-1-(4-benzoilaminofenil)-metilen]-6-hloro-2-indolinon
(239) 3-Z-[1-(4-(N-(4-metilpiperazin-1-ilmetilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1-(4-benzoil aminometilfenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(240) 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilino)-1-(3-acetilaminometilfenil)-metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(241) 3-Z-[1 -(4-dimetilaminometilanilino)-1 -(3-propionilaminometilfenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(242) 3-Z-[1 -(4-dimetilaminometilanilino)-1 -(3-benzoilaminometilfenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(243) 3- Z-[1-(4- dimetilaminometilanilino)-1-(3-fenilacetilaminometilfenil) metilen]- 6- fluoro-2- indolinon
(244) 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilino)-1-(3-(2-acetilaminoetil)fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(245) 3-Z-[1 -(4-dimetilaminometilanilino)-1 -(3-(2-benzoilaminoetil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(246) 3-Z-[1 -(4-dimetilaminometilanilino)-1 -(3-(2-propionilaminoetil) fenil) metiien]-6-fluoro-2-indolinon
(247) 3-Z-[1 -(4-dimetilaminometilanilino)-1 -(3-(2-fenilacetilaminoeti!) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(248) 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilino)-1-(4-acetilaminom indolinon
(249) 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilino)-1-(4-propionilaminometilfenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(250) 3- Z-[1-(4- dimetilaminometilanilino)-1-(4- fenilacetilaminometilfenil) metilen]- 6- fluoro-2- indolinon
(251) 3-Z-[1-(4-(N-(4-metilpiperazin-1-i!metilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1-(4-acetilamino metilfenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(252) 3-Z-[1-(4-(N-(4-metilpiperazin-1-ilmetilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1-(4-propionil aminometilfenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(253) 3-Z-[1-(4-(N-(4-metilpiperazin-1-ilmetilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1-(9-fenilacetil aminometilfenil)-metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(254) 3-Z-[1-(4-(N-(4-metilpiperazin-1-ilmetilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1-(3-ciklopropil karbonilaminometilfenil)-metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(255) 3-Z-[1-(4-(N-(4-metilpiperazin-1-ilmetilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1-(3-ciklobutil karbonilaminometilfenil)-metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(256) 3-Z-[1-(4-(N-(4-metilpiperazin-1-ilmetilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1-(3-(piridin-2-il-karbonilaminometil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(257) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-metilpiperazin-1 -ilmetilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1 -(3-cikloheksil karbonilaminometilfenil)-metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(258) 3-Z-[1-(4-(N-(4-metilpiperazin-1-ilmetilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1-(3-(piridin-3-il-karbonilaminometil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(259) 3-Z-[1-(4-(N-(4-metilpiperazin-1-ilmetilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1-(3-izobutiril aminometilfenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(260) 3- Z-[1-(4-(N-(4- metilpiperazin- 1- ilmetilkarbonil)-N- metilamino) anilino)- 1-(3-(3-metilbutirilaminometilfenil)-metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(261) 3-Z-[1-(4-(N-(4-metilpiperazin-1-ilmetilkarbonil)-N-metilamino) anilin)-1-(3-cikloheksil metilkarbonilaminometilfenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(262) 3-Z-[1-(4-(N-(4-metilpiperazin-1-ilmetilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1-(3-metoksi acetilaminometilfenil)-metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(263) 3~Z-[1-(4-(N-(4-metilpiperazin-1-ilmetilkarbonil)-N-m benzoil-aminometil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(264) 3- Z-[1-(4-(N-(4- metilpiperazin- 1- ilmetilkarbonil)-N- metilamino) anilino)- 1-(3- terc-butilacetilaminometilfenil)-metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(265) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-metilpiperazin-1 -ilmetilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1 -(3-(2-tiofen-karbonilaminometil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(266) 3-Z-[1-(4-(N-(4-metilpiperazin-1-ilmetilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1-(3-pivaloil aminometilfenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(267) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-metilpiperazin-1 -ilmetilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1 -(3-(2-furoil aminometil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(268) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-metilpiperazin-1 -ilmetilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1 -(3-acetil aminometilfenil) metilen]-6~fluoro-2-indolinon
(269) 3-Z-[1-(4-(N-(4-metilpiperazin-1-ilmetilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1-(3-propionil aminometilfenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(270) 3-Z-[1-(4-(N-(4-metilpiperazin-1-ilmetilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1-(3-benzoil aminometilfenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(271) 3-Z-[1-(4-(N-(4-metilpiperazin-1-ilmetilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1-(3-fenilacetil aminometilfenil)-metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(272) 3-Z-[1 -(4-dimetilaminometilanilino)-1 -(3-ciklopropilkarbonilaminometilfenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(273) 3-Z-[1 -(4-dimetilaminometilanilino)-1 -(3-ciklobutilkarbonilaminometilfenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(274) 3-Z-[1 -(4-dimetilaminometilanilino)-1 -(3-(piridin-2-il-karbonilaminometil)fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(275) 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilino)-1-(3-cikloheksilkarbonilaminometilfenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(276) 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilino)-1-(3-(piridin-3-il-karbonilaminometil)fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(277) 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilino)-1-(3-izobutirilaminometilfenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(278) 3-Z-[1 -(4-dimetilaminometilanilino)-1 -(3-(3-metilbutiril-aminometilfenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(279) 3- Z-[1-(4- dimetilaminometilanilino)-1-(3- cikloheksiimetilkarbonilaminometil-fenil) metilen]- 6-fluoro-2-indolinon
(280) 3- Z-[1-(4- dimetilaminometilanilino)-1-(3- metoksiacetilaminometilfenil) metilen]- 6-fluoro- 2- indolinon
(281) 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilino)-1-(3-(2-metoksibenzoil-aminometil)fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(282) 3- Z-[1-(4- dimetilaminometilanilino)-1-(3- terc- butilacetilaminometilfenil) metilen]- 6-fluoro- 2- indolinon
(283) 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilaniiino)-1-(3-(2-tiofenekarbonilaminometil) fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(284) 3-Z-[1 -(4-dimetilaminometilanilino)-1 -(3-pivaloilaminometilfenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(285) 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilino)-1-(3-(2-furoilaminometil) fenil) metiIen]-6-fluoro-2-indolinon
(286) 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilino)-1-(3-(piridin-4-il-karbonilaminometil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(287) 3-Z-[1-(4-trimetilammoniummetilanilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon jodid
(288) 3-Z-[1-(4-trimetilammoniummetilanilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon jodid
(289) 3-Z-[1-(4-guanidinometilanilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(290) 3-Z-[1-(4-guanidinometilanilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(291) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilsulfonilamino) anilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(292) 3-Z-[1-(4-(N-(dimetilaminometilkarbonil)-N- metilamino) anilin)- 1-(4-(2- karboksietil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(293) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-acetilamino)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(294) 3-Z-[1-(4-(N-(2-metilaminoetil)-N-acetilamino)anilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen] -6-hloro-2-indolinon
(295) 3- Z-[1-(4-(N-(3- dimetilaminopropil)-N- acetilamino) anilino)-1-(4-(2- karboksietil) fenil) metilen]- 6-hloro-2-indolinon
(296) 3-Z-[1-(4-(N-(3-metiIaminopropil)-N-acetilamino)anilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(297) 3-Z-[1-(4-(3-dimetilaminopropil)anilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(298) 3-Z-[1-(4-etilaminometilaniiino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(299) 3-Z-[1-(4-metilaminometilanilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(300) 3- Z-[1-(4-(N-(4- metilpiperazin-1-ilmetilkarbonil)-N-metilamino) anilino)-1-(4-(2-karbo ksietil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(301) 3- Z-[1-(4-(4- metilpiperazin-1- ilkarbonil) anilino)-1-(4-(2- karboksietil) fenil) metilen]-6- hloro- 2- indolinon
(302) 3-Z-[1-(4-(N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilsulfonilamino)anilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(303) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-propilsulfonilamino)anilino)-1-(4-(2-karboksi-etil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(304) 3-Z-[1-(4-aminometilanilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(305) 3-Z-[1-(3-(metilaminometil)anilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(306) 3-Z-[1-(3-(2-dimetilaminoetil)anilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(307) 3-Z-[1-(3-(3-dimetilaminopropil)anilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(308) 3-Z-[1-(4-(N-(dimetilamino-karbonilmetil)-N-metilsulfonilamino)anilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(309) 3-Z-[1-(4-(N-metil-N-metilsulfonilamino)anilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(310) 3-Z-[1-(4-(N-metil-N-acetilamino)anilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(311) 3-Z-[1-(4-(N-(N-(2-dimetiiaminoetil)-N-metilaminometilkarbonil)-N-metil-amino)anilino)-1-(4-(2-karboksietil)fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(312) 3- Z-[1-(4-(2- dietilaminoetilsulfonil) anilino)-1-(4-(2- karboksietil) fenil) metilen]- 6-hloro- 2- indolinon
(313) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-dimetilaminoetil-karbonil)-N-metilamino)anilin)-1 -(4-(2-karboksi-etil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(314) 3- Z-[1-(4-(N-(2- dimetilaminoetil)-N- metilaminometil) anilino)-1-(4-(2- karboksietil)-fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(315) 3-Z-[1 -(4-(2-dimetilaminoetoksi)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(316) 3- Z-[1-(4-(N-(4- dimetilaminobutilkarbonil)-N- metilamino) anilino)-1-(4-(2- karboksi etil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(317) 3-Z-[1-(4-(N-(3-dimetilaminopropilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(318) 3-Z-[1-(4-(metiletilaminometil)anilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(319) 3-Z-[1-(4-(metilpropilaminometil)anilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(320) 3-Z-[1-(4-(metilbenzilaminometil)anilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(321) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilaminometil)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil) fenil metilen]-6-hloro-2-indolinon
(322) 3-Z-[1-(4-(azetidin-1-ilmetil)anilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(323) 3-Z-[1 -(4-((4-metilpiperazin-1 -il)metil)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(324) 3-Z-[1-(4-(piperazin-1-ilmetil)anilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(325) 3-Z-[1-(4-(morfilin-4-ilmetil)anilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(326) 3-Z-[1-(4-(tiomorfilin-4-ilmetil)anilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(327) 3-Z-[1-(4-(imidazol-1-ilmetil)anilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(328) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilsulfonilamino)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(329) 3- Z-[1-(4-(N-(dimetilaminometilkarbonil)-N- metilamino) anilino)-1-(3-(2- karboksietil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(330) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-acetilamino)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(331) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-metilaminoetil)-N-acetilamino)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(332) 3-Z-[1-(4-(N-(3-dimetilaminopropil)-N-acetilamino) anilino)-1- (3- (2-karboksietil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(333) 3-Z-[1-(4-(N-(3-metilaminopropil)-N-acetilamino)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(334) 3-Z-[1-(4-(3-dimetilaminopropil)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(335) 3-Z-[1-(4-etilaminometilanilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(336) 3-Z-[1-(4-metilaminometilanilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(337) 3- Z-[1-(4-(N-(4-metilpiperazin-1- ilmetilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1-(3-(2-karbo ksietil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(338) 3- Z-[1-(4-(4- metilpiperazin-1- ilkarbonil) anilino)- 1-(3-(2- karboksietil) fenil) metilen]-6- hloro- 2- indolinon
(339) 3-Z-[1-(4-(N-(3-dimetiiaminopropil)-N-metilsulfonilamino)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(340) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-propilsulfonilamino)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(341) 3-Z-[1-(4-aminometilanilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(342) 3-Z-[1-(3-(dimetilaminometil)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(343) 3-Z-[1-(3-(metilaminometil)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(344) 3-Z-[1-(3-(2-dimetilaminoetil)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(345) 3-Z-[1-(3-(3-dimetilaminopropil)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-hloro~2-indolinon
(346) 3-Z-[1-(4-(2-dimetilaminoetil)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(347) 3-Z-[1 -(4-(N-(dimetilaminokarbonilmetil)-N-metilsulfonilamino)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(348) 3-Z-[1 -(4-(N-metil-N-metilsulfonilamino)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(349) 3-Z-[1-(4-(N-metil-N-acetilamino)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(350) 3-Z-[1-(4-(1-metilimidazol-2-il)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(351) 3-Z-[1-(4-(N-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilaminometilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(352) 3- Z-[1-(4-(2- dietilaminoetilsulphonil) anilino)- 1-(3-(2- karboksietil) fenil) metilen]- 6-hloro- 2- indolinon
(353) 3- Z-[1-(4-(N-(2- dimetilaminoetilkarbonil)-N- metilamino) anilino)-1-(3-(2- karboksietil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(354) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilaminometil)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(355) 3-Z-[1-(4-(2-dimetilaminoetoksi)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(356) 3- Z-[1-(4-(N-(4- dimetilaminobutilkarbonil)-N- metilamino) anilino)-1-(3-(2- karboksi etil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(357) 3-Z-[1-(4-(N-(3-dimetilaminopropilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(358) 3-Z-[1-(4-(metiletilaminometil)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(359) 3-Z-[1-(4-(metilpropilaminometil)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(360) 3-Z-[1-(4-(metilbenzilaminometil)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(361) 3-Z-[1-(4-(dietilaminometil)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(362) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetil) fenilmetilen]-6-hloro-2-indolinon
(363) 3-Z-[1-(4-(pirolidin-1-ilmetil)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(364) 3-Z-[1-(4-(azetidin-1-ilmetil)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(365) 3-Z-[1-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(366) 3-Z-[1-(4-(piperazin-1-ilmetil)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(367) 3-Z-[1-(4-(morfilin-4-ilmetil)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(368) 3-Z-[1-(4-(tiomorfilin-4-ilmetil)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(369) 3-Z-[1-(4-(imidazol-1-ilmetil)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(370) 3-Z-[1-(4-(N-(2-metilaminoetil)-N-acetilamino)anilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(371) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-metilaminopropil)-N-acetilamino)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(372) 3-Z-[1 -(4-(3-dimetilaminopropil)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(373) 3-Z-[1-(4-etilaminometilanilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(374) 3-Z-[1-(4-(N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilsulfonilamino)anilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(375) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-propilsulfonilamino)anilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(376) 3-Z-[1-(3-(metilaminometil)anilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(377) 3-Z-[1-(3-(2-dimetilaminoetil)amino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(378) 3-Z-[1-(3-(3-dimetilaminopropil)anilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(379) 3-Z-[1 -(4-(N-(dimetilaminokarbonilmetil)-N-metilsulfonilamino)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(380) 3-Z-[1 -(4-(N-metil-N-metilsulfonilamino)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(381) 3-Z-[1 -(4-(N-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilaminometilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(382) 3- Z-[1-(4-(2- dietilaminoetilsulfonil) anilin)-1-(4-(2- karboksietil) fenil) metilen]- 6-fluoro- 2- indolinon
(383) 3-Z-[1-(4-(2-dimetilaminoetoksi)anilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(384) 3-Z-[1-(4-(N-(3-dimetilaminopropilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(385) 3-Z-[1 -(4-(metiletilaminometil)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(386) 3-Z-[1 -(4-(metilpropilaminometil)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(387) 3-Z-[1 -(4-(metilbenzilaminometil)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(388) 3-Z-[1-(4-(azetidin-1-ilmetil)anilino)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(389) 3-Z-[1-(4-(piperazin-1-ilmetil)anilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(390) 3-Z-[1-(4-(morfilin-4-ilmetil)anilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(391) 3-Z-[1-(4-(tiomorfilin-4-ilmetil)anilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(392) 3- Z-[1-(4-(N-(2- dimetilaminoetil)-N- acetilamino) anilino)- 1-(3-(2- karboksietil) fenil) metilen]- 6-fluoro-2-indolinon
(393) 3-Z-[1-(4-(N-(2-metilaminoetil)-N-acetilamino) anilino) -1- (3-(2-karboksietil)fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(394) 3- Z-[1-(4-(N-(3- metilaminopropil)-N- acetilamino) anilino)-1-(3-(2- karboksietil) fenil) metilen]- 6-fluoro-2-indolinon
(395) 3-Z-[1 -(4-(3-dimetilaminopropil)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(396) 3-Z-[1 -(4-etilaminometilanilino)-1 -(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(397) 3- Z-[1-(4-(4- metilpiperazin- 1- ilkarbonil) anilino)- 1-(3-(2- karboksietil) fenil) metilen]-6- fluoro- 2- indolinon
(398) 3-Z-[1-(4-(N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilsulfonilamino)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(399) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-propilsulfonilamino)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(400) 3-Z-[1-(3-(metilaminometil)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(401) 3-Z-[1-(3-(2-dimetilaminoetil)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(402) 3-Z-[1 -(3-(3-dimetilaminopropil)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(403) 3-Z-[1-(4-(N-(dimetilaminokarbonilmetil)-N-metilsulfonilamino)anilino)-1-(3-(2-karboksi etil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(404) 3-Z-[1-(4-(N-metil-N-metilsulfonilamino)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(405) 3-Z-[1-(4-(N-metil-N-acetilamino)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(406) 3-Z-[1-(4-(N-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilaminometilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(407) 3- Z-[1-(4-(2- dietilaminoetilsulfonil) anilino)- 1-(3-(2- karboksietil) fenil) metilen]- 6-fluoro- 2- indolinon
(408) 3- Z-[1-(4-(N-(2- dimetilaminoetilkarbonil)-N- metilamino) anilino)- 1-(3-(2- karboksietil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(409) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilaminometil)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(410) 3-Z-[1 -(4-(2-dimetilaminoetoksi)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(411) 3-Z-[1-(4-(metiletilaminometil)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(412) 3-Z-[1-(4-(metilpropilaminometil)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(413) 3-Z-[1 -(4-(metilbenzilaminometil)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(414) 3-Z-[1-(4-(dietilaminometil)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(415) 3-Z-[1-(4-(pirolidin-1-ilmetil)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(416) 3-Z-[1-(4-(azetidin-1-ilmetil)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(417) 3-Z-[1-(4-(piperazin-1-ilmetil)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(418) 3-Z-[1-(4-(morfilin-4-ilmetil)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(419) 3-Z-[1 -(4-(tiomorfilin-4-ilmetil)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(420) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilsulfonilamino)anilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(421) 3- Z-[1-(4-(N-(dimetilaminometilkarbonil)-N- metilamino) anilino)- 1-(4-(2- karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(422) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-acetilamino)anilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(423) 3-Z-[1-(4-(N-(2-metilaminoetii)-N-acetilamino)anilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(424) 3-Z-[1-(4-(N-(3-dimetilaminopropil)-N-acetilamino)anilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(425) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-metilaminopropil)-N-acetilamino)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(426) 3-Z-[1-(4-(3-dimetilaminopropil)anilino)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(427) 3-Z-[1 -(4-etilaminometilanilino)-1 -(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(428) 3-Z-[1-(4-metilaminometilanilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(429) 3- Z-[1-(4-(N-(4- metilpiperazin- 1- ilmetilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(430) 3- Z-[1-(4-(4- metilpiperazin-1- ilkarbonil) anilino)-1-(4-(2- karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2- indolinon
(431) 3-Z-[1-(4-(N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilsulfonilamino)anilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(432) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-propilsulfonilamino)anilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(433) 3-Z-[1-(4-aminometilanilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(434) 3-Z-[1-(3-(dimetilaminometil)anilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(435) 3-Z-[1-(3-(metilaminometil)anilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(436) 3-Z-[1-(3-(2-dimetilaminoetil)anilino)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(437) 3-Z-[1-(3-(3-dimetilaminopropil)anilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(438) 3-Z-t1-(4-(2-dimetilaminoetil)anilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(439) 3-Z-[1-(4-(N-(dimetiiaminokarbonilmetil)-N-metilsulfonilamino)anilino)-1-(4-(2-karboksi etil) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(440) 3-Z-[1-(4-(N-metil-N-metilsulfonilamino)anilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(441) 3-Z-[1-(4-(N-metil-N-acetilamino)anilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(442) 3-Z-[1 -(4-(1 -metilimidazol-2-il)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(443) 3-Z-[1-(4-(N-(N-(2-dimetilaminoetil^ 1 -(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2-inđolinon
(444) 3- Z-[1-(4-(2- dietilaminoetilsulfonil) anilino)- 1-(4-(2- karboksietil) fenil) metilen]- 6-bromo- 2- indolinon
(445) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-dimetilaminoetilkarbonil)-N-metilamino)anilin)-1 -(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(446) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilaminometil)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(447) 3-Z-[1 -(4-(2-dimetilaminoetoksi)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(448) 3- Z-[1-(4-(N-(4-dimetilaminobutilkarbonil)-N- metilamino) anilin)- 1-(4-(2- karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(449) 3-Z-[1-(4-(N-(3-dimetilaminopropilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(450) 3-Z-(1-(4-(metiletilaminometil)anilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(451) 3-Z-[1 -(4-(metilpropilaminometil)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(452) 3-Z-[1-(4-(metilbenzilaminometil)anilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(453) 3-Z-[1-(4-(dietilaminometil)anilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(454) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilaminometil)anilino)-1-(4-(2-karboksietil)-fenilmetilen]-6-bromo-2-indolinon
(455) 3-Z-[1-(4-(pirolidin-1-ilmetil)anilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(456) 3-Z-[1-(4-(azetidin-1-ilmetil)anilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(457) 3- Z-[1-(4-((4- metilpiperazin-1- il) metil) anilino)-1-(4-(2- karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2- indolinon
(458) 3-Z-[1-(4-(piperazin-1-ilmetil)anilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(459) 3-Z-[1-(4-(morfilin-4-ilmetil)anilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(460) 3-Z-[1 -(4-(tiomorfilin-4-ilmetil)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(461) 3-Z-[1-(4-(imidazol-1-ilmetil)anilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(462) 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(463) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilsulfonilamino)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(464) 3- Z-[1-(4-(N-(dimetilaminometilkarbonil)-N- metilamino) anilino)- 1-(3-(2- karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(465) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-acetilamino)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(466) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-metilaminoetil)-N-acetilamino)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(467) 3-Z-[1-(4-(N-(3-dimetilaminopropil)-N-acetilamino)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(468) 3-Z-[1-(4-(N-(3-metilaminopropil)-N-acetilamino)anilin)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(469) 3-Z-[1-(4-(3-dimetilaminopropil)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(470) 3-Z-[1-(4-etilaminometilanilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(471) 3-Z-[1-(4-metilaminometilanilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(472) 3- Z-[1-(4-(N-(4- metilpiperazin- 1- ilmetilkarbonil)-N-metilamino)anilino)- 1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(473) 3- Z-[1-(4-(4- metilpiperazin- 1- ilkarbonil) anilino)- 1-(3-(2- karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2- indolinon
(474) 3-Z-[1-(4-(N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilsulfonilamino)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(475) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-propilsulfonilamino)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(476) 3-Z-[1-(4-aminometilanilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(477) 3-Z-[1-(3-(dimetilaminometil)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(478) 3-Z-[1-(3-(metilaminometil)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(479) 3-Z-[1-(3-(2-dimetilaminoetil)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(480) 3-Z-[1-(3-(3-dimetilaminopropil)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) rmetilen]-6-bromo-2-indolinon
(481) 3-Z-[1-(4-(2-dimetilaminoetil)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(482) 3-Z-[1-(4-(N-(dimetilaminokarbonilmetil)-N-metilsulfonilamino)anilino)-1-(3-(2-karboksi etil) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(483) 3-Z-[1-(4-(N-metil-N-metilsulfonilamino)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(484) 3-Z-[1-(4-(N-metil-N-acetilamino)anilino)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon
(485) 3-Z-[1-(4-(1-metilimidazol-2-il)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(486) 3-Z41-(4-(N-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilaminometilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(487) 3- Z-[1-(4-(2- dietilaminoetilsulfonil)anilin)-1-(3-(2- karboksietil) fenil) metilen]- 6-bromo- 2- indolinon
(488) 3- Z-[1-(4-(N-(2- dimetilaminoetilkarbonil)-N- metilamino) anilino)- 1-(3-(2- karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(489) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilaminometil)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(490) 3-Z-[1-(4-(2-dimetilaminoetoksi)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(491) 3- Z-[1-(4-(N-(4- dimetilaminobutilkarbonil)-N- metilamino) anilino)- 1-(3-(2- karboksi etil) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(492) 3-Z-[1-(4-(N-(3-dimetilaminopropilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(493) 3-Z-[1 -(4-(metiletilaminometil)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(494) 3-Z-[1-(4-(metilpropilaminometil)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(495) 3-Z-[1-(4-(metilbenzilaminometil)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(496) 3-Z-[1-(4-(dietilaminometil)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(497) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilaminometil)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil metilen]-6-bromo-2-indolinon
(498) 3-Z-[1 -(4-(pirolidin-1 -ilmetil)anilino)-1 -(3-(2-karboksietil) fenil) meti!en]-6-bromo-2-indolinon
(499) 3-Z-[1-(4-(azetidin-1-ilmetil)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(500) 3-Z-[1-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(501) 3-Z-[1-(4-(piperazin-1-ilmetil)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(502) 3-Z-[1-(4-(morfilin-4-ilmetil)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(503) 3-Z-[1-(4-(tiomorfilin-4-ilmetil)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(504) 3-Z-[1-(4-(imidazol-1-ilmetil)anilino)-1-(3-(2-karboksietil) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(505) 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilino)-1-(4-karboksimetilaminofenil)-metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(506) 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilino)-1-(3-karboksimetilamino-fenil)-metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(507) 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilino)-1-(4-(N-metil-karboksimetilamino) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(508) 3-Z-[1 -(4-dimetilaminometilanilino)-1 -(3-(N-metil-karboksimetilamino) fenil) metilen]-6-fluoro-2-indolinon
(509) 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilino)-1-(4-karboksimetoksifenil)-metilen]-6-hloro-2-indolinon
(510) 3-Z-[1 -(4-dimetilaminometilanilino)-1 -(3-karboksimetoksifenil)-metilen]-6-hloro-2-indolinon
(511) 3-Z-[1-(4-dimeti!aminometilanilino)-1-(4-karboksimetilaminofenil)-metilen]-6-hloro-2-indolinon
(512) 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilino)-1-(3-karboksirnetilaminofenil)-rnetilen]-6-hloro-2-indolinon
(513) 3-Z-[1-(4-dimetilaminornetilanilino)-1-(4-(N-metil-karboksimetilamino) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(514) 3-Z-[1-(4-dimetilaminornetilanilino)-1-(3-(N-metil-karboksimetilamino) fenil) metilen]-6-hloro-2-indolinon
(515) 3-Z-[1-(4-dimetilaminornetilanilino)-1-(4-karboksimetoksifenil)-rnetilen]-6-bromo-2-indolinon
(516) 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilino)-1-(3 karboksimetoksifenil)-metilen]-6-bromo-2-indolinon
(517) 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilino)-1-(4-karboksimetilaminofenil)-metilen]-6-bromo-2-indolinon
(518) 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilino)-1-(3-karboksimetilaminofenil)-metilen]-6-bromo-2-indolinon
(519) 3-Z-[1-(4-dimetilaminornetilanilino)-1-(4-(N-metil-karboksimetilamino) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon
(520) 3-Z-[1-(4-dirnetilaminornetilanilino)-1-(3-(N-metil-karboksimetilamino) fenil) metilen]-6-bromo-2-indolinon,
kao i njihovi tautomeri, njihovi stereoizomeri ili njihove fiziološki prihvatljive soli.
[0023]Jedinjenja opšte formule I, njihovi tautomeri, njihovi stereoizomeri ili njihove fiziološki prihvatljive soli su prema tome pogodne za prevenciju ili tečenje određenih fibroznih obolenja odabranih iz grupe koja se sastoji od:
[0024]Fibroze i prepravljanje plućnog tkiva u hroničnom obstruktivnom pulmonarnom obolenju (COPD), hroničnom bronhitisu, i emfizemu;
[0025]Plućne fibroze i pulmonarnih obolenja sa fibroznom komponentom koji obuhvataju ali ne ograničavaju na idiopatičnu pulmonarnu fibrozu (IPF), veliku ćelijsku intersticijalnu pneumoniju (GIP), sarkodozu, cističnu fibrozu, respiratorni distres sindrom (ARDS), granulomatozu, silikozu, plućnu fibrozu izazvanu lekom (na primer, izazvanu lekovima kao što je bleomicin, bis-hloronitrozourea, ciklofosfamid, amiodaron, prokainamid, penicilamin, gold ili nitrofurantoin), silikozu, asbestozu, sistemsku sklerodermu;
[0026]Fibroze i prepravljanje kod astme;
[0027]U poželjnom rešenju prema predmetnom pronalsku, jedinjenja opšte formule I, njihovi tautomeri, njihovi stereoizomeri ili njihove fiziološki prihvatljive soli su naročito pogodne za prevenciju ili tečenje idiopatske pulmonarne fibroze.
BIOLOŠKA AKTIVNOST
[0028]Sledeći eksperimentalni rezultati ilustruju predmetni pronalazak bez predstavljanja ograničenja njegovog obima.
Skraćenice
[0029]
DEPC (dietilpirokarbonat)
dNTP (dezoksiribonukleotid trifosfat)
CT (Ciki na kojoj faktor pojačanja dostiže početnu tačku)
DNK (dezoksiribonukleinska kiselina)
cDNK (komplementarna DNK)
RNK (ribonukleinska kiselina)
mRNK (transportna RNK)
PCR (polimerna lančana reakcija)
Primer B1:
[0030]U sledećim eksperimentima Primera B1, Primer A predstavlja jedinjenje 3-Z-[1-(4-dimetilaminometiianilino)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon, koji predstavlja jedinjenje (134) u listi navedenih jedinjenja i jedinjenje (b) u listi poželjnih jedinjenja. (A) Efekat predstavljenog jedinjenja na plućnu morfologiju sledeće plućne fibroze koja je izazvana bleomicinom.
Materijali i Postupci
[0031]Bleomicin sulfat (Bleomvcin HEXAL™) je kupljen u lokalnoj apoteci.
[0032]Primena bleomicina i protokol lečenja svih eksperimenata koji su izvedeni prema Nemačkim uputstvima za dobrobit životinja, koja su izvedena od strane lica koje je ovlašćeno da radi sa životinjama i odobreno od strane ovlašćenih organa. Muški VVistar pacovi su intratrahealrno ubrizgani sa Bleomicin sulfatom (10U/kg telesne težine u 300 ul slanog rastvora) ili samo sa slanim rastvorom (kontrolni slani rastvor) primenom katetera (0,5 mm unutrašnji prečnik, 1.0 mm spoljašnji prečnik) kroz nazalni otvor, prateći izlaganje na anestetik Izofluoran 5 minuta. Sledećeg dana, pacovi su oralno lečeni sa Primerom A (jedinjenje (134)) ili slanim rastvorom koji je suspendovan u 1ml 0.1% Natrosolu. Kontrolnim pacovima je dato 1ml 0.1% Natrosol (kontrolni nosač).
[0033]Ukupno 30 pacova je ispitano i grupisano i lečeno kao stoje prikazano u Tabeli 1.
[0034]U toku 21 dana je vršeno ukapavanje bleomicina, pacovi su potom ubijeni sa smrtonosnim intraperitonealnim ubrizgavanjem Narcoren™ (Natrijum Pentobarbital, Rhone Merieux). Potom su uklonjena pluća, koja su osušena a polovina je iznenada zamrznuta u tečnom azotu i skladištena na -80°C. Druga polovina je odrađena u 4% formalinu za kasnije smeštanje u parafin i histologiju.
Histologija
[0035]Plućna tkiva odrađena u 4% formalinu su smeštena u parafin i delovi od 5mm su sečeni primenom mikrotoma (Leica SM200R) i postavljeni na obložene slajdove sa poli-L-lizinom. Delovi su potom osušeni na slajdovima (60°C 2 sati) a potom ostavljeni da se ohlade do sobne temperature. Uklonjeni kolagen je utvrđen primenom Masson-ovog bojenja sa Tri hrom om.
Rezultati
[0036]Slika 1A pokazuje rezultat koji je dobijen sa kontrolnom grupom, koja je intratrahelarno primila slani rastvor i nosač umesto bleomicina.
[0037] Pacovi lečeni intratrahelarno sa bleomicinom i nosačem su razvili nekoliko plućnih fibroza, kao što se vidi na Slici 1B. Alveola je uglavnom zamenjena sa fibroblastima i ekstracelularnim matriksom a normalna plućna struktura je skoro uništena.
[0038]Dnevno lečenje pacova koji su tretirani sa bleomicinom od 50 mg/kg Primer A (jedinjenje (134)) pokazuje postojanu, skoro potpunu promenu plućne fibroze u ovom modelu. Tipični primer je prikazan na Slici 1C. Alveole su netaknute a javila se malo ili nikakvo prodiranje fibroblasta ili uklanjanje ekstracelularnog matriksa . Normalna struktura pluća je očuvana, što je dokazano poređenjem Slike 1C sa Slikom 1A. (B) Efekat predstavljenog jedinjenja na ekspresiju fibroznih marker gena prateći plućnu fibrozu koja je izazvana belomicinom.
mRNK ekstrakcija i sinteza cDNK
[0039]Jedan deo zamrznutog plućnog tkiva koje je namenjeno ispitivanju ekspresiji gena je sečen na male delove primenom sterilnog skalpera. Potom je oko 100 mg tkiva smešteno u 2 ml Ependorfne cev i dodato je 1.5 ml Trizola (Invitrogen). Sterilne volfram karabit kuglice (Qiagen) su potom dodate u cev koja je postavljena u Retsch MM300 rascepljivać tkiva (Ojagen) na frekvenciji od 30.0 Hz za 8 minuta. Posle ovoga, kuglice su uklonjene a uzorak centrifugiran pri 12000 opm 10 minuta kako bi se uklonili ostaci tkiva. RNK je ekstrakovana primenom modifikovane verzije protokola proizođača koji je snabdeven sa Trizolom. Ukratko, 0.3 ml hloroforma je dodato u cev koja je snažno promućkana a potom ostavljena da se inkubira na sobnoj temperaturi 5 minuta, posle čega je cev centrifugirana 15 minuta pri 12000 opm na 4°C. Gornja obojena vodena faza je potom sakupljena i dodata u 750 ul izopropanola. Smeša je potom snažno promućkana i ostavljena na -80°C preko noći. Uzorci su potom inkubirani na sobnoj temperaturi 15 minuta, posle čega su centrifugirani 40 minuta pri 12000 opm na 4°C. Supernatant je potom uklonjen i 500 ul 70% etanola je dodato kako bi se kuglice isprale, a uzorak je onda centrifugiran 10 minuta pri 12000 opm na 4°C, ovaj postupak ispiranja je ponovljen dva puta, posle čega su kuglice ostavljene da se osuše 10 - 15 minuta. Konačno, kuglice su ponovo suspendovane u 20 ul RNaze bez vode i ostavljene na -80°C. Koncentracija svakog uzorka je potom izmerena primenom spektrofotometrije.
[0040]Primenom Superscript™ III (Invitrogen, Paislev, UK) RT-opreme za prvu vlaknastu sintezu, 2 ug svakog mRNK uzorka je preokrenuto kopiranjem primenom modifikovane verzije protokola proizviđača. Ukratko, smeša od 2 ug RNK, 1ml slobodnih heksamer slojeva (50ng/ml), 1pl smeše dNTP (10mM) je izmešano sa 10 ul DEPC-tretiranog vodom i inkubirana na 65°C 5 minuta, posle čega je postavljena na led 5 minuta. Prateći ovo, svakoj reakciji, je dodato 2 ul RT pufera (10X), 4 ul MgCI2 (25mM), 2 ul DTT (0.1M), 1 ul RNaseOUT™ (40U/ul) i 1 ul SuperScript™ III enzima (200U/ul), a smeša je postavljena u termalni cikler (Applied Biosystems) pod sledećim uslovima: 25° C 10 minuta, 50°C 50 minuta i 85°C 5 minuta, posle čega je dodata 1 ul RNaza H i inkubirana 37°C 20 minuta. Sintetizovana cDNK je razblažena do 5 ng/ul primenom pretpostavke da RT reakcije potpuno prepisuje sve od mRNK do cDNK i pri koncentraciji od 100ng/ul.
Ispitivanje ekspresije gena primenom realnog vremena PCR
[0041]Ekspresija gena je ispitana u svakom uzorku primenom Applied Biosystems 7700 sistema za detekciju sekvence. Za 18S kontrolnu endogenozu kupljena je oprema kao prerazvijena analiza, s obzirom da su izdvojeni primenom PrimerExpress™ (Applied Biosistema), obezbeđujući da se bar jedan sloj ili proba u svakom setu preklapa na dodirnoj površini introna / eksona, eliminišući tako mogućnost pojačavanja bilo koje kontaminirane genomske DNK u cDNK uzorku. Nabavka PDAR-a takođe samo pojačava cDNK.
[0042]Realno vreme PCR je izvedeno u 25 ul reakcija, primenom 25 ng (5 ul) cDNK po reakciji. Nabavljena je kvantitativna PCR oprema jezgra (Eurogentec) a glavno mešanje je urađeno kao što sledi za 100 reakcija: 500 ul 10X reakcionog pufera, 500 ul MgCI2 (50mM) , 200 ul dNTP izmešanog rastvora (5mM) , 25 ul Hot Goldstar enzima, 75 ul 18S PDAR, 22.5 ul direktnog sloja, 22.5 ul obrnutog sloja, 15 ul probe i 640 ul DEPC tretiranog vodom. 20 ul ove glavne smeše je potom dodato u 25 ng (5ul) ciljane cDNK. Svaka analiza je izvedena tri puta.
[0043]U cilju da se izmeri ekspresija gena, standardna kriva je konstruisana za svaki set slojeva i uključena je na svaku ploču. Urađeni su standardi za smešu svih cDNK koji se ispituju; ova smeša cDNK je redom razblažena 10, 20, 50, 100, 100 puta. Standardna kriva je izvedena na osnovu dobijenog CT(Ciki na kojoj faktor pojačanja dostiže početnu tačku) u odnosu na LOG10razblaženog faktora. Krive su nacrtane za ciljani gen i 18S rRNK kontrolnu endogenezu. Vrednost CTza obe mete svakog uzorka je potom konvertovana u višestruko razblaženje primenom standardne krive a vrednost ciljanog gena je normalizovana na vrednosti 18S gena.
Statistika
[0044]Sve statističke analize su izvedene primenom softvera GraphPad Prism V 4.02. Komparacije su urađene primenom ne-parametskog T-testa (Mann-Whitney U test) a smatra se da je značajna vrednost p = 0.05.
Rezultati
[0045]Rezultati su prikazani na Slici 2 (prokolagen I) i 3 (fibronectin). Svaki relevantni podatak predstavlja RNK izolovanu iz pluća pojedinačnog pacova.
[0046]Intratrahealna primena bleomicina i kasnije lečenje sa nosačem samo pokazuje veliko povećanje u prokolagenskoj I i fibronektinskoj genskoj ekspresiji u plućima, kao što se vidi na Slici 2 i 3, saglasno sa histološkim izgledom plućne fibroze koja je prikazana na Slici 1B.
[0047]Dnevno lečenje pacova koji su tretirani sa belomicinom sa 50 mg/kg Primer A (jedinjenje (134)) pokazuje značajnu (p ž 0.0001) inhibiciju izražajnih fibroznih marker gena u ovom modelu, kao što se vidi na Slici 2 i 3.
[0048]Ovaj eksperiment stoga pokazuje da ekspresija fibroznih markera, a otuda i uklanjanje ekstracelularnog matriksa, može biti dramatično smanjena lečenjem sa Primerom A (jedinjenje (134)).
[0049]Stoga, ekspresija fibroznih markera, a otuda i uklanjanje ekstracelularnog matriksa, može biti dramatično smanjena lečenjem sa jedinjenjem u saglasnosti sa predmetnim pronalaskom.
[0050]Na osnovu njihovih bioloških osobina, jedinjenja prema pronalasku mogu biti korišćena u monoterapiji ili u vezi sa drugim farmakološkim aktivnim jedinjenjima. Takva farmakološki aktivna jedinjenja mogu biti jedinjenja koja su, na primer, takođe farmakološki aktivna u lečenju fibroze. Takva farmakološki aktivna jedinjenja mogu takođe biti supstance sa sekretolitskom, bronholitičnom i/ili anti-inflamatornom aktivnošću.
[0051]U poželjnom jedinjenju prema predmetnom pronalasku, takva farmakološki aktivna jedinjenja su prvenstveno odabrana iz grupe koja se sastoji od antiholinergskih agenasa, beta-2 mimetika, steroida, PDE-IV inhibitora, p38 MAP inhibitora kinaze, NK1 antagonista, LTD4 antagonista, EGFR inhibitora i endotelin-antagonista.
[0052]Antiholinergski agensi mogu prvenstveno biti odabrana iz grupe koja se sastoji od tiotropijum soli, oksitropijum soli, flutropijum soli, ipratropijum soli, glikopironijum soli i trospijum soli.
[0053]Beta-2 mimetici mogu prvenstveno biti odabrana od beta-2 mimetika koji su otkriveni, na primer, u US 4,460,581, koji je ovde obuhvaćen referencom.
[0054]PDE-IV inhibitori mogu poželjno biti odabrani iz grupe koja se sastoji od enprofillina, teofillina, roflumilasta, ariflo (cilomilasta), CP-325,366, BY343, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GVV-842470), N-(3,5-dihloro-1-okso-piridin-4-il)-4-difluorometoksi-3-ciklopropil metoksi benzamida, NCS-613, pumafentina, (-)p-[(4aR*,10bS*)-9-etoksi-1,2,3,4,4a, 10b-heksahidro-8-metoksi-2-metilbenzo[s][1,6]naftiridin-6-il]-N,N-diizopropilbenzamida, (R)(+)-1-(4-bromobenzi!)-4-[(3-ciklopentiloksi)-4-metoksifenil]-2-pirolidona, 3-(ciklopentiloksi-4-meto ksifenil)-1-(4-N'-[N-2-cijano-S-metil-izotioureido]benzil)-2-pirolidona, cis[4-cijano-4-(3-ciklo pentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksane-1-karboksilne kiseline], 2-karbometoksi-4-cijano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)cikloheksan-1-ona, cis[4-cijano-4-(3-ciklopropil metoksi-4-difluorometoksifenil)cikloheksan-1-ot], (R)-(+)-etil [4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksi fenil)pirolidin-2-iliden]acetata, (S)-(-)-etil[4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)pirolidin-2-iliden] acetata, CDP840, Bay-198004, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, arofillina, atizorama, V-11294A, C1-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370, 9-ciklopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(2-tienil)-9H-pirazolo[3,9-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina i 9-ciklopentil-5,6-di hidro-7-etil-3-(tecr-butil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina. Ova jedinjenja se mogu koristiti, kao dostupna, u obliku njihovih racemata, enantiomera ili diastereoizomera, ili u obliku njihovih farmakološki prihvatljivih kiselinsko adicionih soli, ili u obliku njihovih solvata i/ili hidrata.
[0055]Steroidi mogu poželjno biti odabrani iz grupe koja se sastoji od prednizolona, prednizona, butiksokortpropionata, RPR-106541, flunizolida, beklometazona, triamcinolona, budezonida, flutikazona, mometazona, ciclezonida, rofleponida, ST-126, deksametazona, (S)-fluorometilestra 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilkarbonil)oksi]-113-hidroksi-16a-metil-3-okso-androsta-1,4-dien-17B-karbotionske kiseline, i (S)-(2-okso-tetrahidro-furan-3S-il)estra 6a,9a-difluoro-11(3-hidroksi-16a-metil-3-okso-17a-propioniloksi-androsta-1,4-dien-176-karbotionske kiseline. Ova jedinjenja se mogu koristiti, kao dostupna, u obliku njihovih racemata, enantiomera ili diastereoizomera, ili u obliku njihovih farmakološki prihvatljivih kiselinsko adicionih soli, ili u obliku njihovih solvata i/ili hidrata.
[0056]p38 MAP inhibitori kinaze mogu poželjno biti odabrana iz grupe koja se sastoji od p38 inhibitora kinaze koja su otkrivena na primer u US Patentima 5,716,972, US 5,686,455, US 5,656,644, US 5,593,992, US 5,593,991, US 5,663,334, US 5,670,527, US 5,559,137, 5,658,903, US 5,739,143, US 5,756,499, US 6,277,989, US 6,340,685, i US 5,716,955 i PCT prijavama WO 92/12154, WO 94/19350, WO 95/09853, WO 95/09851, WO 95/09847, WO 95/09852, WO 97/25048, WO 97/25047, WO 97/33883, WO 97/35856, WO 97/35855, WO 97/36587, WO 97/47618, VVO 97/16442, WO 97/16441, WO 97/12876, VVO 98/25619, WO 98/06715, VVO 98/07425, VVO 98/28292, VVO 98/56377, VVO 98/07966, VVO 98/56377, VVO 98/22109, VVO 98/24782, VVO 98/24780, VVO 98/22457, VVO 98/52558, VVO 98/52559, VVO 98/52941, VVO 98/52937, VVO 98/52940, VVO 98/56788, VVO 98/27098, VVO 98/47892, VVO 98/47899, VVO 98/50356, VVO 98/32733, VVO 99/58523, VVO 99/01452, VVO 99/01131, WO 99/01130, VVO 99/01136, VVO 99/17776, VVO 99/32121, VVO 99/58502, VVO 99/58523, VVO 99/57101, VVO 99/61426, VVO 99/59960, VVO 99/59959, VVO 99/00357, VVO 99/03837, VVO 99/01441, VVO 99/01449, VVO 99/03484, VVO 99/15164, VVO 99/32110, VVO 99/32111, VVO 99/32463, VVO 99/64400, VVO 99/43680, VVO 99/17204, VVO 99/25717, VVO 99/50238, VVO 99/61437, VVO 99/61440, VVO 00/26209, VVO 00/18738, VVO 00/17175, VVO 00/20402, VVO 00/01688, VVO 00/07980, VVO 00/07991, VVO 00/06563, VVO 00/12074,WO 00/12497, VVO 00/31072, VVO 00/31063, VVO 00/23072, VVO 00/31065, VVO 00/35911, VVO 00/39116, VVO 00/43384, VVO 00/41698, VVO 00/69848, VVO 00/26209, VVO 00/63204, VVO 00/07985, VVO 00/59904, VVO 00/71535, VVO 00/10563, VVO 00/25791, VVO 00/55152, VVO 00/55139, VVO 00/17204, VVO 00/36096, VVO 00/55120, VVO 00/55153, VVO 00/56738, VVO 01/21591, VVO 01/29041, VVO 01/29042, VVO 01/62731, VVO 01/05744, VVO 01/05745, VVO 01/05746, VVO 01/05749, VVO 01/05751, VVO 01/27315, VVO 01/42189, VVO 01/00208, VVO 01/42241, VVO 01/34605, VVO 01/47897, VVO 01/64676, VVO 01/37837, VVO 01/38312, VVO 01/38313, VVO 01/36403, VVO 01/38314, VVO 01/47921, VVO 01/27089, DE 19842833, i JP 200086657 čija otkrivanja su sva ovde u celosti obuhvaćena referencama. Od naročitog značaja za kombinacije prema pronalasku su oni p38 inhibitori otkriveni u US 6,277,989, US 6,340,685, VVO 00/12074, VVO 00/12497, VVO 00/59904, VVO 00/71535, VVO 01/64676, VVO 99/61426, VVO 00/10563, VVO 00/25791, VVO 01/37837, VVO 01/38312, VVO 01/38313, VVO 01/38314, VVO 01/47921, VVO 99/61437, VVO 99/61440, VVO 00/17175, VVO 00/17204, VVO 00/36096, VVO 98/27098, VVO 99/00357, VVO 99/58502, VVO 99/64400, VVO 99/01131, VVO 00/43384, VVO 00/55152,WO 00/55139, i VVO 01/36403. U poželjnom rešenju p38 inhibitor kinaze je odabran iz jedinjenja sledeće formule (I) kao što je otkriveno u VVO 99/01131
gde
Pm je 4-piridil, pirimidinil, 4-piridazinil, 1,2,4-triazin-5-il, hinolil, izohinolinil, ili hinazolin-4-il prsten, čiji prsten je supstituisan sa Y-Rai opciono sa dodatnim nezavisnim supstituentom odabranim od Ci? alkil, halogen, hidroksil, d-4alkoksi, d-4 akiltio, d 4 aklilsulfinil, CH2OR12, amino, mono i di-C1-6 alkil supstituisan amino, N-heterociklil prsten čiji prsten ima od 5 do 7 članova i opciono sadrži dodatno heteroatom odabran od kiseonika, sumpora ili NR-,5, N(R10)C(O)Rbor NHRa;
Y je kiseonik ili sumpor;
R4je fenil, naft-1-il ili naftil, ili heteroaril, koji je opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta, od kojih je svaki nezavisno odabran, i koji, za 4-fenil, 4-naft-1-il, 5-naft-2-il ili 6-naft-2-il supstituent, je halogen, cijano, nitro, C(Z)NR7Ri7, C(Z)OR16l(CR10R20)VCOR12, SR5, SOR5, GR«, halo-supstituisan-d., alkil, d-4alkil, ZC(Z)R12, NR10C(Z)R16, ili (CR10R20)vNR10R2o i koji, za druge pozicije supstitucije, je halogen, cijano, C(Z)NR13R14, C(Z)OR3, (CR10R2o)m"COR3, S(0)mR3, OR3, halo-supstituisan-d-4alkil, d-4alkil, (CR10R2o)m"RioC(Z)R3, NR10S(O)m.R8, NR10S(O)m.R7R17, ZC(Z)R3ili (CR10R20)m NR13R14;
Z je kiseonik ili sumpor;
nje broj koji ima vrednost 1 do 10;
m je 0, ili broj 1 ili 2;
m' je broj koji ima vrednost 1 ili 2;
m" je 0, ili broj koji ima vrednost 1 do 5;
v je 0, ili broj koji ima vrednost 1 do 2;
R2je -C (H)(A) (R22);
A je opciono supstituisan aril, heterociklil, ili heteroaril prsten, ili A je supstituisani d_10 alkil; R22 je opciono supstituisani d-10 alkil;
Raje aril, aril d-6alkil, heterociklik, heterociklil d-ealkil, heteroaril, heteroaril C,.6 alkil, gde svaki od ovih delova može biti opciono supstituisan;
Rb je vodonik, d-6alkil, C3_7cikloalkil, aril, aril d-4alkil, heteroaril, heteroaril d-4alkil, heterociklil, ili heterociklil d-4alkil, gde svaki od ovih delova može biti opciono supstituisan; R3je heterociklil, heterociklil d-10 alkil ili R8;
R5 je vodonik, d-4alkil, C2.9alkenil, C2.9alkinil ili NR7Ri7, isključujući deo SR5koji je SNR7R17i SOR5koji je SOH;
R6 je vodonik, farmaceutski prihvatljivi katjon, d-10alkil, C3-7 cikloalkil, aril, aril d-4alkil, heteroaril, heteroaril d-4alkil, heterociklil, aril, ili d-10 alkanoil; R7 i R17 je svaki nezavisno odabran od vodonika ili d-4alkila ili R7i R17zajedno sa azotom za koji su vezani obrazuju heterociklični prsten 5 do 7 članova čiji prsten opciono sadrži dodatni heteroatom odabran od kiseonika, sumpora ili NR15;
R8 je d-10alkil, halo-supstituisani d-10 alkil, d-10 alkenil, d-10 alkinil, C3.7cikloalkil, C5.7cikloalkenil, aril, aril d_i0alkil, heteroaril, heteroaril d-10alkil, (CR10R2o)nORn, (CR10R2o)nS(0)mR18, (CR10R2o)nNHS(0)2Ri8, (CR10R2o)nNR13Ri4; gde aril, arilalkil, heteroaril, heteroaril alkil mogu biti opciono supstituisani;
R9 je vodonik, C(Z)Rnili opciono supstituisani d-10 alkil, S(0)2Ri3, opciono supstituisani aril ili opciono supstituisani aril d-4alkil;
R10 i R20 je svaki nezavisno odabran od vodonika ili d-4alkila;
R11je vodonik, d-10 alkil, C3.7cikloalkil, heterociklil, heterociklil d,10alkil, aril, aril d_10 alkil, heteroaril ili heteroaril d.10 alkil, gde ovi delovi mogu niti opciono supstituisani;
R12 je vodonik ili R16;
R13i R14je svaki nezavisno odabran od vodonika ili opciono supstituisanog d-4 alkila, opciono supstituisanog arila ili opciono supstituisanog arila d-4alkila, ili zajedno sa azotom za koji su vezani obrazuju heterociklični prsten od 5 do 7 članova čiji prsten opciono sadrži dodatni heteroatom odabran od kiseonika, sumpora ili NR9;
R15 je R10 ili C(Z)-C1.4 alkil;
R16je d.4alkil, halo-supstituisani-d-4 alkil, ili C3.7cikloalkil;
R18 je d.10 alkil, C3.7cikloalkil, heterociklil, aril, aril d.10 alkil, heterociklil, heterociklil- d.10 alkil, heteroaril ili heteroaril^0alkil;
ili njihova farmaceustki prihvatljiva so.
[0057]NKtantagonisti mogu poželno biti odabrani iz grupe koja se sastoji od N-[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-2-{4-ciklopropilmetil-piperazin-1-il}-N-metil-2-fenil-acetamida (BIIF 1149), CP-122721, FK-888, NKP608C, NKP 608A, CGP 60829, SR 48968 (Saredutant), SR 140333 (Nolpitantium besilate/hloride), LY 303 870 (Lanepitant), MEN-11420 (Nepadutant), SB 223412, MDL-105172A, MDL-103896, MEN-11149, MEN-11467, DNK 333A, SR-144190, YM-49244, YM-44778, ZM-274773, MEN-10930, S-19752, Neuronorm, YM-35375, DA-5018, Aprepitant (MK-869) , L-754030, CJ-11974, L-758298, DNK-33A, 6b-l, CJ-11974, TAK-637, GR 205171 i arilglicin amid derivata opšte formule (VIII)
gde
R<1>i R<2>zajedno sa N-atomom se vezuju kako bi formirali prsten formule
ili
gde r i s nezavisno označavaju brojeve 2 ili 3;
R<6>označava H, -Ci-C5-alkil, C3-C5-alkenil, propinil, hidroksi (C2-C4) alkil, metoksi (C2-C9) alkil, di ( C^- Cz) alkilamino (C2-C4) alkil, amino (C2-C4) alkil, amino, di (d-d) alkilamino, monofluoro- do perfluoro(C1-C2)alkil, N-metilpiperidinil, piridil, pirimidinil, pirazinil ili piridazinil, R<7>označava bilo koju grupu definisanu pod (a) do (d):
(a) hidroksi
(b) 4-piperidinopiperidil,
(c)
gde R<16>i R<17>nezavisno označava H, (CrC4)alkil, (C3-C6)cikloalkil, hidroksi(C2-C4)alkil, dihidroksi (C2-C4)alkil, (CrC3)alkoksi(C2-C4)alkil, fenil(d-C4)alkil ili di(CrC3) alkilamino(C2-C4)alkil, a R<8>označava H, opciono u obliku enantiomera, smeše enantiomera ili racemata.
[0058]Jedinjenja formule (VIII) koja je gore navedena su opisana u VVO 96/32386, VVO 97/32865 i VVO02/32865. Otkriće ovih međunarodnih patentnih prijava je ovde obuhvaćeno referencama u njihovoj celosti.
[0059]LTD4 antagonisti mogu poželno biti odabrani iz grupe koja se sastoji od montelukasta, 1-(((R)-(3-(2-(6,7-difluoro-2-hinoiinil)etenil)fenil)-3-(2-(2-hidroksi-2-propil)fenil ) tio)metilciklopropan-acetata, 1-(((1(R)-3-(3-(2-(2,3-dihlorotieno[3,2-b]piridin-5-il)-(E)-etenil) fenil)-3-(2-(1-hidroksi-1-metiletil)fenil)propil)tio)metil)ciklopropan-acetata, pranlukasta, zafirlu-kasta, [2-[[2-(4-terc-butil-2-tiazolil)-5-benzofuranil]oksimetil]fenil]acetata, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707 i L-733321. Ova jedinjenja se mogu koristiti, kao dostupna, u obliku njihovih racemata, enantiomera ili diastereoizomera, ili u obliku njihovih farmakološki prihvatljivih kiselinsko adicionih soli, ili u obliku njihovih solvata i/ili hidrata.
[0060]EGFR inhibitori mogu poželjno biti odabrana iz grupe koja se sastoji od 4-[(3-hlor-4-fluorfenil)amino]-6-{(4-(morfilin-4-il)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-ciklopropiimetoksi-hinazolina, 4-[(3-hlor-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dietilamino)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-ciklo propilmetoksi-hinazolina, 4-[(3-hlor-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-ciklopropilmetoksi-hinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(momlin-4-il)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-ciklopentiloksi-hinazolina, 4~[(3-hlor-4-f!uor-fenil)amino]-6-
{[4-((ft)-6-metil-2-okso-mom'lin^ lina, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino^ amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-3-il)oksi]-hinazolina, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil) amino]-6-{[4-((R)-2-metoksimetil-6-okso-mom'lin-4-il)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-ciklopropil metoksi-hinazolina, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-okso-morfilin-4-iO hinazolina, 4-[(3-hlor-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoksi-etil)-N-metil amino]-1 -okso-2-buten-1-il}amino)-7-ciklopropilmetoksi-hinazolina, 4-[(3-hlor-4-fluorfenil) amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-ciklopentiloksi-hinazolina, 4-[(ft)-(1-fenil-etil) amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-metoksietil)-am hinazolina,4-[(R>-(1 -feniletil)amino]-6-({4-[N-(2-metoksi-etil)-N-etil-amino]-1 -okso-2-buten-1 -il}amino)-7-ciklopropilmetoksi-hinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-( (4-[N-(2-metoksi-etil)-N-metil-amino]-1-okso-2-buten-1-il}amino)-7-ciklopropilmetoksi-hinazolina, 4-[(R)-(1-feniletil) amino]-6-({4-[N-(tetrahidropiran-4-il)-N-metilamino]-1-okso-2-buten-1-il}amino)-7-ciklopropil
metoksi-hinazolina, 4-[(3-hlor-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-((f?)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-hinazolina, 4-[(3-hlor-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-okso-2-buten-1-il]aminol-7-((S)-tetrahidro furan-3-iloksi)-hinazolina, 4-[(3-hlor-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[N-(2-m ciklopentiloksi-hinazolina, 4-[(3-hlor-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N-ciklopropil-N-metil-amino)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-ciklopentiloksi-hinazolina, 4-[(3-hlor-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N, N-dimetilamino)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-[(/^)-(tetra hidrofuran-2-il)metoksi]-hinazolina, 4-[(3-hlor-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N, N-dimetilamino)-1 -okso-2-buten-1 -il]amino}-7-[(S)-(tetra hidrofuran-2-il)metoksi]-hinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6,7-bis-(2-metoksi-etoksi)-hinazolina, 4-[(3-hlor-4-fluorfenil)amino]-7-[3-(morf lina, 4-[(/?)-(1-fenil-etil)amino]-6-(4-hidroksi-fenil)-7Hpirolo[2,3-d]pirimidina, 3-cijano-4-[(3-hlor-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-okso-2-buten-1-il]arnino}-7-etoksi-hinolina, 4-{[3-hlor-4-(34luor-benziloksi)-fenil]amino}-6-(5-{[(2-metansulfonil-etil)amino]metil}-furan-2-i!)hinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-okso-momlin-4-il)-1-okso-2-bute 1-il]amino}-7-metoksi-hinazolina, 4-[(3-hlor-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(morfilin-4-il)-1-okso-2-buten-1-il}amino}-7-[(tetrahidrofuran-2-il)meto- ksi]-hinazolina, 4-[(3-hlor-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-metoksi-etil)-amino]-1-okso-2-buten-1-il}amino)-7-[(tetrahidrofuran-2-il)
metoksij-hinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{[4-(5,5-dimetil-2-okso-morfilin-4-il)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-hinazolina, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil) amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-okso-morfilin-4-il)-etoksi]-7-metoksi-hinazolina, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-okso-morfilin-4-il)-etoksi]-7-[(R)-(tetrahidrofuran-2-il)metoksi]-hinazolina, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil) amino]-7-[2-(2,2-dimetil-6-okso-momlin-4-il)-etoksi]-6-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)m
hinazolina, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-{2-[4-(2-okso-morfilin-4-il)-piperidin-1-ill-etoksi}-7-metoksi-hinazolina, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-[1-(terc-butiloksikarbonil)-piperidin-4-il
oksi]-7-metoksi-hinazolina, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-(trans-4-amino-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-hinazolina, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-(trans-4-metansulfonilamino cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-hinazolina, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-3-iloksi)-7-metoksihinazolina, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloksi)-7-rneto ksi-hinazolina, 4-[(3-hlor-4-fluorfenil)amino]-6-{1-[(morfilin-4-il)karbonil]-piperidin-4-iloksil^ metoksi-hinazolina, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(metoksimetil)karbonil]-piperidin-4-iloksil-7-metoksi-hinazolina, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino] -6-(piperidin-3-iloksi)-7-metoksi-hinazolina, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-[1-(2-acetilamino-etil)-piperidin-4-iloksi]-7-m ksi-hinazolina, 4-[(3-hlor-4-fludr-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-etoksi-hinazolina, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-((S)-tetrahidro furan-3-iloksi)-7-hidroksi-hinazolina, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-(2-metoksi-etoksi)-hinazolina, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-{trans-4-[(dimetilamino)sulfonilamino]-cikloheksan-1-iloksi}-7-metoksi-hinazolina, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfilin-4-il)karbonilamino]-cikloheksan-1-iloksil-7-metoksi-hinazolina, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfilin-4-il)sulfonil amino]-cikloheksan-1-iloksi}-7-metoksi-hinazolina, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-(tetrahidro piran-4-iloksi)-7-(2-acetilamino-etoksi)-hinazolina, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-(tetrahidro piran-4-iloksi)-7-(2-metansulfonilamino-etoksi)-hinazolina, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(piperidin-1-il)karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-hinazo-lina, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil) amino]-6-(1-aminokarbonilmetilpiperidin-4-iloksi)-7-metoksi-hinazolina, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahidropiran-4-il)karbonil]-N-metil-amino}-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-hinazolina, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfilin-4-il)karbonil]-N-metilamino}-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-hinazolina, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfilin-4-il)sulfonil]-N-metil-amino}-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi- hinazolina, 4-[(3-hlor-4-fluorfenil)amino]-6-(trans-4-etansulfonilamino-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-hinazolina,
4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloksi)-7-etoksi-hinazolina, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloksi)-7-(2-metoksi-etoksi)-hinazolina, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-[1-(2-metoksiacetil)-piperidin-4-iloksi]-7-(2-metoksi-etoksi)-hinazolina, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-(cis-4-acetilamino-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi -hinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(terc-butiloksi karbonil)-piperidin-4-iloksi]-7-metoksi-hinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi]-7-metoksi-hinazolina, 4-[(3-hlor -4-fluor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-il)karbonil]-N-metil-amino}-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-hinazolina, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-metil-piperazin-1-il) karbonil]-N-metil-amino}-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-hinazolina, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil) amino]-6-{cis-4-[(morfilin-4-il)karbonilamino]-cikloheksan-1-iloksi}-7-metoksi-hinazolina, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[2-(2-oksopirolidin-1-il)etil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-hinazolina, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(morfilin-4-il)karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-(2-metoksi-etoksi)-hinazolina, 4-[(3-etinil-fenil) amino]-6-(1-acetil-piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-
hinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-hinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-hinazolina, 4-[{3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloksi)-7-(2-metoksi-etoksi)-hinazolina, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-izopropiloksikarbonil-piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-hinazolina, 4-[(3-hlor -4-fluor-fenil)amino]-6-(cis-4-metilamino-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-hinazolina, 4-[(3-hlor -4-fluor-fenil)amino]-6-{cis-4-[N-(2-meto ksi-acetil)-N-metil-amino]-cikloheksan-1-iloksi}-7-metoksi-hinazolina, 4-[(3-etinil-fenil) amino]-6-(piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-hinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(2-metoksi-acetil)-piperidin-4-iloksi]-7-metoksi-hinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1-[(morfilin-4-il) karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-hinazolina, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimetil-morfilin-4-il)karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-hinazolina, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(2-metil-morfilin-4-il)karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-hinazolina, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oksa-5-azabiciklo [2.2.1 ]he<pt>-5-il)karbonil]-<p>i<p>ehdin-4-iloksi }-7-metoksi-hinazolina, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(N-metil-N-2-metoksietil-arnino)karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-hina zolina, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-(1 -etil-pipe ridin-4-iloksi)-7-metoksi-hinazolina, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(2-metoksietil)karbo nil]-piperidin-4-iloksi-7-metoksi-hinazolina, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(3-metoksipropil-amino)-karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-hinazolina, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-metansulfonil-N-metilamino)-cikloheksan-1-il-oksi]-7-metoksi-hinazolina, 9-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-metilamino)-cikloheksan-1-il oksil-7-metoksi-hinazolina, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-(trans-4-metilamino-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-hinazolina, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil) amino] -6-[trans-4-(N-metansulfonil-N-metilamino)-cikloheksan-1-iloksi]-7-metoksi-hinazolina, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-(trans-4-dimetil amino-ciklo heksan-1-iloksi)-7-metoksi-hinazolina, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfilin-4-il)karbonil]-N-metil-amino}-ciklo
heksan-1-iloksi)-7-metoksi-hinazolina, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-okso-morfilin-4-il)-etoksi]-7-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoksi]-hinazolina, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil) amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-hinazolina, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil) amino]-6-(1 -cijano-piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-hinazolina, Cetuximaba, Trastuzumaba, ABX-EGF i Mab ICR-62. Ova jedinjenja se mogu koristiti, kao dostupna, u obliku racemata, enantiomera ili diastereoizomera, ili u obliku farmakoloških prihvatljivih njihovih soli adicione kiseline, ili u obliku njihovih solvata i/ili hidrata. Ova jedinjenja su otkrivena u stanju tehnike, npr. u WO 96/30347, VVO 97/02266, VVO 99/35146, VVO 00/31048, VVO 00/78735, VVO 01/34574, VVO 01/61816, VVO 01/77104, VVO02/18351, VVO 02/18372, VVO 02/18373, VVO 02/18376, VVO 02/50043, VVO 03/082290, Cancer Research 2004, 64:11 (3958-3965), Am J Health-Syst Pharm 2000, 57(15), 2063-2076, Clinical Therapeutics 1999, 21(2), 309-318, VVO 98/50433, i VVO 95/20045.
[0061]Endotelin-antagonisti mogu poželjno biti odabrani iz grupe koja se sastoji od tezosentana, bosentana, enrasentana, sikstasentana, T-0201, BMS-193884, K-8794, PD-156123, PD-156707, PD-160874, PD-180988, S-0139 i ZD-1611. Bilo koja referenca koja upućuje na endotelin-antagoniste u obimu predmetnog pronalska obuhvata standardne soli, prvenstveno farmakološki prihvatljive kiselinsko adicione soli, ili derivate koja mogu biti formirana iz endorelin-antagonista.
[0062]Ove kombinacije mogu se primenjivati ili istovremeno ili uzastopno.
[0063]Za farmaceutsku primenu jedinjenja prema pronalasku su prvenstveno korišćena za toplokrvne kičmenjake, pogotovo za ljude, u dozama od 0.0001-100 mg/kg telesne težine.
[0064]Ova jedinjenja mogu biti primenjivana na njih same ili u vezi sa drugim aktivnim supstancama intravenoznim, potkožnim, intramuskularnim, intraperitonealnim ili intranazalnim putem, inhalacijom, ili transdermalno, ili oralno, dok u međuvremenu formulacije aerosola su naročito pogodne za inhalaciju.
[0065]Za primenu su formulisana sa jednim ili više uobičajenih inertnih čvrstih, semisolidnih ili tečnih nosača npr. sa škrobom, različitim tipovima celuloze, lektoze, manitolom, sorbitolom, glukozom, kalcijum fosfatom, teškim mastima, masnim alkoholima, glicerolom, srednjim lancem triciklerida i srodnim estrima, polietilen glikolom, rafinisanim posebnim uljima, vodom, vodom/etanolom, vodom/glicerolom, vodom/sorbitolom, vodom/polietilenom glikolizom, propilen glikolom, i/ili funkcionalnim ekscipijentima, npr. sa polivinilpirolidonom, hidroksipropilmetilcelulozom, natrijum karboksimetilcelulozom, natrijum škrob glikolatom, silicijum dioksidom, polisorbatima, poloksamerima, geluciratima, magnezijum stearatom, limunskom kiselinom, tartarnom kiselinom, ili njihovim odgovarajućim smešama u uobičajnim galenskim preparatima kao što su obične ili obložene tablete, kapsula, praškovi, ubrizgavajući rastvori, ampule, suspenzije, rastvori, sprejevi ili čepići.
[0066]Sledeći primeri formulacija ilustruju predmetni pronalazak bez da predstavljaju ograničenje njegovog obima.
Primer F1: Obložene tablete koje sadrže 75 mg aktivne supstance
Kompozicija
1 jezgo tablete sadrži:
[0067]
Preprema (direktna kompresija)
[0068] Aktivna supstanca je mešana sa svim komponentama, prosejana i kompresovana u mašini za pravljenje tableta tako da formira tablete željenog oblika.
Težina jezgra: 230 mg
Izgled jezgra: 9 mm, bikonveksionalno
[0069] Jezgra tablete proizvedene na ovaj način su obložene sa oblogom koja se uglavnom sastoji od hidroksipropilmetilceluloze.
Težina obložene tablete: 240 mg.
Primer F2: Tableta koja sadrži 100 mg aktivne supstance
Kompozicija
1 tableta sadrži:
[0070]
Priprema (vlažna granulacija)
[0071]Aktivna supstanca, lektoza i škrob su zajedno izmešane i ujednačeno vlažene sa vodenim rastvorom hidroksipropilmetilcelulozom. Posle vlaženja kompozicija je prosejana (2.0 mm veličina otvora) i osušena u sušilici zupčastog tipa na 50°C, ponovo je prosejana (1.5 mm veličina otvora) i dodat je lubrikant. Finalna smeša je kompresovana tako da formira
tablete.
Težina tablete: 220 mg
Izgled tablete: 10 mm, ravna strana
sa iskošenim ivicama i sa usekom na jednoj strani.
Primer F3: Tableta koja sadrži 150 mg aktivne supstance
Kompozicija
1 tableta sadrži:
[0072]
Priprema (suva granulacija)
[0073]Aktivna supstanca izmešana sa laktozom, polivinilpirolidinom, i delovima mikrokristalne celuloze, magnezijum stearata je gusto pakovana npr. na valjku za gusto pakovanje. Trake su isprekidane u fine granule kroz sito sa veličinom otvora od 0.8 mm. Posle naknadnog prosejavanja kroz sito sa veličinom otvora od 0.5 mm i mešanjem sa preostalim komponentama, tablete su pritisnute iz smeše.
Težina tablete: 300 mg
Izgled tablete: 10 mm, ravne
Primer F4: Tvrde želatinozne kapsule koje sadrže 150 mg aktivne supstance
Kompozicija
1 kapsula sadrži:
[0074]
Priprema
[0075]Aktivna supstanca izmešana sa laktozom, polivinilpirolidinom, i delovima mikrokristalne celuloze, magnezijum stearatom je gusto pakovana npr. na valjku za gusto pakovanje. Trake su isprekidane u fine granule kroz sito sa veličinom otvora od 0.8 mm. Posle naknadnog prosejavanja kroz sito sa veličinom otvora od 0.5 mm i mešanjem sa preostalim komponentama, završna smeša je pakovana u veličinu 1 tvrde želatinozne kapsule.
Punjenje kapsule: aproksimativno 300 mg
Omotač kapsule: veličina 1 tvrde želatinozne kapsule.
Primer F5: Čepić koji sadrži 150 mg aktivne supstance
1 čepić sadrži:
[0076]
Priprema
[0077]Nakon što je masa za čepić otopljena aktivna supstanca je homogeno raspodeljena u tu masu, a otopina je izlivena u rashlađene kalupe.
Primer F6: Suspenzija koja sadrži 50 mg aktivne supstance ,100 ml suspenzije sadrži
[0078]
Priprema
[0079]Destilovana voda je zagrevana do 70°C. Metil i propil p-hidroksibenzoat zajedno sa glicerolom i soli natrijuma karboksimetilceluloze su u tome rastvorene uz mešanje. Rastvor je ohlađen do sobne temperature i dodata je aktivna supstanca i u tome homogeno dispergovana uz mešanje. Posle su dodati i rastvoreni šećer, rastvor sorbitola i aroma, suspenzija je uklonjena uz mešanje da bi se eliminisao vazduh.
[0080]Prema tome, 5 ml suspenzije sadrži 50 mg aktivne supstance.
Primer F7: Ampula koja sadrži 10 mg aktivne supstance
Kompozicija
[0081]
Priprema
[0082]Aktivna supstanca je rastvorena u potrebnoj količini 0.01 N HCI, napravljen je izotonik sa natrijum hloridom, filtriran pod sterilnim uslovima i prebačen u ampule od 2 ml.
Primer F8: Ampule koje sadrže 50 mg aktivne supstance
Kompozicija
[0083]
Priprema
[0084]Aktivna supstanca je rastvorena u potrebnoj količini 0.01 N HCI, napravljen je izotonik sa natrijum hloridom, filtriran pod sterilnim uslovima i prebačen u ampule od 10 ml.
[0085]Primer F9: Kapsula za inhalaciju prahom koja sadrži 5 mg aktivne supstance
1 kapsula sadrži
[0086]
Priprema
[0087]Aktivna supstanca je mešana sa laktozom za inhalaciju. Smeša je pakovana pomoću mašine za pravljenje kapsula (težina prazne kapsule je približno 50 mg).
Težina kapsule: 70.0 mg
Veličina kapsule = veličina 3
Primer F10: Rastvor za inhalaciju za ručni inhalator koji sadrži 2.5 mg aktivne supstance
1 sprej sadrži
[0088]
Priprema
[0089] Aktivna supstanca i benzalkonium hlorid su rastvoreni u etanol/vodi (50/50). pH rastvora je podešen sa 1N hlorovodoničnom kiselinom. Rezultujući rastvor je filtriran i prebačen u odgovarajuće posude za primenu kod ručnih inhalatora (punjenja). Sadržaj posude je: 4.5 g

Claims (10)

1.Primena indolinona opšte formule gde X je atom kiseonika, R<1>je atom vodonika, R<2>je atom fluora, hlora ili broma ili cijano grupa, R<3>je fenil grupa ili fenil grupa koja je monosupstituisana sa atomom fluora, hlora, broma ili joda ili sa d-3-alkoksi grupom, gde gore navedene ne supstituisane i monosupstituisane fenil grupe mogu dodatno biti supstituisane na 3- ili 4-položaju sa atomom fluora, hlora ili broma, sa cijano grupom, sa Ci_3-alkoksi ili d-2-alkil-karbonil-amino grupom, sa cijano-d-3-alkil, karboksi-d-3-alkil, karboksi-d-4-alkoksi, karboksi-d-3-alkilamino, karboksi-C1.3-alkil-N-(C1.3-alkil)-amino, d-4-alkoksi-karbonil-d-3-alkil, d-4-alkoksi-karbonil-d-3-alkoksi, d-4-alkoksi-karbonil-d-3-alkilamino, d-4-alkoksi-karbonil-d-3-alkil-N-(d.3-alkil)-amino, amino-d-3-alkil, aminokarbonil-d.3-alkil, (d.2-alkilamino)-karbonil-d.3-alkil, di-(d-2-alkil)-aminokarbonil-d-3-alkil, (d-2-alkil-karbonil)-amino-d-3-alkil, (d.4-alkoksi-karbonil)-amino-d.3-alkil, (C3.6-alkil-karbonil)-amino-d_3-alkil, (fenil-karbonil) - amino-d.3-alkil, (d-6-cikloalkil-karbonil)-amino-d-3-alkil, (C3-6-cikloalkil-d-3-alkil-karbonil)-amino-Ci.3-alkil, (tiofen-2-il-karbonil)-amino-d.3-alkil, (furan-2-il-karbonil)-amino-d.3-alkil, (fenil-d.3-alkil-karbonil)-amino-d-3-alkil, (2-(d-4-alkoksi)-benzoil-karbonil)-amino-Ci.3-alkil, (piridin-2-il-karbonil)-amino-d-3-alkil, (piridin-3-il-karbonil)-amino-d.3-alkil-, (piridin-4-il-karbonil)-amino-d.3-alkil- ili d-3-alkil-piperazin-1-il-karbonil-d.3-alkil grupom, sa karboksi-d-3-alkenil, aminokarbonil-C2-3-alkenil, (d-3-alkilamino)-karbonil-C2.3-alkenil, di-(Ci.3-alkil)-amino-karbonil-d-3-alkenil ili d.4-alkoksi-karbonil-C2-3-alkenil grupom, gde supstituenti mogu biti identični ili različiti, R<4>je fenil grupa ili fenil grupa koja je monosupstituisana sa d-3-alkil grupom koja je na kraju supstituisana sa amino, guanidino, mono- ili di-(C-,_2-alkil)-amino-, N-[u}-di-(C1.3-alkil)-amino-C2_3-alkil]-N-(C1.3-alkil)-amino, N-metil-(C3 4-alkil)-amino, N-(C1.3-alkil)-N-benzilamino, N-(C).4-alkoksikarbonil)-amino, N-(Cv4-alkoksi karbonil)-d-4-alkilamino, 4-(C1_3-alkil)-piperazin-1-il, imidazol-1-il, pirolidin-1-il, azetidin-1-il, morfolin-4-il, piperazin-1-il, tiomorfolin-4-il grupom, sa di-(Ci.3-alkil)-amino-(Ci.3-alkil)-sulfonil, 2-[di-(Ci.3-alkil)-amino]-etoksi, 4-(C1.3-alkil)-piperazin-1-il-karbonil, {tu-[di-(C1.3-alkil)-amino]-(C2.3-alkil))-N-(Ci-3-alkil)-amino-karbonil, 1-(Ci_3-alkil) imidazol-2-il, (Ci.3-alkil)-sulfonil grupom, ili sa grupom formule gde R<7>je d-2-alkil, d-2-alkil-karbonil, di~(d-2-alkil)-amino-karbonil-d-3-alkil ili d_3-alkilsulfonil grupa a R8 je d-3-alkil, oo-(di-(d-2-alkil)-arnino]-C2-3-alkil, w-[mono-(d-2-alkil) -amino] -C2.3-alkil grupa, ili (d.3-alkil)-karbonil, (d-e-alkil)-karbonil ili karbonil-(C1.3-alkil) grupa koja je na kraju supstituisana sa di-(d.2-alkil)-amino, piperazin-1-il ili 4-(d_3-alkil)-piperazin-1-il grupom, gde sve dialkilamino grupe prisutne u radikalu R<4>takođe mogu biti prisutne u kvaternizovanom obliku, na primer kao N-metil-(N,N-dialkil)-amonijum grupa, gde je protiv jon prvenstveno odabran iz grupe koja se sastoji od jodida, hlorida, bromida, metil sulfonata, para-toluensulfonata i trifluoroacetata, R<5>je atom vodonika a R<s>je atom vodonika, gde gore navedene alkil grupe obuhvataju linerane ili razgranate alkil grupe gde dodatno jedan do 3 atoma vodonika mogu biti zamenjena sa atomima fluora, gde dodatno prisutna karboksil, amino ili imino grupa može biti supstituisana sa in vivo razdvojenim radikalom ili mogu biti prsutni u obliku prolek radikala, na primer u obliku grupe koja može biti konvertovana in vivio u karboksilnu grupu ili u obliku grupe koja može biti konvertovana in vivo u imino ili amino grupu, tautomeri, diastereomeri, enantiomeri, njihove smeše i njihove soli, za pripremu medikamenta za prevenciju ili lečenje fibroznog obolenja odabranog iz grupe koja se sastoji od fibroze i prepravljenog plućnog tkiva u hroničnom obstruktivnom pulmonarnom obolenju, fibroze i prepravljenog plućnog tkiva kod hroničnog bronhitisa, fibroze i prepravljenog plućnog tkiva kod emfizema, plućne fibroze i pulmonarna obolenja sa fibroznim komponentama, fibroze i prepravljanja kod astme
2. Primena prema zahtevu 1 gde supstituisani indolinon opšte formule I je odabran iz grupe koja se sastoji od: (a) 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilino)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (b) 3-Z-[1 -(4-dimetilaminometilanilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon (c) 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilino)-1-(3-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon (d) 3-Z-[1-(4-(N-(4-metilpiperazin-1-ilmetilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon (e) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilsulfonilamino)anilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon (f) 3-Z-[1-(4-(N-(3-dimetilaminopropil)-N-acetilamino) anilino)-1- (4- (2-karboksietil) fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon (g) 3-Z-[1-(4-(1-metilimidazol-2-il)anilino)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilenj-6-fluoro-2-indolinon (h) 3-Z-[1-(4-(N-(dimetilaminometilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1-(4-(2-karboksietil) fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon (i) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilaminoetilkarbonil)-N-metilamino)anilino)-1-(4-(2- karboksietil) fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon (j) 3-Z-[1-(4-(pirolidin-1-ilmetil) anilino)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon (k) 3-Z-[1-(4-(dietilaminometil) anilino)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-fluoro-2-indolinon. (I) 3-Z-[1 -(4-(2-dimetilaminoetil)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (m) 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilino)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (n) 3-Z-[1 -(4-(pirolidin-1 -ilmetil) anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-hloro-2-indolinon (o) 3-Z-[1 -(4-(pirolidin-1 -ilmetil)anilino)-1 -(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon (p) 3-Z-[1-(4-(dimetilaminometil)anilino)-1-(4-(2-karboksietil)fenil)metilen]-6-bromo-2-indolinon (q) 3-Z-[1-(4-(dietilaminometil) anilino) -1- (4-(2-karboksietil)-metilen]-6-bromo-2-indolinon tautomera, diastereomera, enantiomera, njihovih smeša i njihovih soli.
3. Primena prema bilo kom zahtevu 1 ili 2 gde je obolenje odabrano iz grupe koja se sastoji od plućne fibroze i pulmonarnih obolenja sa fibroznim komponentama odabrane od idiopatske pulmonarne fibroze, velike ćelijske intersticijalne pneumonije, sarkodoze, cistične fibroze, respiratornog distres sindroma, plućne fibroze koja je izazvana lekom, granulomatoze, silikoze, asbestoze, sistemskog skleroderma.
4. Primena prema bilo kom zahtevu 1 do 3 gde je obolenje idiopatska pulmonarna fibroza.
5. Primena prema bilo kom zahtevu 1 do 4 gde je lečenje kombinovano lečenje sa drugom farmakološkom aktivnom supstancom koja je odabrana iz grupe koja se sastoji od antiholinergskih agenasa, beta-2-mimetika, steroida, PDE-IV inhibitora, p38 MAP inhibitora kinaze, NKtantagonista, LTD4 antagonista, EGFR inhibitora i endotelin-antagonista.
6. Farmaceutska kompozicija koja sadrži supstituisan indolinon formule I kao što je definisano u bilo kom zahtevu 1 ili 2, opciono zajedno sa jednom ili više farmaceutskih prihvatljivih nosača ili ekscipijenata, za prevenciju ili lečenje fibroznog obolenja odabranog iz grupe koja se sastoji od fibroze i prepravljenog plućnog tkiva kod hroničnog pulmonarnog obolenja, fibroze i prepravljanog plućnog tkiva kod hroničnog obstruktivnog bronhitisa, fibroze i prepravljanog plućnog tkiva kod emfizema, plućne fibroze i pulmonarnih obolenja sa fibroznom komponentom, fibroze i prepravljanog plućnog tkiva kod astme, fibroze izazvane zračenjem.
7. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 6, gde je obolenje odabrano iz grupe koja se sastoji od plućne fibroze i pulmonarnih obolenja sa fibroznom komponentom odabranom od idiopatske pulmonarne fibroze, velike ćelijske intersticijalne pneumonije, sarkodoze, cistične fibroze, respiratornog distres sindroma, plućne fibroze izazvane lekom, granulomatoze, silikoze, asbestoze, sistemskog skleroderma.
8. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 7 gde je obolenje idiopatska pulmonarna fibroza.
9. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom zahtevu 6 do 8, gde je lečenje kombinovano lečenje sa drugom farmakološkom aktivnom supstancom odabranom iz grupe koja se sastoji od antiholinergskih agenasa, beta-2-mimetika, steroida, PDE-IV inhibitora, p38 MAP inhibitora kinaze, NK, antagonista, LTD4 antagonista, EGFR inhibitora i endotelin-antagonista, navedena druga farmakološka aktivna supstanca se primenjuje ili istovremeno ili uzastopno.
10. Farmaceutska kompozicija koja sadrži supstituisani indolinon formule I kao što je definisano u bilo kom zahtevu 1 ili 2 u kombinaciji sa drugom farmakološkom aktivnom supstancom odabranom iz grupe koja se sastoji od antiholinergskih agenasa, beta-2-mimetika, steroida, PDE-IV inhibitora, p38 MAP inhibitora kinaze, NK, antagonista, LTD4 antagonista i endotelin-antagonista, opciono zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili ekscipijenata.
RSP-2009/0245A 2004-12-24 2005-12-21 Medikamenti za lečenje ili prevenciju fibroznih oboljenja RS50833B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04030769 2004-12-24
PCT/EP2005/057013 WO2006067175A1 (en) 2004-12-24 2005-12-21 Medicaments for the treatment or prevention of fibrotic diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS50833B true RS50833B (sr) 2010-08-31

Family

ID=35717457

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2009/0245A RS50833B (sr) 2004-12-24 2005-12-21 Medikamenti za lečenje ili prevenciju fibroznih oboljenja

Country Status (26)

Country Link
US (3) US20060148883A1 (sr)
EP (1) EP1835907B1 (sr)
JP (1) JP5748386B2 (sr)
KR (1) KR20070092305A (sr)
CN (1) CN101087604B (sr)
AR (1) AR052439A1 (sr)
AT (1) ATE429222T1 (sr)
AU (1) AU2005318136B2 (sr)
BR (1) BRPI0519351A2 (sr)
CA (1) CA2591089C (sr)
DE (1) DE602005014145D1 (sr)
DK (1) DK1835907T3 (sr)
EA (1) EA200701181A1 (sr)
ES (1) ES2326277T3 (sr)
HR (1) HRP20090312T1 (sr)
IL (1) IL184124A0 (sr)
MX (1) MX2007007676A (sr)
NO (1) NO20073830L (sr)
PE (1) PE20061155A1 (sr)
PL (1) PL1835907T3 (sr)
PT (1) PT1835907E (sr)
RS (1) RS50833B (sr)
SI (1) SI1835907T1 (sr)
TW (1) TW200637544A (sr)
WO (1) WO2006067175A1 (sr)
ZA (1) ZA200703600B (sr)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7514468B2 (en) * 2002-07-23 2009-04-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Indolinone derivatives substituted in the 6 position, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7169936B2 (en) * 2002-07-23 2007-01-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Indolinone derivatives substituted in the 6-position, their preparation and their use as medicaments
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
WO2007057399A2 (en) * 2005-11-15 2007-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of cancer with indole derivatives
JP5174802B2 (ja) * 2007-03-02 2013-04-03 三井化学株式会社 不織布積層体
JP5524852B2 (ja) * 2007-11-15 2014-06-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 置換アミド、それらの製造及び医薬品としての使用
US20090131359A1 (en) * 2007-11-19 2009-05-21 Atamas Sergei P Antifibrotic therapy
EP2238108B1 (en) * 2008-01-25 2012-08-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Salt forms of a 6-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3h-indol-3-ylidene derivative, process for their manufacture and pharmaceutical compositions containing same
JP2012503619A (ja) * 2008-09-26 2012-02-09 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル Ｈｃｖ感染に対する抗ウイルス治療のための標的としての宿主細胞キナーゼ
WO2012103520A1 (en) * 2011-01-28 2012-08-02 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Methods and compositions for modulating cyclophilin d
US10450295B2 (en) 2013-08-09 2019-10-22 Acclaim BioMed USA LLC Method of using an indolinone molecule and derivatives for inhibiting liver fibrosis and hepatitis
PT3691620T (pt) 2017-10-05 2022-10-06 Fulcrum Therapeutics Inc Os inibidores da quinase p38 reduzem a expressão de dux4 e genes a jusante para o tratamento de fshd
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE59906030D1 (de) * 1998-09-25 2003-07-24 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte indolinone mit einer inhibierenden wirkung auf verschiedene kinasen und cyclin/cdk-komplexe
US6762180B1 (en) * 1999-10-13 2004-07-13 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituted indolines which inhibit receptor tyrosine kinases
DE10117204A1 (de) * 2001-04-06 2002-10-10 Boehringer Ingelheim Pharma In 6-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7169936B2 (en) * 2002-07-23 2007-01-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Indolinone derivatives substituted in the 6-position, their preparation and their use as medicaments
PE20040701A1 (es) * 2002-07-23 2004-11-30 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de indolinona sustituidos en posicion 6 y su preparacion como medicamentos

Also Published As

Publication number Publication date
AU2005318136B2 (en) 2012-02-09
JP5748386B2 (ja) 2015-07-15
US20140128409A1 (en) 2014-05-08
US20060148883A1 (en) 2006-07-06
EA200701181A1 (ru) 2008-02-28
WO2006067175A1 (en) 2006-06-29
US20120004202A1 (en) 2012-01-05
PL1835907T3 (pl) 2009-08-31
CA2591089A1 (en) 2006-06-29
DK1835907T3 (da) 2009-08-03
ATE429222T1 (de) 2009-05-15
KR20070092305A (ko) 2007-09-12
PE20061155A1 (es) 2006-12-16
NO20073830L (no) 2007-07-23
HRP20090312T1 (hr) 2009-07-31
AR052439A1 (es) 2007-03-21
BRPI0519351A2 (pt) 2009-01-20
PT1835907E (pt) 2009-06-16
DE602005014145D1 (de) 2009-06-04
EP1835907B1 (en) 2009-04-22
ES2326277T3 (es) 2009-10-06
TW200637544A (en) 2006-11-01
ZA200703600B (en) 2008-07-30
CN101087604B (zh) 2010-10-13
EP1835907A1 (en) 2007-09-26
IL184124A0 (en) 2007-10-31
JP2008525374A (ja) 2008-07-17
SI1835907T1 (sl) 2009-10-31
AU2005318136A1 (en) 2006-06-29
CN101087604A (zh) 2007-12-12
MX2007007676A (es) 2007-08-14
CA2591089C (en) 2014-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101087605B (zh) 治疗或预防纤维变性疾病的药物
US20120004202A1 (en) Medicaments for the treatment or prevention of fibrotic diseases
US20090048267A1 (en) Medicaments for the treatment or prevention of fibrotic diseases
HK1110521A (en) Medicaments for the treatment or prevention of fibrotic diseases
BRPI0519370B1 (pt) Emprego de indolinonas e seus sais na preparação de medicamentos para o tratamento ou prevenção de doenças fibróticas
HK1110526B (en) Medicaments for the treatment or prevention of fibrotic diseases