[go: up one dir, main page]

RS50815B - Kondenzovana heterotetraciklična jedinjenja i njihova upotreba kao inhibitora hcv polimeraza - Google Patents

Kondenzovana heterotetraciklična jedinjenja i njihova upotreba kao inhibitora hcv polimeraza

Info

Publication number
RS50815B
RS50815B RSP-2009/0284A RSP20090284A RS50815B RS 50815 B RS50815 B RS 50815B RS P20090284 A RSP20090284 A RS P20090284A RS 50815 B RS50815 B RS 50815B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
optionally substituted
substituents selected
hydrogen atom
following
Prior art date
Application number
RSP-2009/0284A
Other languages
English (en)
Inventor
Takahiro Oka
Kazutaka Ikegashira
Shintaro Hirashima
Hiroshi Yamanaka
Satoru Noji
Yasushi Niwa
Yoko Matsumoto
Toshihiro Sato
Izuru Ando
Yukihiro Nomura
Original Assignee
Japan Tobacco Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Japan Tobacco Inc. filed Critical Japan Tobacco Inc.
Publication of RS50815B publication Critical patent/RS50815B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

[0001]Ovaj pronalazak se odnosi na tetraciklično kondenzovano heterociklično jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje pokazuje aktivnost protiv hepatitis C virusa (HCV), naročito anti-HCV aktivnost zasnovanu na inhibitornoj aktivnosti na RNA-zavisne RNA polimeraze. Pored toga, ovaj pronalazak se odnosi na inhibitor hepatitis C virus polimeraza, jedno sredstvo protiv hepatitis C virusa i terapeutsko sredstvo za hepatitis C koje sadrži navedeno tetraciklično kondenzovano heterociklično jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0002] U 1989. godini je pronađen glavni virus uzročnik posttransfuzionog hepatitisa koji nije ni A ni B i nazvan je hepatitis C virus (HCV). Od tada je pronađeno nekoliko tipova virusa hepatitisa pored tipa A, tipa B i tipa C, pa je hepatitis prouzrokovan od strane HCV nazvan hepatitis C.
[0003]Smatra se da pacijenti inficirani sa HCV čine nekoliko procenata svetske populacije, i infekcija sa HCV karakteristično postaje hronična.
[0004] HCV je RNK virus sa ovojnicom, čiji je genom jednolančani pozitivni RNK, i pripada rodu hepacivirusa porodice flavivirusa (podatak Međunarodnog komiteta za taksonomiju virusa, Međunarodna unija mikrobioloških društava The International Committee on Taxonomy of Viruses, International Union of Microbiological Societies). Od istih virusa hepatitisa, na primer, hepatitis B virus (HBV), koji je jedan DNK virus, imuni sistem eliminiše i infekcija sa ovim virusom se završava sa akutnom infekcijom osim odojčadi i beba koja još nemaju zrelu imunološku kompetenciju. Za razliku, HCV nekako izbegava imuni sistem domaćina zahvaljujući mehanizmu koji nije poznat. Kada se inficira ovim virusom, čak i odrasla osoba koja ima zreo imuni sistem često se razvija u upornu infekciju. Ako je hronični hepatitis povezan sa upornom infekcijom sa HCV, on u velikom procentu napreduje u cirozu ili karcinom jetre. Razrešavanje tumora operacijom ne pomaže mnogo, pošto pacijent često ponovo razvija ponovljeni karcinom jetre zbog inflamatornih sekvela u ne-karcinomnim delovima. Pored toga, postoji izveštaj o umešanosti HCV infekcije u dermatozi kao što je hronična urtikarija, lihen planus, crvenilo kod krioglobulinemije i si.( The Japanese Journal of Dermatology,Vol. 111, br. 7, strane 1075-1081, 2001).
[0005] Stoga je neophodan efikasan terapeutski metod za hepatitis C. Osim simptomske terapije da se suzbije zapaljenje sa anti-inflamatornim sredstvom, postoji izražena potreba za razvojem terapeutskog sredstva koje snižava HCV do niskog nivoa bez inflamacije i koje eliminiše HCV.
[0006] U sadašnje vreme, jedini poznat efikasan metod za liminisanje HCV je tretiranje sa interferonom. Međutim, interferon može da iskoreni virus samo kod oko jedne trećine populacije pacijenata. Za ostale pacijente, on nema efekta ili obezbeđuje samo privremeni efekat. Poslednjih godina, u praktičnu upotrebu je ušao interferon tretiran polietilenglikolom, i postignuti su poboljšani efekti i smanjene sporedne pojave. Međutim, udeo potpunog odgovora je još uvek ostao na niskom nivou, i stoga, se sa velikim očekivanjima čeka neki anti-HCV
lek koji bi se koristio umesto ili paralelno sa interferonom.
[0007]Poslednjih godina, Ribavirin (1-p-D-ribofuranozil-1H-1,2,4-triazol-3-karboksamid) je postao komercijalno dostupan kao terapeutsko sredstvo za hepatitis C, koje se koristi paralelno sa interferonom. Ono poboljšava efikasnost interferona ali samo do niskog nivoa efikasnosti, i potrebno je novo terapeutsko sredstvo za hepatitis C .
[0008]Takođe, učinjen je pokušaj da se potencira imunokompetencija pacijenta sa interferon agonistom, interleukin-12 agonistom i si., te da se time eliminiše virus, ali efikasno farmaceutsko sredstvo još uvek nije pronađeno.
[0009]Pored toga, ovih dana privlači pažnju i inhibicija rasta HCV, gde se cilja na HCV-specifični protein
[0010]Gen HCV kodira protein kao što su serin proteaza, RNK helikaza, RNK-zavisna RNK polimeraza i si. Ovi proteini funkcionišu kao specifični proteini neophodni za rast HCV.
[0011]Jedan od specifičnih proteina, RNK-zavisna RNK polimeraza (u daljem tekstu takođe skraćeno nazvana HCV polimeraza), je jedan od enzima koji je neophodan za rast ovog virusa. Smatra se da genska replikacija HCV, koji ima gen RNK sa pozitivnim lancem, uključuje sintezu komplementarne RNK sa minusnim lancem upotrebom RNK sa pozitivnim lancem kao uzorkom i upotrebom dobijene RNK sa negativnim lancem kao uzorkom, i amplifikacijom RNK sa pozitivnim lancem. Deo koji se naziva NS5B prekursor proteina, za koga HCV kodira, otkriveno je da pokazuje RNA-zavisnu RNA polimeraza aktivnost( EMBO J.,Vol. 15, strane 12-22, 1996), i smatra se da igra centralnu ulogu u genskoj replikaciji HCV.
[0012]Stoga, bi neki inhibitor HCV polimeraza mogao da bude cilj pri razvoju jednog anti-HCV leka, i na njegov razvoj se nestrpljivo čeka. Međutim, još uvek nije otkriven efikasan inhibitor HCV polimeraza, kao i drugi pokušaji da se razvije neki anti-HCV lek baziran na drugim mehanizmima. Kako stoje stvari, nijedno farmaceutsko sredstvo ne može na zadovoljavajući način da tretira hepatitis C.
[0013]Sledi opis poznatih jedinjenja komparativno sličnih ovom pronalasku.
[0014]VVO03/099824 opisuje sledeće jedinjenje a i si. kao anti-HCV sredstva, i uči da ovo jedinjenje pokazuje HCV polimeraza inhibitorsku aktivnost (VVO03/099824, Primer 4 (strana 32, red 10 -str 35), Tabela 1 (strana 20)).
[0015]Međutim, jedinjenje ovog pronalaska nije tamo opisano i u specifikaciji nije pronađen njegov sugestivni opis .
[0016]S druge strane, kao poznata tetraciklična kondenzovana heterociklična jedinjenja, čija je farmaceutska upotreba poznata, mogu se navesti sledeća.
[0017] EP226508 opisuje da sledeće jedinjenje b i si. pokazuje antikarcinomnu aktivnost (EP226508, Primer 2 (strana 4, poslednji red - strana 6, red 2), formula VII iz zahteva 5 (strana 31)).
[0018]Sledeća referenca opisuje sledeće jedinjenje c i si. i metode sinteze jedinjenja koja se mogu koristiti kao sredstva za centralni nervni sistem{ Bollettino Chimico Farmaceutico,Vol. 120, br. 2, strane 102-107, 1981).
[0019]Međutim, nijedna od ovih referenci ne opisuje jedinjenje ovog pronalaska, da ne pominjemo opis upotrebe jedinjenja iz ovih referenci kao sredstva protiv virusa ili njihov sugestivni opis.
[0020]Kao jedinjenja koja su relativno slična jedinjenju ovog pronalaska, a odnose se na upotrebu drugačiju od farmaceutskog sredstva, mogu se navesti sledeća.
[0021]JP-A-4-329547 opisuje sledeće jedinjenje d poznato kao elektronski fotografski osetljiv materijal.
[0022]Druga referenca opisuje sledeće jedinjenje e i si., gde je opisan metod njegove sinteze( J. Org. Chem.,Vol. 66, br. 2, strane 412-420, 2001, Tabela 3 br. 19 (strana 415)).
[0023]Još jedna referenca opisuje sledeće jedinjenje f i si., gde je opisan metod njegove sinteze( Organic Letters,Vol. 4, br. 8, strane 1355-1358, 2002, Tabela 1 br. 17 (strana 1357), Šema 4 (strana 1356)).
[0024]Jedna druga referenca opisuje sledeće jedinjenje g i si., gde je opisan metod njegove sinteze (J.Org. Chem.,Vol. 31, br. 6, strane 2009-2011, 1966, Šema 1 (strana 2010)).
[0025]Međutim, nijedna od ovih referenci ne opisuje jedinjenje ovog pronalaska, da ne pominjemo opis upotrebe jedinjenja iz ovih referenci kao sredstva protiv virusa ili njihov sugestivni opis.
[0026] Kao terapeutsko sredstvo protiv hepatitisa C koje ima strukturu indola, poznat je VVO03/010140 (VVO03/010140, Primeri br. 1 (strana 41), 10 (strana 51), 14 (strana 57), 18 (strana 60), 20 (strana 63), 22 (strana 64), jedinjenje br. 149 (strana 79)).
[0027] U ovoj publikaciji, kao anti-HCV sredstvo koje ima inhibitornu aktivnost na polimeraze, opisana su sledeća indol jedinjenja A, B, C, D itd. gde Ex. znači Primer br. u publikaciji.
[0028]U ovoj publikaciji se opisuju sledeća jedinjenja E, F, G i si., kao jedinjenja koja imaju drugačiju strukturu.
[0029]U VVO03/010141, opisana su gore navedena jedinjenja itd. kao intermedijeri u sintezi anti-HCV sredstva koje ima aktivnost inhibiranja polimeraza (VVO03/010141, strana 92, strana 101, strana 108, strana 112, page 115, strana 116).
[0030]Nadalje, JP-A-2001-247550 (VVO01/47883, EP1162196A1, US2003/0050320) i VVO03/000254 (US2003/0050320) opisuju, kao anti-HCV sredstvo koje ima inhibitorsku aktivnost na polimeraze, sledeće indol jedinjenje H i si., benzimidazol jedinjenje I i si. (JP-A-2001-247550, Primer jedinjenja br. 502 (strana 206), 701 (strana 417), 1198 (strana 315); VVO03/000254, Primer jedinjenja br. 502 (strana 206), 701 (strana 417), 1198 (strana 315), 371 (strana 468), 405 (strana 479), 407 (strana 480), 423, 424 (strana 485)).
[0031]Ova publikacija takođe opisuje sledeće jedinjenje J i si. kao jedinjenja koja imaju drugačije strukture.
[0032]Gore navedeni WO03/000254 daije opisuje sledeća benzimidazol jedinjenja K, L, M, N, O i si.
[0033]Pored toga, VVO02/04425 opisuje sledeće benzimidazol jedinjenje P i si. kao anti-HCV sredstva koja imaju inhibitornu aktivnost na polimeraze VVO02/04425, unos br. 7005 (strana 228), Primeri br. 28 (strana 84), 148 (strana 163)).
[0034]U ovoj publikaciji, sledeća jedinjenja Q, R i si. se opisuju kao jedinjenja koja imaju drugačije strukture.
[0035]VVO03/026587 takođe opisuje sledeća jedinjenja S, T i si. kao anti-HCV sredstva koja imaju inhibitornu aktivnost na polimeraze (VVO03/026587, Primeri br. 12 (strana 56), 65(strana 65)).
[0036]Kao terapeutska sredstva za hepatitis C koja imaju benzimidazol strukturu, takođe su poznata jedinjenja opisana u VV097/36866, JP-T-2000-511899 (EP906097) i VV099/51619.
[0037]VVO03/007945 takođe opisuje benzimidazol jedinjenje i si. kao intermedijere u sintezi za anti-HCV sredstva koja imaju inhibitornu aktivnost na
polimeraze.
[0038]Dalje, VVO99/09007 i US5932743 opisuju sledeće indol jedinjenje U itd. kao hemijsku biblioteku jedinjenja koja se mogu koristiti za pregled farmaceustkih proizvoda (vidi VVO99/09007, Primer 12 (strana 25); US5932743).
[0039]Na bazi otkrića iz prethodnih studija, razjašnjeno je da je neko jedinjenje koje ima anti-HCV aktivnost efikasno u profilaksi i tretiranju hepatitisa C, i naročito neko anti-HCV sredstvo koje ima inhibitorsku aktivnost na RNA-zavisne RNA polimeraze HCV može biti profilaktičko i terapeutsko sredstvo efikasno protiv hepatitisa C i profilaktičko i terapeutsko sredstvo za bolesti koje izaziva hepatitis C.
[0040]U skladu s tim, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje ima anti-HCV aktivnost, naročito jedinjenje koje ima inhibitornu aktivnost na RNK-zavisne RNK polimeraze.
[0041]Ovi pronalazači su izvršili dubinsku studiju jedinjenja koje ima anti-HCV aktivnost, naročito inhibitornu aktivnost na RNK-zavisne RNK polimeraze, i završili su ovaj pronalazak.
[0042]Stoga, ovaj pronalazak obezbeđuje sledeće [1] do [70].
[1] Jedinjenje koje je predstavljeno sledećom formulom [I] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so:
je C=C-N ili N-C=C,
3 4 5
G ,G i G su svaki nezavisno atom ugljenika ili atom azota, gde najmanje
3 4 5
jedan od G ,G i G jeste atom ugljenika, navedeni atom ugljenika je opcionalno supstituisan sa R 3,
Qje
(1) -(CH2)b-ili
(2) -(CH2)c-Q<1->(CH2)d-
(gde je b ceo broj od 1 do 4,
c i d su svaki nezavisno 0 ili ceo broj od 1 do 4, Q<1>je
(1')-0-,
(2')-NH-,
(3')-S-,
(4') -OCO-,
(5') -OCONH-,
(6') -CO-,
(7') -SO-,
(8')-S02-,
(9') -NHCO-,
(10') -NHS02-,
(11')-NHC00-,
(12')-COO-,
(13')-C0NH-,
(14')-S02NH-
(15')-NHC0NH-,
(16')-NHS02NH-
(17")-CH=CH-,
(18')-CH=N- ili
(19')-N=CH-),
prsten A je
(1) benzen,
(2) ciklopentan ili cikloheksan,
(3) ciklopenten ili cikloheksen ili
(4) 5- ili 6-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 do 4 heteroatoma koji
se biraju između atoma kiseonika, atoma azota i atoma sumpora,
G je atom ugljenika ili atom azota, isprekidana linija u prstenu A označava prostu vezu ili dvostruku vezu,
„i .
R je
(1) karboksilna grupa,
(2) ekvivalent karboksilne kiseline,
(3) -CONR11R12
(gde R11 i R<12>su svaki nezavisno
(1') atom vodonika,
(2') C,_6 alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju iz sledeće grupe E,
(3') C2 6 alkenil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju iz sledeće grupe E,
(4') C6_14aril grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz sledeće grupe E,
(5') heterociklična grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz sledeće grupe E
(gde navedena heterociklična grupa sadrži 1 do 4 heteroatoma koji se biraju između atoma kiseonika, atoma azota i atoma sumpora),
(6') C3_10cikloalkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz sledeće grupe E,
(7')-NR131R132,
(8') -NHCOOR<133>,
134
(9') -NHCOR
131 132 133 134 (gde R ,R ,R i R su svaki nezavisno atom vodonika ili grupa koja se bira iz sledeće grupe F),
(10')-CR135R136-L10°-R137,
(HVCR^V^^-CONR140-^37,
(12')
(13')
ili
(14')
/ rJ35 _136 _138 . _139 ..
(gde R , R , R i R su svaki nezavisno
(1") atom vodonika ili
(2") grupa koja se bira iz sledeće grupe G, grupa G:
(1"') cijano grupa,
(2m) -COOR<142>
142
(gde je R atom vodonika ili grupa koja se bira iz sledeće grupe F)
14"} 144
(3"') -CONR R
143 144
(gde su R i R svaki nezavisno atom vodonika, C.,_6 alkoksi grupa ili grupa koja se bira iz sledeće grupe F)
(4"') C^g alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji
se biraju iz sledeće grupe A,
(5"') C2.6alkenil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju iz sledeće grupe A,
(6"') C614aril grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz sledeće grupe B,
(7"') heterociklična grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz sledeće grupe B
(gde navedena heterociklična grupa sadrži 1 do 4 heteroatoma koji se biraju između atoma kiseonika, atoma azota i atoma sumpora),
(8"') C3.10cikloalkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz sledeće grupe B,
(9"') Cg.^arilC^galkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz sledeće grupe B,
(10"') heterociklo C1 6 alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz sledeće grupe B i
(11"' ) C3.10cikloalkilC16alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz sledeće grupe B; ili
135 136 138 139 R i R , ili, R i R su međusobno vezani, i opcionalno čine, zajedno sa atomom ugljenika koji je sa njima vezan, (1") C310<c>ikloalkil grupu opcionalno supstituisanu sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz sledeće grupe B ili
(2") heterocikličnu grupu opcionalno supstituisanu sa 1 do 5
supstituenata koji se biraju iz sledeće grupe B
(gde navedena heterociklična grupa sadrži 1 do 4 heteroatoma koji se biraju između atoma kiseonika, atoma azota ili atoma sumpora),
R<137>je
(1") atom vodonika,
(2") karboksilna grupa,
(3") C16alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju iz sledeće grupe E,
(4") C2_6alkenil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju iz sledeće grupe E,
(5") Cg_14aril grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz sledeće grupe E,
(6") heterociklična grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz sledeće grupe E
(gde navedena heterociklična grupa sadrži 1 do 4 heteroatoma koji se biraju između atoma kiseonika, atoma azota i atoma sumpora) ili (7") C3.10cikloalkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz sledeće grupe E,
140 . „141
R i R su svaki nezavisno
(1") atom vodonika ili
(2") C^g alkil grupa;
L<100>je
(1") veza,
(2") -CO-,
(3") -CH20-,
(4") -CH2NH-,
(5") -CH2NHCO-,
(6") C1 6 alkilen opcionalno supstituisan sa hidroksilnom grupom ili (7")<C>2.6alkenilen,
. 101 102
L i L su svaki nezavisno
(1") veza,
(2") -CO-,
(3") C1 6 alkilen opcionalno supstituisan sa hidroksilnom grupom ili (4")<C>2.6alkenilen,
L<103>je
(T)veza ili
(2") C^g alkilen,
104
L je C16 alkilen,
L<105>je
(1") veza ili
(2") C^g alkilen,
L106 je
(1") veza,
(2") C^g alkilen,
(3") -NH-,
(4") -NH-CH2- ili
(5") -CH2-CONH-,
3 4 5
prsten D , prsten D i prsten D su svaki nezavisno
(1") C614aril grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz sledeće grupe E,
(2") C310cikloalkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz sledeće grupe E ili (3") heterociklična grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz sledeće grupe E
(gde navedena heterociklična grupa sadrži 1 do 4 heteroatoma koji se biraju između atoma kiseonika, atoma azota i atoma sumpora))),
(4) -COOR<103>
103
(gde je R grupa koja se bira iz sledeće grupe C ili ostatak glukuronske kiseline ),
(5)
ili (6)
(gde je prsten D heterociklična grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz sledeće grupe E (gde navedena heterociklična grupa sadrži 1 do 4 heteroatoma koji se biraju između atoma kiseonika, atoma azota i atoma sumpora), prsten D? je C6_14aril grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz sledeće grupe E),
R 2 može da vrši supstituciju u položaju koji je supstitutibilan na atomu ugljenika ili atomu azota koji čine Q i jeste
(1) atom vodonika,
(2) grupa koja se bira iz sledeće grupe E,
(3) C,_6alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji
se biraju iz sledeće grupe E,
(4) C26alkenil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji
se biraju iz sledeće grupe E,
(5)
(6) (7) ili (8)
1 2
(gde su L i L svaki nezavisno
(1') veza,
(2') C,.6 alkilen,
(3') C26 alkenilen, (4')-(CH2)u1-0-(CH2)v1-,
(<5>') -(<CH>2)u1-<S->(<CH>2)v1<->,
(6') -(CH2)u1-NR<L1->(CH2)v1-,
(7') -(CH2)u1-CO-(CH2)v1<->,
(8')-(CH2)u1-CONR<L2->(CH2)v1-,
(9')-(CH2)u1-NR<L2>C02-(CH2)v1,
(10')-(CH2)u1-N<RL2>CONR<L3->(CH2)v1-,
(11')-(CH2)u1-NR<L2>CO-(CH2)v1-,
(12')-(CH2)u1-NR<L2>S02-(CH2)v1-, (13')-(CH2)u1-S02-(CH2)v1-,
(14')-(CH2)urS02NRL<2->(CH2)v1-ili (15')-(CH2)u1-N<+>R<L2>R<L2>'-(CH2)v1-
(gde su u, v, u1 i v1 svaki nezavisno 0 ili ceo broj od 1 do 6, R je
(1") atom vodonika,
(2") grupa koja se bira iz sledeće grupe C, (3") -CO<RU1>,
LI1 L12 (4") -CONR R
(5")-COOR<U1>ili
113
(6") -S02R
L11 L12
(gde su R i R svaki nezavisno atom vodonika ili grupa koja se bira iz
sledeće grupe C, i
L13
R je grupa koja se bira iz sledeće grupe C),
„L2 „L2' . „L3
R , R i R su svaka nezavisno
(1") atom vodonika,
(2") grupa koja se bira iz sledeće grupe C,
(3") -CORU1 ili
(4") -S02RU3
(gde RL11 i RU3 jesu kako je gore definisano)),
L<3>je
(1')-CHRL14- ili
L14
(2') -NR -
114 1 2 (gde je R grupa koja se bira iz sledeće grupe F), prsten D i prsten D su svaki nezavisno
(1') C614aril grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz sledeće grupe E,
(2') C310cikioalkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz sledeće grupe E ili
(3') heterociklična grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5
supstituenata koji se biraju iz sledeće grupe E
(gde navedena heterociklična grupa sadrži 1 do 4 heteroatoma koji se biraju između atoma kiseonika, atoma azota i atoma sumpora)},
R je
(1) atom vodonika,
(2) halogeni atom,
(3) C16alkanoil grupa,
(4) karboksilna grupa,
(5) cijano grupa,
(6) nitro grupa,
(7) C^g alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju iz sledeće grupe A, (8) -OR<101>
101
(gde je R atom vodonika ili grupa koja se bira iz sledeće grupe C), (9) -NR102R119
102 119
(gde su R i R svaki nezavisno atom vodonika, C16 alkanoil grupa ili C^alkilsulfonil grupa),
im
(10) -COOR
103
(gde je R grupa koja se bira iz sledeće grupe C ili ostatak glukuronske kiseline),
(11) -CONR1°V05
. , r-104 . „105 , , . , ...
(gde su R i R svaki nezavisno atom vodonika, hidroksilna grupa, cijano grupa, C16alkoksi grupa ili C16 alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju iz sledeće grupe A), (12) -S02R106
106
(gde je R hidroksilna grupa, amino grupa, C16alkil grupa ili C, 6 alkilamino grupa),
(13) -NHCOR107
107
(gde je R amino grupa ili C16alkilamino grupa),
10ft
(14) -C(=NR ) -NH2
108
(gde je R atom vodonika, C16alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju iz sledeće grupe A, hidroksilna grupa ili C^g alkoksi grupa),
(15) -P(=0) (OR109)2
109
(gde suR svaki nezavisno atom vodonika ili grupa koja se bira iz sledeće grupe C),
(16) -P(=0)(OR11°)NR111R112
110 111 112 (gde su R ,R i R svaki nezavisno atom vodonika ili grupa koja se bira iz sledeće grupe C),
(17) -CONHCO-R113
113
(gde je R grupa koja se bira iz sledeće grupe C), (18) -CONHS02-R114
114
(gde je R grupa koja se bira iz sledeće grupe C), (19) -SOzNHCO-R115
115
(gde je R grupa koja se bira iz sledeće grupe C) ili (20) heterociklična grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz sledeće grupe B
(gde navedena heterociklična grupa sadrži 1 do 4 heteroatoma koji se biraju između atoma kiseonika, atoma azota i atoma sumpora),
R 4 može da vrši supstituciju u položaju koji je supstitutibilan na atomu ugljenika ili atomu azota koji čine Q i svaki je nezavisno
(1) halogeni atom,
(2) C16alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji
se biraju iz sledeće grupe A,
(3) -OR116
116
(gde je R atom vodonika ili grupa koja se bira iz sledeće grupe C),
, 117„118
(4) -NR R
117 118 (gde su R i R svaki nezavisno atom vodonika, C^alkanoil grupa ili grupa koja se bira iz sledeće grupe C) ,
(5) C614aril grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji
se biraju iz sledeće grupe B ili
(6) heterociklična grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5
supstituenata koji se biraju iz sledeće grupe B
(gde navedena heterociklična grupa sadrži 1 do 4 heteroatoma koji se biraju između atoma kiseonika, atoma azota i atoma sumpora),
a je 0, 1 ili 2,
R i R su svaka nezavisno
(1) atom vodonika,
(2) halogeni atom,
(3) C16alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji
se biraju iz sledeće grupe A,
(4) -OR
120
(gde je R atom vodonika ili grupa koja se bira iz sledeće grupe C) ili
._..._121_122
(5) -NR R
121 122
(gde su R i R svaki nezavisno atom vodonika, C^alkanoil grupa ili grupa koja se bira iz sledeće grupe C),
prsten Cy je
(1) C3_10cikloalkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata
koji se biraju iz sledeće grupe B,
(2) C3.1Qcikloalkenil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5
supstituenata koji se biraju iz sledeće grupe B ili
(3) heterociklična grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5
supstituenata koji se biraju iz sledeće grupe B
(gde navedena heterociklična grupa sadrži 1 do 4 heteroatoma koji se biraju između atoma kiseonika, atoma azota i atoma sumpora),
Xje
(1) grupa koja se bira iz sledeće grupe D,
(2) C2_6alkenil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji
se biraju iz sledeće grupe A ili
(3)
gde je prsten B
(1')C6.14aril grupa,
(2') C3.10cikloalkil grupa ili
(3') heterociklična grupa koji sadrži 1 do 4 heteroatoma koji se biraju
između atoma kiseonika, atoma azota i atoma sumpora,
svaki Z je nezavisno
(1') grupa koja se bira iz sledeće grupe D,
(2') C6,14aril grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz sledeće grupe D,
(3') C3_10cikloalkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz sledeće grupe D,
(4')<C>614aril<C>16alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz sledeće grupe D,
(5') heterociklična grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz sledeće grupe D
(gde navedena heterociklična grupa sadrži 1 do 4 heteroatoma koji se biraju između atoma kiseonika, atoma azota i atoma sumpora) ili (6') heterociklična C,_6alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5
supstituenata koji se biraju iz sledeće grupe D
(gde navedena heterociklična C16alkil grupa jeste C16alkil grupa opcionalno supstituisana sa "heterocikličnom grupom opcionalno supstituisanom sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe D" kako je gore definisano),
w je ceo broj od 1 do 3,
Yje
(a) C, 6 alkilen,
(b) C2.6alkenilen ili
(c) V- (CH2)m-Y<2->(CH2)n-
(gde su m i n su svaki nezavisno 0 ili ceo broj od 1 do 6,
Y1 i V2 su svaki nezavisno
(1') veza,
(2') -O-,
(3') -NR<y1->,
(4') -S-,
(5') -CO-,
(6') -SO-,
(<T>) -S02-,
(8')-C02-,
(9') -OCO-,
(10')-CONR<y2->,
(11")-NR<y2>CO-,
(12') -S02NRy2-,
(13')-NR<y2>S02-,
(14')-NR<y2>C02-,
(15')-OCONR<y2->,
(16')-NR<y2>CONR<y3->,
(17')-CRyV5- ili
(18')-CH=CH-
(gde je R<y1>
(1") atom vodonika,
(2") grupa koja se bira iz sledeće grupe C, (3")-(CH2)s-COORy11,
(4")-(CH2)s-CONR<y11>Ry12,
(5") -(CH2)s-CORy11 ili
(6") -(CH2)s-S02R<y13>
(gde je s 0 ili ceo broj od 1 do 6, R y11 i R y12 su svaki nezavisno atom vodonika ili grupa koja se bira iz sledeće grupe C, i Ry13 je grupa koja se bira iz sledeće grupe C),
R i R su svaki nezavisno
(1") atom vodonika,
(2") grupa koja se bira iz sledeće grupe C,
(3") -COR<y11>ili
(4") -S02R<y13>(gde R<y11>i Ry13 jesu kako je gore definisano),
R<y4>i R<y5>su svaki nezavisno
(1") atom vodonika,
(2") karboksilna grupa,
(3") grupa koja se bira iz grupe F,
(4") -ORyU ili
(5") -NHR<y15>
(gde je RyU grupa koja se bira iz sledeće grupe C, i R<y15>je atom vodonika,
C^g alkil grupa, C16<a>lkanoil grupa, C614<a>rilC.,_galkiloksikarbonil grupa ili C,_6alkoksikarbonil grupa)))
grupa A:
(1) halogeni atom,
(2) C^alkoksiC^galkoksi grupa,
(3) cijano grupa,
(4) -ORa1,
(5) -SRa1,
(6) -NRa1Ra2,
(7) -COOR31,
(8) -CONRa1Ra2,
(9) -S03H, (10) -S02NRa1Ra2,
(11) -NHCORa1,
(12) -NHS02Ra3,
(13) -NHC02Ra4,
(14) -CORa1 i
(15) -N R R R
(gde su R i R svaki atom vodonika, C,_6alkil grupa ili benzil grupa, R je
a4
C,_6 alkil grupa i R je C16 alkil grupa)
grupa B:
(1) halogeni atom,
(2) cijano grupa,
(3) nitro grupa,
(4) C,_6alkil grupa,
(5) C2_6 alkenil grupa opcionalno supstituisana sa karboksil grupom, (6) halogenovana C,_6 alkil grupa,
(7) -(CH2)r-ORM,
(8) -(CH2)r-SRb\
(9HCH2)r-NRV2,
(10) -(CH2)r-COORb1,
(11) -(CH2)r-CONRb1Rb2,
(12) -(CH2)r-CORb1,
(13) -(CH2)r-NRb1-CORb2,
(14) -(CH2)r-NRb1-S02Rb3,
(15) -(CH2)r-S02Rb3,
(16) -(CH2)r-S02NRb1Rb2,
(17) -(CH2)r-CONR<b1->S02R<b3>
(18) -(CH2)r-S02N<Rb1->COR<b2>,
(19) -(CH2) r-NRb1-COORM
(20) -(CH2)r-NR<b1->CONR<b2>R<M>,
(21) -0-(CH2)r-COORb1 i
(22) -CO-(CH2) r-R
(gde su Rb1,Rb2i RM svaki nezavisno atom vodonika ili C^g alkil grupa, Rb3je<C>16alkil grupa, R b5 je heterociklična grupa i r je 0 ili ceo broj od 1 do 6)
grupa C:
(1) C16 alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata koji
se biraju iz gore navedene grupe A,
(2) C614aril grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji
se biraju iz gore navedene grupe B,
(3) Cg_14aril C,_6alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5
supstituenata koji se biraju iz gore navedene grupe B,
(4) heterociklična grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz gore navedene grupe B i (5) heterociklična C,_6alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz gore navedene grupe B
grupa D:
(a) atom vodonika,
(b) halogeni atom,
(c) cijano grupa,
(d) nitro grupa,
(e) C16alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata koji se biraju iz gore navedene grupe A,
(f) -(CH2)fORd1,
gde je R
(1) atom vodonika,
(2) grupa koja se bira iz sledeće grupe F,
(3) C26alkenil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3
supstituenata koji se biraju iz gore navedene grupe A ili
(4) C2 6 alkinil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata
koji se biraju iz gore navedene grupe A, ovde u daljem tekstu t je nezavisno 0 ili ceo broj od 1 do 6,
(g) -(CH2)t-S(0)q-R<d2>,
gde je R
(1) atom vodonika ili
(2) grupa koja se bira iz sledeće grupe F, q je 0, 1,2 ili 3,
(h) -(CH2)t-NR<d3>R<d4>,
gde su R i R su svaki nezavisno
(1) atom vodonika ili
(2) grupa koja se bira iz sledeće grupe F,
(1*5
(i) -(CH2)fCOOR , gde je R
(1) atom vodonika ili
(2) grupa koja se bira iz sledeće grupe F,
0) -(CH2)t-CONRd6Rd7, gde su R<d6>i R<d7>svaki nezavisno
(1) atom vodonika,
(2) hidroksilna grupa,
(3) grupa koja se bira iz sledeće grupe F ili
(4) C? alkoksi grupa,
(k) -(CH2)t-CORd8
gde je R
(1) atom vodonika ili
(2) grupa koja se bira iz sledeće grupe F,
(I) -(CH2)t-NR<d>9CO-Rd1°,
gde je R
(1) atom vodonika,
(2) C^galkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata
koji se biraju iz gore navedene grupe A ili
(3)<C>16alkanoil grupa,
R<d10>je
(1) amino grupa,
(2) C16 alkilamino grupa ili
(3) grupa koja se bira iz sledeće grupe F,
(m)-(CH2)t-NR<d11>S02-R<d12>,
gde je R
(1) atom vodonika,
(2) C16alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata
koji se biraju iz gore navedene grupe A ili
(3) C^g alkanoil grupa,
R<d12>je
(1) atom vodonika ili
(2) grupa koja se bira iz sledeće grupe F,
(n) -(CH2)t-S02-NR<d13>R<dU>
_dl3 . „d14
gde su R i R svaki nezavisno
(1) atom vodonika ili
(2) grupa koja se bira iz sledeće grupe F,
(o) -(CH2)fCONRd15-S02Rd16
_.đ15 . _d16
gde su R i R svaki nezavisno
(1) atom vodonika ili
(2) grupa koja se bira iz sledeće grupe F,
(p) -<CH2)t-S02NR<d17->COR<d18>,
gde je R
(1) atom vodonika ili
(2) grupa koja se bira iz sledeće grupe F,
R je grupa koja se bira iz sledeće grupe F,
(q) -(CH2)t-NR<d19->COOR<d2>°,
, _d19 . _d20
gde su R i R svaka nezavisno
(1) atom vodonika ili
(2) grupa koja se bira iz sledeće grupe F,
(r) -(CH2) t-NRd21-CONRd22Rd23,
, Qd21 d22 . d23
gde su R , R i R svaka nezavisno (1) atom vodonika ili (2) grupa koja se bira iz sledeće grupe F,
(s) -(CH2)t-C(=NR<d>24)NH2,
gde je R
(1) atom vodonika,
(2) hidroksilna grupa,
(3) C16alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata
koji se biraju iz gore navedene grupe A ili
(4)<C>16alkoksi grupa,
(t) -(CH2)t-0- (CH2) p-COR<d25>,
gde je R
(1) amino grupa,
(2) C? alkilamino grupa ili
(3) heterociklična grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5
supstituenata koji se biraju iz gore navedene grupe B,
p je 0 ili ceo broj od 1 do 6,
(u) -(CH2)fO- (CH2) p-NR<d26>R<d2?>,
. Dd26 . d27
gde su R i R svaka nezavisno
(1) atom vodonika ili
(2) C^alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata
koji se biraju iz gore navedene grupe A,
p je 0 ili ceo broj od 1 do 6,
(v) -(CH2)t-0-COOR<d28>,
, . _d28
gde je R
(1) atom vodonika ili
(2) grupa koja se bira iz sledeće grupe F, i
(w) heterociklična grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz gore navedene grupe B (gde navedena heterociklična grupa sadrži 1 do 4 heteroatoma koji se biraju između atoma kiseonika, atoma azota i atoma sumpora)
grupa E:
(a) halogeni atom,
(b) cijano grupa,
(c) nitro grupa,
(d) azido grupa,
(e) -OP(=0)(OH)2,
(f) -ORe1,
gde je R<e1>
(1) atom vodonika,
(2) grupa koja se bira iz sledeće grupe F, (3) C2.6alkenil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata koji se biraju iz gore navedene grupe A ili (4) C2 6alkinil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata koji se biraju iz gore navedene grupe A,
(g) -S(0)q-R<e2>
gde je R<e2>
(1) atom vodonika ili
(2) grupa koja se bira iz sledeće grupe F, q je 0, 1, 2 ili 3,
.... ,_e3_e4
(h) -NR R ,
gde su R i R svaki nezavisno (1) atom vodonika,
(2) cijano grupa ili
(3) grupa koja se bira iz sledeće grupe F,
(i) -COOR<65>,
gde je R
(1) atom vodonika ili
(2) grupa koja se bira iz sledeće grupe F,
(j) -CONR<a6>R<e7>,
gde su R i R svaki nezavisno
(1) atom vodonika,
(2) hidroksilna grupa,
(3) grupa koja se bira iz sledeće grupe F ili
(4) C16alkoksi grupa,
(k) -COR<e8>,
gde je Re8 grupa koja se bira iz sledeće grupe F,
(I)-NR CO-R ,
e9
gde je R
(1) atom vodonika,
(2)<C>16alkil grupa ili
(3) C, 6 alkanoil grupa,
R<e10>je
(1) atom vodonika,
(2) amino grupa,
(3) C16alkilamino grupa,
(4) C2 6 alkenil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata koji
se biraju iz gore navedene grupe A ili
(5) grupa koja se bira iz sledeće grupe F,
(m)-NR<e11>S02-R<e12>,
gde je R
(1) atom vodonika,
(2)<C>16alkil grupa ili
(3) C16alkanoil grupa,
Re12 je
(1) atom vodonika ili
(2) grupa koja se bira iz sledeće grupe F,
(n) -S02-NR<e13>Re14,
, _e13 . e14 .
gde su R i R svaki nezavisno (1) atom vodonika ili (2) grupa koja se bira iz sledeće grupe F,
(o) -CONR -S02R ,
gde su R i R svaki nezavisno
(1) atom vodonika ili
(2) grupa koja se bira iz sledeće grupe F,
(p) -S02NR<e17->COR<e18>,
gde je R
(1) atom vodonika ili
(2) grupa koja se bira iz sledeće grupe F, R<e18>je grupa koja se bira iz sledeće grupe F,
(q)-NR<e19->COO<Re2>°<,>
e19 e20
gde su R i R svaki nezavisno (1) atom vodonika ili (2) grupa koja se bira iz sledeće grupe F,
(r) -NRe21-CONRe22Re23
. _e21 e22 . e23 .. gde su R , R i R su svaki nezavisno (1) atom vodonika ili (2) grupa koja se bira iz sledeće grupe F,
(s) -NHCO-COOR624
e24
gde je R
(1) atom vodonika ili
(2) grupa koja se bira iz sledeće grupe F,
(t) -NHCO-CONR<e25>R<e26>
„e25 . _e26
gde su R i R svaki nezavisno
(1) atom vodonika,
(2) hidroksilna grupa ili
(3) grupa koja se bira iz sledeće grupe F,
(u) -CONH-COOH,
(v)
(w)
(x)
(y) C6.14aril grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz gore navedene grupe B,
(z) C3.10cikloalkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz gore navedene grupe B,
(aa) heterociklična grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz gore navedene grupe B (gde navedena heterociklična grupa
sadrži 1 do 4 heteroatoma koji se biraju između atoma kiseonika, atma azota i atoma sumpora),
(bb) C310cikloalkiliden grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz gore navedene grupe B, i (cc) heterociklična iliden grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz gore navedene grupe B (gde navedena heterociklična iliden grupa sadrži 1 do 4 heteroatoma koji se biraju između atoma kiseonika, atoma azota i atoma sumpora),
ako je grupa E supstituent na C614aril grupi, C3_10cikloalkil grupi ili heterocikličnoj grupi, ona može biti (dd) C16alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata koji se biraju iz gore navedene grupe A,
(ee) C2 6 alkenil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata koji se biraju iz gore navedene grupe A,
(ff) C2 6alkinil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata koji se biraju iz gore navedene grupe A,
(gg) C16alkiliden grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata koji se biraju iz gore navedene grupe A,
(hh) C614aril C^g alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz gore navedene grupe B,
(ii) C310cikloalkil C^g alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz gore navedene grupe B, ili (jj) heterociklična C16alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz gore navedene grupe B
grupa F:
(1) C^g alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata koji se
biraju iz gore navedene grupe A,
(2) C614aril grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se
biraju iz gore navedene grupe B,
(3) heterociklična grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz gore navedene grupe B (gde navedena heterociklična grupa sadrži 1 do 4 heteroatoma koji se biraju između atoma kiseonika, atoma azota i atoma sumpora),
(4) C3.10cikloalkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata
koji se biraju iz gore navedene grupe B,
(5) C614aril C16alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata
koji se biraju iz gore navedene grupe B,
(6) heterociklična C16alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5
supstituenata koji se biraju iz gore navedene grupe B (gde navedena heterociklična C,_6alkil grupa je C16alkil grupa opcionalno supstituisana sa "heterocikličnom grupom supstituisanom sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B" kako je gore definisano) i (7) C310cikloalkil C1 6 alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz gore navedene grupe B.
[2] Jedinjenje prema [1], gde, u formuli [I],
je N-C=C, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. [3] Jedinjenje prema [1], gde, u formuli [I], ostatak je kondenzovani prsten koji se bira iz grupe koju čine
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[4] Jedinjenje prema [3], gde, u formuli [I], ostatak
jeste kondenzovani prsten koji se bira iz grupe koju čine
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[5] Jedinjenje prema [4], gde, u formuli [I], ostatak
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[6] Jedinjenje prema [5], gde, u formuli [I], ostatak
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
3 4 5
Jedinjenje prema [1], gde su G , G i G atomi ugljenika, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[8] Jedinjenje prema [1], gde Q<1>jeste -O-, -NH-, -S- ili -CONH-, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[9] Jedinjenje prema [8], gde Q jeste -NH-, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[10] Jedinjenje prema [8], gde b jeste ceo broj od 1 do 3, c jeste ceo broj od 1 do 3 i d je 0, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[11] Jedinjenje prema [1], gde Q jeste -(CH2)2-<0->ili -(CH2)2-<N>H-, ili njegova
farmaceutski prihvatljiva so.
1 1112
[12] Jedinjenje prema [1], gde R jeste karboksilna grupa ili -CONR R , ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[13] Jedinjenje prema [12], gde R<1>jeste karboksilna grupa, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
1 1112
[14] Jedinjenje prema [12], gde R jeste -CONR R , ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[15] Jedinjenje prema [14], gde R 11 jeste atom vodonika, i R 12 je
-CR135R136-L10°-R137, -CR135R136-L101-CONR14°-R137,
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
rj„, , r-,12 . ^„135„136 , 100 „137 ...
[16] Jedinjenje prema [15] , gde R je -CR R -L -R , ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
100 137
[17] Jedinjenje prema [16], gde L jeste veza, i R je C6.14aril grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe E ili heterociklična grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe E (gde navedena heterociklična grupa sadrži 1 do 4 heteroatoma koji se biraju između atoma kiseonika, atoma azota i atoma sumpora), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
135 136
[18] Jedinjenje prema [17], gde su R iR svaki nezavisno grupa koja se bira „ ... „135 . _136 , .. „.. ,
iz grupe G, ili, R i R su međusobno vezani, i cine, zajedno sa atomom ugljenika koji je sa njima vezan, C3_10cikloalkil grupu opcionalno supstituisanu sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B, ili heterociklična grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B, ili
njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[19] Jedinjenje prema [16], gde L1°° jeste metilen, i R137 je C6.14aril grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe E ili heterociklična grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe E (gde navedena heterociklična grupa sadrži 1 do 4 heteroatoma koji se biraju između atoma kiseonika, atoma azota i atoma sumpora), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
135 136
[20] Jedinjenje prema [19], gde R jeste grupa koja se bira iz grupe G, i R je atom vodonika, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
r^^i . ,... r._, , _12 .. _„135„136 . 101 „„..,„140 „137 .,.
[21] Jedinjenje prema [15], gde R jeste -CR R -L -CONR -R , ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[22] Jedinjenje prema [21], gde je L101 veza, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
135 136
[23] Jedinjenje prema [22], gde su R i R svaki nezavisno grupa koja se bira 135 136
iz grupe G, ili, R i R su međusobno vezani, i čine, zajedno sa atomom ugljenika koji je sa njima vezan, C3_10cikloalkil grupu opcionalno supstituisanu sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B, ili a heterociklična grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
140 137
[24] Jedinjenje prema [23], gde je R atom vodonika, i R je Cg_14 aril grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe E ili heterociklična grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe E (gde navedena heterociklična grupa sadrži 1 do 4 heteroatoma koji se biraju između atoma kiseonika, atoma azota i atoma sumpora),
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[25] Jedinjenje prema [15], gde je R<12>
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 12 [26] Jedinjenje prema [15], gde je R
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
102
[27] Jedinjenje prema [25] ili [26], gde je L veza, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
138 139
[28] Jedinjenje prema [27] , gde su R i R svaki nezavisno grupa koja se 138 139
bira iz grupe G, ili, R i R su međusobno vezani, i čine, zajedno sa atomom ugljenika koji je sa njima vezan, C310cikloalkil grupu opcionalno supstituisanu sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B, ili heterociklična grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju
iz grupe B, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
103 3
[29] Jedinjenje prema [28], gde je L veza, prsten D je Cg_14 aril grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe E ili heterociklična grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe E
(gde navedena heterociklična grupa sadrži 1 do 4 heteroatoma koji se biraju
140 141
između atoma kiseonika, atoma azota i atoma sumpora), i R i R su svaki nezavisno atom vodonika, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[30] Jedinjenje prema [1], gde je R 2 atom vodonika, grupa koja se bira iz grupe E, C.,_6alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata koji se biraju iz grupe E,
gde je svaki simbol kako je definisano u [1], ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. [31] Jedinjenje prema [30], gde R 2 jeste C16alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata koji se biraju iz grupe E ili
gde je svaki simbol kako je definisano u [1], ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[32] Jedinjenje prema [31], gde je R<2>
gde je svaki simbol kako je definisano u [1], ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[33] Jedinjenje prema [30], gde su l_1 i l_2 svaki nezavisno veza, C16alkilen, -
(CH2)u1-NR<U->(C<H>2)v1-, -(CH2)u1-CO-(CH2)v1- ili -(CH2)u1-CONR<L2->(CH2)v1-, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[34] Jedinjenje prema [33], gde su l_1 i l_2 svaki nezavisno C^alkilen, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[35] Jedinjenje prema [33], gde su u1 i v1 svaki nezavisno 0 ili ceo broj od 1 do 3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[36] Jedinjenje prema [30], gde prsten D<1>i prsten D<2>jesu svaki nezavisno C6.14aril grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe E ili heterociklična grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe E, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[37] Jedinjenje prema [1], gde je R<3>atom vodonika, halogeni atom, C,_6alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata koji se biraju iz grupe A ili -OR101 (gde je R101 atom vodonika ili grupa koja se bira iz grupe C), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[38] Jedinjenje prema [1], gde su R 5 i R 6 svaki nezavisno atom vodonika, halogeni atom, C1 6 alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata koji se biraju iz grupe A ili -OR 120 (gde je R 120 atom vodonika ili grupa koja se bira iz grupe C), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[39] Jedinjenje prema [1], gde je prsten A benzen ili 5- ili 6-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 do 4 heteroatoma koji se biraju između atoma kiseonika, atoma azota i atoma sumpora, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[40] Jedinjenje prema [39], gde je prsten A benzen, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[41] Jedinjenje prema [1], gde prsten Cy jeste<C>3.10cikloalkil grupa ili<C>3_10cikloalkenil grupa, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[42] Jedinjenje prema [41], gde prsten Cy jeste cikloheksil grupa, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[43] Jedinjenje prema [1], gde je X atom vodonika, halogeni atom, C,_6alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata koji se biraju iz grupe A, -(CH2)fORd1, -(CH2),-S (0)q-Rd2, -(CH2)t-NRd3Rd4 ili
gde je svaki simbol kako je definisano u [1], ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[44] Jedinjenje prema [43], gde Y jeste -(C<H>2)m-0-(C<H>2)n- ili -NR<y1->(CH2)m<->Y<2->gde je svaki simbol kako je definisano u [1], ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[45] Jedinjenje prema [43], gde Y jeste -OCH2- ili -O-, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[46] Jedinjenje prema [43], gde Y jeste -NR<y1->CH2-CO- ili -NR<y1->(CH2)2-, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[47] Jedinjenje prema [43], gde je prsten B C6.14aril grupa ili heterociklična grupa koji sadrži 1 do 4 heteroatoma koji se biraju između atoma kiseonika, atoma azota i atoma sumpora, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[48] Jedinjenje prema [47], gde je prsten B fenil grupa, piridil grupa, piperidil grupa, pirolidinil grupa, piperazinil grupa, morfolinil grupa, azepanil grupa, 1,4-oksazepanil grupa, izoksazolil grupa, tiazolil grupaili 2-oksooksazolidinil grupa, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[49] Jedinjenje prema [43], gde je Z 1 do 3 susptituenta koji se biraju između (1) atom vodonika,
(2) halogeni atom,
(3) nitro grupa,
(4) C6.14aril grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se
biraju iz grupe D,
(5) C310 cikloalkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata
koji se biraju iz grupe D,
(6) heterociklična grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata
koji se biraju iz grupe D,
(7) C16alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata koji se
biraju iz gore navedene grupe A,
(8) -(CH2)t-ORd1,
(9) -(CH2)fS(0)q-R<d2>,
(10) -(CH2)fNRd3Rd4,
(11) -(CH2)t-COOR ,
(12) -(CH2)fCONR<d6>R<d7>,
(13) -(CH2)t-CORd8,
(14) -(CH2)t-NRd9CO-Rd1°,
(15) -(CH2)t-NRd11S02-Rd12i
(16) -(CH2)t-NRd19-COORd2°
gde je svaki simbol kako je definisano u [1], ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[50] Jedinjenje prema [1], koje je predstavljeno sledećom formulom [l-A], ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
gde je X' atom vodonika, halogeni atom, C16alkil grupa opcionalno
supstituisana sa 1 do 3 supstituenata koji se biraju iz grupe A ili -ORd1, a drugi simboli su kako je definisano u [1].
[51] Jedinjenje prema [1], koje je predstavljeno sledećom formulom [l-B], ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
gde Q 2 jeste -O- ili -NH-, a drugi simboli su kako je definisano u [1].
[52] Jedinjenje prema [1], koje je predstavljeno sledećom formulom [l-C], ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
gde Q 3 jeste -O- ili -NR 2-, X' je atom vodonika, halogeni atom, C^g alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata koji se biraju iz grupe A ili - OR<d1>, a drugi simboli su kako je definisano u [1].
[53] Farmaceutski preparat koji sadrži jedinjenje prema bilo kom od [1] do [52], ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[54] Inhibitor hepatitis C virus polimeraza koji sadrži kao aktivni sastojak bilo koje jedinjenje od [1] do [52] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so .
[55] Anti-hepatitis C virus sredstvo koje sadrži kao aktivni sastojak bilo koje jedinjenje od [1] do [52] ili njegovu farmaceutski rihvatljivu so.
[56] Terapeutsko sredstvo za hepatitis C, koje sadrži kao aktivni sastojak bilo koje jedinjenje od [1] do [52] ili njegovu farmaceutski rihvatljivu so.
[57] Terapeutsko sredstvo za hepatitis C, koje sadrži (a) inhibitor hepatitis C virus polimeraza prema [54] i (b) najmanje jedno farmaceutsko sredstvo koje se bira iz grupe koju čine neko različito antivirusno sredstvo, neko antiinflamatorno sredstvo i neki imunostimulans.
[58] Terapeutsko sredstvo za hepatitis C, koje sadrži (a) neki inhibitor hepatitis C virus polimeraza prema [54] i (b) interferon.
[59] Anti-hepatitis C virus sredstvo, koje sadrži (a) anti-hepatitis C virus sredstvo prema [55] i (b) najmanje jedno farmaceutsko sredstvo koje se bira iz grupe koju čine neko drugo antivirusno sredstvo, neko antiinflamatorno sredstvo i neki imunostimulans.
[60] Anti-hepatitis C virus sredstvo koje sadrži (a) anti-hepatitis C virus sredstvo prema [55] i (b) interferon.
[61] Farmaceutski preparat koji sadrži (a) bilo koje jedinjenje od [1] do [52] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i (b) najmanje jedno farmaceutsko sredstvo koje se bira iz grupe koju čine neko drugo antivirusno sredstvo, neko antiinflamatorno sredstvo i neki imunostimulans.
[62] Farmaceutski preparat koji sadrži (a) bilo koje jedinjenje od [1] do [52] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i (b) interferon.
[63] Upotreba bilo kojeg jedinjenja od [1] do [52] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju farmaceutskog preparata za tretiranje hepatitisa
C.
[64] Upotreba bilo kojeg jedinjenja od [1] do [52] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju inhibitora hepatitis C virus polimeraza.
[65] Metod za tretiranje hepatitisa C, koji se sastoji u ordiniranju nekom sisaru efikasne količine bilo kog jedinjenja od [1] do [52] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[66] Metod prema [65], koji se dalje sastoji u ordiniranju tom sisaru efikasne količine najmanje jednog farmaceutskog sredstva koje se bira iz grupe koju čine neko drugo antivirusno sredstvo, neko antiinflamatorno sredstvo i neki.
[67] Metod prema [65], koji se dalje sastoji u ordiniranju tom sisaru efikasne količine interferona.
[68] Metod za inhibiranje hepatitis C polimeraza, koji se sastoji u ordiniranju nekom sisaru efikasne količine bilo kojeg jedinjenja od [1] do [52] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[69] Metod prema [68], koji se dalje sastoji u ordiniranju tom efikasne količine najmanje jednog farmaceutskog sredstva koje se bira iz grupe koju čine neko
drugo antivirusno sredstvo, neko antiinflamatorno sredstvo i neki.
[70] Metod prema [68], koji se dalje sastoji u ordiniranju tom sisaru efikasne količine interferona.
Detaljan opis pronalaska
[0043]U ovoj specifikaciji se koriste sledeće definicije odgovarajućih supstituenata i ostataka.
[0044]"halogen atom" je atom fluora, atom hlora, atom broma ili atom joda, poželjno atom fluora, atom hlora ili atom broma.
[0045]"C^g alkil grupa" je alkil grupa sa ravnim ili račvastim lancem koji ima 1 do 6 atoma ugljenika, poželjno alkil grupa koja ima ravan ili račvast lanac koji sadrži 1 do 4 atoma ugljenika. Posebno mogu da se navedu metil grupa, etil grupa, propil grupa, izopropil grupa, butil grupa, izobutil grupa, sek-butii grupa, terc-butil grupa, pentil grupa, izopentil grupa, terc-pentil grupa, heksil grupa i si.
[0046]"C2_6alkenil grupa" je allkenil grupa sa ravnim ili račvastim lancem koja sadrži 2 do 6 atoma ugljenika. Posebno mogu da se navedu vinil grupa, alil grupa, 1-propenil grupa, izopropenil grupa, 1-butenil grupa, 2-butenil grupa, 1,3-butadienil grupa, 2-izopentenil grupa, 3-izoheksenil grupa, 4-metil-3-pentenil grupa i si.
[0047]"C2 6 alkinil grupa" je alkinil grupa sa ravnim ili račvastim lancem koja ima 2 do 6 atoma ugljenika. Posebno mogu da se navedu etinil grupa, 1-propinil grupa, 2-propinil grupa, 3-butinil grupa i si.
[0048]"halogenovana C^g alkil grupa" je gore definisana "C^g alkil grupa" supstituisana sa gore definisanim "halogen atomom", koja je poželjno halogenovana alkil grupa gde je alkil ostatak sa ravnim ili račvastim lancem alkil grupa koja ima 1 do 4 atoma ugljenika. Posebno mogu da se navedu, fluorometil grupa, difluorometil grupa, trifluorometil grupa, bromometil grupa, hlorometil grupa, 1,2-dihloroetil grupa, 2,2-dihloroetil grupa, 2,2,2-trifluoroetii grupa i si.
[0049]"C16 alkilen" je alkilen sa ravnim lancem koji ima 1 do 6 atoma ugljenika, i mogu se navesti metilen, etilen, trimetilen, tetrametilen, pentametilen, heksametilen i si.
[0050]"C2 6 alkenilen" je alkenilen sa ravnim lancem koji ima 2 do 6 atoma ugljenika, i mogu se navesti vinilen, propenilen, 1-butenilen, 1,3-butadienilen i si.
[0051]"C^g alkoksi grupa" je neka alkil-oksi grupa gde je alkil ostatak gore definisana "C^g alkil grupa", poželjno alkoksi grupa gde je alkil ostatak alkil grupa sa ravnim ili račvastim lancem koja ima 1 do 4 atoa ugljenika. Posebno mogu da se navedu, metoksi grupa, etoksi grupa, propoksi grupa, izopropiloksi grupa, butoksi grupa, izobutiloksi grupa, terc-butiloksi grupa, pentiloksi grupa, heksiloksi grupa i si.
[0052]"C,_6alkoksi C1 6 alkoksi grupa" je alkil-oksi-alkil-oksi grupa gde je gore definisana "C16alkoksi grupa" supstituisana sa gore definisanom "C1 6 alkoksi grupom", poželjno je da alkil ostatak bude alkil grupa sa ravnim ili račvastim lancem koja ima 1 do 4 atoma ugljenika. Posebno mogu da se navedu, metoksimetoksi grupa, etoksimetoksi grupa, 1-(metoksi)etoksi grupa, 2-(metoksi)etoksi grupa, metoksipropoksi grupa, izopropiloksietoksi grupa i si.
[0053] "C,_g alkanoil grupa" je neka alkil-karbonil grupa gde je alkil ostatak gore definisana "C^g alkil grupa", poželjno neka alkil-karbonil grupa gde je alkil ostatak alkil grupa sa ravnim ili račvastim lancem koja ima 1 do 4 atoma ugljenika. Posebno mogu da se navedu, acetil grupa, propionil grupa, butiril grupa, izobutiril grupa, pivaloil grupa i si.
[0054]"C^g alkoksikarbonil grupa" je neka alkil-oksi-karbonil grupa gde je alkoksi ostatak gore definisana "C,_g alkoksi grupa", poželjno neka alkil-oksi-karbonil grupa gde je alkil ostatak alkil grupa sa ravnim ili račvastim lancem koja ima 1 do 4 atoma ugljenika. Posebno mogu da se navedu, metoksikarboni! grupa, etoksikarbonil grupa, propoksikarbonil grupa, izopropiloksikarbonil grupa, butoksikarbonil grupa, izobutiloksikarbonil grupa, terc-butiloksikarbonil grupa, pentiloksikarbonil grupa, heksiloksikarbonil grupa i si.
[0055]"C,_6alkilamino grupa" je neka alkil-amino grupa ili dialkil-amino grupa gde je alkil ostatak gore definisana "C16alkil grupa", poželjno neka alkil-amino grupa ili dialkil-amino grupa gde je alkil ostatak alkil grupa sa ravnim ili račvastim lancem koja ima 1 do 4 atoma ugljenika. Posebno mogu da se navedu metilamino grupa, etilamino grupa, propilamino grupa, izopropilamino grupa, butilamino grupa, izobutilamino grupa, terc-butilamino grupa, pentilamino grupa, heksilamino grupa, dimetilamino grupa, dietilamino grupa, N-etil-N-metilamino grupa, N-izobutil-N-izo-propilamino grupa i si.
[0056]"C16alkanoilamino grupa" je neka alkil-karbonil-amino grupa gde je alkanoil ostatak gore definisana "C16alkanoil grupa", poželjno neka alkil-karbonil-amino grupa gde je alkil ostatak alkil grupa sa ravnim ili račvastim lancem koja ima 1 do 4 atoma ugljenika. Posebno mogu da se navedu, acetilamino grupa, propionilamino grupa, butirilamino grupa, izobutirilamino grupa, pivaloilamino grupa i si.
[0057]"C16alkilsulfonil grupa" je neka alkil-sulfonil grupa gde je alkil ostatak gore definisana "C,_6alkil grupa", poželjno neka alkil-sulfonil grupa gde je alkil ostatak alkil grupa sa ravnim ili račvastim lancem koja ima 1 do 4 atoma ugljenika. Posebno mogu da se navedu metansulfonil grupa, etilsulfonil grupa, propilsulfonil grupa, izopropilsulfonil grupa, butilsulfonil grupa, izobutilsulfonil grupa, terc-butilsulfonil grupa, pentilsulfonil grupa, heksilsulfonil grupa i si.
[0058]"C614aril grupa" je neka aromatska ugljovodonična grupa koja ima 6 do 14 atoma ugljenika. Posebno mogu da se navedu, fenil grupa, naftil grupa, antril grupa, indenil grupa, azulenil grupa, fluorenil grupa, fenantril grupa i si., pri čemu se prvenstvo daje fenil grupi.
[0059]"C310 cikloalkil grupa" je neka zasićena cikloalkil grupa koja ima 3 do 10, poželjno 3 do 8, poželjnije 5 do 7, atoma ugljenika, i uključuje monociklične i kondenzovane prstenove. Posebno mogu da se navedu, ciklopropil grupa, ciklobutil grupa, ciklopentil grupa, cikloheksil grupa, cikloheptil grupa, ciklooktil grupa, adamantil grupa i si.
[0060]"C310cikloalkenil grupa" je neka cikloalkenil grupa koja ima 3 do 10, poželjno 3 do 8, poželjnije 5 do 7, atoma ugljenika, i uključuje najmanje jednu, poželjno 1 do 2, dvostruke veze. Posebno mogu da se navedu, ciklopropenil grupa, ciklobutenil grupa, ciklopentenil grupa, ciklopentadienil grupa, cikloheksenil grupa, 2,4-cikloheksadien-1-il grupa, 2,5-cikloheksadien-1-il grupa, cikloheptenil grupa, ciklooktenil grupa i si. Oni ne uključuju aril grupu kao što je fenil grupa i potpuno zasićene cikloalkil grupe.
[0061]"Cg^aril C16 alkiloksikarbonil grupa" je neka arilalkil-oksi-karbonil grupa gde je alkil ostatak gore definisana "C16alkil grupa", i aril ostatak je gore definisana "C6_14aril grupa". Poželjna je neka aril-alkil-oksi-karbonil grupa gde je alkil ostatak alkil grupa sa ravnim ili račvastim lancem koja ima 1 do 4 atoma ugljenika i aril ostatak je fenil grupa. Posebno mogu da se navedu, benziloksikarbonil grupa, fenetiloksikarbonil grupa, 3-fenilpropiloksikarbonil grupa, 2-fenilpropiloksikarbonil grupa, 4-fenilbutiloksikarbonil grupa i si.
[0062]"veza" znači direktnu vezu. Na primer, kada je L 1 jedna "veza" u -O-L 1-Ph, to znači -O-Ph.
[0063]"ostatak glukuronske kiseline" je grupa koja ostaje posle uklanjanja bilo koje hidroksil grupe sa glukuronske kiseline, i poželjno se supstituiše u položaju 1 P-D-glukuronske kiseline.
[0064]"heterociklična grupa" i "heterociklična grupa koji sadrži 1 do 4 heteroatoma koji se biraju između atoma kiseonika, atoma azota i atoma sumpora" ima, kao atom koji čini prsten, 1 do 4 heteroatoma koji se biraju između atoma kiseonika, atoma azota i atoma sumpora pored atoma ugljenika, gde broj atoma koji čine ovaj prsten jeste 3 do 14, uključuje zasićen prsten i nezasićen prsten, monociklične i kondenzovane prstenove, i može biti spiro prsten.
[0065]Kao monociklična heterociklična grupa, Posebno mogu da se navedu, piridil grupa, pirazinil grupa, pirimidinil grupa, piridazinil grupa, 1,3,5-triazinil grupa, pirolil grupa, pirazolil grupa, imidazolil grupa, triazolil grupa (1,2,3-triazolil grupa, 1,2,4-triazolil grupa), tetrazolil grupa, tienil grupa, furil grupa, oksazolil grupa, izoksazolil grupa, tiazolil grupa, izotiazolil grupa, oksadiazolil grupa (1,2,4-oksadiazolil grupa, 1,3,4-oksadiazolil grupa, 1,2,5-oksadiazolil grupa), tiadiazolil grupa (1,2,4-tiadiazolil grupa, 1,3,4-tiadiazolil grupa, 1,2,5-tiadiazolil grupa), pirolinil grupa (1-pirolinil grupa, 2-pirolinil grupa, 3-piroiinil grupa), pirolidinil grupa, 4,5-dihidro-1H-imidazolil grupa, 4,5-dihidro-1H-oksazolil grupa, 4,5-dihidro-1 H-tiazolil grupa, imidazolidinil grupa, azetidinil grupa, piperidil grupa, piperazinil grupa, 1,2,3,6-tetrahidropiridil grupa, morfolinil grupa, tiomorfolinil grupa, 3,6-dihidro-2H-piranil grupa, tetrahidropiranil grupa, tetrahidrofuranil grupa, azepanil grupa (npr., azepan-1-il grupa), azokanil grupa (npr., azokan-1-il grupa), azonanil grupa (npr., azonan-1-il grupa), 1,4-diazepanil grupa (npr., 1,4-diazepan-1-il grupa), 1,4-oksazepanil grupa (npr.,
1,4-oksazepan-4-il grupa) i si.
[0066] Ova heterociklična grupa uključuje grupe koje su predstavljene sledećim formulama. gde je E 1 atom kiseonika, atom sumpora ili NH, E 2 je atoma kiseonika, CH2ili NH, E 3 je atom kiseonika ili atom sumpora, gde je f ceo broj od 1 do 3, h i h' su isti ili različiti i svaki je ceo broj od 1 do 3.
[0067] Posebno mogu da se navedu,
i si.
[0068]Kao kondenzovana heterociklična grupa, Posebno mogu da se navedu, hinolil grupa, izohinolil grupa, hinazolinil grupa, hinoksalinil grupa, ftalazinil grupa, cinolinil grupa, naftiridinil grupa, 1,2,3,4-tetrahidrohinolil grupa, 5,6,7,8-tetrahidro-hinolil grupa, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolil grupa, 5,6,7,8-tetrahidroizohinolil grupa, indolil grupa, benzimidazolil grupa, 2,3-dihidrobenzimidazolil grupa, 2,3-dihidro-2-oksobenzimidazolil grupa, indolinil grupa, izoindolinil grupa, oktahidroindolil grupa, oktahidroizoindolil grupa, benzofuranil grupa, benzotienil grupa, benzoksazolil grupa, benzotiazolil grupa, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazinil grupa, 3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazinil grupa, oktahidro-ciklopenta[c]pirolil grupa, 2-okso-2H-hromenil grupa, benzo[1,3]dioksolanil grupa, 4-okso-1H-hinolinil grupa, 2-okso-heksahidrotieno[3,4-d]imidazolil grupa, 7-azabiciklo[2.2.1]heptil grupa,
i si.
[0069] Kao spiro heterociklična grupa, specifično se može pomenuti
gde je h" ceo broj od 1 do 6 i si.
[0070] "5- ili 6-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 do 4 heteroatoma koji se biraju između atoma kiseonika, atoma azota i atoma sumpora" je 5-člani ili 6-članni zasićeni ili nezasićeni prsten koji sadrži G , koji sadrži, pored atoma ugljenika, 1 do 4 heteroatoma koji se biraju između atoma kiseonika, atoma azota ili atoma sumpora,gde je G atom azota ili atom ugljenika, a isprekidana linija u prstenu A je jednostruka ili dvostruka veza.
[0071] Poželjno, to je heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2, poželjnije 1, heteroatom koji se bira između atoma kiseonika, atoma azota i atoma sumpora, pored atoma ugljenika, gde je poželjano da je heteroatom atom azota.
[0072] Kao prsten A, specifično se može pomenuti, benzen, ciklopentan, cikloheksan, ciklopenten, cikloheksen, piridin, pirazin, pirimidin, piridazin, 1,3,5-triazin, pirol, pirazol, imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, tiofen, furan, oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,5-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 2,3-dihidro-1H-pirol, 2,5-dihidro-1H-pirol, pirolidin, imidazolidin, piperidin, piperazin, morfolin, tiomorfolin, tetrahidropiran, oksazolidin, 1,2,3,4-tetrahidropiridin, 1,2,3,6-tetrahidropiridin,
i si.
[0073] Kao način vezivanja
ostatka mogu se navesti,
i si.
[0074] "grupa A" znači supstituent grupe među ovima koje slede od (1) do (15). a1 a2
(R i R su svaki nezavisno atom vodonika, gore definisana "C^g alkil grupa" ili
a3 a4
benzil grupa, R je gore definisana "C1 6 alkil grupa" i R je gore definisana
"C^g alkil grupa")
(1) gore definisan "halogen atom",
(2) gore definisana "C16alkoksi C^g alkoksi grupa",
(3) cijano grupa,
(4) -OR a1 (npr., hidroksil grupa, metoksi grupa, etoksi grupa, izopropiloksi
grupa, terc-butiloksi grupa, benziloksi grupa itd.),
(5) -SR a1 (npr., merkapto grupa, metilsulfanil grupa itd.),
a1 a2
(6) -NR R (npr., amino grupa, metilamino grupa, etilamino grupa, izopropilamino grupa, dimetilamino grupa, dietilamino grupa, diizopropilamino grupa, di-terc-butilamino grupa, N-etil-N-metilamino grupa itd.), (7) -COOR a1 (npr., karboksil grupa, metoksikarbonil grupa, etoksikarbonil grupa, izopropiloksikarbonil grupa, terc-butoksikarbonil grupa itd.),
a1 a2
(8) -CONR R (npr., karbamoil grupa, metilkarbamoil grupa, etilkarbamoil
grupa, izopropilkarbamoil grupa, dimetilkarbamoil grupa, dietilkarbamoil grupa, diizopropilkarbamoil grupa, di-terc-butilkarbamoil grupa, N-etil-N-metilkarbamoil grupa itd.), (9) -S03H,
a1 a2
(10) -S02NR R (npr., sulfamoil grupa, metilsulfamoil grupa, etilsulfamoil
grupa, izopropilsulfamoil grupa, dirnetilsulfamoil grupa, dietilsulfamoil grupa, diizopropilsulfamoil grupa, di-terc-butilsulfamoil grupa, N-etil-N-metilsulfamoil grupa itd.),
(11) -NHCOR a1 (npr., formilamino grupa, acetilamino grupa, propionilamino
grupa, izobutirilamino grupa, pivaloilamino grupa itd.),
(12) -NHS02R a3 (npr., metansulfonilamino grupa, etilsulfonilamino grupa,
izopropilsulfonilamino grupa, terc-butilsulfonilamino grupa itd.),
(13) -NHC02R a4 (npr., terc-butoksikarbonilamino grupa itd.),
(14) -COR a1 (npr., formil grupa, acetil grupa, propionil grupa, izobutiril grupa, pivaloil grupa itd.) i
a*l a2 a3
(15) -N+R R R (npr., trimetilammonio grupa, trietilammonio grupa itd.).
[0075J"grupa B" znači supstituent grupe među ovima koje slede od (1) do (22).
(Rb1,Rb2 i R<b4>koji slede su svaki nezavisno atom vodonika ili gore definisana "C^g alkil grupa", Rb3je gore definisana "C1_6alkil grupa", Rb5je gore definisana "heterociklična grupa" i r je 0 ili ceo broj od 1 do 6)
(1) gore definisan "halogen atom",
(2) cijano grupa,
(3) nitro grupa,
(4) gore definisana "C^g alkil grupa",
(5) gore definisana "C2.6alkenil grupa" opcionalno supstituisana sa karboksil
grupom (npr., vinil grupa, alil grupa, 1-propenil grupa, izopropenil grupa, 1-butenil grupa, 2-butenil grupa, 1,3-butadienil grupa, 2-izopentenil grupa, 3-izoheksenil grupa, 4-metil-3-pentenil grupa, 2-karboksietenil grupa itd.),
(6) gore definisana "halogenovana C^g alkil grupa",
(7) -(CH2)r-OR<b1>(npr., hidroksil grupa, metoksi grupa, etoksi grupa,
izopropiloksi grupa, terc-butiloksi grupa, hidroksimetil grupa, metoksimetil grupa, 2-(metoksi)etil grupa itd.),
(8) -(CH2)r-SR<b1>(npr., merkapto grupa, metilsulfanil grupa, merkaptometil
grupa, 2-(metilsulfanil)etil grupa itd.),
(9) -(CH2)r-NRb1Rb2 (npr., amino grupa, metilamino grupa, etilamino grupa, izopropilamino grupa, dimetilamino grupa, dietilamino grupa, diizopropilamino grupa, di-terc-butilamino grupa, N-etil-N-metilamino grupa, aminometil grupa, 2-(metilamino)etil grupa itd.), (10) -(CH2)r-COOR<b1>(npr., karboksil grupa, metoksikarbonil grupa, etoksikarbonil grupa, izopropiloksikarbonil25grupa, terc-butoksikarbonil grupa, karboksimetil grupa, 2-(karboksi)etil grupa itd.), (11) -(CH2)r-CONR<b1>R<b2>(npr., karbamoil grupa, metilkarbamoil grupa, etilkarbamoil grupa, izopropilkarbamoil grupa, dimetilkarbamoil grupa, dietilkarbamoil grupa, diizopropilkarbamoil grupa, di-terc-butilkarbamoil grupa, N-etil-N-metilkarbamoil grupa, karbamoilmetil grupa, dimetilkarbamoilmetil grupa,2-(metilkarbamoil)etil grupa itd.), (12) -(CH2)r-COR<b1>(npr., formil grupa, acetil grupa, propionil grupa, izobutiril grupa, pivaloil grupa, acetilmetil grupa, 2-pivaloiletil grupa itd.), (13) -(CH2)r-NRb1-CORb2 (npr., formilamino grupa, acetilamino grupa, propionilamino grupa, izobutirilamino grupa, pivaloilamino grupa, N-acetil-N-metilamino grupa, acetilaminometii grupa, 2~(izobutirilamino)etil grupa itd.), (14) -(CH2)r-NR<b1->S02R<b3>(npr., metansulfonilamino grupa, etilsulfonilamino grupa, izopropilsulfonilamino grupa, terc-butilsulfonilamino grupa, N-metil-N-(metansulfonil)amino grupa, metansulfonilaminometil grupa, 2-(terc-butilsulfonilamino)etii grupa itd.), (15) -(CH2)r-S02R<b3>(npr., metansulfonil grupa, etilsulfonil grupa, izopropilsulfonil grupa, terc-butilsulfonil grupa, metansulfonilmetil grupa, 2-(etilsulfonil)etil grupa itd.), (16) -(C<H>2)r-S02NR<b1>Rb2(npr., sulfamoil grupa, metilsulfamoil grupa, etilsulfamoil grupa, izopropilsulfamoil grupa, dimetilsulfamoil grupa, dietilsulfamoil grupa, diizopropilsulfamoil grupa, di-terc-butilsulfamoil grupa, N-etil-N-metilsulfamoil grupa, sulfamoilmetil grupa, 2-(metilsulfamoil)etil grupa itd.), (17) -(CH2)r-CONRb1-S02Rb3 (npr., metansulfonilkarbamoil grupa, etilsulfonil karbamoil grupa, izopropilsulfonilkarbamoil grupa, terc-butilsulfonilkarbamoil grupa, N-metil-N-(metansulfonil)karbamoil grupa, metansulfonilkarbamoilmetil grupa, 2-(etilsulfonilkarbamoil)etil grupa itd.), (18) -(CH2)r-S02NRb1-CORb2 (npr., acetilsulfamoil grupa, propionilsulfamoil grupa, izobutirilsulfamoil grupa, pivaloilsulfamoil grupa, N-acetil-N-metilsulfamoil grupa, acetilsulfamoilmetil grupa, 2-(pivaloilsulfamoil)etil grupa itd.), (19) -(CH2)r-NRb1-COORb3(npr., metoksikarbonilamino grupa, etoksikarbonil amino grupa, izopropiloksikarbonilamino grupa, terc-butoksikarbonilamino grupa, metoksikarbonilaminometil grupa, 2-(terc-butoksikarbonilamino)etil grupa itd.),
b1 b2
(20) -(CH2)r-NR<b1->CONR<b2>R<b4>(npr., ureido grupa, 3-metilureido grupa, 3-etilureido grupa, 3-izopropilureido grupa, 3,3-dimetilureido grupa, 3,3-dietilureido grupa, 3,3-diizopropilureido grupa, 3,3-di-terc-butilureido grupa, 3-etil-3-metilureido grupa, 1,3-dimetilureido grupa, trimetilureido grupa, ureidometil grupa, 2-(3,3-dimetilureido)etil grupa), (21) -0-(CH2)r-COORb1 (npr., karboksimetoksi grupa, 2-karboksietoksi
grupa, 3-karboksipropoksi grupa, 4-karboksibutoksi grupa, 5-karboksipentiloksi grupa, metoksikarbonilmetoksi grupa, 2-etoksikarboniletoksi grupa itd.) i
b5
(22) -CO-(CH2)r-R (npr., 1-okso-5-(2-oksoheksahidrotieno[3,4-d]imidazol-6-il)pentil grupa itd.).
[0076]"C16alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata koji se biraju iz grupe A" je grupa gde je gore definisana "C,.6 alkil grupa" opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata koji se biraju iz gore definisane "grupe A", koja uključuje nesupstituisanu alkil grupu.
[0077]Posebno mogu da se navedu, metil grupa, etil grupa, propil grupa, izopropil grupa, butil grupa, izobutil grupa, sek-butil grupa, terc-butil grupa, pentil grupa, izopentil grupa, terc-pentil grupa, neopentil grupa, 1-etilpropil grupa, heksil grupa, trifluorometil grupa, hidroksimetil grupa, 2-hidroksietil grupa, 3-hidroksipropil grupa, 4-hidroksibutil grupa, 1 -hidroksi-1 -metiletil grupa, 1-hidroksipropan-2-il grupa, 1,3-dihidroksipropan-2-il grupa, 1-hidroksi-2-metilpropan-2-il grupa, karboksimetil grupa, etoksikarbonilmetil grupa, 2-karboksietil grupa, metoksimetil grupa, metoksietil grupa, metoksietoksietil grupa, etoksikarbonilmetil grupa, 2-etoksikarboniletil grupa, 2-dimetilaminoetil grupa, karbamoilmetil grupa, metilkarbamoilmetil grupa, sulfometil grupa, sulfamoilmetil grupa, 2-sulfamoiletil grupa, metilsulfamoilmetil grupa i si.
[0078]"C2 6alkenil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata koji se biraju iz grupe A" je gore definisana "C26alkenil grupa" opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata koji se biraju iz gore definisane "grupe A", koja uključuje nesupstituisanu alkenil grupu.
[0079]Posebno mogu da se navedu, vinil grupa, alil grupa, 1-propenil grupa, izopropenil grupa, 1-butenil grupa, 2-butenil grupa, 1,3-butadienil grupa, 2-izopentenil grupa, 3-izoheksenil grupa, 4-metil-3-pentenil grupa, 2-karboksietenil grupa i si.
[0080]"C2.6alkinil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata koji se biraju iz grupe A" je gore definisana "C2.6alkinil grupa" opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata koji se biraju iz gore definisane "grupe A",
koja uključuje nesupstituisanu alkinil grupu.
[0081]Posebno mogu da se navedu, etinil grupa, 1-propinil grupa, 2-propinil grupa, 3-butinil grupa i si.
[0082]"C614aril grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B" je gore definisana "C6.14aril grupa" opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz gore definisane "grupe B", koja uključuje nesupstituisanu aril grupu.
[0083]Specifično mogu da se pomenu, fenil grupa, naftil grupa, antril grupa, indenil grupa, azulenil grupa, fluorenil grupa, fenantril grupa, 3-fluorofenil grupa, 4-fluorofenil grupa, 3-hlorofenil grupa, 4-hlorofenil grupa, 2,4-dihlorofenil grupa, 3,5-dihlorofenil grupa, pentafluorofenil grupa, 4-tolil grupa, 4-terc-butilfenil grupa, 2-trifluorometilfenil grupa, 4-trifluorometilfenil grupa, 4-nitrofenil grupa, 4-cijanofenil grupa, 4-acetilfenil grupa, 4-karboksifenil grupa, 4-karbamoilfenil grupa, 4-aminofenil grupa, 4-dimetilaminofenil grupa, 4-acetilaminofenil grupa, 4-(metilsulfonilamino)fenil grupa, 4-metoksifenil grupa, 3,4,5-trimetoksifenil grupa, 4-metiltiofeni! grupa, 4-metilsulfonilfenil grupa, 4-aminosulfonilfenil grupa, 3-nitro-4-metoksifenil grupa i 4-nitro-3-metoksifenii grupa.
[0084]"C3.10cikloalkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B" je gore definisana "C3_10cikloalkil grupa" opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz gore definisane "grupe B", koji uključuju nesupstituisanu sikloalkil grupu.
[0085]Posebno mogu da se navedu, ciklopropil grupa, ciklobutil grupa, ciklopentil grupa, cikloheksil grupa, cikloheptil grupa, 1-adamantil grupa, 4-fluorocikloheksil grupa, 2-metilciklopentil grupa, 3-metilcikloheksil grupa, 4-metilcikloheksil grupa, 4,4-dimetilcikloheksil grupa, 3,5-dimetilcikloheksil grupa, 4-terc-butilcikloheksil grupa, 4-hidroksicikloheksil grupa, 4-metoksicikloheksil grupa i 2,3,4,5,6-pentafluorocikloheksil grupa.
[0086]"C3.10cikloalkenil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B" je gore definisana "C3.10cikloalkenil grupa" opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz gore definisane "grupe B", koja uključuje nesupstituisanu cikloalkenil grupu.
[0087]Posebno mogu da se navedu, ciklopropenil grupa, ciklobutenil grupa, ciklopentenil grupa, ciklopentadienil grupa, cikloheksenil grupa (cikloheks-1-enil grupa, cikloheks-2-enil grupa, cikloheks-3-enil grupa), 5-metilcikloheks-3-enil grupa, 5-metoksicikloheks-3-enil grupa, 5-acetilcikloheks-3-enil grupa, 2,4-cikioheksadien-1-il grupa, 2,5-cikloheksadien-1-ii grupa, cikloheptenil grupa i ciklooktenil grupa i si.
[0088]"heterociklična grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B" je gore definisana "heterociklična grupa" opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz gore definisane "grupe B", koji uključuju nesupstituisanu heterocikličnu grupu.
[0089]Posebno mogu da se navedu, 2-piridil grupa, 3-piridii grupa, 4-piridil grupa, 3-fluoropiridin-4-il grupa, 3-hloropiirdin-4-il grupa, 4-hloropiridin-3-il grupa, pirazinil grupa, pirimidinil grupa, piridazinil grupa, 1,3,5-triazinil grupa, pirolil grupa, pirazolil grupa, imidazolil grupa, 1,2,4-triazolil grupa, tetrazolil grupa, 2-tienil grupa, 3-tienil grupa, furil grupa, oksazolil grupa, 2-metiloksazol-4-il grupa, izoksazolil grupa, tiazolil grupa, 2-metiltiazol-4-il grupa, 2,5-dimetiltiazol-4-il grupa, 2,4-dimetiltiazol-5-il grupa, izotiazolil grupa, tiadiazolil grupa, pirolinil grupa, pirolidinil grupa, 3-hidroksipirolidinil grupa, imidazolidinil grupa, azetidinil grupa, piperidil grupa, 3-hidroksipiperidino grupa, 4-hidroksipiperidino grupa, 3,4-dihidroksipiperidino grupa, 4-metoksipiperidino grupa, 4-karboksipiperidino grupa, 4-(hidroksimetil)piperidino grupa, 2,2,6,6-tetrametilpiperidino grupa, 2,2,6,6-tetrametil-4-hidroksipiperidino grupa, N-metilpiperidin-4-il grupa, N-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il grupa, N-acetilpiperidin-4-il grupa, N-metilsulfonilpiperidin-4-il grupa, piperazinil grupa, 4-metilpiperazinil grupa, 4-metilsulfonilpiperazinil grupa, morfolinil grupa, tiomorfolinil grupa, 1-oksotiomorfolin-4-il grupa, 1,1-dioksotiomorfolin-4-il grupa, tetrahidropiranil grupa, tetrahidrofuranil grupa, azepanil grupa, azokanil grupa, azonanil grupa, 1,4-diazepanil grupa, 1,4-oksazepanil grupa, hinolil grupa, izohinolil grupa, hinazolinil grupa, hinoksalinil grupa, ftalazinil grupa, cinolinil grupa, naftiridinil grupa, 1,2,3,4-tetrahidrohinolil grupa, 5,6,7,8-tetrahidrohinolil grupa, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolil grupa, 5,6,7,8-tetrahidroizohinolil grupa, indolil grupa, benzimidazolil grupa, indolinil grupa, izoindolinil grupa, oktahidroindolil grupa, oktahidroizoindolil grupa, benzofuranil grupa, benzotienil grupa, benzoksazolil grupa, benzotiazolil grupa, oktahidrociklopenta[c]pirolil grupa,
i si.
[0090]Za prsten Cy, poželjna "heterociklična grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B" je
gde je E<4>atoma kiseonika, atom sumpora, CH2ili N(-R<Cy1>), gde je R<Cy1>atom vodonika ili C16alkil grupa, a e i e' su svaki nezavisno ceo broj od 1 do 3.
[0091]Specifiččno mogu da se pomenu, pirolidinil grupa, imidazolidinil grupa, piperidil grupa, piperazinil grupa, morfolinil grupa, tiomorfolinil grupa, tetrahidropiranil grupa, tetrahidrotiopiranil grupa, 1-oksotetrahidrotiopiranil grupa, 1,1-di-oksotetrahidrotiopiranil grupa i si.
[0092]"C6.14aril C,_6 alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B" je gore definisana "C^g alkil grupa" supstituisana sa gore navedenom "C614aril grupom supstituisanom sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B".
[0093]Specifično mogu da se pomenu, benzil grupa, 1-naftilmetil grupa, 2-naftilmetil grupa, fenetil grupa, 3-fenilpropil grupa, 2-fenilpropil grupa, 3-fluorobenzil grupa, 4-fluorobenzil grupa, 3-hlorobenzil grupa, 4-hlorobenzil grupa, 2,4-dihlorobenzil grupa, 3,5-dihlorobenzil grupa, pentafluorobenzil grupa, 4-metilbenzil grupa, 4-terc-butilbenzil grupa, 2-trifluorometilbenzil grupa, 4-trifluorometilbenzil grupa, 4-nitrobenzil grupa, 4-cijanobenzil grupa, 4-acetilbenzil grupa, 4-karboksibenzil grupa, 4-karbamoilbenzil grupa, 4-aminobenzil grupa, 4-dimetilaminobenzil grupa, 4-acetilaminobenzil grupa, 4-(metilsulfonilamino)benzil grupa, 4-metoksibenzil grupa, 3,4,5-trimetoksibenzil grupa, 4-metiltiobenzil grupa, 4-metilsulfonilbenzil grupa, 4-aminosulfonilbenzil grupa, 3-nitro-4-metoksibenzil grupa, 4-nitro-3-metoksibenzil grupa i si.
[0094]"heterociklična C^g alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B" je gore definisana "C16alkil grupa" supstituisana sa gore navedenom "heterocikličnom grupom supstituisanom sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B".
[0095]Specifično mog da se pomenu, 2-piridilmetil grupa, 3-piridilmetil grupa, 2-hloropiridin-4-ilmetil grupa, 4-piridilmetil grupa, pirolilmetil grupa, imidazolilmetil grupa, 2-tienilmetil grupa, 3-tienilmetil grupa, 2-furilmetil grupa, 2-oksazolilmetil grupa, 5-izotiazolilmetil grupa, 2-metiloksazol-4-ilmetil grupa, 2-tiazolilmetil grupa, 4-tiazolilmetil grupa, 5-tiazolilmetil grupa, 2-metiltiazol-4-ilmetil grupa, 2-metiltiazol-5-ilmetil grupa, 2,5-dimetiltiazol-4-ilmetil grupa, 4-metiltiazol-2-ilmetil grupa, 2,4-dimetiltiazol-5-ilmetil grupa, 2-izotiazolilmetil grupa, 2-pirolinilmetil grupa, pirolidinilmetil grupa, piperidilmetil grupa, 4-piperidilmetil grupa, 1 -metilpiperidin-4-ilmetil grupa, 4-hidroksipiperidinometil grupa, 3-hidroksipirolidinilmetil grupa, 2-(4-hidroksi-piperidino)etil grupa, 1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-ilmetil grupa, 1 -acetilpiperidin-4-ilmetil grupa, 1 -metil-sulfonilpiperidin-4-ilmetil grupa, piperazinilmetil grupa, morfolinometil grupa, tiomorfolinilmetil grupa, 2-tetrahidropiranilmetil grupa, 2-hinolilmetil grupa, 1-izohinolilmetil grupa i si.
[0096]"C310cikloalkil C^g alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B" je gore definisana "C16alkil grupa" supstituisana sa gore navedenom "C3_10cikloalkil grupom opcionalno supstituisanom sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B".
[0097]Posebno mogu da se navedu, ciklopropilmetil grupa, ciklobutilmetil grupa, ciklopentilmetil grupa, cikloheksilmetil grupa, 2-(ciklopentil)etil grupa, 2-(cikloheksil)etil grupa, cikloheptilmetil grupa, 4-fluorocikloheksilmetil grupa, 2-metilciklopentilmetil grupa, 3-metilcikloheksilmetil grupa, 4-metilcikloheksilmetil grupa, 4,4-dimetilcikloheksilmetil grupa, 3,5-dimetilcikloheksilmetil grupa, 4-terc-butilcikloheksilmetil grupa, 4-hidroksicikloheksilmetil grupa, 4-metoksicikloheksilmetil grupa, 2,3,4,5,6-pentafluorocikloheksilmetil grupa, 1-adamantilmetil grupa i si.
[0098]"C310cikloalkiliden grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B" je takva grupa gde je C3 10cikloalkiliden grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz gore definisane "grupe B", koja uključuje nesupstituisanu cikloalkiliden grupu.
[0099]Posebno mogu da se navedu, ciklopropiliden grupa, ciklobutiliden grupa, ciklopentiliden grupa, cikloheksiliden grupa, cikloheptiliden grupa, 4-fluorocikloheksiliden grupa, 2-metilciklopentiliden grupa, 3-metilcikloheksiliden grupa, 4-metilcikloheksiliden grupa, 4-etilcikloheksiliden grupa, 4,4-dimetilcikloheksiliden grupa, 3,5-dimetilcikloheksiliden grupa, 4-terc-butilcikloheksiliden grupa, 4-hidroksicikloheksiliden grupa, 4-metoksicikloheksiliden grupa, 4-metoksikarbonilcikloheksiliden grupa, 2,3,4,5,6-pentafluorocikloheksiliden grupa i si.
[0100]Pored toga može se pomenuti, grupa kod koje je ciklopentiliden grupa ili cikloheksiliden grupa opcionalno supstituisana sa atomom fluora, atomom hlora, atomom broma, nitro grupom, metil grupom, etil grupom, izopropil grupom, terc-butil grupom, karboksil grupom, metoksikarbonil grupom, acetil grupom, trifluorometil grupom, hidroksimetil grupom, metoksimetil grupom, 2-karboksietil grupom, metoksi grupom, karbamoil grupom, metiltio grupom, dimetilaminokarbonil grupom, metilsulfonil grupom ili acetilamino grupom.
[0101]Za grupu E za R 2, poželjna je cikloheksiliden grupa.
[0102]"heterociklična iliden grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B" je takva grupa gde je heterociklična iliden grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz gore definisane "grupe B", koja uključuje nesupstituisanu heterocikličnu iliden grupu.
[0103]Ova heterociklična iliden grupa sadrži, kao atom koji konsituiše prsten, 1 do 4 heteroatoma koji se biraju između atoma kiseonika, atoma azota ili atoma sumpora pored atoma ugljenika, gde broj atoma koji čine prsten jeste 3 do 14, koji uključuju zasićen prsten i nezasićen prsten, monociklični i kondenzovani prsten.
[0104]Kao "heterocikličnu iliden grupu opcionalno supstituisanu sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B", Posebno mogu da se navedu, dihidrofuran-3-iliden grupa, pirolidin-3-iliden grupa, tetrahidropiran-4-iliden grupa, piperidin-3-iliden grupa, piperidin-4-iliden grupa, 1-metilpiperidin-4-iliden grupa, 1-etilpiperidin-4-iliden grupa, 1-izopropilpiperidin-4-iliden grupa, 1-terc-butilpiperidin-4-iliden grupa, 1-acetilpiperidin-4-iliden grupa, 1-metansulfonilpiperidin-4-iliden grupa, 1-metoksikarbonilpiperidin-4-iliden grupa, tetrahidrotiopiran-4-iliden grupa, piran-4-iliden grupa, 1 H-piridin-4-iliden grupa, 2,3-dihidro-1H-hinolin-4-iliden grupa, 4-oksocikloheksiliden grupa i si.
[0105]Za grupu E za R 2, poželjne su 1-metilpiperidin-4-iliden grupa, 1-etilpiperidin-4-iliden grupa, 1-acetil-piperidin-4-iliden grupa, 1-metansulfonilpiperidin-4-iliden grupa, 1-metoksipiperidin-4-iliden grupa ili 1-metoksikarbonilpiperidin-4-iliden grupa.
[0106]"C^g alkiliden grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata koji se biraju iz grupe A" je takva grupa gde je alkiliden grupa sa ravnim ili račvastim lancem koji ima 1 do 6 atoma ugljenika, poželjno koji ima 1 do 4 atoma ugljenika, poželjno sa račvastim lancem, opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata koji se biraju iz gore definisane "grupe A", koja uključuje nesupstituisanu alkiliden grupu.
[0107]Posebno mogu da se navedu, metiliden grupa, etiliden grupa, propiliden grupa, izopropiliden grupa, butiliden grupa, pentiliden grupa, dimetilaminometiliden grupa, metoksikarbonilmetiliden grupa, 2-metoksietiliden
grupa, diaminometiliden grupa i si.
[0108]Za grupu E za R 2, poželjna je izopropiliden grupa.
[0109]"grupa C" znači supstituent grupe koje su jedna od onih koje slede od (1)do (5).
(1) gore definisana "C16alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3
supstituenata koji se biraju iz grupe A",
(2) gore definisana "C614aril grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5
supstituenata koji se biraju iz grupe B",
(3) gore definisana "C6.14aril C16alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do
5 supstituenata koji se biraju iz grupe B",
(4) gore definisana "heterociklična grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5
supstituenata koji se biraju iz grupe B" i
(5) gore definisana "heterociklična C16alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B".
[0110]"grupa F" znači supstituent grupe koje su jedna od sledećih od (1) do (7).
(1) gore definisana "C16alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3
supstituenata koji se biraju iz grupe A",
(2) gore definisana "C6_14aril grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5
supstituenata koji se biraju iz grupe B",
(3) gore definisana "heterociklična grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5
supstituenata koji se biraju iz grupe B",
(4) gore definisana "C3.10cikloalkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5
supstituenata koji se biraju iz grupe B",
(5) gore definisana "C^14aril C16alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do
5 supstituenata koji se biraju iz grupe B",
(6) gore definisana "heterociklična C,_6 alkil grupa opcionalno supstituisana
sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B" i
(7) gore definisana "C310cikloalkil C,_6alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B".
[0111]"grupa D" znači supstituent grupe koje su jednda od sledećih (a) do (w).
(dole, svako t nezavisno znači 0 ili ceo broj od 1 do 6)
(a) atom vodonika,
(b) gore definisan "halogeni atom",
(c) cijano grupa,
(d) nitro grupa,
(e) gore definisana "C^g alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata koji se biraju iz grupe A",
(f) -(CH2)t-ORd1,
gde je R
(1) atom vodonika,
(2) gore definisana "grupa koja se bira iz grupe F",
(3) gore definisana "C2.6alkenil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3
supstituenata koji se biraju iz grupe A" ili
(4) gore definisana "C2_6alkinil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3
supstituenata koji se biraju iz grupe A", (npr., koji je dat kao primer za "-(CH2)r-OR<b1>" u grupi B, trifluorometiloksi grupa, metoksimetoksi grupa, fenoksi grupa, benziloksi grupa, 4-piridilmetoksi grupa, 4-karboksibenziloksi grupa, viniloksi grupa, etiniloksi grupa itd.)
(g) -(CH2)t-S(0)q-R<d2>,
gde je R
(1) atom vodonika ili
(2) gore definisana "grupa koja se bira iz grupe F", q je 0,1, 2 ili 3
(npr., supstituent koji su dati kao primer za<H->(CH2)r-SR<b1>" i<n->(CH2)r-S02R<b3>" u grupi B, metilsulfinil grupa, sulfo grupa, trifluorometansulfonil grupa, 2-(metilamino)etilsulfonil grupa, 2-(dimetilamino)etilsulfonil grupa, 3-(dimetilamino)propilsulfonil grupa, fenilsulfonil grupa, 4-tolilsulfonil grupa, benzilsulfonil grupa itd.)
(h) - (CH2)fNR<d>3Rd<4>
gde su R i R svaka nezavisno
(1) atom vodonika ili
(2) gore definisana "grupa koja se bira iz grupe F",
(npr., supstituent koji je naveden kao primer za "-(CH2)r-NRb1R<b2>" u grupi B, fenilamino grupa, benziloksiamino grupa, metoksimetilamino grupa, N-etil-N-(karbamoilmetil)amino grupa, N-etil-N-[2-(acetilamino)etil]amino grupa, N-[2-amino-2-(dimetilkarbamoil)etil]-N-etilamino grupa, N,N-bis(aminometil)amino grupa itd.)
(i)-(CH2)tCOOR<d5>,
gde je R
(1) atom vodonika ili
(2) gore definisana "grupa koja se bira iz grupe F",
(npr., supstituent koji je naveden kao primer za "-(CH2)r-COORb1" u grupi B, trifluorometiloksikarbonil grupa, fenoksikarbonil grupa, benziloksikarbonil grupa, 2-morfolinoetoksikarbonil grupa, 2-(dimetilamino)etoksikarbonil grupa itd.)
0) - (CH2)t-CONR<d>6Rd7,
r^d6 . „d7
gde su R i R svaki nezavisno
(1) atom vodonika,
(2) hidroksilna grupa,
(3) gore definisana "grupa koja se bira iz grupe F" ili
(4) gore definisana "C,_6alkoksi grupa", (npr., supstituent koji je naveden kao primer za "~(CH2)r-CONRb1Rb2" u grupi B, hidroksikarbamoil grupa, metoksikarbamoil grupa, fenilkarbamoil grupa, benzilkarbamoil grupa, 2-morfolinoetilkarbamoil grupa, 2-(dimetilamino)etilkarbamoil grupa,
metoksimetilkarbamoil grupa itd.)
(k) -(CH2)t-COR
gde je R<d8>gore definisana "grupa koja se bira iz grupe F", (npr., supstituent koji je naveden kao primer za "-(CH2)r-CORb1" u grupi B, trifluoroacetil grupa, metoksiacetil grupa, karboksiacetil grupa, benzoil grupa, fenilacetil grupa, 3-(dimetilamino)propionil grupa, 3-morfolinopropionil grupa itd.)
(l)-(CH2)t-NR<d9>CO-R<d1>°,
gde je R
(1) atom vodonika,
(2) gore definisana "C^g alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3
supstituenata koji se biraju iz grupe A" ili
(3) gore definisana "C16alkanoil grupa",
R<d10>je
(1) amino grupa,
(2) gore definisana<H>C,_6alkilamino grupa" ili
(3) gore definisana "grupa koja se bira iz grupe F",
(npr., supstituent koji je naveden kao primer za M-(CH2)r-NRb1-CORb2" u grupi B, ureido grupa, 3-metilureido grupa, 3-etilureido grupa, 3-izopropilureido grupa, 3,3-dimetilureido grupa, 3,3-dietilureido grupa, 3,3-diizopropilureido grupa, 3,3-di-terc-butilureido grupa, 3-etil-3-metilureido grupa, 1,3-dimetilureido grupa, trimetilureido grupa, ureidometil grupa, 2-(3,3-dimetilureido)etil grupa, benzoilamino grupa, fenilacetilamino grupa, trifluoroacetilamino grupa, metilaminoacetilamino grupa, N-acetil-N-metilamino grupa, N-izopropil-N-pivaloilamino grupa, dimetilaminoacetilamino grupa, N-(dimetilaminoacetil)-N-metilamino grupa, morfolinoacetilamino grupa, N-metil-N-(morfolinoacetil)amino grupa itd.)
(m)-(CH2)t-NR<d11>S02-R<d12>,
gde je R
(1) atom vodonika,
(2) gore definisana "C16alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3
supstituenata koji se biraju iz grupe A" ili
(3) gore definisana "C16alkanoil grupa",
R<d12>je
(1) atom vodonika ili
(2) gore definisana "grupa koja se bira iz grupe F",
(npr., supstituent koji je naveden kao primer za "-(CH2)r-NR<b1->S02R<b3>" u grupi B, trifluorometilsulfonilamino grupa, fenilsulfonilamino grupa,
benzilsulfonil amino grupa, 2-(dimetilamino)etilsulfonilamino grupa, 2-morfolinoetilsulfonil amino grupa, N-acetil-N-metansulfonilamino grupa, N-benzil-N-metansulfonil amino grupa itd.)
(n) -(CH2)t-S02-NR<d13>R<d14>,
_d13 . „d14
gde su R i R svaki nezavisno
(1) atom vodonika ili
(2) gore definisana "grupa koja se bira iz grupe F",
(npr., supstituent koji je naveden kao primer za "-(CH2)r-<S>02NR<b1>Rb2"u grupi B, trifluorometilsulfamoil grupa, 2-(dimetilamino)etilsulfamoil grupa, fenilsulfamoil grupa, benzilsulfamoil grupa, 2-morfolinoetilsulfamoil grupa itd.)
(o)-(CH2)t-CONR<d15->S02R<d16>,
_d15 . „d16
gde su R i R svaki nezavisno
(1) atom vodonika ili
(2) gore definisana "grupa koja se bira iz grupe F",
(npr., supstituent koji je naveden kao primer za "-(CH2)r-<C>ONR<b1>-S02R<b3>" u grupi B, trifluorometilsulfonilkarbamoil grupa, 2-(dimetilamino)etilsulfonil karbamoil grupa, fenilsulfonilkarbamoil grupa, benzilsulfonilkarbamoil grupa, 2-morfolinoetilsulfonilkarbamoil grupa, N-benzil-N-(metansulfonil)karbamoil grupa itd.)
(p) -(CH2)tS02NR<d17->COR<d18>,
gde je R
(1) atom vodonika ili
(2) gore definisana "grupa koja se bira iz grupe F",
d18
R je gore definisana "grupa koja se bira iz grupe F",
(npr., supstituent koji je naveden kao primer za "-(CH2)r-S02NR<b1->COR<b2>"u grupi B, trifluoroacetilsulfamoil grupa, 2-(dimetilamino)etilkarbonilsulfamoil grupa, benzoilsulfamoil grupa, fenilacetilsulfamoil grupa, 3-morfolinopropionil sulfamoil grupa, N-acetil-N-benzilsulfamoil grupa itd.)
(q) -(C<H>2)rNR<d19->COOR<d2>°,
„d19 . „d20
gde su R i R svaki nezavisno
(1) atom vodonika ili
(2) gore definisana "grupa koja se bira iz grupe F",
(npr., supstituent koji je naveden kao primer za "-(CH2)r-NR<b1->COOR<b3>" u grupi B, trifluorometiloksikarbonilamino grupa, 2-(dimetilamino)etoksikarbonilamino grupa, fenoksikarbonilamino grupa, benziloksikarbonilamino grupa, 2-morfolinoetoksikarbonilamino grupa, N-etoksikarbonil-N-benzilamino grupa itd.)
(r) - (CH2)fNR<d21->CONR<d22>Rd2<3>,
„d21 „d22 . „d23
gde su R , R i R svaka nezavisno
(1) atom vodonika ili
(2) gore definisana "grupa koja se bira iz grupe F", (npr., supstituent koji je naveden kao primer za "- (CH2)r-NRb1-CONRb2Rb4" u grupi B itd.)
d24
(s) -(CH2)t-C(=NRd24)NH2,
gde je R
(1) atom vodonika,
(2) hidroksilna grupa,
(3) gore definisana "C16alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3
supstituenata koji se biraju iz grupe A" ili
(4) gore definisana "C16alkoksi grupa",
(npr., karbamimidoil grupa, N-hidroksikarbamimidoil grupa, N-metilkarbami midoil grupa, N-metoksikarbamimidoil grupa, N-(2-metoksietil)karbamimidoil grupa itd.)
(t) - (CH2)fO- (CH2)p-COR<d25>,
, . r,d25
gde je R
(1) amino grupa,
(2) gore definisana "C^g alkilamino grupa" ili
(3) gore definisana "heterociklična grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B", p je 0 ili ceo broj od 1 do 6 (npr., karbamoilmetoksi grupa, metilkarbamoilmetoksi grupa, 2-(dimetilkarbamoil)etoksi grupa, 2-(piridin-2-il)-2-oksoetoksi grupa, 2-piperidin-1-il-2-oksoetoksi grupa, 2-piperazin-1-il-2-oksoetoksi grupa, 2-pirolidin-1 -il-2-oksoetoksi grupa, 2-morfolin-4-il-2-oksoetoksi grupa itd.)
(u) -(CH2)fO-(CH2)p-NRd26Rd27,
„d26 . „d27
gde su R i R svaki nezavisno
(1) atom vodonika ili
(2) gore definisana "C16alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3
supstituenata koji se biraju iz gore navedene grupe A", p je 0 ili ceo broj od 1 do 6,
(npr., 2-(2-hidroksietilamino)etoksi grupa, 2-(2-aminoetilamino)etoksi grupa itd.)
(v) - (CH2)fO-COOR ,
gde je R
(1) atom vodonika ili
(2) gore definisana "grupa koja se bira iz grupe F",
(npr., metoksikarboniloksi grupa, etoksikarboniloksi grupa, terc-butoksikarboniloksi grupa, benziloksikarboniloksi grupa itd.) i
(w) gore definisana "heterociklična grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B".
[0112]"grupa E" označava supstituent grupe koje su jedna od sledećih (a) do (jj)<.>
(a) gore definisan "halogen atom",
(b) cijano grupa,
(c) nitro grupa,
(d) azido grupa,
(e) -OP (=0) (OH)2>
(f) -ORe1,
gde je R
(1) atom vodonika,
(2) gore definisana "grupa koja se bira iz grupe F",
(3) gore definisana "C2 6 alkenil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3
supstituenata koji se biraju iz grupe A" ili
(4) gore definisana "C2 6 alkinil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3
supstituenata koji se biraju iz grupe A",
(npr., hidroksil grupa, metoksi grupa, etoksi grupa, izopropiloksi grupa, terc-butiloksi grupa, trifluorometiloksi grupa, metoksimetoksi grupa, fenoksi grupa, benziloksi grupa, 4-piridilmetoksi grupa, 4-karboksibenziloksi grupa, viniloksi grupa, etiniloksi grupa itd.)
(g) -S(0)q-Re2,
gde je R
(1) atom vodonika ili
(2) gore definisana "grupa koja se bira iz grupe F", q je 0, 1, 2 ili 3
(npr., merkapto grupa, metilsulfanil grupa, metansulfonil grupa, etilsulfonil grupa, izopropilsulfonil grupa, terc-butilsulfonil grupa, metilsulfinil grupa, sulfo grupa, trifluorometansulfonil grupa, 2-(metilamino)etilsulfonil grupa, 2-(dimetilamino)etilsulfonil grupa, 3-(dimetilamino)propilsulfonil grupa, fenilsulfonil grupa, 4-tolilsulfonil grupa, benzilsulfonil grupa itd.)
(h) -NR R ,
gde su R i R svaki nezavisno
(1) atom vodonika,
(2) cijano grupa ili
(3) gore definisana "grupa koja se bira iz grupe F",
(npr., amino grupa, metilamino grupa, etilamino grupa, izopropilamino grupa, dimetilamino grupa, dietilamino grupa, diizopropilamino grupa, di-terc-butilamino grupa, N-etil-N-metilamino grupa, fenilamino grupa,
benziloksiamino grupa, metoksimetilamino grupa, N-etil-N-(karbamoilmetil)amino grupa, N-etil-N-[2-(acetilamino)etil]amino grupa, N-[2-amino-2-(dimetilkarbamoil)etil]-N-etilamino grupa, N,N-bis(aminometil)amino grupa itd.)
(i) -COOR<65>,
e5
gde je R
(1) atom vodonika ili
(2) gore definisana "grupa koja se bira iz grupe F",
(npr., karboksil grupa, metoksikarbonil grupa, etoksikarbonil grupa, izopropil oksikarbonil grupa, terc-butoksikarbonil grupa, trifluorometiloksikarbonil grupa, fenoksikarbonil grupa, benziloksikarbonil grupa, 2-morfolinoetoksikarbonil grupa, 2-(dimetilamino)etoksikarbonil grupa itd.)
(j)-CONR<e6>Re7,
„e6 . „e7
gde su R i R svaki nezavisno
(1) atom vodonika,
(2) hidroksilna grupa,
(3) gore definisana "grupa koja se bira iz grupe F" ili
(4) gore definisana "C,^ alkoksi grupa",
(npr., karbamoil grupa, metilkarbamoil grupa, etilkarbamoil grupa, izopropilkarbamoil grupa, dimetilkarbamoil grupa, dietilkarbamoil grupa, diizopropilkarbamoil grupa, di-terc-butilkarbamoil grupa, N-etil-N-metilkarbamoil grupa, hidroksikarbamoil grupa, metoksikarbamoil grupa, fenilkarbamoil grupa, benzilkarbamoil grupa, 2-morfolinoetilkarbamoil grupa, 2-(dimetilamino)etilkarbamoil grupa, metoksimetilkarbamoil grupa itd.)
(k) -COR<68>
gde je R<e8>gore definisana "grupa koja se bira iz grupe F",
(npr., formil grupa, acetil grupa, propionil grupa, izobutiril grupa, pivaloil grupa, trifluoroacetil grupa, metoksiacetil grupa, karboksiacetil grupa, benzoil grupa, fenilacetil grupa, 3-(dimetilamino)propionil grupa, 3-morfolinopropionil grupa itd.)
(I)-NR<e9>CO-R<e1>°,
e9
gde je R
(1) atom vodonika,
(2) gore definisana "C16alkil grupa" ili
(3) gore definisana "C^g alkanoil grupa",
R<e10>je
(1) atom vodonika,
(2) amino grupa,
(3) gore definisana "C^g alkilamino grupa",
(4) gore definisana "C2.6alkenil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3
supstituenata koji se biraju iz grupe A" ili
(5) gore definisana "grupa koja se bira iz grupe F",
(npr., formilamino grupa, acetilamino grupa, propionilamino grupa, izobutirilamino grupa, pivaloilamino grupa, N-acetil-N-metilamino grupa, ureido grupa, 3-metilureido grupa, 3-etilureido grupa, 3-izopropiiureido grupa, 3,3-dimetilureido grupa, 3,3-dietilureido grupa, 3,3-diizopropilureido grupa, 3,3-di-terc-butilureido grupa, 3-etil-3-metilureido grupa, 1,3-dimetilureido grupa, trimetilureido grupa, benzoilamino grupa, fenilacetilamino grupa, trifluoroacetilamino grupa, metilaminoacetilamino grupa, N-acetil-N-metilamino grupa, N-izopropil-N-pivaloilamino grupa, 3-karboksi-3-butenoilamino grupa itd.)
/ v *,„e11 _ _ _e12
(m) -NR S02-R ,
gde je R
(1) atom vodonika,
(2) gore definisana "C^g alkil grupa" ili
(3) gore definisana "C^g alkanoil grupa",
R<e12>je
(1) atom vodonika ili
(2) gore definisana "grupa koja se bira iz grupe F",
(npr., metansulfonilamino grupa, etilsulfonilamino grupa,
izopropilsulfonilamino grupa, terc-butilsulfonilamino grupa, N-metil-N-(metansulfonil)amino grupa, trifluorometilsulfonilamino grupa, fenilsulfonilamino grupa, benzilsulfonilamino grupa, 2-(dimetilamino)etilsulfonilamino grupa, 2-morfoiinoetil-sulfonilamino grupa, N-acetil-N-metansulfonilamino grupa, N-benzil-N-metansulfonilamino grupa itd.)
(n)-S02-NR<e1>3Re14,
e13 e14
gde su R i R svaki nezavisno
(1) atom vodonika ili
(2) gore definisana "grupa koja se bira iz grupe F",
(npr., sulfamoil grupa, metilsulfamoil grupa, etilsulfamoil grupa, izopropilsuifamoil grupa, dimetilsulfamoil grupa, dietilsulfamoil grupa, diizopropilsulfamoil grupa, di-terc-butilsulfamoil grupa, trifluorometilsulfamoil grupa, 2-(dimetilamino)etilsulfamoil grupa, fenilsulfamoil grupa, benzilsulfamoil grupa, 2-morfolinoetilsulfamoil grupa itd.)
, . „ ^^ ,-^e15 _e16
(o) -CONR -S02R ,
gde su R i R svaki nezavisno
(1) atom vodonika ili
(2) gore definisana "grupa koja se bira iz grupe F",
(npr., metansulfonilkarbamoil grupa, etilsulfonilkarbamoil grupa, izopropil sulfonilkarbamoil grupa, terc-butilsulfonilkarbamoil grupa, N-metil-N-(metansulfonil)karbamoil grupa, trifluorometilsulfonilkarbamoil grupa, 2-(dimetilamino)etilsulfonilkarbamoil grupa, fenilsulfonilkarbamoil grupa, benzilsulfonilkarbamoil grupa, 2-morfolinoetilsulfonilkarbamoil grupa, N-benzil-N-(metansulfonil)karbamoil grupa itd.)
(p) -S02NRe17-C0Re18,
, . _e17
gde je R
(1) atom vodonika ili
(2) gore definisana "grupa koja se bira iz grupe F",
R<e18>je gore definisana "grupa koja se bira iz grupe F",
(npr., acetilsulfamoil grupa, propionilsulfamoil grupa, izobutirilsulfamoil grupa, pivaloilsulfamoil grupa, N-acetil-N-metilsulfamoil grupa, trifluoroacetilsulfamoil grupa, 2-(dimetilamino)etilsulfamoil grupa, benzoilsulfamoil grupa, fenilacetil sulfamoil grupa, 3-morfolinopropionilsulfamoil grupa, N-acetil-N-benzil-sulfamoil grupa itd.)
, „ ...-.e19 _ _ „_e20
(q) -NR -COOR ,
619 ©20
gde su R i R svaki nezavisno
(1) atom vodonika ili
(2) gore definisana "grupa koja se bira iz grupe F",
(npr., metoksikarbonilamino grupa, etoksikarbonilamino grupa, izopropil oksikarbonilamino grupa, terc-butoksikarbonilamino grupa, trifluoro metiloksikarbonilamino grupa, 2-(dimetilamino)etiloksikarbonilamino grupa, fenoksikarbonilamino grupa, benziloksikarbonilamino grupa, 2-morfolino etoksikarbonilamino grupa, N-etoksikarbonil-N-benzilamino grupa itd.)
/ v »,r^e21 . ,_e22_e23
(r) -NR -CONR R
e21 e22 e23
gde su R , R i R svaki nezavisno
(1) atom vodonika ili
(2) gore definisana "grupa koja se bira iz grupe F",
(npr., ureido grupa, 3-metilureido grupa, 3-etilureido grupa, 3-izopropilureido grupa, 3,3-dimetilureido grupa, 3,3-dietilureido grupa, 3,3-diizopropilureido grupa, 3,3-di-terc-butilureido grupa, 3-etil-3-metilureido grupa, 1,3-dimetilureido grupa, trimetilureido grupa itd.)
(s) -NHCO-COOR
e24
gde je R
(1) atom vodonika ili
(2) gore definisana "grupa koja se bira iz grupe F",
(npr., -NHCO-COOH itd.)
(t) -NHCO-CONRe25Re26
„e25 . _e26 ..
gde su R i R svaki nezavisno
(1) atom vodonika,
(2) hidroksilna grupa ili
(3) gore definisana "grupa koja se bira iz grupe F",
(npr., -NHCO-CONH2, -NHCO-CONHCH3, -NHCO-CONHOH itd.)
(u) -CONH-COOH,
M
(w)
s
(x)
(y) gore definisana "Cg_14 aril grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B", (z) gore definisana "C310cikloalkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B", (aa) gore definisana "heterociklična grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B", (bb) gore definisana "C3_10cikloalkiliden grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B", i (cc) gore definisana "heterociklična iliden grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B", gde je grupa E supstituent na C6_14<a>ril grupi, C3.10<c>ikloalkil grupa ili heterociklična grupa,
ona može biti
(dd) gore definisana "C16alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata koji se biraju iz grupe A", (ee) gore definisana "C2 6 alkenil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata koji se biraju iz grupe A", (ff) gore definisana "C2 6 alkinil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata koji se biraju iz grupe A", (gg) gore definisana "C16alkiliden grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata koji se biraju iz grupe A", (hh) gore definisana "C6 14aril C16<a>lkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B", (ii) gore definisana "C3.10cikloalkil C,_6alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B", ili (jj) gore definisana "heterociklična C16alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B".
[0113]"C6.14aril grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe D" je gore definisana "Cg_14aril grupa" opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz gore definisane "grupe D", koja uključuje nesupstituisanu aril grupu.
[0114]Specifično mogu se navesti, fenil grupa, naftil grupa, antril grupa, indenil grupa, azulenil grupa, fluorenil grupa, fenantril grupa, 3-fluorofenil grupa, 4-fluorofenil grupa, 3-hlorofenil grupa, 4-hlorofenil grupa, 2,4-dihlorofenil grupa, 3,5-dihlorofenil grupa, 4-bromofenil grupa, 4-nitrofenil grupa, pentafluorofenil grupa, 4-metilfenil grupa, 4-terc-butilfenil grupa, 2-trifluorometilfenil grupa, 4-trifluorometilfenil grupa, 4-(hidroksimetil)fenil grupa, 4-(metoksimetil)fenil grupa, 4-(2-karboksietil)fenil grupa, 3-karboksifenil grupa, 4-karboksifenil grupa, 4-metoksifenil grupa, 3,4,5-trimetoksifenil grupa, 4-karbamoilfenil grupa, 4-metiltiofenil grupa, 4-(dimetilaminokarbonil)fenil grupa, 4-metilsulfonilfenil grupa, 4-acetilaminofenil grupa, 4-cijanofenil grupa, 4-acetilfenii grupa, 4-aminofenil grupa, 4-dimetilaminofenil grupa, 4-(metiisulfonilamino)fenil grupa, 4-metilsulfinilfenil grupa, 4-aminosulfonilfenil grupa, 3-nitro-4-metoksifenil grupa, 4-nitro-3-metoksifenil grupa, 4-(tetrazol-5-il)fenil grupa i si.
[0115]"C310cikloalkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe D" je gore definisana "C3.10cikloalkil grupa" opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz gore definisane "grupe D", koja uključuje nesupstituisanu cikloalkil grupu.
[0116]Posebno mogu da se navedu, ciklopropil grupa, ciklobutil grupa, ciklopentil grupa, cikloheksil grupa, cikloheptil grupa, 4-fluorocikloheksil grupa, 2-metilciklopentil grupa, 3-metilcikloheksil grupa, 4-metilcikloheksil grupa, 4,4-dimetilcikloheksil grupa, 3,5-dimetilcikloheksil grupa, 4-terc-butilcikloheksil grupa, 4-hidroksicikloheksil grupa, 4-metoksicikloheksil grupa, 2,3,4,5,6-pentafluorocikloheksil grupa, 1-adamantilmetil grupa i si.
[0117]Pored toga, takva grupa gde je ciklopentil grupa ili cikloheksil grupa opcionalno supstituisana sa atomom fuora, atomom hlora, atomom broma, nitro grupom, metil grupom, terc-butil grupom, karboksil grupom, trifluorometil grupom, hidroksimetil grupom, metoksimetil grupom, 2-karboksietil grupom, metoksi grupom, karbamoil grupom, metiltio grupom, dimetilaminokarbonil grupom, metilsulfonil grupomili acetilamino grupom.
[0118]"heterociklična grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe D" je gore definisana "heterociklična grupa" opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz gore definisanea "grupe D", koja uključuje nesupstituisanu heterocikličnu grupu.
[0119]Specifično mogu da se pomenu, 2-piridil grupa, 3-piridil grupa, 4-piridil grupa, 3-fluoropiridin-4-il grupa, 3-hloropiridin-4-il grupa, 4-hloropiridin-3-il grupa, pirazinil grupa, pirimidinil grupa, piridazinil grupa, 1,3,5-triazinil grupa, pirolil grupa, pirazolil grupa, imidazolil grupa, 1,2,4-triazolil grupa, tetrazolil grupa, 2-tienil grupa, 3-tienil grupa, furil grupa, oksazolil grupa, 2-metiloksazol-4-il grupa, izoksazolil grupa, tiazolil grupa, 2-metiltiazol-4-il grupa, 2,5-dimetiltiazol-4-il grupa, 2,4-dimetiltiazol-5-il grupa, izotiazolil grupa, tiadiazolil grupa, pirolinil grupa, pirolidinil grupa, imidazolidinil grupa, piperidil grupa, N-metilpiperidin-4-il grupa, N-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il grupa, N-acetilpiperidin-4-il grupa, N-metilsulfonilpiperidin-4-il grupa, piperazinil grupa, 4-etilpiperazin-1-il grupa, 4-metansulfonilpiperazin-1-il grupa, 4-dimetilkarbamoilmetilpiperazin-1-il grupa, morfolinil grupa, tiomorfolinil grupa, tetrahidropiranil grupa, hinolil grupa, izohinolil grupa, hinazolinil grupa, hinoksalinil grupa, ftalazinil grupa, cinolinil grupa, naftiridinil grupa, 5,6,7,8-tetrahidrohinolil grupa, indolil grupa, benzimidazolil grupa, indolinil grupa, benzofuranil grupa, benzotienil grupa, benzoksazolil grupa, benzotiazolil grupa,
i si.
[0120]Pored toga, takva grupa gde su 3, 4, 5 ili 6-položaj na 2-piridil grupi, 2, 4, 5 ili 6-položaj na 3-piridil grupi, 2, 3, 5 ili 6-položaj na 4-piridil grupi, 3, 4 ili 5-položaj na 2-tienil grupi, i 2, 4 ili 5-položaj na 3-tienil grupi supstituisani sa atomom fluora, atomom hlora, atomom broma, nitro grupom, metil grupom, terc-butil grupom, karboksil grupom, trifluorometil grupom, hidroksimetil grupom, metoksimetil grupom, 2-karboksietil grupom, metoksi grupom, karbamoil grupom, metiltio grupom, dimetilaminokarbonil grupom, metilsulfonil
grupom, amino grupomili acetilamino grupom.
[0121]"C624 aril C,_6alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe D" je gore definisana "C16alkil grupa" supstituisana sa gore navedenom "C6.14aril grupom supstituisanom sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe D".
[0122]Posebno mogu da se navedu, benzil grupa, 1-naftilmetil grupa, 2-naftilmetil grupa, fenetil grupa, 3-fenilpropil grupa, 2-fenilpropil grupa, 3-fluorobenzil grupa, 4-fluorobenzil grupa, 3-hlorobenzil grupa, 4-hlorobenzil grupa, 2,4-dihlorobenzil grupa, 3,5-dihlorobenzil grupa, 4-bromobenzil grupa, 4-nitrobenzil grupa, pentafluorobenzil grupa, 4-metilbenzil grupa, 4-terc-butilbenzil grupa, 2-trifluorometilbenzil grupa, 4-trifluorometilbenzil grupa, 4-(hidroksimetil)benzil grupa, 4-(metoksimetil)benzil grupa, 4-(2-karboksietil)benzil grupa, 3-karboksibenzil grupa, 4-karboksibenzil grupa, 4-metoksibenzil grupa, 3,4,5-trimetoksibenzil grupa, 4-karbamoilbenzil grupa, 4-metiltiobenzil grupa, 4-(dimetilaminokarbonil)benzil grupa, 4-metilsulfonilbenzil grupa, 4-(acetilamino)benzil grupa, 4-cijanobenzil grupa, 4-acetilbenzil grupa, 4-aminobenzil grupa, 4-dimetilaminobenzil grupa, 4-(metilsulfonilamino)benzil grupa, 4-metilsulfinilbenzil grupa, 4-aminosulfonilbenzil grupa, (3-nitro-4-metoksifenil)metil grupa, (4-nitro-3-metoksifenil)metil grupa i si.
[0123]"heterociklična C^ 6 alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe D" je gore definisana "C^ alkil grupa" supstituisana sa gore navedenom "heterocikličnom grupom supstituisanom sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe D".
[0124]Posebno mogu da se navedu, 2-piridilmetil grupa, 3-piridiimetil grupa, 2-hloropiridin-4-ilmetil grupa, 4-piridilmetil grupa, pirolilmetil grupa, imidazolilmetil grupa, 2-tienilmetil grupa, 3-tienilmetil grupa, 2-furilmetil grupa, 2-oksazolilmetil grupa, 5-izotiazolilmetil grupa, 2-metiloksazol-4-ilmetil grupa, 2-tiazolilmetil grupa, 4-tiazolilmetil grupa, 5-tiazolilmetil grupa, 2-metiltiazol-4-ilmetil grupa, 2-metiltiazol-5-ilmetil grupa, 2,5-dimetiltiazol-4-ilmetil grupa, 4-metiltiazol-2-ilmetil grupa, 2,4-dimetiltiazol-5-ilmetil grupa, 2-izotiazolilmetil grupa, 2-pirolinilmetil grupa, pirolidinilmetil grupa, piperidilmetil grupa, 4-piperidilmetil grupa, 1-metilpiperidin-4-ilmetil grupa, 4-hidroksipiperidinometil grupa, 2-(4-hidroksipiperidino)etil grupa, 1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-ilmetil grupa, 1-acetilpiperidin-4-ilmetil grupa, 1-metilsulfonilpiperidin-4-ilmetil grupa, piperazinilmetil grupa, morfolinometil grupa, tiomorfolinilmetil grupa, 1-tetrahidropiranilmetil grupa, 2-hinolilmetil grupa, 1-izohinolilmetil grupa i si.
[0125]"C^g alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata koji se biraju iz grupe E" je gore definisana "C16alkil grupa" opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata koji se biraju iz gore definisane "grupe E", koja uključuje nesupstituisanu alkil grupu.
[0126]Posebno mogu da se navedu, metil grupa, etil grupa, propil grupa, izopropil grupa, butil grupa, izobutil grupa, sek-butil grupa, terc-butil grupa, pentil grupa, izopentil grupa, terc-pentil grupa, neopentil grupa, 1-etilpropil grupa, heksil grupa, trifluorometil grupa, hidroksimetil grupa, 2-hidroksietil grupa, 3-hidroksipropil grupa, 4-hidroksibutil grupa, 1 -hidroksi-1 -metiletil grupa, 1-hidroksipropan-2-il grupa, 1,3-dihidroksipropan-2-il grupa, 1-hidroksi-2-metilpropan-2-il grupa, 1,1-dimetil-2-hidroksietil grupa, karboksimetil grupa, etoksikarbonilmetil grupa, 2-karboksietil grupa, metoksimetil grupa, metoksietil grupa, metoksietoksietil grupa, etoksikarbonilmetil grupa, 2-etoksi-karboniletil grupa, 2-dimetilaminoetil grupa, karbamoilmetil grupa, metilkarbamoilmetil grupa, sulfometil grupa, sulfamoilmetil grupa, 2-sulfamoiletil grupa, metilsulfamoilmetil grupa i si.
[0127]"C2 6alkenil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata koji se biraju iz grupe E" je gore definisana "C2.6alkenil grupa" opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata koji se biraju iz gore definisane "grupe E", koja uključuje jesupstituisanu alkenil grupu.
[0128]Posebno mogu da se navedu, vinil grupa, alil grupa, 1-propenil grupa, izopropenil grupa, 1-butenil grupa, 2-butenil grupa, 1,3-butadienil grupa, 2-izopentenil grupa, 3-izoheksenil grupa, 4-metil-3-pentenil grupa i si.
[0129]"C614 aril grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe E" je gore definisana "C6.14aril grupa" opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz gore definisane "grupe E", koja uključuje nesupstituisanu aril grupu.
[0130]Posebno mogu da se navedu, fenil grupa, nafti! grupa, antril grupa, indenil grupa, azulenil grupa, fluorenil grupa, fenantril grupa, 3-fluorofenil grupa, 4-fluorofenil grupa, 3-hlorofenil grupa, 4-hlorofenil grupa, 2,4-dihlorofenil grupa, 3,5-dihlorofenil grupa, 4-bromofenil grupa, 4-nitrofenil grupa, pentafluorofenil grupa, 4-metilfenil grupa, 4-terc-butilfenil grupa, 2-trifluorometilfenil grupa, 4-trifluorometilfenil grupa, 4-(hidroksimetil)fenil grupa, 4-(metoksimetil)fenil grupa, 4-(2-karboksietil)fenil grupa, 3-karboksifenil grupa, 4-karboksifenil grupa, 4-metoksifenil grupa, 3,4,5-trimetoksifenil grupa, 4-karbamoilfenil grupa, 4-metiltiofenil grupa, 4-(dimetilaminokarbonil)fenil grupa, 4-metilsulfonilfenil grupa, 4-acetilaminofenil grupa, 4-cijanofenil grupa, 4-acetilfenil grupa, 4-aminofenil grupa, 4-dimetilaminofenil grupa, 4-(metilsulfonilamino)fenilgrupa, 4-metilsulfinilfenil grupa, 4-aminosulfonilfenil grupa, 3-nitro-4-metoksifenil grupa, 4-nitro-3-metoksifenil grupa, 4-(tetrazol-5-il)fenil grupa i si.
[0131]"C310cikloalkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe E" je gore definisana " C^ Q cikloalkil grupa" opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz gore definisane "grupe E", koja uključuje nesupstituisanu cikloalkil grupu.
[0132]Posebno mogu da se navedu, ciklopropil grupa, ciklobutil grupa, ciklopentil grupa, cikloheksil grupa, cikloheptil grupa, 1-adamantil grupa, 4-fluorocikloheksil grupa, 2-metilciklopentil grupa, 3-metilcikloheksil grupa, 4-metilcikloheksil grupa, 4,4-dimetilcikloheksil grupa, 3,5-dimetilcikloheksil grupa, 4-terc-butilcikloheksil grupa, 4-hidroksicikloheksil grupa, 4-metoksicikloheksil grupa, 2,3,4,5,6-pentafluorocikloheksil grupa i si.
[0133]Pored toga, takva grupa gde je ciklopentil grupa ili cikloheksil grupa opcionalno supstituisana sa atomom fluora, atomom hlora, atomom broma, nitro grupom, metil grupom, terc-butil grupom, karboksil grupom, trifluorometil grupom, hidroksimetil grupom, metoksimetil grupom, 2-karboksietil grupom, metoksi grupom, karbamoil grupom, metiltio grupom, dimetilaminokarbonil grupom, metilsulfonil grupom, ili acetilamino grupom.
[0134]"heterociklična grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe E" je gore definisana "heterociklična grupa" opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz gore definisane "grupe E", koja uključuje nesupstituisanu heterociklična grupu.
[0135]Posebno mogu da se navedu, 2-piridil grupa, 3-piridil grupa, 4-piridil grupa, 3-fluoropiridin-4-il grupa, 3-hloropiridin-4-il grupa, 4-hloropiridin-3-il grupa, pirazinil grupa, pirimidinil grupa, piridazinil grupa, 1,3,5-triazinil grupa, pirolil grupa, pirazolil grupa, imidazolil grupa, 2-metilimidazol-1-il grupa, 1,2,4-triazolil grupa, tetrazolil grupa, 2-tienil grupa, 3-tienil grupa, furil grupa, oksazolil grupa, 2-metiloksazol-4-il grupa, izoksazolil grupa, tiazolil grupa, 2-metiltiazol-4-il grupa, 2,5-dimetiltiazo!-4-il grupa, 2,4-dimetiltiazol-5-il grupa, 2-(dimetilamino)tiazol-4-il grupa, izotiazolii grupa, tiadiazoiil grupa, pirolinil grupa, pirolidinil grupa, 1 -metilpirolidin-3-il grupa, 1-acetilpirolidin-3-il grupa, 1-metansulfonilpirolidin-3-il grupa, 1-metoksikarbonil pirolidin-3-il grupa, imidazolidinil grupa, piperidil grupa, 4-metilpiperidin-1-il grupa, 2-metilpiperidin-1-il grupa, 3-metilpiperidin-1-il grupa, 4-etilpiperidin-1-il grupa, 4-propilpiperidin-1 —il grupa, 4-izopropilpiperidin-1-il grupa, 4,4-dimetilpiperidin-1-il grupa, 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il grupa, 4-trifluorometilpiperidin-1-il grupa, 4-hidroksipiperidin-1-il grupa, 3-hidroksipiperidin-1-il grupa, 4-metoksipiperidin-1-il grupa, 3-metoksipiperidin-1-il grupa, 4-(dimetilamino)piperidin-1-il grupa, 4-metilenpiperidin-1-il grupa, 4-etilidenpiperidin-1-il grupa, 4-izopropilidenpiperidin-1-il grupa, 1 -metilpiperidin-4-il grupa, 1-etilpiperidin-4-il grupa, 1-metoksipiperidin-4-il grupa, 1-metoksikarbonilpiperidin-4-iI grupa, 1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il grupa, 1 -acetilpiperidin-4-il grupa, 1-metansulfonilpiperidin-4-il grupa, 1-metilpiperidin-3-il grupa, 1-etilpiperidin-3-il grupa, 1-acetilpiperidin-3-il grupa, 1-metansulfonilpiperidin-3-il grupa, 1-metoksipiperidin-3-il grupa, 1-metoksikarbonil piperidin-3-il grupa, 1-metilpiperidin-2-il grupa, 1-etilpiperidin-2-il grupa, 1 -acetilpiperidin-2-il grupa, 1-metansulfonilpiperidin-2-il grupa, 1-metoksipiperidin-2-il grupa, 1-metoksikarbonilpiperidin-2-il grupa, piperazinil grupa, 4-metilpiperazin-1 -il grupa, 4-etilpiperaztn-1-il grupa, 4-izopropilpiperazin-1-il grupa, 4-metoksipiperazin-1-il grupa, 4-fenilpiperazin-1-il grupa, 4-benzilpiperazin-1-il grupa, 4-metoksikarbonilpiperazin-1-il grupa, 4-etoksikarbonilpiperazin-1-il grupa, 4-(terc-butoksikarbonil)piperazin-1-il grupa, 4-ciklopentiloksikarbonilpiperazin-1-il grupa, 4-acetilpiperazin-1-il grupa, 4-izobutirilpiperazin-1-il grupa, 4-benzoil piperazin-1-il grupa, 4-(2-metoksiacetil)piperazin-1-il grupa, 4-metilkarbamoil piperazin-1-il grupa, 4-dimetilkarbamoilpiperazin-1-il grupa, 4-metansulfonil piperazin-1-il grupa, 1,2,3,6-tetrahidropiridil grupa, morfolinil grupa, tiomorfolinil grupa, tetrahidropiranil grupa, tetrahidrofuranil grupa, azepanil grupa, azokanil grupa, azonanil grupa, 1,4-diazepanii grupa, 4-metil-1,4-diazepan-4-il grupa, 4-etil-1,4-diazepan-4-il grupa, 1,4-oksazepanil grupa, hinolil grupa, izohinolil grupa, hinazolinil grupa, hinoksalinil grupa, ftalazinil grupa, cinolinil grupa, naftiridinil grupa, 1,2,3,4-tetrahidrohinolil grupa, 5,6,7,8-tetrahidrohinolil grupa, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolil grupa, 5,6,7,8-tetrahidroizohinolil grupa, indolil grupa, benzimidazolil grupa, indolinil grupa, izoindolinil grupa, oktahidroindolil grupa, oktahidroizoindolil grupa, benzofuranil grupa, benzotienil grupa, benzoksazolil grupa, benzotiazolil grupa, oktahidrociklopenta[c]pirolil grupa,
[0136]Pored toga, takva grupa gde su 3, 4, 5 ili 6-položaj na 2-piridil grupi, 2, 4, 5 ili 6-položaj na 3-piridil grupi, 2, 3, 5 ili 6-položaj na 4-piridil grupi, 3, 4 ili 5-položaj na 2-tienil grupi, i 2, 4 ili 5-položaj na 3-tienil grupi supstituisani sa atomom fluora, atomom hlora, atomom broma, nitro grupom, metil grupom, terc-butil grupom, karboksil grupom, trifluorometil grupom, hidroksimetil grupom, metoksimetil grupom, 2-karboksietil grupom, metoksi grupom, karbamoil grupom, metiltio grupom, dimetilaminokarbonil grupom, metilsulfonil grupom, amino grupomili acetilamino grupom.
[0137] "ekvivalent karboksilne kiseline" znači bioizoster i može biti samo supstituent koji ima sličan polarni efekat kao karboksilna kiselina. Specifično
105
mogu se navesti, supstituent lanac kao što je -CONHR ,
105
(gde je R , hidroksilna grupa, cijano grupa, C1 6 alkoksi grupa ili Cg_14ariloksi grupa), -S02R<106>,
106
(gde je R , hidroksilna grupa, amino grupa ili C16alkilamino grupa),
-NHCOR<107>,
(gde je R107, amino grupa ili C16 alkilamino grupa),
109
-P (=0) (OH) (OR )
109
(gde je R atom vodonika ili supstituent koji se bira iz gore navedene grupe
C),
111 112
-P(O) (OH)NR R
111 112
(gde su R i R svaki nezavisno atom vodonika ili supstituent koji se bira iz gore navedene grupe C),
-CONHCO-R<113>
113
(gde je R supstituent koji se bira iz gore navedene grupe C),
-CONHS02-Rm
114
(gde je R supstituent koji se bira iz gore navedene grupe C),
-S02NHCO-R<115>
115
(gde je R supstituent koji se bira iz gore navedene grupe C) i si., ili ciklični supstituent kao što je heterociklična grupa koja ima donor atoma vodonika kao što su
(gde je EM atom kiseonika, atom supmora ili N(-RW), Rh1 je atom vodonika ili C^g alkil grupa, Eh3je atom kiseonika ili atom sumpora, Rh2je<C>16alkil grupa,
Rh3je grupa koja povlači elektron kao što su halogeni atom, cijano grupa, C,_6alkil grupa, trifluorometil grupa, formil grupa, hlorokarbonil grupa, nitro grupa, acetil grupa, etoksikarbonil grupa, karbamoil grupa i si.) i si., i navedena heterociklična grupa je supstituisana sa grupom koja privlači elektron i si.
[0138]Preciznije,
-CONHCN, -CONHOH, -CONHOMe,
-CONHOt-Bu, -CONHOBn,
-S03H, -S02NH2,-S02NHMe,
-NHCONH2, -NHCON(Me)2,
-P (=0) (OH)2, -P (=0) (OH) (OEt),
-P(=0) (OH)NH2, -P(=0) (OH)NHMe,
-CONHCOMe, -CONHCOBn,
-CONHS02Me, -CONHS02Pr, -CONHS02Ph,
-S02NHCOMe, -S02<N>HCOPh
gde je Me metil grupa, Et je etil grupa, Pr je propil grupa, t-Bu je terc-butil grupa, Ph je fenil grupa i Bn je benzil grupa, i
[0139] Kao ekvivalent karboksilne kiseline, poželjni su -CONHOt-Bu, - CONHOBn, -S03H, -CONHS02Me, -CONHS02Pr, -CONHS02Ph,
-S02NHCOMe, -S02NHCOPh, [0140]U formuli [I], kao
ostatak, poželjan je N-C=C ,
kao
ostatak, poželjan je kondenzovani prsten koji se bira iz grupe koju čine poželjnije, kondenzovani prsten koje se bira iz grupe koju čine još poželjnije, naročito poželjan,
3 4 5
[0141] Za G ,G ili G , poželjan je atom ugljenika, ako farmakološka aktivnost nije značajno degradirana, može biti atoma azota, koji može biti supstituisan saR<3>.
[0142]Q je -(CH2)b- ili -(CH2)c-Q1-(CH2)d-, gde je veza na levoj strani spojena
2 6
sa G , a veza na desnoj strani je spojena sa G .
[0143]Q<1>je -O-, -NH-, -S-, -OCO-, -OCONH-, -CO-, -SO-, -S02-, -NHCO-, - NHS02-, -NHCOO-, -COO-, -CONH-, -S02NH-, -NHCONH-, -NHS02NH-, - CH=CH- ili -CH=N-, gde je veza na levoj strani spojena sa -(CH2)c-, a veza na desnoj strani je spojena sa -(CH2)d-.
[0144]Za Q<1>, je poželjno -O-, -NH-.-S- ili -CONH-, poželjniji su -O-, -NH- i - CONH-, naročito je poželjan -NH-.
[0145]Za b, poželjan je ceo broj od 1 do 3, naročito je poželjan 1 ili 3,
[0146]Za c, poželjan je ceo broj od 1 do 3, naročito je poželjan 2,
[0147]Za d, poželjno je 0,
[0148]Za Q, poželjni su -(CH2)2-0- i -(CH2)2-NH-.
[0149]Za R<1>, poželjna je karboksilna grupa, -CONR<11>R<12>, -COOR<103>,
11 12
poželjanija je karboksilna grupa ili -CONR R .
[0150]Za R 11, poželjan je atom vodonika ili C16alkil grupa.
[0151]ZaR 12, poželjan je atom vodonika, " C16alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata koji se biraju iz grupe E"," C^14aril grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe E", "heterociklična grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe E", "C3.10cikloalkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5
131 132 133 1"?4
supstituenata koji se biraju iz grupe E", -NR R , -NHCOOR , -NHCOR -
__135_136 . 100 _137
CR R -L -R ,
103
[0152]Za R , poželjna je "C^ alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata koji se biraju iz grupe A", "C614aril grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B" ili "C6.14aril C16 alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B".
[0153]Kao "heterociklična grupa" u "heterocikličnoj grupi supstituisanoj sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe E" za prsten D , poželjna je pirolidinil grupa, piperidil grupa, piperazinil grupa, 2,6-dioksopiperazinil grupa ili 2,3,4,9-tetrahidro-1 H-6-karbolinil grupa.
[0154]Kao "<C>^14aril grupa" u "<C>614aril grupi supstituisanoj sa 1 do 5
supstituenata koji se biraju iz grupe E" za prsten D?, poželjna je fenil grupa.
[0155]Za grupu E u prstenu D 6 i prstenu D 7, poželjna je hidroksilna grupa, karboksilna grupa ili C2_6alkenil grupa opcionalno supstituisana sa karboksil grupom.
131 132 133 134
[0156] Za R ,R ,R i R , za svakog nezavisno je požejan atom vodonika, "C^alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata koji se biraju iz grupe A", "Cg_14aril grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B" ili "C614aril C, 6 alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B".
131 132 133
[0157] Poželjnije, R i R su svaki C16 alkil grupa, R je Cg_14 aril C1 6 alkil 134
grupa, R je Cg_14 aril grupa opcionalno supstituisana sa karboksil grupom.
135 136
[0158] Za R i R , za svakog je nezavisno poželjan atom vodonika, - 142 143 144
COOR , -CONR R ,"C,_6 alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata koji se biraju iz grupe A" ili "heterociklična grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B", ili R135 i R136 su međusobno vezani, i čine, zajedno sa atomom ugljenika koji je sa njima vezan, "C3.10cikloalkil grupu opcionalno supstituisanu sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B".
142
[0159] Za R , poželjan je atom vodonika ili "C^g alkil grupa opcionalno
142 supstituisana sa 1 do 3 supstituenata koji se biraju iz grupe A". Poželjnije, R je atom vodonika ili C16 alkil grupa.
143 144
[0160] Za R i R , za svakog je nezavisno poželjan atom vodonika, C16 alkoksi grupa, "C^g alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata koji se biraju iz grupe A", "heterociklična grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B" ili "heterociklična C, 6alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B".
143 144
Poželjnije, R je atom vodonika, R je atom vodonika, "C16alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata koji se biraju iz grupe A", "heterociklična grupa opcionalno supstituisana sa t do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B" ili "heterociklična C1 6 alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B". Za "C^g alkil grupu opcionalno supstituisanu sa 1 do 3 supstituenata koji se biraju iz grupe A" predstavljanu sa
144
R , poželjna je C16 alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3
supstituenata koji se biraju između hidroksilne grupe i -NR<a1>R<a2>(gde su R<a1>i R a2 svaki nezavisno atom vodonika ili C.,_6 alkil grupa). Za "heterocikličnu grupu" u "heterocikličnoj grupi supstituisanoj sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz
144
grupe B" koju predstavlja R , poželjna je piridil grupa. Za "heterociklični" ostatak na "heterocikličnoj C16 alkil grupi opcionalno supstituisanoj sa 1 do 5
144 supstituenata koji se biraju iz grupe B" koji predstavlja R , poželjna je morfolinil grupa, pirolidinil grupa ili piridil grupa.
[0161]Za "heterocikličnu grupu" na "heterocikličnoj grupi supstituisanoj sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B" koju predstavljaju R135 i R136, poželjna je tiazolil grupa ili piridil grupa.
[0162]Za "<C>3.10cikloalkil grupu" na "C310cikloalkil grupi opcionalno supstituisanoj sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B" koju formirajuR13<5>i R<136>vezani međusobno, zajedno sa atomom ugljenika koji je sa njima vezan, poželjna je "C3.7cikloalkil grupa", poželjnije ciklopropil grupa, ciklobutil grupa, ciklopentil grupa ili cikloheksil grupa.
[0163]Za L100, poželjna je veza, -CO-, -CH20-, -CH2NH-, -CH2NHCO- ili metilen, poželjnija je veza ili metilen.
101
[0164]Za L , poželjna je veza ili metilen.
137
[0165]Za R , poželjna je "C614aril grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe E" ili "heterociklična grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe E".
[0166]Za "<C>6_14aril grupu" na "C6_14aril grupi supstituisanoj sa 1 do 5
137
supstituenata koji se biraju iz grupe E" koju predstavlja R , poželjna je fenil grupa.
[0167]Za "heterocikličnu grupu" na "heterocikličnoj grupi supstituisanoj sa 1 do 137 5 supstituenata koji se biraju iz grupe E" koju predstavlja R , požejna je indolil grupa, 2-okso-2H-hromenil grupa, benzo[1,3]dioksolanil grupa, benzimidazolil grupa, benzofuranil grupa, benzotienil grupa, benzotiazolil grupa, piridil grupa, pirimidinil grupa, pirazolil grupa, 4-okso-1H-hinolinil grupa, furil grupa, tienil grupa, oksazolil grupa ili tiazolil grupa, poželjnija je, indolil grupa, benzimidazolil grupa, benzofuranil grupa ili benzotienil grupa, a naročito je poželjna, indolil grupa.
138 139
[0168] Za R i R , za svakog je nezavisno poželjan atom vodonika ili "C16 alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata koji se biraju iz
138 139
grupe A", ili R i R su međusobno vezani, i čine, zajedno sa atomom ugljenika koji je sa njima vezan, "C3.10cikloalkil grupu opcionalno supstituisanu sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B" ili "heterociklična grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B".
[0169]Za "C3.10cikloalkil grupu" na "C3.10cikloalkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B", koja se formira
138 139
kada su R i R međusobno vezani, zajedno sa atomom ugljenika koji je sa njima vezan, poželjna je "C3.7cikloalkil grupa", poželjnija je ciklopropil grupa, ciklobutil grupa, ciklopentil grupa ili cikloheksil grupa.
[0170]Za "heterocikličnu grupu" na "heterocikličnoj grupi supstituisanoj sa 1 do 138 139 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B", koji formiraju R i R vezani međusobno, zajedno sa atomom ugljenika koji je sa njima vezan, poželjna je "4-, 5- ili 6-člana heterociklična grupa koja sadrži 1 do 3 heteroatoma koji se biraju između atoma kiseonika, atoma azota ili atoma sumpora", poželjnija je, piperidil grupa, pirolidinil grupa, tetrahidropiranil grupa ili tetrahidrotiopiranil grupa.
138 139
[0171]Naročito je poželjno da su R i R svaki nezavisno atom vodonika ili 138 139
C^g alkil grupa, ili R i R su međusobno vezani, i čine, zajedno sa atomom ugljenika koji je sa njima vezan, ciklobutil grupu ili ciklopentil grupu. —140 . _141 „ ,. , .,
[0172] Za R i R poželjan je atom vodonika.
102
[0173] Za L poželjna je veza ili vinilen
103
[0174]Za L poželjna je veza
104
[0175] Za L poželjan je propilen
[0176]Za prsten D<3>poželjna je "Cg_14aril grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe E" ili "heterociklična grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe E".
[0177]Za "Cg_14aril grupu" na "Cg_14aril grupi supstituisanoj sa 1 do 5
supstituenata koji se biraju iz grupe E" koju predstavlja prsten D<3>, požejna je fenil grupa.
[0178]Za "heterocikličnu grupu" na "heterocikličnoj grupi supstituisanoj sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe E" koju predstavlja prsten D<3>, poželjna je indolil grupa, 2-okso-2H-hromenil grupa, benzo[1,3]dioksolanil grupa, benzimidazolil grupa, benzofuranil grupa, benzotienil grupa, benzotiazolil grupa, piridil grupa, pirimidinil grupa, pirazolil grupa, 4-okso-1 H-hinolinil grupa, furil grupa, tienil grupa, oksazolil grupa ili tiazolil grupa, poželjnija je, indolil grupa, benzimidazolil grupa, benzofuranil grupa ili benzotienil grupa, naročito je požejna, indolil grupa.
[0179]Za prsten D 4, poželjna je "C3.10 cikloalkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe E" ili "heterociklična grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe E".
[0180]Za prsten D 5, poželjna je "C614 aril grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe E".
[0181]Za "C3.10cikloalkil grupu" na "C3.10cikloalkil grupi opcionalno supstituisanoj sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe E" koju predstavlja prsten D 4 i prsten D 5, poželjna je cikloheksil grupa.
[0182]Za "heterocikličnu grupu" na "heterocikličnoj grupi supstituisanoj sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe E" koju predstavlja prsten D<4>i prsten D<5>, poželjna je piperidil grupa ili pirolidinil grupa.
[0183]Za "Cg.14aril grupu" na "C6.14aril grupi supstituisanoj sa 1 do 5
supstituenata koji se biraju iz grupe E" koju predstavlja prsten D 4 i prsten D 5, poželjna je fenil grupa.
137 3 4 5
[0184]ZA grupu E u R , prstenu D , prstenu D i prstenu D , poželjan je halogeni atom, cijano grupa, nitro grupa, azido grupa, -OP (=0) (OH)2,-OR<e1>, -
S(0)q-R<e2>,-NR<eS>R<e4>, -COOR<65>, -CONR<e6>Re7, -COR<e8>,-NR<e9>CO-R<e1>°, -NRe<11>S02-
R<e12>,-NR<e21->CONRe22R<e23>' -NHCO-COOR<624>, -NHCO-CONR<e25>Re2<6>, -CONH-COOH,
"C614aril grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B", "C3_10cikloalkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B", "heterociklična grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B", "C16alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata koji se biraju iz grupe A", "C2 6 alkenil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata koji se biraju iz grupe A", "C26alkinil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata koji se biraju iz grupe A" ili "Cg_14 aril C,.6alkil grupa opcionalno supstituisana sa
1 do
5 supstituenata koji se biraju iz grupe B", poželjnije, karboksilna grupa, -OR<e1>(gde je R e1 atom vodonika ili C^g alkil grupa opcionalno supstituisana sa karboksilnom grupom), C^g alkil grupa opcionalno supstituisana sa karboksilnom grupom ili C26alkenil grupa opcionalno supstituisana sa karboksilnom grupom, naročito je poželjna, karboksilna grupa, hidroksilna grupa, -OCH2COOH,-CH=CH-COOH ili -CH2CH2COOH.[0185]Poželjno je da R<12>bude 12a gde je poželjno da se R bira između atoma vodonika, 5-do 10-člane heterociklične grupe koja sadrži 1 do 4 heteroatoma koji se biraju između atoma kiseonika, atoma azota ili atoma sumpora (gde je heterociklična grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 4 supstituenta koji se bira iz grupe koju čine - CH3,-CF3) -OH, -C<H>2COOH , -COOH, -NH-CH(CH3)2, -NHCOCH3,-NH2, - NHCH3i -N (CH3)2), -COOH, -COO (C^ alkil) , -CONH2, -COCH3, - (C<H>2)p1COOH (gde je p1 ceo broj od 1 do 4), benziloksi, -CH2-(C6.14aril)-COOH, piridilkarbamoil, piridilmetilkarbamoil i -CONH-(C2_4alkil) -N (CH3)2. 1 ?a 17a171[0186]Požejnije, R je -COOR ,-CONHR ili
12e
gde je poželjno da R bude atom vodonika, C16 alkil grupa, amino grupa, -NH (C^g alkil), -N(C1_6 alkii)2 ili -NHCO(C1.6alkil).
[0187]Poželjno, R 12f je atom vodonika, heterociklična C16alkil grupa (gde se heterociklična grupa bira između morfolinil, pirolidinil i N-metilpirolidinil), -(C^g alkil) -N(<C>H3)2, -(C^alkil) -OH, -CH (CH2<O>H)2ili -CH2CH (OH) CH2OH.
12f
Poželjnije je da, R bude atom vodonika.
[0188] Poželjno je da, R<12g>bude atom vodonika ili C16alkil grupa. Poželjnije,
R129je atom vodonika ili -CH3.
[0189] Poželjno je da se, R12b bira između atoma vodonika, hidroksilne grupe, amino grupe, 5- do 10-člane heterociklične grupe koji sadrži 1 do 4 heteroatoma koji se biraju između atoma kiseonika, atoma azota i atoma sumpora (gde je ova heterociklična grupa opcionalno supstituisana sa hidroksil grupom), -COOH, -CH3,-CF3,-CH2COOH, - Q( CA_ Q alkil)
Poželjnije, R12b je -OCH2COOH ili hidroksilna grupa.
12c
[0190] Poželjno, R se bira između atoma vodonika, C16 alkil grupe i -
(CH2)p1COOH (gde je p1 ceo broj od 1 do 4). Poželjnije, R<12c>je atom vodonika,
-CH3ili -CH2COOH.
[0191]Poželjno, R<12d>je atom vodonika ili C16alkil grupa. Poželjnije, R<12d>je atom vodonika ili -CH3.
Još poželjnije, R12d je atom vodonika.
[0192]Alternativno, R12 je poželjno
gde je R12a kako je gore definisano.
[0193] Poželjno, R12) je C^g alkoksi grupa, hidroksilna grupa, -O (C^ alkil) - COOH, C^g alkil grupa, halogeni atom, - (C2.6alkenil)-COOH, - (C16alkil)-OH, -
COOH ili azido grupa.
12k
[0194]Poželjno, R je hidroksilna grupa, -(CH2)p1COOH (gde je p1 ceo broj od 1 do 4), amino grupa, C.,.6alkoksi grupa, -NHCOCOOH, -NH (C^alkil)-COOH, -OtC^alkiO-COOH.-COOH, 5- ili 6-člana heterociklična grupa koja sadrži 1 do 4 heteroatoma koji se biraju između atoma kiseonika, atoma azota i atoma sumpora (gde je ova 5- ili 6-člana heterociklična grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 4 supstituenta koji se bira iz grupe koju čine -CH3,-CF3, - OH, -CH2COOH i -COOH), -0(C^ alkil)-COOH,
-NHCONH2, -NHCN, -NHCHO, -NHS02CF3, -NHCOCH3, -NHS02CH3, - CONH2, -(C310cikloalkil)-COOH,-(C26alkenil) -COOH ili -NHCOCH2CH (OH)
COOH.
[0195] Poželjno, R<12>' je -O (C.,_6alkil) -COOH, C?g alkil grupa ili halogeni atom.
[0196] Poželjno, m1 je 0 ili ceo broj od 1 do 4. Poželjnije, m1 je 1.
12
[0197] Alternativno, R je poželjno
12k
gde je R kako je gore definisano.
[0198]Poželjno, R<12m>je atom vodonika ili hidroksilna grupa.
[0199]Poželjno, R<12p>je atom vodonika, halogeni atom ili C16alkil grupa.
12r
[0200]Poželjno, R je atom vodonika, halogeni atom ili C^alkil grupa.
[0201]Alternativno, R12 je poželjno
12o gde je R poželjno hidroksilna grupa ili -0(C,_g alkil) -COOH. 12 [0202] Alternativno, R je poželjno
12a
gde je R kako je gore definisano.
[0203]Poželjno, J je S ili N (C^ alkil). Poželjnije, J je S ili N (CH3).
[0204]Poželjno, R12n je atom vodonika ili amino grupa.
12
[0205] Alternativno, R je poželjnije
gde je R12b kako je gore definisano.
[0206]Alternativno, R12 je poželjnije
„12b . _12c .... ,.. gde su R i R kako je gore definisano. 12[0207]Alternativno, R je poželjnije gde su R12j i R12k kako je gore definisano. 12 [0208] Alternativno, R je poželjno
138 139
gde su R i R svaki nezavisno atom vodonika, "C^g alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata koji se biraju iz grupe A"," C3.10cikloalkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B", "C614 aril grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B", "heterociklična grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B", "Cg_14aril C^g alkil grupa opciocnalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B", "heterociklična C16alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B" ili "C3_10cikloalkil C16alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz
138 139
grupe B"; ili R i R su međusobno vezani i opcionalno čine, zajedno sa atomom ugljenika koji je sa njima vezan, "C310cikloalkil grupu opcionalno supstituisanu sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B" ili "heterociklična grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe
B".
[0209] Ovde su, kao substituent koji se bira iz grupe A, poželjni 1 do 3 supstituenata koji se biraju između halogenog atoma, -OR<a1>,-NRa1Ra2, -
a 1 a 1 a2 a 1 a1 a2
COOR , -CONR R i -COR (gde su R i R svaki nezavisno atom vodonika ili C16alkil grupa), i kao substituent koji se bira iz grupe B, poželjni su 1 do 5 supstituenata koji se biraju između halogenog atoma, C^g alkil grupe, C26
alkenil grupe, -ORb<1>,-NR<b1>R<b2>, -COOR<b1>, -CONR<b1>R<b2>, -COR<b1>i -S02R<b3>(gde su Rb1 i Rb2 svaki nezavisno atom vodonika ili C^alkil grupa i R<b3>je C^alkil grupa).
140
[0210] Poželjno, R je atom vodonika.
[0211]Poželjno, prsten D 3 je "Cg_14aril grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe E" ili "heterociklična grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe E".
[0212]Ovde su, kao substituent koja se bira iz grupe E, poželjni 1 do 5 supstituenata koji se biraju između halogenog atoma, cijano grupe, nitro grupe, azido grupe,
-OR
(gde je R e1 atom vodonika ili C,_g alkil grupa opcionalno supstituisana sa karboksil grupom),
-S(0)q-R<e2>
(gde R e2 je atom vodonika ili C,_6alkil grupa opcionalno supstituisana sa karboksil grupom i q je 0, 1, 2 ili 3),
-NRe3Re4
(gde su R<e3>i Re4 nezavisno atom vodonika, C,_6 alkil grupa ili heterociklična grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe
B),
-COOR<65>
e5
(gde R je atom vodonika ili C, 6 alkil grupa),
_ _.. ,_e6_e7
-CONR R
(gde su R i R svaki nezavisno atom vodonika ili C, 6 alkil grupa opcionalno supstituisana sa karboksil grupom), . ,_e9_ _ _e10
-NR CO-R
(gde R je atom vodonika ili C^g alkil grupa, i R je atom vodonika, amino grupa, C,.6 alkilamino grupa ili C,_6 alkil grupa),
-S02-NR<e13>Re14
el3 el4
(gde su R i R svaki atom vodonika ili C,_6 alkil grupa),
-NR -CONR R
. , „e21 „e22 . _e23 , .. , _
(gde su R , R i R svaki nezavisno atom vodonika ili C^g alkil grupa),
e24
-NHCO-COOR
e24
(gde R je atom vodonika ili C16 alkil grupa),
-NHCO-CONR<e25>Re26
e25 e26
(gde su R i R svaki nezavisno atom vodonika, hidroksilna grupa ili C.,^ alkil grupa),
C6.14ar'lQrupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B,
C3.10cikloalkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B,
heterociklična grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B,
C,_6 alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata koji se biraju iz grupe A,
C2.6alkenil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata koji se biraju iz grupe A,
C26 alkinil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata koji se biraju iz grupe A,
C6_14arilC1 6alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B,
C310cikloalkil C, 6 alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B, i
heterociklična C,.6 alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B.
[0213]Ovde su, kao substituent koji se bira iz grupe A, poželjni 1 do 3 supstituenata koji se biraju između halogenog atoma, cijano grupe, -OR<a1>,-NRa1Ra2 , -COOR<a1>, -CONR<a1Ra2>,-S02NR<a1>R<a2>i -NH<C>OR<a1>(<g>de su R<a1>i R<a2>svaki nezavisno atom vodonika ili C16alkil grupa), i kao supstituent koji se bira iz grupe B, poželjni su 1 do 5 supstituenata koji se biraju između halogenog atoma, C,_6alkil grupe, halogenovane C.,_6alkil grupe, -(CH2)r-OR<b1>, -(CH2)r-NRb1R<b2>, -(CH2)rCOORb1, -(CH2)r-CONR<b1>R<b2>, -(CH2)r-S02<N>R<b1>R<b2>i -(CH2)r-NRb1-CORb2 (gde su Rb1 i Rb2 svaki nezavisno atom vodonika ili C16alkil grupa, i r je 0 ili ceo broj od 1 do 6).
[0214]Za R<1>, poželjan je -CONR<11>R12.
11 12
[0215] Poželjnije, Rje atom vodonika, i R je
„„135„136 , 100 „137
-CR R -L -R ,
^,r,135„136 , 101 -rt.,_140 „137
-CR R -L -CONR -R ,
..„„^„, _ , „12 . __135„136 , 100 „137 „ .. , 100 .. „137 . „
[0216] Gde R je -CR R -L -R poželjno, L je veza, i R je Cg.14aril grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe E ili heterociklična grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe E (gde navedena heterociklična grupa sadrži 1 do 4 heteroatoma koji se biraju između atoma kiseonika, atoma azota i atoma sumpora).
135 136
[0217]Poželjnije, R i R su svaki nezavisno grupa koja se bira iz grupe G, ... „135 . „136 , ..... ,
ili R i R su međusobno vezani, i cine, zajedno sa atomom ugljenika koji je sa njima vezan, C3.10cikloalkil grupu opcionalno supstituisanu sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B, ili heterocikličnu grupu opcionalno supstituisanu sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B.
......... , . , ... „12. __135_136 , 100 „137 , 100
[0218]U jednoj drugoj poželjnoj realizaciji ovde R je-CR R -L -R ,L 137
je metilen, i R je C6,14 aril grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe E ili heterociklična grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe E (gde navedena
heterociklična grupa sadrži 1 do 4 heteroatoma koji se biraju između atoma kiseonika, atoma azota i atoma sumpora).
135 136
[0219]Poželjnije, R je grupa koja se bira iz grupe G i R je atom vodonika. AI . _12 135-136 , 101 ~~..„140 _137 v ... , 101 ,
[0220] Ako je R -CR R -L -CONR -R , poželjno je da L bude veza. 135 136
[0221]Poželjnije, R i R su svaki nezavisno grupa koja se bira iz grupe G, ili R135 i R136 su međusobno vezani, i čine, zajedno sa atomom ugljenika koji je sa njima vezan, C310cikloalkil grupu opcionalno supstituisanu sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B, ili heterocikličnu grupu opcionalno supstituisanu sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B.
140 137
[0222]Još poželjnije, R je atom vodonika i R je C6,14aril grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe E ili heterociklična grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe E (gde navedena heterociklična grupa sadrži 1 do 4 heteroatoma koji se biraju između atoma kiseonika, atoma azota i atoma sumpora).
[0223]Ako je R<12> . 102 . „
L je poželjno veza.
138 139
[0224] Poželjnije, R i R su svaki nezavisno grupa koja se bira iz grupe G, 138 139
ili R i R su međusobno vezani i čine, zajedno sa atomom ugljenika koji je sa njima vezan, C3.10cikloalkil grupu opcionalno supstituisanu sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B, ili heterocikličnu grupu opcionalno supstituisanu sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B.
103 3
[0225] Još poželjnije, L je veza, prsten D je Cg_14 aril grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe E ili heterociklična grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe E (gde navedena heterociklična grupa sadrži 1 do 4 heteroatoma koji se biraju između atoma kiseonika, atoma azota i atoma sumpora), a R<1>40iR141suob<a>
atom vodonika.
[0226]R 1 je preciznije karboksilna grupa, metoksikarbonil grupa, etoksikarbonil grupa, fenoksikarbonil grupa, benziloksikarbonil grupa, karbamoil grupa, metilkarbamoil grupa, (2-hidroksietil)karbamoil grupa, (1,1-dimetil-2-hidroksietil)karbamoil grupa, karboksimetilkarbamoil grupa, N-karboksimetil-N-metilkarbamoil grupa, (1-karboksi-3-metilbutil)karbamoil grupa, (1-karboksi-2-metoksietil)karbamoil grupa, (1-karboksi-2-metiltioetil)karbamoil grupa, (1-karboksi-2-dimetilaminoetil)karbamoil grupa, 5-karboksipentilkarbamoil grupa, (1-karboksi-1,3-dimetilbutil)karbamoil grupa, (1-karboksi-2-metil-2-metiltiopropil) karbamoil grupa, (1-karboksi-2,2-dimetilpropil)karbamoil grupa, [2-(2-hidroksi etoksi)etil]karbamoil grupa ili terc-butil-karbamoil grupa, naročito je poželjna karboksilna grupa.
[0227]Može se pomenuti da R1 može biti "ekvivalent karboksilne kiseline" koji je supstituent biološki ekvivalent karboksilnoj grupi, i kao specifični "ekvivalent karboksilne kiseline", gore navedeni supstituent i si.
[0228]Pored toga, može se pomenuti jedan primer R1 koji je grupa koju predstavlja
12 gde se R bira između sledećih formula,
[0229]Nadalje, kao drugi primeri R1 mogu se navesti grupe koje se biraju između sledećih formula.
[0230]Za R 2, poželjan je atom vodonika, "grupa koja se bira iz grupe E", "C^6alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata koji se biraju iz grupe E",
poželjnija je "C^g alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata koji se biraju iz grupe E" i , naročito poželjno,
12 L1
[0231]Poželjno, L i L su svaki nezavisno veza, C16alkilen, -(CH2)u1-NR -
(C<H>2)v1<-,><->(CH2)u1-CO-(CH2)v1- ili -(CH2)u1 CONRL2-(CH2)v1-, poželjnije C14Jalkilen.
[0232]Poželjno, u, v, u1 i v1 su svaki nezavisno 0 ili ceo broj od 1 do 3, poželjnije 0 ili 1, naročito poželjno 1.
L1 12
[0233]Za R , poželjan je atom vodonika, poželjno, prsten D i prsten D su svaki nezavisno "Cg_14aril grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe E" ili "heterociklična grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe E".
[0234]Kao "C614 aril grupa" na "Cg_14<a>ril grupi opcionalno supstituisanoj sa 1
do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe E" za prsten D 1 i prsten D 2, poželjna je fenil grupa.
[0235]Kao "heterociklična grupa" na "heterocikličnoj grupi opcionalno supstituisanoj sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe E" za prsten D1 i prsten D 2, poželjna je 5- do 10-člana zasićena ili nezacićena monociklična ili kondenzovana heterociklična grupa koja ima 1 ili 2 atoma azota i opcionalno ima dalje atom kiseonika ili atom sumpora, kao što su pirolidinil grupa, 2-oksopirolidinil grupa, piridil grupa, piperidil grupa, piperazinil grupa, morfolinil grupa, tiomorfolinil grupa, 1,1-dioksomorfolinil grupa, azepanil grupa, 4-oksoazepanil grupa, 1,4-diazepanil grupa, 5-okso-1,4-diazepanil grupa, 1,4-oksazepanil grupa, azokanil grupa, azonanil grupa, tiazolil grupa,
i si. Može se pomenuti da je poželjnija 5- do 7-člana zasićena ili nezasićena monociklična ili kondenzovana heterociklična grupa koja ima 1 ili 2 atoma azota i opcionalno dalje ima atom kiseonika ili atom sumpora, i naročito je poželjna, pirolidinil grupa, 2-oksopirolidinil grupa, piridil grupa, piperidil grupa, piperazinil grupa, morfolinil grupa, tiomorfolinil grupa, 1,1-dioksomorfolinil grupa, azepanil grupa, 1,4-diazepanil grupa i 1,4-oksazepanil grupa.
[0236]Kao grupa E u R2, poželjne su "-OR<e1>", "-S(0)q-R<e2>", "-NR<e3>R<e4>", "-COOR<e5>,\"-CONR<e6>R<e7>", "-COR<68>" i "C6.14<a>ril grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B", ako je grupa E supstituent na prstenu D 1 i prstenu D 2, ona može biti "C^g alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata koji se biraju iz grupe A".
[0237]Kao "grupa koja se bira iz grupe E" koju predstavlja R 2, poželjne su "-CONR<e6>Re?"i"-CO<R68>"<.>
[0238]Kao "C^g alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata koji se biraju iz grupe E" koju predstavlja R 2, poželjne su C16alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata koji se biraju iz "-OR e1", "-NR<e3>R<e4>", "-COOR<65>", "-CONR<e6>R<e7>" i "-COR<68>".
2 e1
[0239] U odnosu na grupu E u R , za R je poželjan atom vodonika ili C^g alkil grupa, za R je poželjan atom vodonika ili C1_6alkil grupa, poželjno, R i R su svaki nezavisno atom vodonika ili C16alkil grupa, za R e5 je poželjan atom vodonika ili C16alkil grupa, poželjno, R i R su svaki nezavisno atom vodonika, hidroksilna grupa, C16alkil grupa opcionalno supstituisana sa C16alkoksi grupa ili C16alkoksi grupa, za R e8 je poželjna C, 6 alkil grupa ili<C>6.14aril grupa, za "C614aril grupu opcionalno supstituisanu sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B" je poželjna C6_14aril grupa, ako grupa E jeste supstituent na prstenu D 1 ili prstenu D 2, "C16 alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju iz grupe A" poželjna je C16alkil grupa.
[0240]Za R 2 posebno se mogu navesti, atom vodonika, fenilsulfonil grupa, benziloksikarbonil grupa, dimetilkarbamoil grupa, acetil grupa, alil grupa, metil grupa, etil grupa, propil grupa, izopropil grupa, butil grupa, izobutil grupa, sek-butil grupa, terc-butil grupa, cikloheksil grupa, 2,2,2-trifluoroetil grupa, cijanometil grupa, nitrometil grupa, 2-(2-metoksietoksi)etil grupa, pivaloilmetil grupa, etoksikarbonilmetil grupa, 3-(3-metilureido)propil grupa, 2-(metilkarbamoiloksi)etil grupa, 2-(metilsulfanil)etil grupa, 2-(metansulfonil)etil grupa, 2-(metilsulfamoil)etil grupa, 2-hidroksi-2-metilpropil grupa, metansulfonilkarbamoilmetil grupa, 3-(dimetilamino)-2-hidroksipropil grupa, karbamoilmetil grupa, metilkarbamoilmetil grupa, izopropilkarbamoilmetil grupa, dimetilkarbamoilmetil grupa, 2-(dimetilkarbamoil)etil grupa, 3-(dimetilkarbamoil)propil grupa, izobutilkarbamoilmetil grupa, (1-etilpropil)karbamoilmetil grupa, terc-butilkarbamoilmetil grupa, (2,2-dimetilpropil)karbamoilmetil grupa, (3,3-dimetilbutil)karbamoilmetil grupa, (2,2,2-trifluoroetil)karbamoilmetil grupa, metoksikarbamoilmetil grupa, 2-metoksietilkarbamoilmetil grupa, 3-metoksipropilkarbamoilmetil grupa, 2-(metilsulfanil)etilkarbamoil metil grupa, karboksimetilkarbamoilmetil grupa, 2-karboksietilkarbamoilmetil grupa, 3-karboksipropil-karbamoilmetil grupa, karbamoilmetilkarbamoilmetil grupa, 2-(dimetilamino)etilkarbamoilmetil grupa, N-[2-(dimetilarnino)etil]-N-rnetilkarbamoilmetil grupa, N-(2-metoksieti!)-N-metilkarbamoilmetil grupa, 3-(dimetilamino)propilkarbamoilmetil grupa, 2-(acetilarnino)etilkarbamoilmetil grupa, 2-hidroksietil grupa, 3-hidroksipropil grupa, 2-metoksietil grupa, 2-(dimetilamino)etil grupa, karboksimetil grupa, 2-(acetilamino)etil grupa, 3-(acetilamino)propil grupa, 2-(metansulfonilamino)etil grupa, 3-(metansulfonilamino)propil grupa, 5 2-[N-(metansulfonil)-N-metilaminojetil grupa, 3-(acetilsulfamoil)propil grupa, 2-(3-metil-2-buteniloksi)etil grupa, 2-(2-metoksietoksi)etilkarbamoilmetil grupa, 2-(tetrahidropiran-2-iloksi)etil grupa, 2-(4-metilfenoksi)etil grupa, 3-(4-hlorofenilamino)propil grupa, 2-(4-metiltiazol-2-ilamino)etil grupa, ciklopropilkarbamoilmetil grupa, ciklobutilkarbamoilmetil grupa, ciklopentilkarbamoilmetil grupa, cikloheksilkarbamoilmetil grupa, fenilkarbamoilmetil grupa, benzilkarbamoilmetil grupa, fenetilkarbamoilmetil grupa, N-benzil-N-metilkarbamoilmetil grupa, 3-fenilpropilkarbamoilmetil grupa, 4-fenilbutilkarbamoilmetil grupa, 2-(3-hlorobenziloksi)etil grupa, 3-(4-metilbenzilsulfanil)propil grupa, 2-(fenilaceti!amino)etil grupa, 2-piridilmetilkarbamoilmetil grupa, 3-piridilmetilkarbamoilmetil grupa, 4-piridilmetilkarbamoilmetil grupa, 2-(piridin-2-il)etilkarbamoilmetil grupa, 2-(piridin-3-ii)etilkarbamoilmetil grupa, 2-(piridin-4-il)etilkarbamoilmetil grupa, N-metil-N-(piridin-2-ilmetil)karbamoilmetil grupa, N-metil-N-[2-(piridin-2-il)etil]karbamoilmetil grupa, 3-(imidazol-1-il)propilkarbamoilmetil grupa, benzoilmetil grupa, 2-(2,4-dimetiltiazol-5-il)-2-oksoetil grupa, 2-(3-metilizoksazoI-4-il)-2-oksoetil grupa, 2-okso-2-(pirolidin-1-il)etil grupa, 2-(3-metoksipirolidin-1-il)-2-oksoetil grupa, 2-(2-karboksipirolidin-1-il)-2-oksoetil grupa, 2-(2-karbamoilpirolidin-1-il)-2-oksoetil grupa, 2-okso-2-piperidinoetil grupa, 2-morfolino-2-oksoetil grupa, 2-(4-metilpiperidin-1-il)-2-oksoetil grupa, 2-(4-etilpiperidin-1-il)-2-oksoetil grupa, 2-(3-metoksipiperidin-1-il)-2-oksoetil grupa, 2-(4-hidroksipiperidin-1-il)-2-oksoetil grupa, 2-(4-metoksipiperidin-1-il)-2-oksoetil grupa, 2-[4-(terc-butoksikarbonilamino) piperidin-1 -il]-2-oksoetil grupa, 2-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-2-oksoetil grupa, 2-okso-2-(4-oksopiperidin-1-il)etil grupa, 2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oksoetil grupa, 2-(4-etilpiperazin-1-il)-2-oksoetil grupa, 2-(4-izopropilpiperazin-1-il)-2-oksoetil grupa, 2-(4-fenilpiperazin-1-il)-2-oksoetil grupa, 2-(4-acetilpiperazin-1-il)-2-oksoetil grupa, 2-(4-karboksipiperazin-1-il)-2-oksoetil grupa, 2-(4-etoksikarbonilpiperazin-1-il)-2-oksoetil grupa, 2-(4-metansulfonilpiperazin-1-il)-2-oksoetil grupa, 2-okso-2-(tiomorfolin-4-il)etil grupa, 2-okso-2-(1-oksotiomorfolin-4-il)etil grupa, 2-( 1,1-dioksotiomorfolin-4-il)-2-oksoetil grupa, 2-(azepan-1-il)-2-oksoetil grupa, 2-(1,4-oksazepan-4-il)-2-oksoetil grupa, 2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-2-oksoetil grupa, 4-morfo!ino-4-oksobutil grupa, 4-(4-etilpiperazin-1-il)-4-oksobutil grupa, 2-(tiofen-2-ilkarbonilamino)etil grupa, 2-piperidinoetilkarbamoilmetil grupa, 2-morfolinoetilkarbamoilmetil grupa, 2-(1-metilpirolidin-2-il)etilkarbamoilmetil grupa, 3-(2-oksopirolidin-1-il)propilkarbamoilmetil grupa i 2-(1-benzilpiperidin-4-il)etilkarbamoilmetil grupa.
[0241]Za R 2, mogu se posebno pomenuti benzil grupa, fenetil grupa, 3-fenilpropil grupa, 2-metoksibenzil grupa, 2-(dimetilamino)benzil grupa, 3-metoksibenzil grupa, 3-(dimetilamino)benzil grupa, 3-fenoksibenzil grupa, 4-fluorobenzil grupa, 4-hlorobenzil grupa, 4-metilbenzil grupa, 4-hidroksibenzil grupa, 4-metoksibenzil grupa, 4-cijanobenzil grupa, 4-(dimetilamino)benzil grupa, 4-(metilkarbamoil)benzil grupa, 4-metansulfonilbenzil grupa, 2-piridilmetil grupa, 3-piridilmetil grupa, 4-piridilmetil grupa, 6-aminopiridin-3-ilmetil grupa, 6-acetilaminopiridin-3-ilmetil grupa, 2-(pirolidin-1-il)etil grupa, 2-(2-oksopirolidin-1-il)etil grupa, 2-piperidinoetil grupa, 2-(piperazin-1-il)etil grupa, 2-(4-metilpiperidin-1-il)etil grupa, 2-(4-etilpiperidin-1-il)etil grupa, 2-(1-etilpiperidin-4-il)etil grupa, 2-(4-hidroksipiperidin-1-il)etiI grupa, 2-(4-metoksipiperidin-1-il)etil grupa, 2-(4-fenoksipiperidin-1-il)etil grupa, 2-[4-(dimetilamino)piperidin-1-ii]etil grupa, 2-(1-acetilpiperidin-4-il)etil grupa, 2-[1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-iljetil grupa, 2-(1-metansulfonilpiperidin-4-il)etil grupa, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etil grupa, 2-(4-etil-piperazin-1-il)etil grupa, 2-(4-izopropilpiperazin-1-il)etil grupa, 2-(4-fenilpiperazin-1-il)etil grupa, 2-[4-(terc-butoksikarbonil)piperazin-1-il]etil grupa, 2-(4-benzoilpiperazin-1-il)etil grupa, 2-(4-dimetilkarbamoilpiperazin-1- il)etil grupa, 2-(4-metansulfonilpiperazin-1-il)etil grupa, 2-morfolinoetil grupa, 2- (tiomorfolin-4-il)etil grupa, 2-(azepan-1-il)etil grupa, 2-(1,4-oksazepan-4-il)etil grupa, 2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)etil grupa, 3-morfolinopropil grupa, 4-morfolinobutil grupa, 1-metilimidazol-2-ilmetil grupa, 4-terc-butiltiazol-2-ii-metil grupa, 2-metiltiazol-4-ilmetil grupa, 3,5-dimetilizoksazol-4-ilmetil grupa, 5-metilizoksazol-3-ilmetil grupa, [1,2,4]oksadiazol-3-ilmetil grupa, 4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-ilmetil grupa, 4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil grupa, 1-metil-1 H-tetrazol-5-ilmetil grupa, 2-metilpirimidin-5-ilmetil grupa, 5-metiltiofen-2-ilmetil grupa, 2,5-dimetiloksazol-4-ilmetil grupa, 5-metil-4-metilkarbamoiloksazol-2-ilmetil grupa, 2-metoksimetil-5-metiloksazol-4-ilmetil grupa, 2-(2-dimetilaminotiazol-4-il)etil grupa, 2-fenil-4-metiltiazol-5-ilmetil grupa, 5-(dimetilaminometil)-[1,2,4]oksadiazol-3-ilmetil grupa, 5-(acetilaminometil)-[1,2,4]oksadiazo!-3-ilmetil grupa, 2-(dimetilkarbamoilmetil)-2H-tetrazol-5-ilmetil grupa, 1-metilindol-3-ilmetil grupa, fenilpiridin-2-ilmetil grupa, benzhidrilkarbamoilmetil grupa, 4-stirilbenzil grupa, 2-(2-morfolino-2-oksoetoksi)etil grupa, 2-okso-2-[4-(piperidinoacetil)piperazino]etil grupa, 2-okso-2-[4-(pirolidin-1-il)piperidin-1-il]etil grupa, 2-(2-fenoksietilamino)etil grupa, 4-(morfolinokarbonil)benzil grupa, 3-(3-morfolinofenil)propil grupa, 3-etiniloksibenzil grupa, 2-{N-[3-(dimetilaminoacetilamino)benzil]-N-metilaminojetil grupa, 2-(dibenzilamino)etilkarbamoilmetil grupa, 4-(2-dibenzi!aminometil)cikloheksilmetil grupa, 2-(morfolinoacetilamino)etoksikarbonilmetil grupa, 3-{1-[2-(2-metoksietoksi) fenilacetil]piperidin-4-ilmetilkarbamoii}benzil grupa, 2-(2-morfolinoetoksi)-5-{N-metil-N-[4-(4-nitrofenilsulfonil)benzoil3amino}benzil grupa, 2-[N-(2-piridilmetil)amino]etil grupa i 2-[N-(2-metoksietil)-N-metilamino]etil grupa.
[0242]Pored toga, za R 2, mogu se posebno pomenuti 3-okso-3-piperidinopropil grupa, 3-morfolino-3-oksopropil grupa, 3-(4-metiipiperazin-1-il)-3- oksopropil grupa, 3-(4-etilpiperazin-1-il)-3-oksopropil grupa, 3-(4-acetilpiperazin-1 -il)-3-oksopropil grupa, 3-(4-metansulfonilpiperazin-1 -ii)-3-oksopropil grupa, 3-(4-metoksipiperazin-1-il)-3-oksopropil grupa, 3-(4-metoksi-karbonilpiperazin-1-il)-3-oksopropil grupa, 3-piperidinopropil grupa, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propil grupa, 3-(4-etil-piperazin-1-il)propil grupa, 3-(4-acetilpiperazin-1-il)propil grupa, 3-(4-metansu!fonilpiperazin-1-il)propil grupa, 3-(4-metoksipiperazin-1-il)propil grupa, 3-(4-metoksikarbonilpiperazin-1-il)propil grupa, (tetrahidropiran-4-il)metil grupa, 2-(tetrahidropiran-4-il)etil grupa, (1-metilpiperidin-4-il)metil grupa, (1-etilpiperidin-4-il)metil grupa, (1-acetilpiperidin-4- il)metil grupa, (1-metansulfonilpiperidin-4-il)metil grupa, (1-metoksipiperidin-4-il)metil grupa, (1-metoksikarbonilpiperidin-4-il)metil grupa, 2-(tetrahidropiran-3-ii)etil grupa, 2-(1-metil-piperidin-3-il)etil grupa, 2-(1-etilpiperidin-3-il)etil grupa, 2-(1-acetilpiperidin-3-il)etil grupa, 2-(1-metansulfonilpiperidin-3-il)etil grupa, 2-(1-metoksipiperidin-3-il)etil grupa, 2-(1-metoksikarbonilpiperidin-3-il)etil grupa, (tetrahidropiran-3-il)metil grupa, (1-metilpiperidin-3-il)metil grupa, (1-etilpiperidin-3-il)metil grupa, (1-acetii-piperidin-3-il)metil grupa, (1-metansulfonilpiperidin-3-il)metil grupa, (1-metoksipiperidin-3-il)metil grupa, (1-metoksikarbonilpiperidin-3-il)metil grupa, 2-(tetrahidropiran-2-il)etil grupa, 2-(1-metilpiperidin-2-il)etil grupa, 2-(1-etilpiperidin-2-il)etil grupa, 2-(1-acetilpiperidin-2-il)etil grupa, 2-(1-metansulfonilpiperidin-2-il)etil grupa, 2-(1-metoksipiperidin-2-il)etil grupa, 2-(1-metoksikarbonilpiperidin-2-il)etil grupa, (tetrahidropiran-2-il)metil grupa, (1-metilpiperidin-2-il)metil grupa, (1-etilpiperidin-2-il)metil grupa, (1-acetilpiperidin-2-il)metil grupa, (1-metansulfonilpiperidin-2-il)metil grupa, (1-metoksipiperidin-2-il)metil grupa, (1-metoksikarbonilpiperidin-2-il)metil grupa, 2-(2-oksopiperidin-1-il)etil grupa, 2-(3-oksomorfolin-4-il)etil grupa, 2-(4-metil-2-oksopiperazin-1-il)etil grupa, 2-(4-etil-2-oksopiperazin-1-il)etil grupa, 2-(4-acetil-2-oksopiperazin-1-il)etil grupa, 2-(4-metansulfonil-2-oksopiperazin-1-il)etil grupa, 2-(4-metoksi-2-oksopiperazin-1-il)etil grupa, 3-(4-metoksikarbonil-2-oksopiperazin-1-il)etil grupa, 2-(4-etilidenpiperidin-1-il)etil grupa, 2-(4-metilenpiperidin-1 -il)etil grupa, 2-(4-izopropilidenpiperidin-1-il)etil grupa, 2-(1-metilpiperidin-4-iliden)etil grupa, 2-(1-etil-piperidin-4-iliden)etil grupa, 2-(1-acetiipiperidin-4-iliden)etil grupa, 2-(1-metansulfonilpiperidin-4-iliden)etil grupa, 2-(1-metoksipiperidin-4-iliden)etil grupa, 2-(1-metoksikarbonilpiperidin-4-iliden)etil grupa, 2-cikloheksiloksietil grupa, 2-(tetrahidropiran-4-iloksi)etil grupa, 2-( 1 -metilpiperidin-4-iloksi)etil grupa, 2-(1-etilpiperidin-4-iloksi)etil grupa, 2-(1-acetilpiperidin-4-iloksi)etil grupa, 2-(1-metansulfonilpiperidin-4-iloksi)etil grupa, 2-(1-metoksipiperidin-4-iloksi)etil grupa, 2-(1-metoksikarbonilpiperidin-4-iloksi)etil grupa, 2-izopropoksietil grupa, 2-(2-tiazolil)etil grupa, 2-(2-metilimidazol-1-il)etil grupa, 2-(2-piridil)etil grupa, 2-(3-piridil)etil grupa, 2-(4-piridil)etil grupa, 2-(2-dimetilaminotiazol-4-il)etil grupa, (2-tiazolil)metil grupa, (2-metilimidazol-1-il)metil grupa, (2-piridil)metil grupa, (3-piridil)metil grupa, (4-piridil)metil grupa, (2-dimetilaminotiazol-4-il)metil grupa, 2-(4-etil-1,4-diazepan-1- il)-2-oksoetil grupa, 2-(3-hidroksipiperidin-1-il)-2-oksoetil grupa, 2-(3-metoksipiperidin-1-il)-2-oksoetil grupa, 2-(3-metilpiperidin-1-il)-2-oksoetil grupa, 2- (azokan-1-il)-2-oksoetil grupa, 2-(azonan-1-il)-2-oksoetil grupa, 2-okso-2-
(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-1 -il)etil grupa, 2-okso-2-(1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-il)etil grupa, 2-(oktahidrociklopenta[c]pirol-2-il)-2-oksoetii grupa, 2-okso-2-(4-trifIuorometilpiperidin-1-il)etil grupa, 2-okso-2-(4-propilpiperidin-1-il)etil grupa, 2-(4-izopropilpiperidin-1-il)-2-oksoetil grupa, 2-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)-2-oksoetil grupa, 2-okso-2-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)etil grupa, 2-okso-2-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)etil grupa, 2-(izoindolin-2-il)-2-oksoetil grupa, 2-(oktahidroizoindol-2-il)-2-oksoetil grupa, 1-adamantil karbamoilmetil grupa, 2-(2-metilpiperidin-1-il)-2-oksoetil grupa, dietilkarbamoilmetil grupa, diizopropilkarbamoilmetil grupa, 2-(4-etil-1,4-diazepan-1-il)etil grupa, 2-(3-hidroksipiperidin-1-il)etil grupa, 2-(3-metoksipiperidin-1-il)etil grupa, 2-(3-metilpiperidin-1-il)etil grupa, 2-(azokan-1-il)etil grupa, 2-(azonan-1-il)etil grupa, 2-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-1-il)etil grupa, 2-(1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-il)etil grupa, 2-(oktahidrociklopenta[c]pirol-2-il)etil grupa, 2-(4-trifluorometilpiperidin-1-il)etil grupa, 2-(4-propilpiperidin-1-il)etil grupa, 2-(4-izopropilpiperidin-1-il)etil grupa, 2-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)etil grupa, 2-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)etil grupa, 2-( 1,2,3,6-tetrahidropiridin-1 -il)etii grupa, 2-(izoindolin-2-il)etil grupa, 2-(oktahidroizoindol-2-il)etil grupa, 2-(1-adamantilamino)etil grupa, 2-(2-metilpiperidin-1-il)etil grupa, 2-(dietilamino)etil grupa, 2-(diizopropilamino)etil grupa, 2-(4-metoksikarbonilpiperazin-1-il)-2-oksoetil grupa, 2-(4-metilkarbamoil piperazin-1 -il)-2-oksoetil grupa, 2-[4-(2-metoksiacetil)piperazin-1 -il]-2-oksoetil grupa, 2-(4-ciklopentiloksi-karbonilpiperazin-1-il)-2-oksoetil grupa, 2-(4-benzilpiperazin-1 -il)-2-oksoetil grupa, 2-(4-izobutirilpiperazin-1 -il)-2-oksoetil grupa, 2-(4-metoksikarbonilpiperazin-1-il)etil grupa, 2-(4-metilkarbamoilpiperazin-1-il)etil grupa, 2-[4-(2-metoksiacetil)piperazin-1-il]etil grupa, 2-(4-ciklopentiloksikarbonilpiperazin-1-il)etil grupa, 2-(4-benzilpiperazin-1-il)etil grupa, 2-(4-izobutirilpiperazin-1-il)etil grupa, metilkarbamoil grupa, terc-butilkarbamoil grupa, N-terc-butil-N-metilkarbamoil grupa, cikloheksilkarbamoil grupa; (tetrahidropiran-4-il)karbamoil grupa, (1-metilpiperidin-4-il)karbamoil grupa, (1-acetilpiperidin-4-il)karbamoil grupa, (1-metansulfonilpiperidin-4-il)karbamoil grupa, (1-metoksikarbonilpiperidin-4-il)karbamoil grupa, ciklopentilkarbamoil grupa, (tetrahidrofuran-3-il)karbamoil grupa, (1-metilpirolidin-3-il)karbamoil grupa, (1-acetilpirolidin-3-il)karbamoil grupa, (1-metansulfonilpirolidin-3-il)karbamoil grupa, (1-metoksikarbonilpirolidin-3-il)karbamoil grupa, N-cikloheksil-N-metilkarbamoil grupa, N-metil-N-
(tetrahidropiran-4-il)karbamoil grupa, N-metil-N-(1 -metilpiperidin-4-il)karbamoil grupa, N-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-metilkarbarnoil grupa, N-(1-metansulfonilpiperidin-4-il)-N-metilkarbamoil grupa, N-(1-metoksikarbonilpiperidin-4-il)-N-metilkarbamoil grupa, N-ciklopentil-N-metilkarbamoil grupa, N-metil-N-(tetrahidrofuran-3-il)karbamoil grupa, N-metil-N-(1-metilpirolidin-3-il)karbamoil grupa, N-(1-acetilpirolidin-3-il)-N-metilkarbamoil grupa, N-(1-metansulfonilpirolidin-3-il)-N-metilkarbamoil grupa,N-(1-metoksikarbonilpirolidin-3-il)-N-metilkarbamoil grupa,2-(N-acetil-N-metilamino)etil grupa, 2-(N-metil-N-propionilamino)etil grupa, 2-(N-cikloheksankarbonil-N-metilamino)etil grupa, 2-[N-metil-N-(tetrahidropiran-4-karbonil)amino]etil grupa, 2-[N-metil-N-(1-metilpiperidin-4-karbonil)amino]etil grupa, 2-[N-(1-acetilpiperidin-4-karbonil)-N-metilamino]etil grupa, 2-[N-(1-metansulfonilpiperidin-4-karbonil)-N-metilamino]etil grupa, 2-[N-(1-metoksikarbonil piperidin-4-karbonil)-N-metilamino]etil grupa, 2-(N-ciklopentankarbonil-N-metilamino)etil grupa, 2-[N-metil-N-(tetrahidrofuran-3-karbonil)amino]etil grupa, 2-[N-metil-N-(1-metilpirolidin-3-karbonil)amino]etilgrupa, 2-[N-(1-acetilpirolidin-3-karbonil)-N-metil-amino]etil grupa, 2-[N-(1-metansulfoniipirolidin-3-karbonil)-N-metilamino]etil grupa, 2-[N-(1-metoksikarbonilpirolidin-3-karbonil)-N-metilamino]etil grupa, 2-(N-metansulfonil-N-metilamino)etil grupa, 2-(N-metoksikarbonil-N-metilamino)etil grupa, 2-(N-etoksikarbonil-N-metilamino)etil grupa, 2-(N-cikloheksiloksikarbonil-N-metilamino)etil grupa, 2-[N-metil-N-(tetrahidropiran-4-iloksikarbonil)amino]etil grupa, 2-[N-metil-N-(1-metilpiperidin-4-iloksikarbonil) amino]etil grupa, 2-[N-(1-acetilpiperidin-4-iloksikarbonil)-N-metilamino]etil grupa, 2-[N-(1 - metansulfonilpiperidin-4-iloksikarbonil)-N-metilamino]etil grupa, 2-[N-(1 - metoksikarbonilpiperidin-4-iloksikarbonil)-N-metilamino]etil grupa, 2-(N-ciklopentil oksikarbonil-N-metilamino)etil grupa, 2-[N-metil-N-(tetrahidrofuran-3-iloksikarbonil) aminojetil grupa, 2-[N-metil-N-(1-metilpirolidin-3-iloksikarbonil)amino]etilgrupa, 2-[N-(1-acetilpirolidin-3-iloksikarbonil)-N-metilamino]etil grupa, 2-[N-(1-metansulfonil piroiidin-3-iloksikarbonil)-N-metilaminojetil grupa, i 2-[N-(1-metoksikarbonilpirolidin-3-iloksikarbonil)-N-metil-amino]etil grupa.
[0243]Kao specifični primeri R 2, mogu se navesti sledeće grupe. 2-(4-acetilpiperazin-1-il)etil grupa, 3-(tetrahidropiran-2-iloksi)propil grupa, 2-(1-izopropilpiperidin-4-il)etil grupa, 2-(3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-oksoetil grupa, 2- (oktahidrohinolin-1-il)-2-oksoetil grupa, 2-(1,3-dihidroizoindoi-2-il)-2-oksoetil grupa, 2-(oktahidroizohinolin-2-il)-2-oksoetil grupa, 2-(oktahidrohinolin-1-il)etil grupa, 2-(1,3-dihidroizoindol-2-il)etil grupa, 2-(oktahidroizohinolin-2-il)etil grupa, 3- dimetilaminopropil grupa, 1-terc-butoksikarbonilpiperidin-3-ilmetil grupa 2-(1-ciklopentilpiperidin-4-il)etil grupa, 2-(1 -terc-butoksikarbonilpiperidin-2-il)etil grupa, 2-( piperid in-3-i l)eti I grupa, 2-(1-terc-butoksikarbonilpiperidin-3-il)etil grupa, 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-oksoetil grupa, 2-(1-propilpiperidin-4-il)etil grupa, 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etil grupa, 2-(1-etil-piperidin-4-iliden)-2-fluoroetil grupa, cis-2-(oktahidroizoindol-2-il)etil grupa, 2-(8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)etil], 2-(3,5-dimetilpiperidin-1-il)-2-oksoetil grupa, 2-(3-etilpiperidin-1-il)etil grupa, 2-(cis-2,6-dimetilpiperidin-1-il)etil grupa, 3-(azepan-1-il)propil grupa, 2-(4-metoksimetilpiperidin-1-il)etil grupa, 2-(N-metil-N-propilamino)etil grupa, 2-(3-metoksimetilpiperidin-1-il)etil grupa, 2-(1-izopropilpiperidin-3-il)etil grupa, 2-(3,6-di-hidro-2H-piridin-1 -il)etil grupa, 2-((S)-2-rnetoksimetilpirolidin-1 -il)etil grupa, 2-(2-metilpirolidin-1-il)etil grupa, 2-(N-izobutil-N-metilamino)etil grupa, 2-(N-izopropil-N-metilamino)etil grupa, 2-[N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilamino grupa, 2-(4-etansulfonilpiperazin-1-il)etil grupa, 2-(4-propionilpiperazin-1-il)etil grupa, 2-(4-izopropoksikarbonilpiperazin-1-il)etil grupa, 2-(1-propilpiperidin-3-il)etil grupa, 2-(N-cikloheksil-N-metilamino)etil grupa, 2-(4-metansulfonil-1,4-diazepan-1-il)etil grupa, 2-(4-metoksikarbonil-1,4-diazepan-1-il)etil grupa, 2-(3-metilpirolidin-1 -il)etil grupa, 2-(3-metoksipirolidin-1-il)etil grupa, 2-(piperidin-4-il)etil grupa, 2-(1-metilpiperidin-4-il)etil grupa, 2-[N-(1-metoksikarbonilpirolidin-3-il)-N-metilamino]etil grupa, 2-[N-(1-acetilpirolidin-3-il)-N-metilamino]etil grupa, 2-[N-(1-metansulfonilpirolidin-3-il)-N-metilamino]etil grupa, 2-(2-metilmorfolin-4-il)etil grupa, 2-(2-etilmorfolin-4-il)etil grupa, 2-(3-etilmorfolin-4-il)etil grupa, 2-(1-izobutilpiperidin-3-il)etil grupa, 2-(1-ciklopentilpiperidin-3-il)etil grupa, 2-(3-propilpiperidin-1-il)etil grupa, 3-(pirolidin-1-il)propil grupa, 3-(1,4-oksazepan-4-il)propil grupa, 2-(2-metoksimetilpiperidin-1-il)etil grupa, 2-[N-(1-acetilpiperidin-4- il}-N-metilamino]etil grupa, 2-[N-(1-metansulfonilpiperidin-4-il)-N-metilaminojetil grupa, 2-[N-( 1-metoksikarbonil piperidin-4-il)-N-metilamino]etil grupa, 2-[N-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)amino]etil grupa, 2-[N-metil-N-(tetrahidropiran-4-il)amino]etil grupa, 2-[N-metil-N-(1-metilpirolidin-3-il)amino]etil grupa, 2-[N-metil-N-(pirolidin-3-il)amino]etil grupa, 3-dietilaminopropil grupa, 2-[3-(2-metoksietil)piperidin-1-il]etil grupa, 2-((R)-2-metoksimetilpirolidin-1-il)etil grupa, 2-(1-izopropilpiperidin-4-iloksi)etil grupa, 2-(N-ciklopentil-N-metilamino)etil grupa, 3-(3-metilpiperidin-1-il)propil grupa, 2-[N-metil-N-(tetrahidrofuran-3-il)amino3etil grupa, 3-(2-metilpiperidin-1 -il)propil grupa, 2-(3-etoksipiperidin-1-il)etil grupa, 2-(2-etil-piperidin-1-il)etil grupa, 2-((S)-3-etilpiperidin-1-il)etil grupa, 2-((R)-3-etilpiperidin-1-il)etil grupa, 2-(1-ciklopropilpiperidin-3-il)etil grupa, 2-[N,N-dimetil-N-(5-metilizoksazol-3-ilmetil)ammonio]etil grupa, 3-(3-metoksimetilpiperidin-1-il)propil grupa, 3-(2-etilpiperidin-1-il)propil grupa, 3-(2-metoksimetilpiperidin-1-il)propil grupa, 2-(3-izopropilpiperidin-1-il)etil grupa, 3-(2-metilpirolidin-1-il)propil grupa, 2-(1-izopropilpiperidin-3-iloksi)etil grupa, 3-(3-etilpiperidin-1-il)propil grupa, 2-(1-cikloheksilpiperidin-3-il)etil grupa, 2-(3-etilpirolidin-1-il)etil grupa, 2-[1-(1-etilpropil)piperidin-3-il]etil grupa, 2-(3-etoksimetilpiperidin-1-il)etil grupa, 2-(3-izopropoksipiperidin-1 -il)etil grupa, 2-[(S)-3-(2-metoksietil)piperidin-1 -iljetil grupa, 2-[(R)-3-(2-metoksietil)piperidin-1-il]etil grupa, 2-(1-etilpiperidin-3-iloksi)etil grupa, 3-(N-etil-N-izopropilamino)propil grupa, 2-((S)-1-ciklopentilpiperidin-3-il)etil grupa, 2-(3-izopropoksimetilpiperidin-1-il)etil grupa, 2- ((R)-1-ciklopentilpiperidin-3-il)etil grupa, 3-(1-etilpiperidin-3-il)propil grupa, 3-(1-ciklopentilpiperidin-3-il)propil grupa, 4-(piperidin-1-il)butil grupa, 2-((R)-3-metoksimetilpiperidin-1-il)etil grupa, 2-((S)-3-metoksimetilpiperidin-1-il)etil grupa, 4-dietilaminobutil grupa, 2-(1-metilpirolidin-2-il)etil grupa, 3-(N-etil-N-propilamino)propil grupa, 3-diizopropilaminopropil grupa, 3-[N-etil-N-(2-metoksietiI)amino]propil grupa, 3-[N-etil-N-(3-metoksipropil)amino]propil grupa, 3- [N-(3-etoksipropil)-N-etilamino]propil grupa, 2-(3-hidroksimetilpiperidin-1 -il)etil grupa, 3-dietilamino-2,2-dimetilpropil grupa, 2-(3,3-dimetilpiperidin-1-il)etil grupa, 3-dietilamino-2-metoksipropil grupa, 3-[N-etil-N-(2-hidroksietil)amino]propil grupa, 2-(4-hidroksimetilpiperidin-1-il)etil grupa, 2-[(S)-3-(2-fenoksietil)piperidin-1-il]etil grupa, 2-((S)-3-fenoksimetilpiperidin-1-il)etil grupa, 2-(7-benzil-7-azabiciklo[2.2.1]hept-1-il)etil grupa, 2-(7-azabiciklo[2.2.1 ]hept-1 -il)etil grupa, 2-(7-karboksimetil-7-azabicikio[2.2.1 ]hept-1-il)etil grupa, 2-cikloheksiletil grupa, 2-[(S)-3-(2-hidroksietil)piperidin-1-il]etil grupa, 2-((R)-3-fenoksimetilpiperidin-1-il)etil grupa, 2-[4-(2-metoksietil)piperidin-1-il]etil grupa, 3-dietilamino-2-hidroksipropil grupa, 2-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)etil grupa, 2-[(S)-3-(2-etoksietil)piperidin-1-il]etil grupa, 2-(5-okso-1,4-diazepan-1-il)etil grupa, 2-(4-metoksiazepan-1-il)etil grupa, 2-(4-metil-5-okso-1,4-diazepan-1-il)etil grupa, 2-[(S)-3-(dimetilkarbamoilmetil) piperidin-1 -il]etil grupa, 2-[(R)-3-(2-metoksietoksimetil)piperidin-1-il]etil grupa, 2-[(S)-3-(2-hidroksi-2-metilpropil)piperidin-1 -iljetil grupa, 2-[N-etil-N-(3-metoksipropil) amino]etil grupa, 2-(6-metil-1,4-oksazepan-4-il)etil grupa, 2-[(R)-3-(1-hidroksi-1-metiletil)piperidin-1-iljetil grupa,2-[1-(2-metoksietil)piperidin-3-il]etil grupa, 2-(4-oksoazepan-1-il)etil grupa, 2-[(S)-3-(2-dimetilkarbamoiletil)piperidin-1-il]etil grupa, 2-(4-hidroksiazepan-1-il)etil grupa, 2-[N-etil-N-(4-metoksibutil)amino]etil grupa, 2-[(S)-3-(3-metoksipropil)piperidin-1-iljetil grupa, 2-[(R)-3-(1-metoksi-1-metiletil) piperidin-1-iljetil grupa, 2-(3-dimetilkarbamoilpiperidin-1-il)etil grupa, 2-[(R)-3-(2-metoksietoksi)piperidin-1-iljetil grupa, 2-(3-metoksimetilazepan-1-il)etil grupa, 2-{(S)-3-[2-(N-acetil-N-metilamino)etilJpiperidin-1-il}etil grupa, 2-[(S)-3-(2-dimetil aminoetil)piperidin-1-iljetil grupa, 2-((S)-3-karboksimetilpiperidin-1-il)etil grupa, 2-{(S)-3-[2-(N-terc-butoksikarbonil-N-metilamino)etil]piperidin-1-iljetil grupa, 1-benziloksikarbonilpipeirdin-4-il grupa, 2-{(S)-3-[2-(trimetilureido)etil]piperidin-1-iljetil grupa, piperidin-4-il grupa, 1-acetilpiperidin-4-il grupa, 1-metilpiperidin-4-il grupa, 2-{(S)-3-[2-(2-oksopirolidin-1-il)etil]piperidin-1-iljetil grupa, 2-[(S)-3-(2-metoksietil)piperidin-1-ilJ-2-oksoetil grupa, 2-(1-metoksikarbonilpiperidin-4-il)etil grupa, 2-(4-fluorofenil)etil grupa, 2-(4-metiltiazol-2-il)etil grupa.
[0244]Za R 3, poželjni su atom vodonika, halogeni atom, "C.,.6alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju iz grupe A" ili -
101 101
OR (gde je R atom vodonika ili grupa koja se bira iz grupe C), i Posebno mogu da se navedu, atom vodonika, atom fluora, atom hlora, metil grupa, metoksi grupa i si., naročito je poželjan atom vodonika.
[0245]Za R 4, može se pomenuti poželjna grupa koja ne smanjuje značajno farmakološku aktivnost, kao što su atom fluora, atom hlora, metil grupa, metoksi grupa i si..
[0246]Za a, poželjan je 0.
[0247]Poželjno, R 5 i R 6su svaki nezavisno atom vodonika, "halogeni atom", "C16alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata koji se biraju
120
iz grupe A" ili "-OR ", koji je specifično atom vodonika, atom fluora, metil
grupa, etil grupa ili trifluorometil grupa, poželjnije atom vodonika.
[0248]Za prsten A, poželjni su benzen ili "5- ili 6-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 do 4 heteroatoma koji se biraju između atoma kiseonika, atoma azota i atoma sumpora", poželjniji su benzen, pirol i piridin, još poželjniji su benzen i pirol, naročito je poželjan benzen.
[0249]Za prsten Cy, poželjna je<C>310cikloalkil grupa i C3.10cikloalkenil grupa, poželjnija je cikloheksil grupa i cikloheksenil grupa, naročito je poželjna cikloheksil grupa.
[0250]Za X, poželjan je atom vodonika, halogeni atom, "C^g alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata koji se biraju iz grupe A", "-(CH2)fOR<d1>","- (CH2)t- S (O) q-R<d2>" "-(CH2)t-NR<d3>R<d4>" i
gde su svi simboli kako je gore definisano, poželjniji je atom vodonika, halogeni atom, "C^g alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata koji se biraju iz grupe A","- (CH2)fOR<d1>","- (CH2)t-<S>(0)q-R<d2>" i
gde su svi simboli kako je gore definisano.
[0251]Za Y, je poželjan -(CH2)m-0-(CH2)n- (gde su svi simboli kako je gore definisano), poželjniji su -0-CH2- i -O-, još poželjniji je -0-CH2-.
[0252]Druge poželjne realizacije Y su -NR<y1->(CH2)m-Y<2->, poželjnije, -NR<y1->CH2-CO- ili -NR<y1->(CH2)2-.
[0253]Za R , poželjna je "heterociklična C16alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B" ili -(CH2)S-COR<y11.>Za R<y11>, poželjna je "heterociklična grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B".
[0254]Za prsten B, poželjne su Cg_14aril grupa i "heterociklična grupa koji sadrži 1 do 4 heteroatoma koji se biraju između atoma kiseonika, atoma azota i atoma sumpora", poželjnije su fenil grupa, piridil grupa, piperidil grupa, pirolidinil grupa, piperazinil grupa, morfolinil grupa, azepanil grupa, 1,4-oksazepanil grupa, izoksazolil grupa, tiazolil grupa i 2-oksooksazolidinil grupa, poželjnije su fenil grupa, piridil grupa i piperidil grupa, i još poželjnija je fenil grupa.
[0255]Za Z, poželjno je 1 do 3 supstituenata koji se biraju između
(1) atoma vodonika,
(2) halogenog atoma,
(3) nitro grupe,
(4) C^14aril grupe opcionalno supstituisane sa 1 do 5 supstituenata koji se
biraju iz grupe D,
(5) C310cikloalkil grupe opcionalno supstituisane sa 1 do 5 supstituenata
koji se biraju iz grupe D,
(6) heterociklične grupe opcionalno supstituisane sa 1 do 5 supstituenata
koji se biraju iz grupe D,
(7) C16 alkil grupe opcionalno supstituisane sa 1 do 3 supstituenata koji se
biraju iz gore navedene grupe A,
(8) -(CH2)fORd1,
(9) -(CH2)t-S(0)q-R<d2>,
(10) -(CH2)rNRdV4,
(11) -(CH2) t-COOR
(12) -(CH2)fCONRd6Rd7,
(13) -(CH2)t-CORd8,
(14) -(CH2)t-NRd9CO-Rd1°,
(15) -(CH2),-NRd11S02-Rd12, i
(16) -(CH2)fNRd19-COORd2°
(gde su svi simboli kako je gore definisano), poželjnije, 1 do 3 supstituenata koji se biraju između
(1) atoma vodonika,
(2) halogenog atoma,
(3) C6.14aril grupe opcionalno supstituisane sa 1 do 5 supstituenata koji se
biraju iz grupe D,
(4) heterociklične grupe opcionalno supstituisane sa 1 do 5 supstituenata
koji se biraju iz grupe D,
(5) -(CH2)t-ORd1,
(6) -(CH2)fS(0)q-R<d2>,
(7) -(CH2)t-NRd3Rd4,
(8) -(CH2)t-COOR ,
(9) -(CH2)rNRd9CO-Rd10, i
(10) -(CH2)fNRd11S02-Rd12
(gde su svi simboli kako je gore definisano).
[0256]"<C>6.14aril grupa" na "C6_14aril grupi opcionalno supstituisanoj sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe D" za Z je poželjna fenil grupa.
[0257]"heterociklična grupa" na "heterocikličnoj grupi opcionalno supstituisanoj sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe D" za Z je poželjna pirolidinil grupa, 2-oksopirolidinil grupa, piperidinil grupa, piperazinil grupa ili morfolinil grupa.
[0258]Ako je Z "C614aril grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe D" ili "heterociklična grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe D", grupa D je poželjno atom vodonika, "C, 6 alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3
supstituenata koji se biraju iz A", "-(CH2)t-S (0)q-R<d2>" ili "-(CH2)t-CONR<d6>R<d7>".
[0259]U odnosu na grupu D u Z, za R<d1>, poželjni su atom vodonika i C16alkil grupa, za R , poželjni su atom vodonika i C16alkil grupa, poželjno, R i R su svaki nezavisno atom vodonika ili C16alkil grupa, za R d5, poželjan je atom vodonika i C16alkil grupa, za R d9, poželjni su atom vodonika, C1 6 alkil grupa i C^g alkanoil grupa, za Rdi°, poželjni su C^g alkil grupa opcionalno supstituisana
a1 a2
sa -NR R i heterociklična C16alkil grupa (gde je heterociklična C16alkil
d11
grupa poželjno morfolinometil grupa), za R , poželjni su atom vodonika, C16
alkil grupa i C16alkanoil grupa, za Rd12, poželjni su atom vodonika i C, 6 alkil grupa, za "C16alkil grupu opcionalno supstituisanu sa 1 do 3 supstituenata koji se biraju iz A", požejna je C16alkil grupa.
[0260]Specifično se može navesti za X da je atom vodonika, metil grupa, etil grupa, propil grupa, izopropil grupa, terc-butil grupa, atom fluora, atom hlora, atom broma, trifluorometil grupa, hidroksil grupa, metoksi grupa, etoksi grupa, izopropoksi grupa, metilsulfanil grupa, trifluorometoksi grupa, cijano grupa, nitro grupa, amino grupa, dimetilamino grupa, fenil grupa, piridil grupa (2-piridil grupa, 3-piridil grupa, 4-piridil grupa), karbamoil grupa, karboksil grupa, 2-metoksietoksi grupa, 2-(2-hidroksietilamino)etoksi grupa, 2-dimetilaminoetoksi grupa, karboksimetoksi grupa, metoksikarboniloksi grupa i si.
[0261]Specifičnije X predstavlja
i si.
[0262] Poreci toga, u formuli [l], posebno je poželjno jedinjenje koje je predstavljeno sledećom formulom [l-A], [l-B] ili [l-C].
gde je X' atom vodonika, halogeni atom, "C^g alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata koji se biraju iz grupe A" ili "-ORd1", a drugi simboli jesu kako je gore definisano. gde Q 2 jeste -O- ili -NH-, a ostali simboli su kako je gore definisano.
gde Q 3 jeste -O- ili -NR 2-, X' je atom vodonika, halogeni atom, C^g alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata koji se biraju iz grupe A ili - ORd1, a ostali simboli su kako je gore definisano.
[0263]"karboksil-zaštitna grupa" samo treba da bude pogodna za uslove reakcije, i sposobna za zaštitu i uklanjanje zaštite i može biti, na primer, metil; supstituisana metil grupa kaok što su metoksimetil, metiltiometil, 2-tetrahidropiranil, metoksietoksimetil, benziloksimetil, fenacil, diacilmetil, ftalimidometil itd.; etil; supstituisana etil grupa kao što su 2,2,2-trihloroetil, 2-hloroetil, 2-(trimetilsilil)etil, 2-metiltioetil, 2-(p-toluensulfonil)etil, t-butil itd.; benzil; supstituisana benzil grupa kao što su difenilmetil, trifenilmetil, p-nitrobenzil, 4-pikolil, p-metoksibenzil, 2-(9,10-diokso)antrilmetil itd.; silil grupa kao što su trimetilsilil, t-butildimetilsilil, fenildimetilsilil itd.; i si.
[0264]"farmaceutski prihvatljiva so" može biti bilo koja ako formira netoksičnu so sa jedinjenjem gore navedene formule [I]. Takva so se može dobiti reakcijom ovog jedinjenja sa neorganskom kiselinom, kao što je hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, bromovodonična kiselina i si.; ili nekom organskom kiselinom, kao što su oksalna kiselina, malonska kiselina, limunska kiselina, fumarna kiselina, mlečna kiselina, malinska kiselina, sucinska kiselina, vinska kiselina, sirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina, glukonska kiselina, askorbinska kiselina, metilsulfonska kiselina, benzilsulfonska kiselina, megluminska kiselina i si.; ili nekom neorganskom bazom, kao što su natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, kalcijum hidroksid, magnezijum hidroksid, amonijum hidroksid i si.; ili nekom organskom bazom, kao što su metilamin, dietilamin, trietilamin, trietanolamin, etilendiamin, tris(hidroksimetil)metilamin, gvanidin, holin, cinhonin i si.; sa nekom amino kiselinom, kao što su lizin, arginin, alanin i si. Ovaj pronalazak obuhvata proizvod koji sarži vodu, hidrat i solvat svih jedinjenja.
[0265]Jedinjenja gore navedene formule [I] imaju različite izomere. Na primer, E jedinjenje i Z jedinjenje su prisutna kao geometrijski izomeri, i kada ovo jedinjenje ima asimetrični(e) atom(e) ugljenika, prisutni su enantiomer i diastereomer kao stereoizomer zbog asimetričnog(ih) ugljenika. Ako postoji aksijalna hiralnost, postoji stereoizomer baziran na tome. Može takođe biti prisutan i teutomer. Ovaj pronalazak obuhvata sve ove izomere i njihove smeše.
[0266]Ovaj pronalazak takođe obuhvata prolek i metabolite svakog jedinjenja.
[0267]"Prolek" znači derivat jedinjenja prema ovom pronalasku, koji ima svojstvo hemijskog ili metaboličkog razlaganja, koji pokazuje urođenu efikasnost putem vraćanja u originalno jedinjenje posle ordiniranja u organizam, i koji uključuje soli i komplekse bez kovalentne veze.
[0268]Prolek se upotrebljava za, na primer, poboljšanje apsorpcije kod oralnog ordiniranja, ili ciljanja ciljnog mesta.
[0269]Kao modifikacioni ostatak, može se pomenuti funkcionalna grupa koja ima visoku reaktivnost u jedinjenju ovog pronalaska kao što su hidroksil grupa, karboksil grupa, amino grupa, tiol grupa i si.
[0270]Kao poželjne realizacije jedinjenja prema ovom pronalasku mogu se navesti, jedinjenje koje ima finu farmakološku aktivnost (npr., jedinjenje koje ima jaku inhibitornu aktivnost na polimeraze, jedinjenje koje ima jaku inhibitornu aktivnost na kompleks enzima koji sadrži polimeraze, jedinjenje koje ima jaku inhibitornu aktivnost na HCV rerplikaciju, jedinjenje koje ima visoku anti-HCV aktivnost u HCV inficiranim ćelijama i si.), jedinjenje koje ima finu biodostupnost
(npr., jedinjenje koje pokazuje visoku oralnu apsorpciju, jedinjenje koja ima visoku ćelijsku permeabilnost, jedinjenje stabilno na metaboličke enzime, jedinjenje sa niskom sposobnošću vezivanja na protein i si.), visoko bezbedno jedinjenje (npr., jedinjenje bez imunogenosti ili koje pokazuje nizak alergijski odgovor, jedinjenje bez ili sa niskim povećanjem vrednosti bilirubina, jedinjenje koje pokazuje nisku P450 (CYP)-inhibitornu aktivnost i si.) i si.
[0271]Kada se otkriveno jedinjenje koristi kao farmaceutski preparat, otkriveno jedinjenje se u opštem slučaju pomeša safarmaceutski prihvatljivim nosačima, ekscipijantima, razblaživačima, vezivima, dezintegratorima, stabilizatorima, prezervativima, puferima, emulgatorima, aromama, sredstvima za bojenje, zaslađivačima, ugušćivačima, dodacima za korekciju, solubilizatorima koji su poznati kao takvi, i drugim aditivima kao što su voda, biljno ulje, alkohol kao što su etanol, benzil alkohol i si., polietilen glikol, glicerol triacetat, želatin, laktoza, ugljenihdrati kao što su škrob i si., magnezijum stearat, talk, lanolin, vazelin i si., a dobija se u doznim oblicima kao tablete, pilule, prahovi, granule, supoziitorije, injekcije, kapi za oči, tečnosti, kapsule, pastile, aerosoli, eliksiri, suspenzije, emulzije, sirupi i si., koji se mogu ordinirati sistemski ili topikalno i oralno ili parenteralno.
[0272]Kako doze variraju u zavisnosti od starosti, telesne mase, opšteg stanja, efekta tretmana, puta ordiniranja i si., ona je od 0,01 mg do 3 g za po dozi za odrasle, koja se daje jednom do nekoliko puta dnevno.
[0273]"profilaksa hepatitisa C" znači, na primer, ordiniranje farmaceutskog sredstva osobi za koju je pronađeno da nosi HCV putem testa i si. ali bez simptoma hepatitisa C, ili osobi koja pokazuje poboljšano stanje hepatitisa posle tretmana hepatitisa C, ali koja još uvek nosi HCV i povezana je sa rizikom ponovne pojave hepatitisa.
[0274]Za terapeutsko sredstvo za hepatitis C ovog pronalaska očekuje se da obezbedi sinergetski efekat kada se paralelno koristi sa drugim antivirusnim sredstvima, natiinflamatornim sredstvima ili tmunistimulansima.
[0275]Ovi medikamenti sa mogućim sinergetskim efektom su, na primer, interferon-a, interferon-B, interferon-Y, interleukin-2, interleukin-8, interleukin-10, interleukin-12, TNFa, njihovi rekombinantni ili modifikovani proizvodi, agonisti, antitela, vakcine, ribozimi, antisens nukleotidi i si.
[0276]Kao evidentni u kombinovanoj terapiji anti-HIV sredstva, koja se takođe naziva i koktel terapija, kombinovana upotreba različitih anti-virus sredstava protiv virusa koji pokazuju česte genetske mutacije očekuje se da pokazuju efekte za suzbijanje hitnosti i povećanje virusa koji tolerišu lek. Na primer, 2 ili 3 sredstva iz grupe HCV-IRES inhibitora, HCV-NS3 proteaza inhibitora, HCV-NS2NS3 proteaza inhibitora, HCV-NS5A inhibitora i HCV polimeraza inhibitor mogu da se koriste u kombinaciji. Specifično su dati primeri kombinovane upotrebe sa Ribavirin(R), interferonom-a (IFN-a, Roferon(R), intron A(R) , Sumiferon(R), MultiFeron (R), Infergen(R), Omniferon(R), Pegasys(R), PEG-Intron A (R)), interferonom-B (Frone(R), Rebif(R), AvoneX (R), IFNpMOCHIDA(R)), interferonom-w,1-B-L-ribofuranozil-1H-1,2,4-triazol-3-karboksamidom, 16a-bromo-3B-hidroksi-5a-androstan-17-onom, 1 H-imidazol-4-etanamid dihidrohloridom, HCV ribozimom Heptazyme(R), poliklonim antitelom Civacir(R), laktoferinom GPX-400, (1S,2R,8R,8aR)-1,2,8-trihidroksioktahidroindolizidinium hloridom, HCV vakacinom (MTH-68/B, lnnivax C(R), Engerix B(R)), antisens oligonukleotidom ISIS-14803, HCV-RNA transcriptaza inhibitorom VP-50406, tetrahlorodekaoksidom (visoka koncentracija Oksoferin(R)), tetrahidrofuran-3-il (S)-N-3-[3-(3-metoksi-4-oksazol-5-ilfenil)ureido]benzilkarbamatom, 4-amino-2-etoksimetil-a,a-dimetil-1 H-imidazo[4,5-c]hino-line-1-etanolom, interleukinom-2 (Proleukin(R)), timozinom a1 i si., gde (R) označava ime proizvoda.
[0277]Pored toga, navode se primeri kombinovane upotrebe sa jedinjenjima opisanim u JP-A-08-268890, JP-A-10-101591, JP-A-07-069899, VV099/61613 i si. kao HCV-IRES inhibitorima; jedinjenjima opisanim u VV098/22496, VVO99/07733, VVO99/07734, VVO00/09543, VVO00/09558, VVO01/59929, VV098/17679, EP932617, VVO99/50230, VVO00/74768, VVO97/43310, US5990276, VVO01/58929, VVO01/77113, VVO02/8198, VVO02/8187, VVO02/8244, WO02/8256, VVO01/07407, VVO01/40262, VVO01/64678, VVO98/46630, JP-A-11-292840, JP-A-10-298151, JP-A-11-127861, JP-A-2001 - 103993, VV098/46597, VV099/64442, VVO00/31129, VVO01/3296 VVO93/15730, US7832236, VVO00/200400, VVO02/8251, VVO01/16379, VVO02/7761 i si. kao HCV proteaza inhibitorima; jedinjenjima opisanim u VV097/36554, US5830905, VV097/36866, US5633388, VVO01/07027, VVO00/24725 i si. kao HCV helikaza inhibitorima; jedinjenjima opisanim u VVO00/10573, VVO00/13708, VVO00/18231, VVO00/06529, VVO02/06246, VVO01/32153, VVO01/60315, VVO01/77091, VVO02/04425, VVO02/20497, WO00/04141 i si. kao HCV polimeraza inhibitorima; jedinjenjima opisanim u VVO01/58877, JP-A-11-180981, VVO01/12214 i si. kao agonistima ili pojačivačima interferona; i si.
[0278]U slučaju kombinovanog ordiniranja, jedinjenje ovog pronalaska se može ordinirati simultano sa farmaceutskim sredstvom sa kojim se koristi u kombinaciji (u daljem tekstu kombinovan lek) ili ordinirati u određenim vremenskim intervalima. U slučaju kombinovanog ordiniranja, može da se ordinira farmaceutski preparat koji sadrži jedinjenje ovog pronalaska i kombinovani lek. Alternativno, mogu da se ordiniraju odvojeno farmaceutski preparat koji sadrži jedinjenje ovog pronalaska i farmaceutski preparat koji sadrži kombinovani lek. Put ordiniranja jedinjenja ovog pronalaska i onaj za kombinovani lek mogu biti isti ili različiti.
[0279]U slučaju kombinovanog ordiniranja, jedinjenje ovog pronalaska se može ordinirati jednom dnevno ili više puta na dan i jediničnim dozama od 0,1 mg do 1 g, ili se može ordinirati u manjim dozama. Kombinovani lek se može ordinirati u dozi koja se uobičajeno koristi za prevenciju ili tretiranje hepatitisa C, na primer, sa jediničnom dozom od 0,2 mg do 0,8 mg. Alternativno, može se odrinirati u manjim dozama.
[0280]Pošto ja poznato da je HCV virus povezan sa mnogim genetskim mutacijama, jedinjenje efikasno za mnoge genotipova je jedan od preferiranih načina. Ako jedinjenje osigurava visoku koncentraciju u krvi i njeno održavanje kada se ordinira kao farmaceutsko sredstvo nekoj životinji koja je inficirana sa HCV, ono je dakođe jedno od poželjnih načina. Na osnovu ovih aspekata, naročito je poželjno jedinjenje koje ima snažnu inhibitornu aktivnost na oba tipa HCV tip 1a i tip 1b i visoku koncentraciju u krvi.
[0281]U nastavku su dati primeri metoda za dobijanje jedinjenja koje bi se koristilo u praksi ovog pronalaska. Međutim, metod dobijanja jedinjenja ovog pronalaska nije ograničen na ove primere.
[0282]Čak i ako se u metodimda dobijanja koji slede ne može pronaći direktan odgovarajući opis, koraci se mogu modifikovati za efikasno dobijanje ovog jedinjenja, kao što je uvođenje zaštitne grupe na funkcionalnu grupu sa uklanjanjem zaštite u kasnijem koraku, i izmena redosleda moetoda za dobijanje i koraka.
[0283]Tretiranja posle reakcije u svakom koraku mogu biti uobičajena , za koje se mogu odgovarajuće izabrati i kombinovati tipični metodi, kao to su izdvajanje i prečišćavanje, kristalizacija, rekrtistalizacija, silikagel hromatografija, preparativna HPLC i si.
Referentni primer 1
[0284]
gde je Q<1>° , na primer, O ili NH, Rc1 je napuštajuća grupa kao što su atom
c2 c3 broma, atom joda, -OTf (trifluorometilsulfoniloksi grupa) i si., -B(OR ) (OR ) je
-B(OH)2, 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il grupa, prsten A' je prsten A
gde je G atom ugljenika, a ostali simboli su kako je gore definisano.
[0285]Jedinjenje [2] se može dobiti iz komercijalno dostupnog jedinjenja [1] ili jedinjenja [1] dobijenog uobičajenim metodom i estra borne kiseline.
[0286]Kao estri borne kiseline mogu se navesti, pinakolboran, bis(pinakolato)diboron i si.
[0287]Kao katalizator mogu se navesti, paladijum katalizatori kao što su Pd(PPh3)4, Pd(dppb)CI2, PdCI2(d<pp>f) CH2CI2, PdCI2(PPh3)2,<P>d(OAc)2, PdCI2, paladijum crno, paladijum na ugljeniku i si..
[0288]Kao baza u opštem slučaju su poželjne, jake baze kao što su etilendiamin, natrijum karbonat, barium hidroksid, kalijum fosfat, cezijum karbonat, natrijum bikarbonat, natrijum terc-butoksid, kalijum terc-butoksid, trietilamin, kalijum acetat i si. Kao ligand može se dodati, trifenilfosfin, tri(2-tolil)fosfin, (2-bifenil)dicikloheksilfosfin i si.
[0289]Pored toga, jedinjenje [1] može da se dovede u reakciju sa estrom borne kiseline kao što su triizopropil borat, trimetil borat i si. u prisustvu n-butillitijuma. Kada je potrebno, može se uvesti zaštitna grupa u -Q1°H i reakciji se može podvrgnuti zaštićeno jedinjenje.
[0290]Kao rastvarač se može pomenuti, 1,4-dioksan, THF (tetrahidrofuran), toluen, dimetoksietan, voda i si.
Referentni primer 2
[0291]
gde je jedinjenje [4] , na primer, jedinjenje gde je cikloalkil grupa koja ima 3 do 10 atoma ugljenika supstituisana sa okso grupmo, kao što su ciklopentanon, cikloheksanon i si.
Korak 1
[0292]Jedinjenje [5] može se dobiti reakcijom komercijalno dostupnog jedinjenja [3] ili jedinjenja [3] dobijenog uobičajenim metodom sa jedinjenjem [4] u prisustvu baze, ili pod uslovima reakcije aldola.
[0293]Kao poželjne baze mogu se navesti natrijum metoksid, natrijum etoksid, litijum diizopropilamid, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, natrijum hidrid i si.
[0294]Kao rastvarač mogu se navesti, alkoholni rastvarači kao što su metanol, etanol i si., THF, 1,4-dioksan, DMF (dimetilformamid), DMSO (dimetil sulfoksid), DMA (dimetilacetamid), voda i smeša ovih rastvarača i si.
[0295]Poželjna temperatura reakcije je -20°C do 120°C.
[0296]Pored toga, za reakciju u kiselim uslovima, u mešanom rastvaraču od sirćetne kiseline i fosforne kiseline, mogu se tretirati na temperaturi reakcije od 15°C do 120°C.
Korak 2
[0297]Jedinjenje [6] može da se dobije putem hidrogenovanja jedinjenja [5] u rastvaraču kao što su metanol, etanol, THF, etil acetat, sirćetna kiselina, mravlja kiselina, voda i si., u prisustvu katalizatora kao što su paladijum na ugljeniku, paladijum hidroksid, paladijum hidroksid na ugljeniku, platina oksid,
Raney-nikl i si., na sobnoj temperaturi ili uz zagrevanje.
Referentni primer 3
[0298]
gde je R c4 karboksil-zaštitna grupa kao što su metil grupa, etil grupa, terc-butil grupa, benzil grupa i si.,
Hal<1>je halogeni atom kao što su atom broma, atom joda i si., a ostali simboli su kako je gore definisano.
Korak 1
[0299]Jedinjenje [8] može da se dobije putem uvođenja zaštitne grupe na karboksilnu grupu jedinjenja [7] koje se dobija na uobičajen način ili na isti način kao u referentnom primeru 2.
[0300]Kada je potrebno, može se uvesti zaštitna grupa na atomu azota u indolu.
Korak 2
[0301]Jedinjenje [9] može da se dobije putem halogenovanja jedinjenja [8] sa sredstvom za halogenovanje.
[0302]Kao sredstvo za halogenovanje mogu se navesti, brom, N-bromosucinimid, piridin tribromid, dibromohidantoin, piridinijum hidrobromid perbromid, njihov jodid i si.
[0303]Kao rastvarač se mogu pomenuti, halogeni rastvarači (dihlorometan, hloroform, ugljen tetrahlorid itd.), ugljovodonični rastvarači (toluen itd.), etarski rastvarači (1,4-dioksan, DME (1,2-dimetoksietan), THF itd.), sirćetna kiselina, etil acetat, izopropil alkohol ili mešavina ovih rastvarača i si.
[0304]Poželjna je temperatura reakcije od -40°C do 100°C.
Proizvodni metod 1
[0305]
gde je c' ceo broj od 1 do 4,
Q<11>je -O-, -S-, -OCO-, -OCONH-, -NHCO-, -NHS02-, -NHCOO-, -COO-, -
CONH-, -S02NH-, -NHCONH-, -NHS02NH-, -CH=CH-, -CH=N- ili -N=CH-, R<c5>je -OH, -SH, -NH2, -COOH, -S02NH2, njihova zaštitna grupa ili -CHO,
Rc6 je -OH, -SH, -NH2, -COOH, -S02NH2ili -CHO,
c7 2 2
R je napuštajuća grupa kao što su Hal (gde je Hal halogeni atom kao što su atom hlora, atom broma, atom joda i si.), -OMs (meziloksi grupa), -OTs (toziloksi grupa), -OTf i si. ili zaštićena OH grupa,
r87 7 0 0R je -OH, -NH2,-COOH,-CHO, -COHal ,-OCOHal ,-S02Hal ,-NHS02Hal ,-OC(=NH)C(Hal)3(gde je Hal halogeni atom kao što su atom fluora, atom hlora i si.), -NCO, Hal<2>ili -P<+>(Ph)3,
c9 2
R je napuštajuća grupa kao što su Hal , -OMs ili -OTs i si., jedinjenje [11] je metal jedinjenje, gde metalni ostatak M uključuje bor, cink, kalaj, magnezijum, litijum i si., na primer, derivat fenil borne kisleine, a ostali simboli su kako je gore definisano.
Korak 1
[0306]Jedinjenje [12] može da se dobije putem reakcije jedinjenja [10] dobijenog uobičajenim metodom ili na isti način kao u referentnom primeru 3 sa jedinjenjem [11] dobijenog uobičajenim metodom ili na isti način kao u referentnom primeru 1.
Korak 2
[0307]Ako je R c5 zaštićena grupa, uklanjanje zaštite se vrši uobičajenim metodom da bi se dobilo jedinjenje [13] iz jedinjenja [12].
Korak 3
[0308]Jedinjenje [15] može da se dobije putem reakcije jedinjenja [13] sa jedinjenjem [14].
[0309]Na primer, kada s želi da Q11 bude -OCO-, jedinjenje [15] može da se dobije uobičajenim metodom esterifikacije jedinjenja [14] gde R c8 predstavlja -
c6
OH i jedinjenja [13] gde R predstavlja HOOC-.
[0310]U sledećoj tabeli su prikazani primeri reakcija za svako željeno Q11.
Korak 4
[0311]Ako je R c7 zaštićena OH grupa, uklanjanje zaštite se vrši uobičajenim metodom, posle čega se vrši halogenovanje, mezilovanje ili tozilovanje da bi se dobilo jedinjenje [16] iz jedinjenja [15].
Korak 5
[0312]Jedinejnje [1-1] se može dobiti kondenzacionom ciklizacijom jedinjenja
[16] uobičajenim postupkom.
Korak 6
[0313]Kada Q<11>predstavlja -CONH- ili -NHCO-, jedinjenja [I-2] i [I-3] mogu se respektivno dobiti redukovanjem jedinjenja [1-1] uobičajenim metodom.
Korak 7
[0314]Kada Q11 predstavlja _s-, jedinjenja [I-4] i [I-5] mogu da se dobiju putem oksidacije jedinjenja [1-1] uobičajenim metodom.
Proizvodni metod 1-1
[0315]
gde su svi simboli kako je gore definisano.
[0316]Jedinjenje [19] može da se dobije putem reakcije jedinjenja [17] dobijenog uobičajenim metodom ili na isti način kao u referentnom primeru 3 sa jedinjenjem [18] dobijenog uobičajenim metodom ili na isti način kao u referentnom primeru 1 upotrebom Suzuki reakcije.
[0317]Na primer, Jedinjenje [19] može da se dobije putem reakcijeu rastvaraču kao što su DMF, acetonitril, alkoholni rastvarači (metanol, etanol itd.), DME, THF, toluen, voda, ili mešavina ovih rastvarača i si. u prisustvu paladijum katalizatora kao što su tetrakis(trifenilfosfin)paladijum, bis(trifenilfosfin)paladijum(ll) dihlorid, paladijum acetat -trifenilfosfin i si., nikl katalizatora kao što su nikl hlorid, 1,3-bis(difenilfosfino)propan nikl(ll) hlorid i si. i baze kao što su natrijum karbonat, kalijum karbonat, kalijum bikarbonat, natrijum bikarbonat, kalijum fosfat, trietilamin, kalijum fluorid, cezijum fluorid, natrijum hidrogenfosfat, cezijum karbonat i si., na sobnoj temperaturi ili uz zagrevanje.
[0318]Reaktivnost se može povećati putem dodavanja litijum hlorida i si.
[0319]Pored toga, mogu se koristiti sledeća jedinjenja umesto gore navedenih jedinjenja [17] i [18].
Proizvodni metod 1-2
[0320] c10
gde je R halogeni atom kao što su atom hlora, atom broma i si. ili hidroksil grupa, a ostali simboli su kako je gore definisano.
Korak1
[0321]Jedinjenje [22] može da se dobije putem reakcije jedinjenja [20] sa jedinjenjem [21].
c10
[0322] Kada je R hidroksilna grupa, jedinjenje [20] se kondenzuje sa jedinjenjem karboksilnom kiselinom [21] u rastvaraču kao što su DMF, acetonitril, THF, hloroform, etil acetat, metilen hlorid, toluen i si. dodavanjem sredstva za kondenzovanje kao što su dicikloheksilkarbodiimid, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid, difenilfosforil azid i si. i, kada je potrebno, N-hidroksisucinimid, 1-hidroksibenzotriazol i si. da bi se dobilo amid jedinjenje [22]. Alternativno, amid jedinjenje [22] može da se dobije iz jedinjenja
[21] kako sledi. Jedinjenje karboksilna kiselina [21] se prevodi u kiseli halid sa tionil hloridom, oksalil hloridom i si. (može se dodati katalitička količina DMF), ili u aktivni estar jedinjenja karboksilne kiseline [21] (npr., prevođenjem u mešani kiseli anhidrid sa etil hlorokarbonatom i si.), koji potom reaguje sa jedinjenjem
[20] u prisustvu baze, kao što su trietilamin, kalijum karbonat, piridin i si., ili u amin rasatvaraču kao što je piridin i si., da bi se dobilo amid jedinjenje [22]. Za reakciju aktivnog estra sa jedinjenjem [20], može se dodati dimetilaminopiridin.
cio
[0323]Kada je R halogeni atom kao što su atom hlora, atom broma i si., jedinjenje [21] reaguje sa jedinjenjem [20] u prisustvu baze kao što su trietilamin, kalijum karbonat, piridin i si., ili u nekom amin rastvaraču kao što je piridin i si. da bi se dobilo amid jedinjenje [22].
[0324]Da bi se povećala selektivnost reakcije sa amino grupom, mogu se dodati sirćetna kiselina i natrijum acetat u ekvivalentnom odnosu.
Korak 2
[0325]Jedinjenje [1-6] može da se dobije putem kondenzacione cilkizacije jedinjenja [22] u rastvaraču kao što su etanol, DMF, DMA, DMSO, aceton, acetonitril, 1,4-dioksan, THF, toluen, voda i si., u prisustvu ili odsustvu baze kao što su kalijum hidroksid, natrijum hidrid, kalijum karbonat, trietilamin, natrijum etoksid, kalijum terc-butoksid i si., uz hlađenje do uz zagrevanje.
[0326]Jedinjenje [I-7] može da se dobije putem redukcije jedinjenja [I-6] uobičajenim metodom.
[0327] Na primer, redukcija se vrši upotrebom borohidrida (npr., natrijum borohidrid, natrijum triacetoksiborohidrid i si.), borane-THF kompleksa i si. kao redukcionog sredstva. U ovom slučaju, može se dodati neka kiselna kao što su sirćetna kiselina, hlorovodonična kiselina i si.
[0328]Kao poželjan rastvartač mogu se navesti, etarski rastvarači (1,4-dioksan, THF itd.), alkoholni rastvarači (metanol, etanol itd.), polarni rastvarači (DMF, DMSO, acetonitril itd.), halogeni rastvarači (dihlorometan, hloroform itd.), ugljovodonični rastvarači (benzen, toluen itd.), estarski rastvarači (etil acetat, butil acetat itd.), voda, ili mešavina ovih rastvarača i si.
Proizvodni metod 2
[0329] gde Q<12>predstavlja -O-, -S-, -OCO-, -OCONH-, -NHCO-, -NHS02-, -NHCOO-, -
COO-, -CONH-, -NHCONH-, -NHS02NH-, -CH=N- ili -N=CH-, R<c11>je -OH, -
NH2, -COOH, njihova zaštićena grupa , -CHO, -Hal<2>, -OMs ili -OTs,
r1? 2
R je -OH, -NH2, -COOH, -CHO, -Hal , -OMs ili -OTs, a ostali simboli su kako je gore definisano.
Korak 1
[0330]Jedinjenje [24] može da se dobije putem reakcije jedinjenja [12] sa komercijalno dostupnim jedinjenjem [23] ili jedinjenjem [23] koje se dobija nekim uobičajenim metodom.
Korak 2
c5 c11
[0331] Kada R i/ili R jesu zaštićena grupa, uklanjanje zaštite se vrši uobičajenim metodom da bi se dobilo jedinjenje [25] iz jedinjenja [24].
Korak 3
[0332]Jedinjenje [1-8] može da se dobije putem intramolekularne ciklizacije jedinjenja [25].
12
[0333] Na primer, kada željeno Q predstavlja -O-, jedinjenje [I-8] može da se dobije putem eterifikacije jedinjenja [25] gde R°12 predstavlja -OH i R°6 je HO-upotrebom Mitsunobu reakcije.
[0334]U sledećoj tabeli su dati primeri reakcija za svako željeno Q 12.
[0335]Jedinjenja[\- z\,[I-3J, [l-4j i [i-5j mogu da se dobiju iz jedinjenja [l-8] na isti način kao u proizvodnom metodu 1, Korak 6 ili Korak 7.
Proizvodni metod 2-1
[0336] c13 c14
gde su R i R isti ili različiti i svaki je hidroksil zaštitna grupa, a ostali simboli su kako je gore definisano.
Korak1
[0337]Jedinjenje [27] može da se dobije putem reakcije jedinjenja [10] sa komercijalno dostupnim jedinjenjem [26] ili jedinjenjem [26] koje se dobija nekim uobičajenim metodom, na isti način kao u proizvodnom metodu 1-2, Korak 2.
Korak 2
[0338]Jedinjenje [29] može da se dobije putem reakcije jedinjenja [27] sa jedinjenjem [28] dobijenim uobičajenim metodom ili na isti način kao u referentnom primeru 1, na isti način kao u proizvodnom metodu 1-1.
Korak 3
[0339]Jedinjenje [30] može da se dobije putem reakcije jedinjenja [10] sa jedinjenjem [28], na isti način kao u proizvodnom metopdu 1-1.
Korak 4
[0340]Jedinjenje [29] može da se dobije putem reakcije jedinjenja [30] sa jedinjenjem [26], na isti način kao u proizvodnom metodu 1-2, Korak 2.
Korak 5
[0341]Jedinjenje [31] može da se dobije putem uklanjanja hidroksil zaštitne grupe jedinjenja [29] uobičajenim metodom.
[0342]Kao hidroksil zaštitna grupa mogu se navesti, terc-butildimetilsilil grupa, acetil grupa, benzil grupa, metoksimetil grupa, metoksietoksimetil grupa, 2-tetrahidropiranil grupa i si.
c13 c14
[0343] Na primer, kada su R i R metoksietoksimetil grupa ili 2-tetrahidropiranil grupa, uklanjanje zaštite se vrši metodom kao što je tretiranje sa hlorovodoničnom kiselinom na sobnoj temperaturi u mešavini rastvarača tetrahidrofurana i metanola i si.
c13 c14
[0344] Pored toga, kada su R i R benzil grupe, uklanjanje zaštite se vrši metodom kao što je tretiranje sa paladijum katalizatorom na sobnoj temperaturi u mešavini rastvarača tetrahidrofurana i metanola u atmosferi vodonika, tretmanom u kiselim uslovima hidrobromid/sirćetna kiselina i si., ili reakcijom sa nekom kiselinom kao što su hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, bromovodonična kiselina i si. u sirćetnoj kiselini kao rastvaraču, i si.
Korak 6
[0345]Jedinjenje [l-9] može da se dobije putem Mitsunobu reakcije upotrebom jedinjenja [31] u rastvaraču kao što su DMF, acetonitril, THF i si., upotrebom trifenilfosfindietil azodikarboksilata, trifenilfosfin-diizopropil azodikarboksilata i si.
[0346]Pored toga, jedinjenje [I-9] može takođe da se dobije putem mezilovanja, tozilovanja, trifluorometilsulfonilovanja hidroksil grupe jedinjenja
[31], posle čega sledi reakcija u prisustvu jake baze kao što su natrijum hidrid, kalijum hidrid i si.
Proizvodni metod 3
[0347]
gde Q predstavlja -OCO-, -OCONH-, -NHCO-, -NHCOO-, -NHCONH- ili - NHS02NH-,
Rc15je -NH2 ili -OH,
c16
R je -OH, -NH2, -COOH ili njihova zaštićena grupa,
Rc17je -OH, -NH2 ili-COOH,
d' je ceo broj od 1 do 4, a ostali simboli su kako je gore definisano.
Korak 1
c15
[0348] Kada R predstavlja -NH2, jedinjenje [32] može da se dobije iz jedinjenja [10] metodom koji je opisan uSynlett,(2), 222-225, 2001.
[0349]Kada Rc15 predstavlja -OH, jedinjenje [32] može da se dobije iz jedinjenja [10] metodom koji je opisan uHeterocycles,46, 91-94, 1997.
Korak 2
[0350]Jedinjenje [34] može da se dobije putem reakcije jedinjenja [32] sa jedinjenjem [33] na isti način kao u proizvodnom metodu 1-1.
Korak 3
[0351]Kada je Rc16 zaštićena grupa, jedinjenje [35] može da se dobije iz jedinjenja [34] uklanjanjem zaštite nekim uobičajenim metodom.
Korak 4
c17
[0352]Kada R predstavlja -OH, jedinjenje [36] može da se dobije putem halogenovanja uobičajenim metodom.
Korak 5
[0353]Jedinjenje [1-10] može da se dobije putem intramolekularne ciklizacije jedinjenja [36] na isti način kao u proizvodnom metodu 1-2, Korak 2.
Korak 6
[0354]Jedinjenje [1-11] može da se dobije putem intramolekularne ciklizacije jedinjenja [35].
13
[0355]Na primer, kada željeno Q jeste -OCO-, jedinjenje [1-11] može da se c15 c17
dobije iz jedinjenja [35], gde R jeste -OH i R je HOOC-, esterifikacijom uobičajenim metodom.
[0356]U sledećoj tabeli su dati primeri reakcije za svako željeno Q 13.
Tabela 1-3
Korak 7
[0357]Kada Q 13 predstavlja -NHCO-, jedinjenje [1-12] može da se dobije putem redukcije jedinjenja [1-11] uobičajenim metodom.
Proizvodni metod 4
[0358]
gde R<c18>predstavlja -OH, -NH2ili -SH, Q14 je -O-, -NH- ili -S-, a ostali simboli su
kako je gore definisano.
Korak 1
[0359] Jedinjenje [1-14] može da se dobije putem reakcije jedinjenja [37] dobijenog na isti način kao u proizvodnom metodu 1-1 sa jedinjenjem [38] u rastvaraču kao što su etanol, DMF, DMA, aceton, acetonitril, THF, toluen, voda i si., u prisustvu baze.
[0360] Ovde je poželjno da Hal 2 bude atom broma.
[0361] Kao baza je poželjna sslaba baza kao što su natrijum karbonat, kalijum karbonat i si.
Korak 2
[0362] Jedinjenje [40] može da se dobije putem reakcije jedinjenja [37] sa jedinjenjem [39] u rastvaraču kao što su etanol, DMF, DMA, aceton, acetonitril, THF, toluen, voda i si., u prisustvu baze.
[0363] Ovde je poželjno da Hal 1 i Hal 2 svaki bude atom broma i atom hlora.
[0364] Kao baza poželjna je slaba baza kao što su natrijum karbonat, kalijum karbonat i si.
Korak 3
[0365] Jedinjenje [1-14] može opcionalno da se dobije putem ciklizacije jedinjenja [40] na isti način kao u proizvodnom metodu 1-2, korak 2.
[0366] Kao baza je poželjna jaka baza kao što su natrijum hidrid, kalijum hidroksid, kalijum terc-butoksid i si.
Korak 4
[0367] Kada Q14 jeste -S- , jedinjenja [1-15] i [1-16] se mogu dobiti putem oksidacije jedinjenja [1-14] uobičajenim metodom.
Proizvodni metod 5
[0368] gde su svi simboli kako je gore definisano.
Korak 1
[0369]Jedinjenje [42] može da se dobije putem reakcije jedinjenja [41] dobijenog uobičajenim metodom ili na isti način kao u referentnom primeru 2 sa jedinjenjem [23] koje se dobija nekim uobičajenim metodom.
Korak 2
[0370]Jedinjenje [43] može da se dobije putem halogenovanja jedinjenja [42] uobičajenim metodom.
Korak 3
[0371]Jedinjenje [24] može da se dobije putem reakcije jedinjenja [43] sa jedinjenjem [11].
Korak 4- Koraka 7
[0372]Jedinjenja [I-8], [I-2], [I-3], [I-4] i [I-5] može da se dobije iz jedinjenja [24] na isti način kao u proizvodnom metodu 2.
Proizvodni metod 5-1
[0373]
gde su svi simboli kako je gore definisano.
Korak 1
[0374]Jedinjenje [44] može da se dobije putem reakcije jedinjenja [41] i jedinjenja [21] na isti način kao u proizvodnom metodu 1-2, Korak 2.
Korak 2
[0375]Jedinjenje [45] može da se dobije putem halogenovanja jedinjenja [44] na isti način kao u referentnom primeru 3, Korak 2.
Korak 3
[0376]Jedinjenje [1-17] može da se dobije putem reakcije jedinjenja [45] sa jedinjenjem [46] na isti način kao u proizvodnom metodu 1-1.
Korak 4
[0377]Jedinjenje [1-18] može da se dobije putem redukovanja jedinjenja [1-17] na isti način kao u proizvodnom metodu 1-2, Korak 3.
Proizvodni metod 5-2
[0378]
gde su svi simboli kako je gore definisano.
Korak 1
[0379]Jedinjenje [45] može da se dobije putem reakcije jedinjenja [10] sa jedinjenjem [21] na isti način kao u proizvodnom metodu 1-2, Korak 2.
Korak 2
[0380]Jedinjenje [1-17] može da se dobije putem reakcije jedinjenja [45] sa jedinjenjem [46] na isti način kao u proizvodnom metodu 1-1.
Korak 3
[0381]Jedinjenje [1-18] može da se dobije putem redukovanja jedinjenja [1-17] na isti način kao u proizvodnom metodu 1-2, Korak 3.
Proizvodni metod 6
[0382] gde, kada d jeste 0, Q15 je -S-,. -SO-, -OCO-, -OCONH-, -NHCO-, -NHS02-, - NHCOO-, -COO-, -CONH-, -S02NH-, -NHCONH-, -NHS02NH-, -CH=CH- ili -
CO-,
kada d jeste ceo broj od 1 do 4, Q15 je, pored gore navedenog, -O- ili -NH-, Q<16>je -CO-, -S02-, -COO-, -CONH- ili -S02NH, b' je ceo broj od 1 do 4, a ostali simboli su kako je gore definisano.
Korak 1
[0383]Jedinjenja [50], [51] i [52] mogu da se dobiju putem reakcije jedinjenja
[41] sa jedinjenjima [47], [48] i [49] koje se dobijaju nekim uobičajenim metodom, respektivno, na isti način kao u proizvodnom metodu 1-2, Korak 2.
Korak 2
[0384]Jedinjenja [1-19], [I-20] i [1-21] mogu da se dobiju putem reakcije jedinjenja [50], [51] i [52], respektivno, u rastvaraču kao što su DME, DMF, DMA, 1,4-dioksan i si., u prisustvu baze kao što su natrijum karbonat, kalijum acetat, natrijum acetat i si. i paladijum katalizatora kao što su tetrakis(trifenilfosfin)paladijum, bis(trifenilfosfin)paladijum(ll) dihlorid, paladijum acetat-trifenilfosfin i si., na sobnoj temperaturi ili uz zagrevanje.
Proizvodni metod 7
[0385]
gde je R e2' grupa koja se bira iz grupe F, a ostali simboli su kako je gore
definisano.
Korak 1
[0386]Jedinjenja [53] i [54] mogu da se dobiju putem tretiranja jedinjenja [I-22] i [I-23] koja se dobijaju gore navedenim proizvodnim metodom, respektivno, sa P2S5ili Lawesson-ovim reagensom.
Korak 2
[0387]Jedinjenja [I-24] i [I-25] mogu da se dobiju putem reakcije jedinjenja [55] sa jedinjenjima [53] i [54], respektivno.
Korak 3
[0388]Jedinjenja [I-26] i [I-27] mogu da se dobiju putem reakcije jedinjenja [56] sa jedinjenjima [I-24] i [I-25], respektivno.
Proizvodni metod 8
[0389]
c19 6
gde je R amino zaštitna grupa, prsten A" je prsten A gde je G atoma azota, a ostali simboli su kako je gore definisano.
Korak 1
[0390]Jedinjenje [58] može da se dobije putem reakcije jedinjenja [10] sa jedinjenjem [57] koje se dobija uobičajenim metodom ili na isti način kao u referentnom primeru 1, na isti način kao u proizvodnom metodu 1-1.
Korak 2
[0391]Jedinjenje [60] može da se dobije putem reakcije jedinjenja [58] sa jedinjenjem [59] koje se dobija na uobčajeni način, na isti načiun kao u proizvodnom metodu 4, korak 3.
[0392]Ovde je poželjno da Hal 1 i Hal 2 budu atom broma ili atom hlora.
Korak 3
[0393]Jedinjenje [61] može da se dobije putem uklanjanja amino zaštitne grupe jedinjenja [60] uobičajenim metodom.
[0394]Kao amino zaštitna grupa mogu da se pomenu, benzoil grupa, terc-butil grupa, terc-butilkarbonil grupa, terc-butoksikarbonil grupa i si.
c19
[0395]Na primer, kada je R terc-butoksikarbonil grupa, uklanjanje zaštite se vrši metodom kao što je tretiranje sa rastvorom hlorovodonične kiseline u etil acetatu na sobnoj temperaturi u rastvoru u etil acetatu ili metanolu; tretiranje sa hlorovodoničnom kiselinom na sobnoj temperaturi u tetrahidrofuranu; tretman sa 1,4-dioksan-hlorovodoničnom kiselinom na sobnoj temperaturi u metanolu; tretman sa trifluorosirćetnom kiselinom u rtastvoru u hloroformu i si.
Korak 4
[0396]Jedinjenje [I-28] može da se dobije putem ciklizacije jedinjenja [61] na isti način kao u proizvodnom metodu 4, Korak 3.
Referentni primer 4
[0397]
gde su svi simboli kako je gore definisano.
Korak 1
[0398]Jedinjenje [63] može da se dobije putem uvođenja cijano grupe u jedinjenje [62] koje je dobijeno uobičajenim metodom ili metodom koji je opisan u VVO03/010140, na uobičajeni način.
[0399]Na primer, jedinjenje [63] može da se dobije putem reakcije jedinjenja
[62] sa trimetilsilil cijanidom uz zagrevanje u rastvaraču kao što su acetonitril, u prisustvu baze kao što je trietilamin i si.
Korak 2
[0400]Jedinjenje [64] može da se dobije putem reakcije jedinjenja [63] sa jedinjenjem [26] na isti način kao u proizvodnom metodu 1-2, Korak 2.
[0401]Jedinjenje [65] može da se dobije putem reakcije cijano grupe jedinjenja
[64] upotrebom kiselog hlorida kao što je acetil hlorid i si. u nekom alkoholnom c4 c4
rastvaraču (R -OH) koji postaje izvor R , kao što je etanol i si. pri refluksu.
Korak 4
[0402]Jedinjenje [66] može da se dobije putem halogenovanja jedinjenja [65] na isti način kao u referentnom primeru 3, Korak 2.
Korak 5
[0403]Jedinjenje [67] može da se dobije putem reakcije jedinjenja [63] sa jedinjenjem [21] na isti način kao u proizvodnom metodu 1-2, Korak 2.
Korak 6
[0404]Jedinjenje [68] može da se dobije iz jedinjenja [67] na isti način kao u gore navedenom Koraku 3.
Korak 7
[0405]Jedinjenje [69] može da se dobije putem halogenovanja jedinjenja [68] na isti način kao u referentnom primeru 3, Korak 2.
[0406]Jedinjenja [66] i [69] dobijena u ovom proizvodnom metodu mogu se koristiti u gore navedenim proizvodnim metodima da bi se dobilo finalno jedinjenje.
Proizvodni metod 9
[0407]
gde su svi simboli kako je gore definisano.
Korak 1
[0408]Jedinjenje [71] može se dobiti reakcijom komercijalno dostupnog jedinjenja [70] ili jedinjenja [70] dobijenog uobičajenim metodom sa jedinjenjem
[4] u mešavini rastvarača THF-sirćetna kiselina, u prisustvu redukcionog sredstva kao što su borohidrid (npr., natrijum borohidrid, natrijum cijanoborohidrid, natrijum triacetoksiborohidrid i si.) i si.
Korak 2
[0409]Jedinjenje [73] može da se dobije putem tretiranja jedinjenja [72] koje je dobijeno na isti način kao u koraku 1, sa natrijum nitritom u mešavini rastvarača sirćetna kiselina-voda.
Korak 3
[0410]Jedinjenje [74] može da se dobije putem redukovanja jedinjenja [73] uobičajenim metodom.
Korak 4
[0411]Jedinjenje [I-29] može da se dobije putem reakcije jedinjenja [74] sa jedinjenjem [75] koje se dobija uobičajenim metodom, na isti način kao uJ. Med. Chem.,42 (15), 2902-2919, 1999.
Proizvodni metod 10
[0412]
gde R 2 predstavlja C^g alkil grupu opcionalno supstituisanu sa 1 do 3
c20
supstituenata koji se biraju iz grupe E i si., R je karboksil-zaštitna grupa, prsten D je onaj koji sadrži NH kao komponentu koja čini prsten kao što su piperidin, piperazin, pirolidin, morfolin, tiomorfolin, azepan i si., u1' je ceo broj od 1 do 6, a ostali simboli su kako je gore definisano.
Korak 1
[0413]Jedinjenje [I-30] može da se dobije putem reakcije jedinjenja [76] koje se dobija prema gore navedenom proizvodnom metodu sa jedinjenjem [77] u rastvaraču kao što su DMF, DMSO, acetonitril, etanol, THF i si. ili mešavini tih rastvarača, u prisustvu baze kao što su natrijum hidrid, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, kalijum karbonat, natrijum etoksid, kalijum terc-butoksid i si., uz hlađenje ledom do uz zagrevanje. Pored toga mogu se upotrebiti kalijum jodid ili tetrabutilamonijum jodid radi povećanja reaktivnosti.
[0414]U ovom proizvodnom metodu, R 2' može biti bilo koja grupa dokle god je vezana za atom azota kondenzovanog prstena preko atoma ugljenika, gde C16alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata koji se biraju iz 22 21 12 1 1 grupe E, kao i, na primer, L iz -L -prsten D -L -prsten D i -L -CH2-L -prsten D ,
113 11 1
i L iz -L -(CH2)U-L -(CH2)v-prsten D i -L -prsten D mogu biti C16alkilen, C2.6
alkenilen, -(CH2)u1,-0-(CH2)v1-, -(CH2)u1,-<S->(CH2)v1<-,><->(CH2)u1,-NR<U->(CH2)v1-, -
(CH2)u1,-C0-(CH2)v1-, -(CH2)u1,-C0NR<L2->(CH2)v1-, -(CH2)u1,-NRL2C02-(CH2)v1-, -
(CH2)u1,-NR<L2>CONR<L3->(CH2)v1-, -(CH2)u1,-NR<L2>C0-(CH2)v1-, (CH2)u1, -NR<L2>S02-(CH2)V1-, -(CH2)u1,-S02-(CH2)v1-, -(CH2)u1,-S02NR<L2->(CH2)v1- ili -(C<H>2)u1<->
+ L2 L2'
NR R - (CH2)v1-gde su svi simboli kako je gore definisano.
2 2 1 2 1
[0415]Pored toga, Hal -R ' mogu biti Hal-prsten D ili Hal-prsten D -L - prstenD<1>.
Korak 2
[0416]Jedinjenje [79] može da se dobije putem reakcije jedinjenja [76] sa jedinjenjem [78] na isti način kao u koraku 1 gore.
Korak 3
[0417]Jedinjenje [1-31] može da se dobije putem reakcije jedinjenja [79] sa jedinjenjem [80] na isti način kao u proizvodnom metodu 1-2, Korak 1.
c20
[0418] Ovde, R , koji predstavlja karboksil-zaštitna grupa jedinjenja [79], može da se ukloni uobičajenim metodom i zatim da se dovede u reakciju sa jedinjenjem [80].
c20
[0419]Na primer, kada je R terc-butil grupa, uklanjanje zaštite može da se sprovede putem tretmana sa trifluorosirćetnom kiselinom u rastvaraču kao što su metilen hlorid, hloroform i si.
Korak 4
[0420]Jedinjenje [1-32] može da se dobije putem redukovanja jedinjenja [1-31] na isti način kao u proizvodnom metodu 1-2, Korak 3.
Proizvodni metod 11
[0421]
gde su svi simboli kako je gore definisano.
[0422]Jedinjenje [I-35] može da se dobije putem uklanjanja karboksil-zaštitne grupe R jedinjenja [I-34] koje se dobija gore navedenim proizvodnim metodom, na uobičajeni način.
[0423]Ovde je poželjna reakcija u uslovima bez uklanjanja zaštite R c4 . Na c4 c20
primer, kada je R metil grupa ili etil grupa i R je terc-butil grupa, uklanjanje zaštite može da se sprovede putem tretmana sa trifluorosirćetnom kiselinom u rastvaraču kao što su metilen hlorid, hloroform i si.
Korak 2
[0424]Jedinjenja [I-36] i [I-37] mogu da se dobiju putem reakcije jedinjenja [I-35] sa jedinjenjima [81] i [80], respektivno, na isti način kao u proizvodnom metodu 1-2, Korak 1.
Proizvodni metod 12
[0425]
gde je prsten D 6* onaj koji sadrži NH kao komponentu koja čini prsten kao što su piperidin, piperazin, pirolidin i si., i svi simboli su kako je gore definisano.
Korak 1
[0426]Jedinjenje [I-39] može da se dobije putem hidrolize jedinjenja [I-38] koje se dobija na isti način kao u gore navedenim proizvodnim metodima, u rastvaraču kao što su metanol, etanol, THF, dioksan, voda i si., ili mešavina ovih rastvarača u baznim uslovima natrijum hidroksida, kalijum hidroksida, kalijum karbonata, litijum hidroksida i si. ili kiselim uslovima hlorovodonične kiseline, sumporne kiseline i si.
Korak 2
[0427]Jedinjenja [I-40], [I-78] i [I-79] mogu da se dobiju putem reakcije jedinjenja [I-39] sa jedinjenjima [82], [124] i [125], respaktivno, na isti način kao u proizvodnom metodu 1-2, Korak 1.
[0428]za jedinjenja [82], [124] i [125], mogu da se koriste komercijalno dostupni proizvodi ili jedinjenja dobiejna uobičajenima metodima opisanim u VVO02/04425, VVO03/007945 i VVO03/010141 .
Proizvodni metod 13
[0429]U ovom proizvodnom metodu, prikazano je prevođenje supstituenata R1 i R 3 u kondenzovan prsten. Ovaj proizvodni metod je primenljiv nezavisno od položaja supstitucije.
Proizvodni metod 13-1
[0430]Konverzija cijano grupe u supstituisanu amidino grupu
gde su svi simboli kako je gore definisano.
[0431]Jedinjenje [1-41] koje se dobija na isti način kao u gore navedenom proizvodnom metodu dovodi se u reakciju sa hidroksilaminom u rastvaraču kao što su voda, metanol, etanol, THF, DMF i si. da bi se dobilo jedinjenje [I-42]. Ako se koristi so hidroksilamina kao što je hidrohlorid i si., reakcija se vrši u prisustvu baze kao što su natrijum bikarbonat, natrijum hidroksid, trietilamin i si.
Proizvodni metod 13-2
[0432]Konverzija estar ostatka sulfonske kiseline u sulfonsku kiselinu c21
gde R jeste C1 6 alkil, a ostali simboli su kako je gore definisano.
[0433]Jedinjenje [I-43] koje se dobija na isti način kao u gore navedenom proizvodnom metodu reaguje sa jodid soli kao tšo su natrijum jodid, litijum jodid i si., bromid soli kao što su natrijum bromid, tetrabutilamonijum bromid i si., aminom kao što su piridin, trimetilamin, triazol i si., fosfinom kao što je trifenilfosfin i si. u rastvaraču kao što su DMF, DMSO, acetonitril, metanol, etanol, voda i si. uz zagrevanje da bi se dobilo jedinjenje [I-44].
Proizvodni metod 14
[0434]Ovaj proizvodni metod odnosni se na konverziju supstituenta X na prstenu A.
Proizvodni metod 14-1
[0435]Konverzija hidroksil grupe u etar
c22 c23
gde je R hidroksil zaštitna grupa kao što su acetil, benzil i si., R je halogeni atom kao što su atom hlora, atom broma i si., hidroksil ili napuštajuća grupa
c2 c3 c24
kao što su sulfonat (npr., meziloksi, toziloksi i si.), -B(OR ) (OR ) i si., R je alkil opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata koji se biraju iz grupe A koji odgovaraju R<a11>, J1 je veza, C,_6 alkilen, C2.6 alkenilen ili<*->(CH2)m-Y<2->(CH2)n-
c23
, gde * pokazuje stranu koja treba da se veže na R , m je ceo broj od 1 do 6,
a ostali simboli su kako je gore definisano.
Korak 1
[0436]Jedinjenje [I-46] može da se dobije uklanjanja zaštite sa jedinjenja [I-45] koje se dobija na isti način kao u gore navedenom proizvodnom metodu, na uobičajeni način.
c22
[0437] Na primer, kada je R acetil grupa, jedinjenje [I-45] se hidrolizuje, u rastvaraču kao što su metanol, etanol, THF, 1,4-dioksan i si., ili mešavina tih rastvarača, ili mešavinom takvog rastvarača i vode, u baznim uslovima natrijum hidroksida, kalijum hidroksida, kalijum karbonata, litijum hidroksida, natrijum metoksida, natrijum etoksida i si. ili kiselim uslovima hlorovodonične kiseline, sumporne kiseline i si. da bi se dobilo jedinjenje [I-46].
c22
[0438] Ako je R benzil grupa, jedinjenje [I-45] se podvrgava katalitičkoj redukciji u rastvaraču kao što su metanol, etanol, THF, etil acetat, sirćetna kiselina, voda i si. u prisustvu paladijum na ugljeniku, ili reakcijom sa nekom kiselinom kao što je bromovodonična kiselina i si. u rastvaraču kao što su sirćetna kiselina da bi se dobilo jedinjenje [I-46].
Korak 2
c23
[0439] Kada je R jedinjenja [83] halogeni atom, -OMs ili -OTs, jedinjenje [I-46] se dovodiu reakciju sa jedinjenjem [83] u rastvaraču kao što su DMF, DMSO, acetonitril, etanol, THF i si. u prisustvu baze kao što su natrijum hidrid, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, kalijum karbonat, natrijum etoksid, kalijum t-butoksid i si. na sobnoj temperaturi ili uz grejanje da bi se dobilo jedinjenje [I-47]. Reakcija se može ubrzati dodavanjem natrijum jodida ili kalijum jodida.
c23
[0440] Kada je R jedinjenja [83] hidroksil grupa, ova hidroksil grupa jedinjenja [83] se prevodi u halogeni atom sa tionil hloridom, fosfor trihloridom, fosfor tribromidom, ugljen tetrabromid -trifenilfosfinom, N-bromosucinimidom i si. i reaguje sa jedinjenjem [I-46] gore navedenim metodom da bi se dobilo jedinjenje [I-47]. U ovom slučaju, jedinjenje [I-46] može da se podvrgne Mitsunobu reakciji sa jedinjenjem [83] u rastvaraču kao što su DMF, acetonitril, THF i si. upotrebom trifenilfosfin -dietil azodikarboksilata i si. da bi se dobilo jedinjenje [I-47].
1 c23 c2 c3
[0441]Na primer, kada je J veza i R je -B(OR )(OR ), jedinjenje [I-46] reaguje sa jedinjenjem [83] u rastvaraču kao što su hloroform, metilen hlorid, THF, toluen, 1,4-dioksan i si. u prisustvu baze kao što su bakar acetat, piridin, trietilamin i si. da bi se dobilo jedinjenje [I-47].
[0442]Jedinjenje [I-48] može da se dobije na isti način kao gore iz jedinjenja [I-46] i jedinjenja [84].
Proizvodni metod 14-2
[0443]Konverzija nitro grupe u supstituisanu amino grupu
c25 2 2
gde R predstavlja C?_g<a>lkil,Jje -(CH2)n<i>li *-(CH2)m-Y -(CH2)n- i m je ceo broj od 1 do 6, gde<*>pokazuje stranu koja treba da se veže sa R c23 , J 3 je<*->CO-(CH2)mV- (CH2)n-,<*->C02-(CH2)m-Y<2->(CH2)n-,<*->CONR<y3->(CH2)m-Y<2->(CH2)n-,<*->
SO^CH^^CH,),,-,<*->CO-(CH2)n-,<*->C02-(CH2)n-,<*->CONR<y3->(CH2)n- ili*-S02.(CH2)n-, gde<*>pokazuje stranu koja treba da se veže na Hal, a drugi simboli su kako je gore definisano.
[0444]Jedinjenje [I-49] koje se dobija na isti način kao u gore navedenom proizvodnom metodu, hidrogenuje se u rastvaraču kao što su metanol, etanol, THF, etil acetat, sirćetna kiselina, voda i si. u prisustvu katalizatora kao što su paladijum na ugljeniku, paladijum hidroksid, platina oksid, Raney nikl i si. na sobnoj temperaturi ili uz zagrevanje da bi se dobilo jedinjenje [1-50]. Pored toga, jedinjenje [1-49] se redukuje sa redukcionim sredstvom kao što su cink, iron, kalaj(ll) hlorid, natrijum sulfit i si., ili reaguje sa hidrazinom u prisustvu gvožđe(lll) hlorida da bi se dobilo jedinjenje [1-50]. Jedinjenje [1-50] može takođe da se dobije putem reakcije jedinjenja [1-49] sa natrijum hidrosulfitom pod alkalnim uslovima.
Korak 2
[0445]Jedinjenje [1-50] se alkiluje sa jedinjenjem [85] na isti način kao u koraku 2 proizvodnog metoda 14-1 da bi se dobilo jedinjenje [1-51].
Korak 3
[0446]Kada J<3>jedinjenja [86] predstavlja<*->CO-(CH2)m-Y<2->(CH2)n-,<*->C02-(CH^-V^CH,) n-,<*->CONR<y3->(CH2)m-Y<2->(CH2)n-,<*->CO-(CH2) n<-,><*-C>02-(CH2)n-ili *-CONR y3-(CH2)n-, jedinjenje [I-50] reaguje sa jedinjenjem [86] u rastvaraču kao što su DMF, acetonitril, THF, hloroform, etil acetat, metilen hlorid, toluen i si. u prisustvu baze kao što su trietilamin, kalijum karbonat, piridin i si., ili u aminskom rastvaraču kao što je piridin u prisustvu sirćetne kiseline i natrijum acetata u ekvivalentnom odnosu da bi se dobilo jedinjenje [I-52].
[0447]Kada J<3>jedinjenja [86] predstavlja<*->S02-(CH2)m-<Y2->(CH2)n-<i>li<*->S02.
(CH2)n-, jedinjenje [I-50] se sulfonuje sa jedinjenjem [86] na isti način kao gore da bi se dobilo jedinjenje [I-52].
[0448]Jedinjenje [I-50] se aciluje sa jedinjenjem [87] na isti način kao gore da bi se dobilo jedinjenje [I-53].
[0428]Ovaj proizvodni metod se primenjuje na isti način kao gore da bi se dobila disupstituisana jedinjenja (tercijerni amin) jedinjenja [1-51], jedinjenja [I-52] i jedinjenja [I-53].
Proizvodni metod 14-3
[0450]Konverzija ostatka karboksilne kiseline u amid gde J4 predstavlja -(CH2)n- ili #-(CH2)m-Y<2->(CH2)n- gde # pokazuje stranu koja treba da se veže na amin, a ostali simboli jesu kako je gore definisano.
[0451] Jedinjenje [I-54] karboksilna kiselina, koja se dobija na isti način kao u gore navedenom proizvodnom metodu kondenzuje se sa amin jedinjenjem [88] u rastvaraču kao što su DMF, acetonitril, THF, hloroform, etil acetat, metilen hlorid, toluen i si. upotrebom agensa za kondenzovanje kao što su dicikloheksilkarbodiimid, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid, difenilfosforil azid i si. i , ako je potrebno, dodavanjem N-hidroksisucinimida, 1-hidroksibenzotriazola i si. da bi se dobilo amid jedinjenje [I-55]. Alternativno, amid jedinjenje 5 [I-55] može da se dobije iz jedinjenja [I-54] kako sledi. Jedinjenje [I-54] karbopksilna kiselina se prevodi u kiseli halid sa tionil hloridom, oksalil hloridom i si., ili aktivni estar karboksilne kiseline jedinjenja [I-54] (npr., konverzijom u mešani kiseli anhodrid sa etil hlorokarbonatom i si.), koji se zatim dovodi u reakciju sa amin jedinjenjem [88] u prisustvu baze kao što su trietilamin, kalijum karbonat, piridin, 4-(dimetilamino)piridin i si., da bi se dobilo amid jedinjenje [I-55].
[0452] Jedinjenje [I-56] može da se dobije putem reakcije jedinjenja [I-54] karboksilne kiseline sa amin jedinjenjem [89] na isti način kao gore.
Proizvodni metod 15
[0453] U ovom proizvodnom metodu, uvodi(e) se dodatni supstituent(i) u prsten
B.
Proizvodni metod 15-1
[0454]Direktno vezivanje prstena Z" za prsten B
gde prsten Z"-M jeste aril metal jedinjenje, Z" prstenasti ostatak je opcionalno supstituisani C614aril ili opcionalno supstituisana heterociklična grupa koja odgovara sustituentu Z, a metal ostatak sadrži bor, cink, kalaj, magnezijum i si., kao što su fenilborna kiselina i 4-hlorofenilborna kiselina, w" je 0, 1 ili 2, a ostali simboli su kako je gore definisano.
[0455]Jedinjenje [I-57] koje se dobija na isti način kao u gore navedenom proisvodnom metodu reaguje sa aril metal jedinjenjem [90] u rastvaraču kao što su DMF, acetonitril, 1,2-dimetoksietan, THF, toluen, voda i si. u prisustvu paladijum katalizatora kao što su tetrakis(trifenilfosfin)-paladijum, bis(trifenilfosfin)paladijum(ll) dihlorid, paladijum acetat-trifenilfosfin i si., nikl katalizatora kao što su nikl hlorid, 1,3-bis(difenilfosfino)-propan nikl(ll) hlorid i si., i baze kao što su kalijum karbonat, kalijum bikarbonat, natrijum bikarbonat, kalijum fosfat, trietilamin, kalijum fluorid, natrijum hidrogen fosfat, cezijum karbonat i si. na sobnoj temperaturi ili uz zagrevanje, da bi se dobilo jedinjenje [I-58].
Proizvodni metod 15-2
[0456]Konverzija hidroksil grupe u etar
gde R°26 predstavlja -Rd1 ili - (CH2)p-COR<d>25koji odgovara supstituentu Z, a
ostali simboli su kako je gore definisano.
[0457]Jedinjenje [1-59] koje se dobija na isti način kao u gore navedenom proizvodnom metodu reaguje sa jedinjenjem [91] na isti način kao u koraku 2 proizvodnog metoda 14-1 da bi se dobilo jedinjenje [I-60].
Proizvodni metod 15-3
[0458]Prethodna sinteza B dela prstena kao kod jedinjenja [83] u proizvodnom metodu 14-1
c27
gde je R napuštajuća grupa kao što su atom hlora, atom broma, atom joda,
c28
trifluorometansulfoniloksi, p-toluensulfoniloksi, metansulfoniloksi i si., R je formil, karboksil ili estar karboksilne kiseline kao što su metoksikarbonil, etoksikarbonil, terc-butoksikarbonil i si., a ostali simboli su kako je gore definisano.
Korak 1
[0459]Komercijalno dostupno jedinjenje [92] ili jedinjenje [92] dobijeno uobičajenim metodom stupa u reakciju sa aril metal jedinjenjem [90] na isti način kao u proizvodnom metodu 15-1 da bi se dobilo jedinjenje [93].
[0460]Jedinjenje [93] koje se dobija na isti način kao u gore navedenom proizvodnom metodu redukuje se uobičajenim metodom da bi se dobilo jedinjenje [94].
[0461]Na primer, jedinjenje [93] reakuje u rastvaraču kao što su metanol, etanol, THF i si. u prisustvu redukcionog sredstva kao što su litijum aluminum hidrid, natrijum borohidrid i si. u uslovima hlađenja do grejanja da bi se dobilo jedinjenje [94].
Korak 3
[0462]Jedinjenje [94] koje se dobija na isti način kao u gore navedenom proizvodnom metodu stupa u reakciju u rastsvaraču kao što su 1,4-dioksan, dietil etar, THF, metilen hlorid, hloroform, toluen i si. sa sredstvom za halogenovanje, kao što su fosfor halidi (npr., fosfor pentahlorid, fosfor tribromid i si.), tionil hlorid i si., da bi se dobilo jedinjenje [95]. Za ubrzanje reakcije, reakcija može da se vrši u prisustvu tercijernog amina kao što su trietilamin, DMF, piridin i si., ili uz zagrevanje.
Korak 4
[0463]Jedinjenje [94] ili [95] koje se dobija na isti način kao u gore navedenom proizvodnom metodu stupa u reakciju sa jedinjenjem [I-46] na isti način kao u koraku 2 proizvodnog metoda 14-1 da bi se dobilo jedinjenje [1-61].
Proizvodni metod 15-4
[0464]
gde je M' metal kao što su magnezijum, litijum, cink i si., a ostali simboli su kako je gore definisano.
Korak 1
[0465]Komercijalno dostupno jedinjenje [96] ili jedinjenje [96] dobijeno uobičajenim metodom prevodi se u aril metal reagens uobičajenim metodom da bi se dobilo jedinjenje [97].
[0466]Na primer, kada je M' magnezijum, magnezijum reaguje sa jedinjenjem
[96] u rastvaraču kao što su THF, dietil etar, benzen, toluen i si., poželjno THF, od hlađenja do zagrevanja, poželjno pri -10C<T>C do 100°C da bi se dobilo jedinjenje [97].
Korak 2
[0467]Jedinjenje [97] koje se dobija na isti način kao u gore navedenom proizvodnom metodu stupa u reakciju sa jedinjenjem [98] da bi se dobilo jedinjenje [99].
[0468]Jedinjenje [97] reaguje sa jedinjenjem [98] u rastvaraču kao što su dietil etar, benzen, toluen, THF i si., poželjno THF, od hlađenja do sobne temperature, poželjno pri -100°C do 30°C da bi se dobilo jedinjenje [99].
Korak 3
[0469]Jedinjenje [99] koje se dobija na isti način kao u gore navedenom proizvodnom metodu se halogenuje na isti način kao u koraku 3 proizvodnog metoda 15-3 da bi se dobilo jedinjenje [100].
[0470]Jedinjenje [99] reaguje sa tionil hloridom i piridinom poželjno u rastvaraču toluenu da bi se dobilo jedinjenje [100].
[0471]Ako je jedinjenje [100] simetrično, naime, ako su prstenasti B-(Z)w ostatak i prstenasti B'-(Z')w' ostatak jednaki, jedinjenje [97] reaguje sa formatom kao što je metil format, etil format i si., poželjno etil format, u rastvaraču kao što su dietil etar, benzen, toluen, THF i si., poželjno THF, od hlađenja do sobne temperature, poželjno na -100°C do 30°C, da bi se dobilo jedinjenje [100].
Proizvodni metod 15-5
[0472]Metod uključuje korake za uvođenje zaštitne grupe u funkcionalnu grupu c29
gde je R karboksil-zaštitna grupa kao što su terc-butil i si., a ostali simboli su kako je gore definisano.
[0473]Komercijalno dostupno jedinjenje [101] ili jedinjenje [101] koje se dobija poznatim metodom štiti se uobičajenim metodom da bi se dobilo jedinjenje
c29
[102].[0474]Na primer, ako je R terc-butil, jedinjenje [101] se prevodi u kiseli haild sa tionil hloridom, oksalil hloridon i si. u rastvaraču kao što su THF, hloroform, metilen hlorid, toluen i si., i reaguje sa kalijum terc-butoksidom ili di-terc-butil dikarbonatom da bi se dobilo jedinjenje [102].
Korak 2
[0475]Metil grupa jedinjenja [102] koje se dobija na isti način kao u gore navedenom proizvodnom metodu prevodi se u bromometil sa N-bromosucinimidom i N,N'-azobisizobutironitrilom i reaguje sa jedinjenjem [I-62] na isti način kao u koraku 2 proizvodnog metoda 14-1 da bi se dobilo jedinjenje [I-63].
Korak 3
[0476]Jedinjenje [1-63] koje se dobija na isti način kao u gore navedenom proizvodnom metodu reaguje sa aril metal jedinjenjem [90] na isti način kao u proizvodnom metodu 15-1 da bi se dobilo jedinjenje [I-64].
Korak 4
c29
[0477] R jedinjenja [I-64] koje se dobija na isti način kao u gore navedenom proizvodnom metodu uklanja se uobičajenim metodom da bi se dobilo jedinjenje [I-65].
[0478]Karboksil-zaštitna grupa se može ukloniti uobičajenim metodom uklanjanja zaštite u skladu sa zaštitnom grupom. U ovom koraku, poželjni su
c4 c29
uslovi bez reagovanja R . Na primer, kada je R terc-butil, jedinjenje [I-64] se tretira sa trifluorosirćetnom kiselinom u rastvaraču kao što su metilen hlorid, hloroform i si. da bi se dobilo jedinjenje [I-65]. Pored toga, jedinjenje [I-64] može da se tretira sa hlorovodonikom ili hlorovodoničnom kiselinom u rastvaraču kao što su etil acetat, dioksan, alkohol i si. da bi se dobilo jedinjenje [I-65].
Korak 5
[0479]Jedinjenje [I-65] koje se dobija na isti način kao u gore navedenom proizvodnom metodu podvrvgava se amid kondenzovanju sa jedinjenjem [103] na isti način kao u proizvodnom metodu 14-3 da bi se dobilo jedinjenje [I-66].
Korak 6
[0480]Jedinjenju [I-66] koje se dobija na isti način kao u gore navedenom proizvodnom metodu uklanja se zaštita na isti način kao u koraku 1 proizvodnog metoda 12 da bi se dobilo jedinjenje [I-67].
[0481]Kada se ovde koristi, R c4 je poželjno zaštitna grupa koja ne reaguje tokom koraka 1 do koraka 5, nego se uklanja u ovom koraku.
[0482]Na primer, kada je R c4 metil, jedinjenje [I-66] reaguje u alkoholnom rastvaraču kao što su metanol, etanol, n-propanol, izopropanol i si. ili mešavini alkohol rastvarača i vode u prisustvu baze kao što su kalijum karbonat, natrijum karbonat, litijum hidroksid, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid i si. od hlađenja do zagrevanja u cilju uklanjanja zaštite, posle čega se reakcioni rastvor zakiseli da bi se dobilo jedinjenje [1-67].
Proizvodni metod 15-6
[0483]
gde je g ceo broj od 1 do 5, a ostali simboli su kako je gore definisano.
Korak 1
[0484]Jedinjenje [1-62] koje se dobija na isti način kao u gore navedenom proizvodnom metodu reaguje sa toluen derivatom [104] na isti način kao u koraku 2 proizvodnog metoda 15-5 da bi se dobilo jedinjenje [I-68].
Korak 2
[0485]Jedinjenje [I-68] koje se dobija na isti način kao u gore navedenom proizvodnom metodu reaguje sa aril metal jedinjenjem [90] na isti način kao u proizvodnom metodu 15-1 da bi se dobilo jedinjenje [I-69].
Korak 3
[0486]Jedinjenje [1-69] koje se dobija na isti način kao u gore navedenom proizvodnom metodu redukuje se na isti način kao u koraku 1 proizvodnog metoda 14-2 da bi se dobilo jedinjenje [I-70].
Korak 4
[0487]Jedinjenje [I-70] koje se dobija na isti način kao u gore navedenom proizvodnom metodu se amid kondenzuje sa jedinjenjem [105] na isti način kao u proizvodnom metodu 14-3, a zatim se podvrgava ciklizaciji u rastvaraču kao što su DMF, acetonitril, THF, toluen i si. u prisustvu ili odsustvu base kao što su kalijum karbonat, trietilamin, kalijum terc-butoksid i si. na sobnoj temperaturi ili uz zagrevanje, da bi se dobilo jedinjenje [1-71].
Korak 5
[0488]Jedinjenju [1-71] koje se dobija na isti način kao u gore navedenom proizvodnom metodu uklanja se zaštita na isti način kao u koraku 1 proizvodnog metoda 12 da bi se dobilo jedinjenje [I-72].
Proizvodni metod15-7
[0489]
gde su svi simboli kako je gore definisano.
Korak 1
[0490]Komercijalno dostupno jedinjenje [106] ili jedinjenje [106] dobijeno uobičajenim metodom reaguje sa jedinjenjem [90] na isti način kao u proizvodnom metodu 15-1 da bi se dobilo jedinjenje [107].
Korak 2
[0491]Jedinjenje [107] koje se dobija na isti način kao u gore navedenom proizvodnom metodu se redukuje na isti način kao u koraku 1 proizvodnog metoda 14-2 da bi se dobilo jedinjenje [108].
Korak 3
[0492]Jedinjenje [108] koje se dobija na isti način kao u gore navedenom proizvodnom metodu se redukuje na isti način kao u koraku 2 proizvodnog metoda 15-3 da bi se dobilo jedinjenje [109].
Korak 4
[0493]Jedinjenje [109] koje se dobija na isti način kao u gore navedenom proizvodnom metodu reaguje sa jedinjenjem [105] u rastvaraču kao što su DMF, acetonitril, THF, hloroform, etil acetat, metilen hlorid, toluen i si. da bi se dobilo jedinjenje [110]. Da bi se poboljšala selektivnost reakcije za amino grupu, mogu se dodati u ekvivalentnom odnosu sirćetna kiselina i natrijum acetat.
Korak 5
[0494]Jedinjenje [110] koje se dobija na isti način kao u gore navedenom proizvodnom metodu podvrgava se ciklizaciji u rastvaraču kao što su etanol, DMF, acetonitril, THF, toluen, voda i si. u prisustvu ili odsustvu baze kao što je kalijum hidroksid, kalijum karbonat, trietilamin, kalijum terc-butoksid i si. na sobnoj temperaturi ili uz zagrevanje, da bi se dobilo jedinjenje [111].
Korak 6
[0495]Jedinjenje [111] koje se dobija na isti način kao u gore navedenom proizvodnom metodu se halogenuje na isti način kao u koraku 3 proizvodnog metoda 15-3 da bi se dobilo jedinjenje [112].
Korak 7
[0496]Jedinjenje [112] koje se dobija na isti način kao u gore navedenom proizvodnom metodu reaguje na isti način kao u koraku 2 proizvodnog metoda 14-1 sa jedinjenjem [I-62] koje se dobija na isti način kao u gore navedenom proizvodnom metodu da bi se dobilo jedinjenje [1-71].
Korak 8
[0497]Jedinjenju [1-71] koje se dobija na isti način kao u gore navedenom proizvodnom metodu uklanja se zaštita na isti način kao u koraku 1 proizvodnog metoda 12 da bi se dobilo jedinjenje [I-72].
Proizvodni metod 15-8
[0498]
N1 N2
gde su R i R isti ili različiti i svaki je atom vodonika ili grupa koja se bira iz
N1 N2
grupe F, ili R , i R su vezani da bi formirali heterocikličini prsten koji sadrži NH kao što su piperidino grupa, 1-piperazinil grupa, morfolino grupa i si., Rd1°' je grupa koja se bira iz grupe F, R d9 je C, 6 alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata koji se biraju iz grupe A, a ostali simboli su kako je gore definisano.
Korak 1
[0499]Jedinjenje [I-68] koje se dobija na isti način kao u gore navedenom proizvodnom metodu reaguje sa amin jedinjenjem [113] u rastvaraču kao što su DMSO, DMF, acetonitril, THF, toluen i si. u prisustvu ili odsustvu base kao što su kalijum karbonat, trietilamin, kalijum terc-butoksid i si. na sobnoj temperaturi ili uz zagrevanje, da bi se dobilo jedinjenje [1-73].
Korak 2
[0500]Jedinjenje [1-73] se redukuje na isti način kao u koraku 1 proizvodnog metoda 14-2 da bi se dobilo jedinjenje [I-74]
Korak 3
[0501]Jedinjenje [I-74] reaguje sa jedinjenjem [114] karboksilnom kiselinom na isti način kao u proizvodnom metodu 14-3 da bi se dobilo jedinjenje [I-75].
Korak 4
[0502]Jedinjenje [I-75] se alkiluje sa jedinjenjem [115] na isti način kao u koraku 2 proizvodnog metoda 14-1 da bi se dobilo jedinjenje [I-76].
Korak 5
[0503]Jedinjenju [I-76] se uklanja zaštita na isti način kao u koraku 1 proizvodnog metoda 12 da bi se dobilo jedinjenje [I-77].
Proizvodni metod 15-9
gde su svi simboli kako je gore definisano.
Korak 1
[0504]Komercijalno dostupno jedinjenje [106] ili jedinjenje [106] dobijeno uobičajenim metodom reaguje sa amin jedinjenjem [113] na isti način kao u koraku 1 proizvodnog metoda 15-8 da bi se dobilo jedinjenje [116].
Korak 2
[0505]Jedinjenje [116] se reedukuje na isti način kao u koraku 1 proizvodnog metoda 14-2 da bi se dobilo jedinjenje [117].
Korak 3
[0506]Jedinjenje [117] se redukuje na isti način kao u koraku 2 proizvodnog metoda 15-3 da bi se dobilo jedinjenje [118].
Korak 4
[0507]Hhidroksil grupa jedinjenja [118] uklanja se uobičajenim metodom da bi se dobilo jedinjenje [119].
c22
[0508] Radi zaštite, na primer, kada je R acetil grupa, jedinjenje [118] reaguje sa anhidridom sirćetne kiseline u prisustvu piridina ili tercijernog amina
c22
na sobnoj temperaturi do zagrevanja, kada je R benzil grupa, jedinjenje [118] se zagreva pod refluksom as benzil hloridom ili benzil bromidom u benzenu, toluenu, acetonu, THF, hloroformu i si. u prisustvu baze kao što su kalijum
c22
hidroksid, kalijum karbonat i si., kada je R terc-butildifenilsilil grupa, jedinjenje
[118] se tretira sa terc-butildifenilsilil hloridom i imidazolom na sobnoj temperaturi u DMF, i si.
[0509]Pored toga, željena R<d1>°'-CO grupa može da se uvede kao hidroksil zaštitna grupa u sledećem koraku 5 bez prolaska kroz ovaj korak.
Korak 5
[0510]Jedinjenje [119] reaguje sa jedinjenjem [114] karboksilnomm kiselinom na isti način kao u proizvodnom metodu 14-3 da bi se dobilo jedinjenje [120].
Korak 6
[0511]Jedinjenje [120] se lakiluje sa jedinjenjem [115] na isti način kao u koraku 2 proizvodnog metoda 14-1 da bi se dobilo jedinjenje [121].
Korak 7
[0512]Jedinjenju [121] se uklanja zaštita na isti način kao u koraku 1 proizvodnog metoda 14-1 da bi se dobilo jedinjenje [122].
Korak 8
[0513]Jedinjenje [122] se halogenuje na isti način kao u koraku 3 proizvodnog metoda 15-3 da bi se dobilo jedinjenje [123].
Korak 9
[0514]Jedinjenje [123] reaguje na isti način kao u koraku 2 proizvodnog metoda 14-1 sa jedinjenjem [I-62] koje se dobija na isti način kao u gore navedenom proizvodnom metodu da bi se dobilo jedinjenje [I-76].
Korak 10
[0515]Jedinjenju [I-76] se uklanja zaštita na isti način kao u koraku 1 proizvodnog metoda 12 da bi se dobilo jedinjenje [I-77].
Proizvodni metod 16
[0516]Jedinjenje gde Q predstavlja -(CH2)c-Q<1->(CH2)d-, Q<1>je -CO-, i c=d=0može da se dobije putem metoda sličnog metodu koji je opisan uTetrahedron Leti.,32,3317-3320, 1991.
[0517]Jedinjenje gde Q predstavlja -(CH2)c-Q<1->(CH2)d-, Q<1>je -CONH-, c=d=0, i
je C=C-N može da se dobije putem metoda koji je sličan metodu koji je opisan u EP226508.[0518]Jedinjenje gde Q predstavlja -(CH2)c-Q<1->(CH2)d-, Q<1>je -CH=CH-, c=d=0, i je C=C-N može da se dobije putem metoda koji je sličan metodu koji je opisan uTetrahedron Leti.,39, 8725-8728, 1998.[0519]Jedinjenje gde Q predstavlja -(CH2)c-Q<1->(CH2)d-, Q<1>je -CH=N-, c=d=0, i
je C=C-N može da se dobije putem metoda koji je sličan metodu koji je opisan u EP226508 iOrganic Lett,4, 1355-1358, 2002.
[0520]Jedinjenje gde Q predstavlja -(CH2)c-Q<1->(CH2)d-, Q<1>je -N=CH-, c=d=0, i je C=C-N može da se dobije putem metoda koji je sličan metodu koji je opisan uJ. Heterocycl. Chem.,30(3), 603-609, 1993.
Referentni primer 5
[0521]
gde su svi simboli kako je gore definisano.
Korak 1
[0522]Jedinjenje [202] može da se dobije putem uvođenja nitro grupe u jedinjenje [201] uobičajenim metodom.
Korak 2
[0523]Jedinjenje [203] može da se dobije putem reakcije jedinjenja [202] sa jedinjenjem [82] u nekom rastvaraču.
[0524]Na primer, jedinjenje [82] se dodaje u rastvarač kao što su acetonitril, THF, hloroform, etil acetat, metilen hlorid, toluen, piridin, trietilamin i si., uz
hlađenje i ostavi se da reaguje na sobnoj temperaturi do uz zagrevanje.
Korak 3
[0525]Jedinjenje [204] može da se dobije putem reakcije jedinjenja [203] sa N,N-dimetilformamid dimetil acetalom uz zagrevanje.
Korak 4
[0526]Jedinjenje [205] može da se dobije putem redukovanja i ciklizacije jedinjenja [204] uobičajenim metodom.
Korak 5
[0527]Jedinjenje [206] može da se dobije putem reakcije jedinjenja [205] sa jedinjenjem [4] na isti način kao u referentnom primeru 2, Korak 1.
Korak 6
[0528]Jedinjenje [207] može da se dobije putem hidrogenovanja jedinjenja
[206] na isti način kao u referentnom primeru 2, Korak 2.
Korak 7
[0529]Jedinjenje [208] može da se dobije putem halogenovanja jedinjenja
[207] na isti način kao referentnom primeru 3, Korak 2.
Proizvodni metod 17
[0530]
gde su svi simboli kako je gore definisano.
Korak 1
[0531]Jedinjenje [210] može da se dobije putem uvođenja zaštitne grupe u hidroksilnu grupu jedinjenja [209] uobičajenim metodom.
c13
[0532] Na primer, ako je R tetrahidropiran-2-il grupa, 3,4-dihidro-2H-piran reaguje sa jedinjenjem [209] u nealkoholnom rastvaraču kao što su hloroform, dihlorometan, dietil etar i si., u prisustvu kiseline kao što su p-toluensulfonska kiselina, hlorovodonična kiselina, fosfor oksihlorid i si.
Korak 2
[0533]Jedinjenje [211] može da se dobije putem reakcije jedinjenja [210] sa estrom borne kiseline na isti način kao u referentnom primeru 1.
Korak 3
[0534]Jedinjenje [212] može da se dobije putem reakcije jedinjenja [211] sa jedinjenjem [9] na isti način kao u proizvodnom metodu 1-1.
Korak 4
[0535]Jedinjenje [213] može da se dobije putem eliminisanja hidroksil zaštitne grupe jedinjenja [212] uobičajenim metodom.
Korak 5
[0536]Jedinjenje [214] može da se dobije putem konverzije hidroksilne grupe jedinjenja [213] u napuštajuću putem halogene supstitucije, mezilovanja ili tozilovanja uobičajenim metodom.
Korak 6
[0537]Jedinjenje [1-101] može da se dobije putem podvrgavanja jedinjenja
[214] kondenzacionoj ciklizaciji na isti način kao u proizvodnom metodu 1-2, Korak 2.
Korak 7
[0538]Jedinjenje [1-102] može da se dobije putem hidrolize jedinjenja [1-101] na isti način kao u proizvodnom metodu 12, Korak 1.
Proizvodni metod 18
[0539] gde Q17 predstavja -O- ili -S-, a ostali simboli su kako je gore definisano.
Korak 1
[0540]Jedinjenje [216] može da se dobije putem reakcije jedinjenja [215] sa jedinjenjem [26] na isti način kao u proizvodnom metodu 14-1, Korak 2.
Korak 2
[0541]Jedinjenje [217] može da se dobije putem reakcije jedinjenja [216] sa jedinjenjem [9'] na isti način kao u proizvodnom metodu 1-1.
Korak 3
[0542]Jedinjenje [218] može da se dobije putem eliminisanja hidroksil zaštitne grupe jedinjenja [217] uobičajenim metodom.
Korak 4
[0543]Jedinjenje [1-103] može da se dobije konverzijom hidroksilne grupe jedinjenja [218] u napuštajuću grupu halogenom supstitucijom, mezilovanjem ili tozilovanjem uobičajenim metodom, i podvrgavanjem ovog jedinjenja kondenzacionoj ciklizaciji na isti način kao u proizvodnom metodu 1-2, Korak 2.
[0544]Pored toga, može takođe da se dobije oblik karboksilne kiseline putem eliminisanja karboksil-zaštitne grupe jedinjenja [1-103] uobičajenim metodom.
Proizvodni metod 18-1
[0545] gde je R yT grupa koja se bira iz grupe C, m' je 0 ili ceo broj od 1 do 5, a ostali simboli su kako je gore definisano.
Korak 1
[0546]Jedinjenje [220] može da se dobije putem reakcije jedinjenja [219] sa jedinjenjem [9'] na isti način kao u proizvodnom metodu 1-1.
Korak 2
[0547]Jedinjenje [1-135] može da se dobije putem eliminisanja hidroksil zaštitne grupe jedinjenja [220], zatim prevođenjem hidroksil grupe u napuštajuću grupu halogenom supstitucijom, mezilovanjem ili tozilovanjem uobičajenim metodom, i zatim podvrgavanjem ovog jedinjenja kondenzacionoj ciklizaciji na isti način kao u proizvodnom metodu 1-2, Korak 2.
Korak 3
[0548]Jedinjenje [1-136] može da se dobije putem redukovanja nitro grupe jedinjenja [1-135] uobičajenim metodom.
Korak 4
[0549]Jedinjenje [1-104] može da se dobije putem reakcije jedinjenja [1-103] sa jedinjenjem [223] na isti način kao u proizvodnom metodu 14-1, Korak 2.
[0550]U tom slučaju, jedinjenje gde je amino grupa distribuirana jedinjenjem
[223] takođe može da se dobije. U tom slučaju, jedinjenje [1-104] se izdvaja zatim se može upotrebiti u sledećem koraku.
Korak 5
[0551]Jedinjenje [1-105] može da se dobije putem reakcije jedinjenja [1-104] sa jedinjenjem [224] na isti način kao u proizvodnom metodu 14-1, Korak 2.
[0552]Ovde, takođe može da se uvede odgovarajući supstituent putem reakcije jedinjenja [1-104] sa aldehid jedinjenjem ili keton jedinjenjem umesto jedinjenja [224] u prisustvu sredstva za redukovanje.
[0553]Kao sredstvo za redukovanje, mogu se navesti borohidridi kao što su natrijum borohidrid, natrijum cijanoborohidrid, natrijum triacetoksiborohidrid i si.
[0554]Kao rastvarač mogu se navesti, THF, 1,4-dioksan, dihlorometan, hloroform, metanol, etanol, toluen, sirćetna kiselina i si. Sirćetna kiselina može da se doda.
Korak 6
[0555]Jedinjenje [1-106] može da se dobije putem redukovanja karbonil jedinjenja [1-105] uobičajenim metodom.
Korak 7
[0556]Jedinjenje [1-107] može da se dobije putem hidrolize jedinjenja [1-106] na isti način kao u proizvodnom metodu 12, Korak 1.
Proizvodni metod 19
[0557]
gde su svi simboli kako je gore definisano.
Korak 1
[0558]Jedinjenje [226] može da se dobije putem reakcije jedinjenja [9] sa jedinjenjem [225] na isti način kao u proizvodnom metodu 14-1, korak 2.
Korak 2
[0559]Jedinjenje [1-108] može da se dobije putem cvclizing jedinjenje [226] na isti način kao u proizvodnom metodu 6, Korak 2.
Proizvodni metod 19-1
[0560] gde su svi simboli kako je gore definisano.
Korak 1
[0561]Jedinjenje [227] može da se dobije putem reakcije jedinjenja [221] sa jedinjenjem [26] na isti način kao u proizvodnom metodu 14-1, Korak 2.
Korak 2
[0562]Jedinjenje [228] može da se dobije putem uklanjanja zaštite hidroksilne grupe jedinjenja [227] uobičajenim metodom.
c13 c14
[0563] Ovde su poželjni uslovi za uklanjanje zaštite R bez uticaja na R kao R c13, poželjni su tetrahidro-piran-2-il grupa, terc-butil grupa, acetil grupa i si., i kao R°14, poželjni su benzil grupa, metil grupa i si.
Korak 3
[0564]Jedinjenje [229] može da se dobije putem konverzije hidroksil grupe jedinjenja [228] u napuštajuću grupu halogenom supstitucijom, mezilovanjem ili tozilovanjem uobičajenim metodom.
Korak 4
[0565]Jedinjenje [230] može da se dobije putem reakcije jedinjenja [229] sa jedinjenjem [9] na isti način kao u proizvodnom metodu 14-1, Korak 2.
Korak 5
[0566]Jedinjenje [1-109] može da se dobije ciklizacijom jedinjenja [230] na isti način kao u proizvodnom metodu 6, Korak 2.
Korak 6
[0567]Jedinjenje [1-110] može da se dobije putem eliminisanja hidroksil zaštitne grupe jedinjenja [1-109] uobičajenim metodom.
Korak 7
[0568]Jedinjenje [1-112] može da se dobije putem reakcije jedinjenja [1-110] sa jedinjenjem [223] na isti način kao u proizvodnom metodu 14-1, Korak 2.
Korak 8
[0569]Jedinjenje [1-113] može da se dobije putem redukovanja karbonil jedinjenja [1-112] uobičajenim metodom.
Korak 9
[0570]Jedinjenje [1-114] može da se dobije putem hidrolizom jedinjenje [1-113] na isti način kao u proizvonom metodu 12, Korak 1.
Proizvodni metod 20
[0571]
gde su svi simboli kako je gore definisano.
Korak 1
[0572]Jedinjenje [231] može da se dobije putem reakcije jedinjenja [9] sa jedinjenjem [26] na isti način kao u proizvodnom metodu14-1, Korak 2.
Korak 2
[0573]Jedinjenje [232] može da se dobije putem eliminisanja hidroksil zaštitne grupe jedinjenja [231] i zatim konverzije hidroksil grupe u napuštajuću grupu halogenom supstitucijom, mezilovanjem ili tozilovanjem uobičajenim metodom.
Korak 3
[0574]Jedinjenje [233] može da se dobije putem reakcije jedinjenja [232] sa kalijum ftalimidom u DMF rastvaraču u prisustvu baze kao što su kalijum karbonat i si. na sobnoj temperaturi ili uz zagrevanje.
Korak 4
[0575]Jedinjenje [234] može da se dobije putem reakcije jedinjenja [233] u prisustvu hidrazina u rastvaraču kao što su metanol, etanol, THF i si. na sobnoj temperaturi ili uz zagrevanje.
Korak 5
[0576]Jedinjenje [235] može da se dobije putem uvođenja zaštitne grupe u amino grupu jedinjenja [234] uobičajenim metodom.
Korak 6
[0577]Jedinjenje [237] može da se dobije putem reakcije jedinjenja [235] sa jedinjenjem [236] na isti način kao u proizvodnom metodu 1-1.
Korak 7
[0578]Jedinjenje [238] može da se dobije putem hidrogenovanja formil grupe jedinjenja [237] da bi se dobila hidroksimetil grupa uobičajenim metodom.
Korak 8
[0579]Jedinjenje [239] može da se dobije putem konverzije hidroksil grupe jedinjenja [238] u napuštajuću grupu halogenom supstitucijom, mezilovanjem ili
tozilovanjem uobičajenim metodom.
Korak 9
[0580]Jedinjenje [1-115] može da se dobije putem podvrgavanja jedinjenja
[239] kondenzacionoj ciklizaciji na isti način kao u proizvodnom metodu 1-2, Korak 2.
Proizvodni metod 20-1
[0581]
gde su svi simboli kako je gore definisano.
Korak 1
[0582]Jedinjenje [242] može da se dobije putem amidnog kondenzovanja jedinjenja [240] sa jedinjenjem [241] na isti način kao u proizvodnom metodu 1-2, Korak 1.
Korak 2
[0583]Jedinjenje [243] može da se dobije putem reakcije jedinjenja [242] sa jedinjenjem [9'] na isti način kao u proizvodnom metodu 1-1.
Korak 3
[0584]Jedinjenje [244] može da se dobije putem redukovanja karbonil jedinjenja [243] i zatim se uvodi zaštitna grupa na atomu azota redukovanog jedinjenja [243], uobičajenim metodom.
Korak 4
[0585]Jedinjenje [245] može da se dobije putem konverzije hidroksil grupe jedinjenja [244] u napuštajuću grupu halogenom supstitucijom, mezilovanjem ili tozilovanjem, uobičajenim metodom.
Korak 5
[0586]Jedinjenje [1-115] može da se dobije putem podvrgavanja jedinjenja
[245] kondenzacionoj ciklizaciji na isti način kao u proizvodnom metodu 1-2, Korak 2.
Korak 6
[0587]Jedinjenje [1-116] može da se dobije putem eliminisanja, na uobičajeni način, amino zaštitne grupe jedinjenja [1-115] koje je dobijeno u prethodnom koraku ili na isti način kao u proizvodnom metodu 20.
Korak 7
[0588]Jedinjenje [1-117] može da se dobije putem reakcije jedinjenja [1-116] sa jedinjenjem [77] na isti način kao u proizvodnom metodu 10, Korak 1.
[0589]Na isti način na atomu azota se može uvesti supstituent kada se umesto jedinjenja [77] upotrebi jedinjenje [78] opisano u proizvodnom metodu 10, jedinjenje [246] opisano u proizvodnom metodu 21 i si..
[0590]Ovaj supstituent se takođe može uvesti na isti način kao u proizvodnom metodu 18-1, Korak 5, kada se upotrebi aldehid jedinjenje ili keton jedinjenje.
Korak 8
[0591]Jedinjenje [1-118] može da se dobije putem hidrolize jedinjenja [1-117] na isti način kao u proizvodnom metodu 12, Korak 1.
Proizvodni metod 21
[0592]
gde su svi simboli kako je gore definisano.
Korak 1
[0593]Jedinjenje [248] može da se dobije putem uvođenja hidroksil zaštitne grupe u jedinjenje [247] uobičajenim metodom.
Korak 2
[0594]Jedinjenje [249] može da se dobije putem redukovanja nitro grupe jedinjenja [248] uobičajenim metodom.
Korak 3
[0595]Jedinjenje [250] može da se dobije putem reakcije jedinjenja [249] sa estrom borne kiseline na isti način kao u referentnom primeru 1.
Korak 4
[0596]Jedinjenje [251] može da se dobije putem reakcije jedinjenja [250] sa jedinjenjem [9] na isti način kao u proizvodnom metodu 1-1.
Korak 5
[0597]Jedinjenje [252] može da se dobije putem reakcije jedinjenja [251] sa jedinjenjem [21] na isti način kao u proizvodnom metodu 1-2, Korak 1.
Korak 6
[0598]Jedinjenje [1-119] može da se dobije putem podvrgavanja jedinjenja
[252] kondenzacionoj ciklizaciji na isti način kao u proizvodnom metodu 1-2, Korak 2.
Korak 7
[0599]Jedinjenje [1-120] može da se dobije putem reakcije jedinjenja [1-119] sa jedinjenjem [246] na isti način kao u proizvodnom metodu 10, Korak 1.
Korak 8
[0600]Jedinjenje [1-121] može da se dobije putem eliminisanja hidroksil zaštitne grupe jedinjenja [1-120] uobičajenim metodom.
Korak 9
[0601]Jedinjenje [1-122] može da se dobije putem reakcije jedinjenja [1-121] sa jedinjenjem [83] na isti način kao u proizvodnom metodu 14-1, Korak 2.
Korak 10
[0602]Jedinjenje [1-123] može da se dobije putem redukovanja karbonil jedinjenja [1-122] uobičajenim metodom.
Korak 11
[0603]Jedinjenje [1-124] može da se dobije putem hidrolize jedinjenja [1-123] na isti način kao u proizvodnom metodu 12, Korak 1.
Proizvodni metod 22-1
[0604]
gde su svi simboli kako je gore definisano.
Korak 1
[0605]Jedinjenje [255] može da se dobije putem reakcije jedinjenja [253] sa jedinjenjem [254] na isti način kao u proizvodnom metodu 1-2, Korak 1.
[0606]U opštem slučaju, kada se koristi jedinjenje [254], gde je uvedena zaštitna grupa u amino grupu, i posle reakcije iz koraka 1, jedinjenje [255] koje se dobija eliminisanjem amino zaštitne grupe, može da se koristi u sledećem koraku.
Korak 2
[0607]Jedinjenje [1-126] može da se dobije putem reakcije jedinjenja [1-38] sa jedinjenjem [255] na isti način kao u proizvodnom metodu 1-2, Korak 1.
[0608]Jedinjenje [I-38] može da se koristi u ovom koraku posle hidrolize karboksil-zaštitne grupe na isti način kao u proizvodnom metodu 12, Korak 1.
Korak 3
[0609]Jedinjenje [1-125] može da se dobije putem reakcije jedinjenja [I-38] sa jedinjenjem [254] na isti način kao u proizvodnom metodu 1-2, Korak 1.
[0610]Jedinjenje [I-38] može da se koristi u ovom koraku posle hidrolize karboksil-zaštitne grupe na isti način kao u proizvodnom metodu 12, Korak 1.
[0611]U opštem slučaju, kada se koristi jedinjenje [254], gde je uvedena zaštitna grupa u karboksilnu kiselinu, i posle reakcije iz koraka 3, jedinjenje [I-125] koje se dobija eliminisanjem karboksil-zaštitne grupe može da se koristi u sledećem koraku.
Korak 4
[0612]Jedinjenje [1-126] može da se dobije putem reakcije jedinjenja [1-125] sa jedinjenjem [253] na isti način kao u proizvodnom metodu 1-2, Korak 1.
Proizvodni metod 22-2
[0613]
gde su svi simboli kako je gore definisano.
[0614]Jedinjenja [257] i [1-127] mogu da se dobiju na isti način kao u proizvodnom metodu 22-1, upotrebom jedinjenja [256] umesto jedinjenja [253].
Proizvodni metod 22-3
[0615]
gde su svi simboli kako je gore definisano.
Korak 1
[0616]Jedinjenje [1-129] može da se dobije putem podvrgavanja jedinjenja [I-128], koje se dobija na isti način kao u proizvodnom metodu 22-1 ili proizvodnom meodu 22-2, kondenzacionoj ciklizaciji u rastvaraču kao što su alkoholni rastvarač, sirćetna kiselina i si. na sobnoj temperaturi ili uz zagrevanje.
Korak 2
[0617]Jedinjenje [1-130] može da se dobije putem hidrolize jedinjenja [1-129] na isti način kao u proizvodnom metodu 12, Korak 1.
Korak 3
[0618]Jedinjenje [1-131] može da se dobije putem reakcije jedinjenja [1-130] sa jedinjenjem [258] na isti način kao u proizvodnom metodu 1-2, korak 1.
Proizvodni metod 23
[0619]
gde R 4' predstavlja C16alkil grupu opcionalno supstituisanu sa 1 do 3 supstituenata koji se biraju iz grupe A, Cg.14 aril grupu opcionalno supstituisanu sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B ili heterocikličnu grupu opcionalno supstituisanu sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B, i svi simboli su kako je gore definisano.
Korak 1
[0620]Jedinjenje [222] može da se dobije putem reakcije jedinjenja [9] sa jedinjenjem [259] na isti način kao u proizvodnom metodu 14-1, Korak 2.
Korak 2
[0621]Jedinjenje [261] može da se dobije putem reakcije jedinjenja [222] sa jedinjenjem [46] na isti način kao u proizvodnom metodu 1-1.
Korak 3
[0622]Jedinjenje [1-132] može da se dobije putem podvrgavanja jedinjenja
[261] kondenzacionoj ciklizaciji u rastvaraču u prisustvu sredstva za redukovanje.
[0623]Kao sredstvo za redukovanje mogu da se pomenu, borohidridi kao što su natrijum borohidrid, natrijum cijanoborohidrid, natrijum triacetoksiborohidrid i si.
[0624]Kao rastvarač se mogu pomenuti, THF, 1,4-dioksan, dihlorometan, hloroform, metanol, etanol, toluen, sirćetna kiselina i si. Može se dodati sirćetna kiselina.
Korak 4
[0625]Jedinjenje [1-133] može da se dobije putem reakcije jedinjenja [1-132] sa jedinjenjem [77] na isti način kao u proizvodnom metodu 20-1, Korak 7.
Korak 5
[0626]Jedinjenje [1-134] može da se dobije putem hidrolize jedinjenja [1-133] na isti način kao u proizvodnom metodu 12, Korak 1.
[0627]U gore navedenom proizvodnom metodu, na -Q- mogu biti prisutni supstituenti R 4 i/ili R 2, sve dok to ne utiče nepovoljno na reakciju.
[0628]Kod jedinjenja formule [I], željena heterociklična grupa (uključujući ekvivalent karboksilne kiseline) može se formirati u skaldu sa metodom koji je sličan metodima koji su opisani u poznatim publikacijama. Primeri takvih heterociklličnih grupa i referentne publikacije navedene su u nastavku.
[0629]5-okso-A<2->1,2,4-oksadiazolin-3-il (ili 2,5-dihidro-5-okso-4H-1,2,4-oksadiazol-3-il), 5-okso-A<2->1,2,4-tiadiazolin-3-il (ili 2,5-dihidro-5-okso-4H-1,2,4-tiadiazol-3-il), 2-okso-A<3->1,2,3,5-oksatiadiazolin-4-il (ili 2-okso-A<3->1,2,3,5-oksatiadiazol-4-il):Journal of Medicina! Chemistry,39(26), 5228-35, 1996, na bazi jedinjenja [I-42], na primer, 5-okso-A 2 -1,2,4-oksadiazolin-3-il, 5-tiokso-A 2-1,2,4-oksadiazolin-3-il mogu da se dobiju. 5-okso-A<2->1,2,4-triazolin-3-il:J Org Chem,61(24), 8397-8401, 1996, 1-okso-A<3->1,2,3,5-tiatriazolin-4-il:Liebigs Ann Chem,1376, 1980, 3-okso-A<4->1,2,4-oksadiazolin-5-il: EP145095, 5-okso-A<2->1,3,4-oksadiazolin-2-il:J Org Chem,20, 412, 1955, 5-okso-A<3->1,2,4-dioksazolin-3-il:J Prakt Chem,314, 145, 1972, 3-okso-A<4->1,2,4-tiadiazolin-5-il: JP-A-61-275271, 5-okso-A<3->1,2,4-ditiazolin-3-il:J Org Chem,61(19), 6639-6645, 1996, 2-okso-A<4->1,3,4-dioksazolin-5-il:J Org Chem,39, 2472, 1974, 2-okso-A<4->1,3,4-oksatiazolin-5-il:J Med Chem,35(20), 3691-98, 1992, 5-okso-A<2->1,3,4-tiadiazolin-2-il:J Prakt Chem,332(1), 55, 1990, 5-okso-A<2->1,4,2-oksatiazolin-3-il:J Org Chem,31, 2417, 1966, 2-okso-A<4->1,3,4-ditiazolin-5-il:Tetrahedron Lett,23, 5453, 1982, 2-okso-A<4->1,3,2,4-dioksatiazolin-5-ii:Tetrahedron Lett,319, 1968, 3,5-dioksoizoksazolidin-4-il:Helv Chim Acta,1973, 48, 1965, 2,5-dioksoimidazolidin-4-il:Heterocycles,43(1), 49-52, 1996, 5-okso-2-tioksoimidazolidin-4-il:Heterocycles,5, 391, 1983, 2,4-dioksooksazolidin-5-il:J Am Chem Soc,73, 4752, 1951, 4-okso-2-tioksooksazolidin-5-il:Chem Ber,91, 300, 1958, 2,4-dioksotiazolidin-5-il: JP-A-57-123175, 4-okso-2-tioksotiazolidin-5-il:Chem Pharm Buli,30, 3563, 1982.
Primeri
[0630]Tetraciklična kondenzovana heterociklična jedinjenja formule [I] i postupci njihovog dobijanja u ovom pronalasku, detaljno su objašnjeni putem sledećih Primera. Nepotrebno je reći da ovaj pronalazak nije ni na koji način ograničen na samo ove Primere. U sledećim primerima, Me označava metil grupu, Et označava etil grupu, tBu označava terc-butil grupu, Ac označava acetil grupu, Bn označava benzil grupu, Boe označava terc-butoksikarbonil grupu, THP označava 2-tetrahidropiranil grupu, i Tf označava trifluorometansulfonil grupu.
Primer 1-1
Dobijanje metil 13-cikloheksil-6-okso-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilata
Korak 1: Dobijanje 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenilamina
[0631]
[0632]U rastvor 2-bromoanilina (1,0 g, 5,81 mmol) u 1,4-dioksana (15 ml_) dodaje se trietilamin (3,24 ml_, 23,2 mmol) i [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(ll) dihlorometan kompleks (PdCI2(dppf)CH2CI2) (243 mg, 0,30 mmol) na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu se ukapavanjem dodaje pinakolboran (2,53 ml_, 17,4 mmol), i reakciona smeša se zagreva do 100°C i meša tokom 3 h. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i dodaje se zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida. Smeša se ekstrahuje sa dietil etrom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečišćava hromatografijom u koloni na silika gelu (heksan:etil acetat=5:1) da bi se dobio 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenilamin (810 mg, prinos 63,6%).<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 6 (ppm) 7, 59 (1H, dd, J=7,2, 1,6Hz) , 7, 20 (1H, ddd, J=15,2, 7,2, 2,0 Hz), 6,66 (1H, t, J=7,4Hz), 6,58 (1H, d, J=8,0Hz), 4,72 (2H, brs), 1,33 (12H, s).
Korak 2: Dobijanje metil 2-(2-aminofenil)-3-cikloheksil-1H-indol-6-karboksilata
[0633]
[0634]U suspenziju metil 2-bromo-3-cikloheksil-1H-indol-6-karboksilata (6,50 g, 19,3 mmol) dobijenog na isti način kao u postupku opisanom u VVO03/010140 i 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenilamina (5,08 g, 23,2 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (90 mL) i vodi (45 mL) dodaje se natrijum bikarbonat (4,81 g, 57,9 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (1,12 mg, 0,965 mmol), i smeša se zagreva pod refluksom tokom 9 h. Smeša se ostavlja da se ohladi do sobne temperature, i u reakcionu smešu se dodaje voda. Smeša se ekstrahuje sa etil acetatomom i organski sloj se uzastopno opere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarao se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (heksan:etil acetat=4:1-3:1) da bi se dobio metil 2-(2-aminofenil)-3-cikloheksil-1 H-indol-6-karboksilat (6,48 g, prinos 96%). <1>H-NMR(400MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 11,30 (1H, s), 7,95 (1H, d, J=1,2Hz), 7,78 (1H, d, J=8,4Hz), 7,58 (1H, dd, J=8,4, 1,2Hz), 7,14 (1H, td, J=8,0, 0,8Hz), 7,04 (1H, dd, J=7,6, 1,6Hz), 6,79 (1H, dd, J=8,0, 0,8Hz), 6,65 (1H, td, J=7,2, 0,4Hz), 4,81 (2H, brs), 3,84 (3H, s), 2,53-2,63 (1H, m), 1, 63-1,94 (7H, m) , 1,16-1,37 (3H, m).
Korak 3: Dobijanje metil 2-[2-(2-hloroacetilamino)fenil]-3-cikloheksil-1H-indol-6-karboksilata
[0635J
[0636]U suspenziju metil 2-(2-aminofenil)-3-cikloheksil-1 H-indol-6-karboksilata
(6,48 g, 18,6 mmol), natrijum acetata (1,68 g, 20,5 mmol) i sirćetne kiseline (1,17 mL, 20,5 mmol) u tetrahidrofuranu (60 mL) ukapavanjem se dodaje hloroacetil hlorid (1,63 mL, 20,5 mmol), i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h. U reakcionu smešu se dodaje zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i smeša se ekstrahuje sa etil acetatomom. Organski sloj se uzastopno opere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil 2-[2-(2-hloroacetilamino)fenil]-3-cikloheksil-1H-indol-6-karboksilat (7,90 g, prinos 100%).
<1>H-NMR(400MHz, DMSO-d6): 6 (ppm) 11,44 (1H, s), 9,38 (1H, s), 7,98 (1H, d, J=1,2Hz), 7,90 (1H, d, J=8,0Hz), 7,82 (1H, d, J=8,4Hz), 7,60 (1H, dd, J=8,0, 1,2Hz), 7,47 (1H, td, J=8,4, 0,8Hz), 7,36 (1H, dd, J=7,6, 1,6Hz), 7,30 (1H, td, J=7,6, 0,6Hz), 4,19 (2H, s), 3,85 (3H, s), 2,42-2,50 (1H, m), 1,61-1,91 (7H, m), 1,11-1,34 (3H, m).
Korak 4: Dobijanje metil 13-cikloheksil-6-okso-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-ajindol-10-karboksilata
[0637]
[0638]U rastvor metil 2-[2-(2-hloroacetilamino)fenil]-3-cikloheksil-1H-indol-6-karboksilata (7,90 g, 18,6 mmol) u N,N-dimetilformamidu (170 mL) dodaje se natrijum hidrid (1,64 g, 40,9 mmol) uz hlađenje ledom i smeša se meša tokom 2 h. U reakcionu smešu se dodaje 1M Hlorovodonične kiseline (45 mL) i voda (200 mL) i preostala čvrsta materija se pokupi filtriranjem. Nakon sukcesivnog pranja sa vodom i heksanom, čvrsta materija se osuši u vakuumu da bi se dobio metil 13-cikloheksil-6-okso-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilat (6,72 g, prinos 93%). <1>H-NMR(400MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 10,34 (1H, s) , 8,27 (1H, d, J=1,2Hz), 7,96 (1H, d, J=8,4Hz), 7,68 (1H, dd, J=8,4, 1,6Hz), 7,49-7,53 (2H, m), 7,38 (1H, t, J=7,6Hz), 7,28 (1H, d, J=8,0Hz), 5,07 (1H, d, J=15,6Hz), 4,52 (1H, d, J=14,8Hz) , 3, 89 (3H, s), 2,81-2,91 (1H, m), 1,98-2,11 (3H, m), 1,84-1,94 (1H, m), 1,66-1,78 (2H, m), 1,34-1,56 (3H, m), 1,10-1,27 (1H, m).
Primer 1-2
Dobijanje metil 13-cikloheksil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilata
[0639]
[0640]U suspenziju metil 13-cikloheksil-6-okso-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilata (6,72 g, 17,3 mmol) u tetrahidrofuranu (13 mL) dodaje se 1M BH3 THF kompleksa u tetrahidrofuranu(67 mL) uz hlađenje ledom, i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 4 h. U reakcionu smešu se dodaje 2M hlorovodonična kiselina (40 mL) na sobnoj temperaturi i smeša se meša na 70°C tokom 1 h. Smeša se ostavlja da se ohladi do sobne temperature i u reakcionu smešu se dodaje 2M vodeni rastvor natrijum hidroksida (40 mL). Smeša se ekstrahuje sa etil acetatomom. Organski sloj se uzastopno opere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil 13-cikloheksil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilat (6,08 g, prinos 94%).
<1>H-NMR(400MHz, DMSO-d6): 6 (ppm) 8,13 (1H, d, J=1,6Hz), 7,86 (1H, d, J=8, 8Hz) , 7, 61 (1H, dd, J=8,8, 1,6Hz), 7,17-7,21 (2H„ m), 6,91 (1H, dd, J=8,4, 1,2Hz), 6,83 (1H, t, J=7,4Hz), 5,80 (1H, t, J=4,0Hz), 4,41 (2H, brs), 3, 86 (3H, s), 3,45-3,52 (2H, m), 2,80-2,89 (1H, m), 1,97-2,10 (2H, m), 1,68-1,85 (5H, m), 1,21-1,46 (3H, m).
Primer 1-3
Dobijanje monohidrohlorid 13-cikloheksil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino [7,1-a]indol-10-karboksilne kiseline
[0641]
[0642]U rastvor metil 13-cikloheksil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilata (60 mg, 0,16 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) i metanolu (1 mL) dodaje se 4M vodeni rastvor natrijum hidroksida (1 mL), i smeša se meša tokom 36 h. Dodaje se 1M hlorovodonična kiselina (4 mL) da bi se pH podesio na 7, i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarao se upari pod sniženim pritiskom. U rastvor ostatka u tetrahidrofuranu (2 mL) dodaje se 4M rastvor HCI-etil acetata (1 mL), i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Dietil etar se dodaje u ostatak i preostala čvrsta materija se pokupi filtriranjem, opere sa dietil etrom i osuši u vakuumu da bi se dobio monohidrohlorid 13-cikloheksil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6] [1 ;4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilne kiseline (48 mg, prinos 76.4%).
<1>H-NMR(300MHz, DMSO-d6): 6 (ppm) 8,18 (1H, s), 7,89 (1H, d, J=8,4Hz), 7, 65 (1H, d, J=9,9Hz), 7,18-7, 44 (4H, brm), 3,46-4,47 (4H,brm), 2,81-2,91 (1H, m), 1,96-2,11 (2H, m), 1,68-1,86 (5H, m), 1,22-1,45 (3H, m). MS 361 (M+1).
Primer 1-4Dobijanje metil 5-terc-butoksikarbonilmetil-13-cikloheksil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1 -ajindol-10-karboksilata
[0643]
[0644]U rastvor metil 13-cikloheksil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilata (2,00 g, 5,34 mmol) dobijenog u Primeru 1-2 u N,N-dimetilformamidu (16 mL) dodaje se kalijum karbonat (1,85 g, 13,4 mmol), natrijum jodid (800 mg, 5,34 mmol) i terc-butil bromoacetat (1,18 mL, 8,01 mmol), i smeša se meša na 90°C tokom 12 h. Smeša se ostavlja da se ohladi do sobne temperature, i dodaje se voda (40 mL). Preostala čvrsta materija se pokupi filtriranjem, uzastopno opere sa vovom i heksanom i osuši u vakuumu da bi se dobio metil 5-terc-butoksikarbonilmetil-13-cikloheksil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilat (2,47 g, prinos 95%). <1>H-NMR(400MHz, DMSO-d6): 6 (ppm) 8,18 (1H, d, J=1,2Hz) , 7,88 (1H, d, J=8,8Hz), 7,62 (1H, dd, J=8,0, 1,2Hz), 7,38 (1H, t, J=7,8Hz), 7,28 (1H, d, J=7,6Hz), 7,14 (1H, t, J=7,4Hz), 7,02, (1H, d, J=8,0Hz), 3,87 (5H, s), 3, 51 (2H, brs), 2,75-2,85 (1H, m), 1,95-2,09 (2H, m), 1,66-1, 86 (5H, m), 1,17-1,45 (3H, m), 1,29 (9H, s). MS 489 (M+1).
Primer 1-5
Dobijanje (13-cikloheksil-10-metoksikarbonil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6] [1,4] diazepino[7,1-a]indol-5-il) sirćetne kiseline
[0645]
[0646]U rastvor metil 5-terc-butoksikarbonilmetil-13-cikloheksil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilata (2,47 g, 5,05 mmol) u hloroformu (17 mL) dodaje se trifluorosirćetna kiselina (17 mL) i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 5 h. Reakciona smeša se upari pod sniženim pritiskom i ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (hloroform: metanol = 30:1-15:1) da bi se dobila (13-cikloheksil-10-metoksikarbonil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-5-il)sirćetna kiselina (1,34 g, prinos 61%). <1>H-NMR(400MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 12,60 (1H, brs), 8,18 (1H, d, J=1,2Hz), 7,87 (1H, d, J=8,4Hz), 7,62 (1H, dd, J=8,8, 1,6Hz), 7,37 (1H, td, J=8,0, 0,8Hz), 7,27 (1H, dd, J=7,6, 1,6Hz), 7,11 (1H, t, J=7,4Hz) , 7,05 (1H, d, J=8,0Hz) , 4,40 (2H, brs), 3,88 (2H, brs), 3,87 (3H, s), 3,58 (2H, t, J=5,4Hz), 2,76-2,86 (1H, m), 1,94-2,07 (2H, m), 1,66-1,86 (5H, m), 1,20-1,45 (3H, m) MS 433 (M+1).
Primer 1-6
Dobijanje metil 13-cikloheksil-5-[2-okso-2-(tiomofrolin-4-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1 -a]indol-10-karboksilata
[0647]
[0648]U rastvor (13-cikloheksil-10-metoksikarbonil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-5-il)sirćetne kiseline (400 mg, 0,46 mmol) u N,N-dimetilformamidu (2 mL) dodaje se 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)karbodiimid monohidrohlorid (105 mg, 0,54 mmol), 1-hidroksibenzotriazol monohidrat (75 mg, 0,55 mmol) i tiomorfolin (0,05 mL, 0,49 mmol) i smeša se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Dodaje se voda u reakcionu smešu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se uzastopno opere sa vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i ostatak se prečišćava hromatografijom u koloni na silika gelu (heksan.etil acetat=1:1-2:3) da bi se dobio metil 13-cikloheksil-5-[2-okso-2-(tiomorfolin-4-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilat (149 mg, prinos 62,6%). MS 518(M+1).
Primer 1-7
Dobijanje monohidrohlorida 13-cikloheksil-5-[2-okso-2-(tiomorfolin-4-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilne kiseline
[0649]
[0650]U rastvor metil 13-cikloheksil-5-[2-okso-2-(tiomorfolin-4-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilata (114 mg, 0,22 mmol) u tetrahidrofuranu (1 mL) i metanolu (1 mL) dodaje se 4M vodeni rastvor natrijum hidroksida (1 mL) i smeša se meša na 70°C tokom 2 h. Smeša se ostavlja da se ohladi do sobne temperature i dodaje se 1M hlorovodonična kiselina (4 mL) da bi se pH podesio na 7. Smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarao se upari pod sniženim pritiskom. U rastvor ostatka u etil acetatu (1 mL) dodaje se 4M HCI-etil acetat rastvor (1 mL) i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Heksan se dodaje u ostatak i preostala čvrsta materija se pokupi filtriranjem, opere sa heksanom, i osuši u vakuumu da bi se dobio monohidrohlorid 13-cikloheksil-5-[2-okso-2-(tiomorfolin-4-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilne kiseline (68 mg, prinos 57,6%). MS 504(M+1).
Primer 1-8
Dobijanje metil 13-cikloheksil-5-[2-(tiomorfolin-4-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilat a
[0651]
[0652]U rastvor metil 13-cikloheksil-5-[2-okso-2-(tiomorfolin-4-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilata (149 mg, 0,28 mmol) dobijenog u Primeru 1-6 u tetrahidrofuranu (1 mL) dodaje se 1M rastvor BH3 THF kompleksa u tetrahidrofuranu (2 mL) uz mešanje i hlađenje ledom, i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 4 h. U reakcionu smešu se dodaje 2M hlorovodonična kiselina na sobnoj temperaturi i smeša se meša na 70°C tokom 2 h. U reakcionu smešu se dodaje 4M vodeni rastvor natrijum hidroksida da bi se pH podesio na 8 i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i ostatak se prečišćava silikagel hromatografijom u koloni (hloroform:metanol=30:1-20:1) da bi se dobio metil 13-cikloheksil-5-[2-(tiomorfolin-4-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilat (88 mg, prinos 61.1%). MS 504 (M+1).
Primer 1-9
Dobijanje dihidrohlorida 13-cikloheksil-5-[2-(tiomorfolin-4-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilne kiseline
[0653]
[0654]U rastvor metil 13-cikloheksil-5-[2-(tiomorfolin-4-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilata (88 mg, 0,17 mmol) u tetrahidrofuranu (1 mL) i metanolu (1 mL) dodaje se 4M vodeni rastvor natrijum hidroksida (1 mL) i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 20 h. U reakcionu smešu se dodaje 1M hlorovodonična kiselina da bi se pH podesio na 7. Smeša se ekstrahuje sa etil acetatom i organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. U rastvor ostatka u etil acetatu (1 mL) dodaje se 4M HCI-etil acetat rastvor (1 mL) i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Etil acetat se dodaje u ostatak i preostala čvrsta materija se pokupi filtriranjem, opere sa heksanom i osuši u vakuumu da bi se dobio dihidrohlorid 13-cikloheksil-5-[2-(tiomorfolin-4-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilne kiseline (44 mg, prinos 44,9%).
MS 490(M+1).
Primer 1-10
Dobijanje metil 3-hloro-13-cikloheksil-6-okso-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilata
Korak 1: Dobijanje 5-hloro-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenilamina
[0655]
[0656]U rastvor 2-bromo-5-hloroanilina (20,0 g, 96,9 mmol) u 1,4-dioksanu (200 mL) dodaje se trietilamin (54,0 mL, 487 mmol) i [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(ll) dihlorometan kompleks (3,96 g, 4,84 mmol), i pod mlazom azota, dodaje se ukapavanjem 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (42,3 mL, 290 mmol) . Smeša se meša na 100°C tokom 10,5 h. Smeša se ostavlja da se ohladi do sobne temperature i filtrira kroz celit. U filtrat se ukapavanjem dodaje metanol (25 mL) na 0°C. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, i dobijeni ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (heksan:etil acetat=20:1) da bi se dobio 5-hloro-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenilamin (16,5 g, prinos 65%).
<1>H-NMR(400MHz, DMSO-d6) : 5 (ppm) 7,28 (1H, d, J=6,0Hz), 6,59 (1H, d, J=1,2Hz), 6,43 (1H, dd, J=6,3, 1,5Hz), 5,70 (2H, s), 1, 24 (12H, s).
Korak 2: Dobijanje metil 2-(2-amino-4-hlorofenil)-3-cikloheksil-1H-indol-6-karboksilata
[0657]
[0658]U suspenziju metil 2-bromo-3-cikloheksil-1H-indol-6-karboksilata (5,20 g, 15,4 mmol) dobijenog na isti način kao u postupku opisanom u VVO03/010140 i 5-hloro-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenilamina (4,11 g, 16,2 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (20 mL) i vodi (10 mL) dodaje se natrijum bikarbonat (4,10 g, 48,6 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (1,87 g, 1,62 mmol) i smeša se zagreva pod refluksom tokom 12 h. Smeša se ostavlja da se ohladi do sobne temperature, i reakcionoj smeši se dodaje voda. Smeša se ekstrahuje sa etil acetatom i organski sloj se uzastopno opere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (heksan:etil acetat=5:1) da bi se dobio metil 2-(2-amino-4-hlorofenil)-3-cikloheksil-1H-indol-6-karboksilat (6,17 g,
prinos 100%).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 11,33 (1H, br), 7,95 (1H, d, J=1,2Hz), 7,79 (1H, d, J=8,4Hz), 7,58 (1H, dd, J=8,0, 1,6Hz), 7,02 (1H, d, J=8,0Hz) , 6,83 (1H, d, J=2,0Hz), 6,65 (1H, dd, J=8,0, 2,4Hz), 5,17 (2H, br), 3,84 (3H, s), 2,55-2,55
(1H, m), 1,64-1,91 (6H, m), 1,20-1,37 (4H, m).
Korak 3: Dobijanje metil 2-[4-hloro-2-(2-hloroacetilamino)fenil]-3-cikloheksil-1 H-indol-6-karboksilata
[0659]
[0660]U suspenziju metil 2-(2-amino-4-hlorofenil)-3-cikloheksil-1H-indol-6-karboksilata (6,17 g, 16,1 mmol), natrijum acetata (1,39 g, 17,0 mmol) i sirćetne kiseline (0,98 mL, 17,0 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL) ukapavanjem se dodaje hloroacetil hlorid (1,35 mL, 17,0 mmol), i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom, i dodaje se voda. Ostatak se pokupi filtriranjem, opere sa vodom i osuši u vakuumu da bi se dobio metil 2-[4-hloro-2-(2-hloroacetilamino)fenil]-3-cikloheksil-1 H-indol-6-karboksilat (6,71 g, prinos 95%).
Korak 4: Dobijanje metil 3-hloro-13-cikloheksil-6-okso-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilata
[0661]
[0662]U rastvor metil 2-[4-hloro-2-(2-hloroacetilamino)fenil]-3-cikloheksil-1H-indol-6-karboksilata (6,71 g, 14,6 mmol) u N,N-dimetilformamidu (40 mL) i tetrahidrofuranu (10 mL) dodaje se natrijum hidrid (1,29 g, 3,21 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša se meša tokom 2 h. Reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom i dodaje se voda. Ostatak se pokupi filtriranjem, uzastopno opere sa vodom i heksanom i osuši u vakuumu da bi se dobio metil 3-hloro-13-cikloheksil-6-okso-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1 -
a]indol-10-karboksilat (6,97 g, prinos 100%).
<1>H-NMR(400MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 8,28 (1H, d, J=1,2Hz), 7,96 (1H, d, J=8,4Hz), 7,68 (1H, dd, J=8,4, 1,6Hz), 7,52 (1H, d, J=8,4Hz), 7,44 (1H, dd, J=8,4, 2,0Hz), 7,31 (1H, d, J=2,0Hz), 5,10 (1H, d, J=14,4Hz), 4, 58 (1H, d, J=14,8Hz) , 3,89 (3H, s), 2, 81-2, 81 (1H, m), 1, 67-2,10 (5H, m), 1, 37-1, 56 (2H, m), 1, 13-1, 29 (3H, m).
Primer 1-11
Dobijanje metil 3-hloro-13-cikloheksil-6-okso-5-[2-okso-2-(piperidin-1 -il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilat
[0663]
[0664]Suspenzija metil 3-hloro-13-cikloheksil-6-okso-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilata (2,00 g, 4,73 mmol), 1-(2-hloroacetil)piperidina (1,15 g, 7,09 mmol) i kalijum karbonata (1,31 g, 9,46 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 mL) se meša na 90°C tokom 24 h. Reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom i dodaje se voda. Ostatak se pokupi filtriranjem, opere sa vodom i osuši u vakuumu. Sirov proizvod se opere sa smešom rastvarača heksana (45 mL) i dietil etra (15 mL) i osuši u vakuumu da bi se dobio metil 3-hloro-13-cikloheksil-6-okso-5-[2-okso-2-(piperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilat (2,16 g, prinos 83%). <1>H-NMR(400MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 8,29 (1H, d, J=1,6Hz), 7,95 (1H, d, J=8,8Hz), 7,68 (1H, dd, J=8,8, 1,6Hz), 7,51-7,57 (3H, m), 5,22 (1H, d, J=14,8Hz), 4,71 (1H, d, J=16,8Hz), 4,56 (1H, d, J=14,8Hz), 4, 50 (1H, d, J=16, 8Hz), 3,89 (3H, s), 3,29-3,43 (4H,m), 2,83-2,83 (1H, m), 1,33-2,08 (16H, m).
Primer 1-12
Dobijanje metil 3-hloro-13-cikloheksil-5-[2-(piperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilata
[0665] U rastvor metil 3-hloro-13-cikloheksil-6-okso-5-[2-okso-2-(piperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilata (3,80 g, 6,94 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) dodaje se 1M rastvor BH3THF kompleksa u tetrahidrofuranu (50 mL) uz hlađenje ledom, i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 4 h. U reakcionu smešu se dodaje 2M hlorovodonična kiselina (40 mL) uz hlađenje ledom, i smeša se meša na 70°C tokom 12 h. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature, neutrališe sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (etil acetat:metanol=50:1) da bi se dobio metil 3-hloro-13-cikloheksil-5-[2-(piperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilat (2,30 g, prinos 64%). <1>H-NMR(400MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 8,15 (1H, d, J=1,6Hz), 7,84 (1H, d, J=8,8Hz), 7,59 (1H, dd, J=8,4, 1,2Hz), 7,30 (1H, d, J=2,0Hz), 7,24 (1H, d, J=8,0Hz), 7,15 (1H, dd,J=8,4, 2,4Hz), 3,86-4,75 (4H, m), 3,84 (3H, s), 3,12-3,51 (4H, m), 2,74-2,74 (1H, m), 1, 60-2,33 (12H, m), 1,09-1,40 (8H, m).
Primer 1-13
Dobijanje 3-hloro-13-cikloheksil-5-[2-(piperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6] [1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilne kiseline
[0666]
[0667]U suspenziju metil 3-hloro-13-cikloheksil-5-[2-(piperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilata (1,21 g, 2,32 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) i metanolu (10 mL) dodaje se 4M vodeni rastvor natrijum hidroksida (3 mL), i smeša se meša na 90°C tokom 8 h. Dodaje se 1M hlorovodonična kiselina (12 mL) da bi se pH podesio na 7, i smeša se ekstrahuje sa smešom rastvarača etil acetat i tetrahidrofuran. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i sirovi kristali se operu sa metanolom, i osuše u vakuumu da bi se dobila 3-hloro-13-cikloheksil-5-[2-(piperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina (884 mg, prinos 7,2%). <1>H-NMR(400MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 11,64 (1H, br), 8,14 (1H, d, J=1,2Hz), 7,83 (1H, d, J=8,4Hz), 7,60 (1H, dd, J=8,4, 1,2Hz), 7,32 (1H, d, J=2,0Hz), 7,26 (1H, d, J=8,0Hz), 7,17 (1H, dd, J=8,4, 2,0Hz), 3,03-4,93 (8H, m), 2,76-2,76 (1H, m), 1,59-2,34 (12H, m), 1,19-1,47 (8H, m). MS 506(M+1:CI vi),508 (M+1:CI<3?>).
Primer 1-14
Dobijanje dihidrohlorida 3-hloro-13-cikloheksil-5-[2-(piperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1 -a]indol-10-karboksilne kiseline
[0668]
[0669]U rastvor 3-hloro-13-cikloheksil-5-[2-(piperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilne kiseline (1,86 g, 3,67 mmol) u etil acetatu (20 mL) dodaje se 4M rastvor HCI-etil acetata (7 mL) na sobnoj temperaturi, i smeša se meša tokom 30 min. Reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Dietil etar se dodaje sirovim kristalima i kristali se pokupe filtriranjem i operu sa dietil etrom. Kristali se osuše u vakuumu da bi se dobio dihidrohlorid 3-hloro-13-cikloheksil-5-[2-(piperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilne
kiseline (2,13 g, prinos 92%).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 10,23 (1H, br) , 8,18 (1H, d, J=1,2Hz), 7,85 (1H, d, J=8,4Hz), 7,60 (1H, dd, J=8,4, 1,2Hz), 7,35-7,38 (2H, m), 7,32 (1H, dd, J=8,0, 1,6Hz), 2,88-4,98 (6H, m), 2,79-2,79 (1H, m), ,2, 52-2, 61 (2H, m), 0,98-2,07 (20H, m).
MS 506 (M+1).
Primer 1-15
Dobijanje metil 13-cikloheksil-2-fluoro-6-okso-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilata
Korak 1: Dobijanje 4-fluoro-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenilamina
[0670]
[0671]U rastvor 2-bromo-4-fluoroanilina (5,0 g, 26,3 mmol) u 1,4-dioksanu (50 mL) dodaje se trietilamin (18,5 mL, 132,7 mmol) i [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(ll) dihlorometan kompleks (PdCI2(dppf)CH2CI2) (1,07 g, 1,3 mmol) na sobnoj temperaturi. U smešu se ukapavanjem dodaje pinakolboran (11,5 mL, 79,2 mmol) na sobnoj temperaturi i smeša se meša na 100°C tokom 27 h. Zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida se dodaje u reakcionu smešu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (toluen) da bi se dobio 4-fluoro-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenilamin (2,0 g, prinos 32.0%). <1>H-NMR(400MHz, CDCI3): 6" (ppm) 7,28 (1H, d, J=3,2Hz), 6,91 (1H, ddd, J=8,8, 8,8, 3,2Hz), 6,53 (1H, dd, J=8,8, 3,6Hz), 4,45 (2H, brs), 1,34 (12H, s). MS 238 (M+1).
Korak 2: Dobijanje metil 2-(2-amino-5-fluorofenil)-3-cikloheksil-1H-indol-6-karboksilata
[0672]
[0673]U suspenziju metil 2-bromo-3-cikloheksil-1H-indol-6-karboksilata (2,35 g, 6,98 mmol) dobijenog u na način kako je opisano u postupku opisanom u WO03/010140 i 4-fluoro-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaboro-lan-2-il)fenilamina (1,99 g, 8,38 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (24 mL) i vodi (12 mL) dodaje se natrijum bikarbonat (2,00 g, 24,0 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (400 mg, 0,34 mmol), i smeša se zagreva pod refluksom tokom 14 h. Smeša se ostavlja da se ohladi do sobne temperature, i dodaje se voda u reakcionu smešu. Smeša se ekstrahuje sa etil acetatom i organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (heksan:etil acetat=4:1-3:1) da bi se dobio metil 2-(2-amino-5-fluorofenil)-3-cikloheksil-1H-indol-6-karboksilat (2,44 g, prinos 95.7%). <1>H-NMR(300MHz, CDCI3): 5 (ppm) 8,22 (1H, brs), 8,09 (1H, brs), 7,82 (1H, d, J=6,0Hz), 7,37-7,49 (1H, m), 7,17 (1H, brd, J=6,6Hz), 6,89-7,03 (1H, m), 6,74 (1H, dd, J=8,1, 4,8Hz), 3,94 (3H, s), 3,66 (2H, brs), 2,63-2,78 (1H, m), 1,70-2,01 (7H, m), 1,23-1,50 (3H, m).
Korak 3: Dobijanje metil 2-[2-(2-hloroacetilamino)-5-fluorofenil]-3-cikloheksil-1 H-indol-6-karboksilata
[0674]
[0675]U suspenziju metil 2-(2-amino-5-fluorofenil)-3-cikloheksil-1H-indol-6-karboksilata (2,44 g, 6,68 mmol), natrijum acetata (602 mg, 7,3 mmol) i sirćetne kiseline (0,45 mL, 7,86 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) ukapavanjem se dodaje hloroacetil hlorid (0,60 mL, 7,53 mmol), i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata dodaje se u reakcionu smešu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se uzastopno opere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum karbonata i zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i u ostatak se dodaje smeša rastvarača heksan:etil acetat (4:1). Preostala čvrsta materija se pokupi filtriranjem da bi se dobio metil 2-[2-(2-hloroacetilamino)-5-fluorofenil]-3-
cikloheksil-1H-indol-6-karboksilat (2,5 g, prinos 84,7%).
<1>H-NMR(400MHz, DMSO-d6): 6 (ppm) 11,50 (1H, s), 9,49 (1H, s), 7,99 (1H, d, J=1,6Hz),7,85(1H, dd, J=4,8, 4,8Hz), 7,83 (1H, d, J=8,8Hz), 7,60 (1H, dd, J=8,8, 1,6Hz), 7,34 (1H, ddd, J=8,4, 8,4, 2,8Hz), 7,21 (1H, dd, J=9,2, 3,2Hz), 4,18 (2H, s), 3,85 (3H, s), 2,41-2,48 (1H, m), 1,78-1,92 (2H, m), 1,61-1,77 (5H, m), 1,21-1,34 (3H, m).
Korak 4: Dobijanje metil 13-cikloheksil-2-fluoro-6-okso-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1 -a]indol-10-karboksilata
[0676]
[0677]U rastvor metil 2-[2-(2-hloroacetilamino)-5-fluorofenil]-3-cikloheksil-1H-indol-6-karboksilata (2,5 g, 5,6 mmol) u N,N-dimetilformamidu dodaje se natrijum hidrid (250 mg, 6,25 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša se meša tokom 2 h. U reakcionu smešu se dodaje 1M hlorovodonična kiselina i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (heksan:etil acetat=3:2-2:3) da bi se dobio metil 13-cikloheksil-2-fluoro-6-okso-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilat (1,81 g, prinos 79.7%). <1>H-NMR(400MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 10,33 (1H, s), 8,29 (1H, d, J=1,2Hz) , 7,98 (1H, d, J=8,4Hz), 7,68 (1H, dd, J=8,4, 1,6Hz), 7,41 (1H, ddd, J=8,4, 8,4, 2,8Hz), 7,30 (1H,dd, J=8,8, 5,6Hz), 7,26 (1H, dd, J=9,2, 3,2Hz), 5,10 (1H, d, J=14,8Hz), 4,57 (1H, d, J=14,8Hz), 3,89 (3H, s), 2,79-2,90 (1H, m), 1,98-2,12 (3H, m), 1,86-1,94 (1H, m), 1,67-1,78 (2H, m), 1,48-1,57 (1H, m), 1,34-1,45 (2H, m), 1,16-1,28 (1H, m).
Primer 1-16
Dobijanje metil 13-cikloheksil-2-fluoro-6-okso-5-[2-okso-2-(piperidin-1 -il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10 -karboksilata
[0678]
[0679]U rastvor metil 13-cikloheksil-2-fluoro-6-okso-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilata (150 mg, 0,37 mmol) i 1-(2-hloroacetil)piperidina (90 mg, 0,55 mmol) u N,N-dimetilformamidu (2 mL) dodaje se kalijum karbonat (102 mg, 0,73 mmol) i kalijum jodid (5 mg, 0,03 mmol) i smeša se meša na 90°C tokom 3 h. U reakcionu smešu se dodaje voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (heksan:etil acetat=1:1-1:2) da bi se dobio metil 13-cikloheksil-2-fluoro-6-okso-5-[2-okso-2-(piperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilat (137 mg, prinos 69,9%).
<1>H-NMR(400MHz, CDCI3): 5 (ppm) 8,22 (1H, brs), 7,89 (1H, d, J=8,4Hz), 7,79 (1H, dd, J=8,4, 1,2Hz), 7,61 (1H, dd, J=9,6, 5,2Hz), 7,13-7,20 (2H, m), 5,00 (1H, d, J=14,4Hz), 4,80 (1H, d, J=16,4Hz), 4,55 (1H, d, J=14,4Hz), 3,95 (1H, d, J=16,0Hz), 3,95 (3H, s), 3,66-3,74 (1H, m), 3,49-3,58 (1H, m), 3,33-3,42 (1H, m), 3,22-3,31 (1H, m), 2,88-2,99 (1H, m), 1,92-2,17 (4H, m), 1,76-1,87 (2H, m), 1,23-1,72 (10H, m).
Primer 1-17
Dobijanje metil 13-cikloheksil-2-fluoro-5-[2-(piperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1 -a]indol-10-karboksilata
[0680]
[0681]U rastvor metil 13-cikloheksil-2-fIuoro-6-okso-5-[2-okso-2-(piperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilata (137 mg, 0,25 mmol) u tetrahidrofuranu (1,0 mL) dodaje se 1M rastvor BH3THF kompleksa u tetrahidrofuranu (2,0 mL) uz hlađenje ledom, i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 3 h. U reakcionu smešu se dodaje 2M hlorovodonična kiselina, i smeša se meša na 70°C tokom 3 h. Dodaje se 4M vodeni rastvor natrijum hidroksid da bi se pH podesio na 8 i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (hloroform:metanol=30:1-10:1) da bi se dobio metil 13-cikloheksil-2-fluoro-5-[2-(piperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilat (91 mg, prinos 70,5%). MS 504 (M+1).
Primer 1-18
Dobijanje dihidrohlorida 13-cikloheksil-2-fluoro-5-[2-(piperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1 -a]indol-10-karboksilne kiseline
[0682]
[0683]U rastvor metil 13-cikloheksil-2-fluoro-5-[2-(piperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilata (91 mg, 0,18 mmol) u tetrahidrofuranu (1,0 mL) i metanolu (1,0 mL) dodaje se 4M vodeni rastvor natrijum hidroksida (1,0 mL), i smeša se meša na 60°C tokom 3 h. U reakcionu smešu se dodaje 1M hlorovodonična kiselina da bi se pH podesio na 7 i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. U rastvor ostatka u tetrahidrofuranu (1,0 mL) dodaje se 4M rastvor HCI-etil acetata (1 mL) i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Dodaje se heksan i preostala čvrsta materija se pokupi filtriranjem. Čvrsta materija se opere sa heksanom i osuši u vakuumu da bi se dobio dihidrohlorid 13-cikloheksil-2-fluoro-5-[2-(piperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilne kiseline (64 mg, prinos 63,4%).
MS 490.2 (M+1).
[0684]Jedinjenja iz Primera 1-19 do 1-95 se dobijaju istim postupkom kao što je opisano u Primerima 1-1 do 1-18 ili sličnim postupkom, i tamo gde je potrebno upotrebom drugih poznatih postupaka. Hemijske strukturne formule su prikazane u Tabelama 2-20. 5-acetil-13-cikloheksil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino [7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina (Primer 1-19),
13-cikloheksil-5-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina (Primer 1-20),
13-cikloheksil-5-dimetilkarbamoilmetil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6] [1,4]diazepino [7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina (Primer 1-21),
5-benzil-13-cikloheksil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina (Primer 1-22),
monohidrohlorid 13-cikloheksil-5-izopropil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino [7,1-a]indol-10-karboksilne kiseline (Primer 1-23), 13-cikloheksil-6-okso-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina (Primer 1-24),
5-(benzilkarbamoilmetil)-13-cikloheksil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino [7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina (Primer 1-25),
13-cikloheksil-5-[2-(morfolin-4-il)-2-oksoetil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina (Primer 1-26),
dihidrohlorid 13-cikloheksil-5-[2-(morfolin-4-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilne kiseline (Primer 1-27), 13-cikloheksil-5-dimetilkarbamoilmetil-3-metoksi-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina (Primer 1-28), 13-cikloheksil-5-[2-okso-2-(piperidin-1 -il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]
diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina (Primer 1-29),
dihidrohlorid 13~cikloheksil-5-[2-(4-etilpiperazin-1 -il)-2-oksoetil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilne kiseline (Primer 1-30), 13-cikloheksil-5-dimetilkarbamoil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1 - a]indol-10-karboksilna kiselina (Primer 1-31),
dihidrodlorid 13-cikloheksil-5-[2-(piperidin-1 -il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilne kiseline (Primer 1-32), dihidrohlorid 13-cikloheksil-5-{[(piridin-2-ilmetil)karbamoil]metil}-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10- karboksilne kiseline (Primer 1-33), trihidrohlorid 13-cikloheksil-5-{2-[(piridin-2-ilmetil)amino]etil}-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10- karboksilne kiseline (Primer 1-34), monohidrohlorid 13-cikloheksil-5-[2-(4-hidroksipiperidin-1-il)-2-oksoetil]-6,7-dihidro-5H-benzo [5,6][1,4]diazepino[7,1-a3indol-10-karboksilne kiseline (Primer 1-35), monohidrohlorid 13-cikloheksil-5-[2-(4-metoksipiperidin-1 -il)-2-oksoetil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,63[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10- karboksilne kiseline (Primer 1 -36), monohidrohlorid 13-cikloheksil-5-{[N-(2-metoksietil)-N-metilkarbamoil] metil}-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1 -a]indol-10-karboksilne
kiseline (Primer 1-37), dihidrohlorid 13-cikloheksil-5-[2-(4-etilpiperazin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1 -a]indol-10-karboksilne kiseline (Primer 1-38), dihidrohlorid 13-cikloheksil-5-[2-(4-metoksipiperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina (Primer 1-39), dihidrohlorid 13-cikloheksil-5-{2-[N-(2-metoksietil)-N-metilamino]etil}-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilne kiseline (Primer 1 -40), monohidrohlorid 13-cikloheksil-5-fenetil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina (Primer 1-41), dihidrohlorid 13-cikloheksil-5-[2-(4-hidroksipiperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilne kiseline (Primer 1-42), dihidrohlorid 13-cikloheksil-5-[2-(4-dimetilaminopiperidin-1-il)-2-oksoetil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilne kiseline (Primer 1-43), trihidrohlorid 13-cikloheksil-5-[2-(4-dimetilaminopiperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilne kiseline (Primer 1-44), monohidrohlorid 13-cikloheksil-5-[2-(1,1 -dioksotiomorfolin-4-il)-2-oksoetil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilne kiseline (Primer 1-45), monohidrohlorid 13-cikloheksil-5-[2-(4-etoksikarbonilpiperazin-1 -il)-2-
oksoetil]-67-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilne kiseline (Primer 1-46), dihidrohlorid 13-cikloheksil-5-[2-(4-izopropilpiperazin-1-il)-2-oksoetil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilne kiseline (Primer 1-47), trihidrohlorid 13-cikloheksil-5-[2-(4-izopropilpiperazin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilne kiseline (Primer 1-48), monohidrohlorid 13-cikloheksil-5-[2-(1,4-oksazepan-4-il)-2-oksoetil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilne kiseline (Primer 1-49), dihidrohlorid 13-cikloheksil-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oksoetil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilne kiseline (Primer 1-50), monohidrohlorid 5-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)-2-oksoetil]-13-cikloheksil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10- karboksilne kiseline (Primer 1-51), trihidrohlorid 13-cikloheksil-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a] indol-10-karboksilne kiseline (Primer 1-52), trihidrohlorid 13-cikloheksil-5-[2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]
diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilne kiseline (Primer 1-53), dihidrohlorid 13-cikloheksil-5-[2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-2-oksoetil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilne kiseline (Primer 1-54), 13-cikloheksil-5-[2-(4-etilpiperazin-1-il)-2-oksoetil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino
[7,1-a]indol-10-karboksamid (Primer 1-55),
monohidrohlorid 13-cikloheksil-5-[2-okso-2-(pirolidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilne kiseline (Primer 1-56), dihidrohlorid 13-cikloheksil-5-[2-(pirolidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilne kiseline (Primer 1-57), monohidrohlorid 13-cikloheksil-5-[2-(morfolin-4-il)-2-oksoetil]-7-fenil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilne kiseline (Primer 1-58), monohidrohlorid 13-cikloheksil-7-fenil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino [7,1 -a]indol-10-karboksilne kiseline (Primer 1-59), monohidrohlorid 3-hloro-13-cikloheksil-5-[2-(morfolin-4-il)-2-oksoetil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]
diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilne kiseline (Primer 1-60), monohidrohlorid 13-cikloheksil-5-[4-(morfolin-4-il)-4-oksobutil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilne kiseline (Primer 1-61), dihidrohlorid 13-cikloheksil-5-[4-(4-etilpiperazin-1-il)-4-oksobutil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilne kiseline (Primer 1-62), monohidrohlorid
13-cikloheksil-3-metil-5-[2-(mofrolin-4-il)-2-oksoetil]-67-dih [1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilne kiseline (Primer 1-63), monohidrohlorid 13-cikloheksil-3-metoksi-5-[2-(morfolin-4-il)-2-oksoetil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6] [1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilne kiseline (Primer 1-64), monohidrohlorid 13-cikloheksil-3-metoksi-5-[2-okso-2-(piperidin-1 -il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilne kiseline (Primer 1-65), dihidrohlorid 13-cikloheksil-5-[2-(4-etilpiperazin-1-il)-2-oksoetil]-3-metoksi-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilne
kiseline (Primer 1-66), dihidrohlorid 13-cikloheksil-3-metoksi-5-[2-(morfolin-4-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilne kiseline (Primer 1-67), dihidrohlorid 13-cikloheksil-3-metil-5-[2-(morfolin-4-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilne kiseline (Primer 1-68), dihidrohlorid 13-cikloheksil-5-[2-(1,4-oksazepan-4-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilne kiseline (Primer 1-69), monohidrohlorid 13-cikloheksil-5-[2-(4-metansulfonilpiperazin-1-il)-2-oksoetil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilne kiseline (Primer 1-70), monohidrohlorid 13-cikloheksil-5-[2-(4-etilpiperidin-1-il)-2-oksoetil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10- karboksilne kiseline (Primer 1-71), monohidrohlorid 13-cikloheksil-5-[2-(4-metilpiperidin-1 -il)-2-oksoetil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1 -
a]indol-10- karboksilne kiseline (Primer 1-72), dihidrohlorid 13-cikloheksil-5-[2-(4-etilpiperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilne kiseline (Primer 1-73), dihidrohlorid 13-cikloheksil-3-metoksi-5-[2-(piperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilne kiseline (Primer 1-74), dihidrohlorid 13-cikloheksil-5-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilne kiseline (Primer 1-75), dihidrohlorid 3-hloro-13-cikloheksil-5-[2-(4-etilpiperazin-1-il)-2-oksoetil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilne kiseline (Primer 1-76), monohidrohlorid 3-hloro-13-cikloheksil-5-[2-okso-2-(piperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10- karboksilne kiseline (Primer 1-77), monohidrohlorid 5-[2-(azepan-1-il)-2-oksoetil]-13-cikloheksil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilne kiseline (Primer 1-78), dihidrohlorid 3-hloro-13-cikloheksil-5-[2-(morfolin-4-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]
diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilne kiseline (Primer 1-79), dihidrohlorid 13-cikloheksil-5-[4-(morfolin-4-il)butil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilne kiseline (Primer 1-80), dihidrohlorid 13-cikloheksil-5-[2-okso-2-(4-fenilpiperazin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10- karboksilne kiseline (Primer 1-81), trihidrohlorid 13-cikioheksil-5-[2-(4-fenilpiperazin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilne kiseline (Primer 1-82), dihidrohlorid 5-[2-(azepan-1-il)etil]-13-cikloheksil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilne kiseline (Primer 1-83), 13-cikloheksil-5-[2-(4-etilpiperazin-1-il)-2-oksoetil]-N-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksamid (Primer 1 -84), 13-cikloheksil-5-[2-(4-etilpiperazin-1 -il)-2-oksoetil]-N-(2-hidroksietil)-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1 -aJindol-10-karboksamid (Primer 1-85), 13-cikloheksil-5-[2-(4-etilpiperazin-1-il)-2-oksoetil]-N-(2-hidroksi-1,1-dimetiletil)-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksamid (Primer 1-86), dihidrohlorid 13-cikloheksil-5-[2-(4-dimetilkarbamoilpiperazin-1-il)etil)-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilne kiseline (Primer 1-87), dihidrohlorid 5-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)etil]-13-cikloheksil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilne kiseline (Primer 1-88), 5-[2-(1-terc-butoksikarbonilpiperidin-4-il)etil]-13-cikloheksil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina (Primer 1-89), monohidrohlorid 13-cikloheksil-5-[2-(2-oksopirolidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilne kiseline (Primer 1-90), dihidrohlorid 13-cikloheksil-5-[2-(4-metansulfonilpiperazin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilne kiseline (Primer 1-91), monohidrohlorid 5-[2-(1-acetilpiperidin-4-il)etil]-13-cikloheksil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilne kiseline (Primer 1-92), dihidrohlorid 13-cikloheksil-5-[2-(1-etilpiperidin-4-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo [5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilne kiseline (Primer 1-93), monohidrohlorid 13-cikloheksil-5-[2-(1-metansulfonilpiperidin-4-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10- karboksilne kiseline (Primer 1 -94), dihidrohlorid 5-[2-(4-terc-butoksikarbonilpiperazin-1 -il)etil]-13-cikloheksil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilne kiseline (Primer 1-95).
Primer 1-168
Dobijanje 13-cikioheksil-3-metil-5-[2-(1,4-oksazepan-4-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilne kiseline Korak 1: Dobijanje N-hloroacetil-1,4-oksazepana
[0685]
[0686]Suspenzija 1,4-oksazepan hidrohlorida (24,80 g, 180 mmol), natrijum acetata (29,60 g, 360 mmol) i sirćetne kiseline (20,6 mL, 360 mmol) u tetrahidrofuranu (400 mL) se meša tokom 1 h, i ukapavanjem se dodaje rastvor hloroacetil hlorida (14,3 mL, 180 mmol) u tetrahidrofuranu (100 mL) uz hlađenje ledom, i smeša se meša preko noći na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu se dodaje natrijum bikarbonat (65,7 g, 792 mmol), i smeša se meša tokom 1 h. Nerastvorljiv materijal se filtrira, i filtrat se koncentruje. Dobijeni ostatak se prečišćava silikagel hromatografijom u koloni (heksan:etil acetat=2:1-1:2) da bi se dobio N-hloroacetil-1,4-oksazepan (29,8 g, prinos 93%).<1>H-NMR(400MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 4,42 (1H, s), 4,39 (1H, s), 3,70-3,72 (1H, m), 3,54-3,65 (7H, m), 1,82-1,88 (1H, m), 1,72-1,78 (1H, m).
Korak 2: Dobijanje metil 13-cikloheksil-3-metil-5-[2-(1,4-oksazepan-4-il)-2-oksoetil]-6-okso-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]inda
[0687]
[0688]Suspenzija metil 13-cikloheksil-3-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilata (2,53 g, 6,30 mmol), N-hloroacetil-1,4-oksazepana (1,23 g, 6,92 mmol) i kalijum karbonata (1,73 g, 12,6 mmol) u N,N-dimetilformamidu (13 mL) se meša na 90°C tokom 3 h. U reakcionu smešu se dodaje 2M hlorovodonična kiselina (13 mL), i preostala čvrsta materija se pokupi filtriranjem. Nakon što se opere sa vodom, čvrsta materija se osuši u vakuumu i suspenduje u metanolu. Suspenzija se meša tokom 1 h, i dobijeni kristali se pokupe filtriranjem. Kristali se operu sa metanolom i osuše u vakuumu da bi se dobio metil 13-cikloheksil-3-metil-5-[2-(1,4-oksazepan-4-il)-2-oksoetil]-6-okso-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino [7,1-a]indol-10-karboksilat (2,85 g, prinos 83%). <1>H-NMR(400MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 8,28 (1H, s), 7,95 (1H, d, J=8,8Hz), 7,68 (1H, dd, J=8,0, 1,2Hz), 7,42 (1H, d, J=7,6Hz), 7,29-7,33 (2H, m), 5,20 (1H, d, J=14,4Hz), 4,68 (1H, dd, J=16,8, 9,6Hz), 4,48 (1H, d, J=14,4Hz), 4,40 (1H, d, J=18,0Hz), 3,89 (3H, s), 3,38-3,71 (8H, m), 2,82-2,93 (1H, m), 2,41 (3H, s), 1,67-2,09 (8H, m), 1,53-1,61 (1H, m), 1,34-1,48 (2H, m), 1,12-1,26 (1H, m).
Korak 3: Dobijanje metil 13-cikloheksil-3-metil-5-[2-(1,4-oksazepan-4-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilata
[0689]
[0690]U rastvor metil 13-cikloheksil-3-metil-5-[2-(1,4-oksazepan-4-il)-2-oksoetil]-6-okso-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1 -a]indol-10-karboksilata (2,70 g, 4,97 mmol) u tetrahidrofuranu (8 mL) dodaje se rastvor (20 mL) 1M BH3THF kompleksa u tetrahidrofuranu, i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 3 h. U reakcionu smešu se dodaje 4M hlorovodonična kiselina (14 mL), i smeša se meša na 70°C tokom 4 h. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature, neutrališe sa 4M vodenim rastvorom natrijum hidroksida i zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, i ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se kristalizuje iz metanola (10 mL) i pokupi filtriranjem. Nakon pranja sa metanolom, kristali se osuše u vakuumu da bi se dobio metili 3-cikloheksil-3-metil-5-[2-(1,4-oksazepan-4-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilat (2,27 g, prinos 89%).
<1>H-NMR(400MHz, DMSO-d6): 6 (ppm) 8,17 (1H, d, J=1,2Hz), 7,85 (1H, d, J=8,8Hz), 7,61 (1H, dd, J=8,4, 1,2Hz), 7,19 (1H, d, J=7,6Hz), 7, 07 (1H, s), 6,98 (1H, d, J=7,6Hz), 3, 87 (3H, s), 3,42 (2H, t, J=6,0Hz), 3,26-3,29 (2H, m), 2,76-2, 85 (1H, m), 2,42-2,48 (4H, m), 2,38 (3H, s), 1,91-2,06 (2H, m), 1,63-1,86 (5H, m), 1,49-1,54 (2H, m), 1,19-1,44 (3H, m).
Korak 4: Dobijanje 13-cikloheksil-3-metil-5-[2-(1,4-oksazepan-4-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilne kiseline .
[0691]
[0692]U rastvor metil 13-cikloheksil-3-metil-5-[2-(1,4-oksazepan-4-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilata (2,00 g, 3,88 mmol) u tetrahidrofuranu (12 mL) i metanola (12 mL) dodaje se 4M vodeni rastvor natrijum hidroksida (3 mL), i smeša se meša na 80°C tokom 3 h. Reakciona smeša se podesi na pH 6,5 sa 2M hlorovodoničnom kiselinom, i ekstrahuje sa hloroformomom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se kristališe iz metanola (10 mL) i pokupe filtriranjem. Nakon pranja sa metanolom, kristali se osuše u vakuumu da bi se dobila 13-cikloheksil-3-metil-5-[2-(1,4-oksazepan-4-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina (1,48 g, prinos 76%). <1>H-NMR(400MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 12,53 (1H, brs), 8,13 (1H, d, J=1,2Hz), 7,82 (1H, d, J=8,4Hz), 7,59 (1H, dd, J=8,4, 1,2Hz), 7,18 (1H, d, J=7,6Hz), 7,07 (1H, s), 6,98 (1H, d, J=7,6Hz), 3,43 (2H, t, J=5,8Hz), 3,27-3,29 (2H, m), 2,76-2,85 (1H, m), 2,43-2,47 (4H, m), 2,38 (3H, s), 1,92-2,07 (2H, m), 1,59-1,88 (5H, m), 1,49-1,55 (2H, m), 1,19-1,44 (3H, m), MS 502,3 (M+1).
Primer 1-413
Dobijanje dihidrohlorida 13-cikloheksil-5-{2-[(S)-3-(2-metoksietil)piperidin-1 - iljetilJ-S-metil-ej-dihidro-SH-benzofS.ejfl^jdiazepino^.l-ajindol-IO-karboksilne kiseline
Korak 1: Dobijanje (3'S)-2-[1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-3-il]etanola
[0693]
[0694]U suspenziju litijum aluminum hidrida (11,90 g, 313 mmol) u tetrahidrofuranu (250 mL) dodaje se rastvor (3'S)-etil-2-[1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-3-il]acetata (85,0 g, 313 mmol), dobijenog na isti način kao u postupku opisanom u VVO97/25041, u tetrahidrofuranu (600 mL) tokom 2 h uz hlađenje ledom, i smeša se dalje meša tokom 3 h. U reakcionu smešu se sukcesivno dodaju voda (12 mL), 4M vodeni rastvor natrijum hidroksida (36 mL), voda (12 mL) i bezvodni magnezijum sulfat, i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Nerastvorljiv materijal se odfiltrira, i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da bi se dobio (3'S)-2-[1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-3-il]etanol (58,10 g, prinos 97,6%). <1>H-NMR(400MHz, CDCI3): 5 (ppm) 3,84 (1H, m), 3, 71 (3H, m), 2,80 (1H, m), 2,53 (1H, br), 1, 82 (2H, m), 1,60 (2H, m), 1,46 (3H, m), 1,43 (9H, s), 1,12 (1H, m).
Korak 2: Dobijanje terc-butil (S)-3-(2-metoksietil)piperidin-1-karboksilata
[0695]
[0696]U suspenziju natrijum hidrida (13,00 g, 325 mmol) u tetrahidrofuranu (60 mL) i N,N-dimetilformamidu (350 mL) dodaje se rastvor (3'S)-2-[1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-3-il]etanola (62,00 g, 270 mmol) u N,N-dimetilformamidu (200 mL) na sobnoj temperaturi, i smeša se meša tokom 15 min. U reakcionu smešu se dodaje metil jodid (18,5 mL, 297 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 3 h. U reakcionu smešu se dodaje voda, i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da bi se dobio terc-butil (S)-3-(2-metoksietil)piperidin-1-karboksilat (65,0 g, prinos 98%).<1>H-NMR(300MHz, CDCI3): 5 (ppm) 3,85-3,88 (1H, m), 3,40 (2H; t, J=6,6Hz), 3,31 (3H, s), 2,77-2,77 (1H, m), 1,80-1,80 (2H, m), 1,48-1,63 (4H, m), 1,43 (9H, s), 1,10-1,10 (1H, m), 0,84-0,84 (1H, m).
Korak 3: Dobijanje (S)-3-(2-metoksietil)piperidin hidrohlorida
[0697]
[0698]U rastvor terc-butil (S)-3-(2-metoksietil)piperidin-1-karboksilata (64 g, 263 mmol) u etil acetatu (100 mL) dodaje se 4M rastvor HCI-etil acetata (320 mL), i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da bi se dobio (S)-3-(2-metoksietil)piperidin hidrohlorid u obliku čvrstog proizvoda (46,7 g, prinos 98%). Dobijen sirov proizvod se koristi u Koraku 4 bez daljeg prečišćavanja. <1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 5 (ppm) 9,59 (1H, br), 9,26 (1H, br), 3,35-3,45 (4H, m), 3,28 (3H, s), 2,67-2,80 (1H, m), 2,48-2,60 (1H, m), 2,03-2,14 (1H, m), 1,80-1,99 (3H, m), 1,45-1,59 (2H, m), 1,09-1,21 (1H, m).
Korak 4: Dobijanje (S)-3-(2-metoksietil)-N-(hloroacetil)piperidin
[0699]
[0700]U suspenziju (S)-3-(2-metoksietil)piperidin hidrohlorida (46,70 g, 260 mmol), natrijum acetata (46,90 g, 572 mmol) i sirćetne kiseline (33,1 mL, 572 mmol) u tetrahidrofuranu (470 mL) ukapavanjem se dodaje hloroacetil hlorid
(28,3 mL, 7,53 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša se meša preko noći na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu se dodaje zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se uzastopno opere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, i dobijeni ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom u koloni (heksan:etil acetat=1:1) da bi se dobio (S)-3-(2-metoksietil)-N-(hloroacetil)piperidin (45,0 g, prinos 78,8%).
<1>H-NMR(400MHz, CDCI3): 5 (ppm) 4,28-4,37 (1H, m), 3,69-3,81 (1H, m), 3,37-3,46 (2H, m), 3, 32 (1, 5H, s), 3, 30 (1, 5H, s), 3,05-3, 12 (0,5H, m), 2, 75-2, 81 (0,5H, m), 2, 63-2, 70 (0, 5H, m), 2,45-2,51 (0,5H, m), 1,83-1,91 (1H, m), 1,40-1,77 (5H, m), 1,14-1,23 (1H, m).
Korak 5: Dobijanje 2-jodo-5-metilfenilamin hidrohlorida
[0701]
[0702]U rastvor 1-jodo-4-metil-2-nitrobenzena (5,00 g, 19 mmol) u tetrahidrofuranu (12,5 mL), metanolu (25 mL) i vodi (6,3 mL) dodaje se redukovano gvožđe (5,30 g, 95 mmol) i amonijum hlorid (6,10 g, 114 mmol), i smeša se meša preko noći na 70°C. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature, i u reakcionu smešu se dodaje tetrahidrofuran (50 mL). Nakon filtriranja kroz celit, filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom. Voda se dodaje u ostatak, i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. U rastvor ostatka u etil acetatu (20 mL) dodaje se 4M rastvor HCI-etil acetata (10 mL). Preostala čvrsta materija se pokupi filtriranjem, opere sa etil acetatom, i osuši u vakuumu da bi se dobio 2-jodo-5-metilfenilamin hidrohlorid (2,56 g, prinos 50%).
<1>H-NMR(300MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 8,34 (2H, brs), 7,56 (1H, d, J=8,1Hz), 6,93 (1H, s), 6,51 (1H, d, J=7,8Hz), 2,20 (3H, s).
Korak 6: Dobijanje 5-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenilamina
[0703]
[0704]U rastvor 2-jodo-5-metilfenilamin hidrohlorida (1,00 g, 3,7 mmol) u 1,4-dioksanu (15 mL) dodaje se trietilamin (2,6 mL, 18,6 mmol) i PdCI2(dppf) CH2CI2(151 mg, 0,19 mmol) na sobnoj temperaturi. U smešu se ukapavanjem dodaje pinakolboran (1,62 mL, 11,1 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša se meša na 100°C tokom 4 h. U reakcionu smešu se dodaje zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida, i smeša se ekstrahuje sa dietil etrom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, i dobijeni ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (heksan.etil acetat=5:1) da bi se dobio 5-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenilamin (570 mg, prinos 66%). <1>H-NMR(400MHz, CDCI3): 5 (ppm) 7,48 (1H, d, J=6,0Hz), 6,49 (1H, d, J=6,0Hz), 6,41 (1H, s), 4,66 (2H, brs), 2,24 (3H, s), 1,32 (12H, s).
Korak 7: Dobijanje metil 2-(2-amino-4-metilfenil)-3-cikloheksil-1H-indol-6-karboksilat hidrohlorida
[0705]
[0706]U suspenziju metil 2-bromo-3-cikloheksil-1H-indol-6-karboksilata (656 mg, 2,0 mmol), dobijenog na isti način kao u postupku opisanom u VVO03/010140, i 5-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenilamina (570 mg, 2,4 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (13 mL) i vodi (6,5 mL) dodaje se natrijum bikarbonat (508 mg, 7,1 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (118 mg, 0,10 mmol), i smeša se meša na 80°C tokom 3 h. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature. Voda se dodaje u reakcionu smešu, i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. U rastvor ostatka u etil acetatu (2 mL) dodaje se 4M rastvor HCI-etil acetata (2 mL). Preostala čvrsta materija se pokupi filtriranjem, opere sa dietil etrom, i osuši u vakuumu. Dobijen sirov proizvod (638 mg) se koristi u Koraku 8 bez daljeg prečišćavanja.
Korak 8: Dobijanje metil 2-[2-(2-hloroacetilamino)-4-metilfenil]-3-cikloheksil-1H-indol-6-karboksilata
[0707]
[0708]U suspenziju metil 2-(2-amino-4-metilfenil)-3-cikloheksil-1H-indol-6-karboksilata (638 mg, 1,6 mmol), natrijum acetata (289 mg, 3,5 mmol) i sirćetne kiseline (0,10 mL, 1,8 mmol) u tetrahidrofuranu (7 mL) ukapavanjem se dodaje hloroacetil hlorid (0,14 mL, 1,8 mmol), i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Voda se dodaje u reakcionu smešu, i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Dobijen sirov proizvod (640 mg) se koristi u Koraku 9 bez daljeg prečišćavanja.
Korak 9: Dobijanje metil 13-cikloheksil-3-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilata
[0709]
[0710]U rastvor metil 2-[2-(2-hloroacetilamino)-4-metilfenil]-3-cikloheksil-1H-indol-6-karboksilata (640 mg, 1,5 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 mL) dodaje se natrijum hidrid (141 mg, 3,5 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša se meša tokom 5 h. U reakcionu smešu se dodaje 1M hlorovodonična kiselina (5 mL), i smeša se razblaži sa vodom. Preostala čvrsta materija se pokupi filtriranjem, opere sa vodom i heksanom, i osuši u vakuumu da bi se dobio metil 13-cikloheksil-3-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilat (614 mg, prinos 95%). <1>H-NMR(300MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 10,28 (1H, s), 8,26 (1H, s), 7,95 (1H, d, J=8,4Hz), 7,68 (1H, dd, J=9,0, 1,5Hz), 7,43 (1H, d, J=8,1Hz), 7,22 (1H, d, J=7,8Hz), 7,09 (1H, s), 5,06 (1H, d, J=15,0Hz), 4,50 (1H, d, J=14,4Hz), 3,89 (3H, s), 2,80-2,89 (1H, m), 2,40 (3H, s), 1,98-2,08 (3H, m), 1,86-1,93 (1H, m), 1, 68-1, 79 (2H, m), 1,36-1,55 (3H, m), 1,13-1,25 (1H, m).
Korak 10: Dobijanje metil 13-cikloheksil-5-{2-[(S)-3-(2-metoksietil)piperidin-1-il]-2-oksoetil}-3-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6] [1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilata
[0711]
[0712]Suspenzija metil 13-cikloheksil-3-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilata (1,00 g, 2,48 mmol) , (S)-3-(2-metoksietil)-N-(hloroacetil)piperidina (819 mg, 3,72 mmol) i kalijum karbonata (696 mg, 4,96 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 mL) se meša na 80°C tokom 3 h. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature. Voda se dodaje i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se uzastopno opere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorom soli, i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, i dobijeni ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (heksan:etil acetat=1:1) da bi se dobio metil 13-cikloheksil-5-{2-[(S)-3-(2-metoksietil)piperidin-1-il]-2-oksoetil}-3-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1 -a]indol-10-karboksilat (967 mg, prinos 67%). <1>H-NMR(400MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 8,24 (1H, s), 7,91 (1H, d, J=6,0Hz) , 7,65 (1H, dd, J=6,3, 1,2Hz), 7,38 (1H, d, J=6,0Hz) , 7,24-7,28 (2H, m), 5,15 (1H, d, J=10,8Hz), 4,56-4,66 (1H, m), 4,34-4,47 (2H, m), 3,93-4,06 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3,51-3,67 (1H, m), 3,21-3,31 (1H, m), 3,09-3,18 (3H, m), 2,80-3,02 (2H, m), 2,55-2,68 (1H,m), 2,38 (3H, s), 1,93-2,03 (3H, m), 1,84-1,88 (1H, m), 1,66-1,75 (3H, m), 1,52-1,59 (2H, m), 1,05-1,45 (9H, m).
Korak 11: Dobijanje metil 13-cikloheksil-5-{2-[(S)-3-(2-metoksietil)piperidin-1-il]etil}-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilata
[0713]
[0714]U rastvor metil 13-cikloheksil-5-{2-[(S)-3-(2-metoksietil)piperidin-1-il]-2-oksoetil}-3-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilata (967 mg, 1,6 mmol) u tetrahidrofuranu (3 mL) dodaje se 1M rastvor (15 mL) BH3THF kompleksa u tetrahidrofuranu, i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h. U reakcionu smešu se dodaje 5M hlorovodonična kiselina (18 mL), i smeša se meša na 60°C tokom 5 h. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature, i reakciona smeša se neutrališe sa 1M vodenim rastvorom natrijum hidroksida i zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, i ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, i dobijeni ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (etil acetat:metanol=10:1) da bi se dobio metil 13-cikloheksil-5-{2-[(S)-3-(2-metoksietil)piperidin-1-il]etil}-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino
[7,1-a]indol-10-karboksilat (820 mg, prinos 89%).
<1>H-NMR(400MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 8,13 (1H, d, J=0,9Hz), 7,81 (1H, d, J=6,3Hz), 7,57 (1H, dd, J=6,6, 1,5Hz), 7,15 (1H, d, J=5,7Hz), 7, 04 (1H, s), 6,94 (1H, d, J=6,0Hz), 3, 83 (3H, s), 3, 05-3, 40 (8H, m), 2, 75-2, 82 (1H, m), 2,48-2,62 (5H, m), 2,22-2, 39 (5H, m), 1,88-2,01 (3H, m), 1,62-1, 81 (5H, m), 1,41-1, 54 (2H, m), 1,06-1,38 (8H, m), 0,60-0,71 (1H, m).
Korak 12: Dobijanje dihidrohlorida 13-cikloheksil-5-{2-[(S)-3-(2-metoksietil)piperidin-1-il]etil}-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilne kiseline
[0715]
[0716]U rastvor metil 13-cikloheksil-5-(2-[(S)-3-(2-metoksietil)piperidin-1-il]etil}-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilata (820 mg, 1.47 mmol) u tetrahidrofuranu (16 mL) i metanolu (8 mL) dodaje se 4M vodeni rastvor natrijum hidroksida (8 mL), i smeša se meša na 60°C tokom
5 h. Reakciona smeša se podesi na pH 7 sa 1M hlorovodoničnom kiselinom, i ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. U rastvor ostatka u etil acetatu (10 mL) dodaje se 4M rastvor HCI-etil acetata (5 mL). Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i dodaje se dietil etar. Preostala čvrsta materija se pokupi filtriranjem, opere sa dietil etrom, i osuši u vakuumu da bi se dobio dihidrohlorid 13-cikloheksil-5-{2-[(S)-3-(2-metoksi-etil)piperidin-1-il]etil}-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]
diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilne kiseline (535 mg, prinos 59%).
<1>H-NMR(400MHz, DMSO-d6): 6 (ppm) 10,26 (1H, brs), 8,12 (1H, s), 7,78 (1H, d, J=6,3Hz), 7,56 (1H, dd, J=6,3, 0,9Hz), 7,21 (1H, d, J=5,7Hz), 7,13 (1H, s), 7,04 (1H, d, J=5,4Hz), 2,76-2,84 (1H, m), 2,37 (3H, s), 1,89-2,00 (2H, m), 1,64-1,84 (3H, m), 1,42-1,57 (1H, m), 1,18-1,37 (2H, m), 0, 86-0,95 (1H, m). MS 544.3 (M+1).
Primer 1-416
Dobijanje dihidrohlorida 13-cikloheksil-5-[2-((R)-3-metoksimetilpiperidin-1-il)etil]-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilne kiseline
Korak 1: Dobijanje 1-terc-butil 3-etil (R)-piperidin-l ,3-dikarboksilat
[0717]
[0718]U rastvor etil (R)-piperidin-3-karboksilata (10,00 g, 63,6 mmol) u dietil etru (100 mL) ukapavanjem se dodaje di-terc-butil dikarbonat (16,00 g, 73,2 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša se meša tokom 40 min. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da bi se dobio 1-terc-butil 3-etil (R)-piperidin-l ,3-dikarboksilat (16,80 g). Dobijeno jedinjenje se koristi u Koraku 2 bez prečišćavanja. <1>H-NMR (300MHz, CDCI3): 5 (ppm) 4,00-4,30 (1H, m), 4,14 (2H, q, J=7,2Hz), 3,84-3,98 (1H, m), 2,88-3,17 (1H, m), 2,75-2,87 (1H, m), 2,35-2,51 (1H, m), 1,98-2,10 (1H, m), 1,57-1,78 (2H, m), 1,37-1,51 (1H, m), 1,46 (9H, s), 1,27 (3H, t, J=7,2Hz).
Korak 2: Dobijanje terc-butil (R)-3-hidroksimetilpiperidin-1-karboksilata
[0719]
[0720]U suspenziju litijum aluminum hidrida (2,90 g, 76,3 mmol) u tetrahidrofuranu (100 mL) dodaje se rastvor 1-terc-butil 3-etil (R)-piperidin-l,3-dikarboksilata (16,30 g, 63,6 mmol) u tetrahidrofuranu (60 mL) tokom 20 min uz hlađenje ledom, i smeša se dalje meša tokom 20 min. U reakcionu smešu se sukcesivno dodaju voda (2,9 mL), 4M vodeni rastvor natrijum hidroksida (2,9 mL), voda (8,7 mL) i bezvodni natrijum sulfat, i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Reakciona smeša se filtrira, i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da bi se dobio terc-butil (R)-3-hidroksimetilpiperidin-1-karboksilat (13,00 g, prinos 95,0%). <1>H-NMR(300MHz, CDCI3): 5 (ppm) 3,39-3,95 (2H, m), 3,51 (2H, d, J=6, 8Hz) , 2,72-3,30 (2H, m), 1,52-1,94 (4H, m), 1,35-1,50 (1H, m), 1,46 (9H, s), 1,15-1,34 (1H, m).
Korak 3: Dobijanje terc-butil (R)-3-metoksimetilpiperidin-1-karboksilata
[0721]
[0722]U rastvor terc-butil (R)-3-hidroksimetilpiperidin-1-karboksilata (11,50 g, 53,7 mmol) u N,N-dimetil-formamidu (110 mL) dodaje se natrijum hidrid (3,22 g, 80,6 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 20 min. U reakcionu smešu se dodaje metil jodid (4,35 mL, 69,9 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Voda se dodaje u reakcionu smešu, i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, i dobijeni ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom u koloni (heksan:etil acetat=1:1) da bi se dobio terc-butil (R)-3-metoksimetilpiperidin-1-karboksilat (13,00 g, prinos 100%). <1>H-NMR(300MHz, CDCI3): 5 (ppm) 3, 84-4,05 (2H, m), 3,32 (3H, s) , 3,24 (2H, d, J=6,0Hz), 2,75-2,89 (1H, m) , 2,52-2,71 (1H, m) , 1,70-1,86 (2H, m), 1,57-1,69 (1H, m), 1,36-1,52 (1H, m), 1,46 (9H, s), 1,15-1,28 (1H, m).
Korak 4: Dobijanje (R)-3-metoksimetilpiperidin hidrohlorida
[0723]
[0724]U rastvor terc-butil (R)-3-metoksimetilpiperidin-1-karboksilata (13,00 g, 56,6 mmol) u etil acetatu (26 mL) dodaje se 4M rastvor HCI-etil acetata (26 mL), i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da bi se dobio (R)-3-metoksimetilpiperidin hidrohlorid u obliku čvrstog proizvoda. Smeša rastvarača (100 mL) heksametil acetat=1:4 se dodaje dobijenom čvrstom proizvodu, i smeša se meša. Čvrsta materija se pokupi filtriranjem da bi se dobio (R)-3-metoksimetilpiperidin hidrohlorid (7,82 g, prinos 84%). <1>H-NMR (300MHz, CDCI3): 5 (ppm) 9,11 (2H, br), 3,37-3,53 (2H, m), 3,22-3, 37 (2H, m), 3,31 (3H, s), 2,62-2,88 (2H, m), 2,19-2,38 (1H, m), 1, 72-2,11 (3H, m), 1,21-1,44 (1H, m).
Korak 5: Dobijanje (R)-3-metoksimetil-N-(hloroacetil)piperidina
[0725]
[0726]U suspenziju (R)-3-metoksimetilpiperidin hidrohlorida (6,00 g, 36,3 mmol), natrijum acetata (6,55 g, 79,9 mmol) i sirćetne kiseline (4,57 mL, 79,9 mmol) u tetrahidrofuranu (120 mL) ukapavanjem se dodaje hloroacetil hlorid (3,18 mL, 39,9 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša se meša preko noći na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu se dodaje zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, i dobijeni ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom u koloni (heksan:etil acetat=1:4) da bi se dobio (R)-3-metoksimetiI-N-(hloroacetil)piperidin-(6,00 g, prinos 80.0%).
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 5 (ppm) 4,32-4,43 (0,4H, m) , 4,02-4,23 (2.6H, m), 3,67-3,85 (1H, m), 3,20-3,39 (5H, m), 3,07-3,18 (0.4H, m), 3,03 (0,6H, dd, J=7,0, 10,1 Hz), 2,87-2,99 (0,6H, m), 2,62 (0,4H, dd, J=7,7, 9,7Hz), 1,20-2,02 (5H, m).
Korak 6: Dobijanje metil 13-cikloheksil-5-[2-((R)-3-metoksimetilpiperidin-1-il)-2-oksoetil]-3-metil-6-okso-6,7-di-hidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilata
[0727]
[0728]Suspenzija metil 13-cikloheksil-3-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilata (1,00 g, 2,48 mmol), (R)-3-metoksimetil-N-(hloroacetil)piperidina (613 mg, 2,98 mmol) i kalijum karbonata
(687 mg, 4,97 mmol) u N,N-dimetilformamidu (15 mL) se meša na 80°C tokom 2 h. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature i u reakcionu smešu se dodaje voda. Ostatak se pokupi filtriranjem, opere sa vodom, i osuši u vakuumu da bi se dobio metil 13-cikloheksil-5-[2-((R)-3-metoksimetil-piperidin-1-il)-2-oksoetilj-3-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilat (1,45 g) u obliku čvrstog proizvoda. Dobijen sirov proizvod se koristi u Koraku 7 bez daljeg prečišćavanja.
<1>H-NMR(300MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 8,27 (1H, s), 7,94 (1H, d, J=8,3Hz) , 7, 68 (1H, d, J=8,7Hz), 7,42 (1H, d, J=7,9Hz), 7,25-7, 36 (2H, m), 5,18 (1H, d, J=14,3Hz), 4,58-4,73 (1H, m), 4,33-4,55 (2H, m), 4,05-4,19 (0,5H, m), 3,78-3,94 (0,5H, m), 3,89 (3H, s), 3,49-3,69 (1H, m), 3,20 (3H, s), 3,17 (2H, d, J=10,2Hz), 2,79-3,01 (2H, m), 2,41 (3H, s), 1,06-2,15 (16H, m).
Korak 7: Dobijanje metil 13-cikloheksil-5-[2-((R)-3-metoksimetilpiperidin-1-il)etil]-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6] [1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilata
[0729]
[0730]U rastvor metil 13-cikloheksil-5-[2-((R)-3-metoksimetilpiperidin-1-il)-2-oksoetil]-3-metil-6-okso-6,7dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1 -a]indol-10-karboksilata (1,40 g, 2,45 mmol) u tetrahidrofuranu (5,6 mL) dodaje se rastvor (14 mL) 1,07M BH3THF kompleksa u tetrahidrofuranu uz hlađenje ledom, i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 16 h. U reakcionu smešu se dodaje 5M hlorovodonična kiselina (5 mL) uz hlađenje ledom, i smeša se meša na 70°C tokom 4 h. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature, i reakciona smeša se neutrališe sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, i dobijeni ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (hloroform:metanol=9:1) da bi se dobio metil 13-cikloheksil-5-[2-((R)-3-metoksimetilpiperidin-1-il)etil]-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilat (1,19 g, prinos 83%). <1>H-NMR(300MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 8,15 (1H, d, J=1,6Hz), 7,84 (1H, d, J=8,8Hz), 7,59 (1H, dd, J=8,4, 1,2Hz), 7,30 (1H, d, J=2,0Hz), 7,24 (1H, d, J=8,0Hz), 7,15 (1H, dd, J=8,4, 2,4Hz), 3,86-4,75 (4H, m), 3,84 (3H, s), 3,12-3,51 (4H, m), 2,74-2,74 (1H, m), 1,60-2,33 (12H, m), 1,09-1,40 (8H, m).
Korak 8: Dobijanje dihidrohlorida 13-cikloheksil-5-[2-((R)-3-metoksimetilpiperidin-1-il)etil]-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino [7,1 -a]indol-10-karboksilne kiseline
[0731]
[0732]U rastvor metil 13-cikloheksil-5-[2-((R)-3-metoksimetilpiperidin-1-il)etil]-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilata (1,19 g, 2,18 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) i metanolu (15 mL) dodaje se 4M vodeni rastvor natrijum hidroksida (10 mL), i smeša se meša na 55°C tokom 3 h. Reakciona smeša se podesi na pH 6,5 sa 2M hlorovodoničnom kiselinom (20 mL), i ekstrahuje sa smešom rastvarača etil acetat i tetrahidrofuran. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da bi se dobila 13-cikloheksil-5-[2-((R)-3-metoksimetilpiperidin-1-il)etil]-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino
[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina u obliku čvrstog proizvoda. U rastvor dobijenog sirovog proizvoda u etil acetatu (5 mL) dodaje se 4M rastvor HCI-etil acetata (10 mL) na sobnoj temperaturi, i smeša se meša tokom 30 min. Reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom, u dobijenu čvrstu materiju se dodaje dietil etar, i čvrsta materija se pokupi filtriranjem i osuši u vakuumu da bi se dobio dihidrohlorid 13-cikloheksil-5-[2-((R)-3-metoksimetilpiperidin-1-il)etil]-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino
[7,1-a]indol-10-karboksilne kiseline (705 mg, prinos 61,3%).
<1>H-NMR(300MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 10,64-11,09 (1H, m), 8,16 (1H, s), 7,84 (1H, d, J=8,7Hz) , 7,61 (1H, d, J=7,9Hz), 7,25 (1H, d, J=7,9Hz) , 7,19 (1H, s), 7,08 (1H, d, J=7,5Hz), 4,08-5,02 (2H, m), 3,30-3,96 (2H, m), 3,10-3,25 (2H, m), 2,93-3,09 (2H, m), 3,04 (3H, s), 2,57-2,92 (4H, m), 2,22-2,48 (2H, m), 2,41 (3H, s), 1,90-2,12 (4H, m), 1,45-1,89 (7H, m), 1,21-1,43 (5H, m). MS 530,3 (M+1)
[0733]Jedinjenja iz Primera 1-96 do 1-445 se dobijaju istim postupkom kao što je opisano u Primerima 1-1 do 1-18, 1-168, 1-413 i 1-416 ili sličnim postupkom, I tamo gde je potrebno upotrebom drugih poznatih postupaka. Hemijske strukturne formule su prikazane u Tabelama 20-100.
Primer 2-1
Dobijanje metil 12-cikloheksil-3-hidroksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilat
Korak 1: Dobijanje 1-bromo-2,4-bismetoksimetoksibenzena
[0734]
[0735]U rastvor 4-bromorezorcinola (30 g, 159 mmol) u acetonu (300 mL) dodaje se kalijum karbonat (66 g, 471 mmol) i hlorometil metil etar (30 mL, 397 mmol) uz hlađenje ledom i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 22 h. Reakciona smeša se koncentruje i dodaje se voda. Smeša se ekstrahuje sa etil acetatom i organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da bi se dobio 1-bromo-2,4-bismetoksimetoksibenzen u obliku sirovog proizvoda. Dobijeno jedinjenje se koristi u Koraku 2 bez daljeg prečišćavanja.
<1>H-NMR(400MHz, CDCI3): 5 (ppm) 7,39 (1H, d, J=8,4Hz), 6,85 (1H, d,
J=2,8Hz), 6,61 (1H, dd, J=8,8, 2,8Hz), 5,22 (2H, s), 5,13 (2H, s), 3,51 (3H, s), 3,46 (3H, s).
Korak 2: Dobijanje 2,4-bismetoksimetoksifenilborne kiseline
[0736]
[0737]U rastvor 1-bromo-2,4-bismetoksimetoksibenzena u heksanu (250 mL) i tetrahidrofuranu (110 mL) dodaje se triizopropil borat (45 g, 238 mmol), i smeša se ohladi do -78°C. Ukapavanjem se dodaje rastvor (151 mL, 238 mmol) 1,58M n-butillitijuma u heksanu i smeša se meša tokom 5 h. 1M hlorovodonična kiselina (240 mL) se dodaje uz hlađenje ledom, i smeša se meša tokom 15 min. Reakciona smeša se ekstrahuje sa etil acetatom, i organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, i dobijeni ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom u koloni (heksametil acetat=4:1) da bi se dobila 2,4-bismetoksimetoksifenilborne kiseline (13,6 g, prinos 35%).
<1>H-NMR(400MHz, CDCI3): 5 (ppm) 7,75 (1H, d, J=8,4Hz), 6,79 (1H, d, J=2,4Hz), 6,75 (1H, dd, J=8,0, 2,0Hz) , 5,58 (2H, s), 5,27 (2H, s), 5,19 (2H, s), 3,50 (3H, s), 3,48 (3H, s).
Korak 3: Dobijanje metil 2-(2,4-bismetoksimetoksifenil)-3-cikloheksil-1H-indol-6-karboksilata
[0738]
[0739]U suspenziju metil 2-bromo-3-cikloheksil-1H-indol-6-karboksilata (14,5 g, 43,2 mmol), dobijenog na isti način kao u postupku opisanom u VVO03/010140, i 2,4-bismetoksimetoksifenilborne kiseline (13,6 g, 56,2 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (140 mL) i vodi (70 mL) dodaje se litijum hlorid (5,5 g, 129 mmol), natrijum karbonat (13,7 g, 129 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (5,0 g, 4,3 mmol), i smeša se meša na 90°C tokom 22 h. Smeša se ostavlja da se ohladi do sobne temperature, i filtrira kroz celit. Filtrat se ekstrahuje sa etil acetatom i organski sloj se uzastopno opere sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i zasićenim rastvorom soli, i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, i dobijeni ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (heksan:etil acetat=3:1) da bi se dobio metil 2-(2,4-bismetoksimetoksifenil)-3-cikloheksil-1H-indol-6-karboksilat (16,9 g, prinos 86%).
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 5 (ppm) 8, 38 (1H, s), 7, 82 (1H, d, J=8,4Hz), 7,74 (1H, dd, J=8,4, 1,2Hz), 6,96 (1H, d, J=2,4Hz), 6,83 (1H, dd, J=8,4, 8,4Hz), 5,22 (2H, s), 5, 12 (2H, s), 3,92 (3H, s), 3,53 (3H, s), 3,35 (3H, s), 2,73-2,86 (1H, m), 1,92-2,07 (2H, m), 1,71-1,88 (5H, m), 1,26-1,41 (3H, m).
MS 454(M+1).
Korak 4: Dobijanje metil 2-(2,4-bismetoksimetoksifenil)-3-cikloheksil-1-[2-(tetrahidropiran-2-iloksi)etil]-1H-indol-6-karboksilata
[0740]
[0741]U rastvor metil 2-(2,4-bismetoksimetoksifenil)-3-cikloheksil-1H-indol-6-karboksilata (16,9 g, 37,3 mmol) u N,N-dimetilformamidu (120 mL) dodaje se natrijum hidrid (2,1 g, 52,2 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša se meša tokom 20 min. U reakcionu smešu se dodaje 2-(2-bromoetoksi)tetrahidro-2H-piran (8,5 mL, 55,9 mmol), i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 4 h. U reakcionu smešu se dodaje zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli, i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil 2-(2,4-bismetoksimetoksifenil)-3-cikloheksil-1-[2-(tetrahidropiran-2-iloksi)etil]-1H-indol-6-karboksilat u obliku čvrstog proizvoda. Dobijeno jedinjenje se koristi u Koraku 5 bez daljeg prečišćavanja. <1>H-NMR(400MHz; CDCI3): 5 (ppm) 8,21 (1H, d, J=5,2Hz), 7,70-7,78 (2H, m), 7,11 (1H, dd, J=8,4, 1,6Hz), 6,95 (1H, t, J=2,2Hz), 6,78 (1H, dd, J=8,4, 2,4Hz), 5,23 (2H, s),5,03 (2H, ddd, J=15,6, 5,4, 1,5Hz), 4,33-4,40 (1H, m), 3,97-4,24 (3H, m), 3,92 (3H,s), 3,69-3, 83 (2H, m), 3,54 (3H, s), 3,42-3,53 (2H, m), 2,44-2,54 (1H, m), 1,22-1,90 (16H, m). MS 582 (M+1).
Korak 5: Dobijanje metil 3-cikloheksil-2-(2,4-dihidroksifenil)-1-(2-hidroksietil)-1 H-indol-6-karboksilata
[0742]
[0743]U rastvor metil 2-(2,4-bismetoksimetoksifenil)-3-cikloheksil-1-[2-(tetrahidropiran-2-iloksi)etil]-1H-indol-6-karboksilata u metanolu (525 mL) i tetrahidrofuranu (30 mL) dodaje se 6M hlorovodonična kiselina (105 mL) i smeša se meša tokom 10 h. Reakciona smeša se koncentruje i dodaje se voda. Smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli, i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, i dobijeni ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (heksan:etil acetat=1:1) da bi se dobio metil 3-cikloheksil-2-(2,4-dihidroksifenil)-1 -(2-hidroksietil)-1 H-indol-6-karboksilat (10,3 g, prinos 68%). <1>H-NMR(400MHz, CDCI3): 6 (ppm) 8,12 (1H, s), 7,76-7,83 (2H, m), 7,00 (1H, d, J=8,0Hz), 6,49-6,55 (2H, m), 5,67 (1H, brs), 5,18 (1H, s), 4,06-4,15 (2H, m), 3,94 (3H, s), 3,87-3,93 (1H, m), 3,73-3,81 (1H, m), 2,45-2,56 (1H, m), 1,63-1,84 (7H, m), 1,20-1,29 (3H, m). MS 410 (M+1).
Korak 6: Dobijanje metil 12-cikloheksil-3-hidroksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilata
[0744]
[0745]U rastvor metil 3-cikloheksil-2-(2,4-dihidroksifenil)-1-(2-hidroksietil)-1H-indol-6-karboksilata (10,3 g, 28,2 mmol) u tetrahidrofuranu (500 mL) dodaje se trifenilfosfin (7,3 g, 27,7 mmol) i dietil azodikarboksilat (4,4 mL, 27,7 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša se meša tokom 4 h. Reakciona smeša se koncentruje i dobijeni ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (heksan.etil acetat=3:2) da bi se dobio metil 12-cikloheksil-3-hidroksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,eJazulen-9-karboksilat (6,5 g, prinos 66%). <1>H-NMR(400MHz, CDCI3): 6 (ppm) 8,04 (1H, s), 7,85 (1H, d, J=8,4Hz), 7,74 (1H, dd, J=8,4, 1,2Hz), 7,27 (1H, d, J=8,4Hz), 6,76 (1H, dd, J=8,0, 2,4Hz), 6,72 (1H, d, J=2,4Hz), 5,18 (1H, s), 4,48 (2H, t, J=5,6Hz), 4,28 (2H, t, J=5,6Hz), 3,94 (3H, s), 2,87-2,97 (1H, m), 1,98-2, 12 (2H, m), 1, 74-1,90 (5H, m), 1,29-1,43 (3H, m).MS 392 (M+1).
Primer 2-2
Dobijanje metil 3-benziloksi-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilata
[0746]
[0747]U rastvor metil 12-cikloheksil-3-hidroksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilata (150 mg, 0,38 mmol) u N,N-dimetilformamidu (2,0 mL) dodaje se kalijum karbonat (132 mg, 0,96 mmol) i benzil bromid (0,07 mL, 0,61 mmol) i smeša se meša na 60°C tokom 3 h. U reakcionu smešu se dodaje zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli, i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, i dobijeni ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (heksan:etil acetat=3:1) da bi se dobio metil 3-benziloksi-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilat (173 mg, prinos 94%). <1>H-NMR(400MHz, CDCI3): 5 (ppm) 8,03 (1H, s), 7,85 (1H, d, J=8,4Hz), 7,73 (1H, dd, J=8,4, 1,2Hz), 7,25-7,48 (6H, m), 6,90 (1H, dd, J=8,4, 2,8Hz), 6,85 (1H, d, J=2,4Hz), 5,11 (2H, s), 4,49 (2H, t, J=5,6Hz), 4,29 (2H, t, J=5,6Hz), 3,93 (3H, s), 2,88-2,98 (1H, m), 1,99-2,12 (2H, m), 1,75-1,90 (5H, m), 1,30-1,43 (3H, m).
Primer 2-3
Dobijanje 3-benziloksi-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilne kiseline
[0748]
[0749]U rastvor metil 3-benziloksi-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilata (173 mg, 0,36 mmol) u metanolu (3,5 mL) i tetrahidrofuranu (3,5 mL) dodaje se 4M vodeni rastvor natrijum hidroksida (1,7 mL), i smeša se meša tokom 13 h. U reakcionu smešu se dodaje 2M hlorovodonična kiselina (3,7 mL) i voda, i preostala čvrsta materija se pokupi filtriranjem i osuši u vakuumu. Dobijena čvrsta materija se prečišćava silika gel hromatografijom (heksan:etil acetat=1:1) da bi se dobila 3-benziloksi-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-aza-dibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina (81 mg, prinos 48%). <1>H-NMR(300MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 12,54 (1H, brs), 8,17 (1H, d, J=1,2Hz), 7,86 (1H, d, J=8,4Hz), 7,63 (1H, dd, J=8,4, 1,2Hz), 7,32-7,53 (6H, m), 7,03 (1H, dd, J=9,0, 2,7Hz), 6,92 (1H, d, J=2,4Hz), 5,18 (2H, s), 4,41-4,49 (2H, m), 4,33-4,40 (2H, m), 2,79-2,93 (1H, m), 1,93-2,12 (2H, m), 1,68-1,87 (5H, m), 1,24-1,45 (3H, m). MS 468 (M+1).
[0750]Jedinjenja iz Primera 2-4 do 2-53 se dobijaju istim postupkom kao što je opisano u Primerima 2-1 do 2-3 ili sličnim postupkom, i tamo gde je potrebno upotrebom drugih poznatih postupaka. Hemijske strukturne formule su prikazane u Tabelama 101-111.
12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina (Primer 2-4),
monohidrohlorid 12-cikloheksil-3-[2-(morfolin-4-il)-5-(2-oksopirolidin-1-11) benziloksi]-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilne kiseline (Primer 2-5), 12-cikloheksil-2-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina (Primer 2-6), 2-benziloksi-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina (Primer 2-7),
monohidrohlorid 12-cikloheksil-2-[2-(morfolin-4-il)-5-(2-oksopirolidin-1-il) benziloksi]-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilne kiseline (Primer 2-8),
12-cikloheksil-3-[2-(morfolin-4-il)-4-(2-oksopirolidin-1-il)benziloksi]-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9- karboksilna kiselina (Primer 2-9), 3-(1-terc-butoksikarbonilpiperidin-4-iloksi)-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina (Primer 2-10), 3-(1-terc-butoksikarbonilpiperidin-3-iloksi)-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9- karboksilna kiselina (Primer 2-11),
monohidrohlorid 12-cikloheksil-3-[5-metansulfonil-2-(morfolin-4-il)benziloksi]-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9- karboksilne kiseline (Primer 2-12) ,
monohidrohlorid 12-cikloheksil-3-[2-(4-metansulfonilpiperazin-1 -il)-5-(2-oksopirolidin-1-il)benziloksi]-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadi-benzo[a,e]azulen-9-karboksilne kiseline (Primer 2-13),
monohidrohlorid 12-cikloheksil-3-[2-(morfolin-4-il)benziloksi]-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilne kiseline (Primer 2-14), monohidrohlorid 3-[5-acetilamino-2-(morfolin-4-il)benziloksi]-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilne kiseline (Primer 2-15), dihidrohlorid 12-cikloheksil-3-[5-(2-dimetilaminoacetilamino)-2-(morfolin-4-il)benziloksi]-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilne
kiseline (Primer 2-16),
monohidrohlorid 12-cikloheksil-3-[5-metansulfonilamino-2-(morfolin-4-il)benziloksi]-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilne kiseline (Primer 2-17),
monohidrohlorid 3-[5-(N-acetil-N-metilamino)-2-(morfolin-4-il)benziloksi]-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilne kiseline (Primer 2-18),
monohidrohlorid 12-cikloheksil-3-[5-(N-metansulfonil-N-metilamino)-2-(morfolin-4-il)benziloksi]-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilne kiseline (Primer 2-19),
12-cikloheksil-3-fenoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina (Primer 2-20),
dihidrohlorid 12-cikloheksil-3-{2-(morfolin-4-il)-5-[2-(morfolin-4-il)acetilamino] benziloksi}-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilne kiseline (Primer 2-21),
dihidrohlorid 12-cikloheksil-3-[5-{N-metil-N-[2-(morfolin-4-il)acetil]amino}-2-(morfolin-4-il)benziloksi]-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilne kiseline (Primer 2-22),
dihidrohlorid 12-cikloheksil-3-{5-[N-(2-dimetilaminoacetil)-N-metilamino]-2-(morfolin-4-il)benziloksi}-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilne kiseline (Primer 2-23),
12-cikloheksil-3-(1-metoksikarbonilpiperidin-3-iloksi)-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9- karboksilna kiselina (Primer 2-24), 12-cikloheksil-3-(4-metoksifenoksi)-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina (Primer 2-25), 3-(3-hlorofenoksi)-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9- karboksilna kiselina (Primer 2-26),
dihidrohlorid 12-cikloheksil-3-[2-(4-dimetilkarbamoilmetilpiperazin-1 -il)-5-(2-oksopirolidin-1-il)benziloksi]-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilne kiseline (Primer 2-27),
dihidrohlorid 12-cikloheksil-3-[2-(4-etilpiperazin-1 -il)-5-(2-oksopirolidin-1 - il)benziloksi]-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilne kiseline (Primer 2-28),
monohidrohlorid 12-cikloheksil-3-(piridin-3-iloksi)-6,7-dihidro-5-oksa-7a-
azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilne kiseline (Primer 2-29), 3-(2-hlorofenoksi)-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina (Primer 2-30),
3-(4-hlorofenoksi)-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9- karboksilna kiselina (Primer 2-31).
Primer 3-1
Dobijanje 6-etil 9-metil 12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-6,9-dikarboksilata
Korak 1: Dobijanje metil 3-cikloheksil-2-(2-hidroksifenil)-1 H-indol-6-karboksilata
[0751]
[0752]U suspenziju metil 2-bromo-3-cikloheksil-1H-indol-6-karboksilata (2 g, 5,95 mmol) dobijenog na isti način kao u postupku opisanom u WO03/010140 i 2-hidroksifenilborne kiseline (1,23 g, 8,91 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (20 mL) i vodi (10 mL) dodaje se litijum hlorid (504 mg, 11,9 mmol), natrijum karbonat (1,9 g, 17,9 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (687 mg, 0,59 mmol), i smeša se zagreva pod refluksom tokom 10 h. Smeša se ostavlja da se ohladi do sobne temperature, i ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (heksan.etil acetat=3:1-2:1) da bi se dobio metil 3-cikloheksil-2-(2-hidroksifenil)-1H-indol-6-karboksilat (1,81 g, prinos 87,7%).
<1>H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 11,24 (1H, brs), 9,71 (1H, brs), 7,98 (1H, d, J=1,5Hz), 7,78 (1H, d, J=8,7Hz), 7,58 (1H, dd, J=1,5, 8,4Hz), 7,20-7,31 (2H, m), 7,00 (1H, d, J=7,5Hz), 6,92 (1H, t, J=7,5Hz), 3,85 (3H, s), 2,60-2,75 (1H, m), 1,62-1,98 (7H, m), 1,14-1,41 (3H, m).
Korak 2: Dobijanje 6-etil 9-metil 12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-6,9-dikarboksilata
[0753]
[0754]U rastvor metil 3-cikloheksil-2-(2-hidroksifenil)-1H-indol-6-karboksilata (300 mg, 0,85 mmol) u N,N-dimetilacetamidu (15 mL) dodaje se etil 2,3-dibromopropionat (0,14 mL, 0,96 mmol) i kalijum karbonat (356 mg, 2,57 mmol), i smeša se meša na 80°C tokom 9 h. Voda se dodaje u reakcionu smešu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se uzastopno opere sa vodom i zasićenim rastvorom soli, i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom u koloni (heksan:etil acetat=10:1-6:1) da bi se dobio 6-etil 9-metil 12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-6,9-dikarboksilat(186 mg, prinos 48,6%).
<1>H-NMR(400MHz, DMSO-d6): 6" (ppm) 8,18 (1H, brs), 7,92 (1H, d, J=8,4Hz), 7,65 (1H, dd, J=8, 8, 1,6Hz), 7,42-7,52 (2H, m), 7,39 (1H, td, J=7,6, 0,8Hz), 7,33 (1H, dd, J=8,0, 1,2Hz), 5,33 (1H, dd, J=5,6, 5,2Hz), 4,57-4,85 (2H, m), 4,07-4,21 (2H, m), 3,88 (3H, s), 2, 84-2,94 (1H, m), 1,95-2,09 (2H, m), 1,69-1,88 (5H, m), 1,31-1,44 (3H, m), 1,23 (3H, t, J=7,4Hz). MS 448 (M+1).
Primer 3-2
Dobijanje 12-cikloheksil-9-metoksikarbonil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-6-karboksilne kiseline
[0755]
[0756]U rastvor 6-etil 9-metil 12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-6,9-dikarboksilata (270 mg, 0,60 mmol) u tetrahidrofuranu (1 mL), metanolu (1 mL) i vodi (1 mL) dodaje se litijum hidroksid monohidrat (30 mg, 0,71 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 20 h. U reakcionu smešu se dodaje 1M hlorovodonična kiselina i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da bi se dobila 12-cikloheksil-9-metoksikarbonil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e] azulen-6-karboksilna kiselina u obliku čvrstog proizvoda. Dobijen sirov proizvod se koristi u Primeru 3-3 bez daljeg prečišćavanja.
Primer3-3
Dobijanje metil 12-cikloheksil-6-dimetilkarbamoil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilata
[0757]
[0758]U rastvor 12-cikloheksil-9-metoksikarbonil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-6-karboksilne kiseline dobijene u obliku čvrstog proizvoda u Primeru 3-2 u N,N-dimetilformamidu (5 mL) dodaje se dimetilamin hidrohlorid (246 mg, 3,01 mmol), 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)karbodiimid monohidrohlorid (231 mg, 1,20 mmol), 1-hidroksibenzotriazol monohidrat (163 mg, 1,20 mmol) i trietilamin (0,42 mL, 3,01 mmol), i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 16 h. U reakcionu smešu se dodaje 1M hlorovodonična kiselina i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se uzastopno opere sa vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim rastvorom soli, i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (heksan:etil acetat=1:1) da bi se dobio metil 12-cikloheksil-6-dimetilkarbamoil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilat (100 mg, prinos 37.2%). <1>H-NMR(300MHz, CDCI3): č (ppm) 8,11 (1H, d, J=1,2Hz) , 7,90 (1H, d, J=9,0Hz), 7,77 (1H, dd, J=8,4, 1,5Hz), 7,44 (1H, td, J=6,6, 1,0Hz), 7,38 (1H, dd, J=7,5, 1,8Hz), 7,31 (1H, td, J=7,2, 0,6Hz), 7,09 (1H, dd, J=7,8, 1,5Hz), 5,27 (1H, dd, J=8,4, 6,0Hz), 4,49-4,56 (2H, m), 3,95 (3H, s), 3,25 (3H, s), 3,05 (3H, s), 2,92-3,03 (1H, m), 1,72-2,17 (7H, m), 1,22-1,49 (3H, m).
Primer 3-4
Dobijanje 12-cikloheksil-6-dimetilkarbamoil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo [a,e]azulen-9-karboksilne kiseline
[0759]
[0760]U rastvor metil 12-cikloheksil-6-dimetilkarbamoil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilata (100 mg, 0,22 mmol) u tetrahidrofuranu (1 mL) i metanolu (1 mL) dodaje se 4M vodenim rastvorom natrijum hidroksida (1 mL), i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 18 h. U reakcionu smešu se dodaje 1M hlorovodonična kiselina i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli, i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (hloroform:metanol=30:1-20:1) da bi se dobila 12-cikloheksil-6-dimetilkarbamoil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna
kiselina (9 mg, prinos 9.4%).
<1>H-NMR(400MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 12,45 (1H, brs), 8,24 (1H, d, J=1,2Hz), 7,87 (1H, d, J=8,8Hz), 7,62 (1H, dd, J=8,4, 1,6Hz), 7,34-7,48 (3H, m), 7,12 (1H, brd, J=8,0Hz), 5,52 (1H, dd, J=8,8, 5,2Hz), 4,52-4,65 (1H, m), 4,23-4,37 (1H, m), 3,21 (3H, s), 2,84-2,94 (1H, m), 2,92 (3H, s), 1, 59-2,10 (7H, m), 1,17-1,46 (3H, m). MS 433 (M+1).
Primer 4-1
Dobijanje metil 11-cikloheksil-5-oksa-6a-azabenzo[a]fluoren-8-karboksilata
[0761]
[0762]U rastvor metil 3-cikloheksil-2-(2-hidroksifenil)-1H-indoi-6-karboksilata (150 mg, 0,42 mmol) dobijenog na isti način kao u postupku opisanom u Primeru 3-1, Korak 1 u N,N-dimetilformamidu (7,5 mL) dodaje se dibromometan (0,15 mL, 2,13 mmol) i kalijum karbonat (1,0 g, 7,23 mmol), i smeša se meša na 70°C tokom 13 h. Voda se dodaje u reakcionu smešu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se uzastopno opere sa vodom i zasićenim rastvorom soli, i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (heksan:etil acetat=10:1-5:1) da bi se dobio metil 11-cikloheksil-5-oksa-6a-azabenzo[a]fluoren-8-karboksilat (30 mg, prinos 26.0%). <1>H-NMR(400MHz, CDCI3): 5 (ppm) 8,00 (1H, d, J=1,6Hz), 7,89 (1H, d, J=8,4Hz), 7,78 (1H, dd, J=8,0, 1,6Hz), 7,75 (1H, dd, J=8,8, 1,6Hz), 7,31 (1H, td, J=7,6, 0,8Hz), 7,19 (1H, td, J=7,6, 0,4Hz), 7,15 (1H, dd, J=8,0, 1,2Hz), 5,86 (2H, s), 3,95 (3H, s), 3,24-3,34 (1H, m), 2,02-2,15 (2H, m), 1,81-1,98 (5H, m), 1,36-1,55 (3H, m).
MS 362 (M+1).
Primer 4-2
Dobijanje 11-cikloheksil-5-oksa-6a-azabenzo[a]fluoren-8-karboksilne kiseline
[0763]
[0764]U rastvor metil 11-cikloheksil-5-oksa-6a-azabenzo[a]fluoren-8-karboksilata (40 mg, 0,11 mmol) u tetrahidrofuranu (1 mL) i metanolu (1 mL) dodaje se 4M vodeni rastvor natrijum hidroksida (1 mL), i smeša se meša na 60°C tokom 3 h. U reakcionu smešu se dodaje 1M hlorovodonična kiselina, i preostala čvrsta materija se pokupi filtriranjem, opere sa heksanom i osuši u vakuumu da bi se dobila 11-cikloheksil-5-oksa-6a-azabenzo[a]fluoren-8-karboksilna kiselina (26 mg, prinos 68,4%). <1>H-NMR(400MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 12,65 (1H, brs), 8,19 (1H, d, J=1,2Hz), 7,91 (1H, d, J=8,8Hz), 7,82 (1H, dd, J=8,0, 1,6Hz), 7,63 (1H, dd, J=8,8, 1,6Hz), 7,37 (1H, td, J=8,4, 1,0Hz), 7,27 (1H, td, J=7,6, 0,8Hz), 7,21 (1H, dd, J=8,0, 1,2Hz), 6,07 (2H.s), 3,21-3,35 (1H, m), 1,99-2,13 (2H, m), 1,72-1,91 (5H, m), 1,37-1,55 (3H, m).
MS 348 (M+1).
Primer 5-1
Dobijanje metil 13-cikloheksil-6,7-dihidro-5H-benzo[3,4]azepino[1,2-a]indol-10-karboksilata
Korak 1: Dobijanje metil 1-[3-(2-bromofenil)propil]-3-cikloheksil-1H-indol-6-karboksilata
[0765]
[0766]U rastvor metil 3-cikloheksil-1H-indol-6-karboksilata (500 mg, 1,94 mmol) dobijenog na isti način kao u postupku opisanom u VVO03/010140 u N,N-dimetilformamidu (2 mL) dodaje se natrijum hidrid (93 mg, 2,33 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša se meša tokom 30 min. Dodaje se rastvor 1-bromo-2-(3-jodopropil)benzena (695 mg, 2,14 mmol), dobijenog na isti način kao u postupku opisanom uTetrahedron Letter,Vol. 32, br. 28, pp. 3317-3320, 1991, u N,N-dimetilformamidu (1.5 mL) i smeša se meša tokom 1 h. U reakcionu smešu se dodaje zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se uzastopno opere sa vodom i zasićenim rastvorom soli, i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (heksan:etil acetat=6:1) da bi se dobio metil 1-[3-(2-bromofenil)propil]-3-cikloheksil-1 H-indol-6-karboksilat (770 mg, prinos 79%).
<1>H-NMR(40OMHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 8,03 (1H, s), 7,65 (1H, d, J=8,0Hz) , 7,60 (1H, dd, J=8,0, 1,2Hz), 7,54 (1H, d, J=7,6Hz), 7,40 (1H, s), 7,27-7,33 (2H, m), 7,11-7,15 (1H, m), 4,27 (2H, t, J=7,0Hz), 3,85 (3H, s), 2,75-2,83 (1H, m), 2,67 (2H, dd, J=8,4, 5,6Hz). 1,92-2,10 (4H, m), 1,69-1,84 (3H, m), 1,37-1,50 (4H, m), 1,21-1,32 (1H, m).
Korak 2: Dobijanje metil 13-cikloheksil-6,7-dihidro-5H-benzo[3,4]azepino[1,2-a]indol-10-karboksilata
[0767]
[0768]U rastvor metil 1-[3-(2-bromofenil)propil]-3-cikloheksil-1H-indol-6-karboksilata (250 mg, 0,550 mmol) u N,N-dimetilacetamidu (7,5 mL) dodaje se kalijum acetat (59 mg, 0,605 mmol) i tetrakis(trifenil-fosfin)paladijum (32 mg, 0,0275 mmol), i smeša se meša na 160°C tokom 5 h. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature. Voda se dodaje u reakcionu smešu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se uzastopno opere sa vodom i zasićenim rastvorom soli, i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (heksan:etil acetat=8:1-4:1) da bi se dobio metil 13-cikloheksil-6,7-dihidro-5H-benzo[3,4]azepino[1,2-a]indol-10-karboksilat (55 mg, prinos 27%). <1>H-NMR(400MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 8,14 (1H, d, J=1,2Hz), 7,89 (1H, d, J=8,OHz), 7,61 (1H, dd, J=8,4, 1,6Hz), 7,37-7,46 (4H, m), 4,56-4,65 (1H, m), 3,87 (3H, s), 3,47-3,57 (1H, m), 2,77-2,88 (1H, m), 2,66-2,75 (1H, m), 2,27-2,41 (2H, m), 1,12-2,08 (10H, m). MS 374 (M+1).
Primer 5-2
Dobijanje 13-cikloheksil-6,7-dihidro-5H-benzo[3,4]azepino[1,2-a]indol-10-karboksilne kiseline
[0769]
[0770]U rastvor metil 13-cikloheksil-6,7-dihidro-5H-benzo[3,4]azepino[1,2-a]indol-10-karboksilata (55 mg, 0,147 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) i metanolu (2 mL) dodaje se 4M vodeni rastvor natrijum hidroksida (1 mL), i smeša se meša na 50°C tokom 2 h. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature, i u reakcionu smešu se dodaje 2M hlorovodonična kiselina (2,5 mL) i voda. Preostala čvrsta materija se pokupi filtriranjem, opere sa vodom i osuši u vakuumu da bi se dobila 13-cikloheksil-6,7-dihidro-5H-benzo[3,4]azepino[1,2-a]indol-10-karboksilna kiselina (44 mg, prinos 83%).
<1>H-NMR(400MHz, DMSO-d6): 6 (ppm) 12,54 (1H, brs), 8,10 (1H, s), 7,85 (1H, d, J=8,4Hz), 7,60 (1H, d, J=8,4Hz), 7,36-7,45 (4H, m), 4,53-4,62 (1H, m), 3,45-3,58 (1H, m), 2,77-2,88 (1H, m), 2,65-2,75 (1H, m), 2,27-2,42 (2H, m), 1,11-2,10 (10H, m).
MS 360 (M+1).
[0771]Jedinjenje prema Primeru 5-3 se dobija istim postupkom kao što je opisano u Primerima 5-1 do 5-2 ili sličnim postupkom, i tamo gde je potrebno upotrebom drugih poznatih postupaka. Hemijske strukturne formule su prikazane u Tabeli 112. 11-cikloheksil-6H-izoindolo[2,1-a]indol-3-karboksilna kiselina (Primer 5-3).
Primer 6-1
Dobijanje metil 13-cikloheksil-6,7-dihidro-5H-pirolo[2',1':3,4][1,4]diazepino[1,2-a]indol-10-karboksilata
Korak 1: Dobijanje metil 2-(1-terc-butoksikarbonil-1H-pirol-2-il)-3-cikloheksil-1H-indol-6-karboksilata
[0772]
[0773]U suspenziju metil 2-bromo-3-cikloheksil-1H-indol-6-karboksilata (800 mg, 2,38 mmol) dobijenog na isti način kako je opisano u postupku opisanom u VVO03/010140 i N-terc-butoksikarbonilpirol-2-borne kiseline (1,00 g, 4,76 mmol) u dimetoksietanu (10 mL) i vodi (5 mL) dodaje se natrijum karbonat (757 mg, 7,14 mmol), litijum hlorid (202 mg, 4,76 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (275 mg, 0,238 mmol), i smeša se zagreva pod refluksom tokom 9 h. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature. Voda se dodaje u reakcionu smešu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se uzastopno opere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorom soli, i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (heksan:etil acetat=8:1-6:1) da bi se dobio metil 2-(1-terc-butoksikarbonil-1H-pirol-2-il)-3-cikloheksil-1 H-indol-6-karboksilat (642 mg, prinos 64%). <1>H-NMR(400MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 11,41 (1H, s), 7,90 (1H, d, J=1,2Hz), 7,75 (1H, d, J=8,4Hz), 7,56 (1H, dd, J=8,0, 1,2Hz), 7,48 (1H, t, J=2, 6Hz), 6,38 (2H,d, J=2,8Hz), 3, 84 (3H, s), 1,62-1,84 (7H, m), 1,21-1,32 (3H, m), 1, 12 (9H, s).
Korak 2: Dobijanje metil 2-(1-terc-butoksikarbonil-1H-pirol-2-il)-1-(3-hloropropil)-3-cikloheksil-1H-indol-6-karboksilata
[0774]
[0775]U rastvor metil 2-(1-terc-butoksikarbonil-1H-pirol-2-il)-3-cikloheksil-1H-indol-6-karboksilata (140 mg, 0,331 mmol) i 1-bromo-3-hloropropana (156 mg, 0,994 mmol) u N,N-dimetilformamidu (4 mL) dodaje se natrijum hidrid (17 mg, 0,430 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša se meša tokom 2 h. U reakcionu smešu se dodaje voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se uzastopno opere sa vodom i zasićenim rastvorom soli, i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (heksan:etil acetat=5:1) da bi se dobio metil 2-(1-terc-butoksikarbonil-1H-pirol-2-il)-1-(3-hloropropil)-3-cikloheksil-1H-indol-6-karboksilat (167 mg, prinos 100%).
<1>H-NMR(400MHz, DMSO-d6): S (ppm) 11,39 (1H, s), 7,88 (1H, d, J=1,2Hz), 7,73 (1H, d, J=8,4Hz), 7,54 (1H, dd, J=8,4, 1,6Hz), 7,46 (1H, t, J=2,6Hz), 6,36 (2H, d, J=2,8Hz), 3,82 (3H, s), 2,62-2,72 (1H, m), 1, 60-1,82 (7H, m), 1,19-1,30 (3H, m), 1,10 (9H, s).
Korak 3: Dobijanje metil 1-(3-hloropropil)-3-cikloheksil-2-(1H-pirol-2-il)-1H-indol-6-karboksilata
[0776]
[0777]U rastvor metil 2-(1-terc-butoksikarbonil-1H-pirol-2-il)-1-(3-hloropropil)-3-cikloheksil-1H-indol-6-karboksilata (167 mg, 0,344 mmol) u hloroformu (1,5 mL) dodaje se trifluorosirćetna kiselina (1 mL), i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 8 h. Reakciona smeša se upari pod sniženim pritiskom. U ostatak se dodaje zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se uzastopno opere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorom soli, i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil 1-(3-hloropropil)-3-cikloheksil-2-(1H-pirol-2-il)-1H-indol-6-karboksilat (135 mg, prinos 98%).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 11,13 (1H, brs), 8,13 (1H, s), 7,82 (1H, d, J=8,4Hz), 7,64 (1H, d, J=8,4Hz), 6,97-7,02 (1H, m), 6,20-6,26 (2H, m), 4,21
(2H, t, J=7,3Hz), 3,87 (3H, s), 3,48 (2H, t, J=6,3Hz), 2,63-2,76 (1H, m), 1,63-1,97 (9H, m), 1,18-1,33 (3H, m).
Korak 4: Dobijanje metil 13-cikloheksil-6,7-dihidro-5H-pirolo[2',1':3,4][1,4]diazepino[1,2-a]indol-10-karboksilat
[0778]
[0779]U rastvor metil 1-(3-hloropropil)-3-cikloheksil-2-(1H-pirol-2-il)-1H-indol-6-karboksilata (130 mg, 0,326 mmol) u N,N-dimetilformamidu (4 mL) dodaje se natrijum hidrid (17 mg, 0,424 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša se meša tokom 1 h. U reakcionu smešu se dodaje voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se uzastopno opere sa vodom i zasićenim rastvorom soli, i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (heksan:etil acetat=4:1) da bi se dobio metil 13-cikloheksil-6,7-dihidro-5H-pirolo[2',1':3,4] [1,4]diazepino[1,2-a]indol-10-karboksilat (91 mg, prinos 77%). <1>H-NMR(400MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 8,13 (1H, d, J=1,2Hz), 7,82 (1H, d, J=8,8Hz), 7,60 (1H, dd, J=8,4, 1,6Hz), 7,04 (1H, dd, J=2,4, 1,6Hz), 6,29 (1H, dd, J=3,6, 1,6Hz), 6,18 (1H, dd, J=4,0, 2,8Hz), 4,11 (2H, t, J=6,4Hz), 3,98 (2H, t, J=6,4Hz), 3,86 (3H,s), 2,91-3,01 (1H, m), 2,25-2,33 (2H, m), 1,91-2,03 (2H, m), 1,69-1,85 (5H, m), 1,26-1,43 (3H, m). MS 363 (M+1).
Primer 6-2
Dobijanje 13-cikloheksil-6,7-dihidro-5H-pirolo[2',1':3,4][1,4]diazepino[1,2-a]indol-10-karboksilne kiseline
[0780]
[0781]U rastvor metil 13-cikloheksil-6,7-dihidro-5H-pirolo[2',r:3,4][1,4]diazepino[1,2-a]indol-10-karboksilata (88 mg, 0,17 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) i metanolu (2 mL) dodaje se 4M vodeni rastvor natrijum hidroksida (1 mL) i smeša se meša na 50°C tokom 2 h. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature, i u reakcionu smešu se dodaje 2M hlorovodonična kiselina (2,5 mL) i voda. Preostala čvrsta materija se pokupi filtriranjem, opere sa vodom i osuši u vakuumu da bi se dobila 13-cikloheksil-6,7-dihidro-5H-pirolo[2',1 ':3,4][1,4]diazepino[1,2-a]indol-10-karboksilna kiselina (74 mg, prinos 85%). <1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 12,54 (1H, brs), 8,09 (1H, d, J=1,6Hz), 7,78 (1H, d, J=8,4Hz), 7,58 (1H, dd, J=8,8, 1,6Hz), 7,04 (1H, dd, J=2,4, 1,6Hz), 6,28 (1H, dd, J=4,0, 1,6Hz), 6,17 (1H, dd, J=3,2, 2,4Hz), 4,09 (2H, t, J=6,0Hz), 3,97 (2H, t, J=6,4Hz), 3,32 (3H, s), 2,91-3,01 (1H, m), 2,25-2,32 (2H, m), 1,90-2,04 (2H, m), 1,69-1,85 (5H, m), 1,27-1,42 (3H, m).
MS 349 (M+1).
Primer 7-1
Dobijanje etil 12-cikloheksil-3-hidroksi-6,7-dihidro-5-okso-7a,8-diazadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilata
Korak 1: Dobijanje 3-cikloheksil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karbonitrila
[0782]
[0783]U rastvor 3-cikloheksil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-N-oksida (3,0 g, 13,7 mmol) dobijenog na isti način kao u postupku opisanom u WO03/010140 u acetonitrilu (30 mL) dodaje se trietilamin (5,8 mL, 41,2 mmol) i trimetilsilil cijanid (8,3 mL, 61,8 mmol), i smeša se zagreva pod refluksom na 110°C tokom 10 h. Smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature, i dodaje se zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata. Preostala čvrsta materija se pokupi filtriranjem i dobijena čvrsta materija se prečišćava silika gel hromatografijom heksan:etil acetat=2:1) da bi se dobio 3-cikloheksil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karbonitril (1.60 g, prinos 52%). <1>H-NMR(400MHz, CDCI3): 5 (ppm) 9,48 (1H, brs), 8,03 (1H, d, J=8,0Hz), 7,44 (1H, d, J=8,0Hz), 7,32 (1H, d, J=2,4Hz), 2,74-2,88 (1H, m), 2,00-2,11 (2H, m), 1,74-1,92 (3H, m), 1,39-1,53 (4H, m), 1,24-1,36 (1H, m). MS 226 (M+1).
Korak 2: Dobijanje 1-(2-benziloksietil)-3-cikloheksil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karbonitrila
[0784]
[0785]U rastvor 3-cikloheksil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karbonitrila (1,0 g, 13,7 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 mL) dodaje se natrijum hidrid (213 mg, 5,33 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša se meša tokom 15 min. Nakon mešanja dodaje se benzil 2-bromoetil etar (0,77 mL, 4,88 mmol) i smeša se meša na 50°C tokom 1 h. Smeša se ostavlja da se ohladi do sobne temperature i dodaje se voda. Smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se uzastopno opere sa vodom i zasićenim rastvorom soli, i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (heksan:etil acetat=4:1) da bi se dobio 1-(2-benziloksietil)-3-cikloheksil-1 H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karbonitril (1,44 g, prinos 90%). <1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 6 (ppm) 7,95 (1H, d, J=8,0Hz), 7,37 (1H, d, J=8,0Hz), 7,33 (1H, s), 7,16-7,29 (5H, m), 4,48 (2H, s), 4,46 (2H, t, J=5,2Hz), 3,81 (2H, t, J=5,0Hz), 2,73-2,83 (1H, m), 2,00-2,07 (2H, m), 1,74-2,00 (3H, m),
1,37-1,52 (4H, m), 1,26-1,35 (1H, m). MS 360(M+1).
Korak 3: Dobijanje etil 1-(2-benziloksietil)-3-cikloheksil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksilata
[0786]
[0787]U rastvor 1-(2-benziloksietil)-3-cikloheksil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karbonitrila (1,44 g, 4,00 mmol) u etanolu (30 mL) dodaje se acetil hlorid (8,5 mL, 120 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša se zagreva pod refluksom tokom 3 h. Smeša se ostavlja da se ohladi do sobne temperature, i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u etil acetatu i dodaje se voda. Smeša se ekstrahuje sa etil acetatom, i organski sloj se uzastopno opere sa vodom i zasićenim rastvorom soli, i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (heksan:etil acetat=4:1) da bi se dobio etil 1-(2-benziloksietil)-3-cikloheksil-1 H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksilat (1,14 g, prinos 70%). <1>H-NMR(400MHz, CDCI3): 5 (ppm) 7,96 (1H, d, J=8,0Hz), 7,86 (1H, d, J=8,0Hz), 7,32 (1H, s), 7,19-7,30 (5H, m), 4,55 (2H, t, J=5,2Hz), 4,49 (2H, s), 4,44 (2H, q, J=7,2Hz), 3,84 (2H, t, J=5,0Hz), 2,75-2,85 (1H, m), 2,01-2,12 (2H, m), 1,73-1,90 (3H, m), 1,38-1,53 (7H, m), 1,26-1,34 (1H, m). MS 407 (M+1).
Korak 4: Dobijanje etil 1-(2-benziloksietil)-2-bromo-3-cikloheksil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksilata
[0788]
[0789]U rastvor etil 1-(2-benziloksietil)-3-cikloheksil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksilata (888 mg, 2,18 mmol) u karbon tetrahloridu (20 mL) dodaje se N-bromosucinimid (505 mg, 2,84 mmol), i smeša se zagreva pod refluksom tokom 12 h. Smeša se ostavlja da se ohladi do sobne temperature, i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (heksan:etil acetat=6:1) da bi se dobio etil 1-(2-benziloksietil)-2-bromo-3-cikloheksil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksilat (592 mg, prinos 56%). <1>H-NMR(400MHz, CDCI3): 5 (ppm) 8,03 (1H, d, J=8,0Hz), 7,84 (1H, d, J=8,0Hz), 7,15-7,25 (5H, m), 4,66 (2H, t, J=6,2Hz), 4,55 (2H, s), 4,43 (2H, q, J=7,1Hz), 3,88 (2H, t, J=6,0Hz), 2,80-2,93 (1H, m), 1,76-1,92 (6H, m), 1,23-1,49 (7H, m), MS 485 (M+1),
Korak 5: Dobijanje etil 1- (2-benziloksietil)-2- (2,4-bismetoksimetoksifenil)-3-cikloheksil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksilata
[0790]
[0791]U suspenziju etil 1-(2-benziloksietil)-2-bromo-3-cikloheksil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksilata (592 mg, 1,22 mmol) i 2,4-bismetoksimetoksifenilborne kiseline (384 mg, 1,59 mmol) dobijene na isti način kao u Primeru 2-1, Korak 2 u 1,2-dimetoksietanu (12 mL) i vodi (6 mL) dodaje se litijum hlorid (155 mg, 3,66 mmol), natrijum karbonat (388 mg, 3,66 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (141 mg, 0,12 mmol), i smeša se meša uz zagrevanje na 110°C tokom 2.5 h. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature. Voda se dodaje u reakcionu smešu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (heksan:etil acetat=3:1) da bi se dobio etil 1-(2-benziloksietil)-2-(2,4-bismetoksimetoksifenil)-3-cikloheksil-1H-piro^ (727 mg, prinos 99%). <1>H-NMR(400MHz, CDCI3): 5 (ppm) 8,07 (1H, d, J=8,0Hz), 7,87 (1H, d, J=8,0Hz), 7,18-7,21 (3H, m), 7,06-7,09 (3H, m), 6,92 (1H, d, J=2,4Hz), 6,74 (1H, dd, J=8,4, 2,4Hz), 5,23 (2H, s), 4,97 (2H, dd, J=21,6, 6,8Hz), 4,55-4,64 (1H, m), 4,33-4,49 (4H, m), 4,07-4,18 (1H, m), 3,66-3, 75 (1H, m), 3, 56-3, 64 (1H, m), 3,54 (3H, s), 3,27 (3H, s), 2,43-2,54 (1H, m), 1,65-1,84 (7H, m), 1,43 (3H,t, J=7,0Hz), 1,17-1,31 (3H, m).
MS 603(M+1).
Korak 6: Dobijanje etil 2-(2,4-bismetoksimetoksifenil)-3-cikloheksil-1-(2-hidroksietii)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksilata
[0792]
[0793]U rastvor etili-(2-benziloksietil)-2-(2,4-bismetoksimetoksifenil)-3-cikloheksil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksilata (727 mg, 1,20 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) i metanolu (10 mL) dodaje se 7,5% paladijum ugljenik (225 mg), i smeša se meša na atmosferskom pritisku i u atmosfi azota na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Reakciona smeša se filtrira i filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom da bi se dobio etil 2-(2,4-bismetoksimetoksifenil)-3-cikloheksil-1-(2-hidroksietil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksilat u obliku čvrstog proizvoda. Dobijeno jedinjenje se koristi u Koraku 7 bez daljeg prečišćavanja. <1>H-NMR(400MHz, CDCI3): 6 (ppm) 8,15 (1H, d, J=8,4Hz), 7,91 (1H, d, J=8,4Hz), 7,10 (1H, d, J=8,4Hz), 6,97 (1H, d, J=2,0Hz), 6,82 (1H, dd, J=8,4, 2,4Hz), 5,24 (2H, s), 5,05 (2H, dd, J=22,0, 7,2Hz), 4,45 (2H, q, J=7,2Hz), 3,87-4,15 (4H, m), 3,55 (3H, s), 3,30 (3H, s), 2,44-2,56 (1H, m), 1,66-1,84 (7H, m), 1,45 (3H, t, J=7,0Hz), 1,19-1, 34 (3H, m).
MS 513 (M+1).
Korak 7: Dobijanje etil 3-cikloheksil-2-{2,4-dihidroksifenil)-1-(2-hidroksietil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksilata
[0794]
[0795]U rastvor etil 2-(2,4-bismetoksimetoksifenil)-3-cikloheksil-1-(2-hidroksietil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksilata dobijenog u obliku čvrstog proizvoda u prethodnom koraku u tetrahidrofuranu (10 mL) i metanolu (10 mL) dodaje se 6M hlorovodonična kiselina (10 mL), i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Reakciona smeša se ohladi ledom. Dodaje se 4M vodeni rastvor natrijum hidroksida (15 mL) i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da bi se dobio etil 3-cikloheksil-2-(2,4-dihidroksifenil)-1-(2-hidroksietil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksilat u obliku čvrstog proizvoda. Dobijeno jedinjenje se koristi u Koraku 8 bez daljeg prečišćavanja.
<1>H-NMR(400MHz, CDCI3): 5 (ppm) 8,15 (1H, d, J=8,4Hz), 7,89 (1H, d, J=8,0Hz), 6,98 (1H, d, J=8,4Hz), 6,89 (1H, d, J=2,4Hz), 6,52 (1H, dd, J=8,0, 2,0Hz), 4,40-4,48 (2H, m), 4,08-4,15 (2H, m), 4,00-4,08 (1H, m), 3,92-3,99 (1H, m), 2,53-2,66 (1H, m), 1,64-1,89 (7H, m), 1,43 (3H, t, J=7,0Hz), 1,33-1,33 (3H, m). MS 425(M+1).
Korak 8: Dobijanje etil 12-cikloheksil-3-hidroksi-6,7-dihidro-5-okso-7a,8-diazadibenzo [a,e] azulen-9-karboksilata
[0796]
[0797]U rastvor etil 3-cikloheksil-2-(2,4-dihidroksifenil)-1-(2-hidroksietil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksilata u tetrahidrofuranu (25 mL) dobijenog u obliku čvrstog proizvoda u prethodnom koraku dodaje se trifenilfosfin (463 mg, 1,77 mmol) i diizopropil azodikarboksilat (0,35 mL, 1,77 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona smeša se koncentruje i dobijeni ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (heksan:etil acetat=3:2) da bi se dobio etil 12-cikloheksil-3-hidroksi-6,7-dihidro-5-okso-7a,8-di-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilat (344 mg, prinos 72%).
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 5 (ppm) 8,15 (1H, d, J=8,0Hz), 7,88 (1H, d, J=8,4Hz), 7,27 (1H, d, J=8,0Hz), 6,77 (1H, dd, J=8,4, 2,8Hz), 6,72 (1H, d, J=2,8Hz), 5,85 (1H, brs), 4,52-4,58 (2H, m), 4,43-4,51 (4H, m), 2,88-2,98 (1H, m), 1,74-2,01 (7H, m), 1,45 (3H, t, J=7,2Hz), 1,32-1,40 (3H, m). MS 407(M+1).
Primer 7-2
Dobijanje etil 3-benziloksi-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-okso-7a,8-diazadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilata
[0798]
[0799]U rastvor etil 12-cikloheksil-3-hidroksi-6,7-dihidro-5-okso-7a,8-diazadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilata (50 mg, 0,12 mmol) u N,N-dimetilformamidu (1 mL) dodaje se kalijum karbonat (20 mg, 0,15 mmol) i benzil bromid (0,02 mL, 0,14 mmol), i smeša se meša na 80°C tokom 3 h. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature. U reakcionu smešu se dodaje zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (heksan:etil acetat=3:1) da bi se dobio etil 3-benziloksi-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-okso-7a,8-diazadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilat (50 mg, prinos 82%). <1>H-NMR(400MHz, CDCI3): 5 (ppm) 8,15 (1H, d, J=8,4Hz), 7,88 (1H, d, J=8,4Hz), 7,31-7,48 (6H, m), 6,90 (1H, dd, J=8,4, 2,4Hz), 6,86 (1H, d, J=2, 8Hz) , 5,11 (2H, s), 4,51-4,61 (4H, m), 4,47 (2H, q, J=7,1Hz), 2,90-3,00 (1H, m), 1,72-2,00 (7H, m), 1,45 (3H, t, J=7,0Hz), 1,32-1,41 (3H, m). MS 497(M+1).
Primer7-3
Dobijanje 3-benziloksi-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-okso-7a,8-diazadibenzo[a,e] azulen-9-karboksilne kiseline
[0800]
[0801]U rastvor etil 3-benziloksi-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-okso-7a,8-diazadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilata (50 mg, 0,10 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) i metanolu (2 mL) dodaje se 4M vodeni rastvor natrijum hidroksida (1 mL), i smeša se meša uz zagrevanje na 60°C tokom 1 h. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature. U reakcionu smešu se dodaje 2M hlorovodonična kiselina (2 mL) i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Heksan se dodaje u ostatak, i preostala čvrsta materija se pokupi filtriranjem i osuši u vakuumu da bi se dobila 3-benziloksi-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-okso-7a,8-diazadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilne kiseline (21 mg, prinos 41%). <1>H-NMR(400MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 12,75 (1H, brs), 8,30 (1H, d, J=8,4Hz), 7,78 (1H, d, J=8,0Hz), 7,45-7,49 (2H, m), 7,31-7,44 (4H, m), 7,02 (1H, dd, J=8,8, 2,8Hz), 6,93 (1H, d, J=2,8Hz), 5,17 (2H, s), 4,45 (4H, brs), 2,82-2,92 (1H, m), 1,88-2,01 (2H, m), 1,65-1,85 (4H, m), 1,19-1,46 (3H, m). MS 469 (M+1).
[0802]Jedinjenja iz Primera 7-4 do 7-8 se dobijaju istim postupkom kao što je opisano u Primerima 7-1 do 7-3 ili sličnim postupkom, I tamo gde je potrebno upotrebom drugih poznatih postupaka. Hemijske strukturne formule su prikazane u Tabelama 113 i 114. dihidrohlorid 12-cikloheksil-3-[2-(morfolin-4-il)-5-(2-oksopirolidin-1-il)benziloksi]-6,7-dihidro-5-oksa-7a,8-diazadibenzo [a,e] azulen-9-karboksilne kiseline (Primer 7-4), monohidrohlorid 12-cikloheksil-3-[5-metansulfonil-2-(morfolin-4-il)benziloksi]-6,7-dihidro-5-oksa-7a,8-diazadibenzo [a,e]azulen-9-karboksilne kiseline (Primer 7-5), dihidrohlorid 3-[5-(N-acetil-N-metilamino)-2-(morfolin-4-il)benziloksi]-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a,8-diazadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilne kiseline (Primer 7-6), dihidrohlorid 12-cikloheksil-3-[2-(4-metansulfonilpiperazin-1 -il)-5-(2-oksopirolidin-1-il)benziloksi]-6,7-dihidro-5-oksa-7a,8-diazadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilne kiseline (Primer 7-7).
3-benziloksi-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a,8-diazadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina (Primer 7-8)
Primer 8-1
Dobijanje etil 12-cikloheksil-6-okso-6,7-dihidro-5H-5,7a,8-triazadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilata
Korak 1: Dobijanje metil (6-cijano-3-cikloheksilpirolo[2,3-b]piridin-1-il)acetata
[0803]
[0804]U rastvor 3-cikloheksil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karbonitrila (541 mg, 2,40 mmol) dobijenog na isti način kao u postupku opisanom u Primeru 7-1, Korak 1 u N,N-dimetilformamidu (5 mL) dodaje se natrijum hidrid (115 mg, 2,88 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša se meša tokom 20 min. Dodaje se metil bromoacetat (0,27 mL, 2,88 mmol) i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 1,5 h. Voda se dodaje u reakcionu smešu, i preostala čvrsta materija se pokupi filtriranjem, opere sa vodom i osuši u vakuumu da bi se dobio metil (6-cijano-3-cikloheksilpirolo[2,3-b]piridin-1-il)acetat (647 mg, prinos 91%).
<1>H-NMR(400MHz, CDCI3): 5 (ppm) 7,98 (1H, d, J=8,0Hz), 7,41 (1H, d, J=8,0Hz), 7,17 (1H, s), 5,03 (2H, s), 3,78 (3H, s), 2,72-2,85 (1H, m), 1,99-2,11 (2H, m), 1,73-1,92 (3H, m), 1,37-1,51 (4H, m), 1,20-1,34 (1H, m). MS 297(M+1).
Korak 2: Dobijanje etil 3-cikloheksil-1-etoksikarbonilmetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksilata
[0805]
[0806]U rastvor metil (6-cijano-3-cikloheksilpirolo[2,3-b]piridin-1-il)acetata (647 mg, 2,18 mmol) u etanolu (13 mL) dodaje se acetil hlorid (4,7 mL, 65,4 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša se zagreva pod refluksom tokom 3 h. Smeša se ostavlja da se ohladi do sobne temperature i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Voda se dodaje u ostatak i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se uzastopno opere sa vodom i zasićenim rastvorom soli, i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (heksan.etil acetat=4:1) da bi se dobio etil 3-cikloheksil-1-etoksikarbonilmetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksilat (563 mg, prinos 75%). <1>H-NMR(400MHz, CDCI3): 5 (ppm) 7,98 (1H, d, J=8,0Hz), 7,89 (1H, d, J=8,4Hz), 7,15 (1H, s), 5, 11 (2H, s), 4,45 (2H, q, J=7,1Hz), 4,22 (2H, q, J=7,1Hz), 2,75-2,85 (1H, m), 2,02-2,14 (2H, m), 1,71-1,91 (3H, m), 1,37-1, 53 (7H, m), 1,23-1,33 (4H, m).
MS 359(M+1).
Korak 3: Dobijanje etil 2-bromo-3-cikloheksil-1-etoksikarbonilmetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksilata
[0807]
[0808]U rastvor etil 3-cikloheksil-1-etoksikarbonilmetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksilata (463 mg, 1,34 mmol) u karbon tetrahloridu (10 mL) dodaje se N-bromosucinimid (287 mg, 1,61 mmol), i smeša se zagreva pod refluksom tokom 4 h. Smeša se ostavlja da se ohladi do sobne temperature i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (heksan:etil acetat=5:1) da bi se dobio etil 2-bromo-3-cikloheksil-1-etoksikarbonilmetil-1 H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksilat (457 mg, prinos 64%).
<1>H-NMR (400MHz , CDCI3): 6 (ppm) 8,06 (1H, d, J=8,0Hz), 7,88 (1H, d, J=8,4Hz), 5,18 (2H, s), 4,44 (2H, q, J=7,1Hz), 4,21 (2H, q, J=7, 1Hz), 2, 82-2,93 (1H, m), 1,76-1,93 (7H, m), 1,36-1,48 (6H, m), 1,27 (3H, t, J=7,2Hz). MS 438 (M+1).
Korak 4: Dobijanje etil 12-cikloheksil-6-okso-6,7-dihidro-5H-5,7a,8-triazadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilata
[0809]
[0810]U suspenziju etil 2-bromo-3-cikloheksil-1-etoksikarbonilmetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karboksilata (457 mg, 1,05 mmol) i 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenilamina (275 mg, 1,25 mmol) dobijenog na isti način kao u postupku opisanom u Primeru 1-1, Korak 1 u 1,2-dimetoksietanu (7,5 mL) i vodi (3,5 mL) dodaje se natrijum bikarbonat (260 mg, 3,14 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (60 mg, 0,05 mmol) i smeša se meša uz zagrevanje na 110°C tokom 3,5 h. Smeša se ostavlja da se ohladi do sobne temperature i reakciona smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (heksan.etil acetat=1:1) da bi se dobio etil 12-cikloheksil-6-okso-6,7-dihidro-5H-5,7a,8-triazadibenzo [a,e]azulen-9-karboksilat (111 mg, prinos 26%).
MS 404 (M+1).
Primer 8-2
Dobijanje etil 12-cikloheksil-6,7-dihidro-5H-5,7a,8-triazadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilata
[0811]
[0812]U rastvor etil 12-cikloheksil-6-okso-6,7-dihidro-5H-5,7a,8-triazadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilata (111 mg, 0,28 mmol) u tetrahidrofuranu (1 mL) dodaje se 1M rastvor BH3 THF kompleksa u tetrahidrofuranu (1,6 mL) uz mešanje i uz hlađenje ledom, i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 5 h. U reakcionu smešu se dodaje zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (heksan:etil acetat=3:2) da bi se dobio etil 12-cikloheksil-6,7-dihidro-5H-5,7a,8-triazadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilat (74 mg, prinos 69%).
<1>H-NMR(400MHz, CDCI3): 6 (ppm) 8,15 (1H, d, J=8,4Hz), 7,87 (1H, d, J=8,0Hz), 7,34 (1H, d, J=8,0Hz), 7,24-7,29 (1H, m), 6,99 (1H, t, J=7,8Hz), 6,85
(1H, d, J=8,0Hz), 4,67 (2H, brs), 4,47 (2H, q, J=7,2Hz), 3,69 (2H, t, J=5,2Hz), 2,90-3,02 (1H, m), 1,71-2,03 (7H, m), 1,45 (3H, t, J=7,0Hz), 1,30-1,41 (3H, m). MS 404 (M+1).
Primer 8-3
Dobijanje etil 12-cikloheksil-5-[2-okso-2-(morfolin-4-il)etil]-6,7-dihidro-5H-5,7a,8-triazadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilata
[0813J
[0814]U rastvor etil 12-cikloheksil-6,7-dihidro-5H-5,7a,8-triazadibenzo [a,e]azulen-9-karboksilata (74 mg, 0,19 mmol) u N,N-dimetilformamidu (2 mL) i acetonitrilu (2 mL) dodaje se 4-(2-hloroacetil)morfolin (94 mg, 0,57 mmol), kalijum jodid (64 mg, 0,38 mmol) i kalijum karbonat (66 mg, 0,48 mmol), i smeša se meša uz zagrevanje na 90°C tokom 12 h. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature, i u reakcionu smešu se dodaje voda. Smeša se ekstrahuje sa etil acetatom, i organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (etil acetat) da bi se dobio etil 12-cikloheksil-5-[2-okso-2-(morfolin-4-il)etil]-6,7-dihidro-5H-5,7a,8-triazadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilat
(62 mg, prinos 63%).
MS 517(M+1).
Primer 8-4
Dobijanje dihidrohlorida 12-cikloheksil-5-[2-okso-2-(morfolin-4-il)etil]-6,7-dihidro-5H-5,7a,8-triazadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilne kiseline
[0815]
[0816]U rastvor etil 12-cikloheksil-5-[2-okso-2-(mofrolin-4-il)etil]-6,7-dihidro-5H-5,7a,8-triazadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilata (62 mg, 0,12 mmol) u tetrahidrofuranu (3 mL) i metanolu (3 mL) dodaje se 4M vodeni rastvor natrijum hidroksida (1,5 mL) uz hlađenje ledom, i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h. U reakcionu smešu se dodaje 2M hlorovodonična kiselina (3 mL) da bi se pH podesio na 7, i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (hloroform:metanol=8:1) i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. U rastvor ostatka u etil acetatu (1 mL) dodaje se 4M rastvor HCI-etil acetata (1 mL) i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Heksan se dodaje u ostatak, i preostala čvrsta materija se pokupi filtriranjem, opere sa heksanom i osuši u vakuumu da bi se dobio dihidrohlorid 12-cikloheksil-5-[2-okso-2-(morfolin-4-il)etil]-6,7-dihidro-5H-5,7a,8-triazadibenzo
[a,e]azulen-9-karboksilne kiseline (20 mg, prinos 30%).
MS 562(M+1).
Primer 8-7
Dobijanje dihidrohlorida 3-hloro-14-cikloheksil-5-[2-(piperidin-1 -il)etil]-5,6,7,8-tetrahidrobenzo[6,7] [1,5]diazocino[8,1-a]indol-11-karboksilne kiseline
Korak 1: Dobijanje metil 2-bromo-3-cikloheksil-1-(2-etoksikarboniletil)-1H-indol-6-karboksilata
[0817]
[0818]U rastvor metil 2-bromo-3-cikloheksil-1H-indol-6-karboksilata (5,00 g, 14,9 mmol) dobijenog na isti način kao u postupku opisanom u WO03/010140 u N,N-dimetilformamidu (30 mL) dodaje se etil 3-bromo-propionat (3,84 mL, 30,1 mmol) i kalijum karbonat (6,20 g, 44,6 mmol), i smeša se meša na 90°C tokom 3,5 h. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature, Voda se dodaje u reakcionu smešu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se sukcesivno opere sa vodom i zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (heksan:etil acetat=4:1) da bi se dobio metil 2-bromo-3-cikloheksil-1-(2-etoksikarboniletil)-1H-indol-6-karboksilat (6.40 g, prinos 98%).
<1>H-NMR(400MHz, CDCI3): 5 (ppm) 8,04 (1H, s), 7,70-7,76 (2H, m), 4,53 (2H, t, J=5,8Hz), 4,13 (2H, q, J=5,4Hz), 3,93 (3H, s), 2,81-2,90 (1H, m), 2,75 (2H, t, J=5,7Hz), 1,73-1,95 (7H, m), 1,29-1,48 (3H, m), 1,22 (3H, t, J=5,4Hz).
Korak 2: Dobijanje metil 2-(2-amino-4-hlorofenil)-3-cikloheksil-1-(2-etoksikarboniletil)-1H-indol-6-karboksilata
[0819]
[0820]U suspenziju metil 2-bromo-3-cikloheksil-1-(2-etoksikarboniletil)-1H-indol-6-karboksilata (1,00 g, 2,29 mmol) i 5-hloro-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenilamina (697 mg, 2,75 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (12 mL) i vodi (6 mL) dodaje se litijum hlorid (291 mg, 6,87 mmol), natrijum karbonat (729 mg, 6,87 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (265 mg, 0,229 mmol), i smeša se meša na 90°C tokom 3.5 h. Smeša se ostavlja da se ohladi do sobne temperature i dodaju se zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i etil acetat. Smeša se filtrira kroz celit, i filtrat se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (heksan:aceton=3.i) da bi se dobio metil 2-(2-amino-4-hlorofenil)-3-cikloheksil-1-(2-etoksikarboniletil)-1H-indol-6-karboksilat(1,10 g, prinos 100%).
<1>H-NMR(400MHz, CDCI3): 5 (ppm) 8,10 (1H, s) , 7,78 (2H, s), 6,99 (1H, dd, J=6,0, 0,6Hz), 6,79-6, 83 (2H, m), 4,12-4,31 (2H, m), 4,01 (2H, q, J=5,4Hz), 3,94 (3H, s), 3,76 (2H, brs), 2,45-2,64 (3H, m), 1,66-1,85 (7H, m), 1,21-1,31 (3H, m), 1,15 (3H, t, J=5,4Hz).
Korak 3: Dobijanje metil 2-(2-amino-4-hlorofenil)-1-(2-karboksietil)-3-cikloheksil-1 H-indol-6-karboksilata
[0821]
[0822]U suspenziju metil 2-(2-amino-4-hlorofenil)-3-cikloheksil-1-(2-etoksikarboniletil)-1H-indol-6-karboksilata (1,05 g, 2,17 mmol) u tetrahidrofuranu (11 mL) i metanolu (11 mL) dodaje se 4M vodeni rastvor natrijum hidroksida (1,08 mL, 4,34 mmol), i smeša se meša tokom 2 h. U reakcionu smešu se dodaju 2M hlorovodonična kiselina (2,2 mL) i voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil 2-(2-amino-4-hlorofenil)-1-(2-karboksietil)-3-cikloheksil-1H-indol-6-karboksilat (949 mg) u obliku čvrstog proizvoda. Dobijen sirov proizvod se koristi za Koraku 4 bez daljeg prečišćavanja. <1>H-NMR(400MHz, CDCI3): 5 (ppm) 8,12 (1H, s), 7,78 (2H, s), 6,98 (1H, d, J=5,7Hz) , 6,77-6,83 (2H, m) , 4,14-4,31 (2H, m) , 3,94 (3H, s), 2,45-2,73 (3H, m), 1,66-1,85 (7H, m), 1,20-1,30 (3H, m).
Korak 4: Dobijanje metil 3-hloro-14-cikloheksil-6-okso-5,6,7,8-tetrahidrobenzo[6,7][1,5]diazocino[8,1-a]indol-11-karboksilata
[0823]
[0824]U rastvor metil 2-(2-amino-4-hlorofenil)-1-(2-karboksietil)-3-cikloheksil-1 H-indol-6-karboksilata (949 mg) u N,N-dimetilformamidu (33 mL) dodaje se trietilamin (0,61 mL, 4,35 mmol) i benzotriazol-1-iloksi-tris(pirolidino)fosfonijum heksafluorofosfat (1,36 g, 2,61 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša se meša tokom 22,5 h. Voda se dodaje u reakcionu smešu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se sukcesivno opere sa vodom i zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (heksan.etil acetat=2:3), i heksan:diizopropil etar (3:2) smeša se dodaje u dobijeni ostatak. Preostala čvrsta materija se pokupi filtriranjem i opere sa heksan:diizopropil etar (3:2) smešom. Dobijena čvrsta materija se osuši u vakuumu da bi se dobio metil 3-hloro-14-cikloheksil-6-okso-5,6,7,8-tetrahidrobenzo[6,7][1,5]diazocino[8,1-a]indol-11-karboksilat (657 mg, prinos 72%). <1>H-NMR(400MHz, CDCI3): 6 (ppm) 8,08 (1H, s) , 7,80 (1H, d, J=6,3Hz) , 7,77 (1H, dd, J=6,3, 0,6Hz), 7,41-7,45 (2H, m), 7,36 (1H, d, J=6,0Hz), 7,29 (1H, d, J=1,5Hz), 4,59-4,66 (1H, m), 3,93 (3H, s), 3,87-3,92 (1H, m), 2,83-2,99 (2H, m), 2,40-2,49 (1H, m), 1,51-1,94 (7H, m), 1,13-1,32 (3H, m).
Korak 5: Dobijanje metil 3-hloro-14-cikloheksil-6-okso-5-[2-okso-2-(piperidin-1-il)etil]-5,6,7,8-tetrahidrobenzo[6,7][1,5]diazocino[8,1 -a]indol-11 -karboksilata
[0825]
[0826]Suspenzija metil 3-hloro-14-cikloheksil-6-okso-5,6,7,8-tetrahidrobenzo[6,7][1,5]diazocino[8,1-a]indol-11-karboksilata (200 mg, 0,457 mmol), 1-(hloroacetil)piperidina (85 mg, 0,526 mmol) i kalijum karbonata (126 mg, 0,914 mmol) u N,N-dimetilformamidu (4 mL) se meša na 80°C tokom 4,5 h. Smeša se ostavlja da se ohladi do sobne temperature i dodaje se voda. Ostatak se pokupi filtriranjem, opere sa vodom, i osuši u vakuumu da bi se dobio metil 3-hloro-14-cikloheksii-6-okso-5-[2-okso-2-(piperidin-1-il)etil]-5,6,7,8-tetrahidrobenzo[6,7][1,5]di-azocino[8,1-a]indol-11-karboksilat (245 mg, prinos 95%) u obliku čvrstog proizvoda. Dobijen sirov proizvod se koristi u Koraku 6 bez daljeg prečišćavanja. <1>H-NMR(400MHz, CDCI3): 5 (ppm) 8,09 (1H, s), 7,96 (1H, d, J=1,8Hz), 7,77 (2H, s), 7,44 (1H, dd, J=6,3, 1,5Hz), 7,36 (1H, d, J=6,0Hz), 4,69-4,79 (2H, m), 3,92 (3H, s), 3,81-3,89 (1H, m), 3,62-3,69 (1H, m), 3,41-3,48 (1H, m), 3,36 (1H, d, J=12,0Hz), 3,23-3,30 (1H, m), 3,12-3,20 (1H, m), 2,99-3,08 (1H, m), 2,77-2,85 (1H, m), 2,38-2,48 (1H, m), 1,68-1,92 (7H, m), 1,41-1,64 (6H, m), 1, 15-1,32 (3H, m).
Korak 6: Dobijanje metil 3-hloro-14-cikloheksil-5-[2-(piperidin-1-il)etil]-5,6,7,8-tetrahidrobenzo[6,7][1,5]diazocino[8,1-a]indol-11-karboksilata
[0827]
[0828]U rastvor metil 3-hloro-14-cikloheksil-6-okso-5-[2-okso-2-(piperidin-1-il)etil]-5,6,7,8-tetrahidrobenzo[6,7][1,5]diazocino[8,1-a]indol-11-karboksilata
(245 mg, 0,436 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) dodaje se rastvor (3 mL) 1,0M BH3THF kompleksa u tetrahidrofuranu, i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 17,5 h. U reakcionu smešu se dodaje 4M hlorovodonična kiselina (3 mL), i smeša se meša na 70°C tokom 7,5 h, Reakciona smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature, neutrališe sa 2M vodenim rastvorom natrijum hidroksida i zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, i ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (hloroform:metanol=50:1-20:1) da bi se dobio metil 3-hloro-14-cikloheksil-5-[2-
(piperidin-1 -ilJetiO-S.e.Z.S-tetrahidrobenzofejjfl.SJdiazocinota.l-aJindol-ll-karboksilat (50 mg, prinos 21%).
<1>H-NMR(400MHz, CDCI3): 5 (ppm) 8,05 (1H, s) , 7,81 (1H, d, J=6,3Hz), 7,75 (1H, dd, J=6,6, 1,2Hz), 6,99 (1H, d, J=6,3Hz), 6,84 (1H, s), 6,66-6,71 (1H, m), 4,39-4,47 (1H, m), 3,93 (3H, s), 3,76-3,86 (1H, m), 3,28-3,72 (6H, m), 2,82-2,90 (2H, m), 2,64-2,75 (1H, m), 2,40-2,64 (4H, m), 1,20-2,09 (16H, m).
Korak 7: Dobijanje dihidrohlorida 3-hloro-14-cikloheksil-5-[2-(piperidin-1-il)etil]-5,6,7,8-tetrahidrobenzo[6,73 [1,5]diazocino[8,1-a]indol-11-karboksilne kiseline
[0829]
[0830]U rastvor metil 3-hloro-14-cikloheksil-5-[2-(piperidin-1-il)etil]-5,6,7,8-tetrahidrobenzo[6,7][1,5]diazocino[8,1-a]indol-11-karboksilata (50 mg, 0,094 mmol) u tetrahidrofuranu (1 mL) i metanolu (1 mL) dodaje se 4M vodeni rastvor natrijum hidroksida (0,5 mL), i smeša se meša na 60°C tokom 2 h. U reakcionu smešu se dodaje 2M hlorovodonična kiselina (1,1 mL), i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom:tetrahidrofuranom (2:1). Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. U rastvor dobijenog ostatka u tetrahidrofuranu (1 mL) dodaje se 4M rastvor HCI-etil acetata (1 mL), i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Dodaje se heksan:etil acetat (4:1) i preostala čvrsta materija se pokupi filtriranjem, opere sa heksanom:etil acetat (4:1) i osuši u vakuumu da bi se dobio dihidrohlorid 3-hloro-14-cikloheksil-5-[2-(piperidin-1-il)etil]-5,6,7,8-tetrahidrobenzo[6,7][1,5]diazocino[8,1-a]indol-11-karboksilne kiseline (26 mg, prinos 47%). <1>H-NMR(300MHz, DMSO-d6): S (ppm) 12,57 (1H, s), 9,96 (1H, s), 8,12 (1H, s), 7,84 (1H, d, J=8,4Hz), 7,65 (1H, d, J=8,4Hz), 7,05-7,10 (2H, m), 6,88 (1H, d, J=8,1Hz), 4,58-4,68 (1H, m), 3,56-3,78 (4H, m), 3,41-3, 50 (2H, m), 3,11-3,29 (1H, m), 2,54-3,04 (7H, m), 1,21-2,04 (16H, m).
MS 520.2 (M+1).
[0831]Jedinjenja iz Primera 8-5 i 8-6 se dobijaju istim postupkom kao što je opisano u Primerima 8-1 do 8-4 i 8-7 ili sličnim postupkom, i tamo gde je potrebno upotrebom drugih poznatih postupaka. Hemijske strukturne formule su prikazane u Tabelama 115. trihidrohlorid 3-hloro-12-cikloheksil-5-(2-piperidin-1-iletil)-6,7-dihidro-5H-5,7a,8-triazadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilne kiseline (Primer 8-5) trihidrohlorid 3-hloro-12-cikloheksil-5-[2-(4-etilpiperazin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-5,7a,8-triazadibenzo[a,e]azulen-9- karboksilne kiseline (Primer 8-6).
Primer 9-1
Dobijanje metil 12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilata
Korak 1: Dobijanje metil 2-[2-(2-hloroetoksi)fenil]-3-cikloheksil-1H-indol-6-karboksilata
[0832]
[0833]U rastvor metil 3-cikloheksil-2-(2-hidroksifenil)-1H-indol-6-karboksilata (500 mg, 1,43 mmol), dobijenog na isti način kao u postupku opisanom u Primeru 3-1, Korak 1, u acetonu (20 mL) dodaje se 1-bromo-2-hloroetan (0,14 mL, 1,72 mmol) i kalijum karbonat (237 mg, 1,72 mmol), i smeša se meša na 50°C tokom 2 h. Dalje se dodaje 1-Bromo-2-hloroetan (0,28 mL, 3,44 mmol) i kalijum karbonat (474 mg, 3,44 mmol) i smeša se meša na 50°C tokom 24 h. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature. Voda se dodaje u reakcionu smešu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i ostatak se prečišćava hromatografijom u koloni na silika gelu (heksan.etil acetat=3:1) da bi se dobio metil 2-[2-(2-hloroetoksi)fenil]-3-cikloheksil-1 H-indol-6-karboksilat (370 mg, prinos 62.8%). <1>H-NMR(400MHz, CDCI3): 6 (ppm) 9,00 (1H, s), 8,06-8,07 (1H, m), 7,85 (1H, d, J=8,4Hz), 7,74 (1H, ddd, J=10,0, 8,0, 1,2Hz), 7,41 (1H, dd, J=7,6, 1,6Hz), 7,37 (1H, td, J=7,8, 1,8Hz), 7,12 (1H, t, J=7,6Hz), 6,99 (1H, d, J=8,0Hz), 4,28 (2H, t, J=5,2Hz), 3,93 (3H, s), 3,81 (2H, t, J=5,2Hz), 2,88-2,95 (1H, m), 1,99-2,10 (2H, m), 1,76-1,87 (5H, m), 1,32-1,41 (3H, m).
Korak 2: Dobijanje metil 12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilata
[0834]
[0835]U rastvor metil 2-[2-(2-hloroetoksi)fenil]-3-cikloheksil-1H-indol-6-karboksilata (180 mg, 0,44 mmol) u N,N-dimetilformamidu (6 mL) dodaje se natrijum hidrid (20 mg, 0,49 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 24 h. Voda se dodaje u reakcionu smešu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, i u ostatak se dodaje diizopropil etar. Preostala čvrsta materija se pokupi filtriranjem, opere sa diizopropil etrom i osuši u vakuumu da bi se dobio metil 12-cikloheksil-6,7-di-hidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilat (70 mg, prinos 42.3%). <1>H-NMR(400MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 8,20 (1H, d, J=1,6Hz), 7,89 (1H, d, J=8,4Hz), 7,62 (1H, dd, J=8,4, 1,2Hz), 7,40-7,47 (2H, m), 7,33 (1H, td, J=7,4, 1,2Hz), 7,23 (1H, dd, J=8,0, 1,2Hz), 4,33-4,45 (4H, m), 3,85 (3H, s), 2,83-2,90 (1H, m), 1,95-2,06 (2H,m), 1,67-1,83 (5H, m), 1,24-1,44 (3H, m).
MS 376 (M+1).
Primer 9-2
Dobijanje 12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilne kiseline
[0836]
[0837]U rastvor metil 12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilata (70 mg, 0,19 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) i metanolu (1 mL) dodaje se 4M vodeni rastvor natrijum hidroksida (1 mL) i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 24 h. U reakcionu smešu se dodaje 1M hlorovodonična kiselina, i preostala čvrsta materija se pokupi filtriranjem, opere sa vodom i osuši u vakuumu da bi se dobila 12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azuien-9-karboksilna kiselina (59 mg, prinos 85.2%). <1>H-NMR(400MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 12,54 (1H, brs), 8,17 (1H, s), 7,86 (1H, d, J=8,4Hz), 7,60 (1H, dd, J=8,8, 1,6Hz), 7,40-7,47 (2H, m), 7,33 (1H, td, J=7,4, 0,8Hz), 7,22 (1H, d, J=8,0Hz), 4,33-4,44 (4H, m), 2,83-2,91 (1H, m), 1,95-2,05 (2H, m), 1,68-1,81 (5H, m), 1,25-1,37 (3H, m).
MS 362 (M+1).
[0838]Jedinjenja iz Primera 9-3 i 9-4 se dobijaju istim postupkom kao što je opisano u Primerima 9-1 i 9-2 ili sličnim postupkom, i tamo gde je potrebno upotrebom drugih poznatih postupaka. Hemijske strukturne formule su prikazane u Tabeli 116.
13-cikloheksil-7,8-dihidro-6H-indolo[2,1 -d]benzo[b][1,5]oksazocine-10-karboksilna kiselina (Primer 9-3),
3-hloro-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina (Primer 9-4).
Primer 10-2
Dobijanje etil 3-hloro-12-cikloheksil-5-[2-(piperidin-1-il)etil]-5,6,7,12-tetrahidrobenzo [2,3]azepino[4,5-b]indol-9-karboksilata
Korak 1: Dobijanje metil 4-hloro-2-(3-etoksikarbonilpropionilamino)benzoata
[0839]
[0840]U rastvor metil 2-amino-4-hlorobenzoata (18,60 g, 100 mmol) i piridina (11,5 mL, 142 mmol) u toluenu (138 mL), ukapavanjem se dodaje rastvor etil sucinil hlorida (18,9 mL, 133 mmol) u toluenu (19 mL) na temperaturi između 0°C i 10°C. Smeša se meša na 10°C tokom 1 h, dodaje se voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se sukcesivno opere sa 0,1 M hlorovodoničnom kiselinom i 10% vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil 4-hloro-2-(3-etoksikarbonilpropionilamino)benzoat (27,90 g, prinos 89%).
<1>H-NMR(300MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 10,73 (1H, s), 8,40 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,93 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,26 (1H, d, J = 12,8 Hz), 4,06 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,87 (3H, s), 2,70-2,68 (2H, m), 2,63-2,61 (2H, m), 1,18 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Korak 2: Dobijanje smeše etil 8-hloro-5-hidroksi-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[b]azepin-4-karboksilata i metil 8-hloro-5-hidroksi-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[b]azepin-4-karboksilata
[0841]
[0842]U suspenziju natrijum hidrida (60% u ulju) (25,90 g, 648 mmol) u N,N-dimetilformamidu (250 mL) ukapavanjem se dodaje rastvor metil 4-hloro-2-(3-etoksikarbonilpropionilamino)benzoata (27,90 g, 88,9 mmol) u N,N-dimetilformamidu (300 mL). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h, i sipa u razblaženu hlorovodoničnu kiselinu uz hlađenje ledom. Smeša se meša uz hlađenje ledom tokom 1 h, i preostala čvrsta materija se pokupi filtriranjem da bi se dobio sirov proizvod smeše etil 8-hloro-5-hidroksi-2-okso-2,3-dihidro-1 H-benzo[b]azepin-4-karboksilata i metil 8-hloro-5-hidroksi-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[b]azepin-4-karboksilata (vlažna masa 21,30 g). Dobijen sirov proizvod se koristi u Koraku 3 bez prečišćavanja, etil 8-hloro-5-hidroksi-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[b]azepin-4-karboksilat
<1>H-NMR(300MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 12,51 (1H, brs), 10,48 (1H, s), 7,81, (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 7,26 (1H, d, J = 1,9 Hz), 4,30 (2H, q, J = 7,2 Hz), 2,97 (2H, s), 1,30 (3H, t, J = 7,0 Hz), metil 8-hloro-5-hidroksi-2-okso-2,3-d ihid ro-1 H-benzo[b]azepin-4-ka rboksilat
<1>H-NMR(300MHz, DMSO-d6): 6 (ppm) 12,44 (1H, brs), 10,48 (1H, s), 7,81 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 7,26 (1H, d, J = 1,9 Hz), 3,84 (3H, s), 2,97 (2H, s).
Korak 3: Dobijanje 8-hloro-3,4-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2,5-diona
[0843]
[0844]Rastvor etil 8-hloro-5-hidroksi-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[b]azepin-4-karboksilata (vlažna masa 21,3 g) dobijenog u obliku čvrstog proizvoda u Koraku 2 u dimetil sulfoksidu (200 mL) i vodi (10 mL) se zagreje na 150°C. Uz mešanje, dodaje se voda, 3 puta, ukupno 10 mL svakih sat vremena. Smeša se ostavlja da se ohladi do sobne temperature, dodaje se voda (400 mL), i preostala čvrsta materija se pokupi filtriranjem. Sirov proizvod se opere sa vodom i osuši u vakuumu. Smeša rastvarača (200 mL) heksan:etil acetat (10:1) se dodaje u dobijen sirov proizvod da bi se dobila suspenzija. Nakon filtriranja, dobijena čvrsta materija se opere sa smešom rastvarača (50 mL) heksan:etil acetat (10:1) i osuši u vakuumu da bi se dobio 8-hloro-3,4-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2,5-dion (12,60 g, prinos 80%). <1>H-NMR(300MHz, DMSO-d6): 6 (ppm) 10,18 (1H, s) , 7,86-7,80 (1H, m) , 7,25-7, 18 (2H, m), 2,93-2,87 (2H, m), 2, 71-2, 64 (2H, m).
Korak 4: Dobijanje etil 4-cikloheksilaminobenzoata
[0845]
[0846]U rastvor etil 4-aminobenzoata (20,00 g, 0,120 mol) i cikloheksanona (17,80 g, 0,180 mol) u tetrahidrofuranu (100 mL) i sirćetnoj kiselini (10 mL) dodaje se natrijum triacetoksiborohidrid (38,50 g, 0,180 mol) na sobnoj temperaturi, i smeša se meša tokom 2 h. Voda se dodaje u reakcionu smešu i smeša se ekstrahuje sa toluenom. Organski sloj se sukcesivno opere sa vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, i heksan se dodaje u dobijeni ostatak. Preostala čvrsta materija se pokupi filtriranjem i opere sa heksanom. Dobijena čvrsta materija se osuši u vakuumu da bi se dobio etil 4-cikloheksilaminobenzoat (25,20 g, prinos 84%). <1>H-NMR(40OMHz, CDCI3): 5 (ppm) 7,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,53 (2H, d, J = 8,8 Hz), 4,32 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,03 (1H, brs), 3,34 (1H, brs), 2,08-2,05 (2H, m), 1,80-1,78 (2H, m), 1,68-1,65 (2H, m), 1,44-1,43 (2H, m), 1,37 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,26-1,19 (2H, m).
Korak 5: Dobijanje etil 4-(N-cikloheksilnitozo)benzoata
[0847]
[0848]U rastvor etil 4-cikloheksilaminobenzoata (24,00 g, 97,0 mmol) u sirćetnoj kiselini (120 mL) ukapavanjem se dodaje vodeni rastvor (120 mL) natrijum nitrita (13,40 g, 194 mmol) tokom 15 min na sobnoj temperaturi, i smeša se dalje meša tokom 2 h. Voda se dodaje u reakcionu smešu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se sukcesivno opere sa vodom i zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da bi se dobio etil 4-(N-cikloheksilnitrozo)benzoat (26,90 g). Dobijeno jedinjenje se koristi u Koraku 6 bez prečišćavanja. <1>H-NMR(400MHz, CDCI3): 5 (ppm) 8,17 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,13 (2H, d, J = 8,8 Hz), 4,92-4,88 (1H, m), 4,43 (2H, q, J= 7,1 Hz), 2,21-2,18 (1H, m), 1,94-1,58 (6H, m), 1,51-1,49 (2H, m), 1,44 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,17-1,13 (1H, m).
Korak 6: Dobijanje etil 4-(N-cikloheksilhidrazino)benzoata
[0849]
[0850]U suspenziju cinka u prahu (18,50 g, 282 mmol) u vodi (130 mL) ukapavanjem se dodaje rastvor etil 4-(N-cikloheksilnitrozo)benzoata (26,00 g, 94,1 mmol) u sirćetnoj kiselini (250 mL) tokom 15 min uz hlađenje ledom, i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona smeša se filtrira kroz celit, i filtrat se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se sukcesivno opere sa vodom i zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (heksan.etil acetat=10:1) da bi se dobio etil 4-(N-cikloheksilhidrazino)benzoat (7,60 g, prinos 31%). <1>H-NMR(400MHz, CDCI3): 5 (ppm) 7,91 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,97 (2H, d, J = 8,3 Hz), 4,34 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,71 (1H, tt, J = 11,4, 3,6 Hz), 1,92-1,88 (2H, m), 1,77-1,73 (3H, m), 1,64-1,58 (2H, m), 1,47-1,42 (2H, m), 1,38 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,20 (1H, tt, J = 13,0, 3,7 Hz).
Korak 7: Dobijanje etil 3-hloro-12-cikloheksil-6-okso-5,6,7,12-tetrahidrobenzo[2,3]azepino[4,5-b]indol-9-karboksilata (Primer 10-5)
[0851]
[0852]Smeša 8-hloro-3,4-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2,5-diona (1,18 g, 5,65 mmol) i etil 4-(N-cikloheksilhidrazino)benzoata (1,14 g, 4,35 mmol) u sirćetnoj kiselini (11 mL) se meša na 85°C tokom 1 h. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature, i u reakcionu smešu se dodaje koncentrovana sumporna kiselina (0,55 mL). Smeša se meša na 85°C tokom 3 h. Smeša se ostavi da se ohladi, i reakciona smeša se sipa u vodu (230 mL) i ekstrahuje sa smešom rastvarača etil acetat (200 mL) i etanol (30 mL). Organski sloj se opere dva puta sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Voda (10 mL) i etanol (10 mL) se dodaju u dobijen sirov proizvod i preostala čvrsta materija se pokupi filtriranjem. Dobijena čvrsta materija se opere sa smešom rastvarača (10 mL) voda:etanol (1:1) i osuši u vakuumu da bi se dobio etil 3-hloro-12-cikloheksil-6-okso-5,6,7,12-tetrahidrobenzo[2,3] azepino[4,5-b]indol-9-karboksilat (0,97 g, prinos 39%). <1>H-NMR(300MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 10,18 (1H, s), 8,37 (1H, s), 7,93 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,82 (1H, dd, J = 9,0, 1,5 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,45-7,39 (2H, m), 4,40-4,23 (1H, m), 4,35 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,84 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,09 (1H, d, J=14,3 Hz), 2,48-2,17 (3H, m), 2,05-1,93 (1H, m), 1,79-1,60 (2H, m), 1,54-1,11 (4H, m), 1,37 (3H, t, J=7,0 Hz).
Korak 8: Dobijanje etil 3-hloro-12-cikloheksil-6-okso-5-[2-okso-2-(piperidin-1-il)etil]-5,6,7,12-tetrahidrobenzo[2,3]azepino[4,5-b]indol-9-karboksilata (Primer 10-6)
[0853]
[0854]U suspenziju etil 3-hloro-12-cikloheksil-6-okso-5,6,7,12-tetrahidrobenzo[2,3]azepino[4,5-b]indol-9-karboksilata (772 mg, 1,77 mmol) u N,N-dimetilformamidu (7,7 mL) dodaje se rastvor 1-(2-hloroacetil)piperidina (343 mg, 2,12 mmol) u N,N-dimetilformamidu (2 mL) i kalijum karbonat (488 mg, 3,53 mmol), i smeša se meša na 90°C tokom 1 h. Dalje se dodaje, rastvor 1-(2-hloroacetil)piperidina (171 mg, 1,06 mmol) u N,N-dimetilformamidu (1 mL) i kalijum karbonat (244 mg, 1,77 mmol), i smeša se meša na 90°C tokom 1,5 h. Smeša se ostavlja da se ohladi do sobne temperature, dodaje se voda (10 mL), i preostala čvrsta materija se pokupi filtriranjem. Dobijena čvrsta materija se opere sa vodom (10 mL) i osuši u vakuumu da bi se dobio etil 3-hloro-12-cikloheksil-6-okso-5-[2-okso-2-(piperidin-1-il)etil]-5,6,7,12-tetrahidrobenzo[2,3]
azepino[4,5-b]indol-9-karboksilat (911 mg, prinos 92%).
<1>H-NMR(300MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 8,37 (1H, s) , 7,97-7,87 (1H, m), 7,82 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,71 (1H, s) , 7,52 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,51 (1H, s), 4,74-4,55 (2H, m), 4,40-4,26 (1H, m), 4,35 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,94 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,44-3,18 (4H, m), 3,02 (1H, d, J = 13,6 Hz), 2,47-2,12 (3H, m), 2,05-1,94 (1H, m), 1,83-1,10 (12H, m), 1,37 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Korak 9: Dobijanje etil 3-hloro-12-cikloheksil-5-[2-(piperidin-1-il)etil]-5,6,7,12-tetrahidrobenzo[2,3]azepino[4,5-b]indol-9-karboksilat (Primer 10-2)
[0855]
[0856]U rastvor etil 3-hloro-12-cikloheksil-6-okso-5-[2-okso-2-(piperidin-1-il)etil]-5,6,7,12-tetrahidrobenzo[2,3]azepino[4,5-b]indol-9-karboksilata (886 mg, 1,57 mmol) u tetrahidrofuranu (15 mL) ukapavanjem se dodaje rastvor (8,2 mL) 1M BH3THF kompleksa u tetrahidrofuranu uz hlađenje ledom, i smeša se meša uz hlađenje ledom tokom 30 min, na sobnoj temperaturi tokom 3 h, na 30°C tokom 2 h, i dalje na 60-70°C tokom 1 h. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi, dodaje se rastvor (4,1 mL) 1M BH3THF kompleksa u tetrahidrofuranu, i smeša se ostavi da odstoji preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na 70°C tokom 2 h, dodaje se 5M hlorovodonična kiselina (8 mL) uz hlađenje ledom, i smeša se meša na 70°C tokom 2 h. Reakciona smeša se neutrališe sa 1M vodenim rastvorom natrijum hidroksida uz hlađenje ledom, dodaje se zasićeni rastvor natrijum bikarbonata i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se sukcesivno opere sa vodom i zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i ostatak se prečišćava hromatografijom u koloni na silika gelu (etil acetat) da bi se dobio etil 3-hloro-12-cikloheksil-5-[2-(piperidin-1 -il)etil]-5,6,7,12-tetrahidrobenzo[2,3]azepino[4,5-b]indol-9-karboksilat (512 mg, prinos 61%). <1>H-NMR(300MHz, DMSO-d6): 6 (ppm) 8,22 (1H, s), 7,82 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 9,0, 1,9 Hz), 7,36 (1H, s), 7,23-7,16 (2H, m), 4,32 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,27-4,14 (1H, m), 3,53-3,42 (2H, m), 3,29-3,20 (2H, m), 2,89-2,71 (2H, m), 2,40-2,15 (9H, m), 1,90-1,59 (5H, m), 1,40-1,19 (8H, m), 1,34 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Primer 10-1
Dobijanje 3-hloro-12-cikloheksil-5-[2-(piperidin-1-il)etil]-5,6,7,12-tetrahidrobenzo[2,3]azepino[4,5-b]indol-9-karboksilne kiseline
[0857]
[0858]U rastvor etil 3-hloro-12-cikloheksil-5-[2-(piperidin-1-il)etil]-5,6,7,12-tetrahidrobenzo[2,3]azepino[4,5-b]indol-9-karboksilata (309 mg, 0,579 mmol) u tetrahidrofuranu (4 mL) i metanolu (4 mL) dodaje se 1M vodeni rastvor natrijum hidroksida (2 mL), i smeša se meša na 70°C tokom 2 h. Smeša se ostavlja da se ohladi do sobne temperature, dodaje se 4M vodeni rastvor litijum hidroksida (2 mL), i smeša se meša na 70°C tokom 2 h. Smeša se ostavlja da se ohladi do sobne temperature, dodaje se voda (100 mL), i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom (20 mL) i etrom (10 mL). Vodeni sloj se podesi na pH 7 sa 1M hlorovodoničnom kiselinom, i preostala čvrsta materija se pokupi filtriranjem. Dobijena čvrsta materija se opere sa vodom i osuši u vakuumu da bi se dobila 3-hloro-12-cikloheksil-5-[2-(piperidin-1-il)etil]-5,6,7,12-tetrahidro-benzo[2,3] azepino[4,5-b]indol-9-karboksilna kiselina (212 mg, prinos 72%). <1>H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 8,22 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,37 (1H, s), 7,21 (2H, brs), 4,26-4,15 (1H, m), 3,55-3,45 (2H, m), 3,32-3,20 (2H, m), 2,89-2,75 (2H, m), 2,45-2,20 (8H, m), 1,90-1,60 (5H, m), 1,49-1,20 (9H, m).
Primer 10-3
Dobijanje 3-hloro-12-cikloheksil-5-[2-(piperidin-1-il)etil]-5,6,7,12-tetrahidro benzo[2,3 jazepino[4,5-b]indol-9-karboksamid
[0859]
[0860]U rastvor 3-hloro-12-cikloheksil-5-[2-(piperidin-1-il)etil]-5,6,7,12-tetrahidrobenzo[2,3]azepino[4,5-b]indol-9-karboksilne kiseline (100 mg, 0,198 mmol) u N,N-dimetilformamidu (3 mL) dodaje se trietilamin (0,041 mL, 0,297 mmol), (benzotriazol-l-iloksi)tripirolidinofosfonijum heksafluorofosfat (155 mg, 0,297 mmol) i 28% vodeni rastvor amonijaka (0,1 mL), i smeša se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Voda se dodaje u reakcionu smešu (15 mL), i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom (20 mL). Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli (15 mL) i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom u koloni da bi se dobilo ulje (36 mg). Ulju se dodaju tetrahidrofuran (2 mL), metanol (2 mL) i voda (2 mL), i preostala čvrsta materija se pokupi filtriranjem. Dobijena čvrsta materija se osuši u vakuumu da bi se dobio 3-hloro-12-cikloheksil-5-[2-(piperidin-1-il)etil]-5,6,7,12-tetrahidrobenzo[2,3]azepino[4,5-b]indol-9-karboksamid (32 mg, prinos 32%).
<1>H-NMR(300MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 8,18 (1H, s), 7,84 (1H, brs), 7,74 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 8,7, 1,9 Hz), 7,36 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,25-7,15
(2H, m), 7,10 (1H, brs), 4,26-4,10 (1H, m), 3,51-3,47 (2H, m), 3,40-3,29 (2H, m), 2,81 (2H, brs), 2,40-2,20 (8H, m), 1,90-1,55 (5H, m), 1,40-1,15 (9H, m).
[0861]Jedinjenje prema Primeru 10-4 se dobija istim postupkom kao što je opisano u Primerima 10-1 i 10-2 ili sličnim postupkom, i tamo gde je potrebno upotrebom drugih poznatih postupaka. Hemijske strukturne formule su prikazane u Tabeli 118. 12-cikloheksil-5-[2-(piperidin-1-il)etil]-5,6,7,12-tetrahidrobenzo[2,3] azepino[4,5-b]indol-9-karboksilna kiselina (Primer 10-4).
Primer 1-157
Dobijanje dihidrohlorida 13-cikloheksil-5-[2-(1-ciklopentilpiperidin-4-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilne kiseline
Korak 1: Dobijanje metil 5-[2-(1-terc-butoksikarbonilpiperidin-4-il)etil]-13-cikloheksil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilata
(Primer 1-601)
[0862]
[0863]U rastvor metil 13-cikloheksil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilata (1,00 g, 2,67 mmol) dobijenog u Primeru 1-2 i 1-(terc-butoksikarbonil)-4-(2-metansulfoniloksietil) piperidina (2,46 g, 8,02 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 mL) dodaje se kalijum karbonat (1,85 g, 13,4 mmol) i kalijum jodid (2,00 g, 8,02 mmol) , i smeša se meša na 90°C tokom 36 h. Reakciona smeša se ohladi sobne temperature, dodaje se voda, i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se uzastopno opere sa vodom i zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom u koloni
(heksan:etil acetat=4:1-2:1) da bi se dobio metil 5-[2-(1-terc-butoksikarbonilpiperidin-4-il)etil]-13-cikloheksil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilat (1,16 g, prinos 74%).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): č (ppm) 8,18 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,87 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 8,3, 1,4 Hz), 7,44 (1H, td, J = 7,6, 1,4 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 7,6, 1,4 Hz), 7,22 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,18 (1H, t, J = 7,6 Hz), 3,87 (3H, s), 3,65 (2H, brs), 3,10 (2H, brs), 2,83 (1H, brt, J = 12,8 Hz), 2,33 (2H, brs), 2,07-1,92 (2H, m), 1,87-1,49 (4H, m), 1,41-1,10 (11H, m), 1,33 (9H, s), 0,85-0,67 (2H, m).
MS 586.2 (M+1).
Korak 2: Dobijanje metil 13-cikloheksil-5-[2-(piperidin-4-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilata (Primer 1-602)
[0864]
[0865] U rastvor metil 5-[2-(1-terc-butoksikarbonilpiperidin-4-il)etil]-13-cikloheksil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1 -a]indol-10-karboksilata
(1,06 g, 1,81 mmol) u hloroformu (10 mL) dodaje se trifluorosirćetna kiselina (2 mL), i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h. U reakcionu smešu se dodaje zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se sukcesivno opere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil 13-cikloheksil-5-[2-(piperidin-4-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilat (859 mg, prinos 98%).
<1>H-NMR(400MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 8,17 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,87 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 8,5, 1,4 Hz), 7,43 (1H, td, J = 7,7, 1,4 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 7,7, 1,6 Hz), 7,26-7,11 (3H, m), 6,16 (1H, brs), 4,68 (1H, brs), 3,87 (3H, s), 3,71-2,92 (4H, m), 2,88-2,72 (3H, m), 2,37-2,21 (2H, m), 2,09-1,53 (6H, m), 1,48-1,09 (8H, m), 1,03-0,86 (2H, m).
MS 468.3(M+1)
Korak 3: Dobijanje metil 13-cikloheksil-5-[2-(1-ciklopentilpiperidin-4-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilata (Primer 1-603)
[0866]
[0867]U rastvor metil 13-cikloheksil-5-[2-(piperidin-4-il)etil]-6,7-dihidro-5A-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilata (140 mg, 0,288 mmol) i ciklopentanona (127 mL, 1,44 mmol) u tetrahidrofuranu (60 mL) i sirćetnoj kiselini (0,3 mL), dodaje se natrijum triacetoksiborohidrid (183 mg, 0,865 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša se meša tokom 2 dana. U reakcionu smešu se dodaje zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se sukcesivno opere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom u koloni (hloroform:metanol=30:1-15:1) da bi se dobio metil 13-cikloheksil-5-[2-(1-ciklopentilpiperidin-4-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilat (124 mg, prinos 78%). <1>H-NMR(400MHz, DMSO-d6): 6 (ppm) 8,17 (1H, s), 7,86 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,43 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,30 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,21 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,16 (1H, t, J = 7,4 Hz), 4,69 (2H, brs), 3,86 (3H, s), 3,11 (4H, brs), 2,87-2,75 (1H, m), 2,69-2,54 (1H, m), 2,31-2,13 (1H, m), 2,07-0,78 (28H, m).
Korak 4: Dobijanje dihidrohlorida 13-cikloheksil-5-[2-(1-ciklopentilpiperidin-4-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6] [1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilne kiseline (Primer 1-157)
[0868]
[0869]U rastvor metil 13-cikloheksil-5-[2-(1-ciklopentilpiperidin-4-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilata (124 mg, 0,224 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) i metanolu (2 mL) dodaje se 4M vodeni rastvor natrijum hidroksida (1 mL), i smeša se meša na 70°C tokom 2 h. Reakciona smeša se podesi na pH 6,5 dodavanjem 2M hlorovodonične kiseline, i smeša se ekstrahuje sa hloroformomom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. U rastvor dobijenog ostatka u hloroformu dodaje se 4M rastvor HCI-etil acetata (10 mL), i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Smeša rastvarača (heksan.etil acetat=4:1) se dodaje u ostatak. Preostala čvrsta materija se pokupi filtriranjem da bi se dobio dihidrohlorid 13-cikloheksil-5-[2-(1-ciklopentilpiperidin-4-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilne kiseline (125 mg, prinos 91%). <1>H-NMR(400MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 9,55-9,35 (1H, m), 8,15 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 8,4, 1,2 Hz), 7,44 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,32 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,26-7,15 (2H, m), 4,53 (3H, brs), 3,17 (4H, brs), 2,88-2,76 (1H, m), 2,10-1,11 (29H, m).
MS 540,4 (M+1).
Primer 2-44
Dobijanje 12-cikloheksil-3-(1-metansulfonilpiperidin-3-iloksi)-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilne kiseline
Korak 1: Dobijanje terc-butil 3-(toluen-4-sulfoniloksi)piperidin-1-karboksilata
[0870]
[0871]U rastvor terc-butil 3-hidroksipiperidin-1-karboksilata (2,00 g, 9,94 mmol) u hloroformu (20 mL) se sukcesivno dodaju p-toluensulfonil hlorid (2,27 g, 11,9 mmol) i trietilamin (1,66 mL, 11,9 mmol) na 0°C, i smeša se meša na 70°C tokom 9 h. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature. Voda se dodaje u reakcionu smešu i smeša se ekstrahuje sa hloroformomom. Organski sloj se sukcesivno opere sa vodom i zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se koncentruje pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (etil acetat:heksan=1:1) da bi se dobio terc-butil 3-(toluen-4-sulfoniloksi)piperidin-1-karboksilat (1.00 g, prinos 28%). <1>H-NMR(300MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 7,81 (2H, d, J=9,0Hz), 7,49 (2H, d, J=9,0Hz), 4,54-4,36 (1H, m), 3,67-2,89 (4H, m), 2,42 (3H, s), 1,81-1,52 (3H, m), 1,47-1,21 (1H, m), 1,35 (9H, s).
Korak 2: Dobijanje metil 3-(1-terc-butoksikarbonilpiperidin-3-iloksi)-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilata (Primer 2-501)
[0872]
[0873]U rastvor metil 12-cikloheksil-3-hidroksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilata (0,80 g, 2,04 mmol) u N,N-dimetilformamidu (8 mL) se sukcesivno dodaju terc-butil 3-(toluen-4-sulfoniloksi)piperidin-1-karboksilat (1,09 g, 3,07 mmol) i kalijum karbonat (0,57 g, 4,08 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša se meša preko noći na 60°C. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature, Voda se dodaje u reakcionu smešu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se sukcesivno opere sa vodom i zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se koncentruje pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil 3-(1-terc-butoksikarbonilpiperidin-3-iloksi)-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilat (0,68 g). Dobijeno jedinjenje se koristi u Koraku 3 bez prečišćavanja.
Korak 3: Dobijanje metil 12-cikloheksil-3-(piperidin-3-iloksi)-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilata (Primer 2-502)
[0874]
[0875]Metil 3-(1 -terc-butoksikarbonilpiperidin-3-iloksi)-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilat (0,68 g) se rastvori u trifluorosirćetnoj kiselini (20 mL), i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Toluen se dodaje u reakcionu smešu i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. 4M rastvor HCI-etil acetata (2,0 mL) se dodaje u dobijeni ostatak i smeša se meša, i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se neutrališe sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se sukcesivno opere sa vodom i zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se koncentruje pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (hloroform:metanol=9:1) da bi se dobio metil 12-cikloheksil-3-(piperidin-3-iloksi)-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilat (0,16 g, prinos 17%). <1>H-NMR(300MHz, CDCI3): 5 (ppm) 8,05 (1H, s) , 7,87 (1H, d, J=8,3Hz), 7,75 (1H, d, J=8,7Hz), 7,31 (1H, d, J=8,3Hz), 6,85 (1H, dd, J=2,3, 8,3Hz), 6,79 (1H, d, J=2,3Hz), 4,50 (1H, t, J=5,5Hz), 4,39-4,24 (3H, m), 3,94 (3H, s), 3,28-3,17 (1H, m), 3,02-2,73 (4H, m), 2,17-1,96 (4H, m), 1,95-1,74 (7H, m), 1,64-1,48 (1H, m), 1,47-1,30 (3H, m).
Korak 4: Dobijanje metil 12-cikloheksil-3-(1-metansulfonilpiperidin-3-iloksi)-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilata (Primer 2-503)
[0876]
[0877] U rastvor metil 12-cikloheksil-3-(piperidin-3-iloksi) -6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilata (43 mg, 0,091 mmol) u piridinu (0,5 mL) ukapavanjem se dodaje metansulfonil hlorid (8,5 mL, 0,11 mmol), i smeša se meša na 0°C tokom 2 h. U reakcionu smešu se dodaje toluen i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Heksan i etil acetat se dodaju u dobijeni ostatak, i ostatak se pokupi filtriranjem, opere sa heksanom, i osuši u vakuumu da bi se dobio metil 12-cikloheksil-3-(1-metansulfonil-piperidin-3-iloksi)-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilat (47 mg, prinos 94%).
<1>H-NMR(300MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 8,20 (1H, s), 7,89 (1H, d, J=8,6Hz), 7,63 (1H, dd, J=1,1, 8,3Hz), 7,35 (1H, d, J=8,3Hz), 6,99 (1H, dd, J=2,3, 8,3Hz), 6,89 (1H, d, J=2,6Hz), 4,67-4,56 (1H, m), 4,51-4,31 (4H, m), 3, 87 (3H, s), 3,59-3,51 (1H, m), 3,32-3,05 (3H, m), 2,94 (3H, s), 2,92-2,79 (1H, m), 2,11-1,92 (4H, m), 1,92-1,59 (7H, m), 1,46-1,22 (3H, m).
Korak 5: Dobijanje 12-cikloheksil-3-(1-metansulfonilpiperidin-3-iloksi)-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilne kiseline (Primer 2-44)
[0878]
[0879]U rastvor metil 12-cikloheksil-3-(1-metansulfonilpiperidin-3-iloksi)-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilata (47 mg, 0,085 mmol) u tetrahidrofuranu (1 mL) i metanolu (1 mL) dodaje se 4M vodeni rastvor natrijum hidroksida (0,5 mL), i smeša se meša na 55°C tokom 2 h. Smeša se podesi na pH 6,5 dodavanjem 1M hlorovodonične kiseline (2 mL), i ekstrahuje sa smešom rastvarača etil acetat i tetrahidrofuran. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se koncentruje pod sniženim pritiskom. Heksan i etil acetat se dodaje u dobijeni ostatak, i ostatak se pokupi filtriranjem, opere sa heksanom i osuši u vakuumu da bi se dobila 12-cikloheksil-3-(1-metansulfonilpiperidin-3-iloksi)-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina (25 mg, prinos 56%). <1>H-NMR(300MHz, DMSO-d6): 6 (ppm) 12,55 (1H, brs), 8,17 (1H, s), 7,86 (1H, d, J=8,7Hz), 7,62 (1H, d, J=7,9Hz), 7,34 (1H, d, J=7,9Hz), 6,98 (1H, d, J=7,9Hz), 6,88 (1H, s), 4,71-4,55 (1H, m), 4,53-4,25 (4H, m), 3,67-3,49 (2H, m), 3,29-3,02 (3H, m), 3,00-2,78 (1H, m), 2,94 (3H, s), 2,14-1,53 (11H, m), 1,47-1,29 (2H, m).
MS 539,2 (M+1).
Primer 2-53
Dobijanje hidrohlorida 12-cikloheksil-4-[2-(piperidin-1-il)etoksi]-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilne kiseline
Korak 1: Dobijanje 2-[2-(2-benziloksifenoksi)etoksi]tetrahidropirana
[0880]
[0881]U rastvor 2-benziloksifenola (3,00 g, 15,0 mmol) u N,N-dimetilformamidu (15 mL) dodaje se natrijum hidrid (60% u ulju) (719 mg, 18,0 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša se meša tokom 30 min. U reakcionu smešu se dodaje 2-(2-Bromoetoksi)tetrahidropiran (2,72 mL, 18,0 mmol) i smeša se meša tokom 18 h. Voda se dodaje u reakcionu smešu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da bi se dobio 2-[2-(2-benziloksifenoksi)etoksi]tetrahidropiran (4,90 g). Dobijeno jedinjenje se koristi u Koraku 2 bez prečišćavanja. <1>H-NMR(400MHz, CDCI3): 6 (ppm) 7,47-7,28 (5H, m) , 6,99-6,85 (4H, m), 5,13 (2H, s), 4,73 (1H, t, J = 3,5 Hz), 4,23 (2H, t, J = 5,1 Hz), 3,92-3,83 (2H, m), 3,55-3,45 (2H, m), 1,87-1,77 (1H, m), 1,74-1,67 (1H, m), 1,64-1,46 (4H, m).
Korak 2: Dobijanje 2-(2-benziloksifenoksi)etanola
[0882]
[0883]U rastvor 2-[2-(2-benziloksifenoksi)etoksi]tetrahidropirana (4,90 g) u tetrahidrofuranu (25 mL) i metanolu (25 mL) dodaje se 6M hlorovodonična kiselina (15 mL), i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Voda se dodaje u reakcionu smešu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se uzastopno opere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (heksan:etil acetat=1:1) da bi se dobio 2-(2-benziloksifenoksi)etanol (3,07 g, prinos 84%). <1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 5 (ppm) 7,47-7,31 (5H, m) , 7,01-6,93 (4H, m), 5,13 (2H, s), 4,15 (2H, t, J = 4,4 Hz), 3,89 (2H, t, J = 4,4 Hz), 2,48 (1H, brs).
Korak 3: Dobijanje 2-(2-benziloksifenoksi)etil metansulfonata
[0884]
[0885]U rastvor 2-(2-benziloksifenoksi)etanola (3,07 g, 12,6 mmol) i trietilamina (2,63 mL, 18,8 mmol) u hloroformu (30 mL) dodaje se metansulfonil hlorid (1,12 mL, 14,4 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša se meša tokom 2 h. U reakcionu smešu se dodaje zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida, i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Heksan se dodaje u dobijeni ostatak i preostala čvrsta materija se pokupi filtriranjem i opere sa heksanom. Dobijena čvrsta materija se osuši u vakuumu da bi se dobio 2-(2-benziloksifenoksi)etil metansulfonat (3,77 g, prinos 93%). <1>H-NMR(400MHz, CDCI3): 6 (ppm) 7,46-7,35 (5H, m), 7,00-6,91 (4H, m), 5,06 (2H, s), 4,59 (2H, t, J = 4,4 Hz), 4,26 (2H, t, J = 4,4 Hz), 2,88 (3H, s).
Korak 4: Dobijanje metil 1-[2-(2-benziloksifenoksi)etil]-2-bromo-3-cikloheksil-1 H-indol-6-karboksilata
[0886]
[0887]U rastvor metil 2-bromo-3-cikloheksil-1H-indol-6-karboksilata (1,50 g, 4,46 mmol) dobijenog na isti način kao u postupku opisanom u VVO03/010140 i 2-(2-benziloksifenoksi)etil metansulfonata (1,73 g, 5,35 mmol) u N,N-dimetilformamidu (15 mL) dodaje se kalijum jodid (740 mg, 4,46 mmol) i kalijum karbonat (1,85 g, 13,4 mmol), i smeša se meša na 90°C tokom 7 h. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature. Voda se dodaje u reakcionu smešu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (heksametil acetat=6:1) da bi se dobio metil 1-[2-(2-benziloksifenoksi)etil]-2-bromo-3-cikloheksil-1H-indol-6-karboksilat (2,61 g). Dobijeno jedinjenje se koristi takvo kako je u Koraku 5.
<1>H-NMR(400MHz, CDCI3): 6 (ppm) 8,15 (1H, s) , 7,76-7,75 (2H, m) , 7,35-7,29 (5H, m), 6,89-6,81 (4H, m), 5,06 (2H, s), 4,68 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,34 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,88 (3H, s), 2,93-2,85 (1H, m), 1,98-1,78 (7H, m), 1,49-1,35 (3H, m).
Korak 5: Dobijanje metil 4-benziloksi-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilata (Primer 2-504)
[0888]
[0889]U rastvor metil 1-[2-(2-benziloksifenoksi)etil]-2-bromo-3-cikloheksil-1H-indol-6-karboksilata (2,61 g) u N,N-dimetilacetamidu (100 mL) dodaje se kalijum acetat (905 mg, 9,22 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (800 mg, 0,69 mmol), i smeša se meša na 130°C tokom 41 h. Smeša se ostavlja da se ohladi do sobne temperature, i filtrira kroz celit. Zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida dodaje se u filtrat, i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se uzastopno opere sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (heksan:etil acetat=6:1) da bi se dobio metil 4-benziloksi-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilat (745 mg, prinos 34%). <1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 6 (ppm) 8,09 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 8,3, 1,4 Hz), 7,48 (2H, d, J = 7,0 Hz), 7,43-7,39 (2H, m), 7,36-7,33 (1H, m), 7,18 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,08-7,03 (2H, m), 5,22 (2H, s), 4,53 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4,32-4,26 (2H, m), 3,96 (3H, s), 3,04-2,96 (1H, m) , 2,12-2,02 (2H, m), 1,92-1,77 (5H, m), 1,43-1,34 (3H, m).
Korak 6: Dobijanje metil 12-cikloheksil-4-hidroksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilata (Primer 2-505)
[0890]
[0891]U metil 4-benziloksi-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilat (745 mg, 1,55 mmol) dodaje se 25% rastvor hidrogen bromid-sirćetne kiseline (5 mL), i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Voda se dodaje u reakcionu smešu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se uzastopno opere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Rastvor heksan:diizopropil etar (3:1) se dodaje u dobijeni ostatak i preostala čvrsta materija se pokupi filtriranjem. Čvrsta materija se opere sa rastvorom heksan:diizopropil etar (3:1). Dobijena čvrsta materija se osuši u vakuumu da bi se dobio metil 12-cikloheksil-4-hidroksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilat (470 mg, prinos 78%).
<1>H-NMR(400MHz, CDCI3): 5 (ppm) 8,09 (1H, s), 7,91 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 8,3,1,4 Hz), 7,17 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 8,1, 1,6 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 7,7, 1,6 Hz), 5,88 (1H, s), 4,60 (2H, t, J = 5,6 Hz), 4,37 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,96 (3H, s), 3,04-2,96 (1H, m), 2,12-2,02 (2H, m), 1,91-1,78 (5H, m), 1,43-1,34 (3H, m).
Korak 7: Dobijanje metil 12-cikloheksil-4-[2-okso-2-(piperidin-1-il)etoksi]-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilata (Primer 2-506)
[0892]
[0893]U rastvor metil 12-cikloheksil-4-hidroksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilata (200 mg, 0,51 mmol) i 1-hloroacetilpiperidina (99 mg, 0,61 mmol) u N,N-dimetilformamidu (4 mL) dodaje se kalijum karbonat (106 mg, 0,77 mmol), i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 13 h. Smeša se zagreje do 80°C, i smeša se meša tokom 3 h. Smeša se ostavlja da se ohladi do sobne temperature i dodaje se voda. Preostala čvrsta materija se pokupi filtriranjem i opere sa vodom, i dobijena čvrsta materija se osuši u vakuumu da bi se dobio metil 12-cikloheksil-4-[2-okso-2-(piperidin-1-il)etoksi]-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilat (254 mg, prinos 96%). <1>H-NMR(400MHz, CDCI3): 6 (ppm) 8,08 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 8,3, 1,4 Hz), 7,21 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,11-7,06 (2H, m), 4,82 (2H, s), 4,55 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4,33-4,27 (2H, m), 3,96 (3H, s), 3,60 (2H, t, J = 5,3 Hz), 3,53 (2H, t, J=5,1 Hz), 3,03-2,95 (1H, m), 2,12-2,01 (2H, m), 1,91-1,77 (5H, m), 1,69-1,53 (6H, m), 1,43-1,34 (3H, m).
Korak 8: Dobijanje metil 12-cikloheksil-4-[2-(piperidin-1-il)etoksi]-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilata (Primer 2-507)
[0894]
[0895]U rastvor metil 12-cikloheksil-4-[2-okso-2-(piperidin-1-il)etoksi]-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilata (254 mg, 0,49 mmol) u tetrahidrofuranu (1 mL) dodaje se rastvor (1 mL) 1M BH3THF kompleksa u tetrahidrofuranu, i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 3 h. U reakcionu smešu se dodaje 2M hlorovodonična kiselina (2 mL), i smeša se meša na 70°C tokom 4 h. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature, i reakciona smeša se neutrališe dodavanjem 2M vodenog rastvora natrijum hidroksida i zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Voda se dodaje, i preostala čvrsta materija se pokupi filtriranjem i opere sa vodom. Dobijena čvrsta materija se osuši u vakuumu da bi se dobio metil 12-cikloheksil-4-[2-(piperidin-1-il)etoksi]-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]
azulen-9-karboksilat (240 mg, prinos 97%).
<1>H-NMR(400MHz, CDCI3): 5(ppm) 8,09 (1H, s), 7,91 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,26-7,22 (1H, m), 7,09 (2H, t, J = 7,4 Hz), 4,68 (2H, t, J = 4,4 Hz), 4,52 (2H, t, J = 5,6 Hz), 4,34-4,29 (2H, m), 3,96 (3H, s), 3,79-3,69 (2H, m), 3,44 (2H, t, J=4,2 Hz), 3,02-2,84 (3H, m), 2,38-2,23 (2H, m), 2,12-2,00 (2H, m), 1,95-1,77 (5H, m), 1,69-1,33 (7H, m).
Korak 9: dobijanje hidrohlorida 12-cikloheksil-4-[2-(piperidin-1-il)etoksi]-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilne kiseline (Primer 2-53)
[0896]
[0897]U rastvor metil 12-cikloheksil-4-[2-(piperidin-1-il)etoksi]-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilata (240 mg, 0,48 mmol) u tetrahidrofuranu (4 mL) i metanolu (4 mL) dodaje se 4M vodeni rastvor natrijum hidroksida (2,5 mL), i smeša se meša na 60°C tokom 2 h. U reakcionu smešu se dodaje 2M hlorovodonična kiselina (5,1 mL), i smeša se ekstrahuje sa etil acetattetrahidrofuranom (2:1). Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. U rastvor dobijenog ostatka u tetrahidrofuranu (1 mL) dodaje se 4M rastvor HCI-etil acetata (2 mL). Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, i rastvor heksan:etil acetat (4:1) se dodaje u dobijeni ostatak. Preostala čvrsta materija se pokupi filtriranjem i opere sa rastvorom heksan:etil acetat (4:1). Dobijena čvrsta materija se osuši u vakuumu da bi se dobio hidrohlorid 12-cikloheksil-4-[2-(piperidin-1-il)etoksi]-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilne kiseline (160 mg, prinos 64%).
<1>H-NMR(400MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 12,59 (1H, brs), 10,26 (1H, brs), 8,20 (1H, s), 7,88 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 8,3, 1,4 Hz), 7,32 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 7,4, 1,4 Hz), 4,54-4,25 (6H, m), 3,63-3,46 (4H, m), 3,13-2,99 (2H, m), 2,93-2,85 (1H, m), 2,07-1,96 (2H, m), 1,86-1,65 (9H, m), 1,46-1,21 (5H, m).
MS 489,2 (M+1).
Primer 2-57
Dobijanje (E)-3-[4-({1-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]ciklobutankarbonil}amino)fenil]akrilna kiselina
Korak 1: Dobijanje etil (E)-3-{4-[(1-terc-butoksikarbonilaminociklobutan karbonil)amino]fenil}akrilata
[0898]
[0899]U rastvor etil 4-aminocinamata (1,00 g, 5,23 mmol) i 1-terc-butoksikarbonilaminociklobutankarboksilne kiseline (1,24 g, 5,75 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 mL) dodaje se 1-hidroksibenzotriazol monohidrat (1,44 g, 9,41 mmol) i 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (1,80 g, 9,41 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 21 h. Voda se dodaje u reakcionu smešu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se sukcesivno opere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i rastvor heksan:dietil etar (2:3) se dodaje u dobijeni ostatak. Preostala čvrsta materija se pokupi filtriranjem i opere sa rastvorom heksan:dietil etar (2:3). Dobijena čvrsta materija se osuši u vakuumu da bi se dobio etil (E)-3-{4-[(1-terc-butoksikarbonilaminociklobutankarbonil)amino]fenil}akrilat (943 mg, prinos 46%). <1>H-NMR(400MHz, CDCI3): 5 (ppm) 9,43 (1H, s), 7,64 (1H, d, J = 16,2 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,36 (1H, d, J = 15,8 Hz), 5,08 (1H, s), 4,26 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,83-2,77 (2H, m), 2,21-1,93 (4H, m), 1,46 (9H, s), 1,33 (3H, t, J = 7,7 Hz).
Korak 2: Dobijanje etil (E)-3-{4-[(1-aminociklobutankarboniI)amino]fenil}akrilat hidrohlorida
[0900]
[0901]U rastvor etil (E)-3-{4-[(1-terc-butoksikarbonilaminociklobutan karbonil)amino]fenil}akrilata (943 mg, 2,43 mmol) u hloroformu (10 mL) dodaje se 4M rastvor HCI-etil acetata (10 mL) uz hlađenje ledom, i smeša se meša tokom 4 h. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i rastvor heksan:dietil etar (1:1) se dodaje u dobijeni ostatak. Preostala čvrsta materija se pokupi filtriranjem i opere sa rastvorom heksan:dietil etar (1:1). Dobijena čvrsta materija se osuši u vakuumu da bi se dobio etil (E)-3-{4-[(1-aminociklobutankarbonil)amino]fenil}akrilat hidrohlorid (720 mg, prinos 91 %).
<1>H-NMR(400MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 10,73 (1H, s), 8,94 (3H, s), 7,80 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,59 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,55 (1H, d, J = 15,8 Hz), 4,17 (2H, q, J = 7,1 Hz), 2,80-2,73 (2H, m), 2,35-2,20 (3H, m), 2,01-1,91 (1H, m), 1,24 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Korak 3 : Dobijanje etil (E)-3-[4-({1-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]ciklobutankarbonil}amino) feniflakrilata (Primer 2-508)
[0902]
[0903]U rastvor 12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilne kiseline (100 mg, 0,26 mmol) i etil (E)-3-{4-[(1-aminociklobutankarbonil)amino]fenil}akrilat hidrohlorida (74 mg, 0,26 mmol) u N,N-dimetilformamidu (2 mL) dodaje se 1-hidroksibenzotriazol monohidrat (59 mg, 0,38 mmol), 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (73 mg, 0,38 mmol) i trietilamin (78 mL, 0,56 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Voda se dodaje u reakcionu smešu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se sukcesivno opere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, i dobijeni ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (heksan:etil acetat=2:1-1:2). Rastvor heksamdietil etar (1:1) se dodaje u dobijeni ostatak, i preostala čvrsta materija se pokupi filtriranjem, i opere sa rastvorom heksan:dietil etar (1:1). Dobijena čvrsta materija se osuši u vakuumu da bi se dobio etil (E)-3-[4-({1-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)
amino]ciklobutankarbonil}amino)fenil]akrilat (102 mg, prinos 60%).
<1>H-NMR(40OMHz, CDCI3): 5 (ppm) 10,20 (1H, s), 7,94 (1H, s), 7,89 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,65-7,61 (3H, m), 7,48 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,35 (2H, t, J = 9,0 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,80 (1H, s), 6,73 (1H, s), 6,35 (1H, d, J = 15,8 Hz), 4,51 (2H, t, J = 5,3 Hz), 4,34-4,28 (2H, m), 4,25 (2H, q, J=7,1 Hz), 3,88 (3H, s) , 3,03-2,90 (3H, m), 2,45-2,36 (2H, m), 2,12-1,98 (4H,m), 1,91-1,76 (5H,m), 1,43-1,28 (6H, m).
Korak 4: Dobijanje (E)-3-[4-({1-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]ciklobutankarbonil}amino)fenil]akrilne kiseline (Primer 2-57)
[0904]
[0905]U rastvor etil (E)-3-[4-({1-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]ciklobutankarbonil}amino)fenil]
akrilata (102 mg, 0,154 mmol) u tetrahidrofuranu (3 mL) i metanolu (2 mL), dodaje se 2M vodeni rastvor natrijum hidroksida (1,2 mL), i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 17 h. Dodaje se 2M hlorovodonična kiselina (1.3 mL) i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Rastvor heksan:dietil etar (1:1) se dodaje u dobijeni ostatak, i preostala čvrsta materija se pokupi filtriranjem i opere sa rastvorom heksan:dietil etar (1:1). Dobijena čvrsta materija se osuši u vakuumu da bi se dobila (E)-3-[4-({1-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonii)amino]ciklobutankarbonil}amino)
fenil]akrilna kiselina (84 mg, prinos 86%).
<1>H-NMR(300MHz, DMSO-d6) č (ppm) 12,22 (1H, s), 9,67 (1H, s), 8,74 (1H, s), 8,21 (1H, s), 7,83 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,68-7,58 (5H, m), 7,50 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 8,6,2,8 Hz), 6,83 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,39 (1H, d, J = 16,1 Hz), 4,50-4,43 (2H, m), 4,40-4,32 (2H, m), 3,83 (3H, s), 2,91-2,81 (1H, m), 2,80-2,69 (2H, m), 2,41-2,30 (2H, m), 2,08-1,69 (9H, m), 1,44-1,23 (3H, m).
MS 634.3 (M+1).
Primer 1-520
Dobijanje N-acetil-13-cikloheksil-3-metil-5-[2-(piperidin-1 -il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-sulfonamid dihidrohlorida
Korak V. Dobijanje 4-metil-3-nitrobenzensulfonil hlorida
[0906]
[0907]U mešani rastvor pušljive azotne kiseline (3,5 mL) i koncentrovane sumporne kiseline (5,4 mL) dodaje se p-toluensulfonil hlorid (5,00 g, 26,2 mmol) u nekoliko porcija uz hlađenje ledom, i smeša se meša uz hlađenje ledom tokom 2 h. U reakcionu smešu se dodaje led, i smeša se ekstrahuje sa dietil etrom. Organski sloj se sukcesivno opere sa vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da bi se dobio 4-metil-3-nitrobenzensulfonil hlorid (5,43 g, prinos 88,0%). <1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 5 (ppm) 8,64 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 8,2, 2,1 Hz), 7,67 (1H, d, J = 8,3 Hz), 2,77 (3H, s).
Korak 2: Dobijanje N-terc-butil-4-metil-3-nitrobenzensulfonamida
[0908]U rastvor 4-metil-3-nitrobenzensulfonil hlorida (5,40 g, 22,9 mmol) u hloroformu (50 mL) dodaje se terc-butilamin (6,00 mL, 57,1 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 2,5 h. U reakcionu smešu se dodaje 1M hlorovodonična kiselina, i smeša se ekstrahuje sa hloroformom. Organski sloj se sukcesivno opere sa vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorom soli, i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, i heksan se dodaje u ostatak. Preostala čvrsta materija se pokupi filtriranjem i osuši u vakuumu da bi se dobio N-terc-butil-4-metil-3-nitrobenzensulfonamid (5,89 g, prinos 94,6%). <1>H-NMR(400MHz, CDCI3): 6 (ppm) (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,01 (1H, dd, J = 8,1, 2,1 Hz), 7,50 (1H, d, J = 7,9 Hz), 4,64 (1H, s), 2,69 (3H, s), 1,28 (9H, s).
Korak 3: Dobijanje N-terc-butil-4-((E)-2-dimetilaminovinil)-3-nitrobenzen sulfonamida
[0909]
[0910]Rastvor N-terc-butil-4-metil-3-nitrobenzensulfonamida (5,89 g, 21,6 mmol) u N,N-dimetilformamid dimetil acetalu (10 mL) se meša uz zagrevanje na 110°C tokom 10 h. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i dodaje se dietil etar. Preostala čvrsta materija se pokupi filtriranjem, opere sa dietil etrom i osuši u vakuumu da bi se dobio N-terc-butil-4-((E)-2-dimetilaminovinil)-3-nitrobenzensulfonamid (5,41 g, prinos 76,6%).<1>H-NMR(400MHz, CDCI3): 6 (ppm) (1H, d, J = 1,9 Hz) , 7,74-7,71 (1H, m) , 7,51 (1H, d, J = 8,1 Hz) , 7,16 (1H, d, J = 10,7 Hz), 5,95 (1H, d, J = 6,7 Hz), 4,56 (1H, s) , 3,00 (6H, s), 1,26 (9H, s).
Korak 4: Dobijanje N-terc-butil-1H-indol-6-sulfonamida
[0911]
[0912]Suspenzija N-terc-butil-4-((E)-2-dimetilaminovinil)-3-nitrobenzensulfonamida (5,41 g, 16,5 mmol) i 7,5% paladijum/ugljenika (500 mg) u tetrahidrofuranu (50 mL) i etanolu (50 mL) se meša na sobnoj temperaturi tokom 3,5 h u atmosferi vodonika na 3,5 bar. Reakciona smeša se filtrira kroz celit i filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom. Etil acetat se dodaje u ostatak, i smeša se sukcesivno opere sa 1M hlorovodoničnom kiselinom i zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da bi se dobio N-terc-butil-1H-indol-6-sulfonamid (3,62 g, prinos 87,1%).
MS 253,1 (M+1).
Korak 5: Dobijanje N-terc-butil-3-(cikloheks-1-enil)-1H-indol-6-sulfonamida
[0913]
[0914]U rastvor N-terc-butil-1H-indol-6-sulfonamida (3,60 g, 14,2 mmol) i cikloheksanona (4,50 mL, 43,4 mmol) u metanolu (72 mL) dodaje se 28% rastvor natrijum metoksida u metanolu (17 mL), i smeša se meša tokom 12 h uz zagrevanje pod refluksom. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i koncentruje pod sniženim pritiskom. 2M hlorovodonična kiselina se dodaje u ostatak, i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (heksan.etil acetat=3:1-2:1) da bi se dobio N-terc-butil-3-(cikloheks-1-enil)-1H-indol-6-sulfonamid (2,82 g, prinos 59,7%). <1>H-NMR(300MHz, CDCI3): 6 (ppm) 8,62 (1H, brs), 7,98 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7,95 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,32 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,28-6,23 (1H, m), 4,56 (1H, s), 2,50-2,40 (2H, m), 2,31-2,22 (2H, m), 1,86-1,78 (2H, m), 1,73-1,69 (2H, m), 1,20 (9H, s).
Korak 6: Dobijanje N-terc-butil-3-cikloheksil-1 H-indol-6-sulfonamida
[0915]
[0916]Suspenzija N-terc-butil-3-(2-cikloheksen-1-il)-1H-indol-6-sulfonamida (2,82 g, 8,48 mmol) i 20% paladijum hidroksid/ugljenika (300 mg) u metanolu (30 mL) se meša na sobnoj temperaturi tokom 4 h u atmosferi vodonika na 1 bar. Reakciona smeša se filtrira kroz celit i filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom. Heksan se dodaje u ostatak. Preostala čvrsta materija se pokupi filtriranjem i osuši u vakuumu da bi se dobio N-terc-butil-3-cikloheksil-1 H-indol-
6-sulfonamid (2,29 g, prinos 82,0%).
<1>H-NMR(300MHz, CDCI3): 5 (ppm) 8,41 (1H, brs) , 7,98 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 8,4, 1,5 Hz), 7,13 (1H, d, J = 2,6 Hz), 4,55 (1H, brs), 2,90-2,75 (1H, m), 2,15-2,04 (2H, m), 1,92-1,72 (3H, m), 1,52-1,40 (3H, m), 1,35-1,20 (2H, m), 1,20 (9H, s).
Korak 7: Dobijanje N-terc-butil-2-bromo-3-cikloheksil-1H-indol-6-sulfonamida
[0917]
[0918]U rastvor N-terc-butil-3-cikloheksil-1H-indol-6-sulfonamida (2,29 g, 6,86 mmol) u hloroformu (30 mL) dodaje se
[0919]piridinium hidrobromid perbromid (2,40 g, 7,50 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša se meša uz hlađenje ledom tokom 30 min. 1M vodeni rastvor natrijum hidrogen sulfita se dodaje u reakcionu smešu i smeša se ekstrahuje sa hloroformom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Smeša rastvarača heksan:etil acetat (5:1) se dodaje u ostatak. Preostala čvrsta materija se pokupi filtriranjem i osuši u vakuumu da bi se dobio N-terc-butil-2-bromo-3-cikloheksil-1H-indol-6-sulfonamid (2,19 g, prinos 78,3%). <1>H-NMR(300MHz, CDCI3): 5 (ppm) 8,48 (1H, brs), 7,90 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 8,6, 1,7 Hz), 4,58 (1H, brs), 2,90-2.77 (1H, m), 1,95-1,79 (7H, m), 1,45-1,26 (3H, m), 1,23 (9H, s).
Korak 8: Dobijanje N-terc-butil-2-(2-amino-4-metilfenil)-3-cikloheksil-1H-indol-6-sulfonamida
[0920]
[0921]U suspenziju N-terc-butil-2-bromo-3-cikloheksil-1H-indol-6-sulfonamida (2,10 g, 5,08 mmol) i 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5-metilfenilamina (1,86 g, 8,00 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (20 mL) i vodi (10 mL) dodaje se natrijum bikarbonat (1,60 g, 19,2 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (176 mg, 0,15 mmol), i smeša se zagreva pod refluksom tokom 14 h. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature, voda se dodaje u reakcionu smešu i smeša se ekstrahuje sa toluenom. Organski sloj se sukcesivno opere sa vodom i zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i Diizopropil etar se dodaje u ostatak. Preostala čvrsta materija se pokupi filtriranjem i osuši u vakuumu da bi se dobio N-terc-butil-2-(2-amino-4-metilfenil)-3-cikloheksil-1H-indol-6-sulfonamid (2,14 g, prinos 96,3%). <1>H-NMR(300MHz, CDCI3): 5 (ppm) 8,23 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,86 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,07 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,67 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,64 (1H, s), 4,43 (1H, s), 3,72 (2H, s), 2,76-2,68 (1H, m), 2,34 (3H, s), 1,89-1,84 (7H, m), 1,30-1,23 (3H, m), 1,25 (9H, s).
Korak 9: Dobijanje N-terc-butil-2-[2-(hloroacetilamino)-4-metilfenil]-3-cikloheksil-1H-indol-6-sulfonamida
[0922]
[0923]U suspenziju N-terc-butil-2-(2-amino-4-metilfenil)-3-cikloheksil-1 H-indol-6-sulfonamida (2,14 g, 4,86 mmol), natrijum acetata (472 mg, 5,75 mmol) i sirćetne kiseline (0,33 mL, 5,76 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) ukapavanjem se dodaje hloroacetil hlorid (0,45 mL, 5,64 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom, i u ostatak se dodaje voda. Preostala čvrsta materija se pokupi filtriranjem i osuši u vakuumu. Suspenzija dobijene čvrste materije u dietil etru se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Čvrsta materija se pokupi filtriranjem i osuši u vakuumu da bi se dobio N-terc-butil-2-[2-(hloroacetilamino)-4-metilfenil]-3-cikloheksil-1 H-indol-6-sulfonamid (2,22 g, prinos 89.9%). Dobijen sirov proizvod se koristi u Koraku 10 bez daljeg prečišćavanja.
Korak 10: Dobijanje N-terc-butil-13-cikloheksil-3-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-sulfonamid (Primer 1-604)
[0924]
[0925]Suspenzija N-terc-butil-2-[2-(hloroacetilamino)-4-metilfenil]-3-cikloheksil-1 H-indol-6-sulfonamida (2,22 g, 4,30 mmol) i kalijum karbonata (714 mg, 5,16 mmol) u N,N-dimetilformamidu (22 mL) se meša na 80°C tokom 1 h. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature, i u reakcionu smešu se dodaje 1M hlorovodonična kiselina i voda. Preostala čvrsta materija se pokupi filtriranjem i osuši u vakuumu. Smeša rastvarača heksan:etil acetat (1:1) dodaje se u dobijenu čvrstu materiju, i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Čvrsta materija se pokupi filtriranjem i osuši u vakuumu da bi se dobio N-terc-butil-13-cikloheksil-3-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino [7,1-a]indol-10-sulfonamid (1,77 g, prinos 86,2%). <1>H-NMR(300MHz, CDCI3): 5 (ppm) 10,29 (1H. s), 8,10 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,01 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 8,4, 1,5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,40 (1H, s), 7,21 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,09 (1H, s), 4,96 (1H, d, J = 15,0 Hz), 4,54 (1H, d, J=15,4Hz), 2,89-2,84 (1H, m), 2,39 (3H, s), 2,10-2,02 (3H, m), 1,89-1,73 (4H, m), 1,52-1,41 (3H, m), 1,08 (9H, s). Korak 11: Dobijanje N-terc-butil-13-cikloheksil-3-metil-6-okso-5-[2-okso-2-(piperidin-1-il)etil]-6J-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-sulfonamida (Primer 1-605)
[0926]
[0927]Suspenzija N-terc-butil-13-cikloheksil-3-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-sulfonamida (150 mg, 0,31 mmol), 1-(2-hloroacetil)piperidina (55 mg, 0,34 mmol) i kalijum karbonata (107 mg, 0,77 mmol) u N,N-dimetilformamidu (2 mL) se meša na 80°C tokom 2 h. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature, i u reakcionu smešu se dodaje 2M hlorovodonična kiselina i voda. Preostala čvrsta materija se pokupi filtriranjem i osuši u vakuumu da bi se dobio N-terc-butil-13-cikloheksil-3-metil-6-okso-5-[2-okso-2-(piperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino
[7,1-a]indol-10-sulfonamid (202 mg, prinos 100%). Dobijen sirov proizvod se koristi u Koraku 12 bez daljeg prečišćavanja.
Korak 12: Dobijanje N-terc-butil-13-cikloheksil-3-metil-5-[2-(piperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1 -a]indol-10-sulfonamida (Primer 1 - 606)
[0928]
[0929]U suspenziju N-terc-butil-13-cikloheksil-3-metil-6-okso-5-[2-okso-2-(piperidin-1 -il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1 -a]indol-10-sulfonamida (184 mg, 0,30 mmol) u tetrahidrofuranu (1 mL) dodaje se rastvor 1M BH3THF kompleksa u tetrahidrofuranu (2,0 mL) uz hlađenje ledom, i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 12 h. U reakcionu smešu se dodaje 2M hlorovodonična kiselina (3 mL), i smeša se meša na 70°C tokom 4 h. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature, neutrališe sa 4M vodenim rastvorom natrijum hidroksida i zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, i ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (hloroform:metanol=20:1-10:1) da bi se dobio N-terc-butil-13-cikloheksil-3-metil-5-[2-(piperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10 -sulfonamid (169 mg, prinos 94,9%).
MS 577,1 (M+1).
Korak 13: Dobijanje 13-cikloheksil-3-metil-5-[2-(piperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-sulfonamida (Primer 1-607)
[0930]
[0931]Rastvor N-terc-butil-13-cikloheksil-3-metil-5-[2-(piperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6] [1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-sulfonamida (169 mg, 0,29 mmol) u trifluorosirćetnoj kiselini (2 mL) se meša na 60°C tokom 1 h. Smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature i koncentruje pod sniženim pritiskom. Zasićeni vodeni rastvor natrijum karbonata se dodaje u ostatak, i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da bi se dobio 13-cikloheksil-3-metil-5-[2-(piperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-sulfonamid (152 mg, prinos 100%).
MS 521.2(M+1).
Korak 14: dobijanje N-acetil-13-cikloheksil-3-metil-5-[2-(piperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-sulfonamid dihidrohlorida
(Primer 1-520)
[0932]
[0933]U suspenziju 13-cikloheksil-3-metil-5-[2-(piperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-sulfonamida (152 mg, 0,29 mmol) i kalijum karbonat (88 mg, 0,63 mmol) u acetonu (2 mL) dodaje se acetil hlorid (0,02 mL, 0,30 mmol), i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 12 h. U reakcionu smešu se dodaje 2M hlorovodonična kiselina, i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (hloroform:metanol=20:1-10:1) da bi se dobio N-acetil-13-cikloheksil-3-metil-5-[2-(piperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-sulfonamid. U rastvor dobijenog N-acetil-13-cikloheksil-3-metil-5-[2-(piperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-sulfonamida u etil acetatu dodaje se 4M rastvor HCI-etil acetat (2 mL), i smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Heksan se dodaje u ostatak. Preostala čvrsta materija se pokupi filtriranjem i osuši u vakuumu da bi se dobio N-acetil-13-cikloheksil-3-metil-5-[2-(piperidin-1 -il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1 -ajindol
-10-sulfonamid dihidrohlorid (74 mg, prinos 40%).
<1>H-NMR(300MHz, DMSO-d6); 5 (ppm) 11,91 (1H, s), 9,96 (1H, s), 8,12 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,98 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 8,6, 1,7 Hz), 7,26 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,19 (1H, s), 7,10 (1H, d, J = 7,7 Hz), 3,62-3,58 (4H, m), 3,10-3,07 (4H, m), 2,85-2,82 (1H, m), 2,62-2,57 (2H, m), 2,42 (3H, s), 1,99-1,95 (2H, m), 1,91 (3H, s), 1,88-1,75 (4H, m), 1,79-1,70 (2H, m), 1,34-1,12 (6H, m).
MS 563,3(M+1).
Primer 1-567
Dobijanje 13-cikloheksil-3,5,6-trimetil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6] [1,4]diazepino [7,1 -a]indol-10-karboksilne kiseline
Korak 1: Dobijanje metil 2-bromo-3-cikloheksil-1-(2-oksopropil)-1H-indol-6-karboksilata
[0934]
[0935]U rastvor metil 2-bromo-3-cikloheksil-1H-indol-6-karboksilata (2,00 g, 5,95 mmol) dobijenog na isti način kao u postupku opisanom u VVO03/010140 i bromoacetona (0,55 mL, 6,55 mmol) u N,N-dimetil-formamidu (10 mL) dodaje se natrijum hidrid (60% u ulju) (262 mg, 6,55 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša se meša tokom 2 h. Voda se dodaje u reakcionu smešu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se sukcesivno opere sa vodom i zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (heksan:etil acetat=4:1) da bi se dobio metil 2-bromo-3-cikloheksil-1-(2-oksopropil)-1H-indol-6-karboksilat (1,72 g, prinos 74%).
<1>H-NMR(400MHz, CDCI3): 5 (ppm) 7,83 (1H, s), 7,79-7,71 (2H, m) , 4,92 (2H, s), 3,91 (3H, s), 2,93-2,83 (1H, m), 2,08 (3H, s), 1,98-1, 74 (7H, m), 1,49-1,31 (3H, m).
Korak 2: Dobijanje metil 2-(2-amino-4-metilfenil)-3-cikloheksil-1-(2-oksopropil)-1 H-indol-6-karboksilata
[0936]
[0937]U suspenziju metil 2-bromo-3-cikloheksil-1-(2-oksopropil)-1H-indol-6-karboksilata (700 mg, 1,78 mmol) i 5-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenilamina (456 mg, 1,96 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (6 mL) i vodi (2 mL) dodaje se natrijum bikarbonat (177 mg, 2,14 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (103 mg, 0,09 mmol), i smeša se zagreva pod refluksom tokom 4 h. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature. Voda se dodaje u reakcionu smešu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se sukcesivno opere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (heksan:etil acetat=3:1) da bi se dobio metil 2-(2-amino-4-metilfenil)-3-cikloheksil-1-(2-oksopropil)-1H-indol-6-karboksilat (727 mg, prinos 97%). <1>H-NMR(400MHz, CDCI3): 6 (ppm) 8,14 (1H, s), 7,88 (1H, d, J=8,8Hz), 7,76 (1H, d, J=8,8Hz), 7,40 (1H, d, J=8,0Hz), 7,17 (1H, s), 7,12 (1H, d, J=8,0Hz), 4,88 (1H, d, J=13,6Hz), 4,15 (1H, d, J=13,6Hz), 3,95 (3H, s), 3,00-2,91 (1H, m), 2,44 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,10-1,98 (3H, m), 1,81-1,72 (2H, m), 1,68-1,59 (1H, m), 1,50-1,29 (4H, m).
Korak 3: Dobijanje metil 13-cikloheksil-3,6-dimetil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilata (Primer 1-608)
[0938]
[0939]U rastvor metil 2-(2-amino-4-metilfenil)-3-cikloheksil-1-(2-oksopropil)-1 H-indol-6-karboksilata (727 mg, 1,74 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) i sirćetnoj kiselini (3 mL) dodaje se natrijum triacetoksiborohidrid (736 mg, 3,47 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša se meša tokom 1 h. Voda se dodaje u reakcionu smešu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se sukcesivno opere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (heksametil acetat=2:1) da bi se dobio metil 13-cikloheksil-3,6-dimetil-67-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]m karboksilat (578 mg, prinos 83%). <1>H-NMR(400MHz, CDCI3) 5 (ppm) 8,04 (1H, s), 7,85 (1H, d, J=8,4Hz), 7,72 (1H, dd, J=8,4, 1,6Hz), 7,24 (1H, d, J=7,6Hz), 6,88 (1H, d, J=7,6Hz), 6,71 (1H, s), 4,29-4,26 (1H, m), 3,93 (3H, s), 3,97-3,88 (2H, m), 2,97-2,88 (1H, m), 2,35 (3H, s), 2,12-1,99 (2H, m), 1,92-1, 72 (5H, m), 1,66-1,53 (1H, m), 1,41-1,30 (3H, m), 1,21 (3H, d, J=6,4Hz).
Korak 4: Dobijanje metil 13-cikloheksil-3,5,6-trimetil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilata (Primer 1-609)
[0940]
[0941]U rastvor metil 13-cikloheksil-3,6-dimetil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilata (150 mg, 0,373 mmol) u 37% vodenom rastvoru formalina (1,5 mL), hloroformu (3 mL) i sirćetnoj kiselini (0,3 mL) dodaje se natrijum triacetoksiborohidrid (395 mg, 1,86 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša se meša preko noći. Voda se dodaje u reakcionu smešu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se sukcesivno opere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil 13-cikloheksil-3,5,6-trimetil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilat (155 mg, prinos 98%). <1>H-NMR(400MHz, CDCI3): 5 (ppm) 8,05 (1H, s), 7,84 (1H, d, J=8,4Hz), 7,71 (1H, dd, J=8,4, 1,2Hz), 7,23-7,19 (1H, m), 6,98-6,90 (2H, m), 4,41-4,30 (1H, m), 3,93 (3H, s), 3,87-3,78 (1H, m), 3,56-3,44 (1H, m), 2,95-2,85 (1H, m), 2,76 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,12-1,64 (7H, m), 1,45-1,30 (3H, m), 1,09 (3H, d, J=6,0Hz).
Korak 5: Dobijanje 13-cikloheksil-3,5,6-trimetil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilne kiseline (Primer 1-567)
[0942]
[0943]U rastvor metil IS-cikloheksil-S.S.e-trimetil-ej-dihidro-SH-benzofS.e]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilata (155 mg, 0,373 mmol) u tetrahidrofuranu (3 mL) i metanolu (1 mL) dodaje se 4M vodeni rastvor natrijum hidroksida (2 mL), i smeša se meša na 60°C tokom 1 h. Smeša se podesi na pH 7 dodavanjem 2M hlorovodonične kiseline (4 mL), i ekstrahuje sa hloroformomom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (hloroform:metanol=15:1) da bi se dobila 13-cikloheksil-3,5,6-trimetil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina (100 mg, prinos 67%).
<1>H-NMR(400MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 12,46 (1H, brs), 8,15 (1H, s), 7,79 (1H, d, J=8,4Hz), 7,56 (1H, dd, J=8,4, 1,2Hz), 7,21-7,09 (1H, m), 7,01-7,6,90 (2H, m), 4,69 (1H, brm), 3,75 (1H, brm), 2,82-2,72 (1H, m), 2,67 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,04-1,60 (7H, m), 1,52-1,28 (3H, m), 0,98 (1H, d, J=5,6Hz). MS 403,2(M+1).
Primer 1-595
Dobijanje trihidrohlorida 13-cikloheksil-5-[2-(piperidin-1 -il)etil]-3-(piridin-2-ilmetoksi)-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1 -a]indol-10-karboksilne kiseline
Korak 1: Dobijanje 4-benziloksi-1-jodo-2-nitrobenzena
[0944]
[0945]U rastvor 4-jodo-3-nitrofenola (5,00 g, 18,9 mmol) u acetonu (50 mL) dodaje se kalijum karbonat (3,39 g, 24,6 mmol) i benzil bromid (2,92 mL, 24,6 mmol), i smeša se meša na 50°C tokom 6 h. Voda se dodaje u reakcionu smešu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da bi se dobio 4-benziloksi-1-jodo-2-nitrobenzen. Dobijen sirov proizvod (6,20 g) se koristi u Koraku 2 bez daljeg prečišćavanja.
Korak 2: Dobijanje 5-benziloksi-2-jodofenilamin hidrohlorida
[0946]
[0947]U rastvor 4-benziloksi-1-jodo-2-nitrobenzena (6,20 g, 17,5 mmol) u metanolu (31 mL) dodaje se gvožđe trihlorid heksahidrat (142 mg, 0,53 mmol) i aktivni ugalj (1,24 g), i smeša se meša na 60°C tokom 5 min. Smeša se zagreje do 70°C, ukapavanjem se dodaje rastvor hidrazin monohidrata (2,55 mL) u metanolu (4,3 mL), i smeša se meša tokom 3 h. Nakon filtriranja kroz celit, filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom. Voda se dodaje u ostatak i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. U rastvor ostatka u etil acetatu (30 mL) dodaje se 4M rastvor HCI-etil acetat (20 mL). Preostala čvrsta materija se pokupi filtriranjem, opere sa etil acetatom i osuši u vakuumu da bi se dobio 5-benziloksi-2-io-dofenilamin hidrohlorid. Dobijen sirov proizvod (5,70 g) se koristi u Koraku 3 bez daljeg prečišćavanja.
Korak 3: Dobijanje 5-benziloksi-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenilamina
[0948]
[0949]U rastvor 5-benziloksi-2-jodofenilamin hidrohlorida (5,70 g, 15,8 mmol) u 1,4-dioksanu (86 mL) dodaje se trietilamin (11,0 mL, 79,0 mmol) i PdCI2(dppf) CH2CI2(645 mg, 0,79 mmol) na sobnoj temperaturi. U smešu se ukapavanjem dodaje pinakolboran (6,86 mL, 47,4 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša se meša na 100°C tokom 12 h. U reakcionu smešu se dodaje zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida, i smeša se ekstrahuje sa dietil etrom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (heksan:etil acetat=5:1) da bi se dobio 5-benziloksi-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenilamin (3,93 g, prinos 76%). <1>H-NMR(400MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 7,42-7,25 (6H, m), 6,20-6,15 (2H, m), 5,50 (2H, s), 5,02 (2H, s), 1,26 (12H, s).
Korak 4: Dobijanje metil 2-(2-amino-4-benziloksifenil)-3-cikloheksil-1H-indol-6-karboksilata
[0950]
[0951]U suspenziju metil 2-bromo-3-cikloheksil-1H-indol-6-karboksilata (3,38 g, 10,0 mmol) dobijenog na isti način kao u postupku opisanom u VVO03/010140 i 5-benziloksi-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenilamina (3,93 g, 12,1 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (70 mL) i vodi (35 mL) dodaje se natrijum bikarbonat (2,49 g, 30,0 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (582 mg, 0,50 mmol), i smeša se meša na 90°C tokom 3 h. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature, u reakcionu smešu se dodaje zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida, i smeša se ekstrahuje sa dietil etrom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Dobijen sirov proizvod (6,20 g) se koristi u Koraku 5 bez daljeg prečišćavanja.
Korak 5: Dobijanje metil 2-[4-benziloksi-2-(2-hloroacetilamino)fenil]-3-cikloheksil-1H-indol-6-karboksilata
[0952]
[0953]U suspenziju metil 2-(2-amino-4-benziloksifenil)-3-cikloheksil-1H-indol-6-karboksilata (6,17 g, 13,5 mmol), natrijum acetata (1,22 g, 14,9 mmol) i sirćetne kiseline (0,86 mL, 14,9 mmol) u tetrahidrofuranu (62 mL) ukapavanjem se dodaje hloroacetil hlorid (1,19 mL, 14,9 mmol), i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Voda se dodaje u reakcionu smešu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i dodaje se metanol. Preostala čvrsta materija se pokupi filtriranjem, opere sa metanolom i osuši u vakuumu da bi se dobio metil 2-[4-benziloksi-2-(2-hloroacetilamino)fenil]-3-cikloheksil-1H-indol-6-karboksilat
(3,90 g, prinos 54%).
<1>H-NMR(400MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 11,38 (1H, s), 9,32 (1H, s), 7,96 (1H, d, J = 0,9 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,66 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 8,3, 1,4 Hz), 7,50 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,45-7,40 (2H, m), 7,35 (1H, t, J = 8,6 Hz), 7,27 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 8,6, 2,6 Hz), 5,17 (2H, s), 4,20 (2H, s), 3,84 (3H, s), 2,50-2,43 (1H, m), 1,85-1,71 (7H, m), 1,34-1,13 (3H, m).
Korak 6: Dobijanje metil 3-benziloksi-13-cikloheksil-6-okso-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6] [1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilata (Primer 1-610)
[0954]
[0955]U rastvor metil 2-[4-benziloksi-2-(2-hloroacetilamino)fenil]-3-cikloheksil-1 H-indol-6-karboksilata (3,90 g, 7,34 mmol) u N,N-dimetilformamidu (98 mL) dodaje se 60% natrijum hidrid (1,08 g, 16,1 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša se meša tokom 5 h. Voda se dodaje u reakcionu smešu, i preostala čvrsta materija se pokupi filtriranjem i opere sa vodom i heksanom. Dobijena čvrsta materija se osuši u vakuumu da bi se dobio metal 3-benziloksi-13-cikloheksil-6-okso-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilat (3,60 g, prinos 99%). <1>H-NMR(400MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 10,31 (1H, s), 8,25 (1H, s), 7,93 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 8,4, 1,1 Hz), 7,52-7,37 (6H, m), 7,10 (1H, dd, J = 8,4, 2,6 Hz), 6,91 (1H, d, J = 2,6 Hz), 5,18 (2H, d, J =8,1 Hz), 5,06 (1H, d, J = 15,4 Hz), 4,52 (1H, d, J = 14,7 Hz), 3,89 (3H, s), 2,75-2,71 (1H, m), 2,04-2,00 (3H, m), 1,92-1,89 (1H, m),1,73-1,70 40(2H, m), 1,43-1,40 (3H, m), 1,25-1,22 (1H, m).
Korak 7: Dobijanje metil 3-benziloksi-13-cikloheksil-6-okso-5-[2-okso-2-(piperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6)[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilata (Primer 1-611)
[0956]
[0957]Suspenzija metil 3-benziloksi-13-cikloheksil-6-okso-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilata (1,00 g, 2,02 mmol), 1-hloroacetilpiperidina (425 mg, 2,63 mmol) i kalijum karbonata (558 mg, 4,02 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 mL) se meša na 90°C tokom 4 h. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature, voda se dodaje u reakcionu smešu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Dobijen sirov proizvod se suspenduje u smeši rastvarača (heksan:etil acetat=5:1) i filtrira. Čvrsta materija se pokupi filtriranjem i osuši u vakuumu da bi se dobio metil 3-benziloksi-13-cikloheksil-6-okso-5-[2-okso-2-(piperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilat (800 mg, prinos 64%).
<1>H-NMR(400MHz, DMSO-d6): 6 (ppm) 8,26 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,93 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 8,3, 1,4 Hz), 7,52-7,35 (6H, m), 7,18 (1H, dd, J = 8,8, 2,3 Hz), 7,12 (1H, d, J = 2,3 Hz), 5,19 (2H, s), 5,17 (1H, d, J = 14,8 Hz), 4,68 (1H, d, J = 16,2 Hz), 4,49 (1H, d, J = 14,8 Hz), 4,40 (1H, d, J = 16,2 Hz), 3,89 (3H, s), 3,44-3,26 (4H, m), 2,91-2,81 (1H, m), 2,10-1,83 (4H, m), 1,79-1,66 (2H, m), 1,63-1,32 (9H, m), 1,27-1,12 (1H, m).
Korak 8: Dobijanje metil 13-cikloheksil-3-hidroksi-6-okso-5-[2-okso-2-(piperidin-1 -il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1 -a]indol-10-karboksilata
(Primer 1-612)
[0958]
[0959]U rastvor metil 3-benziloksi-13-cikloheksil-6-okso-5-[2-okso-2-(piperidin-1 -il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1 -a]indol-10-karboksilata (7,40 g, 11,9 mmol) u sirćetnoj kiselini (15 mL) dodaje se 25% rastvor hidrogen bromid-sirćetna kiselina (15 mL), i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Toluen se dodaje u ostatak i smeša se koncentruje do suva pod sniženim pritiskom. Dobijeni kristali se suspenduju u smeši rastvarača (heksan:etil acetat=3:1) i filtriraju. Čvrsta materija se pokupi filtriranjem i osuši u vakuumu da bi se dobio metil 13-cikloheksil-3-hidroksi-6-okso-5-[2-okso-2-(piperidin-1 -il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilat (6,30 g, prinos 100%).
<1>H-NMR(400MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 8,24 (1H, d, J = 0,9 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 8,3, 1,4 Hz), 7,33 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,90-6,85 (2H, m), 5,15 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,64 (1H, d, J = 16,7 Hz), 4,47 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,31 (1H, d, J = 16,7 Hz), 3,88 (3H, s), 3,51-3,26 (5H, m), 2,91-2,79 (1H, m), 2,10-1,81 (4H, m), 1,80-1,66 (2H, m).
Korak 9: Dobijanje metil 13-cikloheksil-6-okso-5-[2-okso-2-(piperidin-1-il)etil]-3-(piridin-2-ilmetoksi)-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilata (Primer 1-613)
[0960]
[0961]Suspenzija metil 13-cikloheksil-3-hidroksi-6-okso-5-[2-okso-2-(piperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilata
(400 mg, 0,76 mmol), 2-hlorometilpiridin hidrohlorida (186 mg, 1,14 mmol), kalijum karbonata (315 mg, 2,28 mmol) i kalijum jodida (63,0 mg, 0,38 mmol) u N,N-dimetilformamidu (8 mL) se meša na 80°C tokom 3 h. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature i u reakcionu smešu se dodajelM vodeni rastvor hlorovodonične kiseline. Preostala čvrsta materija se pokupi filtriranjem, opere sa vodom i osuši u vakuumu. Dobijen sirov proizvod (393 mg) se koristi u Koraku 10 bez daljeg prečišćavanja.
Korak 10: Dobijanje metil 13-cikloheksil-5-[2-(piperidin-1-il)etil]-3-(piperidin-2-ilmetoksi)-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilata
(Primer 1-614)
[0962]
[0963]U rastvor metil 13-cikloheksil-6-okso-5-[2-okso-2-(piperidin-1-il)etil]-3-(piridin-2-ilmetoksi)-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilata (393 mg, 0,63 mmol) u tetrahidrofuranu (1,2 mL) dodaje se rastvor (3,2 mL) 1M BH3THF kompleksa u tetrahidrofuranu uz hlađenje ledom, i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 3 h. U reakcionu smešu se dodaje 4M vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (4,4 mL), i smeša se meša na 60°C tokom 12 h. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature. Reakciona smeša se podesi na pH 7 sa 1M vodenimrastvoromnatrijum hidroksida, i ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Dobijen sirov proizvod (298 mg) se koristi u Koraku 11 bez daljeg prečišćavanja.
Korak 11: Dobijanje trihidrohlorida 13-cikloheksil-5-[2-(piperidin-1-il)etil]-3-(piridin-2-ilmetoksi)-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilne kiseline (Primer 1-595)
[0964]
[0965]U rastvor metil 13-cikloheksil-5-[2-(piperidin-1-il)etil]-3-(piperidin-2-ilmetoksi)-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilata (298 mg, 0,50 mmol) u tetrahidrofuranu (6 mL) i metanolu (3 mL) dodaje se 4M vodeni rastvor natrijum hidroksida (3 mL), i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 24 h. Reakcioni rastvor se podesi na pH 7 sa 1M vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline, i ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se koncentruje pod sniženim pritiskom. Etil acetat (6 mL) i 4M rastvor HCI-etil acetat (3 mL) se dodaju u sirov proizvod na sobnoj temperaturi, i smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta materija se suspenduje u dietil etru, pokupi filtriranjem i opere sa dietil etrom. Čvrsta materija se osuši u vakuumu da bi se dobio trihidrohlorid 13-cikloheksil-5-(2-piperidin-1-iletil)-3-(piridin-2-ilmetoksi)-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]
diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilne kiseline (242 mg, prinos 70%).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 10,08 (1H, br s), 8,71 (1H, d, J = 4,6 Hz), 8,15 (1H, d, J = 1,4 Hz), 8,09 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,78 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 8,6, 1,2 Hz), 7,56 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,30 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,01 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 8,3, 2,3 Hz), 5,38 (2H, s), 4,98-4,42 (1H, m), 3,94-3,36 (2H, m), 3,20-3,01 (4H, m), 2,81 (1H, t, J = 12,1 Hz), 2,59-2,50 (2H, m), 2,05-1,96 (3H, m), 1,89-1,73 (6H, m), 1,48-1,28 (9H, m), 1,10-1,00 (1H, m).
MS 579,3 (M+1).
Primer 2-175
Dobijanje metil (S)-2-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-3-(4-hidroksifenil)propionata
Korak 1: Dobijanje 12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil hlorida
[0966]
[0967]U rastvor 12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilne kiseline (500 mg, 1,38 mmol) u hloroformu (10 mL) dodaje se oksalil hlorid (0,15 mL, 1,66 mmol) i nekoliko kapi N,N-dimetilformamida. Smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h i koncentruje. Heksan se dodaje u dobijeni ostatak, i preostala čvrsta materija se pokupi filtriranjem. Čvrsta materija se opere sa heksanom da bi se dobio 12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil hlorid (476 mg, prinos 91%). <1>H-NMR(400MHz, CDCI3): č (ppm) 8,16 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7, 94 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7,83 (1H, dd, J = 8,6, 1,6 Hz), 7,49-7,42 (2H, m), 7,33 (1H, td, J = 7,5, 1.4 Hz), 7,30-7,25 (1H, m), 4,57-4,52 (2H, m), 4,33 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,01-2,97(1 H, m), 2,14-2,06 (2H, m), 1,75-1,95 (5H, m), 1,40-1,35 (3H, m).
Korak 2: Dobijanje metil (S)-2-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-3-(4-hidroksifenil)propionata (Primer 2-175)
[0968]
[0969]U rastvor 12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil hlorida (100 mg, 0,26 mmol) u hloroformu (2 mL) dodaje se metil (S)-2-amino-3-(4-hidroksifenil)propionat (154 mg, 0,78 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 12 h, u reakcioni rastvor se dodaje 1M hlorovodonična kiselina, i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se sukcesivno opere sa vodom i zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja i koncentrovanja, u dobijeni ostatak se dodaje dietil etar, i preostala čvrsta materija se pokupi filtriranjem. Čvrsta materija se opere sa dietil etrom da bi se dobio metil (S)-2-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-3-(4-hidroksifenil)propionat (102 mg, prinos 82%). <1>H-NMR(400MHz, DMSO-d6): 6 (ppm) 9,18 (1H, s), 8,58 (1H, d, J = 7,4 Hz), 8,08 (1H, d, J = 0,9 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,53-7,42 (3H, m), 7,35 (1H, td, J = 7,4, 0,9 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 8,1, 1,2 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,65 (2H, d, J = 5,8 Hz), 4,64-4,59 (1H, m), 4,46 (2H, t, J = 5,6 Hz), 4,32 (2H, s), 3,64 (3H, s), 3,08-2,98 (2H, m), 2,88 (1H, t, J = 12,3 Hz), 2,05-1,94 (1H, m), 1,89-1,70 (6H, m), 1,43-1,23 (3H, m).
MS 539,3(M+1).
Primer 2-180
Dobijanje (S)-2-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-3-(4-hidroksifenil)propionske kiseline
[0970]
[0971]U rastvor metil (S)-2-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-3-(4-hidroksifenil)propionata (87 mg, 0,16 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) i metanolu (1 mL) dodaje se 4M vodeni rastvor natrijum hidroksida (1 mL), i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Smeša se podesi na pH 6,5 sa 1M hlorovodoničnom kiselinom (4 mL) i ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja i koncentrovanja, dietil etar se dodaje u dobijeni ostatak, i preostala čvrsta materija se pokupi filtriranjem. Čvrsta materija se opere sa dietil etrom da bi se dobila (S)-2-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-3-(4-hidroksifenil)propionska kiselina (61 mg, prinos 74%).
<1>H-NMR(400MHz, DMSO-d6): 6 (ppm) 8,15-8,03 (2H, m), 7,83 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,43-7,36 (3H, m), 7,34 (1H, ddd, J = 15,3, 7,9, 6,5 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 7,9, 1,4 Hz), 7,02 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,58 (2H, d, J = 8,8 Hz), 4,45 (2H, t, J = 5,3 Hz), 4,25-4,40 (3H, m), 3,10 (1H, dd, J = 4,6, 13,4 Hz), 2,97 (1H, dd, J = 7,9, 13,4 Hz), 2,88 (1H, dd, J = 13,2, 10,9 Hz), 2,04-2,01 (2H, m), 1,82-1,76 (5H, m), 1,36-1,29 (3H, m).
MS 525.3 (M+1).
Primer 2-298
Dobijanje hidrohlorida 12-cikloheksil-4-(piridin-3-il)-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilne kiseline
Korak 1: Dobijanje metil 12-cikloheksil-4-trifluorometansulfoniloksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilata (Primer 2-509)
[0972]
[0973]U rastvor metil 12-cikloheksiI-4-hidroksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilata (1,00 g, 2,55 mmol) dobijenog na isti način kao u Korak 6 iz Primera 2-53 i trietilamina (427 mL, 3,06 mmol) u hloroformu (10 mL) ukapavanjem se dodaje trifluorometansulfonski anhidrid (476 mL, 2,81 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša se meša tokom 3 h. Zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida se dodaje u reakcionu smešu, i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se sukcesivno opere sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorom soli, i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil 12-cikloheksil-4-trifluorometansulfoniloksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilat(1,30 g, prinos 97%). <1>H-NMR(400MHz, CDCI3): 5 (ppm) 8,27 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,97 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,4, 1,4 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 7,9, 1,9 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 7,9, 1,9 Hz), 7,49 (1H, t, J = 7,9 Hz), 4,62 (2H, brt, J = 5,1 Hz), 4,52 (1H, brs), 3,88 (3H, s), 2,87 (1H, brt, J = 12,3 Hz), 2,10-1,96 (2H, m), 1,86-1,68 (5H, m), 1,48-1,26 (3H, m).
Korak 2: Dobijanje metil 12-cikloheksil-4-(piridin-3-il)-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilata (Primer 2-510)
[0974]
[0975]U suspenziju metil 12-cikloheksil-4-trifluorometansulfoniloksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilata (130 mg, 0,248 mmol), 3-
(1,3,2-đioksaborinan-2-il)piridina (53 mg, 0,323 mmol) i natrijum bikarbonata (62 mg, 0,744 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (2 mL) i vodi (0,75 mL) dodaje se tet-rakis(trifenilfosfin)paladijum (16 mg, 0,014 mmol), i smeša se zagreje na 90°C tokom 3 h. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, dodaje se zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se sukcesivno opere sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorom soli, i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i ostatak se prečišćava hromatografijom u koloni na silika gelu (heksan:etil acetat=1:2) da bi se dobio metil 12-cikloheksil-4-(piridin-3-il)-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo [a,e]azulen-9-karboksilat (92 mg, prinos 82%).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 8,77 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,60 (1H, dd, J = 6,3, 2,2 Hz), 8,25 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,00 (1H, dt, J = 8,0, 2,2 Hz), 7,94 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 8,5, 1,5 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 6,3, 2,2 Hz), 7,53-7,44 (3H, m), 4,46 (2H, brs), 4,34 (2H, brs), 3,87 (3H, s), 2,92 (1H, brt, J = 11,6 Hz), 2,12-1,97 (2H, m), 1,89-1,70 (5H, m), 1,48-1,27 (3H, m).
Korak 3: Dobijanje hidrohlorida 12-cikloheksil-4-(piridin-3-il)-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilne kiseline (Primer 2-298)
[0976]
[0977]U rastvor metil 12-cikloheksil-4-(piridin-3-il)-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilata (130 mg, 0,203 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) i metanolu (2 mL) dodaje se 4M vodeni rastvor natrijum hidroksida (1 mL), i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Reakciona smeša se podesi na pH 6,5 sa 2M hlorovodoničnom kiselinom, i ekstrahuje sa hloroformomom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. U rastvor ostatka u hloroformu dodaje se 4M rastvor HCI-etil acetat (0,5 mL), i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Smeša rastvarača (heksan:etil acetat=4:1) se dodaje u ostatak. Preostala čvrsta materija se pokupi filtriranjem da bi se dobio hidrohlorid 12-cikloheksil-4-(piridin-3-il)-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilne kiseline (88 mg, prinos 91 %). <1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 9,01 (1H, s), 8,82 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,50 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,23 (1H, d, J = 0,9 Hz), 7,92 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,68-7,63 (2H, m), 7,58-7,50 (2H, m), 4,48 (2H, brs), 4,37 (2H, brs), 2,91 (1H, br t, J = 11,8 Hz), 2,12-1,98 (2H, m), 1,90-1,69 (5H, m), 1,49-1,22 (3H, m).
MS 439,2 (M+1).
Primer2-332
Dobijanje 2-{1-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-1-metiletil}-3H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline
Korak 1: Dobijanje metil 2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)aminoj-2-metilpropionata (Primer 2-511)
[0978]
[0979]U rastvor 12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilne kiseline (2,40 g, 6,13 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20,0 mL) se sukcesivno dodaju metil 2-amino-2-metilpropionat hidrohlorid (1,13 g, 7,36 mmol), 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)karbodiimid monohidrohlorid (1,41 g, 7,36 mmol), 1-hidroksibenzotriazol (0,99 g, 7,36 mmol) i trietilamin (1,00 mL, 7,36 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša se meša preko noći. U reakcionu smešu se dodaje zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, metanol i voda. Ostatak se pokupi filtriranjem, opere sa vodom, i osuši u vakuumu da bi se dobio metil 2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)
amino]-2-metilpropionat (3,10 g). Dobijeno jedinjenje se koristi u Koraku 2 bez
prečišćavanja.
<1>H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 8, 40 (1H, s), 8,12 (1H, s) , 7, 81 (1H, d, J=8,7Hz), 7,56 (1H, d, J=8,3Hz), 7,34 (1H, d, J=8,3Hz), 6,94 (1H, dd, J=2,6, 8,7Hz), 6,84 (1H, d, J=2,6Hz), 4,51-4,28 (4H, m), 3,83 (3H, s), 3,59 (3H, s), 2,93-2,79 (1H, m), 2,12-1,91 (2H, m), 1,88-1,61 (5H, m), 1,50 (6H, s), 1,45-1,22 (3H, m).
Korak 2: Dobijanje 2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-2-metilpropionske kiseline (Primer 2-512)
[0980]
[0981]U rastvor metil 2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-2-metilpropionata (3,00 g, 6,11 mmol) u tetrahidrofuranu (20,0 mL) i metanolu (20,0 mL) dodaje se 2M vodeni rastvor natrijum hidroksida (10,00 mL, 20,00 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša se meša preko noći. U reakcionu smešu se sukcesivno dodaju 2M hlorovodonična kiselina (11,00 mL, 22,00 mmol), voda i metanol, i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Ostatak se pokupi filtriranjem, opere sa vodom, i osuši u vakuumu da bi se dobio 2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-2-metilpropionska kiselina (2,60 g, prinos 89%). <1>H-NMR(300MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 8,27 (1H, s), 8,10 (1H, s) , 7,81 (1H, d, J=8,3Hz), 7,54 (1H, d, J=9,0Hz), 7,34 (1H, d, J=8,3Hz), 6,94 (1H, d, J=8,7Hz), 6,83 (1H, d, J=2,3Hz), 4,52-4,28 (4H, m), 3,83 (3H, s), 2,93-2,78 (1H, m), 2,12-1,91 (2H, m), 1,88-1,64 (5H, m), 1, 50 (6H, s), 1,44-1,21 (3H, m).
Korak 3: Dobijanje metil 4-amino-3-{2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-2-metilpropionilamino} benzoata (Primer 2-513)
[0982]
[0983]U rastvor 2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-2-metilpropionske kiseline (0,60 g, 1,26 mmol) u hloroformu (18,0 mL) dodaje se katalitička količina N,N-dimetil-formamida, i ukapavanjem se dodaje tionil hlorid (0,28 mL, 3,78 mmol) uz hlađenje ledom. Smeša se meša tokom 2 h. Zatim se reakciona smeša upari pod sniženim pritiskom da bi se dobila žuta čvrsta materija. Dalje se dobijena čvrsta materija rastvori u hloroformu (2,5 mL) i ukapavanjem se dodaje u rastvor metil 3,4-diaminobenzoata (0,29 g, 1,76 mmol) u piridinu (1,5 mL) uz hlađenje ledom. Nakon dodavanja ukapavanjem, smeša se zagreje do sobne temperature, i smeša se meša preko noći. U reakcionu smešu se dodaje zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, metanol i voda. Ostatak se pokupi filtriranjem, opere sa vodom, i osuši u vakuumu da bi se dobio metil 4-amino-3-{2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-2-metilpropionilamino}benzoat (0,73 g, prinos 93%).
<1>H-NMR(400MHz, DMSO-d6): 6 (ppm) 9,14 (1H, s), 8,45 (1H, s), 8,17 (1H, s), 7,83 (1H, d, J=6,3Hz), 7,60 (1H, d, J=6,4Hz), 7,56 (1H, dd, J=6,2, 1,2Hz), 7,49 (1H, d, J=1,1Hz), 7,35 (1H, d, J=6,2Hz), 6,94 (1H, dd, J=1,6, 6,2Hz), 6,84 (1H, d, J=1,7Hz), 6,67 (1H, d, J=6,2Hz), 5,87 (2H, br), 4,51-4,30 (4H, m), 3,83 (3H, s), 3,74 (3H, s), 2,91-2,79 (1H, m), 2,10-1,94 (2H, m), 1,86-1,66 (5H, m), 1,57 (6H, s), 1,43-1,21 (3H, m).
Korak 4: Dobijanje metil 2-{1-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-1-metilettl}-3H-benzimidazol-5-karboksilata (Primer 2-514)
[0984]
[0985]Metil 4-amino-3-{2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karoonil)amino]-2-metilpropionilamino}benzoat (0,73 g, 1,16 mmol) se rastvori u sirćetnoj kiselini (14,0 mL), i smeša se meša na 100°C tokom 2 h. Smeša se ostavlja da se ohladi do sobne temperature, dodaje se toluen, i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak se dodaje metanol i voda. Ostatak se pokupi filtriranjem, opere sa vodom, i osuši u vakuumu da bi se dobio metil 2-{1-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-1-metiletil}-3H-benzimidazol-5-karboksilat (0,67 g, prinos 95%).
<1>H-NMR(400MHz, DMSO-d6): 6 (ppm) 12,49-12,40 (1H, m), 8,49-8,43 (1H, m), 8,18-8,14 (1,5H, m), 8,04-8,01 (0,5H, m), 7,85-7,75 (2H, m), 7,65-7,60 (0,5H, m), 7,60-7,55 (1H, m), 7,50-7,47 (0,5H, m), 7,37-7,33 (1H, m), 7,27-7,22 (0.5H, m), 7,20-7,14 (0,5H, m), 6,97-6,92 (1H, m), 6,84 (1H, d, J=1,7Hz), 4,50-4,31 (4H, m), 3,86 (3H, s), 2,91-2,80 (1H, m), 2,09-1,95 (2H, m), 1,82 (6H, s), 1,87-1,68 (5H, m), 1,43-1,25 (3H, m).
Korak 5: Dobijanje 2-{1-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-1-metiletil}-3H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline (Primer 2-332)
[0986]
[0987]U mešani rastvor metil 2-{1-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-1-metiletil}-3H-benzimidazol-5-karboksilata (0,66 g, 1,09 mmol) u tetrahidrofuranu (10,0 mL) i metanolu (10,0 mL) dodaje se 4M vodeni rastvor litijum hidroksida (5,00 mL, 20,00 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša se meša na 70°C tokom 7 h. Smeša se ostavlja da se ohladi do sobne temperature, i sukcesivno se dodaju 2M hlorovodonična kiselina (11,00 mL, 22,00 mmol) i voda. Smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Zatim se ostatak pokupi filtriranjem, opere sa vodom, i osuši u vakuumu da bi se dobila 2-{1-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-1-metiletil}-3H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina (0,65 g, prinos 100%). <1>H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 6 (ppm) 12,49 (1H, brs), 9,00 (1H, s), 8,26 (1H, d, J=12,4Hz), 8,03 (1H, d, J=8,3Hz), 7,88-7,74 (2H, m), 7,59 (1H, d, J=8,7Hz), 7,35 (1H, d, J=8,3Hz), 6,95 (1H, dd, J=2,6, 8,7Hz), 6,84 (1H, d, J=2,6Hz), 4,54-4,30 (4H, m), 3,83 (3H, s), 2,94-2,78 (1H, m), 2,12-1,95 (2H, m), 1, 92 (6H, s), 1,87-1,65 (5H, m), 1,45-1,20 (3H, m).
MS 593,3 (M+1).
Primer 2-346
Dobijanje N-[1 -(6-dimetilkarbamoil-1 H-benzimidazol-2-il)-1 -metiletil]-12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamida
[0988]
[0989]U rastvor 2-{1-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-1-metiletil}-3H-benzimidazol-5-karboksilne kiseline (0,07 g, 0,12 mmol) u N,N-dimetilformamidu (1,0 mL) se sukcesivno dodaju 2M rastvor dimetilamin-tetrahidrofurana (0,30 mL, 0,59 mmol), N-etil-N'-3-dimetilaminopropilkarbodiimid hidrohlorid (0,03 g, 0,15 mmol) i 1-hidroksibenzotriazol monohidrat (0,02 g, 0,15 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša se meša preko noći. Zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, metanol i voda dodaju se u reakcionu smešu. Ostatak se pokupi filtriranjem, opere sa vodom, i osuši u vakuumu da bi se dobio N-[1-(6-dimetilkarbamoil-1H-benzimidazol.2-il)-1-metiletil]-12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (0,05 g, prinos 63%).
<1>H-NMR(300MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 12,67-11,54 (1H, m), 8,56 (1H, brs), 8,15 (1H, s), 7,83 (1H, d, J=8,7Hz), 7,56 (1H, d, J=8,3Hz), 7,49 (1H, s), 7,46 (1H, d, J=8,3Hz), 7,35 (1H, d, J=8,6Hz), 7,13 (1H, d, J=9,4Hz), 6,95 (1H, dd, J=2,6, 8,7Hz), 6,84 (1H, d, J=2,6Hz), 4,51-4,28 (4H, m), 3,83 (3H, s), 2,98 (6H, s), 2,93-2,79 (1H, m), 2,13-1,93 (2H, m), 1, 82 (6H, s), 1,89-1,66 (5H, m), 1,45-1,21 (3H, m).
MS 620,3(M+1).
Primer 2-349
Dobijanje metil 4-{2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-2-metilpropionilamino}benzoata
[0990]
[0991]U rastvor 2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-2-metilpropionske kiseline (200 mg, 0,42 mmol) u hloroformu (4,0 mL) dodaje se katalitička količina rastvora N,N-dimetil-formamida, ukapavanjem se dodaje tionil hlorid (0,07 mL, 1,26 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Zatim se rastvarač upari pod sniženim pritiskom da bi se dobila žuta čvrsta materija. Dobijena čvrsta materija se rastvori u hloroformu (1,5 mL), i ukapavanjem se dodaje u rastvor metil 4-aminobenzoata (95,2 mg, 0,63 mmol) u smeši hloroforma (1,0 mL) i piridina (1,0 mL) uz hlađenje ledom. Zatim se dodaje metil 4-aminobenzoat (32 mg, 0,21 mmol) i piridin (2,0 mL), i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 24 h. U reakcionu smešu se dodaje vodeni rastvor natrijum bikarbonata i smeša se ekstrahuje sa hloroformom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Metanol i hloroform se dodaju u ostatak, i smeša se meša. Ostatak se pokupi filtriranjem da bi se dobio metil 4-{2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo [a,e]azulen-9-karbonil)amino]-2-metilpropionilamino}benzoat (105 mg, prinos 41%). <1>H-NMR(300MHz, CDCI3): 5 (ppm) 9,75 (1H, s), 8,21 (2H, d, J=15,0Hz), 7,89-7,75 (5H, m), 7,61 (1H, d, J=9,0Hz) , 7,34 (1H, d, J=12,0Hz) , 6,96-6,91 (1H, m), 6,84 (1H, d, J=3,0Hz) , 4,49-4,43 (2H, m), 4,39-4,33 (2H, m) , 3,83 (3H, s), 3, 81 (3H, s), 2,91-2,80 (1H, m), 2,10-1, 95 (2H, m), 1, 87-1, 69 (5H, m), 1, 58 (6H, s), 1,44-1,25 (3H, m). 610,3 (M+1).
Primer 2-350
Dobijanje 4-{2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-2-metilpropionilamino}benzoeve kiseline
[0992]
[0993]U rastvor metil 4-{2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-2-metilpropionilamino}benzoata (81 mg, 0,13 mmol) u tetrahidrofuranu (8,0 mL) i metanol (2,0 mL) dodaje se 2M vodeni rastvor natrijum hidroksida (1,0 mL, 2,0 mmol), i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 64 h. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, dodaje se 1M vodeni rastvor HCI (3,0 mL, 3,0 mmol) i methanol (1,0 mL), i smeša se meša. Ostatak se pokupi filtriranjem da bi se dobila 4-{2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-2-metilpropionilamino}benzoeva kiselina(73 mg, prinos 92%).<1>H-NMR (300MHz, CDCI3): 5 (ppm) 12,63 (1H, s), 9,72 (1H, s), 8,21 (2H, d, J=12,0Hz), 7,86-7,72 (5H, m), 7,61 (1H, d, J=9,0Hz), 7,35 (1H, d, J=9,0Hz), 6,96-6,93 (1H, m), 6,84 (1H, d, J=3,0Hz), 4,51-4,45 (2H, m), 4,39-4,34 (2H, m), 3,83 (3H, s), 2,92-2,79 (1H,m), 2,13-1,93 (2H, m), 1,87-1,69 (5H, m), 1,58 (6H, s), 1,46-1,27 (3H, m). 596,2(M+1).
Primer 2-369
Dobijanje N-(S)-[2-(4-benziloksifenil)-1 -(tiazol-2-il)etil]-12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-aza-dibenzo[a,e]azulen-9-karboksamida
Korak 1: Dobijanje terc-butil (S)-[2-(4-benziloksifenil)-1-karbamoiletil]karbamata
[0994]
[0995]U rastvor (S)-3-(4-benziloksifenil)-2-terc-butoksikarbonilamino propionske kiseline (5,.00 g, 13,5 mmol) i 1-hidroksibenzotriazol monohidrata (2,50 g, 16,1 mmol) u N,N-dimetilformamidu (50 mL) dodaje se 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (3,10 g, 16,1 mmol) i 28% vodeni rastvor amonijaka (5 mL) uz hlađenje ledom, i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 24 h. Voda se dodaje u reakcionu smešu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se sukcesivno opere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (hloroform:etil acetat=2:1-1:1) da bi se dobio terc-butil (S)-[2-(4-benziloksifenil)-1-karbamoiletil]karbamat (1,53 g, prinos 31%).
<1>H-NMR(400MHz, CDCI3): 5 (ppm) 7,44-7,32 (5H, m), 7,15 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,3 Hz), 5,79 (1H, brs), 5,48 (1H, brs), 5,07-5,00 (3H, m), 4,37-4,26 (1H, m), 3,09-2,95 (2H, m), 1,42 (9H, s).
Korak 2: Dobijanje terc-butil (S)-[2-(4-benziloksifenil)-1-tiokarbamoiletil] karbamata
[0996]
[0997]U rastvor terc-butil (S)-[2-(4-benziloksifenil)-1-karbamoiletil]karbamata (1,53 g, 4,12 mmol) u tetrahidrofuranu (15 mL) dodaje se Lawesson-ov reagens (1,70 g, 4,12 mmol), i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 5 h. U reakcionu smešu se dodaje zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (hloroform:etil acetat=8:1-5:1). Diizopropil etar se dodaje u dobijeni ostatak. Preostala čvrsta materija se pokupi filtriranjem i opere sa diizopropi etrom. Dobijena čvrsta materija se osuši u vakuumu da bi se dobio terc-butil (S)-[2-(4-benziloksifenil)-1-tiokarbamoiletil]karbamat (540 mg, prinos 34%). <1>H-NMR{400MHz, CDCI3): 5 (ppm) 7,44-7,31 (6H, m) , 7,21 (1H, brs) , 7,17 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,29 (1H, brs), 5,04 (2H, s), 4,56 (1H, dd, J = 7,3, 3,6 Hz), 3,18-3,03 (2H, m), 1,42 (9H, s).
Korak 3: Dobijanje terc-butil (S)-[2-(4-benziloksifenil)-1-(tiazol-2-il)etil]karbamata
[0998]
[0999]U rastvor terc-butil (S) -f2-(4-benziloksifenil) -1-tiokarbamoiletil]karbamata (250 mg, 0,647 mmol) u acetonu (5 mL) dodaje se bromoacetaldehiddietilacetal (149 mL, 0,970 mmol), i smeša se meša na 65°C tokom 14 h. Smeša se dalje zagreva do 75°C i meša tokom 5 h. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, i dobijeni ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (heksan:etil acetat=4:1) da bi se dobio terc-butil (S)- [2-(4-benziloksifenil)-1-(tiazol-2-il)etil]karbamat (112 mg, prinos 42%).
<1>H-NMR(400MHz, CDCI3): 5 (ppm) 7,76 (1H, d, J = 3,2, Hz) , 7,44-7,30 (5H, m), 7,22 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,3 Hz), 5,25 (2H, brs), 5,03 (2H, s), 3,27-3,19 (2H, m), 1,42 (9H, s).
Korak 4: Dobijanje (S)-2-(4-benziloksifenil)-1-(tiazol-2-il)etilamin hidrohlorida
[1000]
[1001]U rastvor terc-butil (S)-[2-(4-benziloksifenil)-1-(tiazol-2-il)etil]karbamata (112 mg, 0,273 mmol) u etil acetatu (1 mL) dodaje se 4M rastvor HCI-etil acetat
(1 mL), i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, i rastvor heksan:dietil etar (3:1) se dodaje u dobijeni ostatak. Preostala čvrsta materija se pokupi filtriranjem i opere sa rastvorom heksan:dietil etar (3:1). Dobijena čvrsta materija se osuši u vakuumu da bi se dobio (S)-2-(4-benziloksifenil)-1-(tiazol-2-il)etilamin hidrohlorid (66 mg, prinos 70%).
<1>H-NMR(400MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 8,81 (3H, brs), 7,87 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,74 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,43-7,29 (5H, m), 7,05 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,3 Hz), 5,04 (2H, s), 5,03-4,94 (1H, m), 3,34 (1H, dd, J = 13,7, 5,3 Hz), 3,10 (1H, dd, J = 13,4, 9,7 Hz).
Korak 5: Dobijanje N-(S)-[2-(4-benziloksifenil)-1-(tiazol-2-il)etil]-12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamida (Primer 2-369)
[1002]
[1003]U rastvor 12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilne kiseline (50 mg, 0,13 mmol) i (S)-2-(4-benziloksifenil)-1-(tiazol-2-il)etilamin hidrohlorida (49 mg, 0,14 mmol) u N,N-dimetilformamidu (1 mL) dodaje se 1-hidroksibenzotriazol monohidrat (24 mg, 0,15 mmol), 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (29 mg, 0,15 mmol) i trietilamin (43 mL, 0,31 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Voda se dodaje u reakcionu smešu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se sukcesivno opere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak se dodaje rastvor heksan:dietil etar (2:1). Preostala čvrsta materija se pokupi filtriranjem i opere sa rastvorom heksan:dietil etar (2:1). Dobijena čvrsta materija se osuši u vakuumu da bi se dobio N-(S)-[2-(4-benziloksifenil)-1 -(tiazol-2-il)etil]-12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (68 mg, prinos 77%).<1>H-NMR(300MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 8,95 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,06 (1H, s), 7,82 (1H, đ, J = 8,8 Hz), 7,78 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,63 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,34 (8H, m), 6,94 (1H, dd, J = 8,4, 2,6 Hz), 6,89 (2H, d, J = 25 8,8 Hz), 6,83 (1H, d, J = 2,6 Hz), 5,62-5,53 (1H, m), 5,01 (2H, s), 4,49-4,42 (2H, m), 4,36-4,28 (2H, m), 3,83 (3H, s), 3,45 (1H, dd, J = 13,9, 4,0 Hz), 3,27-3,20 (1H, m), 2,91-2,80 (1H, m), 2,08-1,94 (2H, m), 1,86-1,68 (5H, m), 1,41-1,25 (3H, m),
MS 684,2 (M+1).
Primer 2-381
Dobijanje N-(S)-[2-(4-hidroksifenil)-1 -(tiazol-2-ii)etil]-12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-aza-dibenzo[a,e]azulen-9-karboksamida
[1004]
[1005]U N-(S)-[2-(4-benziloksifenil)-1 -(tiazol-2-il)etil]-12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-aza-dibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (58 mg, 0,10 mmol) se dodaje 25% rastvor hidrogen bromid-sirćetna kiselina (1 mL), i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 30 min. U reakcionu smešu se dodaje zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak se dodaje rastvor heksan:dietil etar (2:1), i preostala čvrsta materija se pokupi filtriranjem i opere sa rastvorom heksan:dietil etar (2:1). Dobijena čvrsta materija se osuši u vakuumu da bi se dobio N-(S)-[2-(4-hidroksifenil)-1-(tiazol-2-il)etil]-12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (50 mg, prinos 85%).
<1>H-NMR(300MHz, DMSO-d6): 6 (ppm) 9,12 (1H, s) , 8,91 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,05 (1H, s), 7,82 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,78 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,62 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,53 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,33 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,4
Hz), 6,94 (1H, dd, J = 8,4, 2,6 Hz), 6,83 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,63 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,57-5,49 (1H, m), 4,49-4,42 (2H, m), 4,36-4,28 (2H, m), 3,83 (3H, s), 3,43-3,35 (1H, m), 3,22-3,14 (1H, m), 2,90-2,80 (1H, m), 2,08-1,94 (2H, m), 1,85-1,69 (5H, m), 1,41-1,23 (3H, m).
MS 594.2 (M+1).
Primer 2-427
Dobijanje N-[(S)-2-(4-hidroksifenil)-1 -(N-metoksi-N-metilkarbamoil)etil]-12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamida
[1006]
[1007]U rastvor (S)-2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-3-(4-hidroksifenil)propionske kiseline (50,0 mg, 0,090 mmol) sintetizovane na isti način kao u Primerima 2-175 i 2-180, N,0-dimetilhidroksilamin hidrohlorida (10,5 mg, 0,180 mmol), 1-hidroksibenzotriazol monohidrata (15,2 mg, 0,38 mmol) i 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorida (20,7 mg, 0,108 mmol) u N,N-dimetilformamidu (1 mL) dodaje se trietilamin (25,1 mL, 0,180 mmol), i smeša se meša preko noći na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu se dodaje zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata. Preostala čvrsta materija se pokupi filtriranjem, zatim se opere sa vodom i osuši u vakuumu. Dobijeni ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (heksan:etil acetat=1:4). U dobijeni ostatak se dodaje smeša rastvarača heksanretil acetat (5:1), i preostala čvrsta materija se pokupi filtriranjem i opere sa smešom rastvarača heksan:etil acetat (5:1). Dobijena čvrsta materija se osuši u vakuumu da bi se dobio N-[(S)-2-(4-hidroksifenil)-1-(N-metoksi-N-metilkarbamoil)etil]-12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (30,0 mg, prinos 54,1%).
<1>H-NMR(400MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 9,18 (1H, s), 8,46 (1H, d, J = 8,6 Hz),
8,12 (1H, brs), 7,81 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 8,6, 1,4 Hz), 7,34 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 8,6, 2,6 Hz), 6,84 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,66 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,18-5,04 (1H, m), 4,47 (2H, brt, J = 5,6 Hz), 4,37-4,30 (2H, brm), 3,83 (1H, s), 3,80 (3H, brs), 3,14 (3H, s), 2,95-2,79 (3H, m), 2,08-1,95 (2H, m), 1,85-1,67 (5H, m), 1,48-1,21 (3H, m).
MS 598,2(M+1).
Primer 2-481
Dobijanje dihidrohlorida 12-cikloheksii-4-{N-[2-(piperidin-1 -il)etil]-N-propilamino}-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilne kiseline
Korak 1: Dobijanje metil 3-cikloheksil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1 H-indol-6-karboksilata
[1008]
[1009]U rastvor metil 2-bromo-3-cikloheksil-1H-indol-6-karboksilata (40,00 g, 119,0 mmol) dobijenog na isti način kao u postupku opisanom u VVO03/010140 u 1,4-dioksanu (400 mL) dodaje se pinakolboran (51,8 mL, 357,0 mmol). Ukapavanjem se na sobnoj temperaturi dodaje trietilamin (66,3 mL, 476,0 mmol) i smeša se meša tokom 3 h. Dodaje se (2-Bifenil)dicikloheksilfosfin (5,01 g, 14,3 mmol) i paladijum(ll) acetat (802 mg, 3,57 mmol) i reakciona smeša se zagreva do 85°C i meša tokom 1,5 h. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, dodaje se zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida, i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se sukcesivno opere sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se podvrgne azeotropskom uparavanju sa toluenom i preostala čvrsta materija se opere sa smešom rastvarača (heksan:etil acetat=20:1). Čvrsta materija se pokupi filtriranjem da bi se dobio metil 3-cikloheksil-2-(4,4,5,5-te-trametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1 H-indol-6-karboksilat (39,20 g, prinos 86%). <1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 11,28 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,53 (1H, dd, J - 8,6, 1,4 Hz), 3,85 (3H, s), 2,53-2,48 (1H, m), 2,00-1,64 (7H, m), 1,45-1,27 (3H, m), 1,35 (12H, s).
Korak 2: Dobijanje metil 3-cikloheksil-2-{3-nitro-2-[2-(tetrahidropiran-2-iloksi)etoksi]fenil}-1H-indol-6-karboksilata
[1010]
[1011]U rastvor 2-[2-(2-bromo-6-nitrofenoksi)etoksi]tetrahidropirana (12,30 g, 35,6 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (150 mL) i vodi (75 mL) dodaje se natrijum bikarbonat (9,74 g, 117,0 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (4,52 g, 3,91 mmol) i smeša se zagreje na 85°C tokom 15 min. Metil 3-cikloheksil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol-6-karboksilat (16,40 g, 35,6 mmol) se dodaje u reakcionu smešu u 6 podeljenih porcija u intervalima od 30 min, i smeša se meša na istoj temperature tokom 1 h. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature. Voda se dodaje u reakcionu smešu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se sukcesivno opere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (heksan:etil acetat=3,5:1) da bi se dobio 3-cikloheksil-2-{3-nitro-2-[2-(tetrahidropiran-2-iloksi)etoksi]fenil}-1H-indol-6-karboksilat (14,40 g, prinos 77%). <1>H-NMR(400MHz, DMSO-d6): 6 (ppm) 11,65 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,98 (1H, dd, J = 8,8, 1,4 Hz), 7,87 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 8,1, 1,6 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 8,1, 1,6 Hz), 7,45 (1H, t, J = 8,1 Hz), 4,27-4,24 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3,73-3,63 (2H, m), 3,53-3,13 (4H, m), 2,64 (1H, brt, J = 12,3 Hz), 2,01-1,62 (7H, m), 1,55-1,15 (9H, m).
Korak 3: Dobijanje metil 3-cikloheksil-2-[2-(2-hidroksietoksi)-3-nitrofenil]-1H-indol-6-karboksilata
[1012]
[1013]U rastvor metil 3-cikloheksil-2-{3-nitro-2-[2-(tetrahidropiran-2-iloksi)etoksi]fenil}-1H-indol-6-karboksilata (6,48 g, 18,6 mmol) u tetrahidrofuranu (30 mL) i metanolu (90 mL) dodaje se 6M hlorovodonična kiselina (15 mL), i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Reakciona smeša se neutrališe sa 4M vodenim rastvorom natrijum hidroksida (22,5 mL), dodaje se zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (heksan:etilacetat=3:1-2:1) da bi se dobio metal 3-cikloheksil-2-[2-(2-hidroksietoksi)-3-nitrofenil]-1H-indol-6-karboksilat (11,00 g, prinos 91%).
<1>H-NMR(400MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 11,63 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,97 (1H, dd, J = 8,1, 1,6 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 7,9, 1,4 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 7,9, 1,4 Hz), 7,44 (1H, t, J = 7,9 Hz), 4,61 (1H, t, J = 5,1 Hz), 3,87 (3H, s), 3,56 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,33 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,64 (1H, brt, J = 12,1 Hz), 2,01-1,63 (7H, m), 1,43-1,17 (3H, m).
Korak 4: Dobijanje metil 3-cikloheksil-2-[2-(2-metansulfoniloksietoksi)-3-nitrofenil]-1H-indol-6-karboksilata
[1014]
[1015]U rastvor metil 3-cikloheksil-2-[2-(2-hidroksietoksi)-3-nitrofenil]-1H-indol-6-karboksilata (11,00 g, 25,1 mmol) i trietilamina (5,25 mL, 37,7 mmol) u hloroformu (77 mL) ukapavanjem se dodaje metansulfonil hlorid (2,33 mL, 30,1 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša se meša tokom 30 min. U reakcionu smešu se dodaje zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se sukcesivno opere sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil 3-cikloheksil-2-[2-(2-metansulfoniloksietoksi)-3-nitrofenil]-1 H-indol-6-karboksilat (12,60 g, prinos 97%). <1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 11,66 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 1,4 Hz), 8,02 (1H, dd, J = 8,3, 1,4 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,3, 1,4 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 8,3, 1,4 Hz), 7,49 (1H, t, J = 8,3 Hz), 4,14=4,10 (2H, m), 3,86 (3H, s), 3,80-3,75 (2H, m), 2,94 (3H, s), 2,64 (1H, brt, J = 12,1 Hz), 1,99-1,96 (7H, m), 1,42-1,40 (3H, m).
Korak 5: Dobijanje metil 12-cikloheksil-4-nitro-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilata (Primer 2-515)
[1016]
[1017]U rastvor metil 3-cikloheksil-2-[2-(2-metansulfoniloksietoksi)-3-nitrofenil]-1 H-indol-6-karboksilata (12,60 g, 24,4 mmol) u N,N-dimetilformamidu (190 mL) dodaje se kalijum karbonat (5,06 g, 36,6 mmol), i smeša se meša na 90°C tokom 1,5 h. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature. Voda se dodaje u reakcionu smešu, i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se sukcesivno opere sa vodom i zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se koncentruje pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil 12-cikloheksil-4-nitro-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilat (9,96 g, prinos 97%). <1>H-NMR(400MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 8,29 (1H, d, J = 1,4 Hz), 8,05 (1H, dd, J = 8,5, 1,4 Hz), 7,97 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,75 (1H, dd, J = 8,0, 1,4 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 8,0, 1,4 Hz), 7,58 (1H, t, J = 8,0 Hz), 4,68-4,61 (2H, m), 4,55 (2H, brs), 3,89 (3H, s), 2,84 (1H, brt, J = 12,1 Hz), 2,10-1,95 (2H, m), 1,88-1,68 (5H, m), 1,48-1,26 (3H, m).
Korak 6: Dobijanje metil 4-amino-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilata (Primer 2-516)
[1018]
[1019]U rastvor metil 12-cikloheksil-4-nitro-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilata (9,94 g, 23,6 mmol) u tetrahidrofuranu (85 mL), etanolu (170 mL) i vodi (42.5 mL) dodaje se amonijum hlorid (6,31 g, 118 mmol) i redukovano gvožđe (6,60 g, 118 mmol), i smeša se meša na 100°C tokom 2 h. Nakon filtriranja reakcionog rastvora, u filtrat se dodaje zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se koncentruje pod sniženim pritiskom da bi se dobila čvrsta materija. Dobijena čvrsta materija se opere sa smešom rastvarača (heksan:etil acetat=20:1). Čvrsta materija se pokupi filtriranjem da bi se dobio metil 4-amino-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilat (8,62 g, prinos 93%).
<1>H-NMR(300MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 8,20 (1H, d, J = 1,4 Hz) , 7,88 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 8,3, 1,4 Hz), 7,01 (1H, t, J = 7,9 Hz), 6,82 (1H, dd, j = 7,9, 1,4 Hz), 6,58 (1H, dd, J = 7,9, 1,4 Hz), 5,15 (2H, s), 4,44-4,38 (2H, m), 4,33 (2H, brs), 2,95 (1H, brt, J = 12,1 Hz), 2,07-1,93 (2H, m), 1,86-1,65 (5H, m), 1,46-1,21 (3H, m).
Korak 7: Dobijanje metil 4-{bis[2-okso-2-(piperidin-1-il)etil]amino}-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilat (Primer 2-517) i metil 12-cikloheksil-4-[2-okso-2-(piperidin-1-il)etilamino]-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilata (Primer 2-518)
[1020]
[1021]U rastvor metil 4-amino-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilata (3,50 g, 8,96 mmol) u N,N-dimetilformamidu (35,0 mL) dodaje se kalijum karbonat (6,20 g, 44,8 mmol), natrijum jodid (1,48 g, 8,91 mmol) i 1-(2-bromoacetil)piperidin (3,60 g, 17,4 mmol), i smeša se meša na 90°C tokom 3 h. Smeša se ostavlja da se ohladi do sobne temperature i dodaje se voda, i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se sukcesivno opere sa vodom i heksanom i osuši u vakuumu. Ostatak se prečišćava silikagel hromatografijom (heksan:etil acetat= 2:1-1:5) da bi se dobio metil 4-{bis[2-okso-2-(piperidin-1-il)etil]amino}-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,eJazulen-9-karboksilat (3,31 g, prinos 58%) i metil 12-cikloheksil-4-[2-okso-2-(piperidin-1-il)etilamino]-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilat (2,15 g, prinos 47%). metil 4-{bis[2-okso-2-(piperidin-1-il)etil]amino}-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilat (Primer 2-517)<1>H-NMR (300MHz, CDCI3): 6 (ppm) 8,05 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,87 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 8,4, 1,5 Hz), 7,10 (1H, t, J = 7,9 Hz), 6,87 (1H, dd, J = 7,7,1,5 Hz), 6,82 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,39 (2H, t, J = 5,7 Hz), 4,30 (4H, brs), 4,25-4,12 (2H, m), 3,94 (3H, s), 3,58 (4H, t, J = 5,1 Hz), 3,37 (4H, t, J = 5,1 Hz), 2,95 (1H, brt, J = 10,5 Hz), 2,12-1,95 (3H, m), 1,91-1,74 (3H, m), 1,69-1,47 (14H, m), 1,42-1,30 (2H, m). meti! 12-cikloheksil-4-[2-okso-2-(piperidin-1-il) etilamino]-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilat (Primer 2-518) <1>H-NMR(300MHz, CDCI3): 5 (ppm) 8,07 (1H, s), 7,88 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,75 (1H, dd, J = 8,4, 1,5 Hz), 7,13 (1H, t, J=7,9 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 7,7, 1,5 Hz), 6,64 (1H, dd, J = 7,7, 1,5 Hz), 5,62 (1H, brs), 4,57 (2H, t, J = 5,7 Hz), 4,30 (2H, t, J = 5,1 Hz), 3,96-3,92 (2H, m), 3,94 (3H, s), 3,65-3,61 (2H, m), 3,43-3,40 (2H, m), 3,02 (1H, t, J = 11,9 Hz), 2,07-2,00 (2H, m), 1,90-1,50 (12H, m), 1,36 (2H, s).
Korak 8: Dobijanje metil 4-{bis[2-(pipeirdin-1-il)etil]amino}-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilata (Primer 2-519)
[1022]
[1023]U rastvor metil 4-{bis[2-okso-2-(piperidin-1-il)etil]amino}-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilata (500 mg, 0,78 mmol) u tetrahidrofuranu (2,0 mL) dodaje se rastvor (5,0 mL) 1M BH3THF kompleksa u tetrahidrofuranu, i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 14 h. U reakcionu smešu se dodaje 2M hlorovodonična kiselina, i smeša se meša na 70°C tokom 4 h. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature, neutrališe sa 4M vodenim rastvorom natrijum hidroksida i zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, i ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečišćava silikagel hromatografijom
(hloroform:metanol=10:1-5:1) da bi se dobio metil 4-{bis[2-(piperidin-1-il)etil]amino}-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilat (401 mg, prinos 84%).
<1>H-NMR(300MHz, CDCI3): 5 (ppm) 8,06 (1H, s), 7,88 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,20-7,05 (2H, m), 6,97 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,46 (2H, t, J = 5,7 Hz), 4,23 (2H, brs), 3,95 (3H, s), 3,50-3,33 (4H, m), 3,02-2,95 (1H, m), 2,60-2,47 (4H, m), 2,46-2,36 (6H, m), 2,17-1,98 (2H, m), 1,95-1,75 (6H, m), 1,70-1, 49 (9H, m), 1,47-1,33 (7H, m).
Korak 9: Dobijanje trihidrohlorida 4-{bis[2-(piperidin-1-il)etil]amino}-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilne kiseline
(Primer 2-520)
[1024]
[1025]U rastvor metil 4-{bis[2-(piperidin-1-il)etil]amino}-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilata (401 mg, 0,65 mmol) u tetrahidrofuranu (4,0 mL) i metanolu (4,0 mL) dodaje se 4M vodeni rastvor natrijum hidroksida (4,0 mL), i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Reakciona smeša se podesi na pH 6 sa 2M hlorovodoničnom kiselinom, i ekstrahuje sa hloroformomom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom, i etil acetat se dodaje u ostatak. Preostala čvrsta materija se pokupi filtriranjem da bi se dobila 4-{bis[2-(piperidin-1-il)etil]amino}-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina. U rastvor dobijene 4-{bis[2-(piperidin-1-il)etil]amino}-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilne kiseline u hloroformu dodaje se 4M rastvor HCI-etil acetat (4,0 mL). Reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom i dodaje se etil acetat. Preostala čvrsta materija se pokupi filtriranjem i osuši u vakuumu da bi se dobio trihidrohlorid 4-
{bis[2-(piperidin-1-il)etil]amm [a,e]azulen-9-karboksilne kiseline (338 mg, prinos 73%).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): č (ppm) 10,61 (2H, brs), 8,22 (1H, d, J = 0,9 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 8,3, 1,4 Hz), 7,41 (1H, t, J = 4,6 Hz), 7,29 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 16,5, 7,2 Hz) , 5,20 (1H, brs) , 4,50 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,45-4,21 (2H, m) , 3,59 (4H, t, J = 7,0 Hz), 3,45 (4H, d, J = 11,6 Hz), 3,24 (4H, dd, J = 11,6, 7,0 Hz), 2,97-2,77 (5H, m), 2,10-1,95 (2H, m), 1,90-1,67 (15H, m), 1,45-1,20 (5H, m).
MS 599,4(M+1).
Korak 10: dobijanje metili 2-cikloheksil-4-{N-[2-okso-2-(piperidin-1 -il)etil]-N-propilamino}-6,7-dihidro-5-oksa-7a-aza-dibenzo[a,e]azulen-9-karboksilata
(Primer 2-521)
[1026]
[1027]U rastvor metil 12-cikloheksil-4-[2-okso-2-(piperidin-1-il)etilamino]-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilata (3,40 g, 6,59 mmol) dobijenog u Koraku 7 i propionaldehida (4,76 mL, 65,9 mmol) u hloroformu (20 mL), vodi (20 mL) i sirćetnoj kiselini (1 mL) dodaje se natrijum triacetoksiborohidrid (6,98 g, 33,0 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša se meša tokom 8 h. U reakcionu smešu se dodaje zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se sukcesivno opere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečišćava hromatografijom u koloni na silika gelu (heksan:etil acetat=2:1-1.5:1) da bi se dobio metil 12-cikloheksil-4-{N-[2-okso-2-(piperidin-1-il)etil]-N-propilamino}-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilat (3,63 g, prinos 99%).
<1>H-NMR(400MHz, CDCI3): 5 (ppm) 8,20 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,89 (1H, d, J =
8,5 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 8,5, 1,4 Hz), 7,18 (1H, t. J = 7,9 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 7,9, 1,4 Hz), 6,87 (1H, dd, J = 7,9, 1,4 Hz), 4,37 (2H, brs), 4,12 (2H, brs), 3,87 (3H, s), 3,37 (4H, brs), 3,21 (2H, brs), 2,88 (1H, brt, J = 12,1 Hz), 2,08-1,93 (2H, m), 1,86-1,66 (5H, m), 1,60-1,47 (4H, m), 1,46-1,22 (7H, m), 0,86 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Korak 11: dobijanje metili 2-cikloheksil-4-{N-[2-(piperidin-1-il)etil]-N-propilamino}-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilat
(Primer 2-522)
[1028]
[1029]U rastvor metil 12-cikloheksil-4-{N-[2-okso-2-(piperidin-1-il)etil]-N-propilamino}-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilata (3,63 g, 6,51 mmol) u tetrahidrofuranu (7 mL) dodaje se rastvor (50 mL) 1M BH3THF kompleksa u tetrahidrofuranu uz hlađenje ledom, i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 11 h. U reakcionu smešu se dodaje 4M hlorovodonična kiselina uz hlađenje ledom, i smeša se meša na 65°C tokom 3 h. Reakciona smeša se podesi na pH 8 sa 4M vodenim rastvorom natrijum hidroksida, i ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečišćava hromatografijom u koloni na silika gelu (hloroform:metanol=35:1-15:1) da bi se dobio metil 12-cikloheksil-4-{N-[2-(piperidin-1-il)etil]-N-propilamino}-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]
azulen-9-karboksilat (3,25 g, prinos 92%).
<1>H-NMR(400MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 8,21 (1H, d, J = 1,4 Hz) , 7,90 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 8,3, 1,4 Hz), 7,20 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,12 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,92 (1H, d, J = 7,3 Hz), 4,40 (4H, brs), 3,87 (3H, s), 3,28 (2H, brs), 3,13 (2H, brs), 2,90 (1H, brt, J = 12,1 Hz), 2,41 (2H, brs), 2,29 (2H, brs), 2,09-1,92 (2H, m), 1,87-1,65 (5H, m), 1,57-1,21 (14H, m), 0,86 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Korak 12: Dobijanje dihidrohlorida 12-cikloheksil-4-{N-[2-(piperidin-1-il)etil]-N-propilamino}-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilne kiseline (Primer 2-481)
[1030]
[1031]U rastvor metil 12-cikloheksil-4-{N-[2-(piperidin-1-il)etil]-N-propilamino}-6,7-dihidro-5-oksa-7a-aza-dibenzo[a,e]azulen-9-karboksilata (3,25 g, 5,98 mmol) u tetrahidrofuranu (16 mL) i metanolu (8 mL) dodaje se 4M vodeni rastvor natrijum hidroksida (4,5 mL), i smeša se meša na 65°C tokom 2 h. Reakciona smeša se podesi na pH 6,5 sa 2M hlorovodoničnom kiselinom i ekstrahuje sa hloroformomom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. 4M rastvor HCI-etil acetat (10 mL) dodaje se u rastvor ostatka u hloroformu, i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Smeša rastvarača (heksan:etil acetat=4:1) se dodaje u ostatak i preostala čvrsta materija se pokupi filtriranjem da bi se dobio dihidrohlorid 12-cikloheksil-4-{N-[2-(piperidin-1-il)etil]-N-propilamino}-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo
[a,e]azulen-9-karboksilne kiseline (3,41 g, prinos 95%).
<1>H-NMR(400MHz, DMSO-d6): 6 (ppm) 10,53 (1H, brs), 8,21 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 8,6, 1,4 Hz), 7,29 (2H, brs), 7,09 (1H, brs), 4,48 (4H, brs), 3,62 (2H, brs), 3,45 (2H, brs), 3,17 (4H, brs), 2,99-2,80 (2H, m), 2,11-1,95 (2H, m), 1, 87-1,61 (10H, m), 1,57-1,22 (6H, m), 0,87 (3H, t, J = 7,2 Hz).
MS 530,3 (M+1).
Primer 5-4
Dobijanje 12-cikloheksil-5,6-dihidroindo!o[2,1 -a]izohinolin-9-karboksilne kiseline
Korak 1: Dobijanje 2-[2-(2-bromofenil)etoksi]tetrahidropirana
[1032]
[1033]Rastvor 2-(2-bromofenil)etanola (3,10 g, 15,4 mmol), 3,4-dihidro-2H-pirana (1,70 mL, 18,6 mmol) i monohidrat p-toluensulfonske kiseline (10,0 mg, 5,35 mmol) u hloroformu (30 mL) se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h. U reakcionu smešu se dodaje zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, i smeša se ekstrahuje sa hloroformom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum karbonata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (heksan:etil acetat=30:1-10:1) da bi se dobio 2-[2-(2-bromofenil)etoksi]tetrahidropiran (3,58 g, prinos 81,7%). <1>H-NMR(400MHz, CDCI3): 5 (ppm) 7,53 (1H, dd, J = 8,1, 1,2 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 7,4, 1,9 Hz), 7,23 (1H, td, J = 7,4, 1,4 Hz), 7,07 (1H, td, J = 7,7, 1,7 Hz), 4,61 (1H, t, J = 3,7 Hz), 3,95 (1H, dt, J = 12,8, 4,9 Hz), 3,79-3,73 (1H, m), 3,65 (1H, dt, J=12,8, 4,9 Hz), 3,47-3,45 (1H, m), 3,07 (2H, t, J=7,2 Hz), 1,82-1,80 (1H, m), 1,72-1,67 (1H, m), 1,57-1,53 (4H, m).
Korak 2: Dobijanje 2-[2-(tetrahidropiran-2-iloksi)etil]fenilborne kiseline
[1034]
[1035]U rastvor 2-[2-(2-bromofenil)etoksi]tetrahidropirana (3,58 g, 12,5 mmol) i triizopropil borata (3,70 mL, 16,1 mmol) u tetrahidrofuranu (10,0 mL) dodaje se rastvor (10,0 mL) 1,6M n-butillitijuma u heksanu na -78°C, i smeša se meša tokom 2 h uz postepeno podizanje temperature do 0°C. U reakcionu smešu se dodaje 1M hlorovodonična kiselina, i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (heksan.etil acetat=3:1-2:1) da bi se dobila 2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)etil]fenilborna kiselina (1,77 g, prinos 56,6%). <1>H-NMR(400MHz, CDCI3): 5 (ppm) 7,67 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,38 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,24-7,23 (2H, m), 6,42 (2H, brs), 4,60-4,58 (1H, m), 4:34-4,31 (1H, m),
3,71-3,66 (1H, m), 3,36-3,33 (2H, m), 3,05-3,01 (2H, m), 1,66-1,26 (4H, m), 0,95-0,90 (2H, m).
Korak 3: Dobijanje metil 3-cikloheksil-2-{2-[2-(tetrahidropiran-2-iloksi)etil]fenil}-1 H-indol-6-karboksilata
[1036]
[1037]U suspenziju metil 2-bromo-3-cikloheksil-1H-indol-6-karboksilata (2,10 g, 6,24 mmol) dobijenog na isti način kao u postupku opisanom u VVO03/010140 i 2-[2-(tetrahidropiran-2-iloksi)etil]fenilborne kiseline (1,77 g, 7,10 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (20 mL) i vodi (10 mL) dodaje se natrijum bikarbonat (2,00 g, 24,0 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (360 mg, 0,31 mmol), i smeša se zagreva pod refluksom tokom 7 h. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature. Voda se dodaje u reakcionu smešu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se sukcesivno opere sa vodom i zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (heksan.etil acetat=6:1-5:1) da bi se dobio metil 3-cikloheksil-2-{2-[2-(tetrahidropiran-2-iloksi)etil]fenil}-1 H-indol-6-karboksilat (2,21 g, prinos 77,2%).
MS 462,0 (M+1).
Korak 4: Dobijanje metil 3-cikloheksil-2-[2-(2-hidroksietil)fenil]-1H-indol-6-karboksilata
[1038]
[1039]Rastvor metil 3-cikloheksil-2-{2-[2-(tetrahidropiran-2-iloksi)etil]fenil}-1H-indol-6-karboksilata (2,21 g, 4,80 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL), metanolu (10 mL) i 6M hlorovodoničnoj kiselini (20 mL) se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Voda se dodaje u reakcionu smešu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se sukcesivno opere sa vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (heksan:etil acetat=5:1-2:1) da bi se dobio metil 3-cikloheksil-2-[2-(2-hidroksietil)fenil]-1H-indol-6-karboksilat (1,20 g, prinos 66,7%). <1>H-NMR(400MHz, CDCI3): 5 (ppm) 9,85 (1H, s), 8,10 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 8,3, 1,4 Hz), 7,46-7,31 (4H, m), 4,01-3,97 (2H, m), 3,94 (3H, s), 2,72-2,69 (3H, m), 1,98-1,80 (7H, m), 1,30-1,26 (3H, m).
Korak 5: Dobijanje metil 2-[2-(2-bromometil)fenil]-3-cikloheksil-1H-indol-6-karboksilata
[1040]
[1041]U rastvor metil 3-cikloheksil-2-[2-(2-hidroksietil)fenil]-1H-indol-6-karboksilata (600 mg, 1,58 mmol) u hloroformu (6 mL) dodaje se ugljenik tetrabromid (790 mg, 2,38 mmol) i trifenilfosfin (497 mg, 1,89 mmol), i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 5 min. U reakcionu smešu se dodaje zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, i smeša se ekstrahuje sa hloroformom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (heksan:etil acetat=7:1-6:1) da bi se dobio metil 2-[2-(2-bromometil)fenil]-3-cikloheksil-1H-indol-6-karboksilat (500 mg, prinos 71,9%).
Korak 6: Dobijanje metil 12-cikloheksil-5,6-dihidroindolo[2,1-a]izohinolin-9-karboksilata (Primer 5-5)
[1042]
[1043]U rastvor metil 2-[2-(2-bromometil)fenil]-3-cikloheksil-1H-indol-6-karboksilata (500 mg, 1,13 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 mL) dodaje se natrijum hidrid (60% u ulju, 48 mg, 1,20 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša se meša tokom 30 min. U reakcionu smešu se dodaje 2M hlorovodonična kiselina i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se sukcesivno opere sa vodom i zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (heksan:etil acetat=10:1-8:1) da bi se dobio metil 12-cikloheksil-5,6-dihidroindolo[2,1-a]izohinolin-9-karboksilat (337 mg, prinos 83,0%). <1>H-NMR(400Hz, CDCI3): 5 (ppm) 8,06 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,40-7,25 (4H, m), 4,24 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,94 (3H, s), 3,34 (1H, brt, J = 12,3 Hz), 3,11 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,14-2,11 (2H, m),101,92-1,87 (5H, m), 1,50-1,45 (3H, m).
MS 360,1 (M+1).
Korak 7: Dobijanje 12-cikloheksil-5,6-dihidroindolo[2,1-a]izohinolin-9-karboksilne kiseline (Primer 5-4)
[1044]
[1045]U rastvor metil 12-cikloheksil-5,6-dihidroindolo[2,1-a]izohinolin-9-karboksilata (337 mg, 0,93 mmol) u tetrahidrofuranu (3 mL) i metanolu (3 mL) dodaje se 4M vodeni rastvor natrijum hidroksida (3,0 mL), i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 15 h. Reakciona smeša se zakiseli sa 2M hlorovodoničnom kiselinom. Preostala čvrsta materija se pokupi filtriranjem i osuši u vakuumu da bi se dobila 12-cikloheksil-5,6-dihidroindolo[2,1-a]izohinolin-9-karboksilna kiselina (298 mg, prinos 92,3%). <1>H-NMR(300MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 12,5 (1H, brs), 8,06 (1H, s), 7,88 (1H, d, J = 8,4 Hz) , 7,68 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,59 (1H; d, J = 8,4 Hz), 7,44-7,42 (1H, m), 7,33 (1H, t, J = 7,5 Hz), 4,27 (2H, br s), 3,08 (2H, brs), 2,57-2,45 (1H, m),2,08-2,04 (2H, m), 1,85-1,76 (5H, m), 1,46-1,42 (3H, m). MS 346,2(M+1).
Primer 11-1
Dobijanje mono-hidrohlorid 14-cikloheksil-6-metil-5,6,7,8-tetrahidrobenzo [6,7][1,4]diazocino[8,1-a]indol-11-karboksilne kiseline
Korak 1: Dobijanje N-(2-hidroksietil)-2-jodobenzamida
[1046]
[1047]U rastvor 2-jodobenzoeve kiseline (5,00 g, 20,1 mmol) u hloroformu (50 mL) dodaje se oksalil hlorid (1,9 mL, 21,7 mmol) i N,N-dimetilformamid (5 kapi sa Pasteur-ovom pipetom) uz hlađenje ledom, i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom i etil acetat (5 mL) se dodaje u ostatak da bi se dobio rastvor 2-jodobenzoil hlorida u etil acetatu.
[1048]U rastvor natrijum bikarbonata (3,30 g, 39,7 mmol) i 2-aminoetanola (1,80 mL, 29,8 mmol) u etil acetatu (25 mL) i vodi (15 mL) ukapavanjem se dodaje rastvor gore dobijenog 2-jodobenzoil hlorida u etil acetatu uz hlađenje ledom, i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Voda se dodaje u reakcionu smešu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da bi se dobio N-(2-hidroksietil)-2-jodobenzamid (5,12 g, prinos 87,6%). <1>H-NMR(400MHz, CDCI3): 6 (ppm) 7,86 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,40-7,38 (2H, m), 7,11 (1H, ddd, J = 8,6, 6,3, 1,6 Hz), 6,29 (1H, brs), 3,86 (2H, dd, J = 5,6, 4,6 Hz), 3,62 (2H, dt, J = 5,3, 4,9 Hz), 2,22 (1H, brs).
Korak 2: Dobijanje metil 3-cikloheksil-2-[2-(2-hidroksietilkarbamoil)fenil]-1 H-indol-6-karboksilata
[1049]
[1050]U suspenziju N-(2-hidroksietil)-2-jodobenzamida (5,12 g, 17,5 mmol), natrijum bikarbonata (5,80 g, 69,8 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (2,00 g, 1,73 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (70 mL) i vodi (35 mL) dodaje se metil 3-cikloheksil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol-6-karboksilat (7,50 g, 19,5 mmol) u pet podeljenih porcija na 90°C, i smeša se meša tokom 1 h. Voda se dodaje u reakcionu smešu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se sukcesivno opere sa vodom i zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečišćava hromatografijom u koloni na silika gelu (hloroform:metanol=30:1-20:1) da bi se dobio metil 3-cikloheksil-2-[2-(2-hidroksietilkarbamoil)fenil]-1H-indol-6-karboksilat (7,40 g, prinos 100%).
<1>H-NMR(400MHz, CDCI3): 6 (ppm) 9,94 (1H, brs), 8,17 (1H, s), 7,85 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 8,3, 1,4 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 8,5, 1,4 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 7,2, 1,4 Hz), 7,42-7,38 (2H, m), 5,98 (1H, t, J = 5,6 Hz), 3,94 (3H, s), 3,22 (2H, dt, J -5,6, 4,6 Hz), 3,15, (2H, t, J = 4,6 Hz), 2,75 (1H,br t, J = 12,1 Hz), 1,96-1,77 (8H, m), 1,32-1,26 (3H, m).
Korak 3: Dobijanje metil 2-(2-{[N-terc-butoksikarbonil-N-(2-hidroksietil)amino]metil}fenil)-3-cikloheksil-1H-indol-6-karboksilata
[1051]
[1052]U rastvor metil 3-cikloheksil-2-[2-(2-hidroksietilkarbamoil)fenil]-1H-indol-6-karboksilata (2,00 g, 4,75 mmol) u tetrahidrofuranu (5,0 mL) dodaje se rastvor (20,0 mL, 20,0 mmol) 1M BH3THF kompleksa u tetrahidrofuranu uz hlađenje ledom, i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 17 h. U reakcionu smešu se dodaje 2M hlorovodonična kiselina (20 mL), i smeša se meša na 70°C tokom 1,5 h. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature, reakciona smeša se neutrališe sa 4M vodenim rastvorom natrijum hidroksida i vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. U ovu smešu se dodaje di-terc-butil dikarbonat (1,60 g, 7,33 mmol), i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 6 h. Reakciona smeša se ekstrahuje sa etil acetatom, i organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (hloroform: metanol=30:1-10:1) da bi se dobio metil 2-(2-{[N-terc-butoksikarbonil-N-(2-hidroksietil)amino]metil}fenil)-3-cikloheksil-1 H-indol-6-karboksilat (524 mg, prinos 22,1%). <1>H-NMR(400MHz, CDCI3): 5 (ppm) 8,08 (1H, s), 7,82 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 8,3, 1,4 Hz), 7,46-7,39 (3H, m), 7,32 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,37-4,35 (2H, m), 3,94 (3H, s), 3,41-3,39 (4H, m), 2,55 (1H, brs), 1,96-1,71 (7H, m), 1,40-1,09 (3H, m), 1,25 (9H, s).
MS 407,0 (M+1).
Korak 4: Dobijanje metil 2-(2-{[N-terc-butoksikarbonil-N-(2-metansulfoniloksietil)amino]metil}fenil)-3-cikloheksil-1H-indol-6-karboksilata
[1053]
[1054]U rastvor metil 2-(2-{[N-terc-butoksikarbonil-N-(2-hidroksietil)amino]metil}fenil)-3-cikloheksil-1 H-indol-6-karboksilata (424 mg, 0,830 mmol) i trietilamina (0,14 mL, 1,0 mmol) u hloroformu (5,0 mL) ukapavanjem se dodaje metansulfonil hlorid (0,07 mL, 0,90 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h. U reakcionu smešu se dodaje 1M hlorovodonična kiselina, i smeša se ekstrahuje sa hloroformom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil 2-(2-{[N-terc-butoksikarbonil-N-(2-metansulfoniloksietil)amino] metil}fenil)-3-cikloheksil-1H-indol-6-karboksilat u obliku čvrstog proizvoda. Dobijen sirov proizvod se koristi u Koraku 5 bez prečišćavanja.
Korak 5: Dobijanje metil 6-terc-butoksikarbonil-14-cikloheksil-5,6,7,8-tetrahidrobenzo[6,7][1,4]diazocino[8,1-a]indol-11-karboksilata (Primer 11-2)
[1055]
[1056]U rastvor metil 2-(2-{[N-terc-butoksikarbonil-N-(2-metansulfoniloksi etil)amino]metil}fenil)-3-cikloheksil-1 H-indol-6-karboksilata (sirov proizvod dobijen u Koraku 4) u N,N-dimetilformamidu (10 mL) dodaje se natrijum hidrid (60% u ulju, 36 mg, 0,90 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 4 h. Voda se dodaje u reakcionu smešu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se sukcesivno opere sa vodom i zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (heksan:etil acetat=2:1-3:2) da bi se dobio metil 6-terc-butoksikarbonil-14-cikloheksil-5,6,7,8-tetrahidrobenzo[6,7][1,4]diazocino [8,1-a]indol-11-karboksilat (89 mg, prinos 21,9%). <1>H-NMR(400MHz, CDCI3) : d (ppm) 8,08 (0,5H, s) , 8,07 (0,5H, s) , 7,90-7,78 (3,0H, m), 7,53-7,34 (3,0H, m), 4,98 (0,5H, d, J = 14,8 Hz), 4,90 (0,5H, d, J = 14,4 Hz), 4,66 (0,5H, dd, J = 14,6, 4,9 Hz), 4,50 (1,0H, dd, J = 19,5, 8,3 Hz), 4,31 (0,5H, d, J = 14,4 Hz), 3,97 (3,0H, s), 3,75-3,67 (1,0H, m), 3,43 (0,5H, d, J = 14,8 Hz), 3,29 (0.5H, d, J = 14,8 Hz), 3,26 (0,5H, d, J = 9,3 Hz), 3,03-2,97 (0,5H, m), 2,75-2,57 (1,0H, m), 2,03-1,72 (4,0H, m), 1,77-1,74 (2,0H, m), 1,60 (4,5H, s), 1,41 (4.5H, s), 1,35-1,18 (4,0H, m).
Korak 6: Dobijanje metil 14-cikloheksil-6-metil-5,6,7,8-tetrahidrobenzo[6,7][1,4]diazocino[8,1-a]indol-11-karboksilata (Primer 11-3)
[1057]
[1058]Rastvor metil 6-terc-butoksikarbonil-14-cikloheksil-5,6,7,8-tetrahidrobenzo[6,7][1,4]diazocino[8,1-a]indol-11-karboksilata (89 mg, 0,8 mmol) u 4M rastvoru HCI-etil acetat se meša na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom i u ostatak se dodaje hloroform (2,0 mL). U ovaj rastvor se sukcesivno dodaju natrijum acetat (30 mg, 0,36 mmol), sirćetna kiselina (0,01 mL, 0,20 mmol), 37% vodeni rastvor formaldehida (2,0 mL) i natrijum triacetoksiborohidrid (46 mg, 0,21 mmol), i smeša se meša tokom 13 h. U reakcionu smešu se dodaje zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, i smeša se ekstrahuje sa hloroformom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (hloroform:metanol=50:1-40:1) da bi se dobio metil 14-cikloheksil-6-metil-5,6,7,8-tetrahidrobenzo[6,7][1,4]diazocino
[8,1-a]indol-11-karboksilat (73 mg, prinos 100%).
<1>H-NMR(300MHz, CDCI3): 5 (ppm) 8,06 (1H, s), 7,88 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,81 (1H, t, J = 4,2 Hz), 7,52-7,30 (4H, m), 4,31 (1H, dd, J = 15,4, 5,5 Hz), 4,03-3,92 (1H, m), 3,95 (3H, s), 3,72 (1H, dd, J = 15,6, 10,1 Hz), 3,61 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,22 (1H, dd, J = 13,2, 5,9 Hz), 3,04 (1H, d, J = 13,6 Hz), 2,72-2,62 (1H, m), 2,51 (3H, s), 2,10-1,81 (3H, m),35 1,80-1,55(5H, m), 1,40-1,10 (2H, m).
Korak 7: Dobijanje monohidrohlorida 14-cikloheksil-6-metil-5,6,7,8-tetrahidro benzo[6,7][1,4]diazocino[8,1-a]indol-11-karboksilne kiseline (Primer 11-1)
[1059]
[1060]U rastvor metil 14-cikloheksil-6-metil-5,6,7,8-tetrahidrobenzo[6,7][1,4]diazocino[8,1 -a]indol-11 -karboksilata (73 mg, 0,18 mmol) u tetrahidrofuranu (1 mL) i metanolu (1 mL) dodaje se 4M vodeni rastvor natrijum hidroksida (1 mL), i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 3 h. U reakcionu smešu se dodaje 2M hlorovodonična kiselina, i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom i osuši preko bezvodnog natrijum karbonata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (hloroform:metanol=30:1-10:1) da bi se dobila 14-cikloheksil-6-metil-5,6,7,8-tetrahidrobenzo[6,7][1,4]diazocino[8,1-a]indol-11 - karboksilna kiselina. U rastvor dobijene 14-cikloheksil-6-metil-5,6,7,8-tetrahidrobenzo[6,7][1,4]diazocino[8,1-a]indol-11-karboksilne kiseline u etil acetatu dodaje se 4M rastvor HCI-etil acetat (2 mL), i smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Smeša rastvarača etil acetatheksan (1:1) se dodaje u ostatak. Preostala čvrsta materija se pokupi filtriranjem i osuši u vakuumu da bi se dobio hidrohlorid 14-cikloheksil-6-metil-5,6,7,8-tetrahidrobenzo[6,7][1,4] diazocino[8,1-a]indol-11-karboksilne kiseline (25 mg, prinos 32.9%).
<1>H-NMR(400MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 12,69 (1H, brs), 10,68 (1H, brs), 8,21 (1H, s), 7,96-7,90 (2H, m), 7,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 8,6, 1,2 Hz), 7,67-7,60 (2H, m), 7,49-7,42 (1H, m), 4,79 (1H, d, J = 13,0 Hz), 4,40 (1H,
d, J = 13,0 Hz), 3,73-3,62 (3H, m), 3,47-3,30 (1H, m), 2,98 (3H, s), 2,68-2,55 (1H, m), 2,01-1,75 (4H, m), 1,72-1,52 (3H, m), 1,40-1,05 (3H, m). MS 389,2(M+1).
Primer 12-1
Dobijanje 12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-tia-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilne kiseline
Korak 1: Dobijanje 2-[2-(2-bromofenilsulfanil)etoksi]tetrahidropirana
[1061]
[1062]U rastvor 2-bromobenzentiola (3,0 mL, 24,9 mmol) u N,N-dimetilformamidu (50 mL) dodaje se natrijum hidrid (60% u ulju, 1,10 g, 27,5 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša se meša tokom 1 h. U ovu reakcionu smešu se dodaje 2-(2-bromoetoksi)tetrahidropiran (4,5 mL, 29,7 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Vodeni rastvor natrijum karbonata se dodaje u reakcionu smešu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se sukcesivno opere sa vodom i zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (heksan:etil acetat=10:1) da bi se dobio 2-[2-(2-bromofenilsulfanil)etoksi] tetrahidropiran (7,91 g, prinos 100%). <1>H-NMR(400MHz, CDCI3): 6 (ppm) 7,55 (1H, dd, J = 8,1, 1,2 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 8,1, 1,6 Hz), 7,29-7,25 (1H, m), 7,03 (1H, dt, J =1,4, 7,7 Hz), 4,65 (1H, t, J = 3,5 Hz), 4,00-3,94 (1H, m), 3,91-3,85 (1H, m), 3,70 (1H, dt, J = 12,8, 5,3 Hz), 3,54-3,49 (1H, m), 3,20 (2H, dt, J = 2,0, 6,8 Hz), 1,83-1,69 (2H, m), 1,63-1,50 (4H, m).
Korak 2: Dobijanje metil 3-cikloheksil-2-{2-[2-(tetrahidropiran-2-iloksi)etilsulfanil]fenil}-1H-indol-6-karboksilata
[1063]
[1064]U suspenziju 2-[2-(2-bromofenilsulfanil)etoksi]tetrahidropirana (1,00 g, 3,2 mmol), natrijum bikarbonata (1,10 g, 13,2 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (363 mg, 0,310 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (10 mL) i vodi (5 mL) dodaje se metil 3-cikloheksil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol-6-karboksilat (1,45 g, 3,78 mmol) uz zagrevanje pod refluksom i smeša se zagreva pod refluksom tokom 2,5 h. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature. Voda se dodaje u reakcionu smešu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se sukcesivno opere sa vodom i zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (heksan:etil acetat=5:1-3:1) da bi se dobio metil 3-cikloheksil-2-{2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)etilsulfanil]fenil}-1 H-indol-6-karboksilat (1,38 g, prinos 74,5%). <1>H-NMR(300MHz, CDCI3): 6 (ppm) 8,86 (1H, s), 8,11 (1H, d, J = 0,7 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 8,4, 0,7 Hz), 7,54 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,41-7,25 (3H, m), 4,50 (1H, t, J = 3,9 Hz), 4,12 (1H, q, J = 7,1 Hz), 3,93 (3H, s), 3,84 (1H, tt, J = 11,6, 4,7 Hz), 3,61 (1H, dt, J = 11,6, 5,3 Hz), 3,44 (1H, q, J = 5,5 Hz), 3,05 (1H, dt, J = 5,9, 5,8 Hz), 2,96 (1H, dt, J = 6,1, 6,2 Hz), 2,69-2,59 (1H, m), 1,98-1,69 (7H, m), 1,68-1,40 (7H, m), 1,38-1,22 (2H, m).
Korak 3: Dobijanje metil 3-cikloheksil-2-[2-(2-hidroksietilsulfanil)fenil]-1H-indol-6-karboksilata
[1065]
[1066]U rastvor metil 3-cikloheksil-2-{2-[2-(tetrahidropiran-2-iloksi)etilsulfanil]fenil}-1H-indol-6-karboksilata (1,38 g, 2,81 mmol) u tetrahidrofuranu (4 mL) i metanolu (4 mL) dodaje se 6M hlorovodonična kiselina (4 mL), i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Voda se dodaje u reakcionu smešu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se sukcesivno opere sa vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (heksan.etil acetat=2:1-1:1) da bi se dobio metil 3-cikloheksil-2-[2-(2-hidroksietilsulfanil)fenil]-1 H-indol-6-karboksilat (1,00 g, prinos 87,5%).
Korak 4: Dobijanje metil 3-cikloheksil-2-[2-(2-metansulfoniloksietilsulfanil)fenil]-1 H-indol-6-karboksilata
[1067]
[1068]U rastvor metil 3-cikloheksil-2-[2-(2-hidroksietilsulfanil)fenil]-1H-indol-6-karboksilata (500 mg, 1,22 mmol) i trietilamina (0,19 mL, 1,4 mmol) u hloroformu (5 mL) ukapavanjem se dodaje metansulfonil hlorid (0,10 mL, 1,3 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša se meša tokom 30 min. Voda se dodaje u reakcionu smešu i smeša se ekstrahuje sa hloroformom. Organski sloj se sukcesivno opere sa vodom i zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil 3-cikloheksil-2-[2-(2-metansulfoniloksietilsulfanil)fenil]-1H-indol-6-karboksilat u obliku čvrstog proizvoda. Dobijen sirov proizvod se koristi u Koraku 5 bez prečišćavanja.
Korak 5: Dobijanje metil 12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-tia-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilata (Primer 12-3)
[1069]
[1070]U rastvor metil 3-cikloheksil-2-[2-(2-metansulfoniloksietilsulfanil)fenil]-1 H-indol-6-karboksilata dobijenog u obliku čvrstog proizvoda u Koraku 4 u N,N-dimetilformamidu (10 mL) dodaje se natrijum hidrid (60% u ulju, 53 mg, 1,3 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša se meša tokom 30 min. U reakcionu smešu se dodaje 2M hlorovodonična kiselina, i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se sukcesivno opere sa vodom i zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (heksan:etil acetat=30:1-10:1) da bi se dobio metil 12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-tia-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilat (186 mg, prinos 39,0%).
<1>H-NMR(300MHz, CDCI3): 5 (ppm) 8,08 (1H, d, J = 1,1 Hz) , 7,90 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 8,4, 1,5 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 7,3, 1,1 Hz), 7,52-7,37 (3H, m), 4,70 (1H, dd, J = 15,0, 4,8 Hz), 3,95 (3H, s), 3,92-3,88 (1H, m), 3,47 (1H, dd, J = 11,7, 3,3 Hz), 3,28 (1H, dt, J = 5,5, 12,5 Hz), 2,89-2,80 (1H, m), 2,06-1,95 (4H, m), 1,75-1,71 (3H, m), 1,35-1,28 (3H, m).
MS 392,1 (M+1).
Korak 6: Dobijanje 12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-tia-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilata (Primer 12-1)
[1071]
[1072]U rastvor metil 12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-tia-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilata (186 mg, 0,470 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) i metanolu (2 mL) dodaje se 4M vodeni rastvor natrijum hidroksida (2 mL), i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 13 h. U reakcionu smešu se dodaje 2M hlorovodonična kiselina i voda. Preostala čvrsta materija se pokupi filtriranjem i osuši u vakuumu da bi se dobila 12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-tia-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina (157 mg, prinos 87,7%).<1>H-NMR(300MHz, DMSO-d6) : 5 (ppm) 12,57 (1H, brs), 8,18 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,73-7,70 (1H, m), 7,65 (1H, dd, J = 8,4, 1,5 Hz), 7,59 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,49-7,47 (2H, m), 4,93 (1H, dd, J = 15,0, 4,8 Hz), 3,80-3,70 (1H, m), 3,44 (1H, dd, J = 12,1, 3,7 Hz), 3,36-3,28 (1H, m), 2,76-2,73 (1H, m), 1,99-1,89 (4H, m), 1,78-1,71 (2H, m),1,49-1,24 (4H, m).
MS 378.1(M+1).
Primer 12-2
Dobijanje 11-cikloheksil-5-tia-6a-azabenzo[a]fluoren-8-karboksilne kiseline
Korak 1: Dobijanje metil 2-bromo-3-cikloheksil-1-fenilsulfanilmetil-1H-indol-6-karboksilata
[1073]
[1074]U rastvor metil 2-bromo-3-cikloheksil-1H-indol-6-karboksilata (1,00 g, 2,97 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 mL) dodaje se natrijum hidrid (60% u ulju, 139 mg, 3,47 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša se meša tokom 1 h. U ovu reakcionu smešu se dodaje hlorometilsulfanilbenzen (0,38 mL, 2,94 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 1,5 h. Voda se dodaje u reakcionu smešu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (heksan:etil acetat=20:1-7:1) da bi se dobio metil 2-bromo-3-cikloheksil-1-fenilsulfanilmetil-1 H-indol-6-karboksilat (1,10 g, prinos 84,0%). <1>H-NMR(300MHz, CDCI3): 5 (ppm) 7,79 (1H, brs), 7,74 (1H, dd, J=8,4, 1,6Hz), 7,69 (1H, brd, J=8,4Hz), 7,23-7,29 (1H, m), 7,21 (2H, brd, J=6,8Hz), 7,16 (2H, dd, J=8,4, 7,6Hz), 5,52 (2H, s), 3,92 (3H, s), 2,75-2,85 (1H, m), 1,95-1,83 (4H, m), 1,82-1,71 (3H, m), 1,48-1,30 (3H, m).
Korak 2: Dobijanje metil 11-cikloheksil-5-tia-6a-azabenzo[a]fluoren-8-karboksilata (Primer 12-4)
[1075J
[1076]Suspenzija metil 2-bromo-3-cikloheksil-1-fenilsulfanilmetil-1H-indol-6-karboksilata (1,10 g, 2,41 mmol), kalijum acetata (260 mg, 2,64 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (279 mg, 0,24 mmol) u N,N-dimetilacetamidu (30 mL) se meša na 100°C tokom 3 h. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature, u reakcionu smešu se dodaje 2M hlorovodonična kiselina, i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se sukcesivno opere sa vodom i zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (heksan:etil acetat= 20:1-7:1) da bi se dobio metil 11-cikloheksil-5-tia-6a-azabenzo[a]fluoren-8-karboksilat (100 mg, prinos 11,0%). <1>H-NMR(300MHz, CDCI3): 5 (ppm) 8,08 (1H, d, J = 0,7 Hz) , 7,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,75 (1H, dd, J = 8,8, 1,5 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 7,7, 1,5 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 7,5, 1,3 Hz), 7,37 (1H, dt, J = 1,6, 7,6 Hz), 7,29 (1H, dt, J = 1,6, 7,5 Hz),
5,22 (2H, s), 3,95 (3H, s), 3,19 (1H, t, J = 12,3 Hz), 2,12-2,05 (2H, m), 1,90-1,85 (5H, m), 1,44-1,41 (3H, m).
Korak 3: Dobijanje 11-cikloheksil-5-tia-6a-azabenzo[a]fluoren-8-karboksilne kiseline (Primer 12-2)
[1077]
[1078]U rastvor metil 11-cikloheksil-5-tia-6a-azabenzo[a]fluoren-8-karboksilata (100 mg, 0,26 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) i metanolu (2 mL) dodaje se 4M vodeni rastvor natrijum hidroksida (2 mL), i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 15 h. U reakcionu smešu se dodaje 2M hlorovodonična kiselina, i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se sukcesivno opere sa vodom i zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (heksan:etil acetat=2:1-1:1) da bi se dobila 11-cikloheksil-5-tia-6a-azabenzo[a]fluoren-8-karboksilna kiselina (32 mg, prinos 33,3%). <1>H-NMR(300MHZ, DMSO-d6): 5 (ppm) 12,62 (1H, brs), 8,23 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7,94 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,64-7,61 (3H, m), 7,47 (1H, td, J = 7,6, 1,2 Hz), 7,40-7,35 (1H, m), 5,53 (2H, s), 3,13 (1H, t, J = 11,7,Hz), 2,12-2,08 (2H, m), 1,82-1,76 (5H, m), 1,42-1,38 (3H, m).
MS 364,0(M+1).
Primer 11-2 (2)
Dobijanje metil 6-terc-butoksikarbonil-14-cikloheksil-5,6,7,8-tetrahidrobenzo[6,7][1,4]diazocino[8,1-a]indol-11-karboksilata
Korak 1: Dobijanje metil 2-bromo-3-cikloheksil-1-[2-(tetrahidropiran-2-iloksi)etil]-1 H-indol-6-karboksilata
[1079]
[1080]U rastvor metil 2-bromo-3-cikloheksil-1H-indol-6-karboksilata (5,00 g, 14,8 mmol) u N,N-dimetilformamidu (50 mL) dodaje se natrijum hidrid (60% u ulju, 713 mg, 17,8 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša se meša uz hlađenje ledom tokom 1 h. U reakcionu smešu se dodaje 2-(2-Bromoetoksi)tetrahidropiran (2,90 mL, 19,2 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 4 h. Voda se dodaje u reakcionu smešu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se sukcesivno opere sa vodom i zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil 2-bromo-3-cikloheksil-1 -[2-(tetrahidropiran-2-iloksi)etil]-1 H-indol-6-karboksilat u obliku čvrstog proizvoda. Dobijen sirov proizvod se koristi u Koraku 2 bez prečišćavanja.
Korak 2: Dobijanje metil 2-bromo-3-cikloheksil-1-(2-hidroksietil)-1H-indol-6-karboksilata
[1081]
[1082]U rastvor metil 2-bromo-3-cikloheksil-1-[2-(tetrahidropiran-2-iloksi)etil]-1 H-indol-6-karboksilata dobijenog u obliku čvrstog proizvoda u Koraku 1 u tetrahidropiranu (30 mL) i metanolu (30 mL) dodaje se 6M hlorovodonična kiselina (30 mL), i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Voda se dodaje u reakcionu smešu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (heksan:etil acetat=4:1-1:1) da bi se dobio metil 2-bromo-3-cikloheksil-1-(2-hidroksietil)-1H-indol-6-karboksilat (3,43
g, prinos 61%).
<1>H-NMR(400MHz, CDCI3): 5 (ppm) 8,12 (1H, s), 7,79-7,71 (2H, m), 4,43 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,99 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,94 (3H, s), 2,95-2,84 (1H, m), 1,99-1,76 (7H, m), 1,51-1,33 (3H, m).
Korak 3: Dobijanje metil 2-bromo-3-cikloheksil-1-(2-metansulfoniloksietil)-1H-indol-6-karboksilata
[1083]
[1084]U rastvor metil 2-bromo-3-cikloheksil-1-(2-hidroksietil)-1H-indol-6-karboksilata (3,43 g, 9,01 mmol) u hloroformu (30 mL) dodaje se trietilamin (1,40 mL, 10,0 mmol) i metansulfonil hlorid (0,77 mL, 9,90 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša se meša uz hlađenje ledom tokom 30 min. Voda se dodaje u reakcionu smešu i smeša se ekstrahuje sa hloroformom. Organski sloj se sukcesivno opere sa 1M hlorovodoničnom kiselinom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil 2-bromo-3-cikloheksil-1-(2-metansulfoniloksietil)-1 H-indol-6-karboksilat u obliku čvrstog proizvoda. Dobijen sirov proizvod se koristi za Koraku 4 bez prečišćavanja.
Korak 4: Dobijanje metil 2-bromo-3-cikloheksil-1-[2-(1,3-diokso-1,3-dihidroizoindol-2-il)etil]-1H-indol-6-karboksilata
[1085]
[1086]U rastvor metil 2-bromo-3-cikloheksil-1-(2-metansulfoniloksietil)-1H-indol-6-karboksilata dobijenog u obliku čvrstog proizvoda u Koraku 3 u N,N-dimetilformamidu (40 mL) dodaje se kalijum ftalimid (2,50 g, 13,4 mmol) i kalijum karbonat (2,50 g, 18,0 mmol), i smeša se meša na 80°C tokom 7 h. Voda se dodaje u reakcionu smešu, i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Preostala čvrsta materija se pokupi filtriranjem i osuši u vakuumu da bi se dobio metil 2-bromo-3-cikloheksil-1-[2-(1,3-diokso-1,3-dihidroizoindol-2-il)etil]-1 H-indol-6-karboksilat (3,96 g, prinos 86%). <1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 5 (ppm) 8,02 (1H, s), 7,75 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,74 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,68-7,65 (4H, m), 4,54 (2H, t, J=6,0 Hz), 4,04 (2H, t, J=6,0Hz), 3,91 (3H, s), 2, 82 (1H, brt, J=12,1 Hz), 1,95-1,72 (7H, m), 1,46-1,30 (3H, m).
Korak 5: Dobijanje metil 1-(2-aminoetil)-2-bromo-3-cikloheksil-1H-indol-6-karboksilata
[1087]
[1088]U suspenziju metil 2-bromo-3-cikloheksil-1-[2-(1,3-diokso-1,3-dihidroizoindol-2-il)etil]-1 H-indol-6-karboksilata (3,96 g, 7,78 mmol) u metanolu (50 mL) i tetrahidrofuranu (30 mL) dodaje se hidrazin monohidrat (1,88 mL, 38,7 mmol), i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 14 h. Reakciona smeša se filtrira kroz celit i opere sa etil acetatom. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečišćava hromatografijom u koloni na silika gelu (hloroform:metanol=30:1-15:1) da bi se dobio metil 1-(2-aminoetil)-2-bromo-3-cikloheksil-1H-indol-6-karboksilat (2,95 g, prinos 100%). <1>H-NMR (400MHz, CDCI3): 5 (ppm) 8,07 (1H, brs) , 7,77-7,73 (2H, m) , 4,30 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,94 (3H, s), 3,10 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,89 (1H, brt, J = 12,3 Hz), 2,00-1,75 (7H, m), 1,50-1,30 (4H, m).
Korak 6: Dobijanje metil 2-bromo-1-(2-terc-butoksikarbonilaminoetil)-3-cikloheksil-1H-indol-6-karboksilata
[1089]
[1090]U rastvor metil 1-(2-aminoetil)-2-bromo-3-cikloheksil-1H-indol-6-karboksilata (2,95 g, 7,78 mmol) u etil acetatu (30 mL) i zasićenom vodenom rastvoru natrijum bikarbonata (10 mL) dodaje se di-terc-butil dikarbonat (2,10 g, 9,62 mmol), i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Voda se dodaje u reakcionu smešu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečišćava hromatografijom u koloni na silika gelu (heksan:etil acetat=8:1-3:1) da bi se dobio metil 2-bromo-1-(2-terc-butoksikarbonilaminoetil)-3-cikloheksil-1 H-indol-6-karboksilat (2,78 g, prinos 74%). <1>H-NMR(400MHz, CDCI3): 5 (ppm) 8,04 (1H, s), 7,76 (2H, brs), 4,58 (1H, brs), 4,39 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,93 (3H, s), 3,51 (2H, q, J = 6,0 Hz), 2,92-2,86 (1H, m), 2,00-1,76 (7H, m), 1,50-1,32 (3H, m), 1,42 (9H, s).
Korak 7: Dobijanje metil 1-(2-terc-butoksikarbonilaminoetil)-3-cikloheksil-2-(2-formilfenil)-1H-indol-6-karboksilata
[1091]
[1092]U suspenziju metil 2-bromo-1-(2-terc-butoksikarbonilaminoetil)-3-cikloheksil-1H-indol-6-karboksilata (500 mg, 1,04 mmol), 2-formilfenilborne kiseline (187 mg, 1,24 mmol) i natrijum bikarbonata (345 mg, 4,15 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (5 mL) i vodi (2,5 mL) dodaje se tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (60,0 mg, 0,05 mmol), i smeša se meša na 90°C tokom 2 h. Voda se dodaje u reakcionu smešu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se sukcesivno opere sa vodom i zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, i ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (heksan.etil acetat=5:1-3:1) da bi se dobio metil 1-(2-terc-butoksikarbonilaminoetil)-3-cikloheksil-2-(2-formilfenil)-1H-indol-6-karboksilat (450 mg, prinos 85%).
<1>H-NMR(400MHz, CDCI3): 5 (ppm) 9,79 (1H, brs), 8,15 (1H, brs), 8,11 (1H, dd, J = 7,7, 1,2 Hz), 7,84 (2H, brs), 7,75 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,67 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,46 (1H, d, J = 7,4 Hz), 4,38 (1H, brs), 4,16-4,10 (2H, m), 3,96 (3H, s), 3,27 (2H, t, J = 5,8 Hz), 2,49-2,36 (1H, m), 1,85-1,60 (7H, m), 1,31 (9H, s), 1,26-1,10 (3H, m).
Korak 8: Dobijanje metil 1-(2-terc-butoksikarbonilaminoetil)-3-cikloheksil-2-(2-hidroksimetilfenil)-1H-indol-6-karboksilata
[1093]
[1094]U rastvor metil 1-(2-terc-butoksikarbonilaminoetil)-3-cikloheksil-2-(2-formilfenil)-1H-indol-6-karboksilata (450 mg, 0,89 mmol) u metanolu (4 mL) dodaje se natrijum borohidrid (50,0 mg, 1,32 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša se meša uz hlađenje ledom tokom 1 h. U reakcionu smešu se dodaje 1M hlorovodonična kiselina, i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil 1-(2-terc-butoksikarbonilaminoetil)-3-cikloheksil-2-(2-hidroksimetilfenil)-1H-
indol-6-karboksilat (440 mg, prinos 97%).
<1>H-NMR(400MHz, CDCI3): 6 (ppm) 8,11 (1H, brs), 7,81 (2H, brs), 7,72 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,53 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,40 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,23 (1H, d, J = 7,9 Hz), 4,63 (1H, brs), 4,53 (2H, s), 4,03 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,96 (3H, s), 3,30 (1H, q, J = 6,0 Hz), 2,41-2,30 (1H, m), 1,88-1,55 (7H, m), 1,29-1,10 (3H, m), 1,29 (9H, s).
Korak 9: Dobijanje metil 1-(2-terc-butoksikarbonilaminoetil)-3-cikloheksil-2-(2-metansulfoniloksimetilfenil)-1H-indol-6-karboksilata
[1095]
[1096]U rastvor metil 1-(2-terc-butoksikarbonilaminoetil)-3-cikloheksil-2-(2-hidroksimetilfenil)-1H-indol-6-karboksilata (100 mg, 0,19 mmol) u hloroformu (2 mL) dodaje se trietilamin (0,04 mL, 0,28 mmol) i metansulfonil hlorid (0,02 mL, 0,25 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša se meša uz hlađenje ledom tokom 10 min. Voda se dodaje u reakcionu smešu i smeša se ekstrahuje sa hloroformom. Organski sloj se sukcesivno opere sa 1M hlorovodoničnom kiselinom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorom soli i osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Nakon filtriranja, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil 1-(2-terc-butoksikarbonilaminoetil)-3-cikloheksi!-2-(2-metansulfoniloksimetilfenil)-1H-indol-6-karboksilat u oblik;> čvrstog proizvoda, Dobijen sirov proizvod se koristi u Koraku 10 bez prečišćavanja.
Korak 10: Dobijanje metil 6-terc-butoksikarbonil-14-cikloheksil-5,6,7,8-tetrahidrobenzo[6,7][1,4]diazocino[8,1-a]indol-11-karboksilata (Primer 11-2)
[1097]
[1098]U rastvor metil 1-(2-terc-butoksikarbonilaminoetil)-3-cikloheksil-2-(2-metansulfoniloksimetilfenil)-1H-indol-6-karboksilata dobijenog u obliku čvrstog proizvoda u Koraku 9 u N,N-dimetilformamidu (5 mL) dodaje se natrijum hidrid (60% u ulju, 12 mg, 0,30 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 1,5 h. U reakcionu smešu se dodaje 1M hlorovodonična kiselina, i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Preostala čvrsta materija se pokupi filtriranjem i osuši u vakuumu da bi se dobio metil 6-terc-butoksikarbonil-14-cikloheksil-5,6,7,8-tetrahidrobenzo[6,7][1,4]diazocino[8,1-a]indol-11-karboksilat (92 mg, prinos 100%).<1>H-NMR(400MHz, CDCI3): 5 (ppm) 8,08 (0,5H, s), 8,07 (0,5H, s), 7,90-7,78 (3H, m), 7,53-7,34 (3H, m), 4,98 (0,5H, d, J = 14,8 Hz), 4,90 (0,5H, d, J = 14,4 Hz), 4,66 (0,5H, dd, J = 14,6, 4,9 Hz), 4,50 (1H, dd, J = 19,5, 8,3 Hz), 4,31 (0,5H, d, J = 14,4 Hz), 3,97 (3H, s), 3,75-3,67 (1H, m), 3,43 (0,5H, d, J = 14,8 Hz), 3,29 (0,5H, d, J = 14,8 Hz), 3,26 (0,5H, d, J = 9,3 Hz), 3,03-2,97 (0,5H, m), 2,75-2,57 (1H, m), 2,03-1,72 (4H, m), 1,77-1,74 (2H, m), 1,60 (4,5H, s), 1,41 (4,5H, s), 1,35-1,18 (4H, m). MS 489.0(M+1).
[1099]Jedinjenja iz primera 1-446 do 1-472, primera 1-473 do 1-623, primera 2-54 do 2-150, primera 2-151 do 2-556, primera 5-6 i 5-7, primera 7-9 i 7-10, primera 8-8 i 8-9 i primera 11-4 do 11-8 dobijaju se istim metodima kao i u gore navedenim primerima ili metodima koji su njima slični i, kada je potrebno, upotrebom drugih uobičajenih metoda.
[1100]Gore navedeni primeri su povezani sa primerima br. 1 do 12 u skladu sa grupisanjem zasnovanim na proizvodnim metodima koji se koriste u tim primerima. Međutim, jedinjenja iz primera 2-94, 2-124, 2-132, 2-137, 2-141, 2-479 i 2-484 se dobijaju prema metodima koji su sični onima iz primera 9-1 i 9-2.
[1101]U tabelama 119-268 su prikazane hemijske strukturne formule
2-[13-cikloheksil-10-(2H-tetrazol-5-il)-6,7-dihidrobenzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-
a]indol-5-il]-1-(4-etilpiperazin-1-il)etanon (Primer 1-96)
13-cikloheksil-5-[2-(4-etoksikarbonilpiperazin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-97) 5-[2-(4-acetilpiperazin-1 -il)etil]-13-cikloheksil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-98) 13-cikloheksil-5-(2-dimetilaminoetil)-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino [7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-99) 13-cikloheksil-3-[2-(morfolin-4-il)-5-(2-oksopirolidin-1-il)benziloksi3-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1 -a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-100)
13-cikloheksil-3-[5-metansulfonil-2-(morfolin-4-il)benziloksi]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-101)
N-acetil-13-cikloheksil-5-[2-(4-etilpiperazin-1-il)-2-oksoetil]-6,7-dihidro-5H-benzo [5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksamid (Primer 1-102) 13-cikloheksil-3-[5-metansulfonil-2-(morfolin-4-il)benziloksi]-5-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,43diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-103)
13-cikloheksil-5-[2-(4-metokstkarbonilpiperazin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo [5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-104)
13-cikloheksil-5-[3-(tetrahidropiran-2-iloksi)propil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina (Primer 1-105) 13-cikloheksil-5-[2-(3-hidroksipiperidin-1-il)-2-oksoetil]-6,7-dihidro-5H-benzo [5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina monohidrohlorid (Primer 1-106)
13-cikloheksil-3-fluoro-5-[2-(morfolin-4-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-107) 13-cikloheksil-3-metil-5-[2-(piperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-108) 13-cikloheksil-3-fluoro-5-[2-(morfolin-4-il)-2-oksoetil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina monohidrohlorid (Primer 1-109)
13-cikloheksil-5-[2-(4-etilpiperazin-1-il)etil]-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina trihidrohlorid (Primer 1-110) 13-cikloheksil-5-[3-(piperidin-1-il)propil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina di-hidrohlorid (Primer 1-111) 13-cikloheksil-5-(3-hidroksipropil)-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a] indol-10-karboksilna kiselina monohidrohlorid (Primer 1-112) 13-cikloheksil-5-[2-(3-hidroksipiperidin-1 -il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-113) 13-cikloheksil-3-fluoro-5-[2-okso-2-(piperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina monohidrohlorid (Primer 1-114)
13-cikloheksil-3-metil-5-[2-okso-2-(piperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina monohidrohlorid (Primer 1-115)
13-cikloheksil-3-fluoro-5-[2-(piperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-116) 13-cikloheksil-5-[2-(4-etilpiperazin-1-il)-2-oksoetil]-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo [5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-117)
5-(1-acetilpiperidin-4-ilmetil)-13-cikloheksil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina monohidrohlorid (Primer 1-118) 13-cikloheksil-5-[2-(1-izopropilpiperidin-4-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-119) 13-cikloheksil-5-(tetrahidropiran-4-ilmetil)-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina monohidrohlorid (Primer 1-120) 13-cikloheksil-2-fluoro-5-[2-(piperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-121) 13-cikloheksil-5-[2-(3-metilpiperidin-1-il)-2-oksoetil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina monohidrohlorid (Primer 1-122)
13-cikloheksil-5-[2-(1 -etilpiperidin-4-iliden)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-123) 13-cikloheksil-5-[2-(4-izopropilpiperidin-1-il)-2-oksoetil]-6,7-dihidro-5H-benzo [5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina monohidrohlorid (Primer 1-124)
13-cikloheksil-5-[2-(3-metoksipiperidin-1-il)-2-oksoetn]-6,7-dih [5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina monohidrohlorid (Primer 1-125)
13-cikloheksil-5-(piridin-2-ilmetil)-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a] indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-126)
3-hloro-13-cikloheksil-5-[2-(piperidin-1 -il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina (Primer 1-127)
metil 3-hloro-13-cikloheksil-5-[2-(piperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilat (Primer 1-128)
N-{13-cikloheksil-5-[2-(4-etilpiperazin-1-il)-2-oksoetil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karbonil}propan-1-sulfonamid dihidrohlorid
(Primer 1-129)
13-cikloheksil-5-(1-etilpiperidin-4-ilmetil)-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina (Primer 1-130) 5-[2-(azocan-1-il)-2-oksoetil]-13-cikloheksil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina (Primer 1-131) 5-[2-(azonan-1 -il)-2-oksoetil]-13-cikloheksil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina (Primer 1-132) 13-cikloheksil-5-(1-etilpiperidin-4-ilmetil)-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-133) 13-cikloheksil-5-(piridin-4-ilmetil)-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a] indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-134)
13-cikloheksil-5-(piridin-3-ilmetil)-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a] indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-135)
13-cikloheksil-5-[2-(3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-oksoetil]-6,7-dihidro-5H-benzo [5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina (Primer 1-136) 13-cikloheksil-5-[2-(2-metilpiperidin-1-il)-2-oksoetil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina (Primer 1-137) 13-cikloheksil-5-[2-(3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-il)-2-oksoetil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina monohidrohlorid
(Primer 1-138)
13-cikloheksil-5-[2-(oktahidrohinolin-1-il)-2-oksoetil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina monohidrohlorid (Primer 1-139)
13-cikloheksil-5-[2-(1,3-dihidroizoindol-2-il)-2-oksoetil3-6,7-dihidro-5H-benzo [5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina monohidrohlorid (Primer 1-140)
13-cikloheksil-5-[2-(oktahidroizohinolin-2-il)-2-oksoetil]-6,7-dihidro-5H-benzo [5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina monohidrohlorid (Primer 1-141)
13-cikloheksil-5-[2-(3,4-dihidro-1 H-izohinolin-2-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-142) 13-cikloheksil-5-[2-(3-metilpiperidin-1 -il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-143) 13-cikloheksil-5-[2-(oktahidrohinolin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-144) 13-cikloheksil-5-[2-(1,3-dihidroizoindol-2-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-145) 13-cikloheksil-5-[2-(oktahidroizohinolin-2-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indo!-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-146) 3-hloro-13-cikloheksil-5-[2-(piperidin-1 -il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina monohidrohlorid (Primer 1-147) 13-cikloheksil-5-(3-dimetilaminopropil)-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino [ 7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina di-hidrohlorid (Primer 1-148) 13-cikloheksil-4-fluoro-5-[2-(piperidin-1 -il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-149) 13-cikloheksil-5-[2-(4-izopropilpiperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-150) 13-cikloheksil-5-[2-(3-metoksipiperidin-1 -il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-151) 5-(1-terc-butoksikarbonilpiperidin-3-ilmetil)-13-cikloheksil-6,7-dihidro-5H-benzo [5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina (Primer 1-152) 13-cikloheksil-5-(1-etilpiperidin-3-ilmetil)-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-153) 5-[2-(azocan-1-il)etil]-13-cikloheksil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino [7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina (Primer 1-154)
S-^azonan-l-iOetilj-IS-cikloheksil-ej-dihidro-SH-benzoIS.eifl^Jdiazepino [7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina (Primer 1-155) 13-cikloheksil-5-[2-(2-metilpiperidin-1 -il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina (Primer 1-156) 13-cikloheksil-5-[2-(1-ciklopentilpiperidin-4-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-157) 13-cikloheksil-5-[2-okso-2-(4-trifluorometilpiperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina monohidrohlorid
(Primer 1-158)
13-cikloheksil-5-[2-(piperidin-1-il)etil]-3-trifluorometil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-159) 13-cikloheksil-5-[2-(4-etilpiperazin-1-il)etil]-3-fluoro-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina trihidrohlorid (Primer 1-160) 5-[2-(1-terc-butoksikarbonilpiperidin-2-il)etil]-13-cikloheksil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina monohidrohlorid
(Primer 1-161)
13-cikloheksil-5-[2-(4-etilpiperazin-1-il)-2-oksoetil]-3-fluoro-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-162)
13-cikloheksil-5-[2-(piridin-2-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a] indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-163) 13-cikloheksil-5-(2-metoksietil)-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a] indol-10- karboksilna kiselina monohidrohlorid (Primer 1-164) 13-cikloheksil-5-[2-(piperidin-3-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino [7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-165) 13-cikloheksil-5-[2-(1 -etilpiperidin-3-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-166) 5-[2-(1-terc-butoksikarbonilpiperidin-3-il)etil]-13-cikloheksil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina (Primer 1-167) 13-cikloheksil-3-metil-5-[2-(1,4-oksazepan-4-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-168) 3-hloro-13-cikloheksil-5-[2-(1,4-oksazepan-4-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4}diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina monohidrohlorid (Primer 1-169)
13-cikloheksil-3-fluoro-5-[2-(1,4-oksazepan-4-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-170)
13-cikloheksil-5-[2-(4,4-difluoropiperidin-1 -it)-2-oksoetil]-6,7-dihidro-5H-benzo [5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina monohidrohlorid (Primer 1- 171)
13-cikloheksil-5-[2-(4-trifluorometilpiperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-172) 13-cikloheksil-5-[2-(1-propilpiperidin-4-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-173) 13-cikloheksil-5-[2-(4,4-difluoropiperidin-1 -ii)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-174) 13-cikloheksil-5-[2-(1-etilpiperidin-4-iliden)-2-fluoroetil]-6,7-dihidro-5H-benzo [5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-175)
2- hloro-13-cikloheksil-5-[2-(piperidin-1 -il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-176) 13-cikloheksil-5-[2-(piperidin-2-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino [7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-177) 13-cikloheksil-5-[2-(1-etilpiperidin-2-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-178) 13-cikloheksil-3-metilsulfanil-5-[2-(piperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-179) 3- hloro-13-cikloheksil-5-[2-(piperidin-1 -il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksamid dihidrohlorid (Primer 1-180) 13-cikloheksil-5-[2-(piridin-3-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-181) 13-cikloheksil-5-[2-(piridin-4-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-182) 13-cikloheksil-5-[cis-2-(oktahidroizoindol-2-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-183) 5-[2-(8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)etil]-13 cikloheksil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-184) 13-cikloheksil-5-(2-dietilaminoetil)-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-185) 13-cikloheksil-5-(2-diizopropilaminoetil)-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino [7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina di-hidrohlorid (Primer 1-186)
13-cikloheksil-5-[2-(3,5-dimetil^
[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina monohidrohlorid (Primer 1-187)
13-cikloheksil-5-[2-(3-etilpiperidin-l-il)-2-oksoetil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina monohidrohlorid (Primer 1-188) 13-cikloheksil-5-[2-(3,5-dimetilpiperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-189) 13-cikloheksil-5-[2-(3-etilpiperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-190) 13-cikloheksil-2-metil-5-[2-(piperidin-1 -il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-191) 13-cikloheksil-5-[2-(4-propilpiperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-192) 13-cikloheksil-5-[2-(cis-2,6-dimetilpiperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-193) 5-[3-(azepan-1 -il)propil]-13-cikloheksil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino [7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-194) 5-(adamantan-1-ilkarbamoilmetil)-13-cikloheksil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina monohidrohlorid (Primer 1-195) 5-[2-(adamantan-1 -ilamino)etil]-13-cikloheksil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-196) 13-cikloheksil-5-[2-(4-metoksimetilpiperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-197) 13-cikloheksil-5-[2-(N-metil-N-propilamino)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-198) 13-cikloheksil-5-[2-(4,4-dimetilpiperidin-1 -il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-199) 13-cikloheksil-5-[2-(3-metoksimetilpiperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-200) 13-cikloheksil-5-[2-(1-metilpiperidin-3-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-201) 13-cikloheksil-5-[2-(1 -izopropilpiperidin-3-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-202) 13-cikloheksil-6-okso-5-[2-okso-2-(piperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina (Primer 1-203) 13-cikloheksil-5-[2-(4-etilpiperazin-1-il)-2-oksoetil]-6-okso-6,7-dihidro-5H-benzo [5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina monohidrohlorid (Primer 1-204)
13-cikloheksil-5-[2-(3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina (Primer 1-205) 13-cikloheksil-4-metil-5-[2-(piperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-206) 13-cikloheksil-5-[2-((S)-2-metoksimetilpiroiidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo [5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10 -karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-207)
13-cikloheksil-5-[2-(2-metilpirolidin-1 -il)etilj-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-208) 13-cikloheksil-5-[2-(N-izobutil-N-metilamino)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-209) 13-cikloheksil-5-[2-(morfolin-4-il)-2-oksoetil]-6-okso-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina (Primer 1-210) 3-benziloksi-13-cikloheksil-5-[2-(piperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-211) 13-cikloheksil-5-[2-(N-izopropil-N-metilamino)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-212) 3-hloro-13-cikloheksil-5-[2-(2-metilpiperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-213) 3-hloro-13-cikloheksil-5-[2-(3-metilpiperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4Jdiazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-214) 3-hloro-13-cikloheksil-5-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-215) 3-hloro-13-cikloheksil-5-[2-(pirolidin-1 -il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-216) 5-[2-(azepan-1-il)etil]-3-hloro-13-cikloheksil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-217) 5-[2-(azepan-1-il)etil]-13-cikloheksil-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-218) S-hloro-IS-cikloheksil-S-PKpiperidin-S-iOetilJ-ej-dihidro-SH-benzotS.^fl^]
diazepino[7,1-ajindol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-219) 13-cikloheksil-5-[2-(3-metilmorfolin-4-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-220) 3-hloro-13-cikloheksil-5-[2-(1-metilpiperidin-3-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-221) 13-cikloheksil-5-{[N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilkarbamoil]metil}-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-222)
13-cikloheksil-5-{2-[N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilamino]etil}-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina trihidrohlorid
(Primer 1-223)
13-cikloheksil-5-[2-(4-etansulfonilpiperazin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-224) 13-cikloheksil-5-[2-(4-propionilpiperazin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-225) 13-cikloheksil-5-[2-(4-izopropoksikarbonilpiperazin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1 -a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-226)
13-cikloheksil-3-izopropoksi-5-[2-(piperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-227) 3-benziloksi-13-cikloheksil-5-(2-dimetilaminoetil)-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-228) 3-hloro-13-cikloheksil-5-[2-(1-izopropilpiperidin-3-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo [5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-229)
3-hloro-13-cikloheksil-5-[2-(1-propilpiperidin-3-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-230) 13-cikloheksil-5-[2-(N-cikloheksil-N-metilamino)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina (Primer 1-231) 13-cikloheksil-5-[2-(4-metansulfonil-1,4-diazepan-1 -il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo [5,6][1,4)diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-232)
13-cikloheksil-5-[2-(4-metoksikarbonil-1,4-diazepan-1 -il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-233)
5-[2-(azepan-1 -il)etil]-13-cikloheksil-3-fluoro-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-234) 13-cikloheksil-6-okso-5-[2-(piperidin-1 -il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina monohidrohlorid (Primer 1-235) 13-cikloheksil-5-(2-{N-[2-(N-metoksikarbonil-N-metilamino)etil]-N-metilamino} etil)-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-236)
13-cikloheksil-5-[2-(3-metilpirolidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-237) 13-cikloheksil-5-[2-(3-metoksipirolidin-1 -il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-238) 13-cikloheksil-5-[2-(4-etil-1,4-diazepan-1 -il)-2-oksoetil]-6,7-dihidro-5H-benzo [5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-239)
3-hloro-13-cikloheksil-5-[2-(1-izopropilpiperidin-4-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo [5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-240)
13-cikloheksil-1-metil-5-[2-(piperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-241) 3-hloro-13-cikloheksil-5-t3-(piperidin-1-il)propil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-242) 3-hloro-13-cikloheksil-5-[2-(1-etilpiperidin-4-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-243) S-hloro-IS-cikloheksil-S-^^piperidin^-iOetiO-ej-dihidro-SH-benzotS.^EI^] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-244) 5-[3-(azepan-1 -il)propil]-3-hloro-13-cikloheksil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-245) 3-hloro-13-cikloheksil-5-[2-(1-metilpiperidin-4-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-246) 3-hloro-13-cikloheksil-5-(3-dimetilaminopropil)-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-247) 13-cikloheksil-2,3-difluoro-5-[2-(piperidin-1 -il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-248)
3-hioro-13-cikloheksil-5-[2-(3-etMpiperidin-1-if)etH]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-249) 13-cikloheksil-5-{2-[N-(1-metoksikarbonilpirolidin-3-il)-N-metilamino]etil}-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diaze-pino[7,1 -a]indol-10-karboksilna kiselina monohidrohlorid (Primer 1-250)
5-{2-[N-(1-acetilpirolidin-3-il)-N-metilamino]etil}-13-cikloheksil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina monohidrohlorid
(Primer 1-251)
13-cikloheksil-5-{2-[N-(1-metansulfonilpirolidin-3-il)-N-metilamino]etil}-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina (Primer 1-252)
13-cikloheksil-3-metil-5-[2-(3-metilpiperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-253) 13-cikloheksil-3-fluoro-5-[2-(3-metilpiperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-254) 13-cikloheksil-5-[2-(2-metilmorfolin-4-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-255) 13-cikloheksil-5-[2-(2-etilmorfolin-4-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-256) 13-cikloheksil-5-[2-(3-etilmorfolin-4-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-257) 13-cikloheksil-3-metil-5-[2-(2-metilpiperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-258) 13-cikloheksil-3-metil-5-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-259) 13-cikloheksil-3-metil-5-[2-(pirolidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-260) 3-hloro-13-cikloheksil-5-[2-(1-etilpiperidin-3-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-261) 3-hloro-13-cikloheksil-5-[2-(1-metilpiperidin-4-iloksi)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo [5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10 -karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-262)
3-hloro-13-cikloheksil-5-[2-(1-izobutilpiperidin-3-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-263)
3-hloro-13-cikloheksil-5-[2-(1-ciklopentilpiperidin-3-il)etil]-6J-dihid [5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-264)
3-hloro-13-cikloheksil-5-[2-(3-metoksipiperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo [5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-265)
13-cikloheksil-5-[2-(3-metoksipiperidin-1-il)etil]-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo [5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-266)
3-hloro-13-cikloheksil-5-[2-(3-propilpiperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-267) 13-cikloheksil-3-metil-5-[2-(3-propilpiperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-268) 3-hloro-13-cikloheksil-5-[3-(pirolidin-1 -il)propil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-269) 3-hloro-13-cikloheksil-5-[3-(1,4-oksazepan-4-il)propil]-6,7-dihidro-5H-benzo [5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-270)
13-cikloheksil-5-[2-(2-metoksimetilpiperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-271) 13-cikloheksil-5-[2-(3-etilpiperidin-1 -il)etil]-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-272) 13-cikloheksil-5-[2-(1-etilpipeirdin-3-il)etil]-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-273) 13-cikloheksil-3-metil-5-[2-(1-metilpiperidin-3-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-274) 13-cikloheksil-5-[2-(1-izopropilpiperidin-3-il)etil]-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo [5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-275)
13-cikloheksil-3-etoksi-5-[2-(piperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-276) 5-[2-(azocan-1-il)etil]-3-hloro-13-cikloheksil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-277) 5-[2-(azocan-1 -il)etil]-13-cikloheksil-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]
diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-278) 5-{2-[N-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-metilamino]etil}-13-cikloheksil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina monohidrohlorid
(Primer 1-279)
13-cikloheksil-5-{2-[N-(1-metansulfonilpiperidin-4-il)-N-metilamino]etil}-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diaze-pino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina (Primer 1-280)
13-cikloheksil-5-{2-[N-(1-metoksikarbonilpiperidin-4-il)-N-metilamino]etil}-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1 -a]indol-10-karboksilna kiselina monohidrohlorid (Primer 1-281)
13-cikloheksil-5-{2-[N-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)amino]etil}-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-282)
13-cikloheksil-5-{2-[N-metil-N-(tetrahidropiran-4-il)amino]etil}-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina (Primer 1-283) 13-cikloheksil-5-{2-[N-metil-N-(1-metilpirolidin-3-il)amino]etil}-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-284)
13-cikloheksil-5-{2-[N-metil-N-(pirolidin-3-il)amino]etil}-6,7-dihidro-5H-benzo [5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-285)
13-cikloheksil-5-[2-(4-etil-1,4-diazepan-1 -il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina trihidrohlorid (Primer 1-286) 13-cikloheksil-3-metil-5-[2-(1-metilpiperidin-2-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-287) 13-cikloheksil-5-[2-(1-etilpiperidin-2-il)etil]-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-288) 5-[2-(azepan-1-il)etil]-13-cikloheksil-3-metilsulfanil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-289) 3-hloro-13-cikloheksil-5-[2-(2-etilmorfolin-4-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-290) 13-cikloheksil-5-[2-(2-etilmorfolin-4-il)etil]-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-291) 13-cikloheksil-5-[2-(3-etilmorfolin-4-il)etil]-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]
diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-292) 3-hloro-13-cikloheksil-5-[2-(3-metoksimetilpiperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-293)
13-cikloheksil-5-[2-(3-metoksimetilpiperidin-1-il)etil]-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6J[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-294)
13-cikloheksil-3-etil-5-[2-(piperidin-1 -il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-295) 13-cikloheksil-3-izopropil-5-[2-(piperidin-1 -il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-296) 13-cikloheksil-3-metilsulfanil-5-[3-(piperidin-1-il)propil]-6,7-dihidro-5H-benzo [5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-297)
13-cikloheksil-3-metil-5-[3-(piperidin-1 -il)propil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-298) 13-cikloheksil-3-metil-5-[3-(pirolidin-1 -il)propil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-299) 5-[3-(azepan-1 -il)propil]-13-cikloheksil-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino [7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-300) 13-cikloheksil-5-(3-dimetilaminopropil)-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-301) 3-hloro-13-cikloheksil-5-(3-dietilaminopropil)-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-302) 13-cikloheksil-3-metilsulfanil-5-[2-(pirolidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-303) 3-hloro-13-cikloheksil-5-[2-(2-metoksimetilpiperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-304)
13-cikloheksil-5-[2-(2-metoksimetilpiperidin-1-il)etil]-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-305)
13-cikloheksil-5-{2-[3-(2-metoksietil)piperidin-1-il]etil}-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-306)
3-hloro-13-cikloheksil-5-{2-[3-(2-m^ benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1 -a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-307)
13-cikloheksil-5-{2-[3-(2-metoksietil)piperidin-1-il]etil}-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-308)
13-cikloheksil-5-(2-dimetilaminoetil)-3-[5-metansulfonil-2-(morfolin-4-il) benziloksi]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina trihidrohlorid (Primer 1-309)
13-cikloheksil-5-(2-dimetilaminoetil)-3-metoksikarboniloksi-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-310)
13-cikloheksil-5-(2-dimetilaminoetil)-3-fenoksi-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1I4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-311) 3-hloro-13-cikloheksil-5-[2-(1-metilpiperidin-2-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-312) 3-hloro-13-cikloheksil-5-[2-(piperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-313) 3-hloro-13-cikloheksil-5-[2-(4-metoksimetilpiperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-314)
13-cikloheksil-5-[2-(4-metoksimetilpiperidin-1-il)etil]-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-315)
13-cikloheksil-5-[2-((R)-2-metoksimetilpirolidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo [5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-316)
3-hloro-13-cikloheksil-5-[2-(1-etilpiperidin-4-!loksi)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-317) 3-hloro-13-cikloheksil-5-[2-(1-izopropilpiperidin-4-iloksi)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-318)
13-cikloheksil-5-[2-(N-ciklopentil-N-metilamino)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina (Primer 1-319)
3-hloro-13-cikloheksil-5-[3-(3-metilpiperidin-1-il)pro [5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina (Primer 1-320) 13-cikloheksil-5-{2-[N-metil-N-(tetrahidrofuran-3-il)amino]etil}-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina (Primer 1-321) 3-hloro-13-cikloheksil-5-[3-(2-metilpiperidin-1-il)propil]-6,7-dihidro-5H-benzo [5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina (Primer 1-322) 3-hloro-13-cikloheksil-5-[2-(1-etilpiperidin-2-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-ajindol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-323) 13-cikloheksil-5-[2-(3-etoksipiperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina monohidrohlorid (Primer 1-324) 13-cikloheksil-5-[2-(3-etoksipiperidin-1-il)etil]-3-metil-6J-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina monohidrohlorid (Primer 1-325)
3-hloro-13-cikloheksil-5-[2-(3-etoksipiperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina monohidrohlorid (Primer 1-326)
3-hloro-13-cikloheksil-5-[2-(3-etilmorfolin-4-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-327) 3-hloro-13-cikloheksil-5-[2-(2-metilmorfolin-4-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-328) 13-cikloheksil-3-metil-5-[2-(2-metilmorfolin-4-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-329) 13-cikloheksil-5-[2-(4-metilkarbamoilpiperazin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo [5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-330)
13-cikloheksil-5-[2-(3-propilpiperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1;4] diazepino[7,1-a]indoi~10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-331) 13-cikloheksil-5-[2-(2-etilpiperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indoi-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-332) 13-cikloheksil-5-[2-(2-etilpiperidin-1-il)etil]-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-333) 3-hloro-13-cikloheksil-5-[2-(2-etilpiperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-334) 3-hloro-13-cikloheksil-5-[2-((S)-3-etilpiperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-c arboksilic acid dihidrohlorid (Primer 1-335) 3-hloro-13-cikloheksil-5-[2-((R)-3-etilpiperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-c arboksilic acid dihidrohlorid (Primer 1-336) 5-[2-(azepan-1 -il)etil]-13-cikloheksil-3-izopropil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-337) 5-[2-(azepan-1 -il)etil]-13-cikloheksil-3-etil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-338) 13-cikloheksil-3-etil-5-[2-(3-metilpiperidin-1 -il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-339) 13-cikloheksil-3-izopropil-5-[2-(3-metilpiperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo [5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-340)
13-cikloheksil-5-[2-(3-etilpiperidin-1-il)etil]-3-izopropil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-341) 3-hloro-13-cikloheksil-5-[2-(1-ciklopropilpiperidin-3-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo [5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-342)
13-cikloheksil-5-[2-(piperidin-1 -il)etil]-3-propil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-343) N-{2-[10-karboksi-13-cikloheksil-3-(5-metilizoksazol-3-ilmetoksi)-6,7-dihidro-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-5-il]etil}-N,N-dimetil-N-(5-metilizoksazol-3-ilmetil) amonijum hlorid monohidrohlorid (Primer 1-344)
13-cikloheksil-3-etoksi-5-[2-(3-metilpiperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-345) 13-cikloheksil-5-[2-(3-metoksimetilpiperidin-1-il)etil]-3-propil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-346)
13-cikloheksil-3-etoksi-5-[2-(3-etilpipeirdin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-ajindol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-347) 3-benziloksi-13-cikloheksil-5-[2-(3-etilpiperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo [5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-348)
13-cikloheksil-3-etoksi-5-[2-(1-izopropilpiperidin-3-il)etilj-6,7-dihidro-5H-benzo [5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-
349)
13-cikloheksil-3-etil-5-[2-(3-etilpiperidin-1 -il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-350) 3-hloro-13-cikloheksil-5-[2-(3-izopropilpiperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo [5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-351)
3-hloro-13-cikloheksil-5-[3-(3-metoksimetilpiperidin-1-il)propil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina monohidrohlorid
(Primer 1-352)
3-hloro-13-cikloheksil-5-[3-(2-etilpiperidin-1-il)propil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-353) 13-cikloheksil-5-[2-(1-izopropilpiperidin-3-il)etil]-3-propil-6,7-dihidro-5H-benzo [5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-354)
3-hloro-13-cikloheksil-5-[3-(2-metoksimetilpiperidin-1-il)propil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-355)
13-cikloheksil-5-[2-(3-metilpiperidin-1-il)etil]-3-propil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-356) 13-cikloheksil-5-[2-(3-etilpiperidin-1-il)etil]-3-propil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-357) 3-benziloksi-13-cikloheksil-5-[2-(3-metoksimetilpiperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-358)
13-cikloheksil-3-izopropil-5-[2-(pirolidin-1 -il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina monohidrohlorid (Primer 1-359) 13-cikloheksil-3-etil-5-[2-(pirolidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina monohidrohlorid (Primer 1-360) 3-benziloksi-13-cikloheksil-5-[2-(3-metilpiperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo [5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-361)
3-benziloksi-13-cikloheksil-5-[2-(1-izopropilpiperidin-3-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-362)
13-cikloheksil-3-(5-metilizoksazol-3-ilmetoksi)-5-[2-(piperidin-1 -il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1 -a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-363)
13-cikloheksil-5-[2-(3-izopropilpiperidin-1 -il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-364) 13-cikloheksil-5-[2-(3-izopropilpiperidin-1-il)etil]-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo [5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-365)
13-cikloheksil-3-etil-5-[2-(3-metoksimetilpiperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo [5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol -10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-366)
13-cikloheksil-3-izopropil-5-[2-(3-metoksimetilpiperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1 -a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-367)
3-hloro-13-cikloheksil-5-[3-(2-metilpirolidin-1-il)propil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina (Primer 1-368) 13-cikloheksil-3-etil-5-[2-(1-izopropilpiperidin-3-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina (Primer 1-369) 13-cikloheksil-3-etoksi-5-[2-(3-metoksimetilpiperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina (Primer 1-370) 3-hloro-13-cikloheksil-5-[2-(1-izopropilpiperidin-3-iloksi)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina (Primer 1-371) 3-hloro-13-cikloheksil-5-[3-(3-etilpiperidin-1-il)propil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-372) 13-cikloheksil-3-isobutoksi-5-[2-(piperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]mdol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-373) 13-cikloheksil-5-(2-dimetilaminoetil)-3-(5-metilizoksazol-3-ilmetoksi)-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-374)
13-cikloheksil-3-isobutoksi-5-[2-(3-metilpiperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo [5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10 -karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-375)
13-cikloheksil-5-[2-(3-etilpiperidin-1-il)etil]-3-isobutoksi-6,7-dihidro-5H-benzo [5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-
376)
13-cikloheksil-3-isobutoksi-5-[2-(3-metoksimetilpiperidin-1-il)etil]-6J-dih benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1 -a]indoi-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-377)
13-cikloheksil-5-(3-dietilaminopropil)-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-378) 3-hloro-13-cikloheksil-5-[2-(1-cikloheksilpiperidin-3-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo [5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-379)
13-cikloheksil-5-[2-(1-ciklopentilpiperidin-3-il)etil]-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo [5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-380)
13-cikloheksil-3-izopropil-5-[2-(1-izopropilpiperidin-3-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-381)
13-cikloheksil-5-[2-(3-etilpirolidin-1 -il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-382) 3-hloro-13-cikloheksil-5-[2-(3-etilpirolidin-1 -il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-383) 13-cikloheksil-5-[2-(3-etilpirolidin-1 -il)etil]-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-384) 13-cikloheksil-3-isobutoksi-5-[2-(1-izopropilpiperidin-3-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1 -a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-385)
3-hloro-13-cikloheksil-5-{2-[1-(1-etilpropil)piperidin-3-il]etil}-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1 -a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-386)
13-cikloheksil-5-[2-(3-etoksimetilpiperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-387) 3-hloro-13-cikloheksil-5-[2-(piperidin-1 -il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina (Primer 1-388) 3-hloro-13-ciklopentil-5-[2-(3-etilpiperidin-1 -il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina (Primer 1-389) 3-hloro-13-ciklopentil-5-[2-(3-metoksimetilpiperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-
benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina (Primer 1-390) 3-hloro-13-cikloheksil-5-[2-(3-etoksimetilpiperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo [5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol -10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-391)
13-cikloheksil-5-[2-(3-etoksimetilpiperidin-1-il)etil]-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo [5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-392)
3-hloro-13-cikloheksil-5-[2-(3-izopropoksipiperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo [5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina monohidrohlorid (Primer 1-393)
13-cikloheksil-5-[2-(3-izopropoksipiperidin-1-il)etil]-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo [5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina monohidrohlorid (Primer 1-394)
13-cikloheksil-5-[2-(3-izopropoksipiperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina monohidrohlorid (Primer 1-395)
3-hloro-13-cikloheksil-5-[3-(1-izopropilpiperidin-3-il)propil]-6,7-dihidro-5H-benzo [5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-396)
3-hloro-13-cikloheksil-5-{2-[(S)-3-(2-metoksietil)piperidin-1-il]etil}-6,7-dihidro-5H
-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-397)
3-hloro-13-cikloheksil-5-{2-[(R)-3-(2-metoksietil)piperidin-1-il]etil}-6,7-dihidro-5H
-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-398)
13-ciklopentil-5-[2-(piperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino [7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina monohidrohlorid (Primer 1-399) 3-hloro-13-cikloheksii-5-[2-(1-etilpiperidin-3-iloksi)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-400) 13-cikloheksil-3-(2-metiltiazol-4-ilmetoksi)-5-[2-(piperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-401)
13-cikloheksii-3-(2,4-dimetiltiazol-5-ilmetoksi)-5-[2-(piperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1 -a]indol-10-karboksilna kiselina
dihidrohlorid (Primer 1-402)
3-hloro-13-cikloheksil-5-[3-(N-etil-N-izopropilamino)propil]-6,7-dihidro-5H-benzo [5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-403)
3-hloro-13-cikloheksil-5-[2-((S)-1-ciklopentilpiperidin-3-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-404)
13-cikloheksil-5-[2-(3-izopropoksimetilpiperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo [5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-405)
3-hloro-13-cikloheksil-5-[2-(3-izopropoksimetilpiperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-406)
13-cikloheksil-5-[2-(3-izopropoksimetilpiperidin-1-il)etil]-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-407)
3-hloro-13-cikloheksil-5-[2-((R)-1-ciklopentilpiperidin-3-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-408)
13-cikloheksil-5-{2-[(R)-3-(2-metoksietil)piperidin-1-il]etil}-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1 -a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-409)
13-cikloheksii-3-rnetil-5-[2-(1-propilpiperidin-3-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-410) 3-hloro-13-cikloheksil-5-[3-(1-etilpiperidin-3-il)propil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-25 karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-411)
3-hloro-13-cikloheksil-5-[3-(1-ciklopentilpiperidin-3-il)propil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-412)
13-cikloheksil-5-{2-[(S)-3-(2-metoksietil)piperidin-1-il]etil}-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7T1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-413)
3-hloro-13-cikiopentil-5-[2-(1-izopropilpiperidin-3-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo
[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina monohidrohlorid (Primer 1-414)
3-hloro-13-cikloheksil-5-[4-(piperidin-1 -il)butil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina (Primer 1-415) 13-cikloheksil-5-[2-((R)-3-metoksimetilpiperidin-1-il)etil]-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-416)
13-cikloheksil-5-[2-((S)-3-metoksimetilpiperidin-1-il)etil]-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-417)
13-cikloheksil-3-(3-metansulfonilbenziloksi)-5-[2-(piperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-418)
3-hloro-13-cikloheksil-5-[2-((R)-3-etilpiperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina (Primer 1-419) 13-cikloheksii-5-[2-((,R)-3-etilpiperidin-1-il)etil]-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-420) 3-hloro-13-cikloheksil-5-[2-((S)-3-etilpiperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-45 karboksilna kiselina (Primer 1-421) 13-cikloheksil-5-[2-((S)-3-etilpiperidin-1-il)etil]-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-ajindol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-422) 5-[2-(azocan-1 -il)etilj-13-cikloheksil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino [7,1-a]indol-10-karboksiina kiselina dihidrohlorid (Primer 1-423) 3-hloro-13-cikloheksil-5-(4-dietilaminobutil)-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina (Primer 1-424) 13-cikloheksil-3-met!i-5-[4-(piperidin-1-il)butil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-425) 3-hloro-13-cikloheksii-5-[2-(1-metilpirolidin-2-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-ajindol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-426) 13-cikloheksil-3-etoksi-5-{2-[(S)-3-(2-metoksietil)piperidin-1-il]etil}-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4jdiazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-427)
3-hloro-13-cikiohekSil-5-[3-(N-etil-N-propilamino)propil]-6,7-dihidro-5H-benzo [5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-
428)
3-hloro-13-cikloheksil-5-(3-diizopropilaminopropil)-6,7-dihidro-5H-benzo[^
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-429) 13-cikloheksil-3-etii-5-{2-[(S)-3-(2-metoksietil)piperidin-1-il]etil}-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-430)
3-hloro-13-cikloheksil-5-{3-[N-etil-N-(2-metoksietil)amino]propil}-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-431)
3-hloro-13-cikloheksil-5-{3-[N-etil-N-(3-metoksipropil)amino]propil}-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-432)
3-hloro-13-cikloheksil-5-{3-[N-(3-etoksipropil)-N-etilamino]propil}-6,7-dihidro-5H-benzo[5,8][1,4]diazepino[7,1-a] indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-433)
13-cikloheksil-3-fluoro-5-{2-[(S)-3-(2-metoksietil)piperidin-1-il]etil}-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6J[1,4]diazepino[7,1-a ]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-434;
13-cikloheksil-5-[2-(3-hidroksimetilpiperidin-1-il)etil]-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-435)
3-hloro-13-cikioheksli-5-(3-dietilamino-2,2-dimetilpropil)-6,7-dihidro-5H-benzo [5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-436)
13-cikloheksii-5-metii-3-[2-(piperidin-1-il)etoksi]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indoi-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-437) 13-cikloheksil-5-metil-3-[2-(piperidin-4-il)etoksi]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-ajindol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-438) 13-cikloheksil-5-metii-3-[2-(1-metilpiperidin-4-il)etoksi]-6,7-dihidro-5H-benzo [5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-439)
13-cikloheksil-5-[2-(3)3-dimetilpiperidin-1 -il)etil]-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo [5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-440)
3-hloro-13-cikloheksll-5-(3-dietilamino-2-metoksiprop^
[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-441)
3-hloro-13-cikloheksil-5-{3-[N-etil-N-(2-hidroksietil)amino]propil}-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-442)
13-cikloheksil-5-[2-(4-hidroksimetilpiperidin-1-il)etil]-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-443)
13-cikloheksil 5-{2 [(S)-3-(2-fenoksietil)piperidin-1-il]etil}-6,7-dihidro-5H-benzo [5,6][1,4]diazepino[7J-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-444)
13-cikloheksil-3-metoksi-5-{2-[(S)-3-(2-metoksietil)piperidin-1-il]etil}-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-445)
12-cikloheksil-3-(5-meti!izoksazol-3-ilmetoksi)-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina (Primer 2-32) 3-[2-(terc-butoksikaibonilamino)etoksi]-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina (Primer 2-33) 12-cikloheksii-3-(2-metiltiazol-4-ilmetoksi)-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo [a,e]azulen-9-karboksilna kiselina (Primer 2-34)
3- [(S)-1-(terc-butoksikarbonil)-pirolidin-2-ilmetoksi]-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina (Primer 2-35) 12-cikloheksil-3-[2-(rnetoksikarbonilamino)etoksi]-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina (Primer 2-36) 12-cikloheksii-3-((S)-1-rnetoksikarbonilpirolidin-2-ilmetoksi)-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina (Primer 2-37) 12-cikloheksii-3-[2-(2-oksooksazolidin-3-il)etoksi]-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina (Primer 2-38) 4- benziloksi-12-cikloheksii-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina (Primer 2-39)
3-[(S)-1-(terc-butokciikarbonil)pirolidin-3-iloksi]-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azaaibenzo[a,ejazulen-9-karboksilna kiselina (Primer 2-40) 3-((S)-2-terc-butoksikarboniiamino-3-fenilpropoksi)-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-
oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina (Primer 2-41) 12-cikloheksil-3-((S)-pirolidin-3-iloksi)-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e] azulen-9-karboksilna kiselina monohidrohlorid (Primer 2-42) 3-((S)-2-terc-butoksikarbonilamino-3-metilbutoksi)-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzc[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina (Primer 2-43) 12-cikloheksii-3-(1-metansulfonilpiperidin-3-iloksi)-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzoja,e]azuien-9-karboksilna kiselina (Primer 2-44) 12-cikloheksil-3-(1-rnetilpiperidin-2-ilmetoksi)-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina (Primer 2-45) 12-cikloheksil-3-(p!peridin-3-iloksi)-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo [a,e]azulen-9-karboksilna kiselina monohidrohlorid (Primer 2-46) 12-cikloheksi!-3-[2-(fnonoiin-4-il)-5-(2-oksopirolidin-1-il)benziloksi]-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadlben2o[a,e]azulen-9-karboksamid monohidrohlorid (Primer 2-47)
12-cikloheksii-3-[5-metansulfonil-2-(morfolin-4-il)benziloksi]-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azuien-9-karboksamid monohidrohlorid (Primer 2-48) 12-cikloheksii-3-((S)-2-metoksikarbonilamino-3-fenilpropoksi)-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadiberizo[a,ejazulen-9-karboksilna kiselina (Primer 2-49) 12-cikloheksii-3-((S)-1-metoksikarbonilpirolidin-3-iloksi)-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]a2uien-9-karboksilna kiselina (Primer 2-50) 12-cikloheksii-3-((S)-2-rnetansulfonilamino-3-metilbutoksi)-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azuien-9-karboksilna kiselina (Primer 2-51) 12-cikloheksil-3-[2-(metoksikarbonilamino)fenoksi]-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azuten-9-karboksilna kiselina (Primer 2-52) 12-cikloheksii 4 [2-(pipeiidin-1-ii)etoksi]-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a)e] azulen-9-karboK.silna kiselina monohidrohlorid (Primer 2-53) 3-benziloksi-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a,8-diazadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina (Primer 7-8)
3-hloro-12-cikloheksii-5-[2-(piperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-5,7a,8-triazadibenzo[a,ejazuien-9-karboksilna kiselina trihidrohlorid (Primer 8-5) 3-hloro-12-cikioheksil-5- [2-(4-etilpiperazin-1 -il)etil]-6,7-dihidro-5H-5,7a,8-triazadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina trihidrohlorid (Primer 8-6) 3-hloro-12-cikloheksii-5-[2-(piperidin-1 -il)etil]-5,6,7,12-tetrahidrobenzo[2,3jazepino [4,5-b]indol-9-karboksilna kiselina (Primer 10-1)
etil 3-hloro-12-cikloheksil-5-[2-(p^ azepino[4,5-b]indol-9-karboksilat (Primer 10-2)
3-hloro-12-cikloheksil-5-[2-(piperidin-1-il)etil]-5,6,7,12-tetrahidrobenzo[2,3] azepino[4,5-b]indol-9-karboksamid (Primer 10-3)
12- cikloheksil-5-[2-(piperidin-1-il)etil]-5,6,7,12-tetrahidrobenzo[2,3]azepino[4,5-b]indol-9-karboksilna kiselina (Primer 10-4)
13- cikloheksil-5-[2-(4-etilpiperazin-1-il)-2-oksoetil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksamid (Primer 1-446) N-metil-13-cikloheksil-5-[2-(4-etilpiperazin-1-il)-2-oksoetil]-6,7-dihidro-5H-benzo [5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksamid (Primer 1-447) N-(2-hidroksietii)-13-cikloheksil-5-[2-(4-etilpiperazin-1-il)-2-oksoetil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksamid (Primer 1-448) N-(2-hidroksi-1,1-dimetiletil)-13-cikloheksil-5-[2-(4-etilpiperazin-1-il)-2-oksoetil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksamid (Primer 1-449)
(E)-3-[4-({1-[(13-cikloheksii-5-metil-3-metilsulfanil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karbonil)amino]ciklobutankarbonil}amino)
fenil]akrilna kiselina (Primer 1-450)
9-hloro-13-cikioheksil-3-metil-5-[2-(piperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-451) 9-hloro-13-cikloheksil-3,5-dimetil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a] indol-10-karboksiina kiselina (Primer 1-452)
(S)-6-amino-2-({13-cikloheksil-3-metil-5-[2-(piperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1 -a]indol-10-karbonil}amino)heksanonska kiselina dihidrohlorid (Prirner 1-453)
benzil4-(13-cikloheksil-3-metil-10-metil-karbamoil-6,7-dihidrobenzo[5,6][1,4] diazepino[7,1 -a]indol-5-ii)piperidin-1 -karboksilat (Primer 1 -454)
(E)-3-[4-({1-[(13-cikloheksil-3,5-dimetil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino [7,1-a]indol-10-karbonil)amino]ciklobutankarbonil}amino)fenil]akrilna kiselina
(Primer 1-455)
N-metil-5-(1-acetilpiperidin-4-il)-13-cikloheksil-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksamid (Primer 1-456) N-metil-13-cikloheKsil-5-{2-[(S)-3-(2-metoksietil)piperidin-1-il]-2-oksoetil}-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksamid
(Primer 1-457)
N-metil-13-cikioheksil-5-[2-(4-metoksipiperidin-1-il)-2-oksoetil]-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksamid (Primer 1-458)
[(13-cikloheksil-3,5-dimetil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karbonil)amino]sirćetna kiselina (Primer 1-459)
metil 4-[2-(3-hloro-13-cikloheksil-10-metilkarbamoil-6,7-dihidrobenzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indoi-5-il)etil] piperidin-1-karboksilat (Primer 1-460) N-metil-13-cikloheksil-5-[2-(4-fluorofenil)etil]-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksamid (Primer 1-461)
(E)-3-[4-({1-[(13-cikloheksil-3-izopropoksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karbonil)amino]ciklobutankarbonil}amino)fenil]akrilna
kiselina (Primer 1 -462)
(E)-3-[4-({1-[(13-cikloheksil-3-fluoro-5-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karbonil)amino]ciklobutankarbonil}amino)fenil]akrilna
kiselina (Primer 1-463)
(E)-3-[4-({1-[(13-cikloheksil-3-metoksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-ajindoi-10-karbonil)amino]ciklobutankarbonil}amino)fenil]akrilna
kiselina (Primer 1-464)
(E)-3-[4-({1-[(3-hloro-13-cikloheksil-5-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-ajindoi-10-karbonil)amino]ciklobutankarbonil}amino)fenil]akrilna
kiselina (Primer 1 -465)
(E)-3-[4-({1-[(13-cikioheksil-2,3-difluoro-5-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6] [1,4] diazepino[7,1-a]inooi-10-karbonil)amino]ciklobutankarbonil}amino)fenil]akrilna
kiselina (Primer 1-466)
(E)-3-(4-{[1-({13-cikloheksil-3-metil-5-[2-(1,4-oksazepan-4-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1 -a]indol-10-karbonil}amino)ciklobutankarbonil]
amino}fenil)akriina kiselina (Primer 1-467)
(E)-3-[4-({1 -[(3- benziioksi-13-cikloheksil-5-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,i-a]indoi-10-karbonil)amino]ciklobutankarbonil}amino)fenil]akrilna
kiselina (Primer 1-468)
(E)-3-[4-({1-[(13-cikloheksil-3-etoksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1 -a]indot-10-karbonil)amino]ciklobutankarbonil}amino)fenil]akrilna
kiselina (Primer 1-469)
(E)-3-[4-({1-[(13-cikioheksil-4-fluoro-5-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]
diazepino[7,1 -a]indol-10-karbonii)amino]ciklobutankarbonil}amino)fenil]akrilna kiselina (Primer 1-470)
(E)-3-[4-({1 -[(13-cikloheksil-3-etil-5-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1 -a]indol-10-karbonil)amino]ciklobutankarbonil}amino)fenil]akrilna
kiselina (Primer 1-471)
(E)-3-[4-({1 -[(5-acetil-13-cikloheksil-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karbonil)amino]ciklobutankarbonil}amino)fenil]akrilna
kiselina (Primer i-472)
6-({1-[(12-cikloheksii-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil) amino]ciklobutankarbonil}amino) nikotinska kiselina (Primer 2-54)
({1-[(12-cikloheksii-<y>,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil) amino]ciklobutankarbonil}amino)sirćetna kiselina (Primer 2-55) N-metil-12-cik!oheksii-4-[2-(piperidin-1-il)etoksi]-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azu!an-9-karboksamid monohidrohlorid (Primer 2-56)
(E)-3-[4-({1-[(12-cikSoheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo [a,e]azulen-9-karbonii)arnino]ciklobutan-karbonil}amino)fenil]akrilna kiselina
(Primer 2-57)
1-[2-(12-cikloheksii-9-metilkarbamoil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e] azulen-4-iloksi)etiijpiperidin-4-karboksilna kiselina monohidrohlorid (Primer 2-58)
N-benziloksi-12-cikiOheksii-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-59)
etil 4-[(12-cikioheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil) amino]piperidin- l-karboksslat (Primer 2-60)
(12-cikloheksii-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-il)-(4-hidroksipiperidin- i -)irrnetanon (Primer 2-61)
4-(12-cikloheksii-6,?'-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil) piperazin-2,6-dion (Pnmer 2-62)
1-(12-cikloheksii-6,7 dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil) piperidin-4-karboksilna kiselina (Primer 2-63)
(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-il)-(piperazin-1-il)-metanon monohidrohiorid (Primer 2-64)
[(12-cikloheksii-6,7-dihiaro-5oksa-7a-azadibenzo[a,e3azulen-9-karbonil)amino] sirćetna kiseima (Primer 2-65)
[N-(12-cikloheksil'6/?-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)-N-metilamino]sirćetna kiselina (Primer 2-66)
2-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil) amino]-4-metilpentanonska kiselina (Primer 2-67)
2-[(12-cikloheksil-6,7 dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-3-rnetoksipropionska kiselina (Primer 2-68) 2-[(12-cikloheksii-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil) amino]-3-metiisulfanilpropionska kiselina (Primer 2-69)
2-[(12-cikloheksii-6,7dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)aminoj-3-diirieti;aminopropionska kiselina (Primer 2-70)
(E)-3-(4-{2-[(i2-cikioheksii-8,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]acetilamino}fer!il)akrilna kiselina (Primer 2-71)
1- [(12-cikloheksil-6,7-dinidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)aminOjG!k!opentankarboKsilna kiselina (Primer 2-72) 2- [(12-cikioheksii-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karoonil)amino]-2-meiiipropionska kiselina (Primer 2-73)
2-[(12-cikioheksii-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)aminGj-2-feniisis ćeina kiselina (Primer 2-74)
2-[(12-cikioheksil-6,7-dinidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-3-feniipropionska kiselina (Primer 2-75)
2- {[(12-cikloneksii-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil) amino]metii}benzoeva kiselina (Primer 2-76)
4-{[(12-cikloheKsil-6,7 -dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil) amino]metil}benzoeva kiselina (Primer 2-77)
etil (E)-3-[4-({ i-[(12-ciK!oheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]cikiobuiankarbonil}amino)fenil]akrilat (Primer 2-78)
(E)-3-[4-({1-Kl2-cikioheksii-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]cik!obutankarbonii}amino)fenil]akrilna kiselina (Primer 2-79)
[4-(12-cikloneKS!l-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil) piperazin-1-iijsirćetnaKiselina (Primer 2-80)
3- [4-({1 -[(12-cikioiieksii-o, 7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]ciksobutarikarbonil}amino)fenil]propionska kiselina (Primer 2-81) cis-4-[(12-cikioKiekst5-6/7-dibfdro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil) aminoJcikioneKsanKarooKSilna kiselina (Primer 2-82)
6-[(12-cikloheksii-6/7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil) aminojheksanonska kiselina (Primer 2-83)
1-{6-[(12-cikloheksii-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil) aminoJheksanoil}piperidin-4-karboksi!na kiselina (Primer 2-84) trans-4-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]cik!oheksankarboksilna kiselina (Primer 2-85) N-terc-butoks!-12-ciKioheksii-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamiđ (Primer 2-86)
(4-{6-[(12-cikiohe.k£i!-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil) amino]heksanoliamir,o}fenil)sirćetna kiselina (Primer 2-87)
{4-[(12-cikloneks^^6I7-dinidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil) amino]fenil}siićei:na kiselina (Primer 2-88) (E)-3-(4-{2-[(12-cikioheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amsnoj-2 rriecilpropionilamino}fenil)akrilna kiselina (Primer 2-89) (E)-3-(4-{2-[( l2-C!k!(^'!eksii-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)aminoj-3 ienii<p>ro<p>ioniiarninoJfeniOakrilna kiselina (Primer 2-90)
4-{2-[(12-cikioheKSi -t\7 dibidro~5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil) amino]-2-5 metijpropiorii;amino}benzoeva kiselina (Primer 2-91) 3-{[(12-ciklofieksi! 6,7-d^idro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil) amino]metil}benzo6va kiselina (Primer 2-92)
1- (2-{4-[(12-ciKiOheksd-67i-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil) aminolfenil}aceiiiar»iino)cikiopentankarboksilna kiselina (Primer 2-93)
(E)-3-[4-({1-[(12-ciKioheKsil-3-fSuoro-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e] azulen-9-karDonii)arr)inojclklobutankarbonil}amino)fenil]akrilna kiselina (Primer
2- 94)
(E)-3-[4-({1-i(12-ci;doheksii-G//-aihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amirioJcikiopentankarbonil}amino)fenirjakrilna kiselina (Primer 2-95)
1-[(12-cikloheksii-67/-diiiidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil) aminojcikiopropankarboksifna kiselina (Primer 2-96)
1-[(12-cikioheksi!-6,7 dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil) aminojcikloheksankarboksilnakiselina (Primer 2-97)
1- [(12-cikloneks!i-6,7-diiudro-5 oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil) amino]-4,4-dimetilciidoheksankarboksilna kiselina (Primer 2-98) 2- [(12-cikloheksii-6,7 diiiidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)
amino]-2-etilbuterna kiselina (Primer 2-99)
4-({1-[(12-cikloheksil-6,7-đihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil) amino]ciklobutankarboniI}amino)benzoeva kiselina (Primer 2-100)
(E)-3-[4-({1-[N-(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)-N-metilamino]ciklobutan- karbonil}amino)fenil]akrilna kiselina (Primer
2- 101)
[4-({1-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil) amino]ciklobutankarbonil}amino)fenil]sirćetna kiselina (Primer 2-102) N-(1-fenilkarbamoilciklobutil)-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo [a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-103)
4-[({1-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil) amino]ciklobutankarbonil}amino)metil]benzoeva kiselina (Primer 2-104)
(E)-3-[4-({cis-4-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]cikloheksankarbonil}amino)fenil]akrilna kiselina (Primer 2-105)
6-({1-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil) amino]ciklobutankarbonil}amino)hex-anoic acid (Primer 2-106) 4-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil) amino] benzoeva kiselina (Primer 2-107)
[N-(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)-N-(2-metoksietil)amino]sirćetna kiselina (Primer 2-108)
(E)-3-(4-{2-[N-(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)-N-(2-metoksietil)amino] acetilamino}fenil)akrilna kiselina (Primer 2-109)
3- [(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil) amino]-3-metilbuterna kiselina (Primer 2-110)
(E)-3-(4-{2-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-4-metilpentanoylamino}fenil)akrilna kiselina (Primer 2-111)
1-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil) amino]ciklobutankarboksilna kiselina (Primer 2-112)
1-[N-(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)-N-metilamino]ciklobutankarboksilna kiselina (Primer 2-113)
4- ({1-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil) amino]ciklobutankarbonil}amino)cikloheksanekarboksilna kiselina (Primer 2-114)
1- {1-[(12-cikloheksil-6J-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil) amino]ciklobutankarbonil}piperidin-4-karboksilna kiselina (Primer 2-115) (E)-3-[4-({1-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]ciklopropankarbonil} amino)fenil]akrilna kiselina (Primer 2-116) (E)-3-[4-({1-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-4,4-dimetilcikloheksankarbonil}amino)fenil]akrilna kiselina
(Primer 2-117)
(E)-3-[4-({1-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]cikloheksankarbonil} amino)fenil]akrilna kiselina (Primer 2-118) (E)-3-[4-({4-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]piperidin-1-karbonil} amino)fenil]akrilna kiselina (Primer 2-119) N-{1-[4-(3-hidroksipropil)fenilkarbamoil]ciklobutil}-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-120) [4-({1-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil) amino]ciklobutankarbonil}amino)fenoksi]sirćetna kiselina (Primer 2-121) (E)-3-[4-({1-[(12-cikloheksil-4-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e] azulen-9-karbonil)amino]ciklobutan-karbonil}amino)fenil]akrilna kiselina (Primer 2- 122) (E)-3-(4-{2-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-2-etilbutirilamino}fenil)akrilna kiselina (Primer 2-123) (E)-3-[4-({1-[(12-cikloheksil-3-metil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e] azulen-9-karbonil)amino]ciklobutankarbonil}amino)fenil]akrilna kiselina (Primer
2- 124)
3- {4-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil) sulfamoil]fenil}propionska kiselina (Primer 2-125)
(E)-3-(4-{3-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-3-metilbutirilamino}fenil)akrilna kiselina (Primer 2-126)
N-[1-(4-acetilfenilkarbamoil)ciklobutil]-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-127)
2-({1-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil) amino]ciklobutankarbonil}amino)benzoeva kiselina (Primer 2-128) 4- (N-{1-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]ciklobutankarbonil}-N-metil-amino)benzoeva kiselina (Primer 2-129)
3- ({1-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]ciklobutankarbonil}amino)benzoeva kiselina (Primer 2-130) 2-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil) amino]-2,4-dimetilpentanonska kiselina (Primer 2-131)
(E)-3-[4-({1-[(3-hloro-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e] azulen-9-karbonil)amino]ciklobutankarbonil}amino)fenil]akrilna kiselina (Primer
2- 132)
4- {1-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil) amino]-1-metiletil}benzoeva kiselina (Primer 2-133)
(E)-3-[4-({1-[(12-cikloheksil-4-dimetilamino-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo [a,e]azulen-9-karbonil)amino]ciklobutankarbonil}amino)fenil]akrilna kiselina
(Primer 2-134)
(E)-3-(4-{2-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-2,4-dimetilpentanoilamino}fenil)akrilna kiselina (Primer 2-135)
3- [(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil) amino]cikloheksankarboksilna kiselina (Primer 2-136)
(E)-3-[4-({1-[(12-cikloheksil-1-fIuoro-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e] azulen-9-karbonil)amino]ciklobutankarbonil}amino)fenil]akrilna kiselina (Primer
2-137)
(1R,2R)-2-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]cikloheksankarboksilna kiselina (Primer 2-138)
(E)-3-[4-({3-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]cikloheksankarbonil}amino)fenil]akrilna kiselina (Primer 2-139)
2-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil) amino]-3-metil-3-metilsulfanilbuterna kiselina (Primer 2-140)
(E)-3-[4-({1-[(12-cikloheksil-2,3-difluoro-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e] azulen-9-karbonil)amino]ciklobutan karbonil}amino)fenil]akrilna kiselina (Primer
2-141)
(E)-3-[4-({(1R,2R)-2-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-aza-dibenzo[a,e] azulen-9-karbonil)amino]cikloheksankarbonil}amino)fenil]akrilna kiselina
(Primer 2-142)
2-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil) amino]-3,3-dimetilbuterna kiselina (Primer 2-143)
(E)-3-(4-{2-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-
karbonil)amino]-3,3-dimetilbutirilamino}fenil)akrilna kiselina (Primer 2-144) 4-[1-({1-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e3azulen-9-karbonil)amino]ciklobutankarbonil}amino) -1-metiletil]benzoeva kiselina (Primer 2-145)
N-[1-(2-hidroksietilkarbamoil)ctklobutil]-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-146)
N-[1-(2-metoksietilkarbamoil)ciklobutil]-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-147)
12- cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid
(Primer 2-148)
N-[(1R,2R)-2-(4-cijanofenilamino)cikloheksil]-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-149)
(E)-3-[3-({1-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]ciklobutankarbonil}amino)fenil]akrilna kiselina (Primer 2-150)
metil (S^-KIS-cikloheksil-S^-dimetil-ej-dihidro-SH-benzoIS.eifl^ldiazepino [7,1-a]indol-10-karbonil)amino]-3-(4-hidroksifenil)propionat (Primer 1-473) 13- cikloheksil-5-etil-3-metoksi-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina (Primer 1-474)
natrijumova so 13-cikloheksil-5-izopropil-3-metoksi-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina mono-hidrohlorid
(Primer 1-475)
13-cikloheksil-3-metil-5-[2-(1,4-oksazepan-4-il)-2-oksoetil]-6,7-dihidro-5H-benzo [5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina (Primer 1-476)
(E)-3-[4-({1-[(13-cikloheksil-5-etil-3-metoksi-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karbonil)amino]ciklobutankarbonil}amino)fenil]akrilna
kiselina (Primer 1-477)
(E)-3-[4-({1 -[(13-cikloheksil-5-izopropil-3-metoksi-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karbonil)amino]ciklobutankarbonil}amino)fenil]akrilna
kiselina (Primer 1-478)
13-cikloheksil-3-metoksi-5-(2-metoksietil)-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina (Primer 1-479) 13-cikloheksil-5-(2-izopropoksietil)-3-metoksi-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina (Primer 1-480)
(E)-3-{4-[(1-{[13-cikloheksil-3-metoksi-5-(2-metoksietil)-6,7-dihidro-5H-benzo
[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karbonil]amino}ciklobutankarbonil)amino] fenil}akrilna kiselina (Primer 1-481)
(E)-3-{4-[(1-{[13-cikloheksil-5-(2-izopropoksietil)-3-metoksi-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karbonil]amino}ciklobutankarbonil)
aminojfenil} akrilna kiselina (Primer 1-482)
13-cikloheksil-5-izobutil-3-metoksi-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1 - a]indol-10-karboksilna kiselina (Primer 1-483)
(E)-3-[4-({1-[(13-cikloheksil-5-izobutil-3-metoksi-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karbonil)amino]ciklobutankarbonil}amino)fenil]akrilna
kiselina (Primer 1-484)
1- ({1-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil) amino]ciklobutankarbonil}amino)ciklobutankarboksilna kiselina (Primer 2-151) metil2-{1 -[(12-cikloheksiI-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]ciklobutil}-3H-benzimimidazol-5-karboksilat (Primer 2-152) 4- {(1R,2R)-2-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]cikloheksilamino}benzo-ic acid (Primer 2-153) 2- [(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil) amino]-3-metoksi-2-metilpropionska kiselina (Primer 2-154)
terc-butil 4-[4-((E)-2-karboksivinil)fenilkarbamoil]-4-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5- oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]piperidin-1-karboksilat
(Primer 2-155)
4-{2-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil) amino]-2-metilpropoksi}benzoeva kiselina (Primer 2-156)
N-[2-(4-cijanofenoksi)-1,1 -dimetiletil]-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-157)
N-[2-(4-cijanofenilamino)-1,1-dimetiletil]-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-158)
N-(2-hidroksi-1,1-dimetiletil)-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo [a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-159)
2-{1-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil) amino]ciklobutil}-3H-benzimimidazol-5-karboksilna kiselina (Primer 2-160) 12-cikloheksil-4-{N-izopropil-N-[2-(piperidin-1-il)etil]amino}-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 2-161) 12-cikloheksil-4-[N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilamino]-6,7-dihidro-5-oksa-7a-
azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 2-162)
(E)-3-(4-{2-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-3-metoksi-2-metilpropi onilamino}fenil)akrilna kiselina (Primer
2-163)
N-[2-(2-hidroksietoksi)etil]-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e] azulen-9-karboksamid (Primer 2-164)
N-terc-butil-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-165)
N-(trans-4-hidroksicikloheksil)-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo [a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-166)
2-{1-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil) amino]-1-metiletil}tiazol-4-karboksilna kiselina (Primer 2-167) 12-cikloheksil-4-{N-etil-N-[2-(1,4-oksazepan-4-il)etil]amino}-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 2-168) 12-cikloheksil-4-{N-etil-N-[3-(piperidin-1-il)propil]amino}-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 2-169) 12-cikloheksil-4-{N-etil-N-[2-(morfolin-4-il)etil]amino}-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 2-170) N-[1-(4-hidroksimetilfenil)-1-metiletil]-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-171)
etil 2-{1-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil) amino]-1-metiletil}tiazol-4-karboksilat (Primer 2-172) N-metil-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-173)
(E)-3-[4-({4-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]piperidin-4-karbonil}am ino)fenil]akrilna kiselina (Primer 2-174)
metil (S)-2-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-3-(4-hidroksifenil) propionat (Primer 2-175) 12-cikloheksil-4-(dimetilkarbamoilmetilamino)-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina (Primer 2-176) N-[1-(trans-4-hidroksicikloheksilkarbamoil)-1-metiletil]-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-177) 12-cikloheksil-4-{N-etil-N-[2-(piperidin-1 -il)acetil]amino}-6,7 dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina monohidrohlorid (Primer 2-178)
N-(4-benziloksifenil)-12-cikloheksil-67-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e] azulen-9-karboksamid (Primer 2-179)
(S)-2-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-3-(4-hidroksifenil)propionska kiselina (Primer 2-180) 1- acetil-4-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]piperidin-4-karboksilna kiselina (Primer 2-181) 4-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil) amino]-1-metilpiperidin-4-karboksilna kiselina (Primer 2-182) 4-{2-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-2-metilpropilamino}benzoeva kiselina (Primer 2-183) N-[2-(4-karbamoilfenilamino)-1,1-dimetiletil]-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-184)
terc-butil {2-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-2-metilpropil} karbamat (Primer 2-185)
N-(2-amino-1,1-dimetiletil)-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e] azulen-9-karboksamid monohidrohlorid (Primer 2-186)
(2-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil) amino]-2-metilpropilamino}sirćetna kiselina (Primer 2-187) N-[1,1-dimetil-2-(4-nitrofenoksi)etil]-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-188)
2- [(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil) amino]-3-dimetilamino-2-metilpropionska kiselina (Primer 2-189) N-[2-(4-hidroksipiperidin-1-il)-1,1-dimetil-2-oksoetil]-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-190) 4-{N-benzil-N-[2-(piperidin-1-il)etil]amino}-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 2-191) N-(4-hidroksifenil)-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-192)
N-[1-(4-karbamoilfenilkarbamoil)-1-metiletil]-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-193)
N-[1-(4-dimetilkarbamoilfenilkarbamoil)-1-metiletil]-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-194) N-[1-(4-hidroksimetilfenilkarbamoil)-1-metiletil]-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-195) metil 2-{1-[(12-cikloheksil-6J-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-1 -metiletil}-3H-benzimidazol-5-karboksilat (Primer 2-196) 2- {[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil) amino] metil}-3H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina (Primer 2-197) N-[1-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metiletil]-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-198) N-[1-(5-hloro-1H-benzimidazol-2-il)-1-metiletil]-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-199) 5-{2-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil) amino]-2-metilpropionilamino}-2-metilbenzoeva kiselina (Primer 2-200) 3- {2-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-2-metilpropionilamino}benzoeva kiselina (Primer 2-201) N-[1-(4-hidroksifenilkarbamoil)-1-metiletil]-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-202) N-{1-[2-(4-hidroksifenil)etilkarbamoil]-1-metiletil}-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-203) N-[1-(4-fluorofenilkarbamoil)-1-metiletil]-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-204)
N-[2-(4-hidroksifenil)etil]-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e] azulen-9-karboksamid (Primer 2-205)
N-(1-hidroksicikloheksilmetil)-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo [a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-206)
N-[(S)-1-karbamoil-2-(4-hidroksifenil)etil]-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-207)
4- {1-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil) amino]-1-metiletil}cikloheksankarboksilna kiselina (Primer 2-208)
metil 2-{1 -[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil) amino]-1-metiletil}-5-metil-3H-imidazol-4-karboksilat (Primer 2-209) metil 2-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil) amino]-3-(5-hidroksi-1H-indol-2-il)propionat (Primer 2-210) N-{2-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil) amino]-2-metilpropil}tereftalaminska kiselina (Primer 2-211)
metil N-{2-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil) amino]-2-metilpropil}-tereftalamat (Primer 2-212)
N-[1 -(4-dimetilaminometilfenilkarbamoil)-1-metiletil]-12-ciklohe oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-213) 2-{1-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil) amino]-1 -metiletil}-1 H-benzimimidazol-5-karboksilna kiselina (Primer2-214) metil4-{2-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-2-metilpropil}benzoat (Primer 2-215)
4-{2-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil) amino]-2-metilpropil}benzoeva kiselina (Primer 2-216)
N-[(S)-1-hidroksimetil-2-(4-hidroksifenil)etil]-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-217)
metil(S)-2-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-3-(4-metoksifenil)propionat (Primer 2-218) N-[2-(4-metoksifenil)-1,1-dimetiletil]-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-219)
N-[2-(4-hidroksifenil)-1,1-dimetiletil]-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-220)
12-cikloheksil-4-{N-fenetil-N-[2-(piperidin-1-il)etil]amino}-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 2-221)
(E)-3-[4-({1-acetil-4-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e] azulen-9-karbonil)amino]piperidin-4-karbonil}amino)fenil]akrilna kiselina (Primer
2-222)
(E)-3-[4-({4-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-1 -metilpiperidin-4-karbonil}amino)fenil]akrilna kiselina (Primer
2-223)
N-[2-(4-aminofenoksi)-1,1-dimetiletil]-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-224)
N-[1-(6-karbamoil-1H-benzimidazol-2-il)-1-metiletil]-12-cikioheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-225) N-{1,1-dimetil-2-[4-(2-oksopirolidin-1-il)fenoksi]etil}-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-226) 2-{1-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil) amino]-1-metiletil}-5-metil-3H-imi-dazol-4-karboksilna kiselina (Primer 2-227) N-[1-(4-benziloksifenil)-1-metiletil]-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-228) 1- karboksimetil-4-[( 12-ci W^ 9-karbonil)amino]piperidin-4-karboksilna kiselina monohidrohlorid (Primer 2-229)
N-[1-(4-hidroksifenil)-1-metiletil]-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-230)
4-{N-[2-(azepan-1-il)etil]-N-etilamino}-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 2-231) 4-{N-[2-(1-acetilpiperidin-4-il)etil]-N-etilamino}-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina (Primer 2-232) 4-{N-acetil-N-[2-(1-acetilpiperidin-4-il)etil]amino}-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina (Primer 2-233) N-[2-(4-hidroksipiperidin-1-il)-1,1-dimetiletil]-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-234)
metil 2-{1-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-1 -metiletil}-5-metil-oksazol-4-karboksilat (Primer 2-235) 2- {1-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-1-metiletil}-5-metiloksazol-4-karboksilna kiselina (Primer 2-236)
(S)-2-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil) amino]-3-(4-metoksifenil)propionska kiselina (Primer 2-237)
metil (R)-2-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-3-(4-hidroksifenil) propionat (Primer 2-238) N-[2-(trans-4-hidroksicikloheksilamino)-1,1-dimetiletil]-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid monohidrohlorid
(Primer 2-239)
N-[2-(3-hidroksipiperidin-1-il)-1,1-dimetil-2-oksoetil]-12-cikloheksil-6,7-đihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-240)
(4-{1-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil) amino]-1-metiletil}fenoksi)sirćetna kiselina (Primer 2-241) N-[2-(4-hidroksimetilpiperidin-1-il)-1,1-dimetil-2-oksoetil]-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e] azulen-9-karboksamid (Primer 2-242) 12-cikloheksil-4-{N-etil-N-[2-(1-etilpiperidin-4-il)etil]amino}-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 2-243) N-{2-[4-(2-hidroksietil)piperazin-1-il]-1,1-dimetiletil}-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e}azulen-9-karboksamid (Primer 2-244)
[(S)-2-(4-hidroksifenil)-1-(metilkarbamoil)etil]-12-cikloheksil-6J-d 7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-245)
(R)-2-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil) amino]-3-(4-hidroksifenil)propionska kiselina (Primer 2-246)
{4-(1H-benzimidazol-2-il)-4-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo [a,e]azulen-9-karbonil)amino]piperidin-1-il}sirćetna kiselina (Primer 2-247) metil {4-(1 H-benzimidazol-2-il)-4-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]piperidin-1-il}acetat monohidrohlorid
(Primer 2-248)
N-(1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetil)-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-249)
(2-{[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino] metil}benzimidazol-1-il)sirćetna kiselina (Primer 2-250)
metil (2-{[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil) amino]metil}benzimidazol-1-il)acetat (Primer 2-251) N-(1H-benzimidazol-2-ilmetil)-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e] azulen-9-karboksamid (Primer 2-252)
2-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-3-(5-hidroksi-1 H-indol-2-il)propionska kiselina (Primer 2-253)
(E)-3-{2-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-2-metilpropilamino}akrilna kiselina (Primer 2-254)
6-{2-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil) amino]-2-metilpropilamino}nikotinskas kiselina (Primer 2-255) 4- {N-(2-benziloksietil)-N-[2-(piperidin-1-il)etil]amino}-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5- oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 2-256)
12-cikloheksil-4-{N-(2-izopropoksietil)-N-[2-(piperidin-1-il)etil]amino}-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 2-257)
N-[1-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-1-metiletil]-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-258)
N-[1-metil-1-(1,4,5-trimetil-1H-imidazol-2-il)etil]-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-259) N-[1-(3-hidroksifenilkarbamoil)-1-metiletil]-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-260)
12-cikloheksil-4-{N-(2-hidroksietil)-N-[2-(piperidin-1-il)etil]amino}-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 2-261)
N-[(S)-1-dimetilkarbamoil-2-(4-hidroksifenil)etil]-12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-262) N-[(S)-2-(4-hidroksifenil)-1-(metilkarbamoil)etil]-12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-263)
metil (2-{1-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-1-metiletil}-4,5-dimetilimidazol-1-il)acetat (Primer 2-264)
(2-{1-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil) amino]-1-metiletil}-4,5-dimetilimidazol-1-il)sirćetna kiselina (Primer 2-265) metil 2-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil) amino]-3H-benzimidazol-5-karboksilat (Primer 2-266)
N-(1H-benzimidazol-2-il)-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e] azulen-9-karboksamid (Primer 2-267)
2-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-3H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina (Primer 2-268) N-[1-(6-cijano-1H-benzimidazol-2-il)-1-metiletil]-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-269) metil(S)-2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-2-(4-hidroksi-fenil)acetat (Primer 2-270)
metil(R)-2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e] azulen-9-karbonil)amino]-2-(4-hidroksi-fenil)acetat (Primer 2-271) 12-cikloheksil-4-{N-etil-N-[2-(4-metoksipiperidin-1-il)etil]amino}-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 2-272)
12-cikloheksil-4-fenil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadiben-zo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina (Primer 2-273)
12-cikloheksil-4-{N-etil-N-[2-(3-metoksimetilpiperidin-1-il)etil]amino}-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 2-274)
12-cikloheksil-4-{N-etil-N-[2-(4-metoksimetilpiperidin-1-il)etil]amino}-6,7-dihidro-
5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 2-275)
2-[(12-cikloheksil-4-{N-[2-(piperidin-1-il)etil]-N-propilamino}-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-2-metilpropionska kiselina (Primer 2-276)
4-{bis[2-okso-2-(piperidin-1-il)etil]amino}-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina (Primer 2-277) 4-{bis[2-(piperidin-1-il)etil]amino}-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 2-278) metil(S)-2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-3-(4-fluoroph-enil)propionat (Primer 2-279)
metil(S)-2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e] azulen-9-karbonil)amino]-3-(1 H-imidazol-4-il)propionat (Primer 2-280)
metil (S)-2-(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e] azulen-9-karbonil)-7-hidroksi-1,2,3,4-tetrahyd roizohinolin-3-karboksilat (Primer 2-281)
metil 2-{1-[(12-cikloheksil-6J7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil) amino]-1-metiletil}-6-metil-3H-benzimidazol-5-karboksilat (Primer 2-282)
2-{1-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil) amino]-1-metiletil}-6-metil-3H-be nzimidazoi-5-karboksilna kiselina (Primer 2-283)
metil (2-{1-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-1 -metiletil}benzimidazol-1 -il)acetat (Primer 2-284) N-[1-metil-1-(1-metil-1H-benzimidazol-2-il)etil]-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-285) N-(1-metil-1H-benzimidazol-2-il)-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo [a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-286)
{4-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil) amino]-4-hidroksimetilpiperidin-1-il}sirćetna kiselina monohidrohlorid (Primer 2-287)
N-[1-(2-hidroksietil)-1H-benzimidazol-2-ilmetil]-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-288)
N-[1,1-dimetil-2-(morfolin-4-il)-2-oksoetil]-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-289)
N-[1,1-dimetil-2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oksoetil]-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-290) N-[1,1-dimetil-2-okso-2-(4-feniIpiperazin-1-il)etil]-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-291) N-{1-[1-(2-hidroksietil)-4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il]-1-metiletil}-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadiben-zo[a)e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-292) N-[1-(1-dimetilkarbamoilmetil-4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-1-metiletil]-12-ciklo heksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-293) N-[2-(4-metoksipiperidin-1-il)-1,1-dimetil-2-oksoetil]-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-294) N-{(S)-2-(4-hidroksifenil)-1-[N-(2-metoksietil)-N-metilkarbamoil]etil}-12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihid ro-5-oksa-7a-azad ibenzo[a, ejazu len-9-karboksamid (Primer 2-295) N-[(S)-2-(4-hidroksifenil)-1-(2-metoksietilkarbamoil)etil]-12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadi-benzo[a,e]azuleri-9-karboksamid (Primer 2- 296) N-[(S)-1 -(4-hidroksibenzil)-2-(4-metoksipiperidin-1 -il)-2-oksoetil]-12-cikloheksil-3- metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-297)
12-cikloheksil-4-(piridin-3-il)-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina monohidrohlorid (Primer 2-298)
12-cikloheksil-4-(piridin-4-il)-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina monohidrohlorid (Primer 2-299)
12-cikloheksil-4-{N-[2-(piperidin-1-il)etil]-N-propilamino}-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-300)
12-cikloheksil-4-{N-etil-N-[2-(4-etilpiperazin-1-il)-2-oksoetil]amino}-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 2-301)
12-cikloheksil-4-(3-hidroksimetilfenil)-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e] azulen-9-karboksilna kiselina (Primer 2-302)
N-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)-1,1 -dimetil-2-oksoetil]-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-303) N-{2-[4-(2-hidroksietil)piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oksoetil}-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-304) N-{2-[4-(2-metoksietil)piperazin-1-il]-1,1-dimetil-2-oksoetil}-12-ciklohexy1-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e ]azulen-9-karboksamid (Primer 2-305) 4- {2-[(12-cikloheksil-4-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-2-metilpropio-nilamino}benzoeva kiselina (Primer 2-306) N-{1-[5-(4-metoksifenil)-1H-imidazol-2-il]-1-metiletil}-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5- oksa-7a-azadibenzo[a;e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-307) N-[(S)-2-dimetilamino-1-(4-hidroksibenzil)etil]-12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e] azulen-9-karboksamid (Primer 2-308)
metil (S)-6-terc-butoksikarbonilamino-2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]heksanoat (Primer 2-309)
(S)-2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-3-(1H-imidazol-4-il)propionska kiselina (Primer 2-310) N-{1-metil-1-[5-(1H-tetrazol-5-il)-1H-benzimidazol-2-il]etil}-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-311)
(2-{1-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-1-metiletil}benzimidazol-1-il)sirćetna kiselina (Primer 2-312) metil 2-{4-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil) amino]-1-metilpiperidin-4-il}-3H-benzimidazol-5-karboksilat (Primer 2-313)
N-[(S)-1-(4-hidroksibenzil)-2-metoksietil]-12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-314)
metil 2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-3-(3-fluoro-4-hidroksifenil)propionat (Primer 2-315)
metil (S)-2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e] azulen-9-karbonil)amino]-3-(5-hidroksi-1H-indol-3-il)propionat (Primer 2-316) metil (S)-3-(4-benziloksikarbonilaminofenil)-2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]propionat (Primer 2-317)
(S)-3-(4-benziloksikarbonilaminofenil)-2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]propionska kiselina (Primer 2-318)
metil (S)-3-(4-aminofenil)-2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]propionat (Primer 2-319)
(S)-3-(4-aminofenil)-2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo [a,e]azulen-9-karbonil)amino]propionska kiselina (Primer 2-320) terc-butil(1-{2-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-2-metilpropionil}piperidin-4-il)karbamat(Primer 2-321) N-[2-(3-hidroksipirolidin-1-il)-1,1-dimetil-2-oksoetil]-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-322) 12-cikloheksil-4-(3-metoksimetilfenil)-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e] azulen-9-karboksilna kiselina (Primer 2-323)
12-cikloheksil-4-fenilamino-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina (Primer 2-324)
12-cikloheksil-4-(2-hidroksimetilfenil)-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e] azulen-9-karboksilna kiselina (Primer 2-325)
N-[12-cikloheksil-9-(1H-tetrazol-5-il)-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e] azulen-4-il]-N-[2-(piperidin-1 -il)etil]propilamin (Primer 2-326) 12-cikloheksil-4-(2-metoksimetilfenil)-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e] azulen-9-karboksilna kiselina (Primer 2-327)
12-cikloheksil-4-(3-dimetilaminometilfenil)-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo [a,e]azulen-9-karboksilna kiselina monohidrohlorid (Primer 2-328)
etil 2-{1-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-1-metiletil}-1-metil-1 H-benzimidazol-5-karboksilat (Primer 2-329)
2-{1-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil) amino]-1-metiletil}-1-metil-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina (Primer 2-330)
metil 2-{1 -[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-aza-dibenzo[a,e]azulen -9-karbonil)amino]-1 -metiletil}-6-metoksi-1 H-benzimidazol-5-karboksilat (Primer 2-331)
2-(1-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-1-metiletil}-1H-b enzimidazol-5-karboksilna kiselina (Primer 2-332)
N-{1 -[N-etil-N-(4-metoksibutil)karbamoil]-1 -metiletil}-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-333)
N-[2-(4-acetilaminopiperidin-1-iI)-1,1-dimetil-2-oksoetil]-12-cikloheksii-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-334) N-[2-(4-metansulfonilaminopiperidin-1-il)-1,1-dimetil-2-oksoetil]-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo [a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-335) metil 2-{1-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-1 -metiletil}-3-metil-3H-benzimidazol-5-karboksilat (Primer 2-336)
2-{1-[(12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil) amino]-1-metiletil}-3-metil-3H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina (Primer 2-337)
metil (S)-3-(4-acetilaminofenil)-2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-di-hidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]propionat (Primer 2-338)
metil (S)-2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e] azulen-9-karbonil)amino]-3-(4-metansulfonilaminofenil)propionat (Primer 2-339)
(S)-3-(4-acetilaminofenil)-2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]propionska kiselina (Primer 2-340)
(S)-2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dibidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-3-(4-metansul-fonilaminofenil)propionska kiselina (Primer 2-341)
12-cikloheksil-4-{N-(3-metoksipropil)-N-[2-(piperidin-1-il)etil]amino}-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina (Primer 2-342) 12-cikloheksil-4-(2-dimetilaminometilfenil)-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo [a,e]azulen-9-karboksilna kiselina (Primer 2-343)
12-cikloheksil-4-(2-oksopiperidin-1-il)-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e] azulen-9-karboksilna kiselina (Primer 2-344)
12-cikloheksil-4-(piperidin-1-il)-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina (Primer 2-345)
N-[1-(5-dimetilkarbamoil-1H-benzimidazol-2-il)-1-metiletil]-12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-aza-dibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-346)
2-{1-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-1 -metiletil}-6-metoksi-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
(Primer 2-347)
N-[1-(benzoksazol-2-il)-1-metiletil]-12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-
7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-348)
metil 4-{2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e] azulen-9-karbonil)amino]-2-metilpropi-onilamino}benzoat (Primer 2-349) 4-{2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-2-metilpropio-nilamino}benzoeva kiselina (Primer 2-350) N-{1-[1-(2-hidroksietil)-1H-benzimidazol-2-il]-1-metiletil}-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e] azulen-9-karboksamid (Primer 2-351)
metil (S)-2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e] azulen-9-karbonil)amino]-3-(3-tri-fluorometilfenil)propionat (Primer 2-352)
metil 2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-3-(3-hidroksifenil)propionat (Primer 2-353)
(S)-2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-3-(3-trifluorometil fenil)propionska kiselina (Primer 2-354) 2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-3-(3-hidroksifenil)propionska kiselina (Primer 2-355)
metil (S)-2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e] azulen-9-karbonil)amino]-3-(piridin-4-il)propionat (Primer 2-356) 4-{bis[2-(1,4-oksazepan-4-il)-2-oksoetil]amino}-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina (Primer 2-357) N-{2-[4-(4-fluorofenil)-4-hidroksipiperidin-1-il]-1,1-dimetil-2-oksoetil}-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-aza-dibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid
(Primer 2-358)
4-{bis[2-(morfolin-4-il)-2-oksoetil]amino}-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina (Primer 2-359) 4-{bis[2-(1,4-oksazepan-4-il)etil]amino}-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina trihidrohlorid (Primer 2-360) 4-{bis[2-(morfolin-4-il)etil]amino}-12-cikloheksi(-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina trihidrohlorid (Primer 2-361)
metil (S)-2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e] azulen-9-karbonil)amino]-3-(4-metoksikarbonilaminofenil)propionat (Primer 2-362)
metil (S)-3-(3-hloro-4-hidroksifenil)-2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]propionat (Primer 2-363)
(S)-2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-
9-karbonil)amino]-3-(4-metoksikarbonilarriinofenil)propionska kiselina (Primer 2-364)
(S)-3-(3-hloro-4-hidroksifenil)-2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]propionska kiselina (Primer 2-365) metil(S)-2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e] azulen-9-karbonil)amino]-4-(4-hidroksi-fenil)butirat (Primer 2-366) N-[1 -(5-dimetilamino-1H-benzimidazol-2-il)-1-metiletil]-12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-367) N-[2-(4-hidroksipiperidin-1 -il)-1 -metoksimetil-2-oksoetil]-12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-368)
N-[(S)-2-(4-benziloksifenil)-1-(tiazol-2-il)etil]-12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-369) N-{1 -metil-1 -[5-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-1 H-benzimidazol-2-il]etil}-12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-370)
terc-butil (S)-4-karbamoil-2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]butirat (Primer 2-371)
(S)-4-karbamoil-2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo [a,e]azulen-9-karbonil)amino]buterna kiselina (Primer 2-372) metil(S)-2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e] azulen-9-karbonil)amino]-3-(4-hidroksi-fenil)propionat (Primer 2-373)
metil 2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-3-(4-trifluor-ometilfenil)propionat (Primer 2-374)
(S)-2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-3-(4-hidroksifenil)propionska kiselina (Primer 2-375)
(S)-2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-4-(4-hidroksifenil)buterna kiselina (Primer 2-376) metil(S)-3-(4-terc-butoksikarbonilmetoksifenil)-2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-di hidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]propionat (Primer 2-377)
metil (S)-3-(4-karboksimetoksifenil)-2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]propionat (Primer 2-378) metil 2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-
9-karbonil)amino]-3-(4-hidroksipiperidin-1 -il)propionat monohidrohlorid (Primer 2-379)
N-[1-(5-fluoro-1H-benzimidazol-2-il)-1-metiletil]-12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e] azulen-9-karboksamid (Primer 2-380) N-[(S)-2-(4-hidroksifenil)-1-(tiazol-2-il)etil]-12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-381)
metil (S)-2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e] azulen-9-karbonil)amino]-3-[4-(metilkarbamoilmetoksi)fenil]propionat (Primer 2-382)
metil (S)-2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e] azulen-9-karbonil)amino]-3-[4-(dimetilkarbamoilmetoksi)fenil]propionat (Primer 2-383)
metil (4-{(S)-2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e] azulen-9-karbonil)amino]-2-(metilkarbamoil)etil}fenil)karbamat(Primer 2-384)
[(S)-2-(5-hidroksi-1H-indol-3-il)-1-(2-metiltiazol-4-il)etil]-12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadi-benzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-385)
N-{1-[5-(4-hidroksipiperidin-1-karbonil)-1H-benzimidazol-2-il]-1-metiletil}-12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-386) N-[(S)-1-(2-hidroksietilkarbamoii)-2-(4-hidroksifenil)etil]-12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a>e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-387) N-[(S)-2-(4-hidroksifenil)-1 -(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)etil]-12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-388) N-[(S)-1-(2-dimetilaminoetilkarbamoil)-2-(4-hidroksifenil)etil]-12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-389)
N-{1-[5-(2-hidroksietilkarbamoil)-1H-benzimidazol-2-il]-1-metiletil}-12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-390)
metil (S)-2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e] azulen-9-karbonil)amino]-3-[4-(3, 3-dimetilureido)fenil]propionat (Primer 2-391)
metil (S)-2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e] azulen-9-karbonil)amino]-3-[4-(3-hidroksipropoksi)fenil]propionat (Primer 2-392) metil 2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-3-(4-hidroksimetilfenil)propionat (Primer 2-393)
N-[1-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-1-metiletil]-12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-394) 2-{1-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-1 -metiletil}-1 -[2-(morfolin-4-il)etil]-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina (Primer 2-395) N-[1-metil-1-(5-metilkarbamoil-1H-benzimidazol-2-il)etil]-12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadi-benzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-396)
4-({4-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-1-metilpiperidin-4-karbonil}amino)benzoeva kiselina (Primer 2-397)
etil 4-(2-{1-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e] azulen-9-karbonil)amino]-1-metil-etil}-3H-imidazol-4-il)benzoat (Primer 2-398) 4-(2-{1-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-1-metiletil}-3H-imidazol-4-il)benzoeva kiselina (Primer 2-399) 4-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]tetrahidropiran-4-karboksilna kiselina (Primer 2-400)
(E)-3-[4-({4-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e] azulen-9-karbonil)amino]tetrahidro-piran-4-karbonil}amino)fenil]akrilna kiselina
(Primer 2-401)
4-({4-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]tetrahidropiran-4-karbonil}amino)benzoeva kiselina (Primer 2-402)
2-{1-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e3azulen-9-karbonil)amino]-1-metiletil}-4-okso-3,4-dihidrohinazoline-7-karboksilna kiselina
(Primer 2-403)
2-{1-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-1-metiletil}-4-dimetilaminohinazoline-7-karboksilna kiselina
(Primer 2-404)
N-[1-(5-hidroksimetil-1H-benzimidazol-2-il)-1-metiletil]-12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadi-benzo[a,e]azulen-9-karboksarrtid (Primer 2-405) 2-[4-({1-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e] azuien-9-karbonil)amino]ciklobutankarbonil}amino)fenil]-2-metilpropionska kiselina (Primer 2-406)
metil {4-[(S)-2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e] azulen-9-karbonil)amino]-2-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)etil]fenil}karbamat
(Primer 2-407)
N-[1-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metiletil]-12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-408) 2- {4-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]tetrahidropiran-4-il}-3H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
(Primer 2-409)
benzil {4-[(S)-2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo [a,e]azulen-9-karbonil)amino]-2-(2-metiltiazol-4-il)etil]fenil}karbamat(Primer 2-410)
(E)-3-(2-{1-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e] azulen-9-karbonil)amino]-1-metil-etil}-1H-benzimidazol-5-il)akrilna kiselina
(Primer 2-411)
3- (2-{1-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-1-metiletil}-1 H-benzimidazol-5-il)propionska kiselina (Primer 2- 412)
N-[:1 -(5-hidroksimetil-6-metoksi-1 H-benzimidazol-2-il)ciklobutil]-12-cikloheksil-3- metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-413)
N-[(S)-2-(4-aminofenil)-1-(2-metiltiazol-4-il)etil]-12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a, e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-414)
metil {4-[(S)-2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e] azulen-9-karbonil)amino]-2-(2-metiltiazol-4-il)etil]fenil}karbamat (Primer 2-415) 2-[(S)-2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e] azulen-9-karbonil)amino]-3-(4-hidroksi-fenil)propionilamino]-2-metilpropionska kiselina (Primer 2-416)
metil {3-[(S)-2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e] azulen-9-karbonil)amino]-2-(2-metiltiazol-4-il)etil]-1H-indol-5-iloksi}acetat
(Primer 2-417)
N-{1-metil-1-[6-(4-metilpiperazin-1-karbonil)-1H-benzimidazol-2-il]etil}-12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-418) N-{1-metil-1-[6-(morfolin-4-karbonil)-1H-benzimidazol-2-il]etil}-12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a -azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2- 419) N-[1-(6-benziloksi-1H-benzimidazol-2-il)ciklobutil]-12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-420) N-[(S)-2-[5-(2-hidroksietoksi)-1 H-indol-3-il]-1 -(2-metiltiazol-4-il)etil]-12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-421)
(E)-3-(4-{1-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e] azulen-9-karbonil)amino]-1-metil-etil}fenil)akrilna kiselina (Primer 2-422)
3- (4-{1-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-1-metiletil} fenil)propionska kiselina (Primer 2-423)
metil (S)-2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e] azulen-9-karbonil)amino]-3-[4-(3-metoksipropoksi)fenil]propionat (Primer 2-424)
(S)-2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-G,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-3-[4-(3,3-dimetil-ureido)fenil]propionska kiselina (Primer 2-425)
N-[(S)-2-(4-hidroksifenil)-1-(metoksikarbamoil)etil]-12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo [a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-426) N-[(S)-2-(4-hidroksifenil)-1-(N-metoksi-N-metilkarbamoil)etil]-12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-427) N-[(S)-2-(4-benziloksifenil)-1 -(5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il)etil]-12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-428) N-[(S)-2-(4-hidroksifenil)-1-(5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il)etil]-12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-429)
4- [(S)-2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e] azulen-9-karbonil)amino]-2-(5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il)etil]fenil acetat (Primer 2-430)
4-[(S)-2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e] azulen-9-karbonil)amino]-2-(4,4-dimetil-5-okso-4,5-dihidrooksazol-2-il)etil]fenil acetat (Primer 2-431)
N-(1-metil-1-{1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-benzimidazol-2-il}etil)-12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-432) N-{1-[1-(2-hidroksietil)-1H-benzimidazol-2-il]-1-metiletil}-12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadi-benzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-433) N-{1-[1-(2-metoksietil)-1H-benzimidazoi-2-il]-1-metiletil}-12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadi-benzo[aIe]azulen-9-karboksamid (Primer 2-434)
etil (S)-2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e] azulen-9-karbonil)amino]-3-(4-hidroksi-fenil)propionat (Primer 2-435) N-[1-(4-hidroksibenzil)-2-metilpropil]-12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-436) 2-{1-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]ciklobutil}-6-(2-metoksietoksi)-1H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina (Primer 2-437)
N-{1-[5-hidroksimetil-6-(2-metoksietoksi)-1H-benzimidazol-2-il3ciklobutil}-12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-438)
N-[1-(6-hidroksi-1H-benzimidazol-2-il)ciklobutil]-12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e] azulen-9-karboksamid (Primer 2-439)
{3-[(S)-2-[( 12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-d ihid ro-5-oksa-7a-azadibenzo[a, e] azulen-9-karbonil)amino]-2-(2-metiltiazol-4-il)etil]-1H-indol-5-iloksi}sirćetna kiselina (Primer 2-440)
N-[(S)-cijano-(4-hidroksibenzil)-metil]-12-ciklo-heksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-441)
metil 2-amino-3-(4-{1-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-1-metiletil}fenil)propionat monohidrohlorid (Primer 2-442)
2-acetilamino-3-(4-{1-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-1-metiletil}fenil)propionska kiselina
(Primer 2-443)
2-amino-3-(4-{1-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo [a,e]azulen-9-karbonil)amino]-1-metiletil}fenil)propionska kiselina (Primer 2-444)
2-(2-{1-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]ciklobutil}-3H-benzimidazol-5-il)-2-metilpropionska kiselina
(Primer 2-445)
(E)-3-[4-({1-[(12-cikloheksil-3-etoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e] azulen-9-karbonil)amino]ciklobutankarbonil}amino)fenil]akrilna kiselina (Primer
2-446)
N-{1 -[5-(1 -hidroksi-1 -metiletil)-6-metoksi-1 H-benzimidazol-2-il]ciklobutil}-12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-447)
N-[1-(3H-benzimidazol-5-ilkarbamoil)ciklobutil]-12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-448) 2-{4-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-1-metilpiperidin-4-il}-3H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina
(Primer 2-449)
N-[(S)-1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-2-(4-hidroksifenil)etil]-12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-aza -dibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-450)
(E)-3-[4-({1-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e] azulen-9-karbonil)amino]ciklobutan-karbonil}amino)-3-metoksifenil]akrilna
kiselina (Primer 2-451)
terc-butil (S)-2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e] azulen-9-karbonil)amino]-3-(4-hidroksifenil)propionat (Primer 2-452) N-[(S)-2-(4-hidroksifenil)-1-(2-metil-5-okso-2,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il)etil]-12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-di-hidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-453)
N-[(S)-2-(4-hidroksifenil)-1-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)etil]-12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihtdro-5-oksa-7a-azadi-benzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-454)
(2-{1-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]ciklobutil}-1H-ben-zimidazol-5-iloksi)sirćetna kiselina (Primer 2-
455)
13-cikloheksil-5-[2-((S)-3-fenoksimetilpiperidin-14l)etil]-6J-dih [5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-485)
3-hloro-13-cikloheptil-5-[2-(piperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina (Primer 1-486) 5-[2-(7-benzil-7-azabiciklo[2.2.1]hept-1-il)etil]-13-cikloheksil-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina (Primer 1-487) 5-[2-(7-azabiciklo[2.2.1]hept-1-il)etil]-13-cikloheksil-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina monohidrohlorid
(Primer 1-488)
5-[2-(7-karboksimetil-7-azabiciklo[2.2.1]hept-1-il)etii]-13-cikloheksil-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina (Primer 1-489)
3-cijano-13-cikloheksil-5-[2-(piperidin-1 -il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina monohidrohlorid (Primer 1-490) 3-karbamoil-13-cikloheksil-5-[2-(piperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina monohidrohlorid (Primer 1-491)
13-cikloheksil-5-(2-cikloheksiletil)-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina (Primer 1-492) 13-cikloheksil-5-(4-dietilaminobutil)-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-493) 13-cikloheksil-5-{2-[(S)-3-(2-hidroksietil)piperidin-1-il]etil}-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-494)
13-cikloheksil-5-[2-(piperidin-1 -il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino [7,1-a]indol-3,10-dikarboksilna kiselina monohidrohlorid (Primer 1-495) 13-cikloheksil-5-metil-3-[3-(piperidin-1-il)propoksi]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-496) 13-cikloheksil-5-[2-((R)-3-fenoksimetilpiperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo [5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-497)
5-[2-(azocan-1-il)etil]-13-cikloheksil-3-etoksi-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]
diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina monohidrohlorid (Primer 1-498) 13-cikloheksil-3-etoksi-5-[2-((R)-3-metoksimetilpiperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-499)
13-cikloheksil-3-etoksi-5-[2-(1,4-oksazepan-4-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-500) 13-cikloheksil-3-etoksi-5-{2-[4-(2-metoksietil)piperidin-1-il]etil}-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-501)
13-cikloheksil-5-{2-[4-(2-metoksietil)piperidin-1-il]etil}-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-502)
3-hloro-13-cikloheksil-5-(3-dietilamino-2-hidroksipropil)-6,7-dihidro-5H-benzo [5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksiina kiselina dihidrohlorid (Primer 1-503)
5-[2-(4-acetil-1,4-diazepan-1 -il)etil]-13-cikloheksil-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo [5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-504)
N-terc-butil-13-cikloheksil-3-metil-6,7-dihidro-5H-ben-zo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a] indol-10-sulfonamid (Primer 1-505)
13-cikloheksil-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-sulfonamid (Primer 1-506)
13-cikloheksil-3-metil-5-[2-(piperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,43 diazepino[7,1-a]indol-10-sulfonamid dihidrohlorid (Primer 1-507) 13-cikloheksil-3-metoksi-5-[2-((R)-3-metoksimetilpiperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-508)
13-cikloheksil-3-fluoro-5-[2-((R)-3-metoksimetilpiperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-509)
13-cikloheksil-3-metoksi-5-[2-(1,4-oksazepan-4-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-510) 13-cikloheksil-5-{3-[N-etil-N-(2-metoksietil)amino]propil}-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-511)
13-cikloheksil-5-{3-[N-etil-N-(2-hidroksietil)amino]propil}-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1 -a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-512)
13-cikloheksil-5-{3-[N-ettl-N-(3-metoksipropil)amino]propil}-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1 -a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-513)
13-cikloheksil-5-{2-[(S)-3-(2-etoksietil)piperidin-1-il]etil}-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6] [1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-514)
13-cikloheksil-3-etoksi-5-{2-[(S)-3-(2-etoksietil)piperidin-1-il]etil}-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6] [1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-515)
N-terc-butil-13-cikloheksil-3,5-dimetil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino [7,1-a]indol-10-sulfonamid (Primer 1-516)
13-cikloheksil-3,5-dimetil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-sulfonamid (Primer 1-517)
13-cikloheksil-5-[2-(4-metoksikarbonil-1,4-diazepan-1-il)etil]-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7, 1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-518)
13-cikloheksil-5-[2-(5-okso-1,4-diazepan-1 -il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-519) N-acetil-13-cikloheksil-3-metil-5-[2-(piperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-sulfonamid dihidrohlorid (Primer 1-520) 13-cikloheksil-5-(3-ditzopropilaminopropil)-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-521) 13-cikloheksil-5-[2-(piperidin-1-il)etil]-3-trifluorometoksi-6,7-dihidro-5H-benzo [5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-522)
13-cikloheksil-5-{2-[(S)-3-(2-metoksietil)piperidin-1-il]etil}-3-trifluorometoksi-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1 -a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-523)
13-cikloheksil-5-[3-(N-etil-N-izopropilamino)propil]-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo [5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-
524)
13-cikloheksil-5-[2-(4-metoksiazepan-1-il)etil]-3-metil-6,7-đihid [1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-525) 13-cikloheksil-3-metil-5-[2-(4-metil-5-okso-1,4-diazepan-1 -il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-526)
13-cikloheksil-5-{2-[(S)-3-(dimetilkarbamoilmetil)piperidin-1-il]etil}-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-527)
13-cikloheksil-5-{2-[(R)-3-(2-metoksietoksimetil)piperidin-1-il]etil}-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diaze-pino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-528)
13-cikloheksil-5-{2-[(S)-3-(2-hidroksi-2-metilpropil)piperidin-1-il]etil}-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-529)
13-cikloheksil-2,3-difluoro-5-[2-((R)-3-metoksimetilpiperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-530)
13-cikloheksil-5-{2-[N-etil-N-(3-metoksipropil)amino]etil}-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a ]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-531)
13-cikloheksil-3-metil-5-[2-(6-metil-1,4-oksazepan-4-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo [5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-532)
13-cikloheksil-5-{2-[(R)-3-(1-hidroksi-1-metiletil)piperidin-1-il]etil}-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-533)
3-hloro-13-cikloheksil-5-{2-[1-(2-metoksietil)piperidin-3-il]etil}-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1 -a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-534)
13-cikloheksil-5-(2-dimetilaminoetil)-3-(3,5-dimetilizoksazol-4-ilmetoksi)-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diaze-pino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-535)
13-cikloheksil-3-metil-5-[2-(4-oksoazepan-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-
benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-536)
13-cikloheksil-5-{2-[(S)-3-(2-dimetilkarbamoiletil)piperidin-1-il]etil}-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-537)
13-cikloheksil-5-[2-(4-hidroksiazepan-1-il)etil]-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-538) 13-cikloheksil-5-{2-[N-etil-N-(4-metoksibutil)amino]etil}-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-539)
13-cikloheksil-5-{2-[(S)-3-(3-metoksipropil)piperidin-1-il]etil}-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-540)
13-cikloheksil-5-{2-[(R)-3-(1-metoksi-1-metiletil)piperidin-1-il]etil}-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-541)
13-cikloheksil-5-{2-[2-(2-metoksietil)piperidin-1-il]etil}-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-542)
13-cikloheksil-5-(2-dimetilaminoetil)-3-(piridin-2-ilmetoksi)-6,7-dihidro-5H-benzo [5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina trihidrohlorid (Primer 1-543)
13-cikloheksil-2,3-difluoro-5-{2-[(S)-3-(2-metoksietil)piperidin-1-il]etil}-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1 -a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-544)
13-cikloheksil-5-[2-(3-dimetilkarbamoilpiperidin-1-il)etil]-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-545)
13-cikloheksil-3-(2-metoksietoksi)-5-[2-(piperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo [5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-546)
13-cikloheksil-5-{2-[(R)-3-(2-metoksietoksi)piperidin-1-il]etil}-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-547)
13-cikloheksil-5-(2-dimetilaminoetil)-3-(2-fenoksietoksi)-6,7-dihid [5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-548)
12- cikloheksil-5-[2-(piperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-4,5,7a-triazadibenzo[a,e] azulen-9-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-549) 13- cikloheksil-2,3-difluoro-5-[2-(1,4-oksazepan-4-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo [5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-550)
13-cikloheksil-5-[2-(3-metoksimetilazepan-1-il)etil]-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo [5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-551)
13-cikloheksil-5-metil-4-[2-(piperidin-1-il)etoksi]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-552) 5-(2-{(S)-3-[2-(N-acetil-N-metilamino)etil]piperidin-1-il}etil)-13-cikloheksil-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-553)
13-cikloheksil-3,9-dimetil-5-[2-(piperidin-1 -il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-554) 13-cikloheksil-5-{2-[(S)-3-(2-dimetilaminoetil)piperidin-1-il]etil}-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diaze-pino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-555)
5-[2-((S)-3-karboksimetilpiperidin-1-il)etil]-13-cikloheksil-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-556)
5-(2-{(S)-3-[2-(N-terc-butoksikarbonil-N-metilamino)etil]piperidin-1-il}etil)-13-cikloheksil-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina monohidrohlorid (Primer 1-557)
5-(1-benziloksikarbonilpiperidin-4-il)-13-cikloheksil-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina (Primer 1-558) 13-cikloheksil-3-metil-5-(2-{(S)-3-[2-(trimetilureido)etil]piperidin-1 -il}etil)-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diaze-pino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-559)
3-(5-hlorotiofen-2-ilmetoksi)-13-cikloheksil-5-(2-dimetilaminoetil)-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1 -a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-560)
13-cikloheksil-3-metil-5-[2-(tiomorfolin-4-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-561) 13-cikloheksil-3-metil-5-(piperidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino [7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina di-hidrohlorid (Primer 1-562) 5-(1-acetilpiperidin-4-il)-13-cikloheksil-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina (Primer 1-563) 13-cikloheksil-3-metil-5-(1-metilpiperidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-564) 13-cikloheksil-5-(2-dimetilaminoetil)-3-(piridin-4-ilmetoksi)-6,7-dihidro-5H-benzo [5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina trihidrohlorid (Primer 1-565)
13-cikloheksil-3-metil-5-(2-{(S)-3-[2-(2-oksopirolidin-1 -il)etil]piperidin-1 -il}etil)-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-566)
13-cikloheksil-3,5,6-trimetil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina (Primer 1-567)
13-cikloheksil-3-metoksi-5-[2-(tiomorfolin-4-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-568) IS-cikloheksil-S^.O-trimetil-ej-dihidro-SH-benzofS.ejfl^Jdiazepino^.l-aJindol-10-karboksilna kiselina (Primer 1-569)
13-cikloheksil-5-{2-[(S)-3-(2-metoksietil)piperidin-1-il]-2-oksoetil}-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina (Primer 1-570)
13-cikloheksil-5-[2-(4-metansulfonilpiperazin-1-il)-2-oksoetil]-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina (Primer 1-571) 13-cikloheksil-5-[2-(4-metoksipiperidin-1-il)-2-oksoetil]-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina (Primer 1-572) N-metil-13-cikloheksil-5-[2-(4-metansulfonilpiperazin-1-il)-2-oksoetil]-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksamid (Primer 1-573)
13-cikloheksil-3,5-dimetil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1 -ajindol-10-karboksilna kiselina (Primer 1-574)
13-cikloheksil-5-(2-dimetilaminoetil)-3-[2-(2-oksooksazolidin-3-il)etoksi]-6,7-
dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1 -a]indol-10-karboksitna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-575)
13-cikloheksil-5-(2-dimetilaminoetil)-3-[2-(2-hidroksietilamino)etoksi]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1 -a]indol-10-karboksilna kiselina trihidrohlorid (Primer 1-576)
13-cikloheksil-5-(2-dimetilaminoetil)-3-(3-metoksibenziloksi)-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-577)
3-(3-aminobenziloksi)-13-cikloheksil-5-(2-dimetilaminoetil)-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina trihidrohlorid
(Primer 1-578)
13-cikloheksil-5-(2-dimetilaminoetil)-3-(3-nitrobenziloksi)-6,7-dihidro-5H-benzo [5(6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-579)
3-hloro-13-cikloheksil-5-[2-(1-metoksikarbonilpiperidin-4-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina (Primer 1-580) 13-cikloheksil-5-[2-(4-fluorofenil)etil]-3-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina (Primer 1-581) 3-(3-acetilaminobenziloksi)-13-cikloheksil-5-(2-dimetilaminoetil)-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-582)
metil 3-(3-karboksibenziloksi)-13-cikloheksil-5-(2-dimetil-aminoetil)-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilat dihidrohlorid (Primer 1-583)
13-cikloheksil-5-(2-dimetilaminoetil)-3-[3-(piperidin-1-il)propoksi]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1 -a]indol-10-karboksilna kiselina trihidrohlorid
(Primer 1-584)
13-cikloheksil-5-(2-dimetilaminoetil)-3-[3-(2-oksopirolidin-1 -il)benziloksi]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepi-no[7,1 -ajindol-10-karboksilna kiselina trihidrohlorid (Primer 1-585)
3-(3-karboksibenziloksi)-13-cikloheksil-5-(2-dimetilaminoetil)-6,7-dihidro-5H-benzo [5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-586)
13-cikloheksil-5-(2-dimetilaminoetil)-3-(3-dimetilkarbamoilbenziloksi)-6,7-
dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 1-587)
13-cikloheksil-3-metil-5-[2-(4-metiltiazol-2-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina (Primer 1-588) 13-cikloheksil-5-(2-dimetilaminoetil)-3-(6-metilpiridin-2-ilmetoksi)-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina trihidrohlorid
(Primer 1-589)
13-cikloheksil-5-(2-dimetilaminoetil)-3-(3-metilkarbamoilbenziloksi)-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina dihidrohlorid
(Primer 1-590)
13-cikloheksil-3-(3-dimetilaminobenziloksi)-5-(2-dimetilaminoetil)-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina trihidrohlorid
(Primer 1-591)
13-cikloheksil-3-etoksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ben-zo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a] indol-10-karboksilna kiselina (Primer 1-592)
3-benziloksi-13-cikloheksil-5-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a] indol-10-karboksilna kiselina (Primer 1-593)
13-cikloheksil-3-metoksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a] indol-10-karboksilna kiselina (Primer 1-594)
13-cikloheksil-5-[2-(piperidin-1-il)etil]-3-(piridin-2-ilmetoksi)-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilna kiselina trihidrohlorid
(Primer 1-595)
metil 5-[2-(1 -terc-butoksikarbonilpiperidin-4-il)etil]-13-cikloheksil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilat (Primer 1 -601)
metil 13-cikloheksil-5-[2-(piperidin-4-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilat (Primer 1-602)
metil 13-cikloheksil-5-[2-(1 -ciklopentilpiperidin-4-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilat (Primer 1-603) N-terc-butil-13-cikloheksil-3-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-sulfonamid (Primer 1-604)
N-terc-butil-13-cikloheksil-3-metil-6-okso-5-[2-okso-2-(piperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-sulfonamid (Primer 1-605) N-terc-butil-13-cikloheksil-3-metil-5-[2-(piperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-sulfonamid (Primer 1-606) 13-cikloheksil-3-metil-5-[2-(piperidin-1 -il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-sulfonamid (Primer 1-607)
metil 13-cikloheksil-3,6-dimetil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1 - a]indol-10-karboksilat (Primer 1-608)
metil IS-cikloheksil-S.S^-trimetil-ej-dihidro-SH-benzotS.eill^^iazepino^.l-a]indol-10-karboksilat (Primer 1-609)
metil 3-benziloksi-13-cikloheksil-6-okso-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino [7,1-a]indol-10-karboksilat (Primer 1-610)
metil 3-benziloksi-13-cikloheksil-6-okso-5-[2-okso-2-(piperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7,1 -a]indol-10-karboksilat (Primer 1-611) metil 13-cikloheksil-3-hidroksi-6-okso-5-[2-okso-2-(piperidin-1 -il)etil]-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7, 1-a]indol-10-karboksilat (Primer 1-612)
metil 13-cikloheksil-6-okso-5-[2-okso-2-(piperidin-1 -il)etil]-3-(piridin-2-il-metoksi)-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,-4]diazepino[7,1-a]indol-10-karboksilat
(Primer 1-613)
metil 13-cikloheksil-5-[2-(piperidin-1-il)etil]-3-(piridin-2-ilmetoksi)-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4]diazepino[7, 1-a]indol-10-karboksilat (Primer 1-614) 12-cikloheksil-4-[2-(4-etilpiperazin-1-il)etoksi]-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo [a,e]azulen-9-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 2-456) 4-[2-(1-terc-butoksikarbonilpiperidin-4-il)etoksi]-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina (Primer 2-457) 12-cikloheksil-4-[2-(piperidin-4-il)etoksi]-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e] azulen-9-karboksilna kiselina monohidrohlorid (Primer 2-458) 12-cikloheksil-4-[2-(1-metilpiperidin-4-il)etoksi]-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina monohidrohlorid (Primer 2-459) 12-cikloheksil-4-[3-(piperidin-1-il)propoksi]-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo [a,e]azulen-9-karboksilna kiselina monohidrohlorid (Primer 2-460) 12-cikloheksil-4-[2-okso-2-(piperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo [a,e]azulen-9-karboksilna kiselina (Primer 2-461)
12-cikloheksil-4-[2-(morfolin-4-il)etoksi]-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo [a,e]azulen-9-karboksilna kiselina monohidrohlorid (Primer 2-462) 12-cikloheksil-4-(2-dimetilaminoetoksi)-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo [a,e]azulen-9-karboksilna kiselina monohidrohlorid (Primer 2-463) 12-cikloheksil-4-[2-(piperidin-1-il)etil]-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]
azulen-9-karboksilna kiselina monohidrohlorid (Primer 2-464) 4- [2-(1-terc-butoksikarbonilpiperidin-4-iloksi)etoksi]-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina (Primer 2-465) 12-cikloheksil-4-[2-(piperidin-4-iloksi)etoksi]-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo [a,e]azulen-9-karboksilna kiselina monohidrohlorid (Primer 2-466) 12-cikloheksil-4-[2-(1-metilpiperidin-4-iloksi)etoksi]-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina monohidrohlorid (Primer 2-467) 12-cikloheksil-4-[2-(1-cikiopentilpiperidin-4-il)etoksi]-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina monohidrohlorid (Primer 2-468) 12-cikloheksi!-4-(1-metilpiperidin-3-iloksi)-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo [a,e]azulen-9-karboksilna kiselina monohidrohlorid (Primer 2-469) 12-cikloheksil-4-[1-(2-metoksietil)piperidin-3-iloksi]-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina monohidrohlorid (Primer 2-470) 12-cikloheksil-4-[2-(morfolin-4-il)-5-(2-oksopirolidin-1-il)benziloksi]-6,7-dihidro-5- oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina monohidrohlorid
(Primer 2-471)
12-cikloheksil-4-{2-[N-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)amino]etoksi}-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina trihidrohlorid (Primer 2-472)
metil 4-karboksimetoksi-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e] azulen-9-karboksilat (Primer 2-473)
12-cikloheksil-4-{N-metil-N-[2-(piperidin-1-il)etil]amino}-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 2-474) 12-cikloheksil-4-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina (Primer 2-475)
4-amino-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina (Primer 2-476)
12-cikloheksil-4-nitro-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina (Primer 2-477)
12-cikloheksil-4-[2-(piperidin-l-il) etilamino]-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo [a,e]azulen-9-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 2-478) 12-cikloheksil-3-metil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina (Primer 2-479)
12-cikloheksil-4-{N-etil-N-[2-(piperidin-1-il)etil]amino}-6,7-dihidro-5-oksa-7a-
azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 2-480) 12-cikloheksil-4-{N-[2-(piperidin-1-il)etil]-N-propilamino}-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 2-481) 12-cikloheksil-4-{N-(2-metoksietil)-N-[2-(piperidin-1-il)etil]amino}-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 2-482)
12-cikloheksil-4-dimetilamino-6,7-dihidro-5-oksa-7a-aza-dibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina (Primer 2-483)
12-cikloheksil-1-fluoro-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina (Primer 2-484)
4-{N-acetil-N-[2-(piperidin-1-il)etil]amino}-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina (Primer 2-485) 12-cikloheksil-4-{N-metil-N-[2-okso-2-(piperidin-1-il)etil]amino}-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina (Primer 2-486)
metil 3-(1-terc-butoksikarbonilpiperidin-3-iloksi)-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-aza-dibenzo[a,e]azulen-9-karboksilat (Primer 2-501)
metil 12-cikloheksil-3-(piperidin-3-iloksi)-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e] azulen-9-karboksilat (Primer 2-502)
metili 2-cikloheksil-3-(1-metansulfonilpiperidin-3-iloksi)-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilat (Primer 2-503)
metil 4-benziloksi-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilat (Primer 2-504)
metil 12-cikloheksil-4-hidroksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilat (Primer 2-505)
metil 12-cikloheksil-4-[2-okso-2-(piperidin-1-il)etoksi]-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilat (Primer 2-506)
metil 12-cikloheksil-4-[2-(piperidin-1 -il)etoksi]-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo [a,e]azulen-9-karboksilat (Primer 2-507)
etil (E)-3-[4-({1-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo [a,e]azulen-9-karbonil)amino]ciklobutankarbonil}amino)fenil]akrilat (Primer 2-508)
metil 12-cikloheksil-4-trifluorometansulfoniloksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilat (Primer 2-509)
metil 12-cikloheksil-4-(piridin-3-il)-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-
9-karboksilat (Primer 2-510)
metil 2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-2-metilpropionat (Primer 2-511)
2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-2-metilpropionska kiselina (Primer 2-512)
metil 4-amino-3-{2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo [a,e]azulen-9-karbonil)amino]-2-metilpropionilamino}benzoat (Primer 2-513) metil 2-{1-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e] azulen-9-karbonil)amino]-1 -metil-etil}-3H-benzimidazol-5-karboksilat (Primer 2-514)
metil 12-cikloheksil-4-nitro-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilat (Primer 2-515)
metil 4-amino-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilat (Primer 2-516)
metil 4-{bis[2-okso-2-(piperidin-1-il)etil]amino}-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilat (Primer 2-517)
metil 12-cikloheksil-4-[2-okso-2-(piperidin-1-il)etilamino]-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadiben-zo[a,e]azulen-9-karboksilat (Primer 2-518)
metil 4-{bis[2-(piperidin-1-il)etil]amino}-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilat (Primer 2-519)
4- {bis[2-(piperidin-1-il)etil]amino}-12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo [a,e]azulen-9-karboksilna kiselina trihidrohlorid (Primer 2-520) metil 12-cikloheksil-4-{N-[2-okso-2-(piperidin-1-il)etil]-N-propilamino}-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilat (Primer 2-521)
metil 12-cikloheksil-4-{N-[2-(piperidin-1-il)etil]-N-propilamino}-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilat (Primer 2-522) 12-cikloheksil-5,6-dihidroindolo[2,1-a]izohinolin-9-karboksilna kiselina (Primer 5- 4)
metil 12-cikloheksil-5,6-dihidroindolo[2,1-a]izohinolin-9-karboksilat (Primer 5-5) 11-cikloheksil-6-hidroksi-6H-izoindolo[2,1-a]indol-3-karboksilna kiselina (Primer 5-6)
11- cikloheksil-6-metoksi-6H-izoindolo[2,1-a]indol-3-karboksilna kiselina (Primer 5-7)
12- cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a,8-diazadibenzo[a,e]azulen-9-
karboksilna kiselina (Primer 7-9)
(E)-3-[4-({1-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a,8-diazadibenzo [a,e]azulen-9-karbonil)amino]ciklobutankarbonil}amino)fenil]akrilna kiselina
(Primer 7-10)
12-cikloheksil-3,5-dimetil-6,7-dihidro-5H-5,7a,8-triazadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina (Primer 8-8)
(E)-3-[4-({1-[(12-cikloheksil-3,5-dimetil-6,7-dihidro-5H-5,7a,8-triazadibenzo[a,e] azulen-9-karbonil)amino]ciklobutankarbonil}amino)fenil]akrilna kiselina (Primer
8-9)
14-cikloheksil-6-metil-5,6,7,8-tetrahidrobenzo[6,7][1,4]diazocino[8,1-a]indol-11-karboksilna kiselina monohidrohlorid (Primer 11-1)
metil 6-terc-butoksikarbonil-14-cikloheksil-5,6,7,8-tetrahidrobenzo[6,7][1,4] diazocino[8,1-a]indol-11-karboksilat (Primer 11-2)
metil 14-cikloheksil-6-metil-5,6,7,8-tetrahidrobenzo[6,7][1,4]diazocino[8,1-a]indol-11-karboksilat (Primer 11-3)
6-terc-butoksikarbonil-14-cikloheksil-3-metoksi-5,6,7,8-tetrahidrobenzo[6,7][1,4] diazocino[8,1-a]indol-11-karboksilna kiselina (Primer 11-4) 14-cikloheksil-3-metoksi-5,6,7,8-tetrahidrobenzo[6,7][1,4]diazocino[8,1-a]indol-11- karboksilna kiselina monohidrohlorid (Primer 11-5)
14-cikloheksil-3-metoksi-6-metil-5,6,7,8-tetrahidrobenzo[6,7][1,4]diazocino[8,1-a]indol-11-karboksilna kiselina mono-hidrohlorid (Primer 11-6) 14-cikloheksil-3-metoksi-6-(2-metoksiacetil)-5,6,7,8-tetrahidrobenzo[6,7]
[1,4]diazocino[8,1-a]indol-11-karboksilna kiselina (Primer 11-7)
(E)-3-[4-({1-[(14-cikloheksil-6-metil-5,6,7,8-tetrahidrobenzo[6,7][1,4]diazocino [8,1 -a]indol-11 -karbonil)amino]ciklobutankarbonil}amino)fenil]akrilna kiselina
monohidrohlorid (Primer 11-8)
12- cikloheksil-6,7-dihidro-5-tia-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina
(Primer 12-1)
11-cikloheksil-5-tia-6a-azabenzo[a]fluoren-8-karboksilna kiselina (Primer 12-2) metil 12-cikloheksil-6,7-dihidro-5-tia-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilat
(Primer 12-3)
metil 11-cikloheksil-5-tia-6a-azabenzo[a]fluoren-8-karboksilat (Primer 12-4)
(E)-3-(4-{2-[(13-cikloheksil-3-etoksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karbonil)amino]-2-metilpropionilamino}fenil)akrilna
kiselina (Primer 1-615)
(E)-3-[3-({1-[(13-cikloheksil-3-etoksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karbonil)amino]ciklobutankarbonil}amino)fenil]akrilna
kiselina (Primer 1-616)
(EJ-S-^tl-KIS-cikloheksil-S-etoksi-S-metil-ej-dihidro-SH-benzofS.eifl^] diazepino[7,1-a]indol-10-karbonil)amino]ciklobutankarbonil}amino)-3-metoksifenil]akrilna kiselina (Primer 1-617)
(E)-3-[2-hloro-5-({1-[(13-cikloheksil-3-etoksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6]
[1,4]diazepino[7,1 -a]indol-10-karbonil)amino]ciklobutankarbonil}amino)fenil]
akrilna kiselina (Primer 1-618)
(E)-3-[5-({1-[(13-cikloheksil-3-etoksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1 -a]indol-10-karbonil)amino]ciklobutankarbonil)amino)-2-metoksifenil] akrilna kiselina (Primer 1-619) (E)-3-[5-({1-[(13-cikloheksil-3-etoksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karbonil)amino]ciklobutankarbonil}amino)-2-metilfenil] akrilna kiselina (Primer 1-620) (E)-3-[4-({1-[(13-cikloheksil-3-etoksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karbonil)amino]ciklobutankarbonil}amino)-2-metilfenil] akrilna kiselina (Primer 1-621) (E)-3-[4-({1-[(13-cikloheksil-3-etoksi-5-metil-6T7-dihidro-5H-benzo[5,6][1,4] diazepino[7,1-a]indol-10-karbonil)amino]ciklobutankarbonil}amino)-2-metoksifenil] akrilna kiselina (Primer 1-622) (E)-3-[2-hloro-4-({1 -[(13-cikloheksil-3-etoksi-5-metil-6,7-dihidro-5H-benzo [5,6][1,4]diazepino[7,1-a]indol-10-karbonil)amino]ciklobutankarbonil}amino)
feniljakrilna kiselina (Primer 1-623)
4-({1-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]ciklobutankarbonil}amino)benzensulfonska kiselina (Primer 2-523)
N-[(S)-1-(4,4-dimetil-5-okso-4,5-dihidrooksazol-2-il)-2-(4-hidroksifenil)etil]-12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-524) N-[(S)-2-(4-benziloksifenil)-1-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)etil]-12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-525)
N-[(S)-2-(4-hidroksifenil)-1 -(5-metil-1 H-1,2,4-triazol-3-il)etil]-12-cik!oheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-526)
N-[1 -(5-metilkarbamoilmetoksi-1 H-benzimidazol-2-il)ciklobutil]-12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-527)
(E)-3-[4-({1-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e] azulen-9-karbonil)amino]ciklobutan-karbonil}amino)fenil]-2-metilakrilna kiselina
(Primer 2-528)
(E)-3-[4-({1-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e] azulen-9-karbonil)amino]ciklobutan-karbonil}amino)fenil]but-2-enonska kiselina
(Primer 2-529)
(E)-3-[3-(2-benziloksietoksi)-4-({1-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]ciklobutankarbonil}amino)fenil]
akrilna kiselina (Primer 2-530)
(E)-3-[4-({1-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e] azulen-9-karbonil)amino]ciklobutan-karbonil}amino)-2-metoksifenil]akrilna
kiselina (Primer 2-531)
(S)-2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-3-metoksi-2-metilpropionska kiselina (Primer 2-532) N-[(S)-1-(4-etil-5-okso-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-hidroksifenil)etil]-12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-di-hidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-533)
12-cikloheksil-4-{2-[(E)-3-okso-3-(piperidin-1-il)propenil]fenil}-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina (Primer 2-534) 12-cikloheksil-4-{2-[3-okso-3-(piperidin-1-il)propil]fenil}-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina (Primer 2-535) 12-cikloheksil-4-{2-[3-(piperidin-1-il)propil]fenil}-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina monohidrohlorid (Primer 2-536)
(E)-3-(4-{(S)-2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e] azulen-9-karbonil)amino]-3-metoksi-2-metilpropionilamino}fenil)akrilna kiselina
(Primer 2-537)
N-[(S)-2-(4-benziloksifenil)-1 -(1,3-dioksolan-2-il)etil]-12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo [a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-538)
N-(4-{2-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6J-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e] azulen-9-karbonil)amino]-2-(^ hlorid (Primer 2-539)
4-(2-{1-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karbonil)amino]-1-metiletil}-3H-imidazol-4-il)benzoeva kiselina monohidrohlorid (Primer 2-540)
N-[1-(2-okso-2H-hromen-6-ilkarbamoil)ciklobutil]-12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e] azulen-9-karboksamid (Primer 2-541) N-[(S)-2-(4-benziloksifenil)-1 -(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)etil]-12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-542) N-{1-[4-((E)-2-karbamoilvinil)fenilkarbamoil]ciklobutil}-12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-543) N-{1-[4-((E)-2-metilkarbamoilvinil)fenilkarbamoil]ciklobutil}-12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-544) N-{1-[5-(4-hidroksimetilfenil)-1H-imidazol-2-il]-1-metiletil}-12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-545)
N-{1 -[5-(4-karbamoilfenil)-1 H-imidazol-2-il]-1 -metiletil}-12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadi-benzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-546) N-{1-metil-1-[5-(4-metilkarbamoilfenil)-1H-imidazol-2-il]etil}-12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksamid (Primer 2-547)
(E)-3-[4-(2-{1-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e] azulen-9-karbonil)amino]-1-metil-etil}-3H-imidazol-4-il)fenil]akrilna kiselina
(Primer 2-548)
12-cikloheksil-4-{2-[2-(piperidin-1-il)acetilamino]fenil}-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina (Primer 2-549)
(E)-3-[3-({1-[(12-cikloheksil-3-metoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e] azulen-9-karbonil)amino]ciklobutan-karbonil}amino)fenil]akrilna kiselina (Primer
2-550)
(E)-3-[3-({1-[(12-cikloheksil-3-etoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e] azulen-9-karbonil)amino]ciklobutan-karbonil}amino)fenil]akrilna kiselina (Primer
2-551)
(E)-3-[4-({1-[(12-cikloheksil-3-etoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e] azulen-9-karbonil)amino]ciklobutan-karbonil}am
kiselina (Primer 2-552)
12-cikloheksil-4-{2-[2-(piperidin-1-il)etil]fenil}-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo [a,e]azulen-9-karboksilna kiselina monohidrohlorid (Primer 2-553) 12-cikloheksil-4-{2-[2-(piperidin-1-il)etilamino]fenil}-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina dihidrohlorid (Primer 2-554) 12-cikloheksil-3-izopropoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo[a,e]azulen-9-karboksilna kiselina (Primer 2-555)
(E)-3-[4-({1-[(12-cikloheksil-3-izopropoksi-6,7-dihidro-5-oksa-7a-azadibenzo [a,e]azulen-9-karbonil)amino]ciklobutankarbonil}amino)fenil]akrilna kiselina
(Primer 2-556)
[1102]U daljem tekstu se objašnjava ocenjivanje inhibitorne aktivnosti jedinjenja ovog pronalaska na HCV polimerazu. Ova polimeraza je jedan od enzima koji je kodiran za ne-strukturnu regiju proteina koja se naziva NS5B na RNK genomu HCV( EMBO J.,15:12-22, 1996).
Eksperimentalni Primer [I]
i) Dobijanje enzima (HCV polimeraza)
[1103]Koristeći, kao model, cDNK klon koji odgovara RNK genomu HCV pune dužine BK soja koji se dobija iz krvi pacijenta sa hepatitisom C, putem PCR se amplifikuje regija koja kodira NSSB( J Virol1991 Mar, 65(3), 1105-13, 544 amino kiselina posle ukidanja 47 aminokiselina na C-terminalu). Ciljni gen se priprema tako što se dodaje 6 His oznaka {par baza koji kodira 6 kontinualnih histidina (His)} na njegov 3' kraj i transformiše naEscherichiacoli. Kultiviše se ovaEscherichia colikoja je sposobna da produkuje ciljni protein. Dobijene ćelije se suspenduju u pufer rastvoru i drobe u mikrofluidizatoru. Supernatant se dobija centrifugiranjem i nanosi na različite hromatografe sa kolonom {mono-S, Sephacrvl S-200 (Pharmacia)}, uključujući hromatografiju sa metalnim helatima, da bi se dobio standardni enzimski proizvod.
ii) sinteza supstrata RNK
[1104]Upotrebom sintetičkog prajmera koji je dizajniran na bazi sekvence genomske netranslirane 3' regije HCV, fragment DNK (148 bp) koji sadrži polyU i 3'X sekvence kompletno je sintetizovan i kloniran u plazmid pBluescript SK ll(+) (Stratagene). Ova cDNK koja kodira punu dužinu NSSB, dobijenu gore pod i) , digestuje se sa restriktivnim enzimom Kpnl da bi se dobio fragment cDNK koji sadrži sekvencu nukleotida od mesta cepanja do terminalnog kodona enzima restrikcije. Ovaj fragment cDNK se insertuje gore u 3' netransliranu regiju DNK u pBluescript SK ll(+) i vezuje. Koristi se sekvenca DNK sa oko 450 insertovanih bp kao matrica za dobijanje RNK supstrata. Ovaj plazmid se čepa odmah posle 3'X sekvence, linearizuje i prečišćava tretiranjem sa fenol-hloroformom i precipitacijom sa etanolom da bi se dobila DNK.
[1105]RNK se sintetizuje (37°C, 3 h) "run-off" metodom upotrebom ove prečišćene DNK kao šablona, promotera od pBluescript SK ll(+), MEGAscript RNA kompleta za sintezu (Ambion) i T7 RNK polimeraze. Dodaje se DNase I i smeša se inkubira tokom 1 h. DNK šablon se uklanja razlaganjem da bi se dobio sirovi RNK proizvod. Ovaj sirovi proizvod se tretira sa fenol-hloroformom i prečišćava etanol precipitacijom da bi se dobio ciljni RNK supstrat.
[1106]Da bi se potvrdio kvalitet ove RNK ona se podvrgava elektroforezi na agaroza gelu koji je denaturisan formaldehidom i čuva se na -80°C.
iii) Ispitivanje inhibitorne aktivnosti na enzim (HCV polimerazu)
[1107]Test supstanca (jedinjenje ovog pronalaska) i reakciona smeša (30 mL) koja ima sledeći sastav stupaju u reakciju na 25°C tokom 90 min.
[1108]U ovu reakcionu smešu se dodaju 10% trihlorosirćetna kiselina na 4°C i 1% rastvor natrijum pirofosfata (150 mL) da bi se zaustavila reakcija. Reakciona smeša se ostavi da stoji u ledu tokom 15 min da se RNK ne rastvori. Ova RNK se zarobi na staklenom filteru (VVhatman GF/C i si.) posle odsisne filtracije. Ovaj filter se opere sa rastvorom koji sadrži 1% trihlorosirćetnu kiselinu i 0,1% natrijum pirofosfat, opere sa 90% etanolom i suši. Dodaje se tečni scintilacioni koktel (Packard) i u scintilacionom brojaču za tečnosti se meri radioaktivnost RNK koja se sinetiše u enzimatskoj reakciji.
[1109]Inhibitorna aktivnost na HCV polimeraze (IC50) jedinjenja ovog pronalaska izračunava se iz vrednosti radioaktivnosti reakcije enzima sa i bez test supstance.
[1110]Rezultati su dati u tabelama 269-293.
[1111]Kao jedinjenje prema ovom pronalasku, poželjno je jedinjenje koje pokazuje inhibitornu aktivnost na HCV polimerazu (IC50) pri manje od 1 mM , poželjnije je jedinejnje koje pokazuje inhibitornu aktivnost na HCV polimerazu (I<C>50) pri manje od 0,1 mM, a još poželjnije je jedinjenje koje pokazuje inhibitornu aktivnost na HCV polimerazu (IC50) pri manje od 0,01 mM.
[1112]Reakciona smeša: HCV polimeraza (0,5 mg/mL) dobijena u i), supstrat RNK (5 mg/mL) dobijena u ii), ATP (50 mM), GTP (50 mM), CTP (50 mM), UTP (2 mM), [5,6-<3>H]UTP (46 Ci/mmol (Amersham), 1 mCi) 20 mM Tris-HCI (pH 7,5), EDTA (1 mM), MgCI2(5 mM), NaCI (50 mM), DTT (1 mM), BSA (0,01%)
Eksperimentalni Primer [II]
[1113]Test jedinjenje se rastvori u DMSO (dimetil sulfoksid; krajnja koncentracija 0,5%), i pomoću medijuma podesi na 10 puta veću koncentraciju od krajnje koncentracije.
[1114]Replicon ćelije (Huh-5-2: koje proizvodni ReBLikon GmbH) se zaseju u medijumu pri 53x10 3/90 mL/bazenčić u ploči sa 96 bazenčića.
[1115]Medijum se sledećeg dana zameni sa medijumom koji sadrži 4% HSA (albumin humanog seruma) (90 mL), i dodaje se 10 mL gore navedenog
podešenog proizvoda pri svakoj od koncentracija.
[1116]Posle 48 h, meri se aktivnost luciferaza sa Steady-Glo (proizvođač PROMEGA). Izračunava se stepen inhibiranja u odnosu na kontrolnu grupu (grupa kod koje se dodaje 0,5% DMSO) i određuje se EC50vrednost proporcionalnim izračunavanjem, na bazi podataka u dve tačke preko 50%, sa koncentracijom jedinjenja uzetom kao logaritam. Sastav medijuma : Dulbecco-ov modifikovani Eagle medijum (DMEM), 10% serum goveđeg fetusa (FBS), 2 mM L-glutamina, 0,1 mM MEM ne-esencijalne amino kiseline, 100 U/mL penicilina, 0,1 mg/mL streptomicina
[1117]Poželjne realizacije su prema testu one koje pokazuju visoku inhibitornu aktivnost prema replikaciji ili HCV polimerazama u prisustvu proteina.
[1118]Iz gore navedenih rezultata je evidentno da, jedinjenje ovog pronalaska pokazuje visoku inhibitornu aktivnost protiv HCV polimeraza.
[1119]Stoga, jedinjenje ovog pronalaska može obezbediti farmaceutsko sredstvo koje je efikasno za profilaksu ili tretman hepatitisa C, bazirano na anti-HCV efektu koji proizilazi iz inhibitorne aktivnosti protiv HCV polimeraza. Ako se koristi paralelno sa različitim anti-HCV sredstvima, kao što su interferon, i/ili neko anti-infiamatorno sredstvo i si., ono može obezbediti farmaceutsko sredstvo koje je efikasnije za profilaksu ili tretman hepatitisa C. Njegova visoka inhibitorna aktivnost specifična na HCV polimeraze sugeriše mogućnost da jedinjenje bude farmaceutsko sredstvo sa malim sporednim pojavama, koje se može koristiti bezbedno za ljude.
[1120]Primer formulacije je dat u nastavku. Ovo je primer samo radi davanja primera i ne ograničava ovaj pronalazak.
Primer formulacije
[1121]Kompletne količine (a), (b) i (c) i 30 g (d) se gnječe sa vodom, suše u vakuumu i granulišu. Dobijene granule se mešaju sa 14 g (d) i 1 g (e) i prerađuju u tablete sa mašinom za tabletiranje da bi se dobilo 1000 tableta od kojih svaka sadrži 10 mg (a).
[1122] Ova primena je bazirana na patentnim prijavama br. 2004-48815, 2004-169190 i 2004-296390 koje su podnete u Japanu, i čiji je sadržaj ovde uključen ovim njihovim navođenjem.

Claims (1)

1. Jedinjenje koje je predstavljeno sledećom formulom [I] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so: naznačeno time, što predstavlja C=C-N ili N-C=C,
3 4 5 G ,G i G su svaki nezavisno atom ugljenika ili atom azota, gde najmanje jedan 3 4 5 od G ,G i G jeste atom ugljenika, navedeni atom ugljenika je opcionalno 3 supstituisan sa R , Q je (1) -(CH2)b- ili (2) -(CH2)c-Q<1->(CH2)d- (gde je b ceo broj od 1 do 4, c i d su svaki nezavisno 0 ili ceo broj od 1 do 4,
~1 • Q je (l')-O-, (2')-NH-, (3')-S-, (4') -OCO-, (5') -OCONH-, (6') -CO-, (7')-SO-, (8')-S02-, (9') -NHCO-, (10')-NHSO2-, (11')-NHCOO-, (12')-COO-, (13')-CONH-, (14') -S02NH- (15')-NHCONH-, (16')-NHS02NH-, (17')-CH=CH-, (18')-CH=N- ili (19') -N=CH-), prsten A je (1) benzen, (2) ciklopentan ili cikloheksan, (3) ciklopenten ili cikloheksen ili (4) 5- ili 6-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 do 4 heteroatoma koji se biraju između atoma kiseonika, atoma azota i atoma sumpora, G je atom ugljenika ili atom azota, isprekidana linija u prstenu A označava prostu vezu ili dvostruku vezu, R1 je (1) karboksilna grupa, (2) ekvivalent karboksilne kiseline, 11 12 (3) -CONR R , , „11 . „12 (gde su R i R svaki nezavisno (1') atom vodonika, (2') C16alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju iz grupe E koja sledi, (3') C2 6 alkenil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju iz grupe E koja sledi , (4') C614aril grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe E koja sledi, (5') heterociklična grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe E koja sledi (gde navedena heterociklična grupa sadrži 1 do 4 heteroatoma koji se biraju između atoma kiseonika, atoma azota i atoma sumpora), (6') C310cikloalkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe E koja sledi),
(4) -COOR<103>103 (gde je R grupa koja se bira iz grupe C koja sledi ili ostatak glukuronske kiseline), R 2 može da vrši supstituciju u položaju u kome je supstitucija moguća na atomu ugljenika ili atomu azota koji čine Q i predstavlja (1) atom vodonika, (2) grupa koja se bira iz grupe E koja sledi, (3) CV6alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju iz grupe E koja sledi, (4) C2 6 alkenil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju iz grupe E koja sledi, (5) (6) (7) ili (8) {gde su 1_1 i L<2>svaki nezavisno (1')veza, (2') C^g alkilen, (3')<C>2.6alkenilen, (4') -(CH2)u1-0-(CH2)v1-, (<5>') -(<CH>2)u1-<S->(<CH>2)v1<->,(6') -(CH2)u1-NR<U->(CH2)v1<->,(7') -(CH2)urCO-(CH2) v1<->,(8') -(CH2)u1-CONR<L2->(CH2)v1-, (9')-(CH2)u1-NR<L2>C02-(CH2)<v1-,>(-10') -(CH2)u1-N<RL2>CONR<L3->(CH2)v1-, (11')-(CH2)u1-NRL2CO-(CH2)v1-, (12')-(CH2)u1-NR<L2>S02-(CH2)v1-, (13')-(CH2)u1-S02-(CH2)v1-, (14')-(CH2)u1-S02NR<L2->(CH2)v1-ili (15')-(CH2)u1<->N<+>R<L2>R<L2>'-(CH2)v1-, (gde su u, v, u1 i v1 svaki nezavisno 0 ili ceo broj od 1 do 6, r-,L1 ■ R je (1") atom vodonika, (2") grupa koja se bira iz grupe C koja sledi, (3") -CORU1, L11 L12 (4") -CONR R (5") -COORU1 ili (6") -S02R<U3> L11 L12 (gde su R i R svaki nezavisno atom vodonika ili grupa koja se bira iz grupe C koja sledi, L13 i R je grupa koja se bira iz grupe C koja sledi), „L2 . _L3 , . R i R su svaki nezavisno (1") atom vodonika, (2") grupa koja se bira iz grupe C koja sledi, (3") -CORL11 ili L13 (4") -S02R (gde su RU1 i RU3 kako je gore definisano)), R<L2>je metil grupa, L<3>ie (1')-CHRU4-ili (2') -NR - (gde je RL14 grupa koja se bira iz grupe F koja sledi), prsten D1 i prsten D2 su svaki nezavisno (1') Cg_14aril grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe E koja sledi, (2') C310cikloalkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe E koja sledi ili (3') heterociklična grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe E koja sledi (gde navedena heterociklična grupa sadrži 1 do 4 heteroatoma koji se biraju između atoma kiseonika, atoma azota i atoma sumpora)) R je (1) atom vodonika, (2) halogeni atom, (3) C^g alkanoil grupa, (4) karboksilna grupa, (5) cijano grupa, (6) nitro grupa, (7) C16alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju iz grupe A koja sledi , (8) -OR<101> (gde je R101 atom vodonika ili grupa koja se bira iz grupe C koja sledi), (9) -NR R 102 119 (gde su R iR svaki nezavisno atom vodonika, C,_6 alkanoil grupa ili C,.6 alkilsulfonil grupa), 103 (10) -COOR 103 (gde je R grupa koja se bira iz grupe C koja sledi ili ostatak glukuronske kiseline), ,_104_105 (11) -CONR R (gde su R104 i R105 svaki nezavisno atom vodonika, hidroksilna grupa, cijano grupa, C16 alkoksi grupa ili C1_6 alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju iz grupe A koja sledi), (12) -S02R106 106 (gde je R hidroksilna grupa, amino grupa, C16 alkil grupa ili C16 alkilamino grupa), (13) -NHCOR107 (gde je R107 amino grupa ili C16 alkilamino grupa), (14) -C(=NR )-NH2 108 (gde je R atom vodonika, C16alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju iz grupe A koja sledi , hidroksilna grupa ili C, 6 alkoksi grupa), (15) -P(=0)(OR1°9)2 109 (gde je svaki R nezavisno atom vodonika ili grupa koja se bira iz grupe C koja sledi), r^, ^ ^r^110. ^,^111^112 (16) -P(=0)(OR ) NR R (gde su R11°,R111 i R112 svaki nezavisno atom vodonika ili grupa koja se bira iz grupe C koja sledi), (17) -CONHCO-R113 113 (gde je R grupa koja se bira iz grupe C koja sledi), (18) -CONHS02-R114 114 (gde je R grupa koja se bira iz grupe C koja sledi), (19) -S02NHCO-R115 115 (gde je R grupa koja se bira iz grupe C koja sledi) ili (20) heterociklična grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B koja sledi (gde navedena heterociklična grupa sadrži 1 do 4 heteroatoma koji se biraju između atoma kiseonika, atoma azota i atoma sumpora), R 4 može da vrsi supstituciju u položaju u kome je supstitucija moguća na atomu ugljenika ili atomu azota koji čine Q i svaki je nezavisno (1) halogeni atom, (2) C^g alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju iz grupe A koja sledi, (3) -OR116 116 (gde je R atom vodonika ili grupa koja se bira iz grupe C koja sledi), (4) -NR R 117 118 (gde su R i R svaki nezavisno atom vodonika, C16alkanoil grupa ili grupa koja se bira iz grupe C koja sledi), (5) C6.14aril grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B koja sledi ili (6) heterociklična grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B koja sledi (gde navedena heterociklična grupa sadrži 1 do 4 heteroatoma koji se biraju između atoma kiseonika, atoma azota i atoma sumpora), a je 0, 1 ili 2,
5 6 R i R su svaki nezavisno (1) atom vodonika, (2) halogeni atom, (3) C16alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju iz grupe A koja sledi, „„120 (4) -OR 120 (gde je R atom vodonika ili grupa koja se bira iz grupe C koja sledi) ili ._, .,_121_.122 (5) -NR R
121 122 (gde su R i R svaki nezavisno atom vodonika, C16alkanoil grupa ili grupa koja se bira iz grupe C koja sledi), prsten Cy je (1) C310cikloalkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B koja sledi, (2) C3.10cikloalkenil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B koja sledi ili (3) heterociklična grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B koja sledi (gde navedena heterociklična grupa sadrži 1 do 4 heteroatoma koji se biraju između atoma kiseonika, atoma azota i atoma sumpora), Xje (1) grupa koja se bira iz grupe D koja sledi, (2) C2 6 alkenil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju iz grupe A koja sledi ili (3) gde je prsten B (1") C6_14 aril grupa, (2')<C>3.10cikloalkil grupa ili (3') heterociklična grupa koji sadrži 1 do 4 heteroatoma koji se biraju između atoma kiseonika, atoma azota i atoma sumpora, svaki Z je nezavisno (1') grupa koja se bira iz grupe D koja sledi, (2') C614aril grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe D koja sledi, (3') C310cikloalkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe D koja sledi, (4') Cg_14arilC^g alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe D koja sledi, (5') heterociklična grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe D koja sledi (gde navedena heterociklična grupa sadrži 1 do 4 heteroatoma koji se biraju između atoma kiseonika, atoma azota i atoma sumpora) ili (6') heterociklična C,_6alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe D koja sledi (gde navedena heterociklična C.,_6alkil grupa jeste CV6alkil grupa supstituisana sa "heterocikličnom grupom opcionalno supstituisanom sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe D" kako je gore definisano), w je ceo broj od 1 do 3, Yje (a) C^g alkilen, (b) C2.6 alkenilen ili (c) V- (CH2)m V- (CH2)n-(gde su m i n svaki nezavisno 0 ili ceo broj od 1 do 6, 1 2 Y i Y su svaki nezavisno (l')veza, (2') -O-, (3') -NR<y1->, (4*) -S-, (5') -CO-, (6') -SO-, (7') -S02-, (8')-C02-, (9') -OCO-, (10')-CONR<y2->, (11')-NR<y2>CO-, (12') -SOzNRy2-, (13')-NR<y2>S02-, (14')-NR<y2>C02-, (15') -OCONRy2-, (16')-NR<y2>CONR<y3->, (17')-CRyV5- ili (18')-CH=CH- (gde je R<y1>(1") atom vodonika, (2") grupa koja se bira iz grupe C koja sledi, (3") -COORy11, v11 v12 (4")-CONRy Ry , (5")-COR<y11>ili(6") -S02R<y13> (gdesu R y11 i R y12 svaki nezavisno atom vodonika ili grupa koja se bira iz grupe C koja sledi, a R y13 je grupa koja se bira iz grupe C koja sledi), R<y2>i R<y3>su svaki nezavisno (1") atom vodonika, (2") grupa koja se bira iz grupe C koja sledi, (3")-CORy11 ili (4") -S02R<y13>(gde su R<y11>i R<y13>kako je gore definisano), R<y4>i R<y5>su svaki nezavisno (1") atom vodonika, (2") karboksilna grupa, (3") grupa koja se bira iz grupe F, (4<M>) -OR<y14>ili (5") -NHR<y15> (gde je R y14 grupa koja se bira iz grupe C koja sledi , a R y15 je atom vodonika, C16 alkil grupa, C^alkanoil grupa, ili C6.14arilC1 6alkiloksikarbonil grupa ))) grupa A: (1) halogeni atom, (2) C1 6alkoksiC1 6alkoksi grupa, (4) -ORa1, (5) -SRa1,(6)-NR<a1>Ra2, (7) -COOR<a1>, (8) -CONRa1Ra2, (9) -S03H, (10) -SO2NRa1Ra2, (11) -NHC0Ra1, (12) -NHS02Ra3, i (13) -NHC02Ra4, a1 a2 33 (gde su R i R svaki atom vodonika, C,_6alkil grupa, R je a C,_6alkil a4 grupa i R je alkil grupa) grupa B: (1) halogeni atom, (2) cijano grupa, (3) nitro grupa, (4) C,_6alkil grupa, (6) halogenovana C,_6 alkil grupa, (7) -(CH2)r-ORb1, (8) -(CH2)r-SRb1, (9) -(CH2)r-NRb1Rb2, (10) -(CH2)r-COORb1, (11) -(CH2)r-CONRb1Rb2, (12) -(CH2)r-CORb1, (13) -(CH2)r-NRb1-CORb2, (14) -(CH2)r-NRb1-S02Rb3, (15) -(CH2)r-S02Rb3, (16) -(CH2)r-S02NRb1Rb2, (17) -(CH2)r-CONR<b1->S02R<b3>, (18) -(CH2)r-S02N<Rb1->COR<b2>, (19) -(CH2)r-NRM-COORb3, i (20) -(CH2)r-N<Rb1->CONR<b2>R<M>, (gde su R ,R iR svaki nezavisno atom vodonika ili C16 alkil grupa, R je C^g alkil grupa, i r je 0 ili ceo broj od 1 do 6) grupa C: (1) C1 6 alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju iz gore navedene grupe A, (2) .Cg_14 aril grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz gore navedene grupe B, (3) C6.14arilC16alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz gore navedene grupe B, (4) heterociklična grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz gore navedene grupe B i (5) heterocikličnaC^g alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz gore navedene grupe B grupa D: (a) atom vodonika, (b) halogeni atom, (c) cijano grupa, (d) nitro grupa, (e) C16alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju iz gore navedene grupe A, (f) -(CH2)rORd1, gde je R (1) atom vodonika, (2) grupa koja se bira iz grupe F koja sledi , (3) C2 6 alkenil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju iz gore navedene grupe A ili (4) C2_6alkinil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju iz gore navedene grupe A, u daljem tekstu je svaki t nezavisno 0 ili ceo broj od 1 do 6, (g) -(CH2),-S(0)q-R<d2>, gde je R (1) atom vodonika ili (2) grupa koja se bira iz grupe F koja sledi, q je 0, 1, 2 ili 3, (h) -(CH2)t-NR<d3>R<d4>, gde su R i R svaki nezavisno (1) atom vodonika ili (2) grupa koja se bira iz grupe F koja sledi, (i) -(CH2)fCOOR<d5>, gde je R (1) atom vodonika ili (2) grupa koja se bira iz grupe F koja sledi, (j) -(CH2)fCONR<d6>R<d7>, gde su R i R svaki nezavisno (1) atom vodonika, (2) hidroksilna grupa, (3) grupa koja se bira iz grupe F koja sledi ili (4) C^g alkoksi grupa, (k) -(CH2)t-COR gde je R (2) grupa koja se bira iz grupe F koja sledi, (I) -(CH2)t-NR<d9>CO-R<d1>°, gde je R (1) atom vodonika, (2) C16alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju iz gore navedene grupe A ili (3)<C>16alkanoil grupa, R<d10>je(1) amino grupa, (2)<C>16alkilamino grupa ili (3) grupa koja se bira iz grupe F koja sledi, (m) -<CH2)fNR<d11>S02-Rd<12>, , - „d11 gde je R (1) atom vodonika, (2) C16alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju iz gore navedene grupe A ili (3) C^g alkanoil grupa, R<d12>je(1) atom vodonika ili (2) grupa koja se bira iz grupe F koja sledi, (n) -(CH2)t-S02-NR<d13>R<d14>, , _d13 . _d14 gde su R i R svaki nezavisno (1) atom vodonika ili (2) grupa koja se bira iz grupe F koja sledi, (o) -(CH2)fCONR<d15->S02R<d16>, . ,-^15 . _d16 gde su R i R svaki nezavisno (1) atom vodonika ili (2) grupa koja se bira iz grupe F koja sledi, (p) -(CH2)t-S02NR<d17->COR<d18>, A■ Dd17 gde je R (1) atom vodonika ili (2) grupa koja se bira iz grupe F koja sledi, R je grupa koja se bira iz grupe F koja sledi, (q) -(CH2)fNRd19-COORđ2° . _,d19 . _.d20 gde su R i R svaki nezavisno (1) atom vodonika ili (2) grupa koja se bira iz grupe F koja sledi, (r) -(CH2)fNR<d21->CONR<d22>Rd2<3>, _d21 „d22 . _d23 gde su R , R i R svaki nezavisno (1) atom vodonika ili (2) grupa koja se bira iz grupe F koja sledi, (s) -(CH2)fC(=NR<d>24)NH2, . • „d24 gde je R (1) atom vodonika, (2) hidroksilna grupa, (3) C1 6alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju iz gore navedene grupe A ili (4)<C>16alkoksi grupa, (t) -(CH2)t-0-(CH2)p-COR<d25>, gde je R (1) amino grupa, (2) C1 6 alkilamino grupa ili (3) heterociklična grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz gore navedene grupe B, p je 0 ili ceo broj od 1 do 6, i (w) heterociklična grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz gore navedene grupe B (gde navedena heterociklična grupa sadrži 1 do 4 heteroatoma koji se biraju između atoma kiseonika, atoma azota i atoma sumpora) grupa E: (a) halogeni atom, (b) cijano grupa, (c) nitro grupa, (f)-OR<e1>, gde je R (1) atom vodonika, (2) grupa koja se bira iz grupe F koja sledi, (3) C2 6 alkenil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju iz gore navedene grupe A ili (4) C2_6alkinil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju iz gore navedene grupe A, (g) -S (0)q-R<e2> gde je R (1) atom vodonika ili (2) grupa koja se bira iz grupe F koja sledi, q jeO, 1, 2 ili 3, (h) -NRe3Re4, 63 g4 gde su R i R svaki nezavisno (1) atom vodonika ili (3) grupa koja se bira iz grupe F koja sledi, (i) -COOR<65>, gde je R (1) atom vodonika ili (2) grupa koja se bira iz grupe F koja sledi, 0) -CONR<e6>Re7, gde su R i R svaki nezavisno (1) atom vodonika, (2) hidroksilna grupa, (3) grupa koja se bira iz grupe F koja sledi ili (4) Ct 6 alkoksi grupa , (k) -CORe8 e8 gde je R grupa koja se bira iz grupe F koja sledi,(I)-NR<e9>CO-R<e1>°, e9 gde je R (1) atom vodonika, (2) C16alkil grupa ili (3) C^g alkanoil grupa, R<e10>je(2) amino grupa, (3)<C>16alkilamino grupa, (5) grupa koja se bira iz grupe F koja sledi,(m)-NRe<11>S02-R<e12>, .. „e11 gde je R (1) atom vodonika, (2) C,_6alkil grupa ili (3)<C>16alkanoil grupa, R<e12>je(1) atom vodonika ili (2) grupa koja se bira iz grupe F koja sledi, , .. ir_e13_e14 (n) -S02-NR R , „e13 . _e14 gde su R i R svaki nezavisno (1) atom vodonika ili (2) grupa koja se bira iz grupe F koja sledi, (o) -CONRe15-S02Re16 gde su R i R svaki nezavisno (1) atom vodonika ili (2) grupa koja se bira iz grupe F koja sledi, (p) -S02NRe17-CORe18 gde je R (1) atom vodonika ili (2) grupa koja se bira iz grupe F koja sledi, R<e18>je grupa koja se bira iz grupe F koja sledi, (q) -NR<e19->COO<Re2>°<,> e19 e20 gde su R i R svaki nezavisno (1) atom vodonika ili (2) grupa koja se bira iz grupe F koja sledi , / , »,r-,e21 lr_e22_e23 (r) -NR -CONR R e21 e22 e23 gde su R , R i R svaki nezavisno (1) atom vodonika ili (2) grupa koja se bira iz grupe F koja sledi, (y) Cg_14an' grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz gore navedene grupe B, (aa) heterociklična grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz gore navedene grupe B (gde navedena heterociklična grupa sadrži 1 do 4 heteroatoma koji se biraju između atoma kiseonika, atoma azota i atoma sumpora), (bb) C310cikloalkiliden grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz gore navedene grupe B, i (cc) heterociklična iliden grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz gore navedene grupe B (gde navedena heterociklična iliden grupa sadrži 1 do 4 heteroatoma koji se biraju između atoma kiseonika, atoma azota i atoma sumpora), kada je grupa E supstituent na C614<a>ril grupi, C3_10cikloalkil grupi ili heterocikličnoj grupi, ona može biti (dd) C16alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju iz gore navedene grupe A, ili (gg) C16alkiliden grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju iz gore navedene grupe A, grupa F: (1) C16 alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju iz gore navedene grupe A, (2) C6.14aril grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju izgore navedene grupe B, (3) heterociklična grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz gore navedene grupe B (gde navedena heterociklična grupa sadrži 1 do 4 heteroatoma koji se biraju između atoma kiseonika, atoma azota i atoma sumpora), (4) C3_10cikloalkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz gore navedene grupe B, (5)<C>614aril<C>16alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz gore navedene grupe B, (6) heterocikličnaC, 6alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz gore navedene grupe B (gde je navedena heterocikličnaC16<a>lkil grupa C16alkil grupa supstituisana sa "heterocikličnom grupom opcionalno supstituisanom sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe B" kako je gore definisano) i (7)<C>310cikloalkilC16alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz gore navedene grupe B.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što u formuli [I], predstavlja N-C=C, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja.
3. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što u formuli [I], ostatak jeste kondenzovani prsten koji se bira iz grupe koju čine ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja.
4. Jedinjenje prema zahtevu 3, naznačeno time, što u formuli [I], ostatak jeste kondenzovani prsten koji se bira iz grupe koju čine ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja.
5. Jedinjenje prema zahtevu 4, naznačeno time, što u formuli [I], ostatak ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja.
6. Jedinjenje prema zahtevu 5, naznačeno time, što, u formuli [I], ostatak ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja. 3 4 5 Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što su G ,G i G atomi ugljenika, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja.
8. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što Q1 jeste -O-, -NH-, -S- ili - CONH-, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja.
9. Jedinjenje prema zahtevu 8, naznačeno time, što Q jeste -NH-, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja.
10. Jedinjenje prema zahtevu 8, naznačeno time, što je b ceo broj od 1 do 3, c jeste ceo broj od 1 do 3 i d je 0, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja.
11. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što Q jeste -(CH2)2-0- ili - (CH2)2-NH-, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja.
12. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što je R 1 karboksilna grupa ili 11 12 -CONR R , ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja.
13. Jedinjenje prema zahtevu 12, naznačeno time, što je R<1>karboksilna grupa, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja. 1 11 12 14. Jedinjenje prema zahtevu 12, naznačeno time, što R jeste -CONR R , ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja.
15. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što je R 2 atom vodonika, grupa koja se bira iz grupe E, C1 6alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju iz grupe E, gde je svaki simbol kako je definisano u zahtevu 1, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja.
16. Jedinjenje prema zahtevu 15, naznačeno time, što je R 2 C16alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju iz grupe E ili gde je svaki simbol kako je definisano u zahtevu 1, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja.
17. Jedinjenje prema zahtevu 16, naznačeno time, što R 2 predstavlja gde je svaki simbol kako je definisano u zahevu 1, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja. 1 2 18. Jedinjenje prema zahtevu 15, naznačeno time, što su L i L svaki nezavisno veza, C^alkilen, -(C<H>2)u1-NR<U->(CH2)v1-, -(CH2)u1-CO-(CH2)v1- ili-(CH2)u1-CONR<L2->(CH2)v1-, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja. 1 2 19. Jedinjenje prema zahtevu 18, naznačeno time, što su L i L svaki nezavisno C16alkilen, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja.
20. Jedinjenje prema zahtevu 18, naznačeno time, što su u1 i v1 svaki nezavisno 0 ili ceo broj od 1 do 3, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja.
21. Jedinjenje prema zahtevu 15, naznačeno time, što su prsten D 1 i prsten D<2>svaki nezavisno C614aril grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe E ili heterociklična grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe E, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja.
22. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što je R 3 atom vodonika, halogeni atom, C16alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju iz grupe A ili -OR101 (gde je R101 atom vodonika ili grupa koja se bira iz grupe C), ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja.
23. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što su R 5 i R 6 svaki nezavisno atom vodonika, halogeni atom, C16alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 120 120 3 supstituenta koji se biraju iz grupe A ili -OR (gde je R atom vodonika ili grupa koja se bira iz grupe C), ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja.
24. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što je prsten A benzen ili 5- ili 6-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 do 4 heteroatoma koji se biraju između atoma kiseonika, atoma azota i atoma sumpora, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja.
25. Jedinjenje prema zahtevu 24, naznačeno time, što je prsten A benzen, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja.
26. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što prsten Cy jeste C310cikloalkil grupa ili C310cikloalkenil grupa, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja.
27. Jedinjenje prema zahtevu 26, naznačeno time, što je prsten Cy cikloheksil grupa, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja.
28. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što je X atom vodonika, halogeni atom, C1 6 alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju iz grupe A, - (CH2)(-OR<d>\ - (CH2)t-S (0)q-R<d2>ili gde je svaki simbol kako je definisano u zahtevu 1, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja.
29. Jedinjenje prema zahtevu 28, naznačeno time, što Y jeste -(CH2)m-0-(CH2)ngde je svaki simbol kako je definisano u zahtevu 1, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja.
30. Jedinjenje prema zahtevu 28, naznačeno time, što Y jeste -0-CH2- ili -O-, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja.
31. Jedinjenje prema zahtevu 28, naznačeno time, što prsten B jeste C^14aril grupa ili heterociklična grupa koji sadrži 1 do 4 heteroatoma koji se biraju između atoma kiseonika, atoma azota i atoma sumpora, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja.
32. Jedinjenje prema zahtevu 31, naznačeno time, što je prsten B fenil grupa, piridil grupa, ili piperidil grupa, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja.
33. Jedinjenje prema zahtevu 28, naznačeno time, što Z jeste 1 do 3 supstituenta koji se biraju između (1) atoma vodonika, (2) halogenog atoma, (4) C6.14aril grupe opcionalno supstituisane sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe D, (6) heterociklične grupe opcionalno supstituisane sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe D, (8) -(CH2)t-ORd1, (9) -(CH2)t-S(0)q-R<d2>, (10) -(CH2)fNRd3Rd4, (11) -(CH2)fCOORd5, (14) -(CH2)t-NRd9CO-Rd1°, i (15) -(CH2)t-NRd11S02-Rd12 gde je svaki simbol kako je definisano u zahtevu 1, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja.
34. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je predstavljeno sledećom formulom [l-A], ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja: naznačeno time, što je X' atom vodonika, halogeni atom, C16alkil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju iz grupe A ili - ORd1, a drugi simboli su kako je definisano u zahtevu 1.
35. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je predstavljeno sledećom formulom [I-B], ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja: naznačeno time, što Q 2 jeste -O- ili -NH-, a drugi simboli su kako je definisano u zahtevu 1.
36. Farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 35, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
37. Inhibitor hepatitis C virus polimeraza naznačen time, što kao aktivni sastojak sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 35 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
38. Anti-hepatitis C virus sredstvo naznačeno time, što kao aktivni sastojak sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 35 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
39. Terapeutsko sredstvo za hepatitis C, naznačeno time, što kao aktivni sastojak sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 35 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
40. Terapeutsko sredstvo za hepatitis C, naznačeno time, što sadrži (a) inhibitor hepatitis C virus polimeraza prema zahtevu 37 i (b) najmanje jedno farmaceutsko sredstvo koje se bira iz grupe koju čine neko drugo antivirusno sredstvo, neko antiinflamatorno sredstvo i neki imunostimulans.
41. Terapeutsko sredstvo za hepatitis C, naznačeno time, što sadrži (a) inhibitor hepatitis C virus polimeraza prema zahtevu 37 i (b) interferon.
42. Anti-hepatitis C virus sredstvo, naznačeno time, što sadrži (a) anti-hepatitis C virus sredstvo prema zahtevu 38 i (b) najmanje jedno farmaceutsko sredstvo koje se bira iz grupe koju čine neko drugo antivirusno sredstvo, neko antiinflamatorno sredstvo i neki imunostimulans .
43. Anti-hepatitis C virus sredstvo naznačeno time, što sadrži (a) anti-hepatitis C virus sredstvo prema zahtevu 38 i (b) interferon.
44. Farmaceutski preparat naznačen time, što sadrži (a) jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 35 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i (b) najmanje jedno farmaceutsko sredstvo koje se bira iz grupe koju čine neko drugo antivirusno sredstvo, neko antiinflamatorno sredstvo i neki imunostimulans.
45. Farmaceutski preparat naznačen time, što sadrži (a) jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 35 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i (b) interferon.
46. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 35 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju farmaceutskog sredstva za tretiranje hepatitisa C.
47. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 35 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju inhibitora hepatitis C virus polimeraza.
48.Upotreba prema zahtevu 46, naznačena time, što se tretman hepatitisa C dalje sastoji u ordiniranju efikasne količine najmanje jednog farmaceutskog sredstva koje se bira iz grupe koju čine neko drugo antivirusno sredstvo, neko antiinflamatorno sredstvo i neki imunostimulans.
49.Upotreba prema zahtevu 46, naznačena time, što se tretman hepatitisa C dalje sastoji u ordiniranju efikasne količine interferona.
50.Upotreba prema zahtevu 47, naznačena time, što se inhibiranje hepatitis C virus polimeraza dalje sastoji u ordiniranju efikasne količine najmanje jednog farmaceutskog sredstva koje se bira iz grupe koju čine neko drugo antivirusno sredstvo, neko antiinflamatorno sredstvo i neki imunostimulans.
51.Upotreba prema zahtevu 47, naznačena time, što se inhibiranje hepatitis C virus polimeraza dalje sastoji u ordiniranju efikasne količine interferona.
52.Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 35 ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja naznačeni time, što se koriste u tretiranju hepatitisa C.
53.Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 35 ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja naznačeni time, što se koriste u inhibiranju hepatitis C virus polimeraza.
54.Jedinjenje prema zahevu 52, naznačeno time, što se tretman hepatitisa C dalje sastoji u ordiniranju efikasne količine najmanje jednog farmaceutskog sredstva koje se bira iz grupe koju čine neko drugo antivirusno sredstvo, neko antiinflamatorno sredstvo i neki imunostimulans.
55. Jedinjenje prema zahevu 52, naznačeno time, što se tretman hepatitisa C dalje sastoji u ordiniranju efikasne količine interferona.
56. Jedinjenje prema zahevu 53, naznačeno time, što se inhibiranje hepatitis C virus polimeraza dalje sastoji u ordiniranju efikasne količine najmanje jednog farmaceutskog sredstva koje se bira iz grupe koju čine neko drugo antivirusno sredstvo, neko antiinflamatorno sredstvo i neki imunostimulans.
57. Jedinjenje prema zahevu 52, naznačeno time, što se inhibiranje hepatitis C virus polimeraza dalje sastoji u ordiniranju efikasne količine interferona.
RSP-2009/0284A 2004-02-24 2005-02-24 Kondenzovana heterotetraciklična jedinjenja i njihova upotreba kao inhibitora hcv polimeraza RS50815B (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004048815 2004-02-24
JP2004169190 2004-06-07
JP2004296390 2004-10-08
PCT/JP2005/003555 WO2005080399A1 (ja) 2004-02-24 2005-02-24 ４環縮合複素環化合物及びそのｈｃｖポリメラーゼ阻害剤としての利用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS50815B true RS50815B (sr) 2010-08-31

Family

ID=34890893

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2009/0284A RS50815B (sr) 2004-02-24 2005-02-24 Kondenzovana heterotetraciklična jedinjenja i njihova upotreba kao inhibitora hcv polimeraza

Country Status (13)

Country Link
EP (2) EP1719773B1 (sr)
JP (2) JP4143669B2 (sr)
AT (1) ATE428714T1 (sr)
CY (1) CY1109183T1 (sr)
DE (1) DE602005013922D1 (sr)
DK (1) DK1719773T3 (sr)
ES (1) ES2322602T3 (sr)
HR (1) HRP20090250T1 (sr)
PL (1) PL1719773T3 (sr)
PT (1) PT1719773E (sr)
RS (1) RS50815B (sr)
SI (1) SI1719773T1 (sr)
WO (1) WO2005080399A1 (sr)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE428714T1 (de) * 2004-02-24 2009-05-15 Japan Tobacco Inc Kondensierte heterotetracyclische verbindungen und deren verwendung als hcv-polymerase-inhibitor
US20070049593A1 (en) 2004-02-24 2007-03-01 Japan Tobacco Inc. Tetracyclic fused heterocyclic compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor
US7153848B2 (en) 2004-08-09 2006-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
BRPI0516972A (pt) * 2004-10-26 2008-09-30 Angeletti P Ist Ricerche Bio composto, uso do mesmo, composição farmacêutica, método para inibir a polimerase do vìrus da hepatite c e/ou de tratar ou prevenir uma doença devido ao vìrus da hepatite c, e, processo para preparar um composto
US7795247B2 (en) 2004-10-26 2010-09-14 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Tetracyclic indole derivatives as antiviral agents
US7659263B2 (en) 2004-11-12 2010-02-09 Japan Tobacco Inc. Thienopyrrole compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor
JP4705164B2 (ja) 2005-05-02 2011-06-22 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤
MX2008001588A (es) 2005-08-01 2008-02-19 Merck & Co Inc Inhibidores de proteasa ns3 del vhc.
GB0518390D0 (en) * 2005-09-09 2005-10-19 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US7399758B2 (en) * 2005-09-12 2008-07-15 Meanwell Nicholas A Cyclopropyl fused indolobenzazepine HCV NS5B inhibitors
US7473688B2 (en) * 2005-09-13 2009-01-06 Bristol-Myers Squibb Company Indolobenzazepine HCV NS5B inhibitors
GB0522881D0 (en) * 2005-11-10 2005-12-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
WO2007092000A1 (en) * 2006-02-06 2007-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hcv replication
US7456165B2 (en) * 2006-02-08 2008-11-25 Bristol-Myers Squibb Company HCV NS5B inhibitors
GB0608928D0 (en) * 2006-05-08 2006-06-14 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
GB0609492D0 (en) 2006-05-15 2006-06-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
US7521443B2 (en) 2006-05-17 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl fused indolobenzazepine HCV NS5B inhibitors
US7456166B2 (en) * 2006-05-17 2008-11-25 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl fused indolobenzazepine HCV NS5B inhibitors
US7521441B2 (en) 2006-05-22 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl fused indolobenzazepine HCV NS5B inhibitors
US7521442B2 (en) 2006-05-25 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl fused indolobenzazepine HCV NS5B inhibitors
EP2029606B1 (en) * 2006-05-25 2010-05-26 Brystol-Myers Squibb Company Cyclopropyl fused indolobenzazepine hcv ns5b inhibitors
US7452876B2 (en) 2006-06-08 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl fused indolobenzazepine HCV NS5B inhibitors
GB0612423D0 (en) 2006-06-23 2006-08-02 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
EP2049536A2 (en) * 2006-07-20 2009-04-22 Genelabs Technologies, Inc. Polycyclic viral inhibitors
AU2007309546A1 (en) 2006-10-24 2008-05-02 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. HCV NS3 protease inhibitors
EP2079480B1 (en) 2006-10-24 2013-06-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
EP2079479B1 (en) 2006-10-24 2014-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
US20100099695A1 (en) 2006-10-27 2010-04-22 Liverton Nigel J HCV NS3 Protease Inhibitors
JP5352464B2 (ja) 2006-10-27 2013-11-27 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤
CN103224506A (zh) * 2006-12-20 2013-07-31 P.安杰莱蒂分子生物学研究所 抗病毒的吲哚
GB0625345D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
GB0625349D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US7541351B2 (en) * 2007-01-11 2009-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
US7541352B2 (en) 2007-02-02 2009-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
US7517872B2 (en) 2007-02-22 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
US7998951B2 (en) 2007-03-05 2011-08-16 Bristol-Myers Squibb Company HCV NS5B inhibitors
EP2121694B1 (en) 2007-03-13 2014-07-16 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl fused indolobenzazepine hcv ns5b inhibitors
US7547690B2 (en) 2007-03-14 2009-06-16 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of Hepatitis C
US7541353B2 (en) 2007-03-14 2009-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
US7521444B2 (en) 2007-03-14 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
US7538102B2 (en) 2007-03-14 2009-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of Hepatitis C
US7538103B2 (en) 2007-03-15 2009-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
JP2010526143A (ja) 2007-05-04 2010-07-29 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｈｃｖ感染の処置のための併用療法
AU2008277442A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Macrocyclic indole derivatives for the treatment of hepatitis C infections
US8927569B2 (en) 2007-07-19 2015-01-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic compounds as antiviral agents
US7642251B2 (en) * 2007-08-09 2010-01-05 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
US7652004B2 (en) 2007-08-09 2010-01-26 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
US8143243B2 (en) 2007-08-09 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
US8129367B2 (en) 2007-11-21 2012-03-06 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of Hepatitis C
US8124601B2 (en) 2007-11-21 2012-02-28 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of Hepatitis C
AU2008338273B2 (en) 2007-12-19 2014-10-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
EP2276764B1 (en) 2008-03-27 2013-07-24 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis c
EP2280978B1 (en) 2008-03-27 2013-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolidine fused indolobenzadiazepine hcv ns5b inhibitors
AU2009228451A1 (en) * 2008-03-27 2009-10-01 Bristol-Myers Squibb Company Aromatic heterocyclic fused indolobenzadiazepine HCV NS5B inhibitors
JP2011515496A (ja) 2008-03-27 2011-05-19 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ジオキソランおよびジオキソラノン縮合インドロベンザジアゼピンｈｃｖｎｓ５ｂ阻害剤
WO2009134624A1 (en) 2008-04-28 2009-11-05 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
US8133884B2 (en) 2008-05-06 2012-03-13 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
BRPI0916235B8 (pt) 2008-07-22 2021-05-25 Merck Sharp & Dohme composto, composição farmacêutica, e, uso do composto ou da composição
CA2750227A1 (en) 2009-01-07 2010-07-15 Scynexis, Inc. Cyclosporine derivative for use in the treatment of hcv and hiv infection
WO2010081082A2 (en) 2009-01-09 2010-07-15 University College Of Cardiff Consultants Limited Phosphoramidate derivatives of guanosine nucleoside compounds for treatment of viral infections
US8143244B2 (en) 2009-02-26 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl fused indolobenzazepine HCV NS5B inhibitors
WO2010101247A1 (ja) 2009-03-05 2010-09-10 塩野義製薬株式会社 Ｎｐｙ ｙ５受容体拮抗作用を有するシクロヘキサン誘導体
US20190127365A1 (en) 2017-11-01 2019-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of hepatitis c virus replication
CN109651342A (zh) 2009-03-27 2019-04-19 默沙东公司 丙型肝炎病毒复制的抑制剂
WO2011014487A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Hepatitis c virus ns3 protease inhibitors
WO2012040924A1 (en) * 2010-09-29 2012-04-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for treatment of viral diseases
CA2812779A1 (en) 2010-09-29 2012-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tetracycle derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EP2621932A4 (en) * 2010-09-29 2014-03-26 Merck Sharp & Dohme TETRACYCLIC HETEROCYCLUS COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS C VIRUS INFECTIONS
EP2658857B1 (en) 2010-12-29 2016-11-02 Inhibitex, Inc. Substituted purine nucleosides, phosphoroamidate and phosphorodiamidate derivatives for treatment of viral infections
WO2012122716A1 (en) 2011-03-17 2012-09-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic xanthene derivatives and methods of use thereof for treatment of viral diseases
WO2014110687A1 (en) 2013-01-16 2014-07-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazolyl-substitued tetracyclic compounds and methods of use thereof for treatment of viral diseases
MA41140A (fr) 2014-12-12 2017-10-17 Cancer Research Tech Ltd Dérivés de 2,4-dioxo-quinazoline-6-sulfonamide en tant qu'inhibiteurs de la parg
MA41179A (fr) 2014-12-19 2017-10-24 Cancer Research Tech Ltd Composés inhibiteurs de parg
CN119255994A (zh) 2022-03-23 2025-01-03 艾迪亚生物科学公司 哌嗪取代的吲唑化合物作为parg抑制剂

Family Cites Families (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0226508A1 (fr) 1985-12-02 1987-06-24 Sanofi Dérivés de l'indolo(3,2-c)quinoléine, leur procédé de préparation et leur activité antitumorale
US5006531A (en) * 1989-07-10 1991-04-09 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 5,6-dihydro(1H-indolo(3,2-C)quinoline-6,4'-piperidines) and related compounds which are useful for treating pain, psychosis or convulsions
JPH04329547A (ja) 1991-04-30 1992-11-18 Mitsubishi Paper Mills Ltd 電子写真感光体
WO1993015730A1 (en) 1992-02-07 1993-08-19 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Use of 5,5'-dithio-bis(2-nitrobenzoic acid) for inhibition of hiv protease
JPH0769899A (ja) 1993-09-02 1995-03-14 Mitsubishi Chem Corp 抗ウイルス剤
JPH07309835A (ja) * 1993-11-30 1995-11-28 Takeda Chem Ind Ltd 四環式縮合複素環誘導体、その製造法および用途
JP3786447B2 (ja) 1995-03-31 2006-06-14 エーザイ株式会社 Ｃ型肝炎の予防・治療剤
US5830905A (en) 1996-03-29 1998-11-03 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
US5633388A (en) 1996-03-29 1997-05-27 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
US5990276A (en) 1996-05-10 1999-11-23 Schering Corporation Synthetic inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
AU2933797A (en) 1996-05-10 1997-12-05 Schering Corporation Synthetic inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
AU3212897A (en) 1996-06-05 1998-01-05 Eli Lilly And Company Anti-viral compounds
JP3927630B2 (ja) 1996-09-27 2007-06-13 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ウイルス感染症の予防・治療剤
DE69709671T2 (de) 1996-10-18 2002-08-22 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Inhibitoren von serinproteasen, insbesondere von ns3-protease des hepatitis-c-virus
GB9623908D0 (en) 1996-11-18 1997-01-08 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
AU7127298A (en) 1997-04-14 1998-11-11 Emory University Serine protease inhibitors
GB9707659D0 (en) 1997-04-16 1997-06-04 Peptide Therapeutics Ltd Hepatitis C NS3 Protease inhibitors
JPH10298151A (ja) 1997-04-30 1998-11-10 Japan Energy Corp Ｃ型肝炎ウイルスプロテアーゼ阻害剤
US6217739B1 (en) 1997-06-26 2001-04-17 Alcoa Inc. Electrolytic production of high purity aluminum using inert anodes
DE69827956T2 (de) 1997-08-11 2005-04-14 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd., Laval Peptidanaloga mit inhibitorischer wirkung auf hepatitis c
AU757783B2 (en) 1997-08-11 2003-03-06 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C inhibitor peptides
ZA987554B (en) 1997-08-21 2000-02-21 American Home Prod Methods for the solid phase synthesis of substituted indole compounds.
US5932743A (en) 1997-08-21 1999-08-03 American Home Products Corporation Methods for the solid phase synthesis of substituted indole compounds
JPH11127861A (ja) 1997-10-29 1999-05-18 Japan Energy Corp Ｃ型肝炎ウイルス由来のセリンプロテアーゼに対する中和抗体部分ペプチド
JPH11180981A (ja) 1997-12-19 1999-07-06 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 複素環誘導体
JP4690545B2 (ja) 1998-03-31 2011-06-01 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド セリンプロテアーゼ、特にｃ型肝炎ウイルスｎｓ３プロテアーゼの阻害因子
WO1999051619A1 (en) 1998-04-03 1999-10-14 The Regents Of The University Of Michigan Arabinofuranosyl benzimidazoles as antiviral agents
JPH11292840A (ja) 1998-04-06 1999-10-26 Soyaku Gijutsu Kenkyusho:Kk ノルスタチン誘導体又はその塩
JP2002516100A (ja) 1998-05-22 2002-06-04 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 酵母小ｒｎａによるウイルスｉｒｅｓ媒介性翻訳への干渉は、重要なｒｎａ−タンパク質相互作用を明らかにする
GB9812523D0 (en) 1998-06-10 1998-08-05 Angeletti P Ist Richerche Bio Peptide inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
CA2334161A1 (en) 1998-07-20 2000-01-27 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Use of nucleic acid molecules as antiviral agents
ES2244204T3 (es) 1998-07-27 2005-12-01 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Derivados de dicetoacidos como inhibidores de polimerasas.
AR022061A1 (es) 1998-08-10 2002-09-04 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Peptidos inhibidores de la hepatitis c, una composicion farmaceutica que los contiene, el uso de los mismos para preparar una composicion farmaceutica, el uso de un producto intermedio para la preparacion de estos peptidos y un procedimiento para la preparacion de un peptido analogo de los mismos.
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
JP2002523371A (ja) 1998-08-21 2002-07-30 バイロファーマ・インコーポレイテッド ウイルス感染および関連疾患を治療または予防するための化合物、組成物および方法
EP1109580A4 (en) 1998-09-04 2004-05-26 Viropharma Inc METHOD FOR TREATING OR PREVENTING VIRAL INFECTIONS AND RELATED DISEASES
EP1115286A4 (en) 1998-09-25 2003-07-23 Viropharma Inc METHOD FOR TREATING AND PREVENTING VIRAL INFECTIONS AND DISEASES RELATED TO THEM
AU1099000A (en) 1998-10-05 2000-04-26 Axys Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and compositions for treating hepatitis c infections
US6596690B2 (en) 1998-10-06 2003-07-22 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Vasostatin as marrow protectant
WO2000024725A1 (en) 1998-10-26 2000-05-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pentacyclic compounds useful as inhibitors of hepatitis c virus ns3 helicase
GB9825946D0 (en) 1998-11-26 1999-01-20 Angeletti P Ist Richerche Bio Pharmaceutical compounds for the inhibition of hepatitis C virus NS3 protease
AU4927700A (en) 1999-06-04 2000-12-28 Universidad Complutense De Madrid Method for treating endotoxic shock and inflammatory and autoimmune diseases in mammals
WO2001007027A2 (en) 1999-07-22 2001-02-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidine derivatives for the treatment of viral diseases
AU6371900A (en) 1999-07-26 2001-02-13 Du Pont Pharmaceuticals Company Lactam inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
MXPA02001296A (es) 1999-08-13 2002-07-22 Hoffmann La Roche Micofenolato mofetil en asociacion con peg-ifn-alfa.
WO2001016379A1 (en) 1999-08-30 2001-03-08 Merck & Co., Inc. Hepatitis c virus replication inhibitors
JP2001103993A (ja) 1999-10-05 2001-04-17 Japan Energy Corp 環状ペプチド及びセリンプロテアーゼ阻害剤
US6566365B1 (en) 1999-11-04 2003-05-20 Biochem Pharma Inc. Method for the treatment of Flaviviridea viral infection using nucleoside analogues
US6774212B2 (en) 1999-12-03 2004-08-10 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Alpha-ketoamide inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
US6770666B2 (en) 1999-12-27 2004-08-03 Japan Tobacco Inc. Fused-ring compounds and use thereof as drugs
JP2001247550A (ja) 1999-12-27 2001-09-11 Japan Tobacco Inc 縮合環化合物及びその医薬用途
CA2363274A1 (en) 1999-12-27 2001-07-05 Japan Tobacco Inc. Fused-ring compounds and use thereof as drugs for hepatitis c
WO2001058929A1 (en) 2000-02-08 2001-08-16 Schering Corporation Azapeptides useful in the treatment of hepatitis c
US6166530A (en) 2000-02-11 2000-12-26 Advanced Analogic Technologies, Inc. Current-Limited switch with fast transient response
AU2001232272A1 (en) 2000-02-14 2001-08-20 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Interferon upsilon production potentiators
KR20030005197A (ko) 2000-02-18 2003-01-17 샤이어 바이오켐 인코포레이티드 뉴클레오시드유도체를 이용한 플라비바이러스 감염의 치료또는 예방 방법
WO2001064678A2 (en) 2000-02-29 2001-09-07 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
MXPA02009920A (es) 2000-04-05 2003-03-27 Schering Corp Inhibidores macrociclicos de la ns3-serina proteasa, del virus de la hepatitis c9 que comprenden partes p2 n-ciclicas.
US6727267B2 (en) 2000-04-05 2004-04-27 Tularik Inc. NS5B HVC polymerase inhibitors
US6448281B1 (en) 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
GB0017676D0 (en) 2000-07-19 2000-09-06 Angeletti P Ist Richerche Bio Inhibitors of viral polymerase
WO2002007761A1 (en) 2000-07-20 2002-01-31 Merck & Co., Inc. Inhibiting hepatitis c virus processing and replication
AR029851A1 (es) 2000-07-21 2003-07-16 Dendreon Corp Nuevos peptidos como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c
AR034127A1 (es) 2000-07-21 2004-02-04 Schering Corp Imidazolidinonas como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c, composicion farmaceutica, un metodo para su preparacion, y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
AU8063701A (en) 2000-07-21 2002-02-05 Schering Corp Novel peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
CA2418199A1 (en) 2000-07-21 2002-01-31 Corvas International, Inc. Peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus
ES2341534T3 (es) 2000-07-21 2010-06-22 Schering Corporation Peptidos como inhibidores de la serina proteasa ns3 del virus de la hepatitis c.
AU2001282528A1 (en) 2000-09-01 2002-03-22 Shionogi And Co., Ltd. Compounds having anti-hepatitis c virus effect
AR035543A1 (es) 2001-06-26 2004-06-16 Japan Tobacco Inc Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con
WO2003007945A1 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
EP2335700A1 (en) 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
US7294457B2 (en) * 2001-08-07 2007-11-13 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Direct binding assay for identifying inhibitors of HCV polymerase
EP1429759A4 (en) 2001-09-26 2004-12-15 Bristol Myers Squibb Co COMPOUNDS FOR TREATING HEPATITIS C VIRUS
TW200400963A (en) 2002-05-21 2004-01-16 Wyeth Corp R-enantiomers of pyranoindole derivatives and the use thereof for the treatment of hepatitis C virus infection or disease
ATE428714T1 (de) * 2004-02-24 2009-05-15 Japan Tobacco Inc Kondensierte heterotetracyclische verbindungen und deren verwendung als hcv-polymerase-inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2005080399A1 (ja) 2008-01-10
JP4143669B2 (ja) 2008-09-03
HRP20090250T1 (hr) 2009-06-30
SI1719773T1 (sl) 2009-08-31
CY1109183T1 (el) 2014-07-02
ES2322602T3 (es) 2009-06-23
WO2005080399A1 (ja) 2005-09-01
DK1719773T3 (da) 2009-06-29
ATE428714T1 (de) 2009-05-15
DE602005013922D1 (de) 2009-05-28
EP1719773A1 (en) 2006-11-08
EP1719773B1 (en) 2009-04-15
PL1719773T3 (pl) 2009-08-31
EP2206715A1 (en) 2010-07-14
JP2008208139A (ja) 2008-09-11
EP1719773A4 (en) 2008-05-07
PT1719773E (pt) 2009-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4143669B2 (ja) ４環縮合複素環化合物及びそのｈｃｖポリメラーゼ阻害剤としての利用
US7977331B1 (en) Tetracyclic fused heterocyclic compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor
JP7619951B2 (ja) Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
ES2367141T3 (es) Derivados de azol-pirimidina condensados.
EP2799431B1 (en) Novel nicotinamide derivative or salt thereof
EP3041841B1 (en) Triazolopyridine compounds, compositions and methods of use thereof
JP2008260693A (ja) チエノピリジン−２−カルボキサミド誘導体を含有する医薬組成物
US20070275968A1 (en) Substituted Biphenyl Derivative
TWI318202B (en) Oligo acid derivatives
JP4853992B2 (ja) インダノール誘導体
RU2323937C1 (ru) Производные инданола
JP2007084530A (ja) インダノール誘導体を含有する医薬組成物
JP2006104191A (ja) 置換ビフェニル誘導体
TW200403244A (en) 1β-Methylcarbapenem derivatives for oral use
JP2002284780A (ja) ４又は５置換ピロール誘導体
HK1095137A (en) Indanol derivative
JPH08176149A (ja) チアゾール誘導体