RS50700B

RS50700B - Biciklična heterociklična jedinjenja kao inhibitori hiv integraze

Info

Publication number: RS50700B
Application number: RSP-2008/0569A
Authority: RS
Inventors: B. Narasimhulu Naidu; Jacques Banville; Francis Beaulieu; Timothy P. Connolly; Mark R. Krystal; John D. Matiskella; Carl Ouellet; Serge Plamondon; Roger Remillard; Margaret E. Sorenson; Yasutsugu Ueda; Michael A. Walker
Original assignee: Bristol-Myers Squibb Company
Priority date: 2004-05-28
Filing date: 2005-05-12
Publication date: 2010-06-30
Also published as: DE602005010690D1; PL1749011T3; PE20060242A1; US7511037B2; PT1749011E; EP1749011B1; US7176196B2; SI1749011T1; NZ551282A; IL179455A0; AU2005250356A1; US20050267105A1; IL179455A; JP2008501018A; TW200600503A; CA2568356C; HRP20090005T3; AR049124A1; ATE412656T1; RU2006146970A

Description

UNAKRSNE REFERENCE SA SRODNIM PRIJAVAMA

Ova prijava ima prioritet U.S. privremene prijave serijski brojevi 60/603,371 podnete 20.08.2004. i 60/575,513 podnete 28.05.2004.

OSNOVA PRONALASKA

Virus humane imunodeficijencije (HIV) je identifikovan kao etiološki agens odgovoran za sindrom stečene imunodeficijencije (SIDA), fatalnu bolest koju karakteriše razaranje imunog sistema i nesposobnost odbijanja opasnih po život oportunističkih infekcija. Nedavna statistika (UNAIDS: Report on the Global HIV/AIDS Epidemic, December 1998), ukazuje daje širom sveta 33 miliona ljudi inficirano ovim virusom. Pored velikog broja osoba koje su već inficirane, virus nastavlja da se širi. Procene iz 1998. ukazuju na blizu 6 miliona novih infekcija samo u toj godini. Iste godine bilo je približno 2.5 miliona smrtnih slučajeva povezanih sa HlV-om i SIDA-om.

Trenutno postoji određen broj antivirusnih lekova dostupnih za borbu protiv infekcije. Ovi lekovi se mogu podeliti u tri klase na osnovu virusnog proteina na koji ciljno deluju i njihovog načina delovanja. Naročito, sakvinavir, indinavir, ritonavir, nelfmavir i amprenavir su kompetitivni inhibitori aspartil proteaze koju eksprimira HIV. Zidovudin, didanozin. stavudin, lamivudin, zalcitabin i abacavir su nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze koji se ponašaju tako što imitiraju podlogu da bi zadržali sintezu virusne cDNK. Nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze, nevaripin, delavirdin i efavirenz inhibiraju sintezu virusne cDNK preko ne-kompetitivnog mehanizma. Kada se koriste pojedinačno ovi lekovi su efikasni u smanjenju virusne replikacije. Ovaj efekat je samo privremen kako virus lako razvija otpornost na sve poznate agense. Međutim, kombinovana terapija se dokazala veoma efikasnom kako u redukciji virusa tako i u suprcsiji pojave otpornosti kod određenog broja pacijenata. U SAD, gde je kombinovana terapija široko dostupna, broj smrtnih slučajeva povezanih sa HlV-om je opao (Palella, F. J.; Delanv, K. M.; Moorman, A. C; Loveless, M. O.; Furher, J.; Satten, G. A.; Aschman, D. J.; Holmberg, S. D.N. Engl. J. Med.1998,338.853-860).

Nažalost, veliki broj pacijenata ne reaguju na terapiju. Ustvari, približno 30-50% pacijenata u krajnjoj liniji ne reaguje na kombinovanu terapiju. Neuspeh tretmana u većini slučajeva je uzrokovan pojavom virusne rezistencije. Rezistencija virusa je izazvana brzim obrtom HIV-1 virusa u toku infekcije sa visokom stopom mutacije virusa. Pod ovim uslovima nepotpuna virusna supresija izazvana nedovoljnom potencijom leka, slabim pridržavanjem komplikovanom režimu primene leka kao i svojstvene farmakološke barijere izlaganju obezbeđuje plodno tle za pojavu otpornosti. Još više uznemiravaju skorašnji nalazi koji sugerišu da se replikacija na niskom nivou nastavlja čak i kada su nivoi virusa u plazmi pali ispod detektabilnih nivoa (< 50 kopija/ml) (Carpenter, C. C; Cooper, D. A.; Fischl, M. A.; Gatell, J. M.; Gazzard, B. G.; Hammer, S. M.; Hirsch, M. S.; Jacobsen, D. M.; Katzenstein, D. A.; Montaner, J. S.; Richman, D. D.; Saag, M. S.; Schechter, M.; Schooley, R. T.; Thompson, M. A.; Vella, S.; Yeni, P. G.; Volberding, P.A. JAMA2000,283,381-390). Jasno je da ovde postoji potreba za novim antivirusnim sredstvima, koja poželjno ciljno deluju na druge virusne enzime da bi se smanjila stopa otpornosti i čak dodatno suprimovala virusna replikacija.

HIV eksprimira tri enzima, reverznu transkriptazu, aspartil proteazu i integrazu. Kod lečenja SIDA-e i HIV infekcija na sva ova tri enzima se može ciljno delovati. HIV integraza katalizuje inserciju virusne cDNK u genom ćelije domaćina, što predstavlja kritičan korak u životnom ciklusu virusa. Inhibitori HIV integraze koji pripadaju klasi jedinjenja diketo kiseline sprečavaju virusnu integraciju i inhibiraju replikaciju HIV-1 u ćelijama (Hazuda et al.Science2000,287,646). Nedavno, inhibitori HIV integraze su prihvaćeni u klinička ispitivanja za tretman SIDA-e i HIV infekcije (NeamatiExpert. Opin. Ther. Patents2002,12,709, Pais and BurkeDrugs Fut.2002, 27, 1101).

Pronalazak obuhvata jedinjenja formule I. uključujući farmaceutski prihvatljive soli i solvate, njihove farmaceutske kompozicije, i njihovu primenu u inhibiciji HIV integraze i tretman osoba inficiranih sa HlV-om ili SIDA-om.

Jedan aspekt pronalaska su jedinjenja formule I

R<1>je C,.6(Ar')aIkil, C1.6(Ar')(CON(R<8>)(R<9>))aIkil, CfiCAr^CO^R'^alkil, C,.fiCA<r>^hidroksialkil ili Ci_6(Ar')oksialkil;

R2 je vodonik, C,.6alkil ili OR<14>;

R' je vodonik, halo, hidroksi, cijano, Ci-6alkil, C3_7cikloalkil, Cs-vcikloalkenil, C|.6haloalkil, C,.6alkoksi, C^alkiltio, C,.6haloalkoksi, N(R<8>)(R<9>), NHAr, N(R<6>)S02R<7>, N(R<6>)COR<7>, N(R)C02R<7>, OCOR<7>, OC02R<7>, OCON(R<8>)(R<9>), 0CI12C02R<7>, OCH2CON(R<8>)(R<9>), COR<6>, C02R<6>. CON(R<8>)(R<9>), SOR<7>, S(=N)R<7>, S02R<7>, S02N(R<f>,)(R<6>), PO(OR<6>)2, C2.4(R<I2>)alkinil, R<13>, Ar2 ili Ar<3>: R<4>je vodonik, halo, hidroksi, cijano, Ci^alkil, Ci^alkoksi. C|.6haloalkil, Ci. ehaloalkoksi ili N(R<6>)(R<6>);

R<3>je vodonik, halo, hidroksi, cijano, Ci^alkil. Ci-6alkoksi, Ci^haloalkil, Ci-„haloalkoksi ili N(R<6>)(R<6>);

R6 je vodonik, Ci^alkil ili C3_7cikloalkil;

R7 je Ci.6alkil ili C3.7cikloalkil;

R<8>je vodonik, Ci^alkil, Ci.6hidroksialkil, Ci-6(Ci_6alkoksi)alkil ili Ci-6(Ci_6dialkilamino)alkil;

R<9>je vodonik, Ci^alkil, Ci^hidroksialkil, Ci.6(Ci_6alkoksi)alkil ili Ci_6(C|_6dialkilamino)alkil; ili

N(R<8>)(R<9>) uzet zajedno je azetidinil, pirolidinil, (R<l0>)-piperidinil, N-(R'')-piperazinil. morfolinil, tiomorfolinil ili dioksotiazinil;

R!0 je vodonik, C[.6alkil ili Ci-6hidroksialkil;

R,! je vodonik, C,.6aikil, C3.7cikloalkil, COR<6>ili C02R<6>;

R12 je vodonik, hidroksi, N(R<6>)(R<6>), S02R<7>, OS02R<7>ili dioksotiazinil;

R je azetidinonil, pirolidinonil, valerolaktamil, kaprolaktamil, maleimido, oksazolidonil ili dioksotiazinil i supstituisan je sa 0-1 supstituenata izabranih iz grupe koju čine hidroksimetil, acetoksimetil i aminometil;

R14 je vodonik ili Ci-galkil;

Ar1 je

Ar2 je tetrazolil, triazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, pirazolil, imidazolil, oksazolil, tiazolil, izoksazolil, izotiazolil, foranil, tienil, pirolil, pirimidinil, pirazinil, piridinil, hidroksipiridinil, hinolinil, izohinolinil ili indolil, i supstituisan je sa 0-2 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halo, cijano, benzil, C,.6alkil, C,.6alkoksi, N(R<8>)(R<Q>), CON(R<8>)(R<9>), C02R<6>, CONHS02N(R<6>)(R<6>), CONHS02N(R<6>)(fenil) i CONHS02N(R<6>)(halolenil);

Ar<3>je fenil supstituisan sa 0-2 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halo, cijano, hidroksi, Ci^alkil, Ci_6alkoksi, (Ci_6alkoksi)metil, Ci_6haIoaIkil, C|.6haloalkoksi, N(RL)(R ), CON(R<6>)(R<6>) i CH2N(R<8>)(R<9>) ili je dioksolanilfenil; i

X-Y-Z je C(R<14>)2OC(R<l4>)2; C(R<l4>)2OC(R<14>)2C(R<l4>)2ili C(R<14>)2OC(R<14>)2C(R<14>)2C(R<l4>)2;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.

Sledeći aspekt pronalaska je jedinjenje formule I gde R<1>je Ci_6(Ar')alkil.

Sledeći aspekt pronalaska je jedinjenje formule I gde R<1>je

Sledeći aspekt pronalaska je jedinjenje formule 1 gde R1 je

Sledeći aspekt pronalaska je jedinjenje formule I gde R"je vodonik.

Sledeći aspekt pronalaska je jedinjenje formule I gde R 3 je vodoni* k, halo, N(R 8 )(R 9), N(R<6>)COR<7>, OCON(R<8>)(R<9>), CON(R<8>)(R<9>), SOR<7>. S02R<7>, S02N(R<6>)(R<6>), PO(OR<6>)2, R<13>ili Ar<2>.

Sledeći aspekt pronalaska je jedinjenje formule I gde X-Y-Z je C(R<l4>)2OCH2, C(R<14>)2OCH2CH2ili C(R<14>)2OCH2CH2CH2.

Sledeći aspekt pronalaska je jedinjenje formule 1 gde X-Y-Z je CH2OCH2, C(CH3)HOCH2, C(CH3)2OCH2, CH2OCH2CH2, C(CH3)IIOCH2CH2, C(CH3)2OCH2CH2, CH2OCH2CH2CH2, C(CH3)HOCH2CH2CH2ili C(CH3)2OCH2CH2CH2.

Za jedinjenje formule I, bilo koji obim R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>. R<7>,<R8,>R<9.>R<l>(), R11, R<12>. R<!3>, R<14>, Ar<1>, Ar<2>, Ar<3>i X-Y-Z se može koristiti nezavisno sa bilo kojim obimom bilo kog drugog supstituenta.

"Alkil," "alkoksi," "hidroksialkil," i srodni termini sa alkil grupom obuhvataju pravolančane ili granate konfiguracije. Termin kao što je "Cj_6(R)alkil" označava pravolančanu ili granatu alkil grupu od jedan do šest atoma ugljenika supstituisanu sa supstituentom R. "Haloalkil" i "halofenil" obuhvataju sve permutacije halogenisanih alkil ili fenil grupa, od monohalo do perhalo. "Aril" označava aromatičan sistem prstena i obuhvata karbociklične i heterocikličnc sisteme. Neki supstituenti su dvovalentni, kao što je X-Y-Z. Asimetrični dvovalentni supstituenti mogu biti vezani u svakoj od dve konfiguracije.

"C,.6(Ar')oksialkil" označava da je Ar vezan za kiseonik.

"Dioksolanifenil" označava

"Dioksotiazinil" označava

Pronalazak obuhvata sve oblike farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja. Farmaceutski fumarat, glukuronat, hidrobromid, hidrohlorid, hidrojodid, jodid, laktat, maleat, mezilat, nitrat, pamoat, fosfat, sukcinat, sulfat, tartrat, tozilat i ksinofoat. Neki oblici katjonskih soli obuhvataju soli amonijuma, aluminijuma, benzatina, bizmuta, kalcijuma, holina, dietilamina. dietanolamina, litijuma, magnezijuma, meglumina, 4-fenilcikloheksilamina, piperazina, kalijuma, natrijuma, trometamina i cinka.

Pronalazak takođe obuhvata sve solvatirane oblike jedinjenja, naročito hidrate. Solvati ne doprinose značajno fiziološkoj aktivnosti ili toksičnosti jedinjenja i kao takvi funkcionišu kao farmakološki ekvivalenti. Solvati mogu da se formiraju u stehiometrijskim količinima ili mogu da se formiraju od pomoćnog rastvarača ili kombinacije oba. Jedan tip solvata je hidrat, i neki hidratisani oblici obuhvataju monohidrat, hemihidrat i dihirat.

Neka od jedinjenja prema pronalasku postoje u stehiometrijskim oblicima. Pronalazak obuhvata sve stehiometrijske oblike jedinjenja uključujući enantiomere i diastereromerc. Primer enantiomera je prikazan u daljem tekstu. Postupci za pripremu i odvajanje stereoizomera su poznati u tehnici.

Pronalazak obuhvata sve tautomerne oblike jedinjenja. Primer tautomernih parova prikazanje u daljem tekstu.

Sintetički postupci

Jedinjenja prema ovom pronalsku se mogu pripremiti pomoću različitih postupaka koji su poznati u tehnici uključujući one iz sledećih šema i dela sa posebnim varijantama. Promenljive prikazane u sintetičkim šemama se razlikuju od promenjivih u patentnim zahtevima i ostalom delu specifikacije. Promenljive u šemama su namenjene samo da ilustruju kako napraviti neka od jedinjenja prema ovom pronalasku.

Neka jedinjenja se mogu sintetisati od odgovarajuće supstituisanog heterocikličnog jedinjenja 1-1 prema šemi I, gde Rai P mogu da služe kao zaštitne grupe (videti Greene, T. W. and Wutz, P. G. M. Protective Groups in Organic Svnthesis, Second Edition. 1991, John Wiley and Sons, New York). Kada je P benzil ili supstituisani benzil on se može ukloniti hidrogenolizom (Hi-Pd/C) ili kiselom hidrolizom (trifluorosirćctna kiselina) da bi se dobio intermedijer 1-2. 1-2 može biti transaminovan do 1-4 reakcijom sa aminom 1-3. U određenom broju slučajeva ova reakcija se može izvesti zagrevanjem 1-3 i 1-2 zajedno u prisustvu baze. Alternativno, standardni reagensi za amidno kuplovanje se mogu koristiti da bi se postiglo formiranje amidne veze. Kada je Raniža alkil grupa, Rase može ukloniti pod uslovima estarske hidrolize, kao što je tretman sa NaOIL LiOH ili KOH da bi se oslobodila odgovarajuća karbonska kiselina 1-5. Alternativno, Ra može biti uklonjen nukleofilnom zamenom primenom Nal. Kada je Rabenzil i supstituisani benzil, Rase može ukloniti hidrogenolizom. Intermedijer 1-5 može biti kuplovan primenom reagenasa za formiranje amidne veze kao što su BOP, DCC, EDCI, PvBrop, PvBop ili drugih reagenasa (videti March, J. Advanced Organic Chemistry, Fourth Edition 1992 John Wiley & Sons, New York). Sa dobijenog intermedijera 1-6 može biti uklonjena zaštitna grupa kao što je opisano za intermedijer I-1.

U Šemi II, intermedijer II-3 može biti pripremljen primenom postupaka koji su slični onima opisanim u Sunderland, J. S.; Botta, M.; Aime, S.; Raymond, K. N. Inorg. Chem.

(2001), 40, 6756-6756, gde su II-1 i II-2 kondenzovani, da bi se dobio intermedijer II-3. Ova reakcija se obično izvodi u prisustvu baze kao što su natrij um hidrid (NaH), natrijum etoksid (EtONa) ili Htijum heksametildisilazid (LiHMDS). Primenom postupaka koji opisani u referenci, II-3 može biti kondenzovan sa odgovarajuće supstituisanim amidinom II-4 da bi se formirao II-5. Supstituent B može biti odlazeća grupa, kao što je -halo (Cl, Br ili I) ili može biti konvertovana u odlazeću grupu pod odgovarajućim uslovima kao što je formiranjem odgovarajućeg metilsulfonatnog estra. Kada je supstituent B metil sulfidna grupa, ona može biti tretirana jodometanom da bi se formirao dimetilsulfonijum intermedijer koji aktiviran ka nukleofilnom napadu da bi se postiglo zatvaranje prstena.

U šemi 111, intermedijer II-3 može biti kondenzovan sa cikličnim-amidinom da bi se dobio intermedijer 1-1. Intermedijer III-1 može biti pripremljen primenom poznatih postupaka (videti Patai. S. and Rappoport, Z. The Chemistrv of Amidines and Imidates, Volume 2. 1991, John Wiley & Sons, New York).

U Šemi IV, nitril IV-1, koji poseduje potencijalnu odlazeću grupu B, može da reaguje sa hidroksilaminom da bi se formirao intermedijer IV-2. Ovaj intermedijer može da reaguje sa pogodno zaštićenim alkinom da bi se formirao IV-3 koji može da se preuredi da bi se formirao intermedijer IV-4 prema postupcima iz literature (Culbertson, T. P.Journal of Heterocvdic Chemisiry,1979, 16, 1423-1424).

Kao što je prikazano u šemi V. 2-(metiltio)etanol može biti alkilovan sa odgovarajućom a-halosirćetnom kiselinom (V-l) gde je X odlazeća grupa kao što je Cl, Br, OTs, OMs ili OTf, da bi se dobio intermedijer V-2. Nakon ovoga, karbonska kiselina može biti transformisana do odgovarajućeg derivata amidina primenom poznatih sintetičkih postupaka (Geilen et al.Tetrahednm Letters2002, 43. 419-421). Kao što je opisano u prethodnom tekstu, amidin može dalje da reaguje sa intermedijerom V-5, u prisustvu baze (na primer, natrijum etoksida) dajući intermedijer V-6. Metilacija sulfidnog etra može se postići tretmanom V-6 sa jodometanom i dobijeni sulfonijum derivat (V-7) može biti tretiran sa bazom da bi se formirao biciklični uzorak V-8. Ovaj intermedijer može biti upotrebljen u sintezi krajnjih jedinjenja primenom postupaka opisanih u šemi I.

U šemi VI, 3-metiltiopropanaI je konvertovan do dioksolana VI-1 primenom dobro poznatog hemijskog postupka. Tretman sa trimetilsililcijanidom (TMSCN), u prisustvu cink jodida (Znh) proizvodi intermedijer VI-2. Reakcija sa amonijakom daje amidin VI-3 koji se koristi u sintezi pirimidinona VI-4 prema postupcima opisanim u prethodnim šemama. Kasnijim tretmanom sa CH.3SO1O i trietilaminom (LT3N) dobija se odgovarajući biciklični intermedijer VI-5. Završetak sinteze se može izvesti kao sto je ilustrovano u šemi I.

Sledeći postupak je ilustrovan u šemi VII. Ovaj sintetički put počinje sa odgovarajuće supstituisanim ketonom koji može biti transformisan do odgovarajućeg nitrilnog intermedijera VII-1. On zatim može da reaguje sa 2-hloretanolom da bi se proizvelo jedinjenje VII-2, koje može da reaguje sa hidroksilaminom i acetilen dikarboksilat estrom da bi se dobio intermedijer VII-4. Zagrevanjem intermedijera može se dobiti intermedijer VII-5. Sinteza odgovarajućih derivata amida može se postići prema šemi I.

U šemi VIII, benzilacija hidroksil grupa jedinjenja VII-5, kao sredstva za zaštitu funkcionalne grupe, može se postići primenom benzil bromida pod baznim uslovima (na primer, K2CO3ili NaH). Saponifikacija estarske grupe jedinjenja V1II-I može da obezbedi VIII-2 koji može biti spojen sa odgovarajuće supstituisanim aminima (R'R2NH) primenom dobro poznatih reagenasa za formiranje amidne veze, kao što je benzotriazol-l-iloksi-tris-pirolidino-fosfonijum heksafluorofosfat (FvBOP) ili 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N.N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HATU). Alternativno, odgovarajući kiseli hlorid može biti formiran, tretmanom sa oksalil hloridom, i može da reaguje sa odgovarajućim aminom da bi se formirala amidna veza. Uklanjanje benzil grupe može se postići pod različitim uslovima uključujući tretman sa CF3C02H ili FI2 (Pd-C).

U sledećem postupku, neka jedinjenja ovog pronalaska mogu biti sintetisana prema šemi IX. U šemi IX, pirimidinon IX-3, može biti proizveden primenom postupaka koji su slični onima opisanim u prethodnim šemama. Ovaj intermedijer može biti doveden do krajnjeg proizvoda različitim putevima. U jednom od njih, hidroksil grupa može biti benzoilovana da bi se dobio intermedijer IX-4 koji može biti dalje tretiran sa K7CO3da bi se postiglo zatvaranje prstena da bi se formirao biciklični uzorak IX-5. Alternativno, direktan tretman jedinjenja IX-3 sa K2C03može da obezbedi intermedijer IX-6. Intermedijeri lX-5 i IX-6 mogu biti upotrebljeni u sintezi krajnjih proizvoda primenom postupaka opisanim u šemi

I.

U šemi X, IX-3 se može upotrebiti za sintezu benzilovanog intermedijera X-I. Ovaj intennedijer može biti doveden do krajnjeg proizvoda primenom postupaka koji su analogni onima opisanim u šemi VIII.

Sinteza (2-(aminometil)-5-fluorofenil)(morfolino)metanon hidrohlorida je ilustrovana u šemi XI.

U šemi XII, bicikličan intermedijer XII-I. pripremljen prema postupcima koji su opisani u prethodnom tekstu, može biti saponifikovan primenom dobro poznatih postupaka. Dobijena karbonska kiselina, XII-3, može zatim biti spojena sa aminom XII-2 primenom standardnih reagenasa i postupaka za formiranje amidne veze. Uklanjanja benzil grupe, hidrogenolizom ili kiselinom posredovanom hidrolizom daje krajnje proizvode.

Alternativan put do jedinjenja sličan onom koji je predstavljen u šemi XII. je dat u šemi XIII. U ovoj šemi estarska grupa jedinjenja XIII-1 može biti hidrolizovana i dobijena karbonska kiselina spojena za metil 2-(aminometil)-5-fluorobenzoat. Druga reakcija hidrolize može da proizvede XIII-4 koji može biti spojen sa drugim aminom. Nakon ovoga sledi uklanjanje benzil grupe da bi se obezbedili krajnji proizvodi.

U sledećem postupku, šema XIV ilustruje sintezu primera koji sadrže sulfonamid, počevši od 5-fluoro-2-metilbenzen-l-sulfonil hlorida.

Dalja ilustracija postupaka koji se koriste za sintezu određenih jedinjenja prema pronalasku je prikazana u šemi XV. Metilacija 5-(2-bromo-5-fluorofenil)-lH-tetrazola može da proizvede smešu jedinjenja XV-1 i XV-2 koji se mogu razdvojiti i svako od ovih jedinjenja se može dovesti do odgovarajućih krajnjih proizvoda.

Izvesni anaiozi diazarina i diaziradina se mogu sintetisati prema šemi XVI.

Izvesni primeri prema pronalasku se mogu sintetisati prema postupcima ilustrovanim u šemama XVII-XX.

U šemi XXI, 2-bromo-benzonitril ili 2-bromo-4-fluoro-benzonitril može biti spojen sa odgovarajućim amidom da bi se dobio XXI-1. Redukcija nitril grupe daje XXI-2 koji se može koristiti u sintezi krajnjeg proizvoda prema postupcima koji su opisani u prethodnim šemama. U većini slučajeva, jedinjenje XXI-1 ne mora biti izolovano već se može direktno preneti u reakciju spajanja da bi se formiralo XXI-3.

Primeri i postupci prikazani u šemi XXII su slični onima koji su prikazani u šemi XXI.

Šeme XXIV i XXV dalje ilustruju postupke koji su korisni za sintezu nekih jedinjenja prema pronalasku.

U šemi XXVI, intermedijer XXVI-1 se može koristiti za sintezu intermedijera XXVI-2 preko spajanja katalizovanog paladijumom. Ovi intermedijeri mogu biti dalje modifikovani da bi se dobila neka od jedinjenja ovog pronalaska.

U šemi XXVIII, jedinjenje XXVIII-1 može biti konvertovano do odgovarajućeg metilsulfonatnog derivata, XXVIII-2, koji kasnije može biti tretiran natrij um azidom da bi se proizveo XXVIIl-3. Ovo jedinjenje zatim može da služi kao intermedijer za dalju transformaciju kao što je ilustrovano u šemi.

Izvesni primeri ovog pronalaska mogu biti sintetisani prema postupcima ilustrovanim u šemama XXIX-XXXVIII.

Biološki postupci

Inhibitorno dejstvo na HlV- integrazu.Da bi se proceniloin- vitrodejstvo protiv HIV-integraze. 5 pmola biotinom obeležene supstratne DNK je vezano za 100 ug Streptavidinom obloženih PVT SPA granula (Amersham Pharmacia Biotech). Rekombinantna integraza (0.26 ng) je inkubirana sa granulama 90 minuta na 37°C. Nevezani enzim je uklonjen ispiranjem kompleksa i zatim dodavanjem inhibitora i 0.1 fmol P33 obeležene ciljne DNK. Reakcija je zaustavljena dodavanjem EDTA do krajnje koncentracije od 10 raM. Brojanje uzoraka je izvršeno u TopCountNXT (Packard) i CPM je korišćena kao mera integracije. Reakcioni uslovi su bili kao što je opisano u A. Engelman and R. Craigie../.Virol.69, 5908-5911

(1995). Sekvence supstratne i ciljne DNK su opisane uNuckic Acid Research 22.1121-1122

(1994). Rezultati su prikazani u Tabeli 1. Dejstvo jednako A odnosi se na jedinjenje koje ima

ICso= 0.002 do 0.10 uM, dok B i C označavaju jedinjenja koja imaju IC5o = 0.1 do i.O uM i IC50<>>1.0 uM redom.

Inhibicija HIV replikacije.Konstruisan je rekombinantni NL-Rluc virus u kome je deo nef gena iz NL4-3 zamenjen genomRenilla luciferase.NL-RLuc virus je pripremljen ko-transfekcijom dva plazmiđa, pNLRLuc i pVSVenv. pNLRLuc sadrži NL-Rluc DNK kloniranu u pUC18 na PvwII mestu. dok pVSVenv sadrži gen za VSV G protein vezan za LTR promotor. Transfekcije su izvedene u odnosu od 1:3 pNLRLuc prema pVSVenv na 293T ćelijama primenom LipofectAMINE PLUS kompleta iz Invitrogena (Carlsbad, CA) prema uputstvima proizvođača, i stvoreni pseudotip virusa je titriran u MT-2 ćelije.

Podložnost virusa ovim jedinjenjima je određena inkubacijom u prisustvu serijskih razblaženja jedinjenja. 50% efikasna koncentracija (KCso) je izračunata primenom eksponencijalnog oblika jednačine srednjeg efekta gde (Fa) = 1/[1+ (ED5o/konc. leka)<111>]

(Johnson VA, Bvington RT. Infectivitv Assay. InTechniques in HIV Research,ed. Aldovini A, Walker BD. 71-76. New York: Stockton Press. 1990). Anti-virusno dejstvo jedinjenja je procenjeno pod uslova seruma, 10% FBS, 15 mg/ml humanog serum albumina/10% FBS ili 40% humanog seruma/5%) FBS, i rezultati iz najmanje 2 eksperimenta su upotrebljeni za izračunavanje EC50vrednosti. Rezultati su prikazani u Tabeli 2. Dejstvo jednako A označava jedinjenje koje ima EC50= 0.003 do 0.10 uM dok B i C označavaju jedinjenja sa EC50= 0.1 do 1.0 uM i EC50<>>1.0 uM redom.

Kombinovana ispitivanja

Primer 19 pokazuje sinergističko ili aditivno-sinergističko HIV antivirusno delovanje kada se koristi zajedno sa različitim drugim antivirusnim sredstvima, kao što je opisano u daljem tekstu.

Virus i ćelijske linije.T-ćelijska linija, MT-2, je dobijena preko ,,AIDS Research and Reference Reagent Program". MT-2 ćelije su sub-kultivisane dva puta nedeljno u RPMI 1640 podlozi kojoj je dodat 10% fetusni goveđi serum, 2 mM L-glutamin i 10 mM HEPES pufer pH 7.5. HIV-1 303B virus je molekularni klon izveden iz NL4-3 soja HIV-1 koji je dobijen iz ,,NIH AIDS Research and Reference Reagent Program". Za kombinacije sa enfuvirtidom, korišćen je NL36G virus. Ovaj NL4-3 derivat ima prirodnu mutaciju za otpornost na enfuvirtid u gp41 (36D) promenjen u osetljiv fenotip (D36G). Zalihe virusa su napravljene transfekcijom 293T ćelija sa provirusnim DNK klonom primenom LipofectAMINE PLUS (Invitrogen), prema uputstvima proizvođača. Tri dana posle transfekcije, virus je sakupljen i pasažiran jednom u MT-2 ćelije pre titracije u MT-2 ćelijama.

Hemikalije.Primer 19, atazanavir. didanosin. stavudin. efavirenc i enfuvirtid (T-20) su sintetisani u Bristol-Myers Squibb primenom objavljenih ili poznatih reakcija. Amprenavir, indinavir, nelfinavir, nevirapin, lopinavir, lamivuđin, ritonavir, tenofovir, sakvinavir, delavirdin i abacavir su ekstrahovani iz komercijalnih formulacija propisanih lekova i prečišćeni primenom objavljenih ili uobičajneih tehnika. Tenofovir je testiran kao dizopoksil fumerat. Zidovudin i zalcitabin su kupljeni iz Sigma-e. i emtricitabin iz Moravek Biochemicals.

Testovi osetljivosti na lek i citotoksični testovi.Testovi osetljivosti na lek, MT-2 ćelije su inficirane sa HIV-1 303B (ili NL36G). na MOI od 0.001, i zasejane u 96-komorne mikrotitarske ploče (2.5 x W ćelija/ml) koje sadrže serijska razblaženja test jedinjenja. Kombinacije leka su postavljene primenom proporcija dva leka od 1:1, 1:2.5 i 2.5:1 puta EC5ovrednost određena za svaki lek pre eksperimenata. Proporcija svakog leka sastojala se od niza 3-strukih serijskih razblaženja, i izvedena je sa osam ili više kopija na posebnim multi-komornim pločama. Ćelije inficirane HlV-om su inkubirane na 37°C u 5% COi, i petog dana posle infekcije, obim virusne replikacije je meren određivanjem ćelijske vijabilnosti primenom testa „CellTiter 96 Aqueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assav"(Promega). Maksimalna ćelijska zaštita se tipično može videti u uzorcima tretiranim sa najvišom koncentracijom leka. U testu ćelijske vijabilnosti, tetrazolijum jedinjenje MTS (3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-5-(3-karboksimetoksifeniI)-2-4-sulfofenil-2H-tetrazolium) je dodat u ćelije, pri čemu se enzimi u metabolički aktivnim ćelijama konvertuju u obojeni formazanski proizvod, koji je kvantitativno određen očitavanjem apsorbance na 490 nm. Citotoksični testovi su izvedeni paralelno sa kombinovanim eksperimentima. Ovde, neinficirane ćelije su izložene kombinacijama istog leka, i testirane posle pet dana za ćelijsku vijabilnost primenom MTS testa.

Analiza efekata kombinacije leka.Za određivanje vrednosti indeksa kombinovanja (CI), lekovi su razblaženi u nepromenljivoj proporciji i analizirane su višestmke proporcije. Serijska razblaženja leka obuhvatala su opseg koncentracija blizu EC50vrednosti svakog jedinjenja, tako da se ekvivalentna antivirusna dejstva mogu upoređivati. Normalizovani odgovori na svaku terapiju su podešeni prema logističkom modelu sa četiri parametra sa zajedničkim minimumom i maksimumom za sve terapije. Ova jednačina može biti napisana kao

gde

zaj = l,2, 3, 4 ili 5.

U ovoj jednačini, Fa označava "pogođenu frakciju," i predstavlja virusnu frakciju koja je inaktivirana. Na primer, Fa od 0.75 ukazuje na to daje virusna replikacija inhibirana za 75%, u odnosu na kontrole koje ne sadrže lek. EC50, predstavljena sa C, u gornjoj jednačini, je koncentracija leka za koju se očekuje da smanjuje količinu virusa za 50%, i B, su parametri koji reflektuju nagib krive koncentracije-odgovora. Za ovaj test,Aje donji plato zajednički za sve krive,Dje zajednički gornji plato,Bjje parametar "nagiba" za jth terapiju, iC,je koncentracija koja proizvodi efekat jednak prošekuA i Dza jth terapiju. Terapije 1 i 2 odgovaraju monoterapijama 1 i 2, redom. Terapije 3, 4 i 5 odgovaraju trima kombinovanim terapijama. EC50vrednosti za svaki lek su određene iz pojedinačnih eksperimenata na leku, primenom gornje jednačine. Jednačinaje podešena primenom nelinearne regresije (Proc Nlin) u PC SAS verzija 8.2 (SAS Institute Inc.).

Da bi se procenili antivirusni efekti kombinovanih tretmana različitih lekova, indeksi kombinovanja (CIs) su izračunavani prema Chou i Rideout. Indeks kombinovanja je obračunat kao

U ovoj jednačini [Dm]ii [Dmjisu koncentracije lekova koje bi pojedinačno proizvele specifičan nivo efekta, dok su fD]ii [D]?koncentracije lekova u kombinaciji koja bi proizvela isti nivo efekta.

Teorijski, aditivnost je uključena ako je CI jednako jedan, sinergija ako je CI manje od jedan, i antagonizam ako je CI veće od jedan. Međutim, veliko iskustvo sa ispitivanjima kombinacija ukazuje na to da postoje nerazdvojne laboratorijske promenljive koje se moraju uzeti u obzir prilikom interpretacije CIs. Pod najboljim uslovima, može biti konstruisan opseg koji sadrži verovatne vrednosti za CI. uzimajući u obzir šum unutar podataka. U ovom izveštaju, ovi opsezi su navedeni u zagradama pored svake tačke procene za CI. Na primer. kada je zabeleženo CI od "0.52 (0.36. 0.69)" to znači da je najbolja procena za CI jednaka 0.52. ali kao posledica šuma unutar podataka, vrednosti od 0.36 do 0.69 su takođe prihvatljive vrednosti za CI. Ovaj opseg, 0.36 do 0.69 u potpunosti pada ispod vrednosti od 1.0, i tako sve verovatne vrednosti za CI su manje od 1.0. Prema tome, sinergističko ponašanje može ukazati na ovu kombinaciju. Ako opseg u potpunosti pada iznad 1.0, moglo bi se zaključiti antagonističko ponašanje. Ako opseg obuhvata 1.0. zaključujemo aditivnost.

U izvođenju eksperimenata kombinovanja, EC50za primer 19 i svako uporedno jedinjenje je određeno u toku svakog ispitivanja, i upotrebljeno u kasnijoj analizi podataka. Određene vrednosti su u saglasnosti sa prethodno objavljenim podacima i prikazane su u Tabeli 3.

Kombinacije od dva leka primer a 19 sa nukleozidnim inhibitorima reverzne

transkriptaze.Osam nukleozidnih inhibitora RT (didanozin, stavudin, zidovudin, lamivudin, abacavir, zalcitabin, emtricitibin i nukleozid fosfonat, tenofovir) su spojeni sa Primerom 19 u opsegu koncentracija blizu vrednosti EC50za svako jedinjenje, tako da se mogu porediti ekvivalentna antivirusna delovanja. Sve procene su izračunavane primenom SAS Proc NLIN, i dvo-parametarska analiza. Rezultati su prikazani u Tabeli 4 kao indeksi kombinovanja i asimptotski intervali poverenja za inhibitore RT u različitim molarnim odnosima.

Za nukleozidne inhibitore RT; didanozin, stavudin, abacavir i emtricitibin, pokazuju sinergističko antivirusno delovanje u kombinaciji sa primerom 19 na svim efikasnim nivoima i u svim molarnim odnosima. Ostala četiri inhibitora RT: zidovudin, lamivudin, tenofovir i zalcitabin svi imaju indekse kombinovanja koji sugerišu sinergisitičko ponašanje sa primerom 19. Međutim, gornji opsezi intervala poverenja za neke od efikasnih nivoa su veći od 1, tako da su ukupni efekti ovih jedinjenja sa primerom 19 klasifikovani kao sinergistički do aditivni. Nije zabeležen značajan antagonizam anti-HIV delovanja. Nije bilo povećane citotoksičnosti na najvišim koncentracijama testiranim sa bilo kojom od kombinacija lekova, kako je mereno pomoću testa XTT redukcije.

Kombinacije od dva leka primer a 19 sa ne- nukleozidnim inhibitorima reverzne

transkriptaze.Tri ne-nukleozidna inhibitora RT su spojena sa primerom 19 u opsegu koncentracija blizu vrednosti ECso svakog jedinjenja. kao što je opisano u prethodnom tekstu za nukleozidne inhibitore RT. Podaci su prikazani u Tabeli 5 kao indeksi kombinovanja i asimptotski intervali poverenja u različitim molarnim odnosima. Od tri inhibitora, nevaripin pokazuje snažno sinergističko delovanje u kombinaciji sa primerom 19. Sinergija je zabeležena u svim efikasnim koncentracijama i u svim molarnim odnosima. Sustiva i nevirapin takođe pokazuju indekse kombinacije koji su karakteristični za sinergizam u većini efikasnih koncentracija i molarnih odnosa. Međutim, u nekim slučajevima, gornji opseg

asimptotskog intervala poverenja je veći od 1, tako da aditivni efekat ne može biti odbačen. Nije zabeležena povećana citotoksičnost na višim koncentracijama testiranim sa bilo kojom od kombinacija leka, što sugeriše na potencijal za terapeutsku efikasnost primera 19 u kombinacijama sa ne-nukleozidnim inhibitorima RT.

Kombinacije dva leka koje uključuju primer 19 i inhibitore HIV proteaze.Procena primera 19 za kombinovanu terapiju sa inhibitorima proteaze izvedena je primenom indinavira, amprenavira, nelfmavira, lopinavira. sakvinavira, ritonavira i atazanavira. Rezultati ovih ispitivanja kombinacije dva leka su sažeti u Tabeli 6. Ponovo, indeksi kombinovanja koji su zabeleženi sa primerom 19 i svi inhibitori proteaze u skoro svim efikasnim nivoima i molarnim odnosima sugerišu sinergističku vezu. Ovo je posebno tačno za sakvinavir i atazanavir, gde je interval poverenja ispod jedan u svim koncentracijama i efikasnim nivoima. Međutim, gornji opseg intervala poverenja je veći od jedan u samo jednom stanju za ritonavir, indinavir i lopinavir. tako da aditivna veza sa primerom 19 ne može biti odbačena. Pored toga, gornji opseg intervala poverenja za nel fina vir i amprenavir je malo veći od 1 pod nekoliko uslova, što sugeriše sinergističko-aditivni efekat za ova jedinjenja sa primerom 19. Nije zabeležena citotoksičnost u najvišim koncentracijama upotrebljenim u bilo kojoj od ovih kombinovanih antivirusnih testova.

ukazuje na aditivnost. Intervali poverenja od 95% su prikazani u zagradama, i predstavljaju meru varijabilnosti podataka.

Kombinacija dva leka primera 19 sa Enfuvirtidom.Enfovirtid (T-20)je HIV gp41 fuzioni inhibitor i prvi odobreni inhibitor niže klase. Rezultati predstavljeni u Tabeli 7 ukazuju na to da je kombinacija primera 19 sa T-20 sinergistička. Nije zabeležena značajna citotoksičnost na najvišim koncentracijama kombinovanih lekova.

Farmaceutska kompozicija i postupci za primenu

Jedinjenja ovog pronalaska inhibiraju HIV integrazu. Inhibitori HIV integraze koji pripadaju klasi jedinjenja diketo kiseline sprečavaju virusnu integraciju i inhibiraju replikaciju HIV-1 u ćelijama (Hazuda et al.Science2000,287,646). Nedavno, inhibitori HIV integraze su prihvaćeni u kliničkim ispitivanjima za tretman SIDA-e i HIV infekcije (NeamatiExpert. Opin. Ther. Palents 2002, 12, 709,Pais and BurkeDn/ gs Fm.2002. 27, 1101).

Prema tome, sledeći aspekt pronalaska je postupak za tretman HIV infekcije kod ljudskog pacijenta koji sadrži primenu terapeutski efikasne količine jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.

Sledeći aspekt pronalaska je farmaceutska kompozicija koja sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja formule I. ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata. sa najmanje jednim drugim sredstvom koje se koristi za tretman SIDA-e ili HIV infekcije izabrano iz grupe koju čine nukleozidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze, ne-nukleozidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze, inhibitori HIV proteaze, inhibitori fuzije HlV-a, inhibitori vezivanja HlV-a, CCR5 inhibitori, CXCR4 inhibitori, inhibitori pupljenja ili sazrevanja HlV-a i inhibitori HIV integraze, i farmaceutski prihvatljiv nosač.

Sledeći aspekt pronalaska je kompozicija u kojoj je sredstvo nukleozidni inhibitor HIV reverzne transkriptaze.

Sledeći aspekt pronalaska je kompozicija u kojoj je nukleozidni inhibitor HIV transkriptaze izabran iz grupe koju čine abacavir, didanozin, emtricitabin, lamivudin, stavudin, tenofovir, zalcitabin i zidovudin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili sol vat.

Sledeći aspekt pronalaska je kompozicija u kojoj je sredstvo ne-nukleozidni inhibitor HIV reverzne transkriptaze.

Sledeći aspekt pronalaska je kompozicija u kojoj je ne-nukleozidni inhibitor HIV reverzne transkriptaze izabran iz grupe koju čine delavirdin, efavirenc i nevirapin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.

Sledeći aspekt pronalaska je kompozicija u kojoj je sredstvo inhibitor HIV proteaze.

Sledeći aspekt pronalaska je kompozicija u kojoj je inhibitor HIV proteaze izabran iz grupe koju čine amprenavir, atazanavir. indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir i fosamprenavir, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.

Sledeći aspekt pronalaska je kompozicija u kojoj je sredstvo inhibitor fuzije HlV-a.

Sledeći aspekt pronalaska je postupak za kompoziciju gde je inhibitor fuzije HlV-a enfuvirtid ili T-1249, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.

Sledeći aspekt pronalaska je kompozicija u kojoj je sredstvo inhibitor vezivanja HIV-a.

Sledeći aspekt pronalaska je kompozicija u kojoj je sredstvo CCR5 inhibitor.

Sledeći aspekt pronalaska je kompozicija u kojoj je CCR5 inhibitor izabran iz grupe koju čine Sch-C, Sch-D, TAK-220, PRO-140 i UK-427,857. ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.

Sledeći aspekt pronalaska je postupak gde je sredstvo CXCR4 inhibitor.

Sledeći aspekt pronalaska je postupak gde je CXCR4 inhibitor AMD-3100 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.

Sledeći aspekt pronalaska je kompozicija u kojoj je sredstvo inhibitor pupljenja i sazrevanja HlV-a.

Sledeći aspekt pronalaska je kompozicija u kojoj je inhibitor pupljenja ili sazrevanja PA-457, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.

Sledeći aspekt pronalaska je kompozicija u kojoj je sredstvo inhibitor HIV integraze.

"Kombinacija," "ko-primena," "istovremeno," i slični termini koji se odnose se na primenu jedinjenja formule I sa najmanje jednim anti-HIV sredstvom označavaju da su komponente deo kombinovane antivirusne terapije ili visoko aktivne antivirusne terapije (HAART) kao što prihvataju stručnjaci koje se bave oblašću SIDA-e i HIV infekcije.

"Terapeutski efikasna" označava količinu sredstva koja je potrebna da bi se obezbedila značajna korist pacijenta kako to razumeju stručnjaci koji se bave SIDA-om i HIV infekcijom. Uopšteno, ciljevi tretmana su supresija virusnog opterećenja, obnavljanje i čuvanje imunološke funkcije, poboljšanje kvaliteta života i smanjenje morbiditeta i mortaliteta povezanog sa HlV-om.

"Pacijent" označava osobu inficiranu HIV virusom i pogodnu za terapiju kako to razumeju stručnjaci koji se bave SIDA-om i HIV infekcijom.

"Tretman," "terapija," "režim," "HIV infekcija," "ARC," "SIDA" i srodni termini su korišćeni na način koji razumeju stručnjaci koji se bave SIDA-om i HIV infekcijom.

Jedinjenja ovog pronalaska su generalno data kao farmaceutske kompozicije sastavljene od terapeutski efikasne količine jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosača i mogu da sadrže uobičajene inertne punioce. Terapeutski efikasna količina je ona koja je potrebna da obezbedi značajnu korist pacijenta. Farmaceutski prihvatljivi nosači su oni uobičajeno poznati nosači koji imaju prihvatljive profile sigurnosti. Kompozicije obuhvataju sve uobičajene čvrste i tečne oblike uključujući kapsule, tablete, lozenge i praškove kao i tečne suspenzije, sirupe, eliksire i rastvore. Kompozicije su pripremljene primenom uobičajenih tehnika formulacije, i uobičajenih inertnih punilaca (kao što su vezujuća sredstva i sredstva za vlaženje) i nosača (kao što su voda i alkoholi).

Čvrste kompozicije su normalno formulisane u jedinicama doze i poželjne su kompozicije koje obezbeđuju od oko 1 do 1000 mg aktivnog sastojka po dozi. Neki primeri doza su 1 mg, 10 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg i 1000 mg. Uopšteno, druga antiretrovirusna sredstva biće prisutna u jediničnom opsegu sličnom kao sredstva te klase koja se koriste klinički. Tipično, to je 0.25-1000 mg/jedinici.

Tečne kompozicije su obično u opsezima jedinične doze. Uopšteno, tečna kompozicija biće u opsegu jedinične doze od 1 -100 mg/mL. Neki primeri doza su 1 mg/mL, 10 mg/mL, 25 mg/mL, 50 mg/mL i 100 mg/mL. Uopšteno, druga antiretrovirusna sredstva biće prisutna u jediničnom opsegu sličnom sredstvima te klase koja se koriste klinički. Tipično, to je 1-100 mg/mL.

Pronalazak obuhvata sve uobičajene načine primene; poželjne su oralne i parenteralne metode. Uopšteno, režim doziranja biće sličan drugim antivirusnim sredstvima koja se koriste klinički. Tipično, dnevna doza biće 1-100 mg/kg telesne težine na dan. Uopšteno, veća količina leka je potrebna za oralnu primenu, a manja količina za parenteralnu primenu. Specifičan režim doziranja, međutim, odrediće lekar primenom racionalne medicinske procene.

Pronalazak takođe obuhvata postupke gde je jedinjenje dato u kombinovanoj terapiji. To jest, jedinjenje se može koristiti zajedno sa, ali odvojeno od, drugih sredstava koja su korisna u lečenju SIDA-e i HIV infekcije. Neka od ovih sredstava obuhvataju inhibitore vezivanja HlV-a, CCR5 inhibitore, CXCR4 inhibitore, inhibitore HIV ćelijske fuzije, inhibitore HIV integraze, nukleozidne inhibitore HIV reverzne transkriptaze, ne-nukleozidne inhibitore HIV reverzne transkriptaze, inhibitore HIV proteaze, inhibitore pupljenja i sazrevanja, imunomodulatore i anti-infektivna sredstva. U ovim kombinovanim metodama, jedinjenje formule I generalno će biti dato u dnevnoj dozi od 1-100 mg/kg telesne težine na dan zajedno sa drugim sredstvima. Druga sredstva generalno će biti data u količinama koje se koriste terapeutski. Specifičan režim doziranja, međutim, odrediće lekar primenom ispravne medicinske procene.

U Tabeli 8 navedena su neka sredstva korisna u lečenju SIDA-e i HIV infekcije koja su pogodna za ovaj pronalazak.

IMUNOMODULATORI

ANTI-INFEKTIVNA SREDSTVA

OPIS SPECIFIČNIH VARIJANTI

Intermedijer 1

2-( 2-( Meliltio) etoksi) sirćetna kiselina.Rastvor 2-metiltioetanola (10.0 g, 0.108 mol) u suvom tetrahidrofuranu (25 ml) ukapavan je u toku 30 minuta u suspenziju natrijum hidrida (9.54 g 60% disperzija u mineralnom ulju, 0.238 mol, isprana dva puta sa heskanom) u suvom tetrahidrofuranu (250 ml) na 22°C. Posle 30 minuta, rastvor hlorsirćetne kiseline (10.25 g, 0.108 mol) u suvom tetrahidrofuranu (20 ml) ukapavan je u toku 30 minuta na 22°C, i dobijena smeša je zatim zagrevana pod refluksom 5 časova. Ohlađena smeša je tretirana sa 250 ml IN hlorovodonične kiseline i natrijum hlorid je dodavan u vodenu fazu do zasićenja. Organska faza je odvojena i vodena faza je isprana etil acetatom. Spojeni organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom, sušeni preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Destilacija dobijenog ostatkain vacuoje dala 11.27 g (69% prinos) kiseline iz naslova kao bistro ulje: tk. 85-95°C / 0.3 torr (destilacija iz balona u balon, temperatura vazdušnog kupatila). 'HNMR 400 MHz (CDC13) 5 ppm: 2.18 (311, s, SCTI3), 2.76 (2H, t, J = 6.6 Hz, CH2), 3.77 (2H, t, .1 = 6.6 Hz, CI F), 4.20 (2H, s, OCH2). Intermedijer 2

Metil 2-( 2-( metiltio) etoksi) acetat.Rastvor intermedijera 1.2-(2-(metiltio)etoksi)sirćetne kiseline (11.27 g, 0.075 mol) u suvom dihlorometanu (50 ml) je tretiran sa oksalilhloridom (13.0 ml, 0.15 mol), zatim sa jednom kapi N,N-dimetilformamida i dobijena smeša je mešana na 22°C, 5 časova. Rastvarač i višak reagensa su zatim isparavani pod sniženim pritiskom i preostali kiseli hlorid je ukapavan u hladnu smešu (0-5°C) metanola (30 ml) i piridina (10 ml) u dihlorometanu (50 ml). Posle 1 časa na 22°C, rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je razblažen sa etil acetatom, ispran sa IN hlorovodoničnom kiselinom, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom, sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Destilacija dobijenog ostatkain vacuoje dala 11.42 g (93% prinos) estra iz naslova kao bistro ulje; tk. 65-75°C / 0.1 torr (destilacija iz balona u balon, temperatura vazdušnog kupatila).

'HNMR 400 MHz (CDC13) 5 ppm: 2.17 (3H, s, SCH3), 2.75 (2H. t, J = 6.9 Hz, CH2), 3.74 (2H, t. J = 6.9 Hz, CH2). 3.77 (3H. s, OCH3), 4.15 (2H, s. OCH2).

Intermedijer 3

2-( 2-( Metillio) etoksi) acelamidin hidrohlorid so.Intermedijer 2, metil 2-(2-(metiltio)etoksi)acetat, (4.69 g, 28.6 mmol) je dodat u rastvor metilhloroaluminijum amida (H. Geilen. C. Alonso-Alija, M. Hendrix, U. Niewohner and D. Schauss, Tetrahedron Lett., 2002, 43, 419-421) (0.114 mol; pripremljen u toluenu (50 ml) od amonijum hlorida 6.30 g (0.117 mol) i 57.0 ml (0.114 mol) od 2M rastvora trimetilaluminijuma u toluenu) i dobijena smeša je zagrevana na 80°C, 18 časova. Reakciona smeša je zatim hlađena do 0°C, tretirana ukapavanjem metanola (100 ml) i mešana još jedan čas na 25°C. Formirana čvrsta supstanca je filtrirana i isprana metanolom (300 ml). Kombinovani filtrat je koncentrovan da bi se dobila bela pasta koja je razblažena sa izopropanolom (160 ml) i acetonom (40 ml) i mešana na 25°C 1 čas. Čvrsta supstanca je zatim otfiltrirana i filtrat je koncentrovanin vacuoda bi se dobilo

3.50 g (62% prinos) jedinjenja iz naslova kao ulje.<]>HNMR 400 MHz (DMSO-d6) 5 ppm: 2.10 (3H, s, SCH3), 2.71 (2H, t, J - 6.8 Hz, CH2), 3.66 (2H, t, J = 6.8 Hz, CH2), 4.34 (2H. s, OCH2). MS (ESI<4>) m/z 149 [M+H<+>J.

Intermedijer 4

Etil 5- benziloksi- 2-{( 2-( metiltio) etoksi) metil}- 6- okso- l, 6- dihidropirimidin- 4-karboksilat.Dietil oksalat (2.77 g. 19.0 mmol) i etil benziloksiacetat (3.69 g, 19.0 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (30 ml) su tretirani na 22°C sa natrijum hidridom (0.83 g 60% disperzija u mineralnom ulju, 20.9 mmol), a zatim etanolom (10 ul) i dobijena smeša je mešana na 22°C 18 časova. Tetrahidrofuran je isparavan pod sniženim pritiskom da hi se dobio narandžasti sirup. Smeša intermedijera 3, 2-(2-(metiltio)etoksi)acetamidin hidrohloridne soli. (3.50 g, 19.0 mmol) u rastvoru natrijum etoksida (9.5 mmol, pripremljen od 0.22 g natrijuma u etanolu 25 ml) je zatim dodata, i to celokupna količina odjednom, u gore navedeni proizvod pripajanja i dobijena smeša je zagrevana na 60°C 3 časa. Sirćetna kiselina (2 ml) je dodata i etanol je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa etil acetatom, ispiran redom sa zasićenim natrijum bikarbonatom i slanim rastvorom, zatim sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Hromatografija na silika gelu (eluiranje sa gradijentom etil acetata 20-30% u toluenu) dalo je 0.728 g (10% prinos) estra iz naslova kao bistro ulje. 'HNMR 400 MHz (CDC13) 6 (ppm): 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz, CH3). 2.18 (3H. s, SCH3), 2.78 (2H, t, .1 = 6.0 Hz, CEE), 3.78 (211, t, .1 = 6.0 Hz. CH2), 4.36 (2H. q, J = 7.1 Hz, OCH2). 4.54 (211, s, OCH2), 5.35 (2H, s, OCH2). 7.37 (3H. ni, aromatični), 7.48 (2H, m. aromatični). HRMS (ES~) izračunato za CikIIbNtOsS [M+H<+>]: 379.1328: nađeno: 379.1314. Intermedijer 5

Etil 5- benziloksi- 2-{( 2-( dimetilsulfomjim) etoksi) metilf- 6~ oks

harboksilat jodid.Rastvor intermedijera 4, etil 5-benziloksi-2-{(2-(metiltio)etoksi)metil}-6-okso-l,6-dihidropirimiđin-4-karboksilata, (0.555 g, 1.47 mmol) u dihlorometanu (10 ml) je tretiran na 22°C sa jodometanom (2.0 ml, 21.5 mmol) 10 dana. Isparavanje rastvarača i viška reagensa dalo je jedinjenje iz naslova (0.76 g) kao ulje koje je upotrebljeno bez dodatnog prečišćavanja. 'HNMR 400 MHz (CDC13) 8 (ppm): 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz, CH3), 3.26 (6H, s, SCH3), 4.02 (2H, m, CH2), 4.23 (2H. m, CH2), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz, OCH2), 4.69 (2H, s. OCH2), 5.23 (2H, s, OCH2), 7.35-7.5 (5H, m. aromatični). MS (ESI<+>) m/z 393 [M<+>j.

Intermedijer 6

Etil 3- benziloksi- 4- okso- 4, 6, 7, 9- tetrahiđropirimido[ 2, 1 - c] [ 1 A] oksazin- 2- karboksilat.

Rastvor intermedijera 5, etil 5-benziloksi-2-{(2-(dimetilsulfonijum)etoksi)metil}-6-okso-l ,6-dihidropirimidin-4-karboksilat jodida, (0.76 g, 1.47 mmol) u suvom N,N-dimetilformamidu (10 ml) tretiranje na 22°C sa anhidrovanim kalijum karbonatom u prašku (2.5 g) i dobijena smeša je mešana 48 časova. Čvrsta supstanca je zatim filtrirana i filtrat je isparavanin vacuo.Ostatak je razblažen etil acetatom i ispiran redom sa 0.1N hlorovodoničnom kiselinom, zasićenim natrijum bikrabonatom. slanim rastvorom i sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Isparavanje rastvarača, a zatim hromatografija na silika gelu (eluiranje sa gradijentom etil acetata 20-50% u toluenu) dali su 0.347 g (72% prinos) estra iz naslova u obliku belih prizmi; t.t. 103-104°C (etil acetat-heksan). 'HNMR 400 MHz (CDC13) 5 ppm: 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz. CH3), 4.03 (2H, t, J = 5.6 Hz, CH2), 4.11 (2R t. J = 5.6 Hz, CH2), 4.37 (211, q, J = 7.1 Hz, OCH2), 4.74 (2H, s, OCH2), 5.30 (2H, s, OCH2), 7.38 (3H, m, aromatični), 7.50 (2H, m, aromatični). Anal. izrač. za Ci7H,8N205: C 61.81, H 5.49, N 8.48. nađeno: C 61.55, H 5.53, N 8.39.

Intermedijer 7

3-( Benziloksi)- 4- okso- 4. 6, 7. 9- ietrahidropirimido[ 2. l- c][ 1, 4] oksazin- 2- karbonska

kiselina.Rastvor intermedijera 6, etil 3-(benziIoksi)-4-okso-4,6,7.9-tetrahidropirimido[2.1-c][l,4]oksazin-2-karboksilata (0.300 g, 0.91 mmol) u etanolu (10 ml) tretiran je sa 3 ml (3.0mmol) IN natrijum hidroksida i mešan na 25°C 30 minuta. Rastvor je zatim zakišeljen sa IN hlorovodoničnom kiselinom, ekstrahovan sa etil acetatom. ispran slanim rastvorom i sušen

preko anhiđrovanog magnezijum sulfata. Isparavanje rastvarača je dalo 0.264 g (96% prinos) kiseline iz naslova u obliku belih kristala; t.t. 171°C (etil acetat). 'HNMR 400 MHz (CDC13) 5 (ppm): 4.03 (2H, t, J - 5.3 Hz, CH2), 4.12 (2H, t, J = 5.3 Hz, CH2), 4.73 (2H, s, OCH2), 5.53 (2H. s, OCH2), 7.35- 7.42 (3H, m, aromatični). 7.53 (2H, m, aromatični). Anal. izrač. za C|5H|4N205: C 59.60, H 4.67, N 9.27. zabeleženo: C 59.35, H 4.69, N 9.10.

Intermedijer 8

Etil 3- hidroksi- 4- okso- 4, 6, 7. 9- tetrahidropirimido[ 2. 1 - c][ l, 4] oksazin- 2- karboksilat.

Rastvor intermedijera 6, etil 3-benziloksi-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,l-c][l,4]oksazin-2-karboksiIata, (0.236 g, 0.714 mmol) u smeši etil acetata (60 ml) i etanola (20 ml) tretiranje sa 1 atm. vodonika na 25°C preko 10% paladijuma na aktivnom uglju (0.10 g) 2.5 časa da bi se dobilo 0.160 g (94% prinos) jedinjenja iz naslova u obliku iglica; t.t. 172-174°C (etil acetat). 'HNMR 400 MHz (CDC13) 5 ppm: 1.47 (3H, t, J = 7.3 Hz, CH3), 4.08 (4H, m, 2 x CH2), 4.54 (2H, q, J = 7.3 Hz, OCH2), 4.72 (2H. s, OCH2), 10.75 (IH, s, OH). Anal. izrač. za Ci0Hi2N2O5: C 50.00, II 5.03, N 11.66. zabeleženo: C 50.01. II 4.95. N 11.54.

Intermedijer 9

2-( 2-( Metiltio) etoksi) propi( mska kiselina.Dodavanje 2-metiltioetanola (10.0 g. 0.108 mol) u natrijum hidrid (9.54 g 60%> disperzija u mineralnom ulju, 0.238 mol. isprana dva puta sa heksanom), a zatim reakcija sa 2-bromopropionskom kiselinom (16.6 g, 0.108 mol) dali su 13.81 g (78% prinos) jedinjenja iz naslova kao bistro ulje: t.k. 80-90°C/0.2 torr (destilacija iz

balona u balon, temperatura vazdušnog kupatila). 'HNMR 400 MHz (CDC13) 5 ppm: 1.49 (3H, d, J = 7.0 Hz, CH3), 2.18 (3H, s, SCH3). 2.76 (2H, t, J = 6.6 Hz, CH2), 3.74 (2H, t, J = 6.6 Hz, CH2), 4.07 (IH, d, J = 7.0 Hz, OCH).

Intermedijer 10

Metil 2-( 2-( metiltio) etoksi) propanoat.Reakcija intermedijera 9, 2-(2-(metiltio)etoksi)propionske kiseline (13.70 g, 0.083 mol) sa oksalil hloridom, praćena reakcijom sa metanolom dalaje 14.27 g (96% prinos) estra iz naslova kao bistro ulje; t.k. 55-60°C / 0.3 torr (destilacija iz balona u balon, temperatura vazdušnog kupatila). 'HNMR 400 MHz (CDCI3) 5 ppm: 1.42 (3H, d, J - 7.0 Hz, CH3). 2.15 (3H, s, SCH3), 2.71 (2H, t, J = 6.8 Hz, CH2), 3.56 (IH, m, CH), 3.75 (311, s, OCH3). 3.78 (IH, m, CH), 4.15 (IH, q, J = 7.0 Hz.

OCH).

Intermedijer 11

2-( 2-( Metiltio) etoksi) propanamidin hidrohlorid so.Intermedijer 10, metil 2-(2-(metiltio)etoksi)propanoat, (10.00 g, 56.1 mmol) dodat je u rastvor metilhloroaluminijum amida (0.224 mol; pripremljen u toluenu (100 ml) od amonijum hlorida 12.36 g (0.231 mol) i 112.0 ml (0.224 mol) 2 M rastvora trimetilaluminijuma u toluenu} kao što je opisano u pripremi intermedijera 3, da bi se dobilo 7.70 g (69% prinos) jedinjenja iz naslova kao ulje. 'HNMR 400 MHz (D20) 5 ppm: 1.37 (3H. d..1 = 6.6 Ilz, CH3), 2.01 (3H, s, SCH3), 2.65 (2H. t, .1 = 5.6 Hz, CH2), 3.64 (2H, m, CH2), 4.30 (IH, q, J = 6.6 Hz, OCH). MS (ESf) m/z 163 [M+Pf]. Intermedijer 12

Etil 5- benziloksi- 2-{ l-( 2-( metiltio) etoksi) etil}- 6- oksod, 6- dihidro

karboksilat.Dietil oksalat (5.66 g, 38.7 mmol) i etil benziloksiacetat (7.52 g, 38.7 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (60 ml) su tretirani na 22°C natrijum hidridom (1.70 g 60% disperzije u mineralnom ulju, 42.5 mmol) i kondenzacioni proizvod je reagovao sa smešom intermedijera 11, 2-(2-(metiltio)etoksi)propanamidin hidrohloridna so, (7.70 g, 38.7 mmol) u rastvoru natrijum etoksida (19.3 mmol, pripremljen od 0.445 g natrijuma) u etanolu (50 ml) da bi se dobilo 2.29 g (15% prinos) estra iz naslova kao bistro ulje posle hromatografije na silika gelu. 'HNMR 400 MHz (CDC13) 5 ppm: 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz. CH3), 1.54 (3H. d, .1 = 7.1 Hz, CH3), 2.16 (3H, s, SCH3), 2.7-2.8 (2H, m, CH2), 3.54 (IH, m, CH), 3.86 (IH, m, CH), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz, OCH2), 4.47 (IH. q, J = 7.1 Hz, OCH), 5.34 (2H, ABq, JAB- 11.0 Hz, OCH2), 7.37 (311, m, aromatični), 7.49 (2H, m, aromatični). MS (ESI<+>) m/z 393 [M+H<+>].

Intermedijer 13

Etil 5- benziloksi- 2-{ l-( 2-( đimetihulfonium) etoksi) etil}- 6- ote

karboksilat jodid.Rastvor intermedijera 12, etil 5-benziloksi-2-{ l-(2-(metiltio)etoksi)etil}-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-karboksilata, (1.63 g, 4.15 mmol) u dihlorometanu (5 ml) tretiran je na 22°C sa jodometanom (5.0 ml, 53.9 mmol) 5 dana kao što je opisano za pripremu intermedijera 5, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.22 g) kao ulje koje je upotrebljeno bez dodatnog prečišćavanja. 'HNMR 400 MHz (CDC13) 6 ppm: 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz, CH3), 1.66 (3H, d, J = 6.6 Hz, CH3), 3.15 (3H, s, SCH3), 3.32 (3H, s, SCH3), 3.4 (IH, m, CH), 4.01 (2H, m, CH2), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz, OCH2), 4.45 (IH, m, CH), 4.63 (IH, q, J = 6.6 Hz, OCH), 5.28 (2H, OCH2), 7.38 (3H, m, aromatični), 7.50 (2H, m, aromatični). MS (ESI<+>) m/z 407 |M<+>].

Intemiedijer 14

Etil 3-( benziloksi)- 9- metil- 4- okso- 4, 6, 7, 9- tetrahidropirimido[ 2, l- c][ L4] oksazin- 2-

karboksilat.Rastvor intermedijera 13, etil 54}enziloksi-2-{ l-(2-(dimetilsulfonijum)etoksi)etil J-6-okso-l ,6-dihidropirimidin-4-karboksilat jodida (2.22 g, 4.15 mmol) u suvom N,N-dimetilformamidu (30 ml) tretiran je na 22°C anhidrovanim kalijum karbonatom u prahu (6 g) i mešan 40 časova. Čvrsta supstanca je zatim filtrirana i filtrat je koncentrovanin vacuo.Ostatak je razblažen sa etil acetatom, ispran sa 0.1 N hlorovodoničnom kiselinom, zasićenim natrijum bikarbonatom i slanim rastvorom i zatim sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Isparavanje rastvarača i liromatografija ostatka na silika gelu (eluiranje sa toluenom-etil acetatom 7:3) dali su 1.0 g (70% prinos) estra iz naslova u obliku belih kristala; t.t. 48-50°C (etil acetat-heksan). 'HNMR 400 MHz (CDC13) 5 (ppm): 1.33 (3H, t. J = 7.1 Hz. CH3). 1.68 (311. d, J = 6.6 Hz, CH,). 3.91 (2H. m. CH2),

4.17-4.31 (2H, m, CH2), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz, OCH2), 4.73 (IH, q, J = 6.6 Hz, OCH), 5.30 (2H, ABq, JAB= 11.0 Hz, OCH2), 7.38 (3H, m, aromatični), 7.50 (2H, m, aromatični). Anal. izrač. za Ci8H2oN205: C 62.78, H 5.85, N 8.13. zabeleženo: C 62.69, H 6.01, N 8.16.

Intermedijer 15

Etil 3- hidroksi- 9- metil- 4- okso- 4, 6, 7, 9- tetrahidropirimiđo[ 2, l- c][ l, 4] oksazin- 2-

karboksilat.Hidrogenoliza intermedijera 14, etil 3-benziloksi-9-metil-4-okso-4,6.7,9-tetrahidropirimido[2,l-c][l,4]oksazin-2-karboksilata, (0.610 g, 1.77 mmol) u smeši etil acetata (75 ml) i etanola (75 ml) na 25°C preko 10% paladijuma na aktivnom uglju (0.20 g) pod 1 atmosferom vodonika za 2 časa dala je 0.430 g (95% prinos) estra iz naslova u obliku belih kristala; t.t. 119-121°C (etil acetat-heksan). 'HNMR 400 MHz (CDCh) 8 ppm: 1.46 (311, t, J = 7.1 Hz, CH3), 1.67 (311. d, J = 6.6 Hz, CH3), 3.90 (211, m, CII2), 4.13-4.32 (2H, ra, CH2), 4.51 (2H, m, OCH2), 4.70 (IH, q, J = 6.6 Hz. CH). 10.7 (IH, širok, OH). Anal. izrač za CnH,4N205: C 51.96, H 5.55, N 11.01. Zabeleženo: C 51.60, H 5.61, N 10.70.

Intermedijer 16

3- Benziloksi- 9- metil- 4- okso- 4, 6, 7, 9- 1eirahidropirimido[ 2. 1 - c][ 1, 4] oksazin- 2-

karbonska kiselina.Saponifikacija intermedijera 14, etil 3-benziloksi-9-metil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,l-c][l,4]oksazin-24iarboksilata. (0.225 g, 0.65 mmol) kao stoje opisano u pripremi intermedijera 7 dala je 0.198 g (96% prinos) kiseline iz naslova u obliku belih kristala; t.t. 167-168°C (etil acetat-heksan). 'HNMR 400 MHz (CDC13) 5 ppm: 1.68 (3H, d, J = 6.6 Hz, CH3), 3.93 (2H, m, CH2), 4.12-4.21 (IH. m, CH). 4.27-4.35 (IH, m, CH), 4.70 (IH, q, J = 6.6 Hz, OCH), 5.53 (2H, ABq, JAB= 11.1 Hz, OCH2), 7.39 (3H, m, aromatični), 7.55 (2H, m, aromatični). MS (ESf ) m/z 317 [M+H<+>]. Anal. izrač. za C,6H16N205: C 60.75, H 5.10, N 8.86. Zabeleženo: C 60.65, H 5.05, N 8.72.

Intermedijer 17

2-( 2-( Metiltio) etil)- l , 3- dioksolan.Rastvor 3-(metiltio)propanala (5.2 g, 0.05 mol) i etilenglikol (3.4g. 0.055 mol) u 100 mL benzola tretiran je sa 300 mg p-toluensulfonske kiseline i zagrevan na refluksu 4 časa. Rastvor je hlađen i odliven. Koncentrovanjem i sušenjemin vacuodobijeno je jedinjenje iz naslova kao svetio žuto ulje. 'li NMR (300 MHz, CDCb) S ppm:4.93 (1 H, t, J=4.76 Hz), 3.74-4.03 (4 H, m) 2.46-2.68 (2 H, m) 2.08 (3 H, s) 1.83-2.00 (2 H, m).

Intermedijer 18

4-( Metiltio)- 2-( 2-( trimetilsililoksi) etoksi) butannitril.Intermedijer 17, 2-(2-(metiltio)etil)-l,3-dioksolana, (2.96g, 0.02mol), trimetilsililcijanid (1.98g, 0.02 mol) i 20mg cink jodida spojeno je pod N?i mešano 16 časova na sobnoj temperaturi. Smeša je zatim koncentrovanain vacuoda bi se dobilo 4.9g (približno 100% prinos) jedinjenja iz naslova kao žuto ulje. 'H NMR (300 MI Iz. CDCI3) 8 ppm:4.37-4.49 (1 H, m) 3.50-3.88 (4 H. m) 2.57-2.74 (2 H, m) 1.98- 2.26 (5 H. m) 0.06-0.22 (9 I I. m): LC/MS 198 (-TMS+ Na). Intermedijer 19

4-( Metiltio)~ 2-( 2-( trimetilsililoksi) etoksi) butanamidin.Rastvor intermedijera 18. 4-(metiltio)-2-(2-(trimetilsililoksi)etoksi)butannitrila (4.9g, 0.02mol) u 30 mL metanola zasićen je sa amonijakom. Boca je zatim zatvorena i zagrevana u uljanom kupatilu na 80-90°C 16 časova. Posle hlađenja, boca je otvorena i smeša je koncentrovanain vacuoda bi se dobilo jedinjenje iz naslova u bitno kvantitativnom prinosu kao veoma viskozno ulje. 'li NMR (300 MHz, CDCb) 5 ppm:3.94-4.02 (1 H, m) 3.76-3.94 (3 H, m) 3.68-3.77 (2 H, m) 3.52-3.62 (2 H, m) 2.53-2.67 (2 H, m) 2.07 (3 H, s) 1.89-2.01 (2 H5 m); LC/MS 193 (M+ H).

Intermedijer 20

Etil 5-( benzilohi)- 2-( l-( 2- hidroksietoksi)- 3-( metiltio) propil)- 6- okso- l, 6-dihidropirimidin- 4- karboksilat.Etil 2-(benziloksi)acetat (7.76 g, 0.04 mol) i dietiloksalat (5.84 g, 0.04 mol) u 80 mL tetrahidrofurana tretirani su sa jednim ekvivalentom Nali i nekoliko kapi etanola. Dobijena smeša je mešana 1.5 čas nakon čega je rastvarač uklonjen pod vakuumom i zamenjen sa 30 mL etanola. Intermedijer 19. 2-(2-hidroksietoksi)-4 metiltio)butanamidin, u 30 mL etanola je dodat u smešu. a nakon toga Nali (60% u mineralnom ulju. 800mg. 0.02 mol). Ova smeša je mešana 20 časova na sobnoj temperaturi i 3 časa na 60°C, zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u CH2CI2i ispran vodom. CH2CI2sloj je sušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Hromatografija na silika gelu, eluiranjem sa 4:1 CH2O2; etrom i etil acetatom, dala je 760 mg jedinjenja iz naslova (9% prinos). 'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 7.24-7.54 (5 H, m) 5.17-5.36 (2 H, s) 4.50 (1 H, m) 4.30 (2 H, q, J=7.32 Hz) 3.38-4.00 (4 H, m) 2.59 (2 H. m) 1.95-2.11 (5 H, m) 1.20-1.36 (3 H, t, J=7.32 Hz); LC/MS m/z 423 (M+H).

Intermedijer 21

Etil 3-( benzi1oksi)- 9-( 2-( metiltio) etil)- 4- okso- 4, 6,7, 9- tetrahidropirimido[ 2, 1-c][], 4joksazin- 2- karboksilat.U rastvor intermedijera 20, etil 5-(benziloksi)-2-(l-(2-hidroksietoksi)-3-(metiltio)propiI)-6-okso-1.6-dihidropirimidin-4-karboksilata, (527 mg, 1.25 mmol) i Et3N (505mg, 5 mmol) rastvorenog u 10 mL CII2CL dodat je rastvor CII3SO2CI (288mg, 2.5 mmol) rastvorenog u 2 mL CLLCL. Ova smeša je mešana 20 časova i zatim koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu, primenom 10:1 CH2Cl2.'etra kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 265mg (52% prinos). (500 MHz, CDCI3) S ppm: 7.31-7.55 (5 H. m) 5.30 (2 H, s) 4.75 (1 H, dd, J=3.66 Hz) 4.32-4.40 (2 H, q, J=7.17 Hz) 4.13-4.30 (2 H, m) 3.75-3.97 (2 H, m) 2.20-2.84 (4 H, m) 2.06 (3 H, s) 1.32 (3 H, t, J=7.17 Hz); LC/MS m/z 405 (M+H).

Intermedijer 22

3-( Benziloksi)- 9-( 2-( metiltiu) etil)- 4- okso- 4. 6,7, 9- tetrahidropirimida[ 2, 1- cJ/ 1, 4/oksazin- 2- karbomka kiselina.U mešani rastvor intermedijera 21, etil 3-(benziloksi)-9-(2-(metiltio)etil)-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,l-c][l,4]oksazin-2-karboksiIata (97mg, 0.2 mmol) u 3 mL tetrahidrofurana dodat je litijum hidroksid (15 mg, 6 mmol) u 3 mL vode. Posle 20 minuta reakciona smeša je zakišeljena sa IN HC1 i ekstrahovana sa CILCL. Ekstrakt je sušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo 82 mg jedinjenja iz naslova (88% prinos). LC/MS m/e 377. Intermedijer 23

2-( 2- Hloroetaksi)- 2- metilpropannitril.(Navalokina, R. Et al .1. Org. Chem. USSR (Engl. Trans.), 1980, 16, 1382-1386. 2) Ramalingam, K. US-4,864,051, 1989.). Boca sa okruglim dnom od 250 mL napunjena je sa ZnCl?(68.14 g, 0.5 mol) koji je zatim fuzionisan zagrevanjem pod vakuumom. Posle povratka na sobnu temperaturu materijal je postavljen pod atmosferu N2. Ovome je dodat aceton cijanohidrin (45.66 mL, 0.5 mol), a zatim 2-hloroetanol (50.24 mL, 0.75 mol) i smeša je postavljena u prethodno zagrejano uljano kupatilo (60°C). Posle mešanja od 18-20 časova na 60°C, reakciona smeša je hlađena, razblažena sa vodom (300 mL) i isprana sa CILCL (5 X 100 mL). Kombinovani CILCL ekstrakti su sušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod kao žuta tečnost. Prečišćavanje je postignuto vakuumskom destilacijom (10 mm Hg) primenom Vigreux kolone. Frakcija koja je ključala između 65-75°C sakupljena je da bi se dobio željeni proizvod kao bezbojno ulje (47.1 g, 63.8% prinos). 1II NMR (500 MHz, CDCL) 5 ppm: 3.85 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.64 (2H, t, J = 5.8 Hz), 1.60 (6H, s).

Intermedijer 24

Etil 2-( 2- etoksi- 2- oksoetil)- 8. 8- dimefil- 2, 5, 6, 8- tetrahidro- f 1, 2, 4] oksadiazolo[ 3, 2- cJ

[ L4] oksazin- 2~ karboksilat.U mešani rastvor intermedijera 23, 2-(2-hloroetoksi)-2-metilpropannitrila (14.7 g, 0.10 mol) i Nal (1.5 g, 10 mmol) u etanolu (50 mL) dodat je vodeni rastvor (50%) hidroksilamina (18.4 g, 0.30 mol) što ima za rezultat egzotermmi reakciju. Nakon ovoga, reakciona smeša je zagrevana na 80°C 2 časa. Posle hlađenja do sobne temperature rastvarač je uklonjen. Dobijeni ostatak je rastvoren u 1:1 etanolu/H20 (100

mL) i hlađen u ledenom kupatilu. Ovome je dodat dietil acetilendikarboksilat (17.6 mL, 0.110 mol) u toku 10 minuta. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana 1 čas. Nakon ovoga, ona je razblažena etil acetatom (250 mL), isprana sa LLO (2 X 100 mL), slanim rastvorom (50 mL), sušena preko Na2S04, filtrirana i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod kao žuto ulje. „Flash" hromatografija na koloni silika gela, eluiranjem sa 20-40% etil acetatom/heksanima, dala je jedinjenje iz naslova kao viskozno bledo žuto ulje (15.29 g, 48.6% prinos). 'H NMR (500 MHz, CDCL) 5 ppm: 4.35-4.28 (2H, m), 4.18-4.12 (2H, m), 3.60-3.56 (IH, ra), 3.51-3.47 (IH, m), 3.30 (IH, d, .1 = 16.2 Hz), 2.94 (IH. d, J = 16.2 Hz), 1.52 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.29 (3H, t, J - 7.0 Hz), 1.24 (3H, t, J -= 7.0 Hz). LCMS (M+H) izrač. za C14H23N2O7: 315.16; zabeleženo: 315.33.

Intermedijer 25

Etil 3- hidroksi- 9, 9- dimetil- 4- okso- 4, 6. 7, 9- 1etrahidropirimido[ 2, l- c][ L4] oksazin- 2-karboksilat.Rastvor intermedijera 24, etil 2-(2-etoksi-2-oksoetil)-8,8-dimetil-2,5,6,8-tetrahidro-[l,2,4]oksadiazolo[3,2-c][l,4joksazin-2-karboksilata (31.16 g) u 1,2,4-trimetilbenzolu (200 mL) zagrevan je na 180°C 5 časova. Dobijeni tamni reakcioni rastvor je hlađen i zatim koncentrovan da bi se dobila tamno braon pasta koja je postavljena u etil acetat (250 mL) i ekstrahovana sa 0.5 M vodenim rastvorom Na2C03(4 X 50 mL). Organski sloj je odbačen i vodeni sloj je zakišeljen pažljivim dodavanjem koncentrovane HC1 (20 mL) pre ekstrakcije sa CH2C12(4 X 50 mL). Kombinovani CILCL slojevi su sušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovani da bi se dobila tamna pasta koja je rastvorena u etru (100 mL) i ostavljena da odstoji na sobnoj temperaturi u otvorenoj boci. Formirana braon/svetlo žuta čvrsta supstanca je filtrirana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Ishodna tečnost koja je sadržala proizvod je ponovo obrađena da bi se dobilo još materijala (kombinovani prinos -18-20% u dva koraka). 'H NMR (500 MHz. CDCI3) 6: 10.55 (IH, s). 4.45 (2H, q. J = 7.0 Hz), 4.02 (4H, s), 1.61 (6H, s). 1.43 (311. t..1 = 7.0 Hz). HRMS (M+H) izrač. za CL-.H,7N20?: 269.1138; zabeleženo: 269.1149. Anal izrač. za Ci2Hi6N205: C, 53.72; H, 6.01; N5 10.44. zabeleženo: C. 53.71; H, 6.04; N, 10.30.

Intermedijer 26

Etil 3-( benziloksi)- 9, 9- dimeti/- 4- okso- 4, 6, 7, 9- tetrahidropirimido[ 2, l- c][ l, 4Joksazin-2- karboksilat.U mešani rastvor intermedijera 25, etil 3-hidroksi-9,9-dimetil-4-okso-4,6.7,9-tetrahidropirimido[2,l-c][l,4Joksazin-2-karboksi!ata, (2.68 g, 10 mmol) i benzil bromida (1.43 mL, 12 mmol) u DMF (40 mL) dodat je K2C03(2.07 g, 20 mmol). Posle mešanja od 48 časova na temperaturi sredine, reakcina smeša je razblažena sa etrom (100 mL), zatim isprana vodom (3 X 30 mL) i slanim rastvorom (20 mL). Organski sloj je sušen (Na2S04/aktivni ugalj), filtriran i koncentrovan da bi se dobila žuta čvrsta supstanca. Trituracija sa heksanima/etrom (9:1) dala je jedinjenje iz naslova kao prljavobelu čvrstu supstancu (2.79 g, 78% prinos).<]>H NMR (500 MHz, CDCL) 5 ppm: 7.48-7.45 (2H, m), 7.37- 7.30 (3H, m). 5.25 (2H, s), 4.33 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.05-3.99 (411, m), 1.62 (6H, s), 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz). HRMS (M+H) izrač. za Ci9H23N205: 359.1607; zabeleženo: 359.1611. Anal izrač. za C,9H22N205: C, 63.67; H, 6.18; N, 7.81; zabeleženo: C. 63.63; II, 6.16; N, 7.78.

Intermedijer 27

3-( Benziloksi)- 9, 9~ dimetil- 4- okso- 4, 6, 7, 9- tetrahidropirimido[ 2, l- c][ l, 4] oksazin- 2-

karbonska kiselina.Smeša intermedijera 26, etil 3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,l-c][l,4]oksazin-2-karboksilata, (2.93 g, 8.2 mmol) i LiOH-ILO (0.84 g, 20 mmol) u 4:1 etanolu/tetrahidrofuranu (50 mL) mešana je 2 časa na temperaturi sredine i zatim koncentrovana pod vakuumom. Dobijeni žuti ostatak je tretiran sa IN HC1 (25 mL) dajući talog koji je filtriran i sušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beli prašak (2.68 g, 99% prinos). 'H NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm: 7.54-7.48 (2H, m), 7.37-7.27 (3H, m), 5.44 (2H, s), 4.05-3.93 (4H, m), 1.60 (6H, s). HRMS (M+H) izrač. za C7H19N2O5: 331.1294; zabeleženo: 331.1308. Anal izrač.za C17II18N2O5: C, 61.81; H, 5.49; N, 8.48; zabeleženo: C, 61.84; H, 5.36; N, 8.25.

Intermedijer 28

2- Elil- 2- hiđroksibutannitriLU rastvor monobaznog kalijum fosfata (140 g, 1.11 mol) u vodi (250 mL) dodat je 3-pentanon (75.8 g, 0.88 mol), a zatim rastvor natrijum cijanida (54 g, 1.10 mol) u vodi (250 mL), i dobijena smeša je mešana 3 časa. Smeša je ekstrahovana sa dietil etrom (1 x 250 mL, then 2 x 100 mL) i kombinovani etarski slojevi su isprani sa 1.0 N HC1 (200 mL). Etarski rastvor je sušen (NaiSCu). filtriran i koncentrovanin- vacuo.Sirovi proizvod je prečišćen vakuumskom destilacijom (t.k. 87<0>C. 10 mm Hg) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (72.4 g, 3% prinos) kao bistro ulje. 'li NMR (500 MHz, CDCI3) 6 ppm: 2.71 (IH, s), 1.82 (2H, q, J= 7.5 Hz), 1.76 (2H, q, J= 7.5 Hz), 1.10 (6H. t, J= 7.5 Hz).<I3>C NMR (500 MHz, CDC13) 8 ppm: 121.21, 73.53, 32.81, 8.27.

Intermedijer 29

2-( 2- Hloroetoksi)- 2- etilbulannitril.Cink hlorid (68.1 g, 0.5 mol) je fuzionisan pod vakuumom kao što je opisano u postupku za sintezu intermedijera 23. Rastopljeni cink je ohlađen i ispražnjena boca je isprana azotom. Boca je napunjena intermedijerom 28, 2-etil-2-hidroksibutannitrilom, (40.3 g, 0.5 mol) i 2-hloroetanolom (50.5 mL, 0.75 mmol) i zatim mešana na 60°C 20 časova. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (250 mL) i ekstrahovana sa dihlorometanom (1 x 250 mL, 4 x 100 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni (natrijum sulfat), filtrirani i koncentrovaniin- vacuo.Sirovi proizvod je prečišćen vakuumskom destilacijom (t.k. 83°C, 10 mm Hg) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (52 g) koje sadrži intermedijer 28 koji nije odreagovao.<!>H NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm: 3.82 (2H, t, J= 5.8 Hz), 3.64 (2H, t, J= 5.8 Hz). 1.83 (4H, J= 7.3 Hz). 1.03 (6H, t, J - 7.6 Hz).

Intermedijer 30

Dietil 2-( 2, 2- dietil- 3- iminomovfolmooksi) but- 2- endioat.Rastvor proizvoda - smeše dobijene u sintezi intermedijera 29. 2-(2-hloroetoksi)-2-etilbutannitrila, (0.171 mol) u apsolutnom etanolu (150 mL) ukapavan je u rastvor hidroksilamina (50% vodeni rastvor, 33.8 mL, 0.51 mol), natrijum karbonata (9.1 g. 0.086 mol) i natrijum jodida (2.55 g. 0.017 mol) u toku 15 minuta. Smeša je zagrevana na 80°C 3 časa. Reakcija je zatim koncentrovana do guste paste i azeotropovana pod vakuumom sa etanolom/vodom (1:1, 100 mL), vodom (100 mL) i na kraju sa etanolom (100 mL). Ostatak je postavljen u etanol/vodu (1:1, 160 mL), ohlađen (0°C), i tretiran sa dietil acetilendikarboksilatom (30.1 mL, 0.188 mol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa, zatim razblažena sa vodom (200 mL) i etil acetatom (200 mL). Organski sloj je odvojen, ispran vodom (200 mL) i slanim rastvorom (100 mL), zatim sušen (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovanin- vacuo.Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni preko silika gela, eluiranjem sa 10% do 40% etil acetata u heksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (25.7 g) kao žuto ulje.

Intermedijer 31

Etil 9, 9- dictil- 3- hidroksi- 4- okso- 4, 6, 7, 9- tetrahidropirimido[ 2, l- c][ l, 4] oksazin- 2-karboksilat.Rastvor intermedijera 30, dietil 2-(2,2-dietil-3-iminomorfolinooksi)but-2-eneđioata, (25.7 g) u 1,2,4-trimetilbenzolu (100 mL) zagrevan je na refluksu (180°C) 16 časova. Rastvarač je zatim uklonjenin vacuoi dobijeno ulje je postavljeno u zamrzivač sve dok nije počelo formiranje kristala. Smeša ulja-kristala je triturisana sa dietil etrom (50 mL) i čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, ispiranjem sa malom zapreminom etra da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (9.02 g). Drugi prinos (1.62 g) je dobijen od filtrata. 'H NMR (500 MHz, CDC13) 6" ppm: 10.54 (IH, s), 4.44 (2H, q, J= 7.0 Hz), 4.00 (4H, m), 2.00 (2H, m), 1.92 (2H, m), 1.42 (3H, t, J= 7.0 Hz), 0.85 (6H, t. J= 7.3 Hz).C NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm: 169.53, 157.82, 151.40. 147.58. 125.35. 87.27. 62.62, 58.35, 43.24, 31.06. 14.17, 7.79. HRMS [M+H]<+>i^rač. za C14H21N2O5: 297.14506; zabeleženo: 297.1464.Intermedijer32 2-( 3- Hloropropoksi)- 2- metilpropannitril.Cink hlorid (68.1 g, 0.5 mol) je fuzionisan primenom postupka koji je opisan za sintezu intermedijera 23. 2-(2-hloroetoksi)-2-metilpropannitrila. Rastopljeni cink je ohlađen i boca je isprana azotom. Boca je napunjena aceton cijanohidrinom (46 mL, 0.5 mol) i 3-hloropropanolom (64 mL, 0.75 mmol) i reakciona smeša je mešana na 60°C 30 časova. Smeša je zatim razblažena vodom (200 mL) i ekstrahovana dihlorometanom (1 x 200 mL i 3 x 100 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni (natrijum sulfat), filtrirani i koncentrovaniin- vacuo.Sirovi proizvod je prečišćen vakuumskom destilacijom (t.k. 78-84°C, 10 mm Hg) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (41 g) kao 2:1 smeša sa preostalim 3-hloropropanolom.<1>II NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm: 3.72 (2H, t, J= 5.8 Hz), 3.63 (2H, t, J= 6.4 Hz), 2.04 (2H. m), 1.57 (6H. br s).

Intermedijer 33

Etil 2-( 2-( 3- hloropropoksi) propan- 2dl)- 5- hidroh, i- 6- oksv- l, 6- dihidropinmidin- 4-

karboksilat.Rastvor intermedijera 32, 2-(3-hloropropoksi)-2-metilpropannitrila (0.186 mol) u apsolutnom etanolu (40 mL) je ukapavan u hladni (0°C) rastvor hidroksilamina (50% vodeni rastvor, 17 mL. 0.278 mol), 20 mL H20, natrijum karbonat (9.91 g. 0.093 mol) i natrijum jodid (2.80 g, 0.019 mol) u toku 15 minuta. (U alternativnom postupku, natrijum karbonat je izostavljen iz smeše). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta, zatim je dodata dodatna količina hidroksilamina (1 7 mL, 0.278 mol). Reakcija je zatim zagrevana na 80°C 16

časova. Smeša je koncentrovana do guste paste koja je azeotropovana pod vakuumom sa etanolom/vodom (1:1, 100 mL). Dobijeni ostatak je postavljen u etanol/vodu (1:1, 200 mL), hlađen (0°C), i tretiran sa dietil acetilendikarboksilatom (30.1 mL, 0.188 mol) ukapavanjem u toku 10 minuta. Reakcija je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 2.5 časa, zatim razblažena sa vodom (300 mL) i etil acetatom (300 mL). Odvojeni organski sloj je ispran vodom (100 mL) i slanim rastvorom (100 mL), zatim sušen (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovanin- vacuo.Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa 10% do 40% etil acetata u heksanima, da bi se dobilo 21.2 g žutog ulja. Rastvor ovog ulja (15.6 g) u 1,2,4-trimetilbenzolu (300 mL) je zagrevan na refluksu (180°C) 2.5 časa nakon čega je rastvarač uklonjenin- vacuo.Dobijeno ulje je postavljeno u etil acetat (300 mL) i ekstrahovano sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (1 x 200 mL, zatim 4 x 100 mL). Kombinovani vodeni slojevi su zakišeljeni do pH 1-2 primenom 6 N HC1 i zatim esktrahovani sa etil acetatom (3 x 150 mL). Organski ekstrakti su sušeni (natrijum sulfat), filtrirani i zatim koncentrovaniin vacuo.Dobijeno ulje je triturisano sa dietil etrom (50 mL) i dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana malom zapreminom etra da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.05 g). Drugi prinos (0.70 g) je dobijen od filtrata.<]>H NMR (500 MHz, CDCL) 8 ppm: 10.83 (IH, br). 10.02 (IH, br), 4.46 (2H, q, J= 7.0 Hz), 3.66 (2H, t, J= 6.1 Hz), 3.58 (2H, t, J= 5.8 Hz), 2.06 (2H, m), 1.55 (6H, s), 1.44 (3H, t, J= 7.0 Hz).

Intermedijer 34

Eri] 3-( benzoiloksi)- I0, 10- dimeiil- 4- okso- 6. 7, 8, 10- 1etrahiđro- 4H- pirimido[ 2, /cj { 1, 4]- oksazepin- 2- karboksilat.Rastvor intermedijera 33, etil 2-(2-(3-hloropropoksi)propan-2-il)-5-hidroksi-6-okso-l,6-dihidropirmidin-4-karboksilata, (0.064 g, 0.2 mmoJ) u piridinu (1 mL) tretiran je sa anhidridom benzoeve kiseline (0.047 g, 0.2 mmol) i mešan 1 čas na 60°C. Rastvarač je uklonjen i ostatak je postavljen u N,N-dimetilformamid (1 mL) i tretiran sa kalijum karbonatom (0.036 g. 0.2 mmol). Smeša je mešana 1 čas na 80°C, i rastvarač je uklonjen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.

Intermedijer 35

3-( Benziloksi)- 10, 10- dimetil- 4- okso- 6, 7, 8, 10- ietvahidro- 4H- pirimido[ 2, l - c][ l, 4] oksazepin- 2- karbonska kiselina.Suspenzija intermedijera 33, etil 2-(2-(3-hloropropoksi)propan-2-il)-5-hidroksi-6-okso-l ,6-dihidropirimidin-4-karboksilata, (0.205 g, 0.64 mmol) i anhidrovanog kalijum karbonata (0.361 g. 2.6 mmol) u anhidrovanom dimetilformamidu (4 mL) mešana je na 60°C 5 časova. Reakciona smeša je tretirana benzil bromidom (0.122g, 0.71 mmol) i mešana 16 časova. Nakon toga, dodato je 2 mL LLO i smeša je mešana dodatnih 24 časa. Rastvarač je uklonjen rotacionim isparivačem i dobijeni ostatak je suspendovan u 0.5 N hlorovodoničnoj kiselini (16 mL). Sirovi proizvod je ekstrahovan etil acetatom (2 x 15 mL), zatim sušen (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan do sušenja rotacionim isparivačem da bi se dobilo 0.299 g (prinos>100%) jedinjenja iz naslova kao čvrsta supstanca. LC/MS [M+IL| ' = 345.21. Intermedijer 36 3- Hidroksi- 10, 10- dimetil- 4- okso- 6, 7,#, 10- tetrahidro- 4H~ pirimido[ 2, 1 - cJ/ J, 4]-oksazepin- 2- karboksilat.Rastvor intermedijera 33, etil 2-(2-(3-chloropropoksi)propan-2-il)-5-hidroksi-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-karboksilata, (7.01 g, 22 mmol) i anhidrovanog kalijum karbonata (9.12 g, 66 mmol) u anhidrovanom dimetilformamidu (50 mL) je mešan na 80°C 20 časova. Rastvarač je uklonjen rotacionim isparivačem i ostatak, rastvoren u vodi (50 mL), je doveden do pH 1 primenom 6.0 N HC1. Rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (4 x 25 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni (natrijum sulfat) i filtrirani. Rastvarač je uklonjen rotacionim isparivačem da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.53 g, prinos 89%) kao braon čvrsta supstanca: 'H NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm 10.49 (IH, s), 4.56 (2H, br), 4.43 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.69 (2H, t, J=6.4 Hz), 1.93-1.99 (211, m), 1.61 (6H, s), 1.42 (3H, t, .1=7.2 Hz);<13>C NMR (126 MHz, CDC13) 6 ppm 169.33, 158.30, 153.39, 148.73, 124.45, 82.85, 62.60, 60.71, 38.79, 27.67, 27.35, 14.15; HRMS (ESI) izrač. za C^H^O, (M+H) 283.1294, zabeleženo 283.1305.

Intermedijer 37

( 4- Fluoronaftalen- 1- il) metanamin hidrohlovid.Rastvor 1 -cijano-4-fluoronaftalen (1.05 g, 6.12 mmol) i 1.5 mL HC1 (vodeni rastvor) u apsolutnom etanolu (50 niL) je mešan pod atmosferom vodonika (balon) sa 10% paladijumom na ugljeniku (0.20 g) 16 časova. Katalizator je uklonjen filtracijom kroz celit, i filtrat je koncentrovan pod vakuumom.

Dobijena čvrsta supstanca je triturisana sa etrom i sakupljena filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.575 g, 44% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.

intermedijer 38

So Metil 2-( aminometil)- 5- fluorobenzoat trifluorosirćetne kiseline.Metil 2-((terc-butoksikarbonil)metil)-5-fluorobenzoat. pripremljen prema postupcima iz literature, je tretiran sa trifluorosirćetnom kiselinom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos 100%; 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 3.89 (3H, s) 4.32 (2H, q, .1=5.61 Hz) 7.51-7.71 (2H, m) 7.78 (IH, dd, J=9.33, 2.38 Hz) 8.13 (2H. brs); LC/MS m/z 184 (M+H).

Intermedijer 39

So 2- Aininomeiil- 5- fluoro- N- inetil- benzamid trifluorosirćetne kiseline.U rastvor terc-butil 4-fluoro-2-(metilkarbamoil)benzilkarbamata (7.70 g, 27.3 mmol; pripremljen od 2-bromo-5-fluorobenzoeve kiseline primenom postupaka iz literature) u CH2CL (100 mL) dodat je CF3CO2H (25 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta. Ova smeša je koncentrovanain vacuooi ostatak je triturisan sa dietil etrom da bi se dobilo 8.0 g (prinos 99%) jedinjenja iz naslova kao beli prašak. 'H NMR (300 MHz. D20) 5 ppm: 2.93 (3 H. s) 4.20 (2 H, s) 7.35 (1 H, dt, .1=8.5. 3 Hz) 7.42 (1 IL5 dd, .1=9.0, 2.7 Hz) 7.57 (1 H, dd..1=8.4. 5.5 Hz); LC/MS m/z 183 (M+H).

Intermedijer 40

So 2-(Aminometil)- N- cikloropil- 5- fluoroben- amid trifluorosirćetne kiseline.Rastvor terc-butil 2-(ciklopropilkarbamoil)-4-fluorobenzilkarbamata (130 mg, 0.42 mmol) pripremljen prema postupcima iz literature, u CH2CI2(5 mL) mešan je sa trifluorosirćetnom kiselinom (3 mL) na sobnoj temperaturi 10 minuta, zatim koncentrovanin vacuoda bi se dobilo 140 mg (prinos 100%) jedinjenja iz naslova kao pena: 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 ppm: 0.62 (2H, m, CH2), 0.73 (2H5 m, CH2), 2.86 (IH, m, CH), 4.02-4.07 (2H. ABq, NCH2), 7.46 (2H, m, Ar-Hs), 7.58 (IH, m, Ar-H), 8.11 (3H, br, NH3). 8.81 (IH, d, J = 4.4 Hz, NH); LC/MS m/z 209 (M+H).

Intermedijer 41

( 5- Fluoro- 2- metilfenil)( morfolmo) metanon.U rastvor morfolina (870 mg, 10 mmol) i trietilamina (LI g. 10.8 mmol) u CH2CL (15 mL) ukapavanjem je dodat rastvor 5-fluoro-2-metilbenzoil hlorida (1.72 g, 10 mmol) u CHoCL (5 mL), i smeša je mešana 15 minuta. Smeša je zatim isprana vodom, organska faza je sušena (MgSO-4). filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo 2.19 g (prinos 98%) jedinjenja iz naslova kao čvrsta supstanca: "li NMR (500 MHz,

CDC13) 5 ppm: 2.27 (3H, s) 3.24 (2H. d, 1=4 Hz) 3.58 (2H, s) 3.79 (4 H, dd, J=18, 3.8 Hz) 6.88 (IH, dd, J=8.2, 2.8 Hz) 6.92-7.05 (1 H, m) 7.18 (1 H, dd, .1=8.4, 5.3 Hz).

Intermedijer 42

( 2-( Bromometil)- 5- fluorofenil)( morfoJino) metanon.Smeša intermedijera 41, (5-fluoro-2-metilfenil)(morfolino)metanona, (2.1 g, 9.5mmol) i N-bromosukcinimida (2.0 g, 11 mmol) u CCU (30 mL) zagrevana je na refluksu. Ovoj smeši je dodat benzoilperoksid (242 mg, 1 mmol) i smeša je zagrevana na reflsuksu 2 časa. Posle hlađenja, nerastvorljivi materijali su filtrirani i filtrat je prečišćen hromatografijom na koloni (Si02, 0-10% etar u CILCL) da bi se dobilo 1.1 g (prinos 38%) jedinjenja iz naslova kao bistro ulje: 'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 3.31 (2H, t, J=4.94 Hz) 3.55-4.02 (611, m) 4.56 (2H, dd, .1=128.81, 9.51 Hz) 6.89 (IH. dd, .1=8.23, 2.74 Hz) 6.96-7.12 (IH, m) 7.33-7.49 (IH, m); LC/MS m/z 302 (M+H).

Intermedijer 43

( 2-( AzidometU)- 5- fluorofenU)( morfolino) metanon.U rastvor intermedijera 42, (2-(bromometil)-5-fluorofenil)(morfolino)metanona, (1.0 g. 3.32 mmol) u dimetilformamidu (10 mL) dodat je natrijum azid (230 mg. 3.5 mmol) i smeša je mešana pod atmosferom azota 1 čas. Rastvarač je isparavanin vacuo.i ostatak je rastvoren u CILCL. zatim ispran vodom. Organska faza je sušena (Na2S04). filtrirana, koncentrovana i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (Si02, CH2CL) da bi se dobilo 770 mg (prinos 88%) jedinjenja iz

naslova kao ulje:<*>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 3,27 (2H, s) 3.51-3.65 (2H, m) 3.66-3.97 (4H, m) 4.38 (2H, brs) 6.92 (IH, dd, J=8.2, 2.7 Hz) 7.07 (IH, dt, .1=8.5, 3 Hz) 7.34 (1 H. dd, J=8.4, 5.5 Hz); LC/MS m/z 265 (M+H).

Intermedijer 44

( 2-( AminometU)- 5- fluorofenil)( morfoUno) metanone hiđrohloriđ.U rastvor intermedijera 43, (2-(azidometil)-5-fluorofenil)(morfolino)rnetanona, (770 mg, 2.92 mmol) u etanolu (20 mL) dodat je 4N HC1 (1 mL) i 10% Pd-C (100 mg), i smeša je hidrogenizovana na 1 atmosferiHi3 časa. Katalizator je uklonjen filtracijom i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću Cl8 reverzno fazne hromatografije na koloni silika gela (YMC ODS, 0-5% CH3CN/H2O) da bi se dobilo 350 mg (prinos 44%) jedinjenja iz naslova, (2-(aminometil)-5-fluorofenil)(morfolino)-metanon hidrohlorida kao beli prašak: 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 3.0-4.0 (8H, m), 3.78 (2H, t, J=5 Hz), 7.32 (1 H, dd, J=8.8, 2.6 Hz), 7.35-7.44 (IH, t, J=8.5, 3 Hz), 7.75 (IH, dd, J=8.8, 5.5 Hz); LC/MS m/z 239 (M+H).

Intermedijer 45

5- Fluoro- 2. N, N- trimeiil- benzolsulfonamiđ.U rastvor 5-fluoro-2-metil-benzolsulfonil hlorida (4.18 g, 20 mmol) u tetrahidrofuranu (25 mL) ukapavan je rastvor dimetilamina u tetrahidrofuranu (2M, 25 mL, 50 mmol) u toku 15 minuta i smeša je mešana 5 minuta. Nerastvorljivi materijali su filtrirani i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen

hromatografijom na koloni (Si02, 5% etar u CH2C12) da bi se dobilo 4.3 g (prinos 90%) jedinjenja iz naslova kao bistro ulje: 'H NMR (500 MHz, CDCL) 5 ppm: 2.57 (3 H, s) 2.82 (3 H, s) 2.82 (3 H, s) 7.12-7.18 (1 H, m) 7.28 (1 H, dd, J=8.2, 5.5 Hz) 7.59 (1 H, dd, J=8.2, 2.1 Hz); LC/MC m/z 218 (M+H).

Intermedijer 46

2- BromometU- 5- fluoro- N, N- dimetU- benzolsidfonamid.Pod azotom, smeša intermedijera 45, 5-fluoro-2,N,N-trimetil-benzolsulfonamida, (435 mg, 2.0 mmol) i N-bromosukcinimida (391 mg, 2.2 mmol) u CCU (20 mL) je mešana na 80-90°C, 5 minuta. Ovoj smeši dodat je 2,2'-azobisizobutironitril (AIBN, 100 mg) i mešanje je nastavljeno na 80-90°C 30 minuta. Posle hlađenja, nerastvorljivi taloži su filtrirani i filtrat je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni (Si02, CH2C12) da bi se dobilo 440 mg (prinos 74%) jedinjenja iz naslova; 1II NMR (500 MHz, CDCL) § ppm: 2.87 (6 H, s) 4.86 (2 H, s) 7.28 (1 H, dd, J=8.555 2.75 Hz) 7.61-7.65 (2 H, m); LC/MC m/z 296/298 (M+H).

Intermedijer 47

2- Azidometil- 5- fluoro- NM- dimetil- benzolsulfonamid.Smeša intermedijera 46, 2-bromometil-5-fluoro-N,N-dimetil-benzolsulfonamida. (880 mg, 2.97 mmol) i natrijum azida (200 mg, 3 mmol) u dimetilformamidu (4 mL) mešana je na 55-60°C 30 minuta, nakon čega

je rastvarač uklonjenin vacuo.Ostatak je podeljen između CH2CI2i vode, i organska faza je isprana vodom, sušena (Na2S04), filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo 670 mg (prinos 87%) jedinjenja iz naslova kao žuto ulje; 'H NMR (500 MHz, CDCL) 5 ppm: 2.84 (6 H. s) 4.78 (2 H, s) 7.29-7.34 (1 H, m) 7.59-7.64 (2 H5 m).

Intermedijer 48

2-( Aminometil)- 5- fluoro- N, N- dimetiibenzolsidfonamid.U rastvor intermedijera 47.2-azidometil-5-fluoro-N,N-dimetil-benzolsulfonamida, (660 mg, 2.6 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) i vodi (2 mL) dodat je trifenilfosfin (740 mg, 2.8 mmol). i smeša je mešana pod azotom 1 čas. Tetrahidrofuran je isparavanin vacuoi smeša ostatka i 6N HC1 (3 mL) u MeOH (5 mL) je zagrevana na 80°C 20 časova. Ova smeša je isprana sa CfLCL, i vodena faza je bazifikovana sa razblaženim NH4OH i ekstrahovana sa CH2CL. Organski ekstrakt je sušen (Na?S04), filtriran i koncentrovan da bi se dobilo 210 mg (0.91 mmol, prinos 35%) jedinjenja iz naslova; 'li NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm: 2.84 (6 H, s) 4.10 (2 H, s) 7.23-7.29 (1 H, m) 7.53-7.60 (2 H, m): LC/MS m/z 233 (M+H).

Intermedijer 49

D- Flitoro- 2. N- dimetil- benzolsulfonamid.U rastvor 5-fluoro-2-metil-benzolsulfonil hlorida (4.18 g, 20 mmol) u acetonu (20 mL) dodat je 40% vodeni rastvor metilamina (4.5 mL, 60 mmol) pod azotom i smeša je mešana 5 minuta. Aceton je uklonjenin vacuoi vodeni ostatak je ekstrahovan sa CLLCL. CILCL ekstrakt je sušen (Na2SC>4), filtriran, koncentrovan i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (Si02, 10% etar u CILCL) da bi se dobilo 3.9 g (19.2 mmol, prinos 96%) jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca;<!>H NMR (500 MHz, CDCL) 5 ppm: 2.59 (3H, s), 2.67 (311, d, J=5.5 Hz), 4.41 (IH, brs), 7.13-7.20 (IH, m), 7.29 (IH, dd, .1=8.2, 5.5 Hz), 7.69 (111, J=8.6, 2.1 Hz); LC/MS m/z 204 (M+H).

Intermedijer 50

2- Bromometil- 5- fluoro- N- rne( il- benzolsidfonamid.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 49, 5-lluoro-2,N-dimetil-benzolsulfonamida, prema postupku koji je opisan za intermedijer 46 i prečišćeno hromatografijom na koloni (Si02, 5% etar/CH2CL).<*>H NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm: 2.64 (3 H. d, J=5.19 Hz) 4.91 (1 H, d, .1=3.66 Hz) 4.98 (2 H, s) 7.26-7.30 (1 H, m) 7.54 (1 H, dd, .1=8.6, 5.2 Hz) 7.73 (1 H, dd, J=8.4, 2.6 Hz); LC/MS m/z 282/284.

Intermedijer 51

2- AzidometiI- 5- fluoro- N- mctil- benzoLsidfonamid. Jedinjenjeiz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 50, 2-bromometil-5-fluoro-N-metil-benzolsulfonamida. prema postupku koji je opisan za intermedijer 47 i prečišćeno hromatografijom na koloni (Si(X 5% etar-CTLCL). 'H NMR (500 MHz, CDCL) 8 ppm: 2.65 (3 H. d..1=5.19 Hz) 4.81 (2 H. s) 4.86

(1 H, d, .1=4.6 Hz) 7.27- 7.33 (1 H, m) 7.49 (1 H, dd, J=8.2, 5.2 Hz) 7.76 (1 H, dd..1=8.2, 2.8 Hz).

Intermedijer 52

2-( Aminometil)- 5- fluoro- N- metilbenzolsulfonamid hidrohlorid.U rastvor intermedijera 51, 2-azidometil-5-fluoro-N-metil-benzolsulfonamida, (560 mg, 2.3 mmol) u etanolu (10 mL) dodat je 6N HC1 (1 mL) i 10% Pd-C (100 mg) i smeša je hidrogenizovana sa 1 atmosferom H214 časova. Katalizator je uklonjen filtracijom kroz celit i filtrat je koncentrovanin vacuoda bi se dobilo 630 mg (prinos >100%) jdinjenja iz naslova, 'li NMR (500 MHz, DMSO- D6) 5 ppm: 4.36 (2 H, d, J=5.2 Hz) 7.63-7.70 (2 H. m) 7.77-7.83 (1 H, m) 8.11 (1 H, d, J=4.9 Hz) 8.41 (3 II, s); LC/MS m/z 219 (M+H).

Intermedijer 53

5- Fluoro- 2- metil- benzolsulfonamid.U rastvor 5-fluoro-2-metil-benzoIsulfonil hlorida (4.18 g, 20 mmol) u acetonu (20 mL) ukapavanjem je dodat NH4OH (3 mL) i dobijena smeša je mešana 5 minuta. Aceton je uklonjenin vacuoi taloži su filtrirani, temeljno isprani vodom i sušeniin vacuoda bi se dobilo 3.7 g (prinos 98%) jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca: 'H NMR (500 MHz, DMSO-D6) 6" ppm: 2.55 (3 H. s) 7.33-7.40 (1 H, m) 7.40-7.46 (1 H, m) 7.54 (2 H. s) 7.59 (1 H. dd. J=9.2. 2.7 Hz): LC/MS m/z 190 (M+H). Intermedijer 54 2- Bromometil- 5- fluoro- benzolsidfonamid. Jedinjenjeiz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 53, 5-fluoro-2-metil-benzolsulfonamida, prema postupku koji je opisan za intermedijer 46, i prečišćeno hromatografijom na koloni (SiOi, 5% etar/CHiCL). 'II NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm: 5.01 (2 H, s) 5.16 (2 H, brs) 7.25-7.31 (1 H, m) 7.53 (1 H, dd, J=8.5, 5.2 Hz) 7.80 (1 H, dd, .1=8.5, 2.7 Hz). LC/MS m/z 268/270 (M+H). Intermedijer 55

2- Azidometil- 5-- fhioro- N- metil- benzolsulfonamid.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 54, 2-bromometil-5-fluoro-benzolsulfonamida, prema postupku koji je opisan za pripremu intermedijera 47.<]>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 ppm: 4.82 (2 H, s) 5.18 (2 H. s) 7.27 (1 H, m) 7.45 (1 H, dd, .1=8.4. 5.5 Hz) 7.79 (1 H, dd, J=8.4, 2.6 Hz). LC/MS m/z 253 (M+Na).

Intermedijer 56

2-( Aminometil)- 5- fluorobenzolsulfonamid hidrohlorid.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 55, 2-azidometil-5-fluoro-N-metil-benzolsulfonamida, prema postupku koji je opisan za pripremu intermedijera 48.<1>1T NMR (500 MHz, DMSO-D6) 5 ppm: 4.05 (2 H, s) 5.05 (3 H, br) 7.44 (1 H. dl, J-8.5, 3 Hz) 7.58 (1 H, dd. J=9.2. 2.7 Hz) 7.66 (1 H, dd, .1=8.5, 5.5 Hz). LC/MS m/z 205 (M+H). Intermedijer 57

5-( 2- Bromo- 5- fluoro- fenil)- 2- meiil- 2H- tetrazol.Smeša 5-(2-bromo-5-fluoro-fenil)-1 H-tetrazola (1.0 g, 4.12 mmol), jodometana (1.12 g, 10 mmol) i kalijum karbonata (1.5 g) u dimetilformamidu (5 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 16 časova, zatim koncentrovanain vacuo.Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (Si02, CH2CL) da bi se dobilo 650 mg (prinos 61%) jedinjenja iz naslova kao beli prašak. 'H NMR (500 MHz, CDCL) 8 ppm: 4.45 (3 H, s) 7.03-7.11 (1 H, m) 7.63 (IH, dd, .1=8.9, 3.1 Hz) 7.69 (1 H, dd, .1=8.9, 5.5 Hz);<13>C NMR (126 MHz, CDCL) 5 ppm: 39.86, 116.28, 118.66, 118.76, 130.13, 135.73. 161.74, 163.53; LC/MS m/z 257/259.

Intermedijer 58

4- Fluoro- 2-( 2- metil- 2H- tetrazol- 5- iI)- benzonitril.Smeša intermedijera 57, 5-(2-bromo-5-fluoro-fenil)-2-metil-2H-tetrazola (650 mg, 2.53 mmol) i CuCN (224 mg, 2.5 mmol) u dimetilformamidu (4 mL) postavljena je u zatvorenu epruvetu i zagrevana na 100-110°C 20 časova. Posle hlađenja, ncrastvorljivi materijal je filtriran i filtrat je koncentrovanin vacuo.Ostatak je rastvoren u CLLCL, ispran vodenim 4N rastvorom HC1 i razblaženim NH4OH, zatim sušen (MgS04), filtriran i koncentrovan. Preostala čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni (Si02, CH2CL) da bi se dobilo 375 mg (prinos 73%) jedinjenja iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca; 'H NMR (500 MHz, CDC13) 8 ppm: 4.48 (3 H, s) 7.29 (1 H3 dd, J=7.6, 2.8 Hz) 7.85 (1 H. dd, .1=8.6, 5.2 Hz) 8.00 (1 H, dd, J=9.0, 2.6 Hz); LC/MS m/z 204.

Intermedijer 59

( 4- Fluoro- 2-( 2- metil- 2H- tetrazol- 5- il) fenil) metanamin hidrohlorid.Rastvor intermedijera 58, 4-fluoro-2-(2-metil-2H-tetrazoL5-il)-benzonitrila, (330 mg, 1.62 mmol) u etanolu (15 mL) pomešan je sa 6N HC1 (1 mL) i 10% Pd-C (200 mg) pod azotom. Smeša je zatim mešana pod vodonikom (1 atm.) 3 časa. Posle uklanjanja katalizatora, filtrat je koncentrovanin vacuoda bi se dobilo 360 mg (prinos 91%) jedinjenja iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca; 1II NMR (500 MHz, DMSO-D6) 8 ppm: 4.42 (2 H, d, .1=2.75 Hz) 4.49 (3 II, s) 7.48-7.56 (1 H, m) 7.78 (1 H, dd. J=8.7, 5.7 Hz) 7.86 (1 H, dd, .1=9.8, 2.8 Hz) 8.45 (3 H, s); LC/MS m/z 208. Intermedijer 60

5-( 2- Bromo- 5- fluoro- fenil)- l- metil- 2H- tetrazol.Smeša 5-(2-bromo-5-fIuoro-fenil)-lH-tetrazola (1.0 g, 4.12 mmol), jodometana (1.12 g, 10 mmol) i kalijum karbonata (1.5 g) u dimetilformamidu (5 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 16 časova, a zatim koncentrovanain vacuo.Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiOi, CIrLCL) da bi se dobilo 350 mg (prinos 33%) jedinjenja iz naslova u obliku belih kristala.<!>H NMR (500 MHz, CDCL,) 8 ppm: 4.00 (3 H, s) 7.18-7.25 (2 H, m) 7.72 (1 H, dd, J=8.4, 5.0 Hz);<13>C NMR (126 MHz, CDCL) 8 ppm: 34.59, 117.73, 119.58, 120.43, 127.57, 135.11, 153.43, 161.69. LC/MS m/z 257/259.

Intermedijer 61

4- F/ uoro- 2-( l- metil- 2H- letrazol- 5- il)- benzonitril.'li NMR (300 MHz, CDCL,) 8 ppm: 4.13 (3 H. s) 7.38-7.49 (2 H, m) 7.86-7.97 (1 H, m); LC/MS m/z 204 (M+H). Intermedijer 62

( 4- Fluoro- 2-( l- metil- 2H- tetrazol- 5~ il) fenil) metanamin hidrohlorid.!H NMR (500 MHz, DMSO-D6) 5 ppm: 4.05 (2 H, s) 4.09 (3 LLs) 7.58-7.67 (1 H, m) 7.77 (1 H, dd, J=9.3, 2.6 Hz) 7.87 (1 H, dd, J=8.7, 5.7 Hz) 8.38 (3 H, s); LC/MS m/z 208.

Intermedijer 63

3- m- tolil- 3- trifliiorometil- 3H- diazirm.U hladan mešajući rastvor 3-m-tolil-3-trifluorometil-diaziridina (2.0 g, 10 mmol. pripremljen primenom postupaka koji su opisani u Doucet-Personeni C. et al., J. Med. Chem.. 2001, 44, 3203 i Nassal. M. LiebigsAnn. Chem. 1983, 1510-1523 ili u Stromgaard. K et al., J. Med. Chem., 2002. 45. 4038-46) u etanolu (20 mL) dodat je trietilamin (1.5 g, 15 mmol). Ovoj smeši dodat je terc-butil hipohlorit (3.25 g, 30 mmol ) i smeša je mešana 5 minuta. Ova smeša je sipana u 10% vodeni rastvor natrijum sulfita (100 mL), i ekstrahovana etrom. Etarski ekstrakt ke ispran slanim rastvorom, sušen (MgS04), filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (Si02, pentan) da bi

se dobilo 1.6 g (prinos 80%) jedinjenja iz naslova.<!>H NMR (300 MHz, CDC13) 8 ppm: 2.33 (3 H, s) 6.90-7.03 (2 H, m) 7.15-7.31 (2 H, m).

Intermedijer 64

3-( 3- Bromometil- fenil)- 3- trifhtorometil- 3H- điazirin.U rastvor intermedijera 63, 3-m-tolil-3-tritluorometil-3H-diazirina, (200 mg. 1 mmol) u CCL, (4 mL) dodat je N-bromosukcinimid (200 mg, 1.1 mmol, rekristalizovan iz vode) i mešana smeša je zagrevana na 85°C. Ovome je dodat AIBN (50 mg) i smeša je zagrevana na refluksu dodatnih 2.5 časa. Posle hlađenja, smeša je prečišćena hromatografijom na koloni (S1O1, pentan) da bi se dobilo 150 mg (prinos 54%) jedinjenja iz naslova kao bistro ulje. 5 TI NMR (300 MHz, CDC13) 8 ppm: 4.42 (2 H, s) 7.10-7.17 (2 H, m) 7.31-7.45 (2 H, m).

Intermedijer 65

2-[ 3-( 3- Trifluorometil- diaziridin- 3- il)- benzilj- izoindol- l. 3- dion.Smeša intermedijera 64, 3-(3-bromometil-fenil)-3-tril<l>uorometil-3II-diazirina, (140 mg, 0.5 mmol) i kalijum ftalimida (95 mg, 0.5 mmol) u dimelilformamidu (1.5 mL) mešana je na sobnoj temperaturi 3 časa. Dimetilformamid je uklonjenin vacuo.Ostatak je ekstrahovan sa CH2CL, ispran vodom, zatim sušen (Na2S04). filtriran i koncentrovan. Preostali ostatak je prečišćen hromatografijom

na koloni (Si02, 1:1 CH2Cl2/pentan) da bi se dobilo 140 mg (prinos 82%) jedinjenja iz naslova kao čvrsta supstanca; 'li NMR (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 4.80 (2 H, s) 7.09-7.21 (2 H, m) 7.32 (1 H, t, J=7.9 Hz) 7.41-7.49 (2 H, m) 7.66-7.71 (2 H, m) 7.81-7.85 (2 H, m); LC/MS m/z 346 (M+H).

Intermedijer 66

( 3-( 3-( Trifluorometil) diaziridin- 3- i!) feniI) metanamin.Mešani rastvor intermedijera 65, 2-[3-(3-trifluorometiLdiaziridin-3-il)-benzil]-izoindoLl,3-diona, (150 mg, 0.43 mmol) u etanolu (2 mL) tretiranje hidrazin hidratom (0.4 mL) na sobnoj temperaturi i rastvor je mešan 3.5 časa. Posle uklanjanja etanolain vacuo,ostatak je podeljen između CH2CL i vode. Vodena faza je zakišeljena sa razblaženom HC1, i isparana sa CH2CL. Vodena faza je bazifikovana sa razblaženim NaOH, i ekstrahovana sa CH2C12. Organski ekstrakt je sušen (MgSO/t), filtriran i koncentrovan da bi se dobilo 50 mg (prinos 54%) (3-(3-(trifluorometil)diaziridin-3-il)fenil)metanamina i (3-(3-(trifluorometil)-3H-diazirin-3-il)fenil)metanamina kao 1:1 smeša; 'H NMR (300 MHz, CDCL) S ppm: 3.85 (2 H, s) 3.88 (2 H, s) 7.08 (2 H, s) 7.31-7.40 (4 H5 m) 7.43-7.50 (1 II, m..1=6.2 Hz) 7.54 (1 H, s); LC/MS m/z 216 (M+H za diazirin) i 218 (M+H za diaziridin).

Intermedijeri 67-68

U rastvor 2,4-difluorobenzonitrila (10 g, 72 mmol) rastvorenog u tetrahidrofuranu (20 mL), i dimetilformamidu (40 mL) dodat je 1.2,4-triazol natrijum so (6.3 g, 70 mmol) i smeša je mešana na 90°C 3 časa nakon čega je smeša filtrirana i rastvarač je uklonjen. Dobijeni ostatak je adsorbovan na silika gel i intermedijeri 67 i 68 su razdvojeni ,.flash"'hromatografijom, eluiranjem sa 0% do 30% etil acetata/heksana.

Intermedijer 67

4- Flunro- 2-( lH- l, 2J- triazoJ- l- il) benzonitril. Bezbojneigle (2.46 g, 18% prinos) "H NMR (500 MHz, CDC13) §: 8.89 (IH, s), 8.19 (HI, s), 7.85 (IH, dd, J = 8.7, 5.6 Hz), 7.60 (IH, dd, J= 8.8, 2.4 Hz), 7.28-7.24 (IH, m). LCMS (M+H) izrač. za CqH6N4F: 189.05; zabeleženo: 189.13.

Intermedijer 68

4-( lH- 1. 2, 4- Triazol- l- il)- 2- fluorobenzonUril.Bela čvrsta supstanca (0.746 g, 6% prinos) 'H NMR (500 MHz, CDCI3) 5: 8.66 (IH, s), 8.15 (III, s), 7.79 (111, dd, J= 8.5, 6.7 Hz), 7.69 (IH, dd, J= 9.5, 1.8 Hz). 7.65-7.63 (IH, m). LCMS (M+H) izrač. za C9H6N4F: 189.05; zabeleženo: 189.13. Intermedijer 69

( 4- Fluoro- 2~( lH- l, 2, 4- triazol- l- il) fenil) metanamin hidrohlorid).Intermedijer 67, 4-fluoro-2-(l H-l ,2,4-triazol-l-il)benzonitril, (2.46 g, 13.13 mmol) je rastvoren u vrelom etanolu (150 mL). Ovome je dodata IN HC1 (15 mL) i zatim 10% Pd-C (200 mg). Smeša je tretirana sa \\ z na 55 psi 4 časa u Parr šejkeru i zatim filtrirana preko celita i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je podeljen između etil acetata i vode. Vodena faza je odvojena i liofilizovana da bi se dobilo jedinjenje iz. naslova kao beli prašak (2.96 g, 99%> prinos). 'H NMR(500 MHz, CD3OD) 5 ppm: 9.51 (IH, s), 8.63 (IH, s). 7.85 (IH, dd, .1= 8.5, 5.8 Hz), 7.68 (IH, dd, J= 8.8, 2.4 Hz), 7.49 (IH, td, J= 8.3, 2.4 Hz), 4.20 (2H, s). LCMS (M+H) izrač. zaC<g>Hi0N4F: 193.08; zabeleženo: 193.16.

Intermedijer 70

( 2- Fluoro- 4-( lH- l, 2. 4- triazol- l- il) fenil) metariamin hidrohlorid.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 68 prema postupku koji je opisan za sintezu intermedijera 69. Beli prašak (79% prinos). 'H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 ppm: 9.25 (IH, s). 8.46 (IH, s). 7.80 (IH, dd, .1= 8.6, 5.8 Hz), 7.64 (IH, dd..1= 8.8, 2.4 Hz), 7.44 (IH, td..1= 8.3, 2.6 Hz). 4.17 (2H, s). LCMS (M+H) izrač. za C9H|„N4F: 193.08; zabeleženo: 193.16.

Intermedijeri 71-74

Intermedijeri 71-74 su pripremljeni primenom postupka koji je opisan za sintezu intermedijera 67-70.

Intermedijer 71

4- Fluoro- 2- morfoUnobenzonitril 'HNMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm: 7.55 (IH. dd, .1= 8.5, 6.4 Hz), 6.71 (IH, td, J= 8.1, 2.3 Hz), 6.67 (IH, dd. J= 11.0, 2.4 Hz). 3.88 (4H, t, J= 4.6 Hz), 3.22 (4H, t. J= 4.6 Hz). LCMS (M+H) izrač. za CnH12N2OF: 207.09; zabeleženo: 207.19.

Intermedijer 72

4- MorfoIino- 2- fliiorobenzonitril.'li NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm: 7.42 (IH, dd, J= 8.8. 7.6 Hz). 6.63 (IH, dd, J= 8.8, 2.4 Hz), 6.56 (HL dd, J= 12.8. 2.4 Hz). 3.84 (4H, t..1= 4.9 Hz), 3.28 (4H, t, J= 4.9 Hz). LCMS (M+H) izrač. za CnH,2N2OF: 207.09; zabeleženo: 207.19. Intermedijer 73

( 4- Fluoro-2- morfolinofenil) metanamin hidrohlorid.'H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 ppm: 7.54 (IH, t, J= 7.3 Hz), 7.20 (IH, dd. J= 10.5, 2.0 Hz), 7.05- 7.02 (IH, m), 4.28 (2H, s), 3.93 (4H, bs), 3.03 (4H, bs). LCMS (M+H) izrač. za CnH16N2OF: 211.12; zabeleženo: 211.23.

Intermedijer 74

( 2- Fluoro- 4- morfolinofenil) metanamin hidrohlorid.'H NMR (500 MHz, CD3OD) 6 ppm: 7.73 (IH, t. J= 8.2 Hz). 7.62 (IH, d, J= 7.6 Hz), 7.58 (IH, d, .1= 8.2 Hz), 4.26 (2H, s), 4.11 (4H. t, J= 4.4 Hz), 3.65 (4H. t, .1= 4.4 Hz). LCMS (M+H) izrač. za C,,Hi6N2OF: 211.12; zabeleženo: 211.23. Intermedijer 75

4- Fluoro- 2-( l, l- diokso- lA6-[}, 2] tiazinan- 2- il) henzonUrit.U smešu 2,4-đifluorobenzonitrila (10.0 g, 72 mmol) i l,l-diokso-lX.6-[l,2]tiazin-2-ana (8.84 g, 65.4 mmol) u 1:1 tetrahidroforanu/dimetilformamidu (40 mL) dodat je kalijum karbonat (9.0 g. 65.4 mmol). Smeša je mešana na 90°C 18 časova i zatim filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen „flash" hromatografijom (Si02) eluiranjem sa 10%-50% etil acetata/heksana, a zatim je izvršena rekristalizacijom iz vrelog etil acetata/heksana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku belih igli (0.537 g, 3% prinos).<*>H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 ppm: 7.70 (IH, dd, J= 8.8, 5.8 Hz), 7.30 (IH, dd, J= 8.8, 2.4 Hz), 7.15-7.12 (IH, m), 3.27 (2H, t, J= 5.3 Hz), 3.33 (2H, t, J= 6.1 Hz), 2.40-2.35 (2H, m), 2.05-2.01 (2H, m). LCMS (M+H) izrač. za CuH,6N20F: 255.06; zabeleženo: 255.19.

Intermedijer 76

( 4- Fhtoro- 2-( 1, 1- diokso- 1/. 6-/ 1. 2] tiazincw- 2- il) fenil) melcmainw hidrohlorid.

Intermedijer 75. 4-fluoro-2-(l.l-diokso-lX.6-[L2Jtiazinan-2-il)benzonitril (1.37 g. 5.4 mmol) rastvoren je u etanolu (120 mL). Ovome je dodata IN HC1 (20 mL) i katalitička količina 10% Pd-C. Smeša je mućkana pod vodonikom na 55 psi 4 časa i zatim filtrirana kroz celit i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (1.58 g, 100% prinos). 'H-NMR (300 MHz, CD3OD) 5 ppm: 7.61 (IH, dd, J= 8.4, 6.2 Hz), 7.38 (IH, dd, J= 9.3, 2.7 Hz), 7.28 (IH, td, J= 8.2, 2,7 Hz), 7.26 (2H, dd, J= 21.4, 13.7 Hz). 3.93-3.84 (111, m), 3.50- 3.41 (311, m). 2.40-2.31 (2H, m), 2.04-1.96 (2H, m). LCMS [M+H]<+>izrač. za Ci]Hi6N206FS: 259.087; zabeleženo: 259.24.

Intermedijeri 77-78

U rastvor lH-l,2,3-triazola (3.5 g. 50.7 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) i dimetilformamidu (20 mL) u delovima je dodavan Nali (1.3 g, 51 mmol, 95%). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Dodat je 2,4-difluorobenzonitril (7.6 g, 55 mmol) i smeša je mešana na 85°C 3 časa. Bela smeša je koncentrovana i prečišćena ,.flash"hromatografijom eluiranjem sa 0% do 10% etil acetata/heksana da bi se dobili interdmedijeri 77 i 78.

Intermedijer 77

4- Fluoro- 2- l2, 3- triazol- 2- il- ben~ onitril.Bele igle (0.34 g, 3% prinos). 1 H-NMR (300 MHz, CDCL) 5 ppm: 7.92 (2H. s), 7.88-7.79 (2H. m), 7.19-7.12 (IH. m). LCMS [M+H]<+>izrač. zaC9H6N4F: 189.05; zabeleženo: 189.12. Intermedijer 78

2- Fluoro- 4- L2J- triazol- 2- il- henzonitril.Bela čvrsta supstanca (0.097 g, 1% prinos).

'H-NMR (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 8.03-7.95 (2H, m), 7.86 (2H, s). 7.74-7.69 (IH, m).

Intermedijer 79

4- Fluoro- 2- l, 2, 3- triazol- 2- il- benzilamin hidrohlorid.Intermedijer 77, 4-fluoro-2-l,2,3-triazol-2-il-benzonitril, (0.34 g, 1.8 mmol) rastvoren je u etanolu (50 mL). IN HC1 (10 mL) je dodata zajedno sa katalitičkom količinom 10%-Pd-C. Smeša je mućkana pod ILna 55 psi 4 časa nakon čega je filtrirana kroz celit i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao odgovarajuća IIC1 so. Žuta čvrsta supstanca (0.402 g, 98% prinos). 1 H-NMR (500 MHz, CD3OD) 5 ppm: 8.13 (211. s), 7.87 (IH. dd, J= 4.9, 2.6 Hz), 7.73 (IH, dd, .1= 4.9, 2.6 Hz), 7.34 (IH, td, .1= 8.2, 2.7 Hz)3 4.35 (2H, s). LCMS [M+H]<+>izrač, za C9II,oN4F: 193.08; zabeleženo: 193.16. Intermedijer 80

( 2- Fluoro- 4-( 2H- l, 2, 3- triazol- 2- il) fenU) metanamin:Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 78, 2-fluoro-4-1,2,3-triazol-2-il-benzonitrila, prema postupku datom za intermedijer 79. 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD) 5 ppm: 8.05-7.96 (2H. m), 8.00 (2H, s), 7.68 (IH, t, .1= 8.2 Hz), 4.26 (2H, s). LCMS [M+H]<+>izrač. za C9H,oN4F: 193.08; zabeleženo: 193.14.

Intermedijeri 81-84

Rastvor 2,4-difluorobenzonitrila (7.07 g, 50.8 mmol) i 3-metil-lH-L2,4-triazola (4.22 g, 50.8 mmol) u N,N-dimetilformamidu (45 ml) tretiran je sa anhidrovanim kalijum karbonatom u prahu (10 g) i dobijena smeša je mešana na 22°C 18 časova. Čvrsta supstanca je zatim filtrirana i filtrat je koncentrovanin vacuo.Ostatak je razblažen etil acetatom, ispran vodom i slanim rastvorom, zatim sušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan. Dobijena smeša je prečišćena kombinacijom hromatografije na silika gelu (elucioni gradijent etil acetata u heksanima) i reverzno fazne hromatografije na silika gelu da bi se proizveli intermedijeri 81-84.

Intermedijer 81

4- Fluoro- 2-( 3- metil- lH- l, 2, 4- triazol- l- il) benzonitril.Beli kristali (etil acetat-heksan); t.t. 117-118°C. 'HNMR 400 MHz (CDC13) 5 ppm: 2.54 (3H, s, CH3), 7.24 (IH, m, CH), 7.62 (IH, dd, J = 2.5 Hz i J = 9.1 Hz, CH), 7.84 (IH, dd, J = 5.6 Hz i J = 8.6 Hz, CH), 8.82 (IH, s, CH). Anal. izrač. za C0H7FN4: C 59.40, H 3.49, N 27.71; zabeleženo: C 59.25, H 3.32, N 27.81.

Intermedijer 82

4- Fliioro- 2-( 5- metil- lH- l, 2, 4- lriazol- Fil) benzonitril.Beli kristali (etil acetat-heksan); t.t. 120-121°C. 'HNMR 400 MHz (CDC13) 5 ppm: 2.56 (3H, s, CH3), 7.30 (IH, dd, J = 2.5 Hz i J = 8.1 Hz, CH), 7.39 (IH, m, CH), 7.91 (IH, dd, J = 5.5 Hz i J = 8.6 Hz, CH), 8.06 (IH, s, CH). Anal. izrač. za C,0H7FN4: C 59.40, H 3.49. N 27.71; zabeleženo: C 59.35, H 3.70, N 27.77.

Intermedijer 83

2- Fluoro- 4-( 3- metil- l' H- l, 2, 4- triazol- l- i1) henzonitril.Beli kristali (etil acetat-heksan); t.t. 133-134°C. 'HNMR 400 MHz (CDCI3) 6" ppm: 2.52 (311, s, CH3). 7.61 (III, dd, J = 2 Hz i J = 9.1 Hz. CH), 7.67 (1H, dd, J = 2 Hz i .1 = 9.6 Hz. CH), 7.79 (1H. dd..1 =

6.5 Hz i J = 8.6 Hz, CH), 8.56 (IH, s. CH). Anal. izrač. za C,0H7FN4: C 59.40, H 3.49, N 27.71; zabeleženo: C 59.42, H 3.24, N 28.41.

Intermedijer 84

2- Fluoro- 4-( 5- metU- lH- 1. 2, 4- lriazol- Fil) benzomtril.Beli kristali (etil acetat-heksan); t.t. 89-90°C, 'HNMR 400 MHz (CDC13) S ppm: 2.69 (3H, s, CH3), 7.49-7.55 (2H, m, 2 x CH), 7.83 (IH, dd, J = 6.8 Hz i J = 8.8 Hz, CH), 8.00 (IH. s, CH). Anal. izrač. zaCioH7FN4: C 59.40, H 3.49, N 27.71; zabeleženo: C 59.17, H 3.22, N 28.01.

Intermedijer 85

( 4- Fluoro- 2-( 3- metil- 1 H- l . 2, 4- triazol- l- il) fenil) metanamin hidrohloridna so.

Hidrogenacija intermedijera 81, 4-fluoro-2-(3-metil-lH-l,2,4-triazol-l-il)benzonitrila, (0.680 g, 3.36 mmol) dala je 0.720 g (88% prinos) hidrohloridne soli iz naslova kao bela čvrsta supstanca. 'HNMR 400 MHz (DMSO-d6) 5 ppm: 2.40 (3H. s, CH3), 4.02 (211. m. NCH2), 7.50 (IH, m, CH), 7.62 (III, dd, J = 2.8 Hz i .1 = 9.3 Hz, CH), 7.84 (IH. dd, .1 = 6.1 Hz i J = 9.1 Hz, CH), 9.00 (IH, s, CH). HRMS (ESI<+>) izrač. za C10H12FN4[M+H<+>]: 207.1046; zabeleženo: 207.1047.

Intermedijer 86

( 4- Fluoro- 2-( 5- metil- l H- 1, 2A- oiazol- Fil) fenil) metanamin hidrohloridna so.

Hidrogenacija intermedijera 82, 4-fluoro-2-(5-metil-lH-l,2,4-triazol-l-il)benzonitrila, (0.244 g, 1.20 mmol) dala je 0.290 g (100% prinos) hidrohloridne soli iz naslova kao belu čvrstu supstancu. 'HNMR 400 MHz (DMSO-d6) 5 ppm: 2.42 (3H, s, CH3), 3.78 (2H, m, NCH2), 7.58 (IH, m, CH), 7.67 (111, dd, J = 2.8 Hz i J = 9.3 Hz, CH), 7.90 (IH, dd, J = 6.0 Hz i J = 8.6 Hz, CH), 8.22 (IH, s, CH). HRMS (ESI<+>) izrač. za C,0H12FN4[M+H<+>]: 207.1046; zabeleženo: 207.1041.

Intermedijer 87

( 2- Fluoro- 4-( 3- metil- lH- 1. 2A- triazolA- i1) fenil) metanamin hidrohloridna so.

Hidrogenacija intermedijera 83, 2-fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)benzonitrila.

(0.220 g, 1.09 mmol) dala je 0.260 g (98% prinos) hidrohloridne soli iz naslova kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR 400 MHz (DMSO-d6) 5 ppm: 2.38 (3H. s, CH3). 4.09 (2H. m.

NCH2), 7.75-7.8 (2H, m, 2 x CH), 7.83 (IH, dd, J = 2 Hz i J = 9 Hz, CH), 9.29 (IH. s, CH). MS (ESI<+>) m/e 207 [M+H<4>].

Intermedijer 88

4- Fluoro- 2- imidazol- 1 - il- benzonitril.U rastvor imidazola (4.45 g, 65.4 mmol) u tetrahidrofuranu (30 mL) i dimetilformamidu (10 mL) dodat je kalijum karbonat (9.95 g, 72 mmol) i smeša je mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi. Ovome je dodat 2,4-difluorobenzonitril (10.0 g, 72 mmol) i smeša je mešana na 90°C 3 časa i zatim na sobnoj temperaturi 2 dana. Smeša je filtrirana i koncentrovana i ostatak je prečišćen „flash" hromatografijom (Si02) eluiranjem sa 20% do 70% etil acetata/heksana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bele igle (1.1 g, 9% prinos). 'H-NMR (500 MHz. CDCI3) 5 ppm: 7.94 (IH, s), 7.84 (IH, dd, .1= 8.7. 5.6 Hz), 7.37 (IH, t, J= 8.7, 5.6 Hz), 7.37 (IH, t, .1= 1.4 Hz), 7.29 (IH, t, J= 1.1 Hz), 7.27-7.21 (2H, m). LCMS [M+H]<+>izrač. za C0H7N3F: 188.058; zabeleženo: 188.12.

Intermedijer 89

( 4- Fluoro- 2-( lH- imidazo- l- il) fenil) metanamm) hidrohlorid. Jedinjenjeiz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 88, 4-fluoro-2-imidazol-l-il-benzonitrila, prema postupku koji je dat za intermedijer 79. Žuta čvrsta supstanca, 'H- NMR (500 MHz, CD3OD) 5 ppm: 9.39 (IH, s), 7.98 (IH, d, J= 1.5 Hz), 7.92-7.89 (2H, m), 7.63-7.59 (2H, m), 4.11 (2H, s). LCMS [M+Hf izrač. za C|0Hi,N3F: 192.09; zabeleženo: 192.15.

Intermedijer 90

Metilestar l-(2-cijano-5-fluoro-fenil)-lH-1.2,4-triazol-3-karbonske kiseline. U rastvor metil lH-l,2,4-triazol-3-karboksiIata (27g, 215 mmol) u dimetilformamidu (170 mL) dodat je natrijum hidrid (5.53 g, 95%, 217 mmol) i smeša je mešana 30 minuta. Ovome je dodat 2,4-difluorobenzilnitril (30 g, 217 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 60 časova. Smeša je razblažena sa vodom i filtrirana da bi se uklonile čvrste supstance. Rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom i organska faza je isprana vodom (3X's) i slanim rastvorom, zatim je sušena (Na2S04) i koncentrovana. Dobijeni ostatak je prečišćen .,flash" hromatografijom (SiO^) eluiranjem sa 30% tetrahidrofuranom/20% CH2CL/50% heksanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bele igle (5.34 g, 10% prinos). 1 H-NMR (300 MHz, CDCL) 8 ppm: 8.92 (IH, s), 7.85 (IH, dd, J= 8.8, 5.5 Hz), 7.67 (IH, dd, J= 8.8, 2,6 Hz). 7.34-7.27 (IH. m), 40.3 (3H, s). LCMS [M+H]<+>izrač. za CnH8N4F02: 247.06; zabeleženo: 247.11.

Intermedijer 91

Metil l-( 2-( amwometil)- 5fliion) fewI) AH~ l , 2, 4- triazol- 3- karboksilat.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 90, metiiestra I-(2-cijano-5-fluorofenil)-lH-l,2,4-triazol-3-karbonske kiseline 'H-NMR (300 MHz. CD3OD) 5 ppm: 9.15 (IH, s), 7.80 (IH, dd, J= 8.8, 5.9 Hz), 7.71 (IH, dd. J= 8.8, 2.6 Hz), 7.46 (1 H, td J= 8.2. 2.6 Hz), 4.19 (2H, s), 4.03 (3H, s). LCMS [M+H]" izrač. za CH12N4O:: 251.09; zabeleženo: 251.17.

Intermedijer 92

3- Fluoro~ 2-( lJ- điokso- l/. 6-[ l, 2] tiazinan- 2- il) benzoiiiiril.U rastvor Ll-diokso-l^6-[l,2]tiazin-2-ana (1.90 g, 14.4 mmol) rastvorenog u tetrahidrofuranu (8 mL) i dimetilformamidu (2 mL) dodat je natrijum hidrid (0.36 g, 95%, 14.4 mmol) i smeša je mešana 20 minuta. Ovome je dodat 2.3-difluorobenzonitril (2.0 g. 14.4 mmol) i smeša je mešana na 90°C 2 časa. Smeša je podeljena između etil acetata i vode. Organska faza je

isprana vodom i slanim rastvorom i zatim koncentrovana. Čvrsti ostatak je triturisan sa 1:1 etil acetatom/heksanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledo braon čvrsta supstanca (0.47 g, 13% prinos). 'H-NMR (500 MHz, CDC13) § ppm: 7.47-7.45 (IH, m), 7.32-7.36 (2H, m), 4.08-4.02 (IH, m), 3.57 (IH, td, J= 13.0, 3,7 Hz), 3.40-3.34 (IH, m), 3.32-3.27 (IH, m), 2.44- 2.32 (2HF, m), 2.04-1.97 (2H, m). 1.90-1.84 (IH. m). LCMS [M+H]<+>izrač. za CMHi2N2F02S: 255.28; zabeleženo: 255.13.

Intermedijer 93

3- Fhioro- 2-( lJ- điofao- lX6-[ l, 2] tia~ iiian- 2- il) benzilamm hidrohlorid.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 92, 3-fluoro-2-(l,l-diokso-l>t6-[l,2Jtiazinan-2-il)benzonitril prema postupku koji je dat za intermedijer 79. Bela čvrsta supstanca, 'H-NMR (500 MHz, CD3OD) 5 ppm: 7.56-7.52 (IH, m), 7.40-7.34 (2H, m). 4.31 (2H, s), 3.98-3.93 (IH, m), 3.68-3.64 (IH, m). 3.42-3.39 (2H, m), 2.42-2.37 (2H, m), 2.03-1.92 (2H, m). LCMS [M+H]<+>izrač. za C|,H,6N202FS: 259.09; zabeleženo: 259.18.

Intermedijer 94

3- Fluoro- 2- l, 2, 4- triazol- l- il- benzonitrilSmeša 2,3-difluorobenzilnitrila (2.27 g, 16.3 mmol) i triazol natrijumove soli (1.33 g, 14.8 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) i dimetilformamidu (10 mL) mešana je na 85°C 4 časa. Posle koncentrovanja, ostatak je prečišćen „flash" hromatografijom (Si02) eluiranjem sa 25%-50% etil acetatom/heksanom. fzolovani proizvod je rekristalizovan iz vrelog etil acetata/heksana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bele igle (1.51 g, 54% prinos). 'H-NMR (500 MHz, CDCL) 5 ppm: 8.50 (IH, d, J= 2.4 Hz). 8.25 (IH, s), 7.69-7.67 (IH. m), 7.60-7.57 (2H, m). LCMS [M+H]+ izrač. za G>H6N4F: 189.16; zabeleženo: 189.14. Intermedijer 95

( 3- Fluoro- 2-( lH- l, 2, 4~ triazol- l- il) fenil) metanamin.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 94, 3-fluoro-2-l,2,4-triazol-l-il-benzonitrila. 'H- NMR (500 MHz, CD3OD) 5 ppm: 9.61 (IH. d. J= 2.9 Hz), 8.79 (IH. s), 7.82-7.74 (IH, m), 7.67-7.57 (2H, m), 4.14-4.13 (2H, m). LCMS [M+H]<+>izrač. za C9HI0N,F: 193.08: zabeleženo: 193.16.

Intermedijer 96

5- Fluoro- 2-( lH- l, 2, 4- triazol- l- U) benzonitril.Suspenzija 2,5-difIurobenzonitrila (4.5 g, 32.35 mmol) i 1,2,4-triazol natrijum soli (3.6 g, 40 mmol) u dimetilformamidu (40 mL) je zagrevana na 80°C 15 časova. Reakciona smeša je zatim hlađena, razblažena sa CLLCL (200 mL), isprana vodom (3 X 30 mL) i slanim rastvorom (30 mL), zatim sušena (Na2S04), filtrirana i koncentrovana da bi se dobila bela čvrsta supstanca koja je prečišćena „flash" hromatografijom na koloni (SiCn) primenom 1:1 do 3:1 etil acetata/heksana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.98 g, 49% prinos) kao beli prašak.

'HNMR (500 MHz, CDCI3) 8: 8.70 (IH, s), 8.18 (IH. s), 7.76 (IH, dd, J = 9.0, 4.8 Hz). 7.55 (IH, dd, J = 7.3, 2.8 Hz), 7.51-7.47 (111. m). LCMS (M+H) izrač. za C9H6FN4: 189.17; zabeleženo: 189.10.

Intermedijer 97

( 5- Fhioro- 2-( lll- l, 2, 4- triazol- 1 ~ il) feni\) metanamin hidrohlorid.Rastvor intermedijera 96, 5-fluoro-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ir)benzonitrila (2.94 g, 15.59 mmol) u etanolu (100 mL) i IN HC1 (50 mL) je degaziran propuštanjem mehurića N?. Zatim, dodat je 10%Pd/C, boca je ispražnjena i otvorena prema H?tri puta i ostavljena na Parr šejker pod atmosferom H2(40 psi). Posle 6 časova, reakciona smeša je filtrirana, koncentrovana i vodeni rastvor je liofilizovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4.07 g, 98%) kao beli prašak. LCMS (M+H) izrač. za C9Hi0FN4: 193.09; zabeleženo: 193.15. Intermedijer 98

2-( lH- l, 2, 4- Triazol- l- il) benzoiiilril.Suspenzija 2-fluorobenzilnitriIa (3.0 g, 25 mmoi) i l ,2,4-triazol natrijumove soli (2.4 g, 27 mmol) je mešana u tetrahidrofuranu (7 mL) i dimetilformamidu (14 mL) na 95°C 18 časova. Posle hlađenja i koncentrovan)a, proizvod je kristalizovan iz vrelog CI-LCL/heksana (1:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (4.25 g, 100% prinos). 1 H-NMR (300 MHz, CDCL) 8 ppm: 8.74 (IH, s), 8.16 (IH, s), 7.82 (IH, dd. J= 4.9,1.3 Hz), 7.77-7.25 (2H. m), 7.57-7.51 (IH, m). LCMS [M+Hf izrač. zaC9H7N4: 171.06; zabeleženo: 171.12.

Intermedijer 99

( 2-( lH- L2, 4- Triazol- I- il) fe) iil) metafiamin hidrohlorid.Intermedijer 98, 2-(lH-l,2,4-triazol-l-il)benzonitril (4.25 g, 25 mmol) je rastvoren u etanolu (50 mL) i IN HC1 (25 mL). Dodat je 10% Pd-C (1 g) i smeša je mućkana pod bL2 časa na 50 psi. Posle filtracije kroz celit i koncentrovanja, ostatak je triturisan sa dietil etrom i jedinjenje iz naslova je sakupljeno kao bela čvrsta supstanca. (3.94 g, 75%> prinos). 'H-NMR (300

MHz, CD3OD) 5 ppm: 9.01 (IH, s), 8.32 (111, s), 7.78-7.64 (4H, m), 4.15 (2H, s). LCMS [M+Hf izrač. zaC9H|]N4: 175.09: zabeleženo: 175.17.

Intermedijer 100

2-( h]- Diokso- lX6-[ l, 2] tiazinan- 2- il) benzomtriLU rastvor 1,1-diokso[l,2]tiazinana (3.37 g, 25 mmol) u dimetilformamidu (35 mL) dodat je natrijum hidrid (0.675 g, 25 mmol, 95%) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta. Dodat je 2-fluorobenzonitril (3.37 mL, 31.3 mmol) i smeša je mešana na 80°C, 18 časova. Smeša je ohlađena, razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organska faza je isprana sa vodom i slanim rastvorom, zatim sušena (Na2S04) i koncentrovana. Ostatak je prečišćen ..flash'"hromatografijom (Si02) eluiranjem sa 10%-100% etil acetatom/heksanom. Izolovana čvrsta supstanca je rekristalizovana iz vrelog etil acetata/heksana (2:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beli kristali (4.15 g, 70% prinos). 'H-NMR(300 MHz. CDCl3)5ppm: 7.70 (IH. dd, J= 7.7,1.1 Hz), 7.64-7.53 (2H, m), 7.41 (IH, td, J= 7.3, 1.6 Hz), 3.72 (2H, t, J= 5.5 Hz), 3.32 (2H, t, .1= 6.0 Hz), 2.40-2.32 (2H, m), 2.05-1.97 (2H. m). LCMS [M+Hf izrač. za C,,H12N202S: 237.06; zabeleženo: 237.10. Intermedijer 101

2-( l, l- Diokso- lk6-[ 1. 2Jiia zuian- 2- il) benzilamin hidrohlorid.Intermedijer 100. 2-(l,l-diokso-R6-[l,2]tiazinan-2-il)benzonitril. (2.63 g, 11.14 mmol) rastvoren je u etanolu (150 mL) i IN HC1 (13 mL). Ovome je dodat 10% Pd-C (0.5 g) i smeša je mućkana pod LLna 55 psi 24 časa. Filtracija kroz celit, nakon koje je izvršeno koncentrovanje dali su jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu (2.93 g, 95% prinos). 1 H-NMR (300 MHz. CD3OD) 8 ppm: 7.61-7.47 (4H, m), 4.30 (2H. q, J= 13.7 Hz), 3.96-3.87 (IH, m). 3.49-3.36 (3H, m). 2.40-2.3 1 (2H, m), 2.05- 1.96 (2H, m). LCMS [M+H]<+>izrač. za C11H17N2SO2: 241.10; zabeleženo: 241.10.

Intermedijer 102

( 3, 5- Difluoropiridin- 2- il) metcmamin hidrohlorid.Smeša 3,5-difluoropikolinonitrila (1.4 g, 10 mmol), konc. HC1 (12 ml) i 10% Pd-C (200 mg) u 1:1 etanolu/tetrahidrofuranu je mućkana pod atmosferom vodonika (50 psi) 5 časova. Reakciona smeša je filtrirana i etanol je uklonjenin vacuo.Preostali rastvor je liofilizovan da bi se dobila prljavo bela čvrsta supstanca (2.16 g, 100% prinos). LCMS (M+H) izrač. za C6H7F2N2: 145.06: zabeleženo: 145.12. Intermedijer 103

( 5- HJoropiridin- 2- il) metanamm.Rastvor 5-hIoropikoIinonitriIa (3.8 g, 27.43 mmol), konc. HC1 (3 mL) i 10% Pd-C (1.0 g) u etanolu (100 mL) je mućkan pod atmosferom vodonika (40 psi) 2 časa. Reakciona smeša je filtrirana, koncentrovana i preostali ostatak je postavljen u zasićenom NaHCCL(50 mL) i ekstrahovan sa CI LCL (4 X 25 mL). Kombinovani CH2CI2slojevi su sušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje (2.0 g, 51% prinos). LCMS (M+H) izrač, za C6H8CIN2: 143.04; zabeleženo: 143.07. 'H NMR (500 MHz, CDCL) 8 ppm: 8.56-8.51 (IH, brd). 7.66-7.60 (IH, m), 7.28-7.14 (IH, m), 3.97 (2H, s), 1.72 (2H. s).

Intermedijer 104

2-( Bromometil)- 5- lfuorobenzonitril.N2je propuštan kroz smešu 5-fluoro-2-metilbenzonitrila (28.51 g, 211 mmol), NBS (41.31 g. 232 mmol) i AIBN (2.5 g, 15 mmol) u CCL (845 mL) 10 minuta, nakon čega je reakcija zagrevana na refluksu 8 časova. Posle stajanja na sobnoj temperaturi preko noći, reakciona smeša je filtrirana i ostatak sa filtra jc ispran sa CCI4(500 mL). Kombinovani filtrat je isparavan da bi se dobilo žuto ulje. ,,Flash" hromatografija (Si02) primenom 5-25% etil acetata/heksana kao eluenta dala je jedinjenje iz naslova (29.74 g, 66% prinos) kao bledo žuto ulje. 'H NMR (500 MHz, CDCL) 6: 7.55 (IH. dd, J = 8.6, 5.2 Hz), 7.37 (IH, dd, J = 7.9, 2.8 Hz), 7.32-7.28 (IH. m), 4.61 (2H. s). Intermedijer 105

2-(( lJ- Dioksoizoindolin- 2- il) metil)- 5- fluorobemonitril.U mešani rastvor intermedijera 104, 2-(bromometiI)-5-fluorobenzonitrila (29.72 g, 139 mmol) i ftalimida (32.69 g, 222 mmol) u dimetilformamidu (300 mL) dodat je Cs2C03(67.87 g, 208 mmol). Posle snažnog mešanja od 1 časa, reakciona smeša je sipana u vodu (1.2 L). Istaloženi proizvod je filtriran, ispran vodom (600 mL) i metanolom (150 mL) da bi se dobila bela čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je postavljena u 1L vode/metanola (2:1) čemu je dodato K2C03(12 g) i smeša je mešana na 40°C. Posle 30 minuta, smeša je ohlađena i filtrirana. Ostatak sa filtra je ispran vodom (500 mL) i sušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (38.91 g, 94% prinos) kao beli prašak.<]>H NMR (500 MHz, CDCI3) 8: 7.89 (2H, dd, .1 = 5.5, 3.1 Hz), 7.76 (5.5. 3.1 Hz), 7.41 (111, dd, J = 8.6, 5.2 Hz), 7.38 (IH, dd, J = 7.9, 2.8 Hz), 7.24 (IH. td, J = 8.2. 2.8 Hz), 5.06 (2H, s). LCMS (M+H) izrač. za Ci6HioFN202: 281.07; zabeleženo: 281.15.

Intermedijer 106

tert- Bulil 2- cijano- 4- lfuorobenzilkurbamul.Suspenzija intermedijera 105, 2-((1,3-dioksoizoindolin-2-il)metil)-5-fluorobenzonitrila, (5.6 g. 20 mmol) u dimetilformamidu (20 mL) je zagrevana sve dok se on nije rastvorio. Ovome je dodat tetrahidrofuran (100 mL) i smeša je postavljena u prethodno zagrejano (70°C) uljano kupatilo. Ovome je dodat hidrazin monohidrat i reakcija je mešana 8 časova. Dobijena bela suspenzija je

ostavljena na temperaturi sredine preko noći. Ovoj suspenziji dodat je di-terc-butildikarbonat (6.55 g, 30 mmol) i smeša je mešana 6 časova na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena etrom (100 mL), filtrirana i filtrat je tretiran aktivnim ugljem na 40°C. Posle filtracije i koncentrovanja, sirovi proizvod je prečišćen „fiash" hromatografijom, primenom 20-30% etil acetata/heksana kao eluenta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.88 g, 58% prinos) kao svetio žuti prašak. 'H NMR (500 MHz, CDCL) 5: 9.46 (IH, br s), 7.61 (IH, dd. J - 7.9, 2.1 Hz), 7.34 (IH, dd, J = 8.2, 4.6 Hz), 7.22 (IH, td, J = 8.6, 2.4 Hz), 4.71 (2H, s), 1.59 (9H, s). LCMS (M+H) izrač. za Ci3Hi6FN202: 251.12; zabeleženo: 251.22.

Intermedijer 107

2-( Aminometil)~ 5- lfuorobenzonilril soIrifluorosirćetne kiseline.Posuda sa okruglim dnom napunjena je intermedijerom 106, terc-butil 2-cijano-4-fluorobenzilkarbamatom, (1.9 g, 7.591 mmol) zatim je treirana sa trifluorosirćetnom kiselinom (20 ml) na sobnoj temperaturi. Posle 1 časa, reakciona smeša je koncentrovana da bi se dobilo žuto ulje koje je rastvoreno u CHCL i rekoncentrovano da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.01 g, 100% prinos) kao bledo žuta čvrsta supstanca. LCMS (M+H) izrač. za CSHSFN2: 151.07; zabeleženo: 151.08.

Intermedijer 108

( 2, 5- Dibromo- 4- fluorofenil) melanamin.Rastvor 2,5-dibromo-4-fluorobenzil bromida (0.350 g, 1 mmol) u 7M NH3/MeOH zagrevan je u zatvorenoj epruveti na 100°C 2 časa. Reakciona smeša je hlađena i koncentrovana da bi se dobila bela čvrsta supstanca koja je rastvorena u CH2CL i tretirana sa Et3N (1 mL) i zatim koncentrovana. Dobijeni ostatak je triturisan sa etil acetatom (25 mL), filtriran i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.291 g) kao bledo žuto ulje. HRMS (M+H) izrač. za C7H7Br2FN: 283.94; zabeleženo; 283.93.

Intermedijer 109

4- Fluoro~ l- metilsulfanil- benzilamin.Pod NL, 4-fluoro-2-(metiltio)benzonitril (1.67 g, 0.1 mol) je rastvoren u 20 mL tetrahidrofurana i tretiran sa 10 mL 2M BH3.Me2S. Ovo je zagrevano na 60°C 2 časa. Zagrevanje je prekinuto i 5mL MeOH je pažljvo dodavano, a zatim je pažljivo dodavano 4 mL 6N HC1. Dodata je nova količina H?0 (20 mL) i zatim etil acetat. Slojevi su se razdvojili. Vodeni sloj je napravljen baznim sa IN NaOH i ekstrahovan sa CH2CL. Ekstrakti su sušeni (MgS04), filtrirani, koncentrovan! i sušeniin vacuoda bi se dobilo 1.3 g jedinjenja iz naslova kao čvrsta supstanca (prinos = 76%). 'H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 ppm: 7.20-7.31 (1 H, m) 6.90 (1 H, dd..1=2.4 Hz) 6.75-6.86 (1 H. m) 3.86(2 H, s) 2.47 (3 H. s); LC/MS m/z 172. Intermedijer 110

2-( AminomeliI)- 5- jluorobenzenamin hidrohlorid.2-Amino-4-fluorobenzonitril (Fritz Hunziker J. Med. Chem. 1981, 16, 391) (0.300 g, 1.68 mmol), rastvoren jeuanhidridu sirćetne kiseline (5 mL) i rastvor je mešan na 23°C 18 časova. Dodatni deo anhidrida sirćetne kiseline (3 mL) je dodat da bi se ;V-(2-cijano-5-f!uorofeni])acetamid rastvorio. Zatim je dodat paladijum (10% na drvenom uglju) (25 mg) i smeša je mešana pod Ht(34 psi) 72 časa. Pd-C je uklonjen filtracijom na celitu i filtrat je koncentrovanin vacuoda bi se dobio bis-acetamid: LCMS (M+H)+ m/z 225. Crn je zagrevan na refluksu sa HC1 (6N, 10 mL) 30 minuta. Kiselina je uklonjena pod sniženim pritiskom da bi se dobila čvrsta supstanca koja je kristalizovana iz MeOH-etra da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.120 g, 51% prinos). 'H NMR (400 MHz, MeOD) 5 ppm: 7.51 (IH. m), 6.96(2H, m), 4.20 (2H, s).

Intermedijer 111

4- Fluoro- 2-( 2- oksopirolidin- l- il) benzonitril.Pritisna posuda od 48 mL koja sadrži 2-bromo-4-fluorobenzonitril (1.00 g, 5.00 mmol), 2-pirolidinon (0.46 mL, 6.00 mmol), CS2CO3(2.28 g, 7.0 mmol) i 9,9-dimetil-4.5-bis(difenilfosfino)ksanten (ksantfos)

(0.231 g, 0.40 mmol) u dioksanu (6 mL) je degazirana sa argonom 15 minuta. Pd2dba3 je uveden i reakciona smeša je zagrevana an 105°C 48 časova. Smeša je hlađena, razblažena sa etil acetatom ili dioksanom, i zatim filtrirana kroz celit. Dobijena smeša je koncentrovanain vacuoi podvrgnuta hromatografiji na koloni silika gela sa gradijentom heksana:etil acetata (3:7) kao eluentom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (0.887 g, 87% prinos): 'bi NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm: 7.69 (IH, dd, J = 5.8, 8.6 Hz). 7.22 (IH, dd, J = 2.5, 9.6 Hz). 7.07 (IH. ddd, J = 2.5. 7.6, 8.6 Hz), 3.96 (2H, t,. J = 7.0 Hz), 2.62 (2H, t, J = 8.1 Hz), 2.30-2.22 (2H, m): LCMS fESl, M+H<+>) m/z 205.

Intermedijer 112

4- Fluoro- 2-( 2- oksopiperidin- l- il) benzonitril. Jedinjenjeiz naslova može biti pripremljeno prema postupku koji je dat za intermedijer 111. 'H NMR (400 MHz, CDCL) 5 ppm: 7.71 (IH, dd, J = 5.7. 8.7 Hz), 7.14-7.06 (IH, m), 7.08 (IH, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 3.65 (2H, t, .1 = 5.7 Hz), 2.60 (2H. t..1 = 6.3 Hz), 2.05-1.95 (4H, m); LCMS (+ESI, M+H+) m/z 219. Intermedijer 113

4- Fluoro- 2-( 2- oksoazepan- l- il) ben~ onilriLJedinjenje iz naslova može biti pripremljeno prema postupku koji je dat za intermedijer 111.<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 7.68 (IH, dd, J = 5.8, 8.6 Hz), 7.08 (IH, ddd, J = 2.5, 7.6, 8.6 Hz), 7.01 (IH, dd, J = 2.5, 9.0 Hz), 3.77-3.76 (2H, m), 2.75-2.72 (2H, m). 1.91-1.86 (6H, m); LCMS (<+>ESL M+H<+>) m/z 233.

Intermedijer 114

N-( 2- Cijaiio- 5- fluorofenil)- N- metilacetanud.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno prema postupku koji je dat za intermedijer lll.<*>H NMR (400 MHz, CDCL) 5 ppm: 7.79-7.75 (IH, m). 7.32-7.19 (IH, m), 7.10-7.07 (IH, m), 3.42 (0.6H, brs), 3.30 (2.4H, s), 2.32 (0.6H, brs). 1.91 (2.4H, s); LCMS (<+>ESI. M+H ) m/z 193; HPLC: 94% (220 nm).

Intermedijer 115

2-( 2- Oksoazetidin- l- il) benzonUril. Jedinjenjeiz naslova može biti pripremljeno prema postupku koji je dat za intermedijer 111. 'H NMR (400 MHz, DMSOdf,) 5 ppm: 8.02 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.76. (IH, dd, J = 1.5, 7.8 Hz), 7.69-7.65 (IH, m), 7.23 (IH, s), 4.04 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.16 (2H, t, .1 = 4.8 Hz). LCMS (<+>ESJ, M+H<+>) m/z 173.

Intermedijer 116

2~( 2- Oksooksazolidin- 3- il) benzonitril.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno prema postupku koji je dat za intermedijer 111. 'H NMR (400 MHz, CDCL) 5 ppm: 7.71 (IH, dd. J = 1.5, 7.6 Hz). 7.68-7.63 (Hl, m), 7.58 (IH, d, J = 7.6 Hz), 7.38 (IH, dt, J = 1.3, 7.6 Hz). 4.57 (2LI, t, J = 7.8 Hz), 4.21 (2H, t. J = 7.8 Hz); LCMS (<+>ES1, M+H<+>) m/z 189. Intermedijer 117

4- Fhioro- 2-( 2- oksooksazolidin- 3- il) benzonitril~.Pritisna posuda od 48 mL koja sadrži 245romo-4-fluorobenzonitril (1.00 g, 5.00 mmol), 2-oksazoIidon (0.390 g, 4.50 mmol), K2C03(0.970 g, 7.0 mmol) i ksantfos (0.231 g, 0.40 mmol) u dioksanu (10 mL) je degazirana sa argonom 15 minuta. Pdidba3(0.140 g. 0.15 mmol) je uveden i zatim je reakciona smeša zagrevana na 70°C 18 časova. Smeša je hlađena, razblažena sa dioksanom i zatim filtrirana kroz celit. Dobijena smeša je koncentrovanain vacuoi podvrgnuta hromatografiji na koloni silika gela sa gradijentom heksana:etil acetata (1:1) do (3:7) kao eluentom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (0.460 g, 50% prinos): 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 ppm: 7.73 (IH, dd, J = 5.8, 8.6 Hz), 7.43 (IH, dd, J = 2.5, 9.6 Hz), 7.11 (IH. ddd, J = 2.5, 7.5, 8.7 Hz), 4.60 (2H, t, .1 = 7.1 Hz), 4.29 (2H, t, J = 7.1 Hz); LCMS (<+>ESI, M+H<+>) m/z 207.

Intermedijer 118

3-( 2-( Aminometil)- 5- fluorofenil) oksazolidin- 2- on hidrohlorid.'H NMR (400 MI Iz, MeOD) 5 ppm: 7.73 (IH, dd, J =6.0, 8.6 Hz), 7.43 (IH, dd, J = 2.5, 9.5 Hz). 7.11 (IH, ddd, J = 2.5, 7.5, 8.6 Hz), 4.64 (2H, t, J = 7.7 Hz), 4.17 (2H, t, J = 7.7 Hz), 4.14 (2H, s); LCMS f ESI, M+H<+>) m/z 211.

Intermedijer 119

4- Fluoro- 2-( 2- oksoazetidind- il) benzonitril.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno prema postupku koji je dat za intermedijer 117. "H NMR (400 MHz, CDCL) 5 ppm: 8.06 (IH, dd, J = 10.7. 2.6 Hz). 7.58 (IH, dd. J = 8.6, 6.3 Hz). 7.87 (IH, td, J = 8.6, 2.5 Hz), 4.25 (2H, t, .1 = 5.0 Hz), 3.26 (2H, t, J = 5.0 Hz); LCMS f ESI, M+H+) m/z 191.

Intermedijer 120

l'( 2-( Aminometil)- 5- fluorofeml) azetidiri- 2- on hidrohlorid.'H NMR (400 MHz. DMSO/D20) 6 ppm: 7.54 (IH, dd, (t), J = 8.6 Hz), 7.25 (IH, dd, J = 10.8, 2.5 Hz), 7.17

(IH, td, J = 8.6, 2.5 Hz), 4.12 (2H. s), 3.79 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.09 (2H, t, J = 4.6 Hz); LCMS (<+>ESI, M+H<+>) m/z 195.

Intermedijer 121

( R)- 2-( 2-(( terc- Biitildimetilsililoksi) metil)- 5- oksopirolidm- l- il)- 4- fluorobenzonitril.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno prema postupku koji je dat za intermedijer 111. !H NMR (400 MHz. CDCL) 5 ppm: 7.68 (II I, dd, J = 5.8, 8.8 Hz), 7.19 (IH, dd, J = 2.5, 9.1 Hz), 7.11-7.07 (IH, m), 4.46-4.42 (IH, m), 3.55(2H, d, J = 3.3 Hz), 2.72-2.52 (2H, m), 2.43-2.33 (IH. m), 2.09-2.01 (IH, m). 0.81 (9H, s). -0.04 (311. s). - 0.07 (3H, s); LCMS (<+>ESL M+H<+>) m/z 349.

Intermedijer 122

( 8)- 2-( 2-(( terc- Butildhneldsildoksi) metil)- 5~ okmpw

benzomtril.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno prema postupku koji je dat za intermedijer 111.<1>H NMR (400 MHz, CDCL) 5 ppm: 7.68 (1H. dd, J = 5.8. 8.6 Hz), 7.19

(IH, dd, J = 2.5, 9.4 Hz), 7.11-7.07 (IH, m), 4.46-4.43 (IH, m), 3.55(2H, d, J = 3.3 Hz), 2.72-2.52 (2H, m), 2.43-2.33 (IH, m), 2.09-2.01 (IH, m), 0.81 (9H, s), -0.04 (3H, s), - 0.07 (3H, s); LCMS fESI, M+H<+>) m/z 349.

Intermedijer 123

4- Fluoro- 2-( tiazol- 2- ilamino) benzomtril.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno prema postupku koji je dat za intermedijer 111. "li NMR (400 MHz, DMSOd6) 5 ppm: 9.21 (IH. s), 8.39-8.35 (IH, m), 7.97 (IH, d, .1 = 5.0 Hz), 7.23-7.13 (3H, m); LCMS (<+>ESI, M+H<+>) m/z 220.

Intermedijer 124

4- Fluoro- 2-( 5- inetil- l, 3. 4- tiadiazol- 2- ilamhu)) benzomthl. Jedinjenjeiz naslova može biti pripremljeno prema postupku koji je dat za intermedijer 111.<!>H NMR (400

MI Iz, DMSO-d6) 8 ppm: 8.30 (IH, dd, J = 6.5, 8.8 Hz), 7.96 (IH, s), 7.26-7.19 (2H, m), 2.64 (3H, s); LCMS (<+>ESI, M+H<+>) m/z 235.

Intermedijer 125

l-( 2-( Aminometil)- 5- fluorofenil) piperidin- 2- on hidrohloridna so.U mešani rastvor intermedijera 112, 4-fluoro-2-(2-oksopiperidin-l-il)benzonitrila (150 mg, 0.69 mmol) u H20 (10 mL) dodat je etanol (10 mL), 10% paladijum na drvenom uglju (50 mg) i IN HC1 (2.1 mL, 20.6 mmol). Reakcija je mućkana u Parr sistemu pod H2(40 psi) 1 čas. Zatim je Pd/C katalizator uklonjen filtracijom na celitu i filtrat je koncentrovanin vacuoda bi se proizvela čvrsta supstanca. Čvrstoj supstancije dodat toluen (2 X 50 mL) i rastvor je isparavanin vacuo.LCMS (M+H)<+>m/z 170.

Intermedijer 126

J- Bromo- 4- fluoro- 2- metoksibenzol.U smešu 2-bromo-5-fluorofenola (10 g, 50.8 mmol) i jodometana (11.2 g, 78.7 mmol) u dimetilformamidu (100 mL) dodat je kalijum karbonat (10.9 g, 79 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 časa. Smeša je razblažena sa vodom (100 mL) i ekstrahovana sa etrom (50 mLx3). Kombinovani ekstrakti su isprani slanim rastvorom, sušeni preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovaniin vacuoda bi se dobilo 11.3 g I-bromo-4-fluoro-2-metoksibenzola kao ulje ćilibarne boje.

Intermedijer 127

4- Fluoro- 2- metoksibenzonitril.U rastvor intermedijera 126, l-bromo-4-fluoro-2-metoksibenzola (9.0 g) u N-metilpirolidonu (100 mL, Sure Seal; Aldrich) dodat je CuCN (6.6 g, 73.7 mmol, 1.8 eq.; Aldrich), i smeša je mešana na 180°C pod anhidrovanim azotom 5.5 časova. Posle hlađenja, dodat je 14% vodeni rastvor NH4OH (330 mL) i mešanje je nastavljeno 45 minuta na sobnoj temperaturi. Smeša je ekstrahovana sa etrom (100 mL x 3), i kombinovani ekstrakti su ispirani redom sa razblaženim vodenim rastvorom NH4OH, razblaženim LICI i slanim rastvorom, zatim sušeni (MgS04) i koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.2 g, prinos 85% u 2 koraka) kao bela čvrsta supstanca: 'H NMR (CDCL, 500 MHz) 5 ppm: 3.91 (3H, s, OMe). 6.69 (IH, dd, J = 2.3 Hz, J = 10.5 Hz, Ar-H). 6.72 (IH. dt. J= 2.5 Hz, J = 8.0 Hz, Ar- H), 7.55 (IH, dd, J = 6.5 Hz, J = 8.5 Hz, Ar-H); nC NMR (CDCL, 125.8 Hz) 8 ppm: 56.49, 98.16, 100.06, 100.27, 108.31, 108.50, 115.83 135.37, 135.46, 163.25. 163.34 165.47, 167.50. Analitički uzorak je dobijen trituracijom sa etrom: Anal. izrač. za CxH6FNO: C 63.57, H 4.00, N 9.26; zabeleženo: C 63.36. H 3.91, N 9.16.

Intermedijer 128

4- Fluoro- 2- metoksibenzilamin hidrohlorid.U smešu intermedijera 127, 4-fluoro-2-metoksibenzonitrila, (800 mg, 5.3 mmol) i konc. HC1 (0.53 mL, 6.36 mmol, 1.2 ekv.) u etanolu (20 mL) dodat je 10% Pd-C (100 mg; Aldrich). i smeša je hidrogenovana na 1 atmosferi vodonika 15 časova na sobnoj temperaturi. Ovoj smeši je dodata nova količina konc. HC1 (1 mL) i 10% Pd-C (200 mg) i reakcija je ostavljena da traje dodatnih 40 časova. Smeša je filtrirana kroz celit i filtrat je koncentrovanin vacuodo sušenja. Ostatak je triturisan etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (895 mg. prinos 88%) kao beli prašak:<]>H NMR (CDCL, 500 MHz) 8 ppm: 3.84 (3H, s, OMe), 3.91 (2H, d, J = 5.5 Hz, N- CH2), 6.81 (IH, dt, J = 2.5 Hz, J = 8.5 Hz, Ar-H). 6.99 (IH, dd, J = 2.5 Hz, J = 11.3 Hz, Ar-H), 7.47 (IH, dd, J = 7 Hz, J = 8.5 Hz, Ar-H);,<3>C NMR (CDCL, 125.8 Hz) 5 ppm: 36.76, 56.03, 99.30, 99.51 106.28, 106.45, 117.93, 117.95. 131.60, 131.69, 158.56, 158.64, 162.28, 164.22. HRMS (ESI) izrač. za CxHHFNO (M+H) 156.0825, zabeleženo 156.0830.

Intermedijer 129

4- Fluoro- 2- hidroksibenzonitrii.Smeša intermedijera 127. 4-fluoro-2-metoksibenzonitrila, (4.53 g. 30 mmol) i A1CL (5.0 g, 37.6 mmol; Aldrich) u anhidrovanom toluenu (30 mL) mešana je na približno 130°C 18 časova. Posle hlađenja, dodata je ledena voda (-50 mL) i dobijena smeša je ekstrahovana sa etrom (20 mL x 2). Kombinovani ekstrakti su ispirani redom sa vodom i slanim rastvorom, zatim sušeni (MgS04) i koncentrovaniin vacuoda bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.90 g, 28.5 mmol, prinos 95%) kao bela čvrsta supstanca: 'li NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 ppm: 6.74-6.84 (2H, m, Ar-Hs), 7.71 (IH, dd, .1 = 7 Hz, J = 8.5 Hz, Ar-H), 11.64 (IH, s, OH);<n>C NMR (DMSO-d6, 75.5 Hz) 6 ppm: 95.13 102.45, 102.78, 106.53. 106.83 115.53, 134.68, 134.84, 161.41, 161.58, 163.00, 166.35.HRMS (ESI-) izrač. za C7H3NOF (M-H) 136.0199, zabeleženo 136.0199. Intermedijer 130

4- Fluoro- 2-( 2- morfolino- 2- oksoetoksi) bert:onitril.U rastvor intermedijera 129, 4-fluoro-24iidroksibenzonitrila, (685 mg, 5 mmol) u dimetilformamidu (8 mL, Sure Seal; Aldrich) dodat je NaH (200 mg, 5 mmol; 60% uljana disperzija; Aldrich). i smeša je mešana 5 minuta pod atmosferom anhidrovanog azota. Ovome je dodat 4-(2-hloroacetil)morfolin (900 mg, 5.5 mmol, LI ekv.; Avocado Organics), i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi 21 čas. Reakcija je ugašena pažljivim dodavanjem vode (30 mL). Dobijena smeša je ekstrahovana sa CILCL (25 mLx2). Kombinovani ekstrakti su isprani slanim rastvorom, sušeni (MgS04) i koncentrovani. Ostatak je triturisan da bi se dobilo 1.10 g (4.17 mmol, prinos 83%) jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca: 'H NMR (CDCI3, 500 MHz) 5 ppm: 3.63 (2H, t, J = 4 Hz, NCIL), 3.67 (IH, m, OCH), 3.72 (IH, m, OCH), 4.86 (2H. s, OCIL), 6.80-6.86 (2H, m, Ar-Hs), 7.61 (IH, dd, J = 8.5 Hz, 6.1 Hz, Ar-H);C NMR (CDC13, 125.77 Hz) 8 ppm: 42.63, 46.04. 66.80, 68.33, 98.45, 98.47, 101.57. 101.79, 109.56, 109.74, 115.42, 135.48. 135.57, 161.26, 161.35. 114.79, 165.23, 167.28. HRMS izrač. za C13H14N2O3F (M+H) 265.0988, zabeleženo 265.0998.

Intermedijer 131

2-( 2-( Aminometil)- 5- fluorofenoksi)- l- morfolinoetanon hidrohlorid.Rastvor intermedijera 130, 4-fluoro-2-(2-morfolino-2-oksoetoksi)benzonitrila, (500 mg, 1.89 mmol) u toplom etanolu (30 mL) i etil acetatu (30 mL) je mešan sa konc. HC1 (0.32 mL, 3.78 mmol, 2 ekv.). Ovome je dodat 10% Pd-C (100 mg; Aldrich), i smeša je hidrogenizovana na 1 atmosferi vodonika 20 časova na sobnoj temperaturi. Ovoj smeši je dodata nova količina 10% Pd-C (50 mg) i mešanje je nastavljeno dodatnih 7 časova. Smeša je filtrirana kroz celit i filtrat je koncentrovanin vacuodo sušenja. Ostatak je triturisan sa etil acetatom, zatim sa etanolom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (168 mg, prinos 29%) kao prijavo beli prašak: 'H NMR (CD3OD, 500 MHz) h ppm: 3.55 (2H, t, J = 5 Hz, NCH2), 3.62 (2H, t, J = 5 Hz. NCH2), 3.70 (2H. t. J = 5 Hz, OCH2), 3.75 (211, t, .1 = 5 Hz, OCH2), 4.17 (2H, s, NCH2), 5.17 (2H, s, OCH2), 6.82 (IH, dt, .1 = 2.5, 8.5 Hz, Ar-H), 7.05 (IH, dd, J = 2.5, 10.5 Hz, Ar-H), 7.43 (IH, dd, J = 6.5, 8.5 Hz, Ar-H);<l3>C NMR (CD3OD, 125.77 Hz) 5 ppm: 39.40, 42.49, 44.97, 66.11, 66.46, 66.59, 101.38, 101.59, 108.40, 108.57, 118.40, 132.53, 132.62, 158.43, 158.52, 63.87, 165.83, 168.27. HRMS (ESI) izrač. za C13.H18N203F (M+H) 269.1301, zabeleženo 269.1301.

Intermedijer 132

2- Cijano- 5- fluoro- fenil eslar dimetil- karbaminske kiseline.Pod N2, mešani rastvor intermedijera 129, 4-fluoro-2-hidroksibenzonitrila (685 mg, 5.00 mmol), dimetilkarbamoil hlorida i trietilamina (606 mg, 6 mmol) u dihloroetanu (10 mL) je zagrevan na refluksu 20 časova. Ohlađena smeša je razbiažena sa dihloroetanom (10 mL), isprana vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je odvojen, sušen (Na2S04), koncentrovan i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (Si02, 5% etil acetat-CH2CL) da bi se dobilo 700 mg (prinos 67%) jedinjenja iz naslova kao bela kristalna čvrsta supstanca:<!>H NMR (CDCL. 500 MHz) 8 ppm: 3.03 (3H, s, NMe). 3.15 (311, s.

NMe), 6.99 (IH, dt, J = 2.5 Hz, 8.5 Hz. Ar-H), 7.23 (IH, dd, J = 2.5 Hz, 9.5 Hz, Ar-H), 7.61 (IH, dd, J = 9 Hz, 6 Hz, Ar-H);<13>C NMR (CDC13, 125.77 Hz) 5 ppm: 36.76, 37.06, 102.84, 102.86, 111.59, 111.79, 113.24, 113.42, 114.99, 134.36, 134.45, 152.54, 155.06, 155.16, 164.26, 166.31. HRMS (ESI) izrač. za CK,HioN202F (M+H) 209.0726, zabeleženo 209.0722.

Intermedijer 133

2- Aminometil- 5- fluoro- fenil estar hidrohlorid dimetil- karbaminske kiseline.U rastvor intermedijera 132, 2-cijano-5-fluoro-fenil estra dimetil-karbaminske kiseline, (340 mg, 1.63 mmol) u etil acetatu (20 mL) i etanolu (20 mL), dodata je konc. HCI (0.4 mL) i 10% Pd-C (100 mg) i smeša je hidrogenovana u Parr šejker na 55 psi vodonika 20 časova. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i filtrat je koncentrovanin vacuoda bi se dobilo ulje koje je podeljeno između etil acetata (10 mL) i vode (10 mL). Posle razdvajanja, vodena faza je isprana sa dodatnom količinom etil acetata (5 mL). Kombinovani ekstrakti su koncentrovaniin vacuodo sušenja. Preostalo ulje je triturisano sa etrom da bi se dobilo 145 mg (prinos 38%) jedinjenja iz naslova, kao prašak žutomrke boje: 'H NMR (CD3OD, 500 MHz) 5 ppm: 3.06 (3H, s, NMe), 3.21 (3H, s, NMe), 4.11 (2H, s, NCIL), 7.13 (2H, m, Ax-Hs), 7.60 (1 H, m, Ar-H); 13C NMR (CD3OD, 125.77 Hz) 5 ppm: 36.03, 36.25 37.58, 110.79. 110.99. 113.26. 113.43, 122.32, 132.18, 132.25. 151.55, 154.72, 162.69, 164.67. HRMS (ESI) izrač. za Ci0H13N2O2F (M+H) 213.1039. zabeleženo 213.1039. Intermedijer 134

2-( Bertziloksi)- 4- fluorobemomtriLBenzil alkohol (13 mL, 125 mmol) je lagano dodavan u mešanu suspenziju NaH (95%, 2.86 g, 113 mmol) u toluenu (200 mL) na sobnoj temperaturi. Posle 30 minuta, dodat je 2.4-difluorobenzonitril (15.3 g, 110 mmol; Aldrich) sva količina odjednom i mešanje je nastavljeno preko noći (18 časova). Nakon ovoga, reakciona smeša je isprana vodom (2 X 25 mL) i slanim rastvorom (25 ml). Organski sloj je sušen (Na2S04), fdtriran i koncentrovan da bi se dobila bela suspenzija koja je triturisana sa heksanima i filtrirana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (20.34 g, 81% prinos), 'li NMR (500 MHz. CDCL): 7.59-7.55 (IH, m), 7.45.7.34 (5H, m), 6.75-6.71 (2H, m), 5.19 (2H, s);<13>C NMR (125.76 MHz. DMSO-d6) 6 ppm: 71.16, 98.75, 101.54, 101.75, 108.66, 108.84, 115.83. 127.16, 128.58, 128.94, 135.03, 135.44, 135.54, 162.22, 162.31. 165.26, 167.29. LCMS izrač. za C14H,,FNO: 228.2; zabeleženo: 228.0.

Intermedijer 135

2- Hidroksi- 4- fluoro- henziIamiii hidrohlorid.Rastvor intermedijera 134, 2-(benziloksi)-4-fluorobenzonitrila, (9.03 g. 39.7 mmol) u etanolu (100 mL) i etil acetatu (100 mL) je mešan sa 10% paladijumom na uglju (1.67 g) i koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom (12 mL, 144 mmol) pod atmosferom vodonika (60 psi) četiri

dana. Katalizator je uklonjen fdtracijom kroz celit, i filtrat je koncentrovan. Sirovi proizvod je triturisan sa etrom i dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.24 g, 74% prinos) kao bledo narandžasta čvrsta supstanca. 'H NMR (500 MHz, DMSO-D6) 5 ppm: 10.81 (1 H. s), 8.18 (3 H, s), 7.36 (1 H, t. J=7.3 Hz), 6.79 (1 H, dd, J=10.8, 2.6 Hz). 6.66 (1 H, dt, J=8.5. 2.3 Hz), 3.90 (2 H, d, J=5.2 Hz).

Intermedijer 136

( 2, 2- Dietoksietil)( o- tolil) sulfan.U etanolu (50 mL) je rastvoren metal natrijum (1.6 g, 66 mmol) na 23°C. 2-Metilbenzoltiol (84 mL. 68 mmol) je lagano dodavan ovom rastvoru, a zatim je dodat i bromoacetaldehid dietilacetal (9.50 mL, 63 mmol). Reakciona smeša je mešana na refluksu 18 časova. Rastvarač je isparavanin vacuoi ostatak je ispran sa fLO (100 mL) i ekstrahovan sa etrom (100 mL). Organski rastvor je sušen (MgSO/O, koncentrovanin vacuoi prečišćen destilacijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (13.48 g, 82% prinos): 'H NMR (400 MHz, CDCL) 6 ppm: 7.33 (IH, d, J = 7.9 Hz), 7.16- 7.08 (3H, m), 4.65 (IH. t, J = 5.6 Hz), 3.66 (2H. q, J = 7.0 Hz), 3.55 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.09 (2H, d, J = 5.6 Hz), 2.38 (3H, s). 1.20 (6H, t, J = 7.0 Hz). LCMS (M+H)<f>m/z 241 (t = 2.65min.). Intermedijer 137

7- Metilbenzo[ b] tiofen.U rastvor intermedijera 136, (2,2-dietoksietil)(o-tolil)sulfana (0.58 g, 2.41 mmol) u hlorobcnzolu (20 mL) dodata je polifosforna kiselina. Reakciona smeša je mešana na refluksu 18 časova. Voda (100 mL) je zatim dodata i organski materijal je ekstrahovan sa C1-LCL(2 X 50 mL). Organski rastvor je sušen (MgS04) i koncentrovanin vacuoda bi se dobilo 335 mg (94% prinos) jedinjenja iz naslova: 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5: 7.68 (IH, d. J = 7.8 Hz), 7.43 (IH, d, J - 5.4 Hz). 7.36 (IH, d, .1 = 5.4 Hz), 7.30 (IH. dd, J = 7.8, 7.1 Hz), 7.14 (IH, d, J = 7.1 Hz), 2.58 (3H, s); LCMS (M+H)<+>m/z 148.

Intermedijer 138

7-( Bromometil) benzo[ b] tiofen.U rastvor intermedijera 137, 7-metilbenzo[bjtiofena (1.0 g, 6.5 mmol) u CCL (20 mL) dodat je benzoil peroksid (LI g, 4.54 mmol) i zatim je u delovima dodavan NBS (1.15g, 6.5 mmol). Reakciona smeša je mešana na reflusku uz istovremeno zračenje sa 250 W lampom. Reakciona smeša je mešana na refluksu 3 časa. Rastvor je hlađen, filtriran i rastvarač je isparavanin vacuo.Ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni silika gela sa heksanima kao elucntom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.570 g. 33% prinos): 'H NMR (400 MHz, CDCL) 5: 7.80 (IH, dd, .1 - 7.8, 1.7 Hz). 7.49 (IH. d. J = 5.4 Hz). 7.40-7.33 (3H. m), 4.78 (2H. s). LCMS (M+H)<+>m/z 209. Intermedijer 139

Benzo[ h] tiofen- 7- ilmetanamin hidrohlorid.U intermedijer 138, 7-(bromometil)benzo[b]tiofen (0.20 g, 0.96 mmol) dodat je metanolski rastvor zasićen amonijakom (30 mL). Reakciona smeša je zagrevana u čeličnoj bombi na 70°C 18 časova. Rastvarač je isparavanin vacuoi ostatak je rastvoren u MeOH (10 mL). HC1 (IM u etanolu, 1 mL) je dodat rastvoru i rastvarači su uklonjeniin vacuoda bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.177 g, 99% prinos); LCMS (M+H)<+>m/z 164.

Intermedijeri 140-148

Sinteza intermedijera 140-148 obezbeđuje reprezentativne postupke za sintezu drugih jedinjenja u pronalasku.

Intermedijer 140

N-( 4- Fluoro- 2-( metilkarbainoil) benzil}- 3- benziloksi- 9- meiil- 4- okso- 4, 6, 7, 9-tetrahidropirimido[ 2, l- c][ L4] oksazin- 2- karboksamid.Smeša intermedijera 27, 3-benziloksi-9-metil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimidof2,l-c][l,4]oksazin-2-karbonske kiseline (0.172 g, 0.54 mmol) i intermedijera 39, 2-(aminometil)-5-fluoro-N-metilbenzamid trifluoroacetatne soli (0.177 g, 0.60 mmol) u dihlorometanu (10 ml) tretirana je na 22°C trietilaminom (0.17 ml, 1.22 mmol) i zatim benzotriazol-l-iloksi-tris-pirolidino-fosfonijum heksafluorofosfatom (PyBOP) (0.340 g. 0.65 mmol). Posle 3 časa, reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom, isprana sa zasićenim natrijum bikarbonatom i slanim rastvorom i zatim sušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Isparavanje rastvarača, a zatim hromatografija ostatka na silika gelu (gradijent eluiranja etil acetat 50-100% u toluenu) dali su 0.260 g (100% prinos) amida iz naslova kao belu čvrstu supstancu. 'H NMR 400 MHz (CDC13) 5 (ppm): 1.70 (3H, d, J = 6.6 Hz, CH3), 3.01 (3H, d, J = 4.7 Hz, NCH3). 3.89 (2H, m, CH:), 4.14 (IH, m, CH), 4.29 (IH, m, CH), 4.53 (2H, d, J = 6.7 Hz, NCH2), 4.69 (IH, q, J = 6.6 Hz, OCH), 5.35 (2H, s, OCH2), 6.69 (IH, široki q, NH), 7.09 (IH, m, aromatični), 7.16 (IH, m, aromatični), 7.32 (311, m, aromatični), 7.42 (IH, m, aromatični), 7.47 (2H, m, aromatični), 8.61 (IH, široki t, NH). HRMS (ESI<*>) izrač. za C25H26FN4O3[ Mi l i"]: 481.1887: zabeleženo: 481.1884.

Intermedijer 141

N-( 4- fli<orobe] izU)- 3-( beiizUoksi)- 9-( 2-( metihio) e1i]) A- okso- 4, 6 7

pirimido[ 2, l- c] [ 1, 4] oksuzin- 2- karboksamid.Rastvor intermedijera 22 (82 mg, 0.22

mmol) i 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfata (HATU) (152 mg, 0.4 mmol) u 1 mL dimetilformamida mešan je 20 minuta pod N2. Zatim je dodat 4-fluorobenzilamin (38mg, 0.3mmol) i mešanje je nastavljeno 16 časova. Dimetilformamid je isparavan pod sniženim pritiskom i preostali ostatak je rastvoren u CLLCL. Dobijeni rastvor je ispran sa razblaženom HC1. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom (SiCL, etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (70 mg, prinos = 66%). LC/MS m/e 484 (M+H).

Intermedijer 142

3-( Benziloksi)- 2-( 6- jluoro- l- oksoizomdolin- 2- kurboml)- 9, 9- dimetil- 6, 7- dihidro-

pirimido[ 2, l- c][ l, 4] oksazin- 4( 9H)- on.U mešanu suspenziju intermedijera 27. 3-(benziloksi)-9,9-dimetiI-4-okso-4,6.7,9-tetrahidropirimido-[2,1 -c][ 1,4]oksazin-2-karbonske kiseline, (1.65 g, 5 mmol) u CH2CL (15 mL) dodata je katalitička količina dimetilformamida i 10 mL 2 M oksalilhlorida u CILCL. Posle 30 minuta, dobijen bistri žuti rastvor je koncentrovan da bi se dobila svetio braon čvrsta supstanca. Ova čvrsta supstanca je rastvorena u CbLCL (50 mL) i dodata u mešanu smešu intermedijera 107, 2-(aminometil)-5-fluorobenzonitril soli trifluorosirćetne kiseline (1.77 g, 5.97 mmol) i dietilizopropilamina (2.6 mL, 15 mmol) u CFLCL (100 mL). Posle 1 časa, bistra braon reakciona smeša je koncentrovana i dobijeni ostatak je rastvoren u etil acetatu (200 mL) zatim ispiran redom sa vodom (25 mL), IN HC1 (25 mL). vodom (25 mL) i slanim

rastvorom (25 mL). Kombinovani organski slojevi su ekstrahovani sa CLLCL (3 X 50 mL). Kombinovane organske faze su sušene (Na2S04), filtrirane, koncentrovane i prečišćene „flash" hromatografijom (Si02), primenom 30-50% etil acetata/heksana kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.331 g, 14% prinos) kao žuti prašak. 'H NMR (500 MHz, CDCL) 5: 7.48-7.45 (IH. m), 7.88 (211, d, J = 7.9 Hz), 7.30 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.12 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.05-7.01 (IH, m), 5.22 (2H, s), 4.77 (2H, s), 4.06 (4H5 s), 1.59 (6H, s). HRMS (M+H) izrač. za C25H23FN3O5: 464.1622; zabeleženo: 464.1628.

Intermedijer 143

N-( 4- Fhioro- 2-( metilkarbamoil) benzil)- 3-( benziJoksi)- 9, 9- dimetil~ 4- okso- 4, 6,7, 9-1etrahidropmmido[ 2, l- c][ l, 4] oksazi} i- 2- karboksamid.Posuda sa okruglim dnom od 25 mL napunjena je intermedijerom 27, 3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6.7,9-tetrahidropirimido-[2,l-c][l,4]oksazin-2-karbonskom kiselinom, (0.991 g, 3.0 mmol), intermedijerom 39, 2-(aminomelil)-5-fluoro-N-metilbenzamid so trifluorosirćetne kiseline (1.185 g, 4.0 mmol), 4-dimetilaminopiridinom (DMAP, 1.1 g, 9.0 mmol) i 0-(7-azabenzotriazol-l-iI)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfatom (HATU, 1.722 g, 4.5 mmol). Dimetilformamid (20 mL) je dodat i smeša je mešana I čas na temperaturi sredine. Nakon ovoga, reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom (100 mL) i zatim isprana vodom (3 X 25 mL) i slanim rastvorom (25 mL). Organski sloj je sušen

(Na2S04), filtriran, koncentrovan i prečišćen „flash" hromatografijom (Si02), eluiranjem sa heksanima/etil acetatom (1:1 do 1:3), a zatim etil acetatom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kaop prljavo bela čvrsta supstanca (1.48 g, 100% prinos).<*>H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 ppm: 8.49 (IH, t, J = 6.1 Hz). 7.48-7.46 (211, m). 7.43 (111, dd, J = 8.5, 5.5 Hz), 7.31-7.27 (3H, m), 7.12 (IH, dd, J = 8.9, 2.7 Hz), 7.05 (IH, td, J = 8.2, 2.7 Hz), 6.52 (IH, br s), 5.26 (2H, s), 4.53 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.01 (2H, t. J = 4.9 Hz), 3.96 (2H, t, J = 4.9 Hz), 2.97 (3H, d, J = 4.9 Hz), 1.62 (6H, s). HRMS (M+H) izrač. za C26H28FN405: 495.2044; zabeleženo: 495.2032.

Intermedijer 144

N-( 4- Fliioro- 2- hidroksibenzil)- 3-( benziloksi)- 9, 9- dimetil- 4- okso- 4, 6, 7, 9- letrahidropirimido[ 2J- c][ 1. 4] oksazin- 2- karboksamid.Rastvor intermedijera 27, 3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6.7,9-tetrahidropirimido-[2,l -c][l,4]oksazin-2-karbonske kiseline, (1.50 g, 4.54 mmol) i HATU (2.07 g, 5.45 mmol) u anhidrovanom dimetilformamidu je mešan 20 minula pod atmosferom azota na sobnoj temperaturi. Rastvoru je dodat intermedijer 135, 2-hidroksi-4-fluoro-benzilamin hidrohlorid, (l.05 g, 5.9 mmol). a zatim DMAP (1.39 g, l l .4 mmol). i reakciona smeša je mešana na 60°C 90 minuta. Rastvarač je uklonjenin vacuoi sirovi ostatak je prečišćen „flash" hromatografijom na koloni (SiC)2). eluiranjem sa 40%-60% etil acetatom u heksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.31 g. 64% prinos) kao čvrsta supstanca. 'H NMR

(500 MHz, CDCL) 5 ppm: 9.69 (IH, br s), 8.18 (IH, t, J=6.3 Hz), 7.44 (2H, dd, J=6.6, 2.6 Hz), 7.30-7.35 (3H, m), 7.00 (IH, dd, J=8.2, 6.7 Hz), 6.68 (111, dd, .1=10.4, 2.4 Hz), 6.54 (IH, dt, J=8.2, 2.4 Hz), 5.29 (2H, s). 4.36 (2H, d, J=6.7 Hz), 3.97-4.05 (4H, m), 1.61 (6H, s).

Intermedijer 145

N-( 4- Flitoro- 2-( 2- oksopiperidind- iI) benziI)- 3-( benziloksi)- 9, 9- dimetil- 4- okso-4, 6. 7, 9- tetrahidropirimido[ 2J- c][ L4] oksazin- 4( 9H)- on.U intermedijer 27, 3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,l-c][l,4]oksazin-2-karbonsku kiselinu, (80 mg, 0.242 mmol) u CI-LCN/dimetilformamid (5 mL: 1 mL:) dodat je intermedijer 125, l-(2-(aminometil)-5-fIuorofenil)piperidin-2-on hidrohloridna so, (69 mg, 0.266 mmol), benzotriazol-l-il-oksi-tris-pirolidino-fosfonijum heksafluorofosfat (PyBOP) (139 mg, 0.266 mmol) i diizopropiletilamin (169 uL, 0.968 mmol). Reakciona smeša je mešana na 23°C, 3 časa. Rastvarač i su zatim uklonjeniin vacuoi dodat je vodeni rastvor HC1 (IN, 25 mL). Ovo je ekstrahovano sa etil acetatom (3 X 25 mL). Kombinovane organske frakcije su sušene (MgSO.4), filtrirane i koncentrovanein vacuo.Sirovi materijal je prečišćen na Biotage sistemu primenom kolone silika gela sa heksanima/etil acetatom (1:1) do (1:5) kao eluentom da bi se dobilo I 14 mg (88% prinos) jedinjenja iz naslova. 'H NMR 400 MHz (DMSO) 5 ppm: 8.73 (IH, dd, (1), J = 6.0 Hz), 7.46 (211, m), 7.35 (4H, m), 7.18 (IH. dd. J = 9.8, 3.0 Hz) 7.0 (IH, m), 5.10 (2H, s). 4.43

(IH. dd, J =15.0, 7.08 Hz), 4.06 (IH, dd, J = 15.0, 5.56), 4.02 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.90 (2H, t, J - 5.0 Hz), 3.64 (IH, m), 3.44 (IH, m), 2.45 (111, m), 2.35 (IH, m), 1.86 (4H, m), 1.56 (6H, s). LCMS (M+H)+ m/z 535.

Intermedijer 146

N-( 4- Fluoro- 2-( 2- oksoaze( idin- l- ii) benzil)- 3-( benziloksi)- 9, 9- dimetil- 4- okso-4. 6, 7, 9- tetrahidropirimido[ 2, l- c][ 1, 4] oksazin- 2- karboksamid.U rastvor intermedijera 27, 3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4.6,7,9-tetrahidropirimido[2,l-c][l,4]oksazin-2-karbonske kiseline (0.142 g, 0.430 mmol) u C^CNrdimetilformamidu (30 mL:5 mL) dodat je intermedijer 120, l-(2-(aminometil)-5-fluorofenil)azetidin-2-on hidrohlorid, (0.100 g, 0.43 mmol), (benzotriazol-1 -iloksi)tris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat (0.207 g, 0.470 mmol) i diizopropiletilamin (280 uL, 1.72 mmol). Reakciona smeša je mešana na 23°C 18 časova. Rastvarači su uklonjeniin vacuoi dodat je IN HC1 (50 mL). Ovo je ekstrahovano sa etil acetatom (2 X 50 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni (MgSOa), filtrirani i koncentrovaniin vacuo.Ostatak je prečišćen na Biotage sistemu porimenom kolone silika gela sa etil acetatom kao eluentom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.157 g, 72% prinos). 'li NMR (400 MHz. MeOD) 8 ppm: 7.88 (1H, d, J = 8.3 Hz). 7.76 (1II, d, J = 8.0Hz). 7.58-7.30 (4H. m), 7.10 (IH. dd, J = 10.2, 2.5 Hz), 6.90 (IH. m), 5.20 (2H. s). 4.55 (2H, s), 4.04 (2H, m), 3.96 (2H, m), 3.78 (2H, t. J = 4.2 Hz), 3.10 (211, t..1 = 4.2 Hz), 1.58 (6H. s): LCMS (M+H)+ m/z. 506.

Intermedijer 147

N-( Benzo [ b] tiofen- 7- ilmetil)- 3-( benziloksi)- 9, 9- dime1il- 4- okso- 4, 6, 7. 9- ietrahidropirimido[ 2, l- c][ l, 4] oksazin- 2- karboksamid.U rastvor intermedijera 27, 3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2.1-c][l,4]oksazin-2-karbonske kiseline (0.200 g, 0.60 mmol) u CHsCNidimetilformamidu (30 mL: 5 mL) dodat je intermedijer 139, benzofb]tiofen-7-ilmetanamin hidrohlorid (0.069 g, 0.266 mmol), benzotriazol-l-il-oksi-tris-pirolidino-fosfonijum heksafluorofosfat (PyBOP) (0.347 g, 0.670 mmol) i diizopropiletilamin (420 uL, 2.40 mmol). Reakciona smeša je mešana na 23°C, 60 časova. Rastvarači su zatim uklonjeniin vacuoi dodata je IN HC1 (50 mL). Ovo je fdtrirano sa etil acetatom (2 X 50 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni (MgS04), filtrirani i koncentrovaniin vacuo.Ostatak je prečišćen na Biotage sistemu primenom kolone silika gela sa gradijentom heksana:etil acetata (1:1) do (1:5) kao eluentom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.279 g. 87% prinos): 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5: 9.11 (IH, dd, .1 = 5.6 Hz). 7.81 (IH, m), 7.77 (IH, d, J = 5.6 Hz), 7.52 (IH, d, J = 5.6 Hz), 7.48-7.26 (6H, m), 5.09 (2H, s), 4.67 (211, d, J = 5.2 Hz), 4.04 (2H, m), 3.90 (211, m), 1.58 (6H, s). LCMS (M+H)+ m/z 476. Intermedijer 148

N-( 4- Fh{ oro- 2-( metilkarbanwil) benzil)- 3-( benziloksi)- 10J0- dime! il- 4- okso-6, 7, 8, 10- tetrahidro- 4H- pirimido [ 2, Fc] [ 1, 4] oksazepin- 2- karboksamid.Rastvor intermedijera 35, 3-(benziloksi)-10,10-dimetil-4-okso-6,7,8,10-tetrahidro-4H-pirimido[2,l-c][l,4]oksazepin-2-karbonske kiseline u anhidrovanom dimetilformamidu (4 mL) tretiranje sa HATU (0.278 g, 0.70 mmol) i mešan 10 minuta. Reakciona smeša je tretirana sa 2-(aminometil)-5-fluoro-N-metilbenzamid so trifluorosirćetne kiseline (0.24 g, 0.8 mmol), a zatim dimetilaminopiridin (0.121 g, 0.97 mmol), nakon toga je mešana 4 časa na 60°C. Posle ovoga, rastvarač je uklonjenin vacuoi preostali ostatak je rastvoren u etil acetatu (15 mL) i ispran sa 1.0 N HCI (15 mL). Organski sloj je sušen (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan do sušenja. Sirovi proizvod je prečišćen „flash" hromatografijom na koloni (Si02), eluiranjem sa etil acetatom. Frakcije koje sadrže proizvod su sakupljene, koncentrovane do sušenja i triturisan etrom da bi se dobilo 0.366 g jedinjenja iz naslova kao bela staklasta čvrsta supstanca. 'H NMR (500 MHz, dć~aceton) 8 ppm: 8.71-8.82 (IH, m), 7.84-7.95 (IH, br), 7.47- 7.62 (4H, m), 7.27-7.40 (511, m), 7.20 (IH, dt, J=8.5, 2.7 Hz), 5.15-5.21 (2H, br s), 4.48-4.60 (4H, m), 2.96 (2H. s), 2.94 (2H, s), 1.62-1.64 (6H, s).

Intermedijeri 149-174

Intermedijeri 149-174 su pripremljeni prema postupcima kuplovanja opisanim za intermedijere 140-148.

Intermedijer 149

N-( 4- Fluorobenzil)- 3-( benziloksi)- 9- metil- 4- okso- 4, 6, 7, 9- tetrahidropirimido[ 2, l-c][ l, 4] oksazifi- 2- karboksamid.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 16, 3-benziloksi-9-metil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,l - c][l,4]oksazin-2-karbonske kiseline i 4-fluorobenzilamina. 'H NMR 400 MHz (CDCl3) 8 (ppm): 1.67 (3H, d, J = 6.6 Hz, CH3), 3.91 (2H, m. CH2), 4.12-4.35 (2H. m, CH2), 4.52 (2H, d, J = 5.9 Hz, NCH2), 4.70 (IH, q, J = 6.6 Hz, OCH). 5.33 (2H, s, OCH2), 7.02 (2H. m, aromatični), 7.25 (2H, m„ aromatični), 7.35 (3H, m, aromatični), 7.47 (2H, m, aromatični), 7.71 (IH, široko t, NH).

Intermedijer 150

N~( 4- Fluoro- 2-( metilkarbamoil) beiizil)- 3-( benzHoksi)- 4- okso- 4, 6,7, 9-

letmhidwpirimido[ 2, l- c][ l, 4] oksazin- 2- karboksamid. Jedinjenjeiz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 7, 3-(benziloksi)-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,l-c][l,4]oksazin-2-karbonske kiseline i intermedijera 39, 2-(aminometil)-5-fluoro-N-metilbenzamida. Beli kristali; t.t. 189-190°C (etil acetat). 'HNMR 400 MHz (CDC13) 5 (ppm): 3.01 (3H, d, J = 4.5 Hz, NCH3), 4.00 (2H, m, CH2), 4.08 (1 H, m, CH), 4.50 (2H, d, J = 6.6 Hz, NCH2), 4.71 (211, s, OCH2), 5.38 (2H, s. OCH2), 6.88 (IH, široki q, NH), 7.07 (IH, m, aromatični), 7.16 (IH, dd, J =2.5 Hz i .1 = 8.6 Hz, aromatični), 7.30-7.44 (6H, m. aromatični), 8.55 (IH, široko t, NH). Anal. izrač. za C24H23FN405: C 61.80, H 4.97, N 12.01. zabeleženo: C 61.84, H 4.82, N 12.00.

Intermedijer 151

N-( 4- Flvoro- 2-( lH- l,2, 4- triazol- l- d) ben:il)- 3-( benziloksi)- 9- etil- 4- okso- 4, 6,7, 9-tetrahidropirimido[ 2, l- c][ l, 4] oksuzin- 2- kiirboksumid.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od 3-(benziloksi)-9-etil-4-okso-4,6,7.9-tetrahidropirimido(2,l-c][l,4Joksazin-2-karbonske kiseline koja je sintetisana primenom postupka opisanog za sintezu intermedijera 7 i 16, i intermedijera 69, (4-fluoro-2-(IH-l,2,4-triazol-l-il)fenil)metanamina. Bele igle; t.t. 155-I57°C (etil acetat). 'HNMR 400 MHz (CDC13) 5 (ppm): 1.03 (3H, t, J = 7.5 Hz, CH3), 1.97- 2.02 (IH. m, CH), 2.29-2.32 (IH. m, CH),.3.83-3.88 (2H, m, CH2), 4.15-4.31 (2H, m, CH2). 4.44 (2H. m, CH2), 4.53 (IH. m. CH), 5.34 (2H, s, OCH2), 7.08 (IH, dd, J = 2.5 Hz i J = 8.6 Hz, aromatični), 7.20 (IH, m, aromatični), 7.29 -7.31 (3H, m, aromatični), 7.47 (2H, m, aromatični), 7.74 (IH, dd, J = 6.1 Hz i J = 8.6 Hz, aromatični), 8.02 (IH, s, CH), 8.41 (IH, s, CH), 8.55 (IH. široko t, NH). Anal. izrač. za C26H25FN604: C 61.89, H 4.99. N 16.65. zabeleženo: C 61.67, H 5.13, N 16.61.

Intermedijer 152

N-( 4- Fluoro- 2-( 3- metil- lH- lJJ- triazoI- l- il) ben:il)- 3-( bemiIoksi)- 9, 9- d okso- 4, 6, 7, 9- tetrahidropirimido[ 2, l- c][ 1, 4] oksazm- 2- karboksamid.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 27. 3-(benziloksi)-9,9-đimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,l-c][l,4]oksazin-2-karbonske kiseline i intermedijera 85. (4-fluoro-2-(3-metil-lH-l,2,4-triazol-l-il)fenil)metanamina. Beli kristali: t.t. 203°C (etil acetat). 'H NMR 400 MHz (CDC13) 8 (ppm): 1.65 (6H, s. 2 x CH3), 2.50 (3H, s, CH3), 4.03 (4H, m, 2 x CH2), 4.46 (2H, d, J = 6.6 Hz, NCH2), 5.31 (2H, s, OCH2), 7.06 (IH, dd..1 = 3 Hz i J = 8.6 Hz, aromatičan), 7.16 (IH, m, aromatičan), 7.30-7.34 (3H, m, aromatični), 7.50 (2H, m, aromtični). 7.74 (IH, dd. J = 6.0 Hz. i J = 8.6 Hz, aromatični), 8.28 (IH, s, CH), 8.45 (IH, široki t, NH). Anal. izrač. za C^H^FRO,: C 62.54, H 5.25, N 16.21. Zabeleženo: C 62.48. U 5.31, N 16.29. Intermedijer 153 N-( 2- Fluoro- 4-( 3- metU- lH- l, 2J- triasol- l- il) benzi! j- 3- fo okso- 4, 6, 7, 9- tetrahidropirimido[ 2, 1- c] [ 1, 4] oksazin- 2- karboksamid. Jedinjenjeiz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 27, 3-(benziIoksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,l-c][l,4]oksazin-2-karbonske kiseline i intermedijera 87, (2-fluoro-4-(3-metil-lH-l,2,4-triazol-l-il)feniI)metanamina. Beli kristali; t.t. 183-185°C (etil acetat). 'H NMR 400 MHz (CDC13) 5 (ppm): 1.65 (6H, s, 2 x CH3). 2.52 (3H, s, CH3), 4.05 (4H. m, 2 x CH2), 4.64 (2H, d, J = 6.1 Hz, NCH2). 5.33 (2H, s, OCH2). 7.29 -7.55 (8H, m, aromatični), 7.84 (IH, široki t. NH), 8.45 (IH, s, CH). Anal. izrač. za C27H27FN604: C 62.54, H 5.25, N 16.21. Zabeleženo: C 62.41, H 5.40, N 16.23. Intermedijer 154

Metil 2-(( 3-( benziloksi)- 9, 9- dimetilA- okso- 4, 6J, 9- letrahidropirimido[ 2, l-c] [ 1, 4] oksazin- 2- karboksamido) metil)- 5- flnorobenzoat.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 27, 3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,l-c][l,4]oksazin-2-karbonske kiseline i intermedijera 38, metil 2-(aminometil)-5-lfuorobenzoata.<*>H NMR (CDC13, 500 MHz) 5 ppm: 1.61 (6H, s, gem-Me), 3.88 (3H, s, OMe), 3.97 (2H, t, .1 = 5.5 Hz, CH2), 4.02 (2H, t, .1 = 5.5 Hz, CH2), 4.73 (2H, d, J = 6.7 Hz, NCH2), 5.25 (2H, s, OCH2), 7.19 (IH, dt, .1 = 3, 8.5 Hz, Ar-H), 7.27-7.31 (3H, m, Ar-Hs), 7.48-7.50 (2H, m. Ar-Hs), 7.61 (IH. dd, J = 5.5, 8.5 Hz. Ar-H), 7.66 (IH, dd, J = 3, 9.5 Hz, Ar-H). LC/MS m/z 496 (M+H).

Intermedijer 155

N-( 2-( Ciklopropilkarbamoil)- 4- fluorohem

4, 6J, 9- tetrahidropirimido[ 2, l- c] [ l, 4] oksazin- 2- karboksanud.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 27, 3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4.6,7,9-tetrahidropirimido-[2,l-c][l,4]oksazin-2-karbonske kiseline i intermedijera 40. 2-(aminometil)-N-ciklopropil-5-fluorobenzamida. LC/MS m/z 521 (M+H).

Intermedijer 156

N-( 4- Fluoro- 2-( morfolin- 4- karbonil) benzil)- 3-( benziloksi)- 9, 9- dimetil- 4- okso-4, 6, 7, 9- tetrahidropirimido[ 2, 1 - c][ 1, 4] oksazin- 2- karboksamid.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 27, 3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,l-c][l,4]oksazin-2-karbonske kiseline i intermedijera 44, (2-(aminometil)-5-nuorofenil)(morfblino)metanona. 'H NMR (CDCL, 500 MHz) 5 ppm: 1.59 (6H, s). 3.29 (2H, brs). 3.57 (2H, m), 3.74 (4H, s), 3.98 (4H, m), 5.26 (2H, s), 6.88 (IH, dd, J=8.2, 2.7 Hz), 7.03 (IH. dt, .1=8.5, 2.5 Hz), 7.24-7.33 (3H, m). 7.42 (2 H, dd, J=8.6, 5.3 Hz), 7.47 (2H, dd, J=7.5, 2.0 Hz), 8.18 (IH, t, J=6.4 Hz); LC/MS m/z 551

(M+H).

Intermedijer 157

N-( 4- Fluoro- 2-( 2- morfoli} w- 2- oksoeioksi) bemil)- 3-( benziloksi)- 9, 9- dimetU- 4-

okso- 4, 6J, 9- te1rahidropirimido[ 2, l- c][ 1. 4] oksctzin- 2- kai' boksamid. Jedinjenjeiz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 27. 3-(benziloksi)-9,9-dimetiL4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,l-c][l,4]oksazin-2-karbonske kiseline i intermedijera 131. 2-(2-(aminometil)-5-fluorofcnoksi)-I-morfolinoetanona. 'li NMR (CDC13, 500 MHz) 6 ppm: 1.59 (6H, s, gem-Me), 3.38, 3.54 (4H, br, NCH2), 3.62 (4H. m, OCH2), 3.96 (2H. m.

NCH2), 4.01 (2H, m, OCH2), 4.55 (2H, s, OCH2). 4.55 (2H, d, J = 4.3 Hz, NCH2), 5.17 (2H, s, OCH2), 6.53 (IH, dd, J = 10, 2.1 Hz, Ar- H), 6.63 (IH, dt, J -= 2.5, 8 Hz, Ar-H), 7.23-7.26 (IH, m, Ar-H), 7.28-7.30 (3H, m, Ar-Hs), 7.42-7.44 (2H, m, Ar-Hs), 8.00 (IH, t, J = 5.5 Hz, NH); nC NMR (CDC13. 125.77 Hz) 6 ppm: 27.74, 38.76, 42.30, 42.98, 45.38, 58.06, 66.55, 66.78, 66.91. 74.72, 76.27, 100.40, 100.61, 108.07, 108.23, 122.56, 128.37, 128.49, 128.84, 130.88, 130.96, 139.69, 141.36, 141.98, 156.70, 157.02, 157.10, 159.58, 162.04, 163.99, 162.86, 165.79. HRMS (ESI) izrač. za C30H34N4O7F (M+H) 581.2412, zabeleženo 581.2393.

Intermedijer 158

2-{[( 3- Benziloksi- 9, 9- dime( il- 4- okso- 4, 6, 7, 9- tetrahidro- pirimido[ 2, 1-c]'[ 1, 4] oksazin- 2- karboml)- amino]'- metil'/- 5- fluoro- fenil estar dimetil- karbaminske

kiseline.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 27, 3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,l-c][l,4]oksazin-2-karbonske kiseline i intermedijera 133, 2-(aminometil)-5-fluorofenil dimetilkarbamata. 'H NMR (CDCI3, 500 MHz) 5 ppm: 1.58 (6H, s, gem-Me), 2.92, 3.05 (2s, NMe), 3.96 (2H, m, NCH2), 4.00 (2H, m, OCH2), 4.48 (2H, d, .1 = 5.5 Hz, NCH2), 5.26 (2H, s, OCH2), 6.84 (IH, dd, J = 2.5 Hz, 9 Hz. Ar-H), 6.87 (IH, dt. J = 2.5 Hz, 8 Hz. Ar-H), 7.25- 7.33 (4H, m. Ar-Hs), 7.53 (2H, d, J =~7 Hz, Ar-Hs). 7.78 (IH. brt, .1 = 5 Hz. NH);<13>C NMR (CDCI3, 125.77 Hz) S ppm: 27.68. 36.61. 36.89. 37.97. 42.97, 58.06, 74.73. 76.23. 110.58, 110.77.

113.06, 113.23, 126.55, 126.58, 128.31, 128.45, 128.91. 131.23, 131.31, 136.76, 140.70. 142.00, 150.60, 150.69, 154.50, 156.30, 159.79, 161.40, 163.37, 162.43. HRMS (ESI) izrač. za C27H30N4O6F (M+H) 525.2149, zabeleženo 525.2163.

Intermedijer 159

N-( 4- Fliioro- 2-( 2- oksopirolidin- l- il) benzil)- 3-( benziloksi)- 9, 9- dimetil- 4- okso-4, 6, 7, 9- tetrahidropirimido[ 2, 1- c][ 1, 4] oksazw- 2- karboksamid.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 27, 3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,l-c][l,4]oksazin-2-karbonske kiseline i l-(2-(aminometil)-5-fluorofenil)piroIidin-2-ona, koji je izveden redukcijom intermedijera 111, 4-fluoro-2-(2-oksopirolidin-l-il)benzonitrila. 'HNMR 400 MHz (MeOD) 8 ppm: 7.44 (3H, m), 7.33 (3H, m), 7.11 (IH, dd, J = 9.2, 3.0 Hz) 7.03 (IH, m). 5.21 (2H, s), 4.43 (2H, s), 4.08 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.98 (2H, t, J = 5.0 Hz). 3.85 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.58 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.23 (2H, m), 1.61 (6H, s). LCMS (M+H)+ m/z 521.

Intermedijer 160

N-( 4- Fluoro- 2-( 2- oksoazepan- l- il) benzil)- 3-( benzdoksi)- 9, 9- dimetil- 4- okso-4, 6, 7, 9- tetrahidropirimido[ 2, 1'- c][ 1. 4] oksazhi- 2karboksamid.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 27, 3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,l-c][l,4]oksazin-2-karbonskc kiseline i l-(2-(aminometil)-5-fluorofenil)azepan-2-ona, koji je izveden redukcijom intermedijera 113, 4-fluoro-2-(2-oksoazepan-l-il)benzonitrila. 'H NMR 400 MHz (DMSO) 5 ppm: 8.80 (IH, dd, (t), J = 6.0 Hz). 7.46 (2H, m), 7.36 (4H, m), 7.08 (IH. dd, J = 9.8, 2.8 Hz), 7.0 (IH, m), 5.09 (2H. s), 4.43 (IH, dd, J =15.2, 7.1 Hz). 4.06 (IH, dd, J = 15.2, 5.0 Hz), 4.02 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.90 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.77 (IH, m), 3.51 (IH, m), 2.70 (IH, m), 2.51 (2H, m), 1.76 (6H, m), 1.56 (611, s). LCMS (M+H)+ m/z 549.

Intermedijer 161

N-( 2-( 2- Oksooksazolidin- 3- il) benzil)- 3-( benziloksi)- 9. 9~ dimetil- 4- okso- 4. 6, 7, 9-tetrahidropirimido[ 2, l- c] jh4] oksazin- 2- karboksamid.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 27. 3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,l-c][l,4]oksazin-2-karbonske kiseline i 3-(2-(aminometil)fenil)oksazoIidin-2-ona, koji je izveden redukcijom intermedijera 116, 2-(2-oksooksazolidin-3-il)benzonitrila. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 8.90 (IH, t, J = 6.0 Hz), 7.58-7.32 (7H, m), 7.22 (2H, t, .1 = 7.5 Hz), 5.08 (2H, s), 4.48 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.44 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.06-3.97 (4H, m), 3.88 (2H, m), 1.56 (6H, s); LCMS (M+H)+ m/z 505.

Intermedijer 162

N-( 2~( 2- Oetoazetidm- l- il) benzil)- 3-( benziloksi)- 9, 9- dimedl- 4- okso- 4. 6, 7, 9-tetrahidropirimido[ 2, l- c][ l, 4] oksazin- 2- karboksamid.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 27, 3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,l-cJ[I,4joksazin-2-karbonske kiseline i l-(2-(aminometil)fenil)azetidin-2-ona, koji je izveden redukcijom intermedijera 115, 2-(2-oksoazetidin-l-il)benzonitrila.<*>H NMR (400 MHz, CDCL) 5 ppm: 8.67 (IH, brt, J = 6.3 Hz). 7.60 (IH, dd, J = 1.3, 7.6 Hz), 7.53-7.50 (IH, dd, m), 7.34-7.24 (5H, m), 7.18 (IH, ddd(dt), J = 1.2. 7.4 Hz), 7.10 (IH, dd, J = 1.2, 8.0 Hz), 5.27 (2H, s), 4.60 (2H, d, J = 6.3 Hz). 4.01-3.95 (4H, m), 3.71 (2H, t, .1 = 4.5 Hz), 3.10 (2H, t, J = 4.5 Hz). 1.60 (6H, s); LCMS (<+>ESI, M+II<+>) m/z 489.

Intermedijer 163

N-( 4- Fluoro- 2-( tiazo!- 2- ilami} io) benzil)- 3-( benziloksi)- 9, 9- dimetil- 4- okso- 4, 6,7, 9-tetrahidropirimido[ 2, l- c][ l, 4] oksazi} i- 2- karboksamid.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 27, 3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,l-c][l,4]oksazin-2-karbonske kiseline i N-(2-(aminometil)-5-fluorofenil)tiazol-2-amina, izvedena redukcijom intermedijera 123, 4-fIuoro-2-(tiazol-2-iiaminojbenzonitrila. 'H NMR (400 MHz. DMSO-d6) 5 ppm: 9.92 (IH, s), 940 (IH. t, J = 6.3 Hz), 8.19 (IH, dd, J = 2.8, 12.3 Hz), 7.41-7.38 (2H. m), 7.32-7.28 (5H, m), 6.99 (IH, d, J = 3.8 Hz)5 6.71 (IH, ddd(dt), J = 2.8, 8.3), 5.05 (2H, s), 4.45 (211, d, J = 6.3 Hz), 4.01-3.98 (2H. m), 3.88-3.85 (2H, m). 1.54 (6H, s) LCMS (<+>ES1, M+H<f>) m/z 536.

Intermedijer 164

N-( 4- Fluoro- 2-( 5- metil- l. 3, 4- thiadiazol- 2- ilamino) benzil)- 3-( benziloksi)- 9, 9-

đimetil- 4- okso- 4, 6, 7, 9- tetrahidropirimido[ 2, J- cJfL 4] oksazin- 2- karboksamid. Jedinjenje

iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 27, 3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido-f2,l-c][l,4]oksazin-2-karbonske kiseline i N-(2-(aminometil)-5-fluorofenil)-5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-amina, koji je izveden redukcijom intermedijera 124, 4-fluoro-2-(5-metil-l,3,4-tiadiazoI-2-ilamino)benzonitrila. LCMS (+ESL M+H<+>) m/z 551.

Intermedijer 165

N-( 4- Fluoro- 2-( 2~ oksooksazolidi) i- 3- il) bcmd)- 3-( benziIoksi)- 9, 9- dim 4, 6, 7, 9- tetrahidropirimido[ 2, J- c][ l, 4] oksazin- 2- karboksamid.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 27, 3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,l-c][l,4]oksazin-2-karbonske kiseline i 3-(2-(aminometil)-5-fluorofenil)oksazoiidin-2-ona, koji je izveden redukcijom intermedijera li 7, 4-fluoro-2-(2-oksooksazolidin-3-iI)benzonitrila.<!>H NMR (400 MHz, MeOD) § ppm: 9.48 (IH, dd, J = 8.6, 6.5 Hz), 7.41 (2H, m), 7.32 (3H, m), 7.22 (lil. dd,.) = 9.6, 2.5 Hz), 7.08 (IH, td. J =8.6, 2.7 Hz), 5.21 (2H, s), 4.57 (2H, t. J = 7.7 Hz), 4.50 (2H. s). 4.07 (4fl, m), 3.99 (2H, m), l .6! (6H, s). LCMS (M+H)<+>m/z 523. Intermedijer 166

( R)- N-( 2-( 2-(( terc- Butildimetihililoksi) metil)- 5- oksopirolid^

3-( benzilokai)- 9, 9- dimetH- 4- okso- 4. 6, 7, 9- telrahidropirimido[ 2, l- c][ 1, 4] oksazin- 2-

karboksamid.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 27, 3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,l-c][I,4]oksazin-2-karbonske kiseline i (S)-l-(2-(aminometil)-5-fluorofenil)-5-((terc-butildimetilsiliIoksi)metil)pirolidin-2-ona, koji je izveden redukcijom intermedijera 122, (R)-2-(2-((terc4jutildimetilsililoksi)metiI)-5-oksopiroIidin-l-il)-4-fluorobenzonitrila.

'HNMR 400 MHz (DMSO) 6 ppm: 8.82 (IH, broad s), 7.47 (211, m), 7.35 (4H, m), 7.00 (IH, široko s), 5.09 (2H, s), 4.60-4.10 (3H, m), 4.02 (3H, m). 3.88 (2H, m), 3.53 (2H. široko s), 2.42-2.35 (2H, m), 1.94 (IH, m), 1.56 (3H, s), 1.55 (3H, s), 0.82 (9H, široko s),

-0.01 (6H, s). LCMS (M+H)<+>m/z 665.

Intermedijer 167

( S)- N-( 2-( 2-(( terc- Biitildimetdsdiloksi) metU)- 5- oksopirolidin- l- U)

benzil)- 3-( bemiloksi)- 9, 9- dimetil- 4- okso- 4, 6, 7, 9- tetrahidropirimido[ 2, 1 - c][ 1. 4] oksazin-2- karboksamid.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 27, 3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6.7,9-tetrahidropirimido-[2,]-c][l,4]oksazin-2-karbonske kiseline i (S)-I-(2-(aminometil)-5-fluorofeniI)-5-((terc43utildimetil-sililoksi)metil)piroIidin-2-ona, koji je izveden redukcijom intermedijera 121, (R)-2-(2-((terc-butildimetilsililoksi)metil)-5-oksopiroliđin-l-il)-4-fluorobenzonitriIa. 'HNMR 400 MHz (DMSO) 5 ppm: 8.82 (IH, široko s), 7.52- 7.33 (7H, m), 7.02 (IH, široko s), 5.60 (2H, s), 4.60-4.20 (2H, m), 4.02 (3H, t, J = 5.0 Hz), 3.89 (3H, t, 5.0 Hz), 3.53 (2H, broad s), 2.51 (2H, s), 2.44-2.26 (2H, m), 1.94 (IH. široko s). 1.57 (3H. s), 1.55 (311. s), 0.82 (9H, široko s), -0.02 (6H, s). LCMS (M+H)" m/z 665.

Intermedijer 168

N-( 4- F1uoro- 2-( N- metilacetamido) henzil)- 3-( benziloksi)- 9, 9- dimetil- 4- okso-4, 6, 7, 9- letrahidropirimido[ 2, 1 - c]'[ 1, 4] oksazin- 2- karboksamid.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 27, 3-(benziloksi)-9.9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,l-c][l,4]oksazin-2-karbonske kiseline i N-(2-(aminometil)-5-fluorofenil)-N-metiIacetamida, koji je izveden redukcijom intermedijera 114, N-(2-cijano-5-fluorofenil)-N-metilacetamida. 'hl NMR 400 MHz (MeOD) 5 ppm: 7.49-7.33 (6H, m), 7.15 -7.06 (2H, m), 5.22 (2H, s), 4.41 (2H. d..1 = 2.4 Hz), 4.09 (2H. t, J = 5.1 Hz), 4.01 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.25 (0.411, s), 3.22 (2.6H, s), 1.85 (3H, s), 1.63 (6H, s). LCMS (M+H)<+>m/z 509.

Intermedijer 169

N-( 2- Amino- 4- fluorobenzU)- 3-( benziloksi)- 9, 9- dimetil- 4- okso- 4, 6, 7, 9-

letrahidropirimido[ 2, l- c] [ l, 4] oksazin- 2- karboksamid.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 27, 3-(benziloksi)-9,9-dimetiL4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,l-c][l,4]oksazin-2-karbonske kiseline i 2-(aminometil)-5-fluorobenzenamina.<*>H NMR 400 MHz (MeOD) 5 ppm: 'HNMR 400 MHz (MeOD) 5 ppm: 7.36 (2H, m), 7.30 (3H, m), 7.10 (1H, dd, J = 8.3. 6.5 Hz), 6.47 (IH, dd, J = 11.1. 2.5 Hz), 6.32 (IH, ddd, (dt), J = 8.6, 2.5 Hz), 5.19 (2H, s), 4.40 (2H, s). 4.07 i (2H. t, J = 5.0 Hz), 3.99 (2H, t, J= 5.0 Hz). 1.61 (6H, s). LCMS (M+H)+ m/z 453.

Intermedijer 170

N-( 2-( Etilamino)- 4- fluorobemil)- 3-( benziloksi)- 9, 9- dimetil- 4- okso- 4, 6, 7. 9-tetrahidropirimido[ 2, l- c][ l, 4] oksazin- 2- karboksamid.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 27, 3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido4L2,l-cjfl,4]oksazin-2-karbonske kiseline i 2-(aminometil)-N-etil-5-fluorobenzolamina. 'H NMR 400 MHz (CDC13) 8 (ppm): 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz, CH3). 1.63 (6H, s, 2 x CH3), 3.10 (2H, q, J = 7.1 Hz, CH2), 4.04 (4H, m, 2 x CH2), 4.45 (2H, d, J = 6.6 Hz, NCH2), 5.27 (2H, s, OCIl2), 6.28 (IH, široko s, aromatičan), 6.31 (IH, m, aromatičan), 6.98 (IH, m, aromatičan), 7.3-7.38 (3H, m, aromatični), 7.49 (2H, m, aromatični), 7.54 (IH, široko t, NH). HRMS (ESi<+>) izrač. za C26H3oFN404[M+H<+>]: 481.2251: zabeleženo: 481.2254.

Intermedijer 171

N-( 4- Fhtorobenzil)- 3-( benzdoh>i)- N- metoksi- 9, 9- d\ meitl- 4- okso- 4, 6,7, 9-lelra-

hidropirimido[ 2. 1- c] [ 1, 4] oksazw- 2- karboksamid.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 27, 3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,l-c][l,4]oksazin-2-karbonske kiseline i (4-f1uorofenil)-N-metoksimetanarnina. Beli kristali; t.t. 141°C (etil acetat-heksan).<!>H NMR 400 MHz (CDC13) 5 (ppm): 1.66 (6H, s, 2 x CH3), 3.59 (3H, s, OCH.,), 4.07 (4H, m. 2 x CH2), 4.90 (2H. s, NCH2). 5.20 (2H, s. OCH2), 6.81 (2H, m. aromatični), 7.26-7.30 (3H, m,

aromatični), 7.36 (2H, m, aromatični), 7.44 (2H, m, aromatični). HRMS (ESf) izrač. za C25H27FN3O5[M+H<+>]: 468.1935: zabeleženo: 468.1916.

Intermedijer 172

N-( 4- Fluow- 2-( l, 2, 3- tiadiazol- 4dIjbenzil)- 3-( benziloksi)- 9, 9- dimeld- 4- okso-4, 6, 7, 9- tetrahidropirimido[ 2, l- c][ 1, 4] oksazm- 2- karboksamid.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 27, 3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7.9-telrahidropirimido-[2,l-c][l,4]oksazin-2-karbonske kiseline i (4-fluoro-2-(1.2,3-tiadiazol-4-il)fenil)metlianamina. 'H NMR 400 MHz (CDC13) o (ppm): 1.66 (6H, s, 2 x CH3), 4.02 (4H, m, 2 x CH2), 4.57 (2H, d, J = 6.6 Hz. NCH2), 5.32 (2H, s, OCH2), 7.18 (IH, m, aromatični), 7.27-7.34 (4H. rn, aromatični), 7.54 (2H, m, aromatični), 7.74 (IH, dd, J = 6.2 Hz i J = 8.6 Hz, aromatični), 8.71 (IH, s, CH), 8.80 (IH, široki t, NH). HRMS (ESI<+>) izrač. za C26H25FN504S [M+H<+>]: 522.1611: zabeleženo: 522.1601.

Intermedijer 173

N-( 4- Fluoro- 2-( 5- metiloksazol- 2- il) ben~ il)- 3-( beriziloksi)- 9, 9- dimedl- 4- okso-4, 6,7, 9- tetrahidropirimido[ 2, 1- c][ 1, 4] oksazin- 2- karboksamid. Jedinjenjeiz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 27, 3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,l-c][l,4]oksazin-2-karbonske kiseline i (4-fIuoro-2-(5-metiloksazol-2-il)fenil)metanamina. Beli kristali; t.t. 186°C (etil acetat-heksan). 'H NMR 400 MHz (CDC13) 6 (ppm): 1.61 (6H, s, 2 x CH3). 2.43 (3H. s, CH3), 4.02 (4H, m, 2 x CH2), 4.80 (2H, d, J = 6.3 Hz, NCH2), 5.25 (2H, s, OCH2). 6.82 (1H, s, CH), 7.11 (1H, m, aromatični), 7.29-7.34 (3H, m, aromatični), 7.52 (2H, m, aromatični), 7.65 (IH, dd, J = 2.5 Hz i J = 9.6 Hz, aromatični), 7.69 (IH, dd, J = 6.1 Hz i J = 8.6 Hz, aromatični), 9.32 (IH, široka t, NH). HRMS (ESI<+>) izrač. za C2RH28FN405[M+H<+>]: 519.2044: zabeleženo: 519.2024.

Intermedijer 174

N-( 4- Fhioro~ 2- jođobenzil)- S-( benziloksi)- 9, 9- dimetil- 4- okso- 4, 6,7, 9- tetrahidropirimido[ 2, l- c] [ 1. 4] oksazm'- 2- karboksamid.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 27, 3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,l-c][l,4]oksazin-2-karbonske kiseline i (4-fluoro-2-jodofenil)metanamina. Bela čvrsta supstanca.<!>H NMR 400 MHz (CDC13) 5 ppm: 1.66 (6H, s, 2 x CH3), 4.04 (4H, m, 2 x CH2), 4.57 (2H. d, .1 = 6.6 Hz, NCH2), 7.05 (IH. m. aromatični), 7.3-7.38 (3H. m, aromatični), 7.42 (IH, dd, J = 6.1 Hz i .1 = 8.6 Hz, aromatični), 7.53 (2H, m, aromatični), 7.56 (IH, dd, J = 2.6 Hz i .1 = 8.0 Hz. aromatični), 8.05 (III, široki t, NH). HRMS (ESI<+>) izrač. za C24H24FIN3O4 [M+H+]: 564.0796; zabeleženo: 564.0809.

Intermedijer 175

N-(4-Fluoro-2-(2-metoksipiridin-3-ii)benzil)-3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso 4,6,7,94etrahidroirirnido[2,l-c][l,4]oksazin-2-karboksamid. Intermedijer 174, N-(4-fluoro-2-jodobenzil)-3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6.7,9-tetrahidropirimido[2,l-c][l,4]oksazin-2-karboksamid (0.350 g, 0.62 mmol) u smeši acetonitrila (12 ml) i vode (12 ml) tretiran je sa 2-metoksipiridin-3-il bornom kiselinom (0.190 g, 1.24 mmol), natrijum karbonata (0.20 g, 1.88 mmol) i tetrakis(trifenilfosfm)paladijuma (0) (0.15 g). Reakciona smeša je degazirana, kroz nju je propušten argon i zagrevana je na 90°C. 30 minuta. Reakciona smeša je zatim razblažena sa etil acetatom, isprana vodom i slanim rastvorom, sušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovna. Hromatografija ostatka na silika gelu (gradijent eluiranja od etil acetata u heksanu) dala je 0.245 g (72% prinos) materijala iz naslova kao bela čvrsta supstanca.<*>H NMR 400 MHz (CDC13) 5 ppm: 1.63 (6H, s, 2 x CH3), 3.89 (3H, s, OCH3), 4.04 (4H, m, 2 x CH2), 4.37 (2H, široki, NCH2), 5.26 (211, s, OCH2), 6.93 (lH,dd, J = 2.5 Hz i J = 9 Hz, aromatični), 7.0 (lH,dd, J = 5 Hz i J = 7 Hz, aromatični). 7.06 (IH, m, aromatični), 7.3-7.5 (8H, m, aromatični i NH), 8.24 (IH. m. aromatični). HRMS ( ES<V>) izrač. za C30H30FN4O5[M+H<+>]: 545.2200; zabeleženo: 545.2184.

Intermedijer 176

N-( 4- Fluoro- 2- fenil- benzil)- 3-( benziloksi)- 9. 9- dimelil- 4- okso- 4, 6, 7. 9- tetrahidro-

pirimidof2, l- c][ 1, 4] oksazin- 2- karboksamid.Intermedijer 174, N-(4-FIuoro-2-jodobenzil)-3-(benziloksi)-9.9-dimetil-4-okso-4.6.7,9-tetrahidropirimido[2,l-c]f !,4|-

oksazin-2-karboksamid (0.150 g, 0.266 mmol) u smcši acetonitrila (10 ml) i vode (10 ml) tretiranje safenilbornom kiselinom (0.042 g, 0.35 mmol), natrijum karbonatom (0.062 g, 0.58 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijumom (0) (0.070 g). Reakciona smeša je degazirana, kroz nju je propušten argon i zagrevana na 90°C, 30 minuta. Reakciona smeša je zatim razblažena sa etil acetatom, isprana vodom i slanim rastvorom, sušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovana. Hromatografija ostatka na silika gelu (gradijent eluiranja od etil acetata u heksanu) dala je 0.124 g (91% prinos) materijala iz naslova kao svetio žuta čvrsta supstanca. 'ifNMR 400 MHz (CDCI3) 8 ppm: 1.61 (6H, s, 2 x CH3), 4.03 (4H, m. 2 x CH2), 4.49 (2H, d, .1 = 6.1 Hz, NCH2), 7.02 (2H5 m, aromatični), 7.29-7.51 (12H, m, aromatični i NH). HRMS (ESf") izrač. za C30H2<,FN3O4 [MH-H<+>]: 514.2142; zabeleženo: 514.2137.

Intermedijer 177

N-( 4- Fh<oro- 2-( lH- pirazol~ 5- il) bemil)- 3Abe^

tetrahiđropirimido[ 2, 1- cJf 1, 4] oksazin- 2- karboksamid.Intermedijer 174, N-(4-fluoro-2-jodobenzil)-3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2. l-c][l,4]-oksazin-2-karboksamid (0.150 g, 0.27 mmol) je reagovao sa 1 H-pirazol-5-il bornom kiselinom (0.060 g, 0.54 mmol), natrijum karbonatom (0.085 g, 0.81 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijumom (0) (0.070 g) da bi se dobilo 0.085 g (62% prinos) materijala iz naslova kao bela čvrsta supstanca posle hromatografije na silika gelu. 'H

NMR 400 MHz (CDC13) 8 (ppm): 1.63 (6H, s, 2 x CH3), 4.03 (4H, m, 2 x CH2), 4.65 (2H, d, J = 6.5 Hz, NCH2), 5.25 (2H, s, OCH2), 6.54 (IH, d, J = 2.5 Hz, CH). 7.03 (IH, m, aromatični), 7.25 (IH, dd, J = 2.5 Hz i J = 9.8 Hz, aromatični), 7.35 (3H, m, aromatični), 7.53 (2H, m, aromatični), 7.56 (IH, d, J = 2.5 Hz, CH). 7.60 (IH, dd, .1 = 6.1 Hz i J = 8.6 Hz, aromatični), 8.96 (IH, široki t, NH). HRMS (ES<+>) izrač. za C27H27FN5O4[M+H<+>]: 504.2047: zabeleženo: 504.2068.

Intermedijer 178

N-( 4- Fhioro- 2-( 2-( thmetilsilil) eiinil) benzn)- 3-( benziloksi)-^ 4, 6, 7, 9- tetrahidropirimido[ 2, l- c] [ l, 4] oksazin- 2- karboksamid.Rastvor intermedijera 174, N-(4-fluoro-2-jodobenzil)-3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,l-c][l,4]oksazin-2-karboksamida (0.277 g, 0.49 mmol) u smeši N,N-dimetilformamida (3 ml) i piperidina (1.2 ml) tretirana je pod argonom sa dihlorobis(trifenilfosfin)paladijumom (II) (0.020 g), trifenilfosfinom (0.010 g), bakar (I) jodidom (0.010 g) i zatim sa (trimetilsilil)acetilenom (0.21 ml, l.47 mmol). Dobijena smeša je zatvorena i zagrevana na 50°C jedan čas. Reakciona smeša je zatim razblažena sa etil acetatom, isprana sa vodom i slanim rastvorom, sušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Hromatografija ostatka na silika gelu (gradijent eluiranja etil acetata u heksanu) dala je 0.164 g (63% prinos) materijala iz naslova kao svetio žuta čvrsta supstanca. HNMR 400 MHz (CDCl3) 8 ppm: 0.27 (911, s, SiCII3), 1.64 (6H, s, 2 x CII3), 4.04 (411. m, 2 x CH2), 4.71 (2H, d. J = 6.1 Hz, NCH2), 5.32 (211, s, OCH2), 6.99 (IH, m, aromatični), 7.19 (1 H, dd, J = 2.6 Hz i J = 9.1 Hz, aromatični), 7.3-7.37 (4H, m. aromatični), 7.48-7.51 (2H, m, aromatični), 7.75 (IH, široki t, NH). HRMS (ESf) izrač. za C29H33FN304Si [M+H<+>]: 534.2224; zabeleženo: 534.2229.

Intermedijer 179

N-( 2- Etinil- 4- fluorobenzil)- 3-( benziloksi)- 9, 9- dimetil- 4- okso- 4, 6, 7, 9- tetrahidropirimido[ 2, l- c][ l, 4] oksazm- 2- karboksamid.Rastvor intermedijera 178, N-(4-fluoro-2-(2-(trimetilsiliI)etinil)benzil)-3-(benziloksi)-9.9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,l-c][l,4]oksazin-2-karboksamida (0.150 g, 0.28 mmol) u metanolu (5 ml) tretiran je sa kalijum karbonatom (0.120 g, 0.84 mmol) i dobijena smeša je mešana na 22°C jedan čas. Reakciona smeša je zatim razblažena sa etil acetatom, isprana sa vodom i slanim rastvorom, sušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 0.129 g (100% prinos) materijala iz naslova kao svetio žuta čvrsta supstanca. 'HNMR 400 MHz (CDCI3) 8 ppm: 1.64 (6H. s, 2 x CH3), 3.31 (IH, s, CH), 4.04 (4H, m, 2 x CH2), 4.69 (2H, d, J = 6.6 Hz, NCH2). 5.31 (2H, s, OCH2), 7.04 (IH, m, aromatični), 7.21 (lH.dd, J = 2.6 Hz i J =9.1 Hz, aromatični), 7.32-7.42 (3H. m. aromatični), 7.40 (IH, dd..1 = 6.1 Hz i .) = 8.6 Hz, aromatični), 7.52-7.54 (2H, m, aromatični), 8.00 (IH. široki t. NH). HRMS (ESP) izrač. za C26H25FN304[M+H]: 462.1829; zabeleženo: 462.1822.

Intermedijer 180

N-( 4- Fluoro- 2-( 3- medlizoksazol- 5- il) benziI)- 3-( be} iziloksi)- 9, 9- diinetil- 4- okso-4, 6, 7, 9- tetrahidropirimido[ 2, 1 - c]' [ 1, 4] oksazin- 2- karboksamid.Rastvor intermedijera 179, N-(2-etiniI-4-fluorobenzil)-3-(benziloksi)-9,9-dimetiI-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,I-c][l,4]oksazin-2-karboksamida (0.150 g, 0.32 mmol) u dimetil sulfoksidu (5 ml) je tretiran sa nitrometanom (0.14 ml, 1.92 mmol), 4-(4,6-dimetoksi-l,3.5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinijum hloridom (DMTMM) (0.241 g, 1.0 mmol) (M. Kunishima et al., Tetrahedron, 55, 1999, 13159 -13170) i 4-(dimetilamino)piridinom (DMAP) (0.010 g) i dobijena smeša je mešana na 22°C 16 časova. Jednake količine nitrometana, DMTMM i DMAP su zatim dodate i smeša je mešana još 24 časa. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom, isprana sa zasićenim natrijum bikarbonatom i slanim rastvorom, zatim sušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Hromatografija ostatka na silika gelu (gradijent eluiranja etil acetata u dihlorometanu) dala je 0.122 g (73% prinos) materijal iz naslova kao belu čvrstu supstancu. 'HNMR 400 MHz (CDC13) 5 ppm: 1.62 (6H, s,2x CH3), 2.39 (3H. s, CH3), 4.04 (4H, m, 2 x CH2), 4.69 (2H, d, J = 6.1 Hz, NCH2), 5.31 (2H. s, OCH2). 6.36 (IH, m, CH), 7.13 (IH. m. aromatični), 7.30-7.35 (4H, m, aromatični), 7.50-7.53 (2H, m, aromatični), 7.58 (lH,dd, J = 5.5 Hz i .1 = 8.6 Hz, aromatični). 8.06 (IH. široki t. NH). HRMS (ESI<+>) izrač. za C28H28FN405[MH+H<+>]: 519.2044; zabeleženo: 519.2059.

Intermedijer 181

N-( 2-( 3- Bromoizoksazol- 5- il)- 4- fluorobemil)- 3-( benziloksi)- 9, 9~ dimetil- 4- okso-4. 6, 7, 9- tetrahidropirimido[ 2, 1 - c][ 1, 4] oksazin- 2- karboksamid.Rastvor intermedijera 179, N-(2-etinil-4-fluorobenzil)-3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,l-c][l,4]oksazin-2-karboksamida (0.350 g, 0.76 mmol) u smeši etil acetata (10 ml) i vode (2 ml) tretiran je sa kalijum bikarbonatom (0.230 g, 2.3 mmol) i zatim sa dibromoformaldoksima (0.354 g, 1.75 mmol) (D.M. Vvas, Y. Chiang and T.VV. Doyle, Tetrahedron Letters, 1984, 25, 487-490) i dobijena smeša je mešana na 22°C. Posle 1 časa, dodate su jednake količine kalijum bikarbonata i dibromoformaldoksima i smeša je mešana još 1.5 čas. Reakciona smeša je zatim razblažena sa etil acetatom, isprana sa slanim rastvorom, sušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Kristalizacija ostatka iz etra dala je 0.300 g (68% prinos) materijala iz naslova kao belu čvrstu supstancu. 'HNMR 400 MHz (CDC13) 5 ppm: 1.63 (6H, s,2x CH,), 4.04 (4H, m, 2 x CH2), 4.67 (2H, d..1 = 6.6 Hz, NCH2), 5.32 (2H, s, OCH2). 6.60 (IH, s, CH), 7.17 (IH, m, aromatični). 7.30-7.36 (411, m, aromatični), 7.51-7.53 (2H, m, aromatični), 7.60 (IH. dd, J = 5.5 Hz i J = 8.6 Hz, aromatični). 8.01 (IH, široki t. NH). HRMS (ESI<+>) izrač. za C27H25BrFN405 [M+H<+>]: 583.0992; zabeleženo: 583.0986.

Intermedijer 182

N-( 4- Fliioro- 2-( 3dvdroksiprop- l- hul) benzil)- 3-( benziloksi)- 9, 9~ dimetil- 4- okso-4, 6, 7, 9- ietrahidropirimido[ 2t l- cj[ 1, 4] oksazin- 2- karboksamid.Reakcija intermedijera 174, N-(4-fluoro-2-jodobenzil)-3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2.1-c][l,4Joksazin-2-karboksamida (0.563 g, 1.00 mmol) sa propargil alkoholom (0.18 ml, 3.2 mmol) primenom uslova opisanih za intermedijer 178 dala je 0.415 g (85% prinos) materijala iz naslova kao belu čvrstu supstancu. 'HNMR 400 MHz (CDC13) 5 ppm: 1.64 (611, s, 2xCH3), 4.04 (4H, m, 2 x CH2), 4.39 (2H, d, J = 6.6 Hz, CH2), 4.68 (2H, d, J = 6.0 Hz, CH2), 5.29 (2H, s, OCH2), 6.99 (IH, m, aromatični), 7.13 (IH, dd, J = 2.5 Hz i J = 9.1 Hz, aromatični), 7.22 (IH. dd, J = 5.6 Hz i J = 8.6 Hz, aromatični), 7.33-7.37 (3H, m, aromatični), 7.44-7.47 (2H, m, aromatični), 7.68 (IH, široki t, NH). HRMS (ESP) izrač. za C27H27FN3O5[M+H<+>]: 492.1935; zabeleženo: 492.1939.

Intermedijer 183

3-[ 2-(( 3-( Benziloksi)- 9, 9- dimetil- 4- okso- 4, 6,7, 9- tetrahidropirimido[ 2, l- cjfl, 4Joksazin- 2- karboLsamido) metil)- 5- fluorofeml] prop- 2- iiiil metansulfonat.Rastvor intermedijera 182, N-(4-fluoro-2-(3-hidroksiprop-l-inil)benziI)-3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2.l-c][K4]oksazin-2-karboksamida (0.280 g, 0.57 mmol) i trietilamina (0.12 ml, 0.86 mmol) u dihlorometanu (5 ml) je hlađen do 0°C, tretiran ukapavanjem metansulfonil hlorida (0.050 ml, 0.64 mmol) i zatim mešan 30 minuta. Reakciona smeša je zatim razblažena sa etil acetatom, isprana sa zasićenim natrijum bikarbonatom, slanim rastvorom, sušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Hromatografija ostatka na silika gelu (gradijent eluiranja etil acetata u hcksanu) dala je 0.245 g (75% prinos) materijala iz naslova kao belu čvrstu supstancu. 'HNMR 400 MHz (CDCl3) 5 ppm: 1.65 (6H, s, 2 x CH3), 3.10 (3H, s, SCH3), 4.05 (4H, m. 2 x CH2), 4.67 (2H, d. J = 6.1 Hz, NCH2), 5.03 (2H, s, CH2), 5.29 (2H, s, OCH2), 7.07 (IH, m, aromatični), 7.18 (lH,dd, J = 2.5 Hz i J = 9.1 Hz, aromatični), 7.32-7.36 (3H. m, aromatični), 7.38 (IH. dd, J = 5.5 Hz i J = 8.6 Hz, aromatični), 7.49-7.51 (2H, m, aromatični), 7.77 (IH, široki t, NH). MS (ESI<f>) m/e 570

[M+H<+>].

Intermedijer 184

N-( 2-( 3-( Dimetilamino) prop- ldnil)- 4- fluorobemil)- 3-( benzUoksi)- 9, 9- dimetil- 4-okso- 4, 6, 7, 9- tetrahidropirimido[ 2, l- c][ l, 4] oksazin- 2- karboksamid.Rastvor intermedijera 183, 3-[2-((3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,l-c][l,4]oksazin-2-karboksamido)metil)-5-fluorofenil]prop-2-inil metansulfonata (0.100 g, 0.18 mmol) u acetonitrilu (5 ml) je tretiran na 22°C sa 0.3 ml (0.6 mmol) 2 M rastvora dimetilamina u tetrahidrofuranu i dobijena smeša je mešana 30 minuta. Reakciona smeša je zatim razblažena sa etil acetatom, isprana sa zasićenim natrijum bikarbonatom, slanim rastvorom, zatim sušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 0.080 g (88% prinos) materijala iz naslova kao bela čvrsta supstanca. 'HNMR 400 MHz (CDC13) 5 ppm: 1.64 (6H. s, 2 x CH3), 2.43 (6H, s, 2 x NCH;), 3.58 (2H, široki s, CH2), 4.05 (411, m, 2 x CH2), 4.70 (2H, d, J = 6.0 Hz. NCH2). 5.30 (2H, s, OCH2), 7.01 (IH, m, aromatični), 7.18 (IH. dd, J = 3 Hz i J = 9.1 Hz, aromatični), 7.32-7.38 (4H, m, aromatični). 7.50-7.53 (2H. m, aromatični), 7.79 (IH, široki t, NH). HRMS (ESf) izrač. za C29H32FN404[M+H<f>]: 519.2408; zabeleženo: 519.2407. Intermedijer 185

N-( 4- Fliioro- 2-( 3-( metđ' tio) prop- l- ind) benzii)- 3-( be>iziloksi)- 9, 9- dimelH- 4- oks<)-4, 6, 7, 9- tetrahidropirimido[ 2, l- c][ 1, 4] oksazin- 2- karboksamid.Rastvor intermedijera 183, 3-[2-((3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1 -c][ 1,4]oksazin-2-karboksamido)metil)-5-fluorofenil]prop-2-inil metansulfonata (0.160 g, 0.28 mmol) u N,N-dimetilformamidu (3 ml) tretiranje na 0°C sa natrijum tiometoksidom (0.026 g, 0.37 mmol) i dobijena smeša je mešana 2 časa. Reakciona smeša je zatim razblažena sa etil acetatom, isprana sa zasićenim natrijum bikarbonatom i slanim rastvorom, zatim sušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Hromatografija ostatka na silika gelu (gradijent eluiranja etil acetata u heksanu) dala je 0.114 g (78% prinos) materijala iz naslova kao belu čvrstu supstancu. 'HNMR 400 MHz (CDCI3) 5 ppm: 1.64 (6H, s, 2 x CH3), 2.28 (3H, s, SCH3), 3.45 (2H, s, SCH2), 4.05 (4H, m, 2 x CH2), 4.69 (2H, d, J = 6.1 Hz, NCH2), 5.31 (2H, s, OCH2), 6.98 (IH. m. aromatični), 7.15 (IH,dd, J = 3 Hz i J = 9.1 Hz, aromatični). 7.32-7.38 (4H. m, aromatični), 7.50-7.53 (211, m, aromatični). 7.80 (IH, široki t, NH). HRMS (ESf) izrač. za C28H29FN304S [M+H<+>]: 522.1863; zabeleženo: 522.1844.

Intermedijer 186

N-( 4- Fluoro- 2-( 3-( metilsulfonil) prop- 1 - inil) benzil)- 3-( benziloksi)- 9, 9- dimetil- 4-okso- 4, 6, 7, 9- tetrahidropirimido[ 2, l- cjf1, 4] oksazin- 2- karboksamid.Rastvor intermedijera 185, N-(4-fluoro-2-(3-(metiltio)prop-1 -inil)benzil)-3-(benziloksi)-9,9-dimetiI-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,I-c][l,4]oksazin-2-karboksamida (0.110 g, 0.21 mmol) u dihlorometanu (3 ml) tretiran je na 0°C sa 3-hloroperoksibenzoevom kiselinom (0.120 g 85%, 0.59 mmol) i dobijena smeša je mešana na 22°C, 30 minuta. Reakciona smeša je zatim razblažena sa etil acetatom, isprana sa zasićenim natrijum bikarbonatom, slanim rastvorom, zatim sušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Hromatografija ostatka na silika gelu (gradijent eluiranja etil acetata u dihlorometanu) dala je 0.074 g (64% prinos) materijala iz naslova kao belu čvrstu supstancu. 'HNMR 400 MHz (CDC13) 8 ppm: 1.64 (6H, s, 2 x CH,), 3.03 (3H, s, SCH3), 4.03 (2H, s, SCH2), 4.05 (4H, m, 2 x CH2), 4.65 (2H, d, J = 6.0 Hz, NCH2), 5.27 (2H, s, OCH2), 7.06 (IH, m, aromatični), 7.17 (IH, dd, J = 3 Hz i J = 8.6 Hz, aromatični), 7.31-7.38 (6H, m, aromatični), 8.12 (IH, široki t, NH). HRMS (ESP) izrač. za C28H29FN306S [M+Hf |: 554.1761; zabeleženo: 554.1784. Intermedijer 187

Dietil 2-(( 3-( benziloksi)- 9, 9- dimetil- 4- okso- 4, 6, 7, 9- tetrahidropirimido[ 2, l-c][ 1, 4] oksazm- 2- karboksamido) metil)- 5- fluorofenilfosfonat.Kroz rastvor intermedijera 174, N-(4-fluoro-2-jodobenzil)-3-(benziIoksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,l-c][l,4]oksazin-2-karboksamida (0.200 g, 0.35 mmol) i trifenilfosfina (0.020 mg) u etanolu (5 ml) propušten je argon i rastvor je zatim tetiran sa N,N-diizopropiletilaminom (0.25 ml, 1.4 mmol), paladijum (II) acetatom (0.020 g) i dietil fosfitom (0.15 ml, 1.16 mmol). Reakciona smeša je zatim zatvorena i zagrevana na 80°C 18 časova. Reakciona smeša je zatim razblažena sa etil acetatom, isprana sa 0.1 N hlorovodoničnom kiselinom, zasićenim natrijum bikarbonatom, slanim rastvorom, zatim sušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovana. Hromatografija ostatka na silika gelu (gradijent eluiranja acetonitrila u dihlorometanu) dala je 0.103 g (51% prinos) jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu. 'HNMR 400 MHz (CDC13) 6 ppm: 1.36 (6H, t. J = 6.6 Hz, 2 x CH,), 1.64 (6H, s, 2 x CH,), 4.04 (4H, m. 2 x CH2), 4.08-4.22 (4H, m, 2 x OCH2), 4.78 (211, d..1 = 6.6 Hz, NCH2), 5.29 (2H, s, OCH2), 7.21 (IH, m, aromatični), 7.29-7.34 (3H, ni, aromatični). 7.45-7.52 (3H, m, aromatični), 7.65-7.72 (IH, m, aromatični), 8.67 (IH, široki t, NH). HRMS (ESI<+>) izrač. za C2X11,4FN,07P [M+H<+>]: 574.2118; zabeleženo: 574.2126.

Intermedijer 188

Etil vodonik 2-(( 3-( bemiloksi)- 9, 9- dimetil- 4- oks' o- 4, 6, 7, 9- tetrahidropirimido[ 2, 1-c][ lA] ohazin- 2- karboksamido) metil)- 5- fluorofemlfosfonat.Rastvor intermedijera 187, dietil 2-((3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,l-c][l,4]oksazin-2-karboksamido)metil)-5-fluorofenilfosfonata (0.115 g, 0.20 mmol) u tetrahidrofuranu (3ml)/etanolu (3mL) tretiranje sa 1 N vodenim rastvorom natrijum hidroksida (1.0 ml, 1.0 mmol) i dobijena smeša je zagrevana na 45°C. 2 časa. Reakciona smeša je zatim razblažena sa etil acetatom, isprana sa 0.1 N hlorovodoničnom kiselinom, slanini rastvorom, sušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovana. Ostatak je pečišćen na Shimadzu automatskom preparativnom HPLC sistemu (kolona YMC Pack C-18, 5p, 20 x 250 mm, gradijent eluiranja acetonitril-voda 0.1% trifluorosirćetna kiselina) da bi se dobilo 0.070 g (64% prinos) materijala iz naslova kao bistro ulje. 'HNMR 400 MHz (CDCI3) 5 ppm: 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz, CH;), 1.62 (6H, s, 2 x CH3), 4.04 (4H, m, 2 x CH2), 4.18 (2H, m, OCH2), 4.75 (2H, široki d, J = 5 Hz. NCH2), 5.32 (2H, s, OCH2), 7.21 (IH, m, aromatični), 7.30-7.33 (3H, m, aromatični), 7.38-7.40 (2H, m, aromatični), 7.47-7.52 (IH, m, aromatični), 7.56-7.63 (IH, m. aromatični), 8.56 (IH, široki t. NI 1). HRMS (ES1<+>) izrač. za C-26H30FN3O7P [M+H4]: 546.1805; zabeleženo: 546.1786.

Intermedijer 189

N-( 2- Acetamido- 4- fluowbenzil)- 3-( henziloksi)- 9. 9- dimetil- 4- okso- 4. 6, 7, 9- tetrahidropirimido[ 2, l- c] [ l, 4] oksazin- 2- karboksamid.U rastvor intermedijera 169, N-(2-amino-4-fluorobenzil)-3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4.6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-e][l,4]oksazin-2-karboksamida (0.033 g, 0.073 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (10 mL) dodat je acetil hlorid (5.7 uL. 0.08 mmol) i diizopropiletilamin (38 uL. 0.22 mmol). Reakciona smeša je mešana na 23°C, 3 časa. Zatim je dodat NaHCOj(0.25 M, 20 mL) i organski materijal je ekstrahovan sa etil acetatom (3 X 25 mL). Organski ekstrakti su spojeni, sušeni (MgSO.4) i koncentrovaniin vacuo.Ostatak je prečišćen na Biotage sistemu primenom kolone silika gela etil acetat:Hex (1:2 do 2:1) kao eluentom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.025 g, 69% prinos). 'HNMR 400 MHz (MeOD) 5 (ppm): 7.66 (IH, dd, J = 10.5, 2.8 Hz), 7.43-7.25 (6H, m). 6.87 (IH. ddd, (dt), J = 8.8, 2.6 Hz), 5.19 (2H, s), 4.47 (211, m), 4.08 (211, t, J = 4.9 Hz), 3.99 (2H, t. J = 4.9 Hz), 2.19 (3H, s). 1.62 (6H, s). LCMS (M+H)<+>m/z 495.

Intermedijer 190

2-(( 3-( Benziloksi)- 9, 9- dimetil- 4- okso- 4, 6.7, 9- tetrahidropirimido[ 2, l- cjfl, 4]-oksazin- 2- karboksamido) me( il)- 5- fluorobenzoeva kiselina.U suspenziju intermedijera 154, metil 2-((3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1 - c][l,4]oksazin-2-karboksamido)metil)-5-fluorobenzoata (500 mg, 1.01 mmol) u MeOH (10 mL) i CH3CN (5 mL) dodat je IN NaOH (2 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Smeša je koncentrovanain vacuoi ostatak je prečišćen pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni (YMC, C-18 ODS, 10-25% CH3CN/H20) da bi se dobilo 90 mg (prinos 19%) jedinjenja iz naslova kao šrljavo beli prašak: LC/MS m/z 482 (M+H).

Intermedijer 191

N-( 2-(( 2- Aminoetil) karbamoiI)- 4- fluorobenzil)- 3-( benziloksi)- 9, 9- dimeiil- 4- okso-4, 6, 7, 9- tetrahidropirimido[ 2, l- c][ l, 4] oksazin- 2- karboksamid.Smeša intermedijera 190, 2-((3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimidof2,1 -c][l ,4]oksazin-2-karboksamido)metil)-5-fluorobenzoeve kiseline, (59 mg, 0.12 mmol) i 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,N,'N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfata, HATU (76 mg, 0.2 mmol; Aldrich) u DMF (1 mL) je mešana 20 minuta. Ovoj smeši je dodat etanolamin (20 mg, 0.3 mmol) i mešanje je nastavl jeno preko noći. Smeša je koncentrovanain vacuo,rastvorena u CILCL, isprana sa vodom i zatim sušena (MgS04), fdtrirana i koncentrovna da bi se dobilo 55 mg (prinos 87%) jedinjenja iz naslova: LC/MS m/z 525 (M+H).

Intermedijer 192

( R)- N-( 4- Fluoro- 2-( 2-( hidroksimetil)- 5- oksopirolidin- l- il) benzil)- 3-( benziloksi)-9, 9- dimetil- 4- okso- 4, 6, 7, 9- tetrahidropirimido[ 2, 1jjl, 4] oksazin- 2- karboksamiđ.U mešani rastvor intermedijera 166, (R)-N-(2-(2-((terc45utildimetilsililoksi)metil)-5-oksopirolidin-Lil)-4-nuorobenzil)-3-(benziIoksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,l-c][l,4]oksazin-24carboksamida (0.10 g, 0.150 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) na 23°C dodat je rastvor tetrabutilamonijum fiuorida (IM u tetrahidrofuranu) (180 uL, 0.18 mmol). Reakciona smeša je mešana na 23°C. 3 časa. NaHCO; (IN u I LO. 30 mL) je zatim dodat i organski materijal je ekstrahovan sa etil acetatom (2 X 25 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni (MgS04). filtriran i koncentrovanin vacuo.

Ostatak je prečišćen na Biotage sistemu primenom kolone silika gela etil acetata/heksana (1:1) do etil acetata 100% kao eluentom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.060 g, 73% prinos): 'HNMR 400 MHz (MeOD) 5 (ppm): 7.55 (IH, dd, (t), 6.6 Hz), 7.43 (2H, m), 7.13 (IH, dd, J = 9.5, 2.4 Hz), 7.03 (III, m), 5.26 (2H, s), 4.57 (IH, m), 4.32 (2H, m), 4.08 (2H, t, J = 5.0 Hz), 7.03 (2H, t, J = 5.0 I Iz), 3.53 (2H, m), 2.69-2.56 (2H, m), 2.38 (IH, m), 2.22 (IH, m), 1.62 (6H, s). LCMS (M+Hf m/z 551.

Intermedijer 193

( R)-( l-( 2-(( 3-( Benziloksi)- 9, 9- dimein- 4^ kso- 4, 6J

c][ 1, 4] oksazin- 2- karboksamido) metil)- 5- fIuorofenil)- 5- oksopirolidin- 2- iIjrnetil acetat.U

rastvor intermedijera 192, (R)-N-(4-t1uoro-2-(2-(hidroksimetil)-5-oksopirolidin-l-il)benzil)-3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4.6,7.9-tetrahidropirimido[2,l-c][l,4]-oksazin-2-karboksamiđa (0.045 g, 0.082 mmol) u tetrahidrofuranu (5mL) dodat je acetil hlorid (12.8 uL, 0.180 mmol) i diizopropiletilamin (31.4 pL, 0.180 mmol). Reakciona smeša je mešana na 23°C 4 časa. NalICO, (IN u bLO, 30 mL) je zatim dodat i organski materijal je ekstrahovan sa etil acetatom (2 X 25 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni (MgS04), filtrirani i koncentrovaniin vacuo.Ostatak je prečišćen na Biotage sistemu primenom kolone silika gela sa etil acetatom/heksanom (1:1) do etil acetata 100% kao eluentom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.032 g, 67% prinos): 'HNMR 400 MHz (MeOD) 5 ppm: 7.48 (3H, m), 7.33 (3H, m), 7.16 (IH. m), 7.03 (IH, m). 5.24

(2H, s), 4.60 (IH, m), 4.55 (IH, m), 4.22 (IH, dd, J = 12.0, 4.5 Hz), 4.08 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.99 (3H, m), 2.62 (2H, m), 2.44(111, rn), 2.09-1.92 (5H, m), 1.62 (3H, s), 1.61 (3H, s). LCMS (M+Hf m/z 593.

Intermedijer 194

( R)-( l-( 2-(( 3-( Benziloksi)- 9, 9- dimetil- 4- okso- 4, 6, 7, 9- telrahidropirimido[ 2, 1-c] [ 1, 4] oksazin- 2- karboksamido) metil)- 5- fliu) rofenil)- 5- oksopirolidin- 2- il) metil metanesulfonat.U mešani rastvor intermedijera 192, (R)-N-(4-fluoro-2-(2-(hidroksimetil)-5-oksopirolidin-l-il)benzil)-3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,l-c][l,4]oksazin-2-karboksamida (0.160 g, 0.291 mmol) u CFLCL (10 mL) na 0°C dodat je trietilamin (81 uL, 0.582 mmol) i metansulfonil hlorid (27 uL, 0.349 mmol). Reakciona smeša je mešana na 23°C, 4 časa. Zatim je dodata voda (50 mL) i organski materijal je ekstrahovan sa CHjCL (2 X 50 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni (MgSC>4), filtrirani i koncentrovaniin vacuoda bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.178 g, 98% prinos). Sirovi materijal je upotrebljen bez dodatnog prečišćavanja za sledeći korak: LCMS (M+H)<+>m/z 629. Intermedijer 195

( R)- N-( 2-( 2AAzidometil)- 5- oksopirolidni- l- il)

dimetil- 4- okso- 4, 6, 7, 9- tetrahidropirimiđo[ 2. 1- c][ l, 4] oksazin- 2- karboksamid.U rastvor intermedijera 194, (R)-( 1 -(2-((3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,l-cJ[l,4]oksazin-24carboksamido)metil)-5-fluorofeniI)-5-oksopirolidin-2-il)-metil metanesulfonata (0450 g, 0.239 mmo!) u DMF (10 niL) dodat je natrijum azid (0.019 g, 0.287 mmol). Dobijena smeša je mešana na 50°C, 6 časova. Zatim je dodata voda (50 mL) i organski materijal je ekstrahovan sa etil acetatom (2 X 50 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa LLO (50 mL), sušeni (MgSOzt), filtrirani i koncentrovaniin vacuoda bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.125 g, 91% prinos). LCMS (M+H)<+>m/z 576.

Intermedijer 196

N-( Benzo[ b] tiofen- l, l- dion- 7- ilmetil)- 3-( benzilofai)- 9, 9- dimetil- 4- okso- 4, 6, 7, 9-tetrahidropirimido[ 2, l- c][ l, 4] oksazin- 2- karboksamid.U rastvor intermedijera 147, N-(benzo[b]tiofen-7-ilmetil)-3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,l-c][l,4]oksazin-2-karboksamida (0.100 g, 0.21 mmol) u dihloroetanu (10 mL) je dodata per-sirćetna kiselina (32% u H20) (1.0 mmol, 200 uL). Reakciona smeša je mešana na 23°C, 48 časova. Dodata je voda (50 mL) i organski materijal je ekstrahovan sa CLLCL (2 X 50 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni (MgS04), filtrirani i koncentrovaniin vacuoda bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.106 g, 99% prinos): 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 9.11(1 H, t, .1 = 6.4 Hz), 7.65 (IH, d, J = 6.8 Hz) 7.59-7.29 (9H, m), 5.15 (2H, s), 4.77 (2H, d..! = 6.5 Hz)5 4.04 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.90 (2H, m), 1.59 (6H, s). LCMS (M+H)<+>m/z 508.

Primer 1

Pirimido[ 2, l- c][ l, 4] oksazin- 2- karboksamid, N-[( 4- fluorofenil) metil]- 4, 6, 7, 9-tetrahidro- 3- hidroksi- 4- okso-.Smeša intermedijera 7, etil 3-hidroksi-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,l-c][l,4]oksazin-2-karboksilata (0.036 g, 0.15 mmol) i 4-fluorobenzilamina (0.11 g, 0.87 mmol) u anhidrovanom etil alkoholu (5 ml) i N,N-dimetilformamida (2 ml) je zagrevana pod refluksom 18 časova. Rastvarač je zatim isparavanin vacuoi ostatak je podeljen između etil acetata i 0.1 N hlorovodonične kiseline. Organska faza je isprana sa vodom, slanim rastvorom i sušene preko anhidrovanog natrijum sulfata. Isparavanje rastvarača i rekristalizacija dobijene čvrste supstance iz etanola dala je 0.023 g (47% prinos) amida iz naslova u obliku belih kristala: tt 211°C (etil acetat-heksan). 'HNMR 400 MHz (CDC13) 5 ppm: 4.06 (4H. m, 2 x CIL), 4.59 (211, d, J = 7.6 Hz. NCH2), 4.61 (2H. s, OC1L), 7.09 (2H, m, aromatični), 7.33 (2H, m. aromatični), 7.84 (IH. široki t. NH). 12.06 (IH, s, OH). MS (ESl') m/z 320 [M+H*].

Primer 2

Pirimido[ 2, l- cjfl, 4] oksazin- 2- karboksamid, N- f ( 4- fluoro- 3- metilfenil) metil]-4, 6, 7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 4- oksa-.Reakcija intermedijera 7, etil 3-hidroksi-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,l-c][l,4]oksazin-24<arboksilata, (0400 g, 0.42 mmol) sa 4-fluoro-3-metilbenziIaminom (0.23 g. 1.66 mmol) kao stoje opisano u pripremi iz Primera 1 dala je 0.101 g (73% prinos) amida iz naslova u obliku belih kristala; t.t. 206-208°C (etil acetat). !HMMR 400 MHz (CDC13) 5 ppm: 2.30 (3H. s, CH3), 4.06 (4H, m. 2 x CH2), 4.55 (2H, d, J = 6.1 Hz, NCH2), 4.60 (2H, s, OCH2), 7.01 (IH, m, aromatični), 7.14 (2H, m, aromatični), 7.81 (IH, široki t, NH), 12.09 (IH, s, OH). MS (ESf) m/z 334 [M+H<+>].

Primer 3

Pirimido[ 2J- cJf], 4Joksazin- 2- karhoksamid, N-[[ 4- fluoro- 2-[( metUamino)-karbonil] fenil] metil]- 4, 6, 7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 4- okso-. Jedinjenjeiz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 150, N-(4-fluoro-2-(metilkarbamoil)benzil)-3-(benziloksi)-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1 -c][ 1,4]oksazin-2-karboksamida.

'HNMR 400 MHz (DMSO-d6) 5 ppm: 2.79 (311, d, J = 4.5 Hz. NCH3), 3.83 (2H. m.

CH2), 4.02 (2H, m, CH2), 4.54 (2H, d, J = 6.7 Hz, NCH2), 4.58 (2H, s, OCH2), 7.31 (2H, m, aromatični), 7.38 (IH, m, aromatični), 8.54 (IH, široki q, NH), 9.21 (111, široki t, NH), 12.24 (IH, s, OH). HRMS (ESI<+>) izrač.za C|7H|8FN405[M+l<T>]: 377.1261; zabeleženo: 377.1249.

Primer 4

Pirimido[ 2, l- c][ l, 4] oksazin- 2- karboksamid, N- f( 4- fluorofetiil) inetiI]- 4, 6,7, 9-tetrahidro- 3- hidroksi- 9- metil- 4- okso-.Reakcija intermedijera 15, etil 3-hidroksi-9-metil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,l-c][l,4]oksazin-2-karboksilata (0.050 g, 0.20 mmol) sa 4-fluorobenzilaminom (0.1 1 g, 0.87 mmol) kao što je opisano u pripremi iz Primera 1 dala je 0.056 g (84% prinos) amida iz naslova u obliku bclih kristala; t.t. 165-167°C (etil acetat-heksan). 'HNMR 400 MHz (CDC13) 6 ppm: 1.62 (311, d, J = 7.0 Hz, CH3), 3.90 (2H, m, CH2), 4.15-4.32 (2H. m, CH2), 4.61 (3H, m, NCH2i OCH), 7.08 (2H, m, aromatični), 7.34 (2H, m, aromatični), 7.82 (IH, široki t, NH), 12.06 (IH, s, OH). Anal. izrač. za C,6H,6FN304: C 57.65. H 4.83. N 12.60. Zabeleženo: C 57.44, H 4.69, N 12.37.

Primer 5

Pirimido[ 2, l- c] [ 1, 4] oksazin- 2- karboksamid, N-[( 4- fl. uoro- 3- metilfenil) metil]-4, 6, 7, 9- letrahidro- 3- hidroksi- 9- rnetil- 4- okso-.Reakcija intermedijera 15, etil 3-hidroksi-9-metil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,l-c][l,4]oksazin-2-karboksilata, (0.090 g, 0.35 mmol) sa 4-fluoro-3-metiIbenzilaminom (0.180 g, 1.3 mmol) kao stoje opisano u pripremi Primera 1 dala je 0.068 g (55% prinos) amida iz naslova u obliku belih kristala; t.t. 134°C (etil acetat-heksan). 'HNMR 400 MHz (CDC13) 3 ppm: 1.62 (3H, d, J = 6.6 Hz, CH3), 2.30 (3H. s, CH3), 3.90 (2H, m, CH2), 4.13-4.32 (2H, m, CH2), 4.49-4.64 (3H, m, NCH2i OCH), 7.01 (IH, m, aromatični). 7.16 (2H, m, aromatični), 7.79 (IH, široki t, NH), 12.09 (IH, s, OH). Anal. izrač. za C17H,8FN304: C 58.78, H 5.22, N 12.09. Zabeleženo: C 58.57, H 5.55, N 11.90.

Primer 6

Pirimido[ 2, l- c][ l, 4] oksazin- 2- karboksamid. N-[( 3, 4- dihlorqfend) metil]- 4, 6, 7. 9-tetrahidro- 3- hidroksi- 9- metH- 4- okso-.Reakcija intermedijera 15, etil 3-hidroksi-9-metil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,l-c][l,4]oksazin-2-karboksilata (0.075 g, 0.29 mmol) sa 3,4-dihlorobenzilaminom (0.140 g, 0.8 mmol) kao što je opisana u pripremi iz Primera 1 dala je 0.085 g (75% prinos) amida iz naslova u obliku belih kristala; t.t. 192°C (etil acetat-heksan). 'HNMR 400 MHz (CDC13) 8 ppm: 1.64 (3H, d, J = 6.6 Hz, CH3), 3.91 (2H, m, CH2), 4.17-4.32 (211, m, CH2), 4.50-4.68 (311, m, NCH2i OCH). 7.20 (IH, dd, J = 2.0 Hz i J = 8.0 Hz, aromatični). 7.44 (IH, d, J = 2.0 Hz. aromatični). 7.46 (IH. d, J = 8.0 Hz, aromatični), 7.86 (IH. široki t, NH), 11.92 (IH, s, OH). MS (ESP) m/z 384 [M+H<+>]. Anal. izrač. za C16H1SCI2N3O4: C 50.02. H 3.94. N 10.94. Zabeleženo: C 49.40, H4.06.N 10.41.

Pirimido[ 2, l- c] [ l, 4] oksazin- 2- karboksamid, N-[( 3diloro- 4- fluorofeml) metil]-4, 6J, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9- metil- 4- okso-.Reakcija intermedijera 15, etil 3-hidroksi-9-metiI-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,l -c][l .4]oksazin-2-karboksilata, (0.075 g, 0.30 mmol) sa 34iloro-4-fluorobenzilaminom (0.14 g. 0.88 mmol) kao što je opisano u pripremi iz Primera 1 dala je 0.050 g (46% prinos) amida iz naslova u obliku belih kristala; t.t. 172°C (etil acetat-etar). 'HNMR 400 MHz (CDC13) 5 ppm: 1.63 (3H, d, J = 6.6 Hz, CH3), 3.91 (2H, m, CH2), 4.17-4.32 (2H. m, CH2), 4.50-4.67 (3H, m, NCH2i OCH), 7.16 (IH, m, aromatični), 7.24 (IH, m. aromatični), 7.40 (IH, m, aromatični), 7.85 (IH. široki t, NH), 11.95 (IH, s, OH). Anal. izrač. za C16H15C1FN304: C 52.25. H 4.11, N 11.42. Zabeleženo: C 51.99, H 4.01, N II .09.

Primer 8

Pirimido[2,l-c][l,4]oksazin-2-karboksamid, N- [(3, 4- dimetilfenil)metil]-4. 6. 7,9-tetrahidro-3-hidroksi-9-metil-4-okso-. Reakcija intermedijera 15. etil 3-hidroksi-9-metil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-cj[ 1,4]oksazin-2-karboksilata, (0.075 g. 0.30 mmol) sa 3,4-dimetilbenzilaminom (0.15 g, 1.1 mmol) kao stoje opisano u pripremi iz Primera 1 dala je 0.033 g (33% prinos) amida iz naslova kao belu čvrstu supstancu

'HNMR 400 MHz (CDC13) 8 ppm: 1.61 (3H, d, J = 6.6 Hz, CH3), 2.28 (3H, s, CH3), 2.29 (3H, s, CH3), 3.90 (2H, m, CH2). 4.16-4.30 (2H, m, CH2), 4.50-4.65 (3H, m, NCH2i OCH), 7.08-7.17 (3H, m, aromatični), 7.78 (1 H, široko t, NH), 12.17 (1 H, s, OH). MS (ESI<+>) m/z 344 [M+H<+>],

Primer 9

Pirimido[ 2, l- c] [ 1, 4] oksazin- 2- karboksamid, N-[[ 4- fluoro- 2-[( metilamino)-karbomljfenil] metil]- 4, 6,7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9- metil- 4- okso-.Rastvor intermedijera 140, N-(4-fluoro-2-(metilkarbamoil)benzil)-3-benziloksi-9-metil-4-okso-4.6,7.9-tetrahidropirimido[2,l-c][l,4]oksazin-2-karboksamida (0.268 g, 0.56 mmol) u smeši etil acetata (25 ml) i etanola (25 ml) je hidrogenizovan pod 1 atmosferom vodonika na 25°C preko 10% paladijuma na aktivnom uglju (0.09 g) u trajanju od 2.5 časa da bi se dobilo 0.121 g (56% prinos) estra iz naslova kao bela čvrsta supstanca. 'HNMR 400 MHz (DMSOd6) 8 ppm: 1.57 (3H, d, J = 6.7 Hz, CH3), 2.79 (3H, d, J = 4.6 Hz, NCH3), 3.70 (111, m, CH), 3.87 (IH, m, CH), 3.98 (111, m, CH). 4.15 (IH. m, CH), 4.55 (2H, m, NCH2), 4.62 (111, q, J = 6.6 Hz, OCH). 7.25-7.44 (311, m, aromatični), 8.59 (IH, široki q, NH), 9.39 (IH, široki, NH), 12.18 (IH, s, OH). HRMS (ES1<+>) izrač. za C18H2oFN40, [M+F]: 391.1418; zabeleženo: 391.1431.

Primeri 10-14

Primeri 10-14 se mogu pripremiti od etil 9-etil-3-hidroksi-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,l-c][l,4]oksazin-2-karboksilata i naznačenih amina prema postupku opisanom za sintezu iz Primera 1. Etil 9-etil-3-hidroksi-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,l-c][l,4]oksazin-2-karboksiIat je pripremljen prema postupku koji je korišćen za pripremu intermedijera 15.

Primer 10

Pirimido[ 2, l- c][ l, 4] oksazin- 2- karboksamid, 9- etil- N-[( 4- fluorofenil) metil]-4, 6, 7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 4- okso~.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od 4-fluorobenziiamina. 'ETNMR 400 MHz (CDC13) 5 ppm: 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz, CH3), 1.93 (IH, m, CH). 2.15 (IH, m, CH), 3.88 (2H, m, CH2), 4.2-4.29 (2H, m, CH2), 4.46 (IH. m, CH), 4.53-4.69 (2H, m, CH2), 7.06 (2H, m, aromatični), 7.34 (2H, m, aromatični), 7.82 (IH, široki t, NH), 12.05 (IH, s, OH). HRMS (ESE) izrač. za Ci7H19FN304[M+H<+>]: 348.1360; zabeleženo: 348.1355.

Primer 11

Piritnido[ 2, l- c][ l, 4] oksazm- 2- karboksamid, 9- etU- N-[( 4- flitoro- 3- metilfe>vl)-metil]- 4, 6, 7, 9- tetrahiđro- 3- hidroksi- 4- okso-.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od (4-fluoro-3-metilfenil)metanamina. 'HNMR 400 MHz (CDC13) 5 ppm: 1.01 (3H, t, .1 =

7.4 Hz,CH3), 1.91 (IH, m, CH), 2.16 (IH, m, CH), 2.30 (3H, s, CH3), 3.87 (2H, m, CH2), 4.2-4.30 (2H, m, CH2). 4.46 (IH, m, CH), 4.48-4.65 (2H, m, CH2), 7.01 (IH, m, aromatični), 7.14 (2H, m, aromatični), 7.8! (IH, široki t, NH), 12.07 (IH, s, OH). Anal.

izrač. za Ci8H2oFN304: C 59.82, H 5.57, N 11.62; Zabeleženo: C 59.53, H 5.86, N 11.42.

Primer 12

Pirimido[ 2, l- c)' [ 1, 4] oksazin- 2- karboksamid, N- f( 3, 4- dihlorofend) metd]- 9- edl-4, 6, 7, 9- telrahidro- 3- hidroksi- 4- okso-. Jedinjenjeiz naslova može biti pripremljeno od (3,4-dihlorofenil)metanamina. 'HNMR 400 MHz (CDC13) 5 ppm: 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz, CH3), 1.91 (IH, m, CH), 2.15 (IH, m, CH), 3.85 (2H, m, CH2), 4.19-4.28 (2H, m, Cll2), 4.45 (111, m, CH), 4.48-4.66 (2H, m, CH2), 7.19 (IH, m, aromatični), 7.43 (2H, m, aromatični). 7.84 (IH, široki t, NH), 11.88 (IH, s, OH). Anal. izrač. za C,7H,7CI2N304: C 51.27, H 4.30, N 10.55; Zabeleženo: C 51.16, H 4.21, N 10.34.

Primer 13

Pirimido [ 2, l- c][ l, 4] oksa~ in- 2- karhoksamid, N-[( 3, 4- dimetilfeml) metil]- 9- etil-4, 6, 7, 9- tetrahiđro- 3- hidroksi- 4- okso-.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od (3,4-dimetilfenil)metanamina. 'HNMR 400 MHz (CDC13) 5 ppm: 0.98 (311, t, J = 7.3 Hz. CH3), 1.87 (IH, m, CH), 2.12 (IH, m, CH), 2.26 (3H, s, CH3), 2.27 (3H, s. CH3), 3.83 (2H, m, CH2), 4.17-4.26 (2H, m, CH2), 4.41 (IH, m. CH). 4.45-4.64 (2H, m, CH2), 7.05-7.24 (3H, m, aromatični), 7.75 (IH, široki t, NH), 12.13 (IH, s, OH). Anal. izrač. za Ci9H23N304: C 63.85, H 6.49, N 11.76; Zabeleženo: C 63.55,11 6.48, N 11.74.

Primer 14

Pirimido [ 2, 1- cJfl, 4] oksazin- 2- karboksamid, N- f( 3- hloro- 4- fluorofenil) metil]- 9-

etil- 4, 6, 7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 4- okso-. Jedinjenjeiz naslova može biti pripremljeno od (3-hloro-4-fluorofenil)metanamina. 'HNMR 400 MHz (CDCI3) 5 ppm: 1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz, CH3), 1.92 (IH, m, CH), 2.17 (IH, m, CH), 3.88 (2H, m, CH2), 4.18-4.32 (2H, m, CH2), 4.46 (IH. m, CH), 4.5-4.68 (2H, m, CH2), 7.16 (IH, m. aromatični), 7.24 (IH, m. aromatični), 7.40 (IH, m, aromatični), 7.84 (IH, široki t, NH), 11.93 (IH, s, OH). Anal. izrač. za C17HI7C1FN304: C 53.48. H 4.48, N 11.00; Zabeleženo: C 53.25, H 4.49, N 10.79.

Primeri 15-16

Primeri 15-16 se mogu pripremiti od 3-(benziloksi)-9-etil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,l-c][l,4]oksazin-2-karbonske kiseline i naznačenih amina prema postupcima opisanim za sintezu intermedijera 140 i Primeru 9. 3-(Benziloksi)-9-etil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,l-c]f 1,4]oksazin-2-karbonska kiselina je pripremljena prema postupku koji je korišćen za pripremu intermedijera 16.

Primer 15

Pirimido[ 2, l- c][ l, 4Joksazin- 2- karboksamid, 9- etil- N-[[ 4- fluoro- 2-[( meiilamino)-karbonil] fenil] metil] - 4, 6, 7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 4- okso-.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 39. 'HNMR 400 MHz (CDCI3) 6 ppm: 1.03 (3H, t, .1 = 7.3 Hz, CH3), 1.98 (IH, m, CH), 2.28 (IH, m, CH). 3.06 (3H, d, J = 4.5 Hz, NCH3), 3.86 (2H, m, CH2), 4.14-4.29 (2H, m, CH2). 4.48 (IH, m, CH), 4.60 (2H, m, CH2), 6.2 (IH, široki, NH). 7.14-7.21 (2H, m, aromatični), 7.54 (IH, m, aromatični), 8.85 (IH, široki t, NH), 12.1(IH, s, OH). HRMS (ESf) izrač. za C,9H22FN405[M+H<+>]: 405.1574; zabeleženo: 405.1579.

Primer 16

Pirimido[ 2, l- c][ 1. 4] oksazm- 2- karboksamid, 9- etil- N-[[ 4- jhtoro- 2-( lH- L2, 4-triazol- l- il) feml] metil]- 4, 6, 7, 9- tetrahidro- 3- Iiidroksi- 4- okso-.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 151, N-(4-fluoro-2-(lH-1.2,4-triazol-l-il)benzil)-3-

(benziloksi)-9-eti l-4-o kso prema postupku koji je sličan onom opisanom u Primeru 9. 'HNMR 400 MHz (DMSO-đ6) 5 ppm: 0.94 (3H, t, J = 7.5 Hz, CH3), 1.88 (IH, m. CH), 2.27 (IH, m, CH), 3.68 (IH, m, CH), 3.87 (IH, m, CH), 4.0 (IH, m, CH), 4.19 (IH, m, CH), 4.36-4.49 (3H, m, CH2i CH), 7.43 (IH, m, aromatični), 7.56 (2H. m, aromatični), 8.32 (IH, m. CH), 9.05 (IH. m, CH), 9.3 (IH, široki t, NH), 12.04 (IH, s, OH). HRMS (ESE) izrač. za C19H2oFN604[M+H+]: 415.1530; zabeleženo: 415.1515.

Primeri 17-18

Primeri 17-18 se mogu pripremiti od etil 3-hidroksi-9-izopropil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,l-c][1.4]oksazin-2-karboksilata i naznačenih amina prema postupku opisanom za sintezu iz Primera 1. Etil 3-hidroksi-9-izopropil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,l-c][l,4]oksazin-2-karboksilat se može pripremiti prema postupku koji je korišćen za pripremu intermedijera 15.

Primer 17

Pirimido[ 2, I- c][ l, 4Joksazin- 2- karboksamid, N-[( 4- fluorofenil) melH]- 4, 6. 7. 9-tetrahidro- 3- hidroksi- 9-( l- metiletU)- 4- okso-.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od 4-fluorobenzilamina. 'HNMR 400 MHz (CDC13) 5 ppm: 0.80 (3H, d, J = 6.7 Hz. CH3), 1.13 (3H, d, .1 = 7.1 Hz, CH3), 2.54 (IH, m. CH), 3.77 (2H. m, CH2), 4.3 (2H, m, CH2), 4.40 (IH, d, J = 2.5 Hz, CH). 4.50-4.72 (2H, m. CH2), 7.09 (2H, m, aromatični), 7.34 (2H, m, aromatični), 7.82 (IH, široki t, NH), 12.04 (IH, s, OH). Anal. izrač. za C18H20FN3O4: C 59.82, H 5.57. N 11.62; Zabeleženo: C 59.22, H 5.81, N 11.50.

Primer 18

Pirimido[ 2, l- c][ l, 4] oksazin- 2- karboksamid, N-[( 4- fluoro- 3- meUlfenil) metil]-4, 6, 7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9-( l- metiletU)- 4- okso-.Jedinjenje iz naslova se može pripremiti od (4-fluoro-3-metilfenil)metanamina. 'HNMR 400 MHz (CDC13) 5 ppm: 0.80 (3H, d, J = 6.6 Hz, CH3), 1.13 (3H, d, J - 7.1 Hz, CH3). 2.30 (3H, s, CH3), 2.54 (IH, m, CH), 3.77 (2H, m, CH2), 4.3 (211. m. CH2), 4.40 (IH, široki s, CH). 4.46-4.68 (2H, m, CH2), 7.02 (IH, m, aromatični), 7.17 (2H, m, aromatični), 7.80 (IH, široki t, NH), 12.07 (IH, s, OH). HRMS (ESI<+>) izrač. za C,9H23FN304[M+H<+>]: 376.1673; zabeleženo: 376.1671.

Primer 19

Pirimido[ 2, 1 - c][ 1, 4] oksazin- 2- karboksamid, N- l( 4- fluorofeiiil) metHJ- 4, 6,7, 9-tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetil- 4- okso-.U rastvor intermedijera 25. etil 3-hidroksi-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,l-c]| l,4]oksazin-2-karboksiIata (3.0 g, 11.19 mmol) u DMF (20 mL) i etanola (10 mL) dodat je trietilamin (1.55 mL) i zatim i 4-fluorobenzilamin (3.82 mL, 33.57 mmol). Smeša je mešana na 90°C, 2 časa i zatim koncentrovana. Dobijeno ulje je podeljeno između etil acetata (50 mL) i IN vodenog rastvora HC1 (35 mL). Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa etil acetatom (20 mL) i organski slojevi su spojeni i isprani sa LLO (4 x 20 mL) i slanim rastvorom i zatim sušeni (Na2SO/i) i koncentrovani. Braon ostatak je triturisan sa etrom i čvrste supstance su filtrirane i isprane sa etrom. Svetio braon čvrste supstance su rekristalizovane iz 95:5 MeOH/LLO da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojne igle (3.18 g, 82% prinos).

'H NMR (500 MI Iz, CDCL) § ppm: 11.96 (1 H, s), 7.77 (IH, brs), 7.30 (2H, dd, J= 8.4. 5.3 Hz), 7.04 (2H, t, .1= 8.7 Hz), 4.57 (211, d. J= 6.1 Hz), 4.01 (4H, s), 1.56 (6H, s). HRMS (M+H) izrač. za C,7H|9FN304: 348.13597; zabeleženo: 348.1365. Anal izrač. za C,7HI8FN304: C, 58.78; H, 5.22; N, 12.09. Zabeleženo: C, 58.38; II, 5.23; N, 11.80.

Primer 20

Pirimido[ 2, 1 - c] [ 1, 4] oksazin- 2- karboksamid, N-[( 4- fliioro-3- melUfeml) metil]-4, 6, 7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetil- 4- okso-.DMF rastvor intermedijera 25, etil 3-hidroksi-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,l-c][l,4joksazin-2-karboksilata (4 mL, 1 mmol), Et3N (0.14 mL. 1 mmol) i 3-metiL4-fluorobenzilamina (0.418 g, 3 mmol) zagrevan je na 90°C 5 časova. Reakciona smeša je hlađena i proizvod je izolovan pomoću reverzno fazne preparativne HPLC primenom MeOH/bLO-0.1% CF3CO2H kao eluentom. Frakcije koje sadrže željeni materijal su spojene i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuti prašak (0.19 g, 52% prinos). 'li NMR (500 MHz, CDCI3) 5 ppm: 11.99 (IH, s), 7.73 (IH. s), 7.14 (IH, d, J = 7.3 Hz). 7.12-7.09 (IH. m).

6.98 (IH, t, J = 9.0 Hz), 4.54 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.01 (4H, s), 2.27 (3H, s), 1.56 (6H, s). HRMS (M+H) izrač. za C!8H2|FN304: 362.1516; zabeleženo: 362.1509. Anal izrač. za Ci8H2oFN304+ 0.07H2O: C, 59.26; H, 5.55; N, 11.48. Zabeleženo: C, 58.88; H, 5.36; N, 11.34.

Primeri 21-41

Primeri 21-41 mogu biti pripremljeni od intermedijera 25, etil 3-hidroksi-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,l-c][1.4]oksazin-2-karboksilata i naznačenih amina prema postupku koji je opisan za sintezu iz Primera 1, 19 i 20.

Primer 21

Pirimido[ 2, l- cjf 1, 4] oksazin- 2- karboksamid, N- f [ 4- fluoro- 2-( lH- 1, 2. 4- triazol- 1 - il) feml] metil] - 4, 6J, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetil- 4- okso-.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 69. U čvrstom stanju,<]>H NMR (500 MHz, DMSOd6) 5 ppm: 11.93 (IH, s), 9.29 (IH, t, J= 6.2 Hz), 9.05 (IH, s), 8.32 (IH, s), 7.57-7.53 (211, m), 7.43 (IH, td, .1= 7.9, 1.7 Hz). 4.44 (2H, d..1= 6.1 Hz), 3.98 (2H, t, .1= 4.9 Hz), 3.83 (2H, t, J= 4.9 Hz), 1.56 (6H. s). HRMS (M+H) izrač. za C19H2oN604F: 415.15302; zabeleženo: 415.1520. Anal. izrač. za C|9H,9N604F: C. 55.07; H. 4.62; N. 20.28; F, 4.58; zabeleženo: C, 54.95: H, 4.67; N. 20.27: F, 4.56.Primer 22 Pirimido [ 2, l- c][ l, 4] oksazin- 2- karboksamid, N-[[ 2- fluoro- 4-( lH- 1, 2, 4- triazol- 1-il) fenil] metil]- 4, 6, 7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetil- 4- okso-. Jedinjenjeiz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 70. U čvrstom stanju, 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 12.07 (IH, s), 9.46 (IH, bs), 9.33 (IH, s), 8.26 (IH, s), 7.81 (IH, dd, .1= 11.1, 2.0 Hz), 7.73 (IH, dd, J= 8.2. 1.8 Hz), 7.52 (IH, t. J= 8.2 Hz), 4.59 (2H, d. J= 6.1 Hz), 3.98 (2H, t, J= 5.0 Hz), 3.84 (2H, t, J= 5.0 Hz), 1.58 (6H, s). HRMS (M+H) izrač. za CiqH2oN604F: 415.15302; zabeleženo: 415.1520. Anal izrač. za C,9H|9N604F + 1.25 H20: C, 52.23; H3 4.96; N, 19.23; F, 4.35; zabeleženo: C, 52.29; H, 4.66; N, 19.23; F, 4.35.

Primer 23

Pirimido[ 2, 1 - c][ 1, 4] oksazin- 2- kar boksam id, N- f( 4- jluoro- 2-( 4- morfo/ iniljfenil]

metil] - 4, 6, 7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9. 9- dimetil- 4- okso-.Jedinjenje iz naslova može biti

pripremljeno od intermedijera 73. U čvrstom stanju, 'H NMR (500 MHz, CDC13) 8 ppm: 12.09 (IH, s), 7.91 (1 H, brs), 7.3 1-7.28 (IH, m), 6.90 (1 H, dd, J= 10.4, 2.4 Hz), 6.84 (IH, td, J= 8.1, 2.4 Hz), 4.66 (2H. d, J= 6.4 Hz), 4.02 (4H, s), 3.89-3.87 (4H, m), 2.94-2.92 (4H, m), 1.59 (6H, s). HRMS (M-H) izrač. za C2iH24N405F: 431.17307; zabeleženo: 431.1719. Anal izrač. za C21H75N4O5F: C, 58.32; H, 5.82; N, 12.95; F, 4.39; zabeleženo: C, 58.13; H, 5.81; N, 12.79; F.4.33.

Primer 24

Pirimido[ 2, l- c][ l, 4] oksazin- 2- karboksamid, N-[[ 2- fluoro- 4-( 4- morfolinil) fetvl]

metil] - 4, 6, 7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetil- 4- okso-.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 74. 'H NMR (500 MHz, CDC13) 8 ppm: 12.01 (IH, s), 7.80 (IH, brs), 7.28-7.24 (IH, m), 6.66 (IH, d, J= 8.5 Hz), 6.61 (IH, dd, J= 13.4, 1.8 Hz), 4.56 (2H, d, J= 6.1 Hz), 4.01 (4H, s), 3.85-3.84 (4H, m), 3.17-3.15 (4H, m), 1.60 (6H, s). HRMS (M-H) izrač. za C21H24N405F: 431.17307; zabeleženo: 431.1729. Anal izrač. za C21H25N4O5F: C, 58.32; H, 5.82; N, 12.95; F, 4.39; zabeleženo: C. 58.23; H, 5.73; N, 12.82; F. 4.21.

Primer 25

Pirimido [ 2, 1 - c]'{ 1, 4]' oksazin- 2- karboksamid, N-[ 3-( 3, 4- dihlorofenil) propil]-4, 6, 7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetil- 4- okso-.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od 3-(3,4-dichlorofenil)propan-l-amina. 'H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 ppm: 12.05 (IH, s), 7.46 (IH, brs), 7.35 (IH, d, J= 8.2 Hz). 7.28 (IH, d, J= 2.1 Hz), 7.04 (IH, dd, J= 8.2, 2.1 Hz), 4.02 (4H, s), 3.46 (2H, q, J= 6.9 Hz), 2.67 (2H, t, J= 7.6 Hz), 1.95 (2H, m), 1.59 (6H, s). HRMS (M+H) izrač. za C19H22N3O4CI2: 426.09875; zabeleženo: 426.0996. Anal izrač. za C19H21N3O4CI2: C, 53.53; H, 4.96; N, 9.85; Cl, 16.63; zabeleženo: C, 53.57; H, 4.96: N, 9.76; Cl, 16.63.

Primer 26

Pirimido[ 2, l- c] [ 1, 4] oksazin- 2- karboksamid, N-[ 3-( 4- fIuorofcnil) propil]- 4, 6, 7, 9-tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetil- 4- okso~.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od 3-(4-fluorofenii)propan-l-amina. 'H NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm: 12.09 (IH, s). 7.15 (2H, dd, .1= 8.2, 5.5 Hz), 6.97 (2H. t, J= 8.5 Hz), 4.02 (4H, s), 3.44 (2H, q, J= 13.9, 6.9 Hz), 2.68 (2H, t, J= 1.6 Hz), 1.98-1.92 (211, m), 1.62 (6H, s). HRMS (M+H) izrač. za C9H23N3O4F: 376.16727; zabeleženo: 376.1687. Anal izrač. za C,9H22N304F: C. 60.79; H, 5.90; N, 11.19; F, 5.06; zabeleženo: C. 60.70; H, 5.87; N, 11.14; F, 4.92.

Primer 27

Pirimido[ 2, l- c][ 1, 4] oksazin- 2- karboksamid, N-[[ 4- fluoro- 2-( tetrahidro- l, 1-

dioksido- 2H- l, 2- tiazin- 2- il) fenil] metil]- 4, 6,7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetil- 4- okso-.

Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 76. 'H NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm: 12.07 (IH, s), 8.31 (IH, d, .1= 6.44 Hz), 7.46 (IH, dd, J= 8.5, 6.4 Hz), 7.19 (IH, dd, J= 9.0, 2.6 Hz), 7.08 (IH, td. J= 8.2, 2.7 Hz), 4.92 (IH, dd, J= 14.0, 8.8 Hz), 4.37 (IH, dd, J= 14.0, 3.4 Hz), 4.02-3.97 (2H, m). 3.99 (2H, s), 3.87-3.82 (IH, m). 3.45-3.41 (IH. m), 3.30-3.20 (2H, m), 2.46-2.32 (2H, m). 2.00-1.88 (2H, m), 1.57 (3H, s), 1.53 (3H, s). HRMS (M-H) izrač. za C21H26N406FS: 481.15572; zabeleženo: 481.1570. Anal izrač. za C2iH25N406FS: C, 52.49; H. 5.24; N, 11.66; F, 3.95; S, 6.67; zabeleženo: C, 52.29; H, 5.37; N, 11.40; F, 3.91; S, 6.70.

Primer 28

Pirimido[ 2, l- c]'[ 1, 4] oksazin- 2- karboksamid, N- [( 3. 5- difluoro- 2- piridinil) meiil]-4, 6. 7, 9- letrahidro- 3- hidrok$ i- 9, 9- dimetil- 4- okso-. Jedinjenjeiz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 102. 'H NMR (500 MHz. CDC13) 6 ppm: 11.86 (IH, s), 8.58 (IH, brs), 8.33 (IH, d, J = 2.4 Hz), 7.27-7.24 (IH, m), 4.76 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.03 (4H, s), 1.63 (6H, s). HRMS (M+H) izrač. za Ci6H,7F;2N404: 367.1218; zabeleženo: 367.1230.

Primer 29

i

N-(( 5- Hloropiridin- 2- H) metil)- 3- hidroksi- 9, 9- dimetil- 4- okso- 4, 6,7, 9- tetrahidropirimido [ 2J- c][ l, 4] oksazin- 2- karbohiamid.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 103.<*>H NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm: 11.80 (IH, brs). 8.64 (IH, brs), 8.57 (IH, d, J = 2.4 Hz), 7.78 (IH, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.44 (IH, d, J = 8.6 Hz), 4.72 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.02 (4H, s), 1.61 (6H, s). HRMS (M+H) izrač. za C17H,8C1N404: 365.1017; zabeleženo: 365.1028. Anal izrač. za C|6HI7CrN4O4«0.25H2O • 0.5 CF3C02H: C, 47.90; H, 4.26; N, 13.14, Cl, 8.32; zabeleženo: C, 47.88; H. 3.98; N, 12.94, Cl, 8.57.

Primer 30

Pirimido[ 2, l- c] [ 1. 4] oksazm- 2- kavboksumid, N-[( 3- bromo- 4-] luorofeml) mctiI]-4, 6, 7, 9- tetrahidro- 3- hidrok$ i- 9. 9- dimetd- 4- okso-. Jedinjenjeiz naslova može biti pripremljeno od (3-bromo-4-fluorofenil)metanamina kao prljavo bela čvrsta supstanca, 1 H-NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm: 11.88 (111, s), 7.76-7.84 (IH, br), 7.53 (IH, dd, 3=6.3, 2.0 Hz), 7.26-7.29 (H, m), 7.07-7.14 (IH, m), 4.57 (2H, d, J=6.4 Hz), 4.02 (4H, s), 1.58 (6H, s). 13C-NMR (126 MHz. CDC13) 5 ppm: 168.41, 157.79, 151.99, 146.52, 134.91, 132.89, 128.44, 128.39, 125.30, 117.04, 116.86, 77.69. 75.84, 58.21, 43.22, 41.98, 28.11. HRMS [M+H]<+>izrač. za C17H18N304FBr: 426.04648; zabeleženo: 426.0468.

Primer 31

Pirimido[ 2, 1 - c][ 1, 4] oksazin- 2- karboksamid, N-[( 3, 4- dimetilfenil) metH]- 4, 6, 7, 9-telrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetH- 4- okso-.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od (3,4-dimetilfenil)metanamina kao prljavo bela čvrsta supstanca, 1 H-NMR (500 MHz, CDCI3) 5 ppm: 7.74 (IH), 7.04-7.15 (3H, m), 4.56 (2H, d, .1=5.8 Hz), 4.00-4.07 (4H, m), 2.27 (3H, s), 2.26 (3H, s), 1.57 (6H, s).<I3>C-NMR (126 MHz, CDC13) 6 ppm: 167,92, 158.58, 151.61, 146.22, 137.37, 136.47. 134.53. 130.23, 129.11, 126.12, 125.12, 75.93, 58.10, 43.42, 43.00, 28.04. 19.85, 19.53. HRMS [M+H]<+>izrač. za CH^Cm: 358.17669; zabeleženo: 358.1783.Primer 32

Pirimido[ 2, 1 - c] [ 1, 4] oksazin- 2- karboksamid, N-[( 3- hloro- 4- Jluorofenil) metil]-4, 6, 7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetil- 4- okso-. Jedinjenjeiz naslova može biti pripremljeno od (3-hloro-4-fluorofenil)metanamina. Prljavo bela čvrsta supstanca, 1H-NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm: 11.88 (IH, br s), 7.80 (111, t, J=5.5 Hz), 7.38 (IH. dd, J=6.7, 2.1 Hz), 7.19-7.23 (IH, m), 7.13 (111, t. J=8.5 Hz), 4.57 (2H, d. J=6.4 Hz), 4.02 (4H, s), 1.58 (6H, s).<13>C-NMR (126 MHz, CDC13) 6 ppm: 168.41, 157.82, 151.99, 146.52, 134.54, 130.02, 127.58, 127.52, 125.32, 121.61, 117.18, 117.01, 75.84, 58.21, 43.23, 42.08, 28.11. HRMS [M+Hf izrač. za C,7HI8N304FC1: 382.09644; zabeleženo: 382.0980.

Primer 33

Pirimido[ 2, l- c][ l, 4] oksazin- 2- karboksamid, N-[( 3, 4- difluorqfeml) metil]- 4, 6, 7, 9-tetrahidro- 3- hidroksi- 9. 9- dimetil- 4- okso-.Jedinjenje iz naslova može bili pripremljeno od (3,4-difluorofenil)metanamina. Svetio braon čvrsta supstanca, 1 H-NMR (500 MHz, CDCI3) o ppm: 7.77 (IH), 7.30-7.36 (2H. m), 7.27 (IH, s), 4.59 (2H. d, J=6.4 Hz). 4.01-4.06 (4H, m), 1.58 (6H, s). I3C-NMR (126 MHz. CDCI3) 5 ppm: 168.22, 158.36. 151.98, 151.17, 146.35, 134.33, 125.74, 123.70. 123.67, 117.87, 117.73, 116.88, 116.73, 75.90, 58.13, 43.42, 42.28, 28.06. HRMS [M+H]<+>izrač. za C17H18N3O4F2: 366.12655; zabeleženo: 366.1269.

Primer 34

Pihmido[ 2, l- c] [ l , 4] oksazin- 2- karboksamid, N-[( 4- hlorofenil) metil]- 4, 6, 7, 9-tetrahidro- 3- lvdroksi- 9, 9- dimetil- 4- okso-. Jedinjenjeiz naslova može biti pripremljeno od (4-hlorofenil)metanamina. Svetio roze čvrsta supstanca. 1 H-NMR (500 MHz, CDCI3) 8 ppm: 7.77 (IH, br), 7.33-7.35 (211, m), 7.25-7.28 (2H, m), 4.59 (2H, d, J=6.4 Hz), 4.04 (4H, ddd, J=14.0, 7.9, 2.7 Hz), 1.58 (6H. s).,<3>C-NMR (126 MHz, CDCI3) 8 ppm: 168.12. 158.48, 151.87, 146.28, 135.72, 133.98. 129.92, 129.18, 129.09, 125.90, 75.92, 58.12, 43.45, 42.61, 28.06. HRMS [M+H]<+>izrač. za Ci7H19N30.,Cl: 364.10642; zabeleženo: 364.1060.

Primer 35

Pirimido[ 2, l- c][ 1, 4] oksazin- 2- karkoksamid, N-[( 2, 4- difluorofenil) metil]- 4, 6, 7, 9-tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetil- 4- okso-.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od (2,4-difluorofenil)metanamina. Prljavo bela čvrsta supstanca, 'H-NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm: 7.86 (IH, t, J=5.6 Hz), 7.34-7.40 (IH, m), 6.83-6.90 (2H, m), 4.62 (2H, d. J=6.4 Hz), 4.01-4.06 (4H, m), 1.59 (6H. s).<13>C-NMR (126 MHz, CDC13) 6ppm: 168.09, 158.43, 151.81, 146.22, 131.30, 131.25, 131.22, 131.18, 125.87, 120.37, 120.34, 111.85, 111.82, 111.68, 111.65, 104.47, 104.27, 104.07, 75.94, 58.12, 43.43, 37.00, 28.07. HRMS [M+Hf izrač. za CnH^C^: 366.12655; zabeleženo: 366.1281.

Primer 36

Pirimido[ 2, l- c]' [ 1, 4] oksazin- 2~ karboksumid, N-[( 2- hloro- 4- fluorofenil) inetilJ-4, 6, 7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetil- 4- okso-.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od (2-hloro-4-fluorofenil)metanamina. Prljavo bela čvrsta supstanca, 'H-NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm: 8.05 (IH, br). 7.41 (IH, dd. J=8.4. 6.0 Hz), 7.17 (IH, dd, J=8.2, 2.4 Hz), 6.99 (IH, td, J=8.2, 2.7 Hz), 4.66 (2H, d, J=6.4 Hz), 4.04 (4H, s), 1.60 (6H, s).<13>C-NMR (126 MHz, CDCI3) 5 ppm: 167.88, 163.30, 161.31. 158.70. 151.77, 146.08, 134.55, 134.47, 131.65, 131.58. 130.70, 130.67. 126.12. 117.48, 117.28, 114.68, 114.51, 109.67, 75.99, 58.10, 43.51, 40.82, 28.08. HRMS [M+Hf izrač. za Ci7Hi8N304FCl: 382.09644; zabeleženo: 382.0987.

Primer 37

Pirimido [ 2, 1 - c][ 1, 4] oksazin- 2- karboksamid, N-[( 2, 4- dimetilfenil) metil]- 4, 6, 7, 9-tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetil- 4- okso-.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od (2,4-dimetilfenil)metanamina. Prljavo bela čvrsta supstanca, 1 H-NMR (500 MHz, CDC13) 8 ppm: 12.08 (IH, brs), 7.63 (IH, br), 7.15 (IH, d, J=7.6 Hz), 7.00-7.05 (2H, m), 4.57 (2H, d, J=5.8 Hz), 4.01 (4H, s), 2.32 (3H, s), 2.32 (3H, s), 1.55 (6H, s).<I3>C-NMR (126 MHz, CDCI3) 8 ppm: 167.97, 157.98, 151.74, 146.35, 137.95, 136.22, 131.90, 131.67, 128.38, 127.10, 125.64. 75.84, 58.21, 43.21. 41.15, 28.07, 21.11, 19.13. HRMS [M+H]<+>izrač. za C^H^Cm: 358.17669; zabeleženo: 358.1771.

Primer 38

Pirimido[ 2, l- c][ 1, 4] oksazin- 2- kar boksam id. N-[( 3, 5- dimetilfenil) metil]- 4, 6.7,9-tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetil- 4- okso-.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od (3,5-dimetilfenil)mctanamina. Prljavo bela čvrsta supstanca 1 H-NMR (500 MHz, CDCI3) 8 ppm: 12.09 (IH, s). 7.72-7.80 (IH. br), 6.95 (IH, s), 6.94 (2H. s), 4.55 (2H, d, J=6.4 Hz), 4.00-4.04 (4H, s), 2.32 (6H. s). 1.57 (6H, s). 'T-NMR (126 MHz, CDCI3) 8 ppm: 168.19, 157.89, 151.73, 146.44, 138.71, 137.25, 129.58, 125.61, 125.48, 75.86, 58.23, 43.18, 43.06, 28.08, 21.38. HRMS |M+H]<+>izrač. za C19H24N3O4: 358.17669; zabeleženo: 358.1758.

Primer 39

Pirimido[ 2, l- c][ 1, 4] oksazm'- 2- karboksamid, N-[( 4- flitoro- 2- metilfenil) metil]-4, 6, 7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9. 9- dime( il- 4- okso-.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od (4-fluoro-2-metilfenil)metanamina. Prljavo bela čvrsta supstanca 'H-NMR (500 MHz, CDC13) 0 ppm: 11.97 (IH, s), 7.64 (IH, br), 7.23 (IH, dd, J=8.2, 5.8 Hz), 6.87-6.94 (2H, m), 4.57 (2H, d, .1=6.1 Hz), 4.02 (4H, s), 2.36 (3H, s), 1.56 (6H, s).<13>C-NMR (126 MHz, CDCI3) 6 ppm: 168.07, 163.40, 161.44, 157.82, 151.86, 146.43, 138.81, 138.75, 130.78, 130.75, 129.97, 129.90, 125.42, 117.69. 117.52, 113.20, 113.03, 75.81, 58.23, 43.21, 40.71, 28.09, 19.32. HRMS [M+Hf izrač. za CiXH2,N304F: 362.15162; zabeleženo: 362.1521.

Primer 40

Pirimido[ 2, l- c] [ 1, 4] oksazin- 2- karboksamid. N-[( 4- j1uoro- l- naftalenil) metil]-4, 6, 7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetU- 4- okso-.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 37. Bela čvrsta supstanca, 'H-NMR (500 MHz, CDCI3)bppm:12.00 (IH, s), 8.15-8.20 (IH, m), 8.05 (IH, d, J=8.2 Hz), 7.73 (IH, br), 7.58-7.65 (2H, m), 7.43 (IH, dd, J=7.8, 5.3 Hz), 7.12 (IH, dd, .1 = 10.1, 7.9 Hz), 5.02 (2H. d, .1 = 6.1 Hz), 3.99 (4H, ddd, J = 13.8, 8.0, 2.9 Hz). 1.49 (6H, s). UC-NMR (126 MHz, CDCI3) 5 ppm: 168.01, 160.13. 158.12, 157.77, 151.87. 146.51, 132.72, 132.68, 128.59, 128.56, 127.86, 126.54, 126.46, 125.42, 124.45, 123.23, 121.65, 121.60, 109.00, 108.84, 75.76. 58.21, 43.14, 40.86, 27.99. HRMS [M+Hf izrač, za C21H21N3O4F: 398.15162; zabeleženo: 398.1536.

Primer 41

Pinmido[ 2, l- c][ 1, 4] oksazin- 2- karboksamid, N-[( 4- fluoro- 2- metoksifeniljmelU]-4, 6, 7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimctd- 4- okso-. Jedinjenjeiz naslova može biti pripremljeno od (4-fluoro-2-metoksifenil)metanamina. HRMS [M+HJ<+>izrač. za C18H2FN3O5: 378.1465; zabeleženo: 378.1480. Svetio žuti kristali; 'H NMR (CDCI3, 500 MHz) 5 ppm: 1.58 (6H, s, gem-di-Me), 3.88 (3H, s, OMe), 4.00 (4H, s, CH2), 4.53 (2H, d, J = 6.5 Hz, CH2), 6.61-6.64 (2H, m, Ar-Hs), 7.24 (IH, m, Ar-Hs);<13>C NMR (CDC13, 125.8 Hz) 8 ppm: 28.03 (CH3), 38.79 (CIF), 43.09 (CH2), 55.72 (CH3). 58.27 (CH2). 75.78 (C), 99.15, 99.35 (d, J = 27 Hz, CH), 106.97, 107.14 (d, .1 = 21 Hz. CH). 121.17, 121.20 (d, J = 3.8 Hz, C). 125.75 (C). 130.44, 130.51 (d, J = 9.6 Hz, CH), 146.26 (C), 151.50 (C), 157.87 (C=0), 158.77, 158.83 (d, J = 9.6 Hz, C), 162.63, 164.48 (d, J = 234 Hz, CF), 167.81(C=0); HRMS (ESI) izrač. za C SIF4 VO, (M+H) 378.1465, zabelež.378.1480; UV (MeOH) )anax 219 nm (e l.66x!04), 245 (e 9.69x10'). 305 (e 7.7Oxl0,); Anal. izrač. za C,8H2oFN3<3v0.2H20: C 55.95, H 5.48, N 10.88; zabel. C 55.99, H 5.11, N 10.63.

Primeri 42-43

Primeri 42-43 mogu biti pripremljeni od intermedijera 31, etil 9,9-dietil-3-hidroksi-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimidof2,l-c]f l,4]oksazin-2-karboksilata i naznačenih amina prema postupcima opisanim za Primere 1, 19 i 20.

Primer 42

Pirimido[ 2, l- c][ 1, 4] oksazin- 2- karboksamid, 9, 9- dietd- N-[( 4- fluorofe} iil) metil]-4, 6, 7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 4- okso-.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od 4-fluorobenzilamina. 'H NMR (500 MHz, CDC13) 8 ppm: 11.96 (IH, br), 7.76 (IH, br), 7.30 (2H, m), 7.06 (2H, m), 4.58 (2H. d. J= 6.4 Hz), 4.00, (4H, m). 1.93 (2H, m), 1.86 (2H, m), 0.86 (6H, t, J= 7.3 Hz). 13C NMR (500 MHz, CDC13) 8 ppm: 168.36, 163.46, 157.87, 151.61, 143.23, 133.14, 129.50, 125.58, 115.99. 115.82. 80.89, 58.46, 43.13, 42.50, 31.36, 7.79. HRMS [M+H]<+>izrač. za C,9H23N304F: 376.16727; zabeleženo: 376.1675.

Primer 43

Pirimido[ 2, 1- c]'[ 1, 4] nksazin~ 2~ karhoksamid, 9, 9- dieti/- N-[( 4-/ Iuoro- 3-

metilfenil) metil]- 4, 6, 7, 9- tetrahidro- 3- hidioksi- 4- okso-.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od 3-metil, 4-fluorobenzilamina.<!>H NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm: 11.99 (IH, br), 7.74 (IH, br), 7.15-7.09 (2H, m), 6.99 (IH, m), 4.54 (2H, d, J= 6.1 Hz), 4.00, (4H,m), 2.27 (IH, s), 1.93 (2H, m), 1.86 (2H, m), 0.84 (6H, t, J= 7.3 Hz).<I3>CNMR(126 MHz, CDC13) 8 ppm: 168.32, 161.97, 160.02, 157.84, 151.56, 146.23, 132.83, 130.96, 126.64, 125.59, 115.38, 80.88, 58.48, 43,11, 42.52, 31.36. 14.66, 7.79. HRMS [M+H]<+>izrač. za C20H25N3O4F: 390.18292; zabeleženo: 390.1835.

Primeri 44-45

Primeri 44-45 mogu biti pripremljeni od intermedijera 36, 3-hidroksi-10,10-dimetiI-4-okso-6,7,8,10-tetrahidro-4H-pirimido[2,l-c][l,4]oksazepin-2-karboksilata i naznčenih amina prema postupcima opisanim za Primere 1, 19 i 20.

Primer 44

6H- Pirimido[ 2, 1 - c][ 1, 4] oksazepin- 2- karboksamid, N-[( 4- fluorofenil) metil]- 4, 7,

8, l0- tetrahidro- 3- hidroksi- 10, I0- dimetil- 4- okso-.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od 4-fluorobenzilamina. 'H NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm: 11.97 (IH, s), 7.72 (IH, br), 7.31 (IH, d, J= 8.5 Hz), 7.30 (IH, d, J= 8.5 Hz), 7.05 (IH, t, J= 8.5 Hz), 4.58 (2H, d, J= 6.4 Hz), 4.57 (2H, br), 3.67 (2H, t, J= 6.4 Hz), 1.95 (2H, p. J= 6.1 Hz), 1.57 (6H, s).<n>C NMR (126 MHz, CDC13) 5 ppm: 168.32, 163.45, 161.49, 158.20, 153.63, 147.44, 133.17, 129.50, 129.43. 124.70, 115.97, 115.81, 82.29, 60.87, 42.47. 38.68, 27.82, 27.30. HRMS [M+Hf izrač. za C!8H2,N304F: 362.15162; zabeleženo: 362.1530.

Primer 45

6H- Pirimido[ 2, l- cjfl, 4] oksazepin- 2- karboksamid, N-[( 4- fluoro- 3-

metilfenil) metil]- 4, 7, 8. 1Q- tetrahidro- 3- hidroksi- lO, 10- dimetil- 4- okso-.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od 3 -metil, 4-fluorobenzilamina. 'H NMR (500 MHz. CDCl3)5ppm: 12.00 (IH, s), 7.70 (IH. br), 7.14 (IH, m), 7.1 (IH, m), 6.98 (IH. t, .1=8.9 Hz), 4.56 (2H, br), 4.54 (2H, d, J= 6.4 Hz), 3.68 (211, t, J= 6.4 Hz), 2.27 (3H, s), 1.95 (2H, p, J= 6.1 Hz), 1.57 (6H, s).<n>C NMR (126 MHz, CDC13) 8 ppm: 168.26, 164.98, 160.02, 158.22, 153.59, 147.44, 132.82, 130.97. 126.58, 125.46, 124.75, 115.38. 82.30. 60.87, 42.51, 38.68, 27.83, 27.31, 14.66. HRMS [M+Hf izrač. za C|9H23N304F: 376.16727; zabeleženo: 376.1686.

Primeri 46-51

Primeri 46-52 mogu biti pripremljeni od naznačenih intermedijera prema postupku datom za Primer 46.

Primer 46

Pirimido[ 2, l- c][ l, 4] oksazi} i- 2- karboksamid. N-[[ 4- fluoro- 2-[ 2-( 4- morfolinil)- 2-

oksoetoksijfenil] metil]- 4, 6, 7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetil- 4- okso-.Rastvor intermedijera 157, 4-fluoro-2-(2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)-benzilamida 3-benziloksi-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidro-pirimido[2,l-c][l ,4]oksazin-2-karbonske kiseline (187 mg, 0.32 mmol) u trifluorosirćetnoj kiselini (2 mL) je mešan na sobnoj temperaturi 2.5 časa, nakon čega je smeša koncentrovanain vacuodo sušenja. Preostalo ulje je kristalisano iz 95% etanola da bi se dobilo 120 mg (0.25 mmol, prinos 77%) jedinjenja iz naslova kao beli kristalni prašak: 'HNMR (CDCL, 500 MHz) 8 ppm: 1.57 (6H, s, Me). 3.51, 3.64 (4H, brs, NCH2), 3.70 (4H, m, OCH2), 3.99 (4H, s, NCH2, OCH2), 4.60 (2H, d, J = 6 Hz, NCH2), 4.76 (2H, s, OC1L), 6.59 (IH. dd, J = 10, 2.5 Hz, Ar-H), 6.63 (111, dt, J = 2.5, 8 Hz, Ar-H), 7.29 (IH, dd, J = 6.5, 8.5 Hz, Ar-H), 8.25 (IH, t. J = 6 Hz, NH), 12.2 (br, OH).<I3>C NMR (CDC13, 125.77 Hz) 8 ppm: 27.93 (CH3), 38.44 (NCH2), 42.39 (NCH2), 43.14 (NCIL), 45.31 (NC1L). 58.19 (OC1L), 66.40 (OC1L), 66.59. 66.86 (OCH2), 75.94 (C), 100.26, 100.46 (d, J = 26 Hz, CH), 108.19. 108.36 (d, .1 = 21 Hz, CH), 122.03, 122.06 (d. J = 3 Hz. C), 125.84 (C), 131.06, 131.14 (d..1 = 11 Hz, CH),

146.37 (C), 151.46 (C), 157.06, 157.14 (d, J = 11 Hz, C), 157.96 (C=0), 162.25. 164.21 (d, J = 248 Hz, CF), 165.47 (C=0), 168.23 (C=0); HRMS izrač. za C23H28N4O7F (M+H) 491.1942, zabel. 491.1958; UV (MeOH) Xmax 249 nm (s 7.84xI0<3>), 290 nm (e 3.06xl0<3>), 303 nm (£2.2xl0<3>); Anal. izrač. za C23H27N4O7F • 7H20: C 53.01, H 5.88, N 10.75; zabel. C 52.53, H 5.37, N 10.48.

Primer 47

5- fluoro- 2-[[[( 4, 6, 7, 9- tetrahidro- 3diidroksi- 9. 9- dimetil- 4- oksopirimido[ 2, l-c] [ l, 4] oksazin- 2- il) karbonil] amino] metil]-, metil estar benzueve kiseline.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 154, metil 2-((3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6.7,9-tetrahidropirimido[2,l-cJ[l,4]oksazin-2-karboksamido)metil)-5-fluorobenzoata. Bela čvrsta supstanca; 'H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 ppm: 11.94 (IH, br s), 8.76 (IH, t, J=6.77 Hz), 7.69 (IH. dd, J=9.2, 2.9 Hz), 7.53 (IH, dd, J=8.4, 5.5 Hz), 7.15-7.22 (IH, m), 4.71 (2H, d, J=7.0 Hz), 3.97 (411, s), 3.89-3.94 (3H, m), 1.56 (6H. s); HRMS (ESI) izrač. za C19H20FN4O6(M+H) 406.1414, zabel. 406.1432.

Primer 48

Benzoeva kiselina, 5- fluoro- 2-[[[( 4, 6,7, 9- teirahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetil- 4-

oksopirimido[ 2, l- cJ[ l, 4Joksazin- 2- il) karbonil/ amino] metilj-.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 190, 2-((3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,l-c][l,4]oksazin-2-karboksamido)metil)-5-fluorobenzoeve kiseline. Bela čvrsta supstanca; 'H NMR (500 MHz, CDC13) 8 ppm: 11.92 (IH, br s), 8.68 (IH, t, J=6.4 Hz), 7.80 (IH, dd, J=8.7, 2.6 Hz), 7.60 (IH, dd, J=8.5, 5.5 Hz), 7.30 (IH, dt, .1=8.1, 2.8 Hz), 4.78 (2H, d..1=6.7 Hz), 4.00 (4H, s). 1.58 (6H, s); HRMS (ESI) izrač. za C,8H,8FN306(M+H) 392.1258, zabel. 392.1250.

Primer 49

Pirimido[ 2, l- c][ 1, 4] oksazin- 2- karboksamid, N-[[ 4- fliioro- 2-[( metilamino)-karbonil] feml] metil]- 4, 6, 7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimelil- 4- okso-.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 143, N-(4-fluoro-2-(metilkarbamoil)benzil)-3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][l,4]oksazin-2-karboksamid. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 11.97 (IH, br s), 9.46 (1H, br s), 8.55-8.51 (1H, m). 7.40-7.38 (1H. m), 7.32-7.27 (2H. m), 4.56 (2H, d, .1 = 6.1 Hz), 3.97 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.82 (2H, t, J = 4.9 Hz), 2.80 (3H, d, J = 4.6 Hz), 1.55 (6H, s). HRMS (M+H) izrač, za C19H22FN4O5: 405.1574; zabeleženo: 405.1588.

Primer 50

Pirimido[ 2, l- c] [ 1, 4] oksazin- 2- karboksamid, N- ][ 2-[( ciklopropilamino) karbonil] - 4- fluorofenil] metil]- 4, 6, 7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetil- 4- okso-.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 155, N- (2-(ciklopropilkarbamoil)-4-fluorobcnzil)-3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1 -c][ 1,4Joksazin-2-karboksamida. Bela čvrsta supstanca; 'H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 ppm: 11.98 (IH, br s), 8.84 (IH, t, .7=7.32 Hz), 7.48 (IH, dd, .7=9.0, 5.3 Hz), 7.05-7.16 (2H, m), 6.20-6.31 (IH, br s), 4.56 (2 H, d, J=6.6 Hz), 3.92- 4.02 (4H. m), 2.90 (IH. dt, J=7.1, 3.3 Hz), 1.59 (6H, s), 0.88 (2H, q. J=6.6 Hz), 0.57-0.66 (2H, m); HRMS (ESI) izrač. za C21H23FN4O5 (M+H) 431.1731, zabel. 431.1734. Primer 51

Pirimido[ 2J- c][ 1. 4/ oksazin- 2- karboksamid, N-[] 4- jluoro- 2-[[( 2- hidroksietil)-amino] karboml] fenil] metil]- 4, 6, 7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetil- 4- okso-.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 191, N-(2-((2-aminoetil)karbamoil)-4-fluorobenzil)-3-(benzilo^ oksazin-2-karboksamida.<*>H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 ppm: 11.98 (IH, br s), 8.88 (IH, t. J=6.0 Hz), 7.51 (IH, dd, .7=8.2, 5.5 Hz). 7.21 (111, dd, .7=8.5, 2.8 Hz), 7.14 (IH, dt, .7=8.3, 2.6 Hz), 6.57-6.63 (IH, m), 4.58 (2H, d, J=6.7 Hz), 4.00 (4H, s), 3.87 (2H, t, .7=5.1 Hz), 3.63-3.68 (2H, m), 1.60 (6H. s); HRMS (ESI) izrač. za C:0H23FN4O6(M+H) 435.1680, zabel. 435.1700.

Primer 52

Pirimiđo[ 2, l- c]'[ 1, 4] oksazin- 2- karboksamid, N-[[ 4- fluoro- 2-( 4- morfolinil-

karbonil) fenil] metil]- 4, 6, 7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetil- 4- okso-.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 156, N-(4-fluoro-2-(morfolin-4-karbonil)benzil)-3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,l-c][l,4]oksazin-2-karboksamida. Bela čvrsta supstanca; 'H NMR (500 MHz, CDC13) 6" ppm: 11.94 (IH, s), 8.46 (IH, t, J=5.5 Hz). 7.47 (IH, dd, .1=8.5, 5.5 Hz), 7.10 (IH, dt, J=8.4, 2.4 Hz), 6.94 (IH, dd, J=8.2, 2.4 I Iz), 4.00 (4H, s). 3.79-3.88 (2H, br). 3.78 (2H, br), 3.61 (2H, br), 3.31-3.40 (2H, br), 1.61 (6H. s); HRMS (ESI) izrač, za C22H25FN4O6(M+H) 461.1836. zabel. 461.1852.

Primeri 53-60

Primeri 53-60 mogu biti pripremljeni od intermedijera 25, etil 3-hidroksi-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimidof2,l-c]f 1,4]oksazin-2-karboksiIata i naznačenih amina prema postupku opisanom za sintezu iz Primera 1, 19 i 20.

Primer 53

Pirimido[ 2, l- c][ l, 4] oksazin- 2- karboksamid, N-[[ 4- fluoro- 2-( l H- imidazol- l-il) fendj metil]- 4, 6J, 9- tetrahidro- 3Jiidroksi- 9, 9- dimetil- 4- okso-.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 89. 'H-NMR (500 MHz, CDC13) 8 ppm: 11.66 (IH, bs), 8.07 (1H, s). 7.74 (1H, t. J = 5.5 Hz). 7.57(1 H, dd, J= 8.7, 5.9 Hz), 7.35 (1 H. s), 7.25-7.21 (2H, m), 7.08 (IH, dd, J = 8.2, 2.4 Hz), 4.42 (2H. d, J = 6.4 Hz), 4.01 (4H, s), 1.59 (6H, s). HRMS [M+Hf izrač. za C20H21N5O4F: 414.15777; zabeleženo: 414.1563. Anal izrač. za C20H20N5O4F.O.25 H20: C, 57.48; H, 4.94; N, 16.76; F. 4.55; zabeleženo: C, 57.77; H, 4.89; N, 16.29; F. 4.48.

Primer 54

Pirimido [ 2, l- c][ l, 4] oksazin- 2- karboksam id, N- f[ 5- fluoro- 2-( lH- 1, 2, 4- triazol- 1 -

iljfenil] metil]- 4, 6, 7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimeiil- 4- okso- e.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 97.<]>H NMR (500 MHz, CDCl3) 5 ppm: 11.82 (IH, s), 8.70 (IH, t, J = 6.5 Hz), 8.39 (IH, s), 8.17 (IH, s), 7.40 (IH, dd. J = 8.6, 2.7 Hz). 7.34 (IH, dd, J = 8.9, 4.9 Hz), 7.17-7.13 (IH, m), 4.44 (2H. d, .1 = 6.7 Hz), 4.01 (4H, s), 1.62 (6H, s). HRMS (M+H) izrač. za C^H.nFN^: 415.1530; zabeleženo: 415.1544. Anal izrač. za Ci9Hi9FN604: C, 55.07; H, 4.62; N. 20.28, F, 4.58; zabeleženo: C, 54.83; H, 4.51; N, 19.89, F, 4.56.

Primer 55

Pirimido [ 2, 1 - c][ 1, 4] oksazin- 2- karboksam id, N-[[ 3- fl uoro- 2-( tetrahidro- 1, 1 -

dioksido- 2H- l, 2- liazin- 2- il) fenil] metil]- 4. 6,7. 9- telrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetil- 4- okso-.

Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 93. Bela čvrsta supstanca. 36% prinos. 'H-NMR (500 MHz, CDCF,) 5 ppm: 11.96 (IH, s), 8.42-8.39 (2H, m), 7.14-7.11 (IH, m), 4.97 (IH, dd J = 14.3, 8.8 Hz), 4.37 (IH, dd, J = 14.3, 4.0 Hz), 4.00 (4H. s). 3.86-3.80 (IH, m), 3.75-3.70 (IH, m), 3.34-3.24 (2H, m), 2.44-2.39 (2H, m), 2.08-2.00 (IH, m), 1.83-1.77 (IH, m), 1.60 (3H. s), 1.57 (3H, s). HRMS [M+H]<+>izrač. za C2|H26N406FS: 481.15572; zabeleženo: 481.1559. Anal izrač, za C2iH25N406FS: C, 52.49; H, 5.24; N, 11.66; S, 6.67; F, 3.95; zabeleženo: C, 52.43; H. 5.21; N, 11.61; S, 6.56; F, 4.16.

Primer 56

Pirimido[ 2, 1 - c][ 1, 4] oksazin- 2- karboksam id, N- f[ 3- fluoro- 2-( IH- 1, 2, 4- triazol- 1 - il) fenil] metil]- 4, 6, 7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dirnetil- 4- okso-. Jedinjenjeiz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 95. Bela čvrsta supstanca. 'H-NMR (500 MHz, CDCI3) 5 ppm: 11.86 (IH, s), 8.76 (IH, brs), 8.46 (IH, d. J= 3.0 Hz), 8.22 (IH, s), 7.48-7.47 (2H, m), 7.29-7.26 (IH, m), 4.44 (2H. d, J- 6.7 Hz), 4.01 (4H, s), 1.63 (6H, s). HRMS [M+Hf izrač. za Ci9H2oN604F: 415.15302; zabeleženo: 415.1541. Anal izrač. za C,9H19N604F: C, 55.07; H, 4.62; N, 20.28: F, 4.58; zabeleženo: C, 55.18; H. 4.42; N, 20.17; F, 4.51. Primer 57

Pirimido[ 2, l- c] [ 1, 4 Joksazin- 2- karboksam id. N-[[ 4- fluoro- 2-( 2H- l. 2. 3- triazol- 2-

il) fenil] metil]- 4, 6, 7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetil- 4- okso-.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 77. Bledo narandžasta čvrsta supstanca. 'H-NMR (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 11.99 (IH, s), 8.99 (IH, t, .1= 6.4 Hz), 7.91 (2H, s), 7.65- 7.58 (2H, m), 7.10 (IH, td, .1= 8.1, 2.6 Hz), 4.61 (2H, d, J= 7.0 Hz), 3.97 (4H, s), 1.55 (6H, s). HRMS [M-H]" izrač. za Ci9H)SN604F: 413.13736; zabeleženo: 413.1354. Anal izrač. za Ci9H,7N604F: C, 55.07; H, 4.62; N, 20.28; F, 4.58; zabeleženo: C. 54.94; H,4.78;N, 20.32; F, 4.53.

Primer 58

Pirimido [ 2, l- c] [ 1, 4] oksazin- 2- karboksamid, N-[[ 2- Jluoro- 4-( 2H- l, 2, 3- triazol- 2-

il) fenil] metil]- 4, 6, 7, 9- te( rahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetil- 4- okso-. Jedinjenjeiz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 77. Svetio braon čvrsta supstanca, 'H-NMR (300 MHz, CDCI3) 5 ppm: 11.85 (IH, s). 7.88-7.82 (3H, m), 7.79 (2H. s). 7.47 (IH, t. J= 8.3

Hz), 4.67 (2H, d, J= 6.2 Hz), 3.99 (4H, s), 1.56 (6H, s). HRMS [M+H] izrač. za Ci9H2oN604F: 415.15302; zabeleženo: 415.1513. Anal izrač. za Ci9Hi9N604F: C, 55.07; H, 4.62; N, 20.28; F, 4.58; zabeleženo: C, 54.94; H, 4.76; N, 19.94; F, 4.26.

Primer 59

Pirimido[ 2, l- c][ 1, 4] oksazin- 2- karboksamid, N- f( 2- bromo- 4- fluorofenil) metil]-4, 6J, 9- tetrahidro- 3- hidrnksi- 9, 9- dimetil- 4- okso-.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od (2-bromo-4~fluorofenil)metanamina. Bele igle. 'H-NMR (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 11.78 (IH, s), 8.08 (IH, t, J= 6.0 Hz), 7.39 (IH, dd, J= 8.8, 5.8 Hz), 7.31 (IH, dd, J= 8.0, 2,6 Hz), 7.01 (IH, dt, J= 8.2. 2.6 Hz), 4.61 (2H, d, J= 6.6 Hz), 3.99 (4H, s), 1.56 (6H, s). HRMS [M+H]" izrač. za Ci7H18N304FBr: 426.04648; zabeleženo: 426.0465.

Primer 60

l-[ 5- fluoro- 2-[[[( 4, 6, 7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetd- 4- oksopirimido[ 2, 1-c][ l, 4] oksazin- 2- il) karbonil] amino] metil] fenil]- metil estar lH- l, 2, 4- triazol- 3- karbonske

kiseline.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 91. Bela čvrsta supstanca. 'H-NMR (300 MHz, CDCI3) 5 ppm: 11.90 (IH, s), 8.49 (IH, s), 8.36 (IH, t. J = 6. 2 Hz), 7.72 (IH. dd, J= 8.8, 5.9 Hz), 7.26-7.20 (IH. m), 7.14 (IH, dd, J= 8.4, 2.6 Hz), 4.49 (2H, d, J= 6.6 Hz), 4.01 (3H, s), 3.98 (4H, s), 1.58 (6H, s). HRMS [M+H]" izrač. za C2iH22N606F: 473.1585; zabeleženo: 473.1563. Anal izrač. za C2,H2lN6O6F«0.5 H20: C, 52.39; H, 4.61; N, 17.46; F, 3.95; zabeleženo: C, 52.14; H, 4.70; N, 17.41; F, 4.12.

Primer 61

l-[ 5- fluoro- 2-[[[( 4, 6,7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetil- 4- oksopirimido[ 2. 1 -

c][ lA] oksazin- 2il) karbonil] amiiw] metil] fe} nl]- IH- 1. 2, 4- tiraz() l- 3- karbonske kiseline.U

rastvor iz Primera 60, l-[5-fluoro-2-[[[(4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroksi-9,9-dimetil-4-oksopirimido[2,l-c][l ,4]oksazin-2-il)karbonil]amino]metiljfenilj-, metilestar, I H-l ,2,4-triazol-3-karbonske kiseline (2.156g. 4.6 mmol) u tetrahidrofuranu (200 mL) i vodi (50 mL) na 0°C dodat je litijum hidroksid monohidrat (0.58 g, 13.8 mmol). Smeša je mešana na 0°C, 2 časa i na sobnoj temperaturi 1 čas. Dobijeni rastvor je podeljen između etil acetata i vode. Vodena faza je zakišeljena sa 1 N HC1 i ekstrahovana sa etil acetatom i CILCL. Organski ekstrakti su spojeni, sušeni (Na2S04) i koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (2.05 g, 97% prinos).<!>H- NMR (300

MIlz, CDCI3) 8 ppm: 11.91 (111, bs), 8.55 (IH, s), 8.43 (IH, t, J= 6.6 1 Iz), 7.77 (IH. dd, J= 8.8, 5.9 Hz), 7.28-7.23 (IH, m), 7.16 (IH, dd, J= 8.0, 2.6 Hz), 4.47 (2H, d, J= 6.9 Hz), 3.98 (4H, s). 1.59 (6H, s). HRMS [M+H]' izrač. za C2oH2oN606F: 459.14285; zabeleženo: 459.1442.

Primeri 62-72

Primeri 62-72 mogu biti pripremljeni od intermedijera 61, l-[5-fluoro-2-[[[(4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroksi-9,9-dimetil-4-oksopirimido[2,l-c][l,4]oksazin-2-il)karbonil]amino]metil]fenil]-, lH-l,2.4-triazol-3-karbonske kiseline, prema postupku opisanom za sintezu iz Primera 62.

Primer 62

Pirimido [ 2, 1 - c][ L4Joksazin- 2- karboksamid, N-[[ 4- fluoro- 2-[ 3-( 4- morfolinil-

karbonil)- lH- l, 2, 4- triazol- 1 - U] fenil] metil]- 4, 6, 7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetil- 4- okso-.

U rastvor iz Primera 61, l-[5-fluoro-24[[(4,6,7,94etrahidro-3-hidroksi-9,9-dimetil-4-oksopirimido[2,l-c][l,4]oksazin-2-il)karbonil]amino]metil]fenil]-, lH-l,2,4-triazol-3-karbonske kiseline, (0.0259 g, 0.057 mmol) u DMF (2mL) na 0°C, dodat je 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-heksafluorofosfat (0.044 g, 0.115 mmol). Rastvor je mešan na 0°C 10 minuta pre dodavanja morfolina (0.025 mL, 0.285 mmol), nakon čega je mešan na sobnoj temperaturi 2 časa. Prečišćavanje pomoću reverzno fazne preparativne HPLC hromatografije (YMC Combiprep ODS-A, 30mm x 50mm, MeOH/H2O/0.1% CF3C02H) dalo je jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu (0.015 g, 50% prinos). 'H-NMR (500 MHz, CDCL) 5 ppm: 8.50 (IH, t, J= 6.9 Hz), 8.45 (IH, s), 7.69 (IH. dd, J= 8.7, 5.9 Hz), 7.22 (IH, td, J= 8.2, 2,3 Hz), 7.13 (IH, dd, J= 8.2, 2.4 Hz), 4.49 (211, s), 3.98 (411. s), 3.88-3.72 (8FI, m), 1.57 (6H, s). HRMS [M+Hf izrač. za C^H^NvOeF: 528.20069; zabeleženo: 528.2025.

Primer 63

Pirimido[ 2, l- c][ l, 4] oksazin- 2- karboksamid, N-[[ 2-[ 3- [( dimetilamino) karbonil] - 1H-1. 2, 4- triazol- l- il]- 4-] luorofenil] metil]- 4, 6, 7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetil- 4- okso-.

Svetio ljubičasta čvrsta supstanca. 1 H-NMR (300 MHz, CDCL) 6 ppm: 8.51-8.45 (2H. m), 7.70 (IH, dd, J= 8.4, 5.9 Hz), 7.24-7.18 (IH, m), 7.12 (IH, dd, J= 8.2, 2.4 Hz), 4.47 (2H, d, .1= 6.9 Hz)5 3.97 (4H, s), 3.24 (3H, s), 3.15 (3H, s). 1.54 (6H, s). HRMS [M+Hf izrač. za C22FL5N7O5F: 486.19013; zabeleženo: 486.1887.

Primer 64

Pirimido[ 2. 1- c][ 1, 4] oksazin- 2- karboksamid, N-[[ 4- fluoro- 2-[ 3-[[( metilsulfonil)-amino] karbonil]- 1H- 1, 2, 4- triazol- 1 - il] fenil] metil]- 4, 6, 7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetil-4- okso-.Bela čvrsta supstanca. 'H-NMR (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 8.52 (IH, s), 8.36 (HI, t, J= 6.8 Hz), 7.70 (IH, dd, J= 8.6, 5.7 Hz), 7.26-7.19 (IH, m), 7.13 (IH, dd, J= 8.4, 2.6 Hz), 4.46 (2H, d, J= 7.0 Hz), 3.95 (4H, s), 3.39 (411, s), 1.57 (6H, s). HRMS [M+Hf izrač. za C21H23N7O7FS: 536.1364; zabeleženo: 536.1376. Anal izrač. za C^P^^C^FS-O^ CF3CO2H: C, 46.72; H, 4.09; N, 18.04: F, 4.23: zabeleženo: C, 46.42; H, 3.91; N, 17.70; F. 4.17.

Primer 65

Pirimido[ 2. l- c][ l, 4] oksazin- 2- karboksamid. 4, 6, 7, 9~ letrahidro- S- hidroksi- N-[( lR)- 2-

lvdroksi- l- feniletil]- 9, 9- dimeiil- 4- okso-.Bela čvrsta supstanca. 'H-NMR (300 MHz. CDCI3) 5 ppm: 8.43 (IH. s), 8.20 (IH, t..1= 6.0 Hz), 7.64 (IH, dd. J= 8.8. 5.9 Hz), 7.42-7.40 (IH, m). 7.26-7.19 (IH, m), 7.11 (IH. dd, .1= 8.0. 2.6 Hz). 4.53 (2H. d. J= 6.6 Hz). 3.99 (411. s). 3.06

(3H, d, J= 4.7 Hz), 1.56 (6H, s). HRMS [M+Hf izrač. za C21H2.3N7O5F: 472.1745; zabeleženo: 472.1741. Anal izrač. za C2,H22N705F: C, 53.50; H, 4.70; N, 20.79; F, 4.03; zabeleženo: C, 53.22; H, 4.51; N, 20.70; F, 4.01.

Primer 66

Pirimido [ 2, 1 - cj[ l, 4] oksazin- 2- karboksamid, N-[[ 2- f3-[( 4- acetil- 1 - piperazinil) -

karbonil]-! H- l, 2, 4- triazol- l- il]- 4- fluorofenil] metil]- 4, 6, 7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9-

dimetil- 4- okso-.Bela čvrsta supstanca. 'll-NMR (300 MHz, CDCf) 6 ppm: 8.46 (111, s), 8.36 (IH, t, J= 5.7 Hz). 7.68 (IH, dd, .1= 8.6, 5.7 Hz), 7.27-7.21 (IH, m), 7.14 (IH, dd, .1= 8.2, 2.7 Hz), 4.48 (2H, d, J= 6.6 Hz), 3.98 (4H. s). 3.94- 3.61 (8H, m), 2.13 (3H, s), 1.55 (6H, s). HRMS [M+Hf izrač. za C^ILoNfAF: 569.2272; zabeleženo: 569.2269. Anal izrač. za C26H29NgO6F'0.8 H20: C, 53.57; H, 5.29; N, 19.22; F, 3.26; zabeleženo: C, 53.48; H, 4.95; N, 19.21; F, 3.21.

Primer 67

Pirimido [ 2, l- c][ l, 4] oksazin- 2- karboksamid, N-[[ 4- fluoro- 2-[ 3-[[( 2- hidroksietil)-metilamino] karbonil]- lH- L2y4- triazol- l- il] fenil] melil]- 4, 6, 7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9-

dimetil- 4- okso-.Bela čvrsta supstanca. 'H-NMR (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 8.54 (IH, t, J= 7.3 Hz), 8.44 (IH5 s), 7.66 (IH, dd, .1= 8.8, 5.8 Hz). 7.21-7.09 (2H, m), 4.44 (2H, d, J= 4.4 Hz), 3.93 (4H, s), 3.86-3.78 (2H, m), 3.70-3.65 (2H, m), 3.13 (3H, s), 1.94 (IH, bs), 1.55 (6H. s). HRMS [M+H]<+>izrač. za C23H27N7O6F: 516.2007; zabeleženo: 516.2011. Anal izrač. za C23H26N706F: C, 53.59; H, 5.08; N, 19.02; F. 3.68; zabeleženo: C, 53.31; H, 5.06; N, 18.80; F, 3.60.

Primer 68

Pirimido[ 2, l- c][ l, 4] oksazin- 2- karboksamid, N-[[ 4- fluoro- 2-[ 3-[[[( 4- fluorofenil)-sidfonilJaminoJkarbonilJ- IH- 1. 2, 4- triazol- 1- U] fenilJmetil]- 4, 6, 7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9-dimetil- 4- okso-.Bela čvrsta supstanca. 1 H-NMR (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 8.47 (Hl. s), 8.18-8.13 (2H. m), 7.68 (IH, dd, J= 8.8, 5.9 Hz). 7.24- 7.16 (3H, m), 7.08 (IH, dd..1= 8.0, 2.6 Hz), 4.39 (2H, s), 3.96 (4H, s), 1.55 (6H, s). HRMS [M+H]' izrač. za C26H24N7O7F2S: 616.1426; zabeleženo: 616.1426. Anal izrač. za C26H23N7O7F2S: C, 50.73; H, 3.76; N, 15.92: F, 6.17; zabeleženo: C, 50.49; H, 3.66; N. 15.98; F. 6.12. Primer 69

Pirimido[ 2, l- c][ 1, 4] oksazin- 2- karbohamid, N-][ 4- flnoro- 2-[ 3-[( 4- metil- l-piperazinU) karbonilJ- 1H- 1, 2, 4- lriazol- l- il] fenil] metil]- 4, 6. 7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9-

dimetil- 4- okso-.Svetio braon pena. 'H-NMR (300 MHz, CDC13) 8 ppm: 8.43 (IH. s). 8.29 (IH, t, J= 6.8 Hz), 7.63 (IH, dd, .1= 8.4, 5.9 Hz), 7.25-7.19 (IH, m), 7.11 (IH, dd, .1= 8.0, 2.6 Hz), 4.46 (2H, d, J= 6.6 Hz), 3.95 (4H, s), 3.30 (4H, bs), 2.86 (3H, s), 1.91 (4H. bs). 1.53 (6H, s). HRMS [M+Hj<+>izrač. za C25H30N8O5F: 541.2323; zabeleženo: 541.2341. Anal izrač. za C25H29N8O5F«0.5CF3CO2H«0.5 H20: C, 46.67; H, 4.41; N, 15.55; F, 14.50; zabeleženo: C, 46.86; H, 4.44; N. 15.67; F, 14.48.

Primer 70

Pirimido[ 2. 1- c]] l, 4] oksazm'- 2- karboksamid, N-[[ 2-[ 3-[[[ 2-( đimeiilami>io)-elil] ami?w] karboni Ij- lH- 1, 2. 4- lriazol- l- il]- 4-] hioro] cnil] metil]- 4, 6. 7, 9- 1 clrahidro- 3- hidroksi-9, 9- dimetil- 4- okso-.Svetio braon pena. 'H-NMR (300 MHz, CDCI3) 5 ppm: 8.39 (IH, s), 7.58 (IH, dd, J= 8.6, 5.7 Hz), 7.23-7.14 (IH, m), 7.09 (IH, dd, J= 8.4, 2.6 Hz), 4.50 (2H, s), 3.95 (4H, s), 3.84 (2H, t, J= 5.5 Hz), 3.34 (2H, t, J= 6.0 Hz), 2.89 (6H, s), 1.55 (6H, s). HRMS [M+H]<+>izrač. za C24H30N8O5F: 529.2323; zabeleženo: 529.2315.

Primer 71

Pirimido[ 2, 1 - c] [ 1, 4] oksazin- 2- karboksamid, N-[[ 2-[ 3-[[[ 2-( dimetHamino) etHJ-metUamino] karbonti]- IH- l, 2, 4- triazol- l- il]- 4- fhiovofenil] metil]- 4, 6,7, 9- tetrahidro- 3-hidroksi- 9, 9- dimetd- 4- okso-.Svetio braon pena. 'H-NMR (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 8.44 (IH, s), 8.21 (IH, t, J= 6.5 Hz), 7.67-7.58 (IH, m), 7.24-7.09 (211, m), 4.48-4.45 (2H, m), 3.95 (4H, s), 3.94-3.89 (2H, m), 3.37-3.33 (2H, m), 2.91 (6H, s), 2.88 (3H, s), 1.56 (6H, s). HRMS [M+H]<+>izrač. za C25H32N805F: 543.2480; zabeleženo: 543.2491. Anal izrač. za C25H3iNx05F-CF3C02H: C, 45.20; H, 4.32; N, 14.54; F, 17.26; zabeleženo: C, 45.13; H, 4.14; N, 14.74; F, 17.01. Primer 72

Pirimido [ 2, l- c]'[ 1, 4] hksazin- 2- karboksamid, N-[[ 4- fluoro- 2-[ 3-[[( 2- hidroksi etil)

amino]- kctrboml]- lH- l, 2, 4- triazol- l- il] fenil] metil]- 4, 6, 7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimeiiJ-4- okso-.Bela čvrsta supstanca. 'H-NMR (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 8.41 (IH, s), 8.32 (IH, t, J= 6.2 Hz), 7.63 (IH, dd, J= 8.4, 5.9 Hz), 7.20 (IH, dt, .1= 8.4, 2.6 Hz), 7.11 (IH, dd, J= 8.4, 2.6 Hz), 4.52-4.50 (2H, m), 3.95 (4H. s), 3.78 (2H, t, J= 5.1 Hz), 3.59 (2H, t, J= 5.1 Hz). 1.56 (6H, s). HRMS [M+H]<+>izrač. za C22H25N7O6F: 502.1850; zabeleženo: 502.1850.

Primer 73

Pirimido[ 2, 1- c]'/ T, 4j1 oksazin- 2- karboksamid, N-[( 4- fhtoro- 2- jodofeml) metil]- 4. 6, 7,9-1etrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetil- 4- okso-. Jedinjenjeiz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 174, N-(4-fluoro-2-jodobenzil)-3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6.7,9-tetrahidropirimido[2,l-c][l,4]oksazin-2-karboksamida. 'llNMR 400 MHz (CDC!3) o ppm: 1.63 (6H. s, 2 x CH3). 4.05 (4H. s. 2 x CIF), 4.63 (2H, d, .1 = 7.1 Hz. NCH2). 7.11 (IH. m. aromatični). 7.42 (IH. dd..1 = 5.6 Flz i .1 = 8.6 Hz. aromatični), 7.62 (IH. dd. J - 2.5 Hz i .1 = 8.1 Hz, aromatični), 8.20 (IH, široki t, NH), 11.82 (IH, s, OH). HRMS (ESf) izrač. za C,7H18FrN304[M+H<+>]: 474.0326; zabeleženo: 474.0328.

Primeri 74-77

Primeri 74-77 mogu biti pripremljeni od naznačenih intermedijera hidrogenolizom ili hidrolizom posredovanom trifluorosirćetnom kiselinom.

Primer 74

Pirimido [ 2, l- c][ 1, 4] oksazin- 2- karboksamid, N- f( 5- fJuorofl. l- bifenil]- 2- il) metil]-4, 6, 7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetil- 4- okso-.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 176, N-(4-fluoro-2-fenil-benzil)-3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2.1-c][l,4]oksazin-2-karboksamida. 'HNMR 400 MHz (CDC13) 5 ppm: 1.56 (6H, s, 2 x CH3), 4.03 (4H, s, 2 x CH2). 4.56 (2H, d, J = 6.0 Hz, NCH2), 7.03 (IH, dd, J = 2.5 Hz i .1 = 9.3 Hz, aromatični). 7.09 (IH, m. aromatični), 7.36 (2H, m, aromatični), 7.42-7.51 (5H, m, aromatični i NH), 11.96 (IH, s, OH). HRMS (ESf) izrač. za C23H23FN304 LM+H']: 424.1673; zabeleženo: 424.1675.

Primer 75

Pirimido [ 2, 1 - c][ 1, 4Joksazin- 2- karboksamid, N- f[ 4- fl uoro- 2-( 3- piridinil) fenil) 1 metil]'-4, 6J, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetil- 4- okso-.'HNMR 400 MHz (CDC13) 6 ppm: 1.57 (6H, s, 2 x CH3), 4.04 (4H, s, 2 x CH2), 4.55 (2H, d, J = 6.1 Hz, NCH2), 7.04 (IH. dd, J = 2.5 Hz i J = 9.1 Hz, aromatični), 7.16 (IH, m, aromatični), 7.43 (IH, m, aromatični), 7.49 (IH, dd, J = 5.6 Hz i J = 8.6 Hz, aromatični), 7.52 (IH, široki t, NH), 7.71 (IH, m, aromatični), 8.63 (IH, m, aromatični), 8.70 (IH, m, aromatični), 11.84 (IH, s, OH). HRMS (ESf) izrač. za C22H22FN4O4[M+H+]: 425.1625; zabeleženo: 425.1616.

Primer 76

Pirimido[ 2, l- c] [ 1, 4] oksazin- 2- karboksamid. N-[[ 4-} luoro- 2-( 2- metoksi- 3- piridinil)-feniljmetil]- 4, 6, 7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetil- 4- okso-.Hidrogenoliza intermedijera 175, N-(4-fluoro-2-(2-metoksipiridin-3-il)benzil)-3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4.6,7,9-tetrahidropirimido[2,l-c][l,4]oksazin-2-karboksamida dala je materijal iz naslova kao belu čvrstu supstancu; t.t. 227°C. 'HNMR 400 MHz (CDC13) 8 ppm: 1.58 (6H, s, 2 x CH3). 3.99 (3H. s. OCH3). 4.04 (4H, s, 2 x CH2). 4.43 (2H. široki. NCH2), 6.97 (IH, dd..1 = 2.5 Hz i .1 = 8.5 Hz, aromatični), 7.03 (IH, dd, J = 5.0 Hz i J = 8.5 Hz, aromatični), 7.12 (IH, m, aromatični), 7.45 (IH, dd, J = 4.5 Hz i J = 8.6 Hz, aromatični), 7.53 (IH, dd, J = 2.0 Hz i .1 = 7.1 Hz, aromatični), 7.57 (IH, široki t, NH), 8.28 (IH. dd, J = 2.5 Hz i .1 = 5.0 Hz, aromatični), 12.03 (IH, s, OH). HRMS (ESI<+>) izrač. za C23H24FN4O5[M+H<+>]: 455.1731; zabeleženo: 455.1737.

Primer 77

Pirimido[ 2, 1 - c] [ 1, 4] oksaziri- 2- karboksamid, ^-[[ 4- lfuoro- 2-( 6- metoksi- 3- pmdind)-fena] metn]- 4A7Metrahidro- 3- h\ droksi- 9, 9- d\ metd- 4- okso.'HNMR 400 MHz (CDC13) 5 ppm: 1.58 (6H, s, 2 x CH3), 4.02 (3H, s. OCH3), 4.04 (4H, s, 2 x CH2), 4.55 (2H, d, J = 6.1 Hz, NCH2), 6.87 (IH, d, J = 9.0 Hz, aromatični). 7.01 (IH, dd, .1 = 2.0 Hz i J = 9.0 Hz, aromatični), 7.12 (IH, m, aromatični), 7.46 (IH, dd, J = 5.5 Hz i J = 8.6 Hz, aromatični), 7.55 (IH, široki t, NH). 7.60 (IH, dd. J = 2.0 Hz i J = 8.6 Hz, aromatični), 8.17 (IH, d, .1 - 2.0 Hz, aromatični), 11.89 (IH, s, OH). HRMS (ESf) izrač. za C23H24FN405[M+lf]: 455.1731; zabeleženo: 455.1717.

Primeri 78-80

Primeri 78-80 mogu biti pripremljeni od naznačenih intermedijera prema postupku opisanom za Primer 78.

Primer 78

Pirimido[ 2, l- c][ l, 4] oksazin- 2- karboksamici N-[[ 2-( l 2- dihidro- 2- okso- 3- piridini)- 4-fluoro/ endJmetHJ- 4, 6,7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetH- 4- okso-.Rastvor intermedijera 175, N-(4-fluoro-2-(2-metoksipiridin-3-il)benzil)-3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6J tetrahidropirimido[2,l-c][l,4]oksazin-2-karboksamida (0.125 g, 0.23 mmol) u acetonitrilu (5 ml) je tretiran sa natrijum jodidom (0.090 g, 0.6 mmol) i hlorotrimetilsilanom (0.45 ml, 3.5 mmol), zatvoren u posudi otpornoj na pritisak i zagrevan na 80°C, 1.5 čas. Smeša je razblažena etil acetatom, isprana vodom i slanim rastvorom i zatim sušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Filtracija i uklanjanje rastvarača dali su jedinjenje iz naslova. 'HNMR 400 MHz (CDC13) 8 ppm: 1.60 (6H, s. 2 x CH3), 4.03 (4H, s, 2 x CH2), 4.5 (2H, široki, NCH2), 6.47 (IH, m, aromatični), 6.95 (IH, dd, J = 2 Hz i J = 9 Hz, aromatični). 7.12 (IH, m, aromatični), 7.45 (IH, dd, J = 2 Hz i J = 7 Hz, aromatični), 7.50 (IH, dd, J = 6 Hz i J = 9 Hz, aromatični), 7.53 (IH, dd, J = 2 Hz i J = 7 Hz, aromatični), 8.64 (IH, široki t, NH). HRMS (ESf) izrač. za C22H22FN4O5[M+H<*>]: 441.1574; zabeleženo: 441.1585.

Primer 79

Pirimido[ 2J- c)'[ 1' , 4] oksazin- 2- karboksamid, N-[[ 2-( l, 6- dihidro- 6- okso- 3- piridinil)- 4-fluorofeniIJmetilj- 4, 6,7, 9- tetrahidro- 3- hiđroksi- 9, 9- dimetil- 4- okso-.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od Primera 77. 'HNMR 400 MHz (CDC13) 5 ppm: 1.59 (6H, s, 2 x CH3), 4.02 (3H, s, OCH3), 4.05 (4H, s, 2 x CH2), 4.55 (2H, d, J = 6.6 Hz, NCH2), 6.95 (IH, d, J = 9.0 Hz, aromatični), 7.00 (IH, dd, J - 2.6 Hz i J - 9.0 Hz, aromatični), 7.17 (111, m. aromatični), 7.46 (IH, dd, J = 5.5 Hz i J = 8.6 Hz, aromatični), 7.63 (IH, d, J = 2.6 Hz. aromatični), 7.71 (IH, široki t, NH), 7.79 (IH, dd, .1 = 2.6 Hz i J = 9.1 Hz, aromatični). HRMS (ESf) izrač. za C22H22FN405 [M+lf]: 441.1574; zabeleženo: 441.1570.

Primer 80

Pirimidof2, l- c][ 1, 4] oksazin- 2- karboksamid, N-[[ 2-( l, 6- dihidro- 6- okso- 2- piridinil)- 4-

fIuorofenilJmetilJ- 4, 6, 7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimeti\- 4- okso~.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od N-(4-fluoro-2-(6-metoksipiridin-2-il)benzil)-3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,l -c][l ,4]oksazin-2-karboksamida, koji može pripremljen prema postupcima opisanim za sintezu intermedijera 175. 'HNMR 400 MHz (CDCI3) 5 (ppm): 1.62 (6H, s, 2 x CH3). 4.04 (4H, s. 2 x CH2), 4.60 (2H, d, J = 7.0 Hz. NCH2), 6.38 (IH, d, J = 7.0 Hz, aromatični), 6.68 (IH, d..1 = 9.0 Hz, aromatični), 7.14 (111, dd, J = 2.5 Hz i J = 9.1 Hz, aromatični), 7.23 (IH, m, aromatični), 7.50 (IH, dd. J = 5.6 Hz i .1 = 8.6 Hz. aromatični), 7.58 (IH, dd, J = 7.0 Hz i .1 = 9.0 Hz, aromatični), 8.15 (111, široki t.

NH).

Primeri 81-93

Primeri 81-93 mogu biti pripremljeni od naznačenih intermedijera hidrogenolizom ili hidrolizom posredovanom trifluorosirćetnom kiselinom.

Primer 81

Pirimido[ 2, l- c][ lA] oksazin- 2- karboksamid, N-[[ 4- J1uoro- 2-( 3- metd- lH- l, 2A- triazoI-l- U) fenU] metti] A, 6J, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetdA- okso-.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 152, N-(4-fluoro-2-(3-metil-lH-l,2,4-triazol-l-il)benzil)-3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6J,9-tetrahidropirimido[2,l-c][l,4]oksazin-2-karboksamida. 'HNMR 400 MHz (CDC13) 5 ppm: 1.64 (6H, s, 2 x CH3), 2.59 (3H, s. CH3), 4.04 (4H, s, 2 x CH2), 4.50 (2H, d, J = 7.1 Hz, NCH2), 7.1 (IH, dd, .1 = 2.5 Hz i J = 8.6 Hz, aromatični), 7.20 (IH, m, aromatični), 7.72 (IH, dd, J = 6.0 Hz i J = 8.6 Hz, aromatični), 8.34 (IH, s, CH), 8.80 (IH, široki t, NH), 12.11 (IH, s, OH). HRMS (HSI<+>) izrač. za C2(,Ii22FN604 [M+l<f>j: 429.1687; zabeleženo: 429.1675.

Primer 82

Hz, NCH2), 7.05 (IH, dd, J = 2.5 Hz i J = 8.1 Hz, aromatični). 7.27 (IH, m, aromatični), 7.70 (IH, dd, J = 6.1 Hz i J = 8.6 Hz, aromatični), 8.04 (IH, s, CH), 8.61 (IH, široki t, NH), 11.90 (IH, s, OH). HRMS (ESf) izrač. za C20H22FN6O4[M+H<4>]: 429.1687; zabeleženo: 429.1688.

Primer 83

Pirimido[ 2, l- c][ l, 4] oksazin- 2- karboksamid, N-[[ 2- flnoro- 4-( 3- meld- lH- l, 2, 4- triazol-l- il) fenU] metil]- 4, 6J, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetil- 4- okso-.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 153, N-(2-fluoro-4-(3-metil-llI-l,2,4-triazol-l-il)benzil)-3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,l-c][l,4]oksazin-2-karboksamida. 'HNMR 400 MHz (CDC13) 5 ppm: 1.61 (6H, s, 2 x CH3), 2.51 (3H, s, CH3), 4.05 (4H, s, 2 x CH2), 4.72 (2H, d, .1 = 6.6 Hz, NCH2), 7.44-7.55 (3H, m, aromatični), 7.94 (IH, široki t, NH), 8.46 (IH, s, CH), 11.86 (IH, s, OH). HRMS (ESf) izrač. za C2oH22FN604[M+H"]: 429.1687; zabeleženo: 429.1695. Primer 84

Pirimido[ 2, l- c][ 1, 4] oksazin- 2- karboksamid, N-[[ 4- fhioro- 2-( l, 2, 3- iiadiazol- 4- H)-] enil] metH]- 4, 6, 7, 9- 1etrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimelil- 4- ok. so-.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 172, N-(4-fluoro-2-(1.2.3-tiadiazol-4-il)benzil)-3-(benziloksi)-9,9-dimetiI-4-okso-4,6J 'HNMR 400 MHz (DMSO-d6) 8 ppm: 1.54 (6H, s, 2 x CH3), 3.83 (2H, široki t, CH2), 3.96 (2H. široki t, CH2), 4.61 (2H, d, .1 = 6.7 Hz, NCH2), 7.39 (1H, m, aromatični), 7.55 (IH, m, aromatični), 7.62 (IH, m, aromatični), 9.41 (IH, široki t, NH), 9.63 (IH, s, CH), 12.0 (IH, s, OH). HRMS (ESf) izrač. za C<19>H<19>FN<5>0<4>S [M+H<+>]: 432.1142; zabeleženo: 432.1124.

Primer 85

Pirimido[ 2, l- c]'[ l, 4] oksazin- 2- karboksamid, N-[[ 4- fluoro- 2-( lH- pirazol- 5- il) fenil]-metil]- 4, 6, 7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetd- 4- okso-. Jedinjenjeiz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 177, N-(4-fluoro-2-(lH-pirazol-5-il)benzil)-3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4.6,7,9-tetrahidropirimido[2,l-c][l,4]oksazin-2-karboksamida. 'HNMR 400 MHz (CDC13) 8 ppm: 1.59 (6H. s, 2 x CH3), 4.03 (4H, s, 2 x CH2), 4.67 (2H, d, .1 = 6.6 Hz, NCH2), 6.65 (IH, d, J = 2.5 Hz, CH), 7.07 (IH, m, aromatični), 7.31 (IH, dd, J = 2.5 Hz i J = 9.8 Hz, aromatični). 7.56 (IH, dd, .1 = 5.8 Hz i J = 8.3 Hz, aromatični), 7.75 (IH, d, J = 2.5 Hz, CH), 9.22 (IH, široki t, NH), 10.33 (IH, široki, NH), 12.2 (IH, s, OH). HRMS (ESf) izrač. za C20H21FN5O4[M+lf ]: 414.1578; zabeleženo: 414.1560.

Primer 86

Pirimido[ 2, l- c][ l, 4] oksazin- 2- karhoksamid. N-[[ 4- fluoro- 2-( 5- metU- 2- oksazolU)-fenil] metil]- 4, 6J, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetil- 4- okso-.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 173, N-(4-fluoro-2-(5-metiloksazol-2-il)benzil)-3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,l-c][l,4]oksazin-2-karboksamida. 'HNMR 400 MHz (CDCI3) 5 ppm: 1.58 (6H, s, 2 x CH3), 2.48 (3H, s, CH3), 4.01 (4H, s, 2 x CII2), 4.77 (2H, d, J = 7.0 Hz, NCH2), 6.96 (III, s, CH), 7.13 (IH. m, aromatični), 7.61 (IH, dd, .1 = 5.8 Hz i .1 = 8.3 Hz, aromatični), 7.70 (IH, dd, J = 3.2 Hz i J = 9.6 Hz, aromatični), 9.76 (IH, široki t, NH), 12.15 (IH, s, OH). HRMS (ESf) izrač. za C2,H22FN405[M+H<4>]: 429.1574; zabeleženo: 429.1564.

Primer 87

Pirimido[ 2, l- c]' [ l, 4] oksazin- 2- karboksamid, N-[[ 2-( etilamino)- 4- fliiorofenil] metU]-4, 6, 7. 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetil- 4- okso-.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 170, N-(2-(etilamino)-4-fluorobenzil)-3-(benziloksi)-9.9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,l-c][l,4]oksazin-2-karboksamida. 'HNMR 400 MHz (CDC13) 8 ppm: 1.30 (3H, t, .1 = 7.3 Hz, CH3), 1.59 (6H, s, 2 x CH3), 3.12 (2H, m, CH2), 4.04 (4H, s, 2 x CH2), 4.52 (2H, d, J = 6.6 Hz, NCH2), 5.09 (IH, široki, NH), 6.3-6.37 (2H, m. aromatični), 7.10 (III, dd, J = 6.6 Hz i .1 = 8.1 Hz, aromatični). 7.67 (IH, široki t, NH), 11.93 (IH, s, OH). HRMS (ESI<+>) izrač. za Ci9H24FN404[M+H<+>]: 391.1782; zabeleženo: 391.1774.

Primer 88

Pirimido[ 2, l- cjf 1, 4] oksazin- 2- karboksamid, N-[( 2- etinil- 4- fluorofenil) me1il]- 4, 6,7, 9-tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetil- 4- okso-.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 179, N-(2-etinil-4-fluorobenzil)-3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,l-c][l,4]oksazin-2-karboksamida. 'HNMR 400 MHz (CDC13) 8 ppm: 1.61 (6H, s, 2 x CH3), 3.46 (IH, s, CH), 4.04 (4H, s, 2 x CH2), 4.73 (2H, d, J = 6.5 Hz, NCH2), 7.1 (IH, m, aromatični), 7.26 (IH, dd, J = 2.5 Hz i J = 8.5 Hz, aromatični), 7.40 (IH. dd, J = 5.6 Hz i J = 8.6 Hz, aromatični), 8.18 (111, široki t, NH), 11.92 (IH, s, OH). HRMS (ESf) izrač. za C,9H,9FN304[M+H<+>]: 372.1360; zabeleženo: 372.1345.

Primer 89

Pirimido [2, 1 - c] [ 1, 4] oksuzm- 2~ kurboksumid, N-[[ 4- fJuoro- 2-( 3- hidroksi- l- propinil)-feiiil] metilJ- 4, 6, 7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetil- 4- okso-.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 182, N-(4-nuoro-2-(34iidroksiprop4-inil)bcnzil)-3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2, l-c][ l ,4]oksazin-2-karboksamid.

'HNMR 400 MHz (CDCf)8ppm: l.60 (6H. s. 2 x CH3). 4.04 (4H. s. 2 x CH2). 4.55 (2H,

široki d, CH2), 4.73 (2H, d, J = 6.6 Hz, NCH2), 7.07 (1H, m, aromatični), 7.20 (IH, dd, J = 2.5 Hz i J = 9.1 Hz, aromatični), 7.38 (IH, dd, J = 5.3 Hz i J = 8.3 Hz, aromatični), 7.95 (IH, široki t, NH), 11.90 (IH, s, OH). HRMS (ESP) izrač, za C20H21FN3O5[M+H<+>]: 402.1465; zabeleženo: 402.1463.

Primer 90

Pirimido[ 2, 1 - c][ 1, 4] oksazin- 2- karboksamid, N-[[ 4- jluoro- 2-[ 3-[( metUsuIfonil) oksi)'-1 - propinU] fenil] metU]- 4, 6, 7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetU- 4- okso-.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 183, 3-[2-((3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,l-c][l,4]oksazin-2-karboksamido)metil)-5-fluorofenil]prop-2-inil metansulfonata. 'HNMR 400 MHz (CDC13) 5 ppm: 1.62 (6H, s, 2 x CH3). 3.16 (3H, s, CH3). 4.05 (411, s, 2 x CH2), 4.72 (2H, d, J = 6.0 Hz. NCH2), 5.12 (2H, s, OCH2), 7.12 (IH, m, aromatični), 7.21 (IH, dd, J = 2.6 Hz i J = 8.6 Hz, aromatični), 7.45 (IH, dd, J = 5.1 Hz.i J = 8.6 Hz, aromatični), 8.03 (IH, široki t, NH).

Primer 91

1

Pirimido [ 2, 1 - c][ 1, 4] oksazin- 2- karboksamid, N-[[ 2-[ 3-( dimetilamino) - 1 - propinilJ- 4-fluorofenilJmetilJ- 4, 6, 7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetil- 4- okso-.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 184, N-(2-(3- (dimetilamino)prop-l-inil)-4-fluorobenzil)-3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,94etrahidropirimido[2,l-c][l,4]oksazin-2-karboksamida. Jedinjenje iz naslova je izolovano kao so trifluorosirćetne kiseline. 'HNMR 400 MHz (CDC13) 5 ppm: 1.62 (6H, s, 2 x CH3), 3.03 (6H, s, 2 x CH3), 4.06 (4H, s, 2 x CH2), 4.23 (2H, s, NCH2), 4.75 (2H, d, J = 6.0 Hz, NCH2), 7.16 (IH, m, aromatični), 7.24 (IH, dd, J = 2.5 Hz i J = 8.6 Hz, aromatični), 7.42 (IH, dd, J = 5.6 Hz i J = 8.6 Hz, aromatični), 8.04 (IH, široki t, NH). HRMS (ESf) izrač. za C22H26FN404[M+H<+>J: 429.1938; zabeleženo: 429.1917.

Primer 92

Pirimido[ 2J- cJ' [ 1, 4] oksazin- 2- karboksamid, N-[[ 4- flvoro- 2-[ 3-( metilsidfoniI)- l-propmilJfemlJmetilJ- 4, 6, 7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetil- 4- okso-.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 186, N-(4-fluoro-2-(3-(metilsulfonil)prop-l-inil)benzil)-3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,l-c][l,4]oksazin-2-karboksamida. 'HNMR 400 MHz (CDC13) 5 ppm: 1.63 (6H, s, 2 x CH3). 3.16 (3H, s, SCH3), 4.04 (4H, s, 2 x CH2), 4.17 (2H, s, SCH2), 4.70 (2H, d, J = 6.0 Hz, NCH2), 7.12 (IH, m, aromatični), 7.21 (IH, dd, .1 = 2.5 Hz i J - 8.6 Hz. aromatični), 7.49 (IH, dd, J = 5.6 Hz i .1 = 8.6 Hz, aromatični), 8.16 (IH, široki t, NH)., 11.99 (IH, s, OH). HRMS (ESf ) izrač. za C2,H23FN306S [M+H+]: 464.1292; zabeleženo: 464.1271.

Primer 93

Pirimido[ 2, l- c][ 1, 4] oksazin- 2- karboksamid, N-[[ 4- fluoro- 2-[ 3-( tetrahidro- l, 1 -

dioxido- 2H- L2- tiazin- 2- il)- l- propinil] fenil] metil]- 4, 6. 7, 9- ietrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimctil-4- okso-.'HNMR 400 MHz (CDC13) 5 ppm: 1.63 (6H. s, 2 x CH3), 1.86 (2H, m, CH2), 2.28 (2H, m, CH2), 3.11 (2H, m, CH2), 3.53 (2H, m, CH2), 4.05 (4H, s, 2 x CH2), 4.27 (2H, s, NCH2), 4.73 (2H, d, J = 6.0 Hz, NCH2), 7.07 (III, m, aromatični). 7.17 (IH, dd, J = 2.5 Hz i J = 8.6 Hz, aromatični), 7.47 (IH, dd, J = 5.6 Hz i .1 = 8.6 Hz, aromatični), 8.12 (III, široki t,

NH).

Primer 94

Pirimido[ 2. 1- cjfl. 4] oksazin- 2- karboksamid, 4, 6. 7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9. 9-

dimetil- 4- okso- N-[ 2-( fenilsulfonil) etil]-. Jedinjenjeiz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 25, etil 34iidroksi-9,9-dimetil-4-okso-4,6.7,9-tetralhdropirimido[2.1-c][1.4]oksazin-2-karboksilata i 7-(aminometil)indolin-2-ona prema postupcima opisanim za

Primere 1, 19 i 20. 'HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1.58 (s, 6), 3.50 (s, 2), 3.83 (m, 2). 3.97 (m, 2), 4.42 (d, 2), 6.9-7.13 (preklapajući m, 3). Anal. Izrač. C19H20N4O5: C 59.36: H, 5.24; N, 14.57. Zabeleženo: C, 59.61; H, 5.43; N, 14.46.

Primer 95

Pirimido [ 2, l- c][ 1, 4] oksazin- 2- karboksamid, N- f( 4- fhioro- 2- hidroksifenil) metilJ-4, 6, 7. 9- telrahidro- 3- hidroksi- 9. 9- dimelil- 4- okso-.Rastvor intermedijera 144, N-(4-fluoro-2-hidroksibenzil)-3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,l-c][l,4]-oksazin-2-karboksamida (0.070 g, 0.154 mmol) u dihlorometanu (3 mL) i trifluorosirćetne kiseline (3 mL) je mešan 2 časa. Rastvarač je zatim uklonjenin vacuoi dobijeni ostatak je rastvoren u etil acetatu. Etil acetatni rastvor je ispran sa 1.0 N HC1 (10 mL), sušen preko natrijum sulfata, zatim filtriran. Rastvarač je uklonjen rotacionim isparivačem i sirovi proizvod je prečišćen pomoću reverzno fazne preparativne HPLC, (C 18, 30%-40% CH3CN/H2O-O.I % CF3CO2H). Frakcije koje sadrže proizvod su koncentrovane pomoću rotacionog isparivača i dobijena vodena suspenzija je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 50 mL). Spojeni organski slojevi su sušeni (natrijum sulfat), filtrirani i koncentrovani do sušenja pomoću rotacionog isparivača. Ostatak je triturisan sa etrom i sušenin vacuoda bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (500 MHz, d&-Aceton) 5 ppm: 11.96 (2H, s), 9.25 (2H, s), 8.98 (1 H, br s). 7.23 (IH, t, J=7.6 Hz), 6.63 (IH, dd, .1=8.2, 2.4 Hz), 6.57 (IH, dt, J=8.4, 2.4 Hz), 4.53 (2H, d, .1=6.7 Hz), 4.05 (211, d, J=5.2 Hz), 3.90 (2H. t, J=5.2 Hz), 1.55 (6H, s); HRMS [M+H]<+>izrač. za Ci7H|9N305F: 364.13088; zabeleženo: 364.1302.

Primer 96

5- fluoro- 2-[[[( 4, 6, 7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9dimetd- 4- oksopirimido[ 2, l- cj[ l, 4Joksazin- 2- il) karboni1] amino] metil] fenil estar karbaminske kiseline.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 158, 2-{[(3-benziloksi-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidro-pirimido[2,l-c][l,4]oksazin-24<:>carbonil)-amino]-metil}-5-fluoro-fenil estra dimetil-karbaminske kiseline prema postupku koji je opisan za Primer 95. Beli kristalni prašak; 'H NMR (CDCI3, 500 MHz) 5 ppm: 1.56 (6H, s, Me), 2.96, 3.11 (2s, NMe), 3.99 (411, s, CH2), 4.51 (2H, d, J = 6 Hz, NCH2), 6.85 (IH, dd, J = 2.5 Hz, 9 Hz, CH), 6.94 (IH, dt, J = 2.5 Hz, 8.3 Hz, Ar-H), 7.37 (IH, dd, J = 6.5 Hz, 8.5 Hz, Ar-H), 8.05 (IH, brt, J = 5 Hz, NH), 12.0 (IH, s. OH);<13>C NMR (CDCI3, 125.77 Hz) 5 ppm: 27.90 (CH3), 36.68, 36.92 (2s, NCH3), 37.80 (NCH2), 43.14 (NCH2), 58.20 (OCH2), 75.99 (OC), 110.88, 110.07 (d, J = 24 Hz, CH), 113.41, 113.57 (d, J = 21 Hz, CH), 125.71 (C), 125.91, 125.94 (d, J = 3.6 Hz, C), 131.57, 131.64 (d, .1 = 9.6 Hz, CH), 146.22 (C), 150.83, 150.92 (d, J = 11 Hz, C), 151.66 (C), 154.68 (C=0)5 157.92 (C=0), 161.70, 163.68 (d, J = 249 Hz, CF), 167.86 (C=0); HRMS izrač. za C20H24N4O6F (M+H) 435.1680, zabel. 435.1695 (5+3.5 ppm). UV (MeOH): Amax 245 serija (e 1.05xl0<4>), 306 nm (e 8.00xlO<3>); Anal, izrač. za C20H23N4O6F; C 55.30, H 5.34. N 12.90: zabel. C 55.32, H 5.38, N 12.77.

Primer 97

Pirimido[ 2, 1 - c][ 1, 4] oksazin~ 2~ karboksamid, N-[[ 4- fluoro- 2-[ 2-( metilamino)- 2-

oksoetoksi] fenil] meiil]- 4, 6. 7, 9- 1etrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetil- 4- okso-.Rastvor intermedijera 144, N-(4-fluoro-2-hidroksibenzi])-3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,l-c][l,4]oksazin-2-karboksamida (0.150 g, 0.331 mmol) i natrijum hidrida (0.015 g, 0.37 mmol, 60% uljana disperzija) u anhidrovanom dimetilformamidu (4 mL) je mešan 5 minuta pod atmosferom azota. Reakciona smeša je tretirana sa 2-hloro-N-metilacetamidom (0.054 g, 0.50 mmol), i mešana još 16 časova. Rastvarač je uklonjen pomoću rotacionog isparivača, i dobijeni ostatak je prečišćen pomoću „flash" hromatografije na kratkom rastojanju na silika gelu (etil acetat). Frakcije koje sadrže proizvod su spojene i koncentrovane do sušenja. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu (5 mL) i trifluorosirćetnoj kiselini (5 mL) i mešan 1 čas. Rastvarao je uklonjen rotacionim isparivačem i sirovi proizvod je triturisan sa minimalnom zapreminom 95% etanola. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, i sušena pod vakuumom čime se dobija 93 mg (0.21 mmol, prinos 65%) jedinjenja iz naslova kao beli prašak:<]>H NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm: 11.92 (IH, s), 7.67 (IH, t, .1=6.3 Hz), 7.57 (IH, br), 7.30 (IH, dd, .1=8.2, 6.4 Hz), 6.74 (IH, dt, .1=8.2, 2.3 Hz), 6.60 (IH, dd, J=10.4, 2.4 Hz), 4.68 (2H, d, J=6.7 Hz), 4.45 (2H, s), 4.00 (4H, s), 2.93 (3H, d, J=4.9 Hz), 1.55 (6H, s).C NMR (125.77 MHz, CDCL) 8 ppm: 168.05, 167.44, 164.79, 162.82, 157.71, 156.57, 156.50, 152.14, 146.60, 131.94, 131.86, 125.23, 120.71, 120.68, 108.37, 108.20, 100.76, 100.55, 75.81, 67.46, 58.15, 43.24, 38.19, 28.08, 25.83. HRMS [M+Hf izrač. za C2oH24N406F: 435.1680; zabeleženo: 435.1668.

Primer 98

Pirimido[ 2, l- c][ l, 4] oksazin- 2- karboksamid, N-[[ 2-[ 2-( dimetilamino)- 2- oksoefoksi]-4- fluorofenil] metil]- 4, 6,7, 9-( elrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimeiil- 4- okso-. Jedinjenjeiz. naslova može biti pripremljeno od intermedijera 144. N-(4-fluoro-2- hidroksibenz.il)-3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7.9-tetrahidropirimido[2,l-cJ[L4]oksazin-24'<:arboksamida prema postupku opisanom za Primer 97. Beli prašak;<*>H NMR (500 MHz, CDCf) 5 ppm: 12.25 (IH, br s), 8.36 (IH, t, J=5.65 Hz), 7.31 (IH, dd, J=8.39, 6.56 Hz), 6.67 (IH, dt, J=8.32, 2.29 Hz), 6.57 (IH, dd, .1=10.38, 2.14 Hz), 4.76 (2H, s), 4.62 (2H, d, J=6.10 Hz), 4.00 (4H, s), 3.06 (3H, s), 3.01 (3H, s), 1.58 (6H, s).<BC>NMR (125.77 MHz, CDC13) 5 ppm: 168.25, 166.62, 164.23, 162.27, 158.02, 157.39, 151.36, 146.39, 131.25, 131.18. 125.95, 122.23, 122.20, 108.25, 108.08, 100.47, 100.27, 76.03, 66.24, 58.22, 43.15, 38.59, 36.07, 35.77. 27.94. HRMS [M+H]<+>izrač. za C2iH26N406F: 449.18365; zabeleženo: 449.1837.

Primer 99

5- fluoro- 2-[[[( 4. 6, 7, 9- te1rahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetil- 4- oksopirimido[ 2, l - c] [ l , 4] oksazin- 2- il) karbonil] amino] metil] fenil estar 4- morfolinkarbonske kiseline.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 144. N-(4-fluoro-2-hidroksibenzil)-3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,94etrahidropirimido[2,l-c][l,4]oksazin-2-karboksamida prema postupku opisanom za Primer 97. Beli prašak;<f>H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 ppm: 12.01 (IH, br s). 7.96 (IH, t. J-5.34 Hz), 7.38 (IH, dd, .1=8.39, 6.26 Hz), 6.97 (IH. dt, .1=8.24, 2.44 Hz), 6.87 (IH, dd, J=8.85, 2.44 Hz). 4.51 (2H. d, .1=6.10 Hz), 4.00 (4H, s), 3.70-3.76 (4H, m), 3.65-3.70 (2H, m), 3.49-3.54 (2H, m), 1.55 (6H. s).<13>C NMR (125.77 MHz, CDC13) 5 ppm: 167.91, 163.68, 157.86, 153.48, 151.71, 150.51, 150.42, 146.31, 131.58, 131.50, 125.83, 125.59, 113.84, 113.67, 111.03, 110.84. 75.93, 66.59. 66.52, 58.22, 45.17. 44.41, 43.16, 37.70, 27.95. HRMS [M+H]<+>izrač. za C22H26N4O7F: 477.17856; zabeleženo: 477.1788. Primer 100

Pirimido[ 2, l- c][ L4] oksazin- 2- karboksamiđ, N-[[ 4- fluoro- 2-( metiltio) fenil] metil]-4, 6, 7, 9- ietrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetil- 4- okso-.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 25, etil 3-hiđroksi-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7.9-tetrahidropirimido[2,l-c][l,4]oksazin-2-karboksilata i (4-fluoro-2-(metiltio)fenil)metanamina prema postupcima opisanim za sintezu Primera 1, 19 i 20. Bela čvrsta supstanca.<!>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 11.88 (IH, br), 8.03 (IH, t, .1=6.04 Hz), 7.28 (IH, dd, J=8.42, 5.85 Hz), 6.93 (IH, dd, J=9.51, 2.20 Hz), 6.81 (IH, dt, J=8.23, 2.56 Hz), 4.58 (2H. d, .1=6.22 Hz), 3.98 (4H, s), 2.49 (3H, s), 1.55 (6H, s); HRMS (ESI) izrač. za C18H2IFN304S (M+H) 394.1237, found 394.1218.

Primer 101

Pirimido [ 2, l- c][ L 4] oksazin- 2- karboksamid, N-[[ 4- fluoro- 2-( metilsulfonil) fenil ]-metil]- 4, 6, 7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetil- 4- okso-.U rastvor iz Primera 100 pirimido[2,l-c][l,4]oksazin-2-karboksamid, N-[[4-fluoro-2-(metiltio)fenil]metil]-4,6.7,9-tetrahidro-3-hidroksi-9,9-dimetil-4-okso- (158 mg,10.4 mmol), u CH2C14(4 mL) dodata je 3-hloroperoksibenzoeva kiselina (132 mg, 0.6 mmol; 77%, Aldrich) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Posle uklanjanja rastvaračain vacuo,ostatak je triturisan sa dietil etrom. Sirovi prašak je prečišćen pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni (YMC. ODS, 8% CH3CN/H2O-0.1% CF3C02H) da bi se dobilo 32 mg (0.075 mmol, prinos 19%) jedinjenja iz naslova kao beli prašak posle trituracije sa dietil etrom, i 35 mg (0.086 mmol, prinos 21%) odgovarajućeg sulfoksida. 'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 11.71 (1 H, s), 8.58 (1 H, t, J=6.04 Hz), 7.73 (1 H, dd, J=8.23, 2.74 Hz), 7.68 (1 H, dd, J=8.42, 5.12 Hz), 7.32 (1 H, dt, .1=8.05, 2.93 Hz), 4.79 (2 H, d, .1=6.95 Hz), 3.97 (4 H, s), 3.15 (3 H, s), 1.56 (6 H, s); HRMS (ESI) izrač. za Ci8Hi9FN306S (M-H) 424.0979, zabel. 424.0973.

Primer 102

Pirimido [ 2, 1 - c] [ 1, 4] oksazin- 2- karboksamid, N-[[ 4- fluoro- 2-( metilsulfmil) fenil] metil] - 4, 6, 7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetil- 4- okso.Formiran u reakciji opisanoj za Primer 101.

'H NMR (300 MHz, CDC13) 6 ppm: 11.73 (IH, s), 8.19 (IH, t, J=6.59 Hz), 7.54 (IH, dd, J=8.05, 2.93 Hz), 7.47 (IH, dd, J=8.42, 5.12 Hz), 7.16 (IH, dt, j=8.14, 2.74 Hz), 4.57-4.81 (2H, m), 3.99 (4H, s), 2.80 (3H, s), 1.56 (6H, s); HRMS (ESI) izrač. za C|8H21FN305S (M-H) 410.1196, zabel. 410.1194.

Primer 103

Pirimido] 2, 1- ej]7. 4]' oksazin- 2- karboksamid, N-[[ 4- fluoro- 2-( S- metilsiilfinimidoil)-fenil] metil]- 4, 6, 7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetil- 4- okso-.U rastvor iz Primera 100, pirimido[2,l-c][1.4]oksazin-2-karboksamid, N-([4-lluoro-2-(metiltio)feniljmetil]-4.6.7.9-tetrahidro-3-hidroksi-9,9-dimetil-4-okso-. (245 mg, 0.75 mmol) u CH2C12(3 niL) dodat je terc-butil azido formijat (115 mg, 0.8 mmol; pripremljen praćenjem postupka opisanog u Organic Synthesis 1979, 50, 9-12) i ferohlorid (FeC12, 50 mg) i dobijena smeša je mešana 18 časova. Smeša je razblažena sa dihlorometanom, isprana sa vodom, sušena (MgSO/i), filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo 450 mg 4-fluoro-2-(N-terc-butoksikarbonil-S-metil)sulfiliminil-benzilamida 3-hidroksi-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidro-pirimido[2,l-c][l,4]oksazin-2-karbonske kiseline kao tamna guma; LC/MS m/z 509 (M+H).

Rastvor ovog materijala (100 mg) u CF3CO2H (1 mL), je mešan 20 minuta i zatim koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću C-18 reverzno fazne HPLC (YMC ODS. 5-10% CH3CN/H2O-0.1% CF3CO2H) da bi se dobilo 15 mg (0.037 mmol, prinos 21%) jedinjenja iz naslova kao odgovarajuća so trifluorosirćetne kiseline. 'H NMR (300 MHz, DMSO-D6) 5ppm: 11.62 (1 H, s), 9.57 (1 H, t, .1=6.0 Hz), 8.11 (1 H, dd, J=8.8, 1.8 Hz), 7.62-7.71 (2 H, m), 4.58-4.82 (2 H, m), 3.97 (2 H, t. J=4.8 Hz), 3.82 (2 H, t, J=4.8 Hz), 3.37 (3 H, s), 1.57 (6 H, s); HRMS (ESI) izrač. za C,8H22FN404S (M+H) 409.1346, zabel. 409.1333.

Primer 104

Pirimido[ 2, l- c][ l, 4] oksazin- 2- karboksamid, 4, 6,7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9-dime{ il- 4- okso- N-[[ 3-[ 3-( trif! uorometil)- 3- diaziriJedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 25, etil 3-hidroksi-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,l-c][l,4]oksazin-2-karboksilata i (4-(diaziridin-3-il)fenil)metanamina (formiran u pripremi intermedijera 66) prema postupcima opisanim za sintezu Primera 1, 19 i 20. Bela čvrsta supstanca;<!>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 ppm: 11.89 (ILI. s), 7.81 (IH. t, J=6.0 Hz), 7.52-7.59 (2H, m), 7.38-7.44 (2H, m), 4.63 (2H, d, .1=6.2 Hz), 4.00 (4H, s), 2.78 (IH. d, .1=7.3 Hz), 2.21 (IH, d, .1=8.1 Hz), 1.51-1.57 (6H, m); HRMS (ESI) izrač. za Ci9H2iF3N504(M+H) 440.1546, zabel. 440.1537.

Primer 105

Pirimido[ 2, l- c]']!, 4] oksazin- 2- karboksamid, 4, 6, 7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9-

dimetil- 4- okso- N-[[ 3-[ 3-( trifluorometil)- 3H- diazirin- 3- il] fenil] metil]-.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 25, etil 3-hidroksi-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,l-c][l,4]oksazin-24tarboksilata i intermedijera 66, (3-(3-(trifluorometil)-diaziridin-3-il)fenil)metanamina. prema postupcima opisanim za sintezu Primera 1, 19 i 20. Bela čvrsta supstanca;<!>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 11.86 (IH, s), 7.73-7.84 (111, m), 7.35- 7.40 (2H, m), 7.11-7.17 (IH, m, J=2.9 Hz), 7.08-7.11 (IH, m), 4.60 (2H, d, J=6.2 Hz), 4.00 (4H, s), 1.55 (6H, s); HRMS (ESI) izrač. za C19H19F3N5O4(M+H) 4384389, zabel. 438.1371.

Primer 106

Pirimido[ 2, 1 - c] [ 1. 4] oksazin- 2- karboksamid, N-[[ 4- fluoro- 2-( 2- me1iI- 2H- tetrazol- 5-n) fcnil] metil]- 4, 6, 7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetil- 4- okso-. Jedinjenjeiz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 25. etil 3-hidroksi-9.9-dimetil-4-okso-4.6.7,9-tetrahidropirimido[2.1-c][l,4]oksazin-2-karboksilata i intermedijera 59. (4-fluoro-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil)metanamin hidrohlorida, prema postupcima opisanim za sintezu Primera 1, 19 i 20. (bela čvrsta supstanca); 'HNMR (300 MHz, CDCh) 5 ppm: 12.01 (IH, s), 9.24 (IH, t, J=6.8 Hz), 7.75 (IH, dd, J=9.5, 2.6 Hz), 7.63 (IH, dd, J=8.4, 5.5 Hz)5 7.15 (IH, dt, J=8.2, 2.6 Hz), 4.70 (2H, d, J=7.0 Hz), 4.45 (3H, s), 3.96 (4 H, s), 1.53 (6H, s); HRMS (ESI) izrač. za C9H21FN7O4(M+H) 430.1639, zabel. 430.1649.

Primer 107

Pirimido [ 2 J- c]'[ 1, 4] oksazin- 2- karboksamid, N- f[ 4- fluoro- 2-( l- metil- 1 H- tetrazol- 5-

il) fenil] metilJ- 4, 6, 7, 9- tet?' ahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dime( il- 4- okso-.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 25. etil 3-hidroksi-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,l-c][l,4]oksazin-2-karboksilata i intermedijera 62, (4-fluoro-2-(l-metil-2H-tetrazol-5-il)feniI)metanamin hidrohlorida, prema postupcima opisanim za sintezu Primera 1, 19 i 20. Prljavo bela čvrsta supstanca; 'H NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm: 11.83 (IH, s), 9.17 (IH, 1, .1=5.8 Hz)5 7.75 (IH, dd, J=8.4, 5.7 Hz), 7.30 (IH, t, J=8.2 Hz). 7.14 (IH, d, J=7.9 Hz), 4.43 (2H, d, J=6.7 Hz). 4.14-4.16 (3H, m), 4.00 (4 H, s), 1.67 (6H, s); HRMS (ESI) izrač. za C19H21FN7O4(M+H) 430.1639, zabel. 430.1619.

Primeri 108-112

Primeri 108-112 mogu biti pripremljeni od intermedijera 25, etil 3-hidroksi-9.9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2.1 -c][l ,4]oksazin-2-karboksilata i naznačenih amina prema postupcima opisanim za sintezu Primera 1, 19 i 20.

Primer 108

Pirimido [ 2, l- c] [ 1, 4] oksazin- 2- karboksamid, N-[[ 2-[( dimetilamino) sulfonil]- 4-fluorofenil] metil]- 4, 6, 7, 9- tetrahidro- 3- hiđroksi- 9, 9- dimetil- 4- okso-.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 48, 2-(aminometil)-5-fluoro-N,N-dimetilbenzolsulfonamida. Bela čvrsta supstanca; 'H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 ppm: 11.83 (IH, s), 8.64 (IH, t, .1=6.6 Hz), 7.68 (IH, dd, J=8.6. 5.5 Hz), 7.50 (IH, dd, J=8.2, 2.8 Hz), 7.26-7.30 (IH, m), 4.80 (2H, d, J=7.0 Hz), 3.99 (4H, s), 2.91 (6H, s), 1.58 (6H. s); HRMS (ESI) izrač. za C^FN^S (M+H) 455.1401. zabel. 455.1402.

Primer 109

Pirimido[ 2, l- c][ l, 4] oksazin- 2- karboksamid, N-[[ 4- fluoro- 2-[ ( metilamino)- sulfonilj-fenil] metil]- 4, 6J, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetil- 4- okso-.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 52, 2-(aminometiI)-5-fluoro-N-metilbenzolsulfonamid hidrohlorida. Prljavo bela čvrsta supstanca; 'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 11.69 (IH. s), 8.55 (IH, br), 7.58-7.67 (2H. m), 7.24-7.29 (IH. ra), 4.87-4.97 (IH, br), 4.82 (211, d, .1=6.2 Hz). 3.97 (4H, s), 2.71 (3H, d..1=4.4 Hz). 1.56 (611, s); HRMS (ESI) izrač. za CIS4122FN406S (M+H) 441.1244, zabel. 441.1237. Primer 110

Pirimido [ 2, l- c][ l , 4] oksazm- 2- karboksamid, N-[[ 2-( aminosulfonil)- 4- fluorofenilJ-

metil]- 4, 6, 7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetil- 4- okso-.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 56, 2-(aminometil)-5-fluorobenzolsulfonamid hidrohlorida. Prljavo bela čvrsta supstanca, "H NMR (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm: 11.92 (IH, s), 9.33 (IH, t, J=6.4 Hz), 7.66 (IH, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 7.41-7.52 (2H, m), 4.89 (2H, d, .1=6.2 Hz), 3.98 (2H, t, J=4.9 Hz), 3.83 (2H, t, J=4.9 Hz), 3.37 (2H, br), 1.55 (6H, s); HRMS (ESI) izrač. za C17H2oFN406S (M+H) 427.1088, zabel. 427.1082.

Primer 111

Pirimido [ 2, 1 - c][ 1, 4] oksazm'- 2- karbokuimid, N-[[ 2-( 1 - azetidimlsulfonil)- 4- fluorofenil] metil]- 4, 6, 7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetil- 4- okso-.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od (2-(azetidin-l-ilsulfonil)-4-fluorofenil)metanamina, koji je sintetisan prema postupcima korišćenim za pripremu intermedijera 48. Bela čvrsta supstanca, 'H NMR (500 MHz, CDC13) o ppm 11.86 (IH. s), 8.57 (IH. t, .1=6.3 Hz), 7.65-7.72 (2H, m), 7.26-7.31 (IH. m). 4.82 (2H, d..1=6.7 Hz), 3.99 (4H. s). 3.96 (4H, t..1-1.8 Hz), 2.23-2.32 (2H. m), 1.58 (6H. s): HRMS (ESI) izrač. za C3oH24FN40(,S (M+H) 467.1401. zabel. 467.1398.

Primer 112

Pirimido[ 2, l- c][ l, 4] oksazin~ 2- karboksamid, 4, 6,7, 9- tetrahidro- S- hidroksi- 9, 9-

dimetil- N-[[ 2-( metiltio) fenil] medl]- 4- okso-.Pripremljen prema postupku opisanom za sintezu Primera 100. Bela čvrsta supstanca, 'li NMR (300 MHz, CDC13) 8 ppm: 1.55 (6H, s), 2.50 (3H, s), 3.98 (4H, s), 4.65 (2H, d, J=6.6 Hz), 7.1- 7.4 (3H, m), 8.11 (IH, t..1=5.9 Hz). 11.94 (IH, s); LC/MS m/z 376 (M+H).

Primer 113

Pirimido[ 2, 1 - cjfl, 4] oksci- in- 2- karboksamid, 4, 6, 7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9. 9-dimetil- N-[[ 2-( metilsidfiml) fenil] metil]- 4- okso-.U rastvor jedinjenja iz Primera 112, pirimido[2,l-c]f l,4]oksazin-2-karboksamid, 4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroksi-9,9-dimetil-N-[[2-(metiltio)fenil]rnetil]-4-okso-, (112 mg, 0.3 mmol) u CH2C12(5 mL) dodata je 3-hloroperoksibenzoeva kiselina (69 mg, 0.3 mmol: 77%, Aldrich) i smeša je mešana 5 minuta. Posle uklanjanja rastvaračain vacuo,ostatak je prečišćen pomoću preparativne reverzno fazne HPLC (YMC, ODS, 8-15% CH3CN/H2O-0.1% CF3C02H) da bi se dobilo 58 mg (0.16 mmol, prinos 53%) jedinjenja iz naslova kao beli prašak posle trituracije sa dietil etrom. 'fl NMR (300 MHz, CDCL) o ppm: 1.56 (6H. s), 2.80 (3H,s), 3.98 (411, s), 4.60-4.94 (2H. m), 7.38-7.61 (3H, m). 7.65- 7.89 (IH, m). 8.34 (IH, t, .1=6.4 Hz), 11.82 (IH, s). HRMS (ESI) izrač. za C,sH22N305S (M+H) 392.1280, zabel. 392.1281. Primer 114

Pirimido[ 2, l- c] [ 1, 4] oksazin- 2- karboksamid, 4, 6,7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9. 9-

dimetil- N-[] 2-( metihulfonil) feml] metil]- 4- okso-.U rastvor jedinjenja iz Primera 112. pirimido[2,l-c][l,4]oksazin-2-karboksamid, 4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroksi-9,9-dimetil-N-[[2-(metiltio)fenil]metil]-4-okso- (112 mg, 0.3 mmol) u CH2CI2(5 mL) dodata je 3-hloroperoksibenzoeva kiselina (140 mg, 0.62 mmol; 77%, Aldrich) i smeša je mešana 20 časova. Posle uklanjanja rastvaračain vacuo,ostatak je prečišćen pomoću preparativne reverzno fazne HPLC (YMC. ODS, 15% CH3CN/H2O-0.1 % CF3C02H) da bi se dobilo 61 mg (0.15 mmol, prinos 50%>) jedinjenja iz naslova kao beli prašak posle trituracije sa dietil etrom. 'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 1.56 (6H, s), 3.14 (3H,s), 3.96 (4H, s), 4.83 (211, d, J=7.0 Hz), 7.39-7.57 (IH, m), 7.60-7.68 (2H, m), 8.02 (HL d, J=8.4 Hz), 8.65 (IH. t, J=7.0 Hz), 11.78 (IH, brs). HRMS (ESI) izrač. za C,8H22N306S (M+H) 408.1229, zabel. 408.1217.

Primeri 115-116

Primeri 115-116 mogu biti pripremljeni od naznačenih intermedijera hidrogenolizom ili hidrolizom posredovanom trifluorosirćetnom kiselinom.

Primer 115

Pirimido[ 2, l- c][ l, 4] oksazin- 2- karboksamid, N- ff4- fJuoro- 2-( 2- tiazolil- amino)- fenilJ-

metU]- 4, 6, 7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetd- 4- okso-.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 163. N-(4-fluoro-2-(tiazol-2-ilamino)benzil)-3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,l-c][l,4]oksazin-2-karboksamida. 'li NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 11.97 (IH, brs), 9.72 (IH, brs), 9.39 (IH, t, J = 6.3 Hz), 8.14 (IH, dd, .1 = 2.5, 12.0 Hz), 7.31- 7.28 (2H, m), 6.99 (IH. d, J = 3.8 Hz), 6.84 (IH, ddd(dt), .1 = 2.5, 8.3 Hz), 4.52 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.96-3.94 (2H, m), 3.82-3.79 (2H, m), 1.54 (6H, s) LCMS (<+>ESI, M+H<+>) m/z 446. HRMS (ESI<1>) izrač. za C2oH21FN504S [M+H"]: 446.1298; zabeleženo: 446.1292.

Primer 116

Primer 117 6H- Pirimido[ 2, l- c] [ L4] oksazepin- 2- karboksamid, N-[[ 4- fluoro~ 2-( l H- l , 2, 4- triazol-1- U) fenil] medi]- 4, 7', 8, W- tetrahidro- 3- hidroksi- 10, 10- dimetil- 4- okso-.Rastvor intermedijera 33, etil 2-(2-(3-hloropropoksi)propan-2-il)-5-hidroksi-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-karboksilata, (0.208 g, 0.65 mmol) u anhidrovanom dimetilformamidu (2 mL) je mešan sa anhidrovanim kalijum karbonatom (0.366 g, 2.6 mmol) na 60°C. 16 časova. Ova smeša je tretirana sa intermedijerom 69, (4-fluoro-2-(lH-l,2,4-triazol-l-iI)fenil)metanamin hidrohloridom, (0.451 g, 2.08 mmol) i trietilaminom (0.5 mL, 3.6 mmol) i mešanje je nastavljeno na 100°C, 16 časova. Rastvarač je uklonjen pomoću rotacionog isparivača i ostatak je prečišćen pomoću preparativne reverzno fazne HPLC (Cl8, 10%-35% CH3CN/H2O-0.1% trifluorosirćetna kiselina). Frakcije koje sadrže proizvod su sakupljene i koncentrovane pomoću rotacionog isparivača. Dobijeni vodeni rstvor je ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 50 mL) i spojene organske frakcije su sušene (natrijum sulfat). Filtrirane i koncentrovane do sušenja. Dobijeni ostatak je triturisan sa minimalnom zapreminom 95% etanola, i čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom da bi se dobilo 103 mg (0.24 mmol, prinos 37%) jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca:<!>H NMR (500 MHz, CDC13) 8 ppm: 11.96 (IH, br s), 8.83 (IH, t, J=6.6 Hz), 8.46 (IH, s). 8.17 (IH, s), 7.71 (IH, dd. J=8.5, 6.1 Hz), 7.21 (IH, dt, J=8.2, 2.6 Hz), 7.11 (IH, dd..1=8.4, 2.6 Hz), 4.55 (2H, br), 4.44 (2H, d, J=6.7 Hz), 3.67 (2H, t, .1=6.4 Hz), 1.91-1.97 (2H, p .1=6.10 Hz), 1.63 (6H, s).<n>C NMR (125.76 MHz, CDCL) 8 ppm: 167.97, 163.19. 161.20. 158.28. 153.35, 152.90, 147.34, 143.94, 136.89, 134.45, 134.37, 128.65, 128.62. 125.01, 117.09, 116.93. 112.42, 112.23. 82.46, 60.88, 39.13, 38.56, 27.73. 27.36. HRMS [M+H]' izrač. za C2oFL2N604F: 429.16867; zabeleženo: 429.1687. Anal izrač. za C20H2|N6O4F*0.06 1LO: C. 55.93; H, 4.96; N, 19.57. F. 4.42; zabeleženo: C. 55.80; H. 5.14: N. 19.74, F, 4.46. Primer 118

6H- Pirimido[ 2, l- c]' [ 1A] oksazepin- 2- karboksamid, N-[[ 4- fluoro- 2-[( metilamino)-karbonilJfenU] metil]- 4, 7, 8, 10- tetrahidro- 3- hidroksi- l0, 10- dimetilA- okso-.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 148. N-(4-fluoro-2-(metilkarbamoil)benzil)-3-(benziloksi)-10,10-dimetil-4-okso-6,7,8,10-tetrahidro-4H-pirimido[2,1 -c] \1,4]oksazepin-2-karboksamida pema postupku opisanom za Primer 46. Beli prašak; 'H NMR (500 MHz, DMSO-D6) 5 ppm: 12.17 (IH, s), 9.23 (IH, t, .1=6.4 Hz). 8.56 (IH, q, J=4.3 Hz), 7.41 (IH, dd, J=8.6, 5.8 Hz), 7.34 (IH, dd, J=9.2, 2.8 Hz), 7.30 (IH. dt, J=8.6. 2.8 Hz), 4.55 (2H, d, J=6.4 Hz), 4.37 (2H, br), 3.64 (2H, t, J=6.4 Hz), 2.80 (311, d, J=4.6 Hz), 1.80-1.86 (2H, m). i.57 (6H, s); HRMS [M+H]<+>izrač. za C20H23N4O5F: 419.17308; zabeleženo: 419.1713.

Primer 119

Pirimido[ 2A- c][ 1, 4] oksazm- 2- karboksamid, 9, 9- dietil- N-[[ 4- fluoro- 2-( lH- I, 2A-lriazolAAl) fenil] metil] A, 6J, 9- le1rahidro- 3- hidroksiA- okso-. Jedinjenjeiz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 31. etil 9.9-dietil-3-hidroksi-4-okso-4,6.7,9-tetrahidropirimido[2.1-c][1.4]oksazin-2-karboksilata i intermedijera 69. (4-fluoro-2-( 111-1.2,4-triazol-l-il)fenil)metanamin hidrohlorida, prema postupcima opisanim za Primere 1. 19 i 20. Beli prašak; 'H NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm: 11.89 (IH, br s), 8.81 (IH, t, .1=6.6 Hz). 8.46 (IH, s), 8.15 (III, s), 7.69 (IH, dd, J=8.6, 5.8 Hz), 7.22 (III, dt, .1=8.2, 2.6 Hz), 7.12 (IH, dd, J=8.4, 2.6 Hz), 4.45 (2H, d, J=6.7 Hz), 3.95-4.02 (4H, m), 1.95-2.03 (2H, m), 1.87-1.96 (2H, m), 0.86 (6H, t, J=7.5 Hz).<I3>C NMR (125.76 MHz, CDCI3) 5 ppm: 167.98, 163.19, 161.20, 157.88, 152.81, 151.29, 146.05, 143.97, 137.00, 136.93, 134.28, 134.21, 128.62, 128.59. 125.85, 117.10, 116.94, 112.58, 112.38, 80.93, 58.63, 43.02, 39.20, 31.43, 7.86. HRMS [M+H]<+>izrač. zaC2iH24N604F: 443.18432; zabeleženo: 443.1845.

Primer 120

Pirimiđo[ 2. l- c] [ 1, 4] oksazin- 2- karboksamid, 9, 9- diettf- N-[[ 4- fluoro- 2-[( metilamino)-karbonU] fenU] metil]- 4, 6, 7, 9- tetrahidro- 3- hid?- oksi- 4- okso-.Rastvor intermedijera 31, etil 9,9-dietil-3-hidroksi-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,l-c][l,4]oksazin-2-karboksilata, (0.228 g, 0.77 mmol) u anhidrovanom dimetilformamidu (5 mL) je tretiran sa anhidrovanim kalijum karbonatom (0.279 g, 2.0 mmol) i zatim benzil bromidom (0.145 g, 0.85 mmol). i smeša je mešana 16 časova. Smeša je tretirana sa litijum hidroksidom (0.042 g, 1.75 mmol) i vodom (2 mL) i mešana 20 časova. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (30 mL) i dovedena do pl l 1 sa 6 N hlorovodoničnom kiselinom. Sirovi proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 30 mL). Spojeni organski slojevi su sušeni (natrijum sulfat), filtrirani i koncentrovani do sušenja.

Rastvor ovog materijala u anhidrovanom dimetilformamidu (4 mL), je tretiran sa HATU (0.32 g, 0.83 mmol) i mešan 10 minuta. Reakciona smeša je tretirana sa intermedijerom 39, 2-aminometil-5-fluoro-N-metil-benzamid so trifluorosirćetne kiseline.

(0.281 g. 0.94 mmol), i zatim sa dimetilaminopiridinom. DMAP. (0.140 g, 1.125 mmol) i mešana na 60°C 3 časa. Rastvarač je uklonjen pomoću rotacionog isparivača i ostatak je prečišćen pomoću „flash" hromatografije na koloni, eluiranjem sa 50% do 60% etil acetata u heksanima. Frakcije koje sadrže proizvod su sakupljene i koncentrovane do sušenja, kojim je

dobijena bela staklasta čvrsta supstanca. Uzorak (približno 10 mg) je dalje sušen pod vakuumom, i ostatak je upotebljen u sledećoj reakciji:<!>H NMR (500 MHz, CDCI3) 8 ppm: 8.47 (IH, t, .1=6.2 Hz), 7.36-7.45 (3H, m). 7.23-7.27 (2H, m), 7.10 (IH, dd, .1=8.8, 2.9 Hz). 7.04 (IH, dt, .1=8.3, 2.7 Hz), 6.60-6.69 (IH, br), 5.25 (2H, s), 4.50 (2H, d, J=6.2 Hz), 3.94 (4H, s), 2.95 (3H. d, J=5.1 Hz), 1.90-2.02 (5H, m), 0.75- 0.82 (6H, m).

Rastvor gore navedenog jedinjenja u dihlorometanu (5 mL) i trifluorosirćetne kiseline (5 mL) je mešan 2 časa. Rastvarač je uklonjen i sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne reverzno fazne HPLC (C-18 kolona, 10% do 40% CH3CN/H2O-0.1% CF3CO2H). Frakcije koje sadrže proizvod su sakupljene i koncentrovanein vacuo.Dobijena vodena suspenzija je ekstrahovana sa dihlorometanom (4 x 100 mL), i spojeni organski ekstrakti su sušeni (natruijum sulfat), filtrirani i koncentrovani do sušenja. Ostatak je rekristalizovan pomoću etanola/FLO da bi se dobilo 0.012 g (0.028 mmol, prinos 4%) jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca. " H NMR (500 MHz, DMSO-D6) 6 ppm: 12.10 (IH, s), 9.30 (IH, t, J=6.4 Hz), 8.52 (IH, m), 7.39 (IH, dd, .1=8.4, 5.7 Hz), 7.26-7.35 (211, m), 4.57 (2H, d, J=6.4 Hz), 3.94 (2H, t, J=4.9 Hz), 3.84 (2H, t, J=4.9 Hz), 2.79 (3H, d, J=4.6 Hz), 1.99-2.09 (2H, m), 1.81-1.91 (2H, m), 0.77 (6H. t, J=7.3 Hz).<13>C NMR (125.76 MHz, DMSO-D6) 8 ppm: 167.86, 167.57, 159.65, 156.86, 151.21, 145.10, 137.26, 137.21, 132.52, 130.75, 130.68, 125.39, 116.69, 116.52, 114.71, 114.53. 80.04, 57.60, 42.62, 40.05, 30.04, 26.03, 7.47. HRMS [M+Hf izrač. za C2|H2(,N405F: 433.18873; zabeleženo: 433.1872.

Primeri 121-130

Primeri 121-130 mogu biti pripremljeni od naznačenih intermedijera prema postupcima opisanim za Primere 121 i 122. Alternativno, Primeri mogu biti pripremljeni tretmanom naznačenih intermedijera sa trifluorosirćetnom kiselinom.

Primer 121

Pirimido[ 2, l- c][ l, 4] oksazin- 2- karboksamid, N-[[ 4- fluoro- 2-( 2- okso- l- piperidinil)-fenil] melil]- 4, 6JS- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dime( il- 4- okso-.U intermedijer 145, N-(4-fluoro-2-(2-oksopiperidin-l-il)benzil)-3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,l-c][l,4]oksazin-4(9H)-on, (100 mg, 0487 mmol) u etil acetatu (10 mL) dodat je paladijum (10% na uglju) (30 mg). Reakciona smeša je mešana na 23°C pod atmosferom vodonika (balon) 3 časa. Katalizator je uklonjen filtracijom na celitu. Filtrat je koncentrovanin vacuoi dobijeni ostatak je triturisan sa dietil etrom (10 ml) i sušenin vacuoda bi se dobilo 37 mg (45% prinos) jedinjenja iz naslova. IR (KBr, cm"') 3397, 2943, 1636, 1539, 1173.

'FFNMR 400 MHz (MeOD) 8 ppm: 7.51 (IH, dd, (t), J =7.0 Hz), 7.11 (2H, m), 4.70 (IH, d, J = 15.3 Hz), 4.24 (IH, d, J =15.3 Hz), 4.05 (2H, m), 3.96 (2H, m,), 3.73 (IH, m), 3.62 (IH, m), 2.63-2.48 (2H, m), 2.03 (4H, široki s), 1.62 (6H, s). LCMS (M+H)<+>m/z 445.

Primer 122

Pirimido[ 2, l- cjf], 4] oksazin- 2- karboksamid. 4, 6, 7, 9- telrahidro- 3- hidroksi- 9, 9-

dimeti!- 4- okso- N-[[ 2-( 2- okso- 3- oksazoIidiniI) fenilJmetiI]-.U intermedijer 161. N-(4-fluoro-2-(2-oksopiperidin-l-il)benzil)-3-(benziloksi)-9.9-dimetil-4-okso-4,6.7,9-tetrahidropirimido-

[2,l-c][l,4]oksazin-4(9H)-on (100 mg, 0.187 mmol) u etil acetatu (10 mL) dodat je paladijum (10% na uglju) (30 mg). Reakciona smeša je mešana na 23°C pod atmosferom vodonika (balon) 3 časa. Katalizator je uklonjen filtracijom na celitu. Filtrat je koncentrovanin vacuoi dobijeni ostatak je triturisan sa dietil etrom (10 ml) i sušenin vacuoda bi se dobilo 37 mg (45%) jedinjenja iz naslova. IR (KBr, cm"1) 3397, 2943. 1636, 1539, 1173. 'HNMR 400 MHz (MeOD) 5 ppm: 7.51 (IH, dd, (t), .1 =7.0 Hz), 7.11 (2H. m), 4.70 (IH, d, J = 15.3 Hz), 4.24 (IH, d, J =15.3 Hz), 4.05 (2H, m), 3.96 (2H, m,), 3.73 (IH, m), 3.62 (IH. m), 2.63-2.48 (2H, m), 2.03 (4H, široki s), 1.62 (6H, s). LCMS (M+H)<+>m/z 445.

Primer 123

Pirimido[ 2, l- c][ l, 4] oksazin- 2- karboksamid. 4, 6, 7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9-dimetil- 4- okso- N-[] 2-( 2- okso- l- azetidinil) fenil] metil]-. Jedinjenjeiz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 162, N-(2-(2-oksoazetidin-l-il)benzil)-3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,l-c][l,4]oksazin-2-karboksamida. 'H NMR (400 MHz, CDCL) 5 ppm: 12.15 (IH, brs), 9.65 (III. brs), 7.33-7.20 (4H, m), 4.54 (2H, d, .1 = 6.6 Hz), 3.96-3.94 (2H, m), 3.82-3.79 (2H, m), 3.76 (2H, t, J = 4.3 Hz), 3.10 (2H, t, .1 = 4.3 Hz), 1.53 (6FI, s); LCMS (<+>ESI, M+H") m/z 399. Primer 124

Pirimido[ 2, l- c][ l, 4] oksazin- 2- karboksamid, N-[[ 4- fluoro- 2-( 2- okso- l- pirolidinU)-fenU] metil]- 4. 6, 7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetil- 4- okso. Jedinjenjeiz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 159, N-(4-fluoro-2-(2-oksopirolidin-l-il)benzil)-3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6.7,9-tetrahidropirimido[2,l-c][l,4]oksazin-2-karboksamida. IR (KBr, cm"<1>) 3432, 2980, 1689, 1543, 1183. 'HNMR 400 MHz (MeOD) 8 ppm: 7.53 (IH. dd, J = 9.2, 6.3 Hz), 7.11 (2H, m), 4.52 (2H, s), 4.05 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.96 (2H, m), 3.87 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.61 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.26 (2H, m). 1.6 (6H, s).HRMS (ESf) izrač. za C21H24FN4O5[MH+H+]: 431.1731; zabeleženo: 431.1714.

Primer 125

Pirimido[ 2, l- cJj l, 4] oksazin- 2- karboksamid, N-[[ 4- fluoro- 2-( heksahidro- 2- okso- l H-azepin- 1 - il) feml] metil]- 4. 6,7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetU- 4- okso-.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 160. N-(4-fluoro-2-(2-oksoazepan-l-il)benzil)-3-(benziloksi)-9,9-dimelil-4-okso-4.6,7,9-tetrahidropirimido[2.1-c]ri,4]oksazin-2-karboksamida. IR (KBr, cm"<1>) 3392. 2934. 1646, 1522. 1292. 1IINMR 400 MHz (MeOD) 8 ppm: 7.50 (IH, široki s), 7.06 (IH, široki s), 7.01 (IH. d, .1 = 9.0 Hz), 4.64 (IH, d, JAB= 15.0 Hz), 4.31 (IH, d, JAB= 15 Hz), 4.04 (2H, m), 3.96 (3H, m), 3.66 (IH, m), 2.86 (IH, m), 2.65 (IH, m), 2.03-1.80 (6H, m), 1.62 (6H, s), (2H, m). LCMS (M+H)<+>m/z 459.

Primer 126

N-( 4- Fluoro- 2-( 2- oksoazetidin- l- U) benzil)- 3- hidroksi- 9, 9- đimetU- 4- okso- 4, 6,7, 9-tetrahidropirimido[ 2, l- c][ l, 4] oksazin- 2- karboksamid.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 146, N-(4-fluoro-2-(2-oksoazetidin-l-il)benzil)-3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,l-c][l,4]oksazin-2-karboksamida.<!>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S: 9.46 (d, J = 6.4 Hz), 7.34 (IH, dd, J = 8.5, 6.4 Hz), 7.25 (IH. dd, J - 10.2, 2.6 Hz), 7.08 (IH, td, J = 8.5, 2.6 Hz). 6.90 (III. m), 4.52 (2H, d, .1 = 6.4 Hz), 3.96 (211, t, J = 5.0 Hz), 3.83-3.77 (4H, m), 3.11 (2H, t, .1 = 5.0 Hz), 1.53 (6H, s); LCMS (M+H)<4>m/z 417.

Primer 127

N-( 4- Fhioro- 2-( 2- oksooksazolidin- 3- il) benzil)- 3- hidroksi- 9, 9- dimelil- 4- okso- 4, 6, 7, 9-tetrahidropirimido[ 2, l- c][ l, 4] oksazin- 2- karboksamid.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 165. N-(4-fluoro-2-(2-oksooksazolidin-3-il)benzil)-3-(benziloksi)-9.9-dimetil-4-okso-4.6.7.9-tetrahidropirimido[2,l-c][l ,4]oksazin-2-karboksamida. *H NMR (400 MHz, DMSOd6) 5 ppm: 12.12 (IH, s), 9.34 (IH, t, .1 = 6.2 Hz). 7.41 (IH, m), 7.23 (IH, td, J = 8.6, 2.5 Hz), 4.48 (4H, m), 4.06 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.97 (2H, t,

.1 = 5.0 Hz), 3.83 (2H, t, J = 5.0 Hz), 1.55 (6H, s). LCMS (M+H)<+>m/z 433.

Primer 128

Pirimido [ 2, l- c][ l, 4] oksazin- 2- karboksamid, N-[[ 4- fluoro- 2-[( 2R)- 2-( lvdroksime( il)-5- okso- l- pirolidinil] fenil] metil]- 4, 6, 7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetil- 4- okso-.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 192, (R)-N-(4-fluoro-2-(2-(hidroksimetil)-5-oksopirolidin-1 -il)benzil)-3-(benziloksi)-9.9-dimetil-4-okso-4,6.7,9-tetrahidropirimido[2,1 - c][l,4]oksazin-2-karboksamida. IR (KBr. cm"<1>) 3441, 2979, 1684. 1540, 1172. 'HNMR 400 MHz (MeOD) 5 ppm: 7.56 (IH, m), 7.15 (2H, m), 4.86-4.31 (3H, m), 4.06 (2H, t, 5.0 Hz), 3.98 (2H, t, 5.0 Hz), 3.57 (2H, široki s), 2.72-2.55 (2H, m), 2.41 (IH, m), 2.25 (IH, m), 1.62 (6H, s). LCMS (M+H)<+>m/z 461.

Primer 129

Pirimido[ 2J- c][ 1 A] oksazin- 2- karkoksamid, N-[[ 2-[( 2R)- 2-[( aceliloksi) metil]- 5- okso-l- pirolidinil]- 4- fluorofenil] metil]- 4, 6, 7. 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetil- 4- okso-.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 193. (R)-(l-(2-((3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2.1-c][1.4]oksazin-2-karboksamido)metil)-5-fluorofenil)-5-oksopirolidin-2-il)metil acetata. 'HNMR 400 MHz (MeOD) 8 ppm: 7.58 (IH, m), 7.21-7.04 (2H, m), 5.24 (2H, s), 4.66-4.21 (3H, m), 4.02-3.92 (5H, m), 2.73-2.34 (3H. m), 2.23-1.61 (5H, m), 1.60 (6H, s). LCMS (M+Hf m/z 503.

Primer 130

Pirimido [ 2, l- c][ l, 4] oksazin- 2- karboksamid, N-[[ 4- fluoro- 2-[( 2S)- 2-( hidroksimetil)- 5-

okso-]- pirolidinil] fenil] metd]- 4, 6, 7, 9- fetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetil- 4- okso-.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 167, (S)-N-(2-(2-((terc-butildimetilsililoksi)metil)-5-oksopirolidin-l-il)-4-fluorobenzil)-3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,l-c][l,4]oksazin-2-karboksamida. 'HNMR 400 MHz (DMSO) 8 ppm: 7.36 (IH, m), 7.18 (2H, m), 5.07 (IH, široki s), 4.66-4.11 (3H, m), 3.95 (2H. t, 5.1 Hz), 3.80 (2H, t, 5.1 Hz), 3.39 (211, s), 2.43 (IH, m), 2.25 (IH, m), 2.08 (IH, m), 1.51 (6H, s). LCMS (M+H)<+>m/z 461.

Primer 131

( R)- N-( 2-( 2-(( Dimetilamino) metiI)- 5- oksopiroliđin- l

9, 9- dimetil- 4- okso- 4, 6, 7, 9- tetrahidropirimido[ 2, l- c][ 1. 4] oksazin- 2- karboksamid.U rastvor intermedijera 195, (R)-N-(2-(2-(azidometil)-5-oksopirolidin-1 -il)-4-fluorobenzil)-3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,l-c][1.4]oksazin-2-karboksamida, (0.050 g, 0.087 mmol) u MeOH (5 mL) dodat je paladijum (10%) na uglju (0.020 g) i formaldehid (0.30 mL, 10 mmol). Reakciona smeša je mešana na 23°C pod atmosferom LL(balon) 5 časova. Paladijum na uglju je zatim uklonjen filtracijom i rastvarač je isparavanin vacuo.Ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC (YMC-Pack C-18) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.013 g, 29% prinos): 'H NMR (400 MHz, MeOD) 8 ppm: 7.56 (IH, dd, J = 7.0 Hz), 7.30-7.17 (2H, m), 4.70 (211, m), 4.15 (IH, d, J = 15.3 Hz), 4.07 (2H, m), 3.99 (2H, m,), 3.54 (IH, m), 2.93 (6H, s), 2.84-2.64 (4H, m), 2.20 (IH, ni), 1.65 (6H, s). HRMS izrač. za C24H31N5O5F: 488.2309; zabel. 488.2328.

Primer 132

{ R)- N-( 2-( 2-( Azidometil)- 5- oksopirolidin- l- il)- 4fhiorobenzil)- 3- hidix) ksi- 9, 9- du 4- okso- 4. 6, 7, 9- tetrahiđropirimido[ 2, 1 - c] [ 1, 4] oksazin~ 2- karboksamid.U rastvor intermedijera 195, (R)-N-(2-(2-(azidonietil)-5-oksopirolidin-l-il)-4-fluorobenzil)-3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2.1-c][l,4]oksazin-2-karboksamida, (0.030 g, 0.052 mmol) u CH2CL (1 mL) dodat je CF3CO2H (1 mL) na 23°C. Reakciona smeša je mešana na 23°C, 3 časa. Toluen (20 mL) je zatim dodat i rastvarači su isparavaniin vacuo.Ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC (YMC-Pack C-18) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.008 g, 31%): ] H NMR (400 MHz, MeOD) 8 ppm: 7.55 (IH, dd, J = 6.6 Hz), 7.16 (2H, m). 4.47-4.24 (211, m), 4.05 (2H, m). 3.98 (2H, m). 3.56 (2H. s). 2.70-2.45 (4H. m), 2.11 (IH, m), 1.64 (3H. s), 1.61 (3H. s). HRMS izrač. za C22H25N7O5F: 486.1901; zabel. 486.1923. Primer 133

( R)- N-( 2-( 2-( AmmometU)- 5- oksopirolidin- l- d)- 4- fluorobenzU)- 3- hidw

4- okso- 4, 6, 7, 9- tetrahidropirimido[ 2J- c]'[ 1, 4] oksazin- 2- karboksamid.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno hidrogenolizom (IH, 10%Pd-C) intermedijera 195, (R)-N-(2-(2-(azidometil)-5-oksopirolidin-l-il)-4-fluorobenzil)-3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6

tetrahidropirimido[2,l-c][l,4]oksazin-2-karboksamida. !FI NMR (400 MHz, MeOD) 5 ppm: 7.54 (IH, dd, J = 7.0 Hz), 7.25- 7.13 (2H, m), 4.62 (2H, m). 4.17 (IH, d, J =15.6 Hz), 4.07 (2H, m), 3.99 (2H, m,), 3.23 (2H, d, J = 3.1 Hz)3 2.79-2.59 (3H. m), 2.14 (IH, m). 1.66 (611, s). HRMS izrač. za C22H27N5O5F: 460.1996: zabel. 460.2014.

Primeri 134-136

Primeri 134-136 mogu biti pripremljeni od naznačenih intermedijera hidrogenolizom ili hidrolizom posredovanom trifluorosirćetnom kiselinom.

Primer 134

Pirimido[ 2. l- c] [ 1. 4] oksazi) i- 2- karhoksamid, N- f( 2- amm' o- 4- fluorofenil) metU]-4, 6, 7, 9- teU" ahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetil- 4- okso-. Jedinjenjeiz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 169, N-(2-amino-4-lfuorobenzil)-3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,l-c][l,4]oksazin-2-karboksamida. IR (KBr, cm'<1>) 3383, 2979, 1636, 1540, 1288. 'HNMR 400 MHz (MeOD) S ppm: 7.14 (IH, dd, J = 7.3 Hz), 6.44-6-31 (2H, m), 4.69 (IH, široki s), 4.48 (211, široki s), 4.03 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.95 (2H, t, J= 4.6 Hz), 1.62 (6H, s). HRMS (ESI<+>) izrač, za C7H20FN4O4[M+H<+>]:363.1469; zabeleženo:363.1454.

Primer 135

Pirimido [ 2, l- c] [ 1, 4] oksazin- 2- karboksamid, N-[[ 2-( acetilamino)- 4- fluorofenil] metil]-4, 6, 7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetil- 4- okso-.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 189, N-(2-acetamido-4-fluorobenzil)-3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1 -c][ 1,4]oksazin-2-karboksamida. 'HNMR 400 MHz (MeOD) 5 ppm: 7.66 (IH, široki d, J = 10.5 Hz), 7.40 (IH, široki t, 6.5 Hz), 6.87 (IH, široki t, J = 6.5 Hz), 4.55 (2H, m), 4.02 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.92 (211, t, J = 5.0 Hz), 2.28 (311, s), 1.62 (6H, s). HRMS (ESf) izrač. za C19H22FN4O5[M+H 4:405.1574; zabeleženo :405.1571.

Primer 136

Pirimido [ 2, 1 - c] [ 1, 4] oksazin- 2- karboksamid, N-[[ 2-( acetilmetilamino)- 4- fJuorofenilJ-

metil]- 4, 6, 7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetil- 4- okso-.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 168, N-(4-fluoro-2-(N-metilacetamido)benzil)-3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,l-c][l ,4]oksazin-2-karboksamida. IR (KBr, cm"<1>) 3407, 2979, 1653, 1539, 1116. 'HNMR 400 MHz (MeOD) 8 ppm: 7.53 (IH, m), 7.24 - 7.06 (2H, m), 4.61-4.45 (2H, m), 4.08 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.00 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.40 (0.6H, s), 3.25 (2.4H, s), 1.85 (2.4H, s), 1.81 (0.6H, s), 1.65 (2.4H, s), 1.64 (2.4H, s), 1.62 (1.2H, s). LCMS (M+H)+ m/z 419.

Primer 137

N-( 2-( 2, 5- Điokso- 2H- pirol- l ( 5H) - il) benzil)- 3- hidroksi- 9, 9- dimetil- 4- okso- 4, 6, ~, 9-tetrahidropirimido[ 2, l- c][ 1, 4] oksazin- 2- karboksamid.U rastvor N-(2-aminobenzil)-3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1 -c] [ 1,4]oksazin-2-karboksamida (0.050 g, 0.114 mmol) u sirćetnoj kiselini (1.5 mL) dodat je anhidrid maleinske kiseline (0.013 g, 0.131 mmol) i reakciona smeša je mešana u zatvorenoj epruveti na 115°C, 18 časova. Sirćetna kiselina je isparavanain vacuoi ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC (YMC-Pack C-18) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.013 g, 27% prinos): 'iJ NMR (400 MHz, CDCL) 8 ppm: 8.03 (IH, široki t), 7.59 (IH, m), 7.48 (2H, m), 7.19 (IH, m), 6.92 (2H, s), 4.48 (2H, d, J = 6.1 Hz). 4.04 (411, s), 1.62 (6H, s); HRMS izrač. za C2iH2iN406: 425.1461; zabel. 425.1451.

Primer 138

Pirimido[ 2, l- c][ 1, 4Joksazin- 2- karboksamid, N-( benzo[ bJtien- 7- ilme( il)- 4, 6, 7, 9-

letrahidro- 3- hiđroksi- 9, 9- dimetil- 4- okso-.U intermedijer 147, N-(benzo[b]tiofen-7-ilmetil)-3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,l-c]fl,4]oksazin-2-karboksamida, (60 mg, 043 mmol) dodat je CF3CO2H (2 mL) na 23°C. Reakciona smeša je mešana na 23°C, 1.5 čas. Toluen (20 mL) je zatim dodat i rastvarači su isparavaniin vacuo.Ostatak je pečišćen pomoću preparativne HPLC (YMC-Pack C-18) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.017 g, 34% prinos): ]H NMR (400 MHz, CDCLJ 5: 8.00 (IH, široki t), 7.86 (IH. d, J = 8.0 Hz), 7.51-7.28 (3H, m), 4.93 (2H, d, J = 3.9 Hz), 4.05 (4H, s), 1.58 (6H, s). HRMS izrač. za C19H20N3O4S: 386.1175; zbel. 386.1165.

Primer 139

Pirimido 12, 1- cj[' 1. 4' Joksazin- 2- karboksamid, N- f('7, 1 - dioksidobenzo[ b] tien- 7- H)-metil]- 4, 6, 7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9. 9- dimetil- 4- okso-.U intermedijer 196, N-(benzo[b]tiofen-Ll-dion-7-ilmetil)-3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4.6,7.9-tetrahidropirimido[2,l-c][1.4]oksazin-2-karboksamid, (0.080 g, 0.16 mmol) dodat je CF3C02H (2 mL) na 23°C. Reakciona smeša je mešana na 23°C, 2.5 časa. Foluen (20 mL) je zatim dodat i rastvarači su isparavaniin vacuo.Ostatak je prečišćen kristalizacijom sa MeOH (10 mL) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.037 g, 55% prinos). 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6:

11.87 (IH, s), 9.44 (IH, t, J = 6.5 Hz), 7.65 (2H. m), 7.51 (IH, d, J = 7.0 Hz), 7.42-7.37 (2H, m), 4.84 (2H, d, .1 = 6.2 Hz), 3.99 (2H, t, 5.4 Hz), 3.85 (2H, t, J = 5.4 Hz), 1.59 (614, s). HRMS izrač. za O9H20N3O6S: 418.1073; zabel. 418.1078. Primer 140 Pirimido [ 2, 1 - c7/7, 4] oksuzin- 2- karhoksamid, N-[( 2, 3- dihidro- l. 1 - dioksidobenzo- [ b] tien- 7dl) metil]- 4, 6J, 9detrahidro- 3- hidroksi- 9, 9<limetil- 4- okso-.Jedinjenje iz naslova je dobijeno od intermedijera 196, N-(benzo[b]tiofen-l,l-dion-7-ilmetil)-3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,l -c][l ,4]oksazin-2-karboksamida redukcijom, paladijum (10%) na uglju pod atmosferom H2. 'HNMR (400 MHz, CDCI3) 5: 8.65 (IH, s), 7.58-7.49 (2H, m), 7.32 (IH, d, J = 7.0 Hz). 4.86 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.99 (4H, s), 3.54 (211, t, .1 = 6.8 Hz), 3.40 (2H, t, .1 = 6.8), 1.61 (6H, s). LCMS (M+H)" m/z 420.

Primeri 141-146

Primeri 141-146, navedeni u Tabeli 9, mogu biti pripremljeni od intermedijera 25, etil 3-hidroksi-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,l-c][l,4]oksazin-2-karboksilata.

prema postupcima opisanim za Primere 1, 19 i 20. Jedinjenja u tabeli su opisana pomoću LCMS; (Xterra MS-C18, 4.6 X 50 mm); eluirana pomoću 10% do 100% B, 4.5 min. gradijenta, (A = H2O-0.1% CF3C02H, B = CH3CN-0.1% CF3C02H); stopa protoka na 2.5 mL/min. UV detekcija na 220 nm).

Rezultati za vreme zadržavanja proizvoda (RT, minuti) i molekularne težine (MS [M+l]) su navedeni u tabeli.

Primer 147 Pirimido[ 2, l- c][ 1, 4Joksazin- 2- karboksamid, N-[( 2- bromofenil) metH/- 4. 6. 7. 9- Ielra-hidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetil- 4- okso-.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 25, etil 34aidroksi-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,l-c][l,4]oksazin-2-karboksilata i 24}romobenzilamina prema postupcima opisanim za Primere 1, 19 i 20. 'H NMR (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm: 1.58 (s. 1), 3.84 (t, 2), 3.98 (t. 2), 4.54 (d. 2), 7.25 (m. 2). 7.38 (m. 2). 7.64 (d. 1). 9.43 (brm, 1). 12.01 (s, 1).

Primeri 148-200

Primeri 148-200, navedeni u tabeli 10, su sintetisani prema sledećem postupku. U mikrotalasnu reakcionu posudu koja sadrži polugu za mešanje, dodat je Pd(Ph3P)4(30 mg, 25 pmol), i zatim anhidrovani dioksan (0.5 mL). Ovome je dodato jedinjenje iz Primera 147, pirimido[2,l-cj[l,4]oksazin-2-karboksamid, N-[(2-bromofenil)metil]-4.6,7,9-tetrahidro-3-hidroksi-9,9-dimetil-4-okso-, (50 umol), organoborna kiselina ili reagens estra borne kiseline (200 umol), anhidrovani dioksan (0.5 mL) i 2M vodeni rastvor K3PO4(0.25 mL). Reakciona posuda je zasuta sa azotom, zatvorena i zagrevana na 120°C 10 minuta u mikrotalasnom reaktoru. Reakciona smeša je filtrirana kroz Whatman 0.45 u.m Svringe filter i sirovi proizvod je prečišćen primenom preparativne HPLC (Xterra MS-C18, 30 X 50 mm); uz eluiranje sa 30% do 100% B, 8 min. gradijentom. (A = 10 mM NH4OAC (aq.), B = CH3CN); stopa protoka na 30 mL/min. UV detekcija na 220 nm) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.

Jedinjenja u tabeli su opisana pomoću LCMS; (Xterra MS-C18, 4.6 X 50 mm); eluirana sa 10% do 100% B, 4.5 min. gradijentom, (A = H2O-0.1% CF3C02H, B = CH3CN-0.1% CF3CO7H); stopa protoka na 2.5 mL/min. UV detekcija na 220 nm). Rezultati za vreme zadržavanja proizvoda (RT, minuti) i zabeležena molekularna težina (MS [M+l]) su navedeni u tabeli.

Primer 201

Pirimido[ 2, l- c][ l, 4] oksazin- 2- karboksamid. N-[( 4- fluoro- 2, 5- dibromofenil) metii]-4, 6,7, 9-/ etrahidro- 3- hidroksi- 9. 9- dimelil- 4- okso.Smeša (2,5-dibromo-4-fluorofenil)metanamina (1 mmol), intermedijera 25 (0.268 g, 1 mmol) i trietilamina (0.5 mL. 3.5 mmol) u etanolu/dimetilformamidu (1:1, 3 mL) je zagrevana na 100°C\6 časova. Posle hlađenja, reakciona smeša je prečišćena pomoću preparativne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.31 g, 62% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<!>H NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm: 11.72 (IH, s), 8.08 (IH, t, J = 6.1 Hz), 7.61 (IH, d, J = 7.0 Hz), 7.38 (IH, d, J = 7.6 Hz), 4.61 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.02 (4H, s). 1.59 (6H, s).

Primer 202

6H- Pirimido[ 2, l- c][ L 4] oksazepin- 2- karboksamid, N-[[ 4- fluoro- 2~( metUsulfoml) feml]

meUl]- 4, 7, 8J0~ tetrahidro- 3- hidraksi- l' 0, 10- đimetd- 4- okso-.Prljavo bela čvrsta supstanca. 'H NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm: 11.77 (IH, br s), 8.55 (IH, t, J=6.3 Hz), 7.75 (IH, dd, .1=8.1, 2.6 Hz), 7.72 (IH, dd, .1=8.5, 5.2 Hz), 7.34 (IH, td, .1=8.0, 2.6 Hz). 4.81 (2H, d, J=6.7 Hz), 4.54 (2H, br), 3.65 (2H, t, J=6.1 Hz), 3.18 (3H, s), 1.93 (2H, m), 1.59 (6H, s);,<3>C NMR (126 MHz, CDCI3) 5 ppm: 168.14, 163.14, 161.13, 158.23. 153.73, 147.26, 140.77, 140.72, 135.31, 135.25, 132.83, 132.80, 124.83, 121.69 121.52, 117.63, 117.43, 82.56, 60.80, 45.14. 40.24, 38.62, 27.76, 27.35. HRMS (ESI) izrač. za C^NsC^FS (M+H): 440.1292; zabeleženo: 440.1300. Anal. izrač. za Ci9ll22N3O6FS'0.06 H20: C 51.80, H 5.06, N 9.54, F 4.31; zabel. C 51.83, H 4.97, N 9.29, F 4.12.

Primer 203

Pirimido[ 2, l- c][ 1. 4] oksazin- 2- karboksamid, 9, 9- dietU- N-[[ 4- jhwro- 2-( me1ilsulfonil)-fenU] metil]- 4, 6, 7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 4- okso-.<*>H NMR (500 MHz, CDC13) § ppm: 11.74 (IH, s), 8.54 (IH, t, .1=6.6 Hz), 7.75 (IH, dd, .1=8.2, 2.7 Hz), 7.71 (IH, dd, J=8.5, 5.2 Hz), 7.34 (IH, td, J=8.0, 2.6 Hz), 4.82 (211, d, J=7.0 Hz), 3.94-4.00 (4H, m), 3.17 (3H, s), 1.93-2.00 (2 H, m), 1.84-1.92 (2H, m), 0.83 (6H, t, J=7.3 Hz);,<3>C NMR (126 MHz, CDC13) 5 ppm: 168.26, 163.13, 161.11, 157.83, 151.66, 146.05, 140.69, 140.64, 135.13, 135.07, 132.80, 132.77, 125.63, 121.65, 121.48, 117.65, 117.45, 81.03, 58.51. 45.14, 43.08, 40.33, 31.38, 7.87. HRMS (ESI) izrač. za C2oH25N306FS (M+H): 454.1448; zabeleženo: 454.1448. Anal, izrač. za C2oH24N306FS: C 52.97, H 5.33, N 9.27, S 7.07; zabeleženo: C 53.01, H 5.60, N 9.10, S 7.00.

Primer 204

6H- Pirimido[ 2J- c][ l, 4] oksazepin- 2- karboksamid, N-[[ 2-[ ( dimetdamino) sulfonil J- 4-fluorofenil] metd]- 4, 7, 8. 10- letrahidro- 3- hidroksi- 10, 10- dimetti- 4- okso-.Bledo naranžasta čvrsta supstanca. 'H NMR (500 MHz, CDC13) 0 ppm: 11.87 (IH, br s), 8.59 (1H, t, J=6.4 Hz), 7.69 (IH, dd, J=8.5, 5.2 Hz), 7.49 (III. dd, .1=8.2, 2.4 Hz), 7.26 (IH, td, .1=7.7, 3.2 Hz), 4.79 (2H, d, J=6.7 Hz), 4.53 (2H, br), 3.65 (2H, t, J=6.1 Hz), 2.90 (6H, s). 1.89-1.96 (2H, m), 1.57-1.61 (6H, s);<13>C NMR (126 MHz, CDC13) 5 ppm: 168.03, 162.71, 160.70, 158.29. 153.57, 147.23, 138.51. 138.46, 135.30, 135.25, 132.70, 132.67. 124.99, 120.40, 120.24, 116.93, 116.73, 82.59, 60.79. 58.57, 40.26, 38.58, 37.59, 27.74, 27.36, 18.55. HRMS (ESI) izrač. za C20H26N4O6FS (M+H) 469.1557; zabel. 469.1557. Anal, izrač.zaC2oH26N406FS«CH3CH20H: C 51.29, H 6.07. N 10.89, S 6.01, F 3.69; zabel. C 51.29,11 6.33. N 10.85, S 6.01. F 3.54. Primer 205

Pirimido[ 2, l- c][ l, 4] oksazin- 2- karboksamid, N-[[ 2-[( dimetUamino) sulfond]- 4- fluoro-

fenUJmetilJ- 9, 9- dielil- 4, 6, 7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 4- ukso-.Bela staklasta čvrsta supstanca.

'H NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm: 11.85 (IH, br), 8.59 (IH, t, J=6.4 Hz), 7.68 (111, dd, J=8.5, 5.2 Hz), 7.49 (IH, dd, J=8.2, 2.4 Hz), 7.24-7.30 (IH, m), 4.80 (2H, d, J=7.0 Hz), 3.94-4.01 (4H, m), 2.90 (6H, s), 1.93-2.01 (211, m). 1.85-1.93 (2H, m), 0.83 (6H, t, J=7.3 Hz);<13>C NMR (126 MHz, CDC13) 5 ppm: 168.04, 162.70, 160.70, 158.06, 151.44. 145.95, 138.53, 138.49, 135.17, 135.12, 132.62,132.59,125.95, 120.37, 120.21, 116.87, 116.68, 81.08, 58.51, 43.11, 40.32, 37.58, 31.35, 7.87. HRMS (ESI) izrač. za C21H28N406FS (M+H) 483.1714; zabel. 483.1702. Anal, izrač. za C2iH27N4O6FS-0.15 CF3C02H: C 51.20, H 5.48, N 11.21, F 5.51, S 6.42; zabeleženo: C 51.10, H 5.23, N 11.21, F 5.49, S 6.32.

Primer 206

6H- pirimido[ 2, 1 - c][ l, 4] oksazepin- 2- karboksamid. 4, 7, 8, 10- tetrahidro- 3- hidroksi-10J0- di} mti1- 4- nkso- N-[[ 2-( tetrahidrodJ~ dioksido- 2[ I- l, 2- iiazin- 2Prljavo bela čvrsta supstanca. 'H NMR (500 MHz, CDC1,) 8 ppm: 12.18 (IH. br s), 8.14-8.25 (111.

br), 7.41-7.50 (2H, m), 7.31-7.39 (2H, m), 4.96 (IH, dd, J=14.0, 8.9 Hz), 4.54 (2H, br s), 4.44 (IH, dd, J=14.2, 3.2 Hz), 3.83-3.92 (IH, m), 3.65 (2H, br), 3.38-3.46 (IH, m), 3.18-3.28 (2H, m), 2.32-2.42 (2H, m), 1.89-1.98 (4H, m), 1.55 (6H, d, J=15.9 Hz);,<3>C NMR (126 MHz, CDC13) 8 ppm: 168.22, 158.38, 153.54, 147.32, 138.80, 137.00, 130.88, 129.47, 129.29, 127.68, 125.17, 82.60, 60.74, 54.15, 51.05, 39.11, 38.63, 27.76, 27.73, 27.36, 25.04, 24.32. HRMS (ESI) izrač. za C22H29N4O6S (M+H): 477.1808; zabeleženo: 477.1794. Anal. izrač. za C22H2gN4O6S'0.5CH3CH2OH: C 55.45, H 5.92, N 11.76, S 6.73; zabeleženo: C 55.36, H 6.11, N 11.46, S 6.48.

Primer 207

Pirimido[ 2, l- c][ 1, 4] oksazin- 2- karboksamid, 4, 6, 7, 9- teirahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dietil-4- okso- N-[[ 2-( tetrahidro- l, l- dioksido- 2H- l, 2- tiazin- 2- il) fenil] metil].Prljavo bela kristalna čvrsta supstanca. 'H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 ppm: 12.11 (IH, br s), 8.20 (IH, br), 7.42-7.48 (2H, m), 7.33-7.40 (2H, m). 4.93 (IH, dd, .1=14.2, 8.4 Hz), 4.45 (III, dd, .1=14.2, 3.8 Hz), 3.94-4.02 (4H, m), 3.87 (IH, ddd, .1=13.0, 9.9. 3.7 Hz), 3.39-3.46 (IH, m), 3.15-3.24 (2H, m), 2.29-2.46 (2H, m), 1.79-2.04 (6H, m), 0.81 (3H. t. J=6.7 Hz), 0.78 (3H, t, J=7.3 Hz);<l3>C NMR (126 MHz, CDCI3) 5 ppm: 168.25, 157.91. 151.43, 146.14, 139.14, 136.81. 130.79, 129.46, 129.25, 127.90, 125.96, 81.15. 58.55, 54.22. 51.09, 43.03. 39.57, 31.21, 25.03, 24.34, 7.82, 7.68. HRMS (ESI) izrač. za C23H31N4O6S (M+H): 491.1964; zabeleženo: 491.1953. Anal. izrač. za C23H3oN406S: C 56.12, H 6.48. N 10.91. S 6.24; zabeleženo: C 56.14. H 6.44, N 11.07, S 6.05.

Primer 208

Pirimido[ 2, l- cj[ 1, 4] oksazin- 2- karboksamid, N-[( 4- fliiorofenil) metU]- 4. 6.7, 9-tetrahidro- 3- hidrok\ si- 9-[ 2-( metiltio) etU]- 4- okso-.Rastvor intermedijera 141, N-(4-fluorobenzil)-3-(benziloksi)-9-(2-(metiltio)etil)-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,l-c][l,4]oksazin-2-karboksamida u 4 mL CF3CCLH je mešan na 60°C 1 čas i zatim koncentrovan. Ostatak je rastvoren u CLLCL i ispran sa vodom i zatim koncentrovan. Trituracija sa heksanima je dala jedinjenje iz naslova kao čvrstu supstancu. 'H NMR (300 MHz, CDCL) o ppm: 12.03 (1 H, s) 7.75 (1 H, m) 6.84-7.40 (4 H, m) 4.39-4.72 (3 H, m) 4.04-4.36 (2 H, m) 3.68-3.92 (2 H, m) 2.49-2.73 (2 H, m) 2.07-2.50 (2 H, m) 2.02 (3 H, s); HRMS (ESI) izrač. za C,gH2oFN304S (M+H): 394.1237, zabeleženo: 394.1234.

Primer 209

Pirimido[ 2, l- c][ 1. 4] oksazin- 2- karboksamid, N-[( 4- fluorofenU) metH]- 4. 6. 7. 9-tetrahidro- 3- hidroksi- 9-[ 2-( metilsulfoml) edl]- 4- okso-.Rastvor jedinjenja iz Primera 208.pirimido[2,l-c][l,4]oksazin-2-karboksamid, N-[(4-fluorofenil)metil]-4.6,7,9-tetrahidro-3-hidroksi-9-[2-(metiltio)etil]-4-okso-, (40 mg, 0.11 mmol) u 2 mL CLLCL je tretiran viškom m-hloroperbenzoeve kiseline (100 mg, 0.4 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi 20 časova. Reakciona smeša je isprana vodom i koncentrovana. Sirovi materijal je prečišćen pomoću reverzno fazne HPLC (Cl8. 12% CH3CN/ILO). Frakcije koje sadrže proizvod su koncentrovane i liofilizovane da bi se dobilo 5 mg (12% prinos) jedinjenja iz naslova.<1>11 NMR (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 12.10-12.27 (1 H, s) 7.80-8.02 (1 H, m) 7.25-7.39 (2 H, m) 6.90-7.09 (2 H. m) 4.05-4.72 (5 H, m) 3.73-3.99 (2 H, m) 3.02-3.34 (2 H, m) 2.86-2.91 (3 H. s) 2.35-2.78 (2 H, m); HRMS (ESI) izrač. za C18H20FN3O6S (M+H): 426.1135, zabeleženo: 426.1143.

Primer 210

Pirimido[ 2, l- cjfl, 4] oksazin- 2- karboksamid, N-[[ 4- fluoro- 2-( 3- metil- 5- izoksazolil)-fenU] metd]- 4, 6, 7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetU- 4- okso-.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 180, N-(4-fiuoro-2-(3-metilizoksazol-5-il)benzil)-3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,l-c][l,4]oksazin-2-karboksamida. 'HNMR 400 MHz (CDC13) 5 ppm: 1.59 (6H, s, 2 x CH3), 2.42 (3H, s, CH3). 4.03 (4H, s, 2 x CH2), 4.74 (2H, d, .1 = 6.6 Hz, NCH2), 6.40 (IH, s, aromatični), 7.18 (IH, m, aromatični), 7.32 (IH, dd, J = 2.5 Hz i .1 = 9.1 Hz, aromatični). 7.59 (IH, dd, .1 = 5.6 Hz i .1 = 8.6 Hz, aromatični), 8.29 (IH, široki t. NH), 11.87 (IH, s, OH). HRMS (ESf) izrač. za C21H22FN405[M+H<+>]: 429.1574; zabeleženo: 429.1584.

Primer 211

Pirimido [ 2, l- c]'[ 1, 4] oksazin- 2- karboksamid, N-[[ 2-[( 2Z)- 3- amino- I- okso- 2- bu1enil]-4- fluorofenil] metil]]- 4, 6, 7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetil- 4- okso-.'HNMR 400 MHz (CDC13) 5 ppm: 1.63 (6H, s, 2 x CH3). 2.11 (3H, s, CH3), 4.03 (4H, s, 2 x CH2), 4.58 (2H, d, J = 6.5 Hz, NCH2), 5.38 (IH, široki, NH), 5.49 (IH, s, CH), 7.09 (IH, m, aromatični), 7.29 (IH, dd, J = 3.0 Hz i J = 9.1 Hz, aromatični), 7.48 (IH, dd, J = 5.6 Hz i J = 8.6 Hz, aromatični), 9.19 (IH, široki t, NH), 10.26 (IH, široki, NI I). 12.21 (IH, s, OH).

Primer 212

Pirimido[ 2, l- c] [ l, 4] oksazin- 2- karboksamid, N-[[ 2-( 3- bromo- 5- izoksazoliI)- 4- fluoro-

] enil] meiil]- 4, 6, 7, 9- le( rahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetil- 4- okso-. Jedinjenjeiz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 181, N-(2-(3-bromoizoksazol-5-il)-4-fluorobenzil)-3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimidof2,l-c][l,4]oksazin-2-karboksamida. 'HNMR 400 MHz (CDC13) 6 ppm: 1.60 (6H, s, 2 x CH3), 4.03 (411, s, 2 x CH2), 4.74 (2H, d, J = 7.1 Hz, NCH2), 6.63 (III, s, aromatični), 7.24 (IH, m, aromatični), 7.32 (IH, dd, J = 2.5 Hz i .1 = 9.1 Hz, aromatični), 7.63 (IH, dd, .1 = 5.5 Hz i J = 8.6 Hz, aromatični), 8.20 (IH, široki t, NH), 11.77 (IH, s, OPI).

Primer 213

[ 5- fluoro- 2-[[[( 4, 6, 7, 9- tetrahiđro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetil- 4- oksopirimido[ 2, 1 - c]' [ l, 4] oksazin- 2- il) karbonil] amino] metil] fenil]-. dietil estar fosfinske kiseline.Hidrogenoliza intermedijera 187, dietil 2-((3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1 - c]fl,4]oksazin-24<arboksamido)metil)-5-fluorofenilfosfonata (0.089 g, 0.15 mmol) dala je 0.065 g (90% prinos) jedinjenja iz naslova kao belu čvrstu supstancu: t.t. 124°C. 'lINMR 400 MHz (CDC13) 5 ppm: 1.39 (6H, t, J = 7.1 Hz, 2 x CH3), 1.63 (6H, s, 2 x CH3), 4.02 (4H, s, 2 x CH2), 4.20 (4H, m, 2 x OCH2), 4.78 (2H, d, J = 6.6 Hz, NCH2), 7.25 (IH, m, aromatični), 7.49 (IH, m, aromatični), 7.63 (IH, m, aromatični), 9.12 (IH, široki t, NH)., 12.1 (IH, široki. OH). HRMS (ESf) izrač. za C2|H28FN307P [M+H<+>]: 484.1649; zabeleženo: 484.1646. Primer 214

Pirimido[ 2, 1 - c][ l. 4] oksazin- 2- karboksamid, N-[( 4- fluorofenil) metil]- 4, 6,7, 9-tetrahidro- 3- hidroksi- N- metoksi- 9, 9- dimetil- 4- okso-.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 171, N-(4-fluorobenz.il)-3-(benziloksi)-N-metoksi-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,l-c][l,4]oksazin-2-karboksamida. 'HNMR 400 MHz (DMSO-d6) 5 ppm: (smeša rotamera) 1.52 (6H, s, 2 x CH3), 3.59 (3H, s, OCH3), 3.89 (2H, široki, CH2), 4.01 (2H. široki, CH2), 4.68 i 4.91 (2H, široki, NCH2), 7.18 (2H, m, aromatični), 7.43 (2H, m, aromatični). 9.88 i 10.2 (IH, široki, OH).

Primer 215

Pirimido[ 2, l- c][ L4] oksazin- 2- karboksamid, 4, 6,7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9-

dimetil- 4- okso- N-[[ 2-( tetrahidro- l, 1- dioksido- 2H- l, 2- tiazin- 2- il) fenil] melil]-.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 101. Svetio braon čvrsta supstanca. 'H-NMR (300 MHz, CDC13) 5 ppm: 12.11 (IH, s), 8.32-8.29 (1H, m), 7.46-7.42 (2H, m). 7.36-7.32 (2H, m), 4.92 (IH. dd, .1= 14.3, 8.8 Hz)3 4.40 (IH, dd, J = 14.1, 3.5 Hz), 3.97 (4H, s), 3.90-3.81 (IH, m), 3.47-3.37 (IH, m), 3.24-3.18 (2H, m), 2.42-2.28 (2H, m), 1.97-1.86 (2H, m). 1.54 (3H, s), 1.50 (311, s). HRMS [M+H]' izrač. za C^i^t^SC^: 463.1651; zabeleženo: 463.1669. Anal izrač. za C^e^SCV C. 54.53; H, 5.67; N, 12.11; S, 6.93; zabeleženo: C, 54.53; H, 5.41; N, 12.40; S, 6.69.

Primer 216

Pirimido[ 2, 1 - c][ 1, 4] oksazin- 2- karboksamid, 4, 6. 7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9-

dimetil- 4- okso- N-[[ 2-( lH- l , 2, 4- triazol- l- il) fenil] metil]-.Bela čvrsta supstanca. 'H-NMR (300 MHz, CDCI3) 8 ppm: 11.94 (IH, s), 8.86 (IH, t, J= 6.2 Hz), 8.42 (IH, s), 8.16 (IH, s), 7.66 (IH, dd, J= 7.3, 1.8 Hz), 7.51-7.42 (2H, m), 7.35-7.32 (IH, m), 4.45 (2H, d, J= 6.6 Hz), 3.98 (4H, s), 1.59 (6H, s). HRMS [M+H]<+>izrač. za Ci9H2lN604: 397.1624; zabeleženo: 397.1609. Anal izrač. za C9H20N6O4: C, 57.57; H, 5.08; N, 21.20; zabeleženo: C, 57.40; H. 4.96; N, 21.09.

Primer 217

Pirimido [ 2, l- c][ l, 4] oksazin- 2- karboksamid, 4. 6, 7. 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9. 9-

dimetil- 4- okso- N-( 3- fenilpropil)-.'H NMR (500 MHz, DMSO-D6) 5 ppm: 1.56 (s, 6 H) 1.82-1.89 (m, 2 H) 2.62 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 3.31 (m, 2 H) 3.82 (t, J=5.04 Hz, 2 H) 3.97 (t. J=5.04 Hz, 2 H) 7.16-7.24 (m, 3 H) 7.29 (m, 2 H) 8.91 (s, 1 H) 12.41 (s, 1 H). Anal izrač. za Ci9H23N304: C, 63.85; H, 6.48; N, 11.75. Zabeleženo: C, 63.56; H, 6.67; N, 12.01.

Primeri 218-259

Primeri 218-259, u tabeli 11, su pripremljeni primenom postupaka koji su slični onim opisanim za Primere 1, 19, 20. Jedinjenja su opisana pomoću LCMS sa zabeležnim vremenom zadržavanja (RT, minuti) i molekularnom težinom (MS [M+l]) koji su navedeni u tabeli.

Primeri 260-278 su pripremljeni prema postupcima koji su korišćeni za pripremu jedinjenja u tabeli 3 i opisani su pomoću LCMS.

Primer 260

Pirimido[ 2, l- c][ l, 4] oksazin- 2- karboksamid, 4, 6, 7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9-dimetil- N-[[ 2-( 4- morfolinil) fenil] metil]- 4- okso-.LCMS: HPLC vreme zadržavanja = 4.03 min, MS = [M+1] 415.23. Primer 261

4-[ 2-[[[( 4. 6, 7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9. 9- dimetil- 4- oksopirimido[ 2, l- c][ l, 4] oksazin-2- il) karbonil] amino] metil] fenil]-, 1, 1- dimetilelil estar l- piperazinkarbonske kiseline.LCMS:

HPLC vreme zadržavanja = 4.93 min, MS = [M+l] 514.24.

Primer 262

Pirimido[ 2, 1 - c][ 1, 4] oksazin- 2- karboksamid, 4, 6,7, 9- te( rahidro- 3- hidroksi- 9, 9-dimetil- N-[[ 2-( l- metiletoksi) fenii] meiilJ- 4- okso-.LCMS: HPLC vreme zadržavanja = 4.66 min, MS = [M+1] 388.21. Primer 263

Pirimido[ 2, 1- c][ 1, 4] oksazin- 2- karhoksamid. 4, 6. 7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9-

dimetil- N-[[ 3-()'- metdetoksi) fenil] metil)'- 4- okso-.LCMS: HPLC vreme zadržavanja = 3.97 min., MS = |M+11 4388.21.

Primer 264

3-[ f[( 4, 6. 7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetil- 4- oksopirimido[ 2, 1 - c][ l, 4Joksazin- 2-

il) karbonil] aminojmetil]-, metil estar benzoeve kiseline.LCMS: HPLC vreme zadržavanja = 3.97 min, MS = [M+l] 388.18.

Primer 265

Pirimido[ 2, 1 - c][ 1, 4] oksazin- 2- karboksamid, N-[( 4- cijanofenil) metil]- 4, 6, 7, 9-tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetil- 4- okso-.LCMS : HPLC vreme zadržavanja = 3.59 min, MS = [M+l] 355.2.

Primer 266

Pirimido[ 2. l- c] f J, 4] oksazin- 2- karboksamid. N-[( 3- hlow- 2- fluorofenil) metifJ- 4, 6,7, 9-tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetil- 4- okso-.LCMS: HPLC vreme zadržavanja = 4.47 min, MS = [M+l] 382.14.

Primer 267

Pirimido [ 2, l- c][ l, 4] oksaziti- 2- karboksamid, N-[( 2, 3- dihidro- l, 4- benzodioksin- 5-il) metil]- 4, 6J, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- đimetil- 4- okso-.LCMS: HPLC vreme zadržavanja = 4.15 min, MS = [M+I] 388.2. Primer 268

Pirimido [ 2, 1 - c][ 1, 4] oksazin- 2- karboksamid, N-[( 3, 4- dihidro- 2H- l, 5- benzodioksepin-6- il) metil]- 4, 6, 7. 9- ietrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimelil- 4- okso-.LCMS: HPLC vreme zadržavanja = 4.12 min. MS = [M+l] 402.21.

Primer 269

Pirimido[ 2, l- c][ 1, 4Joksazin- 2- karboksamid, N-[( 2, 5- dimetilfenil) mctil]- 4, 6, 7, 9-tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dime( il- 4- okso-.LCMS: HPLC vreme zadržavanja = 4.64 min, MS = [M+l] 358.22

Primer 270

Pirimido[ 2, l- c][ l, 4] oksazin- 2- karboksamid, N-[( 5- hloro- 2- jluorofenil) metil]- 4, 6, 7, 9-tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetil- 4- okso-.LCMS: HPLC vreme zadržavanja = 4.44 min, MS = [M+l] 382.15

Primer 271

Pirimido[ 2, l- c][ l, 4] oksazin- 2- karboksamid, N-[( 2, 4- dihlorofenil) me1il]- 4, 6. 7, 9-tetrahiđro- 3- hidroksi- 9. 9- dime1il- 4- okso-.LCMS: HPLC vreme zadržavanja = 4.88 min, MS = [M+l] 398.11.

Primer 272

Pirimido[ 2, l- c][ l, 4] oksazin- 2- karboksamiđ, N-[( 4- hloro- 2- melilfenil) metil]- 4, 6,7,9-tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9~ dimetd- 4- okso-.LCMS : HPLC vreme zadržavanja = 4.69 min, MS = [M+l] 378.17.

Primer 273

Pirimido[ 2, 1 - c][ 1, 4] oksazin- 2~ karbokmmid, N-[( 2- hloro- 6- fluorofenil) metil]- 4, 6. 7, 9-tetrahidro- 3- hiđroksi- 9, 9- dimetil- 4- okso-.LCMS: HPLC vreme zadržavanja = 4.39 min, MS = [M+l] 382.13.

Primer 274

Pirimido[ 2, l- c][ l, 4] oksazin- 2~ karboksamid, N-[( 6- h! oro- 2- fluoro- 3- metilfenil) metil/- 4, 6, 7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetil~ 4- okso-.LCMS: LIPLC vreme zadržavanja - 4.74min. MS = [M+l] 396.14. Primer 275

Pirimido[ 2, l- c][ l, 4] oksazin- 2- karboksamid, N-[( 2, 6- difluoro- 3- metilfenil) metil]-4, 6, 7, 9- tetrahidro- 3- hiđroksi- 9, 9- dimetil- 4- okso-.LCMS: LIPLC vreme zadržavanja = 4.49 min, MS = [M+l] 380.18.

Primer 276

Pirimido[ 2, I- c] [ 1, 4] oksazin- 2- karboksamiđ, N-[( 2, 3- diflitoro- 4- metilfevil) metiI]-4, 6, 7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetil- 4- okso-.LCMS: HPLC vreme zadržavanja = 4.53 min, MS= [M+l] 380.18.

Primer 277

Pirimidof2, l- c][ 1, 4] oksazin- 2- kurboksamid, N-[( 4- hloro- 2-[ luorofenil) mefiI]- 4, 6, 7, 9-tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dime1il- 4- okso-.LCMS : HPLC vreme zadržavanja = 4.57min. MS = [M+l] 382.13.

Primer 278

Pirimido[ 2, l- c][ l, 4] oksa- in- 2- karboksamid. N-[( 2- hloro- 6- fluoro- 3- metilfenil) metil]-4, 6, 7. 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetil- 4- okso-.LCMS: HPLC vreme zadržavanja = 4.68 min, MS = [M+l] 396.16.

Primer 279

Pirimido[ 2, l- c][ 1, 4] oksazin- 2- karboksamid, 4, 6, 7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9-

dimetil- N-[( l- metil- lH- indol- 4- il) metil]- 4- okso-.'H NMR (500 MHz. DMSOd6) 5 ppm: 1.56 (s, 6), 3.79 (s, 3), 3.82 (m, 2), 3.97 (m, 2), 4.76 (d. 2), 6.62 (d. 1), 6.96 (d, 1), 7.12 (m, 1), 7.27-7.38 (preklapajući m, 2). HRMS [M+l] izrač. za C20H23N4O4, 383.1641; zabel., 383.1717. Anal izrač. za C2oH22N404: C. 62.81; H, 5.79; N, 14.65. Zabeleženo: C, 62.88; H, 6.08; N, 13.56.

Primer 280

6H- Pirimido[ 2, 1 - c] [ 1, 4] oksazepin- 2- karboksamid, N-[[ 4- fluoro- 2-( 2- okso- l-azetidinil) fenil] metil]- 4, 7. 8, 10- tetrahidro- 3- hidroksi- 10, 10- dimelil- 4- okso-.'H NMR (400 MHz, DMS0-d6) 5: 1247 (IH, s), 9.28 (IH, broad s), 7.37 (IH, dd, J = 8.2. 6.7 Hz), 7.23 (IH, dd, J =10.2, 2.4 Hz), 7.04 (IH, m), 4.51 (2H, široki s), 4.35 (2H, široki s), 3.79 (2H, t, J = 4.4 Hz), 3.62 (2H, m), 3.11 (2H, t, J = 4.4 Hz), 1.81 (2H, m), 1.55 ( 6H, s). LCMS (M+H)<+>m/z 431.

Primer 281

l

[ 5- jluoro- 2-[[[( 4, 6. 7, 9- tetrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimelrt- 4- oksopirimido[ 2, I-c] [ l A] oksazin- 2- il) karbond] arnirio] metU] feml]-, dimetU estar fosfmske kiseline.

Hidrogenacija dimetil 2-((3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4.6,7,9-tetrahidropirimido[2,1 - cJ[l,4]oksazin-2-karboksamido)metil)-5-fluorofenilfosfonata (0.030 g, 0.055 mmol) dala je 0.018 g (72%) jedinjenja iz naslova kao belu čvrstu supstancu. 'HNMR 400 MHz (CDCL) 5 (ppm): 1.63 (6H, s, 2 x CH3), 3.84 (3H, s. OCH3), 3.87 (311, s. OCH3), 4.03 (4H, s. 2 x CH2), 4.77 (2H, d, J = 6.5 Hz, NCIL), 7.28 (IH. m. aromatični), 7.47 (IH, m. aromatični). 7.65 (IH, m, aromatični), 9.0 (IH, široki t, NH) 12.0 (IH, široki. OH). MS (ES1<+>) m/z 456 [M+H<1>].

Primer 282

[ 5- fluoro- 2-[[[( 4, 6,7, 9- 1etrahidro- 3- hidroksi- 9, 9- dimetil- 4- oksopirimido[ 2, 1-c] [ 1, 4] oksazin- 2- il) karbonil] amino] metil] fenil]-. monoetU estar fosfinske kiseline.Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od intermedijera 188, etil vodonik 2-((3-(benziloksi)-9,9-dimetil-4-okso-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,l-c][l ,4]oksazin-2-karboksamido)metil)-5-fiuorofenilfosfonata. 'HNMR 400 MHz (CDC13) 5 (ppm): 1.32 (3H, t, .1 = 7.1 Hz, CII3), 1.60 (6H, s, 2 x CH3), 4.02 (4H, s, 2 x CH2), 4.12 (2H, m, OCH2), 4.83 (2H, široki, NCH2), 7.18 (IH, m, aromatični), 7.54 (2H, m, aromatični), 8.49 (IH, široki, NH). HRMS (ESI<+>) izrač. za Ci9H24FN307P [M+H<*>]: 456.1336; zabel.: 456.1353.

Claims

1. Jedinjenje, naznačeno time što ima formulu I gde: R<1>je C,.6(Ar')alkil, C^Ar'jCCONCR^CR^jalkil, C1.6(Ar')(C02R<]4>)alkil, C,. 6(Ar<1>)hidroksialkil ili Ci-ćCAr^oksialkil; R2 je vodonik, d_6alkil ili OR<14>; R<3>je vodonik, halo, hidroksi, cijano, d.6alkil. C3.7cikloalkil, C5.7cikloalkenil, Ct. 6haloalkil, C,.6alkoksi, Ci_6alkiltio, d-6haloalkoksi. N(R<8>)(R<9>), NHAr<2>, N(R<6>)S02R<7>, N(R<6>)COR<7>, N(R<6>)C02R<7>, OCOR<7>, OC02R<7>, OCON(R<8>)(R<9>), OCH2C02R<7>, OCH2CON(R<8>)(R<9>), COR<6>, C02R<6>, CON(R<8>)(R<9>), SOR<7>, S(=N)R<7>, S02R<7>, S02N(R<6>)(R<6>), PO(OR<6>)2, C2^(R<l2>)alkinil, R<13>, Ar ili Ar<3>; R4 je vodonik, halo, hidroksi, cijano. CN6alkil, C,.6alkoksi, Ci.6haloalkil, Ci_6haloalkoksi ili N(R<6>)(R<6>); R<5>je vodonik, halo, hidroksi, cijano, Ci„6alkil, Ci_6alkoksi, C|.6haloalkil, C\. 6haloalkoksi ili N(R<6>)(R<6>); R<6>je vodonik, Ci^alkil ili C3.7cikloalkil; R7 je C,.6alkil ili C3.7cikloalkil; R<8>je vodonik, d.6alkil, Ci.6hidroksialkil, Ci.6(Ci_6alkoksi)alkil ili d-6(Ci. ćdialkilaminojalkil; R<9>je vodonik, Ci_6alkil, C,.6hidroksialkil, Ci.6(C,.6alkoksi)alkil ili CUl(d. 6dialkilamino)alkil; ili N(R<8>)(R<9>) uzet zajedno je azetidinil, pirolidinil, (R<in>)-piperidinil, N-(R<M>)-piperazinil. morfolinil. tiomorfolinil ili dioksotiazinil: Rl(,je vodonik. C|.f)alkil ili C|.6hidroksialkil: R" je vodonik, C,.6alkil, C3.7cikloalkil, COR<6>ili C02R<6>; R12 je vodonik, hidroksi, N(R<6>)(R<6>), S02R<7>, OS02R<7>ili dioksotiazinil; R<13>je azetidinonil, pirolidinonil, valerolaktamil, kaprolaktamil, maleimido, oksazolidonil ili dioksotiazinil i supstituisan je sa 0-1 supstituenata izabranih iz grupe koju čine hidroksimetil, acetoksimetil i aminometil; R14 je vodonik ili Ci^alkil; Ar1 je Ar<2>je tetrazolil, triazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, pirazolil, imidazolil, oksazolil, tiazolil, izoksazolil, izotiazolil, furanil, tienil, pirolil, pirimidinil, pirazinil, piridinil, hidroksipiridinil, hinolinil, izohinolinil ili indolil, i supstituisan je sa 0-2 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halo, cijano, benzil. C,.(jalkil, C,.6alkoksi. N(R<8>)(R<9>), CON(R<8>)(R<9>), C02R<6>, CONHS02N(R<6>)(R<6>), CONHS02N(R<6>)(fenil) i CONHS02N(R<6>)(halofenil); Ar<3>je fenil supstituisan sa 0-2 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halo, cijano, hidroksi, Ci^alkil, Ci^alkoksi, (Ci.6alkoksi)metil. Ci-6haloalkil, C|-6haloalkoksi, N(R8)(R9), CON(R<6>)(R<6>) i CH2N(R<8>)(R<9>) ili je dioksolanilfcnil; i X-Y-Z je C(R<14>)2OC(R<14>)2C(R<l4>)2OC(R<l4>)2C(R<14>)2ili C(Rl4)2OC(R14)2C(Rl4)2C(R14)2; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.

2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1. naznačeno time što je R<1>jednako C\. (l(Ar')alkil.

3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je R<1>jednako

4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je R<1>jednako

5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je R2 jednako vodonik.

6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je R jednako vodonik, halo, N(R<8>)(R<9>), N(R<6>)COR<7>, OCON(R<8>)(R<9>), CON(R<8>)(R<9>), SOR<7>, S02R<7>, S02N(R<6>)(R<6>), PO(OR<6>)2, R<13>ili Ar2.

7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je X-Y-Z jednako C(R<l4>)2OCH2C(R<14>)2OCH2CH2ili C(R,<4>)2OCH2CH2CH2.

8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je X-Y-Z jednako CH2OCH2, C(CH3)HOCH2, C(CH3)2OCH2, CH2OCH2CH2, C(CH3)HOCH2CH2, C(CH3)2OCH2CH2, CH2OCH2CH2CH2, C(CH3)HOCil2CH2CH2ili C(CH3)2OCH2CH2CH2.

9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1. naznačeno time što je izabrano iz grupe koju čine: N-[[4-fluoro-2-[(metilamino)karbonilJfenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-34hidroksi-9,9-dimetil-4-okso-pirimido [2,1 -c] [ 1,4]oksazin-2-karboksamid; 9,9-dietil-N-[[4-fluoro-2-(lH-1.2,4-triaz^l-141)fenil]metil]-4^ hidroksi-4-okso-pirimido [2,1 -c] [ 1.4]oksazin-2-karboksamid; 9,9-dietil-N-[[4-lluoro-2-(metilsulfonil)fcnil]metil]-4,6.7.9-tetrahidro-3-hidroksi-4-okso-pirimido[24-c][l,4]oksazin-2-karboksamid: N-[[2-[(dimetilamino^ hidroksi-4-okso-pirimido[2J-c][l,4]oksazin-2-karboksarnid; N4T441uoro-2-(2-okso-l-azetidm^^ dimetil-4-okso-pirimido[2,l-c][l,4]oksazin-2-karboksamid; 9,9-dietil-N-[[4-fluoro-2-[(metilamino)karbonil]fenil]metil]-4,6J,9-tetrahidro-3-hidroksi-4-okso-pirimido[2,1 -c] [ 1,4]oksazin-2-karboksamid; N4l4-fluoro-2-(2-okso-3-oksazolidim^ dimetil-4-okso-pirimido[2.1 -c] [ 1,4]oksazin-2-karboksamid; N-[[4-fluoro-2-(metilsulfo^ okso-pirimido [2,1 -c] [ 1,4 ]oksazin-2-karboksamid; N-[[4-fluoro-2-( IH-1,2,4^ dimetil-4-okso-pirimido[2,l-c][l,4]oksazepin-24<arboksarriid; N-[[4-fluoro-2-(3-metil-1H-1.2,4-triazol-1 -il)fenil]metilj-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroksi-9,9-dimetil-4-okso-pirimidol2J-c][l,4]oksazin-24<arboksamid; N-[[4-fluoro-2-(2-okso-l-pirolidinil)fenil]metilJ-4.6J,94etrahidro-3-hi dimetil-4-okso-pirimido [2,1 -c] [ 1,4] oksazin-2-karboksami d: N-[[4-fluoro-2-(tetrahidro-1,1 -dioksido-2i I-1,2-tiazin-2-il)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-34iidroksi-9,9-dimetil-4-okso-pirimido[24-c][l ,4]oksazin-2-karboksamid; N-[[4-fluoro-2-( 1H-1,2,4-triazol-1 -il)fenil]metil |-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroksi-9,9-dimetil-4-okso-pirimido[2,1 -c] [ 1,4]oksazin-2-karboksamid; N-[[4-fluoro-2-[(metilam 10J0-dimetil-4-okso-6H-pirimido[2,l-c][l,4]oksazepin-2-karboksamid; 9,9-dietil-4,6J,94etrahidro-34iidroksi-4-okso-N-[[2-(tetrahidro-l,l-dioksido-2H tiazin-2-il)fenil]metil]-pirimido[24-c][l,4]oksazin-2-karboksamid; N-[[4-fluoro-2-(l,2,3-tiadiazol-4-il)fenil]metiI]-4,6J,9-tetrahidro-3-W dimetil-4-okso-pirimido[2, l-c]f l,4]oksazin-2-karboksamid; N-[[4-fluoro-2-(mctilsulfonil)fenil]metil]-4,7..8,10-tetrahidro-3-hidroksi-10,10-dimetil-4-okso-6H-pirimido[2J-c][l,4]oksazepin-24varboksamid; N-[[4-fluoro-2-(l-metil-lH-tetra^ dimctil-4-okso-pirimido[2,l-c][l,4]oksazin-2-karboksamid; N-[[4-uuoro-2-(5-me^ hidroksi-9,9-dimetil-4-okso-pirimido[2,1 -c][l ,4]oksazin-2-karboksamid; N-l[4-fluoro-2-(2-okso-l-piperid^^ dimetil-4-okso-pirimidoL24 -c] f 1,4 Joksazin-2-karboksamid; N-[[2-[(dimetilammo)sulfom dimetil-4-okso-pirimido[2,1 -c][ 1,4]oksazin-2-karboksamid; N-[(4-fluorofenil)metil]-4.6J,9-tetrahidro-3-hidroksi-9,9-dimetil-4-okso-pirimido[2,1 -c] [ 1,4]oksazin-24karboksamid; 4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroksi-9,9-dimetil-4-okso-N-[[2-(2-okso-3-oksazolidinil)fem metil]-pirimido[2,l-c][l,4]oksazin-2-karboksamid; N4[4-fluoro-24(metilamino)sulfbnil]fenil]metil]-4,6J,94etrahidro^ dimetil-4-okso-pirimido[24-c][l,4Joksazin-24iarboksamid; N4[[2-(acetilammo)-444uoro^^ okso-pirimido[2,1 -c] [1,4]oksazin-2-karboksamid; N-[[4-fluoro-243-[(4-metil-l-piperazinil)karbonil]-lH4,2,44riazol-l-i 4,6,7,9-tetrahidro-34iidroksi-9,9-di^ N-[[4-fluoro-2-(4-morfolm^ dimetil-4-okso-pirimido[2,l-c][l,4]oksazin-2-karboksamid; N-[[4-fluoro-2-[[(2-hidroksietil)amino]karbonil]fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroksi-9,9-dimetil-4-okso-pirimido[2,1 -c][1,4]oksazin-2-karboksamid; N-[[4-fluoro-2-[3-(4-morfolinilkarbonil)-1H-1,2.4-triazol-1 -il]fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-34iidroksi-9,9-dimetil-4-okso-pirimido[2,l -c | [ 1,4]oksazin-2-karboksamid; 4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroksi-9,9-dimetil-4-okso-N-[[2-(2-okso-l-azetidiniI)fenil]metil]-pirimido[2,l-cl[l,4] oksazin-2-karboksamid; N4[4-fluoro-2-(lH-pyrazol-54^ 4-okso-pirimido[2,l-c][l,4]oksazin-2-karboksamid; N-[[2-|3-[(dimeti^ tetrahidro-34iidroksi-9,9-dimetiI-4-okso-pirimido[24-c][l,4]oksazin-24xarboksarnid; N4^(4-fiuorofenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-34iidroksi-9.9-dimetil-4-^ pirimido[2,l-c][l,4]oksazin-2-karboksamid; N-[[3-fluoro-2-(tetrahidro-1,1 -dioksido-2H-1,2-tiazin-2-il)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroksi-9,9-dimetil-4-okso-pirimido[2,1 -c] [ 1,4]oksazin-2-karboksamid; 4,6J,94etrahidro-34iidroksi-9,9-dimetil^ pirimido[2,l-c][l,4]oksazin-24<arboksamid: N-[[4-fluoro-2-(4-morfolinil)f^ okso-pirimido[2,l-c][l,4]oksazin-24varboksamid; 5-fluoro-2-[[[(4.6,7.9-lelrahidro-3-hidroksi-9,9-dimctil-4-oksopiriniido[2,l-c][l,4]oksazin-2-il)karbontl]amino]metil]<f>enil estar N,N-đimetil-karbaminske kiseline; N-[[2-(aminosulfonil)-4-fl okso-pirimido[2,l-c][l,4]oksazin-2-karboksamid; i Dimetil estar [5-fluoro-2-[[[(4.6J,9-tetrahidro-3-hidroksi-9,9-dimetil-4-oksopirimido[2J-c][l,4]oksazin-241)karbonil]amino]metil]fenil]-fos kiseline; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.

10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.

11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.

12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.

13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.

14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.

15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.

16. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.

17. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.

18. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.

19. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.

20. Kompozicija korisna za lečenje HIV infekcija naznačena time što sadrži terapeutsku količinu jedinjenja prema patentnom zahtevu 1 i farmaceutski prihvatljiv nosač.

21. Kompozicija prema patentnom zahtevu 20 naznačena time što dalje sadrži terapeutski efikasnu količinu najmanje jednog drugog sredstva koje se koristi za lečenje SIDA-e ili HIV infekcije izabrano iz grupe koju čine nukleozidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze, ne-nukleozidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze, inhibitori HIV proteaze, inhibitori fuzije HlV-a, inhibitori vezivanja HlV-a, CCR5 inhibitori, CXCR4 inhibitori, inhibitori pupljenja i sazrevanja HlV-a i inhibitori HIV integraze, i farmaceutski prihvatljiv nosač.

22. Kompozicija prema patentnom zahtevu 20, naznačena time što je jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 jednako N-[(4-fluorofenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroksi-9,9-dimetil-4-okso-pirimido[2,l-c][l,4]oksazin-2-karboksamid.

23. Kompozicija prema patentnom zahtevu 22, naznačena time što dalje sadrži terapeutski efikasnu količinu najmanje jednog drugog sredstva koje se koristi za lečenje SIDA-e ili HIV infekcije koje je izabrano iz grupe koju čine nukleozidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze, ne-nukleozidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze, inhibitori IIIV proteaze, inhibitori fuzije HlV-a, inhibitori vezivanja HlV-a, CCR5 inhibitori, CXCR4 inhibitori, inhibitori pupljenja i sazrevanja HlV-a i inhibitori HIV integraze, i farmaceutski prihvatljiv nosač.

24. Primena jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 19 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, naznačena time što je za primenu farmaceutske kompozicije za lečenje HIV infekcije.

25. Primena prema patentnom zahtevu 24, naznačena time što dalje sadrži primenu najmanje jednog drugog sredstva koje se koristi za lečenje SIDA-e ili HIV infekcije koje je izabrano iz grupe koju čine nukleozidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze, ne-nukleozidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze. inhibitori HIV proteaze, inhibitori fuzije HlV-a, inhibitori vezivanja HlV-a, CCR5 inhibitori. CXCR4 inhibitori, inhibitori pupljenja ili sazrevanja HlV-a i inhibitori HIV integraze.

26. Primena prema patentnom zahtevu 24 ili 25, naznačena time što je jedinjenje jednako N4(4-fluorofeniI)metiIj-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroksi-9,9-dimetil-4-okso-pirimido-[2,1 -c] [ 1,4 ]oksazin-2-karboksamid.