[go: up one dir, main page]

RS50641B - Vodeni farmaceutski preparat koji sadrži roflumilast - Google Patents

Vodeni farmaceutski preparat koji sadrži roflumilast

Info

Publication number
RS50641B
RS50641B RSP-2008/0591A RSP20080591A RS50641B RS 50641 B RS50641 B RS 50641B RS P20080591 A RSP20080591 A RS P20080591A RS 50641 B RS50641 B RS 50641B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pharmaceutical preparation
preparation according
roflumilast
solution
polyethylene glycol
Prior art date
Application number
RSP-2008/0591A
Other languages
English (en)
Inventor
Rudolf Linder
Original Assignee
Nycomed Gmbh.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nycomed Gmbh. filed Critical Nycomed Gmbh.
Publication of RS50641B publication Critical patent/RS50641B/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Farming Of Fish And Shellfish (AREA)

Abstract

Vodeni farmaceutski preparat sadrži altivni sastojak u terapeutskoj efikasnoj i farmakološki prihvatljivoj količini i alkoksilatnu mast, gde je aktivni sastojak izabran iz grupe koja se sastoji od roflumilasta. soli roflumilasta, N-oksida piridinskog ostatka roflumilasta ili njegove soli. Prijava sadrži još 18 patentnih zahteva.

Description

VODENI FARMACEUTSKI
PREPARAT KOJI SADRŽI
ROFLUMILAST
Oblast tehnike
[0001]Predmetni pronalazak se odnosi na oblast farmaceutske tehnologije i opisuje vodeni farmaceutski preparat koji sadrži kao aktivni sastojak blago rastvorni PDE 4 inhibitor. Pronalazak se takode dalje odnosi na postupak proizvodnje farmaceutskog preparata i na primenu farmaceutskog preparata za Iečenje poremećaja.
Stanje tehnike
[0002]Inhibitori ciklične nukleotidne fosfodiesteraze (PDE) (naročito tip 4) su trenutno od naročitog interesa kao nova generacija aktivnih sastojaka za Iečenje inflamatornih obolenja, pogotovo poremećaja respiratornog trakta kao što je astma ili obstrukcija disajnih puteva (kao što je, na primer, COPO = hronično obstruktivno plućno obolenje). Brojni PDE 4 inhibitori su trenutno podvrgnuti naprednim kliničkim probama, koji uključuju dozne oblike za oralnu primenu koji sadrže aktivni sastojak N-(3,5-dihloropirid-4-il)-3-ciklopropilmetoksi-4-diftuorometoksibenzamida (INN: roflumilast). Ovo i druga jedinjenja koja imaju benzamidnu strukturu i njihova primena kao inhibitori nukleotidne fosfodiesteraze (PDE) su opisani u VVO95/01338. Ovi aktivni sastojci su takode predloženi u VVO95/01338 za Iečenje izvesnih obolenja kože (kao što je, na primer, dermatoza). V/O00/53182 predlaže primenu roflumilasta ili njegovog N-oksida za Iečenje multiple skleroze. WO03/099334 opisuje farmaceutske preparate za blago rastvorne PDE4 inhibitore kao Što su, na primer, masti i vodene ili uljane suspenzije i emulzije.
[0003)Kumar i sar. (XP 002358798) otkrivaju kompozicije koje sadrže suspendovani roflumilast u polietilen glikolu, rastvoru metilceluloze.
[0004]XP008036613 se odnosi na intravenoznu primenu roflumilasta.
[0005[Pored oralnog doznog oblika, takođe može biti potrebno i korisno da se obezbedi aktivni sastojak u vidu parenteralnog oblika (preparat koji je namenjen za injekciju), naročito za grupe pacijenata koji imaju problema sa uzimanjem oralnih doznih oblika.
[0006]Parenteralni preparati se moraju proizvesti sa posebnom pažnjom u cilju da se garantuje oslobađanje od iritacije i da se izbegne mikrobna i čestična kontaminacija. Najvažniji rastvarač ili disperzant je voda. Prema farmakopeji, voda za injekcije uvek mora biti korišćena u ovim slučajevima. Aktivni sastojci koji se primenjuju intravenozno moraju biti u potpunosti rastvoreni. Dalje se mora osigurati tokom razvoja preparata da tokom ubrizgavanja ne dođe do taloženja. Dalje potrebe koje se trebaju navesti za pripremu preparata su naročita dobra tolerantnost od stane pacijanta. Ovo može zavisiti od vodenog preparata koji iskazuje izotoničnost ili približnu izotoničnost i koji ima približnu fiziološku pH i odsustvo čestične kontaminacije.
[0007J Proizvodnja parentreralnih preparata ili opštih rastvora aktivnih sastojaka koja su blago rastvorna u vodi stoga uključuje posebne probleme. Na primer, za PDE 4 inhibitor N-(3,5-dihloropirid-4-il)-3-ciklopropiImetoksi-4-difluorometoksibenzamida (INN: roflumilast) koji je opisan u WO95/01338 rastvorljivost u vodi je posmatrana da bude samo 0.53 mg/l na 21°C. Zamena vode sa drugim rastvaračom ili primenom solubilajzera [npr. solubilajzer kao što je lecitin i poloksamer 188 (Pluronic F68®)] je, međutim, moguća samo da ograniči meru za proizvodnju parenteralnih preparata ili rastvora za drugu namenu iz razloga koji su gore navedeni. Pokušaj da se proizvede vodeni rasvor roflumilasta, npr. za injekciju, ne rezultuje, i pored dodavanja solubilajzera poloksamera 188 koji je uglavnom upotrebljen u vezi sa parenteralnim preparatima, rešenjem koje se ogleda u koncentrovanom roflumilastu koji je prihvatljiv za injekcije.
Opis pronalaska
|0008JIznenađujuće je pronađeno da se roflumilast može rastvoriti u vodi u količini koja je dovoljna za injekcije kada se koriste alkoksilatne masti kao korastvarač. Na ovoj osnovi je moguće da se dobiju bistri rastvori koji imaju osobine koje su neophodne za paranteralne preparate (pogotovo dobru tolerantnost od strane pacijenta, ne čestičnu kontaminaciju). Naročito, rastvor je takođe stabilan tokom skladištenja i nisu primećena taloženja aktivnih sastojaka. Dalje, kompatibilnost sa materijalom posude je dobra.
[0009]Stoga se pronalazak odnosi na vodene farmaceutske preparate koji sadrže aktivni sastojak u terapeutskoj efikasnoj i farmakološki prihvatljivoj količini i alkoksilatnu mast, gde je aktivni sastojak izabran iz grupe koja se sastoji od roflumilasta, soli roflumilasta, N-oksida piridinskog ostatka roflumilasta i njegove soli. Vodeni preparat predstavlja rastvor gde je aktivni sastojak u potpunosti rastvoren.
[0010]Roflumilast je industrijski naziv (INN) zajedinjenje formule I
gde
Rl je difluorometoksi,
R2 je ciklopopilmetoksi i
R3 je 3,5-dihloropirid-4-il.
[0011]Ovo jedinjenje ima hemijski naziv N-(3,5-dihloropirid-4-il)-3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksibenzamida (rNN: roflumilast). N-oksid roflumilasta ima hemijski naziv 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,5-dihIoropirid-4-il l-oksid)benzamid.
[0012JOvo jedinjenje formule I, njegova so, N-oksid, njegova so i primena ovih jedinjenja u vidu inhibitora fosfodiesteraze (PDE) 4 su opisani u Međunarodnoj Patentoj Prijavi WO95/01338.
[0013]Soli koje su pogodne za jedinjenja formule I - u zavisnosti od supstitucije - su sve adicione soli ali, pogotovo, sve soli sa bazama. Naročito se mogu spomenuti farmakološke prihvatljive soli neorganskih i organskih kiselina i baza koje se normalno koriste u farmakološkoj tehnologiji. Farmakološki neprihvatljive soli koje, na primer, mogu biti proizvodi postupka za dobijanje jedinjenja pronalska na industrijskom nivou su konvertovane u farmakološki prihvatljive soli postupkom koji je poznat stručnjaku. Te prihvatljive soli su sa jedne strane rastvorne u vodi i ne rastvorne u vodi kiselinsko adicione soli sa kiselinama kao što su, na primer, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, sirćetna kiselina, limunska kiselina, D-glukonska kiselina, benzoeva kiselina, 2-(4-hidroksibenzoil)benzoeva kiselina, buterna kiselina, sulfosalicilna kiselina, maleinska kiselina, laurinska kiselina, malična kiselina, fumarna kiselina, sukcinatna kiselina, oksalna kiselina, tartarna kiselina, embonična kiselina, stearinska kiselina, toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, ili 3-hidroksi-2-naftoinska kiselina, kiseline koje se koriste za dobijanje soli u ekvimolarnom odnosu, ili jedna različita od druge - u zavisnosti od toga da li je kiselina monobazna ili polibazna i u zavisnosti od toga koja soje poželjnija.
[0014] Sa druge strane, soli sa bazama su takođe pogodne. Primeri baznih soli koje se mogu navesti su litijumove, natrijumove, kalijumove, kalcijumove, magnezij umove, amonijumove, megluminove ili guanidinijumove soli, još jednom baze koje se primenjuju za dobijanje soli u ekvimolarnom odnosu ili jedan različita od druge.
[0015] Prema pronalasku, alkoksilatna mast je poželjno polioksietilatna masna kiselina, naročito polioksietilatna 12-hidroksistearinska kiselina. Ovo se takođe odnosi na makrogol 15-hidroksistearat ili polietilen glikol 15-hidroksistearat. Dobijeni su proizvodi koji su zasnovani na ovome, na primer, od BASF-a pod nazivom Solutol® HS 15. Solutol® HS 15 se sastoji od poliglikol mono- i diestra 12-hidroksistearinske kiseline i približno 30 % slobodnog polietilen glikola, gde delovi 12-hidroksi grupe mogu takođe biti eterifikovani sa poliertilen glikolom (vidi Technical Information Solutol® HS 15 Novembar 2002; BASF). Alkoksilatna mast je poželjno prema pronalsku prisutna u doznom obliku u farmaceutsko prihvatljivoj količini.
[0016] Preparat prema pronalasku je poželjno preparat koji je zasnovan na vodi, pogotovo na vodi za i<n>jekcije.
[0017] Preparat prema pronalasku može ako se želi da sadrži druga farmaceutska vezivna sredstva koja su pogodna za dobijanje preparata. Primeri koji se trebaju ovde navesti su supstance za poboljšanje rastvorljivosti (npr. korastvarači i solubilajzeri), supstance za prevođenje izotonika, puferi, antioksidanski, helatni agens, konzervansi, emulgatori, baze ili kiseline za podešavanje fiziološke pH ili vezivna sredstva za produžavanje efikasnosti.
[0018] Naročito su kao korastvarači pogodni etanol, glicerol, propilen glikol i polietilen glikol ili 1,3-butandiol. Prednost je u vezi sa ovim data propilen glikolu i polietilen glikolu (pogotovo makrogol 300/400). Solubilajzeri koji bi trebalo da se navedu su lecitin i poloksamer 188 (Pluronic F68®), sa prednošću na poloksamer 188.
[0019] Supstance koje se koriste za prevođenje izotonika i koje bi trebale da se pogotovo navedu su natrijum hlorid, glukoza, menitol, glicerol ili pak propilen glikol i polietilen glikol.
[0020] Konzervanse koje treba naročito spomenuti su estar p-hidroksibenzoeve kiseline, benzii alkohol, soli fenilmerkura ili hlorokrezol.
[0021]U poželjnom rešenju, preparat prema pronalsku u vidu drugih farmaceutskih vezivnih sredstava sadrži poloksamer 188 i/ili polietilen glikol.
[0022]100 ml rastvora sadrži od 0.001 do 0.1 deo po težini (gram), poželjno od 0.005 do 0.09 grama roflumilasta, pogotovo od 0.01 do 0.08 grama. Polietilen glikol 15-hidroksistearat je iskorišćen u količini od 0.5 do 15 grama, poželjno 1 do 12 grama, pogotovo 2 do 8 grama u 100 ml rastvora. Poloksamer 188 je iskorišćen u količini od 0,01 do 5 grama, poželjno 0.1 do 4 grama, pogotovo 0.2 do 4 grama u 100 ml rastvora. Količina polietilen glikola 300 ili 400 ili propilen glikolaje poželjno od 3 do 15 grama u 100 ml rastvora. Podaci za količinu su podaci koji se odnose na rastvore za injekcije.
[0023] Farmaceutski preparati prema pronalasku se mogu proizvesti postupkom koji je poznat stručnjaku. Aktivni sastojak je poželjno rastvoren u alkoksilatnoj masti, opciono uz zagrevanje. Alkoksilatna mast može ako se želi dodatno da sadrži poloksamer 188. Dodavanjem polietilen glikola (makrogol 300/400) i/ili propilen glikola, može se postići poboljšanje u rastvorljivosti aktivnih sastojaka. U isto vreme polietilen glikol (makrogol 300/400) i/ili propilen glikol se takođe mogu iskoristiti za prevođenje izotoničnog preparata. Posle dodavanja vode rastvoru aktivnog sastojka u alkoksilatnoj masti dobija se bistar rastvor. Rastvor koji je dobijen na ovaj način se potom može stabilisati filtracijom i potom sipati u pogodne posude kao što su staklene bočice ili ampule. Rastvor se alternativno može prvo ubaciti u pogodnu posudu, a potom se ovaj rastvor može ubaciti u konačne posude radi sterilizacije, na primer, u autoklavu. Ako su preparati prema pronalsku raspoređeni u multidoznim posudama poželjno se dodaje konzervans.
[0024] Sledeći primeri služe da ilustruju pronalazak bez da ga ograničavaju.
Proizvodnja doznih oblika prema pronalsku
Primer 1
[0025J 4grama polietilen glikola 400, 8 grama Solutol HS 15 i 2 g poloksamera 188 je dodato kako bi se dobila bistra rastopina. Potom je dodato 0.04 grama roflumilasta, a smeša je mešana dok se ne dobije bistar rastvor. Tokom mešanja, polako je dodavana voda kako bi se dobilo 100 ml. Ukoliko je potrebno, pH rastvora je podešena na 7.0 do 7.4 sa pogodnim bazama. Na ovaj način dobijeni bistar rastvor je
sterilisan filtracijom i punenjem pod aseptičnim uslovima. Ovaj rastvor se takođe može koristiti u vidu kapi za oči ili kao kompozicija za nazalnu primenu.
Primer 2
[0026]2 grama Solutol HS 15 je zagrevano kako bi se dobila bistra rastopina, i 4 miligrama roflumilasta je rastvoreno kao bi se dobio bistar rastvor. Fiziološki salin je korišćen kako bi dobili 100 ml. Ukoliko je potrebno, pH rastvora se podešava na 7.0 do 7.4 sa pogodnim bazama. Bistri rastvor koji je dobijen na ovaj načinje sterilisan filtracijom i može se puniti u ampule za parenteralnu primenu ili u posude koje se koriste samo jednom za primenu na oku ili u posude za primenu kod nosa (kapi za oči u multidoznim posudama zahtevaju konzervans).
Primer 3
[0027]4 grama polietilen glikola 400 i 8 grama Solutol HS 15 je zagrevano kako bi se dobio bistar rastvor, 0.02 g roflumilasta je dodato i, posle rastvaranje je potpun, voda je korišćena kao bi se dostiglo 100 ml. Ako je potrebno, pH rastvora je podešena na 7.0 do 7.4 sa pogodnom bazom. Bistri rastvor koji je dobijen na ovaj načinje sterilian filtracijom i može se sipati u ampule ili posude za kapi za oči ili posude za nazalnu primenu.
Uporedni test - proizvodaia rastvora roflumilasta zasnovanim na vodi, poloksamer« 188 i
polietilen glikolu
Primer 4
[0028]Dobijen je bistri rastvor (na osnovu Primera 1) iz 4 grama polietilen glikola 400 i 2 grama poloksamera 188. Dodato je 0.04 g roflumilasta, i smeša je mešana sve dok se ne dobije bistar rastvor. Tokom mešanja, polako je dodavana voda kako bi se dobilo 100 ml. Formiranje talog.
Primer 5
[0029]Dobijen je bistri rastvor iz 4 grama polietilen glikola 400 i 4 grama poloksamera 188. Dodato je 0.02 grama ili 0.04 grama roflumilasta, a smeša je mešana sve dok se ne dobije bistar rastvor. Tokom mešanja, polako je dodavana voda kako bi se dobilo 100 ml. U oba slučaja je formiran obiman talog.
Primer 6
10030]Dobijen je bistri rastvor iz 4 grama polietilen glikola 400 i 20 grama poloksamera 188. Dodato je 0.02 grama ili 0.04 grama roflumilasta, a smeša je mešana sve dok se ne dobije bistar rastvor. Tokom mešanja, polako je dodavana voda kako bi se dobilo 100 ml. U oba slučaja je formiran obiman talog.
Industrijska primeniivost
[0031]Preparati pronalska se mogu koristiti za Iečenje i prevenciju svih obolenja na koja se odnose kao izlećiva ili prevenciona kroz primenu PDE 4 inhibitora. Selektični inhibitori ciklične nukleotidne fosfodiesteraze (PDE) (pogotovo tip 4) su pogodni sa jedne strane kao bronhijalni terapeutski agensi (za Iečenje disajnih obstrukcija usled njihovog širokog efekta ali takođe usled njihovog efekta koji povećava respiratornu stopu i respiratorni put) i za elimisanje erektičnih disfunkcija zbog vasodilatacionog efekta, ali sa druge strane su pogodni za Iečenje poremećaja, pogotovo inflamatorne prirode, npr. disajnih puteva (astma profilaksis), kože, centralnog nervnog sistema, creva, očiju i zglobova, koji su potpomognuti od strane medijatora kao što je histamin, PAF (platelet-adivacioni faktor), arahidonski dodati derivati kao što su leukotrienza i prostaglandini, citokini, interleukini, hemokini, alfa-, beta- i gama-interferon, tumorni nekrozni faktor (TNF) ili radikali slobodnog oksida i proteaze. Farmaceutski preparati pronalska se prema tome mogu koristiti u ljudskoj i veterinarskoj medicini na primer za Iečenje i profilaksu sledećih obolenja: akutni i hronični (pogotovo inflamatorno i alergijski izazvani) poremećaji disajnih puteva raznih etiologa (bronhitis, alergijski bronhitis, bronhijalna astma, COPD); dermatoze (pogotovo proliferativne, inflamatorne i alergijsk prirode) kao što su, na primer, psorijaza (vulgaris), toksični i alergijski kontaktni ekcem, atopični ekcem, seboreični ekcem, simpleks lišaja, opekotine od sunca, svrab u genitalnom području, gubitak kose, hipertropični ožiljci, diskoid lupus eritematozus, folikularni i ekstenzioni piodermas, endogenozne i eksogenozne akne, akne rosacea i drugi proliferativni, inflamatorni i alergijski poremećaji kože; poremećaja koji su zasnovani na prevelikom otpuštanju TNF i leukotrieneze, npr. poremećaji artritisnog tipa (reumatski artritis, reumatska spondiloza, osteoartritis i druga artritisna stanja), poremećaji imunološkog sistema (AIDS, multiple skleroza), tipovi šoka [septični šok, endotoksični šok, Gram-negativni sepsis, sindrom toksičnog šoka i ARDS (sindrom distresa respiratnog sistema kod odraslih)] i opšte inflamacije u gastrointestinalnoj regiji (Kronovo obolenje i ulcerativni kolitis); poremećaji zasnovani na alergijama i/ili hronološkim abnormalnim imunološkim reakcijama u području gornjih disajnih puteva (ždrelni prosor, nos) i susedni regioni (paranazalni sinusi, oči), kao što su, na primer, alergijski rinitis/sinusitis, hronični rinitis/sinusitis, alergijski konjuktivitis, konjuktivitis izazvan od strane bakterija, virusa ili gljivica, upalna stanja posle implatacije kontaktinih sočiva, zapaljenje očnog nerva (neuritis očnog nerva), keratitis, sindrom suvog oka (keratitis sica), uveitis - zapaljenje dužice, glaukom, retinalni oedem, progresivna abiotrofija neuroepitela sa atrofijom i pigmentacijom unutrašnjeg sloja mrežnjače, diabetična retinopatija, i nazalni polipi; ali takođe i kardio poremećaji koji se mogu lečiti sa PDE inhibitorima, kao što je, na primer, otkazivanje srca, ili poremećaji koji se mogu lečiti usled tkivno-relaksirajućeg efekta PDE inhibitora, kao što su, na primer, erektična disfunkcija ili bolovi u bubregu i mokraćnim kanalima koji su povezani sa kamenjem u bubregu; ili poremećaji CNS kao što su, na primer, depresija ili arteriosklerotična dementija.
[0032] Farmaceutski preparati pronalaska koji su takođe pogodni za Iečenje poremećaja kože kao što je dermatoza (pogotovo proliferativne, inflamatorne i alergijske prirode) kao što su, na primer, psorijaza (vulgaris), toksični i alergijski kontaktni ekcem, atopični ekcem, seboreični ekcem, simpleks lišaja, opekotina od sunca, svrab u genitalnom području, gubitak kose, hipertropični ožiljci, diskoid lupus eritematozus, folikularni i ekstenzioni piodermas, endogenozne i eksogenozne akne, akne rosacea i drugi proliferativni, inflamatorni i alergijski poremećaji kože.
[0033] Preparati prema pronalsku u obliku rastvora se mogu primenjivati parenteralno (npr. kao injekcija ili infuzija) ili se takođe može primenjivati topično, na primer u vidu kapi za oči ili kao nazalna primena (za korišćenje na nazalnoj mukozi) za Iečenje gore navedenih obolenja.
[0034] Pronalazak se dalje odnosi na metod lečenja sisara, uključujući ljude, koji pate od jedne gore navedene bolesti. Metod je okarakterisan time što terapeutska efikasna i farmaceutski prihvatljiva količina aktivnog farmaceutskog sastava koji je odabran iz grupe jedinjenja roflumilasta, soli roflumilasta, N-oksida roflumilasta i njegovih soli je primenjena na sisare sa obolenjem, sa aktivnim farmaceutskim sastojkom koji se primenjuje u farmaceutskom preparatu pronalska. Metod je okarakterisan time što se primena ogleda u parenteralnoj primeni (injekcija ili infuzija).
[0035] Pronalazak se dalje odnosi na metod lečenja sisara, uključujući ljude, koji pate od jedne od gore navedene bolesti. Metod je okarakterisan time što terapeutska efikasna i farmaceutski prihvatljiva količina aktivnog farmaceutskog sastava koji je odabran iz grupe jedinjenja roflumilasta, soli roflumilasta, N-oksida roflumilasta i njegovih soli je primenjena na sisare sa obolenjem, sa aktivnim farmaceutskim sastojkom koji se primenjuje u farmaceutskom preparatu pronalska. Metod je okarakterisan time što se primena ogleda u nazalnoj primeni.
[0036] U drugom poželjnom rešenju, pronalazak se odnosi na Iečenje sisara, uključujući ljude, koji pate od poremećaja oka na koji se gleda kao izlečiv i prevencioni usled primene PDE 4 inhibitora. Poremećaj oka je poželjno odabran iz grupe alergijskog konjuktivitisa, konjuktivitisa izazvan od strane bakterija, virusa i gljivica, upalnih stanja posle inplatacije kontaktnih sočiva, upale očnog nerva (neuritis očnog nerva), keratitis, sindroma suvog oka (keratitis sica), uveitisa, glaukoma, retinalnog oedema, progresivna abiotrofija neuroepitela sa atrofijom i pigmentacijom unutrašnjeg sloja mrežnjače, diabetična retinopatija. Poremećaj oka je poželjno alergijski konjuktivitis, konjuktivitisa izazvan od strane bakterija, virusa i gljivica, upalnih stanja posle inplatacije kontaktnih sočiva ili uveitisa. Metod je okarakterisan time što se primena odnosi na primenu preparata prena pronalsku na oko, naročito u vidu kapi za oči.
[0037] Farmaceutski preparati pronalska su pogotovo manje više stabilni za primenu na grupi pacijenata koji pate od gore navedenih obolenja i imaju problema prilikom uzimanja farmaceutskih preparata u vidu oralne primene, kao što su, na primer, pacijenti koji su vezani za postelju, pacijenti na intenzivnoj nezi, pacijenti koji imaju problema sa gutanjem i deca.
[0038] Pronalazak se dalje odnosi na metod lečenja sisara, ukjlučujući i ljude, koji pate od jedne od gore navedene bolesti. Metod je okarakterisan time što terapeutska efikasna i farmaceutski prihvatljiva količina aktivnog farmaceutskog sastava koji je odabran iz grupe jedinjenja roflumilasta, soli roflumilasta, N-oksida roflumilasta i njegovih soli je primenjena na sisare sa obolenjem, sa aktivnim farmaceutskim sastojkom koji se primenjuje u topičnom farmaceutskom preparatu pronalska.
[0039] Obolenje je akutni i hronični (pogotovo inflamatomo i alergijski izazvan) poremećaj disajnih puteva različite etiologije (bronchitis, alergijski bronchitis, bronhijalna astma, COPD), i poremećaji artritisnog tipa (reumatoidni arthritis, reumatoidni spondilitis, osteoarthritis i druga artritisna stanja).
[0040] Dozni oblici pronalaska sadrže aktivni farmaceutski sastojak u dozi koja je prilagođena za Iečenje određenih obolenja. Doza aktivnog sastojka je reda veličine uobičajena za PDE inhibitore, koja se može primenjivati kao dnevna doza u jednoj ili više doznih jedinica. Uobičajene doze su opisane na primer u VVO95/01338. Normalna doza za sistemsku terapiju (oral) je između 0.001 i 3 mg po kilogramu i danu. Dozni oblici koji su poželjni prema pronalsku za parenteralnu primenu sadrže od 0.005 mg do 5 mg rolfumilasta, poželjno od 0.01 mg do 2.5 mg, pogotovo 0.1 mg do 0.5 mg roflumilasta po doznoj jedinici. Primeri farmaceutskih preparata pronalska sadrže 0.01 mg, 0.1 mg, 0.125 mg, 0.25 mg i 0.5 mg roflumilasta po doznoj jedinici.

Claims (19)

1, Vodeni farmaceutski preparat sadrži altivni sastojak u terapeutskoj efikasnoj i farmakološki prihvatljivoj količini i alkoksilatnu mast, gde je aktivni sastojak izabran iz grupe koja se sastoji od roflumilasta, soli roflumilasta, N-oksida piridinskog ostatka roflumilasta ili njegove soli.
2. Vodeni farmaceutski preparat prema zahtevu 1, gde je roflumilast jedinjenje formule I gde Rl je difluorometoksi, R2 je ciklopropilmetoksi i R3 je 3,5-dihloropirid-4-il.
3. Farmaceutski preparat prema zahtevu 1, koji predstavlja preparat za ubrizgavanje.
4. Farmaceutski preparat prema zahtevu 1, koji predstavlja bistar rastvor.
5. Farmaceutski preparat prema zahtevu 1, koji predstavlja izotonični rastvor.
6. Farmaceutski preparat prema zahtevu 1, gde rastvor ima fiziološku pH.
7. Farmaceutski preparat prema zahtevu 1, gde alkoksilatna mast je polioksietilatna masna kiselina.
8. Farmaceutski preparat prema zahtevu 7, gde se koristi polioksietilatna 12-hidroksistearinska kiselina.
9. Farmaceutski preparat prema zahtevu 1, gde alkoksilatna mast je smeša koja sadrži poliglikol mono-i diestre 12-hidroksistearinske kiseline i slobodni polietilen glikol.
10. Farmaceutski preparat prema zahtevu 1, gde preparat sadrži jedno ili više drugih vezivnih sredstava koji su izabrani iz grupe supstanci za poboljšanje rastvorljivosti (npr. korastvarači i solubilajzeri), supstance za prevođenje izotonika, puferi, antioksidanski, helatni agens, konzervansi, emulgatori, baze ili kiseline za podešavanje fiziološke pH ili vezivna sredstva za produžavanje efikasnosti.
11. Farmaceutski preparat prema zahtevu 10, gde su prisutne jedna ili više supstanci izabrane iz grupe od poloksamera 188, polietilen glikola i propilen glikola.
12. Farmaceutski preparat prema zahtevu 1, gde se dodatno nalazi poloksamer 188.
13. Farmaceutski preparat prema zahtevu 1, gde se dodatno nalazi polietilen glikol.
14. Farmaceutski preparat prema zahtevu 1, gde se u 100 ml rastvora nalazi od 0.001 do 0.1 deo po težini (grama), poželjno 0.005 do 0.09 grama roflumilasta, pogotovo 0.01. do 0.08 grama roflumilasta.
15. Farmaceutski preparat prema zahtevu 1, koji je u vidu kapi za oči.
16. Farmaceutski preparat prema zahtevu 1, koji predstavlja kompoziciju za nazalnu primenu.
17. Postupak za proizvodnju farmaceutskog preparata prema zahtevu 1, obuhvata korake (a) rastvaranja aktivnog sastojka u alkoksilatnoj masti i (b) dodavanje vode.
18. Postupak prema zahtevu 17, gde su jedna ili više supstanci odabrane iz grupe koja se sastoji od poloksamer 188, polietilen glikol i propilen glikola preparata dodatno dodati u koraku (a).
19. Postupak prema zahtevu 17, gde rastvor dobijen u koraku (b) je sterilsan filtracijom i sipan u odgovarajuće posude.
RSP-2008/0591A 2004-09-22 2005-09-21 Vodeni farmaceutski preparat koji sadrži roflumilast RS50641B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102004046235A DE102004046235A1 (de) 2004-09-22 2004-09-22 Arzneimittelzubereitung
PCT/EP2005/054723 WO2006032675A1 (en) 2004-09-22 2005-09-21 Aqueous pharmaceutical preparation comprising roflumilast

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS50641B true RS50641B (sr) 2010-06-30

Family

ID=35447576

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2008/0591A RS50641B (sr) 2004-09-22 2005-09-21 Vodeni farmaceutski preparat koji sadrži roflumilast

Country Status (17)

Country Link
US (1) US9205044B2 (sr)
EP (1) EP1796668B1 (sr)
JP (1) JP5044404B2 (sr)
AT (1) ATE408405T1 (sr)
AU (1) AU2005286476B2 (sr)
CA (1) CA2580397C (sr)
CY (1) CY1109407T1 (sr)
DE (2) DE102004046235A1 (sr)
DK (1) DK1796668T3 (sr)
ES (1) ES2314718T3 (sr)
HR (1) HRP20080640T3 (sr)
ME (1) ME01050B (sr)
PL (1) PL1796668T3 (sr)
PT (1) PT1796668E (sr)
RS (1) RS50641B (sr)
SI (1) SI1796668T1 (sr)
WO (1) WO2006032675A1 (sr)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
KR20110056516A (ko) * 2008-09-12 2011-05-30 크리티컬 파머수티컬스 리미티드 점막 또는 피부를 통한 치료제의 흡수 개선
US10519504B2 (en) 2009-05-11 2019-12-31 Berg Llc Methods for treatment of oncological disorders using epimetabolic shifters, multidimensional intracellular molecules, or environmental influencers
GB0915480D0 (en) * 2009-09-04 2009-10-07 Arecor Ltd Stable formulation of factor viii
US11400058B2 (en) 2010-03-12 2022-08-02 Berg Llc Intravenous formulations of coenzyme Q10 (CoQ10) and methods of use thereof
ES2711100T3 (es) * 2011-03-07 2019-04-30 Celgene Corp Métodos para tratar enfermedades usando compuestos isoindolina
EP2694463B8 (en) 2011-04-04 2019-10-09 Berg LLC Treating central nervous system tumors with coenzyme q10
CN102793684B (zh) * 2011-05-26 2016-02-17 杭州赛利药物研究所有限公司 罗氟司特液体制剂及其制备方法
EA201490047A1 (ru) 2011-06-17 2014-08-29 Берг Ллк Ингаляционные фармацевтические композиции
WO2014012954A1 (en) 2012-07-18 2014-01-23 Takeda Gmbh Treatment of partly controlled or uncontrolled severe asthma
EA032775B1 (ru) 2013-04-08 2019-07-31 Берг Ллк Способы лечения злокачественной опухоли с использованием комбинированной терапии с коферментом q10
WO2015022418A1 (en) 2013-08-16 2015-02-19 Takeda Gmbh Treatment of cognitive impairment with pde4 inhibitor
WO2015035094A1 (en) 2013-09-04 2015-03-12 Berg Llc Methods of treatment of cancer by continuous infusion of coenzyme q10
CN105287366B (zh) * 2014-06-18 2018-02-16 张蕊 一种维生素k1注射液及其制备方法
US9969688B2 (en) 2014-10-24 2018-05-15 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Roflumilast prodrugs
EP3319608A4 (en) * 2015-07-07 2019-04-03 LifeRaft Biosciences, Inc. POLOXAMER 188 FORMULATIONS WITH REDUCED SODIUM AND METHOD OF USE
WO2017087576A1 (en) 2015-11-16 2017-05-26 Berg Llc Methods of treatment of temozolomide-resistant glioma using coenzyme q10
US20200155524A1 (en) 2018-11-16 2020-05-21 Arcutis, Inc. Method for reducing side effects from administration of phosphodiesterase-4 inhibitors
US20210161870A1 (en) 2017-06-07 2021-06-03 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Roflumilast formulations with an improved pharmacokinetic profile
US12011437B1 (en) 2017-06-07 2024-06-18 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Roflumilast formulations with an improved pharmacokinetic profile
US11129818B2 (en) 2017-06-07 2021-09-28 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Topical roflumilast formulation having improved delivery and plasma half life
US9895359B1 (en) 2017-06-07 2018-02-20 Arcutis, Inc. Inhibition of crystal growth of roflumilast
US12042487B2 (en) 2018-11-16 2024-07-23 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Method for reducing side effects from administration of phosphodiesterase-4 inhibitors
US11534493B2 (en) 2017-09-22 2022-12-27 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions of roflumilast in aqueous blends of water-miscible, pharmaceutically acceptable solvents
CN112384199A (zh) 2018-06-04 2021-02-19 阿尔库缇斯股份有限公司 改善罗氟司特皮肤渗透滞后时间的方法和制剂
KR102117525B1 (ko) * 2018-07-09 2020-06-01 건양대학교 산학협력단 Pde4b 저해제를 유효성분으로 함유하는 만성 부비동염에서의 비용종 발생의 예방 및 치료용 약학 조성물
JP2023513092A (ja) 2020-01-31 2023-03-30 アーキュティス・バイオセラピューティクス・インコーポレーテッド 向上した送達および血漿半減期を有する局所用ロフルミラスト配合物
EP4101469A4 (en) * 2020-02-03 2024-05-29 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. USE OF A POLYETHER COMPOUND
AU2021393513A1 (en) 2020-12-04 2023-07-06 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Topical roflumilast formulation having antifungal properties
WO2022169615A1 (en) 2021-02-05 2022-08-11 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Roflumilast formulations with an improved pharmacokinetic profile
CN116867480A (zh) * 2021-02-10 2023-10-10 洛利克斯治疗有限公司 眼部递送罗氟司特的方法
JP2024506384A (ja) 2021-02-10 2024-02-13 イオリクス セラピューティクス，インコーポレーテッド ロフルミラストの眼科的送達方法
US12263160B2 (en) 2021-09-22 2025-04-01 Iolyx Therapeutics, Inc. Methods of treating ocular inflammatory diseases
US12453721B2 (en) 2021-12-28 2025-10-28 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Topical roflumilast aerosol foams
JP2025530005A (ja) 2022-09-15 2025-09-09 アーキュティス・バイオセラピューティクス・インコーポレーテッド ロフルミラスト及び大量のロフルミラストを溶解可能な溶媒の医薬組成物

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100331255B1 (ko) 1993-07-02 2002-10-25 빅굴덴 롬베르그 케미쉐 화부리크 게엠베하 플루오로알콕시-치환된벤즈아미드및시클릭뉴클레오티드포스포디에스테라아제억제제로서의그의용도
JP2002513773A (ja) * 1998-05-07 2002-05-14 コリクサ コーポレイション アジュバント組成物及びその使用法
PT1161239E (pt) 1999-03-10 2005-02-28 Altana Pharma Ag 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-n-(3,5-dicloropirid-4-il)-benzamida para o tratamento da esclerose multipla
US20020193393A1 (en) * 2001-03-07 2002-12-19 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors
MY140561A (en) * 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
HUE039709T2 (hu) * 2002-05-28 2019-01-28 Astrazeneca Ab Helyileg alkalmazandó gyógyászati készítmény
US20030235631A1 (en) * 2002-06-17 2003-12-25 Pfizer Inc. Combination treatment for depression and anxiety
DE10230769A1 (de) * 2002-07-09 2004-01-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis neuer Anticholinergika und PDE-IV-Inhibitoren
US20040058950A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors
CN101745112A (zh) * 2002-07-19 2010-06-23 艾博特生物技术有限公司 TNFα相关疾病的治疗

Also Published As

Publication number Publication date
ES2314718T3 (es) 2009-03-16
CA2580397A1 (en) 2006-03-30
ATE408405T1 (de) 2008-10-15
AU2005286476B2 (en) 2011-11-10
DE102004046235A1 (de) 2006-03-30
HRP20080640T3 (en) 2009-01-31
CA2580397C (en) 2013-07-30
SI1796668T1 (sl) 2009-02-28
DE602005009848D1 (de) 2008-10-30
EP1796668B1 (en) 2008-09-17
PT1796668E (pt) 2008-12-22
ME01050B (me) 2012-10-20
EP1796668A1 (en) 2007-06-20
WO2006032675A1 (en) 2006-03-30
PL1796668T3 (pl) 2009-02-27
US20070259009A1 (en) 2007-11-08
JP2008513416A (ja) 2008-05-01
JP5044404B2 (ja) 2012-10-10
DK1796668T3 (da) 2009-02-02
CY1109407T1 (el) 2014-07-02
US9205044B2 (en) 2015-12-08
AU2005286476A1 (en) 2006-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS50641B (sr) Vodeni farmaceutski preparat koji sadrži roflumilast
US20210116207A1 (en) Topically applicable pharmaceutical preparation
CN109475537A (zh) 治疗肝纤维化的方法
US10888552B2 (en) Treatment of disorders of sexual arousal with local application of agents that increase membrane excitability
EP2084165B1 (en) Positively charged water-soluble prodrugs of oxicams and related compounds with very high skin penetration rate
US20080045572A1 (en) Pharmaceutical Composition Comprising Roflumilast or the N-Oxide of Roflumilast
JP2010533166A (ja) シロスタゾールを含むカルボスチリル誘導体の脂肪肝治療剤
JPH11228448A (ja) 非ステロイド系抗炎症薬の非経口で水混和性の非濃色注射可能組成物
CN114344313A (zh) 用于预防或治疗神经系统退行性疾病的白桦脂酸衍生物
JP5434981B2 (ja) 点眼剤
KR20010032178A (ko) 건선과 관절염의 치료 및 항암 화학요법의 독성 감소를위한 옥사졸리디논 유도체의 용도
CN118632699A (zh) 用阿司匹林及其他非甾体抗炎药的高穿透性前药预防或治疗心血管疾病
JP4961671B2 (ja) 点眼剤
WO2024224308A1 (en) Liquid parenteral formulations of bilastine free of cyclodextrins