RS50601B - Derivati 1-fenil alkan karbonskih kiselina za lečenje neurodegenerativnih oboljenja - Google Patents
Derivati 1-fenil alkan karbonskih kiselina za lečenje neurodegenerativnih oboljenjaInfo
- Publication number
- RS50601B RS50601B RSP-2008/0392A RSP20080392A RS50601B RS 50601 B RS50601 B RS 50601B RS P20080392 A RSP20080392 A RS P20080392A RS 50601 B RS50601 B RS 50601B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- branched
- linear
- alkyl
- optionally substituted
- groups
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/51—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
[0001]Ovaj pronalazak se odnosi na inovativne derivate 1-fenil alkan karbonskih kiselina, njihove farmaceutske mešavine, postupak za njihovu pripremu i njihovu upotrebu u lečenju neurodegenerativnih oboljenja, posebno Alchajmerove bolesti.
UVOD
[0002]Alchajmerova bolest je neurodegenerativni poremećaj centralnog nervnog sistema (C.N.S.) koji karakterišu, sa anatomske tačke gledišta, atrofija korteksa velikog mozga i obiman gubitak kortikalnih neurona i holinergičke projekcije nuclei basalis prema kodeksu. Sa histopatološke tačke gledišta, zapaženo je difuzno prisustvo ekstracelularnih i perivaskularnih neurinskih plaka i intracelularnih neurofibrilamih čvorova u cerebralnom parenhimu pacijenata.
[0003]Neurinske plake uglavnom sačinjavaju agregati peptida sa ostacima 39-43 aminokiselina poznatim kao p-amiloid (pA), i u zavisnosti od brojeva aminokiselina, ApV ApV A(3« i ApV
[0004]Pored ovih histopatoloških lezija, postoji nedostatak nekih neurotransmitera, posebno acetilholina, serotonina, noradrenalina, dopamina, glutamata i supstance P. Farmakološki pristupi čiji je cilj povećanje nivoa acetilholina u mozgu, uglavnom preko inhibitora acetilholin-esteraze, postizali su slabe rezultate sa kliničke tačke gledišta, ili u svakom slučaju rezultate koji ne mogu u značajnoj meri da spreče napredovanje oboljenja. Iz tog razloga, poslednjih godina su istraživani mehanizmi formiranja glavnih patoloških lezija u mozgu pacijenata, i to kako neurinskih plaka, tako i neurofibrilamih čvorova, i traženi su efektivniji terapijski pristupi.
STANJE TEHNIKE
[0005]Epidemiološke studije su dokazale da hronična primena nesteroidnih anti-inflamatornih lekova (NSAID) značajno smanjuje rizik od početka Alchajmerove bolesti kod populacija koja redovno uzima ove lekove. Mehanizam koji leži u osnovi takvog preventivnog dejstva NSAID još uvek nije u potpunosti rasvetljen, ali u jednoj ranijoj hipotezi je povezivan sa njihovim inherentnim anti-inflamatornom delovanjem, odnosno sa nihovom sposobnošću da inhibiraju enzim ciklooksigenazu
(COX).
[0006]Kod WO 99/41224 iznosi se tvrdnja o inovativnim derivatima biaril-sirćetne kiseline, sa anti-inflamatovnim delovanjem u svojstvu inhibitora ciklooksigenaze-2, koje je korisno kod tečenja velikog broja oboljenja, uključujući Alchajmerovu bolest.
[0007]U novije vreme, opisano je inovativno farmakološko dejstvo nekih nesteroidnih anti-inflamatornih lekova: indometacin, sulindak, ibuprofen i flurbiprofen mogu selektivno da smanje proizvodnju nejneurotoksičnije izoforme p-amiloid peptida u ćelijskim kulturama, i to forme koja sadrži 42 aminokiseline (Ap42), na taj način pogodujući oslobađanju manje štetne izoforme, AP38(VVeggen et al, Nature 2001; 414 (6860): 212-6). Međutim, inhibicija proizvodnje Ap42, koja može da se pripiše interakciji ovih lekova sa enzimom v-sekretazom (makromolekularni/multiproteinski kompleks sa dejstvom aspartil-proteaze) zapažena jein vitropri veoma visokim koncentracijama. Nivoi u plazmi i mozgu koji odgovaraju dozama koje se koriste uin vitroeksperimentima mogu kod lečenih pacijenata da značajno povećaju rizik od neželjenih dejstava tipičnih za inhibitore COX, kao što su, na primer, gastrointestinalno krvarenje i perforiranje ulcera.
[0008]Kod WO 01/78721 iznosi se tvrdnja o metodu prevencije, odlaganja ili reverzije napredovanja Alchajmerove bolesti, primenom sredstva za snižavanje Ap42, u uslovima u kojima se nivoi AP38povećavaju, a nivoi Ap42ostaju nepromenjeni. Pored toga, otkrivaju se metodi i materijali za identifikovanje i razvoj sredstava za snižavanje Ap42 i metoda za identifikovanje sredstava koja povećavaju rizik od dobijanja, ili ubrzavaju napredovanje Alchajmerove bolesti. Primeri se odnose na derivate indometacina i flufenaminske kiseline, ali nikakvi primeri koji se odnose na derivate flurbiprofena nisu prijavljivani.
[0009]Jantzen et al.,J Neurosci 2002;22: 2246-2254, opisali su da je derivat flurbiprofena u stanju da oslobađa azotoksid. U radu se generički tvrdi da su derivati flurbiprofena očigledno efikasniji od drugih NSAID u pogledu raščišćavanja depozita p-amiloida, ali se ne pominje ništa u pogledu selektivnog delovanja snižavanja A<p>42.
[0010]U takođe nerešenoj Internacionalnoj prijavi br. PCT/EP2004/001596, podnosilac prijave iznosi tvrdnju da su 1-fenil alkan karbonske kiseline i njihovi funkcionalni derivati, kao što su, na primer, esteri, amidi, sulfonamidi i bioizosteri, kao jedinjenja, obezbeđivali selektivnije i potentnije inhibitorno delovanje na peptid AP42 nego na enzime ciklooksigenaze.
[0011]S druge strane, lekovi čiji je cilj lečenje oboljenja C.N.S., kao što je, na primer, Alchajmerova bolest, da bi efikasno vršili svoje terapijsko delovanje, treba da pređu barijeru krv-mozak. Prelazak i distribuciju u C.N.S. polarnih lekova, kao što su, na primer, karbonske kiseline i njihovi derivati, snažno ograničava prisustvo pomenute barijere.
[0012]Stoga bi bilo veoma korisno da se obezbede transportni molekuli koji će povezati pomenute 1-fenil alkan karbonske kiseline na takav način da se dobiju inovativna jedinjenja koja će delovati kao pro-lekovi koji su su stanju da pređu efikasnije barijeru krv-mozak i onda, da oslobodein situaktivnu polovinu molekula, kako bi se omogućila njena distribucija u mozgu.
REZIME PRONALASKA
[0013]Ovaj pronalazak se odnosi na inovativne derivate 1-fenil alkan karbonskih kiselina, njihove farmaceutske mešavine, postupak za njihovu pripremu i njihovu upotrebu u prevenciji ili terapijskom lečenju neurodegenerativnih oboljenja povezanih sa povećanom proizvodnjom neurotoksičnog peptida Ap42, posebno Alchajmerove bolesti.
[0014]Pronalazak se posebno odnosi na derivate 1-fenil alkan karbonskih kiselina kod kojih je karbonska grupa povezana sa ostatkom koji omogućava prelazak barijere krv-mozak i distribuciju aktivne polovine u mozgu.
[0015]U otelotvorenju pronalaska, pomenuti ostatak predstavlja neki amid iz alfa-aminokiseline, a poželjno je da to bude glicinamid.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0016]Ovaj pronalazak je usmeren prema jedinjenjima sa opštom formulom (I):
pri čemu:
B je H ili bočni lanac neke alfa-aminokiseline;
R i R1 su isto i oni su linearni ili razgranati C1-C4 alkil;
ili formiraju prsten od 3 do 6 atoma ugljenika sa atomom ugljenika za koji su povezani,
R2je H, CF3, OCF3ili neki halogen izabran iz grupe F, Cl, Br, I, poželjno bi bilo fluora.
Ar je fenil supstituisan jednom ili više grupa R3u kojoj R3predstavlja:
- halogen kao što je prethodno definisano; CFs; Cs-Cbcikloalkil opciono supstuisan jednom ili više C1-C4alkil i/ili okso grupa; CH=CH2; NOz; CH2OH; CN; metilenedioksi; etilenedioksi; - fenil opciono supstituisan jednom ili više od sledećih grupa: halogen kao što je prethodno definisano; CF3, OCF3, OH, linearni ili razgranati Ci-d alkil; zasićeni heterociklički prsten sa najmanje 4 atoma ugljenika i najmanje 1 heteroatomom; C3-Ce cikloalkil opciono supstituisan jednom ili više linearnih ili razgranatih C1-C4 alkil grupa, CF3i/ili OH; - OR4ili NHCOR4pri čemu R4je CF3, linearni ili razgranati C2-C6alkenil ili alkinil; benzil; fenil opciono supstituisan jednom ili više od sledećih grupa: halogen kao što je prethodno definisano, CF3, OCF3, OH, linearni ili razgranati C1-C4 alkil, zasićeni heterociklički prsten sa najmanje 4 atoma ugljenika i najmanje 1 heteroatomom; C3-Cs cikloalkil opciono supstituisan jednom ili više linearnih ili razgranatih C1-C4alkil grupa, CF3i/ili OH; - SRs, SO2R5ili COR5pri čemu je R5linearni ili razgranati C1-C6alkil;
ili Ar je heterociklički prsten izabran iz grupe koju sačinjavaju: pirol, pirazol, furan, tiofen, indol, izoindol, benzofuran, benzotiofen, imidazol, oksazol, izoksazol, tiazol, benzoimidazol, benzoksazol, benzotiazol, pirimidin, pirazin, kvinolin, izokvinolin, kvinazolin, kvinoksalin, dibenzofuran, dibenzotiofen, tiantren, karbazol, piridazin, cinolin, ftalazin, 1,5-naftiridin, 1,3-dioksol, 1,3-benzodioksol, s tim što je pomenuti heterociklički prsten opciono supstituisan jednom ili više grupa R3, kao što je gore definisano.
[0016]Poželjno bi bilo da su amidi iz alfa-aminokiseline koji su karakteristični za ovaj pronalazak, izabrani iz grupe glicinamida, alanilamida, serinamida i valinamida, a još poželjnije bi bilo da su ulevoformi.
[0018]Poželjni amid je glicinamid (H2NCH2CONH2).
[0019]Prva grupa poželjnih jedinjenja je ona u kojoj: Bje H;
R i R1formiraju prsten od 3 atoma ugljenika;
R2je fluor;
Ar je fenil kao što je gore definisano.
[0020]Druga grupa poželjnih jedinjenja je ona u kojoj: Bje H;
R i R1 su oboje metil;
R2 je fluor;
Ar je fenil kao što je gore definisano.
[0021]Treća grupa poželjnih jedinjenja je ona u kojoj: B je H;
R i R1 formiraju prsten od 3 atoma ugljenika;
R2 je fluor;
Ar je heterociklički prsten kao što je gore definisano.
[0022]Četvrta grupa poželjnih jedinjenja je ona u kojoj: B je H;
R i R1 su oboje metil;
R2 je fluor;
Ar je heterociklički prsten kao što je gore definisano.
[0023]pronalazak takođe uključuje enantiomere, metale i organske soli i druge farmaceutski prihvatljive estere.
[0024]Sledeći predmet ovog pronalaska je upotreba gore navedenih jedinjenja u terapijskom lečenju i/ili prevenciji neurodegenerativnih oboljenja povezanih sa povećanom proizvodnjom neurotoksičnog peptida AfS«, kao što je, na primer, Alchajmerova bolest.
[0025]Drugi sledeći predmet ovog pronalaska su čvrste ili tečne farmaceutske mešavine, poželjno one za oralnu upotrebu, koje podrazumevaju najmanje jedno jedinjenje sa formulom (I) u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima i/ili sredstvima, na primer onima opisanim u priručniku Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed., Mack Pub., N.Y., U.SA.
[0026]Jedinjenja sa opštom formulom (I) mogu da se pripremaju u skladu sa metodima poznatim u literaturi, konverzijom kiseline sa formulom (II)
u kojoj su R, Ri, R2i Ar kao što je gore definisano, u odgovarajući acil hlorid, za čime sledi reakcija sa amidom iz prikladne alfa-aminokiseline.
[0027]Alternativno, pomenuta jedinjenja mogu da se pripremaju direktnom reakcijom kiseline sa formulom (II) sa amidom iz prikladne alfa-aminokiseline u prisustvu sparujućih sredstava kao što su dicikloheksilkarbodiimid (DCC), DCC na polimerskoj podlozi, ili N.N'karbonildiimidazol ili tretiranjem odgovarajućeg estra sa jedinjenjem formiranimin situreakcijom trimetilaluminijuma i amida iz prikladne alfa-aminokiseline.
[0028]Kiseline sa formulom (II) mogu da se pripremaju kao što je opisano u takođe nerešenoj Internacionalnoj prijavi br. PCT/EP2004/001596.
PRIMERI
[0029]Sledeći Primer ilustruje pronalazak na detaljniji način.
Priprema glicinamida iz 1-[ 2- fluoro- 4'- f[ 4-( trifluorometil)- cikloheksil] oksi]- 1, 1'- bifenil- 4- il]-ciklopropankarbonske kiseline
Priprema 1-(2-fluoro-4'-hidroksi-bifenil-4-il)-ciklopropankarbonske kiseline
[0030]U rastvor K2CO3(447 mg, 3,2 mmol) u dioksanu (30 ml) i vodi (3 ml), 250 mg 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-ciklopropankarbonske kiseline (1,0 mmol) i 265 mg hidroksifenilborne kiselina (1,9 mmol) se doda uz mešanje. U azotnoj atmosferi, doda se 39 mg [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladium (PdCb-DPPF). Dobijena smeša se zagreva na 65° C tokom jednog sata, a onda se reakcija prigušuje dodavanjem 10% w/v rastvora HCI.
[0031]Ekstrakcije sa etil acetatom, pranja sa vodom i slanim rastvorom i evaporacija pružaju sirovi produkt, koji se kristališe od etil acetata/heksana, da bi dao 1-(2-fluoro-4'-hidroksi-bifenil-4-il)-ciklopropankarbonsku kiselinu.
Prinos: 85%.
Priprema 1-[2-fluoro-4'-(4-trifluorometil-cikloheksiloksi)-bifenil-4-il)-ciklopropankarbonske
kiseline
[0032]Dietil azodikarboksilat (370 uL, 2,4 mmol) se doda u rastvor 200 mg 1 -(2-fluoro-4'-hidroksi-bifenil-4-il)-ciklopropankarbonske kiseline (0,8 mmol), trifenil fosfina (623 mg, 2,4 mmol) i 4-trifluorometil cikloheksanola (400 mg, 2,4 mmol) u suvom THF (3 mL) na 0° C u azotnoj atmosferi. Dobijeni bistar narandžasti rastvor se ostavi da prenoći uz mešanje, a onda se priguši vodom i ekstrahuje sa etil acetatom. Organska faza se pere sa 10% w/v rastvorom HCI, suši na Na2S04 i isparava. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu putem elucije sa metilen hloridom: metanol 98:2 v/v pruža 1-[2-fluoro-4'-(4-trifluorometil-cikloheksiloksi)-bifenil-4-il]-ciklopropankarbonske kiseline u vidu bele čvrste mase.
Prinos: 26%.
HPLC čistoća (254 nm): 98%
Priprema glicinamida iz 1-[2-fluoro-4'-(4-trifluorometil-cikloheksiloksi)-bifenil-4-il]-ciklopropankarbonske kiseline
[0033]Oksalil hlorid (530 uL, 6,0 mmol) se kapljičasto dodaje u rastvor 1-[2-fluoro-4'-(4-trifluorometil-cikloheksiloksi)-bifenil-4-il] ciklopropan karbonske kiseline (480 mg, 1,0 mmol) u 5 ml metilen hlorida, u azotnoj atmosferi. Dobijeni rastvor se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, a onda se isparava do suvog stanja i ponovo rastvara u metilen hloridu. Suspenzija gilcinamid hiđrohlorida (133 mg, 1,3 mmol) i trietilamina (3ml) u 5 ml metilen hlorida se doda ovom rastvoru, a dobijena smeša se meša tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Posle dodavanja vode, organska faza se pere sa rastvorom 2N K2CO3i slanim rastvorom, suši na Na2S04 i isparava. Dobijena čvrsta masa se prečišćava hromatografijom. Posle ponovne kristalizacije iz etil acetata/petroleum etra, dobija se bela čvrsta masa. HPLC čistoća (254 nm): 98%.
MS (ESr):479,2(MH<*>).
<1>H NMR (CDCb): 7.47 (dd, 2H); 7,43 (dd, 1H); 7,25 (dd, 1H); 7,19 (dd, 1H); 6,96 (dd, 2H); 6,05 (t, 1H); 5,94 (s, 1H); 5,34 (s, 1H); 4,23 (m, 1H); 3,88 (d, 2H); 2,35-2,25 (m, 2H); 2,15-2,01 (m, 3H); 1,64 (m, 2H); 1,48 (dd, 4H); 1,14 (m, 2H).
Legenda: dd = dublet dubleta; t = triplet; d = dublet; s = singlet; m = multiplet.
Claims (11)
1.Jedinjenja sa opštom formulom (I):
pri čemu: B je H ili bočni lanac neke alfa-aminokiseline; R i R1 su isto i oni su linearni ili razgranati C1-C4alkil; ili formiraju prsten od 3 do 6 atoma ugljenika sa atomom ugljenika za koji su povezani; R2je H, CF3, OCF3ili neki halogen izabran iz grupe F, Cl, Br, I, poželjno bi bilo fluora.
Ar je fenil supstituisan jednom ili više grupa R3u kojoj R3 predstavlja: - halogen kao što je prethodno definisano; CF3; C3-C8cikloalkil opciono supstuisan jednom ili više C1-C4alkil i/ili okso grupa; CH=CH2; N02; CH2OH; CN; metilenedioksi; etilenedioksi; - fenil opciono supstituisan jednom ili više od sledećih grupa: halogen kao što je prethodno definisano; CF3, OCF3, OH; linearni ili razgranati C1-C4 alkil; zasićeni heterociklički prsten sa najmanje 4 atoma ugljenika i najmanje 1 heteroatomom; C3-C8cikloalkil opciono supstituisan jednom ili više linearnih ili razgranatih C1-C4 alkil grupa; CF3; i/ili OH; - OR4 ili NHCOR4pri čemu R4je CF3, linearni ili razgranati C2-C6alkenil ili alkinil; benzil; fenil opciono supstituisan jednom ili više od sledećih grupa: halogen kao što je prethodno definisano, CF3, OCF3, OH, linearni ili razgranati C1-C4alkil, zasićeni heterociklički prsten sa najmanje 4 atoma ugljenika i najmanje 1 heteroatomom; C3-C8cikloalkil opciono supstituisan jednom ili više linearnih ili razgranatih C1-C4 alkil grupa, CF3i/ili OH; - SR5, SO2R5ili COR5pri čemu je R5linearni ili razgranati Ci-C6 alkil; ili Ar je heterociklički prsten izabran iz grupe koju sačinjavaju: pirol, pirazol, furan, tiofen, indol, izoindol, benzofuran, benzotiofen, imidazol, oksazol, izoksazol, tiazol, benzoimidazol, benzoksazol, benzotiazol, pirimidin, pirazin, kvinolin, izokvinolin, kvinazolin, kvinoksalin, dibenzofuran, dibenzotiofen, tiantren, karbazol, piridazin, cinolin, ftalazin, 1,5-naftiridin, 1,3-dioksol, 1,3-benzodioksol, s tim što je pomenuti heterociklički prsten opciono supstituisan jednom ili više grupa R3, kao što je gore definisano;
2. Jedinjenja kao što se traži u patentnom zahtevu 1, pri čemu B jeste H.
3. Jedinjenja kao što se traži u patentnim zahtevima 1 i 2, pri čemu B jeste H, R i R1formiraju prsten od 3 atoma ugljenika; R2je fluor; Ar je fenil kao što je definisano u zahtevu 1.
4. Jedinjenja kao što se traži u patentnim zahtevima 1 i 2, pri čemu B jeste H, R i R1su oboje CH3;
R2je fluor; Ar je fenil kao što je definisano u zahtevu 1.
5. Jedinjenja kao što se traži u patentnim zahtevima 1 i 2, pri čemu B jeste H; R i R1formiraju prsten od 3 atoma ugljenika; R2 je fluor; Ar je heterociklički prsten kao što je definisano u zahtevu 1.
6. Jedinjenja kao što se traži u patentnim zahtevima 1 i 2, pri čemu B jeste H; R i R1su oboje CH3;
R2je fluor; Ar je heterociklički prsten kao što je definisano u zahtevu 1.
7. Jedinjenja kao što se traži u patentnim zahtevima 1-6 kao lekovi.
8. Farmaceutske mešavine koje sadrže neko jedinjenje sa formulom (I) u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim sredstvima i/ili ekscipijentima.
9. Farmaceutske mešavine kao što se traži u patentnim zahtevu 8, za oralnu primenu.
10. Upotreba jedinjenja sa formulom (!) kao što se traži u patentnim zahtevima 1 do 6, za pripremu leka za lečenje neurodegenerativnih oboljenja povezanih sa povećanom proizvodnjom neurotoksičnog peptida Ap42
11. Upotreba jedinjenja sa formulom (I) kao što se traži u patentnom zahtevu 10, za lečenje Alchajmerove bolesti.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP04425604 | 2004-08-03 | ||
| PCT/IB2005/002189 WO2006016219A2 (en) | 2004-08-03 | 2005-07-26 | Derivatives of 1-phenylalkanecarboxylic acids for the treatment of neurodegenerative diseases |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS50601B true RS50601B (sr) | 2010-05-07 |
Family
ID=35462580
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RSP-2008/0392A RS50601B (sr) | 2004-08-03 | 2005-07-26 | Derivati 1-fenil alkan karbonskih kiselina za lečenje neurodegenerativnih oboljenja |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7531692B2 (sr) |
| EP (1) | EP1778623B1 (sr) |
| JP (1) | JP4866851B2 (sr) |
| KR (1) | KR101156393B1 (sr) |
| CN (1) | CN1984878B (sr) |
| AT (1) | ATE399758T1 (sr) |
| AU (1) | AU2005270949B2 (sr) |
| BR (1) | BRPI0513647A (sr) |
| CA (1) | CA2576009C (sr) |
| CY (1) | CY1110401T1 (sr) |
| DE (1) | DE602005007912D1 (sr) |
| DK (1) | DK1778623T3 (sr) |
| ES (1) | ES2309778T3 (sr) |
| HR (1) | HRP20080494T3 (sr) |
| NO (1) | NO339921B1 (sr) |
| PL (1) | PL1778623T3 (sr) |
| PT (1) | PT1778623E (sr) |
| RS (1) | RS50601B (sr) |
| SI (1) | SI1778623T1 (sr) |
| WO (1) | WO2006016219A2 (sr) |
| ZA (1) | ZA200700945B (sr) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE409176T1 (de) * | 2003-02-21 | 2008-10-15 | Chiesi Farma Spa | 1-phenylalkancarbonsäurederivate zur behandlung neurodegenerativer erkrankungen |
| ES2526522T3 (es) | 2010-04-21 | 2015-01-13 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Derivados del ácido 1-(2-fluorobifenil-4-il)alquil carboxílico para la terapia de la amiloidosis transtiretina |
| CN102905701A (zh) | 2010-06-04 | 2013-01-30 | 奇斯药制品公司 | 用于治疗朊病毒病的1-(2-氟联苯-4-基)-环丙烷羧酸衍生物 |
| US9592210B2 (en) | 2011-12-22 | 2017-03-14 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | 1-phenylalkanecarboxylic acid derivatives for the treatment of cognitive impairment |
| EP2834214A1 (en) | 2012-04-04 | 2015-02-11 | Chiesi Farmaceutici S.p.A. | Derivatives of 1-(2-halo-biphenyl-4-yl)- alkanecarboxylic acids for the treatment of neurodegenerative diseases |
| WO2015181094A1 (en) | 2014-05-26 | 2015-12-03 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | 1-(2-fluorobiphenyl-4-yl)-cyclopropanecarboxylic acid derivatives for the treatment of down's syndrome |
| WO2019099294A1 (en) | 2017-11-14 | 2019-05-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel substituted biaryl compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors |
| CA3082108A1 (en) | 2017-11-14 | 2019-05-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel substituted biaryl compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1283489B1 (it) * | 1996-07-23 | 1998-04-21 | Chiesi Farma Spa | Ammidi di alfa-amminoacidi,loro preparazione e loro impiego terapeutico |
| US6117901A (en) * | 1996-11-22 | 2000-09-12 | Athena Neurosciences, Inc. | N-(aryl/heteroarylacetyl) amino acid esters, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for use |
| US6191166B1 (en) * | 1997-11-21 | 2001-02-20 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compounds for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis |
| US6211235B1 (en) * | 1996-11-22 | 2001-04-03 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Compounds for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis |
| EP0977989A1 (en) | 1997-02-04 | 2000-02-09 | Trega Biosciences, Inc. | 4-substituted-quinoline derivatives and 4-substitute-quinoline combinatorial libraries |
| US5994379A (en) | 1998-02-13 | 1999-11-30 | Merck Frosst Canada, Inc. | Bisaryl COX-2 inhibiting compounds, compositions and methods of use |
| FR2842523A1 (fr) | 2002-07-17 | 2004-01-23 | Sanofi Synthelabo | Derives d'acylaminothiazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| ATE409176T1 (de) | 2003-02-21 | 2008-10-15 | Chiesi Farma Spa | 1-phenylalkancarbonsäurederivate zur behandlung neurodegenerativer erkrankungen |
-
2005
- 2005-07-26 ZA ZA200700945A patent/ZA200700945B/xx unknown
- 2005-07-26 WO PCT/IB2005/002189 patent/WO2006016219A2/en not_active Ceased
- 2005-07-26 PT PT05767873T patent/PT1778623E/pt unknown
- 2005-07-26 BR BRPI0513647-4A patent/BRPI0513647A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-07-26 PL PL05767873T patent/PL1778623T3/pl unknown
- 2005-07-26 RS RSP-2008/0392A patent/RS50601B/sr unknown
- 2005-07-26 JP JP2007524411A patent/JP4866851B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-07-26 SI SI200530328T patent/SI1778623T1/sl unknown
- 2005-07-26 ES ES05767873T patent/ES2309778T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2005-07-26 KR KR1020067027604A patent/KR101156393B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2005-07-26 DK DK05767873T patent/DK1778623T3/da active
- 2005-07-26 HR HR20080494T patent/HRP20080494T3/xx unknown
- 2005-07-26 CA CA2576009A patent/CA2576009C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-07-26 US US11/572,974 patent/US7531692B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-07-26 AU AU2005270949A patent/AU2005270949B2/en not_active Ceased
- 2005-07-26 AT AT05767873T patent/ATE399758T1/de active
- 2005-07-26 DE DE602005007912T patent/DE602005007912D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2005-07-26 CN CN200580023905XA patent/CN1984878B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-07-26 EP EP05767873A patent/EP1778623B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-01-31 NO NO20070665A patent/NO339921B1/no not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-09-04 CY CY20081100961T patent/CY1110401T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE399758T1 (de) | 2008-07-15 |
| PL1778623T3 (pl) | 2008-12-31 |
| BRPI0513647A (pt) | 2008-05-13 |
| CN1984878B (zh) | 2011-06-08 |
| JP4866851B2 (ja) | 2012-02-01 |
| ES2309778T3 (es) | 2008-12-16 |
| DE602005007912D1 (de) | 2008-08-14 |
| WO2006016219A2 (en) | 2006-02-16 |
| EP1778623A2 (en) | 2007-05-02 |
| AU2005270949B2 (en) | 2011-02-03 |
| AU2005270949A1 (en) | 2006-02-16 |
| CY1110401T1 (el) | 2015-04-29 |
| CA2576009A1 (en) | 2006-02-16 |
| CN1984878A (zh) | 2007-06-20 |
| JP2008509124A (ja) | 2008-03-27 |
| HK1104280A1 (en) | 2008-01-11 |
| EP1778623B1 (en) | 2008-07-02 |
| ZA200700945B (en) | 2008-09-25 |
| US20080096968A1 (en) | 2008-04-24 |
| HRP20080494T3 (hr) | 2008-11-30 |
| CA2576009C (en) | 2013-02-26 |
| NO339921B1 (no) | 2017-02-13 |
| US7531692B2 (en) | 2009-05-12 |
| KR20070038982A (ko) | 2007-04-11 |
| PT1778623E (pt) | 2008-09-29 |
| DK1778623T3 (da) | 2008-10-20 |
| WO2006016219A3 (en) | 2006-04-27 |
| KR101156393B1 (ko) | 2012-06-13 |
| NO20070665L (no) | 2007-05-02 |
| SI1778623T1 (sl) | 2008-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN112638911B (zh) | 拉尼兰诺的氘代衍生物 | |
| BRPI0711333B1 (pt) | moduladores da via hedgehog | |
| BRPI0407662B1 (pt) | derivados do ácido 1-fenilalcanocarboxílico para o tratamento de doenças neurodegenerativas | |
| JP2003522750A5 (sr) | ||
| JP5913651B2 (ja) | 疼痛および他の疾患の処置のための化合物および方法 | |
| RS50601B (sr) | Derivati 1-fenil alkan karbonskih kiselina za lečenje neurodegenerativnih oboljenja | |
| CN110214133A (zh) | N-{[2-(哌啶-1-基)苯基](苯基)甲基}-2-(3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基)乙酰胺衍生物及相关化合物作为RORγ调节剂用于治疗自体免疫疾病 | |
| BE1003848A3 (fr) | Nouveaux derives de la thiouree, leur preparation et leur utilisation comme medicaments. | |
| JP2018502092A (ja) | Ｄｒｅａｍ神経カルシウムセンサー−調節化合物、およびその治療的使用 | |
| CA1340205C (en) | Alkylene diamines | |
| US20130029983A1 (en) | Aminothienopyridazine inhibitors of tau assembly | |
| Cellamare et al. | Design, synthesis, and biological evaluation of glycine-based molecular tongs as inhibitors of Aβ1–40 aggregation in vitro | |
| JPWO2009025265A1 (ja) | ピペラジン誘導体 | |
| US8450336B2 (en) | Use of D-serine derivatives for the treatment of anxiety disorders | |
| CN106187898A (zh) | 氨基甲酸酯衍生物及其合成方法和用途 | |
| EP1176138B1 (en) | Active derivatives of valproic acid for the treatment of neurological and psychotic disorders and a method for their preparation | |
| Sun et al. | Design, synthesis and biological evaluation of LX2343 derivatives as neuroprotective agents for the treatment of Alzheimer's disease | |
| HK1104280B (en) | Derivatives of 1-phenylalkanecarboxylic acids for the treatment of neurodegenerative diseases | |
| WO2025106863A1 (en) | Lactam derivatives for inhibiting nlrp3 and uses thereof | |
| CN109574986B (zh) | 6-氨基苯并[b]噻吩-2-羧酸衍生物及其在抗癫痫方面的应用 | |
| JPS6154015B2 (sr) | ||
| JPWO2000064430A1 (ja) | アポトーシス阻害剤 |